(57)【要約】  説明中で定義される、式Ｉのフロ［３，２−ｃ］ピラゾール誘導体および薬剤として許容されるその塩2009538864.tif 000044（式中、Ａは、アリールまたはヘテロアリール環であり、−ＮＨＺＲ５は、ＣＯＮＨリンカーに対してオルト位にあり；−Ｒ１およびＲ２は、同じか異なり、互いに独立に、水素原子、または有機残基を表し；Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子または有機基であり；Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子または有機基であり；Ｚは、直接結合、＞Ｃ＝Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；−Ｒ５は、水素または場合により置換されている有機基である。）またはその異性体、互変異性体、担体、代謝産物、プロドラッグ、および薬剤として許容される塩。これらの調製方法およびれこらを含む薬剤組成物が開示されている。本発明の化合物は、治療において、癌のような、調節障害のプロテインキナーゼ活性、特にオーロラキナーゼ活性またはＩＧＦ−１Ｒ活性に関連する疾患の療法に有用である可能性がある。
2009538864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化２５】
2009538864.tif 000030
［式中、
-Ａは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
-ＮＨＺＲ５は、ＣＯＮＨリンカーに対してオルト位にあり；
-Ｒ１およびＲ２は、同じか異なり、互いに独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキルまたは基−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＲ’もしくは−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’を表し、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成してもよく；Ｒ’およびＲ’’は、同じまたは異なり、互いに独立に、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ’およびＲ’’は、式の複素環
【化２６】
2009538864.tif 000031
（式中、Ｒ’’’は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキル基である。）
を形成してもよく；
-Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子であり、またはヒドロキシ、シアノ、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される基であり；
-Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子であり、またはヒドロキシ、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）、（モルホリノ−４−イル）、（アゼチジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）メチル、（モルホリノ−４−イル）メチル、（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）メチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）メチルおよび（Ｃ１−Ｃ６ジ−アルキルアミノ）メチルから選択される基であり；
-Ｚは、直接結合、＞Ｃ＝Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
-Ｒ５は、水素であり、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび飽和ヘテロアリールから選択される場合により置換されている基である。］
の化合物、またはその異性体、互変異性体、担体、代謝産物、プロドラッグ、および薬剤として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が水素原子ではない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが、場合によりさらに置換されているチエニル、フリル、ピロリルまたはフェニル基である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニル基であり、Ｒ４が、４位にあり、水素、ハロゲン、メトキシ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）、（モルホリノ−４−イル）、（アゼチジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）メチル、（モルホリノ−４−イル）メチル、（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）メチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）メチルまたは（Ｃ１−Ｃ６ジ−アルキルアミノ）メチル基を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｚが＞Ｃ＝Ｏである、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が共にメチル基であり、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成する、請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素またはハロゲン原子を表す、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；
３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−（２−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミドアミド；
３−（２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛２−［（チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミドおよび
３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；からなる群から選択される化合物、またはその異性体、互変異性体、担体、代謝産物、プロドラッグ、および薬剤として許容される塩。
【請求項９】
ａ）式（ＩＩ）の二環式化合物
【化２７】
2009538864.tif 000032
［式中、ＡＬＫはＣ１−Ｃ４アルキル基である。］
を任意の適したピラゾール窒素原子保護剤と反応させること、
ｂ）得られた式（ＩＩＩ）の化合物
【化２８】
2009538864.tif 000033
［式中、ＡＬＫは、上記で定義された通りであり、Ｑは、任意の適したピラゾール窒素保護基を表す。］
を式（ＩＶ）の化合物
【化２９】
2009538864.tif 000034
［式中、ＡおよびＲ４は、請求項１で定義された通りであり、ＬＧは適した脱離基を表す。］
でアシル化すること、
ｃ）得られた式（Ｖ）の化合物
【化３０】
2009538864.tif 000035
［式中、ＡＬＫ、Ａ、Ｒ４およびＱは、上記で定義された通りである。］
からアルキルエステル基を加水分解し、保護基Ｑを取り除くこと、
ｄ）得られた式（ＶＩ）の化合物
【化３１】
2009538864.tif 000036
［式中、ＡおよびＲ４は、上記で定義された通りである。］
を式（ＶＩＩ）の化合物
【化３２】
2009538864.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義された通りである。］
と任意の適した縮合剤の存在下で反応させること、
ｅ）得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化３３】
2009538864.tif 000038
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱは、上記で定義された通りである。］
のニトロ基を還元すること、
以下のいずれか、即ち、
ｆ）得られた式（ＩＸ）の化合物
【化３４】
2009538864.tif 000039
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りである。］
を式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物
Ｒ５−Ｚ−ＬＧ（Ｘ）      Ｒ５−ＮＣＯ（ＸＩ）
［式中、Ｚは、＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ５は請求項１で定義された通りであり、ＬＧは上記で定義された通りである。］でアシル化すること、
ｇ）得られた式（ＸＩＩ）の化合物
【化３５】
2009538864.tif 000040
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱは、上記で定義された通りであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。］
を、ピラゾール窒素上のＺＲ５置換基を選択的に加水分解することによって、選択的に脱アシル化して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。）を得ること、
または、
ｆ’）上記で定義された通りの式（ＩＸ）の化合物を適当な還元剤の存在下、式Ｗ−ＣＯ−Ｙ（ＸＩＩＩ）のカルボニル化合物（式中、ＷおよびＹは、水素原子であり、またはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは飽和ヘテロアリールから選択される場合により置換されている基である。）で処理して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りであり、Ｚは直接結合である。）
を得ること、および所望によりまたは必要に応じて、
ｈ）上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を知られている反応によって、式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること、または上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を薬剤として許容される塩に変換すること、またはその塩を上記で定義された通りの式（Ｉ）の遊離の化合物に変換すること
を含む、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物および薬剤として許容されるその塩を調製する方法。
【請求項１０】
ｉ）請求項９に記載の式（Ｖ）の化合物のニトロ基を還元すること、および
以下のいずれか、即ち、
ｊ）得られた式（ＸＩＶ）の化合物
【化３６】
2009538864.tif 000041
［式中、Ａ、Ｒ４、ＡＬＫおよびＱは、請求項９で定義された通りである。］
を請求項９に記載の式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物でアシル化して、式（ＸＶ）の化合物
【化３７】
2009538864.tif 000042
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、ＡＬＫおよびＱは、請求項９で定義された通りであり、Ｚは、＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。］
を得ること、
または、
ｊ’）上記で定義された通りの式（ＸＩＶ）の化合物を請求項９に記載の式Ｗ−ＣＯ−Ｙ（ＸＩＩＩ）のカルボニル化合物で処理して、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、ＡＬＫおよびＱは上記で定義された通りであり、Ｚは直接結合である。）を得ること；
ｋ）得られた式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または直接結合である。）のアルキルエステル基を加水分解し、保護基Ｑを取り除くこと；
ｌ）得られた式（ＸＶＩ）の化合物
【化３８】
2009538864.tif 000043
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５およびＺは、上記で定義された通りである。］
を請求項９に記載の式（ＶＩＩ）の化合物と反応させること；
ｍ）上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を知られている反応によって式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること、または上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を薬剤として許容される塩に変換すること、またはその塩を上記で定義された通りの式（Ｉ）の遊離の化合物に変換すること
を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩および少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む薬剤組成物。
【請求項１２】
１種または複数の化学治療薬をさらに含む、請求項１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
抗癌治療において、同時に、別個にまたは逐次に使用するための組合せ製剤として、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩、または請求項１１に記載のその薬剤組成物および１種以上の化学治療薬を含む、製品またはキット。
【請求項１４】
薬物として使用するための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１５】
調節障害のプロテインキナーゼ活性に起因するおよび／または関連する疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
調節障害のＩＧＦ−１Ｒまたはオーロラキナーゼ活性に起因するおよび／または関連する疾患を治療するための、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
調節障害のオーロラキナーゼ活性に起因するおよび／または関連する疾患を治療するための、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
疾患が、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、糖尿病性および新生児網膜症および加齢関連の黄斑変性症を含む網膜症、アテローム性動脈硬化症および血管形成術または手術後の再狭窄などの血管平滑筋増殖または新生内膜形成が関与する状態、血管または臓器移植後に発生し得るなどの移植血管病、末端巨大症および末端巨大症に続発する障害、加えて良性前立腺過形成、乾癬、線維性肺疾患、肺線維症、慢性または急性酸化ストレスまたは酸素過剰誘発性組織損傷に関連する病状などのＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達が関係する他の肥大性状態、および肥満症などの、高いＩＧＦレベルまたはＩＧＦ−１Ｒ活性が関係する代謝障害からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
抗腫瘍活性を有する薬物の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項２０】
癌が、癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄系またはリンパ球系の造血性腫瘍、間充織起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、胃癌、腎明細胞癌、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫および髄芽腫からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
細胞増殖性障害が、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および手術後の狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】
腫瘍の血管新生および転移の阻害を提供する、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フロ−ピラゾール誘導体、その調製方法、これを含む薬剤組成物、および治療薬としての、特に癌および細胞増殖障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、多数の疾患の顕著な特徴である。ヒト癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の大きな占有率は、ＰＫをコードする。ＰＫの促進された活性は、多くの非悪性疾患、例えば、前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎および手術後の狭窄および再狭窄にも関与する。
【０００３】
ＰＫは、炎症状態およびウイルスおよび寄生虫の増殖にも関与している。ＰＫは、病原および神経変性障害の発生にも主要な役割を果たす。
【０００４】
ＰＫの機能不全または調節障害に関する一般的な参考文献として、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９、３、４５９−４６５参照。
【０００５】
癌細胞の増殖に関与しているとして当技術分野で知られているいくつかのプロテインキナーゼの中で、オーロラキナーゼ、特にオーロラ−２が挙げられる。
【０００６】
オーロラ−２は、いくつかの異なる腫瘍タイプに過剰に発現されるのが見られる。その２０ｑ１３における遺伝子座マップ、染色体領域は、乳房［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９、５９（９）、２０４１−４］および結腸を含む多くの癌で増幅されることが多い。
【０００７】
２０ｑ１３の増幅は、リンパ節転移陰性の乳癌を有する患者の悪い予後と相関し、オーロラ−２発現の増大は、膀胱癌患者の悪い予後および短い生存時間［Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Iｎｓｔ．、２００２、９４（１７）、１３２０−９］を示している。癌での異常な中心体機能におけるオーロラ−２の役割に対する一般的な参考文献に関しては、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００３、２、５８９−５９５も参照。
【０００８】
そのインスリン様増殖因子１の受容体（ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＧＦ１Ｒ）は、ＲＴＫのインスリン受容体サブファミリーの一員である。
【０００９】
ＩＧＦ−１Ｒの情報伝達は、腫瘍の起源の一因となり得ること、およびＩＧＦ−１Ｒの機能を妨害することは、癌における有効な治療の選択肢であることを示唆する一連の証拠が存在する。その受容体の強制された発現は、マウスおよびラットの線維芽細胞のリガンド依存性の形質転換された増殖を引き起こし（例えばＫａｌｅｋｏ  Ｍ．、Ｒｕｔｔｅｒ  Ｗ．Ｊ．およびＭｉｌｌｅｒ  Ａ．Ｄ．、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １０巻、４６４−７３頁、１９９０；Ｒｕｂｉｎｉ  Ｍ．、Ｈｏｎｇｏ  Ａ．、Ｄ’Ａｍｂｒｏｓｉｏ  Ｃ．およびＢａｓｅｒｇａ  Ｒ．、Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２３０巻、２８４−９２頁、１９９７）、インビトロ形質転換およびインビボ腫瘍形成のいずれも、活性キナーゼドメインに依存して（Ｂｌａｋｅｓｌｅｙ  Ｖ．Ａ．、Ｓｔａｎｎａｒｄ  Ｂ．Ｓ．、Ｋａｌｅｂｉｃ  Ｔ．、Ｈｅｌｍａｎ  Ｌ．Ｊ．、およびＬｅＲｏｉｔｈ  Ｄ．、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １５２巻、３３９−４４頁、１９９７で概説されている）、そのような形質転換された細胞は、インビボで腫瘍を形成することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ０１／１２１８９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｔａｌｉａ  ＳｐＡ名）
【特許文献２】ＷＯ０１／１２１８８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｔａｌｉａ  ＳｐＡ名）
【特許文献３】ＷＯ０２／４８１１４（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｔａｌｉａ  ＳｐＡ名）
【特許文献４】ＷＯ０２／７０５１５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｔａｌｉａ  ＳｐＡ名）
【特許文献５】ＷＯ００／６９８４６
【特許文献６】ＷＯ０２／１２２４２
【特許文献７】ＷＯ０３／０２８７２０
【特許文献８】ＷＯ０３／０９７６１０
【特許文献９】ＷＯ０４／００７５０４
【特許文献１０】ＷＯ０４／０１３１４６
【特許文献１１】ＵＳ２００５００２６９８４
【特許文献１２】ＷＯ２００５０９５３８７
【特許文献１３】ＵＳ２００５２１５６１２
【特許文献１４】ＵＳ２００６１６０８７４
【特許文献１５】ＷＯ２００３０９７６０９
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９、３、４５９−４６５
【非特許文献２】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９、５９（９）、２０４１−４
【非特許文献３】Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Iｎｓｔ．、２００２、９４（１７）、１３２０−９
【非特許文献４】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００３、２、５８９−５９５
【非特許文献５】Ｋａｌｅｋｏ  Ｍ．、Ｒｕｔｔｅｒ  Ｗ．Ｊ．およびＭｉｌｌｅｒ  Ａ．Ｄ．、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １０巻、４６４−７３頁、１９９０
【非特許文献６】Ｒｕｂｉｎｉ  Ｍ．、Ｈｏｎｇｏ  Ａ．、Ｄ’Ａｍｂｒｏｓｉｏ  Ｃ．およびＢａｓｅｒｇａ  Ｒ．、Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２３０巻、２８４−９２頁、１９９７
【非特許文献７】Ｂｌａｋｅｓｌｅｙ  Ｖ．Ａ．、Ｓｔａｎｎａｒｄ  Ｂ．Ｓ．、Ｋａｌｅｂｉｃ  Ｔ．、Ｈｅｌｍａｎ  Ｌ．Ｊ．、およびＬｅＲｏｉｔｈ  Ｄ．、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １５２巻、３３９−４４頁、１９９７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、調節障害のプロテインキナーゼ活性、より特にオーロラキナーゼ活性またはＩＧＦ−１Ｒ活性に起因するおよび／または関連する疾患の宿主に対する作用物質として治療に有用な化合物を提供することである。別の目的は、プロテインキナーゼ阻害活性、より特に、オーロラキナーゼまたはＩＧＦ−１Ｒ阻害活性が付与されている化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、特に、非常に高いオーロラ−２キナーゼ阻害活性が付与されている、新規なフロ−ピラゾール化合物、および、その誘導体に関する。
【００１４】
より具体的には、本発明の化合物は、限定するものではないが、扁平上皮細胞癌を含む癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーケットリンパ腫を含むリンパ球系の造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間充織起源の腫瘍；星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫、甲状腺濾胞性癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む様々な癌の治療に有用である。
【００１５】
細胞増殖の調節におけるＰＫおよびオーロラキナーゼの鍵となる役割により、そのフロ−ピラゾール誘導体は、様々な細胞増殖性障害、例えば、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎および手術後の狭窄および再狭窄の治療も有用である。
【００１６】
したがって、第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
【００１７】
【化１】
2009538864.tif 000003
［式中、
-Ａは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
-ＮＨＺＲ５は、ＣＯＮＨリンカーに対してオルト位にあり；
-Ｒ１およびＲ２は、同じか異なり、互いに独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキルまたは基−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＲ’もしくは−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’を表し、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成してもよく；Ｒ’およびＲ’’は、同じまたは異なり、互いに独立に、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ’およびＲ’’は、式
【００１８】
【化２】
2009538864.tif 000004
（式中、Ｒ’’’は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキル基である。）
の複素環を形成してもよく；
-Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子であり、またはヒドロキシ、シアノ、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される基であり；
-Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子であり、またはヒドロキシ、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）、（モルホリノ−４−イル）、（アゼチジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）メチル、（モルホリノ−４−イル）メチル、（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）メチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）メチルおよび（Ｃ１−Ｃ６ジ−アルキルアミノ）メチルから選択される基であり；
-Ｚは、直接結合、＞Ｃ＝Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
-Ｒ５は、水素であり、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび飽和ヘテロアリールから選択される場合により置換されている基である。］
の化合物、またはその異性体、互変異性体、担体、代謝産物、プロドラッグ、および薬剤として許容される塩を提供する。
【００１９】
したがって、第２の実施形態では、本発明は、変質されたプロテインキナーゼ活性に起因するおよび／または関連する細胞増殖性障害を治療するための、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
上記の方法は、変質されたプロテインキナーゼ、例えばオーロラキナーゼまたはＩＧＦ−１Ｒ活性に起因するおよび／または関連する細胞増殖性障害の治療を可能にする。
【００２１】
上記の方法の好ましい実施形態では、その細胞増殖性障害は癌である。
【００２２】
治療することができる癌の具体的なタイプには、癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄系またはリンパ球系の造血性腫瘍、間充織起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫、甲状腺濾胞性癌、およびカポジ肉腫が含まれる。
【００２３】
本発明はまた、式（Ｉ）のフロ−ピラゾール化合物および薬剤として許容される塩の合成方法、加えてこれらを含む薬剤組成物を含む。
【００２４】
以下の詳細な説明を参照することによってよりよく理解することにより、本発明および多くの付随するその利点のより完全な理解が容易に得られる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
いくつかの複素環式化合物が、プロテインキナーゼ阻害薬として当技術分野で知られている。
【００２６】
例えば、２−カルボキサミド−ピラゾールおよび２−ウレイド−ピラゾール誘導体が、国際特許出願ＷＯ０１／１２１８９、ＷＯ０１／１２１８８、ＷＯ０２／４８１１４およびＷＯ０２／７０５１５（すべてＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｔａｌｉａ  ＳｐＡ名の）にプロテインキナーゼ阻害薬として開示されている。
【００２７】
ピラゾール部分を含み、キナーゼ阻害活性を有する縮合二環式または三環式化合物が、ＷＯ００／６９８４６、ＷＯ０２／１２２４２、ＷＯ０３／０２８７２０、ＷＯ０３／０９７６１０、ＷＯ０４／００７５０４、ＷＯ０４／０１３１４６、ＵＳ２００５００２６９８４、ＷＯ２００５０９５３８７、ＵＳ２００５２１５６１２、ＵＳ２００６１６０８７４およびＷＯ２００３０９７６０９にも開示されている。
【００２８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を有し、したがって、個々の光学異性体として、ラセミ混合物としてまたは２つの光学異性体の１つの大部分を含む任意の他の混合物として存在してもよく、すべては本発明の範囲内に入るものとする。
【００２９】
同様に、式（Ｉ）の化合物のすべての可能な異性体およびその混合物、およびその代謝産物および薬剤として許容される生体前駆体（他にプロドラッグと称される）の両方の抗癌剤としての使用も本発明の範囲内に入る。
【００３０】
プロドラッグまたは担体は、インビボにおいて式（Ｉ）による活性親薬物を放出する、任意の共有結合で結合した化合物である。化合物が互変異性形態で存在し得る場合、各形態は、平衡で存在するか、または大部分が１つの形態で存在するかにかわらず、本発明に包含されるものと企図される。
【００３１】
したがって、別段の規定がなければ、式（ｌａ）または（１ｂ）の以下の互変異性形態
【００３２】
【化３】
2009538864.tif 000005
の一方のみが示された場合、残る他方もさらに、本発明の範囲内に含まれるものと意図されなければならない。
【００３３】
その説明では、別段の規定がなければ、アリール基という用語について、本発明者らは、縮合されているかまたは単結合を介して互いに連結されている、１つまたは２つの環部分の任意の芳香族炭素環系（例えば、フェニル、α−もしくはβ−ナフチルまたはビフェニル基を含む）を意図する。
【００３４】
ヘテロアリールという用語について、本発明者らは、Ｎ、ＯまたはＳの中から選択される１から３個のヘテロ原子を有する、場合によりベンゾ縮合した５員または６員複素環を含んでもよい任意の芳香族複素環を意図する。
【００３５】
したがって、本発明によるヘテロアリール基の非限定的な例には、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル等が含まれる。
【００３６】
飽和ヘテロアリールという用語について、本発明者らは、任意の飽和または部分的に不飽和な上記で定義されたヘテロアリールを意図する。場合によりベンゾ縮合されたまたはさらに置換された５から７員複素環の非限定的な例には、１，３−ジオキソラン、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、アザビシクロノナン等がある。
【００３７】
直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシという用語について、本発明者らは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシなどの任意の基を意図する。
【００３８】
ハロゲン原子という用語について、本発明者らは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意図する。
【００３９】
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルという用語について、本発明者らは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの任意の基を意図する。
【００４０】
明らかに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になった場合、これらと同じシクロアルキル基が形成され得るので、それによって環式スピロ化合物が得られてもよい。ほんの一例を挙げれば、Ｒ１およびＲ２が一緒になってシクロペンチル基を形成する場合、これにより以下の一般式を有する誘導体
【００４１】
【化４】
2009538864.tif 000006
が考えられる。
【００４２】
Ｒ１またはＲ２が基−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’を表し、Ｒ’およびＲ’’が、これらが結合している窒素原子と一緒になっている式（Ｉ）の誘導体を考えると、そのようにして、その一般式のように複素環部分が形成され得る。ほんの一例を挙げれば、Ｒ１を水素、およびＲ２を基−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’が一緒になって、ピロリジニル−１−イル基を形成する）と考えることによって、以下の一般式を有する化合物が考えられる：
Ｒ１またはＲ２が基−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’を表し、Ｒ’およびＲ’’が、これらが結合している窒素原子と一緒になっている式（Ｉ）の誘導体を考えると、それによって、その一般式のように複素環部分が形成され得る。ほんの一例を挙げれば、Ｒ１を水素、およびＲ２を基−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’が一緒になって、ピロリジニル−１−イル基を形成する）と考えることによって、以下の一般式を有する化合物が考えられる：
【００４３】
【化５】
2009538864.tif 000007
【００４４】
本発明者らは、特徴づける特色として、置換基−ＮＨＺＲ５がＣＯＮＨリンカーに対してオルト位にある、アリールまたはヘテロアリール環を有する、高いプロテインキナーゼ阻害活性が付与された、上記で定義された新規なクラスの式（Ｉ）の化合物を驚くべきことには見出した。
【００４５】
その置換基に規定された意味に応じて、任意の上記のアリールまたはヘテロアリール基は、任意のこれらの自由な位置において、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキシ、シアノ、アルキル、ポリフッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；アリール、ヘテロシクリル、アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アミノ基および例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイドまたはアリールウレイドなどのその誘導体；カルボニルアミノ基および、例えば、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノなどのその誘導体；ヒドロキシ基および例えば、アルコキシ、ポリフッ素化アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシまたはアルキリデンアミノオキシなどのその誘導体；カルボニル基および例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルなどのその誘導体；例えば、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニルなどの硫化された誘導体から選択される１つまたは複数の基、例えば１から６つの基によって場合によりさらに置換されていてもよい。
【００４６】
今度は、適当な場合は、それぞれの上記置換基は、１つまたは複数の前述の基でさらに置換されていてもよい。
【００４７】
アルキルまたはアルコキシ基という用語について、本発明者らは、別段の規定がなければ、任意の直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基を意図し、したがって、前述のＣ１−Ｃ３アルキルまたはアルコキシ基を包括し、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等も含む。
【００４８】
アルケニルまたはアルキニル基という用語について、本発明者らは、別段の規定がなければ、任意の不飽和の直鎖もしくは分枝のＣ２−Ｃ６アルケニルまたはアルキニル基、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−または３−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチニル、１−または２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を意図する。
【００４９】
ポリフッ素化アルキルまたはアルコキシという用語について、本発明者らは、２つ以上の水素原子がフッ素原子で置換された、上記で定義された任意の直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル−２−イル等を意図する。
【００５０】
複素環、ヘテロシクリル基または複素環基という用語について、本発明者らはまた、場合によりベンゾ縮合された４から７員複素環を意図し、したがって、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１から３個のヘテロ原子を有する、飽和か、または部分的に不飽和の、ヘテロアリール基としても知られている芳香族複素環基を包含する。
【００５１】
これらの４または７員複素環基の例には、例えば、１，３−ジオキソラン、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ヘキサメチレンイミン、１，４−ヘキサヒドロジアゼピン、アゼチジン等がある。
【００５２】
シクロアルケニルという用語について、本発明者らは、二重結合をさらに含む任意の前述のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等を意図する。
【００５３】
上記のすべてのことから、当業者には、名称が複合の名称として識別された任意の基、例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ等は、これらが由来する部分から伝統的な方法で解釈しなければならないものであることは明らかである。その限りでは、例えば、アルコキシ−ヘテロシクリル−アルキルという用語は、アルコキシでさらに置換された複素環で置換された直鎖もしくは分枝のアルキル基（式中、アルキル、複素環およびアルコキシは上記で定義された通りである）を表す。同様に、アルキル−ヘテロシクリルオキシという用語は、アルキルでさらに置換されたヘテロシクリルオキシ基を表す。
【００５４】
「薬剤として許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。その塩の性質は、これが薬剤として許容される限り重大な意味は持たない。本発明の化合物の適した薬剤として許容される酸付加塩は、無機または有機酸から調製し得る。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸がある。適当な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸のクラスから選択し得て、有機酸の例には、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸がある。本発明の化合物の適した薬剤として許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）およびプロカインから作られる有機塩が含まれる。すべてのこれらの塩は、本発明の対応する化合物から、従来の手段によって、例えばこれらを適当な酸または塩基と反応させることによって調製し得る。
【００５５】
本発明の化合物の好ましいクラスは、Ａが、場合によりさらに置換されているチエニル、フリル、ピロリルまたはフェニル基である、式（Ｉ）の化合物で表される。
【００５６】
より好ましくは、Ａはフェニル基であり、Ｒ４は４位にあり、水素、ハロゲン、メトキシ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）、（モルホリノ−４−イル）、（アゼチジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）メチル、（モルホリノ−４−イル）メチル、（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）メチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）メチルまたは（Ｃ１−Ｃ６ジ−アルキルアミノ）メチルを表す。
【００５７】
さらにより好ましくは、Ｚは＞Ｃ＝Ｏである。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいクラスにおいて、Ｒ１およびＲ２は共にメチル基であり、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物他の好ましいクラスにおいて、Ｒ３は、水素またはハロゲン原子を表す。
【００６０】
本発明の式（Ｉ）の任意の特定の化合物、場合により薬剤として許容される塩の形態の化合物に対する参照のために、以下の実験の部を参照。
【００６１】
先に示したように、本発明の他の目的は、式（Ｉ）の化合物および薬剤として許容されるその塩を調製する方法で表され、その方法は、
ａ）式（ＩＩ）の二環式化合物
【００６２】
【化６】
2009538864.tif 000008
［式中、ＡＬＫはＣ１−Ｃ４アルキル基である。］
を任意の適したピラゾール窒素原子保護剤と反応させること、
ｂ）得られた式（ＩＩＩ）の化合物
【００６３】
【化７】
2009538864.tif 000009
［式中、ＡＬＫは、上記で定義された通りであり、Ｑは、任意の適したピラゾール窒素保護基を表す。］
を式（ＩＶ）の化合物
【００６４】
【化８】
2009538864.tif 000010
［式中、ＡおよびＲ４は、上記で定義された通りであり、ＬＧは適した脱離基を表す。］
でアシル化すること、
ｃ）得られた式（Ｖ）の化合物
【００６５】
【化９】
2009538864.tif 000011
［式中、ＡＬＫ、Ａ、Ｒ４およびＱは、上記で定義された通りである。］
からアルキルエステル基を加水分解し、保護基Ｑを取り除くこと、
ｄ）得られた式（ＶＩ）の化合物
【００６６】
【化１０】
2009538864.tif 000012
［式中、ＡおよびＲ４は、上記で定義された通りである。］
を式（ＶＩＩ）の化合物
【００６７】
【化１１】
2009538864.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義された通りである。］
と任意の適した縮合剤の存在下で反応させること、
ｅ）得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物
【００６８】
【化１２】
2009538864.tif 000014
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱは、上記で定義された通りである。］
のニトロ基を還元すること、
以下のいずれか、即ち、
ｆ）得られた式（ＩＸ）の化合物
【００６９】
【化１３】
2009538864.tif 000015
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りである。］
を式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物
Ｒ５−Ｚ−ＬＧ（Ｘ）      Ｒ５−ＮＣＯ（ＸＩ）
［式中、Ｚは、＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ５およびＬＧは、上記で定義された通りである。］
でアシル化すること、
ｇ）得られた式（ＸＩＩ）の化合物
【００７０】
【化１４】
2009538864.tif 000016
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱは、上記で定義された通りであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。］
を、ピラゾール窒素上のＺＲ５置換基を選択的に加水分解することによって、選択的に脱アシル化して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。）を得ること、
または、
ｆ’）上記で定義された通りの式（ＩＸ）の化合物を適当な還元剤の存在下、式Ｗ−ＣＯ−Ｙ（ＸＩＩＩ）のカルボニル化合物（式中、ＷおよびＹは、水素原子であり、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは飽和ヘテロアリールから選択されるまたは場合により置換されている基である。）で処理して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りであり、Ｚは直接結合である。）
を得ること、および所望によりまたは必要に応じて、
ｈ）上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を知られている反応によって、式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること、または上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を薬剤として許容される塩に変換すること、またはその塩を上記で定義された通りの式（Ｉ）の遊離の化合物に変換すること
を含む。
【００７１】
または、本発明の式（Ｉ）の化合物は、
ｉ）上記で定義された通りの式（Ｖ）の化合物のニトロ基を還元すること、および
以下のいずれか、即ち、
ｊ）得られた式（ＸＩＶ）の化合物
【００７２】
【化１５】
2009538864.tif 000017
［式中、Ａ、Ｒ４、ＡＬＫおよびＱは、上記で定義された通りである。］
を上記で定義された通りの式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物でアシル化して、式（ＸＶ）の化合物
【００７３】
【化１６】
2009538864.tif 000018
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、ＡＬＫおよびＱは、上記で定義された通りであり、Ｚは、＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。］
を得ること、
または、
ｊ’）上記で定義された通りの式（ＸＩＶ）の化合物を上記の式Ｗ−ＣＯ−Ｙ（ＸＩＩＩ）のカルボニル化合物で処理して、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、ＡＬＫおよびＱは上記で定義された通りであり、Ｚは直接結合である。）を得ること；
ｋ）得られた式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または直接結合である。）のアルキルエステル基を加水分解し、保護基Ｑを取り除くこと；
ｌ）得られた式（ＸＶＩ）の化合物
【００７４】
【化１７】
2009538864.tif 000019
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５およびＺは、上記で定義された通りである。］
を上記の式（ＶＩＩ）の化合物と反応させること；
ｍ）上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を知られている反応によって式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること、または上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を薬剤として許容される塩に変換すること、またはその塩を上記で定義された通りの式（Ｉ）の遊離の化合物に変換すること
によって得てもよい。
【００７５】
上記で定義された通りの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）の化合物は、上記に示された形態のみならず、その互変異性形態ａまたはｂ
【００７６】
【化１８】
2009538864.tif 000020
の任意の１つとすることができることに留意されたい。
【００７７】
その保護された化合物において、Ｑが表す適したピラゾール窒素保護基は、たとえ１位にＱを有する異性体が好ましく、これしか示されていない場合でも、２位の窒素原子上にあってもよい。
【００７８】
上記の方法は例えの方法であり、当技術分野で知られている方法により実施することができる。
【００７９】
上記の観点から、上記の方法により調製された式（Ｉ）の化合物が、異性体の混合物として得られた場合、従来の技術により実施される、式（Ｉ）の単一の異性体へのこれらの分離も、さらに本発明の範囲内に入ることは当業者には明らかである。
【００８０】
その方法のステップ（ａ）によれば、式（ＩＩ）のフロ−ピラゾール誘導体は、よく知られている方法により、ピラゾール窒素原子において保護される。例えば、上記保護をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンまたはその混合物などの適した溶媒中のアルキルクロロカーボネートで、約−５℃から約３５℃の範囲の温度で、約３０分間から約７２時間で変化する時間、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在下で実施してもよい。
【００８１】
その方法のステップ（ｂ）によれば、次いで、カルボキサミド誘導体の調製に関して当技術分野でよく知られた方法による作用によって、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の任意の適したアシル化剤と反応させて、式（Ｖ）の化合物を生じる。典型的には、式（ＩＶ）の化合物の中で、ＬＧは、ハロゲン原子、さらにより好ましくは、臭素または塩素原子を表す。
【００８２】
その反応を例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンまたはその混合物などの適した溶媒中で、約−１０℃から還流の範囲の温度で、約３０分間から約９６時間で変化する時間、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在下で実施する。
【００８３】
上記の観点から、ステップ（ａ）におけるピラゾール窒素原子での上記の保護は、ステップ（ｂ）における式（ＩＶ）の化合物とのアシル化が、ピラゾール窒素原子で起こることを防止するので、特に有利であることは当業者には明らかである。
【００８４】
その方法のステップ（ｃ）によれば、式（Ｖ）の化合物のカルボキシエステル官能基を加水分解して、対応するカルボキシ基を得て、同時に、保護基Ｑを取り除く。
【００８５】
その反応をアルカリ性の条件、好ましくは、メタノールまたはエタノールなどの適した共溶媒の存在下、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液で処理することによって、室温からその混合物の還流温度の範囲の温度で、適当な時間、例えば最大７２時間まで操作することにより実施する。
【００８６】
その方法のステップ（ｄ）によれば、次いで、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の適したアミノ誘導体と反応させて、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物が生じる。
【００８７】
上記の観点から、その反応をカルボキサミドの調製に関して当技術分野で広範に知られている、様々な方法および操作条件で実施してもよいことは当業者には明らかである。
【００８８】
例えば、式（ＶＩ）と（ＶＩＩ）の化合物の間の反応を、カップリング剤、例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンまたはＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレンの存在下、適した溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、約−１０℃から還流の範囲の温度で、適当な時間、例えば約３０分間から約９６時間実施することができる。前記反応は、適当な触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下、またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのさらなるカップリング試薬の存在下で場合により実施する。
【００８９】
または、その同じ反応を例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの三級塩基の存在下、適した溶媒、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、約−３０℃から室温の範囲の温度で、アルキルクロロホルメート、例えば、エチル、イソブチル、またはイソプロピルクロロホルメートを用いて、混合無水物法を介して実施することもできる。
【００９０】
その方法のステップ（ｅ）によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物の芳香族性ニトロ基はアミノに還元される。その反応を、ニトロ基をアミノ基に還元するための当技術分野で広範に知られている様々な方法および操作条件で実施してもよい。好ましくは、その反応を例えば、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、またはその混合物などの適した溶媒中で、例えば、水素および水素化触媒などの適した還元剤の存在下で、またはシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンおよび水素化触媒で処理することによって、または塩化スズ（ＩＩ）で処理することによって、またはインジウムおよび塩酸で処理することによって、または次亜リン酸ナトリウムおよび水素化触媒で処理することによって、０℃から還流の範囲の温度で、約１時間から約９６時間で変化する時間実施する。その水素化触媒は、通常、金属、殆どの場合パラジウムであり、水素化触媒は、それ自体でまたは炭素上に担持して使用することができる。
【００９１】
その方法のステップ（ｆ）によれば、次いで、カルボキサミドおよびウレイド誘導体の調製のために当技術分野でよく知られた方法による作用によって、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）または（ＸＩ）の適したアシル化剤と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を得る。典型的には、式（Ｘ）の化合物中で、ＬＧは、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子、または２，４−ジニトロ−フェノキシ基を表す。
【００９２】
その反応を例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンまたはその混合物などの適した溶媒中で、約−１０℃から還流の範囲の温度および約３０分間から約９６時間で変化する時間で実施する。必要に応じて、その反応をトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在下で実施する。
【００９３】
その方法のステップｇ）によれば、次いで、式（ＸＩＩ）の化合物を塩基性条件下および従来の技術による作用によって、例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンなどの適した共溶媒の存在下、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液で処理することによって、またはトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンで処理し、溶媒としてメタノールまたはエタノールのようなアルコールを用いることによって、ピラゾール窒素原子において脱アシル化させる。
【００９４】
その反応を約１８℃からその溶媒の還流温度の範囲の温度で、約３０分間から約７２時間で変化する時間実施する。
【００９５】
最後に、その方法のステップｆ’）によれば、式（ＩＸ）の化合物とアルデヒドまたはケトンの間の反応を、還元的アルキル化を行うための従来の方法により、様々な方法で実施して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは直接結合である。）を得ることができる。好ましくは、その反応を例えば、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはその混合物などの適した溶媒中、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、テトラ−アルキルアンモニウムボロハイドライド、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド、水素および水素化触媒などの適した還元剤の存在下で、および、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸触媒の存在下、約０℃か還流の範囲の温度および約１時間から約９６時間で変化する時間で実施する。
【００９６】
その方法のステップ（ｉ）によれば、式（Ｖ）の化合物の芳香族性ニトロ基は、アミノに還元される。その反応を上記のステップｅ）について前述したように実施してもよい。
【００９７】
その方法のステップｊ）によれば、次いで、式（ＸＩＶ）の化合物を式（Ｘ）または（ＸＩ）の任意の適したアシル化剤と反応させて、上記ステップｅ）について前述したように作用することによって、式（ＸＶ）の化合物のを得る。
【００９８】
その方法のステップｊ’）によれば、式（ＸＩＶ）の化合物とアルデヒドまたはケトンの間の反応は、還元的アルキル化を行うための従来の方法により様々な方法で実施して、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｚは直接結合である。）を得ることができる。好ましくは、その反応を上記のステップｆ’）について前述したように実施する。
【００９９】
その方法のステップ（ｋ）によれば、式（ＸＶＩ）の化合物のカルボキシエステル官能基を加水分解して、対応するカルボキシ基を得て、同時に、保護基Ｑを取り除く。その反応を上記のステップｃ）について前述したように実施する。
【０１００】
最後に、その方法のステップ（ｋ）によれば、次いで、式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の適したアミノ誘導体と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物が生じる。
【０１０１】
上記の観点から、その反応は、カルボキサミドの調製に関して当技術分野で広範に知られている、様々な方法および操作条件で実施してもよいことは当業者には明らかである。
【０１０２】
例えば、式（ＸＶＩ）と（ＶＩＩ）の化合物の間の反応は、上記のステップｄ）について前述したように実施することができる。
【０１０３】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩＩ）のすべての出発化合物は知られており、または知られている方法に従って得ることができる。
【０１０４】
式（ＩＩ）の化合物調製に対する参照のために、ＷＯ２００４００７５０４、加えて以下の実験の部を参照。
【０１０５】
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼ阻害薬として、より特にオーロラキナーゼ阻害薬またはＩＧＦ−Ｒ１阻害薬として活性であり、したがって、例えば、腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するのに有用である。
【０１０６】
治療において、これらの化合物は、先に示したものなどの様々な腫瘍の治療、加えて乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖および手術後の狭窄および再狭窄などのその他の細胞増殖性障害の治療に使用することができる。
【０１０７】
選択される化合物の阻害活性および潜在能力を、ＳＰＡ技術（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社）の使用に基づくアッセイ方法を介して測定する。
【０１０８】
そのアッセイは、キナーゼによる放射能標識リン酸塩部分のビオチン化基質への転移からなる。得られた３３Ｐ標識されたビオチン化産物を、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（ビオチン量１３０ピコモル／ｍｇ）に結合させ、放出される光をシンチレーション計数管で測定した。
【０１０９】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性の阻害アッセイ
アッセイに使用した緩衝剤／成分は、以下の通りである。キナーゼ緩衝液（緩衝液ＫＢ）は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、ｐＨ  ７．９で構成された。酵素緩衝液（緩衝液ＥＢ）は、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）０．６ｍｇ／ｍｌを含む緩衝液ＫＢで構成された。ＳＰＡシンチレーションビーズ（製品コード番号ＲＰＮＱ０００７、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ニュージャジー州、米国）を、３２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５００μＭ非標識ＡＴＰ、および０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むＰＢＳ中の１０ｍｇ／ｍｌ懸濁液として調製した。その調製物は、以下に「ＳＰＡビーズ懸濁液」と称される。アッセイの日に、反応速度を線形化するためにＩＧＦ−１Ｒを予備リン酸化した。これを実施するために、所望の量の酵素を、１００μＭの非標識ＡＴＰを含む緩衝液ＥＢ中の酵素１０５０ｎＭの濃度で、２８℃３０分間インキュベートした。予備インキュベーション後、アッセイの直前に、その予備リン酸化ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ調製物を、１６．５容積の緩衝液ＫＢを加えることによって６０ｎＭの酵素濃度まで希釈した。その希釈した予備リン酸化酵素は、以下に「酵素混合物」と称される。
【０１１０】
そのアッセイで使用した基質は、以下の配列：ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧＧＧＧＧＫ−ビオチンのカルボキシ末端ビオチン化ペプチドであった。そのペプチドは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、カリフォルニア州、米国）からペプチド純度＞９５％のバッチで得た。以下にこう称される「ＡＴＰ混合物」は、６ｎＭ  ３３Ｐｇ−ＡＴＰ（ガンマリン酸標識化、Ｒｅｄｉｖｕｅ（商標）コード番号ＡＨ９９６８、１０００−３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ニュージャジー州、米国）、１８μＭの非標識ＡＴＰ、および３０μＭビオチン化基質ペプチドを含む緩衝液ＫＢで構成された。その溶液は、これらの成分をその最終反応濃度の３倍で含んでいた。試験する化合物は、１００％のＤＭＳＯ中で適当な濃度に調製した。次いで、緩衝液ＫＢを用いて、これらの調製物を３３倍に希釈して、３％  ＤＭＳＯを含む緩衝液ＫＢ中で３倍の所望の最終アッセイ濃度の化合物を得る。その３倍調製物を以下に「化合物使用液」と称される。
【０１１１】
キナーゼ反応：反応を９６ウェルＵボトムマイクロタイタープレート（例えば、製品番号６５０１０１、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ社、Ｋｒｅｍｓｍｕｅｎｓｔｅｒ  オーストリア）中で３０μＬの最終反応体積で実施した。各試験ウェルに１０μＬの適当な希釈率の化合物を含む「化合物使用液」、続いて１０μＬの「ＡＴＰ混合物」および１０μＬの「酵素混合物」を添加し、これによってその反応を開始する。ウェル内容物を直ちにピペット操作によって混合し、反応物を６０分間室温でインキュベートした。インキュベーション後、「ＳＰＡビーズ懸濁液」を１００μＬ／ウェル添加することによって反応を停止させた。ウェルをさらに１５分間室温でインキュベートし、次いで、各ウェルから１１０μＬを取り出し、それぞれが、５Ｍ  ＣｓＣｌを１００μＬ／ウェル含む、別のウェルの９６ウェル不透明シンチレーション計数法プレート（例えば、ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（商標）−９６、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＬＡＳ，Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ、マサチューセッツ州、米国）に移した。４時間室温に置いて、ＳＰＡビーズを浮上させた後、各ウェルから放出される光を定量化するために（キナーゼ反応中基質ペプチドに取り込まれたリン酸塩の量に比例する）、これらのプレートをシンチレーション計数管（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ，Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ、マサチューセッツ州、米国）を用いて読み取った。
【０１１２】
上記のステップの多く、例えば、化合物の希釈、その反応への混合物の添加、完了した反応の計数プレートへの移動を含むものは、自動化ピペット操作装置（ＭｕｌｔｉｍｅｋおよびＢｉｏｍｅｋ  Ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒｓ、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  カリフォルニア州  米国など）を用いて自動化することができ、スタウロスポリンなどの知られているキナーゼ阻害薬の希釈曲線を、ＩＧＦ−１Ｒ阻害に関する正の対照としてルーチンに含めることができる。
【０１１３】
結果：「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」ソフトウエアパッケージ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、カリフォルニア州９４５７７）を用いて、データを解析した。１つの化合物濃度に対して、阻害活性は、典型的には、阻害薬を除いた場合に得られた酵素の総活性に比較して、化合物の存在下で得られた阻害率（％）で表される。
【０１１４】
望まれる阻害を示す化合物は、阻害薬の潜在能力を検討するためにＩＣ５０の計算を介してさらに解析してもよい。その場合、阻害薬の段階希釈を用いて得られた阻害データを、以下の式
【０１１５】
【数１】
2009538864.tif 000021
（式中、ｖｂはベースライン速度であり、ｖは観察された反応速度であり、ｖｏは、阻害薬の非存在下での速度であり、［Ｉ］は阻害薬濃度である。）
を用いて非線状回帰に当てはめることができる。
【０１１６】
ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞におけるＩＧＦ−１による刺激に続く受容体リン酸化のウエスタンブロット解析
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−２２）を、Ｅ−ＭＥＭ培地（ＭＥＭ＋Ｅａｒｌｅ’ｓ  ＢＳＳ＋２ｍＭグルタミン＋０．１ｍＭ非必須アミノ酸）＋１０％ＦＣＳ中２×１０５細胞／ウェルで１２ウェル組織培養液プレート中に播種し、３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度１００％で一晩インキュベートした。次いで、Ｅ−ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳをＥ−ＭＥＭ＋０．１％ＢＳＡに置換し、一晩インキュベートすることによって細胞を飢餓にした。そのインキュベーション後、ウェルを所望の濃度の化合物により３７℃で１時間処理し、次いで、１０ｎＭ組換え型ヒトＩＧＦ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ｃａｒｌｓｂａｄ、カリフォルニア州、米国）により３７℃で１０分間刺激する。次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、１００μＬ／ウェルで細胞溶解緩衝液（Ｍ−ＰＥＲ哺乳動物タンパク質抽出試薬［製品番号７８５０１、Ｐｉｅｒｃｅ社、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、イリノイ州、米国］＋１０ｍＭ  ＥＤＴＡ＋プロテアーゼ阻害薬反応混液［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号Ｐ８３４０］＋ホスファターゼ阻害薬反応混液［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号Ｐ２８５０＋番号Ｐ５７２６］）に溶解した。細胞溶解物を１００００×ｇで５分間の遠心分離によって澄まし、１０μｇ／レーンの澄んだ溶解物タンパク質を、ＭＯＰＳランニングバッファーと共にＮｕＰＡＧＥゲル（ＮｕＰＡＧＥ  ４−１２％  １０−レーン  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ−ゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）により操作し、次いで、Ｍｉｎｉ  ＰＲＯＴＥＡＮ  ＩＩチャンバ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、カリフォルニア州、米国）を用いて、Ｈｙｂｏｎｄ−ＥＣＬニトロセルロースフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、Ｌｉｔｔｌｅ  Ｃｈａｌｆｏｎｔ、バッキンガムシャー州、英国）上に転写した。転写されたタンパク質を有するフィルターをブロッキングバッファー（ＴＢＳ＋５％ＢＳＡ＋０．１５％トゥイーン２０）中で１時間インキュベートし、リン酸化ＩＧＦ−１Ｒの検出のために、１／１０００のウサギ抗リン酸化ＩＧＦ−１Ｒ  Ｔｙｒ１１３１／ＩｎｓＲ  Ｔｙｒ  １１４６抗体（製品番号３０２１、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｂｅｖｅｒｌｙ、マサチューセッツ州、米国）、または総ＩＧＦ−１Ｒβ鎖を検出するために、１／１０００希釈のウサギＩＧＦ−Ｉｒβ（Ｈ−６０）抗体（製品番号ｓｃ−９０３８、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、カリフォルニア州、米国）を含む前述の緩衝液中で２時間調べた。いずれの場合も、次いで、フィルターをＴＢＳ＋０．１５％トゥイーン２０で数回取り替えながら３０分間洗浄し、１／５０００希釈のセイヨウワサビペルオキシダーゼ複合抗ウサギＩｇＧ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社、製品番号ＮＡ９３４）を含む洗浄緩衝液中で１時間インキュベートし、次いで再び洗浄し、製造者の勧告に従ってＥＣＬ化学発光システム（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）を用いて発色させた。別段の指示がなければ、使用した試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州、米国製であった。
【０１１７】
初代ヒト線維芽細胞における増殖因子で誘発されたＳ６リボソームのタンパク質リン酸化
細胞内のＩＧＦ−１誘発シグナル伝達を抑制する化合物の潜在能力およびＥＧＦおよびＰＤＧＦの刺激に対する選択性を評価するために、正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）の増殖因子刺激に応答するＳ６リボソームタンパク質のリン酸化を使用した。ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ社（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）から得たＮＨＤＦ細胞を完全線維芽細胞増殖培地（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ社）中で５％ＣＯ２を有する加湿雰囲気中、３７℃に維持した。アッセイのために、ＮＨＤＦを、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む血清非含有培地中５０００細胞／ウェルの密度で、３８４ウェル組織培養プレート（透明で平らなボトムの黒色プレート：Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｈｕｄｓｏｎ、ニューハンプシャー州、米国）中に播種し、５日間インキュベートした。飢餓にした細胞を所望の用量の化合物で１時間処理し、次いで、１０ｎＭ  ＩＧＦ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、カリフォルニア州、米国）１０ｎＭ  ＥＧＦ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ社、米国）または１ｎＭ  ＰＤＧＦ−Ｂ／Ｂ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、ドイツ）でさらに２時間刺激した。次いで、細胞をＰＢＳ／３．７％パラホルムアルデヒド中に室温で２０分間固定し、ＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ／０．３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で１５分間透過化処理した。次いで、ウェルをＰＢＳ／１％脱脂ドライミルク（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、カリフォルニア州、米国）で１時間飽和させ、次いで、ＰＢＳ／１％ミルク／０．３％トゥイーン２０中の１／２００希釈の抗リン酸化−Ｓ６（Ｓｅｒ  ２３５／２３６）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｂｅｖｅｒｌｙ、マサチューセッツ州、米国、カタログ番号２２１１）で３７℃１時間調べた。次いで、ウェルをＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ／１％ミルク／０．３％トゥイーン２０＋ＤＡＰＩ（４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）１μｇ／ｍＬ＋１／５００ヤギ抗ウサギＣｙ５（商標）−複合二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、Ｌｉｔｔｌｅ  Ｃｈａｌｆｏｎｔ、バッキンガムシャー州、英国）と共に３７℃で１時間インキュベートした。次いで、ウェルをＰＢＳで２回洗浄し、免疫蛍光分析のために、４０μＬのＰＢＳを各ウェル中に残した。ＤＡＰＩおよびＣｙ５（商標）チャネル中の蛍光画像を、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＡｒｒａｙＳｃａｎ（商標）ＩＶ計測器（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ社、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、米国）を用いて自動的に収集し、記憶し、解析する；リン酸化−Ｓ６（Ｃｙ５（商標）シグナルパラメータ：「Ｍｅａｎ  Ｌｙｓｏ  Ｍａｓｓ−ｐＨ」）に関連する細胞質蛍光を定量化するために、各細胞に対して１０フィールド／ウェルでＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍを使用し、最終的に平均個体数で表される。別段の指示がなければ、試薬をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州、米国から得た。
【０１１８】
オーロラ−２活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終容量３０μｌの緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．０、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３μＭオルトバナデート）中の８μＭビオチン化ペプチド（ＬＲＲＷＳＬＧの４反復）、１０μＭ  ＡＴＰ（０．５ｕＣｉＰ３３γ−ＡＴＰ）、７．５ｎｇオーロラ２、阻害薬を９６Ｕボトムウェルプレートの各ウェルに加えた。室温で６０分間インキュベーション後１００μｌのビーズ懸濁液を添加することによって、反応を停止し、ビオチン化ペプチドを捕獲した。
【０１１９】
層化：各ウェルに５Ｍ  ＣｓＣｌ  １００μｌを加え、４時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置で放射能をカウントした。
【０１２０】
ＩＣ５０の決定：阻害薬を０．００１５から１０μＭの範囲の異なる濃度で試験した。実験データを、４パラメータのロジスティックな式：
ｙ＝底部＋（上部−底部）／（１＋１０（（ＩｏｇＩＣ５０−ｘ）＊傾き））
［式中、ｘは阻害薬濃度の対数であり、ｙは応答であり、ｙは底部で始まり、Ｓ字型で上部に至る。］
を用いて、コンピュータプログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍによって解析した。
【０１２１】
Ｋｉの計算：
実験方法：３．７ｎＭ酵素、ヒストンおよびＡＴＰ（一定の比の非標識（ｃｏｌｄ）／標識ＡＴＰ  １／３０００）を含む緩衝液（１０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣ１２、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ）中で反応を実施した。反応をＥＤＴＡで停止させ、基質をホスホメンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ９６ウェルプレート）上に捕獲した。十分に洗浄した後、マルチスクリーンプレートをトップカウンターで読み取った。各ＡＴＰおよびヒストン濃度に対する対照（時間ゼロ）を測定した。
【０１２２】
実験計画：反応速度をＡＴＰ、基質（ヒストン）および阻害薬の濃度４点において測定する。ＡＴＰおよび基質のＫｍ値それぞれおよび阻害薬のＩＣ５０値（ＫｍまたはＩＣ５０値の０．３、１、３、９倍）の回りに８０ポイントの濃度マトリックスを設計した。阻害薬の非存在下で異なるＡＴＰおよび基質濃度における予備の経時変化実験により、Ｋｉ測定実験のための反応の直線範囲における１つの終点時間（１０分）の選択が可能になる。
【０１２３】
速度論的パラメータ評価：速度論的パラメータを、完全データセット（８０ポイント）を用いて、［式１］（ＡＴＰに関する競合的阻害、ランダム機構）
【０１２４】
【数２】
2009538864.tif 000022
［式中、Ａ＝［ＡＴＰ］、Ｂ＝［基質］、Ｉ＝［阻害薬］、Ｖｍ＝最大速度、Ｋａ、Ｋｂ、Ｋｉは、それぞれ、ＡＴＰ、基質および阻害薬の解離定数であり、αおよびβは、それぞれ、基質とＡＴＰの間の結合および基質と阻害薬の間の結合の協同性係数（ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ）である。］
を用いて、同時非線形最小二乗回帰によって評価した。
【０１２５】
本発明の化合物を細胞培養物への抗増殖性作用を評価するために、インビトロでさらに試験した。
【０１２６】
インビトロ細胞増殖アッセイ
ヒト大腸癌細胞系ＨＣＴ−１１６を、１０％ＦＣＳ（ＥｕｒｏＣｌｏｎｅ社、イタリア）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充した、Ｆ１２培地（Ｇｉｂｃｏ社）を用いて、２４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ社）中に５０００細胞／ｃｍ２で播種し、３７℃、５％  ＣＯ２および相対湿度９６％に維持した。次の日、プレートを、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ貯蔵液から出発した化合物の適当な希釈液５μｌで繰り返して処理した。各プレートに、２つの無処理の対照ウェルを含めた。処理の７２時間後、培地を取り除き、細胞を０．５ｍＬの０．０５％（重量／体積）トリプシン、０．０２％（重量／体積）ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ社）を用いて各ウェルから剥離した。試料をＩｓｏｔｏｎ（Ｃｏｕｌｔｅｒ社）９．５ｍＬで希釈し、Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ３細胞カウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社）を用いてカウントした。データを対照ウェルの百分率（％）として評価した：
ＣＴＲの％＝（処理−ブランク）／（対照−ブランク）
ＩＣ５０値をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｃｕｒｖｅ  ｆｉｔｔｉｎｇを用いて、ＬＳＷ／データ解析によって計算した。
【０１２７】
上記のアッセイを考慮すれば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、顕著なプロテインキナーゼ阻害活性、例えばオーロラ−２阻害活性を有するという結果になった。例として、オーロラ−２キナーゼ阻害薬（ＩＣ５０ｎＭ）としておよびその細胞抗増殖作用（ＩＣ５０ｎＭ）に関して試験された、本発明のある代表的な化合物の実験データを報告する以下の表Ｉを参照。
【０１２８】
【表１】
2009538864.tif 000023
化合物（１）のオーロラ−２阻害活性は、驚くべきことに高いことが注目される。
【０１２９】
上記の薬理学の部で記述された方法によりスクリーニングした以下の化合物はすべて、オーロラ−２阻害について５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することを示した。
【０１３０】
３−｛２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（２）；
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド（５）；
３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（７）；
３−｛２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（８）；
３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（９）；
３−（２−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミドアミド（１０）；
３−｛２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（１１）；
３−｛２−［（チアゾール−４−カルボニル）−アミノ｝−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（１２）；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（１３）；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（１４）および
３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（１５）。
【０１３１】
さらに、その試験化合物は、非常に顕著な細胞抗増殖効果も有するという結果になった。
【０１３２】
上記のすべてのことから、本発明の式（Ｉ）の新規な化合物は、全体的に考えて、従来技術のものより予想外に優れている、生物学的プロファイルが付与されているように見え、したがって、治療において、変質したキナーゼ活性、特に変質したオーロラ−２キナーゼ活性に関連する増殖性障害に対して特に有利である。
【０１３３】
本発明の化合物は、単一の薬剤として、または知られている放射線療法または化学療法レジメンなどの抗癌療法と組み合わせて投与してもよく、化学療法レジメンとして以下のものと組み合わせられる。細胞増殖抑制薬または細胞毒薬、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化薬剤、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロンタイプ薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例えば、ＣＯＸ−２阻害薬）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、テロメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗増殖因子受容体薬、抗ＨＥＲ薬、抗ＥＧＦＲ薬、抗血管新生薬剤（例えば、血管新生阻害薬）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害薬、細胞周期阻害薬、他のｃｄｋ阻害薬、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ型阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ型阻害薬等。
【０１３４】
一定用量として配合される場合、そのような組合せの製品は、本発明の化合物を下記に説明する用量範囲で、およびその他の薬剤として活性な作用物質を承認される用量範囲で使用する。
【０１３５】
組合せの製剤が不適当な場合、式（Ｉ）の化合物は、知られている抗癌剤と逐次に使用してもよい。
【０１３６】
哺乳動物、例えば、ヒトに投与することが適している、本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路および年齢、体重、患者の状態および投与経路により決まる用量レベルによって投与することができる。
【０１３７】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適した用量は、投与量当たり約１０から約５００ｍｇの範囲、１日当たり１から５回であってもよい。本発明の化合物は、様々な剤形、例えば、経口で、錠剤、カプセル剤、糖衣錠または被膜被覆錠剤、液体溶液または懸濁液の形態で；経直腸で、坐薬の形態で；非経口的に、例えば、筋肉内、または静脈内および／または脊髄内注射または注入を介して投与することができる。
【０１３８】
本発明には、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩を、担体または希釈剤であってもよい、薬剤として許容される賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物も含まれる。
【０１３９】
したがって、他の目的は、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩の、調節障害のプロテインキナーゼ活性に起因するおよび／または関連する疾患の治療、特に、調節障害のＩＧＦ−１Ｒまたはオーロラキナーゼ活性、好ましくは調節障害のオーロラキナーゼ活性に起因するおよび／または関連する疾患を治療するための薬物の製造における使用である。そのような薬物は、腫瘍の血管新生および転移の阻害も提供する。
【０１４０】
治療される疾患は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、糖尿病性および新生児網膜症および加齢関連の黄斑変性症を含む網膜症、アテローム性動脈硬化症および血管形成術または手術後の再狭窄などの血管平滑筋増殖または新生内膜形成が関与する状態、血管または臓器移植後に発生し得るなどの移植血管病、末端巨大症および末端巨大症に続発する障害、加えて良性前立腺過形成、乾癬、線維性肺疾患、肺線維症、慢性または急性酸化ストレスまたは酸素過剰誘発性組織損傷に関連する病状などのＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達が関係する他の肥大性状態、および肥満症などの、高ＩＧＦレベルまたはＩＧＦ−１Ｒ活性が関係する代謝障害からなる群から好ましくは選択される。
【０１４１】
本発明の他の目的は、抗腫瘍活性を有する薬物の製造における、上記で定義された、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩の使用である。
【０１４２】
本発明によれば、治療される癌は、癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄またはリンパ球系の造血性腫瘍、間充織起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される。
【０１４３】
さらに、治療される癌は、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、胃癌、腎明細胞癌、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫および髄芽腫からなる群から選択することができる。
【０１４４】
治療される細胞増殖性障害は、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および手術後の狭窄および再狭窄からなる群から選択される。
【０１４５】
本発明の化合物を含む薬剤組成物は、従来の方法に従って通常調製され、適した薬剤形態で投与される。
【０１４６】
例えば、固体の経口の形態は、活性化合物と一緒に希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはナトリウムデンプングリコレート；発泡性混合物；染料；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；および、一般に、製剤中に使用される非毒性および薬理学的に不活性な物質を含んでもよい。これらの薬剤調製物は、知られている方法、例えば、混合、造粒、打錠、糖被覆、被膜被覆法を用いて製造してもよい。
【０１４７】
経口投与用液体分散体は、例えば、シロップ剤、エマルジョン剤および懸濁剤であってもよい。
【０１４８】
例えば、シロップ剤は、担体としてサッカロースまたはサッカロースと共にグリセリンおよび／またはマンニトールおよびソルビトールを含んでもよい。
【０１４９】
懸濁剤およびエマルジョン剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含んでもよい。
【０１５０】
筋肉内注射用の懸濁剤または溶液剤は、活性化合物と一緒に薬剤として許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコールおよび、必要に応じて、適したの量リドカイン塩酸塩を含んでもよい。
【０１５１】
静脈内注射または注入用の溶液剤は、担体として滅菌水を含んでもよく、または好ましくは、これらは無菌、水性、等張性の生理食塩水であってもよく、または担体としてプロピレングリコールを含んでもよい。
【０１５２】
坐薬は、活性化合物と一緒に、薬剤として許容される担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含んでもよい。
【０１５３】
本発明をよりよく例示する目的で、本発明にいかなる限定も加えることなく、以下の実施例を次に示す。
【０１５４】
（実施例）
以下に説明する合成例で明示される化合物の分析に、以下のＨＰＬＣ法を使用した。本明細書では、「Ｒｔ」という用語は、以下で明示されるＨＰＬＣ法を用いた、その化合物に関する保持時間（分）を指す。
【０１５５】
ＬＣ−ＭＳ法
ＨＰＬＣ／ＭＳは、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン供給源を備えた、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極型質量分光計を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラムにより実施した。移動相Ａは、５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（酢酸／アセトニトリル９５：５を有しｐＨ５．５）、および移動相Ｂは、水／アセトニトリル（５：９５）であった。勾配１０から９０％Ｂ８分、９０％Ｂに保持２分。ＵＶ検出、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ。流量１ｍＬ／分。注入容量１０μｌ。フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ＫＶであった；供給源温度は１２０℃であった。；コーンは１０Ｖであった。保持時間（ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ）は、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍにおいて分の単位で示された。質量はｍ／ｚ比で示された。
【実施例１】
【０１５６】
３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル５−プロピルエステル
【０１５７】
【化１９】
2009538864.tif 000024
【０１５８】
クロロ炭素エチル（４．９０ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６０ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸プロピルエステル（１２．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５１．５ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）の混合物に、温度を−５から−１０℃の間に維持しながら徐々に添加した。その反応を同じ温度で５分間保ち、次いで室温に達するように放置した。得られた混合物を真空下で乾燥するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）および水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。得られた原材料をジエチルエーテルですりつぶし、表題化合物１３．７ｇを白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ４．８７；［Ｍ＋Ｈ］＋２８２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｔ，３Ｈ）１．３５（ｔ，３Ｈ）１．６７−１．８１（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｔ，２Ｈ）４．３６（ｑ，２Ｈ）６．３５（ｓ，２Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０１５９】
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル５−プロピルエステル
【０１６０】
【化２０】
2009538864.tif 000025
【０１６１】
３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル５−プロピルエステル（５００ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．８２４ｍＬ、４．８１８ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２０ｍＬ）溶液に、２−ニトロ−ベンゾイルクロライド（０．３１８ｍＬ、２．４０９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を同じ温度に１０分間保ち、次いで室温に達するように放置し、一晩反応させておいた。真空下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、酢酸（ＡｃＯＨ）１０％溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その粗製物をシリカゲルにより精製して（溶離液ジクロロメタン／メタノール９６／４）、表題化合物５１２ｍｇ（６９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ７．４８；［Ｍ＋Ｈ］＋４３１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９８（ｔ，３Ｈ）１．４１（ｔ，３Ｈ）１．６８−１．８２（ｍ，２Ｈ）４．３１（ｔ，２Ｈ）４．４８（ｑ，２Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．９６（ｍ，３Ｈ）８．１８（ｄ，１Ｈ）１２．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
類似の方法で操作し、３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル５−プロピルエステルを適当なアシルクロライド誘導体と反応させることによって、以下の化合物が調製された：
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル５−プロピルエステル
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ４．６５；［Ｍ＋Ｈ］＋５２９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ）１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６８−１．８１（ｍ，２Ｈ）２．２０−２．２８（ｍ，３Ｈ）２．４２−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．３６−３．４４（ｍ，４Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）１１．８７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１６３】
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸
【０１６４】
【化２１】
2009538864.tif 000026
【０１６５】
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル５−プロピルエステル（７．６ｇ、０．０１７６ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（４４．１ｍＬ、０．０８８２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を緩やかに８時間還流し、次いで溶媒を真空下で蒸発し、残留する水性溶液を水および氷で希釈した。塩酸（１２Ｎ）をｐＨ２まで添加した。沈殿した黄色がかった固体を集め、水で洗浄し、真空下、６０℃で乾燥させた。表題化合物６．５ｇをこうして得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  １．１３；［Ｍ＋Ｈ］＋３１７。
【０１６６】
類似の方法で操作し、出発材料として３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−ｌ，５−ジカルボン酸１−エチルエステル５−プロピルエステルを用いることによって、以下の化合物を調製した：
３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸
［Ｍ＋Ｈ］＋４１５
【実施例４】
【０１６７】
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
【０１６８】
【化２２】
2009538864.tif 000027
【０１６９】
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１１．６ｇ、０．０３６６８ｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、７０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３１．４ｍＬ、０．１８３４ｍｏｌ）、クミルアミン（７．４３ｍＬ、０．０５５ｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、１５．３１ｇ、０．０４７６ｍｏｌ）をそれぞれ添加した。その溶液を一晩室温で撹拌した。次いで、これを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（７００ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥した。次いで、その溶液を乾燥するまで蒸発させ、トルエンに溶解し、乾燥するまで蒸発させ、エチルエーテルで溶解し、ろ過して分けた。次いで、その固体をジクロロメタン−メタノール４６／４で溶離する、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物をこうして得た（３．８７ｇ、収率２４．４％）。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ５．１７；［Ｍ＋Ｈ］＋４３４；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７０（ｓ，６Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．４４（ｍ，３Ｈ）７．７４−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ）８．１５（ｄ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）１１．２９（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
類似の方法で操作し、３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸を適当なアミノ誘導体と反応させることによって、以下の化合物をそのようにして調製した：
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ５．２３；［Ｍ＋Ｈ］＋４５２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７６（ｓ，６Ｈ）７．００−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．７２−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．８３−７．９２（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）１１．２８（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｓ，１Ｈ）
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド；［Ｍ＋Ｈ］＋４２０；
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド；［Ｍ＋Ｈ］＋４２０；
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；［Ｍ＋Ｈ］＋４３２；
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；［Ｍ＋Ｈ］＋４８９。
【０１７１】
類似の方法で操作し、３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸を適当なアミノ誘導体と反応させることによって、以下の化合物をそのようにして調製した：
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；［Ｍ＋Ｈ］＋５３２。
【実施例５】
【０１７２】
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
【０１７３】
【化２３】
2009538864.tif 000028
【０１７４】
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（１ｇ、０．００２３ｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、塩化スズ二水和物（２．０８ｇ、０．００９２３ｍｏｌ）を添加した。その混合物を４時間加熱還流した。冷却後、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、その粗製物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（ジクロロメタン−メタノール４７／３で溶離して）。単離した生成物をエチルエーテルですりつぶし、真空下で乾燥させ、表題化合物５５０ｍｇがもたらされた（収率５９％）。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ４．３４；［Ｍ＋Ｈ］＋４０４；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９（ｓ，６Ｈ）６．４６−６．７２（ｍ，Ｊ＝６．９５，６．９５Ｈｚ，３Ｈ）６．７６（ｄｄ，１Ｈ）７．１３−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）１０．５１（ｓ，１Ｈ）１２．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
または、同じ生成物は、以下に報告する手順に従って得ることができる：
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（２．６ｇ、０．００６ｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加した。その混合物を、パー装置を用いて水素の５０ポンド／平方インチの圧力下で水素化した。その触媒を８時間毎に更新し、その反応を総計４０時間実施した。次いで、触媒をろ過して分け、酢酸エチルで洗浄した。有機層を真空下で乾燥するまで蒸発させ、こうして得られた固体をエチルエーテルですりつぶし、表題化合物１．４９ｇがもたらされた。
【０１７６】
類似の方法で操作することによって、以下の３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール誘導体が、対応する３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール誘導体によって調製された：
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ５．１３；［Ｍ＋Ｈ］＋４２２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５（ｓ，６Ｈ）６．５１−６．６４（ｍ，３Ｈ）６．７８（ｄ，１Ｈ）７．０３−７．３１（ｍ，４Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄｄｄ，１Ｈ）７．７７（ｄ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１０．５０（ｓ，１Ｈ）１２．４６（ｓ，１Ｈ）
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド；［Ｍ＋Ｈ］＋３９０；
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド；［Ｍ＋Ｈ］＋３９０；
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−フェニル−シクロプロピル）−アミド；［Ｍ＋Ｈ］＋４０２；
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．
３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ３．７３；［Ｍ＋Ｈ］＋５０２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６７（ｓ，６Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．３８−２．４３（ｍ，４Ｈ）３．１４−３．２１（ｍ，４Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．１７−６．２４（ｍ，１Ｈ）６．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ，３Ｈ）７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）１０．１２（ｓ，１Ｈ）１２．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【実施例６】
【０１７７】
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（１）
【０１７８】
【化２４】
2009538864.tif 000029
【０１７９】
ピロール２−カルボン酸（０．２８４ｇ、０．００２５５ｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、３０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．０１５３ｇ、１．３４ｍＬ）を滴下で添加した後、数滴の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加した。一晩室温で撹拌した後、真空下で溶媒を除去し、その混合物をトルエンに溶解し、乾燥するまで蒸発させた（２回）。これをジクロロメタン（ＤＣＭ、２５ｍＬ）に新たに溶解し、３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド（２８６ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．２７ｍｍｏｌ、０．７３１ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（１０．６ｍｍｏｌ、０．８５８ｍＬ）から構成されているジクロロメタン（ＤＣＭ、３０ｍＬ）溶液を滴下で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、それぞれ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、ブライン、水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。次に、有機溶媒を乾燥するまで蒸発させ、その粗製物をトルエンで溶解し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、その粗製物をトリエチルアミン（ＴＥＡ）の１０％メタノール溶液に溶解し、５０℃で２時間、および室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（ジクロロメタン−メタノール４６／４で溶離して）。単離された物質をエチルエーテルですりつぶし、表題化合物１１０ｍｇがもたらされた。
［Ｍ＋Ｈ］＋４９７；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９（ｓ，６Ｈ）６．０６−６．２１（ｍ，１Ｈ）６．７７−６．８９（ｍ，１Ｈ）６．９４−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，３Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５６−７．７０（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｄ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｄ，１Ｈ）１１．１９（ｓ，１Ｈ）１１．８３（ｓ，１Ｈ）１１．８９−１２．０１（ｍ，１Ｈ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
上記に報告したように操作し、適当な中間体から出発して、以下のフロ［３，２−ｃ］ピラゾール誘導体を同じように調製した。
【０１８１】
２）３−｛２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ６．３７；［Ｍ＋Ｈ］＋５１４；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｓ，６Ｈ）７．１３（ｄｄ，１Ｈ）７．２０（ｔｔ，１Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，１Ｈ）８．０９（ｄ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄ，１Ｈ）１１．２５（ｓ，１Ｈ）１１．９１−１２．３９（ｍ，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）
３）３−（２−アセチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ４．８７；［Ｍ＋Ｈ］＋４４６；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｓ，６Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）７．１０−７．２４（ｍ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１５．９７Ｈｚ，３Ｈ）７．３６−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄｄｄ，１Ｈ）７．９０（ｄ，１Ｈ）８．２３−８．３８（ｍ，２Ｈ）１０．８０（ｓ，１Ｈ）１１．０８（ｓ，１Ｈ）１２．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０１８２】
４）３−（２−アセチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ４．９３；［Ｍ＋Ｈ］＋４６４；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５（ｓ，６Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）７．０３−７．３２（ｍ，５Ｈ）７．３２−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｄ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）１０．７７−１０．９４（ｍ，１Ｈ）１１．０８（ｓ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
５）３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ５．７２；［Ｍ＋Ｈ］＋５１５；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５（ｓ，６Ｈ）６．０８−６．１５（ｍ，１Ｈ）６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ）６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄｄｄ，１Ｈ）７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ）８．０７（ｄ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｄ，１Ｈ）１１．１９（ｓ，１Ｈ）１１．７８−１１．８８（ｍ，１Ｈ）１１．９０−１１．９８（ｍ，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１８４】
６）３−（２−イソブチリルアミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ５．７５；［Ｍ＋Ｈ］＋４７４；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ）１．６８（ｓ，６Ｈ）２．５１−２．６３（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．５１−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）１１．０９（ｓ，２Ｈ）１２．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
７）３−（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ６．３２；［Ｍ＋Ｈ］＋５１１；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｓ，６Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）６．０５（ｄｄｄ，１Ｈ）６．８６（ｄｄｄ，１Ｈ）７．０４（ｄｄｄ，１Ｈ）７．２１（ｓ，２Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄｄｄ，１Ｈ）８．０６（ｄ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｄ，１Ｈ）１１．１７（ｓ，１Ｈ）１１．８９（ｓ，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１８６】
８）３−｛２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ５．６５；［Ｍ＋Ｈ］＋５１２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｓ，６Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）６．９２（ｄ，１Ｈ）７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ，３Ｈ）７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ）８．０８（ｄ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，１Ｈ）１１．２４（ｓ，１Ｈ）１２．０３（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
９）３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ５．５１；［Ｍ＋Ｈ］＋５１２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｓ，６Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）６．７６（ｄ，１Ｈ）７．１４−７．４５（ｍ，７Ｈ）７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ）７．８２（ｄ，１Ｈ）７．９９（ｄ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｄ，１Ｈ）１１．０６（ｓ，１Ｈ）１１．９０（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
１０）３−（２−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ６．４２；［Ｍ＋Ｈ］＋５０８；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６６（ｓ，６Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．４７−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄｔ，１Ｈ）７．９１−８．００（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｄ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｄ，１Ｈ）１１．２２（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｓ，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１８９】
１１）３−｛２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ４．８１；［Ｍ＋Ｈ］＋５１２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｓ，６Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）７．１５−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｄｔ，１Ｈ）７．９７（ｄ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄ，１Ｈ）１１．０７（ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｓ，１Ｈ）１２．６２（ｓ，１Ｈ）１３．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
１２）３−｛２−［（チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ５．８６；［Ｍ＋Ｈ］＋５１５；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｓ，６Ｈ）７．１９（ｔｔ，１Ｈ）７．２４−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ）７．６５（ｄｔ，１Ｈ）８．００（ｄ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，１Ｈ）８．７１（ｄ，１Ｈ）９．２１（ｄ，１Ｈ）１１．１０（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｓ，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１９１】
１３）３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ４．１５；［Ｍ＋Ｈ］＋５９５；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９（ｓ，６Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．６１（ｍ，４Ｈ）３．２１−３．４９（ｍ，４Ｈ）６．１０（ｄｄ，１Ｈ）６．６７−６．７７（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，１Ｈ）７．３５−７．４９（ｍ，４Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｄ，１Ｈ）８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８０（ｓ，１Ｈ）１１．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０１９２】
１４）３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ４．５４；［Ｍ＋Ｈ］＋６０９；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｓ，６Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．４６−２．５０（ｍ，４Ｈ）３．３３−３．３８（ｍ，４Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）６．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．８４，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．０２，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）１０．７８（ｓ，１Ｈ）１２．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０１９３】
１５）３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ６．０８；［Ｍ＋Ｈ］＋５１２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６７（ｓ，６Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９０，７．７０，１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）１１．０７（ｓ，１Ｈ）１２．１５（ｓ，１Ｈ）１２．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
１６）３−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
［Ｍ＋Ｈ］＋５１２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｓ，６Ｈ）２．５０−３．７７（ｍ，１１Ｈ）７．１２（ｄ，２Ｈ）７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．４４（ｍ，３Ｈ）７．５９−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｄ，２Ｈ）８．０７（ｄｄ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６９（ｄｄ，１Ｈ）１１．２４（ｓ，１Ｈ）１２．１２（ｓ，１Ｈ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月23日(2009.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009538864.tif 000045
［式中、
-Ａは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
-ＮＨＺＲ５は、ＣＯＮＨリンカーに対してオルト位にあり；
-Ｒ１およびＲ２は、同じか異なり、互いに独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキルまたは基−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＲ’もしくは−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’を表し、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成してもよく；Ｒ’およびＲ’’は、同じまたは異なり、互いに独立に、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ’およびＲ’’は、式の複素環
【化２】
2009538864.tif 000046
（式中、Ｒ’’’は、水素原子または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキル基である。）
を形成してもよく；
-Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子であり、またはヒドロキシ、シアノ、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される基であり；
-Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子であり、またはヒドロキシ、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）、（モルホリノ−４−イル）、（アゼチジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）メチル、（モルホリノ−４−イル）メチル、（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）メチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）メチルおよび（Ｃ１−Ｃ６ジ−アルキルアミノ）メチルから選択される基であり；
-Ｚは、直接結合、＞Ｃ＝Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
-Ｒ５は、水素であり、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび飽和ヘテロアリールから選択される場合により置換されている基である。］
の化合物、またはその異性体、互変異性体、担体、代謝産物、プロドラッグ、および薬剤として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が水素原子ではない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが、場合によりさらに置換されているチエニル、フリル、ピロリルまたはフェニル基である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニル基であり、Ｒ４が、４位にあり、水素、ハロゲン、メトキシ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）、（モルホリノ−４−イル）、（アゼチジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）メチル、（モルホリノ−４−イル）メチル、（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）メチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）メチルまたは（Ｃ１−Ｃ６ジ−アルキルアミノ）メチル基を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｚが＞Ｃ＝Ｏである、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が共にメチル基であり、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成する、請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素またはハロゲン原子を表す、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；
３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−（２−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミドアミド；
３−（２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛２−［（チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミドおよび
３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；からなる群から選択される化合物、またはその異性体、互変異性体、担体、代謝産物、プロドラッグ、および薬剤として許容される塩。
【請求項９】
ａ）式（ＩＩ）の二環式化合物
【化３】
2009538864.tif 000047
［式中、ＡＬＫはＣ１−Ｃ４アルキル基である。］
を任意の適したピラゾール窒素原子保護剤と反応させること、
ｂ）得られた式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
2009538864.tif 000048
［式中、ＡＬＫは、上記で定義された通りであり、Ｑは、任意の適したピラゾール窒素保護基を表す。］
を式（ＩＶ）の化合物
【化５】
2009538864.tif 000049
［式中、ＡおよびＲ４は、請求項１で定義された通りであり、ＬＧは適した脱離基を表す。］
でアシル化すること、
ｃ）得られた式（Ｖ）の化合物
【化６】
2009538864.tif 000050
［式中、ＡＬＫ、Ａ、Ｒ４およびＱは、上記で定義された通りである。］
からアルキルエステル基を加水分解し、保護基Ｑを取り除くこと、
ｄ）得られた式（ＶＩ）の化合物
【化７】
2009538864.tif 000051
［式中、ＡおよびＲ４は、上記で定義された通りである。］
を式（ＶＩＩ）の化合物
【化８】
2009538864.tif 000052
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義された通りである。］
と任意の適した縮合剤の存在下で反応させること、
ｅ）得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化９】
2009538864.tif 000053
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱは、上記で定義された通りである。］
のニトロ基を還元すること、
以下のいずれか、即ち、
ｆ）得られた式（ＩＸ）の化合物
【化１０】
2009538864.tif 000054
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りである。］
を式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物
Ｒ５−Ｚ−ＬＧ（Ｘ）      Ｒ５−ＮＣＯ（ＸＩ）
［式中、Ｚは、＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ５は請求項１で定義された通りであり、ＬＧは上記で定義された通りである。］でアシル化すること、
ｇ）得られた式（ＸＩＩ）の化合物
【化１１】
2009538864.tif 000055
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱは、上記で定義された通りであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。］
を、ピラゾール窒素上のＺＲ５置換基を選択的に加水分解することによって、選択的に脱アシル化して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。）を得ること、
または、
ｆ’）上記で定義された通りの式（ＩＸ）の化合物を適当な還元剤の存在下、式Ｗ−ＣＯ−Ｙ（ＸＩＩＩ）のカルボニル化合物（式中、ＷおよびＹは、水素原子であり、またはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは飽和ヘテロアリールから選択される場合により置換されている基である。）で処理して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りであり、Ｚは直接結合である。）
を得ること、および所望によりまたは必要に応じて、
ｈ）上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を知られている反応によって、式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること、または上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を薬剤として許容される塩に変換すること、またはその塩を上記で定義された通りの式（Ｉ）の遊離の化合物に変換すること
を含む、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物および薬剤として許容されるその塩を調製する方法。
【請求項１０】
ｉ）請求項９に記載の式（Ｖ）の化合物のニトロ基を還元すること、および
以下のいずれか、即ち、
ｊ）得られた式（ＸＩＶ）の化合物
【化１２】
2009538864.tif 000056
［式中、Ａ、Ｒ４、ＡＬＫおよびＱは、請求項９で定義された通りである。］
を請求項９に記載の式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物でアシル化して、式（ＸＶ）の化合物
【化１３】
2009538864.tif 000057
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、ＡＬＫおよびＱは、請求項９で定義された通りであり、Ｚは、＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。］
を得ること、
または、
ｊ’）上記で定義された通りの式（ＸＩＶ）の化合物を請求項９に記載の式Ｗ−ＣＯ−Ｙ（ＸＩＩＩ）のカルボニル化合物で処理して、式（ＸＶ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、ＡＬＫおよびＱは上記で定義された通りであり、Ｚは直接結合である。）を得ること；
ｋ）得られた式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または直接結合である。）のアルキルエステル基を加水分解し、保護基Ｑを取り除くこと；
ｌ）得られた式（ＸＶＩ）の化合物
【化１４】
2009538864.tif 000058
［式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５およびＺは、上記で定義された通りである。］
を請求項９に記載の式（ＶＩＩ）の化合物と反応させること；
ｍ）上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を知られている反応によって式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること、または上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を薬剤として許容される塩に変換すること、またはその塩を上記で定義された通りの式（Ｉ）の遊離の化合物に変換すること
を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１１】
薬物として使用するための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１２】
調節障害のプロテインキナーゼ活性に起因するおよび／または関連する疾患を治療するための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
調節障害のＩＧＦ−１Ｒまたはオーロラキナーゼ活性に起因するおよび／または関連する疾患を治療するための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
調節障害のオーロラキナーゼ活性に起因するおよび／または関連する疾患を治療するための、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
疾患が、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、糖尿病性および新生児網膜症および加齢関連の黄斑変性症を含む網膜症、アテローム性動脈硬化症および血管形成術または手術後の再狭窄などの血管平滑筋増殖または新生内膜形成が関与する状態、血管または臓器移植後に発生し得るなどの移植血管病、末端巨大症および末端巨大症に続発する障害、加えて良性前立腺過形成、乾癬、線維性肺疾患、肺線維症、慢性または急性酸化ストレスまたは酸素過剰誘発性組織損傷に関連する病状などのＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達が関係する他の肥大性状態、および肥満症などの、高いＩＧＦレベルまたはＩＧＦ−１Ｒ活性が関係する代謝障害からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【国際調査報告】
2009538864.tif 000059
2009538864.tif 000060