(57)【要約】本発明は、明細書に開示された式ＩおよびＩＩの化合物および塩を提供し、それには式Ａおよび式Ｂの化合物が含まれる。そのような化合物は、有用な抗菌活性を有している。式ＡおよびＢに示された変数の、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９は本明細書において定義されている。本明細書に開示された、ある種の式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、細菌のＤＮＡ合成および細菌の複製の、強力かつ選択的な阻害薬である。本発明はさらに、１種または複数の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、ならびに１種または複数のキャリア、賦形剤、または希釈剤を含む医薬品組成物を含む抗菌組成物も提供する。そのような組成物には、唯一の有効成分として式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含んでいてもよいし、あるいは、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と１種または複数の他の有効成分とを組み合わせて含んでいてもよい。本発明はさらに、動物における微生物感染症を治療するための方法もまた提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物
【化１】
2009502953.tif 000150
式Ａ
もしくは式Ｂの式の互変異性体
【化２】
2009502953.tif 000151
式Ｂ
または、式Ａもしくは式Ｂの薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルカノイルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルヒドラジニルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはアミノであり；
Ｒ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有する窒素−結合されたヘテロシクロアルキル基であるか、または
Ｒ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール基を用いて置換されるか、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む４〜８個の環のメンバーを有するヘテロシクロアルキル基を用いて置換された、窒素−結合されたＣ１〜Ｃ４アルキルアミノであるか；
Ｒ７は、窒素−結合されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であって、それらのそれぞれが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有し、縮合されるかもしくはスピロ配位となった３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を有する２環系の一部を形成しているか、
Ｒ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、窒素−結合された６員のヘテロシクロアルキル基であって、メチレン橋またはエチレン橋を用いて橋かけされているが；
それらのＲ７のそれぞれが、（ａ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基、ならびに（ｂ）から選択される０個または１個の置換基を用いて置換されているが；ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、
（ｂ）は、オキソ、アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、または（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであるが、
ここで、オキソおよびシアノ以外の（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜２個の置換基を用いて置換され；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、またはフェニルであり、それらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、から独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。］
【請求項２】
式Ａの請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ５が、水素、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルヒドラジニルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ５が水素である、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ６がフルオロまたは水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がフルオロである、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ７が、４〜８個の環のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、窒素−結合されたヘテロシクロアルキル基であるが、そのヘテロシクロアルキルは、Ｒ７は、（ａ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基、および（ｂ）から選択される０個または１個の置換基を用いて置換されており；ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、
（ｂ）は、オキソ、アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、または（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであるが、
ここで、オキソおよびシアノ以外の（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜２個の置換基を用いて置換されている、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ７が、（ａ）から独立して選択される０〜２個またはそれ以上の置換基および０個または１個の置換基（ｂ）を用いて置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはアゼパニル基である、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ７が、１個または複数の（ａ）および０個または１個の置換基（ｂ）から独立して選択される０〜２個の置換基を用いて置換されているピロリジニル基である、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ７が、１個の基（ｂ）を用いて置換され、および場合によっては１個のメチルまたはハロゲン置換基を用いて置換されたピロリジニル基であって、ここで（ｂ）は、オキソ、アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、アミノを用いて置換された（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルである、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ７が下記の式の基である、請求項６に記載の化合物または塩。
【化３】
2009502953.tif 000152
【化４】
2009502953.tif 000153
【化５】
2009502953.tif 000154
【化６】
2009502953.tif 000155
または
【化７】
2009502953.tif 000156
［式中、
Ｒ１５は（ｂ）であり；そして
Ｒ１６は、アミノ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される０個または１個またはそれ以上の置換基である。］
【請求項１２】
Ｒ１５が、オキソ、アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、アミノを用いて置換された（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルである、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ１５が、オキソ、シアノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、アセチル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ用いて置換されたシクロプロピル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１６が、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、およびメチルから選択される０個または１個の置換基である、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ７が次式のものである、請求項６に記載の化合物または塩。
【化８】
2009502953.tif 000157
【化９】
2009502953.tif 000158
【化１０】
2009502953.tif 000159
【化１１】
2009502953.tif 000160
【化１２】
2009502953.tif 000161
【化１３】
2009502953.tif 000162
【化１４】
2009502953.tif 000163
【化１５】
2009502953.tif 000164
【化１６】
2009502953.tif 000165
【化１７】
2009502953.tif 000166
【化１８】
2009502953.tif 000167
【化１９】
2009502953.tif 000168
【化２０】
2009502953.tif 000169
【化２１】
2009502953.tif 000170
【化２２】
2009502953.tif 000171
【化２３】
2009502953.tif 000172
【化２４】
2009502953.tif 000173
【化２５】
2009502953.tif 000174
【化２６】
2009502953.tif 000175
【化２７】
2009502953.tif 000176
【化２８】
2009502953.tif 000177
または
【化２９】
2009502953.tif 000178
【請求項１５】
Ｒ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール基を用いて置換されるか、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む４〜８個の環のメンバーを有するヘテロシクロアルキル基を用いて置換された、窒素−結合されたＣ１〜Ｃ４アルキルアミノであり；
それらのＲ７のそれぞれは、（ａ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基、および（ｂ）から選択される０個または１個の置換基を用いて置換されている、
請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ７が、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルを用いて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、それらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ７が、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルを用いて置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルアミノであり、それらのそれぞれが、ハロゲン、メチル、およびメトキシから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ７が、窒素−結合されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であって、それらのそれぞれが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有し、縮合されるかもしくはスピロ配位となった３員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を有する２環系の一部を形成しており、
それらのＲ７のそれぞれが、（ａ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基、ならびに（ｂ）から選択される０個または１個の置換基を用いて置換されている、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ７が、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニル基であり、それらが、スピロに結合したＣ３〜Ｃ４シクロアルキル、ジオキソラニル、またはアゼチジニル基を有する２環系の一部であり、その２環系が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、から独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ７が、０個または１個のさらなる窒素原子を有する５員または６員の窒素−結合されたヘテロシクロアルキルであり、その５員または６員の窒素−結合されたヘテロシクロアルキルが、縮合Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは１個の窒素原子を含む縮合４員〜６員のヘテロシクロアルキルを有する２環式環構造の一部であり、その２環式環構造が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、から独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
２環式環構造の一部である前記５員または６員の窒素−結合されたヘテロシクロアルキルが、ピロリジニルまたはピペリジニルであって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピロリジニル、またはピペリジニルに縮合されているが、ここで、２環式環が、ハロゲン、メチル、およびメトキシから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはシクロプロピルであるか、または
Ｒ９が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、から選択される２個の置換基を用いて置換されたフェニルである、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ９がシクロプロピルである、請求項２２に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
前記化合物が以下のものである、請求項１に記載の化合物または塩：
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−７−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−７−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−７−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−７−（３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−エチル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−エチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）−２，２，５，５−テトラデューテレーテッド−ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−７−（３−（１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−（１−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−（２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−７−（３−（１−（エチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（３−（２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−７−（３−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−７−（３−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−９−シクロプロピル−７−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−９−シクロプロピル−７−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−７−（３−（２−（エチルアミノ）プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（メチルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−７−（３−（１−（シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−９−シクロプロピル−７−（３−（１−（シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（３−（アミノメチル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
１−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−４−メチルピロリジン−３−カルボニトリル；
（Ｓ）−９−シクロプロピル−７−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−７−（３−（１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（３−（１−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−７−（３−（エチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−（１−（イソプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；または
（Ｒ）−７−（３−（１−（シクロペンチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物または塩を、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤と共に含む、医薬品組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、注射可能な流体、エアゾル剤、クリーム剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、経皮パッチ、または眼科用点眼液として製剤されている、請求項２５に記載の医薬品組成物。
【請求項２７】
微生物感染症に罹患している患者を治療するための、容器の中の請求項２５に記載の医薬品組成物および、前記組成物を使用するための取扱説明書をさらに含む、パッケージ。
【請求項２８】
前記取扱説明書が、細菌感染症に罹患している患者を治療するための前記組成物を使用するための取扱説明書である、請求項２７に記載のパッケージ。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物または塩の治療有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む、細菌感染症または原虫感染症を治療または防止するための方法。
【請求項３０】
前記感染症が、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染症であり、前記患者がヒトの患者である、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その７−位の置換基が一般にＮ−結合されたヘテロシクロアルキル置換基またはヘテロシクロアルケニル置換基である、８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンおよび関連の化合物を提供するが、これらのものは抗菌活性を有する。本明細書において提供されるある種の化合物は、強い抗菌性、抗原虫性、または抗真菌性活性を有している。本明細書において提供される特定の化合物は、原核のＤＮＡ合成および原核複製の強いおよび／または選択的な阻害薬でもある。本発明は、１種または複数のキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬品組成物を含む抗菌性組成物を提供する。本発明は、唯一の有効成分として８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンまたは関連の化合物を含むか、または、１種または複数の他の有効成分、たとえば１種または複数の他の抗菌薬または抗真菌薬と組み合わせて８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンまたは関連の化合物を含む医薬品組成物を提供する。本発明は、微生物感染症に罹患しているかまたは罹患しやすい動物に対して、７−置換−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンまたは関連の化合物の有効量を投与することによって、動物における微生物感染症を治療または防止するための方法を提供する。本発明はさらに、７−置換−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンまたは関連の化合物の有効量を適用することによって、微生物の生育および生存を抑制する方法もまた提供する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌化合物は、微生物、たとえば細菌、原虫、マイコプラズマ、酵母、および真菌を破壊したり、それらの成長または複製を阻害することが可能な化合物である。抗菌化合物が作用する機序には各種のものがある。しかしながら、それらは一般に、以下の機序の１種または複数において機能していると考えられている。細胞壁の合成または修復の阻害、細胞壁の膜透過性の変更、タンパク質合成の阻害、または、核酸の合成の阻害である。たとえば、ベータ−ラクタム抗菌薬は、細胞壁合成において重要な役割を有する細菌の基本ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）を阻害する。キノロンは、少なくとも部分的には、ＤＮＡの合成を阻害することにより作用し、それによって細胞が複製されるのを妨害する。
【０００３】
改良された抗菌薬を製造する目的で多くの試みがなされたが、あいまいな結果しか得られていない。事実、抗菌活性スペクトル、微生物の耐性の回避、および薬理学の面から、真に臨床的に容認できるような抗菌薬はほとんど製造されていない。広汎なスペクトルを有する抗菌薬が依然として求められており、耐性微生物に対して有効な抗菌薬が特に必要とされている。
【０００４】
病原菌が、いくつかの異なった機序を介して耐性を獲得することは公知であって、そのような機序として、細菌酵素による抗生物質の不活性化（たとえば、ペニシリンおよびセファロスポリンを加水分解するベータ−ラクタマーゼ）、流出ポンプを用いた抗生物質の除去、突然変異および遺伝子組換えを介しての抗生物質の目標の変更（たとえば、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）におけるペニシリン耐性）、および、外部ソースから容易に転移可能な遺伝子を獲得しての耐性目標の作成（たとえば、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）におけるメチシリン耐性）を含む。たとえばバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）のような、市販されている実質的にすべての抗生物質に対する抵抗性を有する、ある種のグラム陽性病原体が存在する。
【０００５】
特に注目すべき耐性菌としては、メチシリン耐性およびバンコマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌、フルオロキノロン耐性Ｅ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、セファロスポリン耐性好気性グラム陰性桿菌、ならびにイミペネム耐性シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）などが挙げられる。それらの菌は、院内感染症の大きな原因であり、高い罹患率および死亡率を明らかに伴う。高齢患者および免疫不全患者の数が多いと、それらの病原体による感染のリスクが特に高い。したがって、未だに達成されていない、新規な抗菌剤の開発に対する大きな医療的必要性が存在している。近年になって、特に施設および病院の環境において、メシチリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）感染症がより一般的になってきている。米国内の一部の地域では、最大で６０％までのスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症が、メシチリン耐性菌株に起因している。いくつかのＭＲＳＡ菌株は今や、バンコマイシンおよびゲンタマイシンのいずれに対しても耐性を有するようになってきたが、これらの薬品はスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症に対する最後の砦と考えられていたものである。したがって、ＭＲＳＡ菌株に対して有効な薬品が特に緊急に必要とされている。
【０００６】
医薬品としてのイソチアゾロキノリンの使用が文献で論じられてきた。たとえば、米国特許第５，０８７，６２１号明細書において、ピノール（Ｐｉｎｏｌ）らは、医用殺菌剤としての次式のものを含むイソチアゾロキノリンの使用を論じている。
【０００７】
【化１】
2009502953.tif 000002
【０００８】
プロクター・アンド・ギャンブル・カンパニー（Ｐｒｏｃｔｏｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）は、米国特許出願公開第２００３００８８９４号明細書において、次式の化合物を含む抗菌性キノロンを論じている。
【０００９】
【化２】
2009502953.tif 000003
【００１０】
ＴＮＦ産生阻害薬としてのイソチアゾロキノリン化合物の使用もまた論じられていて、たとえば、三共（株）（Ｓａｎｋｙｏ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）による日本国特開平１０１０１４９号公報には、次式の化合物が挙げられている。
【００１１】
【化３】
2009502953.tif 000004
【００１２】
バイエル・アクチエンゲゼルシャフト（Ｂａｙｅｒ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）は、国際公開第９８／２６７６８号パンフレットにおいて、Ｈ・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）感染症を治療するのに有用なビシクル［３．３．０］オクト−７−イル含有化合物を論じていて、それには、下記の一般式を有するイソチアゾロキノリン（ここでＹは、カルボキサミド基に結合された硫黄であって、５員環を形成していてもよい）が含まれている。
【００１３】
【化４】
2009502953.tif 000005
【００１４】
大塚製薬（株）（Ｏｔｓｕｋａ  Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）は、日本国特開平０１−１９３２７５号公報において、抗菌薬として、次式のカルバメート含有化合物を含む、イソチアゾロキノリンの使用を論じている。
【００１５】
【化５】
2009502953.tif 000006
【００１６】
アボット・ラボラトリーズ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、米国特許第５，０７１，８４８号明細書において抗悪性腫瘍薬としてのイソチアゾロキノリンの使用を論じ、また米国特許第４，７６７，７６２号明細書において、抗菌薬としての３環式キノロンの使用を論じている。それらのアボット（Ａｂｂｏｔｔ）の化合物は、イソチアゾロキノリン核の６位と８位に置換基として、水素、ハロゲン、または低級アルキルを有している。
【００１７】
【特許文献１】米国特許第５，０８７，６２１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／００８８９４号明細書
【特許文献３】特開平１０−１３０１４９号公報
【特許文献４】国際公開第９８／２６７６８号パンフレット
【特許文献５】特開平０１−１９３２７５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、ＭＲＳＡ菌株に対して有効な医薬品のニーズを満たし、関連するさらなる利点を提供するが、それらについては本明細書において開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物（下記参照）を提供し、また本発明には、抗菌活性を有する、８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンならびに式ＩおよびＩＩの関連化合物を含んでいる。本発明は式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供するが、それらは、強いおよび／または選択性の抗菌性、抗原虫性、または抗真菌性活性を有している。本発明はさらに、式Ｉもしくは式ＩＩの１種または複数の化合物、または、そのような化合物の塩、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグたとえばアシル化プロドラッグ、ならびに１種または複数のキャリア、賦形剤もしくは希釈剤、を含む組成物もまた提供する。
【００２０】
本発明にはさらに、微生物感染症に罹患しているかまたは罹患しやすい動物に対して式Ｉまたは式ＩＩの化合物の有効量を投与することにより、微生物感染症、特に細菌感染症および原虫感染症を治療および予防する方法が含まれる。そのような微生物感染症としては、細菌感染症たとえば、Ｅ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染症、メシチリン耐性も含めてスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）感染症、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）感染症、ならびに原虫感染症たとえば、クラミジア感染症などが挙げられる。本発明には特に、ヒトも含めた哺乳類における微生物感染症を予防または治療する方法が含まれるが、他の動物たとえば、魚類、鳥類、爬虫類、および両生類における微生物感染症を予防または治療する方法もまた含まれる。
【００２１】
治療のための方法には、単一有効成分として式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与すること、または１種または複数の他の治療薬、たとえば抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、インターフェロンもしくは他の免疫系モジュレーター、流出ポンプ阻害薬、ベータ−ラクタマーゼ阻害薬、抗炎症薬、または別な式Ｉまたは式ＩＩの化合物と組み合わせて、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与すること、などが含まれる。
【００２２】
本発明はさらに、８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンまたは関連の化合物の有効量を適用することによって、微生物の生育および生存を抑制する方法もまた提供する。本発明には、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む組成物を適用することによって、たとえば、医療機器上や、食品調理に使用される表面上での微生物の生育および生存を阻害する方法が含まれる。
【００２３】
したがって、本発明には、詳細な説明のセクションで説明するような、式Ｉおよび式ＩＩの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、またある種の好適な化合物、式ＡおよびＢが含まれる。
【００２４】
【化６】
2009502953.tif 000007
式Ａ
【化７】
2009502953.tif 000008
式Ｂ
【００２５】
式Ａおよび式Ｂにおいて、変数類（たとえば、Ａ１、Ａ８、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５〜Ｒ９）は、下記のような定義を有する。
【００２６】
Ａ１は、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２である。
【００２７】
Ｒ２は水素である。
【００２８】
あるいは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、または（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリルであるが、それらはそれぞれ、以下のものから独立して選択される０〜５個の置換基を用いて置換されている。ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、＝ＮＯＲ１０、＝ＮＲ１０、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはアリールであり、そしてＲ１３はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールである。
【００２９】
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバメート、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホネートであるが、それらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【００３０】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、もしくは−ＮＨＮＨ２であるか、またはＲ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであるが、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【００３１】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、−ＳＯ３Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００３２】
Ｒ７は、窒素−結合されたヘテロシクロアルキル基であって、それが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有する。
【００３３】
あるいは、Ｒ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール基を用いて置換されるか、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む４〜８個の環のメンバーを有するヘテロシクロアルキル基を用いて置換された、窒素−結合されたＣ１〜Ｃ４アルキルアミノである。
【００３４】
あるいは、Ｒ７は、窒素−結合されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であって、それらのそれぞれは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有し、縮合されるかもしくはスピロ配位となった３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を有する２環系の一部を形成している。
【００３５】
あるいは、Ｒ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、窒素−結合された６員のヘテロシクロアルキル基であって、メチレン橋またはエチレン橋を用いて橋かけされている。
【００３６】
それらのＲ７のそれぞれは、（ａ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基、ならびに（ｂ）から選択される０個または１個の置換基を用いて置換されている。ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、そして、
（ｂ）は、オキソ、アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、または（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであるが、ここで、オキソおよびシアノ以外の（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜２個の置換基を用いて置換される。
【００３７】
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはフェニルであるが、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびＣ２〜Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
＜化学的説明および用語＞
本発明について詳細な説明をする前に、本明細書に使用されるいくつかの用語について定義しておくのが役立つであろう。本発明の化合物については、標準的な命名法を用いて一般的に記載している。
【００３９】
ある種の状況下では、式Ｉおよび式ＩＩの化合物には、１種または複数の不斉元素（たとえばステレオジェン中心、ステレオジェン軸など）、たとえば不斉炭素原子を含んでいて、その化合物が異なった立体異性体の形態とることが可能となっていてもよい。それらの化合物は、たとえば、ラセミ化合物または光学活性な形態となっていてもよい。２個以上の不斉元素を有する化合物の場合には、それらの化合物がさらに、ジアステレオマ混合物であってもよい。不斉中心を有する化合物では、すべての光学異性体およびそれらの混合物が包含されることを、理解されたい。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ−体およびＥ−体が起こりうるが、そのような化合物の全ての異性体の形態が、本発明に含まれる。それらの場合、単一の鏡像異性体、すなわち光学活性体は、光学的に純粋な前駆体からの合成や、ラセミ化合物の分離などを用いた、不斉合成によって得ることができる。ラセミ化合物は、たとえば、分離剤の存在下における結晶化や、キラルＨＰＬＣカラムを使用したクロマトグラフィなどのような、従来からの方法によっても分離させることが可能である。
【００４０】
化合物が様々な互変異性体の形態で存在する場合、本発明は特定の互変異性体のいずれか一つに限定されるのではなく、むしろ全ての互変異性体の形態が含まれる。
【００４１】
本発明には、本発明の化合物において生じる原子のすべての同位体が含まれているものとする。同位体には、同一の原子番号ではあるが、質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例を挙げれば、水素の同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムが、炭素の同位体としては、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどがあるが、これらに限定される訳ではない。
【００４２】
本明細書においては、ある種の化合物は、変数、たとえば、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ８、およびＲ９を含む一般式を使用して記述されている。特に断らない限り、そのような式におけるそれぞれの変数は、他の変数とは独立して定義される。したがって、ある基がたとえば、０〜２Ｒ＊で置換されていると記載されている場合、前記の基は、２個までのＲ＊基で置換されていてよく、それぞれの場合でＲ＊は、Ｒ＊の定義から、それぞれ独立して選択される。さらに、置換基および／または変数の組合せが許されるのは、それらの組合せが安定な化合物を与える場合に限られる。ある基が「オキソ」置換基によって置換されているという場合には、カルボニル結合が、炭素の上の２個の水素の代わりになっている。芳香族基またはヘテロ芳香族基の上の「オキソ」置換基は、その基の芳香族特性を破壊するが、たとえばオキソを用いて置換されたピリジルはピリドンである。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「置換された」という用語は、指摘された原子または基の上のいずれか１種または複数の水素が、指摘された基から選択されるものによって置換されることを意味するが、ただし、その指摘された原子の通常の原子価を超えるようなことがあってはならない。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）の場合には、原子の上の２個の水素が置換されることとなる。置換基および／または変数の組合せが許されるのは、それらの組合せが安定な化合物、または有用な合成中間体を与える場合に限られる。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの単離、およびその後の有効な治療薬への製剤に耐えうる、充分な堅牢性を有している化合物を意味している。特に断らない限り、置換基は、そのコア構造に対する関係で名前が付けられる。たとえば、可能な置換基として（シクロアルキル）アルキルが挙げられている場合には、そのコア構造に対するこの置換基の結合点は、そのアルキルの部分である、と理解されたい。
【００４４】
環に対しての置換基の命名法の例外は、置換基が、二つの文字または記号の間に無い、ダッシュ（「−」）または二重線（「＝」）で表されている場合である。そのような場合には、そのダッシュや二重線の記号は、置換基が結合する点を示すのに使用されている。たとえば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合されている。
【００４５】
本明細書で使用するとき、「アルキル」という用語は、所定の数の炭素原子を有する、分岐状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。したがって、本明細書で使用するとき、Ｃ１〜Ｃ６アルキルには、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基が含まれる。本明細書において、他の基との関連で「Ｃ０〜Ｃｎアルキル」という用語、たとえば（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルが使用されている場合には、その指示された基、この場合にはアリールが、共有単結合によって直接結合されている（Ｃ０）か、または所定の数の炭素原子、この場合には１〜約４個の炭素原子を有するアルキル鎖によって結合されているか、のいずれかである。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓｅｃ−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００４６】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」という用語は、１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐状いずれかの形状の炭化水素鎖を示しているが、二重結合は鎖の中の安定な位置であればどこにあってもよい。アルケニル基の例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」という用語は、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖状または分岐状いずれかの形状の炭化水素鎖を示しているが、その三重結語は鎖の中の安定な位置であればどこにあってもよく、このようなものの例は、エチニルおよびプロピニルである。
【００４８】
「アルコキシ」という用語は、酸素の橋かけを介して結合した、所定の数の炭素原子を有する先に定義されたアルキル基を表している。「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシ、などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。「（アルコキシ）アルキル基」は、本明細書に定義されたアルコキシ基がその酸素原子を介してアルキルブリッジに結合されているが、この置換基の結合点はそのアルキル基にある。
【００４９】
「アルカノイル」という用語は、ケト橋かけ（−（Ｃ＝Ｏ）−）を介して結合した、先に定義されたアルキル基を示している。アルカノイル基は、所定の数の炭素原子を有するが、ケト基の炭素も、その炭素原子の数に含まれる。たとえば、Ｃ２アルカノイル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００５０】
本明細書で使用するとき、「モノ−またはジ−アルキルアミノ」および「モノ−およびジ−アルキルアミノ」という用語は、二級または三級アルキルアミノ基を示すが、ここで、そのアルキル基は先に定義されてものであり、所定の数の炭素原子を有している。アルキルアミノ基の結合点は、窒素の上である。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノなどが挙げられる。モノ−またはジ−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）アミノ基は、第一のアルキル基がＣ３〜Ｃ６アルキルから選択され、第二のアルキル基がＣ０〜Ｃ４アルキルから選択されたアルキルアミノ置換基であるが、ここでＣ０は第二のアルキル基が存在しない、すなわちモノ−Ｃ３〜Ｃ６アルキルアミノであることを示している。
【００５１】
「モノ−またはジ−アルキルカルバメート」という用語は、カルバメート（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ）結合を介して結合された、１個または２個の独立して選択された先に定義されたようなアルキル基を示しているが、ここでＲはアルキル基を表している。モノ−アルキルカルバメート基は、式（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ）を有する。
【００５２】
「アルキルエステル」という用語は、エステル結合を介して結合された、先に定義されたアルキル基を示している。エステル結合は、いずれの向きであってもよく、たとえば、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基、または式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルの基である。
【００５３】
「モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルヒドラジニル」という用語は、単結合された窒素−窒素結合を介して結合された１〜３個の独立して選択された先に定義されたアルキル基を示している。少なくとも１個のアルキル基が末端の窒素（コア構造に結合されていない方の窒素）に結合されている。「モノ−またはジ−アルキルヒドラジニル」という用語が使用されているときには、一つだけの末端窒素がアルキル置換されている。アルキルヒドラジニル基の例としては、２−ブチル−１−ヒドラジニル、２−ブチル−２−メチル−１−ヒドラジニル、および１，２−ジメチル−２−プロピル−１−ヒドラジニルなどが挙げられる。
【００５４】
「アルキルスルホネート」という用語は、スルホネート結合を介して結合された、先に定義されたアルキル基を示している（たとえば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アルキルの基）。
【００５５】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄結合を介して結合された、先に定義されたアルキル基、すなわち、式アルキル−Ｓ−の基を示している。例としては、エチルチオおよびペンチルチオなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用するとき、「アミノアルキル」という用語は、少なくとも１個のアミノ置換基を用いて置換された、先に定義されたアルキル基を示している。同様にして、「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１個のヒドロキシル置換基を用いて置換された、先に定義されたアルキル基を示している。いくつかの場合においては、アミノアルキルまたはヒドロキシアルキル基のアルキル基がさらに置換されていてもよい。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、一つまたは複数の芳香環に炭素だけが含まれている芳香族基を示している。典型的なアリール基には、１〜３個の独立しているか、縮合されているか、またはペンダントした環と、６〜１８個の環原子とを含むが、環のメンバーとしてはヘテロ原子を含まない。指示されたときには、そのようなアリール基が、炭素もしくは非炭素原子または基を用いてさらに置換されていてもよい。そのような置換としては、縮合した５員〜７員の飽和環式基などが挙げられるが、それには、場合によってはＮ、ＯおよびＳから独立して選択された１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、たとえば、３，４−メチレンジオキシ−フェニル基がある。アリール基としては、たとえば、フェニル、ナフチル（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む）、およびビ−フェニルなどが挙げられる。
【００５８】
「（アリール）アルキル」という用語においては、アリールとアルキルは先に定義されたものであって、その結合点はアルキル基の上にある。この用語には、ベンジル、フェニルエチル、およびピペロニルが含まれるが、これらに限定される訳ではない。同様にして、「（アリール）カルボヒドリル」という用語においては、アリールおよびカルボヒドリルは先に定義されたものであって、その結合点はカルボヒドリル基の上にあり、たとえばフェニルプロペン−１−イル基である。同様にして、「（アリール）アルコキシ」という用語においては、アリールおよびアルコキシは先に定義されたものであって、その結合点はアルコキシ基の酸素原子を介しているが、そのアルコキシがＣ０アルコキシであるような場合には、そのアリールが酸素橋かけを介して結合される。
【００５９】
本明細書で使用するとき、「カルボヒドリル」という用語には、飽和であっても不飽和であってもよい、所定の数の炭素原子を有する、分岐状および直鎖状のいずれもの炭化水素基が含まれる。本明細書において、他の基との関連で「Ｃ０〜Ｃｎカルボヒドリル」という用語、たとえば（シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリルが使用されている場合には、その指示された基、この場合にはシクロアルキルが、共有単結合によって直接結合されている（Ｃ０）か、または所定の数の炭素原子、この場合には１〜約４個の炭素原子を有するカルボヒドリル鎖たとえばアルキル鎖によって結合されているか、のいずれかである。カルボヒドリル基の例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキルたとえばメチルまたは５−ブチル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルたとえばヘキシニル、およびＣ２〜Ｃ６アルケニルたとえば、１−プロペニルなどが挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」という用語は、炭素環原子のみを有し、所定の数の炭素原子、通常は３〜約８個の環炭素原子、または３〜約７個の炭素原子を有する、飽和炭化水素環基を示している。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、さらには、橋かけまたはかご形の飽和環基、たとえばノルボルナンまたはアダマンタン、などが挙げられる
【００６１】
本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、不飽和ではあるが芳香族ではない炭化水素環を示している。シクロアルケニル基には、４〜約８個の炭素原子、通常は４〜約７個の炭素原子が含まれる。例としては、シクロヘキセニルおよびシクロブテニルなどが挙げられる。
【００６２】
「（シクロアルキル）アルキル」、「（シクロアルキル）カルボヒドリル）」、および「（シクロアルキル）アルコキシ」の用語においては、「シクロアルキル」、「アルキル」、「カルボヒドリル」、および「アルコキシ」の用語は先に定義されたものであり、それらの結合点はそれぞれ、アルキル、カルボヒドリル、またはアルコキシ基の上にある。それらの用語には、たとえば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロペニル、およびシクロペンチルエトキシなどの例が含まれる。
【００６３】
「（シクロアルケニル）アルキル」および「（シクロアルケニル）カルボヒドリル」の用語においては、「シクロアルケニル」、「アルキル」、および「カルボヒドリル」の用語は先に定義されたものであり、それらの結合点は、それぞれ、アルキルまたはカルボヒドリル基の上にある。これらの用語には、たとえばシクロブテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、およびシクロヘキシルプロペニルなどの例が含まれる。
【００６４】
「ハロアルキル」という用語は、所定の数の炭素原子を有し、１個またはそれ以上、一般には許容される最大の数のハロゲン原子までのハロゲン原子で置換された、分岐状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を示している。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタ−フルオロエチル、などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００６５】
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素橋かけを介して結合された、先に定義されたハロアルキル基を指す。
【００６６】
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００６７】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個、好ましくは１〜３個のＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である少なくとも１個の芳香族環を含む、安定な５員〜７員の単環式、または７員〜１０員の２環式複素環式環を示している。ヘテロアリール基の中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合には、それらのヘテロ原子は互いに隣接することはない。そのヘテロアリール基の中のＳおよびＯ原子の合計数が２以下であるのが好ましい。ヘテロアリール基の中のＳおよびＯ原子の合計数が１以下であるのが好ましい。ヘテロアリール基の中の窒素原子は、場合によっては四級化されていてもよい。指示されたときに、そのようなヘテロアリール基が、炭素もしくは非炭素原子または基を用いてさらに置換されていてもよい。そのような置換としては、縮合した５員〜７員の飽和環式基などが挙げられるが、それには、場合によってはＮ、ＯおよびＳから独立して選択された１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、たとえば、［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジル基である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００６８】
「（ヘテロアリール）アルキル」および「（ヘテロアリール）カルボヒドリル」の用語においては、「ヘテロアリール」、「アルキル」、および「カルボヒドリル」の用語は先に定義されたものであり、それらの結合点は、それぞれ、アルキルまたはカルボヒドリル基の上にある。これらの用語の例としては、たとえばピリジルメチル、チオフェニルメチル、および（ピロリル）１−エチルなどが挙げられる。
【００６９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜約３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、飽和環状基を示している。ヘテロシクロアルキル基は、３〜約８個の環原子、より典型的には５〜７個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニル基などが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の中の窒素は、場合によっては四級化されていてもよい。
【００７０】
「ヘテロサイクリック（複素環式）基」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜約４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５員〜６員の飽和、部分不飽和、または芳香族環を示すか、あるいは、二つの環構造の中にＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、そして二つの環構造のそれぞれの環の中にＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される約４個までのヘテロ原子を含む、７員〜１０員の２環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族ヘテロサイクリック環構造を示している。特に断らない限り、その複素環式環には、安定な構造が得られるならば、いずれのヘテロ原子または炭素原子のところで、そのペンダント基が結合していてもよい。指示されたときに、本明細書に記載された複素環式環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子上または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環中の窒素原子は、場合によっては四級化されていてもよい。ヘテロサイクリック基の中のヘテロ原子の数が合計して、４以下であるのが好ましく、また、ヘテロサイクリック基の中のＳ原子およびＯ原子の数の合計が２以下、より好ましくは１以下であるのが好ましい。ヘテロサイクリック基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルなどが挙げられる。
【００７１】
ヘテロサイクリック基のさらなる例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。フタラジニル、オキサゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキソリル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、５プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、およびベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドである。
【００７２】
本明細書で使用するとき、「有効成分」とは、疾病または病状を患っている患者を治療するために使用したり、あるいは、患者における疾病または病状の発症を予防的に防止したり、あるいは、他の化合物の医薬品活性を向上させるのに使用したりすることが可能な医薬品的用途を有している化合物である。
【００７３】
「医薬品組成物」とは、少なくとも１種の有効成分、たとえば式Ｉまたは式ＩＩの化合物または塩、ならびに少なくとも１種の他の物質たとえば、キャリア、賦形剤、または希釈剤を含む組成物である。医薬品組成物は、ヒトまたはヒト以外のための医薬品のための米国食品・医薬品庁（Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ）のＧＭＰ（医薬品の製造および品質管理に関する基準）標準に適合している。
【００７４】
本発明の化合物の「塩」には、無機および有機の酸および塩基を添加した塩が含まれる。本発明の化合物の塩は、塩基性または酸性残基を含む親化合物から、慣用される化学的方法によって合成することができる。一般的には、そのような塩は、それらの化合物の遊離の酸の形態のものを、化学量論量の適切な塩基（たとえは、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させるか、または、それらの化合物の遊離の塩基の形態のものを、化学量論量の適切な酸と反応させることによって、調製することができる。そのような反応は典型的には、水中、有機溶媒中、またはそれら両者の混合物中で実施される。一般的には、非水媒体たとえば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが、実施可能であれば、好ましい。本発明の化合物塩にはさらに、化合物の溶媒和化合物および化合物の塩の溶媒和化合物も含まれる。
【００７５】
「薬学的に許容される塩」には、開示された化合物の誘導体が含まれるが、ここでその親化合物がそれらの非毒性の酸または塩基の塩を作ることにより変性されており、そしてそのような化合物およびそのような塩の薬学的に許容される溶媒和化合物も指している。薬学的に許容される塩としては、塩基性残基たとえばアミンの鉱酸または有機酸塩、酸性残基たとえばカルボン酸のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。薬学的に許容される塩には、たとえば非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の、慣用される非毒性の塩および四級アンモニウム塩なども含まれる。たとえば、慣用される非毒性の酸の塩としては、たとえば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、および、たとえば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここでｎは０〜４である）、などの有機酸、から調製される塩などが挙げられる。さらなる好適な塩のリストは、たとえば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１７版（マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．））、ｐ．１４１８（１９８５）に見出すことができる。
【００７６】
「プロドラッグ」という用語には、哺乳動物の被験体に投与したときに、たとえばプロドラッグの代謝処理によって式Ｉの化合物となるすべての化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、式Ｉおよび式ＩＩの化合物中の官能基（たとえばアルコール基またはアミン基）の酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩および類似の誘導体などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００７７】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、ヒトまたはヒト以外の患者に投与したときに、症状の改善のような治療的効果を得るのに有効な量、たとえば、微生物感染症の症状を低下させるのに有効な量、および／または、細菌感染症、真菌感染症、または原虫感染症の症状を低下させるのに有効な量を意味する。ある種の状況においては、微生物感染症に罹患している患者が、感染されているという症状を示さないこともあり得る。したがって、化合物の治療有効量はさらに、患者の血液、血清、その他の体液、または組織内の、微生物または、微生物に対する抗体の検出可能なレベルを顕著に増大、または顕著に減少させることを防ぐのに充分な量でもある。本発明にはさらに、予防的療法における式Ｉおよび式ＩＩの化合物の使用も含まれる。予防的処置（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の文脈においては、「治療有効量」とは、その処置をされた動物が微生物感染症にかかる危険性を顕著に低下させるのに充分な量である。顕著な低下というのは、統計的に有意である各種検出可能なマイナス方向の変化であって、たとえば、統計的有意性は、統計的有意性の標準的なパラメトリック検定で測定することが可能で、たとえばスチューデントのｔ検定で、ｐ＜０．０５となるような場合である。
【００７８】
＜抗菌化合物＞
本明細書の目的に関しては、コアの９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（Ａ１＝硫黄の場合）構造、またはコアの９Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（Ａ１＝酸素の場合）構造に対して、以下のナンバリングシステムを採用する。数字の１〜９は、３環式の環構造の中での位置を具体的に表していて、それに対して、文字のＡ、ＢおよびＣは、以下に示すように、特定の６員環（環ＡおよびＢ）または５員環（環Ｃ）を表している。
【００７９】
【化８】
2009502953.tif 000009
【化９】
2009502953.tif 000010
【００８０】
先に挙げた式Ａおよび式Ｂの化合物に加えて、本発明にはさらに式Ｉおよび式ＩＩの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、ここで、その３環構造の８−位は、メトキシを用いて置換された芳香族炭素原子である必要はなく、Ａ８である。
【００８１】
【化１０】
2009502953.tif 000011
式Ｉ
【化１１】
2009502953.tif 000012
式ＩＩ
【００８２】
式Ｉおよび式ＩＩの中で、Ａ８は窒素原子またはＣＲ８であるが、Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、もしくは−ＮＨＮＨ２であるか、またはＲ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、それらのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。したがって、式ＡおよびＢの化合物は、好ましくは、Ａ８がＣＲ８でありＲ８がメトキシである式Ｉおよび式ＩＩの化合物である。いずれの場合においても、「式Ｉおよび／または式ＩＩ」には、式Ａおよび式Ｂの化合物が含まれている。
【００８３】
変数Ａ１、Ａ８、およびＲ１〜Ｒ９は下記のような定義を有している。
【００８４】
Ａ１は、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２である。
【００８５】
Ｒ２は水素であるか、あるいはＲ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、または（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリルであるが、それらはそれぞれ、以下のものから独立して選択される０〜５個の置換基を用いて置換されている。ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、＝ＮＯＲ１０、＝ＮＲ１０、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはアリールであり、そしてＲ１３はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールである。
【００８６】
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバメート、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホネートであるが、それらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【００８７】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、もしくは−ＮＨＮＨ２であるか、またはＲ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであるが、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【００８８】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、−ＳＯ３Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００８９】
Ｒ７は、窒素−結合されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であるが、それらそれぞれは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有し、それらヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基のそれぞれは、少なくとも１個の基（ｉｉ）を用いて置換され、そして０個または１個またはそれ以上の（ｉ）および（ｉｉｉ）を用いて置換されている。
【００９０】
あるいは、Ｒ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール基を用いて置換されるか、またはそれぞれがＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有するヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基を用いて置換された窒素−結合されたＣ１〜Ｃ４アルキルアミノであるが、そのヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基を用いて置換されている。
【００９１】
あるいは、Ｒ７は、窒素−結合されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であるが、それらのそれぞれは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有し、そのヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基が、縮合またはスピロ配向の３員〜８員の炭素環または複素環式環を有する２環系の一部を形成し、そして、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基を用いて置換されているが、ここでＲ７は、５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロル−５−イル］ではない。
【００９２】
あるいは、Ｒ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む５〜８個の環のメンバーを有し、メチレン橋またはエチレン橋を用いて橋かけされている、窒素−結合されたヘテロシクロアルキル基であるが、ただし、Ｒ７が２，５メチレン橋かけピペラジンである場合には、それは少なくとも１個の基（ｉｉ）または（ｉｉｉ）を用いて置換されている。
【００９３】
ここで、
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルキル、アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択され、
（ｉｉ）は、オキソ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノ（分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ以外のＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル−Ｏ−、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、（アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、非置換のピリミジン−２−イル以外の（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、＝ＮＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３以外の−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）以外の−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｎ＝ＮＲ１３、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は、−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択され、ここでＲＤは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるが、ここで、オキソおよびシアノ以外の（ｉｉ）のそれぞれならびに（ｉｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ならびにフェニル、から独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【００９４】
Ａ８は、ＮまたはＣＲ８である。
【００９５】
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、または−ＮＨＮＨ２である。
【００９６】
あるいは、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、モノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであるが、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される、０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【００９７】
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはフェニルであるが、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびにＣ２〜Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換される。
【００９８】
本発明はさらに、変数（たとえば、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、など）が上述のものとは異なった定義を有する、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩も提供する。以下の条件の一つまたは複数が適合するような実施態様が、本発明に含まれる。
【００９９】
＜Ａ１変数＞
（１）Ａ１がＳである。この場合、たとえば、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物および塩が含まれる。
【０１００】
【化１２】
2009502953.tif 000013
式ＩＩＩ
【化１３】
2009502953.tif 000014
式ＩＶ
【０１０１】
（２）Ａ１がＳＯである。この場合、たとえば、式Ｖおよび式ＶＩの化合物および塩が含まれる。
【０１０２】
【化１４】
2009502953.tif 000015
式Ｖ
【化１５】
2009502953.tif 000016
式ＶＩ
【０１０３】
（３）Ａ１がＳＯ２である。この場合、たとえば、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩの化合物および塩が含まれる。
【０１０４】
【化１６】
2009502953.tif 000017
式ＶＩＩ
【化１７】
2009502953.tif 000018
式ＶＩＩＩ
【０１０５】
（４）Ａ１がＯである。この場合、たとえば、式ＩＸおよび式Ｘの化合物および塩が含まれる。
【０１０６】
【化１８】
2009502953.tif 000019
式ＩＸ
【化１９】
2009502953.tif 000020
式Ｘ
【０１０７】
＜Ｒ２変数（式Ｉの化合物および塩）＞
（１）Ｒ２が水素であるか、またはＲ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであるが、それらそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、および−ＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１個の置換基を用いて置換され、そして、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびにＣ２〜Ｃ４アルカノイル、から独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【０１０８】
（２）Ｒ２が水素である。
【０１０９】
＜Ｒ３変数（式ＩＩの化合物および塩）＞
（１）Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルカノイルであるが、それらそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【０１１０】
（２）Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルカノイルである。
【０１１１】
（３）Ｒ３が水素である。
【０１１２】
（４）Ｒ３がＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【０１１３】
＜Ｒ５変数＞
（１）Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルヒドラジニルである。
【０１１４】
（２）Ｒ５が、水素、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルヒドラジニルである。
【０１１５】
（３）Ｒ５が水素である。
【０１１６】
＜Ｒ６変数＞
（１）Ｒ６が、水素、ハロゲン、またはアミノである。
【０１１７】
（２）Ｒ６が、フルオロまたは水素である。
【０１１８】
（３）Ｒ６がフルオロである。
【０１１９】
（４）Ｒ６がフルオロであり、そしてＡ８がＣＲ８であって、ここでＲ８がメトキシである。
【０１２０】
＜Ｒ７変数＞
（１）Ｒ７が、窒素−結合されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であるが、それらそれぞれは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有し、それらヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基のそれぞれは、少なくとも１個の基（ｉｉ）を用いて置換され、そして０個または１個またはそれ以上の（ｉ）または（ｉｉｉ）を用いて置換されているか、または、
Ｒ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール基を用いて置換されるか、またはヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基を用いて置換された窒素−結合されたＣ１〜Ｃ４アルキルアミノであるが、それらのそれぞれが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有し、それらそれぞれのヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基を用いて置換されているか、または、
Ｒ７が、窒素−結合されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であり、それらそれぞれが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有し、縮合されるかもしくはスピロ配位となった３員〜８員の炭素環または複素環を有する２環系の一部を形成し、そして（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基を用いて置換されているか、または、
Ｒ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む５〜８個の環のメンバーを有し、メチレン橋またはエチレン橋を用いて橋かけされている、窒素−結合されたヘテロシクロアルキル基であるが、ただし、Ｒ７が２，５メチレン橋かけピペラジンである場合には、それは少なくとも１個の基（ｉｉ）を用いて置換されている。
【０１２１】
Ｒ７のこの定義の中において、
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、ならびに−ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択され、
（ｉｉ）は、シアノ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ（分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ以外のＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、＝ＮＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は、−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択されるが、ここでＲＤは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。ここで、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、およびフェニルから独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【０１２２】
（２）Ｒ７が、窒素−結合されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であるが、それらそれぞれは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有し、それらそれぞれは、少なくとも１個の基（ｉｉ）を用いて置換され、そして０個または１個またはそれ以上の（ｉ）および（ｉｉｉ）を用いて置換されている。
【０１２３】
Ｒ７のこの定義の中において、
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、ならびに−ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択され、
（ｉｉ）は、オキソおよびシアノ、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−アルキルアミノ（分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ以外のＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、＝ＮＲ１０、ならびに−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０から選択され、そして、
（ｉｉｉ）は、−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤから選択されるが、ここでＲＤは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、および（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。ここで、オキソおよびシアノ以外の（ｉｉ）のそれぞれ、ならびに（ｉｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、およびフェニルから独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【０１２４】
（３）Ｒ７が、０個または１個のさらなる窒素原子を有する４員、５員、または６員の窒素−結合されたヘテロシクロアルキルであるが、その４員、５員、または６員の窒素−結合されたヘテロシクロアルキルは、（ｉ）から独立して選択される０〜２個の置換基および１個の置換基（ｉｉ）を用いて置換されている。
【０１２５】
この実施態様においては、
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ２アルキル、アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、およびシアノから選択され、そして、
（ｉｉ）は、オキソ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ（分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ以外のＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、＝ＮＲ１０、および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、から選択される。オキソおよびシアノ以外の（ｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【０１２６】
（４）Ｒ７が、少なくとも１個の基（ｉｉ）を用いて置換され、そして０個または１個または複数の（ｉ）および（ｉｉｉ）を用いて置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはアゼパニル基である。ここで、（ｉ）および（ｉｉｉ）は上述のいずれかの定義を有する。
【０１２７】
（５）Ｒ７が、１個の基（ｉｉ）、ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換された、ピロリジニルまたはピペラジニル基であるが、ここで（ｉｉ）は、オキソ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルであるか、または（ｉｉ）は、０個または１個のＣ１〜Ｃ２アルキルまたはアミノ置換基を用いて置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または（ｉｉ）は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ（分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル）、もしくは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるが、それらそれぞれは、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、から独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている。
【０１２８】
（６）Ｒ７が、１個の基（ｉｉ）を用いて置換され、および場合によっては１個のメチルもしくはハロゲン置換基を用いて置換された、ピロリジニルまたはピペラジニル基であるが、ここで（ｉｉ）は、非置換であるかもしくは１個のアミノ置換基を用いて置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または、（ｉｉ）は、１個のアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ置換基を用いて置換されたＣ３〜Ｃ６アルキルであるか、または（ｉｉ）は、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ（分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル）もしくは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるが、それらのそれぞれは、０個または１個のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを用いて置換されている。
【０１２９】
（７）Ｒ７が、式（ａ）〜（ｅ）の基である。
【０１３０】
【化２０】
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（ａ）
【化２１】
2009502953.tif 000022
（ｂ）
【化２２】
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（ｃ）
【化２３】
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（ｄ）
または
【化２４】
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（ｅ）
【０１３１】
ここで、Ｒ１５は（ｉｉ）であり、そしてＲ１６は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、アミノメチル、アミノエチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基である。
【０１３２】
（８）Ｒ７が、式（ａ）〜（ｅ）の基であるが、ここで、
Ｒ１５はオキソまたはシアノであるか、または、
Ｒ１５は、０個または１個のＣ１〜Ｃ２アルキルまたはアミノ置換基を用いて置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または、
Ｒ１５は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ（分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル）、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであって、それらのそれぞれは、アミノ、ヒドロキシ、および（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されているか、または、
Ｒ１５は、モノ−またはジ−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）アミノであるか、または、
Ｒ１５は、＝ＮＲ１０または−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、または−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１であるが、ここでそれぞれのＲ１０およびＲ１１は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１３３】
（９）Ｒ７が、式（ａ）〜（ｅ）の基であるが、ここで、
Ｒ１５は、非置換であるか、または１個のアミノ置換基を用いて置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または、Ｒ１５は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ（分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキル）もしくは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるが、それらのそれぞれは、アミノ、ヒドロキシ、および（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている。
【０１３４】
Ｒ１６は、クロロ、フルオロ、およびメチルから選択される０個または１個の置換基である。
【０１３５】
（１０）Ｒ７が、式（ａ）〜（ｅ）の基であるが、ここで、
Ｒ１５は、アミノを用いて置換されたシクロプロピルであるか、またはＲ１５は、アミノもしくはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルアミノを用いて置換されたＣ３〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１５は、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１３６】
Ｒ１６は、クロロ、フルオロ、およびメチルから選択される０個または１個の置換基である。
【０１３７】
（１１）Ｒ７は次式の基である。
【０１３８】
【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
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【化５９】
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【化６０】
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【化６１】
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または
【化６２】
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【０１３９】
（１２）Ｒ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール基を用いて置換されるか、またはヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基を用いて置換された窒素−結合されたＣ１〜Ｃ４アルキルアミノであるが、それらのそれぞれが、４〜８個の環のメンバー、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、それらそれぞれのヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基は、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基を用いて置換されている。ここで、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）は上述のいずれかの定義を有する。
【０１４０】
（１３）Ｒ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール基を用いて置換されるか、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロシクロアルキルを用いて置換されたＮ−結合されたＣ１〜Ｃ４アルキルアミノであるが、それらヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている。
【０１４１】
（１４）Ｒ７が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チエニル、ピロリジニル、フラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピロリジニルを用いて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルアミノであるが、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている。
【０１４２】
（１５）Ｒ７が、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルを用いて置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルアミノであるが、それらのそれぞれは、ハロゲン、メチル、およびメトキシから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている。
【０１４３】
（１６）Ｒ７が、窒素−結合されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であり、それらそれぞれが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有し、縮合されるかもしくはスピロ配位となった３員〜７員の炭素環または複素環を有する２環系の一部を形成し、そして（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基を用いて置換されている。ここで、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）は上述のいずれかの定義を有する。
【０１４４】
（１７）Ｒ７が次式の基である。
【０１４５】
【化６３】
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【化６４】
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【化６５】
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または
【化６６】
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【０１４６】
ここで、Ｒ１７が、水素、クロロ、フルオロ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、アミノもしくはヒドロキシを用いて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）アミノ、＝ＮＲ１０、または−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０であるが、ここでそれぞれのＲ１０は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１４７】
（１８）Ｒ７が、５員または６員の窒素−結合されたヘテロシクロアルキルであって、０個または１個のさらなる窒素原子を有しているが、その５員または６員の窒素−結合されたヘテロシクロアルキルは、縮合Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは１個の窒素原子を含む縮合４員〜６員のヘテロシクロアルキルを有する２環式環構造の一部であり、その２環式環構造は、（ｉ）および（ｉｉ）から独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【０１４８】
この実施態様においては、
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノから選択され、そして、
（ｉｉ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、＝ＮＲ１０、および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０から選択される。（ｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【０１４９】
これらの実施態様のいくつかにおいては、２環式環構造の一部である５員または６員の窒素−結合されたヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルまたはピペリジニルであって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピロリジニル、またはピペリジニルに縮合されているが、ここで、その２環式環は、ハロゲン、メチル、またはメトキシから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている。
【０１５０】
これらの実施態様のいくつかにおいては、その２環式環構造は、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、またはオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル環構造である。
【０１５１】
（１９）Ｒ７が、５〜８個の環のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含み、メチレン橋またはエチレン橋を用いて橋かけされている、窒素−結合されたヘテロシクロアルキル基であるが、ただし、Ｒ７が２，５メチレン橋かけをされたピペラジンである場合には、それは少なくとも１個の基（ｉｉ）または（ｉｉｉ）を用いて置換されている（この実施態様の他のＲ７基は、場合によっては（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の１個または複数を用いて置換されている）。ここで、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）は上述のいずれかの定義を有する。
【０１５２】
（２０）Ｒ７が、橋かけされたピペリジニルまたは橋かけされたピペラジニルであって、それらのそれぞれが、（ｉ）および（ｉｉ）から独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【０１５３】
この実施態様においては、（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノから選択され、そして（ｉｉ）は、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、＝ＮＲ１０、ならびに−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、から選択される。オキソおよびシアノ以外の（ｉｉ）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２シクロアルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【０１５４】
（２１）Ｒ７が、橋かけされたピペリジニルまたは橋かけされたピペラジニルであり、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜２個の置換基を用いて置換されている。
【０１５５】
（２２）Ｒ８がメトキシであり、そして、
Ｒ７が、４〜８個の環のメンバーを有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、窒素−結合されたヘテロシクロアルキル基であるが、そのヘテロシクロアルキルは、Ｒ７は、（ａ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基、および（ｂ）から選択される０個または１個の置換基を用いて置換されているが、ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、
（ｂ）は、オキソ、アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、または（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである。
【０１５６】
オキソおよびシアノ以外の（ｂ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜２個の置換基を用いて置換される。
【０１５７】
（２３）Ｒ８がメトキシであり、そして、
Ｒ７が、０個または１個のさらなるＮ、Ｓ、またはＯ原子を有する４員、５員、または６員の窒素−結合されたヘテロシクロアルキルであるが、その４員、５員、または６員の窒素−結合されたヘテロシクロアルキルは、（ａ）から独立して選択される０〜２個の置換基および０個または１個の置換基（ｂ）を用いて置換されており、ここで（ａ）および（ｂ）は上述の定義を有している。
【０１５８】
（２４）Ｒ８がメトキシであり、そして、
Ｒ７が、（ａ）から独立して選択される０〜２個またはそれ以上の置換基および０個または１個の置換基（ｂ）を用いて置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはアゼパニル基であるが、ここで（ａ）および（ｂ）は上述の定義を有している。
【０１５９】
（２５）Ｒ８がメトキシであり、そして、
Ｒ７が、ピペラジニルまたはチオモルホリニル基であるが、それらのそれぞれは、（ａ）から独立して選択される０〜２個またはそれ以上の置換基および０個または１個の置換基（ｂ）を用いて置換され、ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、そして、
（ｂ）は、オキソ、アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、アミノを用いて置換された（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルである。
【０１６０】
（２６）Ｒ８がメトキシであり、そして、
Ｒ７がピロリジニル基であるが、それは、（ａ）から独立して選択される０〜２個またはそれ以上の置換基および０個または１個の置換基（ｂ）を用いて置換されているが、ここで（ａ）および（ｂ）は、先にこれらの変数に関してなされた定義のいずれかを有していてもよい。
【０１６１】
（２７）Ｒ８がメトキシであり、そして、
Ｒ７が、１個の基（ｂ）を用いて置換され、および場合によっては１個のメチルまたはハロゲン置換基を用いて置換されたピロリジニル基であって、ここで（ｂ）は、オキソ、アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、アミノを用いて置換された（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルである。
【０１６２】
（２８）Ｒ８がメトキシであり、そして、
Ｒ７が次式である。
【０１６３】
【化６７】
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【化６８】
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【化６９】
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【化７０】
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または
【化７１】
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【０１６４】
ここでＲ１５は（ｂ）であり、そしてＲ１６は、アミノ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される０個または１個またはそれ以上の置換基であり、（ｂ）は、先にこれらの変数に関してなされた定義のいずれかを有していてもよい。
【０１６５】
（２９）上述の（２８）の要件を満たすある種の化合物であって、Ｒ１５が、オキソ、アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ならびに、アミノ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルを用いて置換された（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。ある種のそれらの化合物においては、Ｒ１５が、オキソ、シアノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、アセチル、（モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノを用いて置換されたシクロプロピル、または（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ１６が、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、およびメチルから選択される０個または１個の置換基である。
【０１６６】
（３０）Ｒ７が次式の基である。
【０１６７】
【化７２】
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【化７３】
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【化７４】
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【化７５】
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【化７６】
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【化７７】
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【化７８】
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【化７９】
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【化８０】
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【化８１】
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【化８２】
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【化８３】
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【化８４】
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【化８６】
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【化８７】
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【化９１】
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2009502953.tif 000093
または
【化９３】
2009502953.tif 000094
【０１６８】
（３１）Ｒ８がメトキシであり、そして、
Ｒ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール基を用いて置換されるか、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む４〜８個の環のメンバーを有するヘテロシクロアルキル基を用いて置換された、窒素−結合されたＣ１〜Ｃ４アルキルアミノである。
【０１６９】
それらのＲ７のそれぞれは、（ａ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基および０個または１個の（ｂ）から選択される置換基を用いて置換され、ここで（ａ）および（ｂ）は、先にこれらの変数に関してなされた定義のいずれかを有していてもよい。
【０１７０】
（３２）Ｒ８がメトキシであり、そして、
Ｒ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール基を用いて置換されるか、または、４〜８個の環メンバーを有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルを用いて置換された窒素−結合されたＣ１〜Ｃ４アルキルアミノであるが、それらヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている。
【０１７１】
（３３）Ｒ８がメトキシであり、Ｒ７が、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルを用いて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、それらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている。
【０１７２】
（３４）Ｒ８がメトキシであり、そして、
Ｒ７が、窒素−結合されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であって、それらのそれぞれが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、４〜８個の環のメンバーを有し、縮合されるかもしくはスピロ配位となった３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を有する２環系の一部を形成している。
【０１７３】
それらのＲ７のそれぞれは、（ａ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基および０個または１個の（ｂ）から選択される置換基を用いて置換され、ここで（ａ）および（ｂ）は、先にこれらの変数に関してなされた定義のいずれかを有している。
【０１７４】
（３５）Ｒ８がメトキシであり、Ｒ７が、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニル基であるが、それらが、スピロに結合したＣ３〜Ｃ４シクロアルキル、ジオキソラニル、またはアゼチジニル基を有する２環系の一部であり、その２環系が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、から独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている。
【０１７５】
（３６）Ｒ８がメトキシであり、Ｒ７が、０個または１個のさらなる窒素原子を有する５員または６員の窒素−結合されたヘテロシクロアルキルであるが、その５員または６員の窒素−結合されたヘテロシクロアルキルが、縮合Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは１個の窒素原子を含む縮合４員〜６員のヘテロシクロアルキルを有する２環式環構造の一部であり、その２環式環構造が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、から独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている。
【０１７６】
（３７）Ｒ７が、ハロゲン、メチル、またはメトキシから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されている、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル環構造である。
【０１７７】
（３８）Ｒ８がメトキシであり、Ｒ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０個、１個、または２個のさらなる環ヘテロ原子を含む、窒素−結合された６員のヘテロシクロアルキル基であって、メチレン橋またはエチレン橋を用いて橋かけされている。それらのＲ７のそれぞれは、（ａ）から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基および０個または１個の（ｂ）から選択される置換基を用いて置換され、ここで（ａ）および（ｂ）は、先にこれらの変数に関してなされた定義のいずれかを有していてもよい。
【０１７８】
＜Ａ８変数＞
（１）Ａ８が窒素である。
【０１７９】
（２）Ａ８がＣＲ８である。
【０１８０】
（３）Ａ８がＣＲ８であり、そしてＲ８が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
【０１８１】
（４）Ａ８がＣＲ８であり、そしてＲ８が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。
【０１８２】
（５）Ａ８がＣＲ８であり、そして、Ｒ８が水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシである。
【０１８３】
（６）Ａ８がＣＲ８であり、そしてＲ８が水素またはメトキシである。
【０１８４】
（７）Ａ８がＣＲ８であり、そしてＲ８がメトキシである。
【０１８５】
（８）Ｒ６がフルオロであり、Ｒ８がメトキシである。
【０１８６】
＜Ｒ９変数＞
（１）Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはフェニルであり、それらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【０１８７】
（２）Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、またはフェニルであり、それらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、から独立して選択される０〜３個の置換基を用いて置換されている。
【０１８８】
（３）Ｒ９がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルである。
【０１８９】
（４）Ｒ９が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、から選択される２個の置換基を用いて置換されたフェニルである。
【０１９０】
（４）Ｒ９が、エチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、または２，４−ジフルオロフェニルである。
【０１９１】
（５）Ｒ９が、シクロプロピルである。
【０１９２】
式Ｉ（または互変異性体、またはそれらの亜式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ））の安定な化合物が生じる限りにおいては、上述の条件をどのように組み合わせてもよい。たとえば、式ＩＩＩ（式Ｉの亜式）の化合物が含まれるが、この場合、Ｒ５変数のための条件（３）が満たされ、Ｒ６変数のための条件（２）が満たされ、Ｒ７変数のための条件（８）が満たされ、Ａ８変数のための条件（７）が満たされ、そしてＲ９変数のための条件（４）が満たされる、すなわち、本発明に式ＩＩＩの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、ここで変数Ｒ５〜Ｒ９は、以下の定義を有している。
【０１９３】
【化９４】
2009502953.tif 000095
式ＩＩＩ
【０１９４】
Ｒ５が水素である（３）である。
【０１９５】
Ｒ６が、フルオロまたは水素である（２）である。
【０１９６】
Ｒ７が、式（ａ）〜（ｅ）の基である。
【０１９７】
【化９５】
2009502953.tif 000096
（ａ）
【化９６】
2009502953.tif 000097
（ｂ）
【化９７】
2009502953.tif 000098
（ｃ）
【化９８】
2009502953.tif 000099
（ｄ）
または
【化９９】
2009502953.tif 000100
（ｅ）
【０１９８】
ここで、
Ｒ１５はオキソまたはシアノであるか、または、
Ｒ１５は、０個もしくは１個のＣ１〜Ｃ２アルキルまたはアミノ置換基を用いて置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または、
Ｒ１５は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキルであって、それらのそれぞれは、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノ、または（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基を用いて置換されているか、または、
Ｒ１５は、モノ−またはジ−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）アミノであるか、または、
Ｒ１５は、＝ＮＲ１０または−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、または−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１であるが、ここでそれぞれのＲ１０およびＲ１１は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１９９】
Ｒ１６は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、アミノメチル、アミノエチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシ、から独立して選択される０個または１個またはそれ以上の置換基である（８）である。
【０２００】
Ａ８はＣＲ８であり、そしてＲ８がメトキシである（７）である。
【０２０１】
Ｒ９は、エチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、または２，４−ジフルオロフェニルである（４）である。
【０２０２】
ある種の式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、強い抗菌性、抗真菌性、および／または抗原虫性活性を有している。本発明の具体的な化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）および／またはエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉ）に対して、これらの細菌に対する化合物のＭＩＣを測定するための標準アッセイにおいて、６４μｇ／ｍＬ以下の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示すが、そのようなアッセイについては以下の実施例９に示す。式ＩおよびＩＩの好適な化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）および／またはエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉ）に対して、１０μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値を示す。式ＩおよびＩＩの、より好適な化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）および／またはエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉ）に対して、４μｇ／ｍＬ以下、またはさらに好ましくは１μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値を示す。
【０２０３】
ある種の式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、選択的な抗菌剤であり、微生物を死滅させるか、またはその成長もしくは複製を阻害する性能を有しているが、それに対して、魚類、両生類、爬虫類、鳥類、または哺乳類の細胞には、ほとんどあるいはまったく影響することがない。式Ｉおよび式ＩＩの化合物の選択性は、魚類、爬虫類、両生類、鳥類、または哺乳類のような高等動物の培養細胞におけるＣＣ５０（５０％の細胞が死滅する濃度）を測定することにより、評価することができる。本発明のある種の化合物は、哺乳動物の細胞に対しては、１００マイクロモルを超えるＣＣ５０を示す。本発明のある種の化合物は、培養されたヒト肝細胞に対しては１００マイクロモルを超えるＣＣ５０を示し、そしてさらに、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）および／またはエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉ）に対して、６４μｇ／ｍＬ以下、好ましくは１０μｇ／ｍＬ以下、またはより好ましくは４μｇ／ｍＬ以下、またはさらにより好ましくは１μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値を示す。
【０２０４】
特定の理論に拘束されることを望むものではないが、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の抗菌性が、それらの化合物が微生物のＤＮＡジャイレースの活性を阻害する一方で、高等生物に存在する類似の酵素、トポイソメラーゼＩＩにはほとんどまたはまったく影響しないためであろうと考えられる。本発明のある種の好ましい化合物は、哺乳動物、特にヒトのトポイソメラーゼＩＩに対してよりも、細菌性ＤＮＡジャイレースに対する場合の方が１００倍以上の選択性を有している。
【０２０５】
＜拡大された治療域を有する化合物＞
予想もされなかったことであるが、メトキシ置換基を用いてＲ８位で式Ｉおよび式ＩＩの化合物を置換すると、メシチリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）細菌に対するその化合物の抗菌活性が上昇する一方で、同時にその化合物の細胞毒性が低下するということが見出された。化合物活性が向上すると同時に化合物毒性が低下することによって、Ｒ８がメトキシである式Ｉおよび式ＩＩの化合物の治療域が一段と拡大される。すなわち、有害な副作用をもたらすことなく、有益な効果が得られるそのような化合物の用量範囲が拡がる。抗微生物活性は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）細菌のメシチリン耐性菌株に対する、化合物のＭＩＣを測定するための標準アッセイを使用して求められるが、そのようなアッセイについては以下の実施例９で示す。治療域は、たとえば実施例１０に示したアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ）アッセイのような、細胞毒性標準アッセイを使用して求める。
【０２０６】
表Ｉに、いくつかの本明細書に記載の化合物について、Ｒ８位にメトキシ置換基を有している場合および有していない場合の、抗菌活性および細胞毒性の比較を示す。
【０２０７】
【表１】
2009502953.tif 000101
【０２０８】
【表２】
2009502953.tif 000102
【０２０９】
＜抗菌薬および医薬品調製物＞
本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物およびその塩と、さらにはキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、抗細菌性組成物を含めた抗菌薬組成物を提供する。
【０２１０】
ある種の実施態様においては、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物またはその塩を薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤と共に含む、医薬品組成物を提供する。その医薬品組成物は、医薬品として有用な各種の形態、たとえば、エアゾル剤、クリーム剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、経皮パッチ、または眼科用点眼液として製剤することができる。
【０２１１】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩はニートな化学物質として投与することも可能ではあるが、医薬品組成物または製剤として投与するのが好ましい。したがって、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物または薬学的に許容される塩を、１種または複数の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、アジュバント、希釈剤、またはその他の成分と共に含む医薬製剤を提供する。
【０２１２】
一般式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、経口的にか、外用的にか、非経口的にか、吸入またはスプレー法によるか、舌下的にか、経皮的にか、バッカル投与的にか、直腸的にか、眼科用溶液としてか、またはその他の手段によって、慣用される非毒性の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、アジュバント、およびビヒクルを含む、投与単位製剤の形で投与することができる。
【０２１３】
本発明の主題の化合物に加えて、本発明の組成物には、動物に投与するのに適した、薬学的に許容されるキャリア、１種または複数の配合適性のある固体または液体の充填希釈剤またはカプセル化物質を含んでいてもよい。キャリアは、処置される動物に投与するのに適したものとするために充分な高い純度と低毒性を有していなければならない。キャリアは不活性であってもよいし、あるいはそれ自体が薬学的にメリットを有していてもよい。化合物と組み合わせて使用する場合のキャリアの量は、その化合物の単位投与量あたりに投与する物質の実用的な量を与えるのに充分なものとする。
【０２１４】
薬学的に許容されるキャリアまたはその成分の例としては以下のものが挙げられる。糖類たとえば、ラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプンたとえば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース；粉体化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固形滑沢剤たとえば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油たとえば、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、およびトウモロコシ油；ポリオールたとえば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；アルギン酸；乳化剤たとえば、ツイーンズ（ＴＷＥＥＮＳ）；湿潤剤たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；着香剤；打錠剤、安定剤；抗酸化剤；保存剤；パイロジェンフリー水；等張生理食塩液；およびリン酸塩緩衝剤溶液である。
【０２１５】
具体的には、全身投与のための薬学的に許容されるキャリアとしては、糖類、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸塩緩衝溶液、乳化剤、等張生理食塩液、およびパイロジェンフリー水などが挙げられる。非経口投与のために適したキャリアとしては、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油などが挙げられる。
【０２１６】
医薬品組成物の中には、本発明の化合物の活性を実質的に妨害しないような、任意成分の活性薬剤が含まれていてもよい。
【０２１７】
その薬学的に許容される塩、エステルまたはその他の誘導体も含めた、本発明の１種または複数の化合物の有効濃度を、適切な薬学的キャリア、賦形剤、アジュバント、またはビヒクルと混合する。化合物が充分な溶解度を示さない場合には、化合物を可溶化させるための方法を使用してもよい。そのような方法は当業者には公知であるが、たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのような共溶媒を使用したり、たとえばツイーン（Ｔｗｅｅｎ）のような界面活性剤を使用したり、重炭酸ナトリウム水溶液に溶解させたりすることが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。化合物の誘導体、たとえばその化合物の塩またはその化合物のプロドラッグを使用して、有効な医薬品組成物を処方することも可能である。
【０２１８】
式Ｉおよび／または式ＩＩの（単一または複数の）化合物を混合または添加することにより、得られる混合物を、溶液、懸濁液、乳化液などとすることができる。得られる混合物の形態は、目的とする投与形態および選択されたキャリアまたはビヒクル中へのその化合物の溶解度を含めたいくつかの因子に依存する。疾患の症状、障害または処置される状態を改良するのに充分な有効濃度は、実験的に求めることができる。
【０２１９】
一般式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を含む医薬品組成物は、経口的に使用するのに適した形態であってもよく、たとえば、錠剤、トローチ錠、口中剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードおよびソフトカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などが挙げられる。経口的に使用することを目的とした組成物は、医薬品組成物を生産するための、当業者公知のいかなる方法に従って調製してもよく、そのような組成物には、医薬品的に洗練されて口当たりの良い製剤を得るための、１種または複数の添加剤、たとえば甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤などが含まれていてもよい。
【０２２０】
経口製剤には、０．１〜９９％の間の本発明の化合物、通常は少なくとも約５％（重量％）の本発明の化合物を含む。いくつかの実施態様においては、約２５％〜約５０％、または５％〜７５％の本発明の化合物を含む。
【０２２１】
＜液体製剤＞
本発明の化合物は、たとえば水性または油性懸濁剤、水剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤のような、経口液体製剤に組み入れることができる。さらに、これらの化合物を含む製剤は、使用前に水またはその他適切なビヒクルと組み合わせることを目的とした、乾燥製剤として提供することも可能である。そのような液体製剤には、慣用される添加剤、たとえば懸濁化剤（たとえば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガー、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用油脂）、乳化剤（たとえば、レシチン、ソルビタンモノステアレート、またはアラビアゴム）、非水系ビヒクル（たとえば食用油（たとえば、アーモンド油、分留ヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）などが含まれる）、および保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびソルビン酸）などが含まれる。
【０２２２】
経口投与組成物にはさらに、液状溶液、乳剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤、なども含まれる。そのような組成物を製剤するのに適した、薬学的に許容されるキャリアは、当業者には周知である。経口製剤には、保存剤、着香剤、甘味剤たとえばスクロースまたはサッカリン、味覚付与剤および着色剤が含まれていてもよい。
【０２２３】
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤のためのキャリアの典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水などが挙げられる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて処方することができる。そのような製剤には、粘滑剤がさらに含まれていてもよい。
【０２２４】
＜懸濁剤＞
懸濁剤のためには、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）ＲＣ−５９１、トラガカント、およびアルギン酸ナトリウムなどが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０などが挙げられ、そして典型的な保存剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０２２５】
水性懸濁剤には、（１種または複数の）有効成分物質に、水性懸濁剤を生産するのに適した賦形剤が組み合わせて含まれている。そのような賦形剤は、懸濁化剤たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド、たとえば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合反応生成物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合反応生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合反応生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトール置換物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合反応生成物、たとえばポリエチレンソルビタン置換物などであってもよい。水性懸濁剤にはさらに、１種または複数の保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどが含まれていてもよい。
【０２２６】
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油たとえば流動パラフィンの中に懸濁させて、製剤することができる。油性懸濁剤には、増粘剤、たとえばみつ蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールが含まれていてよい。先に述べたような甘味剤、および着香剤を加えて、口当たりの良い経口製剤を得ることもできる。これらの組成物は、抗酸化剤たとえばアスコルビン酸を加えることによって、保存することが可能である。
【０２２７】
＜乳剤＞
本発明の医薬品組成物はさらに、水中油型乳剤の形態とすることも可能である。その油相は、植物油たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油たとえば流動パラフィン、またはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、天然由来のゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然由来のホスファチド、たとえばダイズ、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール、無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、たとえばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどを挙げることができる。
【０２２８】
＜分散剤＞
水を添加することによって、水性懸濁剤を調製するのに適した分散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存剤との混合物として、有効成分を与えることができる。好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に先に述べたもので実例が挙げられている。
【０２２９】
＜錠剤およびカプセル剤＞
典型的には、錠剤には、慣用される医薬品的に配合適性のある不活性希釈剤としてのアジュバント、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース、結合剤たとえば、デンプン、ゼラチンおよびスクロース、崩壊剤たとえば、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース、滑沢剤たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどが含まれる。潤滑剤たとえば、二酸化ケイ素を用いて、粉体混合物の流動特性を改良することができる。着色剤たとえばＦＤ＆Ｃ色素を添加して、外観を改良することができる。甘味剤および着香剤たとえば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーは、チュアブル錠のためには有用なアジュバントである。カプセル剤（時間放出および徐放性製剤を含む）は典型的には、先に開示した１種または複数の固形の希釈剤を含む。キャリア成分の選択は、たとえば味、コスト、貯蔵安定性など、二次的な考慮事項に依存することも多い。
【０２３０】
そのような組成物は、慣用される方法、典型的にはｐＨ依存性または時間依存性のコーティングを用いて、コーティングすることも可能であって、それによって、本発明の主題の化合物を、所望の局所投与部位の近傍の消化管の中で放出させたり、所望の効果を延長させるために様々な時間に放出させたりする。そのような剤型としては典型的には、１種または複数のセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）コーティング、ワックスおよびセラックなどが含まれるが、これらに限定される訳ではない。
【０２３１】
経口使用のための製剤はさらに、その中に有効成分を不活性固形希釈剤たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合してある、硬質ゼラチンカプセル剤として、またはその中に有効成分を水または油性媒体たとえばラッカセイ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合してある、軟質ゼラチンカプセル剤として提供することもまた可能である。
【０２３２】
＜注射剤および非経口製剤＞
医薬品組成物は、無菌注射用の水性または油性懸濁液の形態とすることも可能である。この懸濁液は、公知の方法に従い、先に述べたような、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して処方することができる。さらに、無菌注射製剤は、非毒性の注射剤として受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液とすることができる。使用可能な、受容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油（ｆｉｘｅｄ  ｏｉｌ）が、溶媒または懸濁媒体として慣用される。この目的のためには、合成モノ−またはジグリセリドを含めて、各種の無菌不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も、注射剤の製剤においては有用である。
【０２３３】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、無菌媒体の中で、非経口的に投与してもよい。非経口製剤の投与としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、クモ膜下注射または輸液技術などが挙げられる。薬物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、懸濁させても、あるいはビヒクルに溶解させてもよい。局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントをビヒクル中に溶解させることも、好都合である。非経口投与のための組成物においては、キャリアが全組成物の少なくとも約９０重量％を占める。
【０２３４】
＜坐剤＞
式Ｉおよび式ＩＩの化合物はさらに、薬物を直腸から投与するための坐剤の形態で投与することも可能である。それらの組成物は、その薬物を、適切な非刺激性賦形剤と混合して製剤するが、その賦形剤は、常温では固形であるが直腸体温では液状となって、そのために直腸内で融解して薬物を放出する。そのような物質としては、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２３５】
＜外用処方＞
本発明の化合物は、局所（ｌｏｃａｌ）または外用（ｔｏｐｉｃａｌ）投与のために製剤することが可能であるが、そのような使用法としては、たとえば、ゲル剤、クリーム剤、およびローション剤の形態で皮膚および粘膜（たとえば眼の中）に外用投与するため、および眼または大槽内投与または髄腔内投与のためのものがある。本発明の外用剤組成物は、いかなる形態であってもよく、たとえば水剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、乳剤、清浄剤、モイスチャライザー、スプレー剤、皮膚用パッチ剤などが挙げられる。
【０２３６】
そのような水剤は、０．０１％〜１０％等張溶液、ｐＨを約５〜７として、適切な塩類と共に処方することができる。本発明の化合物は、経皮パッチとして経皮投与のための処方とすることも可能である。
【０２３７】
有効成分化合物を含む外用剤組成物は、当業者公知の各種のキャリア物質と共に混合することが可能であるが、そのようなものとしては、たとえば、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２プロピオン酸ミリスチルなどが挙げられる。
【０２３８】
外用剤のキャリアに使用するのに適したその他の物質としては、たとえば、皮膚軟化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤および粉体などが挙げられる。単独または１種または複数の物質の混合物として使用することが可能な、これらの各種の物質のそれぞれの例を以下に挙げる。
【０２３９】
皮膚軟化剤、たとえばステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレート、グリセリルモノステアレート、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリン酸、イソブチルパルミテート、イソセチルステアレート、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、セチルパルミテート、ジメチルポリシロキサン、ジ−ｎ−ブチルセバケート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、ブチルステアレート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ブチルミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレエート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、およびミリスチルミリステート、噴射剤、たとえばプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および亜酸化窒素、溶媒、たとえばエチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、湿潤剤、たとえばグリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、およびゼラチン、ならびに、粉体、たとえば、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム類、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学変性マグネシウムアルミニウムシリケート、有機変性モンモリロナイトクレー、水和アルミニウムシリケート、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびエチレングリコールモノステアレートである。
【０２４０】
本発明の化合物はさらに、リポソーム送達系の形態で外用投与することも可能であるが、そのような形態としては、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルが挙げられる。リポソームは、各種のリン脂質、たとえばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成させることができる。
【０２４１】
＜その他の製剤＞
本発明の主題化合物の全身送達を達成させるのに有用なその他の組成物としては、舌下剤、バッカル剤および経鼻剤などが挙げられる。そのような組成物には典型的には、１種または複数の可溶性の充填剤物質たとえば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトール、ならびに結合剤たとえばアラビアゴム、ミクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。先に開示された、潤滑剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤および着香剤もまた含まれていてよい。
【０２４２】
吸入のための組成物は典型的には、水剤、懸濁剤または乳剤の形態で得ることができ、それらは、乾燥粉末としてか、または慣用される噴射剤（たとえば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を用いたエーロゾルの形態で、投与される。
【０２４３】
＜さらなる成分＞
本発明の組成物は、場合によっては、活性エンハンサを含んでいてもよい。そのような活性エンハンサは、本発明の化合物の抗菌効果を増強するための、各種の方法で機能する、広い範囲の分子から選択することができる。活性エンハンサの具体的なタイプとしては、経皮吸収促進剤および吸収エンハンサなどが挙げられる。
【０２４４】
本発明の医薬品組成物には、本発明の化合物の抗菌または治療効果を増強するための、各種の方法で機能する、広い範囲の分子から選択することが可能な追加の活性薬剤を含んでいてもよい。それらの任意の他の活性薬剤を存在させる場合には、典型的には、本発明の組成物の中に約０．０１％〜約１５％の範囲のレベルで含まれる。いくつかの実施態様においては、組成物の約０．１％〜約１０重量％で含まれる。他の実施態様においては、組成物の約０．５％〜約５重量％で含まれる。
【０２４５】
＜パッケージされた製剤＞
本発明には、パッケージされた医薬製剤が含まれる。そのようなパッケージされた製剤には、容器に入れた１種または複数の式Ｉまたは式ＩＩの化合物または塩を含む医薬品組成物、および微生物感染症に罹患している動物（典型的にはヒト）を処置したり、動物における微生物感染症を防ぐための、その組成物の使用に関する説明書が含まれる。
【０２４６】
その説明書は、細菌性感染症、マイコプラズマ感染症、または原虫感染症を治療する目的で、その組成物を使用するための説明書であってよい。たとえば、その説明書は、以下の疾患を治療する目的で、その組成物を使用するための説明書であってよい。泌尿器または生殖器感染症、たとえば、腎盂腎炎、子宮頚部淋菌性感染症、膀胱炎、尿道クラミジア感染症、子宮頚部クラミジア感染症、尿道淋菌性感染症、および前立腺炎、呼吸器感染症、たとえば、下気道感染症、急性副鼻腔炎、慢性気管支炎の急性増悪、市中肺炎、および院内肺炎、皮膚感染症、たとえば、皮膚構造感染症、膿痂疹、毛包炎、おでき、熱傷様皮膚症候群、および蜂窩織炎、ならびにその他の感染症、たとえば骨感染症、関節感染症、伝染性下痢症、腸チフス、腹腔内感染症、婦人科感染症、さらにはトキシックショック症候群、骨盤感染症、および手術後感染症も含まれる。その説明書は、細菌感染症、たとえばＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染症を罹患している患者を治療する目的でその組成物を使用するための説明書であってもよい。
【０２４７】
前述のすべてにおいて、本発明の化合物は、単独でもあるいは混合物としてでも投与することができ、その組成物には、効能のために適宜、追加の薬剤または賦形剤がさらに含まれていてもよい。
【０２４８】
＜処置方法＞
本発明には、微生物感染症のリスクがあったり微生物感染症を罹患したりしている動物に式Ｉおよび式ＩＩの１種または複数の化合物の有効量を投与することによって、微生物感染症、特に細菌感染症および原虫感染症を予防および治療する方法が含まれる。その動物は、魚類、両生類、爬虫類または鳥類であってもよいが、好ましくは哺乳類である。家畜動物、ペット動物、およびヒトの患者における微生物感染症を治療および予防する方法が特に好ましい。
【０２４９】
本明細書に開示されている化合物は、動物における細菌感染症を予防および治療するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、細菌感染症に基づかない各種の病状を治療するために使用してもよい。そのようなものとしては、疾患および障害が原因の真菌感染症、マイコプラズマ感染症、原虫感染症、または感染性微生物が含まれるその他の病状などが挙げられる。
【０２５０】
いくつかの状況においては、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の有効量は、微生物感染症の症状を低減させるのに十分な量であってよい。別な考え方として、式Ｉの化合物の有効量とは、患者の組織または体液内で検出される微生物または抗体の量を有意に低下させるのに充分な量である。
【０２５１】
治療の方法としてはさらに、そのような微生物感染症のリスクがあったり微生物感染症を罹患したりしている動物に、充分な濃度の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与して、インビトロでの細菌の生存を阻害することによって、インビボでの微生物の複製を阻害することが含まれる。患者に投与する化合物の「充分な濃度」とは、動物系において感染症を予防したりそれと戦ったりするのに利用される化合物の濃度を意味する。そのような濃度は実験的に、たとえば化合物の血中濃度のアッセイによるか、または理論的に、バイオアベイラビリティを計算することにより、求めることができる。インビトロで細菌の生存を阻害するのに充分な化合物の量は、以下の実施例９において開示されている、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイのような、細菌の生存に関して慣用されているアッセイを用いて求めることができる。
【０２５２】
本発明にはさらに、予防的療法における式Ｉおよび式ＩＩの化合物の使用も含まれる。予防または予防的処置の文脈においては、本発明の化合物の有効量とは、その処置をされた動物が微生物感染症にかかるリスクを有意に低下させるのに充分な量である。
【０２５３】
本発明の化合物は、感染症障害を治療および予防するには特に有用である。そのようなものとしては、たとえば以下のような例が挙げられる。眼感染症、たとえば結膜炎、尿路および生殖器感染症、たとえば、複雑性尿路感染症、急性尿路および生殖器感染症、たとえば、腎盂腎炎、子宮頚部淋菌性感染症、膀胱炎、尿道クラミジア感染症、子宮頚部のクラミジア感染症、尿道淋菌性感染症、および前立腺炎、呼吸器感染症、たとえば、下気道感染症、急性副鼻腔炎、慢性気管支炎の急性増悪、市中肺炎、および院内肺炎、皮膚感染症、たとえば、皮膚構造感染症、膿痂疹、毛包炎、おでき、熱傷様皮膚症候群、および蜂窩織炎、ならびにその他の感染症、たとえば骨感染症、関節感染症、伝染性下痢症、腸チフス、腹腔内感染症、婦人科感染症、さらにはトキシックショック症候群、骨盤感染症、および手術後感染症も含まれる。
【０２５４】
開示された化合物は、以下の微生物が原因の感染症を治療するために有用である。
【０２５５】
好気性グラム陽性微生物（以下のものに限定される訳ではない）：エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン耐性Ｓ．アウレウス（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌａｎ  Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を含む）、スタフィロコッカス・エピデルミジス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、およびスタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）。
【０２５６】
好気性グラム陰性微生物（以下のものに限定される訳ではない）：カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、シロトバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・パラインフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、ナイセリア・ゴノロエエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ステノトロフォモナス・マルトフィラ（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ）、サルモネラ・ティフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｉｐｈｉ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ・ボイジー（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ）、シゲラ・ディセンテリアエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレクスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ゾンネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ）、アシネトバクター・ルオフィイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉ）、アエロモナス・ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、エドワードシエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｉｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、ビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・パラヘモリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリティカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）およびＨ．ピロリ（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｒｉ）。
【０２５７】
非細菌微生物：マイコプラズマ、レジオネラおよびクラミジア。
【０２５８】
１日あたり体重１キログラムあたり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ（患者１名あたり１日あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）のオーダーの用量水準が、上述の症状の処置には有用である。単回投与剤型を製造するためにキャリアと組み合わせることが可能な有効成分の量は、処置されるホストと具体的な投与形態に依存して変化するであろう。投与単位剤型には一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含むであろう。
【０２５９】
投与の頻度も、使用する化合物および処置すべき具体的な疾患に依存して変化しうる。しかしながら、ほとんどの感染症の処置においては、１日４回以下の投与計画が好ましく、１日あたり１回または２回の投与計画であるのが特に好ましい。
【０２６０】
しかしながら、具体的に個々の患者に合わせた用量レベルは、多くの因子に依存するであろうことは理解すべきであって、そのような因子としては、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、および排泄速度、薬物の組合せ、ならびに、治療している具体的な疾病の重症度などが挙げられる。
【０２６１】
＜組合せ投与＞
本発明の化合物はさらに、他の薬剤的に活性な薬剤たとえば、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗炎症薬、インターフェロン、流出ポンプ阻害薬、およびベータ−ラクタマーゼ阻害薬などと組み合わせて使用してもよい。抗生物薬（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）としては、予防や、生命などの阻害または破壊を目的とした各種の分子が挙げられ、抗菌薬、抗真菌薬（ａｎｔｉ−ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ）、抗ウイルス薬、および駆虫薬などが含まれる。
【０２６２】
本発明の医薬品組成物としては、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物および１種または複数の他の有効成分を含む単一の剤型、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の２種以上を含む剤型、ならびに式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物と他の有効成分と別途に投与すること、などが挙げられる
【０２６３】
本発明の組合せにおいて有用である以下の有効成分は、その薬剤を産生する微生物から単離してもよいし、薬品化学において通常の技量を有する者に公知の方法によって合成してもよいし、あるいは市場の業者から購入してもよい。
【０２６４】
抗菌性の抗生物質薬としては、ペニシリン、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、アミノグリコシド、グリコペプチド、キノロン、テトラサイクリン、マクロライド、およびフルオロキノロンなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない（下記の表を参照されたい）。抗生物質薬の例としては下記のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。ペニシリンＧ（ＣＡＳ登録番号：６１−３３−６）；メチシリン（ＣＡＳ登録番号：６１−３２−５）；ナフシリン（ＣＡＳ登録番号：１４７−５２−４）；オキサシリン（ＣＡＳ登録番号：６６−７９−５）；クロキサシリン（ＣＡＳ登録番号：６１−７２−３）；ジクロキサシリン（ＣＡＳ登録番号：３１１６−７６−５）；アンピシリン（ＣＡＳ登録番号：６９−５３−４）；アモキシリン（ＣＡＳ登録番号：２６７８７−７８−０）；チカルシリン（ＣＡＳ登録番号：３４７８７−０１−４）；カルベニシリン（ＣＡＳ登録番号：４６９７−３６−３）；メズロシリン（ＣＡＳ登録番号：５１４８１−６５−３）；アズロシリン（ＣＡＳ登録番号：３７０９１−６６−０）；ピペラシリン（ＣＡＳ登録番号：６１４７７−９６−１）；イミペネム（ＣＡＳ登録番号：７４４３１−２３−５）；アズトレオナム（ＣＡＳ登録番号：７８１１０−３８−０）；セファロチン（ＣＡＳ登録番号：１５３−６１−７）；セファゾリン（ＣＡＳ登録番号：２５９５３−１９−９）；セファクロル（ＣＡＳ登録番号：７０３５６−０３−５）；セファマンドールギ酸ナトリウム（ＣＡＳ登録番号：４２５４０−４０−９）；セフォキシチン（ＣＡＳ登録番号：３５６０７−６６−０）；セフロキシム（ＣＡＳ登録番号：５５２６８−７５−２）；セフォニシド（ＣＡＳ登録番号：６１２７０−５８−４）；セファメタゾール（ＣＡＳ登録番号：５６７９６−２０−４）；セフォテタン（ＣＡＳ登録番号：６９７１２−５６−７）；セフプロジル（ＣＡＳ登録番号：９２６６５−２９−７）；ロラカルベフ（ＣＡＳ登録番号：１２１９６１−２２−６）；セフェタメット（ＣＡＳ登録番号：６５０５２−６３−３）；セフォペラゾン（ＣＡＳ登録番号：６２８９３−１９−０）；セフォタキシム（ＣＡＳ登録番号：６３５２７−５２−６）；セフチゾキシム（ＣＡＳ登録番号：６８４０１−８１−０）；セフトリアキソン（ＣＡＳ登録番号：７３３８４−５９−５）；セフタジジム（ＣＡＳ登録番号：７２５５８−８２−８）；セフェピム（ＣＡＳ登録番号：８８０４０−２３−７）；セフィキシム（ＣＡＳ登録番号：７９３５０−３７−１）；セフポドキシム（ＣＡＳ登録番号：８０２１０−６２−４）；セフスロジン（ＣＡＳ登録番号：６２５８７−７３−９）；フレロキサシン（ＣＡＳ登録番号：７９６６０−７２−３）；ナリジクス酸（ＣＡＳ登録番号：３８９−０８−２）；ノルフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：７０４５８−９６−７）；シプロフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：８５７２１−３３−１）；オフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：８２４１９−３６−１）；エノキサシン（ＣＡＳ登録番号：７４０１１−５８−８）；ロメフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：９８０７９−５１−７）；シノキサシン（ＣＡＳ登録番号：２８６５７−８０−９）；ドキシサイクリン（ＣＡＳ登録番号：５６４−２５−０）；ミノサイクリン（ＣＡＳ登録番号：１０１１８−９０−８）；テトラサイクリン（ＣＡＳ登録番号：６０−５４−８）；アミカシン（ＣＡＳ登録番号：３７５１７−２８−５）；ゲンタマイシン（ＣＡＳ登録番号：１４０３−６６−３）；カナマイシン（ＣＡＳ登録番号：８０６３−０７−８）；ネチルマイシン（ＣＡＳ登録番号：５６３９１−５６−１）；トブラマイシン（ＣＡＳ登録番号：３２９８６−５６−４）；ストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号：５７−９２−１）；アジスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８３９０５−０１−５）；クラリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８１１０３−１１−９）；エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：１１４−０７−８）；エリスロマイシンエストレート（ＣＡＳ登録番号：３５２１−６２−８）；エチルコハク酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：４１３４２−５３−４）；グルコヘプタン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：２３０６７−１３−２）；ラクトビオン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：３８４７−２９−８）；ステアリン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：６４３−２２−１）；バンコマイシン（ＣＡＳ登録番号：１４０４−９０−６）；テイコプラニン（ＣＡＳ登録番号：６１０３６−６４−４）；クロラムフェニコール（ＣＡＳ登録番号：５６−７５−７）；クリンダマイシン（ＣＡＳ登録番号：１８３２３−４４−９）；トリメトプリム（ＣＡＳ登録番号：７３８−７０−５）；スルファメトキサゾール（ＣＡＳ登録番号：７２３−４６−６）；ニトロフラントイン（ＣＡＳ登録番号：６７−２０−９）；リファンピン（ＣＡＳ登録番号：１３２９２−４６−１）；ムピロシン（ＣＡＳ登録番号：１２６５０−６９−０）；メトロニダゾール（ＣＡＳ登録番号：４４３−４８−１）；セファレキシン（ＣＡＳ登録番号：１５６８６−７１−２）；ロキシスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８０２１４−８３−１）；コ−アモキシクラブアネート（Ｃｏ−ａｍｏｘｉｃｌａｖｕａｎａｔｅ）；ピペラシリンとタゾバクタムとの組合せ；ならびにそれらの各種の塩、酸、塩基、およびその他の誘導体である。
【０２６５】
抗真菌薬としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。アンホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、ビフォナゾール、ブタコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルシクラート、トリンダート、トルナフテート、フルコナウル、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、およびプロピオン酸亜鉛である。
【０２６６】
抗ウイルス薬としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。アシクロビル、シドフォビル、シタラビン、ジデオキシアデノシン、ジダノシン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、イノシンプラノベックス、ラミブジン、ＭＡＤＵ、ペンシクロビル、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザルシタビン、ジドブジン、アセマンナン、アセチルロイシン、アマンタジン、アミジノマイシン、デラビルジン、フォスカーネット、インジナビル、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ケトクサール、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ネビラピン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンダジン、リトロナビル２、サキナビル、スタイリマイシン、スタトロン、トロマンタジン、およびゼナゾン酸（Ｘｅｎａｚｏｉｃ  Ａｃｉｄ）である。
【０２６７】
抗炎症薬としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。エンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナム酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、アムトルメチン  グアシル、ブロムフェナック、ブフェキサマック、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナック、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラック、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン、クリダナク、ケトロラック、チノリジン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジフェナミゾール、エピリゾール、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スクシブゾン、チアゾリノブタゾン、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリラート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサラート、フェンドサール、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドＯ−酢酸、サリチル硫酸、サルサラート、スルファサラジン、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、イプシロン−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、アルファ−ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロカゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダップ、ジロートン、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロンン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタソン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロ���ド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドンアセタール、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノル  エタボナーレ、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロン酸モメタゾン、パラメサゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、２５−ジエチルアミノ−酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン  ベネトニド、およびトリアムシノロン  ヘキサセトニドである。
【０２６８】
ペニシリンまたはセファロスポリンのようなベータ−ラクタムタイプの抗生物質と組み合わせて使用する場合には、本発明の化合物を、１種または複数のベータラクタマーゼ阻害薬と組み合わせてもよい。ベータ−ラクタマーゼ阻害薬としては、クラブラン酸、スルバクタム、スルタマシリン、およびタゾバクタムなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０２６９】
本発明の化合物は、１種または複数の流出ポンプ阻害薬と組み合わせてもよいが、そのようなものとしては、以下のものが挙げられる。たとえばキナゾリノン流出ポンプ阻害薬、ｄ−オルニチン−ｄ−ホモフェニルアラニン−３−アミノキノリン、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｂ−ナフチルアミド、プロパフェノン、フェノチアジンまたはチオキサンテン流出ポンプ阻害薬、１−アザ−９−オキサフルオレン、Ｎ−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］フェニル］−９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−４−アクリジンカルボキサミド、レセルピン、ミルベマイシン、シンコニン、ベラパミル、Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−２−ナフタレニル−Ｌ−アルギニンアミド（およびその類似体）、５’−メトキシヒドノカルピン−Ｄ、メチルキサンチン、ＦＫ５０６、シクロスポリン流出ポンプ阻害薬、ノカルダミンおよびその他のシデロホア、アミオダロン、シクロスポリンＡ、Ｒｏｌｌ−２９３３（ＤＭＤＰ）、キニジンおよびプロプラノロールの光学異性体、キニーネ（ＳＱ１）およびキニジン、キニーネ−１０，１１−エポキシド、ケルセチン、アミトリプチリン、タクザスピンＣ誘導体、エモジン、ＭＣ−００２４３４；アゴステロールＡ；フェオホルビド；ピリドキノリンたとえば、２，２’−［（２，８，１０−トリメチルピリド［３，２−ｇ］キノリン−４，６−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタナミン、ジトナビア、およびゲムフィブロジルである。
【０２７０】
＜化合物の合成＞
本発明の化合物は、有機化学合成の分野の当業者には公知の方法に従って調製する。本発明の化合物の調製に使用する出発物質は公知であって、公知の方法で合成するか、または市販品として入手可能である。
【０２７１】
有機化学の分野の当業者であれば、さらなる指示を与えなくても、有機化合物についての標準的操作を容易に実施することが可能であることは、認識しておかれたい。
【０２７２】
当業者の容易に認めるところであるが、ある種の反応では、化合物の中の他の官能基をマスキングまたは保護しておくと最適な実施が可能となり、それによって、反応の収率を向上させたり、および／または望ましくない副反応を回避したりすることができる。多くの場合、当業者は保護基を使用することによって、そのような収率の向上や望ましくない反応の回避を行う。これらの反応は文献類に記載があり、充分に当業者の範囲の中にはいっている。
【０２７３】
本発明の化合物が、１種または複数のキラル中心を有していてもよい。その結果として、キラル出発物質、触媒、もしくは溶媒を選択することによって、ジアステレオマおよび鏡像異性体を含めて、一方の光学異性体を他の光学異性体よりも選択的に調製したり、または、両方の立体異性体、もしくはジアステレオマおよび鏡像異性体を含めて両方の光学異性体を、同時に調製したりすることができる（ラセミ混合物）。本発明の化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマおよび鏡像異性体を含めて光学異性体の混合物として存在するか、または立体異性体として存在することができるので、公知の方法、たとえばキラル塩やキラルクロマトグラフィを使用することにより分離することができる。
【０２７４】
さらに、ジアステレオマおよび鏡像異性体を含めた一方の光学異性体、または立体異性体が、他の異性体よりも好ましい性質を有しうるということも、判っている。本明細書においてラセミ混合物を扱う場合には、ジアステレオマおよび鏡像異性体を含めて、両方の光学異性体、または実質的に他の異性体を含まない一方の立体異性体を含むと、明らかに考えるものとする。
【０２７５】
本発明には、開示された化合物の、エネルギー的に可能なすべての立体配座的およびねじれ異性体もまた含まれる。
【０２７６】
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、それらが本発明を限定すると受け取ってはならない。本明細書全体において、引用されたすべての文献、特許、および特許出願公開の内容は、ここに引用することにより本明細書に取り入れたものとする。
【実施例】
【０２７７】
＜略号＞
以下の略号を、反応スキームおよびそれに続く合成例の中で使用する。この一覧は、本明細書において使用される略号を網羅的に集めたリストを意味している訳ではなく、有機合成の分野の当業者によって容易に理解されるであろう、さらなる標準的な略号もまた、合成スキームおよび実施例において使用されている。
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
Ｃｂｚ−Ｃｌ：塩化ベンジルオキシカルボニル
ｍ−ＣＰＢＡ：ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＬＤＡ
ＰＰｈ３：リン酸トリフェニル
ＰＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィ
ｔ−ＢｕＯＫ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシド
ＴｓＣｌ：塩化トシル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０２７８】
＜一般的方法＞
非水反応はすべて、炉乾燥または火炎乾燥させたガラス器具を使用し、乾燥アルゴンガス（９９．９９％）雰囲気下で実施する。マイクロ波を利用する合成は、市販されているマイクロ波反応器（ディスカバー・システム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）、ＣＥＭ・コーポレーション（ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製）の中で実施する。反応の進行状態は、メルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０（Ｆ２５４）を用いてコーティングしたガラスプレート上での薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を使用して、モニタする。フラッシュカラムクロマトグラフィは、メルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）の上で実施する。ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、ブルカー・アバンシェ（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ）３００スペクトロメータ（１Ｈ：３００．１ＭＨｚ、１３Ｃ：７５．５ＭＨｚ、および１９Ｆ：２８２．４ＭＨｚ）を使用して記録する。１Ｈおよび１３Ｃの場合の化学シフトは、外部テトラメチルシランに対するｐｐｍ（δ）で表し、重水素化溶媒中の残存プロトンのシグナルを参照する。１９Ｆの場合の化学シフトは、外部フルオロトリクロロメタンに対するｐｐｍ（δ）で表す。ＮＭＲデータのアサインメントは、二次元相関実験（１Ｈ−１Ｈ：ＣＯＳＹ、１Ｈ−１３Ｃ：ＨＭＱＣ、１Ｈ−１３Ｃ：ＨＭＢＣ、および１Ｈ−１Ｈ：ＮＯＥＳＹ）と、通常のＮＭＲ分光学の原理（結合定数および化学シフトの大きさ）に基づいて行う。分析用ＨＰＬＣでは、ＹＭＣ・パック・プロ（ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ）Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍカラムを使用し、０．２４分間は、０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（９０：１０）で定濃度溶出、次の４分間は（９０：１０）から（１０：９０）まで直線的なグラジエント溶出を行わせ、流速は２．５ｍＬ／分、検出はＵＶ（２５４ｎｍ）を用いて実施する。特に断らない限り、分取ＨＰＬＣでは、ＹＭＣ・パック・プロ（ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ）Ｃ１８、１５０×２０．０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、０．２４分間は、０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（９７：３）で定濃度溶出、次の１０分間は（９７：３）から（０：１００）まで直線的なグラジエント溶出を行わせ、流速は１８．０ｍＬ／分、検出はＵＶ（２５４ｎｍ）を用いて実施する。低分解能質量スペクトルは、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）液体クロマトグラフィを備えた、サーモ・フィニガン・サーベイヤー・ＭＳＱ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ）装置（ＡＰＣＩモードで運転）で記録する。特に断らない限り、低分解能質量スペクトルで観察される準分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋が基準ピークである。元素分析は、ジョージア州ノルクロス（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）のアトランティック・マイクロラボ・インコーポレーテッド（Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．）で実施する。
【０２７９】
＜実施例１：８−メトキシ−置換−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンの調製＞
８−メトキシ−置換された、９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンを、次に示す合成スキームに従って、対応するコア中間体（１〜４）から調製する。
【０２８０】
【化１００】
2009502953.tif 000103
【０２８１】
＜実施例２：式１および２の化合物の合成＞
７−クロロ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−１−チア−２，８，９−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−３，４−ジオン（１）を、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチニル酢酸エチルから、チュ（Ｃｈｕ）およびクレイボーン（Ｃｌａｉｂｏｒｎｅ）の手順を使用して調製する（チュ・Ｄ．Ｔ．Ｗ．（Ｃｈｕ，Ｄ．Ｔ．Ｗ．）；クレイボーン・Ａ．Ｋ．（Ｃｌａｉｂｏｒｎｅ，Ａ．Ｋ．）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９０、２７、１１９１〜１１９５）。９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（２）は、２，４，５−トリフルオロ安息香酸から、チュ（Ｃｈｕ）の手順を使用して調製する（チュ・Ｄ．Ｔ．Ｗ．（Ｃｈｕ，Ｄ．Ｔ．Ｗ．）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９０、２７、８３９〜８４３）。
【０２８２】
＜実施例３：９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンの合成（化合物３）＞
９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（３）を次の合成スキームに従って調製する。
【０２８３】
【化１０１】
2009502953.tif 000104
【０２８４】
［ステップ１：塩化２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル（Ａ）の合成］
２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸（１５４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（８ｍＬ）との混合物を４時間、加熱還流させる。真空中で過剰の塩化チオニルを除去し、残った残分を次の合成ステップで直接使用する。
【０２８５】
［ステップ２：３−ヒドロキシ−３−（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシフェニル）アクリル酸（Ｚ）−エチル（Ｂ）の合成］
化合物Ｂは、ウィエレンガ（Ｗｉｅｒｅｎｇａ）およびスクルニック（Ｓｋｕｌｎｉｃｋ）の一般的な方法を使用して調製する（ウィエレンガ・Ｗ．（Ｗｉｅｒｅｎｇａ，Ｗ．）；スクルニック・Ｈ．Ｉ．（Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｉ．）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、（１９７９）、４４：３１０〜３１１）。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を、マロン酸水素エチル（１８０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジル（指示薬として約１ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の冷却した（−７８℃）溶液に添加する。その反応混合物の温度は、ｎ−ブチルリチウムを添加している間、放置しておくと約−５℃まで上昇する。充分なｎ−ブチルリチウム（２．８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）が添加されると、ピンク色が−５℃で５〜１０分間継続するようになる。テトラヒドロフラン（約３ｍＬ）中の塩化２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル（０．７５ｍｍｏｌ、上記参照）の溶液を、予め再度冷却して−７８℃にしておいた反応混合物に一時に添加する。得られた混合物を放置して室温にまで温まらせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｍの塩酸水溶液を用いて反応を停止させる。その有機層を、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）、次いで塩水（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、粗生成物が得られる。その物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルを用いて溶出）により精製すると、純粋なＢが、白色の固形物として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：（エノール、主として互変異性体、≧９０％）δ  １．３２（ｔ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２Ｃ［Ｈ］３）、４．０２（見掛けｔ，ＪＨ−Ｆ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２５（ｑ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ２Ｃ［Ｈ］２ＣＨ３）、５．７９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３Ｃ（ＯＨ）＝Ｃ［Ｈ］−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、７．３９（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１１．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、１２．６８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  −１４６．８（ｄｄ，ＪＦ−Ｆ＝２１．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｆ）、−１４０．２（ｄｄ，ＪＦ−Ｆ＝２１．５Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｆ）、−１３１．３（ｄｄ，ＪＦ−Ｆ＝１３．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｆ）。
【０２８６】
［ステップ３：２−（（Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル（メチルチオ）カルボノイミドイル）−３−ヒドロキシ−３−（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（Ｃ）の合成］
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｂ（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルイソチオシアネート（１２０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を含む冷却した（０℃）溶液に、少しずつ添加する。得られた混合物を一夜（１８時間）撹拌しながら放置して室温にまで温めさせる。得られる溶液にヨウ化メチル（８０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間（ＴＬＣにおいて、Ｂが完全に消費されたことが示されるまで）撹拌する。その反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加することにより反応停止させる。その有機層を、塩水（４×３０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、粗生成物が得られる。その物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルを用いて溶出）により精製すると、Ｃが、黄色の油状物として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８６（ｍ，２Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、０．９７（ｍ，５Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３）、３．００（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ）、３．９６（ｑ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ２Ｃ［Ｈ］２ＣＨ３）、４．０２（見掛けｔ，ＪＨ−Ｆ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、６．９６（ｍ，１Ｈ，芳香族）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  −１４９．９（ｂｒ，１Ｆ）、−１４１．４（ｂｒ，１Ｆ）、−１３５．７（ｂｒ，１Ｆ）。
【０２８７】
［ステップ４：１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−２−（メチルチオ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（Ｄ）の合成］
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＣ（７６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少しずつ添加する。その反応混合物を、８０℃で３日間（ＴＬＣにおいて、Ｂが完全に消費されたことが示されるまで）加熱してから、冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させる。その混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出する。その有機抽出物を合わせ、塩水（４×３０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、粗生成物Ｄが得られる。その物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルを用いて溶出）により精製すると、Ｄが、淡黄色の油状物として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７３（ｍ，２Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．１９（ｍ，２Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．３８（ｔ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２Ｃ［Ｈ］３）、２．６６（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３）、３．７４（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ）、４．０８（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４０（ｑ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ２Ｃ［Ｈ］２ＣＨ３）、７．７６（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  −１４６．８（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝２１．０Ｈｚ，１Ｆ）、−１３７．７（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝２１．０Ｈｚ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２ＮＯ４Ｓ）３６９（［Ｍ＋］）；実測値３７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８８】
［ステップ５：１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−２−（メチルスルフィニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（Ｅ）の合成］
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（≦７７％、３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中のＤ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で一時に添加する。その反応混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄する。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、粗生成物が得られる。この物質を、分取薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル中１０％（ｖ／ｖ）ヘキサンを用いて溶出）により精製すると、純粋なＥが白色の固形物として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６２（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．００（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．１３（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．２９（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．３６（ｔ，ＪＨ−Ｈ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２Ｃ［Ｈ］３）、３．２２（ｓ，３Ｈ，Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）、３．８５（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ）、４．０９（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３７（ｑ，ＪＨ−Ｈ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ２Ｃ［Ｈ］２ＣＨ３）、７．７５（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  −１４５．２（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝２１．０Ｈｚ，１Ｆ）、−１３６．２（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝２１．０Ｈｚ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２ＮＯ５Ｓ）３８５（［Ｍ＋］）；実測値３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８９】
［ステップ６：１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−２−メルカプト−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（Ｆ）の合成］
無水硫化水素ナトリウム（アルファ・アエサル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、Ｅ（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液に、室温で一時に添加する。得られる溶液を、４０℃で２〜３時間（ＴＬＣにおいて、Ｅが完全に消費されたことが示されるまで）加熱し、放冷して室温とする。その反応混合物を、５％塩酸水溶液（２０ｍＬ）を添加することにより反応停止させ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）を用いて抽出する。有機抽出物を合わせ、塩水（４×２５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発乾固させると、粗製のＦが定量的収率で得られる。この物質を、それが酸化分解されることを防止するために、次の合成ステップへ直接使用する。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２ＮＯ４Ｓ）３５５（［Ｍ＋］）；実測値３５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９０】
［ステップ７：９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（３）の合成］
水（１４ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（８２０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＦ（３４８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加する。この混合物に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（４６５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を一時に添加する。その反応混合物を室温で約３時間撹拌してから、５％塩酸水溶液（１００ｍＬ）を添加することにより、反応停止をさせる。生成する沈殿物を濾過により集め、水（３×５ｍＬ）を用いて洗浄し、真空中で乾燥させると、３が白色の固形物として得られる。この反応生成物は、最終的なアミンカップリングステップで直接使用するには充分な純度（≧９５％、１Ｈ  ＮＭＲ分光法）を有している。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１２（ｍ，４Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、３．８５（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ）、４．０１（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、７．８５（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１１．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −１４６．４（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝２３．０Ｈｚ，１Ｆ）、−１４０．２（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝２３．０Ｈｚ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ１４Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ）３２４（［Ｍ＋］）；実測値３２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９１】
＜実施例４：９−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンの合成（４）＞
９−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（４）を以下の合成スキームに従って調製する。
【０２９２】
【化１０２】
2009502953.tif 000105
【０２９３】
［ステップ１：２，４−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸（Ｇ）の合成］
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９．１ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３９ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を滴下により添加することにより、ジイソプロピルアミドリチウム（ＬＤＡ）を形成させる。得られる溶液を、−７８℃で５分間、−２０℃で１５分間、次いで再度冷却して−７８℃とする。このＬＤＡの溶液を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の１，３−ジフルオロ−２−メトキシベンゼン（７．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、３０分の時間をかけて滴下により添加する。その反応混合物を放置して−２０℃まで温まらせ、冷却して−７８℃とし、次いで二酸化炭素ガスを約３０分間バブリングさせる。２Ｍの塩酸水溶液を添加することにより、得られる混合物を酸性化させてｐＨ約２とし、その反応生成物を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）を用いて抽出する。有機抽出物を合わせ、塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させる。残った残分を水（８０ｍＬ）中に懸濁させる。その残分が溶解したら、水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液を添加することにより、その溶液をｐＨ約９に調節する。この溶液を、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）を用いて洗浄し、２Ｍの塩酸水溶液を徐々に添加することによりそのｐＨを約２に酸性化させる。その反応生成物を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）を用いて抽出し、その有機抽出物を合わせて、塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮させると、Ｇが淡黄色の固形物として得られる。この反応生成物は、直接次の合成ステップで使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、７．２４（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−５）、７．６２（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝８．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−６）。
【０２９４】
［ステップ２：塩化２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイル（Ｈ）の合成］
２，４−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸（２．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５ｍＬ）、および酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物を４時間、加熱還流させる。真空中ですべての揮発分を除去し、残った残分を次の合成ステップで直接使用する。
【０２９５】
［ステップ３：３−ヒドロキシ−３−（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）アクリル酸（Ｚ）−エチル（Ｉ）の合成］
化合物Ｉは、ウィエレンガ（Ｗｉｅｒｅｎｇａ）およびスクルニック（Ｓｋｕｌｎｉｃｋ）の一般的な方法を使用して調製する（ウィエレンガ・Ｗ．（Ｗｉｅｒｅｎｇａ，Ｗ．）；スクルニック・Ｈ．Ｉ．（Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｉ．）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９７９、４４：３１０〜３１１）。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を、マロン酸水素エチル（２．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジル（約１ｍｇ、指示薬として）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の冷却した（−７８℃）溶液に添加する。その反応混合物の温度は、ｎ−ブチルリチウムを添加している間、放置しておくと約−５℃まで上昇する。充分なｎ−ブチルリチウム（３０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）が添加されると、ピンク色が−５℃で５〜１０分間継続するようになる。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の塩化２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイル（Ｈ）（１１．１ｍｍｏｌ、上記参照）の溶液を、予め再度冷却して−７８℃にしておいた反応混合物に一時に添加する。得られた混合物を放置して室温にまで温まらせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｍの塩酸水溶液を用いて反応を停止させる。その有機層を、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）、次いで塩水（２×８０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、粗生成物が得られる。その物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルを用いて溶出）により精製すると、純粋なＩが、白色の固形物として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：（ケト、圧倒的に互変異性体、約８０％）δ  １．２０（ｔ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、３．８８（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、３．９８（見掛けｔ，ＪＨ−Ｆ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１５（ｑ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、６．９２（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１１．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−５）、７．５７（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝７．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−６）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ１２Ｈ１２Ｆ２Ｏ４）２５８（［Ｍ＋］）；実測値２５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９６】
［ステップ４：２−（（Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル（メチルチオ）カルボノイミドイル）−３−ヒドロキシ−３−（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（Ｊ）の合成］
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２１２ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を、Ｉ（１．２８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルイソチオシアネート（７８１μＬ、８．４３ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）を含む、冷却した（０℃）溶液に少しずつ添加する。得られた混合物を一夜（１８時間）撹拌しながら放置して室温にまで温めさせる。得られる溶液にヨウ化メチル（５２５μＬ、８．４３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間（ＴＬＣにおいて、Ｉが完全に消費されたことが示されるまで）撹拌する。その反応混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）を添加することにより反応停止させる。その有機層を、塩水（４×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、粗生成物が得られる。その物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルを用いて溶出）により精製すると、Ｊが、黄色の油状物として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０〜１．０１（ｍ，７Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３）、３．０２（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ）、３．９１（ｑ，ＪＨ−Ｈ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、６．８８（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−５）、７．０７（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝７．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−６）、１１．７８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  −１３０．８（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝１０．５Ｈｚ，１Ｆ）、−１２６．８（ｄ，ＪＦ−Ｆ＝１０．５Ｈｚ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４Ｓ）３７１（［Ｍ＋］）；実測値３７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９７】
［ステップ５：１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−２−（メチルチオ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（Ｋ）の合成］
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１４２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中のＪ（１．２５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少しずつ添加する。その反応混合物を、７５℃で１８時間（ＴＬＣにおいて、Ｊが完全に消費されたことが示されるまで）加熱してから、冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させる。その混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出する。その有機抽出物を合わせ、塩水（４×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、粗生成物Ｋが淡黄色の油状物として得られる。この反応生成物は、次の合成ステップで直接使用するには充分な純度（≧９５％、ＮＭＲ分光法）を有している。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７２（ｍ，２Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．１７（ｍ，２Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．３８（ｔ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２Ｃ［Ｈ］３）、２．６２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３）、３．７５（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ）、４．００（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３９（ｑ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯ２Ｃ［Ｈ］２ＣＨ３）、７．１２（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１１．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−６）、７．９５（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−５）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  −１２３．７（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ４Ｓ）３５１（［Ｍ＋］）；実測値３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９８】
［ステップ６：１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−２−（メチルスルフィニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（Ｌ）の合成］
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（≦７７％、５２７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中のＫ（０．７５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の冷却した（−５℃）溶液に一時に添加する。その反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）を用いて洗浄する。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させると、粗生成物が得られる。この物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル中５％（ｖ／ｖ）クロロホルムを用いて溶出）を用いて精製すると、純粋なＬが黄色の固形物として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６０（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、０．９９（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．１１（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．２６（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．３５（ｔ，ＪＨ−Ｈ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２Ｃ［Ｈ］３）、３．１９（ｓ，３Ｈ，Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）、３．８１（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ）、４．００（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＯ２Ｃ［Ｈ］２ＣＨ３）、７．１５（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−６）、７．９３（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−５）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  −１２２．１（ｓ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ５Ｓ）３６７（［Ｍ＋］）；実測値３６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９９】
［ステップ７：１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メルカプト−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（Ｍ）の合成］
無水硫化水素ナトリウム（アルファ・アエサル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、１３７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、Ｌ（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に、−５℃で一時に添加する。得られる混合物を１５分間（ＴＬＣにおいて、Ｌが完全に消費されたことが示されるまで）撹拌し、放置して室温にまで温めさせる。その反応混合物を、５％塩酸水溶液（７５ｍＬ）を添加することにより反応停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて抽出する。有機抽出物を合わせ、塩水（４×７５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発乾固させると、粗製のＭ（≧９０％純度、ＬＣ−ＭＳ法）が得られる。この物質を、それが酸化分解されることを防止するために、次の合成ステップへ直接使用する。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ１６Ｈ１６ＦＮＯ４Ｓ）３３７（［Ｍ＋］）；実測値３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３００】
［９−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（４）の合成］
水（２２ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中のＭ（５４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加する。この混合物に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（７６１ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を一時に添加する。その反応混合物を室温で約３時間撹拌してから、５％塩酸水溶液（１５０ｍＬ）を添加することにより、反応停止をさせる。生成する沈殿物を濾過により集め、水（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空中で乾燥させると、４が白色の固形物として得られる。この反応生成物は、最終的なアミンカップリングステップで直接使用するには充分な純度（≧９５％、１Ｈ  ＮＭＲ分光法）を有している。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（ｍ，２Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．２６（ｍ，２Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、３．９２（ｍ，１Ｈ，シクロプロピルＣＨ）、４．００（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、７．４３（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−６）、８．０６（ｄｄ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｆ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−５）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  −１１９．１（ｓ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３Ｓ）３０６（［Ｍ＋］）；実測値３０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０１】
＜実施例５：１−メチル−１−ピロリジン−３−イル  エチルアミン（５）の合成＞
１−メチル−１−ピロリジン−３−イル−エチルアミンは次の合成スキームに従って調製する。
【０３０２】
【化１０３】
2009502953.tif 000106
【０３０３】
［ステップ１：メタンスルホン酸（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル（Ｎ）の合成］
塩化メタンスルホニル（１５ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−オール（２４．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）を含むトルエン（３００ｍＬ）の冷却した（０℃）溶液に添加する。得られる混合物を０℃で１５分間撹拌し、２時間撹拌しながら室温にまで温めさせる。その混合物に５％重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を使用して、反応停止をさせる。その有機層を、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、水（１×２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮させると、Ｎ（３５．１ｇ、９９％）がオレンジ色の油状物として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３Ｓ）２５５（［Ｍ＋］）；実測値２５６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、１６０（４０％）。
【０３０４】
［ステップ２および３：（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボニトリル（Ｏ）および２−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）プロパン−２−アミン（Ｐ）の合成］
ＯおよびＰの合成については、すでにフェジイ（Ｆｅｄｉｊ）らによって記載がある（フェジイ・Ｖ．（Ｆｅｄｉｊ，Ｖ．）；レノアール・Ｅ．Ａ．ＩＩＩ（Ｌｅｎｏｉｒ，Ｅ．Ａ．ＩＩＩ）；ストー・Ｍ．Ｊ．（Ｓｕｔｏ，Ｍ．Ｊ．）；ツェラー・Ｊ．Ｒ．（Ｚｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｒ．）；ウェムプル・Ｊ．（Ｗｅｍｐｌｅ，Ｊ．）、テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、１９９４、５、１１３１〜１１３４）。
【０３０５】
［ステップ４：１−（（Ｒ）−メチル−１−ピロリジン−３−イル）−エチルアミン（５）の合成］
Ｐ（７．４ｇ）、炭素上２０％水酸化パラジウム（７．５ｇ）、およびエタノール（７５ｍＬ）を含む混合物を、水素ガス（５０ｐｓｉ）雰囲気下、４５℃で２４時間撹拌する。その混合物を濾過し、その濾液を減圧下に濃縮すると、５（４．１ｇ、９５％）が黄色の油状物として得られる。この物質は、アルゴンガスの雰囲気下で保存する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．０９（ｓ，６Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、２．０６（みかけ上ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ７Ｈ１６Ｎ２）１２８（［Ｍ＋］）；実測値１２９（［Ｍ＋Ｈ］＋、６０％）、１１２（１００％）。
【０３０６】
＜実施例６：最終的なアミンカップリングステップのための一般的な方法：７−（（Ｒ）−３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩の合成＞
７−（（Ｒ）−３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩は、次の合成スキームに従って合成する。
【０３０７】
【化１０４】
2009502953.tif 000107
【０３０８】
［７−（（Ｒ）−３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（６）の合成］
アルゴン雰囲気下で、反応容器に、５（２０６．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、３（３２８．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を仕込む。得られる混合物を、マイクロ波を用いた照射（ＣＥＭ・ディスカバー（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ））を１２５℃で１時間実施し（通常の加熱を使用してもよい：油浴中１１５℃で、１４時間）、放冷し、減圧下に蒸発乾固（約７０℃／２〜３ｍｍＨｇ）させる。油状の残分を、酢酸エチル（１５ｍＬ）を用いて摩砕し、得られる粉体を遠心分離により集める。その固形物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、所望の反応生成物が得られる。分取ＨＰＬＣは、ＹＭＣ・パック・プロ（ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ）Ｃ１８、１５０×３０．０ｍｍ、５μｍカラムと、ＹＭＣ・パック・プロ（ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ）、５０×２０ｍｍ、５μｍカラムとを接続したものを使用し、０．３７分間は１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）で定濃度溶出、次の１５．９４分間は（９５：５）から（２５：７５）まで直線的なグラジエント溶出を行わせ、それに続く０．６９分間は（２５：７５）から（５：９５）まで直線的なグラジエント溶出を行わせ、流速は３０．０ｍＬ／分、ＵＶ検出は２５４で実施する。粗製物は、酢酸（約２ｍＬ）、メタノール（約１ｍＬ）、および水（約１ｍＬ）を含む溶液として仕込む。精製された反応生成物をＴＦＡ塩として単離し、塩化水素溶液（メタノール中約１．２５Ｍ）を添加することにより対応する塩酸塩に転化させ、次いで蒸発させる。このプロセスを２回繰り返すと、黄色の固形物が得られる。純度（ＨＰＬＣ法）：≧９９％；ｔＲ＝１０．０８分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  １．２８（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，６Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．０１〜４．３８（ｍ，５Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）。１９Ｆ｛１Ｈ｝（２８２ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  −１１８．０（ｓ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝（７５ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）：δ  １３．５、１３．９、２５．０、２５．１、２９．１、３９．７、４９．６、５９．４（ｂｒ，Ｗ１／２≒１４Ｈｚ）、５９．８（ｂｒ，Ｗ１／２≒１４Ｈｚ）、６０．０、６６．８、１０６．０、１１２．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．０Ｈｚ）、１３７．５（ｂｒｍ，Ｗ１／２≒２４Ｈｚ）、１３８．４、１４４．８（ｂｒ，Ｗ１／２≒１０Ｈｚ）、１５５．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５５．０Ｈｚ）、１６９．８、１７０．１、１７１．５（ｂｒ，Ｗ１／２≒９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓ）４３２（［Ｍ＋］）；実測値４３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。元素分析計算値（Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓ・１．５ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ）：Ｃ，４９．０５；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．９０；Ｃｌ，１０．３４。実測値：Ｃ，４９．３０；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．８３；Ｃｌ，１０．００。
【０３０９】
＜実施例７：７−（（Ｒ）−３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（７）の合成＞
７−（（Ｒ）−３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（７）は、４を出発物質として使用して、先に６のための実施例６に記載した手順に従って調製する。純度（ＨＰＬＣ法）：≧９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９２（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ）４１４（［Ｍ＋］）；実測値４１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１０】
【化１０５】
2009502953.tif 000108
【０３１１】
［７−（（Ｒ）−３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（８）の合成］
７−（（Ｒ）−３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩は、２を出発物質として使用して、先に６のための実施例６に記載した手順に従って調製する。純度（ＨＰＬＣ法）：≧９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）／酢酸−ｄ４（約１０：１  ｖ／ｖ））：δ  １．１５（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．７１（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）／酢酸−ｄ４（約１０：１  ｖ／ｖ））：δ  −１３１．８（ｓ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２Ｓ）４０２（［Ｍ＋］）；実測値４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１２】
【化１０６】
2009502953.tif 000109
【０３１３】
［７−（（Ｒ）−３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロイソチアゾロ［５，４−ｂ］［１，８］ナフチリジン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（９）の合成］
７−（（Ｒ）−３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロイソチアゾロ［５，４−ｂ］［１，８］ナフチリジン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩は、１を出発物質として使用して、先に６のための実施例６に記載した手順に従って調製する。純度（ＨＰＬＣ法）：≧９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／酢酸−ｄ４（約１０：１  ｖ／ｖ））：δ  １．１１（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／酢酸−ｄ４（約１０：１  ｖ／ｖ））：δ  −１３９．８（ｓ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２Ｓ）４０３（［Ｍ＋］）；実測値４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１４】
【化１０７】
2009502953.tif 000110
【０３１５】
［１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）シクロプロパンアミン（１０）の合成］
１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）シクロプロパンアミン（１０）をイナガキ（Ｉｎａｇａｋｉ）らの方法を使用して調製する（イナガキ・Ｈ（Ｉｎａｇａｋｉ，Ｈ．）；ミヤウチ・Ｓ．（Ｍｉｙａｕｃｈｉ，Ｓ．）；ミヤウチ・Ｒ．Ｎ．（Ｍｉｙａｕｃｈｉ，Ｒ．Ｎ．）；カワト・Ｈ．Ｃ．（Ｋａｗａｔｏ，Ｈ．Ｃ．）；オオキ・Ｈ．（Ｏｈｋｉ，Ｈ．）；マツハシ・Ｎ．（Ｍａｔｓｕｈａｓｈｉ，Ｎ．）；カワカミ・Ｋ．（Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｋ．）；タカハシ・Ｈ．（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｈ．）；タケムラ・Ｍ．（Ｔａｋｅｍｕｒａ．Ｍ．）、ジャーナル・オブ・メディシナリー・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２００３、４６、１００５〜１０１５）。
【０３１６】
【化１０８】
2009502953.tif 000111
【０３１７】
［７−（（Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（１１）の合成］
７−（（Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（１１）は、１０を出発物質として使用して、先に６のための実施例６に記載した手順に従って調製する。純度（ＨＰＬＣ法）：≧９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．０２（ｍ，６Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  −１２６．２。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓ）４３０（［Ｍ＋］）；実測値４３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１８】
【化１０９】
2009502953.tif 000112
【０３１９】
［７−（（Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（１２）の合成］
７−（（Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（１２）は、４および１０を出発物質として使用して、先に６のための実施例６に記載した手順に従って調製する。純度（ＨＰＬＣ法）：≧９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９３（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，ＪＨ−Ｈ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ）４１２（［Ｍ＋］）；実測値４１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２０】
【化１１０】
2009502953.tif 000113
【０３２１】
［９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（１３）の合成］
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（１３）は、市販されている（ｒａｃ）−シス−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジンを出発物質として使用して、先に６のための実施例６に記載した手順に従って調製する。純度（ＨＰＬＣ法）：≧９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１３（ｍ，２Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．１６（ｍ，２Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．７８（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．６１−４．１９（ｍ，６Ｈ）、７．５６（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −１２５．３（ｓ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓ）４３０（［Ｍ＋］）；実測値４３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２２】
【化１１１】
2009502953.tif 000114
【０３２３】
［９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（１４）の合成］
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（１４）は、２および市販されている（ｒａｃ）−シス−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジンを出発物質として使用して、先に６のための実施例６に記載した手順に従って調製する。純度（ＨＰＬＣ法）：≧９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２２（ｍ，４Ｈ，シクロプロピルＣＨ２）、１．８１（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｂｒ，１Ｈ，芳香族Ｈ−８）、７．４４（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ−６）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  −１３２．２（ｓ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２Ｓ）４００（［Ｍ＋］）；実測値４０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２４】
【化１１２】
2009502953.tif 000115
【０３２５】
［９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］［１，８］ナフチリジン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（１５）の合成］
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］［１，８］ナフチリジン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（１５）は、１および市販されている（ｒａｃ）−シス−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジンを出発物質として使用して、先に６のための実施例６に記載した手順に従って調製する。純度（ＨＰＬＣ法）：≧９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（選択データ）δ７．５８（ｂｒ，芳香族）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −１４０．５（ｂｒ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２Ｓ）４０１（［Ｍ＋］）；実測値４０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２６】
【化１１３】
2009502953.tif 000116
【０３２７】
［９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１６）の合成］
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−メトキシイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン塩酸塩（１６）は、３および（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンを出発物質として使用して、先に６のための実施例６に記載した手順に従って調製する。ＭＷ４３０．４９６。
【０３２８】
【化１１４】
2009502953.tif 000117
【０３２９】
＜実施例８：さらなる９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンおよび関連の化合物＞
実施例１〜７で例を挙げた方法により調製される、さらなる式ＩおよびＩＩの化合物を表ＩＩに開示する。
【０３３０】
【表３】
2009502953.tif 000118
【０３３１】
【表４】
2009502953.tif 000119
【０３３２】
【表５】
2009502953.tif 000120
【０３３３】
【表６】
2009502953.tif 000121
【０３３４】
【表７】
2009502953.tif 000122
【０３３５】
【表８】
2009502953.tif 000123
【０３３６】
【表９】
2009502953.tif 000124
【０３３７】
【表１０】
2009502953.tif 000125
【０３３８】
【表１１】
2009502953.tif 000126
【０３３９】
【表１２】
2009502953.tif 000127
【０３４０】
【表１３】
2009502953.tif 000128
【０３４１】
【表１４】
2009502953.tif 000129
【０３４２】
【表１５】
2009502953.tif 000130
【０３４３】
【表１６】
2009502953.tif 000131
【０３４４】
【表１７】
2009502953.tif 000132
【０３４５】
【表１８】
2009502953.tif 000133
【０３４６】
【表１９】
2009502953.tif 000134
【０３４７】
【表２０】
2009502953.tif 000135
【０３４８】
【表２１】
2009502953.tif 000136
【０３４９】
【表２２】
2009502953.tif 000137
【０３５０】
【表２３】
2009502953.tif 000138
【０３５１】
【表２４】
2009502953.tif 000139
【０３５２】
【表２５】
2009502953.tif 000140
【０３５３】
【表２６】
2009502953.tif 000141
【０３５４】
【表２７】
2009502953.tif 000142
【０３５５】
【表２８】
2009502953.tif 000143
【０３５６】
【表２９】
2009502953.tif 000144
【０３５７】
【表３０】
2009502953.tif 000145
【０３５８】
【表３１】
2009502953.tif 000146
【０３５９】
【表３２】
2009502953.tif 000147
【０３６０】
【表３３】
2009502953.tif 000148
【０３６１】
＜実施例９：化合物の抗菌活性＞
本発明の化合物の抗菌活性は、下記の視覚的最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイを含めて、いくつかの方法によって評価することができる。このアッセイでは、菌株の成長を阻害するために必要な、化合物の最小濃度を求める。
【０３６２】
［最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイ］
全細胞抗菌活性は、ＮＣＣＬＳによって推奨されている条件を使用したブロスミクロ希釈法によって求める（参照：ナショナル・コミッティー・フォア・クリニカル・ラボラトリー・スタンダーズ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）、２００１。パフォーマンス・スタンダーズ・フォア・アンティマイクロバイアル・サスセプティビリティ・テスティング（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ）：第１１回情報補遺、第２１巻、第１号、Ｍ１００−Ｓ１１。ナショナル・コミッティー・フォア・クリニカル・ラボラトリー・スタンダーズ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）、ペンシルバニア州ウェイン（Ｗａｙｎｅ，ＰＡ））。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、ミュラー・ヒントンＩＩ（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩ）ブロス（ベクトン−ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）製）の中で、１：５０に希釈して、２５６μｇ／ｍＬの標準溶液を作製する。９６ウェルのマイクロタイタープレートの中で、その化合物溶液を、ミュラー・ヒントンＩＩ（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩ）ブロスを用いて連続的に２倍希釈している。化合物の希釈が終わったら、試験微生物の５０μＬアリコート（約１×１０６ｃｆｕ／ｍＬ）を、マイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに添加する。最終的な試験濃度は、０．１２５〜１２８μｇ／ｍＬの範囲である。接種したプレートを、周囲空気中３７℃で１８〜２４時間培養する。試験のために選択された微生物に含まれていたのは、標準株の、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３およびＥ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２（バージニア州マナッサス（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入した菌株）、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＦＱＲ７００６９９、およびＰ．エルジノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）２７８５３である。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、試験微生物の目に見えるような成長を阻害する、化合物の最低の濃度として求める。
【０３６３】
Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する抗菌活性のためのこのアッセイでは、化合物１７〜４６、４９、および５２〜１１３について試験した。化合物１７〜４２、４４〜４６、４９、５２〜８３、８５〜１０３、および１０５〜１１３が、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して、１マイクログラム／ｍＬ以下のＭＩＣ値を示した。このアッセイで試験すると、これらの化合物のある種のものは、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して０．１マイクログラム／ｍＬ以下のＭＩＣ値を示し、またこれらの化合物のある種のものは、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して０．０１マイクログラム／ｍＬのＭＩＣ値を示した。メシチリン耐性Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する抗菌活性のためのこのアッセイでは、化合物１７、２０、２２、３８〜４６、４９、および５２〜１１３について試験した。化合物４２、５２〜５７、５９、６３、６６〜６７、７０〜７１、７３〜７７、８７〜８９、９２〜９５、１００、１０２〜１０３、１０７〜１０８、および１１１〜１１２が、メシチリン耐性Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して、１マイクログラム／ｍＬ以下のＭＩＣ値を示した。さらに、Ｅ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対する抗菌活性のためのこのアッセイでは、化合物１７〜２２、２６〜４６、４９、５２〜５８、６３、６７〜６８、７０〜９０、９３〜９５、および１００〜１０６について試験した。化合物１７〜２２、２６〜４２、４４〜４６、４９、５２〜５８、６３、６７〜６８、７０〜９０、９３〜９５、１００〜１０３、および１０５〜１０６が、Ｅ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して、１マイクログラム／ｍＬ以下のＭＩＣ値を示した。
【０３６４】
＜実施例１０：アラマーブルーを用いた細胞生死判別染色＞
Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）およびＥ・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して観察された殺菌効果が細菌細胞に特異的なものであるかどうかを判別するために、いくつかのヒトの細胞型における細胞生死効果に関する化合物のスクリーニングを行う。
【０３６５】
最初に、５００細胞／ウェルから１５，０００細胞／ウェルまでの６段階の細胞密度の１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）で、１００μＬ培地の９６ウェルプレートの標準滅菌組織培養プレートで細胞をプレート培養することにより最適細胞密度を求める。培地のみで、細胞を含まないウェルを対照として使用する。細胞を、５％ＣＯ２インキュベータ中３７℃で２４時間インキュベートする。次いで、アラマーブルー（バイオソース（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）、ＤＡＬ１１００、１００ｍＬ）の１０％培養容積（１０ｕＬ）を添加する。５％ＣＯ２インキュベータ中３７℃で細胞をインキュベートし、アラマーブルーを添加してから３、４、および２４時間後に、ビクター・Ｖ（Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖ）プレートリーダで、５４４ｎｍの励起、５９０ｎｍの発光を読み取る。（細胞数）対（蛍光における変化）をプロットして、（信号）対（細胞数）の直線性を求める。特定の細胞型に依存して、最適濃度は、５００〜１５，０００細胞／ウェルの範囲で変化する。最適濃度は、直鎖状のレスポンス範囲に入る最高の細胞数に基づいて選択する。
【０３６６】
［化合物の細胞毒性の測定］
滅菌組織培養９６ウェルプレート中、最適細胞密度で細胞をプレート培養し、５％ＣＯ２インキュベータ中３７℃  Ｏ／Ｎでインキュベートする。１２〜４８時間、後プレート培養をしてから、培地を除去する。１×ＰＢＳを用いて細胞を１回または２回洗浄し、１％ＤＭＳＯ中、試験化合物を含むフレッシュな培地に置き換える。化合物の添加の２４〜７２時間後に、培地を除去し、１×ＰＢＳを用いて細胞を１回または２回洗浄する。次いで、１／１０容積のアラマーブルーを含むフレッシュな培地を加える。プレートを、５％ＣＯ２インキュベータ中３７℃で４時間インキュベートし、ビクター・Ｖ（Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖ）プレートリーダで、５４４ｎｍの励起、５９０ｎｍの発光を読み取る。
【０３６７】
１％ＤＭＳＯおよび培地中２０マイクロモルにまで化合物を希釈し、重複してスクリーニングすると、単一濃度細胞毒性データが得られる。０．７８マイクロモル〜１００マイクロモルの８段階の濃度ポイントを用いて、重複実験を行って、細胞毒性のＣＣ５０値を求める。１％ＤＭＳＯおよび培地を用いた細胞を陰性対照として使用し、所定の細胞型に対して公知のＣＣ５０を有する化合物を陽性対照として使用する。
【０３６８】
（蛍光における変化）対（試験化合物の濃度）をプロットして、その化合物の細胞毒性を求める。
【０３６９】
スクリーニングした２種の細胞型における、試料培地条件、最適プレート培養密度、および陽性対照化合物を表ＩＩＩに示す。
【０３７０】
実施例１〜８に開示されたある種の化合物は、下記に示した細胞系のそれぞれに対して、１０ｕＭより大きいＣＣ５０値を示す。使用することが可能なその他の細胞型としては、Ｂａｌｂ／３ＴＣ、ＣＥＭ−ＳＳ、ＨｅＬａ、Ｈｅｐ２、ＨｅｐＧ２、ＨＴ−２９、ＭＲＣ−５、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ、Ｕ−８７ＭＧ、２９３Ｔ、およびＨｕｈ−７などが挙げられるがこれらに限定される訳ではない。より好ましいのは、５０ｕＭより大きいＣＣ５０値を有する化合物である。最も好ましいのは、１００ｕＭより大きいＣＣ５０値を有する化合物である。
【０３７１】
【表３４】
2009502953.tif 000149
【国際調査報告】
2009502953.tif 000179
2009502953.tif 000180
2009502953.tif 000181