(57)【要約】  従来の非プラズマ堆積法で行われる、薬物ポリマー混合物を塗布するのに先立って、化学種を重合し、金属ステント表面上に重合形態で堆積させる条件の下で金属ステントはプラズマ状態の気体化学種で処理される。薬物ポリマー混合物は、塗布された後、薬物を徐放し、徐々に腐食して、下にあるプラズマ堆積ポリマーのみを残すコーティングをステント表面上に形成する。いくつかの場合には、長時間にわたってプラズマ堆積ポリマーそれ自体が腐食するか、又は生理的媒質中に溶解し、金属ステントのみを残す。さまざまなポリマーと薬物がステント上に残るが、プラズマ堆積ポリマーは、薬物ポリマー・コーティングの接着力を高め、ステント展開時に生じる機械的応力にさらされたときにもコーティングに傷がつかないように維持する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
時間制御方式で機器から放出可能な治療薬を担持する管腔内機器を製造する方法であって、
金属基材を、前記基材上に厚さ約５００Å以下のポリマー・アンカー・コーティングを物質に形成させる条件の下で気体プラズマ形態において重合する前記プラズマ形態の前記物質にさらすことと、
前記治療薬を含む層を前記ポリマー・アンカー・コーティング上に堆積することを含み、前記治療薬の実質的にすべてが、約１時間から最大約６カ月までの期間にわたって徐々に生理環境内に放出可能であることとを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、前記管腔内機器の膨張時に生じる著しいひび割れに耐えるように適合されている請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、実質的に剥離することなく、膨張時に前記管腔内機器に結合された状態を保つ請求項１に記載の方法。
【請求項４】
生理液は、前記治療薬を溶解する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記生理液は、血液又は細胞質を含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記堆積する工程の結果、前記ポリマー・アンカー・コーティングが膨らみ、これにより、前記治療薬が前記ポリマー・アンカー・コーティング内に拡散する能力が高められる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記金属基材は、ステンレス、ニッケル・チタン合金、コバルト・クロム合金からなる群から選択された物質を含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記物質は、周囲条件の下で気体形態をとるか、又は前記物質は、蒸発させることができる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記物質は、アリル置換化合物、アクリル酸、メタクリル酸、アクリレート、メタクリレート、エチレン・グリコール、有機シリコーン、チオフェン、ビニルベンゼン、ビニルピロリジノシン、メタンからなる群から選択された物質を含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、前記金属基材の表面の実質的にすべてにわたって連続的である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記金属基材をさらす工程は、重合する前記物質の存在下で前記金属基材を不活性希釈希ガスにさらすことを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、前記ポリマー・アンカー・コーティングを前記基材に選択的に施すために前記基材の一部をマスクすることを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、前記物質の重合の程度を制御することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
制御することは、電力レベルを制限すること、露出時間を制限すること、電力をパルス状に印加することからなる群から選択された工程を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、前記物質の架橋の程度を制御することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
制御することは、電力レベルを制限すること、露出時間を制限すること、電力をパルス状に印加することからなる群から選択された工程を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、前記物質の表面のクリーニングを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療薬は、抗生物質、血小板溶解薬、抗血小板薬、抗炎症薬、細胞傷害性薬、抗増殖剤、血管拡張薬、遺伝子治療薬、放射性医薬品、免疫抑制剤、化学療法薬、内皮細胞誘引剤、内皮細胞促進剤、幹細胞ホルモン、平滑筋弛緩剤、ｍＴＯＲ阻害薬、それらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記堆積する工程は、前記ポリマー・アンカー・コーティング上への前記治療薬の前記層のディッピング、噴霧、ブラシ・コーティング、シリンジ堆積、化学気相成長、又はプラズマ堆積のうちの１つを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記堆積の工程は、管腔内機器が配置されているマンドレルを回転させることを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療薬は、前記ポリマー・アンカー・コーティング上に位置するポリマー・マトリクス中に分散される請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリマー・マトリクスは、前記治療薬上に配置された第１のポリマー層を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の層は、前記ポリマー・マトリクスから前記治療薬を放出する放出速度を制御するように適合されている請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリマー・マトリクスは、さらに、前記第１のポリマー層上に配置された第２の治療薬を含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ポリマー・マトリクスは、さらに、前記第２の治療薬上に配置された第２のポリマー層を含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ポリマー・マトリクスは、前記ポリマー・アンカー・コーティングと異なるポリマーである請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記ポリマー・マトリクスは、２４カ月以内の期間にわたって前記ポリマー・アンカー・コーティングから生体分解する請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ポリマー・マトリクスは、前記ポリマー・アンカー・コーティング内に拡散する請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記ポリマー・マトリクスは、前記ポリマー・アンカー・コーティングに結合する請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記ポリマー・マトリクスは、十分に多孔性であるか、又は生理液を十分に吸収し、前記生理液が前記ポリマー・マトリクス中に入り、これにより前記治療薬を溶解する請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
前記生理液は、血液又は細胞質を含む請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ポリマー・マトリクスは、十分に多孔性であるか、又は生理液を十分に吸収し、前記生理液が前記ポリマー・マトリクス中に入り、これにより前記マトリクスの生体腐食を促進する請求項２１に記載の方法。
【請求項３３】
前記生理液は、血液又は細胞質を含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ポリマー・マトリクスは、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリα−ヒドロキシ酸、多糖類、タンパク質、ヒドロゲル、リグニン、シェラック、天然ゴム、ポリアンハイドライド、ポリアミド・エステル、ポリビニル・エステル、ポリビニル・アルコール、ポリアルキレン・エステル、ポリエチレン・オキシド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン無水マレイン酸、アクリレート、シアノアクリレート、メタクリレート、及びポリ（セバシン酸グリセロール）からなる群から選択された物質を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項３５】
さらに、前記ポリマー・マトリクスと前記ポリマー・アンカー・コーティングとの配合を制御し、これにより前記ポリマー・マトリクスからの前記治療薬の放出速度を制御するために前記ポリマー・アンカー・コーティングの多孔度を変えることを含む請求項２１に記載の方法。
【請求項３６】
時間制御方式で管腔内機器から放出可能な治療薬を担持する前記機器を製造する方法であって、
金属基材を、前記基材上にポリマー・アンカー・コーティングを物質に形成させる条件の下で気体プラズマ形態において重合する前記プラズマ形態の前記物質にさらすことと、
前記ポリマー・アンカー・コーティング上に、前記治療薬の実質的にすべてを約１時間から最大約６カ月までの期間にわたって徐々に生理環境内に放出するポリマー・マトリクス内の前記治療薬を含む層を堆積することとを含み、
前記治療薬の放出後に、前記基材上に残っているいかなるポリマーの厚さも約５００Å以下であることを特徴とする方法。
【請求項３７】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、前記管腔内機器の膨張時に生じる著しいひび割れに耐えるように適合されている請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、実質的に剥離することなく、膨張時に前記管腔内機器に結合された状態を保つ請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
生理液は、前記治療薬を溶解する請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記生理液は、血液又は細胞質を含む請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記堆積する工程の結果、前記ポリマー・アンカー・コーティングが膨らみ、これにより、前記治療薬が前記ポリマー・アンカー・コーティング内に拡散する能力が高められる請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記金属基材は、ステンレス、ニッケル・チタン合金、及びコバルト・クロム合金からなる群から選択された物質を含む請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記物質は、周囲条件の下で気体形態をとるか、又は前記物質は、蒸発させることができる請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記物質は、アリル置換化合物、アクリル酸、メタクリル酸、アクリレート、メタクリレート、エチレン・グリコール、有機シリコーン、チオフェン、ビニルベンゼン、ビニルピロリジノシン、メタンからなる群から選択された物質を含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、前記金属基材の表面の実質的にすべてにわたって連続的である請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
前記金属基材をさらす工程は、重合する前記物質の存在下で前記金属基材を不活性希釈希ガスにさらすことを含む請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
さらに、前記ポリマー・アンカー・コーティングを前記基材に選択的に施すために前記基材の一部をマスクすることを含む請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
さらに、前記物質の重合の程度を制御することを含む請求項３６に記載の方法。
【請求項４９】
制御することは、電力レベルを制限すること、露出時間を制限すること、電力をパルス状に印加することからなる群から選択された工程を含む請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
さらに、前記物質の架橋の程度を制御することを含む請求項３６に記載の方法。
【請求項５１】
制御することは、電力レベルを制限すること、露出時間を制限すること、電力をパルス状に印加することからなる群から選択された工程を含む請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
さらに、前記物質の表面のクリーニングを含む請求項３６に記載の方法。
【請求項５３】
前記治療薬は、抗生物質、血小板溶解薬、抗血小板薬、抗炎症薬、細胞傷害性薬、抗増殖剤、血管拡張薬、遺伝子治療薬、放射性医薬品、免疫抑制剤、化学療法薬、内皮細胞誘引剤、内皮細胞促進剤、幹細胞ホルモン、平滑筋弛緩剤、ｍＴＯＲ阻害薬、それらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む請求項３６に記載の方法。
【請求項５４】
前記堆積する工程は、前記ポリマー・アンカー・コーティング上への前記治療薬の前記固体層のディッピング、噴霧、ブラシ・コーティング、シリンジ堆積、化学気相成長、又はプラズマ堆積のうちの１つを含む請求項３６に記載の方法。
【請求項５５】
前記堆積の工程は、管腔内機器が配置されているマンドレルを回転させることを含む請求項３６に記載の方法。
【請求項５６】
前記ポリマー・マトリクスは、前記ポリマー・アンカー・コーティングと異なるポリマーである請求項３６に記載の方法。
【請求項５７】
前記ポリマー・マトリクスは、２４カ月以内の期間にわたって前記ポリマー・アンカー・コーティングから生体分解する請求項３６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ポリマー・マトリクスは、前記治療薬上に配置された第１のポリマー層を含む請求項３６に記載の方法。
【請求項５９】
前記第１の層は、前記ポリマー・マトリクスから前記治療薬を放出する放出速度を制御するように適合されている請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ポリマー・マトリクスは、さらに、前記第１のポリマー層上に配置された第２の治療薬を含む請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記ポリマー・マトリクスは、さらに、前記第２の治療薬に配置された第２のポリマー層を含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ポリマー・マトリクスは、前記ポリマー・アンカー・コーティング内に拡散する請求項３６に記載の方法。
【請求項６３】
前記ポリマー・マトリクスは、前記ポリマー・アンカー・コーティングに結合する請求項３６に記載の方法。
【請求項６４】
前記ポリマー・マトリクスは、十分に多孔性であるか、又は生理液を十分に吸収し、前記生理液が前記ポリマー・マトリクス中に入り、これにより前記治療薬を溶解する請求項３６に記載の方法。
【請求項６５】
前記生理液は、血液又は細胞質を含む請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記ポリマー・マトリクスは、十分に多孔性であるか、又は生理液を十分に吸収し、前記生理液が前記ポリマー・マトリクス中に入り、これにより前記マトリクスの生体腐食を促進する請求項３６に記載の方法。
【請求項６７】
前記生理液は、血液又は細胞質を含む請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ポリマー・マトリクスは、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリα−ヒドロキシ酸、多糖類、タンパク質、ヒドロゲル、リグニン、シェラック、天然ゴム、ポリアンハイドライド、ポリアミド・エステル、ポリビニル・エステル、ポリビニル・アルコール、ポリアルキレン・エステル、ポリエチレン・オキシド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン無水マレイン酸、アクリレート、シアノアクリレート、メタクリレート、ポリ（セバシン酸グリセロール）からなる群から選択された物質を含む請求項３６に記載の方法。
【請求項６９】
さらに、前記ポリマー・マトリクスと前記ポリマー・アンカー・コーティングとの配合を制御し、これにより前記ポリマー・マトリクスからの前記治療薬の放出速度を制御するために前記ポリマー・アンカー・コーティングの多孔度を変えることを含む請求項３６に記載の方法。
【請求項７０】
体腔内に配置するためのステントであって、
１つに結合されて実質的にチューブ状の構造を形成する複数のストラットであって、上に配置されている厚さが約５００Å以下のポリマー・アンカー・コーティングと、前記ポリマー・アンカー・コーティング上に位置する治療薬を含む層とを有し、前記ポリマー・アンカー・コーティングは、気体プラズマ形態にある間に該ストラット上で重合する前記プラズマ形態の物質から形成される複数のストラットを備え、
前記治療薬の実質的にすべてが、約１時間から最大約６カ月までの期間にわたって徐々に生理環境内に放出されるステント。
【請求項７１】
前記チューブ状構造は、自己膨張する請求項７０に記載のステント。
【請求項７２】
前記チューブ状構造は、バルーン膨張可能である請求項７０に記載のステント。
【請求項７３】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、前記ステントの膨張時に生じる著しいひび割れに耐えるように適合されている請求項７０に記載のステント。
【請求項７４】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、実質的に剥離することなく、膨張時に前記管腔内機器に結合された状態を保つ請求項７０に記載のステント。
【請求項７５】
生理液は、前記治療薬を溶解する請求項７０に記載のステント。
【請求項７６】
前記生理液は、血液又は細胞質を含む請求項７５に記載のステント。
【請求項７７】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、前記治療薬と接触すると膨らみ、これにより前記治療薬を前記ポリマー・アンカー・コーティング内に拡散させる能力を高める請求項７０に記載のステント。
【請求項７８】
前記ストラットは、金属である請求項７０に記載のステント。
【請求項７９】
前記複数のストラットは、ステンレス、ニッケル・チタン合金、コバルト・クロム合金からなる群から選択された物質を含む請求項７８に記載のステント。
【請求項８０】
前記ストラットは、ポリマーである請求項７０に記載のステント。
【請求項８１】
前記ストラットは、少なくとも部分的に生体腐食性を有する請求項７０に記載のステント。
【請求項８２】
前記物質は、周囲条件の下で気体形態をとるか、又は前記物質は、蒸発させることができる請求項７０に記載のステント。
【請求項８３】
前記物質は、アリル置換化合物、アクリル酸、メタクリル酸、アクリレート、メタクリレート、エチレン・グリコール、有機シリコーン、チオフェン、ビニルベンゼン、ビニルピロリジノシン、メタンからなる群から選択された物質を含む請求項８２に記載のステント。
【請求項８４】
前記治療薬は、再狭窄を阻害する請求項７０に記載のステント。
【請求項８５】
前記治療薬は、抗生物質、血小板溶解薬、抗血小板薬、抗炎症薬、細胞傷害性薬、抗増殖剤、血管拡張薬、遺伝子治療薬、放射性医薬品、免疫抑制剤、化学療法薬、内皮細胞誘引剤、内皮細胞促進剤、幹細胞ホルモン、平滑筋弛緩剤、ｍＴＯＲ阻害薬、それらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む請求項７０に記載のステント。
【請求項８６】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、前記ストラットの少なくとも１つの表面の実質的にすべてにわたって連続的である請求項７０に記載のステント。
【請求項８７】
前記治療薬は、前記ポリマー・アンカー・コーティング上に位置するポリマー・マトリクス中に分散される請求項７０に記載のステント。
【請求項８８】
前記ポリマー・マトリクスは、前記治療薬上に配置された第１のポリマー層を含む請求項７０に記載のステント。
【請求項８９】
前記第１の層は、前記ポリマー・マトリクスから前記治療薬を放出する放出速度を制御するように適合されている請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記ポリマー・マトリクスは、さらに、前記第１のポリマー層上に配置された第２の治療薬を含む請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記ポリマー・マトリクスは、さらに、前記第２の治療薬上に配置された第２のポリマー層を含む請求項６０に記載の方法。
【請求項９２】
前記ポリマー・マトリクスは、前記ポリマー・アンカー・コーティングと異なるポリマーである請求項８７に記載のステント。
【請求項９３】
前記ポリマー・マトリクスは、２４カ月以内の期間にわたって前記ポリマー・アンカー・コーティングから生体分解する請求項８７に記載のステント。
【請求項９４】
前記ポリマー・マトリクスは、前記ポリマー・アンカー・コーティング内に拡散する請求項８７に記載のステント。
【請求項９５】
前記ポリマー・マトリクスは、前記ポリマー・アンカー・コーティングに結合する請求項８７に記載のステント。
【請求項９６】
前記ポリマー・マトリクスは、十分に多孔性であるか、又は生理液を十分に吸収し、前記生理液が前記ポリマー・マトリクス中に入り、これにより前記治療薬を溶解する請求項８７に記載のステント。
【請求項９７】
前記生理液は、血液又は細胞質を含む請求項９６に記載のステント。
【請求項９８】
前記ポリマー・マトリクスは、十分に多孔性であるか、又は生理液を十分に吸収し、前記生理液が前記ポリマー・マトリクス中に入り、これにより前記ポリマー・マトリクスの生体腐食を促進する請求項８７に記載のステント。
【請求項９９】
前記生理液は、血液又は細胞質を含む請求項９８に記載のステント。
【請求項１００】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、前記ポリマー・マトリクスと接触すると膨らみ、これにより前記ポリマー・マトリクスを前記ポリマー・アンカー・コーティング内に拡散させる能力を高める請求項８７に記載のステント。
【請求項１０１】
前記ポリマー・マトリクスは、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリα−ヒドロキシ酸、多糖類、タンパク質、ヒドロゲル、リグニン、シェラック、天然ゴム、ポリアンハイドライド、ポリアミド・エステル、ポリビニル・エステル、ポリビニル・アルコール、ポリアルキレン・エステル、ポリエチレン・オキシド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン無水マレイン酸、アクリレート、シアノアクリレート、メタクリレート、ポリ（セバシン酸グリセロール）からなる群から選択された物質を含む請求項８７に記載のステント。
【請求項１０２】
治療薬を標的治療部位に送出する方法であって、
ステントが上に配置されている送出カテーテルを前記標的治療部位に導入することと、
前記ステントを前記標的治療部位内に展開することと
を含み、前記ステントは、上に配置されている厚さが約５００Å以下のポリマー・アンカー・コーティングと、前記ポリマー・アンカー・コーティング上に位置する前記治療薬を含む層とを有する複数のストラットを備え、前記ポリマー・アンカー・コーティングは、気体プラズマ形態にある間に前記ストラット上で重合する前記プラズマ形態の物質から形成され、
前記治療薬の実質的にすべてが、約１時間から最大約６カ月までの期間にわたって徐々に前記標的治療部位内に放出されることを特徴とする方法。
【請求項１０３】
前記治療薬は、前記治療薬の放出の後に血管内の再狭窄を阻害する請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ステントを展開することは、前記ステントを動脈内に展開することを含む請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
前記動脈は、冠状動脈又は末梢動脈である請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記ステントを展開することは、前記ステントを放射状に膨張させることを含む請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０７】
前記ステントは、自己膨張する請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ステントを展開することは、バルーンに膨張させることを含む請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
展開することは、前記ポリマー・アンカー・コーティングの著しいひび割れを起こさずに前記ステントを放射状に膨張させることを含む請求項１０２に記載の方法。
【請求項１１０】
展開することは、前記ステントから前記ポリマー・アンカー・コーティングを実質的に剥離することなく前記ステントを放射状に膨張させることを含む請求項１０２に記載の方法。
【請求項１１１】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、前記治療薬と接触すると膨らみ、これにより前記治療薬を前記ポリマー・アンカー・コーティング内に拡散させる能力を高める請求項１０２に記載の方法。
【請求項１１２】
前記物質は、周囲条件の下で気体形態をとるか、又は前記物質は、蒸発させることができる請求項１０２に記載の方法。
【請求項１１３】
前記物質は、アリル置換化合物、アクリル酸、メタクリル酸、アクリレート、メタクリレート、エチレン・グリコール、有機シリコーン、チオフェン、ビニルベンゼン、ビニルピロリジノシン、メタンからなる群から選択された物質を含む請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、前記ストラットの表面の実質的にすべてにわたって連続的である請求項１０２に記載の方法。
【請求項１１５】
前記治療薬は、抗生物質、血小板溶解薬、抗血小板薬、抗炎症薬、細胞傷害性薬、抗増殖剤、血管拡張薬、遺伝子治療薬、放射性医薬品、免疫抑制剤、化学療法薬、内皮細胞誘引剤、内皮細胞促進剤、幹細胞ホルモン、平滑筋弛緩剤、ｍＴＯＲ阻害薬、それらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む請求項１０２に記載の方法。
【請求項１１６】
前記治療薬は、前記ポリマー・アンカー・コーティング上に位置するポリマー・マトリクス中に分散される請求項１０２に記載の方法。
【請求項１１７】
前記ポリマー・マトリクスは、前記治療薬上に配置された第１のポリマー層を含む請求項１０２に記載のステント。
【請求項１１８】
前記第１の層は、前記ポリマー・マトリクスから前記治療薬を放出する放出速度を制御するように適合されている請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記ポリマー・マトリクスは、さらに、前記第１のポリマー層上に配置された第２の治療薬を含む請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
前記ポリマー・マトリクスは、さらに、前記第２の治療薬上に配置された第２のポリマー層を含む請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記ポリマー・マトリクスは、前記ポリマー・アンカー・コーティングと異なるポリマーである請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２２】
前記ポリマー・マトリクスは、２４カ月以内の期間にわたって前記ポリマー・アンカー・コーティングから生体分解する請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２３】
前記ポリマー・マトリクスは、前記ポリマー・アンカー・コーティング内に拡散する請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２４】
前記ポリマー・マトリクスは、前記ポリマー・アンカー・コーティングに結合する請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２５】
前記ポリマー・マトリクスは、十分に多孔性であるか、又は生理液を十分に吸収し、前記生理液が前記ポリマー・マトリクス中に入り、これにより前記治療薬を溶解する請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２６】
前記生理液は、血液又は細胞質を含む請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記ポリマー・マトリクスは、十分に多孔性であるか、又は生理液を十分に吸収し、前記生理液が前記ポリマー・マトリクス中に入り、これにより前記ポリマー・マトリクスの生体腐食を促進させる請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記生理液は、血液又は細胞質を含む請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記ポリマー・アンカー・コーティングは、前記ポリマー・マトリクスと接触すると膨らみ、これにより前記ポリマー・マトリクスを前記ポリマー・アンカー・コーティング内に拡散させる能力を高める請求項１１６に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ポリマー・マトリクスは、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリα−ヒドロキシ酸、多糖類、タンパク質、ヒドロゲル、リグニン、シェラック、天然ゴム、ポリアンハイドライド、ポリアミド・エステル、ポリビニル・エステル、ポリビニル・アルコール、ポリアルキレン・エステル、ポリエチレン・オキシド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン無水マレイン酸、アクリレート、シアノアクリレート、メタクリレート、ポリ（セバシン酸グリセロール）からなる群から選択された物質を含む請求項１１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療機器及び方法の分野に属し、より具体的には、治療物質そうでなければ生体活性のある物質を組み込んだ血管カテーテル及びステントの分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
冠状動脈性心臓病の治療に熟練している臨床医学者の間ではよく知られているように、狭窄性病変により塞がれている血管を開くために使用する初期の血管形成術は、頻繁な再狭窄に悩まされ、術後数カ月で閉塞が再形成する傾向があった。再狭窄は、病変を圧迫して血管開通を強制的に回復させる、血管形成術、特に血管形成術用バルーンで使用される機器の機械的行為により引き起こされる外傷に対する血管組織の反応と考えられる。以来ずっと、再狭窄の問題を解決するためにステントの利用が導入されている。ステントは、再狭窄率を低減するうえで相当成功を収めたが、再狭窄を完全になくすことはなかった。再狭窄率をさらに低減させることは、ステントの機械的効果に治療効果を加えた薬剤溶出性ステントの導入により達成された。薬剤溶出性ステントの開発は、再狭窄の単なる治療を超えて拡大し、現在では、治療薬又は生体活性薬剤を、薬剤が一定の範囲の有益な生理学的効果をもたらす注目する部位に直接送出することにより生理学的通路内のさまざまな病気の局所治療を可能にしている。しかしながら、薬剤溶出性ステントの最も顕著な利用は、再狭窄の除去又は低減とともに、冠動脈及び末梢動脈の疾病の治療である。
【０００３】
薬剤溶出性ステントは、ステント表面全体に、又は表面の不連続な貯留部位又は部分に塗布された生体活性薬剤を含むステントであり、これによりステントは連続的徐放特性を持つ薬剤を生理環境内に放出する。ステントによる送出に関して広範な生体活性薬剤が開示されているので、「薬物」という用語は、本明細書では、一般にこれらの薬剤を表すために便宜上使用される。薬物は、単独でステントに塗布されるか、又はマトリクス中に懸濁される。マトリクスは、耐久性があっても、腐食性があってもよい。薬物が、マトリクス中に懸濁された場合、徐放効果は、生理液をマトリクス内に拡散させ、薬物を溶解させ、溶解されている薬物を再び拡散させるか、又は腐食性マトリクスの場合には、新鮮な薬物をマトリクスの腐食に連続的にさらすか、又は拡散と腐食の組み合わせにより達成される。薬物がいずれかの機序により放出される期間は、溶解度又は腐食度を含むマトリクスの化学的特性、マトリクスと薬物との間の引力の性質及び強度、多孔度及び厚さを含むマトリクスの物理的形態、及び薬物負荷により制御される。再狭窄防止、及びこの方法で治療可能な大半の生理学的状態は、指定されているが、限られている期間にわたって薬物投与に最もよく応答する。薬物、マトリクス、又はその両方をこの期間を超えて継続的に保持することは、周辺組織及び被検者の健康にとって不必要であり、また潜在的に有害である。したがって、特定の生理学的状態に対し最適な薬剤溶出性ステントは、病状に応じて、数時間から数週間あるいは数カ月にわたって続く所望の治療期間の後まもなく、薬物とマトリクスの両方、一般的には下にあるステントそれ自体以外のすべての構成要素を完全に除去できるものである。
【０００４】
薬剤溶出性ステントの構成及び設計における追加の考慮事項は、コーティングの完全性とステントの展開時にそのまま保つ能力である。典型的なステントは、多くの場合メッシュ又は格子型の壁を持つチューブ状構造である。ステント送出技術は、当業ではよく知られており、一般に、チューブ状構造は、体内に挿入する際に圧縮構造に維持され、閉塞部位、多くの場合動脈内の狭窄性病変の部位に到達すると、ステントは膨張して閉塞を取り除く。ステントは、圧縮構造で閉塞領域に案内されて挿入され、かつ、所望の位置に到達した後、サイズ制約送出カテーテルからステントを単純に放出するか、又は周囲組織の温度との平衡状態にすることによりステントを膨張させるか、又は機械的手段によりステントを強制的に膨張させることで膨張させられる。送出カテーテルからの放出により膨張させることができるステントは、カテーテルにより制約されたときに応力状態にあり、放出されたときにリラックス状態にある弾力的なステントである。生理的温度との平衡状態により膨張するステントは、ニチノールなどの形状記憶合金で作られたステントである。両タイプとも自己膨張ステントである。ステント内部からの力を加えることによってのみ膨張するステントでは、力は、典型的には、血管形成術用バルーンと似たバルーンによりもたらされ、ステントは、収縮又は「捲縮」構成でバルーンに取り付けられる。これらの異なる膨張手段すべてにおいて、ステントは、曲げ、曲率の変化、ステント構造特徴の角度の変化により膨張するときに物理的変形や応力を受ける。これらのトランスフォーメーションの際にコーティングに加えられる応力により、コーティングが破砕、ステントからの離脱、又はその両方の作用を受けやすい。また、いくつかの送出システムでは、ステントは、長いカテーテルの先端に配置され、挿入時にむき出しにされ露出される。カテーテルが、血管系の湾曲し、枝分かれした部位に入ると、露出しているステントは、硬質で粗い石灰化された領域、さらには狭い病変がありうる血管の壁に接触する。このような接触は、コーティングの破損、剥離、又はステントからの除去を引き起こすことがある。ステント・コーティングは、さらに、送出カテーテルのコンポーネントとの相互作用により破損する可能性もある。
【０００５】
ステントに対するコーティングの完全性及び強力な接着は、従来技術では、マトリクス担持薬物コーティングの形成の前にステント表面に施されているプライマー層の使用によりなされていた。プライマーは、典型的には、薬物マトリクスとして使用されるポリマー以外のポリマーであり、一般に使用されるプライマー材料は、堆積によりステントに施される、さまざまな形態（つまり、パリレンＣ、Ｎ、又はＨＴ、又はこれらの組み合わせ）のパリレン（ジクロロ−ｐ−キシレン）である。有効であるためには、プライマー層は、一般に、厚さの面で薬物マトリクス・コーティングに匹敵するか、又は同じ程度の厚さまでに収まるが、プライマーは、典型的には、生体分解性又は腐食性を有しないか、又は薬物を担持するポリマー・マトリクスに比べて実質的に小さい。したがって、プライマーは、薬物とマトリクスとがステントから去った後も長い間ステント表面に留まる。もはや有用な機能を果たさない、残留プライマーは、接触組織において望ましくない生理反応を生じる危険性を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、制御された期間にわたって治療薬を治療部位に送出するためにステントが使用できる治療薬をステントに供給することが望ましい。さらに、薬物が治療部位内に溶出した後、むき出しになった金属ステント表面のみが留まるか、又は材料の超薄層が、治療部位に不都合な生体適合性問題を生じないことが望ましい。また、治療薬をステントと結合し、これにより治療薬がステントの送出及び膨張時にステントに結合されたままであるような方法を実現することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
現在は、薬物、好ましくはマトリクス担持された薬物は、従来技術のプライマーなしで、又は一般にプライマーについては、ステントが送出され、展開されるときにその完全性を保持するコーティングをそのまま生成しながら、金属ステント表面に堆積させることができることが発見されている。これは、化学種をステントの表面上で重合させ、薬物コーティングの接着力を高める気体プラズマの存在下で気体化学種にステント表面を最初にさらすことによりなされる。特定の理論に束縛される意図はないが、プラズマ堆積ポリマーは、上にある薬物、マトリクス担持薬物の場合にはマトリクス、又は下にあるステントと相互作用（つまり、他の何らかの機序による結合、グラフト、又は接着）するか、又は極薄タイ層を形成することにより薬物接着を高めることができると考えられている。極薄タイ層の厚さは、好ましくは約１００Åから約５，０００Åのまでの範囲、より好ましくは約１００Åから約１，０００Åまでの範囲、なおいっそう好ましくは約１００Åから５００Åまでの範囲である。場合によっては、タイ層は、分子１個分の厚さとすることもできるが、他の場合には、この層は、分子数個分の厚さとすることができ、これは重合のタイプと程度による。本発明の一態様では、ステント表面上にプラズマ堆積ポリマーにより形成されたタイ層は、約５００Å以下の厚さである。次いで、薬物は、単独で、又は第２のポリマー材料との混合物として、プラズマ堆積以外の従来の技術によりプラズマ堆積ポリマーに塗布され、ミクロン又はミル（千分の一インチ）範囲の厚さを有する複合コーティングを形成する。マトリクス中の治療薬とポリマーとの比は、大きく異なる場合がある。好ましい実施態様では、ポリマー・マトリクス中の治療薬の重量パーセントは、約０．１％から５０％までの範囲、好ましくは約０．１％から１０％までの範囲、より好ましくは約０．１％から１％までの範囲である。それに加えて、ポリマー・マトリクスの厚さは、多くの場合、約０．２μｍから約５μｍまでの範囲である。
【０００８】
第２のポリマーがその薬物のマトリクスとして含まれる実施態様では、第２のポリマーは、耐久性（つまり、非腐食性）、又は生体内腐食性を有するものである。第２のポリマー及びプラズマ堆積ポリマーとして使用するのに最適なポリマーは、第２のポリマーをプラズマ堆積ポリマー内に拡散させることができ、また場合によっては相互貫入高分子網目を生成する２つの層を結合することができる十分な親和性を有するポリマーである。この相互貫入高分子網目は、完全である必要はなく、分子層がいくつかあれば、２つの異なる層の優れた結合を確立するのに十分であろう。初期プラズマ堆積ポリマー層を形成する際に使用されるプラズマ強度は、重合化学種に柔軟な、弾力性のあるポリマー・アンカー・コーティングを形成させるのに十分な大きさであるが、膨張可能ステントに関して初期層を脆くする程度のポリマーの架橋を引き起こすほどには大きくない。理論に束縛されないが、プラズマ・パラメータの賢明な選択により、プラズマ堆積層が金属の層と薬物注入層との間のモジュラスの勾配又はさらにはモジュラスのトラフとして働き、これにより薬物注入層にかかる応力を低減するように、プラズマ・ポリマーの見かけの分子量（鎖延長）、架橋密度、膨張、モジュラス、その他の重要特性を制御することができる。第２のポリマーと薬物が堆積すると、その結果得られるステント表面上の最終的なコーティングは、ステントの展開、特に上述の膨張、引き伸ばし、曲げの際にかかる応力に、コーティングに過剰なひび割れを生じたり、ステント自体からコーティングが剥がれたりすることなく耐えられる十分な弾力性と柔軟性を有する。好ましい実施態様では、最終的なコーティングは、流体をコーティング内に流し込めるように十分に多孔質であるか、又は生理液を十分に吸収することができ、流体は薬物を溶解し、溶解されている薬物とともに外へ拡散することができるか、又は腐食性のマトリクスの場合には、流体は、コーティングの腐食を促進させる。このようにして、薬物は、制御され、持続される形で生理環境に放出され、所望の治療効果又は生体活性効果を発揮する。好ましくは、初期堆積におけるプラズマ強度は、さらに、プラズマ堆積ポリマーが薬物と第２のポリマーのコーティング液に接触した後膨張し、それによりプラズマ堆積ポリマー内へのコーティング液の拡散の程度を高め、それにより相互貫入網目を形成することができるように十分に制限される。従来技術のように、堆積の第２段階で薬物と組み合わせて施されるポリマーは、生理組織又は生理液に長時間さらされている間に生理環境内で腐食する。したがって、典型的には、薬物ポリマー・マトリクスは、完全に腐食して、後に極薄プラズマ重合タイ層又はアンカー・コーティングをステント上に残す。しかし、薬物ポリマー・マトリクス及びプラズマ堆積ポリマーを含む、最終コーティング全体が、このようにして腐食する場合が、より好ましい。したがって、長時間経過した後、薬物、及び生体腐食性マトリクスの場合にはマトリクスが、ステントから放出されて、ステントはポリマーをまったく含まないか、又はせいぜいプラズマ堆積コーティングの極端に薄い層、つまり、実質的に単分子層若しくはせいぜい厚さ５００Å程度の層を含み、その他の残留物質はない。全薬物が放出され、マトリクス・ポリマーが腐食した後、未コーティングの、つまり本質的にコーティングされていない、ステント表面が残り、体液及び組織はステントそれ自体の材料にのみさらされる。生体腐食性を有するマトリクスではなく耐久性を有するマトリクスの場合、本発明の利点は、プライマー・コーティングとしてのパリレンが不要になることである。この利点は、パリレンの使用は望ましくない状況では価値を有する。
【０００９】
好ましい実施態様では、本発明は、プラズマ・ポリマー処理表面を有するステント、プラズマ処理された表面上に堆積された生体腐食性マトリクス、及びマトリクス内に懸濁された薬物である。上記のように、ステントは、薬物を完全に放出した後に何らかの物質がステント表面上に残っている場合にそのような残留物質の厚さがせいぜい５００Å程度であるステントであることが好ましい。本発明は、さらに、薬物がすべて放出された後にせいぜい５００Å程度の残留物質をステント表面上に残す薬物コーティングを含むステント、又は展開してから通常は２４カ月以内、好ましくは１２カ月以内、より好ましくは３〜９カ月以内の間、ステント表面に実質的にすべての物質が存在しないステントを植え込むことにより、再狭窄を治療する方法を含む使用方法、薬物送出の方法、又はその両方にある。
【００１０】
本発明の第１の態様は、時間制御方式で機器から放出可能な治療薬を担持する管腔内機器を製造する方法であり、金属基材を、その基材上に厚さが約５００Å以下のポリマー・アンカー・コーティングを物質に形成させる条件の下で気体プラズマ形態において重合するそのプラズマ形態の物質にさらすことを含む。そして治療薬を含む層は、ポリマー・アンカー・コーティング上に堆積される。治療薬はすべて、約１時間から最大約６カ月までの期間にわたって徐々に生理環境内に実質的に放出可能である。
【００１１】
本発明の他の態様では、時間制御方式で管腔内機器から放出可能な治療薬を担持する機器を製造する方法は、金属基材を、基材上にポリマー・アンカー・コーティングを物質に形成させる条件の下で気体プラズマ形態において重合するプラズマ形態の物質にさらすことを含む。そして治療薬を含む層は、アンカー・コーティング上に堆積される。治療薬は、約１時間から最大約６カ月までの期間にわたって徐々に実質的にすべての治療薬を生理環境内に放出するポリマー・マトリクス内にあり、また治療薬の放出後、基材上に残留するポリマーは、厚さが約５００Å以下である。
【００１２】
本発明のさらに他の態様では、体腔内に配置するためのステントは、１つに結合されて実質的にチューブ状の構造を形成する複数のストラットを備える。これらの複数のストラットは、上に配置されている厚さが約５００Å以下のポリマー・アンカー・コーティングと、そのポリマー・アンカー・コーティング上に位置する治療薬を含む層とを有する。ポリマー・アンカー・コーティングは、気体プラズマ形態にある間にストラット上で重合するプラズマ形態の物質から形成され、治療薬の実質的にすべてが、約１時間から最大約６カ月までの期間にわたって徐々に生理環境内に放出される。ときには、チューブ状構造は、自己膨張型であり、別のときには、バルーンにより膨張させることが可能である。多くの場合、これらのストラットは、ステンレス、ニッケル・チタン合金、又はコバルト・クロム合金などの材料などの金属である。これらのストラットは、さらに、ポリマーでもよく、少なくとも部分的に生体腐食性を有するものとすることができる。
【００１３】
本発明の他の態様は、治療薬を標的治療部位に送出する方法であり、ステントが配置されている送出カテーテルを標的治療部位に導入することと、ステントを標的治療部位内に展開することとを含む。ステントは、上に配置されている厚さが約５００Å以下のポリマー・アンカー・コーティングと、そのポリマー・アンカー・コーティング上に位置する治療薬を含む層とを有する複数のストラットを備える。ポリマー・アンカー・コーティングは、気体プラズマ形態にある間にストラット上で重合するそのプラズマ形態の物質から形成され、治療薬の実質的にすべてが約１時間から最大約６カ月までの期間にわたって徐々に標的治療部位内に放出される。多くの場合、ステントを展開することは、ステントを治療薬が再狭窄を阻害する冠状動脈又は末梢動脈内に放射状に拡大させることを含む。
【００１４】
通常、ポリマー・アンカー・コーティングは、膨張時に著しいひび割れに耐えることができ、コーティングも、膨張時に機器から実質的に剥離することなく管腔内機器に結合された状態を保つ。ときには、ポリマー・アンカー・コーティングは、金属基材又はステント・ストラットの表面の実質的全体にわたって連続的であり、これは、ステンレス、ニッケル・チタン合金、コバルト・クロム合金からなる群から選択された材料である。
【００１５】
ときには、ポリマー・アンカーは、治療薬がポリマー・アンカーの上に堆積されたときに膨らみ、これにより、ポリマー・コーティング内への治療薬の拡散が高められる。多くの場合、ポリマー・アンカーを形成するために使用される物質は、周囲条件の下で気体状形態であるか、又はこの物質を蒸発させることができる。ポリマー・アンカーに使用されうる通常の物質は、限定はしないが、アリル置換化合物、アクリル酸、メタクリル酸、アクリレート、メタクリレート、エチレン・グリコール、有機シリコーン、チオフェン、ビニルベンゼン、ビニルピロリジノシン、メタンからなる群から選択された物質を含む。
【００１６】
基材は、プラズマ重合に先立ってクリーニングするとよい。窒素、アルゴン、酸素、水素、亜酸化窒素、その他の多くの物質などの重合不可能な（炭素を含まない）ガスを使用するプラズマ法は、原子レベルで清浄化するのに非常に効果的であり、多段プラズマ重合法の第１段として典型的には組み込まれる。不活性な希ガスも、重合する物質の存在下で希釈剤を形成するために、金属基材を露出する工程において使用される。マスキングは、基材の一部を覆い、ポリマー・アンカー・コーティングを基材に選択的に施すために使用される。ポリマー・アンカーの重合と架橋の程度も、電力レベルや露出時間などの動作パラメータを調節することにより、さらにはパルス状に電力を印加することにより制御される。パルスは、パルス周波数、デューティサイクル、電力を調節することにより制御される。
【００１７】
治療薬は、ディッピング、噴霧、ブラシ・コーティング、シリンジ堆積、化学気相成長又はプラズマ堆積などの多数の方法によりポリマー・アンカー・コーティングに堆積される。多くの場合、管腔内機器又はステントは、マンドレル上に装着され、堆積時に回転される。
【００１８】
多くの場合、治療薬は再狭窄を阻害する。治療薬は、さらに、抗生物質、血小板溶解薬、抗血小板薬、抗炎症薬、細胞傷害性薬、抗増殖剤、血管拡張薬、遺伝子治療薬、放射性医薬品、免疫抑制剤、化学療法薬、内皮細胞誘引剤、内皮細胞促進剤、幹細胞ホルモン、平滑筋弛緩剤、ｍＴＯＲ阻害薬、それらの組み合わせのうちの少なくとも１つとすることができる。多くの場合、治療薬は、血液又は細胞質などの生理溶液中に溶解する。
【００１９】
ときには、治療薬は、ポリマー・アンカー・コーティング上に位置するポリマー・マトリクス中に分散する。多くの場合、ポリマー・マトリクスは、ポリマー・アンカー・コーティング又はその結合内に拡散する。いくつかの実施態様では、ポリマー・アンカー・コーティングの多孔度を変えることにより、ポリマー・マトリクスとポリマー・アンカー・コーティングとの配合を制御し、これによりポリマー・マトリクスからの治療薬の放出速度を制御することができる。ポリマー・マトリクスは、治療薬の上に配置された第１のポリマー層を含み、オプションにより第２の治療薬が第１のポリマー層上に配置される。第２のポリマー層は、次いで、第２の治療薬の上に配置される。第１及び第２のポリマー層は、ポリマー・マトリクスからの治療薬の放出速度を制御するように適合される。多くの場合、ポリマー・マトリクスは、ポリマー・アンカー・コーティングと異なるポリマーである。通常、ポリマー・マトリクスは、２４カ月以内の期間にわたってポリマー・アンカー・コーティングから生体分解する。ポリマー・マトリクスは、通常、十分に多孔性であるか、又は血液又は細胞質などの生理液を十分に吸収し、生理液がポリマー・マトリクス中に入り、これにより治療薬を溶解するか、又はポリマー・マトリクスの生体腐食性を促進させる。
【００２０】
ポリマー・マトリクスで使用可能な物質は、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリα−ヒドロキシ酸、多糖類、タンパク質、ヒドロゲル、リグニン、シェラック、天然ゴム、ポリアンハイドライド、ポリアミド・エステル、ポリビニル・エステル、ポリビニル・アルコール、ポリアルキレン・エステル、ポリエチレン・オキシド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン無水マレイン酸、アクリレート、シアノアクリレート、メタクリレート、及びポリ（セバシン酸グリセロール）からなる群から選択された物質を含む。
【００２１】
これらその他の実施態様は、付属の図面に関して以下の説明においておいてさらに詳しく説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】巻かれていない、平らにされたステントの平面図である。
【図１Ｂ】図１Ａに例示されているステントの斜視図である。
【図１Ｃ】放射状に拡大された後の図１Ａに例示されているステントの平面図である。
【図２】プラズマ重合タイ層がステントに施されうるプラズマ室を示す図である。
【図３Ａ】ポリマー・マトリクス中の治療薬をステントに施すためのスプレー・システムの略図である。
【図３Ｂ】図３Ａの噴霧工程においてステントを保持するために使用される固定具の例示的実施態様を示す図である。
【図３Ｃ】図３Ａの噴霧工程においてステントを保持するために使用される固定具の例示的実施態様を示す図である。
【図４】ステント表面に施されているプラズマ重合タイ層の上に堆積された薬物ポリマー・マトリクスを有するステント・ストラットの断面図である。
【図５】標的治療部位における薬物コーティング・ステントの送出及び展開を示す図である。
【図６Ａ】図１Ａ〜１Ｂに例示されているステントのストラットの図である。
【図６Ｂ】膨張した後の図６Ａに示されているステントのストラットの図である。
【図６Ｃ】膨張した後の図６Ａに示されているステントのストラットの図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、金属や金属合金から加工されたステントなどの医療機器と関連して主に注目されている。当業で知られているさまざまな金属や合金を使用することができる。例として、白金、イリジウム、チタン、ニッケル、銀、金、タンタル、タングステン、前記のどれかの合金、ニチノール（ほぼ等しい割合のニッケルとチタンが主成分である一群の形状記憶合金）、インコネル（登録商標）（一群の高強度オーステナイト・ニッケル・クロム鉄合金）、３００番台ステンレス、マグネシウム、コバルト、クロム、ＭＰ３５Ｎ（登録商標）（ＡＳＴＭ  Ｆ５６２、ＳＰＳ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．、コバルト、クロム、ニッケル、モリブデンの合金）などのコバルト・クロム合金があげられる。本発明は、さらに、耐久性及び生体腐食性の両方を有するポリマー又は接着特性が高められると有益であると思われる物質を含む非金属から加工されたステントにも応用できる。
【００２４】
ステントの好ましい一実施形態は、図１Ａ〜１Ｃに例示されている。図１Ａでは、ステント・セグメント３２の一部は、わかりやすくするため平面形状で示されている。ステント・セグメント３２は、軸方向の軸Ａの周りの円筒形状に形成されたＩ字型セル１２４の平行な行１２２Ａ、１２２Ｂ、１２２Ｃを含む。図１Ｂは、図１Ａのステントの斜視図である。図１Ａを再び参照すると、セル１２４は、上側と下側軸方向スロット１２６及び接続円周スロット１２８を有する。上側と下側スロット１２６は、上側軸方向ストラット１３２、下側軸方向ストラット１３０、湾曲した外側端１３４、湾曲した内側端１３６により囲まれている。円周スロット１２８は、外側円周ストラット１３８と内側円周ストラット１４０により囲まれている。それぞれのＩ字型セル１２４は、円周接続ストラット１４２により同じ行１２２内で隣接するＩ字型セル１２４に接続される。行１２２Ａは、それぞれのセル１２４内の上側スロットと下側スロット１２６のうちの少なくとも１つの湾曲した内側端１３６の合併又は連結により行１２２Ｂに接続される。
【００２５】
図１Ａ及び１Ｂでは、ステントは、軸方向スロット１２６から円周上外向きに延びる上側と下側軸方向ストラット１３０、１３２において膨らみ１４４を備える。これらにより、軸方向スロット１２６はその内側と外側端部で矢尻又は十字形を持つ。それぞれの上側軸方向ストラット１３０内の膨らみ１４４は、同じセル１２４内又は隣接するセル１２４内の下側軸方向ストラット１３２内の膨らみ１４４に向かって延び、これにより、それぞれの軸方向スロット１２６の間の空間内に凹形隣接部１４６を形成する。凹形隣接部１４６は、隣接するステント・セグメント内のセル１２４の湾曲した外側端部１３４を受け入れ、係合するように構成され、これにより、ステント・セグメント間の間隔を保持しながら隣接するステント・セグメント端部を交互配置することができる。上側と下側軸方向ストラット１３０、１３２にそった膨らみ１４４の軸方向配置は、セグメント間の所望の程度の間隔を形成するように選択されうる。
【００２６】
図１Ｃは、わかりやすくするために、図１Ａ〜１Ｂのステント３２を、膨張状態で、またここでも巻かれていない、平らにされた形で示している。軸方向スロット１２４は、現在は対角線上の上側と下側軸方向ストラット１３０、１３２上の膨らみ１４４を持つ円周上で広くされた修正済みの菱形に変形されることがわかる。円周スロット１２８は、一般に、膨張していない構成の場合と同じサイズと形状である。膨らみ１４４は、ある程度互いに引き離されているが、それでも、隣接するステント・セグメント間の最小限の間隔を保つように凹形隣接部１４６を形成する。始めのほうの実施形態のように、それぞれのセグメントの何らかの軸方向短縮は、膨張した後に生じ、ステントの幾何学的形状は、理想的なセグメント間間隔が得られるように最適化することが可能である。
【００２７】
図１Ａ〜１Ｃの実施形態もまた、ステント・セグメント３２により閉塞されている血管側枝にアクセスできることに留意されたい。このような側枝アクセスが望ましい場合には、拡張カテーテルを円周スロット１２８内に挿入し、膨張させて、側枝を通すことができる開口部を広げることができる。
【００２８】
他の多数のステント幾何学的形状を用いることができ、科学文献や特許文献に報告されている。他のステント幾何学的形状は、限定はしないが、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，３１５，７９４号、５，９８０，５５２号、５，８３６，９６４号、５，５２７，３５４号、５，４２１，９５５号、４，８８６，０６２号、４，７７６，３３７号で開示されている幾何学的形状を含む。
【００２９】
本発明のコーティング及び工程を施すことができる他のステントは、他の刊行物において広く開示されている。上記に加えて、米国特許出願公開第２００４／００９８０８１Ａ１号（Ｌａｎｄｒｅｖｉｌｌｅ，Ｓら、２００４年５月２０日公開）、米国特許出願公開第２００５／０１４９１５９Ａ１号（Ａｎｄｒｅａｓ，Ｂら、２００５年７月７日公開）、米国特許出願公開第２００４／００９３０６１Ａ１号（Ａｃｏｓｔａ，Ｐら、２００４年５月１３日公開）、米国特許出願公開第２００５／００１０２７６Ａ１号（Ａｃｏｓｔａ，Ｐら、２００５年１月１３日公開）、米国特許出願公開第２００５／００３８５０５Ａ１号（Ｓｈｕｌｚｅ，Ｊ．Ｅら、２００５年２月１７日公開）、米国特許出願公開第２００４／０１８６５５１Ａ１号（Ｋａｏ，Ｓら、２００４年９月２３日公開）、及び米国特許出願公開第２００３／０１３５２６６Ａ１（Ｃｈｅｗ，Ｓ．、２００３年７月１７日公開）がある。さらなる開示は、「Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ」という表題の２００５年６月８日に出願された、未公開の同時係属米国特許出願第１１／１４８，７１３号（整理番号１４５９２．４００２）、及び「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｐｌｏｙｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｃｕｓｔｏｍ−Ｌｅｎｇｔｈ  Ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ」という表題の２００５年６月８日に出願された、米国特許出願第１１／１４８，５４５号（整理番号１４５９２．４００５）にもある。これらの文献のそれぞれの完全な開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
治療薬は、ポリマー・マトリクスでは頻繁であるが、局所薬物送出のため図１Ａ〜１Ｂに例示されている実施形態などのステント上に堆積される。多くの場合、タイ層が、ステント上に最初に堆積され、次いで、治療薬が、タイ層上に堆積される。タイ層により、治療薬とステントの接着が高められる。さまざまなポリマーがタイ層として使用できるが、本発明では、プラズマ環境において重合する任意の化学種をプラズマ堆積工程でステント上に堆積する。したがって、プラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）とも呼ばれるプラズマ重合を使用して、ステント表面上にタイ層を重合することができる。このプロセスは、アルゴン、酸素、又は窒素などの重合不可能なガスを使用して、ステント表面から有機物質を焼き去り、及び／又は高エネルギーの、したがって反応性の高い表面を残すプラズマ活性化と区別される。
【００３１】
上記のように、プラズマ重合に対する化学種の選択は、好ましくは、マトリクス・ポリマー、つまり、第２の工程で堆積されるポリマー材料の選択及び２つのポリマー間の親和性をもたらすための薬物用の担体としての使用に合わされる。それとは別に、化学種の混合物を使用することもでき、混合物の１つの成分は、マトリクス・ポリマーとの親和性を有する。プラズマ重合されるこれらの化学種又は混合物は、周囲条件の下で気体形態をとるもの、又は容易に蒸発させることができるものである。適切であると思われるこの説明に合致する化学種の例は、限定はしないが、アリル・アルコール、アリル・アミン、Ｎ−アリルメチルアミン、塩化アリル、臭化アリル、ヨウ化アリル、酢酸アリル、クロロギ酸アリル、シアン化アリル、シアン酢酸アリル、アリル・メチル・エーテル、アリル・エチル・エーテル、アリル・プロピル・エーテル、イソチオシアン酸アリル、メタクリル酸アリル、Ｎ−アリル尿素、Ｎ−アリルチオ尿素、トリフルオロ酢酸アリルのようなアリル置換化合物などの不飽和種を含む。プラズマ重合に潜在的に使用される他の化学種は、アクリル酸、メタクリル酸、アクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレートのようなメタクリレート、メタクリレート・エステルを含む。さらに他の可能な化学種としては、エチレン・グリコール、ペルフルオロシクロヘキサン、ペルフルオロメチルシクロヘキサン、ペルフルオロ−１，２−ジメチルシクロヘキサン、ペルフルオロ−１，３−ジメチルシクロヘキサン、及びペルフルオロ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサンのようなペルフルオロアルカンがある。タイ層のプラズマ重合に潜在的に使用できるさらに他の化学種は、トリメチルシラン、ビニル・トリメチルシラン、ヘキサメチルジシロキサン、ヘキサメチルジシラザンなどの有機シリコーンを含む。さらに他の化学種は、チオフェン、ビニル・ベンゼン、ビニル・ピロリジノンを含むことができる。他の可能な例は、容易に重合するフリーラジカルとなるプラズマ環境で断片化する飽和化学種である。最も単純な例は、メタンであり、別にペルフルオロプロパンもある。
【００３２】
プラズマ法で堆積されたポリマーは、ステント表面上で連続的であるか、又は不連続であり、引張強さや弾性などの工学的特性を表示するもの、又は表示しないものであってよい。重合の程度も、自然にオリゴマーであるポリマーから比較的大きな分子量のものまでさまざまである。プラズマ誘導重合及び堆積は、気体形態の化学種と接触しているむき出しのステントを、好ましくは不活性希釈ガスの存在下に置き、化学種、及び存在する場合には希釈ガスをプラズマ状態にイオン化するのに十分な高周波又は紫外線などの高エネルギー放射線を照射することにより行われる。希釈ガスとして使用できる不活性ガスの例は、アルゴン、ヘリウム、ネオンである。希釈剤が使用される場合、重合可能化学種及び希釈剤の相対量は、大きく異なることがあり、化学種:希釈剤の体積比は好ましくは約１０：９０から約９０：１０までの範囲であり、最も好ましくは約２０：８０から約５０：５０までの範囲である。ステントをプラズマにさらす操作は、好ましくは、真空室内の低い圧力、好ましくは約５０ｍＴｏｒｒ（６．６Ｐａ）から約２５０ｍＴｏｒｒ（３３Ｐａ）までの圧力、最も好ましくは約８０ｍＴｏｒｒ（１０．６Ｐａ）から約２３０ｍＴｏｒｒ（３１Ｐａ）までの圧力で実行される。
【００３３】
過剰な架橋なしで、したがってステント表面上に硬質ポリマー層を堆積することなく、所望の程度の重合を発生するレベルまでプラズマ治療の強度を制御する操作は、電力レベルの制限する操作、露出時間を制限する操作、電力をパルスで印加する操作、ガス流量を制御する操作、又はこれらの組み合わせにより行うことができる。パルスは、パルス周波数、デューティサイクル、電力を調節することにより制御される。プラズマ・パラメータの最適な値は、室のサイズや構成、さらには電極設計と真空ポンプ容量及びコンダクタンスとともに変化する。これらの変動はどれも、本発明にとって重要ではない。約５立方フィートの室容積、約２．５立方フィートのプラズマ作業ゾーンを有するＰｌａｓｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＰＳ０５００システムで行った実験では、約２５ワットから約１０００ワットの範囲内、好ましくは約２５ワットから約５００ワットの範囲内の電力レベルで一般的には最良の結果が得られた。好ましい圧力は、一般に、約３５ｍＴｏｒｒから約２００ｍＴｏｒｒまでの範囲内にあった。約３０秒から約３０分までの範囲内、好ましくは約１分から約１０分までの範囲内の露出時間で、同様にほとんどの場合において最良の結果が得られる。ステント表面上を流れるプラズマ・ガスの流量は、同様に、典型的には約１０から約１，０００立方センチメートル／分（標準温度及び圧力の下で測定されるか、又はそれに補正され、ｓｃｃｍ単位で表される）、好ましくは約２０ｓｃｃｍから約１００ｓｃｃｍまで変化しうる。治療は、高温を必要とすることはなく、手軽には５０℃未満、好ましくは約２０℃から４０℃までの範囲である。当業者であれば、温度は、５０℃を超えてもよく、また他の動作パラメータは、使用される特定のモノマーに応じて本明細書で説明されている範囲を超えてもよいことを理解するであろう。
【００３４】
上記のように、プラズマ堆積ポリマーの厚さは、第２の（マトリクス）ポリマーと薬物が薬物及び第２のポリマーの堆積時にプラズマ堆積ポリマー内に拡散できる程度であればよい。担体溶媒中の第２のポリマーと薬物の液体塗布溶液と接触した後、ポリマーは膨らんで、担体溶媒を受け入れるようになるか、又は溶媒、第２のポリマー、薬物が中に拡散できるように膨張とは無関係に十分な多孔性を有していてもよい。いずれかの機序により、プラズマ堆積ポリマー層は、第２のポリマーと薬物を施すのに先立って、結果として約５００Å以下の、好ましくは約１００Åから約５００Åまでの範囲の、最も好ましくは約１００Åから約３００Åまでの範囲の厚さのコーティングを生じる条件の下で施される。適宜、プラズマ堆積コーティングは、コーティングが共有結合、イオン又はファン・デル・ワールス力により、あるいは極性結合により第２のポリマーに接着できるようにする官能基を含むことが可能であり、さらに薬物送出コーティングのステント表面への接着力を高める。
【００３５】
プラズマ誘導重合及び堆積の前に、ステント表面をクリーニングすることができ、これは、プラズマ活性化法を使用して行うことができる。そこで、予備的プラズマ処理を使用して、ステント表面を殺菌し、また例えば、弱結合分子をエッチングで除去することにより汚染物質を取り除くことができる。また、予備的プラズマ処理を使用して、ステントの表面起伏を変えることができる。これらの予備的プラズマ処理に適したガスの例は、フッ素化炭化水素又は四フッ化炭素などの分子酸素及び低分子量溶媒である。
【００３６】
図２は、プラズマ重合タイ層がステント表面上に堆積されるプラズマ室２０２を示す。複数のステント２１０が、回転２１４可能なマンドレル２１２上に取り付けられるが、プラズマは、一般に、マスクされていない限り、ステントのすべての表面に一様に接触する。当業でよく知られている方法を使用するステント表面のマスキングを用いて、プラズマ重合物質がステント上に堆積される場所を制御することができる。プラズマ重合される化学種は、プラズマ室２０２に直接導入されるガスであるか、又は蒸発２０４させ、次いで、プラズマ室２０２内に導入される。電力、パルス周波数、露出時間などのさまざまな動作パラメータを制御するためにコントローラ２０８が使用される。このプロセスは、典型的には高温を必要とすることはなく、５０℃未満、好ましくは約２０℃から４０℃までの範囲の温度で実行される。それに加えて、希釈ガス２０６、典型的には希ガスも、このプロセスで使用できる。
【００３７】
本発明を実施する際に使用される第２のポリマー、つまり、薬物の保持と持続放出を行うために一次マトリクスとして使用されるポリマーは、当業で知られており、またこの用途について文献において開示されている生体適合性と生体腐食性を有するポリマーのどれでもよい。「腐食性」及び「生体腐食性」という用語は、本明細書では入れ換えて使用することができ、分解、溶解、又は亀裂及び分断、又はこれらの効果の組み合わせの形態の物理的分離によるポリマー層の破壊を含む。好適なポリマーは、ステントが植え込まれた後に、約２週間から約２４カ月までの期間、好ましくは約２週間から約１２カ月までの期間、より好ましくは約１カ月から約３ないし９カ月までの範囲にわたってこれらのプロセスのどれかによりステントから完全に解離するポリマーである。この説明の条件を満たすいくつかのポリマーは、参照により本明細書に組み込まれている、２００５年９月６日に発行されたＳｈｕｌｚｅ，Ｊ．Ｅ．らの米国特許第６，９３９，３７６号で開示されている。
【００３８】
他の生体分解性物質のいくつかの例は、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）やポリα−ヒドロキシ酸（ＡＨＡ）などのポリエステルである。例示的なＰＨＡは、限定はしないが、３−ヒドロキシプロパン、３−ヒドロキシ酪酸塩、３−ヒドロキシ吉草酸塩、３−ヒドロキシカプリン酸塩、３−ヒドロキシヘプタン酸塩、３−ヒドロキシオクタン酸塩、３−ヒドロキシノナン酸塩、３−ヒドロキシデカン酸塩、３−ヒドロキシウンデカン酸塩、３−ヒドロキシドデカン酸塩、４−ヒドロキシ酪酸塩、及び５−ヒドロキシ吉草酸塩のポリマーを含む。ＡＨＡの例は、限定はしないが、ポリ（ｄ−乳酸）、ポリ（ｌ−乳酸）、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）、ポリグリコール酸とポリグリコリド、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリジオキサノンを含むさまざまな形態のポリラクチド又はポリ乳酸を含む。デンプン、グリコーゲン、セルロース、キチンを含む多糖類も、生体分解性物質として使用できる。また、ゼイン、レシリン、コラーゲン、ゼラチン、カゼイン、シルク又はウールなどのタンパク質を生体分解性インプラント材料として使用可能であることも実現性のあることである。ポリ（ヒドロキシエチル・メチルアクリレート）、ポリエチレン・グリコール、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、セルロース・ポリビニル・アルコール、シリコーン・ヒドロゲル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸を含むヒドロゲルなどのさらに他の物質は、潜在的生体分解性インプラント材料である。他の潜在的生体分解性物質は、リグニン、シェラック、天然ゴム、ポリアンハイドライド、ポリアミド・エステル、ポリビニル・エステル、ポリ（エチレン・ビニル・アルコール）、ポリビニル・アルコール、ポリアルキレン・エステル、ポリエチレン・オキシド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン無水マレイン酸、ポリ（セバシン酸グリセロール）を含む。薬物マトリクスに適している他の潜在的物質は、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリアンハイドライド、ポリアミノ酸、ポリオルト・エステル、ポリアセタール、分解性ポリシアノアクリレート、分解性ポリウレタンを含んでいてもよい。現在好ましいのは、マトリクス・ポリマーとしてのポリ（ｄ，ｌ−乳酸）や、プラズマ堆積ポリマーとしてアリル・アミンのプラズマ堆積により得られるポリマーである。
【００３９】
薬物は、ステントとともに使用することに関して文献の中で開示されているさまざまな生体活性剤のうちのどれかとしてよい。このような薬剤としては、抗再狭窄剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗生物質、血小板溶解薬、細胞傷害性薬剤、及び細胞増殖抑制剤、さらには増殖因子やＤＮＡがある。抗増殖性物質の例は、アクチノマイシンＤ及びその誘導体及び類似体、アンジオペプチン、及びカプトプリル、シラザプリル、及びリシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤である。他の例は、ニフェジピン及びコルヒチンなどのカルシウムチャンネル遮断薬、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗薬、魚油（オメガ３脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なモノクローナル抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン阻害薬、スラミン、セロトニン阻害薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害薬、トリアゾロピリミジン、及び一酸化窒素などの平滑筋弛緩剤である。抗悪性腫瘍薬及び／又は抗有糸分裂薬の例は、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、及びマイトマイシンである。抗血小板薬、抗凝血薬、抗フィブリン剤、抗トロンビンの例は、ヘパリン・ナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンとプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩａ血小板細胞膜受容体拮抗薬抗体、組み換えヒルジン、ＡＮＧＩＯＭＡＸ（登録商標）（Ｂｉｏｇｅｎ，  Ｉｎｃ．、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ所在）などのトロンビン阻害薬である。抗アレルギー薬の一例は、ペルミロラスト・カリウムである。特に好ましい一群の治療薬は、ｍＴＯＲ阻害薬であり、この主要な例は、ＢＩＯＬＩＭＵＳ  Ａ９（登録商標）（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、シンガポール所在）などのラパマイシンとその誘導体、エベロリムス、又はＡＢＴ  ５７８（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国イリノイ州アボット・パーク所在）である。この目的のために使用できるラパマイシンの他の誘導体は、参照により本明細書に組み込まれている２００５年６月１６日に公開されたＢｅｔｔｓ，Ｒ．Ｅ．らの米国特許出願公開第２００５／０１３１００８Ａ１号で開示されている。
【００４０】
治療薬／マトリクス塗布工程における治療薬とポリマーとの比は、大きく異なる場合がある。いくつかの実施形態では、この比は、治療薬対ポリマー・マトリクスについて１１０％と高いが、好ましい実施形態ではポリマー・マトリクス中の治療薬の重量パーセントは、約０．１％から５０％までの範囲、好ましくは約０．１％から１０％までの範囲、より好ましくは約０．１％から１％までの範囲である。
【００４１】
マトリクス・ポリマーと薬物の組み合わせをステント上のプラズマ堆積ポリマー・アンカー層に施すには、さまざまな方法を使用することができ、その一部は、治療薬を担持するステントの文献において説明されている。好ましい方法では、薬物やポリマーの溶液又は懸濁液を揮発性液体溶媒又は液体懸濁媒質中に形成し、その溶液又は懸濁液をステント表面に塗布し、次いで、溶媒又は懸濁媒質を蒸発させる。塗布は、ディッピング、噴霧、ブラシ・コーティング、又は任意の同等の方法により行える。スプレー用途の説明は、参照により本明細書に組み込まれているＳｈｕｌｚｅ，Ｊ．Ｅらの米国特許第６，９３９，３７６Ｂ２号にある。プラズマ堆積ポリマーの分子構造又は物理的状態に影響を与えない溶媒又は懸濁媒質を使用することができる。好適な溶媒と懸濁媒質の例は、アセトン、ジクロロメタン、ジエチル・エーテルである。
【００４２】
本発明の用途の好ましい方法では、ステントは、円形断面又は三角形若しくは他の多角形の形状の断面を持つことができるマンドレル上に担持される。マンドレルは、飛び飛びの場所でステントの内面と係合する盛り上がった特徴部分を有する。これらの特徴部分により、ステントはマンドレルとともに回転し、さらにコーティングに損傷を与えずにスプレー動作に従って取り外すことができる。マンドレルは、長手方向軸を中心にマンドレルを回転させることができるコンピュータ制御の回転ステッパー・モーターに結合された回転式固定具に保持される。モーター又はマンドレルは、少なくとも１つの水平方向軸にそってスプレー・ノズルに相対的にステントを移動することができる直線方向位置決めテーブル上に配置される。
【００４３】
コンピュータ制御線形アクチュエータにより駆動されるＸ−Ｙ−Ｚ位置決めシステムに取り付けられたスプレー・ノズルにより薬物、ポリマー、溶媒の混合物がマンドレル装着ステント上に噴霧される。ノズルを備えるポンプ・モジュールは、溶媒のリザーバに接続され、また薬物、ポリマー、溶媒の混合物を入れたリザーバに接続される。システムは、溶媒リザーバからの溶媒により加圧され、流体管路の漏れ及び薬物、ポリマー、及び溶媒の混合物を入れたリザーバの漏れを防止する。好ましくは、薬物、ポリマー、及び溶媒の混合物の大半の量が、半径方向外向きに面するストラットの表面でステント・ストラットに施され、その一方でそれよりも少ない量（厚みの少ないコーティングを形成するために）が、円周方向に面する表面に施され、また軸方向に面する側壁に施され、半径方向内向きの表面にはほとんど、又は全く物質が施されない。この混合物中の溶媒の大半は、噴霧時に蒸発する。噴霧に続いて、マンドレルからステントが取り外され、残留溶媒が蒸発する十分な時間的余裕を考慮して制御環境に置かれる。制御環境では、温度、圧力、ガス環境などの動作パラメータを調節することができる。それぞれのステント上でスプレー・ノズルは、所望の重量又は厚さのコーティングが施されるまで何回も行き来する。好適なステント噴霧プロセスの他の態様は、参照により本明細書に組み込まれている２００５年４月４日に出願された「Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ａｎｄ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」という表題の同時係属米国特許出願第１１／０９９，４１８号（整理番号０２１６２９−００２６１０ＵＳ）において説明されている。
【００４４】
図３は、ステントに治療薬をコーティングするためのシステム３００の略図である。コーティング・システム３００は、システム３００のすべてのプロセス・パラメータを事前プログラム又は手動で選択できるコントローラ３０２を備え、これは温度、圧力、位置などを制御することも含む。リザーバ３０６は、治療薬及び、Ｂｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９（商標）及びＰＬＡなどのポリマーをアセトンなどの溶媒中に保持する。冷蔵装置３０４では、治療薬の劣化又は過剰な溶媒蒸発を防ぐようにリザーバ３０６の温度を制御することができる。ＩＶＥＫポンプなどのポンプ３１２は、治療薬とポリマーを含む流体をポンプ動作で配管３０８に通し、Ｓｏｎｏ−Ｔｅｋ  Ｍｉｃｒｏｍｉｓｔノズルなどのスプレー・ノズル３１８に送り、そこでステント表面３２２上に堆積させることができる。第２のリザーバ３１０は、さらに、必要に応じてシステムのクリーニング及びパージを補助するためアセトン又は他の溶媒を入れることもできる。窒素などの不活性ガス３１４も、システム３００を加圧し、それにより流体をステントに送るために使用することができる。ステント３２２上に噴霧しやすいように治療薬とポリマーを蒸発させるため、システム内ではブロードバンド・ジェネレータ３１６も使用される。スプレー・ノズル３１８は、さらに、ステント３２２に関してノズル３１８を正確に移動できるようにＸＹＺ位置決めシステムに結合される。スプレー・システム３００では、回転マンドレル３２４に取り付けられた単一のステント３２２が示されている。複数のステントがマンドレル上に装填され、スプレー・ノズル３１８に関してステントを移動するために位置決めシステムも使用される。このようにして、治療薬やポリマー・マトリクスの均一なコーティングが、ステント表面に施されうる。
【００４５】
もちろん、噴霧プロセスにおいてステントを保持し位置決めするために他の多くの固定具を使用できることは理解できるであろう。例えば、図３Ｂでは、固定具３５０は、それぞれの回転するマンドレル３５４上に複数のステント３５２を収め、複数のマンドレルが回転ドラム３５６の周りに円周配置され、これによりステント処理能力を高める。スプレー固定具の他の例示的な実施形態は、図３Ｃの斜視図に示されている。図３Ｃでは、複数のステント３７６が、固定具内に階段状に配列されている回転マンドレル３７８上に取り付けられる。
【００４６】
図４は、プラズマ重合タイ層及び薬物ポリマー・マトリクスが施された後のステント・ストラット４０２の断面を示している。プラズマ重合された極薄単分子タイ層４０４が、最初に、上述のようにステント表面に施される。タイ層４０４は、すべてのステント表面上でかなり均一な厚さとなっている。次いで、ポリマー・マトリクス４０６が、タイ層４０４上にコーティングされる。ポリマー・マトリクスは、中に分散された薬物４０８を含む。上述のスプレー・プロセスは、典型的には、結果として、ステントの上面４１０のコーティングを厚くし、ステント側部４１２のコーティングを薄くし、ステント底面４１４のコーティングをなおいっそう薄くする。しかし、スプレー・コーティングは、これらの厚さを制御するように調節できることに留意されたい。
【００４７】
ステントが薬物でコーティングされた後、ステントは、送出カテーテル上に装填され、標的治療部位に送出される。図５Ａ〜５Ｂは、薬剤溶出性ステントの送出及び展開の例示的な実施形態を示している。図５Ａでは、送出カテーテル５０２を冠動脈内に導入するために、標準的なカテーテル法が使用されている。送出カテーテル５０２は、ガイドワイヤＧＷに載せて狭窄性病変Ｌを有する冠動脈Ｖ内に送り込まれる。この例示的な実施形態では、複数のステント５０６が、遠位端付近にある送出カテーテル５０２に結合されているバルーン５０４上に配置される。送出時にステントを保護するため鞘５０８がステント５０６上に配置される。図５Ｂでは、単一のステント５１０が、病変Ｌ内に展開され、送出カテーテルは、病変Ｌから引っ込められる。そこで、ステント５１０は、冠動脈の開通性を保持するのを補助する機械的足場を設けると、薬物コーティングは、再狭窄を防止するために治療領域内に溶出する。図５Ａ〜５Ｂは、病変を治療するための単一固定長ステントの展開を示している。いくつかの状況では、ステント長を病変長により正確に一致させるためにステント長をｉｎ  ｓｉｔｕでカスタマイズできると都合がよい。ステント長をカスタマイズできるようにするだけでなく、複数の病変を治療できるように、複数のステント・セグメントを使用することが提案されている。「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｐｌｏｙｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｃｕｓｔｏｍ−Ｌｅｎｇｔｈ  Ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ」という表題の米国特許公開第２００７／００２７５２１号では、そのような方法を開示しており、参照により本明細書に組み込まれている。本明細書で説明されているような治療薬をコーティングしたステントは、前述の刊行物で説明されている装置及び方法を使用して送出することができ、これによりステント長をｉｎ  ｓｉｔｕでカスタマイズできる。
【００４８】
ステントの展開時にステント・ストラットの一部に高い応力と歪みが生じる。例えば、図６Ａは、薬物ポリマー・マトリクス・コーティング６０２が配置されている膨張していないステント・ストラット１３４を示している。図６Ｂは、ステントが膨張した後の同じストラット１３４を示している。従来の薬物コーティングでは多いことだが、ひび割れ６０４により、膨張時にステントの高歪み領域が発生する。歪みは、ステントからの薬物コーティングの剥離を引き起こす可能性があり、したがって、望ましくない。しかし、本発明では、プラズマ重合タイ層は、非硬質であり、したがって、膨張するときにストラットとともに曲がることができ、これによりひび割れと層剥離を回避できる。ステントの他の歪みの生じている領域も、図１Ａの内側円周ストラット１４０などのタイ層のひび割れをもたす。図６Ｃは、本明細書で説明されている方法によりプラズマ重合タイ層とともに施された後に薬物コーティング内のひび割れなしで膨張状態にあるステント・ストラット１３４を示している。また、いくつかの送出システムでは、ステントは、送出時に磨耗する可能性があり、その結果薬物コーティングの剥離が生じる。ポリマー・アンカー層は、磨耗する状況下にあっても薬物コーティングがステントに接着するのを助ける。
【００４９】
以下の例は、加工のさまざまな態様、及び本明細書で開示されている方法により配置されている治療薬を含むプラズマ重合アンカー・コーティングを有するステントの使用を示している。これらの例は、本発明の範囲を制限することを意図していない。
【００５０】
（例１）
コバルト・クロム合金ステントをマンドレル上に装填し、Ｐｌａｓｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＰＳ０５００プラズマ室内の保持固定具内に入れた。室内に真空を引き込み、酸素でステントをプラズマ処理することによりステントの表面クリーニングを実行した。次に、アリル・アミンをステント表面上にプラズマ重合し、その後、アルゴン・ガス中でクエンチとパージを行った。プラズマ室からステントを取り出し、治療薬溶媒（アセトン）中のＢｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９とポリラクチド（ＰＬＡ）のマトリクスを、次いで、プラズマ重合ステント上に噴霧した。噴霧後、ステントを真空室に移し、溶媒を蒸発させた。次いで、治療薬コーティングを、スクラッチテストなどの一連の機械的試験により評価し、その後、目視検査を行った。試験結果から、ステントに接着された治療薬及びコーティングの完全性は、化学気相成長（ＣＶＤ）を使用してステントに施されたパリレン・プライマー層上に堆積されたＢｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９／ＰＬＡマトリクスを有するステントを制御することに相当していることがわかった。
【００５１】
（例２）
コバルト・クロム・ステントを、酸素で上述と同様にしてクリーニングした。ガスの流量は、３５０ｓｃｃｍであり、電力は、５分間で４５０ワットであった。次いで、２分間に７ｍｌ／時の流量、６０％から８０％の電力（３００〜４００ワット）を使用してアリル・アミン又はアクリル酸をステント表面上にプラズマ重合し、その後、クエンチと、１分間のアルゴン・ガス・パージを３回行うパージとを実行した。次いで、Ｂｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９／ＰＬＡを前述のようにプラズマ・ポリマー・コーティング上に噴霧した。次いで、コーティングされたステントを、最低２５ｋＧｙの照射により最終殺菌した。また、コーティングされたステントを促進老化条件（１０日間に約４０℃）の下に置き、次いで、展開のため送出カテーテル上に捲縮された。薬物溶出試験から、プラズマ重合ステントとＣＶＤを使用して堆積されたパリレン・プライマー層上に堆積されたＢｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９／ＰＬＡを有する対照サンプルの両方について同様の溶出速度であることがわかった。展開の後のプラズマ重合ステントに対するコーティング完全性は、コーティングが、展開されたステントに結合されたままであることを示しており、試験結果は、パリレン対照群に相当した。同様に、７日及び２８日の動物植え込み結果は、プラズマ重合ステントとパリレン対照ステントの両方に対する類似の狭窄率を持つ冠動脈内に植え込んだ後の狭窄の割合の測定結果であった。さらに、プラズマ重合ステントの生体適合性試験では、ＭＥＭ溶出さらには非溶血性を利用することで試験ステントが非細胞毒性を有していることがわかった。したがって、プラズマ重合法は、治療薬を金属ステントに結合する実現可能な方法である。
【００５２】
例示的な実施形態は、理解しやすくするため、また例として、ある程度詳しく説明されているが、さまざまな追加の修正、適合、及び変更があることは、当業者には明らかなことであろう。したがって、本発明の範囲は、付属の請求項によってのみ制限される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【国際調査報告】
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