(57)【要約】本発明は、改善された生物学的利用能を有するナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を目的とする。組成物のナノ粒子状のポサコナゾール粒子は約2000 nm未満の有効平均粒子径を有し、ならびに真菌感染および関連疾患の予防および処置に有用である。ポサコナゾール粒子は、非経口投与剤形として製剤化することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、安定なナノ粒子状のポサコナゾール組成物：
(a)約2000 nm未満の有効平均粒子径を有するポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の粒子；および
(b)少なくとも1つの表面安定剤。
【請求項２】
請求項1記載のナノ粒子状のポサコナゾール組成物を含む非経口投与剤形。
【請求項３】
ポサコナゾール粒子が、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、またはそれらの混合物として存在する、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
ポサコナゾール粒子の有効平均粒子径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
ポサコナゾール粒子が、非ナノ粒子状のポサコナゾール錠剤と比較して、改善された生物学的利用能を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
組成物が、以下のように製剤化される、請求項1記載の組成物：
(a)注射剤、固体状、液体状、またはエアロゾル状の経口投与、膣内投与、鼻内投与、直腸内投与、耳内投与、眼内投与、局所投与、舌下投与、大槽内投与、腹腔内投与、および局所投与からなる群より選択される投与用；
(b)液体分散剤、ゲル、サシェ剤、溶液、エアロゾル、軟膏、錠剤、カプセル剤、クリーム剤、およびそれらの混合物からなる群より選択される投与剤形；
(c)放出制御型の製剤、即時溶解型の製剤、凍結乾燥型の製剤、遅延放出型の製剤、持続放出型の製剤、パルス放出型の製剤、および即時放出と放出制御の混合型の製剤からなる群より選択される投与剤形；または
(d)それらの任意の組み合わせ。
【請求項７】
1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
(a)ポサコナゾールが、他の賦形剤を含まないポサコナゾールおよび少なくとも1つの表面安定剤の総重量に対して、重量比で約99.5%〜約0.001%、約95%〜約0.1%、および約90%〜約0.5%からなる量で存在するか；
(b)少なくとも1つの表面安定剤が、他の賦形剤を含まないポサコナゾールおよび少なくとも1つの表面安定剤の総乾燥重量に対して、重量比で約0.5%〜約99.999%、重量比で約5.0%〜約99.9%、および重量比で約10%〜約99.5%の量で存在するか；または、
(c)それらの組み合わせ
である、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも2つの表面安定剤を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
表面安定剤が、イオン性表面安定剤、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、および非イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化シリコン、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酸化エチレンおよびホルムアルデヒドを含む4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電性リン脂質、ジオクチルスルホサクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、ステアリン酸ショ糖とジステアリン酸ショ糖の混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチルβ-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダム共重合体、陽イオン性ポリマー、陽イオン性生体ポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース誘導体、陽イオン性アルギン酸塩、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートのジメチルサルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロライド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロライド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロライド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロライド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロライド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロライド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロライド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロライド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロライド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロライド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、ならびにカチオン化グアーからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
(a)粒子が約2ミクロン未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および50 nm未満からなる群より選択される有効平均粒子径を有するように、哺乳類に投与時にポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の粒子が再分散するか；
(b)粒子が約2ミクロン未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および50 nm未満からなる群より選択される有効平均粒子径を有するように、ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の粒子が生体関連(biorelevant)溶媒中に再分散するか；または
(c)(a)と(b)の組み合わせ
である、請求項1記載の組成物。
【請求項１３】
生体関連溶媒が、水、電解質水溶液、塩の水溶液、酸の水溶液、塩基の水溶液、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
(a)ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体のTmaxが、投与後の哺乳類対象の血漿において解析時に、同じ投与量で投与された同じポサコナゾールの非ナノ粒子状組成物のTmaxより小さいか；
(b)ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体のCmaxが、投与後の哺乳類対象の血漿において解析時に、同じ投与量で投与された同じポサコナゾールの非ナノ粒子状組成物のCmaxより大きいか；
(c)ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体のAUCが、投与後の哺乳類対象の血漿において解析時に、同じ投与量で投与された同じポサコナゾールの非ナノ粒子状組成物のAUCより大きいか；または
(d)それらの任意の組み合わせ
である、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
(a)Tmaxが、同じ投与量で投与された同じポサコナゾールの非ナノ粒子状組成物が示すTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、または約5%以下からなる群より選択されるか；
(b)Cmaxが、同じ投与量で投与された同じポサコナゾールの非ナノ粒子状組成物が示すCmaxより少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、少なくとも約1000%、少なくとも約1100%、少なくとも約1200%、少なくとも約1300%、少なくとも約1400%、少なくとも約1500%、少なくとも約1600%、少なくとも約1700%、少なくとも約1800%、または少なくとも約1900%大きいCmaxからなる群より選択されるか；
(c)AUCが、同じ投与量で投与された同じポサコナゾールの非ナノ粒子状組成物が示すAUCより少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約175%、少なくとも約200%、少なくとも約225%、少なくとも約250%、少なくとも約275%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、少なくとも約450%、少なくとも約500%、少なくとも約550%、少なくとも約600%、少なくとも約750%、少なくとも約700%、少なくとも約750%、少なくとも約800%、少なくとも約850%、少なくとも約900%、少なくとも約950%、少なくとも約1000%、少なくとも約1050%、少なくとも約1100%、少なくとも約1150%、または少なくとも約1200%大きいAUCからなる群より選択されるか；または
(d)それらの任意の組み合わせ
である、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
摂食下で投与時に、絶食条件と比較して有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項1記載の組成物。
【請求項１７】
摂食状態と絶食状態で投与した際のポサコナゾールの吸収の差が、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、および約3%未満からなる群より選択される、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
組成物の薬物動態プロファイルが、組成物を摂取する対象の摂食状態または絶食状態に有意に影響されない、請求項1記載の組成物。
【請求項１９】
絶食状態のヒトに対する組成物の投与が、摂食状態の対象に対する組成物の投与と生物学的に同等である、請求項1記載の組成物。
【請求項２０】
「生物学的同等性」が以下によって確定される、請求項19記載の組成物：
(a)CmaxとAUCの両方に関する90%信頼区間が0.80〜1.25であるか；または
(b)AUCに関する90%信頼区間が0.80〜1.25であり、Cmaxに関する90%信頼区間が0.70〜1.43である。
【請求項２１】
真菌感染および関連疾患の予防および処置に有用な1つまたは複数の活性薬剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項２２】
約2000 nm未満の有効平均粒子径を有するナノ粒子状のポサコナゾール組成物を提供するのに十分な時間および条件下で、ポサコナゾール粒子に少なくとも1つの表面安定剤を接触させる段階を含む、ナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物の調製法。
【請求項２３】
接触させる段階が、粉砕、湿式粉砕、均一化、凍結、テンプレートエマルジョン法、沈殿、またはそれらの組み合わせを含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
ポサコナゾール粒子の有効平均粒子径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1000 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および50 nm未満からなる群より選択される、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
以下を含むナノ粒子状のポサコナゾール組成物を投与する段階を含む、真菌感染または関連疾患を予防および/または処置する方法：
(a)約2000 nm未満の有効平均粒子径を有するポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の粒子；および
(b)少なくとも1つの表面安定剤。
【請求項２６】
ポサコナゾール粒子の有効平均粒子径が、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1000 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および50 nm未満からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、U.S.C.第35条第119(e)項に従って、全体が参照により本明細書に組み入れられる、2006年5月30日に出願された米国仮出願第60/808,961号の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は一般に、真菌感染および関連疾患の予防および処置に有用な化合物および組成物に関する。具体的には本発明は、ナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物に関する。ナノ粒子状のポサコナゾール組成物は、約2000nm未満の有効平均粒子径を有するポサコナゾール粒子を含む。本発明の組成物は、放出制御型および/または遅延放出型の製剤用の、任意の数のポリマー材料を含む場合もある。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ポサコナゾールに関する背景
ポサコナゾール(CAS No. 171228-49-2)は、イトラコナゾールと構造的に関連するトリアゾールである。ポサコナゾールはSchering-Plough Pharmaceuticalsによって、正式名SCH 56592として開発中であり、現在は第III相試験が進行中である。
【０００４】
ポサコナゾールの化学構造を以下に示す。
2009538927.tif 000002
【０００５】
ポサコナゾールは、侵襲性真菌感染の処置に有用な、強力で広域のアゾール系抗真菌薬である。他のアゾール系抗真菌薬と同様に、ポサコナゾールは主に、シトクロムP450 14a-デメチラーゼ(P45014DM)の阻害によって作用する。この酵素は、ラノステロールからエルゴステロールに至るステロール生合成経路中に位置する。イトラコナゾールと比較して、ポサコナゾールは、特にコウジカビ属(Aspergillus)におけるステロールC14の脱メチル化のかなり強力な阻害剤である。ポサコナゾールは、日和見性の真菌感染に対して広域の活性を有する。ポサコナゾールが一般に強く効く代表的な真菌は、カンジダ属(Candida spp.)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、コウジカビ属、リゾプス属(Rhizopus spp.)、ブラストミセス・デルマティティディス(Blastomyces dermatitidis)、コクシオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、ヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、皮膚糸状菌、および黒色細菌を含む。
【０００６】
ポサコナゾールは、経口用錠剤および懸濁性調製物に製剤化されている。ポサコナゾールは、第III相臨床試験が進行中であり、仮に成功すれば、Schering-Plough of Kenilworth, New JerseyによってNoxafil(登録商標)の商品名で販売される予定である。ポサコナゾールの代表的な投与量は、440 mgを1日2回を3日間と、これに続く400 mgを毎日、または1日2回を25日間を含む。ポサコナゾールは、高い透過性(>10-5 cm/s)、低い水溶解性(<1 μg/ml)、ならびにピペラジン窒素に対する3.6のpKa、およびトリアゾール窒素に対する4.6のpKaを有する親油性薬剤である。脂肪を含む食事の消費は、ポサコナゾールの相対的な経口生物学的利用能を、製剤の投与剤形(錠剤か懸濁物か)にかかわらず、約400%高める。
【０００７】
ポサコナゾール化合物は、「Antifungal Composition with Enhanced Bioavailability」と題する米国特許出願第2003/0055067号、「Treating Fungal Infections」と題する米国特許出願第2004/0058974号、および「Liquid Suspensions of Posaconazole (SCH 56592) with Enhanced Bioavailability for Treating Fungal Infections」と題する欧州特許出願第1372394(A1)号に記載されている。これらの特許公報は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００８】
ナノ粒子状の活性薬剤組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号(「'684特許」)に最初に記載されたナノ粒子状の活性薬剤組成物は、非架橋型の表面安定剤の表面から吸収されるか、または同表面に結合する、溶解性の低い治療薬または診断薬からなる粒子である。'684特許には、ポサコナゾールのナノ粒子状組成物については記載されていない。
【０００９】
ナノ粒子状の活性薬剤組成物の作製法は例えば、いずれも「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」と題する米国特許第5,518,187号および第5,862,999号；「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」と題する米国特許第5,718,388号；ならびに「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」と題する米国特許第5,510,118号に記載されている。ナノ粒子状の活性薬剤組成物は例えば、いずれも特異的に参照により組み入れられる、「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」と題する米国特許第5,298,262号；「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」と題する第5,302,401号；「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」と題する第5,318,767号；「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」と題する第5,326,552号；「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」と題する第5,328,404号；「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」と題する第5,336,507号；「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」と題する第5,340,564号；「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」と題する第5,346,702号；「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」と題する第5,349,957号；「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」と題する第5,352,459号；いずれも「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」と題する第5,399,363号および第5,494,683号；「Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」と題する第5,401,492号；「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」と題する第5,429,824号；「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」と題する第5,447,710号；「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」と題する第5,451,393号：「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」と題する第5,466,440号；「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」と題する第5,470,583号；「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」と題する第5,472,683号；「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」と題する第5,500,204号；「Nanoparticulate NSAID Formulations」と題する第5,518,738号；「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」と題する第5,521,218号；「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」と題する第5,525,328号；「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」と題する第5,543,133号；「Surface Modified NSAID Nanoparticles」と題する第5,552,160号；「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」と題する第5,560,931号；「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」と題する第5,565,188号；「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」と題する第5,569,448号；「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」と題する第5,571,536号；「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」と題する第5,573,749号；「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」と題���る第5,573,750号；「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」と題する第5,573,783号；「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight、Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」と題する第5,580,579号；「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」と題する第5,585,108号；「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」と題する第5,587,143号；「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」と題する第5,591,456号；「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」と題する第5,593,657号；「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」と題する第5,622,938号；「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」と題する第5,628,981号；「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」と題する第5,643,552号；「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」と題する第5,718,388号；「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」と題する第5,718,919号；「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」と題する第5,747,001号；「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」と題する第5,834,025号；「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」と題する第6,045,829号；「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」と題する第6,068,858号；「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」と題する第6,153,225号；「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」と題する第6,165,506号；「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV) Protease Inhibitors」と題する第6,221,400号；「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」と題する第6,264,922号；「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」と題する第6,267,989号；「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」と題する第6,270,806号；「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」と題する第6,316,029号；「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」と題する第6,375,986号；「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」と題する第6,428,814号；「Small Scale Mill」と題する第6,431,478号；「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」と題する第6,432,381号；「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」と題する米国特許第6,592,903号；「Apparatus for Sanitary Wet Milling」と題する米国特許第6,582,285号；「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」と題する第6,656,504号；「System and Method for Milling Materials」と題する第6,742,734号；「Small Scale Mill and Method Thereof」と題する第6,745,962号；「Liquid Droplet Aerosols of Nanoparticulate Drugs」と題する第6,811,767号；「Compositions Having a Combination of Immediate Release and Controlled Release Characteristics」と題する第6,908,626号；「Nanoparticulate Compositions Comprising Copolymers of Vinyl Pyrrolidone and Vinyl Acetate as Surface Stabilizers」と題する第6,969,529号；「System and Method for Milling Materials」と題す���第6,976,647号；「Method of Using a Small Scale Mill」と題する第6,991,191号；「Nanoparticulate Megestrol Formulation」と題する第7,101,576号；ならびに「In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions」と題する第7,198,795号にも記載されている。
【００１０】
さらに、「Nanoparticulate tadalafil formulations」と題する米国特許出願第20070104792 A1号；「Methods of making and using novel griseofulvin compositions」と題する米国特許出願第20070098805 A1号；「Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations」と題する米国特許出願第20070065374 A1号；「Nanoparticulate ebastine formulations」と題する米国特許出願第20070059371 A1号；「Nanoparticulate anticonvulsant and immunosuppressive compositions」と題する米国特許出願第20070048378 A1号；「Nanoparticulate benidipine compositions」と題する米国特許出願第20070042049 A1号；「Nanoparticulate clarithromycin formulations」と題する米国特許出願第20070015719A1号、「Nanoparticulate clopidogrel formulations」と題する米国特許出願第20070003628号、「Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations」と題する米国特許出願第20070003615号、「Nanoparticulate acetaminophen formulations」と題する米国特許出願第20060292214 A1号、「Nanoparticulate imatinib mesylate formulations」と題する米国特許出願第20060275372 A1号、「N-substituted heterocyclic sulfonamides」と題する米国特許出願第20060270657 A1号；「Nanoparticulate quinazoline derivative formulations」と題する米国特許出願第20060246142 A1号、「Nanoparticulate lipase inhibitor formulations」と題する米国特許出願第20060246141 A1号、「Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations」と題する米国特許出願第20060216353 A1号、「Nanoparticulate bisphosphonate compositions」と題する米国特許出願第20060210639 A1号、「Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds」と題する米国特許出願第20060210638 A1号、「Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof」と題する米国特許出願第20060204588 A1号、「Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine」と題する米国特許出願第20060198896 A1号、「Nanoparticulate Compositions of Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase Inhibitors」と題する米国特許出願第20060193920 A1号、「Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof」と題する米国特許出願第20060188566号、「Nanoparticulate candesartan formulations」と題する米国特許出願第20060165806 A1号、「Nanoparticulate bicalutamide formulations」と題する米国特許出願第20060159767 A1号、「Nanoparticulate tacrolimus formulations」と題する米国特許出願第20060159766 A1号、「Nanoparticulate benzothiophene formulations」と題する米国特許出願第20060159628 A1号、「Injectable nanoparticulate olanzapine formulations」と題する米国特許出願第20060154918 A1号、「Topiramate pharmaceutical composition」と題する米国特許出願第20060121112 A1号、「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」と題する米国特許出願第20020012675 A1号、「Nanoparticulate Fibrate Formulations」と題する米国特許出願第20050276974号；「Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer」と題する米国特許出願第20050238725号；「Nanoparticulate megestrol formulations」と題する米国特許出願第20050233001号；「Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery」と題する米国特許出願第20050147664号；「Novel metaxalone compositions」と題する米国特許出願第20050063913号；「Novel compositions of sildenafil free base」と題する米国特許出願第20050042177号；「Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions」と題する米国特許出願第20050031691号；「Novel glipizide compositions」と題する米国特許出願第20050019412号；「Novel griseofulvin compositions」と題する米国特許出願第20050004049号；「Nanoparticulate topiramate formulations」と題する米国特許出願第20040258758号；「Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents」と題する米国特許出願第20040258757号；「Nanoparticulate meloxicam formulations」と題する米国特許出願第20040229038号；「Novel fluticasone formulations」と題する米国特許出願第20040208833号；「Compositions and method for milling materials」と題する米国特許出願第20040195413号、「Solid dosage forms comprising pullulan」と題する米国特許出願第20040156895号；「Novel nimesulide compositions」と題する米国特許出願第20040156872号；「Novel triamcinolone compositions」と題する米国特許出願第20040141925号；「Novel nifedipine compositions」と題する米国特許出願第20040115134号；「Low viscosity liquid dosage forms」と題する米国特許出願第20040105889号；「Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents」と題する米国特許出願第20040105778号；「Novel benzoyl peroxide compositions」と題する米国特許出願第20040101566号；「Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions」と題する米国特許出願第20040057905号；「Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors」と題する米国特許出願第20040033267号；「Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations」と題する米国特許出願第20040033202号；「Nanoparticulate nystatin formulations」と題する米国特許出願第20040018242号；「Drug delivery systems and methods」と題する米国特許出願第20040015134号；「Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations」と題する米国特許出願第20030232796号；「Fast dissolving dosage forms having reduced friability」と題する米国特許出願第20030215502号；「Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer」と題する米国特許出願第20030185869号；「Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein(MAP) kinase inhibitors」と題する米国特許出願第20030181411号；「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」と題する米国特許出願第20030137067号；「Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers」と題する米国特許出願第20030108616号；「Nanoparticulate insulin」と題する米国特許出願第20030095928号；「Method for high throughput screening using a small scale mill or microfluidics」と題する米国特許出願第20030087308号；「Drug delivery systems & methods」と題する米国特許出願第20030023203号；「System and method for milling materials」と題する米国特許出願第20020179758号；および「Apparatus for sanitary wet milling」と題する米国特許出願第20010053664号は、ナノ粒子状の活性薬剤組成物について記載しており、かつ特異的に参照により組み入れられる。
【００１１】
非結晶の小型粒子組成物は例えば、「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」と題する米国特許第4,783,484号；「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds」と題する米国特許第4,826,689号；「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」と題する米国特許第4,997,454号；「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」と題する米国特許第5,741,522号；および「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」と題する米国特許第5,776,496号に記載されている。これらも参照により本明細書に組み入れられる。
【００１２】
ポサコナゾールは、真菌感染および関連疾患の予防および処置に高い治療的価値を有する。しかしながら、ポサコナゾールの投与は食物摂取に対する感受性が高いので、大きな生物学的利用能が問題となる場合がある。当技術分野では、このような問題や、真菌感染および関連疾患の予防および処置におけるポサコナゾールの使用と関連する他の問題を克服するポサコナゾール組成物が必要とされている。本発明は、こうしたニーズを、ポサコナゾールの改善された溶解速度を提供することで満たす。改善された溶解速度は、摂食状態における生物学的利用能に匹敵することが予想される絶食状態における高い生物学的利用能につながり、ポサコナゾールを食事とともに摂取する必要性はなくなる。
【発明の概要】
【００１３】
発明の説明
本発明は、真菌感染および関連疾患の処置用のナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物に関する。加えて本発明は、非経口投与に適したポサコナゾールの製剤を提供する。不溶性薬剤に関する従来の非経口製剤のアプローチは、典型的には、Cremophorなどの潜在的に毒性を有する賦形剤の使用を含むか、または高い酸性もしくは塩基性のpHを有する担体媒体(carrier vehicle)を必要とする。本発明の非経口のポサコナゾール製剤には、こうした問題がなく、商業的に許容される投与剤形の製造が可能である。
【００１４】
また本発明はさらに、ナノ粒子状のポサコナゾール粒子を、持続制御型および/または遅延制御型の薬剤放出用の1つもしくは複数のポリマーコーティング剤とともに含む組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、ナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物に関する。組成物は、ポサコナゾール粒子の表面から吸収されるか、または同表面に結合する少なくとも1つの表面安定剤を含む場合もある。ナノ粒子状のポサコナゾール粒子は、約2,000 nm未満の有効平均粒子径を有する。
【００１６】
本発明は、ナノ粒子状のポサコナゾール粒子が1つもしくは複数のポリマーコーティング剤でコーティングされているか、または活性物質が、胃および小腸内において、改善された、より一貫した溶解速度で持続的および遅延的な放出速度で放出されることで高薬剤濃度の局所的な「ホットスポット」の発生を避けるようにポリマー材料マトリックス中に配合された制御放出型製剤にも関する。
【００１７】
ナノ粒子状のポサコナゾール組成物は、薬剤の治療作用を迅速に発現させ、ならびに投与を容易にするために、侵襲性真菌感染の直前、または同感染中における非経口投与用の非経口製剤として製剤化することもできる。非経口的な組成物は、動脈内、筋肉内、皮下、または皮内の投与経路などの注射もしくは吸入用に製剤化することができる。
【００１８】
本発明の好ましい投与剤形は固体の投与剤形であるが、任意の薬学的に許容される投与剤形を使用することができる。
【００１９】
さらに別の態様では、本発明は、絶食状態の対象への組成物の投与が、摂食状態の対象への組成物の投与と生物学的に同等であるナノ粒子状のポサコナゾール組成物を含む。
【００２０】
本発明の別の局面は、ナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体、少なくとも1つの表面安定剤、および薬学的に許容される担体、ならびに任意の望ましい賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、真菌感染および関連疾患によって誘導される病態の予防および処置に有用な1つもしくは複数の追加的な化合物を含むナノ粒子状のポサコナゾール組成物に関する。
【００２２】
本発明はさらに、本発明のナノ粒子状のポサコナゾール組成物を作製する方法を開示する。このような方法は、ポサコナゾールの粒子またはその塩もしくは誘導体に、少なくとも1つの表面安定剤を、安定化されたナノ粒子状のポサコナゾール組成物(ポサコナゾール粒子は約2000 nm未満の有効平均粒子径を有する)が提供されるのに十分な時間および条件で接触させる段階を含む。
【００２３】
本発明は、本明細書に開示された新規のナノ粒子状のポサコナゾール組成物を使用する、真菌感染および関連疾患によって誘導された病態の予防および処置を含むが、これらに限定されない治療法にも関する。このような方法は、治療的有効量のナノ粒子状のポサコナゾール組成物を対象に投与する段階を含む。本発明のナノ粒子状組成物を使用する他の治療法は当技術分野で既知である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
1. ナノ粒子状のポサコナゾール組成物
本発明は、ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体を含むナノ粒子状組成物に関する。組成物は、ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の粒子、および好ましくは、薬剤の表面から吸収されるか、または同表面に結合する、少なくとも1つの表面安定剤を含む。ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の粒子は、約2000 nmの有効平均粒子径を有する。
【００２５】
非ナノ粒子状(例えば微結晶性または溶解状態)のポサコナゾール組成物と比較して、本発明のナノ粒子状のポサコナゾール組成物の利点は、以下を含むが、これらに限定されない：(1)錠剤もしくは他の固体投与剤形のサイズが小さい；(2)同じ薬理効果を得るのに必要なポサコナゾールの用量が少量で済む；(3)摂食状態における生物学的利用能に匹敵し、およびポサコナゾールを食物とともに摂取する必要がないと考えられる、絶食状態における改善された生物学的利用能；(4)改善された薬物動態プロファイル；(5)速い溶解速度；(6)ポサコナゾール組成物は、真菌感染および関連疾患の予防および処置に有用な他の活性薬剤とともに使用可能；ならびに(7)ナノ粒子状のポサコナゾール組成物は、毒性賦形剤の必要のない、または薬剤を溶解させるために極端なpHの必要のない非経口製剤で使用可能。
【００２６】
本発明は、担体と総称される1つもしくは複数の非毒性の生理学的に許容される担体、補助剤、または溶媒を含む、ナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物も含む。組成物は、注射剤(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)に、固体状、液体状、またはエアロゾル状の経口投与用、膣内投与用、鼻内投与用、結腸内投与用、眼内投与用、局所投与用(粉末、軟膏、もしくはドロップ)、舌下投与用、大槽内投与用、腹腔内投与用、または局所投与用などに製剤化することができる。
【００２７】
本発明の好ましい投与剤形は、固体投与剤形または非経口製剤であるが、任意の薬学的に許容される投与剤形を使用することができる。例示的な固体投与剤形は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、トローチ剤、粉末剤、丸剤、または顆粒剤を含むが、これらに限定されず、および固体投与剤形は例えば、迅速溶解型の投与剤形、放出制御型の投与剤形、凍結乾燥型の投与剤形、遅延放出型の投与剤形、持続放出型の投与剤形、パルス放出型の投与剤形、即時放出と放出制御の混合型の投与剤形、またはそれらの組み合わせの場合がある。固体の錠剤製剤が好ましい。
【００２８】
本発明を本明細書で、以下に記載された、および本出願の全体に記載された複数の定義を用いて説明する。
【００２９】
本明細書で用いる「有効平均粒子径」という表現は、ナノ粒子状のポサコナゾール粒子の少なくとも50%が、例えば流動場沈降分画法、光子相関分光法、光散乱法、ディスク遠心法、および当業者に既知の他の手法によって測定時に、重量によって、または他の適切な測定法(例えば体積、数など)によって、約2000 nm未満の粒子径を有することを意味する。
【００３０】
本明細書で用いる「約」は、当業者によって理解され、および使用される文脈によって、ある程度、変動する。仮に、使用される文脈において当業者に明らかでなく同表現が使用される場合、「約」は、特定の数値のプラスマイナス10%を意味する。
【００３１】
安定なポサコナゾール粒子に関して本明細書で用いる、「安定な」という表現は、粒子が、粒子間の引力のために、評価可能なほどに凝集もしくは凝塊形成しないか、または粒子径が有意に大きくなることを意味する。「安定な」という表現は、以下の1つもしくは複数のパラメータを意味するが、これらに限定されない：(1)粒子が、粒子間の引力のために、評価可能なほどに凝集もしくは凝塊形成しないか、または粒子径が経時的に有意に大きくなること；(2)ポサコナゾール粒子の物理的構造が非晶相から結晶相への変換などによって経時的に変化しないこと；(3)ポサコナゾール粒子が化学的に安定なこと；および/または(4)ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体が、本発明のナノ粒子の作製時において、ポサコナゾール粒子の融点か、もしくは融点以上の温度による加熱過程を受けていないこと。
【００３２】
「従来の」または「非ナノ粒子状の」活性薬剤という表現は、可溶化されるか、または約2000 nmを上回る有効平均粒子径を有する活性薬剤を意味する。本明細書で定義されるナノ粒子状の活性薬剤は、約2000 nm未満の有効平均粒子径を有する。
【００３３】
本明細書で用いる、「水に対する溶解度が低い薬剤」という表現は、水に対する溶解度が約30 mg/ml未満、約20 mg/ml未満、約10 mg/ml未満、または約1 mg/ml未満である薬剤を意味する。
【００３４】
本明細書で用いる、「治療的有効量」という表現は、治療を必要とする有意な数の対象に投与される薬剤が特定の薬理反応を提供する薬剤投与量を意味する。特定の状況で特定の対象に投与される治療的有効量の薬剤は、そのような投与量が当業者によって治療的有効量であると考えられても、本明細書に記載された条件/疾患の処置に必ずしも常に有効であるとは限らないことは特に重要である。
【００３５】
A. 本発明のナノ粒子状のポサコナゾール組成物の好ましい特徴
1. 改善された生物学的利用能
本発明のナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物は、高い生物学的利用能を示すので、従来のポサコナゾール製剤と比較して、より少量の用量の薬剤の投与で済むと提案されている。
【００３６】
2. 改善された薬物動態プロファイル
本発明のナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の製剤は、任意の用量のポサコナゾールの最大血漿濃度が、従来の投与剤形の投与後の同濃度より高い、改善された薬物動態プロファイルを示すと提案されている。加えて、最大血漿濃度に達する時間は、ナノ粒子状のポサコナゾールでは短くなると考えられる。このような変化は、ポサコナゾールの治療効果を改善すると考えられる。
【００３７】
本発明は、哺乳類対象に投与時に望ましい薬物動態プロファイルを有するナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物も提供する。ポサコナゾールを含む組成物の望ましい薬物動態プロファイルは、以下を含むが、これらに限定されない：(1)投与後の哺乳類対象の血漿の検討時に、好ましくは、同じ投与量で投与された同じポサコナゾールの非ナノ粒子状製剤のCmaxより大きいポサコナゾールのCmax；および/または(2)投与後の哺乳類対象の血漿の検討時に、好ましくは、同じ投与量で投与された同じポサコナゾールの非ナノ粒子状製剤のAUCより大きいポサコナゾールのAUC；および/または(3)投与後の哺乳類対象の血漿の検討時に、好ましくは、同じ投与量で投与された同じポサコナゾールの非ナノ粒子状製剤のTmaxより小さいポサコナゾールのTmax。本明細書で用いる望ましい薬物動態プロファイルは、ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の初回投与後に測定される薬物動態プロファイルである。
【００３８】
1つの態様では、ナノ粒子状のポサコナゾールを含む組成物は、同じ投与量で投与された同じポサコナゾールの非ナノ粒子状製剤との比較薬物動態学的な検討で、非ナノ粒子状のポサコナゾール製剤が示すTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、または約5%以下のTmaxを示す。
【００３９】
別の態様では、ナノ粒子状のポサコナゾールを含む組成物は、同じ投与量で投与された同じポサコナゾールの非ナノ粒子状製剤との比較薬物動態学的な検討で、非ナノ粒子状のポサコナゾール製剤が示すCmaxより少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、少なくとも約1000%、少なくとも約1100%、少なくとも約1200%、少なくとも約1300%、少なくとも約1400%、少なくとも約1500%、少なくとも約1600%、少なくとも約1700%、少なくとも約1800%、または少なくとも約1900%大きいCmaxを示す。
【００４０】
さらに別の態様では、ナノ粒子状のポサコナゾールを含む組成物は、同じ投与量で投与された同じポサコナゾールの非ナノ粒子状製剤との比較薬物動態学的な検討で、非ナノ粒子状のポサコナゾール製剤が示すAUCより少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約175%、少なくとも約200%、少なくとも約225%、少なくとも約250%、少なくとも約275%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、少なくとも約450%、少なくとも約500%、少なくとも約550%、少なくとも約600%、少なくとも約650%、少なくとも約700%、少なくとも約750%、少なくとも約800%、少なくとも約850%、少なくとも約900%、少なくとも約950%、少なくとも約1000%、少なくとも約1050%、少なくとも約1100%、少なくとも約1150%、または少なくとも約1200%大きいAUCを示す。
【００４１】
本発明の1つの態様では、ポサコナゾールのTmaxは、哺乳類対象の血漿を試験時に約6〜約8時間未満である。本発明の他の態様では、ポサコナゾールのTmaxは、投与後の約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、または約30分未満である。
【００４２】
本明細書で使用される、望ましい薬物動態プロファイルは、ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の初回投与後に測定される薬物動態プロファイルである。組成物は、本明細書に記載され、および当業者に既知の任意の方法で製剤化することが可能である。
【００４３】
3. 本発明のポサコナゾール組成物の薬物動態プロファイルは、組成物を摂取した対象の摂食・絶食状態の影響を受けない
本発明は、ポサコナゾールの薬物動態プロファイルが組成物を摂取した対象の摂食状態または絶食状態に実質的に影響されないポサコナゾール組成物を含む。これは、摂食状態もしくは絶食状態におけるナノ粒子状のポサコナゾール組成物の投与時に、薬剤吸収量または薬剤吸収速度に差が実質的にないことを意味する。
【００４４】
食物の作用を実質的に除く投与剤形の利点は、対象にとっての利便性の向上を含むので、対象のコンプライアンスを高める。というのは対象は、食物とともに、または食物をとらない時間に用量を確実に摂取する必要がないからである。これは、対象のコンプライアンスが低いと、薬剤が処方される医学的条件の悪化が観察される可能性が高いことから重要である。
【００４５】
4. 摂食・絶食時に投与時の本発明のポサコナゾール組成物の生物学的同等性
本発明は、絶食状態の対象への組成物の投与が、摂食状態の対象への組成物の投与と生物学的に同等である、ナノ粒子状のポサコナゾール組成物も含む。
【００４６】
摂食状態と絶食状態における投与時における、本発明のナノ粒子状のポサコナゾール組成物の吸収(AUC)またはCmaxの差は好ましくは、約60%未満、約55%未満、約50%未満、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、または約3%未満である。
【００４７】
本発明の1つの態様では、本発明は、ナノ粒子状のポサコナゾールを含む組成物を含み、同組成物の、絶食状態の対象への投与は、特に米国食品医薬品局および対応する欧州の規制機関(EMEA)によるCmaxおよびAUCに関するガイドラインによって定義される、摂食状態の対象への組成物の投与と生物学的に同等である。米国FDAのガイドラインでは、2つの製品または方法は、AUCおよびCmaxの90%信頼区間(CI)が0.80〜1.25の場合に生物学的に同等とされる(Tmaxの測定値は、規制目的の生物学的同等性に関しては重要ではない)。欧州のEMEAガイドラインに従って2つの化合物または投与条件間の生物学的同等性を示すためには、AUCの90% CIは0.80〜1.25でなければならず、およびCmaxの90% CIは0.70〜1.43でなければならない。
【００４８】
5.本発明のポサコナゾール組成物の溶解プロファイル
本発明のナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物は、予想外に劇的な溶解プロファイルを有することが提案されている。投与された活性薬剤は速やかに溶解することが好ましい。というのは、迅速な溶解は一般に、より迅速な作用発現、およびより大きな生物学的利用能につながるからである。ポサコナゾールの溶解プロファイルおよび生物学的同等性を改善するためには、薬剤の溶解を100%に近いレベルに達成可能なように高めることが有用であると考えられる。
【００４９】
本発明のポサコナゾール組成物は好ましくは、約5分以内に組成物の少なくとも約20%が溶解する溶解プロファイルを有する。本発明の他の態様では、ポサコナゾール組成物の少なくとも約30%または少なくとも約40%が約5分以内に溶解する。本発明のさらに他の態様では、ポサコナゾール組成物の少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が約10分以内に溶解する。最後に本発明の別の態様では、ポサコナゾール組成物の少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約100%が20分以内に溶解する。
【００５０】
溶解は好ましくは、識別能のある溶媒中で測定される。このような溶解用溶媒(dissolution medium)は、胃液中で極めて異なる溶解プロファイルを有する2種類の生成物に関して2つの極めて異なる溶解曲線を生じると考えられる；すなわち溶解用溶媒は、組成物のインビボにおける溶解を予測可能である。例示的な溶解用溶媒は、界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムを0.025 Mの濃度で含む水性溶媒である。溶解量は分光光度法で決定することができる。溶解は、回転ブレード法(欧州薬局方)で測定することができる。
【００５１】
6.本発明のポサコナゾール組成物の再分散性
本発明のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物の他の特徴は、組成物が、再分散したポサコナゾール粒子の有効平均粒子径が約2ミクロン未満となるように再分散することである。これは、投与時に本発明のナノ粒子状のポサコナゾール組成物が、実質的にナノ粒子の粒子径に再分散しない場合に、投与剤形が、ポサコナゾールをナノ粒子の粒子径に製剤化することでもたらされる利益を失う場合があることから重要である。
【００５２】
これは、ナノ粒子状の活性薬剤組成物には活性薬剤の粒子径が小さいことによる利益があるためであり；仮に活性薬剤が、投与時に小さな粒子径に再分散しないと、ナノ粒子系の極めて高い表面自由エネルギー、および自由エネルギーを全体的に低下させる熱力学的駆動力によって、「クランプ」すなわち凝集した活性薬剤粒子が形成される。このような凝集状の粒子の形成によって、投与剤形の生物学的利用能は低下する可能性がある。
【００５３】
本発明の他の態様では、本発明の再分散したポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の粒子は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法で測定時に、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満の有効平均粒子径を有する。
【００５４】
さらに、本発明のナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物は、再分散したポサコナゾール粒子の有効平均粒子径が約2ミクロン未満となるように、生体関連水性溶媒中における再構成/再分散によって示されるように、ヒトや動物などの哺乳類への投与時に、ナノ粒子状のポサコナゾール粒子の十分な再分散を示す。このような生体関連水性溶媒は、溶媒の生体関連性(biorelevance)の基礎を形成する、望ましいイオン強度およびpHを示す任意の水性溶媒の場合がある。望ましいpHおよびイオン強度は、人体内に見られる代表的な生理学的条件である。このような生体関連水性溶媒は例えば、望ましいpHおよびイオン強度を示す電解質水溶液、または任意の塩、酸、もしくは塩基の水溶液、またはそれらの組み合わせの場合がある。
【００５５】
生体関連pHは当技術分野で周知である。例えば胃内では、pHの範囲は2よりやや低い(ただし典型的には1より大きい)値から最高4または5である。小腸内では、pHは4〜6の範囲を取る場合があり、および結腸内では6〜8の範囲を取り得る。生体関連イオン強度も当技術分野で周知である。絶食状態の胃液のイオン強度は約0.1 Mであり、絶食状態の腸液のイオン強度は約0.14 Mである。これについては例えば、Lindahl et al.、「Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women」、Pharm. Res., 14(4):497-502 (1997)を参照されたい。
【００５６】
試験溶液のpHおよびイオン強度は、含まれる特定の化学物質の種類より重要であると考えられている。したがって、適切なpHおよびイオン強度の値は、強酸、強塩基、塩、1つまたは複数の共役酸-塩基の対(すなわち弱酸と対応する弱酸の塩)、一塩基および多塩基の電解質などの数多くの組み合わせによって得られる。
【００５７】
代表的な電解質溶液は、濃度が約0.001〜約0.1 MのHCl溶液、および濃度が約0.001〜約0.1 MのNaCl溶液、およびそれらの混合物の場合があるが、これらに限定されない。例えば電解質溶液は、約0.1 Mまたはこれ未満のHCl、約0.01 Mまたはこれ未満のHCl、約0.001 Mまたはこれ未満のHCl、約0.1 Mまたはこれ未満のNaCl、約0.01 Mまたはこれ未満のNaCl、約0.001 Mまたはこれ未満のNaCl、およびそれらの混合物の場合があるが、これらに限定されない。このような電解質溶液のなかで、0.01 MのHClおよび/または0.1 MのNaClが、近位消化管のpHおよびイオン強度の条件のために、最も代表的な絶食時のヒトの生理学的条件である。
【００５８】
0.001 MのHCl、0.01 MのHCl、および0.1 MのHClの電解質濃度はそれぞれ、pH 3、pH 2、およびpH 1に対応する。したがって、0.01 MのHCl溶液は胃内の典型的な酸性条件を再現する。0.1 MのNaCl溶液は、消化器液を含む体の全体で見出されるイオン強度条件の妥当な近似を提供するが、0.1 Mより高い濃度を使用して、ヒトのGI管内の摂食条件を再現することができる。
【００５９】
望ましいpHおよびイオン強度を示す、塩、酸、塩基、またはそれらの組み合わせの例示的な溶液は、リン酸/リン酸塩+ナトリウム、カリウム、およびカルシウムの塩化物塩、酢酸/酢酸塩+ナトリウム、カリウム、およびカルシウムの塩化物塩、炭酸/重炭酸塩+ナトリウム、カリウム、およびカルシウムの塩化物塩、ならびにクエン酸/クエン酸塩+ナトリウム、カリウム、およびカルシウムの塩化物塩を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
本発明の他の態様では、本発明の再分散したポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の粒子(水中、生体関連溶媒中、または任意の他の適切な溶媒中に再分散した粒子)は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法で測定時に、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約650 nm未満、約600 nm未満、約550 nm未満、約500 nm未満、約450 nm未満、約400 nm未満、約350 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満の有効平均粒子径を有する。有効平均粒子径の測定に適したこのような方法は、当業者に既知である。
【００６１】
再分散性は、当技術分野で既知の任意の適切な手段で検討可能である。これについては例えば、「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」と題する米国特許第6,375,986号の実施例セクションを参照されたい。
【００６２】
7. 他の活性薬剤とともに使用されるポサコナゾール組成物
本発明のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物には、真菌感染および関連疾患の予防および処置に有用な1つもしくは複数の化合物を追加的に含めることができるほか、ポサコナゾール組成物は、このような化合物とともに投与することができる。本発明のポサコナゾール製剤と同時に製剤化可能または同時に投与可能な例示的な活性薬剤は、ステロイド、抗生物質、および抗真菌剤を含むが、これらに限定されない。例示的な抗真菌剤は、クロトリマゾール(Gyne-Lotrimin(登録商標)、Mycelex-7(登録商標)、Lotrisone(登録商標)(クロトリマゾール/ジプロピオン酸ベタメタゾン))、フルコナゾール、ケトコナゾール(Nizoral(登録商標))、ニスタチン、フルコナゾール(Difulcan(登録商標))、イトラコナゾール(Sporanox(登録商標))、アムホテリシンB、硝酸ブトコナゾール(Femstat(登録商標))、グリセオフルビン(Gris-PEG(登録商標)、Grisactin(登録商標)、Fulvicin P/G(登録商標))、シクロピロズ・オラミン(ciclopiroz olamine)(Loprox(登録商標))、硝酸ミコナゾール(Monistat(登録商標)、Mycolog-II(登録商標))、硝酸オキシコナゾール(Oxistat(登録商標))、および硝酸エコナゾール(Spectazole(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
8. 非経口的なナノ粒子状のポサコナゾール組成物は、薬剤の溶解のためのpHが極端に高いか、もしくは低い毒性賦形剤または担体溶媒を必要としない
非経口組成物は、動脈内、筋肉内、皮下、または皮内の投与経路などの注射または注入用に製剤化され得る。このように製剤化されることで、本発明のナノ粒子状のポサコナゾール組成物は、活性薬剤の可溶化のためのpHが極端に高いか、もしくは低い毒性賦形剤または担体溶媒を必要としない。このような使用に適した液体の非経口組成物は、当業者に周知の薬学的に許容される溶液であり、および水をベースとした担体が特に好ましい。
【００６４】
B. ナノ粒子状のポサコナゾール組成物
本発明は、ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の粒子、および少なくとも1つの表面安定剤を含む組成物を提供する。表面安定剤は好ましくは、ポサコナゾール粒子の表面に吸収されるか、または同表面に結合する。本発明で特に有用な表面安定剤は、ナノ粒子状のポサコナゾールの表面に物理的に吸収されるか、または同表面に結合するが、ポサコナゾール粒子またはそれ自体と化学的に反応しない。本発明で有用な表面安定剤は特に、ナノ粒子状のポサコナゾール粒子の表面に物理的に吸収されるか、または同表面に結合するが、ポサコナゾール粒子、またはそのものとは化学的に反応しない。表面安定剤の個々の吸収される分子は、分子間架橋を本質的に含まない。
【００６５】
本発明は、ナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物とともに、1つもしくは複数の、担体と総称される、非毒性の生理学的に許容される担体、補助剤、または溶媒も含む。組成物は、注射(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)用に、固体状、液体状、またはエアロゾル状の経口投与用、膣内投与用、鼻内投与用、直腸内投与用、眼内投与用、局所投与用(粉末、軟膏、またはドロップ)、舌下投与用、大槽内投与用、腹腔内投与用、または局所投与用などに製剤化することができる。
【００６６】
1. ポサコナゾール粒子
本発明の組成物は、ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の粒子を含む。粒子は、結晶相、半結晶相、非晶相、半非晶相、またはそれらの混合物中に存在し得る。
【００６７】
2. 表面安定剤
本発明では、複数の表面安定剤の組み合わせを使用可能である。本発明に使用可能な有用な表面安定剤は、既知の有機および無機の薬学的賦形剤を含むが、これらに限定されない。このような賦形剤は、さまざまなポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤を含む。例示的な表面安定剤は、非イオン性、イオン性、陰イオン性、陽イオン性、および両性イオン性の界面活性剤または化合物を含む。
【００６８】
表面安定剤の代表例は、アルブミン(例えば、ウシアルブミンおよびヒト血清アルブミンを含む)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(現在はヒプロメロースとして知られる)、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Tween 20(登録商標)やTween 80(登録商標)などの市販のTween(登録商標)(ICI Speciality Chemicals))；ポリエチレングリコール(例えば、Carbowaxs 3550(登録商標)および934(登録商標)(Union Carbide))、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化シリコン、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、酸化エチレンおよびホルムアルデヒドを含む4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポール、スペリオン(superione)、およびトライトン(triton)としても知られる)、ポロキサマー(例えば、酸化エチレンと酸化プロピレンのブロック共重合体であるPluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標))；ポロキサミン(例えば、エチレンジアミンへの酸化プロピレンおよび酸化エチレンの逐次付加に由来する四官能性のブロック共重合体である、Poloxamine 908(登録商標)としても知られるTetronic 908(登録商標)(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)；Tetronic 1508(登録商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、スルホン酸アルキルアリールポリエーテルであるTritons X-200(登録商標)(Rohm and Haas)；ステアリン酸ショ糖とジステアリン酸ショ糖の混合物であるCrodestas F-110(登録商標)(Croda Inc.)；Olin-10G(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)(Olin Chemicals, Stamford, CT)としても知られるp-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)；Crodestas SL-40(登録商標)(Croda, Inc.)；ならびにC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2であるSA9OHCO(Eastman Kodak Co.)；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダム共重合体などを含む。
【００６９】
有用な陽イオン性表面安定剤の例は、ポリマー、生体高分子、多糖類、セルロース誘導体、アルギン酸塩、リン脂質、および両性イオン性安定剤などの非ポリマー化合物、ポリ-n-メチルピリジニウム、アンスリルピリジニウムクロライド、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド(PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HDMAB)、ならびにポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートのジメチル硫酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
他の有用な陽イオン性安定剤は、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、ならびにステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロライドブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライドブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロライドブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロライド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロライド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロライド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および/またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロライド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロライドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12, C15, C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロライド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロライド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロライド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド(ALIQUAT 336(商標))、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミドなどの四級アンモニウム化合物、コリンエステル(脂肪酸のコリンエステルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物(塩化ステアリルトリモニウムや塩化ジ-ステアリルジモニウムなど)、セチルピリジニウムブロミドまたはクロライド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL(商標)およびALKAQUAT(商標)(Alkaril Chemical Company)、アルキルピリジニウム塩；アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジンなどのアミン、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステア��ルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩などのアミン塩、ならびにアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化四級アクリルアミド；ポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロライド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロライド]などのメチル化四級ポリマー；ならびにカチオン化グアーを含むが、これらに限定されない。
【００７１】
このような例示的な陽イオン性表面安定剤、および他の有用な陽イオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994)；P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991)；およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００７２】
非ポリマー性の表面安定剤は、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物などの任意の非ポリマー化合物、陽イオン性有機金属化合物、四級亜リン酸化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および化学式NR1R2R3R4(+)で表される四級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4(+)で表される化合物は以下のような化合物である：
(i)R1〜R4がCH3ではないか；
(ii)R1〜R4の1つがCH3であるか；
(iii)R1〜R4の3つがCH3であるか；
(iv)R1〜R4の全てがCH3であるか；
(v)R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、およびR1〜R4の1つが7個もしくは7個未満の炭素原子のアルキル鎖であるか；
(vi)R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、およびR1〜R4の1つが19個もしくは19個以上の炭素原子のアルキル鎖であるか；
(vii)R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つが官能基C6H5(CH2)n(n>1)であるか；
(viii)R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、およびR1〜R4の1つが少なくとも1個のヘテロ原子を含むか；
(ix)R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、およびR1〜R4の1つが少なくとも1個のハロゲンを含むか；
(x)R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、およびR1〜R4の1つが少なくとも1個の環状断片を含むか；
(xi)R1〜R4の2つがCH3であり、およびR1〜R4の1つがフェニル環であるか；または
(xii)R1〜R4の2つがCH3であり、およびR1〜R4の2つが純粋な脂肪族断片である。
【００７３】
このような化合物は、塩化ベヘナルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、フッ化水素酸セチルアミン、クロルアリルメテナミンクロライド(Quaternium-15)、ジステアリルジモニウムクロライド(Quaternium-5)、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロライド(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、塩酸ジメチルアミノエチルクロライド、塩酸システイン、リン酸ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチルエーテル、リン酸ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテル、タロウアルコニウムクロライド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミンジヒドロクロライド、塩酸グアニジン、塩酸ピリドキシン、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、メチルベンゼトニウムクロライド、ミトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロライド、ポリクオタニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオライド、タロウトリモニウムクロライド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドを含むが、これらに限定されない。
【００７４】
表面安定剤は市販されているか、および/または当技術分野で既知の手法で作製することができる。表面安定剤の多くは既知の薬学的賦形剤であり、および米国薬剤師会(American Pharmaceutical Association)と英国薬学会(The Pharmaceutical Society of Great Britain)によって共同出版され、ならびに特異的に参照により本明細書に組み入れられる、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(The Pharmaceutical Press, 2000)に詳細に記載されている。
【００７５】
3. 他の薬学的賦形剤
本発明の薬学的組成物は、1つもしくは複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含む場合もある。このような賦形剤は当技術分野で既知である。
【００７６】
充填剤の例は、乳糖一水和物、無水乳糖、およびさまざまなデンプンであり；結合剤の例は、さまざまなセルロース、および架橋ポリビニルピロリドン、Avicel(登録商標) PH101やAvicel(登録商標) PH102などの微結晶セルロース、ならびにケイ化微結晶セルロース(ProSolv SMCC(商標))である。
【００７７】
圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤を含む適切な潤滑剤は、Aerosil(登録商標) 200などのコロイド状二酸化シリコン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【００７８】
甘味剤の例は、ショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ、アスパルテーム、およびアセスルファムなどの任意の天然または人工の甘味剤である。香味剤の例は、Magnasweet(登録商標)(MAFCOの商標)、風船ガム香料、および果実フレーバーなどである。
【００７９】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびこの塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールやベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物である。
【００８０】
適切な希釈剤は、微結晶セルロース、乳糖、リン酸水素二カルシウム、糖類、および/または前述の任意の混合物などの、薬学的に許容される不活性な充填剤を含む。希釈剤の例は、Avicel(登録商標) PH101やAvicel(登録商標) PH102などの微結晶セルロース；乳糖一水和物、無水乳糖、およびPharmatose(登録商標) DCL21などの乳糖；Emcompress(登録商標)などのリン酸水素二カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；ならびにグルコースを含む。
【００８１】
適切な崩壊剤は、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および化工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、およびそれらの混合物を含む。
【００８２】
発泡剤の例は、有機酸および炭酸塩または重炭酸塩などの発泡性結合化合物(effervescent couple)である。適切な有機酸は例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、ならびに無水物および酸性塩を含む。適切な炭酸塩および重炭酸塩は例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸L-リシン、および炭酸アルギニンを含む。あるいは、発泡結合化合物の重炭酸ナトリウム成分のみが存在する場合がある。
【００８３】
4. ナノ粒子状のポサコナゾールの粒子径
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法で測定時に、約2000 nm(すなわち2ミクロン)未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満の有効平均粒子径を有するナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の粒子を含む。
【００８４】
「有効平均粒子径が約2000 nm未満である」という表現は、ポサコナゾール粒子の少なくとも50%が重量比で(または体積や数などの他の適切な測定法で)、有効平均未満の粒子径を有すること、すなわち上記の手法で測定時に、約2000 nm未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満などの粒子径を有することを意味する。本発明の他の態様では、ポサコナゾール粒子の少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約99%が有効平均未満の粒子径、すなわち約2000 nm未満、1900 nm、1800 nm、1700 nmなどの粒子径を有する。
【００８５】
本発明では、ナノ粒子状のポサコナゾール組成物のD50の値は、重量比(または他の適切な測定法)で、ポサコナゾール粒子の50%未満が含まれる粒子径である。同様にD90は、重量比(または他の適切な測定値)で、ポサコナゾール粒子の90%未満が含まれる粒子径である。
【００８６】
5. ポサコナゾールおよび表面安定剤の濃度
ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体、および1つもしくは複数の表面安定剤の相対量は大きく変動する場合がある。個々の成分の最適量は例えば、選択される特定のポサコナゾール、親水親油バランス(HLB)、融点、および安定剤の水溶液の表面張力などに依存する場合がある。
【００８７】
ポサコナゾールの濃度は、他の賦形剤を含まないポサコナゾールと少なくとも1つの表面安定剤の総重量に対して、重量比で約99.5%〜約0.001%、約95%〜約0.1%、または約90%〜約0.5%を変動する場合がある。
【００８８】
少なくとも1つの表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まないポサコナゾールと少なくとも1つの表面安定剤の総乾燥重量に対して、重量比で約0.5%〜約99.999%、約5.0%〜約99.9%、または約10%〜99.5%を変動する場合がある。
【００８９】
6. 例示的なナノ粒子状ポサコナゾールの錠剤製剤
複数の例示的なポサコナゾールの錠剤製剤を以下に示す。これらの例は、クレームをいかなる点においても制限する意図はなく、むしろ本発明の方法で利用可能なポサコナゾールの例示的な錠剤製剤を提供する。このような例示的な錠剤には、コーティング剤を含めることもできる。
【００９０】
（表１）例示的なナノ粒子状ポサコナゾールの錠剤製剤#1
2009538927.tif 000003
【００９１】
（表２）例示的なナノ粒子状ポサコナゾールの錠剤製剤#2
2009538927.tif 000004
【００９２】
（表３）例示的なナノ粒子状ポサコナゾールの錠剤製剤#3
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【００９３】
（表４）例示的なナノ粒子状ポサコナゾールの錠剤製剤#4
2009538927.tif 000006
【００９４】
C. ナノ粒子状のポサコナゾール組成物の作製法
ナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物は、例えば粉砕(milling)、均一化、沈殿、凍結、またはテンプレートエマルジョン法によって作製することができる。ナノ粒子状の活性薬剤組成物の例示的な作製法は、'684特許に記載されている。ナノ粒子状の活性薬剤組成物の作製法は、いずれも特異的に参照により組み入れられる、「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」と題する米国特許第5,518,187号；「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」と題する米国特許第5,718,388号；「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」と題する米国特許第5,862,999号；「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」と題する米国特許第5,665,331号；「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」と題する米国特許第5,662,883号；「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」と題する米国特許第5,560,932号；「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」と題する米国特許第5,543,133号；「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」と題する米国特許第5,534,270号；「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」と題する米国特許第5,510,118号；「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」と題する米国特許第5,470,583号にも記載されている。
【００９５】
結果として得られるナノ粒子状のポサコナゾールの組成物または分散剤は、液体分散剤、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、放出制御型の製剤、即時溶解型の製剤、凍結乾燥型の製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出型の製剤、持続放出型の製剤、パルス放出型の製剤、即時放出と放出制御の混合型製剤などの、固体または液体の剤形に使用することができる。
【００９６】
1. ナノ粒子状ポサコナゾールの分散剤を得るための粉砕
ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体を粉砕してナノ粒子状の分散剤を得る方法は、ポサコナゾール粒子を、ポサコナゾールがほとんど溶解しない液体分散媒中に分散させた後に、粉砕媒体(grinding media)の存在下で機械的手段を加えて、ポサコナゾールの粒子径を望ましい有効平均粒子径に減少させる段階を含む。分散媒は例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールの場合がある。好ましい分散媒は水である。
【００９７】
ポサコナゾール粒子は、その径を、少なくとも1つの表面安定剤の存在下で減少させることが可能である。あるいは、ポサコナゾール粒子に、磨砕後に1つもしくは複数の表面安定剤を接触させることができる。希釈剤などの他の化合物を、粒子径減少過程中にポサコナゾール/表面安定剤組成物に添加することができる。分散液は連続的に、またはバッチモードで作製することができる。
【００９８】
ポサコナゾールの粒子径を減少させるために加えられる機械的手段は、好都合には分散ミルの形状を取り得る。適切な分散ミルは、ボールミル、磨砕ミル、振動ミル、およびサンドミルやビーズミルなどの媒体ミルを含む。粒子径の望ましい減少を可能とするのに必要な粉砕時間が比較的短くて済むことから、媒体ミルが好ましい。媒体粉砕の場合は、予備混合物の見かけ上の粘性は、好ましくは約100〜約1000センチポアズであり、およびボール粉砕の場合は、予備混合物の見かけ上の粘性は、好ましくは約1〜約100センチポアズである。このような範囲は、効率的な粒子径の減少と媒体の目減りの間の最適なバランスを図ることが可能であるが、制限されない。
【００９９】
媒体粉砕は、高エネルギーを要する粉砕過程である。ポサコナゾール、表面安定剤、および液体がリザーバー内に収められ、ならびに媒体および回転式シャフト/羽根車を含む容器内で再循環される。回転シャフトが媒体を攪拌し、これによってポサコナゾールに嵌入力および剪断力が加わることで、ポサコナゾールの粒子径が減少する。
【０１００】
ボール粉砕は、粉砕媒体、薬剤、安定剤、および液体を使用する低エネルギーの粉砕過程である。これらの材料は、媒体が滝のように流れ、および薬剤の粒子径を嵌入によって小さくするように、最適速度で回転する粉砕用容器内に収められる。使用される媒体は高密度でなければならない。というのは、粒子径の減少のためのエネルギーは、重力および磨砕媒体の質量によって提供されるからである。
【０１０１】
粉砕媒体
ポサコナゾールの粒子径減少段階用の粉砕媒体は、好ましくは球形の剛性媒体、または約3 mm未満の平均径、およびより好ましくは約1 mm未満の平均径を有する形状の粒子から選択することができる。このような媒体は望ましくは、処理時間が短くて粉砕装置に対する損傷が少ない本発明の粒子を提供し得る。粉砕媒体用の材料の選択は、重要であるとは考えられていない。マグネシアによって安定化された95% ZrOなどの酸化ジルコニウム、ケイ酸ジルコニウム、セラミック、ステンレス鋼、チタニア、アルミナ、イットリウムによって安定化された95% ZrO、およびガラス製の粉砕媒体が、例示的な粉砕用材料である。
【０１０２】
粉砕媒体は、好ましくは形状が実質的に球形の粒子、例えば、本質的にポリマー樹脂またはガラスもしくはケイ酸ジルコニウムまたは他の適切な組成物からなるビーズを含む場合がある。または粉砕媒体は、同媒体に吸着するポリマー樹脂のコーティングが施されたコアを含む場合がある。
【０１０３】
一般に、適切なポリマー樹脂は、化学的および物理的に不活性であり、実質的に金属、溶媒、および単量体を含まず、ならびに粉砕中の薄片化または破砕の回避を可能とする十分な硬度および摩損度を有する。適切なポリマー樹脂は、ジビニルベンゼンによって架橋されたポリスチレンなどの架橋ポリスチレン；スチレンコポリマー；ポリカーボネート；Delrin(登録商標)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)などのポリアセタール；塩化ビニルのポリマーおよびコポリマー；ポリウレタン；ポリアミド；ポリ(テトラフルオロエチレン)、例えばTeflon(登録商標)(E.L du Pont de Nemours and Co.)、および他のフッ素重合体；高密度ポリエチレン；ポリプロピレン；セルロースエーテル、および酢酸セルロースなどのエステル；ポリヒドロキシメタクリレート；ポリヒドロキシエチルアクリレート；ならびにポリシロキサンなどのシリコーン含有ポリマーなどを含む。ポリマーは生分解性の場合がある。例示的な生分解性ポリマーは、ポリ(ラクチド)、ラクチドとグリコリドのポリ(グリコリド)コポリマー、ポリ無水物、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(N-アシルヒドロキシプロリン)エステル、ポリ(N-パルミトイルヒドロキシプロリン)エステル、エチレン-ビニルアセテートのコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリ(カプロラクトン)、およびポリ(ホスファゼン)を含む。生分解性ポリマーの場合、媒体そのものからの混入物は、有利にはインビボで、体内から除去され得る生物学的に許容される生成物に代謝され得る。ポリマー樹脂は、約0.8〜約3.0 g/cm3の密度を有する場合がある。
【０１０４】
粉砕媒体は好ましくは約0.01〜約3 mmの径を有する。微細な粉砕の場合は、粉砕媒体は好ましくは約0.02〜約2 mmの径であり、より好ましくは約0.03〜約1 mmの径である。
【０１０５】
本発明の1つの態様では、ポサコナゾール粒子は連続的に作製される。このような方法は、ポサコナゾールを粉砕容器内に連続的に導入する段階、ポサコナゾールに、容器内でポサコナゾールの粒子径を減少させながら粉砕媒体を接触させる段階、およびナノ粒子状のポサコナゾールを粉砕容器から連続的に除去する段階を含む。
【０１０６】
粉砕媒体は、単純な濾過、メッシュフィルターやスクリーンによるふるいなどによる第2の過程において、粉砕されたナノ粒子状のポサコナゾールから、従来の分離法で分離可能である。遠心分離などの他の分離法を使用することもできる。あるいは、粉砕過程中にスクリーニングを利用して、粒子径減少の完了後に粉砕媒体を除去することができる。
【０１０７】
2. ナノ粒子状のポサコナゾール組成物を得るための沈殿法
望ましいナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物を作製する別の方法は、ミクロ沈殿法(microprecipitation)である。これは、溶解度の低い活性薬剤の安定な分散液を、任意の微量の毒性溶媒または可溶化した重金属不純物を含まない1つもしくは複数の表面安定剤、および1つもしくは複数のコロイドの安定性を高める表面活性薬剤の存在下で作製する方法である。このような方法は例えば、以下の段階を含む：(1)ポサコナゾールを適切な溶媒に溶解する段階；(2)段階(1)で得られた製剤を、少なくとも1つの表面安定剤を含む溶液に添加する段階；および(3)段階(2)に由来する製剤を、適切な非溶媒を使用して沈殿させる段階。この方法には、形成された任意の塩(存在する場合)の透析またはダイアフィルトレーションによる除去、および従来の手段による分散液の濃縮を続けることができる。
【０１０８】
3. ナノ粒子状のポサコナゾール組成物を得るための均一化
活性薬剤であるナノ粒子状組成物を作製する例示的な均一化の方法は、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles.」と題する米国特許第5,510,118号に記載されている。このような方法は、ポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の粒子を液体分散媒中に分散させた後に、分散させて均一化して、ポサコナゾールの粒子径を望ましい有効平均粒子径に減ずる段階を含む。ポサコナゾール粒子は、その径を、少なくとも1つの表面安定剤の存在下で減ずることができる。またはポサコナゾール粒子に1つもしくは複数の表面安定剤を、磨砕の前または後のいずれかにおいて接触させることができる。希釈剤などの他の化合物を、ポサコナゾール/表面安定剤組成物に、径減少過程前、径減少過程中、径減少過程後のいずれかにおいて添加することができる。分散剤は連続的に、またはバッチモードで作製することができる。
【０１０９】
4. ナノ粒子状のポサコナゾール組成物を得るための低温法
望ましいナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は、液体中への噴霧凍結(spray freezing into liquid; SFL)である。この手法では、有機溶液または有機性水溶液のポサコナゾールを安定剤とともに、液体窒素などの低温液体中に注入する。ポサコナゾール溶液の液滴は、結晶化および粒子成長を最小化するために、ひいてはナノ構造を有するポサコナゾール粒子を製剤化するのに十分な速度で凍結する。溶媒系および処理条件の選択に依存して、ナノ粒子状のポサコナゾール粒子は、さまざまな粒子形態を取り得る。分離段階では、窒素および溶媒が、ポサコナゾール粒子の凝集または成長を避ける条件で除去される。
【０１１０】
SFLを補う手法として、超高速凍結法(URF)で、表面積の極めて大きい同等のナノ構造を有するポサコナゾール粒子を作製することもできる。
【０１１１】
URFは、ポサコナゾールの有機溶液または有機水溶液を、低温基質上の安定剤とともに含む。
【０１１２】
5. ナノ粒子状のポサコナゾール組成物を得るためのエマルジョン法
望ましいナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物を作る別の方法は、テンプレートエマルジョン法である。テンプレートエマルジョン法では、粒子径の分布および速やかな溶解挙動が制御された、ナノ構造を有するポサコナゾール粒子が作られる。この方法は、作製後にポサコナゾールおよび安定剤を含む非水溶液によって膨潤する水中油型のエマルジョンを含む。ポサコナゾール粒子の粒子径の分布は、この過程で制御可能かつ最適化可能な特性をポサコナゾールに付与する前のエマルジョン液滴のサイズの直接的な結果である。さらに、溶媒および安定剤を選択的に使用することで、エマルジョンの安定性がオストワルド成長なしに、またはオストワルド成長を抑えながら達成される。続いて溶媒および水が除去され、ならびに安定化されたナノ構造を有するポサコナゾール粒子が回収される。さまざまなポサコナゾール粒子の形状は、処理条件を適切に制御することで達成可能である。
【０１１３】
6. ナノ粒子状のポサコナゾール組成物を得るための超臨界流体法
1997年4月24日に公開された、Pace et al.による、国際公開特許出願WO 97/14407では、化合物を溶液に溶解後に、適切な表面修飾剤の存在下で、溶液を圧縮ガス、液体、または超臨界流体に吹き付けることで作製される、平均粒子径が100 nm〜300 nmの、水に不溶性の生物学的に活性のある化合物の粒子について開示されている。「超臨界流体」は、ある物質の熱力学的な臨界点を上回る温度および圧力における任意の物質である。超臨界流体の一般的な例は、二酸化炭素、エタン、エチレン、プロパン、プロピレン、トリフルオロメタン(フルオロホルム)、クロロトリフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、アンモニア、水、シクロヘキサン、n-ペンタン、およびトルエンを含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
7. ナノ粒子状のポサコナゾール組成物を得るためのナノエレクトロスプレー法
エレクトロスプレーイオン化法では、液体が、極めて小さな荷電性の通常は金属製のキャピラリを通して押し出される。この液体は、通常は解析対象物より揮発性がはるかに高い多量の溶媒中に溶解した望ましい物質、例えばポサコナゾール(「解析対象物」)を含む。揮発性の酸、塩基、または緩衝液が、この溶液に添加されることもある。解析対象物は、プロトン化した状態か、または陰イオンのいずれかの状態で、溶液中にイオンとして存在する。同じ電荷は反発するので、液体は、それ自体をキャピラリから押し出し、幅が約10 μmの小さな液滴のミストまたはエアロゾルを生成する。このエアロゾル液滴のジェットは少なくとも部分的には、テイラーコーンおよび同コーンの先端に由来するジェットの形成を含む過程によって生じる。場合によっては、窒素ガスなどの中性搬送ガスが、液体を容易に霧状にするために、および小さな液滴中の中性溶媒を容易に蒸発させるために使用される。小さな液滴が蒸発して空気中に浮遊すると、荷電性の解析対象物の分子は強制的に接近させられる。液滴は、類似の荷電性分子が接近すると不安定となり、液滴は再び解離する。これはクーロン分裂と呼ばれる。なぜなら、これは荷電性の解析対象物分子間に作用する反発性のクーロン力だからである。この過程そのものは、解析対象物が溶媒を含まなくなって孤立したイオンとなるまで繰り返される。
【０１１５】
ナノ技術では、エレクトロスプレー法で1個の粒子を、例えばポサコナゾール粒子の表面に沈着させることができる。これは、コロイドを噴霧して、1個の液滴あたり平均して最高1個の粒子が確実に吹き付けられることで達成される。これに続く、周囲の溶媒の乾燥によって望ましいタイプの1種類の粒子のエアロゾル流が生じる。この場合、過程のイオン化特性は本出願に重要ではないが、粒子の電気集塵に利用することができる。
【０１１６】
D.放出制御型のナノ粒子状ポサコナゾール製剤
本発明の別の局面は、上記のナノ粒子状のポサコナゾール粒子をポリマーコーティング剤またはマトリックスで覆う段階を含む。ポサコナゾールの溶解性はpHに依存するので、溶解速度、引いては結果としての、薬剤の生物学的利用能は、消化器系のさまざまな領域を通過する際に変化する場合がある。持続型および/または制御型の放出を目的とした粒子のコーティングは、局所的な高薬剤濃度の発生を回避する、薬剤の改善された、一貫した溶解速度につながる。
【０１１７】
ナノ粒子状のポサコナゾール粒子の放出を望ましい様式で改変する任意のコーティング材料を使用することができる。特に、本発明の実施における使用に適したコーティング材料は、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレートなどのポリマーコーティング材料、Eudragit(登録商標) RSおよびRLの商標名で販売されているものなどのアンモニオメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸およびポリアクリル酸塩ならびにEudragite SおよびLの商標名で販売されているものなどのメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック；水の吸収およびポリマーマトリックスの拡大を促進するように架橋の程度が低い、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプン、およびセルロースベースの架橋ポリマーなどのヒドロゲルおよびゲル形性材料、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶セルロース、キチン、アミノアクリル-メタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標) RS-PM, Rohm & Haas)、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(膨潤性親水性ポリマー)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)(m.wt.が約5 k〜5,000 k)、ポリビニルピロリドン(m. wt.が約10 k〜360 k)、陰イオン性および陽イオン性のヒドロゲル、残存性の酢酸の量が少ないポリビニルアルコール寒天とカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、またはイソブチレンのコポリマー、ペクチン(m. wt.が約30 k〜300 k)、寒天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギン、およびグアーなどの多糖類、ポリアクリルアミド、Polyox(登録商標)ポリエチレンオキシド(m. wt.が約100 k〜5,000 k)、AquaKeep(登録商標)アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコール、およびポリN-ビニル-2-ピロリドン、グルコン酸ナトリウムデンプン(例えばExplotab(登録商標)；Edward Mandell C. Ltd.)；多糖、メチルセルロース、ナトリウムもしくはカルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレン・オキシド(例えばPolyox(登録商標)、Union Carbide)、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸のコポリマーもしくはメタクリル酸(例えばEudragit(登録商標)、Rohm and Haas)、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエス���ル、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギン酸塩、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、ならびにアラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラギーン、寒天、キサンタン、スクレログルカンガムなどのガムなどの親水性ポリマー、ならびにこれらの混合物およびブレンドを含むが、これらに限定されない。当業者であれば理解するように、可塑剤、潤滑剤、溶解剤などの賦形剤をコーティング剤に添加することができる。適切な可塑剤は例えば、アセチル化モノグリセリド；ブチルフタリルブチルグリコレート；酒石酸ジブチル；ジエチルフタレートアセテートトリマレテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ジメチルフタレート；エチルフタリルエチルグリコレート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸塩；トリプロピオイン；ジアセチン；ジブチルフタレート；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール；ヒマシ油；クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、酢酸エステル、グリセロールトリアセテート、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメリット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ-n-オクチル、フタル酸ジ-i-オクチル、フタル酸ジ-i-デシル、フタル酸ジ-n-ウンデシル、フタル酸ジ-n-トリデシル、トリメット酸トリ-2-エチルヘキシル、アジピン酸ジ-2-エチルヘキシル、セバシン酸ジ-2-エチルヘキシル、アゼライン酸ジ-2-エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、およびそれらの混合物を含む。
【０１１８】
改変型の放出成分が改変型の放出マトリックス材料を含む場合、任意の適切な改変型の放出マトリックス材料、または改変型の放出マトリックス材料の適切な組み合わせを使用することができる。このような材料は当業者に既知である。本明細書で用いられる「改変型の放出マトリックス材料」という表現は、分散したポサコナゾールの放出をインビトロまたはインビボで改変可能な、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、およびそれらの混合物を含む。本発明の実施に適した改変型の放出マトリックス材料は、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、メチルセルロースやエチルセルロースなどのアルキルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリビニルアセテート、ならびにこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
E. 本発明のナノ粒子状ポサコナゾール組成物を使用する方法
本発明は、対象におけるポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の生物学的利用能を高める方法を提供する。このような方法は、ポサコナゾールを含む有効量の組成物を対象に経口投与する段階を含む。本発明の1つの態様では、ポサコナゾール組成物は、標準的な薬物動態の慣行に準じて、習慣的な投与剤形より約50%大きい、約40%大きい、約30%大きい、約20%大きい、または約10%大きい生物学的利用能を有する。
【０１２０】
本発明の組成物は、真菌感染および関連疾患の予防および処置に有用である。このような病態は、カンジダ属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、コウジカビ属、リゾプス属、ブラストミセス・デルマティティディス、コクシオイデス・イミチス、ヒストプラズマ・カプスラーツム、皮膚糸状菌、および黒色細菌を含むが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物は、経口、直腸内、眼内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下)、大槽内、肺内、膣内、腹腔内、局所(例えば、粉末、軟膏、もしくはドロップ)を含むが、これらに限定されない、任意の従来の手段で、または舌下もしくは鼻内スプレーとして対象に投与可能である。本明細書で用いる、「対象」という表現は、動物、好ましくはヒトまたは非ヒトを含む哺乳類を意味するように使用される。患者および対象という表現は互換的に使用される場合がある。
【０１２２】
注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌性の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および無菌性の注射液もしくは分散液に再生するための無菌性粉末を含む場合がある。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒の例は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、これらの適切な混合物、植物油(オリーブオイルなど)、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを含む。適切な流動性は例えば、レシチンなどのコーティング剤を使用することで、分散剤の場合は必要な粒子径を維持することで、および界面活性剤を使用することで維持することができる。
【０１２３】
ナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体の組成物には、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含めることもできる。微生物の成長は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤によって確実に防ぐことができる。糖や塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。注射可能な薬学的剤形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの遅延吸収剤を使用することで実現可能である。
【０１２４】
経口投与用の固体投与剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含むが、これらに限定されない。このような固体投与剤形では、活性薬剤が、以下の少なくとも1つと混合される：(a)クエン酸ナトリウムや第二リン酸カルシウムなどの1つもしくは複数の不活性賦形剤(または担体)；(b)デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；(c)カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシアなどの結合剤；(d)グリセロールなどの保湿剤；(e)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一部の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；(f)パラフィンなどの溶解遅延剤；(g)四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤；(h)セチルアルコールやモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；(i)カオリンやベントナイトなどの吸着剤；ならびに(j)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、またはそれらの混合物。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合は、投与剤形に緩衝剤を含めることできる。
【０１２５】
経口投与用の液体投与剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含む。ポサコナゾールに加えて、液体投与剤形には、水や他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの、当技術分野で一般に使用されている不活性希釈剤を含めることができる。例示的な乳化剤には、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などがある。
【０１２６】
このような不活性な希釈剤のほかに、組成物には、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤などの補助剤を含めることもできる。
【０１２７】
当業者であれば、ポサコナゾールの有効量が実験的に決定可能であり、および純粋な状態で使用可能なこと、またはそのような形状が、薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの形状で存在することを理解するであろう。本発明のナノ粒子状組成物中のポサコナゾールの実際の投与レベルは、特定の組成物および投与法に望ましい治療反応を得るのに有効なポサコナゾールの量を得るために変動し得る。したがって、選択される投与量レベルは、望ましい治療効果、投与経路、投与されるポサコナゾールの力価、望ましい治療期間、および他の因子に依存する。
【０１２８】
用量単位の組成物は、1日用量の使用時に使用可能な約数の量を含む場合がある。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルが、達成される細胞反応または生理学的反応のタイプおよび規模；使用される特定の薬剤または組成物の活性；使用される特定の薬剤または組成物；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、および食習慣；薬剤の投与時間、投与経路、および排出速度；治療期間；特定の薬剤と組み合わせて、もしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学分野で周知の同様の因子といった、さまざまな因子に依存することが理解されるであろう。
【０１２９】
以下の予測的な実施例を、本発明を説明する目的で供する。しかしながら、本発明の趣旨および範囲は、これらの実施例に記載された特定の条件または詳細に制限されず、特許請求の範囲によってのみ制限されるべきであると理解されたい。米国特許を含む、本明細書で言及された全ての参考文献は、明確に参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３０】
実施例1
この実施例の目的は、ナノ粒子状のポサコナゾールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を作製することであった。
【０１３１】
ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SL)およびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(DOSS)と混合した5%(w/w)ポサコナゾールの水性分散液を、NanoMill(登録商標) 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号を参照)の10 mlの容器中で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕用媒体(attrition media)(Dow Chemical Co.)(例えば89%の媒体量)とともに粉砕可能である。例示的な過程では、混合物を2500 rpmの速度で60分間かけて粉砕することができる。
【０１３２】
粉砕後、粉砕済みのポサコナゾール粒子の粒子径を、脱イオン化済みの蒸留水中で、Horiba LA 910粒子径分析装置で測定することができる。配合が成功すれば、初期の平均および/またはD50の粉砕済みのポサコナゾールの粒子径は2000 nm未満となると予想される。
【０１３３】
本発明の方法および組成物に関して、さまざまな変形および変更が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく成され得ることは、当業者には明らかであろう。したがって本発明は、添付の特許請求の範囲およびその等価物に含まれる場合に、本発明の変形および変更を許容することが意図される。
【国際調査報告】
2009538927.tif 000007
2009538927.tif 000008
2009538927.tif 000009
2009538927.tif 000010