(57)【要約】【課題】本発明は、ホウ素含有化合物の分野、特に抗菌活性および／または抗炎症活性を示すホウ素化合物およびその医薬組成物、ならびにその使用に関する。【解決手段】これらホウ素化合物およびその医薬組成物の製造方法および使用方法もまた提供する。【選択図】    なし
2009522274.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009522274.tif 000006
の化合物およびその薬学的に許容できる塩、水和物、ならびに溶媒和物の製造方法であって：
（ａ）Ｒ１およびＲ２の求核性等価物と、ホウ酸トリアルキルとを反応させて、アルキルボリン酸エステルを形成する工程；
（ｂ）前記ボリン酸エステルを吸収剤で処理する工程；および
（ｃ）前記化合物を形成するための有効な条件下、前記処理ボリン酸エステルとピコリン酸とを合わせる工程；
を含み、
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、チオ、カルバモイル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する環と一緒になって、置換されていてもよい芳香族環を形成する、
前記製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が、置換または非置換アリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、置換または非置換アリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２の両方が、置換または非置換フェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の両方が、アルキルおよびハロで置換されたフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２の両方が、３−クロロ−４−メチルフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｒ１およびＲ２の求核性等価物が、３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ホウ酸トリアルキルが、ホウ酸トリメチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ボリン酸エステルが、メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ピコリン酸が、３−ヒドロキシピコリン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記吸収剤が、活性炭である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ピコリン酸を吸収剤で処理する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記吸収剤が、活性炭である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールを形成するための有効な条件下、ピコリン酸とホウ酸トリメチルとを合わせる工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールが、結晶形態である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールの結晶が、実質的に無水である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記結晶が、エタノール−水混合物から調製される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記結晶が、約１７０℃〜約１７６℃の融点を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記結晶が、約１７３℃〜約１７５℃の融点を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記結晶が、約１７４℃〜約１７５℃の融点を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記結晶が、約１７４℃の融点を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記結晶が、約１７１℃〜約１７３℃の融点を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記結晶が、約１７１℃〜約１７２℃の融点を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記結晶が、約１７２℃の融点を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オール、およびその薬学的に許容できる塩、水和物、ならびに溶媒和物の製造方法であって：
メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートを形成するための有効な条件下、３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミドとホウ酸トリメチルとを反応させる工程；
前記メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートを吸収剤で処理する工程；および
２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールを形成するための有効な条件下、前記メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートと３−ヒドロキシピコリン酸とを反応させる工程；
を含む、前記製造方法。
【請求項２７】
前記処理ステップが、さらに、前記メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートにエタノールを加え、次いで前記エタノールと前記メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートとの混合物を加熱する工程を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記吸収剤が、活性炭である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記混合物から前記炭をろ過する工程をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記３−ヒドロキシピコリン酸を吸収剤で処理する工程をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記吸収剤が、活性炭である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記３−ヒドロキシピコリン酸と合わせる前に、前記エタノールと前記メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートとの混合物をろ過する工程をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールが、結晶形態である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールの結晶が、純粋な２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールの標品源を播種することにより形成される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記結晶が、エタノール−水溶液から形成される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールの結晶が、実質的に無水である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記結晶が、約１７０℃〜約１７６℃の融点を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記結晶が、約１７３℃〜約１７５℃の融点を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記結晶が、約１７４℃〜約１７５℃の融点を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記結晶が、約１７４℃の融点を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記結晶が、約１７１℃〜約１７３℃の融点を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記結晶が、約１７１℃〜約１７２℃の融点を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記結晶が、約１７２℃の融点を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オール、およびその薬学的に許容できる塩、水和物、ならびに溶媒和物の製造方法であって：
メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートを形成するための有効な条件下、３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミドとホウ酸トリメチルとを反応させる工程；
加熱される混合物を形成するために、メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートをエタノールと第一の吸収剤とで処理する工程；
３−ヒドロキシピコリン酸を第二の吸収剤で処理する工程；
前記第二の吸収剤と前記３−ヒドロキシピコリン酸との混合物および前記第一の吸収剤と前記メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートとの混合物をろ過する工程；および
２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールを形成するための有効な条件下、前記ろ過されたビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートと前記ろ過された３−ヒドロキシピコリン酸とを反応させる工程；
を含む、前記製造方法。
【請求項４５】
前記第一および第二の吸収剤が、活性炭である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールが、結晶形態である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記結晶が、実質的に無水である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記結晶が、エタノール−水溶液から形成される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記結晶が、約１７０℃〜約１７６℃の融点を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記結晶が、約１７３℃〜約１７５℃の融点を有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記結晶が、約１７４℃〜約１７５℃の融点を有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記結晶が、約１７４℃の融点を有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記結晶が、約１７１℃〜約１７３℃の融点を有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記結晶が、約１７１℃〜約１７２℃の融点を有する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記結晶が、約１７２℃の融点を有する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
実質的に無水結晶形態である、化合物２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オール。
【請求項５７】
前記結晶が、約１７０℃〜約１７６℃の融点を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
前記結晶が、約１７３℃〜約１７５℃の融点を有する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
前記結晶が、約１７４℃〜約１７５℃の融点を有する、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
前記結晶が、約１７４℃の融点を有する、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
前記結晶が、約１７１℃〜約１７３℃の融点を有する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６２】
前記結晶が、約１７１℃〜約１７２℃の融点を有する、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記結晶が、約１７２℃の融点を有する、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
請求項５６に記載の化合物の薬学的有効量を含む、医薬組成物。
【請求項６５】
前記組成物が、密封容器に保存される、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記容器が、遮光性である、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記容器が、アンプル、バッグおよびボトルから選択されるメンバーである、請求項６６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホウ素含有化合物、特に抗菌活性および／または抗炎症活性を示すホウ素化合物およびその医薬組成物に関する。これらホウ素化合物の製造方法および使用方法もまた提供する。
【背景技術】
【０００２】
尋常性座瘡(acne vulgaris)は、１２歳と２４歳との間のある時期に、個体の８５％に影響を及ぼす最も一般的な皮膚病である。現在、米国において４千５百万人の人々が座瘡を有しており、毎年１千７百万人のアメリカ人が治療法を捜し求めている。座瘡は、皮脂産生の異常性、濾胞上皮剥離、細菌増殖および炎症を含む毛嚢脂腺単位の疾患である。座瘡の病因は、多因子性であり、微生物増殖および炎症が、この病態に中心的な媒介物として作用する。毛嚢において、細胞と皮脂との混合により、皮膚に通常存在する細菌であるPropionibacterium acnes（P. acnes）の増殖に係わる環境を作り出す。P. acnesにより放出された化学走化性因子は、リンパ球および好中球を引き寄せ、ならびに他の炎症誘発性分子を産生する。これにより、皮膚細胞および皮脂から構成されるプラグが皮脂濾胞において形成される、炎症過程を生じる。
【０００３】
座瘡に対する現行治療法としては、局所的かつ全身的に適用される抗体、局所的に適用されるレチノイド類（例えば、レチノイン酸）が挙げられる。しかしこれらの治療は、療法過程が長期のため完全に満足のいくものではなく、通常治療は、４週から６週またはそれ以上かかる可能性がある。さらに、局所刺激および全身副作用もまた、現行の製品が有する主要な課題である。したがって、副作用が無くて作用がより短期であり、病因に対して細菌性および炎症性の両方に寄与するものを阻止する、座瘡に対する療法の改善が必要である。
【０００４】
現在ヒト臨床試験にある新規な療法は、局所製剤において活性な医薬成分の２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オール（１）（「ＡＰＩ」）
【化１】
2009522274.tif 000003
により座瘡を治療することを含む。この化合物は、例えば、同時係属米国特許出願第１０／７４０，３０４号明細書；米国特許出願第１０／８６７，４６５号明細書；米国仮特許出願第６０／５７９，４２１号明細書；米国仮特許出願第６０／５７９，４７６号明細書；および米国仮特許出願第６０／５７９，４１９号明細書（これらの各々は、全ての目的のために参照としてその全体が本明細書に援用される）；ＰＣＴ国際公開第０４／０５６３２２号明細書（これもまた、全ての目的のために参照としてその全体が本明細書に援用される）に考察されているような、抗菌性、抗炎症性、および他の有用な治療特性を示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
実験室試験および前臨床試験に十分な１グラムスケール量でＡＰＩを調製するための信頼すべき合成方法論は存在する。しかしながら、ヒト臨床試験は、典型的には、試験のために数十グラムまたはさらに数百グラムの化合物を必要とする。このようなスケールで、妥当なコストでかつ妥当な安全性因子を有するＡＰＩを製造するための新規な方法が必要とされる。本発明は、これらの要求に合致する、ＡＰＩなどのボリン酸エステルを調製する方法を提供することにより、これらの課題に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明の一態様は、式Ｉ
【化２】
2009522274.tif 000004
の化合物およびその薬学的に許容できる塩、水和物、ならびに溶媒和物の製造方法に関するものであって：Ｒ１およびＲ２の求核性等価物と、ホウ酸トリアルキル(trialkyl borate)とを反応させて、アルキルボリン酸エステル(alkyl borinic acid ester)を形成する工程；ボリン酸エステルを吸収剤で処理する工程；および本化合物を形成するための有効な条件下、処理したボリン酸エステルと、ピコリン酸とを合わせる工程を含み、
式中：Ｒ１およびＲ２は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、チオ、カルバモイル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合される環と一緒になって置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０００７】
本発明の一実施形態は、２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オール、およびその薬学的に許容できる塩、水和物、ならびに溶媒和物の製造方法に関するものであって：メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートを形成するための有効な条件下、３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミドとホウ酸トリメチルとを反応させる工程；メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートを吸収剤で処理する工程；および２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールを形成するための有効な条件下、メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートと３−ヒドロキシピコリン酸とを反応させる工程を含む。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オール、およびその薬学的に許容できる塩、水和物、ならびに溶媒和物の製造方法に関するものであって：メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートを形成させるための有効な条件下、３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミドとホウ酸トリメチルとを反応させる工程；加熱する混合物を形成するために、メチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートをエタノールと第一の吸収剤とで処理する工程；３−ヒドロキシピコリン酸を第二の吸収剤で処理する工程；第二の吸収剤と３−ヒドロキシピコリン酸との混合物および第一の吸収剤とメチルビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートとの混合物をろ過する工程；および２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールを形成するための有効な条件下、ろ過されたビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートとろ過された３−ヒドロキシピコリン酸とを反応させる工程を含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、実質的に無水結晶形態の、化合物２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールに関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、実質的に無水結晶形態の、２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オールの薬学的有効量を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
これらおよび他の態様ならびに利点は、下記の記載を、添付図面と関連付けて読むことで明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
一態様において、本発明は、式Ｉの一般構造を有する化合物およびその薬学的に許容できる塩、水和物ならびに溶媒和物の新規製造方法を提供する。
【化３】
2009522274.tif 000005
【００１３】
定義
本明細書において、それ自体によりまたは別の置換基の一部としての用語「アルキル」とは、他に規定されない限り、指定された炭素原子数を有し（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１個から１０個の炭素を意味する）、完全飽和か、モノ−またはポリ不飽和である、直鎖もしくは分枝鎖、または環式炭化水素基あるいはそれらの組み合わせを意味し、二価および多価基を含むことができる。飽和炭化水素基の例としては、限定的ではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、および、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、限定的ではないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。用語の「アルキル」はまた、例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルおよびアルキルカルボニルジオキシを含むように意図されており、置換および非置換アルキル基の両方を包含する。
【００１４】
本明細書において、それ自体によりまたは別の用語と組合わされた用語「ヘテロアルキル」とは、他に規定されない限り、規定された数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖または分枝鎖、もしくは環式炭化水素基、あるいはそれらの組合せを意味し、ここで、窒素原子および硫黄原子は酸化していてもよく、窒素へテロ原子は四級化していてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に、配置していることができる。例としては、限定的ではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個までのヘテロ原子が連続的であり得る。
【００１５】
「ヘテロアルキル」は「ヘテロアルキレン」もまた包含し、これは、それ自体によりまたは別の置換基の一部として、限定的ではないが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−により例示されるような、ヘテロアルキルに由来する二価基を意味する。ヘテロ原子はまた、鎖終端の一方または両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィナモイル、ジアルキルスルフィナモイルなど）。「ヘテロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルを含むようにも意図され、これは、例えば、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを含む。「ヘテロアルキル」は、置換および非置換ヘテロアルキル基の両方を包含する。
【００１６】
本明細書において、それら自体によりまたは別の置換基の一部としての用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、他に規定されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」とは、限定的ではないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００１７】
本明細書において、用語「アリール」とは、他に規定されない限り、単環または共に縮合されるかもしくは共有結合される多環（好ましくは２環から３環）であり得るポリ不飽和芳香族置換基を意味することが意図される。アリールの非限定例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよび４−ビフェニルが挙げられる。用語「アリール」により包含される化合物の代表的なクラスとしては、アラルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、アリールカルボニル、アリールカルバモイル、アラルキルカルボニル、アラルキルカルバモイル、ジアリールカルバモイル、ジアラルキルカルバモイル、アルキルアリールカルバモイル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、アリールカルボニルジオキシ、アラルキルカルボニルジオキシ、アリールスルファモイル、アラルキルスルファモイル、ジアリールスルファモイル、ジアラルキルスルファモイル、アルキルアリールスルファモイル、アリールスルフィナモイル、アラルキルスルフィナモイル、ジアリールスルフィナモイル、ジアラルキルスルフィナモイルおよびアルキルアリールスルフィナモイルが挙げられる。「アリール」は、置換および非置換アリール基の両方を包含する。
【００１８】
用語の「ヘテロアリール」とは、環炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個から４個までのヘテロ原子により置換されるアリール基（または環）を指し、ここで窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合できる。ヘテロアリール基の非限定例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」により包含される化合物の代表的クラスとしては、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアラルキルカルバモイル、ジヘテロアリールカルバモイル、ジヘテロアラルキルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアラルキルスルフィニル、ヘテロアラルキルカルボニルジオキシ、ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアラルキルスルファモイル、ジヘテロアリールスルファモイル、ジヘテロアラルキルスルファモイル、ヘテロアリールスルフィナモイル、ヘテロアラルキルスルフィナモイル、ジヘテロアリールスルフィナモイルおよびジヘテロアラルキルスルフィナモイルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、置換および非置換ヘテロアリール基の両方を包含する。
【００１９】
本明細書において、「ピコリン酸」は、ピコリン酸および置換ピコリン酸の両方を含むように意図されている。
【００２０】
本明細書において「非溶媒」とは、対象の化合物が実質的に溶解性でない液体である。
【００２１】
本明細書において「吸着(adsorption)」とは、材料の表面との相互作用のことであるが、一方、「吸収(absorption)」とは、材料のポア（細隙）を介した材料内への取り込みである。材料は、吸着および吸収両方の性質を提供することができる。
【００２２】
アルキルおよびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば称される基を含む）に対する代表的な置換基は、一般に「アルキル基置換基」と称され、それらは、限定的ではないが、ゼロから（２ｍ’＋１）までの範囲の数（ここで、ｍ’はそのような基における全炭素原子数である）の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２からなる群から選択される１つ以上の種々の基であり得る。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’の各々は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、例えば、１〜３つのハロゲンで置換されたアリール、置換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基をさす。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は独立して、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基についてこれらの基の２つ以上が存在する場合と同様に選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と結合して５員環、６員環、または７員環を形成できる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’としては、限定的ではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルなどが挙げられる。上記の置換基の考察から、用語「アルキル」とは、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）など、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むものであることを当業者は解するであろう。
【００２３】
アリールおよびヘテロアリール基に関する代表的な置換基は、一般に「アリール基の置換基」と称される。この置換基は、例えば、ゼロから芳香族環系上で全開放原子価数までの範囲の数で、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例えば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、Ｒ基の各々は独立して、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基についてこれらの基の２つ以上が存在する場合と同様に選択される。
【００２４】
本明細書において、用語「ヘテロ原子」とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびシリコン（Ｓｉ）などを含む。
【００２５】
化合物
Ｒ１およびＲ２は独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、アラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２６】
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、チオ、カルバモイル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。したがって、Ｒ３〜Ｒ６としては、例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキルチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ジヘテロアラルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アラルキルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアラルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ジアリールカルバモイル、ジアラルキルカルバモイル、ジヘテロアリールカルバモイル、ジヘテロアラルキルカルバモイル、アルキルアリールカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアラルキルスルフィニル、アルキルカルボニルジオキシ、アリールカルボニルジオキシ、アラルキルカルボニルジオキシ、ヘテロアリールカルボニルジオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルジオキシ、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アラルキルスルファモイル、ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアラルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ジアリールスルファモイル、ジアラルキルスルファモイル、ジヘテロアリールスルファモイル、ジヘテロアラルキルスルファモイル、アルキルアリールスルファモイル；アルキルスルフィナモイル、アリールスルフィナモイル、アラルキルスルフィナモイル、ヘテロアリールスルフィナモイル、ヘテロアラルキルスルフィナモイル、ジアルキルスルフィナモイル、ジアリールスルフィナモイル、ジアラルキルスルフィナモイル、ジヘテロアリールスルフィナモイル、ジヘテロアラルキルスルフィナモイルおよびアルキルアリールスルフィナモイルを挙げることができる。さらに、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合される環と一緒になって、芳香族環を形成できる。
【００２７】
一実施形態において、本発明の方法は、対応するアルキルボリン酸エステル（すなわち、（Ｒ１Ｒ２ＢＯ（アルキル））を形成するための有効な条件下、Ｒ１およびＲ２の求核性等価物とホウ酸トリアルキルとを反応させる工程を含む。本明細書において、「Ｒ１およびＲ２の求核性等価物」とは、Ｒ１およびＲ２のシントンを指し、これはホウ酸トリアルキルと反応して所望のボリン酸アルキルエステルを形成することができ、ここで、Ｒ１およびＲ２は中心ホウ素原子に結合する。この反応を完了させるために有効なＲ１およびＲ２の任意のシントンは、本発明の使用に好適である。好適なシントンの例としては、限定的ではないが、金属リチウムおよびＲ１およびＲ２に対応するグリニャール試薬が挙げられる。このようなグリニャール試薬の特定例は、３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミドである。Ｒ１およびＲ２に関するシントンは、公知の方法および物質を用いて調製できるか、あるいは市販元から購入できる。好適なホウ酸トリアルキル類としては、市販品として購入できるホウ酸トリメチル（（ＣＨ３Ｏ）３Ｂ）が挙げられる。Ｒ１およびＲ２の求核性等価物とホウ酸トリアルキルとは、公知の条件および方法を用いて合わせて(combine)、対応するボリン酸アルキルエステルを調製できる。このボリン酸アルキルエステルは、吸収剤で処理し、次いで所望の化合物を形成するための十分な条件下、置換されていてもよいピコリン酸で処理する。
【００２８】
式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は置換されていてもよいアリールである。本発明の別の実施形態において、Ｒ１は置換されていてもよいアリールであり、Ｒ２は置換されていてもよいアリールである。他の実施形態としては、Ｒ１およびＲ２の両方が置換されていてもよいフェニル基である式Ｉの化合物が挙げられる。さらに別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方は、アルキルおよびハロで置換されたフェニル基である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方は、３−クロロ−４−メチルフェニル基である。
【００２９】
Ｒ１およびＲ２の両方が、３−クロロ−４−メチルフェニル基である場合、ホウ酸トリアルキルとの反応は、アルキルビス−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸エステルを提供するであろう。ホウ酸トリアルキルが具体的にはホウ酸トリメチルである場合、生じるボリン酸エステルは、メチルビス−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートである。
【００３０】
ボリン酸アルキルエステルとピコリン酸との反応は、式Ｉの一般構造を有する所望の生成物を提供する。このステップは典型的には、反応容器中、ボリン酸アルキルエステルとピコリン酸とを合わせ、この混合物を加熱することにより達成できる。より特定の実施形態において、本発明の方法は、ピコリン酸と吸収剤とを合わせ、吸収剤をろ過し、ピコリン酸とボリン酸エステルとを反応させることを含む。別の実施形態において、ピコリン酸は３−ヒドロキシピコリン酸である。一実施形態において、ボリン酸エステルはメチルビス−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリネートであり、ピコリン酸は３−ヒドロキシピコリン酸である。
【００３１】
本発明の使用に好適な吸収剤(absorbent)は、吸収および／または吸着を可能にする高表面積および多孔性を有する任意の材料である。代表的な吸収剤としては、アルミナ、セライト、シリカ、活性炭、および、例えば、ベントナイトクレイなどのクレイーが挙げられる。一実施形態において、吸収剤は活性炭である。
【００３２】
最終生成物を結晶化させてヒトでの臨床試験に十分な均質性と純度の物質を提供できる。一般に、結晶を作製するために、標準的な方法と物質を使用できる。一実施形態において、ＡＰＩの粗製物の結晶化は、確認された純度と構造の種結晶を用いて実施される。このような種結晶は、例えば、上記参照の米国特許出願およびＰＣＴ公開に記載された公知の実験室スケールの手法を用いて製造できる。幾つかの実施形態において、結晶性ＡＰＩの純度は、少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、あるいは少なくとも約９９％である。他の実施形態において、結晶性ＡＰＩの純度は、少なくとも約９９．２％、または少なくとも約９９．４％、もしくは少なくとも約９９．６％、あるいは少なくとも約９９．８％である。
【００３３】
ここで、臨床試験に好適な量および品質でＡＰＩを調製する本発明の一実施形態の概要を、図１Ａ〜１Ｃを参照して記載する。
【００３４】
図１Ａを参照することから開始すると、金属マグネシウム（Ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、４−ブロモ−２−クロロトルエンと共に反応容器（１０２）に導入し、ＴＨＦ中、対応するグリニャール試薬溶液（すなわち、３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミド）（１０４）を形成した。次に、ホウ酸トリメチルを、還流下グリニャール溶液（１０４）と合わせてメチルビス−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸エステル生成物溶液（１０６）を形成した。次にこの反応をメタノール（ＭｅＯＨ）でクエンチし、生じた溶液を濃縮してシロップ（１０８）を形成した。次いでこのシロップをメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および１規定（１Ｎ）塩酸（ＨＣｌ）を用いて分配し、ｐＨを１未満の値に調整した（１１０）。層を分離し、酸性水溶液フラクションを廃棄し、ボリン酸の粗製液（１１２）として残存有機層を残した。大部分の溶媒を、例えば、蒸発により留去した。残存溶媒（ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、水およびメタノール）は、トルエンを加えて生じた溶液を蒸発させることにより留去し、メチルビス−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（１１４）のシロップを製造した。
【００３５】
ここで図１Ｂを参照すると、個別の容器（２０２）内で、ピコリン酸（例えば、３−ヒドロキシピコリン酸）を、溶液（２０４）（例えば、エタノール（ＥｔＯＨ）および水の溶液）中の活性炭で処理し、ろ過し、第二の容器（２１０）に移し、これを、図１Ａに示されたスキームから調製されたメチルビス−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（１１４）と合わせて所望の生成物を形成した。必要な場合、この生成物を（例えば、結晶化により）さらに精製した。
【００３６】
図１Ｃを参照すると、最終生成物をろ過し（３０２）、乾燥し（３０４）、保存のために包装した（３０６）。
【００３７】
本明細書に記載された方法は、実質的に無水であると判定された結晶を生成し、主要な結晶形体の融点は、約１７０℃〜約１７６℃、より具体的には約１７３℃〜約１７５℃、さらにより具体的には、約１７４℃〜約１７５℃、特に約１７４℃である。第二の形態もまた、融点が、約１７１℃〜約１７３℃、より詳細には約１７１℃〜約１７２℃、特に約１７２℃であることが分かった。
【００３８】
本明細書に記載された方法を用いて調製されたＡＰＩの結晶形態は、使用されるまで好適な密封容器など、実質的に無水環境で保存できる。さらに詳細には、容器は、遮光性であり得る。好適な容器の例としては、限定的ではないが、アンプル、バッグ（例えば、マイラー製バッグ）、およびボトルが挙げられる。
【００３９】
本明細書に記載された方法を用いて調製されたＡＰＩの結晶形態は、一般に利用できる教科書（例えば、Gennaro 2000; Harman, Limbard, et al. 2001; Auden 2002）に例示されているように当業者に周知である方法および物質を用いて医薬組成物に使用できる。より具体的な製剤の例としては、例えば、同時係属米国仮特許出願第６０／６６５，１７８号明細書に記載されており、これは、全ての目的のために参照としてその全体が本明細書に援用される。
【００４０】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１個以上の原子に非天然の比率の原子同位元素を含有することができる。例えば、本化合物を、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素により放射標識できる。放射性であろうとなかろうとも、本発明の化合物の全ての同位元素の変形例は、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。
【実施例】
【００４１】
以下の実施例は、本発明の一定の態様を説明するために、ならびに本発明を実行する上で当業者を援助するために提供する。これらの実施例は、いかなる方法によっても本発明の範囲を少しも限定するものではない。
【００４２】
実施例１：２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オール（「ＡＰＩ」）（１）の調製
３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミドの調製
ステップ１：金属Ｍｇ（３．７当量）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３６Ｌ／１ｋｇのＭｇ）を、周囲温度で好適な反応容器に加えた。
【００４３】
ステップ２：テトラヒドロフラン（１．９Ｌ  ＴＨＦ／１ｋｇの４−ブロモ−２−クロロトルエン）中、４−ブロモ−２−クロロトルエン（３．５当量）の溶液をステップ１からの混合物に加えた。発熱による過度の還流を避けるために、添加速度を制御した。グリニャ−ル試薬の形成は、還流が鎮まったら完了し、その時点で、少量の金属Ｍｇは、他の部分は蒼白色の、透明なグリニャ−ル試薬溶液中に残った。
【００４４】
ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸の調製
ステップ１：先のステップからのグリニャ−ル溶液を、１０℃以下に冷却した。
【００４５】
ステップ２：トリメチルボレート（１．０当量）のＴＨＦ中溶液（７．７Ｌ  テトラヒドロフラン／１ｋｇのホウ酸トリメチル）を、グリニャ−ル溶液に添加した。
【００４６】
ステップ３：生じた混合物を、約４０℃から約５０℃で約１６時間から約２０時間インキュベートした。
【００４７】
ステップ４：次にこの混合物を、１０℃未満に冷却した。
【００４８】
ステップ５：１２当量のメタノールをこの混合物に加えた。
【００４９】
ステップ６：混合物に存在するＴＨＦおよびメタノールを減圧下蒸発させた。
【００５０】
ステップ７：生じたシロップを、メチルｔ−ブチルエーテル（２７Ｌ／１ｋｇのホウ酸トリメチル）および１Ｎ  ＨＣｌ（２７Ｌ／１ｋｇのホウ酸トリメチル）を用いて分配した。
【００５１】
ステップ８：この水層を、濃ＨＣｌを用いて≦約１のｐＨに調整した。
【００５２】
ステップ９：層を分離し、水層を廃棄した。
【００５３】
ステップ１０：メチルｔ−ブチルエーテルを減圧下蒸発させた。
【００５４】
ステップ１１：残存ＴＨＦ、メタノール、メチルｔ−ブチルエーテルおよび水を除去するために、トルエン（１７Ｌトルエン／１ｋｇのホウ酸トリメチル）を反応液に加え、引き続き減圧下蒸発させた。
【００５５】
ステップ１２：生じたシロップを、エタノール（８Ｌ／１ｋｇの理論的３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニルオキシビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）−ボラン）に溶解した。
【００５６】
ステップ１３：活性炭（３−ヒドロキシピコリン酸を基準にして５重量％；下記を参照）をエタノール溶液に加え、混合物を約５分から約１０分間還流してから、活性炭を除去するためにろ過した。
【００５７】
２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オール（１）の調製
ステップ１：３−ヒドロキシピコリン酸（１．０当量）、水（４Ｌ／１ｋｇの理論的３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニルオキシビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）−ボラン）、およびエタノール（４Ｌ／１ｋｇの理論的３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニルオキシビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）−ボラン）を合わせ、この混合物を、約４０℃から約５０℃に約１５分間加熱した。
【００５８】
ステップ２：活性炭（３−ヒドロキシピコリン酸を基準にして５重量％）を混合物に加え、これを約１５分攪拌し、次いで活性炭を除去するためにろ過した。
【００５９】
ステップ３：次に３−ヒドロキシピコリン酸溶液をガラス反応器に移した。
【００６０】
ステップ４：前述のステップ１３からのビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸溶液を混合物に加えた。
【００６１】
ステップ５：この混合物を加熱した。約３５℃から約４５℃で沈殿物が形成し、これは、混合物を還流するまで加熱し続けるにつれて溶解した（約８１℃）。還流に達すると、事実上透明な溶液が得られた。この混合物を約１５分間還流した。
【００６２】
ステップ６：この溶液を冷却した。約約７０℃から約７５℃で、この溶液に標品（すなわち、時前に調製され、確認された）である２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オール（１）を播種した。約１０時間から約１５時間かけてこの混合物を２５℃に冷却すると結晶化を生じた。生成物を含んでなる結晶性スラリーを、周囲条件で約１２時間から約１５時間保持した。その後、生成物スラリーをろ過し、冷（約５℃）エタノール／水（３：１ｖ：ｖ）で洗浄してウェットケーク中１〜２Ｌ／ｋｇのＩ（理論的）を得た。
【００６３】
ステップ７：ウェットケークを、減圧をかけることなく周囲温度でトレー中乾燥して、実質的に結晶性の生成物を得た。
【００６４】
ステップ８：この生成物を混合し、室温での保存のために、密封遮光容器中に包装した。
【００６５】
実施例２：２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オール（ＡＰＩ）の結晶形態の特性
上記工程により得られたＡＰＩの結晶を、化学的安定性および組成について評価した。ＡＰＩの異なる結晶種の存在を判定するために多形性スクリーンを実施した。多形性を探索する場合に典型的に使用される標準的な結晶化法により、異なる結晶形態を調製した。本発明に使用された代表的な技法を以下に列記する。
【００６６】
析出：ＡＰＩのサンプルを、溶媒１ｍＬ当り少なくとも１００ｍｇのＡＰＩを溶解できる溶媒に溶解した。「非溶媒」を、ＡＰＩの沈澱を引き起こすために十分な量で加えた。固体をろ過により単離し、乾燥した。
【００６７】
緩徐蒸発：ＡＰＩのサンプルを溶媒に溶解し、得られた溶液を、カバーがピンホールを有したカバー付バイアル中に溶液を維持することにより、徐々に蒸発させた。次にバイアルを、通常周囲温度で一定の通風下で清浄域に置いた。溶媒が完全に蒸発したら固体を採取した。
【００６８】
急速蒸発：ＡＰＩのサンプルを溶媒に溶解し、得られた溶液を、カバー無しの開放バイアル中に溶液を維持することにより、自然に蒸発させた。次にバイアルを、通常周囲温度で一定の通風下で清浄域に置いた。溶媒が完全に蒸発したら固体を採取した。
【００６９】
緩徐冷却：ＡＰＩのサンプルを、不溶のＡＰＩが存在しなくなるように加熱ブロックを用いて高温で密封バイアル中の溶媒に溶解した。溶媒は、周囲温度で少量のＡＰＩ、通常約５０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬまでを溶解させる能力を目的に選択された。次に、好ましくは、制御された方法または加熱ブロックを自然に冷却させることによって、溶液を徐々に冷却させた。生じた固体をろ過により採取し、乾燥した。
【００７０】
急速冷却：ＡＰＩを、加熱ブロックを用いて高温で密封バイアル中の溶媒に加えた。溶媒は、周囲温度で少量のＡＰＩ、通常約５０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬまでを溶解させる能力により選択された。熱い溶液には不溶の固体が残った。次に、氷浴中にバイアルを置くことによって溶液を急速に冷却させた。固体をろ過により採取し、乾燥した。
【００７１】
ＡＰＩ固体は、任意の以下の例示的な条件またはそれらの組合せにより単離された：
１．メチルエチルケトン（ＭＥＫ）からの緩徐蒸発；
２．テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）からの緩徐蒸発；
３．アセトンからの緩徐蒸発；
４．１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）からの緩徐蒸発；
５．ヘキサンまたはヘプタンによるアセトンからの析出；
６．メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）によるアセトンからの析出；
７．ヘキサンまたはヘプタンによるアセトニトリル（ＡＣＮ）からの析出；
８．水によるＡＣＮからの析出；
９．水によるＭＥＫからの析出；
１０．水によるＡＣＮからの析出（反復）；
１１．水によるＤＭＥからの析出；
１２．ヘキサン類によるＤＭＥからの析出；
１３．水によるＴＨＦからの析出；
１４．ヘキサン類によるＴＨＥからの析出；
１５．無水エタノール（ＥｔＯＨ）中１週間の平衡；
１６．９０％ＥｔＯＨ、２０中１週間の平衡；
１７．ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）からの急速蒸発；
１８．ＴＨＦからの急速蒸発；
１９．ＡＣＨからの急速蒸発；
２０．ＤＭＥからの急速蒸発；
２１．アセトンからの急速蒸発；
２２．ＭＥＫからの急速蒸発；
２３．酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）からの急速蒸発；
２４．メタノール（ＭｅＯＨ）からの急速冷却；
２５．ＥｔＯＨからの急速冷却；
２６．２−プロパノール（２−ＰｒＯＨ）からの急速冷却；
２７．トルエンからの急速冷却；
２８．ＭｅＯＨからの緩徐冷却；
２９．ＥｔＯＨからの緩徐冷却；
３０．２−ＰｒＯＨからの緩徐冷却；
３１．トルエンからの緩徐冷却。
【００７２】
全ての採取された固体は、全てのサンプルに関して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）により、ならびに選択されたサンプルに関して粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）により、特性化された。
【００７３】
ＡＰＩの熱力学的に最も安定な結晶は、本明細書に記載されたようにエタノール−水からの結晶化により得られたものであった。ＤＳＣおよびＴＧＡを用いて、実質的に無水である結晶が判定され、主要な形態は、融点が約１７０℃〜約１７６℃、より具体的には約１７３℃〜約１７５℃、さらにより具体的には、約１７４℃〜約１７５℃、特に約１７４℃を示した。第二の形態もまた、融点が、約１７１℃〜約１７３℃、より特定すれば約１７１℃〜約１７２℃、特に約１７２℃を有することがわかった。粉末回折パターンは、図２に示される。
【００７４】
このように本発明は、治療用化合物２−（｛［ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリル］オキシ｝カルボニル）ピリジン−３−オール（ＡＰＩ）およびその化合物の種々の化学形態を製造する方法を提供する。
【００７５】
本発明は、特定の実施形態に関して開示されているが、本発明の他の実施形態および変形例が、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、他の当業者により考案され得ることは明白である。
【００７６】
本出願に引用された全ての特許、特許出願、および他の刊行物は、参照としてその全体が援用される。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
図面の簡単な説明
【図１】図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃは、それぞれ、本発明の一実施形態に従ってＡＰＩを調製するための例示的方法の部分概要図を提供する。図１Ａから１Ｃを通してまとめると、本発明に従ってＡＰＩを調製するための例示的方法の完全な実施形態が記載される。
【図１Ａ】
2009522274.tif 000007
【図１Ｂ】
2009522274.tif 000008
【図１Ｃ】
2009522274.tif 000009
【国際調査報告】
2009522274.tif 000010