(57)【要約】  本発明は式Ｉ  【化１】2009537517.tif 000047（式中、Ｘ、ｎ、R1およびR2は本明細書で定義された通りである）のニコチン性アセチルコリン受容体リガンド、ジアステレオマー、エナンチオマー、薬学的に許容しうる塩、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物およびそれらの使用に関する。
2009537517.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009537517.tif 000039
［式中、Ｘはそれぞれ独立してCH、Ｏ、Ｓ、ＮまたはNHから選択され、少なくとも１個のＸはＯ、Ｓ、ＮまたはNHから選択され、そして多くて１個のＸはＯまたはＳであり；
ｎは０、１、２または３であり；
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、−C1-6アルキル、−C3-7シクロアルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、−CF3、−CONR3R4、−CH2NR3R4または−CH2OR3から選択され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって環原子として窒素、酸素および硫黄から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する5−または6−員のヘテロ芳香族環、または環原子として窒素、酸素および硫黄から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する5−または6−員の複素環を形成し；
R3およびR4はそれぞれ独立して水素または−C1-4アルキルから選択され；そして
いずれのアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分も化学的に可能ならば１、２、３個またはそれ以上のハロゲン、−OHまたは＝O部分で置換されてもよい］
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解できる前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
部分
【化２】
2009537517.tif 000040
は式II、III、IV、ＶまたはVI
【化３】
2009537517.tif 000041
の部分から選択される請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解できる前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
R1およびR2は独立して水素またはメチルから選択される請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解できる前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
ｎは１または２である請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解できる前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解できる前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
部分
【化４】
2009537517.tif 000042
は式II、III、IV、ＶまたはVI
【化５】
2009537517.tif 000043
の部分から選択され；
R1およびR2は独立して水素またはメチルから選択され；そして
ｎは１または２である
請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解できる前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
部分
【化６】
2009537517.tif 000044
は式IIまたはIVの部分であり；
R1およびR2は独立して水素またはメチルから選択され；そして
ｎは１または２である
請求項１記載の化合物。
【請求項８】
部分
【化７】
2009537517.tif 000045
は式IIの部分であり；
R1およびR2は独立して水素またはメチルから選択され；そして
ｎは１または２である
請求項１記載の化合物。
【請求項９】
部分
【化８】
2009537517.tif 000046
は式Ｉの部分であり；
R1およびR2は独立して水素またはメチルから選択され；そして
ｎは１または２である
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
N,N−ジメチル−1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル｝メテナミン；
N,N−ジメチル−1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン；
N,N−ジメチル−1−｛4−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル｝メテナミン；
N,N−ジメチル−1−｛4−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン；
N−メチル−1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル｝メテナミン；
N−メチル−1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン；
(2R)−5'−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−フリル]−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2R)−5'−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−2−フリル]−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]；
N,N−ジメチル−1−｛4−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン；
(2R)−5'−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−3−フリル]−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]；
(2R)−5'−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−3−フリル]−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]；
N−メチル−N−(｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メチル)シクロプロパンアミン；
N−メチル−N−(｛4−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メチル)シクロプロパンアミン；
1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン；
1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル｝メテナミン；および
1−｛4−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン
からなる群より選択される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解できる前駆体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
α7ニコチン性受容体の活性化が有益である疾患または症状の患者に治療的に有効な量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む該疾患または症状を治療または予防する方法。
【請求項１２】
疾患または症状は不安症、統合失調症、躁病または躁うつ病である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む神経障害、精神障害または知的障害を治療または予防する方法。
【請求項１４】
疾患はアルツハイマー病、学習障害、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥過活動障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスの欠損がある神経変性疾患、時差ぼけ、ニコチン中毒、渇望、疼痛または潰瘍性大腸炎である請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
有効な量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む禁煙を促す方法。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および少なくとも１種の薬学的に許容しうる希釈剤、潤滑剤もしくは担体を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
α−7ニコチン性受容体の活性化が有益である疾患または症状の患者に治療的に有効な量の請求項１６記載の医薬組成物を投与することを含む該疾患または症状を治療または予防する方法。
【請求項１８】
疾患または症状は不安症、統合失調症、躁病または躁うつ病である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
治療的に有効な量の請求項１６記載の医薬組成物を投与することを含む神経障害、精神障害または知的障害を治療または予防する方法。
【請求項２０】
疾患はアルツハイマー病、学習障害、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥過活動障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスの欠損がある神経変性疾患、時差ぼけ、ニコチン中毒、渇望、疼痛または潰瘍性大腸炎である請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
有効な量の請求項１６記載の医薬組成物を投与することを含む禁煙を促す方法。
【請求項２２】
神経障害、精神障害、知的障害、アルツハイマー病、学習障害、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥過活動障害、不安症、統合失調症、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、またはコリン作動性シナプスの欠損がある神経変性疾患から選択されるα−7ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または症状を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物、そのエナンチオマーまたは薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２３】
時差ぼけ、疼痛または潰瘍性大腸炎を治療または予防するための、あるいは禁煙を容易にするための、あるいはニコチン含有製品への暴露によるものを含むニコチン中毒または渇望の治療を容易にするための薬剤の製造における請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフロピリジン化合物またはその薬学的に許容しうる塩、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。本発明はニコチン性アセチルコリン受容体(nAChRs)に結合する化合物、特にα−7ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症、臨床的不安症およびうつ病は絶えず何百万という人々に発症している。これらの疾患は人々の生活に対して深刻で持続する効果があり、患者および彼らの友人や親族に影響を与える脳障害である。
【０００３】
統合失調症の患者は明瞭に考えたり、決定したりするのが困難なことが多い。彼らは現実の生活と空想をなかなか区別することができない。彼らはいわゆる陽性症状、例えば現実を反映していないことを経験する、また現実ではないことを見たり、信じたりする妄想または幻覚を示す；あるいは彼らは陰性症状を示し、通常の人々が持つ行動または感情に欠け、社会との接触を避け、情緒的に引きこもりがちになる。大抵、彼らは物事をやり始めても最後までやり通さないし、生活に喜びまたは興味を感じない；彼らは考えることと話すことに混乱し、無意味な行動を繰り返したりする。
【０００４】
全般性不安障害(GAD)の人々は日常の事を過剰に抑制できないほど気にする。この絶え間ない悩みは日常の機能に影響を与え、その身体症状には発汗、吐き気、胃腸の不快感または下痢がある。患者はイライラしがちであり、ピリピリした感情を訴え、疲れやすく、なかなか眠れない。GADは他の不安症、うつ病または薬物乱用と一緒に起こりうる。悩みの程度、期間および頻度はいろいろだが、その問題に偏って患者の作業能率および集中力を妨げる。
【０００５】
うつ病は身体、気分および思考に関わる病気である。それは人がどう食べたり寝たりするか、自分についてどう思うか、また物事についてどう考えるかに影響を与える。うつ病の人達は単に“自分を取り戻す”だけで回復することはない。治療なしだと、症状は何週間も、何ヶ月も、さらには何年も続く。大うつ病は人の働いたり、勉強したり、寝たり、食べたり、また生活を楽しんだりする能力を妨げる。日常生活に支障を来すほどのうつ病エピソードは一度しか起こらないが、より一般には生涯に数回起こりうる。気分変調症と呼ばれる比較的軽度のうつ病は人を無能にすることはないが、うまく機能させたり、気分よくさせたりすることができない長期にわたる慢性の症状である。気分変調症患者の多くは人生の一時期に大うつ病エピソードもまた経験する。双極性障害は躁うつ病とも呼ばれる他のタイプのうつ病である。それは他の形態のうつ病ほど一般的ではなく、双極性障害は舞い上がる躁状態と沈み込むうつ状態の間を揺れ動く気分変化を繰り返すことを特徴とする。気分の変化は時々劇的で急激であるが、殆どの場合は緩やかである。うつ期では、人はうつ病のありとあらゆるの症状を示す。躁期では、人は過度に活動的であり、饒舌であり、またエネルギーに満ち溢れている。躁状態の人は違った考え方をすることが多く、彼らの判断および社会的行動は深刻な問題および困惑を引き起こすように変化する；彼らは高揚し、壮大な計画を持ち、思慮の足りないビジネス上の決断を下し、空想にふける。治療しないと、躁病は精神病的状態に発展することもある。
【０００６】
統合失調症、臨床的不安症およびうつ病は脳細胞の過活動、活動低下または不均衡な活動により発生すると考えられている脳障害である。脳細胞の活動やすべての思考および感情は脳細胞で受容体と相互作用する様々な脳の伝達物質の活動により起こると考えられている。アセチルコリンはそれにより脳細胞が互いに連絡する幾つかの伝達物質の１つである。アセチルコリンは数多くの種類の受容体と相互作用し、その幾つかはタバコに存在するニコチンの作用の影響を受けやすいニコチン性アセチルコリン受容体である。ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物を統合失調症、不安症およびうつ病を含む様々な疾患、アルツハイマー病、認知障害または注意障害、トゥレット症候群、並びにパーキンソン病の治療において使用することはMcDonaldらの「ニコチン性アセチルコリン受容体：分子生物学、化学および薬理学」, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 第5章, 第30巻, 第41〜50頁(1995年), Academic Press社(カリフォルニア州サンディエゴ)；およびWilliamsらの「神経のニコチン性アセチルコリン受容体」, Drug News & Perspectives, 第7巻, 第205〜223頁(1994年)で検討されている。
【０００７】
様々なニコチン性アセチルコリン受容体が知られているが、特に重要なものの１つはα−7ニコチン性アセチルコリン受容体であり、α−7受容体を標的にする化合物は特に統合失調症、不安症およびうつ病を治療するのに有益であると考えられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明はニコチン性アセチルコリン受容体に対して活性な式Ｉ
【化１】
2009537517.tif 000003
［式中、Ｘはそれぞれ独立してCH、Ｏ、Ｓ、ＮまたはNHから選択され、少なくとも１個のＸはＯ、Ｓ、ＮまたはNHから選択され、そして多くて１個のＸはＯまたはＳであり；
ｎは０、１、２または３であり；
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、−C1-6アルキル、−C3-7シクロアルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、−CF3、−CONR3R4、−CH2NR3R4または−CH2OR3から選択され；あるいは
R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって環原子として窒素、酸素および硫黄から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する5−または6−員のヘテロ芳香族環、または環原子として窒素、酸素および硫黄から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する5−または6−員の複素環を形成し；
R3およびR4はそれぞれ独立して水素または−C1-4アルキルから選択され；そして
いずれのアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分も化学的に可能ならば１、２、３個またはそれ以上のハロゲン、−OHまたは＝O部分で置換されてもよい］の化合物に関する。
【０００９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解できる前駆体および薬学的に許容しうる塩、それらを含有する医薬組成物および製剤、疾患および症状を治療するためにそれらを単独でまたは他の治療的に活性な化合物もしくは物質と組合せて使用する方法、それらを製造するために使用される方法および中間体、薬剤としてのそれらの使用、薬剤の製造におけるそれらの使用、並びに診断および分析目的のためのそれらの使用を包含する。本明細書で開示された化合物は選択的にα−7ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、そのため特に統合失調症、不安症およびうつ病を治療するのに有用である。
【００１０】
本化合物は式Ｉ
【化２】
2009537517.tif 000004
［式中、Ｘはそれぞれ独立してCH、Ｏ、Ｓ、ＮまたはNHから選択され、少なくとも１個のＸはＯ、Ｓ、ＮまたはNHから選択され、そして多くて１個のＸはＯまたはＳであり；
ｎは０、１、２または３であり；
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、−C1-6アルキル、−C3-7シクロアルキル、−C2-6アルケニル、−C2-6アルキニル、−CF3、−CONR3R4、−CH2NR3R4または−CH2OR3から選択され；あるいは
R1およびR2それらが結合している窒素と一緒になって環原子として窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する5−または6−員のヘテロ芳香族環、または環原子として窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する5−または6−員の複素環を形成し；
R3およびR4はそれぞれ独立して水素または−C1-4アルキルから選択され；そして
いずれのアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分も化学的に可能ならば１、２、３個またはそれ以上のハロゲン、−OHまたは＝O部分で置換されてもよい］の化合物、その立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解できる前駆体および薬学的に許容しうる塩である。
【００１１】
他の化合物は部分
【化３】
2009537517.tif 000005
が式II、III、IV、ＶまたはVI
【化４】
2009537517.tif 000006
の部分から選択される化合物である。
【００１２】
他の化合物はR1およびR2が独立して水素またはメチルから選択される化合物である。
【００１３】
他の化合物はｎが１または２である化合物である。
【００１４】
さらに他の化合物はR1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである化合物である。
【００１５】
さらに他の化合物は部分
【化５】
2009537517.tif 000007
が式II、III、IV、ＶまたはVI
【化６】
2009537517.tif 000008
の部分から選択され；
R1およびR2は独立して水素またはC1-6アルキルから選択され；そして
ｎは１または２である化合物である。
【００１６】
特定の化合物は部分
【化７】
2009537517.tif 000009
が式IIまたはIV
【化８】
2009537517.tif 000010
の部分から選択され；
R1およびR2は独立して水素またはC1-4アルキルから選択され；そして
ｎは１または２である化合物である。
【００１７】
他の特定の化合物は部分
【化９】
2009537517.tif 000011
が式II
【化１０】
2009537517.tif 000012
の部分であり；
R1およびR2は独立して水素、メチルまたはエチルから選択され；そして
ｎは１または２である化合物である。
【００１８】
特定の化合物は
【化１１】
2009537517.tif 000013
部分が式IV
【化１２】
2009537517.tif 000014
の部分であり；
R1およびR2は独立して水素、メチルまたはエチルから選択され；そして
ｎは１または２である化合物である。
【００１９】
特定の化合物は本明細書で開示される化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００２０】
他の見地において、本発明は１個またはそれ以上の原子が同じ元素の放射性同位体である式Ｉの化合物を包含する。この態様の特定の形態では、式Ｉの化合物はトリチウムで標識される。このような放射性標識化合物は放射性標識された出発物質を組み入れることにより、またはトリチウムの場合、公知の方法で水素をトリチウムと交換することにより合成される。公知の方法には(1)親電子性ハロゲン化を行ない、その後トリチウム源の存在下でハロゲンを還元する、例えばパラジウム触媒の存在下、トリチウムガスで水素化する方法、または(2)トリチウムガスおよび適当な有機金属(例えばパラジウム)触媒の存在下で水素をトリチウムと交換する方法がある。
【００２１】
トリチウムで標識された化合物はα−7ニコチン性アセチルコリン受容体と結合し、その活性を作動作用、部分的な作動作用または拮抗作用により調節する新規な薬用化合物を発見するのに有用である。このようなトリチウム標識化合物はα−7ニコチン性アセチルコリン受容体と結合するリガンドの結合特性を評価するためにこのような化合物の置換を測定するアッセイで使用することができる。
【００２２】
他の見地において、本発明は式Ｉの化合物および治療でのそれらの使用、並びにそれらを含有する組成物に関する。
【００２３】
さらに他の見地において、本発明はニコチン性アセチルコリン受容体の作用が介在する疾患の治療における式Ｉの化合物の使用を包含する。この見地の更に特定の態様では、本発明はα−7ニコチン性アセチルコリン受容体の作用が介在する疾患の治療における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２４】
他の見地において、本発明はα−7ニコチン性受容体の活性化が有益である疾患または症状の患者に治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記疾患または症状を治療または予防する方法を包含する。
【００２５】
この見地に関する本発明の一態様は疾患が不安症、統合失調症、躁病または躁うつ病である治療法または予防法である。
【００２６】
この見地に関する本発明の別の態様は治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む神経障害、精神障害または知的障害を治療または予防する方法である。
【００２７】
この見地に関する本発明の別の態様は疾患がアルツハイマー病、学習障害、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失または注意欠陥過活動障害である治療法または予防法である。
【００２８】
この見地に関する本発明の別の態様は疾患がパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、またはコリン作動性シナプスの欠損がある神経変性疾患である治療法または予防法である。
【００２９】
この見地に関する本発明の別の態様は治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む時差ぼけ、ニコチン中毒、渇望、疼痛および潰瘍性大腸炎の治療法または予防法である。
【００３０】
この見地に関する本発明のさらなる別の態様は有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む禁煙を促す方法である。
【００３１】
この見地に関する本発明の別の態様は本発明の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容しうる希釈剤、潤滑剤または担体を含有する医薬組成物である。
【００３２】
更なる他の見地において、本発明は哺乳動物、好ましくはヒトのニコチン性アセチルコリン受容体神経伝達の機能障害から生じる前記症状または疾患を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたは薬学的に許容しうる塩および少なくとも１種の薬学的に許容しうる添加剤の希釈剤、滑沢剤または担体を含有するこのような症状または疾患を治療または予防するのに有用な医薬組成物に関する。
【００３３】
この見地に関する本発明の別の態様はα−7ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または症状を治療、改善または予防するための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００３４】
この見地に関する本発明の別の態様は神経障害、精神障害または知的障害の治療または予防における式Ｉの化合物を含む医薬組成物の使用である。
【００３５】
この見地に関する本発明の別の態様はアルツハイマー病、学習障害、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥過活動障害、不安症、統合失調症、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスの欠損がある神経変性疾患、時差ぼけ、禁煙、ニコチン含有製品への暴露によるものを含むニコチン中毒、渇望、疼痛および潰瘍性大腸炎の治療または予防における式Ｉの化合物を含む医薬組成物の使用である。
【００３６】
本発明の更なる見地は前記疾患または症状を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたは薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００３７】
本発明のこの見地に関する別の態様はα−7ニコチン性受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または症状を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００３８】
この見地に関する本発明の別の態様は神経障害、精神障害または知的障害を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００３９】
この見地に関する本発明の別の態様はアルツハイマー病、学習障害、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失または注意欠陥過活動障害を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００４０】
この見地に関する本発明の別の態様は不安症、統合失調症、躁病または躁うつ病を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００４１】
この見地に関する本発明の別の態様はパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、またはコリン作動性シナプスの欠損がある神経変性疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００４２】
この見地に関する本発明の別の態様は時差ぼけ、疼痛または潰瘍性大腸炎を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００４３】
別の見地において、本発明は禁煙を容易にするための、あるいはニコチン含有製品への暴露によるものを含むニコチン中毒または渇望の治療を容易にするための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４４】
別の見地において、本発明は医薬組成物または製剤、疾患および症状を治療するための方法における他の治療的に活性な化合物または物質と組合せた式Ｉの化合物の使用、薬剤としての使用、並びに薬剤の製造における使用に関する。この見地に関する本発明の特定の態様は鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、抗精神病薬、坑不安剤、精神安定剤などから選択される他の治療的に活性な化合物または物質を含有する。
【００４５】
本明細書で開示した使用、方法、薬剤および医薬組成物に関して、使用される化合物の量および投与量はもちろん、使用される化合物、投与方法および所望の治療に応じて変動する。しかしながら、一般に式Ｉの化合物を動物の体重１kgあたり約0.1mg〜約20mgの日用量で投与すると満足のいく結果が得られる。このような投与量は１日に１〜４回の分割した用量で、または徐放性形態で投与することができる。人間の場合、全日用量は５mg〜1,400mg、より好ましくは10mg〜100mgの範囲であり、経口投与に適した単位投与形態は２mg〜1,400mgの本化合物を固体または液体の薬用担体、滑沢剤および希釈剤と混合して含有する。
【００４６】
式Ｉの化合物、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩はそのままで、あるいは経腸または非経口投与に適した医薬製剤の形態で使用することができる。本発明の更なる見地によれば、好ましくは80質量％未満、より好ましくは50質量％未満の式Ｉの化合物を不活性な薬学的に許容しうる希釈剤、滑沢剤または担体と混合して含有する医薬組成物が提供される。
【００４７】
希釈剤、滑沢剤および担体の例は：
・錠剤および糖衣錠の場合はラクトース、スターチ、タルク、ステアリン酸であり；
・カプセル剤の場合は酒石酸またはラクトースであり；
・注射液の場合は水、アルコール、グリセリン、植物油であり；
・坐剤の場合は天然油、硬化油またはロウである。
【００４８】
各成分を混合することを含む前記医薬組成物の製造法もまた提供される。
【００４９】
本明細書で開示される化合物はニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストである。理論に拘束されないが、α−7ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)サブタイプのアゴニストは神経障害、精神障害および知的障害の治療または予防において有用であると考えられている。本発明の化合物は特に神経障害、精神障害および知的障害の治療または予防における薬剤として示唆されている。精神障害の例には統合失調症、躁病、躁うつ病および不安症がある。知的障害の例にはアルツハイマー病、学習障害、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失および注意欠陥過活動障害がある。本発明の化合物はまた、疼痛、慢性疼痛の治療において、さらにパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、およびコリン作動性シナプスの欠損がある神経変性疾患の治療または予防において鎮痛剤として有用である。
【００５０】
本化合物はさらに時差ぼけの治療または予防、禁煙の誘発、渇望に対する使用、ニコチン含有製品への暴露によるものを含むニコチン中毒の治療または予防において有用である。
【００５１】
また、本発明の化合物は潰瘍性大腸炎の治療および予防において有用であると考えられる。
【００５２】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または生体内で加水分解できるエステル、あるいは式Ｉの化合物を含有する医薬組成物または製剤は次の化合物から選択される他の薬学的に活性な化合物(複数可)と一緒に、同時に、連続的に、または別々に投与することができる：
(i) 坑うつ剤、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザゾナン、エシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン(thionisoxetine)、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにそれらの等価物、薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)；
(ii) 非定型抗精神病薬、例えばクエチアピン、並びにその薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)；
(iii) 抗精神病薬、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、ジベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの等価物、薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)；
(iv) 抗不安薬、例えばアルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム(balezepam)、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びにそれらの等価物、薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)；(v) 抗けいれん剤、例えばカルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリギン、ギャバペンチン、並びにそれらの等価物、薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)；
(vi) アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、メマンチン、タクリン、並びにそれらの等価物、薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)；
(vii) パーキンソン病治療薬、例えばデプレニル、L−ドーパ、レキップ、ミラペックス
；セレジンおよびラサジリンのようなMAOB阻害剤；タスマールのようなcomP阻害剤；A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにそれらの等価物、薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)；
(viii) 片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、並びにそれらの等価物、薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)；
(ix) 卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクチベース、NXY−059、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの等価物、薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)；
(x) 尿失禁治療薬、例えばダラフェナシン(darafenacin)、フラボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、並びにそれらの等価物、薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)；
(xi) 神経障害性疼痛治療薬、例えばギャバペンチン、リドダーム、プレガバリン、並びにそれらの等価物、薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)；
(xii) 侵害受容性疼痛治療薬、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、並びにそれらの等価物、薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)；
(xiii) 不眠症治療薬、例えばアロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート(clorethate)、デキスクラモール、エスクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、並びにそれらの等価物、薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)；あるいは
(xiv) 気分安定剤、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ギャバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにそれらの等価物、薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)。
【００５３】
このような併用製品は本発明の化合物を上記投与量の範囲内で、また他の薬学的に活性な化合物(複数可)を認可された投与量および／または公開文献に記載の投与量の範囲内で使用する。
【００５４】
本発明の化合物は毒性が少なく、より効果的であり、作用時間が長く、幅広い活性を持ち、より強力で、副作用が少なく、容易に吸収され、または他の有用な薬理特性を示すという利点を有する。
【００５５】
特に断りがなければ、本明細書で使用される「C1-6アルキル」は単独の、または他の基の一部としてのC1-4アルキル基、これに限定されないが、例えばメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、i−プロピル、i−ブチル、t−ブチル、s−ブチル部分を包含し、当該C1-4アルキル基は直鎖状または分枝状であり、そしてC3-4アルキル基はシクロプロピルおよびシクロブチルのような環状アルキル部分を包含する。
【００５６】
特に断りがなければ、本明細書で使用される「C2-6アルケニル」はC2-4アルケニル、これに限定されないが、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルおよび3−ブテニルを包含する。
【００５７】
特に断りがなければ、本明細書で使用される「C2-6アルキニル」はC2-4アルキニル、これに限定されないが、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニルおよび3−ブチニルを包含する。
【００５８】
特に断りがなければ、本明細書で使用される「アリール」はハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルキル、CN、NO2およびCF3から選択された１、２または３個の置換基を有することがあるフェニル環を意味する。
【００５９】
特に断りがなければ、本明細書で使用される「ヘテロアリール」は窒素、酸素および硫黄から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する5−または6−員のヘテロ芳香族環を意味し、そして「ヘテロシクリル」は窒素、酸素および硫黄から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有する5−または6−員の複素環を意味するが、このようなヘテロ芳香族環または複素環は少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有する。
【００６０】
特に断りがなければ、本明細書で使用される「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素または沃素を意味する。
【００６１】
必要に応じて、ヒドロキシ、アミノまたは他の反応性基は標準テキストのGreeneおよびWutsの“Protecting groups in Organic Synthesis”, 第3版(1999年)に記載のような保護基を使用して保護することができる。
【００６２】
特に断りがなければ、反応は不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下、通常は約１〜約３気圧、好ましくは周囲圧力(約１気圧)の圧力で行なわれる。
【００６３】
化合物および中間体はそれらの反応混合物から標準技術により単離することができる。
【００６４】
上記の式Ｉの化合物の酸付加塩には鉱酸の塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩；並びに有機酸を使用して生成した塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩およびフマル酸塩がある。
【００６５】
式Ｉの化合物の酸付加塩は遊離塩基、またはその塩、エナンチオマーまたは保護誘導体を１当量またはそれ以上の適当な酸と反応させることにより生成することができる。反応は塩が不溶性である溶媒または媒質、あるいは塩が可溶性である溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、または溶媒の混合物中で行なわれ、それは真空下で、または凍結乾燥により除去することができる。反応は複分解工程であってよく、またはイオン交換樹脂上で行なうことができる。
【００６６】
式Ｉの化合物は互変異性体またはエナンチオマー形態で存在することができ、それらはすべて本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体は慣用の方法、例えば分別結晶法またはキラルHPLCを使用して化合物のラセミ混合物を分離することにより単離することができる。別法として、個々のエナンチオマーはラセミ化を引き起こさない反応条件下で適当な光学的に活性な出発物質を反応させることにより製造することができる。
【００６７】
薬理試験
本発明の化合物の薬理活性は下記のような試験を使用して測定することができる：
【００６８】
ラット海馬膜へ結合している125I−α−ブンガロトキシン(BTX)結合を測定することによるα7nAChR受容体における親和性のアッセイ
α7nAChR受容体を有するラット細胞膜は海馬組織を20容量の冷却均質化緩衝液(HB：構成成分の濃度(mM)：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン50；CaCl2 ２；MgCl2 １；NaCl 120；KCl ５：pH 7.4)中で均質化することにより調製することができる。ホモジネートを1000×gで５分間遠心分離し、その上澄みを取り、ペレットを再び抽出し、遠心分離する。プールした上澄みを12,000×ｇで20分間遠心分離し、ペレット化した膜状物質を洗浄し、そしてHB中で再び懸濁させる。膜(30〜150μg)をHB中、３nMの[125I]α−BTX、１mg／mLのウシ血清アルブミン(BSA)および試験化合物と一緒に室温で穏やかに振とうさせながら２時間インキュベートする。次に、膜はBrandelセルハーベスターを使用してWhatmanガラス繊維フィルター(厚さＣまたはＢ)上で捕捉し、４回洗浄する。フィルターを予め１％BSA／0.01％PEI(ポリエチレンイミン)水溶液で３時間処理することは低いフィルターブランク(１分あたりの総計数の0.07％)を生じるであろう。非特異的結合は100μMの(−)−ニコチンにより定量することができる。特異的結合は典型的には約75％である。
【００６９】
膜への125I−α−ブンガロトキシン(BTX)結合の結合を測定することによるヒトα7nAChR受容体における親和性のアッセイ
膜はヒトα7受容体を発現するHEK細胞から500〜40000×gの膜画分を単離することにより調製することができる。このような膜は化合物とヒトα7受容体の結合を評価するためにラット脳膜について記載したようにして使用することができる。
【００７０】
α7nAChR受容体アッセイで得られる結合データの分析
IC50値および偽ヒル係数(nH)は非線形曲線適合プログラムALLFIT(DeLean A,Munson P JおよびRodbard DのAm. J. Physiol., 235, E97〜E102(1977年))を使用して計算することができる。非線形回帰プログラムENZFITTER(Leatherbarrow, R. J.(1987年))を使用して飽和曲線をワンサイトモデルに適合させて[125I]−α−BTXとラットα7 nAChRの結合について1.7nMのKd値を得た。Ki値は一般のCheng−Prusoff式：
Ki＝［IC50］／((２＋(［リガンド］／KD)n)l/n−１）
（式中、nH＜1.5の場合はｎ値＝１を使用し、nH≧1.5の場合はｎ値＝２を使用する)
を使用して推定することができる。変動性を考慮してアッセイは３回重複して行なわれ、変動性は典型的には±５％である。Ki値は６〜11以上の薬物濃度で定量することができる。
【００７１】
有用な治療活性を有すると思われる本発明の化合物はα7nAChR受容体アッセイで10μM未満の結合親和力(Ki)を有する化合物である。
【００７２】
本発明の化合物は毒性が少なく、より効果的であり、作用時間が長く、幅広い活性を持ち、より強力で、副作用が少なく、容易に吸収され、または他の有用な薬理特性を示すという利点を有する。
【００７３】
一般的な実験手順および条件
市販の試薬をさらに精製することなく使用した。特に断りがなければ、質量スペクトルは親分子イオンについてm/zとして記録した。室温(rt)は20〜25℃を意味する。
【００７４】
マイクロ波加熱はPersonal Chemistry Smith SynthesizerまたはPersonal Chemistry Emrys Optimizer(単一モード、2.45GHz、最大300W)を使用して行なった。超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)は所定の化合物および中間体を精製するための手段として行なった。
【００７５】
LCMS・HPLC法は一般にAgilent Zorbax 5μSB−C8カラム(2.1mm×５cm)を使用して行なった。溶媒：Ａ＝0.1％ギ酸を含む(H2O＋２％ACN)、Ｂ＝0.05％ギ酸を含む(２％H2O＋98％ACN)。グラジエント：(0.5分の間中０％Ｂ、３分で60％Ｂ、６分で95％Ｂ)。
【００７６】
使用される略語：
ACN           アセトニトリル
AcOH          酢酸
DCE           1,2−ジクロロエタン
DME           1,2−ジメトキシエタン
ES+           エレクトロスプレー
EtOAc         酢酸エチル
EtOH          エタノール
Et2O          ジエチルエーテル
h             時間
Hz            ヘルツ
HPLC          高速液体クロマトグラフィー
LCMS          液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH          メタノール
min           分
MS            質量分析
m/z           質量対電荷
nBuLi         n−ブチルリチウム
rt            室温
NMR           核磁気共鳴
THF           テトラヒドロフラン
【００７７】
製造法
式Ｉの化合物を合成するために使用することができる方法にはスキーム１に示される手順および実施例に記載した方法と類似の方法がある。スキーム１において、Ｘ、ｎ、R1およびR2は式Ｉの化合物について定義された通りである。
【００７８】
スキーム１
【化１３】
2009537517.tif 000015
【００７９】
本発明の化合物、または本発明の化合物の合成において使用される中間体の芳香族置換基は芳香族置換反応、既存の置換基を変更するための官能基変換、またはそれらの組合せを使用することにより導入できることは当業者により理解されよう。このような反応は上記工程の前または直後に行なうことができる。このような方法の試薬および反応条件は当該技術分野で知られている。使用することができる方法の具体例として、例えばニトロ化、ハロゲン化またはアシル化による芳香族環の求電子的官能基化；例えば接触水素化のような還元によるニトロ基のアミノ基への変換；アミノ基またはヒドロキシル基のアシル化、アルキル化、スルホニル化；ジアゾニウム塩中間体への変換、続いてジアゾニウム塩の求核置換反応またはフリーラジカル置換反応による他の官能基によるアミノ基の置換；あるいは例えば求核置換反応または有機金属触媒置換反応による他の官能基によるハロゲンの置換が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００８０】
〔実施例１〕
N,N−ジメチル−1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル｝メテナミン
【化１４】
2009537517.tif 000016
【００８１】
a) ｛5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−チエニル｝ボロン酸
【化１５】
2009537517.tif 000017
DCE(30mL)中における5−ホルミル−2−チオフェンボロン酸(500mg、3.2ミリモル)の懸濁液にジメチルアミン塩酸塩(520mg、6.3ミリモル)、次にトリエチルアミン(0.9mL、6.5ミリモル)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.36ｇ、6.3ミリモル)を一度に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、それを30mLのMeOHでクエンチし、短時間撹拌し、真空下で濃縮した。この残留物にCH2Cl2／Et2O混合物を加えて固体を析出させ、それをろ過し、Et2Oで洗浄した。得られた有機ろ液を濃縮して粘稠な油状物を得、それをさらに精製することなく使用した。
【００８２】
b) 10mLのDME：H2O：EtOH混合物(7：3：2)中における｛5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−チエニル｝ボロン酸(2.23ミリモル)の溶液に(2R)−5'−ブロモ−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン](330mg、1.11ミリモル)を加えた。反応混合物を均一になるまで数分間撹拌し、その時点でPd(PPh3)2Cl2(77mg、0.11ミリモル)、次にNa2CO3固体(945mg、8.92ミリモル)を加えた。反応混合物をN2でパージし、65℃で一晩加熱した。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、水およびCHCl3に分配した。有機層を単離し、水層を４×50mLのCHCl3で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して粘稠な油状物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより処理し、9.5：0.5のCHCl3および7.0Mアンモニア(メタノール中)を使用して溶離した。表題化合物をエーテル中で摩砕することによりさらに精製し、固体(150mg)として単離した。1H NMR (500MHz, CD3OD)δ1.58−1.65 (m, 1H), 1.74−1.83 (m, 2H), 2.04 (bs, 1H), 2.14−2.24 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.81−2.87 (m, 2H), 2.92−2.98 (m, 2H), 3.07 (d, J＝16Hz, 1H), 3.18 (d, J＝17Hz, 1H), 3.28 (d, J＝16Hz, 1H), 3.54 (d, J＝17Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 6.94 (d, J＝3.6Hz, 1H), 7.16 (d, J＝3.6Hz, 1H), 7.84 (d, J＝2.4Hz, 1H), 8.14 (d, J＝2.4Hz, 1H)；MS ES(+), m/z＝356 (M＋Na)。
【００８３】
〔実施例２〕
N,N−ジメチル−1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン
【化１６】
2009537517.tif 000018
【００８４】
a) ｛5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−フリル｝ボロン酸
【化１７】
2009537517.tif 000019
DME(1.0mL)中における(5−ホルミル−2−フリル)ボロン酸(50mg、0.36ミリモル)の溶液に、THF中におけるジメチルアミンの2.0M溶液(0.53mL、1.0ミリモル)を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、その後樹脂に結合したMP−BH(OAc)3(2.2ミリモル／ｇ、0.33ｇ、0.714ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、さらにTHF中における１当量のジメチルアミンを加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をガラスウールのプラグを通してろ過し、樹脂をDMEで洗浄した。所望の化合物を含有するTHF／DMEろ過溶液をそのまま次の反応で使用した。
【００８５】
b) 2.5mLのDME：H2O：EtOH混合物(7：3：2)中における｛5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−フリル｝ボロン酸(0.25ミリモル)の溶液に、(2R)−5'−ブロモ−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン](37mg、0.12ミリモル)を加えた。反応混合物を均一になるまで数分間撹拌し、その時点でPd(PPh3)2Cl2(９mg、0.012ミリモル)、次にNa2CO3固体(53mg、0.5ミリモル)を加えた。反応混合物をN2でパージし、65℃で4.5時間加熱した。反応混合物を水およびCHCl3に分配した。有機層を単離し、水層を２×50mLのCHCl3で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。生成物を溶離剤として9.0：1.0のCHCl3および7.0Mアンモニア(メタノール中)を使用する分取用プレートクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を粘稠な油状物(30mg)として単離した。1H NMR (500MHz, CD3OD)δ1.59−1.63 (m, 1H), 1.73−1.82 (m, 2H), 2.04 (bs, 1H), 2.18−2.22 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.83−2.86 (m, 2H), 2.92−2.95 (m, 2H), 3.06 (d, J＝16Hz, 1H), 3.18 (d, J＝16Hz, 1H), 3.26 (d, J＝16Hz, 1H), 3.54 (d, J＝16Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 6.38 (d, J＝3.2Hz, 1H), 6.66 (d, J＝3.2Hz, 1H), 7.91 (d, J＝2Hz, 1H), 8.26 (d, J＝2Hz, 1H)；MS ES(+), m/z＝340 (M＋Na)。
【００８６】
別法として、N,N−ジメチル−1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミンは下記の方法によりアルデヒドを経て製造することができる。
【００８７】
a) 5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フルアルデヒド
【化１８】
2009537517.tif 000020
400mLのDME：H2O：EtOH混合物(7：3：2)中における(2R)−5'−ブロモ−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン](６ｇ、20.3ミリモル)の溶液に、5−ホルミル−2−フランボロン酸(5.67ｇ、40.5ミリモル)を加えた。反応混合物をN2で(直接溶媒に)パージし、均一になるまで10分間撹拌した。反応混合物にNa2CO3固体(8.6ｇ、81.0ミリモル)、次にPd(PPh3)2Cl2(711mg、1.0ミリモル)を加えた。反応混合物を再びN2で10分間パージし、次に65℃で６時間加熱した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮した。得られた残留物をCHCl3で希釈し、珪藻土を通してろ過した。CHCl3ろ液を濃縮し、得られた残留物を1N HClで希釈し、EtOAc(３×150mL)で抽出した。2N NaOH水溶液(pH〜12)を加えて酸性の水層を塩基性にし、塩基性の水溶液をCHCl3(３×150mL)で抽出した。合一したCHCl3層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して固体を得た(5.79g、収率92％)。この物質をさらに精製することなく使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3)δ1.46−1.53 (m, 1H), 1.68−1.71 (m, 2H), 2.03−2.04 (m, 1H), 2.22−2.26 (m, 1H), 2.78−2.94 (m, 3H), 2.97 (d, J＝14.7Hz, 1H), 3.00−3.04 (m, 1H), 3.07 (d, J＝16.5Hz, 1H), 3.40 (d, J＝14.7Hz, 1H), 3.47 (d, J＝16.5Hz, 1H), 6.74 (d, J＝3.7Hz, 1H), 7.30 (d, J＝3.7Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)；MS ES+, m/z＝311 (M＋H+)。
【００８８】
b) N,N−ジメチル−1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン
メタノール(180mL)中における5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フルアルデヒド(5.8ｇ、18.7ミリモル)の溶液にN2下、室温でジメチルアミン(18.7mLの2.0M THF溶液、37.3ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、AcOH(4.3mL、74.7ミリモル)を加え、次にNaBH3CN(1.74ｇ、28.0ミリモル)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、回転蒸発により濃縮した。得られた残留物を飽和K2CO3水溶液で希釈し、CHCl3 (４×100mL)で抽出した。合一したCHCl3層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して粘稠な残留物を得た。生成物を9.5：0.5のCHCl3および7.0Mアンモニア(MeOH中)を使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製して所望の化合物を溶離した。
【００８９】
〔実施例３〕
N,N−ジメチル−1−｛4−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル｝メテナミン
【化１９】
2009537517.tif 000021
【００９０】
下記のように、実施例３の化合物を実施例１で使用した方法と同様の方法により製造した。
【００９１】
a) 1−(4−ブロモ−2−チエニル)−N,N−ジメチルメテナミン
【化２０】
2009537517.tif 000022
EtOH(130mL)中における4−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(５ｇ、26.3ミリモル)の溶液にN2下、室温でTHF中のジメチルアミン(20mLの2.0M溶液、40ミリモル)、次にAcOH(1.9mL)を加えた。次にNaBH3CN(2.1ｇ、34ミリモル)を反応混合物に５分間で少しずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で希釈し、CHCl3(３×50mL)で抽出した。合一した有機層を濃縮し、得られた残留物を1N HClで希釈し、CHCl3で洗浄した。飽和NaHCO3溶液を加えて酸性の水層を塩基性にし、CHCl3(３×50mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した(収率86％)。生成物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (500MHz, CD3OD)δ2.26 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 6.92 (明らかなs, 1H), 7.31 (d, J＝2Hz, 1H)。
【００９２】
b) ｛5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−チエニル｝ボロン酸ジイソプロピル
【化２１】
2009537517.tif 000023
N2下、−78℃でTHF(130mL)中における1−(4−ブロモ−2−チエニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(2.8ｇ、12.8ミリモル)の溶液にホウ酸トリ−イソプロピル(4.4mL、19.2ミリモル)を加えた。反応混合物を短時間撹拌し、次にシリンジでnBuLi (12mLの1.6Mヘキサン溶液)を滴加した。反応混合物を−78℃で6.5時間撹拌した後、回転蒸発により濃縮した。得られた白色の固体をさらに精製することなく使用した。
【００９３】
c) N,N−ジメチル−1−｛4−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル｝メテナミン
【化２２】
2009537517.tif 000024
120mLのDME：H2O：EtOH混合物(7：3：2)中における｛5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−チエニル｝ボロン酸ジイソプロピル(3.6ｇ、13ミリモル)の溶液に、(2R)−5'−ブロモ−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン](2.0ｇ、6.75ミリモル)を加えた。反応混合物をN2でパージし、均一になるまで数分間撹拌し、その時点でNa2CO3(2.9ｇ、27ミリモル)、次にPd(PPh3)2Cl2(236mg、0.34ミリモル)を加えた。反応混合物をN2で10分間パージし、次に75℃で２時間、室温で一晩加熱した。反応混合物を回転蒸発により濃縮した。得られた残留物をCHCl3で希釈し、珪藻土を通してろ過した。有機層のろ液を濃縮し、得られた残留物を1N HClで希釈し、EtOAc(３回)で抽出した。次に2N NaOHを加えて酸性の水層を塩基性にし、CHCl3(４×100mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して粘稠な油状物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより処理し、9.5：0.5のCHCl3および7.0Mアンモニア(メタノール中)を使用して溶離した。表題化合物をEt2O中で摩砕することによりさらに精製し、単離した(1.5ｇ、収率62％)。1H NMR (500MHz, CD3OD)δ1.58−1.64 (m, 1H), 1.73−1.82 (m, 2H), 2.04 (bs, 1H), 2.18−2.24 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.83−2.86 (m, 2H), 2.93−2.98 (m, 2H), 3.06 (d, J＝14.6Hz, 1H), 3.18 (d, J＝16.5Hz, 1H), 3.26 (d, J＝14.6Hz, 1H), 3.54 (d, J＝17Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)；MS ES+, m/z＝356 (M＋Na+)。
【００９４】
〔実施例４〕
N,N−ジメチル−1−｛4−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン
【化２３】
2009537517.tif 000025
実施例４の化合物は実施例２で使用した方法と同様にして製造することができる。
【００９５】
〔実施例５〕
N−メチル−1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル｝メテナミン
【化２４】
2009537517.tif 000026
実施例５の化合物は実施例２の別法と同様にして、または下記のスキーム２に従って製造することができる。
【００９６】
スキーム２
【化２５】
2009537517.tif 000027
【００９７】
a) 5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]チオフェン−2−カルボアルデヒド
150mLのDME／H2O／EtOH(7：3：2)中における(2R)−5'−ブロモ−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン](スキーム1、3.2ｇ、10.8ミリモル)および(5−ホルミル−2−チエニル)ボロン酸(3.37ｇ、21.6ミリモル)の撹拌溶液に、Na2CO3粉末(4.58ｇ、43.2ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温においてN2で15分間パージした後、ジクロロ[ビス(トリフェニルホスホラニル)]パラジウム(380mg、0.54ミリモル)を加えた。反応混合物をN2でさらに15分間パージした後、N2下で３〜４時間、70℃の油浴で加熱した。反応混合物を冷却し、次に減圧下で濃縮した。固体残留物を150mLのCHCl3で処理し、得られた懸濁液を珪藻土のショートパッドを通してろ過した(ろ過ケークを〜100mLのCHCl3で洗浄した)。合一したろ液を減圧下で濃縮した。黒っぽい固体を0.5M HCl(100〜150mL)およびEtOAc(〜100mL)に取った。酸性の水層を分離し、黒っぽい有機層を0.5M HCl(２×50mL)でさらに洗浄した。合一した水層を1M NaOHでpH〜12まで塩基性にし、CHCl3(100mL、次に２×50mL)で抽出した。CHCl3抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して3.5g(99％)の5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]チオフェン−2−カルボアルデヒドを得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)δ1.50 (dddd, J＝12.8, 10.7, 6.7, 2.3Hz, 1H), 1.68−1.72 (m, 2H), 2.03 (t, J＝2.9Hz, 1H), 2.22−2.26 (m, 1H), 2.78−2.95 (m, 3H), 2.97 (dd, J＝14.7, 2.1Hz, 1H), 3.01−3.05 (m, 1H), 3.08 (d, J＝16.5Hz, 1H), 3.40 (dd, J＝14.7, 1.6Hz, 1H), 3.48 (d, J＝16.5Hz, 1H), 7.29 (d, J＝4.0Hz, 1H), 7.68 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.72 (d, J＝4.0Hz, 1H), 8.36 (d, J＝2.2Hz, 1H), 9.88 (s, 1H)；MS ES+, m/z＝327 (M＋H+)。
【００９８】
b) 40mLのMeOH中における5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]チオフェン−2−カルボアルデヒド(1.5ｇ、4.6ミリモル)の撹拌懸濁液に、9.2mLのメチルアミンメタノール溶液(18.4ミリモル)を加えた。透明な溶液を室温で0.5時間撹拌した後、NaBH4(524mg、３当量)を一度に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して黒色の残留物を得、それを60mLのMeOHに溶解し、30mLの4.0M HClで処理した。得られた溶液を80℃で１〜２時間加熱した。MeOHを減圧下で除去した。得られた酸性の水溶液を濃NaOH水溶液をpH＞12までゆっくりと加えることにより塩基性にし、CHCl3(３×50mL)で抽出した。黒っぽい有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して黒色の残留物を得、それを次にショートパックシリカゲルカラム(５％、CHCl3中の7M NH3／MeOH)により精製して黄色がかった固体を得、それを最小量のEt2O(〜20mL)で洗浄して少量の不純物を除去した。収量：1.2ｇ(76％)；1H NMR (500MHz, CDCl3)δ1.48 (ddd, J＝12.8, 10.7, 6.6, 2.3Hz, 1H), 1.67−1.70 (m, 2H), 2.02 (t, J＝2.9Hz, 1H), 2.22−2.27 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.77−2.93 (m, 3H), 2.96 (dd, J＝14.7, 2.1Hz, 1H), 3.01−3.07 (m, 1H), 3.04 (d, J＝16.2Hz, 1H), 3.39 (dd, J＝14.7, 1.8Hz, 1H), 3.43 (d, J＝16.2Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 6.87 (d, J＝3.6Hz, 1H), 7.01 (d, J＝3.6Hz, 1H), 7.59 (d, J＝2.2Hz, 1H), 8.23 (d, J＝2.2Hz, 1H)；MS ES+, m/z＝342 (M＋H+)。
【００９９】
〔実施例６〕
N−メチル−1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン
【化２６】
2009537517.tif 000028
実施例５で使用した方法と同様の方法によりスキーム２により本化合物を製造した。1H NMR (500MHz, CDCl3)δ1.44−1.50 (m, 1H), 1.67−1.70 (m, 2H), 2.00−2.03 (m, 1H), 2.22−2.27 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.79−3.04 (m, 6H), 3.42 (d, J＝16.3Hz, 1H), 3.39 (d, J＝15.6Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 6.24 (d, J＝3.1Hz, 1H), 6.45 (d, J＝3.1Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)；MS ES+, m/z＝326 (M＋H+)。
【０１００】
〔実施例７〕
(2R)−5'−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−フリル]−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]
【化２７】
2009537517.tif 000029
実施例２の別法と同様の方法を使用して本化合物を製造した。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.42−1.52 (dddd, J＝2.6, 6.8, 10.2, 12.8Hz, 1H), 1.66−1.71 (m, 2H), 1.77−1.83 (m, 4H), 1.98−2.03 (m, 1H), 2.21−2.28 (m, 1H), 2.57−2.63 (m, 4H), 2.79−3.05 (m, 6H), 3.39 (d, J＝14.6Hz, 1H), 3.42 (d, J＝16.3Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 6.25 (d, J＝3.2Hz, 1H), 6.45 (d, J＝3.2Hz, 1H), 7.71 (d, J＝2.2Hz, 1H), 8.31 (d, J＝2.2Hz, 1H)；MS ES+, m/z＝366 (M＋H+)。
【０１０１】
〔実施例８〕
(2R)−5'−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−2−フリル]−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]
【化２８】
2009537517.tif 000030
実施例２の別法と同様の方法を使用して本化合物を製造した。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.42−1.50 (m, 1H), 1.66−1.71 (m, 2H), 2.00−2.04 (m, 1H), 2.20−2.28 (m, 1H), 2.53 (t, J＝4.6Hz, 4H), 2.82−3.06 (m, 6H), 3.39 (d, J＝13.8Hz, 1H), 3.43 (d, J＝16.3Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.73 (t, J＝4.6Hz, 4H), 6.28 (d, J＝3.4Hz, 1H), 6.46 (d, J＝3.4Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)；MS ES+, m/z＝382 (M＋H+)。
【０１０２】
〔実施例９〕
N,N−ジメチル−1−｛4−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン
【化２９】
2009537517.tif 000031
Suzukiカップリング反応で遊離ボロン酸の代りに5−ホルミルフラン−3−ボロン酸ピナコールエステルを使用して、実施例２の別法と同様の方法を使用して本化合物を製造した。1H NMR (500MHz, CD3OD)δ1.57−1.63 (m, 1H), 1.72−1.82 (m, 2H), 2.04 (bs, 1H), 2.15−2.22 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.83−2.87 (m, 2H), 2.92−2.97 (m, 2H), 3.06 (d, J＝14.6Hz, 1H), 3.16 (d, J＝17Hz, 1H), 3.26 (d, J＝14.6Hz, 1H), 3.53 (d, J＝18Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.78 (d, J＝2Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.07 (d, J＝2Hz, 1H)；MS ES+, m/z＝340 (M＋Na+)。
【０１０３】
〔実施例10〕
(2R)−5'−[5−(ピロリジン−1−イルメチル)−3−フリル]−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]
【化３０】
2009537517.tif 000032
実施例９のN,N−ジメチル−1−｛4−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミンについて使用した方法と同様の方法により本化合物を製造した。1H NMR (500MHz, CD3OD)δ1.57−1.63 (m, 1H), 1.74−1.85 (m, 6H), 2.03 (bs, 1H), 2.17−2.22 (m, 1H), 2.62−2.64 (m, 4H), 2.81−2.87 (m, 2H), 2.92−2.97 (m, 2H), 3.06 (d, J＝14.6Hz, 1H), 3.16 (d, J＝17Hz, 1H), 3.26 (d, J＝14.6Hz, 1H), 3.53 (d, J＝16.5Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.77 (d, J＝2Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.07 (d, J＝2Hz, 1H)；MS ES+, m/z＝366 (M＋Na+)。
【０１０４】
〔実施例11〕
(2R)−5'−[5−(モルホリン−4−イルメチル)−3−フリル]−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]
【化３１】
2009537517.tif 000033
実施例９のN,N−ジメチル−1−｛4−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミンについて使用した方法と同様の方法により本化合物を製造した。1H NMR (500MHz, CD3OD)δ1.57−1.63 (m, 1H), 1.72−1.81 (m, 2H), 2.03 (bs, 1H), 2.18−2.22 (m, 1H), 2.51−2.53 (m, 4H), 2.80−2.86 (m, 2H), 2.92−2.97 (m, 2H), 3.06 (d, J＝14.6Hz, 1H), 3.16 (d, J＝17Hz, 1H), 3.26 (d, J＝14.6Hz, 1H), 3.53 (d, J＝16.5Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.68−3.70 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 7.77 (d, J＝2Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.07 (d, J＝2Hz, 1H)；MS ES+, m/z＝382 (M＋Na+)。
【０１０５】
〔実施例12〕
N−メチル−N−(｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メチル)シクロプロパンアミン
【化３２】
2009537517.tif 000034
７mLのMeOH中における実施例６で製造したN−メチル−1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン(140mg、0.4ミリモル)の撹拌溶液に、[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ](トリメチル)シラン(410mg)を加え、次にAcOH(340mg、5.6ミリモル)およびNaBH3CN(130mg、2.0ミリモル)を加えた。反応混合物を65℃の油浴で一晩加熱した。次にそれを室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を炭酸カリウム水溶液でクエンチし、CHCl3(３×30mL)で抽出した。有機層を合一し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。次に残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3中における５％の7M NH3／MeOH)により精製して表題化合物(90mg、収率62％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)δ0.41−0.49 (m, 4H), 1.47 (dddd, J＝2.4, 6.7, 10.4, 12.8Hz, 1H), 1.67−1.70 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.99−2.01 (m, 1H), 2.21−2.27 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.78−2.92 (m, 3H), 2.95 (dd, J＝2.4, 14.7Hz, 1H), 3.03 (d, J＝16.5Hz, 1H), 3.00−3.06 (m, 1H), 3.39 (d, J＝14.7Hz, 1H), 3.42 (d, J＝16.5Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 6.24 (d, J＝3.3Hz, 1H), 6.46 (d, J＝3.3Hz, 1H), 7.69 (d, J＝1.8Hz, 1H), 8.31 (d, J＝1.8Hz, 1H)；MS ES+, m/z＝366 (M＋H+)。
【０１０６】
〔実施例13〕
N−メチル−N−(｛4−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メチル)シクロプロパンアミン
【化３３】
2009537517.tif 000035
実施例12で使用した方法と同様の方法により本化合物を製造した。1H NMR (500MHz, CD3OD)δ0.40−0.42 (m, 2H), 0.49−0.51 (m, 2H), 1.58−1.63 (m, 1H), 1.74−1.82 (m, 3H), 2.04 (bs, 1H), 2.18−2.23 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.82−2.86 (m, 2H), 2.94−2.97 (m, 2H), 3.06 (d, J＝16Hz, 1H), 3.16 (d, J＝16.5Hz, 1H), 3.26 (d, J＝15Hz, 1H), 3.53 (d, J＝16.5Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.78 (d, J＝2Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.08 (d, J＝2Hz, 1H)；MS ES+, m/z＝366 (M＋Na+)。
【０１０７】
実施例14、15および16の化合物はスキーム１の方法により、または下記のようにして製造することができる。
【０１０８】
〔実施例14〕
1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン
【化３４】
2009537517.tif 000036
水素化容器にスパチュラの先一杯の水性懸濁液中のRa−Niを加えた。触媒をMeOH(２×２mL)で洗浄し、その後、100mg(0.32ミリモル)の5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フルアルデヒドのメタノール溶液(５mL)および10mLの7M NH3(MeOH中)を加えた。Parr振とう器(50psi、45℃、２〜３時間)で水素化反応を行なった。触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。次に残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてCHCl3中における18％MeOH、２％NH4OH)により精製して表題化合物(63mg、収率63％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)δ1.44−1.51 (dddd, J＝2.4, 6.7, 10.4, 12.8Hz, 1H), 1.66−1.70 (m, 2H), 2.00−2.03 (m, 1H), 2.21−2.28 (m, 1H), 2.77−2.93 (m, 3H), 2.95 (dd, J＝2.4, 14.7Hz, 1H), 3.02 (d, J＝16.5Hz, 1H), 3.00−3.07 (m, 1H), 3.39 (d, J＝14.7Hz, 1H), 3.43 (d, J＝16.5Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 6.20 (d, J＝3.4Hz, 1H), 6.44 (d, J＝3.4Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)；MS ES+, m/z＝312 (M＋H+)。
【０１０９】
〔実施例15〕
1−｛5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−チエニル｝メテナミン
【化３５】
2009537517.tif 000037
10mLのMeOH中における5−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]チオフェン−2−カルボアルデヒド(326mg、1.0ミリモル)の溶液に、0.2mLの50％ヒドロキシルアミン水溶液(3.0ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮してオキシム中間体(300mg、88％)を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１１０】
AcOH(４mL)中におけるオキシム(280mg、0.8ミリモル)の撹拌溶液に、Zn粉末(390mg、６ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した(進行をLCMSにより監視した)。次に、それをMeOHで希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を炭酸カリウム水溶液でクエンチし、CHCl3(３×30mL)で抽出した。有機層を合一し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。次に残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてCHCl3中における18％MeOH、２％NH4OH)により精製して表題化合物(0.26ｇ、収率99％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)δ1.47 (dddd, J＝2.4, 6.7, 10.4, 12.8Hz, 1H), 1.68−1.71 (m, 2H), 2.01−2.04 (m, 1H), 2.23−2.27 (m, 1H), 2.78−2.93 (m, 3H), 2.96 (dd, J＝2.4, 14.7Hz, 1H), 3.01−3.07 (m, 1H), 3.04 (d, J＝16.3Hz, 1H), 3.40 (dd, J＝1.2, 14.7Hz, 1H), 3.44 (d, J＝16.3Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 6.86 (d, J＝3.6Hz, 1H), 7.01 (d, J＝3.6Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)；MS ES+, m/z＝328 (M＋H+)。
【０１１１】
〔実施例16〕
1−｛4−[(2R)−3'H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2'−フロ[2,3−b]ピリジン]−5'−イル]−2−フリル｝メテナミン
【化３６】
2009537517.tif 000038
実施例15で使用した方法と同様の方法により本化合物を製造した。1H NMR (300MHz, CD3OD)δ1.55−1.65 (m, 1H), 1.69−1.87 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 2.12−2.25 (m, 1H), 2.81−2.97 (m, 2H), 3.06 (d, J＝14.7Hz, 1H), 3.15 (d, J＝16.7Hz, 1H), 3.27 (d, J＝14.7Hz, 1H), 3.51 (d, J＝16.7Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.74 (d, J＝1.8Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.05 (d, J＝1.8Hz, 1H)；MS ES+ m/z＝312 (M＋H+)。
【国際調査報告】
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