(57)【要約】糖尿病管理において最重要パラメータの一つである血糖変動性評価に対するシステム、コンピュータ・プログラム・プロダクト、方法及びアルゴリズム。該方法の一実施形態は、例えば、血糖データリスク解析理論に基づいた、２〜６週間超の期間に渡り収集された習慣的な自己監視血糖（ＳＭＢＧ）データを用いることができる。ある態様は、平均日常リスク範囲（ＡＤＲＲ）−ブドウ糖変動性の総合尺度、の演算の方法、システム、コンピュータ・プログラム・プロダクトを含むことができる。他の態様は、低BG指数（LBGI）を経由した低血糖範囲におけるブドウ糖変動性及び高BG指数（HBGI）を経由した高BG範囲におけるブドウ糖変動性を別々に評価した後、その２つの指標を単一の変動性指標に組み合わせる方法、システム、及びコンピュータ・プログラム・プロダクトを含むことができる。【選択図】図１０
2009523230.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血糖変動性の測定方法であって、該方法は、
複数の血糖データポイントの取得と、
変換関数に従った前記複数の血糖データポイントの変換と、
変換された前記複数の血糖データポイントのそれぞれの少なくともいくつかに対する、少なくとも一つのリスク値の演算と、
所定継続期間の期間における、演算された前記リスク値の少なくとも二つに基づいた少なくとも一つのリスク範囲の演算と、
演算された前記リスク範囲の少なくとも一つに基づいた少なくとも一つの合成リスク範囲の演算と、
を備える。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、該少なくとも一つの合成リスク範囲の演算は、平均リスク範囲の計算を備える。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記平均リスク範囲は、
【数１】
2009523230.tif 000041
ここで、ＬＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大低血糖リスク値を表し、ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大高血糖リスク値を表し、ＬＲｉ＋ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する演算されたリスク範囲を表し、前記複数の血糖データポイントは、所定継続期間ｉ＝1,2,・・・,Mの期間収集されるとして計算される。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、該合成リスク範囲の演算は、標準偏差リスク範囲の計算を備える。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記標準偏差リスク範囲は、
【数２】
2009523230.tif 000042
ここで、ＬＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大低血糖リスク値を表し、ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大高血糖リスク値を表し、ＬＲｉ＋ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する演算されたリスク範囲を表し、前記複数の血糖データポイントは、所定継続期間ｉ＝1,2,・・・,Mの期間収集される、として計算される。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記複数の血糖データポイントは、所定継続期間の期間ごとに少なくとも三つの血糖データポイント測定値を含む。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記複数の血糖データポイントは、約１乃至約２週間の自己監視に基づく血糖データポイントを含む。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記複数の血糖データポイントは、約２乃至約６週間の自己監視に基づく血糖データポイントを含む。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記複数の血糖データポイントは、約４週間の自己監視に基づく血糖データポイントを含む。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記複数の血糖データポイントは、約６週間より長い自己監視に基づく血糖データポイントを含む。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記複数の血糖データポイントは、約３０乃至約７５の血糖データポイントを含む。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、前記複数の血糖データポイントは、約７５の血糖データポイントを含む。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、前記複数の血糖データポイントは、約７５より多い血糖データポイントを含む。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、演算された前記リスク範囲の表示を更に備える。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、演算された前記リスク範囲の表示は、少なくとも一つの指標を有するゲージを備え、前記少なくとも一つの指標は、演算された前記合成リスク範囲を表示する。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記ゲージは、低リスク、中リスク及び高リスクを含む少なくとも一つのカテゴリに分割される。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記低リスクのカテゴリは、約０と約２０の間の合成リスク範囲に相当し、前記中リスクのカテゴリは、約２０と約４０の間の合成リスク範囲に相当し、前記高リスクのカテゴリは、約４０より大きい合成リスク範囲に相当する。
【請求項１８】
請求項１５に記載の方法であって、前記ゲージは、低リスク、低−中リスク、中−高リスク及び高リスクを含む少なくとも一つのカテゴリに分割される。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記低リスクのカテゴリは、約０と約２０の間の合成リスク範囲に相当し、前記低−中リスクのカテゴリは、約２０と約３０の間の合成リスク範囲に相当し、前記中−高リスクのカテゴリは、約３０と約４０の間の合成リスク範囲に相当し、前記高リスクのカテゴリは、約４０より多い合成リスク範囲に相当する。
【請求項２０】
請求項１４に記載の方法であって、演算された前記合成リスク範囲の該表示は、
高血糖指標の提供と、
低血糖指標の提供と、
を備える。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法であって、演算された前記合成リスク範囲の、複数のカテゴリレベルへの格納及び／又は表示を更に備える。
【請求項２２】
請求項１に記載の方法であって、演算された前記合成リスク範囲のアナログ及び／又はデジタルディスプレイ上への表示を更に備える。
【請求項２３】
請求項１に記載の方法であって、前記所定継続期間の期間は、昼間／夜間サイクルの約昼間又は約夜間である。
【請求項２４】
請求項１に記載の方法であって、前記所定継続期間の期間は、昼間／夜間サイクルの約昼間又は約夜間よりも長いが約２４時間期間よりも短い。
【請求項２５】
請求項１に記載の方法であって、前記所定継続期間の期間は、約２４時間期間よりも短い。
【請求項２６】
請求項１に記載の方法であって、前記所定継続期間の期間は、約２４時間期間である。
【請求項２７】
請求項１に記載の方法であって、前記所定継続期間の期間は、約２４時間期間よりも長いが約１週間よりも短い。
【請求項２８】
請求項１に記載の方法であって、前記所定継続期間の期間は、約１週間である。
【請求項２９】
請求項１に記載の方法であって、前記所定継続期間の期間は、約１週間よりも長い。
【請求項３０】
血糖変動性決定システムであって、該システムは、
複数の血糖データポイントを取得する取得モジュールと、
変換関数に従い血糖範囲から変換範囲へ前記複数の血糖データポイントを変換し、
変換された前記複数の血糖データポイントのそれぞれの少なくともいくつかに対する、少なくとも一つのリスク値を演算し、
所定継続期間の期間における、演算された前記リスク値の少なくとも二つに基づいた少なくとも一つのリスク範囲を演算し、及び
演算された前記リスク範囲の少なくとも一つに基づいた少なくとも一つの合成リスク範囲を演算するようにプログラムされたプロセッサと、
を備える。
【請求項３１】
請求項３０に記載のシステムであって、該少なくとも一つの合成リスク範囲の演算は、平均リスク範囲の計算を備える。
【請求項３２】
請求項３１に記載のシステムであって、前記平均リスク範囲は、
【数３】
2009523230.tif 000043
ここで、ＬＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大低血糖リスク値を表し、ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大高血糖リスク値を表し、ＬＲｉ＋ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する演算されたリスク範囲を表し、前記複数の血糖データポイントは、所定継続期間ｉ＝1,2,・・・,Mの期間収集される、として計算される。
【請求項３３】
請求項３０に記載のシステムであって、該合成リスク範囲の演算は、標準偏差リスク範囲の計算を備える。
【請求項３４】
請求項３３に記載のシステムであって、前記標準偏差リスク範囲は、
【数４】
2009523230.tif 000044
ここで、ＬＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大低血糖リスク値を表し、ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大高血糖リスク値を表し、ＬＲｉ＋ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する演算されたリスク範囲を表し、前記複数の血糖データポイントは、所定継続期間ｉ＝1,2,・・・,Mの期間収集される、として計算される。
【請求項３５】
請求項３０に記載のシステムであって、前記複数の血糖データポイントは、所定継続期間の期間ごとに少なくとも三つの血糖データポイント測定値を含む。
【請求項３６】
請求項３０に記載のシステムであって、前記複数の血糖データポイントは、約１乃至約２週間の自己監視に基づく血糖データポイントを含む。
【請求項３７】
請求項３０に記載のシステムであって、前記複数の血糖データポイントは、約２乃至約６週間の自己監視に基づく血糖データポイントを含む。
【請求項３８】
請求項３７に記載のシステムであって、前記複数の血糖データポイントは、約４週間の自己監視に基づく血糖データポイントを含む。
【請求項３９】
請求項３０に記載のシステムであって、前記複数の血糖データポイントは、約６週間より長い自己監視に基づく血糖データポイントを含む。
【請求項４０】
請求項３０に記載のシステムであって、前記複数の血糖データポイントは、約３５乃至約７５の血糖データポイントを含む。
【請求項４１】
請求項３０に記載のシステムであって、前記複数の血糖データポイントは、約７５の血糖データポイントを含む。
【請求項４２】
請求項３０に記載のシステムであって、前記複数の血糖データポイントは、約７５より多い血糖データポイントを含む。
【請求項４３】
請求項３０に記載のシステムであって、表示モジュールを更に備え、該表示モジュールは、演算された前記リスク範囲を表示する。
【請求項４４】
請求項４３に記載のシステムであって、前記表示モジュールは少なくとも一つの指標を有するゲージを備え、前記少なくとも一つの指標は、演算された前記合成リスク範囲を表示する。
【請求項４５】
請求項４４に記載のシステムであって、前記ゲージは、低リスク、中リスク及び高リスクを含む少なくとも一つのカテゴリに分割される。
【請求項４６】
請求項４５に記載のシステムであって、前記低リスクのカテゴリは、約０と約２０の間の合成リスク範囲に相当し、前記中リスクのカテゴリは、約２０と約４０の間の合成リスク範囲に相当し、前記高リスクのカテゴリは、約４０より多い合成リスク範囲に相当する。
【請求項４７】
請求項４４に記載のシステムであって、前記ゲージは、低リスク、低−中リスク、中−高リスク及び高リスクを含む少なくとも一つのカテゴリに分割される。
【請求項４８】
請求項４７に記載のシステムであって、前記低リスクのカテゴリは、約０と約２０の間の合成リスク範囲に相当し、前記低−中リスクのカテゴリは、約２０と約３０の間の合成リスク範囲に相当し、前記中−高リスクのカテゴリは、約３０と約４０の間の合成リスク範囲に相当し、前記高リスクのカテゴリは、約４０より多い合成リスク範囲に相当する。
【請求項４９】
請求項４３に記載のシステムであって、該表示モジュールは、
高血糖指標と、
低血糖指標と、
を備える。
【請求項５０】
請求項３０に記載のシステムであって、ストレージ・モジュールを更に備え、該ストレージ・モジュールは、複数のカテゴリレベルに演算された前記合成リスク範囲を格納する。
【請求項５１】
請求項３０に記載のシステムであって、表示モジュールを更に備え、該表示モジュールは、複数のカテゴリレベルに演算された前記合成リスク範囲を表示する。
【請求項５２】
請求項３０に記載のシステムであって、
複数のカテゴリレベルに演算された前記合成リスク範囲を格納するストレージ・モジュールと、
複数のカテゴリレベルに演算された前記合成リスク範囲を表示する該表示モジュールと、
を更に備える。
【請求項５３】
請求項３０に記載のシステムであって、アナログ及び／又はデジタルディスプレイ上に演算された前記合成リスク範囲を表示する表示モジュールを更に含む。
【請求項５４】
請求項３０に記載のシステムであって、前記所定継続期間の期間は、昼間／夜間サイクルの約昼間又は約夜間である。
【請求項５５】
請求項３０に記載のシステムであって、前記所定継続期間の期間は、昼間／夜間サイクルの約昼間又は約夜間よりも長いが約２４時間期間よりも短い。
【請求項５６】
請求項３０に記載のシステムであって、前記所定継続期間の期間は、約２４時間期間よりも短い。
【請求項５７】
請求項３０に記載のシステムであって、前記所定継続期間の期間は、約２４時間期間である。
【請求項５８】
請求項３０に記載のシステムであって、前記所定継続期間の期間は、約２４時間期間よりも長いが約１週間よりも短い。
【請求項５９】
請求項３０に記載のシステムであって、前記所定継続期間の期間は、約１週間である。
【請求項６０】
請求項３０に記載のシステムであって、前記所定継続期間の期間は、約１週間よりも長い。
【請求項６１】
コンピュータ・システム内の少なくとも一つのプロセッサを血糖変動性の測定ができるようにするコンピュータ・プログラム論理を有するコンピュータ使用可能メディアを備えるコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、該コンピュータ・プログラム論理は、
複数の血糖データポイントの取得と、
変換関数に従った、血糖範囲から変換範囲への前記血糖データポイントの変換と、
変換された前記複数の血糖データポイントのそれぞれの少なくともいくつかに対する、少なくとも一つのリスク値の演算と、
所定継続期間の期間内における、演算された前記リスク値の少なくとも二つに基づいた少なくとも一つのリスク範囲の演算と、
演算された前記リスク範囲の少なくとも一つに基づいた少なくとも一つの合成リスク範囲の演算と、
を備える。
【請求項６２】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、該少なくとも一つの合成リスク範囲の演算は、平均リスク範囲の計算を備える。
【請求項６３】
請求項６２に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記平均リスク範囲は、
【数５】
2009523230.tif 000045
ここで、ＬＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大低血糖リスク値を表し、ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大高血糖リスク値を表し、ＬＲｉ＋ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する演算されたリスク範囲を表し、前記複数の血糖データポイントは、所定継続期間ｉ＝1,2,・・・,Mの期間収集される、として計算される。
【請求項６４】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、該合成リスク範囲の演算は、標準偏差リスク範囲の計算を備える。
【請求項６５】
請求項６４に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記標準偏差リスク範囲は、
【数６】
2009523230.tif 000046
ここで、ＬＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大低血糖リスク値を表し、ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する最大高血糖リスク値を表し、ＬＲｉ＋ＨＲｉは、所定継続期間ｉの期間に対する演算されたリスク範囲を表し、前記複数の血糖データポイントは、所定継続期間ｉ＝1,2,・・・,Mの期間収集される、として計算される。
【請求項６６】
請求項６６に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記複数の血糖データポイントは、所定継続期間の期間ごとに少なくとも三つの血糖データポイント測定値を含む。
【請求項６７】
請求項６６に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記複数の血糖データポイントは、約１乃至約２週間の自己監視に基づく血糖データポイントを含む。
【請求項６８】
請求項６６に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記複数の血糖データポイントは、約２乃至約６週間の自己監視に基づく血糖データポイントを含む。
【請求項６９】
請求項６８に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記複数の血糖データポイントは、約４週間の自己監視に基づく血糖データポイントを含む。
【請求項７０】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記複数の血糖データポイントは、約６週間以上の自己監視に基づく血糖データポイントを含む。
【請求項７１】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記複数の血糖データポイントは、約３０乃至約７５の血糖データポイントを含む。
【請求項７２】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記複数の血糖データポイントは、約７５の血糖データポイントを含む。
【請求項７３】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記複数の血糖データポイントは、約７５以上の血糖データポイントを含む。
【請求項７４】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、該コンピュータ・プログラム論理は、演算された前記リスク範囲の表示を更に備える。
【請求項７５】
請求項７４に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、演算された前記合成リスク範囲の表示は、少なくとも一つの指標を有するゲージを備え、前記少なくとも一つの指標は、演算された前記合成リスク範囲を表示する。
【請求項７６】
請求項７５に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記ゲージは、低リスク、中リスク及び高リスクを含む少なくとも一つのカテゴリに分割される。
【請求項７７】
請求項７６に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記低リスクのカテゴリは、約０と約２０の間の合成リスク範囲に相当し、前記中リスクのカテゴリは、約２０と約４０の間の合成リスク範囲に相当し、前記高リスクのカテゴリは、約４０より多い合成リスク範囲に相当する。
【請求項７８】
請求項７５に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記ゲージは、低リスク、低−中リスク、中−高リスク及び高リスクを含む少なくとも一つのカテゴリに分割される。
【請求項７９】
請求項７８に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記低リスクのカテゴリは、約０と約２０の間の合成リスク範囲に相当し、前記低−中リスクのカテゴリは、約２０と約３０の間の合成リスク範囲に相当し、前記中−高リスクのカテゴリは、約３０と約４０の間の合成リスク範囲に相当し、前記高リスクのカテゴリは、約４０超の合成リスク範囲に相当する。
【請求項８０】
請求項７４に記載の方法であって、演算された前記合成リスク範囲の該表示は、
高血糖指標と、
低血糖指標と、
を備える。
【請求項８１】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、該コンピュータ・プログラム論理は、演算された前記合成リスク範囲の、複数のカテゴリレベルへの格納及び／又は表示を更に備える。
【請求項８２】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、該コンピュータ・プログラム論理は、演算された前記合成リスク範囲の、アナログ及び／又はデジタルディスプレイ上への表示を更に備える。
【請求項８３】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記所定継続期間の期間は、昼間／夜間サイクルの約昼間又は約夜間である。
【請求項８４】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記所定継続期間の期間は、昼間／夜間サイクルの約昼間又は約夜間よりも長いが約２４時間期間よりも短い。
【請求項８５】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記所定継続期間の期間は、約２４時間期間よりも短い。
【請求項８６】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記所定継続期間の期間は、約２４時間期間である。
【請求項８７】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記所定継続期間の期間は、約２４時間期間よりも長いが約１週間よりも短い。
【請求項８８】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記所定継続期間の期間は、約１週間である。
【請求項８９】
請求項６１に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記所定継続期間の期間は、約１週間よりも長い。
【請求項９０】
血糖変動測定方法であって、該方法は、
複数の自己監視血糖データポイントの取得であって、前記複数の自己監視血糖データポイントが少なくとも１日期間に亘る取得と、
変換関数に従った前記複数の自己監視血糖データポイントの変換であって、前記変換関数を、
f(BG,α,β,γ)＝γ.[(In(BG))α−β]
ここで、ＢＧは血糖値であり、ＢＧがｍＭ単位で測定された場合は（α、β、γ）＝（1.026,1.861,1.794）であり、ＢＧがｍｇ／ｄｌ単位で測定された場合は（α、β、γ）＝（1.084,5.381,1.509）とする変換と、
ＢＧリスク・スペースの定義であって、前記リスク・スペースを、
r(BG)＝10.f(BG)２
とする定義と、
低血糖のリスクを表すＢＧリスク・スペースの左側の分岐を、
rl(BG)=r(BG)  (BG)<0の時  そうでなければ0
とする定義と、
高血糖のリスクを表すＢＧリスク・スペースの右側の分岐を、
rh(BG)=r(BG)  (BG)>0の時  そうでなければ0
とする定義と、
それぞれの日の前記複数の自己監視血糖データポイントに対する最大低血糖リスク値の演算を、
【数７】
2009523230.tif 000047
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値の数であり、
【数８】
2009523230.tif 000048
は、それぞれの日ｉに対するｎｉの前記自己監視血糖データポイントである、とする演算と、
それぞれの日に対する前記複数の自己監視血糖データポイントに対する最大高血糖リスク値の演算を、
【数９】
2009523230.tif 000049
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値の数であり、
【数１０】
2009523230.tif 000050
は、それぞれの日ｉに対するｎｉの前記自己監視血糖データポイントである、とする演算と、
平均日常リスク範囲の演算を、
【数１１】
2009523230.tif 000051
ここで、前記複数の自己監視血糖データポイントは日ｉ＝1,2,・・・,Mに収集される、とする演算と、
前記平均日常リスク範囲を少なくとも四つのカテゴリの内の一つに振り分ける分類であって、該少なくとも四つのカテゴリは、低、低−中、中−高、及び高を含み、前記低リスクのカテゴリは、約０と約２０の間のリスク範囲に相当し、前記低−中リスクのカテゴリは、約２０と約３０の間のリスク範囲に相当し、前記中−高リスクのカテゴリは、約３０と約４０の間のリスク範囲に相当し、前記高リスクのカテゴリは、約４０より多いリスク範囲に相当する分類と、
前記平均日常リスク範囲及び前記平均日常リスク範囲が分類される前記少なくとも四つのカテゴリのうちの一つの表示と、
を備える。
【請求項９１】
血糖変動性測定システムであって、
複数の自己監視血糖データポイントを取得する取得モジュールであって、前記複数の自己監視血糖データポイントが少なくとも一日期間に亘る取得モジュールと、
変換関数に従った血糖範囲から変換範囲へ前記複数の血糖データポイントの変換であって、前記変換範囲は−√10及び√10をそれぞれその最小及び最大値とし、前記変換関数を、
f(BG,α,β,γ)＝γ.[(In(BG))α−β]
ここで、ＢＧは血糖値であり、ＢＧがｍＭ単位で測定された場合は（α、β、γ）＝（1.026,1.861,1.794）であり、ＢＧがｍｇ／ｄｌ単位で測定された場合は（α、β、γ）＝（1.084,5.381,1.509）とする変換をし、
ＢＧリスク・スペースの定義であって、前記ＢＧリスク・スペースを、
r(BG)＝10.f(BG)２
とする定義をし、
低血糖のリスクを表すＢＧリスク・スペースの左側の分岐を、
rl(BG)=r(BG)  (BG)<0の時  そうでなければ0
とする定義をし、
高血糖のリスクを表すＢＧリスク・スペースの右側の分岐を、
rh(BG)=r(BG)  (BG)>0の時  そうでなければ0
とする定義をし、
それぞれの日に対する前記複数の自己監視血糖データポイントに対する最大低血糖リスク値の演算を、
【数１２】
2009523230.tif 000052
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値の数であり、
【数１３】
2009523230.tif 000053
は、それぞれの日ｉに対するｎｉの前記自己監視血糖データポイントである、とする演算をし、
それぞれの日に対する前記複数の自己監視血糖データポイントに対する最大高血糖リスク値の演算を、
【数１４】
2009523230.tif 000054
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値の数であり、
【数１５】
2009523230.tif 000055
は、それぞれの日ｉに対するｎｉ自己監視血糖データポイントである、とする演算をし、
日平均リスク範囲の演算を、
【数１６】
2009523230.tif 000056
ここで、前記複数の自己監視血糖データポイントは日ｉ＝1,2,・・・,Mに収集される、とする演算をし、
前記平均日常リスク範囲を少なくとも四つのカテゴリの一つに割り振る分類であって、該少なくとも四つのカテゴリは、低、低−中、中−高、及び高を含み、前記低リスクのカテゴリは、約０と約２０の間のリスク範囲に相当し、前記低−中リスクのカテゴリは、約２０と約３０の間のリスク範囲に相当し、前記中−高リスクのカテゴリは、約３０と約４０の間のリスク範囲に相当し、前記高リスクのカテゴリは、約４０より多いリスク範囲に相当する分類をする、ようにプログラムされたプロセッサと、
前記平均日常リスク範囲及び前記平均日常リスク範囲が分類される前記少なくとも四つのカテゴリのうちの一つを表示する表示モジュールと、
を備える。
【請求項９２】
コンピュータ・システム内の少なくとも一つのプロセッサを血糖変動性の測定ができるようにするコンピュータ・プログラム論理を有するコンピュータ使用可能メディアを備えるコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、該コンピュータ・プログラム論理は、
複数の自己監視血糖データポイントの取得であって、前記複数の自己監視血糖データポイントが少なくとも一日期間に亘る取得と、
前記複数の自己監視血糖データポイントの、血糖範囲から変換範囲への、変換関数に従った変換であって、前記変換範囲は−√10及び√10をそれぞれその最小及び最大値とし、前記変換関数を、
f(BG,α,β,γ)＝γ.[(In(BG))α−β]
ここで、ＢＧは血糖値であり、ＢＧがｍＭ単位で測定された場合は（α、β、γ）＝（1.026,1.861,1.794）であり、ＢＧがｍｇ／ｄｌ単位で測定された場合は（α、β、γ）＝（1.084,5.381,1.509）とする変換と、
ＢＧリスク・スペースの定義であって、前記ＢＧリスク・スペースを、
r(BG)＝10.f(BG)２
とする定義と、
低血糖のリスクを表すＢＧリスク・スペースの左側の分岐を、
rl(BG)=r(BG)  (BG)<0の時  そうでなければ0
とする定義と、
高血糖のリスクを表すＢＧリスク・スペースの右側の分岐を、
rh(BG)=r(BG)  (BG)>0の時  そうでなければ0
とする定義と、
それぞれの日に対する前記複数の自己監視血糖データポイントに対する最大低血糖リスク値の演算を、
【数１７】
2009523230.tif 000057
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値の数であり、
【数１８】
2009523230.tif 000058
は、それぞれの日ｉに対するｎｉの前記自己監視血糖データポイントである、とする演算と、
それぞれの日に対する前記複数の自己監視血糖データポイントに対する最大高血糖リスク値の演算を、
【数１９】
2009523230.tif 000059
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値の数であり、
【数２０】
2009523230.tif 000060
は、それぞれの日ｉに対するｎｉの前記自己監視血糖データポイントである、とする演算と、
日平均リスク範囲の演算を、
【数２１】
2009523230.tif 000061
ここで、前記複数の自己監視血糖データポイントは日ｉ＝1,2,・・・,Mに収集される、とする演算と、
前記平均日常リスク範囲を少なくとも四つのカテゴリとする分類であって、該少なくとも四つのカテゴリは、低、低−中、中−高、及び高を含み、前記低リスクのカテゴリは、約０と約２０の間のリスク範囲に相当し、前記低−中リスクのカテゴリは、約２０と約３０の間のリスク範囲に相当し、前記中−高リスクのカテゴリは、約３０と約４０の間のリスク範囲に相当し、前記高リスクのカテゴリは、約４０より多いリスク範囲に相当する分類と、
前記平均日常リスク範囲及び前記平均日常リスク範囲が分類される前記少なくとも四つのカテゴリのうちの一つの表示と、
を備える。
【請求項９３】
血糖変動性の測定方法であって、該方法は、
複数の血糖データポイントの取得と、
所定継続期間の期間における、少なくとも二つの前記複数の血糖データポイントに基づいた少なくとも一つのリスク範囲の演算と、
演算された前記リスク範囲の少なくとも一つに基づく、少なくとも一つの平均所定継続期間血糖リスク範囲の演算と、
を備える。
【請求項９４】
請求項９３に記載の方法であって、所定継続期間は、該少なくとも一つの平均所定継続期間血糖リスク範囲が平均日常血糖リスク範囲を提供する日である。
【請求項９５】
請求項９４に記載の方法であって、前記平均日常血糖リスク範囲が、
【数２２】
2009523230.tif 000062
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値数であり、ｘｊｉは、それぞれの日ｉに対するｊ番目の血糖データポイントであり、
【数２３】
2009523230.tif 000063
は、それぞれの日ｉに対する演算された日常リスク範囲を表し、前記複数の自己監視血糖データポイントは日ｉ＝1,2,・・・,Mに収集される、として演算される。
【請求項９６】
血糖変動測定システムであって、該システムは、
複数の血糖データポイントを取得する取得モジュールと、
所定継続期間の期間における、少なくとも二つの前記複数の血糖データポイントに基づいた少なくとも一つのリスク範囲の演算し、演算された前記リスク範囲の少なくとも一つに基づく、少なくとも一つの平均所定継続期間血糖リスク範囲を演算するようにプログラムされたプロセッサと、
を備える。
【請求項９７】
請求項９６に記載の方法であって、所定継続期間は、該少なくとも一つの平均所定継続期間血糖リスク範囲が日平均血糖リスク範囲を提供する日である。
【請求項９８】
請求項９７に記載のシステムであって、前記平均日常血糖リスク範囲が、
【数２４】
2009523230.tif 000064
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値数であり、ｘｊｉは、それぞれの日ｉに対するｊ番目の血糖データポイントであり、
【数２５】
2009523230.tif 000065
は、それぞれの日ｉに対する演算された日リスク範囲を表し、前記複数の自己監視血糖データポイントは日ｉ＝1,2,・・・,Mに収集される、として演算される。
【請求項９９】
コンピュータ・システム内の少なくとも一つのプロセッサを血糖変動性の測定ができるようにするコンピュータ・プログラム論理を有するコンピュータ使用可能メディアを備えるコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、該コンピュータ・プログラム論理が、
複数の血糖データポイントの取得と、
所定継続期間の期間における、少なくとも二つの前記複数の血糖データポイントに基づいた少なくとも一つのリスク範囲の演算と、
演算された前記リスク範囲の少なくとも一つに基づく、少なくとも一つの平均所定継続期間血糖リスク範囲の演算と、
を備える。
【請求項１００】
請求項９９に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、所定継続期間は、該少なくとも一つの平均所定継続期間血糖リスク範囲が平均日常血糖リスク範囲を提供する日である。
【請求項１０１】
請求項１００に記載のコンピュータ・プログラム・プロダクトであって、前記平均日常血糖リスク範囲が、
【数２６】
2009523230.tif 000066
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値数であり、ｘｊｉは、それぞれの日ｉに対するｊ番目の血糖データポイントであり、
【数２７】
2009523230.tif 000067
は、それぞれの日ｉに対する演算された日常リスク範囲を表し、前記複数の自己監視血糖データポイントは日ｉ＝1,2,・・・,Mに収集される、として演算される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2006年1月5日付け出願に係る「自己監視データから糖尿病における血糖変動性を評価するための方法、装置及びコンピュータ・プログラム・プロダクト」と題する米国出願第60/756,340号並びに2006年3月29日付け出願に係る「自己監視データから糖尿病における血糖変動性を評価するための方法、装置及びコンピュータ・プログラム・プロダクト」と題する米国出願第60/786,944号に対する優先権を主張し、これら出願の内容全体が、本明細書中において参考として組み込まれる。
【０００２】
（政府支援）
本明細書中に記述されている研究は、米国国立衛生研究所により授けられた政府援助No.R01 DK51562により支援されている。米国政府は、本発明に所定の権利を有する。
【０００３】
（技術分野）
本システムは、一般には、ブドウ糖監視技術に関し、特に、低及び高血糖のリスク評価に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
糖尿病における血糖変動性を制御することの重要性：
糖尿病は複雑な病気であり、分子から人間行動に至るまでのバイオシステム組織の全水準に作用するメカニズムに起因し、かつ、そのメカニズムによって、それらの進展の中で決定付けられる、共通の最終要素である高血糖によって特徴付けられる。真性糖尿病は２つの主要な型がある。１型（T1DM）は、インスリンを生産する膵臓ベータ細胞の自己免疫破壊によって生じ、２型（T2DM）は、インスリン分泌欠乏の進展と相まったインスリン活動不全（インスリン抵抗性）によって生じる。現在、米国では、2,000万人の人達が糖尿病によって苦しめられており、現在でも糖尿病の蔓延は増加し続けている。糖尿病のリスクとコスト（年間100億ドル超）が糖尿病による四つの主要区域：成人失明に繋がる原因となる網膜疾患、全ての腎不全体の半分にあたる腎臓病、毎年82,000を越える切断手術となる傾向にある神経障害、及び、糖尿病を除いた心血管疾患以外に比べ二〜四倍多く見られる心血管疾患（CVD）、における慢性合併症によって発生している。糖尿病における心血管疾患も、より病的で、より致死的で、例えばバイパス手術やステントといった近代診療による利益が少ない。プラス面での特徴を考えると、インスリン及び／又は経口薬による集中治療は、心血管疾患病（２７）を含めて、T1DM（６０）及びT2DM（６２）両方のほとんどの合併症を顕著に減少させる。今では古い話ではあるが、DIGAMI研究は、急性心筋梗塞の予兆のある糖尿病患者に対する厳格な代謝管理の利益を確証した（２４）。本研究の続報であるDIGAMI-2（５１）は、十分に管理された糖尿病心血管の結果が、非糖尿病集団におけるそれと類似することを示すことで、積極的な代謝管理の重要な利益を確証した。
【０００５】
グリコシル化ヘモグロビン（HbA1C）は、２３年前に導入され（１）、長期間における糖尿病合併症と関連し、T1DN及びT2DM（５６）の両方に対する最高基準であると確証された従来のブドウ糖状態のマーカーである。しかし、最近の研究では、血糖グルコース（BG）ばらつきの変動性（variability of blood glucose(BG) fluctuations）、特にその２つの重要な極端な症状：低血糖、及び食後ブドウ糖（PPG）の変動による高血糖に対する注目が高まっている。
【０００６】
低血糖は、T1DMに共通し（６１）、療法強化を伴うT2DMにおいてより多く見られるようになっている（３６）。その結果、低血糖は、最適な糖尿病管理に対する主要な難関と定義されてきている（１５、１６、１８、１９）。低血糖に対するリスク評価は、可変的に正確であり、一般に長期的なリスクトレンドの評価に限られていた：糖尿病コントロール及び合併症試験（DCCT）では、HbA1Cを含んだ公知の変数から、将来の重症低血糖（SH）の発症の変化の約8％が説明可能である（６０）。SH歴、HbA1C、低血糖自覚、及び自律神経スコアを用いた構造方程式モデルは将来のSHにおける変化の18％を説明した（２９）。既公開のシリーズにおいて、我々は、低血糖指数（LBGI、方法のセクションで説明される）が将来（三〜六月以内）のSH発症のうちの40〜55％を説明し、またSH歴が長期的な予測に対して更なる5％を追加しうることを報告した（１２、４２、４５）。多くの研究が、低血糖、集中インスリン治療、無自覚、及び逆調節障害の間における関係を確立し（３、４、１７、６８）、そして、低血糖が、再発性低血糖発症の「悪循環」に繋がることがあると結論付けた（１８）。低血糖に関連した自立神経障害（HAFF、２０）の概念によれば、最近の例として、低血糖は、逆調節欠陥及び低血糖無自覚を引き起こす。HAFFはT1DM（２０）及び進行したT2DM（５８）の両方において観察された。この広範囲にわたる調査を考慮すると、SHの発症は、自己監視血糖（SMBG）データから認識可能なBG変動性が増加している期間中に、より高い頻度で起きることがあると予想することが妥当である。実際、我々はSHの前後において、ブドウ糖変動性の増加を４８時間観察したと報告している（３９）。
【０００７】
BGスケールの高血糖側の端では、非糖尿病個人におけるPPGのばらつきは、140mg/dlを超えることはほとんど無く、食事開始後ほぼ一時間でピークＰＰＧとなり、二〜三時間で食前のレベルとなる点で、ピーク値、及び変動の継続期間の双方に限りがある（２）。糖尿病個人においては、例えばインスリン耐性、不十分な有効インスリン、インスリン作用の遅延、又は、グルカゴン分泌異常といった多くの要素がピークPPGの遅延、及び、より高度かつ長期間のPPG上昇に影響を与える（２）。このような異常ブドウ糖パターンは、微小血管合併症から、心臓病、人間の奇行に至るまでの生き物の全レベルに表される重度の急性及び慢性のマイナス結果に繋がる。特に、生理学レベルでは、多くの研究は、特にT2DMの人達において、食後高血糖（postprandial hyperglycemia）がCVD及び死亡率上昇に貢献する独立要素であることを発見した（２８、３１、３２、３３、３５）。食後高血糖はアステローム性動脈硬化の進行の主要な決定因子であり（２５）、ブドウ糖変動における増加は酸化ストレスを生じ、糖尿病合併症を促進する（５２）という概念をサポートするための新しい臨床的取組が続けられている。本分野の研究に係る近年の再調査は、結論付けている：「現在では、病態生理学研究と同様、疫学的研究に基づいて、過剰なポストロード（post-load）ブドウ糖変動が内皮血管壁に対して急性及び慢性の有害影響を及ぼすという総合的及び一貫的なデータがある」（３４）。行動学的レベルにおいて、臨床的経験は、食後高血糖と、心理的症状及び認識崩壊における急性及び一過性増加との関係を示唆している。BGの急激な起伏は、抑うつ症、低エネルギーと関係し、及び、長期的には、高うつ病発生率と関係する（１１、２２、６３、６９）。言い換えると、CVD及び再発性心筋梗塞（MI）は、うつ、座りがちな生活習慣、BG変動性及び貧弱な代謝管理と関係していることが分かる。
【０００８】
したがって、研究及び臨床レベルの双方において、我々は、BGばらつきの動態：一方では低血糖についての、他方では高血糖に関連する合併症についてのリスク、によって動かされ又は影響を受けている、心理学及び行動学間の複雑な相互作用に直面している。この動態に対して、平均血糖は、影響を与える唯一のものではなく、そもそも主たる影響を与えるものでもない−BGばらつきの主要な指標は、低血糖から高血糖の値に亘るBGの変動性である。したがって、糖尿病の管理において、自己の血糖変動を厳格に管理する患者の能力が最も重要な課題である、と結論付けることができる。事実、ある最近の議論として、「血糖コントロール及び長期間の合併症に対するリスクにおいて、AICとの組み合わせで考慮されるブドウ糖変動は、平均AIC単独よりも信頼性のある指標であるだろう。」と結論付けたものもある（３７）。
【０００９】
管理のための前提条件が情報であるため、糖尿病管理を可能とする最も一般的で利用可能な情報源はブドウ糖変動範囲の評価に対するアルゴリズムを備えている、ということが重要となってくる。この理解は、利用可能なSMBGデータからその領域におけるBG変動性を定量化するための方法の確立、大量の代表的データ収集を経由したこれらの方法の検証、及び見る事ができ、かつ、番号付けされた結果の患者に対するフィードバックを必要とする。以下に述べるように、これらの課題は本発明の開示により解決される。
【００１０】
糖尿病における血糖変動性測定：
従来のBG変動性に係る統計的演算は、SMBG測定値の標準偏差（SD）の計算及び／又は低血糖（BGが3.9mmol/l若しくは70mg/dl、又は他の閾値未満）及び高血糖（BGが10mmol/l若しくは180mg/dl、又は他の閾値超）の集計を含む。これらの従来手法に加え、様々な変動性尺度が過去に紹介されている：
M値−旧来の変動性尺度（1965年に導入された）で、二つの版があり、BG範囲の補正を行わないものと、補正を行うもの（５７）；
MAGE−1970年に導入された血糖変動の平均変動値（Mean Amplitude of Glucose Excursions）
信頼性指標（LI）−最近（2004年）報告され、１型糖尿病における重症低血糖及びブドウ糖変動に対する評価を意図した指数（５３）。
【００１１】
これらの手法（LIを除く）に共通する主要な問題は、低血糖に対する鈍感さと、高血糖測定値に対する固有の偏りであり、それは、低血糖発症の歴史的な低予測性（前セクションで議論したように8〜18％）に反映されている。従来の研究において、我々は、この低予測性の偏りが、臨床学的というよりも数学的なものによると思われることを発見した：BG測定スケールは、実質的に非対称であり、高血糖の側にゆがんでいるという事実に因っている（４０）。他の言葉で言えば、データの「数値的中心」は、実質的にその「臨床的中心」と離れている。したがって、数値的手法に基づいた臨床的結論は、収縮した低血糖範囲に対して正確ではなく、高血糖側に偏るであろう。したがって、予想されるように、また、次セクションで報告されるように、BGのSD、M値及びMAGEは、主として高血糖発症に相関する。LIは、過去に我々が報告した絶対BG変化率に酷似しており（４１）−違いは公式において分母が二乗されていることである。それは微分統計であるから、伝統的なBGを基礎とする統計より、低血糖により重点を置いている。したがって、予想されるように、また次セクションで示されるように、LIは、BGのSD、M値及びMAGEよりも、将来の重症低血糖の発症と相関がある。しかし、それは、我々のリスクベース手法（本開示で導入）に対して依然として実質的に正確でない。
【００１２】
BGスケールの非対称性による数値的問題を是正するため、我々は、BGスケールを対称化する数学的変換を導入し（４０）、この変換に基づいて、BGデータのリスク解析理論を構築した（４７）。この理論と、それが定めるリスク・スペースは、この発明の開示の重要な背景となるため、その基礎を簡単に議論することにする。
【００１３】
BGスケールの対称化。主なBG基準メーターの全範囲は、1.1〜33.3mmol/L（20〜600mg/dl）であり、これは実質的に全観察測定値をカバーしていると考えられる。T1DMの人に対する目標BG範囲は、3.9〜10mmol/L（70〜180mg/dl）と考えられる。低血糖は普通、3.9mmol/L未満のBGで定義され、高血糖は10mmol/L超のBGである。このスケールが対象でないことは明らかであり−高血糖範囲（10〜33.3mmol/L）の方が低血糖範囲（1.1〜3.9mmol/L）よりも広い、正常血糖範囲（3.9〜10mmol/L）はこのスケールの中心ではない。結果として、このスケールの数値的中心（17.2mmol/L）はその「臨床的中心」−糖尿病の患者の臨床的に望ましい集団である6〜6.5mmol/L−から極めて離れている。図１は、メモリーメーターからダウンロードした186の測定値に係る典型的なBGデータ分布によって、この非対称性の影響を示したものである。この分布は実質的に歪んでおり、重ね合わせた通常の密度は、そのデータをあまり表していない。この問題を是正するため、我々は、二つの臨床的仮定：Ａ１）全ての変換BG範囲は約0で対称である；Ａ２）目標の変換BG範囲は約0で対称である、に基づいて、BGスケール変換を導入する。これらの仮定は、BGスケールの臨床的及び数値的中心を一つにする変換をもたらす非線型方程式につながる。結果として、T1DMの対象におけるBG測定値の分布は対称、すなわち、統計的な「正規化」となった（図２）。
【００１４】
BGリスク・スペース。図３は、変換されたBGスケールに２次リスク関数を重ね合わせたものを示したものである。これは、1.1〜33.3mmol/L（20〜600mg/dl）の各BGレベルにリスク値（risk value）を代入したBGリスク関数である。BGスケールの低及び高血糖範囲の「重み」は、バランスがとれており、対称化され、かつ、加重されたSMBGデータを解析する統計的処理が低血糖及び高血糖測定値に対して同様に敏感となるであろうことを保証している。したがって、対称関数及びBGリスク関数を順次適用することで、標準BG測定スケールは、リスク・スケール（risk scale）、又は数学的用語で言うところの「リスク・スペース（risk space）」に変換される。
【００１５】
低BG指数（LBGI）は、BGリスク関数の左側の分岐を基礎とし、低血糖の度数及び範囲を計上している（図３）。LBGIは、複数の研究によって、将来の重症低血糖の優れた予測因子として検証されている（３９、４１、４２、４５、４７）。LBGIは、低血糖に対する長期的リスクに関して、LBGIが1.1未満、1.1〜2.5、2.5〜5.0及び5.0超の対象を、それぞれ、最小、低、中及び高リスクグループに分類する方法をも与える（４５）。LBGIは、高血糖の発症から独立している。
【００１６】
高BG指数（HBGI）は、BGリスク関数の右側の分岐を基礎とし（図３）、患者のSMBG記録に観察される高血糖に対する傾向を計上している。HBGIは、複数の研究によって、将来の重症高血糖の手法として検証されている（４５、４８）。HBGIは、高血糖に対する長期的リスクに関して、HBGIが5.0未満、5.0〜10、10〜15、及び15超の対象を、それぞれ、最小、低、中及び高リスクグループに分類する方法を与える（４５）。HBGIは、高血糖から独立している。LBGI及びHBGIは、組み合わせにおいて、BGスケールの２つの両極端をカバーするとともに、ブドウ糖変動の総合的なリスク評価を与える。
【００１７】
結論：リスク・スペース（リスク・スケール）において実行される変動性計算は、伝統的な、文献によって報告されていた尺度を越えて、後述する重要な数値的特性及び臨床的優位性を有する：
−低血糖及び高血糖の範囲に、同様の強調が置かれると思われる；
−正常BG範囲（3.9〜10mmol/L又は70〜180mg/dl）の重要度が下がるだろう、したがって、正常範囲内に含まれる変動性はより重要性が下がり、この範囲外に逸脱するであろう。このことは、著しいBGばらつきの臨床的重要性と、正常範囲内のばらつきは一般的に無害であるという臨床的理解とに対応している；
−著しい低血糖及び高血糖への逸脱は、徐々に増加するリスクの値を得ると思われ、これは、著しい低血糖又は高血糖が患者に対してより高リスクをもたらすという臨床的印象に対応する。この特徴点は、これらの条件の範囲を考慮していない低血糖又は高血糖の発症の伝統的な単純集計に対して、BGリスク・スペースを対照させる。
【００１８】
本発明の様々な実施形態の特徴は、それだけに限定されないが、低血糖及び高血糖に等しく敏感なBG変動の単一の数値的評価を与えるBGスケールのリスク・スケール表現を斬新な手法で用いる、BG変動性に係る新手法を与える。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の様々な実施形態は、とりわけ、糖尿病管理の最重要パラメータの１つ−血糖変動性、を評価するための新しいシステム、コンピュータ・プログラム・プロダクト、方法及びアルゴリズムを含む。該方法の一実施形態は、２〜６週間に渡って収集した習慣的な自己監視血糖（SMBG）データを使用するとともに、我々が過去に確立した血糖データのリスク解析手法に基づいている。上記の目的のため、SMBGは、糖尿病患者の自然環境における一時的かつ非自動的な決定（典型的には１日あたり３〜５回）として定義される。ユーザー、対象又は患者は、自ら又は他人、例えば、一般人、知人、臨床医、他の医療専門家等の補助を受けて監視することができる。
【００２０】
本発明の様々な実施形態は、とりわけ、次の事項に直接関係することができる：
・範囲を評価することができ、かつ、異常なBG変動リスクを予測することができるインテリジェントデータ解釈コンポーネントを導入することで、範囲の評価、異常なBG変動リスクの予測、同様の特性によって将来のSMBGデバイスとなりうる既存のSMBGデバイスの強化；
・同様の特性による、糖尿病管理を補助することを目的とした携帯デバイス（携帯端末、PDA）の強化；
・同様の特性による、SMBGデータを回収するソフトウェアの強化−このようなソフトウェアは、実質的には家庭用BG監視デバイスの全製造業者によって製造され、患者及びヘルスケア機関によって、SMBGデータ解釈のために習慣的に用いられている。該ソフトウェアは、患者の個人コンピュータに備えられることができ、又はインターネット・ポータルを経由して使用されることができる；
・糖尿病の様々な治療（インスリンや、プラムリンチド（pramlintide）及びエキセナチド（exenatide）といった変動性低減剤）の有効性評価；
・新しいインスリン運搬デバイス（インスリンポンプ）、又は未来型閉ループ糖尿病管理システムの有効性の評価
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の一実施形態の態様は、全ブドウ糖変動性の尺度−平均日常リスク範囲（ADRR）、を計算するための方法、システム、コンピュータ・プログラム・プロダクトを含む。該方法は、例えば２〜６週間の所定期間からのSMBG測定値を用い、翌１〜３月間における極端な低血糖変動及び高血糖変動のリスクを予期する。一実施形態において、本発明は、ブドウ糖変動性及び極端なブドウ糖変動を評価するために、所定継続期間に渡って収集したある患者のSMBGデータに基づくADRRを用いる、コンピュータ化された方法及びシステムを提供する。他の実施形態において、本発明は、ブドウ糖変動性及び極端なブドウ糖変動の評価をするために、所定継続期間に渡って収集したある患者のSMBGデータに基づく平均日常血糖範囲（BGRADE）を用いる、コンピュータ化された方法及びシステムを提供する。
【００２２】
本発明の他の態様は、低BG指数（LBGI）を経由した低血糖範囲におけるブドウ糖変動性及び高BG指数（HBGI）を経由した高BG範囲におけるブドウ糖変動性を別々に評価した後、その２つの指標を単一の変動性指標に組み合わせる方法、システム、及びコンピュータ・プログラム・プロダクトを含む。本方法は、例えば２〜６週間の所定期間からのSMBG測定値を用い、次の１〜３月間に亘る将来の重症低血糖のリスク及び将来の重症高血糖のリスクを別々に予測する。一実施形態において、本発明は、所定継続期間中に渡って収集したSMBGデータに基づいて、ある患者に係る低血糖及び高血糖に対する長期的リスク評価をするためにLBGI及びHBGIを用いるコンピュータ化された方法及びシステムを提供する。
【００２３】
本発明のこれらの態様は、糖尿病を煩う個人のブドウ糖コントロール及びブドウ糖変動性に関する情報の順次詳細化されたレベルを提供するために、一本化することができる：第一レベルは、ADRRに基づく全体的な変動性見積りであり、第二レベルは、LBGI及びHBGIのそれぞれを利用した低血糖及び高血糖に対するリスクに係る個別表示を含むであろう。
【００２４】
本発明の一実施形態の態様は、血糖変動性を測定するための方法を提供する。この方法は、複数の血糖データポイントの取得；変換関数に従った、前記複数の血糖データポイントの変換；変換された前記複数の血糖データポイントのそれぞれの少なくともいくつかに対する、少なくとも一つのリスク値の演算；所定継続期間の期間内における、演算された前記リスク値の少なくとも二つに基づいた少なくとも一つのリスク範囲の演算；演算された前記リスク範囲の少なくとも一つに基づいた少なくとも一つの合成リスク範囲の演算、を備えるだろう。
【００２５】
本発明の一実施形態の態様は、血糖変動性を決定するためのシステムであって、該システムが、複数の血糖データポイントを取得する取得モジュールと、プロセッサとを備えたシステムを提供する。このプロセッサは、変換関数に従い血糖範囲から変換範囲へ前記複数の血糖データポイントを変換し、変換された前記複数の血糖データポイントのそれぞれの少なくともいくつかに対する、少なくとも一つのリスク値を演算し、所定継続期間の期間における、演算された前記リスク値の少なくとも二つに基づいた少なくとも一つのリスク範囲を演算し、及び演算された前記リスク範囲の少なくとも一つに基づいた少なくとも一つの合成リスク範囲を演算するようにプログラムされることができる。
【００２６】
本発明の一実施形態の態様は、コンピュータ・システム内の少なくとも一つのプロセッサに対して血糖変動性測定を可能にするコンピュータ・プログラム論理を有するコンピュータ使用可能メディアを備えるコンピュータ・プログラム・プロダクトを提供する。このコンピュータ・プログラム論理は、複数血糖データポイントの取得；変換関数に従った、血糖範囲から変換範囲への血糖データポイントの変換；変換された前記複数の血糖データポイントのそれぞれの少なくともいくつかに対する、少なくとも一つのリスク値の演算；所定継続期間の期間内における、演算された前記リスク値の少なくとも二つに基づいた少なくとも一つのリスク範囲の演算；演算された前記リスク範囲の少なくとも一つに基づいた少なくとも一つの合成リスク範囲の演算と、を備えることができる。
【００２７】
本発明の一実施形態の態様は、血糖変動性を測定する方法を提供する。この方法は、：１）複数の自己監視血糖データポイントの取得であって、前記複数の自己監視血糖データポイントが少なくとも１日期間に亘る取得；２）変換関数に従った前記複数の自己監視血糖データポイントの変換であって、前記変換関数を、f(BG,α,β,γ)＝γ.[(In(BG))α−β]、ここで、BGは血糖値であり、BGがｍＭ単位で測定された場合は（α、β、γ）＝（1.026,1.861,1.794）であり、BGがｍｇ／ｄｌ単位で測定された場合は（α、β、γ）＝（1.084,5.381,1.509）とする変換；３）BGリスク・スペースの定義であって、前記BGリスク・スペースを、r(BG)＝10.f(BG)２とする定義；４）低血糖のリスクを表すBGリスク・スペースの左側の分岐を、f(BG)＜0ならrl(BG)＝r(BG)、そうでなければ0とする定義；５）高血糖のリスクを表すBGリスク・スペースの右側の分岐を、f(BG)＞0ならrh(BG)＝r(BG)、そうでなければ0とする定義；６）それぞれの日の前記複数の自己監視血糖データポイントに対する最大低血糖リスク値の演算を、
【数１】
2009523230.tif 000003
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値の数であり、
【数２】
2009523230.tif 000004
は、それぞれの日ｉに対するｎｉの前記自己監視血糖データポイントであるとする演算；７）それぞれの日に対する前記複数の自己監視血糖データポイントに対する最大高血糖リスク値の演算を、
【数３】
2009523230.tif 000005
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値の数であり、
【数４】
2009523230.tif 000006
は、それぞれの日ｉに対するｎｉの前記自己監視血糖データポイントであるとする演算；８）平均日常リスク範囲の演算を、
【数５】
2009523230.tif 000007
ここで、前記複数の自己監視血糖データポイントは日ｉ＝1,2,・・・,Mに収集されるとする演算；９）前記平均日常リスク範囲を少なくとも四つのカテゴリのうちの一つに振り分ける分類であって、該少なくとも四つのカテゴリは、低、低−中、中−高、及び高を含み、前記低リスクのカテゴリは、約０と約２０の間のリスク範囲に相当し、前記低−中リスクのカテゴリは、約２０と約３０の間のリスク範囲に相当し、前記中−高リスクのカテゴリは、約３０と約４０の間のリスク範囲に相当し、前記高リスクのカテゴリは、約４０超のリスク範囲に相当する分類；及び１０）前記平均日常リスク範囲、及び前記平均日常リスク範囲が分類される前記少なくとも四つのカテゴリのうちの一つの表示、を備えることができる。
【００２８】
本発明の一実施形態の態様は、血糖変動性を測定するシステムであって、該システムが、複数の自己監視血糖データポイントを取得する取得モジュールを備え、前記複数の自己監視血糖データポイントが少なくとも１日期間に亘るシステムを提供する。このシステムは、：１）変換関数に従って血糖範囲から変換範囲へ前記複数の血糖データポイントを変換し、前記変換範囲は−√10及び√10をそれぞれその最小及び最大値とし、前記変換関数は、f(BG,α,β,γ)＝γ.[(In(BG))α−β]、ここで、BGは血糖値であり、BGがｍＭ単位で測定された場合は（α、β、γ）＝（1.026,1.861,1.794）であり、BGがｍｇ／ｄｌ単位で測定された場合は（α、β、γ）＝（1.084,5.381,1.509）であり；２）BGリスク・スペースを定義し、前記BGリスク・スペースが、r(BG)＝10.f(BG)２であり；３）低血糖のリスクを表すBGリスク・スペースの左側の分岐を、f(BG)＜0ならrl(BG)＝r(BG)、そうでなければ0と定義し、；４）高血糖のリスクを表すBGリスク・スペースの右側の分岐を、f(BG)＞0ならrh(BG)＝r(BG)、そうでなければ0とする定義をし；５）それぞれの日に対する前記複数自己監視血糖データポイントに対する最大低血糖リスク値の演算を、
【数６】
2009523230.tif 000008
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値の数であり、
【数７】
2009523230.tif 000009
は、それぞれの日ｉに対するｎｉの前記自己監視血糖データポイントであるとする演算をし；６）それぞれの日に対する前記複数自己監視血糖データポイントに対する最大高血糖リスク値の演算を、
【数８】
2009523230.tif 000010
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値の数であり、
【数９】
2009523230.tif 000011
は、それぞれの日ｉに対するｎｉ自己監視血糖データポイントであるとする演算をし；７）平均日常リスク範囲の演算を、
【数１０】
2009523230.tif 000012
ここで、前記複数自己監視血糖データポイントは日ｉ＝1,2,・・・,Mに収集されるとする演算をし；前記平均日常リスク範囲を少なくとも四つのカテゴリのうちの一つに分類し、該少なくとも四つのカテゴリは、低、低−中、中−高、及び高を含み、前記低リスクのカテゴリは、約０と約２０の間のリスク範囲に相当し、前記低−中リスクのカテゴリは、約２０と約３０の間のリスク範囲に相当し、前記中−高リスクのカテゴリは、約３０と約４０の間のリスク範囲に相当し、前記高リスクのカテゴリは、約４０超のリスク範囲に相当するようにプログラムされることのできるプロセッサと、；８）前記平均日常リスク範囲及び当該平均日常リスク範囲が分類される前記少なくとも四つのカテゴリのうちの一つを表示する表示モジュールと、を備える。
【００２９】
本発明の一実施形態の態様は、コンピュータ・システム内の少なくとも一つのプロセッサが血糖変動性を測定できるようにするコンピュータ・プログラム論理を有するコンピュータ使用可能メディアを備えるコンピュータ・プログラム・プロダクトを提供する。このコンピュータ・プログラム論理は、：１）複数の自己監視血糖データポイントの取得であって、前記複数の自己監視血糖データポイントが少なくとも１日期間に亘る取得；２）変換関数に従って前記複数の自己監視血糖データポイントを血糖範囲から変換範囲とする変換であって、前記変換範囲は−√10及び√10をそれぞれその最小及び最大値とし、前記変換関数を、f(BG,α,β,γ)＝γ.[(In(BG))α−β]、ここで、BGは血糖値であり、BGがｍＭ単位で測定された場合は（α、β、γ）＝（1.026,1.861,1.794）であり、BGがｍｇ／ｄｌ単位で測定された場合は（α、β、γ）＝（1.084,5.381,1.509）とする変換；３）BGリスク・スペースの定義であって、前記BGリスク・スペースを、r(BG)＝10.f(BG)２とする定義；４）低血糖のリスクを表すBGリスク・スペースの左側の分岐を、f(BG)＜0ならrl(BG)＝r(BG)、そうでなければ0とする定義；５）高血糖のリスクを表すBGリスク・スペースの右側の分岐を、f(BG)＞0ならrh(BG)＝r(BG)、そうでなければ0とする定義；６）それぞれの日に対する前記複数の自己監視血糖データポイントに対する最大低血糖リスク値の演算を、
【数１１】
2009523230.tif 000013
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値の数であり、
【数１２】
2009523230.tif 000014
は、それぞれの日ｉに対するｎｉの前記自己監視血糖データポイントであるとする演算；７）それぞれの日に対する前記複数自己監視血糖データポイントに対する最大高血糖リスク値の演算を、
【数１３】
2009523230.tif 000015
ここで、ｎｉは、それぞれの日ｉに対する測定値の数であり、
【数１４】
2009523230.tif 000016
は、それぞれの日ｉに対するｎｉの前記自己監視血糖データポイントであるとする演算；８）平均日常リスク範囲の演算を、
【数１５】
2009523230.tif 000017
ここで、前記複数の自己監視血糖データポイントは日ｉ＝1,2,・・・,Mに収集されるとする演算；９）前記平均日常リスク範囲を少なくとも四つのカテゴリのうちの一つに振り分ける分類であって、該少なくとも四つのカテゴリは、低、低−中、中−高、及び高を含み、前記低リスクのカテゴリは、約０と約２０の間のリスク範囲に相当し、前記低−中リスクのカテゴリは、約２０と約３０の間のリスク範囲に相当し、前記中−高リスクのカテゴリは、約３０と約４０の間のリスク範囲に相当し、前記高リスクのカテゴリは、約４０超のリスク範囲に相当する分類；及び１０)前記平均日常リスク範囲及び当該平均日常リスク範囲が分類される前記少なくとも四つのカテゴリのうちの一つの表示を備えることができる。
【００３０】
本発明の一実施形態の態様は、血糖変動性の測定に対する方法を提供する。この方法は、：複数の血糖データポイントの取得；所定継続期間の期間における、少なくとも二つの前記複数の血糖データポイントに基づいた少なくとも一つのリスク範囲の演算；演算された前記リスク範囲の少なくとも一つに基づく、少なくとも一つの平均所定継続期間血糖リスク範囲の演算、を含むことができる。
【００３１】
本発明の一実施形態の態様は、血糖変動性を測定するシステムであって、複数の血糖データポイントを取得する取得モジュールと、プロセッサとを備えたシステムを提供する。このプロセッサは、：所定継続期間の期間における、少なくとも二つの前記複数の血糖データポイントに基づいた少なくとも一つのリスク範囲を演算し、演算された前記リスク範囲の少なくとも一つに基づく、少なくとも一つの平均所定継続期間血糖リスク範囲を演算するようにプログラムされることができる。
【００３２】
本発明の一実施形態の態様は、コンピュータ・システム内の少なくとも一つのプロセッサが血糖変動性を測定できるようにするコンピュータ・プログラム論理を有するコンピュータ使用可能メディアを備えるコンピュータ・プログラム・プロダクトを提供する。このコンピュータ・プログラム論理は、：複数の血糖データポイントの取得；所定継続期間の期間における、少なくとも二つの前記複数の血糖データポイントに基づいた少なくとも一つのリスク範囲の演算；及び演算された前記リスク範囲の少なくとも一つに基づく、少なくとも一つの平均所定継続期間血糖リスク範囲の演算、を備えることができる。
【００３３】
本明細書で開示される本発明のこれらの及び他の優位性及び特徴は、以下の詳細、図面及び請求項によってより明らかとされるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明の様々な実施形態は、とりわけ、我々のBGデータリスク解析理論（４０、４１、４７）によって確立された理論背景を用い、並びに、過去に開発した及び開示した技術（４９、５０）に続くものである。先ず、本発明の理論的／数学的基礎を示す。全ての公式は、次のアルゴリズムの主要素に係る計算のためのソフトウェア・コードと共に含まれている。そして、ADRRを計算するためのアルゴリズムを示す。LBGI及びHBGIを計算するアルゴリズムは既に開示されている（４９，５０）。最終的に、該アルゴリズムの結果は構造化表示に組み込まれる。
【００３５】
理論数学的基礎：
BGレベルは米国ではmg/dlで、他のほとんどの国ではmmol/L（又はmM）で測定される。二つのスケールは、18mg/dl=1mMとして直接関連している。ほとんどのBG基準メーターの全ての範囲は1.1〜33.3mMであり、これは、全ての観察測定値を実質的にカバーしているものと考えられる。糖尿病の人に対する目標BG範囲は、3.9〜10mMと考えられる。低血糖は、BGが3.9mM未満と定義され、高血糖は、BGが10mM超と定義される。このスケールは数値的に非対称であり−高血糖範囲（10〜33.3mM）が低血糖範囲（1.1〜3.9mM）よりも広く、正常血糖範囲（3.9〜10mM）は、本スケール内において中心となっていない。我々は、一般的２パラメータ分析的フォームを有する、BG範囲［1.1,33.3］で定義される連続関数であるf(BG)変換を導入することでこの非対称を修正した：
f（BG,α,β）=[(ln(BG ))α−β], α,β＞0
また、それは次の条件を満たす。
Ａ１:f（33.3,α,β）= -f（1.1,α,β）  及び
Ａ２:f（10.0,α,β）= -f（3.9,α,β）
【００３６】
三つめのパラメータγを掛けて、-√10及び√10で変換BG範囲の最大値と最小値をそれぞれ固定する。これらの値は、二つの理由により便利である：第一に、正規分布を備えた確率変数が［-√10,√10］の区間内に99.8％の値を持ち、及び第二に、これが、0〜100までのBGリスク関数（次セクション参照）のキャリブレーションを提供する。このスケーリング及び該条件Ａ１及びＡ２により次方程式を導く：
（ln(33.3)）α-β= -[(ln(1.1)）α-β)］
（ln(10.0)）α-β= -[(ln(3.9)）α-β］
γ.[(ln(33.3)）α-β］= -γ.[(ln（1.1)）α-β］= √10
これらは、パラメータαへの単一非線型方程式へと容易に低下させることができる。α＞0の制限のもと数値的に解くと、α=1.026,β=1.861,γ=1.794となる。仮にBGをmg/dl単位で測定する場合には、α=1.084,β=5.381,γ=1.509となる。
【００３７】
したがって、BGがmM単位で測定された場合には、f(BG)=1.794［（ln(BG)）1.026−1.861］となる。全BG範囲は対称区間［-√10,√10］に変換される。目標BG範囲は対称区間［-0.9,0.9］に変換される。f(6.25)=0であるため、本変換は、変換スケール中心をBG=6.25mMに設定する。
【００３８】
使用される測定スケールに依存するf(BG)のパラメータを固定した後、二次関数R(BG)＝10.F(BG)２を定義し（図３）、これは、BGリスク・スペースを定義する。r(BG)関数の範囲は0〜100である。最小値は0で、安全な正常血糖BG測定であるBG=6.25mMのときに達成され、一方、最大値は、BGスケール1.1〜33.3mMの両端で到達される。
【００３９】
したがって、r(BG)は、特定のBGレベルに関連するリスクの尺度として解釈できる。この放物線の左側分岐は低血糖のリスクを定義し、一方、右側分岐は高血糖のリスクを定義する。これらの分岐は次式で定義される：
rl(BG)=r(BG)  (BG)<0の時  そうでなければ0  （左側分岐）；
rh(BG)=r(BG)  (BG)>0の時  そうでなければ0  （右側分岐）。
【００４０】
当業者であれば、他の変換関数f(BG)も使い得ることに気づくはずである。同様に、他のリスク関数r(BG)も使うことができる。これらの関数は本発明の様々な実施形態を実行するために願望され又は要求されるに応じて変更され得る。
【００４１】
２．平均日常リスク範囲(ADRR)の定義
【数１６】
2009523230.tif 000018
を１日目に取得した一連のｎ１SMBG測定値とする；
【数１７】
2009523230.tif 000019
を二日目に取得した一連のｎ２SMBG測定値とする；
・・・・・・
【数１８】
2009523230.tif 000020
をＭ日目に取得した一連のｎＭSMBG測定値とする。
ここで、ｎ１,ｎ２,・・・,ｎＭは、個々に3以上であることが好ましい。観察日数Ｍは、約７〜１４（約１〜２週間）又は約４２（６週間）超であり得るが、約１４〜４２（２〜６週間付近）が好ましく、特に、２８（約４週間）が好ましい。観察の総数は約３０から７５、又は約７５より多くすることができるが、約７５の血糖データ点が望ましい。
【００４２】
一連のｎｉ測定値は、１日、すなわち、２４時間の期間から外れた所定継続時間に渡って取得することができる。例示すると、最初の一連の測定値は、約日中（例えば、朝及び／又は午後）の経過に渡り取得することができ、そして、次の一連は、約夜間（例えば、午後及び／又は夜）の経過に渡り取得することができ、その他、所定継続時間は、日中／夜間サイクルにおける約日中又は約夜間のようにすることができる。場合によっては、個々の一連の測定値は、２４時間期間よりも短い所定継続に渡って取得することができる。別の場合では、個々の一連の測定値は一週間よりも短い経過に渡って取得することができる。別の場合では、個々の一連の測定値は約一週間の経過に渡って取得することができる。更に別の場合では、個々の一連の測定値は昼間／夜間サイクルにおける約日中又は約夜間よりも長く、約２４時間期間よりも短い所定継続時間に渡って取得することができる。別の場合では、所定継続時間は、２４時間期間よりも長く、約一週間よりも短くすることができる。別の場合では、所定継続時間は、一週間または複数週間よりも長くすることができる。
【００４３】
観察数及び／又は観察期間は、本発明の様々な特徴を実行するために要求され又は願望されるに応じて異なることができると評価されるべきである。いずれの期間又は全期間は、願望され又は要求されるに応じ、継続期間において異なることができると評価されるべきである。さらに、
【数１９】
2009523230.tif 000021
及び、
【数２０】
2009523230.tif 000022
ｉ日目について；i＝１，２，・・・Ｍ
したがって、平均日常リスク範囲及び平均日常BG範囲は次のように定義される：
【数２１】
2009523230.tif 000023
【数２２】
2009523230.tif 000024
【００４４】
３．ADRRの可能な変形例：
ブドウ糖変動の評価において類似の結果を導くであろう様々な摂動が、ADRRを計算する公式について可能である。例えば、BGリスク関数及びBGリスク・スペースは、二乗ではなく、絶対値を基礎として定義することができ、これは、極端なBG変動に対する重みを下げて、r(BG)=10.abs［f(BG)］のように変わる。一般的には、ADRRの可能な変形例は次のように分類できる。
【００４５】
３．１．異なる重み付け：BG危機に対する重みは、「重み」パラメータｗを導入及び変化させることで次式のように制御することができる：r(BG；ｗ)=10.|f(BG)|ｗ。ここで、重さｗ＞0である。上述した二次リスク関数の場合は、重みパラメータはｗ=2に設定されている。より大きな重みパラメータは、極端なBG変動に対してより大きな重み付けをすることになるであろう。
【００４６】
３．２．異なる総和公式：ADRRの別のバージョンは、平均日常リスク範囲の標準偏差を、これらの平均に代用することで計算することができる。この場合、該公式は次式のように表される：
【数２３】
2009523230.tif 000025
【００４７】
我々の試験試行において、ADRRとSDRRとは、同様のBG変動性評価となった（僅かなADRRの優位）。
【００４８】
３．３．異なるBGスケール：最後に、平均日常血糖範囲、またはその標準偏差は、SMBG測定値のリスク・スペースへの初期変換をせずに計算することができる。この場合、これらの尺度は、高SMBG測定値に強い影響を受け、低血糖症にはあまり（又は全く）敏感でないだろう。このような対称でない（BGRANDE又はその標準偏差のような）尺度を用いることは、主要な関心が、高血糖範囲への食後血糖変動にある場合に限り正当化される。
【００４９】
または、BGスケールは、f(BG)と同様に、SMBG測定値の典型的なセットのほぼ対称な分布をもたらすであろうあらゆる対数タイプの変換を用いて変換することができる。これら数多くの可能性の他に、上述したf(BG)は、目標BG範囲の現時点における理解に関連していることにより区別される。仮にこの理解が、別の、ともすれば狭くなる対象範囲に進展する場合には、f(BG)の数学的定義はそれに併せて変化するだろう。
【００５０】
４．ADRR及びBGRANDE計算のためのソフトウェア・コード：
４．１．第一ステップは、各SMBG測定値のリスク・スペースへの変換である。以下のコードはSMBG測定値がmg/dl単位で蓄積されることを想定している。
SCALE=(ln(BGMG)＊＊1.08405−5.381
RISK=22.765＊SCALE2＊SCALE
RL=0
IF (BGMG le 112.5) RL=RISK
RH=
IF (BGMG gt 112.5) RH=RISK
測定値がmmol/l単位で蓄積される場合は、変換パラメータは前のセクションで述べたように置き換えられるはずである。
SCALE=(ln(BGMM)＊＊1.026−1.861
RISK=32.185＊SCALE＊SCALE
RL=0
IF (BGMM le 6.25) RL=RISK
RH=0
IF (BGMM gt 6.25) RH=RISK
【００５１】
４．２．コードの第二ステップは、各I日目に対するN(I)測定値のリスク及びBG範囲の計算である。
LR(I)= max (RL(1), RL(2), ・・・, RL(N(I)))
HR(I)= max (RH(1), RH(2), ・・・, RH(N(I)))
MAXBG(I)= max (BGMG(1), BGMG(2), ・・・, BGMG(N(I)))
MINBG(I)= min (BGMG(1), BGMG(2), ・・・, BGMG(N(I)))
【００５２】
４．３．コードの第三ステップは、SMBG観察のI=1,2,・・・,Mの日に対する日常リスク範囲の平均としてADRRを算出することを含む。
ADRR = mean{[LR(1)+ HR(1)], mean{[LR(2)+ HR(2)], ・・・, mean{[LR(M)+ HR(M)]}
BGRANDE = mean{[MAXBG(1)- MINBG(1)], mean{[MAXBG(2) - MINBG (2)], ・・・, mean{[MAXBG(M) - MINBG(M)]}
【００５３】
LBGI及びHBGIは、前述した通り計算される（４９、５０）。
【００５４】
４．４．最後に、ADRRは四つのカテゴリ：ADRRのカットオフポイントを＜20,20〜30,30〜40,及び＞ADRR＞40として、低、低−中、中−高、及び高リスク、の一つに分類することができる。同様に、LBGI及びHBGIは個々に四つのカテゴリ：LBGIのカットオフポイントを＜1.1,1.1〜2.5,2.5〜5及び＞5、及び、HBGIのカットオフポイントを＜5,5〜10,10〜15,及び＞15として、低血糖及び高血糖のそれぞれについて、低、低−中、中−高、及び高リスク、の一つに分類される。
【００５５】
この分類は、視覚的な目的にのみ使用することができ、また、三つの各尺度に対するカットオフポイントは本発明の様々な実施形態によって変えることができる；また、これらの尺度は、カットオフポイントを特定せずに連続変数として用いることもできる。
【００５６】
上述したADRRの他の可能な変形は、統計計算分野の当業者にとって明らかなソフトウェア・コードに、対応する変形を要求するであろう。
【００５７】
５．ADRRの初期開発
ADRRは、先に行われたLifeScan委託研究（LifeScan-sponsored studies）（第二章）におけるN=177の参加者についての記録データの再解析を用いて初めて開発され、それらの90名が１型糖尿病であり、残りが２型糖尿病であった。これら対象の人口統計学特性を表１に示す：
【００５８】
【表１】
2009523230.tif 000026
【００５９】
変動性尺度の効率についての基準は、将来の極端なブドウ糖事象の予測におけるその尺度の正確性である。可能性のある変動性尺度をテストするため、我々は次の解析を行った：
本研究では、参加者は４月間SMBGを実施した。様々な変動性尺度が、決められた手順によるSMBGの最初の月から計算され、そして、その後の３月間の調査において記録された極端な低血糖及び高血糖の事象の数に相関付けられた。この初期開発の間にテストされた尺度は：
・尺度平均ブドウ糖（Measures Average glycemia）:
MBG = 初期観察期間（１月）内の平均BG；
・標準変動性尺度（Standard variability measures）：
SBG  = BG標準偏差；
CVBG = BG変動係数（=SBG/MBG）；
・事象数（Counts of events）：
N70      =＃１月内の発症が70未満；
N180     =＃１月内の発症が180超；
N180-N70 = N70+N180;
・BG動態の尺度（コバチェフ（Kovatchev）らによる導入、４１）：
ABSRATE = 完全BG変化率（４時間間隔より短い測定値に対する）；
・リスク尺度（コバチェフ（Kovatchev）らによる導入、４１、４７）：
LBGI = 低BG指数；
HBGI = 高BG指数；
RISK = LBGI+HBGI；
ADRR = 平均日常リスク範囲、本発明の開示に係る対象
BGRANDE = １日当たりの平均BG範囲（各日3測定値以上）
【００６０】
従って、テストに用いた従属の尺度は、以下の分類における研究の２〜４月目（３１〜１２０日目）において記録された将来の極端なブドウ糖発症の数である：
・NSEVLOW = ＃重症低血糖事象；BG≦39mg/dl；
・NLOW    = ＃低血糖事象；BG≦70mg/dl；
・NNOR    = ＃通常（70〜180）範囲内測定値；
・NHIGH   = ＃高血糖事象；BG＞180mg/dl；
・NSEVHI  = ＃重症高血糖事象；BG＞400mg/dl；
【００６１】
結果：表２はこの初期開発からの結果を示す。相関値及び重要性レベルが与えられ、これは、このデータセット内の血糖変動のあらゆる尺度のうち、ADRRが最も優れていることを示している。低血糖及び高血糖範囲を分けた場合は、最も優れた変動性尺度は、それぞれLBGI及びHBGIであった。
【００６２】
【表２】
2009523230.tif 000027
【００６３】
６．ADRRの見込み検証
LifeScan（対象N=355）で個別に収集した大量のデータセットを用い、前セクションで示した血糖コントロール及びブドウ糖変動の全基本尺度に対して、及び文献で報告された全ての公知変動尺度に対して、ADRR及びその標準偏差（SDRR）は広い範囲でテストされた。表３は、検証データセットへの参加者の人口統計的特徴を示す。
【００６４】
【表３】
2009523230.tif 000028
【００６５】
検証解析に含まれ並びにADRR及びSDRRに対してテストされる尺度は：
・尺度平均ブドウ糖（Measures Average glycemia）:
HBA1C    = HbA1C−血糖コントロールの「最高基準」尺度（１、５６）；
MBG      = 初期観察期間（１月）内の平均BG；
・標準偏差尺度（Standard variability measures）：
SBG      = BG標準偏差；
CVBG     = BG変動係数（=SBG/MBG）；
・事象数（Counts of events）：
N70      = ＃１月内の事象が70未満；
N180     = ＃１月内の事象が180超；
N180-N70 = N70+N180;
・血糖変動性の文献尺度
MVALUE   = M値（５７）；
MAGE     = ブドウ糖変動性平均振幅（５９）
LI       = 信頼性指数（５５）
・BG動態尺度（コバチェフ（Kovatchev）らによる導入、４１）：
ABSRATE  = 絶対BG変化率（４時間間隔より短い測定値に対する）；
・リスク尺度（コバチェフ（Kovatchev）らによる導入、４１、４７）：
LBGI     = 低BG指数；
HBGI     = 高BG指数；
RISK     = LBGI+HBGI；
BGRANGE  = １日当たりの平均BG範囲（3測定値以上の日に対する）；
SDRANGE  = １日当たりのBG範囲の標準偏差；
【００６６】
検証基準：ブドウ糖変動性の臨床的意味に従い、尺度の効率の基準は、将来の極端なブドウ糖事象の予測におけるその尺度の正確性である。このため、上に列記した全ての尺度は、決められた手順による最初の月から計算され、そして、２−４月の調査において記録された極端な低血糖及び高血糖の事象の数に相関付けられた。従って、テストに用いた従属の尺度は、以下の分類における研究の、２月目（３１〜６０日目）、２〜３月目（３１〜９０日目）、及び２〜４月目（３１〜１２０日目）において記録された将来の極端なブドウ糖発症の数である。これら３つの時間間隔は、計画対象期間が伸びることに伴う予測精度における傾向を評価するために用いられる。
・NSEVLOW = ＃重症低血糖事象；BG≦39mg/dl；
・NLOW    = ＃低血糖事象；BG≦70mg/dl；
・NNOR    = ＃通常（70〜180）範囲内測定値；
・NHIGH   = ＃高血糖事象；BG＞180mg/dl；
・NSEVHI  = ＃重症高血糖事象；BG＞400mg/dl。
【００６７】
検証結果：表４Ａ、４Ｂ、及び４Ｃは、１月目のデータから計算された変動性尺度の、それぞれ２月目、２〜３月目、及び２〜４月目の研究期間中に記録された極端な低血糖及び高血糖の事象との相関を示す。
【００６８】
【表４Ａ】
2009523230.tif 000029
【００６９】
【表４Ｂ】
2009523230.tif 000030
【００７０】
【表４Ｃ】
2009523230.tif 000031
【００７１】
表４Ａ、４Ｂ、及び４Ｃは、ADRRが血糖変動性の総合尺度として最も優れており、様々な計画対象期間に渡る将来の極端な低血糖及び高血糖の事象を予測することを示す。このため、以下の更なる解析においては、ADRRの予測特性の詳細な調査に焦点を合わせることとする。
【００７２】
表５は、２月目の調査期間において記録され、かつ１月目の調査から計算された６つのADRRカテゴリに階層化された、低血糖（BG＜70mg/dl）、正常（70〜180mg/dl）及び高血糖（BG＞180mg/dl）の事象の絶対数及び割合を示す。表５は、低血糖及び高血糖の両方に対する尤度がADRRカテゴリの増加ともに急激に上昇していることを示す。この関係は、高度有意性カイ二乗検定（全p値は0.0001未満）によってサポートされている。
【００７３】
【表５】
2009523230.tif 000032
【００７４】
ADRRの分類：本解析及び本研究集団のADRR値の分布に基づき、ADRRが次の四つの分類：低リスク：ADRR＜20；低−中リスク：20≦ADRR＜30；中−高リスク：30≦ADRR＜40、及び高リスク：ADRR＞40に考慮されるべきこと提案する。図４は、ADRRの、そのカテゴリによって予測された（３月先の）極端な低血糖及び高血糖の事象の数を示す。図５及び図６は、それぞれ、LGBI及びHBGI（セクション3で定義）のカテゴリに係る低血糖及び高血糖の事象の類似の分類を示す。
【００７５】
７．変動性情報の表示
図７は、デバイス又はソフトウェアにおいて実行される「変動性ゲージ」の生成に使われうるADRRの可能な表示を示す。該表示は、正確に同一の平均血糖を有するが全く異なるブドウ糖変動性を有する二人の対象のADRR値によって説明される。
【００７６】
図８は、低血糖及び高血糖リスクに関する分離情報を表示する、より詳細な「変動性ゲージ・バージョン２」の生成に使われうるLBGI及びHBGIの可能な表示を示す。該表示は、図７の説明で用いたデータと同一の対象である#1452及び#701の測定値によって説明される。
【００７７】
図７及び図８は、図６に要約される注目すべき臨床的なメッセージを伝えている：平均血糖が等しいにも関わらず、これら二人は、ADRR及びLBGI/HBGIの組み合わせに捕捉された、非常に異なる血糖変動を有していた。これらの患者におけるブドウ糖変動性の差異が、彼らの、予測的に観測された重症の低血糖及び高血糖の発症における目覚しい不一致の主要な理由であった：
【００７８】
【表６】
2009523230.tif 000033
【００７９】
将来の極端なブドウ糖発症の予測性に対する平均血糖（HbA1C）、ADRR、LBGI及びHBGIの相対的寄与率を確立するために事後回帰分析が用いられた。この結果は、ADRRが、それらの分散の47.4％を占め、将来の極端な低（BG＜39mg/dl）＋高（BG＞400mg/dl）発症の最も主要な予測因子であることを示した。HbA1Cは、該予測に、更に7.8％寄与する。将来の重症低血糖の主要な予測因子は、将来的発症に係る分散の44％を占めるLBGIであり、一方、HbA1Cは、該予測に1.5％よりも少ない寄与であった。将来の重症高血糖の主要な予測因子は、将来的発症に係る分散の48.4％を占めるHBGIであり、一方、HbA1Cは、該予測に0.6％よりも少ない寄与であった。
【００８０】
８．典型的システム：本発明の方法は、ハードウェア、ソフトウェア又はその組み合わせを使用して実行することができ、及び、携帯デジタル端末(PDAs)のような１以上のコンピュータ・システム又は他の処理システムにおいて、あるいは適切なメモリ及び処理能力を装備した、血糖自己監視デバイス(例えばSMBGメモリ・メーター)において直接実行することができる。一実施形態の例として、本発明は、図９に示されるような汎用コンピュータ900上で作動するソフトウェアにおいて実行することができる。コンピュータ・システム900は、プロセッサ904のような１以上のプロセッサを含むことができる。プロセッサ904は、通信インフラ906（例えばコミュニケーション・バス、クロスオーバーバー(cross-over bar)、又はネットワーク)に接続されることができる。コンピュータ・システム900は、通信インフラ906から（又は図示しないフレーム・バッファーから）の画像、文書または他のデータを、ディスプレイユニット930で表示するために送り出すディスプレイ・インターフェイス902を含んでいてもよい。ディスプレイユニット930はデジタル及び／又はアナログとすることができる。
【００８１】
コンピュータ・システム900は、さらにメインメモリ908、好ましくはランダム・アクセス・メモリ(RAM)を含んでいてもよく、さらに二次メモリ910を含んでもよい。二次メモリ910は、フロッピー・ディスク・ドライブ、磁気テープ駆動機構、光ディスクドライブ、フラッシュ・メモリ等に代表される、例えば、ハードディスクドライブ912及び／又はリムーバブル・ストレージ・ドライブ914を含んでいてもよい。リムーバブル・ストレージ・ドライブ914は、公知の方法でリムーバブル・ストレージ・ユニット918から読み込み及び／又は書き込む。リムーバブル・ストレージ・ユニット918は、リムーバブル・ストレージ・ユニット914によって読み書きされるフロッピー・ディスク、磁気テープ、光ディスク等を表す。認識されているように、リムーバブル・ストレージ・ユニット918は、コンピュータ・ソフトウェア及び／又はデータをそこに格納したコンピュータ使用可能なストレージメディアを含んでいてもよい。
【００８２】
他の実施形態では、二次メモリ910は、コンピュータ・プログラム又は他の指示が、コンピュータ・システム900にロードされるのを許可するための他の手段を含んでもよい。そのような手段は、例えば、リムーバブル・ストレージ・ユニット922及びインターフェース920を含むことができる。そのようなリムーバブル・ストレージ・ユニット／インターフェースとしては、プログラム・カートリッジ及びカートリッジ・インターフェース(ビデオゲーム・デバイスにあるようなもの)、リムーバブル・メモリ・チップ(ROM、PROM、EPROM又はEEPROM等)及び結合ソケット、及びソフトウェアとデータとがリムーバブル・ストレージ・ユニット922からコンピュータ・システム900へ転送されるのを可能とする、他のリムーバブル・ストレージ・ユニット922及びインターフェース920を含んでいてもよい。
【００８３】
コンピュータ・システム900は、更に通信用インターフェース924を含んでいてもよい。通信用インターフェース924は、ソフトウェアとデータとがコンピュータ・システム900と外部デバイス間で転送されることを可能にする。通信用インターフェース924の例としては、例えば、モデム、ネットワーク・インターフェース(イーサネット・カード等)、コミュニケーション・ポート(例えば、シリアル又はパラレルポート等)、PCMCIAスロット及びカード等がある。通信用インターフェース924を経由して転送されたソフトウェア及びデータは、通信用インターフェース924で受信可能な電子信号、電磁気信号、光又は他の信号である信号928の形態をとることができる。信号928は、通信用パス(例えば、チャンネル)926によって通信用インターフェース924に供給される。チャンネル926は、信号928を伝達し、ワイヤ、ケーブル、光ファイバー、電話線、携帯電話リンク、及びRFリンク、並びに赤外線リンク、並びに他の通信チャネルを使用することで実行されてもよい。
【００８４】
本明細書において、用語「コンピュータ・プログラム・メディア」及び「コンピュータ使用可能メディア」は、一般に、リムーバブル・ストレージ・ドライブ914、ハードディスクドライブ912にインストールされたハードディスク、及び信号928といったメディアのことを指す。これらのコンピュータ・プログラム・プロダクトは、コンピュータ・システム900にソフトウェアを供給するための手段である。本発明は、そのようなコンピュータ・プログラム・プロダクトを含む。
【００８５】
コンピュータ・プログラム（計算機制御ロジックともいう)は、メインメモリ908及び／又は二次メモリ910に格納することができる。コンピュータ・プログラムも通信用インターフェース924を経由して受信することができる。ここに記載したように、そのようなコンピュータ・プログラムが実行されると、コンピュータ・システム900は、本発明の特徴を実行することができる。特に、そのコンピュータ・プログラムが実行されると、プロセッサ904が本発明の機能を発揮することができる。したがって、そのようなコンピュータ・プログラムは、コンピュータ・システム900の制御装置を表わす。本発明がソフトウェアを使用して実行される実施形態では、該ソフトウェアはコンピュータ・プログラム・プロダクトに格納され、リムーバブル・ストレージ・ドライブ914、ハードドライブ912又は通信用インターフェース924にロードされることができる。ここに記載したように、制御論理（ソフトウェア）は、プロセッサ904によって実行されると、プロセッサ904に、本明細書で述べたような本発明の機能を実行させる。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、例えば特定用途向け集積回路(ASICs)のようなハードウェア・コンポーネントを用いて、主としてハードウェア内で実行される。ここでに記載した機能を実行するためのハードウェア状態マシンの実行は、当業者に明白であろう。
【００８７】
また別の実施形態では、本発明は、ハードウェアとソフトウェアの両方を組み合わせて使用することにより実行される。
【００８８】
本発明のソフトウェア実施例としては、上述の方法がSPSS制御言語で実行されるが、これに限定されるものではなく、当業者に利用可能な、これに限られるものではないがC++プログラミング言語やその他のプログラムのような、他のプログラムによっても実行することが可能である。
【００８９】
図１０〜図１２は、本発明の他の実施形態のブロック図を示す。図１０を参照すると、患者1012によって、とりわけ、インスリン投与測定値及び測定血糖(「BG」)レベルを記録するために使用されるブドウ糖メーター1028を基本的に含むシステム1010のブロック図が示されている。ブドウ糖メーター1028によって得られたデータは、適切な通信リンク1014又はパーソナル・コンピュータ1040、PDA又は携帯電話のような処理ステーション、又はチップへデータモデム1032を経由して、又は適切なインターネット・ポータルを経由して、好ましくは転送される。例えば、格納されたデータは、ブドウ糖メーター1028内に格納されていてもよく、適切なインターフェース・ケーブルを経由して、パーソナル・コンピュータ1040へ直接ダウンロードされ、その後インターネットを経由して処理部へ送信されてもよい。例としては、パーソナル・コンピュータへデータをダウンロードすることができるインターフェース・ケーブルを含むIN TOUCHソフトウェアと互換性をもつLifeScan社のONE TOUCH表示システム又はメーターである。ブドウ糖メーター1028及び他の処理モジュール又はストレージ・モジュールは、単一のハウジング内に集積することも、又は別々に分割されたハウジング内に設けられることも可能であることは、理解されるべきである。
【００９０】
ブドウ糖メーターは産業界において一般的であり、BG獲得機構として機能するあらゆるデバイスを本質的に含んでいる。BGメーター、又は、取得の機構、デバイス、ツール又はシステムは、各テストのための血液サンプルの採血(例えばフィンガープリックによる)や、電気機械的方法によってグルコース濃度を測定する機器を用いたブドウ糖レベルの決定に向けられた様々な従来の方法を含んでいる。最近では、採血なしに血液検体の濃度を決定する様々な方法が開発されている。例えば、ヤングらに付与された米国特許第5,2 67,152（参照されることによりここに組み込まれる）は、近赤外線放射乱反射レーザー分光法を使用して、血糖濃度を測定する非侵入性の技術手法を示している。同様の近赤外分光デバイスが、ローゼンタール等に付与された米国特許第5,086,229号、及びロビンソン等に付与された米国特許第4,975,581号（参照されることによりここに組み込まれる）に示されている。
【００９１】
スタンレーに付与された米国特許第5,139,023号（参照されることによりここに組み込まれる）は、間質液と受信メディアとの間に確立する濃度勾配に沿ったブドウ糖の経皮移動を促進するための透過性促進剤（例えば胆汁塩）に依存する、経皮性の血糖監視装置を開示している。センブロウイッチに付与された米国特許第5,036,861号（参照されることによりここに組み込まれる）は、コリン作動性物質がエクリン腺からの汗分泌を刺激するために使用される、皮膚用パッチによって汗を収集する受動性ブドウ糖監視を開示している。同様の汗収集デバイスは、ショエンドロファーに付与された米国特許第5,076,273号及びシュローダーに付与された米国特許第5,140,985号（参照されることによりここに組み込まれる）に開示されている。
【００９２】
加えて、グリックフェルドに付与された米国特許第5,279,543号（参照されることによりここに組み込まれる）は、皮膚表面上のレセプタチャンバへ皮膚経由で物質を非侵入的にサンプリングするためのイオンフォトレシス使用について開示している。グリックフェルドは、血糖を監視するために、ブドウ糖仕様のバイオセンサー又はブドウ糖仕様の電極にこのサンプリング手順を結合することができることを教示している。更に、タマダの国際公開番号WO96/00110（参照されることによりここに組み込まれる）は、目標物質の経皮モニタリングのためのイオンフォトレシス装置を開示しており、ここで、イオンフォトレシスの電極は、収集リザーバーへ被検体を移動させるために使用され、また、バイオセンサーは、該リザーバー内の目標被検体を検知するために使用される。最後に、バーナーに付与された米国特許第6,144,869号（参照されることによりここに組み込まれる）は、現存する被検体の濃度測定のためのサンプリングシステムを開示している。
【００９３】
更になお、BGメーター又は取得機構は、留置カテーテル及び皮下組織流体サンプリングを含んでいてもよい。
【００９４】
コンピュータ又はPDA1040は、所定フロー・シーケンスに従って自己記録糖尿病患者データを処理し、分析し、及び解釈し、並びに適切なデータ解釈出力を生成するのに必要なソフトウェア及びハードウェアを含むことができる。コンピュータ1040によって、格納された患者データに対して実行されたデータ分析及び翻訳の結果は、パーソナル・コンピュータ940に組み合わされたプリンタによって生成された紙報告書の形態で表示されることができる。または、データ解釈処理の結果は、コンピュータ940に組み合わされたビデオ表示装置に直接表示されてもよい。更に該結果は、デジタル又はアナログ表示デバイスに表示されてもよい。好ましくは、該結果は、図７又は図８に示した特徴にしたがって表示されることができる。パーソナル・コンピュータ1040は、通信用ネットワーク1036を通じてデータをヘルスケア機関コンピュータ1038に送信することができる。該通信用ネットワーク1036を通じて送信された該データは、自己記録糖尿病患者データ又は該データの解釈処理の結果を含むことができる。
【００９５】
図１１は、好ましくは、患者による装置1110の携帯及び運搬を可能にする程度に十分に小型なハウジングを有する患者操作装置1110である糖尿病管理システムを有する他の実施形態に係るブロック図を示す。血糖試験紙（図示せず）を受け取るためのストリップ・ガイドは、ハウジング1116の表面に配置されている。該試験紙は、患者1112から血液サンプルを受け取る。該装置は、マイクロプロセッサ1122及びマイクロプロセッサ1122に接続されたメモリ1124を含むことができる。マイクロプロセッサ1122は、様々な演算を行い、また、上で詳述したように機能を制御するために、メモリ1124に格納されたコンピュータ・プログラムを実行するように構成されている。キーパッド1116は、標準キーパッド・デコーダ1126を通じてマイクロプロセッサ1122に接続されることができる。ディスプレイ1114は、ディスプレイ・ドライバ1130を通じてマイクロプロセッサ1122に接続することができる。ディスプレイ1114は、図７又は図８で示した特徴を表示することができる。ディスプレイ1114は、デジタル及び／又はアナログであってもよい。スピーカー1154及びクロック1156も、マイクロプロセッサ1122に接続することができる。スピーカー1154は、マイクロプロセッサ1122の制御のもと、将来起こりうる低血糖又は高血糖リスクを患者に警告するための可聴音を発する。クロック1156は、マイクロプロセッサ1122に現在の日付および時間を供給する。
【００９６】
メモリ1124は、マイクロプロセッサ1122が将来の血糖値、追加インシュリン投与量及び糖質サプリメントを演算するために用いられる患者1112の血糖値、インスリン投与量、インスリン種類、及びパラメータをも格納している。各血糖値及びインスリン投与量は、日付及び時間に対応させてメモリ1124に蓄積することができる。メモリ1124は、電気的に消去可能なリード・オンリ・メモリ（EEPROM）のような不揮発性メモリであることが好ましい。
【００９７】
装置1110は、更にマイクロプロセッサ1122に接続されたブドウ糖メーター1128を含んでいてもよい。ブドウ糖メーター1128は、血糖試験紙上に受け取られた血液サンプルを測定し、及び血液サンプルの測定から血糖値を出すように設計されている。既述の通り、そのようなブドウ糖メーターは、当技術分野においてよく知られている。ブドウ糖メーター1128は、マイクロプロセッサ1122に直接出力されるデジタル値を発信するタイプであることが好ましい。あるいは、ブドウ糖メーター1128は、アナログ値を発信するタイプであってもよい。この他の実施形態において、ブドウ糖メーター1128は、アナログ/デジタル変換器（図示せず)を通じてマイクロプロセッサ1122に接続される。
【００９８】
装置1110は、マイクロプロセッサ1122に接続される、入出力ポート1134、好ましくはシリアルポートを更に備えることができる。ポート1134は、インターフェース、好ましくは標準のRS232インターフェースによってモデム1132に接続することができる。モデム1132は、通信用ネットワーク1136を通じて装置1110とパーソナル・コンピュータ1140と又はヘルスケア機関コンピュータ1138との間の通信回線リンクを確立するためのものである。接続コードを通じて電子機器を接続するための特定技術は、当技術分野においてよく知られている。その他の例としては、「ブルートゥース」技術通信がある。
【００９９】
あるいは、図１２は、患者操作装置1210であり、図１１に示す装置と同様に、患者による装置1210の携帯及び運搬を可能にする程度に小型なハウジングを有する糖尿病管理システムを有するその他の実施形態のブロック図を示す。例えば、分離している又は着脱可能なブドウ糖メーター、又はBG取得の機構／モジュール1228。本出願で開示したアルゴリズムを直接計算でき、及び、他の何れにもデータを送信せずに患者へ結果を表示することができる自己監視装置が既にある。そのようなデバイスの例としては、カルフォルニア州ミルピタスにあるLifescan社製ULTRA SMART、及びカルフォルニア州アラマダにあるTherasense社製FREESTYLE TRACKERがある。
【０１００】
したがって、本明細書で述べた実施形態は、図９〜図１２に、及び／又は、参照されることによりここに組み込まれるウッドに付与された米国特許5,851,186号に記載されているように、どのような遠隔の地にあるプロセッサ又はコンピュータにもアクセス可能な評価、見積り及び情報を作成して、インターネットのようなデータ通信ネットワーク上で実行することができる。あるいは、遠隔地に位置する患者は、主要ヘルスケア機関若しくは建物、又は他の遠隔地へBGデータを送信してもよい。
【０１０１】
図９〜図１２で議論したいかなるコンポーネント／モジュールも、一又はそれ以上のハウジング内に一体的に含まれてもよいし、分離されていてもよいし及び／又は異なるハウジングの中に重複されていてもよいことは、理解されるべきである。
【０１０２】
図９〜図１２で示したいかなるコンポーネント／モジュールも、他のいかなるコンポーネント／モジュールと直接又は間接通信してもよいことは、理解されるべきである。
【０１０３】
要約すると、本発明の様々な実施形態は、糖尿病を患う個人の血糖コントロールに係る最も重要なコンポーネント：血糖変動性の評価のための、コンピュータ化された（又はコンピュータ化されていない）方法及びシステムを提案する。該方法は、決められた手順によるSMBGデータのみを用いつつ、とりわけ、平均日常リスク範囲を提供する。
【０１０４】
本発明の様々な実施形態である方法、システムおよびコンピュータ・プログラム・プロダクトは、以下の優位性を提供するが、それに制限されるものではない。第一に、本発明の様々な実施形態は、極端なBGばらつきの範囲を評価し、リスクを予測できるインテリジェントデータ解釈構成部材を導入することにより、既存のSMBGデバイスを強化する。これらは更に、同一の特性によって将来のSMBGデバイスを可能とする。
【０１０５】
追加の優位性として、本発明の様々な実施形態は、糖尿病管理の補助を目的とした携帯デバイス（例えばPDAｓ）を強化する。
【０１０６】
更に別の優位性として、本発明の様々な実施形態は、SMBGデータを回収するソフトフェアを強化する。該ソフトウェアは、患者の個人コンピュータ上にあってもよく、インターネット・ポータルを経由して用いられるものでもよい。
【０１０７】
更に、他の優位性として、本発明の様々な実施形態は、糖尿病に対する様々な治療（例えばインスリン又はプラムリンタイド（pramlintide）及びエキセナチド（exenatide）といった変動低減剤）に係る有効性を評価してもよい。
【０１０８】
また更に、本発明の様々な実施形態は、新しいインスリン運搬デバイス（例えばインスリンポンプ）、又は将来的にクローズドループの糖尿病コントロールシステムに係る有効性を評価してもよい。
【０１０９】
また更に、ADRRは、我々の過去の研究に基づいて得られた記録SMBGデータを用いて開発された。その後、この尺度は、LifeScan社によって独立に収集された多くのデータセットと共に検証され、これは初期解析を確認した。したがって、ADRRは、正確にテストされ、検証されたと評価できる。先に導入された尺度であるLBGI及びHGBIは、新しいデータによって同様に再検証された。ADRR、LBGI及びHBGIの予測値と、他のブドウ糖変動性の尺度とを比較した結果、このように結論付けることができる：
１）ADRRは、ブドウ糖変動性についての最も優れた総合尺度である；
２）ADRRは、様々な計画対象期間に亘る、将来の極端な低血糖及び高血糖の事象の両方について予兆となり、それらの分散の50％近くを占める；
３）低血糖及び高血糖の範囲に分かれて、LBGI及びHBGIは、最も優れた変動性尺度の中で堅実である。LBGI及びHBGIが相互補完的となるように設計されているため、LBGI及びHBGIの組み合わせは、総合ブドウ糖変動の表現として、表４Ａ、４Ｂ及び４Ｃに示す他の手法の組み合わせよりも優れている；
４）ADRRは、LBGI及びHBGIの組み合わせ同様、平均血糖から独立性を有して極端なブドウ糖変動の予測性に対する貢献を有している。実際、将来の極度な発症に対する主要な責任は、平均血糖ではなく、ブドウ糖変動性によって運ばれる。
【０１１０】
以下の参考文献及び出願（及びこの文献を通して列記されたもの）は、参照されることにより、それらの全体がここに組み込まれる。
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５０． Kovatchev BP & Cox DJ (2003).  Method, system, and computer program product for processing of self-monitoring blood glucose (SMBG) data to enhance diabetic self-management, PCT/US2003/25053; World Intellectual Property Organization, No. WO 2004/015539, and corresponding U.S. Application No. 10/524,094.
５１． Malmberg K, Ryden L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein K, Efendic S,Fisher M, Hamsten A, Herlitz J, Hildebrandt P, MacLeod K, Laakso M, Torp-Pedersen C, Waldenstrom A for the DIGAMI (2005). Eur Heart J 26: 650-661.
５２． Quagliaro L, Piconi L, Assalone R, Martinelli L, Motz E, Ceriello A. Diabetes 52: 2795-2804, 2003.
５３． Rattigan S, Clark MG, Barrett EJ. Diabetes, 48: 564-569, 1999.
５４． Reichard P, Phil M. Diabetes, 43: 313-317, 1994
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５６． Santiago JV. Lessons from the Diabetes Control and Complications Trial, Diabetes, 42:1549-1554, 1993.
５７． Schlichtkrull J, Munck O, Jersild M. Acta Med Scand 177: 95-102, 1965
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６９． Wolever TMS, Palmason C, Chiasson J et al. Diabetes Care (1998) 21; 336-340.
【０１１１】
以下の刊行物も、参照されることにより、それらの全体がここに組み込まれる。
１． Kovatchev BP, Cox DJ, Gonder-Frederick LA and WL Clarke (1997). Symmetization of the Blood Glucose Measurement Scale and Its Applications, Diabetes Care. 20. 1655-1658.
２． Kovatchev BP, Cox DJ, Gonder-Frederick LA Young-Hyman D, Schlundt D and WL Clarke (1998). Assessment of Risk for Severe Hypoglycemia Among Adults with IDDM: Validation of the Low Blood Glucose Index, Diabetes Care. 21: 1870-1875.
３． Kovatchev BP, Straume M, Cox DJ, Farhi LS (2001) Risk Analysis of Blood Glucose Data: A Quantitative Approach to Optimizing the Control of Insulin Dependent Diabetes. J of Theoretical Medicine, 3: 1-10.
４． Kovatchev BP, Cox DJ, Gonder-Frederick LA and WL Clarke (2002). Methods for quantifying self-monitoring blood glucose profiles exemplified by an examination of blood glucose patterns in patients with Type 1 and Type 2 Diabetes. Diabetes Technology and Therapeutics. 4 (3): 295-303.
５． Kovatchev BP, Cox DJ, Kumar A, Gonder-Frederick LA, Clarke WL (2003). Algorithmic Evaluation of Metabolic Control and Risk of Severe Hypoglycemia in Type 1 and Type 2 Diabetes Using Self-Monitoring Blood Glucose (SMBG) Data. Diabetes Technology and Therapeutics, 5 (5): 817-828.
【０１１２】
要約すると、グルコシル化ヘモグロビン（HbA1C）は、２３年前に導入され、長期的な糖尿病合併症に関連付けられ、１型及び２型の真性糖尿病（T1DM、T2DM）の両方に対して最高基準として確証された糖尿病における平均血糖コントロールの古典的マーカーである。しかしながら、HbA1Cは、平均血糖の尺度であり、血糖（BG）ばらつきの規模及び変動に対して鈍感である。しかしながら、近年の研究は、特にBGスケールの下端における低血糖事例を低減すること、及びBGスケールの上端における心血管疾患や行動合併症に対するリスクを軽減することに関連して、BG変動性を管理することの重要性を示した。したがって、BG変動性に関する正確なフィードバックが提供されれば、患者の自己治療の実施が改良され、深刻な糖尿病関連合併症のリスクが低減されるであろう。
【０１１３】
本発明の様々な実施形態は、習慣的な一時的な自己監視BG（SMBG）データに基づいてBG変動性を定量化する新しいシステム及び方法を備える。該方法は、過去に我々が開発したBGデータのリスク解析理論を、それだけに限定されるものではないが基本とし、ブドウ糖のばらつきに係る平均日常リスク範囲（ADRR）という新しい尺度の計算を含む。糖尿病を持つ300人超の人々の調査で、BG変動性の評価、及び将来の重度の低血糖及び高血糖の事象の予測性において、ADRRは、他の公知手法（BG標準偏差、低−高血糖事象数、M値、MAGE、信頼性指標など）よりも優れていることが判明した。他の全ての公知手法とは対照的に、ADRRは、高血糖及び低血糖の両方に（設計により、及びデータによって証明されたように）等しく敏感である。
【０１１４】
したがって、ADRRは、糖尿病におけるブドウ糖変動性についての、最も効果的な現時点で利用可能な尺度であり、かつ、低血糖及び高血糖へのずれの両方に対して等しく敏感な唯一の利用可能な尺度である。
【０１１５】
血糖自己監視デバイスは、糖尿病における近年の標準的な観察的実務であり、患者が自らの血糖コントロールの維持を可能とするメインフィードバックとして機能する、習慣的なSMBGデータを供給する。本発明の様々な実施形態は、それだけに限定されるものではないが、次に述べる典型的なSMBG関連の適用を有する。
・糖尿病コントロールの最も重要なパラメータの一つ、習慣的な自己監視（SMBG）データに基づく実地試験によるブドウ糖変動性、に係る正確な評価の提供；
・急性低血糖事象及び慢性心血管合併症といった変動性に関連した糖尿病合併症の予測；
・糖尿病におけるブドウ糖変動性を低減する投薬（カルフォルニア州サンディエゴにあるエミリン・ファーマスーティカル社製のプラムリンチド（pramlintide）といった）の有効性評価に対する尺度として機能；
・ブドウ糖変動性の低減を目的としたインスリン療法の有効性評価に対する尺度として機能。
【０１１６】
これらの既存尺度に対する、平均日常リスク範囲のいくつかの優位性は、それだけに限定されるものではないが、以下がある：(i)低血糖及び高血糖の変動性に対する等敏感性；（ii）将来の重症の低血糖又は高血糖の事象を予測する良性能性；及び（iii）ブドウ糖ばらつきのリスク・スペース解釈に基づくADRR評価の、臨床関連リスク感知力。
【０１１７】
本方法、システム及びコンピュータ・プログラム・プロダクトの実施形態に係る様々な態様が、参照されることによりここに組み込まれ、かつ、その譲受人と共に共有される以下の米国特許出願、米国特許、及びPCT国際特許出願に開示された方法、システム、コンピュータ・プログラム・プロダクトと共に実行できることは、理解されるべきである：
2005年4月21日付け出願に係る「血糖測定センサ／デバイスの精度評価をするための方法、装置及びコンピュータ・プログラム・プロダクト」と題する国際出願第PCT/US2005/013792号；
2006年10月18日付け出願に係る「血糖測定センサ／デバイスの精度評価をするための方法、装置及びコンピュータ・プログラム・プロダクト」と題する米国特許出願第11/578,831号；
2001年3月29日付け出願に係る「自己監視データに基づく糖尿病の血糖コントロール評価をするための方法、装置及びコンピュータ・プログラム・プロダクト」と題する国際出願第PCT/US01/09884号；
2006年4月11日付け発行に係る「自己監視データに基づく糖尿病の血糖コントロール評価をするための方法、装置及びコンピュータ・プログラム・プロダクト」と題する米国特許第7,036,425号；
2003年8月8日付け出願に係る「糖尿自己管理を強化する自己監視血糖データ（SMBG）の処理をするための方法、装置及びコンピュータ・プログラム・プロダクト」と題する国際出願第PCT/US2003/025053号；
2005年2月9日付け出願に係る「自己監視血糖の管理及び処理」と題する米国特許出願第10/524,094号；
2005年12月19日付け出願に係る「自己監視データに基づく糖尿病の血糖コントロール評価をするための方法、装置及びコンピュータ・プログラム・プロダクト」と題する米国特許出願第11/305,946号；及び
2006年8月29日付け出願に係る「連続的ブドウ糖センサの制度評価方法及び同方法を用いる連続的ブドウ糖センサ」と題する国際出願第PCT/US06/033724号。
【０１１８】
ここで、本発明に係る方法、システム、コンピュータ・プログラム・プロダクトの様々な態様を、選択結果と検証を提供する以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は本発明の開示を目的としてのみ提供され、これらの実施例に限定して解釈されるべきではなく、むしろ、ここで提供される教示の結果として明らかとなるあらゆる及び全ての変形例を包含するように解釈されるべきである。
【実施例１】
【０１１９】
実施例Ａ
制御不能なブドウ糖結果とのブドウ糖変動性尺度の関係
【０１２０】
背景：ブドウ糖変動は、糖尿病における合併症への重大な寄与因子だということについて証拠が蓄積されている。加えて、HbA1cを最適に低減するためにブドウ糖変動は最小化されなければならない。したがって、ブドウ糖変動の管理及び低減に使用できるブドウ糖変動性の尺度を決定する要求がある。
【０１２１】
方法：335名の患者の大量データセットからの、長期の時間記録された自己監視血糖（SMBG）データの、１ヶ月のサンプルを用いて、臨床実務で用いられ、また、文献に記載されている、標準偏差（SD）、範囲、血糖変動の平均変動幅（MAGE）、M値、および信頼性指標を含む異なる尺度が、計算され、かつ、翌月の患者SMBG結果において血糖結果が制御外（ブドウ糖＜70mg/dl又はブドウ糖＞180mg/dl）となった頻度と関連付けられた。様々なHbA1c群に対するSD及び平均グループも考案され、血糖結果が制御外となった頻度との関連付けがされた。そして、バージニア大学で開発された、いわゆる平均日常リスク範囲（ADRR）という新しい変動性尺度もまた評価された。変動性手法は、関連性の力を確認するために、制御外血糖結果と、制御外血糖結果カテゴリのクロステーブルと、カイ二乗解析と相関付けられた。
【０１２２】
結果：SD及び平均グループは、全HbA1c範囲に渡り、制御外血糖結果との明確な予測可能性を示さなかったが、HbA1cのサブ・グループでは制御外血糖結果の頻度と良好な関係を示した。変動性の単一尺度として、ADRRは、テストされたその他の変動性尺度に比べ、翌月の制御外結果と良好な関係を示した。
【０１２３】
結論：図１３に示すように、ADRRは、広範な患者のデータベースにおいて、翌一月の制御外血糖測定値と強い相関を示す。
【実施例２】
【０１２４】
実施例Ｂ
インテリジェント・ブドウ糖メーターのアルゴリズム設計
第四段階のデータファイルの詳細及び暫定結果
イントロダクション：
第四段階のデータ収集は、研究責任者をボリス・コバチェフ（Boris Kovatchev）とする大がかりな米国国立衛生研究所助成研究（NIH-funded study）NIDDK R01 DK51562号、「IDDMの生物学的挙動及び制御」の継続、特に、高インスリン血症正常血糖クランプと、これに続く、目標基準40mg/dlの低血糖への低下の期間中に、T1DMの成人の代謝パラメータを調査した病院検査室研究（HIC#10714）からのデータの継続であった。本研究では、T1DMの39人に対する代謝要求及び逆調整データが収集された。各人の個人代謝要求（IMD）の計算には、運動及び低血糖といった非定常状態を考慮するためにBKによって修正された古典的なデフロンゾ（DeFronzo）のクランプ方程式を用いた。逆調整の応答は、ベースラインにおける、またその後、低血糖への低下中における１０分ごとにおけるエピネフリンレベルの直接計測によって評価された。
【０１２５】
さらに、病院検査室研究に先駆けて、患者のほとんどは、LifeScan社のOne Touch Ultra metersによって２月超のSMBGデータを収集した。我々は、この初期データセットをベースラインSMBGと称する。
【０１２６】
第四段階の間、NIH研究に係る３０人の患者は、糖質摂取量、インスリン投与量及び身体的活動に関する記録データ同様、Lifescan社のOne Touch Ultra metersを用いて１日当たり４〜５個のデータを収集するために二週間の追跡調査に再登録された。
【０１２７】
平均BG、標準偏差、低及び高BG指標（LBGI、HBGI）、及び、新たな変動性指標−平均日常リスク範囲（ADRR）、を含む数多くのSMBG特性が、以下に特定するように、ベースライン及び追跡調査のデータから計算された。
【０１２８】
NIH R01 DK51562号によって収集された最初のデータセットは、以下の結果を導出するために人口統計学的データ及び２週間の追跡調査研究のデータと合併された。記述統計学的及び予備的な相関関係を以下に示す。これらの予備的な解析は以下の事項を証明した：
（１）ベースラインと追跡調査の評価との間の経過時間が１年超であるとしても、SMBG由来のパラメータであるLBGI、HBGI及びADRRは、ほとんどの対象者にとって、時間に対して信頼性がある；
（２）SMBG由来のパラメータ、特にADRRは、病院内で評価された代謝要求（IMD）及び逆調整応答（Epi）を良好に予測する：正常血糖期間における、ベースラインADRRと対象者のIMD（mg/kg/minuteにおける）との間の相関は、0.59、p=0.002であった；低血糖が引き起こされている期間における、ADRRのピーク・エピネフリン・リリースに対する相関関係は-0.52、p=0.008であった。このように、対象者の自然な環境において測定される、増加したブドウ糖変動性は、病院検査室研究で測定される、増加したブドウ糖接種及び減少した逆調整応答との両方と関連している。この結果は、ボーラス計算機を生成するために、第四段階の全ての目的の観点から、とても重要である：ADRRは、「最高基準」の実験室評価によって測定されたのと同様に、インスリン感受性及び逆調整能力の両方についての現場での相関として使えることになる。ブドウ糖変動性の他の何れの尺度も、これらの病院パラメータとの、統計的な重要な関係を十分に達成することができず、このことが、リスク・スペースにおけるBG変動性の測定の重要性、及びADRRの優位性を強調する。
（３）SMBGと、ボーラス計算機を設計するために更に調査されることになる追跡調査データにおける糖質／インスリン（carb/insulin）パラメータとの間には、重要な関係が存在する：
【０１２９】
データファイルの詳細：
ID    対象ID番号、研究及びデータファイルを横断して対象を特定する；
人口統計学的特徴−ファイルDEMO.XLS：
【０１３０】
【表７】
2009523230.tif 000034
【０１３１】
NIHベースラインSMBGデータ−ファイルNIH FIELD.XLS（N＝25の対象に使用可能なデータ）：
MBG0            ベースライン時平均BG
SBG0            ベースライン時標準偏差
NC0             ２月間のベースライン観察における＃SMBG測定値
LBGI0           ベースラインLBGI
HBGI0           ベースラインHBGI
N39_0           ２月間のベースライン観察における＃SMBG測定値≦39mg/dl
ADRR0           ベースラインADRR
【０１３２】
【表８】
2009523230.tif 000035
【０１３３】
NIH病院検査室研究データ−ファイルNIH HOSP.XLS（N＝25の対象に使用可能なデータ）：
IMDBASE         安定状態の正常血糖におけるIMD
INDEX           正常血糖における運動におけるIMD
EPIBASE         正常血糖におけるエピネフリン
EPIMAX          低血糖における最大エピネフリン−（Epiが時に100pg/lとなることは                  、逆調整応答のマーカーと考えられる）
BGNADIR         低血糖におけるBGの底
【０１３４】
【表９】
2009523230.tif 000036
【０１３５】
第四段階SMBGデータ−メーター入力のレベルでのデータはファイルPHASE4.XLSにある（12,121入力を含む）。本データセットは、以下のように、対象ID、日、時間によって構成される：
Day             メーター入力の日
Hour            メーター入力の時間
BG              その日時で測定された場合は血糖測定値を表す。測定がされていない                  場合は空欄のままである。
Carb            その日時で対象により消費された糖質の測定値を表す。
Basal           対象がインスリンポンプを使用している場合（30の対象中、N=22）、                  Baselは、その測定日時にどの程度の量のインスリンが投与されてい                  たかを表す。対象がインスリン投与を受けていない場合は、全ての値                  がゼロとされる。
Bolus           対象がインスリンポンプを装着している場合、Bolusは記録されたイ                  ンスリン補正である。対象がポンプを装着していない場合は、インス                  リン注射を表す。
MildEx          対象が穏やかに運動した分数
ModEx           対象が適度に運動した分数
HardEx          対象が激しく運動した分数
ADRR            その日の変動性指標値。23時にのみ示される。最大HBGI及び最小LBGI                  の総和を表す。
HBGI            現在のBG測定値に基づく計算による対象のリスクHI値
LBGI            現在のBG測定値に基づく計算による対象のリスクLO値
【０１３６】
第四段階データ−人間のレベルでのデータはファイルPHASE4.XLSにある。
ADRR            追加調査のADRR
LBGI            追加調査のLBGI
HBGI            追加調査のHBGI
MBG             追加調査の平均BG
SBG             追加調査のBG標準偏差
NC              追加調査時の＃SMBG測定値
CARB            平均糖質
TOTINS          平均総インスリン
TOTINS1         キログラム重当たりの平均総インスリン
BASEL           平均basalインスリン（ポンプ装着者、N＝22）
BASEL1          キログラム重当たりの平均basalインスリン
BOLUS           平均bolus（ポンプ装着者、N＝22）
BOLUS1          キログラム重当たりの平均bolus
【０１３７】
【表１０】
2009523230.tif 000037
【０１３８】
暫定結果：
（１）SMBGに基づく尺度の、ベースライン対追加調査の信頼性は、以下の相関関係により確証されるように高い（全ての相関が0.6超）：
【０１３９】
【表１１】
2009523230.tif 000038
【０１４０】
（２）ADRRは、病院において評価される代謝要求（IMD）及び逆調整応答（Epi）を良好に予想する。
【０１４１】
【表１２】
2009523230.tif 000039
【０１４２】
このように、対象者の自然な環境において測定される、増加したブドウ糖変動性は、病院検査室研究で測定される、増加したブドウ糖の理解及び減少した逆調整応答との両方に関連しており、ボーラス計算機の開発の基礎をなす結果である。ブドウ糖変動性の他の何れの尺度も、これらの病院パラメータとの、統計的な重要な関係を十分に達成することができず、このことが、リスク・スペースにおけるBG変動性の測定の重要性を強調する。
【０１４３】
（３）SMBG及び糖質／インスリンパラメータ間の以下の予備的相関は、平均BG及びLBGIと、インスリンボーラスとの間、及びADRRと、ボーラス計算機を設計すために更に調査されるであろうインスリンBASEL率との間に所定の従属性があることを示す：
【０１４４】
【表１３】
2009523230.tif 000040
【実施例３】
【０１４５】
実施例Ｃ
現場のグルコース変動性指数は、インスリン感受性及び低血糖逆調整の実験室尺度と関連する
【０１４６】
背景及び目的：最近の研究は、血糖（BG）変動が糖尿病合併症の主要決定因子であるという発想を徐々に支持している；したがって、HbA１ｃと共に、BG変動が１型及び２型（T1DM、T2DM）における血糖コントロールの主要なマーカーとなりつつある。しかしながら、ブドウ糖変動の定量化は、分かりやすくなかった−標準偏差、M値等の従来の変動性尺度は、ほとんど高血糖変動に依存するように見え、低血糖BGのばらつきを無視しており、T1DMの低血糖関係特性に敏感ではない。
【０１４７】
本研究は、習慣的な自己監視BG（SMBG）データから計算される新しい変動性尺度、低血糖及び高血糖の変動性に等しく敏感な平均日常リスク範囲（ADRR）、を紹介すると共に、T1DMにおける血糖動態に係る実験室パラメータに対する、それの関係を調査する。
【０１４８】
題材及び方法：T1DMの２５人の大人、平均年齢＝42.5±12歳、糖尿病継続期間21.6±9.4年、HbA１ｃ＝7.4±0.8、１６人の男性、が２月間、４〜５回／日で、習慣的なSMBGを実施した。ADRRは、各SMBG測定値の値と時間とを考慮して、習慣的なSMBGデータから計算された。BGのSD及びM値も同様に計算された。対象はその後入院し、対象のBGは一晩中〜6mmol/lに制御された。高血糖クランプ（1mU/kg/minute）は、朝から開始され、〜5.5mmol/lの２時間正常血糖に始まり、１時間をかけた、目標レベルを2.2mol/lとする低血糖化が続けられる。BGは５分間ごとに採取され（YSI）、エピネフリンは、正常血糖の間に２回、低血糖化の間は１０分間ごとに採取された。正常血糖の間のブドウ糖摂取は、インスリン感受性のマーカーとしてmg/kg/min単位で計算された。
【０１４９】
結果：現場SMBGデータの範囲内で、ADRRは、重症の低血糖（BG≦2.2mmol/l）及び高血糖（BG＞22.2mmol/l）の発症に対してほぼ等しい相関をもち、それぞれr＝0.42、r＝0.51の相関、p＜0.05であった。対照的に、BGのSD及びM値は、低血糖事象と全く相関がなく、高血糖事象とはそれぞれr＝0.63、r＝0.54であり、これらの手法は原理的に高血糖変動に関連するという既述の観察を確証した。
【０１５０】
SMBGから計算されたADRRは、その後の病院実験室結果を高度に予測していた：正常血糖の間における対象のブドウ糖摂取との相関は0.59；低血糖となった間のピークエピネフリン（の対数）との相関は-0.59、p＝0.002であり、ADRRはインスリン感受性及び逆調整の程度の両方に等しく関連していることを示した。他のいかなるブドウ糖変動性尺度もこれらの病院パラメータと重要関係を達成しなかった。
【０１５１】
結論：習慣的な、時間記録がされたSMBGデータに基づいて演算され、低血糖及び高血糖に対して等しく敏感になるように特に設計された、ADRRという新たな現場ブドウ糖変動性尺度は、テストされた他のいかなる変動性尺度よりも、ブドウ糖摂取の増加及びカウンターレギュレーション応答の減少に緊密に関係した。現場のブドウ糖変動性の能動的な低下が、ADRRによって測定されたのと同様に、T1DMにおける逆調整応答及びインスリン感受性を改良するかどうかは、更なる研究により明らかになるだろう。
【０１５２】
要約すると、本発明は、特徴的な実施形態について述べてきたが、多くの改良、変形、選択、置換及び均等が当業者に明らかとなるだろう。本発明は本発明書で述べた特徴的な実施形態の範囲内にのみ限定されるべきではない。つまり、本明細書で述べた内容に加え、本発明の様々な改良が上記の記述及び添付図面に基づいて当業者に明らかとなるだろう。したがって、本発明は全ての改良、均等を含んだ添付請求項の精神及び範囲内にあるとみなされるべきである。
【０１５３】
更に、他の実施形態は、当業者が上述の詳細な記載及び特定の典型的な実施形態の図面を読むことにより容易に明らかとなるであろう。数多くの変形、改良及び追加実施形態が可能であると理解されるべきであり、また、したがって、これら全ての変形、改良及び実施形態は本出願の精神及び範囲内にあると考えられるべきである。例えば、本願のいかなる部分の内容（例えば、標題、分野、背景、要約、要約書、図面等）、本明細書で優先権の主張をしている出願に係るいかなる特定の記述又は図示されたアクティビティ又は要素、いかなる特定のアクティビティのシーケンス、又はこれらの要素のいかなる特定の相互関係に関わらず、それと異なる旨が明示されていない限り、本明細書のいかなる請求項に対する限定要求はされるものはない。更に、いかなるアクティビティは繰り返すことができ、複数の実体で実行することができ、いかなる要素も複写することができる。更に、いかなるアクティビティ又は要素も除外することができ、アクティビティシーケンスを変更することができ、及び又は要素の相互関係を変更することができる。それと異なる旨が明示さていない限り、いかなる特定の記述又は図示されたアクティビティ又は要素、いかなる特定のシーケンス又はこれらのアクティビティ、いかなる特定のサイズ、速度、資料、次元又は度数、又はこれらの要素のいかなる特定の相互関係に対して要求されるものはない。したがって、本明細書の記述及び図面は、当然に図示するものであって、限定的なものでないと理解されなければならない。更に、本明細書にいかなる数字又は範囲が記載されていようとも、明確にそうでないと言及しない場合は、その数値又は範囲はおおよそものである。本明細書にいかなる範囲が記載されたとしても、明確にそうでないと言及されていない限り、その数値範囲は、その範囲内の全ての値及びその範囲の周辺の全ての範囲を含む。本明細書で参照することによって組み込まれたいかなる資料の情報（例えば、米国／外国特許、米国／外国出願、書籍、論文等）は、参照とする範囲のみ組み込まれ、これらの情報と、本明細書で既述したその他の記述との間に矛盾は存在しない。本明細書のいかなる請求項を無効にするか、それに対する優先権を求めるなどの矛盾を含め、このような矛盾の場合、参照資料によってこのように組み込まれたこのような矛盾する情報は、特に参照により本明細書に組み込まれない。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】糖尿病を患う人のSMBG測定値の典型分布に関するグラフ表示。
【図２】図１から変換したBG測定値の分布に関するグラフ表示。
【図３】BGリスク関数−BGリスク・スケール（リスク・スペース）を定義する基礎、に関するグラフ表示。
【図４】ADRRの分類により予測される極度な低血糖及び高血糖事象の３月間に関するグラフ表示。
【図５】LBGIの分類により予測される極度な低血糖及び高血糖事象の３月間に関するグラフ表示。
【図６】HBGIの分類により予測される極度な低血糖及び高血糖事象の３月間に関するグラフ表示。
【図７】正確に同一の平均血糖（共にHbA1c＝8.0）を有した２人の対象のADRRによって図示される、ADRR及びその分類に基づく表示（変動性ゲージ、バージョン１）の略図。
【図８】低血糖及び高血糖の分離リスク値を表示するLBGI及びHBGI並びにこれらの分類に基づき、及び正確に同一の平均血糖（両者のHbA1c＝8.0）を有する二人の対象のADRRによって図示される表示（変動性ゲージ、バージョン２）の略図。
【図９】本発明の実施形態を実行するためのコンピュータ・システムの機能ブロック図。
【図１０】プロセッサ、通信用リンク、及びシステムに関連する本発明の他の変形の実施形態の略ブロック図。
【図１１】プロセッサ、通信用リンク、及びシステムに関連する本発明のまた別の他の変形の実施形態の略ブロック図。
【図１２】プロセッサ、通信用リンク、及びシステムに関連する本発明の第三の他の変形の実施形態の略ブロック図。
【図１３】ADRRと翌月の制御不能なブドウ糖結果との関係のグラフ表示。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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