(57)【要約】本発明は、アンドロゲンレセプターの非ステロイド性リガンド、アンドロゲンレセプターの非ステロイド性リガンドの製造方法、アンドロゲンレセプターの非ステロイド性リガンドの組成物、並びにアンドロゲンレセプターへのアンドロゲンの結合に関連する疾患（例えば、前立腺癌）の治療又は予防のための非ステロイド性リガンド及びアンドロゲンレセプターの非ステロイド性リガンドの組成物の使用方法を提供する。【選択図】図８Ａ
2009506077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ia又はIbに示す化合物、又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であって、
【化１】
2009506077.tif 000020
ここで：
Yは、窒素又は酸素であり、そしてYが酸素の場合、R2は存在せず；
Zは、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は存在せず；
Z'は、水素であるか、又は存在せず；
nは、0、1、又は2であり；
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R3は、-(CRR') mW、-CR=CR'W、=CRW、又は
【化２】
2009506077.tif 000021
であり、ここで、mは、1〜10であり；
RとR'は、それぞれ独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、カルボキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり;そしてここで
Wは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルであり；
R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
又はR4及びR4'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR8及びR8'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR10及びR10'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR11及びR11'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、若しくは、nが0の場合、R11及びR11'は、いずれも存在せず；
R5、R5'は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、チオ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は一緒になってオキソであり；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R9は、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、又はチオであり；
式Ia及びIb中の破線で示された結合は、単結合、2重結合、又は3重結合であり、該結合が2重結合又は3重結合の場合、Z、Z'、及びR3が結合する炭素原子が通常の価数を有するように、Z及びZ'の1個以上が存在せず；そして
式Ia及びIb中の単線と破線で示された1個以上の結合は、2重結合であり、環中にある炭素原子の通常の価数が満たされるように、R4'、R8'、R10'、及びR11'の1個以上が存在しない、
化合物又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項２】
R1とR2が、独立して水素又はアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、水素、及びCF3からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Yが、窒素であり、そしてR2が、水素、メチル、-CH2CF3及びパラ-C6H4Fからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式Ibを有する、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R4'及びR6が、存在せず、そしてR4'及びR6がそれぞれ結合する2つの環炭素原子間には2重結合が存在する、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
実線と破線で表わされる他の全ての結合が、単結合である、請求項８記載の化合物。
【請求項８】
nが1である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R4、R5、R5'、R8、R8'、R10、R10'、及びR11、R11'が、独立して水素又はメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R6及びR8'が、存在せず、そしてR6及びR8'がそれぞれ結合する2つの環炭素原子間には2重結合が存在する、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
R7が、メチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
R9が、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Z及びZ'が、それぞれ独立して水素又はアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Z及びZ'が、それぞれ独立して水素又はメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Z及びZ'が、共に水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
R3が、(CH2)mWであり、ここで、mは1〜6であり、WはOH、パラ-C6H4CH2OH、CH=CHCH2CH3、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、CH(Ph)OH、OCH3、NH2、NHAc、又は2-ピリミジニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
mが1である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
R3が、
【化３】
2009506077.tif 000022
であり、そしてWがヒドロキシアルキルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
WがCH2OHである、請求項１６記載の化合物。
【請求項２０】
Zが水素であり、Z'が存在しない、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
R3が、=CRWであり、ここで、Wが、アルキル又は置換アルキルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Wが、CH2OHである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
R3が、-CR=CR'Wであり、ここで、Wがヒドロキシアルキルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
Yが、窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Yが酸素であり、そしてR2が存在しない、請求項１記載の式Iaに示す化合物。
【請求項２６】
Yが酸素であり、そしてR2が存在しない、請求項１記載の式Ibに示す化合物。
【請求項２７】
構造式IIa又はIIbに示す化合物、又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であって、
【化４】
2009506077.tif 000023
ここで：
Yは、窒素又は酸素であり、そしてYが酸素の場合、R2は存在せず；
Zは、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオ、ヒドロキシル、チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は存在せず；
Z'は、水素であるか、又は存在せず；
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R3は、-(CRR')mW、-CR=CR'W、=CRW、又は
【化５】
2009506077.tif 000024
であり、ここで、mは1〜10であり；
R及びR'は、それぞれ独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、カルボキシ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；そしてここで
Wは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルであり；
R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
又はR4及びR4'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR8及びR8'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR10及びR10'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR11及びR11'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、若しくは、nが0の場合、R11及びR11'は、いずれも存在せず；
R5、R5'は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、チオ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は一緒になってオキソであり；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオであるか、又は存在せず；
式IIa及びIIb中の破線で示された結合は、単結合、2重結合、又は3重結合であり、該結合が2重結合又は3重結合の場合、Z、Z'、及びR3が結合する炭素原子が通常の価数を有するように、Z及びZ'の1個以上が存在せず；そして
式IIa及びIIb中の単線と破線で示された1個以上の結合は、2重結合であり、環中にある炭素原子の通常の価数が満たされるように、R4'、R8'、R9、R10'、及びR11'の1個以上が存在しない、
化合物、又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項２８】
構造式IIIa、IIIb若しくはIIIcに示す化合物であって、ここで：
Yは、窒素であり、そして構造IIIa及びIIIbにおいて、Yは酸素であってもよく；
Zは、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は存在せず；
【化６】
2009506077.tif 000025
Z'は、水素であるか、又は存在せず；
nは、0、1又は2であり；
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R3は、-(CRR')mW、-CR=CR'W、=CRW、又は
【化７】
2009506077.tif 000026
であり、ここで、mは1〜10であり；
R及びR'は、それぞれ独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、カルボキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり;そしてここで
Wは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルであり；
R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキル；
R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
又はR4及びR4'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR8及びR8'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR10及びR10'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR11及びR11'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、若しくは、nが0の場合、R11及びR11'は、いずれも存在せず；
R5、R5'は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、チオ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は一緒になってオキソであり；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R9は、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、又はチオであり；
式IIIa、IIIb及びIIIc中の破線で示された結合は、単結合、2重結合、又は3重結合であり、該結合が2重結合又は3重結合の場合、Z、Z'、及びR3が結合する炭素原子が通常の価数を有するように、Z及びZ'の1個以上が存在せず；そして
式IIIa、IIIb及びIIIc中の単線と破線で示された1個以上の結合は、2重結合であり、環中にある炭素原子の通常の価数が満たされるように、R4'、R8'、R10'、及びR11'の1個以上が存在しない、
化合物、又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項２９】
構造式IVa、IVb若しくはIVcに示す化合物であって、ここで：
Yは、窒素であり、そして構造IVa及びIVbにおいて、Yは酸素であってもよく；
Zは、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオ、ヒドロキシル、チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は存在せず；
【化８】
2009506077.tif 000027
Z'は、水素であるか、又は存在せず；
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R3は、-(CRR')mW、-CR=CR'W、=CRW、又は
【化９】
2009506077.tif 000028
であり、ここで、
mは1〜10であり；
R及びR'は、それぞれ独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、カルボキシ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；そしてここで
Wは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルであり；
R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
又はR4及びR4'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR8及びR8'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR10及びR10'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR11及びR11'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、若しくは、nが0の場合、R11及びR11'は、いずれも存在せず；
R5、R5'は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、チオ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は一緒になってオキソであり；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオであるか、又は存在せず；
式IVa、IVb及びIVc中の破線で示された結合は、単結合、2重結合、又は3重結合であり、該結合が2重結合又は3重結合の場合、Z、Z'、及びR3が結合する炭素原子が通常の価数を有するように、Z及びZ'の1個以上が存在せず；そして
式IVa、IVb及びIVc中の単線と破線で示された1個以上の結合は、2重結合であり、環中にある炭素原子の通常の価数が満たされるように、R4'、R8'、R9、R10'、及びR11'の1個以上が存在しない、
化合物、又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項３０】
請求項１、３１、３５又は３６のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３１】
治療上有効量の請求項３３記載の組成物を患者に投与することを含む、患者内で、アンドロゲンレセプターの活性化作用、抑制作用、アゴニズム作用及びアンタゴニズム作用を選択的に調節する方法。
【請求項３２】
治療上有効量の、請求項１、３１、３５又は３６のいずれか１項に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者内で、アンドロゲンレセプターの活性化作用、抑制作用、アゴニズム作用及びアンタゴニズム作用を選択的に調節する方法。
【請求項３３】
請求項１、３１、３５又は３６のいずれか１項に記載の化合物を含み、前立腺癌、アンドロゲン不応症（AIS）、良性前立腺肥大症及び球脊髄性筋萎縮症の治療を要する患者において、これらの疾患を治療又は予防するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願に係る請求項は、2005年8月26日に提出した米国仮出願第60/711,749号に基づく優先権を享受するものであり、該仮出願は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【０００２】
本発明は、全体として、アンドロゲンレセプターの非ステロイド性リガンドに関する。本発明は、とくに、複素環と縮環した炭素環系に基づくアンドロゲンレセプターの非ステロイド性リガンド、このようなリガンドの製造方法、このようなリガンドを含む組成物、及びこれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アンドロゲンレセプター（AR）は、雄性発生の制御及び前立腺の活動を含む、広範囲に亘る種々の生理学的プロセスを媒介する主な要因となる、細胞内レセプターである（例えば、Kellerら, Frontiers in Bioscience, 1:5971, （1996）を参照）。
【０００４】
ARは、その殆ど全てが医学上重要である核内レセプター（NR）ファミリーのメンバーである（例えば、Gronemeyer及びLaudet, 「核内レセプターの真相に関する書（The Nuclear Receptor Facts Book）」, アカデミックプレス（Academic Press）, （2002）を参照）。核内レセプターは、ホルモンなどの、生理学的関係を有する低分子に特異的に結合するタンパク質のスーパーファミリーである。一般的に、前記結合は高い親和性をもって生じ、核内レセプター/リガンドの組み合せにもよるが、見かけのKdは通常、0.01〜20 nMの範囲内にある。NRの主な作用は、DNAの転写を調節することであり、即ち、促進又は抑制することである。膜内在性レセプター（integral membrane receptors）及び膜結合レセプター（membrane associated receptors）とは異なり、核内レセプターは、真核細胞の細胞質又は核のいずれかの内部に存在する。核内レセプターへのホルモン等の分子の結合の結果、該核内レセプターは細胞のDNAの転写能力を変化させることになる。具体的には、核内レセプター、そして特にARは、標的遺伝子の特定のDNA配列と相互作用することにより遺伝子発現を調節する（例えば、Yamamoto, K., 「ステロイドレセプターは、特定の遺伝子の転写及び遺伝子ネットワークを調節していた（Steroid receptors regulated transcription of specific genes and gene network）」, Ann. Rev. Genetics, 19, 209, （1985）; 並びにBeato, M., 「ステロイドホルモンによる遺伝子制御（Gene regulation by steroid hormones）」, Cell, 56:335-344, （1989）を参照）。
【０００５】
ARは、テストステロンや5α-ジヒドロテストステロン（DHT）等の男性ステロイドを含む、「アンドロゲン」と呼ばれるホルモンに結合する。これらのホルモンの主たる役割は、男性生殖器系及び二次性徴の発達並びに維持である。特にテストステロンは、精子形成の開始と維持、並びに男性の内部性器の男性化に関与しており、一方で、DHTは、外部性器の発達並びに二次性徴を引き起こす。アンドロゲンは、ミネラル骨密度、筋肉の大きさ及び強さを増大させる等といった、種々の同化作用も示す。また、体毛、皮膚並びに男性的行動に対するアンドロゲンの作用もよく知られている。正常な生理作用において、ARは、胚形成、ホメオスタシス、生殖器の発達、生殖、並びに多くのクラスの細胞の細胞増殖及び細胞死に関与する。しかしながら病的状態においては、ARは、前立腺癌、アンドロゲン不応症（AIS）、並びに球脊髄性筋萎縮症（spinal and bulbar muscular atrophy）（ケネディー病）に関与する。
【０００６】
本質的に、ARは、アンドロゲンホルモンの結合により、DNAに結合し、次いで、細胞の種類に応じて約20ないし数100種の遺伝子の発現を調節する転写因子として作用する（例えばKeller, E.T.ら, Frontiers in Bioscience, 1: 5971, （1996）; 及び、Beato, M., 「ステロイドホルモンによる遺伝子制御（Gene regulation by steroid hormones）」, Cell, 56: 335-344, （1989）を参照）。しかしながら、その根底となるメカニズムは、実際にはもっと複雑なものである。ARのリガンド結合ドメイン（LBD）へのDHT等のホルモンの結合により始動されるARの活性化により、LBDの三次元構造が変化し、そしてARが細胞質中のシャペロンから解離して核内へと移動し、そこでDNA上のレスポンスエレメントに該レセプターが結合することが理解されている。このメカニズムは、アンドロゲンレセプターが適切に活性化されない限りは、該レセプターがDNA分子から隔離されることを確実にする一種の有効な制御手段である。
【０００７】
アンドロゲンは、体内の異なる組織に種々の作用を示す。アンドロゲンレセプターは、複数の組織での免疫組織化学により証明されるように、広範囲な組織分布を示し、例えば、前立腺（Zhuang, Y. H., Blauer, M., Pekki, A.ら, 「ラット前立腺、精嚢及びヒト骨肉腫MG-63におけるアンドロゲンレセプターの細胞内位置（Subcellular location of androgen receptor in rat prostate, seminal vesicle and human osteosarcoma MG-63）」, J. Steroid Biochem. and Molec. Biol., 41:693-696, （1992））、皮膚（例えば、Blauer, M., Vaalasti, A., Pauli, S-L.ら, 「ヒト皮膚内のアンドロゲンレセプターの位置（Location of androgen receptor in human skin）」, J. Investigat. Derm., 97:264-268, （1991）を参照）、及び口腔粘膜等がある。また、アンドロゲンレセプターの存在は、多様な範囲のヒトの腫瘍において立証可能であり、例えば、骨肉腫等がある（Zhuang ら, J. Steroid Biochem. and Molec. Biol, 41:693-696,（1992））。前立腺癌においては、アンドロゲンレセプター発現は、臨床的な関連性を有している可能性がある（例えば、Demura, T., Kuzumaki, N., Oda, A.ら, 「ヒトのアンドロゲンレセプターに対するモノクローナル抗体の確立及びその前立腺癌に対する臨床応用（Establishment of monoclonal antibody to human androgen receptor and its clinical application for prostatic cancer）」, Am. J. Clinical Oncol., 11（2）:S23-S26,（1988）を参照）。また、前立腺癌において、アンドロゲンレセプターをコードする遺伝子の突然変異が報告されている（Barrack, E. R., Newmark, J. R., Hardy, D. O.ら, 「ヒト前立腺癌におけるアンドロゲンレセプター遺伝子の突然変異（Androgen receptor gene mutations in human prostate cancer）」, J. Cell Biochem., 16D:93,（1992））。しかしながら、ARの組織選択性のメカニズムについては、理解し始めたばかりである。組織特異性を備えた新規なARリガンドの開発により、これらのメカニズムを解き明かす新たなツールが提供されるであろう。また、アンドロゲンレセプターのリガンドは、数多くの疾患の治療における、主たる治療の可能性も有するであろう。
【０００８】
特に重要なこととして、ARは、前立腺癌及び良性前立腺肥大症の発現に関与していると考えられてきた。前立腺癌は、米国内の男性の癌死亡として2番目に主要な原因であり、複雑な病因を示すものである（例えば、Nelson, K. A., 及びWitte, J. S., 「アンドロゲンレセプターのCAGリピートと前立腺癌（Androgen Receptor CAG Repeats and Prostate Cancer）」, Am. J. Epidemiology, 155:883-890, （2002）を参照）。特に、非制御下でのAR活性は、男性に最もよく見られる悪性腫瘍である転移性前立腺癌（Tenbaum, S., 及びBaniahmad, A., 「核内ホルモンレセプター：構造、機能及び疾患への関与（Nuclear Hormone Receptors: Structure, Function and Involvement in Disease）」, Int. J. Biochem. and Cell Biol, 29:1325-1341,（1997）; Taplin, M.E., Shuster, G.J., Frantz, M.E., Spooner, A.E., Ogata, G.K., Keer, H.N., 及びBalk, S.P., 「転移性のアンドロゲン非依存性前立腺癌でのアンドロゲンレセプター遺伝子の突然変異（Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen- independent prostate cancer）」, New Eng. J. Med., 332:1393-1398,（1995）; Gottlieb, B., Beitel, L.K., 及びTrifiro, M., 「種々の発現度及び突然変異のデータベース：アンドロゲンレセプター遺伝子の突然変異のデータベース（Variable Expressivity and Mutation Databases: The Androgen Receptor Gene Mutations Database）」, Human Mutation, 17:382-388,（2001）を参照）、及びアンドロゲン不応症（Gottlieb, B., Pinsky, L., Beitel, L.K., 及びTrifiro, M., 「アンドロゲン不応症（Androgen Insensitivity）」, American J. Medical Genetics（Semin. Med. Genet.）, 89, 210-217,（1999））に関与していると考えられているが、その役割は十分に理解されていない。従って、現行の前立腺癌の研究は、病理状態でのAR機能に対する新たな阻害方法を見出すことに焦点を当てている。
【０００９】
現時点においては、前立腺癌の初期段階の治療には、非ステロイド性ARアンタゴニストが臨床的に用いられている（例えば、McLeod, D.G., 「抗アンドロゲン薬（Antiandrogenic Drugs）」, Cancer, 71（3）, 1046- 1049,（1993）を参照）。しかしながら、これらの薬剤であっても乳房の圧痛や女性化乳房などの不所望の副作用が生じてしまう（例えば、See, W.A.ら, 「局在性又は局部進行した前立腺癌患者の標準療法に対する、単独又はアジュバンドとしての即時治療薬としてのビカルタミド：初期の前立腺癌プログラムに対する第一の分析（Bicalutamide as Immediate Therapy Either Alone or as Adjuvant to Standard Care of Patients with Localized or Locally Advanced Prostate Cancer: First Analysis of the Early Prostate Cancer Program）」, The Journal of Urology, 168, 429-435,（2002）を参照）。更に、前立腺癌がアンドロゲン非依存的な段階に進行すると、これらの効果は消えてしまう。
【００１０】
選択性のAR調節剤の開発に相当な関心が注がれてはいるが、現在までに開発されたリガンドの数は未だ限られている。現在の前立腺癌の治療では、多くの場合、AR機能を抑制する抗テストステロン剤を用いており、フルタミド（flutamide）（ユーレキシン（Eulexin）、又は酢酸シプロテロン）、ニルタミド（nilutamide）、及びビカルタミド（bicalutamide）（カソデックス（casodex））等がある。図１にその構造が示されているフルタミド及びビカルタミドが、最も初期に開発された非ステロイド性ARアンタゴニストであり、ニトロ又はシアノのような強い電子吸引性置換基を含むアニリン誘導体である（例えば、Tucker, H., Crook, J. W., 及びChesterson, G. J., 「非ステロイド性抗アンドロゲン剤：2-ヒドロキシプロピオンアニリドの3-置換誘導体の合成及び構造-活性の関係（Nonsteroidal antiandrogens: Synthesis and structure-activity relationships of 3-substituted derivatives of 2-hydroxypropionanilides）」, Journal of Medicinal Chemistry, 31（5）, 954-959,（1988））。しかしながら、これらの薬剤による3-5年の治療の後には、該治療の有効性は低下する。特に、前立腺特異抗原（PSA）濃度が、患者内で上昇することが観察される；このような抗原の存在は、AR活性化を示すものである。悪性の転写活性の上昇は、ARの不適切な活性化に起因するものと考えられてきた。
【００１１】
近年、非ステロイド性ARリガンドの、複数の別の骨格が報告された。ビカルタミドとフルタミドの構造的特徴を[2.2.1]-ビシクロアザヒダントイン（図１中の構造1）（Balog, A.ら, 「アンドロゲンレセプターアンタゴニストとしての[2.2.1]-ビシクロアザヒダントインの合成及び評価（The synthesis and evaluation of [2.2.1]-bicycloazahydantoins as androgen receptor antagonists）」, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14, 6107-6711, （2004））又は二環式1H-イソインドール-1,3（2H）-ジオン（図１中の構造4）（Salvati, M.E.ら, 「二環式1H-イソインドール-1,3（2H）-ジオン核に基づくアンドロゲンレセプターアンタゴニストの新たなクラスの同定（Identification of a novel class of androgen receptor antagonists based on the bicyclic-1H-isoindole-1,3（2H）-dione nucleus）」, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 15, 389-393,（2005）; Salvati, M.E.ら, 「二環式1H-イソインドール-1,3（2H）-ジオンに基づくアンドロゲンレセプターアンタゴニストの設計に対する構造ベースのアプローチ（Structure based approach to the design of bicyclic-1H-isoindole-1,3（2H）-dione based androgen receptor antagonists," Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 15, 271- 276, （2005））と組み合わせた複数のリガンドのセットの骨格が開発されている。
【００１２】
4-トリフルオロメチル-2-キノロンの骨格に基づく数多くのリガンド、例えば、構造3及び4（Hamann, L.G.ら, 「1,2-ジヒドロピリドノ[5,6-g]キノリンから誘導した新規な一連の非ステロイド性の末梢選択性アンドロゲンレセプターアンタゴニストの合成及び生物活性（Synthesis and Biological Activity of a Novel Series of Nonsteroidal, Peripherally Selective Androgen Receptor Antagonists Derived from 1,2-Dihydropyridono[5,6-g]quinolines）」, Journal of Medicinal Chemistry, 41（4）, 623- 639,（1998）; Konga, J.W.ら, 「1,2-ジヒドロ-及び1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ [5,6-g]キノリンに基づくアンドロゲンレセプターアンタゴニストの等比体積ピリドン置換の効果（Effects of isosteric pyridone replacements in androgen receptor antagonists based on 1,2-dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluoromethyl-8-pyridono[5,6-g]quinolines," Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 10, 411-414, （2000））も開発されている。外環の置換パターンの変化により、完全なアゴニズムから完全なアンタゴニズムまで、多種多様な作用を示す一連のリガンドが提供された（Hamann, L.G.ら, 「強力で、経口で有効な、非ステロイド系アンドロゲンレセプターアゴニストの発見：4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-（トリフルオロメチル）-8-ピリドノ [5,6- g]-キノリン（LG121071）（Discovery of a Potent, Orally Active, Nonsteroidal Androgen Receptor Agonist: 4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-（trifluoromethyl）-8-pyridono[5,6-g]- quinoline（LG121071））」, Journal of Medicinal Chemistry, 42（2）, 210-212,（1999）; Zhi, L.ら, 「ピペリジノ[3,2-g]キノロン上のC環置換基を修飾することによるアンドロゲンレセプターアンタゴニストからアゴニストへの切り替え（Switching Androgen Receptor Antagonists to Agonists by Modifying C-Ring Substituents on Piperidino[3,2-g]quinolone）」, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 9, 1009-1012,（1999））。
【００１３】
置換フタルイミド（構造5）も、効果的なARリガンドであることが示された（Miyachi, H.ら, 「フタルイミド骨格を有する、強力で新規な非ステロイド性アンドロゲンアンタゴニスト（Potent novel nonsteroidal androgen antagonists with a phthalimide skeleton）」, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 7（11）, 1483-1488, （1997））。近年、イソオキサゾリジノンの骨格（構造6）に基づくリガンドが、フルタミドよりも最大で200倍程強力であることが報告された（Ishioka, T.ら, 「イソキサゾロン部分を有する、新規な非ステロイド性/非アニリン型アンドロゲンアンタゴニスト（Novel Non- Steroidal/Non- Aniline Type Androgen Antagonists with an Isoxazolone Moiety）」, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 10（5）, 1555-1566,（2002）; Ishioka, T.ら, 「変異アンドロゲンレセプターを有するヒト前立腺腫瘍LNCaP 細胞に対する完全なアンタゴニスト活性を有する抗アンドロゲン剤（Anti-Androgens with full antagonistic activity toward human prostate tumor LNCaP cells with mutated androgen receptor）」, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 13（16）, 2655-2658,（2003））。更に、フルタミドとは異なり、これらのリガンドは変異AR（例えば、LNCaP細胞内の）に対してもアンタゴニストとして作用する（Ishioka, T.ら, Bioorg. and Med. Chem. Lett, 13（16）, 2655-2658,（2003））。
【００１４】
アンドロゲンレセプターリガンドの別の主要な治療上の応用は、男性ホルモン補充療法に対するものである。テストステロンの濃度は、高齢の男性では顕著に低下し、それによってオステオペニア及び除脂肪体重の減少が生じる。しかしながら、男性ホルモン補充療法における外来性のアンドロゲン及びステロイド性ARアゴニストの使用は、種々の不所望の副作用により、制限を受ける（例えば、Zhi, L., 及びE. Martinborough, 「選択性アンドロゲンレセプター調節剤（SARM）（Selective Androgen Receptor Modulators（SARMs））」, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 36, 169-180,（2001）を参照）。従って、骨及び筋肉に対するアンドロゲン作用を有するが、前立腺に対しては作用を有しない選択性AR調節剤の開発は、非常に望ましい。組織選択性AR調節剤は、生殖障害及び男性性腺機能低下症の治療にも用いることができる（例えば、Zhi, L., Ann. Repts. in Med. Chem., 36, 169-180,（2001）を参照）。
【００１５】
従って、アンドロゲンレセプターに対する組織選択性アンタゴニズムを示す化合物は、未だ望まれてはいるが、十分に開発されてはいない。
【００１６】
本明細書中での本発明の背景についての議論は、本発明を説明するために含まれている。これは、参照したある材料が、ある請求項の優先日において刊行され、知られ、又は通常の一般的知識の一部であったことを承認するものとして理解されるべきではない。
【００１７】
本出願書面の明細書及び請求項を通じて、「含む（comprise）」という単語、並びに「含んでいる（comprising）」及び「含む（comprises）」のような、該単語の変化形は、他の添加物、成分、整数又は工程を排除することを意図するものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、アンドロゲンレセプターに対する非ステロイド性リガンド、アンドロゲンレセプターの非ステロイド性リガンドの製造方法、アンドロゲンレセプターの非ステロイド性リガンドの組成物、並びにアンドロゲンレセプターへのアンドロゲンの結合に関連する疾患（例えば、前立腺癌、良性前立腺増殖症、生殖障害、及び男性性腺機能低下症）の治療又は予防のための、アンドロゲンレセプターの非ステロイド性リガンド及びその組成物の使用方法を提供することにより、組織選択性抗アンドロゲン剤に対する需要、及びその他の需要に取り組むものである。基本的に、本発明により、アゴニスト又はアンタゴニストのいずれかの化合物の調製が可能となり、そしてこれら化合物の一方又は両方の薬理学的作用は、特定の治療上の処置において有用なものとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の化合物には、不飽和であってもよく、そして複素環と縮環した炭素環系が含まれる。特に、該炭素環系は、インダン（即ち、5員炭素環と縮合した6員炭素環）、デヒドロデカリン（即ち、6員炭素環と縮合した6員炭素環）又はデヒドロ[4.5.0]ビシクロウンデカン（即ち、7員炭素環と縮合した6員炭素環）の環系であってもよい。炭素環系と縮環した複素環は、典型的には6員環のフラグメントに結合しており‐例えば、インダン又はデヒドロデカリン‐少なくとも1つの窒素原子、又は窒素原子及び酸素原子を有する。本発明の化合物は、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、又はIVcを有する。
【００２０】
特に本発明の化合物は、構造式Ia若しくはIbであって、又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物を有し、ここで：
Yは、窒素又は酸素であり、そしてYが酸素の場合、R2は存在せず；
【化１】
2009506077.tif 000003
Zは、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は存在せず；
Z'は、水素であるか、又は存在せず；
nは、0、1、又は2であり；
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R3は、-(CRR')mW、-CR=CR'W、=CRW、又は
【化２】
2009506077.tif 000004
であり、ここで、mは1〜10であり；
RとR'は、それぞれ独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、カルボキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり;そしてここで
Wは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルであり；
R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
又はR4及びR4'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR8及びR8'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR10及びR10'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR11及びR11'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、若しくは、nが0の場合、R11及びR11'は、いずれも存在せず；
R5、R5'は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、チオ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は一緒になってオキソであり；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R9は、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、又はチオであり；
式Ia及びIb中の破線で示された結合は、単結合、2重結合、又は3重結合であり、該結合が2重結合又は3重結合の場合、Z、Z'、及びR3が結合する炭素原子が通常の価数を有するように、Z及びZ'の1個以上が存在せず；そして
式Ia及びIb中の単線と破線で示された1個以上の結合は、2重結合であり、環中にある炭素原子の通常の価数が満たされるように、R4'、R8'、R10'、及びR11'の1個以上が存在しない。
【００２１】
更に、本発明の化合物は、構造式IIa若しくはIIb、又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物に係るものであり、ここで：
【化３】
2009506077.tif 000005
Yは、窒素又は酸素であり、そしてYが酸素の場合、R2は存在せず；
Zは、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオ、ヒドロキシル、チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は存在せず；
Z'は、水素であるか、又は存在せず；
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R3は、-(CRR')mW、-CR=CR'W、=CRW、又は
【化４】
2009506077.tif 000006
であり、ここで、mは1〜10であり；
R及びR'は、それぞれ独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、カルボキシ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；そしてここで
Wは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルであり；
R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
又はR4及びR4'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR8及びR8'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR10及びR10'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR11及びR11'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、若しくは、nが0の場合、R11及びR11'は、いずれも存在せず；
R5、R5'は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、チオ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は一緒になってオキソであり；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオであるか、又は存在せず；
式IIa及びIIb中の破線で示された結合は、単結合、2重結合、又は3重結合であり、該結合が2重結合又は3重結合の場合、Z、Z'、及びR3が結合する炭素原子が通常の価数を有するように、Z及びZ'の1個以上が存在せず；そして
式IIa及びIIb中の単線と破線で示された1個以上の結合は、2重結合であり、環中にある炭素原子の通常の価数が満たされるように、R4'、R8'、R9、R10'、及びR11'の1個以上が存在しない。
【００２２】
また更に、本発明は、構造式IIIa、IIIb若しくはIIIcに係る化合物、又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物を含み、ここで：
Yは、窒素であり、そして構造IIIa及びIIIbにおいて、Yは酸素であってもよく；
Zは、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は存在せず；
【化５】
2009506077.tif 000007
Z'は、水素であるか、又は存在せず；
nは、0、1又は2であり；
R2は、IIIa及びIIIb中には存在するが、IIIcには存在せず、そして、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R3は、-(CRR')mW、-CR=CR'W、=CRW、又は
【化６】
2009506077.tif 000008
であり、ここで、mは1〜10であり；
R及びR'は、それぞれ独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、カルボキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり;そしてここで
Wは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルであり；
R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキル；
R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
又はR4及びR4'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR8及びR8'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR10及びR10'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR11及びR11'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、若しくは、nが0の場合、R11及びR11'は、いずれも存在せず；
R5、R5'は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、チオ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は一緒になってオキソであり；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R9は、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、又はチオであり；
式IIIa、IIIb及びIIIc中の破線で示された結合は、単結合、2重結合、又は3重結合であり、該結合が2重結合又は3重結合の場合、Z、Z'、及びR3が結合する炭素原子が通常の価数を有するように、Z及びZ'の1個以上が存在せず；そして
式IIIa、IIIb及びIIIc中の単線と破線で示された1個以上の結合は、2重結合であり、環中にある炭素原子の通常の価数が満たされるように、R4'、R8'、R10'、及びR11'の1個以上が存在しない。
【００２３】
また、本発明は、追加的に以下の化合物、即ち、構造式IVa、IVb若しくはIVc、又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物に係る化合物を含み、ここで：
【化７】
2009506077.tif 000009
Yは、窒素であり、そして構造IVa及びIVbにおいて、Yは酸素であってもよく；
Zは、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオ、ヒドロキシル、チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は存在せず；
Z'は、水素であるか、又は存在せず；
R2は、IVa及びIVb中には存在するが、IVcには存在せず、そして、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R3は、-(CRR')mW、-CR=CR'W、=CRW、又は
【化８】
2009506077.tif 000010
であり、ここで、
mは1〜10であり；
R及びR'は、それぞれ独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、カルボキシ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；そしてここで
Wは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルであり；
R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
又はR4及びR4'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR8及びR8'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR10及びR10'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR11及びR11'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、若しくは、nが0の場合、R11及びR11'は、いずれも存在せず；
R5、R5'は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、チオ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は一緒になってオキソであり；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオであるか、又は存在せず；
式IVa、IVb及びIVc中の破線で示された結合は、単結合、2重結合、又は3重結合であり、該結合が2重結合又は3重結合の場合、Z、Z'、及びR3が結合する炭素原子が通常の価数を有するように、Z及びZ'の1個以上が存在せず；そして
式IVa、IVb及びIVc中の単線と破線で示された1個以上の結合は、2重結合であり、環中にある炭素原子の通常の価数が満たされるように、R4'、R8'、R9、R10'、及びR11'の1個以上が存在しない。
【００２４】
第二の態様において、本発明は、本発明の化合物の組成物を提供する。該組成物には、一般的に、1種類以上の本発明の化合物、その医薬的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、並びに医薬的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、及びアジュバントが含まれる。希釈剤、担体、賦形剤、及びアジュバントの選択は、他の因子の中でも、とりわけ所望の投与方法に依存するであろう。
【００２５】
第三の態様において、本発明は、前立腺癌、良性前立腺肥大症、生殖障害、及び男性性腺機能低下症の治療方法又は予防方法を提供する。該方法には、一般的に、これらの治療又は予防を必要とする患者に、治療上有効量の本発明の化合物及び/又は組成物を投与することを含む。
【００２６】
第四の態様において、本発明は、前立腺癌、良性前立腺肥大症、生殖障害、及び男性性腺機能低下症の治療又は予防を必要とする患者において、これらの疾患を治療又は予防する組成物を提供する。
【００２７】
第五の態様において、本発明は、患者において、アンドロゲンレセプターの活性化作用、抑制作用、アゴニズム作用及びアンタゴニズム作用を選択的に調節する方法を提供する。該方法には、一般的に、これらの治療を必要とする患者に、治療上有効量の本発明の化合物又は組成物を投与することを含む。
【００２８】
第六の態様において、本発明は、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、及びIVcに示される式の化合物を合成する方法を提供する。
【００２９】
本発明の1つ以上の実施形態の詳細は、以下に添付する図面及び記載において説明される。本発明のその他の特徴、目的、及び利点は、該記載及び図面から、そして請求項から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
図２〜４において、「rt」とは、「室温」を意味している。
【００３１】
発明の詳細な説明
本発明の非ステロイド性化合物は、抗アンドロゲン活性を示す。これら化合物の効率的な調製方法が開発され、そしてアンドロゲンレセプター（AR）の転写活性の抑制が、細胞培養において実証された。本発明の化合物は、潜在的に、前立腺癌及び良性前立腺肥大症の治療のために使用することが可能である。
【００３２】
定義
「本発明の化合物」は、本明細書に開示される構造式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、及びIVcに包含される化合物を指しており、本明細書に開示される構造を有するこれらの化学式の範囲内にある、あらゆる特定の化合物も含むものである。本発明の化合物は、化学構造、若しくは化学名のいずれか、又はこの両方によって定義することができる。化学構造と化学名が相いれない場合には、化学構造が、該化合物の同定において決定力を有する。本発明の化合物は、1個以上のキラル中心及び/又は2重結合を含んでいてもよく、従って、2重結合異性体（即ち、幾何異性体）等の立体異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在していてもよい。従って、本明細書に示される化学構造は、明示的に示される場合を除いては、例示される化合物の全ての可能なエナンチオマー及び立体異性体を包含し、立体異性的に純粋な形態（即ち、幾何異性的（geometrically）に純粋、鏡像異性的に純粋又はジアステレオマー的に（diastereomerically）純粋な）、並びに、鏡像異性体混合物及び立体異性体混合物を含む。鏡像異性体混合物及び立体異性体混合物は、当業者によく知られた分離技術又はキラル合成技術により、その成分のエナンチオマー又は立体異性体に分離することができる。本発明の化合物は、エノール型、ケト型、並びに、これらの平衡混合物及び非平衡混合物を含む、複数の互変異性型として存在していてもよい。従って、本明細書に示される化学構造は、例示される化合物の全ての可能な互変異性型を包含する。
【００３３】
本発明の化合物は、1個以上の原子が、その原子について、自然界に通常見出される最も豊富な原子質量とは異なる原子質量を有するような、同位体で標識した化合物も含む。本発明の化合物に取り込まれてもよい同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、170、18O、及び34Sが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
更に、本発明の化合物の部分構造又はその前駆体が例示された場合、ダッシュの括弧は、その分子の残りの部分への該部分構造の結合点を示すことが理解されるべきである。
【００３５】
「アルキル」は、親であるアルカン、アルケン又はアルキンの、1個の炭素原子から1個の水素原子を取り除くことにより得られる、飽和若しくは不飽和の、分枝鎖、直鎖、環状又は脂環式の、1価の炭化水素基である。従って、アルキルという用語は、取り除かれた水素原子が環状又は脂環状部分のいずれかに由来するように、直鎖又は分枝鎖部分に結合した環状部分から誘導された基も包含することにも注意されたい。典型的なアルキル基には、メチル；エタニル、エテニル、エチニルのようなエチル；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル（アリル）、シクロプロプ-1-エン-1-イル、シクロプロプ-2-エン-1-イル、プロプ-1-イン-1-イル、プロプ-2-イン-1-イル、シクロプロピル等のようなプロピル；ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、2-メチル-プロップ-1-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-l,3-ジエン-2-イル、シクロブト-1-エン-1-イル、シクロブト-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブト-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-3-イル、ブト-3-イン-1-イル、tert-ブチル、及びメチレン-シクロプロパン等のようなブチル；等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「アルキル」という用語は、具体的には、あらゆる飽和度を有する基、即ち、炭素-炭素単結合のみを有する基、1個以上の炭素-炭素2重結合を有する基、1個以上の炭素-炭素3重結合を有する基及び単結合、2重結合及び3重結合の炭素-炭素結合の混在したものを有する基、を含むことを意図するものである。特定の飽和度又は不飽和度が意図される場合、「アルカニル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」という表現が用いられる。好ましくは、アルキル基は、1ないし20個の炭素原子を含み、より好ましくは1ないし10個の炭素原子であるか、又は更により好ましくは1ないし6個の炭素原子を含む。
【００３７】
「アルカニル」は、それ自体は直線状、分枝状、環状であるか、又は環を含んでいてもよい、親アルカンの、1個の炭素原子から1個の水素原子を取り除くことにより得られる、飽和した分枝鎖、直鎖又は環状のアルキル基を指す。典型的なアルカニル基には、メタニル；エタニル；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル（イソプロピル）、シクロプロパン-1-イル等のプロパニル；ブタン-1-イル、ブタン-2-イル（sec-ブチル）、2-メチル-プロパン-1-イル（イソブチル）、2-メチル-プロパン-2-イル（t-ブチル）、シクロブタン-1-イル等のブタニル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
「アルケニル」は、それ自体は直線状、分枝状、環状であるか、又は環を含んでいてもよい、親アルケンの、1個の炭素原子から1個の水素原子を取り除くことにより得られる、不飽和の分枝鎖、直鎖又は環状のアルキル基を指す。2重結合に結合する種々の基は、該2重結合に関してシス若しくはトランス（又はE、若しくはZ）のいずれの配座にあってもよい。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル（アリル）、プロプ-2-エン-2-イル、シクロプロプ-1-エン-1-イル；シクロプロプ-2-エン-1-イル等のプロペニル；ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブト-1-エン-1-イル、シクロブト-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル等のブテニル；ペンタ-2,4-ジエン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
「アルキニル」は、それ自体は直線状、分枝状、環状であるか、又は環を含んでいてもよい、親アルキンの、1個の炭素原子から1個の水素原子を取り除くことにより得られる、少なくとも1つの炭素-炭素3重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖又は環状のアルキル基を指す。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロプ-1-イン-1-イル、プロプ-2-イン-1-イル等のプロピニル；ブト-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-3-イル、ブト-3-イン-1-イル等のブチニル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
「アシル」は、-C(=O)R基を指し、ここでRは、本明細書で定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
「アシルアミノ」は、-NR'C(=O)R基を指し、ここでR'とRは、それぞれ独立して、本明細書で定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル-カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
「アルキルアミノ」は、-NHR基を意味し、ここでRは、本明細書で定義されるアルキル基又はシクロアルキル基を表す。代表例には、メチルアミノ、エチルアミノ、1-メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
「アルコキシ」は、-OR基を指し、ここでRは、本明細書で定義されるアルキル基又はシクロアルキル基を表す。代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
「アルコキシカルボニル」は、-C(=O)-アルコキシ基を指し、ここでアルコキシは、本明細書で定義される通りである。
【００４５】
「アルキルスルホニル」は、-S(=O)2R基を指し、ここでRは、本明細書で定義されるアルキル基又はシクロアルキル基である。代表例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
「アルキルスルフィニル」は、-S(=O)R基を指し、ここでRは、本明細書で定義されるアルキル基又はシクロアルキル基である。代表例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
「アルキルチオ」は、-SR基を指し、ここでRは、本明細書で定義されるアルキル基又はシクロアルキル基である。代表例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
「アミノ」は、-NH2基を指す。
【００４９】
「アリール」は、親芳香族環系の、1個の炭素原子から1個の水素原子を取り除くことにより得られる、1価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基には、1若しくは2個以上の芳香族環を含む縮合環系、又はアセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、ヘプタフェン、ヘキサセン、ヘキサフェン、as-インダセン、s-インダセン、インデン、ナフタレン(ヘキサレン)、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラフェニレン、トリフェニレン、トリナフタレン等の共役環系から誘導される基が含まれるが、これらに限定されるものではない。更に、アリール基には、少なくとも1つの芳香族環と、フルオレン、インダン、ビフェニレン等のような、少なくとも1つの部分的に飽和した環を含む縮合環系が含まれる。好ましくは、アリール基は、6ないし20個の炭素原子を含み、より好ましくは6ないし12個の炭素原子を含む。
【００５０】
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端炭素原子又はsp3混成炭素原子、に結合した1の水素原子がアリール基で置換されたアルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル及び/又はアリールアルキニルの名称が用いられる。好ましくは、アリールアルキル基は、例えば、該アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（C1-C1O）であり、そしてアリール部分が（C6-C20）であるような（C6-C30）のアリールアルキルである。より好ましくは、アリールアルキル基は、例えば、該アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（C1-C8）であり、そしてアリール部分が（C6-C12）であるような（C6-C20）のアリールアルキルである。
【００５１】
「アリールアルキルオキシ」は、-O-アリールアルキル基を指し、ここでアリールアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００５２】
「アリールオキシカルボニル」は、-C(=O)-O-アリール基を指し、ここでアリールは、本明細書で定義される通りである。
【００５３】
「カルバモイル」は、-C(=O)N(R)2基を指し、ここで各R基は、独立して本明細書で定義される水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、そして置換カルバモイルの場合、各Rは、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。
【００５４】
「カルボキシ」は、-C(=O)OH基を意味する。
【００５５】
「シアノ」は、-CN基を意味する。
【００５６】
「シアネート」は、-CNO基を意味する。
【００５７】
「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和の環状アルキル基を指す。特定の飽和度が意図される場合、「シクロアルカニル」又は「シクロアルケニル」という名称が用いられる。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導される基が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、シクロアルキル基は、C3-C10のシクロアルキルであり、より好ましくはC3-C7のシクロアルキルである。
【００５８】
「シクロヘテロアルキル」は、1個以上の炭素原子（及びこれに直接結合するあらゆる水素原子）が、同じ又は異なるヘテロ原子により独立して置換された、飽和又は不飽和の環状アルキル基を指す。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子には、N、P、O、S、Se、Si等が含まれるが、これらに限定されるものではない。特定の飽和度が意図される場合、「シクロヘテロアルカニル」又は「シクロヘテロアルケニル」という名称が用いられる。典型的なシクロヘテロアルキル基には、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
「シクロヘテロアルキルオキシカルボニル」は、-C(=O)-OR基を指し、ここでRは、本明細書で定義されるシクロヘテロアルキルである。
【００６０】
「ジアルキルアミノ」は、-NRR'基を意味し、ここでR及びR'は、独立して、本明細書で定義されるアルキル基又はシクロアルキル基を表す。代表例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ-(1-メチルエチル)アミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノ、シクロヘキシルプロピルアミノ等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００６２】
「ヘテロアルキルオキシ」は、-O-ヘテロアルキル基を意味し、ここでヘテロアルキルは、本明細書に定義される通りである。
【００６３】
「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル」は、1個以上の炭素原子（及びこれに結合するあらゆる水素原子）が、同じ又は異なるヘテロ原子基によりそれぞれ独立して置換された、アルキル、アルカニル、アルケニル及びアルキニル基をそれぞれ指す。典型的なヘテロ原子基には、-O-、-S-、-0-0-、-S-S-、-O-S-、-NR'-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR'-、-PH-、-P(O)2-、-0-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等であって、ここでR'が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールであるものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
「ヘテロアリール」は、親芳香族複素環系の、1個の原子から1個の水素原子を取り除くことにより得られる、1価の複素環式芳香族基を指す。典型的なヘテロアリールには、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導される基が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ヘテロアリール基は、5-20個の非水素原子を有するが、5-10個の非水素原子を有するものが特に好ましい。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール及びピラジンから誘導される基である。
【００６５】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、-C(=O)-OR基を指すが、ここでRは、本明細書に定義されるヘテロアリールである。
【００６６】
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端炭素原子又はsp3混成炭素原子、に結合した1の水素原子がヘテロアリール基で置換された非環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル及び/又はヘテロアリールアルキニルという名称が用いられる。好ましくは、ヘテロアリールアルキル基は、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分がC1-10であり、そしてヘテロアリール部分が5-20員ヘテロアリールであるように、6-30個の非水素原子を有し、より好ましくは、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が1-8員であり、そしてヘテロアリール部分が5-12員ヘテロアリールであるような、6-20員のヘテロアリールアルキルである。
【００６７】
「ヒドロキシ」とは、-OH基を意味する。
【００６８】
「イソシアノ」とは、-NC基を意味する。
【００６９】
「イソシアネート」とは、-NCO基を意味する。
【００７０】
「オキソ」とは、二価の=O基を意味する。
【００７１】
「ペルフルオロ」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を意味する。
【００７２】
「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために体内での変化を要する、薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体を指す。
【００７３】
「プロモエティー（promoiety）」は、薬物分子中の官能基をマスクするために用いた場合に該薬物をプロドラッグへと変換させる保護基の形態を指す。典型的には、プロモエティーは、インビボでの酵素的又は非酵素的手段により切断される結合を介して薬物に結合されるであろう。理想的には、プロモエティーは、プロドラッグからの切除の後、速やかに生体から除去される。
【００７４】
「保護基」は、分子内の反応基に結合した場合に、その反応性をマスクするか、減退又は阻止する原子の集団を指す。保護基の例は、Greenら、「有機合成における保護基（Protective Groupsin Organic Synthesis）」、T. W. Greene、及びP. G. M. Wuts、（ワイリー（Wiley）、第3版1999年）、及びHarrisonら、「合成有機方法概論（Compendium of Synthetic Organic Methods）、第1〜12巻（ジョン・ワイリー&サンズ（John Wiley & Sons）、1971-2004年）、に見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル"(「CBZ」）、tert-ブトキシカルボニル(「Boc」）、トリメチルシリル(「TMS」）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル(「SES」）、トリチル基及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」）、ニトロ-べラトリルオキシカルボニル(「NVOC」）等があるが、これらに限定されるものではない。代表的なヒドロキシ保護基には、ベンジルエーテル及びトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル並びにアリルエーテルのような、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化された基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
「置換された（substituted）」は、1個以上の水素原子が、それぞれ独立して同じ又は異なる置換基により置換された基を指す。典型的な置換基には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：-X、-R14、-O-、=O、-OR14、-SR14、-S-、=S、-NR14R15、=NR14、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-N+,≡C-、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R14、-OS(O2)O-、-OS(O)2R14、-P(0)(0-)2、-P(O)(OR14)(O-)、-OP(O)(OR14)(OR15)、-C(O)R14、-C(S)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-C(O)O-、-C(S)OR14、-NR16C(O)NR14R15、-NR16C(S)NR14R15、-NR17C(NR16)NR14R15及び-C(NR16)NR14R15が含まれ、ここで、各Xは独立してハロゲンであり；R14、R15、R16及びR17のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、-NR18R19、-C(O)R18若しくは-S(O)2R18であるか、又はR18とR19は、これらの両方と結合する原子と共にシクロヘテロアルキル環若しくは置換シクロヘテロアルキル環を形成してもよく；そしてR18及びR19は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルである。
【００７６】
「チオ」とは、-SH基を意味する。
【００７７】
「価数」は、原子が有する結合の形成に利用可能な電子の数を指す。通常は、有機化学において、化学的に安定な分子内で結合している場合に、その通常の価数にある原子には、不対電子は存在しない。結合は、2つの原子間で電子対が形式上共有されたときに形成される。従って、例えば、有機分子中にて通常遭遇する元素の通常の価数は、以下の通りである：炭素では4、水素では1、窒素では3、酸素では2、硫黄では2、そして各ハロゲンは、1の通常価数を有する。炭素原子は、以下の結合の組み合わせを形成することにより、その通常の価数を満たすことができる：4つの単結合；2つの単結合と1つの2重結合；1つの3重結合と1つの単結合；2つの芳香族結合と1つの単結合；又は3つの芳香族結合。また、他の組み合わせも可能である。
【００７８】
本発明の化合物
本発明の化合物には、化学式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、又はIVcに示す化合物が含まれる：
【化９】
2009506077.tif 000011
【００７９】
特に本発明の化合物は、構造式Ia若しくはIbであって、又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物を有し、ここで：
Yは、窒素又は酸素であり、そしてYが酸素の場合、R2は存在せず；
Zは、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は存在せず；
Z'は、水素であるか、又は存在せず；
nは、0、1、又は2であり；
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R3は、-(CRR')mW、-CR=CR'W、=CRW、又は
【化１０】
2009506077.tif 000012
であり、ここで、mは1〜10であり；
RとR'は、それぞれ独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、カルボキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり;そしてここで
Wは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルであり；
R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
又はR4及びR4'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR8及びR8'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR10及びR10'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR11及びR11'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、若しくは、nが0の場合、R11及びR11'は、いずれも存在せず；
R5、R5'は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、チオ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は一緒になってオキソであり；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R9は、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、又はチオであり；
式Ia及びIb中の破線で示された結合は、単結合、2重結合、又は3重結合であり、該結合が2重結合又は3重結合の場合、Z、Z'、及びR3が結合する炭素原子が通常の価数を有するように、Z及びZ'の1個以上が存在せず；そして
式Ia及びIb中の単線と破線で示された1個以上の結合は、2重結合であり、環中にある炭素原子の通常の価数が満たされるように、R4'、R8'、R10'、及びR11'の1個以上が存在しない。
【００８０】
更に、本発明の化合物は、構造式IIa若しくはIIb、又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物を有し、ここで：
Yは、窒素又は酸素であり、そしてYが酸素の場合、R2は存在せず；
Zは、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオ、ヒドロキシル、チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は存在せず；
【化１１】
2009506077.tif 000013
Z'は、水素であるか、又は存在せず；
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R3は、-(CRR')mW、-CR=CR'W、=CRW、又は
【化１２】
2009506077.tif 000014
であり、ここで、
mは1〜10であり；
R及びR'は、それぞれ独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、カルボキシ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；そしてここで
Wは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルであり；
R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
又はR4及びR4'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR8及びR8'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR10及びR10'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR11及びR11'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、若しくは、nが0の場合、R11及びR11'は、いずれも存在せず；
R5、R5'は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、チオ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は一緒になってオキソであり；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオであるか、又は存在せず；
式IIa及びIIb中の破線で示された結合は、単結合、2重結合、又は3重結合であり、該結合が2重結合又は3重結合の場合、Z、Z'、及びR3が結合する炭素原子が通常の価数を有するように、Z及びZ'の1個以上が存在せず；そして
式IIa及びIIb中の単線と破線で示された1個以上の結合は、2重結合であり、環中にある炭素原子の通常の価数が満たされるように、R4'、R8'、R9、R10'、及びR11'の1個以上が存在しない。
【００８１】
また更に、本発明は、構造式IIIa、IIIb若しくはIIIcに係る化合物、又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物を含み、ここで：
Yは、窒素であり、そして構造IIIa及びIIIbにおいて、Yは酸素であってもよく；
Zは、水素、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は存在せず；
【化１３】
2009506077.tif 000015
Z'は、水素であるか、又は存在せず；
nは、0、1又は2であり；
R2は、IIIa及びIIIb中には存在するが、IIIcには存在せず、そして、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R3は、-(CRR')mW、-CR=CR'W、=CRW、又は
【化１４】
2009506077.tif 000016
であり、ここで、
m=1〜10であり；
R及びR'は、それぞれ独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、カルボキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり;そしてここで
Wは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルであり；
R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキル；
R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
又はR4及びR4'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR8及びR8'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR10及びR10'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR11及びR11'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、若しくは、nが0の場合、R11及びR11'は、いずれも存在せず；
R5、R5'は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、チオ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は一緒になってオキソであり；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合するる場合には、存在せず；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R9は、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、又はチオであり；
式IIIa、IIIb及びIIIc中の破線で示された結合は、単結合、2重結合、又は3重結合であり、該結合が2重結合又は3重結合の場合、Z、Z'、及びR3が結合する炭素原子が通常の価数を有するように、Z及びZ'の1個以上が存在せず；そして
式IIIa、IIIb及びIIIc中の単線と破線で示された1個以上の結合は、2重結合であり、環中にある炭素原子の通常の価数が満たされるように、R4'、R8'、R10'、及びR11'の1個以上が存在しない。
【００８２】
また、本発明は、更に、構造式IVa、IVb若しくはIVcに係る化合物、又はその医薬的に利用可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物を含み、ここで：
Yは、窒素であり、そして構造IVa及びIVbにおいて、Yは酸素であってもよく；
【化１５】
2009506077.tif 000017
Zは、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオ、ヒドロキシル、チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は存在せず；
Z'は、水素であるか、又は存在せず；
R2は、IVa及びIVb中には存在するが、IVcには存在せず、そして、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R3は、-(CRR')mW、-CR=CR'W、=CRW、又は
【化１６】
2009506077.tif 000018
であり、ここで、
m=1〜10であり；
R及びR'は、それぞれ独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、カルボキシ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；そしてここで
Wは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルであり；
R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合するる場合には、存在せず；
又はR4及びR4'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR8及びR8'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR10及びR10'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、
又はR11及びR11'は、両隣の環炭素原子と単結合によってのみ結合した環炭素原子に結合している場合には、一緒になってオキソであり、若しくは、nが0の場合、R11及びR11'は、いずれも存在せず；
R5、R5'は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、チオ、ニトロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は一緒になってオキソであり；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、若しくは、隣接する環炭素原子に2重結合により結合した環炭素原子に結合する場合には、存在せず；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は置換ヘテロアリールアルキルであり；
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオであるか、又は存在せず；
式IVa、IVb及びIVc中の破線で示された結合は、単結合、2重結合、又は3重結合であり、該結合が2重結合又は3重結合の場合、Z、Z'、及びR3が結合する炭素原子が通常の価数を有するように、Z及びZ'の1個以上が存在せず；そして
式IVa、IVb及びIVc中の単線と破線で示された1個以上の結合は、2重結合であり、環中にある炭素原子の通常の価数が満たされるように、R4'、R8'、R9、R10'、及びR11'の1個以上が存在しない。
【００８３】
式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、及びIVcにおいて、R7基は、示される通りの正確な立体化学を有しており、即ち、R7は、紙面から上に飛び出していることが理解されるべきである。
【００８４】
また更に、式Ia、Ib、IIIa、IIIb、及びIIIcにおいて、Z、Z'及びR3が結合した基は、示される通りの正確な立体化学を有しており、即ち、該基は、紙面から上に飛び出していることが理解されるべきである。同様に、これらの構造において、R9は紙面から下に飛び出ている。
【００８５】
本発明の好ましい化合物は、化学式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、又はIVcを有し、そして、以下のように、あらゆる組合せの置換基の選択と置換基の化学式を有する、あらゆる化合物である。
【００８６】
好ましくは、n=1である。
【００８７】
好ましくは、Yは窒素である。
【００８８】
好ましくは、Zは水素である。
【００８９】
好ましくは、Z'は水素である。
【００９０】
好ましくは、R1は、水素、アルキル、置換アルキル、又はペルフルオロアルキルであり；より好ましくは、R1は、水素又は6個以下の炭素原子を有するアルキルであり；更により好ましくは、R1は、水素である。
【００９１】
好ましくは、R2は、水素、アルキル、置換アルキル、ペルフルオロアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、又は置換アリールアルキルである。より好ましくは、R2は、水素、アルキル、又は置換アルキル、ペルフルオロアルキルである。更により好ましくは、R2は、水素又は6個以下の炭素原子を有するアルキルであり；更により好ましくは、R2は、水素である。
【００９２】
好ましくは、R3は、-(CRR')mW、又は-CR=CR'Wである。
【００９３】
しかしながら、R3の形態とは関係なしに、適用できる場合には、mは、好ましくは0〜6であり、より好ましくは、1〜6であり、更により好ましくは、0〜3であり、また更により好ましくは、1〜3であり、これより好ましくは、0又は1である。
【００９４】
また更に、R3の形態とは関係なしに、適用できる場合には、R及びR'は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、又は置換アルキルである。
【００９５】
また更に、Wは、好ましくは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、カルバモイル、又は置換カルバモイルであり、より好ましくは、アルキル又は置換アルキルであり、更により好ましくは、6個以下の炭素原子を有するアルキル又は置換アルキルであり、更に更により好ましくは、メチル又は置換メチルである。
【００９６】
好ましくは、R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、又は置換ヘテロアルキルである。
【００９７】
より好ましくは、R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルである。
【００９８】
更により好ましくは、R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、アルキル、又は置換アルキルである。
【００９９】
更により好ましくは、R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素、又は6個以下の炭素原子を有するアルキルである。
【０１００】
更に更により好ましくは、R4、R8、R10、及びR11のそれぞれは、独立して水素である。
【０１０１】
好ましくは、R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、又は置換ヘテロアルキルである。
【０１０２】
より好ましくは、R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルである。
【０１０３】
更により好ましくは、R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、又は置換アルキルである。
【０１０４】
更により好ましくは、R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素、又は6個以下の炭素原子を有するアルキルである。
【０１０５】
更により好ましくは、R4'、R8'、R10'、及びR11'のそれぞれは、独立して水素である。
【０１０６】
好ましくは、R5、R5'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルであるか、又は一緒になってオキソである。
【０１０７】
より好ましくは、R5、R5'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルである。
【０１０８】
更により好ましくは、R5、R5'のそれぞれは、独立して水素、アルキル、又は置換アルキルである。
【０１０９】
更により好ましくは、R5、R5'のそれぞれは、独立して水素、又は6個以下の炭素原子を有するアルキルである。
【０１１０】
更により好ましくは、R5、R5'のそれぞれは、独立して水素である。
【０１１１】
存在する場合、R6は、好ましくは、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、又は置換ヘテロアルキルである。
【０１１２】
存在する場合、R6は、より好ましくは、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルである。
【０１１３】
存在する場合、R6は、更により好ましくは、水素、アルキル、又は置換アルキルである。
【０１１４】
存在する場合、R6は、更により好ましくは、水素、又は6個以下の炭素原子を有するアルキルである。
【０１１５】
存在する場合、R6は、更により好ましくは、水素である。
【０１１６】
好ましくは、R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、又は置換ヘテロアルキルである。
【０１１７】
より好ましくは、R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルである。
【０１１８】
更により好ましくは、R7は、水素、アルキル、又は置換アルキルである。
【０１１９】
更により好ましくは、R7は、水素、又は6個以下の炭素原子を有するアルキルである。
【０１２０】
更により好ましくは、R7は、メチルである。
【０１２１】
好ましくは、R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、又は置換ヘテロアルキルである。
【０１２２】
より好ましくは、R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、チオ、又はヒドロキシルである。
【０１２３】
更により好ましくは、R9は、水素、アルキル、又は置換アルキルである。
【０１２４】
更により好ましくは、R9は、水素、又は6個以下の炭素原子を有するアルキルである。
【０１２５】
更により好ましくは、R9は、メチルである。
【０１２６】
R6並びにR4及びR4'の対が結合する2個の炭素原子間の結合は、好ましくは、2重結合であり、そしてR4及びR4'の1つが存在しない。
【０１２７】
R6並びにR8及びR8'の対が結合する2個の炭素原子間の結合は、好ましくは、単結合である。
【０１２８】
R10及びR10'の対並びにR8及びR8'の対が結合する2個の炭素原子間の結合は、好ましくは、単結合である。
【０１２９】
R10及びR10'の対並びにR11及びR11'の対が結合する2個の炭素原子間の結合は、好ましくは、単結合である。
【０１３０】
化学式IIa、IIb、IVa、IVb、及びIVcの構造において、R9並びにR11及びR11'の対が結合する2個の炭素原子間の結合は、好ましくは、2重結合であり、そしてR11及びR11'の1つが存在せず、そしてR9が存在しない。
【０１３１】
また、本発明においては、R4、R8、R10、及びR11、R4'、R8'、R10'、及びR11'、R5、R5'、R6、R7及びR9のいずれもが、アリール又は置換アリールでないことにおいて一貫している。
【０１３２】
本発明の化合物の合成
化学式Ia, Ib, IIIa, IIIb, 及びIIIcに示す本発明の化合物は、それぞれ図２-４に例示する合成方法を介して得ることができる。本発明の化合物及びその中間体の調製に有用な出発原料は、市販されているか、又はよく知られた合成方法により調製可能である。本発明に記載される化合物のその他の合成方法は、当該技術分野において記載されているか、又は当該技術分野においてよく知られる一般的な文献に照らして、当業者に直ちに明白となるであろうし（例えば、 Green ら, 「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」, （ワイリー（Wiley）、第2版1991年）；Harrisonら, 「合成有機方法概論（Compendium of Synthetic Organic Methods）, 第1〜8巻（ジョン・ワイリー&サンズ（John Wiley & Sons）、1971-1996年）；「有機化学のバイルシュタイン・ハンドブック（Beilstein Handbook of Organic Chemistry）」, バイルシュタイン有機化学研究所（Beilstein Institute of Organic Chemistry）, フランクフルト, 独国；Feiserら, 「有機合成のための試薬（Reagents for Organic Synthesis）」, 第1〜17巻, ワイリー・インターサイエンス（Wiley Interscience）；Trostら, 「有機合成の総括（Comprehensive Organic Synthesis）」, パーガモン出版（Pergamon Press）, 1991年；「タイルハイマーの有機化学の合成方法（Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry）」, 第1〜45巻, カーガー（Karger）, 1991年；March, 「上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）」, ワイリー・インターサイエンス（Wiley Interscience）, 1991年；Larock, 「有機変換の総括（Comprehensive Organic Transformations）」, VCH出版, 1989年；Paquette, 「有機合成のための試薬辞典（Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis）」, （ジョン・ワイリー&サンズ（John Wiley & Sons）, 1995年、を参照）、そしてこれを用いて本発明の化合物を合成することができる。更に、当業者であれば、インダン及びデカリンを合成するための特定の文献を容易に入手することができる。従って、本明細書中のスキームに表わされる方法は、包括的というよりは例示的なものにすぎない。
【０１３３】
図２-４に示す化合物は、構造式Ia、Ib、IIIa、IIIb、IIIcの化合物、又はその前駆体である。当業者であれば、図２-４に例示される合成ステップは、構造式Ia、Ib、IIIa、IIIb、又はIIIcの他の多くの化合物の調製にも適用できることを理解するであろう。
【０１３４】
左側が、種々の複素環を有して、多様に置換されており、そして右側が固定された2つのパネル（panel）の分子を合成した。異なる右側部分を有する2種類の骨格を考慮した；第一の組では、該右側部分は、図５中の化合物18〜20に例示されるように、フェニル基を含むかさ高い伸長部を有する；第二の組では、該右側部分は、図５中の化合物14〜17及び22〜23に例示されるように、末端ヒドロキシ基を有する3炭素鎖だけから成る。両組の化合物は、その右側置換基に末端ヒドロキシル基を有する。
【０１３５】
両骨格の効果的な合成を開発した。複素環6（図2）と10（図3）の合成のための前駆体を、ウィーランド・ミーシャーケトン1から、7工程で、それぞれ14％と13％の全収率で調製する。両合成は、効率的であり、所望の中間体をグラム量で提供する。続いて、これらの前駆体から、連続する3工程（図４）を介して、10〜40％の収率で複素環が形成される。
【０１３６】
更に、合成有機化学分野の当業者であれば、式Ia及びIbに示す化合物を作成するために用いた合成方法を応用して、直ちに式IIa及びIIb、並びにIVa、IVb、及びIVcに示す化合物を合成できることを理解するであろう。
【０１３７】
本発明の化合物の治療用途
本発明によれば、本発明の化合物及び/又は組成物は、前立腺癌、アンドロゲン不応症（AIS）、良性前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia）及び球脊髄性筋萎縮症（spinal and bulbar muscular atrophy）を含むが、これに限定されないアンドロゲンレセプター媒介性疾患を患う患者、好ましくはヒトに投与される。更に、ある実施形態において、本発明の化合物及び/又は組成物は、種々の疾患又は障害に対する予防措置として患者、好ましくはヒトに投与される。従って、本発明の化合物及び/又は組成物は、前立腺癌、アンドロゲン不応症（AIS）、良性前立腺肥大症及び球脊髄性筋萎縮症を含むが、これに限定されない疾患に対する素因を有する患者に、予防措置として投与してもよい。従って、本発明の化合物及び/又は組成物は、1の疾患又は障害を予防して、同時に別の疾患又は障害を治療するために用いてもよい（例えば、AISを予防して、前立腺癌を治療する等）。
【０１３８】
前立腺癌、アンドロゲン不応症（AIS）、良性前立腺肥大症及び球脊髄性筋萎縮症を含むが、これに限定されない疾患を先行技術に係る化合物で治療する方法は、当該技術分野において既に記載されている。従って、当業者であれば、前立腺癌、アンドロゲン不応症（AIS）、良性前立腺肥大症及び球脊髄性筋萎縮症を含むが、これに限定されない疾患を治療するために、直ちに構造式Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, 及びIVcの化合物及び/又は組成物をアッセイし、そして使用することができる。
【０１３９】
治療的/予防的投与
本発明の化合物及び/又は組成物は、ヒトの医療において有用に用いることができる。先行する部分で先に記載したように、本発明の化合物及び組成物は、前立腺癌、アンドロゲン不応症（AIS）、良性前立腺肥大症及び球脊髄性筋萎縮症を含むが、これに限定されない疾患の治療又は予防に有用である。
【０１４０】
疾患又は障害の治療又は予防に用いる場合、本発明の化合物及び/又は組成物は、単独又は他の薬剤と組み合わせて投与又は適用することができる。また、本発明の化合物及び/又は組成物は、単独で、又は、本発明の他の化合物及び/又は組成物を含む、他の医薬活性薬剤との組合せで投与又は適用することができる。
【０１４１】
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物及び/又は組成物を患者に投与することによる治療及び予防の方法を提供する。患者は、動物であってもよく、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【０１４２】
本発明の化合物及び/又は1種類以上の本発明の化合物を含む本発明の組成物は、好ましくは経口投与される。本発明の化合物及び/又は組成物は、他のあらゆる便利な経路、例えば、点滴（infusion）又はボーラス注入、上皮又は粘膜皮膚の膜（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜等）を通じた吸収により投与することもできる。投与は、全身的か、又は局所的であってよい。本発明の化合物及び/又は組成物の投与に用いることができる種々の送達系が知られている（例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル等の内部への封入等）。投与方法には、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、大脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入による投与、又は、局所的投与、特に耳、鼻、目、若しくは皮膚への局所的投与が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい投与方法は、医師の裁量に委ねられ、ある程度は病状の部位にもよるであろう。最も多くの場合、投与により、本発明の化合物及び/又は組成物が血流に放出されるであろう。
【０１４３】
ある実施形態において、本発明の1種類以上の化合物及び/又は組成物を、治療が必要な領域に局所的に投与することが望ましくあろう。これは、例えば、手術中の局所的注入（local infusion）、例えば、手術後の創傷被覆（wound dressing）と併せた局所的適用、注射、カテーテル手段、坐剤手段、又はインプラントであって、シラスティック膜のような膜若しくは繊維を含む、多孔性、非多孔性、又はゼラチン状の材料である移植手段により達成可能であるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態において、投与は、疾患部位（又は以前の疾患部位）における直接注射によるものであってもよい。
【０１４４】
ある実施形態では、脳室内注射、髄腔内（intrathecal）注射、及び硬膜外注射を含む、あらゆる適切な経路により、本発明の1種類以上の化合物及び/又は組成物を中枢神経系に導入することが望ましくあろう。脳室内注射は、例えば、オマヤ（Ommaya）レザバー等のレザバーに接続された脳室内カテーテルにより容易に行うことができる。
【０１４５】
本発明の化合物及び/又は組成物は、吸入により直接肺に投与することもできる。吸入による投与については、本発明の化合物及び/又は組成物は、多数の異なる装置により、簡便に肺へ送達することができる。例えば、適切な低沸点噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他のあらゆる適切な気体）を含むキャニスターを利用した定量吸入器（「MDI」）を用いて、本発明の化合物を肺へ直接送達させることができる。
【０１４６】
また、ドライパウダー吸入器（「DPI」）の装置を用いて、本発明の化合物及び/又は組成物を肺へ投与することもできる。DPI装置は、典型的には、気体のバースト等の機構を用いて容器内部に、患者が吸入可能な乾燥粉末の雲を作り出す。DPI装置も、当該技術分野においてよく知られている。広く普及したバリエーションは、複数回分の治療用投与量の送達を可能にする、複数回投与用DPI（「MDDPI」）装置である。例えば、吸入器又は吸入器（insufflator）内で用いるためのゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本発明の化合物及びラクトース又はスターチ等のこれらの装置に適切な粉末ベースの粉末混合物を含むように処方することができる。
【０１４７】
本発明の化合物及び/又は組成物を肺へ送達するために使用可能な別の種類の装置は、液体スプレー装置である。液体スプレー装置では、直接肺に吸入可能なように液体製剤をエアロゾル化するために、非常に微細な噴口（nozzle hole）が用いられる。
【０１４８】
ある実施形態では、噴霧器を用いて、本発明の化合物及び/又は組成物を肺に送達する。噴霧器は、例えば、直ちに吸入可能な微細な粒子を形成する超音波エネルギーを用いて液体製剤からエアロゾルを作り出す（例えば、参照により本明細書に取り込まれる、Verschoyleら, British J. Cancer, 80, Suppl. 2, 96, （1999）、を参照）。噴霧器の例としては、シェフィールド/システミックプルモナリーデリバリーLtd.社（Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.）から提供される装置（Armerら, 米国特許第5,954,047号; van der Lindenら, 米国特許第5,950,619号; van der Lindenら, 米国特許第5,970,974号、を参照）、アベンティス（Aventis）、及びバテルプルモナリーセラピューティクス（Batelle Pulmonary Therapeutics）から提供される装置が挙げられる。
【０１４９】
別の実施形態では、電気流体力学（「EHD」）エアロゾル装置を用いて、本発明の化合物及び/又は組成物を肺へ送達する。EHDエアロゾル装置では、電気エネルギーを用いて液体薬剤溶液又は懸濁液をエアロゾル化する（例えば、Noakesら, 米国特許第4,765,539号を参照）。EHDエアロゾル装置は、他の肺送達技術よりも効果的に薬剤を肺へ送達することができる。
【０１５０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソーム内で送達することができる（Langer, Science, 249:1527-1533,（1990）; Treatら,「感染性疾患及び癌の治療におけるリポソーム（Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer）」内, Lopez-Berestein及びFidler（編集）, リス（Liss）社, ニューヨーク, 第353-365頁,（1989）、を参照; 「感染性疾患及び癌の治療におけるリポソーム（Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer）」, Lopez-Berestein及びFidler（編集）, リス（Liss）社, ニューヨーク, 第353-365頁,（1989）全般を参照）。
【０１５１】
更に別の実施形態では、本発明の化合物は、徐放系、好ましくは経口徐放系により送達することができる。１つの実施形態では、ポンプを用いることができる（Langer, 上記; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 14:201,（1987）; Saudekら, New Engl. J. Med., 321:574,（1989）を参照）。
【０１５２】
別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる（「徐放性の医薬用途（Medical Applications of Controlled Release）」, Langer及びWise（編集）, CRC出版, ボカラトン, フロリダ（1974年）; 「制御された薬物のバイオアベイラビリティー（Controlled Drug Bioavailability）」, 製剤設計と性能（Drug Product Design and Performance）, Smolen及びBall（編集）, ワイリー（Wiley）社, ニューヨーク（1984年）; Ranger及びPeppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 23:61,（1983）参照; Levyら, Science, 228: 190,（1985）; Duringら, Ann. Neurol, 25:351,（1989）; Howardら, J. Neurosurg., 71:105,（1989）も参照）。好ましい実施形態では、ポリマー材料は、経口徐放送達に用いられる。別の実施形態では、経口徐放投与に腸溶性製剤を用いることができる。更に別の実施形態では、経口徐放投与に浸透圧性の送達系が用いられる（Vermaら, Drug Dev. Ind. Pharm., 26:695-708,（2000））。
【０１５３】
更に別の実施形態では、制御放出系は、本発明の化合物及び/又は組成物の標的の近傍に配置することができ、従って、全身投与量の小部分のみを要することになる（例えば、Goodson, 「徐放性の医薬用途（Medical Applications of Controlled Release）」内, 上記, 第2巻, 第115-138頁（1984年）を参照）。Langer, Science, 249:1527-1533,（1990）で議論されている、他の制御放出系も用いることができる。
【０１５４】
本発明の組成物
本組成物には、治療上有効量にある本発明の1種類以上の化合物が、好ましくは精製された形態で、適量の医薬的に許容可能な賦形剤と共にふくまれており、患者への適切な投与の形態が提供される。患者に投与する場合、本発明の化合物と医薬的に許容可能な賦形剤は、好ましくは滅菌状態にある。本発明の化合物を静脈内投与する場合、水が好ましい賦形剤となる。食塩水及びブドウ糖水溶液及びグリセロール溶液も、液体賦形剤として、特に注射用溶液のために用いることができる。適切な医薬用賦形剤には、スターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等のような賦形剤も含まれる。所望の場合には、本組成物には、微量の湿潤剤又は乳化剤又はpH緩衝剤が含まれていてもよい。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を用いてもよい。
【０１５５】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和（levigating）、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥の工程の手段により生産することができる。医薬組成物は、本発明の化合物の医薬的に使用可能な製剤への加工を容易にする、1種類以上の生理的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は助剤を用いて、従来の方法により製剤することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
【０１５６】
本組成物は、液体、粉末、徐放製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液を含む、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤の形態、又は使用に適した他のあらゆる形態を取ることができる。1つの実施形態において、医薬的に許容可能な賦形剤は、カプセルである（例えば、Grosswaldら, 米国特許第5,698,155号を参照）。他の適切な医薬用賦形剤の例は、当該技術分野において記載されている（例えば、レミントン薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）, フィラデルフィア薬学及び科学大学（Philadelphia College of Pharmacy and Science）, 第17版, 1985年、を参照）。
【０１５７】
局所投与においては、本発明の化合物は、当該技術分野においてよく知られる、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液等として処方することができる。
【０１５８】
全身投与用製剤には、例えば、皮下注射, 静脈内注射, 筋肉内注射, 髄腔内注射又は腹腔内注射等の注射による投与のために設計された製剤, 並びに経皮投与、経粘膜投与、経口投与又は肺投与のために設計された製剤が含まれる。全身投与用製剤は、気道粘膜の粘膜せん毛クリアランスを向上させるか又は粘液の粘性を低下させる更なる活性薬剤と組み合わせて製造することもできる。これらの活性薬剤には、ナトリウムチャンネルブロッカー、抗生物質、N-アセチルシステイン、ホモシステイン及びリン脂質等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ヒトに対する静脈内投与に適した組成物として、常法に従って製剤される。典型的には、静脈内投与用の本発明の化合物は、滅菌された等張性の水性バッファー中の溶液として調製される。注射用として、本発明の化合物は、水溶液中に、好ましくは、ハンクス溶液、リンガー溶液、又は生理食塩緩衝液（physiological saline buffer）のような、生理的適合性を有するバッファー中に製剤することができる。該溶液には、懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤のような製剤用薬剤（formulatory agent）が含まれていてもよい。必要な場合には、該組成物には可溶化剤も含まれていてよい。静脈内投与用組成物には、注射部位の痛みを和らげるために、リグノカイン等の局所麻酔薬が含まれていてもよい。一般的に、前記成分は、例えば、活性薬剤の量を表示したアンプル又はカセット等の密封容器中に、凍結乾燥粉末又は無水濃縮物等の単位剤形として、個別に又は一緒に混合されて提供される。本発明の化合物を点滴により投与する場合、該化合物は、例えば、滅菌された医薬グレードの水又は食塩水を含む点滴用ボトルに調剤されてもよい。本発明の化合物を注射により投与する場合、注射用滅菌蒸留水又は食塩水のアンプルを提供することができ、従って、前記成分は投与前に混合されていてもよい。
【０１６０】
経粘膜投与するためには、製剤中に、障壁を透過させるために適切な浸透剤が用いられる。このような浸透剤は、一般的に当業者に知られている。
【０１６１】
経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤（lozenge）、水性又は油性懸濁剤、顆粒剤、粉末剤、エマルジョン、カプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態にあってもよい。経口投与される組成物は、医薬的に口当たりのよい製剤を提供するために、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、ウインターグリーン油、又はサクランボ着色剤のような香味剤、及び保存剤等の1種類以上の薬剤を含んでいてもよい。更に、錠剤又は丸剤の形態にある場合には、前記組成物は、消化管内での崩壊と吸収を遅延させ、それによって長時間に亘る持続作用を提供するように、コーティングされていてもよい。浸透活性を有する駆動化合物（driving compound）を包み込む選択的透過膜も、経口投与される本発明の化合物に適している。これらの後者のプラットホームにおいては、カプセルを包囲する環境からの液体は、前記駆動化合物によって吸収され、該駆動化合物が膨潤して、開口を通して薬剤又は薬剤組成物が排出される。これらの送達プラットホームは、即時放出性の製剤の急激なプロファイル（spiked profile）とは対照的に、事実上ゼロオーダーの送達プロファイルを提供することができる。グリセロールモノステアレート又はステアリン酸グリセロールのような遅延物質を用いてもよい。経口用組成物には、マンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な賦形剤が含まれていてもよい。このような賦形剤は、好ましくは医薬品グレードのものが良い。
【０１６２】
例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び溶液剤のような経口液体製剤については、適切な担体、賦形剤又は希釈剤としては、水、食塩水、アルキレングリコール類 (例えば、プロピレングリコール等)、ポリアルキレングリコール (例えば、ポリエチレングリコール等) 、オイル、アルコール、pH 4〜pH 6の弱酸性バッファー (例えば、約5.0 mM〜約50.0 mMの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等)が挙げられる。加えて、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチン等が添加されてもよい。
【０１６３】
口腔投与の場合、組成物は、従来方法で製剤された錠剤、トローチ剤（lozenge）等の形態をとることができる。
【０１６４】
噴霧器及び液体スプレー装置及びEHDエアロゾル装置での使用に適した液体製剤には、典型的に、本発明の化合物が医薬的に許容可能な賦形剤と共に含まれるであろう。好ましくは、該医薬的に許容可能な賦形剤は、アルコール, 水, ポリエチレングリコール又はペルフルオロカーボンのような液体である。また、別の物質を添加して、本発明の化合物の溶液又は懸濁液のエアロゾル特性を変化させてもよい。好ましくは、上記物質は、アルコール、グリコール、ポリグリコール又は脂肪酸のような液体である。エアロゾル装置での使用に適した液体薬剤溶液又は懸濁液のその他の製剤方法は、当業者に知られている（例えば、Biesalski, 米国特許第5,112,598号; Biesalski, 米国特許第5,556,611号を参照）。
【０１６５】
本発明の化合物は、例えば、カカオ脂又は他のグリセリド等の従来の坐剤用基剤を含有する坐剤又は持続性浣腸（retention enema）のような、直腸又は膣用組成物に製剤することもできる。
【０１６６】
先に記載した製剤に加え、本発明の化合物は、デポ剤として製剤することもできる。このような長時間作用性の製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内へ）又は筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、適切なポリマー材料若しくは疎水性材料（例えば、許容可能なオイル中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂と共に製剤することができ、又は、例えば、難溶性の塩等の難溶性誘導体として製剤することもできる。
【０１６７】
本発明の化合物が酸性の場合、該化合物は、遊離酸、医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、又は水和物として、上記のあらゆる製剤に含まれていてもよい。医薬的に許容可能な塩は、事実上、遊離酸の活性を保持するものであり、塩基との反応により調製可能であり、そして、対応する遊離酸型よりも水性溶媒及び他のプロトン性溶媒中に溶解しやすい傾向を示す。
【０１６８】
使用方法及び投薬方法
本発明の化合物及び/又はその組成物は、一般的に、意図した目的を達成するために効果的な量で使用されることになる。前立腺癌、アンドロゲン不応症（AIS）、良性前立腺肥大症及び球脊髄性筋萎縮症（spinal and bulbar muscular atrophy）のような疾患若しくは障害の治療又は予防に使用するために、本発明の化合物及び/又はその組成物は、治療上有効な量で投与又は適用される。
【０１６９】
本明細書に開示する特定の障害又は状態の治療に有効となる本発明の化合物量は、その障害又は状態の本質に依存するであろうが、先に記載されたような、当該技術分野で知られる標準的な臨床的技法により決定することができる。加えて、所望によりインビトロ又はインビボでのアッセイを用いて、最適な投与範囲の同定に役立たせることもできる。当然のことではあるが、投与される本発明の化合物量は、とりわけ他の因子の中でも、治療される対象、該対象の体重、病気の重症度、投与方法及び処方する医師の判断に依存するであろう。
【０１７０】
例えば、投与量は、1回投与、多重適用(multiple applications）又は制御放出により、医薬組成物中にて送達することができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物及び/又は組成物は、経口徐放性投与により送達される。この実施形態において、好ましくは、本発明の化合物及び/又は組成物は、1日に2回投与される（より好ましくは、1日に1回）。投薬は、断続的に繰り返されてもよく、単独又は他の薬物との組合せで提供されてもよく、そしてその病状又は障害の効果的な治療に要する限り継続することができる。
【０１７１】
経口投与に適した投与量の範囲は、本発明の化合物の効力にもよるが、一般的に、体重1キログラム当たり、本発明の化合物約0.001 mgないし約200 mgである。投与量の範囲は、当業者に知られる方法により容易に決定することができる。
【０１７２】
静脈内（i.v.）投与に適した投与量の範囲は、体重1キログラム当たり、約0.01 mgないし約100 mgである。鼻腔内投与に適した投与量の範囲は、一般的に体重1キログラム当たり、約0.01 mgないし約1 mgである。一般的に、坐剤では、体重1キログラム当たりに、本発明の化合物が、約0.01ミリグラムないし約50ミリグラム含まれ、約0.5重量％ないし約10重量％の範囲で活性成分が含まれる。皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、硬膜外投与、舌下投与又は脳内投与用の推奨投与量は、体重1キログラム当たりに、約0.001 mgないし約200 mgの範囲内にある。効果的な投与量は、インビトロ又は動物モデルでの試験系から得られる用量‐反応曲線から推定することができる。このような動物モデルと系は、当該技術分野においてよく知られている。
【０１７３】
本発明の化合物は、好ましくは、ヒトに使用する前に、所望の治療又は予防用の活性について、インビトロ及びインビボでアッセイされる。例えば、インビトロでのアッセイを用いて、本発明の特定の化合物又は本発明の化合物の組合せの投与が、けいれんの軽減に好ましいかどうかを決定することができる。本発明の化合物について、動物モデル系を用いて効果的で安全であることを証明することもできる。
【０１７４】
好ましくは、本明細書に記載される本発明の化合物の治療上有効な投与量は、実質的な毒性を生じることなく治療上の利益を提供するであろう。本発明の化合物の毒性は、標準的な薬学的方法により測定することが可能であり、当業者であれば容易に確認することができる。毒性及び治療効果の間の用量比が、治療係数である。本発明の化合物は、好ましくは、疾患及び障害の治療において、非常に高い治療係数を示すであろう。本明細書に記載される本発明の化合物の投与量は、好ましくは、細胞毒性が殆ど無いか又は皆無である有効投与量を含む血中濃度の範囲内にあるであろう。
【０１７５】
併用療法
特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1種類の別の治療剤との併用療法に用いることができる。本発明の化合物及び治療剤は、相加的に作用することができ、より好ましくは、相乗的に作用することができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、別の治療剤の投与と同時に投与される。別の好ましい実施形態では、本発明の化合物を含有する組成物は、本発明の化合物と同じ組成物の一部であるか又は異なる組成物の一部であってもよい別の治療剤の投与と同時に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療剤の投与の前又は後に投与される。本発明の化合物及び/又は組成物と共に使用可能な他の治療剤には、前立腺癌、良性前立腺肥大症、生殖障害、男性性腺機能低下症、アンドロゲン不応症、及び球脊髄性筋萎縮症（spinal and bulbar muscular atrophy）のような疾患を治療するために用いられる薬物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１７６】
本発明の化合物及び組成物の調製及び本発明の化合物及び組成物を用いたアッセイを詳細に記載した以下の実施例を参照して、更に詳細に本発明を説明する。本発明の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方に対して種々の改変を実行できることは、当業者にとって自明であろう。
【０１７７】
以下の実施例中の化合物は、図５に示されており、そして、以下の実験手順で更に説明される、図２〜４に示す方法の一つにより合成された。図２及び図３は、本明細書に示す化合物14〜20、及び22〜23の合成に用いた中間体の合成経路を示す。特に、ケトン6を用いて化合物12〜17、22、及び23を合成した。ケトン10を用いて化合物18〜20を合成した。以下の記述による方法に従って図２中の化合物1、2及び3を合成した。
【０１７８】
本発明の方法に従って合成可能な種々の化合物が、図６に示されている。
【０１７９】
実施例１：(E)-メチル3-(1,2,3,4,8,8α-ヘキサヒドロ-8α-メチルスピロ[1',3'-ジチオラン- 2',6(7H)ナフタレン]-1-イル)アクリレート（構造4）
水酸化ナトリウム（オイル中の60％懸濁液、56 mg、1.4 mmol）をヘキサンで洗浄して、0.5 mlの無水1,2-ジメトキシエタン中に懸濁した。得られた懸濁液を0℃まで冷却し、トリメチルホスホノアセテート（319 mg、1.75 mmol）を滴下により10分間以上かけて添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に温まるまで放置した。1.5 mlの無水1,2-ジメトキシエタン中のアルデヒド3（268 mg、1 mmol）溶液を迅速に添加した。該反応混合物を室温で3.5時間撹拌し、次いで水でクエンチした。該混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、所望の産物が無色のオイルとして、204 mg（63％）得られた: 1H NMR (CDCl3) δ 6.92 (dd, J= 15.6, 8.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.32-3.40 (m, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 3H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.49-1.71 (m, 4H), 1.29-1.41 (m, 1H), 1.03 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 167.0, 149.8, 114.5, 125.6, 121.9, 65.7, 52.1, 51.6, 40.2, 39.7, 37.7, 37.6, 37.3, 32.0, 27.4, 26.6, 18.8。
【０１８０】
Z異性体が、無色のオイルとして、14 mg（4％）単離された: 1H NMR (CDCl3) δ 6.12 (dd, J= 11.2, 10.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J= 11.8, 0.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32 -3.39 (m, 3H), 3.21-3.26 (m, 1H), 2.11-2.17 (m, 3H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.48 -1.58 (m, 4H), 1.07 (s, 3H)。
【０１８１】
実施例２：3-(1,2,3,4,8,8α-ヘキサヒドロ-8α-メチルスピロ[1',3'-ジチオラン- 2',6(7H)ナフタレン]-1-イル)-2-プロペン-1-オール（構造５）
20 mlのメタノール中のアクリレート4 (960 mg、2.96 mmol)及びマグネシウムターニング（magnesium turning）(729 mg, 30 mmol)の溶液を、1.5時間還流させた。次いで、これを0℃まで冷却し、10％のHCl水溶液(35 ml)を10分間以上かけてゆっくりと添加した。得られた混合物をエーテルで抽出した；エーテル抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮すると、メチル3-(1,2,3,4,8,8α-ヘキサヒドロ-8α-メチルスピロ[1',3'-ジチオラン-2',6(7H)ナフタレン]-1-イル)プロピオネートが白色の固体として、872 mg (収率90％)得られた: 1H NMR (CDCl3) δ 5.51 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.23-3.40 (m, 3H), 3.20-3.25 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.09-2.25 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.29-1.41 (m, 1H), 1.18-1.31 (m, 3H), 1.05-1.09 (m, 1H), 0.96 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 174.5, 146.1, 125.0, 66.0, 51.8, 48.7, 40.2, 39.8, 38.1, 37.6, 37.0, 33.1, 32.7, 27.3, 25.2, 18.1。
【０１８２】
前記固体を乾燥エーテル(20 ml)中に溶解して0℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム (172 mg、4.5 mmol)を、10分間以上かけてゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。次いで、水(1ml、非常にゆっくりと)、10％のNaOH水溶液(2 ml)、及び水(3 ml)を順に添加することにより、反応混合物を混ぜ合わせた。白色の沈殿物をろ過して取り出し、エーテルとジクロロメタンで洗浄した。液層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを混合し、飽和NH4Cl水溶液とブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮すると、所望の産物5が無色のオイルとして、750 mg (2回工程以上で85％)得られた: 1H NMR (CDCl3) δ 5.50 (s, 1H), 3.63 (dt, J= 6.4, 2.8 Hz, 2H), 3.31-3.38 (m, 3H), 3.20-3.25 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 3H), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.86 (dt, J= 13.2, 4.0 Hz, 1H), 1.64-1.79 (m, 3H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.37-1.47 (m, 2H), 1.16-1.30 (m, 2H), 0.96-1.10 (m, 2H), 0.95 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 146.5, 124.8, 66.0, 63.5, 49.1, 40.2, 39.7, 38.2, 37.6, 37.1, 32.8, 31.7, 27.6, 27.4, 25.9, 18.1。更なる精製を行うことなく、前記産物を使用した。
【０１８３】
実施例３：4α-メチル-5-[3-(トリイソプロピルシリルオキシ)プロピル]-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3H-ナフタレン-2-オン (構造6)
8 mlのメタノール中の過塩素酸水銀（II）一水和物(1.67 g、4 mmol)の溶液を、10 mlのクロロホルム中のアルコール5(527 mg、1.76 mmol)の撹拌溶液に滴下により10分間以上かけて添加した。得られた黄色の反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで沈殿物をろ過して取り出した。ろ液を飽和NaHCO3水溶液(10 ml)で処理し、再度ろ過して残存する全ての沈殿物を取り除いた。透明なろ液をクロロホルムで抽出した。有機フラクションを混合し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮すると、4α-メチル-5-[3ヒドロキシプロピル]-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3H-ナフタレン-2-オンが黄色のオイルとして、286 mg (収率73％)得られた: 1H NMR (CDCl3) δ 5.74 (s, 1H), 3.66 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.32-2.48 (m, 3H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.12 (ddd,J=13.2, 4.8, 3.4 Hz, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.20-1.49 (m, 6H), 1.12 (s, 3H)。
【０１８４】
DMF (5 ml)中の前記オイル及びイミダゾール(182 mg、2.65 mmol)の溶液を、トリイソプロピルシリルクロリド(392 mg、2.07 mmol)で処理した。得られた反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、所望の産物6が、無色のオイルとして、307 mg (アクリレート4を基準として34％)得られた: 1H NMR (CDCl3) δ 5.74 (s, 1H), 3.68 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.30-2.48 (m, 3H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.10 (ddd, J =13.2, 4.4, 3.6 Hz, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.69-1.76 (m, 3H), 1.20-1.46 (m, 5H), 1.11 (s, 3H), 1.04-1.09 (m, 21H); 13C NMR (CDCl3) δ 199.9, 171.6, 124.3, 63.6, 48.8, 39.6, 35.5, 34.2, 33.7, 31.9, 27.4, 26.7, 25.7, 18.2, 16.9, 12.2。
【０１８５】
実施例４：2-(1,2,3,4,8,8α-ヘキサヒドロ-8α-メチルスピロ[1',3'-ジチオラン-2',6(7H)ナフタレン]-1-イル)アセトアルデヒド (構造7)
トルエン中のカリウムヘキサメチルジシラジドの溶液(0.5 M、70 ml、35 mmol)を、Ar雰囲気下で-30℃まで冷却した80 mlの乾燥THF中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（methoxymethyltriphenylphosphonium bromide）(12 g、35 mmol)の溶液に、滴下により45分間以上かけて添加した。得られた混合物を0℃に温まるまで放置し(約1.5時間)、次いで40 mlの乾燥THF中のアルデヒド3(4.68 g、17.4 mmol)の溶液を、滴下により30分間以上かけて添加した。反応混合物を室温に温まるまで放置し、次いで室温で3時間撹拌した。55 mlの4NのHClと55 mlのTHFの混合物を、滴下により1.5時間以上かけて添加し、次いで得られた混合物を48時間激しく撹拌した。次いで水を添加して沈殿物を溶解させ、層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機フラクションを混合し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮すると、褐色の固体が得られた。該固体をエーテルで処理し、白色の不溶性の部分をろ過して取り出して、エーテルで洗浄した。次いで、該不溶性の固体を再度エーテルで処理し、該不溶性フラクションを再度ろ過して取り出した。エーテル性のろ液を混合し、減圧下で濃縮すると、薄茶色の固体が14.30 g得られた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、所望のアルデヒド7が、白色の固体として、3.84 g (78％)得られた：1H NMR (CDCl3) δ 9.73 (dd, J= 3.2, 1.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.68 (t,J= 6.0 Hz, 2H), 3.34-3.38 (m, 3H), 3.20-3.25 (m, 1H), 2.52 (ddd, J= 16.0, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 2.10-2.19 (m, 4H), 2.03 (ddd, J= 14.0, 2.0, 1.8 Hz, 1H), 1.73-1.86 (m, 3H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.33-1.39 (m, 2H), 0.98 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 202.8, 145.0, 125.6, 65.7, 45.2, 43.2, 40.3, 39.8, 38.0, 37.2, 36.9, 32.4, 28.9, 27.0, 18.4。混合フラクションのカラムクロマトグラフィーにより、更に0.3 g (6％)の7が得られた、全収量：4.14 g (84％)。
【０１８６】
実施例５：4',4'a,5',6',7',8'-ヘキサヒドロ-4'a-メチル-8-(2-ヨードエチル)-スピロ[1,3-ジチオラン-2,2'(3'H)-ナフタレン (構造8)
0℃まで冷却した、90 mlのメタノールと35 mlのTNF中のアルデヒド7(4.12 g、14.58 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.097 g、29 mmol)をゆっくりと添加した。該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、そして室温で30分間撹拌した。該反応混合物を、再度0℃まで冷却し、飽和NH4Cl(50 ml)水溶液を慎重に添加した。沈殿物を、ろ過して取り出し、エーテルで洗浄した。ろ液を、減圧下で約70 mlにまで濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、飽和NH4Cl水溶液とブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮すると、4',4'a,5',6',7',8'-ヘキサヒドロ-4'a-メチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-スピロ-1,3-ジチオラン- 2,2' (3'H)-ナフタレンが、黄色のオイルとして、4.28 g (>100％)得られた。: 1H NMR (CDCl3) δ 5.51 (s, 1H), 3.69- 3.72 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 3H), 3.21-3.26 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.54-1.87 (m, 9H), 1.20-1.31 (m, 5H), 0.96 (s, 3H)。エーテルを用いた研和（trituration）により、4.10g (99％)の白色の固体が得られ、これを以下の反応に用いた。
【０１８７】
激しく撹拌された、75 mlのエーテル及び25 mlのアセトニトリル中のトリフェニルホスフィン(7.61 g、29 mmol)とイミダゾール(1.97 g、29 mmol)の溶液に、0℃で20分以上かけてヨウ素(7.36 g、29 mmol)を添加した。得られたスラリーを、室温に温まるまで放置し、そして15分間撹拌した。次いで該スラリーを0℃に再冷却し、40 mlのエーテル中のアルコール溶液(4.10 g、14.4 mmol)を、滴下により15分間以上かけて添加した。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでヘキサン(50 ml)を添加したところ、沈澱の形成が起った。次いで液体の大部分をデカントにより移し、残物を飽和NaHCO3水溶液(50 ml)で慎重に処理した。該混合物をヘキサンで抽出し、有機抽出物を混合し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、所望の産物8が、白色の固体として4.90 g (2回以上の工程で85％)得られた: 1H NMR (CDCl3) δ 5.52 (s, 1H), 3.29-3.38 (m, 4H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.05 (dt, J= 8.4, 6.8 Hz, 1H), 1.98-2.18 (m, 5H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.45-1.68 (m, 3H), 1.19-1.30 (m, 3H), 0.95 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 145.7, 125.2, 65.9, 49.9, 40.3, 39.8, 38.0, 37.3, 36.8, 34.6, 32.6, 27.1, 27.0, 18.6, 6.1。
【０１８８】
実施例６: 4',4'a,5',6',7',8'-ヘキサヒドロ-4'a-メチル-8-[2-[4-(トリイソプロピルシリルオキシメチル)フェニル]エチル]-スピロ-1,3-ジチオラン-2,2'(3'H)-ナフタレン (構造9)
Ar雰囲気下にある、-78℃まで冷却された、30 mlの乾燥THF中の(p-ブロモベンジルオキシ)トリイソプロピルシラン (11.60 g、33.78 mmol)の溶液に、ペンタン中のtert-ブチルリチウム(1.7M、44 ml、70.94 mmol)の溶液を、滴下により30分間以上かけて添加した。得られた黄色の溶液を、-78℃で1.5時間撹拌し、その後、全ての沈殿物が溶解するまで暖めた（約5分間）。該溶液を、-78℃まで再冷却し、そして、0℃まで冷却された20 mlの乾燥THF中のヨウ化銅（I）懸濁液（3.25g, 16.89mmol）に、カニューレを介して滴下により添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、10 mlの乾燥THF中のヨウ化物8(3.33g, 8.44 mmol)の溶液を一度に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。次いで該反応混合物を0℃まで冷却し、そして飽和NH4Cl水溶液(50 ml)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで沈殿物をろ過して取り出し、層分離させ、そして水層をエーテルで抽出した。有機フラクションを混合し、飽和NH4Cl水溶液とブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。溶離液として3:1のヘキサン/トルエン、次いで25:1のヘキサン/EtOAcを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行うと、所望の産物9が、粘性のある無色のオイルとして、4.16 g (92％)得られた: 1H NMR (CDCl3) δ 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.31-3.39 (m, 3H), 3.20-3.25 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.73-1.87 (m, 4H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.14-1.27 (m, 9H), 1.04-1.12 (m, 18H), 0.93 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 146.5, 141.6, 139.2, 128.3, 1216.0, 124.8, 66.1, 65.1, 49.1, 40.2, 39.7, 38.2, 37.6, 37.1, 34.7, 32.9, 32.3, 27.6, 27.4, 18.2, 12.3。
【０１８９】
実施例７: 4α-メチル-5-[2-[4-(トリイソプロピルシリルオキシメチル)フェニル]エチル]-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3H-ナフタレン-2-オン (構造10)
50 mlのクロロホルム中の9 (3.60 g、7.9 mmol)と2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(6.66 g、32.45 mmol)の撹拌溶液に、25 mlのメタノール中の過塩素酸水銀（II）一水和物(13.55 g、32.45 mmol)の溶液を滴下により10分間以上かけて添加した。得られた黄色の反応混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで沈殿物をろ過して取り出した。ろ液を飽和NaHCO3水溶液で処理し、そして再度ろ過して、多量の白色沈殿物を除去した。透明のろ液をクロロホルムで抽出した。有機フラクションを混合し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを行うと、所望の産物10が、無色のオイルとして、1.64 g (46％)得られた: 1H NMR (CDCl3) δ 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.78 (ddd, J= 14.2, 10.2, 4.8 Hz, 1H), 2.21-2.49 (m, 5H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.61 (dt, J= 14.2, 5.2 Hz, 1H), 1.16-1.43 (m, 9H), 1.02-1.14 (m, 20H); 13C NMR (CDCl3) δ 199.8, 171.3, 140.9, 139.5, 128.3, 126.1, 124.4, 65.1, 48.2, 39.4, 35.2, 34.3, 34.1, 33.7, 31.7, 27.2, 26.6, 28.3, 17.0, 12.3。
【０１９０】
実施例８: 3-(4α-メチル-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール (構造12)
Ar雰囲気下で-78℃まで冷却された、1 mlの乾燥エーテル中のケトン6 (20 mg、0.067 mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液(2.0M、65 μl、0.13 mmol)を添加した。反応溶液を-78℃で45分間撹拌し、次いで2,2,2-トリフルオロエチルホルメート（2,2,2-trifluoroethyl formate）(90mg、0.75 mmol)を一度に添加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで、ウォーターバス中で急速に室温まで暖め、そして室温で15分間放置した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、層分離させ、そして水層をエーテルで抽出した。有機フラクションを混合し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮すると、粗製のβ-ケトアルデヒド11が、オレンジ色のオイルとして、23 mg得られた。
【０１９１】
次いで、該オイルを1 mlのエタノールに溶解し、そしてヒドラジン水和物(17 mg、33 mmol)で処理した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水を添加し、そして得られた混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮すると、4α-メチル-5-(3-トリイソプロピルシリルオキシプロピル)-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾールが、オレンジ色のオイルとして16 mg得られた。
【０１９２】
該オイルを、0.5 mlの乾燥TNF中に溶解し、そしてTNF中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.0 M、0.2 ml、0.2 mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。該混合物をエーテルで抽出し；エーテル抽出物を混合し、飽和NH4Cl水溶液とブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、所望の産物12が、淡黄色のオイルとして、7 mg (ケトン6を基準として41％)得られた: 1H NMR (CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.68 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.91 ( d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.44 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 2.34-2.37 (m, 2H),1.67-1.85 (m, 3H), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.19-1.48 (m, 5H), 1.05-1.19 (m, 1H), 0.90 (s, 3H)。
【０１９３】
実施例９: 3-(4α-メチル-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロナフト[2,3-d] イソオキサゾール-5-イル)プロパン-1-オール (構造13)
氷酢酸(1 ml)中の11 (上記の通りに合成した、43mg、0.108 mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(17 mg、0.25 mmol)、及び酢酸ナトリウム(21 mg、0.25 mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷/飽和NaHCO3水溶液の混合物にゆっくりと添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機フラクションを混合し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、4α-メチル-5-(3-トリイソプロピルシリルオキシプロピル)-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロナフト[2,3-d]イソオキサゾールが、黄色のオイルとして、7 mg (16％)得られた: 1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 6.17 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.50 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.36-1.49 (m, 3H), 1.21-1.29 (m, 2H), 1.04-1.16 (m, 25H), 0.94 (s, 3H)。
【０１９４】
0.3 mlのTHF及び0.1 mlの水中の4α-メチル-5-(3-トリイソプロピルシリルオキシプロピル)-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロナフト[2,3-d]イソオキサゾール(7mg、0.017 mmol)及びトリフルオロ酢酸(20 mg)の溶液を、室温で8時間撹拌した。次いで、該溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、所望の産物13が、淡黄色のオイルとして、2.5 mg (71％)得られた: 1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 6.18 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.68 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.82 ( d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.50 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.35-2.42 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 3H), 1.24-1.31 (m, 2H), 1.09-1.20 (m, 1H), 0.95 (s, 3H)。
【０１９５】
実施例１０: 3-(2,4α-ジメチル-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール (構造14)
化合物14は、12の合成の方法に従って合成したが、76 mg (0.2 mmol)の11とメチルヒドラジン(18 mg、0.4 mmol)を用いた。2:1の異性体の混合物が得られた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、14(主な異性体)が、無色のオイルとして、11 mg (ケトン6を基準として21％)得られた：1H NMR (CDCl3) δ 6.97 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 2.42 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.33-2.38 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.09-1.20 (m, 1H), 0.90 (s, 3H)。
【０１９６】
シリカゲル上での混合フラクション(7 mg、13％)のカラムクロマトグラフィーにより、マイナーな異性体である3-(1,4α-ジメチル-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール(15)が、無色のオイルとして、2mg得られた：1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 6.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.43 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.33-2.38 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 3H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.05-1.14 (m, 1H), 0.89 (s, 3H)。
【０１９７】
実施例１１: 3-(1-[4-フルオロフェニル]-4α-メチル-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール (構造16)
1-(4-フルオロフェニル)-4α-メチル-5-(3-トリイソプロピルシリルオキシ)-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾールを、13について記載した方法に従って合成したが、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（4-fluorophenylhydrazine hydrochloride）を用い、そして、12について記載したようにnBu4NFを用いて脱保護を行った: 1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.47 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 6.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.68 (dt, J= 6.4, 1.6 Hz, 2H), 2.94 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.52 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 2.26-2.42 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.24-1.54 (m, 5H), 1.08-1.21 (m, 1H), 0.90 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 161.6 (JCF= 245.5 Hz), 150.6, 138.1, 137.1, 136.2, 125.5 (JCF = 8.7 Hz), 116.2 (JCF = 22.8 Hz), 114.4, 109.4, 63.4, 49.5, 41.2, 34.3, 33.4, 31.8, 28.1, 26.6, 26.3, 17.9。
【０１９８】
実施例１２: 3-(4α-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール (構造17)
2,2,2,-トリフルオロエチルヒドラジン(水中での70％溶液)を用いて、12について記載するように化合物17を合成した：1H NMR (CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.52-4.68 (m, 2H), 3.68 (dt, J= 6.4, 1.6 Hz, 2H), 2.87 ( d,J= 15.6 Hz, 1H), 2.46 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 2.28-2.42 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 3H), 1.31-1.66 (m, 5H), 1.22-1.29 (m, 2H), 1.11-1.18 (m, 1H), 0.90 (s, 3H)。
【０１９９】
実施例１３: [4-[2-(4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル)-エチル]-フェニル]-メタノール (構造18)
12の製法に従って化合物18を合成したが、ケトン10 (112 mg、0.25 mmol)、ヒドラジン水和物(31 mg、0.62 mmol)を用いた。白色の固体（CHCl3から再結晶した）、1H NMR (CHCl3) δ 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.16-7.21 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.85 (d, J= 15.6 Hz, 0.75H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.67 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 2.45-2.60 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.04 (d,J= 15.6 Hz, 0.25H), 1.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 0.5H), 1.26-1.43 (m, 4H), 0.89 (s, 3H)。
【０２００】
実施例１４: [4-[2-(4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ- ナフト[2,3-d]イソオキサゾール-5-イル)-エチル]-フェニル]-メタノール (構造19)
13の製法に従って化合物19を合成したが、ケトン10 (112 mg、0.25 mmol)を用いた。無色のオイル: 1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.16 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.75 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.32-2.53 (m, 4H), 1.76-1.98 (m, 4H), 1.24-1.49 (m, 4H), 0.94 (s, 3H)。
【０２０１】
実施例１５: [4-[2-(4a-メチル-1-(4-フルオロフェニル)-(4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル)-エチル]-フェニル]-メタノール (構造20)
13の製法に従って1-(4-フルオロフェニル)-4α-メチル-5-(2-[4-[トリイソプロピルシリルオキシメチル]フェニル]エチル)-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾールを合成したが、ケトン10 (112 mg、0.25 mmol)及び4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（4-fluorophenylhydrazine hydrochloride）(49 mg、0.3 mmol)を用いた。
【０２０２】
12について記載されるように、nBu4NFを用いて脱保護を行った。オフホワイトの固体、39 mg (ケトン10を基準として39％): 1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.45 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.87 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.24-2.56 (m, 4H), 2.04 (br s, 1H), 1.81-1.98 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 4H), 0.94 (s, 3H)。
【０２０３】
実施例１６: 4α-メチル-3-トリフルオロアセチル-5-[3-(トリイソプロピルシロキシ)プロピル]-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3H-ナフタレン-2-オン (構造21)
Ar雰囲気下で-40℃まで冷却された、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの溶液(2.41 M, 253 μl, 0.61 mmol)に、ジイソプロピルアミン(新たにCaH2から蒸留した、86 μl、0.61 mmol)を添加した。反応混合物を-40℃で15分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。1 mlの乾燥エーテル中のケトン6 (155 mg, 0.41 mmol)の溶液を、滴下により添加した。得られた混合物を-78℃で45分間撹拌し、次いで2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロアセテート(482 mg、2.46 mmol)を一度に添加した。該反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いでウォーターバス中で急速に室温まで暖め、そして室温で15分間放置した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、層分離させて、そして水層をエーテルで抽出した。有機フラクションを混合し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、所望の産物21が、暗褐色のオイルとして、50 mg (26％)得られた: 1H NMR (CDCl3) δ 5.89 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.90 (dd, J= 15.2, 1.6 Hz, 1H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.29 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 1.81-1.97 (m, 2H), 1.58-1.75 (m, 3H), 1.18-1.34 (m, 5H), 1.00-1.16 (m, 24H), 0.98 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 187.2, 173.5, 167.0 (JCF = 34.2 Hz), 121.4, 118.9 (JCF = 280.6 Hz), 103.O, 63.5, 48.2, 40.7, 34.5, 33.5, 31.9, 27.2, 26.4, 25.9, 18.2, 17.6, 12.2。
【０２０４】
実施例１７: 3-(4α-メチル-1-3-トリフルオロメチル-4,4α,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル)プロパン-1-オール (構造22)
21 (29 mg、0.061 mmol)及びヒドラジン水和物(17 mg, 0.34 mmol)を用いて、12について記載される製法に従って構造22を合成した。黄色のオイル、7 mg (37％): 1H NMR (CDCl3) δ 6.04 (s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 3.65 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.15 (dd, J= 13.6, 4.8 Hz, 1H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.06 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 1.70-1.88 (m, 3H), 1.31-1.66 (m, 5H), 1.22-1.29 (m, 2H), 1.11-1.18 (m, 1H), 0.90 (s, 3H)。
【０２０５】
実施例１８: 3-(4a-メチル-3-トリフルオロメチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ナフト[2,3-d]イソオキサゾール-5-イル)プロパン-1-オール (構造23)
21 (26 mg、0.055 mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(19 mg、0.275 mmol)、及び酢酸ナトリウム(23 mg、0.275 mmol)を用いて、13について記載される製法に従って構造23を合成した。淡黄色のオイル、8 mg (47％): 1H NMR (CDCl3) δ 6.11 (s, 1H), 3.67 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.43 (dd, J= 14.2, 5.0 Hz, 1H), 2.32-2.34 (m, 2H), 2.09 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.56-1.76 (m, 4H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.18- 1.36 (m, 3H), 1.09-1.20 (オーバーラップした m, 1H + s, 3H)。
【０２０６】
実施例１９: 合成したリガンドの活性
組換えラットAR LBDを用いた競合蛍光偏光アッセイにより、合成したリガンドの結合親和力の評価を行ったが、その結果を表１にまとめる。図５中の化合物18-20のような、かさ高い右側伸長部を有する全てのリガンドは、このアッセイでは作用が乏しく、最良の化合物であってもARに弱く結合しただけであった。図５中の化合物14-17及び22-23に例示される、構造の右側に、より小さな基が結合した構造では、相当に向上した結合親和力が示され、強力なARリガンドが提供された。表１において、RBAは、相対結合親和力（relative binding affinity）を意味しており、DHTのKdに対する試験化合物のKdの比率に100を掛けた値として定義される。
【表１】
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【０２０７】
実施例２０: トランス活性化のアッセイ
AR発現ベクター、及びマウス乳癌ウイルス末端反復配列（MMTV-LTR）プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を含むレポーター発現ベクターが一過的にトランスフェクトされたU2OS細胞内で、トランス活性化のアッセイを行った。実験手順には、以下のものが含まれる。U2OS細胞を、100 mg/Lの硫酸ストレプトマイシン、100ユニット/mlのペニシリンG及び10％ウシ胎児血清(FBS)が添加されたDME H-21培地中で増殖させた。細胞を、組織培養用処理された96ウェルプレートに播種し（30,000細胞/ウェル）、37℃で24時間インキュベートした。次いで、リポフェクタミンPLUSリエージェント（Lipofectamine PLUS reagent）の試薬（インビトロジェン（Invitrogen））を用いて細胞をトランスフェクトした。血清を含まず、フェノールレッド不含のDME H-21培地中の、AR (20 ng/ウェル)、マウス乳癌ウィルスLTR-ルシフェラーゼ(MMTV-luc、100 ng/ウェル)、ウミシイタケルシフェラーゼ（Renilla luciferase）(10 ng/ウェル)、PLUSリエージェント(1 μl/ウェル)及びリポフェクタミン(0.67 μl/ウェル)のDNA-脂質複合体を、製造元の説明書に従って調製した。複合体(50 μl/ウェル)を細胞に添加し、37℃で3時間インキュベートした。複合体を除去し、そしてDHT溶液(10-7〜10-13 M)、又はホルモンストリップト培地（hormone-stripped media）(前記増殖培地と同じであるが、10％のチャコールストリップトFBS（charcoal-stripped FBS）が添加されており、フェノールレッドを含まない)中の試験化合物(0.1〜10 mM)及びDHT(0.1 nM)を添加した。該細胞を37℃で24時間インキュベートし、次いで培地を除去して、細胞を100 mlのCa2+、Mg2+不含のリン酸緩衝食塩水（PBS）で洗浄した。50 mlのパッシブリーシスバッファー（Passive Lysis Buffer）(プロメガ社（Promega Corp.）)を添加してプレートを15分間振とうすることにより、細胞溶解を行った。デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイシステム（Dual-Luciferase Reporter Assay system）(プロメガ社（Promega Corp.）)を用いて、製造元のプロトコルに従ってルシフェラーゼ活性をアッセイした。アナリストHTディテクションシステム（Analyst HT Detection System）（LJLバイオシステムズ(LJL Biosystems)）を用いて0.1秒/ウェルで発光を測定した。
【０２０８】
上記アッセイにおいては、右側にかさ高い置換基を有する化合物（化合物20）、及びより小さな置換基を有する5種類の化合物（化合物14〜16、12及び13）の内、最も結合力が強い化合物を評価した。試験した化合物のいずれも何らのアゴニスト活性を示さず、10 μMの濃度においてもバックグラウンドのレベルを超える程に遺伝子の転写を活性化できなかった。しかしながら、EC50の濃度のDHTに対して試験した場合に、全ての化合物が転写の抑制を生じさせた（図７）。これらの化合物の結合親和力とIC50の間に直接的相関関係が存在しないことは、特筆に値する。右側のかさ高い伸長部は、アンタゴニストの効力を著しく低下させるものと考えられる。試験した複素環の中でも、無置換ピラゾール、イソオキサゾール、及び4-フルオロフェニルピラゾールが、最も強力であることが証明され、10 μMの濃度において、殆どバックグラウンドのレベルにまで転写を抑制する(IC50<1-3μM)。
【０２０９】
実施例２１: LNCaP細胞増殖アッセイ
LNCaP細胞は、4.5 g/Lのグルコース、10 mMのHEPES、1 mMのピルビン酸ナトリウムを含むように調整し、1OO mg/Lの硫酸ストレプトマイシン、100ユニット/mlのペニシリンG及び10％ウシ胎児血清(FBS)が添加されたRPMI-1640培地中で増殖させた。アッセイのため、細胞を、ホルモンを除去した培地（hormone-depleted media）(前記増殖培地と同じであるが、10％のチャコールストリップトFBS（charcoal-stripped FBS）が添加されており、フェノールレッドを含まない)中で3日間増殖させ、次いで組織培養用処理された96ウェルプレートに播種し（10,000細胞/ウェル）、37℃で24時間インキュベートした。培地を除去し；DHT (1 nM)含有又は不含のホルモンストリップト培地（hormone-stripped media）(0.1 - 10 mM)中の試験化合物の溶液を添加した(100 μl/well)。細胞を37℃で7日間インキュベートし、培地を3日目及び6日目に交換した。インキュベーション時間の終了時に、セルタイター-グロルミネセントセルバイアビリティーアッセイ（CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability assay）(プロメガ社（Promega Corp.）)を用いて、製造元のプロトコルに従って、細胞数を測定した。アナリストHTディテクションシステム（Analyst HT Detection System）（LJLバイオシステムズ(LJL Biosystems)）を用いて0.1秒/ウェルで発光を測定した。
【０２１０】
化合物18、19、20、12、16、14、17、及び13についての結果を、図８Ａ〜図８Ｃに示す。
【０２１１】
本発明の種々の実施形態を記載した。しかしながら、本発明の趣旨と範囲から逸脱することなく種々の改変を行うことが可能なことが理解されるであろう。従って、本実施形態は、限定的なものではなく、例示的なものとして考慮されるべきであり、本発明は、本明細書に示す詳細に限定されるべきではなく、添付した請求項の範囲と均等物の範囲内において改変可能である。
【０２１２】
本明細書に引用する全ての特許とその他の刊行物は、全目的について、その全体が参照により本明細書中に取り込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２１３】
【図１】図１は、当該技術分野においてアンドロゲン活性を示すことが知られている一群の化合物を示す。
【図２】図２は、本発明の化合物の合成に用いられる共通中間体の合成スキーム１を示す。
【図３】図３は、本発明の化合物の合成に用いられる共通中間体の合成スキーム２を示す。
【図４】図４は、本発明の化合物の合成における複素環形成のスキーム３の代表例を示す。
【図５】図５は、本発明の方法に従って合成された代表的化合物を示す。
【図６】図６は、本発明の方法に従って合成可能な種々の化合物を示す。
【図７】図７は、ARの転写活性の抑制を示す。
【図８】図８Ａ、８Ｂ、及び８Ｃは、本発明の種々の化合物を用いたLNCaP増殖に関する実験データを示す。図８Ａは、個々の化合物単独でのLNCaP増殖に対する効果を示し；図８Ｂは、1 nMのDHTの存在下での効果を示し、そして図８Ｃでは、3種類の選択された化合物（18〜20）に焦点を当てて、1 nMのDHTの存在下、又は単独での、これら化合物の3段階の濃度での効果を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【国際調査報告】
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