(57)【要約】【課題】変形性骨関節炎（ＯＡ）の治療のための有効性及び承諾率の点から見て改善された医薬品を提供する。特に単独成分による治療の効果がなかった患者に対する治療のための医薬品を提供する。【解決手段】クロドロン酸及びヒアルロン酸またはそれらの塩を有効成分として含み、適切な賦形剤を配合した医薬組成物が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロドロン酸またはその塩及びヒアルロン酸またはその塩を有効成分として含み、適切な賦形剤を配合した医薬組成物。
【請求項２】
０．５ｍｇから５ｍｇのクロドロン酸またはその塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
１ｍｇのクロドロン酸またはその塩を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
３ｍｇのクロドロン酸またはその塩を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
クロドロン酸ナトリウムを含む、請求項1から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
１０ｍｇから３０ｍｇのヒアルロン酸またはその塩を含む、請求項1から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
０．４×１０３ｋＤａから６×１０３ｋＤａの分子量を有するヒアルロン酸またはその塩を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
０．４×１０３ｋＤａから１．５×１０３ｋＤａの分子量を有するヒアルロン酸またはその塩を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
およそ０．６×１０３ｋＤａの分子量を有するヒアルロン酸またはその塩を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒアルロン酸ナトリウムを含む、請求項５から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
クロドロン酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムを含む、請求項1から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
関節内投与に適した、請求項1から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
使い捨て注射器で使用される、請求項1から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
クロドロン酸またはその塩及びヒアルロン酸またはその塩の組み合わせを用いて、変形性骨関節炎の治療のための薬剤を調製する方法。
【請求項１５】
クロドロン酸ナトリウムを用いる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
薬剤が関節内経路を経て投与される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
クロドロン酸またはその塩及びヒアルロン酸またはその塩の組み合わせの処方物の有効量を、これを必要とする被検体に関節内経路で投与することを含む、変形性骨関節炎の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてヒアルロン酸またはその塩（特にナトリウム塩）及びクロドロン酸またはその塩（特にナトリウム塩）を含有する医薬処方物に関する。
【背景技術】
【０００２】
変形性骨関節炎（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ；ＯＡ）は、腰及び膝などの、機械的ストレスを最も受ける関節を著しく侵す進行性慢性疾患である。この疾患に罹患すると、関節全体は一連の劣化及び修復過程によって、軟骨、軟骨下骨、及び滑膜組織などの全ての関節構成要素を侵され、これらによって最終的に前記関節の構造と機能が変えられる。それゆえ変形性骨関節炎は、多数の素因によって次々に影響される、全身性因子（例えば、高齢または肥満）と局所因子（例えば、外傷または過剰使用）の一連の複合の結果として生じ、様々な原因を有する感染性及び炎症性の事象とおそらく組み合わせられ、生じる。過去には、前記軟骨が変形性骨関節炎の原因かつその唯一の標的と考えられた。しかし、近年得られた広範囲に及ぶ証拠によれば、軟骨下骨が変形性骨関節炎の開始及び進行の原因である病原因子であり得る。
【０００３】
この事象の複合体の中で、個々の原因過程を打ち負かし、そして局所または全身性の抗炎症薬またはヒアルロン酸の関節内注射を使用することによってこの疾患を治療しようとする試みが長年にわたって行われてきた。より近年では、ビスホスフォネート類などの骨代謝に影響する薬の使用が提案されている。多かれ少なかれ任意に、軟骨保護剤（ｃｈｏｎｄｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒｓ）として記載されるある種の薬（アントラキノン類、コンドロイチン硫酸、その他）が、限定的に使用されているが、これらの真の治療能力は非常に低く、その効果は論争中である。
【０００４】
特に、ビスホスフォネート類は骨吸収を抑制する物質として周知であり、そして閉経後骨粗しょう症、パジェット病、及び腫瘍骨溶解の治療において使用される。
【０００５】
いずれにせよ、本発明者によって行われたラットに対する研究では、ビスホスフォネート類に属するクロドロン酸ナトリウムは、フロインドアジュバントによる関節構造物への損傷効果を抑制できることが証明された。これは、炎症性サイトカインへの効果、マクロファージ及び金属プロテアーゼ類の産生への抑制効果、並びに軟骨下骨への安定化効果の点からして、関節病、特に膝関節炎及び股関節炎において、クロドロン酸ナトリウムの使用が可能なことを示唆する。膝変形性骨関節炎の二次症状の滑膜炎に罹患している患者に対する別の研究では、クロドロン酸処置は、患者の症状を著しく改善し（非特許文献１）、変形性骨関節炎の治療においてビスホスフォネートが役割を果たし得ることを示唆した。
【０００６】
特許文献１は、変形性骨関節炎の治療のために関節内投与される薬剤調製物におけるクロドロン酸の１０−１Ｍから１０−６Ｍの濃度での使用を開示している。
【０００７】
明らかな膝関節炎に罹患している患者に対してビスホスフォネート（クロドロン酸ナトリウム）を関節内使用する、本発明者によってなされた臨床試験において、２ｍｇのクロドロン酸ナトリウムの５回の関節内注射の後に、痛みの減衰及び関節の運動の回復の点からして、興味ある結果が観察された。
【０００８】
さらに、本発明者によって発起された、膝痛及び膝関節炎に侵された患者におけるクロドロン酸の関節内投与の有効性を評価する、公式の多診療施設共同研究では、最良のクロドロン酸に対する反応は、連続した４週間にわたり週１回２ｍｇのクロドロン酸を関節内注射した後に得られた。
【０００９】
しかし、これらの良好な結果に加えて、クロドロン酸溶液の過剰な酸性による注射時の疼痛反応などの、ある種の不利な事象もまた観察された。低ｐＨが使用されるのは、より少ない酸性度指数の溶液は許容されないという、安定性の問題によって決定されている。
【００１０】
変形性骨関節炎に対して使用される別の重要な製品は、異なる分子量を有する様々な形態のヒアルロン酸である。ヒアルロン酸製品としては、例えば、Ｈｙａｌｇａｎ（登録商標）（ヒアルロン酸ナトリウム、分子量：５００ｋＤａ〜７３０ｋＤａ）、Ｓｕｐａｒｔｚ（登録商標）（ヒアルロン酸ナトリウム、分子量：６３０ｋＤａ〜１，１７０ｋＤａ）、Ａｒｔｚ（登録商標）（ヒアルロン酸ナトリウム、分子量：７００ｋＤａ〜１，２００ｋＤａ）、および、例えば、Ｏｒｔｈｏｖｉｓｃ（登録商標）（分子量：１，１００ｋＤａ〜２，９００）、Ｎｕｆｌｅｘｘａ（登録商標）（分子量：２，４００ｋＤａ〜３，５００ｋＤａ）、及びＳｙｎｖｉｓｃ（登録商標）（Ｈｙｌａｎ  Ｇ−Ｆ  ２０、分子量：およそ６，０００ｋＤａ）などの高分子量を有する他の製品（分子量：１，１００ｋＤａ〜６，０００ｋＤａ）が挙げられる。
【００１１】
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量：５００ｋＤａ〜７３０ｋＤａ）は、週３回または５回、１０ｍｇ／ｍｌの溶液を１回２ｍｌの注射で投与し（非特許文献２）；同様にヒアルロン酸ナトリウム（分子量：６３０ｋＤａ〜１，１７０ｋＤａ；７００ｋＤａ〜１，２００ｋＤａ）は、週１回、１０ｍｇ／ｍｌの溶液を１回２．５ｍｌの注射で５週間にわたり投与し（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）；より高分子量のヒアルロン酸は、週少なくとも３回から５回、８ｍｇ／ｍｌから２５ｍｇ／ｍｌの溶液を１回２ｍｌの注射で投与する（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。
【００１２】
ヒアルロン酸の関節内使用は、滑膜細胞に対するある種の妨害だけではなく、軟骨構造物の潤滑化という機械的効果も伴う。ヒアルロン酸の関節内使用の、痛みの軽減及び関節機能の改善に対する有効性が、多数の臨床研究で示されている。
【００１３】
しかし、内在性酵素のヒアルロニダーゼの分解活性に由来するヒアルロン酸のオリゴ糖断片が、血管新生活性並びにマクロファージによる炎症性サイトカイン（ＴＮＦα及びＩＬ−１  β）産生の刺激活性も有することが観察された（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。これらの事象は、ヒアルロン酸の関節内使用の後に起こり得、そして適切に妨げられなければ軟骨に対して本当に有害であり得る。
【００１４】
ヒアルロン酸の臨床使用ではいくつかの良好な効果が見つかっているのであるが、実際には、ヒアルロン酸は軟骨下骨を侵す退行変性過程に対する干渉はせず、最終的に炎症及び軟骨損傷を引き起こすことがわかっており（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）、特に長期及び／または反復した処置においてはそうである（非特許文献１５；非特許文献１６）。
【００１５】
また、ヒアルロン酸がその保護活性を果たすためには、反復した関節内投与（短い間隔で、少なくとも３回、しかしより頻繁には５回以上の注射）が必要であり、これは明らかに患者により及びこの実行に付随する問題の危険性により低い承諾率という結果になり、容易には実施できない。
【００１６】
【特許文献１】欧州特許第０２０３６４９号明細書
【非特許文献１】Ｒ．Ｃｏｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，  １９９９  Ｓｅｐｔ，  Ｖｏｌ．ＬＸＸＶ，  Ｎ．１１−１２）
【非特許文献２】Ｈｙａｌｇａｎ−Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．  ＮＹ  Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｉｎｃ．２００１
【非特許文献３】Ｓｕｐａｒｔｚ−ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ
【非特許文献４】Ｓｅｉｋａｇａｋｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ２００１
【非特許文献５】Ａｒｔｚ−Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
【非特許文献６】Ｍ．Ｐａｇｎａｎｏ，Ｇ．Ｗｅｓｔｒｉｃｈ−  Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ｎｏｎｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｐａｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋｎｅｅ：  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｒａ−ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｈｙａｌｏｒｏｎａｎｓ
【非特許文献７】Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  （２００５），１３巻，ｐｐ.７５１−７６１
【非特許文献８】Ｌ．Ｓｔｅｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ，  １９９６，５５巻，ｐｐ.４２４−４３１
【非特許文献９】Ｍ．Ｆｉｏｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｉｖｉｓｔａ  Ｉｔａｌｉａｎａ  ｄｉ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｂａｎｋｉｎｇ，ｐｐ.５１−５２
【非特許文献１０】Ｄ．Ｃ  Ｗｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８５，２２８巻，ｐｐ.１３２４−１３２６
【非特許文献１１】Ａ．Ｓａｔｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９９４，１０３巻，ｐｐ.５７６−９
【非特許文献１２】Ｃ．Ｂｅｒｎａｒｄｅａｕｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２００１，  ６０巻，ｐｐ.５１８−５２０
【非特許文献１３】ＭＰ  Ｐｕｔｔｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  １９９５  Ｊｕｌ，２２巻（７号），ｐｐ.１３１１−４
【非特許文献１４】Ｄ．Ｍａｇｉｌａｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．Ａｍ．２００３  ８５巻（５号），ｐｐ.９６７−９６９
【非特許文献１５】Ａ．Ｒｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２００５，７巻，ｐｐ.Ｒ６７７−Ｒ６８６
【非特許文献１６】Ｓｅｔｈ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ．  Ａｍ．，  ２００２  Ｓｅｐｔ．  ８４巻（９号），ｐｐ.１６１９−１６２３）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、特に変形性骨関節炎の治療のための新たな改善された解決策を示し、従来技術に比較して、その有効性、承諾率、及び不利な効果の削減を図ることである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の目的は以下の手段により達成される。
＜１＞クロドロン酸またはその塩及びヒアルロン酸またはその塩を有効成分として含み、適切な賦形剤を配合した医薬組成物。
＜２＞０．５ｍｇから５ｍｇのクロドロン酸またはその塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
＜３＞１ｍｇのクロドロン酸またはその塩を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
＜４＞３ｍｇのクロドロン酸またはその塩を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
＜５＞クロドロン酸ナトリウムを含む、請求項1から４のいずれかに記載の医薬組成物。
＜６＞１０ｍｇから３０ｍｇのヒアルロン酸またはその塩を含む、請求項1から５のいずれかに記載の医薬組成物。
＜７＞０．４×１０３ｋＤａから６×１０３ｋＤａの分子量を有するヒアルロン酸またはその塩を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
＜８＞０．４×１０３ｋＤａから１．５×１０３ｋＤａの分子量を有するヒアルロン酸またはその塩を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
＜９＞およそ０．６×１０３ｋＤａの分子量を有するヒアルロン酸またはその塩を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
＜１０＞ヒアルロン酸ナトリウムを含む、請求項５から９のいずれかに記載の医薬組成物。
＜１１＞クロドロン酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムを含む、請求項1から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
＜１２＞関節内投与に適した、請求項1から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
＜１３＞使い捨て注射器で使用される、請求項1から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
＜１４＞クロドロン酸またはその塩及びヒアルロン酸またはその塩の組み合わせを用いて、変形性骨関節炎の治療のための薬剤を調製する方法。
＜１５＞クロドロン酸ナトリウムを用いる、請求項１４に記載の方法。
＜１６＞薬剤が関節内経路を経て投与される、請求項１４または１５に記載の方法。
＜１７＞クロドロン酸またはその塩及びヒアルロン酸またはその塩の組み合わせの処方物の有効量を、これを必要とする被検体に関節内経路で投与することを含む、変形性骨関節炎の治療方法。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、本発明には以下の効果が見られる。クロドロン酸ナトリウムのヒアルロン酸溶液が、低濃度で、個々の成分を単独で与えた場合よりもより短期間により優れた結果を与えること。本発明による処方物は、普通よりも低い濃度でクロドロン酸ナトリウムを使用することをも可能にし、この化合物の酸性による副作用を軽減し、そして有利なことに投与回数を削減すること。同時に、クロドロン酸ナトリウムは、その薬理特性によって、ヒアルロン酸の（ヒアルロン酸のオリゴ糖断片によって誘起される）血管新生活性及びマクロファージサイトカイン産生刺激活性の結果として生じる、ヒアルロン酸の関節内投与によるあらゆる不利な効果を妨げ、ヒアルロン酸投与の回数の削減をも可能にすること。さらに、必然的に高いクロドロン酸濃度が要求される重篤な変形性骨関節炎の場合、本発明の処方物は、ヒアルロン酸の緩衝効果及び保護効果によって、クロドロン酸の投与を可能にし、関節内投与に一般に関係する痛みを軽減すること。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
クロドロン酸ナトリウムの濃度は、０．５ｍｇとおよそ１．５ｍｇ〜２．０ｍｇとの間の範囲をとり得る。濃度は好ましくは、１ｍｌまたは２ｍｌのヒアルロン酸を入れたアンプル中に１ｍｇとする。適当な量のヒアルロン酸で適切に緩衝されるならば、より高い薬量のクロドロン酸（およそ３ｍｇ〜５ｍｇ）が使用できる。前記薬量は、アンプル中に５ｍｇと３０ｍｇの間の範囲を、最終体積はアンプル中に０．５ｍｌと５．０ｍｌの間の範囲を無理なくとり得、侵された関節に応じて使用される。
【００２１】
本発明を達成するためには、現在の従来技術から既知の全ての異なる形態／異なる分子量（分子量は、０．４×１０３ｋＤａ〜およそ６×１０３ｋＤａ）のヒアルロン酸または将来開発され得るヒアルロン酸が使用できる。好ましいヒアルロン酸類またはそれらのナトリウム塩は、０．４×１０３ｋＤａと１．５×１０３ｋＤａの間の分子量を有する。
【００２２】
クロドロン酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムの溶液は、概して４．８と６．０の間のｐＨを有する。
【００２３】
本発明の好ましい溶液は、１ｍｇのクロドロン酸ナトリウムをおよそ０．６×１０３ｋＤａ（１０ｍｇ〜２０ｍｇ）の分子量を有する１ｍｌまたは２ｍｌのヒアルロン酸ナトリウム塩中に配合した組成物からなる。
【００２４】
本発明のさらに好ましい溶液は、３ｍｇのクロドロン酸ナトリウムをおよそ０．９×１０３ｋＤａ（２５ｍｇ）の分子量を有する２ｍｌ〜３ｍｌのヒアルロン酸ナトリウム塩中に配合した組成物からなる。
【００２５】
本発明の組成物は、特に使い捨て注射器中に組み合わせた薬剤を準備する処方物中では、通常の保存剤を含有し得る。
【００２６】
本発明による処方物の予備的臨床試験は、Ｗｏｍａｃ２０及びＷｏｍａｃ５０の測定に基づいている、即ち、それぞれ２０％及び５０％の症状の改善をもって治療に対して反応したとした（Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２００５）。最近、クロドロン酸の関節内投与の有効性を評価するために、１ｍｇのクロドロン酸を膝関節炎の患者に投与したところ、Ｗｏｍａｃ５０で評価すると、３２％の患者において症状の改善が見られている。
【００２７】
本発明は以下の実施例においてより詳細に説明される。
【実施例】
【００２８】
本発明に従い、膝関節炎に罹患している１５人の患者に、２０ｍｇのヒアルロン酸（Ｈｙａｌｇａｎ）と１ｍｇのクロドロン酸とからなる２ｍｌの溶液の浸潤を週に１回、３週間与えた。
【００２９】
浸潤処置サイクルの終わりでは、以下の表で再確認されるように、Ｗｏｍａｃ２０によると５８％の患者が処置に反応を示し、Ｗｏｍａｃ５０によると３７％の患者が処置に反応を示した。
【００３０】
これらは、個々の薬を単独で与えた等価な湿潤処置サイクルよりも、よい結果となった。ヒアルロン酸（２０ｍｇ／２ｍｌ）単独及びクロドロン酸単独（２ｍｌのプラシーボ緩衝溶液中に１ｍｇ）の場合、Ｗｏｍａｃ２０ではそれぞれ４１％及び４３％、Ｗｏｍａｃ５０ではそれぞれ２４％及び２７％であった。
【００３１】
３週間この２種の薬剤の組み合わせを湿潤処置した最終結果はまた、５週間のヒアルロン酸単独の湿潤処置サイクルを行った結果（Ｗｏｍａｃ２０：５１％；Ｗｏｍａｃ５０：３０％）または５週間のクロドロン酸単独の湿潤処置サイクルを行った結果（Ｗｏｍａｃ２０：５４％；Ｗｏｍａｃ５０：３２％）のどちらと比べても良い結果となった。
【００３２】
【表１】
2009522218.tif 000002
【００３３】
Ｗｏｍａｃ２０及びＷｏｍａｃ５０の両方で測定されるように、本発明は、クロドロン酸単独投与またはヒアルロン酸単独投与の有効性を改善した。
【００３４】
本発明の組成物が、大多数の患者の症状を改善するのみでなく、５週間の湿潤処置サイクルで２種の薬剤をそれぞれ単独に投与したときに比べ、３週間の投与で十分に優れた結果を与える点で、この発見は特に驚くべきである。このように、本発明の組成物はまた、それぞれ単独で投与される２種の有効主成分よりもより短期間で患者の症状を改善する。
【００３５】
さらに、本発明の組成物は、要した時間と処置に対する反応者数の点から、単独投与の場合に比べて優れた反応を与えているのであるが、この際、組成物として投与された３週間のヒアルロン酸の合計薬量（６０ｍｇ）は、単独で投与された５週間のヒアルロン酸の合計薬量（１００ｍｇ）よりも少なく、同様に組成物として投与された３週間のクロドロン酸の合計薬量（３ｍｇ）も、単独で投与されたクロドロン酸の５週間の合計薬量（５ｍｇ）よりも少なくなっていることに注目すべきである。
【００３６】
また、２種の薬剤の組み合わせを用いた治療の忍容性は優れていた。特に、注射に続く数時間中の急性痛風関節炎または膝痛の症例は見られなかった。
【００３７】
本発明の組成物の有効性及び忍容性に関する別の実験では、放射線解析によって評価したところ重篤な膝関節炎に罹患していた２人の患者に、高濃度のクロドロン酸（３ｍｇ）と２５ｍｇ／２．５ｍｌのヒアルロン酸ナトリウム（Ａｒｔｚ）の湿潤処置を行った。患者は、処置後７日に、ＶＡＳ（痛み視覚アナログ尺度（ｐａｉｎ  ｖｉｓｕａｌ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｓｃａｌｅ；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  １９８４−Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；１９８９））によると緩和された症状に至り、そして特に高濃度でクロドロン酸を単独で関節内投与した場合に普通に起こる疼痛反応も注射時に示さなかったことが報告されている。このように、本発明の組成物は、ヒアルロン酸の存在によって、高濃度のクロドロン酸をそれを必要とする患者に投与することも可能にする。
【００３８】
このように、本発明の組成物は、変形性骨関節炎（ＯＡ）の治療のための有効性及び承諾率の点から見て改善された溶液である。さらに、本発明の組成物は、特に組成物中の成分単独による治療の効果がなかった患者に対する治療の、新たな可能な取り組みの構成要素となる。
【国際調査報告】
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