(57)【要約】  本発明は、体重維持の分野、さらに詳細にはヒトの長期体重維持の分野である。本発明は、周囲温度〜体温で固形脂肪分を有するトリグリセリド油、および乳化剤の混合物の、体重減少後の体重を維持するための使用に関する。本発明はまた、周囲温度〜体温で固形脂肪分を有するトリグリセリド油、および乳化剤の混合物の、熱発生効果を得るための使用に関する。本発明はまたは、周囲温度〜体温で固形脂肪分を有するトリグリセリド油、および乳化剤の混合物の、安静時エネルギー消費などのエネルギー消費を亢進するための使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
周囲温度〜体温で固形脂肪分を有するトリグリセリド油、および乳化剤の混合物の、安静時エネルギー消費などのエネルギー消費を亢進するための薬理活性組成物を調製するための使用。
【請求項２】
周囲温度〜体温で固形脂肪分を有するトリグリセリド油、および乳化剤の混合物の、体重減少後の体重維持用の薬理活性組成物を調製するための使用。
【請求項３】
体重減少後にエネルギー消費が亢進される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記トリグリセリド油が製菓用脂肪である、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記製菓用脂肪が、パーム油、カカオバター、イリッペバター、シアバター、コカムバター、サルバター、水素添加もしくは部分水素添加ダイズ油、ナタネ油、綿実油、ヒマワリ油、またはそれらの分画、あるいは他の天然油、または同様な固形脂肪分もしくは溶融範囲を有するそれらの分画からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記トリグリセリドがパーム油分画から得られる、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記トリグリセリドが、グリセロールのパルミチン酸エステル、オレイン酸エステル、リノール酸エステル、およびステアリン酸エステルからなる群から選択される、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記トリグリセリドが合成物または半合成物である、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記乳化剤が食品乳化剤である、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記食品乳化剤が、親水性部分および親油性部分から構成されるエステルを含む、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記親油性部分が、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、もしくはリノール酸、または前記脂肪酸の組合せからなる、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記親水性部分が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、またはオキシエチレン基を含む、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記食品用乳化剤が、レシチン、モノおよびジグリセリド、プロピレングリコールモノエステル、ラクチル化エステル、ポリグリセロールエステル、ソルビタンエステル、エトキシ化エステル、スクシニル化エステル、フルーツ酸エステル、アセチル化モノおよびジグリセリド、リン酸化モノおよびジグリセリド、ならびにスクロースエステルからなる群から選択される、請求項９から１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記食品乳化剤が、卵黄、牛乳、ダイズ油、ヒマワリ油、およびナタネ油から生成されたレシチンを含む、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記乳化剤がガラクトリピドを含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記乳化剤がガラクトリピドである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記ガラクトリピドが、ジアシルグリセロールにグリコシド結合した１〜４個の糖を含有する、請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ガラクトリピドがモノまたはジガラクトシルジグリセリドである、請求項１５または１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、体重維持の分野、さらに詳細にはヒトの長期体重維持の分野である。
【０００２】
［発明の背景］
先進国において、肥満の発症の増加は、認識された医学的問題である。肥満は、冠動脈心疾患、高血圧、インスリン非依存性糖尿病、肺機能障害、変形性関節症、およびいくつかのタイプの癌を含めて、いくつかの疾患の主な要因である。肥満は、エネルギー摂取とエネルギー消費の平衡が、正のエネルギー収支に移動する場合に発症する。
【０００３】
肥満は、軽度（２０〜３０％過体重）、中等度（３０〜６０％過体重）、または重度（＞６０％過体重）の病態として分類することができる。肥満は、いくつかの健康被害を伴う。肥満は、心機能と肺機能を損ない、内分泌機能を撹乱し、情緒的問題を引き起こす可能性がある。高血圧、耐糖能障害およびインスリン非依存性糖尿病、ならびに高コレステロール血症は、正常体重の個体より過体重の個体において、よく見られる病態である。したがって、肥満は、例えば高血圧、脳卒中、ＩＩ型糖尿病、いくつかのタイプの癌、胆嚢疾患、および虚血性心疾患を患っている個体において罹患率および死亡率に寄与する可能性がある。肥満の中等度および重度の症例は、死亡率を高めることが知られている。結腸および直腸癌は、肥満男性に頻繁に出現する疾患であり、肥満女性は、子宮内膜癌または胆嚢癌を患うことが多い。さらに、過体重の増加は、ほとんど結果的に精神的および社会的問題の増加を招くことが理解されている。
【０００４】
体重減少によって死亡率および罹患率のリスクが低減されるという点で、肥満の治療は有益である。中程度の体重減少でさえ、すでに有益な健康効果をもたらしている。体重減少は、エネルギー摂取を低減し、かつ／またはエネルギー消費を亢進し、もしくは脂肪酸化を促進することによって実現されることが知られている。（「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ−Ｔｈｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｒｅｐｏｒｔ」．ＮＩＨ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．１９９８；６（ｓｕｐｐｌ）：５１Ｓ−２０９Ｓ）。
【０００５】
第１の有効な減量方法は、エネルギー摂取、すなわち食物摂取の低減である。これは、本質的に食事治療によってのみ可能である。というのは、食物の吸収不良は、薬物療法または外科手術によって安全に得ることができないからである。この食事治療は、体重減少用ダイエットおよび維持用ダイエットからならなければならない。満足な体重減少の後、患者に栄養があり受け入れられる食物を供給して体重が安定になるまで、エネルギー供給を徐々に増加させなければならない。長期ダイエットの重要性は、患者の１０〜２０％しか、得られた減少重量を維持できないことからわかる。
【０００６】
第２に、身体活動の増加は、エネルギー消費の亢進を招き、したがって負のエネルギー収支に寄与する。しかし、大幅な体重減少を得るために、毎日身体活動の時間が必要である。したがって、身体活動は、他の種類の治療を補う非常に重要なものであるが、単独では、肥満の治療においてわずかな役割しか果たさない。また、身体活動は、エネルギー制限を含む食事治療に続くエネルギー消費の低減の減少に寄与することができる。
【０００７】
肥満の治療で、薬物を単独で、または食事治療および／もしくは身体活動の増加と組み合わせて使用することができる。肥満の治療で使用される薬物は、主に食欲低下薬および／または熱発生薬である。食欲低下薬は、主にエネルギー摂取を低減することによってその効果を及ぼす。摂食量の低下は、食欲抑制が関与する脳伝達物質系に及ぼす薬物作用の結果である。これらの薬物作用は、様々な部位の視床下部を介して媒介されると思われる。この作用は、アドレナリン作動性経路、ドーパミン作動性経路、もしくはセロトニン作動性経路、またはそれらの組合せを介して及ぼされることがある。いずれの系が関与するにしても、最終結果は、満腹中枢の刺激、ひいては食欲抑制をもたらす摂食中枢の活動の同時低減である。周知の食欲低下剤の例は、例えばエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、アンフェタミン類、およびフェンフルラミンである。
【０００８】
現在、肥満の治療における熱発生薬は、一般に潜在的な治療価値を有することが認められており、近年、新しい熱発生化合物の探求に対する興味が高まっている。この興味は、主に肥満は遺伝的に決まる可能性があるという広く受け入れられている示唆と関係付けられている。肥満発症の可能性の原因となる遺伝的欠陥は、肥満者の熱発生の欠陥（すなわち、代謝系における欠陥）に関連する（ドゥルー（Ｄｕｌｌｏｏ，Ａ．）およびミラー（Ｄ．Ｓ．Ｍｉｌｌｅｒ）（１９８９）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ５：７−９）。熱発生の欠陥の特性は、完全には明らかになっていないが、交感神経副腎系の欠陥反応性を指摘する説得力のある証拠がある（アストラップ（Ａｓｔｒｕｐ）Ａ．Ｖ．（１９８９）．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ５：７０３）。ドゥルー（Ｄｕｌｌｏｏ）およびミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）（１９８９）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ５：７−９）は、肥満者の熱発生の欠陥は、神経伝達物質に対する無感覚ではなく、ノルエピネフリン放出の低下に関連することを示唆している。したがって、交感神経系の活動を模倣し、代謝率を上げる薬物は、肥満の治療に対して相当な治療可能性をもたらす。
【０００９】
本明細書では、熱発生という用語は、熱の生成、特に生理学的プロセスによる熱の生成を意味する。発熱性薬は、ヒトまたは動物の体および／または脂肪酸化において熱の生理学的生成を誘導することができる薬物である。
【００１０】
いくつかの成功した体重減少方法が利用可能であるが、長期体重維持は問題となったままである。エルファグ（Ｅｌｆｈａｇ）およびロスナー（Ｒｏｓｓｎｅｒ）（Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００５）６、６７−８５）は、体重減少後の成功した体重維持に関連するいくつかの要因を概説し、結論として、減量するための内的モチベーション、社会的支援、よりよい対処戦略および生活ストレスに対処する能力、自己効力、自律性、人生の責任を負うこと、ならびに全体的な心理的強さおよび安定性は、患者が意図的な体重減少後に体重維持に成功するかどうかを決定する主要な要因であると述べている。患者は、非常に独特な個人的解決策および内的な能力を見い出すよう奨励される。
【００１１】
所望の体重を維持することがそのように困難である理由は、ヒト対象者において、体重減少中、基礎代謝率（ＢＭＲ）が、おそらく除脂肪体重、体脂肪量、およびより低い交感神経系活動の減少により低下する一因となる場合が多い。この効果は、肥満患者において特に重要であることがある。基礎代謝率のメタアナリシスによって、以前に肥満の患者は、非肥満者よりＢＭＲが有意に３〜５％低く、低いＢＭＲを有するリスクが５倍高いことが示された（アストラップ（Ａｓｔｒｕｐ）ら、（１９９９）Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．５５：１４−２１）。
【００１２】
薬学研究はこの問題に取り組み、最近、薬物のシブトラミンは食欲低下に影響をもたらすだけでなく、意図的な体重減少後、エネルギー消費を成功裏に亢進できることがわかった。正常な体重の男性対象者において、より高い用量のシブトラミンを投与すると、急性の熱発生効果が観察された（ハンセン（Ｈａｎｓｅｎ）ら、（１９９８）Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．６８：１１８０−１１８６）が、より低い用量のシブトラミンを慢性投与すると、エネルギー消費は亢進されなかったが、エネルギー摂取の低減および体重減少と共に見られる正常なエネルギー消費低減を脱抑制する効果があった（ハンセン（Ｈａｎｓｅｎ）ら、（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．２３：１０１６−１０２４）。
【００１３】
シブトラミンは、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤であり、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２を超え、または肥満関連疾患が存在し、ＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２を超える患者における肥満の治療のために、国立医療技術評価機構（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ）（ＮＩＣＥ）によって勧められている（ＮＩＣＥ．（２００１）「成人における肥満の治療のためのシブトラミン使用のガイダンス  技術評価ガイダンス」、３１号、国立医療技術評価機構、ロンドン（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ．Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｐｐｒａｉｓａｌ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ−Ｎｏ  ３１．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ，Ｌｏｎｄｏｎ））。
【００１４】
最近の欧州での試験（ジェームズ（Ｊａｍｅｓ）ら、（２０００）Ｌａｎｃｅｔ，３５６：２１１９−２１２５）では、６か月のシブトラミンによる導入期間後、５％の体重減少を実現した患者を、シブトラミン投与継続またはプラセボ投与に無作為化した。１８か月後、シブトラミン投与患者は、対照患者の４２％に比べて、６９％がこの中程度の５％減少を保持した。
【００１５】
しかし、シブトラミンは、（交感神経作用物質として作用して）血圧および脈拍の上昇を引き起こす可能性があり、したがって高血圧患者に適していない。正常血圧患者において、シブトラミン投与治療によって、少なくとも限られた期間、中等度の体重減少を実現することができる。シブトラミンはまた、便秘、口渇、血圧上昇、頭痛、心拍数上昇、および不眠を含むいくつかの副作用の欠点がある（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｒｉｄｉａ．ｎｅｔ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ？ａｃｔ＝ｃｏｎｓｕｍｅｒ＿ｓａｆｅｔｙ）。
【００１６】
いくつかの他の薬物は、体重減少後の体重維持の問題に対処していることが示唆されている。薬物のフェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンは、５−ＨＴ分泌の刺激および５−ＨＴ再取り込みの阻害により作用したが、それらの使用と心臓弁異常の関連が発見された後、撤退された（コノリー（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ）ら、（１９９７）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３７：５８１−５８８）。
【００１７】
オルリスタットは、胃腸リパーゼに結合して、脂肪吸収を抑制することによって、腸において局所的に作用する。食事と共にまたは食事の１時間後オルリスタットを服用する患者は、摂取した食事性脂肪の約３分の１を排便で排泄し、それによってカロリー摂取を低減する。したがって、患者は、脂肪食後に鼓腸および不快な排便を経験する可能性がある。試験によって、オルリスタットは、プラセボによる５％の体重減少に比べて、１年で９％の軽度体重減少を実現することもでき、使用２年目に体重再増加を遅延できることが明らかである（ヤノフスキー（Ｙａｎｏｖｓｋｉ）およびヤノフスキー（Ｙａｎｏｖｓｋｉ）（２００２），Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４６：５９１−６０２）。しかし、オルリスタットは２年間しか許可されておらず、２年目までには有効でなくなる。
【００１８】
要するに、体重減少後の体重維持に役立つために人体のエネルギー消費を亢進することができる熱発生活性組成物が必要とされている。特に、上記の副作用のない薬理活性組成物は有益であるはずである。
【００１９】
［発明の概要］
驚くべきことに、周囲温度〜体温で固形脂肪分を有するトリグリセリド油、および乳化剤、好ましくは食品乳化剤の混合物を、体重減少後の体重維持に効果的に使用できることが明らかになった。このような組成物は、体重減少後の安静時エネルギー消費を亢進し、除脂肪体重の減少に寄与し、除脂肪体重を増加させるようである。
【００２０】
したがって、本発明は、周囲温度〜体温で固形脂肪分を有するトリグリセリド油、および乳化剤を含む混合物の、安静時エネルギー消費などのエネルギー消費を亢進するための薬理活性組成物を調製するための使用に関する。
【００２１】
本発明はまた、本質的に周囲温度〜体温で固形脂肪分を有するトリグリセリド油、および乳化剤からなる混合物の、安静時エネルギー消費などのエネルギー消費を亢進するための薬理活性組成物を調製するための使用に関する。このような混合物は、当然ながら、さらに着色剤、酸化防止剤などを含むことがある。
【００２２】
本発明はまた、周囲温度〜体温で固形脂肪分を有するトリグリセリド油、および乳化剤の混合物の、熱発生効果を得るための薬理活性組成物を調製するための使用に関する。
【００２３】
このような使用は、特に体重減少期間後の体重維持に有利である。
【００２４】
したがって、本発明はまた、周囲温度〜体温で固形脂肪分を有するトリグリセリド油、および乳化剤の混合物の、体重減少後の体重維持用の薬理活性組成物を調製するための使用に関する。
【００２５】
［発明の詳細な説明］
「体重維持」または「体重減少を維持している」という用語は、治療介入または本人の努力によって達成することができたおおよその体重減少結果を少なくとも１８週間維持することを意味する。より具体的には、「体重減少」という用語は、初期またはベースライン体重の３、４、５、７、１０、またはさらには１５％など、少なくとも２％の体重減少を実現することを意味する。体重減少は、体重再増加が、体重減少期間が終わった後１８週間、体重減少の％として３０、２５、２０、またはさらには１５％以下など、３５％を超えない場合、維持されているとみなすことができる。
【００２６】
あるいは、体重減少は、２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）ポイントが減少するとして表すこともでき、体重は、ＢＭＩの再増加が、体重減少期間が終わった後１８週間、ＢＭＩ減少の百分率として３０、２５、２０、またはさらには１５％以下など、３５％未満である場合、維持されているとみなすことができる。
【００２７】
本発明で使用することができる混合物は、水中油型乳濁液であることが有利である。本出願では、「水中油型乳濁液」という用語は、液体油分散液、および懸濁液である固形脂肪分散液を意味する。トリグリセリド油量（重量％）は、本明細書に教示されているトリグリセリド油の想定された用途、ならびに性質および特徴に応じて変わることがある。本発明に従う組成物は、トリグリセリド油を５、１０、１５、２０、３０、４０、またはさらには６０重量％以上、最大分散能、すなわち依然として水連続相が存在している時点まで含有すると想定することができる。
【００２８】
「周囲温度〜体温で固形脂肪分を有する」という語句は、周囲温度と体温の間隔全体において、固形脂肪分が存在すべきであることを意味する。「固形脂肪分」の意味は当業者に周知であり、例えばｗｗｗ．ｍｉｎｉｓｐｅｃ．ｃｏｍ／ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｓｏｌｉｄ＿ｆａｔ＿ｃｏｎｔｅｎｔ．ｈｔｍｌに記載されているような標準的方法を使用して決定することができる。別の方式で表現すると、この用語は、体温で少なくとも残留および検出可能な固形脂肪分が存在すべきであることを意味する。残留および検出可能な固形脂肪分は、０．５％、１％、２％、３％、５％、１０％以上など、０．１％を超える程度とすることができる。固形脂肪分は、ＩＳＯ  ８２９２またはＩＵＰＡＣ  ２．１５０法で、ベンチトップ型ＮＭＲによって決定することができる。これらの方法によって、所与のトリグリセリド油が周囲温度〜体温の範囲で固形脂肪分を有するかどうか容易に決定することができる融解曲線が得られる。
【００２９】
周囲温度は、おおよその室温が、本発明に従って組成物が使用される温度であることを示すために使用される。通常、これは１８、１９、２０、２１、または２２℃などの約２０℃である。
【００３０】
体温は、種によってわずかに異なる。本明細書では、この用語は、治療対象のヒト個体の体温を示すために使用される。通常、これは３６、３６．５、３７、３７．５、３８、３８．５、または３９℃などの約３７℃である。
【００３１】
本発明は、過体重または肥満個体において体重減少を維持するのに特に有用である。実際上、一般に、体重が「望ましい体重」を超える場合、過体重が存在し、体重が「望ましい体重」より２０％以上多い場合、肥満が存在するということが認められている。ヒトの望ましい体重は、メトロポリタン生命保険会社の身長・体重表（Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ  Ｈｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｔａｂｌｅｓ）に従って、体格が中位の個体の範囲の中間点として定義することができる。
【００３２】
本明細書で用いる「トリグリセリド」という用語は、グリセロールが３つの脂肪酸にエステル結合しているトリアシルグリセロールを意味する。
【００３３】
前記混合物または水中油型乳濁液のトリグリセリド油は、周囲温度〜体温で固形脂肪分を有する任意のトリグリセリド材料とすることができる。トリグリセリド油は、ＩＵＰＡＣ法、２．１５０号、７版（ＩＵＰＡＣ  ｍｅｔｈｏｄ  ｎｏ．２．１５０，７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）に記載されているＮＭＲ連続測定で決定された固形脂肪分の百分率で定義される。
【００３４】
トリグリセリド油は、好ましくはパーム油、カカオバターなどの製菓用脂肪である。適切なトリグリセリド油の別の例は、イリッペバター、シアバター、コカムバター、サルバター、もしくは他の天然油、または同様な固形脂肪分もしくは溶融範囲を有するそれらの分画である。このような油の他の例は、水素添加もしくは部分水素添加ダイズ油、ナタネ油、綿実油、およびヒマワリ油、またはそれらの分画である。トリグリセリド油はまた、合成物でも半合成物でもよい。
【００３５】
「製菓用脂肪」という用語は、製菓用途向けの特殊脂肪を意味し、当技術分野で周知である。カカオバターはこの群のうちで最も知られている代表であり、製菓用脂肪は、カカオバター代替物またはカカオバター等価物と呼ばれることも多く、カカオバター交換物またはカカオバター代用物とも呼ばれることもある。
【００３６】
合成物または半合成物という用語は、完全に天然物ではなく、かつ／または化学合成で得られた物質を意味する。
【００３７】
本発明は特に、トリグリセリド油がパーム油分画を含む組成物の使用に関する。このパーム油分画は、市販のパーム油から得ることができ、主にグリセロールのパルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、およびステアリン酸エステルそれぞれの組合せに基づいて、適切なトリグリセリドの特定の混合物に分画することができる。
【００３８】
したがって、本発明で使用するための好ましい脂肪酸は、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、およびステアリン酸からなる群から選択される。さらにより好ましい組成物は、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、およびステアリン酸からなる群から選択された少なくとも２つの脂肪酸を含む。パルミチン酸およびステアリン酸からなる群から選択された脂肪酸を３０〜７０％など、２０〜８０％使用し、オレイン酸およびリノール酸からなる群から選択された脂肪酸を７０〜３０％など、８０〜２０％使用した場合に、特に良好な結果が得られた。これらの量は、必ずしも合計１００％になる必要はなく、すなわちラウリン酸など、追加の脂肪酸の存在を必ずしも排除しないことに留意されたい。
【００３９】
トリグリセリド油は、９５重量％超など、少なくとも９０重量％のトリグリセリドを含有することができる。また、パーム油分画中のトリグリセリド含有量は、９９重量％以上とすることができる。純度は、薄層クロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーなど、通常のクロマトグラフィー法でチェックすることができる。乳濁液で利用されるトリグリセリド油は、薬理学的目的で使用される場合に純粋であり、望まれない汚染物質を含まないことが好ましい。
【００４０】
任意の乳化剤を本発明で使用することができる。しかし、食品乳化剤が好ましい。食品乳化剤は、食品用途でよく使用される乳化剤であり、一般に親水性部分および親油性部分から構成されるエステルである。一般に、親油性部分は、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、もしくはリノール酸、または前記脂肪酸の組合せを含む。親水性部分は、一般にヒドロキシル基、カルボキシル基、またはオキシエチレン基を含む。
【００４１】
食品用乳化剤のファミリーの例は、レシチン、モノおよびジグリセリド、プロピレングリコールモノエステル、ラクチル化エステル、ポリグリセロールエステル、ソルビタンエステル、エトキシ化エステル、スクシニル化エステル、フルーツ酸エステル、アセチル化モノおよびジグリセリド、リン酸化モノおよびジグリセリド、ならびにスクロースエステルである。油を適切な食物または食品と混合し、前記食物または食品の固有の乳化特性を利用する場合も、トリグリセリド油の乳濁液を得ることができる。本発明に従う食品乳化剤は、２０重量％を超える、好ましくは４０重量％を超えるトリグリセリド油を乳化することができ、乳濁液を組み込むことができる食品加工を容易にするために依然として液体である乳濁液を生じる。
【００４２】
本発明の好ましい乳化剤は、例えば卵黄、牛乳、ダイズ油、ヒマワリ油、およびナタネ油から生成されたレシチンであり、主にホスファチジルコリンやホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質の混合物からなる。レシチンはこの文脈では、出発材料の脱ガム後に得られ、食品乳化剤として市販されている前記リン脂質の粗混合物を意味する。
【００４３】
特に好ましい乳化剤は、ガラクトリピド系乳化剤である。ガラクトリピドは、植物細胞膜の周知の構成要素である糖脂質の群に属する。これらの最も重要なクラスは、ジアシルグリセロールにグリコシド結合した１〜４個の糖を含有する。最も豊富な２つのクラスはそれぞれ、１つおよび２つのガラクトース単位を含み、これらのよく使用される名称および略語は、モノおよびジガラクトシルジグリセリド（ＭＧＤＧおよびＤＧＤＧ）であり、ガラクトリピドと呼ばれることもある。ガラクトリピド、主にＤＧＤＧおよびＤＧＤＧが豊富な材料が検討され、食物、化粧品、および医薬品などの工業用途で興味深い界面活性材料であることがわかっている。ガラクトリピド乳化剤は、国際公開第９５／２０９４３号パンフレットおよび国際公開第９７／１１１４１号パンフレットに記載されている。ガラクトリピド乳化剤の好ましい供給源は、シリアルおよびグレイン、特にオートムギである。
【００４４】
本発明の好ましい態様は、本発明のトリグリセリド油とパーム核油またはココナッツ油を組み合わせた組成物の使用である。
【００４５】
分画されたオートムギ油をガラクトリピド系乳化剤として使用した場合に、特に良好な結果が得られた。したがって、本発明はまた、ガラクトリピド系乳化剤が分画されたオートムギ油である組成物の使用にも関する。
【００４６】
水中油型乳濁液は、乳化剤を単独で、またはコサーファクタントなど、他の両親媒性化合物と組み合わせて使用することによって調製することができる。水中油型乳濁液は、矯味剤、甘味剤、着色剤、粘稠化剤、保存剤、酸化防止剤など、組成物の様々な局面を改善するための、当技術分野で知られている任意選択の添加剤も含むことができる。
【００４７】
水中油型乳濁液は、通常の方法で調製することができる。例えば、乳化剤を液体トリグリセリドに添加することによって、水中３０重量％のトリグリセリド油乳濁液が調製される。連続相は、純水、または等張剤、甘味剤、矯味剤、および保存剤などの水溶性添加剤を含有する水溶液とすることができる。必要であれば、次いで水相のｐＨを調整する。油相を水相と同様に予熱し、次いで油相を、高せん断混合下で水相に添加する。次いで、このプレ乳濁液を高圧均質化にかけることができる。
【００４８】
熱発生効果および／または体重減少後の体重維持の効果を得るために、本明細書に記載する組成物を腸溶または経口用量で投与することができる。好ましくは、組成物を食物物質の形で投与する。
【００４９】
したがって、トリグリセリド油を乳化剤と共に含む混合物を固体または半固体の食物に添加することができ、次いで消化管の体液に曝露されたとき、自然乳化して水中油型乳濁液になる。混合物は、酸化防止剤および矯味剤などの油溶性添加剤も含有することができる。混合物を、液体または半液体の食物および飲物に添加することができる調製済み乳濁液に作製することもできる。
【００５０】
特に、本発明は、乳濁液のトリグリセリド油および乳化剤の混合物が８０〜９９重量％のトリグリセリドおよび１〜２０重量％の乳化剤を含む食物組成物に関する。
【００５１】
乳化剤の乳化力は乳化剤の性質または特性に依存することが強調されるべきである。トリグリセリド５〜６０重量％の水中油型乳濁液を調製するために、上記の分画されたオートムギ油を、さらに精製することなく、乳化剤として全組成物の１〜２０重量％の量で使用することができる。トリグリセリド５〜８０重量％の水中油型乳濁液を調製するために、国際公開第９５／２０９４３号パンフレットのガラクトリピド乳化剤を全組成物の０．１〜５．０重量％で使用すべきである。
【００５２】
混合物は、ヨーグルト、アイスクリーム、マーガリン、スプレッド、サラダ油、およびドレッシング、食肉加工品、菓子、フィリング、ソース、スープ、果実飲料、デザート、ベビーフードなどの乳製品、さらには栄養および薬剤サプリメントの生成で使用することができる。特に、油性混合物を、チョコレート、他のキャンディー、焼いた食物、およびいかなる他の適切な食物など、固体または半固体食物中で使用することができる。
【００５３】
本発明はまた、１〜３０重量％、好ましくは２〜１５重量％の水中油型乳濁液を含む乳製品の使用に関する。ヨーグルトなどの好ましい乳製品は、パーム油のトリグリセリド分画および分画されたオートムギ油の４〜１０重量％の乳濁液を含むことができる。
【００５４】
所望の体重維持効果を得るために、４０重量％の乳濁液を、１盛りまたは１回の食事当たり１〜２００ｍｌ、あるいは５〜１００ｍｌまたは１０〜３０ｍｌの量で摂取することができる。油成分単独、すなわち油性混合物を、比例的により少ない量で使用することができる。
【００５５】
本発明はまた、周囲温度〜体温で固形脂肪分を有するトリグリセリド油、および乳化剤の混合物の、安静時エネルギー消費などのエネルギー消費を亢進するための薬理活性組成物を調製するための使用に関する。これは、意図的な体重減少の期間後に特に有用である。
【００５６】
薬剤組成物中で使用される場合、このような組成物は、水中油型乳濁液に加えて、本発明に従う成分以外の治療活性をもつ成分を含む。添加することができる治療活性をもつ成分としては、ビタミン、ミネラル、および医療用医薬品が挙げられる。
【００５７】
下記の実施例および試験では、様々な脂質および乳化剤を混合物および乳濁液に製剤し、体重減少後の体重維持に及ぼす効果について試験した。次の脂肪または油を使用した。Ａｋｏｆｒｉｔｅ（Ｋａｒｌｓｈａｍｎｓ  ＡＢ，Ｋａｒｌｓｈａｍｎ，Ｓｗｅｄｅｎのパーム油の商標名）の分画によって得られる分画されたパーム油（ＣＰＬ−Ｐａｌｍ  ｏｉｌ，ＬＴＰ  Ｌｉｐｉｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｐｒｏｖｉｄｅｒ  ＡＢ，Ｋａｒｌｓｈａｍｎ，Ｓｗｅｄｅｎ）。
【００５８】
乳化剤として、国際公開第９７／１１１４１号パンフレットに従ってオートムギから調製された、約２０％のＤＧＤＧを含む分画されたオートムギ油（Ｓｃｏｔｉａ  ＬｉｐｉｄＴｅｋｎｉｋ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）；国際公開第９５／２０９４３号パンフレットに従ってオートムギから調製された、約６０％のＤＧＤＧを含むガラクトリピド（ＣＰＬ−Ｇａｌａｃｔｏｌｉｐｉｄｓ，Ｓｃｏｔｉａ  ＬｉｐｉｄＴｅｋｎｉｋ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用した。
【００５９】
使用する分画されたパーム油は、アルカリメタノリシス後に気液クロマトグラフィーの手段で確定して、次の脂肪酸組成：４０〜４５重量％のパルミチン酸、３８〜４２重量％のオレイン酸、８〜１０重量％のリノール酸、および４〜５重量％のステアリン酸を有することができ、残部はラウリン酸、ミリスチン酸、アラキジン酸、およびパルミトレイン酸からなる群から選択される。
【００６０】
分画されたパーム油は、トリグリセリド（ＴＧ）含有量が９９．８〜１００．０重量％、固形脂肪分が２０℃および３５℃（ＮおよびＮ３５）においてそれぞれ、３１および６であることがある。
【００６１】
上記の組成物が食物サプリメントとして、体重減少期後ヒト個体に使用された場合、本発明に従う組成物を服用する個体（被検個体）の安静時エネルギー消費は、組成物のいずれも服用しなかった個体（対照個体）の安静時エネルギー消費より有意に高いことが観察された。また、被検個体の除脂肪体重は有意により高く、体脂肪量はより低かった（表５、ならびに図６および７）。
【００６２】
特定の理論に拘泥するものではないが、オリブラ（Ｏｌｉｂｒａ）の観察された効果は、回腸に非吸収栄養分が存在することによって明らかになった「回腸ブレーキ」機序、すなわち上部消化管機能の抑制の結果であり得る（Ｓｐｉｌｌｅｒら、１９８４）。「回腸ブレーキ」は、遠位腸からの１つまたは複数の満腹ホルモンの放出と関係付けられるようである（アポンテ（Ａｐｏｎｔｅ）ら、１９８５；Ｊｉｎら、１９９３）。現在、エネルギー消費の制御においても役割を果たすようである。
【００６３】
［実施例］
［実施例１．オリブラ乳濁液］
【００６４】
【表１】
2009521432.tif 000002
【００６５】
パーム油を５０℃で溶融し、分画されたオートムギ油と混合する。油相および水を６５〜７０℃に予熱し、次いで１５，０００ｒｐｍで４分間、高せん断混合下に、油相を水に添加する。次いで、プレ乳濁液を２つに分ける。一方は４００バールで、他方は８００バールで、両方とも６サイクルを６０℃で均質化する（Ｒａｎｎｉｅホモジナイザ、Ｍｏｄｅｌ  Ｍｉｎｉ−Ｌａｂ  ８．３０  Ｈ，ＡＰＶ  Ｒａｎｎｉｅ，Ｄｅｎｍａｒｋ）。
【００６６】
両方の調製物から、同様なクリーム様稠性をもつ乳濁液が得られる。平均粒径（Ｚ平均）は、どちらの場合も約４８０ｎｍである（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ４，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＫ）。
【００６７】
上記で調製された乳濁液（以下、オリブラと呼ぶ。ＬＴＰ  Ｌｉｐｉｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｐｒｏｖｉｄｅｒ  ＡＢ，Ｋａｒｌｓｈａｍｎ，Ｓｗｅｄｅｎから市販されている）は、製品の生産における材料として使用されるまで２〜８℃で貯蔵することができる。オリブラ乳濁液を、ヨーグルト製品の製造における材料として使用することができる。
【００６８】
［実施例２．他の水中油型調製物］
【００６９】
【表２】
2009521432.tif 000003
【００７０】
パーム油を５０℃で溶融し、ガラクトリピドと混合する。油相および水を６５〜７０℃に予熱し、次いで１５，０００ｒｐｍで４分間、高せん断混合下に、油相を水に添加する。次いで、プレ乳濁液を、８００バールで、６サイクルを６０℃で均質化する（Ｒａｎｎｉｅホモジナイザ、Ｍｏｄｅｌ  Ｍｉｎｉ−Ｌａｂ  ８．３０  Ｈ，ＡＰＶ  Ｒａｎｎｉｅ，Ｄｅｎｍａｒｋ）。これから、クリーム稠性をもち、平均粒径（Ｚ平均）が２９０ｎｍ（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ４，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＫ）である乳濁液が得られる。ガラクトリピド含有量が高い（５％を超える）場合、濃厚なペーストが生成される。
【００７１】
【表３】
2009521432.tif 000004
【００７２】
パーム油を５０℃で溶融し、分画されたオートムギ油と混合する。油相および水を６５〜７０℃に予熱し、次いで１５，０００ｒｐｍで２分間、高せん断混合下に、油相を水に添加する。次いで、プレ乳濁液を、６００バールで、５サイクルを６０℃で均質化する（Ｒａｎｎｉｅホモジナイザ、Ｍｏｄｅｌ  Ｍｉｎｉ−Ｌａｂ  ８．３０  Ｈ，ＡＰＶ  Ｒａｎｎｉｅ，Ｄｅｎｍａｒｋ）。これから、クリーム稠性をもつ乳濁液が得られる。平均粒径（Ｚ平均）は、４００ｎｍである（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ４，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＫ）。
【００７３】
［実施例３．食物組成物］
［アイスクリーム材料］
卵  ２個
砂糖  １２５ｍＬ
牛乳  ２５０ｍＬ
オレンジ−ココアアロマ  ５ｇ
オリブラ  ２００ｍＬ
【００７４】
卵、砂糖、および牛乳を混合し、クリームが濃厚になるまでホイップしながらゆっくり沸騰させる。次いで、クリームを約５ｇのオレンジ−ココアアロマ（ＮｏｒｒＭｅｊｅｒｉｅｒ製、Ｌｕｌｅａ，Ｓｗｅｄｅｎ）と混合し、室温に冷却する。２００ｍＬのオリブラを添加し、混合物をアイスクリーム機械に注ぎ込み、約３０分間作動させる。
【００７５】
［ニンジンケーキ］
材料
卵４個
分画されたパーム油＋分画されたオートムギ油  ２５０ｍＬ
すりおろしたニンジン  ６００ｍＬ
ブラウンシュガー  ２００ｍＬ
砂糖  １５０ｍＬ
重曹  小匙１杯
塩  小匙１杯
シナモン  小匙３杯
小麦粉  ４５０ｍＬ
【００７６】
卵、および分画されたパーム油と分画されたオートムギ油との混合物（４０：２（重量））をすりおろしたニンジンに添加し、得られた混合物を電気混合器によってホイップする。乾燥材料をすべて混合し、穏やかに撹拌して、ニンジン混合物を得る。この練物を、油を塗りパン粉をまぶした高温のベーキング用鍋に注ぎ込み、オーブン温度１７５℃で６０分間加熱する。
【００７７】
［実施例４．体重減少期後の体重維持に関する研究］
［試験デザイン］
プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験デザインを用いた。このデザインが、図１に略図で示されている。
【００７８】
試験の最初の８週間で、９６名の対象者（年齢、肥満度指数（ＢＭＩ）、体重、および食事制限によって層別化）を４８名の対象者の２群にランダムに分けた。モディファースト（Ｍｏｄｉｆａｓｔ）（２．１ＭＪ／ｄ）を製造業者の指示書に従って使用する６週間レジメンによって体重減少を実現し、次いで対象者が習慣的食パターンを再開し、毎日使用の対照またはオリブラヨーグルトを摂取する体重再増加期間１８週間を開始した。一群は、プラセボヨーグルト（５ｇの乳脂肪を含む２５０ｇのヨーグルト）を摂取し、他群はオリブラヨーグルト（５ｇのオリブラ乳濁液によってもたらされる３ｇの乳脂肪および２ｇの植物性脂肪を含む２５０ｇのヨーグルト）を摂取した。対象者は、午前中（朝食時）に１２５ｇを２杯、および午後（およそ１６．００時）に２杯を用いるよう指示された。
【００７９】
１週目（体重減少前）、７週目（体重減少後）、および２５週目（体重再増加／維持）の試験日に、同じヨーグルトを用いたが、朝食の１２５ｇの２杯のみが提供された。
【００８０】
様々な試験日に行われる測定を以下のセクションで記述する。
【００８１】
［オリブラヨーグルトの製造］
すべての容器を室温まで温めた。温度を１２℃に保持して、脂肪含有量２．２％の約４０００Ｌの牛乳を、脂肪含有量４２％の約１５０Ｌのオリブラと混合した。混合物をゆっくり１時間撹拌した。水および他の材料（砂糖、乳清粉末、デンプン、スキムミルク粉末、およびゼラチン）を添加して、ヨーグルト中の最終脂肪含有量を２．０５％にした（プロセスの後半で添加される果実調製物も含む）。
【００８２】
混合物をｐＨ  ６．６〜６．８で５０℃に加熱し、次いで２段階高圧ホモジナイザ（１９０バール／７０バール）を使用して均質化した。均質化乳濁液を約９０℃で５分間低温殺菌し、続いて１２０℃で加熱滅菌を行った。約４３℃に冷却した後、得られた乳濁液を発酵槽中、ｐＨ  ３．９５〜４．２０で約８時間インキュベートした。次いで、発酵生成物を冷却し、槽に貯蔵した。果実調製物の必要量を添加し、ヨーグルトをさらに約７８℃に加熱した。最後に、ヨーグルトを冷却し、２００ｇのプラスチック製カップに充填し、Ａｌでシールし、使用するまで冷蔵した。
【００８３】
［対象者］
地方紙によって募集された対象者は、年齢１８〜５５歳、ＢＭＩ  ２５〜３０ｋｇ／ｍ２の女性過体重対象者９６名であった。対象者は、健康状態良好、非喫煙者、投薬治療を受けずに正常血圧者、およびせいぜい中等度のアルコール飲用者であった。性差、例えば代謝の相違のため、女性のみ対象として組み入れた。さらに、オリブラの効果が、男性より女性において明白となり得る徴候がある（バーンズ（Ｂｕｒｎｓ）ら、２０００）。
【００８４】
スクリーニング中、体重、身長、ウエスト・ヒップ回り、および血圧を測定した。健康、薬物の使用、喫煙行動、アルコール摂取、および身体活動性に関する質問表を完成した。
【００８５】
［測定］
［質問（１、７、２５週間目）］
下記の質問事項を用いて、下記を（空腹状態で）測定した。
・食行動（Ｔｈｒｅｅ−Ｆａｃｔｏｒ  Ｅａｔｉｎｇ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ，Ｓｔｕｎｋａｒｄ＆Ｍｅｓｓｉｃｋ，１９８５）
・空腹および満腹（視覚的アナログ尺度（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅｓ））
・気分（リラックスした、憂鬱な、心地よい、怒った、怖がる、悲しい気分のようなすべてのタイプの積極的および消極的な気分の強さを示す；コバックス（Ｋｏｖａｃｓ）ら、２００３）
・忍容性（治療の起こり得る副作用）
【００８６】
［血液パラメータ（１、７、２５週間目）］
下記の血液パラメータを空腹状態で測定した：脂肪分解の指標としてのトリアシルグリセロール（ＴＧ）、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、およびグリセロール（ＧＩｙ）、ならびに脂肪酸化の指標としてのβ−ヒドロキシブチラート（ＢＨＢ）。要するに、４６ｍｌの血液を１、７、および２５週間目に採取した（満腹関連ホルモン、ＴＧ、ＦＦＡ、Ｇｌｙ、およびＢＨＢ測定用）。
【００８７】
［人体計測（２、８、２６週間目）］
体重、ウェスト−ヒップ回り、および体組成を空腹状態で測定した。重水（２Ｈ２Ｏ）希釈法を使用して、体組成を測定した。重水素同位体の希釈は、体内全水分量（ＴＢＷ）の尺度である。夕方に、対象者は、バックグラウンド尿検体を採取した後、用量の重水素富化水（２Ｈ２Ｏ）を摂取した。重水素溶液を摂取した後、これ以上の流体また食物の消費は許されなかった。翌朝、第２の尿検体（第２の排尿）を採取した。安定同位体比質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｏｐｔｉｍａ，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）を使用して、尿検体中の重水素濃度を測定した。ＴＢＷは、２Ｈ標識が体内固形分の非水系水素で交換されているのを較正するために重水希釈空間測定値を１．０４で除して得た。ＴＢＷを水和要因０．７３で除すことによって、除脂肪体重（ＦＦＭ）を算出した。ＦＦＭを体重から差し引くことによって、体脂肪量（ＦＭ）が得られた。体重の百分率として表されたＦＭによって、脂肪の百分率が得られる（ショーラー（Ｓｃｈｏｅｌｌｅｒ）ら、１９８０；ファン・マルケン・リヒテンベルト（ｖａｎ  Ｍａｒｋｅｎ  Ｌｉｃｈｔｅｎｂｅｌｔ）ら、１９９４；ウエスタータープ（Ｗｅｓｔｅｒｔｅｒｐ）ら、１９９５）。
【００８８】
［安静時エネルギー消費（ＲＥＥ）（２、８、２６週間目）］
下記のエネルギー消費および基質酸化変量を測定した：基礎代謝率、３０分間の脂肪および炭水化物酸化。測定する前３日間、対象者は、標準化エネルギー収支ダイエットを消費した（予測エネルギー消費の１００％；ＣＨＯ／タンパク質／脂肪、５３／１２／３５エネルギー（％））。食物はすべて、対象者に供給された。試験日には、対象者は、午前に空腹状態で研究室に到着する必要があった。基礎代謝率および基質酸化について、オープンサーキット換気フードシステムにより仰臥位の対象者を３０分間測定した（アドリアエンズ（Ａｄｒｉａｅｎｓ）ら、２００３）。ガス分析は、磁気力式酸素分析計（オムニカル型１１５５Ｂ，Ｃｒｏｗｂｏｒｏｕｇｈ  Ｓｕｓｓｅｘ，ＵＫ）および赤外線式二酸化炭素分析計（オムニカル型１５２０／１５０７）によって行った。ウィアーの式を用いて、ＲＥＥを算出した（ウィアー（Ｗｅｉｒ）ら、１９４９）。呼吸商（ＲＱ）を生成ＣＯ２／消費Ｏ２として算出した。
【００８９】
［満腹、満腹ホルモン（１、７、および２５週間目）］
対象者は、８．００時に空腹状態で研究室に到着した。静脈内カテーテルを挿入した。ベースライン血液検体の採取（ｔ＝０分）後、対象者はオリブラまたはプラセボヨーグルトを摂取した。血液採取を９０および１８０分後に繰り返した。最後の血液検体を採取した後、カテーテルを取り外した。グレリン（Ｇｈｒ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびコレシストキニン（ＣＣＫ）を空腹状態で、かつ９０分および１８０分後に測定して、短期満腹効果を決定した。
【００９０】
空腹および満腹を視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）によって１時間ごとに記録した。この主観的測定は確実かつ再現性よく、対象者の状態をこの点において表すからである（ラーベン（Ｒａｂｅｎ）ら、１９９５）。
【００９１】
対象者は、コーヒー、紅茶、または水を飲む以外は、午前中飲食することが許されなかった。
【００９２】
［尿中のＮ採取（２６週間目）］
２６週間目、尿を２４時中採取して、Ｎ含有量を決定し、食事のタンパク質含有量を算出した。１日目の第２の排尿から、２日目の第１の排尿まで、２４時の尿を採取した。１０ｍｌのＨ２ＳＯ４の入った容器に、検体を採取して、蒸発による窒素損失を予防した。体積および窒素濃度を測定し、後者の測定には、窒素分析計を使用した。
【００９３】
タンパク質摂取量を、２４時の窒素排出量から次式に従って算出した：
タンパク質摂取量（ｇ／ｄ）＝（２４時の尿中Ｎ排出量（ｇ／ｄ）＋２０％）×６．２５
【００９４】
尿Ｎ排出量は、Ｎ摂取量の一定の部分（８０％）である（ビンガム（Ｂｉｎｇｈａｍ）ら、１９８５）。
【００９５】
［結果］
［Ａ．ベースラインの対象者特性］
表１は、対象者の関連ベースライン特性（スクリーニング値）によって対象者を十分に層別化したことを示す。最初の８週間で、脱落者は３名であった。値は平均±ｓｄである。
【００９６】
【表４】
2009521432.tif 000005
【００９７】
［Ｂ．ベースラインおよび体重減少後６週間の対象者特性］
ベースラインおよび体重減少後６週間の対象者の特性を、表２（人体計測、食行動、気分、血漿中脂質）および表３（満腹関連ホルモン）に示す。群による経時的効果は見られず、層別化群は、依然として完全に一致した。
【００９８】
表２に示すように、オリブラまたはプラセボの使用開始前に体重の大幅な低下があった（ｐ＜０．０５）。低下した体重に加えて、ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）、ウェスト（ｃｍ）、ヒップ（ｃｍ）、ＦＦＭ（ｋｇおよび％）、ＦＭ（ｋｇおよび％）、およびＲＱの低下もあった（ｐ＜０．０５）。ＴＦＥＱ（Ｔｈｒｅｅ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｅａｔｉｎｇ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）のＦ１、およびＦ２、Ｆ３の点数はそれぞれ、有意に増加および減少した（ｐ＜０．０５）。ＦＦＡ（μｍｏｌ／ｌ）は、体重減少後６週間で有意に増加した。ＢＨＢ（μｍｏｌ／ｌ）  およびＴＧ（μｍｏｌ／ｌ）の空腹時血中の値はそれぞれ、有意に増加および減少した（ｐ＜０．０５）。
【００９９】
表３に示すように、体重減少期後、ＣＣＫ値（ｔ０およびｔ１８０）の有意な減少があった。さらに、グレリンは、体重減少後、ｔ１８０にて有意に増加した。
【０１００】
【表５】
2009521432.tif 000006
【０１０１】
【表６】
2009521432.tif 000007
【０１０２】
【表７】
2009521432.tif 000008
【０１０３】
【表８】
2009521432.tif 000009
【０１０４】
［Ｃ．体重維持期］
モディファーストＶＬＣＤによる理論的体重減少は、６週間の期間に及んで１１ｋｇ程度とすることができる。経験的に、典型的な体重減少は約１ｋｇ／週になる。この差の一部は、服薬不履行によるものであり、その一部は、厳格なＶＬＣＤを毎日順守することが困難な場合は低カロリーの果実および野菜の摂取が可能である志願者によるものである。
【０１０５】
したがって、体重維持／再増加期中、オリブラまたはプラセボヨーグルトの消費に関する結果の分析には、モディファーストＶＬＣＤ体重減少期中に６ｋｇ超を減量した対象者のみ含まれた。この下位群の５０名の対象者は、依然としてベースライン特性については一致している（表４、１／２週目および７／８週目）。オリブラ群およびプラセボ群はそれぞれ、７．７６±１．５ｋｇおよび７．６５±１．４ｋｇ減量した。
【０１０６】
［Ｃ．１  １８週間中の体重維持］
図２および３、ならび表４（２５／２６週目）は、体重減少に続いて１８週間中、体重（ＢＷ）の変化を示す。オリブラ群（▲）では、ＢＷ（ｋｇ）の有意な増加はなかったが、プラセボ群（■）では、ＢＷの有意な増加が認められた（ｐ＜０．００１）（図２）。対応のない片側ｔ検定によって、両群間で体重再増加（ｋｇおよび％）の有意差（ｐ＜０．０３）が認められた。体重減少の％として再増加については、プラセボヨーグルト（４０％）に比べて、オリブラ（１５％）は有意に低かった（図３）。
【０１０７】
［Ｃ．２  人体計測および生化学特性の変化（表４）］
ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）およびウェスト回り（ｃｍ）は、オリブラ群においては増加しなかったが、プラセボ群では有意に増加した（ｐ＜０．０５）。ウェスト回り（ｃｍ）の場合、体重維持中、治療経時的効果が見られた（ｐ＜０．０５）。除脂肪体重（ＦＦＭ；ｋｇ）は、体重維持中、両群において有意に増加した。ＦＦＭ（％）およびＦＭについて、治療経時的効果（２６週目と２週目を比較）が、プラセボ群に比べて見られた（ｐ＜０．０５）。遊離脂肪酸（ＦＦＡ；μｍｏｌ／ｌ）およびβ−ヒドロキシブチラート（ＢＨＢ；μｍｏｌ／ｌ）の空腹時値は、両群において減少し、トリグリセリド（ＴＧ；μｍｏｌ／ｌ）は、体重維持中、両群において増加した（ｐ＜０．０５）。
【０１０８】
【表９】
2009521432.tif 000010
【０１０９】
【表１０】
2009521432.tif 000011
【０１１０】
【表１１】
2009521432.tif 000012
【０１１１】
［Ｃ．３  安静時エネルギー消費の変化］
両群において、２週目および２６週目における安静時エネルギー消費（ＲＥＥ；ｍＪ／ｄ）とＦＦＭ（ｋｇ）の間に有意な直線関係があった。各群について、ＦＦＭに応じてＲＥＥの変化が経時的に起こったかどうかを決定するために（ＲＥＥはＦＦＭに対して後退）、２６週目のＦＦＭ（ｋｇ）を２週目の勾配方程式に記入した。ＡＮＯＶＡ反復測定から、オリブラ群の場合、２６週目のＲＥＥの測定値は、２６週目のＲＥＥの予想値より有意に高かった（ｐ＜０．０５）が、プラセボ群の場合そうでないことが明らかであった（図４）。両群間で２６週目におけるＲＥＥの予想値と測定値の差の比較は、有意に異なる治療経時的効果に達しなかった。
【０１１２】
表５には、２週目および２６週目における両群の安静時エネルギー消費の測定値、およびＦＦＭデータを示す。図６および７は、ＲＥＥをＦＦＭに対してプロットしたグラフを示す。両群においてＲＥＥとＦＦＭの間に直線関係が存在するようである。表５から、オリブラ群では、２週目に比べて２６週目におけるＲＥＥがより高い個体は１４／２２（６４％）であることがわかる。対照群では、２週目に比べて２６週目におけるＲＥＥがより高い個体は１２／２６（４６％）でしかなかった。
【０１１３】
【表１２】
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【０１１４】
【表１３】
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【０１１５】
【表１４】
2009521432.tif 000015
【０１１６】
［Ｃ．４  ベースライン、および体重維持の前後の空腹評点］
ベースライン、および体重維持の前後の空腹評点を図５に、午前および午後について別々に表６に示す。オリブラ群は、ヨーグルト消費後４時間、より空腹でなかったので、式「朝食後の空腹＝空腹（１０ｈ−９ｈ）＋空腹（１３ｈ−１０ｈ）」を使用して、２５週目におけるオリブラ群とプラセボ群の有意差を求めた。
【０１１７】
［Ｃ．５  重量維持期の終わりの満腹関連ホルモン］
表７は、体重減少前後、および体重維持後の満腹関連ホルモンＧＬＰ−１、ＣＣＫ、およびグレリンのレベルを示す。オリブラ群において、ヨーグルト消費後１８０分のＧＬＰ−１値は、１週目に比べて２５週目において有意に増加した（治療経時的効果、ｐ＜０．０５）。群間に他の有意な変化は認められなかった。
【０１１８】
【表１５】
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【０１１９】
【表１６】
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【０１２０】
【表１７】
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【０１２１】
［Ｃ．６  体重維持期の終わりのタンパク質消費］
表８は、両群が、平均すると同じタンパク質摂取量、すなわちオリブラ使用者の場合、７４．６±２８．０グラム／日、およびプラセボ使用者の場合、８１．８±３１．０グラム／日であることを示している。これらの摂取量には有意差が認められなかった。したがって、体重維持中のヨーグルトの結果は、この期間中のタンパク質消費から独立している。
【０１２２】
【表１８】
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【０１２３】
［Ｃ．７  体重または体組成に及ぼすカルシウムのあり得る効果］
多種多様な集団において、カルシウム摂取と体組成または体重の間に逆関係が見られる。いくつかの研究から、カルシウムの閾値は約８００ｍｇ／日であることが示唆されている（例えば、ゼメル（Ｚｅｍｅｌ）ら、２００３；ブーン（Ｂｏｏｎ）ら、２００５）。それ以上では、カルシウムを摂取しても、体重および体組成に及ぼす追加の薬効がない。オランダでは、カルシウム摂取レベルは、すでにかなり高く（約８００〜１６００ｍｇ／日）、日々のカルシウム摂取量の約７０％は、乳製品に由来する（ハルショフ（Ｈｕｌｓｈｏｆ）ら、２００３）。ヨーグルト料理からの日々のカルシウム摂取量は約６５０ｍｇになる。したがって、試験期間中、日々のカルシウム摂取量は８００ｍｇ／日を十分超え、かつ体重または体組成に及ぼすカルシウムの効果はありそうもないと仮定するのが適正である。
【０１２４】
［Ｃ．８  ヒトによる試験］
１２．５ｇのオリブラ（４２％）を、環境条件制御下でネジ蓋付きの１５ｍｌのガラスビンに充填した。ビンを、試験中冷蔵庫に貯蔵し、使用する前に１〜２時間室温に置いた。食事の代替物である粉末チョコレートまたはフォレストベリーを含む袋を、製造業者の指示書に従ってプラスチック容器中で２００ｍｌの水と混合し、その後オリブラをニュートリレット（Ｎｕｔｒｉｌｅｔｔ）製剤を含む容器に注ぎ込み、５秒間振盪した。
【０１２５】
ＢＭＩ＞２６ｋｇ／ｍ２の過体重女性１６名は、減量するために６週間すべての食事をＶＬＣＤダイエットに変更した。ＶＬＣＤダイエットは、ニュートリレットインテンシブ（Ｎｕｔｒｉｌｅｔｔ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ）５袋からなり、全エネルギー量は２．３ｋＪ／日であった。体重減少期後、対象者は、習慣的食パターンに戻り、昼食をニュートリレットインテンシブ１袋に変更し、１２．５ｇのオリブラを食事代替飲料に添加した。対象者は、昼食を被検生成物に変更することを８週間続けたが、１日の残りについては食物の種類または量などの他に制限はなかった（表９）。
【０１２６】
【表１９】
2009521432.tif 000020
【０１２７】
［Ｄ．結論］
オリブラ対牛乳脂肪プラセボの長期効果を分析するため、体重減少期中少なくとも６ｋｇを減量した５０名の対象者が含まれた。
【０１２８】
この１８週間のフィールド試験から、下記の結論を導くことができる：
１．  体重再増加は、オリブラ群において有意ではなかったが、プラセボ群においては有意であった。体重減少の％としての体重再増加は、オリブラ（１５％）の場合、プラセボヨーグルト（４０％）の場合より有意に低かった（表４、ならびに図２および３）。
２．  オリブラヨーグルトでは、２週目（体重減少前）に比べて２６週目において、体脂肪量（ＦＭ；ｋｇおよび％）は減少し、除脂肪体重（ＦＦＭ；％）は増加した（表４）。
３．  オリブラ消費では、２６週目におけるＦＦＭに応じた安静時エネルギー消費の測定値（ＲＥＥ；ｍＪ／ｄ）は、２６週目におけるＲＥＥの予想値より有意に高かったが、プラセボ消費の場合はそうではなかった（図４）。
４．  午前のオリブラヨーグルト消費後４時間中の空腹点数は、体重再増加期の終わりに増加した。しかし、ベースラインまたは体重減少後において、研究室での試験日中でヨーグルト間に有意差は見られなかった。
５．  空腹状態、またはヨーグルト消費後９０分もしくは１８０分で、満腹関連ホルモンの有意な変化は認められなかった。
６．  カルシウムまたはタンパク質摂取量は、２つの異なるヨーグルトによって得られた結果に影響する可能性がない。
【０１２９】
プラセボに比べて、オリブラヨーグルト消費時におけるよりよい体重維持は、ＦＦＭに応じてＲＥＥが比較的高いことによって説明することができる。これは、ＦＦＭの増加およびＦＭの減少が比較的より大きいことにも寄与することができる。
【０１３０】
［Ｅ．参考文献］
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ウエスタータープ−プランテンガ（Ｗｅｓｔｅｒｔｅｒｐ−Ｐｌａｎｔｅｎｇａ）ＭＳ、ルジュヌ（Ｌｅｊｅｕｎｅ）ＭＰ、ニジス（Ｎｉｊｓ）Ｉ、ファン・オイジェン（Ｖａｎ  Ｏｏｉｊｅｎ）Ｍ，コバックス（Ｋｏｖａｃｓ）ＥＭ。「Ｈｉｇｈ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔａｋｅ  ｓｕｓｔａｉｎｓ  ｗｅｉｇｈｔ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ａｆｔｅｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ」。Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２００４，２８，５７−６４。
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【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１】試験デザインの略図である。
【図２】試験における２群の体重の変化を示す図である。三角はオリブラ群の体重であり、四角は対照（プラセボ）群の体重である。
【図３】試験における２６週間後、すなわち食事によって誘発された体重減少期後１８週間の体重再増加の百分率を示す図である。
【図４】２群間のＲＥＥの比較を示す図である。
【図５】２群の空腹スコアを示す図である。
【図６】オリブラ群のＲＥＥをＦＦＭに対してプロットしたグラフである。
【図７】対照群のＲＥＥをＦＦＭに対してプロットしたグラフである。
【図１】
2009521432.tif 000021
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2009521432.tif 000026
【図７】
2009521432.tif 000027
【国際調査報告】
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2009521432.tif 000029
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