(57)【要約】  親化合物と比較して改善された薬理活性を有する、一般式（Ｉ）：2009538862.tif 000269  のエンドセリン受容体拮抗剤のニトロ誘導体。それらは、内臓関連の疾患、腎臓、肺、心臓および血管の疾患、ならびに炎症の治療または予防のために用いられ得る。
2009538862.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体：
【化１】
2009538862.tif 000157
式中、
ｍ、ｍ'およびｍ''は、０または１であり、
ｎ、ｎ'およびｎ''は、０または１であり、
ｓ、ｓ'およびｓ''は、０または１であり、
Ａは以下のものからなる群から選択される：
【化２】
2009538862.tif 000158
【化３】
2009538862.tif 000159
【化４】
2009538862.tif 000160
【化５】
2009538862.tif 000161
【化６】
2009538862.tif 000162
【化７】
2009538862.tif 000163
【化８】
2009538862.tif 000164
（式中、Ｎ1は−Ｏ−、−ＯＨであり、
Ｎ2は−Ｎ−、−ＮＨ−であり、
Ｎ3は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｂ、Ｂ'およびＢ''は、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、
Ｃ、Ｃ'およびＣ''は、
【化９】
2009538862.tif 000165
である；
ただし、
１）Ａが（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（
Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）および（Ｉｍ）からなる群から選択
されるとき、ｍ、ｍ'、ｍ''、ｎ、ｎ'またはｎ''の少なくとも一つは１である；
２）Ａが（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）および（Ｉｕ）
からなる群から選択されるとき、ｓ'、ｓ''およびｍは０であり、ｎは０または１であ  る；
３）Ａが（Ｉｔ）であるとき、ｍ、ｍ'およびｓ''は０であり、ｎおよびｎ'は０または
１である；
４）Ｎ1またはＮ2の少なくとも一つは、基−[(Ｂ)m−(Ｃ)n−(Ｙ−ＯＮＯ2)]、  −[(Ｂ')m'−(Ｃ')n'−(Ｙ'−ＯＮＯ2)]または−[(Ｂ'')m''−(Ｃ'')n''−(  Ｙ''−ＯＮＯ2)]の少なくとも一つに結合し得る−Ｏ−または−Ｎ−である；
Ｙ、Ｙ'およびＹ''は、以下の意味を有する２価の基である：
ａ）
−  ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ2またはＴa（ここで、Ｔaは−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)−ＯＮＯ2または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ10アルキル)−ＯＮＯ2である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1−Ｃ20アルキレン
−  環が側鎖Ｔ（ここで、Ｔは１〜１０の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルである）で任意に置換されていてもよい、シクロアルキレン環内に５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレン
ｂ）
【化１０】
2009538862.tif 000166
ｃ）
【化１１】
2009538862.tif 000167
（式中、ｎ0は０〜２０の整数であり、ｎ1は１〜２０の整数である）；
ｄ）
【化１２】
2009538862.tif 000168
（式中、ｎ1は上記で定義されたとおりであり、ｎ2は０〜２の整数であり、Ｘ1は−ＯＣＯ−または−ＣＯＯ−であり、Ｒ2はＨまたはＣＨ3である）；
ｅ）
【化１３】
2009538862.tif 000169
（式中、ｎ1、ｎ2、Ｒ2およびＸ1は上記で定義されたとおりであり、Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)n2−である）；
ｆ）
【化１４】
2009538862.tif 000170
（式中、ｎ1およびＲ2は上記で定義されたとおりであり、Ｒ3はＨまたは−ＣＯＣＨ3である、
ただし、Ｙが上記のｂ）〜ｆ）に記載された２価の基から選択されるとき、−ＯＮＯ2基は−ＣＨ2基に結合している）；
ｇ）
【化１５】
2009538862.tif 000171
（式中、Ｘ2は−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎ3は１〜６の整数であり、Ｒ2は上記で定義されたとおりである）；
ｈ）
【化１６】
2009538862.tif 000172
（式中、ｎ4は０〜１０の整数であり、
ｎ5は１〜１０の整数であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なり、Ｈまたは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1−Ｃ4アルキルであり、
−ＯＮＯ2基は、
【化１７】
2009538862.tif 000173
（式中、ｎ5は上記で定義されたとおりである）に結合しており、
Ｙ2は、窒素、酸素、硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、複素環式の飽和、不飽和もしくは芳香族の５または６員環であり、次の群から選択される）。
【化１８】
2009538862.tif 000174
【請求項２】
Ｙ、Ｙ'およびＹ''が、以下の意味を有する２価の基である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体
ａ）
−1つの−ＯＮＯ2基で任意に置換されていてもよい、直鎖状または分枝鎖状のＣ1−Ｃ10アルキレン；
ｂ）
【化１９】
2009538862.tif 000175
（式中、ｎ0は０または１に等しい整数であり、ｎ1は１に等しい整数である、
ただし、−ＯＮＯ2基は−ＣＨ2基に結合している）；
ｇ）
【化２０】
2009538862.tif 000176
（式中、Ｘ2は−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎ3は１に等しい整数であり、Ｒ2はＨである）。
【請求項３】
次の群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【化２１】
2009538862.tif 000177
【化２２】
2009538862.tif 000178
【化２３】
2009538862.tif 000179
【化２４】
2009538862.tif 000180
【化２５】
2009538862.tif 000181
【化２６】
2009538862.tif 000182
【化２７】
2009538862.tif 000183
【化２８】
2009538862.tif 000184
【化２９】
2009538862.tif 000185
【化３０】
2009538862.tif 000186
【化３１】
2009538862.tif 000187
【化３２】
2009538862.tif 000188
【化３３】
2009538862.tif 000189
【化３４】
2009538862.tif 000190
【化３５】
2009538862.tif 000191
【化３６】
2009538862.tif 000192
【化３７】
2009538862.tif 000193
【化３８】
2009538862.tif 000194
【化３９】
2009538862.tif 000195
【化４０】
2009538862.tif 000196
【化４１】
2009538862.tif 000197
【化４２】
2009538862.tif 000198
【化４３】
2009538862.tif 000199
【化４４】
2009538862.tif 000200
【化４５】
2009538862.tif 000201
【化４６】
2009538862.tif 000202
【化４７】
2009538862.tif 000203
【化４８】
2009538862.tif 000204
【化４９】
2009538862.tif 000205
【化５０】
2009538862.tif 000206
【化５１】
2009538862.tif 000207
【化５２】
2009538862.tif 000208
【化５３】
2009538862.tif 000209
【化５４】
2009538862.tif 000210
【化５５】
2009538862.tif 000211
【化５６】
2009538862.tif 000212
【化５７】
2009538862.tif 000213
【化５８】
2009538862.tif 000214
【化５９】
2009538862.tif 000215
【化６０】
2009538862.tif 000216
【化６１】
2009538862.tif 000217
【化６２】
2009538862.tif 000218
【化６３】
2009538862.tif 000219
【化６４】
2009538862.tif 000220
【化６５】
2009538862.tif 000221
【化６６】
2009538862.tif 000222
【化６７】
2009538862.tif 000223
【化６８】
2009538862.tif 000224
【化６９】
2009538862.tif 000225
【化７０】
2009538862.tif 000226
【化７１】
2009538862.tif 000227
【化７２】
2009538862.tif 000228
【化７３】
2009538862.tif 000229
【化７４】
2009538862.tif 000230
【化７５】
2009538862.tif 000231
【化７６】
2009538862.tif 000232
【化７７】
2009538862.tif 000233
【化７８】
2009538862.tif 000234
【化７９】
2009538862.tif 000235
【化８０】
2009538862.tif 000236
【化８１】
2009538862.tif 000237
【化８２】
2009538862.tif 000238
【化８３】
2009538862.tif 000239
【化８４】
2009538862.tif 000240
【化８５】
2009538862.tif 000241
【化８６】
2009538862.tif 000242
【化８７】
2009538862.tif 000243
【化８８】
2009538862.tif 000244
【化８９】
2009538862.tif 000245
【化９０】
2009538862.tif 000246
【化９１】
2009538862.tif 000247
【化９２】
2009538862.tif 000248
【化９３】
2009538862.tif 000249
【化９４】
2009538862.tif 000250
【化９５】
2009538862.tif 000251
【化９６】
2009538862.tif 000252
【化９７】
2009538862.tif 000253
【化９８】
2009538862.tif 000254
【化９９】
2009538862.tif 000255
【化１００】
2009538862.tif 000256
【化１０１】
2009538862.tif 000257
【化１０２】
2009538862.tif 000258
【化１０３】
2009538862.tif 000259
【化１０４】
2009538862.tif 000260
【化１０５】
2009538862.tif 000261
【化１０６】
2009538862.tif 000262
【化１０７】
2009538862.tif 000263
【化１０８】
2009538862.tif 000264
【化１０９】
2009538862.tif 000265
【化１１０】
2009538862.tif 000266
【化１１１】
2009538862.tif 000267
【化１１２】
2009538862.tif 000268
【請求項４】
医薬として使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
内臓関連疾患、腎臓、肺、心臓および血管の疾患ならびに炎症の治療または予防に用いられ得る医薬を製造するのための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６】
鬱病性心臓疾患、冠動脈疾患、左心室機能障害および左心室肥大、心臓線維症、心筋虚血、発作、くも膜下出血、脳血管痙攣、冠動脈痙攣、アテローム性動脈硬化、経皮的動脈形成術後再狭窄、腎臓虚血、腎臓疾患、腎臓および肺の線維症、糸球体腎炎、腎疝痛、高眼圧症、緑内障、全身性高血圧症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、腎症、血行障害、神経障害のような糖尿病性合併症、末梢血管抵抗、肝臓線維症、門脈圧亢進症、メタボリックシンドローム、勃起障害、血管または外科手術後の合併症、臓器移植後の免疫抑制剤を用いた処置による合併症、高アラニン血症、肺線維症、強皮症、鎌状赤血球病、良性前立腺肥大、癌、不安症、味覚障害、の治療または予防に用いられ得る医薬を製造するための、請求項５に記載の化合物の使用。
【請求項７】
医薬的に許容される担体、および請求項１〜３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは立体異性体の医薬的に有効な量を含む医薬組成物。
【請求項８】
吸入スプレーまたはエアゾルまたはイオン導入器による、経口、非経口、直腸、局所および経皮投与に適した形態にある、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
経口、非経口、直腸、局所および経皮投与または吸入用の、場合によっては腸溶性コーティングされている錠剤、カプセル剤および丸剤、散剤、顆粒剤、ゲル、乳液剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤、注射剤、坐剤、経皮パッチまたはリポソームの形態にあり、請求項１〜３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは立体異性体、および医薬的に許容される担体を含む、液状または固形の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれかに記載の、心臓血管系疾患を治療するために用いられる少なくとも一つの一般式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
心臓血管系疾患を治療するために用いられる化合物が、アルドステロン拮抗剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、β−アドレナリン遮断剤、α−アドレナリン拮抗剤、交感神経遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチターゼ阻害剤、カリウム活性剤、利尿剤、血管拡張剤、アスピリンのような抗血栓剤またはそのニトロソ化された化合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
心臓血管系疾患を治療するために、同時に、別々にまたは続いて使用される組合わされた製剤として用いられる、心臓血管系疾患の治療のための、請求項１に定義された一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬キット。
【請求項１３】
心臓血管系疾患を治療するために用いられる化合物が、アルドステロン拮抗剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、β−アドレナリン遮断剤、α−アドレナリン拮抗剤、交感神経遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチターゼ阻害剤、カリウム活性剤、利尿剤、血管拡張剤、アスピリンのような抗血栓剤またはそのニトロソ化された化合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エンドセリン受容体拮抗剤の誘導体に関する。特に、本発明は、エンドセリン受容体拮抗剤のニトロ誘導体、それらを含む医薬組成物、および内臓関連疾患、腎臓、肺、心臓、血管の疾患ならびに炎症の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エンドセリン類は、２１−アミノ酸ペプチド類（ＥＴ-１、ＥＴ-２およびＥＴ-３）と密接に関連する一群であり、ＥＴ-１は今日までに特定された最も有用な血管収縮剤の一つである。
これらのペプチド類は、血管収縮作用に加えて、多数の生化学的効果をももたらす。
【０００３】
エンドセリン類は、高血圧、鬱血性心臓疾患、腎臓疾患、肺高血圧、転移性前立腺癌を含む様々な疾患の症状に関連していると考えられてきた。
エンドセリン類は、ＥＴA、ＥＴBと称される２つの特定のＧ-蛋白結合受容体を介して、生理学上の活性を及ぼす。
【０００４】
ＥＴA受容体はＥＴ-１に対して選択的であり、血管平滑筋細胞内に顕著に現れ、そこで血管収縮および増殖反応を仲介する。ＥＴB受容体は非選択的であり、３つの全てのＥＴイソペプチドに同等の親和性をもって結合する。ＥＴB受容体は主に内皮細胞に見られ、多分、一酸化窒素の放出を介して、ＥＴ-１誘発性血管拡張を仲介する。ごく少量のＥＴB受容体はいくつかの平滑筋細胞でも見られ、それらの活性は血管収縮を引き起こしている（J.Med.Chem.2000,43,3111）。
【０００５】
エンドセリン受容体拮抗剤の誘導体と共にアンブリセンタン（Ambrisentan）、アトラセンタン（Atrasentan）、アヴォセンタン（Avosentan）、ボセンタン（Bosentan）、クラゾセンタン（Clazosentan）、ダルセンタン（Darusentan）、テゾセンタン（Tezosentan）、シタクスセンタン（Sitaxsentan）などを主な成分として含む一群の化合物が意図されている。
【０００６】
US  6,635,273は、治療的に有効な量の少なくとも一つの抗酸化剤またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも一つのイソソルビドジナイトレートおよびイソソルビドモノナイトレート、ならびに任意に少なくとも一つのニトロソ化されたアンジオテンシン−変換酵素阻害剤、ニトロソ化されたβ−アドレナリン遮断剤、ニトロソ化されたカルシウムチャンネル遮断剤、ニトロソ化されたエンドセリン拮抗剤、ニトロソ化されたアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化されたレニン阻害剤の少なくとも一つ、および／または心臓血管系疾患の治療に用いられる少なくとも一つの化合物を患者に投与することにより、一酸化窒素不全による血管系疾患の治療方法を開示している。
【０００７】
WO  2005／023182は、新規なニトロソ化および／またはニトロシル化された心臓血管用化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも一つのニトロソ化および／またはニトロシル化された心臓血管系の化合物、ならびに任意に少なくとも一つの一酸化窒素ドナーおよび／または少なくとも一つの治療薬を含む新規な組成物を記載している。
【０００８】
ニトロソ化および／またはニトロシル化された心臓血管系の化合物は、アルドストロン拮抗剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化および／またはニトロシル化されたエンドセリン拮抗剤、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチターゼ阻害剤およびレニン阻害剤から選択される。
【０００９】
CA  2391818は、エンドセリン拮抗剤の有効な量を患者に投与することにより、少なくともＮＯの生成が部分的に阻害されている勃起障害のような生理学的な症状を治療する方法を開示している。
【発明の開示】
【００１０】
本発明の課題は、既知の親化合物に比べて改善された薬理活性を有する新規なエンドセリン受容体拮抗剤の誘導体を提供することである。
【００１１】
特に、本発明のエンドセリン受容体拮抗剤のニトロ誘導体は、鬱病性心臓疾患、冠動脈疾患、左心室機能障害および左心室肥大、心臓線維症、心筋虚血、発作、くも膜下出血、脳血管痙攣、冠動脈痙攣、アテローム性動脈硬化、経皮的動脈形成術後再狭窄、腎臓虚血、腎臓疾患、腎臓および肺の線維症、糸球体腎炎、腎疝痛、高眼圧症、緑内障、全身性高血圧症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、腎症、血行障害、神経障害のような糖尿病性合併症、末梢血管抵抗、肝臓線維症、門脈圧亢進症、メタボリックシンドローム、勃起障害、血管または外科手術後の合併症、臓器移植後の免疫抑制剤を用いた処置による合併症、高アラニン血症、肺線維症、強皮症、鎌状赤血球病、良性前立腺肥大、癌、不安症、味覚障害を治療または予防するために用いられ得ることが確認された。
【００１２】
したがって、本発明の課題は、一般式（Ｉ）のエンドセリン受容体拮抗剤のニトロ誘導体およびその医薬的に許容される塩または立体異性体を提供することである。
【００１３】
【化１】
2009538862.tif 000003
式中、
ｍ、ｍ'およびｍ''は、０または１であり、
ｎ、ｎ'およびｎ''は、０または１であり、
ｓ、ｓ'およびｓ''は、０または１であり、
Ａは以下のものからなる群から選択される：
【００１４】
【化２】
2009538862.tif 000004
【００１５】
【化３】
2009538862.tif 000005
【００１６】
【化４】
2009538862.tif 000006
【００１７】
【化５】
2009538862.tif 000007
【００１８】
【化６】
2009538862.tif 000008
【００１９】
【化７】
2009538862.tif 000009
【００２０】
【化８】
2009538862.tif 000010
【００２１】
（式中、
Ｎ1は−Ｏ−、−ＯＨであり、
Ｎ2は−Ｎ−、−ＮＨ−であり、
Ｎ3は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
一般式（Ｉ）において、
Ｂ、Ｂ'およびＢ''は、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｃ、Ｃ'およびＣ''は、
【００２２】
【化９】
2009538862.tif 000011
【００２３】
である）
ただし、
１）Ａが（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（  Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）および（Ｉｍ）からなる群から選択  されるとき、ｍ、ｍ'、ｍ''、ｎ、ｎ'またはｎ''の少なくとも一つは１である；
【００２４】
２）Ａが（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）および（Ｉｕ）  からなる群から選択されるとき、ｓ'、ｓ''およびｍは０であり、ｎは０または１であ  る；
【００２５】
３）Ａが（Ｉｔ）であるとき、ｍ、ｍ'およびｓ''は０であり、ｎおよびｎ'は０または  １である；
４）Ｎ1またはＮ2の少なくとも一つは、基−[(Ｂ)m−(Ｃ)n−(Ｙ−ＯＮＯ2)]、  −[(Ｂ')m'−(Ｃ')n'−(Ｙ'−ＯＮＯ2)]または−[(Ｂ'')m''−(Ｃ'')n''−(  Ｙ''−ＯＮＯ2)]の少なくとも一つに結合し得る−Ｏ−または−Ｎ−である；
Ｙ、Ｙ'およびＹ''は、以下の意味を有する２価の基である。
【００２６】
ａ）
−  好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ2またはＴa（ここで、Ｔaは−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)−ＯＮＯ2または−Ｏ(Ｃ1−Ｃ10アルキル)−ＯＮＯ2である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1−Ｃ20アルキレン
【００２７】
−  環が側鎖Ｔ（ここで、Ｔは１〜１０の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、好ましくはメチルである）で任意に置換されていてもよい、シクロアルキレン環内に５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレン
【００２８】
ｂ）
【化１０】
2009538862.tif 000012
【００２９】
ｃ）
【化１１】
2009538862.tif 000013
（式中、ｎ0は０〜２０の整数であり、ｎ1は１〜２０の整数である）
【００３０】
ｄ）
【化１２】
2009538862.tif 000014
（式中、ｎ1は上記で定義されたとおりであり、ｎ2は０〜２の整数であり、Ｘ1は−ＯＣＯ−または−ＣＯＯ−であり、Ｒ2はＨまたはＣＨ3である）
【００３１】
ｅ）
【化１３】
2009538862.tif 000015
（式中、ｎ1、ｎ2、Ｒ2およびＸ1は上記で定義されたとおりであり、Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)n2−である）
【００３２】
ｆ）
【化１４】
2009538862.tif 000016
（式中、ｎ1およびＲ2は上記で定義されたとおりであり、Ｒ3はＨまたは−ＣＯＣＨ3である、
ただし、Ｙが上記のｂ）〜ｆ）に記載された２価の基から選択されるとき、−ＯＮＯ2基は−ＣＨ2基に結合している）
【００３３】
ｇ）
【化１５】
2009538862.tif 000017
（式中、Ｘ2は−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎ3は１〜６の整数であり、好ましくは１〜４であり、Ｒ2は上記で定義されたとおりである）
【００３４】
ｈ）
【化１６】
2009538862.tif 000018
（式中、ｎ4は０〜１０の整数であり、
ｎ5は１〜１０の整数であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同一または異なり、Ｈまたは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1−Ｃ4アルキルであり、好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7はＨであり、
【００３５】
ここで、−ＯＮＯ2基は：
【化１７】
2009538862.tif 000019
（式中、ｎ5は上記で定義されたとおりである）に結合しており、
【００３６】
Ｙ2は窒素、酸素、硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、複素環式の飽和、不飽和もしくは芳香族の５または６員環であり、次の群から選択される。
【００３７】
【化１８】
2009538862.tif 000020
【００３８】
ここで用いられる用語「Ｃ1−Ｃ20アルキレン」とは、分枝鎖状または直鎖状のＣ1−Ｃ20炭化水素をいい、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ペンチレン、ｎ−ヘキシレンなどのような１〜１０の炭素原子を有するものである。
【００３９】
ここで用いられる用語「Ｃ1−Ｃ10アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどを含む、１〜１０の炭素原子を含む分枝鎖状または直鎖状のアルキル基をいう。
【００４０】
ここで用いられる用語「シクロアルキレン」とは、以下に限定されないが、直鎖状または分枝鎖状のＣ1−Ｃ10アルキル、好ましくはメチルのような側鎖で任意に置換さていてもよいシクロペンチレン、シクロヘキシレンを含む、５〜７の炭素原子を有する環をいう。
【００４１】
ここで用いられる用語「複素環式」とは、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロリジン、モルホリンおよびイミダゾールなどのような、窒素、酸素、硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和もしくは芳香族の、５または６員環をいう。
【００４２】
本発明のもう一つの特徴は、アルドステロン拮抗剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、β−アドレナリン遮断剤、α−アドレナリン拮抗剤、交感神経遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチターゼ阻害剤、カリウム活性剤、利尿剤、血管拡張剤およびアスピリンのような抗血栓剤からなる群から選択される心臓血管系疾患の治療に用いられる少なくとも一つの化合物と組み合わせてなる、式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。ニトロソ化された上記化合物との組合せも期待される。
【００４３】
好適なアルドステロン拮抗剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、β−アドレナリン遮断剤、α−アドレナリン拮抗剤、カルシウムチャンネル遮断剤、レニン阻害剤、カリウム活性剤、利尿剤、血管拡張剤および抗血栓剤は、メルクインデックス（第１３版）のような文献中に記載されている。
【００４４】
ニトロソ化された適切な化合物は、WO  98／21193、WO  97／16405、WO  98／09948、WO  2004／105754、WO  2004／106300、WO  2004／110432、WO  2005／011646、WO  2005／053685およびWO  2005／054218の中に開示されている。
上記の化合物の投与は同時にまたは連続的に行われ得る。
【００４５】
本発明は、本発明の１以上の化合物および／または組成物、ならびに上記の心臓血管系疾患の治療に用いられる１以上の化合物で満たされた、１以上の容器を含む医薬キットも提供する。
上記のように、本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩および立体異性体も含む。
【００４６】
医薬的に許容される塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよび水酸化アルミニウムのような無機塩基との塩、またはリシン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジンおよびその他の許容される有機アミンのような有機塩基との塩のいずれかである。
【００４７】
分子中に一つの塩形成可能な窒素原子を含んでいるとき、本発明による化合物は、対応する有機酸または無機酸と、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で反応させることにより、対応する塩に変換し得る。
【００４８】
有機酸の例は、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、琥珀酸およびクエン酸である。無機酸の例は、硝酸、塩酸、硫酸および燐酸である。硝酸との塩が好ましい。
【００４９】
１以上の不斉炭素を有する本発明の化合物は、任意の純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオマー、鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物、鏡像異性体ラセミ混合物、ラセミ体またはラセミ体混合物として存在し得る。
【００５０】
本発明の目的物の中には、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体、立体異性体およびそれらの混合物もある。
【００５１】
好ましい化合物は、式（Ｉ）（ここで、Ｙ、Ｙ'およびＹ''は以下の意味を有する）の化合物である。
ａ）
−1つの−ＯＮＯ2基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ1−Ｃ10アルキレン
【００５２】
ｂ）
【化１９】
2009538862.tif 000021
（式中、ｎ0は０または１に等しい整数であり、ｎ1は１に等しい整数である、
ただし、−ＯＮＯ2基は−ＣＨ2基に結合している）
【００５３】
ｇ）
【化２０】
2009538862.tif 000022
（式中、Ｘ2は−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎ3は１に等しい整数であり、Ｒ2はＨである）
【００５４】
本発明による好ましい化合物は、次のものである。
【００５５】
【化２１】
2009538862.tif 000023
【００５６】
【化２２】
2009538862.tif 000024
【００５７】
【化２３】
2009538862.tif 000025
【００５８】
【化２４】
2009538862.tif 000026
【００５９】
【化２５】
2009538862.tif 000027
【００６０】
【化２６】
2009538862.tif 000028
【００６１】
【化２７】
2009538862.tif 000029
【００６２】
【化２８】
2009538862.tif 000030
【００６３】
【化２９】
2009538862.tif 000031
【００６４】
【化３０】
2009538862.tif 000032
【００６５】
【化３１】
2009538862.tif 000033
【００６６】
【化３２】
2009538862.tif 000034
【００６７】
【化３３】
2009538862.tif 000035
【００６８】
【化３４】
2009538862.tif 000036
【００６９】
【化３５】
2009538862.tif 000037
【００７０】
【化３６】
2009538862.tif 000038
【００７１】
【化３７】
2009538862.tif 000039
【００７２】
【化３８】
2009538862.tif 000040
【００７３】
【化３９】
2009538862.tif 000041
【００７４】
【化４０】
2009538862.tif 000042
【００７５】
【化４１】
2009538862.tif 000043
【００７６】
【化４２】
2009538862.tif 000044
【００７７】
【化４３】
2009538862.tif 000045
【００７８】
【化４４】
2009538862.tif 000046
【００７９】
【化４５】
2009538862.tif 000047
【００８０】
【化４６】
2009538862.tif 000048
【００８１】
【化４７】
2009538862.tif 000049
【００８２】
【化４８】
2009538862.tif 000050
【００８３】
【化４９】
2009538862.tif 000051
【００８４】
【化５０】
2009538862.tif 000052
【００８５】
【化５１】
2009538862.tif 000053
【００８６】
【化５２】
2009538862.tif 000054
【００８７】
【化５３】
2009538862.tif 000055
【００８８】
【化５４】
2009538862.tif 000056
【００８９】
【化５５】
2009538862.tif 000057
【００９０】
【化５６】
2009538862.tif 000058
【００９１】
【化５７】
2009538862.tif 000059
【００９２】
【化５８】
2009538862.tif 000060
【００９３】
【化５９】
2009538862.tif 000061
【００９４】
【化６０】
2009538862.tif 000062
【００９５】
【化６１】
2009538862.tif 000063
【００９６】
【化６２】
2009538862.tif 000064
【００９７】
【化６３】
2009538862.tif 000065
【００９８】
【化６４】
2009538862.tif 000066
【００９９】
【化６５】
2009538862.tif 000067
【０１００】
【化６６】
2009538862.tif 000068
【０１０１】
【化６７】
2009538862.tif 000069
【０１０２】
【化６８】
2009538862.tif 000070
【０１０３】
【化６９】
2009538862.tif 000071
【０１０４】
【化７０】
2009538862.tif 000072
【０１０５】
【化７１】
2009538862.tif 000073
【０１０６】
【化７２】
2009538862.tif 000074
【０１０７】
【化７３】
2009538862.tif 000075
【０１０８】
【化７４】
2009538862.tif 000076
【０１０９】
【化７５】
2009538862.tif 000077
【０１１０】
【化７６】
2009538862.tif 000078
【０１１１】
【化７７】
2009538862.tif 000079
【０１１２】
【化７８】
2009538862.tif 000080
【０１１３】
【化７９】
2009538862.tif 000081
【０１１４】
【化８０】
2009538862.tif 000082
【０１１５】
【化８１】
2009538862.tif 000083
【０１１６】
【化８２】
2009538862.tif 000084
【０１１７】
【化８３】
2009538862.tif 000085
【０１１８】
【化８４】
2009538862.tif 000086
【０１１９】
【化８５】
2009538862.tif 000087
【０１２０】
【化８６】
2009538862.tif 000088
【０１２１】
【化８７】
2009538862.tif 000089
【０１２２】
【化８８】
2009538862.tif 000090
【０１２３】
【化８９】
2009538862.tif 000091
【０１２４】
【化９０】
2009538862.tif 000092
【０１２５】
【化９１】
2009538862.tif 000093
【０１２６】
【化９２】
2009538862.tif 000094
【０１２７】
【化９３】
2009538862.tif 000095
【０１２８】
【化９４】
2009538862.tif 000096
【０１２９】
【化９５】
2009538862.tif 000097
【０１３０】
【化９６】
2009538862.tif 000098
【０１３１】
【化９７】
2009538862.tif 000099
【０１３２】
【化９８】
2009538862.tif 000100
【０１３３】
【化９９】
2009538862.tif 000101
【０１３４】
【化１００】
2009538862.tif 000102
【０１３５】
【化１０１】
2009538862.tif 000103
【０１３６】
【化１０２】
2009538862.tif 000104
【０１３７】
【化１０３】
2009538862.tif 000105
【０１３８】
【化１０４】
2009538862.tif 000106
【０１３９】
【化１０５】
2009538862.tif 000107
【０１４０】
【化１０６】
2009538862.tif 000108
【０１４１】
【化１０７】
2009538862.tif 000109
【０１４２】
【化１０８】
2009538862.tif 000110
【０１４３】
【化１０９】
2009538862.tif 000111
【０１４４】
上記のように、本発明の課題は医薬の分野で通常用いられる非毒性のアジュバントおよび／または担体と共に、少なくとも一つの式（Ｉ）の本発明の化合物を含む医薬組成物でもある。
投与されるべき活性成分の一日投与量は、一回の投与量であるか、または一日に数回投与される、より少ない投与量に分割された有効量であり得る。通常、一日の全投与量は、好ましくは５０ｍｇ〜５００ｍｇの量であり得る。
【０１４５】
本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物を用いて上記の疾患を治療するための投与療法および投与回数は、例えば、年齢、体重、性別および患者の病状、ならびに疾患の程度、投与経路、薬理学的考慮および他の薬剤との併用療法を含む、様々な要素に従って選択される。
場合によっては、前記の範囲より少ないもしくは多い投与レベルおよび／またはより頻繁な投与が適切であり、このことは論理的には医師の判断の範囲内であり、病状にもよる。
【０１４６】
本発明に係る化合物は、経口的に、非経口的に、直腸にもしくは局所的に、吸引もしくは噴霧により、所望により通常の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む製剤で投与され得る。
【０１４７】
局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入器のような経皮投与も含み得る。
ここで用いられる用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸血技術を含む。
【０１４８】
注射剤、例えば、無菌の注射用の水性または油性の懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる公知の方法によって調製され得る。
無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液でもあり得る。
【０１４９】
許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル溶液および生理食塩水がある。加えて、無菌で不揮発性の油は、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。
この目的のため、合成のモノまたはジグリセリドを含み、あらゆるブランド、種類の不揮発性の油が用いられ得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤に用いられる。
【０１５０】
医薬の直腸投与用の坐剤は、活性成分とココアバターおよびポリエチレングリコールのような好適な非刺激性の賦形剤とを混合することにより調製され得る。
経口投与用の固形の投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤およびゲルを含み得る。
【０１５１】
そのような固形の投与形態において、活性物質は、蔗糖、乳糖もしくはデンプンのような少なくとも一つの不活性希釈剤と混合され得る。
そのような投与形態は、通常行われているように、不活性希釈剤の添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤をも含み得る。
【０１５２】
カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーテイングを施されて調製され得る。
経口投与用の液体の投与形態は、当該技術分野で一般に用いられている水のような不活性の希釈剤を含む、医薬的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含み得る。
そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味剤、風味剤などのようなアジュバントを含み得る。
【０１５３】
本発明における化合物は、次のようにして合成され得る。
合成手順
１．一般式（Ｉ）：
【化１１０】
2009538862.tif 000112
【０１５４】
（式中、ｓは１であり、
ｓ'は０または１であり、
ｓ''は０であり、
ｍおよびｍ'は１であり、
ｎおよびｎ'は０であり、
ＢおよびＢ'は同じ意味を有し、それらは−ＣＯ−であり、
ＹおよびＹ'は同じ意味を有し、それらは上記で定義されたとおりであり、
Ａは(Ｉa)〜（Ｉg）（ここで、Ｎ1は−Ｏ−であり、Ｎ2は−ＮＨ−である）から選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下の工程を含む方法により得ることができる。
【０１５５】
１ａ．式１Ａの化合物を式（ＩＩａ）の化合物と反応させる。
【化１１１】
2009538862.tif 000113
【０１５６】
この反応は、１より多いＮ1が存在する場合、１Ａ／（ＩＩａ）の割合を１：１または１：２とし、１Ａは（Ｉａ）〜（Ｉｇ）（ここで、Ｎ1は−ＯＨであり、Ｎ2は−ＮＨ−である）から選択されるＡと同じであり、例えば、ＤＭＡＰのような塩基の存在下または非存在下、−５℃〜５０℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルムなどの溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはＨＡＴＵのようなその他の公知の縮合剤のような縮合剤の存在下に行われる。
【０１５７】
式（ＩＩａ）の硝酸エステル化合物は、ＷＯ  2006／008196に記載されているように、−５０℃〜０℃の温度範囲で、商業的に入手可能な、式ＨＯＯＣ−Ｙ−ＯＨ（ＩＩｂ）の対応するアルコールから硝酸および無水酢酸との反応により、または商業的に入手可能な式ＨＯＯＣ−Ｙ−Hal（ＩＩｃ）（ここで、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素である）の対応するハロゲン誘導体と硝酸銀との反応により、得ることができる。
【０１５８】
式（Ｉａ）（ここで、Ｎ1は−ＯＨであり、Ｎ2は−ＮＨ−である）の化合物（１Ａ）は、ボセンタンと命名された公知の化合物であり、US  5292740に記載されたようにして製造され得る。
【０１５９】
式（Ｉｂ）（ここで、Ｎ1は−ＯＨであり、Ｎ2は−ＮＨ−である）の化合物（１Ａ）は、Ro  48−5033と命名された公知の化合物であり、文献中で公知の方法でボセンタンのラジカルベンジル酸化により製造され得る。
【０１６０】
式（Ｉｃ）（ここで、Ｎ1は−ＯＨであり、Ｎ2は−ＮＨ−である）の化合物（１Ａ）は、Ro  46−2005と命名された公知の化合物であり、EP  633259に記載のようにして製造され得る。
【０１６１】
式（Ｉｄ）（ここで、Ｎ1は−ＯＨであり、Ｎ2は−ＮＨ−である）の化合物（１Ａ）は、テゾセンタンと命名された公知の化合物であり、WO  96／19459に記載のようにして製造され得る。
【０１６２】
式（Ｉｅ）（ここで、Ｎ1は−ＯＨであり、Ｎ2は−ＮＨ−である）の化合物（１Ａ）は、クラゾセンタンと命名された公知の化合物であり、WO  96／19459に記載のようにして製造され得る。
【０１６３】
式（Ｉｆ）（ここで、Ｎ1は−ＯＨであり、Ｎ2は−ＮＨ−である）の化合物（１Ａ）は、Ro  46−8443と命名された公知の化合物であり、EP  633259に記載のようにして製造され得る。
【０１６４】
式（Ｉｇ）（ここで、Ｎ1は−ＯＨであり、Ｎ2は−ＮＨ−である）の化合物（１Ａ）は、TBC  2576と命名された公知の化合物であり、J.Med.Chem.1999,42,4485-4499に記載のようにして製造され得る。
【０１６５】
１ｂ．１ａで上記のように定義された式１Ａの化合物を、式（ＩＩｄ）の化合物と反応させる。
【化１１２】
2009538862.tif 000114
【０１６６】
（式中、Ｙは、上記で定義されたとおりであり、Ａｃｔは、ハロゲン原子または、次のようなペプチド化学で用いられるカルボン酸活性化基である）
【０１６７】
【化１１３】
2009538862.tif 000115
【０１６８】
この反応は、一般に、０℃〜６５℃の温度範囲で、ＤＭＦ、ＴＨＦもしくはＣＨ2Ｃｌ2のような非プロトン性極性／非極性溶媒中、無機または有機塩基の存在下に、または２０℃〜４０℃の温度範囲で、水／Ｅｔ2Ｏの二相系中で、あるいは１より多いＮ1が存在する場合、１Ａ／（ＩＩｄ）の割合を１：１または１：２とし、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中、ＤＭＡＰおよびＳｃ（ＯＴｆ）3またはＢｉ（ＯＴｆ）3のようなルイス酸の存在下に行われる。
式（ＩＩｄ）の化合物は、WO  2006／008196に記載のようにして得ることができる。
【０１６９】
１ｃ．式（ＩＩＩａ）：
【化１１４】
2009538862.tif 000116
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、
Ａ、Ｂ、Ｂ'、Ｙ、Ｙ'、ｍ、ｍ'、ｓおよびｓ'は上記の１で定義されたとおりである）の化合物を、硝酸銀と上記のような反応をさせる。
【０１７０】
化合物（ＩＩＩａ）は、上記のようにして、１より多いＮ1が存在する場合、１Ａ／（ＩＩｃ）の割合を１：１または１：２とし、ＤＣＣまたはＣＤＩのような縮合剤を用いて、化合物（１Ａ）と化合物（ＩＩｃ）とを反応させることにより得ることができる。
【０１７１】
１ｄ．式（ＩＶａ）：
【化１１５】
2009538862.tif 000117
（式中、Ａ、Ｂ、Ｂ'、Ｙ、Ｙ'、ｍ、ｍ'、ｓおよびｓ'は、上記の１で定義されたとおりである）
の化合物を、−６０℃〜６５℃の温度範囲で、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＣＨ2Ｃｌ2のような非プロトン性極性／非極性溶媒中、トリフリック（triflic）無水物／テトラアルキルアンモニウム硝酸塩と反応させる。
【０１７２】
化合物（ＩＶａ）は、１より多いＮ1が存在する場合、１Ａ／（ＩＩｂ）の割合を１：１または１：２とし、上記のような縮合剤を用いて、化合物１Ａを化合物（ＩＩｂ）と反応させることにより得ることができる。
【０１７３】
２．一般式（Ｉ）：
【化１１６】
2009538862.tif 000118
【０１７４】
（式中、ｓは１であり、
ｓ'は０または１であり、
ｓ''は０であり、
ｍおよびｍ'は１であり、
ｎおよびｎ'は０であり、
ＢおよびＢ'は同じ意味を有し、それらは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
ＹおよびＹ'は同じ意味を有し、それらは上記で定義されたとおりであり、
Ａは(Ｉa)〜（Ｉg）（ここで、Ｎ1は−Ｏ−であり、Ｎ2は−ＮＨ−である）から選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下の工程を含む方法により得ることができる。
【０１７５】
２ａ．式（１Ａ）の化合物を、式（Ｖａ）の化合物と反応させる。
【化１１７】
2009538862.tif 000119
（式中、１Ａ、Act、Ｙは、上記のとおりである）
【０１７６】
この反応は、一般に、０℃〜６５℃の温度範囲で、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＣＨ2Ｃｌ2のような非プロトン性極性／非極性溶媒中、無機または有機塩基の存在下、または２０℃〜４０℃の温度範囲で、水／Ｅｔ2Ｏの二相系中、あるいは、１より多いＮ1が存在する場合、１Ａ／（Ｖａ）の割合を１：１または１：２とし、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2の溶媒中、ＤＭＡＰおよびＳｃ(Ｏｔｆ)3またはＢｉ(Ｏｔｆ)3のようなルイス酸の存在下に行われる。
化合物（Ｖａ）の合成は、WO  2006／008196に記載されている。
【０１７７】
２ｂ．式（ＩＩＩｂ）：
【化１１８】
2009538862.tif 000120
（式中、Halはハロゲン原子であり、Ａ、Ｂ、Ｂ'、Ｙ、Ｙ'、ｍ、ｍ'、ｓおよびｓ'は、上記の２で定義されたとおりである）
の化合物を、上記のように、硝酸銀と反応させる。
【０１７８】
式（ＩＩＩｂ）の化合物は、１より多いＮ1が存在する場合、１Ａ／（ＶＩａ）の割合を１：１または１：２とし、化合物１Ａを、化合物：
Act−ＣＯ−Ｏ−Ｙ−Hal  (ＶＩａ)
（ここで、Act、ＹおよびHalは、上記で定義されたとおりである）
と反応させることにより得られる。
【０１７９】
この反応は、一般に、上記のように、０℃〜６５℃の温度範囲で、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＣＨ2Ｃｌ2のような非プロトン性極性／非極性溶媒中、無機または有機塩基の存在下に行われる。
化合物（ＶＩａ）は商業的に入手可能であり、WO  2006／008196に記載のようにして合成され得る。
【０１８０】
３．一般式（Ｉ）：
【化１１９】
2009538862.tif 000121
（式中、ｓは１であり、
ｓ'は０または１であり、
ｓ''は０であり、
ｍおよびｍ'は０であり、
ｎおよびｎ'は１であり、
ＹおよびＹ'は同じ意味を有し、それらは上記で定義されたとおりであり、
【０１８１】
ＣおよびＣ'は、
【化１２０】
2009538862.tif 000122
であり、
Ａは（Ｉａ）〜（Ｉｇ）または（Ｉｈ）〜（Ｉｍ）から選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下の工程を含む方法により得ることができる。
【０１８２】
３ａ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
式１Ａまたは２Ａ（ここで、１Ａは上記のとおりであり、２Ａは（Ｉｈ）〜（Ｉｍ）（ここで、Ｎ2は−ＮＨ−である）から選択されるＡと同じである）の化合物を、式（ＶＩＩａ）の化合物と反応させる。
Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−ＯＮＯ2  （ＶＩＩａ）
（式中、Ｙは上記のとおりであり、Halはハロゲン原子であり、Ｗ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である）
【０１８３】
この反応は、１より多いＮ1が存在する場合、１Ａ／（ＶＩＩａ）または２Ａ／（ＶＩＩａ）の割合を１：１または１：２とし、０℃〜６５℃の温度範囲で、ＤＭＦ、ＡｃＯＨ、ＴＨＦまたはＣＨ2Ｃｌ2のような非プロトン性極性／非極性溶媒中、ＴＥＡ、Ｋ2ＣＯ3またはＡｇ2ＯまたはＨｇＯのような有機または無機塩基の存在下に、または２０℃〜４０℃の温度範囲で、水／Ｅｔ2Ｏの二相系中で行われる。
【０１８４】
式（ＶＩＩａ）の化合物は次のようにして得られる。
ａ）Ｗ1は−ＣＨ2−または−ＣＨ（ＣＨ3）−である。
この反応は、式（ＶＩＩｂ）：
Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Hal  （ＶＩＩｂ）
（式中、Halは、上記で定義されたとおりであり、Ｗ1はａ）で定義されたとおりである）
の商業的に入手可能なハロアルキルハロカーボネートを、式（ＶＩＩｃ）：
ＨＯ−Ｙ−ＯＮＯ2  （ＶＩＩｃ）
（式中、Ｙは上記で定義されたとおりである）
の化合物と、０℃〜６５℃の温度範囲で、非プロトン性極性、またはＤＭＦ、ＴＨＦもしくはＣＨ2Ｃｌ2のような非プロトン性非極性溶媒中、無機または有機塩基の存在下に反応させることにより行われる。
【０１８５】
ｂ）Ｗ1は−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
まず、式（ＶＩＩｂａ）：
ＣＨ2＝Ｃ（ＣＨ3）ＯＣＯＣｌ  （ＶＩＩｂａ）
（式中、Ｗ1は上記のｂ）で定義されたとおりである）
の商業的に入手可能な化合物を、化合物（ＶＩＩｃ）の化合物と、ａ）に記載されたのと同じ条件で反応させて、化合物（ＶＩＩｂｃ）：
ＣＨ2＝Ｃ（ＣＨ3）ＯＣＯ−Ｏ−Ｙ−ＯＮＯ2  （ＶＩＩｂｃ）
の化合物を得る。
【０１８６】
最終化合物（ＶＩＩａ）（ここで、HalはＣｌであり、Ｗ1は−Ｃ（ＣＨ3）2−である）は、（ＶＩＩｂｃ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液中で、ＨＣｌガスをバブリングすることより、化合物（ＶＩＩｂｃ）から得られる。
【０１８７】
式（ＶＩＩｃ）の化合物は、２０℃〜８０℃の温度範囲で、暗所で、窒素雰囲気下、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような好適な有機溶媒中、式ＨＯ−Ｙ−Hal（ＶＩＩｄ）（式中、ＹおよびHalは上記で定義されたとおりである）の化合物を、硝酸銀と反応させることにより得られ、硝酸銀との反応は、約１〜６０分間、約１００℃〜１８０℃の範囲の温度で、アセトニトリルまたはＴＨＦのような溶媒中、電子線照射下でも行われ得る。
式（ＶＩＩｄ）の化合物は、商業的に入手可能であり、文献でよく知られた方法によっても得ることができる。
【０１８８】
また、化合物（ＶＩＩａ）（ここで、Ｗ1は−ＣＨ2−または−ＣＨ（ＣＨ3）−である）は、化合物（ＶＩＩｆ）：
Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−ＯＨ（ＶＩＩｆ）
の化合物を、前記のように、テトラアルキルアンモニウム硝酸塩およびトリフリック無水物と反応させることよっても製造され得る。
【０１８９】
化合物（ＶＩＩｆ）は、０℃〜６５℃の温度範囲で、非イオン性極性またはＤＭＦ、ＴＨＦもしくはＣＨ2Ｃｌ2のような非イオン性非極性の溶媒中、無機または有機塩基の存在下に、化合物ＨＯ−Ｙ−ＯＨ（ＶＩＩｅ）と反応させることにより、化合物Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Hal（ＶＩＩｂ）（ここで、Ｗ1は−ＣＨ2−または−ＣＨ（ＣＨ3）−である）から製造される。
【０１９０】
式（Ｉｈ）（ここで、Ｎ2は−ＮＨ−である）の化合物（２Ａ）は、シタックスセンタンと命名された公知の化合物であり、J.Med.Chem.1997,40,1690に記載のようにして製造され得る。
【０１９１】
式（Ｉｉ）（ここで、Ｎ2は−ＮＨ−である）の化合物（２Ａ）は、BMS  193884と命名された公知の化合物であり、EP  702012に記載のようにして製造され得る。
【０１９２】
式（Ｉｊ）（ここで、Ｎ2は−ＮＨ−である）の化合物（２Ａ）は、公知の化合物であり、J.Med.Chem.2000,43,3111に記載のようにして製造され得る。
【０１９３】
式（Ｉｋ）（ここで、Ｎ2は−ＮＨ−である）の化合物（２Ａ）は、エドネンタンと命名された公知の化合物であり、WO  98／33780に記載されたようにして製造され得る。
【０１９４】
式（Ｉｌ）（ここで、Ｎ2は−ＮＨ−である）の化合物（２Ａ）は、ネベンタンと命名された公知の化合物であり、Bioorg.Med.Chem.2001,9,2955に記載のようにして製造され得る。
【０１９５】
式（Ｉｍ）（ここで、Ｎ2は−ＮＨ−である）の化合物（２Ａ）は、アヴォセンタンまたはSPP301と命名された公知の化合物であり、WO  00／52007に記載のようにして製造され得る。
【０１９６】
３ａ'． Ｗ1は−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
式（ＶＩＩｂｄ）の化合物を、化合物（ＶＩＩｃ）と反応させる。
【化１２１】
2009538862.tif 000123
（式中、ＹおよびＷ1は上記で定義されたとおりであり、Ａは（Ｉａ）〜（Ｉｇ）または（Ｉｈ）〜（Ｉｍ）から選択される）
【０１９７】
この反応は、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中、等モル量のＤＭＡＰの存在下、またはＤＭＡＰおよび触媒量のＳｃ（ＯＴｆ）3もしくはＢｉ（ＯＴｆ）3のようなルイス酸の存在下に行われる。
【０１９８】
化合物（ＶＩＩｂｄ）は、既に定義された化合物（１Ａ）または（２Ａ）を、化合物（ＶＩＩｂｅ）と反応させることにより得られる。
Ｃｌ−Ｗ1−ＯＣＯＯＣ6Ｈ4−ｐＮＯ2 （ＶＩＩｂｅ）
【０１９９】
この反応は、１より多いＮ2が存在する場合、１Ａ／（ＶＩＩｂｅ）または２Ａ／（ＶＩＩｂｅ）の割合を１：１または１：２とし、ＣＨ2Ｃｌ2、ＡｃＯＨまたはＴＨＦ中、塩基としてＡｇ2ＯまたはＨｇＯを用いて行われる。
【０２００】
化合物（ＶＩＩｂｅ）は、Alexander、Jose（Merck and Co.,Inc.,USA）によるPCT  国際出願（1996）、WO  9618605  A1  19960620  出願：WO  95−US16308  19951208．優先権：US  94−354981  19941213に記載のようにして製造された。
【０２０１】
３ｂ．Ａが（Ｉｈ）〜（Ｉｍ）から選択されるとき、式（ＩＶｂ）：
Ａ−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−ＯＨ  （ＩＶｂ）
（式中、Ｗ1は−ＣＨ2−または−ＣＨ（ＣＨ3）−である）
の化合物を、上記のようにテトラアルキルアンモニウム硝酸塩と反応させる。
【０２０２】
化合物（ＩＶｂ）は、０℃〜６５℃の温度範囲で、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＣＨ2Ｃｌ2のような非プロトン性極性／非極性溶媒中、化合物（２Ａ）（ここで、２Ａは上記のとおりである）を、上記のようにして製造される式：
Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−ＯＨ  （ＶＩＩｆ）
の化合物と、無機または有機塩基の存在下に反応させることにより、あるいは２０℃〜４０℃の温度範囲で水／Ｅｔ2Ｏの二相系中での反応により製造され得る。
【０２０３】
４．一般式（Ｉ）：
【化１２２】
2009538862.tif 000124
（式中、ｍ、ｍ'、ｎおよびｎ'は０であり、
ｓは１であり、
ｓ'は０または１であり、
ｓ''は０であり、
ＹおよびＹ'は同じ意味を有し、それらは上記で定義されたとおりであり、
Ａは(Ｉｎ)〜（Ｉｕ）（ここで、Ｎ3は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）から選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下の工程を含む方法により得ることができる。
【０２０４】
４ａ．１より多いＮ3が存在する場合、３Ａ／（ＶＩＩｃ）の割合を１：１または１：２とし、例えばＤＭＡＰのような塩基の存在下または非存在下に、−５℃〜５０℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルムのような溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはＨＡＴＵのようなその他の公知の縮合剤のような縮合剤の存在下に、式（３Ａ）（ここで、３Ａは（Ｉｎ）−（Ｉｕ）（ここで、Ｎ3は−ＣＯＯＨである）から選沢されるＡである）の化合物を、式：
ＨＯ−Ｙ−ＯＮＯ2 （ＶＩＩｃ）
の化合物と反応させる。
【０２０５】
式（Ｉｎ）（ここで、Ｎ3は−ＣＯＯＨである）の化合物（３Ａ）は、ダルセンタンと命名された公知の化合物であり、J.Med.Chem.1999,42,3026に記載のようにして製造され得る。
【０２０６】
式（Ｉｏ）（ここで、Ｎ3は−ＣＯＯＨである）の化合物（３Ａ）は、アンブリセンタンと命名された公知の化合物であり、J.Med.Chem.1996,39,2123に記載のようにして製造され得る。
【０２０７】
式（Ｉｐ）（ここで、Ｎ3は−ＣＯＯＨである）の化合物（３Ａ）は公知の化合物であり、J.Med.Chem.2004,47,2776に記載のようにして製造され得る。
【０２０８】
式（Ｉｑ）（ここで、Ｎ3は−ＣＯＯＨである）の化合物（３Ａ）は、アトラセンタンと命名された公知の化合物であり、J.Med.Chem.1996,39,1039に記載のようにして製造され得る。
【０２０９】
式（Ｉｒ）（ここで、Ｎ3は−ＣＯＯＨである）の化合物（３Ａ）は、FR  139317と命名された公知の化合物であり、EP  457195に記載されたようにして製造され得る。
【０２１０】
式（Ｉｓ）（ここで、Ｎ3は−ＣＯＯＨである）の化合物（３Ａ）は、BQ  788と命名された公知の化合物であり、European Journal of Medicinal Chemistry 1995, 30 (Suppl., Proceedings of the 13th International Symposium on Medicinal Chemistry,1994),371s-83sに記載のようにして製造され得る。
【０２１１】
式（Ｉｔ）（ここで、Ｎ3は−ＣＯＯＨである）の化合物（３Ａ）は、SB  247083と命名された公知の化合物であり、WO  97／04772に記載のようにして製造され得る。
【０２１２】
式（Ｉｕ）（ここで、Ｎ3は−ＣＯＯＨである）の化合物（３Ａ）は、ファンドセンタンと命名された公知の化合物であり、WO  99／12916に記載のようにして製造され得る。
【０２１３】
４ｂ．式（ＩＩＩｃ）：
【化１２３】
2009538862.tif 000125
（式中、Ｙ、Ｙ'、ｓ、ｓ'およびＨａｌは、上記で定義されたとおりであり、
Ａは（Ｉｎ）〜（Ｉｕ）（ここで、Ｎ3は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）から選択される）
の化合物を上記のように、硝酸銀と反応させる。
【０２１４】
式（ＩＩＩｃ）の化合物は、上記で定義された化合物（３Ａ）を、４ａに記載された条件で、化合物：
ＨＯ−Ｙ−Hal  （ＶＩＩｄ）
と反応させることにより得ることができる。
【０２１５】
４ｃ．式（ＩＶｃ）：
【化１２４】
2009538862.tif 000126
（式中、Ｙ、Ｙ'、ｓおよびｓ'は、上記で定義されたとおりであり、
Ａは、（Ｉｎ）〜（Ｉｕ）（ここで、Ｎ3は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）から選択される）
の化合物を１ｄに記載されたように、トリフリック無水物およびテトラアルキルアンモニウム硝酸塩と反応させる。
【０２１６】
式（ＩＶｃ）の化合物は、上記で定義された化合物（３Ａ）を、４ａに記載された条件で、化合物：
ＨＯ−Ｙ−ＯＨ  （ＶＩＩｅ）
と反応させることにより得ることができる。
【０２１７】
５．一般式（Ｉ）：
【化１２５】
2009538862.tif 000127
（式中、ｍおよびｍ'は０であり、
ｎおよびｎ'は１であり、
ｓ'は０または１であり、
ｓ''は０であり、
【０２１８】
ＹおよびＹ'は同じ意味を有し、それらは上記で定義されたとおりであり、
ＣおよびＣ'は
【化１２６】
2009538862.tif 000128
であり、
Ａは、（Ｉｎ）〜（Ｉｕ）（ここで、Ｎ3は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）から選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下の工程を含む方法により得ることができる。
【０２１９】
５ａ．上記のような式（３Ａ）の化合物を、式（ＶＩＩａ）：
Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−ＯＮＯ2 （ＶＩＩａ）
の化合物と、１より多いＮ3が存在する場合、３Ａ／（ＶＩＩａ）の割合を１：１または１：２とし、３ａに記載されたようにして反応させる。
【０２２０】
５ａ'． 式（ＶＩＩｂｄ'）の化合物を３ａ'に記載された化合物（ＶＩＩｃ）と反応させる。
【化１２７】
2009538862.tif 000129
（式中、Ａは（Ｉｎ）〜（Ｉｕ）から選沢される）
【０２２１】
化合物（ＶＩＩｂｄ'）は、既に定義された化合物（３Ａ）を化合物（ＶＩＩｂｅ）と、１より多いＮ3が存在する場合には、３Ａ／（ＶＩＩｂｅ）の割合を１：１または１：２として、反応させることにより得られる。
３Ａ    ＋    Ｃｌ−Ｗ1−ＯＣＯＯＣ6Ｈ4−ｐＮＯ2  （ＶＩＩｂｅ）
【０２２２】
５ｂ．式（ＩＶｂ）：
【化１２８】
2009538862.tif 000130
（式中、Ａ、Ｃ、Ｃ'、ｎ、ｎ'、Ｙ、Ｙ'、ｓおよびｓ'は、５で定義されたとおりである）
の化合物を、上記のようにテトラアルキルアンモニウム硝酸塩と反応させる。
上記で定義された式（ＩＶｂ）の化合物は、化合物（３Ａ）を３ａに記載の化合物（ＶＩＩｆ）と反応させることにより得られる。
【０２２３】
６．一般式（Ｉ）：
【化１２９】
2009538862.tif 000131
【０２２４】
（式中、ｓおよびｓ'は１であり、
ｓ''は０または１であり、
ｍ、ｍ'、ｍ''、ｎ、ｎ'およびｎ''は０または１であり、
Ｂ、Ｂ'およびＢ''は同じ意味を有し、それらは−ＣＯ−であり、
Ｃ、Ｃ'およびＣ''は、
【化１３０】
2009538862.tif 000132
であり、
Ｙ、Ｙ'およびＹ''は、上記で定義されたとおりであり、
Ａは（Ｉａ）〜（Ｉｇ）（ここで、Ｎ1は−Ｏ−であり、Ｎ2は−Ｎ−である）から選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下の工程を含む方法により得ることができる。
【０２２５】
６ａ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
Ａが（Ｉａ）〜（Ｉｃ）および（Ｉｆ）〜（Ｉｇ）から選択されるとき、式（ＶＩＩＩａ）：
【化１３１】
2009538862.tif 000133
（式中、ｍおよびｓは１であり、
ｍ'およびｓ'は０または１であり、
ＢおよびＢ'は−ＣＯ−であり、
ＹおよびＹ'は上記で定義されたとおりであり、
Ａは、（１ａ〜１ｄに記載されたようにして得られる）Ｎ1が−Ｏ−であり、Ｎ2が−ＮＨ−である（Ｉａ）〜（Ｉｃ）および（Ｉｆ）〜（Ｉｇ）から選択される）
の化合物を、３ａで記載されたとおり、式：Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｙ''−ＯＮＯ2（ＶＩＩａ''）の化合物と反応させる。
【０２２６】
６ｂ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−である。
式（ＩＸａ）：
【化１３２】
2009538862.tif 000134
（式中、ｍおよびｓは１であり、
ｍ'およびｓ'は０または１であり、
ｎ''およびｓ''は１であり、
ＢおよびＢ'は−ＣＯ−であり、
Ｃ''、Ｙ、Ｙ'およびＹ''は、６で定義されたとおりであり、
ＡはＮ1が−Ｏ−であり、Ｎ2が−Ｎ−である（Ｉａ）〜（Ｉｃ）および（Ｉｆ）〜（Ｉｇ）から選択される）
の化合物を、上記のようにテトラアルキルアンモニウム硝酸塩と反応させる。
【０２２７】
化合物（ＩＸａ）は、式（ＶＩＩＩａ）（ここで、Ｂ、Ｂ'、ｍ、ｍ'、ｓ、ｓ'、ＹおよびＹ'は、上記のとおりである）の化合物を式（ＶＩＩｆ''）：
Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｙ''−ＯＨ  （ＶＩＩｆ''）
（式中、Ｗ1は３ａに記載の−ＣＨ2−または−ＣＨ（ＣＨ3）−である）
の化合物と反応させることにより得られる。
【０２２８】
６ｃ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
Ａが（Ｉｄ）〜（Ｉｅ）から選択されるとき、式（ＶＩＩＩｂ）：
【化１３３】
2009538862.tif 000135
（式中、ｍおよびｓは１であり、
Ｂは−ＣＯ−であり、
Ｙは上記で定義されたとおりであり、
Ａは（１ａ〜１ｄに記載のようにして得られる）Ｎ1が−Ｏ−であり、Ｎ2が−ＮＨ−である（Ｉｄ）〜（Ｉｅ）から選択される）
の化合物を、３ａに記載されたように、Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｙ'−ＯＮＯ2（ＶＩＩａ'）の化合物２当量と反応させる。
【０２２９】
６ｄ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−である。
式（ＩＸｂ）：
【化１３４】
2009538862.tif 000136
（式中、ｍ、ｎ'、ｎ''、ｓ、ｓ'およびｓ'' は１であり、
Ｂは−ＣＯ−であり、
Ｃ'、Ｃ''、Ｙ、Ｙ'およびＹ''は上記で定義されたとおりであり、
Ａは、Ｎ1が−Ｏ−であり、Ｎ2が−Ｎ−である（Ｉｄ）〜（Ｉｅ）から選択される）
の化合物を、上記のようにテトラアルキルアンモニウム硝酸塩と反応させる。
【０２３０】
化合物（ＩＸｂ）は、式（ＶＩＩＩｂ）（ここで、Ｂ、ｍ、ｓは前記のとおりである）の化合物を、式（ＶＩＩｆ'）：
Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｙ'−ＯＨ  （ＶＩＩｆ'）
（式中、Ｗ1は３ａに記載のとおり−ＣＨ2−または−ＣＨ（ＣＨ3）−である）
の化合物２当量と反応させることにより得られる。
【０２３１】
６ｅ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
式（Ｘａ）：
【化１３５】
2009538862.tif 000137
（式中、ｎ、ｎ'、ｓおよびｓ' は、１であり、
Ｃ、Ｃ'、ＹおよびＹ'は上記のとおりであり、
Ａは、（３ａまたは３ａ'のようにして得られる）Ｎ1が−ＯＨ−であり、Ｎ2が−Ｎ−である（Ｉｄ）〜（Ｉｅ）から選択される）
の化合物を、式（ＩＩａ''）または（ＩＩｄ''）：
ＨＯＯＣ−Ｙ''−ＯＮＯ2 （ＩＩａ''）
Act−ＣＯ−Ｙ''−ＯＮＯ2 （ＩＩｄ''）
（式中、ActおよびＹ''は、１ａ、ｂに記載のとおりである）
の化合物と反応させる。
【０２３２】
６ｆ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
式（ＸＩａ）：
【化１３６】
2009538862.tif 000138
（式中、ｎ、ｎ'、ｍ''、ｓ、ｓ'およびｓ'' は、１であり、
Ｂ''は−ＣＯ−であり、
Ｃ、Ｃ'、Ｙ、Ｙ'およびＹ''は、６で定義されたとおりであり、
Ａは（Ｉｄ）〜（Ｉｅ）から選択される）
の化合物を、１ｃに記載されたように、硝酸銀と反応させる。
【０２３３】
化合物（ＸＩａ）は、化合物（Ｘａ）：
【化１３７】
2009538862.tif 000139
を、式（ＩＩｃ''）：
ＨＯＯＣ−Ｙ''−Hal  （ＩＩｃ''）
（式中、Ｙ''およびHalは、前記のとおりである）
の化合物と、１ｃに記載の手順で反応させることにより得られる。
【０２３４】
６ｇ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
式（ＸＩＩａ）：
【化１３８】
2009538862.tif 000140
（式中、ｎ、ｎ'、ｍ''、ｓ、ｓ'およびｓ'' は１であり、
Ｂ''は−ＣＯ−であり、
Ｃ、Ｃ'、Ｙ、Ｙ'およびＹ''は６で定義されたとおりであり、
Ａは、（Ｉｄ）〜（Ｉｅ）から選択される）
の化合物を、１ｄで記載のように、テトラアルキルアンモニウム硝酸塩と反応させる。
【０２３５】
化合物（ＸＩＩａ）は、上記で定義された化合物（Ｘａ）：
【化１３９】
2009538862.tif 000141
を、式（ＩＩｂ''）：
ＨＯＯＣ−Ｙ''−ＯＨ  （ＩＩｂ''）
（式中、Ｙ''は前記のとおりである）
の化合物と１ｄに記載の手順で反応させることにより得られる。
【０２３６】
６ｈ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
式（Ｘｂ）：
Ａ−[（Ｃ）n−（Ｙ−ＯＮＯ2）]s  （Ｘｂ）
（式中、ｎおよびｓ は１であり、
ＣおよびＹは前記のとおりであり、
Ａは、（３ａまたは３ａ'に記載のようにして得られる）Ｎ1が−ＯＨ−であり、Ｎ2が−Ｎ−である（Ｉａ）〜（Ｉｃ）および（Ｉｆ）〜（Ｉｇ）から選択される）
の化合物を、式（ＩＩａ'）または（ＩＩｄ'）：
ＨＯＯＣ−Ｙ'−ＯＮＯ2 （ＩＩａ'）
Act−ＣＯ−Ｙ'−ＯＮＯ2 （ＩＩｄ'）
（式中、ActおよびＹ'は、１ａ、ｂに記載のとおりである）
の化合物と、より多いＮ1が存在する場合には、（Ｘｂ）：（ＩＩａ'）または（Ｘｂ）：（ＩＩｄ'）の割合を１：１または１：２として反応させる。
【０２３７】
６ｉ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
式（ＸＩｂ）：
【化１４０】
2009538862.tif 000142
（式中、ｎ、ｍ'、ｓおよびｓ' は１であり、
ｍ''およびｓ''は０または１であり、
Ｂ'およびＢ''は−ＣＯ−であり、
Ｃ、Hal、Ｙ、Ｙ'およびＹ''は６で定義されたとおりであり、
ＡはＮ1が−Ｏ−であり、Ｎ2が−Ｎ−である（Ｉａ）〜（Ｉｃ）および（Ｉｆ）〜（Ｉｇ）から選択される）
の化合物を、１ｃに記載のように硝酸銀と反応させる。
【０２３８】
化合物（ＸＩｂ）は、化合物（Ｘｂ）：
Ａ−[（Ｃ）n−（Ｙ−ＯＮＯ2）]s    （Ｘｂ）
を、式（ＩＩｃ'）：
ＨＯＯＣ−Ｙ'−Hal  （ＩＩｃ'）
（式中、Ｙ'およびHalは前記のとおりである）
の化合物と、より多いＮ1が存在する場合には（Ｘｂ）：（ＩＩｃ'）の割合を１：１または１：２とし、１ｃに記載の手順に従って反応させることにより得られる。
【０２３９】
６ｊ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
式（ＸＩＩｂ）：
【化１４１】
2009538862.tif 000143
（式中、ｍ'、ｎ、ｓおよびｓ' は１であり、
ｍ''およびｓ''は０または１であり、
Ｂ'およびＢ''は−ＣＯ−であり、
Ｃ、Ｙ、Ｙ'およびＹ''は６で定義されたとおりであり、
Ａは（Ｉａ）〜（Ｉｃ）および（Ｉｆ）〜（Ｉｇ）から選択される）
の化合物を、１ｄに記載されたようにして、テトラアルキルアンモニウム硝酸塩と反応させる。
【０２４０】
化合物（ＸＩＩｂ）は、前記に定義されたとおりの化合物（Ｘｂ）を、式（ＩＩｂ'）：
ＨＯＯＣ−Ｙ'−ＯＨ  （ＩＩｂ'）
（式中、Ｙ'は前記のとおりである）
の化合物と１ｄに記載の手順で反応させる。
【０２４１】
７．一般式（Ｉ）：
【化１４２】
2009538862.tif 000144
（式中、ｓおよびｓ'は１であり、
ｓ''は０または１であり、
ｍ、ｍ'、ｍ''、ｎ、ｎ'およびｎ''は０または１であり、
Ｂ、Ｂ'およびＢ''は同じ意味を有し、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｃ、Ｃ'およびＣ''は、
【化１４３】
2009538862.tif 000145
であり、
Ｙ、Ｙ'およびＹ''は、上記で定義されたとおりであり、
Ａは（Ｉａ）〜（Ｉｇ）（ここで、Ｎ1は−Ｏ−であり、Ｎ2は−Ｎ−である）から選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下の工程を含む方法により得ることができる。
【０２４２】
７ａ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
Ａが（Ｉａ）〜（Ｉｃ）および（Ｉｆ）〜（Ｉｇ）から選択されるとき、式（ＶＩＩＩａ）：
【化１４４】
2009538862.tif 000146
（式中、ｍおよびｓは１であり、
ｍ'およびｓ'は０または１であり、
ＢおよびＢ'は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
ＹおよびＹ'は上記で定義されたとおりであり、
Ａは（２ａ、２ｄに記載のようにして得られる）Ｎ1が−Ｏ−であり、Ｎ2が−ＮＨ−である（Ｉａ）〜（Ｉｃ）および（Ｉｆ）〜（Ｉｇ）から選択される）
の化合物を、３ａに記載のように、式：
Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｙ''−ＯＮＯ2  （ＶＩＩａ''）
の化合物と反応させる。
【０２４３】
７ｂ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−である。
式（ＩＸａ）：
【化１４５】
2009538862.tif 000147
（式中、ｍおよびｓは１であり、
ｍ'およびｓ'は０または１であり、
ｎ''およびｓ''は１であり、
ＢおよびＢ'は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｃ''、Ｙ、Ｙ'およびＹ''は、上で定義されたとおりであり、
ＡはＮ1が−Ｏ−であり、Ｎ2が−Ｎ−である（Ｉａ）〜（Ｉｃ）および（Ｉｆ）〜（Ｉｇ）から選択される）
の化合物を、前記のようにテトラアルキルアンモニウム硝酸塩と反応させる。
【０２４４】
化合物（ＩＸａ）は、式（ＶＩＩＩａ）（ここで、Ｂ、Ｂ'は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ｍ、ｍ'、ｓ、ｓ'、ＹおよびＹ'は、前記のとおりである）の化合物を、式（ＶＩＩｆ''）：
Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｙ''−ＯＨ  （ＶＩＩｆ''）
（式中、Ｗ1は−ＣＨ2−または−ＣＨ（ＣＨ3）−である）
の化合物と、３ａに記載のように反応させることにより得られる。
【０２４５】
７ｃ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
Ａが（Ｉｄ）〜（Ｉｅ）から選択されるとき、式（ＶＩＩＩｂ）：
Ａ−[（Ｂ）m−（Ｙ−ＯＮＯ2）]s  （ＶＩＩＩｂ）
（式中、ｍおよびｓは１であり、
Ｂは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｙは上記で定義されたとおりであり、
Ａは（２ａ、２ｂに記載のようにして得られる）Ｎ1が−Ｏ−であり、Ｎ2が−ＮＨ−である（Ｉｄ）〜（Ｉｅ）から選択される）
の化合物を、３ａに記載のように、式：
Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｙ'−ＯＮＯ2  （ＶＩＩａ'）
の化合物２当量と反応させる。
【０２４６】
７ｄ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−である。
式（ＩＸｂ）：
【化１４６】
2009538862.tif 000148
（式中、ｍ、ｎ'、ｎ''、ｓ、ｓ'およびｓ'' は１であり、
Ｂは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｃ'、Ｃ''、Ｙ、Ｙ'およびＹ''は上記の７で定義されたとおりであり、
Ａは、Ｎ1が−Ｏ−であり、Ｎ2が−Ｎ−である（Ｉｄ）〜（Ｉｅ）から選択される）
の化合物を、前記のように、テトラアルキルアンモニウム硝酸塩と反応させる。
【０２４７】
化合物（ＩＸｂ）は、式（ＶＩＩＩｂ）（ここで、Ｂ、ｍ、ｓは、上記のとおりである）の化合物を、式（ＶＩＩｆ'）：
Hal−Ｗ1−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｙ'−ＯＨ  （ＶＩＩｆ'）
（式中、３ａに記載のように、Ｗ1は−ＣＨ2−または−ＣＨ（ＣＨ3）−である）
の化合物２当量と反応させることにより得られる。
【０２４８】
７ｅ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
式（Ｘａ）：
【化１４７】
2009538862.tif 000149
（式中、ｎ、ｎ'、ｓおよびｓ' は１であり、
Ｃ、Ｃ'、ＹおよびＹ'は前記のとおりであり、
Ａは（３ａに記載のようにして得られる）Ｎ1が−ＯＨであり、Ｎ2が−Ｎ−である（Ｉｄ）〜（Ｉｅ）から選択される）
の化合物を、式（Ｖａ''）：
Act−ＣＯ−Ｏ−Ｙ''−ＯＮＯ2  （Ｖａ''）
（式中、ActおよびＹ''は上記の記載のとおりである）
の化合物と、２ａに記載の手順で反応させる。
【０２４９】
７ｆ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
式（ＸＩａ）：
【化１４８】
2009538862.tif 000150
（式中、ｎ、ｎ'、ｍ''、ｓ、ｓ'およびｓ'' は１であり、
Ｂ''は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｃ、Ｃ'、Ｈａｌ、Ｙ、Ｙ'およびＹ''は７で定義されたとおりであり、
Ａは（Ｉｄ）〜（Ｉｅ）から選択される）
の化合物を、２ｂに記載のように、硝酸銀と反応させる。
【０２５０】
化合物（ＸＩａ）は、化合物（Ｘａ）：
【化１４９】
2009538862.tif 000151
を、式（ＶＩａ''）：
Act−ＣＯ−Ｏ−Ｙ''−Hal  （ＶＩａ''）
（式中、Ｙ''およびHalは前記のとおりである）
の化合物と２ａに既に記載の手順で反応させることにより得られる。
【０２５１】
７ｇ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
式（Ｘｂ）：
Ａ−[（Ｃ）n−（Ｙ−ＯＮＯ2）]s  （Ｘｂ）
（式中、ｎおよびｓ は１であり、
ＣおよびＹは前記のとおりであり、
Ａは（３ａに記載のようにして得られる）Ｎ1が−ＯＨ−であり、Ｎ2が−Ｎ−である（Ｉａ）〜（Ｉｃ）および（Ｉｆ）〜（Ｉｇ）から選択される）
の化合物を、式（Ｖａ''）：
Act−ＣＯ−Ｏ−Ｙ''−ＯＮＯ2 （Ｖａ''）
（式中、ActおよびＹ''は、２ａに記載のとおりである）
の化合物と、より多いＮ1が存在する場合、（Ｘｂ）：（Ｖａ''）の割合を１：１または１：２として反応させる。
【０２５２】
７ｈ．Ｗ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
式（ＸＩｂ）：
【化１５０】
2009538862.tif 000152
（式中、ｎ、ｍ'、ｓおよびｓ' は、１であり、
ｍ''およびｓ''は、０または１であり、
Ｂ'およびＢ''は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｃ、Ｈａｌ、Ｙ、Ｙ'およびＹ''は、７で定義されたとおりであり、
Ａは、Ｎ1が−Ｏ−であり、Ｎ2が−Ｎ−である（Ｉａ）〜（Ｉｃ）および（Ｉｆ）〜（Ｉｇ）から選択される）
の化合物を、２ｂに記載されたようにして硝酸銀と反応させる。
【０２５３】
化合物（ＸＩｂ）は、化合物（Ｘｂ）：
Ａ−[（Ｃ）n−（Ｙ−ＯＮＯ2）]s  （Ｘｂ）
を、式（ＶＩａ''）：
Act−ＣＯ−Ｏ−Ｙ''−Hal  （ＶＩａ''）
（式中、Ｙ''およびHalは、前記のとおりである）
の化合物と、より多いＮ1が存在する場合、（Ｘｂ）：（ＶＩａ''）の割合を１：１または１：２とし、２ｂで既に記載された手順に従って反応させることにより得られる。
【０２５４】
８．一般式（Ｉ）：
【化１５１】
2009538862.tif 000153
（式中、ｍ、ｍ'、ｎおよびｎ'は０であり、
ｓは１であり、
ｓ'は０または１であり、
ｓ''は０であり、
ＹおよびＹ'は同じ意味を有し、それらは上記で定義されたとおりであり、
Ａは（Ｉｎ）〜（Ｉｕ）（ここで、Ｎ3は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である）から選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下の工程を含む方法により得ることができる。
【０２５５】
８ａ．式３Ａ（ここで、３Ａは（Ｉｎ）〜（Ｉｕ）（ここで、Ｎ3は−ＣＯＯＨである）から選択されるＡである）の化合物を、式：
ＮＨ2−Ｙ−ＯＮＯ2  （ＶＩＩｇ）
の化合物と、１より多いＮ3が存在する場合には、３Ａ／（ＶＩＩｃ）の割合を１：１または１：２とし、例えばＤＭＡＰのような塩基の存在下または非存在下、−５℃〜５０℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルムのような溶媒中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、またはＨＡＴＵのようなその他の公知の縮合剤のような縮合剤の存在下に反応させる。
【０２５６】
化合物（ＶＩＩｇ）は、文献で知られているように、化合物（ＶＩＩｈ）を酸加水分解してＢＯＣ−保護基を除去することにより製造され得る。
（ＣＨ3）3ＣＯＣＯ−ＮＨ−Ｙ−ＯＮＯ2 （ＶＩＩｈ）
化合物（ＶＩＩｈ）は、（ＶＩＩｉ）：
（ＣＨ3）3ＣＯＣＯ−ＮＨ−Ｙ−ＯＨ  （ＶＩＩｉ）
から、１ｄで既に記載されたように、トリフリック無水物／テトラアルキルアンモニウム硝酸塩と反応させることにより製造される。
【０２５７】
化合物（ＶＩＩｉ）は、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な（ＶＩＩｋ）：
ＮＨ2−Ｙ−ＯＨ  （ＶＩＩｋ）
およびＢＯＣ無水物から、公知の手順により簡単に製造され得る。
【０２５８】
８ｂ．式（ＩＶｃ）：
【化１５２】
2009538862.tif 000154
（式中、Ｙ、Ｙ'、ｓおよびｓ'は、上記で定義されたとおりであり、
Ａは（Ｉｎ）〜（Ｉｕ）（ここで、Ｎ3は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である）から選択される）
の化合物を、１ｄで記載されたように、トリフリック無水物およびテトラアルキルアンモニウム硝酸塩とさせる。
【０２５９】
式（ＩＶｃ）の化合物は、上記で定義された化合物（３Ａ）を化合物：ＮＨ2−Ｙ−ＯＨ（ＶＩＩｋ）と、８ａで既に記載された条件で、反応させることにより得ることができる。
【０２６０】
以下の実施例は、これらに限定されないで、本発明をさらに詳しく説明するものである。
【０２６１】
実施例１
化合物（２）の合成
０℃に冷却した、ボセンタン（０．３ｇ，０．５４mmol）、ＤＭＡＰ（０．０６６ｇ，０．５４mmol）およびＴＥＡ（０．１ml，０．５４mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）溶液に、４−（ニトロオキシ）ブタン酸ペンタフルオロフェニルエステル（０．１７３ｇ，０．５４mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（２ml）溶液を加え、混合物を一夜反応させた。次いで、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）で希釈し、水（１５０ml）および食塩水（１００ml）で洗浄した。その後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下に溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製し、表題の化合物（２）を類白色固体として得た（０．２１ｇ，５７％）。
【０２６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：σ  ８．９８（２Ｈ，ｄ）、７．８５（２Ｈ，ｄ）、７．５９（１Ｈ，ｔ）、７．２７（２Ｈ，ｄ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ）、６．８８（１Ｈ，ｔｄ）、６．７１（１Ｈ，ｔｄ）、６．３６（１Ｈ，ｄｄ）、４．５０−４．４０（４Ｈ，ｍ）、４．２２−４．１５（２Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、２．２２（２Ｈ，ｔ）、１．７７（２Ｈ，ｑ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）
【０２６３】
実施例２
化合物（１９１）の合成
６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸ペンタフルオロフェニルエステル（０．１８５ｇ，０．５４mmol）を用いて、実施例１に記載されたのと同じ手順に従い、表題の化合物（１９１）を類白色固体として得た（０．３ｇ，７８％）。
【０２６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：σ  ８．９８（２Ｈ，ｄ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）、７．５２−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．１８−７．０４（２Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄ）、６．８２（１Ｈ，ｔ）、４．７９−４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．３８（２Ｈ，ｔ）、４．３７−４．２８（２Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、２．２４（２Ｈ，ｔ）、１．７５−１．５０（７Ｈ，ｍ）、１．４５−１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．２９（９Ｈ，ｓ）
【０２６５】
実施例３
化合物（４）の合成
０℃に冷却した、ボセンタン（０．４５ｇ，０．８２mmol）、ＤＭＡＰ（０．４５ｇ，３．６８mmol）およびＳｃ（ＯＴｆ）3（０．１６ｇ，０．３２８mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）溶液に、４−（ニトロオキシメチル）安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（０．３ｇ，０．８２mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（５ml）溶液を加え、混合物を一夜反応させた。次いで、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ml）で希釈し、水（２００ml）および食塩水（２００ml）で洗浄した。その後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下に溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９０／１０）により精製し、表題の化合物（４）を類白色固体として得た（０．１３９ｇ，２３％）。
【０２６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：σ  ９．００（２Ｈ，ｄ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）、８．３９（２Ｈ，ｄ）、８．０１−７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．４７−７．３９（５Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ）、６．９７（１Ｈ，ｔ）、６．９３−６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．６０−６．５４（１Ｈ，ｍ）、５．４７（２Ｈ，ｓ）、４．９３−４．８１（２Ｈ，ｍ）、４．６７−４．５０（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、１．２９（９Ｈ，ｓ）
【０２６７】
実施例４
化合物（１１）の合成
０℃に冷却した、ボセンタン（０．６７ｇ，１．２１mmol）、ＤＭＡＰ（０．２５ｇ，２．１２mmol）およびＳｃ（ＯＴｆ）3（０．１０４ｇ，０．２２mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）溶液に、４−（ニトロオキシ）ブチル  ｐ−ニトロフェニルカーボネート（０．４５ｇ，１．５mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）溶液を加え、混合物を一夜反応させた。次いで、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）で希釈し、水（１００ml）で洗浄した。その後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下に溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９．５／０．５）により精製して、表題の化合物（１１）を類白色固体として得た（０．１３６ｇ，１５％）。
【０２６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：σ  ８．９６（２Ｈ，ｄ）、７．９３−７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．６６−７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｄ）、７．０１（１Ｈ，ｄ）、６．８９（１Ｈ，ｔ）、６．７０（１Ｈ，ｔ）、６．５５−６．４８（１Ｈ，ｍ）、６．０４（１Ｈ，ｍ）、４．６２（４Ｈ，ｍ）、４．３０−４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｔ）、３．８７−３．７８（３Ｈ，ｍ）、１．７３−１．５２（４Ｈ，ｍ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）
【０２６９】
実施例５
化合物（１９２）の合成
６−（ニトロオキシ）ヘキシル  ｐ−ニトロフェニルカーボネート（０．４９２ｇ，１．５mmol）を用いて、実施例４に記載されたのと同じ手順に従い、表題の化合物（１９２）を類白色固体として得た（０．１３３ｇ，１５％）。
【０２７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：σ  ８．９８（２Ｈ，ｄ）、７．８４（２Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｔ）、７．２７（２Ｈ，ｄ）、７．００（１Ｈ，ｄ）、６．８９（１Ｈ，ｔ）、６．６９（１Ｈ，ｔ）、６．３５（１Ｈ，ｄ）、４．５５−４．４３（４Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｍ）、４．０２−３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．８８−３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．４０−３．２５（６Ｈ，ｍ）、１．７１−１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．５７−１．４４（２Ｈ，ｍ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）
【０２７１】
実施例６
化合物（２４７）の合成
Ａ）１−クロロエチル  ４−（ニトロオキシ）ブチルカーボネートの製造
０℃に冷却した、１，４−ブタンジオール（５．０ml，５６．２mmol）およびピリジン（５．９ml，７３．１mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ml）溶液に、１−クロエチル  クロロカーボネート（６．７ml，６１．９mmol）を加え、混合物を室温で４時間反応させた。次いで、反応混合物をｐＨ３のクエン酸溶液（２００ml）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１５０ml）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル  ８／２）により精製し、１−クロロエチル４−ヒドロキシブチルカーボネートを淡い油状物として得た（３．２８ｇ，３０％）。
【０２７２】
−７０℃に冷却した、１−クロロエチル  ４−ヒドロキシブチルカーボネート（３．７３ｇ，１７．０mmol）、テトラエチルアンモニウム硝酸塩（６．４ｇ，３３．０mmol）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（７．５ｇ，３６．０mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）溶液に、トリフリック無水物（５．６ml，３３．０mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（７０ml）溶液を加え、混合物を−７０℃で攪拌し、次いで１時間で徐々に室温まで暖め、一夜攪拌した。次いで、反応混合物を水（４００ml）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１５０ml）で抽出した。油相を食塩水（２×１５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン  １００、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル  ９５／５、次いで酢酸エチル）により精製し、１−クロロエチル  ４−（ニトロオキシ）ブチルカーボネートを油状物として得た（２．９７ｇ，７４％）。
【０２７３】
Ｂ）化合物（２４７）の合成
ボセンタン（０．１０ｇ，０．１８mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（０．０９mg，０．２７mmol）のＤＭＦ（２ml）溶液に、１−クロロエチル  ４−（ニトロオキシ）ブチルカーボネート（０．１１mg，０．４５mmol）のＤＭＦ（２ml）溶液を加え、混合物を６０時間攪拌した。混合物を５％  ＮａＨ2ＰＯ4（５ml）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。有機層を水（６×２０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製し、表題の化合物（２４７）を黄色固体として得た（０．０４ｇ，３０％）。
【０２７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：σ  ９．０１（２Ｈ，ｍ）、８．０４（２Ｈ，ｄ）、７．４４（３Ｈ，ｍ）、７．１５−６．８６（４Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｄ）、４．５８−４．３０（４Ｈ，ｍ）、４．３０−４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．７９−３．５８（１Ｈ，ｍ）、１．９４−１．５９（７Ｈ，ｍ）、１．２９（９Ｈ，ｓ）
【０２７５】
実施例７
化合物（２４６）の合成
Ａ）クロロメチル  ４−（ニトロオキシ）ブチルカーボネートの製造
０℃に冷却した、１，４−ブタンジオール（４．５ml，５１．０mmol）およびピリジン（５．４ml，６６．０mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ml）溶液に、クロロメチル  クロロカーボネート（５．０ml，５６．０mmol）を加え、混合物を室温で４時間反応させた。次いで、反応混合物をｐＨ３のクエン酸溶液（２００ml）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１５０ml）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル  ８／２）により精製し、クロロメチル  ４−ヒドロキシブチルカーボネートを淡い油状物として得た（２．７ｇ，２９％）。
【０２７６】
−７０℃に冷却した、クロロメチル  ４−ヒドロキシブチルカーボネート（２．０ｇ，１０．０mmol）、テトラエチルアンモニウム硝酸塩（４．２ｇ，２０．０mmol）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（４．９ｇ，２４．０mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）溶液に、トリフリック無水物（３．７ml，２０．０mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）溶液を加え、混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いで徐々に室温まで暖め、一夜攪拌した。次いで、反応混合物を水（５００ml）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１５０ml）で抽出した。有機相を食塩水（２×１５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。得られたワックス状の固体をシクロヘキサン／酢酸エチル１：１（２００ml）に懸濁させた。沈殿物をろ別し、溶液を減圧下に濃縮し、クロロメチル  ４−（ニトロオキシ）ブチルカーボネートを黄色油状物として得た（２．０ｇ，８７％）。
【０２７７】
Ｂ）化合物（２４６）の合成
ボセンタン（１．０ｇ，１．８１mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（１．５ｇ，４．５mmol）のＤＭＦ（２０ml）溶液に、クロロメチル  ４−（ニトロオキシ）ブチルカーボネート（１．０３ｇ，４．５mmol）のＤＭＦ（５ml）溶液を加え、混合物を４８時間攪拌した。混合物を５％  Ｎａ2ＨＰＯ4（５００ml）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下に濃縮した。粗物質を、２つの２０ｇカートリッジを用い、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１〜０：１００の直線勾配となる、プレパラティブＭＰＬＣで１０分間（流速１５ml／分）２回精製し、表題の化合物（２４６）を黄色の固体として得た（０．５２ｇ，３８％）。
【０２７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：σ  ９．０６−９．０５（２Ｈ，ｄ）、８．２８−８．２６（２Ｈ，ｄ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．５３−７．５１（２Ｈ，ｄ）、７．０５−７．００（２Ｈ，ｍ）、６．７８−６．６８（２Ｈ，ｄｄ）、４．９４（２Ｈ，ｓ）、４．４９−４．４７（２Ｈ，ｔ）、４．４０（２Ｈ，ｂｍ）、４．０６−４．０４（２Ｈ，ｔ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．６７（２Ｈ，ｂｍ）、１．６７−１．６１（４Ｈ，ｍ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）
【０２７９】
血管緊張についての検討
血管緊張低下を起こすエンドセリン受容体拮抗剤のニトロ誘導体の性能を、天然のエンドセリン受容体拮抗剤と比較して、分離したうさぎの胸大動脈組織標本で、インビトロ試験した (Wanstall J.C. ら .,Br.J.Pharmacol.,134:463-472,2001)。
【０２８０】
雄のニュージーランドうさぎを、チオペンタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｖ）で麻酔し、全採血によりと殺し、胸部を開き、大動脈を切開した。大動脈環の組織標本（長さ４ｍｍ）を、生理食塩水（ＰＳＳ）中、３７℃で、小さな臓器チャンバー（５ｍｌ）内でセットアップした。ＰＳＳの組成は、（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １３０、ＮａＨＣＯ3  １４．９、ＫＨ2ＰＯ4  １．２、ＭｇＳＯ4  １．２、ＨＥＰＥＳ  １０、ＣａＣｌ2、アスコルビン酸  １７０およびブドウ糖１．１（９５％  Ｏ2／５％  ＣＯ2；ｐＨ  ７．４）であった。
【０２８１】
それぞれの環は、２ｇの受動的な張力下に置かれた。BIOPAC  MP150システムに取り付けられたグラス・トランスデューサー（Grass  FT03）を用いて、アイソメトリック（isometric）張力を記録した。組織標本を１時間平衡状態にし、次いでノルアドレナリン（ＮＡ、１μＭ）で最大限近傍まで収縮させ、収縮が安定したとき、アセチルコリン（ＡＣｈ  １０μＭ）を加えた。
【０２８２】
ＡＣｈに対する弛緩反応は、機能的な内皮の存在を示した。ＮＡを収縮できなかったか、またはＡＣｈに対して弛緩を示さなかった血管は、処分された。安定な収縮前段階に達したとき、いずれかの血管緊張低下剤に対する累積的な濃度応答曲線が、機能的な内皮の存在下で得られた。それぞれの大動脈環を、阻害剤および血管緊張低下剤の一つだけの組合せにさらした。
【０２８３】
さらに、化合物により誘発された血管緊張低下に対する、可溶なグアニリルシクラーゼ阻害剤ＯＤＱ（１−Ｈ−（１，２，４）−オキサジアゾール（４，３−ａ）キノキサリン−１−オン）の効果を、ＯＤＱ（１０μＭ）を用いた大動脈環の２０分間の予備培養により試験した。弛緩剤に対する応答を残りの収縮のパーセントにより示し、試験化合物の濃度に対してプロットした。
【０２８４】
ＥＣ50値（ここで、ＥＣ50は、試験化合物に対して最大弛緩の５０％をもたらす濃度である）を、これらのプロットから算出した。試験期間中、ＮＡで得られた平衡状態は、大動脈管の収縮の顕著な自発的ロスがなく、安定していた。これらの実験条件下では、ボセンタンは試験されたどの濃度においても弛緩をもたらさず、曲線は媒体のみの存在下で行われたものと異ならなかった。
表１に示されたように、本発明の実施例１の化合物は、濃度に依存する態様で弛緩を誘発することができた。
【０２８５】
さらに、ＯＤＱ（１０μＭ）の存在下で行われた実験では、試験化合物に対する血管緊張低下剤の応答は抑制された。
【０２８６】
【表１】
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【０２８７】
ボセンタンのニトロ誘導体の抗高血圧活性（インビボ）の検討
試験開始の１０日前に、自然高血圧ラット（ＳＨＲ）を、U.Basile（Comerio，VA  イタリア）からの血圧解析システムモデルBP−2000を用い、テイル−カフ（tail−cuff）法（Whitesall S.Eら ; Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol 286: H2408-H2415, 2004）により、血圧測定のため毎日訓練した。
【０２８８】
それぞれの動物を、１５分間、個々のかごごと加温戸棚（３７℃）の中に置いた。
ボセンタン、ボセンタンのニトロ誘導体または媒体の経口投与により、処置する前（基準線）および処置した後（すなわち、１、３、６、２４時間）、テイル−カフ法により収縮期血圧を測定する。個々のラットの平均血圧値を、３／５の異なる連続測定により評価する。
【０２８９】
３〜５の測定値が５ｍｍＨｇより大きく異なっていないときのみ、測定を有効とする。絶対値として、または絶対値とそれ自体の基準線との間のデルタとしてデータを加工する。
表２に示すように、親化合物のボセンタンと異なり、ニトロ誘導体（実施例１の化合物）は、血圧における明確な低下を誘発し得た。
【０２９０】
【表２】
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【国際調査報告】
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