(57)【要約】  ここに提供されるものは、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩であり、ここで、置換基は、明細書中で開示されたものと同様である。これらの化合物及びそれらを含有する医薬組成物は、疾患、例えばＩＩ型糖尿病及び代謝症候群の処置に有用である。
2009523753.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009523753.tif 000066
（式中、
Ｒ１は、５〜８員のシクロアルキル、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニル、
５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）、
９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環であるか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩（ただし、以下の化合物：
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−チアゾール−４−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
モルホリン−４−イル−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；及び
［２−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
は除外される）。
【請求項２】
Ｒ１が、５〜８員のシクロアルキルであるか、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニルであり；
Ｒ２又はＲ３の一方が、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方が、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方が、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方が、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方が、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方が、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、５〜８員のシクロアルキルであるか、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニルであり；
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）であり；
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロゲン、アルキル、低級アルコキシ、−ＳＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で、一もしくは二置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２又はＲ３の一方がＨであり、他方が、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員環（非置換又は低級アルキルもしくはヒドロキシで一もしくは二置換されている）である、請求項１〜４、８又は９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、非置換の６〜８員の単環式又は非置換の７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ１及びＲ２が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含む）を形成する、請求項１、５、６、７、８又は９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アゾカン−１−イル−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
アゼパン−１−イル−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
アゾカン−１−イル−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
アゼパン−１−イル−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
アゾカン−１−イル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アゾカン−１−イル−［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
アゼパン−１−イル−［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アゼパン−１−イル−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
アゼパン−１−イル−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
アゾカン−１−イル−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
アゼパン−１−イル−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−シクロペンタ−１−エニル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−シクロヘキサ−１−エニル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−シクロヘプタ−１−エニル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−ｏ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２−フェノキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−アミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−｛２−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
［２−（２−ニトロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−ビフェニル−３−イル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−ビフェニル−２−イル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−チオフェン−３−イル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル）−メタノン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル）−メタノン；
（４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
１−｛２−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
１−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−メチル−オクタヒドロ−キノリン−４−オン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アリル−シクロヘキシル−アミド；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
１−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アゼパン−４−オン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル−メタノン；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸アリル−シクロヘキシル−アミド；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｏ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
１−｛２−［４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−エチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（（Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−フェニル−モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−フェニル−チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アリル−シクロヘキシル−アミド；
１−｛２−［４−（（トランス）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（アゼパン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘプチルアミド；
１−｛２−［４−（アゾカン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロオクチルアミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−｛２−［４−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド；
１−｛２−［４−（３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミド；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル−メタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル−メタノン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（２−ビフェニル−４−イル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−アミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フラン−３−イル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、及び
１−｛２−［４−（３−シクロヘキシル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン
から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
アゾカン−１−イル−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
１−｛２−［４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロオクチルアミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−｛２−［４−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、及び
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）：
【化２】
2009523753.tif 000067
の化合物を、式（Ｉｂ）：
【化３】
2009523753.tif 000068
の化合物の存在下に反応させて、式（Ｉ）：
【化４】
2009523753.tif 000069
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１で定義されているとおりである）
の化合物を得ることを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＩＩ型糖尿病及び／又は代謝症候群の予防及び／又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
治療有効量の式（Ｉ）：
【化５】
2009523753.tif 000070
（式中、
Ｒ１は、５〜８員のシクロアルキル、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニル、
５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）、
９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環であるか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
代謝疾患又は障害の処置及び／又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）：
【化６】
2009523753.tif 000071
（式中、
Ｒ１は、５〜８員のシクロアルキル、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニル、
５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）、
９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環であるか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２０】
代謝疾患又は障害の処置及び／又は予防のための医薬の製造用の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
治療有効量の式（Ｉ）：
【化７】
2009523753.tif 000072
（式中、
Ｒ１は、５〜８員のシクロアルキル、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニル、
５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）、
９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環であるか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、代謝疾患又は障害の処置方法。
【請求項２２】
前記代謝疾患又は障害がＩＩ型糖尿病又は代謝症候群である、請求項１９〜２１に記載の使用／方法。
【請求項２３】
請求項１４の方法に従って製造されるときの、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
本明細書に前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤に関する。本阻害剤は、例えば、チアゾール及びその誘導体を包含し、ＩＩ型糖尿病及び代謝症候群のような疾患の処置に有用である。
【０００２】
以下に記載の又は依拠するすべての文献は、参照することにより本明細書にはっきりと組み込まれる。
【０００３】
糖尿病は、世界中で、羅患している人が増え続けている重大な病気である。その発症率は、多くの国での肥満の増加傾向と並行して増大している。この疾患の深刻な結末として、脳卒中、心臓病、腎障害、失明、及び切断のリスクが増大することが挙げられる。糖尿病は、インスリン分泌の減少及び／又はインスリンに応答する末梢組織の能力の低下を特徴とし、その結果、血漿グルコース濃度の上昇をもたらす。２種の型の糖尿病：インスリン依存性及びインスリン非依存性の型が存在し、大多数の糖尿病患者は、ＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）として知られている、インスリン非依存性型を患っている。その深刻な結末のゆえに、糖尿病を抑制することが緊急に必要である。
【０００４】
ＮＩＤＤＭの処置は、一般に、体重減少、健康的な食事、及び運動プログラムで始まる。これらの要素は、糖尿病に伴う心血管リスクの増大に対処するには特に重要であるが、その疾患それ自体を抑えるには、一般的に有効ではない。インスリン、メトフォルミン（metformin）、スルホニルウレア、アカルボース（acarbose）、及びチアゾリジンジオンを含む、多数の薬物療法が使用可能である。しかしながら、これらの療法の各々は、欠点を有しており、糖尿病を処置する新規な薬物が引き続き必要とされている。
【０００５】
メトフォルミンは、空腹時血漿グルコース濃度を低下させ、末梢組織のインスリン感受性を向上させる有効な薬剤である。メトフォルミンは、グルコースが貯蔵されるポリマー形態であるグリコーゲンの合成の増加を含む、インビボでの多くの効果を有している［De Fronzo, R. A. Drugs 1999, 58 Suppl. 1, 29］。メトフォルミンは、また、脂質プロフィールに有益な効果を有し、心血管の健康に好ましい結果―メトフォルミンでの処置は、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドの濃度の低下をもたらす［Inzucchi, S. E. JAMA 2002, 287, 360］。しかしながら、多年の間に、メトフォルミンはその有効性を失い［Turner, R. C. et al. JAMA 1999, 281, 2005］、したがって、糖尿病に対する新たな処置法が必要である。
【０００６】
チアゾリジノンは、核受容体ペルオキシソーム−増殖剤活性化受容体−ガンマの活性化剤である。それらは、血中グルコース濃度の低下に効果的であり、その効能は、本質的に、骨格筋でのインスリン抵抗性を減少させることに起因する［Tadayyon, M. and Smith, S. A. Expert Opin. Investg. Drugs 2003, 12, 307］。チアゾリジノンの使用に伴う一つの欠点は、体重増加である。
【０００７】
スルホニルウレアは、膵臓ベータ細胞上のスルホニルウレア受容体に結合し、インスリン分泌を刺激し、その結果、血中グルコース濃度を低下させる。体重増加が、また、スルホニルウレアの使用に伴い［Inzucchi, S. E. JAMA 2002, 287, 360］、そして、メトフォルミンと同様に、それらは時間と共に、効能を失う［Turner, R. C. et al. JAMA 1999, 281, 2005］。スルホニルウレアで処置された患者でしばしば遭遇するさらなる問題は、低血糖症である［Salas, M. and Caro, J. J. Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217］。
【０００８】
アカルボースは、腸内で二糖類及び複合糖質を分解する、酵素α−グリコシダーゼの阻害剤である。それは、メトフォルミン又はスルホニルウレアよりも低い効果を有し、また、それは腸の不快感と下痢を引き起こし、このことは、しばしば、その使用の中断をもたらす［Inzucchi, S. E. JAMA 2002, 287, 360］。
【０００９】
これらの処置法は、深刻な副作用なしで長期間にわたって有効ではないため、ＩＩ型糖尿病の処置に対する新規な薬物が必要である。
【００１０】
代謝症候群は、患者が以下の症状：肥満、高グリセリド血症、低濃度のＨＤＬ−コレステロール、高血圧、及び高い空腹時グルコース濃度の上昇のうちの２以上を示す状態である。この症候群は、しばしば、ＩＩ型糖尿病の前兆であり、米国では、２４％と推定される高い罹患率を有している（E. S. Ford et al. JAMA 2002, 287, 356）。代謝症候群を改善する治療剤は、ＩＩ型糖尿病への進行を潜在的に遅らせるか又は停止させるのに有用であろう。
【００１１】
肝臓において、グルコースは、２つの異なるプロセスで製造される。第一のものは、新たなグルコースがピルビン酸から一連の酵素反応で生成する、グルコース新生であり；第二のものは、グルコースがポリマー状のグリコーゲンの分解により生成される、グルコース分解である。
【００１２】
グルコース新生のプロセスにおける重要な２種の酵素は、オキサロ酢酸のホスホエノールピルビン酸への変換を触媒するホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）、及びグルコース−６−リン酸の加水分解を触媒して遊離のグルコースを与えるグルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）である。ＰＥＰＣＫで触媒されるオキサロ酢酸からホスホエノールピルビン酸への変換が、グルコース新生における律速段階である。空腹時には、ＰＥＰＣＫとＧ６Ｐａｓｅの双方が上方制御されて、グルコース新生の速度を増大させる。これらの酵素の濃度は、コルチコステロイドホルモン（ヒトではコルチゾール、マウスではコルチコステロン）により、ある程度調節される。コルチコステロイドがコルチコステロイド受容体に結合すると、情報伝達増幅経路の引き金が引かれ、これは、これらの酵素の上方制御をもたらす。
【００１３】
コルチコステロイドホルモンは、グルココルチコイド受容体に活性を有さない、それらの酸化された１１−デヒドロ対応物（ヒト及びマウスで、それぞれコルチゾン及び１１−デヒドロコルチコステロン）と共に体内で見出される。ホルモンの作用は、コルチコステロイド受容体が発現される組織での局所濃度に依存する。この局所濃度は、組織中でのレドックス酵素の作用のゆえに、血漿中のホルモンの循環濃度とは異なることができる。ホルモンの酸化状態を変更する酵素は、Ｉ型及びＩＩ型１１ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼである。Ｉ型（１１β−ＨＳＤ１）は、インビボでのコルチゾンのコルチゾールへの還元に責任を負い、一方、ＩＩ型（１１β−ＨＳＤ２）は、コルチゾールのコルチゾンへの酸化に責任を負う。これらの酵素は、低い相同性を有し、異なる組織で発現される。１１β−ＨＳＤ１は、肝臓、脂肪組織、及び脳を含む多数の組織で高度に発現され、一方、１１β−ＨＳＤ２は、腎臓及び結腸のようなミネラルコルチコイド標的組織で高度に発現される。１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾールのミネラルコルチコイド受容体への結合を防止し、この酵素の欠陥は、見かけのミネラルコルチコイド過剰（ＡＭＥ）の症候群に結びつくことが見出されている。
【００１４】
１１β−ヒドロキシステロイドのコルチコステロイド受容体への結合は、ＰＥＰＣＫの上方制御、したがって、血中グルコース濃度の上昇をもたらすので、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、糖尿病の処置への有望なアプローチである。上の生化学的議論に加えて、１１β−ＨＳＤ１の阻害の治療上の可能性を確認する、トランスジェニックマウスからの、また同様に、ヒトでの小規模な臨床的研究からの証拠がある。
【００１５】
トランスジェニックマウスでの実験は、１１β−ＨＳＤ１の活性の調節が、糖尿病及び代謝症候群において有益な治療効果を有しうることを示している。例えば、１１β−ＨＳＤ１遺伝子をマウスでノックアウトした場合、絶食は、Ｇ６Ｐａｓｅ及びＰＥＰＣＫの濃度の正常な上昇をもたらさず、動物は、ストレス又は肥満関連高血糖に感受性ではない。また、高脂肪食で肥満になったノックアウト動物は、体重が同等の対照動物よりも、有意に低い空腹時グルコース濃度を有する（Y. Kotolevtsev et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14924）。１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスはまた、改善された脂質プロフィール、インスリン感受性、及びグルコース耐性を有することが見出されている（N. M. Morton et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 41293）。マウスでの１１β−ＨＳＤ１を過発現する効果が、同じく研究されている。これらのトランスジェニックマウスは脂肪組織での１１β−ＨＳＤ１活性の増大を示し、それらは、また、代謝症候群に伴う内臓肥満を示す。コルチコステロンの濃度は、脂肪組織で上昇するが、血清では上昇せず、マウスは、特に高脂肪食のときに、肥満のレベルが増大した。低脂肪食で飼育したマウスは、高血糖及び高インスリン血症であり、また、グルコース非耐性及びインスリン抵抗性を示した（H. Masuzaki et al. Science, 2001, 294, 2166）。
【００１６】
非選択性１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、カルベノキソロン（carbenoxolone）の効果は、ヒトでの多くの小規模な試験で研究されている。一つの研究では、カルベノキソロンは、全身のインスリン感受性の増大をもたらすことが見出されており、この増大は、肝臓グルコース産生の減少に起因していた（B. R. Walker et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155）。他の研究では、グルカゴンチャレンジに応答して、グルコース産生及びグリコーゲン分解の減少が、糖尿病患者で認められるが、健康な被験者では認められなかった（R. C. Andrews et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 285）。最後に、カルベノキソロンが、健康な年配者及びＩＩ型糖尿病患者で認知機能を改善することが見出された（T. C. Sandeep et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 2004, 101, 6734）。
【００１７】
したがって、例えばＩＩ型糖尿病及び代謝症候群のような疾患の処置に効果を有する１１β−ＨＳＤ１阻害剤がこの分野で求められている。さらに、ＩＣ５０値が約１μM未満の１１β−ＨＳＤ１阻害剤がこの分野で求められている。
【００１８】
本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ）：
【００１９】
【化８】
2009523753.tif 000003
【００２０】
（式中、
Ｒ１は、５〜８員のシクロアルキル、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニル、
５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）、
９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環であるか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供されるが、ただし、以下の化合物は除外される。
【００２１】
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−チアゾール−４−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
モルホリン−４−イル−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；及び
［２−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン。
【００２２】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）：
【００２３】
【化９】
2009523753.tif 000004
【００２４】
（式中、
Ｒ１は、５〜８員のシクロアルキル、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニル、
５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）、
９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環であるか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、
及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）：
【００２６】
【化１０】
2009523753.tif 000005
【００２７】
（式中、
Ｒ１は、５〜８員のシクロアルキル、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニル、
５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）、
９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環であるか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、代謝疾患又は障害の処置方法を提供する。
【００２８】
本発明は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤に関する。好ましい実施態様において、本発明は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤として有用な、式（Ｉ）：
【００２９】
【化１１】
2009523753.tif 000006
【００３０】
のチアゾール及びその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
好ましいものは、本発明の以下の化合物である：
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アゾカン−１−イル−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
アゼパン−１−イル−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
アゾカン−１−イル−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
アゼパン−１−イル−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
アゾカン−１−イル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アゾカン−１−イル−［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
アゼパン−１−イル−［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アゼパン−１−イル−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
アゼパン−１−イル−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
アゾカン−１−イル−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
アゼパン−１−イル−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−シクロペンタ−１−エニル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−シクロヘキサ−１−エニル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−シクロヘプタ−１−エニル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−ｏ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２−フェノキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−アミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−｛２−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
［２−（２−ニトロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−ビフェニル−３−イル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−ビフェニル−２−イル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−チオフェン−３−イル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル）−メタノン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル）−メタノン；
（４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
１−｛２−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
１−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−メチル−オクタヒドロ−キノリン−４−オン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アリル−シクロヘキシル−アミド；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
１−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アゼパン−４−オン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル−メタノン；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸アリル−シクロヘキシル−アミド；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｏ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
１−｛２−［４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−エチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（（Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−フェニル−モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−フェニル−チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アリル−シクロヘキシル−アミド；
１−｛２−［４−（（トランス）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（アゼパン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘプチルアミド；
１−｛２−［４−（アゾカン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロオクチルアミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−｛２−［４−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド；
１−｛２−［４−（３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミド；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル−メタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル−メタノン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（２−ビフェニル−４−イル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−アミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フラン−３−イル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン及び
１−｛２−［４−（３−シクロヘキシル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン。
【００３２】
特に好ましい本発明の化合物は：
アゾカン−１−イル−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
１−｛２−［４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロオクチルアミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−｛２−［４−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド及び
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
である。
【００３３】
さらに好ましいものは、式（Ｉ）に係る化合物の製造方法であって、式（Ｉａ）：
【００３４】
【化１２】
2009523753.tif 000007
【００３５】
の化合物を、式（Ｉｂ）：
【００３６】
【化１３】
2009523753.tif 000008
【００３７】
の化合物の存在下に反応させて、式（Ｉ）：
【００３８】
【化１４】
2009523753.tif 000009
【００３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前に定義されている）
の化合物を得ることを含む方法である。
【００４０】
同じく好ましいものは、上記の方法に従って製造された式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４１】
同じく好ましいものは、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４２】
本発明の他の好ましい態様は、ＩＩ型糖尿病及び／又は代謝症候群の予防及び／又は治療のための医薬の製造用の式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４３】
さらに好ましいものは、治療有効量の式（Ｉ）：
【００４４】
【化１５】
2009523753.tif 000010
【００４５】
（式中、
Ｒ１は、５〜８員のシクロアルキル、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニル、
５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）、
９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環であるか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【００４６】
同じく好ましいものは、式（Ｉ）に係る化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【００４７】
さらに好ましいものは、代謝疾患又は障害の処置及び／又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）：
【００４８】
【化１６】
2009523753.tif 000011
【００４９】
（式中、
Ｒ１は、５〜８員のシクロアルキル、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニル、
５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）、
９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環であるか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、又は２である）
に係る化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用、特に、その代謝疾患又は障害がＩＩ型糖尿病又は代謝症候群である使用である。
【００５０】
本発明の他の好ましい態様は、代謝疾患又は障害の処置及び／又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）に係る化合物の使用、特に、その代謝疾患又は障害がＩＩ型糖尿病又は代謝症候群である使用である。
【００５１】
さらに特別に好ましいものは、代謝疾患又は障害がＩＩ型糖尿病又は代謝症候群である、前記の使用／方法である。
【００５２】
本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を記述するためのものであって、限定することを意図するものではないことを理解されたい。さらに、本明細書に記載のものに同様の又は等価のすべての方法、装置、及び材料は、本発明の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法、装置、及び材料をここに記載する。
【００５３】
本明細書で使用される、用語「アルキル」は、例えば、置換されているか又は置換されていなくてもよい、分岐状又は非分岐状の、環状（「シクロアルキル」）又は非環状の、飽和又は不飽和（例えば、アルケニル又はアルキニル）のヒドロカルビル基を意味する。環状である場合、アルキル基は、好ましくはＣ３〜Ｃ１２、より好ましくはＣ４〜Ｃ１０、より好ましくはＣ４〜Ｃ７である。非環状である場合、アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ１０、より好ましくはＣ１〜Ｃ６、より好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、又は三級ブチル）、又はペンチル（ｎ−ペンチル又はイソペンチルを含む）、より好ましくはメチルである。したがって、本明細書で使用される用語「アルキル」は、アルキル（分岐状又は非分岐状）、置換アルキル（分岐状又は非分岐状）、アルケニル（分岐状又は非分岐状）、置換アルケニル（分岐状又は非分岐状）、アルキニル（分岐状又は非分岐状）、置換アルキニル（分岐状又は非分岐状）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び置換シクロアルキニルを包含することが認識されよう。シクロアルキルの好ましい例は、シクロアルケニルを包含する。
【００５４】
本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、例えば、分岐状又は非分岐状の、環状又は非環状の、飽和又は不飽和（例えば、アルケニル又はアルキニル）のヒドロカルビル基を意味し、ここで、その環状低級アルキル基は、Ｃ５、Ｃ６、又はＣ７であり、その非環状低級アルキル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、又はＣ４であり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、又は三級ブチル）から選択される。したがって、本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、例えば、低級アルキル（分岐状又は非分岐状）、低級アルケニル（分岐状又は非分岐状）、低級アルキニル（分岐状又は非分岐状）、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルケニル、及びシクロ低級アルキニルを包含することが認識されよう。
【００５５】
本明細書で使用される、用語「アリール」は、例えば、置換又は非置換の炭素環状芳香族基、例えば、フェニル又はナフチル、あるいは１以上の、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する置換又は非置換のヘテロ芳香族基、例えばピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、及びベンゾイソチアゾリルを意味する。好ましい実施態様において、用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環へテロ原子を含有し、残余の環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味する。ヘテロアリール基の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えが可能である。ヘテロアリール基は、１、２、又は３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で、独立に置換されていてもよい。そのような置換基として、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、一もしくは二置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一もしくは二置換アミノ、アミノカルボニル、一もしくは二置換アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、一もしくは二置換アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、カルバモイルＣ１−６アルコキシ、及びカルボキシＣ１−６アルコキシが挙げられ、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノＣ１−６アルキル置換アミノ、ジＣ１−６アルキル置換アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノＣ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルバモイル、一もしくは二置換アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びシアノよりなる群から選択される。
【００５６】
アルキル及びアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合は、一般に、例えば１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在する。置換基としては、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベンジル）；ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ又はジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カーバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ又はジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）、及びウレア（例えば、モノ又はジアルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ又はジアルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシド、及びスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；及び１個以上の好ましくは１個のヘテロ原子を含有するヘテロ環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル、及びカルボリニル）が挙げられる。
【００５７】
低級アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合は、一般的に、例えば１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在する。
【００５８】
本明細書で使用される、用語「アルコキシ」は、例えば、アルキル−Ｏ−を意味し、「アルコイル」は、例えば、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えば、１個以上のアルキル基で置換されていてもよい。
【００５９】
本明細書で使用される、用語「ハロゲン」は、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素基より好ましくはフッ素又は塩素基を意味する。
【００６０】
「薬学的に許容しうる塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持する、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩のことであり、好適な有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される。試料の酸付加塩として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸から誘導されるもの、ならびに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などから誘導されるものが挙げられる。試料の塩基付加塩として、アンモニア、カリウム、ナトリウム、及び水酸化四級アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されるものが挙げられる。医薬化合物（すなわち、薬物）の塩への化学修飾は、周知の手法であり、これは、化合物の物理的もしくは化学的安定性、例えば吸湿性、流動性、又は溶解性を含む特性を改善しようとして使用される。例えば、H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995)の１９６頁及び１４５６〜１４５７頁参照。
【００６１】
「薬学的に許容しうるエステル」は、慣用の形でエステル化された、カルボキシル基を有する式Ｉの化合物のことであり、このエステルは、式Ｉの化合物の生物学的有効性と特性を保持し、インビボで（生体内で）対応する活性カルボン酸に開裂される。インビボで対応するカルボン酸に開裂される（この場合には加水分解される）エステル基の例は、水素が、例えばヘテロ環、シクロアルキル等で場合により置換されている低級アルキルで置き換えられたものである。置換された低級アルキルエステルの例は、低級アルキルがピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどで置換されているものである。インビボで開裂される基は、例えば、エチル、モルホリノエチル、及びジエチルアミノエチルでありうる。本発明に関しては、−ＮＨ２は、インビボで開裂されてヒドロキシ基と置き換えられて対応するカルボン酸を形成するので、−ＣＯＮＨ２もまた、エステルと考えられる。
【００６２】
医薬化合物の送達のためのエステルの例及び使用に関するさらなる情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985）に提供されている。同じく、H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Frig Delivery Systems (6th Ed. 1995)の１０８〜１０９頁；Krogsgaard-Larsen, et al., Textbook of Drug Design and Development (2nd Ed. 1996)の１５２〜１９２頁参照。
【００６３】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明のいずれか一つの化合物もしくは本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを、この分野で公知の通常の許容される方法のいずれかにより、単独で又は組み合わせて投与する。そこで、化合物又は組成物は、経口的に（例えば、口腔）、舌下的に、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下に）、経直腸的に（例えば、坐剤又は洗浄剤で）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション）、又は吸入により（例えば、エアゾールにより）、錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体、又は気体状の剤形で投与される。投与は、継続療法での単一単位投与形態で、又は任意に単回投与療法で行うことができる。治療組成物は、また、パモ酸のような親油性塩と組み合わせた油状エマルジョン又はディスパージョンの形態又は皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性の持続放出組成物の形態であることができる。
【００６４】
ここでの組成物の調製のための薬学的な担体は、固形物、液状物、又は気体状物であり；したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、粉末剤、腸溶コーティング又は他の保護処方物、（例えば、イオン交換樹脂上に結合したもの又は脂質−タンパク質小胞中に包み込んだもの）、持続放出処方物、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤などの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む種々の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、胡麻油などから選択することができる。水、塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に（血液と等張である場合）注射溶液用に、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の処方物は、活性成分の滅菌水溶液を含み、それは、固体活性成分を水に溶解して水溶液を製造し、その溶液を滅菌することにより調製される。好適な薬学的賦形剤として、澱粉、セルロース、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物には、慣用の薬学的添加物、例えば保存料、安定化剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤などを加えてもよい。好適な薬学的担体及びそれらの処方物は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciences に記載されている。そのような組成物は、いずれにせよ、受容者への適正な投与用の適正な剤形を調製するように、好適な担体と共に、有効量の活性な化合物を含有する。
【００６５】
医薬製剤は、また、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤、又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、また、式Ｉのもの以外の付加的な活性成分を包含する他の治療上有益な物質を含むことができる。
【００６６】
本発明に係る化合物の「治療有効量」又は「投与量」は、広い範囲内で変化することができ、この分野で公知の方法で決定しうる。そのような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される条件、及び処置される患者を含む、各特定のケースにおける個々の要件に適合される。一般に、体重が約７０kgの成人への経口又は非経口投与の場合、約０．０１mg／kg〜約５０mg／kgの一日投与量が適切であるが、必要である場合には、上限を超えてもよい。投与量は、好ましくは、一日あたり０．３mg／kg〜約１０mg／kgである。好ましい投与量は、一日あたり０．７０mg／kg〜約３．５mg／kgでありうる。一日投与量は、単回投与として又は分割投与として、あるいは非経口投与については、継続的注入として投与してもよい。
【００６７】
本発明の化合物は、任意の慣用の方法で製造することができる。これらの化合物を合成する好適な方法は、実施例に提供されている。一般的に、式Ｉの化合物は、下記のスキームに従って製造することができる。これらの反応の出発材料の供給源をも記載する。
【００６８】
以下のスキームにおいて、チアゾール環の２位の置換基は、しばしば、置換されているフェニル部分として描かれている。同様の反応が、２−ヘテロシクリル−チアゾールの場合、及びいくつかの場合には、２−アルキル−チアゾールの場合に可能であることは当業者に明白である。置換されているフェニル置換基を有する構造を描くことは、例証の目的で有用であり、本発明の範囲を限定しない。
【００６９】
【化１７】
2009523753.tif 000012
【００７０】
スキーム１に従う、構造１のカルボン酸の構造２のアミンとのカップリングは、当業者に周知な方法を使用して達成することができる。例えば、変換は、必要ならば、カップリング剤の存在下に、構造１のカルボン酸又は活性化エステルのようなその適切な誘導体と、種々の構造のアミン又はそれらの対応する酸付加塩（例えば、塩酸塩）との反応により行うことができ、そのカップリング剤の多くの例が、ペプチド化学においてそれ自体周知である。反応は、不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリジノン中、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムのようなカップリング剤の存在下に、場合により反応速度を増大させる物質の付加的な存在下（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなど）に、約０℃〜およそ室温の間の温度、好ましくはおよそ室温で、構造１のカルボン酸を、反応するアミンの塩酸塩で処理することにより簡便に行われる。あるいは、反応は、式１のカルボン酸をＮ−ヒドロキシコハク酸イミドのような活性化エステル誘導体に変換し、続いて、これをアミン又はその対応する酸付加塩と反応させることにより行うことができる。この反応手順は、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下に、約０℃〜およそ室温の間の温度で、式１のカルボン酸をＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させることにより行うことができる。あるいは、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルは、市販の式１の２−アリール−チアゾール−５−カルボン酸をＴＳＴＵ（テトラフルオロホウ酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウム、ＣＡＳ＃１０５８３２−３８−０、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WIより入手可能）と反応させることにより製造することができる。反応は、トリエチルアミン又はジイソプロピルアミンのような有機塩基の存在下に、簡便に行われる。反応は、カルボン酸の溶解度に応じて、ＤＭＦとジオキサンの混合物のような極性溶媒中で行うことができる。反応は、約０℃〜およそ室温の間の温度、好ましくはおよそ室温で行うことができる。この化学は、単一化合物の合成又は自動化並列合成法を用いる化合物のライブラリーの合成のいずれにおいても行うことができる。
【００７１】
あるいは、式２の化合物は、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、塩基、好ましくはジイソプロピルアミンの存在下に、式１のカルボン酸を対応するハロゲン化アシル、好ましくは酸塩化物に変換し、次いで、これを式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンと反応させることにより製造することができる。塩化アシルは、乾燥ジクロロメタン中、約０℃〜およそ室温の間の温度で、構造１のカルボン酸と、塩素化剤、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリル、好ましくは後者と反応させることにより、簡便に形成させることができる。
【００７２】
市販の２−アリール−チアゾール−４−カルボン酸として、以下のものが挙げられる。
【００７３】
【表１】
2009523753.tif 000013
【００７４】
【化１８】
2009523753.tif 000014
【００７５】
式１の２−アリール−チアゾール−５−カルボン酸は、スキーム２に示されているように、還流条件下にジオキサン中で、置換チオベンズアミド（３）を３−ブロモピルビン酸（４、Ｒ’＝Ｈ）で処理することにより製造することができる。式２の化合物は、次いで、上記のように、式１のカルボン酸とアミンとをカップリングすることにより得られる。
【００７６】
【化１９】
2009523753.tif 000015
【００７７】
あるいは、式１の２−アリール−チアゾール−５−カルボン酸は、また、還流条件下にジオキサン中で、式３の置換チオベンズアミドを３−ブロモピルビン酸エチル（４、Ｒ’＝Ｅｔ）で処理して、２−アリール−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを形成することにより製造することができる（スキーム３）。次いで、２−アリール−チアゾール−４−カルボン酸は、エチルエステルのケン化、例えば、テトラヒドロフランと水の混合物中での水酸化リチウムでの処理により形成される。
【００７８】
多くの好適なアリール−チオカルボキサミド（炭素環式及びヘテロ環式の双方）が市販されている。例えば、Available Chemicals Directory（ACD、MDL社(San Leandro, CA)より）は、市販の２００個のアリール−チオカルボキサミドを掲載しており、その例として、以下のものが挙げられる：
【００７９】
【表２】
2009523753.tif 000016
【００８０】
本発明の化合物の製造に有用なチオベンズアミドは、また、有機合成の分野で周知の方法により製造することができる。
【００８１】
【化２０】
2009523753.tif 000017
【００８２】
例えば、チオベンズアミド（３）は、上で示したように、式６の安息香酸から製造することができる。安息香酸のアミド化は、場合により触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの付加的な存在下に、塩素化剤の反応性に応じて約０℃〜約８０℃の間の温度で、塩化チオニル又はオキシ塩化リン又は五塩化リンのような塩素化剤でカルボン酸を処理することにより簡便にカルボン酸を活性化し、次いで、水酸化アンモニウムで処理することにより達成することができる。得られたベンズアミド（７）は、次いで、Ｐ４Ｓ１０で処理する。この方法は、Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 55(11), 2722-30; 1990に報告されている。
【００８３】
【化２１】
2009523753.tif 000018
【００８４】
あるいは、式３のアリール−チオカルボキサミドは、スキーム５に示されているように、不活性溶媒中、硫化水素又はビス−（トリメチルシリル）スルフィドでアリールニトリルを、約７０℃〜約１００℃の間の温度でその混合物を加熱して処理することにより製造することができる。アリールニトリルは、当業者に公知の種々の異なる変換法、例えば、"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc., N.Y. 1989, pages 861-862, 976-977 and 991-993]及び"Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, NY, 1985]より入手可能である。
【００８５】
【化２２】
2009523753.tif 000019
【００８６】
式５の２−アリール−チアゾール−５−カルボン酸は、また、スキーム６に示されているように、スズキカップリング反応条件下に、２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８、Ｒ＝Ｅｔ、ＣＡＳ＃１００３６７−７７−９、Combi-Blocks, LLC, San Diego, CAから入手可能である）とアリール−ボロン酸（１０）とのカップリングにより製造することができる。この方法の条件は、Modern Arene Chemistry 2002, 53-106中の"The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry"と題された論文中でA. Suzukiにより概説されている多くの刊行物に開示されている。この反応の実施において、スズキ反応において慣用の条件のいずれをも利用することができる。
【００８７】
一般に、これらの反応は、パラジウム触媒のような金属触媒の存在下に、任意の慣用の有機溶媒及び弱無機塩基を用いて行われる。好ましい有機溶媒は、非極性非プロトン性溶媒、例えばキシレンもしくはトルエン、又は極性非プロトン性溶媒、例えばジメトキシエタンである。弱無機塩基は、炭酸塩又は重炭酸塩又はリン酸塩又は水酸化物、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、又は水酸化ナトリウムであることができる。有機合成の当業者に明らかであるように、水酸化ナトリウムの存在下に反応を行うことは、エステルのケン化をももたらす。パラジウムの供給源は、パラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））又はin situで還元されてパラジウム（０）を与えることができる化合物（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又は塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）であることができ、反応は、場合により触媒量のホスフィンリガンド、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン又はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの付加的な存在下に行うことができる。反応は、およそ室温〜約１００℃の間の温度、好ましくは約９０℃で行う。
【００８８】
有機合成の当業者に明らかであるように、スチレ（Stille）又はネギシ反応を、スズキ反応の代わりに使用することができる。スチレ反応についての情報は、Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; E.-I. Negishi, Ed.; John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, N. J, 2002, pages 263-283中のM. Kosugi and K. Fugamiによる論文に見出すことができる。例えば、反応は、ジオキサンのような慣用の不活性溶媒中で、触媒量のパラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））又はin situで還元されてパラジウム（０）を与えることができる化合物（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又は塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の存在下に、触媒量のホスフィンリガンド、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下に、約１００℃の温度で、式８の化合物と式Ａｒ−Ｍ（ここで、ＭはＳnMｅ３又はＳｎＢｕ３を表す）の化合物とを反応させることにより、簡便に行うことができる。他の別法は、ネギシ反応を使用することであり、ここでは、式８の化合物を、テトラヒドロフランのような好都合な不活性溶媒中、触媒量のパラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））又はＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２）の存在下に、温度約６５℃で、式Ａｒ−ＺｎＢｒの有機亜鉛試薬で処理する。好適な反応条件は、文献、例えばJ. A. Miller and R. P Farrell Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6441-6444; and K. J. Hodgetts and M. T. Kershaw Org. Lett. 2002, 4, 1363-1365に見出すことができる。
【００８９】
【化２３】
2009523753.tif 000020
【００９０】
あるいは、構造２の化合物は、スキーム７に示されているように、式８のエステルを加水分解し、得られた式１１のカルボン酸を式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとカップリングし、次いで、式１２のアミドについてスズキ反応を行うことにより製造することができる。当業者に明白であるように、上記のようなスチレ反応又はネギシ反応を、スズキ反応の代わりに使用することができる。エステルの加水分解は、式８の化合物（ここで、Ｒ’＝Ｅｔ）を、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、及び水の混合物中、１当量のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウムで処理することにより簡便に達成することができる。反応は、約０℃〜約７０℃の間の温度、好ましくは約６５℃で行うことができる。式１１の酸の式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとのカップリングは、スキーム１に関して上記の条件を用いて行うことができる。このカップリング反応に好都合なカップリング剤のさらなる例は、ＰｙＢｒｏｐ（ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム、ＣＡＳ＃１３２７０５−５１−２、Fluka Chemical Corp., Milwaukee, WI）である。スズキ反応は、スキーム６に関して上記したようにして好都合に行われる。
【００９１】
本発明の化合物の製造に有用なボロン酸の例は、以下の表に挙げられる：
【００９２】
【表３】
2009523753.tif 000021
【００９３】
式２の化合物の製造に有用なフェニルボロン酸及びボロン酸エステルは、市販されているか、又は有機合成の分野で周知の反応、例えば以下に概括されているものにより製造することができる。フェニルボロン酸及びボロン酸エステルは、アリールハロゲン化物（１３）をｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム試薬で処理し、続いてボロントリイソプロポキシド又は４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランで処理し、次いで、当業者に周知な、酸での後処理により形成される。
【００９４】
【化２４】
2009523753.tif 000022
【００９５】
いくつかの一級及び二級アミンが、上記の方法での使用に適用可能であり；そのようなアミン試薬は、Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis Ltd. (Lancashire, UK), TCI America (Portland, OR), 及びMaybridge plc (Tintagel, Cornwall, UK)等の供給者から市販されている。例示の目的で、いくつかの市販のアミンを、下表に示す。他の多くの例は、Available Chemicals Directory (MDL Information Systems, San Leandro, CA)又はSciFinder (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH)を調べることにより見出すことができる。
【００９６】
【表４】
2009523753.tif 000023
【００９７】
本発明は、以下の実施例でさらに説明されるが、これらは、例示のためのみのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９８】
実施例
試薬は、Aldrich、Sigma、Bachem Biosciences、Advanced ChemTech、Lancaster及びArgonaut Argogelから購入し、更に精製しないで使用した。特記しない限り、全ての試薬は市販の供給源から入手した。ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）スペクトルを以下のシステムを使用して記録した。質量スペクトルの測定のために、システムは、Micromass Platform II:ポジティブエレクトロスプレーにおけるＡＰＩイオン化（質量範囲：１５０〜１２００amu）で構成される。以下のＨＰＬＣシステム：カラム、ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Å (3.2 x 30mm)カートリッジ；移動相Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ）及び相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ）；勾配１０％Ｂ〜９０％Ｂ  ３分間；平衡時間、１分；流速２mL／分でクロマトグラフィー分離を同時に行った。
【００９９】
シリカゲルを使用し、酢酸エチル及びヘキサン溶媒混合物又はその他の適切な溶媒を用いて溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーを含むクロマトグラフィーの種々の方法を使用して、化合物を精製した。ある種の化合物は、当業者に周知の方法を使用して、更に逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１００】
中間体１：２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
【０１０１】
【化２５】
2009523753.tif 000024
【０１０２】
工程１．２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸、エチルエステル
２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA；２．０ｇ、８．５mmol）及び２−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（Combi-Blocks, San Diego, CA；１．１ｇ、７．２mmol）をエチレングリコールジメチルエーテルに溶解し、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド錯体をジクロロメタンと共に加えた（Alfa Aesar；３５０mg、０．４３mmol）。窒素を反応混合物を通して２分間泡立て、次に炭酸カリウムの２M水溶液を加えた（８．４mL）。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。次に、それを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。次に、濾液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカプラグを通して濾過した。粗物質を、酢酸エチル及びヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、黄色の油状物１．３ｇを得た。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋）２６３．０６１６、実測値２６３．０６２０。
【０１０３】
工程２．２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（５mL）中の２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸、エチルエステル（１．３ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ：Ｈ２Ｏ（水５mL中４７２mg）の水溶液を加え、得られた二相性混合物を室温で３時間激しく撹拌した。次に、反応混合物を１N  ＨＣｌで酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮した。粗生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えて沈殿して、２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（９２６mg）を明黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ１１Ｈ９ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋）２３５．０３０３、実測値２３５．０３０２。
【０１０４】
中間体２：４−アミノ−アダマンタン−１−オール
【０１０５】
【化２６】
2009523753.tif 000025
【０１０６】
工程１．５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オンオキシム
５−ヒドロキシアダマンタン−２−オン（TCI America, Portland, OR；３ｇ、１８．０mmol）をＥｔＯＨ（２０mL）に溶解し、溶液を、１N  ＮａＯＨ（１６mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１２ｇ、１７２．７mmol）の溶液に加えた。混合物を１００℃で１時間加熱した。ＥｔＯＨを蒸発し、水及びＤＣＭを加えた。分離した水層を、ＤＣＭで更に２回抽出した。合わせたＤＣＭ層を真空下で蒸発した。ＥｔＯＡｃから結晶化して、５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オンオキシム（２．３ｇ、７１％）を得た。
【０１０７】
工程２．４−アミノ−アダマンタン−１−オール
Ｐｄ／Ｃ（５％、０．０５ｇ）を、Parr水素化ボトル内のＥｔＯＨ中の５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オンオキシム（１ｇ、５．５mmol）の混合物に加えた。水素化反応を、水素圧５５PsiのParr水素化器中で、室温にて７２時間実施した。混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、４−アミノ−アダマンタン−１−オール（０．８２ｇ、８９％）を得た。
【０１０８】
中間体３：２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸
【０１０９】
【化２７】
2009523753.tif 000026
【０１１０】
ＭｅＯＨ（２５mL）及び水（２５mL）中の２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA；５ｇ、２１．２mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．５６ｇ、２３．３mmol）を加えた。還流温度で４時間撹拌した後、ＭｅＯＨを真空下で蒸発した。残留物に、水を更に加え、混合物を濃ＨＣｌ（３mL）でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を蒸発して、２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸を得て、それを更に精製しないで使用した。本発明の化合物を、好ましくは方法Ａ〜Ｆにより調製した：
【０１１１】
方法Ａ
パラレルライブラリー合成に有用な活性カルボン酸エステルの調製
【０１１２】
【化２８】
2009523753.tif 000027
【０１１３】
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（４．１ｇ、１５mmol）を、ＤＭＦ５０mL及びジオキサン５０mLの混合物に溶解した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７．８mL、４５mmol）及びエタンアミニウム，Ｎ−［（ジメチルアミノ）［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］メチレン］−Ｎ−メチル−，テトラフルオロボラート（１−）（TSTU, Aldrich Inc.；６．８ｇ、２２．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後水１５０mLを加え、有機層を分離した。有機層を水５０mLで２回抽出し、乾燥し、濃縮した。粗混合物をイソプロパノール１００mLで洗浄して、２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（４．８ｇ、収率８７％）を得て、更に精製しないで使用した。
【０１１４】
パラレルライブラリー合成方法
ＤＭＦ中の０．３モル濃度の市販の第１級及び第２級アミンを調製した。ＤＭＦ中の０．３モル濃度のヒドロキシスクシンイミドエステルの溶液を別個に調製した。多チャンネル自動液体処理システム（TECAN Int.）を使用して、アミン溶液０．２５mLをマイクロタイタープレート上に配列した。対応するウェルに、ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液０．２５mLを加えた。各ウェルの反応混合物に、１．０モル濃度のＤＭＦ中のトリエチルアミン溶液０．１５mLを加えた。反応プレートを密閉し、室温で一晩振とうした。この時点で、反応プレートの各ウェル中の溶液を濃縮し、Genevac遠心蒸発システムを使用して、揮発性溶媒を室温で除去した。TECANにより製造されているような多チャンネル自動液体処理システムを使用して、各ウェル中の残留物を処理して、ジクロロメタン−水  液体−液体抽出を実施した。所望の化合物をジクロロメタン層中で得た。ＬＣ−ＭＳシステムによる分析のために、ジクロロメタン層からアリコートを除去した。その後、遠心蒸発システムを使用して、ジクロロメタンを除去した。
【０１１５】
このように合成した化合物の例には、［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン（実施例１の化合物）；アゾカン−１−イル−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン（実施例２の化合物）；及びアゼパン−１−イル−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン（実施例３の化合物）が含まれる。
【０１１６】
方法Ｂ
パラレルライブラリー合成に有用な活性カルボン酸エステルの調製
【０１１７】
【化２９】
2009523753.tif 000028
【０１１８】
工程１．エステル加水分解
ＭｅＯＨ（１００mL）及び水（１００mL）中の２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Maybridgeplc，Tintagel，Ｃornwall，UK；２０ｇ、６６．２mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．７ｇ、７２．８mmol）を加えた。還流温度で４時間撹拌後、ＭｅＯＨを真空下で蒸発した。残留物に、水を更に加え、溶液を濃ＨＣｌ（７mL）でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を蒸発して、生成物を得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１１９】
工程２．酸クロリドの調製
乾燥ジクロロメタン（１５０mL）中の２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（４０mmol）の溶液に、塩化オキサリル（ジクロロメタン中の２M溶液１０mL、２０mmol）をゆっくりと加えた。その後、乾燥ＤＭＦ（５mL）を細心の注意を払い１０分間かけて加えた。ガスの発生が停止した後、混合物を更に３０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固した。次に、乾燥トルエンを残留物に加え、高減圧下で再び蒸発乾固した。得られた生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１２０】
工程３．アミドの調製
ジクロロメタン４０mL中の２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニルクロリド（１１．７ｇ、４０mmol）の１．０M溶液を調製し、その溶液０．２mL（０．２mmol）を、TECAN自動液体処理装置を使用して、反応管に分配した。次に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の各反応アミンの別個の０．５M溶液を調製し、TECAN自動液体処理装置を用いて、各溶液０．４mLを、氷水浴中で冷却した上記反応管に加えた。ＤＣＭ中の１．０M  ＤＩＰＥＡ（０．８mL、０．８mmol）を、氷水浴中の各管に加えた。氷水浴中で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温で更に４時間撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭでの液体−液体抽出に３回付した。有機層を合わせ、減圧下で蒸発乾固した。最終生成物を、２５％〜１００％アセトニトリル／水の勾配を用いるＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１２１】
このように合成した化合物の例には、（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノンが含まれる（実施例４の化合物）。
【０１２２】
方法Ｃ
単一の化合物の合成のためのアミドカップリング
本発明の化合物のいくつかを、アミドカップリングにより代替的に調製した。例えば、［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン（実施例１の化合物）を以下のとおり調製した：
【０１２３】
【化３０】
2009523753.tif 000029
【０１２４】
ＤＭＦ（２mL）中の２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（Maybridge；１．０ｇ、３．６６mmol）、デカヒドロ−キノリン（Aldrich；０．５６ｇ、４．０mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１．４６ｇ、３．８４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６７mL、３．８４mmol）の溶液を室温で一晩撹拌した。この時点で、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１N  ＨＣｌで２回、水で２回抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に脱色炭で処理した。溶液を真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  計算値Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｃｌ２ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３９４、実測値３９４。
【０１２５】
方法Ｄ
チオベンズアミド前駆体から出発する標的化合物の調製
チオベンズアミド前駆体を使用して、本発明の化合物を製造した。例えば、（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン（実施例４の化合物）を以下のように調整した：
【０１２６】
【化３１】
2009523753.tif 000030
【０１２７】
工程１．２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
ジオキサン（５０mL）中のチオベンズアミド（Aldrich；１．３７ｇ、１０mmol）及び３−ブロモピルビン酸（１．６７ｇ、１０mmol）の溶液を２時間加熱還流した。溶液を真空下で濃縮した。水（５０mL）を加えた。得られた固体を濾過し、エーテルで粉砕して、白色の固体（２．０ｇ、９９％）を得た。
【０１２８】
工程２．（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（２０５mg）、ＨＡＴＵ（４１８mg）、及びデカヒドロキノリン（１３９mg）をＤＭＦ（５mL）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１９２μL）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル２０mLで希釈し、０．２N  ＨＣｌ（２×１０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、白色の泡状物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色の固体（３０５mg、９４％）を得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  計算値Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３２７、実測値３２７。
【０１２９】
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノンを、更に以下のように合成した。
【０１３０】
【化３２】
2009523753.tif 000031
【０１３１】
工程１．２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
ジオキサン（５０mL）中の２，３−ジクロロ−チオベンズアミド（Maybridge plc， Tintagel， Cornwall， UK； ２．０６ ｇ、 １０ mmol）及び３−ブロモピルビン酸（１．６７ｇ、１０mmol）の溶液を２時間加熱還流した。溶液を真空下で濃縮した。水（５０mL）を加えた。得られた固体を濾過し、エーテルで粉砕して、白色の固体（２．６８ｇ、９８％）を得た。
【０１３２】
工程２．［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（８２２mg）、ＨＡＴＵ（１．２５ｇ）、及びデカヒドロキノリン（４１８mg）をＤＭＦ（１０mL）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（５７５μL）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル５０mLで希釈し、０．２N  ＨＣｌ（２×２５mL）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、黄色の泡状物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色の固体（９７８mg、８３％）を得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  計算値Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３９５、実測値３９５。
【０１３３】
方法Ｅ
２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル前駆体から出発した標的化合物の調製
２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル前駆体を使用して、本発明の化合物を調製した。
【０１３４】
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
【０１３５】
【化３３】
2009523753.tif 000032
【０１３６】
工程１：２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５４ｇ、０．４８mmol、２．２％mol当量）を、ＤＭＥ（１００mL）及びＤＭＦ（１００mL）中の２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA；５ｇ、２１．２mmol）、１−メトキシ−６−フルオロフェニルボロン酸（４．６８ｇ、２７．５６mmol）、及び炭酸ナトリウム（２３mL、水中の２M溶液）の脱ガスした（窒素）混合物に加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で一晩還流した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、水及びＥｔＯＡｃを加えた。水層を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、次にＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を真空下で乾燥した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜３０％勾配）を用いて溶離するシリカのクロマトグラフィーに付して、２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（４．５ｇ）を得て、それを直接次の工程で使用した。
【０１３７】
工程２：［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
前工程からの２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（４９．５mg、０．２mmol）、トランス−デカヒドロ−イソキノリン（TCI America, Portland, OR；２７．８mg、０．２mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．１mL、０．５７mmol）、及びＰｙＢｒｏｐ（１０３mg、０．２２mmol）を乾燥ＤＣＭ（１mL）中で混合し、混合物を室温で一晩撹拌しながら放置した。混合物に、水を加えた。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ層を真空下で乾燥し、１０〜１００％  アセトニトリル／水の勾配を用いるＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（１２mg、１６％）を得た。
【０１３８】
１−｛２−［４−（（トランス）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノンを、スズキ反応において、２−アセチル−フェニル−ボロン酸（Aldrich）を２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA）と反応させ、続いて加水分解し、トランス−デカヒドロキノリンとカップリングして、同様に合成した。
【０１３９】
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（実施例１６８の化合物）を、方法Ｅを使用して調製した：
【０１４０】
【化３４】
2009523753.tif 000033
【０１４１】
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸の調製について上述したものと同様の条件を使用して、２−アセチル−フェニル−ボロン酸［Aldrich］と２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル［Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA］の間のスズキ反応において調製；４９．５mg、０．２mmol）を乾燥ＤＣＭ（１．６mL）及び乾燥ＤＭＦ（０．４mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１mL）及びＴＳＴＵ（７２mg、０．２４mmol）を混合物に加えた。混合物を２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳを用いて活性エステルの発生を確認した後、工程２からの４−アミノアダマンタン−１−オール（中間体２；３３．５mg、０．２mmol）を混合物に加えた。更に２時間後、水を混合物に加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭで更に２回抽出した。合わせた有機層を真空下で蒸発し、１０〜１００％  アセトニトリル／水の勾配を用いるＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物３６mgを得た。
【０１４２】
方法Ｆ
２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸前駆体から出発した標的化合物の調製
本発明化合物の別の好ましい合成方法は、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸前駆体を利用する。実施例９２、１１９及び１２５の化合物はこのように製造された：
【０１４３】
実施例９２  １−｛２−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノンの合成
【０１４４】
【化３５】
2009523753.tif 000034
【０１４５】
工程１．（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
乾燥ＤＣＭ（７０mL）中の２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸（中間体３；２１．２mmol）、デカヒドロキノリン（３．５４ｇ、２５．４mmol）、ＤＩＰＥＡ（７．４mL、４２．４mmol）、及びＰｙＢｒｏｐ（１１．９ｇ、２５．４mmol）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で３回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を蒸発し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１０％勾配）を用いて溶離するシリカのクロマトグラフィーに付して、（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン（６．０ｇ、８６％）を得た。
【０１４６】
工程２．１−｛２−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン
マイクロ波処理管中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５mg、０．００４mmol）を、ＤＭＥ（乾燥、１．５mL）中の２−アセチルフェニルボロン酸（Aldrich；３８mg、０．１５mmol）及び炭酸ナトリウム（水中２M、０．２mL、０．４mmol）、及び（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン（工程１から；５０mg、０．１５mmol）の脱ガスした（窒素）混合物に加えた。管を、１６０℃での１５０Wマイクロ波照射に５分間付した。反応混合物を室温に冷却し、セライト及びシリカプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及び水で３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、１０〜１００％  アセトニトリル／水の勾配を用いるＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−｛２−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン（４０mg、７０％）を得た。
【０１４７】
実施例１１９  ［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンの合成
【０１４８】
【化３６】
2009523753.tif 000035
【０１４９】
工程１．２−ヨード−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物
１Ｌの３つ首丸底フラスコに、２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩（２０ｇ、７９mmol）を加えた。これを水（１５０mL）、続いて濃ＨＣｌ（１５０mL）で希釈した。この混合物を〜−５℃に冷却した。別個に、亜硝酸ナトリウム８．１５ｇを水７５mLに溶解した。水（７５mL）中の亜硝酸ナトリウム（８．１５ｇ、１１８．１mmol）の溶液を３０分間かけてゆっくりと滴下した。亜硝酸ナトリウム溶液の添加が完了した後、反応温度を０℃に維持しながら、混合物を約２時間撹拌した。この混合物に、水（７５mL）中のヨウ化カリウム（１７．６ｇ、１０６．０mmol）の溶液を１０分間かけて滴下した。添加の間、ジクロロメタンを加えて、反応混合物の流動性を維持した。１時間後、氷浴を除去した。混合物をジクロロメタン（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×２５０mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０〜７５％ジクロロメタンを用いて溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ヨード−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物（１０．８ｇ）を得た。この物質を更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１５０】
工程２．２−ヨード−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸の混合物
水（６５mL）中の水酸化リチウム（３．２７ｇ、１３６．５mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００mL）中の２−ヨード−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物（工程１から；１０．８ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。この時点で、反応混合物を真空下で濃縮し、続いて水（１００mL）を加えた。得られた溶液を１M  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。白色の固体が形成された。水性懸濁液を酢酸エチル（３×２５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５０mL）及びブライン（２５０mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に真空下で濃縮して、２−ヨード−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸の混合物（１１．５ｇ）を得た。この物質を更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１５１】
工程３．（２−ヨード−チアゾール−４−イル）−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
乾燥ジクロロメタン（１５０mL）及び乾燥アセトニトリル（２０mL）中の２−ヨード−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸の混合物（工程２から；１１．５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１１．２ｇ、９１．７mmol）、ＨＯＢＴ（１０．０ｇ、７４．０mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１４．０ｇ、７３．０mmol）、及び２−メチル−ピペリジン（８mL、６８．１mol）の溶液を室温で７２時間撹拌した。この時点で、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン（２５mL）及び１N  ＨＣｌ（２５０mL）で希釈した。混合物を室温で数時間撹拌した。この時点で、混合物を濾過し、固体をジクロロメタン（２００mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（４５０mL）及びブライン（４５０mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いて溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−ヨード−チアゾール−４−イル）−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（８．１ｇ、２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩から収率３０％）を得た。
【０１５２】
工程４．［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
シンチレーションバイアル中のジメトキシエタン（３mL）中の（２−ヨード−チアゾール−４−イル）−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（工程３；２００mg、０．５９mmol）、２−メトキシフェニルボロン酸（Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA；１３５mg、０．８９mmol）、炭酸カリウム（２０１mg、１．４５mmol）、及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA；２２mg、０．０３mmol）の混合物を、振とうしながら、〜７８℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Genevac蒸発器を使用して真空下で濃縮し、自動質量指向性ＬＣ−ＭＳ精製を使用して精製した。
【０１５３】
実施例１２５  （２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｏ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの合成
【０１５４】
【化３７】
2009523753.tif 000036
【０１５５】
工程１．（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＤＭＦ（１０mL）中の２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（中間体３；２ｇ、９．６mmol）、２，６−ジメチルピペリジン（１．１８mL、８．８mmol）、ＨＡＴＵ（４．１８ｇ、１１．０mmol）及びＤＩＥＡ（２．１mL、１２．１mmol）の溶液を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０mL）を加え、溶液を０．２M  ＨＣｌ（２×１０mL）、水（１０mL）、及びブライン（１０mL）で洗浄し、次にそれを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（２．３ｇ、８６％）を白色の固体として得た。
【０１５６】
工程２．（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｏ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン
ＤＭＥ（２mL）中に（２−ブロモ−チアゾール−４−イル）−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（工程１；９１mg、０．３mmol）、２−メチルフェニルボロン酸（４５mg、０．３３mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ジクロロ−（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（II））（１１mg、０．０１５mmol）、及び炭酸カリウム（０．３mL、２M  水溶液、０．６mmol）を含有する混合物を９０℃に８時間加熱した。溶媒を蒸発し、水（５mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｏ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン（６８mg、７５％）を白色の固体として得た。
【０１５７】
下記の実施例１〜１８５の発明の化合物を、上述の方法により調製した：
【０１５８】
【表５】
2009523753.tif 000037
2009523753.tif 000038
2009523753.tif 000039
2009523753.tif 000040
2009523753.tif 000041
2009523753.tif 000042
2009523753.tif 000043
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2009523753.tif 000048
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2009523753.tif 000050
2009523753.tif 000051
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2009523753.tif 000054
2009523753.tif 000055
2009523753.tif 000056
2009523753.tif 000057
2009523753.tif 000058
2009523753.tif 000059
2009523753.tif 000060
2009523753.tif 000061
2009523753.tif 000062
2009523753.tif 000063
2009523753.tif 000064
【０１５９】
＊実施例１８１においては、スズキ反応に従い、アニリン窒素をビス−Ｂｏｃ誘導体として保護し、鹸化及びアミドカップリング反応に従い、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用して、Ｂｏｃ基を除去した。
【０１６０】
実施例１８６
本発明の化合物の試験
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のin vitroでの阻害を、以下のようにして実証した。
【０１６１】
精製ヒトＨＳＤ１を、５０mMトリス−ＨＣｌ、１００mM  ＮａＣｌ、０．１mg／mL  ＢＳＡ、０．０２％ルブロール（Lubrol）、２０mM  ＭｇＣｌ２、１０mMグルコース６−リン酸、０．４mM  ＮＡＤＰＨ、６０Ｕ／mLグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ中で、１．５μg／mLの濃度に希釈した（酵素溶液）。ＤＭＳＯ中のコルチゾン（１００μM）は、５０mMトリス−ＨＣｌ、１００mM  ＮａＣｌで１μMまで希釈した（基質溶液）。ＤＭＳＯ中の試験化合物（４０μM）はＤＭＳＯ中で系列的に３倍希釈し、さらに基質溶液中に２０倍希釈した。酵素溶液（１０μL／ウエル）を、３８４ウエルのミクロ滴定プレートに加え、続いて希釈化合物溶液（１０μL／ウエル）を加え、ウエルを混合した。次いで、試料を３７℃で３０分間インキュベートした。その後、２８mM  ＥＤＴＡ、１００nM  ビオチン−コルチゾール、５０mMトリス−ＨＣｌ、１００mM  ＮａＣｌ中のＥＤＴＡ／ビオチン−コルチゾール溶液（１０μL／ウエル）を加え、続いて、５０mMトリス−ＨＣｌ、１００mM  ＮａＣｌ、０．１mg／mL  ＢＳＡ中の抗コルチゾール抗体（３．２μg／mL）を５μL／ウエルで加え、溶液を３７℃で３０分間インキュベートした。５０mMトリス−ＨＣｌ、１００mM  ＮａＣｌ、０．１mg／mL  ＢＳＡ中のＥｕ−共役抗マウスＩｇＧ（１６nM）及びＡＰＣ−共役ストレプトアビジン（１６０nM）を１ウエルあたり５μL加え、溶液を室温で２時間インキュベートした。信号を、ビクター５読取器（Wallace）上で時間分解蛍光を読み取ることにより定量した。
【０１６２】
各濃度の薬剤によるＨＳＤ１活性の阻害パーセントを、以下の式：
％阻害＝１００＊［１−（Ｆｓ−Ｆｂ）／（Ｆｔ−Ｆｂ）］
（式中：
Ｆｓは、薬剤を含む試料の蛍光信号であり、
Ｆｂは、ＨＳＤ１及び薬剤の不存在下の蛍光信号であり、
Ｆｔは、ＨＳＤ１の存在下で薬剤なしの蛍光信号である）
により算出した。
【０１６３】
試験化合物の阻害活性は、ＩＣ５０又は５０％阻害をもたらす化合物の濃度により決定した。
【０１６４】
試験化合物として代表的な数の式Ｉの化合物を使用する前記の試験により得られた結果を、以下の表に示す：
【０１６５】
【表６】
2009523753.tif 000065
【０１６６】
具体的実施態様の変形がなされてもよく、またそれらは依然として付属の特許請求の範囲の範囲内であるので、本発明は上記の本発明の具体的実施態様に限定されるものではないことを理解すべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月10日(2008.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009523753.tif 000073
（式中、
Ｒ１は、５〜８員のシクロアルキル、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニル、
５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）、
９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環であるか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩（ただし、以下の化合物：
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−チアゾール−４−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
モルホリン−４−イル−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；及び
［２−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
は除外される）。
【請求項２】
Ｒ１が、５〜８員のシクロアルキルであるか、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニルであり；
Ｒ２又はＲ３の一方が、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方が、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方が、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方が、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方が、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方が、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、５〜８員のシクロアルキルであるか、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニルであり；
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）であり；
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロゲン、アルキル、低級アルコキシ、−ＳＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で、一もしくは二置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２又はＲ３の一方がＨであり、他方が、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員環（非置換又は低級アルキルもしくはヒドロキシで一もしくは二置換されている）である、請求項１〜４、８又は９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、非置換の６〜８員の単環式又は非置換の７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ１及びＲ２が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含む）を形成する、請求項１、５、６、７、８又は９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アゾカン−１−イル−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
アゼパン−１−イル−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
アゾカン−１−イル−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
アゼパン−１−イル−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
アゾカン−１−イル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アゾカン−１−イル−［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
アゼパン−１−イル−［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
アゼパン−１−イル−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
アゼパン−１−イル−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
アゾカン−１−イル−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
アゼパン−１−イル−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−シクロペンタ−１−エニル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−シクロヘキサ−１−エニル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−シクロヘプタ−１−エニル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−ｏ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２−フェノキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−アミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−｛２−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
［２−（２−ニトロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−ビフェニル−３−イル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−ビフェニル−２−イル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−チオフェン−３−イル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル）−メタノン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル）−メタノン；
（４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
１−｛２−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
１−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−メチル−オクタヒドロ−キノリン−４−オン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アリル−シクロヘキシル−アミド；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
１−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アゼパン−４−オン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル−メタノン；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸アリル−シクロヘキシル−アミド；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｏ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
１−｛２−［４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−エチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（（Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−フェニル−モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−フェニル−チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アリル−シクロヘキシル−アミド；
１−｛２−［４−（（トランス）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（アゼパン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘプチルアミド；
１−｛２−［４−（アゾカン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロオクチルアミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−｛２−［４−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド；
１−｛２−［４−（３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
１−｛２−［４−（３−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミド；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル−メタノン；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル−メタノン；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド；
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（２−ビフェニル−４−イル−チアゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−アミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フラン−３−イル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、及び
１−｛２−［４−（３−シクロヘキシル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン
から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
アゾカン−１−イル−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
１−｛２−［４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸シクロオクチルアミド；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−｛２−［４−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン；
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−アミド；
［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−メタノン；
２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、及び
２−（２−アセチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）：
【化２】
2009523753.tif 000074
の化合物を、式（Ｉｂ）：
【化３】
2009523753.tif 000075
の化合物の存在下に反応させて、式（Ｉ）：
【化４】
2009523753.tif 000076
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１で定義されているとおりである）
の化合物を得ることを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＩＩ型糖尿病及び／又は代謝症候群の予防及び／又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
治療有効量の式（Ｉ）：
【化５】
2009523753.tif 000077
（式中、
Ｒ１は、５〜８員のシクロアルキル、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニル、
５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）、
９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環であるか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
代謝疾患又は障害の処置及び／又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）：
【化６】
2009523753.tif 000078
（式中、
Ｒ１は、５〜８員のシクロアルキル、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニル、
５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）、
９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環であるか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２０】
代謝疾患又は障害の処置及び／又は予防のための医薬の製造用の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
治療有効量の式（Ｉ）：
【化７】
2009523753.tif 000079
（式中、
Ｒ１は、５〜８員のシクロアルキル、
非置換又は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＳＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、チオフェン、モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＮＯ２で独立に、一、二、もしくは三置換されているフェニル、
５もしくは６員の、飽和環、部分的に不飽和の環、又はアリール環（これは、環炭素原子で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルで置換されている）、
９〜１０員の、二環式の、不飽和の又は部分的に不飽和の環（これは、環炭素で結合しており、硫黄、窒素、及び酸素よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又はハロゲンもしくは低級アルキルで、一、二、もしくは三置換されている）であり；
Ｒ２又はＲ３の一方は、Ｈ又は分岐状もしくは非分岐状低級アルキルであり、他方は、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２−フェニル、単環式、二環式、もしくは三環式の、５〜１０員の炭素環（非置換又は低級アルキル、ヒドロキシ、もしくはオキソで一もしくは二置換されている）、又は二環式の、部分的に不飽和の９もしくは１０員環であるか、
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の６〜８員の単環式又は７〜１０員の二環式の環（これは、Ｒ２及びＲ３が結合しているＮ原子及び場合によりＯ及びＳから選択される別のヘテロ原子を含み、非置換又は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリジン、カルボキシ、フェニル、オキソ、−ＣＨ２−フェニル、もしくは５〜１０員のシクロアルキルで一もしくは二置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、代謝疾患又は障害の処置方法。
【請求項２２】
前記代謝疾患又は障害がＩＩ型糖尿病又は代謝症候群である、請求項１９〜２１に記載の使用／方法。
【請求項２３】
請求項１４の方法に従って製造されるときの、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【国際調査報告】
2009523753.tif 000080
2009523753.tif 000081
2009523753.tif 000082
2009523753.tif 000083
2009523753.tif 000084
2009523753.tif 000085
2009523753.tif 000086