(57)【要約】徐放経口投薬処方物中にフェニレフリンを含有する薬学的組成物。組成物は、単独のフェニレフリン、または抗ヒスタミン薬および／もしくは鎮痛薬などのさらなる薬学的に活性な物質と組み合わせたフェニレフリンを含有し得る。一局面において、本発明は、１用量がヒト被験体に投与された後に少なくとも８時間にわたる治療有効用量のフェニレフリンの徐放のために処方された薬学的組成物をさらに提供し、この組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するポリマーマトリックス中にフェニレフリンを含有し、この組成物は、ヒト被験体において、１０ｍｇのフェニレフリンを含有する標準即時放出処方物の２用量が投与される場合に得られるＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの５０％〜１２５％に等価である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す。
2009538918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与のための固体投薬形態の薬学的組成物であって、該組成物は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を徐放マトリックス中に含有するコアを含有し、そしてさらに、１種以上の親水性ポリマーまたは疎水性ポリマーを該コアの外側に含有する、組成物。
【請求項２】
前記徐放マトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記コアが、胃腸管内での崩壊および侵食に対する増加した抵抗性を示し、少なくとも８時間の期間にわたるフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の徐放を可能にする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記コアが、胃腸管内での崩壊および侵食に対する増加した抵抗性を示し、少なくとも１２時間の期間にわたるフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の徐放を可能にする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記コアが、胃腸管内での崩壊および侵食に対する増加した抵抗性を示し、少なくとも２４時間の期間にわたるフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の徐放を可能にする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記親水性ポリマーまたは疎水性ポリマーが、水溶性セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記水溶性セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記疎水性ポリマーが、架橋アクリル酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩が、錠剤の重量の約１％〜約２５％を構成し、そして前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、錠剤の重量の約１０％〜約５０％を構成する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、標準的な薬学的保存条件下で、少なくとも２年間にわたって安定である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
１用量がヒト被験体に投与された後の少なくとも８時間にわたる、フェニレフリンの治療有効用量の徐放のために処方された薬学的組成物であって、該組成物は、フェニレフリンをポリマーマトリックス中に含有し、該組成物は、該ヒト被験体において、１０ｍｇのフェニレフリンを含有する標準即時放出処方物の２用量が投与される場合に得られるＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの８０％〜１２５％に等価である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す、組成物。
【請求項１３】
１用量がヒト被験体に投与された後の少なくとも１２時間にわたる、フェニレフリンの治療有効用量の徐放のために処方された薬学的組成物であって、該組成物は、フェニレフリンを徐放ポリマーマトリックス中に含有し、該組成物は、該ヒト被験体において、１０ｍｇのフェニレフリンを含有する標準即時放出処方物の３用量が投与される場合に得られるＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの８０％〜１２５％に等価である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す、組成物。
【請求項１４】
１用量がヒト被験体に投与された後の少なくとも２４時間にわたる、フェニレフリンの治療有効用量の徐放のために処方された薬学的組成物であって、該組成物は、フェニレフリンをポリマーマトリックス中に含有し、該組成物は、該ヒト被験体において、１０ｍｇのフェニレフリンを含有する標準即時放出処方物の６用量が投与される場合に得られるＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの８０％〜１２５％に等価である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す、組成物。
【請求項１５】
フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を徐放ポリマーマトリックス中に含有する薬学的組成物であって、該組成物は、被験体に１回投与される場合に、１０ｍｇのフェニレフリンを含有して徐放ポリマーマトリックスを含有しない薬学的組成物の２用量によって示される平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの少なくとも８０％である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す、組成物。
【請求項１６】
フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を徐放ポリマーマトリックス中に含有する薬学的組成物であって、該組成物は、被験体に１回投与される場合に、１０ｍｇのフェニレフリンを含有して徐放ポリマーマトリックスを含有しない薬学的組成物の３用量により示される平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの少なくとも８０％である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す、組成物。
【請求項１７】
フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を徐放ポリマーマトリックス中に含有する薬学的組成物であって、該組成物は、被験体に１回投与される場合に、１０ｍｇのフェニレフリンを含有して徐放ポリマーマトリックスを含有しない薬学的組成物の６用量により示される平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの少なくとも８０％である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す、組成物。
【請求項１８】
前記徐放ポリマーマトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
さらなる治療剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記さらなる治療剤が、前記コアの外側に位置する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記さらなる治療剤が、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、プロメタジン、クレマスチン、ドキシラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、クロモリンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物であって、該組成物が、ＵＳＰシミュレートされた腸流体と接触させられる場合に、該組成物からのフェニレフリンの徐放を示す、組成物。
【請求項２４】
少なくとも８時間の期間にわたる徐放を提供し、その結果、該期間にわたって、フェニレフリンの総量未満が、前記ＵＳＰシミュレートされた腸流体に溶解したことの決定がなされ得る、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物であって、該組成物が、ＵＳＰシミュレートされた腸流体と接触させられる場合に、該組成物からのフェニレフリンの徐放を示し、その結果、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の３０％以下が、１時間以内に該薬学的組成物から放出され、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の６０％以下が、４時間以内に該薬学的組成物から放出され、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の９０％以下が、８時間以内に該薬学的組成物から放出され、そしてフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の少なくとも９９％が、約２４時間以内に該薬学的組成物から放出される、組成物。
【請求項２６】
さらなる治療剤を含有する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記さらなる治療剤が、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記抗ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、プロメタジン、クレマスチン、ドキシラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、クロモリンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、うっ血除去薬であるフェニレフリンを含有する徐放薬学的投薬形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
フェニレフリンおよびその薬学的に受容可能な塩は、安全かつ効果的な鼻のうっ血除去薬として認識されている。市販の処方物としては、鼻ゼリー、点鼻薬、および鼻スプレー（すなわち、Ａｌｃｏｎｅｆｒｉｎ（登録商標）Ｎａｓａｌ  ＤｒｏｐｓまたはＮｅｏ−Ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ（登録商標）Ｎａｓａｌ  Ｊｅｌｌｙ）、および即時放出経口錠剤またはゼラチンカプセル（すなわち、Ｓｕｄａｆｅｄ  ＰＥＴＭまたはＤａｙＱｕｉｌ（登録商標）ＬｉｑｕｉＣａｐｓ）、が挙げられる。フェニレフリンの短い半減期に起因して、現在処方されているフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩は、通常、鼻のうっ血の軽減のために、４時間ごとに投与される。従って、低い頻度で（例えば、８時間ごと、１２時間ごと、またはおそらく、２４時間ごとに）投与され得る、フェニレフリンの徐放処方物が必要とされている。
【０００３】
徐放処方物は、薬物投与の頻度の減少をもたらし、これによって、患者のコンプライアンスを改善する。さらに、薬物の徐放系は、従来の処方物の複数の用量が与えられる場合に見られる変動と比較される場合、活性成分の一貫した治療血漿中レベルを生じる。薬物徐放は、複数の投薬またはパルス化放出系による副作用の重篤度および頻度を減少させ得る。
【０００４】
特許文献１は、約４５重量％までのアルギン酸のｐＨ依存性塩、約３５重量％までのｐＨ非依存性親水コロイドゲル化剤、結合剤および賦形剤からなる錠剤処方物を開示する。従って、この薬物の放出は、胃腸管の様々なｐＨによって影響を受ける。豪州特許出願ＡＵ−Ｂ−５６７６１／８６は、特別なヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、アスピリンおよびテオフィリンのための徐放処方物の例を開示する。ＡＵ−Ｂ−５６７６１／８６はまた、フェニレフリンを、代表的な水分感受性薬物である少なくとも２７種の薬物または薬物の型のうちの１つとして記載する。特許文献２は、カルビノキサミンおよび種々の塩を含有する、フェニレフリンの安定化組成物を開示する。
【０００５】
うっ血除去薬は、通常、アレルギー性鼻炎に関連する鼻のうっ血を軽減するために、抗ヒスタミン薬と組み合わせて経口投与される。フェニレフリンと比較して長い半減期を有する抗ヒスタミン薬が、公知である。このうっ血除去薬がフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩であり、そしてこの抗ヒスタミン薬が長時間作用する抗ヒスタミン薬である場合、この投薬形態は、好ましくは、この長期間作用する抗ヒスタミン薬が従来の様式で放出され、そしてフェニレフリンが、持続された速度で放出され、その結果、この薬学的組成物が８時間以上の投与のために適するように設計されるべきである。
【０００６】
ロラタジンは、特許文献３において、例えば、季節性アレルギー性鼻炎の症状（例えば、くしゃみおよびかゆみ）の軽減、ならびに６歳以上の患者における慢性突発性蕁麻疹の処置において有用な、非鎮静抗ヒスタミン薬として開示されている。ロラタジンは、ロラタジンを従来の様式で、崩壊および溶解のプロセスによって放出し、その結果、ロラタジンが１時間〜３時間以内でその抗ヒスタミン効果を引き出し始め、そして２４時間より長くその効果を持続させる、従来の錠剤の形態で入手可能である。従って、これらの錠剤は、１日に１回のみ経口投与される。アザタジンは、ベルギー特許第６４７，０４３号ならびに対応する特許文献４および特許文献５に開示されている。その排泄半減期は、９時間〜１２時間であると報告されている。テルフェナジンおよびフェキソフェナジンは、特許文献６に開示されており、そしてそれぞれ、１２時間〜２４時間、および２４時間より長い作用の持続時間を有する。特許文献７に開示されるセチリジン、特許文献８に開示されるアステミゾールおよび特許文献９に開示されるレボカバスチンは、それぞれ、１２時間〜２４時間、２４時間より長時間、および１６時間〜２４時間の作用の持続時間を有する。
【特許文献１】米国特許第４，７９２，４５２号明細書
【特許文献２】特開２００５−０６０２９４号公報
【特許文献３】米国特許第４，２８２，２３３号明細書
【特許文献４】米国特許第３，３２６，９２４号明細書
【特許文献５】米国特許第３，４１９，５６５号明細書
【特許文献６】米国特許第３，８７８，２１７号明細書
【特許文献７】米国特許第４，５２５，３５８号明細書
【特許文献８】米国特許第４，２１９，５５９号明細書
【特許文献９】米国特許第４，３６９，１８４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも２４時間の期間にわたって放出する、経口徐放薬学的組成物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、治療有効量のフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩、およびフェニレフリンより長い自然半減期を有するさらなる治療組成物（例えば、抗ヒスタミン薬）の単一投薬形態としての組み合わせ投与を提供する、薬学的組成物を提供することである。
【０００９】
本発明のこれらおよび他の目的は、以下に記載および特許請求される本発明によって満足される。本発明は、少なくとも８時間にわたる分布を達成するための、１用量のフェニレフリンを提供する。以下の実施例に記載されるように、本発明の１つの実施形態は、４時間の間隔で与えられる即時放出フェニレフリンの２用量と生物等価（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）である１用量のフェニレフリンを提供することが実証された。さらに、本発明により調製される処方物は、安定であり、少なくとも２年の半減期を有する。本発明による処方物は、単独のフェニレフリン、またはさらなる薬学的に活性な薬剤（抗ヒスタミン薬、鎮痛薬などが挙げられる）と組み合わせたフェニレフリンを含有し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
従って、本発明は、経口投与のための固体投薬形態の薬学的組成物を提供し、この組成物は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を徐放マトリックス中に含有するコアを含有し、そしてさらに、このコアの外側に、１種以上の親水性ポリマーまたは疎水性ポリマーを含有する。
【００１１】
本発明は、１用量がヒト被験体に投与された後に少なくとも８時間にわたる治療有効用量のフェニレフリンの徐放のために処方された薬学的組成物をさらに提供し、この組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するポリマーマトリックス中にフェニレフリンを含有し、この組成物は、ヒト被験体において、１０ｍｇのフェニレフリンを含有する標準即時放出処方物の２用量が投与される場合に得られるＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの５０％〜１２５％に等価である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す。好ましい実施形態において、この組成物は、ヒト被験体において、１０ｍｇのフェニレフリンを含有する標準即時放出処方物の２用量が投与される場合に得られるＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの８０％〜１２５％に等価である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す。
【００１２】
本発明は、１用量がヒト被験体に投与された後に少なくとも１２時間にわたる治療有効用量のフェニレフリンの徐放のために処方された薬学的組成物をさらに提供し、この組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するポリマーマトリックス中にフェニレフリンを含有し、この組成物は、ヒト被験体において、１０ｍｇのフェニレフリンを含有する標準即時放出処方物の３用量が投与される場合に得られるＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの５０％〜１２５％に等価である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す。好ましい実施形態において、この組成物は、ヒト被験体において、１０ｍｇのフェニレフリンを含有する標準即時放出処方物の３用量が投与される場合に得られるＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの８０％〜１２５％に等価である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す。
【００１３】
本発明はまた、１用量がヒト被験体に投与された後に少なくとも２４時間の治療有効用量のフェニレフリンの徐放のために処方された薬学的組成物を提供し、この組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するポリマーマトリックス中にフェニレフリンを含有し、この組成物は、ヒト被験体において、１０ｍｇのフェニレフリンを含有する標準即時放出処方物の６用量が投与される場合に得られるＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの５０％〜１２５％に等価である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す。好ましい実施形態において、この組成物は、ヒト被験体において、１０ｍｇのフェニレフリンを含有する標準即時放出処方物の６用量が投与される場合に得られるＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの８０％〜１２５％に等価である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す。
【００１４】
本発明はまた、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を徐放ポリマーマトリックス中に含有する薬学的組成物を提供し、この組成物は、一旦、被験体に投与されると、１０ｍｇのフェニレフリンを含有して徐放ポリマーマトリックスを含有しない薬学的組成物の２用量により示される平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの少なくとも５０％である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す。好ましい実施形態において、この組成物は、一旦、被験体に投与されると、１０ｍｇのフェニレフリンを含有して徐放ポリマーマトリックスを含有しない薬学的組成物の２用量に示される平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの少なくとも８０％である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す。
【００１５】
本発明は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を徐放ポリマーマトリックス中に含有する薬学的組成物をさらに提供し、この組成物は、一旦、被験体に投与されると、１０ｍｇのフェニレフリンを含有して徐放ポリマーマトリックスを含有しない薬学的組成物の３用量により示される平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの少なくとも５０％である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す。好ましい実施形態において、この組成物は、一旦、被験体に投与されると、１０ｍｇのフェニレフリンを含有して徐放ポリマーマトリックスを含有しない薬学的組成物の３用量により示される平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの少なくとも８０％である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す。
【００１６】
本発明はまた、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を徐放ポリマーマトリックス中に含有する薬学的組成物を提供し、この組成物は、一旦、被験体に投与されると、１０ｍｇのフェニレフリンを含有して徐放ポリマーマトリックスを含有しない薬学的組成物の６用量により示される平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの少なくとも５０％である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す。好ましい実施形態において、この組成物は、一旦、被験体に投与されると、１０ｍｇのフェニレフリンを含有して徐放ポリマーマトリックスを含有しない薬学的組成物の６用量により示される平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの少なくとも８０％である平均ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを示す。
【００１７】
本発明は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を提供し、この組成物は、ＵＳＰシミュレートされた腸流体と接触させられる場合に、この組成物からのフェニレフリンの徐放を示し、その結果、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の３０％以下が、１時間以内にこの薬学的組成物から放出され、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の６０％以下が、４時間以内にこの薬学的組成物から放出され、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の９０％以下が、約８時間以内にこの薬学的組成物から放出され、そしてフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の少なくとも９９％が、約２４時間以内にこの薬学的組成物から放出される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、フェニレフリンまたは薬学的に受容可能な塩と、１種以上の徐放ポリマーとを、フェニレフリンを約８時間以上の期間にわたってフェニレフリンを放出する組成物を提供するための賦形剤と一緒に含有する、固体投薬形態の薬学的組成物を提供する。本発明による組成物は、ヒト被験体における血清分析についてのＣｍａｘおよびＡＵＣにより測定される場合に、４時間空けて与えられる少なくとも２つの標準放出投薬形態に対して生物等価である。好ましい実施形態において、本発明は、ヒト被験体における血清分析についてのＣｍａｘおよびＡＵＣにより測定される場合に、４時間空けて与えられる少なくとも３つの標準放出投薬形態に対して生物等価である。さらに好ましい実施形態において、本発明による組成物は、ヒト被験体における血清分析についてのＣｍａｘおよびＡＵＣにより測定される場合に、４時間空けて与えられる少なくとも６つの標準放出投薬形態に対して生物等価である。
【００１９】
好ましい実施形態に関して本明細書中で使用される場合、用語生物等価とは、その通常理解される意味に従って使用される。すなわち、標準放出投薬形態のヒト被験体における血清分析についてのＣｍａｘおよびＡＵＣの８０％〜１２５％を示す組成物である。
【００２０】
本発明の１つの実施形態によれば、ある量のフェニレフリンが、錠剤コア内に、徐放のために処方される。本明細書中で使用される場合、用語徐放とは、長期間（例えば、約１時間〜２４時間またはより長時間）にわたって、被験体において（主として、被験体の胃腸管において）生体吸収のために利用可能になるような、薬学的組成物からの活性薬剤の放出をいう。本発明の組成物の特定の実施形態において、この期間は、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間である。用語徐放はまた、他に延長放出、制御放出、または持続送達と称されるものを包含する。活性薬剤の放出速度は、主として、胃腸流体中でのこの活性薬剤の溶解、および引き続く、この錠剤からの拡散により制御され、ｐＨに無関係であるが、この錠剤の崩壊および侵食の物理的プロセスによってもまた影響を受け得る。フェニレフリンの比較的短い半減期に起因して、フェニレフリンの血清中での治療濃度は、主として、長期間にわたる錠剤からのフェニレフリンの放出の結果である。本発明による処方物は、フェニレフリンの治療効果を被験体に提供するように、フェニレフリンの治療血清中濃度を長期間にわたって必要とする被験体において、フェニレフリンの治療血清中濃度を達成するための１用量のフェニレフリンを提供する。本発明のそれぞれに好ましい実施形態において、フェニレフリンは、この錠剤から放出されて、１用量から、少なくとも８時間、または少なくとも１２時間または少なくとも２４時間にわたる、治療血清中濃度を生じる。この錠剤からの放出速度は、ｐＨに無関係であるが、フェニレフリンの溶解プロフィールに非常に依存する。フェニレフリン以外の活性薬剤は、フェニレフリンとは異なる放出速度を有し、従って、本発明による組成物について予測可能ではない。
【００２１】
好ましい実施形態において、フェニレフリンは、さらなる活性成分と組み合わせて使用される。フェニレフリンが抗ヒスタミン薬と組み合わせて使用される場合、この抗ヒスタミン薬は、Ｈ１アンタゴニストもしくはＨ２アンタゴニスト、または他の型のヒスタミン放出インヒビターであり得る。このＨ１アンタゴニストは、鎮静性であっても非鎮静性であってもよく、例えば、とりわけ、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、プロメタジン、クレマスチン、ドキシラミン、アステミゾール、テルフェナジン、およびロラタジンである。Ｈ２アンタゴニストの例としては、シメチジン（ｃｉｍｅｔａｄｉｎｅ）、ファモチジン、ニザチジン、およびラニチジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヒスタミン放出インヒビターの例としては、クロモリンが挙げられるが、これに限定されない。
【００２２】
使用される任意の活性成分がフェニレフリンと類似の水溶性を有する場合、この活性成分は、この錠剤のコア内（すなわち、制御放出のためのポリマーマトリックス内）に位置し得る。さらなる実施形態において、任意の活性成分は、フェニレフリンと比較して長い半減期を有するので、制御放出を必要とせず、むしろ、フェニレフリンが持続された速度で放出される間に、迅速にかまたは即座に放出される。このような場合、任意の活性成分は、この錠剤のコアの外側に位置し得る。
【００２３】
この錠剤のコアはまた、さらなる不活性な薬学的に受容可能なキャリア材料を含有し得る。用語薬学的に受容可能なキャリアとは、任意の非毒性の固体、半固体または液体の、任意の形態の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または処方助剤をいう。適切な薬学的キャリアは、Ｇｅｎｎａｒｏら，（１９９５）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。好ましい実施形態において、このキャリア材料は、固体の薬学的賦形剤（例えば、デンプン、セルロース、滑石、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳など）を含有する。好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物のコアは、ラクトースをさらに含有し得、このラクトースは、その薬学的に受容可能な等級のもののいずれかであり得、例えば、β−ラクトース、α−ラクトース無水物、α−ラクトース一水和物が挙げられる。特定の例において、この薬学的組成物の処方において使用される材料の水含有量を制御して、例えば、長期間（例えば、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、もしくはより長い年）にわたる安定性を提供すること、および／または長期間の保存の間の微生物増殖を制御することが重要であり得る。これらの例において、無水形態のキャリア材料が好ましくあり得る。
【００２４】
この錠剤のコアを構成する徐放ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。この徐放ポリマーは、この錠剤の約１５重量％〜５０重量％、好ましくは、約２０重量％〜４０重量％、より好ましくは、約２５重量％〜約３５重量％、そしてさらにより好ましくは、約２９重量％〜３１重量％の量で存在し得る。本発明の１つの実施形態によれば、この徐放ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、この錠剤の総重量に基づいて約３０％の量で含有する。好ましい実施形態において、これらの徐放ポリマーは、この錠剤の主成分として、ラクトースと組み合わせられる。例えば、約３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約４重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤については、この錠剤の約５９．５重量％がラクトースであり得る。
【００２５】
本発明において使用され得るヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの例としては、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）から、商品名Ｍｅｔｈｏｃｅｌのもとで入手可能なもの（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ３、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍなど）が挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースはまた、ハイドロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）としてもまた公知である。
【００２６】
結合剤材料の例として、ヒドロキシプロピルセルロースポリマーが、本発明において使用され得、これには例えば、商品名ＫｌｕｃｅｌＴＭのもとでＡｑｕａｌｏｎ（Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）から入手可能なもの（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦＴＭ、Ｋｌｕｃｅｌ  ＪＦＴＭ、Ｋｌｕｃｅｌ  ＨＦＴＭ）、および商品名Ｎｉｓｓｏ  ＨＰＣＴＭのもとでＮｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）から入手可能なもの（例えば、ＨＰＣ−ＬＴＭ、ＨＰＣ−ＭＴＭ）などが挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロースは、この組成物中に、この組成物の総重量の約１０％まで、好ましくは約７．５％まで、より好ましくは約４％までの量で存在し得る。さらなるセルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルセルロースに加えて、この錠剤中にコアの外側に存在し得る。このセルロースエーテルは、例えば、他の水溶性ポリマーまたは水膨潤性ポリマーであり、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アカシア、トラガカントゴム、ガーゴム、カラヤゴム、アルギネート、ゼラチン、アルブミンなどが挙げられる。
【００２７】
本発明による投薬形態は、固体であり、そして経口投与のための任意の従来の形態（例えば、錠剤、丸剤、カプセルなど）を採り得る。固体投薬形態の好ましい例は、圧縮された錠剤である。本発明による投薬形態は、標準的な賦形剤（例えば、崩壊剤、グライダント、結合剤、および接着防止剤）をさらに含有し得る。
【００２８】
本発明の徐放処方物は、薬学的添加剤をさらに含有し得る。薬学的添加剤としては、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、粉末ステアリン酸、硬化植物油、滑石、ポリエチレングリコール、および鉱油）；着色剤（例えば、種々のＦＤ＆Ｃ着色剤）；結合剤（例えば、スクロース、ラクトース、ゼラチン、デンプンペースト、アカシア、トラガカント、ポビドン、ポリエチレングリコール、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）およびコーンシロップ）；グライダント（例えば、コロイド状二酸化ケイ素および滑石）；界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ジオクチル、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン、ポロキサルコルおよび第四級アンモニウム塩）；防腐剤および安定剤；賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、フルクトース、キシロース、ガラクトース、スクロース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、ならびにカリウム、ナトリウムおよびマグネシウムの塩化物塩、硫酸塩およびリン酸塩）；ならびに／あるいは当業者公知である他の任意の薬学的添加剤（例えば、微結晶セルロースまたはリン酸二カルシウム）が挙げられるが、これらに限定されない。標準的な錠剤賦形剤が、本発明による処方物に含有され得る。
【００２９】
必要に応じて、フェニレフリン、徐放ポリマー、および賦形剤のブレンドが、従来の手段により顆粒に変換され得る。例えば、アルコールが関与する湿式顆粒化プロセスが使用され得る。１つの実施形態において、錠剤は、活性成分と賦形剤との乾式ブレンドおよび顆粒化、酸化防止剤、キレート剤、水分除去剤、または他の安定化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）の添加、ならびに顆粒化／圧縮製品における水分レベルの制御により製造される。この水分レベルの制御は、フェニレフリンの分解を防止し、フェニレフリン塩を湿式顆粒化プロセスから分離し活性成分を乾式顆粒化または混合によりこのプロセスに組み込むコーティングされたフェニレフリン塩の使用あるいは組み合わせ製造プロセスの使用を防止する。直接の圧縮および他の従来の方法が、錠剤を形成するために使用され得る。必要に応じて、ブレンドまたは顆粒化されたブレンドが、コアに圧縮され得、そしてポリマーフィルムでコーティングされ得る。
【００３０】
安定性および分解の分析は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）標準に従って、「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」指針に記載されるように、２年以上の貯蔵寿命をシミュレートして実施され得る。例えば、安定性試験は、４０℃／７５％相対湿度で３ヶ月の期間にわたり実施され得る。標準的な薬学的保存条件は、当該分野において公知である。本発明による組成物は、活性薬学的アッセイについて全てのＩＣＨ指針に合うようにアッセイされ得、その分解レベルは、報告限界より低く、好ましくは、同定限界より低く、最も好ましくは、品質認定限界より低い。
【００３１】
本発明は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物をさらに提供し、この組成物は、ＵＳＰシミュレートされた腸流体と接触される場合に、この組成物からのフェニレフリンの徐放を示す。本発明のこの局面において、この薬学的組成物は、インビボ条件をシミュレートするインビトロ方法で試験される場合に、この薬学的組成物がこの組成物からのフェニレフリンの徐放を示すことを分析され得るように処方される。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、少なくとも８時間の期間にわたる徐放を提供し、その結果、フェニレフリンの総量未満の量が、この期間にわたってＵＳＰシミュレートされた腸流体中に溶解されたことの決定がなされ得る。さらなる実施形態において、この期間は、少なくとも１２時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間または少なくとも２４時間である。
【００３２】
好ましい実施形態において、この組成物は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の３０％以下が、ＵＳＰシミュレートされた腸流体との接触から１時間以内にこの薬学的組成物から放出され、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の６０％以下が、４時間以内でこの薬学的組成物から放出され、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の９０％以下が、約８時間以内でこの薬学的組成物から放出され、そしてフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩の少なくとも９９％が、約２４時間以内でこの薬学的組成物から放出されるように、フェニレフリンの徐放を示す。
【００３３】
本発明による組成物が投与されるべき被験体は、制限されない。その投薬量は、患者の大きさおよび年齢、症状の重篤度などに依存して変動する。投与は、好ましくは、当業者により考慮される種々の要因（被験体の年齢、体重、以前の用量応答が挙げられる）に基づいて投薬量を調節することにより行われ、そして好ましくは、１日に１回または２回投与される。
【実施例】
【００３４】
本発明は、以下の実施例により説明される。代替例が、当業者に明らかであり、そして本発明の範囲内であるとみなされ、従って、これらの実施例は、本発明を制限すると解釈されるべきではない。
【００３５】
（実施例１：錠剤の処方）
錠剤を、以下の成分を用いて作製した：
ラクトース一水和物                        ２９７．５  ｍｇ
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ１      １５０．０  ｍｇ
フェニレフリンＨＣｌ                        ３０．０  ｍｇ
Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ２                      ２０．０  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ２．５  ｍｇ
合計：    ５００．０  ｍｇ。
１：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ハイドロメロース）２２０８、１９％〜２４％メトキシル含有量、７％〜１２％ヒドロキシプロピル含有量。
２：ヒドロキシプロピルセルロース。
【００３６】
フェニレフリンＨＣｌを３０メッシュスクリーンに通した。ラクトース一水和物、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ、フェニレフリンＨＣｌ、およびＫｌｕｃｅｌ  ＥＸＦをブレンダーに入れ、そして均一になるまでブレンドした。ステアリン酸マグネシウムの半分を３０メッシュスクリーンに通し、そして均一な混合物を含むブレンダーに添加し、そしてさらに１分間〜３分間ブレンドした。得られた混合物をローラー／コンパクターで顆粒化し、ミルで分粒し、そしてさらに１分間〜３分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムの残りの部分を３０メッシュスクリーンに通し、そしてこの混合物と１分間〜３分間ブレンドした。この混合物を錠剤に圧縮した。代替の手順において、ステアリン酸マグネシウムの全体を３０メッシュスクリーンに通し、そして１工程でブレンダー中の混合物に入れる。この混合物を１分間〜３分間ブレンドし、そして得られた顆粒を錠剤に圧縮する。
【００３７】
（実施例２：錠剤溶解プロフィール）
実施例１による錠剤からのフェニレフリンＨＣｌの放出プロフィールを、２４時間の期間にわたって研究した。この溶解研究を、ＵＳＰシミュレートされた腸流体を用いて、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ攪拌セットを５０ｒｐｍで使用して実施した。各時間間隔において、この溶液のサンプルを分析し、溶解したフェニレフリンＨＣｌの百分率を決定した。図１は、このデータをグラフにより提供する。
【００３８】
表１−溶解プロフィール
時間（時間）    溶解した百分率
１            ２８．５
２            ４２．７
４            ６１．５
８            ８３．３
１２            ９４．５
１６            ９９．７
２４          １０３．２。
【００３９】
（実施例３：生物等価研究）
生物等価を、認容された指針に従って研究した（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３年３月を参照のこと；Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１年１月もまた参照のこと）。この研究は、本発明による錠剤中の３０ｍｇのフェニレフリンの１用量を、４時間空けて投与された２つの１０ｍｇのフェニレフリン即時放出錠剤（Ｓｕｄａｆｅｄ  ＰＥＴＭ鼻うっ血除去薬錠剤１０ｍｇ）と比較した。２４人の健常な志願者を、この研究に登録した。研究１日目に、被験体に、１経口用量の試験錠剤または２用量の比較錠剤のいずれかを無作為に投与した。３日間の洗い流し期間後、被験体を戻し、そして代替の処置を無作為に与えた。薬物投与を、２４０ｍＬの周囲温度の水で補助した。
【００４０】
各研究期間の間、２９の血液サンプル（６ｍＬずつ）を、各被験体から、以下の時点で収集した：投与前の１時間以内（０時間）、ならびに用量投与の０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、１．２５時間後、１．５時間後、１．７５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、４．２５時間後、４．５時間後、４．７５時間後、５時間後、５．２５時間後、５．５時間後、５．７５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、１８時間後、２０時間後、２２時間後、および２４時間後。全体として、フェニレフリンは、絶食条件下で投与される場合に、３０ｍｇの８時間の延長放出錠剤の１回の経口用量として、または４時間空けて連続的に投与された２つの１０ｍｇの即時放出錠剤としてのいずれとしても、充分に許容された。図２および図３は、これらの結果をグラフにより提供する。統計学的分析の要約を、表２〜表４に提供する。
【００４１】
【表１】
2009538918.tif 000003
【００４２】
【表２】
2009538918.tif 000004
＊Ｔｍａｘについてのｐ値（＜０．０００１）は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  Ｒａｎｋ  Ｓｕｍ  Ｔｅｓｔに基づく。
【００４３】
試験の幾何平均対参照の幾何平均の比に関する９０％信頼区間は、薬物速度論パラメータＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ∞のｌｎ変換されたデータについての８０％および１２５％の限度内である。
【００４４】
関連するパラメータは、以下のように理解される：
Ｃｍａｘ          データから補間なしで直接得られたピーク薬物濃度。
Ｔｍａｘ          データから補間なしで直接得られたピーク薬物濃度までの時間。
Ｃｔ          最後に測定された血清中濃度；投与後の下方ＬＯＱより高い最終濃度。
λｚ（ｋｅｌｉｍ）          薬物濃度−時間曲線の最終データ点に対する直線回帰を使用してこの曲線の傾斜から決定された最終または排泄速度定数。
ＡＵＣ０−ｔ          台形公式により計算された、０から時刻ｔまでの濃度−時間曲線の下の面積。ｔは、測定可能な濃度を有する最後の時点である。
ＡＵＣ０−∞          ＡＵＣ０−∞＝ＡＵＣ０−ｔ＋Ｃｔ／λｚにより計算された、０から時刻無限大までの濃度−時間曲線の下の面積。Ｃｔは、最後の測定可能な薬物濃度であり、そしてλｚは、最終または排泄速度定数である。
ｔ１／２          等式：ｔ１／２＝ｌｎ（２）／λｚから計算された、薬物の最終または排泄半減期。
【００４５】
（実施例４−二重放出フェニレフリン徐放錠剤）
以下の実施例は、フェニレフリンを２つの部分に含有する薬学的処方物を提供する。第一の部分は、即時放出処方物を含有し、そして第二の部分は、約１８ｍｇ〜２２ｍｇのフェニレフリンを０次、またはほぼ０次の徐放処方物で含有する。即時放出される層は、２層または３層の錠剤の活性コーティングまたは即時放出層であり得る。０次またはほぼ０次の徐放部分は、コア錠剤、あるいは２層または３層の錠剤の１つの層であり得る。
【００４６】
従って、この組成物は、以下の徐放部分および即時放出部分を含み得る。
【００４７】
【表３】
2009538918.tif 000005
【００４８】
【表４】
2009538918.tif 000006
これらの実施例および図に提供される結果は、非限定的である。上記説明から、本発明の本質的な特徴を確認し得、そして本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変更および改変を行い、種々の用途および条件に適合させ得る。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】フェニレフリンＨＣｌの錠剤からの放出プロフィールは、２４時間の期間にわたった。この溶解研究を、ＵＳＰシミュレートされた腸流体を用いて、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ攪拌セットを５０ｒｐｍで使用して実施した。各時間間隔において、溶液のサンプルを分析して、溶解したフェニレフリンＨＣｌの百分率を決定した。
【図２】本発明による錠剤（試験生成物Ｂ）中の３０ｍｇのフェニレフリンの１用量を、４時間空けて投与された２つの１０ｍｇのフェニレフリンの即時放出錠剤（参照生成物Ｓ）と比較する、生物等価研究からの２４時間にわたる平均血漿中濃度。
【図３】本発明による錠剤（試験生成物Ｂ）中の３０ｍｇのフェニレフリンの１用量を、４時間空けて投与された２つの１０ｍｇのフェニレフリンの即時放出錠剤（参照生成物Ｓ）と比較する、生物等価研究からの半対数スケールでの２４時間にわたる平均血漿中濃度。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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