(57)【要約】  細胞周期阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物を記載する。2009538352.tif 000034
2009538352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009538352.tif 000025
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル
［式中：
環Ａは、５〜７員飽和炭素環式環であり、その際、環Ａの２個の原子が場合により橋により結合していてもよく；
Ｒ１は、カルボキシ、アミノ、スルファモイル、スルファモイルアミノ、カルバモイル、基−Ｒ６−Ｒ７、または場合によりさらに窒素、酸素または硫黄原子を含む窒素結合した４〜７員飽和環から選択され；この環は場合により炭素において１個以上のＲ８で置換されていてもよく；この環がさらに窒素原子を含む場合、その窒素は場合によりＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１０−またはヘテロサイクリル−Ｒ１１−から選択され；Ｒ２は場合により炭素において１個以上のＲ１２で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ１３から選択される基で置換されていてもよく；
ｑは、０〜４であり；その際、Ｒ２の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアミノから選択され；
ｎは、０〜２であり；その際、Ｒ３の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ４は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルまたはシクロブチルから選択され；Ｒ４は場合により炭素において１個以上のＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルから選択され；
Ｒ６は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２５）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３９およびＲ４０は独立して水素、または場合により１個以上のＲ２６で置換されたＣ１−６アルキルであり、ｒは０〜２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択され；Ｒ７は場合により炭素において１個以上のＲ２７で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ２８から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ２６およびＲ２７は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ２９−またはヘテロサイクリル−Ｒ３０−から選択され；Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ２６およびＲ２７は互いに独立して場合により炭素において１個以上のＲ３１で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ３２から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ２８およびＲ３２は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ２８およびＲ３２は互いに独立して場合により炭素において１個以上のＲ３３で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３６）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）−または−Ｎ（Ｒ３８）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｓは０〜２であり；
Ｒ１４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルおよびＣ１−６アルキルスルホニルアミノから選択され；
Ｒ３１およびＲ３３は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］。
【請求項２】
環Ａはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項３】
Ｒ１は、カルボキシ、アミノ、スルファモイルアミノまたは基−Ｒ６−Ｒ７から選択され；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）−または−Ｎ（Ｒ２５）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロサイクリルから選択され；Ｒ７は場合により炭素において１個以上のＲ２７で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ２８から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２７は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロサイクリル−Ｒ３０−から選択され；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ３２から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ３２は、独立してＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３０は、直接結合である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項４】
ｑは０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項５】
Ｒ３はハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項６】
ｎは０または１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項７】
Ｒ４はイソプロピルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項８】
Ｒ５はメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2009538352.tif 000026
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル
［式中：
環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ１は、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、スルファモイルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メシルアミノ、ジメチルアミノ、（４−モルホリノブタノイル）アミノ、２−（ピペリジン−４−イル）アセチルアミノ、２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アセチルアミノ、３−（ピペラジン−４−イル）プロパノイルアミノ、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）プロパノイルアミノ、３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイルアミノ、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロパノイルアミノ、４−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルスルホニルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルスルホニルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ、１−メチルホモピペラジン−４−イルカルボニル、２−（ピペリジン−３−イル）アセチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロパノイルアミノおよび１−メチルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）アセチルアミノから選択され；
ｑは、０であり；
Ｒ３は、ハロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ４は、イソプロピルであり；
Ｒ５は、メチルである］。
【請求項１０】
下記のものから選択される式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2009538352.tif 000027
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−２−［［ｔｒａｎｓ−４−（スルファモイルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピリミジン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロペンチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロペンチル］−２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホンアミド；
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−２−［［ｔｒａｎｓ−４−（スルファモイルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピリミジン；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ｃｉｓ−３−｛［５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロペンチル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−［（ｃｉｓ）−３−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロペンチル］−１−メチル−ピペリジン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造するための、下記を含む方法：
方法ａ）式（ＩＩ）のピリミジン：
【化４】
2009538352.tif 000028
［式中：Ｌは置換可能な基である］を式（ＩＩＩ）のアミン：
【化５】
2009538352.tif 000029
と反応させる；
または
方法ｂ）式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
2009538352.tif 000030
を式（Ｖ）の化合物：
【化７】
2009538352.tif 000031
［式中：ＴはＯまたはＳであり；Ｒｘは同一でも異なってもよく、Ｃ１−６アルキルから選択される］と反応させる；
または
方法ｃ）式（ＶＩ）のピリミジン：
【化８】
2009538352.tif 000032
を式（ＶＩＩ）の化合物：
【化９】
2009538352.tif 000033
［式中：Ｙは置換可能な基である］と反応させる；
その後、必要であれば
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを形成する。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１４】
抗細胞増殖作用を発生させるための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１５】
ＣＤＫ２阻害作用を発生させる際の医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１６】
癌を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１７】
白血病もしくはリンパ性悪性疾患、または胸部、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰、皮膚もしくは卵巣の癌を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１８】
癌、線維増殖性および分化性障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１９】
その処置を必要とする温血動物において抗細胞増殖作用を発生させる方法であって、該動物に有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法。
【請求項２０】
その処置を必要とする温血動物においてＣＤＫ２阻害作用を発生させる方法であって、該動物に有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法。
【請求項２１】
その処置を必要とする温血動物において癌を処置する方法であって、該動物に有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法。
【請求項２２】
その処置を必要とする温血動物において白血病もしくはリンパ性悪性疾患、または胸部、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰、皮膚もしくは卵巣の癌を処置する方法であって、該動物に有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法。
【請求項２３】
その処置を必要とする温血動物において癌、線維増殖性および分化性障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する方法であって、該動物に有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、細胞周期阻害活性をもち、したがってそれらの抗細胞増殖（たとえば抗癌）活性のため有用であり、このためヒトまたは動物の身体を処置する方法に有用である、ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類もしくはインビボ加水分解性エステルに関する。本発明はまた、それらのピリミジン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において抗細胞増殖作用を発生させる際に用いる医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
細胞周期は細胞の生存、調節および増殖にとっての基本であり、各段階が適時に規則的に進行するように高度に調節されている。細胞が細胞周期を経る進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーの幾つかのメンバーの連続的な活性化および非活性化により生じる。ＣＤＫの活性化は、それらとサイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質ファミリーとの相互作用に依存する。サイクリンはＣＤＫに結合し、この結合が細胞内でのＣＤＫ活性にとって必須である。種々のサイクリンが細胞周期の異なる時点で発現および分解して、細胞周期を経る進行に適正な順序でＣＤＫの活性化および非活性化が確実に行なわれるようにする。
【０００３】
さらに、ＣＤＫは多数の発癌シグナル伝達経路の下流にあると思われる。サイクリンのアップレギュレーションおよび／または内因性インヒビター欠失によるＣＤＫ活性の調節異常は、有糸分裂誘発シグナル伝達経路と腫瘍細胞増殖の間の重要な軸であると思われる。
【０００４】
したがって、細胞周期キナーゼの阻害薬、特にＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６（それぞれＧ２／Ｍ、Ｇ１／Ｓ−Ｓ−Ｇ２／ＭおよびＧ１−Ｓ期で作動する）の阻害薬は、細胞増殖、たとえば哺乳動物癌細胞の増殖に有効な阻害薬として有用なはずであると認識されている。
【０００５】
腫瘍細胞は、抗アポトーシスタンパク質の適宜なレベルを維持しかつ腫瘍細胞の生存を確実にするために、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの持続転写活性に高度に依存するとも考えられている。ＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９は特に、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性をこのタンパク質のＣ末端ドメインのリン酸化により調節することが知られている。したがって、これらのＣＤＫの阻害薬によりＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性を阻害することは腫瘍細胞にプロ−アポトーシス効果をもたらす可能性がある。
【０００６】
細胞周期キナーゼの阻害は、異常な細胞周期および細胞増殖に関連する疾病状態、たとえば癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に有用であると予想される。
【０００７】
ＷＯ０２／２０５１２、ＷＯ０３／０７６４３５、ＷＯ０３／０７６４３６、ＷＯ０３／０７６４３４、ＷＯ０３／０７６４３３およびＷＯ０４／１０１５４９には、細胞周期キナーゼの作用を阻害する特定の２−アニリノ−４−イミダゾリルピリミジン誘導体が記載されている。本発明は、新規な一群の非アニリノ−ピリミジン類がＣＤＫ２の作用を阻害し、したがって抗細胞増殖特性をもつという知見に基づく。
【０００８】
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化１】
2009538352.tif 000003
【００１０】
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する：
式中：
環Ａは、５〜７員飽和炭素環式環であり、その際、環Ａの２個の原子が場合により橋により結合していてもよく；
Ｒ１は、カルボキシ、アミノ、スルファモイル、スルファモイルアミノ、カルバモイル、基−Ｒ６−Ｒ７、または場合によりさらに窒素、酸素または硫黄原子を含む窒素結合した４〜７員飽和環から選択され；この環は場合により炭素において１個以上のＲ８で置換されていてもよく；この環がさらに窒素原子を含む場合、その窒素は場合によりＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１０−またはヘテロサイクリル−Ｒ１１−から選択され；Ｒ２は場合により炭素において１個以上のＲ１２で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ１３から選択される基で置換されていてもよく；
ｑは、０〜４であり；その際、Ｒ２の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアミノから選択され；
ｎは、０〜２であり；その際、Ｒ３の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ４は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルまたはシクロブチルから選択され；Ｒ４は場合により炭素において１個以上のＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルから選択され；
Ｒ６は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２５）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９）ＳＯ２−または-ＳＯ２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ３９およびＲ４０は独立して水素、または場合により１個以上のＲ２６で置換されたＣ１−６アルキルであり、ｒは０〜２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択され；Ｒ７は場合により炭素において１個以上のＲ２７で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ２８から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ２６およびＲ２７は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ２９−またはヘテロサイクリル−Ｒ３０−から選択され；Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ２６およびＲ２７は互いに独立して場合により炭素において１個以上のＲ３１で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ３２から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ２８およびＲ３２は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ２８およびＲ３２は互いに独立して場合により炭素において１個以上のＲ３３で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３６）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）−または−Ｎ（Ｒ３８）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｓは０〜２であり；
Ｒ１４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルおよびＣ１−６アルキルスルホニルアミノから選択され；
Ｒ３１およびＲ３３は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。
【００１１】
本発明の他の形態によれば、下記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
環Ａは、５〜７員飽和炭素環式環であり、その際、環Ａの２個の原子が場合により橋により結合していてもよく；
Ｒ１は、アミノ、スルファモイル、スルファモイルアミノ、カルバモイル、基−Ｒ６−Ｒ７、または場合によりさらに窒素、酸素または硫黄原子を含む窒素結合した４〜７員飽和環から選択され；この環は場合により炭素において１個以上のＲ８で置換されていてもよく；この環がさらに窒素原子を含む場合、その窒素は場合によりＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１０−またはヘテロサイクリル−Ｒ１１−から選択され；Ｒ２は場合により炭素において１個以上のＲ１２で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ１３から選択される基で置換されていてもよく；
ｑは、０〜４であり；その際、Ｒ２の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアミノから選択され；
ｎは、０〜２であり；その際、Ｒ３の意味は同一でも異なってもよく；
Ｒ４は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルまたはシクロブチルから選択され；Ｒ４は場合により炭素において１個以上のＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルから選択され；
Ｒ６は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）−または−Ｎ（Ｒ２５）ＳＯ２−から選択され；ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は独立して水素、または場合により１個以上のＲ２６で置換されたＣ１−６アルキルであり、ｒは０〜２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択され；Ｒ７は場合により炭素において１個以上のＲ２７で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ２８から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ２６およびＲ２７は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ２９−またはヘテロサイクリル−Ｒ３０−から選択され；Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ２６およびＲ２７は互いに独立して場合により炭素において１個以上のＲ３１で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ３２から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ２８およびＲ３２は、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ２８およびＲ３２は互いに独立して場合により炭素において１個以上のＲ３３で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３６）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）−または−Ｎ（Ｒ３８）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｓは０〜２であり；
Ｒ１４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルおよびＣ１−６アルキルスルホニルアミノから選択され；
Ｒ３１およびＲ３３は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。
【００１２】
本明細書において、用語”アルキル”には直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれるが、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表記は直鎖形のみに特定される。たとえば”Ｃ１−６アルキル”には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表記は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば”イソプロピル”という表記は分枝鎖形のみに特定される。同様な取決めを他の基に適用する。用語”ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。
【００１３】
”１以上の”基から任意置換基を選択する場合、この定義には特定した群のうちの１つから選択されるすべての置換基、または特定した群のうちの２以上から選択される置換基が含まれることを理解すべきである。
【００１４】
環Ａは、”５〜７員飽和炭素環式環”である。”５〜７員飽和炭素環式環”は、５、６または７個の原子を含む飽和炭素環である；その際、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよい。”５〜７員飽和炭素環式環”の具体例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−オキソシクロペンチルおよび３−オキソシクロヘキシルである。
【００１５】
環Ａの２個の原子が場合により橋によって結合していてもよい。橋は、環Ａの２つの異なる原子を連結する、結合、１個の炭素原子または２個の炭素原子である。特に、橋は結合である。特に、橋は１個の炭素原子である。あるいは、橋は２個の炭素原子である。”環Ａの２個の原子が橋により結合している５〜７員飽和炭素環式環”の例には、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびビシクロ［２．１．１］ヘキシルが含まれる。
【００１６】
”ヘテロサイクリル”は、４〜１２個の原子を含み、それらのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和、単環式または二環式の環である；これらは別途明記しない限り炭素結合または窒素結合することができ、その際、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環窒素原子は場合によりＣ１−６アルキル基をもつことができ、第四級化合物を形成していてもよく、あるいは環窒素および／または環硫黄原子は場合により酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを形成していてもよい。用語”ヘテロサイクリル”の例および適切な意味は、下記のものである：モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシド。本発明の１観点において、”ヘテロサイクリル”は、５または６個の原子を含み、それらのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和、単環式または二環式の環であり、これらは別途明記しない限り炭素結合または窒素結合することができ、その際、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。
【００１７】
”カルボサイクリル”は、３〜１２個の原子を含む飽和、部分飽和または不飽和、単環式または二環式の炭素環である；その際、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよい。特に、”カルボサイクリル”は５もしくは６個の原子を含む単環式環、または９もしくは１０個の原子を含む二環式環である。”カルボサイクリル”に適切な意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。
【００１８】
”場合によりさらに窒素、酸素または硫黄原子を含む窒素結合した４〜７員飽和環”は、４〜７個の原子を含む飽和単環式環であり、環Ａに含まれる窒素原子により結合している。この環は、場合によりさらに窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子を含み、その際、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、この任意の硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。”場合によりさらに窒素、酸素または硫黄原子を含む窒素結合した４〜７員飽和環”の具体例は、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびモルホリノである。
【００１９】
”Ｃ１−６アルコキシカルボニル”の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。”Ｃ１−６アルコキシ”の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。”Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０〜２である）”の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”Ｃ１−６アルカノイル”の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。”Ｃ１−６アルカノイルオキシ”の例には、プロピオニルオキシおよびアセトキシが含まれる。”Ｃ１−６アルカノイルアミノ”の例には、プロピオニルアミノおよびアセチルアミノが含まれる。”Ｃ２−６アルケニル”の例には、ビニル、アリルおよび１−プロペニルが含まれる。”Ｃ２−６アルキニル”の例には、エチニル、１−プロピオニルおよび２−プロピニルが含まれる。”Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル”の例には、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルが含まれる。”Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル”の例には、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルが含まれる。”Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”の例には、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルが含まれる。”Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル”の例には、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルが含まれる。”Ｃ１−６アルキルスルホニル”の例には、メチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが含まれる。”Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ”の例には、メシルアミノおよびイソプロピルスルホニルアミノが含まれる。”Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ”の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。”Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。
【００２０】
本発明化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸もトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理的に許容できるカチオンを付与する有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２１】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえば医薬的に許容できるエステルであって、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生成するものである。カルボキシに適切な医薬的に許容できるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは本発明化合物中のいずれかのカルボキシ基において形成できる。
【００２２】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、たとえばリン酸エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテル、ならびにインビボ加水分解によるエステル分解の結果として親ヒドロキシ基を生成する関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについて選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位に結合したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００２３】
ある式（Ｉ）の化合物はキラル中心および／または幾何異性中心をもつ場合があり（Ｅ−およびＺ−異性体）、本発明はＣＤＫ阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体のすべてを含むと理解すべきである。
【００２４】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性をもつすべての互変異性体形の式（Ｉ）の化合物に関する。
特定の式（Ｉ）の化合物が、溶媒和していない形のほか、溶媒和した形、たとえば水和した形で存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はＣＤＫ阻害活性をもつそのような溶媒和形のすべてを含むと理解すべきである。
【００２５】
可変基の具体的な意味は下記のとおりである。それらの意味は、適切な場合には前記または後記に定めるいずれかの定義、特許請求の範囲または態様について使用できる。
【００２６】
環Ａは、５〜７員飽和炭素環式環である。
環Ａは、５または６員飽和炭素環式環である。
環Ａは、シクロヘキシルである。
環Ａは、シクロペンチルである。
環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２７】
Ｒ１は、アミノ、スルファモイルアミノまたは基−Ｒ６−Ｒ７から選択され；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２５）ＳＯ２−から選択され；ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ２５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロサイクリルから選択され；Ｒ７は場合により炭素において１個以上のＲ２７で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ２８から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２７は、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロサイクリル−Ｒ３０−から選択され；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ３２から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ３２は、Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３０は、直接結合である。
【００２８】
Ｒ１は、カルボキシ、アミノ、スルファモイルアミノまたは基−Ｒ６−Ｒ７から選択され；
Ｒ６は、Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）−または−Ｎ（Ｒ２５）ＳＯ２−から選択され；ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロサイクリルから選択され；Ｒ７は場合により炭素において１個以上のＲ２７で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ２８から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２７は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロサイクリル−Ｒ３０−から選択され；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ３２から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ３２は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３０は、直接結合である。
【００２９】
Ｒ１は、アミノ、スルファモイルアミノまたは基−Ｒ６−Ｒ７から選択され；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２５）ＳＯ２−から選択され；ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ２５は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルまたはピペリジニルから選択され；Ｒ７は場合により炭素において１個以上のＲ２７で置換されていてもよく；ピペリジニルは場合により窒素においてＲ２８から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２７は、メチル、ピペリジニル−Ｒ３０−、ピペラジニル−Ｒ３０−またはモルホリノ−Ｒ３０−から選択され；ピペリジニルまたはピペラジニルは場合により窒素においてＲ３２から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ３２は、ｔ−ブトキシカルボニルであり；
Ｒ３０は、直接結合である。
【００３０】
Ｒ１は、カルボキシ、アミノ、スルファモイルアミノまたは基−Ｒ６−Ｒ７から選択され；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）−または−Ｎ（Ｒ２５）ＳＯ２−から選択され；ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２５は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ホモピペラジニルまたはピペリジニルから選択され；Ｒ７は場合により炭素において１個以上のＲ２７で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ２８から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２７は、メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ピロリジニル−Ｒ３０−、ピペラジニル−Ｒ３０−、ピペリジニル−Ｒ３０−またはモルホリノ−Ｒ３０−から選択され；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ３２から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ３２は、独立してメチルおよびｔ−ブトキシカルボニルから選択され；
Ｒ３０は、直接結合である。
【００３１】
Ｒ１は下記のものから選択される：アミノ、スルファモイルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メシルアミノ、ジメチルアミノ、（４−モルホリノブタノイル）アミノ、２−（ピペリジン−４−イル）アセチルアミノ、２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アセチルアミノ、３−（ピペラジン−４−イル）プロパノイルアミノ、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）プロパノイルアミノ、３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイルアミノ、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロパノイルアミノ、４−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ  Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、２−（ピペリジン−３−イル）アセチルアミノおよび２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）アセチルアミノ。
【００３２】
Ｒ１は下記のものから選択される：アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、スルファモイルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メシルアミノ、ジメチルアミノ、（４−モルホリノブタノイル）アミノ、２−（ピペリジン−４−イル）アセチルアミノ、２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アセチルアミノ、３−（ピペラジン−４−イル）プロパノイルアミノ、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）プロパノイルアミノ、３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイルアミノ、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロパノイルアミノ、４−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルスルホニルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルスルホニルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ、１−メチルホモピペラジン−４−イルカルボニル、２−（ピペリジン−３−イル）アセチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロパノイルアミノおよび１−メチルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）アセチルアミノ。
【００３３】
ｑは０である。
Ｒ１、（Ｒ２）ｑおよび環Ａは一緒に下記のものを形成する：３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）シクロペンチル、３−（２−ピロリジン−１−イルエチルカルバモイル）シクロペンチル、３−（４−メチル１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）シクロペンチル、３−（メチルカルバモイル）シクロペンチル、３−カルボキシシクロペンチル、３−（２−ジメチルアミノエチルスルホニルアミノ）シクロペンチル、３−（２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニルアミノ）シクロペンチル、３−（３−ジメチルアミノプロパノイルアミノ）シクロペンチル、３−［（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］シクロペンチル、３−アミノシクロペンチル、３−メタンスルホンアミドシクロペンチル、３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）シクロヘキシル、３−（２−ピロリジン−１−イルエチルカルバモイル）シクロヘキシル、３−（２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニルアミノ）シクロヘキシル、３−（３−ジメチルアミノプロパノイルアミノ）シクロヘキシル、３−（３−ピロリジン−１−イルプロパノイルアミノ）シクロヘキシル、３−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニルアミノ）シクロヘキシル、３−（４−メチル１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）シクロヘキシル、３−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル、３−［（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル、３−カルボキシシクロヘキシル、３−メタンスルホンアミドシクロヘキシル、３−メトキシカルボニルシクロヘキシル、４−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）シクロヘキシル、４−（２−ピロリジン−１−イルエチルカルバモイル）シクロヘキシル、４−（２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニルアミノ）シクロヘキシル、４−（３−ジメチルアミノプロパノイルアミノ）シクロヘキシル、４−（３−ピペラジン−１−イルプロパノイルアミノ）シクロヘキシル、４−（３−ピロリジン−１−イルプロパノイルアミノ）シクロヘキシル、４−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニルアミノ）シクロヘキシル、４−（４−メチル１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）シクロヘキシル、４−（４−モルホリノブタノイルアミノ）シクロヘキシル、４−（ジメチルスルファモイルアミノ）シクロヘキシル、４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル、４−（スルファモイルアミノ）シクロヘキシル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル、４−［（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキシル、４−［（４−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキシル、４−［（４−メチルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］シクロヘキシル、４−［［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）アセチル］アミノ］シクロヘキシル、４−［［２−（４−ピペリジル）アセチル］アミノ］シクロヘキシル、４−［［２−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アセチル］アミノ］シクロヘキシル、４−［［２−［３−ピペリジル］アセチル］アミノ］シクロヘキシル、４−［［２−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル］アセチル］アミノ］シクロヘキシル、４−［［２−［３−ピペリジル］アセチル］アミノ］シクロヘキシル、４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロパノイルアミノ］シクロヘキシル、４−［３−（４−ピペリジル）プロパノイルアミノ］シクロヘキシル、４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロパノイルアミノ］シクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、４−ジメチルアミノシクロヘキシルおよび４−メタンスルホンアミドシクロヘキシル。
【００３４】
Ｒ３はハロである。
Ｒ３はフルオロである。
Ｒ３はクロロである。
Ｒ３はブロモである。
Ｒ３はシアノである。
Ｒ３はアミノである。
【００３５】
ｎは０である。
ｎは１である。
ｎは０または１である。
Ｒ４はイソプロピルである。
Ｒ５はメチルである。
【００３６】
したがって、本発明の他の観点においては、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
環Ａは、５〜７員飽和炭素環式環であり；
Ｒ１は、アミノ、スルファモイルアミノまたは基−Ｒ６−Ｒ７から選択され；
ｑは０であり；
ｎは０であり；
Ｒ４はイソプロピルであり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２５）ＳＯ２−から選択され；ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ２５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロサイクリルから選択され；Ｒ７は場合により炭素において１個以上のＲ２７で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ２８から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２７は、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロサイクリル−Ｒ３０−から選択され；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ３２から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ３２は、Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３０は、直接結合である。
【００３７】
したがって、本発明の他の観点においては、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
環Ａは、５または６員飽和炭素環式環であり；
Ｒ１は、カルボキシ、アミノ、スルファモイルアミノまたは基−Ｒ６−Ｒ７から選択され；
ｑは０であり；
Ｒ３はハロであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ４はイソプロピルであり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）−または−Ｎ（Ｒ２５）ＳＯ２−から選択され；ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロサイクリルから選択され；Ｒ７は場合により炭素において１個以上のＲ２７で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ２８から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２７は、Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロサイクリル−Ｒ３０−から選択され；ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ３２から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２８およびＲ３２は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３０は、直接結合である。
【００３８】
したがって、本発明の他の観点においては、下記の式（Ｉ）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ１は、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、スルファモイルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メシルアミノ、ジメチルアミノ、（４−モルホリノブタノイル）アミノ、２−（ピペリジン−４−イル）アセチルアミノ、２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アセチルアミノ、３−（ピペラジン−４−イル）プロパノイルアミノ、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）プロパノイルアミノ、３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイルアミノ、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロパノイルアミノ、４−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルスルホニルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルスルホニルアミノ、３−（ピロリジン−１−イル）プロパノイルアミノ、１−メチルホモピペラジン−４−イルカルボニル、２−（ピペリジン−３−イル）アセチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロパノイルアミノおよび１−メチルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ、２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）アセチルアミノから選択され；
ｑは０であり；
Ｒ３はハロであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ４はイソプロピルであり；
Ｒ５はメチルである。
【００３９】
本発明の他の観点において、好ましい本発明化合物は実施例のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
本発明の他の観点において、具体的な本発明化合物は実施例２、３、６、４５、４６、４７、５４、５６、５７および５８のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【００４０】
本発明の好ましい観点は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩に関するものである。
本発明の他の観点は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造するための、下記を含む方法を提供する（可変基は、別途明記しない限り式（Ｉ）において定めたものである）：
方法ａ）式（ＩＩ）のピリミジン：
【００４１】
【化２】
2009538352.tif 000004
【００４２】
［式中：Ｌは置換可能な基である］を式（ＩＩＩ）のアミン：
【００４３】
【化３】
2009538352.tif 000005
【００４４】
と反応させる；
または
方法ｂ）式（ＩＶ）の化合物：
【００４５】
【化４】
2009538352.tif 000006
【００４６】
を式（Ｖ）の化合物：
【００４７】
【化５】
2009538352.tif 000007
【００４８】
［式中：ＴはＯまたはＳであり；Ｒｘは同一でも異なってもよく、Ｃ１−６アルキルから選択される］と反応させる；
または
方法ｃ）式（ＶＩ）のピリミジン：
【００４９】
【化６】
2009538352.tif 000008
【００５０】
を式（ＶＩＩ）の化合物：
【００５１】
【化７】
2009538352.tif 000009
【００５２】
［式中：Ｙは置換可能な基である］と反応させる；
その後、必要であれば
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを形成する。
【００５３】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌに適切な意味はたとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００５４】
Ｙは置換可能な基であり、Ｙに適切な意味はたとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｙはヨードである。
【００５５】
前記反応の具体的な反応条件は下記のとおりである：
方法ａ）式（ＩＩ）のピリミジンと式（ＩＩＩ）のアミンを、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはイソプロピルアルコール中で互いに反応させることができ、あるいはそのまま２５〜２５０℃、特に６０〜１６０℃の温度で互いに反応させることができる。この反応は適切な塩基、たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で実施できる；
Ｌがクロロである式（ＩＩ）のピリミジンは、スキーム１に従って製造できる：
【００５６】
【化８】
2009538352.tif 000010
【００５７】
式（ＩＩＩ）のアミンは市販化合物であるか、あるいはそれらは文献中に既知であり、あるいはそれらは当技術分野で既知の標準法により製造できる。
方法ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばＮ−メチルピロリジノンまたはブタノール中において１００〜２００℃、好ましくは１５０〜１７０℃の温度で互いに反応させることができる。この反応は、好ましくは適切な塩基、たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムの存在下で実施される；
式（Ｖ）の化合物は、スキーム２に従って製造できる：
【００５８】
【化９】
2009538352.tif 000011
【００５９】
dioxan：ジオキサン
式（ＩＶ）および（Ｖａ）の化合物は市販化合物であるか、あるいはそれらは文献中に既知であり、あるいはそれらは当技術分野で既知の標準法により製造できる。
【００６０】
方法ｃ）式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）のアミンを、方法ａに記載した条件下で互いに反応させることができる；
式（ＶＩ）の化合物の合成はスキーム１に記載されている；
式（ＶＩＩ）の化合物は市販化合物であるか、あるいはそれらは文献中に既知であり、あるいはそれらは当技術分野で既知の標準法により製造できる。
【００６１】
本発明化合物中の多様な環置換基のうちあるものは、前記方法の前または直後に、標準的な芳香族置換反応により導入でき、または一般的な官能基修飾により生成でき、したがって本発明の方法観点に含まれることは自明であろう。そのような反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応による置換基導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような操作の試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸を用いるニトロ基導入；たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアシル基導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアルキル基導入；ならびにハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化による、または塩酸の存在下で加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００６２】
本明細書に述べるある反応において化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要／望ましい場合があることも自明であろう。保護が必要または望ましい例、および適切な保護方法は、当業者に既知である。一般的な保護基を標準法（説明については、たとえばＴ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，１９９１を参照）に従って使用できる。たとえば、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に述べるある反応においてはその基を保護することが望ましい可能性がある。
【００６３】
アミノまたはアルキルアミノ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンゾイルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。前記保護基の脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に異なる。したがって、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいは、アシル基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンゾイルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）で処理することにより除去できる。第一級アミノ基に適切な他の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンで、またはヒドラジンで処理することにより除去できる。
【００６４】
ヒドロキシ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルである。前記保護基の脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に異なるであろう。たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいは、アリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【００６５】
カルボキシ基に適切な保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらは塩基、たとえば水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去でき、あるいはｔ−ブチル基であり、これは酸、たとえば有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸で加水分解することにより除去でき、あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【００６６】
保護基は合成のいずれか好都合な段階で、化学技術分野で周知の一般法を用いて除去できる。
前記のように、本発明方法に定める化合物は抗細胞増殖活性、たとえば抗癌活性をもち、これは本発明化合物のＣＤＫ阻害活性から生じると考えられる。これらの特性は、たとえば下記の方法で評価できる：
アッセイ法
下記の略号を用いた：
ＨＥＰＥＳはＮ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］である；
ＤＴＴはジチオトレイトールである；
ＰＭＳＦはフェニルメチルスルホニルフルオリドである。
【００６７】
本発明化合物は、被験物質（ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質；ＧＳＴ−Ｒｂ）中への［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の取込みを測定するためのインビトロキナーゼアッセイにおいて、９６ウェル方式でシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ−Ａｍｅｒｓｈａｍから入手）を用いて試験された。各ウェルに被験化合物（濃度を補正するためにＤＭＳＯおよび水中に希釈）を入れ、対照ウェルには阻害薬対照としてのロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）または陽性対照としてのＤＭＳＯを入れた。
【００６８】
２５μｌのインキュベーション緩衝液中に希釈した約０．２μｌのＣＤＫ２／サイクリンＥ部分精製酵素（量は酵素活性に依存する）を各ウェルに添加し、次いで２０μｌのＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３混合物（０．５μｇのＧＳＴ−Ｒｂおよび０．２μＭのＡＴＰおよび０．１４μＣｉの［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸を含有）を添加し、得られた混合物を穏やかに振とうし、次いで室温で６０分間インキュベートした。
【００６９】
次いで各ウェルに下記を含有する１５０μＬの停止溶液を添加した（０．８ｍｇ／ウェルのプロテインＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ））、２０ｐＭ／ウェルの抗−グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓから入手）、６１ｍＭのＥＤＴＡおよび５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５：０．０５％のナトリウムアジドを含有。
【００７０】
プレートをＴｏｐｓｅａｌ−Ｓプレートシーラーでシールし、２時間放置し、次いで２５００ｒｐｍ、１１２４×ｇで５分間遠心分離した。プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔでウェル当たり３０秒間、読み取った。
【００７１】
酵素および基質のミックスを希釈するために用いたインキュベート緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、１００μＭのＮａＦ、１０ｍＭのグリセロリン酸ナトリウム、ＢＳＡ（最終１ｍｇ／ｍｌ）を含有していた。
【００７２】
試験基質
このアッセイには、網膜芽細胞腫（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８７  Ｍａｒ１３；２３５（４７９４）：１３９４−１３９９；Ｌｅｅ  Ｗ．Ｈ．，Ｂｏｏｋｓｔｅｉｎ  Ｒ．，Ｈｏｎｇ  Ｆ．，Ｙｏｕｎｇ  Ｌ．Ｊ．，Ｓｈｅｗ  Ｊ．Ｙ．，Ｌｅｅ  Ｅ．Ｙ．）を用い、ＧＳＴタグに融合させた。アミノ酸３７９−９２８をコードする網膜芽細胞腫遺伝子（網膜芽細胞腫プラスミドＡＴＣＣ  ｐＬＲｂＲＮＬから得られた）のＰＣＲを実施し、この配列をｐＧＥｘ２Ｔ融合ベクター中へクローン化し（Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｂ．ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．  Ｇｅｎｅ  ６７，３１（１９８８）；これは、誘導発現のためのｔａｃプロモーター、いずれかの大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）宿主中で使用するための内部ｌａｃ  Ｉｑ遺伝子、およびトロンビン開裂のためのコード領域を含んでいた−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈから入手）、これを用いてアミノ酸７９２−９２８を増幅した。この配列を再びｐＧＥｘ２Ｔ中へクローン化した。
【００７３】
こうして得た網膜芽細胞腫７９２−９２８配列を大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞）内で標準誘導発現法により発現させ、下記に従って精製した：
大腸菌ペーストを１０ｍｌ／ｇのＮＥＴＮ緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．５，１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．５％ｖ／ｖ  ＮＰ−４０，１ｍＭ  ＰＭＳＦ，１ｕｇ／ｍｌ  ロイペプチン，１ｕｇ／ｍｌ  アプロチニンおよび１ｕｇ／ｍｌ  ペプスタチン）に再懸濁し、ホモジェネート１００ｍｌにつき２ｘ４５秒間、音波処理した。遠心分離の後、上清を１０ｍｌのグルタチオンＳｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，英国ハートフォードシャー州）に乗せ、ＮＥＴＮ緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＰＭＳＦ，１ｕｇ／ｍｌ  ロイペプチン，１ｕｇ／ｍｌ  アプロチニンおよび１ｕｇ／ｍｌ  ペプスタチン）で洗浄した後、タンパク質をキナーゼ緩衝液中の５０ｍＭ還元グルタチオンで溶離した。ＧＳＴ−Ｒｂ（７９２−９２７）を含有する画分をプールし、キナーゼ緩衝液に対して一夜透析した。最終生成物を、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル）により８〜１６％トリス−グリシンゲル（Ｎｏｖｅｘ，米国サンディエゴ）を用いて分析した。
【００７４】
ＣＤＫ２およびサイクリンＥ
ＣＤＫ２およびサイクリンＥのオープンリーディングフレームを、ＨｅＬａ細胞および活性Ｔ細胞ｍＲＮＡを鋳型として用いる逆転写ＰＣＲにより単離し、昆虫発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手、１９９５カタログ番号：Ｖ１３９２−２０）中へクローン化した。次いでＣＤＫ２およびサイクリンＥを、昆虫ＳＦ２１細胞系（ヨトウガ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  Ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）の幼虫（Ｆａｌｌ  Ａｒｍｙ  Ｗｏｒｍ）の卵巣組織由来の細胞−市販）内で二重発現させた［標準ウイルスＢａｃｕｌｏｇｏｌｄ共感染法を使用］。
【００７５】
サイクリンＥ／ＣＤＫ２の調製例
下記の例は、各ウイルスにつきＭＯＩ  ３のサイクリンＥおよびＣＤＫ２共感染をもつＳＦ２１細胞（ＴＣ１００＋１０％  ＦＢＳ（ＴＣＳ）＋０．２％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ中）におけるサイクリンＥ／ＣＤＫ２調製の詳細を示す。
【００７６】
ローラーボトル培養で２．３３×１０６個／ｍｌまで増殖させたＳＦ２１細胞を用いて、１０×５００ｍｌのローラーボトルに０．２×１０Ｅ６個／ｍｌで接種した。ローラーボトルを２８℃のローラーリグ上でインキュベートした。
【００７７】
３日（７２時間）後、細胞を計数し、２本のボトルからの平均が１．８６×１０Ｅ６個／ｍｌであることが分かった（９９％生存）。次いで培養物に各ウイルスにつきＭＯＩ  ３で二重ウイルス感染させた。
【００７８】
ウイルスを互いに混和した後、培養物に添加し、培養物を２８℃のローラーリグに戻した。
感染後２日（４８時間）目に、５リットルの培養物を収集した。収集時の全細胞数は１．５８×１０Ｅ６個／ｍｌであった（９９％生存）。細胞を２５００ｒｐｍ、４℃で３０分間、Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｏｍｎｉｆｕｇｅ  ２．０  ＲＳにより２５０ｍｌのロットで遠心分離した。上清を廃棄した。
【００７９】
ＣＤＫ２およびサイクリンＥの部分共精製
Ｓｆ２１細胞を細胞溶解緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ  ８．２，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＤＴＴ，１０ｍＭグリセロリン酸，０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム，０．１ｍＭ  ＮａＦ，１ｍＭ  ＰＭＳＦ，１ｕｇ／ｍｌ  ロイペプチンおよび１ｕｇ／ｍｌ  アプロチニン）に再懸濁し、１０ｍｌのＤｏｕｎｃｅホモジナイザーで２分間ホモジナイズした。遠心分離の後、上清をＰｏｒｏｓ  ＨＱ／Ｍ  １．４／１００アニオン交換カラム（ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，英国ハートフォードシャー州）に乗せた。ＣＤＫ２およびサイクリンＥは、０〜１Ｍ  ＮａＣｌ勾配（プロテアーゼ阻害薬を含まない細胞溶解緩衝液中で実施）の最初に２０カラム体積にわたって共溶出した。抗ＣＤＫ２および抗サイクリンＥの両抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，米国カリフォルニア州）を用いるウェスタンブロット法で共溶出を検査した。
【００８０】
同様にして、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４の阻害を評価するために設計したアッセイ法を構築することができる。ＣＤＫ２（ＥＭＢＬ寄託Ｎｏ．Ｘ６２０７１）をサイクリンＡまたはサイクリンＥ（参照：ＥＭＢＬ寄託Ｎｏ．Ｍ７３８１２）と共に使用でき、さらにそのようなアッセイ法の詳細はＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９９／２１８４５に含まれ、関連の生化学的および生物学的評価のセクションを本明細書に援用する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造変化に伴って変動するが、一般に式（Ｉ）の化合物がもつ活性はＩＣ５０濃度、または２５０μＭ〜１ｎＭの範囲の用量で証明できる。
前記のインビトロアッセイ法で試験した場合、実施例４のＣＤＫ２阻害活性はＩＣ５０＝１５９ｎＭと測定された。
【００８２】
本発明の他の形態によれば、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００８３】
本発明組成物は、経口投与に適切な、たとえば錠剤もしくはカプセル剤として、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）に適切な無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤として、局所投与に適切な軟膏剤もしくはクリーム剤として、または直腸投与に適切な坐剤としての剤形であってもよい。
【００８４】
一般に前記の組成物は常法により、一般的な賦形剤を用いて調製できる。
式（Ｉ）の化合物は、普通は温血動物に動物の体表面積平方メートル当たり５〜５０００ｍｇ、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位量で投与され、これが普通は療法有効量を供給する。単位剤形、たとえば錠剤もしくはカプセル剤は、通常はたとえば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの一日量を用いる。ただし、この一日量は処置されるホスト、特定の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に変更されるであろう。したがって、最適量はいずれか特定の患者を処置する専門家が決定できる。
【００８５】
本発明の他の観点によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【００８６】
本発明者らは、本明細書に定める化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが有効な細胞周期阻害薬（抗細胞増殖薬）であることを見いだした；この特性は、それらのＣＤＫ阻害特性から生じると考えられる。したがって本発明化合物は、専らまたは部分的にＣＤＫ酵素により仲介される疾患または病的状態の処置に有用である、すなわちその処置を必要とする温血動物においてＣＤＫ阻害作用を発生させるために使用できると予想される。したがって本発明化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害を特徴とする、悪性細胞の増殖を処置する方法を提供する；すなわち本発明化合物は、専らまたは部分的にＣＤＫ阻害により仲介される抗増殖作用および潜在的にアポトーシス作用を発生させるために使用できる。特に、阻害作用はＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、特にＣＤＫ２の阻害によりＳ期への進入または進行を阻止し、ＣＤＫ１の阻害によりＭ期への進入または進行を阻止することによって発生する。アポトーシス作用も、ＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、特にＣＤＫ９の阻害によりＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性がダウンレギュレーションされることによると思われる。ＣＤＫは多くの一般的なヒト癌、たとえば白血病、ならびに胸部、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓、外陰、皮膚もしくは卵巣の癌に関与することが示唆されているので、そのような本発明化合物は広範な抗癌特性をもつと予想される。したがって、本発明化合物はこれらの癌に対して抗癌活性をもつと予想される。さらに、本発明化合物は広範な白血病、リンパ性悪性疾患、ならびに充実性腫瘍、たとえば肝臓、腎臓、前立腺および膵臓などの組織における癌および肉腫に対して抗癌活性をもつと予想される。特に、そのような本発明化合物は、たとえば結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると予想される。より具体的に、そのような本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルは、ＣＤＫに関連する原発性および再発性の充実性腫瘍、特にそれらの増殖および拡散をＣＤＫに有意に依存している腫瘍の増殖を有利に阻害すると予想され、これにはたとえば結腸、胸部、前立腺、肺、外陰および皮膚の特定の腫瘍が含まれる。
【００８７】
さらに本発明化合物は、白血病、線維増殖性および分化性障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範な他の疾病状態における他の細胞増殖性疾患に対して活性をもつと予想される。
【００８８】
したがって本発明のこの観点によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【００８９】
本発明の他の観点においては、細胞周期阻害作用を発生させるための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【００９０】
本発明の１観点において、細胞周期阻害作用と述べる場合、これはＣＤＫ１の阻害を表わす。本発明の他の観点において、これはＣＤＫ２の阻害を表わす。本発明の他の観点において、これはＣＤＫ４の阻害を表わす。本発明の他の観点において、これはＣＤＫ５の阻害を表わす。本発明の他の観点において、これはＣＤＫ６の阻害を表わす。本発明の他の観点において、これはＣＤＫ７の阻害を表わす。本発明の他の観点において、これはＣＤＫ８の阻害を表わす。本発明の他の観点において、これはＣＤＫ９の阻害を表わす。
【００９１】
本発明の他の観点においては、抗細胞増殖作用を発生させるための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【００９２】
本発明の他の観点においては、ＣＤＫ２阻害作用を発生させるための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【００９３】
本発明の他の観点においては、癌を処置するための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【００９４】
本発明の他の観点においては、白血病もしくはリンパ性悪性疾患、または胸部、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰、皮膚もしくは卵巣の癌を処置するための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【００９５】
本発明の他の観点においては、癌、線維増殖性および分化性障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置するための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【００９６】
本発明の他の観点においては、その処置を必要とする温血動物において細胞周期阻害作用を発生させる方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法が提供される。
【００９７】
本発明の他の観点においては、その処置を必要とする温血動物において抗細胞増殖作用を発生させる方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法が提供される。
【００９８】
本発明の他の観点においては、その処置を必要とする温血動物においてＣＤＫ２阻害作用を発生させる方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法が提供される。
【００９９】
本発明の他の観点においては、その処置を必要とする温血動物において癌を処置する方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法が提供される。
【０１００】
本発明の他の観点においては、その処置を必要とする温血動物において白血病もしくはリンパ性悪性疾患、または胸部、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰、皮膚もしくは卵巣の癌を処置する方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法が提供される。
【０１０１】
本発明の他の観点においては、その処置を必要とする温血動物において癌、線維増殖性および分化性障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法が提供される。
【０１０２】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物が提供される。
【０１０３】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬として使用するための医薬組成物が提供される。
【０１０４】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、細胞周期阻害作用を発生させる際に使用するための医薬組成物が提供される。
【０１０５】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、抗細胞増殖作用を発生させる際に使用するための医薬組成物が提供される。
【０１０６】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ＣＤＫ２阻害作用を発生させる際に使用するための医薬組成物が提供される。
【０１０７】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、癌の処置に使用するための医薬組成物が提供される。
【０１０８】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、白血病もしくはリンパ性悪性疾患、または胸部、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰、皮膚もしくは卵巣の癌を処置する際に使用するための医薬組成物が提供される。
【０１０９】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、癌、線維増殖性および分化性障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する際に使用するための医薬組成物が提供される。
【０１１０】
本発明の他の観点においては、細胞周期阻害作用を発生させる際の、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１１１】
本発明の他の観点においては、抗細胞増殖作用を発生させる際の、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１１２】
本発明の他の観点においては、ＣＤＫ２阻害作用を発生させる際の、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１１３】
本発明の他の観点においては、癌を処置する際の、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
本発明の他の観点においては、白血病もしくはリンパ性悪性疾患、または胸部、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰、皮膚もしくは卵巣の癌を処置する際の、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１１４】
本発明の他の観点においては、癌、線維増殖性および分化性障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する際の、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１１５】
ＣＤＫ２開始などの必須Ｓ期開始活性の阻害により細胞がＤＮＡ合成に入るのを阻止することは、周期特異的医薬の毒性から身体の正常細胞を保護するのにも有用な可能性がある。ＣＤＫ２またはＣＤＫ４の阻害により、正常細胞において細胞周期への進入が阻止され、これによりＳ期、Ｇ２または有糸分裂に作用する周期特異的医薬の毒性を制限することができる。そのような保護により、普通はこれらの薬剤に伴う脱毛が阻止される可能性がある。
【０１１６】
したがって、本発明の他の観点においては、細胞保護薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１１７】
したがって、本発明の他の観点においては、悪性状態を医薬で処置することにより起きる脱毛を阻止する際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０１１８】
脱毛を引き起こすことが知られている悪性状態処置用医薬の例には、アルキル化剤、たとえば下記のものが含まれる：イホスファミド（ifosfamide）およびシクロホスファミド（cyclophosphamid）；代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセート（methotrexate）、５−フルオロウラシル（5-fluorouracil）、ゲムシタビン（gemcitabine）およびシタラビン（cytarabine）；ツルニチニチソウアルカロイドおよび類似体、たとえばビンクリスチン（vincristine）、ビンバルスチン（vinbalstine）、ビンデシン（vindesine）、ビノレルビン（vinorelbine）；タキサン類、たとえばパクリタキセル（paclitaxel）およびドセタキセル（docetaxel）；トポイソメラーゼＩ阻害薬、たとえばイリノテカン（irintotecan）およびトポテカン（topotecan）；細胞毒性抗生物質、たとえばドキソルビシン（doxorubicin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、アクチノマイシン-D（actinomycin-D）およびマイトマイシン（mitomycin）；ならびにその他、たとえばエトポシド（etoposide）およびトレチノイン（tretinoin）。
【０１１９】
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを１種類以上の前記医薬と共に投与することができる。この場合、式（Ｉ）の化合物を全身手段または非全身手段で投与できる。特に、式（Ｉ）の化合物を非全身手段で、たとえば局所投与により投与できる。
【０１２０】
したがって本発明の他の形態においては、ヒトなどの温血動物において１以上の悪性状態を医薬で処置する際の脱毛を阻止する方法であって、該動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投与することを含む方法が提供される。
【０１２１】
本発明の他の形態においては、ヒトなどの温血動物において１以上の悪性状態を医薬で処置する際の脱毛を阻止する方法であって、該動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、有効量の該医薬と同時、逐次または別個に投与することを含む方法が提供される。
【０１２２】
本発明の他の観点によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルおよび該医薬を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、悪性状態を医薬で処置することにより生じる脱毛を阻止する際に使用するための医薬組成物が提供される。
【０１２３】
本発明の他の観点によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、および脱毛を引き起こすことが知られている悪性状態処置用医薬を含む、キットが提供される。
【０１２４】
本発明の他の観点によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル；
ｂ）第２単位剤形の、脱毛を引き起こすことが知られている悪性状態処置用医薬；ならびに
ｃ）第１および第２単位剤形を収容するための収容手段。
【０１２５】
本発明の他の形態によれば、悪性状態を医薬で処置する際の脱毛を阻止するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１２６】
本発明の他の形態においては、脱毛を阻止するための併用処置であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、有効量の悪性状態を処置するための医薬と同時、逐次または別個に、ヒトなどの温血動物に投与することを含む処置が提供される。
【０１２７】
前記のように、特定の細胞増殖性疾患の治療処置または予防処置に必要な投与量は、処置されるホスト、投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に変更されるであろう。たとえば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの単位量が考慮される。
【０１２８】
前記に定めたＣＤＫ阻害活性を唯一の療法として適用でき、あるいは本発明化合物のほかに１種類以上の他の物質および／または処置を伴ってもよい。そのような併用処置は、処置の個々の構成要素を同時、逐次または別個投与することにより達成できる。癌医療分野ではそれぞれの癌患者を処置するために異なる形の処置を併用することは普通に行われる。癌医療において、前記に定めた細胞周期阻害処置のほかのそのような併用処置の他の構成要素は、外科処置、放射線療法または化学療法であってもよい。そのような化学療法には、３つの主カテゴリーの療法薬を含めることができる：
（ｉ）本明細書に定めるものと同一または異なる機序で作動する他の細胞周期阻害薬；
（ii）細胞分裂阻害薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）、ヨードキシフェン（iodoxyfene））、プロゲストーゲン類（たとえば酢酸メゲストロール（megestrol acetate））、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、エキセメスタン（exemestane））、抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（たとえばフルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、酢酸シプロテロン（cyproterone acetate））、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト（たとえば酢酸ゴセレリン（goserelin acetate）、ルプロリド（luprolide））、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害薬（たとえばフィナステリド（finasteride））、抗浸潤薬（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット（marimastat）、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬）、ならびに増殖因子機能の阻害薬（そのような増殖因子にはたとえば血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害薬にはたとえば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬が含まれる）；ならびに
（iii）癌医療に用いられる抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえば代謝拮抗薬（たとえば葉酸代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセート（methotrexate）、フルオロピリミジン類、たとえば５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド（cytosine arabinoside）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類、たとえばドキソルビシン（doxorubicin）、ダウノルビシン（daunomycin）、エピルビシン（epirubicin）およびイダルビシン（idarubicin）、マイトマイシン−Ｃ（mitomycin-C）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ミトラマイシン（mithramycin））；白金誘導体（たとえばシスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin））；アルキル化剤（たとえばナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulphan）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イホスファミド（ifosfamide）、ニトロソ尿素類、チオテパ（thiotepa））；有糸分裂阻害薬（たとえばツルニチニチソウアルカロイドおよびタキソイド類、たとえばタキソール（taxol）、タキソテール（taxotere））；トポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン、たとえばエトポシド（etoposide）およびテニポシド（teniposide）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan））。本発明のこの観点によれば、癌の併用処置のための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物および前記に定めた追加の抗腫瘍性物質を含む医薬製剤が提供される。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、療法医薬におけるそれらの使用のほか、新規な療法薬の探索の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物において細胞周期活性の阻害薬の作用を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および標準化する際の薬理学的手段としても有用である。
【０１３０】
前記に述べた他の医薬組成物、方法、手法、使用および医薬製造の形態にも、本発明化合物の前記の別態様および好ましい態様を適用する。
【０１３１】
実施例
以下において本発明を限定ではない下記の実施例により説明する。その際、別途記載しない限り：
（ｉ）温度を摂氏（℃）で示す；操作は周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で実施された；
（ｉｉ）有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターにより減圧下に（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、最高６０℃の浴温で実施された；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施された；
（ｉｖ）一般に反応経過をＴＬＣにより追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない；
（ｖ）最終生成物は満足すべき核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを示した；
（ｖｉ）収量は説明のために示したにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発により達成可能なものではない；より多量の物質が必要であれば製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータを示した場合、それは主診断プロトンに関するデルタ値の形であり、別途記載しない限り、３００ＭＨｚでペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として用いて測定した内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示される；
（ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を用いる；
（ｉｘ）溶媒比は体積：体積（ｖ／ｖ）で示される；ならびに
（ｘ）質量分析は、７０電子ボルトの電子エネルギーにより化学イオン化（ＣＩ）モードで直接曝露プローブを用いて行われた；指示した場合には、イオン化を電子衝撃（ＥＩ）、高速電子衝突（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により行なった；ｍ／ｚに関する値を示す；一般に、親質量を示すイオンのみを報告する；
（ｘｉ）別途記載しない限り、不斉置換炭素および／または硫黄原子を含む化合物を分轄しなかった；
（ｘｉｉ）合成が前記例に記載したものと同様であると記載した場合、使用量はその前記例と等しいミリモル比である；
（ｘｖｉ）下記の略号を用いた：
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＭｅＯＨ  メタノール；
エーテル  ジエチルエーテル；
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１−３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；および
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；
（ｘｖｉｉ）濾過に用いたＰＴＦＥフィルターはＧｅｌｍａｎ（登録商標）で作成され、０．４５μＭのメンブレンフィルターカップからなる。これらはＦｉｓｈｅｒ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ（Ｐａｒｔ  Ｃｏｄｅ  ０９７３０１５５）から入手できる；
（ｘｖｉｉｉ）ＳＣＸ−２カラムと述べた場合、これは塩基性化合物を吸着するための”イオン交換”抽出カートリッジ、すなわちベンゼンスルホン酸ベースの強カチオン交換収着剤を収容したポリプロピレンチューブを意味し、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｄｙｆｆｒｙｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，  Ｈｅｎｇｅｏｄ，  Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，  ＵＫ，  ＣＦ８２  ７ＲＪから得られる製造業者の指示に従って使用される。
【０１３２】
実施例１
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法２，１．９ｇ，８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５８ｇ，１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３５ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（２０ｍｌ）を合わせて５日間、加熱還流した（８５℃）。周囲温度に冷却すると、混合物は凝固した。反応混合物をＩＰＡで希釈し、生成した沈殿を濾過し、ＩＰＡで洗浄した。濾液を蒸発させ、ＩＰＡで摩砕処理し、２回目の物質を濾過により採集した。２つの沈殿を合わせてＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、不溶性物質を濾別し、溶液を短いシリカパッドに通し、０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。生成物を含有する画分を合わせて蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た（１．６８ｇ，５０％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２２（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｄ，６Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋４１５。
【０１３３】
実施例２
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１，１．６８ｇ，４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）に懸濁し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、水に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に中和し、ＤＣＭ（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機相をＰＴＦＥカップにより重力濾過し、溶媒を蒸発させた。水相を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、次いでＭｅＯＨで前処理した５０ｇのＳＣＸ−２カラムに添加した。カラムを水（２カラム体積）、ＭｅＯＨ（１カラム体積）でフラッシし、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶離した。溶出液を前の有機相と合わせて溶媒を蒸発させると透明なゴム状物質が得られた。エーテルを残留物に添加し、溶媒を再蒸発させ、得られた物質に高真空を施して、表題化合物を白色泡状物質として得た（１．２６ｇ，９９％）。１ＨＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１７（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ）．ＭＨ＋３１５。
【０１３４】
実施例３
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例２，６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍｌ）中における溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０１９ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍｌ）中における溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、水で洗浄し、ＰＴＦＥカップにより重力濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカ上で０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの浅い勾配、次いで５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離して精製した。生成物を含有する画分を合わせて蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ，２６％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），２．１１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋３９３。
【０１３５】
実施例４
ｔｒａｎｓ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例２，６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中における溶液に、酢酸（０．０１１ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３７％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、ＰＴＦＥカップにより重力濾過し、有機抽出液を蒸発させた。得られた物質をＤＣＭに溶解し、シリカ上で１０％  ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア／ＤＣＭにより溶離して精製した。生成物を含有する画分を合わせて蒸発させると透明なゴム状物質が得られた。エーテルを添加し、再蒸発させて、表題化合物をガラス質白色固体として得た（２８ｍｇ，４１％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋３４３。
【０１３６】
実施例５
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］−４−モルホリン−４−イル−ブタンアミド
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例２，６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−モルホリン−４−イルブタン酸塩酸塩（方法３，３８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を合わせて周囲温度で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）の間で分配し、ＰＴＦＥカップにより重力濾過し、ＤＣＭを蒸発させた。得られた物質をＤＣＭに溶解し、シリカ上で０−５％  ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアの勾配により溶離して精製した。生成物を含有する画分を合わせて蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た（６１ｍｇ，６８％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，５Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋４７０。
【０１３７】
実施例６
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−２−［［ｔｒａｎｓ−４−（スルファモイルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピリミジン
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例２，７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、スルファミド（２１４ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）を合わせて、１６時間、加熱還流した。反応物を周囲温度にまで放冷し、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈した。不溶性物質を濾過し、水で洗浄し、有機相をさらに水で洗浄し、次いで蒸発させ、濾過した不溶性物質と合わせた。合わせた物質をエーテルで摩砕処理し、得られた固体を濾過して、表題化合物をベージュ色固体として得た（６４ｍｇ，７３％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）１．３１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，６Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋３９４。
【０１３８】
実施例７
２−［［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルスルファモイルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン
トリエチルアミン（０．０８ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解したＮ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例２；６３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ジメチルスルファモイルクロリド（０．０３ｍｌ，０．２４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍｌ）中における溶液を滴加し、この溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。さらにジメチルスルファモイルクロリド（０．０３ｍｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３時間撹拌した。次いで水（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を振とうし、ＰＴＦＥカップにより重力濾過した。得られた溶液をシリカ上で０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配により溶離して精製し、表題化合物を無色固体として得た（１９ｍｇ，２３％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２７（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，６Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋４２２。
【０１３９】
実施例８
４−［［ｔｒａｎｓ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例２，１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、１−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−４−ピペリジン酢酸（９３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ，１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）を合わせ、周囲温度で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた物質をＤＣＭ（２ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）の間で分配し、ＰＴＦＥカップにより重力濾過し、蒸発させた。得られた物質をＤＣＭに装入し、シリカ上で０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの浅い勾配により溶離して精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせて蒸発させた。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋５４０。
【０１４０】
実施例９〜１３
下記の化合物を、実施例８の方法により同じ規模で、適切な酸出発物質を用いて製造した。
【０１４１】
【表１−１】
2009538352.tif 000012
【０１４２】
【表１−２】
2009538352.tif 000013
【０１４３】
実施例１４
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］−２−（４−ピペリジル）アセトアミド
４−［［ｔｒａｎｓ−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８，約２００ｍｇ，約０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、等体積のＴＦＡを添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（２カラム体積）で予め湿らせた５ｇのＳＣＸ−２カラムに添加した。カラムをＭｅＯＨ（２カラム体積）でフラッシし、次いで生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離し、塩基性溶出液を蒸発させて、表題化合物をガラス状物質として得た（５２ｍｇ，３１％）。ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ）１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋４４０。
【０１４４】
実施例１５〜１９
下記の化合物を、実施例１４の方法により同じ規模で、指示した出発物質を用いて製造した。
【０１４５】
【表２−１】
2009538352.tif 000014
【０１４６】
【表２−２】
2009538352.tif 000015
【０１４７】
実施例２０
Ｎ−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン
２−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法２；１．１９ｇ）を、１，４−ジアミノシクロヘキサン（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物；１．１４ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｇ）と共にＤＭＡ（３．０ｍｌ）中で９５℃において３時間加熱した。混合物を冷却し、次いで２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ、次いで真空濃縮した。残留物をＤＣＭ中の０−２０％  ＭｅＯＨ、次いで０．５％トリエチルアミン／２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離して精製し、表題化合物を無色固体として得た（８：１のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物）（０．９４ｇ，５４％）。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２０-２．２０（ｍ，１６Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ）．ＭＨ＋３１５。
【０１４８】
実施例２１
Ｎ−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン
表題化合物（２：１または１：２のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物として）を、実施例２０と同様にして同様な規模で、１，３−ジアミノシクロヘキサン（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物）を１，４−ジアミノシクロヘキサン（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物）の代わりに、２−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法２）と共に用いて製造した。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，６Ｈ），１．６０-２．３０（ｍ，８Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．８８−４，２９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋３１５。
【０１４９】
実施例２２
３−ジメチルアミノ−Ｎ−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］プロパンアミド
Ｎ−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例２０；９５ｍｇ）を、３−（ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩（７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ）と共にＤＭＦ（１．０ｍｌ）中で周囲温度において撹拌した。次いでＨＢＴＵ（１７１ｍｇ）を添加し、この溶液を１６時間撹拌した。混合物をＲＰＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（４１ｍｇ，３３％）。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）１．５５（ｍ，８Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｍ，５Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＨ＋４１４。
【０１５０】
実施例２３〜２４
下記の化合物を、実施例２２の方法により同じ規模で、適切なアミンを用いて製造した。
【０１５１】
【表３】
2009538352.tif 000016
【０１５２】
実施例２５〜２７
下記の化合物を、実施例２２の方法により同じ規模で、Ｎ−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（実施例２１）および適切な酸を用いて製造した。
【０１５３】
【表４】
2009538352.tif 000017
【０１５４】
実施例２８
Ｎ−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（３５ｍｇ）を、Ｎ−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例２０；９５ｍｇ）およびトリエチルアミン（４６ｍｇ）の、ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中における撹拌溶液に、周囲温度で滴加した。１時間後、アンモニア水（２５％，０．５ｍｌ）を添加し、混合物を真空濃縮し、次いで温ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、水（１５ｍｌ）で希釈した。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空濃縮して、表題化合物を無色固体として得た（２１ｍｇ，１７％）。ＭＨ＋３９３。
【０１５５】
実施例２９
Ｎ−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］−２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例２０；９５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却した。ＤＣＭ（２ｍｌ）中の２−クロロエタンスルホニルクロリド（５４ｍｇ）を滴加し、反応物を周囲温度に高め、３０分間撹拌した。ピロリジン（８６ｍｇ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＲＰＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（４３ｍｇ，３０％）。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ，６Ｈ），１．５５−１．９５（ｍ，１２Ｈ），２．６０（ｍ，７Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋４７６。
【０１５６】
実施例３０
Ｎ−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−スルホンアミド
Ｎ−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例２０；９５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却した。ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３−クロロプロパンスルホニルクロリド（５９ｍｇ）を滴加し、反応物を周囲温度に高め、３０分間撹拌した。反応物を真空中で蒸発させ、次いでピロリジン（０．５ｍｌ）を添加し、反応物を周囲温度で３日間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ＲＰＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色ゴム状物質として得た（１０４ｍｇ，７０％）。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３０-２．２５（ｍ，２０Ｈ），２．５５（ｍ，９Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），３．３０-３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７０-４．０５（ｍ，１Ｈ），４．８５−５．４０（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＨ＋４９０。
【０１５７】
実施例３１
Ｎ−［３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（実施例２１；９５ｍｇ）をトリエチルアミン（４６ｍｇ）と共にＤＣＭ（３ｍｌ）中で周囲温度において撹拌した。ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（３５ｍｇ）を滴加し、混合物を１時間撹拌した。アンモニア水（２５％，０．５ｍｌ）を添加し、混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥、濾過および濃縮すると、ゴム状物質が得られた。エーテルで摩砕処理して、表題化合物を無色固体として得た（４７ｍｇ，３９％）。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０５−２．５０（ｍ，８Ｈ），１．５７（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８５-４．２７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），５．００−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋３９３。
【０１５８】
実施例３２
Ｎ−［３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］−２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホンアミド
表題化合物を、実施例２９の方法により同じ規模で、Ｎ−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（実施例２１）を用いて製造した。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０５−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．３５-２．１５（ｍ，１６Ｈ），２．５０（ｍ，７Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．９０-５．７０（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），７．３１（２ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＨ＋４７６。
【０１５９】
実施例３３
Ｎ−［３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキシル］−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−スルホンアミド
表題化合物を、実施例３０の方法により同じ規模で、Ｎ−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（実施例２１）を用いて製造した。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０５−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４０−２．２０（ｍ，１８Ｈ），２．５０（ｍ，９Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．８０（２ｍ，１Ｈ），３．８０-４．３０（２ｍ，１Ｈ），４．９０-５．７０（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），７．３０（２ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＨ＋４９０。
【０１６０】
実施例３４
４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸リチウム塩
（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法２４，ＷＯ０３／０７６４３６；１．５５ｇ）をｃｉｓ−４−カルバミミダミドシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジル（方法８；１．９３ｇ）と共に２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）中で１６時間還流した。反応混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで２回洗浄し、次いで乾燥、濾過および濃縮すると、油が得られた。この油をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、次いＬｉＯＨと共に水（１０ｍｌ）中で周囲温度において１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水相を濃縮し、次いでＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ２樹脂（非官能化ポリスチレン）に付与した。水中０−１０％アセトニトリルの勾配で溶離し、画分を蒸発させて、表題化合物を黄色泡状物質として得た（２：１または１：２のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物）（１．２ｇ，４９％）。ＭＨ＋３４４；
注釈：これらの条件およびＬｉＯＨ加水分解により、酸の隣のキラル中心がエピマー化する。
【０１６１】
実施例３５
Ｎ−メチル−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−カルボキサミド
４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸リチウム塩（実施例３４；１７５ｍｇ）をメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，０．７５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ）と共にＤＭＦ（１．５ｍｌ）中で周囲温度において撹拌した。ＨＢＴＵ（２８５ｍｇ）を添加し、溶液を１６時間撹拌した。混合物をＲＰＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を固体として得た（７３ｍｇ，４１％）。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）１．２０−２．３０（ｍ，９Ｈ），１．５０（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ），３．７０−４．１０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＨ＋３５７。
【０１６２】
実施例３６〜３８
下記の化合物を、実施例３５の方法により同じ規模で、適切なアミンを用いて製造した。
【０１６３】
【表５】
2009538352.tif 000018
【０１６４】
実施例３９
３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
２−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法２；１．４２ｇ）を、３−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物；２．０９ｇ）およびトリエチルアミン（２．２ｇ）と共にＤＭＡ（５ｍｌ）中で９５℃において２４時間加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥、濾過および濃縮した。残留物をエーテル−イソヘキサン（１：１）で摩砕処理すると固体が生成し、これを濾別し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た（約１：１のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物）（１．４４ｇ，６７％）。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．５５（２ｄ，６Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋３５８。
【０１６５】
実施例４０
３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸リチウム塩
３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（実施例３９；１．４３ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．１１ｇ）と共に水（５ｍｌ）中で周囲温度において１６時間撹拌した。混合物を固体二酸化炭素ペレットで中和し、次いで蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た（１．４ｇ）。ＭＨ＋３４４。
【０１６６】
実施例４１〜４４
下記の化合物を、実施例３５の方法により同じ規模で、３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸リチウム塩（実施例４０）および適切なアミンを用いて製造した。
【０１６７】
【表６】
2009538352.tif 000019
【０１６８】
実施例４５
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン
２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法５；１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（２ｍｌ体積の固体）をマイクロ波照射（溶融反応）により２００℃で３０分間加熱した。反応を同じ規模で繰り返し、次いで反応物を合わせてシリカ上で０−２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配により溶離して精製した。さらにシリカ上で０−１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア）／ＤＣＭの勾配により溶離して精製し、表題化合物を無色泡状物質として得た（２４５ｍｇ，９４％）．ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１８（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋３３３。
【０１６９】
実施例４６
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−２−［［ｔｒａｎｓ−４−（スルファモイルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピリミジン
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例４５；１２６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、スルファミド（Ｓｕｌｆａｍｉｄｅ）（５４６ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）を合わせて一夜、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、沈殿した固体を濾過し、ＭｅＯＨ（２ｘ５ｍｌ）、水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体として得た（７７ｍｇ，４９％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）１．２９（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，６Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋４１２。
【０１７０】
実施例４７
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
表題化合物を、実施例４の方法により同じ規模で、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例４５）を用いて製造した。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２２（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋３６１。
【０１７１】
実施例４８
（３Ｒ）−３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸
（１Ｓ，３Ｒ）−３−カルバミミダミドシクロペンタン−１−カルボン酸メチル（方法７；１．３３ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン（方法２４，ＷＯ０３／０７６４３６；１．３２ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）中で６時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させ、次いでＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥、濾過および蒸発させると黄色の油が得られ、これをＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（２８４ｍｇ，１１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。２Ｍ  ＨＣｌを水相に添加してｐＨ４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥、濾過および蒸発させると黄色固体が得られた。水層を同様に蒸発させると黄色のゴム状物質が得られた。両生成物を合わせてシリカ上でＤＣＭ中０−１５％  ＭｅＯＨの勾配により溶離して精製し、表題生成物を淡黄色固体として得た（約１：１のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物）（５６３ｍｇ，２９％）。ＮＭＲ（５００．１３３ＭＨｚ，３７３Ｋ）１．４９（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７３−２．２４（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．９３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋３３０；
注釈：酸の隣の位置は反応中にラセミ化する。
【０１７２】
実施例４９〜５２
下記の化合物を、実施例３５の方法により同じ規模で、（３Ｒ）−３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸（実施例４８）および適切なアミンを用いて製造した。
【０１７３】
【表７】
2009538352.tif 000020
【０１７４】
実施例５３
ｃｉｓ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン
ｃｉｓ−１，３−ジアミノシクロペンタン二塩酸塩（方法９；２．０６ｇ）をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解し、次いでＫＯＨ（１．３４ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中における溶液を添加した。この懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させるとｃｉｓ−１，３−ジアミノシクロペンタン（１．２ｇ；遊離塩基）が油として得られた。２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法５；２．０４ｇ）を、ｃｉｓ−１，３−ジアミノシクロペンタン（１．２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．０６ｇ）と共にＤＭＡ（１４ｍｌ）中で１２５℃において２時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、次いで２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥、濾過および蒸発させ、シリカ上でＤＣＭ中０−１０％  ＭｅＯＨ、次いで２％トリエチルアミン／１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離して精製し、表題生成物を無色のゴム状物質として得た（１．６２ｇ，６３％の収率）。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，７Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋３１９。
【０１７５】
実施例５４〜５５
下記の化合物を、実施例２２の方法により同じ規模で、ｃｉｓ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン（実施例５３）および適切な酸を用いて製造した。
【０１７６】
【表８】
2009538352.tif 000021
【０１７７】
実施例５６
Ｎ−［ｃｉｓ−３−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］シクロペンチル］メタンスルホンアミド
ｃｉｓ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン（実施例５３；１２８ｍｇ）をトリエチルアミン（６１ｍｇ）と共にＤＣＭ（４ｍｌ）中で周囲温度において撹拌した。ＤＣＭ（１ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（４６ｍｇ）を滴加し、混合物を１時間撹拌した。アンモニア水（２５％，０．５ｍｌ）を添加し、次いで混合物を蒸発乾固し、残留物をＲＰＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を固体として得た（９４ｍｇ，６０％）。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ，６Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋３９７。
【０１７８】
実施例５７〜５８
下記の化合物を、実施例２９の方法により同じ規模で、ｃｉｓ−Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン（実施例５３）および適切なアミンを用いて製造した。
【０１７９】
【表９】
2009538352.tif 000022
【０１８０】
出発物質の製造
方法１
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−オール
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（方法３９，ＷＯ２００３／０７６４３６，５ｇ，２３ｍｍｏｌ）を７０％  ＡｃＯＨ−水（１４５ｍｌ）に不活性雰囲気下で溶解した。水（１０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（５．５２ｇ，８０ｍｍｏｌ）を周囲温度で５分間かけて滴加すると、軽度に発熱した。反応混合物を徐々に６０℃に加熱し、この温度に３時間保持した。反応混合物を周囲温度に冷却し、４０％  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌｘ５）で抽出し、抽出液を合わせて乾燥および蒸発させ、表題化合物を灰白色固体として得た（８．２ｇ，４３％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５１（ｄ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＨ＋２１９。
【０１８１】
方法２
２−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−オール（方法１，８．２ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１２０ｍｌ）および五塩化リン（６．６ｇ）を合わせて１８時間、加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、氷水中で撹拌した。混合物を４０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ１１にした。有機相と水相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させた。得られた物質をＤＣＭに溶解し、シリカ上で０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの浅い勾配により溶離してクロマトグラフィー処理した。生成物を含有する画分を合わせて蒸発させ、表題化合物を淡褐色ゴム状物質として得た（５．８ｇ，８４％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）１．５３（ｄ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋２３７。
【０１８２】
方法３
４−モルホリン−４−イルブタン酸塩酸塩
４−ブロモブタン酸エチル（６７ｍｌ，０．５Ｍ）を、モルホリン（１７５ｍｌ，２Ｍ）の、乾燥トルエン中における溶液（１ｌ）に滴加した。反応混合物を６０℃で４時間、次いで周囲温度で一夜、撹拌した。反応混合物を０℃で濾過し、濾液を蒸発させた。得られた物質を６０−８０ガソリンで摩砕処理し、蒸発させると橙色の油（９１．４ｇ）が得られ、これを減圧蒸留すると、透明な油が得られた（７３．２ｇ）、沸点９０．２℃Ｃ／３〜４ｍｍＨｇ。得られた油を１８％  ＨＣｌ（水溶液）（１ｌ）中で加熱還流した。この酸を蒸発させると粘稠な固体が残り、これはエーテルで摩砕処理すると白色固体（７５．２５ｇ）になり、これを氷酢酸／アセトンから再結晶して、表題化合物を白色結晶質固体として得た（５６．４３ｇ，５３％）、融点１８１〜３℃。
【０１８３】
方法４
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−オールアセテート
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（方法１７，ＷＯ２００６／０６４２５１；４ｇ，１７ｍｍｏｌ）を７０％  ＡｃＯＨ−水（１０８ｍｌ）に不活性雰囲気下で溶解した。水（８ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４．０８ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で５分間かけて滴加した。反応混合物を徐々に６０℃に高めた。３時間後、反応混合物を冷却し、次いで４０％  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に中和した。水層をＥｔＯＡｃ（６ｘ３００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥、濾過および蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た（４．０７ｇ，８１％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）１．４８（ｄ，６Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ）；ＭＨ＋２３７。
【０１８４】
方法５
２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−オールアセテート（方法４；４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２５ｍｌ）に懸濁し、９０℃に３．５時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、次いで残留物をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解し、氷／水（５０ｍｌ）と共に撹拌した。混合物を氷水浴内で冷却し、４０％  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に中和し、次いで水およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（７５ｍｌ）で抽出し、次いで有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥、濾過および蒸発させると、褐色の油が得られた。シリカ上において５０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると表題化合物が黄色の油として得られ、これを放置すると結晶化した（２．８４ｇ，８３％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５４（ｄ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ）；ＭＨ＋２５５。
【０１８５】
方法６
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩
塩化チオニル（０．０６２ｍｌ，８．５７ｍｍｏｌ）を、冷却（塩／氷浴）無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に不活性雰囲気下で２〜３分間かけて滴加した。２〜３分間撹拌した後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（９９７ｍｇ，７．７２ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加した。反応混合物を冷却しながら１時間、次いで周囲温度で３時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル／ＥｔＯＡｃで摩砕処理した。得られた固体を濾過により採集し、乾燥させて、表題生成物を白色固体として得た（１．３ｇ，９４％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）１．６２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），８．２２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０１８６】
方法７
（１Ｓ，３Ｒ）−３−カルバミミダミドシクロペンタン−１−カルボン酸メチル
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（方法６；１．２９ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３．０ｍｌ，２１．５２ｍｍｏｌ）で処理した。１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（２．１ｇ，１４．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃（内部温度）に４時間加熱した。反応混合物を一夜放冷し、次いで蒸発させると黄色の粘稠な油が得られ、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約５０ｍｌ）で処理した。混合物を振とうした後、３０〜４０分間放置した。生成した沈殿を吸引濾過により採集し、水で洗浄し、２時間、吸引乾燥した後、真空オーブンに移し、５５℃で３時間、真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（１．６１ｇ，１００％）。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）１．４４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０１８７】
方法８
ｃｉｓ−４−カルバミミダミドシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジル
表題化合物を、方法７の方法により同じ規模で、ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジル（工程Ａ，例２，ＷＯ０６／０７３５８９）を（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（方法６）の代わりに用いて製造した。ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ）１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）。
【０１８８】
方法９
ｃｉｓ−シクロペンタン−１，３−ジアミン二塩酸塩
２，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，５５５１；４．０６ｇ）を、ＥｔＯＨ−水（１：１；８０ｍｌ）中で活性炭上１０％パラジウム（２ｇ）の存在下に４０℃で７時間、水素化した。触媒をケイソウ土により濾過し、濾液を蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た（４．１ｇ，１００％）。ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ）。
【０１８９】
実施例５９
以下は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル（以下、化合物Ｘ）を含有する、ヒトにおける治療用または予防用としての代表的な医薬剤形を示す。
【０１９０】
【表１０−１】
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【０１９１】
【表１０−２】
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【０１９２】
注釈
前記の配合物は医薬技術分野で周知の常法により得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、通常の手段で腸溶コーティングして、たとえば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを施すことができる。
【国際調査報告】
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