(57)【要約】本発明は、本明細書で定義される、式Ｉの置換型カルボキサミド化合物又はその薬理学的に許容できる塩、それを含有する医薬組成物、及び疼痛の治療へのその使用方法の提供に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩
【化１】
2009539874.tif 000036
（式中、Ｑは式ＱＡで表されるフェニル基であり、
【化２】
2009539874.tif 000037
式中、Ｒ１はメチル若しくはエチルであり、Ｒ３は水素若しくはフッ素であるか、又は、Ｑは式ＱＢで表されるフェニル基であり、
【化３】
2009539874.tif 000038
式中、Ｒ３は水素若しくはフッ素であり、Ｒ４は水素、フッ素、塩素若しくは臭素であるか、又は、Ｒ３及びＲ４は各々塩素であるか、又は、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチルチオ若しくは１，１−ジフルオロエチルであり、Ｒ−ＣＯは、（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−メチルシクロプロパンカルボニルである）。
【請求項２】
Ｑが４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−（メチルチオ）フェニル又は４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＱがＱＡである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＱＢである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が塩素である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１、３又は４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミドである、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、薬理学的に許容できる希釈剤、賦形剤若しくは担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
薬剤としての用いられる、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
疼痛の治療用の、請求項１から７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
疼痛の治療用の薬剤の製造への、請求項１から７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の使用。
【請求項１２】
哺乳類の疼痛を治療する方法であって、前記の治療を必要とする前記哺乳類に、有効量の、請求項１から７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００６年６月８日に出願の米国仮出願第６０／８１１８３９号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は特定の置換型カルボキサミド、特に特定のＮアシル化により置換された５−アミノ−４−メチルイソチアゾール誘導体、並びにそれらの調製方法、当該置換型カルボキサミドを含んでなる医薬組成物及びそれらの使用方法の提供に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｌ−グルタミン酸は、中枢神経系を興奮させる主要な神経伝達物質であって、興奮性アミノ酸と呼ばれる。グルタミン酸受容体には、２つの主要なサブタイプが存在し、リガンド−ゲート制御イオン−チャネルイオノトロピック受容体と、Ｇタンパク−共役７回膜内外貫通ドメイン代謝型受容体（ｍＧｌｕＲｓ）の２つが挙げられる。代謝型ファミリーは８つのメンバーから構成され、配列の類似性、シグナル伝達及び薬理学に基づき、３つのグループに更に分類される。グループＩ受容体（ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５、並びにそれらのスプライス変異体）は、イノシトールリン酸の加水分解、及び細胞内カルシウムシグナルの生成に関与し、それらを促進する方向に作用する。グループＩＩ受容体（ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３）及びグループＩＩＩ受容体（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８）は、アデニリルシクラーゼを負に制御し、間接的にアデニリルシクラーゼ活性を阻害することによって、サイクリックＡＭＰ濃度を調整する。グループＩ受容体は主にシナプス後部に位置して、ニューロン刺激を増加させるが、グループＩＩ及びグループＩＩＩ受容体は主にシナプス前部に位置し、グルタミン酸の過剰な放出を減少させるための自動受容体として機能する。すなわち、ｍＧｌｕ受容体のサブタイプは、中枢神経系において固有の発現パターンを有するため、新規な及び選択的な薬剤の標的とすることができる（非特許文献１参照）。当該文献では、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストが、脳梗塞モデル動物、脊髄神経結紮を伴う疼痛モデル動物、ホルマリンにより誘発される疼痛モデル動物、及び片頭痛モデル動物において、神経保護剤として有用であることが開示されている。また、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストは、癲癇の（発作）モデル動物、及び（抗）懸念モデル動物においても有用なことが示されている。それらは、ｍＧｌｕＲ１受容体が存在する組織において疼痛に関与すると考えられる。
【０００４】
グルタミン酸は、持続的な疼痛状態の間、脊髄及びＣＮＳの神経単位上に感覚情報を伝達する主要な興奮性神経伝達物質である。臨床における慢性的若しくは持続的な疼痛は、少なくとも部分的には、強度の周辺刺激、組織損傷又は神経の損傷後の、脊髄及び棘上侵害受容領域の体性感覚神経単位へのグルタミン酸インプットによるシナプス効率の長期にわたる増加に依存すると予想される。この強化されたシナプス伝達により、非損傷領域における疼痛閾値の減少、疼痛反応の増幅及び疼痛感覚の拡散につながる。例えば、免疫細胞化学的なデータから、上行性のグルタミン酸による侵害受容経路の幾つかの領域において、ｍＧｌｕ１受容体が発現されることが証明されている。また幾つかの証拠から、ｍＧｌｕ１受容体の刺激が、ニューロン刺激及び速いグルタミン酸によるシナプス伝達の増加を促進することが示されている。ｍＧｌｕ１受容体刺激により補充される細胞内シグナル形質導入メカニズムの持続的な作用は、これらの受容体が、脊髄レベル及び棘上レベルにおける中枢感作を維持することを支持するものである。すなわち、ｍＧｌｕ１受容体アンタゴニストによる刺激の減少は、持続的な疼痛症状に対する有用な治療方法の提供につながるものと考えられる。
【０００５】
また、行動研究に関する報告であって、慢性炎症性及び非炎症性侵害受容刺激により誘発される侵害受容反応を改善するｍＧｌｕ１受容体アンタゴニストの使用可能性を指示する報告がなされている。すなわち、選択的なｍＧｌｕ１受容体アンタゴニストＬＹ４５６２３６は、ニューロパシー疼痛のＬ５／Ｌ６脊髄神経結紮モデルによるホルマリン試験及び機械性アロディニアにおいて、侵害防御的反応を減少させる。非特許文献２を参照。
【非特許文献１】Ａｕｇｅｌｌｉ−Ｓｚａｆｒａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｒ．Ｄ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３）３８，２１−３０
【非特許文献２】Ｖａｒｔｙ，Ｇ．Ｂ．，ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ．）．（２００５），１７９，２０７−２１７．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の化合物は、グループＩ代謝型受容体、特にｍＧｌｕＲ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）に対する選択的なアンタゴニストであって、特にｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３及びｍＧｌｕＲ４と比較して選択的な、またｍＧｌｕＲ５と比較して選択的であると考えられるアンタゴニストの提供に関する。上記のように、それらは代謝型グルタミン酸受容体（例えば疼痛、特に慢性的若しくは持続的な疼痛、例えば慢性的な神経障害疼痛、慢性的な炎症性／関節関連の疼痛、又は慢性的な非炎症性／非神経障害疼痛（ＮＩＮＮ疼痛））に関連する症状の治療、並びに片頭痛又は癲癇の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2009539874.tif 000002
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、Ｑは、式ＱＡで表されるフェニル基であり、
【化２】
2009539874.tif 000003
式中、Ｒ１はメチル又はエチルであり、Ｒ３は水素又はフッ素であるか、又は、Ｑは、式ＱＢで表されるフェニル基であり、
【化３】
2009539874.tif 000004
式中、Ｒ３は水素又はフッ素であり、Ｒ４は水素、フッ素、塩素又は臭素であるか、又は、Ｒ３及びＲ４は各々塩素であるか、又は、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチルチオ又は１，１−ジフルオロエチルであり、Ｒ−ＣＯは（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−メチルシクロプロパンカルボニルである。
【０００８】
本発明では、「式Ｉの化合物」又は「本発明の化合物」という表現には、当該化合物以外にも、当該化合物の薬理学的に許容できる塩が包含される。本願明細書では、特に明記されない限り、以下の用語は以下の意味を有する。ハロとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。アルキル、アルコキシなどは、直鎖状及び分岐状の基が包含されるが、個別的には例外も存在し、例えば「プロピル」基の用語を用いる場合は、直鎖状（「通常」）のみを指すものとし、一方「イソプロピル」の用語を用いる場合は分岐鎖状の異性体のことを意味する。
【０００９】
本発明のＲ−ＣＯ基はキラルであるが、式Ｉの化合物は、その鏡像異性体との混合物（例えばラセミ混合物）であってもよく、及び／又はシスジアステレオマーのいずれかとの混合物であってもよい。好ましくは、本発明の化合物は、例えば９５％以上の鏡像異性過剰を示す、実質的に純粋な（Ｒ，Ｒ）異性体である。以下で強調されるように、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩は、多形性を有してもよく、及び／又は水又は有機溶剤と共に溶媒和化合物を形成してもよい。本発明にはまた、あらゆる種類のかかる多形体、あらゆる種類の溶媒和化合物、又はそれらのあらゆる混合物も包含される。
【００１０】
Ｑの具体例は、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−（メチルチオ）フェニル又は４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニルである。
【００１１】
具体的な式Ｉの化合物は、ＱがＱＡである化合物である。
【００１２】
他の具体的な式Ｉの化合物は、ＱがＱＢである化合物であり、特にＲ４は塩素である。
【００１３】
上記のいずれの化合物においても、Ｒ３の具体例は水素である。
【００１４】
ＱがＱＢであるとき、Ｒ４は塩素であり、Ｒ３は水素であり、式Ｉの化合物は（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（又はその薬理学的に許容できる塩）である。
【００１５】
好適な式Ｉの化合物は、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド、又はその薬理学的に許容できる塩である。
【００１６】
本発明の化合物の薬理学的に許容できる塩とは、生理的に許容できる陰イオンを生じさせる、式Ｉの化合物と、有機若しくは無機酸との酸付加塩のことを指す。
【００１７】
本発明の更なる態様として、本願明細書において説明される式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩、並びに、薬理学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物の提供に関する。
【００１８】
更に、本願明細書において説明される式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含んでなる、疼痛、特に慢性疼痛の治療用の医薬組成物の提供に関する。
【００１９】
式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物は、例えば従来公知の方法で調製してもよく、例えばマイクロ化又はナノ分散などの、粒径の制御を行いながら調製してもよい。好ましくは、当該医薬組成物は経口投与に適している組成物である。
【００２０】
式Ｉの化合物は、化学分野において公知の、構造的に類似した化合物の製造方法によって、又は本願明細書に記載されている新規な方法によって調製することができる。本願明細書に記載されている新規な方法は、本発明の別の態様の提供に関する。すなわち、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩、並びに式Ｉの化合物の製造のための新規な中間体の調製方法の提供により、本発明は更に特徴づけられ、それらの手順を以下に例示する。なお、特に明記しない限り、存在する基は上記で定義したとおりの意味を有する。
【００２１】
すなわち、上記のいずれかにおいて説明した、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を調製する方法の提供に関し、当該方法は、以下から選択されるステップ、すなわち
（Ａ）式ＩＩのアミン
【化４】
2009539874.tif 000005
を、式ＨＯＯＣ−Ｒの酸又はその活性化誘導体を使用してアシル化するステップ、
（Ｂ）ＱがＱＡである式Ｉの化合物の場合、式ＩＩＩの化合物
【化５】
2009539874.tif 000006
（式中、Ｒ３は水素若しくはフッ素である）のフェノール酸素を、式Ｒ１−Ｙの試薬（Ｙは求核置換用の従来公知の離脱基である）を使用してアルキル化するステップ、
（Ｃ）対応する式ＶＩの化合物
【化６】
2009539874.tif 000007
（式中、Ｘは臭素又はヨウ素である）をメチル化するステップから選択されるステップを含んでなり、
その後、上記手順のいずれの場合も、式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩を必要とする場合には、それは、塩基の形の式Ｉの化合物を、生理的に許容できる反イオンを生じさせる酸と反応させることによって、又は他のいかなる従来公知の手順によっても調製することができ、
特に明記しない限り、Ｑ、Ｒ−ＣＯ及びＲ１は上記で定義したうちのいずれかである。
【００２２】
すなわち、本発明の一態様では、以下から選択される化合物の提供に関する。
（ａ）式ＩＩのアミン：
【化７】
2009539874.tif 000008
（ｂ）式ＩＩＩの化合物：
【化８】
2009539874.tif 000009
（式中、Ｒ３が水素又はフッ素である）、及び
（ｃ）式ＶＩの化合物
【化９】
2009539874.tif 000010
（式中、Ｘは臭素又はヨウ素であり、特に明記しない限り、Ｑ及びＲ−ＣＯは上記で定義されるいずれかである）。
【００２３】
式ＨＯＯＣ−Ｒの酸の場合、典型的な活性化誘導体として、エステル（特に低級アルキルエステル、例えばメチル又はエチルエステル又はベンジルエステル）、酸ハロゲン化物（特に塩化酸）、及び活性化エステル又は無水物（４−ニトロフェニルエステル及び結合試薬に由来する活性化エステル又は無水物を含む）が挙げられる。低級アルキルエステル又はベンジルエステルの場合、アシル化は、例えばトリメチルアルミニウム又はカリウムｔ−ブトキシドを使用して実施できる。
【００２４】
本発明では、離脱基「Ｙ」は、求核置換反応において脱離する基であり、例えばハロ基（例えば臭素又はヨウ素）、スルホン酸エステル基（例えばメチルスルホニルオキシ、ｐ−トルイルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチル−スルホニルオキシなど、より具体的には、メチル化の場合にはメトキシスルホニルオキシ）、又はミツノブ反応の反応性核種、（例えばアルコールをトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボネート及びトリエチルアミンで処理することにより得られる）が挙げられる。
【００２５】
Ｘが臭素又はヨウ素である式ＶＩの化合物をメチル化する場合、ジメチルホルムアミド中で、例えばテトラメチルスズ及びシュティレ触媒（例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））を使用して、シュティレカップリングにより実施してもよく、又はトランス−金属化を使用してメチル化を実施（例えばテトラヒドロフラン中でブチルリチウム、更にヨウ化メチルと反応させる）してもよい。
【００２６】
式ＨＯＯＣ−Ｒの酸は、公知の方法を用いて調製することができる。簡便な方法として、式ＨＯＯＣ−Ｒの酸は、下記の調製方法に従い調製できる。要約すると、式ＨＯＯＣ−Ｒの酸を塩として、好ましくは、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール  （Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１：１）塩として、より好ましくは結晶形において溶解させることであり、これは本発明の更なる態様として提供されるものである。すなわち、式ＨＯＯＣ−Ｒの酸又はその活性化誘導体を、従来公知の方法を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（Ｒ，Ｒ）−２−メチル−シクロプロパンカルボン酸（１：１）塩から得ることを特徴とする、上記の方法の提供に関する。
【００２７】
式ＩＩのアミン
【化１０】
2009539874.tif 000011
は、後述する方法によって、簡便に得られる。通常、式Ｑ−ＣＮのベンゾニトリルをプロピオニトリルと縮合し、式ＩＶのニトリルを調製し、
【化１１】
2009539874.tif 000012
更に式Ｖのチオアミド
【化１２】
2009539874.tif 000013
に、チオアセトアミドを使用して簡便に変換させることにより得られる。式Ｖのチオアミドを、過酸化水素を使用して酸化し、簡便に式ＩＩの５−アミノイソチアゾールを得る。
【００２８】
式ＩＩＩの化合物
【化１３】
2009539874.tif 000014
（式中、Ｒ−ＣＯが（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−メチルシクロプロパンカルボニルであり、Ｒ３が水素又はフッ素である）
は本発明の別の態様として提供されるものであり、それは、式ＩＩａの対応するアミノフェノール
【化１４】
2009539874.tif 000015
を、式ＨＯＯＣ−Ｒの酸又はその活性化誘導体を使用してアシル化することによって調製できる。式ＩＩａの化合物は、フェノール酸素がＯ保護基により保護されている対応する化合物から、Ｏ保護基を除去することによって調製できる。簡便には、式ＩＩａの化合物は、式ＩＩの対応するメトキシ化合物のＯ−脱メチル化によって得られる。具体的な式ＩＩＩの化合物は、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミドである。
【００２９】
Ｘが臭素又はヨウ素である式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの対応する化合物を臭素化又はヨード化することによって調製できる。
【化１５】
2009539874.tif 000016
【００３０】
式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの対応するアミン
【化１６】
2009539874.tif 000017
を、式ＨＯＯＣ−Ｒの酸又はその活性化誘導体を使用してアシル化することによって簡便に得られる。
【００３１】
式ＶＩＩＩのアミンは、式ＩＩのアミンの調製に関して上記したのと同様の方法を使用（但し、式Ｑ−ＣＮのベンゾニトリル及びアセトニトリルを出発材料とする）して式ＩＸのニトリルを調製し、
【化１７】
2009539874.tif 000018
更に式Ｘのチオアミドに変換し、
【化１８】
2009539874.tif 000019
更に酸化的に環化することにより、式ＶＩＩＩのアミンとして得られる。
【００３２】
あるいは、式Ｘのチオアミドを、２当量の臭素（又は若干それを上回る量、例えば２．２当量）で処理して環化及び臭素化を行い、式ＶＩＩＩａのアミンを調製し、
【化１９】
2009539874.tif 000020
それを式ＨＯＯＣ−Ｒの酸又はその活性化誘導体を使用してアシル化し、Ｘが臭素である式ＶＩの対応する化合物を調製してもよい。
【００３３】
Ｘが臭素である式ＶＩの化合物の、更なる代替的調製方法を、以下に示す。すなわち、３，４−ジブロモイソチアゾール−５−イルアミン（式ＸＩ）
【化２０】
2009539874.tif 000021
を、式ＨＯＯＣ−Ｒの酸又はその活性化誘導体を使用してアシル化し、式ＸＩＩの対応する化合物を調製し、
【化２１】
2009539874.tif 000022
それを式Ｑ−Ｂ（ＯＨ）２のホウ酸とクロスカップリングし、Ｘが臭素である式ＶＩの化合物を調製する。
【００３４】
ｍＧｌｕ１受容体に対する本発明の化合物の相対的な効力及び選択性は、組換えｍＧｌｕ１、２、３、４、５又は８受容体を発現する安定なクローン化細胞（ラットＥＡＡＴ１グルタミン酸トランスポーター（ＲＧＴ）細胞を含有するＡＶ１２細胞系にトランスフェクトして作製）を使用して評価することができる。
【００３５】
例えば、更に詳細には、ヒト組換えｍＧｌｕ１ａ受容体蛋白を発現するＡＶ−１２細胞系を使用して、グルタミン酸により誘発されたカルシウム流入反応に対する、本発明の化合物の効果に関して評価してもよい（Ｋｉｎｇｓｔｏｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．３７（１）：１−１２，１９９８を参照）。ｍＧｌｕ１受容体により媒介される反応は、カルシウム感受性蛍光色素であるＦｌｕｏ−３を用いた、細胞内カルシウム濃度の変化として測定できる。細胞を回収し、９６穴マイクロタイタープレートに播く。３７℃の湿潤化したインキュベーター中で４８時間培養した後、細胞を２５℃で６０分間、１０μＭのＦｌｕｏ−３ＡＭ色素とインキュベートする。取り込まれていない細胞外の色素を緩衝液で洗浄してウェルから除去し、更にプレートを、９６−チャネル蛍光定量イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）で測定する。ベースライン蛍光測定は、ＦＬＩＰＲ計測器と一体型の自動ピペッティング装置を用いて、試験化合物を添加する前に、１０秒間実施する。２０秒間置いた後、グルタミン酸をＥＣ９０％濃度（１０μＭ）でウェルに添加し、蛍光変化を６０秒間ずっとモニターした。化合物の抑制効果は、グルタミン酸への応答による蛍光ピークを、化合物の有無において比較することにより測定できる。ＩＣ５０値は、４パラメータのロジスティック曲線を使用して、プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）Ｖ４又はＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（登録商標）Ｖ５．３ソフトウェア）により算出する。本願明細書に例示される化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。例えば、実施例１及び実施例６の各々の化合物は、上記のスクリーニングにおいて、２０ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。
【００３６】
ネズミｍＧｌｕ１受容体を使用した同様の分析を行い、ラットにおけるｉｎ  ｖｉｖｏスクリーンとの組み合わせで、更に化合物を特徴づけてもよい。
【００３７】
本発明の化合物は、ラット疼痛モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示した。以下に要約するように、これらの周知の疼痛モデルは簡便に実施できる。例えば、後述するように実施されるｒｏｔｏｒｏｄ試験で行動における障害を示さない投与量では、実施例１の化合物は、ホルマリン、カラギーナン、カプサイシン及び尾部軽打モデルの絶食雄Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ＨＳＤ、２００−２５０ｇ）、並びに、Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮モデルの非絶食雄ＨＳＤラット（３００−３５０ｇ）において、投与量依存的な活性を示す。全てのデータは、特に明記しない限り、ＪＭＰｖ４．１統計ソフトウェア（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，  Ｃａｒｙ，  ＮＣ）を用い、ＡＮＯＶＡ及びＤｕｎｎｅｔｔのｔ検定によって分析する。データを、平均＋／−ＳＥＭで表示する。各モデルの具体的な試験条件を以下に簡潔に記載する。
【００３８】
ホルマリンモデル：
右後肢の背側横表面にホルマリン（５０μｌ、５％）を皮下注射する前に、薬剤を投与する。ホルマリン投与の０〜５０分後に、足を舐める挙動の回数を、自動化アッセイにおいて測定する。データは、早いフェーズ（０〜５分）又は遅いフェーズ（１５〜４０分）における足を舐める挙動を、疼痛挙動として表す。このモデルにおいては、実施例１の化合物では、絶食されたラットにおいて、遅いフェーズにおける疼痛挙動が、ホルマリン投与の１時間前に３〜６０ｍｇ／ｋｇ（経口）投与したときに、投与量依存的に減衰し、また、実施例６の化合物では、１〜３０ｍｇ／ｋｇで投与したときに投与量依存的な減衰を示す。
【００３９】
Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮モデル：
Ｌ５及びＬ６脊髄神経（一方のみ）をタイトに結紮する。２週後に、薬剤投与の後の様々な時点において、フォン・フレイ・フィラメントを使用して、増加する曲げ力（０．５〜１５ｇ）を利用して機械性アロディニアを測定する。
【００４０】
カラギーナンモデル：
カラギーナン（１００μｌ、３％）を右肢の足底表面に注入し、薬剤をカラギーナン投与の２時間後に投与する。放射熱源を使用して熱痛覚過敏を測定する。組織の損傷を防止するために３０秒後に熱源を離す。肢の引っ込めまでの時間は、熱付与した足と熱付与しない左足との違いとして、秒単位で測定する。
【００４１】
カプサイシンモデル：
カプサイシン投与前に薬剤を投与する。オリーブ油中のカプサイシン（２５μｌ、３０μｇ）を、右肢の足底表面に注射する。カプサイシン投与後１５分及び１時間の時点において、フォン・フレイ・フィラメントを使用して、増加する曲げ力（０．５〜１５ｇ）を利用して機械性アロディニアを測定する。
【００４２】
尾部軽打モデル：
尾の付け根に対する１０秒間の放射熱源処理を行い、薬剤投与後の様々な時点における尾部軽打応答を誘発する。
【００４３】
Ｒｏｔｏｒｏｄ試験：
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２３０ｇ、Ｈａｒｌａｎ  ｌａｂｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ）を用いて、ｒｏｔｏｒｏｄ試験を実施する。鎮静／運動失調を誘発するｍＧｌｕ１アンタゴニストの作用を、上記したように（Ｓｉｍｍｏｎｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８）３７，２５−３６）、自動化加速ｒｏｔｏｒｏｄ試験（Ｏｍｎｉｔｅｃｈ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）（ＩＢＭ  ＰＣコンピュータと連動）を使用して試験する。Ｒｏｔｏｒｏｄテストは例えば、絶食ラットを用いて、薬剤投与前、並びに例えば６０ｍｇ／ｋｇの薬剤の経口投与後１、２、３及び４時間目に実施した。選択された時点は、疼痛モデルの挙動試験に対応する。姿勢を維持し、ｒｏｔｏｒｏｄから落ちない動物に、４０秒の最高スコアを与える。データは、ＪＭＰｖ４．１統計ソフトウェア（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を使用して、ＡＮＯＶＡ及びＤｕｎｎｅｔｔのｔ検定により分析する。データを、平均±ＳＥＭとして表示する。
【００４４】
すなわち、ｍＧｌｕ１受容体のアンタゴニスト活性が示されるときはいつでも、本発明の化合物は有用であると考えられる。特に、本発明の化合物は、疼痛、特に慢性疼痛（若しくは持続的な疼痛）、例えば慢性的な神経障害疼痛、慢性的な炎症性／関節関連の疼痛、又は慢性的な非炎症性／非神経障害疼痛（ＮＩＮＮ疼痛）の治療、並びに、片頭痛又は癲癇の治療に有用であると思われる。したがって、本発明の１つの具体的態様は、慢性的な神経障害疼痛の治療であり、本発明の他の具体的態様は、慢性的な炎症性／関節関連の疼痛の治療であり、本発明の更なる具体的態様は、慢性的な非炎症性／非神経障害疼痛の治療である。神経障害疼痛には、糖尿病性末梢性神経障害及び帯状疱疹後の神経痛に関連する疼痛が包含される。更に、本発明の化合物は、癲癇における発作の治療剤として、又は懸念の治療剤として、並びに、脳梗塞後の神経保護剤としての有用性を有する。
【００４５】
すなわち、本発明の他の態様は、哺乳類、特にヒトにおける、疼痛、特に慢性疼痛を治療する方法の提供に関し、当該方法は、当該哺乳類に有効量の式Ｉの化合物（式中、Ｑ及びＲは上記で定義されるいずれかである）又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる。治療の対照となる哺乳類は、家畜（例えばウマ）又はペット動物（例えばネコ又はイヌ）であってもよい。
【００４６】
また、薬剤として使用するための、本願明細書のいずれかにおいて定義される式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【００４７】
更に、疼痛（特に慢性疼痛）を治療するための、式Ｉの化合物（式中、Ｑ及びＲは上記のいずれかで定義される）又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【００４８】
更に、疼痛（特に慢性疼痛）の治療用の薬剤の製造への、式Ｉの化合物（式中、Ｑ及びＲは上記のいずれかで定義される）又はその薬理学的に許容できる塩の使用の提供に関する。
【００４９】
上記の記載のいずれかにおける慢性疼痛とは、具体的には神経障害疼痛である。他の具体的な慢性疼痛は、慢性的な炎症性／関節関連の疼痛である。更に他の具体的な慢性疼痛は、慢性的な非炎症性／非神経障害疼痛（ＮＩＮＮ疼痛）である。
【００５０】
患者に投与される本発明の化合物の具体的な量は、当然ながら、症状を取り巻く環境（例えば投与される化合物、投与頻度及び治療される症状）により適宜変化する。慢性疼痛の治療のための典型的な一日量は、１〜３００ｍｇ／日、より具体的には５〜２００ｍｇ／日であり、単回投与において、又は２回以上の分割投与において、好ましくは経口投与により投与する。すなわち、本発明の化合物は、既に罹患している疼痛の治療、又は疼痛の予防に用いることが可能である。
【００５１】
以下に例示する調製例及び実施例において、以下の用語及び略語を用いる：Ｒ−ＣＯは、（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−メチル−シクロプロパンカルボニルである。ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド（ＮＭＲでは過重水素化物［−ｄ６］）である。ｅｑｕｉｖは、当量である。ＥＳ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルである。ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである。ＦＩＤは、炎イオン化検出である。ＧＣは、ガスクロマトグラフィである。ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィである。ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィ−質量スペクトルである。ＭｅＯＨは、メタノールである。ＭＴＢＥは、メチルｔ−ブチルエーテルである。ＮＭＲは、核磁気共鳴分光学法又はスペクトルである。ＴＥＡは、トリエチルアミンである。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィである。ＵＶは、紫外線（検出）である。ｃａ．は、「約」の意味である。ｅｅは、鏡像異性過剰である。Ｐｈは、フェニル基である。ｓａｔｄとは、「飽和」の意味である。試薬は、様々な試薬業者から入手した。溶媒は通常、減圧下で（蒸発）除去した。幾つかの調製例において示される収率は、蒸発又は濾過により単離され更なる精製をせずに直接用いられる生成物の代表的な粗収率である。
【実施例】
【００５２】
ベンジル（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボキシレートの調製：
無水ジクロロメタン（６００．０ｍＬ）に９８％のオキサリルクロリド（１１０．０ｍＬ）を撹拌しながら添加することにより、２．０Ｍのオキサリルクロリドのジクロロメタン中溶液を調製した。得られる塩化オキサリル（１．２０ｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたり、ＤＭＦ（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を含有する２−メチルシクロプロパンカルボン酸（シス−トランス混合物、１２０．０ｇ、１．２０モルである市販の製品）のトルエン（８００．０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら滴加した。混合液を室温で２時間撹拌し、それを１．５時間にわたり、ベンジルアルコール（１１４．０ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（８００．０ｍＬ）及びピリジン（１９４．０ｍＬ、２．４１ｍｏｌ）の混合溶液に滴加した。上記混合液を添加した後、さらに１時間撹拌し、酢酸エチル（２Ｌ）及び１０％の炭酸カリウム水溶液（２Ｌ）との間に分配し、更に有機相を洗浄し（１０％の水性炭酸カリウム（２Ｌ）及び塩水（２Ｌ））、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、液体を得た。シリカゲルクロマトグラフィを行い、ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出し、主な生成物である（ラセミ体のベンジルトランス−２−メチル−シクロプロパンカルボキシラートを無色透明の液体（１９３．８ｇ、９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｍ、５Ｈ）５．０５（ｓ、２Ｈ）１．４２（ｍ、１Ｈ）１．３０（ｍ、１Ｈ）１．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）１．０４（ｍ、１Ｈ）０．７４（ｍ、１Ｈ）。
【００５３】
ラセミ体のエステル（１８９ｇ）を、キラルＨＰＬＣで分離した。
調製条件：
定常リサイクル法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（８×３２ｃｍ）、
溶出液：１０／９０＝イソプロパノール／ヘプタン、
流速：３７５ｍＬ／分、
検出：２２０ｎｍのＵＶ、
サイクル時間：約７．１分、
ロード：０．０２５ｍｇ／ｍＬで溶出液中に溶解させたサンプルを含有する状態で、約２１ｍＬ／注入（０．５ｇのロード）で注入し、キラルＨＰＬＣによって、ｅｅ＞９９．７％でベンジル（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−メチルシクロプロパン−カルボキシレート（７３ｇ）を得た。
分析条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（４．６×２５０ｍｍ）、
溶出液：１０／９０＝イソプロパノール／ヘプタン、
流速：１．０ｍＬ／分、
検出：２２０ｎｍのＵＶ、
保持時間：６．５分及び７．２分
【００５４】
ベンジル（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボキシレートの代替的調製法：
２−メチルシクロプロパンカルボン酸（シス−トランス混合液、７５．０ｇ、０．７５モルである市販の製品）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（９００ｍＬ、０．９０ｍｏｌ）の混合液を、４５℃に加温し、撹拌した。撹拌溶液に、臭化ベンジル（１３１．０ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）及び塩化メチルトリアルキル（Ｃ８−Ｃ１０）アンモニウム（Ａｄｏｇｅｎ（登録商標）４６４、３７．５ｇ）を添加した。混合液を、４０−４５℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、エチルエーテル（８００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、液体を得た。シリカゲルクロマトグラフィを行い、段階的にヘキサンから５％の酢酸エチル／ヘキサンへ増加させて溶出し、液体（１３２．２ｇ、９３％）としてラセミ体のベンジルトランス−２−メチルシクロプロパンカルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０（ｍ、５Ｈ）５．０５（ｓ、２Ｈ）１．４３（ｍ、１Ｈ）１．３０（ｍ、１Ｈ）１．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）１．０２（ｍ、２Ｈ）０．７４（ｍ、１Ｈ）。［注意：ＮＭＲで微量のシス異性体の存在を検出できる場合、それは上記の通りに行われるキラルＨＰＬＣ分離によって除去可能である。］
【００５５】
（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（または（Ｒ，Ｒ）−トランス−２−メチルシクロプロパンカルボン酸として記載）の調製：
Ａ．ラセミ体２−メチルシクロプロパンカルボン酸の調製：
ｉ．ジメチルオキソスルホニウム  メチリド（ＤＭＳＯ中溶液）：
窒素下で撹拌されたヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．４７ｋｇ、１．０５当量）のＤＭＳＯ（８．００Ｌ）中の懸濁液に、１００ｇずつ、水酸化カリウム（９０重量％、０．６９ｋｇ、１．０５当量）を添加した（あるいは、塩基を一度に添加してもよいが、その場合には発熱する）。更にＤＭＳＯ（４．００Ｌ）を添加し、更に混合液が均一になるまで（若干の溶解しなかったＫＯＨペレット（次の工程において添加しない）を除く）反応混合液を常温で撹拌し、完全にイリド形成させた（約２〜２．５時間）。
【００５６】
ｉｉ．エチル  ２−メチルシクロプロパンカルボキシレート：
常温で、エチルトランスクロトン酸（１．２０ｋｇ、１．３１Ｌ，１．００当量）のＤＭＳＯ（３．００Ｌ）溶液に、３０分にわたり、上記で予備調製したイリド溶液を添加し、一方、反応混合液の温度を約１５−２０℃に維持した。ガスクロマトグラフィ（ＧＣ、下記の条件）で分析しながら、２−メチルシクロプロパンカルボキシレートに対して少量の残留クロトン酸エステルだけが観察されるまで（約２０〜２４時間）反応の経過をモニターした。反応混合液を２等分（８．５Ｌ）し、各部分を以下の通りに処理した。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、６Ｌ）を添加し、１５℃に冷却し、更に２３℃を超えない温度を維持しながら、二相混合液を約４５分にわたり水（６Ｌ）を滴加した。相分離させた後、有機相を１０％の塩水で二回洗浄し、更に溶媒を真空下で穏やかに除去（４００ｍｂａｒ、浴槽温度３５℃）し、約３．３当量のＭＴＢＥを含有するエチル２−メチルシクロプロパンカルボキシレート（１．００ｋｇ、２６．８％）を得た。
【００５７】
ＧＣ方法：
カラム：バリアンＶＦ−１ｍｓ、
長さ：６０ｍ、
直径３２０μｍ、
厚さ：１μｍ、
ガス：ヘリウム、
Ｔ°：８０〜３００℃（３５分間）、
ラン時間：３５分、
検出：ＦＩＤ、サンプルをメタノール中に直接希釈した。
【００５８】
ｉｉｉ．２−メチルシクロプロパンカルボン酸：
エチル２−メチルシクロプロパンカルボキシレート（１．００ｋｇ、１．００モル、１．００当量）を含有する上記の混合液を、水（４．００Ｌ）及び１０．４Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．３２Ｌ、１．２０当量）と混合し、混合液を４６℃に加熱し、ＭＴＢＥを段階的に蒸留した（ガスクロマトグラフィ分析によって、エステルがＭＴＢＥの蒸留フラクションで検出された場合、それを反応混合液に戻し、ＭＴＢＥを再び蒸留した）。ガスクロマトグラフィ分析で反応混合液中に残留エステルが示されなくなったとき（約１〜４時間）、２０℃に冷却し、蒸留液及び更なるＭＴＢＥ（２Ｌ）を添加し、更に層を分離させた。水性相を１２．１８Ｍの塩酸で酸性化し、ＭＴＢＥ（３×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液からＭＴＢＥを真空下で慎重に蒸留し（例えば４００ｍｂａｒ、更に２００ｍｂａｒ、浴槽温度３５℃）、少量の残留ＭＴＢＥを含有するラセミ体の２−メチルシクロプロパンカルボン酸を得、それを直接解析に用いた（典型的な調製物のガスクロマトグラフィ及びＮＭＲによる分析では、１．７％のシス異性体及び０．３当量のＭＴＢＥを含有する、０．９９当量のラセミ体の２−メチルシクロプロパンカルボン酸が得られた。）。
【００５９】
Ｂ．（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１：１）塩（あるいは（Ｒ，Ｒ）−２−メチル−シクロプロパンカルボン酸（Ｓ）−フェニルアラニノール（１：１）塩として記載）の調製：
ラセミ体のトランス−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（２０ｇ、０．２ｍｏｌ）を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させた。（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール［別名（Ｓ）−フェニルアラニノール］（１５．６ｇ、０．１０３ｍｏｌ、０．５１当量）を徐々に添加し、更に混合液を６５〜７０℃に加熱した。結晶化（種結晶を用いて速度を速めてもよい）させた後、懸濁液を室温で２０時間撹拌し、更に濾過し、更に結晶を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。真空下、４０℃で３時間、結晶を乾燥させた：質量１８．４ｇ（３７％のモル収率、キラルＧＣによる鏡像異性組成＝８５／１５、キラルＧＣ法は下記参照）。結晶を３７０ｍＬの酢酸エチル中に再懸濁し、懸濁液を１時間還流加熱し、一晩かけて室温に冷却し、結晶を濾過し、更に上記と同様に洗浄し、乾燥させた：質量１６．７ｇ（９１％の収率、キラル組成＝９６／４）。上記と同様に酢酸エチル（１７０ｍＬ）による第２の精製を行い、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１：１）塩を得た（ラセミ体のトランス−２−メチルシクロプロパンカルボン酸から、１６．１２ｇ（９６．５％の収率）、キラル組成＝９９／１＝９８％のｅｅ、３２％の全収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ０．４７（ｍ、１Ｈ）０．８４（ｍ、１Ｈ）１．０１（ｄ、３Ｈ）１．０７（ｍ、２Ｈ）２．５（ｍ、１Ｈ）２．７（ｍ、１Ｈ）３．０（ｍ、１Ｈ）３．２５（ｄｄ、１Ｈ）３．３５（ｄ、２Ｈ）５．０−５．２（ｂｒ、４Ｈ）７．２（ｍ、３Ｈ）７．３（ｄｄ、２Ｈ）、塩（９８％ｅｅ）の融点：１３０−１３１℃。
キラルＧＣ方法：
カラム：Ｈｙｄｒｏｄｅｘ  Ｂ−ＰＭ、
担体ガス：ヘリウム、
インジェクタＴ°：２００℃、
圧力：３０ｐｓｉ、
スプリット比率：１／１００、
検出：ＦＩＤ（２３０℃）、
流速：５０ｍＬ／分、
注入量：１μＬ、
最初のＴ°：１３０℃。
Ｒ，Ｒ−鏡像異性体の保持時間：８．３分（Ｓ，Ｓ−鏡像異性体では８．０８分）。
サンプル調製：塩（約１０ｍｇ）を１Ｎ  ＨＣｌ（約１ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（約１ｍＬ）で遊離酸を抽出した。酢酸エチル抽出物をＧＣに直接注入した。
【００６０】
Ｃ．（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸の調製：
（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１：１）塩（１２．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し（４０−４５℃／２００ｍｂａｒ）、無色油状物として（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．７５（ｍ、１Ｈ），１．１（ｄ、３Ｈ），１．２（ｍ、１Ｈ），１．３（ｍ、１Ｈ），１．４２（ｍ、１Ｈ），１１．０（ｂｒ、１Ｈ）。
【００６１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１：１）塩の形成のための、（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸の短縮調製：
ｉ．ジメチルオキソスルホニウム  メチリド（ＤＭＳＯ中溶液）：
窒素雰囲気下で撹拌された、ヨウ化トリメチルスルホオキソニウム（１．１８当量）のＤＭＳＯ中懸濁液（ヨウ化物１ｇあたり約３．３ｍＬ）に、カリウムｔ−ブトキシド（１．０５当量）を一度に添加した。発熱した。混合液が均一になるまで、反応混合液を２０−３５℃で撹拌し、イリド形成を完全に行わせた。
【００６２】
ｉｉ．エチル  ２−メチルシクロプロパンカルボキシレート：
ＤＭＳＯ（エステル１ｇあたり３ｍＬ）中のエチルトランスクロトン酸（１．００当量）の溶液を８０℃に加熱した。その溶液に、反応混合液の温度を８０℃に維持しながら、上記の予備調製したイリド溶液を徐々に添加した。典型的な１時間の添加／反応時間の後、ガスクロマトグラフィ（上記）による分析の結果、エチル２−メチル−シクロプロパンカルボキシレートに対して少量の残留エチルクロトン酸のみが示された。
【００６３】
ｉｉｉ．２−メチルシクロプロパンカルボン酸：
上記の反応混合液を２０℃に冷却し、２０〜３０℃に反応混合液の温度を維持しながら、ＫＯＨ水溶液（５重量％、１．１４当量のＫＯＨ）を１５分にわたって添加した。反応混合液を更に２〜３時間撹拌した（エステルの残留がガスクロマトグラフィ（上記）により検出されなくなるまで）。得られる溶液（ｐＨ紙でｐＨ約１２）を、２０〜３０℃で、１．５Ｎ  ＨＣｌを徐々に添加してｐＨ２〜３に酸性化し、更にそれを酢酸イソプロピル（開始材料のエチルトランスクロトン酸１ｇあたり５ｍＬずつ）で３回抽出した。合わせた有機相を１５％の塩水で洗浄し、４５℃の浴槽温度で１００〜３００ｍｂａｒの真空下で部分的に蒸発させ（更に必要に応じて、イソプロピル酢酸塩で再希釈し）、２−メチルシクロプロパン−カルボン酸の算出グラムあたり約１０ｍＬに対応する溶液を得て、上記と同様の方法を使用して解析に用いた。
【００６４】
（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸の代替的調製法：
窒素雰囲気下で、ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ、８ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を、２０分以上にわたり滴下して１９〜２５℃の間の温度を維持しながら無水２−メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のトリエチルホスフィノアセテート（４．５ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後に、（Ｓ）−プロピレンオキシド（１．１７ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、更に混合液を１６０ｍＬのステンレススチール圧力（Ｐａｒｒ）反応器に移した。混合液を、１５分以内に１５０℃まで加熱し、この温度で１６時間撹拌した。（粗製混合液のＮＭＲ分析の結果、エチル（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボキシレートへの転換が＞９５％で示された。）
【００６５】
水（５０ｍＬ）及び３０％のＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）を添加し、更に二相混合液を５時間還流しながら撹拌した。層を分離させ、有機相を除去した。３７％のＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を水性層に添加し、更に混合液を酢酸イソプロピル（２×５０ｍＬ）で抽出した。（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸を含む有機層を１０％のＮａＣｌ水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で部分的に蒸発させ、総量１４．５ｇを得、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール［別名（Ｓ）−フェニルアラニノール］（３．０１ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１：１）塩の結晶化を生じさせた。懸濁液を一晩撹拌した。結晶を濾過し、イソプロピルアセテート（４ｍＬ）で洗浄し、真空下で４０℃で乾燥させ、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１：１）塩（３．４ｇ、６９％の全収率）を得た。キラルＧＣ：＞９９．５％ｅｅ、９８％ｄｅ。（あるいは、ジシクロヘキシルアミン（１：１）塩として、酸を簡便に単離してもよい。）
【００６６】
上記と類似の方法を使用して、塩を（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸に変換させてもよい。
【００６７】
式ＩＶのニトリルの調製
【化２２】
2009539874.tif 000023
特に明記されている場合を除いて、式Ｑ−ＣＮの対応するベンゾニトリル、及びプロピオニトリル、及び下記の調製ＩＶ−１と類似の方法を使用して、示されたＱを有する式ＩＶのニトリルを調製した。
【００６８】
調製ＩＶ−１、Ｑ＝４−メトキシフェニル：
４−メトキシベンゾニトリル（５０．０ｇ、３７６ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（８４．２ｇ、７５２ｍｍｏｌ）、プロピオニトリル（６２．０ｇ、１，１３０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１，８８０ｍＬ）を混合し、７２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化させ、３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチルアクリロニトリルを得た。収率：３５．１％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  １８９．２（ｍ＋１）。
【００６９】
調製ＩＶ−６、Ｑ＝４−クロロフェニル：
２Ｌの丸底フラスコ（ゴム中隔、窒素ブランケット及び撹拌棒を装備）中に、４−クロロベンゾニトリル（６０．０ｇ、１．００当量、４３２ｍｍｏｌ）、プロピオニトリル（６１．２ｍＬ、２．００当量、８６４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４３．２ｍＬ）及びｔ−ブタノール（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、カリウム誘導体、４７５ｍＬ、１．１０当量、４７５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  カリウムｔ−ブトキシドを混合し、更に２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。塩水で２回有機相を洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮乾燥した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製するため、酢酸エチル／ヘキサン＝１５：８５〜５０：５０で溶出し、３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルアクリロニトリル（未分析のＥ−／Ｚ−混合物）を得た。収率：４９．５％。ＬＣＭＳ：１９３．０（ｍ＋１）。
【００７０】
調製ＩＶ−７、Ｑ＝４−ブロモフェニル：３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−アクリロニトリル。
【００７１】
式Ｖのチオアミドの調製
【化２３】
2009539874.tif 000024
特に明記されている場合を除いて、式ＩＶの対応するニトリルを使用し、調製Ｖ−１（下記）と類似の方法を使用して、示されたＱを有する式Ｖのチオアミドを調製した。
【００７２】
調製Ｖ−１、Ｑ＝４−メトキシフェニル：
乾燥窒素雰囲気下で、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、６５９ｍＬ、２．６４０ｍｍｏｌ）を３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチルアクリロニトリル（２４．８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、チオアセトアミド（１９．８ｇ、２６４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１３２ｍＬ）の溶液に添加した。２時間撹拌した。蒸発させ、固体をジオキサン（２０ｍＬ）で希釈し、無水ＴＥＡ（４０ｍＬ）を添加した。飽和Ｋ２ＣＯ３を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を蒸発させ、ＣＨＣｌ３／ヘキサン（９５／５）から結晶化させ、更にＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶させて過剰なチオアセトアミドを除去し、３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−チオアクリルアミドを得た。収率：９０．８％。
【００７３】
調製Ｖ−６、Ｑ＝４−クロロフェニル：
塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、８５８ｍＬ、１６．０当量、３．４３ｍｏｌ）を、２Ｌの丸底フラスコＲＢＦ（ゴム中隔、窒素ブランケット、撹拌棒及び冷却浴槽を装着）中の、３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルアクリロニトリル（４１．３ｇ、１．００当量、２１４．４ｍｍｏｌ）のＥ−／Ｚ−混合物及びチオアセトアミド（３２．７１ｇ、２当量、２．００当量、４２８．８ｍｍｏｌ）に添加した。添加が終了するまで、アイスバスを用いて３０℃を超えないように溶液温度を維持した。アイスバスを取り除き、２時間撹拌し、更にアイスバス中で混合液を撹拌しながら１．５Ｌの３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液を徐々に添加した。酢酸エチルで２回、混合液を抽出した。塩水で２回有機相を洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮乾燥した。ヘキサン及びクロロホルム（１０／９０）から混合液を結晶化させた。エタノール及び水（１０／９０）で固体をトリチュレートし、３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−チオアクリルアミド（未分析のＥ−／Ｚ−混合物）を得た。収率：８２．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．９５（ｓ、２Ｈ）８．７４（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）４．０９９（ｓ、３Ｈ）。
【００７４】
調製Ｖ−７、Ｑ＝４−ブロモフェニル：３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−チオアクリルアミド：
【００７５】
式ＩＩのアミンの調製：
【化２４】
2009539874.tif 000025
特に明記されている場合を除いて、式Ｖの対応するチオアミドを使用し、調製ＩＩ−１（下記）と類似の方法を使用して、示されるＱを有する式ＩＩのアミンを調製した。
【００７６】
調製ＩＩ−１、Ｑ＝４−メトキシフェニル：
過酸化水素（３０重量％、２．３９ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−チオアクリルアミド（７．８００ｇ、３５．１３５ｍｍｏｌ）のメタノール（７０３ｍＬ）溶液に添加した。３時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０％水溶液）で反応をクエンチし、１０ｍＬまで蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１００ｍＬ）で有機相を洗浄し、蒸発させ、更にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させ、３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル−アミンを得た。収率：８８．２％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２２１．０（ｍ＋１）。
【００７７】
調製ＩＩ−６、Ｑ＝４−クロロフェニル：
２Ｌの丸底フラスコ（撹拌棒を装備）において、（Ｅ／Ｚ）−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−チオアクリルアミド（４０．０ｇ、１．００当量、１７６ｍｍｏｌ）、メタノール（８８２ｍＬ、２１．８０ｍｏｌ）及び過酸化水素（３０重量％、１４．２ｍＬ、１．４０当量、２４７ｍｍｏｌ）を混合した。２時間撹拌し、次にＮａ２Ｏ３Ｓ２（２０％水溶液）で反応をクエンチし、水（１Ｌ）で希釈した。１Ｌの容積となるまで、混合水溶液を真空下で濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチル９５／５（５００ｍＬ）を添加し、２０分間激しく撹拌した。濾過し、水、更にヘキサンで洗浄し、得られるケーキ状物を真空下で乾燥させ、３−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル−アミンを得た。収率：６４．１％。ＬＣＭＳ：２２５．０（ｍ＋１）。
【００７８】
調製ＩＩ−７、Ｑ＝４−ブロモフェニル：
３−（４−ブロモフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル−アミン：
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５７．０（ｍ＋１）。
【００７９】
式ＩＩＩのフェノールの調製：
【化２５】
2009539874.tif 000026
Ｒ１がメチルである式ＩＩの対応する化合物、及び調製ＩＩＩ−１（下記）と類似の方法を使用して、式ＩＩＩのフェノール（示されるＲ３を有し、更にＲ−ＣＯが（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボニルである）を調製した。
【００８０】
調製ＩＩＩ−１、Ｒ３＝水素：
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド：
Ａ．４−（５−アミノ−４−メチルイソチアゾール−３−イル）フェノール：
−２０℃で三臭化ホウ素（０．２２７ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イルアミン（０．１００ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加した。撹拌し、室温に加温した。４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）蒸発させた。更なる精製を行わずに、生成物を次の工程に用いた。収率：１０６．８％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２０７．０（ｍ＋１）。
【００８１】
Ｂ．（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパン−カルボキサミド：
塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ、０．２９１ｍＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（０．０６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴：触媒）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、撹拌しながら添加した。３時間撹拌し、形成された酸塩化物を４−（５−アミノ−４−メチルイソチアゾール−３−イル）フェノール（０．０６０ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、攪拌しながら添加した。１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、更に１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、更に水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）蒸発させた。クロロホルム及びヘキサンから結晶化させた。収率：６４．６％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８９．０（ｍ＋１）。
【００８２】
式ＩＸのニトリルの調製：
【化２６】
2009539874.tif 000027
特に明記される場合を除いて、式Ｑ−ＣＮの対応するベンゾニトリル、及びアセトニトリル、及び調製ＩＸ−２（下記）と類似の方法を使用して、示されるＱを有する式ＩＸのニトリルを調製した。
【００８３】
調製ＩＸ−２、Ｑ＝３−フルオロ−４−メトキシフェニル：
３−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（２５．０００ｇ、１６５．５６３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１３．５７６ｇ、３３１．１２６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３３ｍＬ）を混合した。カリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ（１Ｍ、１８２．１ｍＬ、１８２．１ｍｍｏｌ）溶液を撹拌しながら添加した。一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化させ、３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリロニトリルを得た。収率：７８．６％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  １９３．０（ｍ＋１）。
【００８４】
調製ＩＸ−４、Ｑ＝フェニル：３−アミノ−３−フェニルアクリロニトリル：
【００８５】
調製ＩＸ−８、Ｑ＝３，４−ジクロロフェニル：
調製ＩＸ−２と類似の方法を使用するが、１当量の３，４−ジクロロベンゾニトリルあたり、１．５当量のカリウムｔ−ブトキシド及び１．５当量のアセトニトリルを使用して、３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロニトリルを得た。
【００８６】
調製ＩＸ−９、Ｑ＝４−（メチルチオ）フェニル：
調製ＩＸ−２と類似の方法を使用するが、１当量の４−（メチルチオ）ベンゾニトリルあたり、１．５当量のカリウムｔ−ブトキシド及び１．５当量のアセトニトリルを使用して、３−アミノ−３−［４−（メチルチオ）フェニル］アクリロニトリルを得た。
【００８７】
調製ＩＸ−１０、Ｑ＝４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル：３−アミノ−３−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−フェニル］アクリロニトリル：
調製ＩＸ−１０で用いる、開始材料の４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾニトリルを、以下の方法で得た：ビス−（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド（３０．５１６ｇ、１３７．９３１ｍｍｏｌ）を４−アセチルベンゾニトリル（１０．０００ｇ、６８．９６６ｍｍｏｌ）に添加し、窒素雰囲気下、２４時間、テフロンフラスコ中で撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、過剰量の飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、更に蒸発した。シリカゲルクロマトグラフを行い、ヘキサン及びＥｔＯＡｃ（３−３０％の勾配）によって溶出し、４−（１，１−ジフルオロエチル）−ベンゾニトリルを得た。収率：６８．６％。
【００８８】
式Ｘのチオアミドの調製：
【化２７】
2009539874.tif 000028
特に明記する場合を除いて、式ＩＸの対応するニトリル、及び調製Ｘ−２（下記）と類似の方法を使用して、示されるＱを有する式Ｘのチオアミドを調製した。
【００８９】
調製Ｘ−２、Ｑ＝３−フルオロ−４−メトキシフェニル：
ジオキサン（６５ｍＬ）を３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリロニトリル（２５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びチオアセトアミド（１９．５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）に添加し、更にジオキサン（６５０ｍＬ、２，６００ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、ＴＬＣで完了が判明するまで反応液を４−８時間撹拌した。反応混合液を蒸発乾燥させ、更にジオキサン（２００ｍＬ）を添加し、徐々にＴＥＡ（Ｋ２ＣＯ３で乾燥、１０００ｍＬ）を添加し、更に飽和Ｋ２ＣＯ３（１０００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、蒸発させ、３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオアクリルアミドを得た。収率：９８．５％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２２７．０（ｍ＋１）。
【００９０】
調製Ｘ−４、Ｑ＝フェニル：
３−アミノ−３−（フェニル）−チオアクリルアミド。
【００９１】
調製Ｘ−８、Ｑ＝３，４−ジクロロフェニル：
３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−チオアクリルアミド。
【００９２】
調製Ｘ−９、Ｑ＝４−（メチルチオ）フェニル：
３−アミノ−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−チオアクリルアミド。
【００９３】
調製Ｘ−１０、Ｑ＝４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル。
ジフェニルホスフィノジチオ酸（１３．２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を３−アミノ−３−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］アクリロニトリル（５．５０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（２６４ｍＬ）溶液に添加した。４５℃で４時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させ、３−アミノ−３−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−フェニル］チオアクリルアミドを得た。収率：６７．２％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２４３．０（ｍ＋１）。
【００９４】
式ＶＩＩＩのアミンの調製
【化２８】
2009539874.tif 000029
特に明記されている場合を除いて、式Ｘの対応するチオアミド、及び調製ＶＩＩＩ−２（下記）と類似の方法を使用して、示されるＱを有する式ＶＩＩＩのアミンを調製した。
【００９５】
調製ＶＩＩＩ−２、Ｑ＝３−フルオロ−４−メトキシフェニル：
過酸化水素（３０％水溶液、８．７３ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−チオアクリルアミド（２９．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１，２８３ｍＬ）溶液に添加し、室温で反応混合液を撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０％水溶液）で反応をクエンチし、濃縮乾燥した。ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）及び水（９００ｍＬ）で希釈し、有機相を回収し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させ、３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−イルアミン（１ｇ）を得た。母液（２５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ヘキサン中の２５−５０％ＥｔＯＡｃで溶出し、更なる生成物を得た。［一例を挙げると、カラムへのロードに失敗し、材料の１／２が損なわれたが、更なる精製された材料（１ｇ）がクロマトグラフィから回収された。］収率：１２．２％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２２５．０（ｍ＋１）。
【００９６】
調製ＶＩＩＩ−４、Ｑ＝フェニル：
３−フェニルイソチアゾール−５−イルアミン：
ＥＳ−ＭＳ：
ｍ／ｅ  １７７．２（ｍ＋１）。
【００９７】
調製ＶＩＩＩ−８、Ｑ＝３，４−ジクロロフェニル：
３−（３，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−イル−アミン：
ＥＳ−ＭＳ：
ｍ／ｅ  ２４７．０（ｍ＋１）。
【００９８】
調製ＶＩＩＩ−９、Ｑ＝４−（メチルチオ）フェニル：
３−［４−（メチルチオ）フェニル］イソチアゾール−５−イル−アミン：
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２２２．３（ｍ＋１）。
【００９９】
調製ＶＩＩＩ−１０、Ｑ＝４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル：
３−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−イソチアゾール−５−イルアミン：
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２４１．２（ｍ＋１）。
【０１００】
式ＶＩＩのイソチアゾールの調製
【化２９】
2009539874.tif 000030
特に明記されている場合を除いて、式ＶＩＩＩの対応するアミン、及び調製ＶＩＩ−２（下記）と類似の方法を使用して、示されるＱを有する式ＶＩＩのアミドを調製した。
【０１０１】
調製ＶＩＩ−１、Ｑ＝４−メトキシフェニル：
ベンジルエステル及びトリメチルアルミニウムの使用：
３−（４−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−イルアミン（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２３０ｍＬ）中懸濁液を、撹拌しながら０〜５℃に冷却し、シリンジでトリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、１２．１ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌し、更にベンジル（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボキシレート（４．６ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）と共に添加した。更に混合液をＮ２フロー（ニードルブリード弁）と共に４０〜４５℃に加温し、徐々に溶媒を除去した。２時間後、大部分のジクロロメタンを除去し、更に内部温度を約５０℃まで上昇させた。溶液を更に３時間撹拌し、冷却し、良好なＮ２流下で、水、更に０．１Ｎ  ＨＣｌを滴加して慎重にクエンチした。得られる残余物を更に酢酸エチル（４００ｍＬ）及び０．１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）との間に分配させた。有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて容積を減らした。得られる懸濁液をヘキサンで希釈し、固体分を濾過して５．９ｇの粗生成物を得、それをＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に再懸濁し、１時間穏やかに還流加熱し、室温に冷却した。１時間静置した後、固体をフィルターで濾過し、乾燥させ（２０ｍｍ  Ｈｇ、４０℃）、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−イル］−２−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（５．２ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）１．６２（ｍ、１Ｈ）１．３４（ｍ、１Ｈ）１．１０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）１．０９（ｍ、１Ｈ）０．８０（ｍ、１Ｈ），ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８９（ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
調製ＶＩＩ−２、Ｑ＝３−フルオロ−４−メトキシフェニル：
ベンジルエステル及びトリメチルアルミニウムを使用：
ベンジル（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボキシレート（０．５５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を、３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−イルアミン（０．５９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びトリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、５．２６ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加し、反応液を自然に室温に加温した。４０℃に反応混合液を加温し、一晩撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を回収し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィを行い、ヘキサン中の２５−５０％ＥｔＯＡｃで溶出し、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパン−カルボキサミドを得た。収率：５５．９％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３０７．０（ｍ＋１）。
【０１０３】
調製ＶＩＩ−４、Ｑ＝フェニル：
（Ｒ，Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−フェニルイソチアゾール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミド：
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５９．２（ｍ＋１）。
【０１０４】
調製ＶＩＩ−８、Ｑ＝３，４−ジクロロフェニル：
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（３，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド：
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３２８．０（ｍ＋１）。
【０１０５】
調製ＶＩＩ−９、Ｑ＝４−（メチルチオ）フェニル：
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド：
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３０５．２（ｍ＋１）。
【０１０６】
調製ＶＩＩ−１０、Ｑ＝４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル：
ベンジルエステル及びカリウムｔ−ブトキシドを使用：
３−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］イソチアゾール−５−イルアミン（０．２００ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、ベンジル（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボキシレート（０．２３８ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（０．１９０ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）を１時間混合した。飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水で有機相を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶出）を行い、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパン−カルボキサミドを得た。収率：５０．３％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３２３．３（ｍ＋１）。
【０１０７】
式ＶＩ（Ｘ＝Ｂｒ）の４−ブロモイソチアゾールの調製：
【化３０】
2009539874.tif 000031
特に明記されている場合を除いて、式ＶＩＩの対応するアミド、及び調製ＶＩ−２（下記）と類似の方法を使用して、示されるＱを有する式ＶＩ（Ｘが臭素である）のアミドを調製した。
【０１０８】
調製ＶＩ−２、Ｑ＝３−フルオロ−４−メトキシフェニル：
臭素（０．１５ｍＬ、０．４７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（０．４５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に滴加した。ＴＬＣでモニターし、反応完了と同時に臭素の添加を停止させた。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１Ｎ）に注いだ。有機相を回収し、塩水（５０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０−５０％のＥｔＯＡｃで溶出）を行い、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−イル］−２−メチル−シクロプロパンカルボキサミドを得た。収率：９７．１％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３８７．０（ｍ＋１）。
【０１０９】
調製ＶＩ−４、Ｑ＝フェニル：（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−フェニルイソチアゾール−５−イル］−２−メチル−シクロプロパンカルボキサミド：
ＥＳ−ＭＳ：
ｍ／ｅ  ３３９．１（ｍ＋１）。
【０１１０】
調製ＶＩ−８、Ｑ＝３，４−ジクロロフェニル：（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド：
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０６．８（ｍ＋１）。
【０１１１】
調製ＶＩ−９、Ｑ＝４−（メチルチオ）フェニル：
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−［４−（メチルチオ）−フェニル］イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド：
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３８５．０（ｍ＋１）。
【０１１２】
調製ＶＩ−１０、Ｑ＝４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル：
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−フェニル］イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド：
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０３．０（ｍ＋１）。
【０１１３】
式ＸＩの３，４−ジブロモイソチアゾールの調製
【化３１】
2009539874.tif 000032
０℃のジクロロメタン（７００ｍＬ）中の２−シアノチオアセトアミド（３９．５ｇ、０．３９５ｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら氷酢酸（７９ｍＬ）を添加した。更に、温度を０℃に保ちながら、ジクロロメタン（３９５ｍＬ）中の臭素（４３．０ｍＬ、０．８４０ｍｏｌ）の溶液を２時間にわたり、滴加した。混合液を、低温下で更に１時間撹拌し、１０％の重亜硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を添加してクエンチした。ｐＨ９となるまで水性層を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液で処理し、室温に加温し、二相混合液を珪藻土で濾過し、更にそれをジクロロメタンで洗浄した。層を分離させた後、暗色の有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、暗色の固体となるまで蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解し、そのままシリカゲルカラムに添加し、更にクロマトグラフィを行い、２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、オフホワイトの固体（１２ｇ、１２％）として３，４−ジブロモ−イソチアゾール−５−イルアミンを得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／Ｅ  ２５９（ｍ＋１）。
【０１１４】
式ＸＩＩの３，４−ジブロモイソチアゾールの調製
【化３２】
2009539874.tif 000033
（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（５．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（２滴）、更に９８％の塩化オキサリル（４．８ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で３時間撹拌した。
【０１１５】
別のフラスコで、３，４−ジブロモイソチアゾール−５イルアミンで（９．３ｇ、３６．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させ、０℃に当該ＴＨＦ溶液を冷却した後、トリエチルアミン（３０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）に溶解させた。上記で形成された酸塩化物溶液を、０℃で滴加し、混合液を室温に加温し、一晩（１６時間）撹拌した。暗色の溶液を、塩水（８００ｍＬ）及び酢酸エチル（８００ｍＬ）で分配させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、暗色の油状物となるまで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（トルエン中１０％の酢酸エチルでフラッシュ６５）を行い、固体の粗生成物を得、更にそれをジクロロメタン／ヘキサンから再結晶させ、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３，４−ジブロモ−イソチアゾール−５−イル］−２−メチル−シクロプロパンカルボキサミド（４．０ｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）２．０９（ｍ、１Ｈ）１．４０（ｍ、１Ｈ）１．１２（ｍ、１Ｈ）１．１１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）０．８５（ｍ、１Ｈ），ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３９（ｍ−Ｈ）。
【０１１６】
式ＶＩ（Ｘ＝Ｂｒ）の４−ブロモイソチアゾールの代替的調製法：
【化３３】
2009539874.tif 000034
特に明記されている場合を除いて、対応するホウ酸Ｑ−Ｂ（ＯＨ）２、式ＸＩＩのアミド（（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３，４−ジブロモイソチアゾール−５−イル］−２−メチル−シクロプロパンカルボキサミド）を使用して、以下の代替的調製ＶＩ−３と類似の方法で、示されるＱを有する式ＶＩのアミド（Ｘが臭素である）を調製した。
【０１１７】
代替的調製ＶＩ−３、Ｑ＝４−エトキシフェニル：
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３，４−ジブロモイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパン−カルボキサミド（０．５００ｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）、（４−エトキシフェニル）ホウ酸（０．４８５ｇ、２．９４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）及びトルエン（２９ｍＬ）の溶液を、窒素ガスでパージした。炭酸ナトリウム（２Ｍ）（４．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５５ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で封止した。６０℃で一晩加熱した。１００ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、更に１日加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。相分離させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中、１５−５０％  ＥｔＯＡｃで溶出）を行い、更にＥｔＯＡｃ及びヘキサンから結晶化させ、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（４−エトキシフェニル）イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパン−カルボキサミドを得た。収率：５３．５％、ＥＳ−ＭＳ：３８０．０（ｍ＋１）。
【０１１８】
代替的調製ＶＩ−５、Ｑ＝４−フルオロフェニル：
調製ＶＩ−３と類似の方法を使用するが、１当量の（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３，４−ジブロモイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパン−カルボキサミドに対して、１．３当量の４−フルオロフェニルホウ酸を使用して、７０℃で１日間の反応混合液を撹拌し、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパン−カルボキサミドを得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３５７．０（ｍ＋１）。
【０１１９】
式Ｉの実施例：
【化３４】
2009539874.tif 000035
特に明記されている場合を除いて、式ＩＩの対応するアミン、及び以下の実施例１と類似の方法を使用して、示されるＱを有する式Ｉのアミドを調製した。
【０１２０】
実施例１、Ｑ＝４−メトキシフェニル、方法（Ａ）を使用：
ベンジルエステル及びトリメチルアルミニウムを使用：
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、３．５９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４５５ｍＬ）中の３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イルアミン（１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。５分間撹拌し、ベンジル（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパン−カルボキシレート（８．６４ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素流中で５０℃に加熱し、溶媒を除去した。得られる油状物を５０℃で３時間加熱した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化させ、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。収率：８０．４％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３０３．０（ｍ＋１）。（母液を更なる再結晶のために使用してもよい。）
【０１２１】
酸塩化物の使用：
塩化オキサリル（１７０ｇ、１２０ｍＬ、１．０５当量）を（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１５０ｇ、１．０６当量）及びＤＭＦ（触媒、０．０３当量）の２１℃のジクロロメタン（１．３０Ｌ）溶液に約１．５時間にわたり滴加し、その間、吸熱反応により約１６℃に混合液が冷却された。反応混合液を常温で３０分撹拌し、３０分間還流加熱し、塩化（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボニルの溶液を得、それを次のステップ用に２５℃に冷却した。
【０１２２】
３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イルアミン（２８０ｇ、１．００当量）及びピリジン（触媒、０．０３当量）の無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、上記の酸塩化物溶液を、６〜１３℃で３０分以上にわたり滴加し、更に反応混合液を室温で１時間撹拌した。（反応の経過をＨＰＬＣでモニターし、モニタリングによりアミンの完全な反応が示されたとき、酸塩化物の添加を終了させてもよい）水（２．５ｌ）を添加し、相分離させ、水性相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を洗浄し（水性ＮａＯＨ（１Ｌ）、更に水（１Ｌ））、約１ｋｇとなるまで部分的に蒸発させ、ＴＨＦ（２Ｌ）で希釈し、均一な溶液を得た。若干の水分がそこから分離した。混合液を室温で一晩静置し、その間、有機相及びその上の水性相の２つの相に分かれた。相分離させ、ＴＨＦを各相に添加し、水を上の（有機）相に添加し、各層を再度平衡化し、更に非常に遅い相分離が生じ、上の層に有機相が存在していた。合わせた有機相を膜（５μｍ）を通して浄化し、回転蒸発器（１０Ｌのフラスコ）に添加し、トルエン（４Ｌ）を添加し、それにより混合液が不透明となり、更にＴＨＦ／水を蒸発させた（１６０ｍｂａｒ、浴槽温度４５℃）。ＴＨＦ／水の蒸発により、結晶の形成が開始された。２Ｌを蒸留したとき、トルエン（２Ｌ）を添加し、更に蒸留を継続させた（８５ｍｂａｒ、浴槽温度４５℃）。更に溶媒を２Ｌ蒸留した後、系を常圧にし、常温に冷却し、更に１時間後、得られる懸濁液をフィルターで濾過した。瀘過物ケーキをトルエン（１Ｌ）中に再懸濁し、再度濾過し、トルエン（１Ｌ）で洗浄し、一晩乾燥させ、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。収率：３５７ｇ（９２％）。
【０１２３】
ＨＰＬＣによる反応のモニター：
カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ、
溶出液Ａ：０．１％のＴＦＡ／水、
溶出液Ｂ：アセトニトリル、
流速：１．５０ｍＬ／分、
凡その勾配Ａ／Ｂ：８５／１５（０−０．５分）、８５／１５〜５／９５（１．５〜７分）、５／９５（７分〜７．５分）、５／９５〜８５／１５（７．５−８分）、８５／１５（８−１０分）、
ラン時間：１０分、
検出：ＵＶ、２１０ｎｍ、
サンプル調製：アセトニトリル−水−ＴＦＡ＝７０：３０：１で希釈。
【０１２４】
鏡像異性過剰（ｅｅ）、更にカルボキサミドの立体化学的純度を、ＨＰＬＣにより測定してもよい。
定常相（カラム）：ＤａｉｃｅｌカラムからのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２４０×４．６ｍｍ、ｉ．ｄ．）、
移動相：メタノール：ジエチルアミン（１００：０．１ｖ／ｖ）、
検出：２８０ｎｍのＵＶ、
注入量：５μＬ、
サンプル温度：２０℃、
カラム温度：常温、
ラン時間：２０分、
サンプル溶媒：メタノール、
サンプル濃度：約５ｍｇ／ｍＬのメタノール。
典型的なクロマトグラムでは、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−イソチアゾール−５−イル］−２−メチル−シクロプロパン−カルボキサミドの保持時間は１０．５１９分であり、（Ｓ，Ｓ）−異性体では１２．９８１分の保持時間であり、更に２つのシス２−メチル異性体のトレース量では１４．１８９分及び１４．９８０分の保持時間である。更に典型的な調製物のｅｅ及び、シス不純物の％は、開始材料の酸のシス不純物のｅｅ及びパーセント、及び結晶化による更なる精製の程度に依存する。上記の通りの典型的な調製により、９７％超のｅｅ、及び約０．５％〜約１％のシス不純物の存在となる。
【０１２５】
一般に、実施例１の化合物は、本発明の実施例にて説明したように調製され、単離されたときに、顕微鏡検査、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び／又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって定まる結晶状固体として得られる。ＸＲＰＤで解析した調製物は、以下の吸収特性（°２θ、相対的強度）：５．９４４、１．００；１３．８５６、０．０１；１５．４４５、０．０１；１７．８０６、０．０６；１９．７９７、０．０２；２２．７１８、０．０２；２３．８１２、０．０１；特に、以下の吸収特性（°２θ、相対的強度）：５．９４４、１．００；１７．８０６、０．０６；１９．７９７、０．０２；２２．７１８、０．０２を有し、これを無水形態Ｉと称する。化合物をメタノール／水の混合液にスラリー化したとき、無水形態ＩＩと称する第２の形態は、以下の吸収特性（°２θ、相対的強度）を有する：６．７２７、１．００；１１．３７１、０．０４；１８．１５９、０．０４；２０．２２０、０．１２；２２．７８２、０．０９；３０．０２６、０．０４；３６．８１８、０．０２；２５．４８２；０．０３；特に、以下の吸収特性（°２θ、相対的強度）：６．７２７、１．００；２０．２２０、０．１２；２２．７８２、０．０９を有し、これを低い水分活性（ａｗ）条件（例えば０．６６以下のａｗ）下で得られ、また１水和した形態を１水和形態Ｉと称し、以下の吸収特性（°２θ、相対的強度）：５．１９３、０．０７；１０．３３６、０．８２；１４．００５、０．７７；２０．６８６、０．１９；２２．９０７、１．００；２４．７１６、０．５３；２６．３７５、０．２９；特に、以下の吸収特性（°２θ、相対的な強度）：１０．３３６、０．８２；１４．００５、０．７７；２２．９０７、１．００；２４．７１６、０．５３；を有し、これは高い水分活性条件下（例えば０．９１以上のａｗ）で得られる。
【０１２６】
ＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）及び電子Ｓｏｌ−Ｘ探知器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線粉末回折装置を用いて、最低３０ｋＶ及び４０ｍＡで作動させることにより、ＸＲＰＤパターンを得た。た。各サンプルを、室温（２５℃）で４°〜４０°の２θ（０．０２°の２θのステップサイズ）、３秒／ステップの最大スキャン速度、更に制御変数（ｖ１２）開度で、受容スリット及び０．１ｍｍの測定スリットを用いてスキャンした。
【０１２７】
実施例１：
Ｑ＝４−メトキシフェニル、方法（Ｂ）を使用：
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を含む乾燥したフラスコに、無水アセトン（２ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１９μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、４５℃で１６時間加熱し、ヨウ化メチル（１９μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を更に添加して処理した。更に６時間加熱の後、溶媒を蒸発させ、更に残余物を酢酸エチル及び水との間に分配させた。酢酸エチル溶液を洗浄し（飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（二回）及び塩水）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィを実施し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、白色固体として（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（３５ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ、  ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３０３（ｍ＋１）。
【０１２８】
実施例２：
Ｑ＝３−フルオロ−４−メトキシフェニル、方法（Ｃ）を使用：式ＶＩ（Ｘ＝Ｂｒ）の化合物とのカップリング：
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＳｎ（ＣＨ３）４（０．７９ｍＬ、１．０２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（０．５５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、更に封管中で反応混合液を１３０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を回収し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、蒸発させた。ＭＴＢＥ：ＫＦ（１５％水溶液）＝１：１（５０ｍＬ）で得られる油状物を抽出し、１時間還流しながら撹拌した。溶液を冷却して珪藻土の上に注ぎ、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と共に濾過した。有機相を回収し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０−３０％のＴＨＦで溶出）を行い、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。収率：４９．２％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３２１．０（ｍ＋１）。
【０１２９】
実施例３：
Ｑ＝４−エトキシフェニル：方法（Ｃ）を用いて式ＶＩ（Ｘ＝Ｂｒ）の化合物とカップリング：
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＳｎ（ＣＨ３）４（０．３４ｍＬ、０．４４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（４−エトキシフェニル）イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に添加し、封管中で反応混合液を１３０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させ、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−エトキシフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。収率：８１．７％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３１７．０（ｍ＋１）。
【０１３０】
実施例４：
Ｑ＝フェニル：方法（Ｃ）を用いて式ＶＩ（Ｘ＝Ｂｒ）の化合物と金属化−メチル化：
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−フェニルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液（−７８℃に冷却）に、１．１当量のｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２０４ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。内部温度を−６８℃を超えない温度に維持した。添加後、反応混合液を１時間撹拌した。−６６℃を超えないように内部温度を保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２０４ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を更に１．１当量添加した。２時間撹拌した後、反応混合液を−４０℃に１５分間加温し、再度−７８℃に冷却した。ヨウ化メチル（０．１０ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を更に添加した。反応混合液を室温に加温し、週末を通じて撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中、５−３５％のＥｔＯＡｃで溶出）を行い、（Ｒ，Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−フェニルイソチアゾール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミドを得た。収率：１６．４％。ＥＳ−ＭＳ：２７３．２（ｍ＋１）。
【０１３１】
実施例５：
Ｑ＝４−フルオロフェニル：方法（Ｃ）を用いて式ＶＩ（Ｘ＝Ｂｒ）の化合物とカップリング：
実施例３と類似の方法により、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−イソチアゾール−５−イル］−２−メチル−シクロプロパンカルボキサミドを使用して、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパン−カルボキサミドを得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２９１．０（ｍ＋１）。
【０１３２】
実施例６：
Ｑ＝４−クロロフェニル：方法（Ａ）を使用：（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３０７．０（ｍ＋１）。塩化酸を使用した。ジクロロメタン（ＨＰＬＣグレード、３９．２ｍＬ、酸１グラム当たり５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（７．６５ｍＬ、７．８３ｇ、１．００当量）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃（氷水浴）で、ジメチルホルムアミド（３０μＬ、３９０μｍｏｌ、酸１ｍｏｌ当たり０．００５ｍｏｌ）、更に塩化オキサリル（６．８５ｍＬ、７７．４ｍｍｏｌ、酸１ｍｏｌ当たり０．９９ｍｏｌ）を徐々に添加した。３０分後にアイスバスを取り除き、更に４０℃で３０分間加温した。溶液を常温に冷却し、更なる処理を行わずに次のステップに直接使用した。
【０１３３】
５００ｍＬの丸底フラスコ（窒素ブランケット、撹拌棒及び冷却浴槽を装備）中の３−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イルアミン（１７．１ｇ、７５．９ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン（１２．３ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ、アミン１ｍｏｌ当たり２ｍｏｌ）及びジクロロメタン（１Ｍのアミンを与えるため７５．９ｍＬ）の溶液に、上記で予備調製した塩化（Ｒ，Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボニル（１．００当量、７５．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分撹拌し、更にアイスバスを取り除き、３時間撹拌した。真空下で反応混合液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。希ＨＣｌで２回洗浄し、更に２回ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、蒸発乾燥させた。ヘキサン及び酢酸エチルから結晶化させ、白色固体を得、更に結晶化を繰り返して第２の生成物を回収し、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。収率：９２．２％。ＬＣＭＳ：３０７．０（ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１１．２６（ｓ、１Ｈ）７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ）７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ）２．２８（ｓ、３Ｈ）１．９０（ｍ、１Ｈ）１．３２（ｍ、１Ｈ）１．１１（ｍ、４Ｈ）０．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０１３４】
実施例７：
Ｑ＝４−ブロモフェニル：方法（Ａ）を使用：（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３５３．０（ｍ＋１）。
【０１３５】
実施例８：
Ｑ＝３，４−ジクロロフェニル：方法（Ｃ）を用いて式ＶＩ（Ｘ＝Ｂｒ）の化合物とカップリング：
実施例２と類似の方法により、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（３，４−ジクロロフェニル）イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミドを使用し、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパン−カルボキサミドを得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３４１．０（ｍ＋１）。
【０１３６】
実施例９：
Ｑ＝４−（メチルチオ）フェニル：方法（Ｃ）を用いて式ＶＩ（Ｘ＝Ｂｒ）の化合物とカップリング：
実施例２と類似の方法により、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−［４−（メチルチオ）フェニル］イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミドを使用し、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３１９（ｍ＋１）。
【０１３７】
実施例１０：
Ｑ＝４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル：方法（Ｃ）を用いて式ＶＩ（Ｘ＝Ｂｒ）の化合物とカップリング：
実施例２と類似の方法により、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−フェニル］イソチアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミドを使用し、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−４−メチルイソチアゾール−５−イル］−２−メチル−シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３３７．３（ｍ＋１）。
【国際調査報告】
2009539874.tif 000039
2009539874.tif 000040
2009539874.tif 000041