(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）の新規マクロライド抗生物質およびその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、その化学合成、および種々の好気性および嫌気性のグラム溶性菌およびグラム陰性菌ならびに種々のマイコバクテリウムによって引き起こされる感染を治療および／または管理するための、このような新規化合物の医療への使用に関する。2009539866.tif 000075式１
2009539866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2009539866.tif 000045
式１
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化２】
2009539866.tif 000046
および
【化３】
2009539866.tif 000047
からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される］の化合物、
但し、
式１の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有する；
式１の化合物の重水素濃縮率が少なくとも約１％であるという条件である；
但し、式１の化合物は
【化４】
2009539866.tif 000048
ではない条件である、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
下記の群、
【化５】
2009539866.tif 000049
【請求項３】
前記化合物が、当該化合物の（−）−エナンチオマーを約９０重量％以上および当該化合物の（＋）−エナンチオマーを約１０％以下含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、当該化合物の（＋）−エナンチオマーを約９０重量％以上および当該化合物の（−）−エナンチオマーを約１０％以下含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記重水素濃縮率が約１０％以上である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記重水素濃縮率が約２０％以上である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記重水素濃縮率が約５０％以上である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記重水素濃縮率が約７０％以上である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記重水素濃縮率が約８０％以上である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記重水素濃縮率が約９０％以上である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記重水素濃縮率が約９５％以上である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
治療的に有効量の式１
【化６】
2009539866.tif 000050
式１
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化７】
2009539866.tif 000051
および
【化８】
2009539866.tif 000052
からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される］の化合物、
但し、式１の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有する；
但し、式１の化合物の重水素濃縮率が少なくとも約１％であるという条件である、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、当該化合物またはその代謝物の血漿濃度の個体差の減少に影響を与えるように哺乳動物に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法。
【請求項１３】
前記疾患または状態が、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅからなる群から選択される微生物による感染から誘導される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療的に有効量の式１
【化９】
2009539866.tif 000053
式１
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化１０】
2009539866.tif 000054
および
【化１１】
2009539866.tif 000055
からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される］の化合物、
但し、式１の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有し；
但し、式１の化合物の重水素濃縮率が少なくとも約１％であるという条件である、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、単位投薬あたりの当該化合物の平均血漿濃度の増加に影響を与えるように哺乳動物に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法。
【請求項１５】
前記疾患または状態が、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅからなる群から選択される微生物による感染から誘導される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療的に有効量の式１
【化１２】
2009539866.tif 000056
式１
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化１３】
2009539866.tif 000057
および
【化１４】
2009539866.tif 000058
からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される］の化合物、
但し、式１の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有し；
但し、式１の化合物の重水素濃縮率が少なくとも約１％であるという条件である、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、単位投薬あたりの当該化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿濃度の低下に影響を与えるように投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法。
【請求項１７】
前記疾患または状態が、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅからなる群から選択される微生物による感染から誘導される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
治療的に有効量の式１
【化１５】
2009539866.tif 000059
式１
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化１６】
2009539866.tif 000060
および
【化１７】
2009539866.tif 000061
からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される］の化合物、
但し、式１の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有し；
但し、式１の化合物の重水素濃縮率が少なくとも約１％であるという条件である、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、哺乳動物被検体における単位投薬あたり、少なくとも１つの多様な形態で発現するシトクロムＰ４５０アイソフォームによる代謝の低下に影響を与えるように投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法。
【請求項１９】
前記疾患または状態が、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅからなる群から選択される微生物による感染から誘導される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
治療的に有効量の式１
【化１８】
2009539866.tif 000062
式１
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化１９】
2009539866.tif 000063
および
【化２０】
2009539866.tif 000064
からなる群から選択され、ここでＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される］の化合物、
但し、式１の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有する；
但し、式１の化合物の重水素濃縮率が少なくとも約１％であるという条件である、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、哺乳動物被検体における単位投薬あたり、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソフォームの阻害の低下に影響を与えるように哺乳動物に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法。
【請求項２２】
前記疾患または状態が、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅからなる群から選択される微生物による感染から誘導される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６およびＣＹＰ５１からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
治療的に有効量の式１
【化２１】
2009539866.tif 000065
式１
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化２２】
2009539866.tif 000066
および
【化２３】
2009539866.tif 000067
からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される］の化合物、
但し、式１の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有する；
但し、式１の化合物の重水素濃縮率が少なくとも約１％であるという条件である、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、単位投薬あたり、哺乳動物治療中の臨床効果の向上を誘発するように投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法。
【請求項２５】
前記疾患または状態が、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅからなる群から選択される微生物による感染から誘導される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、経口投与、非経口投与または静脈内注入投与に適している、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記経口投与が、錠剤またはカプセルを投与する工程を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物が、１日に合計で約０．１ｍｇ〜約２，０００ｍｇの用量で投与される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
治療的に有効量の式１
【化２４】
2009539866.tif 000068
式１
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化２５】
2009539866.tif 000069
および
【化２６】
2009539866.tif 000070
からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される］の化合物、
但し、式１の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有する；
但し、式１の化合物の重水素濃縮率が少なくとも約１％であるという条件である、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法。
【請求項３１】
治療的に有効量の式１
【化２７】
2009539866.tif 000071
式１
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化２８】
2009539866.tif 000072
および
【化２９】
2009539866.tif 000073
からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される］の化合物、
但し、式１の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有する；
但し、式１の化合物の重水素濃縮率が少なくとも約１％であるという条件である、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグと組み合わせて、治療的に有効量のプロトンポンプ阻害剤を哺乳動物に投与する工程を含む、胃潰瘍または十二指腸潰瘍が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法。
【請求項３２】
前記プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、イラプラゾール、ネパプラゾール、サビプラゾールおよびテナトプラゾールからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
治療的に有効量のアモキシシリンを投与する工程をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が
【化３０】
2009539866.tif 000074
ではない、請求項１２、１４、１６、１８、２１、２４、３０または３１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、式１のマクロライド抗生物質およびその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、その化学合成、および種々の好気性および嫌気性のグラム溶性菌およびグラム陰性菌ならびに種々のマイコバクテリウムによって引き起こされる感染を治療および／または管理するための、このような化合物の医療への使用に関する。
【０００２】
（相互参照）
本願は、米国仮出願番号第６０／８１０，９３４号（２００６年６月５日出願）および米国仮出願番号第６０／８８５，５４５号（２００７年１月１８日出願）の利益を請求し、両者とも内容全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（登録商標））は、感受性微生物の５０Ｓリボソームサブユニットに結合することによって、タンパク質合成を阻害すると考えられている治療薬剤である。このように、クラリスロマイシンは、親化合物であるエリスロマイシン（エリスロマイシンＡ、Ｅｒｙｔｈｒｏ）、およびアジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ（登録商標））、およびテリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ（登録商標））のようなケトリドを含む抗生物質という大分類に属している。種々の薬剤は、化学安定性、代謝安定性、分布パターンおよび感受性微生物のスペクトルに基づいて、薬理学的に部分的に異なっている。
【化１】
2009539866.tif 000003
【０００４】
クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（登録商標））およびエリスロマイシンは、ｉｎ  ｖｉｖｏで酸化的分解および加水分解によって複数の代謝物に変換される。これにより、代謝に関連する現象をつきとめることができる。例えば、この種のマクロライド薬物は、ＣＹＰ２Ｃ８およびＣＹＰ２Ｃ９ｍを含む多様な形態で発現するシトクロムＰ４５０によって代謝される。その結果、ポリファーマシー（polypharmacy）でこれらを適用すると、必然的に複雑なものとなり、有害事象の可能性が示される。ＣＹＰは、多くの医薬の代謝に関与している。クラリスロマイシンおよび類似薬物が不活性生成物に容易に代謝されるため、これらの物質の抗微生物活性は短時間で消失し、所望の効力を達成するには、１日あたり高用量および複数回の投薬が必要となる。このように、クラリスロマイシンは、多くの患者にとって十分な抗生物質活性を発揮しない。さらに、クリアランスの多くはＣＹＰ３Ａファミリーによって媒介されているため、これらのＰ４５０アイソフォームを阻害または上方調整することが知られている多くの薬物は、マクロライドと一緒に投薬する場合、マクロライドの薬物濃度に影響を与えることがある。これにより、患者間で過剰投薬または投薬量不足の形態での偏差が生じてしまい、それぞれ副作用が生じるか、または治療が失敗に終わることがある。
【０００５】
したがって、必要な患者に十分な抗生物質活性を提供できるマクロライド抗生物質が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では重水素化マクロライド抗生物質を記載する。一実施形態では、重水素の濃縮は、マクロライドの特定の部位で起こる。別の実施形態では、重水素濃縮率は約１％以上である。さらなる実施形態では、重水素濃縮率は約１０％以上である。よりさらなる実施形態では、重水素濃縮率は約２０％以上である。一実施形態では、重水素濃縮率は約５０％以上である。さらなる実施形態では、重水素濃縮率は約７０％以上である。さらなる実施形態では、重水素濃縮率は約８０％以上である。よりさらなる実施形態では、重水素濃縮率は約９０％以上である。さらなる実施形態では、重水素濃縮率は約９５％以上である。一実施形態では、重水素化マクロライドは、対応するプロチウム化抗生物質よりも代謝速度が遅い。
【０００７】
本明細書では、さらに、クラリスロマイシン、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンの重水素化類似体（上述の化合物についてそれぞれ、１種類のエナンチオマー、（＋）−エナンチオマーおよび（−）−エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（−）−エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）−エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）−エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）−エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマー混合物、または医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）も記載する。一実施形態では、重水素の濃縮は、マクロライドの特定の部位で起こる。別の実施形態では、重水素濃縮率は約１％以上である。さらなる実施形態では、重水素濃縮率は約１０％以上である。よりさらなる実施形態では、重水素濃縮率は約２０％以上である。別の実施形態では、重水素濃縮率は約５０％以上である。よりさらなる実施形態では、重水素濃縮率は約７０％以上である。さらなる実施形態では、重水素濃縮率は約８０％以上である。よりさらなる実施形態では、重水素濃縮率は約９０％以上である。さらなる実施形態では、重水素濃縮率は約９５％以上である。一実施形態では、重水素化マクロライドは、対応するプロチウム化抗生物質よりも代謝速度が遅い。
【０００８】
本明細書では、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを開示している。
【化２】
2009539866.tif 000004
式１
式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化３】
2009539866.tif 000005
および
【化４】
2009539866.tif 000006
からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される；
但し、式１の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有する；
但し、式１の化合物の重水素濃縮率は少なくとも約１％である；
但し、式１の化合物は
【化５】
2009539866.tif 000007
ではない。
【０００９】
一態様では、治療的に有効量の式１の化合物を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、当該化合物またはその代謝物の血漿濃度の個体差の減少に影響を与えるように哺乳動物に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法である。
【００１０】
一実施形態では、上述の疾患または状態は、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅからなる群から選択される微生物による感染から誘導される。
【００１１】
一態様では、治療的に有効量の式１の化合物を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、単位投薬あたりの当該化合物の平均血漿濃度の増加に影響を与えるように哺乳動物に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法である。
【００１２】
別の態様では、治療的に有効量の式１の化合物を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、単位投薬あたりの当該化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿濃度の低下に影響を与えるように哺乳動物に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法である。
【００１３】
一態様では、治療的に有効量の式１の化合物を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、哺乳動物被検体における単位投薬あたり、少なくとも１つの多様な形態で発現するシトクロムＰ４５０アイソフォームによる代謝の低下に影響を与えるように哺乳動物に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法である。一実施形態では、上述のシトクロムＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６およびＣＹＰ５１からなる群から選択される。別の実施形態では、上述のシトクロムＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群から選択される。
【００１４】
別の態様では、治療的に有効量の式１の化合物を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、哺乳動物被検体における単位投薬あたり、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソフォームの阻害の低下に影響を与えるように哺乳動物に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法である。
【００１５】
一態様では、治療的に有効量の式１の化合物を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、単位投薬あたり、哺乳動物治療中の臨床効果の向上を誘発するように哺乳動物に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法である。
【００１６】
本明細書では、式１の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグと、医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物も開示している。一実施形態では、上述の組成物は、経口投与、非経口投与または静脈内注入投与に適している。
【００１７】
一実施形態では、経口投与は、錠剤またはカプセルを投与する工程を含む。
【００１８】
さらなる実施形態では、式１の化合物は、１日に合計約０．１ｍｇ〜約２，０００ｍｇの用量で投与される。
【００１９】
一態様では、治療的に有効量の式１
【化６】
2009539866.tif 000008
式１
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化７】
2009539866.tif 000009
および
【化８】
2009539866.tif 000010
からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される］の化合物、
但し、式１の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有する；
但し、式１の化合物の重水素濃縮率が少なくとも約１％であるという条件である、
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法である。
【００２０】
一態様では、治療的に有効量の式１の化合物
【化９】
2009539866.tif 000011
式１
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化１０】
2009539866.tif 000012
および
【化１１】
2009539866.tif 000013
からなる群から選択され、ここでＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される］
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグと組み合わせて、治療的に有効量のプロトンポンプ阻害剤を哺乳動物に投与する工程を含む、胃潰瘍または十二指腸潰瘍が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法である。
【００２１】
一実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、イラプラゾール、ネパプラゾール、サビプラゾールおよびテナトプラゾールからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、治療的に有効量のアモキシシリンを投与する工程をさらに含む。
【００２２】
さらに、本明細書では、感受性微生物の５０Ｓリボソームサブユニットを調整する方法を開示している。
【００２３】
それに加え、本明細書では、種々の好気性および嫌気性のグラム溶性菌およびグラム陰性菌ならびに種々のマイコバクテリウムによって引き起こされる感染を含む疾患または状態を有しているか、上述の疾患または状態を有しているおそれがあるか、または上述の疾患または状態を患う傾向がある哺乳動物被検体を治療する方法を開示している。
【００２４】
（参照による組込み）
本明細書で言及されたすべての発行物および特許明細書が、それぞれ個々の発行物または特許明細書が特に、そして個々に、参考文献によって組み込まれると示唆されるのと同一の程度まで、参考文献によって本明細書で組み込まれている。
【詳細な記述】
【００２５】
本明細書で列記した開示物の理解を促進するために、多数の語句を以下に定義する。
【００２６】
本明細書で使用するところの、単数型「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に特に言及しない限り、複数品を意味してよい。一般に、本明細書で使用するところの用語、および本明細書で記述する有機化学、医学的化学および薬理学における研究室手順が、当業者によく知られており、一般に利用されている。他に定義しない限り、本明細書で使用するところのすべての技術的および科学的語句が一般に、本開示物が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される。本明細書の語句に対して多数の定義が存在する場合、他に言及しない限り、本項目で使用される。
【００２７】
語句「被検体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、限定はしないが、霊長類（たとえばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含む、動物を意味する。語句「被検体」および「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は、たとえば、参考文献にて本明細書で相互的に、ヒト被検体のような、哺乳動物被検体に対して使用される。
【００２８】
語句「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患、疾病または状態、または疾患、疾病または状態に関連した１つまたはそれ以上の症状を軽減すること、または無効にすること、または疾患、疾病または状態それ自身の原因を軽減すること、または無効にすること、を含んで意図される。
【００２９】
語句「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患、疾病または状態の開始、および／またはその付帯症状を遅延させる、または排除する、被検体が疾患を獲得することを防ぐ、または疾患、疾病または状態を獲得する被検体のリスクを減少させる方法を意味する。
【００３０】
語句「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、投与したときに、処置している疾患、疾病または状態の１つまたはそれ以上の症状の発達を予防するため、またはある程度まで軽減するために十分な化合物の量を意味する。語句「治療有効量」はまた、研究者、獣医、医者または臨床家によって追求されている細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘引するために必要な化合物の量を意味する。
【００３１】
語句「薬理学的に許容可能な担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」、「薬理学的に許容可能な賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」、または「生理学的に許容可能な担体（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」または「生理学的に許容可能な賦形剤（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、液体または固体充填剤、希釈液、賦形剤、溶媒またはカプセル化物質のような、薬理学的に許容可能な物質、組成物または賦形剤を意味する。各成分は、薬理学的処方の他の成分と適合可能であることに関して、「薬理学的に許容可能」でなければならない。過剰な毒性、炎症、アレルギー性応答、免疫原性、または他の問題または合併症、適切な利益／リスク比とのつりあいなしに、ヒトおよび動物の組織または器官に関連しての利用のために好適でなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｒｏｗｅら，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００４）を参照。
【００３２】
語句「薬理学的組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、希釈液または担体のような、他の化学的化合物との、本明細書で開示された化合物の混合物を意味する。薬理学的組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する多数の技術が、本技術分野で存在し、限定はしないが、経口、注射、エアゾル、非経口および局所投与が含まれる。薬理学的組成物はまた、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような、無機または有機酸と反応させることによっても得ることが可能である。
【００３３】
語句「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」は、細胞または組織への化合物の組み込みを促進する化学的化合物を定義する。たとえば、有機体の細胞または組織内への多くの有機化合物の取り込みを促進するので、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が一般的に利用される担体である。
【００３４】
語句「重水素濃縮（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」は、水素代わりの、分子内の該部分での重水素の取り込みの割合を意味する。たとえば、該位置での約１％の重水素濃度が、該試料中の分子の約１％が、特定の位置で重水素を含むことを意味する。天然に存在する重水素の分布は、約０．０１５６％であるので、非濃縮開始物質を用いて合成した化合物中の、任意の位置での重水素濃縮は、約０．０１５６％である。重水素濃縮は、質量分析および核磁気共鳴スペクトルを含む、当業者に公知の従来の解析方法を用いて決定可能である。
【００３５】
語句「同位体濃縮（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」は、より一般的な元素の同位体のかわりに、分子中の該位置における、一般的でない元素の同位体の取り込みの％を意味する。
【００３６】
語句「同位体元素が濃縮されていない（ｎｏｎ−ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」は、種々の同位体の割合が、天然に存在する割合と本質的に同一である分子を意味する。
【００３７】
語句「本質的に純粋（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）」および「本質的に同質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）」は、限定はしないが、薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、および質量分析（ＭＳ）を含む、当業者によって使用される標準の解析方法によって決定されたように、簡単に検出可能な不純物を含まないと明らかなほど本質的に同質であるか、またはさらなる精製が、基質の、生理学的および化学的特性、または酵素的および生物学的活性のような、生物学的および薬理学的特性を検出可能に変化させないように本質的に純粋であることを意味する。特定の実施形態において、「本質的に純粋である」または「本質的に均質である」は、標準の解析方法によって決定されるように、そのラセミ混合物または単一立体異性体を含む、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも９９．５％が単一の化合物である、分子の集団を意味する。
【００３８】
語句「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、部分的に、値を測定するまたは決定する方法に依存する、当業者によって決定されたような、特定の値に関して、許容可能な誤差を意味する。特定の実施形態で、「約」は、１またはそれ以上の標準偏差をもって意味されうる。
【００３９】
語句「活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」および「活性基質（ａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）」は、疾患または疾病の１つまたはそれ以上の症状を処置するため、予防するため、または軽減するために、被検体に、単独で、または１つまたはそれ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤との組合せで、投与する化合物を意味する。
【００４０】
語句「薬物（ｄｒｕｇ）」、「治療薬剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」および「化学療法薬剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」は、疾患または疾病の１つまたはそれ以上の症状を処置するため、予防するため、または軽減するために、被検体に投与する、化合物またはその薬理学的組成物を意味する。
【００４１】
語句「放出制御賦形剤（ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、その第一の機能が、従来の速効放出用量形態と比較して、用量形態からの活性基質の放出の期間、または位置を改変することである、賦形剤を意味する。
【００４２】
語句「非放出制御賦形剤（ｎｏｎ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、その第一の機能が、従来の速効放出用量形態と比較して、用量形態からの活性基質の放出の期間、または位置を改変することである、賦形剤を意味する。
【００４３】
用語「保護基」または「除去可能な保護基」は、官能基（例えば、ヒドロキシル基またはカルボキシル基の酸素原子、またはアミノ基の窒素原子）に結合した場合、官能基が反応するのを防ぎ、従来の化学工程または酵素工程で除去して官能基を再確立することが可能な基を指す（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９）。
【００４４】
語句「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」、「ハロゲン化物（ｈａｌｉｄｅ）」または「ハロ（ｈａｌｏ）」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００４５】
語句「アルキル（ａｌｋｙｌ）」および「置換アルキル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｌｋｙｌ）」は、相互互換的であり、特定の数の炭素原子をもつ、置換された、任意置換された、および未置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖飽和脂肪炭化水素基、置換された、任意置換された、および未置換Ｃ２〜Ｃ１０直鎖不飽和脂肪炭化水素基、置換された、任意置換された、および未置換Ｃ２〜Ｃ１０分岐飽和脂肪炭化水素基、置換された、任意置換された、および未置換Ｃ２〜Ｃ１０分岐不飽和脂肪炭化水素基、置換された、任意置換された、および未置換Ｃ３〜Ｃ８環状飽和脂肪炭化水素基、置換された、任意置換された、および未置換Ｃ５〜Ｃ８環状不飽和脂肪炭化水素基が含まれる。たとえば、「アルキル」の定義には、限定はしないが、メチル（Ｍｅ）、三重水素メチル（−ＣＤ３）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペネンチル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、メチルシクロプロピル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、アダマンチル、ノルボルニルなどが含まれうる。アルキル置換基は独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝ＣＨ２、トリハロメチル、カルバモイル、アリールＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシ、アリールＣ０−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、アリールＣ０−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシ、アリールＣ０−１０アルキルカルボキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒドロキシピロニル、−Ｃ０−１０アルキルＣＯＯＲ３０および−Ｃ０−１０アルキルＣＯＮＲ３１Ｒ３２（必ずしもこれらに限定されない）からなる群より選択され、式中、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は水素、重水素、アルキル、アリールからなる群より独立して選択されるか、またはＲ３２およびＲ３３が、結合している窒素と一緒に、本明細書で定義したような少なくとも１つの置換基と、３〜８個の炭素原子を持つ飽和環状または不飽和環状系を形成する。
【００４６】
語句「アリール（ａｒｙｌ）」は、安定共有結合を形成可能な任意の環位置にて共有結合した、未置換一環、多環、ビアリール芳香族基を表し、特定の好ましい結合点は、当業者に明らかである（たとえば３−フェニル、４−ナフチルなど）。アリール置換基は独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、トリハロメチル、ヒドロキシピロニル、Ｃ１〜１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキルＣＯＯＲ３０および−Ｃ０−１０アルキルＣＯＮＲ３１Ｒ３２（必ずしもこれらに限定されない）からなる群より選択され、式中、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は水素、重水素、アルキル、アリールからなる群より独立して選択されるか、またはＲ３１およびＲ３２が、結合している窒素と一緒に、本明細書で定義したような少なくとも１つの置換基と、３〜８個の炭素原子を持つ飽和環状または不飽和環状系を形成する。
【００４７】
「アリール」の定義には、限定はしないが、フェニル、ペンタデューテロフェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、アンソリル、フェナンソリル、フルレニル、ピレニルなどが含まれる。
【００４８】
語句「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、ｉｎ  ｖｉｖｏにて親薬物に変換される薬剤を意味する。プロドラッグは、いくつかの状況で、親薬物よりも簡単に投与されうるので、しばしば有用である。
【００４９】
本開示物に記述された目的に関して、「アルキル」および「アリール」基または任意にＣ−Ｈ結合を通常含む基に対するすべての参照に、本明細書にて概説した改善に影響を与えるために要求されるような、部分的または完全に変性したバージョンが含まれてよい。
【００５０】
（重水素速度論同位体効果）
その循環系から、治療的薬剤のような、外来物質を削除するために、動物の体は、シトクロムＰ４５０酵素またはＣＹＰ、エステラーゼ、プロテアーゼ、リダクターゼ、デヒドロゲナーゼおよびモノアミンオキシダーゼのような種々の酵素を発現して、それらの外来物質と反応し、腎排出のために、より極性の中間体または代謝物に変換する。もっとも一般的な薬理学的化合物の代謝反応のいくつかには、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π−結合いずれかに結合した、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）の酸化が含まれる。結果として得られた代謝物は、生理学的条件下で、安定であるか、または不安定であり、親化合物に対して、本質的に異なる薬物動態学的、薬力学的、急性および長期毒性特性を持ちうる。ほとんどの薬物に対して、そのような酸化は一般的に迅速であり、結局のところ、多回または高い一日用量の投与を導く。
【００５１】
活性化エネルギーと反応の速度との間の関係は、アレニウスの式、ｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴによって定量してよく、式中Ｅａｃｔは活性エネルギーであり、Ｔは温度であり、Ｒは分子気体定数であり、ｋは反応の速度定数であり、Ａ（頻度因子）は、分子が正しい方向でコイルを巻く可能性に依存した、各反応に特徴的な定数である。アレニウスの式は、エネルギーバリアを打ち負かすのに十分なエネルギーを持つ分子の画分、すなわち活性化エネルギーと少なくとも等しいエネルギーを持つものは、熱エネルギー（ＲＴ）に対する活性化エネルギーの比、分子が特定の温度にて持つ熱エネルギーの平均量に指数関数的に依存することを提示している。
【００５２】
遷移状態は、本来の結合がその制限まで伸長する反応経路にそった、短命の状態（１０−１４秒のオーダー）である。定義によって、反応に対する活性化エネルギーＥａｃｔは、その反応の遷移状態に達するために必要なエネルギーである。多数の段階が関与する反応は必然的に、多数の遷移状態を持ち、これらの例において、反応に対する活性化エネルギーは、反応物とほとんどの不安定遷移状態間のエネルギー差に等しい。一旦遷移状態に達したならば、分子が元に戻り、したがって本来の反応物が再形成されるか、または新規の結合が形成されて、産物が発生しうる。両方の経路、フォワードおよびリバースが、結果としてエネルギーの放出となるので、この二分法が可能である。触媒は、遷移状態を導いている活性化エネルギーを低下させることによって、反応工程を促進する。酵素は、特定の遷移状態を達成するのに必要なエネルギーを減少させる、生物学的触媒の例である。
【００５３】
炭素−水素結合は、生来共有化学結合である。そのような結合は、類似の電気陰性度の２つの原子が、それらの価電子を共有し、それによって一緒に原子を維持する力が作り出される場合に形成される。この力または結合力は、エネルギーのユニットで定量し、表現可能であり、そのようなものとして、種々の原子間の共有結合を、結合を壊すか、または２つの原子を分離するために、どれくらいのエネルギーを適用しなければならないかにしたがって、分類可能である。
【００５４】
結合力は、結合の基底状態振動の絶対値に直接比例する。ゼロ点変動エネルギーとしても公知のこの振動エネルギーは、結合を形成する原子の質量に依存している。ゼロ点変動エネルギーの絶対値は、結合を増加させる１つまたは療法の原子の質量として増加する。重水素（Ｄ）は、水素（Ｈ）の二倍の質量であり、Ｃ−Ｄ結合は、相当するＣ−Ｈ結合よりも強い。Ｃ−Ｄ結合を持つ化合物はしばしば、Ｈ２Ｏ中で無制限に安定であり、同位体研究のために広く利用されてきている。Ｃ−Ｈ結合が、化学的反応における速度決定段階の間（すなわちもっとも高い遷移状態エネルギーをもつ段階）の間に破壊される場合、その水素を重水素に置換することによって、反応速度の減少が引き起こされ、工程が遅延しうる。この現象は、重水素速度論同位体効果（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔ（ＤＫＩＥ））と呼ばれ、約１（同位体効果なし）〜５０またはそれ以上のような、非常に大きな数字の範囲であり得、このことは、反応が、水素が重水素で置換される場合よりも、５０またはそれ以上倍ゆっくりであり得ることを意味している。高いＤＫＩＥ値は、部分的にトンネル現象と呼ばれる現象が原因で、これは不確実な原理の結果である。トンネル現象は、小さな大きさの水素原子に起因し、プロトンが含まれる遷移状態がしばしば、必要な活性化エネルギーがない場合に形成されるので発生する。重水素はより大きく、統計学的に本現象が起こる可能性は非常に低い。重水素での水素の置換が結果として、重水素よりもまたより強い結合となり、非常に大きな同位体効果を与える。
【００５５】
Ｕｒｅｙによって１９３２年に発見されたように、重水素（Ｄ）は、水素の安定な、非放射活性同位体である。純粋な形態で、その元素から分離された最初の同位体であり、水素の二倍の重量を持ち、地球上で水素の総重量の約０．０２％（この利用において、すべての水素同位体を意味する）をなす。２つの重水素原子が１つの酸素と結合する場合、二酸化重水素（Ｄ２Ｏまたは「重水（ｈｅａｖｙ  ｗａｔｅｒ）」が形成される。Ｄ２Ｏは、Ｈ２Ｏのように見え、風味がするが、異なる物理的特性を持つ。１０１．４１℃にて沸騰し、３．７９℃にて凍結する。その熱容量、融解熱、振動熱、エントロピーはすべて、Ｈ２Ｏより大きい。Ｈ２Ｏより粘度が高く、異なる可溶性特性を持つ。
【００５６】
純粋なＤ２Ｏを齧歯類に与えた場合、簡単に吸収され、通常動物によって消費される濃度の約８０パーセントの平衡レベルに達する。毒性を誘導するのに必要な重水素の量は非常に高い。体内の水の０％〜１５％がＤ２Ｏによって置換された場合、動物は健康であるが、対照（未処理）群と同様の早さで多重をえることはできない。約１５％〜２０％の体内の水がＤ２Ｏによって置換される場合、動物が興奮しやすくなる。約２０％〜２５％の体内の水がＤ２Ｏによって置換される場合、動物は刺激した時に、頻繁にけいれんを起こすようになるほど興奮する。皮膚傷害、脚および鼻口部における潰瘍、および尾の壊死が発生する。動物はまた、非常に活発になり、オスはほとんど制御不能になる。約３０％の体内の水がＤ２Ｏに置換される場合、動物は食べることを拒絶し、昏睡状態になる。これらの体重は激しく減少し、その代謝速度は通常よりも非常に低下し、約３０〜約３５％のＤ２Ｏでの置換にて、死がおこる。３０パーセントの先の体重がＤ２Ｏによって減少した場合以外、可逆的である。研究によってまた、Ｄ２Ｏの利用が、がん細胞の増殖を遅延させ、特定の抗腫瘍剤の細胞傷害性を増強可能であることも示された。
【００５７】
トリチウム（Ｔ）は、水の放射活性同位体であり、研究、融合反応器、ニュートロン発生器および放射性医薬品にて利用される。トリチウムをリンと混合することによって、連続光源が提供され、一般に腕時計、コンパス、ライフル銃照準器および出口サインにて一般的に利用される技術である。トリチウムは、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，Ｏｌｉｐｈａｎｔ  ａｎｄ  Ｈａｒｔｅｃｋによって１９３４年に発見され、宇宙線がＨ２分子と反応したときに、上層大気中で天然に産出される。トリチウムは、分子中に２つのニュートロンを持つ水素原子であり、３に近い原子量を持つ。非常に低濃度で環境中に天然に存在し、Ｔ２Ｏがもっとも一般的に見られ、無色および無臭の液体である。トリチウムはゆっくりと壊れ（半減期＝１２．３年）、ヒト皮膚の外層を浸潤できない、低エネルギーベータ粒子を放出する。内部被爆は、本同位体に関する主要な危険であり、明らかな健康リスクをもたらすまで、大量に摂取されなくてはならない。
【００５８】
薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）および毒性特性を改善するために、医薬品の重水素化が、いくつかのクラスの薬物ですでに明らかにされてきている。たとえば、ＤＫＩＥを、塩化トリフルオロアセチルのような反応種の産出をおそらく制限することによって、ハロタンの肝毒性を減少させるために使用した。しかしながら、本方法は、すべての薬物クラスに適用可能であるわけではない。たとえば、重水素取り込みが、活性ＰｈａｓｅＩ酵素（たとえばシトクロムＰ４５０  ３Ａ４）から、より早いオフレートを持つ酸化中間体を与えうる、代謝スイッチングを導きうる。代謝スイッチングのコンセプトは、ＰｈａｓｅＩ酵素によって隔離した場合に、異種物が、一時的に結合し、化学反応（たとえば酸化）の前に、種々の配座にて再結合しうることを強く主張している。この仮説は、多くのＰｈａｓｅＩ酵素と、比較的大きなサイズの結合ポケットと、多くの代謝反応の混乱した特性によって支持される。代謝スイッチングは、潜在的に、異なる特性の公知の代謝、ならびに完全に新規の代謝物を導きうる。この新規代謝特性は、程度の差はあるが毒性を与えうる。そのようなものは、これまで、任意の薬物クラスに関して十分に予測可能ではなかった。このような落とし穴は、従来、任意の種類の薬物について演繹的に十分に予測できるものではなかった。
【００５９】
（重水素化マクロライド誘導体）
特定のマクロライド誘導体（例えばクラリスロマイシン）を本明細書に記載する。クラリスロマイシンの炭素−水素結合は、天然に存在する水素同位体分布で、すなわち、１Ｈまたはプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈまたは重水素（約０．０１５６％）および３Ｈまたは三重水素（プロチウム原子１０１８個あたり、三重水素約０．５〜６７個）を含有している。重水素の混入率が高くなると、天然に存在する濃度の重水素を有する化合物と比較して、抗生物質の薬物動態パラメータ、薬理パラメータおよび／または毒性パラメータに影響を与え得る検出可能な速度論的同位体効果（ＫＩＥ）が生じる。
【００６０】
本開示の態様は、抗生物質および／またはこれらの抗生物質を合成するのに使用する化学前駆体の炭素−水素結合の化学修飾および誘導体化によって、これらのマクロライド抗生物質の新規類似体を設計し、合成するアプローチを記載する。
【００６１】
クラリスロマイシン、エリスロマイシンおよび他のマクロライドは、シトクロムＰ４５０代謝部位であることが知られているＮ−メチル基のような基を含有する。クラリスロマイシンは、ｉｎ  ｖｉｖｏで酸化的分解および加水分解によって、複数の（示されている少なくとも１２の）代謝物に変換される。主要代謝物は、活性１４−ＯＨ誘導体および複数の不活性Ｎ−脱メチル化生成物およびＮ，Ｎ−脱ジメチル化生成物を生成するＣＹＰ３Ａファミリー酵素によるＩ段階代謝を含む。しかし、これらの得られた代謝物の毒性および薬理は知られていない。さらに、多様な形態で発現したＣＹＰは、これらのマクロライドを酸化し、このような相互作用を阻止することにより、患者差を減らし、薬物−薬物相互作用を減らし、Ｔ１／２を上げ、必要なＣｍａｘを下げ、いくつかの他のＡＤＭＥＴパラメータを高める。種々の重水素化パターンを使用し、（ａ）望ましくない代謝物を減らすかまたは完全になくし、（ｂ）親薬物の半減期を伸ばし、（ｃ）所望の効果を得るのに必要な投薬量を減らし、（ｄ）所望の効果を得るのに必要な単回投薬量を減らし、（ｅ）生成する場合には、活性代謝物の生成を増やし、および／または（ｆ）特定の組織での有害な代謝物の産生を減らし、および／またはポリファーマシーが目的とされるか否かにかかわらず、ポリファーマシーにとってより有効な薬物および／またはより安全な薬物を作り出すことができる。
【００６２】
本明細書では、構造式１を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを開示している。
【化１２】
2009539866.tif 000014
構造式１
式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化１３】
2009539866.tif 000015
および
【化１４】
2009539866.tif 000016
からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される；
但し、式１の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有する；
但し、式１の化合物の重水素濃縮率は少なくとも約１％である；
但し、式１の化合物は
【化１５】
2009539866.tif 000017
ではない。
【００６３】
一実施形態では、重水素の濃縮は、マクロライドの特定の部位で起こる。
【００６４】
別の実施形態では、重水素濃縮率は約１％以上である。
【００６５】
さらなる実施形態では、重水素濃縮率は約１０％以上である。
【００６６】
よりさらなる実施形態では、重水素濃縮率は約２０％以上である。
【００６７】
別の実施形態では、重水素濃縮率は約５０％以上である。
【００６８】
さらに別の実施形態では、重水素濃縮率は約７０％以上である。
【００６９】
さらなる実施形態では、重水素濃縮率は約８０％以上である。
【００７０】
よりさらなる実施形態では、重水素濃縮率は約９０％以上である。
【００７１】
さらなる実施形態では、重水素濃縮率は約９５％以上である。
【００７２】
一実施形態では、重水素化化合物は、対応するプロチウム化マクロライドよりも代謝速度が遅い。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００７４】
他の実施形態では、Ｒ１は水素ではない。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素ではない。
【００７６】
他の実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＤＨ２である。
【００７８】
他の実施形態では、Ｒ１は−ＣＤ２Ｈである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＤ３である。
【００８０】
他の実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３ではない。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＤＨ２ではない。
【００８２】
他の実施形態では、Ｒ１は−ＣＤ２Ｈではない。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＤ３ではない。
【００８４】
他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＣＤＨ２である。他の実施形態では、Ｒ３は−ＣＤＨ２である。
【００８６】
他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＤ２Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３は−ＣＤ２Ｈである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ３は−ＣＤ３である。
【００８８】
他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ３ではない。他の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３ではない。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＣＤＨ２ではない。他の実施形態では、Ｒ３は−ＣＤＨ２ではない。
【００９０】
他の実施形態では、Ｒ２は−ＣＤ２Ｈではない。他の実施形態では、Ｒ３は−ＣＤ２Ｈではない。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＣＤ３ではない。他の実施形態では、Ｒ３は−ＣＤ３ではない。
【００９２】
他の実施形態では、Ｘは
【化１６】
2009539866.tif 000018
である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｘは
【化１７】
2009539866.tif 000019
である。
【００９４】
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＣＤＨ２である。
【００９６】
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＤ２Ｈである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＣＤ３である。
【００９８】
他の実施形態では、Ｘは
【化１８】
2009539866.tif 000020
ではない。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｘは
【化１９】
2009539866.tif 000021
ではない。
【０１００】
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３ではない。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＣＤＨ２ではない。
【０１０２】
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＤ２Ｈではない。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＣＤ３ではない。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、式１の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【０１０５】
他の実施形態では、式１の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む、腸内投与、静脈内注入による投与、非経口投与、局所投与または眼球投与のための医薬組成物が提供される。
【０１０６】
さらに他の実施形態では、式１の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む、５０Ｓリボソームサブユニットを調整することが有益である状態（微生物感染のような感染を含む）を治療するための医薬組成物が提供される。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、以下に示す化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
【化２０】
2009539866.tif 000022
【０１０８】
式１の重水素化化合物はまた、限定はしないが、炭素に関して１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄に関して３３Ｓ、３４Ｓまたは３５Ｓ、窒素に関して１５Ｎ、および酸素に関して１７Ｏまたは１８Ｏを含む、他の元素に対して少ない頻度の同位体も含んでよい。
【０１０９】
いくつかのの実施形態においては、任意の理論にとらわれずに、本明細書で提供される化合物を、式１の化合物中のすべてのＣ−Ｄ結合が、Ｄ２ＯまたはＤＨＯとして代謝され、放出されることが推測される、最大約０．０００００５％  Ｄ２Ｏまたは約０．００００１％  ＤＨＯまで患者に暴露してよい。この量は、循環中の、Ｄ２ＯまたはＤＨＯの天然に存在するバックグラウンドレベルの小区画である。特定の実施形態において、動物において毒性を発生させると見られるＤ２Ｏのレベルは、式１の重水素濃縮化合物のために、暴露の最大制限よりも非常に大きい。したがって、特定の実施形態において、本明細書で提供される重水素濃縮化合物は、重水素の利用によって、さらなる毒性を引き起こすべきでない。
【０１１０】
１つの実施形態において、本明細書で提供される重水素化化合物は、本質的に最大認容用量を増加させ、毒性を減少させ、半減期（Ｔ１／２）を増加させ、最小効果用量（ＭＥＤ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を低下させ、効果的な用量を低下させ、したがって非機能関連毒性を減少させ、および／または薬物−薬物相互作用の可能性を低下させる一方で、相当する同位体元素が濃縮されていない分子の有益な態様を維持する。
【０１１１】
同位体水素を、それによって取り込み率が先に決定される、重水素化薬剤を用いる合成技術によって、および／または取り込み率が平衡状態によって決定される、交換技術によって、本明細書で提供されたような式１の化合物内に導入可能であり、反応上記塩に依存して非常に変化しうる。トリチウムまたは重水素を直接、および特異的に、公知の同位体含量のトリチウム化または重水素化薬剤によって挿入する合成技術が、高いトリチウムまたは重水素の存在を産出しうるが、しかし、要求される化学反応によって制限されうる。さらに、標識されている分子を、使用する合成反応の重度に依存して、変化させてよい。一方で、変換技術は、より低いトリチウムまたは重水素取り込みを産出するが、別の合成段階を必要とせず、標識化されている分子の構造を崩壊させる可能性が少ないという利点を提供する。
【０１１２】
本明細書で提供するような式１の化合物を、当業者に公知の方法によって、または本明細書の実施例の項目にて記述されたのと同様の手順、およびその日常の改変にしたがって、調製可能である。たとえば、式１の化合物を、スキーム１にて示したように調製可能である。
【化２１】
2009539866.tif 000023
スキーム１
【０１１３】
Ｎ−オキシド（２）をヨウ化メチルおよび脱プロトン化剤（例えば水酸化カリウム）で処理し、エーテル（３）を得て、これを還元剤（例えば、水素存在下、パラジウム／炭素）を用いて三級アミン（４）に還元する。化合物（４）をＮ−ヨードスクシンイミドで処理し、二級アミン（５）を得て、これをメタノール中、ナトリウムメトキシドおよびヨウ素で処理し、一級アミン（６）を得る。化合物（６）をジメチルスルホキシド中、マイクロ波を照射してホルムアルデヒドおよびギ酸で処理し、式１の化合物を得る。
【０１１４】
スキーム１に示されるような合成手順に従って、適切な重水素化中間体を用いることによって、合成的に異なる位置に重水素を組み込むことができる。Ｒ１に重水素を導入するために、対応する重水素置換基を有するヨウ化メチルを使用することができる。Ｒ２およびＲ３の１箇所以上の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換基を有するホルムアルデヒドおよびギ酸を使用することができる。これらの重水素化中間体は、市販されているか、または当業者に既知の方法または本明細書の実験章に記載の方法と類似の手順および通常の改変法によって調製することができる。
【０１１５】
重水素は、プロトン−重水素の平衡交換によって、交換可能なプロトンを有する種々の位置に組み込むこともできる。このようなプロトンは、当該技術分野で既知のプロトン−重水素交換法によって、選択的または非選択的に重水素と交換してもよい。
【０１１６】
本明細書で提供される化合物は、「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐｐ．１１１９−１１９０にて記述されたように、１つまたはそれ以上のキラル中心、キラル軸、および／またはキラル平面を含んでよい。そのようなキラル中心、キラル軸およびキラル平面は、（Ｒ）または（Ｓ）配座いずれかであるか、またはその混合物であってよい。
【０１１７】
少なくとも１つのキラル中心を持つ化合物を含む組成物を特性化するためのもう１つの方法は、極性光のビームにおける、組成物の効果によってである。平面極性光のビームが、キラル化合物の溶液を通過する場合、現れる光の極性の平面は、本来の平面に対して回転する。この現象は、工学活性として公知であり、極性光の平面を回転させる化合物は、光学的に活性であるといわれる。化合物の１つのエナンチオマーが、極性光のビームを一方向に回転させ、他のエナンチオマーが、極性光を反対の方向に回転させる。時計回り方向に極性光を回転させるエナンチオマーが、（＋）−エナンチオマーであり、反時計回り方向に極性光を回転させるエナンチオマーが、（−）−エナンチオマーである。式１の化合物の０〜１００％の（＋）および／または（−）−エナンチオマーを含む組成物が、本明細書で記述された組成物の範囲内に含まれる。
【０１１８】
式１の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、化合物は、幾何学的ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）同位体の１つまたは混合物として存在しうる。構造的同位体は、低エネルギーバリアを介して相互交換的である場合、式１の化合物は、単一の互変体または互変体の混合物として存在しうる。これは、たとえば、イミノ、ケトまたはオキシム基を含む式１の化合物中のプロトン互変性の形態を取りえ、または芳香族部位を含む化合物中の結合価互変性と呼ばれる形態をとりうる。単一化合物は、１つ以上の同位体の型を示しうる、ということにしたがう。
【０１１９】
本明細書で提供される化合物は、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーのような、鏡像異性的に純粋でありえ、またはエナンチオマーの混合物、ラセミ混合物、またはジアステレオマー混合物のように、立体異性体混合物でありうる。そのようなものとして、当業者は、その（Ｒ）形態での化合物の投与が、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化を受けている化合物に関して、その（Ｓ）形態での化合物の投与と等価であることを認識する。個々のエナンチオマーの調製／単離に関する従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルクロマトグラフィー、再結晶、分解、ジアステレオマー塩形成、またはジアステレオマー添加物への誘導化と続く分離を用いる、ラセミ体の分割が含まれる。
【０１２０】
式１の化合物が、酸性または塩基性部位を含む場合、また薬理学的に許容可能な塩として提供されてよい（Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９、および「薬理学的塩、特性および利用のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，）」Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照）。
【０１２１】
薬理学的に許容可能な塩の調製における利用のために好適な酸には、限定はしないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、経皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化塩素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、オキサロ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−タルタル酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、およびバレリアン酸が含まれる。
【０１２２】
薬理学的に許容可能な塩の調製における利用のために好適な塩基には、限定はしないが、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウムのような無機塩基、Ｌ−アルギニン、ベンタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン類、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールおよびトロメタミンを含む第一級、第二級、第三級および第四球、脂肪族および芳香族アミン類のような有機塩基が含まれる。
【０１２３】
式１の化合物は、式１の化合物の機能的誘導体であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで簡単に親化合物に変換可能である、プロドラッグとして提供されてよい。プロドラッグはしばしば、いくつかの例において、親化合物よりも投与するのが簡単であり得るので、有用である。これらは、たとえば、親化合物がそうではない一方で、経口投与によってバイオアベイラブルでありうる。プロドラッグはまた、親化合物に対して、薬理学的組成物中での可溶性が増強されうる。プロドラッグは、酵素処理および代謝加水分解を含む、種々の機構によって、親薬物に変換されうる。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，４，２２１−２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈら、ｉｎ“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ”，Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７；“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”，Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７；“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｗａｎｇら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，２６５−２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔら、Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１−６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ  “Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａｍｉｄｏｎら、Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１８５−２１８，２０００；Ｂａｌａｎｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３−５３；Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１−１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１−３９；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，１７，１７９−９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，８，１−３８；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１；Ｆａｒｑｕｈａｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４−３２５；Ｆｒｅｅｍａｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５−８７７；Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９−５９；Ｇａｎｇｗａｒら、Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１；Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ  １９９３，４５，８６６−９４；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３；Ｓｔｅｌｌａら、Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５−７３；Ｔａｎら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１；Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１−１４８；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，２，１４８−１５５；Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３−８０；Ｗａｌｌｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７−５０７を参照。
【０１２４】
（医薬組成物）
本明細書では、医薬的に許容されるビヒクル、担体、希釈剤または賦形剤またはこれらの混合物中に、活性成分として式１の化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）と、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０１２５】
本明細書では、式１の化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）と、本明細書に記載されるような１つ以上の放出制御賦形剤とを含む、放出挙動が改変された投薬形態の医薬組成物が提供される。放出挙動が改変された適切な投薬ビヒクルとしては、限定されないが、親水性または疎水性のマトリックスデバイス、水溶性分離層コーティング、腸溶性コーティング、浸透性デバイス、複数の粒子状デバイスおよびこれらの組合せが挙げられる。本医薬組成物は、放出挙動を制御しない賦形剤を含んでもよい。
【０１２６】
本明細書ではさらに、式１の化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）と、腸溶性コーティングされた投薬形態で使用するための１つ以上の放出制御賦形剤とを含む、腸溶性コーティングされた投薬形態の医薬組成物が提供される。本医薬組成物は、放出挙動を制御しない賦形剤を含んでもよい。
【０１２７】
本明細書ではさらに、式１の化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）と、腸溶性コーティングされた投薬形態で使用するための１つ以上の放出制御賦形剤とを含む、発泡性投薬形態の医薬組成物が提供される。本医薬組成物は、放出挙動を制御しない賦形剤を含んでもよい。
【０１２８】
さらに、即時放出成分と、少なくとも１つの遅延放出成分とを有する投薬形態の、０．１〜２４時間以内に別個の少なくとも２つの連続したパルスの形態で本化合物を非連続的に放出することができる医薬組成物が提供される。本医薬組成物は、式１の化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）と、１つ以上の放出制御賦形剤および放出挙動を制御しない賦形剤（例えば、崩壊可能な半透膜および膨潤可能な基質に適した賦形剤）とを含む。
【０１２９】
本明細書では、式１の化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）と、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤または担体とを含み、これらが、アルカリで部分的に中和してカチオン交換能を有する耐胃液性ポリマーの層状材料と、耐胃液性外側層とを含む中間反応層に包まれている、被検体に経口投与するための投薬形態の医薬組成物も提供される。
【０１３０】
本明細書では、式Ｉの１つ以上の化合物を約０．１〜約１０００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約２〜約２５０ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ含む、経口投与用の即時放出性のフィルムコーティングされた錠剤の形態の医薬組成物が提供される。本医薬組成物は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、微晶質セルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピレングリコール、二酸化ケイ素、ソルビン酸、ソルビタンモノステアレート、ステアリン酸、タルク、二酸化チタンおよびバニリンをさらに含む。
【０１３１】
本明細書では、式Ｉの１つ以上の化合物を約０．１〜約１０００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約２〜約２５０ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ含む、経口投与用の即時放出性のフィルムコーティングされた錠剤の形態の医薬組成物が提供される。本医薬組成物は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、微晶質セルロース、ポビドン、プロピレングリコール、ソルビン酸、ソルビタンモノステアレート、二酸化チタンおよびバニリンをさらに含む。
【０１３２】
本明細書では、式Ｉの１つ以上の化合物を約０．１〜約１０００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約２〜約２５０ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ含む、経口投与用の徐放性のフィルムコーティングされた錠剤の形態の医薬組成物が提供される。本医薬組成物は、セルロース系ポリマー、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、プロピレングリコール、ソルビン酸、ソルビタンモノステアレート、タルク、二酸化チタンおよびバニリンをさらに含む。
【０１３３】
本明細書では、式Ｉの１つ以上の化合物を約０．１〜約１０００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約２〜約２５０ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ含む、経口懸濁物用の顆粒形態の医薬組成物が提供される。本医薬組成物は、カルボマー、ヒマシ油、クエン酸、フタル酸ヒプロメロース、マルトデキストリン、ソルビン酸カリウム、ポビドン、二酸化ケイ素、ショ糖、キサンタンゴム、二酸化チタンおよびフルーツポンチフレーバーをさらに含む。
【０１３４】
本明細書に記載の薬理学的組成物は、単位投与剤形または反復投与剤形で提供されてよい。本明細書で用いるところの単位投与剤形は、ヒトおよび動物被検体への投与に適した、かつ当技術分野で公知の通りに個別包装された、物理的に別々の単位を指す。それぞれの単位投与剤形は、所望の治療効果を生むのに十分な所定量の有効成分を、必要な医薬担体または添加剤と一緒に含む。単位投与剤形の例としては、アンプル剤、注射剤、および個々に包装された錠剤およびカプセル剤が挙げられる。単位剤形は、画分でまたはそれを複数で投与することができる。反復投与剤形は、単位投与剤形を分離して投与するために、同一の単位投与剤形が複数、単一の容器内に包装されたものである。反復投与剤形の例としては、ガラス瓶、錠剤もしくはカプセル剤用の瓶、または１パイントもしくは１ガロン瓶が挙げられる。
【０１３５】
本明細書に記載の式１の化合物は、単独で、または本明細書に記載の１つまたは複数の他の化合物、１つまたは複数の有効成分と一緒に投与することができる。本明細書に記載の化合物を含む薬理学的組成物は、経口投与、非経口投与、および局所投与のための種々の剤形に処方することができる。本薬理学的組成物はまた、遅延放出剤形、延長剤形、持続放出剤形、徐放剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、加速放出剤形および高速放出剤形、標的化放出剤形、プログラムされた放出剤形、ならびに胃内貯留剤形などの改変放出剤形として処方することもできる。これらの剤形は、当業者に公知である従来の方法および技術に従って調製可能である（前記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ‐Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅら，Ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｖｏｌ．１２６を参照）。
【０１３６】
本明細書に記載の薬理学的組成物は、単回投与、または時間の間隔を置いて反復投与することができる。正確な用量および治療の持続期間は治療される患者の年齢、体重、および状態によって変化すると認識されており、かつ、公知の試験手順を用いて、またはｉｎ  ｖｉｖｏ試験またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験または診断データからの推定によって経験的に決定することができる。さらに、任意の特定個人に対して、個々の必要性および、製剤投与の個人管理または監督についての専門家の判断に従って、長期にわたり特定の用量管理を調節すべきであると認識されている。
【０１３７】
患者の状態が改善されない場合には、本化合物の投与については医師の裁量で、患者の疾病または疾患の症状を改善する、そうでなければ制御または制限するために、慢性的に、すなわち長期間にわたって（患者の生命が存続している間中、など）投与してよい。
【０１３８】
患者の状態が改善される場合には、本化合物の投与については、医師の裁量で、連続して、またはある一定期間、一時停止してよい（すなわち、「休薬期間」）。
【０１３９】
患者の状態改善が起こった時点で、必要であれば維持量を投与する。その後、症状に応じて、投与の用量または頻度、またはその両方を、疾病、疾患または状態が改善された状態で維持されるレベルまで減らすことができる。しかし、患者は、任意の症状の再発に際して、長期的に断続的な治療を要求することができる。
【０１４０】
（Ａ．経口投与）
本明細書に記載の薬理学的組成物は、経口投与用に、固体、半固体、または液体の剤形で提供されてよい。本明細書で用いるところの経口投与には口腔投与、舌投与および舌下投与も含まれる。適切な経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸薬、トローチ、薬用キャンデー、芳香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューイングガム、顆粒剤、原末、発泡性または非発泡性粉末剤もしくは顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、液剤、ウエハース、噴霧剤、エリキシル剤、およびシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。本薬理学的組成物には、有効成分に加えて、１つまたは複数の製剤として許容できる担体または添加剤が含まれてよいが、それらとしては結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色流れ阻害剤、甘味剤、香料添加剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
結合剤または顆粒化剤は錠剤にまとまりを与えて圧縮後に錠剤が確実に原型を保てるようにする。適切な結合剤または顆粒化剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびプレゼラチン化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ  １５００）などのデンプン類、ゼラチン、ショ糖、ブドウ糖、デキストロース、糖液、および乳糖などの糖類、アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュ・モスの抽出物、パンワルゴム（Ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガッチゴム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサゴール（ｉｓａｂｇｏｌ）外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ、カラマツのアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、トラガカント末、およびグアーガムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、などのセルロース類、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０１、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ‐５８１、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ）などの結晶セルロース類、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、プレゼラチン化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤または充填剤は、本明細書に記載の薬理学的組成物中、重量で約５０％〜約９９％存在してよい。
【０１４２】
適切な希釈剤としては、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。マンニトール、乳糖、ソルビトール、ショ糖、およびイノシトールなどの特定の希釈剤は、十分な量が存在する場合には、一部の圧縮錠剤に対して、口の中で咀嚼することによって崩れる性質を与えることができる。そのような圧縮錠剤は、チュアブル錠として使用できる。
【０１４３】
適切な崩壊剤としては、寒天、ベントナイト、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース類、木材生産物、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガムおよびＶｅｅｇｕｍ  ＨＶなどのゴム類、かんきつ類の果肉、クロスカルメロースなどの架橋セルロース類、クロスポビドンなどの架橋ポリマー類、架橋デンプン、炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどの結晶セルロース、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびプレゼラチン化デンプンなどのデンプン類、粘土、ａｌｉｇｎｓ、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の薬理学的組成物中の崩壊剤の量は、処方の種類によって変わり、当業者に容易に識別できる。本明細書に記載の薬理学的組成物は、重量で約０．５％〜約１５％、または約１〜約５％の崩壊剤を含んでよい。
【０１４４】
適切な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油、および大豆油などの硬化植物油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、デンプン、ヒカゲノカズラ、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）およびＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）などのシリカまたはシリカゲル、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の薬理学的組成物は、重量で約０．１％〜約５％の滑沢剤を含んでよい。
【０１４５】
適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、およびアスベスト不使用のタルクが挙げられる。着色剤としては、任意の、認可、認定された、水溶性ＦＤ＆Ｃ染料およびアルミナ白に懸濁させた不水溶性ＦＤ＆Ｃ染料、およびレーキ顔料、およびそれらの混合物が挙げられる。レーキ顔料は、水溶性染料を重金属の水和酸化物に吸着させて、不溶性の染料にした合成品である。香料添加剤としては、果実類などの植物から抽出した天然香料および、ペパーミントおよびメチルサリチル酸などの口当たりが良い感覚を生ずる化合物を合成的に混合したものが挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルテームなどの人口甘味料が挙げられる。適切な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびトリエタノールアミンオレアートなどの界面活性剤が挙げられる。懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシア、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。防腐剤としては、グリセリン、メチルパラベンおよびプロプルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶剤としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。乳剤に用いられる非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４６】
当然のことながら、多くの担体および添加剤が、同一の処方内においてさえもいくつもの働きをする。
【０１４７】
本明細書に記載の薬理学的組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルドロップ、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠、糖衣錠もしくはフィルムコート錠として提供されてよい。腸溶コーティング錠は、胃の作用には耐えるが、腸内で溶解または分解する物質で被覆した圧縮錠剤で、有効成分を胃の酸性環境から保護する。腸溶コーティング剤としては、脂肪酸、脂質、サリチル酸フェニル、ワックス類、セラックニス、アンモニア処理したセラックニス、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣に囲まれた圧縮錠剤で、好ましくない味またはにおいを隠すこと、ならびに錠剤を酸化から保護することに有効でありうる。フィルムコート錠は、水溶性物質の薄層または薄膜で被覆した圧縮錠剤である。フィルムコーティング剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。フィルムコーティングにより糖衣と同様の一般的特徴が得られる。多重圧縮錠剤は、層状錠剤および、加圧コーティング錠剤もしくは乾燥コーティング錠剤などの、２回以上の圧縮周期によって作られた圧縮錠剤である。
【０１４８】
錠剤の剤形は、粉末状、結晶状、もしくは顆粒状の有効成分を単独で、または１つもしくは複数の、本明細書に記載の担体または添加剤（結合剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および／または着色剤など）と一緒に用いて、調製することができる。香料添加剤および甘味剤は、チュアブル錠およびチュアブルドロップの形成において特に有効である。
【０１４９】
本明細書に記載の薬理学的組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製できるソフトカプセルまたはハードカプセルとして提供されてよい。ハードゼラチンカプセルは、乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られ、２つの部分からなり、片方が他方を覆って滑り降りるので、有効成分を完全に封入できる。弾性ソフトカプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加によって可塑化した、軟らかい、ゼラチンの殻などの球状の殻である。軟らかいゼラチン殻には、微生物の増殖を防ぐ為の防腐剤が含まれてよい。適切な防腐剤としては、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸などの、本明細書に記載のものが挙げられる。本明細書に記載の液体、半液体、および固体の剤形は、カプセル中に封入して提供されてよい。適切な液体および半液体の剤形としては、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド類の溶液および懸濁液が挙げられる。そのような溶液を被覆するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号、および同第４，４１０，５４５号に記載のように調製できる。カプセルはまた、有効成分の溶解性を改良するためまたは持続させるために、当業者に公知の通りに被覆してもよい。
【０１５０】
本明細書に記載の薬理学的組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などの液体または半液体の剤形で提供されてよい。乳剤は、一方の液体が他方の液体全体に小球上に分散している２層系であり、水中油型または油中水型でありうる。乳剤は、製剤として許容できる非水性の液体または溶媒、乳化剤、および防腐剤を含有してよい。懸濁剤は、製剤として許容できる懸濁化剤および防腐剤を含有してよい。水性アルコール溶液は、製剤として許容できる、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（例えばアセトアルデヒドジエチルアセタール）（「低級」という用語は、炭素原子を１〜６個有するアルキルを指す）などのアセタール、ならびにプロピレングリコールおよびエタノールなどの、１つまたは複数の水酸基を有する水混和性溶媒を含有してよい。エリキシル剤は、透明な、甘味がある、含水アルコール溶液である。シロップ剤は、糖（例えばショ糖）の濃縮水溶液であり、防腐剤を含有してもよい。液体の剤形については、例えば、ポリエチレングリコール溶液を十分な量の製剤として許容できる液体担体（例えば水）で希釈することで、投与のための計量を便利にすることができる。
【０１５１】
他の有効な液体および半液体の剤形としては、本明細書に記載の有効成分（１種または複数種）を含有するもの、および、１，２−ジメトキシメタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−３５０−ヂメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ただし、３５０、５５０、および７５０はポリエチレングリコールのおよその平均分子量を示す）などのジアルキル化されたモノ−またはポリ−アルキレングリコールが挙げられる。これらの処方はさらに、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピン酸およびそのエステル、およびジチオカルバミン酸などの坑酸化剤を１つまたは複数含有してよい。
【０１５２】
本明細書に記載の経口投与用の薬理学的組成物はまた、リポソーム製剤、ミセル製剤、ミクロスフェア製剤、またはナノ製剤の形で提供されてもよい。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載の通りに調製することができる。
【０１５３】
本明細書に記載の薬理学的組成物は、液体の剤形に再構成できるように、発泡性または非発泡性の顆粒および粉末として提供されてよい。非発泡性の顆粒または粉末に用いられる、製剤として許容できる担体および添加剤としては、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤が含まれてよい。発泡性の顆粒または粉末に用いられる担体および添加剤としては、有機酸および二酸化炭素源が含まれてよい。
【０１５４】
着色剤および香料添加剤は、上記剤形の全てに用いることができる。
【０１５５】
本明細書に記載の薬理学的組成物は、即効性剤形または、遅延放出剤形、徐放剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、標的化放出剤形、プログラムされた放出剤形などの改変放出剤形に処方することができる。
【０１５６】
本明細書に記載の薬理学的組成物は、所望の治療効果を損なわない他の有効成分、または、他の抗生剤などの所望の効果を補う物資と一緒に処方することができる。
【０１５７】
（Ｂ．非経口投与）
本明細書に記載の薬理学的組成物は、注射、注入、または埋め込みによって局所投与または全身投与することができる。本明細書で用いるところの非経口投与には、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、くも膜下投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、骨液嚢内投与、および皮下投与が含まれる。
【０１５８】
本明細書に記載の薬理学的組成物は、非経口投与に適した任意の剤形に処方されてよく、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル製剤、リポソーム製剤、ミクロスフェア製剤、ナノ製剤、および、注射前に液剤または懸濁剤に液化するのに適した固体形が挙げられる。そのような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製することができる。（前記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙを参照）。
【０１５９】
非経口投与を対象とした薬理学的組成物は、製剤として許容できる担体および添加剤を１つまたは複数含有してよいが、それらとしては、水性賦形剤、水混和性賦形剤、非水溶性賦形剤、抗菌剤または微生物の増殖に対する防腐剤、安定剤、溶解度増加剤、等張剤、緩衝剤、坑酸化剤、局所麻酔薬、懸濁および分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖またはキレート剤、凍結防止剤、分散防止剤、増粘剤、および不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
適切な水性賦形剤としては、水、生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ）、生理食塩水（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓａｌｉｎｅ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射、Ｒｉｎｇｅｒｓ注射が挙げられるが、これらに限定されない。非水性賦形剤としては、植物由来の固定油、ヒマシ油、とうもろこし油、綿実油、オリーブ油、ピーナツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、およびココナツ油の中鎖トリグリセリド、およびパーム核油が挙げられるが、これらに限定されない。水混和性賦形剤としては、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
適切な抗菌剤または防腐剤としては、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、およびソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な等張剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースが挙げられるが、これらに限定されない。適切な緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切な坑酸化剤としては、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムなどの、本明細書に記載のものが挙げられる。適切な局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられるが、これに限定されない。適切な懸濁および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンなどの本明細書に記載のものが挙げられる。適切な乳化剤としては、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンなどの本明細書に記載のものが挙げられる。適切な金属イオン封鎖またはキレート剤としてはＥＤＴＡが挙げられるが、これに限定されない。適切なｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な錯化剤としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）などのシクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
本明細書に記載の薬理学的組成物は、単回投与または反復投与用に処方することができる。単回投与用量は、アンプル、バイアル、または注射器に包装される。反復用量の非経口製剤は、静菌的なまたは静真菌的な濃度で坑菌剤を含有する必要がある。全ての非経口製剤は、当技術分野で公知かつ実践されているように滅菌される必要がある。
【０１６３】
１つの実施形態においては、薬理学的組成物はそのまま使用できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）滅菌液剤として提供される。別の実施形態においては、薬理学的組成物は凍結乾燥粉末および皮下注射用錠剤を含有し、使用前に賦形剤を用いて再構成する用の、滅菌した乾燥溶解性製品として提供される。また別の実施形態においては、薬理学的組成物は、そのまま使用できる滅菌懸濁剤として提供される。また別の実施形態においては、薬理学的組成物は、使用前に賦形剤を用いて再構成する用の、滅菌した乾燥不溶性製品として提供される。さらに別の実施形態においては、薬理学的組成物は、そのまま使用できる滅菌乳剤として提供される。
【０１６４】
本明細書に記載の薬理学的組成物は、即効性剤形または、遅延放出剤形、徐放剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、標的化放出剤形、プログラムされた放出剤形などの改変放出剤形に処方することができる。
【０１６５】
薬理学的組成物は、デポー剤注入として投与するために、懸濁剤、固体、半固体、または揺変性液体として処方することができる。ある実施形態においては、本明細書に記載の薬理学的組成物は、体液には不溶性だが、薬理学的組成物中の有効成分はそれを通して拡散できるような高分子外膜に囲まれた、固体の内部基質中に分散される。
【０１６６】
適切な内部基質としては、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル、共重合体、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸ケイ素共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋した部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルなどが挙げられる。
【０１６７】
適切な高分子外膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルの共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、ポリエチレンテレフタレートのアイオノマー、ブチルゴム、エピクロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元重合体、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体が挙げられる。
【０１６８】
（Ｃ．局所投与）
本明細書に記載の薬理学的組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与することができる。本明細書で用いるところの局所投与には、皮膚（内）投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、経眼投与、経耳投与、経皮投与、経鼻投与、膣内投与、尿道内投与、呼吸器投与、および直腸投与が含まれる。
【０１６９】
本明細書に記載の薬理学的組成物は、局所的なまたは全身的な効果を得るための局所投与用として適した任意の剤形で処方することができ、それらとしては、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、軟膏、散布剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、フィルム剤、エアロゾル剤、潅注剤、スプレー剤、坐薬、包帯、皮膚パッチが挙げられる。本明細書に記載の薬理学的組成物の局所的な処方には、リポソーム製剤、ミセル製剤、ミクロスフェア製剤、ナノ製剤、およびそれらの混合物も含まれる。
【０１７０】
本明細書で提供される局所処方での利用のために好適な薬理学的に許容可能な担体および賦形剤には、限定はしないが、水性賦形剤、水混和性賦形剤、非水性賦形剤、細菌の増殖に対する抗菌剤または保存剤、安定化剤、可溶性増強剤、等張剤、緩衝材、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁および分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、浸潤増強剤、抗凍結剤、抗親液剤、増粘剤および不活性気体が含まれる。
【０１７１】
薬理学的組成物はまた、エレクトロポレーション、イオントフォレーゼ、ホスホノフォレシス、ソノフォレシス、およびＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（登録商標）（キロン社（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．），Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）、およびＢＩＯＪＥＣＴ（登録商標）（バイオジェット  メディカル  テクノロジーズ社（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．），Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）のような、ミクロニードルまたはニードルなしの注射によって、局所に投与してよい。
【０１７２】
本明細書で提供される薬理学的組成物は、軟膏、クリームおよびゲルの形態で提供してよい。好適な軟膏賦形剤には、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、木綿油および他の油、白色ペトロラタムのようなものを含む、脂肪性または炭化水素賦形剤、親水性ペトロラタム、ヒドロキシステアリン硫酸および無水ラノリンのような乳化または吸収賦形剤、疎水性軟膏のような水着脱賦形剤、種々の分子量のポリエチレングリコールを含む、水溶性軟膏賦形剤、セチルアルコール、グリセリル一ステアリン酸、ラノリンおよびステアリン酸を含む油中水（Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルジョンいずれかの、エマルジョン賦形剤が含まれる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記を参照のこと）。これらの賦形剤は、皮膚軟化剤であるが、しかし一般的に、抗酸化剤および保存剤の添加を必要とする。
【０１７３】
好適なクリーム基体は、水中油または油中水でありうる。クリーム賦形剤は、水洗浄可能でありえ、油相、乳化剤および水性相を含む。油相はまた、「内部（ｉｎｔｅｒｎａｌ）」相とも呼ばれ、一般に、ペトロラタムとセチルまたはステアリルアルコールのような脂肪族アルコールからなる。水相は通常、必要ではないけれども、容量にて油相を上回り、一般に、保湿剤を含む。クリーム処方内の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤であってよい。
【０１７４】
ゲルは、半固体、懸濁型系である。単一相ゲルには、液体単体を通して本質的に均質に分散した、有機巨大分子が含まれる。好適なゲル化剤には、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）のような架橋アシル酸ポリマー、酸化ポリエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコールのような、親水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フラレート、およびメチルセルロースのようなセルロース性ポリマー、トラガカントおよびキサンタンガムのようなガム、アルギン酸ナトリウムおよびゼラチンが含まれる。均質ゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンのような分散剤を加えることができ、またはゲル化剤を、粉砕、機械的混合および／または攪拌によって分散可能である。
【０１７５】
本明細書で提供される薬理学的組成物は、座薬、ペッサリー、ブーギー、湿布またはパップ、練り子、粉末、包帯、クリーム、硬膏、避妊薬、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液、タンポン、ゲル、泡、スプレーまたはかん腸の形態で、直腸、尿道、膣または腹膜膣に投与してよい。これらの投与形態は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ上記にて記述されたような従来の工程を用いて製造可能である。
【０１７６】
直腸、尿道および膣座薬は、通常温度では固体であるが、体温にて融解するか、または軟化して、活性成分（類）を開口部内に放出する、体開口部内への挿入のための固体である。直腸および膣座薬中で利用する薬理学的に許容可能な担体には、本明細書で提供される薬理学的組成物と処方したときに、体温の近くで融解点を産出する、硬化剤と、ビスルファイトおよびナトリウムメタビスルファイトを含む、本明細書で記述されるような抗酸化剤のような、基体または賦形剤が含まれる。好適な賦形剤には、限定はしないが、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ロウ、パラフィン、白色および黄色ワックス、および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコールのようなハイドロゲル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸、グルセリン化ゼラチンが含まれる。種々の賦形剤の組合せを使用してよい。直腸および膣座薬は、加圧法または成型によって調製してよい。典型的な直腸および膣座薬の質量は、約２〜約３ｇである。
【０１７７】
本明細書で提供される薬理学的組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、エマルジョン、ゲル−形成溶液、溶液のための粉末、ゲル、眼球挿入物、およびインプラントの形態で、目に投与してよい。
【０１７８】
本明細書で提供される薬理学的組成物は、鼻内に、または気管への吸入によって投与してよい。薬理学的組成物は、単独または１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような高圧ガスとの組合せで、好適な加圧容器を用いた伝達のためのエアゾルまたは溶液、ポンプ、スプレー、微細なミストを産出するための電子流体力学を用いる噴霧器のような噴霧器、またはネブライザーの形態で提供されてよい。薬理学的組成物はまた、単独またはラクトースまたはリン脂質のような不活性担体との組合せで、吹送のための乾燥粉末、および点鼻剤として提供してよい。
【０１７９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザー中での利用のための溶液または懸濁液を、エタノール、水性エタノール、または本明細書で提供される活性成分の放出を分散させる、可溶化させる、または拡張するための好適な他の薬剤、溶媒として高圧ガス、および／または三オレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸のような界面活性剤を含むように処方してよい。
【０１８０】
本明細書で提供される薬理学的組成物を、約５０マイクロメーターまたはそれ以下、または約１０マイクロメーターまたはそれ以下のように、吸入による伝達のために好適な大きさまで、微粉にしてよい。そのような大きさの粒子は、らせんジェット製粉、流体ベッドジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化またはスプレー乾燥のような、当業者に公知の粉末か方法を用いて調製してよい。
【０１８１】
吸入または吸入器中での利用のためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジを、本明細書で提供される薬理学的組成物、ラクトースまたはデンプンのような好適な粉末基体、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムのような性能改変物の粉末混合物を含むように処方してよい。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であってよい。他の好適な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。吸入／経鼻投与のための本明細書で提供される薬理学的組成物はさらに、メンソールおよびレボメンソールのような好適な香味料、またはサッカリンまたはサッカリンナトリウムのような甘味料を含んでよい。
【０１８２】
局所投与のための本明細書で提供される薬理学的組成物を、速効放出、または遅延、除放、パルス、制御、標的化、およびプログラムされた放出を含む、改変放出であるように処方してよい。
【０１８３】
（Ｄ．改変放出）
本明細書で提供される薬理学的組成物は、改変放出投与形態として処方してよい。本明細書で使用するところの「改変放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」は、活性成分（類）の放出の速度または一が、同一の経路によって投与した場合に、即効性の投与形態のものとは異なる、投与形態を意味する。可変放出投与形態には、遅延、拡張、延長、除放、パルス、制御、加速および迅速、標的化、プログラムされた放出、および胃貯留投与形態が含まれる。改変放出投与形態中の薬理学的組成物は、限定はしないが、マトリックス制御放出器具、浸透圧制御放出器具、多重微粒子制御放出器具、イオン−交換樹脂、腸溶性コーティング、多重層化コーティング、ミクロスフィア、リポソームおよびこれらの組合せを含む、当業者に公知の種々の改変放出器具および方法を用いて調製可能である。活性成分（類）の放出速度はまた、活性成分（類）の粒子の大きさおよび多型性を変更することによって改変することも可能である。
【０１８４】
改変放出の例には、限定はしないが、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，６３９，４８０号、第５，７３３，５６６号、第５，７３９，１０８号、第５，８９１，４７４号、第５，９２２，３５６号、第５，９７２，８９１号、第５，９８０，９４５号、第５，９９３，８５５号、第６，０４５，８３０号、第６，０８７，３２４号、第６，１１３，９４３号、第６，１９７，３５０号、第６，２４８，３６３号、第６，２６４，９７０号、第６，２６７，９８１号、第６，３７６，４６１号、第６，４１９，９６１号、第６，５８９，５４８号、第６，６１３，３５８号、および第６，６９９，５００号にて記述されたものが含まれる。
【０１８５】
（１．マトリックス制御放出器具）
改変放出投与形態での本明細書で提供される薬理学的組成物を、当業者に公知のマトリックス制御放出器具を用いて加工してよい（Ｔａｋａｄａら“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｖｏｌ．２，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９９）。
【０１８６】
１つの実施形態において、改変放出投与形態において本明細書で提供される薬理学的組成物は、合成ポリマーを含む、水膨潤性、浸食または可溶性ポリマーである、浸食マトリックス器具、およびポリサッカライドおよびタンパク質のような、天然に存在するポリマーおよび誘導体を用いて処方する。
【０１８７】
浸食マトリックスを形成することにおいて有用な物質には、限定はしないが、キチン、キトサン、デキストランおよびプルラン、ガム寒天、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッチガム、グアーガム、キサンタンガムおよびスクレログルカン、デキストリンおよびマルトデキストリンのようなデンプン、パクチンのような親水性コロイド、レシチンのようなホスファチド、アルギン酸、プロピレングリコールアルギン酸、ゼラチン、コラーゲン、およびエチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、ブチル酸セルロース（ＣＢ）、酢酸ブチル酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸トリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、ロームアメリカ社（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メチルアクリレート）、ポリアクチド、Ｌ−グルタミン酸とエチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー、分解可能乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブチル酸、およびブチルメタクリレート、メチルメトアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、および塩化（トリメチルアミノエチル）メタクリレートンのような他のアクリル酸誘導体が含まれる。
【０１８８】
さらなる実施形態において、薬理学的組成物を、非浸食マトリックス器具とともに処方する。活性成分（類）を、不活性マトリックス内に溶解または分散させ、まず、一旦投与したときに、不活性マトリックスを介した拡散によって放出される。非浸食マトリックス器具としての利用のために効果的な物質には、限定はしないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロライド、メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、エチレン−ビニル酢酸コポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、酢酸ビニルとのビニルクロライドコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマー  ポリエチレン  テレフタル酸、ブチルラバーエピクロヒドリンラバー、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニル酢酸／ビニルアルコールテルポリマーおよびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、塩化ポリビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンエーテルフタル酸、天然ラバー、シリコーンラバー、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸コポリマーのような不溶性プラスチック、およびエチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋特異的加水分解ポリビニル酢酸のような親水性ポリマー、およびカルナウバワックス、微晶質性ワックス、およびトリグリセリドのような脂肪化合物が含まれる。
【０１８９】
マトリックス制御放出系において、望む放出速度論は、たとえば、利用したポリマー型、ポリマー粘度、ポリマーの粒子サイズおよび／または活性成分（類）、活性成分（類）のポリマーに対する比、および組成物中の他の賦形剤を介して、制御可能である。
【０１９０】
改変放出投与形態における、本明細書で提供される薬理学的組成物は、直接圧縮、乾燥または湿潤顆粒化と続く圧縮、溶解−顆粒化と続く圧縮を含む、当業者に公知の方法によって調製してよい。
【０１９１】
（２．浸透圧制御放出器具）
改変放出投与形態中の本明細書で提供される薬理学的組成物を、１チャンバー系、２チャンバー系、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押し出し成型コア系（ＥＣＳ）を含む、浸透圧制御放出器具を用いて加工してよい。一般に、そのような器具は、少なくとも２つの成分、（ａ）活性成分（類）を含むコア、および（ｂ）コアをカプセル封入する、少なくとも１つの伝達ポートを持つ、半透性膜を持つ。半透性膜は、伝達ポート（類）を介した押し出し成形による薬物放出を引き起こすように、利用の水性環境からコアへの水の流入を制御する。
【０１９２】
活性成分（類）に加えて、浸透圧器具のコアには任意に、器具のコア内への利用の環境からの水の輸送のための、駆動力を作り出す、浸透圧性薬剤が含まれる。浸透圧性薬剤の１つのクラスは、水膨張性親水性ポリマーであり、「オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）」および「ハイドロゲル（ｈｙｄｒｏｇｅｌ）」としても呼ばれており、限定はしないが、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムのようなポリサッカリン、酸化ポリエチレン（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メチルメタクリレートおよび酢酸ビニルのような疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、第ＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラゲーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、およびナトリウムデンプングリコレートが含まれる。
【０１９３】
他のクラスの浸透圧性薬剤は、吸収水が、周辺のコーティングのバリアにわたる、浸透圧勾配に影響を与えることが可能である、オスモーゲンである。好適なオスモーゲンには、限定はしないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウムおよび硫酸ナトリウムのような無機塩、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロースおよびキシリトールのような糖、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデチン酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、およびタルタル酸のような有機塩、尿素およびそれらの混合物が含まれる。
【０１９４】
異なる溶解率の浸透圧性薬剤を、いかに迅速に活性成分（類）が、投与形態からまず伝達するかに影響を与えるように利用してよい。たとえば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ  ＥＺ（ＳＰＩファーマ（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｗｅｓ，ＤＥ）のような不定形糖を使用して、望む治療的効果を産出するために、最初の数時間のより速い伝達、および長期間にわたる治療的および予防的効果の望むレベルを維持するための残った量の徐々および連続放出を提供するために利用可能である。この場合、活性成分（類）は、代謝されるか、排泄される活性成分の量が置換される速度にて放出される。
【０１９５】
コアにはまた、投与の性能を増強させるため、または安定性または処理を促進するために、本明細書で記述されたような、広く種々の賦形剤および担体が含まれてよい。
【０１９６】
半透性膜を形成することにおいて有用な物質には、生理学的に相等するｐＨにおいて、水浸潤性および水不溶性であるか、または架橋のような化学改変によって、水不溶性を与えられる余地のある、種々のグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、セルロース性誘導体が含まれる。コーティングを形成することにおいて有用な、好適なポリマーの例には、可塑性、非可塑性、および強化酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸ＣＡ、硝酸セルロース、酢酸ブチル酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバメート、コハク酸ＣＡ、酢酸トリメリテートセルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノ酢酸、カルボン酸ＣＡエチル、クロロ酢酸ＣＡ、エチルオキサロ酸ＣＡ、メチルスルホン酸ＣＡ、ブチルスルホン酸ＣＡ、ｐ−トルエンスルホン酸ＣＡ、酢酸寒天、アミロース酸酢酸、酢酸βグルカン、酸酢酸βグルカン、アセトアルデヒドジメチル酢酸、ローカストビーンガムの三酢酸、水酸化エチレン−ビニル酢酸、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステルおよびポリ−（メチルアクリル）酸およびエステルおよびそれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然のワックス、および合成ワックスが含まれる。
【０１９７】
半透性膜はまた、米国特許第５，７９８，１１９号にて開示された、孔が本質的に気体で充填され、水性培地によっては湿らないが、水蒸気に対して浸透性である、疎水性微晶抗膜であってもよい。そのような親水性であるが、水蒸気透過性の膜は典型的に、ポリアルキレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、フッ化ポリビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックスおよび合成ワックスからなる。
【０１９８】
半透性膜上の輸送孔（類）は、機械的またはレーザードリルによって、コーティングの後に形成してよい。輸送孔（類）はまた、水溶性物質のプラグの浸食によって、またはコアのへこみ上の、膜の薄い部分の破裂によって、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成してもよい。さらに、輸送孔は、米国特許第５，６１２，０５９号および第５，６９８，２２０号にて開示された型の、非対称膜コーティングの場合でのように、コーティング工程の間に形成してもよい。
【０１９９】
放出される活性成分（類）の総量および放出速度は本質的に、半透性膜の厚さと気孔率、コアの組成、輸送孔の数、大きさおよび位置を介して調整することが可能である。
【０２００】
浸透圧制御放出投与形態中の薬理学的組成物にはさらに、処方の性能または処理を促進するために、本明細書で記述されたような、追加の従来の賦形剤を含んでよい。
【０２０１】
浸透圧制御放出投与形態は、従来の方法および当業者に公知の技術にしたがって調製可能である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，上記、Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９５，３５，１−２１、Ｖｅｒｍａら，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０００，２６，６９５−７０８、Ｖｅｒｍａら，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２，７９，７−２７を参照のこと）。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される薬理学的組成物を、ＡＭＴ制御放出投与形態として処方し、これには、活性成分（類）と他の薬理学的に許容可能な賦形剤を含むコアをコートする、非対称性浸透性膜が含まれる。米国特許第５，６１２，０５９号および国際特許第ＷＯ２００２／１７９１８号を参照のこと。ＡＭＴ制御放出投与形態は、直接圧縮、乾燥顆粒化、湿潤顆粒化、およびディップ−コーティング法を含む、従来の方法および当業者に公知の技術にしたがって調製可能である。
【０２０３】
他の実施形態において、本明細書で提供される薬理学的組成物は、ＥＳＣ制御放出投与形態として処方し、これには、活性成分（類）、ヒドロキシエチルセルロース、および他の薬理学的に許容可能な賦形剤を含むコアをコートする、浸透性膜が含まれる。
【０２０４】
（３．多重微粒子制御放出器具）
改変放出用量形態中の、本明細書で提供された薬理学的組成物を、直径約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍ、または約１００μｍ〜約１ｍｍの範囲で、多数の粒子、顆粒またはペレットを含む、多重微粒子制御放出器具を作り上げてよい。そのような多重微粒子は、湿潤および乾燥顆粒化、押し出し成形／球形化、ローラー−圧縮、融解−凍結を含む、当業者に公知の工程によって、そしてスプレー−コーティングシードコアによって、作製してよい。たとえば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９を参照のこと。
【０２０５】
本明細書で記述されたような他の賦形剤を、多重微粒子を処理する、および形成することを補助するために、薬理学的組成物と混合してよい。得られた粒子はそれ自身、多重微粒子器具を構成してよく、または腸溶性ポリマー、水膨潤性および水可溶性ポリマーのような、種々のフィルム−形成物質によってコートしてよい。多重微粒子をさらに、カプセルまたは錠剤として処理可能である。
【０２０６】
４．標的化伝達
本明細書で提供された薬理学的組成物をまた、リポソーム−、再封鎖赤血球−および抗体−に基づく伝達経を含む、特定の組織、レセプターまたは処置されるべき被検体の体の他の領域に標的化するために処方してよい。例には、限定はしないが、米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号、および第５，７０９，８７４号が含まれる。
【０２０７】
（使用方法）
治療的に有効量の式１の化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）を、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患を有するか、または有しているおそれのある被検体に投与する工程を含む、上述の疾患または状態を患う被検体を治療する方法が提供される。
【０２０８】
グラム陰性菌およびグラム陽性菌から誘導される疾患または状態の治療を目的とする方法が提供される。グラム陰性菌としては、限定されないが、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ、酢酸菌、レジオネラ、緑色硫黄菌、緑色非硫黄菌、シアノバクテリア、スピロヘータ；Ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｃｃｉ、例えば、ほんの一例を挙げると、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓおよびＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ；Ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂａｃｉｌｌｉ、例えば、ほんの一例を挙げると、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓおよびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ；および院内感染グラム陰性菌、例えば、一例を挙げると、ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉが挙げられる。
【０２０９】
グラム陽性菌としては、限定されないが、ｐｈｙｌｕｍ  Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ、例えば、ほんの一例を挙げると、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、ＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓおよびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ；Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ、例えば、ほんの一例を挙げると、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ；アクチノバクテリア、ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓおよびｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ−ｔｈｅｒｍｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉａが挙げられる。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅからなる群から選択される微生物による感染から誘導される疾患または状態の治療を目的とする方法である。
【０２１１】
さらに、５０Ｓリボソームサブユニットの調整に応答する疾患を有するか、または有しているおそれがある被検体に、治療的に有効量の式１の化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）を投与する工程を含む、上述の疾患の１つ以上の症状を治療する方法が提供される。
【０２１２】
さらに、本明細書では、５０Ｓリボソームサブユニットと、式１の少なくとも１つの化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）とを接触させる工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットを調整する方法も提供される。
【０２１３】
一実施形態では、リボソームは、細胞によって発現する。
【０２１４】
一態様では、治療的に有効量の式１の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを被検体に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法である。ここで、
【化２２】
2009539866.tif 000024
式１
式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択され；
Ｘは、
【化２３】
2009539866.tif 000025
および
【化２４】
2009539866.tif 000026
からなる群から選択され、ここで、ＡおよびＢは炭素原子およびＸに対する結合点であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３からなる群から選択される；
但し、式１の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有する；
但し、式１の化合物の重水素濃縮率は少なくとも約１％である；
但し、式１の化合物は
【化２５】
2009539866.tif 000027
ではない。
【０２１５】
一実施形態では、以下からなる群から選択される治療的に有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを被検体に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を患う被検体を治療する方法である。
【化２６】
2009539866.tif 000028
【０２１６】
別の態様では、治療的に有効量の式１の化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）を、必要な哺乳動物被検体に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットの調整が関与する疾患または状態を有しているか、上述の疾患または状態を有しているおそれがあるか、または上述の疾患または状態を患う傾向がある被検体を治療する方法が提供される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、上述の方法の投与工程は、本明細書に記載の化合物を、ほんの一例を挙げると、単一の錠剤、丸薬、カプセル、静脈注射用単一溶液、単一の飲用溶液、単一の糖衣錠処方物またはパッチなどの形態で投与する工程を含み、投与量は、１日に合計で約０．１ｍｇ〜約２，０００ｍｇである。
【０２１８】
別の態様では、治療的に有効量の式１の少なくとも１つの化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、疾患の治療中に、当該化合物またはその代謝物の血漿濃度の個体差の減少に影響を与えるように、治療が必要な哺乳動物被検体に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットを調整することが有益な疾患または状態を有しているか、上述の疾患または状態を有しているおそれがあるか、または上述の疾患または状態を患う傾向がある被検体を治療する方法が提供される。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物またはその代謝物の血漿濃度の個体差は、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、約５％を超えて減少する。他の実施形態では、本開示の化合物またはその代謝物の血漿濃度の個体差は、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、約１０％を超えて減少する。他の実施形態では、本開示の化合物またはその代謝物の血漿濃度の個体差は、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、約２０％を超えて減少する。他の実施形態では、本開示の化合物またはその代謝物の血漿濃度の個体差は、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、約３０％を超えて減少する。他の実施形態では、本開示の化合物またはその代謝物の血漿濃度の個体差は、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、約４０％を超えて減少する。他の実施形態では、本開示の化合物またはその代謝物の血漿濃度の個体差は、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、約５０％を超えて減少する。
【０２２０】
別の態様では、治療的に有効量の式１の少なくとも１つの化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、単位投薬あたりの当該化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿濃度の増加に影響を与えるように、治療が必要な哺乳動物被検体に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットを調整することが有益な疾患または状態を有しているか、上述の疾患または状態を有しているおそれがあるか、または上述の疾患または状態を患う傾向がある被検体を治療する方法が提供される。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、式１の化合物の平均血漿レベルが、相当する同位体元素が濃縮されていない化合物と比較して、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上または約５０％以上まで増加する。
【０２２２】
他の実施形態において、式１の化合物の代謝物の平均血漿レベルが、相当する同位体元素が濃縮されていない化合物と比較して、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上または約５０％以上まで増加する。
【０２２３】
式１の化合物、またはその代謝物の血漿レベルは、Ｌｉら（Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ２００５，１９，１９４３−１９５０）によって記述された方法を用いて測定する。
【０２２４】
別の態様では、治療的に有効量の式１の少なくとも１つの化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、疾患の治療中に、哺乳動物被検体における単位投薬あたり、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソフォームの阻害の低下および／または少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソフォームによる代謝の低下に影響を与えるように、治療が必要な哺乳動物被検体に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットを調整することが有益な疾患または状態を有しているか、上述の疾患または状態を有しているおそれがあるか、または上述の疾患または状態を患う傾向がある被検体を治療する方法が提供される。哺乳動物被検体におけるシトクロムＰ４５０アイソフォームの例としては、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１などが挙げられる。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、式１の化合物による、シトクロムＰ４５０アイソフォームの阻害における減少は、相当する同位体元素が濃縮されていない化合物と比較して、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上または約５０％以上である。
【０２２６】
シトクロムＰ４５０アイソフォームの阻害は、Ｋｏら（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，４９，３４３−３５１）の方法によって測定する。
【０２２７】
別の態様では、治療的に有効量の式１の少なくとも１つの化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、疾患の治療中に、哺乳動物被検体における少なくとも１つの多様な形態で発現するシトクロムＰ４５０アイソフォームの代謝の低下に影響を与えるように、治療が必要な哺乳動物被検体に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットを調整することが有益な疾患または状態を有しているか、上述の疾患または状態を有しているおそれがあるか、または上述の疾患または状態を患う傾向がある哺乳動物被検体を治療する方法が提供される。
【０２２８】
哺乳動物被検体における多様な形態で発現するシトクロムＰ４５０アイソフォームの例としては、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ２Ｄ６が挙げられる。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、シトクロムＰ４５０アイソフォームによる本開示の化合物の代謝の低下は、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、約５％を超える。他の実施形態では、シトクロムＰ４５０アイソフォームによる本開示の化合物の代謝の低下は、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、約１０％を超える。他の実施形態では、シトクロムＰ４５０アイソフォームによる本開示の化合物の代謝の低下は、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、約２０％を超える。他の実施形態では、シトクロムＰ４５０アイソフォームによる本開示の化合物の代謝の低下は、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、約３０％を超える。他の実施形態では、シトクロムＰ４５０アイソフォームによる本開示の化合物の代謝の低下は、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、約４０％を超える。他の実施形態では、シトクロムＰ４５０アイソフォームによる本開示の化合物の代謝の低下は、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、約５０％を超える。
【０２３０】
シトクロムＰ４５０アイソフォームの代謝活性は、以下の実施例１６に記載される方法によって測定する。
【０２３１】
別の実施形態では、治療的に有効量の式１の少なくとも１つの化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、菌またはマイコバクテリアの濃度を統計的に有意に低下させる影響を与えるように、治療が必要な哺乳動物被検体に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットを調整することが有益な疾患または状態を有しているか、上述の疾患または状態を有しているおそれがあるか、または上述の疾患または状態を患う傾向がある被検体を治療する方法が提供される。
【０２３２】
別の態様では、治療的に有効量の式１の少なくとも１つの化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、検出可能な感染をなくすまでの時間を統計的に有意に短縮するような、臨床効果の向上に影響を与えるように、治療が必要な哺乳動物被検体に投与する工程を含む、５０Ｓリボソームサブユニットを調整することが有益な疾患または状態を有しているか、上述の疾患または状態を有しているおそれがあるか、または上述の疾患または状態を患う傾向がある哺乳動物被検体を治療する方法が提供される。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本開示の薬剤に対して感受性の微生物は、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅからなる群から選択される。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、治療的に有効量の式１の少なくとも１つの化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、検出可能な感染をなくすまでの時間を統計的に有意に短縮するような、臨床効果の向上に影響を与えるように、治療が必要な哺乳動物被検体に投与する工程を含む、胃潰瘍または十二指腸潰瘍が関与する疾患または状態を有しているか、上述の疾患または状態を有しているおそれがあるか、または上述の疾患または状態を患う傾向がある哺乳動物被検体を治療する方法が提供される。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、治療的に有効量の式１の少なくとも１つの化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）を、同位体元素が濃縮されていない化合物と比較した場合、検出可能な感染をなくすまでの時間を統計的に有意に短縮するような、臨床効果の向上に影響を与えるように、治療的に有効量のプロトンポンプ阻害剤と組み合わせて治療が必要な哺乳動物被検体に投与する工程を含む、胃潰瘍または十二指腸潰瘍が関与する疾患または状態を有しているか、上述の疾患または状態を有しているおそれがあるか、または上述の疾患または状態を患う傾向がある哺乳動物被検体を治療する方法が提供される。
【０２３６】
処置されるべき疾患、および被検体の状態に依存して、本明細書にて提供された式１の化合物を、経口、非経口（たとえば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射または埋め込み）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所（たとえば経皮または局所）投与経路によって投与してよく、各投与経路のために適切な、薬理学的に許容可能な担体、アジュバントおよび賦形剤との好適に投与ユニットにて、単独または一緒に処方してよい。
【０２３７】
用量は、１日あたり、適切な間隔にて投与される、１、２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量の形態であってよい。用量またはサブ用量は、用量ユニットあたり、約０．１〜約１０００ミリグラム、約０．１〜約５００ミリグラム、または約０．５〜約２５０ミリグラム活性成分（類）を含む投与ユニットの形態で投与してよく、患者の状態が要求する場合、用量は、他の方法として、連続注入として投与可能である。
【０２３８】
特定の実施形態において、適切な投与レベルは、単一または多重用量で投与してよい、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日（１日あたりｍｇ／ｋｇ）、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な投与レベルは、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この範囲内で、投与は、約０．０１〜約０．１、約０．１〜約１．０、約１．０〜約１０、または約１０〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
【０２３９】
（組合せ治療）
本明細書で提供される化合物は、本明細書で提供される化合物が有用である疾患または状態の１つ以上の症状（５０Ｓリボソームサブユニットによって媒介される任意の状態を含む）を治療し、予防し、または軽減するのに有用な他の薬剤と混合するか、または組み合わせて使用してもよく、麻酔薬、鎮痛剤、エンセオゲン、強硬症治療薬および神経保護剤として使用してもよい。または、ほんの一例を挙げると、本明細書に記載のある化合物の治療有効性は、アジュバントの投与によって高まってもよい（すなわち、アジュバント自体は最小限の治療利益しか有していないが、別の治療薬剤と組み合わせると、患者に対する総合的な治療利益が高まる）。
【０２４０】
したがって、このような他の薬剤、アジュバントまたは薬物は、式１の化合物と同時または連続して、一般的に使用される経路および量で投与してもよい。本明細書で提供される式１の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書で提供される化合物に加え、このような他の薬物を含有する医薬組成物を利用してもよいが、必須なわけではない。したがって、本明細書で提供される医薬組成物としては、本明細書で提供される化合物に加え、１つ以上の他の活性成分または治療薬剤も含有する組成物が挙げられる。
【０２４１】
一実施形態では、式１の化合物（その医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む）を、プロトンポンプ阻害剤と混合するか、または組み合わせて使用してもよい。
【０２４２】
一実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、イラプラゾール、ネパプラゾール、サビプラゾールおよびテナトプラゾールからなる群から選択される。
【０２４３】
別の実施形態では、胃潰瘍または十二指腸潰瘍が関与する疾患または状態を有しているか、上述の疾患または状態を有しているおそれがあるか、または上述の疾患または状態を患う傾向がある被検体を治療する方法は、治療的に有効量のアモキシシリンを投与する工程を更に含む。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物を、限定はしないが、モルホリン、コデイン、セバイン、ジアセチルモルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ニコモルフィン、フェンタニル、α−メチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オホメフェンタニル、ペチジン、ケトベミドン、プロポキシフェン、デキシトロプロポキシフェン、メタドン、ロペラミド、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レヴォルファノール、ナロキソン、ナルトレキソンおよびトラマドールを含む、１つまたはそれ以上の、本技術分野で公知の、天然の、半合成の、または完全合成のオピオイドと組合せ可能である。
【０２４５】
他の実施形態において、本明細書で提供される化合物を、限定はしないが、プロポホール、プロカイン、リドカイン、プリロカイン、ブピビカイン、レボブピビカイン、酸化窒素、ハロタン、エンフルラン、イソフルラン、セボフルラン、デスフルラン、チオペンタール、メトヘキシタール、エトミデート、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、スクシニルコリン、ベクロニウム、ロクラニウム、ピペクロニウム、ラパクロニウム、チューボクラリン、およびガラマインを含む、１つまたはそれ以上の、本技術分野で公知の、局所および／または一般麻酔薬および鎮痛薬と組合せ可能である。
【０２４６】
本明細書で提供される化合物をまた、限定はしないが、ホスホラミドンのようなエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤類、イフェトロバンのようなトロンボキサンレセプターアンタゴニスト類、カリウムチャネルオープナー類、ヒルジンのようなトロンビン阻害剤類、ＰＤＧＦ活性のモジュレーター類のような、成長因子阻害剤類、血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト類、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー類（たとえばアブドキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト類（たとえばクロピドグレル、チクロピジンおよびＣＳ−７４７）、およびアスピリンのような、抗血小板剤、ワーファリンのような抗凝固剤、エノキサパリンのような低分子量ヘパリン、第ＶＩＩａ因子阻害剤類および第Ｘａ因子阻害剤類、レニン阻害剤類、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤類、オマパトリラットおよびゲモパトリラットのような、バソペプシダーゼ阻害剤類（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤類）、プラバスタチン、ロボスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ＮＫ−１０４（ａ．ｋ．ａ．、イタバスタチン、ニスバスタチンまたはニスバスタチン）およびＺＤ−４５２２（またロスバスタチンまたはアタバスタチンまたはビサスタチンとしても知られている）のような、ＨＭＧ  ＣｏＡリダクターゼ阻害剤類、スクアレンシンターゼ阻害剤類、フィブラート、クエストランのような胆汁酸金属イオン封鎖剤類、ナイアシン、ＡＣＡＴ阻害剤類のような、抗アテローム性動脈硬化症剤類、ＭＴＰ阻害剤類、アムロジピンベシラートのような、カルシウムチャネルブロッカー類、カリウムチャネル活性化物類、アルファ−アドレナリン作動性薬剤類、カルベジロールおよびメトプロロールのようなβ−アドレナリン作動性薬剤類、不整脈治療剤類、クロロスラジン、ヒドロキノロサイアジド、フルメサイアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロサイアジド、トリキノロメサイアジド、ポリサイアジド、ベンゾスラジド、エタクリン酸、トリシナフェン、クロルサリドン、フロセニルド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトンのような利尿剤類、組織プラスミノーゲン活性化物（ｔＰＡ）、組換え体ｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソール化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化物複合体（ＡＰＳＡＣ）のような血栓溶解剤類、ビグアニド類（たとえばメトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤類（たとえばアカルボース）、インスリン、メグリチナイド類（たとえばレパグリニド）、スルホニルウレア（たとえばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、チオゾリジンジオン類（たとえばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲ−γアゴニスト類のような抗糖尿病薬剤、スピロノラクトンおよびエプレレノンのような、ミネラロコルチコイドレセプターアンタゴニスト類、成長ホルモン分泌促進剤、ａＰ２阻害剤類、ＰＤＥＩＩＩ阻害剤類（たとえばシロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤類（たとえばシロデナフィル、タダラフィル、ヴェルデナフィル）のようなホスホジエステラーゼ阻害剤類、タンパク質チ���シンキナーゼ阻害剤類、抗炎症剤、メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノレートモフェティルのような、抗増殖剤類、化学療法剤類、免疫抑制剤類、抗がん剤および細胞傷害性薬剤類（たとえば、窒素マスタード、アルキルスルホン酸類、ニトロ供給源、エチレンアミン類およびトリアゼン類のようなアルキル化剤類）、葉酸アンタゴニスト類、プリン類似体類およびピリジン類似体類のような、抗代謝剤類、アントラサイクリン類、ブレオマイシン類、マイトマイシン、ダクチノマイシンおよびプリカマイシンのような抗生物質類、Ｌ−アスパラギナーゼのような酵素類、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤類、グルココルチコイド類（たとえばコルチゾン）、エストロゲン類／抗エストロゲン類、アンドロゲン類／抗アンドロゲン類、プロゲスチン類、および応対形成ホルモン−放出ホルモンアンタゴニスト類、および酢酸オクトレオチドのような、ホルモン性薬剤類、エクテイナシジン類のような微小間崩壊薬剤類、パシタキセル、ドセタキセルおよびエポチロン類Ａ〜Ｆのような微小間安定化剤類、ビンカアルカロイド類、エピポドフィロトキシン類、およびタキサン類のような植物由来産物類、およびトポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤類、およびシクロスポリン類、プレドニゾンおよびデキサメタゾンのようなステロイド類、アザチプリンおよびシクロホスファミドのような細胞傷害性薬物類、テニダップのようなＴＮＦ−アルファ阻害剤類、エタネルセプト、ラパマイシンおよびレフルニミドのような抗−ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦレセプター、およびセレコキシブおよびロフェコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤類、およびヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミンのような、諸薬剤類、サトラプラチンおよびカルボプラチンのような、金化合物、白金配位複合体、を含む他のクラスの化合物と組み合わせて投与可能である。
【０２４７】
（キット／製造品目）
本明細書で記述した治療的適用における利用のために、キットおよび製造品目もまた本明細書で記述されている。そのようなキットには、バイアル、チューブなどのような１つまたはそれ以上の容器を受け入れるために区分けられる担体、パッケージ、または容器が含まれ得、各容器（類）には、本明細書で記述される方法において使用されるべき、１つの分離要素が含まれる。好適な容器には、たとえばボトル、バイアル、シリンジ、および試験チューブが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような種々の物質から形成されてよい。
【０２４８】
たとえば、容器（類）には、任意に組成物中、または本明細書で開示された他の薬剤との組合せで、１つまたはそれ以上の本明細書で記述された化合物が含まれてよい。容器（類）は任意に、無菌アクセスポートを持ってよい（たとえば、容器は、静脈溶液バッグ、または皮下注射ニードルによって穴を開けることが可能なストッパーを持つバイアルであってよい）。そのようなキットには任意に、同定記述またはラベル、または本明細書で記述した方法でのその利用に関連した取扱説明書をともなって、化合物を含む。
【０２４９】
キットには典型的に、１つまたはそれ以上のさらなる容器が含まれ、それぞれは、１つまたはそれ以上の（任意に濃縮形態での、薬剤、および／または器具のような）種々の物質を含む。そのような物質の非限定例には、限定はしないが、緩衝液、希釈液、フィルター、ニードル、シリンジ、担体、パッケージ、容器、バイアル、および／またはチューブ標識リスト内容、および／または利用のために取扱説明書、および利用の説明書をともなうパッケージインサートが含まれる。一組の取扱説明書がまた、典型的に含まれる。
【０２５０】
標識は、容器上に存在するか、または容器に結合され得る。標識は、該標識を形成する文字、数字または他の特徴が、容器それ自身に添付、成型またはエッジ処理される場合、容器上に存在することが可能であり；標識が、たとえばパッケージインサートとして、容器をまた保持するレセプタクルまたは担体内に存在する場合には、標識を容器に貼り付けることも可能である。標識を用いて、該内容物が特定の治療的用途に使用されるべきであることを示唆することが可能である。標識はまた、本明細書で記述した方法において、内容物の利用に関する使用説明も示し得る。これらの他の治療薬剤を、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）にて示唆された量で、または当業者によって決定されるように、使用してよい。
【実施例】
【０２５１】
以下の実施例のすべてに関して、当業者に公知の標準の検査および精製方法を利用可能である。スキーム１にて例示した合成方法は、特定の実施例を介した適用可能な化学反応を例示する目的であり、本明細書で請求されるものの目的を示唆しているわけではない。
【化２７】
2009539866.tif 000029
スキーム１
【実施例１】
【０２５２】
ｄ３−３’−Ｎ−オキシド−６−メチル−エリスロマイシンＡ
【化２８】
2009539866.tif 000030
以前にＷＯ０１７７１３５に記載したとおりの手順を行う。３’−Ｎ−オキシドエリスロマイシンＡ（６．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ、無水、１：１）に溶解し、０℃に維持する。水酸化カリウム（１０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでｄ３−ヨードメタン（１６．７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を周囲温度で２時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物であるｄ３−３’−Ｎ−オキシド−６−メチル−エリスロマイシンＡを、さらに精製することなく次の工程で使用する。
【実施例２】
【０２５３】
ｄ３−６−メチル−エリスロマイシンＡ
【化２９】
2009539866.tif 000031
ｄ３−３’−Ｎ−オキシド−６−メチル−エリスロマイシンＡ（２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解する。１０％パラジウム／炭素（２００ｍｇ、０．１当量）を加え、水素雰囲気下、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌する。反応混合物から触媒を濾別し、減圧下で濃縮することによって粗生成物を得る。残渣をメタノールから再結晶し、所望の生成物であるｄ３−６−メチル−エリスロマイシンＡを得る。
【実施例３】
【０２５４】
ｄ３−３’−Ｎ−デスメチル−６−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３０】
2009539866.tif 000032
ｄ３−６−メチル−エリスロマイシンＡ（５ｇ）および酢酸ナトリウム三水和物（５当量）のメタノール−水５０ｍＬ溶液を４７℃まで加熱し、１Ｎ水酸化ナトリウムを連続的に加えることによって反応物のｐＨを８〜９に維持しつつ、ヨウ素（１．７４７ｇ、１当量）を１時間かけて加える。２時間後に、無色混合物を、水２５０ｍＬおよび水酸化アンモニウム５ｍＬの溶液に注ぐ。生成物をクロロホルム（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた水性抽出物を水−水酸化アンモニウム（７０ｍＬ、５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物４．７４４ｇを得て、これをアセトン（１２ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（０．７ｍＬ）から再結晶し、所望の生成物であるｄ３−３’−Ｎ−デスメチル−６−メチル−エリスロマイシンＡを３．３５ｇ得る。
【実施例４】
【０２５５】
ｄ３−３’−Ｎ，Ｎ−ジデスメチル−６−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３１】
2009539866.tif 000033
０〜５℃のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（無水メタノール（３００ｍＬ）およびナトリウム金属（０．６４８ｇ）から調製）に、ｄ３−３’−Ｎ−デスメチル−６−メチル−メチル−エリスロマイシンＡ（４．００ｇ）を加える。ヨウ素（７．０８ｇ）を加え、この溶液を窒素下、０〜５℃に４時間維持する。次いで、この溶液を水１５００ｍｌに注ぎ、これにチオ硫酸ナトリウム（１２ｇ）および水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、濃）を加える。次いで、反応混合物をクロロホルム（２×１００ｍｌおよび２×５０ｍｌ）で抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を、水（１００ｍｌ）および水酸化アンモニウム（５ｍＬ、濃）の混合物で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下６５℃で濃縮する。粗生成物であるｄ３−３’−Ｎ，Ｎ−ジデスメチル−６−メチル−エリスロマイシンＡをＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製する。
【実施例５】
【０２５６】
ｄ９−６−メチル−エリスロマイシンＡ（ｄ９−クラリスロマイシン）
【化３２】
2009539866.tif 000034
ｄ３−３’−Ｎ，Ｎ−ジデスメチル−６−メチル−エリスロマイシンＡ（０．０８ｍｍｏｌ）、ｄ２−ホルムアルデヒド（０．１６ｍｍｏｌ、重水３７％溶液）、ｄ２−ギ酸（０．１６ｍｍｏｌ）およびｄ６−ジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）の溶液を５ｍＬのＰｙｒｅｘガラス管中で混合する。この管に１２０Ｗでマイクロ波を１分間照射する。次いで、反応混合物をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解する。クロロホルム溶液をＮａＯＨ（６ｍＬ、１０％水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物であるｄ９−６−メチル−エリスロマイシンＡ（ｄ９−クラリスロマイシン）を得る。
【実施例６】
【０２５７】
エリスロマイシンＡ  Ｎ−オキシド
【化３３】
2009539866.tif 000035
エリスロマイシンＡ（８．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素溶液（４．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（７０ｍＬ）および水（５０  ｍＬ）中、周囲温度で１９時間攪拌した。反応物の体積を減圧下で約半分まで減らし、残留物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をアセトン（４０ｍＬ）に入れ、周囲温度で１時間攪拌した。減圧濾過によって、所望の生成物であるエリスロマイシンＡ  Ｎ−オキシド（８．１０ｇ、収率９０％）を白色粉末として集めた。１Ｈ−ＮＭＲデータは、文献に報告されているものと一致した。
【実施例７】
【０２５８】
ｄ３−３’−Ｎ−オキシド−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３４】
2009539866.tif 000036
ｄ３−ヨードメタン（１．２ｍＬ、１８．９８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム粉末（１．０６ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）を、０〜５℃のエリスロマイシン  Ｎ−オキシド（１０．９５ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド−テトラヒドロフラン１：１（１２０ｍＬ）溶液に連続的に加えた。混合物をこの温度で３０分間攪拌し、周囲温度でさらに１時間攪拌した。冷水（６０ｍＬ）を用いて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトン（８０ｍＬ）に入れ、室温で５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色泡状残渣を得て、これを酢酸エチル（４５ｍＬ）に入れ、室温で一晩攪拌した。固体（６．０ｇ）を減圧濾過によって集め、冷酢酸エチルで洗浄した。クロロホルムから再結晶してさらに精製し、所望の化合物であるｄ３−３’−Ｎ−オキシド−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを白色固体として得た。収率：１．５２ｇ（１４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１０−１．４０（ｍ，２７Ｈ），１．４０−２．０５（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６１−４．０２（ｍ，６Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，１．８Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ７６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８】
【０２５９】
ｄ３−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（ｄ３−クラリスロマイシン）
【化３５】
2009539866.tif 000037
ｄ３−３’−Ｎ−オキシド−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（０．２２ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、メタノール（５ｍＬ）中、周囲温度で２時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、粗残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム）で精製し、所望の生成物であるｄ３−クラリスロマイシンを白色固体として得た。収率：０．１７ｇ（７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，１８Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４１−２．０５（ｍ，８Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．０３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ７５１．３（Ｍ＋＋１）
【実施例９】
【０２６０】
ｄ３−３’−Ｎ−デスメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３６】
2009539866.tif 000038
ｄ３−クラリスロマイシン（１．１０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（６０ｍＬ）溶液を０〜５℃で攪拌し、この溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（０．４０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、少量ずつ５分間かけて加えた。混合物を周囲温度まで加温し、１６時間攪拌を続けた。溶液を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素ナトリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム）で精製し、所望の生成物であるｄ３−３’−Ｎ−デスメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを白色固体として得た。収率：０．６０８ｇ（５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，１８Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４１−２．０５（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）．
【実施例１０】
【０２６１】
Ｎ−デスメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３７】
2009539866.tif 000039
ｄ３−クラリスロマイシンをクラリスロマイシンに換えて、実施例９に記載されるように表題化合物を調製した。収率：５１％。白色固体。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，１８Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４１−２．０５（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．０７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
【実施例１１】
【０２６２】
ｄ６−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（ｄ６−クラリスロマイシン）
【化３８】
2009539866.tif 000040
ｄ３−３’−Ｎ−デスメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（０．１４７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｄ２−ギ酸（１５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｄ２−ホルムアルデヒド（２０ｗｔ％重水溶液、０．４０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）のｄ４−メタノール（２ｍＬ）中の混合物を環流下で３時間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ１０になるまで塩基性にし、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、所望の生成物であるｄ６−クラリスロマイシンを白色固体として得た。収率：０．１４８ｇ（９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，１８Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４１−２．０５（ｍ，８Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１．８Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２５，１０．６７，１２，３７，１６．０４（２），１８．０６，１８．７４，１９．８２，２１．０８，２１．４３，２１．５３，２９．４８，３４．９５，３７．２６，３９．１１，３９．３２，４０．３１，４５．０５，４５．２３，４９．４８，６５．５３，６５．８３，６８．４８，６９．０４，７０．９３，７２．７２，７４．２１，７６．６０，７７．８３，７８．２１，７８．３８，８０．９３，９６．０１，１０２．５１，１７５．５７，２２０．６６．ＭＳ：ｍ／ｚ７５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１２】
【０２６３】
ｄ３−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（ｄ３−クラリスロマイシン）
【化３９】
2009539866.tif 000041
ｄ３−３’−Ｎ−デスメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを３’−Ｎ−デスメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡに換えて、実施例１１に記載されるように表題化合物を調製した。収率：９９％。白色固体。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，１８Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．９５（ｍ，８Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１，２．１Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２，１０．６６，１２，３６，１６．０３（２），１８．０５，１８．７４，１９．８０，２１．０７，２１．４３，２１．５２，２９．３８，３４．９４，３７．２５，３９．１２，３９．３１，４０．２９，４０．０４，４５．２２，４９．４７，５０．６０，６５．５１，６５．８１，６８．４９，６９．０３，７０．９２，７２．７０，７４．２１，７６．５７，７７．８２，７８．２９，７８．３７，８０．８７，９６．００，１０２．５１，１７５．５７，２２０．６３．ＭＳ：ｍ／ｚ７５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１３】
【０２６４】
ｄ３−３’−Ｎ−デスメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化４０】
2009539866.tif 000042
実施例９に記載されるように表題化合物を調製した。最終生成物は、約７０％のｄ３−Ｎ−デスメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（Ｒ＝ＣＤ３）および約３０％のＮ−デスメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（Ｒ＝ＣＨ３）を含有していた。収率；４９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，１５Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．９５（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１，１．８Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ７３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４】
【０２６５】
ｄ６−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（ｄ６−クラリスロマイシン）
【化４１】
2009539866.tif 000043
実施例１１に記載されるように表題化合物を調製した。最終生成物は、約７０％のｄ６−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（Ｒ＝ＣＤ３、ｄ６−クラリスロマイシン）および約３０％のｄ３−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（Ｒ＝ＣＨ３、ｄ３−クラリスロマイシン）を含有していた。収率：８８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，１８Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．９５（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１，２．１Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ７５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１５】
【０２６６】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝臓ミクロソーム安定性アッセイ
肝臓ミクロソームタンパク質１ｍｇ／ｍＬで、２％ＮａＨＣＯ３（２．２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、２５．６ｍＭ  グルコース６リン酸、６単位／ｍＬ  グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼおよび３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中のＮＡＤＰＨ生成系を用いて肝臓ミクロソーム安定性アッセイを行った。２０％アセトニトリル−水溶液として試験化合物を調製し、アッセイ混合物（最終アッセイ濃度５μｇ／ｍＬ）に加え、３７℃でインキュベート(incubate)した。アッセイ中のアセトニトリルの最終濃度は、１％未満でなければならない。アリコート（５０μＬ）を、０分、１５分、３０分、４５分および６０分に採取し、氷冷したアセトニトリル（２００μＬ）で希釈し、反応を停止させた。サンプルを１２０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、タンパク質を沈殿させた。上清を微小遠沈管に移し、試験化合物の分解半減期のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に保存した。このように、このアッセイで試験した本開示の式１の化合物は、同位体元素が濃縮されていない薬物と比較した場合、分解半減期が１０％以上長くなることがわかった。例えば、ｄ３−クラリスロマイシン（実施例８）、ｄ６−クラリスロマイシン（実施例１１）、ｄ３−クラリスロマイシン（実施例１２）、ｄ６−クラリスロマイシン（実施例１４）の分解半減期は、同位体元素が濃縮されていないクラリスロマイシンと比較した場合、１０〜４００％長くなった。
【実施例１６】
【０２６７】
ヒトシトクロムＰ４５０酵素を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝
シトクロムＰ４５０酵素を、バキュロウイルス発現系（ＢＤバイオサイエンセズ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、相当するヒトｃＤＮＡから発現させる。１００ミリモルリン酸カリウム（ｐＨ７．４）中の０．８ミリグラム／ミリリットルタンパク質、１．３ミリモルＮＡＤＰ＋、３．３ミリモルグルコース−６−リン酸、０．４Ｕ／ｍＬ  グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ミリモル塩化マグネシウムおよび０．２ミリモルの式１の化合物、相当する同位体元素が濃縮されていない化合物、または標準または対照を含む、０．２５ミリリットルの反応混合液を、３７℃にて２０分間インキュベートする。インキュベーションの後、反応を、適切な溶媒（たとえば、アセトニトリル、２０％トリクロロ酢酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸、７０％過塩素酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸）の添加によって停止し、３分間遠心（１０，０００ｇ）する。上清をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって解析する。
【表１】
2009539866.tif 000044
（薬理学）
【実施例１７】
【０２６８】
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ微生物試験
複数の微生物培地に対するＭＩＣについて、Ｍｏｄｕｇｎｏら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９４，３８（１０），２３６２−２３（内容全体が本明細書に参考として組み込まれる）の方法にしたがって、試験薬剤をアッセイする。
【国際調査報告】
2009539866.tif 000076