(57)【要約】この発明は、式（Ｉ）（式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は異なる意味を持つ）の新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−酢酸  ヒドラジド、及びその医薬として受容し得る塩、多形、水和物、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ヒト及び非ヒト哺乳動物において、ＧＡＢＡＡ受容体変化に関係する疾患、不安、てんかん、不眠症を含む睡眠障害の治療及び予防、及び鎮静−催眠、麻酔、睡眠及び筋弛緩の導入に有用である。また、この発明は該化合物の製造方法も提供する。
2009522327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009522327.tif 000047
［式中
Ｒ１は、水素、直鎖又は分枝のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６），アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、直鎖又は分枝のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６），アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）及びＲ４ＣＯからなる群から選択されるか、又はＲ２及びＲ３の両者が、それらが結合している窒素とともに任意に置換された５〜６員複素環又はＮＣＲ５Ｒ６基を形成することができ；
Ｒ４は、直鎖又は分枝のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、直鎖又は分枝のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖又は分枝のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）及び任意に置換されたアリールからなる群から選択されるか；又は、
Ｒ５及びＲ６の両者が、それらが結合している炭素原子とともに任意に置換された５〜６員環を形成することができる］
のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸ヒドラジド化合物及びそれらの医薬品として受容し得る塩、多形、水和物、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１は、水素及びメチルからなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、アセチル及び２−チオフェンカルボニルからなる群から選択されるか、又はＲ２及びＲ３の両者が、それらが結合している窒素とともに１−モルホリニル及び１，２，４−トリアジン−４−イルから選択される複素環、又はエチリデンアミノ、イソプロピリデンアミノ及び４−クロロベンジリデンアミノから選択されるＮＣＲ５Ｒ６基を形成するか請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、
チオフェン−２−カルボン酸  Ｎ’−［２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセチル］ヒドラジド；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  Ｎ’−アセチルヒドラジド；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  ヒドラジド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−モルホリン−４−イル−酢酸アミド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−酢酸アミド；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  Ｎ−メチル−ヒドラジド；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  （４−クロロベンジリデン）−ヒドラジド；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  エチリデン−ヒドラジド；及び
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  イソプロピリデン−ヒドラジド：
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＶＩ）：
【化２】
2009522327.tif 000048
［式中Ｒは直鎖又は分枝アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）又はフェニルアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）である］
の中間化合物と、式（ＶＩＩ）：
【化３】
2009522327.tif 000049
［式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は（Ｉ）に対して定義したとおりである］
の適当なヒドラジン化合物とを反応させ、択一的に遊離塩基として得られた化合物を適当な酸で処理して医薬品として受容し得るその塩を形成することを含む請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）
【化４】
2009522327.tif 000050
［式中Ｒは（ＶＩ）において定義されている通りである］
の化合物を、２−アミノ−５−メチルピリジン（Ｖ）と反応させる更なるステップにおいて化合物（ＶＩ）を得る請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒがメチルである式（ＶＩ）の中間化合物を使用することを含む請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｒがメチルである式（ＩＶ）の中間化合物を使用することを含む請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２がＲ４ＣＯである請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、対応する酸クロリドＲ４ＣＯＣｌ（このＲ４は既に定義した通りである）を化合物（Ｉ，Ｒ２＝Ｈ）と反応させることを含む、方法。
【請求項９】
ＮＲ２Ｒ３がＮＣＲ５Ｒ６であるときの請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、対応するアルデヒド又はケトンＲ５ＣＯＲ６（このＲ５とＲ６は既に定義されている通りである）と化合物（Ｉ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）とを反応させることを含む、方法。
【請求項１０】
ヒト又は非ヒト哺乳動物におけるＧＡＢＡＡ受容体調節に関係する疾患の治療又は予防のための医薬品を製造するための、請求項１に記載する化合物の使用。
【請求項１１】
前記ＧＡＢＡＡ受容体がα１−ＧＡＢＡＡ受容体である請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記ＧＡＢＡＡ受容体がα２−ＧＡＢＡＡ受容体である請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
ヒト又は非ヒト哺乳動物における不安の治療又は予防のための医薬品を製造するための、請求項１に記載する化合物の使用。
【請求項１４】
ヒト又は非ヒト哺乳動物におけるてんかんの治療又は予防のための医薬品を製造するための、請求項１に記載する化合物の使用。
【請求項１５】
ヒト又は非ヒト哺乳動物における睡眠障害の治療又は予防のための医薬品を製造するための、請求項１に記載する化合物の使用。
【請求項１６】
ヒト又は非ヒト哺乳動物における不眠症の治療又は予防のための医薬品を製造するための、請求項１に記載する化合物の使用。
【請求項１７】
ヒト又は非ヒト哺乳動物における鎮静−催眠の導入のための医薬品を製造するための、請求項１に記載する化合物の使用。
【請求項１８】
ヒト又は非ヒト哺乳動物における麻酔導入のための医薬品を製造するための、請求項１に記載する化合物の使用。
【請求項１９】
ヒト又は非ヒト哺乳動物における睡眠を導入するために必要な時間及びその持続を調節するための医薬品を製造するための、請求項１に記載する化合物の使用。
【請求項２０】
ヒト又は非ヒト哺乳動物における筋弛緩の導入のための医薬品を製造するための、請求項１に記載する化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を医薬品賦形剤又は担体の適切な量と共に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体に親和性を持つ薬物、特に、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−酢酸ヒドラジド、より具体的には、（６−メチル−２−トリル−イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  ヒドラジドに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＧＡＢＡＡ受容体（γ−アミノ酪酸Ａ）は、膜イオンチャネルを形成する５量体タンパク質である。ＧＡＢＡＡ受容体は、鎮静、不安、筋緊張、てんかん発生作用、及び記憶機能の調節に関係する。これらの作用は、ＧＡＢＡＡ受容体を規定するサブユニット、特にα１−及びα２−サブユニットによるものである。
【０００３】
鎮静はα１−サブユニットにより調節されている。ゾルピデムはα１−サブユニットに対する高親和性を特徴とし、その鎮静及び催眠作用はインビボにおいてこの受容体により仲介されている。同様に、ザレプロンの催眠作用もα１−サブユニットに仲介されている。
【０００４】
ジアゼパムの抗不安作用は、α２−サブユニット受容体を発現する一群のニューロンにおけるＧＡＢＡ作動性伝達の増強により仲介されている。このことは、α２−サブユニットが不安の治療のための高度に特異的な標的であることを示している。
【０００５】
α２−サブユニット受容体は脊髄において高度に特異的な発現を示すので、ジアゼパムの筋弛緩作用は、主にα２−サブユニット受容体により仲介されている。
【０００６】
ジアゼパムの抗痙攣作用は、部分的にα２−サブユニット受容体による。記憶障害化合物であるジアゼパムにおいて、順向性健忘はα１−サブユニット受容体により仲介されている。
【０００７】
ＧＡＢＡＡ受容体及びそのα１−及びα２−サブユニットは、Ｈ．Ｍｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３００，２−８，２００２）；Ｈ．Ｍｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１，２２−２５，２００１）；Ｕ．Ｒｕｄｏｌｐｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４０１，７９６−８００，１９９９）；及びＤ．Ｊ．Ｎｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１７９，３９０−３９６，２００１）により広範囲にレビューされている。
【０００８】
ジアゼパム及びその他の古典的ベンゾジアゼピン類は、抗不安薬、催眠薬、抗痙攣薬および筋弛緩薬として広範囲に使用されている。その副作用は、順向性健忘、運動能力の減少及びエタノールの作用増強である。
【０００９】
不眠症は非常に多い疾患である。人口の１０％は慢性的に罹患し、一過性の不眠症については同様に３０％と計算されている。不眠症は、眠りにつけない或いは睡眠を維持できないなどの悩みのことであり、疲労、活力欠如、集中力低下及びいらいらなどの翌日への持ち越し作用に関係する。この愁訴の社会的及び健康上の影響は重大であり、明らかな社会経済的影響を生じる。
【００１０】
不眠を取り扱う薬理学的治療は、最初バルビツレート及び抱水クロラールであったが、それらの薬物は、多数の既知有害反応、例えば、過量毒性、代謝誘導並びに依存性及び耐性の増強を誘発する。さらに、それらは、中でもＲＥＭ睡眠の持続と数を減少させることにより睡眠の構造に影響する。その後、ベンゾジアゼピンは、低毒性の故に、重要な治療上の進歩をもたらしたが、依然、依存性、筋弛緩、健忘及び投薬中止後のリバウンド不眠症の重大な問題を示した。
【００１１】
最近の既知治療方法は、ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン（ゾピクロン）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ゾルピデム）及び最後にピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ザレプロン）などの非ベンゾジアゼピン系睡眠薬の導入であった。その後、二つの新しいピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンであるインジプロン及びオシナプロンが開発に入り、後者はどちらかといえば抗不安作用を持っている。これらの化合物は総て、急速な睡眠導入を示し、ベンゾジアゼピンよりも翌日への持ち越し作用が少なく、乱用の可能性が低く、リバウンド不眠症のリスクが少ない。これらの化合物の作用機序は、ベンゾジアゼピン結合部位に対するその結合を介するＧＡＢＡＡ受容体のアロステリック活性化である（Ｃ．Ｆ．Ｐ．Ｇｅｏｒｇｅ，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３５８，１６２３−１６２６，２００１）。ベンゾジアゼピンはＧＡＢＡＡ受容体結合部位における非特異的リガンドであるが、ゾルピデム及びザレプロンはα1−サブユニットに対して大きな選択性を示す。それにもかかわらず、これらの薬物は未だ睡眠の構造に影響し、長期治療において依存性を誘発する可能性がある。
【００１２】
最近導入された睡眠剤であっても、まだ睡眠の構造に影響し、長期治療において依存性を誘発する可能性があるので、不眠の管理における新しい活性化合物の研究が、基にある健康のニーズに応える。
【００１３】
したがって、副作用の少ない新しい睡眠薬の開発に焦点を絞ることが望まれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要約
本発明は、ＧＡＢＡＡ、特にそのα1−及びα２−サブユニットに対して作用する新しいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−酢酸  ヒドラジドに関するものである。したがって、この発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体α1−及びα２−サブユニットに仲介される疾患の総ての治療及び予防に有用である。そのような疾患の非限定的な例は、睡眠障害、好ましくは不眠症、不安及びてんかんである。本発明の化合物の関連する適応の非限定的例は、睡眠の誘導、鎮静の誘導又は筋弛緩の誘導が必要である不眠症又は麻酔などの疾患又は状態の総てである。
【００１５】
本発明の一部の化合物は、ＵＳ  ４，３８２，９３８に記載されているＮ，Ｎ，６−トリメチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１．２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド化合物である、ゾルピデムに構造的に関連しているが、「発明の詳細な説明」のセクションに示すように、その改良された性質のために、特許的に区別される。
【００１６】
かくして本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009522327.tif 000003
により示されるＧＡＢＡＡ受容体のリガンドである化合物の新規クラス、並びにそれらの医薬品として受容し得る塩、多形、水和物、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体を記述する。式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は後に定義する通りである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物又は薬理的に受容されるその塩を製造するための合成方法を提供することは、本発明の別の目的である。
【００１８】
不安、てんかん及び不眠症を含む睡眠障害などのＧＡＢＡＡ受容体調節に関係する疾患の治療及び予防のため、並びに鎮静−催眠、麻酔、睡眠及び筋弛緩を誘導するための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物又は医薬品として受容し得るその塩の使用も本発明の一部を構成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2009522327.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、直鎖又は分枝のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、直鎖又は分枝のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６），アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）及びＲ４ＣＯからなる群から選択されるか、又はＲ２及びＲ３の両者が、それらが結合している窒素とともに任意に置換された５〜６員複素環又はＮＣＲ５Ｒ６基を形成することができ；
Ｒ４は、直鎖又は分枝のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、直鎖又は分枝のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、任意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖又は分枝のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、任意に置換されたアリールからなる群から選択され；又は、
Ｒ５及びＲ６の両者が、それらが結合している炭素原子とともに任意に置換された５〜６員環を形成することができる］
の新規（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸ヒドラジド化合物、並びにそれらの医薬品として受容し得る塩、多形、水和物、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体に関係する。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１は、水素及びメチルからなる群から選択され；及びＲ２及びＲ３は独立して、水素、アセチル及び２−チオフェンカルボニルからなる群から選択されるか、又はＲ２及びＲ３はそれらが結合する窒素原子と一緒に、1−モルフォリニル及び１，２，４−トリアジン−４−イルから選択される複素環又はエチリデンアミノ、イソプロピリデンアミノ及び４−クロロベンジリデンアミノから選択されるＮＣＲ５Ｒ６を形成する。
【００２１】
本明細書で使用される用語「医薬品として受容し得る塩」は、臭化水素酸、塩化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマール酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、オキザル酸、ピバル酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸などの有機及び無機の酸で形成される塩のいずれかを含む。
【００２２】
本発明は以下の化合物を含む：
チオフェン−２−カルボン酸  Ｎ’−［２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセチル］ヒドラジド；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  Ｎ’−アセチルヒドラジド；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  ヒドラジド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−モルホリン−４−イル−酢酸アミド；
２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−酢酸アミド；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  Ｎ−メチル−ヒドラジド；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  （４−クロロベンジリデン）−ヒドラジド；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  エチリデン−ヒドラジド；及び
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  イソプロピリデン−ヒドラジド。
【００２３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物及びその医薬品として受容し得る塩を製造する方法を提供することである。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物はスキーム1に示される反応にしたがって製造することができる。
【化３】
2009522327.tif 000005
【００２５】
ケト酸（ＩＩ）のＦｉｓｃｈｅｒのエステル化は、アルコールＲＯＨにより行われ、対応するエステル（ＩＩＩ）を生じた。このエステルは酢酸中室温においてブロム化されて、ブロモケトエステル（ＩＶ）を生じた。２−アミノ−５−メチルピリジン（Ｖ）による閉環により、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−酢酸エステル（ＶＩ）を生じた。最後に、置換ヒドラジン（ＶＩＩ）を使用して適当な溶媒中還流して非環状置換を行い、対応する最終のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−酢酸  ヒドラジド（Ｉ）を得た。この反応に使用される適当な溶媒は、好ましくは直鎖又は分枝のアルカノール（Ｃ１〜Ｃ６），より好ましくはメタノール又はそれらの混合物から選択される。
【００２６】
Ｎ’−アシルヒドラジド（Ｉ，Ｒ２＝Ｒ４ＣＯ）の場合には、適当な溶媒中室温において対応する酸クロリドＲ４ＣＯＣｌと（Ｉ，Ｒ２＝Ｈ）との反応からなる最終ステップが必要である。この反応に使用される適当な溶媒は、好ましくはハロゲン化アルカンから選択され、より好ましくはジクロロメタンである。この反応は、塩基性化合物の存在下に都合よく生じる。非限定的な塩基性化合物は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重炭酸塩、又はアルキル−、ジアルキル−又はトリアルキルアミン、特にトリエチルアミン又はそれらの混合物などである。
【００２７】
アルキリデン（又はアリーリデン）ヒドラジド（Ｉ，ＮＲ２Ｒ３＝ＮＣＲ５Ｒ６）の場合には、適当な溶媒中室温において対応するアルデヒド又はケトンであるＲ５ＣＯＲ６と（Ｉ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）との反応からなる最終ステップが必要である。この反応に使用される適当な溶媒は、好ましくは直鎖又は分枝アルカノール（Ｃ１〜Ｃ６）、より好ましいのはメタノール又はそれらの混合物である。
【００２８】
本発明の他の態様は、ヒト又は非ヒト哺乳動物における不安の治療又は予防のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。
【００２９】
本発明の他の態様は、ヒト又は非ヒト哺乳動物におけるてんかんの治療又は予防のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。
【００３０】
本発明の他の態様は、ヒト又は非ヒト哺乳動物における睡眠障害の治療又は予防のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。
【００３１】
本発明の他の態様は、ヒト又は非ヒト哺乳動物における不眠症の治療又は予防のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。
【００３２】
本発明の他の態様は、ヒト又は非ヒト哺乳動物において鎮静−催眠を誘発するための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。
【００３３】
本発明の他の態様は、ヒト又は非ヒト哺乳動物において麻酔を誘発するための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。
【００３４】
本発明の他の態様は、ヒト又は非ヒト哺乳動物において睡眠を導入するための必要時間及びその持続を調節するための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。
【００３５】
本発明の他の態様は、ヒト又は非ヒト哺乳動物において筋弛緩を誘発するための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。
【００３６】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬品として受容し得る塩、多形、水和物、互変異性体、溶媒和物又は立体異性体の必要な治療有効量を、医薬として受容し得る希釈剤又は担体と共に該ヒト及び非ヒト哺乳動物へ投与することを含むＧＡＢＡＡ受容体の調節に関係する疾患に罹患したヒト又は非ヒト哺乳動物の治療及び予防方法に関係する。特に、ＧＡＢＡＡ受容体の調節に関係する疾患は、α１−ＧＡＢＡＡ受容体調節及び／又はα２−ＧＡＢＡＡ受容体調節に関係する疾患を含む。そのような疾患の非限定的なリストは、不安、てんかん、不眠症を含む睡眠障害などを含む。
【００３７】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬品として受容し得る塩、多形、水和物、互変異性体、溶媒和物又は立体異性体を治療上不活性な担体と共に含む医薬組成物を提供することである。
【００３８】
最も適する投与経路は治療される状態の性質と重症度によるが、この組成物は経口、直腸及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適する組成物を含む。本発明の最も好ましい経路は経口経路である。組成物は都合よく単位投与量形態で提供され、製剤技術においてよく知られている方法のいずれかにより製造される。
【００３９】
活性化合物は従来の医薬品配合技術により医薬担体と配合することができる。担体は、投与、例えば経口又は非経口（静脈内注射又は注入を含め）のために必要な製剤の形に応じる多様な形態をとることができる。経口投与形態の組成物の製造には、通常の医薬品媒体を使用することができる。経口液体製剤（例えば、懸濁剤、溶液、エマルジョン及びエリキシルなど）の場合に、通常の医薬品媒体は、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色料などを含む。噴霧剤；経口固体製剤（例えば、粉末、カプセル及び錠剤）の場合には、澱粉、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む。経口固体製剤は経口液体製剤よりどちらかというと好ましい。
【００４０】
その投与の容易さの故に、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投与単位形態であり、その場合に固体の医薬品担体が使用される。必要があれば、錠剤は標準的な湿式法又は非湿式法によりコーティングすることができる。
【００４１】
使用のための適当な用量範囲は、１日１回投与又は必要があれば分割して、約０．０１  ｍｇから約１００．００  ｍｇの合計１日量である。
【００４２】
本発明の化合物はα１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体に対して高い親和性を持つ。これらのインビトロの結果は、鎮静−催眠試験において得られたインビボの結果に一致する。
【００４３】
得られた結果によれば、本発明の一定の化合物は、インビトロ及びインビボ両者で先行技術の化合物であるゾルピデムに類似するか、それよりも強い薬理活性を示した。これらの結果は全て、睡眠導入、鎮静の導入又は筋弛緩の導入が必要である不眠症又は麻酔などのα１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体の調節による疾患又は状態に使用することを支持している。
【実施例】
【００４４】
本発明の化合物の薬理活性は、次に示すように測定された。
【００４５】
ａ）リガンド結合アッセイ。試験化合物のα１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体に対する親和性の測定。
実験時に、体重２００〜２５０  ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラットを使用した。動物を断頭後、小脳（主としてα１−ＧＡＢＡＡ受容体を含む組織）及び脊髄（主としてα２−ＧＡＢＡＡ受容体を含む組織）を取り出した。Ｊ．Ｌａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２４，９７９−９９１，２０００）及びＨ．Ｎｏｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ，４３４，２１−２８，２００２）に従い、若干変更を加えて膜を調製した。組織の重量を測った後、５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ（ｐＨ  ７．４）に１：４０（ｖ／ｖ）、又は脊髄の場合は蔗糖０．３２  Ｍ中に懸濁し、ホモジナイズし、次いで２０，０００  ｇで１０分間７℃において遠心分離した。得られたペレットを同じ条件で再懸濁し、再度遠心分離した。最後に、ペレットを最小容量に懸濁して、終夜〜８０℃で保存した。翌日、この操作を繰り返し、最終のペレットを、小脳の場合には１：１０（ｖ／ｖ）の比に、脊髄の場合には１：５（ｖ／ｖ）の比に懸濁した。
【００４６】
リガンドとして放射能標識フルマゼニルを使用する競合試験により親和性を測定した。この試験は、Ｓ．Ａｒｂｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３０，２５７−２６３，１９８６）；及びＹ．Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７８，１２５−１３２，１９９５）により記述されている方法に従って、９６−ウエルミクロタイタープレートを使用して実施された。試験受容体を含む膜、フルマゼニル（最終濃度１  ｎＭで放射能標識）及び増加する濃度の試験化合物（５０  ｎＭ［ｐＨ  ７．４］Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液中、合計容量２３０  μｌ）をインキュベートした。同時に、膜のみを放射能標識フルマゼニルとインキュベートし（完全結合、１００％）、また増加濃度の非放射能標識フルマゼニルの存在下にインキュベートした（非特異的結合、放射能標識リガンドの％推定値）。放射標識リガンドの添加により反応を開始し、６０分間４℃でインキュベートした。インキュベーション時間の終りに反応の２００  μｌをマルチスクリーンプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、そして真空マニフォールドを使用して濾過し、次いで冷却試験緩衝液で３回洗った。マルチスクリーンプレートはＧＦ／Ｂフィルターを装着し、受容体を含む膜及び受容体に結合した放射能標識リガンドを保持した。洗浄後プレートを乾燥させた。乾燥した後、シンチレーション液を加え、終夜攪拌した。翌日、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターを使用してプレートを計測した。
【００４７】
結果を分析するために、試験化合物の各濃度における特異的結合のパーセンテージは次のように計算された：
％特異的結合＝（Ｘ−Ｎ／Ｔ−Ｎ）ｘ  １００
式中、
Ｘ：化合物の各濃度における結合したリガンドの量
Ｔ：総結合、放射能標識リガンドに対する最大結合量
Ｎ：非特異的結合、使用した受容体に関係なく非特異的に結合した放射能標識リガンドの量。
【００４８】
化合物の全ての濃度について３回試験し、その平均値を化合物の濃度に対する％特異的結合の実験値を決定するために使用した。親和性データは、１０−５Ｍ及び１０−７Ｍ濃度における％阻害として示した。この試験の結果を表１及び２に示す。
【表１】
2009522327.tif 000006
【表２】
2009522327.tif 000007
ｂ）予想される鎮静−催眠作用のインビボ測定
【００４９】
これらの化合物のインビボ作用は、既に記述されているマウスにおける鎮静−催眠試験により評価された（Ｄ．Ｊ．Ｓａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１３，３５−４２，１９９６；及びＧ．Ｇｒｉｅｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４６，２０５−２１３，１９９９）。
【００５０】
試験時に、体重２２〜２６  ｇのＣＤ１雄マウスの５〜８匹の群を使用した。試験化合物は、１０  ｍｌ／ｋｇの容量で１滴のＴｗｅｅｎを加えた０．２５％寒天中に懸濁して、１回等分子量用量を腹腔内投与した。対照動物には基剤のみを投与した。Ｓｍａｒｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐａｎｌａｂ，Ｓ．Ｌ．，スペイン）を使用して、投与後３０分間、５分間隔で各マウスの歩行距離をｃｍで記録した。対照動物に対する、試験動物の歩行距離の％阻害を計算した（最初の５分間は除外した）。この試験の結果を表３に示す。
【表３】
2009522327.tif 000008
【００５１】
事実、用量−反応曲線が得られた時に、実施例３の化合物はインビボ自発運動活性の抑制において、このアッセイの陽性対照として使用した先行技術化合物であるゾルピデム（ＩＤ５０＝４．４  μｍｏｌ／ｋｇ）に比較して、２倍強い力価（ＩＤ５０＝１．９  μｍｏｌ／ｋｇ）を示した。
【００５２】
以下の非限定的実施例は本発明の範囲を説明する。
【００５３】
実施例Ａ：中間体ケトエステル化合物（ＩＩＩ，Ｒ＝ＣＨ３）の製造
【化４】
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（ＩＩ）（１当量）のメタノール溶液に、濃硫酸（０．５当量）のメタノール溶液を滴加した。この混合物を３０分間攪拌還流した。真空下に溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン／ＮａＯＨ  １Ｎ及びジクロロメタン／水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、ケトエステル（ＩＩＩ，Ｒ＝ＣＨ３）を得た。
【化５】
2009522327.tif 000010
【化６】
2009522327.tif 000011
【００５４】
実施例Ｂ：中間体ブロモケトエステル化合物（ＩＶ，Ｒ＝ＣＨ３）の製造
【化７】
2009522327.tif 000012
（ＩＩＩ，Ｒ＝ＣＨ３）（１当量）の酢酸溶液に、ブロム（２．２当量）の酢酸溶液を滴加した。この混合物を２４時間室温で攪拌した。真空下に溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン／ＮａＯＨ  １Ｎ及びジクロロメタン／水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、ブロモケトエステル（ＩＶ，Ｒ＝ＣＨ３）を得た。
【化８】
2009522327.tif 000013
【化９】
2009522327.tif 000014
【００５５】
実施例Ｃ：中間体イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−酢酸エステル化合物（ＶＩ，Ｒ＝ＣＨ３）の製造
【化１０】
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（ＩＶ，Ｒ＝ＣＨ３）（１当量）のアセトニトリル溶液に、（Ｖ）（１．２当量）のアセトニトリル溶液を加えた。この混合物を２時間攪拌還流した。溶媒を真空下に除去し、残留物をジクロロメタン／ＨＣｌ  １Ｎ及びジクロロメタン／水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−酢酸エステル（ＶＩ，Ｒ＝ＣＨ３）を得た。
【化１１】
2009522327.tif 000016
【化１２】
2009522327.tif 000017
【００５６】
実施例Ｄ：Ｎ’−アシル  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−酢酸  ヒドラジド（Ｉ，Ｒ２＝Ｒ４ＣＯ）の一般的製造方法
【化１３】
2009522327.tif 000018
（Ｉ，Ｒ２＝Ｈ）（１当量）のジクロロメタン溶液に、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３（２当量）のジクロロメタン溶液を加えた。この混合物に、Ｒ４ＣＯＣｌ（１．２当量）のジクロロメタン溶液を滴加した。この混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空下に除去して、残留物をジクロロメタン／ＮａＯＨ  １Ｎ、ジクロロメタン／ＨＣｌ  １Ｎ及びジクロロメタン／水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、Ｎ’−アシル  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−酢酸  ヒドラジド（Ｉ，Ｒ２＝Ｒ４ＣＯ）を得た。
実施例１及び２の化合物はこの方法に従って製造した。
【００５７】
実施例１：チオフェン−２−カルボン酸  Ｎ’−［２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセチル］ヒドラジド
【化１４】
2009522327.tif 000019
【化１５】
2009522327.tif 000020
【００５８】
実施例２：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  Ｎ’−アセチルヒドラジド
【化１６】
2009522327.tif 000021
【化１７】
2009522327.tif 000022
【００５９】
実施例Ｅ：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−酢酸  ヒドラジド（Ｉ）の一般的製造方法
【化１８】
2009522327.tif 000023
（ＶＩ）（１当量）のメタノール溶液に（置換）ヒドラジン（ＶＩＩ）（５当量）のメタノール溶液を加えた。この混合物を２４時間攪拌還流した。溶媒を真空下に除去し、残留物をジクロロメタン／ＨＣｌ  １Ｎ及びジクロロメタン／水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−酢酸  ヒドラジド（Ｉ）を得た。
【００６０】
実施例３〜６の化合物はこの方法に従って製造された。
【００６１】
実施例３：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  ヒドラジド
【化１９】
2009522327.tif 000024
【化２０】
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【化２１】
2009522327.tif 000026
【００６２】
実施例４：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−モルホリン−４−イルアセトアミド
【化２２】
2009522327.tif 000027
【化２３】
2009522327.tif 000028
【００６３】
実施例５：２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アセトアミド
【化２４】
2009522327.tif 000029
【化２５】
2009522327.tif 000030
【００６４】
実施例６：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  Ｎ−メチル−ヒドラジド
【化２６】
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【化２７】
2009522327.tif 000032
【００６５】
実施例Ｆ：アルキリデン（又はアリーリデン）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸ヒドラジド（Ｉ，ＮＲ２Ｒ３＝ＮＣＲ５Ｒ６）
【化２８】
2009522327.tif 000033
【化２９】
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（Ｉ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（１当量）のメタノール溶液に、Ｒ５ＣＯＲ６（アルデヒド又はケトン）（５当量）のメタノール溶液を加えた。この混合物に数滴の酢酸を加えた。この混合物を３時間攪拌還流した。溶媒を真空下に除去し、残留物をジクロロメタン／水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、  アルキリデン（又はアリーリデン）  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−酢酸  ヒドラジド（Ｉ，ＮＲ２Ｒ３＝ＮＣＲ５Ｒ６）を得た。
【００６６】
実施例７〜９の化合物はこの方法に従って製造した。
【００６７】
実施例７：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  （４−クロロベンジリデン）−ヒドラジド
【化３０】
2009522327.tif 000035
【化３１】
2009522327.tif 000036
【００６８】
実施例８：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  エチリデン−ヒドラジド
【化３２】
2009522327.tif 000037
【化３３】
2009522327.tif 000038
【００６９】
実施例９：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸  イソプロピリデン−ヒドラジド
【化３４】
2009522327.tif 000039
【化３５】
2009522327.tif 000040
【００７０】
【表４】
2009522327.tif 000041
【００７１】
【表５】
2009522327.tif 000042
【００７２】
【表６】
2009522327.tif 000043
【００７３】
【表７】
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【００７４】
【表８】
2009522327.tif 000045
【００７５】
【表９】
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【国際調査報告】
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