(57)【要約】本発明は、新規の置換イミダゾール化合物および薬学的に許容可能な塩、そのエステル、またはプロドラッグ、薬学的に許容可能な担体を含む誘導体の組成物、ならびに化合物の使用に関する。１つの態様において、本発明は、ＫＳＰによって少なくとも一部が媒介される障害を罹患した哺乳動物患者を治療する方法を提供する。したがって、本発明は、治療有効量の置換イミダゾール化合物を単独または他の抗癌剤と組み合わせて患者に投与する工程を含む、このような治療を必要とする哺乳動物患者を治療する方法を提供する。本発明の化合物は、以下の一般式：2009504664.tif 000105を有する。
2009504664.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009504664.tif 000103
（式中、
Ｒ１は、アミノアシル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され、但し、置換アルキルは、アリールまたは置換アリールで置換されず、
Ｒ２は、水素、アルキル、およびアリールからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、但し、Ｒ３またはＲ４のうちの１つのみがヒドロキシであるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、これらに結合した窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
Ｒ１およびＲ５は、これらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に結合して複素環基または置換複素環基を形成するか、
または、Ｒ１およびＲ５がこれらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に複素環基を形成しない場合、Ｒ４およびＲ５は、これらに結合した原子と共に複素環基または置換複素環基を形成し、
Ｒ８は、Ｌ−Ａ１（式中、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）ｑ−からなる群から選択され、ｑは１または２である）、およびヒドロキシ、ハロ、またはアシルアミノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ５アルキレンからなる群から選択され、
Ａ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、そして
Ｒ６またはＲ７のいずれかの一方は、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらの全てが、−（Ｒ９）ｍで任意選択的に置換されていてよく、ここで、Ｒ９は本明細書中に定義されており、ｍは１〜４の整数であり、そして
Ｒ６またはＲ７の他方は、水素、ハロ、およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＣＦ３、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択され、
ｍが２〜４の整数である場合、各Ｒ９は、同一であっても異なっていてもよい）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグであって、該化合物が、式ＩＩ：
【化２】
2009504664.tif 000104
（式中、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、但し、Ｒ３またはＲ４のうちの１つのみがヒドロキシであるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、これらに結合した窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成し、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ハロ、窒素含有複素環、置換窒素含有複素環、窒素含有ヘテロアリール、および置換窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＦ３、アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択され、但し、ｐが２〜４である場合、各Ｒ１１は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ１２はアルキルであり、
Ｒ１３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロ、およびアルキルからなる群から選択されるか、
Ｒ１０およびＲ１２は、これらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に結合して複素環基または置換複素環基を形成するか、
または、Ｒ１０およびＲ１２がこれらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に複素環基を形成しない場合、Ｒ４およびＲ１０は、これらに結合した原子と共に複素環基または置換複素環基を形成し、
Ａ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択される）
である化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびプロピルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３および／またはＲ４が、アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキルが、メチル、メトキシエチル、フラン−２−イルメチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、およびイソプロピルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３および／またはＲ４が、アリールまたは置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記アリールまたは置換アリールが、４−シアノフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、およびフェニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３および／またはＲ４がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールが、チオフェン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、および２，６−ジクロロピリジン−４−イルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３および／またはＲ４が、複素環基または置換複素環基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記複素環基または置換複素環基が、テトラヒドロピラン−４−イルまたは４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３またはＲ４のいずれかまたはＲ３およびＲ４の両方が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３またはＲ４の１つがヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４が、これらに結合した窒素原子と環状化して複素環または置換複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールが、１，１−ジオキソチアモルホリン−Ｎ−イル、１−オキソチアモルホリン−１−イル、２−（アミノメチレン）ピロリジン−Ｎ−イル、２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−Ｎ−イル、２，６−ジメチルモルホリン−Ｎ−イル、３−ヒドロキシピペリジン−Ｎ−イル、３−ヒドロキシピロリジン−Ｎ−イル、４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−Ｎ−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（エチルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（メチルカルボニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（メチルスルホニル）ピペリジン−Ｎ−イル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（モルホリン−Ｎ−イル）ピペリジン−Ｎ−イル、４−（ピペリジン−Ｎ−イル）ピペリジン−Ｎ−イル、４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−Ｎ−イル、４−ヒドロキシピペリジン−Ｎ−イル、４−イソプロピルピペラジン−４−イル、４−メチルピペリジン−Ｎ−イル、イソキサゾリジン−２−イル、モルホリン−Ｎ−イル、ピペラジン−Ｎ−イル、ピペリジン−Ｎ−イル、２−（ヒドラジノカルボニル）ピロリジン−Ｎ−イル、およびピロリジン−Ｎ−イルからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−［２−（ＣＨ２ＯＨ）ピロリジン−３−イル］、−ＣＨ２−［４−（ＯＨ）ピロリジン−３−イル］、−ＣＨ２−Ｃ（Ｆ）（スピロピロリジン−３−イル）、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）−［（２−ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ））ベンゼン］、および−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ５ならびにこれらに結合した原子が結合して複素環基または置換複素環基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記置換複素環基は、２−オキソ−テトラヒドロピリミジニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６またはＲ７の一方がアリールまたは置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記アリールまたは置換アリールが、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−フルロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、および２，３，５−トリフルオロフェニルからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６またはＲ７の他方が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌがアルキレンであり、Ａ１がアリールまたは置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌがメチレンであり、Ａ１がフェニル、３−フルオロフェニル、および３−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｌがメチレンであり、Ａ１がフェニルであり、Ｒ６がフェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｌがメチレンであり、Ａ１がフェニルであり、Ｒ６が１〜２個のハロ置換基に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ハロがクロロまたはフルオロである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｌがメチレンであり、Ａ１がフェニルであり、Ｒ５が置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
置換アルキルが、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、および−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨ２からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｌがメチレンであり、Ａ１がフェニルであり、Ｒ６がフェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ４がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１がｔ−ブチルであり、そしてＲ６がフルオロで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６が３−フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１がイソプロピルであり、そしてＲ６がクロロで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６が３−クロロフェニルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メチルプロピル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（２−メトキシエチル）尿素；
メチル（２Ｓ）−１−（｛（３−アミノプロピル）［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−ヒドロキシ尿素；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−メチル尿素；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−チエン−２−イル尿素；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−チエン−３−イル尿素；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（２−フリルメチル）尿素；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（４−シアノフェニル）尿素；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（３，５−ジニトロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−フェニル尿素；
（３Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（２−メトキシエチル）尿素；
４−アセチル−Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（４Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−ヒドロキシイソキサゾリジン−２−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（２−メトキシエチル）尿素；
（３Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
エチル４−（｛［（２Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（｛［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−メチル尿素；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−メチル尿素；
１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−メチル尿素；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−チエン−３−イル尿素；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−チエン−３−イル尿素；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（４−シアノフェニル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（４−シアノフェニル）尿素；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（４−シアノフェニル）尿素；
Ｎ−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル尿素；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル尿素；
Ｎ−（３−アミノ−２−フルオロプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メチル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メチル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ−［（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル］−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル｝−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル｝−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
１−（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３，３−ジメチル−尿素；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３，３−ジメチル−尿素；
１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−カルボン酸（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−メチル−尿素；
１−（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−メチル−尿素；
１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１−（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−尿素；
１−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−メチル−尿素；
１−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３，３−ジメチル−尿素；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−尿素；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−尿素；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３，３−ジメチル−尿素；
１−（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３，３−ジメチル−尿素；
ピロリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
ピロリジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
ピロリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−メチル−尿素；
ピロリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−プロピル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−尿素；
１−（３−アミノ−プロピル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−メチル−尿素；
１−（３−アミノ−プロピル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３，３−ジメチル−尿素；
１−（３−アミノ−プロピル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−尿素；
ピロリジン−１−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
イソキサゾリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−メチル−尿素；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
ピロリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３，３−ジメチル−尿素；
４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（３，５−ジ−メチル−イソキサゾール−４−イル）−尿素；
１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
イソキサゾリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
チオモルホリン−４−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
イソキサゾリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
ピロリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１−オキソ−１−チオモルホリン−４−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−プロピル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｒ）−３−アミノ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−イソプロピル−尿素；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−シクロプロピルメチル−尿素；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−尿素；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｓ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
４−（３−（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−３−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−ウレイド）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−シクロプロピル−尿素；
（Ｓ）−２−ヒドラジノカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
（Ｓ）−１−（（３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
１−（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−メチル−尿素；
１−（（Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ブチル）−１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−メチル−尿素；
モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
ピロリジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ブチル）−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロブチル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−Ｎ’−ヒドロキシ尿素；
Ｎ−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロブチル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−Ｎ’−ヒドロキシ尿素；
１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−１−［（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−フルオロ−ブチル］−３−メチル−尿素；および
’Ｎ−［（Ｓ）−３−（１−｛（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−メチル−ウレイド）−１−フルオロメチル−プロピル］−Ｎ’−メチル−フタルアミド；
からなる群から選択される化合物。
【請求項３７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項３８】
癌治療のための少なくとも１つのさらなる薬剤をさらに含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記癌治療のためのさらなる薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブ、およびトラスツズマブからなる群から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
哺乳動物患者におけるＫＳＰによって少なくとも一部が媒介される障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項３７に記載の組成物をこのような治療を必要とする哺乳動物患者に投与する工程を含む方法。
【請求項４１】
前記障害が細胞増殖性疾患である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌が、肺癌および気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌および直腸癌、  甲状腺癌、胃癌、肝臓癌および肝内胆管癌、腎臓癌および腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、口腔癌および咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および絨毛結腸腺腫からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記哺乳動物患者に１つのさらなる癌治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記さらなる癌治療剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、リツキシマブ、およびトラスツズマブからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
哺乳動物患者においてＫＳＰキネシンを阻害する方法であって、ＫＳＰ阻害有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する工程を含む方法。
【請求項４７】
癌治療剤の製造における請求項３６に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年８月９日に出願された米国仮特許出願番号６０／７０６，９０１の米国特許法に基づく利益を主張する。これは、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、置換イミダゾール化合物および薬学的に許容可能な塩、そのエステルまたはプロドラッグ、薬学的に許容可能な担体を含むこれらの化合物の組成物、ならびにこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
キネシンは、アデノシン三リン酸を使用して微小管に結合し且つ機械力を精製するモータータンパク質である。キネシンは、約３５０個のアミノ酸残基を有するモータードメインによって特徴づけられる。いくつかのキネシンモータードメインの結晶構造が解明されている。
【０００４】
現在、約１００種のキネシン関連タンパク質（ＫＲＰ）が同定されている。キネシンは、種々の細胞生物学的過程（オルガネラおよびベシクルの輸送ならびに小胞体の維持が含まれる）に関与する。いくつかのＫＲＰは、有糸分裂紡錘体の微小管または染色体と直接相互作用し、細胞周期の有糸分裂段階で中枢の役割を果たすようである。これらの有糸分裂ＫＲＰは、癌治療薬の開発で特に興味深い。
【０００５】
キネシン紡錘体タンパク質（ＫＳＰ）（Ｅｇ５、ＨｓＥｇ５、ＫＮＳＬ１、またはＫＩＦ１１としても公知）は、有糸分裂紡錘体に局在し、二極性紡錘体の形成および／または機能に必要であることが公知のいくつかのキネシン様モータータンパク質の１つである。
【０００６】
１９９５年に、ＫＳＰのＣ末端に指向する抗体を使用したＫＳＰの枯渇は、単一星状微小管アレイ（ｍｏｎｏａｓｔｒａｌ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｒｒａｙ）を有する有糸分裂においてＨｅＬａ細胞を停止させることが示されている（非特許文献１）。ＫＳＰのホモログであると考えられるｂｉｍＣおよびｃｕｔ７遺伝子の変異は、アスペルギルス・ニデュランス（非特許文献２）および分裂酵母（非特許文献３）において中心体分離の失敗を引き起こす。ＫＳＰ発現をタンパク質レベルで減少させるいずれかのＡＴＲＡ（オールトランスレチノイン酸）を使用した細胞の処理、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用したＫＳＰの枯渇により、ＤＡＮ−Ｇ膵臓癌細胞における有意な成長阻害が明らかとなり、このことは、ＫＳＰがオールトランスレチノイン酸の抗増殖作用に関与し得ることを示している（非特許文献４）。興味深いことに、アフリカツメガエルオーロラ（Ａｕｒｏｒａ）関連タンパク質キナーゼｐＥｇ２は、ＸｌＥｇ５に結合して、リン酸化することが示されている（非特許文献５）。オーロラ関連キナーゼの潜在的な基質は、抗癌剤開発で特に興味が持たれている。例えば、オーロラ１および２キナーゼは、タンパク質およびＲＮＡレベルで過剰発現し、遺伝子は、結腸癌患者で増幅する。
【０００７】
ＫＳＰの第１の細胞透過性小分子インヒビター「モナストロール」は、タキサンおよびビンカアルカロイドなどの常套の化学療法薬のように微小管重合に影響を及ぼすことなく、単極性紡錘体を有する細胞を停止させることが示されている（Ｍａｙｅｒ，Ｔ．Ｕ．，ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：９７１−９７４，１９９９）。モナストロールは、表現型ベースのスクリーニングにおいてインヒビターとして同定され、この化合物が抗癌剤開発のリードとしての役割を果たし得ることが示唆された。阻害は、アデノシン三リン酸に関して競合せず、急速に可逆性を示すと判断された（非特許文献６；非特許文献７）。
【０００８】
改良された化学療法薬の重要性を考慮して、ＫＳＰおよびＫＳＰ関連タンパク質の有効なインビボインヒビターであるＫＳＰインヒビターが必要である。
【非特許文献１】Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ  ８３：１１５９−１１６９，１９９５
【非特許文献２】Ｅｎｏｓ，Ａ．Ｐ．，ａｎｄ  Ｎ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｃｅｌｌ  ６０：１０１９−１０２７，１９９０
【非特許文献３】Ｈａｇａｎ，Ｉ．，ａｎｄ  Ｍ．Ｙａｎａｇｉｄａ，Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：５６３  ５６６，１９９０
【非特許文献４】Ｋａｉｓｅｒ，Ａ．，ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，１８９２５−１８９３１，１９９９
【非特許文献５】Ｇｉｅｔ，Ｒ．，ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１５００５−１５０１３，１９９９
【非特許文献６】ＤｅＢｏｎｉｓ，Ｓ．，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２：３３８−３４９，２００３
【非特許文献７】Ｋａｐｏｏｒ，Ｔ．Ｍ．，ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１５０：９７５−９８８，２０００
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化３】
2009504664.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、アミノアシル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され、但し、置換アルキルは、アリールまたは置換アリールで置換されず、
Ｒ２は、水素、アルキル、およびアリールからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、但し、Ｒ３またはＲ４のうちの１つのみがヒドロキシであるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、これらに結合した窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
Ｒ１およびＲ５は、これらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に結合して複素環基または置換複素環基を形成するか、
または、Ｒ１およびＲ５がこれらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に複素環基を形成しない場合、Ｒ４およびＲ５は、これらに結合した原子と共に複素環基または置換複素環基を形成し、
Ｒ８は、Ｌ−Ａ１（式中、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）ｑ−からなる群から選択され、ｑは１または２である）、およびヒドロキシ、ハロ、またはアシルアミノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ５アルキレンからなる群から選択され、
Ａ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６またはＲ７のいずれかの一方は、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらの全ては、−（Ｒ９）ｍで任意選択的に置換されていてよく、ここで、Ｒ９は本明細書中に定義されており、ｍは１〜４の整数であり、
Ｒ６またはＲ７の他方は、水素、ハロ、およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＣＦ３、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択され、
ｍが２〜４の整数である場合、各Ｒ９は、同一であっても異なっていてもよい）
で表される置換イミダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、またはプロドラッグに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
Ａ．本発明の化合物
上記のように、本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１２】
【化４】
2009504664.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、アミノアシル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され、但し、置換アルキルは、アリールまたは置換アリールで置換されず、
Ｒ２は、水素、アルキル、およびアリールからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、但し、Ｒ３またはＲ４のうちの１つのみがヒドロキシであるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、これらに結合した窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成し、
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
Ｒ１およびＲ５は、これらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に結合して複素環基または置換複素環基を形成するか、
または、Ｒ１およびＲ５がこれらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に複素環基を形成しない場合、Ｒ４およびＲ５は、これらに結合した原子と共に複素環基または置換複素環基を形成し、
Ｒ８は、Ｌ−Ａ１（式中、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）ｑ−からなる群から選択され、ｑは１または２である）、およびヒドロキシ、ハロ、またはアシルアミノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ５アルキレンからなる群から選択され、
Ａ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６またはＲ７のいずれかの一方は、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらの全ては、−（Ｒ９）ｍで任意選択的に置換されていてよく、ここで、Ｒ９は本明細書中に定義されており、ｍは１〜４の整数であり、
Ｒ６またはＲ７の他方は、水素、ハロ、およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＣＦ３、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択され、
ｍが２〜４の整数である場合、各Ｒ９は、同一であっても異なっていてもよい）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、またはプロドラッグを含む。
【００１３】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【００１４】
【化５】
2009504664.tif 000005
（式中、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、但し、Ｒ３またはＲ４のうちの１つのみがヒドロキシであるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、これらに結合した窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成し、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ハロ、窒素含有複素環、置換窒素含有複素環、窒素含有ヘテロアリール、および置換窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＦ３、アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択され、但し、ｐが２、３または４である場合、各Ｒ１１は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ１２はアルキルであり、
Ｒ１３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロ、およびアルキルからなる群から選択されるか、
Ｒ１０およびＲ１２は、これらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に結合して複素環基または置換複素環基を形成するか、
または、Ｒ１０およびＲ１２がこれらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に複素環基を形成しない場合、Ｒ４およびＲ１０は、これらに結合した原子と共に複素環基または置換複素環基を形成し、
Ａ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグによって表される。
【００１５】
１つの実施形態では、Ｒ１はアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびプロピルからなる群から選択される。
【００１６】
別の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００１７】
１つの実施形態では、Ｒ３および／またはＲ４は、アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、メチル、メトキシエチル、フラン−２−イルメチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、およびイソプロピルからなる群から選択される。
【００１８】
１つの実施形態では、Ｒ３および／またはＲ４は、アリールまたは置換アリールであり、４−シアノフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、およびフェニルからなる群から選択される。
【００１９】
１つの実施形態では、Ｒ３および／またはＲ４は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、チオフェン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、および２，６−ジクロロピリジン−４−イルからなる群から選択される。
【００２０】
１つの実施形態では、Ｒ３および／またはＲ４は、複素環基または置換複素環基であり、テトラヒドロピラン−４−イルまたは４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルである。
【００２１】
１つの実施形態では、Ｒ３またはＲ４のいずれかまたはＲ３およびＲ４の両方は水素である。別の実施形態では、Ｒ３またはＲ４の１つはヒドロキシである。
【００２２】
１つの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらに結合した窒素原子と環状化して複素環または置換複素環を形成し、１，１−ジオキソチアモルホリン−Ｎ−イル、１−オキソチアモルホリン−１−イル、２−（アミノメチレン）ピロリジン−Ｎ−イル、２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−Ｎ−イル、２，６−ジメチルモルホリン−Ｎ−イル、３−ヒドロキシピペリジン−Ｎ−イル、３−ヒドロキシピロリジン−Ｎ−イル、４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−Ｎ−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（エチルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（メチルカルボニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（メチルスルホニル）ピペリジン−Ｎ−イル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（モルホリン−Ｎ−イル）ピペリジン−Ｎ−イル、４−（ピペリジン−Ｎ−イル）ピペリジン−Ｎ−イル、４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−Ｎ−イル、４−ヒドロキシピペリジン−Ｎ−イル、４−イソプロピルピペラジン−４−イル、４−メチルピペリジン−Ｎ−イル、イソキサゾリジン−２−イル、モルホリン−Ｎ−イル、ピペラジン−Ｎ−イル、ピペリジン−Ｎ−イル、２−（ヒドラジノカルボニル）ピロリジン−Ｎ−イル、およびピロリジン−Ｎ−イルからなる群から選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は置換アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ５（またはＲ１０）は、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−［２−（ＣＨ２ＯＨ）ピロリジン−３−イル］、−ＣＨ２−［４−（ＯＨ）ピロリジン−３−イル］、−ＣＨ２−Ｃ（Ｆ）（スピロピロリジン−３−イル）、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）−［（２−ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ））ベンゼン］、および−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドールからなる群から選択される。
【００２４】
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ５ならびにこれらに結合した原子が結合して複素環基または置換複素環基を形成し、置換複素環基は２−オキソ−テトラヒドロピリミジニルである。
【００２５】
１つの実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方がアリールまたは置換アリールであり、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、および２，３，５−トリフルオロフェニルからなる群から選択される。
【００２６】
１つの実施形態では、Ｒ６またはＲ７（またはＲ１４）の他方が水素である。
【００２７】
１つの実施形態では、Ｌはアルキレンであり、Ａ１（またはＡ２）はアリールまたは置換アリールである。
【００２８】
１つの実施形態では、Ｌはメチレンであり、Ａ１（またはＡ２）はフェニル、３−フルオロフェニル、および３−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される。
【００２９】
１つの実施形態では、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｌはメチレンであり、Ａ１がフェニルであり、Ｒ６はフェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ７は水素である。別の実施形態では、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｌはメチレンであり、Ａ１はフェニルであり、Ｒ６は１〜２個のハロ置換基（クロロまたはハロなど）で置換されたフェニルである。１つの実施形態では、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｌはメチレンであり、Ａ１はフェニルであり、Ｒ５は置換アルキル（−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、および（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨ２など）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｌはメチレンであり、Ａ１はフェニルであり、Ｒ６はフェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ４はアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１はｔ−ブチルであり、Ｒ６はフルオロで置換されたフェニルであり、３−フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ６はクロロで置換されたフェニルであり、３−クロロフェニルであり得る。
【００３０】
本発明の代表的な化合物
本発明の範囲内の特定の化合物を、実験項の表１、２、および３に例示する。
【００３１】
本発明の方法および組成物
式ＩおよびＩＩの化合物（その混合物および／または塩が含まれる）および薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む組成物も提供する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、ＫＳＰによって少なくとも一部が媒介される障害を罹患した哺乳動物患者を治療する方法を提供する。したがって、本発明は、治療有効量の式ＩおよびＩＩの化合物（その混合物が含まれる）を単独または他の抗癌剤と組み合わせて患者に投与する工程を含む、このような治療を必要とする哺乳動物患者を治療する方法を提供する。
【００３３】
Ｂ．定義および概要
上記で考察するように、本発明は、新規の置換イミダゾール化合物を対象とする。
【００３４】
本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的とし、本発明の範囲を限定することを意図しないと理解すべきである。本明細書中および特許請求の範囲で使用される場合、他の文脈で明確に示されていない限り、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」には、複数形が含まれることに留意しなければならない。本明細書中および以後の特許請求の範囲中で、引例は多数の用語に合わせており、用語は以下の意味を有するように定義するものとする。
【００３５】
本明細書中で使用される、「アルキル」は、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語を、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルなどの基によって例示する。
【００３６】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ２−アルキル、および−ＳＯ２置換アルキルからなる群から選択される１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基をいう。
【００３７】
「アルキレン」は、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有し、そのいずれかが直鎖または分岐鎖である、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、または（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００３８】
「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基をいい、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシなどが挙げられる。
【００３９】
「置換アルコキシ」は、「置換アルキル−Ｏ−」基をいう。
【００４０】
「アシル」は、以下の基：Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書中に定義のとおりである。
【００４１】
「アミノアシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基をいい、式中、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立して選択され、各Ｒは、窒素原子と結合して、複素環または置換複素環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書中に定義のとおりである。
【００４２】
「アシルオキシ」は、以下の基：アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書中に定義のとおりである。
【００４３】
「オキシアシル」または「カルボキシルエステル」は、以下の基：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環をいい、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書中に定義のとおりである。
【００４４】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基をいう。このような基は、ビニル、アリル、およびブト−３−エン−１−イルなどによって例示される。
【００４５】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基をいい、但し、任意のヒドロキシ置換は、ビニル（不飽和）炭素原子に結合しない。
【００４６】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基をいう。
【００４７】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基をいい、但し、任意のヒドロキシ置換は、アセチレン炭素原子に結合していない。
【００４８】
「アミノ」は、−ＮＨ２基をいう。
【００４９】
「シアノ」は、−ＣＮ基をいう。
【００５０】
「置換アミノ」は、−ＮＲ’Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’はこれらに結合している窒素と共に結合して複素基または置換複素環基を形成し、但し、Ｒ’およびＲ’’の両方が水素ではない。Ｒ’が水素であり、Ｒ’’がアルキルである場合、置換アミノ基は、時折、本明細書中でアルキルアミノという。Ｒ’およびＲ’’がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書中でジアルキルアミノという。一置換アミノをいう場合、Ｒ’またはＲ’’のいずれかが水素であるが、両方ではないことを意味する。二置換アミノをいう場合、Ｒ’およびＲ’’のいずれも水素ではない。
【００５１】
「アシルアミノ」は、以下の基：−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環をいい、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書中に定義のとおりである。
【００５２】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。
【００５３】
「アリール」または「Ａｒ」は、１つの環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基をいい、ここで、縮合環は、芳香族であってもなくてもよく（例えば、２−ベンズオキサゾリン、および２Ｈ−１、４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）、但し、結合点は、芳香族炭素原子である。好ましいアリールには、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５４】
「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノスルホニル（ＮＨ２−ＳＯ２）、および置換アミノスルホニルからなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で置換されたアリール基をいう。
【００５５】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基をいい、例として、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
【００５６】
「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基をいう。
【００５７】
「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩をいう。
【００５８】
「シクロアルキル」は、１つまたは複数の環状基を有する３〜１０個の炭素原子の環式アルキル基をいい、例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルなどが含まれる。
【００５９】
「スピロシクロアルキル」は、以下の構造：
【００６０】
【化６】
2009504664.tif 000006
によって例示される、スピロ結合（ｓｐｉｒｏ  ｕｎｉｏｎ）（共通の環数のみである１つの原子によって形成された結合）を有するシクロアルキル環を有する３〜１０個の炭素原子の環式基をいう。
【００６１】
「置換シクロアルキル」は、アルキル、置換アルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ２アルキル、および−ＳＯ２シクロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルキル基をいう。
【００６２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいい、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００６３】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基をいう。
【００６４】
「ヘテロアリール」は、１〜１０個の炭素原子ならびに環内に酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族基をいう。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、ここで、縮合環は芳香族であってもなくてもよく、そして／またはヘテロ元素を含み、但し、結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介する。１つの実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、任意選択的に酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を与える。好ましいヘテロアリールとして、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが挙げられる。
【００６５】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義した置換基と同一の置換基群から選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基をいう。
【００６６】
「窒素含有ヘテロアリール」および「窒素含有置換ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素環原子を含み、任意選択的に、硫黄および酸素などの他の非窒素ヘテロ環原子を含むヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基をいう。
【００６７】
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリール基をいい、「置換ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−置換ヘテロアリール基をいい、ここで、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは本明細書中に定義のとおりである。
【００６８】
「複素環」もしくは「複素環の」または「ヘテロシクロアルキル」もしくは「ヘテロシクリル」は、１つの環または複数の縮合環（融合架橋環系およびスピロ環系が含まれる）を有し、環内に１〜１０個の炭素原子および窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和（しかし、芳香族ではない）基をいい、ここで、融合環系中、１つまたは複数の環がシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得、但し、結合点は、複素環を介する。１つの実施形態では、複素環基の窒素および／または硫黄原子は、任意選択的に酸化されてＮ−オキシド、スルフィニル、およびスルホニル部分を与える。
【００６９】
「置換複素環」、「置換ヘテロシクロアルキル」、または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義した置換基と同一の１〜３個の置換基で置換されたヘテロシクリル基をいう。
【００７０】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例として、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
「窒素含有複素環」および「窒素含有置換複素環」は、少なくとも１個の窒素環原子を含み、任意選択的に、硫黄および酸素などの他の非窒素ヘテロ環原子を含む複素環基および置換複素環基をいう。
【００７２】
「チオール」は、−ＳＨ基をいう。
【００７３】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、−Ｓ−アルキル基をいう。
【００７４】
「置換アルキルチオ」または「置換チオアルコキシ」は、−Ｓ−置換アルキル基をいう。
【００７５】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリールをいい、アリールは上記で定義されている。
【００７６】
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−置換アリール基をいい、置換アリールは上記で定義されている。
【００７７】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基をいい、ヘテロアリールは上記で定義されている。
【００７８】
「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基をいい、置換ヘテロアリールは上記で定義されている。
【００７９】
「複素環チオ」は−Ｓ−複素環基をいい、「置換複素環チオ」は−Ｓ−置換複素環基をいい、複素環および置換複素環は上記で定義されている。
【００８０】
「ヘテロシクリルオキシ」は、ヘテロシクリル−Ｏ−基をいい、「置換ヘテロシクリルオキシ」は置換ヘテロシクリル−Ｏ−基をいい、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは上記で定義されている。
【００８１】
「シクロアルキルチオ」は−Ｓ−シクロアルキル基をいい、「置換シクロアルキルチオ」は−Ｓ−置換シクロアルキル基をいい、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは上記で定義されている。
【００８２】
本明細書中で使用される、「生物活性」は、実施例１３〜１５のいずれかで概説したアッセイの少なくとも１つで試験した場合の阻害濃度をいう。
【００８３】
本明細書中で使用される、用語「薬学的に許容可能な塩」は、式ＩおよびＩＩの化合物の非毒性酸またはアルカリ金属塩をいう。これらの塩を、式ＩおよびＩＩの化合物の最終の単離および精製時、または塩基または酸官能基を適切な有機酸、無機酸、または塩基と個別に反応させることによってインサイチュで調製することができる。代表的な塩として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタルスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデンカン酸塩。また、塩基性窒素含有基を、アルキルハライド（メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロリド、ブロミド、およびヨージドなど）；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩などのジアルキル硫酸塩、長鎖ハライド（デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロリド、ブロミド、およびヨージドなど）、ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのアラルキルハライドなどの薬剤で四級化することができる。これにより、水溶性、脂溶性、または分散性生成物が得られる。
【００８４】
薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例として、塩酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩を、式ＩおよびＩＩの化合物の最終の単離および精製時、またはカルボン酸部分と適切な塩基（薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩など）またはアンモニア、有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンとの個別の反応によってインサイチュで調製することができる。薬学的に許容可能な塩として、アルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づいた陽イオン（ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩など）ならびにアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、およびエチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとして、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびピペラジンなどが挙げられる。
【００８５】
本明細書中で使用される、用語「薬学的に許容可能なエステル」は、インビボで加水分解するエステルをいい、ヒトの体内で分解して親化合物、その塩、または薬学的に活性な代謝産物を放出するエステルが含まれる。適切なエステル基として、例えば、薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸由来のエステル基（各アルキル部分またはアルケニル部分が好適には６個以下の炭素原子を有する）が挙げられる。特定のエステルの代表的な例として、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸、およびエチルコハク酸のエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書中で使用される、用語「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応などを起こすことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させる用途に適しており、妥当な対危険便益比に応じ、意図する用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグおよび可能であれば、本発明の化合物の双性イオン形態をいう。用語「プロドラッグ」は、例えば、血中での加水分解によってインビボで迅速に変換されて上記式の親化合物または薬学的に活性な代謝産物を与える化合物をいう。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（両方が本明細書中で参考により援用される）で考察されている。
【００８７】
本明細書中で使用される、「抗癌剤」または「癌治療剤」は、例示のみを目的として、アポトーシスを誘導する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的模倣物；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；プラチナ化合物；抗癌剤、毒素、および／または放射性核種と抱合したモノクローナル抗体；生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロンおよびインターロイキンなど）；養子免疫薬；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸など）；遺伝子療法試薬；アンチセンス療法薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；ならびに血管形成インヒビターなどが含まれる薬剤をいう。多数の他の薬剤が、当業者の範囲内に十分含まれる。
【００８８】
上記定義の全ての置換基では、さらなる置換基を有する置換基の定義によって得られたポリマー（例えば、置換アリール基自体が置換アリール基に置換された置換基として置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書中に含まれないことが意図されると理解される。このような場合、このような置換基の最大数は３である。すなわち、上記の各定義は、例えば、置換アリール基が置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに制限されるという制約によって拘束される。
【００８９】
同様に、上記定義は許可されない置換パターン（例えば、エテニルまたはアセチレン不飽和に対して５個のフルオロ基またはヒドロキシル基αで置換したメチル）を含むことを意図しないと理解される。このような許可されない置換パターンは、当業者に周知である。
【００９０】
本発明の化合物は、化合物中の１つまたは複数の不斉中心またはキラル中心の存在によって立体異性を示し得る。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図する。式ＩおよびＩＩの化合物の記述には、その立体異性体が含まれる。本発明の一定の化合物は、非対称に置換された炭素原子を含む。このような非対称に置換された炭素原子により、特定の非対称に置換された炭素原子での立体異性体の混合物または単一の立体異性体を含む本発明の化合物を得ることができる。結果として、本発明のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、単一の鏡像異性体、および単一のジアステレオマーは、本発明に含まれる。本明細書中で使用される、用語「Ｓ」および「Ｒ」立体配置は、ＩＵＰＡＣ  １９７４”ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ，ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，”Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０，１９７６によって定義されるとおりである。所望の鏡像異性体を、当該分野で周知の方法による市販のキラル出発物質からのキラル合成によって得ることができるか、または、公知の技術の使用による所望の鏡像異性体の分離によって鏡像異性体の混合物から得ることができる。
【００９１】
本発明の化合物はまた、幾何異性も示し得る。幾何異性体として、アルケニル部分またはアルケニレニル部分を有する本発明の化合物のシスおよびトランス形態が挙げられる。本発明は、各幾何異性体、立体異性体、およびその混合物を含む。
【００９２】
Ｃ．化合物の調製
本発明の化合物を、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。別途示さない限り、出発物質は市販されており、当該分野で周知である。典型的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力）が与えられた場合、別途記述しない限り、他の処理条件を使用することもできることが認識される。至適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒に応じて変化し得るが、当業者は、このような条件を日常的な至適手順によって決定することができる。
【００９３】
さらに、当業者に明らかなように、常套の保護基は、行われる所望の反応から一定の官能基を保護する必要があり得る。種々の官能基に適切な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護に適切な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその参考文献に記載されている。
【００９４】
さらに、本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含み得る。したがって、所望により、このような化合物を、純粋な立体異性体（すなわち、単一の鏡像異性体またはジアステレオマー）または立体異性体が豊富な混合物として調製または単離することができる。全てのこのような立体異性体（および豊富な混合物）は、別途示さない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または豊富な混合物）を、例えば、当該分野で周知の光活性出発物質または立体選択性試薬を使用して調製することができる。あるいは、このような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィおよびキラル分割剤などを使用して分離することができる。
【００９５】
本発明の化合物を、本発明の化合物の合成方法を例証した以下の合成スキームによってより深く理解することができる。別途示さない限り、以下の実施例で使用する試薬は市販されており、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡ）などの販売者から購入することができる。
【００９６】
上記で考察するように、本発明の化合物は、以下の構造：
【００９７】
【化７】
2009504664.tif 000007
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書中で定義のとおりであり、Ｒ５’はＣＨ２−Ｒ５であり（但し、Ｒ５は水素ではない）、Ｒ５は本明細書中に定義のとおりである）を有する。
【００９８】
工程Ａ：ケト−エステルの合成
【００９９】
【化８】
2009504664.tif 000008
ＰＧはＢＯＣなどの適切な窒素保護基をいう。
【０１００】
具体的には、工程Ａでは、適切に保護した（ＰＧ）アミノ酸１ａを、適量の不活性溶媒（メタノールまたはエタノールなど）に溶解する。アミノ酸１ａは、典型的には、α，α−二置換アミノ酸（ＰＧ−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−ＣＯＯＨ）として市販されていることに留意すべきである。これに、立体異性体量の一価の陽イオン（炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）または炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）など）を添加して、カルボン酸塩を形成させる（示さず）。反応の実質的完了の際（典型的には、約１５分〜約２時間）、過剰な溶媒を減圧蒸発によって除去する。次いで、残存するセシウム塩またはカリウム塩を、適切な溶媒（ＤＭＦなど）に再溶解し、１〜４当量の適切なα−ハロ−ケトン１ｂ（１当量）（例えば、２−ブロモアセトフェノン）で処理し、反応が実質的に完了するまで室温で撹拌する。
【０１０１】
次いで、生成物１ｃを、抽出、濾過、および蒸発などの常套の方法によって回収する。生成物１ｃは、概して、次の工程で直接使用するのに十分に純粋である。
【０１０２】
工程Ｂ：イミダゾールの形成
【０１０３】
【化９】
2009504664.tif 000009
工程Ａ由来のケト−エステル１ｃを含む適量の不活性溶媒（キシレンなど）の撹拌液に、過剰な酢酸アンモニウム（典型的には、約２〜２０当量、好ましくは約５当量）を添加する。１つの実施形態では、ディーン・スタークトラップを添加し、反応混合物を、実質的に反応が完了するまで約１２０℃〜約１６０℃に加熱する。別の実施形態では、反応体をトルエン中で還流する。反応が実質的に完了すると、混合物を室温に冷却する。次いで、生成物（イミダゾール１ｄ）を、抽出、濾過、および蒸発などの常套の方法によって回収する。生成物１ｄは、概して、次の工程で直接使用するのに十分に純粋である。
【０１０４】
工程Ｃ：イミダゾールのＮアルキル化
【０１０５】
【化１０】
2009504664.tif 000010
次いで、イミダゾール１ｄを、適切なアリールまたはヘテロアリール置換アルキルハライド（臭化ベンジルなど）と反応させる。典型的には、イミダゾール１ｄを過剰な炭酸カリウムおよびＤＭＦと撹拌し、その後に少なくとも等モル量のアリールまたはヘテロアリール置換アルキルハライドを添加することによってこれを行うことができる。反応が実質的に完了すると、Ｎ−アルキルイミダゾール１ｅを、抽出、濾過、蒸発、および再結晶などの常套の方法によって回収する。
【０１０６】
Ｒ８がＬ−Ａ１であり、Ｌが−Ｓ（Ｏ）ｑ−である本発明の化合物を、適切な塩化スルホニルを使用して合成することができる。種々の塩化スルホニルの説明を、例えば、米国特許第６，４８９，３００号（本明細書中で参考により援用される）に見出すことができる。
【０１０７】
いずれかの場合、イミダゾール１ｅを、以下の工程Ｄで使用する。
【０１０８】
工程Ｄ：遊離アミンの脱保護
【０１０９】
【化１１】
2009504664.tif 000011
次いで、保護基ＰＧを常套の技術によって除去してアミン１ｆを得、次いで、任意選択的に、抽出、濾過、および蒸発などの常套の方法によって精製する。アミン１ｆを次の工程で直接使用する。
【０１１０】
工程Ｅ：還元的アミノ化
【０１１１】
【化１２】
2009504664.tif 000012
次いで、アミン１ｆに、適切なアルデヒド１ｇを使用した従来の還元的アミノ化を行って置換アミン１ｈを得、回収し、任意選択的に、抽出、濾過、蒸発、およびクロマトグラフィなどの常套の方法によって精製する。
【０１１２】
Ｒ５が水素である実施形態では、工程ＤおよびＥを省略することができる。これらの実施形態では、イミダゾール１ｅを工程Ｆで使用して、適切なカルバメートを作製する。
【０１１３】
工程Ｆ：カルバメートの形成
【０１１４】
【化１３】
2009504664.tif 000013
次いで、工程Ｅ由来の置換アミン１ｈを、塩化メチレンなどの適切な溶媒および過剰なトリエチルアミンなどの適切な塩基を含む溶液に入れる。次いで、示すように適切なカルバメート形成剤（トリホスゲンなど）を添加してカルバメート１ｉを形成する。反応が完了すると、カルバメート１ｉを、抽出、濾過、および蒸発などの常套の方法によって回収する。カルバメート１ｉを次の工程で直接使用するか、任意選択的に、常套の技術によって精製することができる。
【０１１５】
工程Ｇ：尿素の形成
【０１１６】
【化１４】
2009504664.tif 000014
次いで、工程Ｆ由来のカルバメート１ｉをわずかに過剰量の適切なアミン１ｐと合わせて尿素１ｊを形成する。反応が完了すると、生成物１ｊを、抽出、濾過、および蒸発などの常套の方法によって回収する。
【０１１７】
上記調製物をさらに修飾して本発明の他の化合物を合成することは、十分に当業者の範囲内であろう。例えば、実施例３に例証するように、適切なイソシアネートとアミン１ｈとの反応により、尿素化合物を与える。
【０１１８】
Ｄ．薬学的処方物
医薬品として使用する場合、本発明の化合物を、通常、薬学的組成物の形態で投与する。これらの組成物を、種々の経路（経口、非経口、経皮、局所、直腸、および鼻腔内が含まれる）によって投与することができる。これらの化合物は、例えば、注射用組成物および経口組成物の両方として有効である。このような組成物を、薬学分野で周知の様式で調製し、このような組成物は、少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０１１９】
本発明はまた、有効成分として、薬学的に許容可能な担体と組み合わせた１つまたは複数の上記の本発明の化合物を含む薬学的組成物を含む。本発明の組成物の作製では、有効成分を、通常、賦形剤と混合し、賦形剤で希釈するかこのような担体内に含め、これらは、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態であり得る。使用される賦形剤は、典型的には、ヒト被験体または他の哺乳動物への投与に適切な賦形剤である。賦形剤を希釈剤として使用する場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体の材料であり得、有効成分のビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、担体、または媒質として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアゾール（固体または液体の媒質として）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、座剤、滅菌注射液、および滅菌包装粉末（ｐａｃｋａｇｅｄ  ｐｏｗｄｅｒ）の形態であり得る。
【０１２０】
処方物の調製では、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を適切な粒子サイズに磨砕することが必要であり得る。活性化合物が実質的に不溶である場合、活性化合物を、通常、２００メッシュ未満の粒子サイズに磨砕する。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒子サイズを、通常、磨砕によって処方物中で実質的に分散されるように調整する（例えば、約４０メッシュ）。
【０１２１】
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。処方物は、さらに、以下を含み得る：潤滑剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油など）、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐剤（メチルおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエートなど）、甘味剤、ならびに香味物質。本発明の組成物を、当該分野で公知の手順の使用による患者への投与後に有効成分が迅速に放出されるか、徐放するか、遅延放出するように処方することができる。
【０１２２】
薬学的組成物およびその単位投薬形態中の本発明の化合物である活性成分の量を、特定の適用、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて広範に変化させるか調整することができる。
【０１２３】
組成物を、好ましくは、各投薬量が約１〜約５００ｍｇ、通常約５〜約１００ｍｇ、時折約１０〜約３０ｍｇの有効成分を含む単位投薬形態で処方する。用語「単位投薬形態」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単一投薬として適切な物理的に個別の単位をいい、各単位は、適切な薬学的賦形剤と組み合わせた所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性物質を含む。好ましくは、上記の本発明の化合物を、薬学的組成物の約２０重量％、より好ましくは、わずか約１５重量％で使用し、薬学的に不活性な担体でバランスをとる。
【０１２４】
活性化合物は、広範な投薬量範囲にわたって有効であり、一般に、薬学的または治療的に有効な量で投与する。しかし、化合物の実際の投与量を、医師によって、関連する状況（治療を受ける状態、治療を受ける状態の重症度、選択した投与経路、実際に投与した化合物、各患者の年齢、体重、および応答、および患者の症状の重症度などが含まれる）を考慮して決定すると理解されるであろう。
【０１２５】
哺乳動物の癌を治療するか癌と戦うための治療的用途では、化合物またはその薬学的組成物を、治療を受ける哺乳動物中で治療に有効な濃度を得て維持する投薬量（すなわち、活性成分の量または血中レベル）にて任意の適切な経路（経口、局所、経皮、および／または非経口など）で投与する。一般に、このような治療に有効な活性成分の投薬量（すなわち、有効投薬量）は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。
【０１２６】
錠剤などの固体組成物の調製のために、主成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体前処方組成物を形成する。これらの前処方組成物を均一であるという場合、組成物が等しく有効な単位投薬形態（錠剤、丸薬、およびカプセルなど）に容易に分割することができるように有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次いで、この固体前処方物を、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含む上記の型の単位投薬形態に分割する。
【０１２７】
本発明の錠剤または丸薬を、コーティングするか、そうでなければ混合して、長期作用という利点が付与された投薬形態を得ることができる。例えば、錠剤または丸薬は、内部投薬成分（ｉｎｎｅｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）および外部投薬量（ｏｕｔｅｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を含むことができる。後者は、前者の外殻の形態である。２成分を、腸溶層によって分離することができる。この腸溶層は、胃での分解に耐性を示し、内部成分をインタクトなまま十二指腸を通過させるか、放出を遅延させる働きをする。種々の物質を、このような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような物質には、多数の高分子の酸および高分子の酸のシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が含まれる。
【０１２８】
本発明の新規の組成物を経口投与または注射のために組み込むことができる液体形態として、水溶液、適切に風味を付けたシロップ、水性または油性の懸濁液、トウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはラッカセイ油などの食用油を使用した風味を付けた乳濁液、ならびにエリキシルおよび類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【０１２９】
吸入または通気のための組成物として、溶液および懸濁液を含む薬学的に許容可能な水性溶媒、有機溶媒、またはその混合物および粉末が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記の適切な薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。好ましくは、組成物を、局所または全身に影響を及ぼすための経口経路または鼻呼吸経路によって投与する。好ましくは、組成物を含む薬学的に許容可能な溶媒を、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧溶液を、噴霧デバイスから直接吸入するか、噴霧デバイスを、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物を、好ましくは、適切な様式で処方物を送達させるデバイスから経口または鼻腔内に投与することができる。
【０１３０】
以下の処方物例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例証する。
【０１３１】
処方物例１
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセルを調製する。
【０１３２】
量
成分                    （ｍｇ／カプセル）
有効成分                    ３０．０
デンプン                    ３０５．５
ステアリン酸マグネシウム    ５．０
上記成分を混合し、３４０ｍｇの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３３】
処方物例２
以下の成分を使用して錠剤を調製する。
【０１３４】
量
成分                    （ｍｇ／錠剤）
有効成分                    ２５．０
微結晶性セルロース          ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素      １０．０
ステアリン酸                  ５．０
成分をブレンドし、打錠して各重量が２４０ｍｇの錠剤を形成する。
【０１３５】
処方物例３
以下の成分を含む乾燥粉末吸入処方物を調製する。
成分              重量％
有効成分          ５
ラクトース        ９５
有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に添加する。
【０１３６】
処方物例４
それぞれ３０ｍｇの有効成分を含む錠剤を、以下のように調製する。
【０１３７】
量
成分                                    （ｍｇ／錠剤）
有効成分                                ３０．０ｍｇ
デンプン                                ４５．０ｍｇ
微結晶性セルロース                      ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                    ４．０ｍｇ
（１０％滅菌水溶液として）              
カルボキシメチルデンプンナトリウム      ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．５ｍｇ
タルク                                  １．０ｍｇ
合計                                    １２０ｍｇ
有効成分、デンプン、およびセルロースをＮｏ．２０メッシュのＵ．Ｓ．篩を通過させ、完全に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次いで、１６メッシュのＵ．Ｓ．篩を通過させる。このようにして生成された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、１６メッシュのＵ．Ｓ．篩を通過させる。次いで、Ｎｏ．３０メッシュのＵ．Ｓ．篩に予め通過させたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に添加し、混合後、打錠機で打錠して、それぞれ１２０ｍｇの錠剤を得た。
【０１３８】
処方物例５
それぞれ４０ｍｇの薬物を含むカプセルを、以下のように作製する。
【０１３９】
量
成分                                    （ｍｇ／カプセル）
有効成分                                ４０．０ｍｇ
デンプン                                １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １．０ｍｇ
合計                                    １５０．０ｍｇ
有効成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュのＵ．Ｓ．篩を通過させ、１５０ｍｇの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４０】
処方物例６
それぞれ２５ｍｇの有効成分を含む座剤を、以下のように作製する。
成分                                    量
有効成分                                ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                    ２，０００ｍｇにする
有効成分を、Ｎｏ．６０メッシュのＵ．Ｓ．篩を通過させ、必要最小限の加熱を行って予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を、名目上の容量が２．０ｇの座剤の流し込み型に注ぎ、冷却させる。
【０１４１】
処方物例７
５．０ｍＬ用量あたりそれぞれ５０ｍｇの薬物を含む懸濁液を以下のように作製する。
成分                                            量
有効成分                                        ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                                  ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％）                    ５０．０ｍｇ
スクロース                                      １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                              １０．０ｍｇ
香味物質および色素                              任意の量
精製水                                          ５．０ｍＬにする
有効成分、スクロース、およびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．篩を通過させ、次いで、予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリム、香味物質、および色素を、いくらかの水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して、必要な体積にする。
【０１４２】
処方物例８
量
成分                                    （ｍｇ／カプセル）
有効成分                                １５．０ｍｇ
デンプン                                ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３．０ｍｇ
合計                                    ４２５．０ｍｇ
有効成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュのＵ．Ｓ．篩を通過させ、４２５ｍｇの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４３】
処方物例９
皮下処方物を、以下のように調製することができる。
成分                                            量
有効成分                                        ５．０ｍｇ
トウモロコシ油                                  １．０ｍＬ
処方物例１０
局所処方物を、以下のように調製することができる。
成分                                            量
有効成分                                        １〜１０ｇ
乳化蝋                                          ３０ｇ
流動パラフィン                                  ２０ｇ
白色軟パラフィン（Ｗｈｉｔｅ  Ｓｏｆｔ  Ｐａｒａｆｆｉｎ）          １００ｇにする
白色軟パラフィンを融解するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化蝋を組み込み、溶解するまで撹拌する。有効成分を添加し、分散するまで撹拌し続ける。次いで、混合物を固体になるまで冷却する。
【０１４４】
処方物例１１
静脈内処方物を、以下のように調製することができる。
成分                                            量
有効成分                                        ２５ｍｇ
等張食塩水                                      １０００ｍＬ
本発明の方法で使用される別の好ましい処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、本発明の化合物を制御された量で連続してまたは不連続で注入することができる。製剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野で周知である。例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号（本明細書中で参考により援用される）を参照のこと。このようなパッチを、製剤の連続的送達、脈動的送達、またはデマンド型（ｄｅｍａｎｄ）送達のために構築することができる。
【０１４５】
頻繁に、薬学的組成物を脳に直接または間接的に導入することが望ましいか必要であろう。直接的導入技術は、血液脳関門を迂回するための宿主の脳室系への薬物送達カテーテルの配置を含む。身体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の輸送のために使用される１つのこのような埋め込み型送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【０１４６】
一般的に好ましい間接的な技術は、通常、親水性薬物の脂溶性薬物への変換によって薬物を潜伏化する（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）ための組成物の処方を含む。一般に、薬物上に存在するヒドロキシ基、硫酸基、および第一級アミン基をブロッキングして、薬物の脂溶性をより高くし、血液脳関門を通過する輸送の影響を受けやすくすることによって潜伏化する。あるいは、親水性薬物の送達を高張液の動脈内注入によって増強してよく、血液脳関門を一過性に開くことができる。
【０１４７】
本発明で使用するための他の適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５）に見出すことができる。
【０１４８】
Ｅ．投薬量および投与
上で述べたように、本明細書中に記載の化合物は、上記の種々の薬物送達系での使用に適切である。さらに、投与化合物のインビボでの血清半減期を増強するために、化合物をカプセル化し、コロイドとして調製したリポソームの内腔に導入することができるか、化合物の血清半減期を延長する他の常套の技術を使用することができる。例えば、Ｓｚｏｋａ，らの米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号、および同第４，８３７，０２８号（それぞれ、本明細書中で参考により援用される）に記載のように、種々の方法がリポソーム調製のために利用可能である。
【０１４９】
本発明の化合物は、ＫＳＰ活性によって少なくとも一部が媒介される障害の阻害または治療に有用である。１つの態様では、ＫＳＰによって少なくとも一部が媒介される障害は、細胞増殖性障害である。用語「細胞増殖性障害」または「細胞増殖障害（ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、例えば、癌、腫瘍、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害、および炎症が含まれる疾患をいう。本発明は、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を単独または他の抗癌薬と組み合わせて被験体に投与する工程を含む、このような治療を必要とするヒトまたは哺乳動物被験体を治療する方法を提供する。
【０１５０】
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボでの癌細胞成長の阻害で有用である。用語「癌」として、例えば、肺癌および気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌および直腸癌、甲状腺癌、胃癌、肝臓癌および肝内胆管癌、腎臓癌および腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、口腔癌および咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および絨毛結腸腺腫が含まれる癌疾患をいう。
【０１５１】
癌として、癌腫、腺癌、肉腫、および血液悪性疾患も挙げられる。
【０１５２】
さらに、癌型を、固形腫瘍／悪性疾患の成長、粘液様および円形細胞癌、局所進行性腫瘍、ヒト軟組織癌、癌転移、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞癌、乳癌、消化管癌、泌尿器癌、女性生殖管の悪性疾患、男性生殖管の悪性疾患、腎臓癌、脳腫瘍、骨の癌、皮膚癌、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、栄養膜新生物、血管周囲細胞腫、およびカポジ肉腫からなる群から選択することができる。
【０１５３】
本発明の化合物または組成物を、適切な経路（経口、静脈内、非経口、経皮、局所、直腸、または鼻腔内）によって哺乳動物に投与することができる。
【０１５４】
哺乳動物には、例えば、ヒトおよび他の霊長類、ペット、またはコンパニオンアニマル（イヌおよびネコなど）、実験動物（ラット、マウス、およびウサギなど）、家畜（ウマ、ブタ、ヒツジ、およびウシなど）が含まれる。
【０１５５】
腫瘍または新生物には、細胞増殖が無制御で進行性の組織細胞の成長が含まれる。このような成長は良性のものもあるが、他の成長は、「悪性」と呼ばれ、器官を死亡させ得る。悪性新生物または「癌」は、活動的な細胞増殖を示すことに加えて、周囲組織に侵入して転移し得ると言う点で良性成長と区別される。さらに、悪性新生物は、分化がより損なわれ（より高い「脱分化」）、相互および周囲組織と比較して組織化を示すことを特徴とする。この性質を、「退形成」と呼ぶ。
【０１５６】
所望の生物活性を有する化合物を、改良された薬理学的性質（例えば、インビボ安定性、生物学的利用能）または診断で検出される能力などの所望の性質が得られるように必要に応じて修飾することができる。安定性を、ペプチダーゼ、ヒト血漿、または血清とのインキュベーション中に化合物の半減期を測定することなどの種々の方法でアッセイすることができる。
【０１５７】
診断のために、広範な種々の標識を化合物に結合して、直接または間接的に検出可能なシグナルを得ることができる。したがって、本発明の化合物および／または組成物を、生物活性を依然として保持しながら、種々の最終目的のための種々の方法で修飾することができる。さらに、粒子、固体基質、および高分子などへの結合のために種々の反応部位を導入することができる。
【０１５８】
標識化合物を、種々のインビボまたはインビトロ用途で使用することができる。広範な種々の標識（放射性核種（例えば、テクネチウム−９９などのγ線放出放射性同位体）、蛍光剤（例えば、フルオレセイン）、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素インヒビター、化学発光化合物、生物発光化合物など）を使用することができる。当業者は、複合体への結合のための他の適切な標識を承知しているか、日常的実験を使用して標識を確認することができる。これらの標識の結合を、当業者に一般的な標準的技術を使用して行う。
【０１５９】
本発明の薬学的組成物は、種々の薬物送達系での使用に適切である。本発明で使用する適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５）に見出される。
【０１６０】
患者への投与量は、投与する物質、投与目的（予防または治療など）、患者の状態、および投与様式などに応じて変化する。治療用途では、組成物を、既に罹患している患者に、疾患およびその合併症を治癒するかその進行または症状を少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与する。これを実施するのに適切な量を、「治療有効用量」と定義する。この用途に有効な量は、処理を受ける疾患の容態ならびに疾患、障害、または容態の重症度、患者の年齢、体重、および一般状態などの要因に応じた担当医の判断に依存する。
【０１６１】
患者に投与する化合物は、典型的には、上記の薬学的組成物の形態である。これらの組成物を、常套の安定化技術によって安定化するか、濾過滅菌することができる。得られた水溶液を、そのまま使用するために包装するか凍結乾燥し、凍結乾燥調製物を、投与前に滅菌水性担体と合わせることができる。化合物の調製物のｐＨは、典型的には、ｐＨ３とｐＨ１１との間、より好ましくは約ｐＨ５〜ｐＨ９、最も好ましくは約ｐＨ７〜ｐＨ８である。一定の上記賦形剤、担体、または安定剤の使用により、薬学的塩が形成されることが理解される。
【０１６２】
本発明の化合物および／または組成物の治療投薬量は、例えば、治療のための特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康および容態、および主治医の判断に応じて変化する。例えば、経口投与のための用量は、典型的には、約５μｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。別の方法では、静脈内投与のための用量は、典型的には、約５μｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約５００μｇ〜約５０００μｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。意図される別の投与経路には、鼻腔内、経皮、吸入、皮下、および筋肉内が含まれるが、これらに限定されない。有効用量を、インビトロまたは動物モデル試験系から導いた用量−応答曲線から推定することができる。
【０１６３】
概して、本発明の化合物および／または組成物を、類似の用途に役立つ薬剤の任意の許容される投与様式によって治療有効量で投与する。このような化合物の毒性および治療有効性を、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順（例えば、ＬＤ５０（集団の５０％を死滅させる用量））およびＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）の決定によって決定することができる。毒作用と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として示すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１６４】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータを、ヒトでの使用範囲の決定で使用することができる。このような化合物の投薬量は、毒性がほとんどないか全くないＥＤ５０を含む循環濃度範囲内にあることが好ましい。投薬量は、使用した投薬形態および使用した投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。本発明の方法で使用される任意の化合物および／または組成物のための治療有効用量を、最初に、細胞培養アッセイから推定することができる。用量を、動物モデルにおいて、細胞培養で決定したＩＣ５０（最大活性を半分阻害する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように決定することができる。このような情報を使用して、ヒトでの有用な用量をより正確に決定することができる。血漿レベルを、例えば、高速液体クロマトグラフィによって測定することができる。
【０１６５】
以下の合成例および生物学的例を、本発明を例証するために提供し、これらは、本発明の範囲を制限すると決して解釈されない。
【実施例】
【０１６６】
以下の実施例に関して、本発明の化合物を、本明細書中に記載の方法または当該分野で周知の他の方法を使用して合成した。
【０１６７】
化合物および／または中間体を、２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィシステムを使用した高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって特徴づけた。分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）のＡｌｌｔｉｍａ  Ｃ−１８逆相カラム（４．６×２５０ｍｍ）であった。典型的には、５％アセトニトリル／９５％水での開始および４０分にわたる１００％アセトニトリルに進行する勾配溶離を使用した。全溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んでいた。化合物を、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのいずれかでの紫外線（ＵＶ）吸収によって検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，ＭＩ）またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から購入した。場合によっては、ガラスまたはプラスチックを裏打ちしたシリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  １Ｂ２−Ｆ  ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｓｈｅｅｔｓなど）を使用した薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって評価した。ＴＬＣの結果を、紫外線下または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術によって容易に検出した。
【０１６８】
質量分析を、以下の２つのＬＣ／ＭＳ装置のうちの１つで行った：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％ＴＦＡを含む５〜９５％（または３５〜９５％または６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリル水溶液；流量０．８ｍＬ／分；分子量範囲５００〜１５００；コア電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％ＴＦＡを含む１〜９５％アセトニトリル水溶液；流量０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コア電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全ての質量を、プロトン化親イオンの質量として報告した。
【０１６９】
ＧＣ／ＭＳ分析を、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ５９７３を備えたＨＰ６８９０  Ｓｅｒｉｅｓガスクロマトグラフ；インジェクタ体積：１ｍＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分；ガス流量：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、モデル番号ＨＰ１９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）にて行う。
【０１７０】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を使用して、いくつかの化合物に対して行った。基準スペクトルは、ＴＭＳまたは公知の溶媒の化学シフトのいずれかであった。いくつかの化合物サンプルを、高温（例えば、７５℃）で運転して、サンプル溶解性を促進した。
【０１７１】
本発明のいくつかの化合物の純度を、元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）によって評価する。
【０１７２】
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）にて融点を決定する。
【０１７３】
Ｆｌａｓｈ  ４０クロマトグラフィシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ，６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）を使用するか、またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィもしくはＣ−０１８逆相カラムを使用したＨＰＬＣにより分取した。Ｆｌａｓｈ４０  Ｂｉｏｔａｇｅシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィに使用される典型的な溶媒は、ジクロロメタンメタノール、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、アセトン、ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンの水溶液であった。逆相ＨＰＬＣに使用される典型的な溶媒は、種々の濃度のアセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸水溶液であった。
【０１７４】
別途記載しない限り、全ての温度を摂氏で示す。また、これらの実施例および他の箇所において、略語は以下の意味を有する。
ＡｃＯＨ＝酢酸
ａｑ．＝水溶液
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＣＡＭ＝モリブデン酸セリウムアンモニウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ｅｑ．＝当量
Ｅｔ２Ｏジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ
Ｌ＝リットル
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィ／質量分析
Ｍ＝モル濃度
ｍ＝メートル
ｍ／ｚ＝質量／電荷比
ＭｅＮＨ２＝メチルアミン
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
Ｎ＝正常
ｎｍ＝ナノメータ
ｎＭ＝ナノモル濃度
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン
ＰｈＣＦ３＝トリフルオロメチルベンゼン
ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ
ＲＴ＝室温
ｓａｔ．＝飽和
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド
μｇ＝マイクログラム
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル濃度
実施例１
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド（７６）およびＮ−［（１Ｒ）１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］メチル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド（７７）の調製
工程Ａ：ケトエステルの合成
【０１７５】
【化２６】
2009504664.tif 000015
０．４Ｍの適切なＮ−Ｂｏｃ−酸（１当量）の撹拌溶液（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルロイシン１−１を含むＥｔＯＨ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５当量）で処理した。４５分後、ＥｔＯＨを、減圧下での蒸発によって除去した。残存セシウム塩を、ＤＭＦ（反応で使用したＤＭＦの１．５倍体積）に再溶解し、適切なα−ハロ−ケトン（例えば、２−ブロモアセトフェノン（１当量））で処理し、反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機物を分離し、Ｈ２Ｏ（３回）、ブライン（３回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、ケトエステル１−２を得た。これは、次の工程で直接使用するのに十分な純度であった。
【０１７６】
工程Ｂ：フェニルイミダゾールの形成
【０１７７】
【化２７】
2009504664.tif 000016
０．１Ｍのケト−エステル１−２（１当量）を含むキシレンの撹拌溶液に、酢酸アンモニウム（５当量）を添加した。ディーン・スタークトラップを添加し、反応物を１４０℃に加熱した。反応が完了すると、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、Ｈ２Ｏ（３回）、ブライン（３回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧で蒸発させて、フェニルイミダゾール１−３を得た。これは、次の工程で直接使用するのに十分な純度であった。
【０１７８】
工程Ｃ：フェニルイミダゾールのベンジル化
【０１７９】
【化２８】
2009504664.tif 000017
０．４Ｍのイミダゾール１−３（１当量）を含むＤＭＦの撹拌溶液／懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２当量）およびベンジル化剤（例えば、臭化ベンジル（１．１当量））を添加した。反応が完了すると、混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（３回）、ブライン（３回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗ベンジル化フェニルイミダゾールを得た。次いで、粗反応物質を結晶化して（ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）、純粋な生成物１−４を得た。
【０１８０】
工程Ｄ：遊離アミンの脱保護
【０１８１】
【化２９】
2009504664.tif 000018
Ｂｏｃ保護アミン１−４を、１０％ＴＦＡを含むＤＣＭで処理した。反応が完了すると、反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機物を分離し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、Ｈ２Ｏ（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、フェニルイミダゾール遊離アミン１−５を得た。これは、次の工程で直接使用するのに十分な純度であった。
【０１８２】
工程Ｅ：ラセミアルデヒド１−８の調製
【０１８３】
【化３０】
2009504664.tif 000019
０．８３ＭのＮ−Ｂｏｃ−３−ホルミルピロリジン１−６（１当量）を含むＤＭＦ溶液、ＴＭＳＣｌ（２．５当量）、およびＥｔ３Ｎ（５当量）の混合物を６時間加熱した。次いで、混合物をヘキサンで希釈し、濾過した（Ｃｅｌｉｔｅ）。次いで、濾過物を減圧下で蒸発させて、ＥおよびＺ異性体の混合物としてＴＭＳエノールエーテル１−７を得、これを次の工程で直接使用した。
【０１８４】
【化３１】
2009504664.tif 000020
０．１ＭのＴＭＳエノールエーテル１−７（１当量）を含むＣＨ３ＣＮ溶液に、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標）（１．１当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販）を添加した。反応が完了すると、混合物を減圧下で蒸発させ、残存する固体／オイルをＥｔ２Ｏ（５回）で抽出した。エーテル抽出物を減圧下で蒸発させて、粗アルデヒドを得た。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、所望のアルデヒド１−８を得た。
【０１８５】
工程Ｆ：還元的アミノ化
【０１８６】
【化３２】
2009504664.tif 000021
工程Ｄ由来の０．１Ｍの（Ｒ）−アミン１−５（１当量）を含むＤＣＭの撹拌溶液に、アルデヒド１−８（１．１当量）を添加し、その後にＡｃＯＨ（１当量）を添加し、その後にｔｒｉｓ−アセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５当量）を添加した。１９時間後、さらなるｔｒｉｓ−アセトキシホウ化水素ナトリウム（０．５当量）を添加した。反応が完了すると、混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間で分配した。有機物を分離し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２回）、Ｈ２Ｏ（１回）、ブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーの混合物としてアミン１−９を得た。
【０１８７】
工程Ｇ：トリクロロカルバメートの形成
【０１８８】
【化３３】
2009504664.tif 000022
工程Ｆ由来の０．０８Ｍの（Ｒ）アミン１−９（１当量）を含むＤＣＭ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４当量）を添加し、その後に三リン酸塩（１．２当量）を添加した。反応が完了すると、反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、Ｈ２Ｏ（１回）、ブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗トリクロロカルバメート１−１０を得た。これを、次の工程で直接使用した。
【０１８９】
工程Ｈ：尿素の形成
【０１９０】
【化３４】
2009504664.tif 000023
工程Ｇ由来の０．１６Ｍのトリクロロカルバメート１−１０（１当量）を含むＤＣＭの撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５当量）を添加し、その後に４−ペペリジノピペリジン（３当量）を添加した。反応が完了すると、混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、Ｈ２Ｏ（１回）、ブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、１−１１および１−１２の混合物として粗生成物を得た。これを、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー１−１１および１−１２を分離した。
【０１９１】
工程Ｉ：化合物７６および７７への最終脱保護
【０１９２】
【化３５】
2009504664.tif 000024
Ｂｏｃ保護アミン１−１１を、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。反応が完了すると、反応混合物を減圧下で蒸発させて表題化合物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な７６を得た。化合物７７（ここに示さず）を、工程Ｈ由来の他の異性体１−１２を使用して合成した。
【０１９３】
実施例２
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド（２６）の調製
工程Ａ：還元的アミノ化
【０１９４】
【化３６】
2009504664.tif 000025
実施例１の工程Ｄ由来のフェニルイミダゾール１−５（１当量、２．０ｇ）を、アルデヒド（１．３当量、１．５６ｇ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２当量、２．６５ｇ）を含む３０ｍＬ塩化メチレンと合わせた。この後に酢酸（２当量、０．７２ｍＬ）を合わせ、反応物を、窒素下で室温にて一晩撹拌した。反応物に、水、飽和重炭酸ナトリウム、その後に飽和塩化ナトリウムを混合した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をカラムで精製し、２．１５ｇの白色固体として生成物２−１を得た。
【０１９５】
工程Ｂ：トリクロロカルバメートの形成
【０１９６】
【化３７】
2009504664.tif 000026
フェニルイミダゾールアミン２−１（１当量、１００ｍｇ）を、４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。トリホスゲン（１．７当量、１０２ｍｇ）を溶液に添加し、その後にトリエチルアミン（６当量、１６９ｍＬ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、室温に加温した。溶媒を蒸発させ、物質をＥｔＯＡｃに溶解し、以下を混合した：水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウム。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させて、１３３ｍｇのトリクロロカルバメート２−２を得た。
【０１９７】
工程Ｃ：尿素の形成
【０１９８】
【化３８】
2009504664.tif 000027
上記工程Ｂ由来のトリクロロカルバメート２−２（１当量、１３３ｍｇ）を、４ｍＬのテトラヒドロフラン中での室温で２時間の撹拌によってピペラジン（１０当量、１７５ｍｇ）と反応させた。溶媒を蒸発させ、物質をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２つの異性体の混合物として１１５ｍｇの尿素を得た。異性体を精製によって分離した。異性体２−３のみをここに示す。
【０１９９】
工程Ｄ：２５および２６への最終脱保護
【０２００】
【化３９】
2009504664.tif 000028
上記工程Ｃ由来のＢｏｃ保護尿素２−３（１当量、１８ｍｇ）を、１ｍＬの２０％トリフルオロ酢酸を含む塩化メチレンにて室温で２時間処理した。溶媒を蒸発させて、最終精製物２６を得た。化合物２５を、工程Ｃ由来の他の異性体を使用して合成した。
【０２０１】
実施例３
Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロプロピル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ’−（４−シアノフェニル）尿素（６４）の調製
工程Ａ：尿素の形成
【０２０２】
【化４０】
2009504664.tif 000029
実施例２の工程Ａ由来のフェニルイミダゾールアミン２−１（１当量、１５ｍｇ）を、４−シアノフェニルイソシアネート（１０当量、４４ｍｇ）を含む１ｍＬのテトラヒドロフランとともに６０℃で一晩反応させた。溶媒を蒸発させ、物質をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させた。Ｂｏｃを、実施例２の工程Ｄに従って脱保護した。
【０２０３】
実施例４
１−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５２）の調製
工程Ａ：還元的アミノ化
【０２０４】
【化４１】
2009504664.tif 000030
実施例１の工程Ｄ由来のアミン１−５（１．０当量）を含むＤＣＭの撹拌溶液に、適切なアルデヒド（１．０当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後にｔｒｉｓ−アセトオキシホウ化水素ナトリウム（１．０当量）を添加した。反応が完了すると、混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。有機物を分離し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２回）、Ｈ２Ｏ（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて生成物４−１を得、これを、次の工程で直接使用した。
【０２０５】
工程Ｂ：カルバモイルクロリドの形成
【０２０６】
【化４２】
2009504664.tif 000031
５０ｍＬフラスコに、１．９７ｍＬの２０％ホスゲン（１０当量）を含むトルエンを添加した。これに、工程Ａ由来の生成物４−１（２００ｍｇ、１当量）を含む乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５１７ｍＬ、１０当量）溶液を添加した。反応混合物を、室温で約１０分間撹拌した。反応完了後、混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルでの精製により、白色固体として１８０ｍｇのカルバモイルクロリド４−２を得た。
【０２０７】
工程Ｃ：尿素の形成
【０２０８】
【化４３】
2009504664.tif 000032
工程Ｂ由来のカルバモイルクロリド４−２（１当量）を含むＤＭＦの撹拌溶液に、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（２当量）、Ｅｔ３Ｎ（２当量）、およびＤＭＡＰ（１当量）を添加した。反応物を室温で撹拌し、反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物エタノールに溶解し、ヒドラジンを添加した。反応物を、室温で撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃと水の間で分割した。有機物を分離し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２回）、Ｈ２Ｏ（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣによる精製により、５２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３．２
実施例５
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メチル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド（８３）およびＮ−［（１Ｒ）−１−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］メチル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド（８４）の調製
工程Ａ：エポキシ化
【０２０９】
【化４４】
2009504664.tif 000033
１００ｍＬ丸底フラスコに、５．０ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）の２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１１．７ｇ（６７．９ｍｍｏｌ）の３−クロロペルオキシ安息香酸、および７０ｍＬのＤＣＭを添加した。混合物を周囲温度にて窒素下で２０時間撹拌した。次いで、過剰な１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、反応混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。生成物を、ニンヒドリン染色を使用した薄層クロマトグラフィ（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって決定した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、黄色オイルとして５．１９７４ｇ（２８．１ｍｍｏｌ、９５％）の生成物５−１を得た。
【０２１０】
工程Ｂ：ビニル化
【０２１１】
【化４５】
2009504664.tif 000034
乾燥２００ｍＬ丸底フラスコに、４．３１ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）の工程Ａ由来の生成物５−１、０．２１ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）シアン化銅、および５０ｍＬ無水ＴＨＦを添加し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。次いで、反応混合物に、７３．３ｍＬ（７３．３ｍｍｏｌ）ビニルマグネシウムブロミドを滴下し、得られた溶液を、窒素下で７時間にわたって周囲温度にゆっくり加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。生成物を、ニンヒドリン染色を使用した薄層クロマトグラフィ（２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって決定した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、黄褐色オイルとして４．７５ｇの生成物５−２を得た。
【０２１２】
工程Ｃ：酸化
【０２１３】
【化４６】
2009504664.tif 000035
２．０ｇ（９．４ｍｍｏｌ）の工程Ｂ由来の生成物５−２を含む３０ｍＬ  ＴＨＦおよび１５ｍＬ  Ｈ２Ｏの溶液に、３．５ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）のＮａＩＯ４および０．２３ｍＬ（０．９４ｍｍｏｌ）のＯｓＯ４を添加した。約３０分後に白色沈殿物の形成が認められた。反応物を、ニンヒドリン染色を使用した薄層クロマトグラフィ（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。窒素下にて周囲温度でさらに７時間撹拌し続け、Ｈ２Ｏで反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、黄褐色泡として１．３５ｇ（６．３ｍｍｏｌ、６７％）の生成物５−３を得た。
【０２１４】
工程Ｄ：還元的アミノ化
【０２１５】
【化４７】
2009504664.tif 000036
乾燥１００ｍＬ丸底フラスコに、１．６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の実施例１の工程Ｄ由来のフェニルイミダゾール遊離アミン１−５、１．３５ｇ（６．２６ｍｍｏｌ）の上記工程Ｃ由来の生成物５−３、１．３８ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のｔｒｉｓ−アセトオキシホウ化水素ナトリウム、２５ｍＬ無水ＤＣＭ、および０．３７ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ）酢酸を添加した。得られた溶液を、窒素下にて周囲温度で２時間撹拌した。過剰なＤＣＭを反応混合物に添加した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、およびブライン（２回）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。得られた粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィに供し、生成物を、ヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン、１０％メタノール、および０．３％アンモニアヲ含むＤＣＭの勾配で溶離して、黄褐色泡として１．５６ｇ（３．０ｍｍｏｌ、６０％）の生成物５−４を得た。生成物５−４を、ジアステレオマーの混合物として得た。
【０２１６】
ＭＨ＋＝５１９．３
工程Ｅ：保護
【０２１７】
【化４８】
2009504664.tif 000037
２５ｍＬ丸底フラスコに、工程Ｄ由来の０．２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の生成物５−４、０．０４ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）イミダゾール、０．０８ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン、０．００５ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）ＤＭＡＰ、および３ｍＬ  ＤＭＦを添加した。得られた溶液を、窒素下にて周囲温度で２４時間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、粗黄褐色オイルとして０．２８ｇ（０．４４ｍｍｏｌ、１１３％）の生成物５−５を得た。ＭＨ＋＝６３３．３
工程Ｆ：トリクロロカルバメートの形成
【０２１８】
【化４９】
2009504664.tif 000038
０℃の工程Ｅ由来の０．０５ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の生成物５−５を含む１ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、０．０４ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のトリホスゲンおよび０．０７ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。反応完了後、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、粗黄褐色オイルとして０．０８ｇ（０．１０ｍｍｏｌ、１２５％）の生成物５−６を得た。
【０２１９】
工程Ｇ：尿素の形成
【０２２０】
【化５０】
2009504664.tif 000039
乾燥反応バイアルに、工程Ｆ由来の０．０８ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の生成物５−６、０．１７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−ペペリジノピペリジン、および１．５ｍＬ無水ＴＨＦを添加した。得られた溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。次いで、反応をＨ２Ｏで停止させ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、粗黄褐色オイルとして０．０６ｇ（０．０７ｍｍｏｌ、７３％）の生成物５−７を得た。ＭＨ＋＝８２７．５
工程Ｈ：脱保護
【０２２１】
【化５１】
2009504664.tif 000040
反応バイアルに、工程Ｇ由来の０．０２８ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の生成物５−７および０．５ｍＬ  ＴＨＦを添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。次いで、反応混合物に、０．０５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加し、反応物を、周囲温度で１時間にわたって加温した。次いで、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、粗黄褐色／黄色泡として０．０５ｇ（０．０７ｍｍｏｌ、２１３％）の生成物５−８を得た。ＭＨ＋＝７１３．４
工程Ｉ：脱保護
【０２２２】
【化５２】
2009504664.tif 000041
反応バイアルに、工程Ｈ由来の０．０５ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の生成物５−８、１．０ｍＬ  ＤＣＭ、および０．１ｍＬ  ＴＦＡを添加し、得られた溶液を周囲温度で２時間震盪した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗反応物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色ＴＦＡ塩としての３．８ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ、９％）の８３および白色ＴＦＡ塩としての４．６ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ、１１％）の８４（他のジアステレオマーはここに示さず）を得た。８３のＭＨ＋＝６１３．４および８４のＭＨ＋＝６１３．３
実施例６
β−フルオロアルデヒド側鎖（６−７）の中間体の調製
【０２２３】
【化５３】
2009504664.tif 000042
工程Ａ：アミン保護
【０２２４】
【化５４】
2009504664.tif 000043
無水Ｋ２ＣＯ３（４６．５３ｇ、０．３３７１ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、塩酸Ｄ−セリンメチルエステル（３５．０ｇ、０．２２５０ｍｏｌ）、ＫＩ（１８．６６ｇ、０．１１２４ｍｏｌ）、および臭化ベンジル（９６．１８ｇ、０．５６２３ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を、室温で５時間強く撹拌した。反応完了後、内容物を氷浴に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物６−２を得た。カラムクロマトグラフィによって精製して、淡黄色オイルとして純粋な生成物（６１．７ｇ、９１．７％）を得た。
【０２２５】
工程Ｂ：フッ素化
【０２２６】
【化５５】
2009504664.tif 000044
ジエチルアミン硫黄トリフルオリド（３２．３ｍＬ、０．２００６ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４００ｍＬ）の撹拌溶液に、化合物６−２を室温で３時間にわたって添加した。添加終了後、さらに１時間撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。真空下での溶媒の除去により、粗生成物を得、これを３％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンへのヘキサン勾配を使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、淡黄色オイルとして生成物６−３（７０．４ｇ、６９．９％）を得た。
【０２２７】
工程Ｃ：還元
【０２２８】
【化５６】
2009504664.tif 000045
ＬｉＢＨ４（２３０．８ｍＬ、０．４６５１ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．０Ｌ）、メチルエステル（１００．０ｇ、０．３３２２ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．０Ｌ）の機械的に撹拌した溶液に、添加漏斗によって−１５℃のＮ２下で３時間にわたって６−３を滴下した。添加完了後、室温で４時間撹拌し続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）を、上記混合物に滴下し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残存オイルを、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテルで抽出し、ＮＨ４ＯＨ（５０％、３００ｍＬ）を用いて水相のｐＨを１０に調整した。得られた生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮して、淡褐色オイルとして生成物６−４（８６．２ｇ、９５．０％）を得た。
【０２２９】
工程Ｄ：脱保護
【０２３０】
【化５７】
2009504664.tif 000046
アルコール６−４（５０．ｇ、０．１８３１５ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２炭素触媒（２０％、６．２６ｇ、０．０４３９５ｍｏｌ）の混合物を含む無水エタノール（５００ｍＬ）を、５０〜６０ｐｓｉの水素圧下で７時間撹拌した。反応後、濾過によって炭を除去し、ロータリーエバポレーターで残渣を濃縮して、淡褐色オイルとして生成物６−５（１５．８ｇ、９２．７％）を得た。
【０２３１】
工程Ｅ：Ｂｏｃ保護
【０２３２】
【化５８】
2009504664.tif 000047
アミノアルコール６−５（１５．０ｇ、０．１６１２９ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３．３９ｇ、０．２４１９５ｍｏｌ）を含むジオキサン水溶液（約２５％、３７５ｍＬジオキサンを含む１２５ｍＬ水）に、０℃で（Ｂｏｃ）２Ｏ（３８．６６ｇ、０．１７７３３ｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＫＨＳＯ４溶液を上記混合物に添加してｐＨ３〜４に調製し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空下で濃縮して、淡褐色オイルとして純粋な生成物６−６（２７．７ｇ、８９．０％）を得た。
【０２３３】
工程Ｆ：アルデヒドへの酸化
【０２３４】
【化５９】
2009504664.tif 000048
塩化オキサリル（８４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）の冷却した（−７８℃）撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（１６８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液を添加した。１時間後、アルコール６−６（５６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液を添加した。１時間後、トリエチルアミン（２８１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、室温に加温した。有機物を分離し、Ｈ２Ｏ（２回）、飽和ブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗アルデヒドを得た。カラムクロマトグラフィによる精製により、（Ｓ）−アルデヒド６−７を得た。
【０２３５】
他の鏡像異性体から出発して、（Ｌ）−セリンメチルエステルにより、（Ｒ）鏡像異性体（６−８）を得た。
【０２３６】
【化６０】
2009504664.tif 000049
実施例７−Ａ
β−フルオロメチル側鎖を有する中間体の調製
【０２３７】
【化６１】
2009504664.tif 000050
工程Ａ：（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸の形成
【０２３８】
【化６２】
2009504664.tif 000051
化合物７−１（１０．０ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬ  ＤＣＭの撹拌溶液に、１０ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応の進行後にＬＣ／ＭＳを行った。完了後、溶媒およびＴＦＡを減圧下での蒸発によって除去し、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として白色固体を得た。粗固体を、５０ｍＬのＴＨＦおよびＮ−カルボエトキシフタルイミド（１０．５ｍｍｏｌ）に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で１８時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭを添加し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、２．６８ｇの透明オイル（化合物７−２）を得た。
【０２３９】
工程Ｂ：（Ｓ）−ベンジル４−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタノエートの形成
【０２４０】
【化６３】
2009504664.tif 000052
１５℃の（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（化合物７−２、６．０７ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬの乾燥ＴＨＦの撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（６．０７ｍｍｏｌ）、イソブチルクロロホルムメート（６．０７ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。−１５℃で５分間の撹拌後、ＮａＢＨ４（６８９ｍｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）を含む２．７３ｍＬの水溶液を一度に添加した。反応物を、−１５℃で２分間撹拌し、水（３０ｍＬ）で加水分解した。ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィによる精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、１．９ｇの無色オイル（化合物７−３）を得た。
【０２４１】
工程Ｃ：（Ｓ）−ベンジル４−フルオロ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタノエートの形成
【０２４２】
【化６４】
2009504664.tif 000053
（Ｓ）−ベンジル４−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタノエート（７−３、５．６ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２８ｍＬ）の撹拌溶液に、ペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（４４．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４４．８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミントリヒドロフルオリド（１３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で一晩撹拌した。反応の進行後、ＬＣ／ＭＳを行った。完了後、反応物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。次いで、混合物を、ＤＣＭで分配し、水（３回）、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィによる精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、淡黄色オイル（化合物７−４）を得た。
【０２４３】
工程Ｄ：（Ｓ）−４−フルオロ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタナールの形成
【０２４４】
【化６５】
2009504664.tif 000054
（Ｓ）−ベンジル−４−フルオロ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタノエート（化合物７−４、０．５ｍｍｏｌ）を含む乾燥エーテル（５ｍＬ）の撹拌溶液に、−７８℃の水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。ＬＣ／ＭＳによってモニタリングしながら、反応物を−７８℃で約３０分間撹拌した。完了後、反応を−７８℃の水（１０ｍＬ）の添加によって停止させた。酢酸エチルで抽出し、水（３回）、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物（化合物７−５）を、次の反応工程で使用した。
【０２４５】
実施例７−Ｂ
化合物７−５の別の作製経路
工程Ａ：化合物７−６の調製
【０２４６】
【化６６】
2009504664.tif 000055
（Ｓ）−４−フルオロ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン酸を調製するために、化合物７−４（０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に窒素を１０分間パージし、１０％パラジウム炭素触媒を、窒素雰囲気下で添加した（パラジウム０．０２ｍｍｏｌ）。次いで、水素を、撹拌しながら溶液に急速に約１時間吹き込んだ。反応進行後、ＬＣ／ＭＳを行った。
【０２４７】
反応混合物をセライトに通して濾過して、パラジウムを除去した。セライトを、塩化メチレンで２回すすいだ。次いで、濾過物を濃縮して、粗生成物（化合物７−６）を得た。粗生成物を、次の工程に使用した。
【０２４８】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｓ−エチル４−フルオロ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタンチオエートの形成
【０２４９】
【化６７】
2009504664.tif 000056
化合物７−５（０．２０ｍｍｏｌ）、１，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３０ｍｍｏｌ）、エタンチオール（０．６ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、ＬＣ／ＭＳでモニタリングした。
【０２５０】
ＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。次いで、これを、水（２回）およびブライン（２回）で洗浄した。次いで、ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物（化合物７−７）を、フラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。
【０２５１】
工程Ｃ：（Ｓ）−４−フルオロ−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタナールの形成
【０２５２】
【化６８】
2009504664.tif 000057
化合物７−７（０．２０ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトン（１０ｍＬ）中に溶解した。次いで、１０％パラジウム（０．０２ｍｍｏｌ）炭素触媒を、窒素雰囲気下で添加した。次いで、トリエチルシラン（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。約１０秒後に発泡し、発泡が止まるまで反応を継続した（３０分間）。反応を、ＬＣ／ＭＳを使用してモニタリングした。
【０２５３】
反応混合物を、セライトプラグに通過させた。プラグを、塩化メチレンで２回洗浄し、濾過物を濃縮して、粗生成物（化合物７−５）を得た。粗生成物を、次の反応で使用した。
【０２５４】
他の（Ｒ）鏡像異性体（（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸）から開始して、以下の化学構造を有する（Ｒ）鏡像異性体（７−８）を得る：
【０２５５】
【化６９】
2009504664.tif 000058
実施例７−Ｃ
β−フルオロメチルアルデヒド側鎖を有する中間体の別の調製
【０２５６】
【化７０】
2009504664.tif 000059
工程Ａ：化合物７−１０の調製
メタノール（３００ｍＬ）を、１０００ｍＬ丸底フラスコに入れ、系を氷浴で冷却した。塩化アセチル（８９．３ｍＬ、１２５１ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって滴下した。得られた溶液を周囲温度に加温し、（Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン酸（７−９）（６．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を、２時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。次いで、混合物を真空下で濃縮して、淡黄色オイルを得た。生成物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に分散させ、再度真空下で濃縮した。この順序で４回繰り返した。生成物７−１０は、真空下で一晩の静置によって固化したオイルであった。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、生成物がさらに精製することなく使用するのに十分な純度であることを示した。
【０２５７】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝７．１（シリカ；溶離液５：３：１  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：（７：３  Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨ）；ニンヒドリンでの視覚化）。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．８４−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１．６ＭＨｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，２Ｈ）；（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），５．８１−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ）。
【０２５９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１６９．３３，１３１．３７，１１９．８８，５２．６５，５１．６５，３４．２２。
【０２６０】
工程Ｂ：化合物７−１１の調製
前の工程由来の粗（Ｓ）−メチル−２−アミノ−４−ペンテノエートヒドロクロリド（７−１０）を、穏やかに加温しながらＴＨＦ（１９０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、ＬｉＡｌＨ４を含むＴＨＦ溶液（２８０ｍＬの１．０Ｍ溶液）に、内部温度が約５℃に維持されるような速度で滴下した。定期的に、わずかに加熱して（Ｓ）−メチル−２−アミノ−４−ペンテノエートヒドロクロリド溶液を含む添加漏斗を加温し、結晶化アミノエステルを溶解した。添加終了の際、添加漏斗を、さらに２０ｍＬのＴＨＦ部分ですすいだ。次いで、混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）の連続添加によって過剰なＬｉＡｌＨ４を破壊し、１５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３３ｍＬ）を、内部温度が１０℃未満に維持されるような速度で添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキをさらなるジエチルエーテルで洗浄した。濾過物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の液体（７−１１、１３．４ｇ、１３９．０ｍｍｏｌの（Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン酸を基準にして９５質量％の回収）を得た。アミノアルコール（７−１１）を、蒸留（１１０℃、２０ｔｏｒｒ）によって精製することができる。しかし、その後の工程での改良は最小限であるので、この粗物質を、一般に、さらに精製せずに使用した。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．８７−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，５．１  Ｈｚ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，６．７  Ｈｚ），２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０２６２】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１３６．４９，１１６．３１，６６．１３，５２．５３，３８．５１．
工程Ｃ：化合物７−１２の調製
（Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテノール（７−１１；１３．４ｇ、１３２．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７０．８ｇ；６６８．０ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）に溶解した。ＣＨ３ＣＮ（７００ｍＬ）およびメチル−２−［（スクシンイミドオキシ）カルボニル］ベンゾエート（３３．１ｇ；１１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、周囲温度で強く撹拌した。２時間後、ＴＬＣ分析は、メチル−２−［（スクシムイミドオキシ）カルボニル］ベンゾエートの消費を示した。大部分のＣＨ３ＣＮをロータリーエバポレーターで除去し、残存物質を個別の漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色オイル（７−１２；１９．３ｇ；７０％）を得た。さらに精製することなくこれを次の工程で使用した。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．９０−７．８３（ｍ  ，４Ｈ），５．７４−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９１（ｍ，３Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１６８．２５，１３４．８６，１３４．４２，１３１．３７，１２２．９４，１１７．４１，６０．６３，５３．４７，３２．５９。
【０２６５】
工程Ｄ：化合物７−１３の調製
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１５ｍＬ；１２４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（８１ｍＬ；４９６ｍｍｏｌ）およびペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（１５．０ｍＬ；８３．５ｍｍｏｌ）を、７−１２（１９．１ｇ；８２．７ｍｍｏｌ）を含むＰｈＣＦ３（３１０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。６０分後、９０分後、１２０分後、１５０分後、および１８０分後にそれぞれさらなるペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（７．５ｍＬ；４１．８ｍｍｏｌ）を添加した。合計で１８時間後、反応混合物を個別の漏斗に移し、１．０Ｎ  ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、およびＨ２Ｏで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色オイルを得た。粗物質を、シリカパッドにローディングし、４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離して、黄色オイルとして生成物（７−１３）を得た（１５．４ｇ；８０％）。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．８８−７．８１（ｍ，４Ｈ），５．７７−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．８８（ｍ，２．５Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６１（ｍ，０．５Ｈ），４．６０−４．４９（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１６７．８７，１３４．７９，１３３．７７，１３０．９４，１２３．２６，１１８．２１，８１．８２（ｄ，Ｊ＝１７０  Ｈｚ），５０．４７（ｄ，Ｊ＝１９  Ｈｚ），３１．４０（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ）。
【０２６８】
工程Ｅ：化合物７−８の調製
化合物７−１３（１５．３ｍｍｏｌ）を２：１  ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（１５００ｍＬ）に溶解し、ＯｓＯ４を含む水溶液（２９．３ｍＬの４％ｗ／ｖ溶液）を添加した。次いで、ＮａＩＯ４（４２．２ｇ；１９７．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、混合物を濾過して沈殿した固体を除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルパッド上にローディングし、２０％、３０％、４０％、５０％、および１００％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで連続的に溶離した。化合物７−８は３０％〜５０％の画分に存在するが、より極性の高い不純物で汚染されていた。画分を合わせ、濃縮し、残渣を第２のシリカパッドに適用し、３０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離して、淡黄色固体として化合物７−８を得た（１１．１ｇ；７２％）。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８３（ｍ，４Ｈ），４．９７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｔ，０．５Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５３（ｍ，０．５Ｈ），３．２８−３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０２７０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２００．１４，１６７．６５，１３４．７３，１３１．１５，１２３．２４，８１．８０（ｄ，Ｊ＝１７１Ｈｚ），４４．８１（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），４０．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０２７１】
実施例７−Ｃ
化合物７−１２の別の合成方法
【０２７２】
【化７１】
2009504664.tif 000060
工程Ａ：化合物７−１４の調製
化合物７−９を、２．２当量のトリエチルアミンを含む酢酸エチルの存在下で、反応が完了するまで２．２当量の無水フタル酸を用いて還流した。溶媒を加圧下で除去した。残渣をｐＨ４の水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ｐＨ４の水で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、白色固体として７−１４を得た。
【０２７３】
工程Ｂ：化合物７−１２の調製
化合物７−１４、１．２当量のＤＩＥＡ、および１．１当量のＢＯＰを含むＴＨＦを、透明な溶液が形成されるまで室温で撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１．０当量のＮａＢＨ４を添加した。反応混合物を、反応が完了するまでＮ２下にて０℃で撹拌した。溶媒をＤＣＭと交換し、反応物を水で１回洗浄した。ＤＣＭ相をシリカゲルプラグにローディングし、１５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで洗い流して、無色オイルとして化合物７−１２を得た。
【０２７４】
実施例８
中間体（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
【０２７５】
【化７２】
2009504664.tif 000061
（Ｓ）−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート８−１（１当量）およびトルエン（ｘ＝３）の共沸混合物をジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、１ＭのＤＩＢＡＬを含むトルエン溶液（２当量）をＮ２雰囲気下で滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。
【０２７６】
反応を、メタノールでクエンチし、濃縮した。濃縮残渣に、０℃で２Ｍ酒石酸カリウムナトリウム溶液を添加し、室温で３０分間強く撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、減圧下で乾燥させて、淡黄色粘稠液として化合物８−２を得た。
【０２７７】
ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８．２
実施例９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
工程Ａ：（Ｒ）−（（ベンジル）３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエートの合成
【０２７８】
【化７３】
2009504664.tif 000062
（Ｒ）−３−アミノ酪酸ベンジル硫酸塩９−１（１当量）を含むＴＨＦに、Ｂｏｃ無水物（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加した。反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、減圧下で乾燥させて、白色固体として化合物９−２を得た。
【０２７９】
ＭＳ：ＭＨ＋＝２９４．０
工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
【０２８０】
【化７４】
2009504664.tif 000063
（Ｒ）−（（ベンジル）３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート９−２（１当量）およびトルエン（ｘ＝３）の共沸混合物をジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。１ＭのＤＩＢＡＬを含むトルエン（２当量）溶液をＮ２雰囲気下で滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。メタノールで反応をクエンチし、濃縮した。濃縮残渣に、０℃の２Ｍ酒石酸カリウムナトリウム溶液を添加し、室温で３０分間強く撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、減圧下で乾燥させて、無色の粘稠液として化合物９−３を得た。
【０２８１】
ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８．２
実施例１０
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
工程Ａ：メチル３−アミノ−３−メチルブタノエートの合成
【０２８２】
【化７５】
2009504664.tif 000064
０℃の３−アミノ−３−メチル−酪酸１０−１（１当量）を含むメタノールに、２当量の塩化チオニルを添加した。反応混合物を、室温に加温し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、１０−２およびトルエン（ｘ＝３）の共沸混合物を得、これを工程Ｂで使用した。
【０２８３】
ＭＳ：ＭＨ＋＝１３２．１
工程Ｂ：  メチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０２８４】
【化７６】
2009504664.tif 000065
メチル３−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩１０−２（１当量）を含むＴＨＦに、Ｂｏｃ無水物（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加した。反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、減圧下で乾燥させて、白色固体として生成物１０−３を得た。
【０２８５】
ＭＳ：ＭＨ＋＝２３２．１
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
【０２８６】
【化７７】
2009504664.tif 000066
メチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート１０−３（１当量）およびトルエン（ｘ＝３）の共沸混合物を、ジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。これに、１ＭのＤＩＢＡＬを含むトルエン（２当量）溶液をＮ２雰囲気下で滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、濃縮した。濃縮残渣に、０℃の２Ｍ酒石酸カリウムナトリウムを添加し、室温で３０分間強く撹拌した。混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、減圧下で乾燥させて、無色の粘稠液として生成物１０−４を得た。
【０２８７】
ＭＳ：ＭＨ＋＝２０２．１
実施例１１
フェニルイミダゾール遊離アミン中間体の合成
【０２８８】
【化７８】
2009504664.tif 000067
工程Ａ：化合物１１−３の調製
１当量の化合物１１−１を含む５口フラスコに、０．７当量のＫ２ＣＯ３を添加して、０．２５ＭのＫ２ＣＯ３を含むアセトン溶液を得た。Ｎ２下で４５分間の撹拌後、１．０当量の化合物１１−２を含む１Ｍアセトンを添加し、その後に０．２当量のＫＩを含む５Ｍアセトンを添加した。反応の完了後（約３時間）、反応混合物を氷浴で冷却した。氷水（反応で使用したアセトンの約２．５倍体積）を、温度が１５℃を超えないような速度で添加漏斗によって添加した。氷浴中で１時間の撹拌後、生成物を、吸引濾過によって回収した。濾過ケーキを、２０％アセトンで３回および水で３回洗浄した。濾過ケーキを風乾し、５０℃／５ｔｏｒｒのオーブンで一定の重量に到達するまでさらに乾燥させた。収率９６％。ＨＰＬＣ純度：９９％。
【０２８９】
工程Ｂ：化合物１１−４の調製
反応フラスコ中の１１−３の０．１９Ｍトルエン溶液に、２０当量のＮＨ４ＯＡｃを添加した。反応が完了するまで（約８時間）、混合物を還流下で撹拌した。これを室温に冷却し、水（反応で使用したトルエンの体積の約１／４）を添加した。有機相を分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、１１−４を得た。収率９９．６％。ＨＰＬＣ純度：９１．４％。
【０２９０】
工程Ｃ：化合物１１−５の調製
１１−４の０．５Ｍ  ＤＭＦおよびＫ２ＣＯ３溶液を含むフラスコを、Ｎ２下にて０〜５℃で３０分間撹拌し、１．１当量のＰｈＣＨ２Ｂｒを添加した。次いで、混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、氷水（反応で使用したＤＭＦとほぼ同体積）を滴下しながら氷浴中で撹拌した。生成物を、吸引濾過によって回収し、５０％ＤＭＦで２回、２５％ＤＭＦで２回、水で３回洗浄した。固体を、５０℃／５ｔｏｒｒのオーブンで乾燥させた。収率９５％。ＨＰＬＣ純度：９４％。
【０２９１】
工程Ｄ：化合物１１−６の調製
ＭｅＯＨをフラスコに添加し、氷浴中に入れた。これに、９．８５当量のＣＨ３ＣＯＣ１を３０分間にわたって滴下した。その後１１−５を滴下して、０．２５Ｍの１１−５を含むＭｅＯＨ溶液を形成した。反応が完了するまで（約１２時間）、混合物を室温で撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、得られた固体を、ＭｅＯＨ（反応で使用したＭｅＯＨの体積の約半分）に懸濁し、０〜５℃で撹拌した。ｐＨが約１０に到達するまで、この混合物に２．５Ｍ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液を滴下し、水を添加した。０〜５℃で１時間の撹拌後、生成物を濾過によって回収した。５０℃／５ｔｏｒｒのオーブンで乾燥させた。収率９０．５％。ＨＰＬＣ純度：９７．０％。光学純度は、＞９９％と測定された（鏡像体過剰率（ｅｅ））。
【０２９２】
実施例１２
β−メトキシメチル側鎖中間体の調製
【０２９３】
【化７９】
2009504664.tif 000068
工程Ａ：化合物１２−２の調製
５００ｍＬ丸底フラスコに、化合物１２−１（７．９５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、１６．０ｇの２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１６．０ｇ；７７．９ｍｍｏｌ）、および１００ｍＬ無水ＤＣＭを添加した。その後、１１．３６ｇのメチル−トリフルオロメタンスルホネートを添加した。反応混合物を、Ｎ２下にて室温で撹拌し、ＨＰＬＣでモニタリングした。ＨＰＬＣモニタリングにより、ｔ＝１７時間で、化合物１２−２が７６．０％存在し、化合物１２−１が９．９％存在し、副生成物が１４．１％存在し、ｔ＝２０時間で、化合物１２−２が７６．４％存在し、副生成物が１６．２％存在し、化合物１２−１が７．４％存在した。固体を濾過して除去することによって反応を停止させた。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾過物を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（２００ｇシリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）により、黄褐色オイルとして５．２８ｇの１２−２を得た。ＨＰＬＣ純度＝９３．９％。これを次の工程で使用した。
【０２９４】
工程Ｂ：化合物１２−３の調製
化合物１２−２（１．１０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（２２ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（７．１２ｍＬの１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を添加した。反応混合物を、−１２０℃±３℃（外部温度）で撹拌し、ＨＰＬＣによってモニタリングした。処理間管理（ｉｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ）（ＩＰＣ）サンプルを、−１２０℃に予め冷却したＭｅＯＨ中でクエンチし、ＨＰＬＣでのｔ＝０での読み取りのために準備した。内部温度を、−１１８℃±３℃に維持した。全ＩＰＣサンプル（ｔ＝０、ｔ＝１時間、ｔ＝２時間）は、反応混合物中に化合物１２−２が存在しないことを示した。ｔ−３時間で反応が完了したと考えられ、メタノールでクエンチした。全クエンチ過程を通して、−１２０℃±２℃を維持した。ＨＰＬＣは、反応混合物がアルデヒドを含むことを示し、アルコール比は、９５．１：４．９であった。反応混合物を濃縮乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、単黄色オイルを得た。ＨＰＬＣは、化合物１２−３の純度は８２％であることを示した。
【０２９５】
以下の表中の化合物を、前述の実施例および方法で記載の方法論を使用して調製した。以下の表には、実験で記載した化合物も含まれる。合成で使用した出発物質は当業者に認識されており、市販されているか、公知の方法を使用して調製することができる。表１中の化合物を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈバージョン５．０４（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．；Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ；ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ）を使用して命名した。表２および表３中の化合物を、ＩＵＰＡＣ標準命名法を実施するＩＳＩＳ／Ｂａｓｅ用のＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）を使用して命名した。１つの実施形態では、表１、２、または３中の化合物のいずれか１つの立体異性体を示す。１つの態様では、立体異性体は鏡像異性体である。別の態様では、立体異性体はジアステレオマーである。
【０２９６】
【化８０】
2009504664.tif 000069
【０２９７】
【化８１】
2009504664.tif 000070
【０２９８】
【化８２】
2009504664.tif 000071
【０２９９】
【化８３】
2009504664.tif 000072
【０３００】
【化８４】
2009504664.tif 000073
【０３０１】
【化８５】
2009504664.tif 000074
【０３０２】
【化８６】
2009504664.tif 000075
【０３０３】
【化８８】
2009504664.tif 000076
【０３０４】
【化８９】
2009504664.tif 000077
【０３０５】
【化９０】
2009504664.tif 000078
【０３０６】
【化９１】
2009504664.tif 000079
【０３０７】
【化９２】
2009504664.tif 000080
【０３０８】
【化９３】
2009504664.tif 000081
【０３０９】
【化９４】
2009504664.tif 000082
【０３１０】
【化９５】
2009504664.tif 000083
【０３１１】
【化９６】
2009504664.tif 000084
【０３１２】
【化９７】
2009504664.tif 000085
【０３１３】
【化９８】
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【０３１４】
【化９９】
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【０３１５】
【化１００】
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【０３１６】
【化１０１】
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【０３１７】
【化１０２】
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【０３１８】
【化１０３】
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【０３１９】
【化１０４】
2009504664.tif 000092
【０３２０】
【化１０５】
2009504664.tif 000093
【０３２１】
【化１０６】
2009504664.tif 000094
【０３２２】
【化１０７】
2009504664.tif 000095
【０３２３】
【化１０８】
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【０３２４】
【化１０９】
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【０３２５】
【化１１０】
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【０３２６】
【化１１１】
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【０３２７】
【化１１２】
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【０３２８】
【化１１３】
2009504664.tif 000101
【０３２９】
【化１１４】
2009504664.tif 000102
実施例１３
ＫＳＰ活性を決定するためのアッセイ
本実施例は、インビトロでのＫＳＰ活性を決定するための代表的なインビトロアッセイを提供する。ウシ脳から得た精製微小管を、Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡ）から購入した。ヒトＫＳＰのモータードメイン（Ｅｇ５、ＫＮＳＬ１）を、クローン化し、発現させ、９５％を超えて均一に精製した。Ｂｉｏｍｏｌ  Ｇｒｅｅｎを、Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．（Ｍａｔｆｏｒｄ  Ｃｏｕｒｔ，Ｅｘｅｔｅｒ，Ｄｅｖｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から購入した。微小管およびＫＳＰモータータンパク質（すなわち、ＫＳＰモータードメイン）を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＤＴＴ、および０．２５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）で３５μｇ／ｍＬ微小管および４５ｎＭ  ＫＳＰに希釈した。次いで、微小管／ＫＳＰ混合物を、３７℃で１０分間プレインキュベートして、微小管へのＫＳＰの結合を促進した。
【０３３０】
１．２５μＬのインヒビターまたは試験化合物を含むＤＭＳＯ（またはコントロールの場合、ＤＭＳＯのみ）を含む試験プレート（３８４ウェルプレート）の各ウェルに、２５μＬのＡＴＰ溶液（アッセイ緩衝液で濃度３００μＭに希釈したＡＴＰ）および２５μＬの上記微小管／ＫＳＰ溶液を添加した。プレートを、室温で１時間インキュベートした。インキュベーション後、６５μＬのＢｉｏｍｏｌ  Ｇｒｅｅｎ（無機リン酸塩の放出を検出するマラカイトグリーンベースの色素）を、各ウェルに添加した。プレートを、さらに５〜１０分間インキュベートし、６３０ｎｍでの吸収を、Ｖｉｃｔｏｒ  ＩＩプレートリーダーを使用して決定した。６３０ｎｍの吸収量は、サンプル中のＫＳＰ活性量に相当する。各インヒビターまたは試験化合物のＩＣ５０を、Ｅｘｃｅｌ  のＸＬＦｉｔまたはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．のＰｒｉｓｍデータ分析ソフトウェアのいずれかを使用した非線形回帰によって各濃度での６３０ｎｍの吸収の減少に基づいて決定した。
【０３３１】
本発明の好ましい化合物は、実施例１３に記載のアッセイプロトコールでＩＣ５０を測定したところ、約１ｍＭ未満の生物活性を有し、好ましい実施形態では、２５μＭ未満の生物活性を有し、特に好ましい実施形態では、約１０００ｎＭ未満の生物活性を有し、最も好ましい実施形態では、約１００ｎＭ未満の生物活性を有する。
【０３３２】
実施例１４
ＫＳＰインヒビターで処理した腫瘍細胞株の細胞増殖の阻害
細胞を、９６ウェルプレートのウェルあたり約５００細胞の密度で９６ウェルプレート中にプレートし、２４時間成長させる。次いで、細胞を、種々の濃度の化合物で７２時間処理する。１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏを添加する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏは、試薬３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を使用したテトラゾリウムベースのアッセイである（米国特許第５，１８５，４５０号）（Ｐｒｏｍｅｇａ製品カタログ番号Ｇ３５８０，ＣｅＩＩＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙを参照のこと）。次いで、細胞を、暗所で３０分間インキュベートする。各ウェルの発光量を、Ｗａｌｌｏｃ  Ｔｒｉｌｕｘプレートリーダーを使用して決定する。この発光量は、ウェルあたりの細胞数に相関する。ＤＭＳＯ（０．５％）のみを与えられたウェル中の生存細胞数は０％阻害の指標である一方で、細胞を含まないウェルは細胞成長の１００％阻害としての機能を果たす。成長が５０％阻害される化合物濃度（ＧＩ５０）を、７２時間の連続した化合物の曝露後の対数変換用量値対細胞数のＳ字用量−応答曲線から図形的に決定する（コントロールに対する比率）。
【０３３３】
使用した細胞株を以下に列挙する。
【０３３４】
細胞増殖アッセイを上記のように行う。
【０３３５】
癌細胞株
Ｃｏｌｏ  ２０５−結腸癌
ＲＰＭＩ  １６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン酸＋１％Ｐ／Ｓ＋１％ＮａＰｙｒ．＋Ｈｅｐｅｓ
＋４．５ｇ／Ｌグルコース＋１％ＮａＢｉｃａｒｂ．
ＭＤＡ  ４３５−乳癌−高頻度（ｈｉｇｈ  ｍｅｔ）
ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ＋１％Ｌ−グルタミン酸＋１％ＮＥ＋１％ＮａＰｙｒ＋１％ビタミン
ＨＣＴ−１５およびＨＣＴ１１６−結腸癌
ＲＰＭＩ  １６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン酸＋１％Ｐ／Ｓ
薬物耐性細胞株
ＫＢ３．１−結腸上皮細胞癌；親細胞株
Ｉｓｃｏｖｅ’ｓ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン酸＋１％Ｐ／Ｓ
ＫＢＶ１−ｐ−糖タンパク質関連多剤耐性細胞株
ＲＰＭＩ  １６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン酸＋１％Ｐ／Ｓ＋０．２μｇ／ｍＬビンブラスチン
ＫＢ８５−ｐ−糖タンパク質関連多剤耐性細胞株
ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン酸＋１％Ｐ／Ｓ＋１０ｎｇ／ｍＬコルヒチン
本発明の好ましい化合物は、記載のアッセイプロトコールでＧＩ５０を測定したところ、約１ｍＭ未満の生物活性を有し、いくつかの実施形態では、約２５μＭ未満の生物活性を有し、他の実施形態では、約１０００ｎＭ未満の生物活性を有し、さらに他の実施形態では、約１００ｎＭ未満のＧＩ５０を有する。
【０３３６】
実施例１５
クローン原性軟寒天アッセイのプロトコール
ヒト癌細胞を、６ウェルプレート中に３×１０５細胞／ウェルの密度でプレートする。翌日、一定濃度の目的の化合物を各ウェルに添加する。２４時間および４８時間のインキュベーション後、細胞を回収し、洗浄し、計数する。Ｍｕｌｔｉｍｅｋ  ９６ロボットを使用して、以下の工程を行った。次いで、ウェルあたり５００個の生存細胞を、ウェルの底に細胞が付着するのを防止するためにＰｏｌｙＨｅｍａでコーティングした９６ウェルプレートにプレートする。アガロース（３％ストック）を溶解し、加温培地で希釈し、最終濃度０．５％で細胞に添加する。軟寒天の固化後、プレートを、３７℃で６日間インキュベートする。Ａｌａｍａｒ青色色素を細胞に添加し、プレートをさらに６時間インキュベートする。光学密度の変化をＴｅｃａｎプレートリーダーで測定し、この変化は、軟寒天中に形成されたコロニー数と相関すると考えられる。癌細胞は間天井で成長することができ、したがって、光学密度の増加が認められる。光学密度の減少は、癌細胞が阻害されたことを意味する。本発明の化合物は、光学密度を減少させることが意図される。
【国際調査報告】
2009504664.tif 000106
2009504664.tif 000107
2009504664.tif 000108