(57)【要約】  本発明は４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（式Ｉの化合物、下記参照）のメタンスルホン酸付加塩のデルタおよびイプシロン結晶形、それらの具体的な製造法、これらの結晶形を含む医薬組成物、および温血動物の診断法または治療的処置のためのそれらの使用、ならびに温血動物、とりわけヒトの診断法または治療的処置用中間体としてのまたは医薬製剤の製造のためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009506014.tif 000003
の化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形。
【請求項２】
屈折角２シータ（ａ）７．８°、（ｂ）８．３°および（ｃ）９．０°でＸ線回折ピークを示す、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
屈折角２シータ（ａ）１９．２°および（ｂ）１９．８°でＸ線回折ピークを示す、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
屈折角２シータ（ａ）１９．２°（当該ピークは相対線強度７０を有する）、（ｂ）１９．８°（当該ピークは相対線強度１００を有する）および（ｃ）２１．１°（当該ピークは相対線強度６９を有する）でＸ線回折ピークを示す、請求項１または２に記載の結晶形。
【請求項５】
Ｘ線回折において、次に示す屈折角２シータで５０以上の相対線強度を有するダイアグラム線（相対線強度は括弧内に示す）を示す、請求項１に記載の結晶形：１９．２°（７０）、１９．４°（５１）、１９．８°（１００）、２０．３°（６０）、２０．７°（５２）、２０．９°（６５）および２１．１°（６９）。
【請求項６】
Ｘ線回折において、次に示す屈折角２シータで４０以上の相対線強度を有するダイアグラム線（相対線強度は括弧内に示す）を示す、請求項１に記載の結晶形：１６．５°（４４）、１６．８°（４４）、１９．２°（７０）、１９．４°（５１）、１９．８°（１００）、２０．３°（６０）、２０．７°（５２）、２０．９°（６５）、２１．１°（６９）および２２．７°（４１）。
【請求項７】
本質的に純粋な形態で存在する、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項８】
図１に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示し、各ピークの相対ピーク強度が図１に示すダイアグラムの相対ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、式Ｉ
【化２】
2009506014.tif 000004
の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項９】
式Ｉ
【化３】
2009506014.tif 000005
の化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形。
【請求項１０】
屈折角２シータ（ａ）９．４°および（ｂ）２８．２°でＸ線回折ピークを示す、請求項９に記載の結晶形。
【請求項１１】
屈折角２シータ（ａ）１７．０°、（ｂ）１８．５°、（ｃ）１９．６°および（ｄ）２０．７°でＸ線回折ピークを示す、請求項９に記載の結晶形。
【請求項１２】
屈折角２シータ（ａ）１７．０°（当該ピークは相対線強度９９を有する）、（ｂ）１８．５°（当該ピークは相対線強度８０を有する）、（ｃ）１９．６°（当該ピークは相対線強度７８を有する）および（ｄ）２０．７°（当該ピークは相対線強度１００を有する）でＸ線回折ピークを示す、請求項９または１０に記載の結晶形。
【請求項１３】
Ｘ線回折において、次の屈折角２シータで５０以上の相対線強度を有するダイアグラム線（相対線強度は括弧内に示す）を示す、請求項９または１０に記載の結晶形：１３．９°（５８）、１７．０°（９９）、１７．９°（５９）、１８．５°（８０）、１９．６°（７８）、２０．７°（１００）および２４．１°（６２）。
【請求項１４】
Ｘ線回折において、次の屈折角２シータで４０以上の相対線強度を有するダイアグラム線（相対線強度は括弧内に示す）を示す、請求項９または１０に記載の結晶形：１２．７°（４８）、１３．９°（５８）、１７．０°（９９）、１７．９°（５９）、１８．５°（８０）、１９．６°（７８）、２０．７°（１００）、２１．４°（４０）、２３．６°（４９）、２４．１°（６２）および２８．２°（４５）。
【請求項１５】
本質的に純粋な形態で存在する、請求項９〜１４のいずれかに記載の結晶形。
【請求項１６】
図２に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示し、各ピークの相対ピーク強度が図２に示すダイアグラムの相対ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、式Ｉ
【化４】
2009506014.tif 000006
の化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を含む、式Ｉ
【化５】
2009506014.tif 000007
の化合物のメタンスルホン酸付加塩含有組成物。
【請求項１８】
さらに、アモルファス形、α結晶形、β結晶形およびＨ１−結晶形から選択される式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の異なる形態を少なくとも１種含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形と、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
さらに、アモルファス形、α結晶形、β結晶形およびＨ１−結晶形から選択される式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の異なる形態を少なくとも１種含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を５０ｍｇ〜１００ｍｇ含む、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を５０ｍｇ〜２００ｍｇ含む乾燥粉末ブレンドを含有するカプセル剤である、請求項１９〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
殻がゼラチンを含む、請求項２２に記載のカプセル剤。
【請求項２４】
殻がチタンジオキシドを含む、請求項２２に記載のカプセル剤。
【請求項２５】
殻が赤色酸化鉄を含む、請求項２２に記載のカプセル剤。
【請求項２６】
カプセル内容物とカプセル殻の重量比が約１００：２５〜１００：５０である、請求項２２に記載のカプセル剤。
【請求項２７】
カプセル内容物とカプセル殻の重量比が約１００：３０〜１００：４０である、請求項２２に記載のカプセル剤。
【請求項２８】
１００ｍｇ、４００ｍｇまたは８００ｍｇの薬剤物質と不活性賦形剤を含む錠剤である、請求項１９〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
不活性賦形剤がコロイド状無水シリカ、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースから選択される、請求項２８に記載の錠剤。
【請求項３０】
転移性、手術不能ＧＩＳＴ、進行性慢性骨髄性白血病、新たに診断される慢性骨髄性白血病、小児フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、多形成膠芽腫、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、および慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）から選択される疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形の使用。
【請求項３１】
温血動物における転移性、手術不能ＧＩＳＴ、進行性慢性骨髄性白血病、新たに診断される慢性骨髄性白血病、小児フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、多形成膠芽腫、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、および慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）から選択される疾患の処置法であって、当該動物に各疾患に対して治療上有効である量で請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の結晶形を投与することを含む方法。
【請求項３２】
４００ｍｇまたは６００ｍｇの日用量が経口的に患者に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
全日用量を１日１回、食事および約２００ｍＬの水グラス１杯と共に投与する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
８００ｍｇの日用量を経口的に患者に投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
全日用量を１日２回、４００ｍｇ用量として食事と共に投与する、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（式Ｉの化合物、下記参照）のメタンスルホン酸付加塩の特定の結晶形、それらのある種の製造法、これらの結晶形を含む医薬組成物、および温血動物の診断法または好ましくは治療的処置のためのそれらの使用、ならびに温血動物、とりわけヒトの診断法または好ましくは治療的処置用中間体としてのまたは医薬製剤の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
イマチニブとしても知られている４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドの製造および、とりわけ抗腫瘍剤としてのその使用は、１９９３年１０月６日に公開されたＥＰ−Ａ−０  ５６４  ４０９および様々な国でのその対応出願に記載されている。当該化合物はこれらの公報中で（塩としてではなく）遊離形としてのみ例示されている。
【０００３】
アルファおよびベータ結晶形であるイマチニブメシレートまたはＳＴＩ５７１としても知られている４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドメシル酸塩、ならびにその医薬的使用は、ＵＳ  ６，８９４，０５１に記載されている。イマチニブメシレートは、承認された慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置用医薬である薬剤Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））の有効成分である。他のイマチニブメシレートの多形である所謂Ｈ１−形態は、ＷＯ２００４／１０６３２６に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は驚くべきことに、特定の条件下で、本明細書においてデルタ結晶形およびイプシロン結晶形と記載されているメタンスルホン酸塩の新規結晶形が得られること、そしてこれらが有利な有用性および特徴を有することを見出した。
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明は図面および他の手段により、以下に詳細に記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、とりわけ本質的に純粋な結晶形、好ましくは式Ｉ
【化１】
2009506014.tif 000002
のイマチニブのメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形およびイプシロン結晶形として本明細書に記載されているものに関する。
【０００７】
図面の説明
図１は式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。Ｘ線ダイアグラムにおいて、屈折角２シータを水平軸（Ｘ軸）に、そして相対線強度（バックグラウンド補正後のピーク強度）を垂直軸（Ｙ軸）にプロットしている。Ｘ線粉体回折パターンをＣｕ  Ｋα線源（Ｋα１放射、波長λ＝１．５４０６０オングストローム）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８で測定する。フィルム上での線吸光度は光強度に比例する。フィルムを線スキャナーを用いてスキャンする。Ｘ線回折ダイアグラムでもっとも強い線が、相対線強度１００％を有する屈折角２シータ１９．８°で観察される。より広範囲には、デルタ結晶形は屈折角２シータ１９．２°（７０）、１９．４°（５１）、１９．８°（１００）、２０．３°（６０）、２０．７°（５２）、２０．９°（６５）および２１．１°（６９）での回折によって特徴付けられる。
【０００８】
本質的に純粋な式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形物質において、線は屈折角２シータ１６．５°（４４）、１６．８°（４４）、１９．２°（７０）、１９．４°（５１）、１９．８°（１００）、２０．３°（６０）、２０．７°（５２）、２０．９°（６５）、２１．１°（６９）および２２．７°（４１）で観察され得る。Ｘ線回折分析で使用する装置および式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形を含む分析物質の純度に依存して、下記屈折角２シータで３０％以上の相対線強度を有する線を観察することが可能である（相対線強度は括弧内に示す）：２．２°（３５）、１３．０°（３９）、１４．４°（３６）、１６．０°（３４）、１６．５°（４４）、１６．８°（４４）、１９．２°（７０）、１９．４°（５１）、１９．８°（１００）、２０．３°（６０）、２０．７°（５２）、２０．９°（６５）、２１．１°（６９）、２１．５°（３６）、２２．７°（４１）、２３．７°（３３）、２４．４°（３７）、２４．７°（３３）、２５．３°（３１）、２５．６°（３４）、２６．３°（３９）および２８．１°（３４）。
【０００９】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形はまた、屈折角２シータ７．８、８．３および９．０で観察されるＸ線回折における線によって特徴付けられる。
【００１０】
図２は式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。Ｘ線ダイアグラムにおいて、屈折角２シータを水平軸（Ｘ軸）に、そして相対線強度（バックグラウンド補正後のピーク強度）を垂直軸（Ｙ軸）にプロットしている。Ｘ線粉体回折パターンをＣｕ  Ｋα線源（Ｋα１放射、波長λ＝１．５４０６０オングストローム）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８で測定する。フィルムでの線の吸光度は光強度に比例する。フィルムを線スキャナーを用いてスキャンする。Ｘ線回折ダイアグラムでもっとも強い線が、相対線強度１００％を有する屈折角２シータ２０．７°で観察される。イプシロン結晶形は屈折角２シータ（ａ）１７．０°（当該ピークは相対線強度９９を有する）、（ｂ）１８．５°（当該ピークは相対線強度８０を有する）、（ｃ）１９．６°（当該ピークは相対線強度７８を有する）および（ｄ）２０．７°（当該ピークは相対線強度１００を有する）での回折によって特徴付けられる。より広範囲には、イプシロン結晶形は屈折角２シータ１３．９°（５８）、１７．０°（９９）、１７．９°（５９）、１８．５°（８０）、１９．６°（７８）、２０．７°（１００）および２４．１°（６２）での回折によって特徴付けられる。
【００１１】
本質的に純粋な式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形物質において、線は屈折角２シータ１２．７°（４８）、１３．９°（５８）、１７．０°（９９）、１７．９°（５９）、１８．５°（８０）、１９．６°（７８）、２０．７°（１００）、２１．４°（４０）、２３．６°（４９）、２４．１°（６２）および２８．２°（４５）で観察され得る。Ｘ線回折分析で使用する装置および式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形を含む分析物質の純度に依存して、下記屈折角２シータで３０％以上の相対線強度を有する線を観察することが可能である（相対線強度は括弧内に示す）：９．４°（３５）、１１．９°（３６）、１２．７°（４８）、１３．３°（３５）、１３．９°（５８）、１５．０°（３７）、１５．３°（３２）、１７．０°（９９）、１７．９°（５９）、１８．５°（８０）、１９．０°（３４）、１９．６°（７８）、２０．７°（１００）、２１．４°（４０）、２３．６°（４９）、２４．１°（６２）および２８．２°（４５）。
【００１２】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形はまた、屈折角２シータ９．４で観察されるＸ線回折における線によって特徴付けられる。
【００１３】
「本質的に純粋」なる用語は、本発明の文脈において、とりわけ少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、もっとも好ましくは少なくとも９９重量パーセントの式Iの酸付加塩の結晶が本発明の具体的な結晶形、とりわけデルタ結晶形またはイプシロン結晶形において存在することを意味すると理解される。
【００１４】
式Iの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形が本質的に図１のとおりのＸ線回折ダイアグラムを示すと記載している文脈において、「本質的」なる用語は、図１に示したダイアグラムの主要な線、すなわちダイアグラム中のほとんどの強度線と比較して、２０％を超える、とりわけ好ましくは３０％を超える相対線強度以上の相対線強度を有するものが存在しなければならないことを意味する。
【００１５】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形が本質医的に図２のとおりのＸ線回折ダイアグラムを示すと記載している文脈において、「本質的」なる用語は、図１に示したダイアグラムの主要な線、すなわちダイアグラム中のほとんどの強度線と比較して、２０％を超える、とりわけ好ましくは３０％を超える相対線強度以上の相対線強度を有するものが存在しなければならないことを意味する。
【００１６】
本発明はまた明確に、本発明のデルタ結晶形および／またはイプシロン結晶形の結晶が他の結晶形、とりわけイマチニブメシレートのアルファ結晶形、ベータ結晶形、Ｈ１−結晶形および／またはアモルファス形と共に本質的に純粋な形態で存在する、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のそれらの形態に関する。しかし、本質的に純粋な形態のデルタ結晶形およびイプシロン結晶形がそれぞれ好ましい。
【００１７】
１つの好ましい態様において、本質的に純粋なデルタ結晶形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩は、図１に示したＸ線回折ダイアグラムを示す。
【００１８】
また、各ピークの相対ピーク強度が図１に示すダイアグラムの相対ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない図１に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示す、とりわけ図１に示すものと同じＸ線回折ダイアグラムを示す、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形がとりわけまた好ましい。
【００１９】
他の好ましい態様において、本質的に純粋なイプシロン結晶形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩は図２に示すＸ線回折ダイアグラムを示す。
【００２０】
また、各ピークの相対ピーク強度が図２に示すダイアグラムの相対ピーク強度から１０％以上逸脱しない図２に示すタイプのＸ線回折ダイアグラムを示す、とりわけ図２に示すものと同じＸ線回折ダイアグラムを示す、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形がとりわけまた好ましい。
【００２１】
実施例に記載の通りに得られる式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形およびイプシロン結晶形がとりわけ好ましい。
【００２２】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形およびイプシロン結晶形の１つの有用性は、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩の異なる結晶形、とりわけβ結晶形の製造のための中間体としての使用である。（好ましくは本質的に純粋な）β結晶形は下記の通りに得ることができる：
ａ）式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形を適当な極性溶媒、とりわけアルコール、もっともとりわけメタノール、またはケトン（とりわけ水との混合物、例えば水／アセトン）、典型的にはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカンカルボキサミド、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは−アセトアミド、あるいは親水性エーテル、典型的にはジオキサンで、好ましくは水またはそれらの混合物の存在下で、懸濁液中で適当な温度、好ましくは２０〜５０℃、例えば約２５℃で消化する、または
ｂ）式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形を適当な極性溶媒、例えばとりわけアルコール、典型的にはメタノールまたはエタノール、ケトン（とりわけ水との混合物、例えば水／アセトン）、典型的にはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカンカルボキサミド、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは−アセトアミド、または親水性エーテル、典型的にはジオキサン、またはそれらの混合物で、好ましくは水の存在下で、適当な温度で、とりわけ溶媒を加熱後、または溶解処理中加熱しながら、いずれの場合も好ましくは２５℃〜反応混合物の還流温度までで溶解し、そして次いで適当な温度、例えば０〜７０℃、好ましくは２０〜７０℃で少量のβ結晶形を種結晶として加えて結晶化を開始する、または
ｃ）式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形を適当な極性溶媒、とりわけアルコール、もっともとりわけメタノール、またはケトン（とりわけ水との混合物、例えば水／アセトン）、典型的にはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカンカルボキサミド、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは−アセトアミド、あるいは親水性エーテル、典型的にはジオキサンで、好ましくは水またはそれらの混合物の存在下で、懸濁液中で適当な温度、好ましくは２０〜５０℃、例えば約２５℃で消化する、または
ｄ）式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形を適当な極性溶媒、例えばとりわけアルコール、典型的にはメタノールまたはエタノール、ケトン（とりわけ水との混合物、例えば水／アセトン）、典型的にはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカンカルボキサミド、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは−アセトアミド、または親水性エーテル、典型的にはジオキサン、またはそれらの混合物で、好ましくは水の存在下で、適当な温度で、とりわけ溶媒を加熱後、または溶解処理中加熱しながら、いずれの場合も好ましくは２５℃〜反応混合物の還流温度までで溶解し、そして次いで適当な温度、例えば０〜７０℃、好ましくは２０〜７０℃で少量のβ結晶形を種結晶として加えて結晶化を開始する。
【発明の効果】
【００２３】
式Ｉの化合物の異なる結晶形にアクセスする利点の１つは、異なる結晶形が結晶化において異なる不純物を取り込む傾向がある、すなわち結晶形βにおいて取り込まれる不純物は結晶形βまたは結晶形イプシロンにおいては必ずしも取り込まれないという事実である。言い換えれば、同じ物質の異なる結晶形を連続的に製造することによって最終的に得られる物質の純度が上昇する。さらに異なる結晶形は融点、吸湿性、溶解性、流動特性または熱力学的安定性のような物理的特性が異なり、したがって異なる結晶形によって特定の使用または局面、例えば薬剤製造法における中間体としての使用または錠剤、カプセル剤、軟膏または溶液のような異なる投与形態においてもっとも適した形態を選択することができる。
【００２４】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形およびイプシロン結晶形は有用な薬理学的特徴を有し、例えば抗腫瘍剤としてまたは再狭窄処置剤として使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明はとりわけ、本明細書に記載の疾患の１種の処置における、またはその処置用薬剤の製造における、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形に関する。
【００２６】
さらに本発明はとりわけ、本明細書に記載の疾患の１種の処置における、またはその処置用薬剤の製造における、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形に関する。
【００２７】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のインビボでの抗増殖性、とりわけ抗腫瘍活性は、例えばNature Med. 2, 561-6 (1996)中にａｂｌ依存腫瘍の処置について記載されている。
【００２８】
本発明はまた、前記疾患、とりわけ白血病を有する温血動物の処置法であって、疾患に対して有効な量、とりわけ抗増殖効果を有する量の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形またはイプシロン結晶形をかかる処置を必要とする温血動物に投与する方法に関する。さらに本発明は、ヒトまたは動物体の処置、とりわけ神経膠腫または前立腺腫瘍のような腫瘍の処置用医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形またはイプシロン結晶形の使用に関する。
【００２９】
好ましい態様において、本発明は下記障害の１つの処置における式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形またはイプシロン結晶形の使用に関する：
１．    転移性、手術不能ＧＩＳＴ、
２．    進行性慢性骨髄性白血病、
３．    新たに診断される慢性骨髄性白血病、
４．    小児フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、
５．    フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、
６．    多形成膠芽腫、好ましくはヒドロキシウレアとの組合せ、
７．    隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、
８．    好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、および
９．    慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）。
【００３０】
種、年齢、個々の状態、投与形態および対象の臨床所見に依存して、有効用量、例えば日用量約５０〜２５００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇ、とりわけ２５０〜８００ｍｇのデルタ結晶形またはイプシロン結晶形を有するイマチニブメシレートを体重約７０ｋｇの温血動物に投与する。好ましくは、日用量４００ｍｇまたは６００ｍｇを１日１回経口的に、好ましくは食事およびグラス一杯の水（約２００ｍＬ）と共に投与する。
８００ｍｇ日用量を好ましくは、１日２回４００ｍｇの形態で食事と共に投与する。
【００３１】
本明細書に記載のデルタ結晶形およびイプシロン結晶形を、安定な医薬用量形態を製造するために利用することができる。したがって、本発明はまた、ある量、とりわけ本明細書に記載の疾患の１つの予防または処置に有効な量のデルタ結晶形またはイプシロン結晶形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩を、局所、経腸、例えば経口もしくは直腸、または非経腸投与に適した、無機または有機および固体または液体であり得る薬学的に許容される担体と共に含む医薬製剤に関する。とりわけ、活性物質を希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリセリン、および／または滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、もしくはその塩、典型的にはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールを含む錠剤またはゼラチンカプセル剤を、経口投与のために使用する。錠剤は同様に、結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、デンプン、典型的にはトウモロコシデンプン、コムギデンプンもしくはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、ならびに所望により崩壊剤、例えばデンプン、カンテン、アルギン酸もしくはその塩、典型的にはアルギン酸ナトリウム、および／または発泡性混合物、または吸着剤、着色剤、芳香剤、および甘味剤を含んでいてもよい。薬理学的に活性な本発明の化合物をさらに、非経腸投与または輸液溶液の製造の形態で使用することができる。かかる溶液は好ましくは等張水溶液または懸濁液であり、例えば有効成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥製剤の場合にこれらは使用前に製造されてもよい。医薬物質を滅菌してよく、および／または賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含んでいてもよい。所望によりさらなる薬理学的に活性な物質を含んでいてもよい本発明の医薬製剤は、自体公知の方法、例えば常套の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥方法によって製造され、そして約１％〜１００％、とりわけ約１％〜約２０％の活性物質（複数も可）を含んでいる。好ましい態様において錠剤またはカプセル剤は、５０ｍｇ、１００ｍｇのデルタ結晶形の式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩を、所望により薬学的に許容される担体と共に含む。
【００３２】
１つの態様において、カプセル剤は乾燥粉末混合物を含む硬ゼラチンカプセル剤である。カプセル殻は好ましくは、ゼラチンおよびチタンジオキシド、ならびに赤色酸化鉄を含む。カプセル内容物とカプセル殻の重量比は好ましくは、約１００：２５〜１００：５０、より好ましくは１００：３０〜１００：４０である。
【００３３】
他の態様において、１００ｍｇ、４００ｍｇまたは８００ｍｇの薬剤物質と、コロイド状無水シリカ、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースから選択される不活性な賦形剤を含むフィルムコーティング錠剤を使用する。
【００３４】
下記実施例は本発明の範囲を限定することなく本発明を説明する。温度は摂氏度（℃）で示す。
【実施例】
【００３５】
実施例
実施例１：  アセトンおよびメタノールを用いたイマチニブメシレートのデルタ結晶形の製造
約５００ｍｇのイマチニブメシレートを、最初に約１００ｍｌの水に溶解する。マイクロリアクターに約５０μｌのイマチニブメシレート水溶液を加える。溶液を室温で窒素でフラッシュして溶液を乾燥させる。乾燥した沈殿物を各約１２５μｌのアセトンおよびメタノールで再懸濁する。懸濁液を約４５〜５５℃で約２時間熟成させる。溶液を４５℃〜５５℃で窒素気流下で蒸発させる。
【００３６】
実施例２：  デルタ結晶形イマチニブメシレートの錠剤
表題の活性物質１００ｍｇを含む錠剤を、通常は下記組成で製造する：
組成
有効成分                    １００ｍｇ
結晶性ラクトース            ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ                  ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ                  ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ                  ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ５ｍｇ
--------------------
４４７ｍｇ
製造：活性物質を担体物質と混合し、打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫＯ、パンチ径１０ｍｍ）で圧縮する。
Ａｖｉｃｅｌｉｓは微結晶セルロースである（ＦＭＣ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳＡ）。
ＰＶＰＰＸＬは架橋ポリビニルポリピロリドン（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。
Ａｅｒｏｓｉｌはシリコンジオキシド（Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。
【００３７】
実施例３：  デルタ結晶形イマチニブメシレートのカプセル剤
表題の化合物１００ｍｇを活性物質として含むカプセル剤を、通常は下記組成で製造する：
組成
有効成分                      １０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ                ２００ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ                  １５ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ                  ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １．５ｍｇ
--------------------
３１８．５ｍｇ
カプセル剤を、成分を混合し、混合物を硬ゼラチンカプセル（サイズ１）に充填して製造する。
【００３８】
実施例  ４：  酢酸エチルおよびエタノールを用いたイマチニブメシレートのイプシロン結晶形の製造
約５００ｍｇのイマチニブメシレート薬剤物質を、最初に約１００ｍｌの水に溶解する。マイクロリアクターに約５０μｌのイマチニブメシレート水溶液を加える。溶液を室温で窒素でフラッシュして溶液を乾燥させる。乾燥した沈殿物を各約１２５μｌの酢酸エチルおよび９５％エタノールで再懸濁する。懸濁液を約４５〜５５℃で約２時間熟成させる。溶液を４５℃〜５５℃で窒素気流下で蒸発させる。
【００３９】
実施例５：  イプシロン結晶形イマチニブメシレートの錠剤
表題の活性物質１００ｍｇを含む錠剤を、通常は下記組成で製造する：
組成
有効成分                    １００ｍｇ
結晶性ラクトース            ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ                  ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ                  ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ                  ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ５ｍｇ
--------------------
４４７ｍｇ
製造：活性物質を担体物質と混合し、打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫＯ、パンチ径１０ｍｍ）で圧縮する。
Ａｖｉｃｅｌｉｓは微結晶セルロースである（ＦＭＣ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳＡ）。
ＰＶＰＰＸＬは架橋ポリビニルポリピロリドン（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。
Ａｅｒｏｓｉｌはシリコンジオキシド（Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。
【００４０】
実施例６：  イプシロン結晶形イマチニブメシレートのカプセル剤
表題の化合物１００ｍｇを活性物質として含むカプセル剤を、通常は下記組成で製造する：
組成
有効成分                      １０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ                ２００ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ                  １５ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ                  ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １．５ｍｇ
--------------------
３１８．５ｍｇ
カプセル剤を、成分を混合し、混合物を硬ゼラチンカプセル（サイズ１）に充填して製造する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のデルタ結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。Ｘ線ダイアグラムにおいて、屈折角２シータを水平軸（Ｘ軸）に、そして相対線強度（バックグラウンド補正後のピーク強度）を垂直軸（Ｙ軸）にプロットしている。Ｘ線粉体回折パターンをＣｕ  Ｋα線源（Ｋα１放射、波長λ＝１．５４０６０オングストローム）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８で測定する。フィルムでの線の吸光度は光強度に比例する。フィルムを線スキャナーを用いてスキャンする。Ｘ線回折ダイアグラムでもっとも強い線が、相対線強度１００％を有する屈折角２シータ１９．８°で観察される。より広範囲には、デルタ結晶形は屈折角２シータ１９．２°（７０）、１９．４°（５１）、１９．８°（１００）、２０．３°（６０）、２０．７°（５２）、２０．９°（６５）および２１．１°（６９）での回折によって特徴付けられる。
【図２】式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のイプシロン結晶形のＸ線回折ダイアグラムを示す。Ｘ線ダイアグラムにおいて、屈折角２シータを水平軸（Ｘ軸）に、そして相対線強度（バックグラウンド補正後のピーク強度）を垂直軸（Ｙ軸）にプロットしている。Ｘ線粉体回折パターンをＣｕ  Ｋα線源（Ｋα１放射、波長λ＝１．５４０６０オングストローム）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８で測定する。フィルムでの線の吸光度は光強度に比例する。フィルムを線スキャナーを用いてスキャンする。Ｘ線回折ダイアグラムでもっとも強い線が、相対線強度１００％を有する屈折角２シータ２０．７°で観察される。イプシロン結晶形は屈折角２シータ（ａ）１７．０°（当該ピークは相対線強度９９を有する）、（ｂ）１８．５°（当該ピークは相対線強度８０を有する）、（ｃ）１９．６°（当該ピークは相対線強度７８を有する）および（ｄ）２０．７°（当該ピークは相対線強度１００を有する）での回折によって特徴付けられる。より広範囲には、イプシロン結晶形は屈折角２シータ１３．９°（５８）、１７．０°（９９）、１７．９°（５９）、１８．５°（８０）、１９．６°（７８）、２０．７°（１００）および２４．１°（６２）での回折によって特徴付けられる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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