(57)【要約】  開示されているのは、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの新規な結晶形、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの前記結晶形の調製方法、１種以上の薬学的に許容される賦形剤との混合物として前記形を含む組成物、およびこれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物：
【化１】
2009506116.tif 000005
の結晶形（形ＩＩと呼ばれる）。
【請求項２】
約５．７１度（２θ）のピークを含むＸ線回折パターンを示す、請求項１に記載の７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの結晶形。
【請求項３】
Ｘ線回折パターンが約１１．４７および９．９７度（２θ）のピークをさらに含む、請求項２に記載の結晶形。
【請求項４】
Ｘ線回折パターンが、約１９．２１、１８．４３、１５．９５、および１１．９７度（２θ）のピークをさらに含む、請求項３に記載の結晶形。
【請求項５】
他の如何なる多形も実質的に含まない、請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
請求項１に記載の結晶形および１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項２に記載の結晶形および１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項３に記載の結晶形および１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
末梢型ベンゾジアゼピン受容体の機能障害に関連する疾患または障害の治療または予防を必要としている患者に、請求項１に記載の結晶形の治療有効量を投与することを含む、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の機能障害に関連する疾患または障害の治療または予防のための方法。
【請求項１０】
末梢型ベンゾジアゼピン受容体の機能障害に関連する疾患または障害の治療または予防を必要としている患者に、請求項６に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の機能障害に関連する疾患または障害の治療または予防のための方法。
【請求項１１】
神経変性疾患の治療または予防を必要としている患者に、請求項１に記載の結晶形の治療有効量を投与することを含む、神経変性疾患の治療または予防のための方法。
【請求項１２】
神経変性疾患の治療または予防を必要としている患者に、請求項６に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、神経変性疾患の治療または予防のための方法。
【請求項１３】
神経障害の治療または予防を必要としている患者に、請求項１に記載の結晶形の治療有効量を投与することを含む、神経障害の治療または予防のための方法。
【請求項１４】
神経障害の治療または予防を必要としている患者に、請求項６に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、神経障害の治療または予防のための方法。
【請求項１５】
癌または腫瘍の治療または予防を必要としている患者に、請求項１に記載の結晶形の治療有効量を投与することを含む、癌または腫瘍の治療または予防のための方法。
【請求項１６】
癌または腫瘍の治療または予防を必要としている患者に、請求項６に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、癌または腫瘍の治療または予防のための方法。
【請求項１７】
皮膚ストレスの治療または予防を必要としている患者に、請求項１に記載の結晶形の治療有効量を投与することを含む、皮膚ストレスの治療または予防のための方法。
【請求項１８】
皮膚ストレスの治療または予防を必要としている患者に、請求項６に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、皮膚ストレスの治療または予防のための方法。
【請求項１９】
関節リウマチの治療または予防を必要としている患者に、請求項１に記載の結晶形の治療有効量を投与することを含む、関節リウマチの治療または予防のための方法。
【請求項２０】
関節リウマチの治療または予防を必要としている患者に、請求項６に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、関節リウマチの治療または予防のための方法。
【請求項２１】
心臓疾患または心臓障害の治療または予防を必要としている患者に、請求項１に記載の結晶形の治療有効量を投与することを含む、心臓疾患または心臓障害の治療または予防のための方法。
【請求項２２】
心臓疾患または心臓障害の治療または予防を必要としている患者に、請求項６に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、心臓疾患または心臓障害の治療または予防のための方法。
【請求項２３】
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを、約１ｍｇ／ｍｌから４ｍｇ／ｍｌの濃度で低級アルコールと混合して混合物を生成させるステップ、混合物を約４５℃と約６０℃の間の温度に加熱するステップ、混合物を濾過するステップ、および濾液の低級アルコールを不活性ガスの流れにより蒸発させて固体を生成させるステップを含む、請求項１に記載の結晶形を調製する方法。
【請求項２４】
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを、約３０ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌの濃度でジクロロメタンに溶解して溶液を生成させるステップ、溶液を、ジクロロメタンの量に対して約１：３から約１：４の容積比でエタノールに加えるステップ、不活性ガスの流れにより前記溶液を濃縮し、固体が晶析するまで体積を約１０％から約４０％減らすステップ、および前記固体を分離するステップを含む、請求項１に記載の結晶形を調製する方法。
【請求項２５】
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを、約２０ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌの濃度でジクロロメタンに溶解して溶液を生成させるステップ、溶液をヘキサンに加えて固体を析出させるステップ、および固体を分離するステップ、を含む、請求項１に記載の結晶形を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの新規な結晶形（本明細書において以後、結晶形ＩＩと呼ばれる）に関する。
【０００２】
本発明はまた、このような結晶形の調製方法、および末梢型ベンゾジアゼピン受容体に関連する疾患の予防および治療のための、これの使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドは、式（Ａ）の構造：
【０００４】
【化２】
2009506116.tif 000002
を有し、末梢型ベンゾジアゼピン受容体に対する高いアフィニティーを有する。７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの調製、物理的性質および有益な薬理学的性質は、例えば米国特許第６，２６２，０４５号に、また特に、米国特許第６，３９５，７２９号に記載されており、これらの特許はいずれも参照により全体が組み込まれる。これらの特許に記載されている方法では、１つの限定された結晶形（本明細書では、形Ｉと呼ばれる）として７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドが単離される。
【０００５】
水性溶液（通常、０．０１ｍｇ／ｍｌ未満）および非水性配合溶媒（通用、３ｍｇ／ｍｌ未満）の両方への７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの結晶形Ｉの限られた溶解性により、この化合物を含む製剤の投与および保管は困難である。標準的な製剤により実施された予備的研究では、薬剤の吸収は限られていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの新しい固体の形およびこれらの新しい調製方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、式（Ａ）の化合物が、それぞれが明瞭に異なる物理的性質を有する２つの結晶多形体の形において存在できることを見出した。本明細書において記載されるこれらの２つの結晶多形は、本明細書において以後、形Ｉおよび形ＩＩと呼ばれる。
【０００８】
したがって、本発明は、式（Ａ）により表される７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの結晶多形ＩＩ、および結晶形ＩＩを含む組成物に関する。本発明はまた、結晶形ＩＩの調製方法およびこの使用方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
定義および省略形
上で用いられたように、また本発明の記述の全体を通して、以下の省略形は、特に断らなければ、次の意味を有すると理解される。
Å            オングストローム
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＰ        Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＰＭ        １分間当たりの回転数
【００１０】
上で用いられたように、また本発明の記述の全体を通して、次の用語は、特に断らなければ、次の意味を有すると理解される。
【００１１】
本明細書では、「形Ｉ」は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの、本明細書に記載されている特徴的なデータを用いて特徴付けられ得る結晶形を表そうとするものである。典型的なデータは図２、３、および／または６に見出される。
【００１２】
本明細書では、「形ＩＩ」は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの、本明細書に記載されている特徴的なデータを用いて特徴付けられ得る結晶形を表そうとするものである。典型的なデータは図１、２、３、４、５および／または６に見出される。
【００１３】
２つ以上の結晶形として存在する物質の能力は多形として定義され、特定の物質の異なる結晶形は「多形体」と呼ばれる。一般に、多形は、立体配座を変えるか、あるいは、異なる分子間または分子内相互作用、特に水素結合を生じる物質の分子の能力によって影響を受け、この能力は異なる多形体の結晶格子における異なる原子配置に反映される。これに対して、物質の全体としての外形は形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）として知られており、これは、内部構造に関係なく、結晶の外部形状および存在する面を表す。結晶は、例えば、成長速度、撹拌、および不純物の存在などの異なる条件に基づいて異なる形態を示し得る。
【００１４】
物質の異なる多形体は、異なる結晶格子エネルギーを有し得るので、固体状態において多形体は異なる物理的性質、例えば、形、密度、融点、色、安定性、溶解性、溶解速度などを示してもよく、これらの性質は、翻って、医薬として、また医薬組成物において用いられる所定の多形体の安定性、溶解速度および／または生物学的利用能、ならびに適合性に影響を及ぼし得る。
【００１５】
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの結晶形ＩＩは、形Ｉを凌ぐ利点を有する。例えば、形ＩＩは、結晶形Ｉより大きな溶解性、および、より大きな溶解速度を有する。より大きな溶解性と溶解速度を有する多形は、より小さい溶解性と溶解速度を有するものより、通常、物理的安定性が劣ることが一般に知られている。しかし、結晶形ＩＩは、驚くべき物理的安定性を有する。例えば、形ＩＩは、通常の貯蔵条件（室温）の下で、または次のストレス条件：開放バイアル中、５０℃、相対湿度７５％で２カ月：の下で、他のどのような形にも変換されない。これらの条件下の形ＩＩの安定性は、フーリエ変換ＩＲ分光法のデータによって確認された。
【００１６】
こうして、本発明は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの新規な結晶形を提供し、この結晶形は、すでに知られている結晶形Ｉより大きな溶解性をもたらす。
【００１７】
好ましい態様において、本発明は、他の如何なる多形体も実質的に含まない、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの、本明細書において定義される結晶形ＩＩを提供する。
【００１８】
さらなる好ましい態様において、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの、本明細書において定義される結晶形ＩＩは、不純物を実質的に含まない。
【００１９】
「実質的に含まない」により、結晶形ＩＩが、他の任意の多形体あるいは１種以上の不純物の１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満を含むことを意味する。
【００２０】
結晶形ＩＩの調製方法は本発明のさらなる目的である。
【００２１】
結晶形ＩＩは、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの、適切な条件下での晶析によって調製され得る。
【００２２】
結晶形ＩＩは、晶析条件を制御することによって、結晶形Ｉを実質的に含まずに調製できる。
【００２３】
一般に、結晶形ＩＩは、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを、約１ｍｇ／ｍｌから約４ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解を実施するのに十分な温度（例えば、約４５℃から約６０℃）で、低級アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）中で加熱すること、不溶物を濾過すること、濾液を冷却すること、次いで、不活性ガス（例えば、窒素）の流れにより溶媒を蒸発させて固体を生成させることによって得ることができる。
【００２４】
別法として、結晶形ＩＩは、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを、約３０ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌの濃度でジクロロメタンに溶解すること、この溶液にエタノールを加えること、および、この溶液を不活性ガス（例えば、窒素ガス）の流れにより濃縮し、容積を約１０％から約４０％減らして固体を晶析させることによって、この化合物の晶析により得られる。
【００２５】
さらに、結晶形ＩＩは、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを、約２０ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌの濃度でジクロロメタンに溶解すること、この溶液をヘキサンに加えて固体を晶析させること、および、例えば濾過により固体を分離することによって得られる。
【００２６】
結晶形ＩＩはまた、結晶形の調製のための、当業者に知られている他の通常の技法、例えば、超臨界流体（例えば、超臨界二酸化炭素）からの晶析を利用しても得ることができる。
【００２７】
本発明はまた、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの結晶形ＩＩを、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も対象とする。本発明の好ましい医薬組成物は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの、結晶形Ｉを実質的に含まない結晶形ＩＩを、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、本明細書において記載されている医薬組成物を含む剤形に関する。剤形には、これらに限らないが、ピル、カプセル、カプレット、錠剤、顆粒、懸濁液、軟膏、ローション、座薬、およびペーストからなる群から選択されるものが含まれる。それぞれの投薬は、所望の治療効果を生じるように計算された薬剤物質の量を含んでいるべきである。通常、本発明の医薬組成物は、組成物の重量に対して約２ｍｇから約２０００ｍｇの薬剤物質を含む投薬単位として投与され、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲が好ましい。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、結晶薬剤物質の治療有効量を含む。本明細書では、「治療有効量」という用語は、治療されている疾患の１つ以上の症状の進行を予防するか、あるいは、治療されている疾患の１つ以上の症状をある程度軽減するのに十分である、投与されている組成物中に存在する薬剤物質の量を表す。同様に、医薬組成物の治療有効量は、治療されている疾患の１つ以上の症状の進行を予防するか、あるいは、治療されている疾患の１つ以上の症状をある程度軽減するのに十分である、このような組成物の量を表す。有効量または投薬量を決めるのに、担当診断医により、これらに限らないが、哺乳動物の種；大きさ、年齢、および全体的健康状態；関与する具体的な疾患；疾患の関与の度合いまたは重篤度；個々の患者の反応；投与方式；投与される調合剤の生物学的利用能特性；選択される投与計画；併用療法の使用；ならびに他の関連する事情を含めて、かなりの数の要素が考慮される。
【００３０】
本発明による医薬組成物は、当技術分野において広く用いられている薬学的に許容される賦形剤の１種以上を含む。このような賦形剤には、フィラー；稀釈剤、例えば、マイクロクリスタリンセルロース、ラクトースマンニトール、部分アルファー化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）など；崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなど；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなど；甘味料、例えば、スクロース、サッカリンなど；香味料、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香味料など；着色剤；保存剤；緩衝剤；ならびに、用いられる投与経路および剤形に応じた他の賦形剤；の１種以上が含まれ得る。
【００３１】
本発明の医薬組成物が、これらと医療上適合しないものではない他の治療作用剤および／または予防作用剤および／または治療薬と共に投与できることもまた、当業者には明らかである。
【００３２】
本発明の組成物の全ての成分は薬学的に許容されるのでなければならない。本明細書では、「薬学的に許容される」成分は、妥当な利益／危険の比に対応して、過度に不都合な副作用（例えば、毒性、刺激およびアレルギー反応）なしに、ヒトおよび／または他の動物に使用するのに適するものである。
【００３３】
本発明の組成物は、一般に、当技術分野において知られている通常の経路によって患者（これらに限らないが、哺乳動物、例えば、ヒト）に投与される。例えば、本発明の組成物は、患者に、例えば、ハードもしくはソフトゼラチンカプセル、錠剤、カプレット、または懸濁液の形態において口から；例えば、錠剤、座薬もしくはペッサリー、ペースト、軟膏、ローション、または懸濁液の形態において直腸または膣から；あるいは、例えば、ペースト、軟膏、ローションまたは懸濁液の形態において局所に；投与できる。
【００３４】
本発明はさらに、本発明の医薬組成物の医療における使用に関する。
【００３５】
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドは、末梢型ベンゾジアゼピン受容体に対する高いアフィニティーを有し、このために、様々なタイプの末梢神経障害、例えば、外傷性または虚血性神経障害、感染性、アルコール性、薬物性または遺伝性神経障害、さらには、脊髄性筋萎縮症および筋萎縮性側索硬化症のような運動ニューロンの病状の予防または治療に使用できる。
【００３６】
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドは、また、脳血管障害ならびに頭蓋および骨髄の外傷のような急性型、あるいは、自己免疫疾患（多発性硬化症）、アルツハイマー病、パーキンソン病のような慢性型のいずれかである中枢神経系の神経変性疾患、ならびに神経栄養因子の投与が治療効果を有すると期待される他の疾患の予防または治療に使用され得る。
【００３７】
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドは、また、急性または慢性の腎不全、糸球体性腎炎、糖尿病性腎症、心臓虚血および心不全、心筋梗塞、下肢虚血、冠動脈攣縮、狭心症、心臓弁に関連する病態、炎症性心臓疾患、心毒性治療薬によるかまたは心臓手術の後効果による副作用、アテローム性動脈硬化症およびこの血栓塞栓性合併症、再狭窄、移植片拒絶、平滑筋細胞の誤った増殖または移動に関連する病状の予防または治療に使用され得る。
【００３８】
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドは、免疫応答を制御することによって、関節リウマチの動物モデルにおいて薬理活性を示したので、関節リウマチの予防または治療にもまた有用である。
【００３９】
文献のデータは、末梢型ベンゾジアゼピン受容体が細胞増殖および癌化過程の調節に基本的な役割を果たし得ることを示す。一般に、また正常な組織との比較で、腫瘍および癌の様々なタイプにおいて末梢型ベンゾジアゼピン受容体の密度増加が認められる。したがって、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドは、また、腫瘍および癌の予防または治療に使用され得る。
【００４０】
末梢型ベンゾジアゼピン受容体はまた皮膚にも存在し、このために、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドは、皮膚ストレスの予防または治療に使用され得る。皮膚ストレスという表現は、このストレスを引き起こす作用因子に関係なく、特に表皮における損傷を引き起こし得る様々な状態を意味すると理解されている。この作用因子は、化学的作用因子またはフリーラジカル剤のように、身体の内側および／または外側にあるか、さもなければ、紫外線のように外側にあり得る。
【００４１】
したがって、本発明は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の機能障害に関連する疾患の治療および／または予防の方法に関し、この方法は、このような治療または予防を必要としている患者に、本発明の結晶形ＩＩの治療有効量または本発明の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、神経変性疾患の治療または予防のための方法に関し、この方法は、このような治療または予防を必要としている患者に、本発明の結晶形ＩＩの治療有効量または本発明の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
【００４３】
本発明の別の実施形態は神経障害の治療または予防のための方法であり、この方法は、このような治療または予防を必要としている患者に、本発明の結晶形ＩＩの治療有効量または本発明の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、癌または腫瘍の治療または予防のための方法に関し、この方法は、このような治療または予防を必要としている患者に、本発明の結晶形ＩＩの治療有効量または本発明の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
【００４５】
本発明の別の実施形態は皮膚ストレスの治療または予防のための方法であり、この方法は、このような治療または予防を必要としている患者に、本発明の結晶形ＩＩの治療有効量または本発明の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態は、関節リウマチの治療または予防のための方法であり、この方法は、このような治療または予防を必要としている患者に、本発明の結晶形ＩＩの治療有効量または本発明の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
【００４７】
本発明の別の好ましい実施形態は、心臓疾患または心臓障害の治療または予防のための方法であり、この方法は、このような治療または予防を必要としている患者に、本発明の結晶形ＩＩの治療有効量または本発明の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
【００４８】
本発明の１つの主題は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体に関連する疾患、例えば、神経変性疾患、神経障害、癌または腫瘍、皮膚ストレス、関節リウマチあるいは心臓の疾患または障害の治療のための医薬製品の製造における本発明の結晶形ＩＩの使用である。
【００４９】
以下の実施例は本発明をさらに例示するが、これらに本発明を限定しない。本明細書に記載されている手順にとって適切な７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド出発物質は、これに限定されないが、米国特許第６，３９５，７２９号に記載されている手順により調製される７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドである。７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのどのような形でも、本明細書に記載されている手順による形ＩＩの調製のための出発物質として使用され得る。いくつかの事例において、例えば工業的規模の合成では、調製の間に形ＩＩの種結晶を入れると利点があり得る。
【実施例１】
【００５０】
結晶形Ｉの調製  ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド（２３０ｇ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（９２０ｍｌ）に１１０℃で溶かした。この溶液に、温かいエタノール（２．５Ｌ、６５℃）を加え、固体を１５℃で濾過により分離し、エタノールで洗った。実質的にこの手順により得た結晶形Ｉの赤外スペクトルは図２に見出すことができる、粉末Ｘ線回折パターンは図６に見出すことができる。
【実施例２】
【００５１】
結晶形ＩＩの調製  −  方法Ａ
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドを、４ｍｇ／ｍｌの濃度でメタノールに約５４℃で溶かした。この溶液を高温濾過し、溶媒を窒素ガスの流れを用いて蒸発により除去して、固体を分離した。高温顕微鏡（ｈｏｔ  ｓｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）は、約２１０℃で融解／変態の現象を示した。図１、方法Ａは、実質的にこの手順により調製した試料のＩＲスペクトルである。
【実施例３】
【００５２】
結晶形ＩＩの調製  −  方法Ｂ
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド（１ｇ）を、室温で２０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かした。この溶液を、室温でエタノール（７０ｍｌ）に加えた。溶液を濃縮するために窒素ガスを用いて、容積をほぼ２５％減らして、析出物を生成させた。この析出物を約１５から３０分以内に濾過により分離した。図１、方法Ｂは、実質的にこの手順により調製した試料のＩＲスペクトルである。図４は、実質的にこの手順により調製した試料のＸＲＰＤパターンである。
【実施例４】
【００５３】
結晶形ＩＩの調製  −  方法Ｃ
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド（２．４ｇ）を、撹拌子／プレートを用いて室温でジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶かした。この溶液を、撹拌しながら、室温でゆっくりとヘキサン（４００ｍｌ、ＨＰＬＣグレード）に加えた。析出物が直ちに生成し、これを約５分後に濾過した。図１、方法Ｃは、実質的にこの手順により調製した試料のＩＲスペクトルである。図５は、実質的にこの手順により調製した試料のＸＲＰＤパターンである。
【００５４】
実施例２から４により調製した結晶生成物のＩＲスペクトルの一部を図１に重ねてあり、これらの試料が同じ結晶形のものであることを示している。
【００５５】
下の実験は、実質的に実施例１から４に記載した手順に従って調製した結晶生成物について実施した。
【００５６】
実験
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）
フーリエ変換ＩＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ７５０  Ｍａｇｎａ（商標）装置により得た。薬剤物質を、乾燥臭化カリウム（ＫＢｒ）と共に、１ｍｇの薬剤物質／２００ｍｇのＫＢｒの濃度で粉砕し、分析のために１０，０００ポンド（約４５００ｋｇ）でディスク（２００ｍｇ）に圧縮した。
【００５７】
ＦＴＩＲスペクトル（図２を参照）は、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの形ＩＩが、約１６５６、１６４３から１６４４、１５９５、１５２２、１４８９、１４５４、１３９７、１３２５、および１２８２ｃｍ−１にピークを有することを示した。特に、１６５６および１６４３から１６４４ｃｍ−１のピークは、形ＩＩに特徴的である。
【００５８】
結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩのＩＲスペクトルを比較（図２）すると、２つの別個の曲線が示される。特に、形ＩＩのアミド部分は、約１６４３から１６４４ｃｍ−１および１６５６ｃｍ−１に独特の特性ピークを示し、これらは形Ｉのスペクトルにおいては存在しない。さらに、約１３０７ｃｍ−１の形Ｉのバンドは、前記の形ＩＩのどの試料にも認められない。
【００５９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣのスキャンを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ−７（商標）示差走査熱量計を用いて実施した。この装置は、使用の前にインジウムおよびスズにより校正した。試料をアルミニウムパン（蓋に穴を開けた）に閉じ込めた。ＤＳＣサーモグラムを、毎分１０℃の一定昇温速度で得た。
【００６０】
形ＩのＤＳＣ走査曲線（図３、上側の曲線）は、約２２８℃から２３５℃に吸熱ピークを示し、これは、形Ｉの融点に対応する。
【００６１】
形ＩＩのＤＳＣ走査曲線（図３、下側の曲線）は、２００℃から２２０℃の範囲における、より高い融点の結晶形への変換（変態発熱）と、それに続く、形Ｉの融点に一致する融解吸熱を示す。変換が起こる温度範囲におけるＤＳＣサーモグラムの形状は、昇温速度、粒径および試料重量に依存するようである。
【００６２】
粉末Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ曲線は、銅のＫ−α線を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８（登録商標）ＡＤＶＡＮＣＥ粉末Ｘ線回折装置により得た。この装置は平行ビーム光学系を装備しており、管電圧およびアンペア数はそれぞれ、４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。試料は、２θの角度で２から４０度まで、１．０度／分の速度でスキャンした。
【００６３】
図４および図５は、形ＩＩの異なる試料について得た、一致するＸＲＰＤ曲線を示し、図６は、形ＩＩのＸＲＰＤ曲線を、形ＩのＸＲＰＤ曲線に比較して示す。形ＩＩの曲線は、形Ｉに対して独特の曲線を示す。５．７１度（２θ）の特性ピークは、形ＩＩのパターンにおいて認められるが、形Ｉのパターンにおいては見られない。約１０．７９度のピーク（形Ｉの特性ピーク）が無いことは（図７）、有意なレベルの形Ｉが形ＩＩの曲線に認められないことを示している。
【００６４】
当業者は、ピーク位置が試料の高さにおける違いによって僅かに影響され得ることを理解している。そのため、本明細書に記載されているピーク位置は、プラスまたはマイナス（＋／−）０．１５度（２θ）の変動を受ける。相対強度は、結晶の大きさおよび形態に応じて変わり得る。
【００６５】
表１は、結晶形ＩＩについての粉末Ｘ線回折曲線の特性ピークの位置、ｄ−間隔および相対強度を記載する。
【００６６】
【表１】
2009506116.tif 000003
【００６７】
特に、１１．４７、９．９７、および５．７１のピーク（度（２θ）  ＋／−０．１５度（２θ）として表した）は、形ＩＩに特徴的である。
【００６８】
表２は、結晶形Ｉについての粉末Ｘ線回折パターンの特性ピークの位置、ｄ−間隔および相対強度を記載する。
【００６９】
【表２】
2009506116.tif 000004
【００７０】
溶解試験
結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩの溶解試験は、７５ＲＰＭでパドル型薬剤溶解試験浴（Ｄｉｓｔｅｋ  Ｉｎｃ．から入手可能）、および、３２０ｎｍの波長でＨＰ  ８４５３  ＵＶ（商標）分光光度計を用いて実施した。次のパラメータを用いた：薬剤物質の濃度は４０ｍｇ／媒体１Ｌであり、溶解媒体は０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム／０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）であり、温度は３７℃であり、サンプリング時間は１０分毎であった。標準は保存メタノール溶液（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を、稀釈媒体により稀釈することによって調製した。
【００７１】
溶解試験の結果は、図８に示されており、結晶形ＩＩが、０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム／リン酸緩衝液の水溶液に、より大きな溶解性／溶解を有することを示す。
【００７２】
安定性試験
形ＩＩの試料を、５０℃／相対湿度７５％（開放ガラスバイアル）で保管して、多形変化が観察されるかどうかを確認した。試料を２カ月で分析した。チャンバの湿度は、塩化ナトリウム飽和水溶液により制御した。
【００７３】
５０℃／相対湿度７５％で２カ月後（ストレスを受けた後）の形ＩＩの試料のＦＴＩＲスペクトル（図９）は、形Ｉへの変換を示す如何なる変化も示さなかった。試料は極端なストレス下で形Ｉへの変換の証拠を全く示さない。形Ｉの１３０７ｃｍ−１の特性吸収帯（図２に示す）は無いままである。
【００７４】
これらの結果は、ストレスを受けた後の試料とストレス無し（最初の）試料との間に意味のある相違が全く無いことを示す。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの本発明の結晶形ＩＩの３つのフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを重ねて示す図である。
【図２】７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩを比較してフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す図である。
【図３】結晶形Ｉおよび７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの本発明の結晶形ＩＩの示差走査熱量測定のサーモグラムを重ねて示す図である。
【図４】７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの本発明の結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折図である。
【図５】７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの本発明の結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折図である。
【図６】結晶形Ｉおよび７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの本発明の結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折図を重ねて示す図である。
【図７】結晶形Ｉおよび７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの本発明の結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折図を重ねて示す図である。
【図８】７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩの、０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム／０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）の水溶液への溶解性／溶解速度を比較して溶解試験結果を示す図である。
【図９】７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの本発明の結晶形ＩＩのストレス無しおよびストレスを受けた後の状態のフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを重ねて示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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