(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のグルタミン酸誘導体およびこれらの中間体の新規調製方法、およびこれらの新規方法によって調製されたこのような化合物に関する。別の態様において本発明は、このような新規方法によって調製されたグルタミン酸誘導体およびこれらの中間体、または製薬的に許容しうるこれらの塩を提供する。本発明の化合物、または本発明の化合物の製薬的に許容しうる塩は、不斉炭素原子を含有してもよく、本発明の化合物、および本発明の化合物の製薬的に許容しうる塩のいくつかは、１より多くの不斉中心を含有してもよく、不斉中心を含有しなくてもよく、このようにして、光学異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を生じうる。2009539766.tif 000124
2009539766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＩＩＩ）：
【化８７】
2009539766.tif 000089
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【化８８】
2009539766.tif 000090
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物で処理して、式（Ｘ）：
【化８９】
2009539766.tif 000091
の化合物をもたらす工程；および
（ｂ）式（Ｘ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター反応を実施するための条件下に処理する工程
を含み、
式中、
Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２、３、または４である方法。
【請求項２】
前記有機金属化合物が、イソプロピルマグネシウムクロライドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの酸が硫酸を含んでいる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
さらに、
（ａ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、塩基および／またはチオウレアで処理して、式（ＸＩＶ）：
【化９０】
2009539766.tif 000092
の化合物をもたらす生じる工程；および
（ｂ）場合により、式（ＸＩＶ）の化合物を製薬的に許容しうる酸で処理して、式（ＸＩＶ）の化合物の対応する製薬的に許容しうる塩をもたらす工程
も含み、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、請求項１におけるように規定されている、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記製薬的に許容しうる酸が塩酸である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
さらに、
（ａ）式（ＸＩＶ）の化合物またはその製薬的に許容しうる塩を、
（ｉ）式（ＩＶ）：
【化９１】
2009539766.tif 000093
の化合物、
（ｉｉ）式（ＩＶｂ）：
【化９２】
2009539766.tif 000094
の化合物、および
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）：
【化９３】
2009539766.tif 000095
の化合物からなる群から選択された化合物で処理して、式（Ｖ）：
【化９４】
2009539766.tif 000096
の化合物を生じる工程；
（ｂ）式（Ｖ）の化合物のアミン保護基を除去して、式（ＶＩ）：
【化９５】
2009539766.tif 000097
の化合物を生じる工程；
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌを有する酸塩化物で、塩基の存在下に処理して、式（ＶＩＩ）：
【化９６】
2009539766.tif 000098
の化合物を生じる工程；および
（ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸保護基を除去して、式（Ｉ）：
【化９７】
2009539766.tif 000099
の化合物を生じる工程
も含み、
式中、
Ｒ１は、各々が場合によりＲ５またはＲ６の１またはそれ以上で置換されているフェニル、ヘテロアリール、ビフェニル、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリール、または三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１がＲ５またはＲ６の１より多くで置換されている時、これらの置換基は、同一または異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキルであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールは、Ｒ６の１またはそれ以上で場合により置換されており、Ｒ５が１より多くのＲ６で置換されている時、これらの置換基は、同一または異なっていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、アリールで置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニルは、Ｒ１３の１またはそれ以上で場合により置換されており、Ｒ６が１より多くのＲ１３で置換されている時、これらの置換基は、同一または異なっていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであるか；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各々Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択された３までのヘテロ原子を含有する、５員〜７員環式基を形成してもよく；
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
Ｒ１３は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ３、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−ＯＨで置換されているシクロアルキル、−ＮＨ２で置換されているアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、請求項１において規定されているとおりであり；
ＰＧ１は、アミン保護基であり；
ＰＧ２は、カルボン酸保護基であり；そして
ｎは、０、１、２、３、または４である、
請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＸＩＩＩａ）：
【化９８】
2009539766.tif 000100
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩａ）：
【化９９】
2009539766.tif 000101
の化合物を、イソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘａ）：
【化１００】
2009539766.tif 000102
の化合物をもたらす工程；および
（ｂ）式（Ｘａ）の化合物を、少なくとも１つの酸、ついでクロロアセトニトリルで処理する工程
を含む方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの酸が硫酸を含んでいる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの酸が氷酢酸および硫酸を含んでいる、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、
（ａ）式（ＸＩＩＩａ）の化合物を、塩基および／またはチオウレアで処理して、式（ＸＩＶａ）：
【化１０１】
2009539766.tif 000103
の化合物を生じる工程；および
（ｂ）場合により、式（ＸＩＶａ）の化合物を製薬的に許容しうる酸で処理して、式（ＸＩＶａ）の化合物の対応する製薬的に許容しうる塩をもたらす工程
も含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）において、式（ＸＩＩＩａ）の化合物がチオウレアで処理されて、式（ＸＩＶａ）の化合物を生じる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記製薬的に許容しうる塩が塩酸である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、
（ａ）式（ＸＩＶａ）の化合物またはその製薬的に許容しうる塩を、
（ｉ）式（ＩＶａ）：
【化１０２】
2009539766.tif 000104
の化合物、
（ｉｉ）式（ＩＶｃ）：
【化１０３】
2009539766.tif 000105
の化合物、および
（ｉｉｉ）式（ＩＩａ）：
【化１０４】
2009539766.tif 000106
の化合物からなる群から選択された化合物で処理して、式（Ｖａ）：
【化１０５】
2009539766.tif 000107
の化合物を生じる工程；
（ｂ）式（Ｖａ）の化合物のアミン保護基を除去して、式（ＶＩａ）：
【化１０６】
2009539766.tif 000108
の化合物を生じる工程；
（ｃ）式（ＶＩａ）の化合物を、
【化１０７】
2009539766.tif 000109
の式を有する酸塩化物で、塩基の存在下に処理して、式（ＶＩＩａ）：
【化１０８】
2009539766.tif 000110
の化合物を生じる工程；および
（ｄ）式（ＶＩＩａ）の化合物のカルボン酸保護基を除去して、式（Ｉａ）：
【化１０９】
2009539766.tif 000111
の化合物を生じる工程
も含み、
式中、
ＰＧ１は、アミン保護基であり；
ＰＧ２は、カルボン酸保護基であり；そして
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＸＩＩＩａ）：
【化１１０】
2009539766.tif 000112
の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法によって調製され、式中、Ｒ１７およびＲ１８は、請求項１において規定されているとおりである、
式（ＸＩＩＩ）：
【化１１１】
2009539766.tif 000113
の化合物。
【請求項１６】
請求項４または５のいずれかに記載の方法によって調製され、式中、Ｒ１７およびＲ１８は、請求項１において規定されているとおりである、
式（ＸＩＶ）：
【化１１２】
2009539766.tif 000114
の化合物、または製薬的に許容しうるこれの塩。
【請求項１７】
請求項６に記載の方法によって調製され、式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項７において規定されているとおりであり；Ｒ１７およびＲ１８は、請求項１において規定されているとおりである、
式（Ｉ）：
【化１１３】
2009539766.tif 000115
の化合物。
【請求項１８】
請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法によって調製された、
式（ＸＩＩＩａ）：
【化１１４】
2009539766.tif 000116
の化合物。
【請求項１９】
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法によって調製された、
式（ＸＩＶａ）：
【化１１５】
2009539766.tif 000117
の化合物、または製薬的に許容しうるこれの塩。
【請求項２０】
前記製薬的に許容しうる塩が塩酸塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１３に記載の方法によって調製された、
式（Ｉａ）：
【化１１６】
2009539766.tif 000118
の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容しうるこれの塩
【化１１７】
2009539766.tif 000119
の調製方法であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【化１１８】
2009539766.tif 000120
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘ）：
【化１１９】
2009539766.tif 000121
の化合物をもたらす工程；
（ｂ）式（Ｘ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター反応を実施するための条件下に処理して、式（ＸＩＩＩ）：
【化１２０】
2009539766.tif 000122
の化合物を生じる工程；
（ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、塩基および／またはチオウレアで処理して、式（ＸＩＶ）：
【化１２１】
2009539766.tif 000123
の化合物を生じる工程；
（ｄ）場合により、式（ＸＩＶ）の化合物を製薬的に許容しうる酸で処理して、式（ＸＩＶ）の化合物の対応する製薬的に許容しうる塩をもたらす工程；
（ｅ）式（ＸＩＶ）を有する化合物、またはその製薬的に許容しうる塩を、式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容しうるこれの塩に転化する工程を含み、
式中、
Ｒ１は、各々が場合によりＲ５またはＲ６の１またはそれ以上で置換されているフェニル、ヘテロアリール、ビフェニル、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリール、または三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１がＲ５またはＲ６の１より多くで置換されている時、これらの置換基は、同一または異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキルであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールは、Ｒ６の１またはそれ以上で場合により置換されており、Ｒ５が１より多くのＲ６で置換されている時、これらの置換基は、同一または異なっていてもよく；  
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、アリールで置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニルは、Ｒ１３の１またはそれ以上で場合により置換されており、Ｒ６が１より多くのＲ１３で置換されている時、これらの置換基は、同一または異なっていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであるか；またはＲ７およびＲ８は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択された３までのヘテロ原子を含有する、５員〜７員環式基を形成してもよく；
Ｒ１３は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ３、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−ＯＨで置換されているシクロアルキル、−ＮＨ２で置換されているアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２、３、または４である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願を通して、様々な出版物が引用される。これらの出版物の開示は、本発明が記載された、および添付の特許請求の範囲が主張された日における、当業者に公知である技術水準をより完全に記載するために、その全体を本願中に参考として援用される。
【０００２】
関連出願への相互参照
本願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２００６年６月２日に出願された米国仮特許出願第６０／８１０，２９２号の優先権の利益を主張し、この出願はその全体を本明細書中に参考として援用される。
【０００３】
発明の分野
本発明は、グルタミン酸誘導体およびこれらの中間体の調製のための新規方法に関する。グルタミン酸誘導体は、メタロプロテイナーゼ阻害剤として有用である。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
マトリックスメタロプロテイナーゼおよびアグレカナーゼを包含するメタロプロテイナーゼは、連結組織の故障においてある役割を有することが知られている。マトリックスメタロプロテイナーゼ（「ＭＭＰ」）は、細胞運動を制限する細胞外マトリックスおよび基底膜のほぼすべての成分を分解することができ、かつ遺伝学的に関連しているタンパク質分解酵素の上科を構成する。アグレカナーゼは、タンパク質のＡＤＡＭＴＳ（トロンボスポンジンモチーフを有するジスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ）族の構成員である。アグレカナーゼ−１およびアグレカナーゼ−２は、それぞれＡＤＡＭＴＳ−４およびＡＤＡＭＴＳ−５と呼ばれている（非特許文献１）。
【０００５】
ＡＤＡＭＴＳ族は、アグレカン、すなわち大きい凝集性コンドロイチンスルフェートプロテオグリカンとしても公知の軟骨成分の切断（非特許文献２）、プロコラーゲンプロセシング（非特許文献３）、脈管形成（非特許文献４）、炎症（非特許文献５）、および腫瘍侵入（非特許文献６）に関与している。ＭＭＰも同様にアグレカンを切断することが証明されている。
【０００６】
アグレカンの喪失は、関節病の関節軟骨の劣化に関わっている。例えば変形性関節症は、少なくとも３千万人のアメリカ人を冒している、体を衰弱させる病気である。関節軟骨の劣化、およびその結果として生じる慢性痛は、生活の質をひどく低下させることがある。変形性関節症プロセスの初期の重要な特徴は、細胞外マトリックスからのアグレカンの喪失であり、その結果、軟骨の生物機械的特徴における欠乏を生じる。同様に、ＭＭＰおよびアグレカナーゼは、細胞外たんぱく質分解または破壊が発生する多くの障害、例えば癌、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、アテローム性動脈硬化症、年齢関連黄斑変性症、心筋梗塞、角膜潰瘍形成およびほかの眼の表面の病気、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系病、異常な創傷治癒、脈管形成、再発狭窄症、肝硬変、多発性硬化症、糸状体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間ディスク変性、脳卒中、骨減少症、および歯周病においてある役割を果たすことが知られている。
【０００７】
グルタミン酸誘導体およびこれらの調製は、同一出願人による、２００５年７月１１日に出願された米国特許出願第６０／６９７，５９０号および２００５年１０月１３日に出願された米国特許出願第６０／７２６，４４１号、および特許文献１および特許文献２に開示されている。
【０００８】
図式１によるキー中間体ＸＩＶａを合成する試みにおいて、グリニャール工程は制御が難しいことが発見された。例えばグリニャール試薬８の形成は、信頼性がないことがあった。これに加えて、ホモカップリング生成物９の形成を防ぐか、または制限することも難しかった。このようにして、グルタミン酸誘導体およびこれらの中間体の商業的製造に適しうる、より効率的な方法を発見する必要が依然として存在する。
【０００９】
図式１
【００１０】
【化１】
2009539766.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００７／００８９９４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０４４１００号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｔａｎｇ  Ｂ．Ｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２００１、３３，３３−４４
【非特許文献２】Ａｂｂａｓｚａｄｅ  Ｉ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  ｃｈｅｍ、１９９９、２７４、２３４４３−２３４５０
【非特許文献３】Ｃｏｌｉｇｅ  Ａ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９７、９４、２３７４−２３７９
【非特許文献４】Ｖａｚｑｕｅｚ  Ｆ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  ｃｈｅｍ、１９９９、２７４、２３３４９−２３３５７
【非特許文献５】Ｋｕｎｏ  Ｋ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９７、２７２、５５６−５６２
【非特許文献６】Ｍａｓｕｉ  Ｔ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、１９９７、２７２、５５６−５６２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびこれの中間体、または製薬的に許容しうるこれの塩の調製のための、添付の特許請求の範囲に記載されているような新規方法を提供する：
【００１４】
【化２】
2009539766.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、各々が場合によりＲ５またはＲ６の１またはそれ以上で置換されているフェニル、ヘテロアリール、ビフェニル、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリール、または三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１がＲ５またはＲ６の１より多くで置換されている時、これらの置換基は、同一または異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキルであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールは、Ｒ６の１またはそれ以上で場合により置換されており、Ｒ５が１より多くのＲ６で置換されている時、これらの置換基は、同一または異なっていてもよく；  
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、アリールで置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニルは、Ｒ１３の１またはそれ以上で場合により置換されており、Ｒ６が１より多くのＲ１３で置換されている時、これらの置換基は、同一または異なっていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであるか；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各々Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択された３までのヘテロ原子を含有する、５員〜７員環式基を形成してもよく；
Ｒ１３は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ３、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−ＯＨで置換されているシクロアルキル、−ＮＨ２で置換されているアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；  
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；そして
ｎは、０、１、２、３、または４である）。
【００１５】
別の態様において本発明は、このような新規方法によって調製されたグルタミン酸誘導体およびこれらの中間体、または製薬的に許容しうるこれらの塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
基、例えばアルキルのすべての引用は、この明細書の目的のためには、置換および非置換形態の両方を包含すると理解される。
【００１７】
本明細書において用いられているような「アルキル」という用語は、単独で用いられても、または別の基の一部として用いられても、置換または非置換飽和脂肪族炭化水素鎖のことを言い、明白にほかに特定されていなければ、１〜１２炭素原子、またはいくつかの場合、１〜６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖を含むが、これらに限定されるわけではない。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルは、「アルキル」という用語に包含される。（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、１〜６炭素を有する直鎖および分岐鎖脂肪族基を含む。「アルキル」の定義の中に特別に含まれるのは、場合によって置換されている脂肪族炭化水素鎖である。１つの実施形態において、アルキルは、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００１８】
本明細書における定義において用いられているような炭素原子の数は、炭素主鎖および炭素分岐のことを言うが、置換基、例えばアルコキシ置換などの炭素原子は含まない。
【００１９】
本明細書において用いられているような「アルケニル」という用語は、単独で用いられても、または別の基の一部として用いられても、置換または非置換のエチレン性不飽和炭化水素鎖のことを言い、２〜８炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの二重結合を有する直鎖および分岐鎖を含むが、これらに限定されるわけではない。１つの実施形態において、アルケニル部分は、１または２二重結合を有する。このようなアルケニル部分は、ＥまたはＺコンフォメーションにおいて存在してもよく、この発明の化合物は両方のコンフォメーションを含む。（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜６炭素直鎖または分岐鎖を含む。「アルケニル」の定義の中に特別に含まれるのは、場合によって置換されている脂肪族炭化水素鎖である。１つの実施形態において、アルケニルへ結合されたヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、またはＮは、二重結合へ結合された炭素原子へ結合されない。１つの実施形態において、アルケニルは、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’  ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００２０】
本明細書において用いられているような「アルキニル」という用語は、単独で用いられても、または別の基の一部として用いられても、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する炭化水素部分のことを言う。（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２〜６炭素直鎖または分岐鎖を含む。１つの実施形態において、アルキニルは、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子が例えば３〜１５炭素原子の環系の内側または外側に位置している、単環式、二環式、三環式、縮合、架橋、またはスピロ一価飽和炭化水素環系のことを言う。シクロアルキル部分のいずれかの適切な環位置は、規定された化学構造へ共有連結されていてもよい。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４，５］デカニル、および同族体、異性体などを含むが、これらに限定されるわけではない。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３〜６炭素の単環式飽和環を含む。１つの実施形態において、シクロアルキルは、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００２２】
「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群から選択された１〜４ヘテロ原子をその環中に含有し、かついずれかの可能な位置において、炭素環式またはヘテロ環式環と縮合されていてもよい（例えば各々が５〜８環原子を有する１またはそれ以上の炭素環式またはヘテロ環式環へ縮合され、この縮合ヘテロ環式環は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群から選択された１〜４ヘテロ原子をその環中に含有する）、５〜６員芳香族ヘテロ環式環のことを言う。例示的ヘテロアリール基は、フラニル、フラザニル、ホモピペラジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、およびトリアゾリルを含むが、これらに限定されるわけではない。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００２３】
「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４ヘテロ原子、および炭素原子を含有する飽和環または環系であって、この環または環系が５〜７員であるもののことを言う。例示的ヘテロシクロアルキル基は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、およびチオモルホリニルを含むが、これらに限定されるわけではない。１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００２４】
１つの基または基の一部として本明細書において用いられているような「アリール」という用語は、場合により置換されていてもよい、例えば６〜１４炭素原子の芳香族炭素環式環系、例えばフェニルのことを言う。アリール基は、いずれかの可能な位置において、炭素環式またはヘテロ環式環と縮合されていてもよい（例えば各々が５〜８環原子を有する１またはそれ以上の炭素環式またはヘテロ環式環へ縮合されており、この縮合ヘテロ環式環は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群から選択された１〜４ヘテロ原子をその環中に含有する）。本明細書において用いられているような「フェニル」は、単独で用いられても、または別の基の一部として用いられても、置換または非置換フェニル基のことを言う。１つの実施形態において、アリール基例えばフェニルは、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００２５】
本明細書において用いられているような「ビフェニル」という用語は、各環上の１つの炭素位置において連結された２つのフェニル基のことを言う。１つの実施形態において、１または両方のフェニル基は独立して、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００２６】
本明細書において用いられているような「ビアリール」という用語は、各環上の１つの炭素位置において連結された２つのアリール基のことを言う。１つの実施形態において、１または両方のアリール基は独立して、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００２７】
本明細書において用いられているような「二環式アリール」という用語は、炭素環式基の１方または両方が芳香族である二縮合炭素環式基のことを言う。例えば二環式アリールは、８〜１２環原子を含有してもよい。１つの実施形態において、二環式アリールの１方または両方の炭素環式基は独立して、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００２８】
本明細書において用いられているような「三環式アリール」という用語は、炭素環式基の２または３が芳香族である三縮合炭素環式基のことを言う。例えば三環式アリールは、１３〜１８環原子を含有してもよい。１つの実施形態において、三環式アリールの炭素環式基の１またはそれ以上は独立して、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００２９】
本明細書において用いられているような「二環式ヘテロアリール」という用語は、環式基の１方または両方が芳香族であり、かつＯ、Ｓ、およびＮから選択された１〜４ヘテロ原子を含有する二縮合環式基のことを言う。例えば二環式ヘテロアリールは、８〜１２環原子、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜３ヘテロ原子を各環中に含有してもよい。１つの実施形態において、１方または両方の環式基は独立して、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００３０】
本明細書において用いられているような「三環式ヘテロアリール」という用語は、環式基の２またはそれ以上が芳香族であり、少なくとも１つの芳香族基が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択された１〜４ヘテロ原子を含有する三縮合環式基のことを言う。例えば三環式アリールは、１３〜１８環原子、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜３ヘテロ原子を各環中に含有してもよい。１つの実施形態において、これらの環式基は独立して、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００３１】
場合により置換された部分は、１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、これらの例は、本明細書において例証されているとおりである。１つの実施形態において、「場合により置換された」部分は、次の基の１またはそれ以上で場合により置換されている：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、−Ｖ−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＮＨＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、または−Ｖ−ＣＮ（ここで、各Ｒ’は独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または非置換アリールであり、各Ｖは独立して、１つの結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）。任意置換基としての役目を果たすこのような各基は、１２までの炭素原子、好ましくは６までの炭素原子を含有してもよい。
【００３２】
このような部分が置換されている時、例えばこれらは典型的には、一、二、三、または過置換されていてもよい。ハロゲン置換基の例は、１−ブロモビニル、１−フルオロビニル、１，２−ジフルオロビニル、２，２−ジフルオロビニル、１，２，２−トリフルオロビニル、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジフルオロエタン、１−フルオロ−２−ブロモエタン、ＣＦ２Ｆ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３などを含む。
【００３３】
ハロゲンという用語は、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素を含む。
【００３４】
単純化のために、連結点（「−」）は記載されていない。１つの原子または化合物が１つの変数を規定するために記載されている時、この原子または化合物の原子価を満たすようにしてこの変数を置き換えるものとすると理解される。例えば「Ｘ＊」がＣ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）であるならば、両方の炭素原子は、これらのそれぞれの原子価を満たすために、この環の一部を形成する。同様に、二価置換基が提示されている時、これらは列挙された順序に限定されないと理解され、例えばこの明細書において用いられているように、「ＯＣＨ２」は、ＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２を包含する。
【００３５】
本明細書において用いられているような「アミン保護基」という用語は、化合物中のアミン反応性部位を一時的に遮断する部分のことを言う。一般的にこれは、化学反応が多官能性化合物中の別の反応性部位において実施されうるように、あるいはまたこのアミンを安定化するために行なわれる。１つの実施形態において、アミン保護基は、化学反応によって選択的に除去しうる。例示的アミン保護基は、９−フルオレニルメトキシカルボニル保護基である。別の例示的アミン保護基は、オルガノキシカルボニル基、すなわちアミンがカルバメートとして保護されている基である。カルバメートは非限定的に、ｔ−ブチルカルバメート、メチルカルバメート、エチルカルバメート、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、２−（トリメチルシリル）エチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、ベンジルカルバメート、ｐ−メトキシベンジルカルバメート、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、および２，４−ジクロロベンジルカルバメートを含む。例えばＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９９）参照。
【００３６】
本明細書において用いられているような「カルボン酸保護基」という用語は、化合物中のカルボン酸反応性部位を一時的に遮断する部分のことを言う。一般的にこれは、化学反応が多官能性化合物中の別の反応性部位において実施されうるように、あるいはまたこのカルボン酸を安定化するために行なわれる。１つの実施形態において、カルボン酸保護基は、化学反応によって選択的に除去しうる。例示的カルボン酸保護基は、アルキルエステル保護基、例えば第三ブチルエステルである。例えばＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９９）参照。
【００３７】
本明細書において用いられているような「メタロプロテイナーゼ関連障害」という用語は、メタロプロテイナーゼの活性を調節することが有利であろうような状態のことを言う。例示的メタロプロテイナーゼ関連障害は非限定的に、関節障害、変形性関節症、癌、リウマチ様関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、年齢関連黄斑変性症、心筋梗塞、角膜潰瘍形成およびほかの眼の表面の病気、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系病、異常な創傷治癒、脈管形成、再発狭窄症、肝硬変、多発性硬化症、糸状体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間ディスク変性、脳卒中、骨減少症、および歯周病を含む。
【００３８】
「メタロプロテイナーゼ調節剤」という用語は、メタロプロテイナーゼの発現を調節しうる化合物のことを言う。例えばメタロプロテイナーゼ調節剤は、メタロプロテイナーゼ発現を強化しうる。メタロプロテイナーゼ調節剤はまた、メタロプロテイナーゼの阻害剤でもありうる。
【００３９】
本明細書において用いられているような「単離され、精製された」という用語は、反応混合物または天然源のほかの成分から分離している単離体のことを言う。あるいくつかの実施形態において、この単離体は、この単離体の重量で、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の化合物またはこの化合物の製薬的に許容しうる塩を含有する。
【００４０】
本明細書において用いられているように、本発明の化合物は、製薬的に許容しうるこれの塩を含む。本明細書において用いられているような「製薬的に許容しうる塩」という用語は、本発明の化合物の酸性および塩基性窒素原子の塩のことを言う。例示的な塩は、スルフェート、シトレート、アセテート、オキサレート、クロライド、ハイドロクロライド、ブロマイド、ハイドロブロマイド、ヨーダイド、ニトレート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリチレート、酸シトレート、タルトレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタルトレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホネート、ナフタレンスルホネート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、マロネート、マンデレート、マレート、フタレート、およびパモエートを含むが、これらに限定されるわけではない。本明細書において用いられているような「製薬的に許容しうる塩」という用語はまた、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基、および塩基を有する本発明の化合物の塩のことも言う。例示的な塩基は、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；ほかの金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニア、有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシル置換モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン）、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジン；およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどを含むが、これらに限定されるわけではない。「製薬的に許容しうる塩」という用語はまた、本発明の化合物のハイドレートも含む。
【００４１】
本明細書において用いられているような「その対応する反対の鏡像異性体を実質的に含まない」という用語は、この化合物が、その対応する反対の鏡像異性体を約１０重量％以下しか含有しないことを意味する。ほかの実施形態において、その対応する反対の鏡像異性体を実質的に含まない化合物は、その対応する反対の鏡像異性体を約５重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下、または約０．１重量％以下しか含有しない。その対応する反対の鏡像異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、その対応する反対の鏡像異性体を実質的に含まずに単離され、精製されたか、または調製された化合物を含む。
【００４２】
本明細書において用いられているような「互変異性体」という用語は、１つの分子の１つの原子のプロトンが、別の原子へシフトする現象によって生成された化合物のことを言う。「先進的有機化学：反応、メカニズム、および構造（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）」、Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ページ６９−７４（１９９２）参照。
【００４３】
本明細書において用いられているような次の省略形は、次のことを意味する：
Ａｃは、アセテートであり；
ＡＣＮは、アセトニトリルであり；
Ｂｏｃは、ｔ−ブチルカルバメートであり；
Ｂｕは、ブチルであり；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
Ｅｔは、エチルであり；
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーであり；
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり；
Ｍｅは、メチルであり；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンであり；
ＮＭＲは、核磁気共鳴であり；
ＴＢＭＥは、ｔ−ブチルメチルエーテルであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；そして
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
【００４４】
本発明の化合物、および本発明の化合物の製薬的に許容しうる塩
本発明の化合物、または本発明の化合物の製薬的に許容しうる塩は、不斉炭素原子を含有してもよく、本発明の化合物、および本発明の化合物の製薬的に許容しうる塩のいくつかは、１より多くの不斉中心を含有してもよく、不斉中心を含有しなくてもよく、このようにして、光学異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を生じうる。本発明は、本発明の化合物、および本発明の化合物の製薬的に許容しうる塩における特別な不斉中心に関して、または関することなく記載されているが、本発明は、このような光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ化および分解された、鏡像異性体的に純粋なＲおよびＳ立体異性体を含み、同様にＲおよびＳ立体異性体のほかの混合物、および製薬的に許容しうるこれらの塩も含む。立体異性体が提供される場合、これはいくつかの実施形態において、その対応する反対の鏡像異性体を実質的に含まずに提供されてもよい。
【００４５】
これに加えて、本発明の化合物、および本発明の化合物の製薬的に許容しうる塩は、互変異性体としても存在しうる。このような互変異性体は、過渡的なものであってもよく、または安定生成物として単離可能である。これらの互変異性体は、本発明の範囲内にある。
【００４６】
これらの化合物、または化合物の製薬的に許容しうる塩のプロドラッグもまた、本発明の範囲内にある。
【００４７】
本発明のさらなる例証
式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物、およびこれらの調製において用いられたすべての試薬について、および明細書全体において、これらの記号は、ほかの記載がなければ次のように規定される：
Ｒ１は、各々が場合によりＲ５またはＲ６の１またはそれ以上で置換されているフェニル、ヘテロアリール、ビフェニル、二環式アリール、三環式アリール、二環式ヘテロアリール、または三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１がＲ５またはＲ６の１より多くで置換されている時、これらの置換基は、同一または異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキルであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールは、Ｒ６の１またはそれ以上で場合により置換されており、Ｒ５が１より多くのＲ６で置換されている時、これらの置換基は、同一または異なっていてもよく；  
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ７、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、アリールで置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−ヘテロアリールであり；各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニルは、Ｒ１３の１またはそれ以上で場合により置換されており、Ｒ６が１より多くのＲ１３で置換されている時、これらの置換基は、同一または異なっていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであるか；またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、各々Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択された３までのヘテロ原子を含有する、５員〜７員環式基を形成してもよく；
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
Ｒ１３は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＣＦ３、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル、−ＯＨで置換されているシクロアルキル、−ＮＨ２で置換されているアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
ＰＧ１は、アミン保護基であり；
ＰＧ２は、カルボン酸保護基であり；そして
ｎは、０、１、２、３、または４である
式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物は、鏡像異性体的に純粋な化合物、および／またはあるいくつかの反応条件に対して不安定なことがある感受性の高い保護基を含む。有利には本発明は、保護基が必要とされる時にこのような基を害することなく、これらの対応する反対の鏡像異性体を実質的に含まずにこのような化合物を調製する方法を提供する。
【００４８】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【００４９】
【化３】
2009539766.tif 000005
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【００５０】
【化４】
2009539766.tif 000006
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘ）：
【００５１】
【化５】
2009539766.tif 000007
の化合物をもたらす工程；
（ｂ）式（Ｘ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター（Ｒｉｔｔｅｒ）反応を実施するための条件下に処理して（前記酸およびクロロアセトニトリルの、特別な順序をともなわない順次投与および同時投与の両方が考えられる）、  式（ＸＩＩＩ）：
【００５２】
【化６】
2009539766.tif 000008
の化合物を生じる工程；
（ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、塩基および／またはチオウレア、好ましくはチオウレアで処理して、式（ＸＩＶ）：
【００５３】
【化７】
2009539766.tif 000009
の化合物を生じる工程；
（ｄ）場合により、式（ＸＩＶ）の化合物を製薬的に許容しうる酸で処理して、式（ＸＩＶ）の化合物の対応する製薬的に許容しうる塩をもたらす工程；
（ｅ）式（ＸＩＶ）を有する化合物、またはその製薬的に許容しうる塩を、式（Ｉ）の化合物、または製薬的に許容しうるこれの塩に転化する工程であって、場合によりさらに次の工程を含む工程（ｅ）：
（ｆ）式（ＸＩＶ）の化合物またはその製薬的に許容しうる塩を、
（ｉ）式（ＩＶ）：
【００５４】
【化８】
2009539766.tif 000010
の化合物、
（ｉｉ）式（ＩＶｂ）：
【００５５】
【化９】
2009539766.tif 000011
の化合物、および
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）：
【００５６】
【化１０】
2009539766.tif 000012
の化合物
からなる群から選択された化合物で処理して、式（Ｖ）：
【００５７】
【化１１】
2009539766.tif 000013
の化合物を生じる工程；
（ｇ）式（Ｖ）の化合物のアミン保護基を除去して、式（ＶＩ）：
【００５８】
【化１２】
2009539766.tif 000014
の化合物を生じる工程；
（ｈ）式（ＶＩ）の化合物を、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌを有する酸塩化物で、塩基の存在下に処理して、式（ＶＩＩ）：
【００５９】
【化１３】
2009539766.tif 000015
の化合物を生じる工程；および
（ｉ）式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸保護基を除去して、式（Ｉ）：
の化合物を生じる工程
を含む方法を目的とする。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）：
【００６１】
【化１４】
2009539766.tif 000016
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【００６２】
【化１５】
2009539766.tif 000017
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘ）：
【００６３】
【化１６】
2009539766.tif 000018
の化合物をもたらす工程；および
（ｂ）式（Ｘ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター反応を実施するための条件下に処理する工程（前記酸およびクロロアセトニトリルの、特別な順序をともなわない順次投与および同時投与の両方が考えられる）
を含む方法を目的とする。
【００６４】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＶ）の化合物または製薬的に許容しうるこれの塩：
【００６５】
【化１７】
2009539766.tif 000019
の調製方法であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【００６６】
【化１８】
2009539766.tif 000020
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘ）：
【００６７】
【化１９】
2009539766.tif 000021
の化合物をもたらす工程；および
（ｂ）式（Ｘ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター反応を実施するための条件下に処理して（前記酸およびクロロアセトニトリルの、特別な順序をともなわない順次投与および同時投与の両方が考えられる）、式（ＸＩＩＩ）：
【００６８】
【化２０】
2009539766.tif 000022
の化合物を生じる工程；
（ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、塩基および／またはチオウレア、好ましくはチオウレアで処理して、式（ＸＩＶ）の化合物を生じる工程；および
（ｄ）場合により、式（ＸＩＶ）の化合物を製薬的に許容しうる酸で処理して、式（ＸＩＶ）の化合物の対応する製薬的に許容しうる塩をもたらす工程
を含む方法を目的とする。
【００６９】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩＩａ）：
【００７０】
【化２１】
2009539766.tif 000023
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩａ）：
【００７１】
【化２２】
2009539766.tif 000024
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘａ）：
【００７２】
【化２３】
2009539766.tif 000025
の化合物をもたらす工程；および
（ｂ）式（Ｘａ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター反応を実施するための条件下に処理する工程（前記酸およびクロロアセトニトリルの、特別な順序をともなわない順次投与および同時投与の両方が考えられる）
を含む方法を目的とする。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＶａ）の化合物、または製薬的に許容しうるこれの塩：
【００７４】
【化２４】
2009539766.tif 000026
の調製方法であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩａ）：
【００７５】
【化２５】
2009539766.tif 000027
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘａ）：
【００７６】
【化２６】
2009539766.tif 000028
の化合物をもたらす工程；  
（ｂ）式（Ｘａ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター反応を実施するための条件下に処理して（前記酸およびクロロアセトニトリルの、特別な順序をともなわない順次投与および同時投与の両方が考えられる）、式（ＸＩＩＩａ）：
【００７７】
【化２７】
2009539766.tif 000029
の化合物を生じる工程；
（ｃ）式（ＸＩＩＩａ）の化合物を、塩基および／またはチオウレア、好ましくはチオウレアで処理して、式（ＸＩＶａ）：
【００７８】
【化２８】
2009539766.tif 000030
の化合物を生じる工程；および
（ｄ）場合により、式（ＸＩＶａ）の化合物を製薬的に許容しうる酸で処理して、式（ＸＩＶａ）の化合物の対応する製薬的に許容しうる塩をもたらす工程
を含む方法を目的とする。
【００７９】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：
【００８０】
【化２９】
2009539766.tif 000031
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩａ）：
【００８１】
【化３０】
2009539766.tif 000032
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘａ）：
【００８２】
【化３１】
2009539766.tif 000033
の化合物をもたらす工程；
（ｂ）式（Ｘａ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター反応を実施するための条件下に処理して（前記酸およびクロロアセトニトリルの、特別な順序をともなわない順次投与および同時投与の両方が考えられる）、式（ＸＩＩＩａ）：
【００８３】
【化３２】
2009539766.tif 000034
の化合物を生じる工程；
（ｃ）式（ＸＩＩＩａ）の化合物を、塩基および／またはチオウレア、好ましくはチオウレアで処理して、式（ＸＩＶａ）：
【００８４】
【化３３】
2009539766.tif 000035
の化合物を生じる工程；
（ｄ）場合により、式（ＸＩＶａ）の化合物を製薬的に許容しうる酸で処理して、式（ＸＩＶａ）の化合物の対応する製薬的に許容しうる塩をもたらす工程；
（ｅ）式（ＸＩＶａ）を有する化合物、またはその製薬的に許容しうる塩を、式（Ｉａ）の化合物、または製薬的に許容しうるこれの塩に転化する工程であって、場合によりさらに次の工程を含む工程（ｅ）：
（ｆ）式（ＸＩＶａ）の化合物またはその製薬的に許容しうる塩を、
（ｉ）式（ＩＶａ）：
【００８５】
【化３４】
2009539766.tif 000036
の化合物、
（ｉｉ）式（ＩＶｃ）：
【００８６】
【化３５】
2009539766.tif 000037
の化合物、および
（ｉｉｉ）式（ＩＩａ）：  
【００８７】
【化３６】
2009539766.tif 000038
の化合物
からなる群から選択された化合物で処理して、式（Ｖａ）：
【００８８】
【化３７】
2009539766.tif 000039
の化合物を生じる工程；
（ｇ）式（Ｖａ）の化合物のアミン保護基を除去して、式（ＶＩａ）：
【００８９】
【化３８】
2009539766.tif 000040
の化合物を生じる工程；
（ｈ）式（ＶＩａ）の化合物を、
【００９０】
【化３９】
2009539766.tif 000041
の式を有する酸塩化物で、塩基の存在下に処理して、式（ＶＩＩａ）：
【００９１】
【化４０】
2009539766.tif 000042
の化合物を生じる工程；および
（ｉ）式（ＶＩＩａ）の化合物のカルボン酸保護基を除去して、式（Ｉａ）：
の化合物を生じる工程
を含む方法を目的とする。
【００９２】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩＩａ）：
【００９３】
【化４１】
2009539766.tif 000043
の化合物も目的とする。
【００９４】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）：
【００９５】
【化４２】
2009539766.tif 000044
の化合物であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【００９６】
【化４３】
2009539766.tif 000045
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘ）：
【００９７】
【化４４】
2009539766.tif 000046
の化合物をもたらす工程；および
（ｂ）式（Ｘ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター反応を実施するための条件下に処理する工程（前記酸およびクロロアセトニトリルの、特別な順序をともなわない順次投与および同時投与の両方が考えられる）
を含む方法によって調製された化合物も目的とする。
【００９８】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＶ）：
【００９９】
【化４５】
2009539766.tif 000047
の化合物、または製薬的に許容しうるこれの塩であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【０１００】
【化４６】
2009539766.tif 000048
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘ）：
【０１０１】
【化４７】
2009539766.tif 000049
の化合物をもたらす工程；  
（ｂ）式（Ｘ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター反応を実施するための条件下に処理して（前記酸およびクロロアセトニトリルの、特別な順序をともなわない順次投与および同時投与の両方が考えられる）、式（ＸＩＩＩ）：
【０１０２】
【化４８】
2009539766.tif 000050
の化合物を生じる工程；
（ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、塩基および／またはチオウレア、好ましくはチオウレアで処理して、式（ＸＩＶ）の化合物を生じる工程；および
（ｂ）場合により、式（ＸＩＶ）の化合物を製薬的に許容しうる酸で処理して、式（ＸＩＶ）の化合物の対応する製薬的に許容しうる塩をもたらす工程
を含む方法によって調製された化合物も目的とする。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【０１０４】
【化４９】
2009539766.tif 000051
の化合物であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：
【０１０５】
【化５０】
2009539766.tif 000052
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘ）：
【０１０６】
【化５１】
2009539766.tif 000053
の化合物をもたらす工程；
（ｂ）式（Ｘ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター反応を実施するための条件下に処理して（前記酸およびクロロアセトニトリルの、特別な順序をともなわない順次投与および同時投与の両方が考えられる）、式（ＸＩＩＩ）：
【０１０７】
【化５２】
2009539766.tif 000054
の化合物を生じる工程；
（ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、塩基および／またはチオウレア、好ましくはチオウレアで処理して、式（ＸＩＶ）：
【０１０８】
【化５３】
2009539766.tif 000055
の化合物を生じる工程；
（ｄ）場合により、式（ＸＩＶ）の化合物を製薬的に許容しうる酸で処理して、式（ＸＩＶ）の化合物の対応する製薬的に許容しうる塩をもたらす工程；
（ｅ）式（ＸＩＶ）を有する化合物、またはその製薬的に許容しうる塩を、式（Ｉ）の化合物、または製薬的に許容しうるこれの塩に転化する工程であって、場合によりさらに次の工程を含む工程（ｅ）：
（ｆ）式（ＸＩＶ）の化合物またはその製薬的に許容しうる塩を、
（ｉ）式（ＩＶ）：
【０１０９】
【化５４】
2009539766.tif 000056
の化合物、
（ｉｉ）式（ＩＶｂ）：
【０１１０】
【化５５】
2009539766.tif 000057
の化合物、および
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）：
【０１１１】
【化５６】
2009539766.tif 000058
の化合物
からなる群から選択された化合物で処理して、式（Ｖ）：
【０１１２】
【化５７】
2009539766.tif 000059
の化合物を生じる工程；
（ｇ）式（Ｖ）の化合物のアミン保護基を除去して、式（ＶＩ）：
【０１１３】
【化５８】
2009539766.tif 000060
の化合物を生じる工程；
（ｈ）式（ＶＩ）の化合物を、Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌの式を有する酸塩化物で、塩基の存在下に処理して、式（ＶＩＩ）：
【０１１４】
【化５９】
2009539766.tif 000061
の化合物を生じる工程；および
（ｉ）式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸保護基を除去して、式（Ｉ）の化合物を生じる工程
を含む方法によって調製された化合物を目的とする。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩＩａ）：
【０１１６】
【化６０】
2009539766.tif 000062
の化合物であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩａ）：
【０１１７】
【化６１】
2009539766.tif 000063
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘａ）：
【０１１８】
【化６２】
2009539766.tif 000064
の化合物をもたらす工程；および
（ｂ）式（Ｘａ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター反応を実施するための条件下に処理する工程（前記酸およびクロロアセトニトリルの、特別な順序をともなわない順次投与および同時投与の両方が考えられる）
を含む方法によって調製された化合物も目的とする。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＶａ）
の化合物、または製薬的に許容しうるこれの塩であって、
【０１２０】
【化６３】
2009539766.tif 000065
（ａ）式（ＶＩＩＩａ）：
【０１２１】
【化６４】
2009539766.tif 000066
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘａ）：
【０１２２】
【化６５】
2009539766.tif 000067
の化合物をもたらす工程；  
（ｂ）式（Ｘａ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター反応を実施するための条件下に処理して（前記酸およびクロロアセトニトリルの、特別な順序をともなわない順次投与および同時投与の両方が考えられる）、式（ＸＩＩＩａ）：
【０１２３】
【化６６】
2009539766.tif 000068
の化合物を生じる工程；
（ｃ）式（ＸＩＩＩａ）の化合物を、塩基および／またはチオウレア、好ましくはチオウレアで処理して、式（ＸＩＶａ）：  
【０１２４】
【化６７】
2009539766.tif 000069
の化合物を生じる工程；および
（ｄ）場合により、式（ＸＩＶａ）の化合物を製薬的に許容しうる酸で処理して、式（ＸＩＶａ）の化合物の対応する製薬的に許容しうる塩をもたらす工程
を含む方法によって調製されたものも目的とする。
【０１２５】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：
【０１２６】
【化６８】
2009539766.tif 000070
の化合物であって、
（ａ）式（ＶＩＩＩａ）：
【０１２７】
【化６９】
2009539766.tif 000071
の化合物を、イソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライドからなる群から選択された有機金属化合物、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドで処理して、式（Ｘａ）：
【０１２８】
【化７０】
2009539766.tif 000072
の化合物をもたらす工程；
（ｂ）式（Ｘａ）の化合物を、少なくとも１つの酸およびクロロアセトニトリルで、リッター反応を実施するための条件下に処理して（前記酸およびクロロアセトニトリルの、特別な順序をともなわない順次投与および同時投与の両方が考えられる）、式（ＸＩＩＩａ）：
【０１２９】
【化７１】
2009539766.tif 000073
の化合物を生じる工程；
（ｃ）式（ＸＩＩＩａ）の化合物を、塩基および／またはチオウレア、好ましくはチオウレアで処理して、式（ＸＩＶａ）：
【０１３０】
【化７２】
2009539766.tif 000074
の化合物を生じる工程；
（ｄ）場合により、式（ＸＩＶａ）の化合物を製薬的に許容しうる酸で処理して、式（ＸＩＶａ）の化合物の対応する製薬的に許容しうる塩をもたらす工程；
（ｅ）式（ＸＩＶａ）を有する化合物、またはその製薬的に許容しうる塩を、式（Ｉａ）の化合物、または製薬的に許容しうるこれの塩に転化する工程であって、場合によりさらに次の工程を含む工程（ｅ）：
（ｆ）式（ＸＩＶａ）の化合物またはその製薬的に許容しうる塩を、
（ｉ）式（ＩＶａ）：
【０１３１】
【化７３】
2009539766.tif 000075
の化合物、
（ｉｉ）式（ＩＶｃ）：
【０１３２】
【化７４】
2009539766.tif 000076
の化合物、および
（ｉｉｉ）式（ＩＩａ）：
【０１３３】
【化７５】
2009539766.tif 000077
の化合物
からなる群から選択された化合物で処理して、式（Ｖａ）：
【０１３４】
【化７６】
2009539766.tif 000078
の化合物を生じる工程；
（ｇ）式（Ｖａ）の化合物のアミン保護基を除去して、式（ＶＩａ）：
【０１３５】
【化７７】
2009539766.tif 000079
の化合物を生じる工程；
（ｈ）式（ＶＩａ）の化合物を、
【０１３６】
【化７８】
2009539766.tif 000080
の式を有する酸塩化物で、塩基の存在下に処理し、式（ＶＩＩａ）：
【０１３７】
【化７９】
2009539766.tif 000081
の化合物を生じる工程；および
（ｉ）式（ＶＩＩａ）の化合物のカルボン酸保護基を除去して、式（Ｉａ）の化合物を生じる工程
を含む方法によって調製された化合物を目的とする。
【０１３８】
調製方法
本発明の化合物、および本発明の化合物の製薬的に許容しうる塩は、商業的に入手しうる化合物、公知化合物、または公知方法によって調製された化合物から出発して、多様な方法を用いて調製することができる。本発明の化合物の多くの一般的な合成経路が、次の図式に含まれる。これらの図式において示されていない保護および脱保護工程が、これらの合成に必要とされることがあること、および工程の順序が、標的分子中の官能基を収容するために変更されてもよいことは、当業者によって理解される。
【０１３９】
図式２は、式（ＶＩＩＩ）の化合物からの式（ＸＩＶ）の化合物の合成を示している。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者によって調製されうる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、有機金属化合物、例えばイソプロピルマグネシウムハライド、イソプロピルリチウム、ジイソプロピル亜鉛、およびイソプロピル亜鉛ハライド、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロライドと反応して、式（Ｘ）の化合物を生じうる。前記有機金属化合物に好ましいハライドは、ブロマイドおよびクロライドである。リッター反応を実施するための条件下に、少なくとも１つの酸（例えば硫酸、または氷酢酸および硫酸）およびクロロアセトニトリルでの式（Ｘ）の化合物の処理は、式（ＸＩＩＩ）の化合物をもたらす。前記酸およびクロロアセトニトリルは、特別な順序をともなわずに順次投与されてもよく、または同時投与されてもよい。おそらくは、式（Ｘ）のベンジルアルコールの酸処理は、式（ＸＩ）のカルボカチオンを生じ、これは式（ＸＩＩ）のカルボカチオンへ再配列する。場合により、式（Ｘ）のベンジルアルコールは、少なくとも１つの酸で処理した時、式（ＸＩＩ）のカルボカチオンを形成する前に、対応スチレン誘導体（すなわちヒドロキシ基の排除生成物）へ転化されうる。
【０１４０】
式（ＸＩＩ）のカルボカチオンはさらに、クロロアセトニトリルと反応して、式（ＸＩＩＩ）のクロロアセトアミドを生じうる。これは、塩基および／またはチオウレア、好ましくは単にチオウレアとの反応によって、式（ＸＩＶ）の第三アミンへ転化されうる。前記塩基は、好ましくは水性塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。場合により、式（ＸＩＶ）の第三アミンはさらに、製薬的に許容しうる酸、例えば塩酸との反応によって、製薬的に許容しうる塩へ転化されうる。
【０１４１】
図式２
【０１４２】
【化８０】
2009539766.tif 000082
。
【０１４３】
図式３は、式（ＸＩＶ）の化合物、または製薬的に許容しうるこれの塩からの式（Ｉ）の化合物の合成を記載している。式（ＸＩＶ）のアミンは、（ｉ）式（ＩＶ）の化合物；または（ｉｉ）式（ＩＶｂ）の化合物、または（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物と、塩基および／またはペプチドカップリング試薬の存在下にカップリングされて、式（Ｖ）の化合物を生じうる。ペプチドカップリング試薬の非限定例は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド［ＤＣＣ］、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド［ＥＤＣＩ］、およびＢｏｄａｎｓｋｙおよびＢｏｄａｎｓｋｙ、「ペプチド合成の実施（Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、２ｎｄ  ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（１９９４）に引用されているものを含む。これの開示は、その全体が参照して本明細書に組み込まれる。式（Ｖ）の化合物のアミン塩基での処理は、ＰＧ１のアミン保護基を切断して、式（ＶＩ）の化合物をもたらしうる。例えばジエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ｐ−ジメチルアミノピリジン、またはジイソプロピルエチルアミンを含む多様なアミン塩基を、溶媒、例えばアセトニトリルまたはＤＭＦ中で用いることができる。
【０１４４】
式（ＶＩ）の化合物と式Ｒ１ＣＯＣｌの酸との、塩基の存在下におけるカップリングは、式（ＶＩＩ）の化合物を生じる。式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸保護基は、切断されて式（Ｉ）の化合物を生じうる。切断工程は、ＴＦＡ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸カリウムなどを用いて実施することができる。
【０１４５】
図式３
【０１４６】
【化８１】
2009539766.tif 000083
。
【０１４７】
図式４はさらに、図式２に記載されている方法と類似の方法を用いて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物からの（ＸＩＶａ）の化合物または製薬的に許容しうるこれの塩の合成を示している。
【０１４８】
図式４
【０１４９】
【化８２】
2009539766.tif 000084
。
【０１５０】
図式５はさらに、図式３に記載されている方法と類似の方法を用いて、式（ＸＩＶａ）の化合物または製薬的に許容しうるこれの塩からの式（Ｉａ）の化合物の合成を示している。式（ＶＩＩａ）の化合物のカルボン酸保護基は、切断されて式（Ｉａ）の化合物を生じうる。切断工程は、ＴＦＡを用いて実施することができる。あるいはまた切断工程は、塩基、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸カリウムなどを用いることによって、加水分解を介して実施することができる。出願者は、この脱保護工程が実施されるどのメカニズムによっても縛られたいわけではない。
【０１５１】
図式５
【０１５２】
【化８３】
2009539766.tif 000085
当業者なら、図式２〜５は、本発明によるほかの化合物、および本発明による化合物の製薬的に許容しうる塩を生成するために適応させうることを理解するであろう。
【実施例】
【０１５３】
ほかの記載がなければ、例えば下に示されている次のＨＰＬＣ条件が用いられた：
サンプル調製：最終生成物：２ｍＬのアセトニトリル中に２〜３ｍｇの固体を溶解する。
【０１５４】
製造過程のサンプル：１〜２滴の酢酸を含有する５０：５０アセトニトリル：水２ｍＬ中に１〜２滴の反応混合物を溶解する。
【０１５５】
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、５μ、４．６×１５０ｍｍ
温度＝２５℃
流量：１．５ｍＬ／分
移動相：溶媒Ａ＝９５％アセトニトリル／５％Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９５％Ｈ２Ｏ／５％アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ
タイムテーブル：時間            溶媒Ａ      溶媒Ｂ
０．００        １０．０％      ９０．０％
１５．００分    １００．０％      ０．００％
停止時間＝２０．０分
後時間＝５．０分
検出器：シグナル＝２２０ｎｍ、Ｂｗ＝４；対照＝３６０ｎｍ、Ｂｗ＝１００
ピーク幅＞０．１分
スリット＝４ｎｍ
注入＝５μｌ。
【０１５６】
（実施例１）
１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノールの調製
４−フルオロベンズアルデヒド（１８６．０グラム、１．５０モル）が、約０〜１０℃に維持されたテトラヒドロフラン（２．０Ｍ、７８７．８グラム、１．６２モル）中の塩化イソプロピルマグネシウムの溶液へ一滴ずつ添加された。添加の終了後、反応混合物は、約２時間０〜１０℃で撹拌するままにされた。
【０１５７】
反応混合物は、約７０分間にわたって、約５〜１５℃に維持された水（１．０６Ｌ）中の氷酢酸（１２６ｍｌ）の溶液が入っている３リットル４つ口丸底フラスコ（機械的撹拌機、温度プローブ、および窒素流入口を備えている）中に移された。フラスコおよび急冷容器中への移送ラインは、ＴＨＦで濯ぎ洗いされた。結果として生じる２相混合物は、約５〜１５℃で約１５分間撹拌するままにされ、ついでこれらの相が分離された。有機相は、ついで５％ＮａＣｌ溶液で洗浄された。
【０１５８】
有機相は、減圧下に濃縮された。氷酢酸（２５３グラム、２４２ｍｌ）が濃縮物へ添加され、これはついでさらに減圧下に濃縮されると、酢酸（３５９グラム、３３８ｍｌ）中の溶液として１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノールを生じた。この溶液は、さらなる精製を行なわずに、次の合成工程において用いられた。１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノールのＨＰＬＣ保持時間＝９．６５分。
【０１５９】
（実施例２）
クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミドの調製
５００ｍｌの４つ口丸底フラスコに、機械的撹拌機、温度プローブ、窒素流入口、および１２５−ｍｌ液体添加漏斗を備えさせた。このフラスコに、第一工程において調製された、酢酸（１３５グラム、１２７ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノールの溶液を装入した。ついで氷酢酸（９０グラム、８５．８ｍｌ）が、フラスコへ装入された。結果として生じた混合物は、約０〜５℃へ冷却された。１２５−ｍｌ液体添加漏斗に、３２％硫酸（８３．７グラム）が装入された。硫酸は、反応混合物へ一滴ずつ添加された。この添加の間、反応温度は約０〜１０℃に維持された。添加の完了後、反応混合物は、約４０分にわたって約２０〜２５℃に加温するままにされ、ついで２０時間にわたって約２０〜２５℃で撹拌された。反応混合物はついで、約５５分間にわたって、クロロアセトニトリル（６３．０グラム）が入っている５００−ｍｌ丸底フラスコ中に移された。この添加の間、反応温度は約２０〜３０℃に維持された。添加の完了後、結果として生じた混合物は、約３時間、約２０〜３０℃で撹拌するままにされた。反応の完了は、ＨＰＬＣによって評価された。
【０１６０】
反応が完了した時、混合物は、２０分間にわたって、約０〜５℃で、水（４７０ｍｌ）、トルエン（６２ｍｌ）、およびヘプタン（６２ｍｌ）の混合物が入っている３リットル丸底フラスコ中に移された。移送の間、抜き出された混合物は、約０〜１０℃に維持された。移送が完了した後、結果として生じた２相混合物は、約５分間撹拌され、ついで相分離するままにされた。下部水相が取り出され、ついで有機相が、５％塩化ナトリウム溶液、ついで水で連続的に洗浄された。ヘプタン（１７８グラム）が有機相へ添加され、ついで混合物が減圧下に蒸留され、約５３ｍｌの蒸留物が取り出された。バッチは、約２０〜２５℃でゆっくりと冷却するままにされた。混合物が約２９℃に達した時、生成物は結晶化を開始した。混合物は、約２０〜２５℃で約１６時間撹拌するままにされ、ついで約０〜５℃へ冷却された。混合物が濾過され、生成物がヘプタンで洗浄された。生成物が乾燥されると、クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミドを白色固体として生じた（６０．１１グラム、９６．４％ＨＰＬＣ面積）。ＨＰＬＣ保持時間＝１０．３２分。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：δ  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０１６１】
（実施例３）
２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミンハイドロクロライドの調製
エタノール（１２５ｍｌ）および酢酸（５５ｍｌ）中のクロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミド（７１．４ｇ、０．２９３モル）の溶液が、約７８〜８６℃でエタノール（１２５ｍｌ）中のチオウレア（２６．７ｇ、０．３５１モル）の撹拌縣濁液へ一滴ずつ添加された。結果として生じた混合物は、約８０〜８６℃で４時間撹拌するままにされた。反応は、ＨＰＬＣによって、完了について監視された。
【０１６２】
反応が完了した時、混合物は約２０〜２５℃へ冷却され、ついで濾過された。反応フラスコおよびフィルターケーキがエタノールで濯ぎ洗いされ、ついで濾過物は、真空下に濃縮された。水（約２００ｍｌ）およびトルエン（約２００ｍｌ）が添加され、これらの層は完全に混合された。これらの相が分離され、上部有機相が廃棄された。トルエン（約４００ｍｌ）が下部水相へ添加され、結果として生じた混合物が、約５〜１０℃へ冷却された。水酸化ナトリウム溶液（５０％ｗ／ｗ、約５０ｍｌ）が一滴ずつ添加され、水相のｐＨを約１３〜１４へ調節した。これらの相が分離され、ついで上部有機相が水で洗浄された。塩酸溶液（３７％、５３ｇ、４４ｍｌ、０．４４モル）が有機溶液へ添加され、ついで混合物が、真空下に約５００ｍｌ容積へ濃縮された。濃縮の間、水が除去され、生成物が沈殿を開始した。生成物混合物が約１５℃へ冷却され、ついで濾過された。生成物ケーキが、トルエンで濯ぎ洗いされ、ついで乾燥されると、２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミンハイドロクロライドを生じた（４３．６グラム、８７％ＨＰＬＣ面積）。ＨＰＬＣ保持時間＝４．６分。
１Ｈ  ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，２滴の  Ｄ２Ｏを有する，  ３００  ＭＨｚ）：δ  ７．３１−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０１６３】
（実施例４）
４（Ｓ）−アミノ−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル］−酪酸第三ブチルエステル（化合物４）の調製
【０１６４】
【化８４】
2009539766.tif 000086
化合物１［２（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ペンタンジオン酸５−第三−ブチルエステル］（１６１ｇ）が、トルエン（１Ｌ）中に縣濁された。イソブチルクロロホルメート（５９．５ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（９１．７ｇ）、および２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン（ハイドロクロライド塩としての８８．７ｇ）が、５〜１５℃で順次添加された。反応が約１時間後に完了した後、トルエン溶液が水で洗浄され、ジエチルアミン（６６．２ｇ）で処理され、脱保護が完了するまで（２〜１２時間）周囲温度で撹拌された。生成物が、２Ｎ塩酸で抽出され、副生物がヘプタンでの抽出によって除去された。結果として生じた水溶液は、炭酸カリウムで処理され、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で抽出されると、化合物４をＴＢＭＥ中の溶液として生じた。
【０１６５】
化合物４の代替合成：化合物１［２（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ペンタンジオン酸５−第三−ブチルエステル］（１ｇ、２．３ミリモル）が、ＴＨＦ（５ｍＬ）および１滴のＤＭＦと組み合わされ、０℃へ冷却された。塩化オキサリル（０．３２８ｇ、２．５ミリモル）が添加され、この溶液は、濃縮されてフォームを形成する前、約３０分間撹拌された。結果として生じたフォームは、ＴＨＦ中に溶解され、２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン（０．８６４ｇ、４．６ミリモル）が添加された。反応が、ＨＰＬＣによって決定されたように完了した後、化合物４は、通常の水性後処理後に単離された。
【０１６６】
（実施例５）
４（Ｓ）−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル］−酪酸第三ブチルエステル（化合物５）の調製
【０１６７】
【化８５】
2009539766.tif 000087
化合物４（５６１ｇ、強度２０％）のＴＢＭＥ溶液へ、１５〜３５℃でトリエチルアミン（６４．６ｇ）およびビフェニルカルボニルクロライド（ＴＨＦ中に溶解された５８．９ｇ）が添加された。反応が完了した後（１〜１８時間）、反応混合物は、希釈ＨＣｌ溶液、重炭酸ナトリウム溶液、および水で洗浄され、濃縮され、化合物５が、ＩＰＡ／水混合物から白色結晶として沈殿した（１３１ｇ、７７％収率）。
ＮＭＲデータ：  １．３５−ｓ，  ６Ｈ，  ＣＨ３；  １．４０−ｓ，  ９Ｈ，  ＣＨ３；  ２．１０−ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２；  ２．２０−２．３０−ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２，  ２．９０−３．１０−ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２；  ４．５０−ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ；  ６．８０−７．８０−ｍ，  １３Ｈ，  Ｐｈ；  ７．９０−ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ。
【０１６８】
（実施例６）
４（Ｓ）−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル］−酪酸（化合物６）の調製
【０１６９】
【化８６】
2009539766.tif 000088
トルエン（３２５ｍｌ）中の化合物５（１００ｇ）の縣濁液へ、５〜２０℃でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３１３ｇ）が添加された。結果として生じた溶液は、反応が完了するまで（４〜６時間）周囲温度で撹拌された。ＴＦＡが真空蒸留によって除去され、溶液が酢酸エチルで希釈され、水性酢酸カリウムで洗浄され、結晶化は、ヘプタンを添加することによって達成され、化合物６が白色固体として生じた（８２．７ｇ、収率９２％；純度−９９．８％（ＨＰＬＣ面積％）；強度−９８．０％；ｅｅ−９９．０％）。
ＮＭＲデータ：  １．３７，  １．４５−ｓ，  ６Ｈ，  ＣＨ３；  ２．１０−ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２；  ２．３５−２．６０−ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２；  ２．８０−３．１０−ｄ，  ２Ｈ，  ＣＨ２；  ４．８０−ｑ，  １Ｈ，  ＣＨ；  ６．８０−７．８０−ｍ，  １３Ｈ，  Ｐｈ；  ７．９０−ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ。
【０１７０】
本発明の特別な実施形態が例証され、記載されているが、様々なほかの変更および修正を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行なうことができることが、当業者には明白であろう。したがって、この発明の範囲内にあるすべてのこのような変更および修正を、添付の特許請求の範囲においてカバーするものとする。
【国際調査報告】
2009539766.tif 000125
2009539766.tif 000126
2009539766.tif 000127