(57)【要約】本発明は、第Ｘａ因子インヒビターであるラザキサバンまたはアピキサバン、置換β−シクロデキストリン（スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−ＣＤ）またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤ）が好ましい）である可溶化剤、および水を含む、注射性第Ｘａ因子インヒビター製剤を提供する。本発明はまた、本発明の製剤を使用する、静脈血栓症、深部静脈血栓症、および急性冠症候群を予防または治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第Ｘａ因子インヒビターおよび置換β−シクロデキストリンを含有する医薬製剤であって、そして、
該第Ｘａ因子インヒビターは、構造式：
【化１】
2009504746.tif 000017
［式中、
Ｒ３は、式：
【化２】
2009504746.tif 000018
（式中、Ｒ６およびＲ７は同じかまたは異なり、そしてアルキルである）
であり；
ｘは１〜４であり；
Ｒ４は、アルコキシまたはハロゲンから選ばれ；そして、
Ｒ５は、式：
【化３】
2009504746.tif 000019
（式中、
Ｑは、６員単環（ここで、０、１または２個の二重結合が該環内に存在する）であり、そして、該環は、０、１または２個のＲ５ａ基（各々は独立して、Ｈ、＝Ｏ、またはアルキルから選ばれる）で置換されており、そして、
Ｑ１は、Ｃ＝Ｏである）
である］
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である、該医薬製剤。
【請求項２】
該第Ｘａ因子インヒビターにおいて、Ｒ５基は、構造式：
【化４】
2009504746.tif 000020
［式中、
各Ｒ５ａは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、またはＣ(ＣＨ３)３から選ばれ；そして、
Ｒ５ｂは、Ｈ、またはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、もしくはＣ(ＣＨ３)３であるアルキルである］
を有する、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
Ｒ５が、式：
【化５】
2009504746.tif 000021
である、請求項２記載の製剤。
【請求項４】
第Ｘａ因子インヒビターは、構造式：
【化６】
2009504746.tif 000022
を有する、請求項１記載の製剤。
【請求項５】
第Ｘａ因子インヒビターおよび置換β−シクロデキストリンを含有する医薬製剤であって、ここで、該第Ｘａ因子インヒビターは、構造式：
【化７】
2009504746.tif 000023
［式中、
Ｒ１は、アルキルであり；
Ｒ２は、アルキルまたはポリハロアルキルであり；そして、
Ｘは、ハロゲンである］
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を有する、該医薬製剤。
【請求項６】
第Ｘａ因子インヒビターはラザキサバンである、請求項５記載の製剤。
【請求項７】
約３〜約５の範囲内のｐＨを有する水性注射製剤を含有する、請求項５記載の製剤。
【請求項８】
酸緩衝剤を含有する、請求項７記載の製剤。
【請求項９】
該酸緩衝剤は、酒石酸もしくはその塩、クエン酸もしくはその塩、塩酸もしくはその塩、酢酸もしくはその塩、マレイン酸もしくはその塩、リンゴ酸もしくはその塩、硫酸もしくはその塩、トルエンスルホン酸もしくはその塩、ベンゼンスルホン酸もしくはその塩、ナフタレンスルホン酸もしくはその塩、またはエタンスルホン酸もしくはその塩、である、請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
更に、該水性製剤のｐＨを約３〜約５の範囲内に調節するための塩基を含有する、請求項９記載の製剤であって、ここで、該塩基は、アルカリ金属クエン酸塩、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ金属土類水酸化物である、該製剤。
【請求項１１】
該酸緩衝剤は、ラザキサバンに対する重量比が約２：１〜約１０：１の範囲内で使用する、請求項６記載の製剤。
【請求項１２】
該ラザキサバンは、約２〜約１０ｍｇのラザキバン／ｍＬの用量を供する量で存在する、請求項６記載の製剤。
【請求項１３】
該置換β−シクロデキストリンはＳＢＥ−ＣＤまたはＨＰＢ−ＣＤであって、そしてこれらは、ラザキサバンに対する重量比が約２０：１〜約４０：１の範囲内で存在する、請求項６記載の製剤。
【請求項１４】
約６〜約８の範囲内のｐＨを有する水性注射製剤を含有する、請求項４記載の製剤。
【請求項１５】
リン酸緩衝剤またはトリス緩衝剤である緩衝剤を含有する、請求項１４記載の製剤。
【請求項１６】
アピキサバンは、約２〜約８ｍｇの薬物／ｍＬの用量を供する量で存在する、請求項４記載の製剤。
【請求項１７】
該置換β−シクロデキストリンはＨＰＢ−ＣＤまたはＳＢＥ−ＣＤであって、そしてこれらは、アピキサバンに対する重量比が約２０：１〜約４０：１の範囲内で存在する、請求項４記載の製剤。
【請求項１８】
置換β−シクロデキストリン中のラザキサバンまたは置換β−シクロデキストリン中のアピキサバンである、包接複合体。
【請求項１９】
該置換β−シクロデキストリンがスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項１８記載の包接複合体。
【請求項２０】
ラザキサバン、ＳＢＥ−ＣＤ、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および水を含有する水性注射製剤であって、該製剤は約３〜約５の範囲内のｐＨを有する、該製剤。
【請求項２１】
約２〜約８ｍｇ／製剤ｍＬを供する量のラザキサバン；約１００〜約２００ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のＳＢＥ−ＣＤ；約７〜約９ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のクエン酸；ｐＨを約３〜約５の範囲内に調節するための適量のクエン酸ナトリウム；および、適量〜１ｍＬの水、を含有する、請求項２０記載の製剤。
【請求項２２】
該包接複合体によって供されるラザキサバンの量が水中の１２ｗ／ｖ％の置換β−シクロデキストリン濃度として測定される場合に、該包接複合体が少なくとも２ｍｇラザキサバン／ｍＬのラザキサバンの量を供する、請求項２０記載の製剤。
【請求項２３】
アピキサバン、ＨＰＢ−ＣＤまたはＳＢＥ−ＣＤ、緩衝剤、および水を含有する、水性注射製剤であって、ここで、該製剤は約６〜約８の範囲内のｐＨを有する、該製剤。
【請求項２４】
製剤の約２〜約８ｍｇ／ｍＬを供する量のアピキサバン；約１００〜約５００ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のＨＰＢ−ＣＤ；約０．５〜約２ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のリン酸二水素ナトリウム一水和物；ｐＨを約６〜約８の範囲内に調節するための約０．４〜約１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内のリン酸水素二ナトリウム；および、適量〜２ｍＬの水を含有する、請求項２３記載の製剤。
【請求項２５】
該包接複合体によって供されるアピキサバンの量が水中の３５ｗ／ｖ％の置換β−シクロデキストリン濃度として測定される場合に、該包接複合体が少なくとも２ｍｇアピキサバン／ｍＬのアピキサバンの量を供する、請求項２３記載の製剤。
【請求項２６】
約２．５ｍｇ／ｍＬの量のアピキサバン；約３５０ｍｇ／ｍＬの量のＨＰＢ−ＣＤ；約０．８３ｍｇ／ｍＬの量のリン酸二水素ナトリウム一水和物；約０．５７ｍｇ／ｍＬの量のリン酸水素二ナトリウム；および、適量〜約１．０ｍＬの水を含有する、請求項２３記載の製剤。
【請求項２７】
約１．０ｍｇ／ｍＬの量のアピキサバン；約３５０ｍｇ／ｍＬの量のＳＢＥ−ＣＤ；約０．８３ｍｇ／ｍＬの量のリン酸二水素ナトリウム一水和物；約０．５７ｍｇ／ｍＬの量のリン酸水素二ナトリウム；および、適量〜約１．０ｍＬの水を含有する、請求項２３記載の製剤。
【請求項２８】
注射部位での許容し得ない刺激作用を引き起こすことなく、処置が必要な患者に、請求項１〜１７および２０〜２７のいずれか１つに記載の注射製剤を投与する方法。
【請求項２９】
処置が必要な患者に、請求項１〜１７および２０〜２７のいずれか１つに記載の注射製剤を投与することを含む、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、または急性冠症候群を予防または治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、米国仮出願番号６０／７０９,０７７号（２００５年８月１７日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の優先権の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、第Ｘａ因子インヒビターおよび置換β−シクロデキストリン可溶化剤を含む第Ｘａ因子インヒビター製剤、置換β−シクロデキストリンを有する第Ｘａ因子インヒビター包接複合体、第Ｘａ因子インヒビターおよび置換β−シクロデキストリンを含む注射製剤、並びに上記製剤を使用して、第Ｘａ因子を抑制しそして静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症および急性冠症候群を予防または治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第６,３３９,０９９号は、アミノベンゾイソキサゾール：
【化１】
2009504746.tif 000002
（以下、ラザキサバンと呼称する）
を開示し、これは、血液凝固酵素ヒト第Ｘａ因子を抑制し、従って静脈血栓塞栓症および深部静脈血栓症を予防または治療するのに有用である。
【０００４】
ラザキサバンは、ｐＨが増大するにつれて溶解度の減少を示すｐＨ依存性の溶解度を有する弱塩基である。ラザキサバンの中性形態および遊離塩基は極端に低い溶解度を有し、これは、室温のｐＨ ６．８で１μｇ／ｍＬ未満であると見積もられる。その上、塩酸塩形態のラザキサバンは、胃の媒体のｐＨが約１〜２である正常な胃のｐＨ条件で〜３ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
【０００５】
ラザキサバンの予測されるボーラスヒト静脈内用量は約５０ｍｇである。実用的な注射用量（例えば、２０ｍＬ未満）を得るために、高薬物濃度（例えば、２．５ｍｇ／ｍＬ）を有する溶液が要求される。ラザキサバンの溶解度は、ｐＨを所望するｐＨの範囲（ｐＨ３〜１１）内に調節することによって要求されるレベルにまで増大することができないことが分かっている。このｐＨの範囲は、静脈内非経口の注射時での痛みを最小とするために所望され得る。
【０００６】
米国特許公開番号２００３／０１９１１１５ Ａ１（米国特許出願番号１０／２４５，１２２（２００２年９月１７日出願）を基礎とする）は、構造式：
【化２】
2009504746.tif 000003
を有する、一連の第Ｘａ因子インヒビター（例えば、１−(４−メトキシフェニル)−７−オキソ−６−[４−(２−オキソ−１−ピペリジニル)フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド（以下、アピキサバンと呼称とする）を含む）を開示する。アピキサバンは弱塩基であり、そしてこれは難溶性（室温のｐＨ６．８で約１μｇ／ｍＬ未満）である。
【０００７】
シクロデキストリンは、薬物の溶解度を増大する際の使用について知られる。それらは、疎水性分子との包接複合体を形成することによって機能する。不幸なことに、スザイトリー(J. Szejtli)による, Cyclodextrins in Drug Formulations: II章, Pharmaceutical Technology, 24-38, August, 1991によって開示されている通り、シクロデキストリン複合体形成が可能でないかあるいは顕著な利点を生じない多数の薬物が存在する。
【０００８】
米国特許第５,１３４,１２７号および第５,３７６,６４５号（各々、ステラ(Stella)らによる）は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体、および経口、鼻腔内または非経口の投与（例えば、静脈内および筋肉内を含む）のための水−不溶性薬物についての可溶化剤としてのそれらの使用を開示している。ステラらは、該水−不溶性薬物およびスルホニルアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の包接複合体、並びにそのものを含有する医薬組成物を開示している。開示されているスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の例は、β−シクロデキストリンのモノ−スルホブチルエーテルおよびβ−シクロデキストリンのモノスルホプロピルエーテルを含む。水−不溶性薬物の例は、２５行目で始まるカラム７に記載されている。
【０００９】
キム(Kim)らによる米国特許第６,２３２,３０４号は、アリール−ヘテロ環の塩の包接複合体（例えば、シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル（ＳＢＥ−ＣＤ）およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤ））中のジプラジドン(ziprasidone)の酒石酸塩）、並びに経口および非経口の製剤中の該包接複合体の使用を開示する。
【００１０】
ウエカマ(Uekama)らによる米国特許第５,９０４,９２９号は、薬物および可溶化剤としてのペルアシル化シクロデキストリンを含有する、経粘膜および経皮の医薬組成物を開示する。薬物の例としては、抗凝固剤（すなわち、ワルファリン）、および抗発作化合物（例えば、ルベツゾール(lubetuzole)またはそのオキシド、リルゾール、アプチガネル、エリプロディル、およびレマセミド）を含む。
【００１１】
マラー(Muller)らによる米国特許第６,４０７,０７９号は、難溶性および水−不安定性の薬物、並びにβ−シクロデキストリン誘導体から形成される包接化合物を開示する。マラーらは、薬物：β−シクロデキストリン誘導体のモル比率が約１：６〜約４：１、特に約１：２〜約１：１で使用することを開示する。
【発明の開示】
【００１２】
（発明の概要）
本発明によれば、第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバンまたはアピキサバン）および可溶化剤（これは、置換β−シクロデキストリンである）を含む製剤を供する。該置換ベータ−シクロデキストリンが該第Ｘａ因子インヒビターの溶解度を増大し、該第Ｘａ因子インヒビターの２．５ｍｇ／ｍＬ以上を含有する水性注射剤を容量が２０ｍＬ未満で十分に製剤化することが可能となり、１回ボーラス注射で５０ｍｇ以上の該第Ｘａ因子インヒビターを送達することが可能であることを見出した。
【００１３】
驚きそして予期せぬことに、該第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバンおよびアピキサバン）および置換β−シクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）は、該第Ｘａ因子インヒビターを筋肉部位まで許容し得る注射容量で送達する注射剤として製剤化することができることを見出した。
【００１４】
本明細書中で使用する該第Ｘａ因子インヒビターは、以下の属によって定義される。
Ａ属．
式：
【化３】
2009504746.tif 000004
（式中、
Ｒ２は、アルキルまたはポリハロアルキルであり、ＣＦ３が好ましく；
Ｒ１は、アルキルであり、ＣＨ３が好ましく；そして、
Ｘは、ハロゲンであり、Ｆが好ましい）
の化合物、およびその医薬的に許容し得る塩。
【００１５】
上記のＡ属は、米国特許第６,３３９,０９９号（これは、本明細書の一部を構成する）中に開示される化合物の属を包含し、そしてこれは、米国特許第６,３３９,０９９号中に開示されおよび／または包括的に包含される該第Ｘａ因子インヒビターを含む。
【００１６】
Ａ属内の本明細書中で使用するための好ましい第Ｘａ因子インヒビターはラザキサバンであり、これは構造式：
【化４】
2009504746.tif 000005
を有する。
【００１７】
Ｂ属．
式：
【化５】
2009504746.tif 000006
［式中、
Ｒ３は、式：
【化６】
2009504746.tif 000007
（式中、Ｒ６およびＲ７は同じかまたは異なり、そしてアルキルである）
であり、好ましくは、式：
【化７】
2009504746.tif 000008
であり；
Ｒ４は、アルコキシまたはハロゲンから選ばれ、メトキシが好ましく；そして、
Ｒ５は、式：
【化８】
2009504746.tif 000009
（式中、
Ｑは、６員単環（ここで、０、１または２個の二重結合が該環内に存在する）であり、そして、該環は、０、１または２個のＲ５ａ基（各々は独立して、Ｈ、＝Ｏ、またはアルキルから選ばれる）で置換されており、そして、
Ｑ１は、Ｃ＝Ｏである）］
の化合物、およびその医薬的に許容し得る塩。
【００１８】
好ましいＲ５基は、式：
【化９】
2009504746.tif 000010
（式中、
各Ｒ５ａは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、またはＣ(ＣＨ３)３から選ばれ；そして、
Ｒ５ｂは、Ｈまたはアルキル（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、またはＣ(ＣＨ３)３）である）
である。
【００１９】
Ｒ５は、式：
【化１０】
2009504746.tif 000011
であることが好ましい。
【００２０】
上記Ｂ属は、米国特許公開番号２００３／０１９１１１５ Ａ１（これは、本明細書の一部を構成する）中に開示する化合物の属によって包含され、そしてこれは、米国特許公開番号２００３／０１９１１１５ Ａ１中に開示されおよび／または包括的に包含される該第Ｘａ因子インヒビターを含む。
【００２１】
Ｂ属内の本明細書中で使用するための好ましい第Ｘａ因子インヒビターは、アピキサバンであり、これは構造式：
【化１１】
2009504746.tif 000012
を有する。
【００２２】
Ａ属およびＢ属の範囲内の化合物は、本明細書中、まとめて「第Ｘａ因子インヒビター」と呼称する。
【００２３】
加えて、本発明によれば、第Ｘａ因子インヒビター、置換β−シクロデキストリン、および医薬的に許容し得る担体から形成される医薬製剤を提供する。
【００２４】
好ましい実施態様において、本発明の医薬製剤は、水性の非経口または注射の製剤の形態である。しかしながら、本発明の医薬製剤は、例えば、凍結乾燥した注射剤、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤など）、経皮もしくは経粘膜の形態、または吸入形態などの他の剤形であり得る。
【００２５】
該本発明の注射製剤は、外観検査によって微粒子状物質が本質的にない透明無色から明黄色の溶液であることが好ましい。
【００２６】
更に、本発明によれば、上記の注射製剤を処置が必要な患者に投与する（筋肉内が好ましい）、該注射部位での許容し得ない刺激作用を引き起こすことなく、注射性第Ｘａ因子インヒビターを投与するための方法を提供する。
【００２７】
一層更に、本発明によれば、血液凝固酵素ヒト第Ｘａ因子を抑制し、そして静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、および急性冠症候群を予防または治療するための方法を提供し、ここで、該方法は、処置が必要な患者に、上記の製剤（注射形態が好ましい）を、筋肉部位または他の部位のいずれであろうとなかろうと、注射部位での過度の刺激作用を引き起こすことなく投与する工程を含む。
【００２８】
本発明に記載の注射製剤の該所望する第Ｘａ因子インヒビターの濃度は、２０ｍＬのボーラス注入容量（これは、最大用量５０ｍｇを供する）の制限の結果である。本発明の注射製剤のｐＨは、第Ｘａ因子インヒビターの最大の所望する溶解度を決定する際の重要な考慮すべき事項であり、そして、これは、注射時での痛みを最小にするために使用する第Ｘａ因子インヒビターに依存して、約３〜約１１であるべきである。
【００２９】
該上記因子の全てを考慮すれば、本発明によれば、置換β−シクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−ＣＤ）およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤ））が該第Ｘａ因子インヒビターについての好ましい可溶化剤であることが分かった。
【００３０】
該第Ｘａ因子インヒビターであるラザキサバンは、ｐＨ４．５、およびより高いｐＨ（例えば、１１まで）で、該置換β−シクロデキストリン中での同じ溶解度を有する。実際に、該ラザキサバン−置換β−シクロデキストリン溶液のｐＨを約３〜約４の間に低下させることによって、ラザキバンの溶解度の増加が達成され、そして所望する注射薬物の濃度および用量を、該注射部位での過度の刺激作用または痛みを引き起こすことなく、得ることができることを見出した。
【００３１】
Ａ属の化合物（例えば、ラザキサバン）を含有する本発明の注射製剤の所望するｐＨは、酸緩衝剤および塩基の使用によって得る。該低ｐＨの限度は約３であろう。３以下のｐＨは、生理学的な制限（例えば、注射部位での刺激作用）により望ましくない。高ｐＨの限度は、薬物の溶解度の観点で安全性のマージンを得るために約１１であろう。しかしながら、約３〜約５の範囲内のｐＨは、所望する注射薬物の濃度および容量を達成するのに好ましい。
【００３２】
Ｂ属の化合物（例えば、アピキサバン）を含有する本発明の注射製剤の所望するｐＨは、該水性注射剤を約６〜約８の範囲内（約７が好ましい）に調節するために緩衝剤を使用することによって得る。
【００３３】
（詳細な記載）
上記のＡ属およびＢ属の第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバンおよびアピキサバン）が難水溶性を有し、従ってこれらは、水性注射剤として製剤化することが困難である。本発明によれば、該第Ｘａ因子インヒビターの水溶性は、該第Ｘａ因子インヒビターを置換β−シクロデキストリン可溶化剤と共に使用することによって、水性注射剤として製剤化することが可能となるのに十分に増大し得ることを見出した。許容し得る注射容量での少なくとも２．５ｍｇ／ｍＬの薬物濃度を供するのに十分に第Ｘａ因子インヒビターの溶解度を増大しないという理由で、水−混和性の共溶媒系および水−非混和性の共溶媒系のホストは注射性第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバン）のキャリアとして許容し得ないことが見出されているので、このことは、全く驚きべきことでありそして予期し得ない。一方で、本発明の水性注射製剤は、少なくとも２．５ｍｇ／ｍＬ濃度の該第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバンまたはアピキサバン）を２０ｍＬ以下の容量で送達して、１回ボーラス注射で許容し得る用量（例えば、ラザキサバンの場合には５０ｍｇ以上、およびアピキサバンの場合には５ｍｇ以上）を供する。
【００３４】
以下に記載する通り、水性注射剤の形態での本発明の第Ｘａ因子インヒビター製剤は、ｐＨを所望するレベルにまで調節するための緩衝剤を含む。
【００３５】
本明細書中での使用に適当な該置換β−シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−ＣＤ）、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤ）であり、ＳＢＥ−ＣＤが好ましい。
【００３６】
本明細書中で使用する用語「ボーラス」とは、比較的に短時間で（例えば、１分以下）投与する、薬物の総量を含有する１回注射を意味する。
【００３７】
用語：注射部位または筋肉部位での「過度の刺激作用」または「許容し得ない刺激作用」とは、患者にとって許容し得ず、その結果、患者のコンプライアンスに好ましくない影響を及ぼす、中位から重度の刺激作用を意味する。
【００３８】
用語：注射部位または筋肉部位での「刺激作用の低下」とは、通常、患者にとって許容し得て、その結果、患者のコンプライアンスに好ましくない影響を及ぼさない、弱度から中位の刺激作用を意味する。
【００３９】
本明細書中で使用する用語「急性冠症候群」とは、不安定狭心症の発作または心臓発作に起因し得る、ヒトが被る胸痛を意味する。
【００４０】
特に断らないかぎり、本明細書中で単独または別の基の一部として使用する用語「低級アルキル」、「アルキル」、または「アルカ(alk)」は、直鎖中に１〜１０個の炭素（１〜８個の炭素が好ましい）を含有する、直鎖および分枝の両方の炭化水素を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝異性体など、並びに１〜４個の置換基を含有する該基（該置換基とは、例えばハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、またはＣＦ３、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)もしくはジアリール、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオが挙げられる）を含む。
【００４１】
(アルキレン)ｘは、場合により、１、２、または３個の置換基（例えば、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノ、またはアルキルカルボニルオキシを含む）を含み得る、直鎖中の炭素原子数が１〜４個であるアルキレンを含み；該アルキル置換基は、該(ＣＨ２)ｘ中の１個の炭素原子と結合し得る炭素数が１〜４個のアルキル部分であり得る。
【００４２】
(アルキレン)ｘの例は、式：
【化１２】
2009504746.tif 000013
を含む。
【００４３】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、並びにＣＦ３を意味し、塩素またはフッ素が好ましい。
【００４４】
本明細書中で使用する用語「ポリハロアルキル」とは、２〜９個（２〜５個が好ましい）のハロ置換基（例えば、ＦまたはＣｌ（Ｆが好ましい））を含む、上で定義する「アルキル」基（例えば、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２）を意味する。
【００４５】
該第Ｘａ因子インヒビターは、置換β−シクロデキストリンと複合体（ここで、該複合体は水中に溶解して注射製剤を形成し得る）を形成すると考えられる。しかしながら、第Ｘａ因子インヒビター、置換β−シクロデキストリン、および直接（該第Ｘａ因子インヒビターおよび該置換β−シクロデキストリンの固形製剤を再溶解することなく）に得られる水溶液の物理的な混合物は、同様に本発明の範囲内である。
【００４６】
該複合体または該物理的な混合物はまた、圧縮して錠剤とし得て、あるいはカプセル剤中に充填し得る。
【００４７】
該本発明の第Ｘａ因子インヒビター製剤は、水性液剤として直接に、または、該第Ｘａ因子インヒビターおよび該置換β−シクロデキストリンの乾燥した物理的な混合物、もしくは水の添加時に水性注射製剤を得るために再構築し得るその乾燥した包接複合体として得ることができる。従って、本発明に記載の該第Ｘａ因子インヒビター製剤は、予め形成することができ、インシチュで形成することができ、あるいはインビボで（例えば、胃腸管または頬側口腔中）形成することができる。上記の全てを、本発明によって包含する。
【００４８】
水性注射剤の形態である本発明の製剤において使用する第Ｘａ因子インヒビターが弱塩基（例えば、ラザキサバン）である場合には、該製剤は、該水性注射剤のｐＨを約３〜約９（約３〜約５が好ましい）の範囲内に調節するための酸緩衝剤を含む。本明細書中での使用に適当な酸緩衝剤の例は、酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸など）、および有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸など）を含む。上記の酸の酸塩を同様に、使用し得る。好ましい酸は、酒石酸、クエン酸、リン酸、および塩酸である。クエン酸が最も好ましい。
【００４９】
第Ｘａ因子インヒビターであるラザキサバンを含有する本発明の注射製剤は、約３〜約９の範囲内（約３〜約５が好ましく、約３〜約３．４がより好ましく、そして約３．２が最も好ましい）のｐＨを有する。該注射剤を製剤化する場合には、必要ならば、該ｐＨは、塩基、例えばアルカリ金属クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨ（ＮａＯＨが好ましい））、またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、Ｍｇ(ＯＨ)２またはＣａ(ＯＨ)２）を用いて調節し得る。クエン酸ナトリウムが好ましい。
【００５０】
該第Ｘａ因子インヒビターが遊離塩基の形態（例えば、第Ｘａ因子インヒビターであるアピキサバン）である場合には、該製剤は、該水性注射剤のｐＨを約６〜約８の範囲内（約７が好ましい）に調節する緩衝剤を含む。
【００５１】
本明細書中での使用に適当な該緩衝剤の例は、リン酸緩衝剤（これは、リン酸二水素と水酸化ナトリウム、またはリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムの混合物を含む）、およびトリス緩衝剤（すなわち、ヒドロキシメチルアミノエタンである）を含み、該緩衝剤はｐＨを上記の通り調節して、最大の安定性を得る。
【００５２】
本発明の水性注射製剤を製造する場合には、該置換β−シクロデキストリンは、第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバンまたはアピキサバン）のモル比率を約５：１〜約４００：１（約１０：１〜約１００：１が好ましい）の範囲内で使用する。使用するシクロデキストリンの各種類は、許容し得る薬物濃度を供するために異なる比率を必要とする。
【００５３】
本発明の水性注射剤の好ましい実施態様において、該置換β−シクロデキストリンはＳＢＥ−ＣＤであり、これは、第Ｘａ因子インヒビター（例えば、ラザキサバンまたはアピキサバン）に対するモル比率が約５：１〜約４００：１（約１０：１〜約８０：１が好ましく、１２：１がより好ましい）の範囲内で（ラザキサバンの濃度が２．５ｍｇ／ｍＬ、および１２ｗ／ｖ％のＳＢＥ−ＣＤ（１２０ｍｇ／ｍＬ）を基準とする）使用する。該シクロデキストリンは、更なるシクロデキストリンは該薬物の溶解を助け得るとの理由で、第Ｘａ因子インヒビターを複合体形成するのに必要とされる量よりも多くの量で存在し得る。
【００５４】
本発明の別の好ましい実施態様において、ＳＢＥ−ＣＤは、アピキサバンに対するモル比率を約５０：１〜約１００：１（約７０：１〜約９０：１が好ましく、約７５：１がより好ましい）の範囲内で（薬物濃度が１ｍｇ／ｍＬの薬物、および３５ｗ／ｖ％のＳＢＥ−ＣＤ（３５０ｍｇ／ｍＬ）を基準とする）使用する。
【００５５】
本発明の更に別の好ましい実施態様において、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤ）は、アピキサバンに対するモル比率が約３０：１〜約１００：１（約４０：１〜約７０：１が好ましく、約４５：１がより好ましい）の範囲内で（薬物濃度が２．５ｍｇ／ｍＬ、および３５ｗ／ｖ％のＨＰＢ−ＣＤ（３５０ｍｇ／ｍＬ）を基準とする）使用する。
【００５６】
該第Ｘａ因子インヒビターは、該水性注射剤中に、注射製剤全体を基準として約０．１〜約２重量％（約０．２〜約１重量％が好ましい）の範囲内の量で存在する。
【００５７】
好ましい実施態様において、該第Ｘａ因子インヒビターは、製剤の約１〜約２０ｍｇ／ｍＬ（製剤の約２〜約１０ｍｇ／ｍＬが好ましく、製剤の少なくとも約２．５ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬまでがより好ましい）を供するように、水性注射製剤中に存在する。
【００５８】
より好ましい実施態様において、本発明の該製剤は、２．５ｍｇのラザキサバン／ｍＬ、もしくは２．５ｍｇのアピキサバン／ｍＬ、または５ｍｇ／ｍＬ、および７．５ｍｇ／ｍＬを供する。充填容量は、ラザキサバンの場合には１０ｍＬおよび２０ｍＬ、並びにアピキサバンの場合には２ｍＬ、４ｍＬおよび１０ｍＬであることが好ましい。
【００５９】
好ましい注射製剤は以下の通りである：
（１）ラザキサバン：約２．５〜約８ｍｇ／溶液ｍＬを供する量；
（２）ＳＢＥ−ＣＤ：約５０〜約２００ｍｇ／溶液ｍＬの量；
（３）酸緩衝剤（クエン酸が好ましい）：ｐＨを約３〜約５に調節するための約０．５〜約５ｍｇ／溶液ｍＬの量；
（４）ｐＨを調節するための塩基（アルカリ金属クエン酸塩（クエン酸ナトリウムが好ましい）が好ましい）：ｐＨを約３〜５に調節するための量；
（５）水：適量〜１ｍＬ。
【００６０】
本発明のラザキサバン注射製剤は以下の通り製造し得る；本明細書中に記載するクエン酸または他の酸、および塩基（例えば、クエン酸ナトリウムまたは本明細書中に記載する他の塩基）を注射用の水中に溶解する。該置換β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−ＣＤが好ましい）を、該緩衝化した水溶液中に溶解する。次いで、ラザキサバンを該溶液中に溶解する。注射用の更なる水を加えて、所望するバッチ容量を得る。
【００６１】
得られる溶液は、例えば０．２２μメンブランフィルターを用いて無菌ろ過し、そしてこのものをバイアル中に充填する。該バイアルを栓し、封し、そして最後に滅菌し得る。
【００６２】
本発明の該水性注射製剤は、複合体によって供されるラザキバンの量がシクロデキストリンの濃度が水中で５〜２０ｗ／ｖ％と測定される場合には、少なくとも２ｍｇラザキサバン／ｍＬ（少なくとも２．５ｍｇラザキサバン／ｍＬが好ましい）のラザキバンの量を供する。
【００６３】
別の好ましい注射製剤は以下の通りである：
（１）アピキサバン：約２．５〜約８ｍｇ／溶液ｍＬを供する量；
（２）ＨＰＢ−ＣＤ：約５０〜約５００ｍｇ／溶液ｍＬの量；
（３）リン酸緩衝剤（リン酸二水素と水酸化ナトリウム、またはリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム）：ｐＨを約６〜約８に調節するための約０．５〜約５ｍｇ／溶液ｍＬの量；
（４）水：適量〜１ｍＬ。
【００６４】
本発明の第Ｘａ因子インヒビターであるアピキサバン注射製剤は、以下の通り製造し得る：リン酸緩衝剤またはトリス緩衝剤を注射用の水中に溶解する。該置換β−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤまたはＳＢＥ−ＣＤが好ましい）を、該緩衝化水溶液中に溶解する。次いで、アピキサバンを該溶液中に溶解する。更なる注射用の水を加えて、所望するバッチ容量を得る。
【００６５】
得られる溶液は、例えば０．２２μメンブランフィルターを用いて無菌ろ過し、そしてこのものをバイアル中に充填する。該バイアルを栓し、封し、そして最後に滅菌し得る。
【００６６】
本発明の該水性注射製剤は、複合体によって供されるアピキサバンの量がシクロデキストリンの濃度が水中で３５ｗ／ｖ％と測定される場合には、少なくとも２ｍｇアピキサバン／ｍＬ（少なくとも２．５ｍｇアピキサバン／ｍＬが好ましい）で供する。
【００６７】
本発明の製剤は、第Ｘａ因子を抑制し、そしてヒト患者における第Ｘａ因子に関係する疾患（例えば、静脈血栓症、深部静脈血栓症、および急性冠症候群を含む）を予防または治療するのに使用する。本発明の注射製剤について使用する好ましい用量は、２．５ｍｇのラザキサバン／ｍＬもしくは２．５ｍｇのアピキサバン／ｍＬを含有する２〜２０ｍＬの注射、または２５〜５０ｍｇのラザキバンの１日１回用量、もしくは２．５〜１０ｍｇのアピキサバンの１日１回用量、である。該注射製剤は、筋肉内から皮下で投与することが好ましく、そして同様に静脈内注射が有効である。
【実施例】
【００６８】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様である。
【００６９】
（実施例１）
以下の組成を有する、外観検査によって微粒子状物質が本質的にない、無色透明のラザキバン注射液剤（２．６７ｍｇのラザキバン／ｍＬ、１０．５ｍＬ／バイアル）を以下の通り製造した。
【表１】
2009504746.tif 000014
ａ 標的充填用量は１０．５ｍＬである。この容量は、バイアル−ニードル−シリンジ（ＶＮＳ）ホールドアップについての０．５ｍＬの過剰充填を含む。
ｂ １００％純度と仮定する。ラザキサバン（塩酸塩、ＭＷ＝５６４．９２）の２８．０６ｍｇは、遊離塩基（ＭＷ＝５２８．４６）の２６．２５ｍｇに相当する。ラザキサバン（塩酸塩）の２．６７ｍｇは、遊離塩基の２．５０ｍｇに相当する。
【００７０】
ステンレス鋼計量容器を、最終的なバッチ容量の約８５％に等しい注射用の水 ＵＳＰ／ＥＰ（ＷＦＩ）の量で充填した。
【００７１】
連続的に混合して、クエン酸一水和物の粒状物 ＵＳＰおよびクエン酸ナトリウム ＵＳＰ／ＥＰを該バッチ容器に加えて、そしてこのものを、完全な溶液が得られるまで撹拌した。
【００７２】
連続的に混合して、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（キャプチソール（登録商標））（約１．２６ｋｇ）を該バッチ容器に加えて、そしてこのものを、完全な溶液が得られるまで撹拌した。
【００７３】
ラザキサバン（約２８ｇ）を該バッチ容器に加え、そして該ラザキバンが溶解しそして完全な溶液が得られるまで、撹拌を続けた。
【００７４】
注射ＵＳＰ用の更なる水を上記の溶液に撹拌しながら加えて、最終的なバッチサイズが１０．５Ｌとなるように調節した。
【００７５】
該上記バルク溶液を、０．２２μＭ多孔性滅菌フィルターを用いて滅菌受け入れ容器中に無菌的にろ過した。上記溶液の１０．５ｍＬ量を滅菌した１５ｃｃフリントタイプ１の硝子チューブバイアル中に無菌的に充填し、次いでこのものを滅菌した栓で栓して該バイアルを封した。
【００７６】
上記で製造したラザキバン注射液剤は、２０〜２５℃で約３．１〜約３．３のｐＨの範囲（標的ｐＨは、２０〜２５℃で３．２である）、バルク溶液密度が２３℃で１．０４７ｇ／ｍＬ、液剤効力が遊離塩基として約２．４２ｍｇ／ｍＬ〜約２．５８ｍｇ／ｍＬの範囲（標的効力は、遊離塩基として２．５ｍｇ／ｍＬである）、を有した。
【００７７】
（実施例２）
以下の組成を有する、外観検査によって微粒子状物質が本質的にない、透明無色から明黄色のアピキサバン注射液剤（２．５ｍｇの薬物／ｍＬ、２ｍＬ／バイアル）を、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢ−ＣＤ）を用いて以下の通り製造した。
【表２】
2009504746.tif 000015
ａ 標的充填用量は２．２ｍＬである。この容量は、バイアル−ニードル−シリンジ（ＶＮＳ）ホールドアップについての０．２ｍＬの過剰充填を含む。
【００７８】
アピキサバン注射液剤
１０ｍＭ リン酸緩衝剤（ｐＨ 〜７）を以下の通り製造した。リン酸二水素ナトリウムの０．８００１グラムを水（４００ｍＬ）中に溶解し、そして容量を適量〜５００ｍＬ（ｐＨ ４．５７）とした。
【００７９】
リン酸水素二ナトリウムの０．７０９９グラムを水（４００ｍＬ）中に溶解し、そして容量を適量〜５００ｍＬ（ｐＨ ９．２）とした。１０ｍＭ リン酸水素二ナトリウム（４００ｍＬ）を１Ｌ ビーカー中に置き、そしてリン酸二水素ナトリウム溶液（４００ｍＬ）を加えた。最終的なｐＨを７．０１とした。
【００８０】
ＨＰＢ−ＣＤの１７．５グラムを１０ｍＭ リン酸緩衝剤（ｐＨ ７）（３０ｍＬ）中に溶解した。アピキサバンの０．１２５グラムを該溶液に加え、そして該溶液を、混合する固体が溶解するまで混合した。十分な量の１０ｍＭ リン酸緩衝溶液を加えて、最終的な容量を５０ｍＬとした。
【００８１】
上記のバルク溶液を０．２２μｍの多孔性滅菌フィルターを用いて滅菌受け入れ容器中に無菌ろ過した。上記溶液の２．２ｍＬ量を滅菌５ｃｃ硝子バイアル中に無菌充填し、次いでこのものを滅菌栓を用いて無菌的に栓して該バイアルを封した。
【００８２】
上記で製造したアピキサバン注射液剤は、２０〜２５℃で約７のｐＨ（これは、標的ｐＨである）、バルク溶液密度が約２３℃で１．１０２ｇ／ｍＬ、液剤効力が遊離塩基として約２．２５ｍｇ／ｍＬ〜約２．７５ｍｇ／ｍＬの範囲（標的効力は、遊離塩基として２．５ｍｇ／ｍＬである）、を有した。
【００８３】
（実施例３）
以下の組成を有する、外観検査によって微粒子状物質が本質的にない、透明無色から明黄色のアピキサバン注射液剤（１ｍｇのアピキサバン／ｍＬ、５．２ｍＬ／バイアル）を、ＳＢＥ−ＣＤを用いて以下の通り製造した。
【表３】
2009504746.tif 000016
ａ 標的充填用量は５．２ｍＬである。この容量は、バイアル−ニードル−シリンジ（ＶＮＳ）ホールドアップについての０．２ｍＬの過剰充填を含む。
【００８４】
ＳＢＥ−ＣＤの１７．５グラムを１０ｍＭ リン酸緩衝剤（ｐＨ ７）（実施例２において製造）（３０ｍＬ）中に溶解した。アピキサバンの０．０５グラムを該溶液に加え、そして該溶液を固体が溶解するまで混合した。十分な量の該１０ｍＭ リン酸緩衝剤溶液（ｐＨ ７）を加えて、最終的な容量を５０ｍＬとした。
【００８５】
該上記バルク溶液を０．２２μｍ多孔性滅菌フィルターを用いて滅菌受け入れ容器中に無菌ろ過した。該上記溶液の５．２ｍＬ量を滅菌の１０ｃｃ硝子バイアル中に充填し、次いでこのものを滅菌栓で無菌的に栓をして該バイアルを封した。
【００８６】
上記で製造したアピキサバン注射液剤は、上記で製造したアピキサバン注射液剤は、２０℃〜２５℃で約７のｐＨ（これは、標的ｐＨである）、バルク溶液密度が約２３℃で１．１０２ｇ／ｍＬ、液剤効力が遊離塩基として約０．９０ｍｇ／ｍＬ〜約１．１０ｍｇ／ｍＬの範囲（標的効力は、遊離塩基として１ｍｇ／ｍＬである）、を有した。
【国際調査報告】
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