(57)【要約】  本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとして作用し、また式（Ｉ）で表される、インドール−３−イル−カルボニル−スピロ−ピペリジン誘導体に関する（式中、スピロ−ピペリジン−頭部基のＡならびに残基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書中で定義されたとおりである）。本発明は、さらに、そのような化合物を含有する医薬組成物、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安、および抑うつ障害に対する医薬におけるそれらの使用、ならびにそれらの製造方法に関する。
2009522318.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009522318.tif 000049
［式中、
Ａは、以下の基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）：
【化２】
2009522318.tif 000050
から選択され；
Ｘは、同一または異なることができ、ＣＲiiiＲiv、ＮＲiii、またはＯであり、ここで、（ａ）において、一方のＸのみがＯであることができ、他方は、ＣＲiiiＲivまたはＮＲiiiであり；
Ｒ１は、Ｈ、
ＣＮで場合により置換されているＣ１−６アルキルであるか、
あるいは１個以上のＢで場合により置換されている、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、またはスルホニルアリールであるか、
あるいは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａは：
ＯＲi、
ＮＲiＲii、
１個以上のＢで場合により置換されている、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールである）であるか、
あるいは−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂは：
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−６シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲiiiＲiv、
ＮＲiＲii、
１個以上のＢで場合により置換されている、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールである）であるか、
あるいはＲ１およびＲ３は、それらが結合しているインドール環と一緒になって、（ＣＯ）で置換されていることができる５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、１個以上のＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−ＮＲiiiＲivで場合により置換されている）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ２−６アルケニル、ベンジルオキシ、またはＣ１−６ハロアルキルであるか、あるいは２個のＲ２は、それらが結合しているインドール環と一緒になってオキソまたはジオキソ架橋を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈであるか、
あるいはハロであるか、
あるいは−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃは：
Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲiＲii、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲiiiＲiv、
Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルである）であるか、
あるいはＣ１−６アルキルまたはアリール（ハロ、
−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキルで、
または−ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは、ハロもしくはニトロで場合により置換されているＣ１−６ハロアルキルであるか、あるいはＲｄは、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ１−６ハロアルキルで場合により置換されている、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールである）で場合により置換されている）であり；
Ｒ４は、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、ＣＮであるか、または２個のＲ４は、それらが結合しているフェニル環と一緒になってオキソもしくはジオキソ架橋を形成してもよく；
Ｂは、ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ１−６アルキル（ＣＮ、ハロ、またはＣ１−６アルコキシで場合により置換されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiＲii、（ＣＲiiiＲiv）ｎ−フェニル、または（ＣＲiiiＲiv）ｎ−５員もしくは６員のヘテロアリール（ここで、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール部分は、
ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ１−６アルキル（ＣＮまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiＲiiよりなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ＲiおよびＲiiは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＮＲiiiＲiv、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲiiiＲiv、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiiiＲivであり；
Ｒiiiは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒiv）２であり；
Ｒivは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ２が、１個以上のＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、−ＮＲiiiＲivで場合により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ２−６アルケニル、ベンジルオキシであるか、あるいは２個のＲ２は、それらが結合しているインドール環と一緒になってオキソまたはジオキソ架橋を形成してもよく；
ＲiiiおよびＲivが、ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ−ａ）：
【化３】
2009522318.tif 000051
［式中、
Ｘは、同一または異なることができ、ＣＲiiiＲiv、ＮＲiii、またはＯであり、ここで、一方のＸのみがＯであることができ、他方は、ＣＲiiiＲivまたはＮＲiiiであり；
Ｒ１は、Ｈ、
ＣＮで場合により置換されているＣ１−６アルキルであるか、
または１個以上のＢで場合により置換されているアリールであるか、
または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（ここで、Ｒａは：
ＮＲiＲii、
１個以上のＢで場合により置換されているアリールである）であるか、
または−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂもしくは−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは：
Ｃ１−６アルコキシ、
ＮＲiＲii、
１個以上のＢで場合により置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールである）であり；
Ｒ２は、１個以上のＨまたはハロであり；
Ｒ３は、Ｈであるか、
またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、またはＣＮであり；
Ｂは、ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ１−６アルキル（ＣＮ、ハロまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiＲii、（ＣＲiiiＲiv）ｎ−フェニル、または（ＣＲiiiＲiv）ｎ−５員もしくは６員のヘテロアリール（ここで、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール部分は、
ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ１−６アルキル（ＣＮまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiＲiiよりなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ＲiおよびＲiiは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＮＲiiiＲiv、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲiiiＲiv、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiiiＲivであり；
Ｒiiiは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒiv）２であり；
Ｒivは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４である］
の請求項１または２に記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
ＲiiiおよびＲivが、ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項３に記載の式（Ｉ−ａ）の化合物。
【請求項５】
、式（Ｉ−ａ）の化合物の基（ａ）が、（ａ’）および（ａ”）：
【化４】
2009522318.tif 000052
（式中、Ｒiiiは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒiv）２であり、Ｒivは、ＨまたはＣ１−６アルキルである）から選択される、請求項３または４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨである、請求項３〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ−ａ）の化合物。
【請求項７】
化合物が、
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
６’−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
６−クロロ−１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；および
６−クロロ−１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
よりなる群から選択される、請求項６に記載の式（Ｉ−ａ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が１個以上のＢで場合により置換されているアリールであり、Ｂが請求項３で定義されたとおりである、請求項３〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ−ａ）の化合物。
【請求項９】
化合物が、１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンである、請求項８に記載の式（Ｉ−ａ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（ここで、ＲａはＣＮ、ＮＲiＲii、または１個以上のＢで場合により置換されているアリールであり、ｍ、Ｒi、Ｒii、およびＢが請求項３で定義されたとおりである）である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ−ａ）の化合物。
【請求項１１】
化合物が、
１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
３−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンニトリル；および
２−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンニトリル
よりなる群から選択される、請求項１０に記載の式（Ｉ−ａ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂもしくは−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲiＲii、１個以上のＢで場合により置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ｎ、Ｒi、Ｒii、およびＢが請求項３で定義されたとおりである）である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ−ａ）の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
１’−｛［６−クロロ−１−（３−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［６−クロロ−１−（２−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［６−クロロ−１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［１−（ビフェニル−３−イルカルボニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［６−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
２−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；
１’−｛［６−クロロ−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
tert−ブチル｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセタート；
１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［６−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；および
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−ｌ，３−オキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
よりなる群から選択される、請求項１２に記載の式（Ｉ−ａ）の化合物。
【請求項１４】
化合物が、式（１−ｂ）：
【化５】
2009522318.tif 000053
から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ−ｂ）の化合物。
【請求項１５】
化合物が、２−｛６−クロロ−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドである、請求項１４に記載の式（Ｉ−ｂ）の化合物。
【請求項１６】
化合物が、式（１−ｃ）：
【化６】
2009522318.tif 000054
から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ−ｃ）の化合物。
【請求項１７】
化合物が、式（１−ｄ）：
【化７】
2009522318.tif 000055
から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ−ｄ）の化合物。
【請求項１８】
化合物が、式（１−ｅ）：
【化８】
2009522318.tif 000056
から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ−ｅ）の化合物。
【請求項１９】
化合物が、式（１−ｆ）：
【化９】
2009522318.tif 000057
から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ−ｆ）の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩ−ａ）：
【化１０】
2009522318.tif 000058
の化合物を、式：Ａ−Ｈの化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨであり、Ａ、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１または２のいずれか１項で定義されたとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のＲ１がＨである式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２１】
式（Ｉ−１）：
【化１１】
2009522318.tif 000059
の化合物を、式：Ｒ１−Ｚの求電子化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１または２のいずれか１項で定義されたとおりであり、Ｚはハロである）の化合物を得る工程を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２２】
式（ＩＩ−ｂ）：
【化１２】
2009522318.tif 000060
の化合物を、式：Ａ−Ｈの化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＡは、請求項１または２のいずれか１項で定義されたとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２３】
請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法により得られる式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）または（Ｉ−ｆ）の化合物。
【請求項２４】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安および抑うつ障害の予防または治療において使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）または（Ｉ−ｆ）の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）または（Ｉ−ｆ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安および抑うつ障害に対して有用な、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）または（Ｉ−ｆ）の化合物の使用。
【請求項２８】
医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安および抑うつ障害に対して有用な、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１３】
2009522318.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ａは、以下の基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）：
【０００４】
【化１４】
2009522318.tif 000004
【０００５】
から選択され；
Ｘは、同一または異なることができ、ＣＲiiiＲiv、ＮＲiii、またはＯであり、ここで、（ａ）において、一方のＸのみがＯであることができ、他方は、ＣＲiiiＲivまたはＮＲiiiであり；
Ｒ１は、Ｈ、
ＣＮで場合により置換されているＣ１−６アルキルであるか、
あるいは１個以上のＢで場合により置換されている、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、またはスルホニルアリールであるか、
あるいは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａは：
ＯＲi、
ＮＲiＲii、
１個以上のＢで場合により置換されている、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールである）であるか、
あるいは−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂは：
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−６シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲiiiＲiv、
ＮＲiＲii、
１個以上のＢで場合により置換されている、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールである）であるか、
あるいはＲ１およびＲ３は、それらが結合しているインドール環と一緒になって、（ＣＯ）で置換されていることができる５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、１個以上のＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−ＮＲiiiＲivで場合により置換されている）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ２−６アルケニル、ベンジルオキシ、またはＣ１−６ハロアルキルであるか、あるいは２個のＲ２は、それらが結合しているインドール環と一緒になってオキソまたはジオキソ架橋を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈであるか、
あるいはハロであるか、
あるいは−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃは：
Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲiＲii、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲiiiＲiv、
Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルである）であるか、
あるいはＣ１−６アルキルまたはアリール（ハロ、
−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキルで、
または−ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは、ハロもしくはニトロで場合により置換されているＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲｄは、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ１−６ハロアルキルで場合により置換されている、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールである）で場合により置換されている）であり；
Ｒ４は、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、ＣＮであるか、または２個のＲ４は、それらが結合しているフェニル環と一緒になってオキソもしくはジオキソ架橋を形成してもよく；
Ｂは、ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ１−６アルキル（ＣＮ、ハロ、またはＣ１−６アルコキシで場合により置換されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiＲii、（ＣＲiiiＲiv）ｎ−フェニル、または（ＣＲiiiＲiv）ｎ−５員もしくは６員のヘテロアリール（ここで、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール部分は、
ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ１−６アルキル（ＣＮまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiＲiiよりなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ＲiおよびＲiiは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＮＲiiiＲiv、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲiiiＲiv、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiiiＲivであり；
Ｒiiiは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒiv）２であり；
Ｒivは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉炭素原子を含有しうる。したがって、本発明は、個々の鏡像異性体およびそれらの混合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体形態を包含する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、Ｖ１ａ受容体に対して良好な活性を有する。したがって、本発明は、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安、および抑うつ障害の処置用の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０００８】
バソプレシンは、主として視床下部の傍室核により産生される９アミノ酸ペプチドである。すべてクラスＩ Ｇ−タンパク質共役受容体に属する、３種のバソプレシン受容体が知られている。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮、および精巣で発現され、Ｖ１ｂまたはＶ３受容体は、脳および下垂体で発現され、Ｖ２受容体は、腎臓で発現され、ここで、それは水の排泄を制御し、またバソプレシンの抗利尿作用を調節する。
【０００９】
末梢において、バソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、血管収縮、グリコーゲン分解、および抗利尿を刺激する。脳において、バソプレシンは、神経モジュレーターとして作用し、ストレス中に扁桃体において増大する（Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002).  "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8）。Ｖ１ａ受容体は、脳で、特に、不安の制御において重要な役割を果たす、扁桃体、外側中隔（lateral septum）、および海馬のような辺縁領域で広く発現される。実際、Ｖ１ａノックアウトマウスは、プラス迷路、オープンフィールド、および明暗箱における不安挙動の減少を示す（Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology）。中隔におけるアンチセンスのオリゴヌクレオチド注入を用いるＶ１ａ受容体の下方制御は、また、不安挙動の減少を引き起こす（Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39）。
【００１０】
Ｖ１ａ受容体は、また、孤束核における血圧および心拍数を中枢的に制御することにより、脳におけるバソプレシンの心血管作用を調節している（Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211）。末梢において、それは、血管平滑筋の収縮を誘起し、Ｖ１ａ受容体の慢性的な阻害は、心血管梗塞を起こしたラットにおける血行動態パラメーターを改善する（Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41）。
【００１１】
このように、バソプレシン受容体アンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安および抑うつ障害の状態における治療剤として有用である。
【００１２】
本発明に関して好ましい適応は、不安および抑うつ障害の処置である。
【００１３】
本明細書で使用される、用語「アリール」は、単環性、二環性、または三環性の芳香族環よりなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール部分の例として、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、およびジフェニルイソプロピリデニル、ならびに本明細書中の以下の例で特定的に示されるものが挙げられるが、それらに限定されない。アリールに対する置換基として、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシが挙げられるが、それらに限定されない。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチル、さらにより好ましくはフェニルである。本発明のアリール部分は、さらに、アリール部分の炭素と一緒になって縮合された、飽和のまたは部分的に飽和の、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を形成する、２個の置換基でオルト置換されていることができる。好ましくは、その追加の環は、２個の酸素原子を含有する５〜６員環である。そのような置換されたアリール部分の例として、ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、ならびに本明細書中の以下の例で特定的に示されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１４】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する飽和の直鎖状または分岐状炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいＣ１−６アルキル基は、Ｃ１−４アルキル基、すなわち、１〜４個の炭素原子を有するものである。
【００１５】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合している基を意味する。好ましいＣ１−６アルコキシ基は、メトキシおよびエトキシならびに本明細書中の以下の例で特定的に示されるものである。
【００１６】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、その鎖中に二重結合を含む２〜６個の炭素原子の炭素鎖を意味する。Ｃ２−６アルケニル基として、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブテン−１−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル、およびヘキセン−５−イル、ならびに本明細書中の以下の例で特定的に示されるものである。
【００１７】
用語「ベンジルオキシ」は、酸素原子を介して結合しているベンジル基を意味する。
【００１８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素（Ｃｌ）、ヨウ素（Ｉ）、フッ素（Ｆ）、および臭素（Ｂｒ）を意味する。
【００１９】
用語「Ｃ１−６ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換されている、上で定義されたとおりのＣ１−６アルキル基を意味する。Ｃ１−６ハロアルキルの例として、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩ原子で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｎ−ヘキシルならびに本明細書中の以下の例で特定的に示されるものが挙げられるが、それらに限定されない。好ましいＣ１−６ハロアルキルは、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチルまたはエチルである。
【００２０】
「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲンで置換されている、上で定義されたとおりのＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｃ１−６ハロアルコキシの例として、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩ原子で置換されているメトキシまたはエトキシならびに本明細書中の以下の例で特定的に示されるものが挙げられるが、それらに限定されない。好ましいＣ１−６ハロアルコキシは、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メトキシまたはエトキシである。
【００２１】
用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、単環式の環よりなる一価または二価の飽和の炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１、２、３、または４個の置換基で場合により置換されていることができ、ここで、他に特記されない限り、各置換基は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、アミノである。シクロアルキル部分の例として、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、および場合により置換されているシクロヘキシル、ならびに本明細書中の以下の例で特定的に示されるものが挙げられる。
【００２２】
用語「４〜７員のヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、残余が炭素原子である、環員としての４〜７個の原子の１個の環よりなる、一価の飽和基を意味する。４〜７員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個の置換基で場合により置換されることができ、ここで、他に特記されない限り、各置換基は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、またはカルボニルアミノである。ヘテロ環部分の例として、場合により置換されているオキセタン、場合により置換されているテトラヒドロ−フラニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニル等、または本明細書中で特定的に例示されるものが挙げられるが、それらに限定されない。置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、および以下の例で特定的に示されているそれらの置換基から選択することができる。
【００２３】
用語「５員もしくは６員のヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残余が炭素原子である、環員としての５個もしくは６個の環原子の芳香環を意味する。５員もしくは６員のヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で場合により置換されることができ、ここで、他に特記されない限り、各置換基は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、またはカルボニルアミノである。ヘテロアリール部分の例として、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているフラニル、および本明細書中で特定的に例示されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２４】
用語「スルホニルアリール」は、スルホニル基を介して結合している、上で定義されたようなアリール基を意味する。
【００２５】
用語「１個以上」は、Ｒ２およびＲ４に関する場合、以下の基から独立に選択しうる１〜４個の残基を意味する。好ましくは、この文脈での「１個以上」は、各々、１個または２個の残基Ｒ２およびＲ４を意味し、残余は水素である。
【００２６】
表現「２個のＲ２は、それらが結合しているインドール環と一緒になってオキソまたはジオキソ架橋を形成してもよい」は、いずれかのＲ２が結合している式（Ｉ）の化合物のフェニルまたはインドール環の２個の隣接する炭素原子に結合する、以下の式：
【００２７】
【化１５】
2009522318.tif 000005
【００２８】
のオキソまたはジオキソ架橋を意味する。
【００２９】
表現「Ｒ１およびＲ３は、それらが結合しているインドール環と一緒になって、＝Ｏで場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを形成する」を示す基の例は、以下のものである。
【００３０】
【化１６】
2009522318.tif 000006
【００３１】
用語「薬学的に許容しうる酸（付加）塩」は、無機酸および有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩、ならびに本明細書中の以下の例で特定的に示されるものが挙げられる。
【００３２】
詳細には、本発明の特定の実施態様は、一般式（Ｉ）：
【００３３】
【化１７】
2009522318.tif 000007
【００３４】
［式中、
Ａは、以下の基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）：
【００３５】
【化１８】
2009522318.tif 000008
【００３６】
から選択され；
Ｘは、同一または異なることができ、ＣＲiiiＲiv、ＮＲiii、またはＯであり、ここで、（ａ）において、一方のＸのみがＯであることができ、他方は、ＣＲiiiＲivまたはＮＲiiiであり；
Ｒ１は、Ｈ、
ＣＮで場合により置換されているＣ１−６アルキルであるか、
あるいは１個以上のＢで場合により置換されている、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、またはスルホニルアリールであるか、
あるいは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（式中、Ｒａは：
ＯＲi、
ＮＲiＲii、
１個以上のＢで場合により置換されている、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールである）であるか、
あるいは−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂまたは−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（式中、Ｒｂは：
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−６シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲiiiＲiv、
ＮＲiＲii、
１個以上のＢで場合により置換されている、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールである）であるか、
あるいはＲ１およびＲ３は、それらが結合しているインドール環と一緒になって、（ＣＯ）で置換されていることができる５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、１個以上のＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−ＮＲiiiＲivで場合により置換されている）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ２−６アルケニル、ベンジルオキシであるか、あるいは２個のＲ２は、それらが結合しているインドール環と一緒になってオキソまたはジオキソ架橋を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈであるか、
あるいはハロであるか、
あるいは−（ＣＯ）−Ｒｃ（式中、Ｒｃは：
Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲiＲii、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲiiiＲiv、
Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルである）であるか、
あるいはＣ１−６アルキルまたはアリール（ハロ、
−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキルで、
または−ＮＨ（ＣＯ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは、ハロもしくはニトロで場合により置換されているＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲｄは、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ１−６ハロアルキルで場合により置換されている、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールである）で場合により置換されている）であり；
Ｒ４は、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、ＣＮであるか、または２個のＲ４は、それらが結合しているフェニル環と一緒になってオキソもしくはジオキソ架橋を形成してもよく；
Ｂは、ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ１−６アルキル（これは、ＣＮ、ハロ、またはＣ１−６アルコキシで場合により置換されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiＲii、（ＣＲiiiＲiv）ｎ−フェニル、または（ＣＲiiiＲiv）ｎ−５員もしくは６員のヘテロアリール（ここで、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール部分は、
ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ１−６アルキル（これは、ＣＮまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiＲiiよりなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ＲiおよびＲiiは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＮＲiiiＲiv、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲiiiＲiv、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiiiＲivであり；
ＲiiiおよびＲivは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３７】
本発明の特定の実施態様において、Ａ、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｂ、Ｒi、Ｒii、ｍ、およびｎは上記のとおりであり、
Ｒiiiは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒiv）２であり；
Ｒivは、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００３８】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、
Ｈ、
ＣＮで場合により置換されているＣ１−６アルキルよりなる群から選択されるか、
あるいは１個以上のＢで場合により置換されている、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであるか、
あるいは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（ここで、Ｒａは：
１個以上のＢで場合により置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはアリールである）であるか、
あるいは−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは：
Ｃ１−６アルコキシ、
ＮＲiＲii、
１個以上のＢで場合により置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールである）であり；
Ｂは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはフェニルであり；
ＲiおよびＲiiは、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００３９】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシよりなる群から選択される１個以上の残基である。好ましくは、Ｒ２は、インドールの５位および／または６位に位置する。より好ましくは、Ｒ２は、インドールの、５位に−ＯＭｅ；または５位にＦおよび６位にＣｌ；または５位にＭｅおよび６位にＣｌ；または６位にＨ；または６位にＣｌである。さらにより好ましくは、Ｒ２は、インドールの６位にＣｌ；またはインドールの６位にＨである。最も好ましくは、Ｒ２は、インドールの６位にＣｌである。
【００４０】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００４１】
好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００４２】
本発明の更なる実施態様は、すべてのＲ１、Ｒ２、およびＲ３が同時にはＨではない、上記の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を包含する。
【００４３】
本発明の更なる実施態様は、すべてのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が同時にはＨではない、上記の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を包含する。
【００４４】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の基（ａ）は、（ａ’）および（ａ”）：
【００４５】
【化１９】
2009522318.tif 000009
【００４６】
（式中、Ｒiiiは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒiv）２であり、Ｒivは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；好ましくは、Ｒiiiは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；最も好ましくは、Ｒiiiは、Ｈである）
から選択される。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物におけるＡの定義から分かるように、式（Ｉ）のその化合物は、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、および（Ｉ−ｆ）の化合物を包含する：
【００４８】
【化２０】
2009522318.tif 000010
2009522318.tif 000011
2009522318.tif 000012
【００４９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＸは、式（Ｉ）に関して上で定義されたとおりである）。
【００５０】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【００５１】
【化２１】
2009522318.tif 000013
【００５２】
［式中、
Ｘは、同一または異なることができ、ＣＲiiiＲiv、ＮＲiii、またはＯであり、ここで、一方のＸのみがＯであることができ、他方は、ＣＲiiiＲivまたはＮＲiiiであり；
Ｒ１は、Ｈ、
ＣＮで場合により置換されているＣ１−６アルキルであるか、
または１個以上のＢで場合により置換されているアリールであるか、
または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（ここで、Ｒａは：
ＮＲiＲii、
１個以上のＢで場合により置換されているアリールである）であるか、
または−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂもしくは−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは：
Ｃ１−６アルコキシ、
ＮＲiＲii、
１個以上のＢで場合により置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールである）であり；
Ｒ２は、１個以上のＨまたはハロ、例えばＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈであるか、
またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、１個以上のＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、またはＣＮであり；
Ｂは、ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ１−６アルキル（ＣＮ、ハロまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiＲii、（ＣＲiiiＲiv）ｎ−フェニル、または（ＣＲiiiＲiv）ｎ−５員もしくは６員のヘテロアリール（ここで、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール部分は、
ハロ、ＣＮ、ＮＲiＲii、Ｃ１−６アルキル（ＣＮまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換されている）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiＲii、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiＲiiよりなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている）であり；
ＲiおよびＲiiは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＮＲiiiＲiv、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲiiiＲiv、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲiiiＲivであり；
Ｒiiiは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒiv）２であり；
Ｒivは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、０〜４である］
のそれらの化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００５３】
この実施態様において、好ましくは、（ａ）は、（ａ’）および（ａ”）から選択される。
【００５４】
特定の実施態様において、式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｒ１がＨであるそれらの化合物、例えば、以下の化合物：
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
６’−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン；
６−クロロ−１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；および
６−クロロ−１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
である。
【００５５】
特定の実施態様において、式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｒ１が１個以上のＢで場合により置換されているアリールであり、Ｂが式（Ｉ−ａ）について上で定義されたとおりであるそれらの化合物、例えば、以下の化合物：１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンである。
【００５６】
特定の実施態様において、式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（ここで、ＲａはＣＮ、ＮＲiＲii、または１個以上のＢで場合により置換されているアリールであり、ｍ、Ｒi、Ｒii、およびＢは上の式（Ｉ−ａ）について定義されたとおりである）である、それらの化合物、例えば、以下の化合物：
１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
３−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンニトリル；および
２−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンニトリル
である。
【００５７】
特定の実施態様において、式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂもしくは−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２）−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲiＲii、１個以上のＢで場合により置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ｎ、Ｒi、Ｒii、およびＢは上の式（Ｉ−ａ）について定義されたとおりである）である、それらの化合物、例えば、以下の化合物：
１’−｛［６−クロロ−１−（３−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［６−クロロ−１−（２−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［６−クロロ−１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［１−（ビフェニル−３−イルカルボニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［６−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
２−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；
１’−｛［６−クロロ−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
tert−ブチル ｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセタート；
１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［６−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；および
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−ｌ，３−オキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
である。
【００５８】
式（Ｉ−ａ）の化合物において、Ｒ１〜Ｒ４の定義とは独立に、１個のＸはＮＨであり、他方のものはＯであることができる。
【００５９】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）は、ＸおよびＲ１〜Ｒ４が上で定義されたとおりであり、好ましくは、
ＸがＮＨであり；
Ｒ１が、
Ｈ、
ＣＮで場合により置換されているＣ１−６アルキルであるか、
あるいは、１個以上のＢで場合により置換されている、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであるか、
あるいは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒａ（ここで、Ｒａは：
１個以上のＢで場合により置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはアリールである）であるか、
あるいは−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは：
Ｃ１−６アルコキシ、
ＮＲiＲii、
１個以上のＢで場合により置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリールである）であり；
Ｂが、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはフェニルであり；
ＲiおよびＲiiが、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
より好ましくは、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｂ（ここで、ＲｂはＮＲiＲiiであり、ＲiおよびＲiiは、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである）であり、
Ｒ２が、Ｈまたはハロであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈである、
式（Ｉ−ｂ）の化合物を包含する。
【００６０】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物の例は、２−｛６−クロロ−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドである。
【００６１】
本発明は、また、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安および抑うつ障害の予防または治療において使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、または（Ｉ−ｆ）の化合物を包含する。
【００６２】
本発明は、また、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安および抑うつ障害に対して有用な、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、または（Ｉ−ｆ）の化合物を含む医薬組成物を包含する。
【００６３】
本発明は、さらに、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安および抑うつ障害に対して有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、または（Ｉ−ｆ）の化合物の使用を包含する。
【００６４】
特定の実施態様において、Ｒ１がＨである本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
【００６５】
【化２２】
2009522318.tif 000014
【００６６】
の化合物を、式：Ａ−Ｈの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法に従って製造することができる（式中、Ｒ１はＨであり、Ａ、Ｒ２、およびＲ３は、上で定義されたとおりである）。
【００６７】
他の実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１）：
【００６８】
【化２３】
2009522318.tif 000015
【００６９】
の化合物を、式：Ｒ１−Ｚの求電子化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法に従って製造することができる（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上で定義されたとおりであり、Ｚは、ハロ、好ましくはＢｒまたはＣｌである）。
【００７０】
さらに他の実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：
【００７１】
【化２４】
2009522318.tif 000016
【００７２】
の化合物を、式：Ａ−Ｈの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法に従って製造することができる（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＡは、上で定義されたとおりである）。
【００７３】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、および（Ｉ−ｆ）の本発明の化合物の製造を、以下の一般スキームＡ、Ｂ、およびＣでより詳細に記述する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＡは、上で定義されたとおりである）：
【００７４】
【化２５】
2009522318.tif 000017
【００７５】
一般的手法Ａ
式（Ｉ−１）の化合物（Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物）は、インドール３−カルボン酸（ＩＩ−ａ）とスピロピペリジン（Ａ−Ｈ）の間のアミドカップリングを介して製造することができる（例えば、以下のアミドカップリングの一般的手法参照）。インドール３−カルボン酸（ＩＩ−ａ）は、市販されているか、またはJ. Med. Chem. 1991, 34, 140に記載の手法を用いて容易に製造される。あるいは、（ＩＩ−ａ）は、スキームＣ中の手順に従って製造することができる。スピロピペリジン誘導体Ａ−Ｈは、市販されているか、あるいは公表されている手法を用いて製造されるかまたは実施例で以下に記載の手法を用いて製造される。
【００７６】
【化２６】
2009522318.tif 000018
【００７７】
一般的手法Ｂ
Ｒ１がＨではない式（Ｉ）の化合物は、標準的な手法を用いて、インドール誘導体（Ｉ−１）を求電子剤Ｒ１−Ｚ（式中、Ｚはハロである）（市販）でアルキル化することにより製造することができる。誘導体（Ｉ−１）は、一般的スキームＡに記載の方法を用いて製造される。
【００７８】
【化２７】
2009522318.tif 000019
【００７９】
一般的手法Ｃ
インドール（ＩＩＩ）を無水トリフルオロ酢酸で処理すると（ＩＶ）が得られ、これは、対応する３−カルボン酸インドール（ＩＩ−ａ）に加水分解することができる。あるいは、（ＩＶ）は、周知の手法を用いて、Ｚがハロである試薬Ｒ１−Ｚとのカップリングにより、（Ｖ）とすることができる。（Ｖ）を加水分解すると、（ＩＩ−ｂ）が得られ、これは、Ａ−Ｈとの標準的なアミドカップリングの下で、誘導体（Ｉ）を与える。
【００８０】
上に示した一般的なスキームおよび対応する手法は、以下の本発明の化合物の製造で、さらに例証される。
【００８１】
結果−Ｖ１ａ活性
材料および方法：
ヒトＶ１ａ受容体は、全ヒト肝臓ＲＮＡから、ＲＴ−ＰＣＲによりクローニングした。コード配列は、配列決定後に、発現ベクター中でサブクローニングして、増幅配列の同一性を確認した。本発明からの化合物のヒトＶ１ａ受容体との親和性を実証するために、結合研究を行った。細胞膜は、発現ベクターで一時的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞から調製し、以下のプロトコールで２０リットルの醗酵槽中で培養した。
【００８２】
細胞５０ｇを、新たに調製した氷冷溶解バッファー（５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、１０mM  ＭｇＣｌ２、ｐＨ＝７．４に調整したもの＋プロテアーゼ阻害剤の完全カクテル（Roche Diagnostics））中に再懸濁する。ポリトロンで１分ホモジナイズし、氷上で２ｘ２分間、８０％の強度で超音波処理する（Vibracell sonicator）。調製物を４℃で２０分間、５００ｇで遠心分離し、ペレットを捨て、上清を４℃で４３’０００ｇ（１９’０００rpm）で１時間遠心分離する。ペレットを１２．５mlの溶解バッファー＋１２．５mlのスクロース２０％に再懸濁し、ポリトロンを用いて、１〜２分ホモジナイズする。タンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法で決定し、アリコートを、使用するまで、−８０℃で保存する。結合研究のために、６０mgのケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）を、混合しながら、結合バッファー（５０mMトリス、１２０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、２mM  ＣａＣｌ２、１０mM  ＭｇＣｌ２）中で膜のアリコートと１５分間混合する。その後、５０ulのビーズ／膜混合物を９６穴プレートの各穴に加え、続いて、５０ulの４nM  ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals）を加える。全結合測定のために、１００ulの結合バッファーをそれぞれの穴に加え、非特異的結合用に８．４mMの冷バソプレシン１００ulを、また化合物試験用に、２％ＤＭＳＯ中の各化合物の逐次希釈物１００ulを加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、１０００ｇで１分間遠心分離し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで計測する。非特異的結合カウント数を各穴から差し引き、データを、最大特異的結合が１００％になるように正規化する。ＩＣ５０を算出するために、非線形回帰モデルを用いて曲線をフィットさせ（ＸＬｆｉｔ）、Ｋｉを、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式を用いて算出する。
【００８３】
【表１】
2009522318.tif 000020
【００８４】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、または例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機または有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、そのような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤のために用いることができる。
【００８６】
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【００８７】
液剤およびシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００８８】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００８９】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
【００９０】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００９１】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００９２】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００９３】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／１錠剤当たり
活性物質                                          ５
乳糖                                            ４５
トウモロコシデンプン                            １５
微晶質セルロース                                ３４
ステアリン酸マグネシウム                          １
錠剤重量  １００
【００９４】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／１カプセル当たり
活性物質                                        １０
乳糖                                          １５５
トウモロコシデンプン                            ３０
タルク                                            ５
カプセル充填重量  ２００
【００９５】
活性物質、乳糖およびトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクをそこに加え、十分に混合する。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００９６】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／１座剤当たり
活性物質                                        １５
坐剤用錬剤                                  １２８５
総重量      １３００
坐剤用錬剤をガラスまたはスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃まで冷却する。その後、そこに微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙または金属箔で個別に包む。
【００９７】
実施例
式（Ｉ−１）の化合物の実施例
アミドカップリングについての一般手順：
ＣＨ２Ｃｌ２  １０ml中のインドール−３−カルボン酸誘導体（１mmol）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）、Ｅｔ３Ｎ（１．３mmol）およびアミン誘導体（１mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより標記化合物を得た。
【００９８】
実施例において文献が引用される場合、実施例は、記載された出発物質をし、文献において挙げられた反応剤および条件と共に用いて実施した。そのような文献中の全ての手順は、当業者に周知である。本明細書で引用される全ての刊行物文献は参照として組み込まれる。
【００９９】
実施例１
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１００】
【化２８】
2009522318.tif 000021
【０１０１】
アミドカップリング：−アミン：スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（J. Med. Chem., 1983, 26(5), 657）
−酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
J. Med. Chem. 1991, 34, 140に記載の手順を使用して、６−クロロ−１Ｈ−インドール７．０g（０．０４６mmol）から、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸５．８０g（６４％）を明褐色の固体として調製した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１９４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１０３】
実施例２
６’−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン
【０１０４】
【化２９】
2009522318.tif 000022
【０１０５】
アミドカップリング：−アミン：６’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン
−酸：１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
６’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン
１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（US6013652に記載）の撹拌溶液を、固体重炭酸ナトリウム７ｇ、塩化メチレン２５０mL中のジ−tert−ブチルピロカルボナート（７．２ｇ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。有機層を分離し、水部分を塩化メチレン（２×５０mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物および洗液をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、泡状物質を得て、それをシリカのクロマトグラフィー（１：３  酢酸エチル／ヘキサン、続いて１：１  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）スピロ（テトラヒドロキノール−２−オン）−４’−ピペリジンをクリーム色を帯びた白色の固体として得た。融点１９８℃；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３１６。
【０１０７】
乾燥アセトニトリル（２５０mL）の溶液中のこの化合物（１０ｇ、３１．６mmol）を−１０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．６２ｇ、３１．６mmol）を撹拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物を、−１０℃で１時間、０℃で２時間、最後に周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン（５００mL）に溶解し、有機抽出物をブライン／水（１：１）（３×５０mL）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、クリーム色を帯びた白色の固体を得て、それをシリカのクロマトグラフィー（１：３  酢酸エチル／ヘキサン、続いて１：１  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−ブロモ−１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）スピロ（テトラヒドロキノール−２−オン）−４’−ピペリジン（１１．８ｇ、９４％）を融点２２６℃の白色の固体として得た。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（Ｍ−１００）２９４。
【０１０８】
メタノール７５０mL中のこの化合物（１０ｇ、２５．３mmol）に、乾燥ＨＣｌを１０時間通し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を、氷冷条件下、液体アンモニア（７５mL）で中和した。メタノールおよび過剰アンモニアを真空下で除去し、残留物を塩化メチレン（５００mL）に溶解し、続いて液体アンモニア２５mを加えて、残留固体を溶解した。有機層を分離し、水部分を塩化メチレン（３×１５０mL）で洗浄、抽出し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物を、融点２１８℃のクリーム色を帯びた白色の固体として得た（７．０ｇ、９４％）。ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２９４。
【０１０９】
実施例３
６−クロロ−１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１１０】
【化３０】
2009522318.tif 000023
【０１１１】
アミドカップリング：−アミン：６−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（以下に記載）
−酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（実施例２に記載）ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
６−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ  ７mL中のtert−ブチル６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（WO0122919 A2に記載、“J. Med. Chem., 1983, 26(5), 657”に記載の手順も使用し、４−クロロアニリンから出発して調製）０．１００ｇ（０．２８３mmol）の溶液に、ＮａＨ  ０．０２５ｇ（０．５６６mmol）を加えた。室温で３０分後、（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン０．０６３ｇ（０．５６６mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、白色の固体６０mgを得た。次に、この粗物質をＣＨ２Ｃｌ２  ５mLに溶解し、ＴＦＡ  １mLを加えた。室温で２時間後、溶媒を真空下で除去し、得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、６−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色の固体として得た。
【０１１３】
実施例４
６−クロロ−１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１１４】
【化３１】
2009522318.tif 000024
【０１１５】
アミドカップリング：−アミン：６−クロロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（WO0122919 A2に記載、またはJ. Med. Chem., 1983, 26(5), 657の記載と同様の手順を使用し、４−クロロ−アニリンから出発して調製）
−酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（実施例２に記載）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
実施例５
１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１１７】
【化３２】
2009522318.tif 000025
【０１１８】
アミドカップリング：−アミン：スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（J. Med. Chem., 1983, 26(5), 657）
−酸：６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５０８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２  ８mL中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６−クロロインドールおよびトリフルオロ酢酸無水物から調製、US 2004067939 A1に記載）２００mg（０．８０７mmol）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２  ２９３mg（１．６１５mmol）、ピリジン０．２６mL（３．２３mmol）および３，５−ジフルオロフェニルボロン酸３８３mg（２．４２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、デカライトで濾過し、真空下で濃縮した。シリカのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いて１：９  酢酸エチル／ヘキサン）により、１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン２０６mg（７１％）を明褐色の固体として得た。この化合物をＨ２Ｏ  １０mL中の懸濁液に入れ、ＮａＯＨ  １．２ｇを加えた。反応混合物を７０℃で２日間撹拌し、室温まで冷却し、ｐＨ＝１になるまでＨＣｌ水溶液（１N）で酸性化した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発して、６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸１２０mg（７０％）を白色の固体として得た。
【０１２０】
実施例６
１’−｛［６−クロロ−１−（３−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１２１】
【化３３】
2009522318.tif 000026
【０１２２】
乾燥ＤＭＦ（５mL）中の１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）１００mg（０．２５２mmol）の溶液に、ＮａＨ  １０mg（０．２５mmol、油状物中６０％）を加えた。室温で１５分後、３−フルオロ−ベンゾイルクロリド４３．９mg（０．２７７mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。分取ＨＰＬＣにより精製して、１’−｛［６−クロロ−１−（３−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５１８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
実施例７
１’−｛［６−クロロ−１−（２−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１２４】
【化３４】
2009522318.tif 000027
【０１２５】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および２−フルオロ−ベンゾイルクロリドから、１’−｛［６−クロロ−１−（２−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５１８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
実施例８
１’−｛［６−クロロ−１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１２７】
【化３５】
2009522318.tif 000028
【０１２８】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および２，３−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドから、１’−｛［６−クロロ−１−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５３６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
実施例９
１’−（｛６−クロロ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１３０】
【化３６】
2009522318.tif 000029
【０１３１】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、１’−（｛６−クロロ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
実施例１０
１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１３３】
【化３７】
2009522318.tif 000030
【０１３４】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および１−ブロモメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゼンから、１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５２２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
実施例１１
１’−｛［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１３６】
【化３８】
2009522318.tif 000031
【０１３７】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および１−ブロモメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゼンから、１’−｛［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５０４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
実施例１２
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１３９】
【化３９】
2009522318.tif 000032
【０１４０】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノンから、１’−（｛６−クロロ−１−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５３２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
実施例１３
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１４２】
【化４０】
2009522318.tif 000033
【０１４３】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノンから、１’−（｛６−クロロ−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５５０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
実施例１４
１’−｛［１−（ビフェニル−３−イルカルボニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１４５】
【化４１】
2009522318.tif 000034
【０１４６】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）およびビフェニル−３−カルボニルクロリドから、１’−｛［１−（ビフェニル−３−イルカルボニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５７６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
実施例１５
１’−｛［６−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１４８】
【化４２】
2009522318.tif 000035
【０１４９】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および２−クロロ−１−ピペリジン−１−イル−エタノンから、１’−｛［６−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
実施例１６
１’−｛［６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１５１】
【化４３】
2009522318.tif 000036
【０１５２】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および２−クロロ−１−モルホリン−４−イル−エタノンから、１’−｛［６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
実施例１７
２−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１５４】
【化４４】
2009522318.tif 000037
【０１５５】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドから、２−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４８１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
実施例１８
２−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
【０１５７】
【化４５】
2009522318.tif 000038
【０１５８】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミドから、２−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
実施例１９
１’−｛［６−クロロ−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１６０】
【化４６】
2009522318.tif 000039
【０１６１】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）およびピペリジン−１−カルボニルクロリドから、１’−｛［６−クロロ−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
実施例２０
tert−ブチル｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセタート
【０１６３】
【化４７】
2009522318.tif 000040
【０１６４】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）およびブロモ−酢酸tert−ブチルエステルから、tert−ブチル｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル］アセタートを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５１０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
実施例２１
１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１６６】
【化４８】
2009522318.tif 000041
【０１６７】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および３，５−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドから、１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
実施例２２
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１６９】
【化４９】
2009522318.tif 000042
【０１７０】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノンから、１’−（｛６−クロロ−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
実施例２３
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１７２】
【化５０】
2009522318.tif 000043
【０１７３】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および２−ブロモ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノンから、１’−（｛６−クロロ−１−［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
実施例２４
３−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンニトリル
【０１７５】
【化５１】
2009522318.tif 000044
【０１７６】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および３−クロロ−プロピオニトリルから、３−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンニトリルを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
実施例２５
２−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンニトリル
【０１７８】
【化５２】
2009522318.tif 000045
【０１７９】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および２−クロロ−プロピオニトリルから、２−｛６−クロロ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンニトリルを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例２６
１’−｛［６−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１８１】
【化５３】
2009522318.tif 000046
【０１８２】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノンから、１’−｛［６−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
実施例２７
１’−（｛６−クロロ−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１８４】
【化５４】
2009522318.tif 000047
【０１８５】
実施例６の記載と同様の手順を使用して、１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（実施例１に記載）および２−ブロモ−１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノン（J.Med.Chem. 1992, 35(14), 2617に記載）から、１’−（｛６−クロロ−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
実施例２８
２−｛６−クロロ−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１８７】
【化５５】
2009522318.tif 000048
【０１８８】
ＤＭＦ中の６−クロロ−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（下記に記載）（１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２当量）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１−オン（WO9909984に既述）（２当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
６−クロロ−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ａ）２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＤＭＦ中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（US 2004067939に既述）の撹拌溶液に、２．１当量のＮａＨ（油状物中６０％）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に（市販の）２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１．１当量）を加えた。混合物を６０℃で更に１４時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
ｂ）６−クロロ−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドをＤＣＥに懸濁し、ナトリウムトリメチルシラノラート（２．２当量）で処理した。室温で２０間振とうした後、混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２６５．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【国際調査報告】
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2009522318.tif 000062
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