(57)【要約】本発明は、肥満症および関連疾患の治療に有用な式のメラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト化合物、またはその薬理学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアスレテオマーもしくはジアステレオマーの混合物に関する。2009539875.tif 000056［式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は定義されるとおりである］
2009539875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009539875.tif 000053
［式中、
「−−−−−」は任意に二重結合を形成してもよい結合であり；
Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、フルオロ、クロロまたはメトキシであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｌ１は結合、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨＦＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つはＮＲ３Ｒ４の窒素のα、β、γまたはδ位でＬ１と一緒になってＬ１とともに４〜７員の窒素含有複素環を形成し、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環は、独立にオキソ、ヒドロキシ、−ＯＲ６、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＮＲ６Ｒ６’から選択される１個または２個の基で任意に置換され；
Ｒ５は水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシであり；
Ｒ６およびＲ６’は独立に、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ９’は独立に、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物またはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体、ジアスレテオマーもしくはジアスレテオマーの混合物。
【請求項２】
「−−−−−」が任意に二重結合を形成してもよい結合であり；
Ｒ１が独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＣ３−Ｃ４シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂが独立に水素またはクロロであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌ１が結合、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つがＮＲ３Ｒ４の窒素のα、β、γまたはδ位でＬ１と一緒になってＬ１とともに４〜７員の窒素含有複素環を形成し、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環がアゼチジニル、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、その各々が独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ６、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−ＮＲ６Ｒ６’からなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換され；
Ｒ５が−ＯＭｅ、クロロ、フルオロおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ６’が独立に水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ９’が独立に水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチル、クロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり；
ＲａおよびＲｂが独立に水素、クロロ、フルオロまたはメトキシであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌ１が結合であり；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルおよびアゼチジニルからなる群から選択される任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成し、その各々が独立にヒドロキシ、メチル、フルオロ、−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される１個または２個の基で任意に置換され；
Ｒ５が水素、−ＯＣＨ３、シアノ、フルオロまたはクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチル、クロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり；
ＲａおよびＲｂが独立に水素、フルオロまたはメトキシであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌ１が結合、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つがＮＲ３Ｒ４の窒素のα、βまたはγ位でＬ１と一緒になってＬ１とともに４〜７員の窒素含有複素環を形成し、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環がピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルおよびアゼチジニルからなる群から選択され、その各々が独立にヒドロキシ、メチル、フルオロ、−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される１個または２個の基で任意に置換され；
Ｒ５が水素、−ＯＣＨ３、シアノ、フルオロまたはクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がクロロ、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
ＲａおよびＲｂがともに水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌ１が−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つがＮＲ３Ｒ４の窒素のα、βまたはγ位でＬ１と一緒になってＬ１とともに４〜７員の窒素含有複素環を形成し、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環がピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択され、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環が独立にメチル、フルオロ、−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよびシクロブチルから選択される１個または２個の基で任意に置換され；
Ｒ５が水素、メトキシ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がクロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシであり；
ＲａおよびＲｂが独立に水素、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ２が水素であり；
Ｌ１が結合、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルおよびアゼチジニルからなる群から選択される４〜７員の窒素含有複素環を形成し、各４〜７員の窒素含有複素環がヒドロキシ、メチル、フルオロ、−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される１個または２個の基で任意に置換され；
Ｒ５が水素、−ＯＣＨ３、シアノ、フルオロまたはクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がクロロ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
ＲａおよびＲｂがともに水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌ１が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つがＮＲ３Ｒ４の窒素のα、βまたはγ位でＬ１と一緒になってＬ１とともに４〜７員の窒素含有複素環を形成し、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環がピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルおよびアゼチジニルからなる群から選択され、かつ独立にヒドロキシ、メチル、フルオロ、−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、シクロブチルおよびオキソから選択される１個または２個の基で任意に置換され；
Ｒ５が水素、メトキシ、シアノおよびクロロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がクロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
ＲａおよびＲｂがともに水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌ１が結合であり；
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ジアゼパニルおよびモルホリノからなる群から選択される４〜７員の窒素含有複素環を形成し、各４〜７員の窒素含有複素環が−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、シクロブチルおよびフルオロからなる群から選択される基で任意に置換され；
Ｒ５が水素、メチル、メトキシ、シアノまたはクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がクロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
ＲａおよびＲｂがともに水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌ１が−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ジアゼパニルおよびモルホリノからなる群から選択される４〜７員の窒素含有複素環を形成し、各４〜７員の窒素含有複素環が−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、シクロブチルおよびフルオロからなる群から選択される基で任意に置換され；
Ｒ５が水素、メチル、メトキシまたはシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がクロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
ＲａおよびＲｂが独立に水素、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ２が水素であり；
Ｌ１が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つがＮＲ３Ｒ４の窒素のα、βまたはγ位でＬ１と一緒になってＬ１とともに４〜７員の窒素含有複素環を形成し、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環がピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリノからなる群から選択され、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環が−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、シクロブチルおよびフルオロからなる群から選択される基で任意に置換され；
Ｒ５が水素、クロロ、フルオロまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
２−（４−メトキシ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
６−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
Ｎ−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド、塩酸塩、
Ｎ−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−フルオロ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イルメトキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
（±）−ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
（±）−ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、
（±）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アミド、塩酸塩、
ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、異性体１および
ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、異性体２
からなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
化合物Ｎ−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド、塩酸塩。
【化２】
2009539875.tif 000054
【請求項１３】
化合物Ｎ−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド、塩酸塩。
【化３】
2009539875.tif 000055
【請求項１４】
肥満症の治療方法であって、それを必要とする患者に薬理学的有効量の請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物、ならびに薬理学的に許容できる担体および／または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
食欲抑止剤としての、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
肥満症の治療のための、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
治療のための、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
肥満症治療用の医薬の製造のための、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学分野、特に肥満症および関連疾患の治療の分野に含まれる。
【背景技術】
【０００２】
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）は、視床下部外側核群及び不確帯において産生される１９アミノ酸神経ペプチドである。ＭＣＨの食欲促進の活性を支持する多くの証拠物が存在する。ＭＣＨＲ１−／−マウスは、痩身型及び異化亢進性であることが最近報告され、これはＲ１アイソフォームが、ＭＣＨの代謝作用の少なくともいくつかを媒介することを示している
【０００３】
国際公開第０３／０３３４７６号Ａ１パンフレットはメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニストとしてのピリミジノンを開示している。国際公開第２００５／０４７２９３号Ａ１パンフレットはＭＣＨアンタゴニストとして有用であると言われている化合物を開示している。Ｄｙｃｋ，Ｂら（「Ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｌａｎｉｎ−Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ａｎｏｒｅｃｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」と題するＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６）４９（１３）３７５３−３７５６）は、ＭＣＨアンタゴニストとして有用であると言われているチエノピリダジノン化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
食習慣を良好に制御し、肥満症罹患の優位性を最小化し、肥満症および関連疾患の効果を治療及び／又は改善するための、強力な、選択的かつ治療上有効な薬剤の必要性が存在する。本発明は、肥満症および関連疾患の治療に有効なＭＣＨアンタゴニストとしての、高い効力、選択性および／またはｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を有する特に好ましい化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は式の化合物：
【化１】
2009539875.tif 000003
［式中、
「−−−−−」は任意に二重結合を形成してもよい結合であり、
Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−ＮＲ９Ｒ９’からなる群から選択され、
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、フルオロ、クロロ、またはメトキシであり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり、
Ｌ１は結合、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨＦＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３はＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つはＮＲ３Ｒ４の窒素のα、β、γまたはδ位でＬ１と一緒になってＬ１とともに４〜７員の窒素含有複素環を形成し、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環は、独立にオキソ、ヒドロキシ、−ＯＲ６、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＮＲ６Ｒ６’から選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ５は水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、またはメトキシであり、
Ｒ６およびＲ６’は独立に、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ９’は独立に、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される］
またはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体、ジアスレテオマーもしくはジアスレテオマーの混合物に関する。
【０００６】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００７】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は肥満症および関連疾患の治療に使用するように適合していてもよい。
【０００８】
本発明はまた、肥満症および関連疾患の治療方法に関する。この方法は、治療上有効量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む。
【０００９】
本発明は、肥満症および関連疾患の治療のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１０】
本発明は、食欲抑止剤としての式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１１】
本発明は治療用の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１２】
本発明は肥満症および関連疾患の治療用の医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明は式の化合物：
【化２】
2009539875.tif 000004
［式中、
「−−−−−」は任意に二重結合を形成してもよい結合であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキルＮＲ６Ｒ６’からなる群から選択され、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ａｒ１は、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、および−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｌ１は結合、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨＲ７ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨＲ７−、−ＯＣＨＲ７ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨＲ７ＣＨ２−、ＮＲ７ＣＨ２ＣＨ２、−ＮＲ７ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨＲ８−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ２ＣＨＲ８−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨＲ８ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された５〜７員の複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つはＮＲ３Ｒ４の窒素のα、β、γまたはδ位でＬ１と一緒になってＬ１とともに５〜７員の窒素含有複素環式基を形成し、この複素環式基は、独立にオキソ、ヒドロキシ、−ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、およびＣ０−Ｃ４アルキルＮＲ６Ｒ６’からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ６およびＲ６’は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ４−Ｃ８アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ７は独立に水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、または各Ｒ７はＲ３およびＲ４の１つまたは両方と一緒になって５〜７員の窒素含有複素環を形成し、
各Ｒ８は独立に水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、または各Ｒ８はＲ３およびＲ４の１つまたは両方と一緒になって５〜７員の窒素含有複素環を形成する］
またはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体、ジアスレテオマーもしくはジアスレテオマーの混合物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本願明細書に開示され、及び／又は請求される本発明の目的のために、特に明記されない限り、下記の用語および定義が用いられる。
【００１５】
本願明細書に記載の化合物の記述に使用される一般化学用語は通常の意味を有する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子の直鎖状又は分岐状の脂肪鎖およびその異性体を意味し、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等が含まれる。同様に、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、各々が示された数の炭素原子を有するＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルキル、およびＣ２−Ｃ４アルキルという用語などを包含する。
【００１６】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する、飽和炭素環式環を意味する。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。同様に、「Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル」という用語は、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群を意味する。「Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、「Ｃ３−Ｃ５ハロアルキル」という用語などを包含する。
【００１７】
「ハロ」という用語はハロゲン、すなわちクロロ、ブロモ、ヨード、及びフルオロを意味する。
【００１８】
「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」という用語は、可能なかつ化学的に適切である限り、１、２、又は３個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルの例には、限定されないが、トリフルオロメチル、クロロエチル、及び２−クロロプロピルが含まれる。同様に、「Ｃ２−Ｃ３ハロアルキル」は、１個から最大可能な数までのハロゲン原子（クロロまたはフルオロが好ましい）で置換されたメチル基またはエチル基である。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルがＣ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ２−Ｃ３ハロアルキルを包含することは当業者には明らかである。
【００１９】
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」基は、オキシ結合によって結合されるＣ１−Ｃ４アルキル部分（または示されているもの）である。アルコキシ基の具体例には、限定されないが、メトキシ（−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＥｔ）、プロポキシ（−ＯＰｒ）、イソプロポキシ（−ＯｉＰｒ）、ブトキシ（−ＯＢｕ）などが含まれる。同様に、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」という用語にはメトキシ（−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＥｔ）、プロポキシ（−ＯＰｒ）、イソプロポキシ（−ＯｉＰｒ）が含まれる。同様に、Ｃ１−Ｃ２アルコキシにはＯＭｅ基およびＯＥｔ基が含まれる。
【００２０】
「Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ」という用語は、アルキル部分の１個以上の水素原子がハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ４アルコキシを包含する。ハロアルコキシ基の例は、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ハロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシを含む基を包含し、示された数の炭素原子を有する基までおよびその基を含む。例えば、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシは、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ基、ならびに１個または２個の炭素原子および適切な数のハロゲンを有する他の基を包含する。
【００２１】
「Ｃ１−Ｃ３アルキルアルコール」との用語は、一価ラジカルのアルコールを包含し、これにはメタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールが含まれ、それが結合した基へ末端で付加した物として使用される。同様の用語は、示された数の炭素原子を有するアルコールをも包含する。例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキルアルコールにはメタノールおよびエタノールが含まれる。
【００２２】
本発明では、Ｃ１−Ｃ４アルキルとの用語は付記されたようなキラリティを生じる特別のアルキルをも包含することが想定されている。かかる得られたキラルな化合物もまた本発明の目的物である。
【００２３】
「α」、「β」、「γ」または「δ」との用語はそれぞれ、式Ｉで後ろ向きに数えてＮＲ３Ｒ４の窒素から１、２、３または４番目の原子位置を意味する。「α」、「β」、「γ」または「δ」との用語は、Ｒ３およびＲ４のうちの１つがＬ１鎖（リンカーＬ１）上の原子とともに複素環を形成する式Ｉの化合物上の位置を表す。本願明細書に開示され使用される４〜７員の窒素含有複素環を形成するようなＲ３とＲ４との組合せまたはＲ３またはＲ４とＬ１との組合せがあるときは、必要に応じて一方または両方の組み合わされる基のＣＨ基またはＣＨ２基から１個または２個の水素原子を暗黙に引き抜くことを必要とすることは当業者には明らかである。さらに本願明細書で用いられる場合、Ｒ３およびＲ４のうちの１つがＬ１と一緒になって（４〜７員の）窒素含有複素環を形成する場合、Ｒ３およびＲ４の他方は、水素原子または上記環の任意の置換基のいずれかであることが想定されている。この任意の置換基は以下に定義されているか、または式Ｉの化合物の具体的な基について示されているとおりである。
【００２４】
「窒素含有複素環式」との用語は、任意に、酸素及び窒素からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有する飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和、または芳香族の４、５、６、もしくは７員環（または別に特定されるもの）を表す。代表的な複素環式基には、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニルおよびピロリジニルが含まれる。このように、本願明細書中で使用される場合、４〜７員の窒素含有複素環式基との用語は、別個にかつ／または集合的に４〜６員、５〜６員、５〜７員および４〜７員の窒素含有複素環式基を包含する。
【００２５】
本願明細書で用いられる「オキソ」という用語は、環または鎖の一部であってカルボニル基を形成する炭素原子に結合される酸素原子を意味する。
【００２６】
本発明は化学的に安定な化合物を提供し、当業者は、記載されかつ／または意図された化学的に安定な化合物を実現するための水素原子（複数個であってもよい）の暗黙の付加または引き抜きを含めて、化学的安定性に導く本願明細書において定義かつ／または例示される範囲内の置換基の特定の組合せを理解している。
【００２７】
用語「適切な溶媒」は、反応物質を十分に溶解して、内部で所望の反応を達成する媒体を与える、進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒、又は溶媒混合物を意味する。
【００２８】
本願明細書で用いられる「患者」との用語は、ヒト、ペット動物（犬、猫など）、および家畜動物を含む。
【００２９】
「治療」及び「治療する」という用語は、肥満症および関連疾患の病気の症状の進行を予防、停止、制止、遅延もしくは逆行させること、または肥満症および関連疾患の病気の症状の重症度を低下させることを含む。
【００３０】
本願明細書で用いられる「治療上有効量」との用語は、本願明細書に記載される種々の病態の症状を治療することができる、本発明の化合物の量を意味する。
【００３１】
本願明細書で用いられる「薬理学的に許容できる」の用語は、形容詞として使用され、レシピエントである患者にとって実質的に無害であることを意味する。
【００３２】
本願明細書で用いられる「肥満症関連疾患」又は「関連疾患」という用語は、肥満状態によって引き起こされる、悪化する、誘発される、又はそれに付随する症状、疾患又は状態を意味する。このような疾患、状態及び／又は症状には、限定されないが、摂食障害（過食症、神経性無食欲症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、鬱症、不安症、高血圧症、脳溢血、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、及び高リポタンパク血症が含まれる。
【００３３】
薬理学的に許容できる塩およびそれらの調製方法は当業者には周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照のこと。
【００３４】
（本発明の特に好ましい化合物）
本発明の特定の化合物は特に興味深くかつ特に好ましい。以下の列挙した組は、特に好ましい化合物のいくつかの群を例示する。各々に列挙される基同士を組み合わせて、定義されるとおりの本発明の範囲内に含まれる好ましい化合物のさらなる基を生成してもよいことが理解されるであろう。
【００３５】
好ましいＲ１基は、独立に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、プロポキシ、−Ｎ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＣＨ３、およびシクロプロポキシからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１はフルオロ、クロロ、シクロプロポキシ、トリフルオロメトキシ、およびメトキシからなる群から選択される。もっとも好ましいＲ１はクロロまたはメトキシである。
【００３６】
好ましくはＲａおよびＲｂは、独立に水素、フルオロ、またはメトキシである。
【００３７】
好ましくはＲ２は水素である。
【００３８】
好ましくはＬ１は、結合、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択される。
【００３９】
好ましくは、Ｒ３およびＲ４基は互いおよびそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つはＮＲ３Ｒ４の窒素のα、βまたはγ位でＬ１と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成し、これらの４〜７員の窒素含有複素環は、アゼチジジニル、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル、ジアゼパニルおよびピペリジニルから選択され、Ｒ３とＲ４により形成されるかまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環は、独立にメチル、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｎ−メチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミンから選択される１個または２個の基で任意に置換されている。
【００４０】
好ましいＲ５基は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、メトキシまたはシアノである。より好ましくは、Ｒ５は水素、フルオロ、クロロ、またはメトキシである。最も好ましくは、Ｒ５はメトキシ、クロロまたはフルオロである。
【００４１】
好ましいＲ６またはＲ６’は、独立に水素、およびＣ１−Ｃ２アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ６およびＲ６’基は独立に水素、およびメチルから選択される。
【００４２】
好ましくは、Ｒ９およびＲ９’は独立に水素およびメチルからなる群から選択される。
【００４３】
本発明の好ましい化合物は、
「−−−−−」は任意に二重結合を形成してもよい結合であり、
Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＣ３−Ｃ４シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、またはクロロであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｌ１は結合、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つはＮＲ３Ｒ４の窒素のα、β、γまたはδ位でＬ１と一緒になってＬ１とともに４〜７員の窒素含有複素環を形成し、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環は、アゼチジニル、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、その各々は、独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ６、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−ＮＲ６Ｒ６’からなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ５は−ＯＭｅ、クロロ、フルオロ、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ６’は独立に水素、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ９’は独立に水素またはメチルである、式Ｉの化合物である。
【００４４】
Ｒ１はメチル、クロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシクロプロポキシであり、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、クロロ、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｌ１は結合であり、
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、およびアゼチジニルからなる群から選択される任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成し、その各々は、独立にヒドロキシ、メチル、フルオロ、−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ５は水素、−ＯＣＨ３、シアノ、フルオロ、またはクロロである、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４５】
Ｒ１はメチル、クロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシクロプロポキシであり、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｌ１は結合、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３はＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つはＮＲ３Ｒ４の窒素のα、βまたはγ位でＬ１と一緒になってＬ１とともに４〜７員の窒素含有複素環を形成し、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、およびアゼチジニルからなる群から選択され、その各々は、独立にヒドロキシ、メチル、フルオロ、−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ５は水素、−ＯＣＨ３、シアノ、フルオロ、またはクロロである、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４６】
Ｒ１はクロロ、メトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、
ＲａおよびＲｂはともに水素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｌ１は−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３はＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つはＮＲ３Ｒ４の窒素のα、βまたはγ位でＬ１と一緒になってＬ１とともに４〜７員の窒素含有複素環を形成し、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルからなる群から選択され、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環は、独立にメチル、フルオロ、−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、およびシクロブチルから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ５は水素、メトキシ、クロロ、およびフルオロからなる群から選択される、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４７】
Ｒ１はクロロ、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、フルオロ、およびクロロから選択され、
Ｒ２は水素であり、
Ｌ１は結合または−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、およびアゼチジニルからなる群から選択される４〜７員の窒素含有複素環を形成し、各４〜７員の窒素含有複素環は、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ５は水素、−ＯＣＨ３、シアノ、フルオロ、またはクロロである、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４８】
Ｒ１はクロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
ＲａおよびＲｂはともに水素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｌ１は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−，−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つはＮＲ３Ｒ４の窒素のα、βまたはγ位でＬ１と一緒になってＬ１とともに４〜７員の窒素含有複素環を形成し、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、およびアゼチジニルからなる群から選択され、かつ独立にヒドロキシ、メチル、フルオロ、−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、シクロブチル、およびオキソから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ５は水素、メトキシ、シアノ、およびクロロからなる群から選択される、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４９】
Ｒ１はクロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり、
ＲａおよびＲｂはともに水素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｌ１は結合であり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ジアゼパニル、およびモルホリノからなる群から選択される４〜７員の窒素含有複素環を形成し、各４〜７員の窒素含有複素環は、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、シクロブチル、およびフルオロからなる群から選択される基で任意に置換され、
Ｒ５は水素、メチル、メトキシ、シアノまたはクロロである、式Ｉの化合物も好ましい。
【００５０】
Ｒ１はクロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
ＲａおよびＲｂはともに水素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｌ１は−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ジアゼパニル、およびモルホリノからなる群から選択される４〜７員の窒素含有複素環を形成し、各４〜７員の窒素含有複素環は、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、シクロブチル、およびフルオロからなる群から選択される基で任意に置換され、
Ｒ５は水素、メチル、メトキシまたはシアノである、式Ｉの化合物も好ましい。
【００５１】
Ｒ１はクロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、フルオロ、およびクロロから選択され、
Ｒ２は水素であり、
Ｌ１は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環を形成するか、またはＲ３およびＲ４のうちの１つはＮＲ３Ｒ４の窒素のα、βまたはγ位でＬ１と一緒になってＬ１とともに４〜７員の窒素含有複素環を形成し、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリノからなる群から選択され、Ｒ３とＲ４との組合せまたはＬ１とＲ３およびＲ４のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環は、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、シクロブチル、およびフルオロからなる群から選択される基で任意に置換され、
Ｒ５は水素、クロロ、フルオロ、またはメトキシである、式Ｉの化合物も好ましい。
【００５２】
（本発明の化合物の調製）
本発明（すなわち、式Ｉ）の式Ｉの化合物は当該分野で公知の種々の手順および以下に説明する手順によって調製することができる。以下のスキームの各ステップの生成物は、抽出、エバポレーション、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉砕、結晶化などを含む従来の方法により回収することができる。以下のスキームでは、明記されない限り、すべての置換基はこれまでに定義したとおりであり、適切な試薬は当該分野で周知であり、十分に認識されているものである。
【化３】
2009539875.tif 000005
【００５３】
式（５）の中間体の生成は、スキーム１に図示される反応に従って実施することができる。
【００５４】
スキーム１のステップ１では、式（１）のカルバメートはフリーデル−クラフツアシル化を用いて式（３）のラクタムに変換される。例えば、カルバメート（１）は過剰のオキシ塩化リンに溶解され、約１００〜１３０℃で五酸化リンで処理される。
【００５５】
あるいはステップ２では、式（３）のラクタムは、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのようなアルコール溶媒中でヒドロシキアミンおよび過剰の酢酸ナトリウムで処理することによる式（２）のケトンの環拡大によって得ることができる。中間体のイミンは濾過によって単離され、約１００〜１５０℃でポリリン酸のような強酸で処理され、ラクタム（３）を与える。
【００５６】
ブロモ−チオフェン（４）を与えるチオフェン環の臭素化は酢酸、水または四塩化炭素のような適切な溶媒中で臭素で処理することにより実現される。
【００５７】
式（４）のブロモ−チオフェンは、ステップ４で、当業者には周知の適切な金属触媒クロスカップリング反応によって式（５）のアリールチオフェンへと官能化される。例えば、ブロモ−チオフェン（４）は、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、水などのような溶媒中でアリールボロン酸処理される。このアリール化反応には炭酸カリウムのような塩基およびＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのようなパラジウム触媒が使用され、通常はＰＰｈ３のようなホスフィン配位子が添加される。
【００５８】
容易に理解されるように、式（１）および（２）化合物は、当該分野で周知であり十分に認識されている手順を使用する本願明細書中に記載される方法と類似の方法によって容易に調製することができる。例えば、式（１）の化合物は、チオフェン−３−アセトニトリルをアミンに還元し、次いでクロロギ酸エチルと反応させることにより調製される。式（２）のケトンは、Ａｐａｒａｊｉｔｈａｎ，Ｋ．ら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９６６，３，４６６に従って容易に調製される。
【化４】
2009539875.tif 000006
【００５９】
式（８）の化合物の生成はスキーム２に図示する方法に従って実施することができる。適切な式（９）の化合物は、ＸがＣｌまたはＢｒであり、Ｒ２が式（Ｉ）について定義されるとおりである化合物である。適切な式（８）の化合物は、Ｒ１、Ｒａ、ＲｂおよびＲ２が式（Ｉ）で定義されたとおりである化合物である。
【００６０】
スキーム２のステップ１では、式（６）のアシルアジドは熱条件下で式（７）のチエノピリジノンへと環化される。例えば、アシルアジド（６）はジオキサンに溶解され、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（登録商標）を含む予備加熱したフラスコ（２３０℃）に滴下される。式（７）のブロモ−チエノピリジノンは、上のスキーム１のステップ４で説明したような金属触媒クロスカップリング反応を使用してアリール−チエノピリジノンへと官能化される。
【００６１】
スキーム２では、式（８）の化合物はステップ３、４および５に図示される方法によっても得ることができる。ステップ３では、式（９）の５−ハロチオフェンは、アリールボロン酸との金属触媒クロスカップリング反応を使用して式（１０）のアリール−チオフェンに変換される。例えば、式（９）の５−ハロチオフェン（Ｘ＝Ｃｌ）はエタノールのような溶媒に溶解され、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下でアリールボロン酸で処理される。［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのようなパラジウム触媒が添加され、反応はほぼ室温〜選択した溶媒のほぼ還流温度の温度範囲で行われる。
【００６２】
ステップ４では、式（１０）のアセタールは、当該分野で一般に公知である酸性条件を使用して式（１１）のアルデヒドに変換される。好ましい条件ではトリフルオロ酢酸が使用される。
【００６３】
スキーム２のステップ５では、式（１１）のアルデヒドは、酸性下で分子内縮合により環化し式（８）のチエノピリジノンを与える。好ましい条件では約５０〜１５０℃の温度範囲で約１〜５時間、トリフルオロメタンスルホン酸が溶媒として使用される。生成物は、反応液を冷水に注ぎ込み、引き続いて濾過することにより単離される。
【００６４】
容易に理解されるように、式（６）および式（９）の化合物は、本願明細書中に記載される方法および手順または当該分野で公知である方法および手順によって調製することができる。例えば、式（６）の化合物は、対応する酸（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．；Ａｎｄｅｒ，Ｉ．  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃｒｉｐｔａ  １９８０，１５，１４５）を酸塩化物に変換し、次いでアジ化ナトリウムと反応させて式（６）のアシルアジドを得ることにより調製される。式（９）の化合物は、５−ハロチオフェン−２−カルボン酸を２，２−ジエトキシエチルアミンでアシル化することにより調製される。
【化５】
2009539875.tif 000007
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の生成は、スキーム３に図示する方法に従って実施することができる。適切な式（８ａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒａ、ＲｂおよびＲ２が式（Ｉ）について定義されたとおりである化合物であり、適切な式（１２）の化合物はＬ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｘがブロミドまたはヨージドである化合物である。式（１２ａ）の化合物は、Ｌ１ａがＬ１の例として定義されている化合物である。Ｌ１は結合であるか、またはＬ１はカップリング結合を受けるのに適切な末端の１級アミンもしくは２級アミン、アルコール、または１級アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−）を含む。
【００６６】
例えば、ステップ１では、式（８ａ）の化合物は、アミドのＢｕｃｈｗａｌｄアリール化（Ｙｉｎ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４（２１），６０４３−６０４８）のような触媒的クロスカップリング条件を使用して、式（１２）の化合物と反応される。このクロスカップリング反応は、ジオキサン、トルエンまたはベンゼンのような非プロトン性溶媒中で塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３）、パラジウム試薬（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３）およびホスフィン配位子（例えばＸａｎｔｐｈｏｓ）を使用する。反応は一般に、ほぼ室温〜選択した溶媒のほぼ還流温度の温度範囲で行われる。
【００６７】
あるいは、反応は銅が媒介する条件を使用して行われる。例えば、式（８ａ）の化合物はトルエンまたはジオキサンに溶解され、式（１２）の化合物（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．２当量）およびＣｕＩ（０．１〜０．２５当量）で処理される。反応液は８０〜１１０℃の温度で撹拌される。
【００６８】
スキーム３では、式（Ｉ）の化合物はステップ２および３に図示する方法によっても得ることができる。ステップ２では、式（８ａ）のラクタムまたはピリジノンは４−ブロモフェニルボロン酸とのカップリングにより式（１３）のブロモフェニルアミドに変換される。好ましい条件では、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ほぼ室温〜溶媒の還流温度で４Ａモレキュラーシーブの存在下で酢酸銅が使用される。
【００６９】
ステップ３では、式（１３）のブロモフェニルアミドは、当該分野で周知の方法を使用して、Ｌ１ａに含まれる２級アミンまたは１級アミン、アルコールまたは１級アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−）との、銅またはパラジウムが媒介するカップリング反応により式（Ｉ）の化合物に変換される。例えば、ジオキサンのような不活性溶媒中、ヨウ化銅および炭酸セシウムの存在下で、約８０℃〜溶媒の還流温度で１級アミドを式（１３）の化合物と反応させる。
【００７０】
当業者が認識するとおり、式（１２）または（１２ａ）の化合物は、当該分野で周知かつ確立された手順を使用して容易に調製することができる。例えば、式（１２）の化合物は、アルキルハライドとのフェノールのアルキル化またはアルコールとのフェノールのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により調製される。アミド結合は、安息香酸とアルキルアミンとのアシル化により調製される。その安息香酸は、そのフェノールをトリフラートに変換し、次いでカルボニル化することにより得られる。反応の性質および順序はＬ１の性質に依存することは当業者は理解しているであろう。同様に、式（１２）の化合物を調製するために必要とされるステップは、部分的な式（１２）の化合物を式（Ｉ）の化合物と反応したのち、カルボニル化、アルキル化、アシル化、アリール化などを後で実施して式（Ｉ）の化合物を提供することを含めて任意の順序で実施してよいことは理解される。
【化６】
2009539875.tif 000008
【００７１】
式（１７）の化合物の生成は、スキーム４に図示した方法に従って実施することができる。
【００７２】
スキーム４のステップ１では、式（１４）のメチル−チオフェンカルボン酸は式（１５）のアニリンでアシル化され、式（１６）のメチルチオフェニルアミドを与える。アシル化条件は当該分野で周知である。好ましい条件では、オキサリルクロリドを使用して酸塩化物を生成し、次いでアニリンと反応させる。
【００７３】
式（１６）のメチルチオフェニルアミドは、約−７０℃以下の温度で約２．０〜２．３当量の強塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉまたはＬＤＡ）で処理される。この溶液は次にＤＭＦで処理され、徐々に室温まで加温され、約０．５〜２時間撹拌され、式（１７）のチエノピリジノンを与える。
【００７４】
当業者が認識するとおり、式（１４）および式（１５）の化合物は、当該分野で公知の手順を使用して容易に調製できる。例えば、２−ブロモ−４−メチル−チオフェンから出発し、アリールボロン酸とカップリングし、次いでカルボキシル化することにより式（１４）のカルボン酸が得られる。式（１５）の化合物は、ｐ−ハロ−ニトロベンゼン（例えば、ｐ−クロロニトロベンゼンまたはｐ−フルオロニトロベンゼン）とアルコールまたはアミンとの求核的芳香族置換反応により調製される。続いてニトロ基を還元することにより、式（１５）のアニリンが得られる。式（１５）の部分構造のみ、例えばシリル基で保護したヒドロキシル基を含有するアニリンをアシル化し、後でこの保護した基を脱保護し式（１７）の化合物を合成することが可能であることはすぐにわかるであろう。
【化７】
2009539875.tif 000009
【００７５】
式（２１）のチオフェニル−ラクタムの生成は、スキーム５に図示された方法に従って実施することができる。適切な式（１８）の化合物は、Ｒ２が式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ＸがＢｒまたはＩである化合物である。
【００７６】
スキーム５のステップ１では、式（１８）のチオフェンラクトンは、典型的なＷｅｉｎｒｅｂプロトコル（Ｂａｓｈａ，Ａｎｗｅｒ；Ｌｉｐｔｏｎ，Ｍ．；Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓｔｅｖｅｎ  Ｍ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７７，４８，４１７１）を使用して式（１９）のアミドに変換される。例えば、式（１５）のアミンはＣＨ２Ｃｌ２またはトルエンのような非プロトン性溶媒中に溶解され、ヘキサン中のＭｅ３Ａｌの２〜２．５Ｍ溶液で処理される。得られた溶液は約０℃〜室温の温度で約５〜６０分間撹拌され、次いで式（１８）のラクトンで処理される。得られた溶液はほぼ室温〜１１０℃の範囲で約３〜２４時間撹拌され、アミド（１９）が与えられる。
【００７７】
スキーム５のステップ２では、式（２０）のラクタムを生成する環化反応は以下で考察する少なくとも２つの方法によって実施することができる。
【００７８】
第１の方法では、式（１９）のアルコールは、脱離基（メシレートが好ましい）に変換される。これは、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下でのメタンスルホニルクロリドとの反応によって行うことができる。中間体のメシレートは、水系のワークアップにより単離され、すぐに極性の無水溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解され、水素化ナトリウムのような塩基（１．５当量）で約０〜２５℃で処理される。
【００７９】
第２の方法では、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（Ｍａｌｉｇｒｅｓ，Ｐ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００３，４０（２），２２９−２４１）も採用することができる。例えば、式（１９）のアルコールは適切な無水溶媒（ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなど）に溶解され、約０℃〜室温の温度でトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン（例えばＭｅ３Ｐ、Ｂｕ３ＰまたはＰｈ３Ｐ）およびジアルキルアゾジカルボキシレート（例えばＤＥＡＤまたはＤＩＡＤ）で処理される。
【００８０】
スキーム５のステップ３では、式（２０）のラクタムは、スキーム１のステップ４について説明したような金属触媒クロスカップリング反応を使用してさらに官能化される。
【００８１】
容易に理解されるように、式（１８）の化合物は、本願明細書中に記載される方法と類似の方法によって、または当該分野で周知であり確立された手順を使用して容易に調製することができる。例えば、２−チオフェン−３−イル−エタノールはトリホスゲンを使用してクロロギ酸エステルに変換することができ、次いでルイス酸（例えばＡｌＣｌ３）を使用してラクトン（チオフェンラクトン）へ環化することができる。次にチオフェンラクトンは、例えばヨウ素およびビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンで処理することによりハロゲン化され式（１８）の化合物を与える。化合物（１８）を与えるチオフェンラクトンのハロゲン化は２−ハロゲノ−チオフェンラクトンおよび３−ハロゲノ−チオフェンラクトンの混合物を生じる。所望の２−ハロゲノチオフェンラクトンフラクション（１８、Ｒ２＝Ｈ）は、クロマトグラフィによって単離することができる（Ｈ１ＮＭＲによって確認できる）。Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである式（１８）の化合物は、上で得た３−ハロゲノチオフェンラクトンフラクションを使用することにより調製することができる。３−ハロゲノチオフェンラクトンは、例えば、（アルキルボロン酸との）Ｓｕｚｕｋｉカップリングのようなカップリング方法を使用して、適切に置換されたアルキル基質でアルキル化され、３−アルキルチオフェンラクトンを与える。次いで３−アルキルチオフェンラクトンはハロゲン化され、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである所望の式（１８）の化合物を与える。
【化８】
2009539875.tif 000010
【００８２】
式（１７）の化合物の生成はスキーム６に図示した方法に従って実施することができる。適切な式（２２）、（１５）および（１７）の化合物は、すべての可変部分が式（Ｉ）について定義されるとおりである化合物である。
【００８３】
スキーム６のステップ１では、式（２２）のアミノチオフェンは、ザンドマイヤー反応に似た反応を使用して式（２３）のブロモチオフェンに変換される。好ましい条件では、ほぼ室温〜溶媒の還流温度で、アセトニトリルのような不活性な溶媒の存在下でＣｕＢｒ２および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルが使用される。
【００８４】
ステップ２では、式（２３）のブロモチオフェンは、パラジウムが媒介するクロスカップリング反応において（トリメチルシリル）アセチレンと反応して、式（２４）のエチニルチオフェンを与える。例えば、ブロモ−チオフェン（２３）は、アセトニトリル、ＤＭＦまたはトルエンのような不活性溶媒中で、塩基（例えばジイソプロピルアミン）およびパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２など）の添加を伴って、さらに通常はホスフィン配位子（例えばＰＰｈ３）の添加を伴って（トリメチルシリル）アセチレンと反応される。好ましい条件では、約５０〜１５０℃の温度でＣｕＩの添加を伴ってＤＭＦおよびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２が使用される。約３０分間マイクロ波反応器中で反応を行うことが最も好ましい。
【００８５】
スキーム６のステップ３では、式（２４）のエチニルチオフェンは式（１５）のアニリンと反応してアミドを与え、これは続いてｉｎ  ｓｉｔｕで環化され式（１７）のチエノピリジノンを与える。代表的な条件では、トルエンのような不活性溶媒中でＭｅ３Ａｌを使用する、スキーム５のステップ１について説明したＷｅｉｎｒｅｂプロトコルが使用される。
【００８６】
容易に理解されるように、これまでのスキームで図示した式（Ｉ）、（１７）および（２１）の化合物を調製するステップは、合成される特定の化合物、出発化合物および置換部分の相対的反応性に依存する。上記の反応を実施するために必要とされるまたは有益であり得る場合には、種々の保護および脱保護のステップも想定されている。例えば、式（１２）および（１５）の中間体は、本願明細書中に記載する種々のカップリングステップまたはアシル化ステップに先立って完全に合成されている必要はない。かかる中間体は、保護されたアミンまたはヒドロキシル官能性をも有していてもよい。これらの官能性は、後に脱保護され、さらに反応されて本発明の化合物を与える。適切な保護基の選択および使用は当該分野で周知であり十分に認識されている（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）を参照のこと）。
【００８７】
（機能の実証）
これらのアッセイに有用な全てのリガンド、放射性リガンド、溶媒、及び試薬は、供与元から市販されているか、又は当業者によって容易に調製することができる。
【００８８】
ヒトＭＣＨＲ１の全長ｃＤＮＡは、以下のプライマー：センス（５’−ＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＡＣＣＴ  ＧＧＡＡＧＣＣＴＣＧＣＴＧＣ−３’）、アンチセンス（５’−ＴＧＧＴＧＣＣＣＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣ−３’）を使用する標準的なポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）法によってヒト成体脳ｃＤＮＡライブラリー（Ｅｄｇｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｔ．３８３５６）からクローン化した。ＰＣＲ反応は、５μｌの１０×原液のＰＣＲ緩衝液、１μｌの１０ｍＭ  ｄＮＴＰ混合物（最終濃度２００μＭ）、２μｌの５０ｍＭ  Ｍｇ（ＳＯ４）（最終濃度２ｍＭ）、０．５μｌの各プライマー（最終濃度０．２μＭ）の２０μＭ溶液、０．５ｎｇのＤＮＡを含む５μｌの鋳型ｃＤＮＡ、０．５μｌのＰｌａｔｉｎｕｍ  Ｔａｑ  Ｈｉｇｈ  Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＤＮＡポリメラーゼ（Ｇｉｂｃｏ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及び３６μｌのＨ２Ｏを含む最終体積５０μｌで行った。ＰＣＲ増幅は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ９６００サーモサイクラーで行った。９４℃で９０秒間変性、９４℃２５秒間、５５℃２５秒間、及び７２℃２分間増幅という順序を３０回繰り返し、最後に７２℃１０分間で伸長工程を行った。所望のＰＣＲ産物（１．１Ｋｂ）をアガロースゲル電気泳動によって確認し、製造業者の説明書に従ってＧｅｎｅｃｌｅａｎ（Ｂｉｏ１０１）によってゲルからバンドを抽出した。抽出後、ｃＤＮＡ断片をｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯプラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ）にクローン化して、同一性及び配列を確認した。
【００８９】
次いで、ＭＣＨＲ１を安定に発現する細胞株を作製するために、挿入断片をｐｃＤＮＡ（＋）−３．１−ネオマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＸｂａＩ及びＮｏｔＩ部位にサブクローニングした。Ｑｉａｇｅｎ  Ｍａｘｉ−ｐｒｅｐ  ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．）による精製後、Ｆｕｇｅｎｅ  ６（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）によって、広宿主域のＧタンパク質Ｇα１５を予めトランスフェクトしたＡＶ１２細胞にプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクト細胞をＧ４１８（８００μｇ／ｍｌ）によって１０〜１４日間選択し、単一コロニーを培養プレートから単離した。蛍光定量的イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）でＭＣＨ刺激されたＣａ２＋トランジェントを測定して、ＭＣＨＲ１発現に対するＧ４１８耐性コロニーを更に選択した。
【００９０】
通常、各クローンを、１００μｌの増殖培地（ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）、５％  ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、０．５ｍｇ／ｍｌ  ゼオシン、及び０．５ｍｇ／ｍｌ  ジェネテシン）において、ウェルにつき６０，０００細胞で９６ウェルプレートに播種する。３７℃で２４時間後、培地を除去して５０μｌの色素添加緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、分子プローブから０．０４％  Ｐｌｕｒｏｎａｔｅ  １２７及び８μＭ  Ｆｌｕｏ３両方を含むハンクス液（ＨＢＳＳ））と置換する。室温で６０分かけて添加した後、色素添加緩衝液を吸引して、１００μｌのＨＥＰＥＳ／ＨＢＢＳと置換する。細胞プレートおよび緩衝液中に２μＭ  ＭＣＨを含む化合物プレートをＦＬＩＰＲに置き、初期リーディングを１０秒間行った。次いで１００μｌの２μＭ  ＭＣＨ（アッセイにおける最終濃度は１μＭ  ＭＣＨ）を細胞プレートに添加し、アゴニスト（１μＭ  ＭＣＨ）に応答した完全なカルシウム流出のピークについて１０５秒間測定を行う。ウェル毎のクローン細胞数の変化を修正するために、エピネフリンによって誘導される反応に対してＭＣＨ応答を正規化する。
【００９１】
１２５Ｉ−ＭＣＨ結合アッセイ及びＧＴＰγ３５Ｓ機能的結合アッセイを、クローン４３と命名したクローンから単離した膜に使用した。通常、２０個のコンフルエントなＴ２２５フラスコから、冷却リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で単層を洗浄し、細胞を同一溶液中で掻爬し、細胞ペレットを１ｇのペーストあたり１０ｍｌの膜調製緩衝液（ｐＨ７．４）（１００ｍｌの膜調製緩衝液あたり２５０ｍＭ  ショ糖、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及びプロテアーゼ阻害剤（調製した１００ｍｌの緩衝液につき１  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）タブレット−ＥＤＴＡ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ））中に再懸濁して細胞を処理する。細胞を５〜１０ストロークのオーバーヘッドモーター付撹拌機に取り付けられたテフロン（登録商標）／グラス  Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ  ホモジナイザーで粉砕し、２６０×ｇで、４℃で１５分間遠心分離した。上清を集め、ペレットを膜調製緩衝液中に再懸濁し、再度粉砕し、２６０×ｇで、４℃で１５分間を遠心分離した。これを全部で３回繰り返した。このペレットは捨ててもよい。合わせた上清を３０，０００×ｇで、４℃で６０分間で遠心分離した。膜ペレットを膜調製緩衝液に再懸濁し、約３〜５ｍｇ／ｍｌ（標準としてウシ血清アルブミンを用いたＰｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイ法）のタンパク質濃度が得られた。一定量を−８０℃で貯蔵した。
【００９２】
ＭＣＨＲ１への化合物の結合は、１２５Ｉ−ＭＣＨ、化合物、及びクローン４３膜を使用する競合結合アッセイ法で評価した。アッセイ法は、９６ウェルＣｏｓｔａｒ  ３６３２白色不透明プレートにおいて、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン、０．５％  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４〜１２μｇのクローン４３膜、２００ｐＭ  １２５Ｉ−ＭＣＨ（ＮＥＮ）、２．５ｍｇ／ｍＬ  コムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ法ビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ、Ａｍｅｒｓｈａｍ社、現在ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）、及び段階的用量の試験化合物を含む２００μｌの総容量において簡単に実施される。０．１μＭの非ラベルＭＣＨの存在下において非特異的結合を評価する。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）に密封されたプレートを配置し、１２時間後、結合した１２５Ｉ−ＭＣＨを計数して求める。
【００９３】
ＩＣ５０値（１２５Ｉ−ＭＣＨの特異結合を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物濃度と定義）は、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）  （Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社）を使用して４種類のパラメーターモデルにおける濃度−反応データ（最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ５０）をフィッティングして求められる。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇら、（Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０％  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０）ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８（１９７３））に記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似値を用いてＩＣ５０値から算出される。例証された化合物は、結合アッセイ条件下で１μＭ未満のＫｉを示した。特に、実施例５８の化合物は、約３ｎＭの平均ＭＣＨＲ１のＫｉを示す。
【００９４】
ＭＣＨで刺激されるクローン４３膜に対するＧＴＰγ３５Ｓの結合を阻害する試験化合物の能力を測定して、ＭＣＨ活性の機能的な拮抗を評価する。アッセイ法は、Ｃｏｓｔａｒ  ３６３２白色不透明プレートにおいて、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μｇ／ｍｌ  サポニン、１．０ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン、１００ｍＭ  ＮａＣｌ，３μＭ  ＧＤＰ、０．３ｎＭ  ＧＴＰγ３５Ｓ、１０ｎＭ  ＭＣＨ（ＥＣ９０とほぼ等しい）、０．４ｍｇ／ｍｌ  クローン４３膜、５．０ｍｇ／ｍｌコムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ法ビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ、Ａｍｅｒｓｈａｍ社、現在ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）、及び段階的用量の試験化合物を含む２００μｌの総容量において簡単に実施される。プレートを封着し、４℃で１６〜１８時間放置する。１時間後、プレートを外界温度に平衡化させて、結合したＧＴＰγ３５ＳをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ及びＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）において計数して求める。
【００９５】
ＩＣ５０値（ＭＣＨ刺激性ＧＴＰγ３５結合を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物濃度と定義）は、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）  （Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社）を使用して４種類のパラメーターモデルにおける濃度−反応データ（最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ５０）をフィッティングして求められる。シルト解析による競合拮抗性の検証後、Ｌｅｆｆ及びＤｏｕｇａｌ（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．（１９９３）１４：１１０−１１２）により記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似値の修正値を用いて、各アンタゴニストに対するＩＣ５０及びＭＣＨに対するＥＣ５０値（独立して測定）からＫｂ値を算出する。例証された化合物は、本願明細書中において開示された機能アッセイ条件下で１μＭ未満のＫｂ値を示した。特に、実施例６９の化合物は約２０ｎＭのＭＣＨＲ１  Ｋｂ値を示す。
【００９６】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を実証するために、体重４５０−５００ｇの食餌誘発性の肥満の雄のロングエバンスネズミ（Ｈａｒｌａｎ，ＩＮ）に、本発明の化合物を強制経口投与した。ビヒクルには、水中に１０％アラビアゴム及び０．１５％サッカリンを含有させた。
【００９７】
１２時間の昼夜逆転した周期（夜１０：００／２２：００）において温度調節された部屋（２４℃）に、動物を個々に収容した。水及び食糧（Ｔｅｋｌａｄ  ９５２１７，Ｈａｒｌａｎ，ＷＩ）は、任意に摂取可能であった。３日間夜が明ける前に、化合物を、日に一度経口投与した。１日の摂食及び体重の変化を３日間測定した。実施例２５の化合物は、ビヒクルで処理された対照群と比較した場合、１０ｍｇ／ｋｇで約６ｇの平均体重減少をもたらした。
【００９８】
（有用性）
本発明の化合物は、ＭＣＨＲ１結合のアンタゴニストとして、ＭＣＨＲ１受容体が役割を担うことが明らかなヒト及び非ヒト（特にコンパニオン）動物における症状を治療するのに有用である。本発明の化合物から、ＭＣＨ活性を阻害して食欲不振効果が得られる。すなわち、本発明の化合物は、肥満症の治療のための食欲抑止剤及び／又は体重減少薬として有用である。従って、これらの化合物は肥満症によって引き起こされるか、肥満症によって悪化するか、肥満症に由来するか、または肥満症に付随する症状を治療するのに有用である。
【００９９】
非ヒト、非コンパニオン動物を治療することにおいては、本発明の化合物は、重量増加の減少、及び／又は飼料利用効率の改善、及び／又は除脂肪体重の増大に有用である。
【０１００】
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、又は鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与してもよい。これらの化合物は、投与に先立って製剤されていることが好ましい。特定の患者に対してどの製剤を使用するかの選択は主治医によって決定される。従って、本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含んでなる医薬組成物である。
【０１０１】
投与される具体的な用量は、各々の状況を囲む特定の状況によって決定される。これらの状況は、投与の経路、患者の病歴、治療される病状又は徴候、それらの重症度、並びにレシピエントの年齢及び性を含む。しかし、投与される治療用量は、関連した状況に照らして医師によって、又は非ヒトレシピエントについては獣医師によって決定されるということが理解される。
【０１０２】
一般に、本発明の化合物の１日の有効最少量は、１日当たり約１０〜２００ｍｇである。通常、有効最大量は、１日当たり約２００〜１０００ｍｇである。正確な用量は、レシピエントを「用量滴定する」という医学分野の標準実務に従って、すなわち、低用量の化合物を最初に投与して、所望の治療効果が観察されるまで段階的に増大させて決定してもよい。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、これらの種々の経路に対して適合するようにすることができ、そして例えばタブレット、カプセル、カシェ剤、紙、トローチ剤、ウェハース、エリキシル剤、軟膏、経皮パッチ、エアロゾル、吸入剤、坐薬、液剤および懸濁剤の形態で患者に投与してもよい。かかる組成物中の活性成分は、製剤の０．１重量％〜９９．９重量％を構成する（製剤、薬物送達方法などについての一般的な考察に関して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０）を参照のこと）。
【実施例】
【０１０４】
以下の実施例は、提示されているスキームおよび／又はその公知の改変に基づいて本発明の化合物を調製するための手順ならびに出願人の能力の例証を示すに過ぎない。実施例は、生成又は得られる化合物の排他性及び網羅性を目的としない。本願明細書において使用する略号は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１，１９８４に従って定義されており、それらは当該分野の当業者に一般に公知であるか、または最少の労力で確認することができるであろう。実験において使用する他の略号は以下のとおりである。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、メチル  ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、および室温（ＲＴ）。本発明の化合物名はＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）、バージョン７．０．１が与えたものである。塩は遊離塩基の名前に共役酸の名前を加えて命名した。
【０１０５】
（調製例１）
トリイソプロピル−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−シラン
４−ニトログアヤコール（５０．０ｇ、２９５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（無水、１０００ｍＬ）中に溶解させ、溶液を０〜５℃に冷却した。温度を１０℃よりも低く維持してＮａＨ（鉱油中６０％、１３．４ｇ、３３５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。黄橙色溶液を室温で３０分間機械的に撹拌し、０〜５℃に冷却した。温度を１０℃よりも低く維持して、この混合物をトリイソプロピルシリルトリフラート（９０．０ｍＬ、３３４．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した。混合物を１４％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して明黄色油状物を得た。１００％ヘキサン、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィによりこの油状物を精製し、９５．８ｇ（９９．６％）の標題の化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
（調製例２）
１−［２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン
ＮａＨ（３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の２−ピロリジン−１−イル−エタノール（９．４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に少量ずつ加えた。ガスの発生が止むまで、反応液を１５〜２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１５．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで加えた。反応液を１３０℃に加温し、約１８時間撹拌した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。この酸性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）を加えることによりｐＨ＝８〜９まで塩基性にした。この時点の塩基性の水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して８．５ｇ（４０％）の所望の生成物を橙色固体として得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
（調製例３）
３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン
トリイソプロピル−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−シラン（９５．７ｇ、２９４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１８００ｍＬ）に溶解させ、５％  Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ）を加えた。スラリーを５０ｐｓｉ（３４５ＫＰａ）の水素下で、室温で８時間水素化した。セライト（登録商標）のパッドを通してスラリーを濾過し、ＥｔＯＨでリンスした。濾液を真空中で濃縮し、褐色の油状物を得た。１００％ヘキサンから２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィによってこの油状物を精製し、６７．４ｇ（７７．６％）の標題の化合物を褐色固体として得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
（調製例４）
３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン
１−［２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジンを使用して、基本的に調製例３にて説明した手順に従い、標題の化合物を調製した。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
（調製例５）
４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン
２−チオフェン−３−イル−エタノール（６５．２ｍＬ、５９０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（無水、１４８０ｍＬ）に溶解させ、０〜５℃に冷却し、さらにトリホスゲン（８７．７ｇ、２９５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜５℃で約５分間撹拌し、温度を８℃より低く維持してジイソプロピルエチルアミン（１０２．８ｍＬ、５９０．２ｍｍｏｌ）を約１．５時間かけてゆっくり添加した。０〜５℃で４．５時間溶液を機械的に撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（８９０ｍＬ）でクエンチした。有機溶液を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×６００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン（９００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して１２５．３ｇ（７０％  ＨＰＬＣ純度に対して補正して、７８．０％収率）のクロロギ酸エステルを油状物として得た。
【０１１０】
ＡｌＣｌ３（６８．０ｇ、５１０．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５６０ｍＬ）を混合し、約３０分間かけて、トルエン（１０００ｍＬ）中のクロロギ酸エステル（全体で１２５．２ｇ、正味８７．８ｇ、４６０．５ｍｍｏｌ）溶液を温度を４０℃より低く維持して添加した。室温で１時間、混合物を機械的に撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却し、温度を２２℃より低く維持して、飽和ロシェル塩水溶液（酒石酸カリウムナトリウム）（８００ｍＬ）を用いて３０分間かけてゆっくりとクエンチした。有機溶液を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびセライト（登録商標）（１３０ｇ）で処理し、混合物を室温で１０〜１５分間撹拌した。濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃでリンスした。有機溶液を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。すべての有機部分を合わせ、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、重量が１１１．７ｇの油状物を得た。この油状物は静置している間に部分的に固化した。この半固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、真空下で乾燥して６７．２ｇ（９４．６％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  １５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
（調製例６ａ）
３−ヨード−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン
および
（調製例６ｂ）
２−ヨード−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン
４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン（１．１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（７ｍＬ）に懸濁させた。得られたスラリーを６５℃に加温した。Ｉ２（１．０８、４．２８ｍｍｏｌ）、さらにビス−（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（１．８４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。１０分間加熱を続け、室温に冷却した。１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）の中に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、６８４ｍｇ（３４％）の３−ヨード異性体を得た。１  ＥｔＯＡｃ／３  ヘキサン中でＲｆ＝０．３７（ＵＶを使った目視による）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。第２スポットを単離して、３３３ｍｇ（１７％）の２−ヨード異性体を得た。１  ＥｔＯＡｃ／３  ヘキサン中でＲｆ＝０．２１（ＵＶを使った目視による）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
（調製例７）
３−メチル−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン
３−ヨード−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン（１．０、３．５７ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（４２８ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を７：３：１  ジメトキシエタン：水：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で混合し、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３．５ｍＬ）を加えた。乾燥アルゴンガスを反応液混合物に１０〜１５分間バブリングして酸素を除去した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射を使用して１３０℃に４５分間加熱した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１になるまで水層を酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。濃縮し、粗中間体にトルエン（３５ｍＬ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に一晩加熱した。室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥し、濾過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、１３３ｍｇ（２２％）の所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
（調製例８）
２−ヨード−３−メチル−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン
３−メチル−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オンを使用して、基本的に調製例６ａ／６ｂにて説明した手順に従い、標題の化合物を調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
（調製例９）
３−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル
ＣｕＢｒ２（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（９１５ｍＬ）中、室温で３０分間撹拌し、３−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、２０％  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を２０％  ＨＣｌで洗浄し、乾燥し濃縮した。１０％  ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出するクロマトグラフィで粗生成物を精製し、６５ｇ（５３％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３５Ｃｌ，８１Ｂｒ）３３２．０［Ｍ＋］。
【０１１５】
（調製例１０）
５−（４−クロロ−フェニル）−３−ビニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル
３−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（５７０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリブチルビニルスズ（０．５５ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃に１７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。５％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより精製し、０．３７ｇ（７７％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３５Ｃｌ）２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
（調製例１１）
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル
５−（４−クロロ−フェニル）−３−ビニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（５．３５ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１１２ｍＬ、０．５Ｍ、５６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、撹拌しながら１６時間、反応液を室温に加温した。混合物を０℃に冷却し、過酸化水素（７４ｍＬ、７２１ｍｍｏｌ）、さらに５Ｎ  水酸化ナトリウム（７４ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。水（１４ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しエバポレーションした。５０％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより精製し、５．７０ｇ（１００％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３５Ｃｌ）２９６．７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
（調製例１２）
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（３．４ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、水性部分を酢酸エチルで２回抽出した。有機フラクションを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。固体をエーテルで粉砕してリンスし、濾過し真空下で乾燥し１．３ｇ（４３％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
（調製例１３）
２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン
４−クロロフェニルボロン酸（２１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の２−ヨード−３−メチル−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン（１３５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。ＰＰｈ３（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、さらに２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．６９ｍＬ）を加えた。乾燥アルゴンを反応液に１５分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射を用いて１００℃に４５分間加熱した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。濃縮し、粗残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃に８時間加熱した。室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して得られた残渣を精製し、１１１ｍｇ（８７％）の所望の生成物を得た。
【０１１９】
（調製例１４）
３−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸  ［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化９】
2009539875.tif 000011
３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（調製例４）（２６６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解させ、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍ  トルエン中溶液、５６５μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。５〜１０分間室温で撹拌し、２−ヨード−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン（３１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃に一晩加温した。室温に冷却し、ロシェル塩の水溶液（１００ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を濃縮し粗固体を得た。ジエチルエーテルで粉砕してリンスし、濾過し３７０ｍｇ（６３％）の生成物を白色固体として集めた。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
適切な４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オンおよび対応するフェニルアミンを使用して、基本的に調製例１４にて説明した手順に従い下記の表中の中間体を調製した。
【０１２１】
【表１】
2009539875.tif 000012
【０１２２】
（調製例１７）
２−ヨード−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
ＴＥＡ（５７６μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸  ［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド（１．６４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の０℃のスラリーに加えた。メタンスルホニルクロリド（３２０μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。すべてのアルコールを消費するために必要に応じて、より多くのメタンスルホニルクロリドを加えた。ＭＳによりメシレートが完全に生成したことが判明すると、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗メシレートをＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。０℃に冷却し、ＮａＨ（１９２ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温に加温しながら一晩撹拌した。メシレートのステップで行ったのと同じ水系ワークアップを繰り返した。（２Ｎ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３の０〜１０％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、１．０７ｇ（６８％）の所望の生成物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
（調製例１８）
６−（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
３−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸  （３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−アミドを使用して、基本的に調製例１７にて説明した手順に従い、標題の化合物を調製した。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
（調製例１９）
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【化１０】
2009539875.tif 000013
基本的にＡｐａｒａｊｉｔｈａｎ，Ｋ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｃ．；Ｓａｍ，Ｊ．  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３，４６６に見出される手順に従い、標題の化合物を調製した。４，５−ジヒドロ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−６−オン（Ｂｏｎｉｎｉ，Ｂ．Ｆ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，４４４２およびそこで引用される引用文献）（０．６５８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３６５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２．３５ｇ、２８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。真空中で有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で処理した。シリカゲルを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残渣をＰＰＡ（３０ｇ）で処理し、時おり撹拌しながらオイルバス中で１３０℃に３０分間加熱した。反応液を室温まで放冷し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィによりこの生成物を精製し、標題の化合物（０．５２１ｇ、７１％）を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  １５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
（代替的手順）
ステップ１：２−チオフェン−３−イル−エチルアミン塩酸塩
ボラン−メチルスルフィド錯体（３０．４ｍＬ、３０４．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中のチオフェン−３−イル−アセトニトリル（２５．０ｇ、２０３．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。反応液を還流温度で１６時間加熱し、室温に冷却した。泡立ちが観察されなくなるまで、反応液をメタノール（５０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。この混合物に、塩化水素を飽和させたメタノール（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、その後真空中で濃縮した。メタノール（１００ｍＬ）を混合物に加え、真空中で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に懸濁させ、濾過し３１．１ｇ（９４％）の粗な標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  １２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
ステップ２：（２−チオフェン−３−イル−エチル）−カルバミン酸  エチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（５４．０ｇ、４１８．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）中の２−チオフェン−３−イル−エチルアミン塩酸塩の懸濁液に加え、この混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１５分間かけてクロロギ酸エチル（２２．７ｇ、２０９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、反応液を０℃で１時間撹拌した。１０％硫酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄した。水性部分をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。得られた残渣を１００％ジクロロメタンの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２２．６ｇ（６０％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ステップ３：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
オキシ塩化リン（１６７ｍｌ）中の２−チオフェン−３−イル−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（２２．５ｇ、１１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に五酸化リン（３２．１ｇ、２２５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で３時間４５分の間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、３００ｇの氷に注ぎ込んだ。５Ｎ  水酸化ナトリウムを用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を０％〜７０％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、８．３８ｇ（４８％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  １５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
（調製例２０）
２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（４．８０ｇ、３１．３７ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶解させた。０℃に冷却し、Ｂｒ２（１．８ｍＬ、３４．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％  Ｎａ２ＳＯ３（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮して６．１９８ｇ（８５％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）２３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｂｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２９】
（調製例２１）
２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【化１１】
2009539875.tif 000014
２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１．０２４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．６７１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）、ジメトキシエタン（７５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中で混合した。窒素を５分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５３ｇ、０．１３２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩還流させた。反応液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３×１００Ｌ）で抽出し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で処理し、固体を集め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄して、標題の化合物（０．９５０ｇ）を得た。濾液を濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィにより精製してさらなる生成物（０．１４０ｇ）を得た。全体の収量は１．０９０ｇ（９５％）であった。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
（調製例２２）
２−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．３０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．４６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の脱気した溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃に１６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水（７５ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過し、真空中、８０℃で乾燥し０．４０ｇ（７５％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
適切なアリールボロン酸を使用して、基本的に調製例２１（調製例２３に対する）または調製例２２（調製例２４に対する）にて説明したＳｕｚｕｋｉカップリングの手順に従い、下記の表中の中間体を調製した。
【０１３２】
【表２】
2009539875.tif 000015
【０１３３】
（調製例２５）
２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【化１２】
2009539875.tif 000016
（Ｅ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−アクリル酸（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．；Ａｎｄｅｒ，Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃｒｉｐｔａ  １９８０，１５，１４５）（２．０４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に懸濁させた。オキサリルクロリド（１．５ｍＬ、１７．５８ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＤＭＦ（３滴）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し透明な溶液を得て、１．５時間撹拌を続けた。過剰の試薬および溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、滴下ロートに入れ、水（１０ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）中のＮａＮ３（１．８ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。滴下の間、内部温度を５℃より低く維持した。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、加熱せずに真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、加熱することなく真空中で濃縮し粗アシルアジド中間体を得た。
【０１３４】
粗アシルアジドを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（登録商標）（１５ｍＬ）を含み冷却器つきディーン−スタークトラップを備えたフラスコに取り付けた滴下ロートに入れた。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（登録商標）混合物を２３０℃に加熱し、アシルアジド溶液を滴下した。滴下のあいだ反応液の内部温度は１６０℃に低下したが、後に２３０℃に上昇した。低沸点溶媒をディーン−スタークトラップに集めた。反応液を２３０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、ヘキサン（４０ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過によって集め、ヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し１．８３８ｇ（９１％）の標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），１１．６４（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）２２９．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３５】
（調製例２６）
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （２，２−ジエトキシエチル）アミド
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（１００ｇ、０．６０ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０００ｍＬ）を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入口／排出口、滴下ロート、および熱電対を備えた３Ｌの３つ口丸底フラスコに加えた。得られた溶液を、４℃に冷却しながら窒素下で撹拌した。ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の２，２−ジエトキシエチルアミン（８８．５ｍｌ、０．６０ｍｏｌ）を１２分間かけて滴下ロートによって加えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２３ｇ、０．６４ｍｏｌ）をこの冷却した混合物に加えた。さらにジクロロメタン（１６５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。反応液を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、得られた層を分離させた。水層をジクロロメタン（５００ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせた。硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタン、次いで１％  ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの混合物、次いで１０％  ＭｅＯＨを含むジクロロメタンの混合物で溶出してシリカゲル床を通して精製し、１０８ｇ（６５％）の標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５７（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３６】
（調製例２７）
５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  （２，２−ジエトキシエチル）アミド
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （２，２−ジエトキシエチル）アミド（５０．１５ｇ、０．１８ｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２９．８４ｇ、０．１８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．４０ｇ、０．００６ｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）を、オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、窒素導入口／排出口、滴下ロート、および熱電対を備えた２Ｌの３つ口丸底フラスコに加えた。得られたスラリーを３５分間加熱し、活性炭（５．８ｇ）を加え、さらに０．５時間加熱した。得られたスラリーをガラスのミクロファイバーフィルタを通して濾過し、固体をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）でリンスした。１５〜２０％の溶媒が残存するようになるまで濾液から溶媒を減圧下で除去した。この濾液に水（１３００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを室温で１時間撹拌し、次いで０〜５℃で０．５時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を水（１０００ｍＬ）でリンスし、乾燥して６６ｇの粗５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  （２，２−ジエトキシエチル）アミドを得た。ヘプタン（１６２５ｍＬ）中のこの粗５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  （２，２−ジエトキシエチル）アミドを１時間還流させ、ガラスのミクロファイバーフィルタを通して濾過した。濾液を丸底フラスコに移し、７２５ｍＬの溶媒が残存するようになるまで溶媒を除去した。混合物を冷却条件下で４０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ヘプタン（１００ｍＬ）でリンスし乾燥して、４１ｇ（６４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３７】
（調製例２８）
５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  （２−オキソエチル）アミド
水（２１ｍｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（１００ｇ）を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入口／排出口および熱電対を備えた２５０ｍｌの３つ口丸底フラスコに加えた。この撹拌したＴＦＡ溶液に、５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，２−ジエチルオキシエチル）アミド（２５ｇ、０．０７ｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を４時間撹拌し、氷／水（１２００ｍｌ）に注ぎ込み、１．２５時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体を水（５００ｍｌ）およびヘプタン（５００ｍｌ）でリンスし、乾燥して１８．６５ｇ（９５％）の標題の化合物を黄色〜白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）＝２７８（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，３Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
（調製例２９）
２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【化１３】
2009539875.tif 000017
２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２５．０ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１８．７ｇ、１１９．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３．５ｇ、２１７．３ｍｍｏｌ）、エタノール（１２１ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（６０４ｍＬ）、および水（１２１ｍＬ）を混合した。混合物に窒素を２０分間吹き込んだ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．７７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩加熱した。反応液を室温に冷却した。ロータリーエバポレータ上で反応液の溶媒の体積を半分に減らした。混合物を水（２×４００ｍＬ）、エーテル（４００ｍＬ）、および酢酸エチル（２０ｍＬ）で濾過し、固体を真空中、４０℃で乾燥し２５．４ｇ（８９％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
（代替的調製例）
トリフルオロメタンスルホン酸（３ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）および５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  （２−オキソエチル）アミド（１ｇ、０．００４ｍｏｌ）を、撹拌棒、ディーン−スタークトラップ、窒素導入口／排出口、および熱電対を備えた２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに加えた。反応混合物を９５℃に２時間加熱し、４０℃に冷却し、冷水（２０ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）に注ぎ込んだ。混合物を１０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体を水（１００ｍＬ）でリンスした。乾燥して粗２−（４−クロロフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．９５ｇ、０．００４ｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）２６２［Ｍ＋１］＋。
【０１４０】
（調製例３０）
トルエン−４−スルホン酸  ４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルエステル
４−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（１．０３２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶解させ、ＴｓＣｌ（０．９６９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（１．０６ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮し１．８１ｇ（１００％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）３８０．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１４１】
（調製例３１）
トルエン−４−スルホン酸  ４−ブロモ−フェニルエステル
４−ブロモフェノール（１．５８ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を使用して、基本的に調製例３０について説明した手順に従い標題の化合物を調製し、２．７６ｇ（９２％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４５（ｓ，３Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
（調製例３２）
トルエン−４−スルホン酸  ２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−フェニルエステル
【化１４】
2009539875.tif 000018
２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．２４５ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸  ４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルエステル（０．４０４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２７．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．４６１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）中で混合した。反応容器に窒素を５分間吹き込んでからＰｄ２（ｄｂａ）３（８．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流させ、１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、０．４３２ｇ（８６％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ５３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
適切なチエノピリジノンおよび適切なアリールブロミドまたはヘテロアリールブロミドを使用して、基本的に調製例３２にて説明した手順に従い、下記の表中の化合物を調製した。
【０１４４】
【表３】
2009539875.tif 000019
＊ワークアップ：ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁させ濾過した。
【０１４５】
（調製例３８）
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
トルエン−４−スルホン酸  ２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−フェニルエステル（１．０２９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．１５ｇ、３８．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）と混合した。反応液を１０時間還流させ、水（５０ｍＬ）で希釈した。５．０Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）で酸性にした。真空中で有機溶媒を除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。固体物質を濾過により集め、水（３×１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して０．６４６ｇ（８８％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
（調製例３９）
６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
トルエン−４−スルホン酸  ４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−フェニルエステル（０．２５６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して、基本的に調製例３８について説明した手順に従い標題の化合物を調製し、０．１３５ｇ（７６％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
（実施例１）
２−（４−メトキシ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．２３４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１−［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（Ｂａｓｔｉａｎ，Ｊ．Ａ．ら，ＷＯ９７２５０３３  Ａ１）（０．２７１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２４９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１７ｍｍｏｌ、０．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で混合し、１１０℃で４８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を含む水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、７％  ２Ｍ  ＮＨ３を含むＣＨ３ＯＨおよび９３％  ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィによりこの生成物を精製し０．１２５ｇを得た。この生成物をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＨ中の１．０Ｍ  ＨＣｌ（２７０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５分間撹拌し、濃縮し、標題の化合物（０．１３３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
（実施例２）
６−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
ＤＭＦ（５ｍＬ）中で６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸塩（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を８５℃で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。相分離させ、有機相を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物を１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、１０％  ＣＨ３ＯＨおよび９０％  ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィにより精製し、３１ｍｇを得た。この生成物をＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で５分間撹拌しながらＥｔＯＡｃ中の１．０Ｍ  ＨＣｌ（６５μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）で処理した。真空中で溶媒を除去し、３３ｍｇ（２０％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
（実施例３）
２−（４−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩  
６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．１７７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して、基本的に実施例２について説明した手順に従い、標題の化合物を調製し、０．１３５ｇ（５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
（実施例４）
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン
【化１５】
2009539875.tif 000020
アセトニトリル（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の２−ヨード−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（３５７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の室温のスラリーにＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。２，４−ジクロロフェニルボロン酸（１５１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１．５時間、８０℃に加熱した。室温に冷却し、直接シリカ栓にロードした。（ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨＣｌ３の０〜３０％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１５５ｍｇ（４２％）の所望の最終生成物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ３５Ｃｌ）５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
それぞれ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸、４−クロロフェニルボロン酸、およびｐ−トリルボロン酸を使用して、基本的に実施例４にて説明した手順に従い、下記の表中の実施例を調製した。
【０１５２】
【表４】
2009539875.tif 000021
＊遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ジエチルエーテル中の２．０Ｍ  ＨＣｌで処理することにより塩酸塩を調製した。
【０１５３】
あるいは、調製例４０、４１、および４４にて説明したようにして調製し、次いで実施例９にて説明したようにアルキル化することにより、２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（実施例７）を調製した。
【０１５４】
（調製例４０）
２−ブロモ−６−（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
３つ口丸底フラスコ中で６−（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。ドライアイス／アセトン浴中で溶液を冷却した。１つの口に１０ｍＬのＴＨＦ中の１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−エタン（２．８ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を含む（ドライアイス／アセトンで）冷却した滴下ロートをセットした。側の口のうちの１つからフラスコの内部を伝わせてｔ−ＢｕＬｉ（１．２Ｍ  ペンタン溶液を９．７ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）をすばやく加えた。ｔ−ＢｕＬｉの添加が終了して３０秒以内に、求電子剤を含む滴下ロートを開いた。５〜１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜２５％の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２．７８ｇ（４７％）の所望の生成物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （７９Ｂｒ）５１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｆ＝０．５２（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ中）。
【０１５５】
（調製例４１）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
２−ブロモ−６−（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２．８７ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（２８ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および水（８ｍＬ）を添加した。４−クロロフェニルボロン酸（１．２８ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加え、次いで２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥アルゴンガスを反応混合物に１５〜２０分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で９０℃に加温した。３時間後、反応液をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜２５％の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し２．３７ｇ（８０％収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ｐ−トリルボロン酸および４−シクロプロポキシフェニルボロン酸（Ｏｌｏｆｓｓｏｎ，Ｋ．ら，ＷＯ２００５１２３６７３に記載されるように調製した）を使用して、基本的に調製例４１にて説明した手順に従い下記の表中の中間体を調製した。
【０１５７】
【表５】
2009539875.tif 000022
＊別の方法：ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水なし）。１００℃で３時間マイクロ波を照射。ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ  ＮａＯＨでワークアップ。
【０１５８】
（調製例４４）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−６−（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１．６８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。ｐＨが約１になるまで１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。沈殿が生成し始めた。室温で２〜３時間静置した。得られた固体を濾過し、８５０ｍｇ（７１％収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
基本的に調製例４４にて説明した手順に従い、下記の表中の中間体を調製した。  
【０１６０】
【表６】
2009539875.tif 000023
【０１６１】
（実施例９）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
【化１６】
2009539875.tif 000024
ＤＭＦ（８ｍＬ）および２−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（８５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のスラリーを０℃に冷却した。ＮａＨ（９７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の市販の塩（５００ｍｇ）のスラリーを１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄することにより、分液ロート中で１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン塩酸塩の遊離塩基を生成させた。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジンを得た。この遊離塩基（３９１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、６０℃に一晩加温した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を含む分液ロートに反応液を注ぎ込んだ。ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この生成物の一部を０〜７％（ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨＣｌ３の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、３３０ｍｇ（３０％収率）の純粋な遊離塩基（実施例８と同一である）を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
あるいは、遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ（約１０ｍｇ／ｍＬ）、ジエチルエーテル中の２．０Ｍ  ＨＣｌ（１．５当量）を加えることにより、生成物を塩酸塩に変換した。溶液を濃縮するか、またはジエチルエーテルで沈殿させるかし、次いで濾過して４９３ｍｇ（４３％収率）の塩酸塩を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
適切なフェノールを使用して、基本的に実施例９にて説明したアルキル化手順に従い、下記の表中の化合物である実施例１０および調製例４８を調製した。１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン塩酸塩の代わりにＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を使用して、実施例１０を調製した。
【０１６４】
【表７】
2009539875.tif 000025
【０１６５】
（実施例１１）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸  ［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミドを使用して、基本的に調製例１７にて説明した手順に従い標題の化合物を調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
（実施例１２）
２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン塩酸塩
１Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）を含む分液ロートに塩酸塩（８４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えることにより、２−クロロエチルピロリジンの遊離塩基を生成させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。別のマイクロ波容器中で、２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に混合した。フェノールが溶解するまで混合物をヒートガンでわずかに加温した。粉状のＫ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。５〜１０分間室温で撹拌し、上述のクロリドをＤＭＦ溶液（５００μＬ）として加えた。容器にふたをして、マイクロ波照射下で１１０℃に２時間加熱した。反応液を直接シリカゲル栓上にロードし、（ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨＣｌ３の０〜１０％の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。生成物の遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の１．０Ｍ  ＨＣｌ（２６６μＬ）を加えた。濃縮し４８ｍｇ（３６％）の所望の生成物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
（実施例１３）
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
【化１７】
2009539875.tif 000026
２−ブロモ−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン：ＥｔＯＨ：水、７：２：１の混合物（２ｍＬ）に溶解させた。４−フルオロフェニルボロン酸（６３ｍｇ、０．４５ｍＬ）を加え、次いで２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２２５μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥アルゴンガスを反応液に２〜３分間吹き込み、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を封管し、１００℃で４０分間マイクロ波照射処理した。反応混合物をシリカ栓上に直接ロードし、０〜１０％（ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨＣｌ３の勾配を用いるクロマトグラフィを使用して精製し、１３９ｍｇ（８５％）の所望の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２に溶解することにより（約０．１〜０．３Ｍ）、塩酸塩を調製した。１．５当量のジオキサン溶液中の４．０Ｍ  ＨＣｌを加えた。ジエチルエーテルで沈殿させて固体生成物を濾過するか、またはＣＨ２Ｃｌ２溶液を単に濃縮することにより、塩を単離した。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
適切な  ボロン酸および２−ブロモ−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを使用して、基本的に実施例  １３にて説明したようにして下記の表中の化合物を調製した。
【０１６９】
【表８】
2009539875.tif 000027
【０１７０】
（調製例４９）
トリフルオロメタンスルホン酸  ２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−フェニルエステル
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．４８６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。過剰の試薬および溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた。飽和ＣｕＳＯ４（２×３０ｍＬ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮して０．６４９ｇ（１００％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
（調製例５０）
２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−安息香酸  メチルエステル
酢酸パラジウム（０．０１５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）（０．０３５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ−メタンスルホン酸  ２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−フェニルエステル（０．３５２ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、無水メタノール（１０ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）、無水トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（１５ｍＬ）を、テフロン（登録商標）コーティングした撹拌棒を備えたパー圧力反応装置中で混合した。反応容器に窒素（４×）および一酸化炭素（４×）をパージした。一酸化炭素（１００ｐｓｉｇ、６９０ＫＰａ）で加圧し、封管し、一酸化炭素の圧力を１００ｐｓｉｇ（６９０ＫＰａ）に保ったまま１００℃で６時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、反応容器から一酸化炭素を排出した。反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィで粗生成物を精製し、０．２２７ｇ（７８％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
（調製例５１）
２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−安息香酸
２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−安息香酸  メチルエステル（０．２２７４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１２４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、次いで水（５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。固体を濾過により集め、水（２×１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥し、０．１４５ｇ（６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
（調製例５２）
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−安息香酸
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−安息香酸  メチルエステル（０．４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で１６時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）に懸濁させ、１０％硫酸水素ナトリウムで酸性にした。混合物を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出し、有機部分中の懸濁液を得た。固体を濾過し、真空中で乾燥して０．１９ｇ（４９％）の標題の化合物を得た。濾液を真空中で濃縮しさらに０．０９ｇ（２３％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３５Ｃｌ）  ４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
（実施例１７）
２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−安息香酸（０．１４５１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。２％  ＮＨ３−Ｈ２Ｏ、５０％  ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、９ｍｇ（５％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
（実施例１８）
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド、塩酸塩
塩化チオニル（１ｍＬ）中の４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−安息香酸（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度で１時間加熱した。冷却し、反応液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．０３８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を水（２ｍＬ）で洗浄し、水性部分をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し真空中で濃縮した。ジクロロメタンから５％  ２Ｍ  アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタンへの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによりこの生成物を精製し、０．０８５ｇの遊離アミンを得た。このアミンをジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、エタノール中の１Ｎ  ＨＣｌ（０．１６ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過し、真空中８０℃で乾燥して０．０８ｇ（５９％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３５Ｃｌ）５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
（実施例１９）
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン１−イル−エチル）−ベンズアミド塩酸塩
【化１８】
2009539875.tif 000028
トルエン中の２．０Ｍ  トリメチルアルミニウム（０．２６ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍＬ）中の１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．０４２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５分間撹拌した。トルエン（２ｍＬ）中の４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−安息香酸  メチルエステル（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、反応液を１００℃で３時間加熱した。反応液を室温に冷却し、泡立ちが観察されなくなるまで水でゆっくりクエンチした。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し真空中で濃縮して遊離アミン（６３ｍｇ）を得た。このアミンをジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、エタノール中の１Ｎ  塩化水素（０．１１７ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、濾過し、得られた白色固体を真空中で乾燥して０．０５３ｇ（２８％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３７Ｃｌ）５１１．３［Ｍ＋］。
【０１７７】
適切なエステルおよびアミンを使用して、基本的に実施例１９について説明した手順に従い、下記の表中の化合物、実施例２０、実施例２１および調製例５３、調製例５４を調製した。
【０１７８】
【表９】
2009539875.tif 000029
＊＊０％〜７５％または８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
【０１７９】
（実施例２２）
（±）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−モルホリン−２−イルメチル−ベンズアミド、塩酸塩
１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）中の４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、濾過し、真空中８０℃で乾燥して０．１５３ｇ（８５％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３７Ｃｌ）５１３．０［Ｍ＋］。
【０１８０】
（実施例２３）
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンズアミド、塩酸塩
４−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、基本的に実施例２２について説明した手順に従って標題の化合物を調製し、０．１２２ｇ（７６％）の生成物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３７Ｃｌ）４９７．０［Ｍ＋］。
【０１８１】
（実施例２４）
２−クロロ−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド、塩酸塩
塩化インジウム（ＩＩＩ）（０．０４６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．９ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−安息香酸  メチルエステル（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタンから６％  ２Ｍ  アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより残渣を精製して、７１ｍｇ（３０％）の遊離アミンを得た。この遊離アミンをクロロホルム（０．５ｍＬ）に溶解させ、エタノール中の１Ｎ  ＨＣｌ（０．１３８ｍＬ）を加えた。溶液をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、得られた白色固体を真空中８０℃で乾燥して０．０６ｇ（２４％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ３５Ｃｌ）５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
（調製例５５）
１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
封管したチューブ中で１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１．０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１．３３ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）を１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配させた。有機部分を分離し、水性部分をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、１．０５ｇ（７８％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
（調製例５６）
３−メトキシ−４−（メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（１．０５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を加えた。このスラリーを、水素を充填したバルーン下で室温で１６時間水素化した。このスラリーをセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、酢酸エチルでリンスした。濾液を真空中で濃縮し、赤色を帯びた固体（０．６６ｇ、７１％収率）を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２２０．０（Ｍ＋１）＋。
【０１８４】
（調製例５７）
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に溶解させ、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間に分配し、有機部分を分離し、水性部分をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、２．８３ｇ（７２％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２７０．２［Ｍ−ｔｅｒｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
（調製例５８）
（Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（３５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）に０℃で１０分間溶解させた。ＮａＨ（鉱油中６０％、８．９８ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し、窒素雰囲気下でカニューレを用いてＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロアニソール（３５．１ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応液を１３０℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。目的物を集め、Ｅｔ２Ｏで一晩粉砕してリンスした。固体を真空濾過により濾過し、３７ｇ（５８％）の標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．２７−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．４８（ｍ，４Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．８５−６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８６】
（調製例５９）
（Ｒ）−３−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を使用して、基本的に調製例５８について説明した手順に従って標題の化合物を調製し、４７．０ｇ（７６％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２９７．２［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
（調製例６０）
３−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１１８ｇ、６８９ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｇ、７２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。窒素雰囲気下でこの溶液にｔＢｕＯＫの１Ｍ溶液（１Ｌ、ＴＨＦ溶液）を滴下した。滴下終了後、暗褐色溶液を０℃で３０分間撹拌し、１０分間かけて水（１Ｌ）で希釈した。混合物を５分間撹拌し、ＭＴＢＥで２回抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン（２×７００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し濃縮した。固体を真空中４５℃で２０時間乾燥して２１６ｇ（９５％）の標題の化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（ｓ，９Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．５），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５）。
【０１８８】
適切なアルコールを使用して、基本的に調製例６０にて説明したのと同じ手順を用いて以下の化合物を調製した。
【０１８９】
【表１０】
2009539875.tif 000030
【０１９０】
（調製例６５）
Ｎ−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
【化１９】
2009539875.tif 000031
２−メトキシ−４−ニトロ−フェニルアミン（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、ピロリジン−１−イル−酢酸  塩酸塩（０．９９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．４９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィ（０％〜４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、０．７７ｇ（４６％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
（調製例６６）
（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン
１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−ピロリジノール（９．３ｇ、１０６．６ｍｍｏｌ）を混合した。混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。抽出液をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体ピロリジノールを粗な暗赤色の湿った固体（１２．１７ｇ、９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２３９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９２】
この粗（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−オール（１０．９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。クロロ−トリイソプロピル−シラン（１９．８ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃に一晩加熱した。ピリジンを減圧下で除去し、粗生成物をＮａＨＳＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥して濃縮し粗生成物を得た。ヘキサン（３００ｍＬ）を用いてシリカ栓で精製し、１０％  ＥｔＯＡｃを含むヘキサン（８００ｍＬ）で流し出して標題の化合物を赤みを帯びた油状物（１７．８５ｇ、９９％）として得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
（調製例６７）
（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン
（Ｓ）−３−ピロリジノールを使用して、基本的に調製例５６にて説明した手順に従い標題の化合物を調製した。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
（調製例６８）
（Ｓ）−３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を加えた。このスラリーを、水素を充填したバルーン下で室温で１６時間水素化した。スラリーをセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、酢酸エチルでリンスした。濾液を真空中で濃縮し赤みを帯びた固体（１．８２ｇ、１００％収率）を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２５３．０［Ｍ−ｔ−ブチル＋Ｈ］＋。
【０１９５】
調製例７２および調製例７３についてはメタノールを溶媒に使用したこと、および調製例７２については５％  Ｐｄ／Ｃを使用したこと以外は、基本的に調製例６８にて説明した手順に従い、以下の化合物を調製した。
【０１９６】
【表１１】
2009539875.tif 000032
＊５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
【０１９７】
（調製例７９）
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸  ［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
Ｎ−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド（１．３２ｍｍｏｌ、３３０ｍｇ）をトルエン（１４ｍＬ）に溶解させ、トルエン中の２Ｍ  トリメチルアルミニウム（１．３２ｍｍｏｌ、６６１μＬ）をシリンジによって加えた。５分後、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン（９４４μｍｏｌ、２５０ｍｇ）を加え、反応液を８０℃で１７時間加熱した。反応液を室温に冷却し、５ｍＬのロシェル塩の飽和水溶液でゆっくりクエンチした。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。クロマトグラフィ（０％〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、３２１ｍｇ（６６％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）５１３．０［Ｍ＋］。
【０１９８】
（調製例８０）
４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミン
臭素（０．８３ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１３０ｍＬ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−メトキシ−フェニルアミン（２．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で４５分間かけて滴下した。混合物を０℃〜室温で一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、１．９５ｇ（５９％）の標題の化合物を得た。ＧＣ  ｍ／ｚ  （８１Ｂｒ）２０３［Ｍ＋］。
【０１９９】
（調製例８１）
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−２−クロロ−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４８ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミン（１．９４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液にクロロ酢酸無水物（１．７８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブライン、および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２．６ｇ（９７％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ，３５Ｃｌ）２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
（調製例８２）
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
アセトニトリル（１８０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−２−クロロ−アセトアミド（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．９６ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物にピロリジン（７．５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を用いて濾過した。濾液をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で２回逆抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体を真空乾燥機で一晩乾燥し、５．６ｇ（９９％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）３１４．０［Ｍ＋］。
【０２０１】
（実施例２５）
Ｎ−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド塩酸塩
【化２０】
2009539875.tif 000033
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸  ［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）−フェニル］−アミド（６２３μｍｏｌ、３２０ｍｇ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（９３４μｍｏｌ、２３３μＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、シリンジを用いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９３４μｍｏｌ、１８５μＬ）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を１５ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、得られた固体を濾過し、真空下６０℃で乾燥し、１９５ｍｇ（６３％）のＮ−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミドを得た。エタノール中の１Ｎ  ＨＣｌを用いてこの遊離塩基の塩酸塩を調製した。この塩溶液をエーテルで希釈し、生成物を濾別した。真空中で乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例２５、代替的手順：
２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２．０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド（２．８５ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．９４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７６ｍＬ）、およびＣｕＩ（０．５７８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を混合した。混合物に窒素を１０分間吹き込んだ。ｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（０．５３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％  ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏの溶液で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏを用いて濾過した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させることにより塩酸塩を調製した。１当量の１Ｍ  ＨＣｌ／エーテルを加え、溶液を１５分間撹拌し、濃縮して２．９２ｇ（７２％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
（実施例２６）
Ｎ−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド、塩酸塩
【化２１】
2009539875.tif 000034
２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１．８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド（２．５８ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６９ｍＬ）、およびＣｕＩ（０．５２０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を混合した。混合物に窒素を１０分間吹き込んだ。ｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（０．４９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％  ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２×）の溶液で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏを用いて濾過した。粗生成物をヘキサン中の２０〜５０％アセトンの勾配を使用するクロマトグラフィによって精製した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させることにより塩酸塩を調製した。１当量の１Ｍ  ＨＣｌ／エーテルを加え、溶液を１５分間撹拌して濃縮し、１．９５ｇ（５３％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
（調製例８３）
２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チオフェン
１−クロロ−４−ヨード−ベンゼンおよび４−メチルチオフェン−２−ボロン酸を使用して、基本的に調製例２１にて説明した手順に従って標題の化合物を調製し、４．３４ｇ（９５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），６．８７（ｐｅｎｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０５】
（調製例８４）
５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸
２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チオフェン（０．５３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ、２．３ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。この溶液を、粉状にしたドライアイス（１０ｇ）を含むフラスコにカニューレで移した。反応液を撹拌し、室温まで加温した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄することにより粗生成物を精製し、０．３５ｇ（７４％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３５Ｃｌ）２５１．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０６】
（調製例８５）
５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸  （３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−アミド
【化２２】
2009539875.tif 000035
５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（２．１３ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に懸濁させ、オキサリルクロリド（１．５ｍＬ、１６．８７ｍｍｏｌ）で処理し、ＤＭＦ（２滴）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中でエバポレーションした。得られた固体材料をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン（２．６２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１２．６６ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応液を０℃で１０分間、そして室温で３０分間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、１．０Ｍ  ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、３．５３ｇ（７９％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３７Ｃｌ）５３１．２［Ｍ＋］。
【０２０７】
５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸および適切なフェニルアミンを使用して、基本的に調製例８５にて説明した手順に従い、下記の表中の化合物を調製した。
【０２０８】
【表１２】
2009539875.tif 000036
＊カップリング反応液を室温で１６時間撹拌した。１０％硫酸水素ナトリウムでワークアップした。（２Ｎ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３の０〜５％の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
【０２０９】
（調製例９５）
３−（４−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２７ｍｍｏｌ、６６７ｍｇ）をトルエン（３５ｍＬ）に溶解させ、トルエン中の２Ｍ  トリメチルアルミニウム（２．２７ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）を加えた。この溶液に、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン（１．５１ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）を加え、反応液を８０℃で５時間加熱した。反応液を室温に冷却し、１０ｍＬの飽和ロシェル塩でゆっくりクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、４０ｍＬの水で希釈した。有機部分を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、８４０ｍｇ（９９％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３５Ｃｌ）５５７．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１０】
（調製例９６）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【化２３】
2009539875.tif 000037
５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸  （３−メトキシ−４−トリイソプロピル−シラニルオキシ−フェニル）−アミド（３．５３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）溶解させた。この溶液を−７８℃に冷却した。内部温度を−７０℃より低く維持しながらｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ、８．６ｍＬ、１４．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた青色溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）を滴下し、反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、０℃に徐々に加温し、０℃で３０分間撹拌した。０℃で１．０Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、５分間次いで室温で１５分間撹拌した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより精製し、２．８６ｇ（８０％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３５Ｃｌ）５４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
適切なアミド前駆体を使用して、基本的に調製例９６にて説明した手順に従い、下記の表中の実施例を調製した。塩酸塩を生成するために、遊離アミンをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＥｔＯＨ中の１Ｍ  ＨＣｌ（１当量）を加え、撹拌し、ジエチルエーテルで沈殿させ、濾過した。
【０２１２】
【表１３】
2009539875.tif 000038
【０２１３】
（実施例２９）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン塩酸塩
５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸  ［３−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（０．５７３ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。アルゴン下で混合物を−７８℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加え、−７８℃で１０分間撹拌し、徐々に０℃に加温した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をトルエン（４０ｍＬ）に懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸−Ｈ２Ｏ（０．４５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）で処理した。ディーン−スタークトラップを使用して混合物を還流させた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１００％  ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、０．１４４ｇ（３３％）の２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを得た。
【０２１４】
遊離塩基をジクロロメタンおよびＭｅＯＨに溶解させることにより塩酸塩を調製した。混合物をＥｔＯＨ中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。Ｅｔ２Ｏを加え、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。真空オーブン中で室温で２日間乾燥し、０．１２３ｇ（７９％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３５Ｃｌ）４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
（調製例９７）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸  ［３−メトキシ−４−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを使用して、塩酸塩（０．３３８ｇ、２６％）を調製しなかったこと以外は基本的に実施例２８にて説明した手順に従い、標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３５Ｃｌ）４５２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
（調製例９８）
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．２５ｍｍｏｌ、５６２μＬ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．２５ｍｍｏｌ、４４７μＬ）をゆっくり滴下した。混合物を一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕してリンスし、濾過し、真空中で乾燥し、５５０ｍｇ（６２％）の標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３５Ｃｌ）４４１．０［Ｍ−ｔＢｕＣＯ２＋Ｈ］＋。
【０２１７】
（実施例３０）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
【化２４】
2009539875.tif 000039
（Ｒ）−３−（４−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。温度を−７０℃より低く維持しながら、１．７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（６．１ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６８ｍＬ、３４．４６ｍｍｏｌ）を温度を−７０℃より低く維持した溶液に加えた。５分間後に冷却浴を取り除き、反応液を３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を３０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（１．４１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で一晩加熱し、冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ＮａＯＨを用いて混合物を塩基性にし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィ（ジクロロメタン〜７％  ２Ｍ  アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタン）により精製し、０．７７ｇ（３５％）の２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを得た。
【０２１８】
遊離塩基（３０５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、エタノール中の１Ｎ  塩化水素（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を得られた懸濁液に加えた。得られた固体を濾過し、乾燥して２６９ｍｇ（８２％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （３５Ｃｌ）４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
適切なアミドを使用して、基本的に実施例３０にて説明した手順に従い、表中の化合物を調製した。
【０２２０】
【表１４】
2009539875.tif 000040
【０２２１】
（実施例３５）
６−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン塩酸塩
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２４μｍｏｌ、５００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）との間に分配させた。有機部分を分離させ、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して３２０ｍｇの６−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを白色固体として得た。
【０２２２】
残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、エタノール中のＨＣｌを加えることにより塩酸塩を調製した。エーテルをこの混合物に加え、濾過し、固体を乾燥して標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
（実施例３６）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン塩酸塩
【化２５】
2009539875.tif 000041
メタノール（３４ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（４４６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．３８ｍＬ、３７％水溶液）、および酢酸（０．２２ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応液を２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）との間で分配させた。有機部分を分離させ、水性部分をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィ（ジクロロメタン〜５％  ２Ｍ  アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタン）により精製し、１５８ｍｇ（３４％）の２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを得た。
【０２２４】
残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、エタノール中のＨＣｌを加えることにより塩酸塩を調製した。エーテルをこの混合物に加え、濾過し、固体を乾燥して標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
適切なアミンを使用して、基本的に実施例３６にて説明した手順に従い下記の表中の化合物を調製した。
【０２２６】
【表１５】
2009539875.tif 000042
【０２２７】
（調製例９９）
３−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル
ＣｕＢｒ２（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。３−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃に４時間加温した。反応混合物を室温に冷却し、２０％  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を２０％  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、０．６５ｇ（５３％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
（調製例１００）
５−（４−クロロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル
マイクロ波反応器中で、３−ブロモ−５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（０．６６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、（トリメチルシリル）アセチレン（２１６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（３．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、１２０℃で３０分間反応させた。混合物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で処理し、濾過し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）に注ぎ込み、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を３０％  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより精製し、４００ｍｇ（５７％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
（調製例１０１）
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（２０ｍＬ）中の５−（４−クロロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（０．８５１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６８８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に２．０Ｍ  Ａｌ（ＣＨ３）３（１．２８ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２．０Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍ  ＴＢＡＦ（２．９３ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を５％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するクロマトグラフィにより精製し、１．０３ｇ（８０％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）５２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
（実施例３９）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−フルオロ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン塩酸塩
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９１ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。過剰の試薬および溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド（０．２８ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ、３７％水溶液）、ＨＯＡｃ（０．２１ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．２３３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、４時間還流させた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１％  Ｅｔ３Ｎ、１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−フルオロ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．３０１２ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ、７４％）を得た。遊離塩基（０．１５２ｇ、３４４．７μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。混合物をＥｔＯＨ中の１．０Ｍ  ＨＣｌ（３４４．７μｍｏｌ；３４４．７μＬ）で処理した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中で室温で２日間乾燥し、０．１４ｇ（８３％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
（調製例１０２）
３−（４−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（１１ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ  トリメチルアルミニウム（０．６５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、トルエン溶液）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、５−（４−クロロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（３８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で一晩撹拌し、飽和ロシェル塩溶液で注意深くクエンチした。混合物を１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の８％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、４２５ｍｇ（６４％）の標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）５５５．０［Ｍ−ｔ−ブチル＋Ｈ］＋。
【０２３２】
（調製例１０３）
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。３０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの線形勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、２８０ｍｇ（７５％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４８３．０［Ｍ−ｔ−ブチル＋Ｈ］＋。
【０２３３】
（調製例１０４）
６−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン  トリフルオロアセテート
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、８％  ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）を含むＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、２１３ｍｇ（９３％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
（実施例４０）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン塩酸塩
６−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オントリフルオロ酢酸塩（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）と混合した。ホルムアルデヒド（０．２０ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ、３７％水溶液）の溶液を加え、混合物を１５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）との間で分配させた。有機溶液を除去し、水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、真空中で濃縮した。５％  ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）を含むＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、１３３ｍｇ（６１％）の２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを白色固体として得た。
遊離塩基（１２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）と混合し、４Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン溶液）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で３０分間撹拌し、白色固体を濾過により集め、真空下で乾燥して１２３ｍｇ（８９％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
（調製例１０５）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−６−（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２．８６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１．０Ｍ  ＴＢＡＦ（５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で１０分間、そして室温で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を還流ヘキサン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して１．９５ｇ（９６％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）３８４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３６】
（実施例４１）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．２３３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（０．４０ｇ、１．２２ｍｏｌ）を加え、１時間還流させた。アセトニトリル（５ｍＬ）中の１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン塩酸塩（１１４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下した。反応液を２．５時間還流させた。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。２％  ＮＨ３−Ｈ２Ｏ、５０％  ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、０．１６４ｇを得た。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＨ中の１．０Ｍ  ＨＣｌ（３４０μＬ）で処理した。室温で５分間撹拌し、濃縮し、０．１７２ｇ（５９％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３７Ｃｌ）４８２．０［Ｍ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，３Ｈ），１０．６９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
（実施例４２）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．２７１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（０．３９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、および５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（１２３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、３０％  ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、０．１０５ｇを得た。この生成物をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。ＥｔＯＨ中の１．０Ｍ  ＨＣｌ（２１３μＬ）を加え、撹拌した。濃縮し、真空中で乾燥して０．１０４ｇ（２８％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３７Ｃｌ）４７９．０［Ｍ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，３Ｈ），９．０７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
（調製例１０６）
メタンスルホン酸  （Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−ピロリジン−３−イルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２．４０７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、ＭｓＣｌ（０．４６ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。１０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、１．０５ｇ（３７％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）５３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
（調製例１０７）
メタンスルホン酸  （Ｓ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−ピロリジン−３−イルエステル
基本的に調製例１０５にて説明した手順に従って標題の化合物を調製し、０．３９７ｇ（１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）５３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
（実施例４３）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン塩酸塩
【化２６】
2009539875.tif 000043
メタンスルホン酸  （Ｒ）−１−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−ピロリジン−３−イルエステル（０．５０４ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２Ｍ  ジメチルアミンに溶解させた。封管した耐圧反応チューブ中で、この混合物を７５℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。２％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／５０％  ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、０．２９３ｇ（６４％）の２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを得た。
【０２４１】
遊離塩基をジクロロメタンおよびＭｅＯＨに溶解させることにより塩酸塩を調製した。この混合物をＥｔＯＨ中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、Ｅｔ２Ｏを加え、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。真空オーブン中で室温で２日間乾燥し、０．２４９ｇ（７９％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
対応するメシレート、およびメチルアミンまたはジメエチルアミンのいずれかを使用して、基本的に実施例４３にて説明した手順に従い下記の表中の化合物を調製した。
【０２４３】
【表１６】
2009539875.tif 000044
【０２４４】
（調製例１０８）
（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−４−メチル−モルホリン−３−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロパン−１−オール塩酸塩（５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の室温のスラリーにトリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を加えた。すべての固体が溶解するまで撹拌し、０℃に冷却した。クロロアセチルクロリド（２．０ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌し、ＴＥＡ（９６０μＬ、６．９ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（５４９μＬ、６．９ｍｍｏｌ）をさらに加えてすべての出発アミンを消費させ、２時間撹拌を続けた。１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を含む分液ロートに注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗Ｎ−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−２−クロロ−アセトアミドを得た。この中間体をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮａＨ（１．１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で６時間撹拌してＮＨモルホリンを生成させた。さらにＮａＨ  １．１ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＩ（３．６ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を含む分液ロートに注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗メチル化生成物を得た。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１．３ｇ（２４％、３ステップ）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
（調製例１０９）
（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−モルホリン−３−オン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１０％  Ｐｄ／Ｃ（１３７ｍｇ）を含むスラリーを調製した。（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−４−メチル−モルホリン−３−オン（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を添加した。水素ガス（５０ｐｓｉ（約３４５ＫＰａ））で加圧し、２時間撹拌した。セライト（登録商標）を通して反応液を濾過し、ＭｅＯＨで溶出させた。濾液を濃縮して７６７ｍｇ（９６％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  １４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
（調製例１１０）
トルエン−４−スルホン酸  （Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イルメチルエステル
（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−モルホリン−３−オン（７６７ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をピリジン（１８ｍＬ）に溶解させた。反応液を０℃に冷却し、１．３ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、９０分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して６８４ｍｇ（４３％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
（実施例４６）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イルメトキシ）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
１０ｍＬＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（調製例４７）（２００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）のスラリーにＣｓ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌し、トルエン−４−スルホン酸  （Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イルメチルエステル（１７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。加温して一晩還流させた。室温に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。０〜５〜２０％（ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨＣｌ３を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、４１ｍｇの生成物（純度８６％）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して２８ｍｇの所望の生成物を良好な純度で得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）５１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
（調製例１１１）
１，４−ジブロモ−２−メトキシ−ベンゼン
ＴＨＦ（４９２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ、９８４．７ｍｍｏｌ）中の１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（２５．０ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）の溶液にカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１１８．２ｍｌ、１１８．２ｍｍｏｌ、１Ｍヘキサン溶液）を室温で滴下した。混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で１回洗浄し、水層をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、２２．０ｇ（８４％）の標題の化合物を得た。ＧＣ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ８１Ｂｒ）２６６［Ｍ］＋。
【０２４９】
（調製例１１２）
（±）−３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（７７ｍＬ）中のピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．１４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を１５分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。５０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグフラフィにより粗生成物を精製し、５．３６ｇ（８９％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２０３．０［Ｍ−ｔｅｒｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
（調製例１１３）
３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アゼチジン−１，３−ジカルボン酸  モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、基本的に調製例１１１にて説明した手順に従い標題の化合物を調製した。ＧＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ＋］。
【０２５１】
（調製例１１４）
（±）−３−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジエチルエーテル（１４０ｍＬ）中の１，４−ジブロモ−フェニル（３．７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（９．６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を−１０℃に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温に加温し、有機層を分離し、濃縮した。１５〜２５％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、３．７９ｇ（７０％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）２９８［Ｍ−ｔｅｒｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
対応するジブロミドおよび３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたは３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、基本的に調製例１１４にて説明した手順に従い、下記の表中の中間体を調製した。
【０２５３】
【表１７】
2009539875.tif 000045
【０２５４】
（調製例１１８）
（±）−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−イル−メタノン
ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２１．４ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。５〜１０％のＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、２．２４ｇ（８２％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
（調製例１１９）
アゼチジン−３−イル−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン
３−（４−ブロモ−ベンゾイル）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、基本的に調製例１１７にて説明した手順に従い標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
（調製例１２０）
（±）−（４−ブロモ−フェニル）−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン
メタノール（４４ｍＬ）中の（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−イル−メタノン（２．２４ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（１．０１ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２．１５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、３７％水溶液）を加えた。１５分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５．６０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。水を加え、２Ｎ  ＮａＯＨを用いて溶液をｐＨ＝１０に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。５〜１０％  ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、１．６１ｇ（６８％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
（調製例１２１）
（４−ブロモ−フェニル）−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−メタノン
アゼチジン−３−イル−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンを使用して、基本的に調製例１１９の手順に従い標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
（調製例１２２）
（±）−３−［（４−ブロモ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−１−メチル−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１．５０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（４−ブロモ−フェニル）−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。この混合物を室温に加温し、４０℃で４８時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で注意深くクエンチした（発熱的であり、かつガスの発生があった）。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製したが、生成物がＵＶで見分けられなかったため、すべての画分を集めた。３〜５％  ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、０．０８１ｇ（１５％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
（調製例１２３）
（±）−（４−ブロモ−フェニル）−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−メタノール
ＣＨ２Ｃｌ２中の（４−ブロモ−フェニル）−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−メタノン（０．６４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．３６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチした。１Ｎ  ＮａＯＨを使用して水層をｐＨ＝１０に調整し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製したが、生成物がＵＶで見分けられなかったため、すべての画分を集めた。１０％  ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して０．２２ｇ（３４％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
（調製例１２４）
（±）−３−［（４−ブロモ−フェニル）−フルオロ−メチル］−１−メチル−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中の（４−ブロモ−フェニル）−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−メタノールの溶液を０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液をゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で注意深くクエンチした（発熱的であり、かつガスの発生があった）。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製したが、生成物がＵＶで見分けられなかったため、すべての画分を集めた。５〜１０％  ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、０．０４９ｇ（３５％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
（調製例１２５）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモグアヤコール（１．１９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）および６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．Ｖ２６，Ｉｓ８，ｐ１４９９，１９９６に従って調製した）（５３０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に懸濁させ、炭酸セシウム（２．３３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を還流温度で４日間加熱した。混合物を濾過し、濾液をエバポレーションした。０〜６５％  ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し７６０ｍｇ（６９％）の標題の化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｂｓ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．１，１Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．１，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，９Ｈ）。
【０２６２】
（調製例１２６）
（±）−ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−３−オール
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、この混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に１時間加温した。揮発物を減圧下で除去し、２連の１０ｇ  ＳＣＸカートリッジにかけた。この生成物をメタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｎ  アンモニアで溶出して４２０ｍｇ（９３％）の標題の化合物を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
（調製例１２７）
（±）−ｔｒａｎｓ−４−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−１−メチル−ピロリジン−３−オール
４−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−３−オール（４０９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド（０．１１７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、３７％水溶液）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４５１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．３２５ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。すべての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液をエバポレーションした。２Ｎアンモニアとともに０〜６％  ＭｅＯＨを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、４１０ｍｇ（９５％）の標題の化合物を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
（調製例１２８）
（±）−ｃｉｓ−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン
ジクロロメタン（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−１−メチル−ピロリジン−３−オール（０．３２９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１７３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。この混合物を室温に加温し一晩撹拌した。混合物をエバポレーションし、得られた残渣を０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、１３０ｍｇ（３９％）の標題の化合物を淡褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
（調製例１２９）
１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。臭素（４．１６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。２時間後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して７．０ｇ（９９％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
（調製例１３０）
１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（７．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および酢酸（５．９ｍＬ、１０３．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、５．３ｍＬ）を加えた。５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．０５ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）との間に分配させた。有機部分を分離し、水性部分をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して７．１ｇ（９６％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
（調製例１３１）
３−（４−ブロモ−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１４４ｍＬ）中のｐ−ブロモフルオロベンゼン（６．１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＨＦ中のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３４．６ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を室温で冷却し、水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで１回洗浄した。水層をＥｔ２Ｏで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、４．４ｇ（４６％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）２７４［Ｍ−ｔｅｒｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
（調製例１３２）
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（９．６５ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７８ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモフェニル）−２−クロロアセトアミド（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。この混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインおよび水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２．１７ｇ（９９％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
（調製例１３３）
６−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
ピリジン（０．６２ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３８ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンボロン酸（１．１５ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０５ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラーシーブ（０．４ｇ）の混合物に加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％  ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏの溶液、およびＨ２Ｏで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濃縮した。１０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、０．２ｇ（２５％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ，３５Ｃｌ）４１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
（実施例４７）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
【化２７】
2009539875.tif 000046
２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−フェニル）−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）、およびＣｕＩ（０．０４４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を混合した。混合物に窒素を１０分間吹き込んだ。ｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（０．０４０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、５％  ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）の溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて濾過した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１当量の１Ｍ  ＨＣｌ／エーテルを加えることにより、塩酸塩を調製した。この溶液を１５分間撹拌し、濃縮して０．２１ｇ（７７％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
適切な５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンまたは６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンと対応するアリールブロミドとをカップリングすることにより、基本的に実施例４７にて説明した手順と同一の手順に従い、下記の表中の実施例および中間体を調製した。示した場合には、対応する塩酸塩を調製した。
【０２７２】
【表１８】
2009539875.tif 000047
2009539875.tif 000048
＊メタノールおよびジクロロメタン中で１当量の塩化アンモニウムを加えることにより、塩酸塩を調製した。
【０２７３】
（調製例１３９）
（±）−３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−フェニルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、６−（４−ブロモ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、およびＣｕＩ（０．０３７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を混合した。この混合物に窒素を１０分間吹き込み、ｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（０．０３４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％  ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏの溶液で２回洗浄した。有機層Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏおよび水を用いて濾過し、０．１１７ｇ（４３％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４９４．０［Ｍ−ｔｅｒｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
（調製例１４０）
（±）−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−３−カルボニル）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、トリフルオロ酢酸
【化２８】
2009539875.tif 000049
トリフルオロ酢酸（８．５８ｍＬ、１１３．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−ベンゾイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して１．３７ｇの粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
対応する保護されたアミンを使用して、基本的に調製例１４０にて説明した手順に従い、下記の表中の化合物を調製した。
【０２７６】
【表１９】
2009539875.tif 000050
＊粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＯＨおよび水で洗浄した。溶液を乾燥しエバポレーションした。
【０２７７】
（調製例１４４）
（±）−ピロリジン−３−カルボン酸  ｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アミド
トリフルオロ酢酸（１．０６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−フェニルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを用いてＳＣＸカラムを通して濾過し、次いで生成物をＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３で溶出させた。溶液を濃縮し、固体をＥｔ２Ｏを用いて濾過し、０．８４ｇ（８８％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
（実施例５９）
（±）−ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、この混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。０℃で１時間、そして室温で１時間撹拌した。混合物をエバポレーションし、得られた残渣を３連の１０ｇ  ＳＣＸカートリッジにかけた。この生成物をメタノールで洗浄し、２Ｎ  アンモニアを含むメタノールで溶出し、黄色固体（０．５４ｇ、６７％）を得た。残渣（２７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（３．０５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間超音波処理し、エバポレーションし、０．０２９ｇ（１００％）の黄色生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
（実施例６０）
（±）−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
【化２９】
2009539875.tif 000051
酢酸（１．５０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．２０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、３７％水溶液）を、メタノール（３１ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−６−［３−メトキシ−４−（ピロリジン−３−カルボニル）−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、トリフルオロ酢酸（０．３６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．５５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌し続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を用いて濾過することにより粗生成物を精製した。塩酸塩を調製するために、この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１当量の１Ｍ  ＨＣｌ／エーテルを加えた。この溶液を１５分間撹拌し、濃縮して０．１６ｇ（５０％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
４Ａモレキュラーシーブを混合物に添加したこと以外は基本的に実施例６０にて説明した手順に従い、下記の表中の化合物を調製した。ホルムアルデヒドまたはシクロブタノンとともに適切なアミンを使用した。
【０２８１】
【表２０】
2009539875.tif 000052
【０２８２】
（実施例６７）
ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、異性体１
および
（実施例６８）
ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、異性体２
（±）−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの鏡像異性体を、４．６×１５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを使用し、０．２％ジメチルエチルアミンを含む１００％メタノールで溶出して生成し、２つのｔｒａｎｓ異性体を得た。異性体１：ＴＲ＝９．３分；異性体２：ＴＲ＝１４．０分。
【０２８３】
各異性体をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウムを加え、混合物をエバポレーションして、標題の化合物を白色固体として得た。異性体１：ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；異性体２：ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【国際調査報告】
2009539875.tif 000057
2009539875.tif 000058
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