(57)【要約】  本発明は、式Ｉ［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｈｙ、Ｌ、Ｒ１、ｍ、及びｎは、本明細書に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物に関する。本発明にはまた、医薬組成物とその使用、該化合物を製造する方法、並びに、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の医学的治療の方法が含まれる。
2009504734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009504734.tif 000039
［式中：
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立して選択される、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基であり、ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでどの環式基も、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基でさらに置換されてよく；
Ｒ１は、それぞれの例において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−６−アルキレンＯＲ２、ＯＣ２−６−アルキレンＯＲ２、及びＣ１−６−アルキレンシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、及びシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｈｙは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される２又は３のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環であり、ここで該環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ４）−、及び−Ｃ（Ｓ）−からなる群より選択され；
Ｒ４とＲ５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、及びＣ２−６アルキニルからなる群より独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３及び４からなる群より選択される整数であり；そして
ｎは、１及び２からなる群より選択される整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、イソフォーム（isoform）、互変異性体、光学異性体、又は組合せ。
【請求項２】
Ａｒ１が、置換されていてもよいフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２が、置換されていてもよいピリジル基と置換されていてもよいピラジン基からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２が、置換されていてもよい２−ピリジル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが、ＣＨ２及びＣＨ（Ｍｅ）からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｈｙが、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、及び１，２，３−トリアゾールからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
３−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
２−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
１−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジン、
２−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン、
３−（４−｛１−［５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
３−（４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
６−（４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
３−（３−｛１−［４−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝イソオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
１−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝−４−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン、
３−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
６−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
２−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（４−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
３−（４−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
２−（４−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（４−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（４−｛１−［１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
５−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、
５−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
２−（４−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
３−（４−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
６−（４−｛［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
３−（４−｛［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
１−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］カルボニル｝−４−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン、及び
１−｛［２−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝−４−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジンからなる群より選択される化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を有効成分として１以上の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、及び／又は不活性担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に使用の、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
療法における使用の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に使用の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療の方法。
【請求項１４】
哺乳動物がヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
障害が神経系障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
障害が精神医学系障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
障害が慢性及び急性の疼痛障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
障害が胃腸系障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
ｍＧｌｕＲ５受容体を含有する細胞を請求項１に記載の化合物の有効量で処置することを含んでなる、前記受容体の活性化を阻害するための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、新しい群の化合物に、前記化合物を含有する医薬製剤に、及び療法における前記化合物の使用に関する。さらに本発明は、前記化合物の製造の方法に、そしてそこで製造される新しい中間体に関する。
【０００２】
背景技術
グルタメートは、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における重要な興奮性の神経伝達物質である。グルタメートは、細胞表面受容体へ結合することによりそれを活性化することによって、中枢ニューロンに対するその効果をもたらす。これらの受容体は、この受容体タンパク質の構造上の特徴、受容体が細胞へシグナルを伝達する手段、そして薬理学的プロフィールに基づいて、２つの主要クラス、イオンチャネル共役型及び代謝型のグルタミン酸受容体へ分類されてきた。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタメートの結合に続いて多様な細胞内セカンドメッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役型受容体である。インタクトな哺乳動物ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、以下の応答の１以上を誘発する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成の増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；並びに、電位及びリガンド依存性イオンチャネルの活性の増加又は減少。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999)。
【０００４】
分子クローニングにより、ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８と呼ばれる８つの明確なｍＧｌｕＲサブタイプが同定されている。Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。さらなる受容体多様性が、ある種のｍＧｌｕＲサブタイプの選択的スプライシング型の発現を介して起こる。Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995)。
【０００５】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列相同性、受容体が利用するセカンドメッセンジャー系、及びその薬理学的特徴に基づいて、３つの群：Ｉ群、ＩＩ群、及びＩＩＩ群のｍＧｌｕＲへ細分化することができる。Ｉ群のｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５、及びそれらの選択的スプライシング変異体を含む。これらの受容体へのアゴニストの結合は、ホスホリパーゼＣの活性化と細胞内カルシウムの後続の可動化をもたらす。
【０００６】
神経系、精神医学系、及び疼痛の障害
Ｉ群ｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みは、これらの受容体の活性化がニューロンの興奮を誘発することを示唆している。様々な研究は、Ｉ群ｍＧｌｕＲアゴニストが、海馬、大脳皮質、小脳、及び視床、並びに他のＣＮＳ領域にあるニューロンへの適用時にシナプス後興奮をもたらし得ることを実証してきた。証拠は、この興奮がシナプス後ｍＧｌｕＲの直接の活性化によることを示しているが、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起きて、神経伝達物質の増加放出をもたらすことも示唆されてきた。Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994)。
【０００７】
代謝型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳにおけるいくつかの正常プロセスに関連付けられてきた。海馬の長期電位と小脳の長期抑制の誘導には、ｍＧｌｕＲの活性化が必要とされることが示されている。Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994)。疼痛感と無痛覚におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割もまた実証されている。Meller et al., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999)。さらに、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、ニューロン成長、アポトーシス神経細胞死、シナプス形成性、空間学習、嗅覚記憶、心活動の中枢制御、覚醒、運動制御、及び前庭−眼球反射の制御が含まれる、多様な他の正常プロセスにおいて変調的な役割を担うことが示唆されてきた。Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。
【０００８】
さらに、Ｉ群代謝型グルタミン酸受容体、特にｍＧｌｕＲ５は、ＣＮＳに影響を及ぼす多様な病態生理プロセス及び障害において種々の役割を担うことが示唆されてきた。これらには、卒中、頭部外傷、低酸素及び虚血の損傷、低血糖症、てんかん、アルツハイマー病のような神経変性障害、及び疼痛が含まれる。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)。これらの状態における病理の多くは、ＣＮＳニューロンの過剰なグルタメート誘発興奮によるものと考えられている。Ｉ群ｍＧｌｕＲは、シナプス後の機序とシナプス前グルタメート放出の亢進を介してグルタメート仲介性ニューロン興奮を高めるらしいので、おそらくはそれらの活性化がその病理に貢献するのであろう。従って、Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、特に、神経保護剤、鎮痛薬、又は抗痙攣薬として、療法上有益である可能性がある。
【０００９】
代謝型グルタミン酸受容体全般と特にＩ群の神経生理学的な役割の解明における最近の進歩により、これらの受容体は、急性及び慢性の神経系及び精神医学系の障害と慢性及び急性の疼痛障害の治療における有望な薬物標的として確立されてきた。
【００１０】
胃腸障害
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、間欠的に弛緩しやすい。結果として、そのような時には機械的な障壁が一時的に失われるので、胃からの体液が食道へ通過する場合がある。以下に「逆流」と呼ぶイベントである。
【００１１】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は、きわめてよくある上部胃腸管の疾患である。現行の薬物療法は、胃酸分泌を抑えること、又は酸を食道において中和することを目的とする。逆流の背後にある主たる機序は、下部食道括約筋の緊張低下によるとみなされてきた。しかしながら、例えば、Holloway and Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535 は、ほとんどの逆流エピソードが一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、即ち、嚥下が引き金にならない弛緩の間に起こることを示した。また、ＧＥＲＤの患者では、胃酸分泌が通常は正常であることが示されている。
【００１２】
本発明による新規化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の阻害に、従って胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）の治療に有用であると仮定されている。
用語「ＴＬＥＳＲ」、一過性下部食道括約筋弛緩は、本明細書において、Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995;「一過性下部食道括約筋弛緩。胃腸病学（Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology）」109, 601-610頁に従って定義される。
【００１３】
用語「逆流」は、本明細書において、機械的な障壁がそのようなときに一過的に失われるので、胃からの体液が食道中へ通過し得ることとして定義される。
用語「ＧＥＲＤ」、胃腸逆流症は、本明細書において、van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000;「逆流症の診断。Bailliere の臨床胃腸病学（Diagnosis of reflux disease. Bailliere’s Clin. Gastroenterol）」14, 759-774頁に従って定義される。
【００１４】
その生理学的及び病態生理学的な意義のために、ｍＧｌｕＲサブタイプ、特にＩ群受容体サブタイプ、最も特別にはｍＧｌｕＲ５への高い選択性を表示する新しい強力なｍＧｌｕＲアゴニスト及びアンタゴニストへのニーズがある。
【００１５】
本発明の目的は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、具体的にはｍＧｌｕＲ５受容体での活性を明示する化合物を提供することである。
発明の要約
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【００１６】
【化１】
2009504734.tif 000003
【００１７】
［式中：
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立して選択される、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基であり、ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでどの環式基も、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基でさらに置換されてよく；
Ｒ１は、それぞれの例において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−６−アルキレンＯＲ２、ＯＣ２−６−アルキレンＯＲ２、及びＣ１−６−アルキレンシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、及びシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｈｙは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される２又は３のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環であり、ここで該環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ４）−、及び−Ｃ（Ｓ）−からなる群より選択され；
Ｒ４とＲ５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、及びＣ２−６アルキニルからなる群より独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３及び４からなる群より選択される整数であり；そして
ｎは、１及び２からなる群より選択される整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、イソフォーム（isoform）、互変異性体、光学異性体、又は組合せに関する。
【００１８】
別の態様は、式Ｉによる化合物の治療有効量を有効成分として１以上の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、及び／又は不活性担体と一緒に含んでなる医薬組成物である。
他の態様は、下記により詳しく記載するように、療法に、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療用医薬品の製造に使用の式Ｉによる化合物に関する。
【００１９】
なお他の態様は、式Ｉによる化合物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療の方法に関する。
別の態様では、ｍＧｌｕＲ５受容体を含有する細胞を式Ｉによる化合物の有効量で治療することを含んでなる、前記受容体の活性化を阻害するための方法を提供する。
【００２０】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、医薬品として、特に代謝型グルタミン酸受容体のアンタゴニストとしての活性を明示する化合物の発見に基づく。より特別には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体のアンタゴニストとしての活性を明示して、それ故に、療法において、特にグルタメート機能不全と関連した神経系、精神医学系、疼痛、及び胃腸系の障害の治療に有用である。
【００２１】
定義
本明細書内で他に特記しなければ、本明細書において使用する命名法は、全般に、「有機化学の命名法（Nomenclature of Organic Chemistry）」セクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＨ、ペルガモン・プレス、オックスフォード（1979）に述べられる例及び規則に従う。これは、その例示の化学構造名と化学構造の命名に関する規則について、参照により本明細書に組み込まれる。任意選択的に、化合物の名称は、化学品の命名プロプラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，バージョン５．０９／２００１年９月、Advanced Chemistry Development 社（トロント、カナダ）を使用して作成してよい。
【００２２】
本明細書において使用する用語「アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、等が含まれる。
【００２３】
本明細書において使用する用語「アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味して、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニル、等が含まれる。
【００２４】
本明細書において使用する用語「アルキニル」は、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味して、１−プロピニル（プロパルジル）、１−ブチニル、等が含まれる。
【００２５】
本明細書において使用する用語「シクロアルキル」は、３〜７の炭素原子を有する環式基（不飽和であってよい）を意味して、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、等が含まれる。
【００２６】
本明細書において使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する３〜７員の環式基（不飽和であってよい）を意味して、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、等が含まれる。
【００２７】
本明細書において使用する用語「アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味して、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシ、等が含まれる。
【００２８】
本明細書において使用する用語「ハロ」は、ハロゲンを意味して、放射活性型と非放射活性型の両方のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、等が含まれる。
本明細書において使用する用語「アルキレン」は、１〜６の炭素原子を有する二価の（difunctional）分岐鎖又は非分岐鎖の飽和炭化水素基を意味して、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、等が含まれる。
【００２９】
本明細書において使用する用語「アルケニレン」は、２〜６の炭素原子を有して少なくとも１つの二重結合を有する二価の分岐鎖又は非分岐鎖の炭化水素基を意味して、エテニレン、ｎ−プロペニレン、ｎ−ブテニレン、等が含まれる。
【００３０】
本明細書において使用する用語「アルキニレン」は、２〜６の炭素原子を有して少なくとも１つの三重結合を有する二価の分岐鎖又は非分岐鎖の炭化水素基を意味して、エチニレン、ｎ−プロピニレン、ｎ−ブチニレン、等が含まれる。
【００３１】
本明細書において使用する用語「アリール」は、５〜１２の原子を有する芳香族基を意味して、フェニル、ナフチル、等が含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子が含まれる芳香族基を意味して、ピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリル、等の基が含まれる。
【００３２】
用語「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」、及び「アルキルシクロアルキル」は、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味して、２−フェネチル、３−シクロヘキシルプロピル、等が含まれる。
【００３３】
用語「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される２又は３のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環」には、芳香族及び複素芳香族の環、並びに飽和でも不飽和でもよい環が含まれて、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、等が含まれる。
【００３４】
用語「医薬的に許容される塩」は、患者の治療に適合する、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれか一方を意味する。
「医薬的に許容される酸付加塩」は、式Ｉにより表される塩基性化合物又はその中間体のいずれものあらゆる無毒の有機若しくは無機酸付加塩である。好適な塩を生成する例示の無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸と、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩が含まれる。好適な塩を生成する例示の有機酸には、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例示であるのは、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸と、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸のような他のスルホン酸である。一酸塩又は二酸塩のいずれも生成してよく、そのような塩は、水和型、溶媒和型、又は実質的に無水型のいずれでも存在してよい。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、その遊離塩基型と比較して、水や様々な親水性有機溶媒により多く溶けて、概してより高い融点を明示する。適正な塩の選択基準は、当業者に知られるものである。他の医薬的に許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式Ｉの化合物の単離において、実験使用のために、又は医薬的に許容される酸付加塩への後続の変換のために使用してよい。
【００３５】
「医薬的に許容される塩基付加塩」は、式Ｉにより表される酸性化合物又はその中間体のいずれものあらゆる無毒の有機若しくは無機塩基付加塩である。好適な塩を形成する例示の無機塩基には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、又はバリウムの水酸化物が含まれる。好適な塩を形成する例示の有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリン、又はアンモニアのような脂肪族、脂環式、又は芳香族の有機アミンが含まれる。適正な塩の選択は、エステル官能基が分子中の他所にあるとすれば加水分解されないようにするために、重要であり得る。適正な塩の選択基準は、当業者に知られるものである。
【００３６】
「溶媒和物」は、好適な溶媒の分子が結晶格子に取り込まれている、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を意味する。好適な溶媒は、溶媒和物として投与される投与量で、生理学的に忍容可能である。好適な溶媒の例は、エタノール、水、等である。水が溶媒であるとき、分子は、水和物と呼ばれる。
【００３７】
用語「立体異性体」は、その原子の空間における配置だけが異なる個々の分子のすべての異性体についての一般用語である。これには、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）異性体、及び１より多いキラル中心のある、互いの鏡像ではない化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００３８】
用語「治療する」又は「治療すること」は、症状を軽減する、症状の原因を一過性又は永続性のいずれかのベースで消失させる、又は挙げた障害又は状態の症状の発現を妨げるか又は遅らせることを意味する。
【００３９】
用語「治療有効量」は、挙げた障害又は状態を治療するのに有効である化合物の量を意味する。
用語「医薬的に許容される担体」は、医薬組成物、即ち患者への投与が可能な剤形の生成を可能にするために有効成分と混合される無毒の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、又は他の材料を意味する。そのような担体の１つの例は、非経口投与に典型的に使用される医薬的に許容されるオイルである。
【００４０】
化合物
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００４１】
【化２】
2009504734.tif 000004
【００４２】
［式中、Ａｒ、Ｈｙ、Ｌ、Ｒ１、ｍ、及びｎは、上記に定義される通りである］に概して従う。
１つの態様において、Ａｒ１は、置換されていてもよいフェニル基であり、例示の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、及びＣＮからなる群より選択されてよい。
【００４３】
別の態様において、Ａｒ２は、置換されていてもよいピリジル基、例えば、２−ピリジル基であり、例示の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、及びＣＮからなる群より選択されてよい。
【００４４】
１つの態様において、Ｈｙは、オキサゾール基であり、別の態様において、それはイソオキサゾール基であり、なお他の態様において、それは、オキサジアゾール基又はトリアゾール基である。
【００４５】
１つの態様において、Ｌは、−ＣＨ２−基であり；別の態様において、それは、−ＣＨ（Ｍｅ）−基であり、なお別の態様において、それは、Ｃ（Ｏ）基である。
なお別の態様において、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである。
【００４６】
１つの態様において、ｎは１であり、別の態様において、ｎは２である。
なお別の態様において、ｍは０であり、他の態様において、ｍは１又は２である。
当業者には、本発明の化合物が１以上のキラル中心を含有する場合、本発明の化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態において、又はラセミ混合物として存在し得て、それとして単離され得ると理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又はそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物の光学活性型は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離又は化学若しくは酵素分割の方法論により、光学的に活性な出発材料からの合成により、又は下記に記載する手順に基づいた不斉合成により製造してよい。
【００４７】
また、当業者には、本発明のある化合物が幾何異性体、例えば、アルケンのＥ及びＺ異性体として存在し得ることが理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体が含まれる。本発明には、式Ｉの化合物の互変異性体が含まれることがさらに理解されよう。
【００４８】
また、当業者には、本発明のある化合物が、非溶媒和型だけでなく、溶媒和型、例えば水和型で存在し得ることが理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のそのようなすべての溶媒和型が含まれることがさらに理解されよう。
【００４９】
本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の塩もある。一般に、本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、好適な酸、例えば、ＨＣｌ又は酢酸と反応させることによって、生理学的に許容されるアニオンのある塩を得て、入手する。好適に酸性のプロトンを有する、カルボン酸又はフェノールのような本発明の化合物を１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（エトキシド又はメトキシドのような）、又は好適に塩基性の有機アミン（コリン又はメグルミンのような）で水性媒体において処理して、慣用の精製技術を続けることによって、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、又はリチウムのような）又はアルカリ土類金属（カルシウムのような）の塩を作製することも可能である。さらに、アルキル化剤の、例えば中性アミンへの付加によって、四級アンモニウム塩を製造することができる。
【００５０】
本発明の１つの態様では、式Ｉの化合物をその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩へ変換してよい。
【００５１】
本発明の具体的な例には、以下の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、及びそれらの組合せが含まれる：
【００５２】
【表１−１】
2009504734.tif 000005
【００５３】
【表１−２】
2009504734.tif 000006
【００５４】
【表１−３】
2009504734.tif 000007
【００５５】
医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる慣用の医薬組成物へ製剤化してよい。医薬的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物には、限定されないが、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。
【００５６】
固体の担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得る、１以上の物質であってよい。固体の担体は、被包化材料であってもよい。
【００５７】
散剤では、担体は微細化した固体であり、これが本発明の微細化した化合物、又は有効成分との混合物にある。錠剤では、必要な結合特性を有する担体と有効成分を好適な比率で混合して、所望される形状及びサイズへ圧縮する。
【００５８】
坐剤組成物を調製するには、脂肪酸グリセリド及びココア脂の混合物のような低融点ワックスをはじめに融かして、そこに有効成分を、例えば撹拌によって分散させる。次いで、融けた均質混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして固まらせる。
【００５９】
好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。
【００６０】
用語「組成物」には、カプセルを提供する担体としての被包化材料と有効成分の製剤も含まれると企図され、そこでは、有効成分が（他の担体とともに、又はそれを伴わずに）担体により囲まれることで、それと結合する。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００６１】
錠剤、散剤、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
液体形態の組成物には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコールの溶液剤は、非経口投与に適した液体調製物であり得る。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に製剤化してもよい。
【００６２】
経口投与用の水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、芳香剤、安定化剤、及び濃化剤を所望により加えることによって調製することができる。経口使用のための水懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬製剤の技術分野で知られた他の懸濁剤のような粘稠な材料と一緒に水中に分散させることによって作製することができる。経口使用に企図される例示の組成物は、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
【００６３】
投与の形式に依って、医薬組成物には、約０．０５％ｗ（重量百分率）〜約９９％ｗ、より特別には、約０．１０％ｗ〜５０％ｗの本発明の化合物が含まれる（重量百分率は、いずれも組成物の全体重量に基づく）。
【００６４】
本発明の実施のための治療有効量は、当業者により、個別の患者の年齢、体重、及び応答が含まれる既知の判断基準を使用して決定されて、治療されるか又は予防される疾患のコンテクスト内で解釈することができる。
【００６５】
医学上の使用
本発明による化合物は、個別の代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプへの高度の効力及び選択性を明示することが見出された。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の興奮性の活性化に関連した状態の治療において、そしてｍＧｌｕＲ５の興奮性の活性化により引き起こされるニューロン傷害を阻害することに有用であることが期待されている。本化合物を使用して、ヒトが含まれる哺乳動物においてｍＧｌｕＲ５の阻害効果をもたらすことができる。
【００６６】
ｍＧｌｕＲ５が含まれるＩ群ｍＧｌｕＲ受容体は、中枢及び末梢の神経系と他の組織において高度に発現されている。従って、本発明の化合物は、急性及び慢性の神経系及び精神医学系の障害、胃腸系障害、並びに慢性及び急性の疼痛障害のようなｍＧｌｕＲ５仲介性の障害の治療によく適している。
【００６７】
本発明は、療法に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
本発明は、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
【００６８】
本発明は、アルツハイマー病の老人性痴呆、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、偏頭痛、てんかん、精神分裂症、うつ病、不安症、急性不安症、網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障のような眼科学系の障害、耳鳴りのような聴覚ニューロパシー障害、化学療法誘発性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛及び三叉神経痛、耐性、依存性、脆弱性Ｘ、自閉症、精神遅滞、精神分裂症、及びダウン症候群の治療に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
本発明は、偏頭痛に関連した疼痛、炎症性疼痛、糖尿病性ニューロパシーのようなニューロパシー疼痛障害、関節炎及びリウマチ様疾患、腰痛、術後疼痛と、癌、狭心症、腎仙痛又は胆石仙痛、月経、偏頭痛、及び痛風が含まれる様々な状態に関連した疼痛の治療に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
本発明は、卒中、頭部外傷、低酸素及び虚血の損傷、低血糖症、心臓血管系疾患、及びてんかんの治療に使用の、上記に定義されるような式Ｉの化合物に関する。
本発明はまた、上記に定義されるような式Ｉの化合物の、Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体仲介性障害と上記に列挙したあらゆる障害の治療用医薬品の製造における使用に関する。
【００７１】
本発明の１つの態様は、式Ｉによる化合物の、胃腸系障害の治療における使用に関する。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害、ＧＥＲＤの治療、ＧＩ逆流の予防、逆流の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療、成長不全の管理、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）の治療、及び機能性消化不良（ＦＤ）の治療のための医薬品の製造への使用に関する。
【００７２】
本発明はまた、前記状態に罹患しているか又はそのリスク状態にある患者におけるｍＧｌｕＲ５仲介性障害と上記に列挙したあらゆる障害の治療の方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉの化合物の有効量を該患者へ投与することを含む。
【００７３】
特別な障害の療法的又は予防的治療に必要とされる用量は、必然的に、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重症度に応じて変動するものである。
本明細書の文脈において、用語「療法」及び「治療」には、反対のことへの具体的な指示がなければ、予防又は防止も含まれる。用語「療法上」及び「療法的に」は、それに従って解釈されるべきである。
【００７４】
本明細書において、他に述べなければ、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、リガンドによる応答の産生をもたらす伝達経路をどの手段によっても一部又は完全に妨害する化合物を意味する。
【００７５】
用語「障害」は、他に述べなければ、代謝型グルタミン酸受容体の活性に関連したあらゆる状態及び疾患を意味する。
非医学使用
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物、並びにそのような化合物の塩及び水和物は、新しい治療薬剤の探求の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物における、ｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとして有用である。
【００７６】
製造の方法
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物又はその塩若しくは水和物を製造するための方法を提供する。本発明の化合物の製造の方法をここに記載する。ある種の複素環、Ｈｙ（例えば、オキサゾール、イソオキサゾール、及び１，２，４−オキサジアゾール）の合成については、ＰＣＴ公開公報出願、ＷＯ０４０１４８８１、ＷＯ０４０１４３７０、及びＷＯ０５０８０３７９に記載されて、その特筆すべき詳細については、以下に示す。
【００７７】
そのような方法の以下の記載を通して、有機合成の技術分野の当業者により容易に理解されるやり方で、様々な反応体及び中間体へ好適な保護基を適宜付加して、その後でそれより除去することを理解されたい。そのような保護基を使用するための慣用手順、並びに好適な保護基の例は、例えば、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」T.W. Green, P.G.M. Wuts, ウィリー・インターサイエンス、ニューヨーク(1999)に記載されている。また、ある基又は置換基の別の基又は置換基への化学操作による変換は、最終生成物へ向かう合成経路のどの中間体又は最終産物に対して行ってもよく、ここで可能な変換の種類は、その変換に利用する条件又は試薬に対する、その段階で分子が担う他の官能基の固有の不適合性によってのみ制限されることを理解されたい。そのような固有の不適合性と、適切な変換及び合成工程を好適な順序で行うことによってそれらを回避するためのやり方は、有機合成の技術分野の当業者には容易に理解されるものである。変換の例を以下に示すが、記載する変換はその変換が例示される一般的な基又は置換基だけに限定されないことを理解されたい。他の好適な変換に関する参照及び記載が「有機変換総説−官能基製造の手引き（Comprehensive Organic Transformations‐A Guide to Functional Group Preparations）」R. C. Larock, ＶＨＣパブリッシャーズ社（1989）に示されている。他の好適な反応の参照及び記載が有機化学の教科書、例えば「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）」March, 第４版、マクグローヒル（1992）、又は「有機合成（Organic Synthesis）」Smith, マクグローヒル（1994）に記載されている。中間体及び最終生成物の精製についての技術には、例えば、カラム又は回転プレート上での順相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、及び液体−液体又は固体−液体抽出が含まれ、これらは、当業者に容易に理解されるものである。置換基及び基の定義は、異なって定義する場合以外は、式Ｉにある通りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、他に特定しなければ、１６℃と２５℃の間の温度を意味する。
【００７８】
中間体の製法
ａ）式（ｉｖ）のオキサジアゾールの生成
【００７９】
【化３】
2009504734.tif 000008
【００８０】
スキーム１に示すように、式（ｉｖ）［式中、ＡとＡ’は、Ａｒ１とＬ−ＬＧ２（ここでＬＧ２は、クロロ又はメシレートのような脱離基である）からなる群よりより独立して選択される］の化合物は、式（ｉｉｉ）の化合物の環化を介して製造してよく、これは、式（ｉｉ）の好適に活性化された化合物と式（ｉ）の化合物より製造することができる。
【００８１】
式（ｉ）の化合物は、メタノール、エタノール、水、ジオキサン、又はこれらの混合物のような好適な溶媒において、水酸化物、炭酸塩、酢酸塩、又はピリジンのような適切な塩基を使用して、好適なニトリルより、又は好適に置換されたシアナミドより、例えば、塩酸塩としてのヒドロキシルアミンの添加によって製造することができる。
【００８２】
式（ｉｉ）の化合物は、以下の非限定的なやり方で活性化してよい：ｉ）塩化オキサリル又は塩化チオニルのような好適な試薬を使用して酸より生成される酸塩化物として；ｉｉ）クロロギ酸アルキルのような試薬での処理より生成される無水物又は混合無水物として；ｉｉｉ）ＨＯＢｔ又はＨＢＴＵのようなウロニウム塩とＥＤＣＩのようなアミドカップリング反応において酸を活性化する従来法を使用して；ｉｖ）エタノール又はトルエンのような溶媒において上昇温度（８０〜１１０℃）でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムのような強塩基を使用してヒドロキシアミジンを脱プロトン化するときのアルキルエステルとして。
【００８３】
化合物（ｉ）及び（ｉｉ）の（ｉｖ）型の化合物へのこの変換は、上記に記載のような、（ｉｉｉ）型の単離中間体を介する２つの連続工程として実施してよく、また、in situ 生成される中間体の環化は、エステル生成の間に自発的に起きてもよい。エステル（ｉｉｉ）の生成は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等のような適切な有機塩基、又は重炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基を伴ってもよく、ＤＣＭ、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はトルエンのような適切な非プロトン溶媒を使用して達成してよい。オキサジアゾールを生成する式（ｉｉｉ）の化合物の環化は、粗製のエステルで行ってよく、ＤＭＦのような高沸点溶媒の蒸発とそれでの置き換え、又は水系の抽出を伴って半精製材料を得ても、材料を標準のクロマトグラフィー法により精製してもよい。この環化は、ピリジン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒において慣用的に又はマイクロ波照射（１００〜１８０℃）により加熱すること、又はテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムのような試薬を利用する低温法を使用することによって、又は他の好適な既知の文献法によって達成してよい。
【００８４】
上記に記載の反応のさらなる例は、Poulain et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1495-98, Ganglott et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1441-43, 及び Mathvink et  al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1869-74 に見出すことができて、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８５】
ｂ）式（ｉｘ）のイソオキサゾールの生成
【００８６】
【化４】
2009504734.tif 000009
【００８７】
スキーム２に示すように、式（ｉｘ）［式中、ＡとＡ’は、Ａｒ１とＬ−ＬＧ２（ここでＬＧ２は、クロロ又はメシレートのような脱離基である）からなる群よりより独立して選択される］の化合物は、トルエンのような溶媒において重炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンのような好適な塩基を好適な温度（０℃〜１００℃）で使用する塩基性条件の下で、式（ｖ）及び（ｖｉ）の化合物の間の１，３−双極性環化付加によって製造してよい。（ｖ）型の化合物の合成は、文献、例えば、Kim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-50 にすでに記載されている。（ｖｉ）型のアセチレンとの１，３−双極性環化付加は、（ｖｉｉ）型の置換ニトロメタンを使用して、上昇温度（５０〜１００℃）でトリエチルアミンのような塩基の存在下にＰｈＮＣＯのような求電子試薬を用いた活性化を介して行うこともできる。Li, C-S.; Lacasse, E.; Tetrahedron Lett. (2002) 43; 3565-3568。（ｖｉ）型のいくつかの化合物は、市販されているか、又は当業者に知られるような標準法によって合成してよい。
【００８８】
あるいは、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドのような塩基を使用する塩基性条件を使用するメチルケトンとエステルのクライゼン（Claisen）縮合より入手可能である式（ｖｉｉｉ）の化合物より、ヒドロキシルアミンを例えば塩酸塩の形態において上昇温度（６０〜１２０℃）で使用する、縮合と後続の環化を介して、式（ｉｘ）の化合物を得てよい。
【００８９】
いずれの方法でも、後続の官能基変換が必要になる場合があることが理解される。エステル基の場合、これらの変換には、限定されないが、以下の３つの手順のいずれか１つを含めてよい：ａ）ＬＡＨのような好適な還元剤をＴＨＦのような溶媒において使用する完全な還元。ｂ）ＤＩＢＡＬのような好適な選択的還元剤を使用する部分還元に続く、ハロゲン化アルキルでのアルキル化。ｃ）トルエン又はＴＨＦのような溶媒においてハロゲン化マグネシウムアルキルのようなアルキル金属試薬を使用するアルキル化に続く、例えば、メタノール中のホウ水素化ナトリウムでの還元。
【００９０】
ｃ）式（ｘｉｉ）及び（ｘｖ）の１，３−オキサゾールの生成
【００９１】
【化５】
2009504734.tif 000010
【００９２】
スキーム３に示すように、式（ＸＩＩ）［式中、ＡとＡ’は、Ａｒ１とＬ−ＬＧ２（ここでＬＧ２は、クロロ又はメシレートのような脱離基である）からなる群よりより独立して選択される］の化合物は、Lee and Hong; Tetrahedron Lett., (1997), 38, 8959-60 の手順に従って、酸性条件下で in situ 生成されるＴｌ（ＯＴｆ）３の存在下での式（ｘ）及び（ｘｉ）の化合物の反応によって製造することができる。
【００９３】
あるいは、式（ｉｉ）及び（ｘｉｉｉ）の化合物の反応より異性体（ｘｖ）を入手可能であり、式（ｉｖ）について上記に記載のように反応させて、式（ｘｉｖ）の中間体を得る。このような中間体より、オキサゾリンを生成するＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）との環化脱水によって、必要とされるオキサゾールを得て、ＢｒＣＣｌ３を同じ反応ポットにおいて使用する脱水素化を続けてよい。Phillips, A. J.; Uto, Y.; Wipf, P.; Reno, M. J. and Williams, D. R., Organic Letters, (2000) 2, 1165-8。
【００９４】
ｄ）１，２，３−トリアゾールの生成
【００９５】
【化６】
2009504734.tif 000011
【００９６】
スキーム４を参照にして、市販のアニリン（ｘｖｉ）より、最初のジアゾ化に続いて、ＮａＮ３を使用する、このジアゾニウム塩の対応アジド（ｘｖｉｉ）への変換により、１−アリール−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール誘導体（ｘｖｉｉｉ）を製造することができる。次いで、このアジ化アリールを、触媒ＣｕＳＯ４を使用する位置特異的なやり方でプロパルジルアルコールとともに環化させて、［１，２，３］トリアゾールアルコール中間体（ｘｖｉｉｉ）を得ることができる（Rostovtsev, V. V., Green, L. G., Fokin, V. V., Sharpless, K. B.: Angew., Chem. Intl. Ed. 2002, 41, 14, 2596-2599 を参照のこと）。このアジドは、Organic Letters 2004, Vol. 6, No. 22, 3897-3899 の手順に従って、９：１  ＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ中のヨウ化若しくは臭化アリール（ｘｉｘ）、プロパルジルアルコール、Ｌ−プロリン、炭酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、及び硫酸銅五水和物の混合物を６５℃で加熱することによって、ヨウ化若しくは臭化アリール（ｘｉｘ）より in situ 生成してもよい。
【００９７】
最終化合物の製造
式Ｉの化合物は、上記中間体のＳｎ２条件下の求核体での処理によって製造することができる。典型的には、脱離基、ＬＧがメシレート又は塩化物である中間体を、例えば、穏和な塩基性条件の下で、適切に置換されたアリールピペラジンで処理する。
【００９８】
あるいは、式Ｉの化合物は、例えば、適切に置換されたアリールピペラジンの、Ｌ−ＬＧ２がアルデヒド基を表す中間体での還元アミノ化によって製造してよい。
式Ｉの化合物は、例えば、適切に置換されたアリールピペラジンの、Ｌ−ＬＧ２がＣＯ２Ｈ基を表す中間体でのＥＤＣＩカップリングによって製造してもよい。
【００９９】
本発明を、本発明のいくつかの態様を詳述することを企図した、以下の実施例によりさらに例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを企図せず、制限すると解釈されてもならない。本発明が本明細書に特に記載する以外のやり方で実施し得ることは明らかであろう。本発明の数多くの修飾及びバリエーションは、本明細書の教示に照らして可能であり、それ故に、本発明の範囲内にある。
【０１００】
一般法
略語
ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン
ＣＣＤ    荷電結合素子
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＨＰＧ  ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＤＩＢＡＬ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＦＬＩＰＲ  蛍光測定イメージングプレートリーダー
ＧＣ／ＭＳ  ガスクロマトグラフィー質量分析法
ＧＨＥＫ  グルタメート輸送体を発現するヒト胚性腎
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ＩＰ３      イノシトール三リン酸
ＭＣＰＢＡ  ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＭＰ    Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＰＣＣ    クロロクロム酸ピリジニウム
ｐｐｍ    百万分率
ＲＴ      室温
ＳＰＥ    固相抽出
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
出発材料は、いずれも市販されているか、又は文献においてすでに記載されている。ある種の複素環、Ｈｙの合成は、ＰＣＴ公開公報出願ＷＯ０４０１４８８１、ＷＯ０４０１４３７０、及びＷＯ０５０８０３７９に記載されている。
【０１０１】
１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ  ＮＭＲのためにそれぞれ３００、４００、及び４００ＭＨｚで作動する、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００又はＶａｒｉａｎ＋４００分光計のいずれかで、他に示さなければ、溶媒としての重水素クロロホルム中のＴＭＳ又は残留溶媒シグナルを標準として使用して、記録した。報告する化学シフトは、いずれもデルタスケールのｐｐｍであり、シグナルの鋭敏な分離が記録に現れる（ｓ：一重項、ｂｒ  ｓ：ブロード一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項）。他に示さなければ、以下の表において、１Ｈ  ＮＭＲデータは、ＣＤＣｌ３を溶媒として使用して、３００ＭＨｚで入手した。
【０１０２】
分析連結液体クロマトグラフィー分離に続く質量スペクトル検出を、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５（ＬＣ）及びＺＱ単一四重極質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ  ＬＣＭＳで記録した。陽及び／又は陰イオン形式で作動するエレクトロスプレーイオン源をこの質量分析計に取り付けた。イオンスプレー電圧は、±３ｋＶであり、質量分析計は、０．８秒の走査時間でｍ／ｚ  １００〜７００を走査した。Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ，Ｃ８，２．１ｘ５０ｍｍ，３．５ｍｍ）カラムへ１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）又は０．１％  ＴＦＡ（水溶液）中５％〜１００％アセトニトリルの線形勾配を適用した。
【０１０３】
生成物の精製はまた、Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２１９−８００２）、Ｍｅｇａ  ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥ  Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を使用して、又はシリカ充填ガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
【０１０４】
マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ／Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙからのＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、又は２４５０ＭＨｚで連続照射を産生するＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  単一モードマイクロ波洞（cavity）において実施した（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＡＢ，ウプサラ、スウェーデン）。
【０１０５】
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性の標準アッセイを使用して分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えば、Aramori et al., Neuron, 8: 757 (1992)、Tanabe et al., Neuron, 8: 169 (1992)、Miller et al., J. Neuroscience, 15: 6103 (1995)、Balazs, et al., J. Neurochemistry, 69: 151 (1997) に記載のように当該技術分野でよく知られている。上記の公表文献に記載の方法論は、参照により本明細書に組み込まれる。簡便には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞における細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの可動化を測定するアッセイの手段により試験することができる。
【０１０６】
蛍光指示薬のｆｌｕｏ−３をロードした細胞の蛍光の変化を検出することによって、細胞内カルシウム可動化を測定した。蛍光シグナルは、ＦＬＩＰＲシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。受容体を活性化するか又はそれに拮抗する化合物を検出することができる、２つの追加実験を使用した。
【０１０７】
ＦＬＩＰＲ分析では、ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞を、透明底で側面が黒いコラーゲンコート９６ウェルプレートへ播いて、播いてから２４時間後に［Ｃａ２＋］ｉ可動化の分析を行った。
【０１０８】
ＦＬＩＰＲ実験は、０．８００Ｗのレーザー設定と０．４秒のＣＣＤカメラシャッター速度を使用して行った。各ＦＬＩＰＲ実験は、細胞プレートの各ウェルに存在する１６０μＬの緩衝液で開始した。化合物のそれぞれの添加後、蛍光シグナルを１秒間隔で５０回サンプリングして、５秒間隔で３回のサンプリングを続けた。サンプル期間内の応答のピーク高さとして応答を測定した。
【０１０９】
同一２検体で実施した８点濃度応答曲線（ＣＲＣ）より入手したデータより、ＥＣ５０及びＩＣ５０の定量を行った。プレートで観測された最大応答に対してすべての応答を評価することによってアゴニストＣＲＣを作成した。同じプレートでの１４の対照ウェルにおけるアゴニストチャレンジの平均応答に対して、アゴニストチャレンジのアンタゴニスト阻止を正規化した。
【０１１０】
我々は、イノシトールリン酸（ＩＰ３）代謝回転に基づいて、ｍＧｌｕＲ５ｄの二次機能アッセイをすでに検証した。受容体仲介性ホスホリパーゼＣ代謝回転の指標としてＩＰ３蓄積を測定する。ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定的に発現するＧＨＥＫ細胞を［３Ｈ］ミオイノシトールとともに一晩インキュベートし、ＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水において３回洗浄して、１０ｍＭ  ＬｉＣｌとともに１０分間プレインキュベートした。化合物（アゴニスト）を加えて、３７℃で３０分間インキュベートした。試験化合物を１５分間プレインキュベートしてから、グルタメート（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下に３０分間インキュベートすることによってアンタゴニスト活性を定量した。過塩素酸（５％）の添加によって反応を止めた。試料を採取して中和して、Ｇｒａｖｉｔｙ−Ｆｅｄイオン交換カラムを使用してイノシトールリン酸を分離した。
【０１１１】
本発明の化合物を検査するための詳細なプロトコールは、以下の医薬実施例に提供する。
実施例１：５−ブロモピリミジン−４−カルボニトリル
【０１１２】
【化７】
2009504734.tif 000012
【０１１３】
ｉ）５−ブロモピリミジン（５０ミリモル）とＭＣＰＢＡ（５７．５ミリモル）をクロロホルム（１００ｍＬ）中に還流下で８時間加熱した。この反応混合物を減圧で濃縮乾固させた。固形物を飽和重炭酸溶液（１００ｍＬ）に取り、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で蒸発乾固させた。固形物をジエチルエーテル（３０ｍＬ＋１０ｍＬ濯ぎ）で摩砕して、５−ブロモピリミジン−１−オキシド（２３％）を得た。
【０１１４】
ｉｉ）５−ブロモピリミジン−１−オキシド（０．４６ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中のトリメチルシリルシアニド（０．９２ミリモル）及びトリエチルアミン（１．８４ミリモル）で、周囲温度で２時間処理した。粗生成物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．４６ｇ，２０％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 9.27 (s, 1H); 9.09 (s, 1H)。
【０１１５】
実施例２：５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル
【０１１６】
【化８】
2009504734.tif 000013
【０１１７】
ｉ）ネジ式フタの反応容器において、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−ブロモピラジン−２−アミン（０．５７５ミリモル）、シアン化カリウム（１．１５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（２０ｍｇ）の混合物へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）を窒素雰囲気下に加えて、この混合物を２００℃で撹拌しながら１時間加熱した。冷却後、水（５ｍＬ）を加えて、生成物をクロロホルム（２ｘ）で抽出して、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル）による精製の後で５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（０．２０８ミリモル、３６％）を得た。
【０１１８】
ｉｉ）臭化銅（ＩＩ）（０．２５ミリモル）及び亜硝酸ｔ−ブチル（０．３１ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）撹拌溶液へアセトニトリル（１ｍＬ）中の５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（０．２０８ミリモル）を少量ずつ加えて、この反応混合物を６０℃で１時間維持した。この反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で２回洗浄した。精製をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン；酢酸エチル）により行って、表題化合物（４９％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.83 (s, 1H); 8.71 (s, 1H)。
【０１１９】
実施例３：ピペラジン中間体の製造
一般手順：クロロ−ヘテロアリールの室温での求核置換（ニトロ活性化基）
ピペラジン（２〜５ミリモル）と２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１ミリモル）をＤＭＦ又はアセトニトリル（２〜３ｍＬ）に溶かして、室温で５分間撹拌した。溶媒の添加の直後に、やや発熱を観察した。この反応が完了していることをＴＬＣ分析が示したとき、この混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過して濃縮してから、ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨでのクロマトグラフィーにより、望みの生成物を得た。
【０１２０】
【表２】
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【０１２１】
一般手順Ｂ：ハロゲン化ヘテロアリールのアミノ化
ｉ）ＢＯＣ−ピペラジン（２．４ミリモル）、５−ブロモピリミジン−４−カルボニトリル（２ミリモル）、炭酸カリウム（２．８ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル（０．１６ミリモル）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４ミリモル）をＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）（５ｍＬ）に溶かして、２００℃で１０分間撹拌した。この冷却混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過して濃縮してから、ヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルのクロマトグラフィーにより、望みのＢＯＣ保護化中間体を得た。註：反応をＤＭＦにおいて８５℃で４時間行うこと以外は同じ手順を使用して、５−ブロモピラジン−２−カルボニトリルより４−（５−シアノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造した。
【０１２２】
【表３】
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【０１２３】
ｉｉ）ＢＯＣ保護基の除去は、メシレートとの反応の直前に、標準条件（５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭ）下で達成した。
実施例４：５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒド
【０１２４】
【化９】
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【０１２５】
（ｉ）クロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
グリシンエチルエステル塩酸塩（１０ｇ，７１．６５ミリモル）の水（１５ｍｌ）溶液へ濃塩酸（５．９ｍｌ，７１．６５ミリモル）を０℃で滴下した。次いで、生じる混合物へ、温度を５℃未満に保ちながら、水（７．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４．９４ｇ，７１．６５ミリモル）を滴下のやり方で加えた。１０分後、塩酸の第二当量（５．９ｍｌ，７１．６５ミリモル）を滴下して、再び温度を５℃未満に保ちながら、水（７．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４．９４ｇ，７１．６５ミリモル）を続けた。この反応混合物を０℃で４５分間撹拌してから、エーテルで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、黄色い固形物を得た。この固形物をヘキサンより再結晶させ、濾過し、ヘキサンで洗浄して、白い結晶性固形物（５．４１５３ｇ，４９．９％）を単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9.01 (s, 1H); 4.42(q, 2H); 1.41 (t, 3H)。
【０１２６】
（ｉｉ）４−クロロ−２−エチニル−１−フルオロベンゼン
２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（２．９１ｍｌ，２３．９ミリモル）、エチニル−トリメチルシラン（５．２ｍｌ，３６．５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０８ｍｇ，０．４７８ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ，０．９６５ミリモル）のトリエチルアミン（３０ｍｌ）溶液を１００℃で一晩、還流で撹拌した。反応がＧＣ／ＭＳによれば完了したとき、この混合物を酢酸エチルで希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣をシリカゲルに吸着させた。ヘキサンを使用して、生成物を溶出させた。真空での濃縮により茶褐色のオイルを定量的な収率で得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.45 (m, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.02 (t, 1H); 0.281 (s, 9H)。
【０１２７】
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の（５−クロロ−２−フルオロ−フェニルエチニル）−トリメチルシラン（推定５．４１９６ｇ，２３．９ミリモル）及び炭酸カリウム（１６．５０ｇ，１３８．２１ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物について、ＧＣ／ＭＳを使用して完了を確認してから、ヘキサンで希釈して、水で洗浄した。水相をヘキサン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。真空で濃縮して、表題化合物（茶褐色のオイル、定量的な収率、３．７４ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.47 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.05 (t, 1H); 3.63 (s, 1H)。
【０１２８】
（ｉｉｉ）５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
４−クロロ−２−エチニル−１−フルオロベンゼン（２．００１９ｇ，１２．９ミリモル）のトルエン（５０ｍｌ）溶液へクロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（３．９２７１ｇ，２５．９ミリモル）と重炭酸ナトリウム（７．００ｇ，８４．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取って、水で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２％アセトン／ヘキサン）により、黄色い固形物（１．４７９４ｇ，４２．５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.00 (m, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.19 (m, 2H); 4.50 (q, 2H); 1.45 (t, 3H)。
【０１２９】
（ｉｖ）［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メタノール
５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（１．４７９４ｇ，５．４８６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液へ水素化アルミニウムリチウム（９５％，０．２０８２ｇ，５．４８６ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を加えて冷やし、この混合物を６３℃で１５分間撹拌して、ＤＣＭを使用してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、茶褐色の固形物（６００ｍｇ，４８％，さらに精製せずに使用する）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.96 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.17 (t, 1H); 6.83 (s, 1H); 4.86 (d, 2H)。
【０１３０】
（ｖ）５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒド
クロロクロム酸ピリジニウム（８５２．３２ｍｇ，３．９５３ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液へ［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メタノール（６００ｍｇ，２．６３６ミリモル）のＤＣＭ溶液を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、シリカに通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１０％））により、白い固形物（３１０ｍｇ，５２．１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 10.24 (s, 1H); 8.05 (m, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.07 (m, 2H)。
【０１３１】
実施例５：１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エタノール
【０１３２】
【化１０】
2009504734.tif 000017
【０１３３】
（ｉ）４−（３−クロロフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル
３−クロロアセトフェノン（４．０ｇ，２５．９ミリモル）及びシュウ酸ジエチル（４．５４ｇ，３１．１ミリモル）のＤＭＦ（３２ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（６０％オイル分散液、１．２４ｇ，３１．１ミリモル）を０℃で少量ずつ加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、８０℃で３０分間加熱した。冷却後、この混合物を３Ｎ  ＨＣｌで処理してから、酢酸エチルで希釈した。有機層を水（３Ｘ）と飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）により、表題化合物（４．４３ｇ，６７％，黄色い固形物）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 15.12 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 1.41 (m, 3H)。
【０１３４】
（ｉｉ）５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
４−（３−クロロフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（３．０ｇ，１１．８ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２．４６ｇ，３５．４ミリモル）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を８０℃で４時間加熱した。冷却後、この混合物を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄して、５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ，７１％，白い固形物）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H)。メチル及びエチルエステルの両方の混合物（ほとんどメチルエステル）。
【０１３５】
（ｉｉｉ）１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エタノン
ヨウ化マグネシウムメチル（ジエチルエーテル中３Ｍ）（０．７９ｍｌ，２．３８ミリモル）、トルエン（１ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．３９ｍｌ，４．７７ミリモル）、及びトリエチルアミン（１ｍｌ，７．１５ミリモル）の混合物へ５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，１．１９ミリモル）のトルエン（５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で５時間撹拌してから、１Ｎ塩酸（水溶液、６．５ｍｌ，６．５ミリモル）で冷やし、トルエン（３５ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、３０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及び塩水（３０ｍｌ）で順に洗浄した。有機相を真空で濃縮した。単離した残渣をＭｅＯＨ（８ｍｌ）と２０％水酸化カリウム（水溶液、１ｍｌ）に溶かした。この混合物を４５℃で３０分間撹拌して、真空で濃縮した。残渣をトルエン（６０ｍｌ）に溶かし、水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、５０ｍｌ）、及び水（５０ｍｌ）で順に洗浄した。有機相を真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２％酢酸エチル）により、表題化合物（白い固形物、１５６ｍｇ，６０％）を得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.69 (s, 3H)。
【０１３６】
（ｉｖ）１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エタノール
１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エタノン（１００ｍｇ，０．４５ミリモル）、ホウ水素化ナトリウム（３４ｍｇ，０．９０ミリモル）、及びＭｅＯＨ（３ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を水（３０ｍｌ）と塩水（３０ｍｌ）で冷やして、生成物をＤＣＭ（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（白い固形物、１１０ｍｇ）を得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.69 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (q, 1H), 3.45 (bs, 1H), 1.58 (d, 3H)。
【０１３７】
実施例６：１−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エタノール
【０１３８】
【化１１】
2009504734.tif 000018
【０１３９】
５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒド（２５９．３ｍｇ，１．１４９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液へヨウ化マグネシウムメチル（３Ｍジエチルエーテル）（０．７６６ｍｌ，２．２９８ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、酢酸エチルと塩化アンモニウムを加えた。有機相を単離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（澄明なオイル、１９０ｍｇ，６８．３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.95 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.17 (t, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.12 (m, 1H); 2.22 (d, 1H); 1.64 (d, 3H)。
【０１４０】
実施例７：３−［３−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【０１４１】
【化１２】
2009504734.tif 000019
【０１４２】
（ｉ）５−（３−ヨードフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸メチル
３−ヨードアセトフェノン（２５．１８ｇ，１０２．３ミリモル）及びシュウ酸ジメチル（１４．５ｇ，１２２．８ミリモル）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（６０％オイル分散液、４．９ｇ，１２２．８ミリモル）を０℃で少量ずつ加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、１１５℃で１時間加熱した。冷却後、この混合物をを３Ｎ  ＨＣｌで処理してから、酢酸エチルで希釈した。有機層を水（３Ｘ）と飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）により、中間体（２４．２１ｇ，７１．３％，黄色い固形物）を得た。
【０１４３】
この中間体（３３．８７ｇ，１０２ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２１．３ｇ，３０６ミリモル）のＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）溶液を還流で４時間加熱した。冷却後、この混合物を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物（２４．１０ｇ，７２％，茶褐色の固形物）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.18 (m, 1H), 7.82 (t, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)。
【０１４４】
（ｉｉ）［５−（３−ヨードフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メタノール
５−（３−ヨードフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸メチル（１２ｇ，３６．５ミリモル）のトルエン（６０ｍｌ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液へＤＩＢＡＬ（５５．８ｍＬ，トルエン中１．５Ｍ，８３．７ミリモル）を−７８℃でゆっくり加えた。生じる混合物を−７８℃で一晩撹拌してから、そのまま室温へゆっくり温めた。この反応物を氷及び飽和塩化アンモニウム（水溶液）の混合物で冷やした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（オフホワイトの固形物、１０．５ｇ，９５．６％）を得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.12 (m, 1H), 7.76 (ddm, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.45 (br s, 1H)。
【０１４５】
（ｉｉｉ）５−（３−ヨードフェニル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒド
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の［５−（３−ヨードフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メタノール（８．５ｇ，２８．２３ミリモル）及びクロロクロム酸ピリジニウム（９．１３ｇ，４２．３５ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をヘキサン中１５％酢酸エチルで希釈し、シリカゲルの短いプラグに通過させて、追加のヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出させた。この溶出液を真空で濃縮して、表題化合物（薄黄色い固形物，７．０ｇ，８３％）を得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 10.21 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.83 (ddm, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.93 (s, 1H)。
【０１４６】
（ｉｖ）３−［３−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゾニトリル
５−（３−ヨードフェニル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒド（７．５ｇ，２５ミリモル）の冷（０℃）ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へヨウ化マグネシウムメチル（３３ｍＬ，ジエチルエーテル中３Ｍ，９９ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌して、飽和塩化アンモニウムで冷やした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム及びシリカゲルの混合物で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５〜５０％酢酸エチル）により、粗製のヨード−イソオキサゾール−アルコール（薄黄色いオイル、６．５ｇ，約３３％の１−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）エタノールが混在する）を得た。
【０１４７】
粗製１−［５−（３−ヨードフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エタノール（４．９ｇ，１５．５５ミリモル）及びＤＢＵ（２．５３ｇ，２．１３ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．５ｇ，２．３ミリモル）を加えて、この反応物を室温で３時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．５ｇ，２．３ミリモル）とＤＢＵ（２．５３ｇ，２．１３ミリモル）を加えて、撹拌を１５分間続けると、ＴＬＣは、アルコールが消費されたことを示した。生成物を飽和塩化アンモニウムとＤＣＭの間に分画し、有機層を乾燥させ、真空で濃縮して、ヨード−イソオキサゾール−シリルエーテル（薄黄色い固形物、粗製の８．４ｇ）を得た。
【０１４８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の粗製シリルエーテル、シアン化亜鉛（１．６ｇ，１３．６９ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５８ｇ，１．３７ミリモル）の混合物を８２℃で１０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、ＤＣＭで希釈した。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。クロマトグラフィー（シリカに予め吸着させる、ヘキサン中１〜５％酢酸エチル）により、純粋なシアノ−イソオキサゾール−シリルエーテル（オフホワイトの固形物、３．８３ｇ，３工程で４６．５％）を得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.07 (m, 1H), 8.04 (dm, 1H), 7.73 (dm, 1H), 7.62 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.09 (q, 1H), 1.54 (d, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)。
【０１４９】
純粋なシアノ−イソオキサゾール−シリルエーテル（３．８３ｇ，１１．６６ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液へＴＢＡＦ（２０ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，２０ミリモル）を０℃で加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。生成物をＤＣＭと水の間に分画した。有機層を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルを加えて、この混合物を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルのプラグに通過させた。この溶出液を真空で濃縮し、残渣をヘキサンで摩砕して、表題化合物（オフホワイトの固形物、２．５ｇ，１００％）を得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm):  8.07 (m, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.62 (t, 1H), 6.7 (s, 1H), 5.13 (q, 1H), 1.64 (d, 3H)。
【０１５０】
実施例８：５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
ｉ）［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メタノール
【０１５１】
【化１３】
2009504734.tif 000020
【０１５２】
５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（２．０ｇ，８．４）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液へ水素化アルミニウムリチウム（３２０ｍｇ，８．４ミリモル）を室温でゆっくり加えた。１時間後、この反応混合物を水で冷やしてから、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。次いで、生じる残渣を、ヘキサン中１５〜４０％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３２ｇ，７５％，黄色い固形物）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.84 (d, 2H), 2.23 (t, 1H)。
【０１５３】
ｉｉ）５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
【０１５４】
【化１４】
2009504734.tif 000021
【０１５５】
［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メタノール（１．１ｇ，５．２５ミリモル）の冷却（１０℃）アセトン（２０ｍＬ）溶液へ過マンガン酸カリウム（４．１ｇ，２６．２３ミリモル）を加えた。２時間後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、アセトンと水で濯いだ。アセトンを真空で除去して、水層を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で酸性にした。生成物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。ヘキサンでの摩砕により、表題化合物（２８６ｍｇ，２４％，オフホワイトの固形物）を得た。
【０１５６】
実施例９：１，３−オキサゾール中間体、２−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸の製造
ｉ）２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパン酸メチル
【０１５７】
【化１５】
2009504734.tif 000022
【０１５８】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−クロロ安息香酸（５．０ｇ，３１．９ミリモル）、セリンメチルエステル塩酸塩（６．１ｇ，３１．９ミリモル）、及びＨＯＢｔ（４．３１ｇ，３１．９ミリモル）の混合物へＮ−メチルモルホリン（７．０ｍｌ，６３．８ミリモル）とＥＤＣＩ（４．９７ｇ，３１．９ミリモル）を０℃で加えた。この混合物をそのまま室温へ温めて、１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈してから、水（３ｘ２５０ｍｌ）に続いて塩水で洗浄した。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させてから、真空で濃縮して、表題化合物（７．２ｇ，９３％，薄黄色い固形物）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.78 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.45, (dd, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.25 (br, d, 1H), 4.82 (m, 1 H), 4.08 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.19 (br, t, 1H)。
【０１５９】
ｉｉ）２−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル
【０１６０】
【化１６】
2009504734.tif 000023
【０１６１】
２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（７．２ｇ，２９．６ミリモル）のＤＣＭ溶液へＤｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（登録商標）／ビス（２−メトキシエチル）アミノ−イオウ三フッ化物（７．２ｇ，３２．６ミリモル）を−２０℃で滴下した。この温度で３０分間撹拌後、ＢｒＣＣｌ３（３．６ｇ，１８．１ミリモル）に続いてＤＢＵ（２．７９ｇ，１８．１ミリモル）を滴下した。次いで、この混合物を２〜３℃で８時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で冷やし、酢酸エチルでの抽出を続けた。次いで、有機抽出物を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた。ヘキサン中酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を実施して、２−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（４．１ｇ，５９％，黄色い固形物）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.30 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H)。
【０１６２】
ｉｉｉ）２−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
【０１６３】
【化１７】
2009504734.tif 000024
【０１６４】
２−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ，５４．２１ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液へ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ，１Ｍ，１０ミリモル）を加えた。生じる混合物を６０℃で１５分間加熱してから、氷と水の混合物で希釈した。生じる混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３まで酸性化した。固形生成物を濾過により採取し、水で濯ぎ、真空で乾燥させて、表題化合物（７８９ｍｇ，８４％）を得た。
【０１６５】
実施例１０：１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エタノール
【０１６６】
【化１８】
2009504734.tif 000025
【０１６７】
（ｉ）Ｎ’，２−ジヒドロキシプロパンイミダミド
水酸化ナトリウム（３．０９ｇ，７７．３７ミリモル）及び塩酸ヒドロキシルアミン（５．３８ｇ，７７．３７ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液を濾過して、濾液を２−ヒドロキシ−プロピオンニトリル（５．０５ｍｌ，７０．３４ミリモル）へゆっくり加えた。この混合物をそのまま室温で一晩撹拌してから、濃縮して、表題化合物（白い固形物、６．３７２８ｇ，８７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) 8.91 (s, 1H); 5.23 (s, 2H); 5.11 (s, 1H); 4.01 (q, 1H); 1.21 (d, 3H)。
【０１６８】
（ｉｉ）１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エタノール
２，Ｎ−ジヒドロキシ−プロピオンアミジン（２．０ｇ，１９．２１ミリモル）のピリジン（２５ｍＬ）溶液へ塩化３−クロロ−ベンゾイル（２．７１ｍｌ，２１．１３ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めながら、２．５時間撹拌してから、１４０℃で１時間加熱した（密封バイアル）。この反応混合物を氷水へ注いで、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。生じる茶褐色の固形物をヘキサン中１０％酢酸エチルより再結晶させて、表題化合物（淡褐色の固形物、２．１８２８ｇ，４６．８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.16 (m, 1H); 8.04 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 5.12 (q, 1H); 2.71 (s, 1H); 1.70 (d, 3H)。
【０１６９】
実施例１１：１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エタノール
【０１７０】
【化１９】
2009504734.tif 000026
【０１７１】
（ｉ）酢酸１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−アセトキシプロピオン酸（５４０ｍｇ，４．１ミリモル）及び塩化オキサリル（４ｍＬ，ＤＣＭ中２Ｍ，８ミリモル）の混合物へ数滴のＤＭＦを０℃で加えると、発泡を観察した。この混合物を０℃で３０分間撹拌してから、室温まで１．５時間温めた。トルエン（５ｍＬ）を加えて、真空での濃縮の間の過剰な塩化オキサリルの除去を確実にした。この酸塩化物の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液へ３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド（５９９ｍｇ，３．５１ミリモル）を加えた。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて、この反応混合物を３０分間激しく撹拌した。層を分離させ、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣へＤＭＦ（５ｍＬ）を加えて、生じる混合物を１３５℃で１．５時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、クロマトグラフィー（生成物をシリカに予め吸着させる、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチル）により、生成物（４５２ｍｇ，４８．３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.11 (m, 1H), 7.99 (dm, 1H), 7.51 (dm, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.11 (q, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.77 (d, 3H)。
【０１７２】
（ｉｉ）１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エタノール
酢酸１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル（４５１．６ｍｇ，１．６９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液へ水酸化リチウム（３．７ｍＬ，０．５Ｍ水溶液，１．８５ミリモル）を加えた。この混合物を２時間撹拌してから、酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５〜２０％酢酸エチル）により、表題化合物（白い固形物、３８２．９ｍｇ，１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.11 (m, 1H), 7.99 (dm, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 5.19 (m, 1H), 2.73 (d, 1H), 1.75 (d, 3H)。
【０１７３】
実施例１２：一般手順：アセチレンからのトリアゾール環形成
【０１７４】
【化２０】
2009504734.tif 000027
【０１７５】
２ｍｌの９：１  ＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ中のヨウ化若しくは臭化アリール（１ミリモル）、プロパルジルアルコール（１ミリモル）、Ｌ−プロリン（０．２ミリモル）、炭酸ナトリウム（００．２ミリモル）、アジ化ナトリウム（１．２ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（０．１ミリモル）、及び硫酸銅五水和物（０．０５ミリモル）の混合物を６５℃で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈して、水と希釈水酸化アンモニウム（３ｘ）で順に洗浄した。ＳＰＥカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中７〜１０％  ＭｅＯＨ）による精製によって、トリアゾールを得た。参考文献：Organic Letters. 2004, Vol. 6, No. 22, 3897-3899。
【０１７６】
このやり方で以下の化合物を製造した：
【０１７７】
【表４】
2009504734.tif 000028
【０１７８】
実施例１３：５−（１−クロロエチル）−３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０１７９】
【化２１】
2009504734.tif 000029
【０１８０】
（ｉ）３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド
３−クロロ−ベンゾニトリル（２８ｇ，２０３．５ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ水中８．２ｇ）と塩酸ヒドロキシルアミン（２０ｍＬ水中１６ｇ）を８０℃で加えた。生じる混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題化合物（２９．８２ｇ，８５．９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 4.86 (br, 2H), 1.68 (br, 1H)。
【０１８１】
（ｉｉ）５−（１−クロロエチル）−３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド（１０．０ｇ，５８．７ミリモル）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液へ塩化２−クロロプロパノイル（８．９４ｇ，７０．４ミリモル）を１０℃（氷浴）で、滴下のやり方で加えた。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて、この反応混合物を１０分間激しく撹拌した。層を分離させて、有機層を水と塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣へＤＭＦ（６０ｍＬ）を加えて、生じる混合物を１３５℃で１．５時間撹拌した。この混合物を水とＤＣＭで希釈して、層を分離させた。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（生成物をシリカに予め吸着させる、ヘキサン中５％酢酸エチル）により、生成物（７．５ｇ，５２．６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.28 (q, 1H), 2.05 (d, 3H)。
【０１８２】
実施例１４：一般手順：アルコールのメシル化
【０１８３】
【化２２】
2009504734.tif 000030
【０１８４】
ヘテロアリールアルコール（１ミリモル）のＤＣＭ（１０〜１５ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（１．５ミリモル）とトリエチルアミン（２ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌してから、冷飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１８５】
上記の手順を使用して、以下のメシレートを合成した。
【０１８６】
【表５】
2009504734.tif 000031
【０１８７】
実施例１５：一般手順：メシレートのピペラジン置換
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の適切なメシレート（１ミリモル）、アリールピペラジン（１．５ミリモル）、及び炭酸カリウム（２ミリモル）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ＳＰＥカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜７０％酢酸エチル）により、望みの化合物を得た。
【０１８８】
上記の手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０１８９】
【表６−１】
2009504734.tif 000032
【０１９０】
【表６−２】
2009504734.tif 000033
【０１９１】
【表６−３】
2009504734.tif 000034
【０１９２】
メシレートに代わる対応の塩化物より、同じやり方で以下の化合物を作製した。
【０１９３】
【表７】
2009504734.tif 000035
【０１９４】
実施例１６：一般手順：アルデヒドでの還元アミノ化
アリールピペラジン（１ミリモル）、酢酸（０．０９ｍｌ）、及び複素環式アルデヒド（１ミリモル）のＭｅＯＨ（４．５ｍｌ）溶液へシアノホウ水素化ナトリウム（１Ｍ  ＴＨＦ）（１ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を単離し、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ＳＰＥカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）により、望みの化合物を得た。
【０１９５】
上記の手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０１９６】
【表８】
2009504734.tif 000036
【０１９７】
実施例１７．１：酸のアリールピペラジンへのＥＤＣＩカップリングを介したアミド
１−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］カルボニル｝−４−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン
【０１９８】
【化２３】
2009504734.tif 000037
【０１９９】
１−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン（４３．７ｍｇ，０．２ミリモル）、５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（４４．７ｍｇ，０．２１ミリモル）、ＥＤＣＩ（３８．３ｍｇ，０．２ミリモル）、及びＨＯＢｔ（２７．０ｍｇ，０．２ミリモル）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）において室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈して、ＤＣＭへ抽出した。この有機抽出物を乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる固形物をエーテルで摩砕して、表題化合物（７５．７ｍｇ，９１．４％，黄色い固形物）を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.41 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.47 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.60 (m, 4H)。
【０２００】
同じやり方で以下の化合物を製造した：
【０２０１】
【表９】
2009504734.tif 000038
【０２０２】
実施例１８：医薬実施例
ＧｌｕＲ５Ｄを発現する細胞系におけるｍＧｌｕＲ５拮抗作用の機能評価
本発明の化合物の特性について、標準アッセイを使用して、薬理学的活性を分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えば、Aramori et al., Neuron 8:757 (1992)、Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992)、Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995)、Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997) に記載のように、当該技術分野でよく知られている。これらの公表文献に記載の方法論は、参照により本明細書に組み込まれる。簡便には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞における細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの可動化を測定するアッセイ（ＦＬＩＰＲ）、又はイノシトールリン酸の代謝回転を測定する別のアッセイ（ＩＰ３）により試験することができる。
【０２０３】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＷＯ９７／０５２５２に記載のように、ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞を、コラーゲンでコートした、底が澄明で側面が黒い９６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルの密度で播き、播いてから２４時間後に実験を行う。すべてのアッセイは、１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．７ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、ＮａＨＣＯ３  ０．４２２ｍｇ／ｍｌ、ＨＥＰＥＳ  ２．４ｍｇ／ｍｌ、グルコース  １．８ｍｇ／ｍｌ、及びＢＳＡ分画ＩＶ  １ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液において行う。９６ウェルプレート中の細胞培養物に、蛍光カルシウム指示薬、ｆｌｕｏ−３（モレキュラープローブズ、オレゴン州ユージーン）のアセトキシメチルエステル型の０．０１％プルロン酸（専売の非イオン性界面活性ポリオール−ＣＡＳ番号９００３−１１−６）中４μＭを含有する、上記に言及した緩衝液を６０分間ロードする。このローディング期間に続いて、このｆｌｕｏ−３緩衝液を除去して、新鮮なアッセイ緩衝液に置き換える。０．８００Ｗのレーザー設定と０．４秒のＣＣＤカメラシャッター速度を４８８ｎｍの励起波長と５６２ｎｍの放射波長で使用して、ＦＬＩＰＲ実験を行う。細胞プレートの各ウェルに１６０μｌの緩衝液を入れて、各実験を開始する。アンタゴニストプレートからの４０μｌの添加に続いて、アゴニストプレートから５０μＬを添加した。アンタゴニストの添加とアゴニストの添加には９０秒の間隔を空ける。蛍光シグナルを１秒間隔で５０回サンプリングして、続いて２つの添加のそれぞれの直後に５秒間隔で３回のサンプルを取る。アゴニストに対する応答（サンプル期間内のバックグラウンド蛍光より小さい）のピーク高さの間の差として応答を測定する。線形最小二乗適合プログラムを使用して、ＩＣ５０定量を行う。
【０２０４】
ＩＰ３アッセイ
ｍＧｌｕＲ５ｄについての追加の機能アッセイがＷＯ９７／０５２５２に記載されていて、ホスファチジルイノシトールの代謝回転に基づく。受容体の活性化は、ホスホリパーゼＣ活性を促進して、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）の増加生成をもたらす。
【０２０５】
ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを安定的に発現するＧＨＥＫを、１μＣｉ／ウェル［３Ｈ］ミオイノシトールを含有する培地において、ポリ−Ｌ−リジンでコートした２４ウェルのプレート上に４０ｘ１０４細胞／ウェルで播く。細胞を一晩（１６時間）インキュベートしてから３回洗浄し、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ１ユニット／ｍｌと２ｍＭピルビン酸塩を補充したＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水（１４６ｍＭ  ＮａＣｌ、４．２ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％グルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）において３７℃で１時間インキュベートした。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水で１回洗浄して、１０ｍＭ  ＬｉＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水において１０分間プレインキュベートした。化合物を同一２検体において３７℃で１５分間インキュベートしてから、グルタメート（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）のいずれか一方を加えて、さらに３０分間インキュベートする。０．５ｍｌ過塩素酸（５％）の氷上での添加により反応を止めて、４℃で少なくとも３０分間インキュベートする。試料を１５ｍｌポリプロピレン管に採取して、イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ＡＧ１−Ｘ８ギ酸型、２００〜４００メッシュ、ＢＩＯＲＡＤ）カラムを使用して、イノシトールリン酸を分離する。イノシトールリン酸の分離は、はじめに８ｍｌの３０ｍＭギ酸アンモニウムでグリセロホスファチジルイノシトールを溶出させることによって行った。次に、８ｍｌの７００ｍＭギ酸アンモニウム／１００ｍＭギ酸でイノシトールリン酸全体を溶出させて、シンチレーションバイアルに採取する。次いで、この溶出液を８ｍｌのシンチラントと混合して、シンチレーションカウンティングにより［３Ｈ］イノシトール取込みを定量する。同一２検体の試料からのｄｐｍカウントをプロットして、線形最小二乗適合プログラムを使用して、ＩＣ５０定量を行う。
【０２０６】
概して言えば、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイにおいて、１０μＭ未満の濃度で（又はＥＣ５０値で）活性であった。本発明の好ましい化合物は、１μＭ未満、より好ましい化合物は、約１００ｎＭのＥＣ５０値を有する。例えば、実施例１６．１、１５．１１、１５．１６、及び１５．１７の化合物は、それぞれ１９９、１０１、１０８２、及び１５９ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月8日(2008.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009504734.tif 000040
［式中：
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立して選択される、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール基であり、ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでどの環式基も、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される少なくとも１つの置換基でさらに置換されてよく；
Ｒ１は、それぞれの例において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−６−アルキレンＯＲ２、ＯＣ２−６−アルキレンＯＲ２、及びＣ１−６−アルキレンシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、及びシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｈｙは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される２又は３のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環であり、ここで該環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、及びＳＯ２Ｒ２からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ４）−、及び−Ｃ（Ｓ）−からなる群より選択され；
Ｒ４とＲ５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、及びＣ２−６アルキニルからなる群より独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３及び４からなる群より選択される整数であり；そして
ｎは、１及び２からなる群より選択される整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、イソフォーム（isoform）、互変異性体、光学異性体、又は組合せ。
【請求項２】
Ａｒ１が、置換されていてもよいフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２が、置換されていてもよいピリジル基と置換されていてもよいピラジン基からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２が、置換されていてもよい２−ピリジル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが、ＣＨ２及びＣＨ（Ｍｅ）からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｈｙが、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、及び１，２，３−トリアゾールからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
３−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
２−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
１−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝−４−ピリジン−２−イルピペラジン、
２−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン、
３−（４−｛１−［５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
３−（４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
６−（４−｛１−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
３−（３−｛１−［４−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝イソオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
１−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝−４−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン、
３−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
６−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
２−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（４−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
３−（４−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
２−（４−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（４−｛１−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（４−｛１−［１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
５−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル、
５−（４−｛１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
２−（４−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
３−（４−｛１−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
６−（４−｛［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
３−（４−｛［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
１−｛［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］カルボニル｝−４−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン、及び
１−｛［２−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝−４−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジンからなる群より選択される化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を有効成分として１以上の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤、及び／又は不活性担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に使用の、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
療法における使用の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療に使用の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、ｍＧｌｕＲ５仲介性障害の治療の方法。
【請求項１４】
障害が神経系障害である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
障害が精神医学系障害である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
障害が慢性及び急性の疼痛障害である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
障害が胃腸系障害である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ｍＧｌｕＲ５受容体を含有する細胞を請求項１に記載の化合物の有効量で処置することを含んでなる、前記受容体の活性化を阻害するための方法。
【国際調査報告】
2009504734.tif 000041
2009504734.tif 000042
2009504734.tif 000043
2009504734.tif 000044