(57)【要約】  本発明は、ある種の栄養組成物を、０〜３６カ月の月齢の乳幼児に与えることにより、後年での肥満を防止する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満防止のために３６カ月未満の月齢の非肥満乳幼児に与えるための栄養組成物を製造するための、脂質、タンパク質及び消化性炭水化物の各成分を含む組成物の使用であって、該脂質成分が、
（ｉ）リノール酸（ＬＡ）及びαリノレン酸（ＡＬＡ）を、ＬＡ／ＡＬＡ重量比２〜７の間で、
（ｉｉ）全脂肪酸に対して１５重量％未満のＬＡと、
（ｉｉｉ）全脂肪酸に対して少なくとも１重量％のＡＬＡと
を含み、該組成物が、
（ａ）全脂肪に対して０．５〜２０重量％のリン脂質と、
（ｂ）全脂肪に対して０．５〜２０重量％のスフィンゴ脂質と、
（ｃ）全脂肪に対して０．００５〜１０重量％のコレステロールと、
（ｄ）該組成物の乾燥重量に対して０．０３５〜１重量％のコリン及び該組成物の乾燥重量に対して０．００１〜０．１重量％のウリジンと
からなる群から選択される少なくとも１種をさらに含む上記組成物の上記使用。
【請求項２】
前記組成物が、コリンと、ウリジン源及びリン脂質とを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ウリジン源がウリジン一リン酸である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
後年での肥満の発症を防止するため、及び／又は前記乳幼児が３６カ月を超える年齢に達したときに肥満が発症することを防止するための、請求項１から３までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記組成物が、
（ｉ）全脂肪酸に対して３〜５０重量％の中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、並びに／又は
（ｉｉ）ｎ−６長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣ−ＰＵＦＡ）及びｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡを１．５未満の重量比で、全脂肪酸に対して０．０２〜０．８重量％のｎ−６ＬＣ−ＰＵＦＡと、全脂肪酸に対して少なくとも０．２重量％のｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡと
をさらに含む、請求項１から４までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記脂質成分が全カロリーの３５〜５５％を付与し、タンパク質成分が全カロリーの５〜１５％を付与し、及び消化性炭水化物成分が全カロリーの３０〜６０％を付与する、請求項１から５までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記組成物が６０〜９０ｋｃａｌ／１００ｍｌを付与する、請求項１から６までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記ヒトが１２歳を超える年齢に達したときに肥満が発症することを防止するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記栄養組成物が、１２カ月未満の月齢の乳幼児に与えられる、請求項１から８までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記組成物が、組成物の乾燥重量に対して少なくとも０．５重量％の、少なくとも１種の可溶性、非消化性オリゴ糖をさらに含む、請求項１から９までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物が、フルクトオリゴ糖（イヌリンなど）、ガラクトオリゴ糖（トランスガラクトオリゴ糖など）、グルコオリゴ糖（ゲンチオオリゴ糖、ニゲロオリゴ糖、及びシクロデキストリンオリゴ糖など）、アラビノオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、キシロオリゴ糖、フコオリゴ糖、アラビノガラクトオリゴ糖、グルコマンノオリゴ糖、ガラクトマンノオリゴ糖、オリゴ糖を含むシアル酸及びウロン酸オリゴ糖からなる群から選択される少なくとも１種の可溶性、非消化性オリゴ糖を、少なくとも０．５重量％含む、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記組成物がガラクトオリゴ糖を含む、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物がフルクトオリゴ糖をさらに含む、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記組成物が、組成物の乾燥重量に対して少なくとも０．３重量％のカルシウムを含む、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
３６カ月未満の月齢の乳幼児に与えるための前記栄養組成物が、後年での循環器疾患、アテローム性動脈硬化症及び／又は血液中の高コレステロール値の防止のためである、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
脂質、タンパク質、消化性炭水化物及びコレステロールを含む組成物の使用であって、後年での循環器疾患、アテローム性動脈硬化症及び／又は血液中の高コレステロール値の防止のために、３６カ月未満の月齢の乳幼児に与えるための栄養組成物を製造するための上記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３歳未満の年齢の非肥満の乳幼児に、特定の栄養組成物を与えることにより、後年での肥満を防止することに関する。
【背景技術】
【０００２】
母乳で育てることは、乳幼児に栄養を与える好ましい方法である。しかしながら、母乳で育てることが不可能又は望ましくないという状況がある。このような場合、乳幼児用調合乳は良い代替物である。現代の乳幼児用調合乳の組成物は、成長及び発達の早い乳幼児の特別な栄養所要量の多くを満たすように適合している。
【０００３】
今もなお乳幼児用調合乳の構成に対して改善の余地があると思われる。例えば、乳児用調合乳の成分が後年での肥満に与える影響についてはあまり知られていない。本発明は、そのような将来の健康に関する。
【０００４】
ＷＯ２００５０６３０５０は、満期産児又は早期産児にかかわらず、乳幼児に、ＤＨＡ源及びＡＲＡを含む栄養調合乳を与えることによって、乳幼児の除脂肪体重を増やし、脂肪体重を減らす方法を記載している。ＷＯ２００６０５７５５１は、少なくとも１種のプロテアーゼ阻害剤を含む乳児栄養物、そのような乳児栄養物を調製する方法、並びに子供の肥満及び子供時代の肥満がもたらす２次疾患の治療及び／又は予防のための乳幼児用栄養物の使用に関する。ＷＯ０３００５８３６は、十分な濃度及び割合の中鎖脂肪酸及びオメガ多価不飽和脂肪酸を有する、乳幼児、小児及び成人用栄養のための規定食製品を記載している。このような規定食製品を消費することは、発育中の個人が肥満になるのを防止する効果があり、減量又は体脂肪量を減らそうとしている個人（例えば肥満の個人）の体脂肪量を減らすのに効果がある。ＷＯ２００６０６９９１８は、乳幼児に組成物が１００ｋｃａｌにつき２．２５ｇ未満のタンパク質を含有するような量のタンパク質を含む栄養組成物を与えることにより、乳幼児の最初の数カ月に成長因子様インスリン１（ＩＧＦ−１）の循環濃度を継続して減らす方法を記載している。ＩＧＦ−１は成長の栄養調節の重要な制御点であることが知られているので、これにより後年で肥満を発症する危険を減らす方法が得られる。Ａｉｌｌａｕｄ等は、２００６、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５：２０３〜２０６において、過剰な脂肪細胞の発達におけるｎ−６多価不飽和脂肪酸の役割及び肥満との関係について論じている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
幼年期の間は、体脂肪、特に皮下脂肪は、適切な体温を維持するため、及びエネルギーを保存するために重要な機能を果たしている。したがって、乳幼児の体脂肪量を全体的に減らすことは望ましくない、なぜならこれによって健康な成長及び発達が阻害されてしまう恐れがあるからである。よって、本発明の主な目的は、幼年期における正常な身体組成、成長及び発達の維持を保証し、しかも後年で（すなわち幼年期後）、好ましくは青年期及び／又は成人期の間に過剰な体脂肪量の蓄積を減らす、乳幼児に与える栄養物を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、脂肪成分内のリノール酸（ＬＡ）が比較的に少なく、リノール酸／αリノレン酸（ＬＡ／ＡＬＡ）比が低い栄養物を生後まもなく与えることによって、後年における脂肪の蓄積が減り、特に内臓脂肪の蓄積が減ることを実験的に証明した。このような実験においては、生後まもなくマウスに特定栄養物（ＬＡが少なく、ＬＡ／ＡＬＡ比が低い）を与える一方で、対照群には該特定栄養物を与えなかった。後年期間においてこれら動物群には、飽和脂肪が高い同一の規定食を与えた。驚くことに、幼年期の段階において成長及び全体脂肪量に対する効果は観察されなかったが、幼年期にこの実験用栄養物を与えたマウスは、対照群と比較して、青年期及び成体期の段階において全体脂肪量の減少、特に内臓脂肪量の減少が観察された。実験の結果は、後年、特に３６カ月よりも上の月齢、すなわち幼年期（３〜１２歳）、青年期（１３〜１８歳）、及び成人期（１８歳よりも上）における肥満の発症に本発明の乳幼児用栄養組成物が影響を及ぼすことを示している。
【０００７】
したがって本発明は、３６カ月よりも上の月齢のヒト乳幼児の肥満の発症を防止するための、言い換えれば後年での肥満の発症を防止するための方法であって、脂質、タンパク質及び消化性炭水化物の各成分を含み、該脂質成分が、リノール酸（ＬＡ）及びαリノレン酸（ＡＬＡ）をＬＡ／ＡＬＡ重量比２〜７の間で、全脂肪酸に対して１５重量％未満のＬＡと、全脂肪酸に対して少なくとも１重量％のＡＬＡとを含む栄養組成物を３６カ月未満の月齢の乳幼児に与えることを含む方法に関する。
【０００８】
ある特定の権限に対して、本発明は、脂質、タンパク質及び消化性炭水化物の各成分を含み、該脂質成分が、（ｉ）リノール酸（ＬＡ）及びαリノレン酸（ＡＬＡ）をＬＡ／ＡＬＡ重量比２〜７の間で、（ｉｉ）全脂肪酸に対して１５重量％未満のＬＡと、（ｉｉｉ）全脂肪酸に対して少なくとも１重量％のＡＬＡとを含む組成物を、肥満防止のために３６カ月未満の月齢の（非肥満の）乳幼児に与えるための栄養組成物の製造に使用することとしても記載している。本発明は好ましくは、３６カ月未満の月齢の非肥満のヒトに、このヒトが３６カ月より上の月齢に達したときに障害特に肥満を発症するのを防止するために与える組成物であって、該組成物が脂質、タンパク質及び消化性炭水化物の各成分を含み、該脂質成分が、リノール酸（ＬＡ）及びαリノレン酸（ＡＬＡ）をＬＡ／ＡＬＡ重量比２〜７の間で、全脂肪酸に対して１５重量％未満のＬＡと、全脂肪酸に対して１重量％を超えるＡＬＡとを含む組成物として記載している。
【０００９】
さらに本発明者らは、後年での肥満を防止するために、ＬＡが少なく、ＬＡ／ＡＬＡ比が低い乳幼児用栄養物を開発することにより、ＬＡ及びＬＡから生合成されるアラキドン酸（ＡＡ）などのｎ−６長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣ−ＰＵＦＡ）の、脳などの神経組織及び網膜細胞内への生体利用性、組込みが損なわれる恐れがあることを認識した。ＬＡ及び特にＡＡは、脳リン脂質の重要な前駆体であり、したがって乳幼児、特に視覚体系、脳、知能及び認知技能（後年において）の発達のためには最も重要である。低ＬＡの副作用を防ぐために、細胞膜形成を刺激すること、脳及び他の神経組織内でも細胞膜の発達をサポートする成分を含むことが重要である。したがって本発明は、後年（幼年期の後）で過剰な体脂肪量の蓄積を減らし、（ｉ）リン脂質、（ｉｉ）スフィンゴ脂質、（ｉｉｉ）コレステロール、及び／又は（ｉｖ）ウリジン及びコリンから選択される少なくとも１つを含む低ＬＡ栄養物を提供する。現在の低ＬＡ調合乳にこの成分を含めることによって、細胞膜へ組み込まれるＰＵＦＡ、特にｎ−６ＰＵＦＡの生体利用性が向上し、及び／又はｎ−６（ＬＣ−）ＰＵＦＡの酸化が低減する。ウリジン及びコリンを混合することにより、リン脂質の形成が増加する。したがって、このような成分の１種又は複数を含めると脳の最適な発達を優位に促すが、これは本発明のＬＡ組成物に含めた場合に細胞１個当たりの細胞膜リン脂質の量が増えるからである。本発明のさらなる目的は、低インスリン反応を付与する低ＬＡ調合乳を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、肥満防止のために３６カ月未満の月齢の（非肥満の）乳幼児に与えるための栄養組成物を製造するための、脂質、タンパク質及び消化性炭水化物の各成分を含む組成物の使用であって、該脂質成分が、
（ｉ）リノール酸（ＬＡ）及びαリノレン酸（ＡＬＡ）をＬＡ／ＡＬＡ重量比２〜７の間で、
（ｉｉ）全脂肪酸に対して１５重量％未満のＬＡと、
（ｉｉｉ）全脂肪酸に対して少なくとも１重量％のＡＬＡと
を含み、該組成物が、
（ａ）全脂肪に対して０．５〜２０重量％のリン脂質と、
（ｂ）全脂肪に対して０．５〜２０重量％のスフィンゴ脂質と、
（ｃ）全脂肪に対して０．００５〜１０重量％のコレステロールと、
（ｄ）該組成物の乾燥重量に対して０．０３５〜１重量％のコリン及び本発明の組成物の乾燥重量に対して０．００１〜０．１重量％のウリジンと
からなる群から選択される少なくとも１種をさらに含む組成物の使用を提供する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、脂質、タンパク質、消化性炭水化物（例えば、本発明の低ＬＡ組成物）及びコレステロールを含む組成物の、後年での循環器疾患、アテローム性動脈硬化症及び／又は血液中のコレステロール値の防止のために、３６カ月未満の月齢の乳幼児に与えるための栄養組成物を製造するための使用を提供する。
【００１２】
肥満
本発明の組成物は、３６カ月未満、好ましくは１８カ月未満、さらに好ましくは１２カ月未満、さらにより好ましくは６カ月の月齢の非肥満のヒトの乳幼児に与える。好ましくは本発明の組成物は、３６カ月未満、好ましくは１８カ月未満、さらに好ましくは１２カ月未満、さらにより好ましくは６カ月の月齢の過体重ではないヒトに与える。乳幼児が肥満及び／又は過体重であるかないかは、医師によって適切に決定することができる。通常、３６カ月未満の月齢の非肥満の乳幼児は、性別に基づく身長対体重が９５パーセンタイル未満、さらに好ましくは８５パーセンタイル未満である。性別に基づく身長対体重パーセンタイルは、２０００年に疾病管理予防センター（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ））が発行している。
【００１３】
同様に、３６カ月より上の月齢のヒト対象が肥満及び／又は過体重であるかないかは、医師によって及び／又はＣＤＣ発行の性別に基づく身長対体重パーセンタイルから容易に決定することができる。
【００１４】
健康に関する問題は、肥満の特別な形態、すなわち中心性肥満と特に関連している。組成物は、後年での中心性肥満を防止するために使用することが好ましい。「中心性肥満」という用語は、内臓脂肪量の増加を伴う状態を指す。ウエスト周りが、成人男性で１０２ｃｍを超え、成人女性で８８ｃｍを超えた場合、中心性肥満の兆候がある。３〜１９歳の年齢の子供達に対する、年齢別及び性別に基づくウエスト周りの適当なカットオフは、Ｔａｙｌｏｒ等、２０００  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ７２；４９０〜４９５に見出すことができる。
【００１５】
低ＬＡ組成物
本明細書において、ＬＡはリノール酸（１８：２  ｎ６）を指し、ＡＬＡは、αリノレン酸（１８：３  ｎ３）を指し、ＬＣ−ＰＵＦＡは、脂肪アシル鎖に少なくとも２０個の炭素原子を含み、２個以上の不飽和結合を有する長鎖多価不飽和脂肪酸及び／又は長鎖多価不飽和脂肪アシル鎖を指し、ＤＨＡは、ドコサヘキサエン酸（２２：６  ｎ３）を指し、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸（２０：５  ｎ３）を指し、ＡＲＡは、アラキドン酸（２０：４、ｎ６）を指し、ＤＰＡは、ドコサペンタエン酸（２２：５  ｎ３）を指し、ＤＨＧＬＡは、ジホモガンマリノレン酸（２０：３  ｎ６）を指す。中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、鎖長が６、８、又は１０の炭素原子を有する脂肪酸及び／又はアシル鎖を指す。ＭＣＦＡはまた、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を指してもよい。
【００１６】
本発明者らは、低ＬＡ／ＡＬＡ比を有し、ＬＡが少ない特定の組成物が肥満、特に中心性肥満の発症を防止することを発見した。特に（ｉ）ＬＡ／ＡＬＡ重量比２〜７と、（ｉｉ）低ＬＡ含有量（全脂肪酸に対して＜１５重量％）とを含む栄養組成物を与えることによって、後年で肥満が減少した。
【００１７】
本発明の組成物は脂質を含む。ＬＡは、健康な成長及び発達を促進するため十分な量、しかも後年で肥満の発症を防止するためできるだけ低い量で存在すべきである。したがって組成物は、全脂肪酸に対して１５重量％未満、好ましくは５〜１４．５重量％の間、さらに好ましくは６〜１２重量％の間のＬＡを含む。本発明の組成物は、組成物の全乾燥重量に対して好ましくは１．５〜５重量％のＬＡを含む。例えばインスタント調合乳のような液体形態の場合、ＬＡ含有量は、液体組成物１００ｍｌにつき、０．２〜０．５５ｇの間が好ましい。ＬＡは本発明の組成物中の全カロリーの４〜８％の間であることが好ましい。
【００１８】
ＡＬＡは、乳幼児の健康な成長及び発達を促進するのに十分な量で存在すべきである。したがって本発明の組成物は、全脂肪酸に対して少なくとも１．０重量％を含む。好ましくは、組成物は、全脂肪酸に対して少なくとも１．６重量％、さらに好ましくは少なくとも２．０重量％のＡＬＡを含む。組成物は好ましくは、全脂肪酸に対して１０重量％未満、さらに好ましくは５．０重量％未満のＡＬＡを含む。組成物の全乾燥重量に対して、本発明の組成物は、好ましくは少なくとも０．１０重量％のＡＬＡ、さらに好ましくは０．１０〜０．８重量％の間のＡＬＡを含む。例えばインスタント調合乳のような液体形態の場合、ＡＬＡ含有量は、好ましくは液体組成物１００ｍｌにつき少なくとも３０ｍｇのＡＬＡ、好ましくは１００ｍｌにつき５０〜１５０ｍｇの間のＡＬＡである。
【００１９】
ＬＡ／ＡＬＡ重量比は、肥満、特に中心性肥満を防止するために良いバランスが取れていると同時に、正常な成長及び発達を保証すべきである。本発明者らは、適切な比を発見した。本発明の組成物は、ＬＡ／ＡＬＡ重量比２〜７の間、さらに好ましくは３〜６の間、さらにより好ましくは４〜５．５の間、さらにより好ましくは４〜５の間を含む。脂質成分は、全脂肪酸に対して１５重量％未満のＬＡ及びＬＡ／ＡＬＡ重量比２〜７を含む。
【００２０】
ＭＣＦＡ＆ＬＣ−ＰＵＦＡ
また、ｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡは、後年で肥満及び中心性肥満の両方を減らすことが発見され、ＭＣＦＡは、後年で一般的な肥満しか減らさないことが発見された。この発見は、さらに最適な組成物の開発を可能にし、この最適な組成物は、ＭＣＦＡを過剰量ではなく、すなわち脂肪酸の全重量に対して３〜５０重量％の間で含み、及び／又はｎ−６ＬＣ−ＰＵＦＡを含み、しかもｎ−６ＬＣ−ＰＵＦＡ／ｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡの比が低いＬＣ−ＰＵＦＡを含むことが好ましい。
【００２１】
中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、６、８、又は１０個の炭素原子の鎖長を有する脂肪酸及び／又はアシル鎖である。本発明者らは、ＭＣＦＡが、後年で脂肪量を減らす効果があることも発見した。ＬＡは、必須脂肪酸であり、これは体内で合成できないことを意味する。本発明の組成物は、比較的ＬＡ含有量が低いので、本発明の組成物に含まれるＬＡがエネルギー（脂肪の酸化により）に変換されないこと、よって同化を促進する目的に利用できないことが重要である。本発明の低ＬＡ組成物におけるＬＡの酸化を低減するため、ＭＣＦＡを適切に添加することができる。ＭＣＦＡは、脂肪として蓄積されないで容易に血流中に動員されてエネルギーを付与し、ＬＡの酸化を低減する。したがって本発明の組成物は、好ましくは全脂肪酸に対して少なくとも３重量％、さらに好ましくは少なくとも１０重量％、さらにより好ましくは１５重量％のＭＣＦＡを含む。
【００２２】
本発明者らは、ＭＣＦＡが中心的脂肪を優先することなく、体内の脂肪沈着を低減することを発見した。したがって、本発明の低ＬＡ及び低ＬＡ／ＡＬＡの組成物は、全脂肪酸に対して、５０重量％未満、さらに好ましくは４０重量％未満、さらに好ましくは２５重量％未満のＭＣＦＡを含むことが有利である。
【００２３】
本発明の組成物は、ＬＣ−ＰＵＦＡを含むことが好ましい。本発明者らは、ＬＣ−ＰＵＦＡは、後年で肥満、さらに好ましくは中心性肥満を低減することを発見した。さらに好ましくは、本発明の組成物は、ｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡ、さらにより好ましくはＥＰＡ、ＤＰＡ及び／又はＤＨＡ、さらにより好ましくはＤＨＡを含む。これらｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡは、肥満を低減することが発見された。
【００２４】
ＤＨＡ、ＤＰＡ及び／又はＥＰＡの低濃度はすでに効果的で、正常な成長及び発達は重要なので、本発明の組成物中ｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡの濃度は好ましくは、全脂肪酸含有量の１５重量％を超えず、好ましくは１０重量％を超えず、さらにより好ましくは５重量％を超えない。本発明の組成物は、好ましくは全脂肪酸含有量の少なくとも０．２重量％、好ましくは少なくとも０．５重量％、さらに好ましくは少なくとも０．７５重量％のｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡを含む。同じ理由で、ＥＰＡ含有量は、好ましくは全脂肪酸の５重量％を超えず、さらに好ましくは１重量％を超えないが、好ましくは全脂肪酸の少なくとも０．０２５重量％、さらに好ましくは少なくとも０．０５重量％である。ＤＨＡ含有量は、好ましくは全脂肪酸の５重量％を超えず、さらに好ましくは１重量％を超えないが、好ましくは全脂肪酸の少なくとも０．１重量％である。ＤＰＡ含有量は、好ましくは全脂肪酸含有量の１重量％を超えず、さらに好ましくは０．５重量％を超えないが、好ましくは全脂肪酸の少なくとも０．０１重量％である。好ましくはｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡ単細胞油源として、藻類油、真菌油及び／又は微生物油を使用することが好ましいが、それはこれらの油源は、ＥＰＡ／ＤＨＡ比が低く、抗肥満作用が増加するからである。さらに好ましくは、本発明の組成物は、魚油（さらに好ましくはマグロ油）を含む。魚油は、ＥＰＡ濃度がより高く、ＥＰＡはさらなる抗肥満作用を有するエイコサノイドの前駆体であるので、これは有利である。
【００２５】
ｎ−６脂肪酸族、特にアラキドン酸（ＡＡ）及びその前駆体としてのＬＡは、ｎ−３脂肪酸族、特にＤＨＡ及びＥＰＡ及びこれらの前駆体としてのＡＬＡに対抗するので、本発明の組成物は比較的低量のＡＡを含む。ｎ−６ＬＣ−ＰＵＦＡ含有量は、好ましくは全脂肪酸に対して５重量％を超えず、さらに好ましくは０．８重量％を超えず、さらに好ましくは０．７５重量％を超えず、さらにより好ましくは０．５重量％を超えない。ＡＡは、最適な機能性膜、特に神経組織膜のために乳幼児には重要であるため、ｎ−６ＬＣ−ＰＵＦＡの量は、好ましくは全脂肪酸に対して少なくとも０．０２重量％、さらに好ましくは少なくとも０．０５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．１重量％、さらに好ましくは少なくとも０．２５重量％である。本発明の組成物は好ましくは全脂肪酸に対して１重量％未満のＡＡを含む。ＡＡの存在は、ＬＡを少なく含む組成物で有利であるがこれはＡＡがＬＡの欠乏を修復するからである。ＡＡが好ましくは低量で存在することが６カ月未満の月齢の乳幼児に与える栄養物に有益である。なぜならこのような乳幼児にとって、乳幼児用調合乳は通常は唯一の栄養源であるからである。
【００２６】
本発明の乳児用栄養物のｎ−６ＬＣ−ＰＵＦＡ／ｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡの重量比は、後年での肥満を防止するためには低いことが好ましい。組成物は好ましくは、１．５未満、さらに好ましくは１．０未満、さらにより好ましくは０．６未満のｎ−６ＬＣ−ＰＵＦＡ／ｎ−３ＬＣ−ＰＵＦＡの重量比を含む。
【００２７】
ＬＡ、ＡＬＡ、ＭＣＦＡ及び／又はＬＣ−ＰＵＦＡは、遊離脂肪酸として、トリグリセリドの形態で、ジグリセリドの形態で、モノグリセリドの形態で、リン脂質の形態で、又は上記の１種又は複数の混合物として提供されるのが好ましい。好ましくは、本発明の組成物は、トリグリセリドの形態で及び／又はリン脂質の形態で、さらにより好ましくはリン脂質の形態でのＬＣ−ＰＵＦＡを含有する。なぜならリン脂質の形態のＬＣ−ＰＵＦＡは、細胞膜により良く組み込まれるからである。本発明の組成物は、トリグリセリドの形態でのＭＣＦＡを含有することが好ましい。
【００２８】
本発明の組成物は、リンシード油（アマニ油）、菜種油（ナタネ油、低エルカ酸菜種油及びキャノーラ油を含めて）、サルビア油、荏の油、パースレーン油、コケモモ油、海沙棘（ｓｅａ  ｂｕｃｋｔｈｏｒｎ）油、大麻油、高オレインひまわり油、高オレインベニバナ油、オリーブ油、魚油、微生物油、クロフサスグリ油、エキウム油、バター脂肪、ココナッツ油及びパーム核油からなる群から選択される好ましくは少なくとも１種、好ましくは少なくとも２種の脂質源を含む。本発明の組成物は好ましくは、リンシード油、菜種油、ココナッツ油、高オレインひまわり油、バター脂肪及び魚油からなる群から選択される少なくとも１種の、好ましくは２種の脂質源を含む。
【００２９】
表１は、本発明の組成物の脂質成分の好ましい性質を示すものである。
【表１】
2009521214.tif 000002
【００３０】
リン脂質、コレステロール及びスフィンゴ脂質
ＬＡは必須脂肪酸であり、ｎ−６ＬＣ−ＰＵＦＡは、重要な細胞膜成分（神経組織細胞膜を含めて）であるため、本発明の組成物中に存在する少量のＬＡ及び任意選択でｎ−６ＬＣ−ＰＵＦＡは、できるだけ効率的に神経組織細胞膜に組み込まれるのが好ましい。これは、コレステロール、リン脂質及び／又はスフィンゴ脂質を含めた脂質細胞膜成分を本発明の低ＬＡ組成物に提供することによって実現することができる。このような成分の存在により、ＬＡ及びｎ−６ＬＣ−ＰＵＦＡを含めたＰＵＦＡの細胞膜への組込みが増加し、よって酸化が防止される。
【００３１】
本発明で使用される場合のリン脂質という用語は、特にグリセロリン脂質を指す。グリセロリン脂質は、グリセロール骨格部分の炭素１位及び炭素２位上のヒドロキシ基にエステル結合した脂肪酸と、エステル結合を介してグリセロールの炭素３と結合した負に帯電したリン酸基と、任意選択で、リン酸基に結合したコリン基（ホスファチジルコリンの場合）、セリン基（ホスファチジルセリンの場合）、エタノールアミン基（ホスファチジルエタノールアミンの場合）、イノシトール基（ホスファチジルイノシトールの場合）又はグリセロール基（ホスファチジルグリセロールの場合）とによって形成される一群の脂質である。本発明の組成物は、好ましくはホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及び／又はホスファチジルエタノールアミン、さらに好ましくは少なくともホスファチジルコリンを含有する。
【００３２】
好ましいリン脂質源は、特にＰＣ源は、大豆レシチン、卵の脂質及び／又はバターミルクの脂肪である。したがって本発明の組成物は、好ましくは大豆レシチン、卵の脂質及び／又はバターミルクの脂肪、さらに好ましくは大豆レシチン及び／又はバターミルクの脂肪を含む。
【００３３】
本発明の組成物は、好ましくは全脂質に対して０．５〜２０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％、さらにより好ましくは４〜８重量％のリン脂質を含む。また本発明者らによって発見されたように、リン脂質及び／又はスフィンゴ脂質及び／又はコレステロールを含む組成物の経口投与は、食後のインスリン反応（実施例２を参照）を低減させるというさらなる利点を有する。高いインスリン濃度は、脂肪組織へのグルコースの取込みを刺激し、脂肪組織量を増加させることになる。乳幼児の高インスリン濃度は、少なくとも部分的にはグルコースの取込みの増加によって、内臓脂肪細胞の増殖増加も招く。したがって、後年で肥満を低減することを目的とする本発明の乳幼児用組成物は、好ましくはリン脂質、スフィンゴ脂質及び／又はコレステロール、さらに好ましくはリン脂質を含む。
【００３４】
本発明の組成物は好ましくは、全脂質に対して０．５〜２０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％、さらにより好ましくは４〜８重量％のスフィンゴ脂質を含む。本発明のスフィンゴ脂質という用語は、アミノアルコールスフィンゴシンを有する糖脂質を指す。スフィンゴシン骨格は、エタノールアミン、セリン又はコリンの骨格などの（通常は）荷電した頭部基にＯ結合している。この骨格は、脂肪酸アシル基とアミド結合もしている。スフィンゴ脂質は、スフィンゴミエリン、セラミド及びスフィンゴ糖脂質を含む。本発明の組成物は、スフィンゴミエリン及び／又はスフィンゴ糖脂質を含有することが好ましい。スフィンゴ糖脂質は、１−ヒドロキシル位でのβ−グリコシド結合で結合されている１種又は複数の糖残基を有するセラミドである。スフィンゴ糖脂質は、セレブロシド、グロボシド及びガングリオシドへとさらに再分割し得る。セレブロシドは、１−ヒドロキシル位で単一のグルコース又はガラクトースを有する一方で、ガングリオシドは、少なくとも３種の糖を有し、そのうちの１種がシアル酸でなければならない。スフィンゴミエリンは、セラミドの１−ヒドロキシ基とエステル結合したホスホリルコリン又はホスホロエタノールアミンの分子を有する。本発明の組成物はガングリオシドを含有することが好ましい。
【００３５】
組成物は、好ましくはスフィンゴ脂質、さらに好ましくはスフィンゴミエリン及び／又はガングリオシドを含む。本発明の組成物は、好ましくはＧＭ３及びＧＤ３からなる群から選択される少なくとも１種のガングリオシドを含む。
【００３６】
本発明の組成物は、好ましくは全脂質に対して０．５〜２０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％、さらにより好ましくは４〜８重量％の（スフィンゴ脂質＋リン脂質）を含む。
【００３７】
食事性コレステロールは、脂肪酸アシル鎖（リン脂質、遊離脂肪酸、ジグリセリド及びトリグリセリド）の鎖延長の刺激によって脂質代謝を調整する。必須脂肪酸からそのＬＣ−ＰＵＦＡサクセサーへの変換に影響を与えることにより、必須細胞膜のビルディングブロックの生成が増し、よって脳内の神経細胞膜の合成及び作用が増す。その結果、エネルギー代謝への必須脂質の使用が減少する。さらにコレステロールは、細胞膜に不可欠なビルディングブロックであり、細胞膜の合成を増加させるのに必要である。したがって、コレステロールは、本発明調合乳の低ＬＡの副作用を防止するために、本発明の低ＬＡ組成物中に含めるのが有利である。
【００３８】
さらに、幼年時代の食事性コレステロールは、内因性のコレステロール合成を阻害し、濃度を下げるために内因性コレステロール合成のプログラムを作成する。その結果、後年での血中コレステロールの減少が実現することになる。これにより、青年期及び成人期で血中ＬＤＬコレステロール値が落ち、血中ＨＤＬコレステロール値が上がることになる。したがって本発明はまた、脂質、タンパク質、消化性炭水化物及びコレステロールを含む組成物を、後年での循環器疾患、アテローム性動脈硬化症及び／又は血液中の高コレステロール値の防止のために、３６カ月未満の月齢の乳幼児に与えるための栄養組成物の製造に使用することを提供する。この栄養組成物は、本出願書類に記載の栄養必要量の少なくとも一部を有することが好ましく、例えば本明細書記載の非消化性オリゴ糖、ラクトース及び／又は脂質成分を有利に含む。
【００３９】
好ましいコレステロール源は、乳脂肪、バターミルクの脂肪、バターゼラム脂肪及び卵の脂質である。したがって本発明の組成物は、バターミルクの脂肪、バターゼラム脂肪及び／又は卵の脂質を含むことが好ましい。本発明の組成物は、好ましくは全脂肪に対して少なくとも０．００５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．０１重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．０５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．１重量％のコレステロールを含む。コレステロールの量は、好ましくは全脂質に対して１０重量％を超えず、さらに好ましくは５重量％を超えず、さらにより好ましくは全脂質の１重量％を超えない。コレステロールの量は、全脂質に対して０．５〜０．７重量％であることが最も好ましい。
【００４０】
コレステロールの量は、好ましくは全脂肪に対して１重量％を超えず、さらに好ましくは０．５重量％を超えない。
【００４１】
ウリジン及びコリン
或いは本発明の低ＬＡ組成物は、ウリジン源及びコリンを含む。本発明の低ＬＡ組成物を受け取るヒトにおいて、細胞膜合成の改善は、好ましくはホスファチジルコリン又は脳内の他の主要な細胞膜リン脂質の２種の主要前駆体、すなわちウリジン源及びコリンを提供することにより実現する。ウリジンは、代謝によりシチジン、次いでＣＴＰへリン酸化され、コリンは代謝によりホスホコリンになる。その結果、ＣＴＰ及びホスホコリンにより、リン脂質生合成の経路の中で重要なステップであるＣＤＰ−コリン形成が起こる。したがってウリジン源及びコリンの組合せがリン脂質生合成を刺激する。ウリジン及びコリンを補給することによって起こるリン脂質合成の増加は、アラキドン酸及び他のＬＣ−ＰＵＦＡが脳内の主要リン脂質へ組み込まれるのを促進するので、本発明の低ＬＡ組成物の副作用に対抗するのに特に適切となる。
【００４２】
組成物は、好ましくはウリジン源及びコリンを含む。コリンは塩化コリンとして添加するのが好ましい。本発明の組成物は、塩化コリンを含むのが好ましい。本発明の組成物は、好ましくは組成物の乾燥重量に対して少なくとも０．０３５重量％、さらに好ましくは少なくとも０．０４５重量％のコリンを含む。本発明の組成物は、好ましくは本発明の組成物の全乾燥重量に対して１重量％以下、さらに好ましくは０．５重量％未満、さらにより好ましくは０．１重量％未満のコリンを含む。コリンの存在は、コリンが脂肪を酸化して、除脂肪量の増加をもたらし、血液中の脂肪の細胞への排除を向上するというさらなる利点を有する。コリンは、優れたメチルドナーであるというさらなる利点を有する。幼年期など早い成長の段階において、十分な量のメチルドナーは、分化及び調節を維持するために重要であり、ＤＮＡのメチル化を介して適切な代謝の刷り込みをもたらす。適切な代謝の刷り込みは、後年での肥満を防止するために重要である。したがって、本発明の組成物はコリンを含むことが好ましい。
【００４３】
好ましい実施形態において本発明は、ヌクレオチド、ヌクレオシド及び／又は塩基の形でウリジンを含む。組成物は、好ましくは本発明の組成物の乾燥重量に対して０．００１〜０．１重量％、さらに好ましくは０．００２〜０．０５重量％、最も好ましくは０．００２〜０．０２５重量％のウリジンを含む。組成物は、ヌクレオチドの形態のウリジンを含むのがさらに好ましい。ウリジンは、好ましくはヌクレオチドの一リン酸、二リン酸又は三リン酸の形態で、さらに好ましくはヌクレオチドの一リン酸の形態である。ウリジンヌクレオチドは、単量体、二量体又は重合体（ＲＮＡを含めて）であってよい。ヌクレオチドは、好ましくは遊離酸として又は塩の形態で、さらに好ましくはモノナトリウム塩として存在する。本発明の組成物は、好ましくはウリジン５’−一リン酸及び／又はその塩（まとめてＵＭＰと略す）、特にそのモノナトリウム塩を含む。組成物は、好ましくは本発明の組成物の乾燥重量の０．００１〜０．１重量％、さらに好ましくは０．００２〜０．０５重量％、最も好ましくは０．００２〜０．０２５重量％のＵＭＰを含む。ＵＭＰは、ヌクレオチド混合物中の組成物へ添加するのが好ましい。
【００４４】
本発明の組成物は、ＵＭＰ源として酵母ＲＮＡを含有することが好ましい。組成物はＵＭＰ及びコリンを含むことが好ましい。組成物はウリジン源、コリン及びリン脂質を含むことが好ましい。組成物は、ＵＭＰ、コリン及びリン脂質を含むことが好ましい。この組合せは、細胞膜の形成をもさらに刺激し、よって本発明の低ＬＡ組成物に含有するのに特に適している。
【００４５】
非消化性オリゴ糖
上ですでに述べたように、高い血中インスリン濃度は、脂肪組織内のグルコースの取込みを刺激し、脂肪組織量の増加をもたらす。乳幼児における高いインスリン濃度は、部分的にはグルコース取込みの増加により、含脂肪細胞の増殖増加を招き、後年で肥満になる確率が増すことになる。
【００４６】
したがって本発明は、低インスリン濃度を維持することが好ましい。発酵させることができる（特にガラクトオリゴ糖）非消化性オリゴ糖（ＮＤＯ）には、血中インスリン抑制効果があり、その結果、後年での肥満の可能性を低減するのに役立つことが判明した。
【００４７】
さらに、母乳を与えている状況と比較して、哺乳瓶からの授乳の場合、乳幼児はより多くのカロリーを摂取することも認識された。本発明において示唆している脂質成分の組成特性に加えて、カロリー摂取量を減らすことにより、効果をさらに改善することができる。しかし栄養組成物の調乳量を制限することは、乳幼児に対して実現可能な選択肢ではない。本発明者らは、この目的で本発明の組成物が非消化性オリゴ糖を含むと有利であることを発見した。
【００４８】
このような非消化性オリゴ糖、好ましくはガラクトオリゴ糖の発酵は、さらに腸内アセテートの形成をもたらすが、この腸内アセテートは取り込まれ、血液の循環及び肝臓に入り、よって脂質の伸長前駆体として有利に働き及び／又はＬＡからＡＡへの変換を有利に刺激する。
【００４９】
したがって本発明の組成物は、本発明の脂質成分及び発酵可能な非消化性オリゴ糖を含むことが好ましい。本発明の脂質成分と非消化性オリゴ糖との組合せは、後年での肥満を相乗的に減少させる。本発明の組成物は、２〜６０の間のＤＰを有する非消化性オリゴ糖を含むことが好ましい。組成物は、インスリン耐性の発現を防止することが好ましい。非消化性オリゴ糖は、フルクトオリゴ糖（イヌリンなど）、ガラクトオリゴ糖（トランスガラクトオリゴ糖など）、グルコオリゴ糖（ゲンチオオリゴ糖、ニゲロオリゴ糖、及びシクロデキストリンオリゴ糖など）、アラビノオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、キシロオリゴ糖、フコオリゴ糖、アラビノガラクトオリゴ糖、グルコマンノオリゴ糖、ガラクトマンノオリゴ糖、オリゴ糖を含むシアル酸及びウロン酸オリゴ糖からなる群から選択されるのが好ましい。本発明の組成物は、好ましくはフルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖及び／又はガラクツロン酸オリゴ糖、さらに好ましくはガラクトオリゴ糖、最も好ましくはトランスガラクトオリゴ糖を含む。好ましい実施形態において、組成物は、トランスガラクトオリゴ糖及びフルクトオリゴ糖の混合物を含む。本発明の組成物は、ＤＰが２〜１０のガラクトオリゴ糖及び／又はＤＰが２〜６０のフルクトオリゴ糖を含むことが好ましい。ガラクトオリゴ糖は、トランスガラクトオリゴ糖、ラクト−Ｎ−テトラオース（ＬＮＴ）、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース（ｎｅｏ−ＬＮＴ）、フコシルラクトース、フコシル化したＬＮＴ及びフコシル化したｎｅｏ−ＬＮＴからなる群から選択されるのが好ましい。特に好ましい実施形態において、本発明の方法は、トランスガラクトオリゴ糖（［ガラクトース］ｎ−グルコース；式中、ｎは１〜６０の整数、すなわち２、３、４、５、６、．．．．、５９、６０；好ましくは、ｎは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０から選択される）を与えることを含む。トランスガラクトオリゴ糖（ＴＯＳ）は、例えばＶｉｖｉｎａｌ（商標）の商標（Ｂｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ、オランダ）で販売されている。トランスガラクトオリゴ糖の単糖類はβ結合しているのが好ましい。フルクトオリゴ糖は、ＤＰ又は平均ＤＰが２〜２５０、さらに好ましくは１０〜１００である、β結合しているフルクトース単位の鎖を含むＮＤＯである。フルクトオリゴ糖は、イヌリン、レバン及び／又はポリフルクタンの混合種を含む。特に好ましいフルクトオリゴ糖は、イヌリンである。組成物中の使用に適したイヌリンフルクトオリゴ糖もまた、例えばＲａｆｔｉｌｉｎｅ（登録商標）ＨＰ（Ｏｒａｆｔｉ）からすでに市販されている。ウロン酸オリゴ糖は、ペクチン分解から得るのが好ましい。したがって本発明の組成物は、ＤＰが２〜１００のペクチン分解生成物を含むのが好ましい。ペクチン分解生成物は、リンゴペクチン、ビートペクチン及び／又はかんきつペクチンから調製するのが好ましい。組成物は、トランスガラクトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖及びペクチン分解生成物を含むことが好ましい。トランスガラクトオリゴ糖：フルクトオリゴ糖：ペクチン分解生成物の重量比は、好ましくは２０〜２：１：１〜３、さらに好ましくは１２〜７：１：１〜２である。
【００５０】
ラクトース
インスリン感受性の維持は、本発明の組成物内に低血糖炭水化物、好ましくはラクトースを含むことによりさらに改善することができる。したがって、本発明の組成物は、本発明の脂質成分に加えて、非消化性オリゴ糖及び／又はラクトースを含むことが好ましい。本発明の組成物は、好ましくは消化性炭水化物成分を含み、該消化性炭水化物成分中の少なくとも３５重量％、さらに好ましくは少なくとも５０重量％、さらに好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９０重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％がラクトースである。本発明の組成物は、本発明の組成物の乾燥重量１００ｇにつき、好ましくは少なくとも２５ｇ、好ましくは少なくとも４０ｇラクトース／１００ｇを含む。
【００５１】
加水分解したタンパク質
組成物は、加水分解したカゼイン及び／又は加水分解したホエータンパク質を含むことが好ましい。原型のカゼイン及び原型のホエータンパク質を含む組成物を与えた場合と比較して、タンパク質が加水分解したカゼイン及び加水分解したホエーを含む組成物を与えた場合には、食後のインスリン及びグルコースの両濃度が減少する結果となることが判明した。インスリン及びグルコースの両濃度の増加は、調合乳を与えた乳幼児におけるインスリン耐性の一形態を示し、これは後年において肥満が発症する原因と見られている。本発明の組成物は、２〜３０の鎖長のアミノ酸を有するペプチドを、タンパク質の乾燥重量に対して少なくとも２５重量％含むことが好ましい。２〜３０の間の鎖長のアミノ酸を有するペプチドの量は、例えばｄｅ  Ｆｒｅｉｔａｓ等、１９９３、Ｊ．Ａｇｒｉｃ、Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．４１：１４３２〜１４３８に記載されているように求めることができる。ウシのカゼインのアミノ酸組成物はヒトの乳タンパク質に見られるアミノ酸組成物とさらに類似しており、ホエータンパク質は、容易に消化され、ヒト乳の中により多い割合で含まれるので、本発明の組成物は好ましくはカゼイン加水分解物及び／又はホエータンパク質加水分解物、さらに好ましくはカゼイン加水分解物及びホエータンパク質加水分解物を含む。組成物は、好ましくは、全タンパク質重量に対して、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％、最も好ましくは１００重量％のタンパク質加水分解物を含む。本発明の組成物は、好ましくはタンパク質の加水分解の程度が５〜２５％の間、さらに好ましくは７．５〜２１％の間、最も好ましくは１０〜２０％の間であるタンパク質を含む。加水分解の程度は、酵素加水分解により分解されているペプチド結合の割合（％）として定義され、１００％が存在する潜在ペプチド結合のすべてである。
【００５２】
カゼイン
カゼインが存在するのは有利であるが、これはカゼインは、胃の中で凝乳を形成することにより胃内容排出時間を増加させ、満腹感を高めるからである。満腹の誘発は非常に望ましいことである。これは上記を参照されたい。よって本発明の組成物はカゼインを含むことが好ましい。組成物が液体形態、例えばインスタントの液体である場合、該組成物は好ましくは１００ｍｌにつき少なくとも０．５ｇのカゼイン、好ましくは１００ｍｌにつき０．５〜５ｇの間のカゼインを含む。本発明の組成物は、乾燥重量に対して、少なくとも４重量％のカゼインを含むことが好ましい。カゼインは、そのまま及び／又は加水分解していない状態が好ましい。
【００５３】
カルシウム
本発明の組成物は、カルシウムを含むのが好ましい。食事性カルシウムの増加は、含脂肪細胞の細胞内カルシウム濃度を減少させ、これによって後期の脂肪細胞分化及び脂質の充填が減少する。カルシウムは、対陰イオンとして炭酸塩、水酸化物、塩化物、リン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩及び／又はクエン酸塩と共に添加することが好ましい。組成物は、組成物の乾燥重量に対して、好ましくは少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも０．２５重量％、最も好ましくは少なくとも０．４重量％のカルシウムを含む。組成物は、組成物の乾燥重量に対して、好ましくは５重量％未満、好ましくは２重量％未満、さらに好ましくは１重量％未満のカルシウムを含む。
【００５４】
栄養組成物
本発明の組成物は、特に３６カ月未満の月齢の乳幼児、特に２４カ月未満の月齢の乳幼児、さらにより好ましくは１８カ月未満の月齢の乳幼児、最も好ましくは１２カ月未満の月齢の乳幼児に１日の栄養所要量を提供するのに適している。したがって本発明の組成物は、脂質、タンパク質及び消化性炭水化物の各成分を含み、脂質成分が好ましくは全カロリーの３５〜５５％を付与し、タンパク質成分が好ましくは全カロリーの５〜１５％を付与し、消化性炭水化物成分が好ましくは全カロリーの３０〜６０％を付与する。本発明の組成物は、好ましくは全カロリーの４０〜５０％を提供する脂質成分と、全カロリーの６〜１２％を提供するタンパク質成分と、全カロリーの４０〜５０％を提供する消化性炭水化物成分とを含むことが好ましい。液体形態、例えばインスタントの液体の場合、組成物は、好ましくは１００ｍｌ当たり２．１〜６．５ｇ、より好ましくは１００ｍｌ当たり３．０〜４．０ｇの脂質を含む。乾燥重量に対して、本発明の組成物は好ましくは１２．５〜４０重量％、さらに好ましくは１９〜３０重量％の脂質を含む。
【００５５】
飽和脂肪酸の量は、全脂肪酸に対して好ましくは５８重量％未満、さらに好ましくは４５重量％未満である。一価不飽和脂肪酸の濃度は、全脂肪酸重量に対して、１７〜６０％の範囲であることが好ましい。
【００５６】
本発明の組成物は、ヒトの母乳ではない。本発明の組成物は、好ましくは（ｉ）野菜の脂質及び／若しくは動物（非ヒト動物）の脂肪、並びに／又は（ｉｉ）野菜タンパク質及び／若しくは動物（非ヒト動物）の乳タンパク質を含むことが好ましい。動物の乳タンパク質の例は、牛乳からのホエータンパク質及び山羊乳からのタンパク質である。本発明の組成物は、好ましくはプロテアーゼ阻害剤を含まず、好ましくはトリプシン阻害剤、キモトリプシン阻害剤又はエラスターゼ阻害剤を含まない。本発明の組成物は、ヒト乳ではない。
【００５７】
本発明の組成物は、全タンパク質に対して、好ましくは少なくとも５０重量％、さらに好ましくは少なくとも９０重量％の非ヒト乳から抽出したタンパク質を含む。本発明の組成物は、全タンパク質に対して、好ましくは少なくとも５０重量％、さらに好ましくは少なくとも９０重量％の牛乳から抽出したタンパク質を含む。本発明の組成物は、グリコマクロペプチド濃度を低下させた酸ホエー及び／又はスウィートホエーを含む。本発明の組成物は、β−カゼイン及び／又はα−ラクタルブミンから抽出したタンパク質を含むことが好ましい。本発明の組成物は、好ましくはカゼイン及びホエータンパク質を、１０：９０〜９０：１０、さらに好ましくは２０：８０〜８０：２０のカゼイン：ホエー重量比で含む。本発明で使用される場合、タンパク質という用語は、タンパク質、ペプチド及び遊離アミノ酸の和を指す。本発明の組成物は、好ましくは１．５〜３．０ｇ／１００ｋｃａｌ、好ましくは１．８〜２．２５ｇ／１００ｋｃａｌの間、さらにより好ましくは１．８〜２．０ｇ／１００ｋｃａｌの間のタンパク質を含む。
【００５８】
本発明の組成物は、液体形態で与えることが好ましい。乳幼児のカロリー必要量を満たすために、該組成物は、好ましくは５０〜２００ｋｃａｌ／１００ｍｌ液体、さらに好ましくは６０〜９０ｋｃａｌ／１００ｍｌ液体、さらにより好ましくは６０〜７５ｋｃａｌ／１００ｍｌ液体を含む。このカロリー密度は、水とカロリー消費量との最適な比率を保証する。本発明の組成物のモル浸透圧濃度は、好ましくは１５０〜４２０ｍＯｓｍｏｌ／ｌの間、さらに好ましくは２６０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｌの間である。低モル浸透圧濃度は、胃腸のストレスを減少させる狙いがある。ストレスは肥満を誘発する可能性がある。
【００５９】
組成物は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計で、２０℃、せん断速度１００ｓ−１で測定した場合の粘度が３５ｃｐｓ未満である液体形態であることが好ましい。組成物は、水で溶いて液体を形成することができる粉末形態、又は水で薄めることになっている液体濃縮形態が適切である。
【００６０】
組成物が液体形態である場合、一日当たりの好ましい授乳量は、約８０〜２５００ｍｌの範囲内、さらに好ましくは一日につき約４５０〜１０００ｍｌである。
【００６１】
乳幼児
内臓脂肪を含めた脂肪細胞は、生後３６カ月、並びに（さらに制限すると）思春期の間に増殖する。脂肪細胞の量は、後年における肥満の度合いの重要な決定因子である。したがって、本発明の組成物は生後３年間乳幼児に与える。生後１２カ月における脂肪細胞（内臓）の増殖が優勢である（出生時の脂肪細胞の増殖が最大限である）ことが判明した。したがって本発明の組成物は、生涯のこの時期の乳幼児に与えることが特に好ましい。したがって本発明の組成物は、有利には０〜２４カ月のヒト、さらに好ましくは０〜１８カ月のヒト、さらに好ましくは０〜１２カ月のヒトに与えられる。本発明は、後年における肥満を防止することを特に目的とするのもので、肥満の治療ではない。したがって本発明の組成物は、好ましくは肥満又は小児肥満を患っていない乳幼児、特に非肥満の乳幼児、さらに好ましくは過体重でない乳幼児に与える。本発明の組成物は、乳幼児に経口で与えるのが好ましい。
【００６２】
応用
本発明の組成物は、３６カ月未満の月齢のヒトの肥満を防止するための方法に関する。本発明はまた、３６カ月の月齢を超えた月齢での肥満の発症を防止すること、特に８歳を超えた年齢、特に１５歳を超えた年齢、さらに特には１８歳を超えた年齢での肥満を防止することを目的とする。
【００６３】
該組成物は、好ましくは肥満、さらに好ましくは中心性肥満（すなわち肥満）を防止するのに使用するが、これは特に中心性肥満は、心臓血管疾患、高血圧及び糖尿病などの健康障害に関連するからである。
【００６４】
本明細書及びその特許請求の範囲において、「含む」という動詞及びその活用形は、この単語に続く項目は含まれ、しかも具体的に述べられていない項目は除外されないということを意味するために、非限定的な意味で使用されている。さらに、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」である要素を言及する場合、文脈からその要素が１個及び唯一である必要性が明確でない限り、その要素が複数存在する可能性は排除されない。したがって不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、通常「少なくとも１つ」という意味である。
【実施例】
【００６５】
（実施例１）
成人脂肪組織への食事性脂質のプログラミング効果
Ｃ５７／ＢＬ６母獣の仔を、生後２日目で１匹の母獣につき６匹の仔（４Ｍ及び２Ｆ）の組に統一した。生後２日目以後は、母獣には離乳まで実験用規定食を与えた。マウス乳の脂質成分は、規定食の脂肪成分を反映している。離乳後、オスのマウスは２匹対で家に入れ、４２日目まで実験用規定食を与え、４２日目にラード及び過剰なコレステロール（１％）を含有する同じ規定食をすべての仔に与えた。
【００６６】
使用した実験用規定食は、１）ＬＣ−ＰＵＦＡ規定食（マグロ魚油）、２）低ＬＡ、低ＬＡ／ＡＬＡ規定食（バターオイル、キャノーラ油含有量が少なく、Ｔｒｉｓｕｎ８０含有量が高く、ヤシ油なし）、３）ＭＣＦＡ規定食、４）対照用規定食（同様量のキャノーラ油、ココナッツ油及びヤシ油）であった。規定食の脂肪酸組成を表２に示す。４２日目にすべてのマウスは、脂質１０重量％（ラード脂肪３重量％及びコレステロール１重量％）を含む「カフェテリア食」に切り替え、９８日目まで与えた。マウスの体重は週に２回測定した。実験全体の期間を通じて、週に一度、食物摂取量を求めた。身体組成（すなわち、体脂肪量（ＦＭ）及び除脂肪量（ＦＦＭ））を求めるため、通常の麻酔状態で、ＰＩＸＩｍｕｓ  ｉｍａｇｅｒ（ＧＥ  Ｌｕｎａｒ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、アメリカ）を用いた濃度測定法により、生後６、１０及び１４週間後、４２、７０及び９８日後にそれぞれＤＥＸＡスキャン（二重エネルギーＸ線吸収測定法）を実行した。１４週の週齢でオスのマウスを屠殺し、血漿、精巣上体の脂肪、腎脂肪、膵臓、肝臓及び腎臓を解剖し、重さを測定した。
【００６７】
【表２】
2009521214.tif 000003
【００６８】
結果：実験期間の間、各グループ間で成長及び食物摂取への影響は観察されなかった（データは表示していない）。さらに体脂肪の発達（ＤＥＸＡで求めた）は、４２日目（食事介入期間の終了日）では違いがなかった。しかし、その後４２日目から９８日目までの間、カフェテリア食（飽和脂肪酸を多く含む）を用いてすべてのグループを処置した結果、実験最終日（９８日目）には、身体組成で明白な違いが生まれた。表３を参照されたい。生後まもなく仔に与えたのがＬＣ−ＰＵＦＡ、ＭＣＦＡ又は低ＬＡ、低ＬＡ／ＡＬＡの規定食の場合、対照用の規定食と比べて、体脂肪量が減少した。さらに生後まもなくの食習慣が、体脂肪の分配に著しい影響を与えた。９８日目の成体マウスにおける皮下脂肪：内臓脂肪（精巣上体脂肪及び腎臓脂肪でそれぞれ測定）の比率は、対照グループと比較して、ＬＣ−ＰＵＦＡグループでは、１４％増加し、低ＬＡグループでは３２％増加したが、ＭＣＦＡグループでは増加しなかったことが示された。表３を参照されたい。これはＬＣ−ＰＵＦＡを多く含み、並びに／又は低ＬＡ及び／若しくは低ＬＡ／ＡＬＡの食事を生まれてまもなく取ることにより、明らかに後年で内臓脂肪量が減少していることを示す。よって、このような脂肪組成物により、身体が後年でより健康な体脂肪組成を得るようにプログラムされ及び／又は刷り込みがなされることが結論づけられる。よって、このような体脂肪組成物が、後年で肥満を防止するように、身体にプログラム及び／又は刷り込みを行うことが結論づけられる。
【００６９】
【表３】
2009521214.tif 000004
【００７０】
（実施例２）
リン脂質がインスリン感受性を有利に影響
栄養組成物：余分にリン脂質を添加した（０．２ｇ／１００ｍｌ）完全な乳幼児用調合乳を、原料として市販のバターミルク／バターゼラムの濃縮物であるＬａｃｔａｌｉｓを用いて生成した。同等の組成物を有するが、リン脂質が添加されていない乳幼児用調合乳を対照として使用した。リン脂質の濃度は、実験用調合乳の全脂質に対して約６．３重量％、及び対照用調合乳の全脂質に対して約０．７５重量％であった。実験用組成物は、全脂質に対して約１．４重量％のスフィンゴミエリン、全脂質に対して約４重量％のコレステロールを含んでいた。対照用調合乳中のスフィンゴミエリン及びコレステロールの量はごくわずかであった。
【００７１】
実験法：２０匹のオスの成体ウィスターラット（実験開始時には１０週）を個々に家に入れた。４時間の絶食期間後、１０匹に２ｍｌの組成物を与えた。３種の異なる組成物を、交差するような様式で試験した（実験は１週間ごとに分離した）。ｉ）標準の乳幼児用調合乳、ｉｉ）リン脂質を含む調合乳。その後血液サンプル（２００μｌ）をヘパリン処置し、冷却した試験管に、食後ｔ＝０、５、１０、１５、３０、６０に採取した。その後、血漿を遠心分離（１０分間、５０００ｒｐｍ）で分離して、分析時まで−２０℃で保存した。血漿のインスリンを放射性免疫測定法（ＲＩＡ、Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）により、製造者の指示通り以下の調整を行い測定した。すべてのアッセイ量を４分の１に減らした。
【００７２】
結果：インスリンの曲線下面積（ＡＵＣ）は、標準の調合乳を与えたラットよりもリン脂質を含む調合乳を与えたラットの方が低かった（表４）。リン脂質、スフィンゴ脂質及び／又はコレステロールを含む調合乳を与えることにより、食後のインスリン濃度及び速度がヒト乳で事前に観察されたものとより似通ったものとなった。インスリン濃度の減少は、後年における肥満、特に中心性肥満の防止に効果があると言われているインスリン感受性の増加を示す。
【００７３】
【表４】
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【００７４】
（実施例３）
血糖／インスリン及び非消化性オリゴ糖
動物及び処置：第１日目に、オスの成体ウィスターラット（ｎ＝７）に、胃カニューレを介してＧＯＳ繊維の投入物、セルロース投入物又は水を与えた。一日の繊維摂取量の５０％と等しい６ｍｌの食物塊を与えた。使用したＧＯＳ繊維は、Ｅｌｉｘ’ｏｒ（Ｂｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ）製のトランスガラクト−オリゴ糖であった。繊維は水中に溶解した。約２４時間後（第２日目に）は経口耐糖試験を行い、食後の糖及びインスリンの経過を、炭水化物投入物（２ｇ／体重ｋｇ）を胃内に注射してから１２０分間監視した。この目的で、血液サンプルは、頸静脈管を介して何度も取った。第１日目の胃内への水又は水中セルロース溶液の注射を対照として用いた。ＧＯＳ繊維調製物は、消化性炭水化物（主にラクトース）５０％からなるので、２種の対照用注射は、これを修正するために炭水化物と共に投与した。
【００７５】
結果：ＧＯＳ繊維での前処理によって、インスリン分泌量は明らかに減少し、ＡＵＣ値の増分はかなり低かった（ｐ＜０．０５）。血糖値は有意に影響されなかった。セルロース又は水での前処理は、インスリン分泌を和らげなかった。表５参照。
【００７６】
【表５】
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【００７７】
（実施例４）
乳幼児用栄養物
乳幼児用栄養物は、全カロリーの４８％を付与する脂質成分と、全カロリーの８％を付与するタンパク質成分と、全カロリーの４４％を付与する消化性炭水化物成分とを含み、（ｉ）脂質成分が、全脂肪酸に対して１４重量％のＬＡ、２．６重量％のＡＬＡ、３．７重量％のＭＣＦＡ、０．２重量％のＤＨＡ、０．０５重量％のＥＰＡ、０．０２重量％のＤＰＡ、０．３５重量％のＡＡ、０．０３重量％のＤＨＧＬＡを含む。組成物は、全脂肪に対して約０．７５重量％の大豆リン脂質及び＞０．００５重量％のコレステロールを含み、（ｉｉ）炭水化物成分が、５０．９ｇラクトース／１００ｇ粉末と、ＤＰ２〜６のガラクト−オリゴ糖５．２２ｇ及びＤＰ７〜６０のフルクト−オリゴ糖０．５８ｇを含み、（ｉｉ）タンパク質成分がカゼインを含む牛乳タンパク質を含む。さらに組成物は、乾燥重量１００ｇ当たり７３ｍｇのコリン及び５．６ｍｇのＵＭＰを含む。組成物は乾燥重量１００ｇ当たり３６４ｍｇのカルシウムを含む。組成物は、ＥＵガイドライン準拠のビタミン及びミネラルを含む。本乳幼児用栄養物の包装ラベルには、この栄養物が肥満の発症を防止すると表示されている。
【国際調査報告】
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