(57)【要約】  ドロナビノールまたはその他のカンナビノイドの薬剤化合物の溶出性、安定性、およびバイオアベイラビリティを改良するための、自己乳化性薬物送達システムである。薬剤化合物（１種または複数）を、油性媒体（たとえば、トリグリセリドおよび／または混合グリセリドおよび／または中および／または長鎖飽和、モノ不飽和、および／またはポリ不飽和遊離脂肪酸を含む遊離脂肪酸）の中に、少なくとも１種の界面活性剤と共に溶解させる。界面活性剤が自己乳化を促進し、それによって目的とするキロミクロン送達および哺乳動物の腸管への最適なバイオアベイラビリティを促進する。場合によっては、その好適な剤型には、共溶媒、抗酸化剤、粘度調節剤、シトクロムＰ４５０代謝阻害剤、Ｐ−ＧＰ流出阻害剤、および目標とする放出速度を得るための半固形状物の形成を誘導するための両親媒性／非両親媒性の溶質などを含むことができる。
2009514890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリグリセリド、混合グリセリド、Ｃ6〜Ｃ32の炭素原子を有する遊離脂肪酸、およびそれらの混合物からなる群より選択される油性媒体；ならびに自己乳化を促進する界面活性剤を含む自己乳化系の中の、カンナビノイドの薬理学的に活性な形態を含むカンナビノイドの経口剤型。
【請求項２】
前記薬理学的に活性なカンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、Δ8−テトラヒドロカンナビノール、Δ8−テトラヒドロカンナビノール−ＤＭＨ、Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体（ＴＨＣＶ）、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ノル−９−カルボキシ−テトラヒドロカンナビノール、５’−アジド−Δ8−テトラヒドロカンナビノール、ＡＭＧ−１、ＡＭＧ−３、ＡＭ４１１、ＡＭ７０８、ＡＭ８３６、ＡＭ８５５、ＡＭ９１９、ＡＭ９２６、ＡＭ９３８、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤＶ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体、カンナビゲロール、ＣＰ４７４９７、ＣＰ５５９４０、ＣＰ５５２４４、ＣＰ５０５５６、ＣＴ−３（アジュレム酸）、ジメチルヘプチルＨＨＣ、ＨＵ−２１０、ＨＵ−２１１、ＨＵ−３０８、ＷＩＮ５５２１２−２、デスアセチル−Ｌ−ナントラドール、デキサナビノール、ＪＷＨ−０５１、レボナントラドール、Ｌ−７５９６３３、ナビロン、Ｏ−１１８４、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項３】
前記油性媒体が、Ｃ6〜Ｃ32の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ6〜Ｃ32の炭素原子を有する前記脂肪酸とから形成されるトリグリセリド、Ｃ6〜Ｃ32の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ6〜Ｃ32の炭素原子を有する前記脂肪酸とから形成される混合グリセリド、Ｃ6〜Ｃ32の炭素原子を有する遊離脂肪酸と少なくとも７５％のＣ6〜Ｃ32の炭素原子を有する前記遊離脂肪酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項４】
前記油性媒体が、ルリジサ油、ヤシ油、綿実油、ダイズ油、サフラワー油、ヒマワリ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、オリーブ油、パーム油、ラッカセイ油、ハッカ油、ケシ油、カノーラ油、硬化ダイズ油、硬化植物油、飽和脂肪酸のグリセリルエステル、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルイソステアレート、グリセリルラウレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルパルミテート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルリシノレエート、グリセリルステアレート、ポリグリセリル１０−オレエート、ポリグリセリル３−オレエート、ポリグリセリル４−オレエート、ポリグリセリル１０−テトラリノレエート、ベヘン酸、カプリリイック／カプリックグリセリド、ラウリン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パルミトステアリン酸、リシノール酸、ステアリン酸、ダイズ脂肪酸、オレイン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥ、およびビタミンＡ、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項５】
前記トリグリセリドおよび混合グリセリドが、少なくとも７５％のＣ6〜Ｃ32の炭素原子を有する脂肪酸を含む、請求項１に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項６】
前記油が、合成油、半合成油、天然油、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項７】
前記界面活性剤が、ポリグリコライズドグリセリド、ポリオキシエチレングリセリド、ポリエチレングリコール−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、油とアルコールのエステル交換反応生成物、ポリグリセライズド脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノおよびジグリセリド、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポリオキシエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアレート、ポリソルベート、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項８】
前記界面活性剤が、アーモンド油ＰＥＧ−６エステル、アーモンド油ＰＥＧ−６０エステル、杏仁油ＰＥＧ−６エステル、カプリリック／カプリックトリグリセリドＰＥＧ−４エステル、カプリリック／カプリックトリグリセリドＰＥＧ−４錯体、カプリリック／カプリックグリセリドＰＥＧ−６エステル、カプリリック／カプリックグリセリドＰＥＧ−８エステル、ヒマシ油ＰＥＧ−５０エステル、硬化ヒマシ油ＰＥＧ−５エステル、硬化ヒマシ油ＰＥＧ−７エステル、９硬化ヒマシ油ＰＥＧ−９エステル、トウモロコシ油ＰＥＧ−６エステル、トウモロコシ油ＰＥＧ−８エステル、トウモロコシグリセリドＰＥＧ−６０エステル、オリーブ油ＰＥＧ−６エステル、硬化パーム／パーム核油ＰＥＧ−６エステル、パーム核油およびＰＥＧ−６およびパーム油を含む硬化パーム／パーム核油ＰＥＧ−６エステル、パーム核油ＰＥＧ−４０エステル、ラッカセイ油ＰＥＧ−６エステル、飽和Ｃ８〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステル、飽和Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセリルエステル、グリセリルラウレート／ＰＥＧ−３２ラウレート、グリセリルラウレートグリセリル／ＰＥＧ２０ラウレート、グリセリルラウレートグリセリル／ＰＥＧ３２ラウレート、グリセリル、ラウレートグリセリル／ＰＥＧ４０ラウレート、グリセリルオレエート／ＰＥＧ−２０グリセリル、グリセリルオレエート／ＰＥＧ−３０オレエート、グリセリルパルミトステアレート／ＰＥＧ−３２パルミトステアレート、グリセリルステアレート／ＰＥＧステアレート、グリセリルステアレート／ＰＥＧ−３２ステアレート、飽和ポリグリコライズドグリセリド、トリイソステアリンＰＥＧ−６エステル、トリオレインＰＥＧ−６エステル、トリオレエートＰＥＧ−２５エステル、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−８カプロエート、ＰＥＧ−８カプリレート、ＰＥＧ−８カプレートＰＥＧ−８ラウレート、ＰＥＧ−８オレエート、ＰＥＧ−８ステアレート、ＰＥＧ−９カプロエート、ＰＥＧ−９カプリレート、ＰＥＧ−９カプレートＰＥＧ−９ラウレート、ＰＥＧ−９オレエート、ＰＥＧ−９ステアレート、ＰＥＧ−１０カプロエート、ＰＥＧ−１０カプリレート、ＰＥＧ−１０カプレートＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１０オレエート、ＰＥＧ−１０ステアレート、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−２０オレエート、カプリレート／カプレートジグリセリド、グリセリルモノオレエート、グリセリルリシノレエート、グリセリルラウレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノ／ジオレエート、グリセリルカプリレート／カプレート、中鎖Ｃ８／Ｃ１０モノ−およびジグリセリド、モノ−およびジアセチル化モノグリセリド、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリル−２ジオレエート、ポリグリセリル−１０トリオレエート、ポリグリセリル−１０ラウレート、ポリグリセリル−１０オレエート、ポリグリセリル−１０モノジオレエート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールリシノレエート、プロピレングリコールモノオレエート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールジオクタノエート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８、ポロキサマー３３５、ポロキサマー４０７、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポリソルベート２０、ポリソルベート、ポリエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアレート、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項９】
エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、ＨＳＰＣリン脂質、ＤＳＰＧリン脂質、ＤＭＰＣリン脂質、ＤＭＰＧリン脂質、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、α−トコフェロール、およびγ−トコフェロール、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される任意成分の共溶媒、可溶化剤および抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項１０】
前記カンナビノイドを約１〜９０重量％含み、前記油性媒体を約５〜９０重量％含み、そして前記界面活性剤を約５〜９０重量％含む、請求項１に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項１１】
任意成分の可溶化共溶媒を約１〜８０重量％、および任意成分の抗酸化剤を約０．０１〜１５重量％さらに含む、請求項１に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項１２】
約１０〜８０重量％の量の油性媒体、約１０〜８０重量％の量の界面活性剤、場合によっては約５〜５０重量％の量の可溶化共溶媒、および場合によっては約０．０１〜１２．５重量％の量の抗酸化剤を含む自己乳化系の中に、カンナビノイドの薬理学的に活性な形態を約１〜８０重量％含む、カンナビノイドの経口剤型。
【請求項１３】
前記薬理学的に活性なカンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール、Δ9−テトラヒドロカンナビノール、Δ8−テトラヒドロカンナビノール、Δ8−テトラヒドロカンナビノール−ＤＭＨ、Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ノル−９−カルボキシ−テトラヒドロカンナビノール、５’−アジド−Δ8−テトラヒドロカンナビノール、ＡＭＧ−１、ＡＭＧ−３、ＡＭ４１１、ＡＭ７０８、ＡＭ８３６、ＡＭ８５５、ＡＭ９１９、ＡＭ９２６、ＡＭ９３８、カンナビジオール、カンナビジオールプロピル類似体、カンナビノール、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体、カンナビゲロール、ＣＰ４７４９７、ＣＰ５５９４０、ＣＰ５５２４４、ＣＰ５０５５６、ＣＴ−３、ジメチルヘプチルＨＨＣ、ＨＵ−２１０、ＨＵ−２１１、ＨＵ−３０８、ＷＩＮ５５２１２−２、デスアセチル−Ｌ−ナントラドール、デキサナビノール、ＪＷＨ−０５１、レボナントラドール、Ｌ−７５９６３３、ナビロン、Ｏ−１１８４、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項１４】
前記油性媒体が、Ｃ8〜Ｃ24の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ24の炭素原子を有する脂肪酸とから形成されるトリグリセリド、Ｃ8〜Ｃ24の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ24の炭素原子を有する脂肪酸とから形成される混合グリセリド、Ｃ8〜Ｃ24の炭素原子を有する遊離脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ24の炭素原子を有する遊離脂肪酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項１５】
前記油性媒体が、Ｃ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸とから形成されるトリグリセリド、Ｃ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸から形成される混合グリセリド、Ｃ8〜Ｃ18の炭素原子を有する遊離脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項１６】
前記油性媒体が、合成油、半合成油、天然油、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１２に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項１７】
前記界面活性剤が、ポリグリコライズドグリセリド、ポリオキシエチレングリセリド、ポリエチレングリコール−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、油とアルコールのエステル交換反応生成物、ポリグリセライズド脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノおよびジグリセリド、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポリオキシエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアレート、ポリソルベート、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１２に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項１８】
約２０〜８０重量％の量の油性媒体、約２０〜６０重量％の量の界面活性剤、場合によっては約１０〜５０重量％の量の可溶化共溶媒、および場合によっては約０．５〜１２．５重量％の量の抗酸化剤を含む自己乳化系の中に、カンナビノイドの薬理学的に活性な形態を約１〜６０重量％の量で含むカンナビノイドの経口剤型であって、前記薬理学的に活性なカンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール、Δ9−テトラヒドロカンナビノール、Δ8−テトラヒドロカンナビノール、Δ8−テトラヒドロカンナビノール−ＤＭＨ、Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ノル−９−カルボキシ−テトラヒドロカンナビノール、５’−アジド−Δ8−テトラヒドロカンナビノール、ＡＭＧ−１、ＡＭＧ−３、ＡＭ４１１、ＡＭ７０８、ＡＭ８３６、ＡＭ８５５、ＡＭ９１９、ＡＭ９２６、ＡＭ９３８、カンナビジオール、カンナビジオールプロピル類似体、カンナビノール、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体、カンナビゲロール、ＣＰ４７４９７、ＣＰ５５９４０、ＣＰ５５２４４、ＣＰ５０５５６、ＣＴ−３、ジメチルヘプチルＨＨＣ、ＨＵ−２１０、ＨＵ−２１１、ＨＵ−３０８、ＷＩＮ５５２１２−２、デスアセチル−Ｌ−ナントラドール、デキサナビノール、ＪＷＨ−０５１、レボナントラドール、Ｌ−７５９６３３、ナビロン、Ｏ−１１８４、およびそれらの混合物からなる群から選択され、そして、前記油性媒体が、トリグリセリド、および／または混合グリセリド、および／または中／長鎖遊離脂肪酸からなる群から選択されるが、前記トリグリセリドが、Ｃ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸とから形成され、前記混合グリセリドが、Ｃ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸とから形成され、Ｃ8〜Ｃ18の炭素原子を有する遊離脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ18の炭素原子を有する遊離脂肪酸である、カンナビノイドの経口剤型。
【請求項１９】
前記界面活性剤が、ポリグリコライズドグリセリド、ポリオキシエチレングリセリド、ポリエチレングリコール−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、油とアルコールのエステル交換反応生成物、ポリグリセライズド脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノおよびジグリセリド、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポリオキシエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアレート、ポリソルベート、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１８に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【請求項２０】
前記油性媒体が、ルリジサ油、ヤシ油、綿実油、ダイズ油、サフラワー油、ヒマワリ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、オリーブ油、パーム油、ラッカセイ油、ハッカ油、ケシ油、カノーラ油、硬化ダイズ油、硬化植物油、飽和脂肪酸のグリセリルエステル、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルイソステアレート、グリセリルラウレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルパルミテート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルリシノレエート、グリセリルステアレート、ポリグリセリル１０−オレエート、ポリグリセリル３−オレエート、ポリグリセリル４−オレエート、ポリグリセリル１０−テトラリノレエート、ベヘン酸、カプリリイック／カプリックグリセリド、ラウリン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パルミトステアリン酸、リシノール酸、ステアリン酸、ダイズ脂肪酸、オレイン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥ、およびビタミンＡ、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１８に記載のカンナビノイドの経口剤型。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許仮出願第６０／７３４，１６０号（出願日：２００５年１１月７日）の利益を主張するものである。
本発明は、一般的には、患者に対するカンナビノイド（ＴＨＣ）への投与を改良するための送達システムに関し、より詳しくは、自己乳化薬物送達システムに関する。本発明の薬物送達システムによって、ＴＨＣの溶出性が最適化され、肝初回通過代謝が回避されるために、消化管経由のバイオアベイラビリティが向上する。本発明の送達システムは、速放または徐放速度のために、カプセルのシェル内の液状または半固形状マトリックスのいずれかとして投与することができる。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドは、一般にはマリファナとして知られている大麻（ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）植物に由来する化合物である。この植物には、４００種を超える化学物質および約６０種のカンナビノイドが含まれている。天然由来のカンナビノイドの内で最も活性の高い化学物質は、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、特にΔ9−ＴＨＣである。
【０００３】
最近では、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノールとも呼ばれる）は、マリノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）（登録商標）軟質ゼラチンカプセル剤の形状で市販されており、このものは、食品・医薬品庁（ＦＤＡ）によって、化学療法に伴う悪心および嘔吐を調節するためならびに消耗性症候群に罹患しているエイズ患者の食欲を増進させるためとして承認されている。Δ9−テトラヒドロカンナビノールはその他の生物活性も示すので、たとえば緑内障、偏頭痛、痙性、不安、無痛、および薬物耽溺症の治療における、有望な治療用途を有している。
【０００４】
マリノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）（登録商標）においては、Δ9−ＴＨＣは、経口投与の目的でゴマ油の中に溶解され、ゼラチンカプセルの中にカプセル化されている。経口投与をすると、ドロナビノールは約０．５〜１時間で作用発現し、ピーク効果は２〜４時間である。精神活性効果の作用時間は４〜６時間であるが、食欲増進効果は、投与後２４時間またはそれ以上継続する可能性がある。ゴマ油処方中に２０ｍｇのＴＨＣを経口投与した後の最大血漿レベルは、約１０ｍｇ／ｍＬである。
【０００５】
現時点においては、疼痛、さらには化学療法が原因の悪心および嘔吐を緩和させる目的で、いくらかの癌患者にはマリファナが処方されている。この後者のケースは、経口療法からのレスポンスが貧弱または部分的であるために生じるのであって、マリファナを喫煙して得られるのと同等の急性の心理学的および生理的効果を得るためには、１日に２〜３回の経口投与が必要となることが多い。
【０００６】
経口投与した場合、ＴＨＣまたはドロナビノールは、単回経口投与後に、ほとんど完全に（９０〜９５％）吸収される。しかしながら、初回通過肝代謝と高脂溶性の組み合わせ効果のために、投与された用量のほんの約１０〜２０％だけしか全身循環には到達せず、最大濃度の変化も大きい。絶食や空腹状態であると、現在市場で入手可能なゴマ油カプセル剤からのＴＨＣの吸収速度が低下する可能性があることが見出された。経口投与されたＴＨＣのまた別な限界としては、患者間でその吸収に大きなばらつきがあるということが過去の研究で報告されている。
【０００７】
生物薬剤学的異常性についてその他に仮定されるメカニズムは、Δ9−ＴＨＣの物理化学的性質に起因する可能性もある。この化合物は親油性が強く、水には実質的に不溶性であり、そして潜在的に胃の中では酸に不安定である。この化合物はさらに、貯蔵環境や過酷な条件の影響を受けやすい。たとえば、この化合物は、熱不安定性かつ光不安定性であって、長期間の保存をすると、カンナビノール（ＣＢＮ）が形成される酸化反応によって、Δ9−ＴＨＣ含量が漸減する可能性がある。
【０００８】
よく知られていることであるが、哺乳類においては、消化管のある種の領域では静脈ドレナージがあって、それには肝臓の初回通過が含まれない。初回通過効果を回避するということは、直腸製剤、口腔製剤、経鼻製剤、および舌下製剤を使用する場合の理論的根拠である。Δ9−ＴＨＣとカンナビジオールとの組合せが、口腔スプレーとして処方された。経鼻、舌下および口腔経路の投与に伴う欠点のいくつかとしては、鼻粘膜に苦痛や反射性のくしゃみが発生し、極端な場合には、鼻粘膜に対して刺激および損傷をもたらす可能性があるということが挙げられる。舌下製剤は、唾液の流れを刺激し、相当量の唾液が生成されると患者が嚥下を回避するのが困難となる。さらに、口腔製剤もまた、舌下製剤と同様の限界に陥りやすい。
【０００９】
舌下および口腔製剤のいずれもが、親水性ビヒクルから舌下の粘膜または口腔粘膜への医薬品の効率的な移行に依存している。上皮細胞の間隙または上皮細胞を通過しての医薬品の移行は、主としてその医薬品の脂溶性によって支配される。カンナビノイドの場合のように薬物が水不溶性である場合には、このことが舌下領域からの吸収に対するさらなる障壁となる。
【００１０】
ＴＨＣの局所的な薬物送達を改良する努力において、研究者たちは経皮送達システムの開発を試みてきた。しかしながら、経皮的に投与される生物活性物質は、その吸収性において不安定で、不規則的なものになりやすい。したがって、吸収促進薬を添加する必要が存在するが、いくつかの場合においては、それが局所副作用のために皮膚に対して有害となることもあり得る。
【００１１】
特許文献に記載されているＴＨＣまたはカンナビノイドのためのその他の送達システムとしては、以下のものが挙げられる：非ＣＦＣ噴射剤を用いた服用計量吸入剤（米国特許第６，５０９，００５号明細書および米国特許第６，７１３，０４８号明細書）；ポンプ作動スプレー器（米国特許第６，９４６，１５０号明細書）；ミクロスフェア鼻送達システム（米国特許第６，３８３，５１３号明細書）；鼻孔内投与のための水溶性プロドラッグ（米国特許第６，３８０，１７５号明細書）；外用リニメント剤（米国特許第６，９４９，５８２号明細書）；カンナビノイドとのシクロデキストリン錯体（米国特許出願公開第２００５０１５３９３１号明細書）；および経口投与のための固形脂質組成物（米国特許第５，８９１，４６９号明細書および米国特許第５，９８９，５８３号明細書）。
【００１２】
この固形脂質組成物には、乾燥脂質混合物中の非精神活性カンナビノイド（すなわち、デキサナビノール）を送達するための方法が含まれていて、公知の製剤に比較して経口的なバイオアベイラビリティが著しく向上する。経口送達システムの吸収特性の向上があるために、この特許権者らは、その処置が卒中、頭部外傷、および心停止に伴う脳の損傷を対象とすることができると予想している。しかしながら、そのためには、薬物化合物が充分に高いバイオアベイラビリティを有している必要がある。経口ＴＨＣまたはドロナビノール療法では、上述の各種の症状を治療するためには、バイオアベイラビリティを改良すれば、極めて有益となるであろう。
【００１３】
経口剤型は、有効成分化合物をその作用部位で充分なアベイラビリティが得られるように設計する。薬物のバイオアベイラビリティは、いくつかのパラメーター、すなわち、その有効成分化合物の物理化学的特性、剤型、さらには生理的な因子などに依存する。カンナビノイド化合物は、その特性上疎水性であるので、ぬれが困難であり、消化管領域における溶出性に乏しい。さらに、ＴＨＣまたはドロナビノールは肝初回通過代謝を激しく受ける。これらの性質が、経口剤型からの薬物吸収の障壁となっている。そのような障壁はさらに、それに続くバイオアベイラビリティを低下させる原因となる。
【００１４】
多くの薬物において示される貧吸収性を補償する目的で、医薬製剤では投与された薬物が吸収される速度および／または程度を向上させるための１種または複数のメカニズムを使用または利用することができる。
【００１５】
ドロナビノールまたはΔ9−ＴＨＣは、生物薬剤学的分類体系（ＢＣＳ）のクラスＩＩ（低水溶解性および高膜透過性）に属する。したがって、薬物系の水性環境への溶出性を向上させるための、自己乳化（ＳＥＤＤＳ）脂質に基づいた送達システムに伴う利点が存在するであろう。親油性薬物のためにＳＥＤＤＳまたは脂質送達システムの使用の可能性を示した特許としては以下のものが挙げられる：米国特許第５，４８４，８０１号明細書；米国特許第５，７９８，３３３号明細書；米国特許第５，９６５，１６０号明細書；米国特許第６，００８，２２８号明細書；米国特許第６，７３０，３３０号明細書。米国特許出願公開第２００５０２０９３４５号明細書および国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ９６／０２４３１号明細書（国際公開第９６／３９１４２号パンフレット）も、参照されたい。
【００１６】
溶出特性を改良し、キロミクロン／リンパ系を通しての経口バイオアベイラビリティを向上させることを目的とした、ＳＥＤＤＳ技術をベースとしたＴＨＣの経口送達を開示した報告は知られていない。その他の投与経路を目的としたＴＨＣ剤型では、患者内および患者間の変動性が高くなりやすい。
【００１７】
しかしながら、カンナビノイドに関しては、いくつかの理由からＳＥＤＤＳ系が使用されたことはなかった；第一に、ＳＥＤＤＳ系はコロイド状態にありながら胃内容物排出を受ける可能性が高いため；第二に、そうでなければ、乳化系のために急速な吸収が起きて、薬物のピーク濃度がより高くなる；第三に、ＳＥＤＤＳ系における界面活性剤の濃度が高いために消化管に刺激反応を与える可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、本発明の目的の一つは、患者の所望する必要性に合わせることを目的とした、ＴＨＣのための最適化され、改良された送達システムを提供することである。
【００１９】
ＴＨＣまたはドロナビノールの経口剤型を提供することが本発明のさらに別の目的であって、それにより、この薬物が治療（たとえば、卒中、熱外傷、および心停止に伴う脳の損傷）の上で有益であるような各種の医療合併症の治療のために、この薬物の充分なバイオアベイラビリティが与えられる。
【００２０】
ＴＨＣまたはドロナビノールによって示される貧吸収性を補償する医薬製剤を提供することが、本発明のまた別な目的である。
【００２１】
コロイド状態にありながらも、胃内容物排出の結果を招かないようなＴＨＣまたはドロナビノールのための医薬製剤を提供することが、本発明のさらに別な目的である。
【００２２】
消化管の刺激をもたらさないＴＨＣまたはドロナビノールのための医薬製剤を提供することが、本発明のまた別な目的である。
【００２３】
本発明のまた別な目的は、高い初回通過効率という結果を招く、従来からの肝門脈輸送メカニズムとは異なった、代替えの消化管経路による薬物吸収を促進させることである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本願発明者らは、精力的な調査・研究の結果、思いがけないことには上述の本発明の目的を達成するカンナビノイドの経口剤型を発見した。
【００２５】
本発明は、ドロナビノールまたはその他のカンナビノイドの、等方性相を有し化学的に安定化された経口送達システムを提供する。薬剤化合物（１種または複数）を、自己乳化を促進するための少なくとも１種の界面活性剤と共に、油性媒体（たとえば、トリグリセリドおよび／または混合グリセリドおよび／または中／長鎖飽和、モノ不飽和、およびポリ不飽和脂肪酸）の中に溶解させる。思いがけないことには、この製剤は、内因性胆汁酸塩が存在する哺乳動物の腸管に投与すると、目的とするキロミクロン送達および最適なバイオアベイラビリティを促進させるということが見出された。
【００２６】
本発明のＳＥＤＤＳ配合物は、等方性混合物として定義される、三つのカテゴリーすなわち、タイプＩ、タイプＩＩ、およびタイプＩＩＩの内の一つに分類されているのが好ましい。それらの混合物には、以下のタイプの成分が含まれる：（１）天然または合成油媒体、（２）固体状または液体状の界面活性剤、および（３）１種または複数の親水性溶媒および共溶媒／界面活性剤。
【００２７】
Δ9−ＴＨＣのＳＥＤＤＳの場合、タイプＩ、ＩＩおよびＩＩＩは以下のように分類されるのが好ましい。
（ｉ）タイプＩ製剤は、油性媒体（たとえば、トリグリセリドおよび／または混合グリセリドおよび／または中／長鎖飽和、モノ不飽和、およびポリ不飽和遊離脂肪酸）からなり；ここでその油性媒体は、自己乳化を促進させるための潜在的界面活性剤特性を有する多官能であってもよい。
（ｉｉ）タイプＩＩは、油性媒体（たとえば、トリグリセリドおよび／または混合グリセリドおよび／または中／長鎖飽和、モノ不飽和、およびポリ不飽和遊離脂肪酸）および自己乳化を促進させるための少なくとも１種の界面活性剤成分からなる。
（ｉｉｉ）タイプＩＩＩは、油性媒体（たとえば、トリグリセリドおよび／または混合グリセリドおよび／または中／長鎖飽和、モノ不飽和、およびポリ不飽和遊離脂肪酸）および自己乳化を促進させるための少なくとも１種の界面活性剤成分、および少なくとも１種の親水性共溶媒からなる。
【００２８】
場合によっては、その剤型には、共溶媒、抗酸化剤、粘度調節剤、シトクロムＰ４５０代謝阻害剤、Ｐ−ＧＰ流出阻害剤、および目標とする放出速度を得るための半固形状物の形成を誘導するための、最終的に両親媒性／非両親媒性の溶質などを含むことができる。
【００２９】
等方性液状、半固形状、またはワックス状の固形状相として投与され、哺乳類の胃部内で最初の希釈を受けると、その内容物が直ちに固形物分散体または粗なコロイド状分散体を形成し、それによって酸が触媒として働く分解からカンナビノイドを保護する。その分散体が胃内容物排出されて腸管に入ると、胆汁酸塩によるさらなる可溶化と下流における脂肪酸プロセシングとによって、脂質吸収経路、特に腸細胞の細胞内環境の小胞体中でのキロミクロン合成への薬剤の選択的特異的輸送が促進され、それによって肝初回通過代謝が回避される。
【００３０】
等方性の半固形状またはワックス状固形状相は、上述のような油状液体の中に高濃度のアスコルビルパルミテート（またはその他の両親媒性／非両親媒性溶質）を溶解させることにより調製される。等方性半固形状相として投与され、哺乳類の胃部内で最初の希釈を受けると、その内容物が直ちに固形物分散体または粗なコロイド状分散体を形成し、それによって酸が触媒として働く分解からカンナビノイドを保護する。
【００３１】
その分散体が胃内容物排出されて腸管に入ると、胆汁酸塩によるさらなる可溶化と下流における脂肪酸プロセシングとによって、脂質吸収経路、特に腸細胞の細胞内環境の小胞体中でのキロミクロン合成への薬剤の選択的特異的輸送が促進され、それによって肝初回通過代謝が回避される。
【００３２】
Δ9−ＴＨＣのための本発明の自己乳化製剤は以下のように分類することができる：
（ｉ）タイプＩ製剤は、油性媒体（たとえば、トリグリセリドおよび／または混合グリセリドおよび／または中／長鎖飽和、モノ不飽和、およびポリ不飽和遊離脂肪酸）からなり；ここでその油性媒体は、自己乳化を促進させるための潜在的界面活性剤特性を有する多官能であってもよい。
（ｉｉ）タイプＩＩは、油性媒体（たとえば、トリグリセリドおよび／または混合グリセリドおよび／または中／長鎖飽和、モノ不飽和、およびポリ不飽和遊離脂肪酸）および自己乳化を促進させるための少なくとも１種の界面活性剤成分からなる。
【００３３】
第一の好ましい実施態様において、トリグリセリド、グリセリド、混合グリセリド、Ｃ6〜Ｃ32の炭素原子を有する遊離脂肪酸、およびそれらの混合物からなる群より選択される油性媒体；ならびに自己乳化を促進する界面活性剤を含む自己乳化系の中の、カンナビノイドの薬理学的に活性な形態を含むカンナビノイドの経口剤型を出願人らは見出した。
【００３４】
第二の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでその薬理学的に活性なカンナビノイドは、次のものからなる群から選択される：テトラヒドロカンナビノール、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、Δ8−テトラヒドロカンナビノール、Δ8−テトラヒドロカンナビノール−ＤＭＨ、Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体（ＴＨＣＶ）、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ノル−９−カルボキシ−テトラヒドロカンナビノール、５’−アジド−Δ8−テトラヒドロカンナビノール、ＡＭＧ−１、ＡＭＧ−３、ＡＭ４１１、ＡＭ７０８、ＡＭ８３６、ＡＭ８５５、ＡＭ９１９、ＡＭ９２６、ＡＭ９３８、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤＶ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体、カンナビゲロール、ＣＰ４７４９７、ＣＰ５５９４０、ＣＰ５５２４４、ＣＰ５０５５６、ＣＴ−３（アジュレム酸（ａｊｕｌｅｍｉｃ  ａｃｉｄ））、ジメチルヘプチルＨＨＣ、ＨＵ−２１０、ＨＵ−２１１、ＨＵ−３０８、ＷＩＮ５５２１２−２、デスアセチル−Ｌ−ナントラドール、デキサナビノール、ＪＷＨ−０５１、レボナントラドール、Ｌ−７５９６３３、ナビロン、Ｏ−１１８４、およびそれらの混合物。
【００３５】
第三の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでその油性媒体は、次のものからなる群から選択される：Ｃ6〜Ｃ32の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ6〜Ｃ32の炭素原子を有する脂肪酸とから形成されるトリグリセリド、Ｃ6〜Ｃ32の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ6〜Ｃ32の炭素原子を有する脂肪酸とから形成される混合グリセリド、Ｃ6〜Ｃ32の炭素原子を有する遊離脂肪酸と少なくとも７５％のＣ6〜Ｃ32の炭素原子を有する脂肪酸、およびそれらの混合物。
【００３６】
第四の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでその油性媒体は、次のものからなる群から選択される：ルリジサ油、ヤシ油、綿実油、ダイズ油、サフラワー油、ヒマワリ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、オリーブ油、パーム油、ラッカセイ油、ハッカ油、ケシ油、カノーラ油、硬化ダイズ油、硬化植物油、飽和脂肪酸のグリセリルエステル、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルイソステアレート、グリセリルラウレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルパルミテート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルリシノレエート、グリセリルステアレート、ポリグリセリル１０−オレエート、ポリグリセリル３−オレエート、ポリグリセリル４−オレエート、ポリグリセリル１０−テトラリノレエート、ベヘン酸、カプリリイック／カプリックグリセリド、ラウリン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パルミトステアリン酸、リシノール酸、ステアリン酸、ダイズ脂肪酸、オレイン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥ、およびビタミンＡ、ならびにそれらの混合物。
【００３７】
第五の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでそのトリグリセリドおよび混合グリセリドには、少なくとも７５％の、Ｃ6〜Ｃ32の炭素原子を有する脂肪酸が含まれる。
【００３８】
第六の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでその油は、合成油、半合成油、天然油、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００３９】
第七の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでその界面活性剤は、次のものからなる群から選択される：ポリグリコライズドグリセリド、ポリオキシエチレングリセリド、ポリエチレングリコール−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、油とアルコールのエステル交換反応生成物、ポリグリセライズド脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノおよびジグリセリド、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポリオキシエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアレート、ポリソルベート、およびそれらの混合物。
【００４０】
第八の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでその界面活性剤は、次のものからなる群から選択される：アーモンド油ＰＥＧ−６エステル、アーモンド油ＰＥＧ−６０エステル、杏仁油ＰＥＧ−６エステル、カプリリック／カプリックトリグリセリドＰＥＧ−４エステル、カプリリック／カプリックトリグリセリドＰＥＧ−４錯体、カプリリック／カプリックグリセリドＰＥＧ−６エステル、カプリリック／カプリックグリセリドＰＥＧ−８エステル、ヒマシ油ＰＥＧ−５０エステル、硬化ヒマシ油ＰＥＧ−５エステル、硬化ヒマシ油ＰＥＧ−７エステル、９硬化ヒマシ油ＰＥＧ−９エステル、トウモロコシ油ＰＥＧ−６エステル、トウモロコシ油ＰＥＧ−８エステル、トウモロコシグリセリドＰＥＧ−６０エステル、オリーブ油ＰＥＧ−６エステル、硬化パーム／パーム核油ＰＥＧ−６エステル、パーム核油およびＰＥＧ−６およびパーム油を含む硬化パーム／パーム核油ＰＥＧ−６エステル、パーム核油ＰＥＧ−４０エステル、ラッカセイ油ＰＥＧ−６エステル、飽和Ｃ８〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステル、飽和Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセリルエステル、グリセリルラウレート／ＰＥＧ−３２ラウレート、グリセリルラウレートグリセリル／ＰＥＧ２０ラウレート、グリセリルラウレートグリセリル／ＰＥＧ３２ラウレート、グリセリル、ラウレートグリセリル／ＰＥＧ４０ラウレート、グリセリルオレエート／ＰＥＧ−２０グリセリル、グリセリルオレエート／ＰＥＧ−３０オレエート、グリセリルパルミトステアレート／ＰＥＧ−３２パルミトステアレート、グリセリルステアレート／ＰＥＧステアレート、グリセリルステアレート／ＰＥＧ−３２ステアレート、飽和ポリグリコライズドグリセリド、トリイソステアリンＰＥＧ−６エステル、トリオレインＰＥＧ−６エステル、トリオレエートＰＥＧ−２５エステル、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−８カプロエート、ＰＥＧ−８カプリレート、ＰＥＧ−８カプレートＰＥＧ−８ラウレート、ＰＥＧ−８オレエート、ＰＥＧ−８ステアレート、ＰＥＧ−９カプロエート、ＰＥＧ−９カプリレート、ＰＥＧ−９カプレートＰＥＧ−９ラウレート、ＰＥＧ−９オレエート、ＰＥＧ−９ステアレート、ＰＥＧ−１０カプロエート、ＰＥＧ−１０カプリレート、ＰＥＧ−１０カプレートＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１０オレエート、ＰＥＧ−１０ステアレート、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−２０オレエート、カプリレート／カプレートジグリセリド、グリセリルモノオレエート、グリセリルリシノレエート、グリセリルラウレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノ／ジオレエート、グリセリルカプリレート／カプレート、中鎖（Ｃ８／Ｃ１０）モノ−およびジグリセリド、モノ−およびジアセチル化モノグリセリド、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリル−２ジオレエート、ポリグリセリル−１０トリオレエート、ポリグリセリル−１０ラウレート、ポリグリセリル−１０オレエート、ポリグリセリル−１０モノジオレエート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールリシノレエート、プロピレングリコールモノオレエート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールジオクタノエート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー（１０８、１２４、１８２、１８３、１８８、２１２、２１７、２３８、２８８、３３１、３３８、３３５、４０７）、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポリソルベート２０、ポリソルベート、ポリエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアレート、およびそれらの混合物。
【００４１】
第九の好ましい実施態様において、出願人らは、任意成分の共溶媒、可溶化剤および抗酸化剤を含むカンナビノイドの経口剤型を見出したが、それらは、次のものからなる群から選択される：エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、リン脂質（ＨＳＰＣ、ＤＳＰＧ、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ）、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、α−トコフェロール、およびγ−トコフェロール、ならびにそれらの混合物。
【００４２】
第十の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでカンナビノイドが約１〜９０重量％含まれ、油性媒体が約５〜９０重量％含まれ、そして界面活性剤が約５〜９０重量％含まれる。
【００４３】
第十一の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、それにはさらに、約１〜８０重量％の量からなる任意成分の共溶媒、および約０．０１〜１５重量％の量からなる任意成分の抗酸化剤が含まれる。
【００４４】
第十二の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、それには、約１０〜８０重量％の量の油性媒体、約１０〜８０重量％の量の界面活性剤、場合によっては約５〜５０重量％の量の可溶化共溶媒、および場合によっては約０．０１〜１２．５重量％の量の抗酸化剤を含む自己乳化系の中に、カンナビノイドの薬理学的に活性な形態が約１〜８０重量％の量で含まれる。
【００４５】
第十三の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでその薬理学的に活性なカンナビノイドは、次のものからなる群から選択される：テトラヒドロカンナビノール、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、Δ8−テトラヒドロカンナビノール、Δ8−テトラヒドロカンナビノール−ＤＭＨ、Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体（ＴＨＣＶ）、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ノル−９−カルボキシ−テトラヒドロカンナビノール、５’−アジド−Δ8−テトラヒドロカンナビノール、ＡＭＧ−１、ＡＭＧ−３、ＡＭ４１１、ＡＭ７０８、ＡＭ８３６、ＡＭ８５５、ＡＭ９１９、ＡＭ９２６、ＡＭ９３８、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤＶ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体、カンナビゲロール、ＣＰ４７４９７、ＣＰ５５９４０、ＣＰ５５２４４、ＣＰ５０５５６、ＣＴ−３（アジュレム酸（ａｊｕｌｅｍｉｃ  ａｃｉｄ））、ジメチルヘプチルＨＨＣ、ＨＵ−２１０、ＨＵ−２１１、ＨＵ−３０８、ＷＩＮ５５２１２−２、デスアセチル−Ｌ−ナントラドール、デキサナビノール、ＪＷＨ−０５１、レボナントラドール、Ｌ−７５９６３３、ナビロン、Ｏ−１１８４、およびそれらの混合物。
【００４６】
第十四の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでその油性媒体は、次のものからなる群から選択される：Ｃ8〜Ｃ24の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ24の炭素原子を有する脂肪酸とから形成されるトリグリセリド、Ｃ8〜Ｃ24の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ24の炭素原子を有する脂肪酸とから形成される混合グリセリド、Ｃ8〜Ｃ24の炭素原子を有する遊離脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ24の炭素原子を有する遊離脂肪酸、およびそれらの混合物。
【００４７】
第十五の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでその油性媒体は、次のものからなる群から選択される：Ｃ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸とから形成されるトリグリセリド、Ｃ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸から形成される混合グリセリド、Ｃ8〜Ｃ18の炭素原子を有する遊離脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸、およびそれらの混合物。
【００４８】
第十六の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでその油状媒体は、合成油、半合成油、天然油、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００４９】
第十七の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでその界面活性剤は、次のものからなる群から選択される：ポリグリコライズドグリセリド、ポリオキシエチレングリセリド、ポリエチレングリコール−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、油とアルコールのエステル交換反応生成物、ポリグリセライズド脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノおよびジグリセリド、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポリオキシエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアレート、ポリソルベート、およびそれらの混合物。
【００５０】
第十八の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、それには、約２０〜８０重量％の量の油性媒体、約２０〜６０重量％の量の界面活性剤、場合によっては約１０〜５０重量％の量の可溶化共溶媒、および場合によっては約０．５〜１２．５重量％の量の抗酸化剤を含む自己乳化系の中に、カンナビノイドの薬理学的に活性な形態が約１〜６０重量％の量で含まれており：その薬理学的に活性なカンナビノイドは次のものからなる群から選択され：テトラヒドロカンナビノール、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、Δ8−テトラヒドロカンナビノール、Δ8−テトラヒドロカンナビノール−ＤＭＨ、Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体（ＴＨＣＶ）、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ノル−９−カルボキシ−テトラヒドロカンナビノール、５’−アジド−Δ8−テトラヒドロカンナビノール、ＡＭＧ−１、ＡＭＧ−３、ＡＭ４１１、ＡＭ７０８、ＡＭ８３６、ＡＭ８５５、ＡＭ９１９、ＡＭ９２６、ＡＭ９３８、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤＶ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体、カンナビゲロール、ＣＰ４７４９７、ＣＰ５５９４０、ＣＰ５５２４４、ＣＰ５０５５６、ＣＴ−３（アジュレム酸（ａｊｕｌｅｍｉｃ  ａｃｉｄ））、ジメチルヘプチルＨＨＣ、ＨＵ−２１０、ＨＵ−２１１、ＨＵ−３０８、ＷＩＮ５５２１２−２、デスアセチル−Ｌ−ナントラドール、デキサナビノール、ＪＷＨ−０５１、レボナントラドール、Ｌ−７５９６３３、ナビロン、Ｏ−１１８４、およびそれらの混合物；そしてその油性媒体は、脂肪酸から形成されるトリグリセリド、および／または混合グリセリド、および／または中／長鎖遊離脂肪酸からなる群から選択されるが、そのトリグリセリドは、Ｃ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸とから形成され、その混合グリセリドは、Ｃ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ18の炭素原子を有する脂肪酸とから形成され、Ｃ8〜Ｃ18の炭素原子を有する遊離脂肪酸と少なくとも７５％のＣ8〜Ｃ18の炭素原子を有する遊離脂肪酸である。
【００５１】
第十九の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでその界面活性剤は、次のものからなる群から選択される：ポリグリコライズドグリセリド、ポリオキシエチレングリセリド、ポリエチレングリコール−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、油とアルコールのエステル交換反応生成物、ポリグリセライズド脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノおよびジグリセリド、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポリオキシエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアレート、ポリソルベート、およびそれらの混合物。
【００５２】
第二十の好ましい実施態様において、出願人らはカンナビノイドの経口剤型を見出したが、ここでその油性媒体は、次のものからなる群から選択される：ルリジサ油、ヤシ油、綿実油、ダイズ油、サフラワー油、ヒマワリ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、オリーブ油、パーム油、ラッカセイ油、ハッカ油、ケシ油、カノーラ油、硬化ダイズ油、硬化植物油、飽和脂肪酸のグリセリルエステル、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルイソステアレート、グリセリルラウレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルパルミテート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルリシノレエート、グリセリルステアレート、ポリグリセリル１０−オレエート、ポリグリセリル３−オレエート、ポリグリセリル４−オレエート、ポリグリセリル１０−テトラリノレエート、ベヘン酸、カプリリイック／カプリックグリセリド、ラウリン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パルミトステアリン酸、リシノール酸、ステアリン酸、ダイズ脂肪酸、オレイン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥ、およびビタミンＡ、ならびにそれらの混合物。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
本発明においては、少なくとも１種の界面活性剤成分を含む、トリグリセリドおよび／または混合グリセリドおよび／または中／長鎖飽和、モノ不飽和、およびポリ不飽和脂肪酸を含む油性媒体中にΔ9−ＴＨＣを溶解させることによって、改良されたΔ9−ＴＨＣの溶出性、安定性、およびバイオアベイラビリティが達成される。この組成物は、自己乳化を促進させ、それによって、哺乳動物の内因性胆汁酸塩が存在する腸管へ投与したときに、目標とするキロミクロン送達および最適なバイオアベイラビリティが促される。
【００５４】
場合によっては、その好適な剤型には、共溶媒、抗酸化剤、粘度調節剤、シトクロムＰ４５０代謝阻害剤、Ｐ−ＧＰ流出阻害剤、および目標とする放出速度を得るための半固形状物の形成を誘導するための両親媒性／非両親媒性の溶質などを含むことができる。
【００５５】
好ましい実施態様においては、親油性薬剤の溶解性を向上させるために、その製剤の油性媒体を次のものからなる群から選択することができる：１種または複数の、長鎖トリグリセリドまたはポリグリコライズドグリセリドおよびポリオキシエチレングリセリドを含む混合グリセリド、たとえばアニス油、杏仁油、杏仁油ＰＥＧ−６エステル、蜜ろう、ルリジサ油、カノーラ油、ヒマシ油、ヒマシ油ポリオキシル３５、ヒマシ油ポリオキシル４０、ヒマシ油ポリオキシル４０水素化物、ヒマシ油ポリオキシル６０、ヒマシ油ポリオキシル６０硬化ヒマシ油水素化物、ケイ皮油、チョウジ油、ヤシ油、ヤシ油−レシチン、ヤシ油分留物、コリアンダー油、トウモロコシ油、トウモロコシ油ＰＥＧ−６エステル、トウモロコシ油ＰＥＧ−８エステル、綿実油、綿実油水素化物、核油（ｋｅｒｎｅｌ  ｏｉｌ）、核油ＰＥＧ−６エステル、レモン油、鉱油、鉱油（軽質）、ニュートラル油、ニクズク油、オリーブ油、オリーブ油ＰＥＧ−６エステル、オレンジ油、パーム核油、パーム核油／水素化物、パーム核油ＰＥＧ−６エステル、ラッカセイ油、ラッカセイ油ＰＥＧ−６エステル、ハッカ油、ケシ油、サフラワー油、ヒマワリ油、ダイズ油、ダイズ油水素化物、ダイズ油精製物、トリイソステアリンＰＥＧ−６エステル、植物油、植物油水素化物、植物油グリセリド水素化物、植物油ＰＥＧエステル、およびそれらの混合物。
【００５６】
その他の好適な油性媒体は、長鎖モノ−またはジ−グリセリド、および／またはポリグリコライズドグリセリドおよびポリオキシエチレングリセリドであって、そのようなものの例としては以下のものが挙げられる：飽和Ｃ８〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステル（ゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）３３／０１）、飽和Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセリルエステル（ゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）３９／０１および４３／０１）、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルイソステアレート、グリセリルラウレート、グリセリルラウレート／ＰＥＧ−３２ラウレート（ゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）４４／１４）、グリセリルモノオレエート（ペセオール（Ｐｅｃｅｏｌ）（登録商標））およびグリセリルモノリノレエート（メイサイン（Ｍａｉｓｉｎｅ）（登録商標））、グリセリルパルミテート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルパルミトステアレート／ＰＥＧ−３２（ゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）５０／１３）パルミトステアレートグリセリルリシノレエート、グリセリルステアレート、グリセリルステアレート／ＰＥＧステアレート、グリセリルステアレート／ＰＥＧ−３２ステアレート（ゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）５３／１０）、グリセリルステアレート／ＰＥＧ−４０ステアレート、グリセリルステアレート／ＰＥＧ−７５ステアレート、グリセリルステアレート／ＰＥＧ−１００ステアレート、ポリグリセリル１０−オレエート、ポリグリセリル３−オレエート、ポリグリセリル４−オレエート、ポリグリセリル１０−テトラリノレエート、ポリオキシル１００グリセリルステアレート、および飽和ポリグリコライズドグリセリド（ゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）３７／０２およびゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）５０／０２）、ならびにそれらの混合物。
【００５７】
その他の好適な油性媒体は、長鎖飽和脂肪酸であって、たとえば、アラキジン酸、ベヘン酸、３−ヒドロキシミリスチン酸、ラウリン酸、リグノセリン酸、マイコセラン酸（ｍｙｃｏｃｅｒａｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ミリスチン酸、パルミチン酸、フィタン酸、ステアリン酸、ツベルキュロステアリン酸などが挙げられる。好適な長鎖不飽和脂肪酸としては、アラキドン酸、リノール酸、（αまたはγ型）、ネルボン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、ダイズ脂肪酸、およびそれらの混合物などが挙げられる。
【００５８】
ポリグリコライズドグリセリド誘導体およびポリオキシエチレングリセリドを含めた、好適な中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリドとしては以下のものが挙げられる：カプリリック／カプリックグリセリド、ヤシ油またはパーム種子油から誘導されるカプリリック／カプリックグリセリド（たとえば、ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（登録商標）８１０、８１２、クロダモール（Ｃｒｏｄａｍｏｌ）ＧＴＣＣ−ＰＮ、ソフティゾン（Ｓｏｆｔｉｓｏｎ）（登録商標）３７８）、プロピレングリコールカプリレート／カプレート（ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＰＣ）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（登録商標）８４０）、中鎖（Ｃ８／Ｃ１０）モノ−およびジグリセリド（キャプムル（Ｃａｐｍｕｌ）（登録商標）ＭＣＭ、キャプムル（Ｃａｐｍｕｌ）（登録商標）ＭＣＭ（Ｌ））、および飽和Ｃ８〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステル（ゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）３３／０１）、ならびにそれらの混合物。
【００５９】
好適な中鎖脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、およびそれらの混合物などが挙げられる。
【００６０】
好適な脂溶性ビタミンおよび誘導体としては、ビタミンＡ、ビタミンＥ（αもしくはγトコフェロール）、ビタミンＥ  ＰＥＧ１０００サクシネート（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートまたはＴＰＧＳ）、およびそれらの混合物などが挙げられる。
【００６１】
配合物における界面活性剤成分は、その配合物の自己乳化性を改良するために、単独で使用することもできるし、あるいは、他の界面活性剤と組み合わせることもできる。好適な界面活性剤成分は、次のものからなる群から選択される：中〜長鎖モノ−、ジ−、およびトリグリセリドのポリグリコライズドグリセリドおよびポリオキシエチレングリセリド：たとえば、アーモンド油ＰＥＧ−６エステル、アーモンド油ＰＥＧ−６０エステル、杏仁油ＰＥＧ−６エステル（ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）、カプリリック／カプリックトリグリセリドＰＥＧ−４エステル（ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＨｙｄｒｏＷＬ１２１９）、カプリリック／カプリックトリグリセリドＰＥＧ−４錯体（ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ）、カプリリック／カプリックグリセリドＰＥＧ−６エステル（ソフティゲン（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ）（登録商標）７６７）、カプリリック／カプリックグリセリドＰＥＧ−８エステル（ラブラゾール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（登録商標））、ヒマシ油ＰＥＧ−５０エステル、硬化ヒマシ油ＰＥＧ−５エステル、硬化ヒマシ油ＰＥＧ−７エステル、９硬化ヒマシ油ＰＥＧ−９エステル、トウモロコシ油ＰＥＧ−６エステル（ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ）、トウモロコシ油ＰＥＧ−８エステル（ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）ＷＬ２６０９ＢＳ）、トウモロコシグリセリドＰＥＧ−６０エステル、オリーブ油ＰＥＧ−６エステル（ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｍ１９８０ＣＳ）、硬化パーム／パーム核油ＰＥＧ−６エステル（ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｍ２１３０ＢＳ）、硬化パーム／パーム核油ＰＥＧ−６エステルプラスパーム核油、ＰＥＧ−６、パーム油（ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｍ２１３０ＣＳ）、パーム核油ＰＥＧ−４０エステル、ラッカセイ油ＰＥＧ−６エステル（ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｍ１９６９ＣＳ）、飽和Ｃ８〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステル（ゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）３３／０１）、飽和Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセリルエステル（ゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）３９／０１および４３／０１）、グリセリルラウレート／ＰＥＧ−３２ラウレート（ゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）４４／１４）、グリセリルラウレートグリセリル／ＰＥＧ２０ラウレート、グリセリルラウレートグリセリル／ＰＥＧ３２ラウレート、グリセリル、ラウレートグリセリル／ＰＥＧ４０ラウレート、グリセリルオレエート／ＰＥＧ−２０グリセリル、グリセリルオレエート／ＰＥＧ−３０オレエート、グリセリルパルミトステアレート／ＰＥＧ−３２パルミトステアレート（ゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）５０／１３）、グリセリルステアレート／ＰＥＧステアレート、グリセリルステアレート／ＰＥＧ−３２ステアレート（ゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）５３／１０）、飽和ポリグリコライズドグリセリド（ゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）３７／０２およびゲルシアー（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）５０／０２）、トリイソステアリンＰＥＧ−６エステル（すなわち、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ）、トリオレインＰＥＧ−６エステル、トリオレエートＰＥＧ−２５エステル、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）ＥＬ）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）ＲＨ４０）、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油（クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）ＲＨ６０）、ならびにそれらの混合物。
【００６２】
本発明において使用可能な、好適な中〜長鎖脂肪酸のポリグリコライズド誘導体およびポリオキシエチレン誘導体としては、ＰＥＧ−８カプロエート、ＰＥＧ−８カプリレート、ＰＥＧ−８カプレートＰＥＧ−８ラウレート、ＰＥＧ−８オレエート、ＰＥＧ−８ステアレート、ＰＥＧ−９カプロエート、ＰＥＧ−９カプリレート、ＰＥＧ−９カプレートＰＥＧ−９ラウレート、ＰＥＧ−９オレエート、ＰＥＧ−９ステアレート、ＰＥＧ−１０カプロエート、ＰＥＧ−１０カプリレート、ＰＥＧ−１０カプレートＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１０オレエート、ＰＥＧ−１０ステアレート、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−２０オレエート、およびそれらの混合物などが挙げられる。
【００６３】
本発明において使用可能な、好適な中〜長鎖脂肪酸の好適なグリセロール、ポリグリセロール、およびプロピレングリコールエステルとしては、カプリレート／カプレートジグリセリド、グリセリルモノオレエート、グリセリルリシノレエート、グリセリルラウレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノ／ジオレエート、グリセリルカプリレート／カプレート、中鎖（Ｃ８／Ｃ１０）モノ−およびジグリセリド（キャプムル（Ｃａｐｍｕｌ）（登録商標）ＭＣＭ、キャプムル（Ｃａｐｍｕｌ）（登録商標）ＭＣＭ（Ｌ））、モノ−およびジアセチル化モノグリセリド、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリル−２ジオレエート、ポリグリセリル−１０トリオレエート、ポリグリセリル−１０ラウレート、ポリグリセリル−１０オレエート、およびポリグリセリル−１０モノジオレエート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート（ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ）（登録商標）ＰＣ）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（登録商標）８４０）、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールリシノレエート、プロピレングリコールモノオレエート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールジオクタノエート、ならびにそれらの混合物などが挙げられる。
【００６４】
使用可能な、好適なポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルとしては、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート、およびＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、ならびにそれらの混合物などが挙げられる。
【００６５】
使用可能な、好適なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしては、ポロキサマー（１０８、１２４、１８２、１８３、１８８、２１２、２１７、２３８、２８８、３３１、３３８、３３５、および４０７）、ならびにそれらの混合物などが挙げられる。
【００６６】
使用可能な、好適なソルビタン脂肪酸エステルとしては、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレート（スパン（Ｓｐａｎ）（登録商標）２０）、ソルビタンモノステアレートおよびソルビタントリステアレート、ならびにそれらの混合物などが挙げられる。
【００６７】
使用可能なその他の界面活性剤としては、ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート）、ポリソルベート２０（ツイーン（登録商標）２０）、ポリソルベート（ツイーン（登録商標）８０）、ポリエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアレート（ソリュトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）（登録商標）ＨＳ−１５）、ならびにそれらの混合物などが挙げられる。
【００６８】
好ましい実施態様においては、配合物の任意成分としては、共溶媒、抗酸化剤、粘度調節剤、シトクロムＰ４５０代謝阻害剤、Ｐ−ＧＰ流出阻害剤、そして最後に両親媒性／非両親媒性溶質などが挙げられる。これらの任意成分は、単独で使用することもできるし、あるいは、自己乳化薬物送達システムの科学的および物理的性質を改良する目的で、他の成分と組み合わせて使用することもできる。
【００６９】
好適な共溶媒または可溶化剤としては、たとえば、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、グリセリン、および各種のリン脂質（ＨＳＰＣ、ＤＳＰＧ、ＤＭＰＣ、およびＤＭＰＧ）、ならびにそれらの混合物のような薬剤が挙げられる。
【００７０】
好適な抗酸化剤としては、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、プロピルガレート、α−トコフェロール、そして最後にγ−トコフェロールなどが挙げられる。選択することが可能な抗酸化剤には、上述の２種以上の薬剤の組合せも含まれるが、その場合、アスコルビルパルミテートとトコフェロールは、最適な相乗効果を与える。
【００７１】
使用可能な好適な粘度調節剤としては、以下のものが挙げられる：未変性デンプン、アルファ化デンプン、架橋デンプン、グアーゴム、キサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカント、カラゲナン、アルギネート、キトサン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、たとえば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（登録商標）、ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（登録商標））、ポリエチレンオキシド（たとえば、ポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）（登録商標））、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、たとえば、カーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）（登録商標））、ポリカルボフィル（たとえば、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標））、ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）シリーズポリマー（Ｅ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、ＮＥ）、ヒドロキシメチルプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（たとえば、エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）（登録商標））、セルロースアセテート、およびセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテート／ポリビニルピロリドン（ＰＶＡ／ＰＶＰ、たとえば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＳＲ（登録商標））、ＰＶＡ／ＰＥＧグラフトコポリマー（たとえば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＩＲ（登録商標））、硬化植物油、脂肪酸のポリグリコライズドエステル、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、および蜜ろう、ならびにそれらの混合物。
【００７２】
好適なシトクロムＰ４５０阻害剤としては、前全身性（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ）肝初回通過代謝（すなわち、初回通過代謝）を阻害するＳＥＤＤＳマトリックスの中に組み入れられる各種の薬剤、たとえばｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、アニス油、ケイ皮油、コリアンダー油、グレープフルーツ油、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、アスコルビルパルミテート、プロピルガレート、ならびにそれらの各種組合せなどが挙げられる。
【００７３】
好適なＰＧＰ流出阻害剤としては、ＰＧＰ誘発細胞流出メカニズム（すなわち、ＭＤＲ）を阻害するＳＥＤＤＳマトリックスの中に組み入れられる各種の薬剤、たとえば、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレングリセリド、ならびにそれらの各種組合せなどが挙げられる。
【００７４】
好適な両親媒性／非両親媒性溶質としては、液体状態から半固形状物の形成を誘導するＳＥＤＤＳマトリックスの中に組み入れられる各種の薬剤が挙げられる。それらの薬剤は、水不溶性の医薬品グレードの粉体物質（たとえば、アスコルビルパルミテート）であるのが好ましい。
【００７５】
一つの好ましい実施態様において、Δ9−ＴＨＣまたはその他のカンナビノイドに分類される化合物を、市販されている、賦形剤、界面活性剤、共界面活性剤、および脂質相の専売ブレンド物の中に直接組み入れることが可能である。スメッズ（ＳＭＥＤＤＳ）（登録商標）（ガッテフォッセ・コーポレーション（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手可能）として知られているそれらの専売ブレンド物は、自己乳化マトリックスであって、親油性化合物の溶出およびバイオアベイラビリティの改良に役立つ。共溶媒、抗酸化剤、粘度調節剤、シトクロムＰ４５０代謝阻害剤、Ｐ−ＧＰ流出阻害剤、および両親媒性／非両親媒性溶質のような任意成分を添加することも可能である。
【００７６】
一つの好ましい実施態様において、本発明の組成物中の成分の割合は、
１〜９０重量％、好ましくは約１〜８０重量％、より好ましくは約１〜６０重量％の活性カンナビノイド；
約５〜９０重量％、好ましくは約１０〜８０重量％、より好ましくは約２０〜８０重量％の油性媒体；および
約５〜９０重量％、好ましくは約１０〜８０重量％、より好ましくは約２０〜６０重量％の界面活性剤、である。
【００７７】
任意成分の可溶化剤および共溶媒の量は、約１〜８０重量％、好ましくは約５〜５０重量％、より好ましくは約１０〜５０重量％の範囲で変化させる。
【００７８】
任意成分の抗酸化剤は、約０．０１〜１５重量％、好ましくは約０．５〜１２．５重量％の範囲で変化させる。
【００７９】
一つの好ましい実施態様において、液状のＳＥＤＤＳマトリックスを半固形状のＳＥＤＤＳマトリックスに転換させる半固形誘導剤の量は、約２．５〜１５重量％、好ましくは約５〜１０重量％、より好ましくは約７．５〜１０重量％の範囲で変化させる。
【００８０】
自己乳化薬物送達システムの場合、硬質ゼラチンカプセルの中に加熱溶融させたマトリックスを直接充填する方法を実施することができる。ビヒクルが、遊離される薬剤のための分散剤または乳化剤として機能して、微細に分散された状態とする。このようにして作られた薬剤では表面積がより大きくなるために、特に胆汁酸塩、レシチン、および脂質消化混合物の存在下において、消化管流体の中への溶出が容易となる。
【００８１】
生産を容易とするためには、キャリアは、硬質ゼラチンカプセルの中へ、マトリックス化された加熱溶融物として液体充填が可能であるものでなければならない。キャリア溶液の融点が８０℃を超えないのが好ましいが、この温度は硬質ゼラチンカプセルのシェルの最大許容温度である。このような好ましいアプローチをしてから、本発明の好適な配合物を充填をする。
【００８２】
適切なインビトロ溶出試験を使用して、製剤の品質とバッチ間の一貫性を確保するために、各種の液状および半固形状の経口剤型の治療における性能を予測することができる。最適な溶出試験方法によって、消化管送達を目的とした自己乳化薬物送達配合物の溶出が解明される。その剤型の熱的性質および組織構造的性質、さらには粘度および軟度を利用することにより、脂質ベースの配合物からの薬剤放出を調節することができる。
【００８３】
さらに、エージングによる溶出速度における変化は、脂質ベースの配合物からのバイオアベイラビリティにおける変化とは必ずしも相関しないということが見出された。したがって、溶出の際により意味のある結果を得るためには、ＳＥＤＤＳを、食後状態および空腹状態下における模擬的な胃腸条件下で解析する。このことを、各種の界面活性剤の存在下での水系媒体中への通常の溶出に付け加える。
【００８４】
本発明においては、日常分析のための理想的な条件を確認する目的で、組成物を、各種の界面活性剤濃度（１〜５％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウム、トリトンＸ−１００、およびポリソルベート８０）を含む各種の溶出媒体の下で最初に試験する。それらの組成物はさらに、市販されている製品と比較して、より良好なインビボ放出プロファイルがあることを予見する。その後で、親油性化合物および脂質賦形剤が存在しているために独特となっているＳＥＤＤＳ配合物について、安定性試験を実施する。このように、有効成分に加えて、賦形剤の安定性を調べておくことも重要である。
【００８５】
カプセルの漏れは一般的な問題であって、そのような漏れをチェックするには高級な検出システムが採用されることが多い。製品の完全性と外部環境からの密閉を維持するために、本発明においてＳＥＤＤＳを使用して得られたカプセル剤型は、軟質ゼラチンの形態、バンドシールされた硬質ゼラチン、溶液シールされた硬質ゼラチン（たとえば、カプシュゲル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）のリキャップス（Ｌｉｃａｐｓ））のいずれかになると考えられる。たとえば、バンドシールでは、ゼラチンを含むシーリング溶液を使用する。この組成物は、好ましくは４５〜４８℃に維持して、カプセルのまわりに良好なバンドを形成させて、その製品でのいかなる漏れや偶発的な開口を防止する。
【００８６】
本発明においては、各種のカンナビノイドを単独で、または相乗効果を得るために組合せの形態で使用することができる。単独または組合せで使用することが可能な好適なカンナビノイド化合物としては、以下のものが挙げられる：テトラヒドロカンナビノール、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、Δ8−テトラヒドロカンナビノール、Δ8−テトラヒドロカンナビノール−ＤＭＨ、Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロピル類似体（ＴＨＣＶ）、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ノル−９−カルボキシ−テトラヒドロカンナビノール、５’−アジド−Δ8−テトラヒドロカンナビノール、ＡＭＧ−１、ＡＭＧ−３、ＡＭ４１１、ＡＭ７０８、ＡＭ８３６、ＡＭ８５５、ＡＭ９１９、ＡＭ９２６、ＡＭ９３８、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤＶ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン、カンナビクロメンプロピル類似体、カンナビゲロール、ＣＰ４７４９７、ＣＰ５５９４０、ＣＰ５５２４４、ＣＰ５０５５６、ＣＴ−３（アジュレム酸（ａｊｕｌｅｍｉｃ  ａｃｉｄ））、ジメチルヘプチルＨＨＣ、ＨＵ−２１０、ＨＵ−２１１、ＨＵ−３０８、ＷＩＮ５５２１２−２、デスアセチル−Ｌ−ナントラドール、デキサナビノール、ＪＷＨ−０５１、レボナントラドール、Ｌ−７５９６３３、ナビロン、Ｏ−１１８４。本発明ではさらに、カンナビノイドに分類される化合物に共通する類似の構造的特徴を有する他の薬剤も範囲とする。
【００８７】
本発明で提案されたＳＥＤＤＳ組成物は、水への溶解性が乏しい各種の親油性薬剤の溶出性、バイオアベイラビリティ、および安定性を改良するためにも有用である。それらの薬剤は、たとえば以下の薬剤カテゴリーに属することができる：鎮痛薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧症薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン薬（ａｎｔｉｍｕｓｃｕｒａｎｉｃ）、抗悪性腫瘍薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、鎮咳薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経遮断薬、強心薬、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、抗ヒスタミン薬、角質溶解薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、抗狭心症薬、栄養物摂取、性ホルモン、および興奮薬。
【実施例】
【００８８】
以下の実施例により、配合物、溶出方法、および物理化学的安定性評価を説明する。しかしながら、以下の実施例は例示だけを目的としているものであって、いかなる面においても本発明を限定するものではない。列記された成分は、当業者公知の類似の医薬品添加物と好適に置き換えることが可能である。
【００８９】
実施例において使用された物質およびそれらの物質の供給源を以下に列記する：
（ｉ）Δ9−ＴＨＣ（国立薬物中毒研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ）、メリーランド州ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ））
（ｉｉ）オレイン酸、超精製品（クローダ（Ｃｒｏｄａ），米国）
（ｉｉｉ）ハッカ油
（ｉｖ）ゴマ油、超精製品（クローダ（Ｃｒｏｄａ），米国）
（ｖ）ダイズ油、超精製品（クローダ（Ｃｒｏｄａ），米国）
（ｖｉ）キャプムル（Ｃａｐｍｕｌ）ＭＣＭ（Ｌ）（アビテック・コーポレーション（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．），米国）
（ｖｉｉ）クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ（ＢＡＳＦ，独国）
（ｖｉｉｉ）クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０（ＢＡＳＦ，独国）
（ｉｘ）ラブラゾール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（ガッテフォッセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ），米国）
（ｘ）ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）Ｍ１９４４ＣＳ（ガッテフォッセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ），米国）
（ｘｉ）アスコルビルパルミテート（スペクトラム・ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ），米国）
（ｘｉｉ）ビタミンＥ、ＦＣＣ（スペクトラム・ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ），米国）
（ｘｉｉｉ）ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−３０（ＢＡＳＦ，独国）
【００９０】
実施例１
既存のゴマ油ベースの組成物（すなわち、マリノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）（登録商標））よりも改良すると共に、ＴＨＣのためのタイプＩおよびタイプＩＩ自己乳化薬物送達システムの適用可能性を調べた。最初の結果に基づくと、親水性共溶媒（たとえば、エタノール）を添加すると、タイプＩＩＩ自己乳化薬物送達システムを使用できることが判った。ＴＨＣの溶出性を改良するために試験した配合物を表１に示す。ＴＨＣ（樹脂形）と共にそこに挙げられた医薬品添加物の必要量を試験管に移し、３０〜４５分間（温度５０℃以下）超音波処理して、透明な溶液を得た。それぞれの配合物の溶液を、サイズ「１」のカプセルの中に充填した。配合物の含量均一性および均質性を改良するために、配合加工プロセスで熱を加えてもよいことが、後になって判った。
【００９１】
【表１】
2009514890.tif 000003
【００９２】
図１から、試験した配合物が市販の配合物よりも好適であることが証明された。これらの溶出についての検討は、水媒体中２％ＳＬＳを用いて実施した（パドル試験装置、７５ｒｐｍ）。これらの試験から、自己乳化薬物送達システムを用いてＴＨＣの溶出を加速させることが可能であることも立証された。
【００９３】
実施例２
タイプＩのＳＥＤＤＳ系として分類される、上述のようにして調製された配合物ｖｉｉ（表１）について、最も適切な試験条件を求めるために、各種の溶出媒体中３７℃（パドル、７５ＲＰＭ）で評価した。試験した溶出媒体のそれぞれにおいて得られた放出パーセントを表２に示す。
【００９４】
【表２】
2009514890.tif 000004
【００９５】
上述の表２における結果から、２％ＳＬＳまたは５％トリトンＸ−１００が、ＴＨＣ  ＳＥＤＤＳ配合物を評価するためには理想的な選択であるということが明らかである。さらなる評価のためには、模擬胃液媒体および腸液媒体のようなさらなる媒体が必要となる可能性がある。特に、空腹状態の模擬腸液媒体（ＦａＳＳＩＦ）および食後状態の模擬腸液媒体（ＦｅＳＳＩＦ）を使用するのが好ましい。
【００９６】
表２のデータからさらに、胃環境内で酸が触媒として働く分解に対して、ＳＥＤＤＳ系がΔ9−ＴＨＣのための保護効果を有していることもまた立証される。この理由は、水媒体の中での最初の希釈に際しては、薬剤がＳＥＤＤＳマトリックス中に保持され、周りの媒体の中に放出され得ないという事実のためである。下記のようなプラセボ配合物に対する水希釈試験（実施例３および４）を実施すると、粗い固形物分散体または濁った分散体が形成されるということから、胃において酸が触媒として働く分解に対して、ＳＥＤＤＳ系が活性カンナビノイドを保護していることがさらにわかる（実施例５）。
【００９７】
実施例３
好適なタイプＩ、タイプＩＩ、およびタイプＩＩＩのＳＥＤＤＳ系は、本来的に等方性であって、水系媒体で希釈するまでは、均質な相挙動を有している。相分離されたＳＥＤＤＳ処方物は、本来的に等方性ではなく、半固形状の場合にはクラッキングを示したり、マトリックスの均質性に乏しかったりする。
【００９８】
下記の表３に、選択されたＳＥＤＤＳ、油状キャリア媒体とクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬとを組み合わせて使用したプラセボ配合物についての、相挙動の試験結果を示す。その試験は、肉眼的観察（すなわち、視覚検査）、さらには顕微鏡観察（オリンパス（Ｏｌｙｍｐｕｓ）（商標）立体顕微鏡）であった。
【００９９】
【表３】
2009514890.tif 000005
*「(  )」の中のパーセントは、すべての薬剤担持製剤において、260mgの充填重量を基準にしたものである。
【０１００】
表３から、アスコルビルパルミテート濃度を高くしていくと、ＳＥＤＤＳマトリックスが、液体状態から流動性半固形状態、または半固形状態へと変化することが判る。したがって、アスコルビルパルミテート、両親媒性溶質をＳＥＤＤＳ配合物マトリックス中に過剰量で存在させると、半固形誘導剤として働く。
【０１０１】
本発明の実施例においては、油状キャリア媒体は、各種の「油（ｏｉｌｓ）」で置き換えられる。界面活性剤成分を各種の成分で置き換える。ＳＥＤＤＳマトリックス中のさらなる成分としては、粘度調節剤、抗酸化剤、および代謝性／ＰＧＰ阻害剤などが挙げられる。ＳＥＤＤＳマトリックスをカプセルのシェルの存在下または非存在下に哺乳動物の消化管系に投与した場合（実施例５を参照）、以下のことが起きる：
（ｉ）酸性の胃内容物中のＳＥＤＤＳ系の初期水性分散体は、粗い分散体または固形物分散体となって、酸性条件に対して保護を与える。
（ｉｉ）上部十二指腸内で胆汁酸塩が存在する場合には、ＳＥＤＤＳ剤型が哺乳動物の脂質吸収経路に取り込まれ、それによって、肝初回通過代謝を迂回する。
（ｉｉｉ）液状のＳＥＤＤＳを、両親媒性／非両親媒性が高濃度であることが理由の半固形状ＳＥＤＤＳ組成物と比較すると、それぞれ、前者の系は、より迅速な薬剤溶出プロファイルを与えるのに対して、後者の系は、より徐放的な溶出プロファイルを与える。
（ｉｖ）液状ＳＥＤＤＳ系が速放型の剤型であるのに対して、半固形状ＳＥＤＤＳ系は徐放型の剤型である。
【０１０２】
実施例４
好適なタイプＩ、タイプＩＩ、およびタイプＩＩＩのＳＥＤＤＳ系は、本来的に等方性であって、水系媒体で希釈するまでは、均質な相挙動を有している。本来的に等方性ではない、相分離されたＳＥＤＤＳ処方物は、半固形状の場合にはクラッキングを示したり、マトリックスの均質性に乏しかったりする。
【０１０３】
下記の表４に、選択されたＳＥＤＤＳ、油状キャリア媒体とラブラゾール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）とを組み合わせて使用したプラセボ配合物についての、相挙動の試験結果を示す。その試験は、肉眼的観察（すなわち、視覚検査）、さらには顕微鏡観察（オリンパス（Ｏｌｙｍｐｕｓ）（商標）立体顕微鏡）であった。
【０１０４】
【表４】
2009514890.tif 000006
*「(  )」の中のパーセントは、すべての薬剤担持製剤において、260mgの充填重量を基準にしたものである。
【０１０５】
表３から、アスコルビルパルミテート濃度を高くしていくと、ＳＥＤＤＳマトリックスが、液体状態から流動性半固形状態、または半固形状態へと変化することなどを知ることができる。したがって、アスコルビルパルミテート、両親媒性溶質をＳＥＤＤＳ配合物マトリックス中に過剰量で存在させると、半固形誘導剤として働く。
【０１０６】
本発明の実施例において、その油状キャリア媒体は、各種の「油」で置き換えられ、その界面活性剤成分は先に記述したような各種の成分で置き換えられる。追加の任意成分が、ＳＥＤＤＳマトリックスの中に存在する（たとえば、粘度調節剤、抗酸化剤、代謝性／ＰＧＰ阻害剤など）。
【０１０７】
ＳＥＤＤＳマトリックスをカプセルのシェルの存在下または非存在下に哺乳動物の消化管系に投与した場合（実施例５を参照）、以下のような状況があてはまる：
（ｉ）酸性の胃内容物中のＳＥＤＤＳ系の初期水性分散体は、粗い分散体または固形物分散体となって、酸性条件に対して保護を与える。
（ｉｉ）上部十二指腸内で胆汁酸塩が存在する場合には、ＳＥＤＤＳ剤型内容物が哺乳動物の脂質吸収経路に取り込まれ、それによって、肝初回通過代謝を迂回する。
（ｉｉｉ）液状のＳＥＤＤＳを、両親媒性／非両親媒性が高濃度であることが理由の半固形状ＳＥＤＤＳ組成物と比較すると、それぞれ、前者の系は、より迅速な薬剤溶出プロファイルを与えるであろうし、それに対して、後者の系は、より徐放的な溶出プロファイルを与えるであろう。
（ｉｖ）液状のＳＥＤＤＳ系は速放性であり、半固形状のＳＥＤＤＳ系は徐放性となる。
【０１０８】
実施例５
本発明は、水系環境内で最初の希釈により粗いまたは固形物分散体を形成するＴＨＣ  ＳＥＤＤＳ組成物（すなわち、タイプＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ）を提供する。上部腸管内で胆汁酸塩が存在すると、その剤型の崩壊によって生じる分散体成分は、脂質吸収経路に取り込まれる（すなわち、キロミクロン合成により肝初回通過代謝が回避される）。
【０１０９】
そのような結果の可能性を試験するために、分散性試験を水媒体内および界面活性剤媒体内の両方について実施した。下記の表５に、実施例３および４に先に記述したプラセボ製剤の水系分散性試験の結果を示す。さらに、実施例１に示した元のＳＥＤＤＳ処方物をベースとした選択されたプラセボ組成物についての分散性試験も実施した。
【０１１０】
それぞれのプラセボ製剤の約２５ｍｇを、３７℃で撹拌バーを入れたビーカーの中の選択された媒体９０ｍＬに添加した。この手順は、実施例１において採用した、米国薬局方のタイプＩＩ溶出条件をシミュレートできるように設計した。
【０１１１】
【表５】
2009514890.tif 000007
【０１１２】
この分散性試験の結果は、ＴＨＣ  ＳＥＤＤＳ組成物を哺乳動物の消化管系に投与した場合に予想される結果をさらに支持するものであった。表５をベースとして、以下のような結論があてはめられる：
（ｉ）酸性の胃内容物中のＳＥＤＤＳ系の初期水性分散体は、粗い分散体または固形物分散体となって、酸性条件に対して保護を与える、および
（ｉｉ）上部十二指腸内で胆汁酸塩が存在する場合には、ＳＥＤＤＳ剤型内容物が哺乳動物の脂質吸収経路に取り込まれ、それによって、肝初回通過代謝を迂回する。
【０１１３】
実施例１〜５で説明された結果は、ＴＨＣ  ＳＥＤＤＳ組成物の最適化に期待が持てる結果を与えた。以下に記載の実施例で示されるさらなる試みでは、賦形剤を選択することによる薬剤放出速度の調節、さらには相乗的な抗酸化剤の組合せを組み入れることによりＳＥＤＤＳ組成物を化学的に安定化させることに重点を置いている。
【０１１４】
実施例６
最初の組成物（表１）ならびに米国特許第６，２３２，３３３号明細書にある情報に基づいて、さらなるＴＨＣ  ＳＥＤＤＳ組成物の試験を行って、２％ＳＬＳ媒体中での溶出性におよぼす、油および界面活性剤比率の変化の影響を評価する（実施例２参照）。得られた配合物マトリックスの評価を行って、それらが速放性製剤として機能するかどうかを調べた。表６に、実施例６において評価した組成をまとめた。それらのＳＥＤＤＳの組合せを調製するために採用した基本的な手順には以下の工程が含まれる：
（ｉ）油および界面活性剤成分を清浄なビーカーに加え、それらの成分を加熱して５０℃とする工程；
（ｉｉ）その混合物にアスコルビルパルミテートを徐々に添加する工程；
（ｉｉｉ）その内容物を充分に撹拌して、均質な混合物を形成させ、溶液を５０〜５５℃に継続的に保持する工程；
（ｉｖ）上述の溶融マトリックスの中に、撹拌しながら徐々に必要量のΔ9−ＴＨＣを添加し、５０〜５５℃になるよう加熱を続けて、溶解／溶融により、均質な配合物マトリックスを形成させる工程；および
（ｖ）その配合物マトリックスを、ピペットを用いて目標重量ずつカプセル（サイズ「１」）の中に充填し、放冷して室温とする工程。
【０１１５】
【表６】
2009514890.tif 000008
【０１１６】
油の界面活性剤に対する比率を変化させても、溶出性の結果に悪影響を与えることはない。表６に示した配合物＃１、２、３、および４の場合、２％ＳＬＳの中への有効成分の溶出は、１時間以内にほぼ完了する（パドル、７５ＲＰＭ）。これらの結果は、表１および図１に示したＳＥＤＤＳ組成物の場合に類似している。実施例６に従って調製した配合物が液状ＳＥＤＤＳ組成物の特徴を有していることに注目されたい。
【０１１７】
実施例７
最初の組成物（表１）ならびに米国特許第６，００８，２２８号明細書にある情報に基づいて、さらなる組成物の試験を行って、粘度調節剤を加えた場合の過飽和ＳＥＤＤＳ系の有効性を評価する。それらの過飽和ＳＥＤＤＳ系について、マリノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）（登録商標）の溶出性と比較した場合の、２％ＳＬＳ媒体中へのＴＨＣ溶出性プロファイルの改良について評価する（図１）。キャプムル（Ｃａｐｍｕｌ）ＭＣＭ（Ｌ）が、ＳＥＤＤＳ系の油および界面活性剤成分のいずれとしても働いていることに注目されたい。この多官能医薬品添加剤には、複数の成分、特に中鎖のモノおよびジグリセリドが含まれている。得られた配合物マトリックスは、速放性製剤としての挙動を示した。  
【０１１８】
表７に、実施例７に列挙した組成物をまとめた。それらのＳＥＤＤＳの組合せを調製するために採用した基本的な手順には以下の工程が含まれる：
（ｉ）キャプムル（Ｃａｐｍｕｌ）ＭＣＭ（Ｌ）およびポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−３０を清浄なビーカーの中に加え、それらの成分を加熱して５０℃とする工程；
（ｉｉ）前工程の混合物にアスコルビルパルミテートまたはＤＬ−α−トコフェロールを徐々に添加する工程；
（ｉｉｉ）その内容物を充分に撹拌して、均質な混合物を形成させ、溶液を５０〜５５℃に継続的に保持する工程；
（ｉｖ）上述の溶融マトリックスの中に、撹拌しながら徐々に必要量のΔ9−ＴＨＣを添加し、５０〜５５℃になるよう加熱を続けて、溶解／溶融により、均質な配合物マトリックスを形成させる工程；および
（ｖ）その配合物マトリックスを、ピペットを用いて目標重量ずつカプセル（サイズ「１」）の中に充填し、放冷して室温として、半固体状のマトリックスを形成させる工程。
【０１１９】
【表７】
2009514890.tif 000009
*米国特許第6,008,228号明細書の記載に従って、市販のサクイニビア(Saquinivir)(フォルトバーゼ(Fortvase)処方物をベースとしたキャプムル(Capmul)ベースの組成物
【０１２０】
抗酸化剤のタイプおよび濃度を変化させても（すなわち、アスコルビルパルミテートか、ＤＬ−α−トコフェロールか）、これらの過飽和ＳＥＤＤＳ配合物（すなわち表７に示した＃５、６、１１および１２）の溶出性プロファイルには大きな変化はない。しかしながら、２％ＳＬＳ中のこれらの配合物におけるプロファイルは、最初の組成物（すなわち、図１）の場合のプロファイルとは明らかに異なっていた。
【０１２１】
表７に示した配合物＃５の場合の溶出結果を図２に示したが、これによれば初期分散体が過飽和ピーク濃度を与えている。このことは、非晶質の薬剤溶出プロファイルで観察される状況に類似している。いずれの場合においても、最初の過飽和の後に、プラトー領域が生じる。
【０１２２】
実施例８
最初の組成物をベースとして、さらなるＴＨＣ  ＳＥＤＤＳ組成物の試験を行って、油性媒体を変化させた場合（すなわち、オレイン酸からダイズ油へ）の、２％ＳＬＳ媒体中における溶出性におよぼす効果を評価した（実施例２参照）。得られた配合物マトリックスは、速放性製剤としての挙動を示す。
【０１２３】
表８に実施例８における組成をまとめた。それらのＳＥＤＤＳの組合せを調製するために採用した基本的な手順には以下の工程が含まれる：
（ｉ）油および界面活性剤成分を清浄なビーカーに加え、それらの成分を加熱して５０℃とする工程；
（ｉｉ）その混合物にアスコルビルパルミテートを徐々に添加する工程；
（ｉｉｉ）その内容物を充分に撹拌して、均質な混合物を形成させ、溶液を５０〜５５℃に継続的に保持する工程；
（ｉｖ）上述の溶融マトリックスの中に、撹拌しながら徐々に必要量のΔ9−ＴＨＣを添加し、５０〜５５℃になるよう加熱を続けて、溶解／溶融により、均質な配合物マトリックスを形成させる工程；および
（ｖ）その配合物マトリックスを、ピペットを用いて目標重量ずつカプセル（サイズ「１」）の中に充填し、放冷して室温とする工程。
【０１２４】
【表８】
2009514890.tif 000010
【０１２５】
油性媒体を変化させても、その放出プロファイルパターンは、先に元の組成物について記述したものからは変化しない。２％ＳＬＳ媒体中へのその溶出プロセスは、１時間以内にほぼ完了する（パドル、７５ＲＰＭ）。
【０１２６】
実施例９
最初の組成物（表１）ならびに実施例３および４から得られる情報に基づいて、さらなるＴＨＣ  ＳＥＤＤＳ組成物について、半固形状物を形成させるために高いアスコルビルパルミテート含量を担持させて試験する。得られた配合物マトリックスは、徐放性製剤としての挙動を示す。表９に、実施例９において評価した組成をまとめた。それらのＳＥＤＤＳの組合せを調製するために採用した基本的な手順には以下の工程が含まれる：
（ｉ）Δ9−ＴＨＣを清浄なビーカーの中に加え、その成分を加熱して６５〜７０℃とする工程；
（ｉｉ）そのビーカーに油成分を徐々に添加する工程；
（ｉｉｉ）その透明な混合物に界面活性剤成分を添加する工程；
（ｉｖ）その内容物を充分に撹拌して均質な混合物を形成させ、その透明な混合物を継続的に６５〜７０℃に保持する工程；
（ｖ）上述の溶融マトリックスの中に、撹拌しながら徐々に必要量のアスコルビルパルミテートを添加し、６５〜７０℃になるよう加熱を続けて、溶解／溶融により、均質な配合物マトリックスを形成させる工程；および
（ｖｉ）その配合物マトリックスを、ピペットを用いて目標重量ずつカプセル（サイズ「１」）の中に充填し、放冷して室温として、半固体状のマトリックスまたは液状物を形成させる工程。
【０１２７】
【表９】
2009514890.tif 000011
【０１２８】
アスコルビルパルミテートを高濃度で組み入れると、２％ＳＬＳ媒体の中では４〜６時間をかけての徐放的薬剤放出パターンが得られる（パドル、７５ＲＰＭ）。薬剤放出速度が長引くのは、半固形状マトリックスが形成されたためである。アスコルビルパルミテートによって誘発された半固形状マトリックスは、高い酸化可能性を示すΔ9−ＴＨＣのような化合物に対する安定化メカニズムとして貢献する。最終的に、配合物を調製している際に、その加工温度を６５〜７０℃もの高さとすることが可能であることが認められた。このことは、Δ9−ＴＨＣ  ＳＥＤＤＳマトリックスの化学的および物理的特性に悪影響を与えることはない。
【０１２９】
実施例１０
最初の組成物（表１）ならびに実施例６から得られる情報に基づいて、さらなるＴＨＣ  ＳＥＤＤＳ組成物について、異なった界面活性剤成分（すなわち、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）Ｍ１９４４ＣＳ）を用いて評価する。さらに、界面活性剤を組み合わせることによって、タイプＩＩ  ＳＥＤＤＳ系が最適の性能を発揮するための、約１１〜１２の間の複合ＨＬＢ値が得られるような試験をする。最終的に、抗酸化剤を組み合わせて、薬剤化合物およびＳＥＤＤＳマトリックスに対する相乗的な保護作用を最適化するための試験をする。得られた配合物マトリックスは、速放性製剤としての挙動を示す。
【０１３０】
表１０に、実施例１０において評価した組成をまとめた。それらのＳＥＤＤＳの組合せを調製するために採用した基本的な手順には以下の工程が含まれる：
（ｉ）Δ9−ＴＨＣを清浄なビーカーの中に加え、その成分を加熱して６５〜７０℃とする工程；
（ｉｉ）そのビーカーに油成分を徐々に添加する工程；
（ｉｉｉ）その透明な混合物に界面活性剤成分を添加する工程；
（ｉｖ）その内容物を充分に撹拌して均質な混合物を形成させ、その透明な混合物を継続的に６５〜７０℃に保持する工程；
（ｖ）上述の溶融マトリックスの中に、撹拌しながら徐々に必要量のアスコルビルパルミテートを添加し、６５〜７０℃になるよう加熱を続けて、溶解／溶融により、均質な配合物マトリックスを形成させる工程；および
（ｖｉ）その配合物マトリックスを、ピペットを用いて目標重量ずつカプセル（サイズ「１」、ハイプロメロースまたは硬質ゼラチン）の中に充填し、放冷して室温として、半固体状のマトリックスまたは液状物を形成させる工程。
【０１３１】
【表１０】
2009514890.tif 000012
【０１３２】
界面活性剤成分を変化させても、元の組成物に比較して、その放出プロファイルパターンは変わらない。２％ＳＬＳ媒体中へのその溶出プロセスは、１時間以内にほぼ完了する（パドル、７５ＲＰＭ）。さらに、追加の実施例で、各種の異なった界面活性剤成分を置き換えることも可能である。最終的に、配合物を調製している際に、その加工温度を６５〜７０℃もの高さとすることが可能であることが認められた。このことは、Δ9−ＴＨＣ  ＳＥＤＤＳマトリックスの化学的および物理的特性に悪影響を与えることはない。
【０１３３】
実施例１１
最初の組成物（表１）ならびに実施例１０からの情報に基づいて、さらなるＴＨＣ  ＳＥＤＤＳ組成物について、異なった界面活性剤成分（すなわち、ラブラゾール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）Ｍ１９４４ＣＳ）を用いて試験する。さらに、界面活性剤を組み合わせることによって、タイプＩＩ  ＳＥＤＤＳ系が最適の性能を発揮するための、約１１〜１２の間の複合ＨＬＢ値が得られるような試験をする。最終的に、抗酸化剤を組み合わせて、薬剤化合物およびＳＥＤＤＳマトリックスに対する相乗的な保護作用を最適化するための試験をする。得られた配合物マトリックスは、速放性製剤としての挙動を示す。
【０１３４】
表１１に、実施例１１において評価した組成をまとめた。それらのＳＥＤＤＳの組合せを調製するために採用した基本的な手順には以下の工程が含まれる：
（ｉ）Δ9−ＴＨＣを清浄なビーカーの中に加え、その成分を加熱して６５〜７０℃とする工程；
（ｉｉ）そのビーカーに油成分を徐々に添加する工程；
（ｉｉｉ）その透明な混合物に界面活性剤成分を添加する工程；
（ｉｖ）その内容物を充分に撹拌して均質な混合物を形成させ、その透明な混合物を継続的に６５〜７０℃に保持する工程；
（ｖ）上述の溶融マトリックスの中に、撹拌しながら徐々に必要量のアスコルビルパルミテートを添加し、６５〜７０℃になるよう加熱を続けて、溶解／溶融により、均質な配合物マトリックスを形成させる工程；および
（ｖｉ）その配合物マトリックスを、ピペットを用いて目標重量ずつカプセル（サイズ「１」、ハイプロメロースまたは硬質ゼラチン）の中に充填し、放冷して室温として、半固体状のマトリックスまたは液状物を形成させる工程。
【０１３５】
【表１１】
2009514890.tif 000013
【０１３６】
界面活性剤成分を変化させても、元の組成物に比較して、その放出プロファイルパターンは変わらない。２％ＳＬＳ媒体中へのその溶出プロセスは、１時間以内にほぼ完了する（パドル、７５ＲＰＭ）。さらに、追加の実施例で、各種の異なった界面活性剤成分を置き換えることにより実施してもよい。配合物を調製している際に、その加工温度を６５〜７０℃もの高さとすることも可能である。このことが、Δ9−ＴＨＣ  ＳＥＤＤＳマトリックスの化学的および物理的特性に悪影響を与えることはない。
【０１３７】
実施例１２
最初の組成物（表１）ならびに実施例９から得られる情報に基づいて、さらなるＴＨＣ  ＳＥＤＤＳ組成物について、アスコルビルパルミテートを高含量で担持した半固形状配合物の溶出パラメーターを最適化するための試験をする。さらに、得られた配合物マトリックスは、徐放性製剤としての挙動を示す。
【０１３８】
表１２に、実施例１２において評価した組成をまとめた。それらのＳＥＤＤＳの組合せを調製するために採用した基本的な手順には以下の工程が含まれる：
（ｉ）Δ9−ＴＨＣを清浄なビーカーの中に加え、その成分を加熱して６５〜７０℃とする工程；
（ｉｉ）そのビーカーに油成分を徐々に添加する工程；
（ｉｉｉ）その透明な混合物に界面活性剤成分を添加する工程；
（ｉｖ）その内容物を充分に撹拌して均質な混合物を形成させ、その透明な混合物を継続的に６５〜７０℃に保持する工程；
（ｖ）上述の溶融マトリックスの中に、撹拌しながら徐々に必要量のアスコルビルパルミテートを添加し、６５〜７０℃になるよう加熱を続けて、溶解／溶融により、均質な配合物マトリックスを形成させる工程；および
（ｖｉ）その配合物マトリックスを、ピペットを用いて目標重量ずつカプセル（サイズ「１」、ハイプロメロースまたは硬質ゼラチン）の中に充填し、放冷して室温として、半固体状のマトリックスまたは液状物を形成させる工程。
【０１３９】
【表１２】
2009514890.tif 000014
【０１４０】
図３（硬質ゼラチンおよびハイプロメロース・カプセル・シェル（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ｃａｐｓｕｌｅ  Ｓｈｅｌｌｓ）中の配合物＃２５の溶出プロファイル）に見られるように、高いアスコルビルパルミテート濃度を使用することによって、２％ＳＬＳ媒体中で４〜６時間にわたる徐放的薬剤放出パターンが得られる（パドル、７５ＲＰＭ）。薬剤放出速度が長引くのは、半固形状マトリックスが形成されたためである。アスコルビルパルミテートによって誘発された半固形状マトリックスは、高い酸化可能性を示すΔ9−ＴＨＣのような化合物に対する安定化メカニズムとして貢献することが判った。配合物を調製している際に、その加工温度を６５〜７０℃もの高さとすることが可能であることが認められた。このことが、Δ9−ＴＨＣ  ＳＥＤＤＳマトリックスの化学的および物理的特性に悪影響を与えることはない。
【０１４１】
実施例１３
最初の組成物（表１）ならびに実施例６、１０、および１１から得られる情報に基づいて、さらなるＴＨＣ  ＳＥＤＤＳ組成物について、２％ＳＬＳ媒体中への溶出性に対するさらなる油状成分（すなわち、ハッカ油）の効果を調べるための評価をする（実施例２参照）。得られた配合物マトリックスは、速放性製剤としての挙動を示す。
【０１４２】
表１３に、実施例１３において評価した組成をまとめた。それらのＳＥＤＤＳの組合せを調製するために採用した基本的な手順には以下の工程が含まれる：
（ｉ）Δ9−ＴＨＣを清浄なビーカーの中に加え、その成分を加熱して６５〜７０℃とする工程；
（ｉｉ）そのビーカーに油成分を徐々に添加する工程；
（ｉｉｉ）その透明な混合物に界面活性剤成分を添加する工程；
（ｉｖ）その内容物を充分に撹拌して均質な混合物を形成させ、その透明な混合物を継続的に６５〜７０℃に保持する工程；
（ｖ）上述の溶融マトリックスの中に、撹拌しながら徐々に必要量のアスコルビルパルミテートを添加し、６５〜７０℃になるよう加熱を続けて、溶解／溶融により、均質な配合物マトリックスを形成させる工程；および
（ｖｉ）その配合物マトリックスを、ピペットを用いて目標重量ずつカプセル（サイズ「１」）の中に充填し、放冷して室温として、半固体状のマトリックスまたは液状物を形成させる工程。
【０１４３】
【表１３】
2009514890.tif 000015
【０１４４】
この追加の油成分は、元の組成物（表１）に比較して、その放出プロファイルパターンは変わらない。２％ＳＬＳ媒体中へのその溶出プロセスは、１時間以内にほぼ完了する（パドル、７５ＲＰＭ）。さらに、追加の実施例で、各種の異なった油成分を置き換えることにより評価してもよい。最終的に、配合物を調製している際に、その加工温度を６５〜７０℃もの高さとすることが可能であることが認められた。このことが、Δ9−ＴＨＣ  ＳＥＤＤＳマトリックスの化学的および物理的特性に悪影響を与えることはない。
【０１４５】
実施例１４
実施例１０で得られた情報に基づいて、配合物＃１８について、ＩＣＨ安定性試験条件下（すなわち、２〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨ）で評価する。配合物＃１８からの硬質ゼラチン充填カプセルおよびバルク配合物溶液を３ヶ月間保存したあとで、表１４に示したようなパラメーターを評価する。
【０１４６】
ビタミンＥ、ＦＣＣ（ＤＬ−α−トコフェロール）およびアスコルビルパルミテートを組み合わせると、薬剤化合物、さらにはＳＥＤＤＳマトリックスのいずれに対しても相乗的な安定化が得られる。下記の表１４に評価結果を示すが、薬剤化合物の安定性ならびにカプセルのシェルの完全性の維持において抗酸化剤が有効であることが判る。
【０１４７】
【表１４】
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【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１】本発明のカンナビノイド含有製剤の溶出プロファイルおよび従来からのカンナビノイド含有製剤の溶出プロファイルを示すグラフである。
【図２】特に溶出プロファイルのピーク濃度およびプラトー領域を説明する、本発明のカンナビノイド含有製剤の溶出プロファイルを示すグラフである。
【図３】特に４時間ないし６時間にわたる徐放的薬剤放出パターンを示す、本発明のカンナビノイド含有製剤の溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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