(57)【要約】本明細書中に、サイクリン依存性キナーゼ２のキノリンベースのインヒビター、このインヒビターを含む組成物、ならびにこのインヒビターおよびインヒビター組成物を使用する方法が記載されている。このインヒビターおよびこれらを含む組成物は、疾患もしくは疾患症状を処置するのに有用である。本発明はまた、ＣＤＫ−２インヒビター化合物を作る方法、ＣＤＫ−２を阻害する方法、および疾患もしくは疾患症状を処置するための方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009504753.tif 000156
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、ここで：
Ｒ０は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであって；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは、同じであっても異なっていてもよく、かつＱ０より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシオキソ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルヘテロシクリル、カルボキシ、シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２もしくは−Ｃ＝（ＮＯＲ５）であり、ここで、該Ｒ５のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；さらにここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは、同じであっても異なっていてもよく、かつＱ１より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、アルコキシオキソ、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；ここで、該Ｒ６のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；さらにここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよく、かつＱ２より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールオキシアリール、アミノアリール、アミノアルキルアリール、アルキルオキサ、アルキルチア、シアノアルキニル、シアノアリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシアルキル、チアアルキル、ヘテロアリール、ニトロアリール、オキサアルキル、オキサアルキニル−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり；ここで、該Ｒ７のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；さらにここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよく、かつＱ３より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｑ０は、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｑ１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｑ２は、水素、アルキル、アルキルオキソ、アルキルスルホニル、アリール、アリールスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアリール、ヒドロキシスルホニル、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり；そして、
Ｑ３は、水素、アルキル、アルキルアミド、アルキルオキソ、アルキルスルホニル、アルコキシオキソ、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アミノ、アリールオキシ、アリール、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、ハロ、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシスルホニル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、オキソ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ０が−（ＣＨ２）ｎＲ４であり；ここで、ｎ＝１〜３であり、そしてＲ４が独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリール、ジアルキルアミノ、ジヒドロキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ハロアリールもしくはニトロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２もしくは−Ｃ＝ＮＯＲ５であり；ここで、ｎ＝１〜３であり、そして各Ｒ５が独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２）、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、；ここで、各Ｒ６が独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキニル、アルキルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、フェニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリールオキシアリール、オキサアルキル、アルキルオキサ、チアアルキル、アルキルチア  ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ＣＨ＝ＣＨＲ７、Ｃ≡ＣＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｒ７、Ｃ６Ｈ４ＯＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＳＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｒ７、Ｃ６Ｈ４ＳＲ７、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＣＨ２Ｒ７もしくはＣＨ２ＯＲ７であり；そしてここで、各Ｒ７は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ０が−（ＣＨ２）ｎＲ４であり；ここで、ｎ＝１〜３であり、そしてＲ４が独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリール、ジアルキルアミノ、ジヒドロキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ハロアリールもしくはニトロアリールであり；
Ｒ１が、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２もしくは−Ｃ＝ＮＯＲ５であり；ここで、ｎ＝１〜３であり、そしてＲ５がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；
Ｒ２が、水素、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２）、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり；ここで、Ｒ６がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；そして、
Ｒ３が、水素、アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキニル、アルキルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、フェニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリールオキシアリール、オキサアルキル、アルキルオキサ、チアアルキル、アルキルチア  ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ＣＨ＝ＣＨＲ７、Ｃ≡ＣＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｒ７、Ｃ６Ｈ４ＯＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＳＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｒ７、Ｃ６Ｈ４ＳＲ７、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＣＨ２Ｒ７もしくはＣＨ２ＯＲ７であり；そしてここで、Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ０が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ジヒドロキシアリールアルキル、アルコキシアリールアルキル、ハロアリールアルキルもしくはニトロアリールアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ０が、
【化２】
2009504753.tif 000157
であり、ここで、各Ｒ７が独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロもしくはハロであり；そしてｎが、０、１もしくは２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ０が、
【化３】
2009504753.tif 000158
であり、ここで、各Ｒ８が、水素もしくはアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ０が、
【化４】
2009504753.tif 000159
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ０が、
【化５】
2009504753.tif 000160
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシオキソ、アミノアルキル、アルキルヘテロシクリル、カルボキシ、シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、ここで、Ｒ５が、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２もしくは−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、ここで、ｎ＝１〜３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
【化６】
2009504753.tif 000161
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化７】
2009504753.tif 000162
【化８】
2009504753.tif 000163
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、
【化９】
2009504753.tif 000164
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、アルコキシオキソ、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、水素、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；ここで、Ｒ６が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、
【化１０】
2009504753.tif 000165
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、
【化１１】
2009504753.tif 000166
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、
【化１２】
2009504753.tif 000167
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、
【化１３】
2009504753.tif 000168
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が−ＣＯＯＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、水素、アルキル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールオキシアリール、アミノアリール、アミノアルキルアリール、アルキルオキサ、アルキルチア、シアノアルキニル、シアノアリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルケニル、ハロアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、チアアルキル、ヘテロアリール、ニトロアリール、オキサアルキルもしくはオキサアルキニル  −ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６もしくは−（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２）であり、ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよく、かつＱ３より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、
【化１４】
2009504753.tif 000169
であり、ここで、ｎが１もしくは２であり、そしてＱ１が、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、
【化１５】
2009504753.tif 000170
であり、ここで、ｎが１もしくは２であり；Ｑ１が、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり；そして、Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−もしくは−ＯＣＨ２−である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、
【化１６】
2009504753.tif 000171
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が、
【化１７】
2009504753.tif 000172
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、
【化１８】
2009504753.tif 000173
であり、ここで、ＡがＯもしくはＳである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、
【化１９】
2009504753.tif 000174
であり、ここで、Ｘがハロである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が、
【化２０】
2009504753.tif 000175
であり、ここで、ＸがハロもしくはＣＦ３であり、そしてＡがＯもしくはＳである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が、
【化２１】
2009504753.tif 000176
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が、
【化２２】
2009504753.tif 000177
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が、
【化２３】
2009504753.tif 000178
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３が、
【化２４】
2009504753.tif 000179
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、
【化２５】
2009504753.tif 000180
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、
【化２６】
2009504753.tif 000181
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がハロアルキルアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がアリールシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がハロアルコキシアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がハロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がハロアリールアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がハロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がアルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がヘテロアリールアルキルアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、
【化２７】
2009504753.tif 000182
【化２８】
2009504753.tif 000183
【化２９】
2009504753.tif 000184
【化３０】
2009504753.tif 000185
【化３１】
2009504753.tif 000186
【化３２】
2009504753.tif 000187
【化３３】
2009504753.tif 000188
【化３４】
2009504753.tif 000189
【化３５】
2009504753.tif 000190
【化３６】
2009504753.tif 000191
【化３７】
2009504753.tif 000192
【化３８】
2009504753.tif 000193
【化３９】
2009504753.tif 000194
【化４０】
2009504753.tif 000195
【化４１】
2009504753.tif 000196
【化４２】
2009504753.tif 000197
【化４３】
2009504753.tif 000198
【化４４】
2009504753.tif 000199
【化４５】
2009504753.tif 000200
【化４６】
2009504753.tif 000201
から選択される、化合物。
【請求項５２】
請求項１の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
単一用量の投与のために処方された、請求項５２に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
ＣＤＫ−２媒介性疾患の処置において使用される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
ＣＤＫ−２媒介性疾患の処置のための薬剤の調製における、請求項１の化合物の使用。
【請求項５６】
患者においてＣＤＫ−２によって調節されるか、もしくは、そうでなければ影響を受ける疾患もしくは障害の１つ以上の症状を処置、予防もしくは改善するための薬剤の製造のための、少なくとも１つの請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項５７】
前記疾患もしくは障害が、炎症性疾患、神経変性疾患、癌および糖尿病から選択される、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
前記炎症性疾患が、急性膵炎、慢性膵炎、ぜんそく、アレルギーおよび成人性呼吸窮迫症候群から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳虚血および他の神経変性疾患から選択される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記糖尿病が、真性糖尿病および尿崩症から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６１】
前記糖尿病が、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病から選択される、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫からなる群より選択される、請求項５６に記載の使用。
【請求項６３】
哺乳動物におけるサイクリン依存性キナーゼに関連した１つ以上の疾患を処置する薬剤の製造のための、（ｉ）ある量の第一化合物（該第一化合物は、請求項１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである）、および（ｉｉ）ある量の少なくとも１つの第二化合物（該第二化合物は、抗癌剤である）の使用であって、ここで、該第一化合物および該第二化合物の量は、治療学的効果をもたらす、使用。
【請求項６４】
さらに放射線治療を包含する、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンもしくはヘキサメチルメラミンからなる群より選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項６７】
細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンもしくはヘキサメチルメラミンからなる群より選択される１つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項６６に記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを患者において阻害する薬剤の製造のための、請求項６６の薬学的組成物の使用。
【請求項６９】
精製された形態である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビター）として有用な新規なキノリン化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管の疾患および真菌性疾患）を処置するためにこの化合物および組成物を使用する処置の方法に関連している。本明細書中で開示される化合物は、サイクリン依存性キナーゼインヒビター（例えば、ＣＤＫ−１インヒビターおよびＣＤＫ−２インヒビター）として特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
細胞の増殖および分化は、高度に制御されたプロセスであって、これが失われると、異常な細胞融合を引き起こし得、しばしば疾患状態をもたらす。タンパク質のリン酸化は、細胞機能を制御するために使用される、翻訳前の主なメカニズムの一つである。プロテインキナーゼは、セリン残基、スレオニン残基およびチロシン残基のリン酸化を、ＡＴＰもしくはＧＴＰのいずれかを使用して触媒する。ヒトゲノムの分析によって、約５００種のプロテインキナーゼが存在するという予言が示された（非特許文献１；非特許文献２）。これらのキナーゼによるリン酸化の調節が失われた場合、多くの疾患（アルツハイマー病、炎症および癌が挙げられる）が起こり得る（非特許文献３；非特許文献４）。
【０００３】
多数の細胞シグナルが、増殖、分化およびアポトーシスを刺激し得、そしてこれらのプロセスを調節するための重要なメカニズムは、細胞周期を含み、これは、ＤＮＡ合成および有糸分裂のＧ１、Ｓ、Ｇ２およびＭ期を通じた経路を調節することによって細胞分裂を制御する。真核生物の細胞周期中の進行は、キナーゼのうちのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーによって制御される。ＣＤＫは主に、セリン／スレオニンキナーゼであり、これらは、いくつかの異なる調節サブユニット（サイクリンと呼ばれる）に結合する。異なるＣＤＫ／サイクリンのヘテロ二量体は、細胞周期内の種々のプロセスを調節し、ゆえに、ＤＣＫ４／サイクリンＤおよびＣＤＫ２／サイクリンＥは、Ｇ１期からＳ期の開始への制御を調節すると考えられている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ１とヘテロ二量体を形成するための、サイクリンＤおよびサイクリンＥのダウンレギュレーションならびにサイクリンＡのアップレギュレーションは、Ｓ期からＧ２への経路を促進する。最後に、ＣＤＫ１（Ｃｄｃ２）／サイクリンＢ（および恐らくＣＤＫ１（Ｃｄｃ２）／サイクリンＡ）の活性複合体は、Ｇ２期からＭ期への遷移を促進すると考えられている（非特許文献５によって論説されている）。ＣＤＫに関して公知の基質のいくつかは、腫瘍抑制網膜芽細胞腫タンパク質（ＲＢ）および関連するファミリーのメンバー（ｐ１０７およびｐ１３０）である（非特許文献６）。ＣＤＫ４もしくはＣＤＫ２によるＲＢのリン酸化は、Ｅ２Ｆ転写因子の放出を誘発し、これは次に、調節タンパク質の発現を促進して、細胞周期の進行および細胞増殖を刺激する。ヒトの腫瘍において、ＲＢ機能の制御は、ＲＢ遺伝子の突然変異、ＣＤＫ４の増幅、サイクリンＤおよびサイクリンＥの過剰発現、ＣＤＫ４特異的タンパク質インヒビター（ｐ１６ＩＮＫ４Ａ）の不活性化、ならびにＣＤＫインヒビターのｐ２７ＫＩＰ１のレベルにおける崩壊をとおして崩壊されることが観察されている（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。これらの機能的崩壊は、乳癌、結腸癌、胃癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌および他のヒト癌の発生の一因であると考えられている（非特許文献１０；非特許文献１１）。
【０００４】
細胞周期の経路の制御されない調節が、ヒト癌の原因であると考えられているという事実によって、低分子インヒビターによる非調節ＤＣＫ活性の阻害が、癌の処置において有益であると考えるに至った。多くの化学合成の試みが、ＣＤＫ特異的ＡＴＰ競合性インヒビターの開発に対して取り組まれてきたが、ほんの数種類の分子のみしかヒトの臨床試験には進んでいない。これらとしては、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、ロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（ＣＹＣ−２０２）および２−アミノチアゾール誘導体であるＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。
【非特許文献１】Ｍａｎｎｉｎｇ  Ｇ．、Ｗｈｙｔｅ  Ｄ．Ｂ．、Ｍａｒｔｉｎｅｚ  Ｒ．、Ｈｕｎｔｅｒ  Ｔ、Ｓｕｄａｒｓａｎａｍ  Ｓ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９８、１９１２、２００２
【非特許文献２】Ｋｏｓｔｉｃｈ  Ｍ、Ｅｎｇｌｉｓｈ  Ｊ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｖ、Ｇｈｅｙａｓ  Ｆ、Ｗａｎｇ  Ｌ、Ｑｉｕ  Ｐ、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｊ、Ｌａｚ  ＴＭ．、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ．  ３（９）、２００２
【非特許文献３】Ｃｏｈｅｎ  Ｐ．、Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２６８、５００１−５０１０、２００１
【非特許文献４】Ｃｏｈｅｎ  Ｐ．、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １、３０９−３１５、２００２
【非特許文献５】Ｍｕｒｒａｙ  Ａ．、Ｃｅｌｌ  １１６、２２１−２３４、２００４
【非特許文献６】Ｇｒａｎａ  Ｘ．、Ｇａｒｒｉｇａ  Ｊ．およびＭａｙｏｌ  Ｘ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７、３３６５−３３８３、１９９８
【非特許文献７】Ｓｈｅｒｒ，  Ｃ．、Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ｊ．、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  １３、１５０１−１５１２、１９９９
【非特許文献８】Ｈａｌｌ  Ｍ．、  Ｐｅｔｅｒｓ  Ｇ．、Ａｄｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６８、６７−１０８、１９９６
【非特許文献９】Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｔ．、Ｗｅｓｆａｌｌ  Ｍ．、Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ  Ｊ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２４、１３９−１４５、２００３
【非特許文献１０】Ｔｓｉｈｌｉａｓ  Ｊ．、Ｋａｐｕｓｔａ  Ｌ．、Ｓｌｉｎｇｅｒｌａｎｄ  Ｊ．、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．  ５０、４０１−４２３、１９９９
【非特許文献１１】Ｌｌｏｙｄ  Ｒ．、Ｅｒｉｃｋｓｏｎ  Ｌ．、Ｊｉｎ  Ｌ．、Ｋｕｌｉｇ  Ｅ．、Ｑｉａｎ  Ｘ．、Ｃｈｅｖｉｌｌｅ  Ｊ．、Ｓｃｈｅｉｔｈａｕｓｅｒ  Ｂ．、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １５４（４）、３１３−３２３、１９９９
【非特許文献１２】Ｚｈａｉ，Ｓ．、Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ  Ａ．、Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ  Ｅ．、Ｆｉｇｇ  Ｗ．、Ａｎｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ３６、９０５−９１１、２００２
【非特許文献１３】ＭｃＣｌｕｅ  Ｓ．、Ｂｌａｋｅ  Ｄ．、Ｃｌａｒｋｅ  Ｒ．、Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｌ．、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｐ．、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ  Ｍ．、Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｋ．、Ｗａｎｇ  Ｓ．、Ｚｈｅｌｅｖ  Ｎ．、Ｚｈｅｌｅｖａ  Ｄ．、Ｌａｎｅ  Ｄ．、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  １０２（５）、４６３−４６８、２００２
【非特許文献１４】Ｍｉｓｒａ  Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４７、１７１９−１７２８、２００４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ヒト疾患の処置のためにＣＤＫインヒビターを開発する必要性があり、したがって、これらの疾患の予防もしくは改変のために有用な化合物を記載することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、新規な化合物およびこれらの化合物を含む組成物、ならびにこの化合物を使用する方法に関連している。この化合物は、治療上の適用（被験体（例えば、ネコ、イヌ、ウマもしくはヒト）における疾患もしくは疾患症状の調節を含む）において有用な複素環式分子である。これらの疾患としては、アルツハイマー病、癌、糖尿病および炎症が挙げられる。この化合物（その立体異性体を含む）は、単独もしくは組み合わせた方法のいずれかで合成されて、化合物の構造的および立体化学的に異なるライブラリーをもたらす。
【０００７】
本発明において挙げられる化合物によるＣＤＫ−２阻害は、蛍光偏光置換アッセイを使用してこれらの化合物とＣＤＫ−２との間の結合親和力（Ｋｉ）を測定することによって実証および定量された。特定の実施形態において、この化合物は、アリールアミド部分で置換されるキノリン化合物である。一実施形態において、本明細書中で提供されるのは、式（Ｉ）：
【０００８】
【化４７】
2009504753.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルであって、ここで：
Ｒ０は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであって；ここで、このアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは、同じであっても異なっていてもよく、かつＱ０より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシオキソ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルヘテロシクリル、カルボキシ、シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２もしくは−Ｃ＝（ＮＯＲ５）であり、ここで、このＲ５のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；さらにここで、このアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは、同じであっても異なっていてもよく、かつＱ１より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、アルコキシオキソ、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；ここで、このＲ６のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；さらにここで、このアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよく、かつＱ２より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールオキシアリール、アミノアリール、アミノアルキルアリール、アルキルオキサ、アルキルチア、シアノアルキニル、シアノアリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシアルキル、チアアルキル、ヘテロアリール、ニトロアリール、オキサアルキル、オキサアルキニル−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり；ここで、このＲ７のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；さらにここで、このアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよく、かつＱ３より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｑ０は、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｑ１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｑ２は、水素、アルキル、アルキルオキソ、アルキルスルホニル、アリール、アリールスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアリール、ヒドロキシスルホニル、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり；そして、
Ｑ３は、水素、アルキル、アルキルアミド、アルキルオキソ、アルキルスルホニル、アルコキシオキソ、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アミノ、アリールオキシ、アリール、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、ハロ、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシスルホニル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、オキソ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２である。
【０００９】
適切な経路および方法による投与のために処方された、有効濃度の１つ以上の本明細書中で提供される化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体を含む薬学的組成物（この送達量は、ＣＤＫ−２によって調節されるかそうでなければ影響を受ける疾患もしくは障害の１つ以上の症状の処置、予防もしくは改善に関して有効である）もまた提供される。有効量および有効濃度は、このいずれの疾患もしくは障害のいずれの症状を改善するのにも有効である。
【００１０】
ＣＤＫ−２によって調節されるかそうでなければ影響を受けることが関与している疾患もしくは障害の１つ以上の症状の処置、予防もしくは改善の方法が提供される。このような方法としては、本明細書中に提供される化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体のうちの１つ以上を使用した、炎症性疾患、神経変性疾患、癌および糖尿病のうちの１つ以上の症状の処置、予防および改善の方法が挙げられる。炎症性疾患の非限定的な例（ｘａｍｐｌｅ）は、急性膵炎、慢性膵炎、ぜんそく、アレルギーおよび成人性呼吸窮迫症候群である。神経変性疾患の非限定的な例は、急性アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳虚血および他の神経変性疾患である。糖尿病の非限定的な例は、真性糖尿病および尿崩症（例えば、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病）である。
【００１１】
本方法の実施において、有効量のこの化合物もしくは治療上有効な濃度のこの化合物を含む組成物（これらは、ＣＤＫ−２媒介性疾患もしくは障害（炎症性疾患、神経変性疾患、癌、糖尿病、急性膵炎、慢性膵炎、ぜんそく、アレルギー、成人性呼吸窮迫症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳虚血、真性糖尿病、尿崩症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、乳癌、胃癌、卵巣の癌、結腸の癌、肺癌、脳癌、咽頭の癌、リンパ系の癌、尿生殖器路の癌（膀胱癌および前立腺癌を含む）、骨癌および膵臓の癌が挙げられるが、これらに限定されない）の処置のための、全身系の送達（非経口、経口もしくは静脈内送達を含む）または局所的もしくは表面的な塗布のために処方される）が、これらの疾患もしくは障害を発症している個々に投与される。量は、この疾患もしくは障害の１つ以上の症状を改善もしくは取り除くに有効である。
【００１２】
梱包物質、本明細書中に提供されている化合物もしくは組成物、またはその薬学的に受容可能な誘導体（これは、ＣＤＫ−２の活性、媒介性疾患もしくは障害を調節するのに有効である）を含む製造物品が、梱包物質内に提供されており、そしてこの化合物もしくは組成物またはその薬学的に受容可能な誘導体が、ＣＤＫ−２の活性、媒介性疾患もしくは障害を調節するために使用されていることを示しているラベルが提供される。
【００１３】
本発明の化合物は、薬学的特性を有しており；特に、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビター）であり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８が挙げられる。新規な式Ｉの化合物は、増殖性疾患（例えば、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛疾患および心臓血管疾患）の治療において有用であることが期待される。これらの疾患および障害のうちの多くは、米国特許第６，４１３，９７４号に先に列挙されており、この開示は、本明細書中に援用される。
【００１４】
さらに特定的に、式Ｉの化合物は、種々の癌（以下を含むが、これらに限定されない：癌（膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）を含む）；リンパ系の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含む））；
骨髄直系の造血腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病を含む）；
間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫を含む）；および
他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ），甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫を含む）の処置において有用であり得る。
【００１５】
一般的に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割がゆえに、インヒビターは、可逆性の細胞増殖抑制剤として作用し得、これは、異常な細胞増殖の特徴をなすあらゆる疾患のプロセス（例えば、良性前立腺増殖症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術もしくは脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショックおよび真菌性感染）の処置において有用であり得る。
【００１６】
式Ｉの化合物はまた、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の発見（Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５）１１７、７４１−７４９）によって示唆されているように、アルツハイマー病の処置においても有用であり得る。
【００１７】
式Ｉの化合物は、アポトーシスを誘発もしくは阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患における異常である。式Ｉの化合物は、アポトーシスの調節因子として、癌（本明細書中上記のタイプの癌が挙げられるが、これらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）、ＨＩＶに感染した個々のＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連した痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性が挙げられるが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中および再灌流障害に関連した虚血性損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、トキシン誘発性もしくはアルコールに関連した肝臓疾患、血液学的疾患（慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられるが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎が挙げられるが、これらに限定されない）、アスピリン過敏性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の疼痛の処置において有用である。
【００１８】
式Ｉの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。したがって、これらの因子は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。
【００１９】
式Ｉの化合物はまた、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、侵潤性癌の発症を、突然変異の事象を開始することをブロックするか、もしくは既に傷害を受けている前悪性細胞の進行をブロックすることのいずれかによって阻害することか、あるいは腫瘍再発を阻害することとして定義される。
【００２０】
式Ｉの化合物はまた、腫瘍の新脈管形成および転移を阻害することにおいても有用であり得る。
【００２１】
式Ｉの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ  １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ  １キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとしても作用し得、したがって、これは、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置において有効であり得る。
【００２２】
したがって、本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連した疾患もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物をこの哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【００２３】
本発明の化合物の薬学的特性は、多くの薬学的アッセイによって確認され得る。後に記載する例示される薬学的アッセイは、本発明の化合物およびその塩とともに実施された。
【００２４】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物にも取り組んでいる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（詳細な説明）
（Ａ．定義）
定義されていない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願および他の公開は、その全体が参考として援用される。本明細書中の用語に関する複数の定義が存在する場合には、そうでないと述べられていない限り、そのセクション内の定義が支配する。
【００２６】
上記および本開示にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【００２７】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【００２８】
「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、約２〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。「アルケニル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００３０】
「アルキレン」は、上記で定義したアルキル基から水素原子を取り除いて得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。
【００３１】
「アルケニレン」は、上記で定義したアルケニル基から水素原子を取り除いて得られる二官能基を意味する。アルケニレンの非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【００３２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含み；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、約２個〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であってもよいし、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００３３】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の同じでも異なっていてもよい「環系置換基」で必要に応じて置換され得、これは本明細書中で定義するとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環原子のうちの１個以上は炭素とは異なる元素（１つもしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の同じでも異なっていてもよい「環系置換基」によって必要に応じて置換され得、これは本明細書中で定義するとおりである。ヘテロアリールの根名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物へと必要に応じて酸化され得る。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義したアリールに縮合した上記で定義したヘテロアリールも含む。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語、「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリールの部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）も意味する。
【００３５】
「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは、上記のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００３６】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、上記のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親部分への結合は、アリールを介してである。
【００３７】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３８】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例として、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【００３９】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
【００４０】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例として、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【００４１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【００４２】
「環系置換基」は、芳香族もしくは非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、環系上の利用可能な水素にとって代わる。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じでも異なっていてもよく、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素（１つのＨがそれぞれの炭素上にある）を同時に置換する単一の部分も意味し得る。このような部分の例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられ、例えばそれらは：
【００４３】
【化４８】
2009504753.tif 000003
のような部分を形成する。
【００４４】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【００４５】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和した単環式もしくは多環式の環系を意味し、好ましくは約５〜約１０個の環原子であり、ここで、環系内の１つ以上の原子は炭素とは異なる元素であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄のどれか１つか、もしくはそれらの組み合わせである。環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとしてであり；このような保護もまた本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」によって必要に応じて置換され得、それらは本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、単一の部分（例えば、カルボニル）も意味し得、これは、環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する。このような部分の例は、ピロリドン：
【００４６】
【化４９】
2009504753.tif 000004
である。
【００４７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義したヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例として、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【００４８】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環系中の原子のうちの１個以上が炭素とは異なる元素（１個もしくは組み合わせ）（例えば、窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子）であり、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合もしくは炭素−窒素二重結合を有するものを意味する。この環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの根名の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、「環系置換基」は、上記で定義したとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、単一の部分（例えば、カルボニル）も意味し得、これは、環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する。このような部分の例は、ピロリジノン：
【００４９】
【化５０】
2009504753.tif 000005
である。
【００５０】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義した）を経て親核に結合する上記で定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。
【００５１】
本発明のヘテロ原子含有の環系において、Ｎ、ＯもしくはＳに隣接する炭素原子にはヒドロキシル基は存在せず、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素にはＮもしくはＳ基が存在しないことに注意するべきである。ゆえに、例えば、環：
【００５２】
【化５１】
2009504753.tif 000006
内では、２および５のマークの炭素に直接結合した−ＯＨは存在しない。
【００５３】
例えば、部分：
【００５４】
【化５２】
2009504753.tif 000007
のような互変異性の形態は、本発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることにも注意するべきである。
【００５５】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、ここで、アルキニルおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００５６】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００５７】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは上記に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５８】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、多種の基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００５９】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００６０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００６１】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００６２】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００６３】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は上記のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００６４】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００６５】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００６６】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００６７】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００６８】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００６９】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【００７０】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【００７１】
用語「置換された」は、示された原子上の１つ以上の水素が、記載された群から選択されたものでとって代えられており、ただし、示された原子の既存の状況下での通常の原子価を超えておらず、そして、この置換が安定した化合物を生じることを意味する。置換基および／もしくは可変物との組み合わせは、このような組み合わせによって安定した化合物を生じる限り、許容可能である。「安定した化合物」もしくは「安定した構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈な化合物を意味する。
【００７２】
用語、「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分での必要に応じた置換を意味する。
【００７３】
用語、化合物についての「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）もしくは天然供給源またはこれらの組み合わせから単離された後のこの化合物の物理的状態をいう。したがって、用語、化合物についての「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、精製プロセスまたは本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知のプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けるに十分な純度を有するこの化合物の物理的状態をいう。
【００７４】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子を有するとみなされることもまた注意されるべきである。
【００７５】
化合物中の官能基が「保護された」と称された場合、これは、この化合物が反応に供される場合に、保護された位置における望ましくない副反応を防ぐためにこの基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照することによって認識される。
【００７６】
任意の構成要素中もしくは式Ｉ中で、１つより多くの何らかの可変物（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が存在する場合、それぞれの存在箇所におけるその定義は、他の全ての存在箇所におけるその定義とは独立する。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、用語、「組成物」は、特定の要素を特定の量で含む生成物、ならびに特定の要素の特定の量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。
【００７８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中で企図される。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ内に提供されている。用語、「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物の前駆物質）を意味する。この変換は、種々のメカニズムによって（例えば、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって）起こり得て、例えば、血液中の加水分解をとおしてである。プロドラッグの使用に関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４のＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」によって、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（編）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７内に提供されている。
【００７９】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグは、酸の基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど）で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【００８０】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸より独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除くことで生じるラジカル）など）で置き換えることによって形成され得る。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、基（例えば、ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨもしくはメチルであり、そしてＹ５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５など）で置き換えることによって形成され得る。
【００８２】
本発明の一つ以上の化合物は、非溶媒和物および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和物の形態で存在し得、本発明は溶媒和物および非溶媒和物の両方の形態を包含することを意図されている。「溶媒和物」は、一つ以上の溶媒分子をもつ本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合を含む共有結合を含む。特定の実例中では、溶媒和物は単離可能で、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子内に含まれている。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８３】
本発明の１つ以上の化合物は、必要に応じて溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。ゆえに、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中のならびに水からの抗真菌性のフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、論説１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の望ましい溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解し、そしてこの溶液を結晶を形成するに十分な速度で冷却し、この結晶は、次いで、標準的な方法によって単離されることを含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光学）は、溶媒和物（もしくは水和物）としての結晶中のその溶媒（もしくは水）の存在を示す。
【００８４】
「有効量」もしくは「治療上有効な量」は、上記の疾患を阻害し、ゆえに、所望する治療効果、改善効果、阻害効果もしくは予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量を説明すると意味される。
【００８５】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸を使って形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸だが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学上受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒質中（例えば、塩を沈殿させる媒質中もしくはその後凍結乾燥を行う水性媒質中）で式Ｉの化合物とある量（例えば、等量）の酸もしくは塩基を反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。
【００８６】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から一般的に薬学的に有用な塩を形成するために適切であると考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００８７】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸のジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）など）によって、四級化され得る。
【００８８】
このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。
【００８９】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは、以下の基を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖状もしくは分枝状のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで）置換されたフェニル）あるいはアミノから選択される）；（２）スルホネートエステル（例えば、アルキルスルホニルもしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステルおよび（５）モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートエステル。ホスフェートエステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【００９０】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。このような互変異性の形態は全て、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、不斉のもしくはキラル中心を含み得て、ゆえに、さまざまな立体異性体の形態で存在し得る。ラセミ混合物を含む式（Ｉ）の化合物およびそれらの混合物のすべての立体異性体の形態は、本発明の一部となることが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス−およびトランス−の形態の両方ならびにその混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【００９２】
ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的、化学的相違を基に、当業者に周知の方法によって（例えば、クロマトグラフィー、および／もしくは分別結晶によって）、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールもしくはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラルの補助物）との反応により、そのエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、それぞれのジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解）ことによって、分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、これらは本発明の一部とみなされる。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性体の形態で存在し得ることもまた可能であり、このような形態は全て本発明の範囲内である。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形態は、本発明内に包含される。
【００９４】
本化合物（この化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含む多種の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内で企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス−およびトランス−の形態の両方ならびにその混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形態は、本発明内に包含される。）。
【００９５】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、または他の全てと、もしくは他の選択された異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようにＳ配置もしくはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されると意図される。
【００９６】
本発明はまた、同位体的に標識された本発明の化合物を包含し、これは、本明細書中に詳述した化合物と同一であるが、一つ以上の原子が、通常天然で確かめられる原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子と置換される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）が挙げられる。
【００９７】
特定の同位体的標識をした式（Ｉ）の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識をしたもの）は、化合物および／もしくは基質の組織類別アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出のし易さのために、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体を有する置換基は、より高い代謝の安定性（例えば、インビボの半減期を伸ばす、または必要投与量を下げる）から生じる特定の治療上の利点を生じ得て、ゆえに、いくつかの状況においては好ましくなり得る。同位体的標識をした式（Ｉ）の化合物は、一般的に、本明細書の後記のスキームおよび／もしくは実施例において開示される手順と類似した手順にしたがって、同位体的標識をしていない因子を適切な同位体的標識をした因子で置換することによって調製され得る。
【００９８】
式Ｉの化合物の多形形態ならびに、式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、特定の化合物もしくは薬学的組成物を投与することによる特定の障害の症状の改善は、この組成物の投与が原因であり得るもしくはこの組成物の投与に関連し得る任意の軽減（永続的であるかもしくは一時的であるか、恒久的であるかもしくは短期的であるか）を意味する。
【０１００】
本明細書中で使用する場合、ＩＣ５０は、最大応答（例えば、ＣＤＫ−２キナーゼ活性の調節）の、このような応答を測定するアッセイにおける、５０％阻害に達する特定のテスト化合物の量、濃度もしくは用量を意味する。
【０１０１】
本明細書中で使用する場合、ＥＣ５０は、用量依存の応答を、特定の応答（この応答は、特定のテスト化合物によって誘発、刺激もしくは強化される）の最大発現の５０％で引き出すような特定のテスト化合物の用量、濃度もしくは量を意味する。
【０１０２】
アミノ酸残基の場合、このような残基は、Ｌ−形態もしくはＤ−形態のいずれかであり得る。天然のアミノ酸残基の配置は一般的にＬである、特定されていない場合、残基はＬ形態である。本明細書中で使用する場合、用語、「アミノ酸」は、α−アミノ酸を意味し、これは、ラセミ体であるか、あるいはＤ−配置もしくはＬ−配置のいずれかである。アミノ酸の名称の前に「ｄ」の名称がつく（例えば、ｄＡｌａ、ｄＳｅｒ、ｄＶａｌなど）のは、アミノ酸のＤ−異性体を意味する。アミノ酸の名称の前に「ｄｌ」の名称がつく（例えば、ｄｌＰｉｐ）のは、アミノ酸のＬ−異性体とＤ−異性体との混合物を意味する。本明細書中に提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ると理解されるべきである。したがって、当業者は、インビボでエピマー化を受ける化合物に関しては、化合物をその（Ｒ）形態で投与することは、化合物をその（Ｓ）形態で投与することと同等であることを認識する。
【０１０３】
本明細書中で使用する場合、実質的に純粋とは、このような純度を評価するために当業者が使用する標準的な分析の方法（例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析（ＭＳ））によって決定される場合に、容易に検出可能な不純物を有しないように見えるくらい十分に均質であるか、もしくはさらなる精製が、物質の物理的特性および化学的特性（例えば、酵素活性および生物学的活性）を検出可能に変えないくらいに十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するための化合物の精製方法は、当業者にとって公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。このような場合、さらなる精製によって、化合物の特定の活性が強化され得る。
【０１０４】
用語、化合物についての「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、合成プロセスもしくは天然供給源またはこれらの組み合わせから単離された後のこの化合物の物理的状態をいう。したがって、用語、化合物についての「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、精製プロセスまたは本明細書中に記載するもしくは当業者に周知のプロセスから得られた後の、本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けるに十分な純度を有するこの化合物の物理的状態をいう。
【０１０５】
本明細書中で使用する場合、「ハロアルコキシ」は、Ｒがハロアルキル基であるＲＯ−を意味する。
【０１０６】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロシクリルオキシ」は、Ｒがヘテロシクリル基であるＲＯ−を意味し、ヘテロアリールオキシは、Ｒがヘテロアリール基であるＲＯ−を意味する。
【０１０７】
本明細書中で使用する場合、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換シクロアルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換ヘテロシクリル」、「置換アルキレン」、「置換アルケニレン」、「置換アルキニレン」、「置換シクロアルキレン」、「置換シクロアルケニレン」、「置換シクロアルキニレン」、「置換アリーレン」、「置換ヘテロアリーレン」および「置換ヘテロシクリレン」はそれぞれ、１個以上の置換基（特定の実施形態においては、１個、２個、３個もしくは４個の置換基）で置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、シクロアルキニレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基およびヘテロシクリレン基を意味し、ここで、この置換基は、本明細書中で定義したとおりである（例えば、一実施形態においては、Ｑ１より選択される）。
【０１０８】
本明細書中で使用する場合、「アミド」は、２価の基である−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。「チオアミド」は、二価の基である−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−を意味する。「オキシアミド」は、２価の基である−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。「チアアミド」は、２価の基である−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。「ジチアアミド」は、２価の基である−ＳＣ（Ｓ）ＮＨ−を意味する。「ウレイド」は、２価の基である−ＨＮＣ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。「チオウレイド」は、２価の基である−ＨＮＣ（Ｓ）ＮＨ−を意味する。
【０１０９】
任意の所定の置換基の数が特定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１個以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、１個以上の同じかもしくは異なるハロゲンを有し得る。別の例としては、「Ｃ１−３アルコキシフェニル」は、１個、２個もしくは３個の炭素を有する同じかもしくは異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を有し得る。
【０１１０】
本明細書中で使用する場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物についての略語は、そうでないと示されていない限り、それらの一般的使用、認識された略語もしくはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（（１９７２）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４を参照されたい）にしたがう。本明細書中で使用される略語のうちのいくつかは、以下に列挙される。
【０１１１】
（Ｂ．化合物）
一実施形態において、本明細書中で提供される組成物および方法において使用するための本明細書中で提供される化合物は、式Ｉを有しており、ここで、可変物は以下に記載するとおりである。このような実施形態の全ての組み合わせは、本開示の範囲内である。
【０１１２】
一実施形態において：
Ｒ０は−（ＣＨ２）ｎＲ４であり；ここで、ｎ＝１〜３であり、そしてＲ４は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリール、ジアルキルアミノ、ジヒドロキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ハロアリールもしくはニトロアリールであり；
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２もしくは−Ｃ＝ＮＯＲ５であり；ここで、ｎ＝１〜３であり、そしてＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；
Ｒ２は、水素、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２）、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり；ここで、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；そして、
Ｒ３は、水素、アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキニル、アルキルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、フェニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリールオキシアリール、オキサアルキル、アルキルオキサ、チアアルキル、アルキルチア、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ＣＨ＝ＣＨＲ７、Ｃ≡ＣＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｒ７、Ｃ６Ｈ４ＯＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＳＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｒ７、Ｃ６Ｈ４ＳＲ７、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＣＨ２Ｒ７もしくはＣＨ２ＯＲ７であり；そしてここで、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである。
【０１１３】
別の実施形態において、基Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、生じる化合物がＣＤＫ−２に対して阻害性の作用を有するように選択される。
【０１１４】
別の実施形態において、
Ｒ０は−（ＣＨ２）ｎＲ４であり；ここで、ｎ＝１〜３であり、そしてＲ４は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリール、ジアルキルアミノ、ジヒドロキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ハロアリールもしくはニトロアリールであり；
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２もしくは−Ｃ＝ＮＯＲ５であり；ここで、ｎ＝１〜３であり、そしてＲ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；
Ｒ２は、水素、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２）、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり；ここで、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；そして、
Ｒ３は、水素、アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキニル、アルキルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、フェニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリールオキシアリール、オキサアルキル、アルキルオキサ、チアアルキル、アルキルチア、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ＣＨ＝ＣＨＲ７、Ｃ≡ＣＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｒ７、Ｃ６Ｈ４ＯＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＳＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｒ７、Ｃ６Ｈ４ＳＲ７、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＣＨ２Ｒ７もしくはＣＨ２ＯＲ７であり；そしてここで、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒ０は、
【０１１６】
【化５３】
2009504753.tif 000008
であり、ここで、各Ｒ７は独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロもしくはハロであり；そして、ｎは０、１もしくは２である。
【０１１７】
別の実施形態において、Ｒ０は、
【０１１８】
【化５４】
2009504753.tif 000009
であり、ここで、各Ｒ８は、水素もしくはアルキルである。
【０１１９】
別の実施形態において、Ｒ０は、
【０１２０】
【化５５】
2009504753.tif 000010
である。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｒ０は、
【０１２２】
【化５６】
2009504753.tif 000011
である。
【０１２３】
別の実施形態において、Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシオキソ、アミノアルキル、アルキルヘテロシクリル、カルボキシ、シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−Ｃ＝ＮＯＲ５であって、ここで、Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルである。
【０１２４】
別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２もしくは−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、ここで、ｎ＝１〜３である。
【０１２５】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【０１２６】
【化５７】
2009504753.tif 000012
である。
【０１２７】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【０１２８】
【化５８】
2009504753.tif 000013
である。
【０１２９】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【０１３０】
【化５９】
2009504753.tif 000014
である。
【０１３１】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【０１３２】
【化６０】
2009504753.tif 000015
である。
【０１３３】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１３４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、アルコキシオキソ、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである。
【０１３６】
別の実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである。
【０１３７】
別の実施形態において、Ｒ２は、
【０１３８】
【化６１】
2009504753.tif 000016
である。
【０１３９】
別の実施形態において、Ｒ２は、
【０１４０】
【化６２】
2009504753.tif 000017
である。
【０１４１】
別の実施形態において、Ｒ２は、
【０１４２】
【化６３】
2009504753.tif 000018
である。
【０１４３】
別の実施形態において、Ｒ２は、
【０１４４】
【化６４】
2009504753.tif 000019
である。
【０１４５】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＯＨである。
【０１４６】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１４７】
別の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールオキシアリール、アミノアリール、アミノアルキルアリール、アルキルオキサ、アルキルチア、シアノアルキニル、シアノアリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルケニル、ハロアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、チアアルキル、ヘテロアリール、ニトロアリール、オキサアルキルもしくはオキサアルキニル  −ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６もしくは−（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２）であって、ここでＲ６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；ここで、このアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは、同じであっても異なっていてもよく、かつＱ３より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換される。
【０１４８】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【０１４９】
【化６５】
2009504753.tif 000020
であり、ここで、ｎは１もしくは２であり、そしてＱ１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２である。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【０１５１】
【化６６】
2009504753.tif 000021
であり、ここで、ｎは１もしくは２であり；Ｑ１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり；そして
Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−もしくは−ＯＣＨ２−である。
【０１５２】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【０１５３】
【化６７】
2009504753.tif 000022
である。
【０１５４】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【０１５５】
【化６８】
2009504753.tif 000023
である。
【０１５６】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【０１５７】
【化６９】
2009504753.tif 000024
であり、ここで、ＡはＯもしくはＳである。
【０１５８】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【０１５９】
【化７０】
2009504753.tif 000025
であり、ここで、Ｘはハロである。
【０１６０】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【０１６１】
【化７１】
2009504753.tif 000026
であり、ここで、ＸはハロもしくはＣＦ３であり、そしてＡはＯもしくはＳである。
【０１６２】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【０１６３】
【化７２】
2009504753.tif 000027
である。
【０１６４】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【０１６５】
【化７３】
2009504753.tif 000028
である。
【０１６６】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【０１６７】
【化７４】
2009504753.tif 000029
である。
【０１６８】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【０１６９】
【化７５】
2009504753.tif 000030
である。
【０１７０】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【０１７１】
【化７６】
2009504753.tif 000031
である。
【０１７２】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【０１７３】
【化７７】
2009504753.tif 000032
である。
【０１７４】
別の実施形態において、
Ｒ０はヒドロキシアリールであり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３はハロアルキルアリールである。
【０１７５】
別の実施形態において、
Ｒ０はヒドロキシアリールであり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３はアリールシクロアルキルである。
【０１７６】
別の実施形態において、
Ｒ０はヒドロキシアリールであり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３はハロアルコキシアリールである。
【０１７７】
別の実施形態において、
Ｒ０はヒドロキシアリールであり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３はアルキルである。
【０１７８】
別の実施形態において、
Ｒ０はヒドロキシアリールであり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３はハロアリールアルキルである。
【０１７９】
別の実施形態において、
Ｒ０はヒドロキシアリールであり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３はハロアリールアルケニルである。
【０１８０】
別の実施形態において、
Ｒ０はヒドロキシアリールであり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３はハロアリールアルキルである。
【０１８１】
別の実施形態において、
Ｒ０はヒドロキシアリールであり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３はアルケニルである。
【０１８２】
別の実施形態において、
Ｒ０はヒドロキシアリールであり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３はアルキニルである。
【０１８３】
別の実施形態において、
Ｒ０はヒドロキシアリールであり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ２は−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３はヘテロアリールアルキルアリールである。
【０１８４】
別の実施形態において、本明細書中で提供されている組成物および方法において使用されるための化合物は、表１に示される式を有する。表１は、代表的な化合物を、それらの分子構造（炭素および二級窒素に結合した水素原子を省略して）およびＣＤＫ−２に対するそれらの阻害効果とともに列挙している。表１において、ＩＣ５０下では、「Ａ」は、≦１μＭのＩＣ５０を表し；「Ｂ」は、＞１μＭであるが＜４０μＭのＩＣ５０を表し；そして「Ｃ」は、≧４０μＭのＩＣ５０を表す。
【０１８５】
【表１−１】
2009504753.tif 000033
【０１８６】
【表１−２】
2009504753.tif 000034
【０１８７】
【表１−３】
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【０１８８】
【表１−４】
2009504753.tif 000036
【０１８９】
【表１−５】
2009504753.tif 000037
【０１９０】
【表１−６】
2009504753.tif 000038
【０１９１】
【表１−７】
2009504753.tif 000039
【０１９２】
【表１−８】
2009504753.tif 000040
【０１９３】
【表１−９】
2009504753.tif 000041
【０１９４】
【表１−１０】
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【０１９５】
【表１−１１】
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【０１９６】
【表１−１２】
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【０１９７】
【表１−１３】
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【０１９８】
【表１−１４】
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【０１９９】
【表１−１５】
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【０２００】
【表１−１６】
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【０２０１】
【表１−１７】
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【０２０２】
【表１−１８】
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【０２０３】
【表１−１９】
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【０２０４】
【表１−２０】
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【０２０５】
【表１−２１】
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【０２０６】
【表１−２２】
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【０２０７】
【表１−２３】
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【０２０８】
【表１−２４】
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【０２０９】
【表１−２５】
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【０２１０】
【表１−２６】
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【０２１１】
【表１−２７】
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【０２１２】
【表１−２８】
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【０２１３】
【表１−２９】
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【０２１４】
【表１−３０】
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【０２１５】
【表１−３１】
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【０２１６】
【表１−３２】
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【０２１７】
【表１−３３】
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【０２１８】
【表１−３４】
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【０２１９】
【表１−３５】
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【０２２０】
【表１−３６】
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【０２２１】
【表１−３７】
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【０２２２】
【表１−３８】
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【０２２３】
【表１−３９】
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【０２２４】
【表１−４０】
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【０２２５】
【表１−４１】
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【０２２６】
【表１−４２】
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【０２２７】
【表１−４３】
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【０２２８】
【表１−４４】
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【０２２９】
【表１−４５】
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【０２３０】
【表１−４６】
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【０２３１】
【表１−４７】
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【０２３２】
【表１−４８】
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【０２３３】
【表１−４９】
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【０２３４】
【表１−５０】
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【０２３５】
【表１−５１】
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【０２３６】
【表１−５２】
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【０２３７】
【表１−５３】
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【０２３８】
【表１−５４】
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【０２３９】
【表１−５５】
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【０２４０】
【表１−５６】
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【０２４１】
【表１−５７】
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【０２４２】
【表１−５８】
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【０２４３】
【表１−５９】
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【０２４４】
【表１−６０】
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（Ｃ．化合物の調製）
本明細書中に記載される化合物は、商業用の供給源より獲得され得るか、もしくは市販の出発物質および試薬を使用して以下に示すような従来の方法によって合成され得る。例えば、化合物は、以下に提供する化学的スキームを使用して作製され得る：
【０２４５】
【化７８】
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ヨードスタチン１は、ピルビン酸およびＫＯＨを使用してジカルボン酸２に変換され得る。対応するボロン酸誘導体との標準的なカップリングを使用してＲ３が挿入され得る。Ｃ４におけるカルボキシルの適切な保護およびＣ２のカルボキシルの活性の後、６とカップリングさせて、７を得る。好ましいＲ０置換基およびＲ１置換基を作るために、６は市販であり得るか、もしくは当業者にとって公知である標準的な合成条件を使用して合成され得る。７は、上に示した条件を使用して、８、９、１０もしくは１１に変換され得る。上の経路のそれぞれは、望むようなＲ２の挿入を可能にする。
【０２４６】
本明細書中に記載される化合物は、反応混合物から分離され得、そしてカラムクロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィーもしくは再結晶のような方法によってさらに精製され得る。当業者によって理解され得るように、本明細書中の式の化合物を合成する更なる方法は、当業者にとって明らかとなる。さらに、種々の合成工程が、代替的順序もしくは順番において実施され得て、所望する化合物を得る。本明細書中に記載する化合物を合成する際に有用である合成化学の変換および保護基の方法論（保護化および脱保護化）は、当該分野において公知であり、例えば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９８９）；Ｔ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９１）；Ｌ．  ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９４）；およびＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ（編）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９５）ならびにこれらの続編に記載されるようなものが挙げられる。
【０２４７】
本発明の化合物は、薬学的特性を有しており；特に、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビター）であり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８が挙げられる。新規な式Ｉの化合物は、増殖性疾患（例えば、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛疾患および心臓血管疾患）の治療において有用であることが期待される。これらの疾患および障害のうちの多くは、米国特許第６，４１３，９７４号に先に列挙されており、この開示は、本明細書中に援用される。
【０２４８】
さらに特定的に、式Ｉの化合物は、種々の癌（以下を含むが、これらに限定されない：癌（膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）を含む）；リンパ系の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含む））；
骨髄直系の造血腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病を含む）；
間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫を含む）；および
他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ），甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫を含む）の処置において有用であり得る。
【０２４９】
一般的に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割がゆえに、インヒビターは、可逆性の細胞増殖抑制剤として作用し得、これは、異常な細胞増殖の特徴をなすあらゆる疾患のプロセス（例えば、良性前立腺増殖症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術もしくは脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショックおよび真菌性感染）の処置において有用であり得る。
【０２５０】
式Ｉの化合物はまた、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の発見（Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５）１１７、７４１−７４９）によって示唆されているように、アルツハイマー病の処置においても有用であり得る。
【０２５１】
式Ｉの化合物は、アポトーシスを誘発もしくは阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患における異常である。式Ｉの化合物は、アポトーシスの調節因子として、癌（本明細書中上記のタイプの癌が挙げられるが、これらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置、ＨＩＶに感染した個々のＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連した痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性が挙げられるが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中および再灌流障害に関連した虚血性損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、トキシン誘発性もしくはアルコールに関連した肝臓疾患、血液学的疾患（慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられるが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎が挙げられるが、これらに限定されない）、アスピリン過敏性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の疼痛の予防において有用である。
【０２５２】
式Ｉの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。したがって、これらの因子は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。
【０２５３】
式Ｉの化合物はまた、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、侵潤性癌の発症を、突然変異の事象の開始をブロックするか、もしくは既に傷害を受けている前悪性細胞の進行をブロックすることのいずれかによって阻害することとして、または腫瘍再発を阻害することとして定義される。
【０２５４】
式Ｉの化合物はまた、腫瘍の新脈管形成および転移を阻害することにおいても有用であり得る。
【０２５５】
式Ｉの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ  １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとしても作用し得、したがって、これは、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置において有効であり得る。
【０２５６】
したがって、本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連した疾患もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物をこの哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【０２５７】
本発明の化合物はまた、１つ以上の抗癌治療（例えば、放射線治療）および／もしくは１つ以上の抗癌剤（細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤（例えば、ＤＮＡ作用剤（例えば、シスプラチンもしくはドキソルビシン）が挙げられるが、これらに限定されない）；タキサン類（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）もしくはトポテカン）；チューブリン作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルもしくはエポチロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸シンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキシアミドもしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＳＣＨ  ６６３３６）、ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｎｉｂ）（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＪａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２  （Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、イレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄより）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）；ホルモン療法の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）およびゲムシタビンからなる群より選択される）と組み合わせても有用であり得る。
【０２５８】
他の抗癌剤（抗腫瘍剤としても公知）としては、ウラシルマスタード、クロルメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、ＦｒａｎｃｅからのＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコフォルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）もしくはヘキサメチルメラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５９】
組み合わせの療法を、このような投与の必要な患者に投与する場合、組み合わせた治療剤もしくはこの治療剤を含む薬学的組成物（単数もしくは複数）は、任意の順序（例えば、逐次的に、即時的に、一緒に、同時になど）で投与され得る。このような組み合わせの療法における種々の活性物の量は、異なる量（異なる投薬量）でもよいし、同じ量（同じ投薬量）でもよい。したがって、非限定的な例示的目的では、式Ｉの化合物およびさらなる治療剤は、固定量（投薬量）で、単一の投薬単位（例えば、カプセル、錠剤など）内に存在し得る。経口投与用の、２つの異なる活性化合物の固定量を含むこのような単一の投薬単位の市販例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙより入手可能）である。
【０２６０】
固定用量として処方された場合、このような組み合わせの製品は、本明細書中に記載されている投薬範囲の本発明の化合物と、本明細書中に記載されている投薬範囲の他の薬学的活性剤もしくは治療剤とを使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムチン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘発する際に、公知の細胞傷害剤と相乗作用することが見出されている（Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、（１９９５）  １０８、２８９７）。式Ｉの化合物はまた、組み合わせの処方が不適切な場合には、公知の抗癌剤もしくは細胞傷害剤と逐次的にも投与され得る。本発明は、投与の順番に限定されず；式Ｉの化合物は、この公知の抗癌剤もしくは細胞傷害剤の投与の前もしくは後のいずれかにおいて投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害活性は、抗癌剤との投与の順番によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７）  ５７、３３７５。このような技術は、当業者および担当医の技術の範囲内にある。
【０２６１】
したがって、ある局面において、本発明は、ある量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、およびある量の１つ以上の抗癌治療剤および上に列挙した抗癌剤を含む組み合わせを包含しており、ここで、この化合物／治療剤の量は、所望する治療効果をもたらす。
【０２６２】
本発明の化合物の薬学的特性は、多くの薬学的アッセイによって確認され得る。後に記載される例示される薬学的アッセイは、本発明の化合物およびその塩とともに実施された。
【０２６３】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物にも取り組んでいる。
【０２６４】
（Ｄ．薬学的組成物の処方）
本明細書中に提供される薬学的組成物は、治療上有効な量の１つ以上の本明細書中に提供される化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含み、この化合物は、ＣＤＫ−２に関連した疾患もしくは障害の症状のうちの１つ以上の予防、処置もしくは改善において有用である。ＣＤＫ−２に関連した疾患もしくは障害としては、炎症性疾患、神経変性疾患、癌および糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に提供される化合物の投与に適した薬学的キャリアとしては、投与の特定の方法に適するような当業者にとって公知な任意のキャリアが挙げられる。
【０２６５】
さらに、この化合物は、組成物中に単独の薬学的活性成分として処方されてもよいし、他の活性成分と合せられてもよい。
【０２６６】
組成物は、１つ以上の本明細書中に提供される化合物を含む。この化合物は、一実施形態においては、適切な薬学的調製物（例えば、経口投与用の、溶液、懸濁液、錠剤、分散可能な錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性錠もしくはエリキシル剤、または非経口投与用の、無菌溶液もしくは懸濁液、ならびに経皮パッチの調製物および乾性散剤の吸入器）に処方される。一実施形態において、上記の化合物は、当該分野において周知な技術および手順を使用して薬学的組成物に処方される（例えば、Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、第４版  １９８５、１２６を参照されたい）。
【０２６７】
組成物において、有効な濃度の１つ以上の化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体が、適切な薬学的なキャリアと混合される。この化合物は、処方の前に、上記のように対応する塩、エステル、エノールエーテルもしくはエステル、アセテート、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとして誘導され得る。この組成物中の化合物の濃度は、投与の際に、ＣＤＫ−２活性に関連したまたはＣＤＫ−２活性に結びついた疾患もしくは障害の症状のうちの１つ以上を処置、予防もしくは改善する量の送達に有効である。
【０２６８】
一実施形態において、組成物は、単一投薬の投与用に処方される。組成物を処方するために、化合物の重量分割したもの（ｗｅｉｇｈｔ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）は、処置される状態が軽減、予防もしくは１つ以上の症状が改善されるくらいに有効な濃度で選択されたキャリア中に溶解、懸濁、分散、もしくはそうでなければ混合される。
【０２６９】
活性化合物は、薬学的に受容可能なキャリア内に、望ましくない副作用を処置される患者に与えずに治療上有用な効果を出すに十分な量で含まれる。治療上有効な濃度は、本明細書中に記載されるインビトロおよびインビボのシステムを使用して化合物をテストすることによって経験的に決定され得、その後、ヒトへの投与に関してその決定より推定され得る。
【０２７０】
薬学的組成物中の活性化合物の濃度は、この活性化合物の吸収、不活性化および排出の速度、この化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、および投与される量、ならびに当業者にとって公知の他の要因に依存する。例えば、送達される量は、本明細書に述べるように、ＣＤＫ−２活性に関連したまたはＣＤＫ−２活性に結びついた疾患もしくは障害の症状のうちの１つ以上を改善するに十分である。
【０２７１】
一実施形態において、治療上有効な投薬は、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約５０〜１００μｇ／ｍｌの活性成分の血漿濃度を生じるべきである。別の実施形態において、薬学的組成物は、１日につき、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物の投薬を提供するべきである。薬学的投薬単位の形態は、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇもしくは１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１０００ｍｇもしくは２０００ｍｇの活性成分を提供するように調製され、一実施形態においては、投薬単位の１形態につき約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、もしくは必須成分の組み合わせを提供するように調製される。
【０２７２】
活性成分は、１回で投与されてもよいし、いくつかのより小さな用量に細分され、時間の間隔をおいて投与されてもよい。正確な投薬量および処置の持続期間は、処置される疾患の関数であることは理解されており、これらは、公知のテストプロトコルを使用して経験的に決定され得るか、もしくはインビボもしくはインビトロのテストデータからの推定によって決定され得る。濃度および投薬量の値もまた緩和される状態の重症度によって変わり得ることは注意されるべきである。任意の個々の被験体に関して、特定の投薬レジメンは、個々の必要性および、この組成物の投与の投与者もしくは管理者の専門的判断にしたがって時間経過とともに調節されるべきであるということ、ならびに本明細書中に述べる濃度の範囲は単なる例示的なものであって、特許請求される組成物の範囲もしくは実践を限定するものとは意図されないことはさらに理解されるべきである。
【０２７３】
この化合物が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化させる方法が使用され得る。このような方法は、当業者にとって公知であり、共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））の使用、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標））の使用もしくは水性炭酸水素ナトリウムへの溶解が挙げられるが、これらに限定されない。有効な薬学的組成物を処方するのに、化合物の誘導体（例えば、化合物のプロドラッグ）もまた使用され得る。
【０２７４】
この化合物を混合もしくは付加した際に、生じた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得る。生じた混合物の形態は、多くの要因（意図される投与の方法および化合物の選択されたキャリアもしくはビヒクル中への溶解度を含む）に依存する。有効な濃度は、処置される疾患、障害もしくは状態の症状を改善するに十分であり、これは経験的に決定され得る。
【０２７５】
薬学的組成物は、適切な量の化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体を含む単位投薬の形態（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口溶液もしくは懸濁液および経口溶液もしくは懸濁液、ならびにオイル−水型エマルジョン）でヒトおよび動物への投与用に提供される。薬学的に治療学的な活性化合物およびその誘導体は、一実施形態においては、単位投薬形態もしくは複数の投薬形態に処方され、そして投与される。単位投薬形態は、本明細書中で使用する場合、当該分野において公知なように、ヒトおよび動物の被験体も適しており、そして個々に梱包された物理的に分離した単位を意味する。各単位投薬は、所望する治療効果を出すに十分な前もって決定された量の治療上活性である化合物を、必要な薬学的キャリア、ビヒクルもしくは希釈剤と共同して含む。単位投薬形態の例としては、アンプルおよび注射器ならびに個々に梱包された錠剤もしくはカプセルが挙げられる。単位投薬形態は、分割してもしくはその複数で投与され得る。複数の投薬形態は、分けられた単位投薬形態で投与される、単一の容器内に梱包された複数の同一の単位投薬形態である。複数の投薬形態の例としては、錠剤もしくはカプセルのバイアル、瓶、またはパイントもしくはガロン瓶が挙げられる。したがって、複数の投薬形態は、パッケージ内で分けられていない複数の単位投薬である。
【０２７６】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上記で定義した活性化合物と、必要に応じた薬学的なアジュバントをキャリア（例えば、水、食塩水、水性ブドウ糖、グリセロール、グリコール、エタノールなど）中に溶解、分散、もしくはそうでなければ混合させ、それによって溶液もしくは懸濁液を形成することによって調製され得る。所望するのであれば、投与される薬学的組成物はまた、少量の非毒性の補助物質（例えば、潤湿剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、および他のこのような薬剤））を含み得る。
【０２７７】
このような投薬形態を調製するための実際の方法は、公知であるか、もしくは当業者にとって明らかとなる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１５版、１９７５を参照されたい）。
【０２７８】
非毒性のキャリアから構成される均等を保って、０．００５％〜１００％の範囲内で活性成分を含む投薬形態もしくは組成物が調製され得る。これらの組成物の調製の方法は、当業者にとって公知である。企図される組成物は、０．００１％〜１００％の活性成分を含み得、一実施形態では、０．１％〜９５％、別の実施形態では、７５％〜８５％である。
【０２７９】
（１．経口投与用の組成物）
経口の薬学的投薬形態は、固体、ゲルもしくは液体のいずれかである。固体の投薬形態は、錠剤、カプセル、顆粒剤およびバルクの散剤である。経口錠剤のタイプとしては、圧縮された、咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤であって、これは、腸溶性錠剤、糖衣錠剤もしくはフィルムコーティング錠剤であり得る。カプセルは、硬いかもしくは軟らかいゼラチンカプセルであり得る一方で、顆粒剤および散剤は、当業者にとって公知の他の成分と組み合わせた非発泡性もしくは発泡性の形態で提供され得る。
【０２８０】
（ａ．経口投与用の固体組成物）
特定の実施形態において、処方物は、固体の投薬形態であり、一実施形態においてはカプセルもしくは錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ剤などは、１つ以上の以下の成分もしくは同様の特性を有する化合物を含み得る：結合剤；潤滑剤；希釈剤；グリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）；崩壊剤；着色剤；甘味料；矯味矯臭剤；湿潤剤；催吐性コーティングおよびフィルムコーティング。結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガカントガム、グルコース溶液、アカシア粘滑薬、ゼラチン溶液、糖みつ、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられる。潤滑剤としては、タルク、デンプン、マグネシウムもしくはカルシウムのステアリン酸塩、セキショウシおよびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムが挙げられる。グリダントとしては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモのデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、かんてんおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては例えば、任意の認可され証明された水溶性のＦＤ  ａｎｄ  Ｃ染料、それらの混合物、およびアルミナ水和物に懸濁された水に不溶のＦＤ  ａｎｄ  Ｃ染料が挙げられる。甘味料としては、スクロース、ラクトース、マンニトールおよび人工甘味料（例えば、サッカリン、および多くのスプレー乾燥された香味料）が挙げられる。矯味矯臭剤としては、植物（例えば、果物）から抽出された天然香味料、および快適な感覚を生み出す化合物の合成ブレンド（例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチルであるが、これらに限定されない）が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、モノラウリン酸ジエチルグリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ろう、シェラック、アンモニアシェラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【０２８１】
この化合物、もしくはその薬学的に受容可能な誘導体は、その形態を胃の酸性環境から守る組成物中に提供され得る。例えば、この組成物は、その完全性を胃内で保持し、そして活性化合物を腸内で放出する腸溶性コーティング中に処方され得る。この組成物はまた、制酸性もしくは他のこのような成分と組み合わせて処方され得もする。
【０２８２】
投薬単位形態がカプセルである場合、それは、上記のタイプの物質に加えて、液体キャリア（例えば、脂肪油）を含み得る。さらに、投薬単位形態は、その投薬単位の物理的形態を改変する種々の他の物質（例えば、糖および他の腸溶剤のコーティング）を含み得る。この組成物はまた、エリキシル、懸濁液、シロップ、水、振りかけ、チューイングガムなどの成分としても投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて、スクロースを甘味料として、そして特定の保存料、色素および着色剤ならびに香味料を含み得る。
【０２８３】
活性物質はまた、所望する作用を損なわない他の活性物質もしくは所望する作用を補助する物質（例えば、制酸剤、Ｈ２ブロッカーおよび利尿剤）と混合され得もする。この活性成分は、本明細書中に記載されるような化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体である。さらに高い濃度（約９８重量％まで）の活性成分が含まれ得る。
【０２８４】
全ての実施形態において、錠剤およびカプセルの形態は、当業者にとって公知なように、活性成分の溶解を改変もしくは維持するようにコーティングされ得る。したがって、例えば、これらは、従来の腸消化性コーティング（例えば、サリチル酸フェニル、ろうおよび酢酸フタル酸セルロース）でコーティングされ得る。
【０２８５】
（ｂ．経口投与用の液体組成物）
液体の経口投薬形態としては、水性溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液、ならびに／もしくは非発泡性顆粒から再形成された懸濁液、および発泡性顆粒から再形成された発泡性調製物が挙げられる。水性溶液としては、例えば、エリキシルおよびシロップが挙げられる。エマルジョンは、水中油型もしくは油中水型のいずれかである。
【０２８６】
エリキシルは、透明で、甘みをつけられた水性アルコール調製物である。エリキシル中で使用される薬学的に受容可能なキャリアは、溶媒を含む。シロップは、糖（例えば、スクロース）の濃縮された水性溶液であって、保存薬を含み得る。エマルジョンは、二相系であって、ここで、１つの液体が小球の形態で別の液体中に分散されている。エマルジョン中で使用される薬学的に受容なキャリアは、非水性の液体、乳化剤および保存薬である。懸濁液は、薬学的に受容可能な懸濁剤および保存薬を使用する。液体の経口投薬形態に再形成される非発泡性顆粒中で使用される薬学的に受容可能な物質は、希釈剤、甘味料および潤湿剤を含む。液体の経口投薬形態に再形成される発泡性顆粒中で使用される薬学的に受容可能な物質は、有機酸および二酸化炭素のもとを含む。着色剤および矯味矯臭薬は、上記の投薬形態の全てにおいて使用される。
【０２８７】
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。保存薬の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムならびにアルコールが挙げられる。エマルジョン中で利用される非水性の液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイトおよび界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍおよびアカシアが挙げられる。甘味料としては、スクロース、シロップ、グリセリンおよび人工甘味料（例えば、サッカリン）が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素のもととしては、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、任意の認可され証明された水溶性のＦＤ染料およびＣ染料、ならびにそれらの混合物が挙げられる。矯味矯臭剤としては、植物（例えば、果物）から抽出された天然香味料、および快適な味の感覚を生み出す化合物の合成ブレンドが挙げられる。
【０２８８】
固体の投薬形態としては、例えば、炭酸プロピレン、植物油もしくはトリグリセリド中の溶液もしくは懸濁液が、一実施形態においては、ゼラチンカプセル内に被包されている。液体の投薬形態としては、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に測定される十分な量の薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水）で希釈され得る。
【０２８９】
あるいは、液体もしくは半固体の経口処方物は、活性化合物もしくは塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）および他のこのようなキャリア中に溶解もしくは分散させ、そしてこれらの溶液もしくは懸濁液を硬いもしくは軟らかいゼラチンのカプセル殻内に被包させることによって調製され得る。簡単に述べると、このような処方物としては、本明細書中に提供される化合物を含むもの、ジアルキル化されたモノ−もしくはポリ−アルキレングリコール（１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０および７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を意味する）が挙げられるが、これらに限定されない）、および１つ以上の抗酸化物質（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステルならびにジチオカルバメート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９０】
他の処方物としては、薬学的に受容可能なアセタールを含む水性アルコール溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらの処方物中で使用されるアルコールとしては、１つ以上のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に受容可能な水混和性溶媒（プロピレングリコールおよびエタノールが挙げられるが、これらに限定されない）である。アセタールとしては、低級のアルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９１】
（２．注入可能物、溶液およびエマルジョン）
一実施形態において注入（皮下、筋内もしくは静脈内のいずれか）によって特性つけられる非経口投与もまた本明細書中で企図される。注入可能なものは、従来の形態（液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとして）、注入前に液体中の溶液もしくは懸濁液に適した固体形態に、またはエマルジョンとして調製され得る。この注入可能な溶液およびエマルジョンはまた、１つ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩水、ブドウ糖、グリセロールもしくはエタノールである。さらに、所望するのであれば、投与される薬学的組成物もまた少量の非毒性の補助物質（例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解強度剤、および他のこのような薬剤（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリン））を含み得る。
【０２９２】
一定のレベルの投薬が維持されるような遅延放出性もしくは徐放性系の植え込みもまた本明細書中に企図される。簡単に述べると、本明細書中に提供される化合物は、固体の内部マトリックス（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑性もしくは非可塑性のポリ塩化ビニル、可塑性ナイロン、可塑性ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸ケイ素コポリマー、親水性ポリマー（例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのハイドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび、外ポリマー膜によって囲まれている架橋した部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル、（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルをともなう塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン）、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム  エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、および体液中に不溶のエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー）中に分散される。この化合物は、放出速度の制御工程において外ポリマー膜をとおって拡散する。このような非経口組成物中に含まれる活性化合物の割合は、その特異的特性ならびにこの化合物の活性および被験体の必要性に高く依存する。
【０２９３】
この組成物の非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与および筋内投与が挙げられる。非経口投与用の調製物としては、注入にすぐに使用できる無菌溶液、使用直前に溶液とすぐに混合できる無菌乾燥の可溶性生成物（例えば、凍結乾燥された散剤）（例えば、皮下注射用錠剤）、注入にすぐに使用できる無菌懸濁液、使用の直前にビヒクルとすぐに混合できる無菌乾燥の不溶性生成物、および無菌エマルジョンが挙げられる。この溶液は、水性もしくは非水性のいずれかであり得る。
【０２９４】
静脈投与される場合、適切なキャリアとしては、生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤および可溶化剤を含む溶液（例えば、グルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールならびにこれらの混合物）が挙げられる。
【０２９５】
非経口処方物中で使用される薬学的に受容可能なキャリアとしては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔、懸濁剤および分散剤、乳化剤、分離剤およびキレート剤、ならびに他の薬学的に受容可能な物質が挙げられる。
【０２９６】
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注入、リンガー液注入、等張性ブドウ糖注入、無菌水注入、ブドウ糖および乳酸加リンガーの注入が挙げられる。非水性の非経口ビヒクルとしては、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油および落花生油が挙げられる。静菌性もしくは静真菌性の濃度の抗菌剤（フェノールもしくはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化ベンゼトニウム）が、複数用量の容器中に梱包された非経口調製物に加えられなければならない。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびブドウ糖が挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの分離剤およびキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。薬学的なキャリアとしてはまた、水混和性ビヒクルとしては、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール；、そしてｐＨ調節剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸もしくは乳酸が挙げられる。
【０２９７】
薬学的な活性化合物の濃度は、注入が、所望する薬学的効果を生じるような有効な量を提供するように調節される。正確な用量は、当該分野において公知なように、患者もしくは動物の年齢、重量および状態に依存する。
【０２９８】
単位用量の非経口調製物は、アンプル、バイアルもしくは針を有する注射器内に梱包される。非経口投与用の全ての調製物は、当該分野において公知でありかつ行なわれているように、無菌であるべきである。
【０２９９】
実例的に、活性化合物を含む無菌の水性溶液の静脈内もしくは動脈内注入は、投与の効果的方法である。別の実施形態は、所望する薬学的効果を生じるために必要に応じて注入される活性物質を含む無菌の水性もしくは油状の溶液または懸濁液である。
【０３００】
注入可能物は、局所投与もしくは全身投与用に設計される。一実施形態において、治療上有効な投薬は、処置される組織に対して、少なくとも約０．１％  ｗ／ｗ〜約９０％  ｗ／ｗまでもしくはそれ以上（特定の実施形態においては、１％  ｗ／ｗより多い）の濃度の活性化合物を含むように処方される。
【０３０１】
この化合物は、微粒化された形態もしくは他の適切な形態に懸濁され得るか、またはより可溶な活性生成物を生成するかもしくはプロドラッグを生成するために誘導され得る。生じた混合物の形態は、多くの要素（意図される投与の方法、および選択されたキャリアもしくはビヒクル中でのその化合物の溶解度を含む）に依存する。有効な濃度は、この状態の症状を改善するに十分であり、これは経験的に決定され得る。
【０３０２】
（３．凍結乾燥された散剤）
本明細書における関心はまた、凍結乾燥された散剤であり、これは、溶液、エマルジョンおよび他の混合物として投与用に再構築され得る。これらはまた、固体もしくはゲルとしても再構築もしくは処方され得もする。
【０３０３】
無菌の凍結乾燥された散剤は、本明細書中に提供される化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体を、適切な溶媒に溶解させることによって調製される。この溶媒は、安定性を向上させる賦形剤、またはこの散剤の他の薬学的組成物、もしくはこの散剤から調製された再構築された溶液を含み得る。本明細書中で使用される賦形剤としては、ブドウ糖、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースもしくは他の適切な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。この溶媒はまた、緩衝剤（例えば、クエン酸塩、ナトリウムもしくはカリウムのリン酸塩または当業者に公知の他のこのような緩衝剤（一実施形態においては、だいたい中性ｐＨである））を含み得る。凍結乾燥後に、この溶液の無菌ろ過を、当業者に公知である標準的な条件下で行ない、所望する処方物を得る。一実施形態において、生じた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに配分される。各バイアルは、この化合物の単一投与量もしくは複数の投与量を含む。凍結乾燥された散剤は、適切な条件（例えば、約４℃〜室温）下で貯蔵され得る。
【０３０４】
この凍結乾燥された散剤の、注入用の水との再構築によって、非経口投与における使用のための処方物を得る。再構築のために、凍結乾燥された散剤は、無菌水もしくは他の適切なキャリアに加えられる。正確な量は、選択される化合物に依存する。このような量は、経験的に決定され得る。
【０３０５】
（４．表面投与）
表面用混合物は、局所投与および全身投与に関して記載されたように調製される。生じた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、それらは、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、パスタ、泡沫、エーロゾル、洗浄剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ、もしくは表面投与に適した任意の他の処方物として処方される。
【０３０６】
この化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体は、表面投与のために、エーロゾルとして（例えば、吸入によって）処方され得る。気道への投与のためのこれらの処方物は、ネブライザ用のエーロゾルもしくは溶液の形態であり得るか、またはガス注入用のミクロファイン（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ）散剤として、単独もしくは不活性キャリア（例えば、ラクトース）との組み合わせられ得る。このような場合、処方物の粒子は、一実施形態においては、５０ミクロンより小さい直径を有し、一実施形態においては、１０ミクロンよりも小さい直径を有する。
【０３０７】
この化合物は、局所塗付もしくは表面塗付（例えば、皮膚および粘膜（例えば、眼内）への表面塗布）用に、ゲル、クリームおよびローションの形態に、および眼への塗付または槽内塗付もしくは脊椎内塗付用に処方され得る。表面投与は、経皮送達に関しておよび眼もしくは粘膜への投与に関して、または吸入治療に関しても企図される。活性化合物の鼻の溶液（１つ、もしくは他の薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて）もまた投与され得る。
【０３０８】
これらの溶液、特に眼への使用が意図されるものは、０．０１％〜１０％等張液、ｐＨ約５〜７で、適切な塩とともに処方され得る。
【０３０９】
（５．他の投与経路用の組成物）
他の投与経路（例えば、経皮パッチ（イオン導入および電気泳動デバイスを含む）、および直腸投与）もまた本明細書中に企図される。
【０３１０】
経皮パッチ（イオン導入および電気泳動デバイスを含む）は、当業者にとって周知である。
【０３１１】
例えば、直腸投与用の薬学的投薬形態は、全身作用のための直腸坐剤、カプセルおよび錠剤である。本明細書中で使用される直腸坐剤は、直腸への挿入のための固形物を意味し、これは、体温で融解もしくは軟化して、１つ以上の薬学的もしくは治療的な活性成分を放出する。直腸坐剤中で使用される薬学的に受容可能な物質は、基剤もしくはビヒクルおよび融点を上げるための薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせが使用され得る。坐剤の融点を上げるための薬剤としては、鯨ろうおよびろうが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮方法によって、もしくは成形することによってのいずれかで調製され得る。直腸坐剤の重量は、一実施形態においては、約２〜３ｇｍである。
【０３１２】
直腸投与用の錠剤もしくはカプセルは、同じ薬学的に受容可能な物質を使用して、そして経口投与用の処方物に関する方法と同様の方法によって製造される。
【０３１３】
（６．標的型処方物）
本明細書中に提供される化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体はまた、処置される被験体の特定の組織、レセプターもしくは体の他の領域を標的にされるように処方され得る。多くのこのような標的化方法は、当業者にとって周知である。全てのこのような標的化方法は、即席の組成物における使用に関して本明細書中で企図される。
【０３１４】
一実施形態において、リポソーム化懸濁液（組織標的型リポソーム（例えば、腫瘍標的型リポソーム）を含む）もまた薬学的に受容可能なキャリアとして適している。これらは、当業者にとって公知である方法にしたがって調製され得る。簡単に述べると、リポソーム（例えば、多重層胞（ＭＬＶ））は、卵のホスファチジルコリンおよび脳のホスファチジルセリン（７：３モル比率）をフラスコ内部に乾燥させることによって形成され得る。二価カチオンを有しないリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の、本明細書中に提供される化合物の溶液が加えられ、そして脂質薄膜が分散するまでフラスコを振とうする。生じた小胞を洗浄して皮膜されていない化合物を除去し、遠心法によってペレット化し、その後、ＰＢＳに再懸濁させる。
【０３１５】
（７．製造物品）
この化合物もしくは薬学的に受容可能な誘導体は、梱包物質、本明細書中に提供される化合物もしくはその薬学的に受容可能な誘導体を含む製造物品（これは、ＣＤＫ−２の活性を調節するのにおいて、またはＣＤＫ−２媒介性疾患もしくは障害、またはＣＤＫ−２活性が関係している疾患もしくは障害の１つ以上の症状の処置、予防もしくは改善において有効である）として梱包物質内に梱包され得、そして、この化合物もしくは組成物またはその薬学的に受容可能な誘導体が、ＣＤＫ−２の活性を調節するため、またはＣＤＫ−２媒介性疾患もしくは障害、またはＣＤＫ−２活性が関係している疾患もしくは障害の１つ以上の症状の処置、予防もしくは改善のために使用されていることを示すラベルが提供される。
【０３１６】
本明細書中に提供される製造物品は、梱包物質を含む。薬学的生成物を梱包する際に使用するための梱包物質は、当業者にとって周知である。薬学的な梱包物質の例としては、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、瓶、ならびに選択された処方物および意図される投与方法および処置に適した任意の梱包物質が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に提供される化合物および組成物の様々な処方物が、ＣＤＫ−２が症状もしくは原因に関する媒介物質もしくは一因として関係している任意の疾患もしくは障害に対する種々の処置と同様に企図される。
【実施例】
【０３１７】
（実施例１：スクリーニングの方法）
蛍光偏光アッセイ
ＣＤＫ−２およびＣＤＫ−２／サイクリンＡに結合するリードインヒビターの親和性は、蛍光偏光置換アッセイを使用してＫｉ値を測定することによって決定された。化合物ＢＭＳ−２５０５９５の脱アセチル形態と、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７とを反応させて、化合物（ＢＭＳ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７）を生成し、これは、両方のたんぱく質に結合し、そして蛍光偏光置換のシグナルを提供した。結合アッセイを、３８４ウェルのＣｏｓｔａｒ  ＮＢＳコーティングプレートで実施した。８０ｍｌの総容量は、ＣＤＫ−２もしくはＣＤＫ−２／サイクリンＡを、それぞれ２．２ｍＭおよび０．２２ｍＭの濃度で含んだ。ＢＭＳ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７の濃度は、５０ｎＭであった。化合物の連続希釈したものを１２個のウェルに加えた。最終緩衝剤濃度は、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  ＤＴＴであった。サンプルを室温で１５分間インキュベートし、その後、それぞれ５８０ｎＭおよび６８０ｎＭの励起波長および放出波長を使用してＡｎａｌｙｓｔ  ＨＴ機器で読み取った。置換曲線を非線形回帰のあてはめによって分析して、Ｚｈａｎｇら、２００４（Ｚｈａｎｇ  Ｒ、Ｍａｙｈｏｏｄ  Ｔ、Ｌｉｐａｒｉ  Ｐ、Ｗａｎｇ  Ｙ、Ｄｕｒｋｉｎ  Ｄ、Ｓｙｔｏ  Ｒ、Ｇｅｓｅｌｌ  Ｊ、ＭｃＮｅｍａｒ  ＣおよびＷｉｎｄｓｏｒ  Ｗ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３１（２００４）１３８−１４６）による式およびＥｘｃｅｌの曲線のあてはめるツールを使用してＫｉ値を決定した。
【０３１８】
（実施例２：確認方法）
等温滴定熱量測定
等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）を使用して、いくつかのリード化合物に関する結合親和性の完全な熱力学特性を得た。ヒトＣＤＫ−２を、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５中で一晩、緩衝剤を２回変えて透析した。たんぱく質およびリガンドサンプルの両方を、２ｍｌ容量に調製した。リガンド溶液を調製するために、２０ｍｌの１０ｍＭの化合物のストック（ＤＭＳＯ中）を、２ｍｌの緩衝剤に加えた。リガンドサンプルに加えたＤＭＳＯ濃度を調和するために、２０ｍｌのＤＭＳＯも２ｍｌのたんぱく質サンプルに加えた。ＭｉｃｒｏＣａｌ  ＭＣＳ  ＩＴＣ（Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ、ＭＡ）および含まれているソフトウェアを使用して、滴定および分析を実施した。２０℃および３５０ｒｐｍの速度での混合でＩＴＣ測定を実施した。注入容量は、１５〜１８ｍｌで変化し、そして各滴定に関して３６０秒を記録した。はっきりしたベースラインが観察されない場合、ブランク滴定を実施して、未処理のデータから控除した。
【０３１９】
（実施例３：親和性の比較方法）
温度依存性円二色性
リードインヒビターの親和性の順番を位置づけることができることは、薬剤の発見においてしばしば重要である。このような方法の一つは、温度依存性円二色性（ＴｄＣＤ）である。約１０〜２０ｍＭのインヒビター濃度を使用した場合、ナノモル〜マイクロモルのリードの親和性の順序を位置づけ、そして推定し得る。ＴｄＣＤは、たんぱく質サンプルの温度を上昇させることによってたんぱく質のほぐれを誘発し、そして、遠紫外線の楕円率の変化を測定する（これは、たんぱく質の二次構造の変化を検出する）ことによってほぐれた種類の増加を検出する方法である。リガンド結合していない（ｕｎｌｉｇａｎｄｅｄ）たんぱく質のほぐれる中間温度をＴｍという。たんぱく質サンプルへのインヒビターの付加は、たんぱく質に結合した化合物が天然状態を安定化させるので、Ｔｍを上昇させる。化合物の親和性が高くなればなるほど、より高い親和性の化合物を解離させるために増大したエネルギーが必要となるので、見かけ上のＴｍは高くなる。Ｔｍ値からのリガンドの親和性を推定することに関する理論上の説明は、Ｂｒａｎｄｔｓ  ａｎｄ  Ｌｉｎ  （１９９０）（Ｂｒａｎｄｔｓ，  Ｊ．  Ｆ．  ａｎｄ  Ｌｉｎ，  Ｌ−Ｎ、  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０  ２９、６９２７−６９４０）によって詳しく記載されている。３つの対照化合物（ＢＭＳ−２５０５９５、Ｐｕｒｖａｌｏｎａｌ  Ｂ、ＡＧ−１２２７５）を、ＩＴＣによって分析し、その後、ＴｄＣＤ法によって特性付けた。ＩＴＣから得たＫｄ値を使用して、本研究者らは、各化合物に関して、Ｔｍ対Ｌｏｇ（［Ｌｆｒｅｅ］／Ｋｄ）に関する標準曲線を作成することができたが、この［Ｌｆｒｅｅ］は、Ｔｍ温度における非結合リガンドの濃度である。ＴｄＣＤによってＴｍを測定した後、この標準曲線を使用して化合物のＫｄを決定する。ＴｄＣＤ法の型どおりの使用によって、たんぱく質に結合するリード化合物の親和性を推定するための比較的速い分析ができる。
【０３２０】
６セルのペルチェ（ｐｅｌｔｉｅｒ）温度制御されたＪａｓｃｏ８１０分光偏光計を使用して、温度依存性のたんぱく質のほぐれのプロフィールを測定した。０．１ｃｍのパッチの長さのセルを使用し、そしてたんぱく質の濃度は、０．２ｍｇ／ｍｌ（６ｍＭ）であった。緩衝剤は、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５であった。ＴｄＣＤ測定において、波長を２３０ｎｍに調節した。１℃／分の温度速度を使用し、そして各温度における１サンプルあたり４秒の統合を記録した（０．５℃毎）。４ｎｍのバンド幅を使用して、ノイズに対するシグナルを改善した。
【０３２１】
（実施例４：合成）
全体的な実験注意
ＮＭＲスペクトルは、Ｍｅｒｃｕｒｙｐｌｕｓ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計（Ｖａｒｉａｎ）を必要とした。
【０３２２】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ（四重極、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧インターフェースエレクトロスプレー（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ）））を使用して、キャピラリーの電圧を３５００Ｖに設定し、そしてポジティブモードで実施して、ＬＣ−ＭＳデータを得た。
【０３２３】
Ｃ１８逆相カラムを使用した逆相クロマトグラフィー（２０ｍＬ／分の流速で、水中０．１％トリフルオロ酢酸〜９５：５  アセトニトリル：水の勾配で）をとおした精製を完了させた。ＵＶ（Ｇｉｌｓｏｎ、２５４ｎｍ）もしくは質量スペクトル（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ  ｍｏｄｅｌ  ＳＬ）のシグナルを使用して、サンプルを収集した。
【０３２４】
ＫＰ−ＳＩＬ  ３２−６３ｕｍのカラム、フラッシュカートリッジ  １２＋Ｍもしくは２５＋Ｍを有する６０Ａを使用したＱｕａｄ  ＵＶ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐ／Ｎ  ０７０５２）を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ機器で通常相のシリカゲルクロマトグラフィーをかけた。
【０３２５】
（一般的に使用される略語）
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡｃＯＨ  酢酸
（Ｂｏｃ）２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート
ＣｕＴＣ  チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ  ジシクロヘキシル尿素
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ：  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣｌ（ＥＤＣ）  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
Ｈｅｘ  ヘキサン
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−Ｈｙｄｒｏｚｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＢＨ４  水素化ホウ素リチウム
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ｍＣＰＢＡ  メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＳＭｅ  ナトリウムメチルスルフィド
Ｐｄ２（ＯＡｃ）  酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＰＦＰ  ペンタフルオロフェノール
ＰＭＢ  ｐ−メトキシベンジル
Ｐｙｒ  ピリジン
ＲＴ  室温
ＳｉＯ２  シリカゲル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ  トリメチルシリル
Ｚｎ（ＣＮ）２  シアン化亜鉛
（合成実施例１）
【０３２６】
【化７９】
2009504753.tif 000094
パートＡ：
１−アミノ−２−プロパノール（１）（４．６ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（１１．５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７．１６ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の混合物を、０℃で３時間攪拌した。水（５０ｍＬ）をこの反応混合物に加え、生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーによって、１０：１  ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃで溶出することによって精製して、１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−プロパノール（１２．９ｇ、１００％）を油状物として得た。
【０３２７】
【化８０】
2009504753.tif 000095
パートＢ：
塩化オキサリル（３７ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ溶液、７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃、アルゴン下で、ＤＭＳＯ（７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、−７８℃で２０分間攪拌し、そして、１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−プロパノール（２）（１２．９ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の溶液をこの混合物に加えた。この混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（２１ｍＬ）をこの混合物に加えた。この混合物を室温まで温め、そして、１Ｎの塩酸、続いて水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−プロパノン（１０．２ｇ、８１％）を固体として得、これを次の工程でこれ以上精製せずに使用した。
【０３２８】
【化８１】
2009504753.tif 000096
パートＣ：
１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−プロパノン（３）（８．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液および１Ｎの塩酸溶液（４６ｍＬ）を、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１０％）の存在下、水素ガス（１ａｔｍ）下で室温で４時間攪拌した。この混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、１−アミノ−２−プロパノン（４．６ｇ、１００％）を塩酸塩の白色固体として得た。
【０３２９】
【化８２】
2009504753.tif 000097
パートＤ：
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を、０℃で０．５時間攪拌した。この混合物に、１−アミノ−２−プロパノン塩酸塩（４）（２７２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（５５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で０．５時間攪拌し、そして室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして残渣を水で粉砕して、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−プロピル）−プロピオンアミド（５）を、固体（５００ｍｇ、８８％）として得た。
【０３３０】
【化８３】
2009504753.tif 000098
パートＥ：
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−プロピル）−プロピオンアミド（５）（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２ｍＬ）中の溶液に、濃硫酸（０．２ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を、５５〜６０℃で２時間攪拌し、その後、酢酸ナトリウム（２００ｍｇ）を加え、そしてこの混合物を真空中で濃縮した。残渣に冷水（１０ｍＬ）を加え、沈殿した固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させ、そして生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％酢酸エチル）で精製して、酢酸  ４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−フェニルエステル（１１０ｍｇ、５６％）を、明るい黄色の固体として得た。
【０３３１】
【化８４】
2009504753.tif 000099
パートＦ：
酢酸４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−フェニルエステル（６）（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の、エタノール（５ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。この反応混合物を、氷浴中で冷却し、固体が形成され、そしてろ過した。この固体を、冷たいエタノール（２ｍＬ）で洗浄し、そして合わせたろ液の溶液を濃縮して、粗製生成物を得、これを、これ以上精製せずに、直接使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１９３．１（Ｍ＋１）。
【０３３２】
（合成実施例２）
【０３３３】
【化８５】
2009504753.tif 000100
パートＡ：
［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−ホルミル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびグリオキシル（２２０ｍｇ、４０％  １．４ｍｍｏｌ）を含んだ、メタノール（１０ｍＬ）中の混合物に、１４０ｍｇのＮＨ３を含んだメタノール溶液を０℃で加えた。この反応混合物を、０℃で２時間攪拌し、その後、室温で一晩静置した。溶媒を除去した後、残渣をＨＰＬＣによって精製して、８０ｍｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．１（Ｍ＋１）。
【０３３４】
パートＢ：
［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、９：１のＴＦＡ：Ｈ２Ｏを加えた。室温で２０分間攪拌した後、ＴＦＡを真空下で除去した。粗製生成物を、これ以上精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３．２（Ｍ＋１）。
【０３３５】
（合成実施例３）
【０３３６】
【化８６】
2009504753.tif 000101
パートＡ：
［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３の、ＤＭＦ中の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物を、ＨＰＬＣを使用して精製した（３０ｍｇ、７２％収率）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．３（Ｍ＋１）。
【０３３７】
パートＢ：
［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、９：１  ＴＦＡ：Ｈ２Ｏを加えた。室温で２０分間攪拌した後、真空下でＴＦＡを除去した。粗製生成物をこれ以上精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．２（Ｍ＋１）。
【０３３８】
（合成実施例４）
【０３３９】
【化８７】
2009504753.tif 000102
パートＡ：
［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−ホルミル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトシルメチルイソシアニド（１５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の、メタノール（５ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。この混合物を、室温まで冷却し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そして、分取用ＨＰＬＣを使用して精製して、１１０ｍｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．２（Ｍ＋１）。
【０３４０】
パートＢ：
［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−オキサゾール−５−イル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（１１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、９：１  ＴＦＡ：Ｈ２Ｏを加えた。室温で２０分間攪拌した後、真空下でＴＦＡを除去した。粗製生成物をこれ以上精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．１０（Ｍ＋１）。
【０３４１】
（合成実施例５）
【０３４２】
【化８８】
2009504753.tif 000103
パートＡ：
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（１）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドアセタール中の溶液を、還流で１．５時間加熱した。溶媒をエバポレートさせた後、残渣を、酢酸（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてヒドラジン水和物（１５μＬ）を加えた。この反応物を、９０℃で１．５時間攪拌し、そして室温で一晩静置した。酢酸を除去した後、残渣を分取用ＨＰＬＣを使用して精製して、１００ｍｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋１）。
【０３４３】
パートＢ：
２（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の、エタノール（５ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。この反応混合物を、氷浴中で冷却し、固体が形成され、そしてろ過した。この固体を、冷たいエタノール（２ｍＬ）で洗浄し、ろ液をあわせて、そして乾燥状態までエバポレートした。粗製生成物を、これ以上精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．２（Ｍ＋１）。
【０３４４】
（合成実施例６）
【０３４５】
【化８９】
2009504753.tif 000104
パートＡ：
水素化ホウ素リチウム（１７０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の氷冷混合物に、ＭｅＯＨ（０．３１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）および２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１）（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を、１０分にわたって１滴ずつ加えた。生じた混合物を、０℃で６分間、そして室温で１５分間攪拌し、この時、ＴＬＣによる分析は、出発物質の完全消費を示した。この混合物を０℃まで冷却し、氷酢酸を一滴ずつ加えることによってクエンチングし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機抽出物を、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウムで）、そして濃縮して、２を、油状物として得た（０．８７ｇ、９４％）。
【０３４６】
【化９０】
2009504753.tif 000105
パートＢ：
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９８、９、３８４１−３８５４）の手順の改変したものにしたがって、［１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２）（２．２８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３．９６ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（７．３８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の混合物を、室温で４日間攪拌し、この時、ＴＬＣによる分析は、出発物質の完全消費を示した。この反応混合物をセライトをとおしてろ過し、そして油状物まで濃縮し、そしてこれをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけて、３を、薄い黄色の油状物として得た（１．９８ｇ、８４％）。
【０３４７】
【化９１】
2009504753.tif 000106
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ４に関して計算された質量  ３７１．２１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
パートＣ：
脱ガスおよびアルゴンで浄化した［１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンジル）−２−メトキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３）（１．９８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、パラジウム（活性炭素上１０ｗｔ％、４００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を再び脱ガスさせ、水素で浄化し、そして水素雰囲気下で室温で一晩攪拌した。その後、この混合物をセライトをとおしてろ過し、そして濃縮して、４を油状物として得た（１．１７ｇ、９３％）。
【０３４９】
【化９２】
2009504753.tif 000107
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ２に関して計算された質量  ２３７．１７、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
（合成実施例７）
【０３５１】
【化９３】
2009504753.tif 000108
パートＡ：
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−アルデヒド（１）（２００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン  ＨＣｌ（４７ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（２３０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の、乾燥エタノール（１５ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮して、白色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％  酢酸エチル／ジクロロメタン）による更なる精製によって、２を、白色固体として得た（１１０ｍｇ、５１％）。
【０３５２】
【化９４】
2009504753.tif 000109
パートＢ：
化合物２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡカクテル（１．５ｍＬ）（トリフルオロ酢酸：水  ９５：５）の混合物を、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を、アセトニトリル／水（１：１、３ｍＬ）でクエンチングし、そして濃縮した。残渣を、アセトニトリル（１ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で希釈し、そして室温で３０分間攪拌し、その後、濃縮して、化合物３をＨＣｌ塩として得た（８５ｍｇ、９４％）。
【０３５３】
【化９５】
2009504753.tif 000110
（合成実施例８）
【０３５４】
【化９６】
2009504753.tif 000111
パートＡ：
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに設置された丸底フラスコに、（１）（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（１．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、還流まで加熱し、そして生成された水を収集した。２時間還流した後、溶媒を除去した。残渣を、１Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性化し、ろ過し、そして水で洗浄し、乾燥させて、２．２ｇの（２）を得た。
【０３５５】
【化９７】
2009504753.tif 000112
パートＢ：
化合物２（１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、０℃まで冷却し、そしてＥＤＣ．ＨＣｌ（０．９５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、この反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、１，４−ジオキサン（０．５Ｍ、１５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）中のアンモニアの溶液をこの反応混合物に０℃で加え、そして生じた混合物を、０℃で３０分、そして室温で１時間攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配し、生じた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２％  メタノール／ジクロロメタン）によるさらなる精製によって、化合物３を白色固体として得た（０．８９ｇ、９０％）。
【０３５６】
【化９８】
2009504753.tif 000113
パートＣ：
化合物３（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のピリジン（４．８ｍＬ、６０．１２ｍｍｏｌ）中の溶液に、オキシ塩化リン（７０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で１滴ずつ加えた。生じた混合物を、０℃で４時間攪拌した。この反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（６×）で抽出した。生じた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、ベージュ色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％  酢酸エチル／ジクロロメタン）によるさらなる精製によって、化合物４を白色固体（１５２ｍｇ、８１％）として得た。
【０３５７】
【化９９】
2009504753.tif 000114
パートＤ：
化合物４（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、塩酸トリエチルアミン（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１０１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）を加えた。生じた混合物を、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を、残渣まで濃縮して、これを、分取用ＬＣによって精製して、化合物５（７２ｍｇ、６５％）を得た。
【０３５８】
【化１００】
2009504753.tif 000115
パートＥ：
化合物５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（４６μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を６０℃で３時間加熱し、その間に、白色の沈殿物が形成された。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、そしてろ液を白色固体まで濃縮し、これを分取用ＬＣによってさらに精製して、化合物６を白色固体として得た（４９ｍｇ、７１％）。
【０３５９】
【化１０１】
2009504753.tif 000116
（合成実施例９）
【０３６０】
【化１０２】
2009504753.tif 000117
パートＡ：
合成実施例８、パートＡ〜Ｄに記載の手順にしたがって化合物１を調製した。
【０３６１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１（２９４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（５２μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭと水とに分配し、そして生じた有機層を、０．１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して黄色の油状物を得た。分取用ＬＣによるさらなる精製によって、化合物２を白色固体（４４ｍｇ、２９％）として、そして化合物３を白色固体（１３７ｍｇ、９１％）として得た。
【０３６２】
【化１０３】
2009504753.tif 000118
【０３６３】
【化１０４】
2009504753.tif 000119
パートＢ：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１９．４μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を６０℃で３時間加熱し、その間に白色の沈殿物が形成された。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、そしてろ液を白色固体まで濃縮し、そしてこれを分取用ＬＣによってさらに精製して、化合物４を白色固体（２２ｍｇ、７１％）として得た。
【０３６４】
【化１０５】
2009504753.tif 000120
パートＣ：
化合物３（１３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（６０．５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を６０℃で３時間加熱し、その間に白色の沈殿物が形成された。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、そしてろ液を白色固体まで濃縮し、そしてこれを分取用ＬＣによってさらに精製して、化合物５を白色固体（７５ｍｇ、７８％）として得た。
【０３６５】
【化１０６】
2009504753.tif 000121
（合成実施例１０）
【０３６６】
【化１０７】
2009504753.tif 000122
パートＡ：
無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（１）（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルアミン（１．５等量）およびＤＩＥＡ（４６３μｌ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＨＡＴＵ（５０６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。反応混合物を、室温まで温め、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％  酢酸エチル／ジクロロメタン）によるさらなる精製によって、化合物２を白色固体（２１５ｍｇ、６９％）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝  １．８５分（５分、  ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に関して計算された質量  ３５０．２２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７２３．４（２Ｍ＋Ｎａ）。
【０３６７】
パートＢ：
化合物２（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡカクテル（３ｍＬ）（トリフルオロ酢酸：水、９５：５）の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、アセトニトリル／水（１：１、６ｍＬ）でクエンチングし、そして濃縮した。残渣を、アセトニトリル（２ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈し、そして室温で３０分間攪拌し、その後、濃縮して、化合物３を塩酸塩（１２６ｍｇ、９６％）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．４分（５分、ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２に関して計算された質量  １９４．１１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９５．１（Ｍ＋１）。
【０３６８】
（合成実施例１１）
【０３６９】
【化１０８】
2009504753.tif 000123
パートＡ：
４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１）（０．５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（０．１８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のニトロエタン（４ｍＬ）中の混合物を一晩還流した。反応混合物を黄色の固体まで濃縮し、そしてこれをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）によってさらに精製して、化合物２を黄色の固体（０．５５ｇ、８７％）として得た。
【０３７０】
【化１０９】
2009504753.tif 000124
パートＢ：
ＬＡＨ（１．６３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．６３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ中の化合物２（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ加え、そして生じた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応を水（３ｍＬ）、続いて１５％ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチングし、この時に、ペースト状の固体が形成された。固体をろ過し、そして層を分離させた。エーテル層を、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化させ、層を分離させ、そして水層を、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液および氷で塩基性化させた。アミン生成物を、エーテル中に抽出させ、硫酸ナトリウムでエーテルを乾燥させ、そして濃縮して、化合物３を白色固体（１４５ｍｇ、８１％）として得た。
【０３７１】
【化１１０】
2009504753.tif 000125
（合成実施例１２）
【０３７２】
【化１１１】
2009504753.tif 000126
パートＡ：
熱い３３％水性ＫＯＨ（６６ｍＬ）中の５−ヨードイサチン（１）（１０．０ｇ、４４．２４ｍｍｏｌ）に、ピルビン酸（５．４０ｍＬ、７７．４２ｍｍｏｌ）を加えた。非常に濃密かつ不均一な反応混合物を、４０℃まで加熱し、そして１２時間静置した。反応混合物を、冷たい３３％水性ＫＯＨ（１００ｍＬ）で希釈した。カリウム塩をろ過し、３３％水性ＫＯＨ（５０ｍＬ）および冷たいエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。その後、カリウム塩を水（３００ｍＬ）中に溶解させ、濃ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化させて、その結果沈殿物が形成された。ろ過により白色の沈殿物２を除去し、真空下で１０時間乾燥させて、オフホワイト色の固体（９．５６ｇ、７３％）を得た。
【０３７３】
【化１１２】
2009504753.tif 000127
パートＢ：
（２）（２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６．２ｇ、２９．０、ｍｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（１．１２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１２８ｍｍｇ、０．１等量）を含む、水（５０ｍＬ）中の混合物を、Ａｒで浄化し、そして５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をセライトをとおしてろ過し、そしてろ液を、２Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性化した。形成された固体をろ過により収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。この粗製生成物を次の工程で直接使用した。
【０３７４】
パートＣ：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物３（５．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ペンタフルオロフェノール（９．２２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）、その後１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液）（５０．１ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣を、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、その後、室温で３０分間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、そしてろ液を濃縮して、オレンジ色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）によるさらなる精製によって、化合物４を黄色の固体（６．６ｇ、６３％）として得た。
【０３７５】
【化１１３】
2009504753.tif 000128
パートＤ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物４（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｌ−チロシン−（Ｂｕｔ）−ＯＭｅ  ＨＣｌ（０．９等量）をＴＨＦ溶液（１ｍＬ）として、続いてＤＩＥＡ（１．１等量）を、０℃で加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして室温で一晩攪拌した。化合物５を、これ以上精製せずに使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳによって、化合物５がこの反応の主な生成物であることを確認した。
【０３７６】
【化１１４】
2009504753.tif 000129
パートＥ：
パートＤの粗製の反応混合物に、水（３等量）、続いてＤＩＥＡ（２等量）を室温で加えて、化合物６を調製した。生じた混合物を、室温で４時間攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳによって、化合物６がこの反応の主な生成物であることを確認した。この反応混合物を濃縮した。分取用ＬＣによる更なる精製によって、化合物６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝  ２．２７分（５分、ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓに関して計算された質量  ５３２．１７、実測ＬＣ−ＭＳ  ５３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
パートＦ：
１，４−ジオキサン（０．５Ｍ）（１．５等量）中のアンモニア溶液、続いてＤＩＥＡ（２等量）を、パートＤからの化合物５に室温で加えることによって、化合物７を調製した。生じた混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、そして先に記載したＴＦＡプロトコルにしたがって脱保護化した。分取用ＬＣによるさらなる精製によって、化合物７を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６５分（５分、ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓに関する計算された質量  ４７５．１２、実測ＬＣ−ＭＳ  ４７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
（合成実施例１３）
【０３７９】
【化１１５】
2009504753.tif 000130
パートＡ：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１（合成実施例１２、パートＡ中に記載されている実験手順にしたがって調製する）（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ペンタフルオロフェノール（９．２２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）、その後、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液）（５０．１ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、その後、室温で３０分間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、そしてろ液を黄色の固体まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）によるさらなる精製によって、化合物２を、黄色の固体（６．６ｇ、６３％）として得た。
【０３８０】
【化１１６】
2009504753.tif 000131
パートＢ：
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のジＰＦＰエステル２（４．０４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．８５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＤＩＥＡ（２．２５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、そして生じた黄色の混合物を０℃で４時間、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を、茶色の油状物まで濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけて、３（３．３９ｇ、７６％）を得た。
【０３８１】
【化１１７】
2009504753.tif 000132
パートＣ：
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のモノＰＦＰエステル３（３．３９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−メトキシベンジルアルコール（ＰＭＢ−ＯＨ）（１．２２ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、そして生じた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、茶色の油状物まで濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけて４（１．９ｇ、６０％）を得た。
【０３８２】
【化１１８】
2009504753.tif 000133
パートＤ：
アルゴンで浄化されたＰＭＢエステル４（１９．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトをとおしてろ過して、Ｓｕｚｕｋｉカップリングした粗製生成物５を得、これをこれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０３８３】
パートＥ：
化合物５を、９５：５  ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）で処理し、そして室温で２時間攪拌し、この時、ＬＣＭＳによる分析は、生成物の形成を示した。１：１  ＡＣＮ：Ｈ２Ｏを加えることによって、この反応混合物をクエンチングし、濃縮し、そして逆相分取用ＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製して、６を、白色固体として得た（凍結乾燥後）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（５分；ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ６に関する計算された質量  ５３８．１４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
（合成実施例１４）
【０３８５】
【化１１９】
2009504753.tif 000134
パートＡ：
アルゴンで浄化されたＰＭＢエステル１（４５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびトランス−２−（４−フルオロフェニル）ビニルボロン酸（１０．６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトをとおしてろ過し、そして濃縮して、残渣を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけて、２を、蛍光色の油状物として得た。
【０３８６】
【化１２０】
2009504753.tif 000135
パートＢ：
合成実施例１３、パートＥに記載のＴＦＡの脱保護化の手順にしたがって、化合物３を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９３分（５分；ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６に関して計算された質量  ５１４．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
パートＣ：
脱ガスおよびアルゴンで浄化されたＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２（３０ｍｇ）の溶液に、パラジウム（活性炭素上１０ｗｔ％、６ｍｇ）を加えた。この反応混合物を再び脱ガスし、水素で浄化し、そして水素雰囲気下で室温で一晩攪拌し、この時、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全消費を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトをとおしてろ過して、粗製の生成物４を得、これをさらに精製せずに、次の工程で使用した。
【０３８８】
パートＤ：
合成実施例１３、パートＥに記載のＴＦＡの脱保護化の手順にしたがって、化合物５を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．２５分（１０分；ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ２Ｏ６に関して計算された質量  ５１６．１７、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
（合成実施例１５）
【０３９０】
【化１２１】
2009504753.tif 000136
パートＡ：
熱い３３％水性ＫＯＨ（４０ｍＬ）中の５−メチルイサチン（１）（５ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ）に、ピルビン酸（３．７７ｍＬ、５４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。非常に濃密かつ不均一な反応混合物を、４０℃まで加熱し、そして１２時間静置した。反応混合物を、冷たい３３％水性ＫＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。カリウム塩をろ過し、３３％水性ＫＯＨ（３０ｍＬ）および冷たいエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、カリウム塩を水（１５０ｍＬ）中に溶解させ、濃ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化させて、その結果沈殿物が形成された。ろ過により薄い茶色の沈殿物を除去し、そして真空下で１０時間乾燥させて、化合物２をベージュ色の固体（７．２ｇ、１００％）として得た。
【０３９１】
【化１２２】
2009504753.tif 000137
パートＢ：
メタノール（１７０ｍＬ）中の化合物２（７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化チオニル（２０ｍＬ）を一滴ずつ加えた。反応物を、還流で一晩加熱した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製して、化合物３を、黄色の固体（５．７ｇ、７３％）として得た。
【０３９２】
【化１２３】
2009504753.tif 000138
パートＣ：
四塩化炭素（２５ｍＬ）中の化合物３（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを２回排気し、そしてアルゴンで充填し返した。過酸化ベンゾイル（２３．２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をこの反応物に加え、反応フラスコを排気し、そしてアルゴンで充填し返した。生じた混合物を、アルゴン雰囲気下で還流で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてろ過した。ろ液をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、化合物４を黄色の固体（２６２ｍｇ、８１％）として得た。
【０３９３】
【化１２４】
2009504753.tif 000139
パートＤ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のフェノール（３６．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１０分間攪拌し、続いて、化合物４（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトをとおしてろ過し、そしてろ液を濃縮して、油状物を得た。分取用ＬＣによるさらなる精製によって、化合物５をオレンジ色の油状物（３０．５ｍｇ、３８％）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０１分（５分、ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ５に関して計算された質量  ３５１．１１、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．０（Ｍ＋１）。
【０３９４】
パートＥ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物５（３４．５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、そして２つの相を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、化合物６を薄い黄色の固体（２９ｍｇ、９２％）として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  １．３６分（５分、ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｎ１３ＮＯ５に関して計算された質量  ３２３．０８、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．０（Ｍ＋１）。
【０３９５】
（合成実施例１６）
【０３９６】
【化１２５】
2009504753.tif 000140
パートＡ
アセチレンジカルボン酸ジメチル（２．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ヨードアニリン（４．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。生じた混合物を室温で３時間攪拌し、続いて、減圧下でＭＥＯＨを除去して油状物を得た。この油状物を、ジフェニルエーテルに溶解させ、そして２６０℃まで加熱し、１時間攪拌した。その後、この混合物を室温まで冷却し、そして固体をろ過により収集し、そしてジフェニルエーテルで洗浄して、生成物１（５．８ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
パートＢ
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のメチルエステル１（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、５０℃まで加熱し、そしてアルゴン下で一晩攪拌した。その後、ＭｅＯＨを除去し、水相を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして３Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨ値を４〜５に調節した。形成された沈殿物をろ過によって収集し、そして冷水で洗浄した。減圧下で乾燥させた後、生成物２を黄色がかった固体（３．０８ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
パートＣ
３０ｍＬの脱ガスされたＨ２Ｏ中の、６−ヨード−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で、８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、ろ過により固体を収集し、冷たいＨ２Ｏおよびアセトンで洗浄した。その後、これを２０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで処理して、生じた黄色がかった固体を再びろ過し、そして冷たいＨ２Ｏで洗浄した。真空下でＰ２Ｏ５で乾燥させて１．２５ｇ（７５％）の生成物３を黄色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
パートＤ
２０ｍＬのオキシ塩化リン中の６−（３−トリフルオロメチル）フェニル−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（１．１５ｇ、３．４５ｍｏｌ）の溶液を、３時間還流し、その後、室温まで冷却した。この溶液を乾燥状態まで真空下で濃縮して、黒色固体を得、これをさらに精製せずに、次の工程で直接使用した。
【０４００】
パートＥ
その後、４を、２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、そして０℃まで冷却した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、続いて、ｔ−Ｂｕ−チロシンアミン（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で１２時間攪拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和した水性ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン〜ＤＣＭ）によって精製して、生成物５（１．９２ｇ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
パートＦ
ドライＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を室温で３０分攪拌し、その後、４０℃までさらに１０分間加熱した。４−クロロキノリンの出発物質４（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を加熱し、そして８０℃で一晩攪拌した。冷却後、この混合物を逆相分取用ＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製して、生成物６を黄色がかった固体（２１ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
パートＧ
化合物６（１２ｍｇ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。減圧によって溶媒を除去し、そして残渣を、分取用ＬＣによって精製して、生成物７を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
（合成実施例１７）
【０４０４】
【化１２６】
2009504753.tif 000141
パートＡ
合成実施例１６、パートＤに記載の手順にしたがって、化合物１を対応する４−Ｃｌのキノリンの塩化アセチルに変換した。その後、生じた塩化アセチル（１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させた。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、続いてＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌した。ロターリーエバポレーションによって溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和した水性ＮａＨＣＯ３、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン〜ＤＣＭ）で精製して、生成物２（３０３ｍｇ、８３％）を得た。
【０４０５】
【化１２７】
2009504753.tif 000142
パートＢ
ＤＭＡ（２．０ｍＬ）中の４−クロロキノリン化合物２（３６．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０  ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含んだフラスコに、アルゴン下で加えた。この混合物を、フラスコと真空およびアルゴンとを逆に結合させることによって完全にガス抜きさせた。生じた溶液を１２０℃まで加熱し、そして一晩攪拌し、そして室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（９５：５  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物３を黄色がかった固体（２７ｍｇ、７７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
パートＣ
メチルエステル３（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下で一晩攪拌した。その後、ＭｅＯＨを除去し、水相を水（２ｍＬ）で洗浄し、そして１Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨ値を４〜５に調節した。形成された沈殿物をろ過によって収集し、そして冷水で洗浄した。減圧下で乾燥させた後、生成物４を、黄色がかった固体（３１ｍｇ、６５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
パートＤ
酸４（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、４−（２−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−フェノール（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００ｕＬ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、そして前述のようにワークアップした。粗製の生成物５を、分取用ＬＣによって精製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
パートＥ
４−シアノキノリン（５）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）とトルエン（５ｍＬ）との混合物中に溶解させた。ＮａＮ３（７ｍｇ、０．１  ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ  ＨＣｌ塩（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）との混合物をこの混合物に加え、そして生じた混合物を１２０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。その後、減圧下で溶媒を除去し、そして残渣を、分取用ＬＣによって精製して、生成物６を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
（合成実施例１８）
【０４１０】
【化１２８】
2009504753.tif 000143
パートＡ
アルゴン下で、４−クロロキノリン１（３６．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、そしてＮａＳＭｅ（１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。その後、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、生じた混合物を６０℃で３時間攪拌した。濃縮によって溶媒を除去し、そして、１Ｎ  ＨＣｌを使用して水相をｐＨ約５に調節した。ろ過によって沈殿物を収集して、真空下で一晩乾燥させて、黄色がかった生成物２を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
パートＢ
合成実施例１７、パートＤに記載する実験手順にしたがって、化合物３を調製する。その後、粗製の生成物３を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
パートＣ
出発物質３（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、そしてｍ−ＣＰＢＡ（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって希釈した。有機相を、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮によって溶媒を除去し、そして残渣を分取用ＬＣによって精製して、純粋な生成物４を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
（合成実施例１９）
【０４１４】
【化１２９】
2009504753.tif 000144
パートＡ
合成実施例１６に記載する実験手順にしたがって、化合物２を調製した。
【０４１５】
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン〜ＤＣＭ）によって残渣を精製して、生成物２（１．５５ｇ、８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
パートＢ
４−クロロキノリン２（１０ｍｇ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（１００ｍｇ）とＨ２Ｏ（８ｍＬ）との混合物に加えた。生じた混合物を１００℃まで加熱し、そして１日攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃによって希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。粗製の生成物３を、分取用ＬＣによって精製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
（合成実施例２０）
【０４１８】
【化１３０】
2009504753.tif 000145
パートＡ
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の出発物質１（２．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．０１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の生成物２（３．５ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４１９】
【化１３１】
2009504753.tif 000146
パートＢ
エステル２（１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＬｉＢＨ４（６５３ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１．２１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）との混合物に０℃でゆっくり加えた（１０分かけて）。生じた混合物を、０℃で２０分間攪拌し、その後、酢酸（２ｍＬ）を加えて反応をクエンチングした。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）によって希釈し、そしてＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗製の生成物３を、次の工程にとって十分純粋な状態で得た。
【０４２０】
【化１３２】
2009504753.tif 000147
パートＣ
０℃で、ＭｓＣｌ（３８７ｕＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、アルコール３（６４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（８３５ｕＬ、６．０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に加えた。生じた混合物を０℃で３０分攪拌し、そしてＨ２Ｏを加えて反応をクエンチングした。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（９５：５  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物４を白色固体（５６０ｍｇ、７０％）として得た。
【０４２１】
【化１３３】
2009504753.tif 000148
パートＤ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、フタルイミドカリウム（９２５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃まで加熱し、そして５時間攪拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えてこの混合物を希釈し、そして有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィーによる精製の後、生成物５（１８５ｍｇ、８２％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
パートＥ
化合物５（１８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして濃縮して、粗製の生成物６を得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
パートＦ
アミン６（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジＰＦＰエステル７（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いてＤＩＥＡ（５０ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を、室温まで温め、そして一晩攪拌した。その後、ＤＩＥＡ（２００ｕＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｕＬ）を加え、そして生じた混合物を室温で１日攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。濃縮後、粗製の生成物８を得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
パートＧ
パートＦからの粗製の生成物８を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてヒドラジン（０．１ｍＬ）を加えた。生じた混合物を還流まで加熱し、そして３時間攪拌した。その後、濃縮によってＭｅＯＨを除去し、そして残渣を分取用ＬＣによって精製して生成物９を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
（合成実施例２１）
【０４２６】
【化１３４】
2009504753.tif 000149
パートＡ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の出発物質１（３６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（５８５ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、８０℃まで加熱して、そして一晩攪拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えて、この混合物を希釈し、そして有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィーによる精製後、生成物２（２８１ｍｇ、９４％）を油状物として得た。
【０４２７】
【化１３５】
2009504753.tif 000150
パートＢ
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮａＢＨ４（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｏＣｌ２（２ｍｇ、ｃａｔ）を加えた。その後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の出発物質２（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて、混合物を希釈し、そして有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃの層を乾燥させ、そして濃縮して、粗製の生成物３を得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
パートＣ
化合物を、トルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、そして無水フタル酸（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流まで加熱し、そして６時間攪拌し、その後、前述のようにワークアップした。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（７：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物４（１６９ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
パートＤ
合成実施例２０、パートＥに記載の実験手順にしたがって化合物５を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
（合成実施例２２）
【０４３１】
【化１３６】
2009504753.tif 000151
パートＡ
ヨード化合物１（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．０ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を有する丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、フラスコと真空およびアルゴンとを逆に結合させることによって完全にガス抜きさせ、その後、５０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトをとおしてろ過した。濃縮後、残渣２を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
パートＢ
パートＡからの粗製の生成物をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、そして濃縮により溶媒を除去した。分取用ＬＣによって残渣を精製して、純粋な化合物３を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
パートＣ
Ｈ２（１ａｔｍ）下で、粗製のアセチレン化合物３（１５ｍｇ）を、メタノール中１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）の存在下で室温で一晩還元した。この混合物をセライトをとおしてろ過して触媒を除去し、そして減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得た。分取用ＬＣによって、６−位に単結合および二重結合を有する２種の純粋な生成物を得た。化合物４：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。化合物５：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
（合成実施例２３）
【０４３５】
【化１３７】
2009504753.tif 000152
パートＡ
合成実施例２２、パートＡに記載の実験手順にしたがって化合物２を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３６】
パートＢ
０℃で、ＭｓＣｌ（３９ｕＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアルコール１（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（８４ｕＬ、０．６ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。生じた混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏを加えて、この反応をクエンチングした。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でこの混合物を希釈し、そして有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。濃縮後、粗製の生成物３を、次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
パートＣ
出発物質３を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。その後、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてイミダゾール（３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、上記のようにワークアップした。ＨＰＬＣによって粗製の生成物４を精製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．２（Ｍ＋−ＰＭＢ＋Ｈ）。
【０４３８】
パートＤ
化合物４を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、そして濃縮によって溶媒を除去した。残渣を、分取用ＬＣによって精製して、生成物５を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
（合成実施例２４）
【０４４０】
【化１３８】
2009504753.tif 000153
パートＡ
合成実施例２０に記載の実験手順にしたがって、化合物１を調製した。化合物１（４８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をアルゴン下で加えた。フラスコをＨ２で数回浄化し、そしてＨ２下で室温で２日間攪拌した。この混合物をセライトのパッドをとおしてろ過し、濃縮して、粗製の生成物２を得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
パートＢ
合成実施例１７に記載の実験手順にしたがって、化合物４を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
パートＣ
ヨード化合物４（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を有する丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を、フラスコと真空およびアルゴンとを逆に結合させることによって完全にガス抜きさせ、その後、８０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。この混合物を、室温まで冷却した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）によって希釈し、そしてセライトをとおしてろ過した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（９：１〜１：１  ＤＣＭ：ΕｔＯＡｃ）によって精製して、生成物５を黄色がかった固体（２５９ｍｇ、８０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
パートＤ
ドライＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（２７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、４０℃まで１０分間加熱した。４−クロロキノリン５（９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で一晩加熱および攪拌した。冷却した後、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）をこの混合物に加え、そしてこの混合物をさらに３０分間攪拌した。その後、この混合物をＧｉｌｓｏｎによって精製して、生成物６を黄色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
パートＥ
化合物６（１５ｍｇ、０．０３６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＨＯＢｔ（１３．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、アミン２（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を一晩攪拌し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残渣７を得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
パートＦ
パートＥから得た粗製の出発物質（２１ｍｇ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を１．５時間攪拌し、その後、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてヒドラジン（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間還流し、その後、減圧下で溶媒を除去した。生じた残渣を、分取用ＬＣによって精製して、最終生成物８を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
（合成実施例２５）
【０４４７】
【化１３９】
2009504753.tif 000154
パートＡ：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１（６５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）との溶液に、塩化メタンスルホニル（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で１滴ずつ加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。ジクロロメタンおよび水を加え、有機層を収集し、０．１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を濃縮し、生成物を次の工程で直接使用した。
【０４４８】
パートＢ
２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ピラゾール（８．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に含んだ溶液を、室温で一晩攪拌した。その後、酢酸エチル、続いて水を加えた。酢酸エチルの層を収集し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をエバポレートした後、残渣を次の工程で直接使用した。
【０４４９】
パートＣ
パートＢから得た残渣に、９５：５  ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。室温で２０分間攪拌した後、真空下でＴＦＡを除去し、そして分取用ＨＰＬＣを使用して生成物を精製して、４を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７．２（Ｍ＋１）。
【０４５０】
（合成実施例２６）
【０４５１】
【化１４０】
2009504753.tif 000155
パートＡ：
１（１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣｕＴｃ（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中に含んだ溶液をガス抜きさせ、アルゴン下で５０℃で一晩攪拌した。その後、この混合物をセライトをとおしてろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％メタノール）を使用して粗製の生成物を精製して、２（０．９ｇ、８８％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．２（Ｍ＋１）。
【０４５２】
パートＢ：
合成実施例２５、パートＡおよびパートＢに記載の実験手順にしたがって、化合物３を収率５０％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３．３（Ｍ＋１）。
【０４５３】
パートＣ：
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のｔ−ブチルスルホンアミド（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４５ｍｇ）を加えた。この混合物を、室温で１０分間攪拌し、その後、５０℃で１０分間攪拌した。この反応混合物に、３（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を９０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、そして分取用ＨＰＬＣを使用して精製して、４（３０ｍｇ、２５％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６８４．３（Ｍ＋１）。
【０４５４】
パートＤ：
９５：５  ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を使用して、合成実施例２５、パートＣに記載の手順にしたがって、ｔ−ブチル基を取り除いた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６２８．２（Ｍ＋１）。
【０４５５】
本明細書中に引用されている全ての参考は、印刷形態、電子形態、コンピューター可読保存媒体もしくは他の形態であろうとなかろうと、その全体において参考として明確に援用される（要約、記事、雑誌、出版物、教科書、論文、インターネットのウェブサイト、データベース、ソフトウェアのパッケージ、特許および特許公開を含むが、これらに限定されない）。本発明の多くの実施形態が記載された。しかしながら、本発明の意図および範囲から逸脱せずに種々の改変がなされ得ることが理解される。これらの改変としては特に、炭素原子もしくは窒素原子、またはそうでなければ適切なものへの置換基の付加（本明細書によって予見されかつ記載されいているように；生じた分子は、本発明の意図および範囲内にある）が挙げられるが、これに限定されない。したがって、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲および要旨（上記）の範囲内である。
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月10日(2008.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009504753.tif 000202
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、ここで：
Ｒ０は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであって；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは、同じであっても異なっていてもよく、かつＱ０より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシオキソ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルヘテロシクリル、カルボキシ、シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２もしくは−Ｃ＝（ＮＯＲ５）であり、ここで、該Ｒ５のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；さらにここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは、同じであっても異なっていてもよく、かつＱ１より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、アルコキシオキソ、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；ここで、該Ｒ６のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；さらにここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよく、かつＱ２より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールオキシアリール、アミノアリール、アミノアルキルアリール、アルキルオキサ、アルキルチア、シアノアルキニル、シアノアリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシアルキル、チアアルキル、ヘテロアリール、ニトロアリール、オキサアルキル、オキサアルキニル−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり；ここで、該Ｒ７のうちのそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；さらにここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよく、かつＱ３より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換され；
Ｑ０は、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｑ１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｑ２は、水素、アルキル、アルキルオキソ、アルキルスルホニル、アリール、アリールスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアリール、ヒドロキシスルホニル、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり；そして、
Ｑ３は、水素、アルキル、アルキルアミド、アルキルオキソ、アルキルスルホニル、アルコキシオキソ、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アミノ、アリールオキシ、アリール、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、ハロ、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシスルホニル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、オキソ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ０が−（ＣＨ２）ｎＲ４であり；ここで、ｎ＝１〜３であり、そしてＲ４が独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリール、ジアルキルアミノ、ジヒドロキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ハロアリールもしくはニトロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２もしくは−Ｃ＝ＮＯＲ５であり；ここで、ｎ＝１〜３であり、そして各Ｒ５が独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２）、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、；ここで、各Ｒ６が独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキニル、アルキルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、フェニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリールオキシアリール、オキサアルキル、アルキルオキサ、チアアルキル、アルキルチア  ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ＣＨ＝ＣＨＲ７、Ｃ≡ＣＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｒ７、Ｃ６Ｈ４ＯＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＳＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｒ７、Ｃ６Ｈ４ＳＲ７、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＣＨ２Ｒ７もしくはＣＨ２ＯＲ７であり；そしてここで、各Ｒ７は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ０が−（ＣＨ２）ｎＲ４であり；ここで、ｎ＝１〜３であり、そしてＲ４が独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリール、ジアルキルアミノ、ジヒドロキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、ハロアリールもしくはニトロアリールであり；
Ｒ１が、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２もしくは−Ｃ＝ＮＯＲ５であり；ここで、ｎ＝１〜３であり、そしてＲ５がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；
Ｒ２が、水素、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２）、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり；ここで、Ｒ６がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり；そして、
Ｒ３が、水素、アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキニル、アルキルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、フェニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、アリールオキシアリール、オキサアルキル、アルキルオキサ、チアアルキル、アルキルチア  ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ＣＨ＝ＣＨＲ７、Ｃ≡ＣＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｒ７、Ｃ６Ｈ４ＯＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＳＲ７、Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｒ７、Ｃ６Ｈ４ＳＲ７、ヘテロシクリル、アルコキシ、ＯＣＨ２Ｒ７もしくはＣＨ２ＯＲ７であり；そしてここで、Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ０が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ジヒドロキシアリールアルキル、アルコキシアリールアルキル、ハロアリールアルキルもしくはニトロアリールアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ０が、
【化２】
2009504753.tif 000203
であり、ここで、各Ｒ７が独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロもしくはハロであり；そしてｎが、０、１もしくは２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ０が、
【化３】
2009504753.tif 000204
であり、ここで、各Ｒ８が、水素もしくはアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ０が、
【化４】
2009504753.tif 000205
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ０が、
【化５】
2009504753.tif 000206
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシオキソ、アミノアルキル、アルキルヘテロシクリル、カルボキシ、シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２もしくは−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、ここで、Ｒ５が、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２もしくは−Ｃ＝ＮＯＲ５であり、ここで、ｎ＝１〜３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
【化６】
2009504753.tif 000207
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化７】
2009504753.tif 000208
【化８】
2009504753.tif 000209
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、
【化９】
2009504753.tif 000210
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキシ、アルコキシオキソ、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、水素、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり；ここで、Ｒ６が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、
【化１０】
2009504753.tif 000211
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、
【化１１】
2009504753.tif 000212
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、
【化１２】
2009504753.tif 000213
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、
【化１３】
2009504753.tif 000214
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が−ＣＯＯＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、水素、アルキル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールオキシアリール、アミノアリール、アミノアルキルアリール、アルキルオキサ、アルキルチア、シアノアルキニル、シアノアリール、シクロアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルケニル、ハロアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、チアアルキル、ヘテロアリール、ニトロアリール、オキサアルキルもしくはオキサアルキニル  −ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６もしくは−（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２）であり、ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルヘテロシクリルもしくはアルキルアミノであり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのうちのそれぞれは、非置換であるか、もしくは同じであっても異なっていてもよく、かつＱ３より独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、
【化１４】
2009504753.tif 000215
であり、ここで、ｎが１もしくは２であり、そしてＱ１が、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、
【化１５】
2009504753.tif 000216
であり、ここで、ｎが１もしくは２であり；Ｑ１が、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルアミド、オキソ、アルキルスルホンアミド、アルキルオキソ、アルコキシオキソ、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨもしくは−ＮＨＳ（Ｏ）２であり；そして、Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−もしくは−ＯＣＨ２−である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、
【化１６】
2009504753.tif 000217
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が、
【化１７】
2009504753.tif 000218
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、
【化１８】
2009504753.tif 000219
であり、ここで、ＡがＯもしくはＳである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、
【化１９】
2009504753.tif 000220
であり、ここで、Ｘがハロである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が、
【化２０】
2009504753.tif 000221
であり、ここで、ＸがハロもしくはＣＦ３であり、そしてＡがＯもしくはＳである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が、
【化２１】
2009504753.tif 000222
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が、
【化２２】
2009504753.tif 000223
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が、
【化２３】
2009504753.tif 000224
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３が、
【化２４】
2009504753.tif 000225
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、
【化２５】
2009504753.tif 000226
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、
【化２６】
2009504753.tif 000227
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がハロアルキルアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がアリールシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がハロアルコキシアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がハロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がハロアリールアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がハロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がアルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ０がヒドロキシアリールであり；
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ２が−ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ３がヘテロアリールアルキルアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、
【化２７】
2009504753.tif 000228
【化２８】
2009504753.tif 000229
【化２９】
2009504753.tif 000230
【化３０】
2009504753.tif 000231
【化３１】
2009504753.tif 000232
【化３２】
2009504753.tif 000233
【化３３】
2009504753.tif 000234
【化３４】
2009504753.tif 000235
【化３５】
2009504753.tif 000236
【化３６】
2009504753.tif 000237
【化３７】
2009504753.tif 000238
【化３８】
2009504753.tif 000239
【化３９】
2009504753.tif 000240
【化４０】
2009504753.tif 000241
【化４１】
2009504753.tif 000242
【化４２】
2009504753.tif 000243
【化４３】
2009504753.tif 000244
【化４４】
2009504753.tif 000245
【化４５】
2009504753.tif 000246
【化４６】
2009504753.tif 000247
から選択される、化合物。
【請求項５２】
請求項１の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
単一用量の投与のために処方された、請求項５２に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
ＣＤＫ−２媒介性疾患の処置において使用される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
ＣＤＫ−２媒介性疾患の処置のための薬剤の調製における、請求項１の化合物の使用。
【請求項５６】
患者においてＣＤＫ−２によって調節されるか、もしくは、そうでなければ影響を受ける疾患もしくは障害の１つ以上の症状を処置、予防もしくは改善するための薬剤の製造のための、少なくとも１つの請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項５７】
前記疾患もしくは障害が、炎症性疾患、神経変性疾患、癌および糖尿病から選択される、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
前記炎症性疾患が、急性膵炎、慢性膵炎、ぜんそく、アレルギーおよび成人性呼吸窮迫症候群から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳虚血および他の神経変性疾患から選択される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記糖尿病が、真性糖尿病および尿崩症から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６１】
前記糖尿病が、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病から選択される、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫からなる群より選択される、請求項５６に記載の使用。
【請求項６３】
哺乳動物におけるサイクリン依存性キナーゼに関連した１つ以上の疾患を処置する薬剤の製造のための、（ｉ）ある量の第一化合物（該第一化合物は、請求項１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである）、および（ｉｉ）ある量の少なくとも１つの第二化合物（該第二化合物は、抗癌剤である）の使用であって、ここで、該第一化合物および該第二化合物の量は、治療学的効果をもたらす、使用。
【請求項６４】
さらに放射線治療を包含する、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンもしくはヘキサメチルメラミンからなる群より選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項６７】
細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンもしくはヘキサメチルメラミンからなる群より選択される１つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項６６に記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを患者において阻害する薬剤の製造のための、請求項６６の薬学的組成物の使用。
【請求項６９】
精製された形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７０】
ＣＤＫ−２媒介性疾患の処置のための、請求項１の化合物を含む、組成物。
【請求項７１】
患者においてＣＤＫ−２によって調節されるか、もしくは、そうでなければ影響を受ける疾患もしくは障害の１つ以上の症状を処置、予防もしくは改善するための、少なくとも１つの請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項７２】
前記疾患もしくは障害が、炎症性疾患、神経変性疾患、癌および糖尿病から選択される、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記炎症性疾患が、急性膵炎、慢性膵炎、ぜんそく、アレルギーおよび成人性呼吸窮迫症候群から選択される、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳虚血および他の神経変性疾患から選択される、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
前記糖尿病が、真性糖尿病および尿崩症から選択される、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７６】
前記糖尿病が、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病から選択される、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよび神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫からなる群より選択される、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７８】
哺乳動物におけるサイクリン依存性キナーゼに関連した１つ以上の疾患を処置するための、（ｉ）ある量の第一化合物（該第一化合物は、請求項１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである）、および（ｉｉ）ある量の少なくとも１つの第二化合物（該第二化合物は、抗癌剤である）を含む組成物であって、ここで、該第一化合物および該第二化合物の量は、治療学的効果をもたらす、組成物。
【請求項７９】
放射線治療と組み合わせて使用されるのに適している、請求項７８に記載の組成物。
【請求項８０】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンもしくはヘキサメチルメラミンからなる群より選択される、請求項７８に記載の組成物。
【国際調査報告】
2009504753.tif 000248
2009504753.tif 000249
2009504753.tif 000250
2009504753.tif 000251
2009504753.tif 000252
2009504753.tif 000253