(57)【要約】  本願は、腫瘍の処置用の医薬の製造によるＩＫＫ−ベータ阻害剤の使用、および、当該ＩＫＫ−ベータ阻害剤を含む医薬に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009502995.tif 000006
の化合物、および／または、その塩、水和物および溶媒和物の、腫瘍およびその早期段階の処置用医薬を製造するための使用。
【請求項２】
皮膚の腫瘍およびその早期段階の処置用の、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
全身用医薬の製造のための、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
局所用医薬の製造のための、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
眼の腫瘍および他の腫瘍の眼転移、耳の腫瘍および他の腫瘍の耳転移、並びに、外性器の腫瘍および他の腫瘍の外性器転移の局所的処置用の医薬を製造するための、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）
【化２】
2009502995.tif 000007
の化合物、および／または、その塩、水和物および溶媒和物を含む、腫瘍およびその早期段階の処置用医薬。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化３】
2009502995.tif 000008
の化合物、および／または、その塩、水和物および溶媒和物を含む、皮膚の腫瘍およびその早期段階の処置用医薬。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物、および／または、その塩、水和物および溶媒和物を、腫瘍の処置に用いることができる少なくとも１種の他の活性物質と組み合わせて含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、腫瘍の処置用の医薬を製造するためのＩＫＫ−ベータ阻害剤の使用、および、このＩＫＫ−ベータ阻害剤を含む医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の腫瘍疾患の処置は、特に転移性黒色腫に関して、非常に不満足にしか解決されていない医学的問題である。
【０００３】
ここで、色白の人々の間で群を抜いて最も頻繁な腫瘍は、例えば、基底細胞癌および有棘細胞癌などの上皮性皮膚腫瘍であり、それらの前浸潤性早期段階（光線性角化症または上皮内癌）が含まれる。
【０００４】
基底細胞腫および有棘細胞癌は、合わせて全悪性腫瘍の約１５パーセントを占めるが、黒色腫はもっと稀に生じる。the Robert-Koch Institute の癌の包括的考証の詳細によると、ドイツ国では、２０００年に１１５００件弱の病気が発生し、米国では２００３年の新規疾患の推定数は、約５４０００件であった。転移性黒色腫の予後は、未だ不利であり、一般に永続的な治癒の見込みは小さい。
【０００５】
転移性皮膚腫瘍の悪性度の原因である最も重要なメカニズムには、アポトーシス（プログラムされた細胞死）への耐性が含まれる。
【０００６】
従って、腫瘍細胞においてアポトーシスを再び誘導できる治療戦略または物質は、皮膚の腫瘍の治療の成功にとって極めて重要である（１）。
【０００７】
従って、本発明の目的は、腫瘍性皮膚疾患における新規治療活性物質であって、全身的化学療法の不利益（例えば、広範囲の副作用、短時間しか継続しない臨床的改善、しばしば簡単ではない投与）がなく、癌細胞においてアポトーシスを誘導する物質の開発であった。
【発明の開示】
【０００８】
この度、驚くべきことに、強力、競合的かつ選択的なＩＫＫ−ベータキナーゼの阻害剤である式（Ｉ）
【化１】
2009502995.tif 000002
の化合物、および／またはその塩、水和物および溶媒和物を、腫瘍およびそれらの早期段階の処置に使用できることが見出された。式（Ｉ）の化合物の塩酸塩が好ましい。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物および／またはその塩、水和物および溶媒和物は、様々なアポトーシス促進性の刺激に対して鋭敏に反応する黒色腫細胞株Ａ３７５において、アポトーシス誘導作用を有する。アポトーシス促進性の刺激に対して鋭敏にアポトーシスを起こすことで反応するＡ３７５細胞のカスパーゼ（アポトーシスの細胞内シグナル伝達経路を媒介する酵素）を、阻害剤ｚＶＡＤで阻害すると、これらの細胞においてＣＨ−１１刺激により誘導されるアポトーシスは抑制される。しかしながら、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩、水和物および溶媒和物の添加は、アポトーシスを再び誘導でき、このことは、アポトーシス誘導の代替的経路を示すものである。
【００１０】
特に、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩、水和物および溶媒和物は、皮膚腫瘍、例えば、基底細胞癌、有棘細胞癌、黒色腫、Ｔ細胞リンパ腫の皮膚症状発現、他の腫瘍の皮膚転移およびそれらの早期段階、例えば、特に、光線性角化症およびボーエン病などの処置に用いることができると明らかになった。
【００１１】
処置は、好ましくは、全身的および／または局所的に実施する。全身的処置の場合、活性物質の投与は、錠剤、液剤（juice）、乳剤、カプセル剤または他の医薬製剤を使用して経口で実施できる。全身的処置は、非経腸的（静脈内、皮下）にも実施できる。局所的処置は、適する製剤中の活性物質を、冒された皮膚（皮膚病変）または処置すべき皮膚病変の近傍に適用することにより実施する。使用する製剤は、軟膏、クリーム、粉末、乳液、溶液であり得る。さらに、活性物質を浸したパッチまたは包帯を使用できる。全身的および／または局所的処置は、様々な時間的計画に従って実施できる（単回の処置から、定められた期間にわたる一日数回の処置まで）。
【００１２】
眼の腫瘍および他の腫瘍の眼転移、並びに耳の腫瘍（および他の腫瘍の耳転移）、並びに外性器の腫瘍（および他の腫瘍の外性器転移）の局所的処置が好ましい。これには、ウイルス感染に起因する腫瘍（例えば、様々なタイプのヒトパピローマウイルスの感染に起因する性器疣贅、皮膚および粘膜のカポジ肉腫、疣贅状表皮発育異常症または他の新生物性変化）が含まれる。
【００１３】
本発明は、さらに、皮膚の腫瘍の処置用の、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩、水和物および溶媒和物と、腫瘍の処置に用いることができる少なくとも１種の他の活性物質との、特に、ダカルバシン（dacarbacin）（ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ）、ドキソルビシン（Doxil）、インターフェロン類（例えば、インターフェロンアルファ−２ｂ、イントロン−Ａ）、イミキモド（Aldara、Ｒ−８３７、Ｓ−２６３０８）、レシキモド（resiquimod）（Ｒ−８４８、Ｓ−２８４３６）、インターロイキン２（ＩＬ−２、プロロイキン（proleukin）、アルデスロイキン）、レチノイド類、テモゾロミドおよび／または治療用黒色腫ワクチン（例えば、調製もしくは合成抗原または形質移入細胞）との組合せに関する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物および／またはその塩、水和物および溶媒和物と、放射線療法、可視光による照射療法、電離放射線、ＵＶ照射、光力学療法とを組み合わせた処置も同様に好ましい。
【００１５】
例えば、式（Ｉ）の化合物の液剤もしくは懸濁剤または他の適する式（Ｉ）の化合物の医薬製剤（例えば、乳剤、ゲル）の点滴注入による、泌尿生殖器系の腫瘍の局所的処置は、同様に可能である。
【実施例】
【００１６】
以下の実施例を本発明の例示説明に供する。
１. ＩＫＫベータ−キナーゼアッセイ：
ヒトＩＫＫ−ベータ（７ｎＭ）のキナーゼ活性を、様々な濃度の［γ３３Ｐ］ＡＴＰおよびＧＳＴ−ＩκＢα（１−５４）基質で、式（Ｉ）の化合物＝物質Ａの存在下で測定する。ここで、２μＭ ＧＳＴ−ＩκＢα（１−５４）（図３Ａ）または５μＭ ＡＴＰ（図３Ｂ）の固定濃度を選択する。混合物を２５℃で３０分間インキュベートし、その後、ＥＤＴＡの添加により反応を停止する。ＴＣＡを使用して、反応をフィルタープレート中で沈殿させ、Microscint PS (Packard) を添加し、ＧＳＴ−ＩκＢα（１−５４）に取り込まれた３３Ｐの量を、TopCount (Packard）を使用して決定する。
【００１７】
２. 黒色腫細胞株におけるアポトーシス活性の測定
Ａ３７５細胞を細胞３ｘ１０６個の密度で、Ｍｅｌ２ａ細胞を細胞３ｘ１０３個の密度で、トリプレートで細胞培養ディッシュに播き、式（Ｉ）の化合物または対応する対照である０.５μｇ／ｍｌの抗−ＣＤ−９５（CH-11, Upstate）、６.６μＭｚＶＡＤ（R&D Systems）と共に、図３ないし５に示す期間にわたりインキュベートする。添加は、２番目の物質の３０分前に実施した。この後、Cell Death Detection ELISAPLUS (Roche Diagnostics）を使用して、製造業者の指示に従いアポトーシス検出を実施する。Ａ３７５およびＭｅｌ２ａの細胞は、確立された黒色腫細胞株である。
【００１８】
【表１】
2009502995.tif 000003
図３：Ａ３７５黒色腫細胞におけるアポトーシスの検出。物質Ａは、用量依存的アポトーシスを誘導する。正の対照：抗体ＣＨ−１１は、Ｆａｓ（ＣＤ−９５）を刺激し、かくしてアポトーシスを誘導する。
【００１９】
【表２】
2009502995.tif 000004
図４：Ｍｅｌ−２ａ細胞は、Ｆａｓ（ＣＤ−９５）による刺激に対して耐性である。しかしながら、物質Ａは、これらの細胞で用量依存的アポトーシスを誘導した。これは、受容体非依存的メカニズムを示している。
【００２０】
【表３】
2009502995.tif 000005
図５：アポトーシス−感受性（ＣＨ−１１）細胞における阻害剤ｚＶＡＤによるカスパーゼの阻害。Ａの添加は、ｚＶＡＤにより阻害されるアポトーシスを再び誘導する。
【国際調査報告】
2009502995.tif 000009
2009502995.tif 000010
2009502995.tif 000011
2009502995.tif 000012