(57)【要約】  構造式Ｉのアゼチジン誘導体は、他の既知のステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼと比べて、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）に選択的なインヒビターである。本発明の化合物は、心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；肥満；糖尿病；神経疾患；代謝症候群；インスリン抵抗性；肝脂肪症；及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む異常脂質合成及び代謝に関連する症状の予防及び治療に有用である。
2009539884.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2009539884.tif 000085
［式中、
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ１０又はＣＨ−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル又はピリジルであり、それぞれ、Ｒ３から独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
ＨｅｔＡｒは、
オキサゾリル、
チアゾリル、
イミダゾリル、
ピラゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
ピリダジニル、
ピリジニル、
１，２，４−オキサジアゾリル、
１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、
１，２，５−チアジアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、
１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、
テトラゾリル、
ベンズチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾイミダゾリル、
ベンゾイソオキサゾリル及び
ベンゾイソチアゾリル
からなる群から選択される芳香族複素環を表し；
ここで芳香族複素環は、Ｒ５から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−４アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−３アルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ５の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ３の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよいか、又は２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の単環式若しくは二環式の環系を形成し；
ｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１０は、水素か、又は１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＨｅｔＡｒが、２−チアゾリル又はピリダジン−３−イルであり、それぞれがＲ５から独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよい請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、フェニル又はベンジルであり、それぞれがＲ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい請求項３記載の化合物。
【請求項５】
前記ピリダジン−３−イルが、ピリダジン環のＣ−６位でＲ５により置換されている請求項３記載の化合物。
【請求項６】
前記２−チアゾリルが、チアゾール環のＣ−５位でＲ５により置換されている請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＲ１Ｒ２である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＨｅｔＡｒが、２−チアゾリル又はピリダジン−３−イルであり、それぞれがＲ５から独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよい請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、そしてＡｒが、フェニル又はベンジルであり、それぞれがＲ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
前記ピリダジン−３−イルが、ピリダジン環のＣ−６位でＲ５により置換されている請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
前記２−チアゾリルが、チアゾール環のＣ−５位でＲ５により置換されている請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ５が、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＯＣＯＲ４、
ＣＨ２ＯＲ４（ＣＨ２が、ヒドロキシ、フッ素及びメチルから独立して選択される１の置換基で置換されていてもよい）、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、及び
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チアゾリル及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルキル（該アルキルは、１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
【化２】
2009539884.tif 000086
からなる群から選択される請求項１４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１８】
ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害が原因の障害、症状又は疾患を持つ哺乳動物の治療における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記障害、症状又は疾患が、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群及び脂肪肝疾患からなる群から選択される、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
前記脂質障害が、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項２４記載の使用。
【請求項２１】
哺乳動物において２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群、脂肪肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療するのに使用される薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記脂質障害が、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項２１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）のインヒビターであるアゼチジン誘導体、並びにＳＣＤ活性により仲介される症状又は疾患を抑制、予防及び／又は治療するそのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；肥満；糖尿病；神経疾患；代謝症候群；インスリン抵抗性；癌；肝脂肪症；及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む異常脂質合成及び代謝に関連する症状及び疾患の抑制、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも３種類の脂肪酸アシルコエンザイムＡ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）が、食事供給源由来又は哺乳動物におけるデノボ合成由来の単及び多不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡ中の二重結合の形成の原因である。デルタ−９特異性ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、単不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９〜Ｃ１０位置でシス二重結合の律速形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びロウエステルの生合成で主要成分としてオレオイル及びパルミトイル−ＣｏＡをもたらす（Ｄｏｂｒｚｙｎ  ａｎｄ  Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝ミクロソームＳＣＤタンパク質が１９７４年に最初に単離され、特徴決定された（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それから多数の哺乳類ＳＣＤ遺伝子が多様な種からクローン化され、研究されてきた。例えば、２個の遺伝子がラットから同定され（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；４個の遺伝子がマウスから同定され（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；並びに２個の遺伝子がヒトから同定されている（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））。脂肪酸代謝におけるＳＣＤの関与が、１９７０年代からラット及びマウスで知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。このことは、ａ）ＳＣＤ１遺伝子に天然の突然変異を有するＡｓｅｂｉａマウス（Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失由来のＳＣＤ１ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ，  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２）、及びｃ）レプチン誘発体重減少の際のＳＣＤ１発現の抑制（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））の生物学的研究により更に支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的な利益が、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドインヒビター（ＡＳＯ）により実証されている（Ｊｉａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を低減し、脂肪酸酸化を増加した。ＳＣＤ−ＡＳＯによるマウスの処置は、食餌誘発肥満の予防、体脂肪過多、肝腫大、脂肪症、食後血漿インスリン及びグルコースレベルの低減、デノボ脂肪酸合成の低減、脂質生成遺伝子の発現の減少、並びに肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加をもたらした。したがって、ＳＣＤ阻害は、肥満及び関連する代謝障害の治療における新規な治療方針を表す。
【０００４】
ヒトにおけるＳＣＤ活性の上昇が幾つかの一般的な疾患過程に直接関連していることを支持する説得力のある証拠が存在する。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患の患者において、トリグリセリド分泌に対して肝脂質形成が上昇する。（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３））；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。食後デノボ脂質形成は、肥満患者において著しく上昇する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの上昇、高い肥満指数及び血漿ＨＤＬの低減を含む心血管危険性プロフィールの増加との間に有意な相関関係が存在する（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒト形質転換細胞の繁殖及び生存を制御するのに主要な役割を果たす（Ｓｃａｇｌｉａ  ａｎｄ  Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００５】
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチドの他に、ＳＣＤ活性のインヒビターには、非選択的チア脂肪酸基質類似体［Ｂ．  Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ  ａｎｄ  Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の結合長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、国際特許公開公報ＷＯ２００５／０１１６５３、ＷＯ２００５／０１１６５４、ＷＯ２００５／０１１６５６、ＷＯ２００５／０１１６５６及びＷＯ２００５／０１１６５７（全てＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡）に開示されている一連のピリダジン誘導体、並びに国際特許公開公報ＷＯ２００６／０１４１６８、ＷＯ２００６／０３４２７９、ＷＯ２００６／０３４３１２、ＷＯ２００６／０３４３１５、ＷＯ２００６／０３４３３８、ＷＯ２００６／０３４３４１、ＷＯ２００６／０３４４４０、ＷＯ２００６／０３４４４１及びＷＯ２００６／０３４４４６（全てＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡）に開示されている一連の複素環誘導体が挙げられる。
【０００６】
本発明は、非アルコール脂肪肝疾患で例示されている脂質レベルの上昇、心血管疾患、肥満、糖尿病、代謝症候群及びインスリン抵抗性が挙げられるが、これらに限定はされない、ＳＣＤ活性により仲介される多様な症状及び疾患を治療及び／又は予防するのに有用である、ステアロイル−ＣｏａＡデルタ−９デサチュラーゼのインヒビターとしての新規アゼチジン誘導体に関する。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ及びＪ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉにより、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）において記載されている。ＳＣＤ活性の薬理学的操作による治療上の可能性は、Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ及びＪ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉにより、“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）において記載されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2009539884.tif 000003
【００１０】
で示されるアゼチジン誘導体に関する。
【００１１】
これらのアゼチジン誘導体は、ＳＣＤのインヒビターとして有効である。したがって、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症及び代謝症候群のような、ＳＣＤの阻害に反応性がある疾患の治療、抑制又は予防に有用である。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、必要性のある被験者において、ＳＣＤの阻害に反応性がある障害、疾患又は症状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１４】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及び代謝症候群を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１５】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、肥満を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１６】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、２型糖尿病を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１７】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、アテローム性動脈硬化症を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１８】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、脂質障害を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、代謝症候群を治療する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、ＳＣＤのインヒビターとして有用なアゼチジン誘導体に関する。本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造式Ｉ：
【００２１】
【化２】
2009539884.tif 000004
【００２２】
［式中、
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ１０又はＣＨ−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル又はピリジルであり、それぞれ、Ｒ３から独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
ＨｅｔＡｒは、
オキサゾリル、
チアゾリル、
イミダゾリル、
ピラゾリル、
イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、
ピリダジニル、
ピリジニル、
１，２，４−オキサジアゾリル、
１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、
１，２，５−チアジアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、
１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、
テトラゾリル、
ベンズチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾイミダゾリル、
ベンゾイソオキサゾリル及び
ベンゾイソチアゾリル
からなる群から選択される芳香族複素環を表し；
ここで芳香族複素環は、Ｒ５から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−４アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、カルボキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−３アルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ５の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立して選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキルはヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ３の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及び１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は同じメチレン（ＣＨ２）基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する場合は、２つの置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよいか、又は２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の単環式若しくは二環式の環系を形成し；
ｎは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、又は１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである］
により記載される。
【００２３】
本発明の化合物の第１の実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル又はピリダジン−３−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ５から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい。この実施態様のこのクラスのサブクラスにおいて、Ａｒは、フェニル又はベンジルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。このクラスの別のサブクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、Ｒ５によりピリダジン環のＣ−６位置で置換されているピリダジン−３−イルである。このクラスのなお別のサブクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、Ｒ５によりチアゾール環のＣ−５位が置換されている２−チアゾリルである。
【００２４】
本発明の化合物の第２の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル又はピリダジン−３−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ５から独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよい。この第２の実施態様のこのクラスのサブクラスにおいて、Ａｒは、フェニル又はベンジルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。このクラスの別のサブクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、Ｒ５によりピリダジン環のＣ−６位置で置換されているピリダジン−３−イルである。このクラスのなお別のサブクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、Ｒ５によりチアゾール環のＣ−５位が置換されている２−チアゾリルである。
【００２５】
本発明の化合物の第３の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル又はピリダジン−３−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ５から独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよい。この第３の実施態様のこのクラスのサブクラスにおいて、ｐは０であり、Ａｒは、フェニル又はベンジルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。このクラスの別のサブクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、Ｒ５によりピリダジン環のＣ−６位置で置換されているピリダジン−３−イルである。このクラスのなお別のサブクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、Ｒ５によりチアゾール環のＣ−５位が置換されている２−チアゾリルである。
【００２６】
本発明の化合物の第４の実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル又はピリダジン−３−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ５から独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよい。この第４の実施態様のこのクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒは、フェニル又はベンジルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。このクラスの別のサブクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、Ｒ５によりピリダジン環のＣ−６位が置換されているピリダジン−３−イルである。このクラスのなお別のサブクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、Ｒ５によりチアゾール環のＣ−５位が置換されている２−チアゾリルである。
【００２７】
本発明の化合物の第５の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−ＮＲ１０である。この実施態様のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル又はピリダジン−３−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ５から独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよい。この第５の実施態様のこのクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１０は水素であり、そしてＡｒは、フェニル又はベンジルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。このクラスの別のサブクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、Ｒ５によりピリダジン環のＣ−６位が置換されているピリダジン−３−イルである。このクラスのなお別のサブクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、Ｒ５によりチアゾール環のＣ−５位が置換されている２−チアゾリルである。
【００２８】
本発明の化合物の第６の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様のクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、２−チアゾリル又はピリダジン−３−イルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ５から独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよい。この第６の実施態様のこのクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は水素であり、そしてＡｒは、フェニル又はベンジルであり、それぞれ、上記で定義されたＲ３から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。このクラスの別のサブクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、Ｒ５によりピリダジン環のＣ−６位が置換されているピリダジン−３−イルである。このクラスのなお別のサブクラスにおいて、ＨｅｔＡｒは、Ｒ５によりチアゾール環のＣ−５位が置換されている２−チアゾリルである。
【００２９】
本発明の化合物の更なる実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は水素である。
【００３０】
本発明の化合物のなお更なる実施態様において、各Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される。
【００３１】
本発明の化合物のなお更なる実施態様において、各Ｒ５は、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、
ＣＨ２ＯＣＯＲ４、
ＣＨ２ＯＲ４（ＣＨ２が、ヒドロキシ、フッ素及びメチルから独立して選択される１の置換基で置換されていてもよい）
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２及び
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−チアゾリル及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ又は１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される。
【００３２】
この実施態様のクラスにおいて、Ｒ５は、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルキル（該アルキルは、１〜３のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
ＳＣＤのインヒビターとして有用である本発明の化合物の例示的であるが、非限定的な例は、以下であり：
【００３４】
【化３】
2009539884.tif 000005
【００３５】
並びにその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、以下の定義が適用される。
【００３７】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖が別なように定義されていない限り、直鎖又は分岐鎖及びその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。特定の数の炭素原子が許される場合、例えばＣ３−１０の場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組み合わされる直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせも挙げられる。炭素原子の数が特定されない場合は、Ｃ１−６が意図される。
【００３８】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、特に記載されない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に定義されない限り、飽和である。
【００３９】
用語「アルコキシ」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する。
【００４０】
用語「アルキルチオ」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。
【００４１】
用語「アルキルアミノ」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する。
【００４２】
用語「アルキルスルホニル」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する。
【００４３】
用語「アルキルスルフィニル」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシドを意味する。
【００４４】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、炭素原子の数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル若しくはブチルオキシカルボニル］の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する。
【００４５】
「アリール」は、炭素環原子を含む単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式６員〜１０員芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００４６】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、酸化形態の硫黄、すなわちＳＯ及びＳＯ２を更に含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソアゼチジン−１−イル、１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）オン−３−イルなどが挙げられる。
【００４７】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。したがってヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環のような他の種類の環に縮合しているヘテロアリールも挙げられる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基には、３〜１５個の原子を含む環及び環系が挙げられ、１〜３つの環を形成する。
【００４８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般に好ましい。フッ素は、ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基で置換されている場合に最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００４９】
構造式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして生じることができる。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意図する。
【００５０】
構造式Ｉの化合物を、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル、又はこれらの混合物からの分別結晶化により、或いは光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィーを介して、個別のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００５１】
あるいは、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料又は既知の絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【００５２】
望ましい場合、化合物のラセミ混合物を、個別の鏡像異性体が単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成すること、続いて個別のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により分離することのような、当該技術で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成する。次にジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術においてよく知られている。
【００５３】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、特に指定のない限り、オレフィン性二重結合を含有し、それは、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
【００５４】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、互変異性体として存在することができ、それは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個別の互変異性体、並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、構造式Ｉの化合物に参照されるものには、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物に対する前駆体として使用される場合は、薬学的に許容されない塩、又はその薬学的に許容される塩若しくは他の合成的に操作されたものが含まれることを意味することが理解される。
【００５６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」の範囲内に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させて調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエトヨウ化物及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定はされない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、塩素、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００５７】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。含まれるものは、放出制御又はプロドラッグ製剤として使用される、可溶性又は加水分解特性を変更することが当該技術で知られているエステル及びアシル基である。
【００５８】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００５９】
主題の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素の阻害を、そのような阻害の必要性のある哺乳動物のような患者で行う方法において有用である。したがって本発明の化合物は、高い又は異常なＳＣＤ酵素活性により仲介される症状及び疾患を抑制、予防及び／又は治療するのに有用である。
【００６０】
したがって、本発明の一つの態様は、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、有効量の構造式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６１】
本発明の第２の態様は、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病有効量を患者に投与することを含む方法に関する。
【００６２】
本発明の第３の態様は、肥満を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、糖尿病の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６３】
本発明の第４の態様は、代謝症候群及びその後遺症を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、代謝症候群及びその後遺症の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。代謝症候群の後遺症には、高血圧、血中グルコースレベルの上昇、高トリグリセリド、及び低レベルのＨＤＬコレステロールが挙げられる。
【００６４】
本発明の第５の態様は、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、前記脂質障害の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６５】
本発明の第６の態様は、アテローム性動脈硬化症を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６６】
本発明の第７の態様は、癌を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、癌の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。本発明のこの態様の一つの実施態様において、癌は肝癌である。
【００６７】
本発明の更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝脂肪症、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多嚢胞性卵巣症候群、（２３）睡眠呼吸障害、（２４）代謝症候群、（２５）肝線維症、（２６）肝硬変、並びに（２７）インスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び疾患からなる群から選択される症状を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、前記症状の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００６８】
本発明のなお更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝脂肪症、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多嚢胞性卵巣症候群、（２３）睡眠呼吸障害、（２４）代謝症候群、（２５）肝線維症、（２６）肝硬変、並びに（２７）インスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の発生を、その治療の必要な哺乳類患者において遅延する方法であって、前記症状の発生の遅延に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００６９】
本発明のなお更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝脂肪症、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多嚢胞性卵巣症候群、（２３）睡眠呼吸障害、（２４）代謝症候群、（２５）肝線維症、（２６）肝硬変、並びに（２７）インスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び疾患からなる群から選択される症状の進展の危険性を、その治療の必要な哺乳類患者において低減する方法であって、前記症状の危険性の低減に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００７０】
ヒトのような霊長類に加えて、多様な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、マウスのような齧歯類の種が挙げられるが、これらに限定はされない哺乳動物を処置することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種で実施することもできる。
【００７１】
本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は稀釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害する薬剤の製造方法を対象とする。より詳細には、本発明は、哺乳動物において高血糖症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満及び脂質障害からなる群から選択される症状を治療するのに使用する薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用を対象とし、ここで脂質障害は、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される。
【００７２】
本発明の方法で治療される被験者は、一般に、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が望ましい、哺乳動物、好ましくは男性又は女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、主題化合物の量を意味する。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含する。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
【００７４】
化合物の「投与」及び／又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要性がある個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００７５】
ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性のインヒビターとしての本発明の化合物の有用性を、以下のミクロソーム及び全細胞系アッセイに従って、実証することができる。
Ｉ．ＳＣＤ誘発ラット肝ミクロソームアッセイ：
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、ＳＣＤ１誘発ラット肝ミクロソームアッセイ及び以前に発表された手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））にいくらかの変更を加えたものを使用して、放射線標識ステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換の後で決定される。ウイスターラットに高炭水化物／脂肪無含有齧歯類食餌（ＬａｂＤｉｅｔ  ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を３日間与えた後、ＳＣＤ誘発肝臓を、２５０ｍＭのスクロース、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ及び５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）中で均質化した（１：１０ｗ／ｖ）。２０分間遠心分離（１８，０００×ｇ／４℃）して組織及び細胞片を除去した後、ミクロソームを、１００，０００×ｇの遠心分離（６０分間）で調製し、得られたペレットを、１００ｍＭのリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭのＤＴＴに懸濁した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソーム（典型的には、トリスＨＣｌ緩衝剤（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、コエンザイムＡ（０．１ｍＭ）トリトンＸ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中約１００μｇ／ｍＬ）と共に、室温で１５分間インキュベートした。反応は、２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（放射能濃度１μＣｉ／ｍＬで最終濃度２μＭ）の添加により開始し、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムの添加により終了させた。オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを室温で６０分間加水分解した後、溶液を、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸と０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を補充したエタノール中の１５％リン酸（ｖ／ｖ）１５０μＬの添加により酸性化した。次に［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］−ステアリン酸を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。あるいは、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／炭水性懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）炭＋２０μＬの２Ｎ  ＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離して沈殿させて、放射性脂肪酸種を安定したペレットにした。９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ触媒脱飽和によるトリチウム標識水を、シンチレーションカウンターで５０μＬの上澄みを計測することにより定量化した。
【００７６】
ＩＩ．全細胞系ＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ：
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４ウエルプレートにおいて、１０％熱不活性化ウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ  ｃａｔ＃  １１０９５−０７２）の中で、加湿インキュベーターにより３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。培地に溶解した試験化合物を、亜集密細胞と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を各ウエルに加えて、最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬとし、ＳＣＤ触媒［１４Ｃ］−オレイン酸形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレン酸＋１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５デサチュラーゼインヒビター）を使用して、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性それぞれに指数を付けた。３７℃で４時間のインキュベーションの後、培養培地を取り出し、標識細胞をＰＢＳ（３×１ｍＬ）により室温で洗浄した。標識細胞脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム＋５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ−３５５６）を使用して、６５℃で１時間、窒素下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）で酸性化した後、放射性種を、３００μＬのアセトニトリルで抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。［１４Ｃ］−ステアリン酸に対する［１４Ｃ］−オレイン酸、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸に対する［１４Ｃ］−アラキドン酸、及び［１４Ｃ］−リノレイン酸に対する［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼそれぞれの対応する活性指数として使用した。
【００７７】
式ＩのＳＣＤインヒビター、特に実施例１〜３７のインヒビターは、１μＭ未満、より典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉの化合物、特に実施例１〜３７に対するデルタ−５又はデルタ−６デサチュラーゼとＳＣＤのＩＣ５０比は、少なくとも約１０以上、好ましくは約１００以上である。
【００７８】
本発明の化合物のインビボ効力：
式Ｉの化合物のインビボ効力は、以下で例示されるように、動物における［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］−オレイン酸への変換の後で決定された。マウスに式Ｉの化合物を投与し、１時間後、放射能トレーサー［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇで静脈内投与した。化合物投与の３時間後、肝臓を採取し、次に１０Ｎ水酸化ナトリウム中、８０℃で２４時間加水分解して、肝臓の総脂肪酸のプールを得た。抽出物のリン酸による酸化の後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。
【００７９】
主題化合物は、更に、上記の疾患、障害及び症状を他の薬剤と組み合わせて予防又は治療する方法において有用である。
【００８０】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する場合がある疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も含むことができる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００８１】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：
（ａ）ジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びにＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８とＷＯ２００４／０６６９６３で開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター、を含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｄ）トルブタミド、グリブリド、グリピシド、グリメピリドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、並びにナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド；
（ｅ）αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６とＷＯ００／５９８８７に記載されているようなＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣体、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びムラグリタザールのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖ）ベータ−シトステロール及びエゼミチブのようなコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプターインバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（例えば、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストのような抗肥満性化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤；
（ｏ）ＡＣＥインヒビター（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているグルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１で開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビター；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号に開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビター。
【００８２】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターには、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが挙げられる。特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ＬＡＦ２３７；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が挙げられる。
【００８３】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の検討には、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照すること。
【００８４】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているものが挙げられ、特定の化合物は、ＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定されている。
【００８５】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストには、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号（例えば、リモナバン）；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／０７６９４９（例えば、ＳＬＶ−３１９）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開公報ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３４に開示されているものが挙げられる。
【００８６】
本発明に有用なメラノコルチン４レセプター（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６、２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、同第６，３７６，５０９号、同第６，４１０，５４８号、同第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；米国特許出願第２００２／０００４５１２号、米国特許第２００２／００１９５２３号、米国特許第２００２／０１３７６６４号、米国特許第２００３／０２３６２６２号、米国特許第２００３／０２２５０６０号、米国特許第２００３／００９２７３２号、米国特許第２００３／１０９５５６号、米国特許第２００２／０１７７１５１号、米国特許第２００２／１８７９３２号、米国特許第２００３／０１１３２６３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；並びにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４、及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されているものが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００８７】
併用療法の一つの特定の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される症状を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、治療有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを患者に投与することを含む方法に関する。
【００８８】
より詳細には、併用療法のこの態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される症状を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである方法に関する。
【００８９】
本発明の別の態様において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される症状、並びにそのような症状の後遺症の進展の危険性を低減する方法が開示され、その治療が必要な哺乳類患者に、治療有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与することが含まれる。
【００９０】
本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進展の危険性を低減する方法が開示され、前記患者に、有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与することが含まれる。
【００９１】
より詳細には、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進展の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
【００９２】
本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進展の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターはスタチンであり、コレステロール吸収インヒビターを投与することが更に含まれる。
【００９３】
より詳細には、本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進展の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターはスタチンであり、コレステロール吸収インヒビターはエゼミチブである。
【００９４】
本発明の別の態様において、以下を含む医薬組成物が開示される：
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）
（ａ）ジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びに、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８とＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター、を含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｄ）トルブタミド、グリブリド、グリピシド、グリメピリドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、並びにナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド；
（ｅ）αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６とＷＯ００／５９８８７に記載されているようなＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣体、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びムラグリタザールのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖ）ベータ−シトステロール及びエゼミチブのようなコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプターインバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（例えば、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストのような抗肥満性化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤；
（ｏ）ＡＣＥインヒビター（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているグルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビター；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号で開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビター；
からなる群から選択される化合物；並びに
（３）薬学的に許容される担体。
【００９５】
本発明の組成物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の組成物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものが挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は、変わることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【００９７】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性薬剤を、別々又は一緒に投与することができる。加えて、一つの構成成分の投与は、別の薬剤の投与の前、同時に、又は後であることができる。
【００９８】
本発明の化合物を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射若しくは注入、皮下注射若しくは移植）、吸入噴霧、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、又は局所経路の投与によって投与することができ、単独で又は一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性で薬学的に許容される担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。
【００９９】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、投与単位形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分と、１つ以上の補助成分を構成する担体とを関連させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方と均一かつ緊密に関連させ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に造形することによって調製される。医薬組成物において、活性の目的化合物は、疾患の過程又は症状に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することを意図する。
【０１００】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような経口使用に適切な剤形であることができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調合剤を提供するため、甘味料、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよいか、又はこれらは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を用いることができる。これらを、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術により被覆して、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【０１０１】
経口使用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水若しくは油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
【０１０２】
水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁剤は、１種以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、及び１種以上の、ショ糖又はサッカリンのような甘味料を含有することもできる。
【０１０３】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することにより処方することができる。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。甘味料、例えば上記で記載されたようなもの及び風味剤を添加して、口当たりのよい経口調合剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１０４】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合して提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に記載されているもので例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であることができる。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、或いはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤は、甘味料及び風味剤を含有することもできる。
【０１０６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖で処方することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０１０７】
医薬組成物は、滅菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上記で記載されたこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用調合剤は、また、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうち用いてもよいものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒質として都合よく用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸には、注射用の調製における用途が見出される。
【０１０８】
本発明の化合物を、薬剤の直腸内投与のために坐剤の剤形で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、通常の温度で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって、調製できる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１０９】
局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤又は懸濁剤などが用いられる。（本明細書の目的では、局所用途には、洗口剤及びうがい薬が含まれる。）
【０１１０】
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病理症状の治療で通常適用される、本明細書で示されている他の治療上活性な化合物を更に含むことができる。
【０１１１】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇで約０．０１〜５００ｍｇであり、単回又は多回用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであることができる。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５、又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであることができる。経口投与では、組成物は、好ましくは、１．０ｇ〜１０００ｍｇの活性成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの治療される患者へ用量を症状に応じて調整した活性成分を含有する錠剤の剤形で提供される。化合物を、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回又は２回のレジメンで投与することができる。
【０１１２】
糖尿病及び／又は、高血糖症若しくは高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が指示される他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物が、好ましくは、単回１日用量で、又は１日に２〜６回の分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、総１日用量は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この用量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【０１１３】
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投与頻度は、変わることができ、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与様式及び時間、排泄回数、薬剤の組み合わせ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受ける宿主を含む多様な要素により左右されることが理解される。
【０１１４】
本発明の化合物の調製：
構造式（Ｉ）の化合物は、適切な材料を使用して以下のスキーム及び実施例に従った手順により調製することができ、更に、以下の特定の例によって例示される。しかし実施例で説明されている化合物は、本発明のものであると考慮される種類のみを形成すると考慮されるべきではない。この実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を更に説明する。当業者は、以下の調製手順の条件及び方法の既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを容易に理解する。全ての温度は、特に示していない限り摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）法を使用して測定した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ装置により４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで記録した。
【０１１５】
略語のリスト：
Ａｌｋ＝アルキル
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
Ａｒ＝アリール
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ＝ブロード
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＣＨ２Ｎ２＝ジアゾメタン
ｄ＝二重項
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノスルファートリフルオリド
Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）＝ビス（２−メトキシエチル）アミノスルファートリフルオリド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ′−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ｍ＝多重項
ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ＝メチルアルコール
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＭＳ＝質量分析
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＰＧ＝保護基
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項
ｔ＝三重項
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
ＴｓＣｌ＝ｐ−トルエンスルホニルクロリド
ｐ−ＴｓＯＨ＝トルエンスルホン酸
【０１１６】
方法Ａ：
保護アゼチジンアルコール１を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はジクロロメタンのような溶媒中、アゾジカルボキシレート試薬（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート）及びホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で、置換フェノール２と、２５℃〜１１０℃の範囲の温度で反応させて、３を得る。あるいは、保護アゼチジンアルコール１を、塩基条件下で、ハロゲン化ベンジル又はベンジルスルホネート５と反応させて、同族生成物６を得る。次に、得られたアゼチジンエーテル３又は６を、標準的条件下で脱保護して、使用する保護基に応じて、有機アミン４又は７を得る。例えば、酸性条件（ジクロロメタンのような非極性溶媒中の塩化水素の５．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去に使用する。
【０１１７】
【化４】
2009539884.tif 000006
【０１１８】
方法Ｂ：
保護アゼチジンアルコール１を、ピリジン−ＳＯ３及びＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎのような酸化試薬又はＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンのような超原子価ヨウ素試薬の使用により酸化してケトン８にする。次にケトンを、トルエン、ジクロロメタン又はクロロホルムのような溶媒中、ホスホラン９と、２５℃〜１１０℃の範囲の温度で反応させて、アルケン１０を得る。次にアルケン１０を、水素雰囲気下でＰｄ、Ｐｔ又はＲｈのような遷移金属の使用により水素化して、アルカン１１を得ることができる。標準的条件下（利用する保護基に応じた）でのアミン１１の脱保護によって、対応する第二級アミン１２を得る。
【０１１９】
【化５】
2009539884.tif 000007
【０１２０】
方法Ｃ：
適切に置換されているチアゾールハロゲン化物１３を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＦのような溶媒中、ＤＢＵ又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩のような塩基の存在下で、適切に置換されている環状アミン１４と、室温から還流温度の範囲の温度で反応させる。抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、所望の生成物１５を得る。
【０１２１】
【化６】
2009539884.tif 000008
【０１２２】
方法Ｄ：
適切に置換されているピリジン又はピリダジンハロゲン化物１６を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＦのような溶媒中、ＤＢＵ又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩のような塩基の存在下で、適切に置換されている環状アミン１７と、室温から還流温度の範囲の温度で反応させる。抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、所望の生成物１８を得る。
【０１２３】
【化７】
2009539884.tif 000009
【０１２４】
方法Ｅ：
メチルエステル１９をヒドラジンで処理して、ヒドラジド２０を得ることができる。ヒドラジド２０を、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）又はＢＦ３−エーテラートのような酸の存在下で、適切なオルトギ酸エステルと反応させて、オキサジアゾール２１を生じる。あるいは、ヒドラジド２０を酸塩化物で処理して２２を生じることができ、次にそれをｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）又はＢｕｒｇｅｓｓ試薬のような試薬により脱水して、オキサジアゾール２１を得ることができる。
【０１２５】
【化８】
2009539884.tif 000010
【０１２６】
実施例１
【０１２７】
【化９】
2009539884.tif 000011
【０１２８】
２−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
工程１：３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２９】
【化１０】
2009539884.tif 000012
【０１３０】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある２５０ｍＬの丸底フラスコの中に、ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−アゼチジノール塩酸塩（１０．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート（２１．１９ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１６４ｍＬ）１Ｍ水溶液を加えた。懸濁液を２４時間激しく撹拌した。混合物を冷却し、水（５００ｍＬ）を含有する１Ｌの分液漏斗に注ぎ、混合物をジエチルエーテル（３×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表示生成物を無色の油状物として得た。長時間放置すると、この油状物は白色の固体になった。
【０１３１】
工程２：３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３２】
【化１１】
2009539884.tif 000013
【０１３３】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある１００ｍＬの丸底フラスコの中に、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次に水素化ナトリウム（油中６０％、３５５ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、懸濁液を１時間かけて室温に温めた。室温で３０分間撹拌した後、懸濁液を０℃に冷却し、次に１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液の滴下により停止させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）を含有する１５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物を得た。
【０１３４】
工程３：３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン
【０１３５】
【化１２】
2009539884.tif 000014
【０１３６】
ジクロロメタン（１５ｍＬL）中の３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に濃縮した。ジクロロメタン、メタノール及び水酸化アンモニウムで溶出する、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を無色の油状物として生じた。
【０１３７】
工程４：２−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０１３８】
【化１３】
2009539884.tif 000015
【０１３９】
電磁式撹拌バー、還流冷却器を備え、Ｎ２下にある２５ｍＬの丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（４２０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）、３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン（５９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７５０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４．５時間加熱還流し、次に濃縮した。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，４００ＭＨｚ）δ７．８５−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８２−４．７９（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．０７（２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）（ＮＨ２  プロトンは観察されず）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋１）。
【０１４０】
実施例２
【０１４１】
【化１４】
2009539884.tif 000016
【０１４２】
２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋１）。
【０１４３】
実施例３
【０１４４】
【化１５】
2009539884.tif 000017
【０１４５】
２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジド
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋１）。
【０１４６】
実施例４
【０１４７】
【化１６】
2009539884.tif 000018
【０１４８】
２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋１）。
【０１４９】
実施例５
【０１５０】
【化１７】
2009539884.tif 000019
【０１５１】
２−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
工程１：２−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０１５２】
【化１８】
2009539884.tif 000020
【０１５３】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の２−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１１５ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（７５０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を、１Ｍ飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を含有する７５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物を得た。
【０１５４】
工程２：２−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
【０１５５】
【化１９】
2009539884.tif 000021
【０１５６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３４ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，４００ＭＨｚ）δ７．８３−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８０−４．７４（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．０５（２Ｈ，ｍ）（ＮＨ２  プロトンは観察されず）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋１）。
【０１５７】
実施例６
【０１５８】
【化２０】
2009539884.tif 000022
【０１５９】
６−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸メチル
工程１：６−クロロピリダジン−３−カルボン酸
【０１６０】
【化２１】
2009539884.tif 000023
【０１６１】
濃硫酸（１７５ｍＬ）を、機械式撹拌機を備えたフラスコの中に加え、次に３−クロロ−６−メチルピリダジン（２５ｇ、１９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物に、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７（６９ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を、内部温度を６５℃未満に維持するために冷水浴を使用しながら、４０分間かけて少量ずつ加えた。次に反応を６０℃で３時間維持した。混合物を冷却し、氷の添加により停止させ、次に氷２００ｇに注ぎ、酢酸エチルで８回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た。
【０１６２】
工程２：６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル
【０１６３】
【化２２】
2009539884.tif 000024
【０１６４】
トルエン（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）の混合物中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（４．２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（３．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して油状物にした。油状物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。この溶液に、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、メタノール（２０ｍＬ）を少量ずつ加えた。１時間後、混合物を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁し、濾過した。固体を酢酸エチル及びジエチルエーテルで粉砕し、濾液を蒸発させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た。
【０１６５】
工程３：６−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸メチル
【０１６６】
【化２３】
2009539884.tif 000025
【０１６７】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン（５９５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（４５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９５℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を、水（５０ｍＬ）を含有する１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，４００ＭＨｚ）δ７．８６−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．５１（３Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．７８−４．７６（３Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．５Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋１）。
【０１６８】
実施例７
【０１６９】
【化２４】
2009539884.tif 000026
【０１７０】
６−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋１）。
【０１７１】
実施例８
【０１７２】
【化２５】
2009539884.tif 000027
【０１７３】
３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）ピリダジン
工程１：６−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボヒドラジド
【０１７４】
【化２６】
2009539884.tif 000028
【０１７５】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下である１０ｍＬの丸底フラスコの中に、６−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、次にヒドラジン（１５０μＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。
【０１７６】
工程２：３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）ピリダジン
【０１７７】
【化２７】
2009539884.tif 000029
【０１７８】
６−（３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボヒドラジド（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）及びｐ−ＴｓＯＨ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、６．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，４００ＭＨｚ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋１）。
【０１７９】
実施例９
【０１８０】
【化２８】
2009539884.tif 000030
【０１８１】
６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル
工程１：３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８２】
【化２９】
2009539884.tif 000031
【０１８３】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある、火力乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５００ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（６．１２ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェノール（３．９３ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をトリ−ｎ−ブチルホスフィン（６．０４ｍＬ、２４．２５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を１６時間環流した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩化水素水溶液１５０ｍＬを含有する２５０ｍＬのフラスコに注いだ。二相性溶液を室温で１時間撹拌し、次に１Ｍ塩化水素水溶液（１２５ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【０１８４】
工程２：３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン塩酸塩
【０１８５】
【化３０】
2009539884.tif 000032
【０１８６】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある２５ｍＬの丸底フラスコの中に、３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０００ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。溶液をジオキサン（１１．８２ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素で処理し、２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン及びヘキサンから結晶化した。得られた固体を、Ｈｉｒｓｃｈ漏斗でＷｈａｔｍａｎ  ＃１濾紙を通して濾過し、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物を白色の固体として得た。
【０１８７】
工程３：６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル
【０１８８】
【化３１】
2009539884.tif 000033
【０１８９】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある、火力乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（９３５ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン塩酸塩（１．２５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２日間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表示生成物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．５，４．０Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．５Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例１０
【０１９１】
【化３２】
2009539884.tif 000034
【０１９２】
３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例１１
【０１９４】
【化３３】
2009539884.tif 000035
【０１９５】
６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋１）。
【０１９６】
実施例１２
【０１９７】
【化３４】
2009539884.tif 000036
【０１９８】
６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，３−ジアゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋１）。
【０１９９】
実施例１３
【０２００】
【化３５】
2009539884.tif 000037
【０２０１】
Ｎ′−アセチル−６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋１）。
【０２０２】
実施例１４
【０２０３】
【化３６】
2009539884.tif 000038
【０２０４】
３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン
工程１：Ｎ′−アセチル−６−クロロピリダジン−３−カルボヒドラジド
【０２０５】
【化３７】
2009539884.tif 000039
【０２０６】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある、火力乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコの中に、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及びＤＭＦ（６．１０ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（１０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を塩化オキサリル（６．０７ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌すると、褐色の二相性溶液となった。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に取り、酢酸ヒドラジン（５．６１ｇ、７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．０３ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、ｐＨ５の緩衝剤（２５０ｍＬ）を含有する５００ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、紫色の固体を得た。
【０２０７】
工程２：３−クロロ−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリダジン
【０２０８】
【化３８】
2009539884.tif 000040
【０２０９】
電磁式撹拌バーを備えたマイクロ波バイアルの中に、Ｎ′−アセチル−６−クロロピリダジン−３−カルボヒドラジド（３００ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（４００ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）を加えた。紫色の懸濁液をマイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、ｐＨ５の緩衝剤（ＫＨ２ＰＯ４、７５ｍＬ）を含有する１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を白色の固体として得た。
【０２１０】
工程３：３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン
【０２１１】
【化３９】
2009539884.tif 000041
【０２１２】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある２５ｍＬの丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中の３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン塩酸塩（１７４ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリダジン（９０ｍｇ、４５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間還流した。冷却した反応混合物を濃縮した。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表示生成物を白色の固体として得て、それをジエチルエーテルで粉砕することによって更に精製することができた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．３０−５．２８（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．５Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）３７８（Ｍ＋１）。
【０２１３】
実施例１５
【０２１４】
【化４０】
2009539884.tif 000042
【０２１５】
３−［３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリダジン
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋１，７９Ｂｒ）及び４０８（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
【０２１６】
実施例１６
【０２１７】
【化４１】
2009539884.tif 000043
【０２１８】
３−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリダジン
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋１，７９Ｂｒ）及び４０８（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
【０２１９】
実施例１７
【０２２０】
【化４２】
2009539884.tif 000044
【０２２１】
３−｛３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリダジン
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋１）。
【０２２２】
実施例１８
【０２２３】
【化４３】
2009539884.tif 000045
【０２２４】
Ｎ′−アセチル−６−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋１）。
【０２２５】
実施例１９
【０２２６】
【化４４】
2009539884.tif 000046
【０２２７】
３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋１）。
【０２２８】
実施例２０
【０２２９】
【化４５】
2009539884.tif 000047
【０２３０】
３−［３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリダジン
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３９６及び３９８（Ｍ＋１  ２Ｃｌで同位体パターン）。
【０２３１】
実施例２１
【０２３２】
【化４６】
2009539884.tif 000048
【０２３３】
［５−（６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］酢酸メチル
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋１）。
【０２３４】
実施例２２
【０２３５】
【化４７】
2009539884.tif 000049
【０２３６】
［５−（６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メタノール
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋１）。
【０２３７】
実施例２３
【０２３８】
【化４８】
2009539884.tif 000050
【０２３９】
３−［３−（２−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリダジン
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋１，７９Ｂｒ）及び３９０（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
【０２４０】
実施例２４
【０２４１】
【化４９】
2009539884.tif 000051
【０２４２】
３−｛３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリダジン
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋１）。
【０２４３】
実施例２５
【０２４４】
【化５０】
2009539884.tif 000052
【０２４５】
３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋１）。
【０２４６】
実施例２６
【０２４７】
【化５１】
2009539884.tif 000053
【０２４８】
［５−（６−｛３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メタノール
工程１：３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４９】
【化５２】
2009539884.tif 000054
【０２５０】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある、火力乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）及び１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（６．９９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、２−ブロモフェノール（２．３６３ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）、続いてトリ−ｎ−ブチルホスフィン（６．８４ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え、明黄色の溶液を１６時間環流した。得られた反応混合物を冷却し、１００ｍＬの１Ｍ塩化水素水溶液の添加により停止させ、室温で１時間撹拌した。混合物を冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（２５０ｍＬ）を含有する５００ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ガラス漏斗のシリカゲルパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を白色の固体として得た。
【０２５１】
工程２：３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン塩酸塩
【０２５２】
【化５３】
2009539884.tif 000055
【０２５３】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある、火力乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコの中に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．００ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をジオキサン（１１．４３ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素で処理し、室温で３時間撹拌した。得られた白色の懸濁液をヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、白色の沈殿物を、Ｈｉｒｓｃｈ漏斗でＷｈａｔｍａｎ  ＃１濾紙を通して濾過し、ヘキサンで洗浄した。得られた白色の沈殿物を真空ポンプで１時間乾燥した。
【０２５４】
工程３：６−｛３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル
【０２５５】
【化５４】
2009539884.tif 000056
【０２５６】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある、火力乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコの中に、ジオキサン（３０ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（８４８ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン塩酸塩（１．３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で停止させた。反応混合物を濃縮し、ベージュ色固体が溶液に沈殿した。固体を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈｉｒｓｃｈ漏斗でＷｈａｔｍａｎ  ＃１濾紙を通して濾過し、水で洗浄した。得られたベージュ色の固体を真空ポンプで一晩乾燥して、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），３６６（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
【０２５７】
工程４：６−｛３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド
【０２５８】
【化５５】
2009539884.tif 000057
【０２５９】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある１００ｍＬの丸底フラスコの中に、６−｛３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）及びヒドラジン（１．７２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルに取り、得られた懸濁液を、Ｈｉｒｓｃｈ漏斗でＷｈａｔｍａｎ  ＃１濾紙を通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られたベージュ色の固体を真空ポンプで乾燥して、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６９−６．６４（２Ｈ，ｍ），５．２１−５．１８（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．５Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），３６６（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
【０２６０】
工程５：２−｛２−［（６−｛３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルボニル］ヒドラジノ｝−２−酢酸オキソエチル
【０２６１】
【化５６】
2009539884.tif 000058
【０２６２】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある１０ｍＬの丸底フラスコの中に、ジクロロメタン（２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の６−｛３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド（３００ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、次に塩化アセトキシアセチル（０．１０６ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で更に３０分間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）を含有する１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、白色の固体を得た。
【０２６３】
工程６：［５−（６−｛３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］酢酸メチル
【０２６４】
【化５７】
2009539884.tif 000059
【０２６５】
電磁式撹拌バーを備えた１０ｍＬのマイクロ波バイアルの中に、２−｛２−［（６−｛３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルボニル］ヒドラジノ｝−２−酢酸オキソエチル（３８３ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（２３６ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えた。封管したバイアルをマイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間加熱した。冷却した混合物を、水（７５ｍＬ）を含有する１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィー（８０：２０〜１００：０の酢酸エチル：ヘキサンの勾配）による精製によって、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０２６６】
工程７：［５−（６−｛３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メタノール
【０２６７】
【化５８】
2009539884.tif 000060
【０２６８】
メタノール（５ｍＬ）中の［５−（６−｛３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］酢酸メチル（３６８ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン（２６０μＬ、８．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈｉｒｓｃｈ漏斗でＷｈａｔｍａｎ  ＃１濾紙を通して濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄した。得られたベージュ色の固体を真空ポンプで２時間乾燥した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．５Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ）（ＯＨ  プロトンは観察されず）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），４０６（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
【０２６９】
実施例２７
【０２７０】
【化５９】
2009539884.tif 000061
【０２７１】
６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋１）。
【０２７２】
実施例２８
【０２７３】
【化６０】
2009539884.tif 000062
【０２７４】
３−［３−（２−ヨードフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリダジン
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋１）。
【０２７５】
実施例２９
【０２７６】
【化６１】
2009539884.tif 000063
【０２７７】
３−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋１）。
【０２７８】
実施例３０
【０２７９】
【化６２】
2009539884.tif 000064
【０２８０】
（５−｛６−［３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），４２４（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
【０２８１】
実施例３１
【０２８２】
【化６３】
2009539884.tif 000065
【０２８３】
［５−（６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メタノール
工程１：３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８４】
【化６４】
2009539884.tif 000066
【０２８５】
３０ｍＬのＤＭＳＯ中の３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（９．１ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を三分割して加えた。２時間後、反応混合物を、三分割したヘキサンで抽出した。合わせたヘキサン層を濃縮して、ケトンを得た。
【０２８６】
工程２：３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８７】
【化６５】
2009539884.tif 000067
【０２８８】
１０ｍＬのＴＨＦ中のブロモ（トリフェニル）［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ホスホラン（５．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、３ｍＬのＴＨＦ中の３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。冷却した後、酢酸エチルとＫＨ２ＰＯ４緩衝剤に分配した。水層を、三分割した酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を得た。
【０２８９】
工程３：３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９０】
【化６６】
2009539884.tif 000068
【０２９１】
５ｍＬの酢酸エチル中の３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム活性炭（２５ｍｇ）の溶液を、Ｐａｒｒ反応器中で水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下に１６時間付した。この時間の後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物を得た。
【０２９２】
工程４：３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン塩酸塩
【０２９３】
【化６７】
2009539884.tif 000069
【０２９４】
３ｍＬのジクロロメタン中の３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。１８時間撹拌した後、白色の固体が溶液に沈殿した。Ｈｉｒｓｃｈ漏斗でＷｈａｔｍａｎ  ＃１濾紙を通して濾過することによって、所望の生成物を白色の固体として得た。
【０２９５】
工程５：６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル
【０２９６】
【化６８】
2009539884.tif 000070
【０２９７】
５ｍＬのジオキサン中の３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン塩酸塩（３２７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（３２９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５３９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。それを２日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、ＫＨ２ＰＯ４緩衝剤を含有する分液漏斗に注いだ。水層を、三分割した酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０２９８】
工程６：６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド
【０２９９】
【化６９】
2009539884.tif 000071
【０３００】
６ｍＬのメタノール中の６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル（４５７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１．２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、得られた固体を次の工程に直接使用した。
【０３０１】
工程７：２−オキソ−２−｛２−［（６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルボニル］ヒドラジノ｝酢酸エチル
【０３０２】
【化７０】
2009539884.tif 000072
【０３０３】
５ｍＬのジクロロメタン／水（１：１．５）混合物中の６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド（３４６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセトキシアセチル（１４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を、水を含有する分液漏斗に移した。それを、三分割した酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た。
【０３０４】
工程８：［５−（６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］酢酸メチル
【０３０５】
【化７１】
2009539884.tif 000073
【０３０６】
４．５ｍＬのＴＨＦ中の２−オキソ−２−｛２−［（６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルボニル］ヒドラジノ｝酢酸エチル（３９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＢｕｒｇｅｓｓ試薬（３１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間加熱した。次に反応混合物を、酢酸エチル及びＫＨ２ＰＯ４緩衝剤を含有する分液漏斗に移した。水層を、三分割した酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の物質をベージュ色の固体として得た。
【０３０７】
工程９：［５−（６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メタノール
【０３０８】
【化７２】
2009539884.tif 000074
【０３０９】
２ｍＬのメタノール中の［５−（６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］酢酸メチル（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１２２μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、オフホワイトの沈殿物を濾過により収集した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３５−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．０３−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．１５（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋１）。
【０３１０】
実施例３２
【０３１１】
【化７３】
2009539884.tif 000075
【０３１２】
３−｛３−［（２−ヨードフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリダジン
工程１：３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１３】
【化７４】
2009539884.tif 000076
【０３１４】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある、火力乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のＢｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を加えた。明澄な溶液を０℃に冷却し、次に、ボラン−硫化メチル錯体（２．８３ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応を、１Ｍ塩化水素水溶液の滴下により停止させた。混合物を冷却し、１Ｍ塩化水素水溶液（１２５ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を明澄な油状物として得た。
【０３１５】
工程２：３−［（２−ヨードフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１６】
【化７５】
2009539884.tif 000077
【０３１７】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある、火力乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、２−ヨードフェノール（１．６８０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及び１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．１０２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を加熱還流し、次にトリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．０５６ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた明橙色の溶液を４時間環流した。反応混合物を、５０ｍＬの１Ｍ塩化水素水溶液の添加により停止させ、室温で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、１Ｍ塩化水素水溶液（５０ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物をジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０３１８】
工程３：３−［（２−ヨードフェノキシ）メチル］アゼチジン塩酸塩
【０３１９】
【化７６】
2009539884.tif 000078
【０３２０】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある、火力乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコの中に、ジオキサン（５．４６ｍＬ、２１．８４ｍｍｏｌ）中の３−［（２−ヨードフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び４Ｍ塩化水素を加えた。明澄な溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた白色の沈殿物をヘキサンで希釈し、Ｈｉｒｓｃｈ漏斗でＷｈａｔｍａｎ  ＃１濾紙を通して濾過し、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物を白色の固体として得た。
【０３２１】
工程４：３−｛３−［（２−ヨードフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリダジン
【０３２２】
【化７７】
2009539884.tif 000079
【０３２３】
電磁式撹拌バーを備え、Ｎ２下にある１５ｍＬの反応槽の中に、ジオキサン（５ｍＬ）中の３−［（２−ヨードフェノキシ）メチル］アゼチジン塩酸塩（３９７ｍｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリダジン（２００ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１１０℃で２日間加熱した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）を含有する１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４７−４．２５（６Ｈ，ｍ），３．４２−３．３９（１Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋１）。
【０３２４】
実施例３３
【０３２５】
【化７８】
2009539884.tif 000080
【０３２６】
４−ブロモ−３−（｛１−［６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）安息香酸メチル
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），４４８（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
【０３２７】
実施例３４
【０３２８】
【化７９】
2009539884.tif 000081
【０３２９】
３−［３−（２−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−６−フェニルピリダジン
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），３８４（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
【０３３０】
実施例３５
【０３３１】
【化８０】
2009539884.tif 000082
【０３３２】
４−ブロモ−３−｛［１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），４０９（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
【０３３３】
実施例３６
【０３３４】
【化８１】
2009539884.tif 000083
【０３３５】
６−［３−（２−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ニコチノニトリル
電磁式撹拌バーを備え、窒素下にある２５ｍＬの丸底フラスコの中に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−シアノピリジン（２５１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及び３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］アゼチジン塩酸塩（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、次に室温に冷却した。混合物を、水（５０ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を白色の泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ）；７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０−５．１３（ｍ，１Ｈ）；４．５９−４．５１（ｍ，２Ｈ）；４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），３３２（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
【０３３６】
実施例３７
【０３３７】
【化８２】
2009539884.tif 000084
【０３３８】
６−［３−（２−ブロモフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），３５０（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）。
【０３３９】
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物のための特定の実施態様として、いずれかの実施例の化合物の５０ｍｇを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量を５８０〜５９０ｍｇとし、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０３４０】
本発明が特定の実施態様を参照して記載及び説明されてきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、多様な変更、修正及び置換を行えることを理解する。例えば、本明細書の上記で記載された好ましい用量以外の有効投与量を、特定の症状が治療されるヒトの反応が異なる場合にも適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するかに従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2009539884.tif 000087
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2009539884.tif 000089
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