(57)【要約】  本発明は、具体的には、免疫障害及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌又はウィルス感染症、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、移植片拒絶、又は肺損傷を治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）のチアゾール誘導体に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009523769.tif 000055
（上記式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びアシル；任意に置換されたアミノカルボニルから選択され；
Ｒ2は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ2−Ｃ6−アルキニルから選択され；
Ｒ3は、下記基：
【化２】
2009523769.tif 000056
から選択され；
Ｒ4は、−ＳＯ2−Ｒ8であり；
Ｒ5及びＲ6は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル及びハロゲンから選択され；
Ｒ7は、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、アミノ；任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミンから選択され；
Ｒ8は、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ2−Ｃ8−シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、及びアミノから選択され；
Ａは、Ｈ、ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル、アリールＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、及びヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキルから選択される）
のチアゾール誘導体、並びにその幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマーとしてのその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記式中、Ｒ1はアシルである、請求項１に記載のチアゾール誘導体。
【請求項３】
前記式中、Ｒ2はメチルである、請求項１又は２に記載のチアゾール誘導体。
【請求項４】
前記式中、Ｒ3はピリジニルＰ１である、請求項１から３までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体。
【請求項５】
前記式中、Ｒ3はピリジニルＰ２である、請求項１から３までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体。
【請求項６】
前記式中、Ｒ3はピリジニルＰ３である、請求項１から３までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体。
【請求項７】
前記式中、Ｒ5及びＲ6はＨである、請求項１から６までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体。
【請求項８】
前記式中、Ｒ7は、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル、及びアミノから選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体。
【請求項９】
前記式中、Ｒ7は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体。
【請求項１０】
前記式中、Ｒ8は、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル、及び任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニルから選択される、請求項１から９までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体。
【請求項１１】
前記式中、Ｒ1はアシルであり；Ｒ2はメチルであり；Ｒ5及びＲ6はＨであり；Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8は請求項１から１０までのいずれか１項に記載されている通りである、請求項１から１０までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体。
【請求項１２】
下記群：
Ｎ−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド；
４−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−メチル−５−｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１−［（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−メチル−５−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−メチル−５−｛１−［（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１−［（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド；
４−（｛４−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝スルホニル）安息香酸；
３−（｛４−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝スルホニル）安息香酸；
ベンジル４−（｛４−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛５−［１−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド；
Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（｛４−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アミノ）カルボニル］−ベータ−アラニネート；及び
Ｎ−｛４−メチル−５−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド；
から選択される、請求項１から１１までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１から１２までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体。
【請求項１４】
自己免疫障害及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌又はウィルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、又は肺損傷を予防及び／又は治療するための医薬の調製のための、請求項１から１２までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体、並びに異性体、及びこれらの混合物の使用。
【請求項１５】
前記疾患は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺の炎症、血栓症、又は脳の感染症／炎症、例えば髄膜炎及び脳炎から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、脳卒中及び虚血性状態から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が、アテローム性動脈硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、高血圧、及び血管収縮から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック、線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、脳卒中又は虚血性状態、虚血再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織内の白血球動員、血管形成、侵襲転移、メラノーマ、カポジ肉腫、急性及び慢性の細菌又はウィルス感染症、敗血症、移植片拒絶、糸球体硬化、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺内の内皮損傷及び上皮損傷、又は一般には肺軌道炎症から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
ＰＩ３キナーゼ活性の調節のため、特には阻害のための医薬製剤を調製するための、請求項１から１２までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体の使用。
【請求項２０】
前記ＰＩ３キナーゼがＰＩ３キナーゼγである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の少なくとも１種のチアゾール誘導体と、その医薬的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体の調製方法であって、Ｐｄ及び塩基の存在において、式（Ｐ４）のチアゾールと式（Ｐ５）の化合物とを反応させる工程
【化３】
2009523769.tif 000057
を含み、
上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、請求項１から２１までのいずれか１項に定義された通りであり、そしてＲ9は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、方法。
【請求項２３】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体の調製方法であって、塩素化剤の存在において、式（Ｐ８）のチアゾールと式Ｒ8Ｈの化合物とを反応させる工程
【化４】
2009523769.tif 000058
を含み、
上記式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１から２２までのいずれか１項に定義された通りであり、そしてＲ8はアミノ基である、方法。
【請求項２４】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載のチアゾール誘導体の調製方法であって、酸化条件において、式（Ｐ９）のチアゾールを反応させる工程
【化５】
2009523769.tif 000059
を含み、
上記式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１から２３までのいずれか１項に定義された通りであり、そしてＲ8は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ8−シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、方法。
【請求項２５】
式（Ｐ８）：
【化６】
2009523769.tif 000060
の化合物であって、
上記式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１から２４までのいずれか１項に定義された通りである、化合物。
【請求項２６】
下記群：
５−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−スルホン酸；
６−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−スルホン酸；
５−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−３−スルホン酸；
２−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−４−スルホン酸；及び
６−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−３−スルホン酸；
から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式（Ｐ９）：
【化７】
2009523769.tif 000061
の化合物であって、
上記式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１から２６までのいずれか１項に定義された通りであり、そしてＲ8は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ8−シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、化合物。
【請求項２８】
下記群：
Ｎ−｛４−メチル−５−［６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−メチル−５−［６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−メチル−５−［５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド；及び
Ｎ−｛４−メチル−５−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のチアゾール誘導体、これらの医薬製剤、これらの調製方法、及び自己免疫障害及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌又はウィルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、精子運動能、移植片拒絶、又は肺損傷を予防及び／又は治療するためのこれらの使用に関する。具体的には、本発明は、ホスホイノシチド−３−キナーゼＰＩ３Ｋの活性又は機能の調節のため、特に阻害のための医薬製剤を調製するための、チアゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞増殖、細胞生存、血管新生、膜輸送、グルコース輸送、神経突起伸長、膜ラッフリング、スーパーオキシド生成、アクチン再構成及び走化性における重要なシグナル伝達の役割を有している（Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657及びVanhaesebroeck他、2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602）。
【０００３】
用語ＰＩ３Ｋは、哺乳動物において、構造及び基質特異性に従って３つのサブグループに分類される８つの同定されたＰＩ３Ｋから成る脂質キナーゼのファミリーを意味する。
【０００４】
ＰＩ３ＫのクラスＩ群は、２つのサブグループ、すなわちクラスＩＡとクラスＩＢとから成る。
【０００５】
クラスＩＡは、８５ｋＤａの調節ユニット（Ｓｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメインと、他のタンパク質のホスホチロシン残基との相互作用を介したタンパク質間相互作用に関与する）と、１１０ｋＤａの触媒サブユニットとから成る。３つの触媒形（ｐ１００α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ）、及び５つの調節イソ型（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５α、及びｐ５０α）が、このクラスに存在する。
【０００６】
クラスＩＢは、ヘテロ二量体Ｇタンパク質のＧタンパク質βγサブユニットによって刺激される。クラスＩＢの唯一の特徴づけられたメンバーは、ＰＩ３Ｋγ（１０１−ｋＤａ調節タンパク質ｐ１０１と複合されたｐ１１０γ触媒サブユニット）である。
【０００７】
クラスＩＩのＰ１３Ｋはα、β、及びγイソ型を含み、これらはほぼ１７０ｋＤａであり、そしてＣ末端Ｃ２ドメインの存在によって特徴づけられる。
【０００８】
クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール特異的３−キナーゼを含む。
【０００９】
進化的に保存されたイソ型ｐ１１０α及びβは普遍的に発現させられる一方、δ及びγは、造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞、及び内皮細胞においてより特異的に発現される（Vanhaesebroeck他、1997, Trends Biochem Sci., 22(7), 267-72)。これらの発現は、細胞の組織タイプ及び刺激、並びに疾患との関連に応じて、誘導可能な形式で調節することもできる。
【００１０】
ＰＩ３Ｋは、リン脂質シグナル伝達に関与し、そして種々の細胞外シグナル、成長因子、マイトジェン、インテグリン（細胞間相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウィルス、及び神経伝達物質に応答して、また、他のシグナル伝達分子、例えば小型ＧＴＰアーゼ、キナーゼ、又はホスファターゼによる細胞内交差調節（クロストーク、ここでは元のシグナルがいくつかの並列な経路を活性化し、これらの経路は、第２ステップにおいて、細胞内シグナル伝達事象によってシグナルをｐＩ３Ｋに伝達する）を行うことによっても活性化される。
【００１１】
ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）は、真核細胞内の細胞内イノシトール脂質のための基本構成ブロックであり、リン酸基を介してジアシルグリセロールに結合されたＤ−ミオ−イノシトール−１−ホスフェート（Ｉｎｓ１Ｐ）から成る。ＰｔｄＩｎｓのイノシトール頭基は、５つの遊離ヒドロキシ基を有し、そしてこれらのうちの３つは、種々異なる組み合わせで細胞内でホスホリル化されることが見いだされる。ＰｔｄＩｎｓ及びそのホスホリル化誘導体は、イノシトールリン脂質又はホスホイノシチド（ＰＩｓ）とまとめて呼ばれる。真核細胞内には８つのＰＩ種が記録されている（Vanhaesebroeck他、2001年、上記）。ＰＩｓは全て膜内に存在し、そしてキナーゼ、ホスファターゼ、及びリパーゼのための基質である。
【００１２】
in vitroにおいて、ＰＩ３Ｋは、３つの異なる基質：ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート（ＰＩ（４）Ｐ）、及びホスファチジルイノシトール−４，５−ビホスフェート（ＰＩ（４，５）Ｐ2）において、イノシトール環の３−ヒドロキシル基をリン酸化し、それぞれ３つの脂質生成物、つまりホスファチジルイノシトール３−モノホスフェート（ＰＩ（３）Ｐ）、ホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスフェート（ＰＩ（３，４）Ｐ2）及びホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスホスフェート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ3）をそれぞれ発生させる（下記スキームＡ参照）。
【００１３】
【化１】
2009523769.tif 000002
【００１４】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋにとって好ましい基質は、ＰＩ（４，５）Ｐ2である。クラスＩＩ  ＰＩＫは、ＰＩ（４）Ｐ及びＰＩ（４，５）Ｐ2よりもＰｔｄＩｎｓを基質として強く優先する。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、in vivoの基質としてＰｔｄＩｎｓだけを使用することができ、また、細胞内のほとんどのＰＩ（３）Ｐの生成に関与すると考えられる（Vanhaesebroeck他、2001年、上記）。
【００１５】
ホスホイノシチド細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド、刺激、受容体二量体化、異種受容体（受容体チロシンキナーゼ）によるトランス活性化）を、原形質膜内に内蔵されたＧタンパク質連結膜貫通受容体に結合することで始まり、その結果、ＰＩ３Ｋを活性化する。
【００１６】
一旦活性化されると、ＰＩ３Ｋは膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ2をＰＩ（３，４，５）Ｐ3に変換し、ＰＩ（３，４，５）Ｐ3はさらに、５’特異的ホスホイノシチドホスファターゼの別の３’リン酸化形に変換することができ、こうしてＰＩ３Ｋ酵素活性は、細胞内信号伝達における第２メッセンジャーとして機能する２つの３’−ホスホイノシチド・サブタイプを直接的又は間接的に発生させる（Toker他、2002, Cell Mol. Life Sci. 59(5) 761-79）。
【００１７】
ＰｔｄＩｎｓのリン酸化生成物の第２メッセンジャーとしての役割は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、 細胞運動、細胞遊走、走化性、侵襲、細胞骨格再構成、細胞形状変化、小胞輸送、及び代謝経路にとって必須のものを含む、種々の信号伝達経路に関与する（Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57)。ケモカインとも呼ばれる化学的誘引物質の濃度勾配に向いた細胞の指向運動は、数多くの疾患、例えば炎症／自己免疫、神経変性、血管形成、侵襲／転移、及び創傷治癒に関与する（Wyman他、2000, Immunol Today 21(6) 260-4; Hirsch他、2000, Science 287(5455) 1049-53; Hirsch他、2001, FASEB J. 15(11) 2019-21、及びGerard他、2001, Nat Immunol. 2(2) 108-15）。
【００１８】
ＰＩ３−キナーゼ活性化は従って、細胞の成長、分化、及びアポトーシスを含む細胞応答の範囲に関与すると考えられる(Parker他、1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao他、1995, Science, 267, 2003-05)。
【００１９】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋ（例えばクラスＩＢイソ型ＰＩ３Ｋγ）は、これらが、分子内調節メカニズムとしての自動リン酸化を含む、基質としての他のタンパク質のリン酸化を誘導することができるので、二重特異的キナーゼ酵素であること、すなわち、これらは脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）、並びにタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことが、最近の生化学研究によって明らかになった。
【００２０】
ＰＩ３Ｋは、白血球活性の数多くの観点に関与するように見える。ｐ８５関連ＰＩ３−キナーゼ活性は、ＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に関連することが判っている。ＣＤ２８の細胞質ドメインは、抗原に応答するＴ細胞の活性化のための重要な共刺激分子である。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン（ＩＬ−２）を含む多数の遺伝子の転写の増大につながりがある（Fraser他、1991, Science, 251, 313-16）。ＰＩ３−キナーゼとより長く相互作用できるようなＣＤ２８の突然変異は、ＩＬ−２生成を開始できなくする。このことはＴ細胞活性におけるＰＩ３−キナーゼの重要な役割を示唆する。
【００２１】
ＰＩ３Ｋが主要な役割を演じる細胞プロセスは、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再構成、心筋細胞の成長、インスリンによるグリコーゲン合成刺激、ＴＮＦα−媒介型好中球プライミング及びスーパーオキシド発生、及び白血球遊走、内皮細胞への接着を含む。
【００２２】
ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧベータ−ガンマ依存性の調節のメディエータとして同定されている。Ｇベータ−ガンマは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである。
【００２３】
最近、ＰＩ３Ｋγは、種々のＧ（ｉ）結合受容体を介して炎症シグナルを中継し（Laffargue, 2002, Immunity 16(3) 441-51）、そして肥満細胞機能、白血球との関連における刺激、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウィルス又はホルモンを含む免疫特性の中心となる（Lawlor他、2001, J. Cell. Sci., 144(Pt 16) 2903-1)ことが記載されている。
【００２４】
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的な阻害物質は、各酵素の機能を解読するための貴重なツールを提供する。
【００２５】
２種の化合物、すなわちＬＹ２９４００２及びワートマニン（wortmannin）（下記参照）が、ＰＩ３−キナーゼ阻害物質として幅広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの４メンバーの間で区別されないので、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害物質である。
【００２６】
【化２】
2009523769.tif 000003
【００２７】
種々のクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ50値は、１〜１０ｎＭであり、そして、これらのＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ50値は、約１５〜２０μＭであり（Fruman他、1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507）、またＣＫ２タンパク質キナーゼに対しては５〜１０ｍＭであり、そしてホスホリパーゼに対して或る程度の阻害活性を示す。
【００２８】
ワートマニンは、この酵素の触媒ドメインに共有結合することによりＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する菌代謝物である。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性を阻害することによって、細胞外因子に対する後続の細胞応答が排除される（Thelen他、1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4960-64）。ワートマニンを用いた試験によって、造血系の細胞、具体的には好中球、単球、及びその他のタイプの白血球におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性及び慢性炎症と関連する非記憶免疫応答の多くに関与する。
【００２９】
ワートマニンを使用した研究に基づいて、Ｇタンパク質共役受容体を介した白血球シグナル伝達の或る状況のためには、ＰＩ３−キナーゼ機能がまた必要となるという証拠がある（Thelen他、1994）。さらに、ワートマニン及びＬＹ２９４００２が好中球遊走及びスーパーオキシド放出を遮断することが明らかになっている。しかし、これらの化合物がＰＩ３Ｋの種々のイソ型間で区別されない限りは、どの特定のＰＩ３Ｋがこれらの現象に関与するかは明らかでないままである。
【００３０】
ＰＩ３Ｋ阻害物質、例えばＬＹ２９４００２が、或る特定の細胞毒性物質（例えばPaclitaxel)のin vivo 抗腫瘍活性を高めることができることを、或る結果は示している(Grant, 2003, IDrugs, 6(10), 946-948)。
【００３１】
最近では、チアゾール誘導体がＰＩ３Ｋ阻害物質として開発されている（国際公開第２００５／０２１５１９号；同第０４／０７８７５４号；同第０４／０９６７９７号の各パンフレット）。
【００３２】
国際公開第２００５／０２１５１９号パンフレットは、下記構造：
【化３】
2009523769.tif 000004
のチアゾール誘導体を開示している。
【００３３】
国際公開第０４／０７８７５４号パンフレットは、下記構造：
【化４】
2009523769.tif 000005
のチアゾール誘導体を開示している。
【００３４】
国際公開第０４／０９６７９７号パンフレットは、下記構造：
【化５】
2009523769.tif 000006
のチアゾール誘導体を開示している。
【００３５】
いくつかの広範囲の疾患におけるＰＩ３Ｋ経路の高い関連性は、ＰＩＫの選択的阻害物質を含む阻害物質を開発する必要性を強調する。
【発明の開示】
【００３６】
発明の概要
本発明の目的は、ホスホイノシチド−３−キナーゼＰＩ３Ｋに関連する疾患の治療及び／又は予防に適した物質を提供することである。
【００３７】
本発明の目的はまた、自己免疫障害及び／又は炎症性障害の治療及び／又は予防に適した物質を提供することである。
【００３８】
本発明の目的はまた、循環器疾患の治療及び／又は予防に適した物質を提供することである。
【００３９】
本発明の目的はまた、神経変性障害の治療及び／又は予防に適した物質を提供することである。
【００４０】
本発明の目的はまた、細菌又はウィルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、及び虚血性状態から選択された障害の治療及び／又は予防に適した物質を提供することである。
【００４１】
本発明の目的は特に、哺乳動物、特にヒトの疾患状態においてホスホイノシチド−３−キナーゼＰＩ３Ｋの活性又は機能を調節、特に阻害することができる化合物を提供することである。
【００４２】
本発明の目的はさらに、自己免疫、炎症性障害、循環器疾患、神経変性障害、細菌又はウィルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、及び虚血性状態から選択された疾患を治療するための医薬製剤の新しいカテゴリーを提供することである。
【００４３】
本発明の目的はさらに、自己免疫、炎症性障害、循環器疾患、神経変性障害、細菌又はウィルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、及び虚血性状態から選択された障害を治療及び／又は予防するための方法を提供することである。
【００４４】
第１の観点において、本発明は、式（Ｉ）
【化６】
2009523769.tif 000007
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、下記の詳細な説明において定義される）
のチアゾール誘導体を提供する。
【００４５】
第２の観点において、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４６】
第３の観点において、本発明は、自己免疫、炎症性障害、循環器疾患、神経変性障害、細菌又はウィルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、及び虚血性状態、並びに、ＰＩ３Ｋα及びγを含む、ホスホイノシチド−３−キナーゼＰＩ３Ｋと関連する他の疾患及び障害から選択された障害を治療するための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４７】
第４の観点において、本発明は、式（Ｉ）に基づく少なくとも１種の化合物と、その医薬的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【００４８】
第５の観点において、本発明は、自己免疫、炎症性障害、循環器疾患、神経変性障害、細菌又はウィルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、及び虚血性状態、並びに、ホスホイノシチド−３−キナーゼＰＩ３Ｋと関連する他の疾患及び障害から選択された障害を患う患者を治療する方法を提供する。この方法は、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００４９】
第６の観点において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成方法を提供する。
【００５０】
第７の観点において、本発明は、式（Ｐ７）に基づく化合物を提供する。
【００５１】
第８の観点において、本発明は、式（Ｐ９）に基づく化合物を提供する。
【００５２】
発明の詳細な説明
以下の段落は、本発明に基づく化合物を形成する種々の化学的部分の定義を提供し、これらの定義は、他に明示的に提示された定義がより広い定義を提供するのでない限り、明細書及び特許請求の範囲全体を通して一様に当てはまるものとする。
【００５３】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」は、炭素原子数１〜６の一価アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ヘキシルなどのような基によって例示される。類推によって、「Ｃ1−Ｃ12−アルキル」は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、及びヘプチル、オクチル、ノニル、デカノイル、ウンデカノイル、及びドデカノイル基を含む、炭素原子数１〜１２の一価アルキル基を意味し、そして、「Ｃ1−Ｃ10−アルキル」は、炭素原子数１〜１０の一価アルキル基を意味し、「Ｃ1−Ｃ8−アルキル」は、炭素原子数１〜８の一価アルキル基を意味し、そして「Ｃ1−Ｃ5−アルキル」は、炭素原子数１〜５の一価アルキル基を意味する。
【００５４】
「ヘテロアルキル」は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されたヘテロ原子によって少なくとも一つの炭素が置換されているＣ1−Ｃ12−アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ6−アルキルを意味し、２−メトキシ−エチルを含む。
【００５５】
「アリール」は、単環（例えばフェニル）又は多縮合環（例えばナフチル）を有する炭素原子数６〜１４の不飽和型芳香族炭素環式基を意味する。アリールはフェニル、ナフチル、及びフェナントレニルなどを含む。
【００５６】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアリール基を意味し、メチルフェニル、及びエチルフェニルなどを含む。
【００５７】
「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、３−フェニルプロパノイル、及びベンジルなどを含む。
【００５８】
「ヘテロアリール」は、単環式複素芳香族基、又は二環式又は三環式縮合環複素芳香族基を意味する。複素芳香族基の具体例は、任意に置換されたピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ａ］ピリジル、ピリド［３，２−ａ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はベンゾキノリルを含む。
【００５９】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、メチルフリルなどを含む。
【００６０】
「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、フリルメチルなどを含む。
【００６１】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは少なくとも１つ又は２つのアルケニル不飽和部位を有する炭素原子数２〜６のアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などを含む。
【００６２】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するアリール基を意味し、ビニルフェニルなどを含む。
【００６３】
「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」は、アリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を意味し、フェニルビニルなどを含む。
【００６４】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、ビニルピリジニルなどを含む。
【００６５】
「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を意味し、ピリジニルビニルなどを含む。
【００６６】
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは少なくとも１〜２つのアルキニル不飽和部位を有する炭素原子数２〜６のアルキニル基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などを含む。
【００６７】
「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」は、単環（例えばシクロヘキシル）又は多縮合環（例えばノルボルニル）を有する炭素原子数３〜８の飽和型炭素環式基を意味する。Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びノルボルニルなどを含む。
【００６８】
「ヘテロシクロアルキル」は、最大３つの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは水素又はメチルとして定義されている）から成る群から選択されたヘテロ原子によって置換されている、上記定義に基づくＣ3−Ｃ8−シクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、及びテトラヒドロフランなどを含む。
【００６９】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するＣ3−Ｃ8−シクロアルキル基を意味し、メチルシクロペンチルなどを含む。
【００７０】
「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、３−シクロペンチルプロピルなどを含む。
【００７１】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、１−メチルピペラジンなどを含む。
【００７２】
「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、４−メチルピペリジルなどを含む。
【００７３】
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００７４】
「カルボキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、カルボキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、２−カルボキシエチルなどを含む。
【００７５】
「アシル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ12−アルキル」、好ましくは「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」を含む。
【００７６】
「アシルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、アセチル、及び２−アセチルエチルなどを意味する。
【００７７】
「アシルアリール」は、アシル置換基を有するアリール基を意味し、２−アセチルフェニルなどを意味する。
【００７８】
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」を含む。
【００７９】
「アシルオキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、プロピオン酸エチルエーテルなどを含む。
【００８０】
「アルコキシ」は基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、又は「アリール」、又は「ヘテロアリール」、又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」を含む。好ましいアルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、及びフェノキシなどを含む。
【００８１】
「アルコキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアルコキシ基を意味し、メトキシ、及びメトキシエチルなどを含む。
【００８２】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、又は「アリール」、又は「ヘテロアリール」、又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアルキル」を含む。
【００８３】
「アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を意味し、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどを含む。
【００８４】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、又はＣ1−Ｃ6−アルキル、又はアリール、又はヘテロアリール、又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」を含み、Ｎ−フェニルホルムアミドを含む。
【００８５】
「アミノカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミドなどを含む。
【００８６】
「アシルアミノ」は、基ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」を含む。
【００８７】
「アシルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどを含む。
【００８８】
「ウレイド」は、基ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は独立して、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」を含み、そしてＲ’及びＲ’’は、これらが結合された窒素原子と一緒に、任意には３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００８９】
「ウレイドＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ウレイド置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどを含む。
【００９０】
「カルバメート」は、基ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００９１】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、又は「アリール」、又は「ヘテロアリール」、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であり、そしてＲ及びＲ’は、これらが結合された窒素原子と一緒に、任意には３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００９２】
「アミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノ置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を意味し、２−（１−ピロリジニル）エチルなどを含む。
【００９３】
「アンモニウム」は、正荷電基−Ｎ+ＲＲ’Ｒ’’を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は独立して、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であり、そしてＲ及びＲ’は、これらが結合された窒素原子と一緒に、任意には３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００９４】
「アンモニウムＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アンモニウム置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、１−エチルピロリジニウムなどを含む。
【００９５】
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード原子を意味する。
【００９６】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ2−Ｒを意味し、Ｒは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン、例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基で置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」から選択される。
【００９７】
「スルホニルオキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどを含む。
【００９８】
「スルホニル」は、基−ＳＯ2−Ｒを意味し、Ｒは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基で置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」から選択される。
【００９９】
「スルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を意味し、２−（メチルスルホニル）エチルなどを含む。
【０１００】
「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を意味し、Ｒは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基で置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」から選択される。
【０１０１】
「スルフィニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルフィニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、２−（メチルスルフィニル）エチルなどを含む。
【０１０２】
「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを意味し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基で置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「アルキニルヘテロアリールＣ2−Ｃ6」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」を含む。好ましいスルファニル基は、メチルスルファニル、及びエチルスルファニルなどを含む。
【０１０３】
「スルファニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルファニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を意味し、２−（エチルスルファニル）エチルなどを含む。
【０１０４】
「スルホニルアミノ」は、基ＮＲＳＯ2−Ｒ’を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」を含む。
【０１０５】
「スルホニルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどを含む。
【０１０６】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ’を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」を含む。
【０１０７】
「アミノスルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノスルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味し、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどを含む。
【０１０８】
「置換型又は非置換型」：個々の置換基の定義によって他に制約されない限り、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」基などのような上に定義した基は、任意には、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「カルバメート」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロなどから成る群から選択された１〜５つの置換基で置換することができる。
【０１０９】
「置換型」は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びニトロなどから成る群から選択された１〜５つの置換基で置換された基を意味する。
【０１１０】
「医薬的に許容可能な塩又は錯体」は、所望の生物学的活性を維持する、下記に特定される式（Ｉ）化合物の塩又は錯体を意味する。このような塩の一例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸など）で形成された酸付加塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸で形成された塩が挙げられる。前記化合物は、当業者によって知られている医薬的に許容可能な第四級塩として投与することもでき、これらの第四級塩は、式−ＮＲ，Ｒ，Ｒ’’+Ｚ-の第四アンモニウム（Ｒ，Ｒ，Ｒ’’は独立して、水素、アルキル、又はベンジル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、そしてＺは対イオンであり、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（例えば安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、及びジフェニル酢酸塩）を含む。
【０１１１】
また、式（Ｉ）化合物を、有機又は無機塩基、例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、又はリチウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム又はマグネシウム）から成る群内で選択されるもののような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩と、又は、有機第１級、第２級、又は第３級アルキルアミンと反応させることにより形成された塩も含まれる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、アンモニウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、及びピペラジンなどから誘導されたアミン塩が、本発明の範囲内に含まれるものと考えられる。
【０１１２】
また、式（Ｉ）化合物を、有機又は無機塩基、例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、又はリチウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム又はマグネシウム）から成る群内で選択されるもののような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩と、又は、有機第１級、第２級、又は第３級アルキルアミンと反応させることにより形成された塩も含まれる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、アンモニウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、及びピペラジンなどから誘導されたアミン塩が、本発明の範囲内に含まれるものと考えられる。
【０１１３】
「医薬的に活性の誘導体」は、受容者への投与時に、本明細書中に開示された活性を直接的又は間接的に提供することができる任意の化合物を意味する。「間接的に」という用語は、内在的な酵素又は代謝を介して薬物の活性形態に変換されてよいプロドラッグをも含む。
【０１１４】
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋα及びγを含むホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のモジュレータであることが今や判った。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が本発明の化合物によって阻害されると、ＰＩ３Ｋは、酵素的、生物学的、及び／又は薬理学的効果を発揮できない。
【０１１５】
本発明の化合物は従って、自己免疫障害及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌又はウィルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、又は肺損傷を治療及び／又は予防するのに有用である。
【０１１６】
本発明の一般式（Ｉ）は、その互変異性体、その幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマーとしてのその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにその医薬的に許容可能な塩をも含む。式（Ｉ）の好ましい医薬的に許容可能な塩は医薬的に許容可能な酸で形成された酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、又は重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩である。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性の調節、特に阻害に適している。従って、本発明の化合物が、ＰＩ３Ｋ、具体的にはＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋγによって媒介される障害の治療及び／又は予防にとっても特に有用であると考えられる。前記治療は、ホスホイノシチド３−キナーゼの調節、特に阻害又は下方制御を伴う。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物は、薬剤として使用するのに適している。
【０１１９】
１実施態様の場合、本発明は、式（Ｉ）
【化７】
2009523769.tif 000008
（上記式中、
Ｒ1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ2−Ｃ8−シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル；アセチルを含む、任意に置換されたアシル、及び任意に置換されたアミノカルボニル、例えば３−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルアミノカルボニルから選択され；
Ｒ2は、Ｈ；ハロゲン；メチルを含む、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル、及び任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニルから選択され；
Ｒ3は、下記基：
【化８】
2009523769.tif 000009
から選択され；
Ｒ4は、−ＳＯ2−Ｒ8であり；
Ｒ5及びＲ6は独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル及びハロゲンから選択され；
Ｒ7は、Ｈ；メチル及びイソプロピルを含む、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル；任意に置換されたフェニル、例えば安息香酸（例えばｍ−安息香酸及びｐ−安息香酸）を含む、任意に置換されたアリール；任意に置換されたピリジン、例えばアルキルオキシピリジン（例えばメトキシピリジン、例えば６−メトキシピリジン−３−イル）、ハロゲノピリジン（例えばクロロピリジン、例えば６−クロロピリジン−３−イル）、ヘテロシクロアルキルピリジン（例えばモルホリノピリジン、例えば６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル）を含み、任意に置換されたイミダゾール、例えばアルキルイミダゾール（例えば１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル、２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）を含み、任意に置換されたイソキサゾール、例えばアルキルイソキサゾール（例えば３，５−ジメチル−イソキサゾル−４−イル）を含み、任意に置換されたピラゾール、例えばハロゲノアルキルピラゾール（例えば５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）を含む、任意に置換されたヘテロアリール；任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル；任意に置換されたピペラジン、例えばアルキルピペラジン（例えば４−メチルピペラジン）を含み、任意に置換されたピペリジン、例えばＮ−アルコキシカルボニルピペリジン（例えばＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジン、４−ピペリジン）を含む、任意に置換されたヘテロシクロアルキル；そして、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミン（例えば２−（ジメチルアミノ）エチル）を含む、任意に置換されたアミノから選択され；
Ｒ8は、メチルを含む、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；任意に置換されたＣ2−Ｃ8−シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、及び任意に置換されたアミノから選択され；
Ａは、Ｈ、ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7；メチルを含む、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル；任意に置換されたフェニルＣ1−Ｃ6−アルキル（例えばベンジル）を含む、任意に置換されたアリールＣ1−Ｃ6−アルキル；任意に置換されたヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキルから選択される）
のチアゾール誘導体、並びにその幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマーとしてのその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０１２０】
特定の実施態様の場合、本発明は、Ｒ1が任意に置換されたアシルである、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する。
【０１２１】
特定の実施態様の場合、本発明は、Ｒ1が任意に置換されたアミノカルボニルである、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する。
【０１２２】
別の特定の実施態様の場合、本発明は、Ｒ2がメチルである、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する。
【０１２３】
別の特定の実施態様の場合、本発明は、Ｒ3がピリジニルＰ１である、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する。
【０１２４】
別の特定の実施態様の場合、本発明は、Ｒ3がピリジニルＰ２である、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する。
【０１２５】
別の特定の実施態様の場合、本発明は、Ｒ3がピリジニルＰ３である、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する。
【０１２６】
別の特定の実施態様の場合、本発明は、Ｒ5及びＲ6がＨである、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する。
【０１２７】
別の特定の実施態様の場合、本発明は、Ｒ7がＨ；メチル及びイソプロピルを含む、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル；任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミン（例えば２−（ジメチルアミノ）エチル）を含む、任意に置換されたアミノから選択される、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する。
【０１２８】
別の特定の実施態様の場合、本発明は、Ｒ7が任意に置換されたフェニル、例えば安息香酸（例えばｍ−安息香酸及びｐ−安息香酸）を含む、任意に置換されたアリール；任意に置換されたピリジン、例えばメトキシピリジン（例えば６−メトキシピリジン−３−イル）、ハロゲノピリジン（例えばクロロピリジン、例えば６−クロロピリジン−３−イル）、モルホリノピリジン（例えば６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル）を含み；任意に置換されたイミダゾール（例えば１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル、２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）を含み、任意に置換されたイソキサゾール（例えば３，５−ジメチル−イソキサゾル−４−イル）を含み、任意に置換されたピラゾール（例えば５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）を含む、任意に置換されたヘテロアリール；任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル；任意に置換されたピペラジン（例えば４−メチルピペラジン）を含み、任意に置換されたピペリジン、例えばＮ−アルコキシカルボニルピペリジン（例えばＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジン、４−ピペリジン）を含む、任意に置換されたヘテロシクロアルキル；そして、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミン（例えば２−（ジメチルアミノ）エチル）を含む、任意に置換されたアミノから選択される、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する。
【０１２９】
別の特定の実施態様の場合、本発明は、Ｒ8は、メチルを含む、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル；及び任意に置換されたアミノから選択される、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する。
【０１３０】
別の特定の実施態様の場合、本発明は、Ｒ8が任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロアリール；任意に置換されたＣ2−Ｃ8−シクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する。
【０１３１】
更なる特定の実施態様の場合、本発明は、Ｒ1が任意に置換されたアシルであり；Ｒ2がメチルであり；Ｒ5及びＲ6がＨであり；Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8は明細書中に定義された通りである、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する。
【０１３２】
本発明の化合物は特には、下記のものから成る群の化合物を含む：
【表１】
2009523769.tif 000010
【０１３３】
本発明の化合物は、医薬として有用である。化合物は、自己免疫障害及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌又はウィルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、赤血球欠乏、移植片拒絶、又は肺損傷を予防及び／又は治療するための薬剤の調製のために使用することができる。
【０１３４】
１実施態様の場合、式（Ｉ）の化合物は、自己免疫障害及び／又は炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺の炎症、血栓症、又は脳の感染症／炎症、例えば髄膜炎及び脳炎を治療及び／又は予防するのに有用である。
【０１３５】
別の実施態様の場合、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、脳卒中及び虚血性状態を含む神経変性疾患を治療及び／又は予防するのに有用である。
【０１３６】
本発明による更なる実施態様の場合、式（Ｉ）の化合物は、循環器疾患、例えばアテローム性動脈硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、高血圧、及び血管収縮を治療及び／又は予防するのに有用である。
【０１３７】
本発明による更なる実施態様の場合、式（Ｉ）の化合物は、赤血球欠乏、例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、及び赤芽球ろうを含む貧血を治療及び／又は予防するのに有用である。
【０１３８】
本発明による更に別の実施態様の場合、式（Ｉ）の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック、線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、脳卒中又は虚血性状態、虚血再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織内の白血球動員、血管形成、侵襲転移、特にメラノーマ、カポジ肉腫、急性及び慢性の細菌又はウィルス感染症、敗血症、移植片拒絶、糸球体硬化、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺内の内皮損傷及び上皮損傷、又は一般には肺軌道炎症を治療及び／又は予防するのに有用である。
【０１３９】
本発明による更に別の実施態様の場合、Ｐｄ及び塩基の存在において、式（Ｐ４）の化合物と式（Ｐ５）の化合物とを反応させる工程
【化９】
2009523769.tif 000011
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、上に定義された通りであり、そしてＲ9は、Ｈ及び任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される）
を含む、式（Ｉ）のチアゾール誘導体の調製方法が提供される。
【０１４０】
本発明による別の実施態様の場合、Ｐｄの存在において、式（Ｐ４）の化合物と式（Ｐ６）の錫試薬とを反応させる工程
【化１０】
2009523769.tif 000012
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9及びＸは、上に定義された通りであり、そしてＲ10は、メチル及びｎ−ブチルから選択される）
を含む、式（Ｉ）のチアゾール誘導体の調製方法が提供される。
【０１４１】
本発明による別の実施態様の場合、塩基、例えば第三アミン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、又はピリジンの存在において、式（Ｉａ）の化合物と、式Ｒ7ＣＯＣｌの化合物とを反応させる工程、或いは、カップリング剤、例えばＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰの存在において、式（Ｉａ）の化合物と、式Ｒ7ＣＯＯＨの化合物とを反応させる工程
【化１１】
2009523769.tif 000013
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上に定義された通りである）
を含む、Ｒ3が（Ｐ３）でありＡがＣＯＲ7である式（Ｉ）のチアゾール誘導体の調製方法が提供される。
【０１４２】
本発明による別の実施態様の場合、塩基の存在において、式（Ｉａ）の化合物と、式Ｒ7ＣＯＣｌの化合物とを反応させる工程
【化１２】
2009523769.tif 000014
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上に定義された通りである）
を含む、Ｒ3が（Ｐ３）でありＡがＳＯ2Ｒ7である式（Ｉ）のチアゾール誘導体の調製方法が提供される。
【０１４３】
本発明による別の実施態様の場合、塩基、例えばＮａＨ、ＫＯＨ、又はＮａＯＨの存在において、式（Ｉａ）の化合物と、式ＡＹの化合物とを反応させる工程
【化１３】
2009523769.tif 000015
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上に定義された通りであり、そしてＹは、離脱基、例えばＢｒ又はＩである）
を含む、Ｒ3が（Ｐ３）でありＡがＳＯ2Ｒ7である式（Ｉ）のチアゾール誘導体の調製方法が提供される。
【０１４４】
本発明による別の実施態様の場合、塩素化剤、例えばＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、又はＳＯＣｌ2の存在において、式（Ｐ８）の化合物と、式Ｒ8Ｈの化合物とを反応させる工程
【化１４】
2009523769.tif 000016
（上記式中、Ｒ1及びＲ2は、上に定義された通りであり、そしてＲ8は任意に置換されたアミノ基である）
を含む、Ｒ3が（Ｐ１）及び（Ｐ２）から選択された式（Ｉ）のチアゾール誘導体の調製方法が提供される。
【０１４５】
本発明による別の実施態様の場合、酸化条件において、式（Ｐ９）の化合物を反応させる工程
【化１５】
2009523769.tif 000017
（上記式中、Ｒ1及びＲ2は、上に定義された通りであり、そしてＲ8は、メチルを含む、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ2−Ｃ8−シクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される）
を含む、Ｒ3が（Ｐ１）及び（Ｐ２）から選択された式（Ｉ）のチアゾール誘導体の調製方法が提供される。
【０１４６】
本発明による更なる実施態様の場合、式（Ｐ８）：
【化１６】
2009523769.tif 000018
（上記式中、Ｒ1及びＲ2は、明細書中に定義された通りである）
の化合物が提供される。
【０１４７】
本発明による更なる実施態様の場合、
【０１４８】
下記群：
５−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−スルホン酸；
６−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−スルホン酸；
５−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−３−スルホン酸；
２−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−４−スルホン酸；及び
６−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−３−スルホン酸
から選択された、式（Ｐ８）の基づく化合物が提供される。
【０１４９】
本発明による更なる実施態様の場合、式（Ｐ９）：
【化１７】
2009523769.tif 000019
（上記式中、Ｒ1及びＲ2は、明細書中に定義された通りであり、そしてＲ8は、メチルを含む、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニルから選択される）
に基づく化合物が提供される。
【０１５０】
本発明による更なる実施態様の場合、
下記群：
Ｎ−｛４−メチル−５−［６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−メチル−５−［６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−メチル−５−［５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−メチル−５−［４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド；及び
Ｎ−｛４−メチル−５−［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド
から選択された、式（Ｐ９）に基づく化合物が提供される。
【０１５１】
本発明において例示されるチアゾール誘導体は、下記の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。言うまでもなく、典型的又は好ましい試験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶剤など）が与えられる場合には、特に断りのない限り他の試験条件を用いることもできる。使用される具体的な反応物質又は溶剤と共に最適な反応条件は変動することがあるが、しかしこのような条件は、日常的な最適化手順を用いて当業者によって決定することができる。
【０１５２】
医薬品として採用される場合、本発明の化合物は典型的には、医薬組成物の形態で投与される。従って、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物も、本発明の範囲に含まれる。医薬組成物を調製するのに適した全体的な種々様々なこのような担体、希釈剤、又は賦形剤化合物が、当業者には明らかである。
【０１５３】
本発明の化合物は、従来から採用されているアジュバント、担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に、医薬組成物の形態及びこれらの単位剤形にすることができ、そして固形物、例えば錠剤又は充填カプセル剤、又は液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エレキシル剤、又はこれらを充填されたカプセル剤のような形態で、全て経口用途で採用することができ、或いは、非経口（皮下用途を含む）のために、滅菌注射溶液の形態で採用することができる。このような医薬組成物及びこれらの剤形は、追加的な活性化合物又は主要成分を伴うか又は伴わずに、慣習的な比率で成分を含んでよく、そしてこのような単位剤形は、採用されるべき所期の一日投与量範囲に見合った活性成分の任意の好適な有効量を含有してよい。
【０１５４】
本発明のチアゾール誘導体を含有する医薬組成物は、薬学分野においてよく知られた様式で調製することができ、そして少なくとも１種の活性化合物を含む。一般に、本発明の化合物は医薬的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は典型的には、治療されるべき状態、選ばれた投与ルート、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、及び患者の症状の重篤性などを含む、関連する環境に照らして、医師によって決定されることになる。
【０１５５】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内、及び鼻腔内を含む種々のルートによって投与することができる。経口投与のための組成物は、バルク液状溶液又は懸濁液、又はバルク粉末の形態を成すことができる。しかし、より一般的には、組成物は、正確な投与を容易にするために、単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒトの患者及び他の哺乳動物のための単位剤形として好適な、物理的に不連続な単位であって、各単位が、好適な薬学的賦形剤と共に、所期治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性材料を含有するものを意味する。典型的な単位剤形は、液状組成物の前充填され、前測定されたアンプル又はシリンジ、或いは固形組成物の場合には、丸剤、錠剤、又はカプセル剤などを含む。このような組成物において、チアゾール誘導体は通常、微量の成分（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残余は種々のビヒクル又は担体、及び所期剤形を形成するために役立つ処理助剤である。
【０１５６】
経口投与に適した液状形態は、緩衝剤、懸濁・分散剤、矯味矯臭薬、及び香味料などを有する好適な水性又は非水性ビヒクルを含んでよい。固形形態は、例えば下記成分、又は同様の性質を有する化合物のうちのいずれかを含んでよい：結合剤、例えば結晶セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチン；賦形剤、例えば澱粉又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、又はコーンスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；グライダント、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばショ糖又はサッカリン；又は矯味矯臭薬、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料。
【０１５７】
注射用組成物は典型的には、注射用滅菌生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水、又は当業者に知られた他の注射用担体を基剤としている。上述のように、このような組成物中の式（Ｉ）のチアゾール誘導体は典型的には、しばしば約０．０５〜約１０重量％の微量の成分であり、残余は注射用担体などである。
【０１５８】
経口投与用又は注射用組成物のための上述の成分は、代表的なものにすぎない。更なる材料並びに処理技術などが、Remington's Pharmaceutical Sciences（ 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania）のPart 5に提示されている。これを参考のため本明細書中に引用する。本発明の化合物は、持続放出形態で、又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出物質の説明は、Remington's Pharmaceutical Sciencesにおいて見いだすこともできる。
【０１５９】
本発明の化合物の合成
式（Ｉ)に基づく新規のチアゾール誘導体は、慣習的な方法によって又はマイクロ波支援技術によって、溶液相及び固相双方の化学プロトコル（Kodomari他、2002, Tetrahedron Lett., 43, 1717-1720）を用いて、いくつかの合成アプローチによって容易に入手可能な出発物質から調製することができる。合成経路の例を説明する。
【０１６０】
以下の略語はそれぞれ下記定義を意味する：
Å（オングストローム）、ｃｍ（センチメートル）、ｅｑ．（当量）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｍ（モル）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μｌ（マイクロリットル）、ｍｉｎ（分）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｌ（ミリリットル）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｎｍ（ナノメートル）、ｒｔ（室温）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロ−クロリド）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）、ＩＨＣ（免疫組織化学）、Ｉｎｓ１Ｐ（Ｄ−ミオ−イノシトール−１−ホスフェート）、ＬＣ（液体クロマトグラフィ）、ＭＳ（質量分析）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド錯体）、ＰＩ（ホスホイノシチド）、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド３−キナーゼ）、ＰＩ（３）Ｐ（ホスファチジルイノシトール３−モノホスフェート）、ＰＩ（３，４）Ｐ2（ホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスフェート）、ＰＩ（３，４，５）Ｐ3（ホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスホスフェート）、ＰＩ（４）Ｐ（ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート）、ＰＩ（４，５）Ｐ2（ホスファチジルイノシトール−４，５−ビホスフェート）、ＰｔｄＩｎｓ（ホスファチジルイノシトール）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、ＵＶ（紫外線）。
【０１６１】
本発明において例示されるチアゾール誘導体は、下記の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。言うまでもなく、典型的又は好ましい試験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶剤など）が与えられる場合には、特に断りのない限り他の試験条件を用いることもできる。使用される具体的な反応物質又は溶剤と共に最適な反応条件は変動することがあるが、しかしこのような条件は、日常的な最適化手順を用いて当業者によって決定することができる。
【０１６２】
下記スキームに示されるプロセスにおいて、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、明細書中で上に定義された通りである。
【０１６３】
本発明の化合物の医薬的に許容可能なカチオン性塩は、酸形態を、適切な塩基、普通は１当量と、共溶剤中で反応させることによって容易に調製される。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベンタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトロメタミンである。塩は、乾燥するまで濃縮することによって、又は非溶剤の添加によって単離される。いくつかの場合、所期カチオン性塩が沈殿する溶剤を採用して、酸の溶液と、カチオンの溶液（エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム）とを混合することによって、塩を調製することができ、さもなければ濃縮及び非溶剤の添加によって単離することができる。
【０１６４】
本発明の化合物の医薬的に許容可能なカチオン性塩は、塩基形態を、適切な酸、普通は１当量と、共溶剤中で反応させることによって容易に調製される。典型的な酸は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸など、又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸である。その結果として生じる塩は、乾燥するまで濃縮することによって、又は非溶剤の添加によって単離される。
【０１６５】
式（Ｉ）化合物の中間体の調製方法
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8の性質に応じて、種々異なる合成方法を、式（Ｉ）の化合物の合成のために選択することができる。
【０１６６】
金属触媒クロスカップリング反応によって、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。例えば、これらの化合物は、ハロゲン化アリール（Ｐ４）（ＸはＢｒ、Ｉなどであってよい）と、任意にはボロン酸ピナコールエステルのような環を形成する−Ｂ（ＯＲ9）2を含むボロン酸又はエステル（Ｐ５）（Ｒ9は、ボロン酸誘導体の場合にはＨであってよく、或いはボロン酸エステル誘導体の場合には任意のアルキル、又は置換型Ｃ1−Ｃ6アルキル基であってよい）とをSuzukiカップリング反応させることにより得ることができる（下記スキーム１）（Bellina他、2004, Synthesis, 2419）。
【０１６７】
【化１８】
2009523769.tif 000020
【０１６８】
種々異なるパラジウム錯体、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2を使用することができ、この場合ホスフィン配位子、例えばＰＰｈ3、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１−ビフェニルを添加することが可能である。種々異なる有機又は無機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ナトリウムアルコレート、例えばＮａＯＭｅ又はＮａＯＥｔ、ＫＦ、Ｋ3ＰＯ4無水物又は一水和物、又は任意に炭酸塩、例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3を使用することができる。溶剤又は溶剤混合物は、ＴＨＦ、トルエン、ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、水などの間で選択することができる。溶剤又は溶剤混合物は、塩基（Ｐ４）及び（Ｐ５）の性質に応じて選択することができる。その結果生じる反応混合物は、種々異なる温度で不活性雰囲気下で加熱することができ、この場合マイクロ波作用を用いることが可能である。上述の種々異なる組み合わせ全てを用いることができる。
【０１６９】
式（Ｉ）化合物の調製のために、Stilleカップリングを用いることができ、このカップリングは、ハロゲン化アリール（Ｐ４）（ＸはＢｒ、Ｉなどであってよい）と、錫試薬（Ｐ６）（Ｒ10はメチル又はｎ−ブチルである）との反応を伴う（下記スキーム２）（Fugami他、2002, Topics in Current Chemistry, 219, 87-130)。この反応は、種々異なるパラジウム錯体、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2によって触媒することができ、この場合ホスフィン配位子、例えばＰＰｈ3、塩素塩、ＬｉＣｌ又はＺｎＣｌ2を添加することが可能である。
【０１７０】
【化１９】
2009523769.tif 000021
【０１７１】
上記金属触媒クロスカップリング反応条件集合が、式（Ｉ）の化合物を得るために適用されない場合には、当業者によって知られている好適な調製方法を用いるべきである。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に良く知られた好適な相互変換技術を採用して、式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。
【０１７３】
式（Ｉａ）の化合物、すなわちＲ3が（Ｐ３）でありＡがＨである式（Ｉ）の化合物はさらに、遊離ＮＨ−ピラゾール上で任意の求電子体と反応してよい（下記スキーム３）。例えば（Ｉａ）と塩基、例えばＮａＨ、ＫＯＨ、又はＮａＯＨと反応させ、これに続いて求電子性ＡＹ（Ｙは、離脱基、例えばＢｒ又はＩである）を添加することにより、式（Ｉｂ）化合物が提供されることになり、Ａは、メチルを含む、任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル；任意に置換されたフェニルＣ1−Ｃ6−アルキル（例えばベンジル）を含む、任意に置換されたアリールＣ1−Ｃ6−アルキル；任意に置換されたヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル；任意に置換されたＣ2−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキルであってよく、またＹは任意のタイプの離脱基、例えばＢｒ又はＩなどである。
【０１７４】
【化２０】
2009523769.tif 000022
【０１７５】
式（Ｉｃ）の化合物、すなわちＲ3が（Ｐ３）であり、Ａ＝ＣＯＲ7であり、Ｒ7は上に定義されたように選択される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物と、塩化アシルＲ7ＣＯＣｌとを塩基、例えば第三アミン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、又はピリジンの存在において反応させることにより得ることができる（上記スキーム３）。塩化アシルＲ7ＣＯＣｌは、商業的に入手可能であり、或いは、当業者に知られた条件下で対応カルボン酸Ｒ7ＣＯＯＨから調製することができる。式（Ｉａ）の化合物は、活性化剤、例えばＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰなどの存在において、カルボン酸Ｒ7ＣＯＯＨと反応することもできる。カップリング剤の性質いかんでは、塩基、例えばＴＥＡ又はＤＩＥＡの添加が必要となることがある。Ｒ7が任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミン（例えば２−（ジメチルアミノ）エチルアミン）を含み、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを含み、任意に置換されたピペリジン（例えば４−メチルピペラジン）を含む置換型のアミノである場合、式（Ｉｃ）の化合物は、（Ｉａ）を、アミンカルボニルクロリドＲ7ＣＯＣｌと、又はＣＤＩと反応させ、そして続いてアミンＲ7Ｈと反応させることにより、得ることができる。これらの反応は、塩基、例えば第三アミン、例えばＴＥＡ又はＤＩＥＡの存在において達成することができる。
【０１７６】
塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、又はピリジンの存在において、（Ｉａ）を塩化スルホニルＲ7ＳＯ2Ｃｌと反応させることにより、式（Ｉｄ）化合物、すなわちＲ3が（Ｐ３）であり、Ａ＝ＳＯ2Ｒ7であり、Ｒ7は上に定義されたように選択される式（Ｉ）の化合物を提供することができる（上記スキーム３）。ＤＣＭ、ＤＭＦ、ピリジン、又はこれらの溶剤の混合物の間で溶剤を選択することができる。
【０１７７】
塩化スルホニルＲ7ＳＯ2Ｃｌは、商業的に入手可能であり、或いは、当業者によって知られている標準手順下で対応スルホン酸Ｒ7ＳＯ2ＯＨ又はこれらの塩を塩素化剤（ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、又はＳＯＣｌ2）で処理することによって調製することができる。或いは、スルホン酸Ｒ7ＳＯ2ＯＨ（Ｒ7は上に定義したように選択される）は、対応臭化アルキルＲ7Ｂｒから、亜硫酸ナトリウム及びヨウ化テトラブチルアンモニウムを用いて調製することもできる（Matter他、2002, Biorg. Med. Chem., 10, 3529-3544）。これは、Misunobu条件下でのチオ酢酸、ジエチルアゾジカルボン酸塩（ＤＥＡＤ）、及びトリフェニルホスフィンとのエステル化で始めて、対応アルキルアルコールＲ7ＯＨから調製することもできる。結果として生じた、式Ｒ7ＳＡｃのアルキルチオ酢酸塩は、蟻酸と過酸化水素とを混合することによりin situで形成された過蟻酸で酸化する（スキーム４）ことによって、目標スルホン酸Ｒ7ＳＯ2ＯＨを生成することができる（Xu他、2003, Synthesis, 276-282)。
【０１７８】
【化２１】
2009523769.tif 000023
【０１７９】
式（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）の化合物、すなわち、上に定義したように、Ｒ3がそれぞれＰ１又はＰ２であり、そしてＲ8が任意に置換されたアミノ基である式（Ｉ）の化合物は、中間体（Ｐ７ａ）又は（Ｐ７ｂ）から得ることができる（下記スキーム５）。
【０１８０】
低い温度、典型的には−７８℃でＴＨＦ又はＥｔ2Ｏのような溶剤中でｎＢｕＬｉとハロゲン金属交換を行い、続いて求電子体としてＳＯ2を添加することにより、（Ｐ８ａ）又は（Ｐ８ｂ）がそれぞれ提供される。これらのスルホン酸（Ｐ８ａ）又は（Ｐ８ｂ）は、それぞれ対応スルホンアミド（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）に変換することができ、ここでＲ8は上に定義された通り、置換型アミノ基から選択される。この転換は２つのステップ、すなわち塩素化剤（ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、又はＳＯＣｌ2）による塩化スルホニルの形成、続いて、アミン、上に定義したＲ8Ｈの添加によって達成することができ、それぞれ（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）を提供する。
【０１８１】
【化２２】
2009523769.tif 000024
【０１８２】
式（Ｉｇ）又は（Ｉｈ）の化合物、すなわち、上に定義したように、Ｒ3がそれぞれＰ１又はＰ２であり、そしてＲ8が、メチルを含む任意に置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ2−Ｃ8−シクロアルキル、及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される式（Ｉ）の化合物は、それぞれ中間体（Ｐ９ａ）又は（Ｐ９ｂ）から得ることができる。これらの置換型硫黄は、当業者によって知られている条件、例えばｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、OXONE（登録商標）、ジメチルジオキシラン（ＤＤＯ）などを用いて酸化することにより、それぞれ（Ｉｇ）又は（Ｉｈ）にすることができる。
【０１８３】
中間体（Ｐ７ａ，ｂ）、（Ｐ８ａ，ｂ）、及び（Ｐ９ａ，ｂ）は、Suzukiカップリングの場合には（Ｐ４）と好適なボロン酸又はエステルとの間、そしてStilleカップリング反応の場合には（Ｐ４）と好適な錫試薬との間に金属触媒クロスカップリング反応によって得ることができる。
【０１８４】
式（Ｉａ）〜（Ｉｈ）の化合物は、上に定義したように、（Ｐ４）と好適な置換型複素環（Ｐ５）又は（Ｐ６）との反応を実施する金属触媒クロスカップリング反応から直接的に得ることができる。
【０１８５】
ボロン酸又はエステル（Ｐ５）は種々の源から商業的に入手可能であり、或いは、当業者によって知られている条件を用いて、例において下に詳述するように合成することもできる。ボロン酸（Ｐ５ａ）、すなわちＲ9がＨである式（Ｐ５）のボロン酸は、アルコール又はジオールの存在において（Ｐ５ａ）を加熱することにより、対応ボロン酸エステル（Ｐ５）に転換することができる。ボロン酸（Ｐ５）は、当業者によって知られている条件を用いて、別のボロン酸エステルに転換することができる。
【０１８６】
【化２３】
2009523769.tif 000025
【０１８７】
対応複素環式ハロゲン化物（Ｐ１０）（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉなど）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｐ１１）（例えばFerrali他、2004, Tetrahedron Lett., 45, 5271-5274）又はピナコールボラン（Ｐ１２）（Murata他、2000, J. Org. Chem., 65, 164-168)との間の金属カップリング反応によって、ピナコールボロン酸エステル（Ｐ５）を調製することができる（下記スキーム８）。この反応は種々異なるパラジウム錯体によって触媒することができ、これらの錯体としては、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2を使用することができ、この場合ホスフィン配位子、例えばＰＰｈ3を添加することが可能である。
【０１８８】
種々異なる有機又は無機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＫＦ、ＫＯＨ、又は任意の炭酸塩、例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3を使用することができる。溶剤又は溶剤混合物は、ＴＨＦ、トルエン、ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、水などの間で選択することができる。その結果生じる反応混合物は、種々異なる温度で不活性雰囲気下で加熱することができ、この場合マイクロ波作用を用いることが可能である。
【０１８９】
上記全ての種々異なる組み合わせを用いることができる。
【０１９０】
【化２４】
2009523769.tif 000026
【０１９１】
複素環式ハロゲン化物（Ｐ１０）は、対応複素環式グリニャール試薬（Ｐ１３）に先ず転換することができ、これはトリアルキルホウ酸塩、例えばＢ（ＯＭｅ）3と反応し、続いて酸性ワークアップによって対応ボロン酸（Ｐ５ａ）を提供することができ、或いは、好適なアルコール又はジオールＲ9ＯＨで処理することにより、対応ボロン酸エステル（Ｐ５）を提供することができる（Iwong他、2002, J. Org. Chem. 67, 1041-1044)。
【０１９２】
ボロン酸エステル又はボロン酸（Ｐ５）を得るために上記一連の条件の組み合わせが適用できない場合には、当業者によって知られている好適な調製方法を用いるべきである。
【０１９３】
有機錫試薬（Ｐ６）は種々の源から商業的に入手することができ、或いは、当業者によって知られている条件を用いて合成することもできる（Fugami他、2002、上記）。典型的には、複素環式ハロゲン化物（Ｐ１０）は、低温でｎＢｕＬｉとのハロゲン金属交換反応を行うことにより、対応有機リチウム試薬（Ｐ１４）に先ず転換することができる。結果として生じる有機リチウム試薬（Ｐ１４）をさらにトリアルキル錫クロリドＣｌＳｎ（Ｒ10）3（ここでＲ10はメチル又はｎ−ブチルである）と反応させることにより、対応有機錫試薬（Ｐ６）を提供する（例えばZhang他、2004, J. Med. Chem. 47, 2453-2465)。
【０１９４】
【化２５】
2009523769.tif 000027
【０１９５】
Ｘ＝Ｂｒ又はＩの、式（Ｐ４）の化合物は、（Ｐ５）又は（Ｐ６）の調製のための上記手順、又は当業者によって知られている別の手順に従って、任意にはボロン酸ピナコールエステルのような環を形成する−Ｂ（ＯＲ9）2を含む対応ボロン酸又はエステル（Ｐ１５）（ここでＲ9はボロン酸誘導体の場合にはＨであってよく、或いはボロン酸エステル誘導体の場合には任意のアルキル、又は置換型アルキル基であってよい）、又は対応錫試薬（Ｐ１６）（ここでＲ10はメチル又はｎ−ブチルである）に転換することができる（下記スキーム９）。式（Ｉ）の化合物は次いで、金属触媒クロスカップリング反応によって得ることができる。例えばアリールハロゲン化物（Ｐ１０）（ここでＸはＢｒ、Ｉなどであってよい）と、ボロン酸又はエステル（Ｐ１５）とのSuzukiカップリング反応によって得ることができる（下記スキーム９）（Bellina他、2004、上記）。他方において、式（Ｉ）化合物の調製のために、Stilleカップリングを用いることができ、このカップリングは、ハロゲン化アリール（Ｐ１０）（ここでＸはＢｒ、Ｉなどであってよい）と、錫試薬（Ｐ１６）との反応を伴う（下記スキーム９）（Fugami他、2002、上記）。
【０１９６】
【化２６】
2009523769.tif 000028
【０１９７】
Ｘ＝Ｂｒ又はＩの、式（Ｐ４）の化合物は、対応するチアゾール（Ｐ１７）を試薬、例えばＢｒ2、Ｉ2、又はＮＢＳ、ＮＩＳでハロゲン化することにより調製することができる（下記スキーム１０）。Ｒ1の性質いかんでは、ハロゲン化前に第二アミンの保護が必要となる場合があり、例えばＰＧ＝アセチル、又は容易に除去可能な任意の他の基である。
【０１９８】
【化２７】
2009523769.tif 000029
【０１９９】
チアゾール（Ｐ１７）は種々の源から商業的に入手することができ、或いは、溶液相及び固相双方の化学プロトコル（Kodomari他、2002, Tetrahedron Lett., 43, 1717-1720）を用いて、当業者によって知られている条件を用いて合成することができる。例えば、チアゾールは、例えば臭素化の場合にはＢｒ2を、又は塩素化の場合には塩化チオニルを使用してケトン（Ｐ１８）をα−ハロゲン化することから始めて、中間体（Ｐ１９）を提供することにより、２つのステップで得ることができる（下記スキーム１１）。中間体（Ｐ１９）における「Ｈａｌ」はトシルオキシ基であることも可能であり、トシルオキシ基は、好適な試薬、例えばヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼンで導入することもできる。中間体（Ｐ１９）を次いで、好適な溶剤、好ましくは極性溶剤、例えばＥｔＯＨ中の置換型チオ尿素Ｒ1ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2（Ｐ２０）の溶液に添加し、中間体（Ｐ１７）をもたらすことができる。結果として生じた中間体（Ｐ１９）は、チオ尿素を反応してチアゾール（Ｐ２１）を提供することができ、このチアゾール（Ｐ２１）はさらに、当業者によって知られている条件を用いて、上に定義されたように、Ｒ1で置換されてよい。
【０２００】
【化２８】
2009523769.tif 000030
【０２０１】
上記合成スキーム１１において使用されるチオ尿素（Ｐ２０）は、種々の源から商業的に入手することができ、或いは、当業者によって知られている条件を用いて合成することもできる。例えば、下記スキーム１２、経路Ａに示すように、アミンＲ1ＮＨ2の塩、好ましくはＨＣｌ塩と、還流下のＴＨＦ中に等モルで使用されたチオシアン酸カリウムとをカップリングすることにより、チオ尿素（Ｐ２０）を得ることができる。
【０２０２】
【化２９】
2009523769.tif 000031
【０２０３】
アミンＲ1ＮＨ2は、上記スキーム１２、経路Ｂにおいて示すように、エトキシカルボニルイソチオシアネートで先ず活性化して、エトキシカルボニルチオ尿素中間体を提供することができる。酸性条件、例えば濃ＨＣｌの条件下で脱保護すると、所期チオ尿素（Ｐ２０）が放出される。上記スキーム１２、経路Ｃにおいて示すように、アミンＲ1ＮＨ2は、塩化ベンゾイルをチオシアン酸アンモニウムに添加することによる得られるベンゾイルイソチオシアネートで活性化し、ベンゾイルチオ尿素中間体をもたらすこともできる。塩基性条件下、例えばＮａＯＨ条件下で脱保護すると、所期チオ尿素（Ｐ２０）が放出される。或いは、アミンＲ1ＮＨ2は、上記スキーム１２、経路Ｄにおいて示すように、チオホスゲンと反応し、続いて、アンモニアが添加することができる。Ｎ置換型チオ尿素（Ｐ２０）を得るために上記一連の合成方法が適用できない場合には、当業者によって知られている好適な調製方法を用いるべきである。
【０２０４】
式（Ｉ）化合物の中間体の調製方法
【０２０５】
更なる一般的なプロセスによれば、式（Ｉ）化合物は、当業者によってよく知られた好適な相互変換技術を採用して、別の式（Ｉ）化合物に変換することができる。
【０２０６】
式（Ｉ）による化合物、及び／又は式（Ｉ）化合物の合成のための所要中間体を得るために、上記一連の一般的な合成方法が適用できない場合には、当業者によって知られている好適な調製方法が用いられるべきである。一般に、任意の個々の式（Ｉ）化合物のための合成経路は、各分子の特定の置換基、及び所要の中間体の入手しやすさに依存することになり、このようなファクターもやはり当業者には明らかである。全ての保護・脱保護方法に関しては、Philip J. Kocienski「Protecting Groups」、Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994、及びTheodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
【０２０７】
本発明の化合物は、好適な溶剤の蒸発から結晶化することによって、溶剤分子との関連において単離することができる。塩基中心を含有する、式（Ｉ）化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩は、慣習的な様式で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液は、ニートな状態又は好適な溶液中の好適な酸で処理することができ、そしてその結果生じる塩が濾過、又は反応溶剤の真空下での蒸発によって単離される。式（Ｉ）化合物の溶液を好適な塩基で処理することにより、医薬的に許容可能な塩基付加塩を同様に得ることができる。両タイプの塩を、イオン交換樹脂技術を用いて形成又は相互変換することができる。
【０２０８】
以下に、いくつかの例によって本発明を説明する。これらの例は、本発明の範囲を限定するようには解釈されない。
【実施例】
【０２０９】
商業的に入手可能な下記出発物質を使用した：
２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（Aldrich）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（Aldrich）、塩化メタンスルホニル（Aldrich）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Boron-Mol)、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈピラゾール（Boron-Mol)、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Boron-Mol)、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Boron-Mol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Aldrich）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Acros）、フッ化カリウム（Fluka）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（Fluka）、２−ジメチルアミノエチルアミン（Fluka）、４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロリド（Aldrich）、６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（Anichem)、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Anichem)、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニルクロリド（Maybridge）、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルクロリド（ABCR）、５−クロロ−１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（Maybridge）、１，２−ジメチルイミダゾール−５−スルホニルクロリド（Apollo）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（Maybridge）、４−（クロロスルホニル）安息香酸（Aldrich）、３−（クロロスルホニル）安息香酸（Aldrich）、Ｎ−Ｃｂｚ−４−ピペリジンスルホニルクロリド（Magical)、塩化イソプロピルスルホニル（Aldrich）、塩化トリブチル錫（Fluka）、２−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジン（Acmeca）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（Avocado)。
【０２１０】
下記例において提供されるＨＰＬＣ、ＮＭＲ、及びＭＳデータは次のように得られた：ＨＰＬＣ：カラムWaters Symmetry C8 ５０ｘ４．６ｍｍ、条件：ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、５〜１００％（８分）、最大プロット２３０〜４００ｎｍ；質量スペクトル：ＰＥ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ（ＡＰＣＩ及びＥＳＩ）、ＬＣ／ＭＳスペクトル；Waters ＺＭＤ（ＥＳ）；1Ｈ−ＮＭＲ：Bruker ＤＰＸ−３００ＭＨｚ。
【０２１１】
調製ＨＰＬＣ精製は、カラムPrep Nova-Pak（登録商標）HR C １８６μｍ  ６０Å、４０ｘ３０ｍｍ（最大１００ｍｇ）を備えた、又はXTerra（登録商標） Prep MS C8、１０μｍ、５０ｘ３００ｍｍ（最大１ｇ）を備えたＨＰＬＣ Waters Prep LC 4000 Systemを用いて実施する。全ての精製は、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．０９％の勾配で実施する。半調製逆相ＨＰＬＣは、カラムSupelcosil（登録商標）ABZ+Plus(２５ｃｍ  ｘ  ２１．２ｍｍ、１２μｍ）を備えたBiotage Parallex Flex System；２５４ｎｍ及び２２０ｎｍにおけるＵＶ検出；流量２０ｍｌ／分（最大５０ｍｇ）で行う。ＴＬＣ分析は、Merck Precoated 60 F254プレート上で行う。フラッシュ・クロマトグラフィによる精製は、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ又はＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ混合物を溶離液として使用して、ＳｉＯ2支持体上で行う。
【０２１２】
マイクロ波化学反応は、Personal Chemistryの単一モード・マイクロ波反応器Emrys（登録商標） Optimiser上で行う。
【０２１３】
中間体１：Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミドの調製
（Ｒ1がＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ2がＣＨ3であり、そしてＸがＩである中間体（Ｐ４））（一般スキーム１０）
【化３０】
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【０２１４】
ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（５ｇ；３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８．６ｇ；３８．４ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を添加した。その結果として生じた均一溶液をＲＴで撹拌した。５分後、沈殿物が形成された。これを濾過し、そして低温ＭｅＣＮで洗浄した。中間体１の第１バッチをオフホワイト固形物（５ｇ；５７％）として単離した。母液を蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ中に溶解した。これらをＮａ2Ｓ2Ｏ3  １Ｎ水溶液２画分で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶剤の濾過及び蒸発後、結果として生じた固形物をＭｅＣＮ中に懸濁し、濾過し、そして真空下で乾燥させ、中間体１の第２バッチをオフホワイト固形物（１．８ｇ；２０％）として提供した。この反応の全収率は７７％であった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ１．８８（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１２．０２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２８１．０２；Ｍ+（ＥＳＩ）：２８３．０９。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．５５ｍｉｎ（純度：１００％）。
【０２１５】
中間体２：１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの調製（Ｒ3が１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イルである中間体（Ｐ５ｃ））
【化３１】
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【０２１６】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９４ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．１７ｍｌ；１．２ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０９ｍｌ；１．２ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を添加した。結果として生じた溶液を１時間にわたってＲＴで撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶剤の濾過及び蒸発により、中間体２を油（２２９ｍｇ；８４％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，１２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２７１．０１；Ｍ+（ＥＳＩ）：２７３．２０。
【０２１７】
例１：Ｎ−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド（１）
【化３２】
2009523769.tif 000034
【０２１８】
Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド中間体１（１４１ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈピラゾール（２０８ｍｇ；１ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）、フッ化カリウム（８７ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（５１ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；０．２５ｅｑ．）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）を、アルゴン下で保持されたフラスコ内で混合した。トルエン（２．５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）を添加し、そしてその結果生じた溶液をアルゴンでフラッシュした。混合物を１００℃で６時間にわたって加熱した。これをセライトのパッド上で濾過し、そして溶剤を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ3、水、及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、黄色の粗生成物を提供した。生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。次いでこれをＥｔ2Ｏ中に懸濁し、濾過し、そしてＥｔ2Ｏで洗浄し、化合物（１）をオフホワイト固形物（６７ｍｇ；５７％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、１２．００（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２３５．２８；Ｍ+（ＥＳＩ）：２３７．２３。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．８９ｍｉｎ（純度：９７．１９％）。
【０２１９】
例２：Ｎ−｛４−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド（２）
【化３３】
2009523769.tif 000035
【０２２０】
Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（中間体１）（１２０ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、フッ化カリウム（７４ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．５ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（１７ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）を、アルゴン下で保持されたフラスコ内で混合した。１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体２）（１７４ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を、トルエン（２．０ｍｌ）中の溶液として添加し、続いて、ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）及び水（２０μｌ）を添加した。その結果生じた溶液をアルゴンでフラッシュし、そして５５℃で４時間にわたって撹拌した。溶剤を蒸発させ、そして粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ3、水、及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。その結果生じた粗生成物を調製ＨＰＬＣによって精製し、化合物（２）をオフホワイト固形物（９８ｍｇ；７７％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｓ，３Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；１２．１３（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２９９．１２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３０１．２０。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．１７ｍｉｎ（純度：１００％）。
【０２２１】
例３：Ｎ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド（３）
【化３４】
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【０２２２】
Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（中間体１）（２８２ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑ.）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４１ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ.）、フッ化カリウム（１７４ｍｇ；３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（４１ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）を、アルゴン下で保持されたフラスコ内で混合した。トルエン（５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、及び水（１１μｌ）を添加した。その結果生じた溶液をアルゴンでフラッシュした。混合物を７０℃で一晩にわたって撹拌した。溶剤を蒸発させ、そして粗混合物をＥｔＯＡｃ中に懸濁した。所期生成物をＨＣｌ  １Ｎ水溶液で抽出し、これをＮａＯＨ  ５Ｎ溶液で中和した。結果として生じた水性相を、２画分のＥｔＯＡｃで抽出した。合体させた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。結果として生じた黄色の粗生成物をＥｔ2Ｏ中に懸濁し、濾過し、そしてＥｔ2Ｏで洗浄し、化合物（３）をオフホワイト固形物（１０３ｍｇ；４６％）として提供した。ＨＰＬＣ、Ｒｔ：２．１７ｍｉｎ（純度：９６％）。
【０２２３】
そのＨＣｌ塩を調製するために、化合物（３）をＭｅＯＨ中に懸濁し、そしてＭｅＯＨ中の２当量のＨＣｌを添加した（１．２５Ｍ溶液）。溶液を３０分間にわたって撹拌し、そして溶剤を蒸発させた。その結果として生じた粉末をＥｔ2Ｏ中に懸濁し、そして濾過し、化合物（３）をＨＣｌ塩（８０ｍｇ；３１％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、７．８２（ｓ，２Ｈ）、１１．９９（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２２１．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：２３３．２。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．５５ｍｉｎ（純度：９９．５％）。
【０２２４】
例４：Ｎ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド（４）
【化３５】
2009523769.tif 000037
【０２２５】
Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（中間体１）（２８２ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４２６ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）、フッ化カリウム（１７４ｍｇ；３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（４１ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）を、アルゴン下で保持されたフラスコ内で混合した。トルエン（５．０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）及び水（１１μｌ）を添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、そして１００℃で６時間にわたって撹拌した。溶剤を蒸発させ、そして粗生成物をＥｔＯＡｃ中に部分溶解し、そしてＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄した。有機相は均一ではなかった。これを蒸発させ、そしてその結果生じた粗生成物をＤＣＭ中に懸濁し、濾過し、そしてＤＣＭで洗浄し、化合物（４）をオフホワイト沈殿物（１９２ｍｇ；６１％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；５．３７（ｓ，２Ｈ）；７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）、１２．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３１１．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：３１３．３。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．０２ｍｉｎ（純度：１００％）。
【０２２６】
例５：４−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（５）
【化３６】
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【０２２７】
Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（７０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＤＣＭ（６．５ｍｌ）とＤＭＦ（０．５ｍｌ）との混合物中に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０２ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）及びトリエチルアミン（９６μｌ；０．６９ｍｍｏｌ；２．２ｅｑ．）を添加した。反応混合物を４５℃で一晩加熱した。温度を下げることによって、沈殿物を形成した。これを濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛５−［１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド（５７ｍｇ；５８％）を提供した。この中間体は、さらに精製することなしに次のステップで使用した。前のステップで得られたＮ−｛５−［１−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド（５７ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＭＦ（３．０ｍｌ）中に溶解した。２−ジメチルアミノエチルアミン（２４μｌ；０．２２ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）及びトリメチルアミン（５１μｌ；０．３ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を添加し、そして混合物をＲＴで１０分間にわたって撹拌した。溶剤を蒸発させた。結果として生じる粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和型ＮＨ4Ｃｌ（３画分）で抽出した。水性相をＮａＯＨ  ５Ｎで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（３画分）で中和した。合体させた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、化合物（５）をオフホワイト固形物（８ｍｇ；１３％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３３５．３５；Ｍ+（ＥＳＩ）：３３７．３６。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．５１ｍｉｎ（純度：９９％）。
【０２２８】
例６：Ｎ−（４−メチル−５−｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（６）
【化３７】
2009523769.tif 000039
【０２２９】
ＴＨＦ（２．５ｍｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍｌ）中のＮ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（５５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（１，５−５）（６０μｌ；０．４０ｍｍｏｌ；１．６ｅｑ．）及び４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロリド（４０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の混合物をＲＴで２４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をＥｔ2ＯとのＤＣＭとの混合物中に懸濁し、そして濾過し、化合物（６）を淡黄色の粉末（８ｍｇ；１０％）として提供した。母液を蒸発させ、そしてＦＣ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ勾配２０：１から１０：１まで）によって精製した。化合物（６）の第２バッチを単離した（２８ｍｇ；３４％）。化合物（６）を全収率４４％で単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、１２．１１（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３４７．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：３４９．３。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．４９ｍｉｎ（純度：９９．５９％）。
【０２３０】
例７：Ｎ−（５−｛１−［（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（７）
【化３８】
2009523769.tif 000040
【０２３１】
ＤＣＭ（２．５ｍｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍｌ）中に、Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（５５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を溶解した。トリエチルアミン（０．１０ｍｌ；０．７５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）に続いて、６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（５１ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ3を添加し、そして生成物を３画分のＤＣＭで抽出した。合体させた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。黄色の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ  １：１）によって精製し、化合物（７）をオフホワイト固形物（２９ｍｇ；３０％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、１２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９２．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：３９４．３。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．２６ｍｉｎ（純度：９２％）。
【０２３２】
例８：Ｎ−（４−メチル−５−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（８）
【化３９】
2009523769.tif 000041
【０２３３】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の、Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（４４ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（３６ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ；０．６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）の溶液を、ＲＴで一晩にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水及びブラインで洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。結果として生じた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ勾配１００：１から５０：５０まで）によって精製し、化合物（８）を淡黄色の固形物（３５ｍｇ；４７．５％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、１２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３６５．２５；Ｍ+（ＥＳＩ）：３６７．２３。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．３１ｍｉｎ（純度：９８．４％）。
【０２３４】
例９：Ｎ−（５−｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（９）
【化４０】
2009523769.tif 000042
【０２３５】
Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（１５０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＭ（３．０ｍｌ）中に懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍｌ；２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）及び６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１４３ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を０℃で連続して添加した。混合物の溶解度を改善するために、ＤＭＦ（３ｍｌ）を添加した。混合物をＲＴで２日間にわたって撹拌した。ＤＣＭを添加し、そして結果として沈殿物を濾過し、ＤＣＭですすぎ、化合物（９）をベージュの粉末（４０ｍｇ；１５％）として提供した。濾液を水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶剤の濾過及び蒸発後、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物中で結晶化させ、化合物（９）の第２バッチ（４０ｍｇ；１５％）を提供した。化合物（９）を３０％全収率で単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、１２．１１（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３９６．１５；Ｍ+（ＥＳＩ）：３９８．１８。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．１６ｍｉｎ（純度：８７％）。
【０２３６】
例１０：Ｎ−（４−メチル−５−｛１−［（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（１０）
【化４１】
2009523769.tif 000043
【０２３７】
Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（５０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をピリジン（０．２５ｍｌ）中に溶解した。６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニルクロリド（５９ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を添加し、そして結果として生じた混合物をＲＴで１時間にわたって撹拌した。反応が極めて低速なので、過剰の６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニルクロリド（２９５ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加し、そして反応混合物をＲＴで一晩にわたって撹拌した。これをＤＣＭで希釈し、そして飽和型ＮＨ4Ｃｌ、ＨＣｌ  ０．０１Ｍ（２回）、及びＣｕＳＯ4の１Ｍ溶液で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させた。結果として生じた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、濾過し、そして真空下で乾燥させ、化合物（１０）をオフホワイト固形物（２７ｍｇ；２７％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｂｒ  ｓ，８Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、１２．１１（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：４４７．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：４４９．４。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．１３ｍｉｎ（純度：９５％）。
【０２３８】
例１１：Ｎ−（５−｛１−［（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（１１）
【化４２】
2009523769.tif 000044
【０２３９】
Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（５０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をピリジン（２ｍｌ）中に溶解した。３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルクロリド（２２０ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加し、そして混合物をＲＴで２時間にわたって、また６０℃で１時間にわたって撹拌した。これをＤＣＭで希釈し、そしてＨＣｌ  ０．１Ｍ（３回）、ＣｕＳＯ4  １Ｍ溶液、及び水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１混合物中に懸濁し、濾過し、そして真空下で乾燥させ、化合物（１１）を黄色の粉末（２７ｍｇ；３１％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、１２．１１（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３８０．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３８２．２。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．５０ｍｉｎ（純度：９８％）。
【０２４０】
例１２：Ｎ−（５−｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（１２）
【化４３】
2009523769.tif 000045
【０２４１】
Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（５０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をピリジン（２ｍｌ）中に溶解した。５−クロロ−１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（２５７ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加し、そしてその結果生じた混合物をＲＴで２時間にわたって撹拌した。これをＤＣＭで希釈し、そしてＨＣｌ  ０．１Ｍ（３回）、ＣｕＳＯ4  １Ｍ溶液、及び水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１混合物中に懸濁し、濾過し、そして真空下で乾燥させ、化合物（１１）を黄色の粉末（２７ｍｇ；２９％）として提供した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４１３．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：４１５．２。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．１１ｍｉｎ（純度：８６％）。
【０２４２】
例１３：Ｎ−（５−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド（１３）
【化４４】
2009523769.tif 000046
【０２４３】
Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（５０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をピリジン（２ｍｌ）中に溶解した。１，２−ジメチルイミダゾール−５−スルホニルクロリド（２１８ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加し、そしてその結果生じた混合物をＲＴで２時間にわたって、また６０℃で１時間にわたって撹拌した。これをＤＣＭで希釈し、そしてＨＣｌ  ０．１Ｍ（３回）、ＣｕＳＯ4  １Ｍ溶液、及び水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ１：１混合物中に懸濁し、濾過し、そして真空下で乾燥させ、化合物（１１）を黄色の粉末（２８ｍｇ；３３％）として提供した。Ｍ-（ＥＳＩ）：３７９．１７；Ｍ+（ＥＳＩ）：３８１．１６。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．１７ｍｉｎ（純度：９７％）。
【０２４４】
例１４：４−（｛４−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝スルホニル）安息香酸（１４）
【化４５】
2009523769.tif 000047
【０２４５】
Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（５０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中に懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１６μｌ；０．６７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、及び４−（クロロスルホニル）安息香酸（４９ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を添加した。その結果生じた黄色い懸濁液をＲＴで３時間にわたって撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（２当量、０．４４ｍｌ）中のＨＣｌ  １Ｎを添加した。結果として生じた沈殿物を濾過し、高温ＥｔＯＨで洗浄し、化合物（１４）をオフホワイト固形物（５ｍｇ；５％）として提供した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０５．２７；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０７．２。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．０２ｍｉｎ（純度：６９％）。
【０２４６】
例１５：３−（｛４−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝スルホニル）安息香酸（１５）
【化４６】
2009523769.tif 000048
【０２４７】
Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（１００ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中に懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３１μｌ；１．３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、及び３−（クロロスルホニル）安息香酸（９９ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を添加し、そして反応混合物をＲＴで２ｈにわたって撹拌した。３−（クロロスルホニル）安息香酸の第２バッチ（４９ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；０．５ｅｑ．）を添加し、そして混合物を一晩撹拌した。一晩経過後、これは均一になった。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ，５当量）を添加し、そして沈殿物を形成した。これを濾過し、高温ＥｔＯＨで洗浄し、化合物（１５）を黄色の固形物（１１ｍｇ；６％）として提供した。Ｍ-（ＥＳＩ）：４０５．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：４０７．１。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．８３ｍｉｎ（純度：６３．４％）。
【０２４８】
例１６：ベンジル４−（｛４−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾル−５−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６）
【化４７】
2009523769.tif 000049
【０２４９】
Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（１５０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をピリジン（３ｍｌ）中に溶解した。Ｎ−Ｃｂｚ−４−ピペリジンスルホニルクロリド（１０７２．３ｍｇ；３．３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加し、そして混合物をＲＴで一晩にわたって撹拌した。溶剤を蒸発させ、そしてその結果生じた黒色油を調製ＨＰＬＣによって精製し、化合物（１６）をオフホワイト粉末（４８ｍｇ；１４％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、１２．０６（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：５０２．０５；Ｍ+（ＥＳＩ）：５０４．２８。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．７８ｍｉｎ（純度：９２％）。
【０２５０】
例１７：Ｎ−｛５−［１−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド（１７）
【化４８】
2009523769.tif 000050
【０２５１】
Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（１００ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をピリジン（２ｍｌ）中に溶解した。、塩化イソプロピルスルホニル（０．２５ｍｌ；２．２５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加し、そして反応混合物をＲＴで一晩にわたって撹拌した。溶剤を蒸発させ、そしてその結果生じた黒色油を調製ＨＰＬＣによって精製し、化合物（１７）を無色粉末（３９ｍｇ；２６％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）、１１．９５（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：３２７．０４；Ｍ+（ＥＳＩ）：３２９．１０。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．８２ｍｉｎ（純度：９６％）。
【０２５２】
例１８：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（｛４−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アミノ）カルボニル］−ベータ−アラニネート（１８）
【化４９】
2009523769.tif 000051
【０２５３】
Ｎ−［４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、化合物（３）（５００ｍｇ；２．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を発煙塩酸３７％（１８ｍｌ；１．２５Ｍ；２２．５ｍｍｏｌ；１０ｅｑ．）とエタノール（１８ｍｌ）との混合物中で、９０℃で４時間にわたって加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして低圧下で濃縮した。４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−チアゾル−２−イルアミンを、ビスＨＣｌ塩（３７０ｍｇ；６５％）としてジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に沈殿させた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．２５（ｓ，３Ｈ）、７．０５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：１７９．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：１８１．３。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：０．８３ｍｉｎ（純度：８１．５％）。
【０２５４】
上記のように得られた４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−アミンビスＨＣｌ塩（４００ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）とＤＭＦ（１０ｍｌ）との混合物中に室温で懸濁した。トリエチルアミン（１．７５ｍｌ；１２ｍｍｏｌ；８ｅｑ．）を添加すると、混合物は均一になり、黄色の溶液をもたらした。反応物を１５分間にわたって０℃まで冷却し、そして塩化メタンスルホニル（０．１１ｍｌ；１．４ｍｍｏｌ；０．９ｅｑ．）を１０分間にわたってゆっくりと添加した。反応物を２０分間にわたって室温で撹拌し、そして水（５ｍｌ）で急冷した。有機溶剤を低圧下で除去し、そして相応の残留物を、水（５ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）との混合物中に取り込んだ。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして乾くまで蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏ（５／２５）混合物中で結晶化し、５−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−メチル−チアゾル−２−イルアミンを白／黄色粉末（４０５ｍｇ、５０％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．１８（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２５７．３；Ｍ+（ＥＳＩ）：２５９．３。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１．３１ｍｉｎ（純度：８０％）。
【０２５５】
上記のように得られた４−メチル−５−［１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３−チアゾル−２−アミン（２５０ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ；１当量）を、トリエチルアミン（０．４７ｍｌ；３．４ｍｍｏｌ；３．５当量）の存在において、ＤＣＭ（１５ｍｌ）とＤＭＦ（１５ｍｌ）との混合物中に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（２８２ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ；１．８当量）を添加し、そして反応物を一晩にわたって４５℃で加熱した。これを室温まで冷却した。ベータ−アラニンｔｅｒｔブチルエステル塩酸塩（１８５ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ；１当量）と、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ；２ｍｍｏｌ；２当量）とを添加し、反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。反応物を水（５ｍｌ）で急冷し、そして溶剤を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶剤の濾過及び蒸発後、結果として生じる粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（３０／７０）を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製し、化合物（１８）を白色粉末（３５ｍｇ；８％）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）。Ｍ-（ＥＳＩ）：２５７．３；Ｍ-（ＥＳＩ）：４２８．１；Ｍ+（ＥＳＩ）：４３０．２。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：３．４２ｍｉｎ（純度：８９％）。
【０２５６】
例１９：Ｎ−｛４−メチル−５−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド（１９）
【化５０】
2009523769.tif 000052
【０２５７】
Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド、中間体１（２８２ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。結果として生じた溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．００ｍｌ；２Ｍ）溶液を液滴状に添加した。２時間後、塩化トリブチル錫（３５８ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を添加し、そして混合物を−７８℃で１時間にわたって、またＲＴで５時間にわたって撹拌した。飽和型ＮＨ4Ｃｌを添加し、そして所期生成物をＥｔＯＡｃ（３画分）で抽出した。合体させた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。1Ｈ  ＮＭＲによれば、所期化合物Ｎ−［４−メチル−５−（トリブチルスタニル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミドの約１２％が、Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミドで汚染されて形成された。粗混合物はこのようなものとして次のステップにおいて使用された。Ｍ-（ＥＳＩ）：４４５．４２；Ｍ+（ＥＳＩ）：４４７．５０。
【０２５８】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、前のステップで混合物(約０．２ｍｍｏｌ）として得られたＮ−［４−メチル−５−（トリブチルスタニル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミドの溶液に、２−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジン（５４ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）を添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、そして１００℃で２時間にわたって加熱した。反応は完結した。溶剤を蒸発させ、そして粗混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水（３画分）及びブライン（２画分）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１）によって精製した。主要画分は、Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）アセトアミド、続いて所期生成物である化合物（１９）であった。化合物（１９）をオフホワイト固形物（６ｍｇ；７％）として単離した。Ｍ-（ＥＳＩ）：３１０．２；Ｍ+（ＥＳＩ）：３１２．３。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：２．１３ｍｉｎ（純度：１００％）。
【０２５９】
例２０：生物学的アッセイ
本発明の化合物には、下記アッセイを施すことができる。
【０２６０】
ａ）高スループットＰ１３Ｋ脂質キナーゼ・アッセイ（結合アッセイ）：
ＰＩ３Ｋで誘導される脂質リン酸化を阻害することにおける本発明の化合物の効果を、下記結合アッセイにおいて試験することができる。
【０２６１】
アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術（ＳＰＡ、Amersham）と、高いアフィニティ及び特異性でリン脂質と結合するネオマイシン（ポリカチオン性抗生物質）の能力とを組み合わせる。シンチレーション近接アッセイは、弱発光性アイソトープ（例えば3Ｈ、125Ｉ、33Ｐ）の特性に基づく。ＳＰＡビードにネオマイシンを塗布することによって、放射性リン脂質のネオマイシンに対する特異的な結合を介してＳＰＡビードに放射性リン脂質を捕捉することにより、同じウェル内で組み換えＰＩ３Ｋ及び放射性ＡＴＰとのインキュベーション後に、リン酸化脂質基質を検出することが可能になる。
【０２６２】
式（Ｉ）試験化合物５μｌ（６％ＤＭＳＯ中に可溶化；１００，３０，１０，３，１，０．３，０．１，０．０３，０．０１，０１μＭの濃度の試験化合物を産出するため）を含有する３８４ウェルＭＴＰに、下記活性成分を添加する。１）  ヒト組み換えＧＳＴ−ＰＩ３Ｋγ（Ｈｅｐｅｓ  ４０ｍＭ、ｐＨ７．４、ＤＴＴ  １ｍＭ、及びエチレングリコール５％中）２）１０μｌの脂質ミセル、及び３）１０μｌのキナーゼ緩衝剤（Ｈｅｐｅｓ  ４０ｍＭ、ｐＨ７．４中、［33Ｐ］γ−ＡＴＰ  ４５μＭ／６０ｎＣｉ、ＭｇＣｌ2  ３０ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、β−グリセロホスフェート  １ｍＭ、Ｎａ3ＶＯ4  １００μＭ、コール酸Ｎａ  ０．３％）。１８０分間にわたる室温でのインキュベーション後、静かに撹拌しながら、ＡＴＰ  １０ｍＭ及びＥＤＴＡ  ５ｍＭを含有するＰＢＳ中のネオマイシン塗布ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ１００μｇを含有する溶液６０μｌを添加することにより、反応を停止させる。アッセイ物を、静かに撹拌しながら６０分間にわたって室温でインキュベートすることによりリン脂質をネオマイシン−ＳＰＡビードに結合させておく。ネオマイシン塗布ＰＶＴ  ＳＰＡビーズを１５００  ｘ  ｇで５分間にわたって沈殿させた後、Wallac MicroBeta（登録商標）プレート・カウンター内でシンチレーション計数することにより、放射性ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを定量化する。
【０２６３】
下記表Ｉに示された値は、ＰＩ３Ｋγに対するＩＣ50（μＭ）、すなわち、前記標的の５０％阻害を達成するのに必要な量を意味する。前記値は、ＰＩ３Ｋγに対するチアゾール化合物のかなりの阻害能力を示す。
【０２６４】
本発明の化合物のための阻害活性の例を、下記表Ｉに提示する。
【０２６５】
【表２】
2009523769.tif 000053
【０２６６】
ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害をモニタリングするための、細胞に基づくＥＬＩＳＡ
ＰＩ３Ｋで誘導されるＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化を阻害することにおける本発明の化合物の効果を、下記細胞に基づくアッセイにおいて試験することができる。
【０２６７】
Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ５ａによる刺激後のマクロファージにおけるＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化の測定：Ｒａｗ  ２６４：Ｒａｗ  ２６４−７マクロファージ（１０％ウシ胎仔血清及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２培地内で培養）を、細胞刺激の２４時間前に９６ＭＴＰ内に２０，０００細胞／ウェルで入れる。５分間の５０ｎＭのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ５ａによる刺激の前に、細胞を２時間にわたって血清飢餓培養し、そして２０分にわたって阻害物質で前処理した。刺激後、細胞を４％のホルムアルデヒド中に２０分間にわたって固定し、そして１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ）を含有するＰＢＳ中で３回洗浄する。ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ中の０．６％  Ｈ2Ｏ2及び０．１％  アジ化ナトリウム中で２０分間インキュベーションすることによって、内在性ペルオキシダーゼをブロックし、そしてＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ中で３回洗浄する。次いで、ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ中の１０％ウシ胎仔血清を伴う６０分間のインキュベーションによって、細胞をブロックする。次いで、５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する、ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ中で８００倍に希釈された一次抗体（抗ホスホSerine 473 Akt IHC, Cell Signaling）とともに４℃で一晩インキュベーションすることによって、リン酸化されたＡｋｔ／ＰＫＢを検出する。ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ中で３回洗浄した後、ペルオキシダーゼ抱合ヤギ抗ウサギ二次抗体（５％ＢＳＡを含有する、ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ中の１／４００希釈体）と一緒に、細胞を６０分間にわたってインキュベートし、ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ中で３回、そしてＰＢＳ中で２回洗浄し、そしてさらに、１００μｌの発光性基質試薬溶液（Pierce）中で２分間にわたってインキュベートし、続いて読み取り（１秒／ウェル）を行う。
【０２６８】
下記表ＩＩに示された値は、基礎レベルと比較した、ＡＫＴリン酸化の阻害パーセンテージを反映する。前記値は、マクロファージにおけるＡＫＴリン酸化の活性に対するチアゾール化合物の明らかな効果を示す。
【０２６９】
本発明の化合物に関する阻害活性の例を、下記表ＩＩに提示する。
【０２７０】
【表３】
2009523769.tif 000054
【０２７１】
例２１：チオグリコレートで誘導される腹膜腔細胞動員モデル
チオグリコレートの腹腔内攻撃時の白血球遊走を阻害することにおける、本発明の化合物のin vivo効果を、下記アッセイで試験することができる。
【０２７２】
試験プロトコル
８〜１０週齢の雌Ｃ３Ｈマウスを１８時間にわたって断食させる。チオグリコレート（１．５％、４０ｍｌ／ｋｇ）の腹腔内注射の１５分前に、式（Ｉ）のチアゾールでマウスを経口処理する。対照マウスは、ビヒクル（１０ｍｌ／ｋｇ）としてＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎを受容する。次いでマウスをＣＯ2吸入によって犠牲にし、そして腹膜腔を、１ｍＭのＥＤＴＡ当たり５ｍｌの氷温ＰＢＳで２回洗浄する。洗浄を、チオグリコレート攻撃から４時間後又は４８時間後に行うことにより、それぞれ好中球又はマクロファージの動員を評価する。Beckman Coulter（登録商標）AcT 5diff（登録商標）を使用して白血球（好中球、リンパ球、又はマクロファージ）を計数する。基準薬物としてデキサメタゾンが使用される。
【０２７３】
例２２：医薬製剤の調製
製剤１−錠剤
式（Ｉ）化合物を乾燥粉末として、ほぼ１：２の重量比で乾燥ゼラチン・結合剤と混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を錠剤プレス内で、２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１錠剤当たりの活性チアゾール化合物８０〜９０ｍｇ）に形成する。
【０２７４】
製剤２−錠剤
式（Ｉ）化合物を乾燥粉末として、ほぼ１：１の重量比で澱粉希釈剤と混合する。混合物を２５０ｍｇのカプセル内に充填する（１カプセル当たり活性チアゾール化合物１２５ｍｇ）。
【０２７５】
製剤３−液体
式（Ｉ）化合物（１２５０ｍｇ）、ショ糖（１．７５ｇ）、及びキサンタンガム（４ｍｇ）をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、次いで予め調製された、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味料、及び着色剤を、水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで十分な水を添加することにより、総容積５ｍｌを生成する。
【０２７６】
製剤４−錠剤
式（Ｉ）化合物を乾燥粉末として、ほぼ１：２の重量比で乾燥ゼラチン・結合剤と混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を錠剤プレス内で、４５０〜９００ｍｇの錠剤（活性チアゾール化合物１５０〜３００ｍｇ）に形成する。
【０２７７】
製剤５−注射液
式（Ｉ）化合物を緩衝滅菌食塩水注射用水性媒質中に、ほぼ５ｍｇ／ｍｌの濃度まで溶解する。
【国際調査報告】
2009523769.tif 000062
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