(57)【要約】  本発明は、ＢＣＲＰ／ＡＢＣＧ２の阻害剤と組み合わせて薬剤を投与することによって医薬剤の吸収を増大する方法であって、阻害剤の量が、阻害剤のほぼ臨界ミセル濃度、または臨界ミセル濃度未満である方法に関する。本発明はさらに、医薬剤の吸収を増大するための使用に適した製剤に関する。医薬剤は化学療法剤であることができる。本発明はさらに、その製剤を含有するカプセルに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬剤の吸収を増大する方法であって、前記薬剤をＡＢＣＧ２阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み、阻害剤の量が、対象の粘膜表面に送達されるとき、阻害剤の臨界ミセル濃度未満またはほぼ臨界ミセル濃度である方法。
【請求項２】
薬剤が、対象の胃腸管に投与される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
阻害剤が、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアート３５、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ラウリルポリエチレングリコールエーテル、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、およびエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２（ＰＰＯ）４０（ＰＥＯ）２、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
薬剤が、化学療法剤である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記薬剤を有効量のレセルピン、ＣＩ１０３３、ＧＦ１２０９１８、フミトレモルジンＣ、Ｋｏ１３４、またはＫｏ１３２と組み合わせて投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
医薬剤の吸収を増大する方法であって、前記薬剤を、少なくとも約６０％のＡＢＣＧ２阻害をもたらすある量の賦形剤と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項７】
医薬剤、およびＡＢＣＧ２を阻害することのできる賦形剤を含み、前記賦形剤の濃度が、経腸的に送達されるとき、前記賦形剤の臨界ミセル濃度未満またはほぼ臨界ミセル濃度である、粘膜に投与するための経口投与組成物。
【請求項８】
前記賦形剤の濃度が、前記賦形剤の臨界ミセル濃度の約２分の１である請求項７に記載の経口投与組成物。
【請求項９】
前記賦形剤の濃度が、前記賦形剤の臨界ミセル濃度の約４分の１である請求項７に記載の経口投与組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤の濃度が、前記賦形剤の臨界ミセル濃度の約８分の１である請求項７に記載の経口投与組成物。
【請求項１１】
前記賦形剤の濃度が、前記賦形剤の臨界ミセル濃度の約２０分の１から前記賦形剤の臨界ミセル濃度の約５分の１の間である請求項７に記載の経口投与組成物。
【請求項１２】
前記賦形剤の濃度が、前記賦形剤の臨界ミセル濃度の約８分の１から前記賦形剤の臨界ミセル濃度の間である請求項７に記載の経口投与組成物。
【請求項１３】
前記賦形剤の濃度が、前記賦形剤の臨界ミセル濃度の約８分の１から前記賦形剤の臨界ミセル濃度の２分の１の間である請求項７に記載の経口投与組成物。
【請求項１４】
前記賦形剤の濃度が、前記賦形剤の臨界ミセル濃度の約８分の１から前記賦形剤の臨界ミセル濃度の４分の１の間である請求項７に記載の経口投与組成物。
【請求項１５】
前記賦形剤の濃度が、前記賦形剤の臨界ミセル濃度の約４分の１から前記賦形剤の臨界ミセル濃度の２分の１の間である請求項７に記載の経口投与組成物。
【請求項１６】
前記賦形剤の濃度が、前記賦形剤の臨界ミセル濃度の約２分の１から前記賦形剤の臨界ミセル濃度の間である請求項７に記載の経口投与組成物。
【請求項１７】
レシチンを含む半固体マトリックスをさらに含む請求項７に記載の経口投与組成物。
【請求項１８】
ポリグリコール化グリセリドを含む半固体マトリックスをさらに含む請求項７に記載の経口投与組成物。
【請求項１９】
半固体マトリックスが、レシチンをさらに含む請求項１８に記載の経口投与組成物。
【請求項２０】
併用薬物の吸収を増大する方法であって、前記併用薬物を、臨界ミセル濃度を有するＡＢＣＧ２阻害剤とさらに組み合わせて対象に投与することを含み、阻害剤の量が、経腸的に投与されるとき、臨界ミセル濃度未満またはほぼ臨界ミセル濃度である方法。
【請求項２１】
有効量の医薬剤および賦形剤を含む、そのような治療を必要としている対象を治療するための医薬製剤であって、賦形剤が、ＡＢＣＧ２を阻害することができ、経腸的に投与されるとき、前記賦形剤の臨界ミセル濃度未満またはほぼ臨界ミセル濃度である量で存在する医薬製剤。
【請求項２２】
薬剤が、化学療法剤である請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
請求項２１に記載の製剤を含むカプセル。
【請求項２４】
前記カプセルが、硬質シェルカプセルである請求項２３に記載のカプセル。
【請求項２５】
前記カプセルが、軟質シェルカプセルである請求項２３に記載のカプセル。
【請求項２６】
前記カプセルが、ゼラチンを含む請求項２３に記載のカプセル。
【請求項２７】
前記カプセルが、プルランを含む請求項２３に記載のカプセル。
【請求項２８】
前記カプセルが、セルロースポリマーを含む請求項２３に記載のカプセル。
【請求項２９】
セルロースポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項２８に記載のカプセル。
【請求項３０】
前記カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項２８に記載のカプセル。
【請求項３１】
前記カプセルが腸溶的に被覆されている請求項２３に記載のカプセル。
【請求項３２】
医薬剤および有効量のＡＢＣＧ２阻害剤を含むカプセルであって、経腸的に投与されたとき、前記阻害剤の濃度が、前記阻害剤のほぼ臨界ミセル濃度であるカプセル。
【請求項３３】
半固体マトリックスにカプセル化された少なくとも１種の有効用量の化学療法剤を含み、（ａ）阻害剤の量が、阻害剤の臨界ミセル濃度未満、または臨界ミセル濃度、またはほぼ臨界ミセル濃度であるＡＢＣＧ２阻害剤、および（ｂ）投与レジメンを明示するラベルをさらに含むキット。
【請求項３４】
そのような治療を必要としている対象を治療する方法であって、ＡＢＣＧ２阻害剤と組み合わせた治療上有効量の医薬活性剤を前記対象に投与することを含み、阻害剤の量が、対象の胃腸管に送達されるとき、阻害剤の臨界ミセル濃度未満またはほぼ臨界ミセル濃度である方法。
【請求項３５】
医薬活性剤が、化学療法剤である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＡＢＣＧ２阻害剤が、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアート３５、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ラウリルポリエチレングリコールエーテル、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、およびエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２（ＰＰＯ）４０（ＰＥＯ）２、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
医薬剤の吸収を増大する方法であって、前記薬剤をＡＢＣＧ２阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み、阻害剤の量が、２００ｍｌの流体に希釈されると、阻害剤の臨界ミセル濃度未満またはほぼ臨界ミセル濃度である方法。
【請求項３８】
前記臨界ミセル濃度が、表面張力によって測定される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
流体が、水、緩衝液、天然または擬似胃液、および天然または擬似腸液からなる群から選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
流体が水である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
阻害剤が、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアート３５、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ラウリルポリエチレングリコールエーテル、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、およびエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２（ＰＰＯ）４０（ＰＥＯ）２、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、能動的排出トランスポーターＢＣＲＰ／ＡＢＣＧ２を阻害することによって、医薬剤の胃腸吸収を増大するための製剤および方法を提供する。さらに本発明は、ＢＣＲＰ／ＡＢＣＧ２を阻害するための薬理学的に活性な賦形剤、およびそれらを用いる方法を提供する。本発明はさらに、本発明の賦形剤と共に用いるのに適した、化学療法剤などの医薬剤を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）タンパク質は、約４８のメンバーの大きなタンパク質ファミリーである。これらの「フルトランスポーター」は、１つのポリペプチド鎖に４つのドメイン（２つの膜貫通ドメインと２つのヌクレオチド結合ドメイン）を有する。膜貫通ドメインはそれぞれ、形質膜を６回貫通する。「ハーフトランスポーター」は、２つのドメイン（１つの膜貫通ドメインと１つのヌクレオチドドメイン）を有する。「ハーフトランスポーター」は、二量体化した後に活性となる。ＡＢＣタンパク質は、濃度勾配に逆らってそれらの基質を輸送するために、ＡＢＣヌクレオチドドメインによるＡＴＰ加水分解によって放出されるエネルギーを用いる。
【０００３】
乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ、系統的にＡＢＣＧ２として知られる）は、ＡＢＣファミリーの薬物ハーフトランスポーターに属する。近年、ＡＢＣＧ２が多くの正常組織、たとえば胎盤合胞体層の頂側膜、肝細胞の胆管側膜、ならびに小腸および結腸の絨毛上皮細胞の管腔膜に発現することが示された。ＡＢＣＧ２の局在は、頂側膜を通して生体異物を排出することによって、生体異物への暴露に対して組織を防御することにおいて、ＡＢＣＧ２が潜在的な役割を持ち得ることを示唆している。
【０００４】
近年、いくつかの医薬賦形剤が腸においてＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の機能を阻害し、したがってＰ−ｇｐ基質の経口吸収を増大できることが報告された。Ｊｏｈｎｓｏｎ等は、Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ／ＡＢＣＢ１）に対するポリエチレングリコール４００、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ８５、およびＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ＴＰＧＳ）の阻害作用を報告している。Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｃｈａｒｍａｎ、およびＰｏｒｔｅｒ、Ａｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  ４００，Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ８５，ａｎｄ  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ｄ−α−Ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  １０００  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ  ｏｎ  Ｐ−Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｆｆｌｕｘ  ａｎｄ  Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｅｘｃｉｓｅｄ  Ｒａｔ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉ  ２００２：４、１。Ｐ−ｇｐはフルトランスポーターである。Ｃｏｒｎａｉｒｅ等は、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｉｍｗｉｔｏｒ７４２、Ａｃｃｏｎｏｎ  Ｅ、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ７６７、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｍｉｇｌｙｏｌ、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、スクロースモノラウラート、ポリソルベート２０、ＴＰＧＳ、およびポリソルベート８０を含むいくつかの賦形剤によるジゴキシンの吸収の増大を報告している。Ｃｏｒｎａｉｒｅ、Ｗｏｏｄｌｅｙ、Ｈｅｒｍａｎｎ、Ｃｌｏａｒｅｃ、Ａｒｅｌｌａｎｏ、およびＨｏｕｉｎ、Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２００４、２７８、１１９。
【０００５】
正常組織において、小腸および大腸両方の上皮細胞でＡＢＣＧ２の高発現が認められている。ＡＢＣＧ２の局在は、頂側膜を通して生体異物を排出することによって、生体異物への暴露に対して組織を防御することにおいて、ＡＢＣＧ２が潜在的な役割を持ち得ることを示唆している。ＡＢＣＧ２の基質となる薬物は、消化管において低吸収であり、これによりその薬物の低いバイオアベイラビリティをもたらし得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＡＢＣＧ２機能の阻害におけるある種の医薬賦形剤の役割を評価することによって、薬物投与および有用性の問題を扱う。ＡＢＣＧ２機能の阻害は、消化管からのＡＢＣＧ２基質薬物の吸収を向上する可能性がある。したがって、本出願人等は、現在用いられているいくつかの医薬賦形剤がＡＢＣＧ２機能を阻害するかどうかを調べた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ＡＢＣＧ２輸送系を阻害することによって、医薬活性剤の取り込みを増大するための製剤および方法に関する。本発明の製剤は、経腸使用、他の粘膜表面での使用に適している。一態様において、本発明は、ＡＢＣＧ２の有用な阻害剤およびそれらの使用方法を同定することによって、ＡＢＣＧ２輸送系によって排出されやすい薬物の有効な製剤および使用における利益を提供する。
【０００８】
本発明の一態様は、医薬剤の吸収を増大する方法であって、ＡＢＣＧ２の阻害剤と組み合わせて、そのような治療を必要としている対象に前記薬剤を投与することを含み、特に賦形剤の量が、経腸的に送達されるとき、阻害剤の臨界ミセル濃度（ｃｍｃ）以下の値であることができる方法である。特定の一態様において、賦形剤の量は、ｃｍｃ未満の値であることができる。他の特定の態様において、賦形剤の量は、ｃｍｃを超える値であることができる。さらに他の態様において、賦形剤の量は、ｃｍｃ以上の値であることができる。薬剤は対象の胃腸管に投与することができる。賦形剤は広範なＡＢＣＧ２阻害剤から選択することができ、これに限定されるものではないが、マクロゴールエステル（ポリオキシル３５ヒマシ油）、マクロゴールソルビタンエステル（ポリソルベート２０）、マクロゴールアルキルエーテル（ポリオキシル４ラウリルエーテル）、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ８１、マクロゴールソルビタンエステル（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）、ラウリルマルトピラノシド（ＬＭ）、マクロゴールエステル（ポリオキシル４０ステアラート）、マクロゴールエステル（ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ポロキサマー１８８、およびそれらの混合物が含まれ、ＡＢＣＧ２阻害剤の組み合わせを含むことができる。上記賦形剤の一般的な説明は表１に見出される。医薬剤は任意の医薬剤であることができ、これに限定されるものではないが、化学療法剤が含まれる。
【０００９】
本発明の他の態様は、医薬剤の吸収を増大する方法であって、レセルピン、ＣＩ１０３３、ＧＦ１２０９１８、フミトレモルジンＣ（ＦＴＣ）、Ｋｏ１３４、またはＫｏ１３２、および賦形剤と組み合わせて前記薬剤を投与することを含み、特に前記賦形剤の結果としてもたらされる濃度が、臨界ミセル濃度以下である方法である。
【００１０】
本発明の阻害剤は、ＡＢＣＧ２によって排出されやすい薬物の吸収を増大するのに有用である。特定の態様において、本発明の有益な賦形剤は、ＡＢＣＧ２の作用を打ち消す。これらの賦形剤はＡＢＣＧ２の基質であってよいが、本発明は特定の分子機序に依存しない。一態様において、本方法は、Ｐ−ｇｐ／ＡＢＣＢ１が実質的に阻害されるとき、医薬剤の吸収を増大することを対象とする。
【００１１】
本発明はまた、医薬剤の吸収を増大する方法に関する。
【００１２】
本発明のさらに他の態様は、医薬剤の吸収を増大する方法であって、ＡＢＣＧ２機能の阻害をもたらすある量の賦形剤と組み合わせて前記薬剤を投与することを含む方法である。特定の一態様において、ＡＢＣＧ２の阻害は少なくとも約３０％、より詳細には約４０％、さらに詳細には約６０％である。
【００１３】
一態様において、本発明は、医薬剤、およびＡＢＣＧ２を阻害することのできる賦形剤を含む粘膜に投与するための組成物を含み、特に投与時の前記賦形剤の濃度は、前記賦形剤の臨界ミセル濃度未満であるか、または実質的に臨界ミセル濃度未満である。さらに他の態様において、投与時の賦形剤の濃度は、ｃｍｃ以下である。他の態様において、投与時の賦形剤の濃度は、ｃｍｃ以上である。さらに他の態様において、投与時の賦形剤の濃度は、実質的にｃｍｃである。本組成物は、経口投与形態であることができる。さらなる一態様において、経口投与形態は、前記賦形剤の臨界ミセル濃度の約２分の１である前記賦形剤の投与時の濃度を有することができる。経口投与形態はまた、前記賦形剤の臨界ミセル濃度の約４分の１である前記賦形剤の投与時の濃度を有することができる。経口投与形態はまた、前記賦形剤の臨界ミセル濃度の約８分の１である前記賦形剤の投与時の濃度を有することができる。一実施形態において、経口投与形態は、ｃｍｃの約８分の１と約ｃｍｃの間である前記賦形剤の投与時の濃度を有する。他の実施形態において、経口投与形態は、ｃｍｃの約８分の１と２分の１の間である前記賦形剤の投与時の濃度を有する。特定の態様において、投与時の賦形剤の量は、ｃｍｃの約８分の１と約４分の１の間である。他の特定の態様において、投与時の賦形剤の量は、ｃｍｃの約４分の１と約２分の１の間である。他の特定の態様において、投与時の賦形剤の量は、ｃｍｃの約２分の１とｃｍｃの間である。
【００１４】
他の態様において、本発明は、有効量の医薬剤および賦形剤を含む、そのような治療を必要としている対象を治療するための医薬製剤を含み、特に賦形剤は、経腸的に送達されるとき、実質的に臨界ミセル濃度未満の量で存在する。本発明のさらに他の態様において、賦形剤は、ｃｍｃを超える量で存在する。本発明のさらに他の態様において、賦形剤は、ｃｍｃ以上の量で存在する。本発明のさらに他の態様において、賦形剤は、ｃｍｃ未満の量で存在する。本発明のさらに他の態様において、賦形剤は、ｃｍｃ以下の量で存在する。本発明はさらに、その製剤を含むカプセルを含むことができる。製剤の薬剤は、化学療法剤であることができる。
【００１５】
本発明はまた、医薬剤および賦形剤を含むカプセルを含むことができ、前記賦形剤の濃度は、前記賦形剤の臨界ミセル濃度である。
【００１６】
一態様において、本発明は、医薬剤の吸収を増大する方法であって、ＡＢＣＧ２阻害剤と組み合わせて前記薬剤を対象に投与することを含み、阻害剤の量が、２００ｍｌの流体に希釈されると、阻害剤の臨界ミセル濃度未満またはほぼ臨界ミセル濃度である方法を含む。臨界ミセル濃度は、表面張力によって測定することができる。流体は、水、緩衝液、天然または擬似胃液、および天然または擬似腸液からなる群から選択することができる。特定の一態様において、流体は水である。一態様において、阻害剤は、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアート３５、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ラウリルポリエチレングリコールエーテル、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、およびエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２（ＰＰＯ）４０（ＰＥＯ）２、またはそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
【００１７】
カプセルは一般に、冷却剤、安定化剤、および唾液刺激材料を含むことができる任意の材料と共にフィルム形成材料を有することができる。
【００１８】
本発明はさらに、半固体マトリックスにカプセル化された少なくとも１種の有効用量の化学療法剤を含み、阻害剤の量が阻害剤の臨界ミセル濃度未満、または臨界ミセル濃度、またはほぼ臨界ミセル濃度であるＡＢＣＧ２阻害剤、および投与レジメンを明示するラベルをさらに含むキットを含む。
【００１９】
本発明はまた、そのような治療を必要としている対象を治療する方法であって、ＡＢＣＧ２阻害剤と組み合わせて、治療上有効量の医薬活性剤を前記対象に投与することを含み、阻害剤の量が、対象の胃腸管に送達されるとき、阻害剤の臨界ミセル濃度未満またはほぼ臨界ミセル濃度である方法を含むことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
定義
本出願において、以下の用語は以下の意味に従って用いる。
【００２１】
ＡＢＣＧ２の「基質」は、能動トランスポーターが輸送する分子である。いくつかの知られているＡＢＣＧ２の基質は、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ビサントレン、カンプトテシン（トポテカンおよび代謝産物ＳＮ−３８を含む）、プラゾシン、ドキソルビシン、グルクロニドコンジュゲート（Ｅ２１７βＧ、４−メチルウンベリフェロングルクロニド、およびＥ３０４０グルクロニドを含む）、および硫酸コンジュゲート（エストロン硫酸、エストラジオール硫酸、ＤＨＥＡＳ、４−メチルウンベリフェロン硫酸、およびＥ３０４０硫酸を含む）である。
【００２２】
「生体異物」は、特定の生体の身体に異質である化学化合物または生体化合物である。殺虫剤、および合成または半合成薬物は、生体異物の例である。
【００２３】
「活性賦形剤」は、薬物吸収に作用を及ぼすことのできるもの、特にＡＢＣＧ２機能を阻害するそのような賦形剤である。
【００２４】
「不活性賦形剤」は、活性賦形剤以外の賦形剤である。
【００２５】
「活性医薬剤」は、疾患を治療するために投与される主たる薬物である。
【００２６】
賦形剤濃度を測定するための単位はモル（Ｍ）、および他の濃度での関連単位、たとえばマイクロモル（μＭまたはｕＭ）などである。
【００２７】
臨界ミセル濃度は、たとえば張力計を用いて表面張力法によって、または当分野で知られている他の方法によって測定できる。当分野で知られている任意の適切な方法を用いて、ｃｍｃを測定することができる。特定の実施形態において、ＡＳＴＭ  Ｄ９７１  ＲＥＶ  Ａが用いられる。
【００２８】
遺伝子および遺伝子産物の命名は以下のとおりであり、非系統名の根強い使用を反映する。遺伝子名は、固有名詞に由来していないかぎり、小文字のイタリック体で表記し、遺伝子産物は多くの場合、すべて大文字であり、イタリック体を用いていない。したがって、ヒト乳癌耐性タンパク質をコードする遺伝子は『ｂｃｒｐ』（『ａｂｃｇ２』とも呼ばれる）であり、遺伝子発現産物はＡＢＣＧ２である。この遺伝子の染色体座は、４ｑ２２である。マウスでは、遺伝子『ｂｃｒｐ１』は、『ｂｃｒｐ１』をコードする。比較すると、ヒト多剤耐性遺伝子は『ｍｄｒ１』（『ａｂｃｂ１』とも呼ばれる）であり、ＡＢＣＢ１とも呼ばれるＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）をコードする。ＡＢＣＧ２および／またはマウス相同体の阻害剤には、レセルピン、ＣＩ１０３３、ＧＦ１２０９１８、フミトレモルジンＣ（ＦＴＣ）、Ｋｏ１３４、およびＫｏ１３２が含まれる。
【００２９】
特定の態様において、本発明の方法および製剤は、特定の活性賦形剤を対象とする。本発明の特定の一態様において、活性賦形剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油（たとえば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）である。本発明による他の特定の態様において、活性賦形剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（たとえば、Ｔｗｅｅｎ  ２０）である。本発明のさらに他の特定の態様において、活性賦形剤は、ラウリルポリエチレングリコールエーテル（たとえば、Ｂｒｉｊ  ３０）である。本発明のさらに他の特定の態様において、活性賦形剤は、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６（たとえば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ８５）である。本発明のさらに他の特定の態様において、活性賦形剤は、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２（ＰＰＯ）４０（ＰＥＯ）２（たとえば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ８１）である。特定の態様において、活性賦形剤は、ポリソルベート８０（たとえば、Ｔｗｅｅｎ  ８０）である。他の特定の態様において、活性賦形剤は、ＬＭである。さらに他の特定の態様において、活性賦形剤は、ポリオキシル４０ステアラート（たとえば、Ｍｙｒｊ  ５２）である。さらに他の特定の態様において、活性賦形剤は、ポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアラート（たとえば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０）である。さらに他の特定の態様において、活性賦形剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳである。これらの賦形剤および他の賦形剤のさらなる化学的説明に関しては、表２を参照されたい。
【００３０】
本発明の組成物および方法における活性賦形剤の量は多様であることができる。本発明の特定の態様において、賦形剤の量は、ｃｍｃの値に関連して検討される。たとえば、その量は、ｃｍｃの２０分の１、ｃｍｃの１０分の１、ｃｍｃの５分の１などであることができる。他の例として、その量は、ｃｍｃの２倍、５倍、１０倍、３０倍、もしくは１００倍、または中間値であることができる。さらにより特定の値には、ｃｍｃの約２０分の１から約５分の１、ｃｍｃの２〜１００倍、ｃｍｃの１０〜１００倍、ｃｍｃの２〜３０倍、ｃｍｃの５〜３０倍、およびｃｍｃの１０〜３０倍などの範囲を含むことができる。さらにその量は、消化管（ｇｕｔ）または当分野で知られている適切なモデル系での賦形剤の分散に関連させることができる。このように、たとえばカプセルに製剤化される量は、投与によって生じる、ｃｍｃに対する濃度に関連させることができる。特定の実施形態において、投与される賦形剤の量は、胃液または腸液に希釈されたとき、その濃度が賦形剤のｃｍｃ未満であるように決定される。上部胃腸管の容量は以下のように概算できる。絶食状態の胃、３００〜５００ｍｌ、摂食状態の胃、９００ｍｌ、絶食状態の小腸、５００ｍｌ、摂食状態の小腸、９００〜１０００ｍｌ、ならびに絶食状態の胃＋併用投与流体、５００ｍｌ。ＤｒｅｓｓｍａｎおよびＲｅｐｐａｓ、２０００、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ−Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ，Ｐｏｏｒｌｙ  Ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１１  Ｓｕｐｐ２、Ｓ７３。通常の方法では、容量はグラス１杯の水、約２００ｍｌに対応すると見なされる。他の実施形態において、その量は十二指腸、および／または空腸、および／または回腸液の容量に基づく。
【００３１】
投与される活性賦形剤の量は、臨界ミセル濃度の測定によって求めることができる。臨界ミセル濃度は、これに限定されるものではないが、水、重水、水性緩衝溶液、緩衝または非緩衝塩溶液、天然胃液、擬似胃液、天然腸液、または擬似腸液を含む、任意の適切な流体に活性賦形剤を希釈して測定することができる。天然および擬似胃液および腸液は、非摂食または摂食状態から得ることができる。例となる擬似媒質は、ＤｒｅｓｓｍａｎおよびＲｅｐｐａｓ、同上、ならびにＧａｌｉａ等、１９９８、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉａ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ  Ｄｒｕｇｓ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１５、６９８によって提供される。適切な流体は、絶食状態擬似腸液（ＦａＳＳＩＦ）である。他の適切な流体は、摂食状態擬似腸液（ＦｅＳＳＩＦ）である。ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦの例となる配合を表１に示す。
【００３２】
【表１】
2009514793.tif 000002
【００３３】
上述の要因に加えて、当業者はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの測定とｉｎ  ｖｉｖｏでの作用との相関において、追加の要因を考慮することができる。そのような要因には、これに限定されるものではないが、温度、リパーゼなどの酵素の不在または存在、および対象の体の大きさを含むことができる。
【００３４】
臨界ミセル濃度を測定するために、当分野で知られている任意の方法を用いることができ、これに限定されるものではないが、表面張力測定、蛍光測定、および近赤外測定が含まれる。たとえば、ＴｒａｎおよびＹｕ、２００５、Ｎｅａｒ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｉｎ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ｍｅｄｉａ、Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ．２８３．６１３を参照されたい。
【００３５】
適切な医薬組成物としての本発明による化合物の投与は、粘膜に許容される任意の投与様式によって行うことができる。したがって投与は、たとえば固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態、たとえば錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性および硬ゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁剤、またはエアロゾルなどの形態で、特定の態様では正確な用量の簡易投与に適した単位用量形態で、経口、経鼻、局所、経膣、口腔内、経腸的に、または肺もしくは気管支に行うことができる。これらの組成物は、通常の医薬担体、本発明の活性賦形剤、活性医薬剤を含むことになり、さらに他の医薬剤（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｇｅｎｔ）、医薬剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）、担体、補助剤などを含むことができる。「非活性」賦形剤には、たとえば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル、第二リン酸カルシウムなど、崩壊剤、たとえばクロスカルメロースナトリウム、またはその誘導体など、滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムなど、および結合剤、たとえばデンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体などを含むことができる。そのような組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、持続放出性製剤の形態をとる。
【００３６】
経口投与の場合、本発明の製剤は、カプセル、錠剤、または丸剤、軟性ジェルキャップ、散剤、液剤、懸濁剤、または液体など、経口摂取に栄養的に許容されるビヒクル中で投与することができる。経口投与形態の組成物の調製において、任意の通常の媒質を用いることができる。経口液体調剤（たとえば、懸濁剤、エリキシル、および液剤など）の場合、たとえば水、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含有する媒質を用いることができる。経口固形剤（たとえば、散剤、カプセル、丸剤、錠剤、およびロゼンジ）を調製するために、デンプン、砂糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。制御放出形態も用いることができる。錠剤は、場合により１種または複数の補助成分と共に、圧縮または成形することによって製造できる。圧縮錠剤は、適切な機械で、場合により結合剤（たとえば、ポビドン（１−エテニルピロリジン−２−オンである）、ゼラチン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロールナトリウム）、界面活性剤、または分散剤と混合された流動形態、たとえば粉末または顆粒の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって製造することができる。これらの錠剤は、場合によって被覆または分割されていてもよく、さらにたとえば所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用い、錠剤の活性成分を制御放出するように製剤化することができる。軟性ジェルキャップは、トコフェロールおよび多価不飽和脂肪酸などの脂肪親和性物質を含有するための特に適切な例である。ジェルキャップを調製する方法は、当分野でよく知られている。たとえば、露出した円周帯を有するジェルキャップを開示している米国特許出願２００５／０１５２９７１、軟性ゼラチンで被覆された錠剤核を開示している米国特許第５，３１７，８４９号、着色錠剤を被覆する透明ゼラチンに関する米国特許第５，０８９，２７０号および第５，２１３，７３８号、ならびにゼラチン被覆錠剤核に関する米国特許第４，８２０，５２４号、第４，９６６，７７１号、および第４，８６７，９８３号を参照されたい。
【００３７】
経口投与形態は、場合によりさらにレシチンを含む、半固体マトリックスを含むことができる。経口投与形態はまた、ポリグリコール化グリセリドを含み、場合によりさらにレシチンを含む半固体マトリックスであることもできる。
【００３８】
錠剤は、たとえば「不活性」賦形剤（たとえば、ラクトース、スクロース、デンプン、Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（たとえば、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（たとえば、アルファ化デンプン、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑剤（たとえば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、「活性」賦形剤（たとえば、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４ラウリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラートなど）などを活性成分に添加し、圧縮成形し、さらに必要に応じて、味マスキング、腸溶性、または持続放出を達成するためにそれ自体が知られているコーティング基剤を用いて、それ自体が知られている方法によって被覆することによって製造できる。
【００３９】
カプセルは、ゼラチンカプセル、またはセルロースカプセルなどの多糖カプセルであることができる。カプセルの調製に適していることが当業者に知られている任意のゼラチンを用いてゼラチンカプセルを形成することができ、これに限定されるものではないが、ウシゼラチン、ブタゼラチン、魚ゼラチン、および純アイシングラスが含まれる。セルロースカプセルでは、フィルム形成材料はセルロースポリマーであることができ、これに限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。カプセルはまた、プルラン、または他のグルカン、たとえばスクレログルカン、ポリビニルアルコール、ペクチン、変性デンプン、アルギン酸ナトリウム、アンモニウム、カリウム、もしくはカルシウムを含むアルギン酸塩、またはアルギン酸プロピレン、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ゾリゲル（ｓｏｌｉｇｅｌ）、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、ゼラチン、コラーゲン、ゼイン、グルテン、分離大豆タンパク質、分離乳漿タンパク質、カゼイン、またはキサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、およびガティガムを含むガムなどから形成することもできる。変性デンプンは、特にデンプンエーテル、または酸化デンプン、より詳細にはヒドロキシプロピル化デンプン、またはヒドロキシエチル化デンプンであることができる。カプセルは、薬理学分野で知られている任意の適切な形態をとることができる。たとえば、カプセルは硬質シェルカプセル、または軟質シェルカプセルであることができる。特定の一態様において、カプセルは、プルランを含むことができる。一形態において、カプセルは、腸溶的に被覆されていることができる。カプセルはまた、フィルムの約０から約１０重量％、好ましくは約０．１から約２重量％の範囲の量で、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、およびカラギーナンを含む安定化剤を含むことができる。そのようなカプセル剤および腸溶性コーティングには、プルランカプセルに関する米国特許第６，８８７，３０７号、プロリポソーム送達系に関する米国特許第６，８４９，２６９号および第６，７６１，９０１号、非ゼラチン硬医薬カプセルに関する米国特許第６，７５２，９５３号、油性カプセルに関する米国特許第６，６２７，２１９号、特定の胃腸部位で即時放出するためのカプセルに関する米国特許第６，５３１，１５２号、カプセルに適したポリマーフィルムに関する米国特許第６，５１７，８６５号、カプセルおよび錠剤を被覆するアルギン酸に関する米国特許第６，４５５，０５２号、酸感受性薬物に適した腸溶性錠剤コーティングに関する米国特許第６，３３１，３１６号、カチオン性ポリマーコーティングと外側のアニオン性ポリマーコーティングを有するカプセルに関する米国特許第６，２１４，３７８号、ならびに多重層薬物送達系に関する米国特許第５，４４７，７２９号に記載されているものなど、当分野で知られているものを含むことができる。
【００４０】
カプセルは、粉末または顆粒医薬剤を充填した硬カプセルとして、または液体もしくは懸濁液、または半固体マトリックスを充填した軟カプセルとして作ることができる。硬カプセルは、活性成分を、たとえば賦形剤（たとえば、ラクトース、スクロース、デンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（たとえば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウムなど）、「活性」賦形剤（たとえば、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４ラウリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラートなど）、結合剤（たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウムなど）などと混合および／または顆粒化し、前述のゼラチン、プルランなどから形成したカプセルにその混合物または顆粒を充填することによって製造される。セルロースは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または当分野で知られている他の任意の形態のセルロースであることができる。軟カプセルは、活性成分を基剤（たとえば、「活性」賦形剤（たとえば、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４ラウリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラートなど）を含む大豆油、綿実油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、蜜ロウなど）に溶解または懸濁し、たとえば回転充填機などを用いて、ゼラチンシートに調製した溶液または懸濁液を密封することによって製造される。
【００４１】
通常の硬カプセルは、浸漬成形法によってゼラチンから作られる。この浸漬成形法は、熱ゼラチン溶液が冷却によって硬化する能力に基づいている。医薬カプセルを工業的に製造する場合、そのゲル化、フィルム形成、および表面活性特性のため、ゼラチンが好ましい。典型的な浸漬成形法は、成形ピンをゼラチンの熱溶液に浸漬するステップ、ピンをゼラチン溶液から取り出すステップ、ピンに付着したゼラチン溶液を冷却によって硬化させるステップ、乾燥するステップ、そのように形成されたシェルをピンから剥がすステップを含む。浸漬後、成形ピン上で溶液を硬化することは、均一な厚さのカプセルシェルを得るために重要なステップである。全自動化工業用硬ゼラチンカプセル製造機では、ピンに付着したゼラチン溶液を乾燥するために、ゼラチン被覆を有するピンが下向きから上向きに回転される。ゼラチンが冷却され、硬化すると、カプセルシェルはピンから剥がされ、その後切断され、キャップと本体が連結される。浸漬後、浸漬されたピン上でゼラチン溶液が迅速に硬化することが、均一な壁厚を維持するのに重要である。
【００４２】
Ｍｕｒｐｈｙの米国特許第２，５２６，６８３号は、浸漬被覆または浸漬成形法によって、メチルセルロース薬用カプセルを調製する方法を最初に記載した。この方法は、予め４０〜８５℃に加熱したカプセル形成ピンを、ゲル化開始温度未満の温度に保ったセルロースエーテル溶液に浸漬し、所定の取り出し速度でピンを取り出し、次いで、ゲル化温度を超える温度に保ったオーブンにピンを入れ、ピンを最初は低温に暴露し、その後フィルムが乾燥するまで徐々により高い温度に暴露することからなる。その後、乾燥カプセルを剥がし、適切な大きさに切断し、本体とキャップを組み合わせる。しかしながら、これらのメチルセルロースカプセルは、許容時間に体温で胃腸液に溶解されない。
【００４３】
Ｓａｒｋａｒの米国特許第４，００１，２１１号は、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、熱ゲル化セルロースエーテルを用いる薬用カプセルを記載している。Ｓａｒｋａｒのカプセルは、水溶性メチルとＣ２〜Ｃ３ヒドロキシアルキルセルロースエーテルを配合して、本質的にニュートン性の浸漬被覆溶液を得ることによるピン浸漬被覆法によって調製される。低粘度のメチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合物は、特に適切な浸漬溶液特性、ゲル降伏強度、およびカプセル溶解速度を提供する。
【００４４】
Ｍｕｔｏの米国特許第４，９９３，１３７号は、Ｓａｒｋａｒの改良されたメチルセルロースエーテルから作られるカプセルの製造に関する。Ｍｕｔｏは、溶液被覆ピンを熱的に制御された水に浸漬することによって、溶液をゲル化する方法を開示している。
【００４５】
Ｇｒｏｓｓｗａｌｄ等の米国特許第５，６９８，１５５号は、医薬カプセルを製造する方法および装置を記載している。この方法は、鋳型としてカプセル本体ピンとカプセルキャップピンと共に、熱ゲル化セルロースエーテル組成物の水溶液を用いる。この方法はさらに、ピンを加熱すること、ピンの表面で溶液を硬化させるためにピンをセルロース含有水溶液に浸漬すること、ピンを取り出すこと、さらに被覆したピンを乾燥して、カプセル本体とカプセルキャップを形成することを含む。
【００４６】
カプセルおよび他の用量送達デバイスは、プルランから作ることができる。プルランは天然の粘性水溶性多糖であり、ある種の酵母をデンプンシロップで増殖させることによって細胞外で産生される。プルランは良好なフィルム形成特性、特に低い酸素透過性を有し、相対湿度５０％で水分含量約１２％を有する。米国特許第４，６２３，３９４号は、本質的にプルランとヘテロマンナンの組み合わせからなり、含水条件下で制御された崩壊速度を有する成形カプセルを記載している。ＪＰ５−６５２２２−Ａは、カプセルに封入された迅速に酸化される物質を安定化することができ、易溶解性を示し、打ち抜き製法に耐えることのできる軟カプセルを記載している。この軟カプセルは、ゼラチン、寒天、またはカラギーナンなどのカプセルフィルム基剤をプルランと配合することによって得られる。米国特許第３，７８４，３９０号は、プルランと、アミロース、ポリビニルアルコール、またはゼラチンとのある種の混合物が、高温での押し出しもしくは圧縮成形によって、またはその水溶液から水を蒸発させて、フィルムまたはコーティングなどの成形体を形成することによって形状化できることを開示している。米国特許第４，５６２，０２０号は、コロナ処理したエンドレス耐熱性プラスチックベルトの表面にグルカン水溶液を流し込み、ベルト上でグルカン溶液を乾燥し、得られた自己支持グルカンフィルムを剥離することを含む、プルランまたはエルシナンなどの自己支持グルカンフィルムを製造する連続法を開示している。ＪＰ−６００８４２１５−Ａ２は、固形剤に対して改善された接着特性を有する、固形医薬品のためのフィルムコーティング組成物を開示している。このフィルムは、プルランとメチルセルロースなどのフィルムコーティング基材を組み合わせることによって得られる。ＪＰ−２０００２０５−Ａ２は、軟カプセルのための香料含有コーティングを開示している。このコーティングは、油性香料、および高いＨＬＢを有する糖エステルなどの界面活性剤を含有するプルラン溶液に、多価アルコールを添加することによって得られる。米国特許第３，８７１，８９２号は、適切な溶媒および／または触媒の存在下、プルランを脂肪族もしくは芳香族脂肪酸、またはそれらの誘導体と反応させることによる、プルランエステルの調製を記載している。このプルランエステルは、高温での押し出しもしくは圧縮成形によって、またはそれらの溶液から溶媒を蒸発させて、フィルムまたはコーティングなどの成形体を形成することによって形状化できる。米国特許第３，８７３，３３３号は、プルランエステルおよび／またはエーテルを水または水とアセトンの混合物に、溶媒の５パーセントから４０パーセントの量で均一に溶解または分散することによって調製される接着剤またはペーストを開示している。米国特許第３，９９７，７０３号は、プルラン層、ならびにオレフィンおよび／またはビニル化合物のホモポリマーおよびコポリマー、ポリエステル、ポリアミド、セルロース、ポリビニルアルコール、塩酸ゴム、紙、またはアルミホイルからなる層を有する多層成形プラスチックを開示している。英国特許第１，５３３，３０１号は、水溶性ジアルデヒド多糖類をプルランに添加することによって、プルランの耐水性を改善する方法を記載している。英国特許第１，５５９，６４４号も、プルラン製品の耐水性を改善する方法を記載している。これらの改良された製品は、（ａ）プルランまたはその水溶性誘導体と（ｂ）ポリウロニドまたはその水溶性塩との混合物または成形組成物を、二価または多価金属イオンの水溶液および／またはアルコール溶液と接触させることを含む方法によって製造される。ＷＯ０１／０７５０７は一般にプルランフィルム組成物および硬化系を記載している。米国特許出願２００５／０２４９６７６は、浸漬成形法を用いる硬カプセルの製造を促進するために、プルラン溶液に硬化系を加えることを開示している。
【００４７】
Ｙａｍａｍｏｔｏ等の米国特許第５，７５６，１２３号は、水溶性セルロース誘導体基剤として７９．６〜９８．７重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ゲル化剤として０．０３〜０．５重量％のカラギーナン、ならびに共ゲル化剤として０．１４〜３．１９重量％のカリウムイオンおよび／またはカルシウムを含有するカプセルシェルを開示している。このカプセルシェルは、ＨＰＭＣをカラギーナンと水中で配合して水溶液を形成し、その水溶液を乾燥し、通常の浸漬成形法を用いてカプセルシェルを形成することによって調製される。
【００４８】
米国特許出願２００３／０１０４０４７は、鋳型でカプセル形成組成物を融解する加熱融解法によって非ゼラチン硬カプセルを製造する方法を開示している。このカプセルシェルは、予め加熱した乳棒（ｐｅｓｔｌｅ）を鋳型に挿入した後に形成される。乳棒によって加えられる圧力によって確実に、融解したカプセル形成組成物が均一に乳棒に被覆する。次いで被覆したカプセル形成組成物と共に乳棒を鋳型から取り出し、続けて組成物を乾燥し、乳棒から取り外し、それがカプセルシェルとなる。この方法は、水性カプセル形成組成物の調製を必要とせず、それにより時間が節約され、浸漬成形法に比べて費用効果が高い可能性がある。
【００４９】
米国特許出願２００４／０２６５３８４は、Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  Ｌｅｇｕｎｉｎａｓｏｒｕｍ由来の部分的に加水分解されたエキソ多糖ＹＡＳ３４を含む可溶性フィルムを形成するための組成物を開示している。この多糖はＳｏｌｉｇｅｌとしても知られている。３８４号出願は、製造中の作業温度を改善するために、ＹＡＳ３４に追加の硬化剤を加えている。
【００５０】
米国特許出願２００５／０１９６４３７は、ゼラチンを含まない硬カプセルを製造するための、高い弾性および優れた靭性を備えたフィルムを有する、物理的に誘発されたデンプン加水分解物、可塑剤、およびゲル化剤の配合物を開示している。
【００５１】
対象となる製剤は、摂取することのできる生理的に許容できる材料と化合することができ、それらの材料には、これに限定されるものではないが食品バー、飲料、粉末、シリアル、調理済み食品、食品添加物、キャンディーを含む食品が含まれるが、これに限定されるものではない。本組成物が食品などの種々の媒質に組み入れられる場合、簡単に口から摂取することができる。食品は栄養補助食品（スナックまたは健康栄養補助食品）であることができるか、または特に動物の場合、栄養バルク（たとえば、一次動物飼料に組み込まれる場合）を含むことができる。医薬剤を投与する対象はヒトとすることができるが、獣医での使用も特に企図される。
【００５２】
直腸投与の場合、対象となる組成物は、坐剤、注腸用の液剤、または他の好都合な適用例として提供することができる。坐剤は、たとえばカカオ脂またはサリチラートを含む適切な基剤を含むことができる。膣内投与用の製剤は、活性成分に加えて当分野で適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供することができる。
【００５３】
一般に、意図される投与様式に応じて、薬学的に許容できる組成物は、約１重量％から約９９重量％のＡＢＣＧ２阻害剤、１重量％から約９９重量％の活性医薬剤、および９９重量％から１重量％の適切な「不活性」医薬賦形剤を含有する。特定の例において、組成物は、約５重量％から７５重量％が活性医薬剤、または薬学的に許容できるその塩であり、残りは、ＡＢＣＧ２を阻害する活性賦形剤を含む適切な医薬賦形剤である。他の特定の例において、活性賦形剤は、組成物の５０重量％未満であり、その重量は組成物の総重量に基づく。
【００５４】
薬学的に投与可能な液体組成物は、たとえば、活性医薬剤（約０．５％から約２０％）、または薬学的に許容できるその塩、および本発明の活性賦形剤を含む医薬補助剤を、たとえば水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの担体にたとえば溶解、分散して、それによって溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。
【００５５】
所望であれば、本発明の医薬組成物はまた、少量の補助物質、たとえば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤など、たとえばクエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含有することができる。
【００５６】
そのような投与形態を調製する実際の方法は、当業者に知られているか、または明らかであり、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．２０００）を参照されたい。投与される組成物はいずれにしても、ある疾患を治療するために、治療上有効量の活性剤もしくはプロドラッグ、または薬学的に許容できるその塩を含有する。
【００５７】
本明細書では、薬理学的に許容できる担体として、調剤の材料として好都合に用いられる種々の有機または無機担体物質を用いることができる。たとえば、固体調剤では賦形剤、滑剤、結合剤、および崩壊剤、液体調剤では溶媒、溶解助剤、懸濁化剤、等張化剤、および緩衝剤などを挙げることができる。必要であれば、調剤の添加剤、たとえば保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤なども用いることができる。
【００５８】
「不活性」賦形剤の特定の例には、ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアガム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが含まれる。
【００５９】
滑剤の特定の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイダルシリカなどが含まれる。
【００６０】
結合剤の特定の例には、アルファ化デンプン、スクロース、ゼラチン、アラビアガム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、スクロース、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。
【００６１】
崩壊剤の特定の例には、ラクトース、スクロース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが含まれる。
【００６２】
溶媒の特定の例には、注射用水、生理食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油などが含まれる。
【００６３】
溶解助剤の特定の例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが含まれる。
【００６４】
懸濁化剤の特定の例には、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセロールなどの界面活性剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性ポリマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油などが含まれる。
【００６５】
等張化剤の特定の例には、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、グルコースなどが含まれる。
【００６６】
緩衝剤の特定の例には、リン酸、酢酸、炭酸、クエン酸などの緩衝液などが含まれる。
【００６７】
保存剤の特定の例には、ｐ−オキシ安息香酸、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが含まれる。
【００６８】
抗酸化剤の特定の例には、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが含まれる。
【００６９】
着色剤の特定の例には、水溶性食用タール染料（たとえば、食用色素、たとえば食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号など）、水不溶性レーキ染料（たとえば、前述の水溶性食用タール染料のアルミニウム塩など）、天然色素（たとえば、β−カロテン、クロロフィル、酸化鉄赤色）などが含まれる。
【００７０】
甘味剤の特定の例には、サッカリンナトリウム、グリシルリジン酸二カリウム、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、スクラロース、ステビアなどが含まれる。
【００７１】
活性医薬化合物が塩であり、塩の形態である化合物と水との接触を回避することが好ましいとき、化合物を活性賦形剤などと乾燥混合して、硬カプセルを得ることができる。
【００７２】
本明細書では、「腸溶性コーティング」は、薬剤核を包む１種または複数のポリマー材料を含む。本発明の適切な腸溶性コーティングは、ｐＨレベル４．５未満で著しい溶解を示さないものである。本発明に適切な腸溶性コーティングには、当分野で知られている腸溶性コーティングポリマー、たとえばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５０、ＵＳＰ／ＮＦ  ２２０８２４  ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５、ＵＳＰ／ＮＦタイプ２００７３１、およびＨＰ５５Ｓ、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、酢酸フタル酸ポリビニル（Ｃｏａｔｅｒｉｃ（商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｌｔｄ．）、酢酸フタル酸ポリビニル（Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ（商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｌｔｄ．）、および酢酸フタル酸セルロース（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（商標）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）が含まれる。一態様では、腸溶性コーティングはメタクリル酸コポリマーを使用する。
【００７３】
活性医薬化合物の用量は、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、クリアランス速度、薬物の組み合わせ、患者が治療を受けている疾患の程度、および他の要因を考慮して決定される。
【００７４】
用量は標的疾患、状態、投与の対象、投与方法などに応じて変化するが、成人の本態性高血圧の治療剤として経口投与される場合、特定の例において、日用量０．１〜１００ｍｇを単回用量または２もしくは３分割量で投与する。
【００７５】
さらに、本発明の「活性」賦形剤は安全性が優れているため、長期間投与することができる。
【００７６】
活性医薬剤と本発明の「活性」賦形剤の組み合わせは、糖尿病の治療剤、糖尿病合併症の治療剤、抗高脂血症剤、抗動脈硬化症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗痛風剤、抗血栓剤、抗炎症剤、化学療法剤、免疫療法剤、骨粗鬆症の治療剤、抗認知症剤、勃起不全改善薬、尿失禁／頻尿などの医薬剤と併用することができる（以下、併用薬と略記する）。そのような場合、本発明の組成物と併用薬が併用されているかぎり、本発明の組成物を投与するタイミングと併用薬を投与するタイミングは限定されない。そのような投与の様式として、たとえば（１）本発明の組成物と併用薬の同時調剤化によって得られた単一調剤の投与、（２）本発明の組成物と併用薬の個別調剤化によって得られた２種の調剤の単一投与経路による同時投与、（３）本発明の組成物と併用薬の個別調剤化によって得られた２種の調剤の同一投与経路による時間差投与、（４）本発明の組成物と併用薬の個別調剤化によって得られた２種の調剤の異なる投与経路による同時投与、（５）本発明の組成物と併用薬の個別調剤化によって得られた２種の調剤の異なる投与経路による時間差投与（たとえば本発明の組成物、次いで併用薬の順序での投与、または逆の順序での投与）を挙げることができる。併用薬の用量は、臨床的に用いられる用量に基づいて適切に決定することができる。本発明の組成物と併用薬の混合比は、投与対象、投与経路、標的疾患、状態、組み合わせ、および他の要因に従って適切に選択することができる。投与対象がヒトである場合、たとえば、併用薬は、本発明の化合物の重量部当たり、０．０１から１００重量部の量で用いることができる。
【００７７】
本発明の「活性」賦形剤は、既知の抗癌剤と組み合わせて投与できる。そのような既知の抗癌剤には、以下のエストロゲン受容体調整剤、アンドロゲン受容体調整剤、アロマターゼ阻害剤、レチノイド受容体調整剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、および他の血管新生阻害剤が含まれる。特定の血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルバモイル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する抗体からなる群から選択される。
【００７８】
特定のエストロゲン受容体調整剤は、タモキシフェンおよびラロキシフェンである。
【００７９】
「エストロゲン受容体調整剤」とは、機序に関わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調整剤の例には、これに限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルリドラゾン、およびＳＨ６４６が含まれる。
【００８０】
「アンドロゲン受容体調整剤」とは、機序に関わらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調整剤の例には、フィナステリド、および他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが含まれる。
【００８１】
「レチノイド受容体調整剤」とは、機序に関わらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体調整剤の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【００８２】
「細胞毒性剤」とは、主として細胞の機能を直接妨げることによって細胞死を引き起こすか、あるいは細胞減数分裂を阻害または妨げる化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、ミクロチューブリン阻害剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【００８３】
細胞毒性剤の例には、これに限定されるものではないが、チラパジミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎｅ）、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］−テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンが含まれる（ＷＯ００／５００３２を参照されたい）。
【００８４】
ミクロチューブリン阻害剤の例には、プラゾシン、ビンデシン硫酸塩、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【００８５】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデンシャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）コルヒチ（ｃｏｌｃｈｉｃ）（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【００８６】
「抗増殖剤」には、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、たとえばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１など、ならびに代謝拮抗剤、たとえばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシ−シチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシディン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１−１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが含まれる。
【００８７】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害活性を有する化合物は、当分野でよく知られているアッセイを用いて用意に同定することができる。たとえば、米国特許第４，２３１，９３８号の第６欄、およびＷＯ８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載または引用されたアッセイを参照されたい。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」、および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」という用語は、本明細書で使用されるとき、同一の意味を有する。ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）と酪酸塩（アポトーシスの誘導因子）との組み合わせは、抗腫瘍作用のために用いることができる。
【００８８】
用いることのできるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、これに限定されるものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（商標）、米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号、第４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（商標）、米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号、第４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）、米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号、および第５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（商標）、米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、第５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号、第５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（商標）、米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号、第５，３４２，９５２号参照）、ならびにセリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（商標）としても知られる。米国特許第５，１７７，０８０号参照）が含まれる。本明細書では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の薬学的に許容できるすべてのラクトンおよび開環酸形態（すなわち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成している）、ならびに塩およびエステル形態を含む。そのような塩、エステル、開環酸、およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。
【００８９】
開環酸形態が存在できるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤では、特定の例において、塩およびエステル形態を開環酸から形成することができ、そのような形態はすべて、本明細書で用いられる用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」の意味の範囲内に含まれる。特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択することができる。
【実施例】
【００９０】
以下の実施例は本発明の例として示すものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例および本発明の他の説明において、化学記号および用語は通常かつ慣例的な意味を有する。含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）という用語は、それを構成するおよび本質的に構成するサブグループを含むものとして解される。本出願の他の部分と同様に、実施例において、式の値、分子量、およびエトキシル化またはプロポキシル化度は平均である。別段の指示がないかぎり、温度は℃である。成分の量は記載された標準に基づく重量パーセントであり、他に標準が記載されていない場合、組成物の総重量が推論される。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多数のさらなる製剤が調製できることが理解されるであろう。
【００９１】
（実施例１）
ＡＢＣＧ２形質導入細胞における賦形剤の作用
方法：ヒトＡＢＣＧ２または緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現するＭＤＣＫ−ＩＩ細胞を作製するために、実験の４８時間前にヒトＡＢＣＧ２またはＧＦＰｃＤＮＡを含有する組換えアデノウイルスでＭＤＣＫ−ＩＩ細胞を感染させた。ＡＢＣＧ２またはＧＦＰ形質導入細胞を、予め温めた移動緩衝液で１５分間プレインキュベートした。続いて、移動緩衝液中、頂端区画に［３Ｈ］−ミトキサントロン（ＭＴＸ）を添加した。適切な濃度の医薬賦形剤、２０μＭのＧＦ１２０９１８または５μＭのＰＳＣ８３３を用いてまたは用いずに、３７℃で２時間、放射性標識基質を蓄積させた。氷冷移動緩衝液で細胞を洗浄して、反応を停止した。細胞を溶解し、その後、放射能を測定するために液体シンチレーションカウンタに溶解産物を移した。
【００９２】
結果：ＧＦＰおよびＡＢＣＧ２形質導入ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞におけるＭＴＸの蓄積に対する、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６などの医薬賦形剤の作用を、図１に示す。内因性Ｐ−ｇｐの作用を取り除くために、２時間のインキュベーション中にＰＳＣ８３３（Ｐ−ｇｐ阻害剤）添加したが、ただしＧＦ１２０９１８（ＡＢＣＧ２およびＰ−ｇｐ共通阻害剤）で処理した試料にはＰＳＣ８３３を添加しなかった。
【００９３】
ＧＦ１２０９１８は、ＡＢＣＧ２形質導入細胞においてＭＴＸの蓄積を著しく増大したが（コントロールと比較して１．４倍）、ＧＦＰ形質導入細胞では、一貫した作用は観察されなかった。ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートは、いずれの濃度でもＡＢＣＧ２形質導入細胞においてＭＴＸの蓄積を増大しなかった。対照的に、ポリオキシル３５ヒマシ油は、５０μＭで、ＡＢＣＧ２形質導入細胞においてコントロールと比べて蓄積を１．３倍増大した。さらに、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６も、２０μＭおよび１００μＭで、ＡＢＣＧ２形質導入細胞においてコントロールと比べて蓄積を１．９倍有意に増大した。したがってこれらの結果は、ポリオキシル３５ヒマシ油とエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６がＡＢＣＧ２機能を有意に阻害することを明らかに示している。
【００９４】
（実施例２）
ＡＢＣＧ２機能に対する医薬賦形剤の阻害作用
ＡＢＣＧ２発現膜ベシクルを用い、１１種の医薬賦形剤に関して、報告されているそれらの臨界ミセル濃度、または臨界ミセル濃度に近い濃度で、［３Ｈ］−エストロン−３−硫酸（Ｅ１Ｓ）の取り込みの測定を行った。
【００９５】
表２の１１種の医薬賦形剤を、それらのｃｍｃでＡＢＣＧ２機能に対する作用に関して調べた。医薬賦形剤によるＡＢＣＧ２阻害の阻害機序も調べた。膜ベシクルは、高度のＡＢＣＧ２発現を有したＨＥＫ２９３細胞から調製した。表２の先頭から１１種の賦形剤の存在下および不在下、これらの膜ベシクルへのＥ１Ｓの取り込みを調べた。
【００９６】
【表２】
2009514793.tif 000003
【００９７】
「活性」賦形剤のＡＢＣＧ２阻害作用を、ｃｍｃに近い濃度で観察した。表３は、各賦形剤の報告されているｃｍｃの値とｃｍｃ測定値を示すものである。実験結果を図２に示す。ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシル４ラウリルエーテル、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、およびエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２（ＰＰＯ）４０（ＰＥＯ）２は、ＡＢＣＧ２に媒介されるＥ１Ｓの取り込みをコントロールの４０％未満に低減した。ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシル４０ステアラート、ポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアラート、およびビタミンＥ  ＴＰＧＳは、４０〜７０％阻害した。ＬＭとポロキサマー１８８は、作用が低いか、作用を示さなかった。これらの結果は、試験を行ったほとんどすべての賦形剤がＡＢＣＧ２に対して阻害作用を有したことを示唆している。ポロキサマー１８８は、Ｐ−ｇｐおよびＡＢＣＧ２トランスポーターいずれの機能にも影響を及ぼさなかった。このスクリーニング試験の結果に基づいて、本出願人等は、賦形剤を弱い阻害（取り込み＞４０％）と強い阻害（取り込み＜４０％）に分類した。
【００９８】
このように、ＡＢＣＧ２発現膜ベシクルを用いて、１１種の医薬賦形剤の存在下、それらの報告されている臨界ミセル濃度（ｃｍｃ）に近い濃度で、［３Ｈ］−エストロン−３−硫酸（Ｅ１Ｓ）の取り込みを測定した。１１種の賦形剤のうち１０種、すなわちポロキサマー１８８を除くすべてが、Ｅ１Ｓの取り込みを低減した。この低減は特に、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシル４ラウリルエーテル、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、およびエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２（ＰＰＯ）４０（ＰＥＯ）２に関して顕著であった（取り込みは４０％以下となった）。
【００９９】
（実施例３）
医薬賦形剤のｃｍｃの測定
ベシクルの研究により、ｃｍｃが重要な要素であることが明らかになった。したがって、本出願人等は、移動緩衝液で表面張力を測定することによって、上で用いた１１種の賦形剤と他の賦形剤のｃｍｃを求めた。図３は、様々な濃度のポリオキシル４ラウリルエーテルの表面張力に対する代表的な作用を示すものである。その濃度を超えたところで表面張力がさらに変化することのない濃度をｃｍｃとした。表３に、図３のように表面張力を測定することによって求めた賦形剤のｃｍｃ、および参考値として用いた文献に報告されているｃｍｃを示す。
【０１００】
【表３】
2009514793.tif 000004
【０１０１】
表中、ｎ．ｄ．は未判定を意味する。
【０１０２】
わずかな相違はあるが、測定したｃｍｃの値は、文献に報告されている参考値と全般的に一致した。しかしながらＬＭでは、本出願人等は文献に報告されている値よりかなり高い値を見出した。
【０１０３】
（実施例４）
選択された賦形剤のＩＣ５０およびヒル係数
実施例２で得られた結果に基づいて、ＩＣ５０および阻害の協同性を求めるために６種の賦形剤を選択した。これらの賦形剤のＩＣ５０値、およびＡＢＣＧ２機能に対するそれらの阻害作用様式を評価し、判定した。
【０１０４】
図４は、Ｅ１Ｓのベシクルへの取り込みに対する、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２（ＰＰＯ）４０（ＰＥＯ）２、およびポリオキシル４ラウリルエーテルの用量反応作用を示すものである。結果は平均±標準誤差（ｎ＝３）で表す。これらのシグモイド曲線は、ヒル係数ｎ＝１で良好な適合を示さなかった。このように本出願人等はヒル係数を求めたが、それをＩＣ５０値と共に表４に示す。
【０１０５】
表４は、特にＡＢＣＧ２に媒介されるＥ１Ｓの取り込みに対するポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、およびポリオキシル４ラウリルエーテルのＩＣ５０値が、それぞれ１４．４±１．９、４７．６±２．０、および７７．５±４．１μＭであったことを示している。これらのヒル係数は、それぞれ２．０±０．６、５．８±１．３、および３．１±０．６であり、これらの賦形剤によるＡＢＣＧ２機能の阻害における正の協同性を示唆している。そのような協同性は、賦形剤の溶液挙動と一致する。
【０１０６】
【表４】
2009514793.tif 000005
【０１０７】
（実施例５）
選択された賦形剤によるＡＢＣＧ２機能の阻害作用様式
本出願人等は、実施例４で得られた結果から、実施例４の賦形剤による阻害様式を評価した。ＩＣ５０値に近い濃度での賦形剤によるＡＢＣＧ２阻害に関してＫｍおよびＶｍａｘを算出した。次いで、それらの値を、賦形剤不在下で得られた値と比較した。結果を図５および表５に示す。表５において、括弧内の値は賦形剤なしのコントロールである。結果は平均±標準誤差（ｎ＝３）である。Ｖｍａｘは各賦形剤の使用により低下したが、Ｋｍ値はほとんど変化がなかった。これは、ポリオキシル３５ヒマシ油および他の試験賦形剤の阻害様式が非競合型であることを示している。
【０１０８】
【表５】
2009514793.tif 000006
【０１０９】
（実施例６）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞におけるミトキサントロン蓄積
ＡＢＣＧ２に対する賦形剤の阻害作用の特徴を細胞内蓄積研究においてさらに明らかにした。ＡＢＣＧ２を過剰発現するＭＤＣＫ−ＩＩ細胞（ＢＣＲＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩ）、およびコントロールとして、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を過剰発現するＭＤＣＫ−ＩＩ細胞（ＧＦＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩ）を調製した。基質としてミトキサントロンを用いた。賦形剤の存在下または不在下での細胞内ミトキサントロン蓄積を求めた。２時間後、ＰＳＣ８３３、Ｐ−ｇｐ阻害剤の存在下で測定したとき、ＧＦＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩと比較してＢＣＲＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞は、ミトキサントロン蓄積を大きく低減した。この低減された蓄積は、ＧＦ１２０９１８処理によって著しく反転した。
【０１１０】
図６は、細胞内ミトキサントロン蓄積に対する、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアート３５、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートの作用を示すものである。これらの賦形剤はすべて、ベシクル研究でＡＢＣＧ２を有意に阻害した。エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６およびポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアート３５は、ＢＣＲＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩでミトキサントロン蓄積を増加し、これはこれらの賦形剤がＡＢＣＧ２機能を阻害できたことを示唆している。これに反して、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートで処理した後、ＢＣＲＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩのミトキサントロン蓄積に有意な差はなく、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートはＢＣＲＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩでＡＢＣＧ２を阻害しなかった。このように、いくつかの賦形剤は、ベシクル研究および細胞研究において、ＡＢＣＧ２阻害に示差的作用を有し得る。
【０１１１】
（実施例７）
細胞内蓄積
ＡＢＣＧ２を阻害することのできる賦形剤を見出すために、本出願人等は、賦形剤の不在下または存在下、ＢＣＲＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩおよびＧＦＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞を用いて、細胞内蓄積研究を行った。ミトキサントロンを基質として用いた。内因性Ｐ−ｇｐの作用を取り除くために、この実験はＰＳＣ８３３の存在下で行った。図７は、ＢＣＲＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩおよびＧＦＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞におけるミトキサントロン蓄積に対する１５種の賦形剤の作用を示すものである。賦形剤のｃｍｃを超えると、賦形剤はミセルを形成し、それが基質と相互作用する可能性があり、結果として実験媒質でのミトキサントロンの有効濃度が低下する可能性があるため、賦形剤はすべてｃｍｃ未満で用いた。プロピレングリコール、グリセリルトリアセタート、およびオレイン酸エチルなど、ミセルを形成しない賦形剤は、５００μＭ未満の濃度で用いた。５種の賦形剤、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアート３５、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノラウラート、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、およびラウリルポリエチレングリコールエーテルは、ＢＣＲＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞においてミトキサントロン蓄積を有意に増大した。ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、およびラウリルポリエチレングリコールエーテルは特に有効であり、ＧＦ１２０９１８と同様に蓄積を増大した。これらの結果は、これらの５種の賦形剤がＡＢＣＧ２を阻害できることを示唆している。
【０１１２】
さらに、Ｐ−ｇｐに対する賦形剤の阻害作用を調べるために、Ｐ−ｇｐ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞を用いて、１５種の賦形剤の細胞内蓄積研究も行った。ここでもミトキサントロンを基質として用いた。Ｐ−ｇｐ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞は、ＧＦＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞と比べてミトキサントロン蓄積を大きく低減し、これはＰＳＣ８３３処理によって著しく反転した。ＰＳＣ８３３は、ＭＤＣＫ−ＩＩの内因性Ｐ−ｇｐ機能を阻害するため、ＧＦＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩにおいてもミトキサントロン蓄積を反転した。図８は、Ｐ−ｇｐおよびＧＦＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩにおけるミトキサントロン蓄積に対する１５種の賦形剤の作用を示すものである。１５種の賦形剤のうち、１０種の賦形剤、すなわちポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアート３５、ポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウラート、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ラウリルポリエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレン４０ステアラート、およびＰＥＧ−３２グリセリルラウラートは、Ｐ−ｇｐ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞でミトキサントロン蓄積を増大し、これはこれら１０種の賦形剤がＰ−ｇｐ機能を阻害できることを示唆している。これらの賦形剤はまた、内因性Ｐ−ｇｐを阻害するため、ＧＦＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞でもミトキサントロン蓄積を増大した。これらのデータは、一部の賦形剤はＡＢＣＧ２とＰ−ｇｐの両方を阻害することができ、一部の賦形剤はＰ−ｇｐのみを阻害することを示唆している。
【０１１３】
任意の特定の機序に縛られることなく、ＡＢＣＧ２およびＰ−ｇｐに対する賦形剤の異なる効果は、２種のトランスポーターの排出機序に差異をもたらす可能性がある。Ｐ−ｇｐによる基質の排出は脂質二重層から起こることが報告されている。Ｓｈａｐｉｒｏ  ＡＢ、Ｌｉｎｇ  Ｖ、（１９９５）Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｂｙ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ：２７０、１６１６７；Ｓｈａｐｉｒｏ  ＡＢ、Ｃｏｒｄｅｒ  ＡＢ、Ｌｉｎｇ  Ｖ、（１９９７）Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｕｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｐｉｄ  ｂｉｌａｙｅｒ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ：２５０、１１５。ＡＢＣＧ２による排出は別の機序を有する可能性がある。特に、ＡＢＣＧ２に媒介される排出が細胞質から起こるという仮説は、２つの実験によって支持されている。第１に、いくつかの賦形剤、特にポリオキシエチレン４０ステアラート、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、およびポリオキシエチレングリセロールトリヒドロキシステアラートは、ベシクルアッセイでＡＢＣＧ２を阻害したが、これらの賦形剤は無傷細胞アッセイでＡＢＣＧ２を阻害しなかった。したがって、これらの賦形剤は、充分に高い賦形剤レベルでは、ＡＢＣＧ２とＰ−ｇｐの両方を阻害できる。脂質二重層に到達するのに、すなわちＰ−ｇｐを阻害するのに充分な賦形剤の濃度レベルを得ているかもしれないが、同時に細胞質ではレベルが低いままであり、ＡＢＣＧ２を阻害するには不充分であることを、本出願人等は提言する。第２に、Ｐ−ｇｐおよびＢＣＲＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞におけるミトキサントロンの初期蓄積の時間経過において、ＰＳＣ８３３は、最初の５分間、Ｐ−ｇｐ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞でミトキサントロン蓄積を有意に増大した。ＰＳＣ８３３はまた、ＧＦＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞で蓄積をわずかに増大したが、これはおそらく内因性Ｐ−ｇｐの阻害に起因するものである。対照的に、ＧＦ１２０９１８処理によるミトキサントロンの初期蓄積に関してＢＣＲＲとＧＦＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞の間に有意差はなかった。ＰＳＣ８３３およびＧＦ１２０９１８は、１時間、ミトキサントロンの蓄積を著しく増大し、それぞれＰ−ｇｐとＢＣＲＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩを阻害する。これらのデータは、Ｐ−ｇｐがＡＢＣＧ２より速い動態を有することを示唆している。代案として、ＡＢＣＧ２に媒介されるミトキサントロン排出の機序は、Ｐ−ｇｐに媒介される排出とは異なる可能性がある。
【０１１４】
（実施例８）
ＡＴＰレベルに対する賦形剤の作用
ＡＢＣＧ２を阻害するいくつかの賦形剤、特にエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアート３５、ソルビタンモノラウラート、およびラウリルポリエチレングリコールエーテルの細胞内ＡＴＰレベルに対する作用を、ルシフェリン／ルシフェラーゼアッセイを用いて、ＢＣＲＰ、Ｐ−ｇｐ、およびＧＦＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞で測定した。これらのデータを表６に示す（平均±５．０（ｎ＝３）を示す）。陽性コントロールとして用いたアジ化ナトリウムは、すべての細胞系において、細胞内ＡＴＰを著しく低減した。他方、いずれの細胞系においても、細胞内ＡＴＰレベルに対する５種の賦形剤による有意な作用はなかった。
【０１１５】
【表６】
2009514793.tif 000007
【０１１６】
（実施例９）
ｉｎ  ｖｉｖｏ投与時の血漿レベル、ＡＵＣ、およびクリアランス
トポテカン（１ｍｇ／ｋｇ）を、野生型および雌『ｂｃｒｐ１』  ＫＯマウスに経口投与した。本出願人等は次いで、時間の関数としてトポテカンの血漿濃度を求めた（図９）。結果は測定値の平均である。血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定した、経口投与したトポテカンのバイオアベイラビリティは、『ｂｃｒｐ１』  ＫＯマウスにおいて野生型マウスより５倍超高く、これはトポテカンが良好なＡＢＣＧ２基質であることを示唆している。
【０１１７】
薬物蓄積研究から、本出願人等は、３種の賦形剤、すなわちエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、およびラウリルポリエチレングリコールエーテルが、ＡＢＣＧ２を強く阻害したことを見出した。本研究では、試験賦形剤としてエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６を選択した。トポテカン（１ｍｇ／ｋｇ）経口投与の１５分前、野生型および『ｂｃｒｐ１』  ＫＯマウスに、試験賦形剤またはビヒクル（リン酸緩衝溶液）を経口で投与した。次いで、時間の関数としてトポテカンの血漿濃度を求めた。その結果を図１０に示し、血漿トポテカンのＡＵＣを表７に示す（ｎ＝３の平均±標準偏差を示す）。コントロールと比較して有意な変化（ｐ＜０．０５）は星印を付け、ｎ．ｓ．は有意差なしを意味する。野生型マウスにおいて、試験賦形剤はトポテカンの血漿濃度を有意に増大したが、『ｂｃｒｐ１』  ＫＯマウスに影響を及ぼさなかった（図１０および表７）。このように、野生型マウスにおいて、試験賦形剤はコントロールと比べてＡＵＣを約２倍増大し（表７）、これはエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６がＡＢＣＧ２の阻害によるトポテカン経口吸収を改善することを示唆している。
【０１１８】
【表７】
2009514793.tif 000008
【０１１９】
比較のため、トポテカンを静脈内でも投与した。トポテカン（１ｍｇ／ｋｇ）静脈内投与の１５分前、野生型および『ｂｃｒｐ１』  ＫＯマウスに、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６を経口で投与した。次いで、時間の関数としてトポテカンの血漿濃度を求めた。それらの結果を図１１に示し、血漿トポテカンのＡＵＣを表８に示す。この賦形剤では、これらの条件下でトポテカンの血漿レベルに有意な差はなかった。これらの結果は、経口で投与されたエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６は、静脈内投与後のトポテカンの全身動態に影響を及ぼさないことを示唆している。
【０１２０】
【表８】
2009514793.tif 000009
【０１２１】
クリアランス値を表９に示す。トポテカンの用量は体重１ｋｇ当たり１０００μｇであった。値ＣＬ総血液＝ＣＬ総血漿／ＲＢトポテカンであり、式中、ＲＢは、マウスにおいて１．２として測定された、血液と血漿のトポテカン濃度の比である。
【０１２２】
【表９】
2009514793.tif 000010
【０１２３】
さらに、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６処理による腸ＡＢＣＧ２阻害を評価するために、本出願人等は、量Ｆａ＊Ｆｇ（Ｆａは腸吸収であり、Ｆｇは腸代謝である）を算出した。ＦａとＦｇの積は、肝臓でそれ以上代謝されない薬物の前全身的（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）バイオアベイラビリティである。表１０に、表７および８のデータから算出したクリアランス値を示す。Ｅｈ＝ＣＬ総血液／Ｑｈ（式中、Ｑｈは５．４（Ｌ／時間／ｋｇ）である）を用いて、Ｆａ＊Ｆｇを求めた。野生型コントロールに対する倍率変化も示す。これらのデータは、経口投与されたエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６が野生型マウスにおいてＦａ＊Ｆｇを著しく増大したことを示している。他方、『ｂｃｒｐ１』  ＫＯマウスのＦａ＊Ｆｇは影響を受けなかった。これらの結果は、経口投与されたエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（ＰＥＯ）２６（ＰＰＯ）３９．５（ＰＥＯ）２６による腸ＡＢＣＧ２の阻害を支持している。
【０１２４】
【表１０】
2009514793.tif 000011
【０１２５】
（実施例１０）
イリノテカンを用いたマトリックスカプセルの調製方法
各調剤用に、適切な量の選択された賦形剤、たとえばポリオキシル３５ヒマシ油を、磁気攪拌しながら６０℃で融解する。必要量の融解した賦形剤（３０ｍｇ）を手動ピペット（たとえばＢｒａｎｄ−Ｔｒａｎｓｆｅｒｐｅｔｔｏｒなど）で取り、必要量のイリノテカン（５００ｍｇ）に添加する。磁気攪拌しながら６０℃で２時間、融解したマトリックスに薬物を分散する。場合によって、分散を助けるために、ポリエチレングリコールなどを加えることができる。上記工程によって得られた分散液を、次いで、手動ピペットを用いて、サイズ００硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２６】
（実施例１１）
プラゾシンおよびＡＢＣＧ２阻害剤を含むカプセルの調製
プラゾシンおよびＡＢＣＧ２の阻害剤を含有するカプセルを、阻害剤の臨界ミセル濃度の知識に基づいて、以下のとおり調製する。プラゾシンは、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）から購入し、活性３０００ＧＢｑ／ｍｍｏｌを有する［３Ｈ］−プラゾシンは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入する。ヒト対象の使用の承認は、臨床試験委員会（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）に求める。
【０１２７】
プラゾシン（１８ｇ、６μＣｉ）をポリオキシル４ラウリルエーテル（２．１６ｇ）と合わせ、カプセル当たりプラゾシン０．６ｇで、ウシゼラチンカプセル、プルランカプセル、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに分割する。同じ量および活性のプラゾシンを別に、ポリオキシル４ラウリルエーテル１．０２ｇ、ポリオキシル４ラウリルエーテル０．４６ｇ、およびポリオキシル４ラウリルエーテル０．２７ｇと合わせる。各製剤を、カプセル当たりプラゾシン０．６ｇで、ウシゼラチンカプセル、プルランカプセル、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに分割する。
【０１２８】
プラゾシン（１８ｇ、６μＣｉ）をポリオキシル３５ヒマシ油（２．９４ｇ）と合わせ、カプセル当たりプラゾシン０．６ｇで、ウシゼラチンカプセル、プルランカプセル、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに分割する。同じ量および活性のプラゾシンを別に、ポリオキシル３５ヒマシ油１．４７ｇ、ポリオキシル３５ヒマシ油０．７５ｇ、およびポリオキシル３５ヒマシ油０．３６ｇと合わせる。各製剤を、カプセル当たりプラゾシン０．６ｇで、ウシゼラチンカプセル、プルランカプセル、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに分割する。
【０１２９】
プラゾシン（１８ｇ、６μＣｉ）をポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（１．８１ｇ）と合わせ、カプセル当たりプラゾシン０．６ｇで、ウシゼラチンカプセル、プルランカプセル、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに分割する。同じ量および活性のプラゾシンを別に、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート０．９ｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート０．４５ｇ、およびポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート０．２２ｇと合わせる。各製剤を、カプセル当たりプラゾシン０．６ｇで、ウシゼラチンカプセル、プルランカプセル、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに分割する。
【０１３０】
表面張力法によってＡＢＣＧ２阻害剤の臨界ミセル濃度を測定するために、各種および製剤の代表的カプセルの内容物を、それぞれ５０、１００、２００、３００、および４００ｍｌの絶食状態擬似腸液に懸濁する。臨界ミセル濃度を測定した後、各試料の１０ｍｌアリコートを１０分間１００００×ｇで遠心分離し、可溶性と不溶性標識プラゾシンの比を測定する。ヒト血清におけるプラゾシンレベルの時間的経過を測定するために、志願者当たり１回の経口ボーラス投与として、各種の代表となる別の３つのカプセルを成人志願者に投与する。それによって、プラゾシンの血清レベルと臨界ミセル濃度のｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定値の相関を求める。
【０１３１】
（実施例１２）
他の有用な賦形剤
これに限定されるものではないが、表１１に挙げるものを含む本発明の他の有用な賦形剤は当業者には明らかであろう。
【０１３２】
【表１１】
2009514793.tif 000012
【０１３３】
引用したすべての文献はすべての目的でその全体を本明細書に組み込む。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】コントロール（ＧＦＰ、緑色蛍光タンパク質）およびＡＢＣＧ２形質導入ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞における［３Ｈ］−ミトキサントロン取り込みに対する、ＧＦ１２０９１８または用量範囲の賦形剤３種の作用を例示する図である。
【図２】ＨＥＫベシクルにおける［３Ｈ］−エストロン−３−硫酸（Ｅ１Ｓ）取り込みに対する、種々の医薬賦形剤の作用を例示する図である。
【図３】ラウリルポリエチレングリコールエーテルの臨界ミセル濃度の測定値を例示する図である。
【図４】ＨＥＫベシクルにおけるＥ１Ｓ取り込みに対する賦形剤６種の用量反応を例示する図である。
【図５】Ｅ１Ｓ取り込みに対する賦形剤６種の用量反応のデータ変換を例示する図である。
【図６】ＢＣＲＰ  ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞におけるミトキサントロン蓄積に対する選択された賦形剤の作用を例示する図である。結果はｎ＝６の平均±標準誤差で表す。
【図７】ＧＦＰ  ＭＤＣＫＩＩおよびＢＣＲＰ  ＭＤＣＫＩＩ細胞におけるミトキサントロン蓄積に対する１５種の選択された賦形剤の作用を例示する図である。結果は平均±標準誤差で表し、ｎは３〜６である。コントロールと比較した統計的有意差は、＊（ｐ＜０．０５）または＊＊（ｐ＜０．０１）で示す。
【図８】ＧＦＰ  ＭＤＣＫＩＩおよびＰ−ｇｐ  ＭＤＣＫＩＩ細胞におけるミトキサントロン蓄積に対する１５種の選択された賦形剤の作用を例示する図である。結果は平均±標準誤差で表し、ｎは３〜６である。コントロールと比較した統計的有意差は、＊（ｐ＜０．０５）または＊＊（ｐ＜０．０１）で示す。
【図９】トポテカン投与後の血漿薬物濃度の経時変化に対する『ｂｃｒｐ１』遺伝子のノックアウト（ＫＯ）、すなわち遺伝子欠失の作用を例示する図である。結果はｎ＝２の平均で表す。
【図１０】経口で与えられたトポテカンの血漿濃度の経時変化に対する賦形剤の作用を例示する図である。結果はｎ＝３の平均±標準偏差で表す。コントロールと有意差である平均は、ｎ＝３に関して＊で示す。マウスは、ａ）『ｂｃｒｐ１』  ＫＯおよびｂ）野生型である。
【図１１】静脈内投与後のトポテカン血漿濃度の経時変化に対する賦形剤の作用を例示する図である。結果はｎ＝３の平均±標準偏差で表す。パネルａ）は『ｂｃｒｐ１』  ＫＯマウスへのトポテカンの投与を示す。パネルｂ）は野生型マウスへのトポテカンの投与を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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