(57)【要約】  本願は、ＴＲＰＶ３と関連する痛み及び他の状態を治療するための化合物及び方法に関するものである。
2009514954.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＲＰＶ３の活性化を含む状態、又はＴＲＰＶ３活性の減少が重症度を軽減することのできる状態を治療し又は防止するための医薬の製造におけるＴＲＰＶ３インヒビターの利用であって、該ＴＲＰＶ３インヒビターが、下記式Ｉで表され又はその塩、溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグである当該利用：
【化１】
2009514954.tif 000082
[式中、
Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し；
Ｇ1及びＧ2は、各々独立に、低級アルキル基を表し、又はそれらが結合している炭素原子と共にピリミジノン環に融合したアリール若しくはへテロアリール基を形成し；
Ｌは、１〜３個の原子を有するリンカーを表し；そして
該化合物は、ＴＲＰＶ３に媒介される流れを、１０マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する]。
【請求項２】
下記の式Ｉの化合物若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグの痛みの治療における利用：
【化２】
2009514954.tif 000083
[式中、
Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し；
Ｇ1及びＧ2は、各々独立に、低級アルキル基を表し、又はそれらが結合している炭素原子と共にピリミジノン環に融合したアリール若しくはへテロアリール基を形成し；
Ｌは、１〜３個の原子を有するリンカーを表し；そして
該化合物は、ＴＲＰＶ３に媒介される流れを、１０マイクロモル以下のＩＣ50で阻止するＴＲＰＶ３インヒビターである]。
【請求項３】
Ａｒ’が、置換された又はされてないフェニル環を表す、請求項１又は２に記載の利用。
【請求項４】
Ａｒ’が、適宜、以下の少なくとも一つによって置換される、請求項１〜３の何れかに記載の利用：置換された又はされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7 (又は、２つの隣接する置換基は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表し、これらが結合する炭素と共にヘテロ環を形成する)、又はアジド；Ｒ7は、低級アルキルである。
【請求項５】
Ａｒ’が、下記を表す、請求項３に記載の利用
【化３】
2009514954.tif 000084
[式中、
Ｒ5は、水素、置換された又はされてないアルキル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7、又は−ＯＲ{ここに、Ｒは、水素、製薬上許容しうる対イオン、又は生理的に不安定な部分を表す}から選択され；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択され、又はＲ5とＲ8は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表し、これらが結合する炭素と共にヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、低級アルキルを表し；そして
Ｒ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2を表す]。
【請求項６】
Ｒ5が、−ＯＲ[ここに、Ｒは、水素、製薬上許容しうる対イオン、又は生理的に不安定な部分を表す]であり；
Ｒ8が、低級アルコキシであり；そしてＲ6が、水素である、請求項５に記載の利用。
【請求項７】
Ａｒが、置換された又はされてないフェニル環を表す、請求項１〜６の何れかに記載の利用。
【請求項８】
Ａｒが、適宜、下記の基の少なくとも一つにより置換される、請求項１〜７の何れかに記載の利用：置換された若しくはされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アジド、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3。
【請求項９】
Ａｒが、下記を表す、請求項７に記載の利用
【化４】
2009514954.tif 000085
[式中、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、チオエーテル、又は低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、置換された若しくはされてないアルキル、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択され；そして
Ｒ4は、水素、置換された若しくはされてないアルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される]。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2が、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル、又は低級アルコキシから選択され；Ｒ3が、水素又は置換された若しくはされてないアルキルから選択され；そしてＲ4が、水素又は置換された若しくはされてないアルキルから選択される、請求項９に記載の利用。
【請求項１１】
Ｇ1及びＧ2が、低級アルキルである、請求項１〜１０の何れかに記載の利用。
【請求項１２】
Ｌが、エチレン、置換された若しくはされてない、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択されるリンカーを表す、請求項１〜１１の何れかに記載の利用。
【請求項１３】
化合物が、下記式ＩＩにより表される、請求項１〜１２の何れかに記載の利用：
【化５】
2009514954.tif 000086
[式中、
Ｑは、アリール又はヘテロアリール基であり；
Ｒは、存在しないか又は少なくとも一つの置換基を表し；
Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し;そして
Ｌは、１〜３原子を有するリンカーを表す]。
【請求項１４】
各Ｒが、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、エステル、ケトン、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アシルオキシ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択される、請求項１３に記載の利用。
【請求項１５】
Ｒが、存在しない、請求項１３に記載の利用。
【請求項１６】
Ｌが、エチレン、置換された若しくはされてない、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択するリンカーを表す、請求項１３〜１５の何れかに記載の利用。
【請求項１７】
化合物が、下記式ＩＩＩにより表される、請求項１３に記載の利用：
【化６】
2009514954.tif 000087
[式中、
Ｒは、存在しないか又は少なくとも一つの置換基を表し；
Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し；そして
Ｌは、１〜３原子を有するリンカーを表す]。
【請求項１８】
各Ｒが、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、エステル、ケトン、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アシルオキシ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択される、請求項１７に記載の利用。
【請求項１９】
Ｒが、存在しない、請求項１７に記載の利用。
【請求項２０】
Ｌが、エチレン、置換された若しくはされてない、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択するリンカーを表す、請求項１７〜１９の何れかに記載の利用。
【請求項２１】
Ｌが、シクロプロパンである、請求項１〜２０の何れかに記載の利用。
【請求項２２】
上記の化合物が、内向きのＴＲＰＶ３に媒介される流れを阻止する、請求項１〜２１の何れかに記載の利用。
【請求項２３】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ミトコンドリアユニポーター及びＨＥＲＧの少なくとも一つの阻止についてのＩＣ50より少なくとも一桁低いＩＣ50で阻止する、請求項１〜２２の何れかに記載の利用。
【請求項２４】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ミトコンドリアユニポーター及びＨＥＲＧの少なくとも一つの阻止についてのＩＣ50より少なくとも二桁低いＩＣ50で阻止する、請求項１〜２２の何れかに記載の利用。
【請求項２５】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ１の阻止についてのＩＣ50より少なくとも一桁低いＩＣ50で阻止する、請求項１〜２４の何れかに記載の利用。
【請求項２６】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ１の阻止についてのＩＣ50より少なくとも二桁低いＩＣ50で阻止する、請求項１〜２４の何れかに記載の利用。
【請求項２７】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＡＭＰＡレセプターについてのそのＫｉよりも少なくとも一桁強力なＩＣ50で阻止する、請求項１〜２６の何れかに記載の利用。
【請求項２８】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、１μＭ以下のＩＣ50で阻止する、請求項１〜２７の何れかに記載の利用。
【請求項２９】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、１００ｎＭ以下のＩＣ50で阻止する、請求項１〜２７の何れかに記載の利用。
【請求項３０】
化合物が、抗炎症剤、抗座瘡剤、抗しわ剤、抗瘢痕剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗敗血症剤、抗片頭痛剤、角質溶解剤、又は毛の成長インヒビターの少なくとも一つと共に投与される、請求項１〜２９の何れかに記載の利用。
【請求項３１】
化合物が、ＴＲＰＶ３阻止について、ＩＣ50を有し、その濃度で投与された場合に、患者におけるＱＴ間隔の延長を引き起こさない、請求項１〜３０の何れかに記載の利用。
【請求項３２】
痛みが、口の痛みである、請求項２〜３１の何れかに記載の利用。
【請求項３３】
痛みが、癌関連の痛みである、請求項２〜３２の何れかに記載の利用。
【請求項３４】
化合物を、経口投与する、請求項１〜３３の何れかに記載の利用。
【請求項３５】
痛みが、ファブリー病、結合組織炎、膵臓炎、又は複合領域痛症候群から選択される病気の症状である、請求項２〜３１の何れかに記載の利用。
【請求項３６】
痛みが、神経障害性の痛み、侵害受容性の痛み、又は炎症性の痛みである、請求項２〜３５の何れかに記載の利用。
【請求項３７】
ＴＲＰＶ３の活性化を含む状態、又はＴＲＰＶ３活性の減少が重症度を低減させうる状態の治療又は防止のための、ヒトにおける使用に適した医薬製剤であって、有効量の式Ｉの化合物若しくはこれらの塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグ、及び少なくとも一種の製薬上許容しうる賦形剤を含む当該医薬製剤：
【化７】
2009514954.tif 000088
[式中、
Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し；
Ｇ1及びＧ2は、各々独立に、低級アルキル基を表し、又はそれらが結合している炭素原子と共にピリミジノン環に融合したアリール若しくはへテロアリール基を形成し；
Ｌは、１〜３個の原子を有するリンカーを表し；そして
該化合物は、ＴＲＰＶ３を、１０マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する]。
【請求項３８】
下記式ＩＶの化合物若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグ：
【化８】
2009514954.tif 000089
[式中、
Ｒは、Ｈ、製薬上許容しうる対イオン、又は生理的に不安定な部分を表し；
Ｒ’は、低級アルキルを表し；
Ｌは、シス若しくはトランス−エテンから選択するリンカーを表し；そして
Ｐｈは、２，３−、２，４−、２，５−又は２，６−二置換されたフェニル環を表し、該２，３−、２，４−、２，５−又は２，６−二置換されたフェニル環の各置換基は、置換された若しくはされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、若しくはアジドから独立に選択され、又はＰｈは、一置換された２−置換フェニル環を表し、該一置換された２−置換フェニル環の置換基は、電子求引性の基であり、又はＰｈは、３，４−二置換されたフェニル環を表し、ここに、該３，４−二置換フェニル環の各置換基は、独立に、置換された若しくはされてないアルキル又はハロゲンから選択され、又はＰｈは、一置換された３−置換フェニル環を表し、ここに、該一置換された３−置換フェニル環の置換基は、置換されたアルキル基若しくは２以上の炭素原子の低級アルキル基であり、又はＰｈは、一置換された４−置換フェニル環を表し、ここに、該一置換された４−置換フェニル環の置換基は、ハロゲンである]。
【請求項３９】
Ｐｈが、２，３−二置換されたフェニル環を表し、各置換基が、置換された又はされてないアルキルから独立に選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｐｈが、２，４−二置換されたフェニル環を表し、各置換基が、置換された又はされてないアルキルから独立に選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｐｈが、２，５−二置換されたフェニル環を表し、各置換基が、置換された又はされてないアルキルから独立に選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｐｈが、２，６−二置換されたフェニル環を表し、各置換基が、置換された又はされてないアルキル、アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｐｈが、一置換された２−置換フェニル環を表し、該置換基が、トリフルオロメチル基である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｐｈが、３，４−二置換されたフェニル環を表し、ここに、各置換基は、独立に、トリフルオロメチル、メチル又はハロゲンから選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｐｈが、一置換された３−置換フェニル環を表し、該置換基が、エチル又はトリフルオロメチル基から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
下記の式Ｖの化合物若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグ：
【化９】
2009514954.tif 000090
[式中、
Ｒは、Ｈ、製薬上許容しうる対イオン、又は生理的に不安定な部分を表し；
Ｒ’は、低級アルキルを表し；そして
Ｐｈは、置換された若しくはされてないフェニル環を表す]。
【請求項４７】
ＴＲＶ３に媒介される流れを阻止する方法であって、細胞を、有効量の下記式Ｉの化合物若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物又はプロドラッグと接触させることを含む当該方法：
【化１０】
2009514954.tif 000091
[式中、
Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し；
Ｇ1及びＧ2は、各々独立に、低級アルキル基を表し、又はそれらが結合している炭素原子と共にピリミジノン環に融合したアリール若しくはへテロアリール基を形成し；
Ｌは、１〜３個の原子を有するリンカーを表し；そして
該化合物は、ＴＲＰＶ３に媒介される流れを、１０マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する]。
【請求項４８】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３に媒介される流れを、１マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３に媒介される流れを、１００ナノモル以下のＩＣ50で阻止する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
ＴＲＰＶ３の活性化を含む状態、又はＴＲＰＶ３活性の減少が重症度を軽減させうる状態を治療し又は防止する方法であって、有効量の下記式Ｉの化合物若しくはこれらの塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグを投与することを含む当該方法：
【化１１】
2009514954.tif 000092
[式中、
Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し；
Ｇ1及びＧ2は、各々独立に、低級アルキル基を表し、又はそれらが結合している炭素原子と共にピリミジノン環に融合したアリール若しくはへテロアリール基を形成し；
Ｌは、１〜３個の原子を有するリンカーを表し；そして
該化合物は、ＴＲＰＶ３を、１０マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する]。
【請求項５１】
Ａｒ’が、置換された又はされてないフェニル環を表す、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ａｒ’が、適宜、以下の少なくとも一つによって置換される、請求項５０又は５１に記載の利用：置換された又はされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7 (又は、２つの隣接する置換基は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表し、これらが結合する炭素と共にヘテロ環を形成する)、又はアジド；Ｒ7は、低級アルキルである。
【請求項５３】
Ａｒ’が、下記式を表す、請求項５１に記載の方法
【化１２】
2009514954.tif 000093
[式中、
Ｒ5は、水素、置換された又はされてないアルキル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7、又は−ＯＲ{ここに、Ｒは、水素、製薬上許容しうる対イオン、又は生理的に不安定な部分を表す}から選択され；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択され、又はＲ5とＲ8は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表し、これらが結合する炭素と共にヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、低級アルキルを表し；そして
Ｒ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2を表す]。
【請求項５４】
Ｒ5が、−ＯＲ[ここに、Ｒは、水素、製薬上許容しうる対イオン、又は生理的に不安定な部分を表す]であり；Ｒ8が、低級アルコキシであり；そしてＲ6が、水素である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ａｒが、置換された又はされてないフェニル環を表す、請求項５０〜５４の何れかに記載の方法。
【請求項５６】
Ａｒが、適宜、下記の基の少なくとも一つにより置換される、請求項５０〜５５の何れかに記載の方法：置換された若しくはされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アジド、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3。
【請求項５７】
Ａｒが、下記式を表す、請求項５５に記載の方法
【化１３】
2009514954.tif 000094
[式中、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、チオエーテル、又は低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、置換された若しくはされてないアルキル、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択され；そして
Ｒ4は、水素、置換された若しくはされてないアルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される]。
【請求項５８】
Ｒ1及びＲ2が、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル、又は低級アルコキシから選択され；Ｒ3が、水素又は置換された若しくはされてないアルキルから選択され；そしてＲ4が、水素又は置換された若しくはされてないアルキルから選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｇ1及びＧ2が、低級アルキルである、請求項５０〜５８の何れかに記載の方法。
【請求項６０】
Ｌが、エチレン、置換された若しくはされてない、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択されるリンカーを表す、請求項５０〜５９の何れかに記載の方法。
【請求項６１】
化合物が、下記式ＩＩにより表される、請求項５０〜６０の何れかに記載の方法：
【化１４】
2009514954.tif 000095
[式中、
Ｑは、アリール又はヘテロアリール基であり；
Ｒは、存在しないか又は少なくとも一つの置換基を表し；
Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し;そして
Ｌは、１〜３原子を有するリンカーを表す]。
【請求項６２】
各Ｒが、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、エステル、ケトン、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アシルオキシ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒが、存在しない、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
Ｌが、エチレン、置換された若しくはされてない、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択するリンカーを表す、請求項６１〜６３の何れかに記載の方法。
【請求項６５】
化合物が、下記式ＩＩＩにより表される、請求項６１に記載の方法：
【化１５】
2009514954.tif 000096
[式中、
Ｒは、存在しないか又は少なくとも一つの置換基を表し；
Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し；そして
Ｌは、１〜３原子を有するリンカーを表す]。
【請求項６６】
各Ｒが、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、エステル、ケトン、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アシルオキシ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒが、存在しない、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
Ｌが、エチレン、置換された若しくはされてない、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択するリンカーを表す、請求項６５〜６７の何れかに記載の方法。
【請求項６９】
Ｌが、シクロプロパンである、請求項５０〜６８の何れかに記載の方法。
【請求項７０】
上記の化合物が、内向きのＴＲＰＶ３に媒介される流れを阻止する、請求項５０〜６９の何れかに記載の方法。
【請求項７１】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ミトコンドリアユニポーター及びＨＥＲＧの少なくとも一つの阻止についてのＩＣ50より少なくとも一桁低いＩＣ50で阻止する、請求項５０〜７０の何れかに記載の方法。
【請求項７２】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ミトコンドリアユニポーター及びＨＥＲＧの少なくとも一つの阻止についてのＩＣ50より少なくとも二桁低いＩＣ50で阻止する、請求項５０〜７０の何れかに記載の方法。
【請求項７３】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ１の阻止についてのＩＣ50より少なくとも一桁低いＩＣ50で阻止する、請求項５０〜７２の何れかに記載の方法。
【請求項７４】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ１の阻止についてのＩＣ50より少なくとも二桁低いＩＣ50で阻止する、請求項５０〜７２の何れかに記載の方法。
【請求項７５】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＡＭＰＡレセプターについてのそのＫｉよりも少なくとも一桁強力なＩＣ50で阻止する、請求項５０〜７４の何れかに記載の方法。
【請求項７６】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、１μＭ以下のＩＣ50で阻止する、請求項５０〜７５の何れかに記載の方法。
【請求項７７】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、１００ｎＭ以下のＩＣ50で阻止する、請求項５０〜７５の何れかに記載の方法。
【請求項７８】
急性又は慢性の痛み、接触過敏、火傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛(帯状ヘルペス)、片頭痛、失禁、熱、ほてり、骨関節炎、リウマチ様関節炎及び咳よりなる群から選択される病気又は状態の症状を防止し、治療し又は緩和するために用いられ、又は患者の毛の喪失を脱毛剤として促進し若しく毛の成長を阻止するために用いられる、請求項５０〜７７の何れかに記載の方法。
【請求項７９】
化合物が、抗炎症剤、抗座瘡剤、抗しわ剤、抗瘢痕剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗敗血症剤、抗片頭痛剤、角質溶解剤、又は毛の成長インヒビターの少なくとも一つと共に投与される、請求項５０〜７８の何れかに記載の方法。
【請求項８０】
化合物が、ＴＲＰＶ３阻止について、ＩＣ50を有し、その濃度で投与された場合に、患者におけるＱＴ間隔の延長を引き起こさない、請求項５０〜７９の何れかに記載の方法。
【請求項８１】
痛みを治療する方法であって、有効量の下記式Ｉの化合物若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物又はプロドラッグを投与することを含む当該方法：
【化１６】
2009514954.tif 000097
[式中、
Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し；
Ｇ1及びＧ2は、各々独立に、低級アルキル基を表し、又はそれらが結合している炭素原子と共にピリミジノン環に融合したアリール若しくはへテロアリール基を形成し；
Ｌは、１〜３個の原子を有するリンカーを表し；そして
該化合物は、ＴＲＰＶ３を、１０マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する]。
【請求項８２】
Ａｒ’が、置換された又はされてないフェニル環を表す、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
Ａｒ’が、適宜、以下の少なくとも一つによって置換される、請求項８１又は８２に記載の利用：置換された又はされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7 (又は、２つの隣接する置換基は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表し、これらが結合する炭素と共にヘテロ環を形成する)、又はアジド；Ｒ7は、低級アルキルである。
【請求項８４】
Ａｒ’が、下記式を表す、請求項８２に記載の方法
【化１７】
2009514954.tif 000098
[式中、
Ｒ5は、水素、置換された又はされてないアルキル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7、又は−ＯＲ{ここに、Ｒは、水素、製薬上許容しうる対イオン、又は生理的に不安定な部分を表す}から選択され；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択され、又はＲ5とＲ8は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表し、これらが結合する炭素と共にヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、低級アルキルを表し；そして
Ｒ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2を表す]。
【請求項８５】
Ｒ5が、−ＯＲ[ここに、Ｒは、水素、製薬上許容しうる対イオン、又は生理的に不安定な部分を表す]であり；
Ｒ8が、低級アルコキシであり；そしてＲ6が、水素である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
Ａｒが、置換された又はされてないフェニル環を表す、請求項８１〜８５の何れかに記載の方法。
【請求項８７】
Ａｒが、適宜、下記の基の少なくとも一つにより置換される、請求項８１〜８６の何れかに記載の方法：置換された若しくはされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アジド、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3。
【請求項８８】
Ａｒが、下記式を表す、請求項８６に記載の方法
【化１８】
2009514954.tif 000099
[式中、
Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、チオエーテル、又は低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、置換された若しくはされてないアルキル、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択され；そして
Ｒ4は、水素、置換された若しくはされてないアルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される]。
【請求項８９】
Ｒ1及びＲ2が、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル、又は低級アルコキシから選択され；Ｒ3が、水素又は置換された若しくはされてないアルキルから選択され；そしてＲ4が、水素又は置換された若しくはされてないアルキルから選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
Ｇ1及びＧ2が、低級アルキルである、請求項８１〜８９の何れかに記載の方法。
【請求項９１】
Ｌが、エチレン、置換された若しくはされてない、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択されるリンカーを表す、請求項８１〜９０の何れかに記載の方法。
【請求項９２】
化合物が、下記式ＩＩにより表される、請求項８１〜９１の何れかに記載の方法
【化１９】
2009514954.tif 000100
[式中、
Ｑは、アリール又はヘテロアリール基であり；
Ｒは、存在しないか又は少なくとも一つの置換基を表し；
Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し;そして
Ｌは、１〜３原子を有するリンカーを表す]。
【請求項９３】
各Ｒが、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、エステル、ケトン、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アシルオキシ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
Ｒが、存在しない、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
Ｌが、エチレン、置換された若しくはされてない、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択するリンカーを表す、請求項９２〜９４の何れかに記載の方法。
【請求項９６】
化合物が、下記式ＩＩＩにより表される、請求項９２に記載の方法
【化２０】
2009514954.tif 000101
[式中、
Ｒは、存在しないか又は少なくとも一つの置換基を表し；
Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し；そして
Ｌは、１〜３原子を有するリンカーを表す]。
【請求項９７】
各Ｒが、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、エステル、ケトン、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アシルオキシ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
Ｒが、存在しない、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
Ｌが、エチレン、置換された若しくはされてない、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択するリンカーを表す、請求項９６〜９８の何れかに記載の方法。
【請求項１００】
Ｌが、シクロプロパンを表す、請求項８１〜８９の何れかに記載の方法。
【請求項１０１】
上記の化合物が、内向きのＴＲＰＶ３に媒介される流れを阻止する、請求項８１〜１００の何れかに記載の方法。
【請求項１０２】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ミトコンドリアユニポーター及びＨＥＲＧの少なくとも一つの阻止についてのＩＣ50より少なくとも一桁低いＩＣ50で阻止する、請求項８１〜１０１の何れかに記載の方法。
【請求項１０３】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ミトコンドリアユニポーター及びＨＥＲＧの少なくとも一つの阻止についてのＩＣ50より少なくとも二桁低いＩＣ50で阻止する、請求項８１〜１０１の何れかに記載の方法。
【請求項１０４】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ１の阻止についてのＩＣ50より少なくとも一桁低いＩＣ50で阻止する、請求項８１〜１０３の何れかに記載の方法。
【請求項１０５】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ１の阻止についてのＩＣ50より少なくとも二桁低いＩＣ50で阻止する、請求項８１〜１０３の何れかに記載の方法。
【請求項１０６】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、ＡＭＰＡレセプターについてのそのＫｉよりも少なくとも一桁強力なＩＣ50で阻止する、請求項８１〜１０５の何れかに記載の方法。
【請求項１０７】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、１μＭ以下のＩＣ50で阻止する、請求項８１〜１０６の何れかに記載の方法。
【請求項１０８】
上記の化合物が、ＴＲＰＶ３を、１００ｎＭ以下のＩＣ50で阻止する、請求項８１〜１０６の何れかに記載の方法。
【請求項１０９】
痛みが、口の痛みである、請求項８１〜１０８の何れかに記載の方法。
【請求項１１０】
痛みが、癌関連の痛みである、請求項８１〜１０９の何れかに記載の方法。
【請求項１１１】
化合物を経口投与する、請求項８１〜１１０の何れかに記載の方法。
【請求項１１２】
痛みが、ファブリー病、結合組織炎、膵臓炎、又は複合領域痛症候群から選択される病気の症状である、請求項８１〜１０８の何れかに記載の方法。
【請求項１１３】
痛みが、神経障害性の痛み、侵害受容性の痛み、又は炎症性の痛みである、請求項８１〜１０８の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
様々なイオンチャンネルタンパク質が存在して、細胞膜を横切るイオンフラックスを調節している。イオンチャンネルタンパク質の適当な発現及び機能は、細胞機能、細胞内伝達などの維持に必須である。多くの病気は、膜ポテンシャルの制御ミス又は異常なカルシウム搬送の結果である。細胞における膜ポテンシャル及びイオンフラックスの変調におけるイオンチャンネルの中心的重要性を仮定すると、特定のイオンチャンネルを促進又は阻害することのできる薬剤を同定することは、研究用ツールとして及び可能な治療剤として非常に興味深いことである。
【０００２】
かかるチャンネルの一つは、トランジエント・レセプター・ポテンシャルＶ３(ＴＲＰＶ３)チャンネルであり、ＴＲＰＶ３は、カルシウム透過性チャンネルであり、特に、カルシウム透過性非選択的カチオンチャンネルである。カルシウムイオンに加えて、ＴＲＰＶ３チャンネルは、他のカチオン例えばナトリウムに対しても透過性である。従って、ＴＲＰＶ３チャンネルは、膜ポテンシャルを、カチオン例えばカルシウム及びナトリウムイオンのフラックスを変調することにより変調する。非選択的カチオンチャンネル例えば、とりわけ、ＴＲＰＶ３は、カルシウムイオンフラックスを変調するが、それらは、機構的に、電圧作動性のカルシウムチャンネルと異なっている。一般に、電圧作動性カルシウムチャンネルは、膜の脱分極に応答して開いて、カルシウムの細胞外媒質からの流入を与え、これは、細胞内カルシウムレベル又は濃度の増加を生じる。対照的に、ＴＲＰチャンネルは、非選択的カチオンチャンネルであって、一般に、シグナル変換ゲート式で、長期持続性であって、且つ一層長いイオン濃度の変化を生じる。これらの機構の違いは、電圧作動性チャンネルとＴＲＰチャンネルとの間の構造的差異を伴っている。従って、多様なチャンネルが作用して、様々な細胞型において及び多くの刺激に応答してイオンフラックス及び膜ポテンシャルを調節するが、異なるクラスのイオンチャンネル間の有意の構造的、機能的及び機構的差異を認識することが重要である。
【背景技術】
【０００３】
ＴＲＰＶ３機能は、とりわけ、痛みの受容及び変換に関連付けられてきた。従って、ＴＲＰＶ３の機能の少なくとも一つを変調することのできる化合物を同定して作成することは、望ましいであろう。かかる化合物は、様々なイン・ビトロ及びイン・ビボでの用途を有している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
細胞のホメオスタシスを達成することの重要な面は、発生中の様々な細胞型における及び多くの刺激に応答しての、適当なイオン濃度の維持である。多くの多様なイオンチャンネルが細胞のホメオスタシスを、イオンを細胞の内外へ、原形質膜を横切って移動させることにより、そして、細胞内では、イオンを例えば小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア及びエンドサイトーシス用オルガネラ(エンドソーム及びリソソームを含む)などを含む細胞内のオルガネラの膜を横切って移動させることによって維持するように作用している。一つのかかるイオンチャンネルは、非選択的カチオンチャンネルＴＲＰＶ３である。ＴＲＰＶ３は、カチオン透過性であって、ＴＲＰイオンチャンネルの一層大きいファミリーに属している。
【０００５】
ＴＲＰチャンネルは、少なくとも６つのグループ：ＴＲＰＣ(ショート)、ＴＲＰＶ(バニロイド)、ＴＲＰＭ(ロング、メラスタチン)、ＴＲＰＰ(ポリシスチン)、ＴＲＰＭＬ(ムコリピン)、及びＴＲＰＡ(ＡＮＫＴＭ１)に分類されている。ＴＲＰＣグループは、配列相同性及び機能的類似性に基いて４つのサブファミリー(ＴＲＰＣ１、ＴＲＰＣ４，５、ＴＲＰＣ３，６，７及びＴＲＰＣ２)に分割することができる。現在、ＴＲＰＶファミリーは、６つのメンバーを有している。ＴＲＰＶ５とＴＲＰＶ６は、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３又はＴＲＰＶ４よりも、一層相互に密接に関連している。ＴＲＰＶ３は、ＴＲＰＶ４に最も密接に関連しており、ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６に対するよりも一層ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ２と一層密接に関連している。ＴＲＰＭファミリーは、８つのメンバーを有する。構成成分は、次を含む：創成メンバーＴＲＰＭ１(メラスタチン又はＬＴＲＰＣ１)、ＴＲＰＭ３(ＫＩＡＡ１６１６又はＬＴＲＰＣ３)、ＴＲＰＭ７(ＴＲＰ−ＰＬＩＫ、ＣｈａＫ(１)、ＬＴＲＰＣ７)、ＴＲＰＭ６(ＣｈａＫ２)、ＴＲＰＭ２(ＴＲＰＣ７又はＴＲＰＣ２)、ＴＲＰＭ８(Ｔｒｐ−ｐ８又はＣＭＲ１)、ＴＲＰＭ５(Ｍｔｒ１又はＬＴＲＰＣ５)、及びＴＲＰＭ４(ＦＬＪ２００４１又はＬＴＲＰＣ４)。ＴＲＰＡファミリーの唯一の哺乳動物のメンバーは、ＡＮＫＴＭ１である。ＴＲＰＭＬファミリーは、ムコリピンよりなり、これは、ＴＲＰＭＬ１(ムコリピン１)、ＴＲＰＭＬ２(ムコリピン２)、及びＴＲＰＭＬ３(ムコリピン３)を含む。ＴＲＰＰファミリーは、次の２つのチャンネルのグループよりなる：６回膜貫通ドメインを有すると予想されるもの及び１１回膜貫通ドメインを有するもの。ＴＲＰＰ２(ＰＫＤ２)、ＴＲＰＰ３(ＰＫＤ２Ｌ１)、ＴＲＰＰ５(ＰＫＤ２Ｌ２)は、すべて、６回膜貫通ドメインを有すると予想されている。ＴＲＰＰ１(ＰＫＤ１、ＰＣ１)、ＰＫＤ−ＲＥＪ及びＰＫＤ−１Ｌ１は、すべて、１１回膜貫通ドメインを有すると考えられている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらのＴＲＰチャンネルは、細胞のホメオスタシスの変調に関与するチャンネルの大きく且つ重要なクラスを構成している。本発明は、少なくとも一つのＴＲＰファミリーのメンバーを変調する方法及び組成物を提供する。特に、本発明は、ＴＲＰＶ３の機能と拮抗する方法及び組成物を提供する。ＴＲＰＶ３の機能を変調することは、カルシウムのホメオスタシス、ナトリウムのホメオスタシス、細胞内カルシウムレベル、膜の分極(膜ポテンシャルを生じる)、及び／又は細胞内のカチオンレベルを変調する手段を提供する。少なくとも一のＴＲＰＶ３機能を変調することのできる化合物は、カルシウムホメオスタシスの維持；ナトリウムホメオスタシスの維持；細胞内カルシウムレベルの変調；膜分極(膜ポテンシャル)の変調；カチオンレベルの変調；及び／又はカルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、カルシウム若しくはナトリウムのホメオスタシス異常(dyshomeostasis)、若しくは膜分極／過分極(過少興奮及び過興奮を含む)と関係する病気、異常若しくは状態の治療若しくは予防、及び／若しくはＴＲＰＶ３の発現若しくは機能の調節若しくは調節ミスと関係する病気、異常若しくは状態の治療若しくは予防を含む(但し、これらに限られない)多くの面で有用である。加えて、本発明は、ある具体例において、ＴＲＰＶ３の機能及び一つ以上の更なるＴＲＰチャンネルの機能の両方と拮抗する方法及び組成物を提供する。
【０００７】
本願は、ＴＲＰＶ３機能を変調することのできる化合物を提供する。これらの化合物を用いる方法も又、提供する。ある具体例は、ＴＲＰＶ３媒介の流れを阻止する有効量の化合物を細胞に投与することを含む、該細胞におけるＴＲＰＶ３機能を変調する方法を提供する。ある具体例は、細胞におけるＴＲＰＶ３機能を変調する方法であって、該方法は、該細胞に有効量のＴＲＰＶ３機能を阻止する化合物を投与することを含み、該化合物が、ＴＲＰＶ３に媒介されるフェーズＩＩの外向きの流れを阻止する当該方法を提供する。ある具体例は、患者におけるＴＲＰＶ３機能に関連する病気又は状態を予防し又は治療する方法であって、該方法は、該患者に治療上有効な量のＴＲＰＶ３機能を阻止する化合物を投与することを含み、該化合物が、ＴＲＰＶ３に媒介されるフェーズＩＩの外向きの流れを阻止する当該方法を提供する。ある具体例は、細胞におけるＴＲＰＶ３機能を変調する方法であって、該方法は、該細胞に有効量のＴＲＰＶ３機能を阻止する化合物を投与することを含み、該化合物が、ＴＲＰＶ３に媒介されるフェーズＩＩの内向きの流れを阻止する当該方法を提供する。ある具体例は又、患者におけるＴＲＰＶ３機能と関連する病気又は状態を予防又は治療する方法であって、該方法は、該患者に治療上有効な量のＴＲＰＶ３機能を阻止する化合物を投与することを含み、該化合物が、ＴＲＰＶ３に媒介されるフェーズＩＩの内向きの流れを阻止する当該方法を提供する。ある具体例は、細胞におけるＴＲＰＶ３機能を変調する方法であって、該方法は、該細胞に有効量のＴＲＰＶ３機能を阻止する化合物を投与することを含み、該化合物が、ＴＲＰＶ３に媒介されるフェーズＩの内向きの流れを阻止する当該方法を提供する。ある具体例は又、患者におけるＴＲＰＶ３機能と関連する病気又は状態を予防又は治療する方法であって、該患者に治療上有効な量のＴＲＰＶ３機能を阻止する化合物を投与することを含み、該化合物がＴＲＰＶ３により媒介されるフェーズＩの内向きの流れを阻止する当該方法を提供する。ある具体例は又、患者におけるＴＲＰＶ３機能と関連する病気又は状態を予防又は治療する方法であって、該方法は、該患者に治療上有効な量のＴＲＰＶ３機能を阻止する化合物を投与することを含み、該化合物がＴＲＰＶ３に媒介されるフェーズＩの外向きの流れを阻止する当該方法を提供する。ある具体例は、細胞におけるＴＲＰＶ３機能を変調する方法であって、該細胞に有効量のＴＲＰＶ３機能を阻止する化合物を投与することを含み、該化合物がＴＲＰＶ３により媒介されるフェーズＩの外向きの流れを阻止する当該方法を提供する。ある具体例は又、ＴＲＰＶ３の活性化を含む病気若しくは状態又は減少したＴＲＰＶ３活性が患者の重症度を軽減させうる病気若しくは状態を予防又は治療する方法であって、該患者に治療上有効な量のＴＲＰＶ３機能を阻止する化合物を投与することを含み、該化合物がＴＲＰＶ３により媒介されるフェーズＩの内向きの流れ、ＴＲＰＶ３により媒介されるフェーズＩＩの内向きの流れ、ＴＲＰＶ３により媒介されるフェーズＩの外向きの流れ、又はＴＲＰＶ３により媒介されるフェーズＩＩの外向きの流れの少なくとも一つを阻止する当該方法を提供する。前述の何れかにおいて、この発明は、更に、フェーズＩの外向きの流れ及びフェーズＩＩの外向きの流れの両方を阻止する化合物及び方法をも提供する。その上、前述の何れかにおいて、この発明は、フェーズＩの内向きの流れ及びフェーズＩＩの内向きの流れの両方を阻止する化合物及び方法、並びにフェーズＩ及びフェーズＩＩの流れの任意の組合せを阻止する化合物を提供する。特定の流れの阻止が、その流れ(例えば、フェーズＩの内向き、フェーズＩの外向き、フェーズＩＩの内向き及び／又はフェーズＩＩの外向き)をイン・ビボ又はイン・ビトロアッセイで阻止する化合物の能力を指していることに注意されたい。特定の流れの、イン・ビボ又はイン・ビトロアッセイにおける阻止は、特定の化合物の特定の機能活性の代用物として役立つ。
【０００８】
ＴＲＰＶ３により媒介される二相性の流れは、例えば、Chung等(Chung等、2005, Journal of Biological Chemistry 280: 15928-15941)で検討されている。簡単にいえば、ＴＲＰＶ３の独自の特性は、流れに相変化があることである。その流れ−電圧の関係は、反復刺激に際して変化して、内向きの流れの量が劇的に増加する。簡単のために、ＴＲＰＶ３流れの２相は、フェーズＩ及フェーズＩＩと記載されてきた。我々は、フェーズＩを、外向きの流れ振幅(current amplitude) (＋１００ｍＶ)の内向きの流れ振幅(−１２０ｍＶ)に対する１０：１以上の比を示す流れとして定義してきた。換言すれば、この流れは、強い外向きの整流及び最少の内向き流れを示す。フェーズＩＩは、２：１以下の、外向き流れ振幅(＋１００ｍＶ)の内向き流れ振幅(−１２０ｍＶ)に対する比として定義される。その流れ−電圧関係は、この場合には、明りょうに直線的である。
【０００９】
次の論文は、ＴＲＰＶ３の構造と機能に関する典型的な状態である(Ramsey等、(2006) Annual Rev Physiology 68: 619-647; Clapham. (2003) Nature 426: 517-524; Xu等、(2002) Nature 418: 181-186; Clapham等、(2001) Nature Reviews of Neuroscience 2: 387-396)。前述の論文を、参考として、そっくりそのまま援用する。
【００１０】
本発明の一面は、ＴＲＰＶ３の活性化を含む状態又は減少したＴＲＰＶ３活性が、重症度を低減させることのできる状態を、ＴＲＰＶ３に媒介される流れを阻止するＴＲＰＶ３アンタゴニストを投与することにより治療又は予防する方法に関係する。ＴＲＰＶ３についての１０マイクロモル以下の、１マイクロモル以下の、５００ナノモル以下の、２００ナノモル以下の、１００ナノモル以下の、そして１０ナノモル以下のＩＣ50さえも測定されたＴＲＰＶ３アンタゴニストを、以下に一層詳細に記載してある。ある具体例において、このＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ＴＲＰＶ３媒介される内向き及び外向きの流れの一方又は両方を、１マイクロモル以下のＩＣ50で阻止し、５００ナノモル以下の、２００ナノモル以下の、１００ナノモル以下の、２５ナノモル以下の、そして１０ナノモル以下のＩＣ50でさえも阻止する。ある具体例において、このＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ＴＲＰＶ３媒介される流れの少なくとも９５％を、５マイクロモル以下で阻止し、好ましくは、１マイクロモル以下でさえ阻止する。
【００１１】
ある具体例において、主題のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＮａＶ１．２、ＴＲＰＶ１、ミトコンドリアユニポーター及びｈＥＲＧチャンネル活性の少なくとも一つの阻止についてのＩＣ50より少なくとも一桁低いＩＣ50で阻止し、尚一層好ましくは、３桁低くてさえも阻止する。
【００１２】
ある具体例において、主題のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ＴＲＰＶ３を、ＡＭＰＡレセプターについてのそのＫｉよりも少なくとも一桁強力なＩＣ50で阻止する。ある別の具体例において、主題のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ＴＲＰＶ３を、ＡＭＰＡレセプターについてのそのＫｉよりも少なくとも２桁強力な、又は３桁さえも強力な、又は４桁強力なＩＣ50で阻止する。ある別の具体例において、主題のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、測定できるほどには、ＡＭＰＡレセプターに結合しない。換言すれば、主題のアンタゴニストは、ＴＲＰＶ３を、特定のＩＣ50で阻止し、その濃度で投与された場合に、該アンタゴニストは、測定できるほどにはＡＭＰＡレセプターに結合しない(例えば、特異的で且つ測定できるほどにＡＭＰＡレセプターに結合する)。ある具体例において、この発明の化合物は、ＴＲＰＶ３媒介される流れをＩＣ50で阻止し、それは、ＡＭＰＡレセプターについてのＫｉより一層強力である。かかる具体例において、主題のＴＲＰＶ３インヒビターの痛みを軽減する能力は、それ故、神経障害性に痛みの受容に関連付けられてきたアルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸(ＡＭＰＡ)レセプターへの結合及びその変調に依存する。
【００１３】
ある具体例において、これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＶ１の阻止についてのＩＣ50よりも少なくとも一桁低い、尚一層好ましくは、２桁又は３桁さえ低いＩＣ50で阻止する。ある具体例において、主題のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、１０マイクロモルより大きいＴＲＰＶ１阻止についてのＩＣ50をを有することに基いて、ＴＲＰＶ３への選択性（対ＴＲＰＶ１)につき選択することができる。
【００１４】
ある具体例において、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ４、ＡＮＫＴＭ１及び／又はＴＲＰＭ８の少なくとも一つを、１０マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する。
【００１５】
ある具体例において、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、この化合物によるこの状態の治療につき、１０以上の治療インデックス(Ｔ．Ｉ．)を有し、尚一層好ましくは、少なくとも２５、５０又は１００のＴ．Ｉ．さえ有する。
【００１６】
好適具体例において、ＴＲＰＶ３インヒビターは、ＴＲＰＶ３阻止について、患者におけるＱＴ間隔の延長も温度調節の変化も引き起こさないＩＣ50を有する。
【００１７】
ある具体例において、ＴＲＰＶ３インヒビターは、痛みを治療し又は改善するために利用される。ＴＲＰＶ３インヒビターを用いて治療することのできる痛みの典型的クラスには、侵害受容の痛み、炎症性の痛み、及び神経障害性の痛みが含まれるが、これらに限られない。ＴＲＰＶ３インヒビターを用いて治療することのできる痛みは、慢性のものであっても急性のものであってもよい。
【００１８】
ある具体例において、ＴＲＰＶ３インヒビターは、麻薬性でなく、麻薬性副作用を殆ど又は全く有しない。ある別の具体例において、ＴＲＰＶ３インヒビターは、麻薬性の痛み緩和剤より一層少ない副作用で、痛みを治療し又は改善するために利用することができる。ＴＲＰＶ３インヒビターの有効投薬量で実質的に不在でありうる典型的な副作用には、眼球突出症、強硬症、消化管運動性の混乱、及び身体の非傷害領域における感覚阻害の少なくとも一つが含まれる。
【００１９】
ある具体例において、ＴＲＰＶ３インヒビターは、「小型分子」 、例えば、２０００ａｍｕ以下の分子量を有する有機分子である。典型的なＴＲＰＶ３アンタゴニストには、下記の式Ｉの化合物若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物又はプロドラッグが含まれる：
【化１】
2009514954.tif 000003
[式中、Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し；Ｇ1及びＧ2は、各々独立に、低級アルキル基を表し、又はそれらが結合している炭素原子と共にピリミジノン環に融合したアリール若しくはへテロアリール基を形成し；Ｌは、１〜３個の原子(例えば、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮ)を有するリンカー、例えばエチレン(例えば、ＣＨ2−ＣＨ2)、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンを表し、これらの何れでも、適宜、ハロゲン、若しくは置換された若しくはされてない低級アルキル(例えば、メチル若しくはトリフルオロメチル)から選択する少なくとも一つの置換基によって置換されうる；そして
該化合物は、ＴＲＰＶ３を、１０マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する]。
【００２０】
ある具体例において、Ｌは、エチレン(例えば、ＣＨ2−ＣＨ2)、置換された若しくはされてない、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択するリンカーを表す。
【００２１】
ある具体例において、Ａｒ’は、置換された又はされてないフェニル環を表す。
【００２２】
ある具体例において、Ａｒ’は、適宜、以下の少なくとも一つによって置換される：置換された又はされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7 (又は、２つの隣接する置換基は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表し、これらが結合する炭素と共にヘテロ環を形成する)、又はアジド；Ｒ7は、低級アルキルである。
【００２３】
式Ｉのある具体例において、Ａｒ’は、例えば、下記を表すことができる
【化２】
2009514954.tif 000004
[式中、Ｒ5は、水素、置換された又はされてないアルキル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7、又は−ＯＲ{ここに、Ｒは、水素、製薬上許容しうる対イオン(例えば、ナトリウム、カリウム、又は製薬上許容しうるアンモニウム対イオン)、又は生理的に不安定な部分、例えば置換された又はされてない低級アルカノイル、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニル部分(例えば、それにより、エステル、炭酸塩、例えば低級アルキル炭酸塩、又はカルバメート、例えばＮ−アルキル又はＮ，Ｎ−ジアルキルカルバメートを形成する)を表す}から選択され；Ｒ8は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択され、又はＲ5とＲ8は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表し、これらが結合する炭素と共にヘテロ環を形成し；Ｒ7は、低級アルキルを表し；そしてＲ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2を表す]。
【００２４】
ある具体例において、Ｒ5は、−ＯＲ[ここに、Ｒは、水素、製薬上許容しうる対イオン(例えば、ナトリウム、カリウム、又は製薬上許容しうるアンモニウム対イオン)、又は生理的に不安定な部分、例えば置換された又はされてない低級アルカノイル、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニル部分(例えば、それにより、エステル、炭酸塩、例えば低級アルキル炭酸塩、又はカルバメート、例えばＮ−アルキル若しくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバメートを形成する)を表す]であり；Ｒ8は、低級アルコキシであり；そしてＲ6は、水素である。
【００２５】
上記の化合物のある具体例において、Ａｒは、置換された又はされてないフェニル環を表す。
【００２６】
上記の化合物のある具体例において、Ａｒは、適宜、下記の基の少なくとも一つにより置換される：置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アジド、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3。
【００２７】
上記の化合物のある具体例において、Ａｒは、例えば、下記を表す
【化３】
2009514954.tif 000005
[式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、チオエーテル、又は低級シクロアルキルから選択され；Ｒ3は、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択され；そしてＲ4は、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される]。
【００２８】
ある具体例において、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、又は低級アルコキシから選択され；Ｒ3は、水素又は置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)から選択され；そしてＲ4は、水素又は置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)から選択される。
【００２９】
式Ｉのある具体例において、Ｇ1及びＧ2は、低級アルキルである。
【００３０】
更に別の具体例において、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、下記式ＩＩの化合物若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグである：
【化４】
2009514954.tif 000006
[式中、Ｑは、アリール又はヘテロアリール基であり；Ｒは、存在しないか又は少なくとも一つの置換基を表し；Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し;そしてＬは、１〜３原子(例えば、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮ)を有するリンカー例えばエチレン(例えば、ＣＨ2−ＣＨ2)、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンを表し、これらの何れかは、適宜、ハロゲン、又は置換された若しくはされてない低級アルキル(例えば、メチル又はトリフルオロメチル)から選択する少なくとも一つの置換基により置換されうる]。
【００３１】
ある具体例において、Ｌは、エチレン(例えば、ＣＨ2−ＣＨ2)、置換された若しくはされてないシス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択するリンカーを表す。
【００３２】
式ＩＩのある具体例において、各Ｒは、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、エステル、ケトン、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アシルオキシ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択される。
【００３３】
式ＩＩの他の具体例において、Ｒは、存在しない。
【００３４】
更に説明するために、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、下記式ＩＩＩ若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグにより表されうる：
【化５】
2009514954.tif 000007
[式中、Ｒは、存在しないか又は少なくとも一つの置換基を表し；Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール又はヘテロアリール基を表し；そしてＬは、１〜３原子(例えば、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮ)を有するリンカー、例えばエチレン(例えば、ＣＨ2−ＣＨ2)、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンを表し、それらの何れでも、適宜、ハロゲン又は置換された若しくはされてない低級アルキル(例えば、メチル又はトリフルオロメチル)から選択する少なくとも一つの置換基により置換されうる]。
【００３５】
ある具体例において、Ｌは、エチレン(例えば、ＣＨ2−ＣＨ2)、置換された若しくはされてないシス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択するリンカーを表す。
【００３６】
式ＩＩＩのある具体例において、各Ｒは、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、エステル、ケトン、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アシルオキシ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択される。
【００３７】
式ＩＩＩの他の具体例において、Ｒは、存在しない。
【００３８】
上記の化合物のある具体例において、Ｌは、シクロプロパンである。
【００３９】
本発明は又、ある新規な化合物(それらの化合物の精製調製物を含む)にも関係する。例えば、この発明は、下記式ＩＶの化合物若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグを提供する:
【化６】
2009514954.tif 000008
[式中、Ｐｈは、２，３−、２，４−、２，５−又は２，６−二置換されたフェニル環を表し、該２，３−、２，４−、２，５−又は２，６−二置換されたフェニル環の各置換基は、置換された若しくはされてないアルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、若しくはアジドから独立に選択され、又はＰｈは、一置換された２−置換フェニル環を表し、該一置換された２−置換フェニル環の置換基は、電子求引性の基であり、又はＰｈは、３，４−二置換されたフェニル環を表し、ここに、該３，４−二置換フェニル環の各置換基は、独立に、置換された若しくはされてないアルキル又はハロゲンから選択され、又はＰｈは、一置換された３−置換フェニル環を表し、ここに、該一置換された３−置換フェニル環の置換基は、置換されたアルキル基若しくは２以上の炭素原子の低級アルキル基であり、又はＰｈは、一置換された４−置換フェニル環を表し、ここに、該一置換された４−置換フェニル環の置換基は、ハロゲンであり；Ｒは、Ｈ、製薬上許容しうる対イオン、又は生理的に不安定な部分(例えば、親のヒドロキシのプロドラッグを形成)を表し；Ｒ’は、低級アルキルを表し；そしてＬは、シス若しくはトランス−エテンから選択するリンカーを表す]。
【００４０】
ある具体例において、この発明の新規な化合物は、下記の式Ｖのもの若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグを含む：
【化７】
2009514954.tif 000009
[式中、Ｐｈは、置換された若しくはされてないフェニル環を表し；Ｒは、Ｈ、製薬上許容しうる対イオン、又は生理的に不安定な部分(例えば、親のヒドロキシのプロドラッグを形成)を表し；そしてＲ’は、低級アルキルを表す]。
【００４１】
本発明の一面は、ヒト患者における使用に適した医薬製剤であって、上記の何れかの化合物(例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物、若しくはこれらの塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグ)の有効量及び少なくとも一種の製薬上許容しうる賦形剤を含む当該医薬製剤を提供する。ある具体例において、この医薬製剤は、ＴＲＰＶ３の活性化を含む状態又は減少したＴＲＰＶ３活性が重症度を低減させうる状態の治療又は防止において使用するためのものであってよい。
【００４２】
ある具体例において、本発明の方法又は医薬製剤における使用のためのＴＲＰＶ３インヒビターは、図１に描いた化合物から選択される。ある具体例において、本発明は、図１に描いた任意の化合物の、本発明の方法又は医薬製剤の何れかにおける利用を企図する。
【００４３】
主題の発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、急性及び／又は慢性の痛み、接触過敏、火傷、炎症、糖尿病性神経障害、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛(帯状ヘルペス)、片頭痛、失禁、熱、ほてり、骨関節炎、口腔粘膜炎、癌の痛み、膀胱炎、クローン病及び過敏性大腸症候群(ＩＢＳ)と関連した痛み、リウマチ様関節炎、グリアソン−ゴパラン症候群(火あぶり足症候群として一層公知)、口腔灼熱症候群(ＢＭＳ)及び咳を含む(但し、これらに限られない)様々な病気及び状態の予防又は治療の部分として利用することができ、又は患者の毛の喪失を促進し若しくは毛の成長を阻止するための脱毛剤として利用される。本発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストを利用して治療することのできる他の典型的な病気又は状態は、この明細書中に詳述されている。この発明は、この明細書中に与えた構造の何れかを有する化合物の、この出願に開示した病気又は状態の何れかの治療のため又はそれらの症状を軽減するための利用を企図している。この発明は、更に、この明細書中で与えられた構造の何れかを有する化合物の、この明細書中に与えた病気又は状態の何れかの治療又はそれらの症状を軽減するための医薬又は医薬製剤の製造における利用を企図している。特定の病気又は状態の治療に用いるための化合物を、その特定の病気又は状態に適した経路からの投与のために配合することができる。
【００４４】
これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、単独で投与することもでき、又は他の治療剤と組み合わせて投与することもできる。例えば、これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、抗炎症剤、抗座瘡剤、抗しわ剤、抗瘢痕剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗敗血症剤、抗片頭痛剤、角質溶解剤、又は毛の成長インヒビターの少なくとも一つと共に投与される。
【００４５】
これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、局所投与、経口投与、経皮投与、直腸投与、膣投与、非経口投与、鼻内投与、眼内投与、静脈投与、筋肉投与、動脈投与、髄腔内投与、嚢内投与、眼窩内投与、心内投与、皮内投与、腹腔内投与、経気管投与、皮下投与、表皮下投与、関節内投与、被膜下投与、クモ膜下投与、髄腔内投与、胸骨内投与することができ、又は吸入により投与することができる。
【００４６】
ある好適具体例において、これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、局所投与される。
【００４７】
ある好適具体例において、これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、経口投与される。
【００４８】
ある好適具体例において、これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、非経口投与される。
【００４９】
ある好適具体例において、これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、急性の痛み、慢性の痛み、接触過敏、そう痒過敏を防止し、治療し又はそれらの徴候及び症状を緩和するために、又は焼けつくような痛み例えば外科手術後の痛み、癌の痛み、又は神経障害性の痛みの治療の部分として投与される。
【００５０】
ある好適具体例において、これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、片頭痛並びに片頭痛の徴候及び症状を、防止し、治療し又は緩和するために投与される。
【００５１】
ある好適具体例において、これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、糖尿病性神経障害、炎症、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛(帯状ヘルペス)、失禁、膀胱失禁、熱、ほてり、及び咳よりなる群から選択する病気又は状態の徴候及び症状を防止し、治療し又は緩和するために投与される。
【００５２】
ある好適具体例において、これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、骨関節症炎の徴候及び症状を防止し、治療し又は緩和するために投与される。
【００５３】
ある好適具体例において、これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、リウマチ様関節炎の徴候及び症状を防止し、治療し又は緩和するために投与される。
【００５４】
ある好適具体例において、これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、口腔粘膜炎の徴候及び症状を防止し、治療し又は緩和するために投与される。
【００５５】
ある好適具体例において、これらのＴＲＰＶ３アンタゴニストは、患者の毛の喪失を促進させ又は該毛の成長を阻止するために投与される。
【００５６】
本発明の更に別の面は、内向きのＴＲＰＶ３に媒介される流れを１マイクロモル以下のＩＣ50で阻止するＴＲＰＶ３アンタゴニスト例えば小型分子の薬剤の、ＴＲＰＶ３の活性化を含み、又は減少したＴＲＰＶ３活性が重症度を軽減することのできる、患者における病気、異常又は状態の徴候を防止し、治療し又は緩和するための医薬の製造における利用に関係する。
【００５７】
本発明の更に別の面は、内向きのＴＲＰＶ３に媒介される流れを１マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する薬剤；及び製薬上許容しうる賦形剤又は溶剤を含む医薬製剤であって、該薬剤が、ＴＲＰＶ３の活性化を含み、又は減少したＴＲＰＶ３活性が重症度を軽減することのできる、患者における病気、異常又は状態の徴候を防止し、治療し又は緩和するのに有効な量を与える投薬形態で与えられる当該医薬製剤に関係する。ある好適具体例において、この医薬製剤は、患者におけるＱＴ間隔の延長を引き起こさない。
【００５８】
ある説明のための具体例において、この医薬製剤は、ＴＲＰＶ３に媒介される流れを、ＮａＶ１．２機能、ＴＲＰＶ１機能、ＴＲＰＶ５機能、ＴＲＰＶ６機能、ミトコンドリアユニポーター機能及びＨＥＲＧ機能の阻止についてのＩＣ50より少なくとも一桁低いＩＣ50で阻止する薬剤；及び製薬上許容しうる賦形剤又は溶剤を含み、該薬剤は、ＴＲＰＶ３の活性化を含み、又は減少したＴＲＰＶ３活性が重症度を軽減することのできる、患者における病気、異常又は状態の徴候を防止し、治療し又は緩和するのに有効な量を与える投薬形態で与えられるが、ＱＴ間隔の延長を引き起こさない。
【００５９】
他の説明のための具体例において、この医薬製剤は、熱誘導されたＴＲＰＶ３に媒介される流れを１マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する薬剤；及び製薬上許容しうる賦形剤又は溶剤を含み、該薬剤は、ＴＲＰＶ３の活性化を含み、又は減少したＴＲＰＶ３活性が重症度を軽減することのできる、患者における病気、異常又は状態の徴候を防止し、治療し又は緩和するのに有効な量を与える投薬形態で与えられるが、ＱＴ間隔の延長を引き起こさない。
【００６０】
一つの好適な製剤は、皮膚又は粘膜におけるＴＲＰＶ３活性を低減させるための局所用配合物であって、２−ＡＰＢ(２−アミノエチルジフェニルボリネート)及び熱誘導されたＴＲＰＶ３に媒介される流れの両方を１マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する薬剤を含む当該配合物である。
【００６１】
他の好適な製剤は、(ｉ)ポリマー基材；及び(ii)両方を２−ＡＰＢ及び熱誘導されたＴＲＰＶ３に媒介される流れを１マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する薬剤を含む着脱可能なパッチ又はバンデージである。
【００６２】
更に別の説明のための配合物は、動物患者に局所適用するための皮膚剥脱用組成物であって、該組成物は、局所用ビヒクル；カルボン酸、ケト酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、レチノイド、過酸化物、及び有機アルコールよりなる群から選択する少なくとも一種の皮膚剥脱用成分(該少なくとも一種の皮膚剥脱用成分は、全量で、少なくとも約１２重量％で含まれて、該患者の皮膚を刺激して該皮膚の剥脱を達成することができる)；及び２−ＡＰＢ及び熱誘導されたＴＲＰＶ３に媒介される流れを１マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する薬剤を含み、該薬剤が、皮膚に適用した際に鎮痛、抗刺激及び／又は抗炎症効果につき有効な量で与えられる当該配合物である。
【００６３】
更に別の具体例は、個人的投与のための鎮咳性組成物であって、該組成物は、２−ＡＰＢ及び熱誘導されたＴＲＰＶ３に媒介される流れの両方を１マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する薬剤、及び製薬用キャリアーを含み、シロップ、エリキシル、懸濁液、スプレー、ロゼンジ、咀嚼ロゼンジ、粉末、及び咀嚼錠剤よりなる群から選択する経口投与可能な水ベースの液体形態の、又は口中で溶解可能な固体形態の当該組成物である。かかる鎮咳性組成物は、咳、アレルギー又は喘息徴候を治療するための、抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ３インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定剤、去痰剤、ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニスト、及びＧＡＢＡBアゴニストよりなる群から選択する少なくとも一種の追加の薬剤を含むことができる。
【００６４】
更に別の具体例は、２−ＡＰＢ及び熱誘導されたＴＲＰＶ３に媒介される流れの両方を１マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する薬剤を含む、肺又は鼻への送達のためのエアゾール医薬組成物を含む、計量された投与量のエアゾールの分配装置である。例えば、それは、計量された投与量の吸入器、乾燥粉末吸入器又はエアジェット噴霧器であってよい。
【００６５】
更に別の具体例は、眼への投与のための眼用軟膏又は目薬である。かかる眼用組成物は、眼の擦傷又は外科手術後の眼の痛みの治療又は緩和に有用でありうる。
【００６６】
他の面において、この発明は、ここに開示した特性の少なくとも一つを有するインヒビターを含む本発明のＴＲＰＶ３インヒビターの何れかを用いて、ＴＲＰＶ３の機能例えばＴＲＰＶ３に媒介される流れを阻止することを企図している。幾つかの具体例において、これらの化合物を利用して、ＴＲＰＶ３に媒介される流れをイン・ビトロで例えば培養細胞において阻止することができる。幾つかの具体例において、これらの化合物を利用して、ＴＲＰＶ３に媒介される流れをイン・ビボで阻止することができる。ある具体例において、これらの化合物は、ＴＲＰＶ３に媒介される内向きの流れと外向きの流れの両方を阻止する。
【００６７】
この発明は、ここに記載したＴＲＰＶ３の前述の又は後述の特性の任意の組合せ並びに構造又は機能的特徴の任意の組合せを有するＴＲＰＶ３アンタゴニストの医薬製剤及び利用を企図している。任意のかかるアンタゴニスト又は製剤は、ここに記載した病気又は状態の何れかの治療において利用することができる。
【００６８】
図面の詳細な説明
図１は、様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある。このデータは、ＴＲＰＶ３に媒介される内向きの流れの阻止についての、パッチ−クランプにより評価した凡そのＩＣ50値を含んでいる。この表は又、様々な試験化合物の、ＴＲＰＶ３活性の阻止についての、他のイオンチャンネルと比較しての特異性を示すデータをも含む。これらの化合物は、ＴＲＰＶ３に媒介される流れの阻止についてのＩＣ50に基づいて整列されている。ＴＲＰＶ３に媒介される流れを２００ｎＭ未満のＩＣ50で阻止するとして示された少なくとも２つの化合物は、ＴＲＰＶ３に媒介される流れを２０ｎＭ未満のＩＣ50で阻止する。
図２は、ＴＲＰＶ３インヒビターが、熱的痛覚過敏を痛みのカラゲニンモデルにおいて逆にしたことを示すデータをまとめてある。腹腔内(ＩＰ)投与又は経口投与(ＰＯ)後に、効力を評価したところ、このＴＲＰＶ３インヒビターは、何れの経路による場合にも効能があった。
図３ａ〜３ｃは、ＴＲＰＶ３インヒビター(化合物８２)の静脈投与(ＩＶ)又は経口投与(ＰＯ)後の、薬物速度論的データを示している。図３ａは、０．７ｍｇ／ｋｇの投与量での静脈投与後の、経時的な血漿レベルを示している。図３ｂは、５０ｍｇ／ｋｇの投与量での経口投与後の、経時的な血漿レベルを示している。図３ｃは、０．７ｍｇ／ｋｇの単一ボーラス投与量のＩＶ投与後の又は５０ｍｇ／ｋｇの単一投与量の経口投与後の、バイオアベイラビリティープロフィルをまとめてある。
図４ａ〜４ｃは、ＴＲＰＶ３インヒビター(化合物８２)のＩＰ又は経口投与後の、血漿、脳及び脳脊髄液(ＣＳＦ)レベルを示している。各パネル(及び各パネル内の時点)につき、左端のバーは、この化合物の血漿レベルを表しており、中央のバーは、この化合物の脳内のレベルを表しており、右端のバーは、この化合物のＣＳＦにおけるレベルを表している。図４ａは、２００ｍｇ／ｋｇの投与量のこの化合物のＩＰ投与後の、様々な時点における、血漿、脳及びＣＳＦレベルを示している。図４ｂは、５０ｍｇ／ｋｇの投与量のこの化合物のＩＰ投与後の、様々な時点における、血漿、脳及びＣＳＦレベルを示している。図４ｃは、２００ｍｇ／ｋｇの投与量のこの化合物の経口投与後の、様々な時点における、血漿、脳及びＣＳＦレベルを示している。
【００６９】
発明の詳細な説明
細胞のホメオスタシスは、とりわけイオンフラックス及び膜ポテンシャルの調節に関与する調節システムの総和の結果である。細胞のホメオスタシスは、少なくとも部分的に、原形質膜を横切って細胞に出入りするイオンの移動及び細胞内での、例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア及びエンドサイトーシス用オルガネラ(エンドソーム及びリソソームを含む)を含む細胞内オルガネラの膜を横切るイオンの移動によって達成される。
【００７０】
細胞膜を横切るイオンの移動は、特殊化されたタンパク質により行われる。ＴＲＰチャンネルは、イオンフラックス及び膜ポテンシャルの調節を助成するように機能する非特異的カチオンチャンネルの一つの大きなファミリーである。ＴＲＰチャンネルは、ＴＲＰＶ(バニロイドレセプター)ファミリーを含む６つのサブファミリーに細分される。ＴＲＰＶ３は、ＴＲＰチャンネルのＴＲＰＶクラスのメンバーである。
【００７１】
非選択的カチオンチャンネル例えばＴＲＰＶ３は、カルシウム及びナトリウムイオンの細胞膜を横切るフラックスを変調する。ナトリウム及びカルシウムの流入は、細胞の脱分極へと導く。これは、電圧ゲート式イオンチャンネルが活性化に必要とされる閾値に達する確率を増大させる。その結果、非選択的カチオンチャンネルの活性化は、電気的興奮性を増大させて電圧依存性事象の頻度を増大させうる。電圧依存性事象には、ニューロン活動電位、心臓活動電位、平滑筋収縮、心筋収縮、及び骨格筋収縮が含まれるが、これらに限られない。
【００７２】
ＴＲＰＶ３は又、皮膚で高度に発現されている。ケラチノサイト細胞株において、ＴＲＰＶ３の刺激は、インターロイキンを含む炎症性メディエーターの放出へと導く。それ故、ＴＲＰＶ３は又、炎症性刺激の放出から生じる炎症及び痛みの調節における重要な役割をも演じうる(Xu等、2006)。
【００７３】
ＴＲＰＶ３タンパク質は、皮膚細胞 (例えば、Peier等(2002) Science 296:2046-2049参照)及び背根神経節、三叉神経節、脊髄及び脳(例えば、Xu等(2002) Nature 418:181-185；Smith等(2002) Nature 418:186-188参照)で発現される感熱性チャンネルである。ここに記載したような、ＴＲＰＶ３の機能を変調する化合物を同定するためのスクリーニングアッセイで利用することのできる特定のＴＲＰＶ３タンパク質には、ヒトＴＲＰＶ３、マウスＴＲＰＶ３、及びキイロショウジョウバエＴＲＰＶ３が含まれるが、これらに限られない。米国特許出願公開第２００４／０００９５３７(「公開'５３７」)は、ヒト、マウス及びキイロショウジョウバエＴＲＰＶ３に対応する配列を公開した。例えば、公開'５３７のSEQ ID NO:１０６及び１０７は、それぞれ、ヒトの核酸及びアミノ酸配列に対応する。公開'５３７のSEQ ID NO:１０８及び１０９は、それぞれ、マウスの核酸及びアミノ酸配列に対応する。キイロショウジョウバエのタンパク質は、ヒトのタンパク質に対して約２５％同一であって、４１％相同であり(タンパク質の長さの約４９％にわたって)、マウスのタンパク質に対して約２６％同一であって、４２％相同である(タンパク質の長さの約４９％にわたって)。
【００７４】
他の典型的なヒトＴＲＰＶ３核酸及びアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋに、次の受入れ番号で開示されている：ｇｉ：２１９１２４１２(受入れ番号ＡＪ４８７０３５)；ｇｉ：２１４３５９２３(受入れ番号ＡＦ５１４９９８)；ｇｉ：２２６５１７７５(受入れ番号ＡＹ１１８２６８)；ｇｉ：８５３９７６００(受入れ番号ＢＣ１０４８６８)；及びｇｉ：２２６５１７７３(受入れ番号ＡＹ１１８２６７)。これらの受入れ番号で与えられるこれらのＴＲＰＶ３配列及び開示は、そっくりそのまま参考として本明細書中に援用する。本発明によるＴＲＰＶ３の少なくとも一つの機能又は活性を阻止する化合物は、ここに与えたＴＲＰＶ３タンパク質の何れかの少なくとも一つの機能を阻止する。その上、ＴＲＰＶ３の少なくとも一つの機能又は活性を阻止する本発明の化合物は、ここに与えたＴＲＰＶ３核酸配列にストリンジェントな条件下で(０．２×ＳＳＣによる６５℃での洗浄工程を含む)ハイブリダイズする核酸配列によりコードされるＴＲＰＶ３タンパク質の少なくとも一つの機能を阻止する。
【００７５】
ＴＲＰＶ３は、とりわけ痛みにおける役割と一致するパターンで発現される。ＴＲＰＶ３は、痛覚ニューロン(侵害受容器)を含む組織で発現される。侵害受容器は、力、熱、寒冷、化学薬品、及び炎症に対する応答を媒介する。加えて、高レベルのＴＲＰＶ３を発現する皮膚は、痛みにおける重要な役割を演じている。他の過程の内で痛みにＴＲＰＶ３が関連する更なる証拠には、痛みの刺激に対する異常な応答を示すＴＲＰＶ３ノックアウトマウスが含まれる。更なる証拠は、ＴＲＰＶ３発現が、有意の痛みを報告する乳癌患者の皮膚細胞において増大することを示す(Gopinath等、2005)。
【００７６】
従って、ＴＲＰＶ３タンパク質の機能を変調することは、カルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、膜分極、及び／又は細胞内カルシウムレベルを変調する手段を与え、そしてＴＲＰＶ３機能を変調することのできる化合物は、カルシウムホメオスタシスの維持、細胞内カルシウムレベルの変調、膜分極の変調、及びカルシウム及び／若しくはナトリウムホメオスタシス又はホメオスタシス異常と関連する病気、不調又は状態の治療若しくは防止を含む(但し、これらに限られない)多くの局面において有用である。一具体例において、ＴＲＰＶ３機能を変調する化合物は、全体的又は部分的に、ＴＲＰＶ３活性の調節又は調節ミスにより引き起こされ又は悪化される病気、傷害、異常又は状態の治療において利用することができる。一具体例において、ＴＲＰＶ３機能を阻止する化合物は、全体的又は部分的に、ＴＲＰＶ３活性の調節又は調節ミスにより引き起こされ又は悪化される病気、傷害、異常又は状態の治療において利用することができる。更に別の具体例において、ＴＲＰＶ３機能を阻止する化合物は、痛みの治療に用いることができる。
【００７７】
ある具体例において、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、「小型分子」、例えば、２０００ａｍｕ以下の分子量を有する有機分子である。典型的なＴＲＰＶ３アンタゴニストには、下記式Ｉの化合物若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグが含まれる：
【化８】
2009514954.tif 000010
[式中、Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール若しくはへテロアリル基を表し；Ｇ1及びＧ2は、各々独立に、低級アルキルを表し、又はそれらが結合している炭素と一緒にピリミジノン環に融合したアリール若しくはへテロアリール基を形成し；Ｌは、１〜３原子(例えば、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮ)を有するリンカー例えばエチレン(例えば、ＣＨ2−ＣＨ2)、シス若しくはトランス−エテン、若しくはシクロプロパンを表し、これらの何れでも、適宜、ハロゲン、又は置換された若しくはされてない低級アルキル(例えば、メチル又はトリフルオロメチル)から選択する少なくとも一つの置換基により置換されてよい]；そして
ここに、該化合物は、ＴＲＰＶ３を、１０マイクロモル以下のＩＣ50で阻止する。
【００７８】
ある具体例において、Ｌは、エチレン(例えば、ＣＨ2−ＣＨ2)、置換された若しくはされてない、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択するリンカーを表す。
【００７９】
ある具体例において、Ａｒ’は、置換された又はされてないフェニル環を表す。
【００８０】
ある具体例において、Ａｒ’は、適宜、次のものの少なくとも一つにより置換される：置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7 (又は、２つの隣接する置換基は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表し、それらが結合する炭素と共にへテロ環を形成する)、又はアジド；そしてＲ7は、低級アルキルである。
【００８１】
式Ｉのある具体例において、Ａｒ’は、例えば、下記式を表すことができる、
【化９】
2009514954.tif 000011
[式中、Ｒ5は、水素、置換された若しくはされてないアルキル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7、又は−ＯＲから選択され、ここに、Ｒは、Ｈ、製薬上許容しうる対イオン(例えば、ナトリウム、カリウム又は製薬上許容しうるアンモニウム対イオン)、又は生理的に不安定な部分例えば置換された若しくはされてない低級アルカノイル、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニル部分(例えば、それにより、エステル、炭酸塩例えば低級アルキル炭酸塩又はカルバメート例えばＮ−アルキル若しくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバメート)を表し；Ｒ8は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ若しくは−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択され、又はＲ5とＲ8は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表して、それらが結合する炭素と共にヘテロ環を形成し；Ｒ7は、低級アルキルを表し；そしてＲ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2を表す]。
【００８２】
ある具体例において、Ｒ5は、−ＯＲであり、ここに、Ｒは、Ｈ、製薬上許容しうる対イオン(例えば、ナトリウム、カリウム、又は製薬上許容しうるアンモニウム対イオン)、又は生理的に不安定な部分、例えば置換された若しくはされてない低級アルカノイル、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニル部分(例えば、それにより、エステル、炭酸塩例えば低級アルキル炭酸塩、又はカルバメート例えばＮ−アルキル若しくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバメートを形成する)を表し；Ｒ8は、低級アルコキシであり；そしてＲ6は、水素である。
【００８３】
上記の化合物のある具体例において、Ａｒは、置換された又はされてないフェニル環を表す。
【００８４】
上記の化合物のある具体例において、Ａｒは、適宜、次のものの少なくとも一つにより置換される：置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アジド、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3。
【００８５】
上記の化合物のある具体例において、Ａｒは、例えば、下記式を表す
【化１０】
2009514954.tif 000012
[式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、チオエステル、又は低級シクロアルキルから選択され；Ｒ3は、水素、置換された若しくはされてないアルキル化(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択され；そしてＲ4は、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される]。
【００８６】
ある具体例において、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、又は低級アルコキシから選択され；Ｒ3は、水素又は置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)から選択され；そしてＲ4は、水素又は置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)から選択される。
【００８７】
式Ｉのある具体例において、Ｇ1及びＧ2は、低級アルキルである。
【００８８】
更に別の具体例において、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、下記式ＩＩの化合物若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグである：
【化１１】
2009514954.tif 000013
[式中、Ｑは、アリール若しくはへテロアリール基であり；Ｒは、存在しないか又は少なくとも一つの置換基を表し；Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール若しくはへテロアリール基を表し；そしてＬは、１〜３原子(例えば、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮ)を有するリンカー例えばエチレン(例えば、ＣＨ2−ＣＨ2)、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンを表し；これらの何れでも、適宜、ハロゲン、又は置換された若しくはされてない低級アルキル(例えば、メチル又はトリフルオロメチル)から選択する少なくとも一つの置換基により置換されうる]。
【００８９】
ある具体例において、Ｌは、エチレン(例えば、ＣＨ2−ＣＨ2)、置換された若しくはされてない、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択するリンカーを表す。
【００９０】
式ＩＩのある具体例において、各Ｒは、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、エステル、ケトン、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アシルオキシ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択される。
【００９１】
式ＩＩの別の具体例において、Ｒは、存在しない。
【００９２】
ある具体例において、Ａｒ’は、置換された若しくはされてないフェニル環を表す。
【００９３】
ある具体例において、Ａｒ’は、適宜、次のものの少なくとも一つにより置換される：置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7 (又は、２つの隣接する置換基は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表して、それらが結合する炭素と共にへテロ環を形成する)、又はアジド；そしてＲ7は、低級アルキルである。
【００９４】
式ＩＩのある具体例において、Ａｒ’は、例えば、下記式を表しうる、
【化１２】
2009514954.tif 000014
[式中、Ｒ5は、水素、置換された若しくはされてないアルキル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7、又は−ＯＲから選択され、ここに、Ｒは、Ｈ、製薬上許容しうる対イオン(例えば、ナトリウム、カリウム、又は製薬上許容しうるアンモニウム対イオン)、又は生理的に不安定な部分、例えば置換された若しくはされてない低級アルカノイル、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニル部分(例えば、それにより、エステル、炭酸塩、例えば低級アルキル炭酸塩、又はカルバメート、例えばＮ−アルキル若しくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバメートを形成する)を表し；Ｒ8は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択され、又は、Ｒ5とＲ8は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表し、それらが結合する炭素と共にへテロ環を形成し、；Ｒ7は、低級アルキルを表し；そしてＲ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2を表す]。
【００９５】
ある具体例において、Ｒ5は、−ＯＲであり、ここに、Ｒは、Ｈ、製薬上許容しうる対イオン(例えば、ナトリウム、カリウム、又は製薬上許容しうるアンモニウム対イオン)、又は生理的に不安定な部分、例えば置換された若しくはされてない低級アルカノイル、アルコキシカルボニル、若しくはアミノカルボニル部分(例えば、それにより、エステル、炭酸塩例えば低級アルキル炭酸塩、又はカルバメート例えばＮ−アルキル若しくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバメートを形成する)を表し；Ｒ8は、低級アルコキシであり；そしてＲ6は、水素である。
【００９６】
上記の化合物のある具体例において、Ａｒは、置換された又はされてないフェニル環を表す。
【００９７】
上記の化合物のある具体例において、Ａｒは、適宜、次のものの少なくとも一つにより置換される：置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アジド、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3。
【００９８】
上記の化合物のある具体例において、Ａｒは、例えば、下記式を表す
【化１３】
2009514954.tif 000015
[式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、チオエーテル、又は低級シクロアルキルから選択され；Ｒ3は、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択され；そしてＲ4は、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される]。
【００９９】
ある具体例において、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、又は低級アルコキシから選択され；Ｒ3は、水素又は置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)から選択され；そしてＲ4は、水素又は置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)から選択される。
【０１００】
更に説明のために、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、下記式ＩＩＩにより表され若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグであってよい：
【化１４】
2009514954.tif 000016
[Ｒは、存在しないか又は少なくとも一つの置換基を表し；Ａｒ及びＡｒ’は、各々独立に、アリール若しくはへテロアリール基を表し；そしてＬは、１〜３原子(例えば、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮ)を有するリンカー例えばエチレン(例えば、ＣＨ2−ＣＨ2)、シス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンを表し、これらの何れでも、適宜、ハロゲン、又は置換された若しくはされてない低級アルキル(例えば、メチル又はトリフルオロメチル)から選択する少なくとも一つの置換基により置換されうる]。
【０１０１】
ある具体例において、Ｌは、エチレン(例えば、ＣＨ2−ＣＨ2)、置換された若しくはされてないシス若しくはトランス−エテン、又はシクロプロパンから選択するリンカーを表す。
【０１０２】
式ＩＩＩのある具体例において、各Ｒは、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシル、エステル、ケトン、アミド、スルホンアミド、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、チオエーテル、スルホニルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アシルオキシ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択される。
【０１０３】
式ＩＩＩの他の具体例において、Ｒは、存在しない。
【０１０４】
ある具体例において、Ａｒ’は、置換された又はされてないフェニル環を表す。
【０１０５】
ある具体例において、Ａｒ’は、適宜、以下の少なくとも一つによって置換される：置換された又はされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7 (又は、２つの隣接する置換基は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表し、それらが結合する炭素と共にヘテロ環を形成する)、又はアジドを表し；Ｒ7は、低級アルキルである。
【０１０６】
式ＩＩＩのある具体例において、Ａｒ’は、例えば、下記を表しうる、
【化１５】
2009514954.tif 000017
[式中、Ｒ5は、水素、置換された又はされてないアルキル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ7、又は−ＯＲ{ここに、Ｒは、Ｈ、製薬上許容しうる対イオン(例えば、ナトリウム、カリウム、又は製薬上許容しうるアンモニウム対イオン)、又は生理的に不安定な部分、例えば置換された又はされてない低級アルカノイル、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニル部分(例えば、それにより、エステル、炭酸塩、例えば低級アルキル炭酸塩、又はカルバメート、例えばＮ−アルキル又はＮ，Ｎ−ジアルキルカルバメートを形成する)を表す}から選択され；Ｒ8は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から選択され、又はＲ5とＲ8は、一緒に、−ＮＨＳＯ2ＮＨ−、又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を表して、これらが結合する炭素と共にヘテロ環を形成し；Ｒ7は、低級アルキルを表し；そしてＲ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2を表す]。
【０１０７】
ある具体例において、Ｒ5は、−ＯＲ[式中、Ｒは、Ｈ、製薬上許容しうる対イオン(例えば、ナトリウム、カリウム、又は製薬上許容しうるアンモニウム対イオン)、又は生理的に不安定な部分、例えば置換された又はされてない低級アルカノイル、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニル部分(例えば、それにより、エステル、炭酸塩、例えば低級アルキル炭酸塩、又はカルバメート、例えばＮ−アルキル若しくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバメートを形成する)を表す]であり；Ｒ8は、低級アルコキシであり；そしてＲ6は、水素である。
【０１０８】
上記の化合物のある具体例において、Ａｒは、置換された又はされてないフェニル環を表す。
【０１０９】
上記の化合物のある具体例において、Ａｒは、適宜、下記の少なくとも一つにより置換される：置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アジド、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3。
【０１１０】
上記の化合物のある具体例において、Ａｒは、例えば、下記を表す
【化１６】
2009514954.tif 000018
[式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、チオエーテル、又は低級シクロアルキルから選択され；Ｒ3は、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択され；そしてＲ4は、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される]。
【０１１１】
ある具体例において、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、又は低級アルコキシから選択され；Ｒ3は、水素又は置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)から選択され；そしてＲ4は、水素又は置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)から選択される。
【０１１２】
上記の化合物のある具体例において、Ｌは、シクロプロパンである。
【０１１３】
式Ｉ〜ＩＩＩの典型的化合物は、図１に与えてある。図１は、様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある。図１は、ＴＲＰＶ３に媒介される流れの阻止についてのＩＣ50データを与える。図１は又、ある種の化合物が他のイオンチャンネルをも阻止する程度を示す現在利用可能な選択性のデータをも提供する。ＴＲＰＶ３に媒介される流れを２００ｎＭ未満のＩＣ50で阻止するとして図１に表示された少なくとも２つの化合物が、ＴＲＰＶ３に媒介される流れを２０ｎＭ未満のＩＣ50で阻止するということに注意されたい。加えて、図１に表示した化合物は、ＴＲＰＶ３の阻止についての様々な程度の選択性を有するということにも注意されたい。
【０１１４】
ある具体例において、この発明は、図１に描いた特定の化合物の何れかを投与して、ここに開示した病気又は状態の何れかを治療することができることを企図している。幾つかの具体例において、この化合物は、医薬組成物として配合されてから投与される。ある具体例において、本発明の方法又は医薬製剤において用いるためのＴＲＰＶ３インヒビターは、図１に描いた化合物から選択される。ある具体例において、本発明は、図１に描いた任意の化合物の、本発明の方法又は医薬製剤の何れかにおける利用を企図している。
【０１１５】
本発明は又、ある新規な化合物(それらの化合物の精製調製物を含む)にも関係する。例えば、この発明は、下記式ＩＶの化合物若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグを提供する：
【化１７】
2009514954.tif 000019
[式中、Ｐｈは、置換されたフェニル環を表し；Ｒは、Ｈ、製薬上許容しうる対イオン、又は生理的に不安定な部分(例えば、親ヒドロキシのプロドラッグを形成するため)を表し；Ｒ’は、低級アルキルを表し；そしてＬは、シス又はトランス−エテンから選択するリンカーを表す]。
【０１１６】
ある具体例において、Ｒ’は、メチルを表す。
【０１１７】
ある具体例において、Ｒは、Ｈを表す。ある具体例において、Ｒは、製薬上許容しうる対イオン(例えば、ナトリウム、カリウム、又は製薬上許容しうるアンモニウム対イオン)を表し、又は生理的に不安定な部分、例えば置換された若しくはされてない低級アルカノイル、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニル部分(例えば、それにより、エステル、炭酸塩例えば低級アルキル炭酸塩、又はカルバメート例えばＮ−アルキル若しくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバメートを形成する)を表す。
【０１１８】
ある具体例において、Ｐｈは、２，６−二置換されたフェニル環を表し、それらの置換基は、同じであっても異なってもよい。２，６−二置換されたフェニル環のある具体例において、各置換基は、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、又はアジドから独立に選択される。ある具体例において、各置換基は、置換された又はされてないアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシから独立に選択される。
【０１１９】
ある具体例において、Ｐｈは、２，５−二置換されたフェニル環を表し、それらの置換基は、同じであっても異なってもよい。２，５−二置換されたフェニル環のある具体例において、各置換基は、独立に、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、又はアジドから選択される。ある具体例において、各置換基は、独立に、置換された又はされてないアルキルから選択される。
【０１２０】
ある具体例において、Ｐｈは、２，４−二置換されたフェニル環を表し、それらの置換基は、同じであっても異なってもよい。２，４−二置換されたフェニル環のある具体例において、各置換基は、独立に、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、又はアジドから選択される。ある具体例において、各置換基は、独立に、置換された又はされてないアルキルから選択される。
【０１２１】
ある具体例において、Ｐｈは、２，３−二置換されたフェニル環を表し、それらの置換基は、同じであっても異なってもよい。２，３−二置換されたフェニル環のある具体例において、各置換基は、独立に、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、又はアジドから選択される。ある具体例において、各置換基は、独立に、置換された又はされてないアルキルから選択される。
【０１２２】
ある具体例において、Ｐｈは、３，４−二置換されたフェニル環を表し、それらの置換基は、同じであっても異なってもよい。３，４−二置換されたフェニル環のある具体例において、各置換基は、独立に、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)又はハロゲンから選択される。
【０１２３】
ある具体例において、Ｐｈは、一置換された２−置換フェニル環を表す。一置換された２−置換フェニル環のある具体例において、置換基は、電子求引性置換基例えばトリフルオロメチル基である。ある具体例において、置換基は、トリフルオロメチル基である。
【０１２４】
ある具体例において、Ｐｈは、一置換された３−置換フェニル環を表す。一置換された３−置換フェニル環のある具体例において、置換基は、置換されたアルキル基又は炭素原子２以上の低級アルキル基である。ある具体例において、置換基は、トリフルオロメチル基又はエチル基である。
【０１２５】
ある具体例において、Ｐｈは、一置換された４−置換フェニル環を表す。一置換された４−置換フェニル環のある具体例において、置換基は、ハロゲンである。
【０１２６】
ある具体例において、Ｐｈは、置換されたフェニル環を表す。ある具体例において、置換基は、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、アルキルチオ、又はアジドから選択される。
【０１２７】
ある具体例において、Ｐｈは、三置換されたフェニル環を表し、それらの置換基は、同じであっても異なってもよい。ある具体例において、Ｐｈは、四置換されたフェニル環を表し、それらの置換基は、同じであっても異なってもよい。ある具体例において、Ｐｈは、五置換されたフェニル環を表し、それらの置換基は、同じであっても異なってもよい。三、四、又は五置換されたフェニル環のある具体例において、各置換基は、独立に、置換された若しくはされてないアルキル(例えば、ハロゲン化アルキル例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルホンアミド、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、又はアジドから選択される。
【０１２８】
式ＩＶの典型的な化合物には、下記が含まれる：
【化１８】
2009514954.tif 000020
【化１９】
2009514954.tif 000021
【０１２９】
ある具体例において、式ＩＶの化合物は、下記の何れかを含まない：
【化２０】
2009514954.tif 000022
【０１３０】
【化２１】
2009514954.tif 000023
【０１３１】
ある具体例において、この発明の新規な化合物は、下記式Ｖのもの若しくはその塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグを包含する：
【化２２】
2009514954.tif 000024
[式中、Ｐｈは、置換された若しくはされてないフェニル環を表し；Ｒは、Ｈ、製薬上許容しうる対イオン、又は生理的に不安定な部分(例えば、親のヒドロキシのプロドラッグを形成)を表し；そしてＲ’は、低級アルキルを表す]。
【０１３２】
ある具体例において、Ｒ’は、メチルを表す。
【０１３３】
ある具体例において、Ｐｈは、未置換のフェニル環を表す。
【０１３４】
式Ｖの典型的化合物は、下記を包含する：
【化２３】
2009514954.tif 000025
【０１３５】
本発明のある具体例において、前述の具体例の何れかの一つ以上の組合せが企図される。
【０１３６】
本発明の一面は、ヒト患者における使用に適した医薬製剤であって、上記の化合物(例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式Ｖの化合物若しくはこれらの塩、又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物若しくはプロドラッグ)の何れかの有効量、及び少なくとも一種の製薬上許容しうる賦形剤を含む当該医薬製剤を提供する。ある具体例において、これらの医薬製剤は、ＴＲＰＶ３の活性化を含むか又は減少したＴＲＰＶ３活性がその重症度を軽減することのできる状態の治療又は防止における使用のためのものであってよい。
【０１３７】
ある具体例において、本発明の方法又は医薬製剤における使用のためのＴＲＰＶ３インヒビターは、図１に描かれている。本発明は、図１に描かれた任意の化合物の利用を企図している。
【０１３８】
上記の式のある具体例において、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、へテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルアルキル、若しくはヘテロアルアルキル(これら自身が更に置換されていてよい)、又はハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ホスフェート、及びホスホリルの少なくとも一つを包含することができる。
【０１３９】
上記の構造の何れかの化合物を、ここに開示した何れかの病気の治療のための医薬の製造において利用することができる。その上、本発明のＴＲＰＶ３インヒビターは、ここに開示した何れかの病気の治療のための医薬の製造において利用することができる。ある具体例において、この発明の化合物(例えば、インヒビター)は、痛みの治療において利用することができる。
【０１４０】
上記の構造の何れかの化合物は、ＴＲＰＶ３の活性をイン・ビトロ若しくはイン・ビボで阻止するために利用することができ、及び／又はＴＲＰＶ３の活性をイン・ビトロ若しくはイン・ビボで阻止するための医薬の製造において利用することができる。本発明のＴＲＰＶ３インヒビターは、ＴＲＰＶ３の活性を阻止するために利用することができ、及び／又はＴＲＰＶ３の活性をイン・ビトロ若しくはイン・ビボで阻止するための医薬の製造において利用することができる。
【０１４１】
この発明の何れかの面又は具体例について、この発明の化合物により阻止又は変調されうるＴＲＰＶ３の典型的な機能は、ＴＲＰＶ３に媒介される流れ(例えば、内向き又は外向きの、フェーズＩ及び／又はフェーズＩＩの流れ)である。
【０１４２】
特定の具体例において、小型分子を、一のＴＲＰイソ型について他のものより一層よく選択される(例えば、ＴＲＰＶ３について、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＶ４の少なくとも一つより、１０倍、一層好ましくは少なくとも１００倍、又は１０００倍よりも一層選択的である)ので、使用のために選択する。他の具体例においては、差異は、一層小さく、例えば、それは、ＴＲＰＶ３を、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＶ４よりも少なくとも２倍、３倍、４倍、又は１０倍さえも強く阻止する。かかる比較は、例えば、ＩＣ50値の比較により行なうことができる。
【０１４３】
ある具体例において、ＴＲＰＶ３のアンタゴニストである化合物は、他のイオンチャンネルを超えて、選択的にＴＲＰＶ３と拮抗するように選択される(例えば、その化合物は、ＴＲＰＶ３の活性を、ＮａＶ１．２、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ３．１、ＨＥＲＧ、及び／又はミトコンドリアユニポーターの活性を変調するよりも少なくとも一桁強く、好ましくは、少なくとも２桁強く、尚一層好ましくは、少なくとも３桁強く変調する)。かかる比較は、例えば、ＩＣ50値の比較により行なうことができる。
【０１４４】
ある具体例において、ＴＲＰＶ３のアンタゴニストである化合物は、ＴＲＰＶ３と、ＡＭＰＡを超えて選択的に拮抗するように選択される(例えば、該化合物は、ＴＲＰＶ３の活性を、ＡＭＰＡの活性を変調するよりも少なくとも一桁強く変調する)。かかる比較は、例えば、ＩＣ50値の比較により行なうことができる。ある具体例において、主題のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ＡＭＰＡレセプターに統覚可能に結合しない。換言すれば、主題のアンタゴニストは、その濃度で投与された場合に、ＡＭＰＡレセプターに実質的に結合しない特定のＩＣ50でＴＲＰＶ３を阻止する。従って、かかる具体例において、主題のＴＲＰＶ３インヒビターの痛みを低減させる能力は、神経障害性の痛みの受容に関連付けられてきたアルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸(ＡＭＰＡ)レセプターに結合して変調することと無関係である。ある具体例において、ある具体例において、主題のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ＴＲＰＶ３を、ＡＭＰＡレセプターについてのＫｉより少なくとも一桁強力なＩＣ50で阻止する。ある具体例において、主題のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ＴＲＰＶ３を、ＡＭＰＡレセプターについてのＫｉよりも少なくとも２桁強力なＩＣ50で、又は、３倍又は４倍強力なＩＣ50でさえ阻止する。
【０１４５】
同様に、特定の具体例において、この小型分子は、ＴＲＰＶ３以外の少なくとも一つの標的に対する有意の活性を欠くので、使用のために選択される。例えば、この化合物は、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＴＲＰＶ１、ＮａＶ１．２、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ３．１、ＨＥＲＧ、及びミトコンドリアユニポーターの少なくとも一つの阻止について、５００ｎＭを超える、１μＭを超える、又は１０μＭさえ超えるＩＣ50を有しうる。
【０１４６】
ある具体例において、この小型分子は、ＴＲＰＶ３とＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＶ４の両方の機能と拮抗するので選択される。かかる化合物は 両方のイオンチャンネルの機能と選択的に拮抗するが、これらのＩＣ50は、同じである必要はない。
【０１４７】
前述の何れかのある具体例において、この小型分子は、ＴＲＰＶ３の熱誘導される活性化を阻止することができるので選択することができる。ある具体例において、このＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ＴＲＰＶ３の熱誘導される活性化及びＴＲＰＶ３の２−ＡＰＢ誘導される活性化を阻止する。別のある具体例においては、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ＴＲＰＶ３の熱誘導される活性化を阻止するが、ＴＲＰＶ３の２−ＡＰＢ誘導される活性化を阻止しない。
【０１４８】
前述の何れかのある具体例において、この小型分子は、ＴＲＰＶ３機能を、１μＭ未満のＩＣ50で、又は７００、６００、５００、４００、３００、２００、又は１００ｎＭ未満のＩＣ50でさえ阻止するので選択することができる。他の具体例において、この小型分子は、ＴＲＰＶ３機能を、５０ｎＭ未満のＩＣ50で、又は２５、２０，１０、若しくは１ｎＭ未満のＩＣ50でさえ阻止するので選択される。
【０１４９】
前述の何れかのある具体例において、この化合物は、ＴＲＰＶ３機能の阻止の速度に基いて選択されうる。一具体例において、この化合物は、ＴＲＰＶ３機能を、５分未満で、好ましくは、４、３又は２分未満で阻止する。他の具体例において、この化合物は、ＴＲＰＶ３機能を１分未満で阻止する。
【０１５０】
前述の具体例の何れかにおいて、ＴＲＰＶ３機能の小型分子アンタゴニストは、フェーズＩの外向きの流れ、フェーズＩの内向きの流れ、フェーズＩＩの外向きの流れ、フェーズＩＩの内向きの流れ、又はこれらの流れの少なくとも一つの任意の組合せを阻止することができる。前述の流れの２つ以上を阻止する化合物は、同じ又は異なるＩＣ50で、そうすることができる。前述の何れかにおいて、特定のフェーズＩ及び／又はフェーズＩＩの流れを阻止する化合物の能力は、イン・ビトロ又はイン・ビボで評価することができる。イン・ビトロ又はイン・ビボアッセイで前述の流れの何れかを阻止する化合物は、ＴＲＰＶ３の機能を阻止する化合物として特性決定される。
【０１５１】
前述の何れかのある具体例において、ＴＲＰＶ３機能の阻止は、ある機能例えばＴＲＰＶ３に媒介される流れが、有効量の化合物の存在下で、その化合物の非存在下と比較して又は無効な量の化合物と比較して、少なくとも２５％、３０％、４０％、又は５０％減少することを意味する。別のある具体例において、ＴＲＰＶ３機能の阻止は、ある機能例えばＴＲＰＶ３に媒介される流れが、有効量の化合物の存在下で、該化合物の非存在下と比較して、少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、又は９０％減少することを意味する。更に別の具体例においては、ＴＲＰＶ３機能の阻止は、ある機能例えばＴＲＰＶ３に媒介される流れが、有効量の化合物の存在下で、該化合物の非存在下と比較して、少なくとも９２％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％減少することを意味する。
【０１５２】
前述の何れかの具体例において、ＴＲＰＶ３インヒビターは、痛みを治療し又は改善するために利用される。ＴＲＰＶ３インヒビターを利用して治療されうる痛みの典型的なクラスには、侵害受容性の痛み、炎症性の痛み、及び神経障害性の痛みが含まれるが、これらに限られない。ＴＲＰＶ３インヒビターにより治療することのできる痛みは、慢性又は急性の痛みであってよい。この明細書中で、少なくとも部分的に痛みによって特性表示される様々な条件及び病気が、詳細に検討される。この発明は、これらの病気又は条件のいずれかと関係する痛みを、ここに記載したＴＲＰＶ３インヒビターの何れかを利用して治療することができることを企図している。このインヒビターは、意図する投与経路に適した医薬製剤中に配合することができる。
【０１５３】
前述の何れかのある具体例において、ＴＲＰＶ３は、一層少ない副作用で、痛みを治療し又は改善するために利用することができる。例えば、ＴＲＰＶ３インヒビターを利用して、痛みを、例えばモルヒネの麻薬効果なしで、治療し又は改善することができる。
【０１５４】
前述の具体例の何れかにおいて、ＩＣ50値は、イン・ビトロで、例えばパッチクランプ分析又はカルシウムフラックスの標準的な測定を利用して測定される。化合物のＩＣ50値を測定するために利用しうる典型的なイン・ビトロ方法は、実施例１及び２に記載してある。
【０１５５】
理論に拘束はされないが、化合物は、ＴＲＰＶ３の機能を、共有結合又は非共有結合によりＴＲＰＶ３の一部分に結合することにより阻止するのであろう。或は、ある化合物は、ＴＲＰＶ３の機能を、間接的に、例えば、ＴＲＰＶ３の機能に必須のタンパク質又は非タンパク質補因子と結合することにより阻止することができる。当業者は、容易に、阻止性化合物はＴＲＰＶ３又はその補因子と可逆的に又は不可逆的に結合することができるということを認めるであろう。ＴＲＰＶ３又はその補因子と可逆的に結合する化合物は、解離後であってもＴＲＰＶ３の機能を阻止することができる。
【０１５６】
主題のＴＲＰＶ３インヒビターは、単独でも、他の製薬上活性な薬剤と組み合わせて用いることもできる。かかる他の製薬上活性な薬剤の例には、抗炎症剤(例えば、ＮＳＡＩＤＳ、ホルモン及びオータコイド例えばコルチコステロイド)、抗座瘡剤(例えば、レチノイド)、抗しわ剤、抗瘢痕剤、抗乾癬剤、抗増殖剤(例えば、抗湿疹剤)、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗敗血症剤(例えば、抗菌剤)、局所麻酔剤、抗片頭痛剤、角質溶解剤、毛の成長の刺激剤、毛の成長のインヒビター、及び他の皮膚の病気又は状態の治療のための薬剤が含まれるが、これらに限られない。ある種の活性な薬剤は、２以上の範疇に属する。
【０１５７】
主題のＴＲＰＶ３インヒビターは、単独で用いることもできるし、治療中の特定の病気、状態、傷害又は異常に適した他の治療剤、療法、又は介入と組み合わせた治療養生法の部分として用いることもできる。治療養生法の部分として用いる場合、この発明は、ＴＲＰＶ３インヒビターの、次の治療様式の少なくとも一つと組み合わせた利用を企図している：非ＴＲＰＶ３インヒビター医薬の投与、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、食事療法、ストレス制御、及び外科手術の施与。
【０１５８】
単独又は治療養生法の部分としての施与の場合、ある具体例において、この発明は、ＴＲＰＶ３インヒビターを投与して、特定の原発性疾患、傷害、異常、又は状態を治療することを企図する。加えて又は別法として、この発明は、ＴＲＰＶ３インヒビターの投与を投与して、病気、傷害、異常、又は状態と関連する痛みを治療することを企図する。更に別の具体例において、この発明は、ＴＲＰＶ３インヒビターを投与して、原発性疾患、傷害、異常、又は状態に続く二次的徴候を治療することを企図する。
【０１５９】
この発明は、ＴＲＰＶ３アンタゴニストの医薬製剤及び利用を企図しており、それは、前述若しくは後述の特徴の任意の組合せ並びにここに記載したＴＲＰＶ３アンタゴニストの構造又は機能的特徴の任意の組合せを有するものである。任意のかかるアンタゴニスト又は製剤を、ここに記載した病気又は状態の何れかの治療において利用することができる。加えて、この発明は、任意のかかるアンタゴニスト又は製剤の、ＴＲＰＶ３に媒介される流れのイン・ビトロでの阻止のための利用を企図する。この発明の前述又は後述の面及び具体例の何れかの組合せも又、企図される。例えば、この発明は、ここに概説した特定の効能及び特異性の何れかを有するＴＲＰＶ３アンタゴニストを、適当な投与経路のために配合して、ここに詳述した状態又は病気の何れかの治療において利用することができることを企図している。ある具体例において、この発明は、図１に与えたＴＲＰＶ３アンタゴニストの何れかの医薬製剤及び利用を企図している。
【０１６０】
定義
用語「アンタゴニスト」及び「インヒビター」は、生物学的活性を減じ又は抑制する(例えば、イオンチャンネル例えばＴＲＰＶ３の活性を抑制する)薬剤を指すために交換可能に用いる。
【０１６１】
例えばＴＲＰＶ３アンタゴニストの「有効量」は、主題の治療方法に関して、所望の投薬養生法の部分として投与された場合に、所望の臨床的又は機能的結果をもたらす製剤中のアンタゴニストの量を指す。理論に拘束はされないが、本発明の方法における使用についてのＴＲＰＶ３アンタゴニストの有効量は、一以上のイン・ビトロ又はイン・ビボでＴＲＰＶ３チャンネルの機能を低下させるのに有効なＴＲＰＶ３アンタゴニストの量を含む。典型的な機能には、細胞内カルシウムレベル、膜分極(例えば、アンタゴニストは、細胞の過分極を促進しうる)、フェーズＩの外向きの流れ、フェーズＩＩの外向きの流れ、フェーズＩの内向きの流れ、及びフェーズＩＩの内向きの流れが含まれるが、これらに限られない。ＴＲＰＶ３機能と拮抗する化合物には、ＴＲＰＶ３のイン・ビトロ又はイン・ビボの機能活性と拮抗する化合物が含まれる。特定の機能活性だけが、イン・ビトロアッセイで容易に認められる場合には、ＴＲＰＶ３機能を阻止する化合物の能力は、イン・ビトロアッセイが、その化合物の活性の妥当な代用として役立つということである。
【０１６２】
用語「防止する」は、当分野で認められたものであって、ある状態例えば局所的再発(例えば、痛み)、病気例えば癌、症候群例えば心不全又は任意の他の医学的状態に関して用いる場合は、当分野で十分に理解されており、組成物の投与であって、該投与を受けていない患者と比較して、該投与を受けた患者における医学的状態の徴候の頻度を減らし、開始を遅延させる該組成物の投与を含む。従って、癌の防止は、例えば、予防処置を受けた患者集団における検出可能な癌の成長の数の、未処置の対照集団と比較しての低減、及び／又は処置された集団における検出可能な癌の成長の出現の、未処置の対照集団に対する遅延(例えば、統計的及び／又は臨床的に有意の量だけ)を含む。例えば、感染の防止は、処置した集団における感染の診断数の、未処置の対照集団に対する減少、及び／又は処置した集団における感染の徴候の開始の、未処置対照集団に対する遅延を含む。痛みの防止は、例えば、処置した集団の患者により経験される痛覚の等級の、未処置集団に対する低下、或は遅延を含む。
【０１６３】
本発明は、プロドラッグを形成する化合物を提供する。用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で本発明の治療上活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図している。プロドラッグを作成するための一般的方法は、生理的条件下で加水分解されて所望の分子が出現するように選択した部分を含ませることである。他の具体例においては、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。加えて、プロドラッグは、生体外環境において、化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換されうる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバー中に適当な酵素又は化学試薬と置いた場合には、本発明の化合物に、ゆっくりと変換させることができる。
【０１６４】
用語「酸化的代謝産物」は、正常な生理的条件下で、親化合物の代謝により生成される化合物を包含することを意図している。特に、酸化的代謝産物は、代謝中の親化合物の酸化により形成される。例えば、チオエーテル基は、酸化されて、対応するスルホキシド又はスルホンになる。
【０１６５】
用語「溶媒和物」は、ここで用いる場合、溶媒和(例えば、溶媒分子の、溶質分子又はイオンとの結合により形成される化合物)により形成される化合物を指す。
【０１６６】
用語「水和物」は、ここで用いる場合、水の親化合物との結合により形成される化合物を指す。
【０１６７】
用語「処置する」は、予防的及び／又は治療的処置を包含する。用語「予防的又は治療的」処置は、当分野で認められており、宿主への、少なくとも一種の主題の組成物の投与を包含する。もしそれを、望ましくない状態(例えば、宿主動物の病気又は他の望ましくない状態)の臨床的発現の前に投与するならば、その処置は、予防であり(即ち、それは、宿主を、望ましくない状態の発展から防護する)、もしそれを、望ましくない状態の発現後に投与するならば、その処置は、治療である(即ち、それは、望ましくない状態の存在又はその副作用を減じ、改善し、又は安定化させることを意図している)。
【０１６８】
用語「ＴＲＰＶ３」、「ＴＲＰＶ３タンパク質」、及び「ＴＲＰＶ３チャンネル」は、この出願中では交換可能に用いられる。これらの用語は、アミノ酸配列例えばヒトＴＲＰＶ３タンパク質のアミノ酸配列、又は同等なポリペプチド若しくはその機能的に生物活性な断片を含むイオンチャンネル(例えば、ポリペプチド)を指す。ある具体例において、この用語は、本願で引用した何れかの特許出願中に示されたＴＲＰＶ３アミノ酸配列を含み、該配列よりなり、又は本質的に該配列よりなるポリペプチドを指す。ＴＲＰＶ３タンパク質は又、オルソログ(例えば、マウス、ラット、ウマ、又はキイロショウジョウバエのＴＲＰＶ３)をも包含することができる。
【０１６９】
ＴＲＰＶ３は、ＴＲＰＶ３の機能を保持し且つ(ｉ)ＴＲＰＶ３アミノ酸配列の全部又は一部分 (ii)１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５又はそれ以上の保存的アミノ酸置換；(iii)ＴＲＰＶ３アミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一なアミノ酸配列；及び(iv)これらの機能的断片を含むポリペプチドを含む。この発明のポリペプチドは又、同族体例えばヒトＴＲＰＶ３ポリペプチドのオルソログ及びパラログをも包含する。ＴＲＰＶ３ポリペプチド及びアミノ酸配列は、例えば、ここで参照する特許出願の何れかに示された配列を包含する。
【０１７０】
用語「ＴＲＰＶ３」は、更に、この発明のポリペプチドをコードする核酸例えばＴＲＰＶ３ポリヌクレオチド配列よりなるか又は本質的に該配列よりなる配列を含む核酸をも指す。この発明の核酸は、(ｉ)ＴＲＰＶ３ヌクレオチド配列；(ii)ＴＲＰＶ３ヌクレオチド配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一なヌクレオチド配列；(iii)ストリンジェントな条件下でＴＲＰＶ３ヌクレオチド配列に対してハイブリダイズするヌクレオチド配列；(iv)この発明のポリペプチドと機能的に同等であるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列；(ｖ)ＴＲＰＶ３ポリペプチド配列と少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％相同又は同一のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列；(vi)この発明のポリペプチドの活性を有し且つＴＲＰＶ３ポリペプチド配列と少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％又はそれ以上の相同性又は同一性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列；(vii)１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５又はそれ以上のヌクレオチドの置換、付加又は欠失によって異なるヌクレオチド配列、例えばＴＲＰＶ３ヌクレオチド配列のアレル変異体；(viii)ＴＲＰＶ３ヌクレオチド配列に由来し該配列と進化的に関連する核酸；及び(ix)この発明の前記の他の核酸配列のすべてについての、相補配列、及び遺伝コードの縮重から生じるヌクレオチド配列の全部又は一部分を含むことができる。この発明の核酸は又、同族体例えばＴＲＰＶ３核酸配列のオルソログ及びパラログをも包含し、特定の生物(例えば、宿主細胞)における発現に対して最適化されたコドンを有する変異体をも包含する。ＴＲＰＶ３核酸配列は、例えば、ここで参照する何れかの特許出願に示された配列を包含する。明示的に述べられてない場合、当業者は、ＴＲＰＶ３がある核酸又はタンパク質を指すかどうかを容易に評価することができる。
【０１７１】
用語「化合物」及び「薬剤」は、この発明のインヒビター／アンタゴニストを指すために交換可能に用いられる。ある具体例において、これらの化合物は、小型の有機分子であり、又は無機分子であり、例えば、７５００ａｍｕより小さい、好ましくは５０００ａｍｕより小さい、尚一層好ましくは２０００、１５００、１０００又は５００ａｍｕより小さい分子量を有するものである。小型の有機又は無機分子の一つのクラスは、非ペプチド性であり、例えば、２，１のペプチドを含み若しくは含まず且つ／又は糖結合を含むものである。小型の有機又は無機分子の一つのクラスは、非ペプチド性で非核酸含有性のもの(例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ部分を含まない)である。ある別の具体例において、これらの化合物は、タンパク質、例えば、抗体又はアプタマーである。かかる化合物は、ＴＲＰＶ３に結合してその機能を阻止することができる。ある別の具体例において、これらの化合物は、核酸、例えば、ＴＲＰＶ３アンチセンスオリゴヌクレオチド又はＴＲＰＶ３ＲＮＡｉ構築物である。かかる化合物は、ＴＲＰＶ３の発現を阻止して、それにより、ＴＲＰＶ３の活性を阻止することができる。インヒビターとして作用しうる他の典型的化合物には、リボザイム及びペプチド断片が含まれる。
【０１７２】
用語「アシルアミノ」は、当分野で認められており、下記の一般式で表すことのできる部分を指す：
【化２４】
2009514954.tif 000026
（ここで、Ｒ9は上で定義した通りであり、Ｒ'11は水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ2）m−Ｒ8（ｍ及びＲ8は上で定義した通りである）を表わす）
により表わすことができる部分である。
【０１７３】
ここで、用語“脂肪族基”とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の脂肪族炭化水素基をいい、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基のような飽和及び不飽和の脂肪族基を包含する。
【０１７４】
用語“アルケニル”及び“アルキニル”とは、上記のアルキルと鎖長及び可能な置換の点で類似するが、少なくとも１個の二重結合又は三重結合をそれぞれ含有する不飽和の脂肪族基をいう。
【０１７５】
用語“アルコキシル”又は“アルコキシ”とは、ここで使用するときは、下で定義するような酸素基を結合させたアルキル基をいう。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔ−ブトキシなどが包含される。“エーテル”は、酸素により共有結合した２個の炭化水素である。従って、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであり又はこれに類似し、例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｒ8（ｍ及びＲ8は上で定義した通りである）の一つにより表わすことができる。
【０１７６】
用語“アルキル”とは、直鎖状アルキル基、分岐鎖状アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基も含めて飽和脂肪族基をいう。好ましい具体例では、直鎖状又は分岐鎖状アルキル基は、その主鎖内に３０個以下（直鎖のものについてはＣ1〜Ｃ30、分岐鎖状のものについてはＣ3〜Ｃ30）、好ましくは２０個以下の、最も好ましくは１０個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルはその環構造内に３〜１０個の炭素原子を、好ましくは環構造内に５、６又は７個の炭素原子を有する。
【０１７７】
更に、用語“アルキル”（又は、“低級アルキル”）とは、明細書、実施例及び請求の範囲を通じて使用するときは、“置換されていないアルキル”及び“置換されたアルキル”の双方を包含するものとし、後者のものは炭化水素の主鎖の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分をいう。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル又はアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート又はチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分を包含できる。炭化水素鎖上の置換した部分が、適当ならば、それ自身置換され得ることは当業者ならば理解される。例えば、置換アルキルの置換基は、置換された及び置換されていない形のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートも含めて）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートも含めて）及びシリル基並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート及びエステルを含めて）、−ＣＦ3、−ＣＮなどを包含し得る。置換アルキルの例は、以下に説明する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮなどにより更に置換され得る。
【０１７８】
アルケニル及びアルキニル基に対して、類似した置換を行なって、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換されたアルケニル又はアルキニルを生成することができる。
【０１７９】
炭素数が別に特定されていない限り、“低級アルキル”とは、ここで使用するときは、その主鎖構造内に１〜１０個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する上で定義したようなアルキル基を意味する。同様に、“低級アルケニル”及び“低級アルキニル”は、類似の鎖長を有する。明細書を通じて、好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい具体例では、アルキルとしてここに示した置換基は低級アルキルである。
【０１８０】
用語“アルキルチオ”は、硫黄基を結合してなる上で定義したようなアルキル基をいう。好ましい具体例では、“アルキルチオ”部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、及び−Ｓ−（ＣＨ2）m−Ｒ8（ここで、ｍ及びＲ8は上で定義した通りである）の一つにより表わされる。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなどが含まれる。
【０１８１】
用語“アミン”及び“アミノ”は斯界で認識されており、置換されていないアミン及び置換されたアミンの両方をいい、例えば、一般式：
【化２５】
2009514954.tif 000027
（ここで、Ｒ9、Ｒ10及びＲ'10はそれぞれについて独立して水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ2）m−Ｒ8を表わし、Ｒ9とＲ10はこれらが結合しているＮ原子と一緒になって４〜８個の原子を環構造内に有する複素環を完成し、Ｒ8はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を表わし、ｍは０又は１〜８の整数である）
により表わされる部分である。好ましい具体例では、Ｒ9又はＲ10の１個のみがカルボニルであることができ、例えば、Ｒ9、Ｒ10及び窒素は、一緒に、イミドを形成しない。そのある具体例においては、Ｒ9及びＲ10は、カルボニルによってＮに結合されず、そのアミンは、アミド又はイミドではなく、好ましくは塩基性であり、例えば、その共役酸は、７を超えるｐＫaを有する。更に好ましい具体例では、Ｒ9及びＲ10（及び随意にＲ'10）がそれぞれ水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ2）m−Ｒ8を表わす。しかして、用語“アルキルアミン”は、ここで使用するときは、置換された又は置換されていないアルキルが結合してなる上記のようなアミン基、即ち、Ｒ9及びＲ10の少なくとも１個がアルキル基であるものを意味する。
【０１８２】
用語“アミド”は、アミノ置換カルボニルとして斯界で認識されており、一般式：
【化２６】
2009514954.tif 000028
（ここで、Ｒ9及びＲ10は上で定義した通りである）
により表わすことができる部分を包含する。アミドの好ましい例は、不安定であり得るイミドを包含しない。
【０１８３】
用語“アラルキル”とは、ここで使用するときは、アリール基（例えば、芳香族又はヘテロ芳香族基）により置換されたアルキル基をいう。
【０１８４】
用語“アリール”は、ここで使用するときは、０〜４個の複素原子を含有できる５、６及び７員の単環式芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどを包含する。環構造に複素原子を有するアリール基も“アリール複素環”又は“ヘテロ芳香族”ということができる。芳香族環は、１個以上の環の位置で、上記したような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮなどにより置換できる。また、用語“アリール”は、２個以上の環であって２個以上の炭素が２個の接する環に共通であるもの（その環は縮合環である）を有し、しかも環の少なくとも１個が芳香族であり、他の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び（又は）ヘテロシクリルであってよい多環式環系も包含する。
【０１８５】
用語“炭素環”とは、ここで使用するときは、環のそれぞれの原子が炭素である芳香族環又は非芳香族環をいう。
【０１８６】
用語“カルボニル”は、斯界で認識されており、一般式：
【化２７】
2009514954.tif 000029
（ここで、Ｘは結合であるか又は酸素若しくは硫黄を表わし、Ｒ11は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ8又は製薬上許容できる塩を表わし、Ｒ'11は水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ2）m−Ｒ8（ｍ及びＲ8は上で定義した通りである）を表わす）
により表わすことができるような部分を包含する。Ｘが酸素であり且つＲ11又はＲ'11が水素でないときは、該式は“エステル”を表わす。Ｘが酸素であり且つＲ11が上で定義した通りであるときは、該部分はここではカルボキシル基といい、特に、Ｒ11が水素であるときは、該式は“カルボン酸”を表わす。Ｘが酸素であり且つＲ'11が水素であるときは、該式は“ホルメート”である。一般に、上記の式の酸素原子が硫黄で置き換えられた場合には、該式は“チオカルボニル”基を表わす。Ｘが硫黄であり且つＲ11又はＲ'11が水素でないときは、該式は“チオエステル”を表わす。Ｘが硫黄であり且つＲ11が水素であるときは、該式は“チオカルボン酸”を表わす。Ｘが硫黄であり且つＲ'11が水素であるときは、該式は“チオールホルメート”を表わす。他方、Ｘが結合であり且つＲ11が水素でない場合は、該式は“ケトン基”を表わす。Ｘが結合であり且つＲ11が水素である場合には、上記の式は“アルデヒド”基を表わす。
【０１８７】
用語「電子求引性の基」は、原子から電子密度を求引する化学基又は電子求引性の基が結合した原子団を指す。電子密度の求引は、誘導効果によるものと非局在化／共鳴効果によるものの両方を包含する。芳香族環に結合した電子求引基の例には、過ハロゲン化アルキル基、例えばトリフルオロメチル、ハロゲン、アジド、カルボニル含有基例えばアシル基、シアノ基及びイミン含有基が含まれる。
【０１８８】
用語“複素原子”は、ここで使用するときは、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましい複素元素は硼素、窒素、酸素、燐、硫黄及びセレンである。
【０１８９】
用語“ヘテロシクリル”又は“複素環式基”とは、３〜１０員の環構造、好ましくは３〜７員の環であって、その環構造が１〜４個の複素原子を含有するものをいう。複素環は多環であってもよい。ヘテロシクリル基は、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンのようなラクタム、スルタム、スルトンなどを包含する。複素環は、少なくとも一つの位置で、上で定義したような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮなどにより置換できる。
【０１９０】
ここで使用するとき、用語“ニトロ”とは−ＮＯ2を意味し、用語“ハロゲン”とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを示し、用語“スルフヒドリル”とは−ＳＨを意味し、用語“ヒドロキシル”とは−ＯＨを意味し、用語“スルホニル”とは−ＳＯ2−を意味する。
【０１９１】
用語“ポリシクリル”又は“多環式基”とは、２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び（又は）ヘテロシクリル）であって２個以上の炭素が２個の接する環（この環は“縮合環”である）に共通するものをいう。隣接しない原子により結合される環は“架橋環”と称する。多環式基の環のそれぞれは、上で定義したような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮなどにより置換できる。
【０１９２】
用語“保護基”とは、ここで使用するときは、望まない化学的変換から潜在的に反応性の官能基を保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例は、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、アルデヒド及びケトンのそれぞれアセタール及びケタールを包含する。保護基の化学の分野は論評されている（Ｔ．Ｗ．グリーン、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツ、「有機合成における保護基」第２版、ウイリー社、ニューヨーク、１９９１）。
【０１９３】
用語“置換”とは、ここで使用するときは、有機化合物の全ての許容できる置換基を含有させることを意図する。広い観点では、許容できる置換基は、有機化合物の非環式及び環状の、分岐状の及び分岐状でない、炭素環式及び複素環式の、芳香族及び非芳香族の置換基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキル、これらの何れも、それ自身、更に置換されうる)並びに、ハロゲン、カルボニル(例えば、エステル、カルボキシル、又はホルミル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオカルボキシレート、又はチオホルメート)、ケトン、アルデヒド、アミノ、アシルアミノ、アミド、アミジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルホニル、スルホキシド、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、及びホスホリルを包含する。置換基の例は、例えば、上で定義し通りのものを包含する。許容できる置換基は、適当な有機化合物について１個又はそれ以上で且つまた同一又は異なったものであることができる。本発明のためには、窒素のような複素原子は、水素置換基及び（又は）複素原子の原子価を満足させるここに記載する有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。本発明は、有機化合物のこの許容できる置換基により何ら限定されるものではない。
【０１９４】
“置換”又は“置換された”は、そのような置換が置換された原子及び置換基の許された原子価と一致し並びにその置換が安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などのような変換を自発的に受けない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を包含するものと理解される。
【０１９５】
用語“スルファモイル”とは、斯界で認識されており、一般式：
【化２８】
2009514954.tif 000030
（ここで、Ｒ9及びＲ10は上で定義した通りである）
により表わされる部分を包含する。
【０１９６】
用語“サルフェート”とは、斯界で認識されており、一般式：
【化２９】
2009514954.tif 000031
（ここで、Ｒ41は上で定義した通りである）
により表わされる部分を包含する。
【０１９７】
用語“スルホンアミド”とは、斯界で認識されており、一般式：
【化３０】
2009514954.tif 000032
（ここで、Ｒ9及びＲ'11は上で定義した通りである）
により表わされる部分を包含する。
【０１９８】
用語“スルホネート”とは、斯界で認識されており、一般式：
【化３１】
2009514954.tif 000033
（ここで、Ｒ41は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである）
により表わされる部分を包含する。
【０１９９】
用語“スルホキシド”又は“スルフィニル”とは、ここで使用するときは、一般式：
【化３２】
2009514954.tif 000034
（ここで、Ｒ44は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル又はアリールよりなる群から選択される）
により表わされる部分をいう。
【０２００】
それぞれの表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、ここで使用するときは、それが任意の構造式において１度よりも多く現われるときは、同じ構造式において他の箇所でのその定義と独立であることが意図される。
【０２０１】
用語“トリフリル”、“トシル”、“メシル”及び“ノナフリル”は、斯界で認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル及びナノフルオロブタンスルホニル基をいう。用語“トリフレート”、“トシレート”、“メシレート”及び“ナノフレート”は、斯界で認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル及びナノフルオロブタンスルホン酸エステル官能基並びにこのような基をそれぞれ含有する分子をいう。
【０２０２】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ及びＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ナノフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表わす。斯界で通常の知識を有する有機化学者により利用される略号のより包括的なリストが Jounal of Organic Chemistryのそれぞれの巻の第１号に見られる。このリストは、「略号の標準リスト」の名称の表に典型的に存在する。該リストに含まれる略号並びに斯界で通常の知識を有する有機化学者により利用される略号の全てをここで引用することにより本明細書に含めるものとする。
【０２０３】
本発明のある種の化合物は、特に幾何学的異性体又は立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、並びにこれらの混合物を含めて、本発明の範囲に入るものとして、上記の化合物の全てを企図するものである。更に、不斉炭素原子がアルキル基のような置換基に存在し得る。このような異性体の全て並びにそれらの混合物は本願発明に包含されるものとする。
【０２０４】
実質的に異性体として純粋な化合物を調製する方法は、当分野で公知である。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーを望むならば、それは、不斉合成により又はキラルな助剤による誘導化により製造することができ、この場合には生じたジアステレオマー混合物が分離され、助剤基が純粋な所望エナンチオマーを与えるように開裂される。別法として、分子がアミノのような塩基性の官能基又はカルボキシルのような酸性の官能基を含有するときは、適当な光学活性の酸又は塩基によりジアステレオマー塩を形成し、次いで形成されたジアステレオマーを斯界で知られた分別結晶化又はクロマトグラフィー手段によって分割し、続いて純粋なエナンチオマーを回収することができる。或は、エナンチオマーに富む混合物及び純粋なエナンチオマー化合物を、エナンチオマーとして純粋である合成中間体を、キラル中心における立体化学を不変のままに残すか完全な逆転を生じる反応と組み合わせて、利用することにより調製することができる。特定の立体中心を逆転させるか不変のままに残す技術、及び立体異性体の混合物の分割のためのものは、当分野で周知であり、特定の状況について適当な方法を選択することは十分に当業者の能力内にある。一般的には、Furniss等、(編)、Vogel's Encyclopedia of Practical Organic Chemistry 第5版、Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, p. 809-816；及びHeller, Acc. Chem. Res. 23: 128 (1990)を参照されたい。
【０２０５】
上記した化合物の意図される均等物には、これに対応し且つ同じ一般的性質（例えば、ＴＲＰＶ３活性を阻止する能力）を有し、しかも化合物の有効性に悪影響を及ぼさない置換基の簡単な変更が１回以上なされている化合物が包含される。一般に、本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、反応剤及び周知の合成操作を使用して、例えば、以下に説明するような一般的反応式により又はその変更によって製造することができる。これらの反応においては、それ自体知られているが、ここでは述べない別法を使用することも可能である。
【０２０６】
本発明のためには、化学元素は、「Handbook of Chemistry and Physics、67版、1986-87」の表紙内の「元素の周期律表、ＣＡＳ版」に従って同定される。また、本発明のためには、用語“炭化水素”とは、少なくとも１個の水素と１個の炭素原子を有する全ての許容できる化合物を包含するものとする。広い観点では、許容できる炭化水素は、置換されているか又は置換されていない、非環式の及び環式の、分岐した及び分岐していない、炭素環式の及び複素環式の、芳香族及び非芳香族の有機化合物を包含する。
【０２０７】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する少なくとも一種の原子における不自然な割合の同位体をも包含しうる。例えば、これらの化合物は、放射性同位体例えば三重水素(3Ｈ)、ヨウ素−１２５(125Ｉ)又は炭素−１４(14Ｃ)を用いて、放射性標識することができる。本発明のこれらの化合物のすべての同位体変更物は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に含まれるものである。
【０２０８】
記号
2009514954.tif 000035
は、結合として用いられ又は結合に対して垂直に表示されて、表示された部分が分子の残り(固体支持体など)に結合する点を示す。
【０２０９】
本発明のある化合物は、非溶媒和型並びに溶媒和型(水和型を含む)で存在しうる。一般に、溶媒和型は、非溶媒和型と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は、多結晶型又は非結晶型で存在しうる。一般に、すべての物理的形態は、本発明により企図される利用に関して同等であり、本発明の範囲内に入るものである。
【０２１０】
置換基が慣用の左から右へ書かれた化学式によって特定される場合、それらは、等しく、該構造を右から左へ書くことにより生じる化学的に同じである置換基を包含する{例えば、−ＣＨ2Ｏ−は、−ＯＣＨ2−をも列挙し；−ＮＨＳ(Ｏ)2−は又、−Ｓ(Ｏ)2ＨＮ−を表すことをも意図される；など}。
【０２１１】
用語“製薬上許容できる塩”とは、ここに記載した化合物で見出される特定の置換基により、比較的毒性でない酸又は塩基を用いて調製される活性な化合物の塩をいう。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、中性型のかかる化合物を十分量の所望の塩基(生又は適当な不活性溶媒中)と接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。製薬上許容しうる塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、又はマグネシウム塩、又は類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合には、中性型のかかる化合物を十分量の所望の酸(生又は適当な不活性溶媒中)と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。製薬上許容しうる酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から得られるもの並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性でない有機酸から得られる塩が含まれる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も又、含まれる（例えば、ベルジ他による「製薬用塩類」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１−１９を参照）。本発明のある特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含み、これは、該化合物が塩基付加塩又は酸付加塩の何れに変換されることをも可能にする。
【０２１２】
これらの化合物の中性型は、好ましくは、塩を塩基又は酸と接触させて親化合物を分離することにより慣用の方法にて再生される。この化合物の親型は、様々な塩形態と、ある種の物理的特性例えば極性溶媒における溶解度において異なっているが、他の点では、それらの塩は、本発明の目的に関して、その化合物の親型と同等である。
【０２１３】
用語「十分低い発熱性」は、医薬製剤に関して、その製剤を投与した患者における副作用(例えば、刺激、発熱、炎症、下痢、呼吸障害、エンドトキシンショックなど)へと導く量で発熱物質を含まない製剤を指す。例えば、この用語は、エンドトキシン例えばリポ多糖類(ＬＰＳ)を含まないか実質的に含まない製剤を包含することを意味する。
【０２１４】
ＴＲＰＶ３機能と関連する病気、障害、又は状態
病気又は障害又は状態を防止又は治療する方法の一具体例において、投与される薬剤は、ＴＲＰＶ３タンパク質のレベル及び／又は活性を変調するものである。ある具体例において、この化合物は、ＴＲＰＶ３タンパク質の発現及び／又は活性を阻止する。他の具体例において、この化合物は、ＴＲＰＶ３タンパク質の発現を選択的に阻止する。換言すれば、ある具体例において、この化合物は、ＴＲＰＶ３タンパク質の活性を、一種以上の他のイオンチャンネルの活性より優先的に阻止する。
【０２１５】
ここに与えた病気及び障害を防止又は治療するための方法の特定の具体例において、この病気又は障害は、例えば、痛み又は接触への過敏、例えば病気又は障害に関連した痛み例えば癌の痛み、皮膚科学的病気又は障害例えば乾癬並びに基底細胞及び扁平細胞癌、神経退行性の病気又は障害例えばアルツハイマー病(ＡＤ)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、及び他の外傷又は加齢を含む他の傷害により引き起こされる脳疾患、炎症性疾患(例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ様関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、及び免疫系の病気)、癌その他の増殖性疾患、腎臓病及び肝臓病、代謝障害例えば糖尿病であってよい。更なる病気及び状態には、手術後の痛み、ヘルペス後神経痛、結合組織炎、及び帯状ヘルペスが含まれる。
【０２１６】
カルシウムの調節が、細胞活性化、遺伝子発現、細胞移動及びアポトーシスによる細胞死を含む多くの細胞過程において演じる重要な役割の故に、カルシウムのホメオスタシス異常は、かかる細胞活性化を含む多くの病気及び障害に関連付けられている。これらの病気及び障害は、皮膚科学的病気又は障害；神経病学的及び神経退行性の病気及び障害；様々な病気、障害又は状態に関連した発熱；失禁；炎症性の病気及び障害例えば炎症性腸疾患及びクローン病；呼吸の病気及び障害例えば慢性の咳、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；消化性の病気例えば潰瘍及び酸逆流；肥満及び糖尿病を含む代謝性の病気及び障害；肝臓及び腎臓の病気及び障害；癌を含む悪性疾患；加齢関連性の障害；並びに痛み及び接触に対する過敏性を包含する。
【０２１７】
治療することのできる更なる病気及び障害には、癲癇、認知、嘔吐、痛み(例えば、片頭痛)、喘息、末梢血管の病気、高血圧、免疫及び炎症性の状態、過敏性大腸症候群、膀胱炎、鬱病、加齢関連性の退行性疾患、尿失禁、早漏、嚢胞性繊維症、糖尿病、避妊及び不妊症、並びに傷の治癒を含むＡＴＰ関連性の病気及び障害が含まれる(例えば、Foresta等、(1992) J. Biol. Chem. 257: 19443-19447；Wang等、(1990) Biochim. Biophys. Res. Commun. 166: 251-258；Burnstock 及び Williams, (2000) J. Pharmacol. Exp. Ther. 295: 862-869；及びBurnstock, Pharmacol Rev (2006) 58: 58-86を参照されたい)。
【０２１８】
ここに記載したＴＲＰＶ３インヒビターは、前述の又は後述の何れかの病気又は障害の治療(前述の又は後述の何れかの病気又は障害と関連する痛みの治療を含む)において利用することができる。治療方法において用いる場合、インヒビターを、意図する投与経路に基いて選択して配合することができる。
【０２１９】
ａ．痛み及び接触に対する過敏性、又は痛みと関連する病気又は障害
ここに与えた組成物及び方法は、痛み又は痛み及び接触に対する過敏性の防止又は治療と共に用いることができる。痛み又は痛み及び接触に対する過敏性は、糖尿病性神経障害、乳房痛、乾癬、湿疹、皮膚炎、火傷、ヘルペス後神経痛(帯状ヘルペス)、侵害受容痛、抹消神経障害及び中枢神経障害痛、慢性痛、癌及び腫瘍の痛み、脊髄損傷、挫傷及び外傷による痛み、片頭痛、脳血管及び血管痛、鎌状赤血球貧血痛、膵臓炎関連痛、リウマチ様関節炎の痛み、筋骨格痛(骨関節炎及びリウマチ様関節炎の徴候及び症状の治療を含む)、口顔及び顔面痛(歯を含む)並びに癌関連の、脊柱下部若しくは骨盤の痛み、外科的切開に関連した痛み、炎症性及び非炎症性の痛み、内臓痛、心因性疼痛及び軟組織炎症痛、結合組織炎関連痛、及び灼熱痛(複合領域痛症候群)を含む様々な病気、障害又は状態(但し、これらに限られない)において示されうる。この発明の化合物及び方法は、慢性並びに急性の痛みの治療に利用することができる。慢性又は急性の痛みは、傷、加齢、又は病気の結果であってよい。
【０２２０】
他のイオンチャンネルは、痛みの受容又は伝達に関連付けられてきた。例えば、痛みのシグナルを求心性知覚神経細胞から中枢神経系へ運ぶシナプス伝達へのＮ型カルシウムチャンネルの関与が認められている。Ｎ型カルシウムチャンネルを特異的にブロックするある種の天然のペプチド神経毒は、炎症性及び神経障害性の痛みのモデルを含む広範な痛みモデル動物において、極めて強力且つ効率的な鎮痛剤として作用することが示されている。利用可能な証拠は、Ｎ型カルシウムチャンネルブロッカーが少なくともオピエートとして有効であり、典型的なアヘン副作用の幾つか(例えば、呼吸抑制)がないこと及び麻酔効果が耐性になりやすくないことを示唆している。
【０２２１】
５−アルファ−還元されたニューロステロイドにより誘導される強力な末梢痛覚脱失が、部分的に、Ｔ型Ｃａ2+チャンネルに対する効果により媒介されるということも又、示されている(Pathirathna等、Pain. 2005 Apr; 114(3): 429-43)。
【０２２２】
エトサクシミド(抗癲癇性の比較的選択的なＴ型カルシウムチャンネルブロッカー)は又、通常用いられる細胞障害性のパクリタクセル又はビンブラスチンにより引き起こされる神経障害性の痛みを無効にするのに大いに効果的であることが示されている(Flatters 及び Bennett, Pain. 2004 May; 109(1-2): 150-61)。
【０２２３】
プレガバリン(電圧ゲート式カルシウムチャンネルのアルファ(２)−デルタタンパク質サブユニットと相互作用する新規な薬物)は、糖尿病性神経障害の痛みに対して有効で安全な治療剤である(Richter等、J Pain. 2005 Apr; 6(4):253-60)。
【０２２４】
前述は、様々な非TRPチャンネルの、痛みの受容又は伝達への関与を示している。特に、前述は、痛みにおける様々なカルシウムチャンネルの関与を示している。
【０２２５】
ＴＲＰＶ３(並びに、ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ４)は、痛みへの関与に一致するパターンで発現される。ＴＲＰＶ３は、痛覚ニューロンで発現され、この発現は、傷害後にアップレギュレートされる(Smith等、2002)。更に、ＴＲＰＶ３は、皮膚で強く発現されている。従って、痛みを治療する方法は、(ｉ)ＴＲＰＶ３機能のアンタゴニスト；ＴＲＰＶ３とＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＶ４機能の選択的アンタゴニストの組合せ；又は(iii)ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ４の機能を阻止する全ＴＲＰインヒビターの投与を包含する。
【０２２６】
ＴＲＰＶファミリーのメンバーに加えて、他のＴＲＰチャンネルも、痛みの受容及び／又は感覚に関連付けられてきた。例えば、ＴＲＰＭ８を含むある種のＴＲＰＭチャンネルは、痛みの受容及び／又は感覚に関連付けられてきた。従って、ある具体例において、本発明の方法は、(ｉ)選択的ＴＲＰＶ３アンタゴニスト及び選択的ＴＲＰＭ８アンタゴニストの組合せ；(ii)選択的ＴＲＰＶ３アンタゴニスト、選択的ＴＲＰＭ８アンタゴニスト、及び選択的ＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＶ４アンタゴニストの少なくとも一つの組合せ；(iii)ＴＲＰＶ３及びＴＲＰＭ８の機能と拮抗するクロス−ＴＲＰインヒビター；又は(iv)ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＭ８、及びＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ４の少なくとも一つの機能と拮抗する全インヒビターを投与することによって痛みを治療することを含む。
【０２２７】
理論に拘束はされないが、我々は、如何にしてＴＲＰＶ３アンタゴニストが痛みを減じるのを助成するのかについての一つの可能な機構を提案する。ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、細胞の過分極へと導くことができる。これは、ニューロンの点火の減少及び／又は活動電位頻度の減少へと導きうる。加えて、ＴＲＰＶ３インヒビターは、傷害された細胞へのカルシウムの流入を減少させることができ、しばしば傷害に伴う遺伝子発現のカルシウム依存性の変化を阻止できた。しかしながら、作用機構にかかわらず、利用可能な発現分析、電気生理学及び薬理学的効力の研究は、ＴＲＰＶ３アンタゴニストの、痛みの治療ための利用を支持している。
【０２２８】
これらの発見は、ＴＲＰＶ３ノックアウトマウスの分析により生じた不確実性及び論争の故に、幾分か、予想外のものである。ＴＲＰＶ３ヌルマウスは、温度を感じる能力に欠損を有するが、痛みを感じる能力に欠損はないということが報告されている(Moqrich等、2005, Science 307: 1468-1472)。この発見は、ＴＲＰＶ３ヌルマウスが正常な熱閾値を有するが、カラゲニン又はＣＦＡに応じて熱的痛覚過敏を生じえないことを示唆した初期の報告(Smith等、2004, Society for Neuroscience Abstracts)と矛盾した。
【０２２９】
ｂ．皮膚科学的病気又は障害
皮膚細胞の原形質膜を横切るカルシウムの流入は、表皮の細胞分化に関与する決定的に重要な要素である(Dotto, 1999 Crit Rev Oral Biol Med 10: 442-457)。カルシウムの侵入経路を調節又は変調し、そうして、皮膚細胞成長の臨界制御点を調節又は変調することは、表皮の過形成(皮膚細胞が早すぎる増殖をして且つ分化が乏しい状態)を特徴とする皮膚の病気又は障害を治療又は予防することができる。かかる病気には、乾癬、並びに基底細胞癌及び扁平上皮細胞癌が含まれる。乾癬は、最大で７００万人の米国人が冒されていると見積もられており、患者を軽度から極度の不快、二次感染の増大した感受性、及び患部域の醜さによる心理的影響により悩ませている(Lebwohl 及び Ali, 2001 J Am Acad Dermatol 45: 487-498)。皮膚の基底細胞癌(ＢＣＣ)及び扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)は、毎年、米国内で診断されるすべての癌の少なくとも１／３に相当する。例年、１００万件を超える新たな症例が報告され、発病率は増加している。比較的侵略的でなく、ゆっくり成長する癌であるにもかかわらず、ＢＣＣは、重大な局所的な組織破壊及び汚点でありうる。ＳＣＣは、一層侵略的であり、それ故、一層多くの合併症さえ生じる。更に、病変の８０％が頭頸部にあり、１５％が肩、背中又は胸にあるとすると、皮膚のＢＣＣ及びＳＣＣは、悩まされている患者の生活の様子及び質に重大な影響を有しうる。
【０２３０】
多くの皮膚科学的障害は、かゆみ(そう痒)を伴う。そう痒と痛みは、多くの機構的類似性を共有している。両者は、Ｃ線維の活性化で関連しており、温度及び刺激性メディエーターの増加によって強まり、そしてオピエートにより抑えることができる。神経の興奮性(特に、Ｃ線維の興奮性)を減じることは、透析、皮膚炎、妊娠、うるしかぶれ、アレルギー、乾燥肌、化学療法及び湿疹に関係したそう痒を緩和する。
【０２３１】
座瘡は、病因の複雑な皮膚科学疾患である。他の因子の内で、座瘡の発達に寄与する皮脂腺からの油の分泌。ＴＲＰＶ３は又、皮脂腺においても発現され、他の皮膚細胞における分泌を調節することができることが知られているので、ＴＲＰＶ３機能に拮抗することは、座瘡の徴候及び症状を減じることができよう。
【０２３２】
ｃ．神経病学的又は神経退行性の病気及び障害
神経退行性の病気及び障害には、アルツハイマー病(ＡＤ)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、及び他の外傷又は加齢を含む傷害により引き起こされる脳の障害が含まれるが、これらに限られない。
【０２３３】
カルシウムシグナリングと関連する機構は、多くの神経退行性疾患及び脳傷害から生じる障害において変化しうる。例えば、ＡＤの患者からの繊維芽細胞又はＴ−リンパ球は、一貫して、細胞内貯蔵部からのＣａ2+放出の、対照と比較しての増大を示してきた(Ito等(1994) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91: 534-538；Gibson等、(1996) Biochem. Biophys. ACTA 1316:71-77；Etchenberrigaray等 (1998) Neurobiology of Disease, 5: 37-45)。これらの観察と一致して、家族性ＡＤ(ＦＡＤ)と関連するプレセニリン遺伝子(ＰＳ１又はＰＳ２)の変異は、ＩｎｓＰ３に媒介される内部貯蔵部からのＣａ2+放出を増大させることが示されている(Guo等、(1996) Neuro Report, 8: 379-383；Leissring等、(1999) J. Neurochemistry, 72: 1061-1068；Leissring等、(1999) J. Biol. Chem. 274(46): 32535-32538；Leissring等、(2000) J. Biol. Chem. 149(4): 793-797；Leissring等、(2000) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97(15): 8590-8593)。更に、ＡＤにおけるアミロイド原性アミロイドβペプチド生成の増加と関係したＰＳ１又はＰＳ２の変異は、細胞内カルシウムレベルの低下と関係していると報告されている(Yoo等、(2000) Neuron, 27(3): 561-572)。
【０２３４】
実験のための外傷性の脳傷害は、脳におけるＣａ2+濃度の広範な撹乱を起こし、これは更に、神経のダメージに寄与しうることが示されている。細胞内Ｃａ2+は、多くの異なるイオンチャンネルによって高めることができる。更に、チャンネルブロッカーは、急性外傷後期間に投与した場合に、神経病学的運動機能不全の治療において有益でありうるということも示されている(Cheney等、(2000) J. Neurotrauma, 17(1): 83-91)。
【０２３５】
ｄ．炎症性の病気及び障害
ここで提供される組成物及び方法は又、炎症性疾患の治療と共に利用することもできる。これらの病気には、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ様関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、及び免疫系の病気が含まれるが、これらに限られない。
【０２３６】
炎症性メディエーターによる好中球(ＰＭＮ)の活性化は、部分的に、細胞質ゾルのカルシウム濃度([Ｃａ2+]i)の増大により達成される。ある種のカルシウムチャンネルに媒介されるカルシウム流入は、特に、ＰＭＮ活性化において重要な役割を演じると考えられている。外傷が、ＰＭＮ所蔵部に操作されるカルシウム流入を増大させるということ(Hauser等、(2000) J. Trauma Injury Infection and Critical Care 48(4):592-598)及び増大された貯蔵部に操作されるカルシウム流入による[Ｃａ2+]iの延長された上昇が、ケモタキシンに結合した刺激−応答を変えることができて傷害後のPMN機能不全に寄与しうるということが示されている。それ故、貯蔵部に操作されるカルシウムチャンネル中のＰＭＮ［Ｃａ2+]iの変調は、ＰＭＮ媒介される炎症の調節において有用でありえて、傷害、ショック又は敗血症後に心臓血管機能を残すことができよう(Hauser等、(2001) J. Leukocyte Biology 69(1): 63-68)。
【０２３７】
末梢神経障害、例えば、糖尿病性神経障害は、神経性要素と炎症性要素の両方を含む特定の状態である。機構理論に拘束はされないが、この発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、糖尿病性神経障害を含む(但し、これに限定されない)末梢神経障害の治療に有用でありうる。それらの末梢神経障害の治療(例えば、炎症の低減)における利用に加えて、主題のインヒビターは又、末梢神経障害と関連する痛みの低減においても有用でありうる。
【０２３８】
ｅ．癌及び他の増殖性疾患
ここに与えた組成物及び方法は又、上記の皮膚癌に加えて、リンパ細網組織起源の悪性腫瘍、膀胱癌、乳癌、大腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌及び直腸癌を含む悪性疾患(但し、これらに限られない)の治療と共に利用することもできる。細胞内カルシウムレベルは、癌細胞における細胞増殖において重要な役割を演じうる(Weiss等、(2001) International Journal of Cancer 92(6):877-882)。
【０２３９】
加えて、癌と関連した痛み又は癌治療と関連した痛みは、慢性痛の一つの重要な原因である。骨の癌例えば骨肉腫は、格別に痛く、進行した骨の癌を有する患者は、その強くて持続性の痛みに耐えるために鎮静を求めうる。従って、この発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、痛み例えば癌又は癌治療に関連した痛みの治療のための重要な可能な治療剤を表している。
【０２４０】
癌治療剤は、痛いだけでなく、健康な組織に対して毒性でさえありうる。幾つかの化学療法剤は、痛い神経障害を引き起こしうる。従って、この発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、神経障害を引き起こす癌治療剤と関係する痛み及び／又は炎症の治療のための重要な可能な治療剤に相当する。
【０２４１】
プロスタグランジンの主たる機能は、胃粘膜を防護することである。この機能に含まれるのが、ヒトの胃の細胞における細胞内カルシウムレベルの変調であり、これは、細胞増殖において臨界的役割を演じる。従って、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)によるプロスタグランジンの阻止は、胃の細胞におけるカルシウム流入を阻止しうる(Kokoska等、(1998) Surgery (St. Louis) 124(2):429-437)。炎症を最も効果的に軽減するＮＳＡＩＤは又、最も大きく胃腸にダメージを与える(Canadian Family Physician, January 1998, p. 101)。従って、カルシウムチャンネルを、特定の細胞型において、独立に変調する能力は、かかる抗炎症治療の副作用を緩和することを助成しうる。
【０２４２】
ｆ．肝臓の病気及び障害
ここに与えた組成物及び方法は又、肝臓の病気及び障害の治療と組み合わせて用いることもできる。これらの病気及び障害には、アルコールによる肝臓病、例えば移植による肝臓傷害、肝炎、肝癌、及び肝硬変が含まれるが、これらに限られない。
【０２４３】
細胞内カルシウムレベルは、慢性の肝臓病(Tao等、(1999) J. Biol Chem., 274(34):23761-23769)並びに、冷却保存−加温再酸素化後の移植時の傷害(Elimadi等、(2001) Am J. Physiology, 281(3 Part 1):G809-G815)と関連付けられてきた。慢性的なエタノール消費は、肝臓の再生を、部分的に、細胞内カルシウムレベルの変調によって損なうことが示されている(Zhang等、(1996) J. Clin. Invest. 98(5):1237-1244)。
【０２４４】
ｇ．腎臓の病気及び障害
ここに与えた組成物及び方法は又、腎臓の病気及び障害の治療と組み合わせて用いることもできる。メサンギウム細胞過形成は、しばしば、かかる病気及び障害の鍵となる特徴である。かかる病気及び障害(ＩｇＡＮ、膜性増殖性糸球体腎炎又はループス腎炎を含む)は、免疫学的機構又は他の傷害の機構により引き起こされうる。メサンギウム細胞の複製の制御における平衡異常も又、進行性腎不全の病因論において鍵となる役割を演じるようである。
【０２４５】
正常な成人の腎臓におけるメサンギウム細胞のターンオーバーは、非常に遅く、更新割合は、１％未満である。糸球体／腎臓疾患の顕著な特徴は、メサンギウム細胞の加速された増殖速度又は低下した細胞喪失によるメサンギウム過形成である。メサンギウム細胞増殖が、例えば有糸分裂刺激によって細胞喪失を伴わずに誘導される場合には、メサンギウム増殖性糸球体腎炎を生じうる。データは、メサンギウム細胞増殖の調節のレギュレーター特に成長因子は、ある種のカルシウムチャンネルを調節することにより作用することができることを示している(Ma等、(2001) J. Am. Soc. of Nephrology, 12：(1)47-53)。細胞内カルシウムレベルの変調は、腎糸球体疾患の治療をメサンギウム細胞増殖を阻止することにより助成することができる。上皮のカルシウムチャンネルＣａＴ２も又、高カルシウム尿症及びその結果の腎臓結石に関連付けられてきた(Peng等、(2000) J. Biol. Chem., 275(36):28186-28194)。
【０２４６】
ｈ．失禁
失禁は、男性及び女性の両方に影響する重大な社会的及び医学的問題である。失禁は、加齢、妊娠、放射線曝露、外科手術、傷害、及び膀胱又は尿道を支持する筋肉組織の病気を含む(但し、これらに限られない)多くの原因を有する。
【０２４７】
ここに与えた組成物及び方法は、失禁の治療と組み合わせて用いることができる。失禁の動物モデルは、しばしば、平滑筋細胞の自発的活動電位の頻度の増大及び慢性的脱分極と関係している。証拠は、非選択的なカチオンの流れが、この脱分極へ導くことができたことを示唆している。ＴＲＰＶ３ｍＲＮＡは、膀胱で発現されることが知られているので、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、失禁の治療において有用でありうる。
【０２４８】
ｉ．温度調節
動脈内血圧及び弛緩におけるイオンフラックスの効果の故に、主題の化合物は又、体温調節を実行する(例えば、熱を下げる)ために利用することもできる。その上、ＴＲＰＶ３チャンネルが熱刺激の受容及び感覚に関与する熱応答性チャンネルであるとすれば、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、熱、暑さの感覚、又は上昇した温度を変調するために利用することができる。
【０２４９】
月経閉止期において、多くの女性は、ほてりを体験する。ほてりは、発汗、不快及び環境の温度に不相応な経験により特徴付けられる。ほてりの症状は、非常に強く、睡眠及び他の日常活動を妨げる。その上、月経閉止は、加齢したときに、女性により体験される状態だけではない。早期月経閉止及び付随する症状は、ホルモンの平衡異常、ある種の薬物、女性の生殖管の癌又は他の病気並びに部分的又は全子宮摘出術によって誘発されうる。従って、月経閉止及びその症状は、種々の年齢の多くの女性が経験しうる。
【０２５０】
ある具体例において、本発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、ほてりと関係した熱及び温度の知覚を減らすために利用することができる。本発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、単独で投与することができ、又は月経閉止と関連する症状を減じるための治療養生法の部分として投与することもできる。例えば、本発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、単独で投与することができ、又は月経閉止と関連する症状の強さを減じるために用いられるホルモン療法(例えば、エストロゲン置換療法)と共に与えることもできる。
【０２５１】
ｊ．高血圧
電圧ゲート式カルシウムチャンネルのブロッカーは、元々、高血圧を治療するために開発された薬物のクラスに属する。かかるブロッカーは、カルシウムの心臓及び動脈の筋肉細胞への移動を阻止する。カルシウムは、これらの筋肉が収縮するのに必要とされるので、かかるブロッカーは、心臓の収縮応答の力を減じ且つ動脈の筋肉壁を弛緩させることによって血圧を低下させる。ＴＲＰＶ３は、電圧ゲート式カルシウムチャンネルではないが、それはやはり、細胞及び組織において、カルシウムのホメオスタシス並びに他のイオンのバランスの調節の助けとなっている。従って、この発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、高血圧を治療するために利用することができる。これらの主題の化合物の更なる用途には、血管の筋肉壁を弛緩させることによって全面的に又は部分的に改善されうる他の状態が含まれる。典型的な状態には、頭痛及び片頭痛発作が含まれる。
【０２５２】
ｋ．毛喪失
ＴＲＰＶ３ノックアウトマウスは、有意の毛喪失表現型を有する。従って、本発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストは、毛の喪失を促進するために、或は体毛の成長を阻止するために利用することができる。例えば、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、皮膚に局所適用して、体毛の喪失を促進するか或はその成長を阻止することができる。かかる具体例において、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、脱毛剤として作用して、体毛の喪失を促進するか或はその成長を阻止する。この方法において利用する場合、少なくとも一種のＴＲＰＶ３アンタゴニストを単独で用いることができ、又は更なる脱毛剤と組み合わせて用いることもできる。加えて、少なくとも一種のＴＲＰＶ３アンタゴニストを、他の毛除去技術例えばワキシング又はシェービングを補うために利用することができる。かかる方法において、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、単独で用いることができ又は望ましくない体毛を減じ若しくは除去するための毛除去養生法の部分として利用することもできる。典型的な望ましくない体毛には、脚、腕、背中、上唇、胸、ビキニエリア、脇の下、及び臀部の毛が含まれるが、これらに限られない。
【０２５３】
更に、又は別法として、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、体毛の喪失を促進し又はその成長を阻止するために全身投与することができる。
【０２５４】
前述の何れかにおいて、ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、おそらく、望ましくない体毛を減じ又は除去するための改良された方法を提供する。ＴＲＰＶ３アンタゴニストの痛み阻止活性を仮定すると、それらの単独使用又は毛除去養生法の部分としての利用は、現行のワックス及び化学的脱毛剤より不快の少ない体毛除去のための改良された方法を与える。
【０２５５】
上記のように、ＴＲＰＶ３の機能に拮抗する化合物は、多くの病気、傷害、障害、及び状態の治療剤として利用することができる。ある具体例において、ＴＲＰＶ３インヒビターは、痛みの治療において利用することができる。上記のように、ＴＲＰＶ３インヒビターは、傷害又は病気に由来する痛みの治療に利用することができる。痛みの典型的なクラスには、侵害受容性の痛み、炎症性の痛み、及び神経障害性の痛みが含まれる。かかる痛みは、慢性のものであっても急性のものであってもよい。ＴＲＰＶ３インヒビターは、前述の何れかの痛みのクラスの少なくとも一つの治療に利用することができる。ある具体例において、ＴＲＰＶ３インヒビターは、侵害受容性の痛みの治療に利用することができる。ある別の具体例において、ＴＲＰＶ３インヒビターは、炎症性の痛みの治療に利用することができる。ある別の具体例において、ＴＲＰＶ３インヒビターは、神経障害性の痛みの治療に利用することができる。
【０２５６】
上記のように、ＴＲＰＶ３インヒビターは、癌、骨関節炎、リウマチ様関節炎、ヘルペス後神経痛、火傷及びその他の上で詳述した適応症に関連した痛みの治療に特に有用でありうる。更なる説明のために、本発明の化合物を用いることのできる更なる典型的な適応症は、口の痛み、ファブリー病、複合領域痛症候群、膵臓炎、及び結合組織炎を包含する。
【０２５７】
手足の痛みの曖昧な苦情は、呈示的特徴でありうる。これらの症状は、この病気の頻発する症状発現である末梢神経障害を反映する場合、肢端知覚異常と呼ばれる。この痛みは、一時的なものと慢性的なものの両方がありうる。急性の症状発現は、極端な温度、ストレス、感動、及び／又は疲労に曝されることにより引き金が引かれうる。
【０２５８】
結合組織炎
結合組織炎(ＦＭＳ；結合組織炎症候群)は、広く行きわたった筋骨格痛であり、疲労障害である。結合組織炎は、筋肉、靭帯、及び腱の痛みにより特徴付けられる。この状態は、男性よりも女性が一層多く冒され、すべての年齢の人々に起きる。全体的に、ＦＭＳは、集団の３〜６％に影響を及ぼしていると見積もられている。
【０２５９】
患者は、結合組織炎と関連した痛みを、深部の筋肉の、うずき、脈打ち、ずきずきする痛み及び刺すような痛みと描写してきた。この痛みは、ときに、強い焼けるような感覚を含む。これらの痛み及び凝りは、しばしば、朝に又は特定の筋肉群を繰り返し使用した後で一層悪化する。
【０２６０】
加えて、中位から無能力化するまでに及ぶ疲労のレベルの変化は、しばしば、結合組織炎と関係している。結合組織炎の他の症状には、胃腸の症状が含まれる。過敏性大腸症候群及びＩＢＳ様の症状例えば便秘、下痢、頻繁な腹痛、腹部ガス、及び吐き気が、ＦＭＳ患者の凡そ４０〜７０％で起きる。酸逆流又は胃食道逆流疾患(ＧＥＲＤ)は、同様の頻度で起きる。
【０２６１】
ＦＭＳの他の頻繁な及び衰弱させる症状は、片頭痛及び緊張型頭痛を含む慢性的頭痛である。かかる頭痛は、ＦＭＳ患者の約７０％により経験される。加えて、ＦＭＳ患者は、しばしば、あご、歯及び口の痛みを生じる顎関節機能不全症候群(ＴＭＪとしても知られる)を経験する。ＴＭＪは又、頭痛を悪化させもする。
【０２６２】
ＦＭＳの他の一般的症状には、月経前症候群及び痛い月経；胸の痛み；朝の凝り；認識又は記憶の障害；しびれたひりひりした感覚；筋肉の引きつり；過敏性膀胱；四肢膨潤感；皮膚過敏；眼及び口の乾燥；めまい感；及び協調障害が含まれるが、これらに限られない。加えて、患者は、しばしば、香り、大きい騒音、及び明るい光に敏感である。
【０２６３】
ＦＭＳの原因は、未知のままである。しかしながら、この障害の開始は、(ウイルス又は細菌の)感染、リウマチ様関節炎、狼瘡、及び甲状腺機能低下症とリンクしてきた。これらの及び他の可能なトリガー間のリンクは、不明である。
【０２６４】
ＦＭＳの患者への影響は、痛み及び疲労のレベルと直接相関する。痛みがあまりひどいと通常の仕事又は家族活動が妨げられる。現在、ＦＭＳに対する治癒方法はなく、現行の治療は、主として睡眠の改善(疲労を減らすため)及び痛みの治療に集中している。本発明の化合物は、ＦＭＳに関係する痛みを管理するのを助成するために用いることができよう。かかる痛みには、あご、歯及び口の痛みが含まれるが、これらに限られない。かかる痛みは又、口の筋骨格系以外の痛み、頭痛による痛み、及び胃腸の症状による痛みをも包含する。
【０２６５】
複合領域痛症候群(ＣＲＰＳ；慢性局所痛症候群としても知られる)は、慢性的に痛い状態である。ＣＲＰＳは、以前は、灼熱痛(ＲＳＤ)として知られていた。ＣＲＰＳは、皮膚、筋肉、関節及び骨を冒す、慢性の、痛い、進行性の、神経病学的状態である。この症候群は、通常、傷害を受けた四肢例えば骨折した脚で又は外科手術後に発達する。しかしながら、多くの症例は、捻挫などの軽い傷害しか含まず、ときには、促進する傷害事象が同定できない。ＣＲＰＳは、傷害の重さに不相応な連続的な強い痛みを含む。この痛みは、経時的に、改善するよりは悪化する。
【０２６６】
ＣＲＰＳが身体の様々な領域に影響を及ぼしうるにもかかわらず、それは、殆ど、しばしば、腕、脚、手又は足を冒す。しばしば、その痛みは、四肢の一部分から始まるが、経時的に広がって、その肢全体を含み、又は他の肢さえ含む。典型的特徴には、冒された肢又は身体部分の皮膚の色及び温度の劇的変化が含まれ、強い焼けるような痛み、皮膚過敏、発汗及び膨潤を伴う。
【０２６７】
一般に、ＣＲＰＳは、２つのカテゴリーに特性決定される。Ｉ型は、促進性神経傷害のない場合に起きる(たとえ、他の型の幾つかの促進性傷害があっても)。ＩＩ型(正式には、灼熱痛と呼ばれる)は、神経傷害後に起きる。これらのカテゴリーは、単に説明的なものであり、症候学又は予後とは相関しない。
【０２６８】
国立神経病学的障害及び脳卒中研究所(ＮＩＮＤＳ)は、末梢神経傷害患者の２〜５％及び身体の片側に麻痺(半身不随)を有する患者の１２〜２１％が、灼熱痛を合併症として発生していることを報告している。米国灼熱痛症候群協会(ＲＳＤＳＡ)は、この状態が骨折後１〜２％で起きることを報告している。
【０２６９】
ＣＲＰＳの開始と関連する促進性事象には、次のものが含まれる：脳障害、心臓病、心臓発作、感染症、身体の片側の麻痺(半身不随)、放射線療法、反復性運動障害(例えば、手根管症候群)、脊髄障害、外科手術及び外傷(例えば、骨折、銃創、自動車事故)。しかしながら、症例の１０〜２０％において、促進性事象は、見出されえない。ＣＲＰＳの開始に先行する傷害は、有意のものであってもなくてもよいということに注意されたい。
【０２７０】
ＣＲＰＳの症状は、３ステージで進行しうる。急性ステージは、最初の１〜３ヵ月中に起きて、冒された領域での焼けるような痛み、膨潤、接触に対する増大した敏感度、増大した毛及び爪の成長、関節痛、並びに色及び温度の変化を含みうる。異栄養ステージは、一定の痛みと膨潤を含みうる。影響を受けた肢は、しばしば、接触対して冷たく感じ、赤く見える。典型的に筋肉の凝り及び消耗(萎縮)があり、並びに初期に骨の喪失(骨粗鬆症)がある。これらの症状は、通常、この病気の発生後３〜６ヵ月後に起きる。萎縮ステージ中、皮膚は、冷たくなって光沢をもち、増大した筋肉の凝り及び衰弱が起き、そして症状は、別の肢に広がりうる。
【０２７１】
他の症状は、次のものを含む：焼けるような痛み、接触に対する極度の敏感、皮膚の色の変化(赤色又は赤らむ)、皮膚温度の変化(温又は冷)、関節痛、膨潤(浮腫)、頻繁な感染、筋肉の凝り、筋肉の痙攣、震え、衰弱、皮膚炎、湿疹、過度の膨潤、及び片頭痛。ＴＲＰＶ３インヒビターは、ＣＲＰＳと関連する痛みの治療に有用でありうるだけでなく、皮膚炎、湿疹、及び片頭痛を含むこれらの他の多くの症状の軽減にも有用でありうる。
【０２７２】
ＣＲＰＳの患者は、しばしば、生活の質の病気の影響による鬱病及び不安を患う。
【０２７３】
現在、ＣＲＰＳの治癒方法はなく、従って、治療は、典型的に、痛い症状を軽減することを目的としている。医師は、局所麻酔剤、抗鬱剤、コルチコステロイド、及びオピオイドを、痛みを軽減するために処方することができる。しかしながら、今まで、単独の薬物も薬物の組合せも、長期間堅持される症状の改善を生じていない。他の治療法は、物理療法、交感神経ブロック、脊髄刺激、並びにオピオイド及び局所麻酔剤を脊髄を介して送達するための髄腔内薬物ポンプを含みうる。
【０２７４】
治療のゴールは、痛みを制御して、冒された肢の可動化を可能な限り維持することである。個別の治療計画がデザインされ、それは、しばしば、治療様式に合同される。現在、物理療法、薬物療法、神経ブロック、及び心理社会的サポートが用いられている。本発明のＴＲＰＶ３インヒビターを、現行の治療様式の代わりに又は少なくともその一つに加えて、利用することができる。例えば、ＴＲＰＶ３インヒビターは、現行の薬物療法の別法として(但し、物理療法と組み合わせて)利用することができる。
【０２７５】
ＴＲＰＶ３インヒビターは、ＣＲＰＳ患者における痛みを管理するための別法を提供する。ＴＲＰＶ３インヒビターは、ＣＲＰＳ患者を治療するために用いられている任意の現行の薬物療法と組み合わせて利用することができる。或は、ＴＲＰＶ３インヒビターは、別の薬物療法として利用することができる。
【０２７６】
薬物療法に加えて、ＣＲＰＳ患者は、しばしば、物理療法を受ける。ＴＲＰＶ３インヒビターは、物理療法に加えて利用することができる。物理療法は、冒された肢の運動及び機能の範囲の維持を助成するために重要でありうる。例えばＴＲＰＶ３インヒビターを利用した適当な痛み管理は、患者の慰安を増すだけでなく、物理療法における改善をも促進する。
【０２７７】
ＣＲＰＳ患者における痛みの管理に用いられる特定の治療法の組合せにかかわらず、心理学的サポートは、しばしば、決定的に重要である。ＴＲＰＶ３インヒビターは、心理学的サポートと共に用いることができる。
【０２７８】
本発明のＴＲＰＶ３インヒビターは、ＣＲＰＳの治療において利用することができる。例えば、本発明のＴＲＰＶ３インヒビターを利用して、ＣＲＰＳに関連する痛みを軽減するのを助成することができる。ＴＲＰＶ３インヒビターは、単独で用いることもできるし又はＣＲＰＳと関連する痛みその他の症状の管理を助成するための全体的治療養生法の部分として利用することもできる。ＣＲＰＳの患者の痛みの管理は、意味のある生活の質の維持にとって決定的に重要である。その上、効果的な痛み管理は、患者が、冒された肢の運動性及び利用の維持を助成するための物理療法に参加することを可能にしうる。
【０２７９】
膵臓炎は、膵臓の炎症である。膵臓は、胃の後ろにある大きい腺であって、十二指腸に接続されている。通常、消化酵素は、それらが食べ物を消化し始める小腸に達するまでは活性にならない。しかし、もしこれらの酵素が膵臓内で活性になると、それらは、膵臓自身を「消化」し始める。
【０２８０】
急性膵炎は、突然起きて短期間持続し、通常、解決する。慢性膵炎は、解決せずに、膵臓のゆっくりとした破壊を生じる。何れの型も、出血、組織損傷及び感染症を含む重い合併症を引き起こしうる。
【０２８１】
急性膵炎は、多くの合併症を伴う、重く、生命を危うくする病気でありうる。毎年、米国内で、約８０，０００症例が発生して、これらの症例の約２０パーセントは、重症である。
【０２８２】
急性膵炎は、通常、胆石により又はアルコール中毒により引き起こされる。急性膵炎は、通常、数日間続きうる上腹部の痛みを伴って始まる。この痛みは、重いものでありえて、絶えず続くようになりうる。この痛みは、腹部だけでありえ、又は背中及び他の領域に達しうる。ときには、患者によっては、この痛みは、突然のものであって強い。或は、患者によっては、この痛みは、軽い痛みとして始まり、食後、悪化する。急性膵炎の幾人かの患者は、しばしば、非常に病人的である。他の症状には、膨潤した柔らかい腹部、吐き気、嘔吐、熱及び速い脈が含まれうる。急性膵炎の重い症例は、脱水及び低血圧を引き起こしえて、更に、臓器不全、内出血、又は死へと導きうる。
【０２８３】
急性膵炎の発作中に、アミラーゼ及びリパーゼの血中レベルは、しばしば、少なくとも３倍増加する。グルコース、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム及び重炭酸イオンの血中レベルの変化も又、起きうる。
【０２８４】
現行の治療法は、発作の重さに依存している。治療は、一般に、身体の生命機能を維持し、痛みを管理し、そして合併症を防止するようにデザインされる。急性膵炎が典型的に数日で解決されても、発作中の痛みの管理がしばしば必要とされる。ＴＲＰＶ３インヒビターは、急性膵炎と関連する痛みを軽減するために利用することができる。
【０２８５】
慢性膵炎 − もし膵臓に対する傷害が持続するならば、慢性膵炎が発生しうる。慢性膵炎は、消化酵素が、膵臓及び近くの組織を攻撃して破壊する場合に起き、瘢痕と痛みを生じる。慢性膵炎は、アルコール中毒により、又は閉塞され、損傷され若しくは狭窄化された膵管により引き起こされうる。加えて、遺伝的因子がこの病気に影響しているようであり、ある場合には、同定可能な原因がない(いわゆる特発性膵臓炎)。
【０２８６】
慢性膵炎を有する殆どの人々は、腹痛を有している。この痛みは、飲食後に悪化して、背中まで広がり、又は絶え間なく無能なものとなる。他の症状には、吐き気、嘔吐、体重喪失、及び脂肪便が含まれる。
【０２８７】
痛みの軽減が、慢性膵炎の治療の第一段階である。一度痛みが管理されれば、高炭水化物で低脂肪の食事計画を実施する。膵臓の酵素を、傷害された膵臓からの減少した酵素産生の補償を助成するために利用することができる。ときには、血中グルコースを制御するために、インスリン又は他の薬物が必要とされる。
【０２８８】
痛みは、典型的には、薬物療法を用いて管理されるが、外科手術が、痛みの軽減に必要とされうる。外科手術は、拡大された膵管を排液するために又はひどく傷害された膵臓の一部分を除去するためにさえ必要とされうる。
【０２８９】
慢性膵炎では、頻繁に痛みがある。例えば、痛みは、アルコール性の慢性膵炎の患者の約７５％で、遅発性の特発性慢性膵炎の患者の５０％で、そして早発性の特発性慢性膵炎の患者の１００％で存在している(DiMagno, 1999, Gastroenterology 116(5): 1252-1257)。
【０２９０】
痛みを有する少数の患者は、外科的に又は内視鏡によって治療するのが比較的容易な、容易に同定しうる病変を有している。他の患者においては、痛みは、しばしば、増大した膵臓内圧、虚血及び線維症を含む様々な原因に由来する結果と考えられる。理論に拘束はされないが、これらの現象は、痛みの根元的な原因ではないであろう。むしろ、痛みは、神経周膜に対する損傷により誘導された神経増感の背景とその後の神経の炎症のメディエーター及び生成物への曝露から生じうる。
【０２９１】
慢性膵炎の患者における有効な痛みの管理の重要性を仮定すれば、痛い症状を治療する更なる療法は、重要且つ有用である。ＴＲＰＶ３インヒビターは、慢性膵炎と関連する痛みを管理するために利用することができる。ＴＲＰＶ３インヒビターは、単独で用いることもできるし、又は慢性膵炎の患者を管理する全体的治療計画の部分として利用することもできる。例えば、ＴＲＰＶ３インヒビターは、膵臓酵素及び／又はインスリンと共に投与することができ、慢性膵炎の患者を管理するためにデザインされた治療養生法の部分として利用することもできる。
【０２９２】
口の痛みは、本発明のＴＲＰＶ３インヒビターを利用して治療することのできる痛みの特定のカテゴリーである。用語「口の痛み」は、口、のど、唇、歯茎、歯、舌、及びあごの任意の痛みを指す。この用語は、痛みの原因に無関係に用いられ、該口の痛みが原発性であるか又は特定の病気、傷害若しくは状態の二次的症状であるかにかかわらずに用いられる。
【０２９３】
口の痛みは、多くの可能な原因を有している。ある具体例では、口の痛みは、口、あご、歯、歯茎、のど、唇又は舌の傷害又は病気により引き起こされる。別のある具体例では、口の痛みは、身体の他の部分を一次的に冒している傷害又は病気の結果である。更に別の具体例において、口の痛みは、口又は身体の他の部分の傷害又は病気を治療するために用いた治療の副作用である。ＴＲＰＶ３インヒビターは、口の痛みの治療に、その原因によらずに有用である。
【０２９４】
すべての痛みは、患者の健康及び安寧に重大な負の影響を与える。しかしながら、口の痛みは、患者の健康及び生活の質に特に有害な影響を有しうる。特に、口の痛みは、適当な飲食を邪魔しうる。それ故、口の痛みを有する個人は、体重喪失、栄養失調及び脱水を受けやすい。幾つかの例では、口の痛みは、水分補給及び栄養摂取を有意に邪魔して、静脈、経鼻胃管、又は他の人工的サポート(例えば、管による摂食及び／水分補給)を必要としうる。更に、口の痛みは、適当な口の衛生を邪魔しうる。乏しい口の衛生は、多くの口の痛み(例えば、感染又は膿瘍による口の痛み)の原因を更に悪化させうる。
【０２９５】
ある具体例において、口の痛みは、潰瘍、ただれ、又は他の口の病変により引き起こされる。例えば、口の痛みは、舌、歯茎、唇、のど又は他の口の組織における、潰瘍、ただれ、又は他の病変により引き起こされうる。或は(又は、更には)、口の痛みは、のど、舌、歯茎、唇又は他の口の組織の炎症により引き起こされうる。炎症は、潰瘍又は他の病変を伴いうるし、又は炎症は、潰瘍又は他の病変の形成の前に又はそれらなしで起きうる。
【０２９６】
この発明は、口の痛みの、ＴＲＰＶ３インヒビターの、ここに記載した何れかの投与経路による投与による治療を企図している。ある具体例において、口の痛みの治療における利用のためのＴＲＰＶ３インヒビターは、経口投与される。口の痛みの治療に使用するのに好適なＴＲＰＶ３インヒビターの経口投与のための製剤は、口内洗浄剤、ゲル、練り歯磨き又は他のペースト、リキッド、ロゼンジである(綿棒によるか、又はマウスガード若しくは歯科用器具と共に使用)。この製剤及び特定の投与方法は、口の痛みの原因、患者の全体的健康状態及び根元的な医学的状態、痛みの強さ、及び患者が同時に受けている他の薬物療法又は治療法に依存する。開業医は、容易に、特定の患者における使用のための最適な配合を決定することができる。
【０２９７】
以下に与えた状態は、口の痛みへと導きうる種々の病因の傷害及び病気の範囲を説明することを意図したものである。この発明は、本発明のＴＲＰＶ３インヒビターの、口の痛みを治療し又は防止するための投与を企図している。ある具体例において、この発明の化合物は、例えば、ゲル、ペースト、口内洗浄剤、又は他の口用製剤として経口投与して、任意の傷害、病気又は状態と関連する口の痛みの治療又は防止を助成することができる。特定の配合物によらず、この発明は、例えば、口の冒された領域への直接適用、口全体のすすぎ、綿棒、注射器、又はマウスガード若しくは他の歯科用器具による投与を企図している。
【０２９８】
これらの状態の何れかについて、この発明は、ＴＲＰＶ３インヒビター単独の投与、又は少なくとも一種の他の化合物若しくは特定の傷害若しくは状態のための治療剤と組み合わせた投与を意図している。
【０２９９】
口腔粘膜炎
口腔粘膜炎は又、口内炎としても知られており、多くの癌治療の一般的な合併症である。全身化学療法及び／又は局所的放射線療法を受ける患者は、しばしば、口腔粘膜の極度に痛い潰瘍を発生する。この副作用は、頭頚部の癌の患者に限られず、むしろ、全化学療法患者の約４０％を苦しめる衰弱させる副作用である(Prevention and Treatment of Oral Mucositis in Cancer Patients, 1998, Best Practice: 2, p. 1-6)。
【０３００】
口腔粘膜炎は、極度に痛い。加えて、口腔粘膜炎は、癌患者の適当な栄養摂取及び水分補給を邪魔する。化学療法及び／又は放射線療法を受けている患者のすでに危険にさらされている状態を仮定すれば、更なる栄養摂取及び水分補給の邪魔は、患者の健康をひどく害するであろう。この危険は、特に、危険にさらされた免疫系を有する患者において深刻である。日和見感染症を発生する危険を特に有する患者の例は、リンパ節切除を含む治療を受けた患者、以前に骨髄又は幹細胞移植のための準備において高投与量の化学療法を受けたことのある患者、及び根元的な免疫抑制性疾患(例えば、ＨＩＶ又は肝炎)の患者である。
【０３０１】
口内靡爛
口内靡爛は又、アフタ性潰瘍(アフタ)としても知られ、比較的小さくて、見えない所にありうる。しかしながら、それらは、しばしば、痛く、頑固で、迷惑である。口内靡爛は、口内の浅い潰瘍であり、食事や会話を苦痛なものとしうる。それらは、舌、軟口蓋上、頬若しくは唇の内側、又は歯茎の基部に生じうる。口内靡爛は、口辺ヘルペスとは、口の内部軟組織に生じるが伝染性でない点において異なる。逆に、口辺ヘルペスは、殆ど常に唇から始まり、口の軟組織に頻繁には広がらない。加えて、口辺ヘルペスは、ヘルペスウイルスの形態により引き起こされ、極めて伝染性である。
【０３０２】
研究者は、一般に、ストレス又は組織傷害が、口内靡爛の出現を引き起こしうると考えている。幾つかの軽度の傷害において、例えば口の内側を噛むこと又はざらざらした食べ物を食べることは、口内靡爛の引き金を引きうる。他の原因には、(ｉ)不完全な免疫系の機能；(ii)栄養上の問題例えばビタミンＢ１２、亜鉛、葉酸若しくは鉄の欠乏；(iii)胃腸の病気；(iv)食物アレルギー；又は(ｖ)月経周期が含まれうる。
【０３０３】
口内靡爛は、任意の年齢で起こりうるが、しばしば、１０〜４０歳の年齢で、最初に現れる。口内靡爛は、典型的には、自身で解決されるが、非常に不快なものとなりうる。
【０３０４】
歯の膿瘍
感染及び腐食は、膿瘍へと導きうる。膿瘍は、重大な歯科医学的及び医学的意味を持ちうる。例えば、歯の膿瘍により引き起こされる重い感染は、静脈洞又は全身感染へと導きうる。その上、膿瘍は、少なくとも一つの歯を抜歯する必要へと導きうる。抜歯は、重大な歯の腐食に対して必要となりえ、又は完全に治療するには感染があまりにひどいので必要となりうる。
【０３０５】
最終結果によらず、歯の膿瘍は、極めて痛いものでありうる。痛く不快であるだけでなく、それは、適当な栄養摂取及び水分補給を邪魔しうる。歯の膿瘍と関連する痛みを減じるための方法及び組成物は、それらの管理に有意の利益を与えるであろう。
【０３０６】
胃食道逆流症
胃食道逆流症、即ちＧＥＲＤは、下部食道括約筋(ＬＥＳ)が、適当に閉じないで胃内容物が食道内に漏れる場合に起きる。ＬＥＳは、食道の下部にある筋肉の環であり、食道と胃の間のバルブのように作用する。逆流した胃酸が食道の内層に接触すると、胸又はのどに焼けるような感覚を引き起こす。これは、しばしば、胸やけとして経験される。この逆流液は、口まで戻って味わうことすらできる(一般に、胃酸過多と呼ばれる感覚)。
【０３０７】
時折起きる胸やけはまれであり、必ずしもＧＥＲＤを示さないが、週２回より多く起きる胸やけは、ＧＥＲＤの徴候でありうる。胸やけ及び消化不良の不快に加えて、ＧＥＲＤは、他の重大な健康上の問題へと導きうる。例えば、経時的に、酸ののどの後への逆流は、口のただれ、病変、又は口、歯茎、舌、のど、若しくは唇の潰瘍へと導きうる。これらの病変は、有意の痛みを引き起こしうるし、栄養摂取及び水分補給を邪魔しうるし、人を感染に対して無防備にしうる。
【０３０８】
本発明のＴＲＰＶ３インヒビターの投与は、ＧＥＲＤにより引き起こされる病変による口の痛みの治療において有用でありうる。ＴＲＰＶ３インヒビターは、他の薬剤又は治療介入をＧＥＲＤを管理するために利用すると同時に、ＴＲＰＶ３インヒビターを、口の病変の不快を管理するのを助成するために投与する治療養生法の部分として利用することができる。
【０３０９】
歯肉口内炎
歯肉口内炎は、ウイルス感染から生じる口及び歯茎のただれを含む病気である。歯肉口内炎は、歯茎及び粘膜の炎症並びに多数の口の潰瘍により特徴付けられる。これらの炎症及び潰瘍は、ウイルス感染により、特に、一般的な子供の病気(口辺ヘルペス及び急性ヘルペス性胃炎)を引き起こすもの例えばヘルペスウイルス、及びコクサッキーウイルス(手、足及び口の病気及び疱疹性アンギーナ)により引き起こされる。これらのウイルスは、灰色がかった又は黄色がかった基部及び僅かに赤い縁を有する浅い潰瘍を、歯茎(歯肉)の組織、頬の内面(頬粘膜)、又は他の口の軟組織に引き起こす。この状態は、何れの年齢の患者にも起こりうるが、特に、子供に一般的である。
【０３１０】
これらのウイルスにより引き起こされる口の潰瘍は、非常に痛いものでありうる。これらの潰瘍は、しばしば、熱を伴う。全体的に、この状態は、解決するのに数週間を要する。歯肉口内炎用の認められた治療は、口の潰瘍により引き起こされる痛みを減じることに集中している。これは、食べ物又は液体をそれらの不快の故に拒絶し、それ故、特に脱水症になりやすい子供には、特に重要である。本発明の化合物は、これらの口の潰瘍に関連する痛みを治療するために利用することができる。
【０３１１】
鵞口瘡
鵞口瘡は、酵母菌カンジダ・アルビカンスにより、口の粘膜で一般的に引き起こされる真菌感染症である。厳密に言えば、鵞口瘡とは、乳児の口腔における一過性のカンジダ感染症だけである。しかしながら、この用語は、一般に、子供と大人の口及びのどの真菌感染症を指すために用いられている。
【０３１２】
カンジダは、集団のほぼ半数の口腔に存在している。例えば、義歯を有する人は、必ずしも病的影響を受けていないが、カンジダを有している。一般に、カンジダは、口及びのどに典型的に存在する他の微生物を超えてカンジダの成長に有利となるような口腔の化学的変化がない限り、問題を生じない。カンジダの成長を与えるのに十分な口の化学的変化は、抗生物質又は化学療法剤の服用の副作用として起こりうる。全体的な患者の健康も又、口の化学に影響する。ＨＩＶ感染、糖尿病、栄養失調、加齢及び免疫不全は、口及びのどにおけるカンジダの過剰増殖を与えるのに十分なだけ口の化学を変えうる典型的状態である。
【０３１３】
口の化学の変化に加えて、義歯がよく合っていない人々は、口の粘膜の破壊を受けうる。これらの破壊は、口及び唇におけるカンジダ感染の機会を与える。
【０３１４】
鵞口瘡は、白色、クリーム色、又は黄色の点を口に生じる。これらの点は、僅かに隆起している。これらの点がこすられれば、それらは、出血しがちである。鵞口瘡は、非常に不快でありえて、口及びのどに焼けるような感覚を引き起こしうる。この不快は、水分補給及び栄養摂取を邪魔しうる。その上、この不快は、歯磨き及びフロッシングなどの人々の口の衛生を邪魔しうる。
【０３１５】
鵞口瘡の標準的治療は、抗真菌剤の投与によるものである。これらの薬剤は、例えば吸われる香錠又は飲み込む前に口中に維持される経口懸濁液の形態で、直接、口に投与することができる。例には、ナイスタチン(例えば、Ｎｙｓｔａｎ経口懸濁液)、アンホテリシン(例えば、Ｆｕｎｇｉｌｉｎロゼンジ)又はミクロナゾール(例えば、Ｄａｋｔａｒｉｎ経口ゲル)が含まれる。標準的な抗真菌治療法に加えて、本発明の化合物を、投与して、鵞口瘡と関連した痛み及び不快を管理することができる。
【０３１６】
舌炎
舌炎は、炎症から生じる舌の異常である。舌炎は、舌の急性又は慢性の炎症がある場合に起きる。それは、舌の膨張と変色を引き起こす。舌の表面の指様の突起(乳頭状突起)が失われて、舌が滑らかに見えるようになる。舌炎は、次のものを含む(但し、これらに限られない)幾つかの原因を有している：細菌感染；ウイルス感染(口の単純ヘルペスウイルスを含む)；傷害又は外傷；刺激物(例えば、煙草、アルコール、熱い食べ物、スパイス)への曝露；アレルギー反応；ビタミン又はミネラルの欠乏(例えば、鉄欠乏性貧血、悪性貧血及び他のビタミンＢ欠乏)；又は他の病気又は障害の副作用。
【０３１７】
舌炎の症状には、舌の膨張、うずき、及び圧痛が含まれる。加えて、その舌は、しばしば、外観を滑らかな暗赤色に変える。膨張と不快の結果として、舌炎は、しばしば、咀嚼、嚥下、及び話すことを困難にする。
【０３１８】
舌炎の典型的な治療は、炎症の根元的原因に依存する。舌炎の根元的原因と戦うために投与されうる特定の抗体、抗炎症剤又は抗ウイルス剤にかかわらず、本発明の化合物を投与して、舌炎と関連する痛み及び不快を減じることができる。舌炎と関連した痛みの減少は、特に、それが適当な栄養摂取及び水分補給を邪魔する場合、又は適当な口の衛生を邪魔する場合に、重要である。
【０３１９】
皮膚の病気
口の潰瘍は、幾つかの皮膚の病気の何れかから生じうる。例えば、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、及び多形性紅斑は、口の潰瘍へと導きうる。かかる口の潰瘍は、本発明の化合物を用いて治療することのできる有意の痛みを引き起こしうる。
【０３２０】
痛みの減少は、健康促進を助成することができる。これは、口の潰瘍を発生している天疱瘡及び類天疱瘡の患者には特に重要である。かかる患者は、既に免疫抑制されており、それ故、口の病変からの日和見感染を一層受け易い。
【０３２１】
胃腸の病気
口の潰瘍は、幾つかの胃腸の病気の何れかから生じうる。適当な消化、胃酸及び他の消化用酸の管理及び流れ、運動性、及び排泄を邪魔する状態は、口の潰瘍及び他の病変へと導きうる。幾つかの例において、口の潰瘍は、酸又は部分消化された食物の食道への逆流の結果である。他の例では、口の潰瘍は、頻繁な嘔吐から生じる。更に別の例では、口の潰瘍は、胃腸の病気から二次的に生じたビタミンの欠乏、ミネラルの欠乏、又は他の栄養の欠乏により起きる。更に別の例では、口の潰瘍は、胃腸の病気を特性決定する複雑な病因の部分である。
【０３２２】
胃腸の病気から生じ又はその部分として経験される口の潰瘍は、極めて痛い。それらは、根元的な胃腸疾患が既に食事に多くの制限を課している患者の適当な栄養摂取及び水分補給を害しうる。従って、これらの口の潰瘍と関連する不快及び痛みを減じるための方法及び組成物は、根元的胃腸状態を有する患者に相当の利益を提供する。
【０３２３】
口の炎症、病変又は潰瘍へと導きうる典型的な胃腸状態には、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸症候群、セリアックスプルー、及び疱疹状皮膚炎が含まれるが、これらに限られない。これらの状態の主たる症状は、食事、ストレス管理、及び薬物療法によって管理することができる。本発明のＴＲＰＶ３インヒビターは、これらの胃腸の病気の何れかにより引き起こされる口の炎症、病変、又は潰瘍の痛み及び不快の管理を助成するために利用することができる。
【０３２４】
リウマチ様疾患
幾つかのリウマチ様疾患の結果は、口の潰瘍である。例えば、狼瘡、ベーチェット症候群、スイート症候群、及びライター病は、すべて口の潰瘍へと導きうる。かかる口の潰瘍は、本発明の化合物を用いて治療することのできる有意の口の痛みを引き起こしうる。
【０３２５】
口乾燥は、シェーグレン症候群と関連した一般的な症状である。口乾燥は、唾液産生の減少により引き起こされる。唾液は、口腔及び口の機能の防護及び保存に必須の体液である。唾液は殆ど水であるが、それは又、次の重要な機能に役立つ６０を超える物質を含んでもいる：口の粘膜の防護、潤滑化及び清浄化；咀嚼、嚥下及び話すことの補助；歯の崩壊に対する防護；口、歯及びのどの細菌、酵母及びウイルス感染からの防護；味覚の支持及び促進。
【０３２６】
唾液の重要な機能を仮定すれば、唾液産生の減少は、多くの問題へと導きうる。この状態が、数カ月又は数年間続くと、患者は、口の合併症例えば飲み込み困難、重症で進行した歯の崩壊、口の感染症(特に、真菌類)、又はこれらの組合せを発生しうる。これらの状態の多くは、それ自身で不快を引き起こしうるし、口の病変若しくは潰瘍へと導くこともできる。
【０３２７】
口乾燥の患者の唾液分泌を増大させるのを助成するために幾つかの薬物療法を利用することができる。ピロカルピン(Ｓａｌａｇｅｎ(登録商標))及びセビメリン(Ｅｖｏｘａｃ(登録商標))は、口乾燥の症状を軽減させて、唾液分泌を増大させる。しかしながら、これらの薬物は、歯の崩壊を防止せず又は口乾燥の症状若しくは影響と関連する口の痛みを治療しない。本発明の化合物は、この口乾燥と関連する痛みを治療するために利用することができる。
【０３２８】
ビタミン又はミネラルの欠乏
幾つかの例において、ビタミン又はミネラルの欠乏は、口の潰瘍その他のただれへと導きうる。例えば、ビタミンＣの欠乏は、壊血病の特徴のある口の病変へと導きうる。ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６又はＢ１２の欠乏も又、口の病変へと導きうる。加えて、亜鉛、葉酸、鉄、セレン、又はカルシウムの欠乏は、口の病変へと導きうる。
【０３２９】
ある具体例において、ビタミン又はミネラルの欠乏は、口内靡爛へと導く促進因子である。しかしながら、ビタミン又はミネラルの欠乏は又、他の型の口の潰瘍及び病変へも導きうる。病変の性質にかかわらず、本発明の化合物は、関連痛の管理を助成するために利用することができる。
【０３３０】
アレルギー
アレルギーは、ときに、口内靡爛及び他の口の病変へと導きうる。アレルギーによる口の病変は、人の口の組織が原因となるアレルゲンと接触する場合に、一層ありそうである。しかしながら、アレルゲンと口の組織との接触は、口の病変を生じるのに必ずしも必要ではない。口の病変へと導きうる典型的なアレルゲンには、食物アレルゲン例えば果実及び野菜(例えば、イチゴ、レモン、ミカン、パイナップル、リンゴ、イチジク、トマト)；貝類・甲殻類；チョコレート；ナッツ；乳製品(例えば、乳及びチーズ)；穀類(例えば、ソバ、小麦、燕麦、ライ麦、大麦、穀類中に見出されるタンパク質)；添加物(例えば、シナモンアルデヒド(調味剤)、安息香酸(防腐剤)；練り歯磨き(例えば、ある人々は、ある種の練り歯磨き及び口内洗浄剤中に見出されるラウリル硫酸ナトリウムに感受性である)；非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ；ある人々は、このクラスの薬物に応答して口内靡爛へと導かれる)が含まれる。
【０３３１】
他の典型的な状態及び傷害
前述は、口の炎症、病変、潰瘍、又は他のただれによる痛みへを引き起こし又はそれらに導く病気又は状態の単なる典型例である。他の具体例において、口の痛みは、口、あご、唇、歯茎又は歯の傷害による。他の具体例では、口の痛みは、口の外科手術例えば癌の手術、抜歯、又はあごの再造形のための手術によるものである。口の潰瘍へと導きそれ故口の痛みへと導きうる他の状態には、水痘、帯状疱疹、伝染性単球増加症、梅毒、結核、急性壊死性歯肉炎、及び口腔灼熱症候群が含まれるが、これらに限られない。加えて、易感染性免疫系へと導く状態は、患者を、他の合併症の内で、口の炎症、病変又は潰瘍の危険に置く。ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、及び肝炎は、すべて、免疫系を害する状態であり、口の病変又は潰瘍へと導きうる。加えて、免疫抑制剤を使用している個人(例えば、臓器移植レシピエント、骨髄移植レシピエント、幹細胞レシピエント、自己免疫疾患の患者)は、痛い口の病変を発生する増大した危険にある。
【０３３２】
この発明は、本発明のＴＲＰＶ３インヒビターの、根元的原因にかかわらず、口の痛みの治療における利用を企図している。ある具体例において、口の痛みを治療するためのＴＲＰＶ３インヒビターは、例えばペースト、口腔洗浄剤、ゲル又は他の液体製剤として経口投与することができる。ある具体例においては、このペースト、口腔洗浄剤、ゲル又は他の液体製剤は、綿棒、マウスガード又は他の歯科用危惧によって投与する。ある具体例において、この製剤は、口に局所適用されるが、摂取はされない。例えば、飲み込まれない口腔洗浄剤を使用することができる。配合物及び投与経路にかかわらず、この発明は、主題のＴＲＰＶ３インヒビターの、口の炎症、病変又は潰瘍を引き起こした特定の病気又は状態に適した治療をも含む全体的治療ストラテジーの部分としての投与を企図する。
【０３３３】
ＴＲＰＶ３インヒビターは、前述の傷害、病気又は常態の何れかから生じる口の痛みを治療するために利用することができる。加えて、出願人は、主題のＴＲＰＶ３インヒビターは、前記の根元的病気及び状態自体の治療にも有用でありうることに注意する。特に、ＴＲＰＶ３インヒビターは、炎症の治療に有用でありえ、それ故、炎症性成分を有する病気又は状態自体を、症状が、口内であっても身体の他の部分であっても、主題のＴＲＰＶ３インヒビターによって治療することができる。従って、この発明は、幾つかの状態について、ＴＲＰＶ３インヒビターの投与の治療効果が、(ｉ)病気又は状態の少なくとも一つの症状に関連した痛みの低減及び(ii)根元的症状又は病気の治療について、２倍でありえることを企図して、認識する。
【０３３４】
病気及び傷害のモデル
ＴＲＰＶ３機能と拮抗する化合物は、前述の傷害、病気、障害又は状態の何れかの予防及び治療において有用でありうる。これらの化合物の活性のイン・ビトロアッセイに加えて、それらの効力は、少なくとも一の動物モデルにおいて容易に試験することができる。例えば、多くの周知の動物モデルが存在している。少なくとも一の適当な動物モデル(例えば、特定の指示に適している)を選択することができる。
【０３３５】
痛みは、一般に、慢性痛と急性痛に分類されうる。これらの２つの痛みのカテゴリーは、持続期間並びに根元的機構において異なっている。慢性痛は、持続性であるだけでなく、一般に、現在利用可能な鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、及びオピオイドでの治療に十分応答しない。
【０３３６】
慢性痛の２つの大きな下位区分は、神経障害性の痛みと癌の痛みである。Wang及び Wang (2003) Advanced Drug Delivery Reviews 55:949-965。神経障害性の痛みは、神経系(例えば、神経、脊髄、ＣＮＳ、ＰＮＳ)への損傷(例えば、病気、傷害、加齢による)から生じる痛みを指す。癌関連痛は、腫瘍の浸潤、神経圧迫、腫瘍により分泌される物質、又は特定の治療養生法(例えば、放射線、化学療法、外科手術)により引き起こされうる。
【０３３７】
痛みは又、しばしば、機構的に、侵害受容性、炎症性、又は神経障害性として分類される。侵害受容性の痛みは、例えば、温度の変化又は極端な温度、酸への曝露、化学薬品への曝露、力への曝露、及び圧力への曝露の後で経験される痛みである。痛い刺激の受容は、背根神経節へインパルスを送る。その応答は、典型的には、反射的応答(例えば、刺激からの撤退)と情動反応の組合せである。炎症は、傷害又は病気に対する免疫系の応答である。傷害又は病気に応答して、マクロファージ、マスト細胞、好中球、及び他の免疫系の細胞が動員される。この細胞の浸潤は、サイトカイン及び他の因子(例えば、ヒスタミン、セロトニン、ブラジキニン、プロスタグランジン、ＡＴＰ、Ｈ＋、神経成長因子、ＴＮＦα、エンドセリン、インターロイキン)の放出と共に、熱、膨潤、及び痛みを引き起こしうる。炎症の痛みに対する現在の治療剤は、Ｃｏｘ２インヒビター及びオピオイドを包含する。神経障害性の痛みは、神経系(例えば、神経、脊髄、ＣＮＳ、ＰＮＳ)に対する損傷(例えば、病気、傷害などによるもの)から生じる痛みを指す。神経障害性の痛みに対する現在の治療剤は、三環系抗鬱剤、抗痙攣剤、Ｎａ＋チャンネルブロッカー、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、及びオピオイドを包含する。
【０３３８】
痛みを研究するための多くの動物モデルがある。一般に、動物モデルは、何れか一つの病気又は傷害と関連した痛みではなく、前述の痛みの機構の一つを模倣する。かかるモデルは、ある薬物又は治療が、特定の機構(例えば、侵害受容、炎症又は神経障害)によって痛みを生じる幾つかの傷害、病気又は状態の何れかの治療において有効であるかどうかの証拠を提供する。
【０３３９】
様々なモデルが、様々な薬剤又は手順を利用して、傷害、病気又は他の状態により生じる痛みを刺激する。Blackburn-Munro (2004) Trends in Pharmacological Sciences 25: 299-305 (例えば、表１参照)。刺激された(challenged)動物の行動上の特徴を、その後、観察することができる。それらの動物における痛みを減じることのできる化合物又は手順は、刺激された動物の行動上の特徴を、試験化合物又は手順の存在時と非存在時で観察することによって、容易に試験することができる。
【０３４０】
慢性痛を研究するために用いられた典型的行動試験は、自発痛、異痛症、及び痛覚過敏の試験を包含した。同書。自発痛を評価するために、姿勢、歩行、侵害防衛的徴候(例えば、肢をなめる、過度の毛づくろい、過度の探査行動、身体の傷害部位の防護、及び自己の手足などの切断)を観察することができる。誘発された痛みを測定するために、熱に曝露した後に、行動応答を調べることができる(例えば、熱傷害モデル)。
【０３４１】
典型的な痛みの動物モデルには、Chungモデル、カラゲニン誘発性痛覚過敏モデル、完全フロイントアジュバント(ＣＦＡ)誘発性痛覚過敏モデル、熱傷害モデル、ホルマリンモデル及びベネットモデルが含まれるが、これらに限られない。神経障害痛のChungモデル(炎症を伴わない)は、一以上の脊髄神経の結紮を含む。Chung等、(2004) Methods Mol Med 99: 35-45；Kim 及び Chung (1992) Pain 50: 355-363。脊髄神経の結紮は、熱痛覚過敏、冷異痛症、及び進行中の痛みを有する動物における様々な行動変化を生じる。ＴＲＰＶ３と拮抗する化合物を、結紮された動物に投与して、それらが、これらの結紮により誘発された行動変化を減じるかどうかを、化合物の非存在下で観察されたものと比較して評価することができる。
【０３４２】
カラゲニン誘導された痛覚過敏及び完全フロイントアジュバント(ＣＦＡ)誘導された痛覚過敏は、炎症痛のモデルである。Walker等 (2003) Journal of Pharmacol Exp Ther 304: 56-62；McGaraughty等、(2003) Br J Pharmacol 140: 1381-1388；Honore等、(2005) J Pharmacol Exp Ther。ＴＲＰＶ３と拮抗する化合物を、カラゲニン又はＦＣＡ刺激された動物に投与して、それらが、熱的痛覚過敏を減少させるかどうかを、化合物の非存在下で観察されたものと比較して評価することができる。加えて、ＴＲＰＶ３機能と拮抗して、冷及び／又は機械的痛覚過敏を低下させる化合物の能力も又、これらのモデルで評価することができる。典型的には、カラゲニン誘導された痛覚過敏モデルは、急性炎症痛を模倣すると考えられており、ＣＦＡモデルは、慢性痛及び慢性炎症痛を模倣すると考えられている。
【０３４３】
ベネットモデルは、肢の持続的虚血を利用して慢性痛を反映させる。Xanthos等、(2004) J Pain 5: S1。これは、手術後痛、複合領域痛症候群及び灼熱痛を含む慢性痛のための動物モデルを提供する。持続的虚血は、機械的刺激に対する痛覚過敏、寒冷に対する感受性、痛み行動(例えば、肢を震動させ、なめ且つ／又はかばう)、及び痛覚過敏を有する動物の行動変化を誘導する。ＴＲＰＶ３と拮抗する化合物を、刺激された動物に投与して、それらが、それらの行動の何れか又はすべてを減じるかどうかを、化合物の非存在時に観察されるものと比較して評価することができる。同様の実験を、手術後痛を模倣するために利用することのできる熱的傷害モデルにおいて行なうことができる。
【０３４４】
神経障害性の痛みの更なるモデルは、脊髄損傷に基づく中枢痛モデルを含む。慢性痛は、例えば、外科的に露出させた脊髄の領域に重りを落とすこと(重り落下モデル)によって脊髄損傷を誘発することにより生成される。脊髄損傷は、脊髄を押しつぶすか圧迫することにより、神経毒を光化学物質を利用して送達することにより、又は脊髄を半側切断することによって、追加的に誘発することもできる。Wang 及び Wang (2003)。
【０３４５】
神経傷害性の痛みの更なるモデルは、末梢神経傷害モデルを含む。用語末梢神経障害は、様々な病気、状態及び傷害を包含する。当業者は、研究中の特定の状態又は病気に照らして、適当なモデルを、容易に選択することができる。典型的モデルは、神経腫モデル、ベネットモデル、セルツアモデル、チュンモデル(L５又はL５／L６結紮)、座骨神経冷却麻痺モデル、下部尾方幹切除モデル、及び座骨神経炎症性神経炎モデルを含むが、これらに限られない。同書。
【０３４６】
特定の病気と関連する神経障害性の痛みの典型的モデルも又、利用可能である。糖尿病及び帯状ヘルペスは、しばしば神経障害性の痛みを伴う２つの病気である。急性の帯状ヘルペスの症状発現の後であっても、幾人かの患者は、ヘルペス後神経痛に悩まされ続け、数年間続く持続的な痛みを経験する。帯状ヘルペス及び／又はヘルペス後神経痛により引き起こされる神経障害性の痛みは、ヘルペス後神経痛モデル(PHN)において研究することができる。糖尿病性の神経障害は、糖尿病マウスモデル並びに、化学的に誘導された糖尿病性神経障害モデルにおいて研究することができる。Wang 及び Wang (2003)。
【０３４７】
上記のように、癌の痛みは、多くの原因を有しうるものであり、例えば、化学療法又は腫瘍の浸潤に関連する癌の痛みを調べるために多くの動物モデルが存在している。毒素と関連する癌の痛みの典型的モデルには、ビンクリスチンに誘発される末梢神経障害モデル、タキソールに誘発される末梢神経障害モデル、及びシスプラチンに誘発される末梢神経障害モデルが含まれる。Wang 及び Wang (2003)。腫瘍の浸潤により引き起こされる癌の痛みの典型的モデルは、癌侵入性痛みモデル(ＣＩＰ)である。同書。
【０３４８】
原発性及び転移性の骨の癌は、非常に痛い。マウスの大腿骨の癌の痛みのモデル(ＦＢＣ)、マウスの踵骨の癌の痛みのモデル(ＣＢＣ)、及びラットの脛骨の癌のモデル(ＴＢＣ)を含む骨の癌の痛みの幾つかのモデルがある。同書。
【０３４９】
更なる痛みのモデルは、ホルマリンモデルである。カラゲニン及びＣＦＡモデルと同様に、ホルマリンモデルは、刺激物の、動物の皮内又は腹腔内注射を含む。ホルマリン(ホルムアルデヒドの３７％溶液)の注射は、肢の皮内注射(ホルマリンテスト)に最も一般的に用いられる薬剤である。ホルマリンの０．５〜１５パーセント溶液(通常、約３．５％)の、前脚又は後脚の背面又は足底面への注射は、注射後約６０分間にわたって増大する強さと減少する強さの二相の痛い応答を生じる。典型的応答には、肢を、持ち上げ、なめ、又は振ることが含まれる。これらの応答は、侵害受容と考えられる。応答の最初の相(初期相としても知られる)は、３〜５分間続き、おそらく、侵害受容の直接的な化学的刺激のためである。その後の１０〜１５分間は、動物は、侵害受容を示唆する行動を殆ど示さない。応答の第二の相(後期相としても知られる)は、ホルマリン注射後約１５〜２０分で始まって、２０〜４０分間続き、先ず、侵害受容行動の数及び頻度の両方が増加し、ピークに達し、そして減少する。これらの侵害受容行動の強さは、用いたホルマリンの濃度に依存する。第二相は、過敏化の期間を含み、炎症現象が起きる。ホルマリン注射に対する二相の応答は、ホルマリンモデルを、侵害受容及び急性炎症痛の研究に適したモデルにしている。それは又、幾つかの点で、神経障害痛のモデルでもありうる。
【０３５０】
前述の慢性痛のモデルの何れかに加えて、ＴＲＰＶ３機能と拮抗する化合物を、少なくとも一つの急性痛のモデルにおいて試験することができる。Valenzano等 (2005) Neuropharmacology 48:658-672。化合物を、慢性痛のモデル、急性痛のモデル、又は両方のモデルで試験するかどうかにかかわらず、これらの研究は、典型的には(常にではないが)、例えば、マウス、ラット、又はモルモットで行なわれる。加えて、化合物は、痛みのイン・ビトロアッセイを与える様々な細胞株で試験することができる。Wang 及び Wang (2003)。
【０３５１】
前述の動物モデルは、痛みの研究において、広く依存されている。下記は、これらのモデルの痛みの研究における利用を記載している追加の典型的参考文献を提供するものである：熱的傷害モデル(Jones 及び Sorkin, 1998, Brain Res 810:93-99；Nozaki-Taguchi 及び Yaksh, 1998, Neuroscience Lett 254:25-28；Jun 及び Yaksh, 1998, Anesth Analg 86:348-354)、ホルマリンモデル(Yaksh等、2001, J Appl Physiol 90:2386-2402)、カラゲニンモデル(Hargreaves等、1988, Pain 32:77-88)、及びＣＦＡモデル(Nagakura等、2003, J Pharmacol Exp Ther 306:490-497)。
【０３５２】
咳の治療についてＴＲＰＶ３アンタゴニストの効力を試験するために、意識のある咳のモルモットモデルを利用する実験を容易に行なうことができる。Tanaka及びMaruyama (2003) Journal Pharmacol Sci 93:465-470；McLeod等、(2001) Br J Pharmacol 132:1175-1178。簡単にいえば、モルモットは、他のゲッ歯類例えばマウス及びラットと異なり、実際に咳をするので、咳についての有用な動物モデルとして役立つ。その上、咳をするモルモットは、咳をする動物の姿勢、行動、及び外観に関して、咳をする人に似ている。
【０３５３】
咳を誘発するために、意識のあるモルモットを、誘発剤例えばクエン酸又はカプサイシンに曝露する。この動物の応答は、咳の数を計数することによって測定される。咳抑制剤(例えば、ＴＲＰＶ３を阻止する化合物)の効力を、該剤を投与して、該剤の、クエン酸、カプサイシン又は他の類似の咳誘発剤への曝露により誘出される咳の数を減少させる能力を評価することにより測定することができる。この方法において、咳の治療に利用するためのＴＲＰＶ３インヒビターを、容易に評価して同定することができる。
【０３５４】
咳の更なるモデルには、意識のないモルモットモデルが含まれる。Rouget等、(2004) Br J Pharmacol 141:1077-1083。前述のモデルの何れかを、咳をすることのできる他の動物の利用に適合させることができる。咳をすることのできる典型的な追加の動物は、ネコ及びイヌである。
【０３５５】
上で詳述したように、ＴＲＰＶ３インヒビターは、膵炎と関連した痛みの症状の治療に利用することができる。膵炎の痛みの管理におけるＴＲＰＶ３インヒビターの効力は、一種以上の動物モデルにおいて試験することができる。インヒビターは、痛みの全動物モデルにおいて、例えば、炎症痛又は内臓痛のモデルにおいて試験することができる。別法として(又は、追加的に)、ＴＲＰＶ３インヒビターは、膵炎又は他の膵臓傷害に伴う痛みを特異的に真似る動物モデルにおいて試験することができる。
【０３５６】
膵炎痛の幾つかのラットモデルが、最近、記載された(Lu, 2003, Anesthesiology 98(3):734-740；Winston等、2003、Journal of Pain 4(6):329-337)。Lu等は、膵炎を、ラットにおいて、ジブチリンジクロリドの全身送達によって誘発した。ラットは、７日間にわたって、腹部のフォン・フレーフィラメント刺激後の増大した肢の引込事象及び熱刺激後の減少した肢引込待ち時間を示した。これらの動物に誘発された痛みの状態は、脊髄におけるサブスタンスPの増大したレベルによっても特徴付けられた(Lu等、2003)。ＴＲＰＶ３インヒビターの効力をこのモデルで試験するために、ＴＲＰＶ３インヒビターを、ジブチリンジクロリドの送達後又は該送達と同時に投与することができる。対照用動物には、キャリアー又は公知の痛み緩和剤を投与することができる。痛みの表示を測定することができる。ＴＲＰＶ３インヒビターの効力は、ＴＲＰＶ３インヒビターを受けた動物で認められた痛みの表示を、ＴＲＰＶ３インヒビターを受けなかった動物のそれと比較することによって評価することができる。加えて、ＴＲＰＶ３インヒビターの効力は、公知の痛み止め剤のそれと比較することができる。
【０３５７】
侵害受容行動を測定するための手段としてのフォン・フレーフィラメント試験の効力も又、全身Ｌ−アルギニン投与によって膵炎を誘導することによって示された(Winston等、2003)。ＴＲＰＶ３インヒビターの効力は、全身Ｌ−アルギニン投与により誘導した膵炎後に、同様に試験することができる。
【０３５８】
Lu等は又、覚醒して自由に動いているラットにおいて留置管カニューレによる膵臓の急性の有害な刺激を利用する、膵炎痛に関する直接的行動アッセイをも記載した。これらのアッセイは、ケージ交配、飼育、及び膵臓内ブラジキニン注入に応答しての後脚伸張を含んだ。Ｄ−ＡＰＶ(ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト)又はモルフィン単独の髄腔内投与は、部分的に、内臓痛行動をこのモデルにおいて減じた。両者の組合せは、痛み行動をベースラインまで減じた。ＴＲＰＶ３インヒビターの効力は、同様にして、この系で試験することができる。
【０３５９】
前述の動物モデルの何れかを利用して、ＴＲＰＶ３インヒビターの、膵炎に関連した痛みの治療における効力を評価することができる。この効力は、処置をしないか又はプラセボで処置した対照と比較することができる。加えて(又は別法として)、効力を、少なくとも一種の公知の痛み緩和剤と比較して評価することができる。
【０３６０】
痛みの治療の最適化
本発明のＴＲＰＶ３インヒビターは、様々な傷害、病気、状態、及び異常の治療において利用することができる。ＴＲＰＶ３インヒビターの一つの重要な治療的利用は、痛みの治療にある。列記した多くの痛みが重要な症状であって、ときには衰弱させる症状である傷害、状態及び病気により示されるように、痛みの治療における利用のための改良された方法及び組成物は、広範な患者に相当の利益を与える。かかる方法及び組成物は、種々の範囲の傷害、病気及び状態に悩まされている患者の介護及び生活の質を改善する潜在能力を有している。
【０３６１】
ＴＲＰＶ３は、痛みを変調するための良好な標的である。ＴＲＰＶ３は、痛みの刺激の伝達に寄与する組織において発現される。加えて、ＴＲＰＶ３の発現は、例えば、傷害後に、背根神経節においてアップレギュレートされる。最後に、ＴＲＰＶ３ノックアウトマウスは、痛い刺激に対する異常な応答を示す。これらのＴＲＰＶ３の特徴は、ＴＲＰＶ３のインヒビターが、痛みの治療において有用であることを示唆している。
【０３６２】
これらの特徴の多くは、ＴＲＰＶ１により共有されており、ＴＲＰＶ１のインヒビターは、痛みの治療のために開発されている。しかしながら、ＴＲＰＶ１とＴＲＰＶ３は、痛みの治療のための有効な治療剤の開発と一致するある種の特徴を共有しているが、ＴＲＰＶ３は、それを、痛みの治療のための治療用化合物の一層良好な標的にするという特徴を有している。例えば、ＴＲＰＶ３は、反復刺激に際して敏感にする。対照的に、ＴＲＰＶ１は、アゴニストのカプサイシンによる反復刺激に際して感度を減じる。背根神経節での発現に加えて、ＴＲＰＶ３は、皮膚でも発現される。多くの種類の痛みにおける皮膚の重要な関与を考えれば、この発現パターンは、皮膚を含む痛みにおけるＴＲＰＶ３インヒビターの潜在的効力を示唆している。
【０３６３】
痛みの治療をともなう重要な問題は、多くの鎮痛剤により経験される副作用を減じながら、如何に痛みを管理するかである。例えば、多くのアヘン剤及び他の麻酔剤は、効果的に痛みを低減するが、患者は、これらの医薬を使用中は、しばしば、運転、仕事又は集中ができない。従って、アヘン剤例えばモルフィン又はジラウジン(dilaudin)は、短期使用又は入院中の使用には適しているが、長期使用には最適ではない。加えて、アヘン剤及び他の麻酔剤は、常用癖をもたらし、患者は、典型的には、これらの薬物に耐性となる。これらのアヘン剤及び他の麻酔剤の特性は、それらを、痛み管理につき準最適とする。
【０３６４】
本発明は、イン・ビトロ及びイン・ビボ使用のためのＴＲＰＶ３インヒビターを提供する。本発明は又、ＴＲＰＶ３活性を阻止する特定のクラスの化合物を含む組成物及び医薬組成物をも提供する。ある具体例において、主題のＴＲＰＶ３インヒビターは、選択的である。換言すれば、ある具体例において、この化合物は、ＴＲＰＶ３活性を他のイオンチャンネルの活性より優先的に阻止する。ある具体例において、この化合物は、ＴＲＰＶ３活性をＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ４及び／又はＴＲＰＭ８の活性より優先的に阻止する。ある別の具体例において、この化合物は、少なくとも一つの他の痛みに関与するＴＲＰチャンネルと交差反応するので選択される。例えば、ある具体例において、この化合物は、ＴＲＰＶ３活性を阻止し、そしてＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８の少なくとも一つの活性をも阻止する。
【０３６５】
組合せ療法
この発明の他の面は、一種以上の他の治療剤をＴＲＰＶ３モジュレーターと共に投与する連合療法を提供する。かかる連合治療は、治療剤の個々の成分の同時、連続又は別々の投与によって達成することができる。
【０３６６】
ある具体例において、この発明の化合物は、鎮痛剤と連合して投与される。適当な鎮痛剤には、オピオイド、糖質コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ−アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、プロピオン酸誘導体、サリチル酸塩、フェナメート、フェナメート誘導体、ピロゾール及びピロゾール誘導体が含まれるが、これらに限られない。かかる鎮痛性化合物の例には、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファルノル、モルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナミン酸、メファナミン酸、プレドニゾロン、及びデキサメタゾンが含まれるが、これらに限られない。好適な鎮痛剤は、非ステロイド性抗炎症剤及びオピオイド(好ましくは、モルフィン)である。
【０３６７】
ある具体例において、この発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤と連合して投与される。好適な非ステロイド性抗炎症性化合物には、ピロキシカム、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトララク、オキサプロジン、トルメチン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、メファナミン酸、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾン、アスピリン、セレコキシブ及びロフェコキシブが含まれるが、これらに限られない。
【０３６８】
ある具体例において、この発明の化合物は、抗ウイルス剤と連合して投与される。好適な抗ウイルス剤には、アマンタジン、アシクロバー、シドフォバー、デスシクロバー、デオキシアシクロバー、ファムシクロバー、フォスカメト、ガンシクロバー、ペンシクロバー、アジドウリジン、アナスマイシン、アマンタジン、ブロモビニルデオクスウシジン、クロロビニルデオクスウシジン、シタルビン、ジダノシン、デオキシノジリマイシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、ジデオキシヌクレオシド、エドクスウイジン、エンビロキシム、ファシタビン、フォスカメト、フィアルリジン、フルオロチミジン、フロクスウリジン、ヒペリシン、インターフェロン、インターロイキン、イセチオネート、ネビラピン、ペンタミジン、リバビリン、リマンタジン、スタビルジン、サルグラモスチン、スラミン、トリコサンチン、トリブロモチミジン、トリクロロチミジン、ビダラビン、ジドビリジン、ザルシタビン３−アジド−３−デオキシチミジン、２’，３’−ジデオキシアデノシン(ｄｄＡ) 、２’，３’−ジデオキシグアノシン(ｄｄＧ)、２’，３’−ジデオキシシチジン(ｄｄＣ)、２’，３’−ジデオキシチミジン(ｄｄＴ)、２’，３’−ジデオキシ−ジデオキシチミジン(ｄ４Ｔ)、２’−デオキシ−３’−チア−シトシン(３ＴＣ又はラミブジム)、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロアデノシン、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロイノシン、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロチミジン、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロシトシン、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−２’−フルオロチミジン(Ｆｄ４Ｔ)、２’，３’−ジデオキシ−２’−ベータ−フルオロアデノシン(Ｆ−ｄｄＡ)、２’，３’−ジデオキシ−２’−ベータ−フルオロ−イノシン(Ｆ−ｄｄＩ)、及び２’，３’−ジデオキシ−２’−ベータ−フルオロシトシン(Ｆ−ｄｄＣ)、三ナトリウムホスホモノホルメート、トリフルオロチミジン、３’アジド−３’チミジン(ＡＺＴ)、ジデオキシイノシン(ｄｄＩ)、及びイドクスウリジンが含まれるが、これらに限られない。
【０３６９】
ある具体例において、この発明の化合物は、抗ウイルス剤と連合して投与される。好適な抗ウイルス剤には、アマンファジンヒドロクロリド、アマンファジンサルフェート、アミカシン、アミカシンサルフェート、アモグリコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アムサマイシン、バシトラシン、ベータ−ラクタム、カンジシジン、カプレオマイシン、カルベニシリン、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファピリン、セファラジン、セファログリシン、キロムフェニコール、クロルヘキシジン、クロスヘキシジングルコネート、クロルヘキシジンヒドロクロリド、クロロキシン、クロロキラルドール、クロルテトラサイクリン、クロルテトラサイクリンヒドロクロリド、シプロフロクサシン、サークリン、クリンダマイシン、クリンダマイシンヒドロクロリド、クロトリマゾール、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ジクロスクサシリン、ジヨードヒドロキシキン、ドキシサイクリン、エタムブトール、エタムブトールヒドロクロリド、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エルマイシンステアレート、ファルネゾール、フロクサシリン、ゲンタマイシン、ゲンタマイシンサルフェート、グラミシジン、ギセオフルビン、ハロプロギン、ハロキノール、ヘキサクロロフェン、イミノシルクリン、イドクロルヒドロキシキン、カナマイシン、カナマイシンサルフェート、リンコマイシン、リネオマイシン、リネオマイシンヒドロクロリド、マクロライド、メクロサイクリン、メタサイクリン、メタサイクリンヒドロクロリド、メテニン、メテナミンヒプレート、メテナミンマンデレート、メチシリン、メトニダゾール、ミコナゾール、ミコナゾールヒドロクロリド、ミノサイクリン、ミノサイクリンヒドロクロリド、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネオマイシンサルフェート、ネチミシン、ネチルミシンサルフェート、ニトロフラゾン、ノルフロクサシン、ニスタチン、オクトピロクス、オレアンドマイシン、オルセファロスポリン、オキサシリン、オキシテアクリン、オキシテトラサイクリンヒドロクロリド、パラクロロメタキシレノール、パロモマイシン、パロモマイシンサルフェート、ペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペンタミジン、ペンタミジンヒドロクロリド、フェネチシリン、ポリミキシン、キノロン、ストレプトマイシンサルフェート、テトラサイクリン、トブラマイシン、トルナフテート、トリクロサン、トリファムピン、イイファマイシン、ロリテトラサイクリン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストルプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、テトラサイクリン、トブラマイシン、トブラマイシンサルフェート、トリクロカーボン、トリクロサン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、チロシン、バンコマイシン、及びイロトリシンが含まれるが、これらに限られない。
【０３７０】
ある具体例において、この発明の化合物は、咳抑制剤、鬱血除去剤、又は去痰剤と連合して投与される。
【０３７１】
例えば、ＴＲＰＶ３インヒビターが、レチノイドの痛み及び／又は炎症効果を減じるために利用できる場合に、主題のＴＲＰＶ３インヒビターと共に投与されるレチノイドの例には、化合物例えばレチノイン酸(シス及びトランスの両方)、レチノール、アダパレン、ビタミンＡ及びタザロテンが含まれるが、これらに限られない。レチノイドは、座瘡、乾癬、酒さ、しわ及び皮膚癌並びに癌前駆体例えばメラノーマ及び光線性角化症の治療において有用である。
【０３７２】
同様に、主題のＴＲＰＶ３インヒビターは、角質溶解剤と共に用いることができる。過酸化ベンゾイル、アルファヒドロキシ酸、果実酸、グリコール酸、サリチル酸、アゼライン酸、トリクロロ酢酸、乳酸及びピロクトンを含む。
【０３７３】
主題のＴＲＰＶ３インヒビターは又、脱毛剤と共に投与することもできる(脱毛)。
【０３７４】
主題のＴＲＰＶ３インヒビターは、抗座瘡剤、抗湿疹剤及び抗乾癬剤と共に用いることができる。座瘡の治療において特に有用な化合物には、アゼライン酸(抗座瘡性を有する脂肪族二酸)、アントラリン(抗真菌性及び抗乾癬性を有するジフェノール性化合物)、及びマソプロコール(ノルジヒドログアヤク脂酸、抗酸化性を有するテトラフェノール性化合物で、光線性角化症の治療にも有用)及びこれらの類似体(例えば、アウストロバイリグナン６、オキソアウストロバイリグナン６，４’−Ｏ−メチル−７，７’−ジオキソアウストロバイリグナン６、マセリグナン、デメチルジヒドログアヤク脂酸、３，３’，４−トリヒドロキシ−４’−メトキシリグナン、サウルレニン、４−ヒドロキシ−３，３’，４’−トリメトキシリグナン、及びイソアンウリグナン)が含まれる。抗湿疹剤には、ピメクロリムス及びタクロリムスが含まれる。本発明における使用に適した抗乾癬剤には、レチノイド(レチノイン酸の異性体及び誘導体、並びにレチノイン酸レセプターに結合する他の化合物、例えばレチノイン酸、アシトレチン、１３−シス−レチノイン酸(イソトレチノイン)、９−シス−レチノイン酸、トコフェリル−レチノエート(レチノイン酸のトコフェロールエステル(トランス又はシス))、エトレチネート、モトレチニド、１−(１３−シス−レチノイルオキシ)−２−プロパノン、１−(１３−シス−レチノイルオキシ)−３−デカノイルオキシ−２−プロパノン、１，３−ビス−(１３−シス−レチノイルオキシ)−２−プロパノン、２−(１３−シス−レチノイルオキシ)−アセトフェノン、１３−シス−レチノイルオキシメチル−２，２−ジメチルプロパノエート、２−(１３−シス−レチノイルオキシ)−ｎ−メチル−アセタミド、１−(１３−シス−レチノイルオキシ)−３−ヒドロキシ−２−プロパノン、１−(１３−シス−レチノイルオキシ)−２，３−ジオレオイルプロパノン、スクシンイミジル１３−シス−レチノエート、アダパレン、及びタザロテンを含む)、サリチル酸(モノアンモニウム塩)、アントラリン、６−アザウリジン、ビタミンＤ誘導体(ロカルトロール(Roche Laboratories)、ＥＢ１０８９(２４α，２６α，２７α−トリホモ−２２，２４−ジエン−１α，２５−(ＯＨ)2−Ｄ3)、ＫＨ１０６０(２０−エピ−２２−オキサ−２４α，２６α，２７α−トリホモ−１α，２５−(ＯＨ)2−Ｄ3)，ＭＣ１２８８、ＧＳ１５５８、ＣＢ１０９３、１，２５−(ＯＨ)2−１６−エン−Ｄ3、１，２５−(ＯＨ)2−１６−エン−２３−イン−Ｄ3、及び２５−(ＯＨ)2−１６−エン−２３−イン−Ｄ3、２２−オキサカルシトリオール、；１α−(ＯＨ)Ｄ5(University of Illinois)、ＺＫ１６１４２２及びＺＫ１５７２０２(Institute of Medical Chemistry-Schering AG)、アルファカルシドール、カルシフェジオール、カルシポトリオール(カルシポトリエン)、マクサカルシトリオール、コレカルシフェロール、ドキセルカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、ファレカルシトリオール、レクサカルシトール、マクサカルシトール、パリカルシトール、セカルシフェロール、セオカルシトール、タカルシトール、カルシポトリエン、カルシトリオール、及び他の米国特許第５，９９４，３３２号に開示された類似体を含むがこれらに限られない)、ピロガロール、及びタカルシト��ル。
【０３７５】
主題のＴＲＰＶ３インヒビターは又、ビタミンＡ、アスコルビン酸(ビタミンＣ)、アルファ−トコフェロール(ビタミンＥ)、７−デヒドロコレステロール(ビタミンＤ)、ビタミンＫ，アルファ−リポ酸、脂溶性抗酸化剤などを含むビタミン及びその誘導体と共に投与することもできる。
【０３７６】
主題のＴＲＰＶ３インヒビターは又、皮膚保護剤例えばアラントイン及びエスクリンと共に利用することもできる。
【０３７７】
ある具体例において、この発明の二種以上の化合物を連合して投与する。この発明の二種以上の化合物を連合して投与する場合には、それらの二種以上の化合物は、類似の選択性プロフィル及び機能性を有しうるか、又はそれらの二種以上の化合物は、異なる選択性プロフィル及び機能性を有しうる。例えば、これらの二種以上の化合物は、共に、ＴＲＰＶ３の機能への拮抗について、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６への拮抗の約１０、１００、又は１０００倍選択性であってよく(例えば、これらの二種以上の化合物は、類似の選択性プロフィルを有する)、更に、ＴＲＰＶ３の機能を類似のＩＣ50で阻止しうる(例えば、類似の機能活性)。或は、これらの二種以上の化合物の一つは、ＴＲＰＶ３を選択的に阻止しうるが、他の化合物は、ＴＲＰＶ３及びＴＲＰＶ１の両方を阻止する(例えば、これらの二種以上の化合物は、異なる選択性プロフィルを有する)。この発明の二種以上の、類似の又は異なる特性を有する化合物の組合せの投与は、企図される。
【０３７８】
ある具体例において、この発明の化合物は、異なるチャンネルの機能と拮抗する一種以上の化合物と連合して投与される。例えば、この発明の化合物は、ＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＶ４と拮抗する一種以上の化合物と連合して投与することができる。ＴＲＰＶ１又はＴＲＰＶ４と拮抗する化合物は、ＴＲＰＶ１又はＴＲＰＶ４について選択的でありうる(例えば、ＴＲＰＶ１又はＴＲＰＶ４を、ＴＲＰＶ３の１０、１００、又は１０００倍強く阻止する)。或は、ＴＲＰＶ１又はＴＲＰＶ４と拮抗する化合物は、他のＴＲＰチャンネルと交差反応しうる。
【０３７９】
ある別の具体例において、この発明の化合物は、治療される特定の傷害、病気、状態又は異常に適した一種以上の追加の薬剤又は治療養生法と連合して投与される。
【０３８０】
ＴＲＰＶ３インヒビターと一種以上の他の化合物、薬剤又は治療養生法との組合せを投与する場合は、この発明は、同じ投与経路から又は異なる投与経路からの投与を企図する。
【０３８１】
医薬組成物
本発明の化合物は単独で投与することが可能であるが、これを製薬処方物（組成物）として投与することが好ましい。本発明に従う化合物は、人用又は獣医用の医薬品に使用するために任意の都合のよい方法で投与するために処方することができる。ある種の具体例では、製薬製剤に含有させる化合物は、それ自体活性であってよく、又は例えば生理学的環境で活性化合物に転化できるプロドラッグであることができる。
【０３８２】
選択した投与経路にかかわらず、本発明の化合物(適当な水和型で使用可能)及び／又は本発明の医薬組成物は、下記するような製薬上許容しうる投薬形態に配合され又は他の当業者に公知の慣用の方法により配合される。
【０３８３】
従って、本発明の他の観点は、治療学的に有効な量の前記の化合物の１種以上を１種以上の製薬上許容できるキャリアー（添加剤）及び（又は）希釈剤と共に処方してなる製薬上許容できる組成物を提供する。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、以下のもの：（１）経口投与に適合した形態、例えば、飲薬（水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌、歯、唇、歯茎に適用するためのペースト、口腔洗浄剤、ゲル、（２）例えば皮下、筋肉内又は静脈内注射による非経口的投与に適合した形態、例えば、無菌溶液又は懸濁液、（３）局所適用に適合した形態、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏又はスプレー、（４）膣内又は直腸内投与に適合した形態、例えば、ペッサリー、クリーム又はフォームも含めて、固体又は液体形態で投与するために特に処方することができ；又は（５）吸入のために処方することができる。しかし、ある種の具体例では、主題化合物は、無菌水に単に溶解又は懸濁させることができる。ある種の具体例では、製薬製剤は発熱性ではない。即ち、患者の体温を上昇させない。
【０３８４】
語句“製薬上有効な量”とは、ここで使用するときは、本発明の化合物を含む化合物、材料又は組成物の量であって、少なくとも動物細胞の亜集団におけるＴＲＰＶ３機能を阻止し、それにより処置された細胞における機能の生物学的結果を、どんな医療的処置にも適用できる合理的な利益／危険の比で持って、ブッロクすることによって何らかの所望の治療的効果を生じさせるのに有効である量を意味する。
【０３８５】
ここでいう「全身投与」「全身に投与する」「末梢投与」及び「末梢に投与する」とは、中枢神経系に直接投与するのではなく、化合物、薬剤又は他の物質を患者の系に入るように投与し、従って代謝や他の類似過程の影響を受ける投与（例えば皮下投与）のことを言う。
【０３８６】
語句“製薬上許容できる”とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又はその他の問題若しくは合併症なしに、人間及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／危険の比で適合する化合物、材料、組成物及び（又は）投薬の形態をいうのに使用する。
【０３８７】
語句“製薬上許容できるキャリアー”とは、ここで使用するときは、主題アンタゴニストを体の一つの器官又は一部から他の器官又は一部に運び又は輸送する際に係わる液体又は固体状の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材のような製薬上許容できる材料、組成物又はビヒクルを意味する。それぞれのキャリアーは、処方物の他の成分と適合でき且つ患者に有害でないという意味で“許容できる”ものでなければならない。製薬上許容できるキャリアーとして使用できる材料のいくつかの例には、（１）糖類、例えばラクトース、グルコース及びサッカロース、（２）でんぷん、例えばコーンスターチ及びジャガイモでんぷん、（３）セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース、（４）粉末状トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばココアバター及び座薬用ワックス、（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイル及び大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱原を含まない水、（１７）等張性塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）燐酸塩緩衝溶液及び（２１）製薬処方物に使用されるその他の非毒性の許容できる物質が包含される。
【０３８８】
上記したように、本発明の化合物のある種の具体例は、アミノ又はアルキルアミノのような塩基性官能基を含有し、しかして、製薬上許容できる酸により製薬上許容できる塩を形成することができる。この観点で、用語“製薬上許容できる塩”とは、本発明の化合物の比較的毒性でない無機及び有機酸との付加塩をいう。これらの塩類は、本発明の化合物の最終の単離及び精製中に現場で、或いは遊離塩基の形の精製された本発明の化合物を好適な有機又は無機酸と別途反応させ、次いでそのように形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩類には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが包含される（例えば、ベルジ他による「製薬用塩類」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１−１９を参照）。
【０３８９】
主題化合物の製薬上許容できる塩類は、例えば、非毒性の有機又無機酸からの化合物の慣用の非毒性の塩類又は第四アンモニウム塩を包含する。例えば、このような慣用の非毒性の塩類には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸などのような無機酸から誘導されるもの、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造される塩類が包含される。
【０３９０】
その他の場合には、本発明の化合物は、１個以上の酸性官能基を含有することができ、しかして、製薬上許容できる塩基により製薬上許容できる塩類を形成することができる。これらの場合に、用語“製薬上許容できる塩類”とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基との付加塩をいう。これらの塩類は、同様に、この化合物の最終の単離及び精製中に現場で、或いは遊離酸の形の精製された化合物を好適な塩基、例えば製薬上許容できる金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩と、アンモニアと又は製薬上許容できる有機第一、第二若しくは第三アミンと別途反応させることによって製造することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩類には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などが包含される。塩基付加塩を形成させるのに有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが包含される（例えば、上記のベルジ他を参照）。
【０３９１】
湿潤剤、乳化剤及び滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、剥離剤、被覆剤、甘味剤、香料及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤も組成物中に存在できる。
【０３９２】
製薬上許容できる酸化防止剤の例には、（１）水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、（２）油溶性酸化防止剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど、及び（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、燐酸などが包含される。
【０３９３】
本発明の処方物は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含めて）、直腸、膣及び（又は）非経口投与に好適なものを包含する。経口投与用処方物は、口に送達されて、飲み込まずに維持されるもの、並びに使用の部分として又は使用後に飲み込まれる処方物を包含する。これらの処方物は、単位投薬形態で具合良く提供でき、医薬品分野で周知の任意の方法により製造することができる。単一投薬形態を生じさせるためにキャリアー材料と混合できる活性成分の量は、処理する宿主、特定の投与方法によって変動する。単一投薬形態を生じさせるためにキャリアー材料と混合できる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じさせる化合物の量である。一般に、１００％からみて、この量は約１％〜約９９％の活性成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の活性成分の範囲にある。
【０３９４】
これらの処方物又は組成物を製造するための方法は、本発明の化合物をキャリアー及び随意の１種以上の補助成分と会合させる工程を包含する。一般に、処方物は、本発明の化合物を液状キャリアー又は微細状の固体キャリアー又はこれらの両者と均質に且つ緊密に会合させ、次いで必要ならば生成物を賦形させることによって製造される。
【０３９５】
経口投与に好適な本発明の処方物は、カプセル、カシェー、ピル、錠剤、ロゼンジ（風味付けベース、通常、スクロース及びアカシア又はトラガントを使用）、粉末、顆粒の形態で、或いは水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、或いは水中油型又は油中水型液状エマルジョンとして、或いはエレキシル又はシロップとして、或いは香錠（不活性ベース、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用）として及び（又は）口腔洗浄液などであって、それぞれ活性成分として本発明の化合物を所定量で含有するものであることができる。また、本発明の化合物はボーラス、舐剤又はペーストとして投与することもできる。
【０３９６】
本発明の経口投与用の固形投薬形態（カプセル、錠剤、ピル、糖剤、粉末、顆粒など）では、活性成分は、１種以上の製薬上許容できるキャリアー、例えば、クエン酸ナトリウム若しくは燐酸二カルシウム及び（又は）下記のいずれか：（１）充填剤又は増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び（又は）珪酸、（２）結合材、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び（又は）アカシア、（３）保湿剤、例えばグリセリン、（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種の珪酸塩及び炭酸ナトリウム、（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（６）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリンモノステアレート、（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレー、（９）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物、並びに（１０）着色剤と混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合には、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。類似のタイプの固形組成物は、ラクトース又は乳糖のような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用できる。
【０３９７】
錠剤は、適宜、１種以上の補助成分と共に圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合材（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性又は分散剤を使用して製造することができる。成形錠剤は、加湿した粉末状化合物と不活性液体希釈剤との混合物を適当な機械で成形することによって製造することができる。
【０３９８】
本発明の医薬組成物の錠剤及びその他の固形投薬形態、例えば糖剤、カプセル、ピル及び顆粒は、適宜、被覆及び外殻、例えば腸用被覆及び製薬処方分野において周知のその他の被覆で得ることができ又は調製することができる。また、それらは、例えば、所望の放出プロフィルを与えるように割合を変えてヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他の重合体マトリックス、リポソーム及び（又は）ミクロスフェアを使用して、活性成分の遅延された又は制御された放出を与えるように処方することもできる。それらは、例えば、細菌保持性フィルターによる濾過により、又は使用直前に無菌水若しくはその他の無菌注射可能媒体に溶解できる無菌固形組成物の形で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。これらの組成物は随意に不透明剤も含有でき、またこれらが活性成分を、胃腸管のある部分でのみ又は該部分で優先的に、場合により遅延された態様で放出させるような組成物であることができる。使用できる包埋用組成物の例はポリマー物質及びワックスを包含する。また、活性成分は、適当ならば、上記した賦形剤の１種以上によりマイクロカプセル化された形態であることができる。
【０３９９】
本発明の化合物の経口投与用の液状投薬形態は、製薬上許容できるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。液状投薬形態は、活性成分に加えて、斯界で普通に使用される不活性希釈剤、例えば、水又はその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ひまし油及び胡麻油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアリール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、これらの混合物を含有することができる。
【０４００】
不活性希釈剤以外に、経口投与用組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、風味料、着色剤、香料及び保存剤のような補助剤も含有することができる。
【０４０１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガント並びにこれらの混合物を含有することができる。
【０４０２】
経口投与用処方物は、投与又は局所的送達を助成する器具の存在下又は非存在下で、直接、口に投与することができる。例えば、液体処方物又は懸濁液を、口腔洗浄液によって、直接、送達することができる。或は、液体処方物又は懸濁液を、直接、口の全部又は一部分に注射器又は綿棒を用いて適用することができる。他の具体例において、経口処方物は、マウスガード又は他の歯科用器具に適用することができ、マウスガード又は器具によって口に送達することができる。本発明は、口への送達に適した製剤を、これらの様式の何れかにおける送達を促進するために処方することができることを企図している。前述の何れかにつき、経口用処方物は、適宜、摂取することができ、又は口中に維持した後、吐き出すことができる。
【０４０３】
コレステロールのようなステロール類がシクロデキストリンと複合体を形成することが知られている。しかして、インヒビターがステロイド性アルカロイドである好ましい具体例では、それは、α−、β−及びγ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン及び２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリンと処方することができる。
【０４０４】
直腸又は膣投与用の本発明の医薬組成物の処方物は坐薬として提供でき、これは本発明の１種以上の化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬用ワックス又はサリチル酸エステルを含む１種以上の好適な非刺激性賦形剤又はキャリアーであって、室温で固体であるが体温で液状であり、従って直腸又は膣内で溶融して活性化合物を放出するものと混合することによって製造することができる。
【０４０５】
膣に投与するのに好適な本発明の処方物は、斯界で適切であることが知られているようなキャリアーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー処方物も包含する。
【０４０６】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための投薬形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤を包含する。活性化合物は、製薬上許容できるキャリアーと、要求されるかもしれない任意の保存剤、緩衝剤又は噴射剤とを無菌条件下で混合することができる。
【０４０７】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク、酸化亜鉛又はこれらの混合物のような賦形剤を含有することができる。
【０４０８】
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、ポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物のような賦形剤を含有することができる。スプレーは、更に、クロロフルオロ炭化水素や、ブタン及びプロパンのような揮発性非置換炭化水素のような慣用の噴射剤を含有することができる。
【０４０９】
経皮用パッチは、身体に対する本発明の化合物の制御された送達を提供するという付加的な利点を有する。このような投薬形態は、この化合物を適切な媒質に溶解又は分散することによって製造することができる。皮膚を介するこの化合物の流れを増大させるために吸収向上剤を使用することができる。このような流れの速度は、速度制御膜を備えるか又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０４１０】
眼科用処方物、眼用軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内にあるものとして意図される。
【０４１１】
ここでいう「非経口投与」及び「非経口に投与する」とは、腸内及び局所投与を除く投与方法、通常は注射による投与を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内及び胸骨内注射及び浸剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４１２】
非経口的投与のために好適な本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明の化合物を１種以上の製薬上許容できる無菌で等張性の水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、或いは使用直前に無菌注射可能溶液又は分散液に再構成できる無菌粉末と組合わせて含み、これは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤や、処方物を意図された受容体の血液に等張性にさせる溶質、又は懸濁若剤しくは増粘剤を含有することができる。
【０４１３】
本発明の医薬組成物に使用できる好適な水性及び非水性キャリアーの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びこれらの好適な混合物、オリーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのような注射可能有機エステルが包含される。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆材を使用して、分散液の場合には所要の粒度を維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって保持することができる。
【０４１４】
これらの組成物は又、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤を含有することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有させることによって確実にすることができる。また、糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を組成物中に含有させることが望ましいであろう。更に、注射可能な製薬形態の持続された吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる剤を含有させることによりもたらすことができる。
【０４１５】
ある場合には、薬物の効果を持続させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶解度が劣った結晶質又は非晶質材料の液状懸濁液を使用することにより達成することができる。この場合に、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、後者も結晶寸法及び結晶形態に依存しよう。別法として、非経口的に投与された薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることにより達成される。
【０４１６】
注射可能なデポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性重合体中の主題化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより製造される。薬物対重合体の比率及び使用された特定の重合体の性質に応じて、薬物の放出速度は制御することができる。その他の生分解性重合体の例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が包含される。また、デポー剤注射可能処方物も薬物を体の組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョン中に包封することによって製造される。
【０４１７】
本発明の化合物がヒト及び動物に薬剤として投与されるときは、それらは、それ自体で又は例えば０．１〜９９．５％（更に好ましくは０．５〜９０％）の活性成分を製薬上許容できるキャリアーと組み合わせて含有する医薬組成物として与えることができる。
【０４１８】
本発明の活性化合物の動物飼料への添加は、好ましくは、活性化合物を有効量で含有する適当な供給プレミックスを製造し、このプレミックスを配合して完全な糧食にすることによって達成される。
【０４１９】
別法として、活性成分を含有する中間濃厚物又は供給補充物を飼料に配合することができる。このような供給プレミックス及び完全糧食を製造し投与できる方法は、参照文献（例えば、“応用動物栄養”（Ｗ．Ｈ．フリーマン他、サンフランシスコ、１９６９）又は“家畜飼料及び飼育”（Ｏ−Ｂブックス、コーバリス、オレゴン、１９７７））に記載されている。
【０４２０】
導入の方法は、再充填可能な又は生分解性の装置を用いて提供することができる。近年、様々な緩効性重合体装置が開発され、蛋白質様生物薬剤といった薬剤の、制御された送達がイン・ビボで試されている。生分解性及び非分解性重合体の両方を含む様々な生体適合性重合体（ヒドロゲルなど）を用いて、化合物を特定の標的部位において持続的に放出する移植片を形成することができる。
【０４２１】
本発明の薬剤組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、患者に毒性を与えることなく、特定の患者、組成物及び投与方法について望ましい治療的応答を達成できるのに有効な量の活性成分が得られるように変えることができる。
【０４２２】
選択される投与レベルは、本発明の特定の化合物、エステル、塩又はそのアミドの活性、投与経路、投与時間、該特定の化合物の排出速度、処置時間、該特定の化合物とともに用いられた他の薬剤、化合物及び／又は物質、処置を受ける患者の年齢、性別、体重、体調、健康状態及び病歴、医療分野で知られるその他の要因といった様々な要因に依存する。
【０４２３】
当分野で通常の技術を有する医師又は獣医は、必要とされる薬剤組成物の有効量を容易に決定し処方することが可能である。例えば、医師又は獣医は、薬剤組成物に用いられる本発明の化合物の用量を、必要とされる量より低いレベルから始めて、望ましい効果が達成できるまで徐々に用量を増加させることができる。
【０４２４】
一般に、好ましい一日の用量は、治療効果を生み出すのに有効な最も低い化合物量である。そのような有効な量は、一般に上記したような要因に依存する。一般に、患者に対する本発明の化合物の静脈内、脳内及び皮下投与の量は、約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日である。
【０４２５】
望ましい場合には、活性化合物の有効な一日分の用量は、２、３、４、５、６回以上の副次用量で、一日を通じて適当な間隔をおいて（随意に回分服用の形態をとることができる）、分けて投与することができる。
【０４２６】
この処置を受ける患者は、霊長類（特にヒト）及び他のほ乳類（例えば、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジ）、家禽類及びペットを含む、処理を必要とするあらゆる動物である。
【０４２７】
本発明の化合物はそのままで又は薬学的に許容でき且つ／若しくは無菌の担体との混合物として投与することができ、他の薬剤と共に投与することもできる。典型的な他の薬剤には、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、グリコペプチド、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗菌剤、又は特定の傷害、病気若しくは状態の治療に適した任意の薬剤が含まれる。従って併合治療は、最初の投与の治療効果が完全に消えないうちに次の投与を行う、活性化合物の連続的、同時及び分離投与を含む。
【０４２８】
活性アンタゴニストの合成スキーム及び同定
コンビナトリアルライブラリー
本発明の化合物、特に様々な置換基の代表的なクラスを有する変異体のライブラリーは、コンビナトリアル化学及び他の並行合成スキームで扱いやすい（例えばＰＣＴＷＯ９４／０８０５１参照）。従って、潜在的ＴＲＰＶ３アゴニスト又はアンタゴニストの先導化合物を同定するために、並びに先導化合物の特異性、毒性及び／又は細胞毒性−速度論プロファイルを細かに区別するために、関連化合物の大型ライブラリー、例えば上記した化合物の多様性ライブラリーを高スループットアッセイにおいて迅速にスクリーンすることができる。例えば、ここに開示したようなＴＲＰＶ３の生物活性のアッセイを用いて、ＴＲＰＶ３に対するアゴニスト活性又はアンタゴニスト活性を有するものについて、化合物のライブラリーをスクリーンすることができる。
【０４２９】
本発明に用いるためのコンビナトリアルライブラリーの例として、望ましい特性に関して一緒にスクリーンすることのできる、化学的に関連する化合物の混合物が挙げられる。一つの反応において多くの関連化合物を調製することで、実施すべきスクリーニング工程の回数を多いに減少し単純化する。適当な物理的特性についてのスクリーニングは、従来法によって行うことができる。
【０４３０】
ライブラリーにおける多様性は、様々に異なるレベルで作成することができる。例えば、コンビナトリアル反応に用いられる基質アリール基は、中心となるアリール基について（例えば環状構造について）多様性を与えることができ、及び／又は他の置換基について変えることもできる。
【０４３１】
主題の化合物などの小さな有機分子のコンビナトリアルライブラリーを作成する技術に、様々な方法を用いることができる。例えば、Blondelle他（１９９５）Trends Anal. Chem.１４：８３；Affymax、米国特許第５，３５９，１１５号及び第５，３６２，８９９号；Eliman、米国特許第５，２８８，５１４号；Still他、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９４／０８０５１；ArQule、米国特許第５，７３６，４１２号及び第５，７１２，１７１号；Chen他（１９９４）JACS１１６：２６６１；Kerr他（１９９３）JACS１１５：２５２；ＰＣＴ公開番号ＷＯ９２／１００９２、ＷＯ９３／０９６６８及びＷＯ９１／０７０８７；並びにLerner他、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９３／２０２４２を参照されたい。従って、約１００〜１，０００，０００以上の主題の化合物の多様体（diversomer）の、様々なライブラリーを合成し、特定の活性又は特質についてスクリーンすることができる。
【０４３２】
上記の及び関連する経路の多くの変形が、ＴＲＰＶ３のインヒビター又はアゴニストとして試験することのできる化合物の広範な多様なライブラリーの合成を可能にする。
【実施例】
【０４３３】
実施例１：高スループットスクリーニングアッセイ
このアッセイは、チャンネル活性化後の、ＴＲＰＶ３チャンネルを誘導により発現している細胞内Ｃａ2+濃度([Ｃａ2+]i)の上昇の検出に依存している。Ｃａ2+上昇は、細胞内に挿入されてその後[Ｃａ2+]iを示す蛍光Ｃａ2+インジケーターの利用により定量される。Ｃａ2+流入は、ＴＲＰＶ３チャンネルの活性化に続く。この[Ｃａ2+]i上昇を阻止する化合物は、更なる研究へのヒットと考えられる。
【０４３４】
市販のＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ株(Invitrogen)は、ＴＲＰＶ３構築物により、安定にトランスフェクトされて、１μｇ／ｍｌのテトラサイクリンによる刺激後にＴＲＰＶ３を発現するクローンを見出すために免疫染色によりスクリーニングされた。クローンのＴＲＰＶ３発現細胞を、ＴＲＰＶ３構築物の維持を促進するために１００μｇ／ｍｌのヒグロマイシンを補った製造者により推奨された成長培地中に維持した。集密近くまで成長させた後、細胞を、約２５，０００細胞／ウェルの密度で、３８４ウェルプレートに、１μｇ／ｍｌのテトラサイクリンの存在下でプレートして、２０〜３０時間成長させる。ほぼ集密の単層を生じる。次いで、細胞に、Ｃａ2+染料：Ｆｕｒａ−２／ＡＭ又はＦｌｕｏ４／ＡＭを載せて、これらのウェルに、それぞれ、終濃度２μＭ又は１μＭまで加え、室温で、それぞれ、８０分又は６０分間インキュベートする。次いで、これらの細胞から、上清を、プレートを逆さにすることにより除き、その後、４０μｌのリンゲル溶液(１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４)を各ウェルに加える。積載からの回復のための凡そ１時間の後に、細胞を、Hamamatsu FDSS 6000を用いてアッセイする(これは、Ｆｕｒａ−２実験用に３４０ｎＭ及び３８０ｎＭで、Ｆｌｕｏ４実験用に４８５ｎＭで照明を交互に与える)。０．２Ｈｚの速度でフレームを得た。このアッセイ中、これらのプレートを、連続的にボルテックスミキサーにかけ、各試薬の添加後にウェルをピペットで混合した。このスクリーニングアッセイのために、１３μｌの試験すべき各化合物(５０μＭ)の希釈ストックを各ウェルに、ショート(４フレーム)ベースラインの収集後に２分間加えた。１３μｌの７５０μＭ ２−ＡＰＢ(２−アミノエチルジフェニルボリネート)を各ウェルに加えて、１０μＭの各化合物及び１５０μＭ ２−ＡＰＢの終濃度を達成した。データを、２−ＡＰＢの添加後、約３分間集めた(蛍光強度(Ｆｌｕｏ４)及びＦ３４０／Ｆ３８０比(Ｆｕｒａ−２)は、[Ｃａ2+]iに比例する)。負の対照は、２−ＡＰＢに曝されたが試験化合物には曝されてないＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ ＴＲＰＶ３細胞よりなった。陽性対照は、通常、２−ＡＰＢに曝されたが試験化合物には曝されてないＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ(「親」)細胞であったが、ときには、正常ＨＥＫ／２９３ＴＲＥｘ ＴＲＰＶ３細胞も又、用いられた(但し、２−ＡＰＢ又は試験化合物に曝してない)。これらの対照は、スクリーニングウィンドウを規定し、蛍光応答を少なくとも４０％阻止する試験化合物を「ヒット」と定義した。
【０４３５】
実施例２．パッチクランプ実験
全細胞のパッチクランプ実験は、上記の細胞株のＴＲＰＶ３チャンネルを通る流れの検出を可能にする。ガラス電極を単一細胞と接触させ、次いで、その膜を破って、その細胞膜の電圧の制御及びその膜を横切る流れの測定を、その電極に結合した増幅器を利用して、可能にする。潅流システムは、細胞外の溶液の制御(この流れのブロッカー及びアクチベーターの添加を含む)を可能にする。この流れは、この溶液を２８℃以上に加熱するか又は２０μＭ ２−ＡＰＢをこの溶液に加えることによって活性化することができる。
【０４３６】
ＴＲＰＶ３細胞を、２０〜４８時間誘導し、成長プレートから取り出して、測定のために、カバーガラス上に低密度で(良好な単一細胞の物理的分離を得るために)再プレートした。幾つかの場合には、細胞を、一晩、カバーガラス上で、低密度で成長させた。パッチクランプレコーディングを、全細胞様式で、−４０ｍＶのホールディング電圧で行なった。５秒ごとに、−１２０〜＋１００ｍＶの電圧傾斜(継続時間４００ｍ秒)を加えた。誘出された流れを、−８０ｍＶ及び＋８０ｍＶで定量した。内部溶液は、１４０ｍＭ セシウムアスパルテート、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、２．２７ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．９１ｍＭ Ｃａｃｌ2及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２(ＫＯＨによる)よりなり；計算された遊離Ｃａ2+は、５０ｎＭであった。外部溶液は、上記のように、リンゲル溶液であった。２−ＡＰＢの添加に際して、又は上記のように、細胞外溶液の加熱に際して、ＴＲＰＶ３流れが、ＴＲＰＶ３発現細胞でのみ誘導され、親のＨＥＫ２９３ ＴＲＥｘ細胞では誘導されなかった。この流れは、小さな内向き成分(＋１０ｍＶ近い逆転)及び強い外向き整流を示し、フェーズＩと呼ばれる。刺激としての２−ＡＰＢ又は熱の連続的又は反復される再添加に際して、流れの特性は変化して、フェーズＩＩを生じる(これは、＋１０ｍＶを通して直線的である)。刺激の除去は、流れの殆どを去らせ、インヒビターの添加は、やはり、この流れを阻止しえた。
【０４３７】
化合物がＴＲＰＶ３阻止について、他のイオンチャンネル型の阻止を超えて選択的であるかどうかを測定するために、ヒトのＥＲＧ(ｈＥＲＧ)、ＮａＶ１．２、及びＴＲＰＶ１(ｈＴＲＰＶ１)チャンネル並びにラットのＴＲＰＶ６(ｒＴＲＰＶ６)チャンネルをも哺乳動物細胞株に安定にトランスフェクトして、発現させ又は発現を誘導した。これらのチャンネルからの流れの測定方法は、十分確立されており、多くの刊行物に記載されている(Weerapura等、2002, J Physiology 540: 15-27；Rush等、2005, J Physiology 564: 808-815；Caterina等、1997, Nature 389: 816-824；Hoenderhop等、2001, J Physiology 537: 747-761；Clapham等、2003, Pharmacol Rev 55: 591-596参照)。関心ある化合物を、これらのチャンネルに対して、最大で３０μＭの濃度で試験し、その結果得られたデータを用いてＩＣ50を評価した。
【０４３８】
図１は、様々な試験化合物について集められたデータをまとめてあるものである。これらのデータは、ＴＲＰＶ３に媒介される内向きの流れの阻止についての、凡そのＩＣ５０値(パッチ−クランプにより評価)を含んでいる。
【０４３９】
実施例３．他のスクリーニングアッセイ
ここに与えた典型的なＴＲＰＶ３インヒビターは、実施例１及び２に記載したアッセイを利用して同定したが、他の細胞ベースのアッセイを利用してＴＲＰＶ３インヒビターを同定し及び／又は特性決定することもできる。かかるアッセイの一つは、２００５年３月１１日に出願された米国特許出願第１１，０７８，１８８号に記載されており、その内容を、そっくりそのまま、参考として本明細書中に援用する。ＴＲＰＶ３タンパク質は、米国特許出願第１１，０７８，１８８号に記載された原核細胞系で発現させることができ、この系を利用して、ＴＲＰＶ３タンパク質の活性を変調する化合物をスクリーニングすることができる。或は、ＴＲＰＶ３以外のイオンチャンネルを原核細胞系で発現させることができ、その系を利用して、同定されたＴＲＰＶ３インヒビターの活性プロフィルを、他のイオンチャンネルに関して評価することができる。
【０４４０】
ＴＲＰＶ３の活性を阻止する化合物を同定し及び／又は特性決定するために行なわれた任意のアッセイを、高スループット様式で実施し、又は一層小規模で実施して個々の化合物若しくは少数の化合物を試験することができる。加えて、これらのアッセイの何れも、(ｉ)ＴＲＰＶ３の機能を阻止する化合物を同定するための一次アッセイとして；(ii)他のイオンチャンネルに対する活性に関して化合物の特異性を評価するための二次アッセイとして；(iii)主題の化合物を最適化するための医薬品化学のプログラムで用いるアッセイとして行なうことができる。
【０４４１】
実施例４：この発明の化合物の合成
２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−５，６−ジメチル−３−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン(５)：
【化３３】
2009514954.tif 000036
【０４４２】
(Ｚ)−エチル３−アミノ−２−メチルブト−２−エノエート(２)： トルエン(６０ｍＬ)中のエチル２−メチルアセトアセテート(１、４．００ｍＬ、２７．７ｍモル)の溶液に、アンモニウムアセテート(１２．８３ｇ、１６６ｍモル)及び酢酸(１０ｍＬ)を、Ｎ2下で、室温で加えた。反応物を加熱して、４時間還流させた。ディーンスタークトラップを反応フラスコと還流冷却器との間に置いた。殆どの溶媒とＮＨ4ＯＡｃは、ディーンスタークトラップから除去された。残留物を、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)に溶解させ、水で洗い(３×５０ｍＬ)、そしてブライン(５０ｍＬ)で洗った。ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、８０℃で１．０ｍｍ／Ｈｇで蒸留して、２．６ｇの２を、生成物と出発物質の４．５：１混合物として与え、それを、次の工程のために、精製せずに採取した。
【０４４３】
２，５，６−トリメチル−３−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(４)： ＣＨＣｌ3(５０ｍＬ)中のアセトフェノンオキシム(３、１．０８ｇ、８．００ｍモル)の溶液に、粉末ＰＣｌ5(１．６６ｇ、８．００ｍモル)を加えた。２〜３時間攪拌した後に、ＣＨＣｌ3(１０ｍＬ)中の化合物２(２．４３ｇ、６．８ｍモル)を加えた。この反応混合物を、２日間、室温で攪拌して、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。その水層を、ＣＨＣｌ3を用いて抽出して、合わせた有機層を、水(２×１５ｍＬ)及びブライン(１５ｍＬ)で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を、カラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)により精製して、４を与えた(０．６９ｇ、４０％)。
【０４４４】
２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−５，６−ジメチル−３−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン(５)： ＡｃＯＨ(４ｍＬ)中の、２，５，６−トリメチル−３−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(４)(４０３ｍｇ、１．８８ｍモル)とＯ−バニリン(２８６ｍｇ、１．８８ｍモル)の混合物を１５０℃で２時間、マイクロ波オーブン中で加熱した。酢酸を、減圧下で蒸発させて、生成物を、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１)により精製して、５を、黄色の固体として与えた(３８０ｍｇ、５８％)；ＭＳ ｍ／ｚ：３４９[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４４５】
一般的手順Ａ：
【化３４】
2009514954.tif 000037
【０４４６】
２−メチル−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン(８)： ピリジン(３ｍＬ)中の６(３２２ｍｇ、２．０ｍモル)及び７(３２２ｍｇ、２．０ｍモル)の混合物を攪拌して、マイクロ波装置(ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ(登録商標))中で２５０℃で３０分間加熱した。この溶液を、真空中で濃縮して、粗８(６５０ｍｇ)を与え、これを、精製せずに、次の工程で用いた。
【０４４７】
(Ｅ)−２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル)−３−(３−(トリフルオロメチル)−フェニル)キナゾリン−４(３Ｈ)−オン(１０)： ＡｃＯＨ(１ｍＬ)中の粗８(５３ｍｇ、０．１７ｍモル)及び９(２６ｍｇ、０．１７ｍモル)の混合物を攪拌して、１５０℃で、マイクロ波装置(ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ(登録商標))中で、９０分間加熱した。この溶液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、純粋な１０を淡黄色の固体(２５ｍｇ、３２％)として与えた。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ４３９(１００％、[Ｍ＋Ｈ]+。
【化３５】
2009514954.tif 000038
【０４４８】
(Ｅ)−３−(３−エチルフェニル)−２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル)−キナゾリン−４(３Ｈ)−オン(１１)： 表題の化合物を、一般的手順Ａにより、３−エチルベンゼンアミン及び２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(９)を利用して合成して、化合物１１を生成した。(４２３ｍｇ、３５％(２工程))：ＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ３９９(１００％、[Ｍ＋Ｈ]+)。
【化３６】
2009514954.tif 000039
【０４４９】
(Ｅ)−２−(３−メトキシ−２−ニトロスチリル)−３−フェニルキナゾリン−４(３Ｈ)−オン(１２)： 表題の化合物を、一般的手順Ａにより、アニリン及び３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドを利用して合成して、化合物１２を生成した(６４９ｍｇ、５４％(２工程))：ＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ４００(１００％、[Ｍ＋Ｈ]+)。
【０４５０】
(Ｅ)−Ｎ−(２−メトキシ−６−(２−(４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル)フェニル)メタンスルホンアミド)(１５)の合成：
【化３７】
2009514954.tif 000040
【０４５１】
(Ｅ)−２−(２−アミノ−３−メトキシスチリル)−３−フェニルキナゾリン−４(３Ｈ)−オン(１４)： ＥｔＯＨ(５ｍＬ)中の１３(４８．６ｍｇ、０．１２２ｍモル)及びＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ(２８２ｍｇ、１．２５ｍモル)の混合物を、Ｎ2下で一晩、還流させた。室温まで冷却させた後、混合物を氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ3により中和し、そしてＥｔＯＡｃ(３×)により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、粗生成物１４(４０ｍｇ、８９％)を淡黄色の固体として与えた。
【０４５２】
(Ｅ)−Ｎ−(２−メトキシ−６−(２−(４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル)ビニル)フェニル)メタンスルホンアミド(１５)： ピリジン(２０ｍＬ)中の１４(１２３ｍｇ、０．３３３ｍモル)及びＭｓＣｌ(２６０μＬ、３．３３ｍモル)の溶液を約７０℃まで、Ｎ2下で、２日間加熱した。混合物を、真空下で濃縮し、残留物をＣＨＣｌ3に溶解させ、１０％クエン酸で洗い、乾燥させて濃縮した(真空中)。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ(５〜２０％)で溶出させて精製して、純粋な１５を白色固体(１２５ｍｇ、８４％)として与えた。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ４４８(１００％、[Ｍ＋Ｈ]+)。
【０４５３】
(Ｅ)−２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル)−３−フェニルピリド[４，３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１９)の合成：
【化３８】
2009514954.tif 000041
【０４５４】
２−メチル−４Ｈ−ピリド[４，３−ｄ][１，３]オキサジン−４−オン(１７)： ６ｍＬの無水酢酸中の１６(１．０ｇ、７．３ｍモル)の懸濁液を、還流下で２時間攪拌した。その結果生成した橙色の溶液をＲＴまで冷却した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物をＥｔＯＡｃから再結晶させて、０．６５ｇの化合物１７を与えた(収率５６％)。
【０４５５】
２−メチル−３−フェニルピリド[４，３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１８)： 化合物１７(３５０ｍｇ、２１．６ｍモル)を、３ｍＬのピリジン中のアニリン(２００ｍｇ、２１．６ｍモル)と混合した。その結果生成した溶液を、マイクロ波中で、２５分間、温度を２５０℃で一定に維持して加熱した。粗生成物１８を真空中で濃縮し、トルエン(３×１０ｍＬ)と共蒸発させ、真空下で１時間乾燥させ、更に精製せずに、次の工程で用いた。
【０４５６】
(Ｅ)−２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル)−３−フェニルピリド[４，３−ｄ]ピリジン−４(３Ｈ)−オン(１９)：
粗化合物１８(０．４３６ｍｇ、１．８４ｍモル)を、５ｍＬの氷酢酸中のｏ−バニリン(０．６０ｇ、４．０ｍモル)と混合した。この反応混合物を、マイクロ波中で、２時間、温度を１５０℃で一定に維持して加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、数分間、トルエンと共蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ)により精製して、６５ｍｇの標的化合物１９を与えた(最後の２工程の収率８％)。ＭＳ：ｍ／ｚ＋３７２．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４５７】
(Ｅ)−２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル)−３−フェニルピリミド[４，５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２５)の合成：
【化３９】
2009514954.tif 000042
【０４５８】
エチル４−アミノピリミジン−５−カルボキシレート(２１)： 化合物２０(１．０ｇ、７．２ｍモル)を、１５ｍＬのＥｔＯＨ及び１ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4と混合した。この懸濁液を、還流状態で７２時間にわたって攪拌し続けた。溶媒を、減圧下で除去して、残留物を氷上に注ぎ、１時間攪拌して、Ｎａ2ＣＯ3(飽和)で中和した。生成物をＣＨＣｌ3(３×７０ｍＬ)で抽出して、合わせた有機層をブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。減圧下での濃縮は、０．７６ｇの化合物２１を収率６３％で与えた。
【０４５９】
エチル４−アセタミドピリミジン−５−カルボキシレート(２２)： 化合物２１(０．７２ｇ、４．３ｍモル)を、８ｍＬの無水酢酸と混合し、この反応混合物を、還流下で、２時間、出発物質が、ＴＬＣ(４：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって認められなくなるまで攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ)により精製して、０．５３ｇの化合物２２を５９％の収率で生成した。
【０４６０】
４−アミノ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド(２３)： ７．５ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中のアニリン(３３６．０ｍｇ、３．６ｍモル)の溶液に、２．１７ｍＬのＭｅ3Ａｌ(ヘキサン中の２Ｍ溶液)を、ＲＴで、Ｎ2下でゆっくりと加えた。２０分間の攪拌後に、化合物２２(３０１ｍｇ、１．４４ｍモル)を、反応混合物に、２ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の溶液として加えた。この反応混合物を、ＲＴで１６時間攪拌してから、ＮＨ4Ｃｌ(飽和)により冷却し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ3(飽和)、ブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ)により精製して、７５．０ｍｇの標的化合物２３を収率２４％で生成した。
【０４６１】
２−メチル−３−フェニルピリミド[４，５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２４)： 化合物２３(７０．０ｍｇ、０．３２ｍモル)を、６ｍＬの無水酢酸と混合して、反応混合物を、ＭＳによりモニターしながら１２０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を、次いで、真空中で濃縮して、７５ｍｇの粗化合物２４を生成し、これは、更なる精製なしで、次の工程に用いられた。
【０４６２】
(Ｅ)−２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル)−３−フェニルピリミド[４，５−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２５)： 化合物２５を、化合物１９の合成に用いた手順に従って合成した。７０．０ｍｇの出発物質２４から、４０．０ｍｇの標的化合物２５が、２工程で収率３３％で得られた。ＨＰＬＣ：９１．６％；ＭＳ：ｍ／ｚ＋３７３．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４６３】
一般的手順Ｂ：
【化４０】
2009514954.tif 000043
【０４６４】
２−メチル−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(２７)。 ２−アミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド２６(２ｇ、０．００９モル)と１，１，１−トリエトキシ−エタン(５．２ｍＬ、０．０２８モル)の混合物を、５時間加熱した。この反応混合物を、水に注ぎ、濾過して、水で洗って、２−メチル−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン２７(１．６ｇ、８２％)を生成した。再結晶後に、それを、更なる精製なしで、次の工程に用いた。
【０４６５】
２−[２−(３−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(２８)： ５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＡｃＯＨ中の化合物２７(０．６７ｇ、０．０２８モル)、３−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド(９、０．００３モル ０．４５ｇ)及びＮａＯＡｃ(０．２３３ｇ、０．００２モル)の混合物を、還流下で、１０時間、加熱した。冷却後、形成された沈殿を濾過し、水で洗って、乾燥させ、酢酸から再結晶させて、２８を生成した(０．５６ｇ、５５％)。分子量３７０。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３７１。
【化４１】
2009514954.tif 000044
【０４６６】
２−[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(２９)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、２−ヒドロキシベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物２９を生成した(０．１４ｇ、３５％)。分子量３４０。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３４１。
【化４２】
2009514954.tif 000045
【０４６７】
２−[２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(３０)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、３−ヒドロキシベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物３０を生成した(０．１７０ｇ、５０％)。分子量３４０。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３４１。
【化４３】
2009514954.tif 000046
【０４６８】
２−[２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(３１)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物３１を生成した(０．１７０ｇ、５０％)。分子量３４０。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３４１。
【化４４】
2009514954.tif 000047
【０４６９】
２−[２−(３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(３２)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、３−メトキシベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、イソプロパノールから再結晶させて、化合物３２を生成した(０．５４ｇ、５５％)。分子量３５４。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３５５。
【化４５】
2009514954.tif 000048
【０４７０】
２−[２−(２−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(３３)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、２−メトキシベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、イソプロパノールから再結晶させて、化合物３３を生成した(０．４４ｇ、４４％)。分子量３５４。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３５５。
【化４６】
2009514954.tif 000049
【０４７１】
２−[２−(４−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(３４)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、４−メトキシベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、イソプロパノールから再結晶させて、化合物３４を生成した(０．６５ｇ、６６％)。分子量３５４。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３５５。
【化４７】
2009514954.tif 000050
【０４７２】
２−[２−(２−ヒドロキシ−６−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(３５)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物３５を生成した(０．２５ｇ、２５％)。分子量３７０。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３７１。
【化４８】
2009514954.tif 000051
【０４７３】
２−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(３６)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、エタノールから再結晶させて、化合物３６を生成した(０．３３ｇ、３２％)。分子量３７０。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３７１。
【化４９】
2009514954.tif 000052
【０４７４】
２−[２−(２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(３７)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物３７を生成した(０．３ｇ、３０％)。分子量３７０。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３７１。
【化５０】
2009514954.tif 000053
【０４７５】
２−[２−(２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(３８)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物３８を生成した(０．４２ｇ、４５％)。分子量３７０。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３７１。
【化５１】
2009514954.tif 000054
【０４７６】
２−[２−(３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンヒドロクロリド(３９)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、エタノールから再結晶させて、化合物３９を生成した(０．２０ｇ、２１％)。分子量３７０。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３７１。
【化５２】
2009514954.tif 000055
【０４７７】
２−[２−(４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(４０)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物４０を生成した(０．４２ｇ、４５％)。分子量３７０。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３７１。
【化５３】
2009514954.tif 000056
【０４７８】
３−フェニル−２−スチリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(４２)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、ベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物４２を生成した(０．８ｇ、８９％)。分子量３２４。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３２５。
【化５４】
2009514954.tif 000057
【０４７９】
３−フェニル−２−(２−ピリジン−２−イル−ビニル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(４３)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、ピコリンアルデヒド及び化合物２７を利用して合成した。冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、エタノールから再結晶させて、化合物４３を生成した(０．４９ｇ、５２％)。分子量３２５。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３２６。
【化５５】
2009514954.tif 000058
【０４８０】
３−フェニル−２−(２−ピリジン−３−イル−ビニル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(４４)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、ニコチンアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、エタノールから再結晶させて、化合物４４を生成した(０．７５ｇ、８４％)。分子量３２５。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３２６。
【化５６】
2009514954.tif 000059
【０４８１】
３−フェニル−２−(２−ピリジン−４−イル−ビニル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(４５)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、イソニコチンアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、エタノールから再結晶させて、化合物４５を生成した(０．７ｇ、７７％)。分子量３２５。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３２６。
【化５７】
2009514954.tif 000060
【０４８２】
３−フェニル−２−(２−ｐ−トリル−ビニル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(４６)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、４−メチルベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物４６を生成した(０．５６ｇ、５９％)。分子量３３８。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３３９。
【化５８】
2009514954.tif 000061
【０４８３】
２−[２−(４−クロロ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(４７)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、４−クロロベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物４７を生成した(０．６６ｇ、６３％)。分子量３５８。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３５９。
【化５９】
2009514954.tif 000062
【０４８４】
２−[２−(３，４−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(４８)： 表題の化合物を、一般的手順Ｂに従って、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを利用して合成し、冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物４８を生成した(０．７ｇ、６１％)。分子量３９３。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３９４。
【０４８５】
一般的手順Ｃ：
【化６０】
2009514954.tif 000063
【０４８６】
２−メチル−３−ｍ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(５０)： 市販の４９(２ｇ、０．００９モル)と１，１，１−トリエトキシ−エタン(５．２ｍＬ、０．０２８モル)の混合物を、５時間加熱した。その反応混合物を、水に注ぎ、水で洗って、５０を生成した(７０％)。ＥｔＯＨからの再結晶後に、粗物質を、更なる精製なしで、次の工程に用いた。
【０４８７】
２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−ｍ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(５１)： ５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＡｃＯＨ中の５０(０．５ｇ、００２モル)、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(０．４ｇ、０．００２５モル)及びＮａＯＡｃ(０．２３３ｇ、０．００２モル)の混合物を、還流下で１０時間加熱した。冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、５１を生成した(０．７４ｇ、８５％)。分子量３８４。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３８５。
【化６１】
2009514954.tif 000064
【０４８８】
３−(３，４−ジメチル−フェニル)−２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(５２)： 表題の化合物を、一般的手順Ｃに従って、市販の２−アミノ−Ｎ−(３，４−ジメチルフェニル)ベンズアミド(６７％、工程１)を利用してから、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを利用して(工程２)合成した。冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物５２を生成した(９９％、０．５６ｇ)。分子量３９８。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３９９。
【化６２】
2009514954.tif 000065
【０４８９】
２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−ｐ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(５３)： 表題の化合物を、一般的手順Ｃに従って、市販の２−アミノ−Ｎ−(４−メチルフェニル)−ベンズアミド(５６％、工程１)を利用してから、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを利用して(工程２)合成した。冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物５３を生成した(４８％、０．４ｇ)。分子量３８４。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３８５。
【化６３】
2009514954.tif 000066
【０４９０】
３−(２，５−ジメチル−フェニル)−２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(５４)： 表題の化合物を、一般的手順Ｃに従って、市販の２−アミノ−Ｎ−(２，５−ジメチルフェニル)−ベンズアミド(４２％、工程１)を利用してから、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを利用して(工程２)合成した。冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物５４を生成した(０．２７ｇ、３５％)。分子量３９８。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３９９。
【化６４】
2009514954.tif 000067
【０４９１】
３−(２，４−ジメチル−フェニル)−２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(５５)： 表題の化合物を、一般的手順Ｃに従って、市販の２−アミノ−Ｎ−(２，４−ジメチルフェニル)−ベンズアミド(３５％、工程１)を利用してから、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを利用して(工程２)合成した。冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物５５を生成した(０．４８ｇ、６１％)。分子量３９８。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３９９。
【化６５】
2009514954.tif 000068
【０４９２】
３−(３，５−ジメチル−フェニル)−２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(５６)： 表題の化合物を、一般的手順Ｃに従って、市販の２−アミノ−Ｎ−(３，５−ジメチルフェニル)−ベンズアミド(７５％、工程１)を利用してから、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを利用して(工程２)合成した。冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物５６を生成した(０．４５ｇ、６３％)。分子量３９８。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３９９。
【化６６】
2009514954.tif 000069
【０４９３】
３−(２，３−ジメチル−フェニル)−２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(５７)： 表題の化合物を、一般的手順Ｃに従って、市販の２−アミノ−Ｎ−(２，３−ジメチルフェニル)−ベンズアミド(６１％、工程１)を利用してから、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを利用して(工程２)合成した。冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物５７を生成した(０．３８ｇ、４５％)。分子量３９８。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３９９。
【化６７】
2009514954.tif 000070
【０４９４】
２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(５８)： 表題の化合物を、一般的手順Ｃに従って、市販の２−アミノ−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド(５６％、工程１)を利用してから、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを利用して(工程２)合成した。冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、エタノールから再結晶させて、化合物５８を生成した(０．３ｇ、３５％)。分子量４３８。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝４３９。
【化６８】
2009514954.tif 000071
【０４９５】
３−(４−クロロ−フェニル)−２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(５９)： 表題の化合物を、一般的手順Ｃに従って、市販の２−アミノ−Ｎ−(４−クロロフェニル)−ベンズアミド(４５％、工程１)を利用してから、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを利用して(工程２)合成した。冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、エタノールから再結晶させて、化合物５９を生成した(０．３５ｇ、４６％)。分子量４０４。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝４０５。
【化６９】
2009514954.tif 000072
【０４９６】
２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−(４−メトキシ−フェニル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(６０)： 表題の化合物を、一般的手順Ｃに従って、市販の２−アミノ−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−ベンズアミド(８０％、工程１)を利用してから、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを利用して(工程２)合成した。冷却後、形成された沈殿を濾過して、水で洗い、乾燥させて、酢酸から再結晶させて、化合物６０を生成した(０．５５ｇ、７１％)。分子量４００。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝４０１。
【０４９７】
一般的手順Ｄ：
【化７０】
2009514954.tif 000073
【０４９８】
２−アミノ−Ｎ−(３，４−ジクロロフェニル)−ベンズアミド(６２)： ６１(６．２ｇ、０．０２モル)、ＳｎＣｌ2(１３．４ｇ、０．０６モル)(３０ｍＬ濃ＨＣｌ中)及びＭｅＯＨ(１０ｍＬ)の懸濁液を、３〜４時間攪拌して、一晩放置した。ブラインでの中和後に、沈殿を濾過し、水で洗って、冷ＭｅＯＨに溶解させた。次いで、溶媒を真空中で蒸発させて、化合物６２を生成し(６０％)、精製せずに次の工程で用いた。
【０４９９】
２−メチル−３−(３，４−ジクロロフェニル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(６３)： ６２(２．８ｇ、０．００９モル)と１，１，１−トリエトキシ−エタン(５．２ｍＬ、０．０２８モル)の混合物を、５時間加熱した。その反応混合物を、水に注ぎ、濾過して、水で洗い、化合物６３を生成した(５５％)。ＥｔＯＨからの再結晶後に、この物質を、更なる精製なしで、次の工程に用いた。
【０５００】
３−(３，４−ジクロロ−フェニル)−２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(６４)： ＡｃＯＨ中の化合物６３(１ｇ、０．０２８モル)、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(９、０．４ｇ、０．００３モル)及びＮａＯＡｃ(０．２３３ｇ、０．００２モル)を、還流下で１０時間加熱した。冷却後、形成された沈殿を、水で洗って、濾過し、乾燥して、ＥｔＯＨから再結晶させて、６４を生成した(０．５５ｇ、７１％)。分子量４３９。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝４４０。
【化７１】
2009514954.tif 000074
【０５０１】
２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(６５)： 表題の化合物を、一般的手順Ｄに従って、２−ニトロ−Ｎ−(２−メチルフェニル)−ベンズアミド(５５％、工程１及び４５％、工程２)を利用して合成した。冷却後、形成された沈殿を、水で洗って、濾過し、乾燥して、イソプロパノールから再結晶させて、化合物６５を生成した(０．３４ｇ、４０％)。分子量３８４。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３８５。
【化７２】
2009514954.tif 000075
【０５０２】
３−(２，６−ジメチル−フェニル)−２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(６６)： 表題の化合物を、一般的手順Ｄに従って、２−ニトロ−Ｎ−(２，６−ジメチルフェニル)−ベンズアミド(７０％、工程１及び５１％、工程２)を利用して合成した。冷却後、形成された沈殿を、水で洗って、濾過し、乾燥して、エタノールから再結晶させて、化合物６６を生成した(０．２８ｇ、３４％)。分子量３９８。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３９９。
【化７３】
2009514954.tif 000076
【０５０３】
２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(６７)： 表題の化合物を、一般的手順Ｄに従って、２−ニトロ−Ｎ−(２−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド(４５％、工程１及び４５％、工程２)を利用して合成した。冷却後、形成された沈殿を、水で洗って、濾過し、乾燥して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン４：１)により精製して、化合物６７を生成した(０．１５ｇ、２１％)。分子量４３８。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝４３９。
【化７４】
2009514954.tif 000077
【０５０４】
３−(３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(６８)： 表題の化合物を、一般的手順Ｄに従って、２−ニトロ−Ｎ−(２，３−ジ−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド(６７％、工程１及び５１％、工程２)を利用して合成した。冷却後、形成された沈殿を、水で洗って、濾過し、乾燥して、イソプロパノールから再結晶させて、化合物６８を生成した(０．２５ｇ、２６％)。分子量５０６。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝５０７。
【０５０５】
シス−２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(７０)の合成：
【化７５】
2009514954.tif 000078
【０５０６】
２−メトキシ−６−[２−(４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル)−ビニル]−アセチルフェノール(９６)： Ａｃ2Ｏ(３０ｍＬ)中の４２(１．３ｇ)の溶液を、還流下で４時間加熱してから、水中に注ぎ、一晩放置した。沈殿を濾過して、ＥｔＯＨから再結晶させて、６９を生成した(１ｇ、７１％)。分子量４１２。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝４１３。
【０５０７】
シス−２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(７０)： ＮａＯＨ(０．１９ｇ、４．８ｍモル)を、無水ＤＭＦ(２０ｍＬ)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド(１．０６ｇ、４．８ｍモル)の溶液に加えて、２０分間攪拌した。次いで、６９(１ｇ、２．４ｍモル)を一部で加えて、反応混合物を２時間室温で攪拌して、一晩攪拌し続けた。その溶液を水中に注ぎ、ＨＣｌによりｐＨ＝６まで酸性化した。沈殿を濾過して、ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＤＭＦ(１：１：１)混合物から再結晶させて、７０を生成した(０．１４ｇ、１５％)。分子量３８４。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３８５。
【０５０８】
２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−ピリジン−２−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(７４)の合成：
【化７６】
2009514954.tif 000079
【０５０９】
２−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド(７２)： 無水イサチン７１(８．７ｇ、０．０５３モル)と２−アミノピリジン(５ｇ、０．０６モル)の混合物を、ジオキサン(３０ｍＬ)中で６〜７時間加熱した。冷却後、溶液を真空中で蒸発させて、残留物を水で処理して、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから再結晶させて、７２を生成した(６ｇ、５４％)。
【０５１０】
２−メチル−３−ピリジン−２−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(７３)： ７２(３ｇ、０．０１５モル)と１，１，１−トリエトキシ−エタン(５ｇ、０．０４５モル)の混合物を、７時間加熱した。この反応混合物を水中に注ぎ、濾過して、沈殿を水で洗って、ＥｔＯＨから再結晶させて、７３を生成した(２．５ｇ、７５％)。分子量２３７。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝２３８。
【０５１１】
２−[２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３−ピリジン−２−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(７４)： ＡｃＯＨ中の化合物７３(１ｇ、０．０３５モル)、アルデヒド(０．６４ｇ、０．００４モル)及びＮａＯＡｃ(０．２３３ｇ、０．００２モル)の混合物を、還流下で１０時間加熱した。冷却後、形成された沈殿を水で洗い、乾燥させて、ｉ−ＰｒＯＨから再結晶させて、７４を生成した(０．５ｇ、３３％)。分子量３７１。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝３７２。
【０５１２】
２−{２−[２−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−３−ヒドロキシ−フェニル]−ビニル}−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(７６)の合成：
【化７７】
2009514954.tif 000080
【０５１３】
２−[２−(２，３−ジヒドロキシ−フェニル)−ビニル]−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(７５)： ＡｃＯＨ中の化合物２７(０．７ｇ、００３モル)、９(０．６４ｇ、０．００４モル)及びＮａＯＡｃ(０．２３３ｇ、０．００２モル)の混合物を、還流下で１０時間加熱した。冷却後、形成された沈殿を水で洗い、乾燥させて、ＥｔＯＨから再結晶させて、７５を生成した(０．８５ｇ、７５％)。
【０５１４】
２−{２−[２−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−３−ヒドロキシ−フェニル]−ビニル}−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(７６)： ＤＭＦ(５ｍＬ)中の７５(０．８５ｇ、０．０２３モル)とＫ2ＣＯ3(０．４５ｇ、０．００３モル)の溶液に、(２−クロロ−エチル)−ジエチル−アミン(０．３７ｇ、０．０２５モル)を加えた。この反応混合物を室温で１０時間攪拌し、水中に注いだ。形成された沈殿を濾過して、水で洗い、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４を溶離剤として用いて精製して、７６を生成した(０．１４ｇ、１５％)。分子量４５５。ＬＣＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+＝４５６。
【０５１５】
３−(２，６−ジメトキシ−フェニル)−２−[(Ｅ)−２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(８１)の合成：
【化７８】
2009514954.tif 000081
【０５１６】
１，３−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン(７８)：
ＭｅＩ(３．０ｍＬ、４８．３ｍモル)を、アセトン(２５０ｍＬ)中の７７(２．５０ｇ、１６．１ｍモル)とＫ2ＣＯ3(４．４６ｇ、約３２５メッシュ、３２．３ｍモル)の混合物に加えた。この反応混合物を、一晩、Ｎ2下で、６０〜７０℃(浴温度)に加熱した。この混合物を、真空中で濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)と水(１００ｍＬ)との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗って、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、真空中で濃縮して、７８を黄色の固体(２．８７ｇ、９７％)として生成し、これを、更なる精製なしで、次の工程に用いた。
【０５１７】
２，６−ジメトキシ−フェニルアミン(７９)
ＡｃＯＨ(５ｍＬ)中の７８(１７０ｍｇ、０．９３ｍモル)の溶液、ＥｔＯＨ(５ｍＬ)及びＨ2Ｏ(２．５ｍＬ)に、鉄粉(３１１ｍｇ、約３２５メッシュ、５．５７ｍモル)を部分的に加えた。次いで、この混合物を、Ｎ2下で、一晩、９０℃に加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を氷上に注ぎ、固体Ｎａ2ＣＯ3を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した(３×)。合わせた有機層をブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、真空中で濃縮して、７９を淡黄色の固体(１３９ｍｇ、９８％)として生成し｛ＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ１５４(１００％、[Ｍ＋Ｈ]+)｝、これを更に精製せずに次の工程で用いた。
【０５１８】
３−(２，６−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(８０)
ＡｃＯＨ(２０ｍＬ)中の７８(８７ｍｇ、０．５７ｍモル)と６(９３ｍｇ、０．５８ｍモル)の混合物を、Ｎ2下で一晩還流した。次いで、この粗物質を真空中で濃縮して、８０を、褐色の固体(１７０ｍｇ、１００％)として生成し｛ＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ２９７(１００％、[Ｍ＋Ｈ]+)｝、これを更に精製せずに次の工程で用いた。
【０５１９】
３−(２，６−ジメトキシ−フェニル)−２−[(Ｅ)−２−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(８１)
ＡｃＯＨ(約５ｍＬ)中の８０(１７０ｍｇ、０．５７ｍモル)と２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(９．８７ｍｇ、０．５７ｍモル)との混合物を、Ｎ2下で４日間還流し、該反応をＭＳ及びＴＬＣによりモニターした。追加の２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(８７ｍｇ、０．５７ｍモル)を加えて、反応混合物を更に２日間還流させた。この溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出して精製して、純粋な８１を黄色の固体(９８ｍｇ、４０％)として与えた。ＭＳ(ＡＰＣＩ)：ｍ／ｚ４３１(１００％、[Ｍ＋Ｈ]+)。
【０５２０】
実施例５：ＴＲＰＶ３アンタゴニストは、急性炎症痛のカラゲニンモデルにおける痛みを低減させる
上記のように、カラゲニンモデルは、急性炎症痛のモデルである。それ故、それは、炎症により引き起こされる痛み(例えば、関節炎による痛み)の緩和における効力を評価するために利用することができる。
【０５２１】
簡単にいえば、未経験ラットを、ハーグリーブズ装置を用いて、熱刺激に対する感受性について予備試験した。翌日、１００μＬのλ−カラゲニンを、右後脚の足底面に、試験の約４．５時間前に注射した。試験の３０〜６０分に、これらのラットに、ビヒクル又は薬物を腹腔内注射し(ＩＰ投与されたＴＲＰＶ３インヒビターの効力を評価するため)、又は経口投与した(ＰＯ；経口投与されたＴＲＰＶ３インヒビターの効力を評価するため)。
【０５２２】
この研究において、投与された薬物は、ＴＲＰＶ３インヒビター(化合物８２)、ＴＲＰＶ１インヒビター、Ａ−４２５６１９(Abbott社製；最大効能投与量、４０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ；El Kouhen等、2005, J Pharmacol Exp Ther 314: 400-4091；Honore等、2005, J Pharmacol Exp Ther 314: 410-421)、又は非ステロイド性抗炎症性ジクロフェナクであった。カラゲニン及び薬物又はビヒクル(対照)の両者の投与後、熱回避潜時(thermal escape latency)を測定した。データを、記録された足を引っ込める潜時(ＰＷＬ)の秒数をカラゲニン投与前と比較したパーセンテージとして表した。
【０５２３】
図２は、これらの実験結果をまとめたものである。各「薬物」(ＴＲＰＶ３インヒビター、ＴＲＰＶ１インヒビター、ジクロフェナク)又はビヒクルについて、投与量(ｍｇ／ｋｇ)及び投与経路(ＩＰ又はＰＯ)を示してある。
【０５２４】
図２にまとめた結果は、ＴＲＰＶ３インヒビターがカラゲニンモデルにおいて痛みを低減させたことを示している。特に、ＴＲＰＶ３インヒビターは、熱的痛覚過敏を、この炎症痛モデルにおいて低下させた。このＴＲＰＶ３インヒビターは、５０ｍｇ／ｋｇ又は２００ｍｇ／ｋｇの投与量でＩＰ投与した場合、並びに評価した経口投与量２００ｍｇ／ｋｇで有効であった。このＴＲＰＶ３インヒビターの、この炎症痛モデルにおける効力は、ＴＲＰＶ３インヒビターの、炎症痛(例えば、関節炎による痛み)の治療における利用を支持する。
【０５２５】
実施例６：ＴＲＰＶ３インヒビターの血漿レベル
ＴＲＰＶ３インヒビター(化合物８２)の血漿レベルを、雄のSprague-Dawleyラットへの投与後に、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。この化合物は、カラゲニンによる痛みのモデルにおける痛みの低下に効能があったということに注意されたい(図３参照)。加えて、ヒトまたはラットのＴＲＰＶ３を発現する細胞で行なったパッチ−クランプ研究は、この化合物が、フェーズＩのＴＲＰＶ３媒介の流れを、ヒトＴＲＰＶ３については約２５５ｎＭのＩＣ50で、ラットのＴＲＰＶ３については約２８４ｎＭのＩＣ50で阻止することを示した。これらのＩＣ50値は、それぞれ、約９４ｎｇ／ｍＬ及び１０５ｎｇ／ｍＬの有効濃度に相当する。
【０５２６】
このＴＲＰＶ３インヒビターの薬物速度論的特性を評価するために、ラットに、単独の静脈内(ＩＶ)ボーラス投与量０．７ｍｇ／ｋｇ又は経口投与量５０ｍｇ／ｋｇの懸濁液を投与した。静脈投与のために、ＴＲＰＶ３インヒビター溶液を、ＰＢＳ／ＮａＯＨ、ｐＨ１０．５中に、標的濃度０．２５ｍｇ／ｍＬで配合した。この溶液を、急速ボーラス(２〜３秒)として、４ｍＬ／ｋｇの投与容量で、意識のあるラットの尾静脈から投与し、又は麻酔したラットに、頚静脈カテーテルによって投与した。経口投与のために、ＴＲＰＶ３インヒビターを、ＣＭＣ(カルボキシメチルセルロース)中の均一な懸濁液として、標的濃度５ｍｇ／ｍＬで配合して、経口胃管により、１０ｍＬ／ｋｇの投与容量で、意識のあるラットに投与した。
【０５２７】
図３は、静脈投与(図３ａ)又は懸濁液の経口投与(図３ｂ)後に行なった実験の結果を描いている。図３ｃは、これらの結果をまとめたものであり、半減期(Ｔ１／２)、ＭＲＴ、血漿クリアランス(ＣＬ)、分布容積(Ｖｄ)、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、及びバイオアベイラビリティー(Ｆ)の評価を与えている。簡単にいえば、ＴＲＰＶ３インヒビターの、ＩＶ又はＰＯ投与後の、評価された半減期は、それぞれ、１０分間及び１時間である。ＩＶ投与後の評価された血漿クリアランス(ＣＬ)は、４５ｍＬ／ｋｇ／分であった。評価された分布容積(Ｖｄ)は、６５７ｍＬ／ｋｇであった。
【０５２８】
この血漿濃度及び時間プロフィルは、この化合物の投与後に、迅速な分布期と迅速な排除期があることを示唆している。このデータは、この化合物が、丁度１５分後のＣｍａｘの出現により示されるように、迅速に吸収されることを示唆している。かかる迅速な吸収は、痛みの治療に有用な薬物に有利な特性である。評価されたバイオアベイラビリティー(Ｆ)は、１％であった。しかしながら、これは、経口投与された化合物の高い投薬量による、バイオアベイラビリティーの低い評価でありうる。
【０５２９】
ＴＲＰＶ３インヒビター(化合物８２)は、２つの異なる配合物にて調製されて、異なる投与経路から投与された。これは、ＴＲＰＶ３インヒビターを、幾つかの方法の何れかで配合して、特定の病気又は傷害を最も効果的に治療するように適合させうることを示した。これらの特性は、ＴＲＰＶ３インヒビターのラットへの投与後に認められた最少の副作用と共に、ＴＲＰＶ３インヒビターが、適当な薬物及び薬物候補の特性を有することを示した。
【０５３０】
実施例７：ＴＲＰＶ３インヒビターの血漿、脳及びＣＳＦレベル
図４は、ＴＲＰＶ３インヒビター(化合物８２)の、該化合物の投与(ＩＰ又はＰＯ)の、０．５、１及び４時間後のレベルを示している。図４ａは、化合物８２の、該化合物の２００ｍｇ／ｋｇの投与量でのラットへのＩＰ投与後、０．５、１、及び４時間の時点での、血漿、脳、又は脳脊髄液(ＣＳＦ)におけるレベル(ｎｇ／ｍＬ又はｎｇ／ｇにて測定)を示している。評価した各時点について、血漿レベルを左端のバーにより描き、脳レベルを中央のバーにより描き、そしてＣＳＦレベルを右端のバーにより描いてある。図４ｂは、化合物８２の、該化合物の５０ｍｇ／ｋｇの投与量でのラットへのＩＰ投与後、０．５、１、及び４時間の時点での、血漿、脳、又は脳脊髄液(ＣＳＦ)におけるレベル(ｎｇ／ｍＬ又はｎｇ／ｇにて測定)を示している。評価した各時点について、血漿レベルを左端のバーにより描き、脳レベルを中央のバーにより描き、そしてＣＳＦレベルを右端のバーにより描いてある。図４ｃは、化合物８２の、該化合物の２００ｍｇ／ｋｇの投与量でのラットへの経口(ＰＯ)投与後、０．５、１、及び４時間の時点での、血漿、脳、又は脳脊髄液(ＣＳＦ)におけるレベル(ｎｇ／ｍＬ又はｎｇ／ｇにて測定)を示している。評価した各時点について、血漿レベルを左端のバーにより描き、脳レベルを中央のバーにより描き、そしてＣＳＦレベルを右端のバーにより描いてある。図４に示したように、このＴＲＰＶ３インヒビターは、血漿中で検出されただけでなく、脳及びＣＳＦにおいても検出され、これは、このインヒビターの中枢浸透性を示している。
【０５３１】
実施例８：ＡＭＰＡレセプター結合研究
ある具体例において、この発明の化合物は、ＴＲＰＶ３に媒介される流れを、特定のＩＣ50で阻止し、そのＩＣ50に等しい濃度で、これらの化合物は、測定できるほどには、ＡＭＰＡレセプターに結合しない(例えば、ＡＭＰＡレセプターに特異的に結合せず且つ／又は特異的に結合した高親和性リガンドの１０％より多くを置換しない)。ある具体例において、この発明の化合物は、ＴＲＰＶ３に媒介される流れを、ＩＣ50で阻止し、これは、そのＡＭＰＡレセプターに対するＫｉより一層強力である。ＡＭＰＡレセプターに対する化合物の結合を評価するための典型的アッセイを次に要約した：Murphy等、1978, Neurochem Res 12:775-781 及び Morgan等、1991, Neurochem Int 18:75-84。
【０５３２】
簡単にいえば、関心ある化合物の存在下で、放射性標識したＡＭＰＡリガンドの置換を定量することによって結合曲線を生成した。例えば、結合曲線を、高親和性の化合物例えばＡＭＰＡリガンド又は使君子酸を用いて生成した。低親和性の参照用化合物例えばＮＭＤＡ又はカイニン酸を用いた結合曲線も又、生成することができる。これらの結合曲線から、参照用の結合定数及び／又は結合親和性が確認された。これらの結合曲線から、及び 関心ある化合物(例えば、ＴＲＰＶ３インヒビター化合物)が測定できる量の高親和性ＡＭＰＡレセプター結合性化合物を置換したか否かに基づいて、ＴＲＰＶ３インヒビター化合物の結合定数及び／又は結合親和性を確認した。
【０５３３】
上で詳述したように、ＴＲＰＶ３アンタゴニストについての結合曲線は、本発明のＴＲＰＶ３アンタゴニストが測定できるほどにＡＭＰＡレセプターに結合するか否かを確認するために同様に生成された。ＴＲＰＶ３に媒介される流れの阻止についてのＩＣ50が公知の所定のＴＲＰＶ３アンタゴニストについては、その化合物が測定できるほどにＡＭＰＡレセプターに、そのＴＲＰＶ３媒介の流れの阻止についてのＩＣ50と同等の濃度で結合するか否かは、容易に確認することができる。その上、Ｋｉを確認して、ＡＭＰＡレセプターへの結合についてのＫｉがＴＲＰＶ３媒介される流れの阻止についてのＩＣ50より一層強力でないか否かを測定することができる。その上、ＡＭＰＡレセプターに対する化合物の結合定数及び／又は親和性濃度を測定することができる。
【０５３４】
幾つかのＴＲＰＶ３インヒビター化合物を、このアッセイで試験した。化合物６６、６８、５７、８１、６５、５４、５１、８２、及び１１を評価した。特異的なＡＭＰＡレセプターリガンド、標識したＡＭＰＡ(ＡＭＰＡ ＨＢｒ)についての結合曲線を、生成した。ＡＭＰＡリガンドは、ＡＭＰＡレセプターに、２．４１×１０-8Ｍ(約０．０２μＭ)のＩＣ50で結合し、結合についてのＫｉは、２．０９×１０-8Ｍ(約０．０２μＭ)である。
【０５３５】
評価した何れのＴＲＰＶ３インヒビターも、測定できるほどにＡＭＰＡレセプターに結合しなかった。１×１０-5Ｍ(０．０１ｍＭ)〜３×１０-10Ｍ(０．３ｎＭ)の濃度で試験した場合、結合は、測定できるほどに放射性標識ＡＭＰＡリガンドを置換するには不十分であった。試験したＴＲＰＶ３インヒビターの結合は、この広い濃度範囲を横切って評価した場合、Ｋｉを計算するのに不十分なものであった。しかしながら、Ｋｉは、少なくとも、これらの化合物を評価した最高濃度より一層強力ではない。従って、これらの試験した化合物は、ＴＲＰＶ３媒介される流れを、ＡＭＰＡレセプターへの結合のＫｉより少なくとも一桁強力なＩＣ50でを阻止する。これらの実験は、評価した９つのＴＲＰＶ３インヒビターが、測定できるほどにＡＭＰＡレセプターに結合しないことを示した。特に、これらのインヒビターは、ＡＭＰＡレセプターに、測定できるほどに特異的リガンドを置換するほど十分に結合しない。
【０５３６】
実施例９：痛みのホルマリンモデルにおけるＴＲＰＶ３アンタゴニストの試験
上で概説したように、このホルマリンモデルは、ホルマリン溶液の皮内又は腹腔内注射を含む。ホルマリン溶液の注射は、二相性の応答を呼び出し、それ故、侵害受容性の痛みと炎症性の痛みの両方についてのモデルを提供する。このホルマリンモデルは、痛みの治療における典型的なＴＲＰＶ３インヒビターの効力を評価するために利用することができる。
【０５３７】
簡単にいえば、下記のプロトコールを行えばよい。雄のHoltzmannラットに、５０μｌの２％ホルマリンの足底注射をする。注射をした後脚に取り付けた小型金属バンドの動きを検出する自動化センサーにより肢を縮ませるのが検出される。薬物又はビヒクルを、ホルマリン注射の約１５分前に投与する。この動物の刺激物の注射に対する応答を、１分当たりのフリンチを初期相(ホルマリン注射後の最初の５分間)、後期相(ホルマリン注射後、約３０分)、及びその間の痛みのない相において計数することにより測定する。
【０５３８】
様々なＴＲＰＶ３インヒビターの効力を、幾つかの経路(経口、ＩＰ、ＩＶなど)の何れかによる、幾つかの投与量の何れかの投与後に、評価することができることに注意されたい。効力を、ビヒクル対照薬物と比較することができ且つ／又は効力を、公知の痛み軽減用薬剤と比較することができる。
【０５３９】
実施例１０：ＴＲＰＶ３アンタゴニストの、ＣＦＡ炎症痛モデルにおける試験
上で概説したように、完全フロイントアジュバント(ＣＦＡ)モデルは、炎症痛のモデルである。それ故、それを利用して、炎症により引き起こされた痛み、例えば関節炎又は他の炎症性状態による痛みを軽減する効力を評価することができる。
【０５４０】
未経験ラットを、寒冷又は機械的刺激に対する感度について予備試験する。次の日に、１００μＬの完全フロイントアジュバント(ＣＦＡ)を、右後脚の足底面に注射する。２日後、朝に、それらのラットを再び予備試験する。その午後に、ビヒクル対照又は薬物をラットに注射する。薬物又はビヒクルは、腹腔内に注射し、４５分後に、ラットを、冷源又はフォン・フレーフィラメントを、ＣＦＡ注射された後脚及びされてない後脚に適用して該脚を引っ込めるまでの待ち時間を測定することにより痛覚過敏について試験する。
【０５４１】
様々なＴＲＰＶ３インヒビターの効力を、幾つかの経路(経口、ＩＰ、ＩＶなど)の何れかによる、幾つかの投与量の何れかの投与後に、評価することができることに注意されたい。効力を、ビヒクル対照薬物と比較することができ且つ／又は効力を、公知の痛み軽減用薬剤と比較することができる。
【０５４２】
実施例１１：ＴＲＰＶ３アンタゴニストの、熱的傷害痛モデルにおける試験
熱的傷害モデルを利用して、典型的なＴＲＰＶ３インヒビターの、侵害受容痛の治療における効力を評価することができる。
【０５４３】
簡単にいえば、次のプロトコールを利用することができる。雄のHoltzmannラット(約３００グラム)を、Hargreaves型装置を利用して熱回避について試験する。軽度の麻酔下で、熱的傷害(５２℃で４５秒間)を一方の踵に加える。これらの動物を、傷害を受けた肢と受けてない肢の熱回避の待ち時間について、傷害前及び傷害後３０、６０、８０及び１２０分で試験する。薬物(ＴＲＰＶ３インヒビター)又はビヒクル(０．５％メチルセルロース)を、ベースライン測定後、熱傷害の約１５〜２０分前に投与する。回避待ち時間の測定に加えて、実験中を通しての行動観察を行なう。
【０５４４】
様々なＴＲＰＶ３インヒビターの効力を、幾つかの経路(経口、ＩＰ、ＩＶなど)の何れかによる、幾つかの投与量の何れかの投与後に、評価することができることに注意されたい。効力を、ビヒクル対照薬物と比較することができ且つ／又は効力を、公知の痛み軽減用薬剤と比較することができる。
【０５４５】
実施例１２：ＴＲＰＶ３アンタゴニストの、神経障害性痛のＣｈｕｎｇモデルにおける試験
簡単にいえば、雄のSprague Dawley ラット(約１７５グラム）を、Ｌ４／５神経根の結紮により準備する。５〜８日後に、動物を、フォン・フレーヘアを利用して、触覚異痛症について試験する。閾値を「アップ−ダウン」法により評価する。薬物又はビヒクルを投与して、それらの動物を、次の４時間にわたって、定期的に試験する。
【０５４６】
様々なＴＲＰＶ３インヒビターの効力を、幾つかの経路(経口、ＩＰ、ＩＶなど)の何れかによる、幾つかの投与量の何れかの投与後に、評価することができることに注意されたい。効力を、ビヒクル対照薬物と比較することができ且つ／又は効力を、公知の痛み軽減用薬剤と比較することができる。
【０５４７】
参考文献の援用
本願で言及したすべての刊行物及び特許を、各刊行物及び特許が個別に援用を指示されたように、参考として、そっくりそのまま本明細書中に援用する。
【０５４８】
同等物
当業者は、ここに記載された発明の特定の具体例に対する多くの同等物を認識し、日常的実験を利用して確認することができる。かかる同等物は、後記の請求の範囲に包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０５４９】
【図１−１】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−２】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−３】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−４】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−５】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−６】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−７】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−８】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−９】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−１０】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−１１】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−１２】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−１３】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−１４】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−１５】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−１６】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−１７】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−１８】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−１９】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−２０】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−２１】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−２２】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−２３】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−２４】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−２５】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図１−２６】様々な試験化合物について集められたデータをまとめてある図である。
【図２】ＴＲＰＶ３インヒビターが、熱的痛覚過敏を痛みのカラゲニンモデルにおいて逆にしたことを示すデータをまとめてある図である。
【図３】ＴＲＰＶ３インヒビター(化合物８２)の静脈投与(ＩＶ)又は経口投与(ＰＯ)後の、薬物速度論的データを示している図である。
【図４】ＴＲＰＶ３インヒビター(化合物８２)のＩＰ又は経口投与後の、血漿、脳及び脳脊髄液(ＣＳＦ)レベルを示している図である。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図１−１５】
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【図１−１６】
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【図１−１７】
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【図１−１８】
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【図１−１９】
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【図１−２０】
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【図１−２１】
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【図１−２２】
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【図１−２３】
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【図１−２４】
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【図１−２５】
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【図１−２６】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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