(57)【要約】  本発明は、ムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまたそのようなモジュレーターを含む組成物、およびそれでムスカリン受容体仲介疾患を処置する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体と式(XX)
【化１】
2009521483.tif 000114
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の各々は、独立してＱ１またはＱ２であるか、またはＲ２およびＲ３は一体となってオキソを形成し；
Ｚ１は−Ｃ(Ｑ１)２−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ１)−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｑ１)−、−Ｎ(Ｑ２)−、またはＯであり；
Ｚ２はＮであり；
Ｌは結合、脂肪族基、Ｃ３−Ｃ６シクロ脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)−、または−Ｓ(Ｏ)ｚＮ(Ｑ２)−であり、ここで、該脂肪族基は、所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよく；
Ｇはモノシクロ脂肪族、モノシクロヘテロ脂肪族基、アダマンチル、または式(XXIII)
【化２】
2009521483.tif 000115
二環式もしくは三環式基であり；
ここで、該モノシクロ脂肪族基、該モノシクロヘテロ脂肪族基、該アダマンチル、および該二環式もしくは三環式基は、Ｘ１および環Ｂ中のものを含む任意の環原子を介してＬに結合しており、そして該モノシクロ脂肪族、該モノシクロヘテロ脂肪族、該二環式、および該三環式基は、アリールまたはヘテロアリール(ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により独立してＱ２およびＱ３から選択される１−３個の置換基で置換されていてよい)で置換されており；
結合ｒは単または二重結合であり、そして環Ｂが存在するとき、結合ｒはＢと縮合しており；
環Ｂは、存在するとき、５−６員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環であり、そして所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよく；
Ｘ１は−(ＣＨ２)ｉ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であるか、またはＸ１は−Ｎ−であり、そして該窒素原子は、Ｇを置換している該アリールまたは該ヘテロアリールに結合しており；
各Ｑ１は、独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＱ２、−Ｓ(Ｏ)ｚＱ２、−Ｓ(Ｏ)ｚＮ(Ｑ２)２、−Ｎ(Ｑ２)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ２、−Ｃ(Ｏ)−Ｑ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)(ＯＱ２)、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)−Ｑ２、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｑ２、−Ｎ(Ｑ２)Ｓ(Ｏ)ｚ−Ｑ２または所望によりＱ２もしくはＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｑ２は、独立してＨ、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリール環であり、各々所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｑ３は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＱ４、−Ｎ(Ｑ４)２、−ＣＯＯＱ４、−Ｃ(Ｏ)Ｑ４、−ＯＱ４、または所望によりハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２もしくは−ＣＯＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
各Ｑ４は、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアラルキル(aralky)、またはヘテロアリールであり、各々所望によりハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＨから選択される置換基を含んでいてよく；
各Ｑ５は、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨから選択される１−３個の置換基を含んでいてよいヘテロ環式環であり；
各ｉは、独立して１、２、または３であり；
各ｍおよびｎは独立して１、２、３、または４であり(ただし、ｍ＋ｎは少なくとも４である)；
各ｐは０または１であり；
各ｙは、独立して０または１であり；
各ｔは１から４であり；そして
各ｚは、独立して０、１、または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項２】
Ｇが
【化３】
2009521483.tif 000116
であり；
Ｇ１が−Ｎ−または−Ｃ(Ｈ)−であり；
Ｇ２が存在しないか、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｇ３がアリールまたはヘテロアリールであり、各々、所望によりＱ２およびＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｇ５が、Ｇ２が存在しないとき０または１であるか、またはＧ２がＣ１−３アルキルであるとき０である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｇ２が存在しない、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｇ１がＮである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｇ３が、所望により１−３個のハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは所望により１−３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルで置換されていてよいフェニルで置換されていてよいアリールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｇ３が、所望により１−３個のハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは所望により１−３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルで置換されていてよいフェニルで置換されていてよいヘテロアリールである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｇ５が０である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
Ｇ５が１である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
Ｇ２が−(ＣＨ２)−または−(ＣＨ２)−(ＣＨ２)−である、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
Ｇ１がＮである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｇが
【化４】
2009521483.tif 000117
【化５】
2009521483.tif 000118
【化６】
2009521483.tif 000119
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｇが
【化７】
2009521483.tif 000120
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｚ１が−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２−、−ＣＨ(Ｑ１)−、−ＣＨ(Ｑ５)−、−Ｃ(Ｑ１)２−、−ＮＨ−、または−Ｎ(Ｑ１)−である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚ１が−ＣＨ(Ｑ１)−または−Ｎ(Ｑ１)−であり、そしてＱ１がアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアリールカルボニル、ハロアリールスルホニル、アルキルヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ハロアリールアミノカルボニル、アルキルヘテロアリールスルホニル、シアノアルキルアリールカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロビシクロアリールカルボニル、アルキルヘテロアリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアリールカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルアリールカルボニル、ハロアルコキシアリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、またはアリールアミノカルボニルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｚ１が−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【化８】
2009521483.tif 000121
【化９】
2009521483.tif 000122
【化１０】
2009521483.tif 000123
から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が水素、ハロ、または所望により置換されていてよいアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シアノアルキルアリール、アルキルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルカルボニルアリール、アリール、アミノカルボニルアリール、アルキルカルボニルアミノアリール、シクロアルケニル、およびアルコキシアリールから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が水素、ハロ、メチル、−ＯＣＨ３、
【化１１】
2009521483.tif 000124
から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３が一体となってオキソを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２およびＲ３が両方とも水素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ｐが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ｐが１である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ｍおよびｎが両方とも２である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｌが結合または所望により１−３個のオキソ、Ｑ１もしくはＱ２で置換されていてよい脂肪族基である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｌが結合である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
Ｌが所望により１−３個のオキソ、Ｑ１もしくはＱ２で置換されていてよい脂肪族基である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
該化合物がＭ１またはＭ４ムスカリン受容体を選択的に調節する、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
哺乳動物におけるムスカリン受容体仲介疾患を処置するか重症度を低下させる方法であって、該哺乳動物に、請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２８】
該ムスカリン受容体がＭ１またはＭ４である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
患者における疾患を処置するか重症度を低下させる方法であって、該疾患が、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害を関連する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒であって、該方法が、該患者と、請求項１に記載の化合物を接触させることを含む、方法。
【請求項３０】
式(XX)
【化１２】
2009521483.tif 000125
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の各々は、Ｑ１またはＱ２であるか、またはＲ２およびＲ３は一体となってオキソを形成し；
Ｚ１は−Ｃ(Ｑ１)２−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ１)−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｑ１)−、−Ｎ(Ｑ２)−、またはＯであり；
Ｚ２はＮであり；
Ｌは結合、脂肪族基、Ｃ３−６シクロ脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−(Ｃ１−４)アルキル−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)−、または−Ｓ(Ｏ)ｚＮ(Ｑ２)−であり、ここで、該脂肪族基は所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよく；
Ｇはモノシクロ脂肪族、モノシクロヘテロ脂肪族基、アダマンチル、または式(III)
【化１３】
2009521483.tif 000126
の二環式もしくは三環式基であり；
ここで、該モノシクロ脂肪族基、該モノシクロヘテロ脂肪族基、該アダマンチル、および該二環式もしくは三環式基は、Ｘ１および環Ｂ中のものを含む任意の環原子を介してＬに結合しており、そして該モノシクロ脂肪族、該モノシクロヘテロ脂肪族、該二環式、および該三環式基は、アリールまたはヘテロアリール(ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により独立してＱ２およびＱ３から選択される１−３個の置換基で置換されていてよい)で置換されており；
結合ｒは単または二重結合であり、そして環Ｂが存在するとき、結合ｒはＢと縮合しており；
環Ｂは、存在するとき、５−６員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環であり、そして所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよく；
Ｘ１は−(ＣＨ２)ｉ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であるか、またはＸ１は−Ｎ−であり、そして該窒素原子は、Ｇを置換している該アリールまたは該ヘテロアリールに結合しており；
各Ｑ１は、独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＱ２、−Ｓ(Ｏ)ｚＱ２、−Ｓ(Ｏ)ｚＮ(Ｑ２)２、−Ｎ(Ｑ２)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ２、−Ｃ(Ｏ)−Ｑ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)(ＯＱ２)、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)−Ｑ２、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｑ２、−Ｎ(Ｑ２)Ｓ(Ｏ)ｚ−Ｑ２または所望によりＱ２もしくはＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｑ２は、独立してＨ、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリール環であり、各々所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｑ３は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＱ４、−Ｎ(Ｑ４)２、−ＣＯＯＱ４、−Ｃ(Ｏ)Ｑ４、−ＯＱ４、または所望によりハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２もしくは−ＣＯＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
各Ｑ４は、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールであり、各々所望によりハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＨから選択される置換基を含んでいてよく；
各Ｑ５は、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨから選択される１−３個の置換基を含んでよいヘテロ環式環であり；
各ｉは、独立して１、２、または３であり；
各ｍおよびｎは、独立して１、２、３、または４であり(ただし、ｍ＋ｎは少なくとも４である)；
各ｐは０または１であり；
各ｙは、独立して０または１であり；
各ｔは１から４であり；そして
各ｚは独立して０、１、または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｇが
【化１４】
2009521483.tif 000127
であり；
Ｇ１が−Ｎ−または−Ｃ(Ｈ)−であり；
Ｇ２が存在しないか、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｇ３がアリールまたはヘテロアリールであり、各々、所望によりＱ２およびＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｇ５が、Ｇ２が存在しないとき０または１であるか、またはＧ２がＣ１−３アルキルであるとき０である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｇ２が存在しない、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｇ１がＮである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｇ３が、所望により１−３個のハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは所望により１−３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルで置換されていてよいフェニルで置換されていてよいアリールである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｇ３が、所望により１−３個のハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは所望により１−３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルで置換されていてよいフェニルで置換されていてよいヘテロアリールである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｇ５が０である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｇ５が１である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｇ２が−(ＣＨ２)−または−(ＣＨ２)−(ＣＨ２)−である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｇ１がＮである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｇが
【化１５】
2009521483.tif 000128
【化１６】
2009521483.tif 000129
【化１７】
2009521483.tif 000130
から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｇが
【化１８】
2009521483.tif 000131
から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｚ１が−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２−、−ＣＨ(Ｑ１)−、−ＣＨ(Ｑ５)−、−Ｃ(Ｑ１)２−、−ＮＨ−、または−Ｎ(Ｑ１)−である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｚ１が−ＣＨ(Ｑ１)−または−Ｎ(Ｑ１)−であり、そしてＱ１がアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアリールカルボニル、ハロアリールスルホニル、アルキルヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ハロアリールアミノカルボニル、アルキルヘテロアリールスルホニル、シアノアルキルアリールカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロビシクロアリールカルボニル、アルキルヘテロアリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアリールカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルアリールカルボニル、ハロアルコキシアリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、またはアリールアミノカルボニルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚ１が−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【化１９】
2009521483.tif 000132
【化２０】
2009521483.tif 000133
【化２１】
2009521483.tif 000134
から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が水素、ハロ、または所望により置換されていてよいアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シアノアルキルアリール、アルキルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルカルボニルアリール、アリール、アミノカルボニルアリール、アルキルカルボニルアミノアリール、シクロアルケニル、およびアルコキシアリールから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が水素、ハロ、メチル、−ＯＣＨ３、
【化２２】
2009521483.tif 000135
から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して水素、アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３が一体となってオキソを形成する、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２およびＲ３が両方とも水素である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
ｐが０である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５０】
ｍおよびｎが両方とも２である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｌが結合または所望により１−３個のオキソ、Ｑ１もしくはＱ２で置換されていてよい脂肪族基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｌが結合である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｌが所望により１−３個のオキソ、Ｑ１もしくはＱ２で置換されていてよい脂肪族基である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項２９に記載の化合物であって、
【表１】
2009521483.tif 000136
【表２】
2009521483.tif 000137
【表３】
2009521483.tif 000138
【表４】
2009521483.tif 000139
【表５】
2009521483.tif 000140
【表６】
2009521483.tif 000141
【表７】
2009521483.tif 000142
【表８】
2009521483.tif 000143
から選択される、化合物。
【請求項５５】
請求項２９に記載の化合物および医薬担体を含む、医薬組成物。
【請求項５６】
請求項５３に記載の化合物および医薬担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本特許出願は、２００５年１２月２２日出願の米国仮特許出願番号６０／７５３,１８７の利益を主張し、それは引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまたこのようなモジュレーターを含む組成物、およびムスカリン受容体仲介疾患の処置のためのそれでの方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質アセチルコリンは、２タイプのコリン受容体：ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリーおよびムスカリン受容体の代謝型ファミリーに結合する。ムスカリン受容体は、原形質膜結合Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)の大きなスーパーファミリーに属する。今日まで、ムスカリン受容体の５個のサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)が種々の種からクローン化され、配列決定されており、種および受容体サブタイプを超えて顕著に高い相同性を示す。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢および末梢組織に興奮性および抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、感覚プロセシング、および運動制御を含む多くの生理的機能に関与する副交感神経系に優勢に発現される。
【０００４】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、およびアトロピンのようなアンタゴニストは、一世紀を超えて知られているが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見についてはほとんど進歩しておらず、それにより個々の受容体への特異的機能の割り当てが困難となっている。例えば、開示を引用により本明細書に包含させる、“Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990); Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors−Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993); Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998)を参照のこと。
【０００５】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー(ＡｃｈＥ阻害剤)のためのリーディング・ドラッグを含む、種々の疾患に使用される多数の薬剤の標的である。このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬剤は、副交感自律系の顕著な活性化および有害事象の高い発生率と共にこれらの薬剤の選択性の欠如により、制限されている。ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用した特定のアイソフォームの生理学的役割の同定が、最近選択的ムスカリンリガンドの新規機会を線引きし、効果の増強および副作用減少に必要な選択性プロファイルの定義を助けている。
【０００６】
ムスカリン受容体Ｍ１−Ｍ５のモジュレーターの必要性がある。また、ムスカリン受容体仲介疾患の処置法の必要性もある。
【０００７】
サブタイプＭ１−Ｍ５に関して選択的なムスカリン受容体のモジュレーターの必要性もある。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要約
本発明は、式(XX)の化合物、および式(XX)の化合物またはその薬学的に許容される塩でムスカリン受容体の活性を調節する方法を提供する：
【化１】
2009521483.tif 000002
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の各々は、独立してＱ１またはＱ２であるか、またはＲ２およびＲ３は一体となってオキソを形成し；
Ｚ１は−Ｃ(Ｑ１)２−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ１)−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｑ１)−、−Ｎ(Ｑ２)−、またはＯであり；
Ｚ２はＮであり；
Ｌは結合、脂肪族基、Ｃ３−Ｃ６シクロ脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)−、または−Ｓ(Ｏ)ｚＮ(Ｑ２)−であり、ここで、該脂肪族基は、所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよく；
Ｇはモノシクロ脂肪族、モノシクロヘテロ脂肪族基、アダマンチル、または式(XXIII)
【化２】
2009521483.tif 000003
の二環式もしくは三環式基であり；
【０００９】
ここで、該モノシクロ脂肪族基、該モノシクロヘテロ脂肪族基、該アダマンチル、および該二環式もしくは三環式基は、Ｘ１および環Ｂ中のものを含む任意の環原子を介してＬに結合しており、そして該モノシクロ脂肪族、該モノシクロヘテロ脂肪族、該二環式、および該三環式基は、アリールまたはヘテロアリール(ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により独立してＱ２およびＱ３から選択される１−３個の置換基で置換されていてよい)で置換されており；
結合ｒは、単または二重結合であり、そして環Ｂが存在するとき、結合ｒはＢと縮合しており；
環Ｂは、存在するとき、５−６員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環であり、そして所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよく；
Ｘ１は−(ＣＨ２)ｉ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であるか、またはＸ１は−Ｎ−であり、そして窒素原子は、Ｇを置換している該アリールまたは該ヘテロアリールに結合しており；
各Ｑ１は、独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＱ２、−Ｓ(Ｏ)ｚＱ２、−Ｓ(Ｏ)ｚＮ(Ｑ２)２、−Ｎ(Ｑ２)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ２、−Ｃ(Ｏ)−Ｑ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)(ＯＱ２)、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)−Ｑ２、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｑ２、−Ｎ(Ｑ２)Ｓ(Ｏ)ｚ−Ｑ２または所望によりＱ２もしくはＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｑ２は、独立してＨ、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリール環であり、各々所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｑ３は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＱ４、−Ｎ(Ｑ４)２、−ＣＯＯＱ４、−Ｃ(Ｏ)Ｑ４、−ＯＱ４、または所望によりハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２もしくは−ＣＯＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
各Ｑ４は、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアラルキル(aralky)、またはヘテロアリールであり、各々所望によりハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＨから選択される置換基を含んでいてよく；
各Ｑ５は、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨから選択される１−３個の置換基を含んでよいヘテロ環式環であり；
各ｉは、独立して１、２、または３であり；
各ｍおよびｎは、独立して１、２、３、または４であり(ただし、ｍ＋ｎは少なくとも４である)；
各ｐは０または１であり；
各ｙは、独立して０または１であり；
各ｔは、１から４であり；そして
各ｚは、独立して０、１、または２である。〕。
【００１０】
本発明のさらなる局面は、ここで定義の化合物、ムスカリン受容体のモジュレーターとして有用な医薬組成物、およびここに記載の化合物を使用したムスカリン受容体仲介疾患の処置方法を提供する。
【００１１】
有利には、本発明の化合物は、Ｍ１およびＭ４ムスカリン受容体に一般に選択的である。予期されないことに、本発明の化合物は、他のムスカリン受容体に比して、Ｍ１および／またはＭ４ムスカリン受容体に対して増加した活性および／または効果を示す。
【００１２】
発明の詳細な記載
ここで使用する限り、以下の定義が、特記しない限り適用される。
Ｉ. 定義
本発明の目的で、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定する。加えて、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:  Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、それらの完全な内容を引用により本明細書に包含させる。
【００１３】
受容体サブタイプを特定する接頭辞がない用語“ムスカリン受容体”は、５種の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１種以上を意味する。
【００１４】
ここで使用する用語“調節”は、測定可能な量までの、例えば活性の増加または減少を意味する。ムスカリン活性をムスカリン受容体の活性を増加させることにより調節する化合物はアゴニストと呼ばれる。ムスカリン活性をムスカリン受容体の活性を減少させることにより調節する化合物は、アンタゴニストと呼ばれる。アゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用し、受容体上の結合部位(複数もある)について内因性リガンド(複数もある)または基質(複数もある)と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。
【００１５】
句“ムスカリン受容体仲介疾患を処置するか重症度を低下させる”は、ムスカリン活性により直接的に引き起こされる疾患を処置すること、およびムスカリン活性により直接的にではなく引き起こされる疾患の症状を軽減することの両方を意味する。症状がムスカリン活性により影響され得る疾患の例は、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害を関連する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
ここで記載の通り、本発明の化合物は、ここに記載の本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により説明または例示のように、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１７】
ここで使用する用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを含む。脂肪族基は、１個以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、それらの組合せなどで所望により置換されていてよい。
【００１８】
ここで使用する“アルキル”基は、１−８個(例えば、１−６個または１−４個)の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、所望により上記の１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１９】
ここで使用する“アルケニル”基は、２−１０個(例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個)の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望により上記の１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２０】
ここで使用する“アルキニル”基は、２−８個(例えば、２−６個または２−４個)の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基同様、アルキニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキニル基は、所望により上記の１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２１】
ここで使用する“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹ(ここで、ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、スルホニル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、その各々はここで定義の通りであり、そして所望により置換されていてよい)を意味する。用語“アミノ”が末端基ではないとき(例えば、アルキルカルボニルアミノ)、それは−ＮＲＸ−(ここで、ＲＸは、上記の定義と同じ意味を有する)により表される。
【００２２】
ここで使用する、単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”、または“アリールオキシアルキル”のような大きな部分の一部として使用される“アリール”基は、単環式(例えば、フェニル)；二環式(例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル)；三環式(例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、アントラセニル、またはテトラヒドロアントラセニル)；または３環を有するベンゾ縮合基を意味する。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。限定しないが、アリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、脂肪族アミノカルボニル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル、(ヘテロアリールアミノ)カルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロ脂肪族スルホニル、ヘテロシクロ脂肪族スルホニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、(アルコキシアルキル)アミノカルボニル(carbony)、それらの組合せなどで置換されていてよい。
【００２３】
ここで使用する“芳香脂肪族”基は、アリール基で置換されている脂肪族基(例えば、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、またはＣ１−４アルキニル基)を意味する。“脂肪族”および“アリール”の両方とも上記で定義されている。
【００２４】
ここで使用する“アラルキル”基は、アリール基で置換されているアルキル基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)を意味する。“アルキル”および“アリール”の両方ともここで定義する。アラルキル基の例はベンジルである。
【００２５】
ここで使用する“二環式環系”は、２環を形成する５−１２(例えば、７、８、９、１０、または１１)員構造を含み、ここで、該２環は、少なくとも１個の原子を共通して含む(例えば、２個の原子が共通)。二環式環構造は、ビシクロ脂肪族(例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル)、ビシクロヘテロ脂肪族(例えば、ビシクロヘテロアルキルまたはビシクロヘテロアルケニル)、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。二環式環系はまた架橋二環式環および縮合二環式環(例えば、ベンゾ縮合)も含む。
【００２６】
用語“シクロ脂肪族”は、本分子の残りへの一結合点を有する、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または三環式炭化水素環を意味する。シクロ脂肪族環は３−８員単環式環(例えば、３−６員環)である。シクロ脂肪族環はまた５−１２員二環式環を含む。二環式シクロ脂肪族(すなわち、ビシクロ脂肪族環)は、架橋二環式シクロ脂肪族環およびシクロ脂肪族縮合二環式環も含む。シクロ脂肪族基はまた“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基を含む。
【００２７】
シクロ脂肪族基上の置換基の例は、限定しないが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、アルコキシ、アルコキシイミノ、アルコキシアミノ、オキソ、アリールオキシイミノ(immino)を含む。
【００２８】
ここで使用する“シクロアルキル”基は、３−１０(例えば、５−１０)炭素原子の飽和炭素環式単、二、または三、または多環式(縮合または架橋)環を意味する。限定しないが、単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。二環式シクロアルキル基の例は、架橋二環式シクロアルキルおよび縮合二環式シクロアルキルを含む。限定しないが、二環式シクロアルキルは、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.３.２.]デシル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタニルなどを含む。限定しないが、多環式基は、アダマンチル、クビル、ノルボロニルなどを含む。シクロアルキル環は、任意の化学的に実行可能な環位置で所望により置換されていてよい。
【００２９】
ここで使用する“シクロアルケニル”基は、３−１０(例えば、５−１０)炭素原子の、部分的に不飽和の不飽和炭素環式単、二、または三、または多環式(縮合または架橋)環を意味する。限定しないが、単環式シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどを含む。限定しないが、二環式シクロアルケニル基は、例えば、ビシクロ[３.２.１]オクテニル、ビシクロ[２.２.２]オクテニル、ビシクロ[３.３.１]ノネニル、ビシクロ[３.３.２.]デセニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、またはビシクロ[３.１.１]ヘプテニルを含む。
【００３０】
ここで使用する用語“ヘテロシクロ脂肪族”および“ヘテロ環式”は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を含む。ヘテロシクロ脂肪族基は、１−３個のヘテロ原子を有する３−１０員単環式環構造を包含する。ヘテロシクロ脂肪族基はまた５−１０員二環式ヘテロシクロ脂肪族(すなわち、ビシクロヘテロシクロ脂肪族)を含む。ビシクロヘテロ脂肪族基は、架橋二環式構造、および縮合二環式構造を含む。縮合二環式構造は、単環式シクロ脂肪族環または単環式ヘテロシクロ脂肪族環に縮合した単環式ヘテロシクロ脂肪族を含み得る。
【００３１】
ここで使用する“ヘテロシクロアルキル”基は、１個以上の環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ)である、３−１０員単または二環式(縮合または架橋)(例えば、５〜１０員単または二環式)飽和環構造を意味する。二環式ヘテロシクロアルキルは、架橋および縮合二環式ヘテロシクロアルキルを含む。ヘテロシクロアルキルの非限定的例は、所望により置換されていてよいピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１,４−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロ−ベンゾフラニル、オクタヒドロ−クロメニル、オクタヒドロ−チオクロメニル、オクタヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−ピリジンジニル、デカヒドロ−キノリニル、オクタヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタニル、２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０３,７]ノニル、またはトロパンを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンのようにフェニル部分と縮合していてよい。ヘテロシクロアルキル環構造は、１個または複数個の環上の化学的に実行可能な任意の位置を所望により置換されていてよい。
【００３２】
ヘテロシクロアルキル基は、化学的に実行可能な任意の位置で置換されていてよい。ヘテロシクロアルキル置換基は、限定しないが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、脂肪族(例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル)、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ脂肪族、アリールカルボニル、それらの組合せなどを含む。
【００３３】
ここで使用する“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有し、そして１個以上の環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ)である、単または二環式(例えば、５から１０員単または二環式)非芳香環構造を意味する。二環式ヘテロシクロアルケニルは架橋および縮合二環式ヘテロシクロアルケニルを含む。ヘテロシクロアルケニルの例は、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、または２−ピラゾリルを含む。単環式ヘテロシクロ脂肪族は、標準化学命名法に従って番号付けする。ヘテロシクロアルケニル置換基は、限定しないが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、脂肪族(例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル)、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ脂肪族、アリールカルボニル、それらの組合せなどを含む。
【００３４】
ここで使用する“ヘテロアリール”基は、４〜１５環原子を有し、１個以上の環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ)であり、そして二環式または三環式環構造の１個以上の環が芳香族性である、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。ヘテロアリール基は、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を意味する。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個のＣ４−８ヘテロ環式部分と縮合したベンゾ(例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル)を含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１,８−ナフチリジルを含む。ヘテロアリールは、化学的に実行可能な任意の位置を所望により置換されていてよい。
【００３５】
限定しないが、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１,３,５−トリアジルを含む。
【００３６】
限定しないが、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,８−ナフチリジル、またはプテリジルを含む。
【００３７】
限定しないが、ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、脂肪族アミノカルボニル、アルコキシ、それらの組合せなどで置換されていてよい。
【００３８】
ここで使用する“ヘテロ芳香脂肪族”基は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基(例えば、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、またはＣ１−４アルキニル基)を意味する。“脂肪族”および“ヘテロアリール”の両方とも上記で定義されている。
【００３９】
ここで使用する“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”の両方とも上記で定義されている。
【００４０】
ここで使用する“環状基”は、各々先に定義しているシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを含む、単、二、および三環構造を含む。
【００４１】
ここで使用する“アシル”基は、ホルミル基またはアルキル−Ｃ(＝Ｏ)−(“アルキルカルボニル”とも呼ぶ)を意味し、ここで、“アルキル”は先に定義の通りである。アセチルおよびピバロイルがアシル基の例である。
【００４２】
ここで使用する“カルボニル”基は、単独でまたは他の構造の一部として使用されるとき、構造−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００４３】
ここで使用する“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ(式中、ＲＸおよびＲＹは上記で定義の通りであり、そしてＲＺはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る)を有する基を意味する。
【００４４】
ここで使用する“カルボキシ”および“スルホ”基は、各々−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲＸおよび−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを意味する。
【００４５】
ここで使用する“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、“アルキル”は先に定義の通りである。さらにアルコキシ基は、結合している原子と一体となって環を形成する、同一原子または隣接原子上の２個のアルコキシ基を含む構造を含む。
【００４６】
ここで使用する“アルコキシカルボニル”基は、構造−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキルを意味する。
ここで使用する“ニトロ”基は、−Ｎ＋(Ｏ)Ｏ−を意味する。
【００４７】
ここで使用する“スルホキシ”基は、−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸ(ここで、ＲＸは上記で定義の通りである)を意味する。
【００４８】
ここで使用する“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。
ここで使用する“スルホニル”基は、−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
【００４９】
ここで使用する“スルフィニル”基は、−Ｓ(Ｏ)−を意味する。
ここで使用する“スルファニル”基は、−Ｓ−を意味する。
【００５０】
ここで使用する“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５１】
ここで使用する“ハロ脂肪族”基は、１−３個のハロゲンで置換されている脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは、基−ＣＦ３を含む。
【００５２】
ここで使用する“スルファモイル”基は、構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺ(ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている)を意味する。
【００５３】
ここで使用する“スルファミド”基は、構造−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＹＲＺ(ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている)を意味する。
【００５４】
ここで使用する、単独でまたは他の基と関連して使用される“カルボニルアミノ”基は、ＲＸ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＸ−のようなアミジノ基を意味する。例えばアルキルカルボニルアミノは、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＸ−(ここで、ＲＸは、上記で定義されている)を含む。
【００５５】
ここで使用する、単独でまたは他の基と関連して使用される“アミノカルボニル”基は、Ｎ(ＲＸ)２−Ｃ(Ｏ)−のようなアミジノ基を意味する。
【００５６】
ここで使用する、単独でまたは他の基と関連して使用される“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−のようなカルボニル基を意味する。
【００５７】
ここで使用する“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、上記で定義されている）のようなアルキル基を意味する。
【００５８】
ここで使用する“アミノカルボニル”は、−ＮＲＸ−Ｃ(Ｏ)−(ここで、ＲＸは、上記で定義されている)のようなアミジノ基を意味する。
【００５９】
ここで使用する“アミノスルホニル”は、構造−Ｎ(ＲＸ)２−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、ＲＸは、上記で定義されている)を意味する。
【００６０】
ここで使用する“オキソ”は、＝Ｏを意味する。
ここで使用する“アミノアルキル”は、構造Ｎ(ＲＸ)２−アルキル−を意味する。
【００６１】
ここで使用する“シアノアルキル”は、構造(ＣＮ)−アルキル−を意味する。
ここで使用する“アルキルスルホニル”基は、構造アルキル−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
【００６２】
ここで使用する“スルホニルアミノ”基は、構造ＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(ＲＸ)２−(ここで、ＲＸは、上記で定義されている)を意味する。
【００６３】
ここで使用する“イミノ”基は、官能基＝Ｎ−を意味し、構造＝Ｎ−ＲＸおよび構造＝Ｎ−ＯＲＸ(ここで、ＲＸは上記で定義している)を有するオキシムを包含する。
【００６４】
ここで使用する“ヒドロキシ”基は、構造−ＯＨを意味する。
ここで使用する“グアニジニル”基は、構造ＮＨ２Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−を意味する。
【００６５】
ここで使用する“脂肪族鎖”は、分枝したまたは直鎖状脂肪族基(例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を意味する。直鎖状脂肪族鎖は、構造−[ＣＨ２]ｖ−(ここで、ｖは１−６である)を有する。分枝した脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている直鎖状脂肪族鎖を有する。分枝した脂肪族鎖は、構造−[ＣＨＱ]ｖ−(ここで、Ｑは水素または脂肪族基であるが；しかしながら、少なくとも１個のＱは脂肪族基でなければならない)を有する。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは上記で定義されている。
【００６６】
ここで使用する“ウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、“チオウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを意味する。ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。
【００６７】
一般に、用語“ビシナル”は、複数置換基が隣接炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６８】
一般に、用語“ジェミナル”は、複数置換基が同じ炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６９】
一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、ある構造の水素ラジカルの、特定された置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は、定義において前記であるか、または化合物の記載およびその実施例において後記である。特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、ある構造において１個以上の位置を、特定の基から選択された１個以上の置換基で置換されていてよく、該置換基は、全ての位置で同一であってもことなってのよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、他のシクロアルキルのような環と結合して、スピロ二環式環系を形成でき、例えば、両方の環が共通原子を共有する。当業者には認識される通り、本発明により計画される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
【００７０】
ここで使用する句“安定なまたは化学的に実行可能な”は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、およびここに開示の目的の一つ以上のための使用を慣用にする条件に付されたときに、実質的に変わらない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変わらないものである。
【００７１】
ここで使用する“有効量”は、処置する患者に対して治療的効果を与えるのに必要な量として定義され、典型的に患者の年齢、体表面積、体重、および状態に基づき決定する。動物およびヒトの投与量の相互関係(体表面積の平方メートルあたりのミリグラムに基づく)は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219(1966)により記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)参照。ここで使用する“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００７２】
特記しない限り、ここで記載の構造は、該構造の全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座))形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、および(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体を含むことも意図する。それ故に、本化合物の１個の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座)混合物は、本発明の範囲内である。特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態が本発明の範囲内である。加えて、特記しない限り、ここに記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素による置換以外、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００７３】
II. 化合物
本発明は、ムスカリン受容体の活性の調節に有用な、上記の式(XX)の化合物を使用し、ムスカリン受容体活性を調節する方法を提供する。
【００７４】
本発明の一つの局面に従うムスカリン受容体を調節する方法は、式(Ｉ)：
【化３】
2009521483.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩が関与する。
【００７５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の各々は、独立してＱ１またはＱ２であるか、またはＲ２およびＲ３は、一体となってオキソを形成する。
Ｚ１は、−Ｃ(Ｑ１)２−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ１)−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｑ１)−、−Ｎ(Ｑ２)−、または−Ｏ−である。
Ｚ２は、−Ｎ−である。
【００７６】
Ｌは、結合、脂肪族基、Ｃ３−６シクロ脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−(Ｃ１−４)アルキル−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)−、または−Ｓ(Ｏ)ｚＮ(Ｑ２)−であり、ここで、該脂肪族基は、所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよい。
【００７７】
Ｇは、モノシクロ脂肪族基、モノシクロヘテロ脂肪族基、アダマンチル、または式(III)
【化４】
2009521483.tif 000005
の二環式もしくは三環式基であり、ここで、該モノシクロ脂肪族基、該モノシクロヘテロ脂肪族基、該アダマンチル、および該二環式もしくは三環式基、Ｘ１および環Ｂ中のものを含む任意の環原子を介してＬに結合しており、そして該モノシクロ脂肪族、該モノシクロヘテロ脂肪族、該二環式、および該三環式基は、１−３個のオキソ、＝Ｎ−ＯＱ４、フッ素、Ｑ２、−Ｃ(Ｏ)−Ｘ２−脂肪族で所望により置換されていてよく、ここで、Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＱ２−、または−Ｓ(Ｏ)Ｚ−であり、該脂肪族基は、所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよいか、または存在する２個のＱ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員の所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族または５−６員の所望により置換されていてよいシクロ脂肪族を形成する。結合ｒは、単または二重結合であり、環Ｂが存在するとき、結合ｒはＢと縮合している；環Ｂは、存在するとき、５−６員のシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環であり、所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよい。
【００７８】
Ｘ１は、−(ＣＨ２)ｉ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｑ２)−、−Ｎ(Ｃ(Ｏ)−Ｘ２−脂肪族)−であり、ここで、Ｘ２は存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＱ２−、または−Ｓ(Ｏ)ｚ−であり、該脂肪族基は、所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい。
各Ｑ１は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＱ２、−Ｓ(Ｏ)ｚＱ２、−Ｓ(Ｏ)ｚＮ(Ｑ２)２、−Ｎ(Ｑ２)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ２、−Ｃ(Ｏ)Ｑ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)(ＯＱ２)、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)−Ｑ２、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｑ２、−Ｎ(Ｑ２)Ｓ(Ｏ)ｚ−Ｑ２、または所望によりＱ２もしくはＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族である。
【００７９】
各Ｑ２は、独立してＨ、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリール環であり、各々所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい。
各Ｑ３は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＱ４、−Ｎ(Ｑ４)２、−ＣＯＯＱ４、−Ｃ(Ｏ)Ｑ４、−ＯＱ４、また所望により１−３個のハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＨで置換されていてよいはＣ１−４アルキルである。
【００８０】
各Ｑ４は、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロアラルキル(aralyl)、またはヘテロアリール環であり、各々、所望によりハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨから選択される１−３個の置換基で置換されていてよい。
各Ｑ５は、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨから選択される１−３個の置換基で置換されていてよいヘテロ環式環であり；そして、各ｉは、独立して１、２、または３である。
各ｍおよびｎは、１、２、３、または４である(ただし、ｍ＋ｎは少なくとも４である)。
各ｐは０または１である。
各ｙは、独立して０または１であり；各ｔは１から４であり；そしてｚは、独立して０、１、または２である。
【００８１】
本発明の他の局面は、式(II)：
【化５】
2009521483.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の各々は、独立してＱ１またはＱ２であるか、またはＲ２およびＲ３は一体となってオキソを形成する。
Ｚ１は−Ｃ(Ｑ１)２−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ１)−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｑ１)−、−Ｎ(Ｑ２)−、またはＯである。
Ｚ２はＮである。
【００８３】
Ｌは、結合、脂肪族基、Ｃ３−６シクロ脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−(Ｃ１−４)アルキル−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)−、または−Ｓ(Ｏ)ｚＮ(Ｑ２)−であり、ここで、脂肪族基は所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよい。
【００８４】
Ｇは、モノシクロ脂肪族基、モノシクロヘテロ脂肪族基、アダマンチル、または式(III)
【化６】
2009521483.tif 000007
の二環式もしくは三環式基であり、ここで、該モノシクロ脂肪族基、該モノシクロヘテロ脂肪族基、該アダマンチル、および該二環式もしくは三環式基は、Ｘ１および環Ｂ中のものを含む任意の環原子を介してＬに結合しており、そして該モノシクロ脂肪族、該モノシクロヘテロ脂肪族、該二環式、および該三環式基は、所望により１−３個のオキソ、＝Ｎ−ＯＱ４、フッ素、Ｑ２、−Ｃ(Ｏ)−Ｘ２−脂肪族で置換されていてよく、ここで、Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＱ２−、または−Ｓ(Ｏ)ｚ−であり、該脂肪族基は、所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよいか、または存在する２個のＱ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員の所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族または５−６員の所望により置換されていてよいシクロ脂肪族を形成し；結合ｒは単または二重結合であり、環Ｂが存在するとき、結合ｒはＢと縮合しており；環Ｂは、存在するとき、５−６員シクロ脂肪族またはヘテロ環式環であり、所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよい。
【００８５】
Ｘ１は、−(ＣＨ２)ｉ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｑ２)−、−Ｎ(Ｃ(Ｏ)−Ｘ２−脂肪族)−であり、ここで、Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＱ２−、または−Ｓ(Ｏ)ｚ−であり、そして該脂肪族基は、所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい。
各Ｑ１は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＱ２、−Ｓ(Ｏ)ｚＱ２、−Ｓ(Ｏ)ｚＮ(Ｑ２)２、−Ｎ(Ｑ２)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ２、−Ｃ(Ｏ)−Ｑ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)(ＯＱ２)、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)−Ｑ２、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｑ２、−Ｎ(Ｑ２)Ｓ(Ｏ)ｚ−Ｑ２、または所望によりＱ２もしくはＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族である。
【００８６】
各Ｑ２は、独立して、Ｈ、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリール環、各々、所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい。
各Ｑ３は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＱ４、−Ｎ(Ｑ４)２、−ＣＯＯＱ４、−Ｃ(Ｏ)Ｑ４、−ＯＱ４、または所望により１−３個のハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルである。
【００８７】
各Ｑ４は、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアラルキル(aralky)、またはヘテロアリールであり、各々所望によりハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、またはＣＯＯＨから選択される１−３個の置換基を含んでよい。
各Ｑ５は、所望によりハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、および−ＣＯＯＨから選択される１−３個の置換基で置換されていてよいヘテロ環式環である。
各ｉは、独立して、１、２、または３である。
各ｐは、０または１である。
各ｙは、独立して、０または１である。
各ｚは、独立して、０、１、または２である。
【００８８】
さらに別の局面において、本発明は、
【化７】
2009521483.tif 000008
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の各々は、独立して、Ｑ１またはＱ２、またはＲ２およびＲ３は、一体となってオキソを形成し；
Ｚ１は、−Ｃ(Ｑ１)２−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ１)−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｑ１)−、−Ｎ(Ｑ２)−、またはＯであり；
Ｚ２は、Ｎであり；
Ｌは、結合、脂肪族基、Ｃ３−Ｃ６シクロ脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)−、または−Ｓ(Ｏ)ｚＮ(Ｑ２)−であり、ここで、該脂肪族基は、所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよく；
Ｇは、モノシクロ脂肪族、モノシクロヘテロ脂肪族基、アダマンチル、または式(XXIII)
【化８】
2009521483.tif 000009
の二環式もしくは三環式基であり、
ここで、該モノシクロ脂肪族基、該モノシクロヘテロ脂肪族基、該アダマンチル、および該二環式もしくは三環式基は、Ｘ１および環Ｂ中のものを含む任意の環原子を介してＬに結合しており、そして該モノシクロ脂肪族、該モノシクロヘテロ脂肪族、該二環式、および該三環式基は、アリールまたはヘテロアリール(ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により独立してＱ２およびＱ３から選択される１−３個の置換基で置換されていてよい)で置換されており；
【００８９】
結合ｒは、単または二重結合および環Ｂが存在するとき、結合ｒはＢと縮合しており；
環Ｂは、存在するとき、５−６員シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環であり、所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよく；
Ｘ１は、−(ＣＨ２)ｉ−、−Ｏ−、または−Ｓ−、またはＸ１は、−Ｎ−であり、そして該窒素原子は、Ｇを置換している該アリールまたは該ヘテロアリールに結合しており；
各Ｑ１は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＱ２、−Ｓ(Ｏ)ｚＱ２、−Ｓ(Ｏ)ｚＮ(Ｑ２)２、−Ｎ(Ｑ２)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＱ２、−Ｃ(Ｏ)−Ｑ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)(ＯＱ２)、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)−Ｑ２、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２、−Ｎ(Ｑ２)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｑ２、−Ｎ(Ｑ２)Ｓ(Ｏ)ｚ−Ｑ２または所望によりＱ２もしくはＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい脂肪族であり；
各Ｑ２は、独立して、Ｈ、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、またはヘテロアリール環であり、各々所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよく；
各Ｑ３は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＱ４、−Ｎ(Ｑ４)２、−ＣＯＯＱ４、−Ｃ(Ｏ)Ｑ４、−ＯＱ４、または所望によりハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
各Ｑ４は、脂肪族、シクロ脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアラルキル(aralky)、またはヘテロアリールであり、各々所望によりハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＨから選択される１−３個の置換基を含んでよく；
各Ｑ５は、所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)ｚＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨから選択される１−３個の置換基を含んでよいヘテロ環式環であり；
各ｉは、独立して、１、２、または３であり；
各ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、または４であり(ただし、ｍ＋ｎは少なくとも４である)；
各ｐは０または１であり；
各ｙは、独立して、０または１であり；
各ｔは、１から４であり；そして
各ｚは、独立して、０、１、または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００９０】
III. 具体的態様
Ａ. 置換基Ｇ
Ｇは、モノシクロ脂肪族基、モノシクロヘテロ脂肪族基、アダマンチル、または式(III)
【化９】
2009521483.tif 000010
の二環式もしくは三環式基であって、ここで、該モノシクロ脂肪族基、該モノシクロヘテロ脂肪族基、該アダマンチル、および該二環式もしくは三環式基は、Ｘ１および環Ｂ中のものを含む任意の環原子を介してＬに結合しており、そして該モノシクロ脂肪族、該モノシクロヘテロ脂肪族、該二環式、および該三環式基は、所望により１−３個のオキソ、＝Ｎ−ＯＱ４、フッ素、Ｑ２、−Ｃ(Ｏ)−Ｘ２−脂肪族で置換されていてよく、ここで、Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＱ２−、または−Ｓ(Ｏ)ｚ−であり、そして該脂肪族基は、所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよいか、または存在する２個のＱ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員の所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族または５−６員の所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり；結合ｒは、単または二重結合であり、そして環Ｂが存在するとき、結合ｒはＢと縮合しており；環Ｂは、存在するとき、５−６員シクロ脂肪族またはヘテロ環式環であり、そして所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよい。
【００９１】
他の局面において、Ｇはモノシクロ脂肪族、モノシクロヘテロ脂肪族基、アダマンチル、または式(XXIII)
【化１０】
2009521483.tif 000011
の二環式もしくは三環式基であって、ここで、該モノシクロ脂肪族基、該モノシクロヘテロ脂肪族基、および該二環式もしくは三環式基は、Ｘ１および環Ｂ中のものを含む任意の環原子を介してＬに結合しており、そして該モノシクロ脂肪族、該モノシクロヘテロ脂肪族、該二環式、および該三環式基は、アリールまたはヘテロアリールで置換されており、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により独立してＱ２およびＱ３から選択される１−３個の置換基で置換されていてよい。
【００９２】
ある態様において、Ｇは、所望により置換されていてよいモノシクロ脂肪族基である。
いくつかの態様において、Ｇは所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。この態様の例において、Ｇは所望により置換されていてよいモノシクロ脂肪族である。Ｇの具体例は、５から８員モノシクロアルキルまたは５から員モノシクロアルケニルを含むが、これらに限定されない。他の例において、Ｇは所望により置換されていてよいシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり得る。
【００９３】
いくつかの態様において、Ｇは所望によりＱ２、または−Ｃ(Ｏ)−Ｘ２−脂肪族で置換されていてよく、ここで、Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＱ２−、および該脂肪族基は、所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい。これらの態様の例において、Ｇはカルボニル、スルホニル、アルコキシ、それらの組合せなどで置換されていてよい。
【００９４】
いくつかの態様において、Ｇは所望により１〜３個のカルボニル、スルホニル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。Ｇの例は、アルコキシカルボニル、脂肪族カルボニル(例えば、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、またはアルキニルカルボニル)、脂肪族、アルコキシアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アミノ脂肪族、脂肪族アミノ、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルを含むが、これらに限定されず、この各々は所望により置換されていてよい。
【００９５】
いくつかの態様において、Ｇはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、またはアルコキシアミノで置換されている。
【００９６】
いくつかの態様において、Ｇは所望により置換されていてよいアリールで置換されている。例えば、Ｇは所望により置換されていてよいフェニルで置換されている。他の例において、Ｇは、１−３個のハロ、脂肪族、アルコキシ、またはそれらの組合せで置換されているフェニルで置換されている。他の例において、Ｇは非置換フェニルである。
【００９７】
いくつかの態様において、Ｇは、所望により置換されていてよいヘテロアリールで置換されている。例えば、Ｇはフラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはそれらの組合せで置換されている。他の例において、Ｇは、所望により１−３個のハロ、脂肪族、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはそれらの組合せで置換されていてよいヘテロアリールである。いくつかの例において、Ｇは非置換ヘテロアリールで置換されている。
【００９８】
いくつかの態様において、Ｇは、２個のＱ２で所望により置換されていてよい。例えば、Ｇは、同じ炭素原子に結合している２個のＱ２で置換されている。他の例において、２個のＱ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５−６員の所望により置換されていてよいシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族を形成する。いくつかの他の態様において、２個のＱ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって４,５−ジヒドロイソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロピランを形成し、その各々は、所望により置換されていてよい。
【００９９】
いくつかの態様において、Ｇは：
【化１１】
2009521483.tif 000012
から選択される。
【０１００】
いくつかの態様において、Ｇは、所望により置換されていてよいモノヘテロシクロ脂肪族基である。Ｇの例は、所望により置換されていてよい５から７員モノヘテロシクロ脂肪族基を含むが、これに限定されない。
【０１０１】
いくつかの態様において、Ｇは少なくとも１個の窒素原子を含む。Ｇは、Ｑ２、および−Ｃ(Ｏ)−Ｘ２−脂肪族から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで、Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＱ２−、および該脂肪族基は、所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい。いくつかの態様において、Ｇはピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、またはピロリジニルであり、この各々は所望により置換されていてよい。
【０１０２】
いくつかの態様において、Ｇはアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、およびシクロアルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換されていてよい。
【０１０３】
他の態様において、Ｇは
【化１２】
2009521483.tif 000013
【化１３】
2009521483.tif 000014
【化１４】
2009521483.tif 000015
【化１５】
2009521483.tif 000016
【化１６】
2009521483.tif 000017
から選択される。
【０１０４】
いくつかの態様において、Ｇは少なくとも１個のＯ原子を含む。いくつかの例において、Ｇは、所望によりアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、およびシクロアルコキシカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。他の例において、Ｇは置換されていない。
【０１０５】
いくつかの態様において、Ｇは
【化１７】
2009521483.tif 000018
から選択される。
【０１０６】
他の態様において、Ｇは、所望により置換されていてよい式(III)の二環式基である。一つの例のグループにおいて、環Ｂは、該式(III)の二環式基に存在しない。
いくつかの態様において、Ｘ１は、−(ＣＨ)２ｉ−であり、ここで、ｉは上記で定義している。
【０１０７】
いくつかの他の態様において、該式(III)の二環式基は７から９環原子を含む。具体例において、Ｇは所望により置換されていてよいビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、またはビシクロ[２.２.１]ヘプタニルである。さらに別の例のグループにおいて、Ｇは、Ｑ２、および−Ｃ(Ｏ)−Ｘ２−脂肪族から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここで、Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＱ２−、および該脂肪族基は、所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい。
【０１０８】
いくつかの態様において、Ｇは
【化１８】
2009521483.tif 000019
から選択される。
【０１０９】
他の態様において、Ｇは所望により置換されていてよいアダマンチル(adamantly)である。
いくつかの態様において、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｎ(Ｑ２)−、または−Ｎ(Ｃ(Ｏ)−Ｘ２−脂肪族)であり、ここで、Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＱ２−、および該脂肪族基は、所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい。例の一つのグループにおいて、Ｇは所望により置換されていてよいトロパンである。
【０１１０】
他の例において、ＧはＱ２、および−Ｃ(Ｏ)−Ｘ２−脂肪族で置換されており、ここで、Ｘ２は、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＱ２−、および該脂肪族基は、所望によりＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよい。
【０１１１】
いくつかの態様において、Ｇはアルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルコキシアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、またはヘテロシクロアルキルアルコキシカルボニルで置換されている。
【０１１２】
いくつかの態様において、Ｇは
【化１９】
2009521483.tif 000020
【化２０】
2009521483.tif 000021
から選択される。
【０１１３】
さらに他の態様において、Ｇは
【化２１】
2009521483.tif 000022
(式中、
Ｇ１は、−Ｎ−または−Ｃ(Ｈ)−であり；
Ｇ２が存在しないか、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｇ３はアリールまたはヘテロアリール、各々、所望によりＱ２およびＱ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてよく；そして
１．Ｇ５は、Ｇ２が存在しないとき０または１であるかか、またはＧ２がＣ１−３アルキルであるとき０である。この態様は、以下の特性の１個以上を含み得る。Ｇ２は存在しない。Ｇ１はＮである。Ｇ３は、所望により１−３個のハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは所望により１−３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルで置換されていてよいフェニルで置換されていてよいアリールである。Ｇ３は、所望により１−３個のハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは所望により１−３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルキルで置換されていてよいフェニルで置換されていてよいヘテロアリールである。Ｇ５は０である。Ｇ５は１である。Ｇ２は、−(ＣＨ２)−または−(ＣＨ２)−(ＣＨ２)−である。
【０１１４】
Ｇは
【化２２】
2009521483.tif 000023
【化２３】
2009521483.tif 000024
【化２４】
2009521483.tif 000025
から選択される。Ｇは
【化２５】
2009521483.tif 000026
から選択される。)
である。
【０１１５】
Ｂ. 置換基Ｚ１
Ｚ１は、−Ｃ(Ｑ１)２−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ１)−、−Ｃ(Ｈ)(Ｑ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｑ１)−、−Ｎ(Ｑ２)−、またはＯである。
いくつかの態様において、Ｚ１は所望により置換されていてよい炭素または窒素原子である。例の一つのグループにおいて、Ｚ１はアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアリールカルボニル、ハロアリールスルホニル、アルキルヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ハロアリールアミノカルボニル、アルキルヘテロアリールスルホニル、シアノアルキルアリールカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロビシクロアリールカルボニル、アルキルヘテロアリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアリールカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルアリールカルボニル、ハロアルコキシアリールカルボニル、またはアリールアミノカルボニルで置換されている。
【０１１６】
いくつかの態様において、Ｚ１は、−ＮＱ１−または−ＮＱ２である。いくつかの例において、Ｚ１は、−ＮＱ１−であり、ここで、Ｑ１は、−Ｃ(Ｏ)Ｑ２、または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２である。他の態様において、Ｚ１は、−ＮＱ１−であり、ここで、Ｑ１は、−Ｃ(Ｏ)Ｑ２であるか、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)２であり、そしてＱ２は、脂肪族である。
【０１１７】
いくつかの態様において、Ｚ１は−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【化２６】
2009521483.tif 000027
【化２７】
2009521483.tif 000028
【化２８】
2009521483.tif 000029
から選択される。
【０１１８】
Ｃ. 置換基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の各々は、独立して、Ｑ１またはＱ２であるか、またはＲ２およびＲ３は一体となってオキソを形成する。
いくつかの態様において、Ｒ１は水素、ハロ、または所望により置換されていてよいアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シアノアルキルアリール、アルキルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルカルボニルアリール、アリール、アミノカルボニルアリール、アルキルカルボニルアミノアリール、シクロアルケニル、またはアルコキシアリールである。Ｒ１基は、所望によりアミノ、カルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール、脂肪族、アルコキシ、およびスルホニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【０１１９】
他の態様において、Ｒ１は水素、ハロ、メチル、−ＯＣＨ３、
【化２９】
2009521483.tif 000030
から選択される。
【０１２０】
いくつかの態様において、Ｒ２およびＲ３は水素、アルキル、アリールアルキルから独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、一体となってオキソまたはアミノを形成する。
【０１２１】
さらに他の態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３が一体となってオキソを形成する。
【０１２２】
Ｄ. Ｌ基
Ｌは、結合、脂肪族基、Ｃ３−６シクロ脂肪族、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−、−Ｓ(Ｏ)ｚ−(Ｃ１−４)アルキル−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｑ２)−、または−Ｓ(Ｏ)ｚＮ(Ｑ２)−であり、ここで、該脂肪族基は、所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよい。ある態様において、Ｌは結合または脂肪族基であり、ここで、該脂肪族基は、所望により１−３個のオキソ、Ｑ１、またはＱ２で置換されていてよい。他の態様において、Ｌは結合である。さらに他の態様において、Ｌは所望により１−３個のオキソ、Ｑ１もしくはＱ２で置換されていてよい脂肪族基である。ＬはＣＨ２である。
【０１２３】
Ｅ. 態様の組合せ
他の態様は、上記の置換基Ｇ、Ｚ１、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の任意の組合せを含む。
【０１２４】
Ｆ. 除外化合物
いくつかの態様において、Ｚ１が、−ＣＨ２−または−Ｎ(ＣＨ３)−であり、Ｌが結合であり、そしてＧが所望により置換されていてよいモノシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいモノシクロヘテロ脂肪族基、またはノルボルナニル基であるならば、インダンまたはインドール上のＲ１置換基はＨ以外である。
【０１２５】
いくつかの態様において、Ｌが、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−であり、そしてＺ１は、−Ｎ(Ｑ１)−であり、そしてＺ１上のＱ１が−Ｓ(Ｏ)２−所望により置換されていてよいフェニルであるならば、インドール上のＲ１置換基はＨ以外である。
いくつかの態様において、Ｌが、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−４)アルキル−であり、Ｚ１が、−ＣＨ２−であるならば、インダンまたはテトラヒドロナフチル上のＲ１置換基はＨ以外である。
【０１２６】
いくつかの態様において、Ｌが、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−４)アルキル−であり、Ｒ２およびＲ３が＝Ｏを形成し、Ｚ１が−Ｎ(Ｑ１)−であり、そしてＱ１が、脂肪族または−Ｓ(Ｏ)２−脂肪族であるならば、インドール上のＲ１置換基はＨ以外である。
【０１２７】
いくつかの態様においてＬが、脂肪族であり、そしてＲ２およびＲ３が＝Ｏを形成し、そしてＺ１が−Ｎ(Ｑ１)−であり、Ｑ１が、脂肪族であり、Ｇが置換モノシクロヘテロ脂肪族基であるならば、インドール上のＲ１置換基はＨ以外である。
ある態様において、Ｌは−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−４)アルキル−ではない。
【０１２８】
Ｇ. 具体的態様
式(ＩまたはII)の具体的化合物を以下にしめす。化合物１−１２０および１２２−４３０は式IIの核構造を共有する。
【０１２９】
表１  式ＩおよびIIの例示化合物。
【表１】
2009521483.tif 000031
【表２】
2009521483.tif 000032
【表３】
2009521483.tif 000033
【表４】
2009521483.tif 000034
【表５】
2009521483.tif 000035
【表６】
2009521483.tif 000036
【表７】
2009521483.tif 000037
【表８】
2009521483.tif 000038
【表９】
2009521483.tif 000039
【表１０】
2009521483.tif 000040
【表１１】
2009521483.tif 000041
【表１２】
2009521483.tif 000042
【表１３】
2009521483.tif 000043
【表１４】
2009521483.tif 000044
【表１５】
2009521483.tif 000045
【表１６】
2009521483.tif 000046
【表１７】
2009521483.tif 000047
【表１８】
2009521483.tif 000048
【表１９】
2009521483.tif 000049
【表２０】
2009521483.tif 000050
【表２１】
2009521483.tif 000051
【表２２】
2009521483.tif 000052
【表２３】
2009521483.tif 000053
【表２４】
2009521483.tif 000054
【表２５】
2009521483.tif 000055
【表２６】
2009521483.tif 000056
【表２７】
2009521483.tif 000057
【表２８】
2009521483.tif 000058
【表２９】
2009521483.tif 000059
【表３０】
2009521483.tif 000060
【表３１】
2009521483.tif 000061
【表３２】
2009521483.tif 000062
【表３３】
2009521483.tif 000063
【表３４】
2009521483.tif 000064
【表３５】
2009521483.tif 000065
【表３６】
2009521483.tif 000066
【表３７】
2009521483.tif 000067
【表３８】
2009521483.tif 000068
【表３９】
2009521483.tif 000069
【表４０】
2009521483.tif 000070
【表４１】
2009521483.tif 000071
【表４２】
2009521483.tif 000072
【表４３】
2009521483.tif 000073
【０１３０】
IV. 合成スキーム
式(ＩおよびII)の化合物は、当分野で既知の方法を使用して、市販の出発物質から容易に合成できる。式(ＩおよびII)の化合物を製造するための合成経路の例を、以下に製造例Ａ−Ｆおよびスキーム１−１０として提供する。説明を簡単にするために、スキーム１−１０は、式ＩおよびIIの縮合フェニル環上に１個のＲ１置換基しか記載していないが、本発明の化合物は、縮合フェニル環上に１〜４個のＲ１置換基を含み得る。
【０１３１】
以下のスキーム１は、式(Ｉ)の化合物の合成のための一般的条件を示す。
スキーム１：
【化３０】
2009521483.tif 000074
【０１３２】
アミン(１ａ)と適当なアルデヒドまたはケトンの、典型的にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３のＤＣＥ／ＡｃＯＨ／ＴＥＡ溶液を室温で使用する、還元的アミノ化条件下での反応(工程ａ１)を、所望の式(Ｉ)の化合物の製造に使用できる。反応性が低いケトンで、より強制的な条件を使用し得る。例えば、該アミン(１ａ)およびケトンの、Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４の非希釈(neat)溶液での処理、続くＮａＢＨ４のＭｅＯＨ溶液での処理を使用して、所望の式(Ｉ)の化合物を提供し得る。Abdel-Magid, A.F. et al., “Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures,” J. Org. Chem., 61, pp. 3849-3862 (1996)およびそのなかの引用文献を参照のこと。
【０１３３】
あるいは、１ａタイプのスピロアミンを、適当な塩基の存在下にアルキルハライドでアルキル化して、所望の式(Ｉ)の化合物を提供し得る。典型的に、該アミン(１ａ)を、アルキルのヨウ化物、臭化物もしくは塩化物と適当な塩基の存在下で反応させて、式(Ｉ)の化合物を製造する。塩基は、トリエチルアミンのような有機、またはＮａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３のような無機であり得る。典型的反応溶媒は、ＤＭＦ、アセトン、およびアセトニトリルを含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
スキーム２は、Ｚ１が−Ｃ(Ｈ)２−であり、そしてＲ２およびＲ３が水素であるか(合成経路ａ２)、またはＺ１が−Ｃ(Ｏ)−である(合成経路ｂ２)式(Ｉ)の化合物の合成のための別の条件を説明する。
スキーム２：
【化３１】
2009521483.tif 000075
【０１３５】
スキーム２の２ａタイプの化合物は、Evans, B.E, et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3919およびM.S. Chambers J. Med. Chem. 1992, 35, 2033に記載の方法を使用して製造できる。中間体化合物は、２ａタイプの化合物から、以下の条件を使用して製造できる：(ａ２)ＫＭｎＯ４酸化、ＴＢＡＢ、水性ＫＯＨ；(ｂ２)ＮａＨ、Ｘ−Ｒ２および／またはＸ−Ｒ３(ここでＸ＝ハロ)、およびＴＨＦ；(ｃ２)ギ酸アンモニウム、ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ、室温または加熱；またはＰｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２；またはＰＧ＝Ｂｏｃであるならば、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、−１０℃；(ｄ２)ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＤＣＥ、ＡｃＯＨ、ＴＥＡ、適当なケトンまたはアルデヒド；またはｉ.)非希釈Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４、適当なケトン続くii.)ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；または適当なアルキルハライド、Ｃｓ２ＣＯ３、アセトニトリル、加熱。
【０１３６】
スキーム３は、Ｚ１が、−Ｏ−であり、そしてＲ２およびＲ３が水素である式(Ｉ)の化合物の合成のための別の条件を説明する。
スキーム３：
【化３２】
2009521483.tif 000076
【０１３７】
３ｄタイプのアミンを、以下の引用文献に見られるものに類似した方法を使用して製造した：ＷＯ９６／１１９３４“Tricyclic spiro compounds process for their preparation”およびＵＳ００６０１３６５２Ａ“Spiro-substituted azacyclics as neurokinin antagonists”。条件：(ａ３)Ｐｈ３Ｐ／ＤＥＡＤ；(ｂ３)Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢＮ；(ｃ３)ギ酸アンモニウム、ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ、室温または加熱；またはＰｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２；またはＰＧ＝Ｂｏｃであるならば、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、−１０℃；(ｄ３)ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＤＣＥ、ＡｃＯＨ、ＴＥＡ、適当なケトンまたはアルデヒド；またはｉ.)非希釈Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４、適当なケトン続くii.)ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；または適当なアルキルハライド、Ｃｓ２ＣＯ３、アセトニトリル、および／または加熱。
【０１３８】
スキーム４は、Ｚ１が−Ｎ(Ｑ１)−であり、そしてＲ２およびＲ３が水素である式(Ｉ)の化合物の合成のための別の条件を説明する。
スキーム４：
【化３３】
2009521483.tif 000077
【０１３９】
スキーム４の４ａタイプのアミンは当分野で既知の方法により、そして以下の引用文献にみられるものに準じた方法を使用して、製造できる：ＷＯ０３／１０６４５７“Spiroindolinepiperidine Derivatives”；Maligres, P.E., et al., Tetrahedron, 1997, 53, 10983-10992;Cheng, Y. and Chapman, K.T., Tet. Lett. 1997, 38, 1497-1500；ＵＳ００６０１３６５２Ａ“Spiro-substituted azacyclics as neurokinin antagonists”。条件：(ａ４)ＰＧ１に対して直角に(orthoganol)アミン保護；(ｂ４)ＰＧ１のアミン脱保護(例えばＰＧ１＝Ｂｏｃ：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、−１０℃)；(ｃ４)ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＤＣＥ、ＡｃＯＨ、ＴＥＡ、適当なケトンまたはアルデヒド；またはｉ.)非希釈Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４、適当なケトン続くii.)ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；または適当なアルキルハライド、Ｃｓ２ＣＯ３、アセトニトリル、加熱；(ｄ４)Ｑ２Ｘ(Ｑ２は、例えば、Ｈおよび脂肪族であり、Ｘは、ハロゲンであり得る)、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ／ＴＨＦ、室温から６０℃；または求電子試薬(例えばＲＳＯ２Ｃｌ、ＲＣＯＣｌ、ＲＯＣ(＝Ｏ)Ｃｌであり、ここで、ＲはＨまたはＱ２、ＴＥＡ、ＣＨ３ＣＮである)。
スキーム５：
【化３４】
2009521483.tif 000078
【０１４０】
５ａと中間体の、パラジウムクロスカップリング条件下(工程ａ５)、１５０℃で１０−２０分マイクロ波照射下、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２または(Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄ、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３、およびアセトニトリルの存在下の反応により、化合物５ｂを得る。５ｂタイプの不飽和化合物を、さらに変化させて(elaborate)(例えば還元；酸化)、さらなる式(Ｉ)の化合物を得る。
【０１４１】
スキーム６は、Ｚ１が−Ｎ(Ｑ１)−または−Ｎ(Ｑ２)−であり、Ｒ２およびＲ３が一体となってオキソを形成し、そしてｐ＝１である式(Ｉ)の化合物の合成のための別の条件を説明する。
スキーム６：
【化３５】
2009521483.tif 000079
【０１４２】
化合物６ａは、上記の方法により、および当分野で既知の方法により製造できる。中間体化合物は、６ａタイプの化合物から、以下の条件を使用して製造できる：(ａ６)ＮＨ２ＯＨ、ＨＣｌ；(ｂ６)２,４,６−トリクロロ−１,３,５−トリアジン；(ｃ６)ＰＧ＝ＢｎまたはＣｂｚ；ギ酸アンモニウム、ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ、室温；またはＰｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２；(ｄ６)ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＤＣＥ、ＡｃＯＨ、ＴＥＡ、適当なケトンまたはアルデヒド；またはｉ.)非希釈Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４、適当なケトン続くii.)ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；または適当なアルキルハライド、Ｃｓ２ＣＯ３、アセトニトリル、加熱；(ｅ６)所望によるアルキル化、ＮａＨ、ＴＨＦ、適当なアルキルハライド。
【０１４３】
スキーム７は、Ｚ１が−ＣＨ(Ｑ１)−であり、そしてＲ２およびＲ３が水素である、式(Ｉ)の化合物の合成のための別の条件を説明する。
スキーム７：
【化３６】
2009521483.tif 000080
【０１４４】
化合物７ａは、上記の方法により、および当分野で既知の方法により製造できる。化合物７ｂから７ｉは、化合物７ａから、以下の条件を使用して製造できる：(ａ７)ＺｎＣｌ２または他のルイス酸、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−フェニルエタミン、ＰｈＣＨ３還流、Dean-Stark；(ｂ７)ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、−３０℃；(ｃ７)Ｑ２'Ｘ(ここで、Ｑ２'は、例えば、Ｈまたは脂肪族であり、そしてＸは、ハロゲンであり得る)、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ／ＴＨＦ、室温から６０℃(ｄ７)ギ酸アンモニウム、ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ、室温；またはＰｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２；(ｅ)求電子試薬(例えばＲＳＯ２Ｃｌ、ＲＣＯＣｌ、ＲＯＣ(＝Ｏ)Ｃｌ(ここで、ＲはＨまたはアルキルであり、Ｑ２”はＲＳＯ２−、ＲＣ(Ｏ)−、ＲＯＣ(Ｏ)−、ＴＥＡ、ＣＨ３ＣＮである)；(ｆ７)ＰＧ＝Ｂｏｃ：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、−１０℃；(ｇ７)ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＤＣＥ、ＡｃＯＨ、ＴＥＡ、適当なケトンまたはアルデヒド；またはｉ.)非希釈Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４、適当なケトン続くii.)ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；または適当なアルキルハライド、Ｃｓ２ＣＯ３、アセトニトリル、加熱。
【０１４５】
スキーム８は、環Ｇが保護された官能基を含むか、またはそれで置換されている式(Ｉ)の化合物の合成のための例として別の条件を説明し、該官能基はさらに変化させて別の式(Ｉ)の化合物を製造し得る。
スキーム８：
【化３７】
2009521483.tif 000081
【０１４６】
化合物８ａは、上記の方法により、および当分野で既知の方法により製造できる。化合物８ｂから８ｄは、化合物８ａから以下の条件を使用して、製造できる：(ａ８)例えばＰＧ＝ケタール：ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、加熱；ＰＧ＝Ｂｏｃ：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｂ８)例えば環Ｇがオキソで置換されているならば、式(Ｉ)の化合物は、さらに変化させてオキシム：ＮＨ２−Ｏ−Ｑ２、ピリジン；(ｃ８)例えば環Ｇが−ＮＨ−または−Ｎ(Ｑ２)−を含むかまたはそれで置換されているならば、それを適当な求電子試薬で変化させて、８ｄを製造する。
【０１４７】
スキーム９は、Ｚ１が−Ｎ(Ｑ１)−または−Ｎ(Ｑ２)−であり、そしてＲ２およびＲ３がオキソであり、そしてｐ＝０である式(Ｉ)の化合物の合成のための別の条件を説明する。
スキーム９：
【化３８】
2009521483.tif 000082
【０１４８】
９ａタイプの化合物は商業的に購入するか、または当分野で既知の方法により製造できる。条件：(ａ９)ＮａＨ／ＨＭＤＳ／ＴＨＦ；(ｂ９)例えばＰＧ＝Ｂｎ：Ｐｄ(ＯＨ)２；(ｃ９)ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＤＣＥ、ＡｃＯＨ、ＴＥＡ、適当なケトンまたはアルデヒド；またはｉ.)非希釈Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４、適当なケトン続くii.)ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；または適当なアルキルハライド、Ｃｓ２ＣＯ３、アセトニトリル、加熱。
【０１４９】
スキーム１０は、対応するケトンからの適当なアルデヒドの一般的製造を略記する。
スキーム１０：
【化３９】
2009521483.tif 000083
【０１５０】
１０ａタイプのケトン求電子試薬は商業的に購入するか、または上記の方法によりおよび当分野で既知の方法により製造できる。タイプ１０ｃのアルデヒドは、商業的に購入するか、またはタイプ１０ａの化合物から、以下の条件を使用して製造できる：(ａ１０)Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＯＭｅＣｌ−、ＮａＮ(ＳｉＭｅ３)２；(ｂ１０)水性ＨＣｌ、ＣＨ３ＣＮ。以下の条件を使用して、１０ａタイプのケトンおよび１０ｃタイプのアルデヒドを使用して、式(Ｉ)の化合物を合成できる：(ｃ１０)１ａタイプのスピロアミン(スキーム１参照)、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＤＣＥ、ＡｃＯＨ、ＴＥＡ、適当なケトンまたはアルデヒド；またはｉ.)非希釈Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４、適当なケトン続くii.)ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ。
【０１５１】
Ｖ. 製剤、投与、および使用
本発明は、その範囲内に本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、レシピエントへの投与により、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を(直接的または間接的に)提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、そのような化合物を哺乳動物に投与したときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるか、または親化合物と比較して、親化合物の生物学的区画への送達を高めるものである。
【０１５２】
用語“薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体”は、それらと共に製剤した本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバント、または媒体を意味する。本発明の組成物において使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【０１５３】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基由来のものを含む。適当な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピコリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造のために使用される。
【０１５４】
適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびＮ＋(Ｃ１−４アルキル)４塩を含む。本発明はまたここに記載の化合物の塩基性窒素含有基の４級化も構想する。水または油可溶性または分散性生成物を、そのような４級化により得ることができる。
【０１５５】
本発明の組成物を経口的に、非経腸的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、鼻腔内に、口腔に、膣にまたはインプラントした貯蔵部を介して投与できる。ここで使用する用語“非経腸”は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、気管内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、本組成物を経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与する。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で既知の技術に従い製剤できる。滅菌注射可能製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液としてのような非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容される媒体および溶媒は、とりわけ水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油を溶媒または懸濁媒体として慣用的に用い得る。
【０１５６】
この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の非刺激性(bland)固定油を用い得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は注射剤の製造に有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化形態と同様である。これらの油溶液または懸濁液はまた長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される類似の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤もまた製剤の目的で使用できる。
【０１５７】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口で許容される投与形態で経口投与できる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびコーンデンプンを含む。平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加する。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要であるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むならば、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤も添加し得る。
【０１５８】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物を、直腸投与用坐薬の形で投与できる。これらは、本薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤との混合により製造できる。このような物質はカカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０１５９】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置標的が眼、皮膚、または腸管下部の疾患を含む、局所投与により容易に接近可能な領域または臓器を含むとき、局所的にも投与できる。適当な局所用製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれのために容易に製造される。
【０１６０】
腸管下部への局所投与は、直腸坐薬製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤により行い得る。局所的経皮パッチも使用できる。
【０１６１】
局所投与のために、薬学的に許容される組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適当な軟膏に製剤できる。本発明の化合物の局所投与用担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物を、１種以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適当なローションまたはクリームに製剤できる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【０１６２】
眼使用のために、薬学的に許容される組成物を、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を添加し、または添加しない、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水中の微小化懸濁液として、または、好ましくは、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水中の溶液として製剤できる。あるいは、眼使用のために、薬学的に許容される組成物を、軟膏、例えばワセリン中に製剤できる。
【０１６３】
本発明の薬学的に許容される組成物を、経鼻エアロゾルまたは吸入によりまた投与できる。このような組成物は、医薬製剤の分野で既知の技術に従い製造し、そして、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用の可溶化または分散剤を使用して製造できる。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は経口投与用に製剤する。
【０１６４】
一投与形態の組成物を製造するために担体と組合せ得る本発明の化合物の量は、処置する宿主、特定の投与方式に依存して変化する。好ましくは、本組成物は、０.０１−１００mg／kg  体重／日の該モジュレーターの用量を、これらの組成物を受ける患者に投与できるように製剤すべきである。
【０１６５】
ある特定の患者のための具体的投与量および処理レジメンは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食習慣、投与時間、排泄速度、医薬組合せ、および処置医の判断および処置する特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存する。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存する。
【０１６６】
処置または予防すべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与される付加的な治療剤もまた本発明の組成物中に存在し得る。ここで使用する、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与される付加的治療剤は、“処置する疾患または状態のために適当である”ことが既知である。
【０１６７】
好ましい態様によって、式(ＩおよびII)の化合物はＭ１、Ｍ２およびＭ４の選択的モジュレーターである。より好ましくは、式(ＩおよびII)の化合物は、Ｍ１および／またはＭ４の選択的モジュレーターである。さらに好ましくは、ある種の式(ＩおよびII)の化合物は、Ｍ１の選択的モジュレーターである。または、好ましくは、ある種の式(ＩおよびII)の化合物は、Ｍ４の選択的モジュレーターである。
【０１６８】
出願人らは、本発明の化合物がムスカリン受容体の活性を調節する能力は、これらの化合物のムスカリン受容体への親和性に由来すると考える。このような親和性は、出願人らは、ムスカリン受容体(すなわち、アゴニスト)を活性化するかまたはムスカリン受容体の活性を阻害すると考える。
【０１６９】
ここで使用する用語“選択的”は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、一つのムスカリン受容体サブタイプを調節する測定可能な大きな能力を意味する。例えば、用語“選択的Ｍ４アゴニスト”は、他のムスカリン受容体サブタイプ(複数もある)での化合物のアゴニスト活性と比較したとき、Ｍ４アゴニストとして作用する測定可能な大きな能力を有する化合物を意味する。
【０１７０】
別の態様によって、本発明は哺乳動物、例えばヒトにおけるムスカリン受容体仲介疾患の処置方法であって、該哺乳動物に式(Ｉ)または(II)の化合物を含む組成物、または上記に明示の具体例を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１７１】
他の態様によって、本発明は、ムスカリン受容体が仲介する疾患の処置方法であって、該哺乳動物に、式(ＩおよびII)の化合物を含む組成物、または上記に明示の具体例を投与する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、該疾患はＭ１が仲介するか、または該疾患はＭ４が仲介する。
【０１７２】
さらに他の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するかまたは重症度を低下させる方法であって、該疾患が認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、乳幼児突然死症候群、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療であって、該方法が、該患者と本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１７３】
別の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するかまたは重症度を低下させる方法であって、該疾患が疼痛、精神病(統合失調症、幻覚、および妄想を含む)、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、またはＧＩ不調から選択される、方法を提供する。
【０１７４】
好ましい態様によって、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置または重症度低下に有用である。
本明細書に引用するすべての文献は、引用により本明細書に包含させる。
【０１７５】
VII. 製造例および実施例
ここに記載の本発明がより完全に理解できるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は説明目的のためだけであり、如何なる方法でも本発明を限定すると解釈すべきではないことは理解すべきである。
【０１７６】
製造例Ａ：Ｎ−(エトキシカルボニル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルバルデヒド(Ａ３)の合成
【化４０】
2009521483.tif 000084
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(６mmol、６mLのＴＨＦ中１Ｍ溶液)を、２.０６ｇ(６.０mmol)のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドの６mLのＴＨＦ懸濁液に、０℃でアルゴン下添加した。０℃で１５分撹拌後、得られた暗赤色溶液を、シリンジを介して、０.７９ｇ(４.０mmol)のＮ−(エトキシカルボニル)トロピノン(Ａ１)の８mLのＴＨＦ溶液に０℃で添加し、次いで室温で４時間撹拌した(オレンジ色が持続)。反応混合物を飽和水性ＮａＣｌ(１５mL)の添加によりクエンチし、次いでエーテル(２５mL×３)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒蒸発後に得られた固体残渣を短シリカゲルカラム(３.５cm×４cm)に載せて、リン不純物を除去した。生成物をエーテルで溶出した。溶媒蒸発後、生成物エノールエーテル(Ａ２)を褐色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。
【０１７７】
エノールエーテル中間体(Ａ２)を１２mLの２Ｎ  ＨＣｌおよび２０mLのアセトニトリルに溶解し、室温で１６時間撹拌した。該アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去後、水性溶液をエーテル(２５mL×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３(１５mL×２)、飽和水性ＮａＣｌ(１５mL)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を蒸発乾固後、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１０％−２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として)で精製した。Ｎ−(エトキシカルボニル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルバルデヒド(Ａ３)(０.６５ｇ)を、約１：１比のｅｎｄｏおよびｅｘｏ異性体で無色油状物として得た。ESI-MS m/z 212.1(MH+);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.53(s, 1H), 4.54(br s, 1H), 4.38(br s, 1H), 4.16(m, 2H), 2.72(m, 2H), 2.38(s, 1H), 2.32(s, 1H), 2.10(m, 3H), 1.69(m, 2H), 1.29(m, 3H)。
【０１７８】
製造例Ｂ：ビシクロ[３.２.１]オクタン−２−カルバルデヒドの合成
ビシクロ[３.２.１]オクタン−２−カルバルデヒドを、市販のビシクロ[３.２.１]オクタン−２−オンから中間体１に準じた方法を使用して製造した。粗生成物を、さらに精製することなく次工程に使用した。
【０１７９】
製造例Ｃ：７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド(Ｃ４)の合成
【化４１】
2009521483.tif 000085
撹拌しているフラン(Ｃ１)(１５mL、２００mmol)およびアクロレイン(Ｃ２)(６.７mL、１００mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液にＡｌＣｌ３(６６６mg、５mmol)を、アルゴン下、−４３℃(ドライアイス／イソプロパノール浴)でゆっくり添加した。反応混合物を−４３℃でアルゴン下３０分撹拌し、次いで飽和水性Ｋ２ＣＯ３(５０mL)でクエンチした。反応混合物を徐々に室温に温めた後、それをエーテル(２００mL×５)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を飽和水性Ｋ２ＣＯ３(２００mL×２)および飽和水性ＮａＣｌ(２００mL×２)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２.６ｇの油状粗生成物７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド(Ｃ３)を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。参考文献Laszlo, P.;Lucchetti, J. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4387-4388. Moore, J. A., Partain, E. M. III. J. Org. Chem. 1983, 48, 1105-1106. Dauben, W. G.;Krabbenhoft, H. O. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1992-1993. Nelson, W. L.;Allen, D. R.;Vincenzi, F. F. J. Med. Chem. 1971, 14, 698-702を参照。
【０１８０】
撹拌している粗生成物７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド(Ｃ３)(２.６ｇ。２０mmol)の９５％ＥｔＯＨ(２００mL)溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ(０.２５ｇ)を室温でアルゴン下添加した。混合物をＰａｒｒ水素化装置で４時間、室温で、３０psiの水素下撹拌した。Ｐｄ触媒をセライトパッドを通す濾過により除去後、セライトをＭｅＯＨ(１５mL×２)で洗浄し、合わせた抽出物を真空下で濃縮して、２.５ｇの粗７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド(Ｃ４)を薄黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。
【０１８１】
製造例Ｄ：エチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート(Ｄ３)の合成
【化４２】
2009521483.tif 000086
１.０当量４−ピペリジンメタノール(Ｄ１)(１０.００ｇ、８６.８mmol)をジクロロメタン(３５０mL)に溶解し、氷浴で冷却し、１.０５当量クロロギ酸エチル(９.８９ｇ、９１.１mmol)のジクロロメタン(５０mL)溶液の滴下、続く１.０当量トリエチルアミン(８.７８ｇ)のジクロロメタン(５０mL)溶液の滴下により処理した。反応を〜０℃で１５分、次いで室温で１０分撹拌した。反応をジクロロメタン(２５０mL)で希釈し、連続的に(各１５０mL)Ｈ２Ｏ、０.１Ｎ  ＨＣｌ(水性)(×２)、飽和塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過した。濾液を真空で濃縮して、１５.６０ｇ  エチル４−(ヒドロキシメチル)−ピペリジン−１−カルボキシレート(Ｄ２)を、粘性の薄い青色がかった緑色油状物として得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.15(br m, 2H), 4.09(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.46(d, J=6.4 Hz, 2H), 2.72(br t, J=12.4 Hz, 2H), 2.07(s, 1H), 1.70(m, 2H), 1.63(m, 1H), 1.23(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.12(m, 2H)；ｔＲ＝１.５６分[１０−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配で５分、０.１％ＴＦＡ(水性)中]；Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３の理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝１８８.１；実測値１８８.０。
【０１８２】
１.２当量塩化オキサリル(１２.６９ｇ、０.１０mol)のジクロロメタン(１５０mL)を約−７８℃に冷却し、窒素下、２.４当量無水ジメチルスルホキシド(１５.６３ｇ、０.２０mol)のジクロロメタン(５０mL)の滴下により処理した。添加完了１５分後、１.０当量エチル４−(ヒドロキシメチル)−ピペリジン−１−カルボキシレート(Ｄ２)(１５.６０ｇ、８３.３mmol)のジクロロメタン(５０mL)溶液を滴下した。添加完了３０分後、３.０当量トリエチルアミン(２５.３０ｇ、０.２５mol)のジクロロメタン(５０mL)溶液を滴下し、反応を室温に温めた。反応を室温で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム(５００mL)でクエンチした。層を分離し、水性層を１回ジクロロメタン(２００mL)で抽出した。溜めた有機層をＨ２Ｏ(３×１００mL)、飽和重炭酸ナトリウム(１×１００mL)および飽和塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過した。濾液を真空で濃縮して、１３.８４ｇ  エチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート(Ｄ３)を、粘性コハク色油状物として得た。１H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.64(s, 1H), 4.10(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.00(br m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.40(m, 1H), 1.87(br m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.23(t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０１８３】
製造例Ｅ：エチル４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(Ｅ６)の合成
【化４３】
2009521483.tif 000087
ジイソプロピルアミン(３.１４mL；２２.２３mmol；１.１当量.)をＴＨＦ(６０mL)に冷却し、−７８℃に冷却した。ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ；８.８９mL；２２.２３mmol；１.１当量.)を次いで添加し、溶液を３０分、−７８℃で撹拌した。エチル１−ベンジルピペリジン−４−カルボキシレート(Ｅ１)(５ｇ；２０.２１mmol；１当量.)をＴＨＦ(４０mL)に溶解し、ＬＤＡ溶液に−７８℃で添加した。溶液を−７８℃で３０分撹拌し、ヨードメタン(１.３２mL；２１.２２mmol；１.０５当量.)を添加した。溶液を室温にゆっくり温め、室温で１時間撹拌した。次いで、水(１００mL)、続いてＥｔＯＡｃ(５０mL)を反応物に添加した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、生成物(Ｅ２)(５.０ｇ)を油状物として得た。生成物は、分析的に純粋であり、さらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ(Ｍ＋１)２６２.０、保持時間１.７８分；(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配で、０.０３％ＴＦＡ中、５分)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.24-7.14(m, 5H), 4.08(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 2.60-2.57(m, 2H), 2.08-2.02(m, 4H), 1.47-1.40(m, 2H), 1.17(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.10(s, 3H)。
【０１８４】
１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート(Ｅ２)(５.０ｇ；１９.１５mmol)をＥｔ２Ｏ(５０mL)に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４(１.０ｇ；２６.３mmol)を、少しずつ該溶液にゆっくり添加した。添加完了後、溶液を室温にゆっくり温め、１時間撹拌した。溶液を次いで０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ(６mL)でゆっくりクエンチした。得られた白色沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下濃縮して、生成物(Ｅ３)(３.９ｇ)を油状物として得て、それをさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋１  ２２０.０、ｔＲ  ０.６４分；(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.25-7.16(m, 5H), 3.46(s, 2H), 3.30(d, J=3.9 Hz, 2H), 2.51-2.46(m, 2H), 2.26-2.20(m, 2H), 1.52-1.45(m, 3H), 1.30-1.25(m, 2H), 0.87(s, 3H)。
【０１８５】
(１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル)メタノール(Ｅ３)(３.９ｇ；１７.８mmol)をＭｅＯＨ(５０mL)に溶解し、ＮＨ４ＣＯ２Ｈ(１２.５ｇ；１７８.０mmol)を添加した。Ｐｄ／Ｃ(１０重量％、湿潤；５.５ｇ)を次いで添加し、系を窒素、次いで水素でフラッシュした。反応を室温で一晩(１８時間)撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を高真空下で除去して固体を得て、それはアミノアルコールおよびＮＨ４ＣＯ２Ｈの混合物であった。粗生成物(Ｅ４)(ＮＨ４ＣＯＯＨとの混合物として２.４ｇ)を、次工程にさらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ(Ｍ＋１)１３０.０、保持時間０.３５分；(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)。１H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.17(s, 2H), 3.03-2.98(m, 2H), 2.95-2.88(m, 2H), 1.64-1.57(m, 2H), 1.36-1.31(m, 2H), 0.89(s, 3H)。
【０１８６】
(４−メチルピペリジン−４−イル)メタノール(Ｅ４)(アミノアルコールおよびＮＨ４ＣＯ２Ｈの混合物２.４ｇ)をＤＣＭ(７０mL)に懸濁した。Ｅｔ３Ｎ(５mL；３７.２mmol)を次いで添加し、続いてクロロギ酸エチル(１.０５mL、１３mmol、１.４当量.)を滴下した。１時間、室温の後、１Ｎ  ＨＣｌ(７０mL)を添加し、層を分離した。水性層をＤＣＭ(７０mL)で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮した。生成物(Ｅ５)(１.７ｇ)を、分析的に純粋な油状物として得て、さらなる精製なしに使用する。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ(Ｍ＋１)２０２.２、ｔＲ  １.８９分；(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 4.05(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66(dt, J=13.6, 4.7 Hz, 2H), 3.32(s, 2H), 3.11(t, J=5.2 Hz, 1H), 3.11(dd, J=23.9, 3.5 Hz, 1H), 1.44-1.37(m, 3H), 1.26-1.22(m, 2H), 1.19(t, J=7.1 Hz, 3H), 0.93(s, 3H)。
【０１８７】
１００mL丸底フラスコに、ＤＣＭ(３０mL)および塩化オキサリル(０.８８mL；１０.１３mmol)を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ(１.１９mL；１６.８８mmol)で処理した。溶液を−７８℃で２０分撹拌し、次いでエチル４−(ヒドロキシメチル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(Ｅ５)(１.７ｇ；８.４４mmol、１０mLのＤＣＭに溶解)で処理した。溶液を３０分、−７８℃で撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ(３.５３mL；２５.３２mmol)で処理した。溶液を−７８℃で２０分撹拌し、次いで室温にゆっくり温め、室温でさらに２時間撹拌した。溶液を次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０mL)で処理し、ＤＣＭ(５０mL)で希釈し、層を分離した。有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、１.６ｇの生成物(Ｅ６)を油状物として得て、それをさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ(Ｍ＋１)２００.０、ｔＲ  ２.２３分；(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.40(s, 1H), 4.06(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66(dt, J=13.6, 4.7 Hz, 2H), 3.09(dd, J=10.1, 3.5 Hz, 1H), 3.06(dd, J=10.2, 3.4 Hz, 1H), 1.86(dt, J=13.6, 4.4 Hz, 2H), 1.42-1.30(m, 2H), 1.19(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.02(s, 3H)。
【０１８８】
製造例Ｆ：ベンジル４−オキソトロパン−Ｎ−カルボキシレート(Ｆ３)の合成
【化４４】
2009521483.tif 000088
トロピノン(Ｆ１)(１０.０ｇ；７１.８４mmol)をＤＣＥ(６０mL)に溶解し、１−クロロエチルクロロホルメート  ＡＣＥ−Ｃｌ(１４.５mL；１９.１１ｇ；１３３.７mmol)の滴下により処理した。反応を室温で一晩撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ(４００mL)で希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、粗クロロエチルカルバメートを得た。この化合物をＭｅＯＨ(２００mL)に取り込み、室温で１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮し(５５℃で)、粗デス−メチルトロピノン(Ｆ３)をＨＣｌ塩として得た(黄褐色固体、１１.４ｇ)。粗物質をアセトニトリルから再結晶して、純粋生成物を白色結晶性固体として得た(５ｇ)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.79(dd, J=15.0, 6.9 Hz, 2H), 2.09(m, 2H), 2.40(d, J=16.7 Hz, 2H), 3.02(dd, J=17.1, 4.3 Hz, 2H), 4.23(s, 2H), 10.00(br s, 2H)
【０１８９】
デス−メチルトロピノン(５.１０ｇ；３１.５５mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)に溶解し、グロロギ酸ベンジル(４.２９mL；５.１１ｇ；２９.９８mmol)で処理し、ＤＩＰＥＡ(１６.４８mL；１２.２３ｇ；９４.６６mmol)を滴下した(発熱反応)。得られた透明溶液を室温で３０分撹拌し、続いて１００mL  ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ(２×１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物(７.２ｇ)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.71(dd, J=15.0, 7.2 Hz, 2H), 2.12(m, 2H), 2.38(d, J=15.9 Hz, 2H), 2.67(m, 2H), 4.62(s, 2H), 5.22(s, 2H), 7.38(m, 5H)。
【０１９０】
実施例１：１'−((１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)スピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−３(２Ｈ)−オン(化合物番号２３７)
【化４５】
2009521483.tif 000089
化合物Ｎ−Ｂｏｃスピロインダン１ｉ(６０.０ｇ、０.２１mol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０００mL)溶液にＨ２Ｏ(５００mL)、ＴＢＡＢ(６.９ｇ、０.０２mol)およびＫＯＨ(３.５ｇ、０.０６mol)を添加し、続いてＫＭｎＯ４(７０.０ｇ、０.４５mol)を数回に分けて添加した。２日間、３５℃で撹拌後、さらに当量のＫＭｎＯ４(７０.０ｇ、０.４５mol)を添加し、混合物を２日間撹拌し続けた。Ｎａ２ＳＯ３(１０３.０ｇ、１.０mol)を少しずつ５℃で添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：５／１)で精製して、１ii(３０.０ｇ)を得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.74-7.72(m, 1 H), 7.66-7.64(m, 1 H), 7.62-7.61(m, 1 H), 7.49-7.38(m, 1 H), 4.22-4.20(m, 2 H), 2.89-2.82(m, 2 H), 2.63(s, 2 H), 2.02-1.94(m, 2 H), 1.56-1.52(m, 2 H), 1.49(s, 9 H). MS(ESI)m/z(M+H+)246.0/202.1。
【０１９１】
Ｂｏｃ保護された出発物質１ii(４００.０mg；１.３３mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１.５mL)に溶解し、ＴＦＡ(１.５mL)で処理した。反応を室温で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ(５mL)およびＥｔ２Ｏ(７mL)の添加によりクエンチした。層を分離し、水性層を固体ＫＯＨの添加により塩基性ｐＨとした。得られたエマルジョンをＥｔ２Ｏ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物１iiiを無色油状物として得て、それは静置により固化した(２２０mg)。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ０.７２分(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)。
【０１９２】
中間体１iii(４０mg；０.２mmol)をＤＣＥ(１mL)に懸濁し、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド(３１mg；０.２６mmol；１.３００ｅｑ.)のＤＣＥ(０.５mL)溶液で処理し、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１２７mg；０.６mmol)を少しずつ添加した。反応を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ(１mL)でクエンチし、さらに３０分撹拌した。粗反応混合物をＨＰＬＣ(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、１５分)で精製して、精製された１'−((１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)スピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−３(２Ｈ)−オン(化合物番号２３７)を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.０８(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.47(br s, 1H), 7.81-7.77(m, 1H), 7.66(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.59(d, J=7.8 Hz, 7.53-7.49(m, 1H), 6.27(dd, J=5.7, 3.0 Hz, 1H), 6.05(dd, J=5.7, 2.8 Hz, 1H), 3.60(t, J=12.7 Hz, 3H), 3.11-2.90(m, 4H), 2.85-2.74(m, 4H), 2.29(t, J=13.0 Hz, 2H), 2.05-1.99(m, 1H), 1.76(d, J=14.2 Hz, 2H), 1.39-1.35(m, 1H), 1.29(d, J=8.2 Hz, 1H), 0.71-0.66(m, 1H)。
【０１９３】
実施例２：エチル３−(２,２−ジメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(化合物番号２７７)
【化４６】
2009521483.tif 000090
１.０当量のＢｏｃ保護されたスピロインダノン２ｉ(２.０６ｇ、６.８４mmol)を無水テトラヒドロフラン(５mL)に溶解し、窒素下、２.２当量水素化ナトリウム(６００mg、鉱油中６０％分散、１５.０mmol)の無水テトラヒドロフラン(１０mL)の氷冷(〜０℃)懸濁液に滴下した。１０.０当量ヨードメタン(９.７１ｇ、６８.４mmol)の無水テトラヒドロフラン(５mL)溶液を、次いで２０分にわたり滴下した。反応を室温に温め、窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏ(２５mL)でゆっくり処理した。生成物を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出し、溜めた抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過した。濾液を真空で濃縮して、２.４１ｇ  粗生成物２iiを、粘性の薄黄色油状物として得た。1H-NMR(400 MHz, アセトン-d6)δ 7.90(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.71(m, 2H), 7.49(t, J=7.4 Hz, 1H), 3.75(m, 2H), 3.56(br m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.64(br m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.12(s, 6H)；ｔＲ＝３.５０分[１０−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配で５分、０.１％ＴＦＡ(水性)中]；Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３の理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝３３０.２；実測値３３０.２。
【０１９４】
ジェム−ジメチルスピロインダノン２ii(３７９mg、１.１５mmol)をジクロロメタン(２.５mL)に溶解し、氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸(２.５mL)でゆっくり処理した。反応を３０分、〜０℃で撹拌し、次いで減圧下濃縮した。得られた油状物をアセトニトリルに溶解し、減圧下再濃縮した。粗ＴＦＡ塩を１.０Ｎ  ＮａＯＨ(５mL)で処理し、酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。溜めた抽出物をＨ２Ｏおよび飽和塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過した。濾液を真空で濃縮して、２１０mgの粗遊離塩基２iiiを無色半固体として得た。ｔＲ＝１.５２分[１０−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配で５分、０.１％ＴＦＡ(水性)中]；Ｃ１５Ｈ１９ＮＯの理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝２３０.２；実測値２３０.２
【０１９５】
粗遊離塩基２iii(５３mg、０.２３mmol)を無水１,２−ジクロロエタン(１.０mL)に溶解し、Ｎ−(カルベトキシ)−４−トロピノン(５５mg、０.２８mmol)、続いてチタニウムテトライソプロポキシド(２０２μL、１９６mg、０.６９mmol)で処理した。バイアルを窒素でフラッシュし、室温で２.５日撹拌した。反応をメタノール(１.０mL)で希釈し、氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(１７mg、０.４６mmol)で処理した。反応を室温に温め、その後３０分撹拌した。反応を次いで１.０Ｎ  ＮａＯＨ(７５０μL)でクエンチし、メタノール(１.５mL)で希釈し、室温で１０分撹拌した。得られた懸濁液を遠心し(３Ｋrpm、１０分)、上清を減圧下濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ：メタノール(１.５mL、１：１ｖ／ｖ)に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ(２−４０％ＣＨ３ＣＮ勾配で１０分、０.１％ＴＦＡ(水性)中、３５mL／分、１.０mL注入)で精製して、エチル３−(２,２−ジメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(化合物番号２７７)をＴＦＡ塩として得た。ｔＲ＝２.１２分[１０−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配で５分、０.１％ＴＦＡ(水性)中]；Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３の理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝４１１.３；実測値４１１.２。
【０１９６】
実施例３：１'−((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,４'−ピペリジン](化合物番号３１２)
【化４７】
2009521483.tif 000091
出発スピロインダン３ｉ(４５mg、０.２mmol)をＤＣＥ(１mL)に懸濁し、(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド(２５mg、０.２mmol)のＤＣＥ溶液で処理し、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(６３mg、０.３mmol)を添加した。反応を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ(０.５mL)でクエンチし、さらに３０分撹拌した(ガス発生が止むまで)。粗反応混合物を濾過し、次いでＨＰＬＣ(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ勾配)で精製して、１'−((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,４'−ピペリジン](化合物番号３１２)を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４.４  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.３３分(ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.33(br s, 1H), 7.25-7.17(m, 3H), 7.13(d, J=6.9 Hz, 1H), 6.27-6.26(m, 1H), 6.06-6.04(m, 1H), 3.56-3.40(m, 3H), 3.11-3.03(m, 2H), 2.98-2.78(m, 6H), 2.09-1.98(m, 5H), 1.67(d, J=13.9 Hz, 2H), 1.36(t, J=8.0 Hz, 1H), 1.29(d, J=8.2 Hz, 1H), 0.70-0.66(m, 1H)。
【０１９７】
実施例４：１'−((１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)−５−クロロ−２Ｈ−スピロ[ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン](化合物番号１)
【化４８】
2009521483.tif 000092
２−アミノ−４−クロロ−フェノール４ｉ(５０ｇ、０.３５mol)のＨＣｌ(２.５mol、５００mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(２５.２５ｇ、０.３５mol)の水(５０mL)溶液を０℃で滴下した。混合物をこの温度で３０分撹拌した。次いで冷却したＫＩ(７０ｇ、０.４２mol)のＨ２Ｏ(１００mL)溶液を０℃でゆっくり添加した。添加後、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２００mL)で希釈し、分離した水性相を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２Ｓ２Ｏ３(１０％、１００mL)、水(２×１００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、４−クロロ−２−ヨード−フェノール４iiを黄色固体(４６ｇ)として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.67(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.21(dd, J=2.4, 8.4, Hz, 1 H), 6.91(d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.33(s, 1 H)。
【０１９８】
４−クロロ−２−ヨード−フェノール４ii(２０.３２ｇ、０.０８mol)、(１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−メタノール(２０.５ｇ、０.０８mol)およびトリフェニルホスフィン(２３.５８ｇ、０.０９mol)の乾燥ＴＨＦ(１５０mL)溶液に、ＤＥＡＤ(１７.４ｇ、０.０９mol)を０℃で窒素雰囲気下添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をＮａ２ＣＯ３溶液(１０％１００mL)により塩基性化し、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を水(２×１００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、１−ベンジル−４−(４−クロロ−２−ヨード−フェノキシメチル)−１、２、３、６−テトラヒドロ−ピリジン４iii(３０ｇ)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.73(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.22-7.38(m, 6 H), 6.70(d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.82(s, 1 H), 4.43(s, 2 H), 3.63(s, 2 H), 3.05(s, 2 H), 2.67(t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.28(s, 2 H)。
【０１９９】
還流している１−ベンジル−４−(４−クロロ−２−ヨード−フェノキシメチル)−１、２、３、６−テトラヒドロ−ピリジン４iii(２６.７ｇ、０.０６mol)およびＡＩＢＮ(０.０５ｇ、０.００３mol)の乾燥ベンゼン溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ(４０ｇ、０.１３７mol)のベンゼン(１００mL)溶液を１時間にわたり窒素雰囲気下添加した。添加後、混合物を３時間還流し、さらにＡＩＢＮ(０.５ｇ、０.００３mol)およびＢｕ３ＳｎＨ(２０ｇ、０.６８mol)を添加した。４時間還流後、混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)およびＨＣｌ(１０％、４０mL)を添加した。沈殿を濾過し、石油エーテルで洗浄して、２,３−ジヒドロ−１'−ベンジル−５−クロロスピロ(ベンゾフラン−３、４'−ピペリジン)をそのＨＣｌ塩として得て、それをＮａＨＣＯ３溶液により塩基性化して、２,３−ジヒドロ−１'−ベンジル−５−クロロスピロ(ベンゾフラン−３、４'−ピペリジン)４iv(１３ｇ)を得た。
【０２００】
２,３−ジヒドロ−１'−ベンジル−５−クロロスピロ(ベンゾフラン−３、４'−ピペリジン)４iv(１３ｇ、０.０４mol)のＣＨ２Ｃｌ２(１３０mL)溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート(７.２ｇ、０.０５mol)を滴下した。混合物を３時間、室温で撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＣＨ３ＯＨ(３０mL)に溶解し、溶液を３０分加熱還流した。溶媒除去後、エーテルを添加した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、脱ベンジル化生成物４ｖをＨＣｌ塩(５.５ｇ)として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 9.08(br s, 1 H), 7.16-7.19(m, 2 H), 6.82(d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.50(s, 2 H), 3.25-9.29(m, 2 H), 2.98-2.92(m, 2 H), 2.12-2.05(m, 2 H), 1.83-1.8(m, 2 H)。
【０２０１】
クロロ−ジヒドロベンゾフランスピロアミン４ｖ(３.１８mmol)を無水ＤＣＥ(１５mL)に溶解し、リエチルアミン(３２２mg、３.１８mmol)、続いて(＋)−２−ノルカンファー(４２１mg、３.８２mmol)、酢酸(３８２mg、６.３６mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.３５ｇ、６.３７mmol)で処理した。反応を、激しく、窒素下、室温で〜３６時間撹拌した。反応をメタノール(１５mL)でクエンチし、激しく１０分、室温で撹拌した。反応混合物を次いで減圧下濃縮し、得られた残渣をＤＭＳＯ：ＣＨ３ＯＨ混合物(２０mL、１：３ｖ／ｖ)に溶解した。溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣ(２−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、３５mL／分)で精製した。合わせた純粋フラクションを〜２５mLの溶媒が残るまで減圧下濃縮した。懸濁液を１Ｎ  ＮａＯＨ(２５mL)で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×５０mL)で処理した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、５２２mg  純粋遊離塩基(１.６４mmol)を結晶性白色固体として得た。遊離塩基は無水ジエチルエーテル(１０mL)に容易に溶解し、１.０当量１Ｎ  エーテル性ＨＣｌ(１.７mL)で処理した。得られた濃い、ゼラチン様懸濁液を氷水浴で１時間冷却し、濾過し、Ｅｔ２Ｏ(３×１０mL)で濯ぎ、一晩減圧下乾燥させて、１'−((１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)−５−クロロ−２Ｈ−スピロ[ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン](化合物番号１)を微白色粉末として得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.1(br s, 1 H), 7.77(d, J=2.2 Hz, 0.2 H), 7.21(dd, J=2.3 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.08(d, J=2.3 Hz, 0.8 H), 6.85(d, J=8.5 Hz, 0.8 H), 6.84(d, J=8.5 Hz, 0.2H), 4.52(s, 1.6 H), 4.45(s, 0.4 H), 3.41(m, 1.8 H), 3.24(m, 0.8 H), 3.01(br m, 1.6 H), 2.63(br m, 2H), 2.44(m, 0.9 H), 2.27(br s, 1.1H), 1.86(br m, 4H), 1.51(br m, 3.3H), 1.39(br m, 2.7H), 1.24(br m, 0.7H)；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８.０  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.１４分(ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ)。
【０２０２】
実施例５：１'−((１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−６−クロロスピロ[クロマン−４,４'−ピペリジン](化合物番号６４)
【化４９】
2009521483.tif 000093
出発物質５ｉ(５４mg、０.２mmol、１.０当量)をＤＣＥ(１mL)に懸濁し、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド(３１mg、０.２６mmol、１.３当量)のＤＣＥ(０.５mL)溶液で処理し、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１２７mg、０.６mmol)を滴下した。反応を室温で３時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ(２mL)でクエンチし、１時間撹拌した(ガス発生が止むまで)。反応混合物を次いでＨ２Ｏ(５mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(１０mL)で抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ(５mL)で処理し、可溶性沈殿の形成が観察された。二相エマルジョンを濾過し、白色沈殿をＥｔ２Ｏ(３×５mL)およびヘキサン(２×１０mL)で洗浄し、真空下乾燥させて、１'−((１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−６−クロロスピロ[クロマン−４,４'−ピペリジン](化合物番号６４)の純粋ＨＣｌ塩を、白色の光沢のある小板として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４.０  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.５６分(ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.11(s, 1H), 7.37(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.10(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.74(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.18(q, J=2.8 Hz, 1H), 6.02(q, J=2.7 Hz, 1H), 4.05-4.03(m, 2H), 3.37-3.32(m, 2H), 3.08-2.97(m, 3H), 2.85-2.77(m, 2H), 2.72-2.65(m, 1H), 2.49-2.45(m, 3H), 1.98-1.90(m, 3H), 1.72-1.70(m, 2H), 1.26(dd, J=33.4, 7.3 Hz, 2H), 0.63(d, J=10.5 Hz, 1H)。
【０２０３】
実施例６：１'−((１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−５−フルオロスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン](化合物番号１４７)
【化５０】
2009521483.tif 000094
フルオロインドリン６ｉ(１.２２ｇ；４.０mmol)をＤＣＥ(１０mL)に懸濁し、−３０℃に冷却した。(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド(６３５mg；５.２mmol)の乾燥ＤＣＥ(２mL)溶液を添加し、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.１８ｇ；５.６mmol)を滴下した。反応を−３０℃で窒素下９０分、次いで室温で出発物質の消費がＬＣ／ＭＳ(３０時間)により観察されるまで撹拌した。反応をＭｅＯＨ(１０mL)でクエンチし、激しく３０分撹拌した(ガス発生が止むまで)。反応を１Ｎ  ＨＣｌ(８０mL)およびＥｔ２Ｏ(５０mL)で希釈した。白色沈殿の形成が、所望の生成物のＨＣｌ塩として観察され、両方の相に不溶性であった。二相混合物を濾過し、沈殿をＥｔ２Ｏ(２×２０mL)およびヘキサン(２×３０mL)で洗浄し、高真空下乾燥させて、生成物６iiを対応するＨＣｌ塩として得た(白色粉末、１.４１ｇ)。
【０２０４】
ＨＣｌ塩６ii(１.４ｇ；３.１mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)に溶解し、ＴＦＡ(１０mL)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水(１００mL)でクエンチし、ヘキサン(４０mL)およびＥｔ２Ｏ(５０mL)で希釈した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ(２×１００mL)で抽出した。合わせた水性層をＥｔ２Ｏ(５０mL)で洗浄し、次いで固体ＫＯＨ(ドライアイス浴で冷却下)、油状懸濁液の形成が観察されるまで中和した。懸濁液をＥｔＯＡｃ(３×１００mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を明褐色油状物として得た。アミンを１５mL  Ｅｔ２Ｏに溶解し、２Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液(１.５mL、３.０mmol、０.９６当量)で処理した。２０分撹拌後、得られた沈殿を窒素雰囲気下で真空濾過し、５０mL  Ｅｔ２Ｏ、３０mL  Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ(５：１)および４０mLヘキサンで洗浄し、高真空下乾燥させて、１'−((１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−イルメチル)−５−フルオロスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン](化合物番号１４７)のＨＣｌ塩をオフホワイト色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３.３０  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  １.７３分(ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ)。1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 0.83(ddd, J=5.8, 2.6 Hz, 1H), 1.41(d, J=8.4 Hz, 1H), 1.54(m, 1H), 2.01(s, 1H), 2.05(d, J=3.9 Hz, 1H), 2.15(ddd, J=6.1, 3.1 Hz, 1H), 2.23(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.86(dd, J=13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.93(s, 1H), 3.11(m, 4H), 3.66(m, 4H), 6.09(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.33(d, J=3.0 Hz, 1H), 6.90(m, 3H)。
【０２０５】
実施例７：１'−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)−５−メチル−１−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン](化合物番号２３１)
【化５１】
2009521483.tif 000095
出発物質７ｉ塩酸塩(２.１７ｇ、６.４０mmol)を無水ＤＣＥ(３０mL)に四回し、トリエチルアミン(６４８mg、６.４０mmol)、続いて(−)−２−ノルカンファー(７０６mg、６.４０mmol)、酢酸(７７０mg、１２.８mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２.７２ｇ、１２.８mmol)で処理した。反応を、窒素下室温で〜７２時間激しく撹拌した(２２０nmでＬＣ／ＭＳにより〜７７％変換)。反応をメタノール(１０mL)でクエンチし、１０分、室温激しく撹拌した。反応混合物を次いで減圧下濃縮し、得られた残渣を１：１混合物のＤＭＳＯ：ＣＨ３ＯＨ(３０mL)に溶解した。混合物を遠心し(３,０００rpm、１０分)、上清を濾過し、逆相ＨＰＬＣ(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、５０mL／分)で精製した。合わせた純粋フラクションを減圧下濃縮して、２.２５ｇのＮ−Ｂｏｃ中間体７ii(ＴＦＡ塩として単離)をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ(ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ勾配で５分)ｍ／ｚ  ３９７.４  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.７０分。
【０２０６】
Ｎ−Ｂｏｃ中間体７ii(２.２５ｇ、４.４１mmol)をジクロロメタン(２５mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１５mL)でゆっくり処理した。反応を室温で３０分撹拌し、次いで減圧下濃縮した。得られた油状物を１Ｎ  ＮａＯＨ(１００mL)でゆっくり処理し、ＣＨ２Ｃｌ２(２×７５mL)で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、１.１４７ｇ(３.８７mmol)遊離塩基を黄色油状物として得た。遊離塩基を最少量の無水ジエチルエーテルに溶解し、０.９５当量１Ｎ  エーテル性ＨＣｌで処理した。懸濁液を氷水浴で１時間冷却し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで濯ぎ、一晩減圧下乾燥させて、１.２１３ｇの所望の生成物７iiiを、細かい、オフホワイト色乃至非常に薄い黄色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ(ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ勾配で５分)ｍ／ｚ  ２９７.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  １.７２分。
【０２０７】
脱保護したアミンＨＣｌ塩７iii(３３mg、０.１０mmol)を無水ＣＨ３ＣＮ(１.０mL)に懸濁し、トリエチルアミン(２０mg、０.２０mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(１４mg、０.１２mmol)で処理した。反応を室温で１０分撹拌し、次いでＤＭＳＯ：ＣＨ３ＯＨ(１.０mL、１：１ｖ／ｖ)でクエンチし、遠心した(４０００rpm、７分)。上清を濾過し、逆相ＨＰＬＣ(２−９９％ＣＨ３ＣＮ、５０mL／分、２.０mL注入)で精製して、１'−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)−５−メチル−１−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン](化合物番号２３１)をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ(ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ勾配で５分)ｍ／ｚ  ３７５.０  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.０８分。
【０２０８】
実施例８：２−メトキシエチル３−(１−(ジメチルカルバモイル)−５−フルオロスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(化合物番号１１９)
【化５２】
2009521483.tif 000096
Ｂｏｃ保護されたフルオロインドリン８ｉ(１.４１ｇ；４.１１mmol)およびベンジル４−オキソトロパン−Ｎ−カルボキシレート(１.０７ｇ；４.１１mmol)をＤＣＥ(５mL)およびＤＭＥ(５mL)の混合物に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。ＴＥＡ(０.５７mL；０.４２ｇ；４.１１mmol)、続いてＴｉ(ＯｉＰｒ)４(１.２１mL；１.１７ｇ；４.１１mmol)を添加し、反応を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を３０mL  ＭｅＯＨで希釈し、−４０℃から−５０℃に冷却した。ＮａＢＨ４(０.６ｇ；１３.４５mmol)を３０分にわたり少しずつ添加し、反応を−４０℃から−２０℃まで泡立ちが止むまで撹拌し(３時間)、次いでゆっくり室温に温め、２時間撹拌した。粘性懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ(２×３０mL)およびＥｔ２Ｏ(３×５０mL)で洗浄した。濾液を対応する層に分離し、水性層をＥｔ２Ｏ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を白色泡状物として得た。この物質をＥｔ２Ｏ(４００mL)に溶解し、１Ｎ水性ＨＣｌ(５００mL)で処理し、混合物を２０分激しく撹拌した。得られた二相懸濁液を濾過し、沈殿をＨＣｌ  １Ｎ(２×３０mL)、Ｈ２Ｏ(２×３０mL)およびＥｔ２Ｏ(３×３０mL)で洗浄し、乾燥させた。未反応出発物質を対応するエチルカルバメートへの変換により除去するために、粗ＨＣｌ塩をアセトニトリル(１０mL)に溶解し、クロロギ酸エチル(１mL)およびトリエチルアミン(２mL)で連続的に処理した。１０分後、混合物をＥｔ２Ｏ(３００mL)で溶解し、１Ｎ水性ＨＣｌ(３００mL)に注いだ。二相懸濁液を濾過し、沈殿をＨＣｌ  １Ｎ(２×３０mL)、Ｈ２Ｏ(２×３０mL)およびＥｔ２Ｏ(３×３０mL)で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物８ii塩酸塩を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  [Ｍ＋Ｈ]＋  ５５０.４  ｔＲ  ２.９３分(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)。
【０２０９】
Ｃｂｚ保護された出発物質８ii(１.１４０ｇ；１.９４５mmol)をメタノール(２０mL)に溶解し、１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ(１.１４ｇ)およびＮＨ４ＣＯＯＨ(２.４５ｇ；３８.９mmol)で処理した。混合物を、一晩、空の風船下で激しく撹拌した(排気のため)。ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示す。反応混合物をセライトのパッドを通して窒素雰囲気下濾過し、フィルターケーキをメタノール(４×３０mL)で濯いだ。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃ(１００mL)およびＮａＨＣＯ３飽和(１００mL)の混合物に取りこんだ。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)、Ｅｔ２Ｏ(１００mL)、およびＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物８iiiを白色泡状物として得た(７０７mg)。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６.４  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.２６(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)
【０２１０】
化合物８iii(２５０.０mg；０.６０mmol)をＤＣＭ(１５mL)に溶解し、連続的にメトキシクロロギ酸エチル(１３８.４uL；１６６.１mg；１.２０３mmol)およびＴＥＡ(４０１.７uL；２９１.７mg；２.８９mmol)で処理した。１０分後、反応混合物をＤＣＭ(３０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３０mL)で洗浄した。水性層をＤＣＭ(３０mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物８ivを得て、それを次工程にさらなる精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８.０  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.４３分(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)。
【０２１１】
中間体８ivをＤＣＭ(１５mL)およびＴＦＡ(２０mL)の混合物に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(２０mL)に溶解し、ｐＨを固体ＫＯＨを少しずつ添加して塩基性に調節した。得られた懸濁液をＤＣＭ(３×３０mL)およびＥｔ２Ｏ(３０mL)で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、遊離塩基の所望の生成物を得た。物質をＥｔ２Ｏ(２０mL)に溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液(２mL)で処理した。得られた懸濁液を窒素下濾過し、濾液をＥｔ２Ｏ(３×１０mL)で洗浄し、真空下乾燥させて、所望の生成物８ｖをオフホワイト色固体として得た(２３２mg)。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  １.１６分(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)。
【０２１２】
中間体８ｖ(２３０.０mg；０.５１mmol)をＤＣＭ(１５mL)に懸濁し、連続的にジメチルカルバモイルクロライド(９３１.３uL；１０８９.７mg；１０.１３mmol)およびＴＥＡ(７０４.８uL；５１１.７０mg；５.０７mmol)で処理した。反応を一晩室温で撹拌し、次いで混合物をＤＣＭ(３０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３０mL)で洗浄した。水性層をＤＣＭ(３０mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、遊離塩基の所望の生成物を得た。この物質をＥｔ２Ｏ(２０mL)に溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液(３mL)で処理した。得られた懸濁液を窒素下濾過し、濾液をＥｔ２Ｏ(３×１０mL)で洗浄し、真空下乾燥させて、２−メトキシエチル３−(１−(ジメチルカルバモイル)−５−フルオロスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(化合物番号１１９)をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９.４  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.２０分(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.66(d, J=7.0 Hz, 2H), 1.82(s, 4H), 1.86(s, 2H), 1.92(s, 2H), 2.07(s, 2H), 2.22(t, J=12.1 Hz, 2H), 2.87(s, 6H), 3.05(q, J=11.1 Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 3.53(m, 4H), 3.73(m, 1H), 4.15(d, J=4.4 Hz, 2H), 4.27(s, 2H), 6.90(dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.00(m, 2H), 10.41(s, 1H)。
【０２１３】
実施例９：エチル４−(１−アセチル−５−ｐ−トリルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(化合物番号５８)
【化５３】
2009521483.tif 000097
ブロモ−スピロインドリン９ｉ(１.５ｇ、４.０８mmol)を無水ジクロロメタン(２０mL)に溶解し、０℃に冷却した。急速に撹拌している溶液に、アセチルクロライド(０.４８１ｇ、６.１３mmol)、続いてトリエチルアミン(０.８５３mL、６.１３mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧下濃縮して、所望の生成物９iiを粘性の薄黄色油状物として得て、さらに精製せずに次工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ(ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ勾配で５分)ｍ／ｚ  ４１１.０  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ３.３９分。
【０２１４】
中間体９iiを１０mLのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸(１０mL)で処理した。反応を室温で３０分撹拌し、次いで減圧下濃縮した。得られた油状物をアセトニトリルに再溶解し、減圧下再濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ(２５mL)で処理し、ジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、粗遊離塩基９iiiを薄黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ(ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ勾配で５分)ｍ／ｚ  ３０９.７  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.０７分。
【０２１５】
中間体９iii(１.２６０ｇ、４.０８mmol)を無水１,２−ジクロロエタン(１０mL)に溶解し、２当量の１−カルベトキシ−４−ピペリドン(１.３９３ｇ、８.１６mmol)、続いて氷酢酸(０.４９０ｇ、８.１６mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.７２１ｇ、８.１６mmol)で処理した。反応を室温で窒素下４８時間撹拌した。反応をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、１.０Ｎ  ＮａＯＨ(２０mL)でクエンチし、室温で３０分激しく撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ(２×２０mL)で抽出した。溜めた有機層をＨ２Ｏ(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、１.８ｇ  粗生成物９ivを薄黄色油状物として得た。分析サンプルを逆相ＨＰＬＣ精製(２−５０％ＣＨ３ＣＮ勾配で１３分、０.１％ＴＦＡ(水性)中、３５mL／分、１.０mL注入)に付した。残りの物質を精製せずに次工程に使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.94(s, 1H), 8.00(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.27(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.13(m, 4H), 4.06(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.54-3.46(m, 3H), 3.16(q, J=11.0 Hz, 2H), 2.83(bs, 2H), 2.21(s, 3H), 2.17-2.07(m, 4H), 1.93(d, J=15.6 Hz, 2H), 1.66-1.55(m, 2H), 1.20(t, J=7.0 Hz, 3H)。ＬＣ／ＭＳ(ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ勾配で５分)ｍ／ｚ  ４６７.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  １.９７分。
【０２１６】
生成物９iv(４６.４mg、０.１mmol)を１mLのＣＨ３ＣＮ溶液および１mLの２  Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３中の４−メチルフェニルボロン酸(１４mg、０.１mmol)と混合した。マイクロ波チューブをＮ２でパージし、７mg(１０mol％)のＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)を添加し、チューブを再びＮ２でパージし、次いで密閉し、２０分、１５０℃でマイクロ波処理した。反応完了後、有機層を分離し、シリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製(ＲＰ−Ｃ１８、２−５０％ＣＨ３ＣＮ／０.１％水性ＴＦＡ勾配で１３分、３５mL／分)に付して、エチル４−(１−アセチル−５−ｐ−トリルスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(化合物番号５８)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.79(s, 1H), 8.11(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.52(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.14(s, 4H), 4.06(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.58(m, 3H), 3.19(q, J=11.1 Hz, 2H), 2.85(bs, 2H), 2.34(s, 3H), 2.29-2.23(m, 5H), 2.09(d, J=12.9 Hz, 2H), 1.96(d, J=13.9 Hz, 2H), 1.67-1.57(m, 2H), 1.20(t, J=7.1 Hz, 3H)。ＬＣ／ＭＳ(ＲＰ−Ｃ１８、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ勾配で５分)：ｍ／ｚ  ４７６.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.３６分。
【０２１７】
実施例１０：エチル４−(１−アセチル−５−フルオロスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)アゼパン−１−カルボキシレート(化合物番号３０８)
【化５４】
2009521483.tif 000098
１.０当量のアミン塩酸塩１０ｉ(４１６mg、１.４６mmol)を無水１,２−ジクロロエタン：１,２−ジメトキシエタン(６.０mL、１：１ｖ／ｖ)に懸濁し、１.０当量トリエチルアミン(１４８mg)、続いて１.５当量ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート(４６７mg、２.１９mmol)および３.０当量チタニウムテトライソプロポキシド(１.３mL、１.２６ｇ、４.４mmol)で処理した。反応バイアルを窒素でフラッシュし、室温で３日間撹拌した。反応をメタノール(６.０mL)で希釈し、氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(１１０mg、２.９２mmol)で処理した。反応を室温にゆっくり温め、その後９０分撹拌した。反応を次いでさらにメタノール(１０mL)で希釈し、１.０Ｎ  ＮａＯＨ(５.０mL)でクエンチし、室温で１０分激しく撹拌した。得られた懸濁液を遠心し(３Ｋrpm、１０分)、上清を減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(７５mL)に溶解し、連続的にＨ２Ｏ、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、７０４mg  粗生成物１０iiを、粘性の薄黄色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程に使用した。ｔＲ＝２.１４分[１０−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配で５分、０.１％ＴＦＡ(水性)]；Ｃ２５Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３の理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝４４６.３；実測値４４６.４。
【０２１８】
Ｂｏｃ保護されたアミン１０ii(５７３mg)をジクロロメタン(５mL)に溶解し、氷浴で冷却し、氷冷トリフルオロ酢酸(５mL)でゆっくり処理した。反応を〜０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。得られた油状物をアセトニトリルに溶解し、減圧下再濃縮した。粗ＴＦＡ塩をメタノール(６.０mL)に溶解し、逆相ＨＰＬＣ(２−２５％ＣＨ３ＣＮ／  ０.１％ＴＦＡ勾配で１０分、６×１.０mL注入、３５mL／分)で精製した。合わせた純粋フラクションを真空で濃縮して、２９１mgアミン１０iiiを、二ＴＦＡ塩として、粘性の無色油状物として得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.83(br s, 1H), 8.74(br s, 2H), 8.06(dd, J=8.8 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.06(br m, 1H), 6.97(br m, 1H), 4.12(s, 2H), 3.59(br s, 1H), 3.13(br m, 6H), 2.36(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.13(m, 5H), 1.89(m, 5H), 1.71(m, 1H)；ｔＲ＝１.０６分[１０−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配で５分、０.１％ＴＦＡ(水性)中]；Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ３Ｏの理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝３４６.２；実測値３４６.０。
【０２１９】
脱保護したアミン１０iii(４６mg、０.０８０mmol、二ＴＦＡ塩)を無水アセトニトリル(７５０μL)に溶解し、３.０当量トリエチルアミン(２４mg、０.２４mmol)で処理した。混合物を次いでクロロギ酸エチル(９μL、１０mg、０.０９６mmol)で処理し、室温で３０分撹拌した。反応をメタノール(５００μL)でクエンチし、逆相ＨＰＬＣで精製して、エチル４−(１−アセチル−５−フルオロスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)アゼパン−１−カルボキシレート(化合物番号３０８)を得た。(２−４０％ＣＨ３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ勾配で１０分、１.０mL注入、３５mL／分)。ｔＲ＝１.９０分[１０−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配で５分、０.１％ＴＦＡ(水性)中]；Ｃ２３Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３の理論的(Ｍ＋Ｈ)＋  ｍ／ｚ＝４１８.２；実測値４１８.４。
【０２２０】
実施例１１：１−(１'−(４−(エトキシイミノ)シクロヘキシル)−５−フルオロスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１−イル)エタノン(化合物番号８６)
【化５５】
2009521483.tif 000099
スピロインドリン１１ｉ(３００.０mg；１.２１mmol)および４−オキソシクロヘキサンスピロジオキソラン(２８３.１mg；１.８１mmol)をＤＣＥ(５mL)に溶解した。１０分後、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(５１２.１mg；２.４２mmol)、続いてＡｃＯＨ(６９.７uL；７２.５mg；１.２０８mmol)を添加し、混合物を室温で７５時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ(１０mL)の添加によりクエンチし、２４時間撹拌した。得られた懸濁液をＤＣＭ(３０mL)で希釈し、ＮａＯＨ  １Ｎ(５mL)を添加した。層を分離し、水性層をＤＣＭ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。白色固体残渣をエーテルに懸濁し、エーテル性懸濁液を濾過し、沈殿をエーテル(３×２０mL)で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物１１iiの酢酸塩(４００mg)を得た。物質をさらに精製することなく次工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  １.７３分(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.49(m, 4H), 1.60(d, J=13.0 Hz, 2H), 1.72(d, J=9.4 Hz, 4H), 1.81(td, J=13.4, 2.5 Hz, 2H), 2.19(s, 3H), 2.28(t, J=11.5 Hz, 2H), 2.37(m, 1H), 2.80(d, J=11.5 Hz, 2H), 3.85(t, J=2.3 Hz, 4H), 3.95(s, 2H), 6.97(td, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.18(dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 8.02(dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1H)
【０２２１】
ケタール１１ii(３５０.０mg；０.８２mmol)を８０％水性酢酸(２０mL)に溶解し、溶液を一晩還流した。ＬＣ／ＭＳ分析は、インドリン窒素の幾分かの脱アセチル化と共にケタールの完全な脱保護を示した。反応混合物を水(２０mL)で希釈し、氷浴で冷却し、固体ＫＯＨの添加により中和した。得られた懸濁液を濾過し、沈殿を水(３×１０mL)で洗浄し、乾燥させて、粗生成物を黄色粉末として得た。この物質をＤＣＭ(１０mL)に溶解し、過剰のＡｃＣｌ(１mL)およびトリエチルアミン(１mL)で処理した。室温で３時間撹拌後、混合物をＤＣＭ(３０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物１１iiiを黄色油状物(２５３mg)として得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５.０  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  １.４３分(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.68(d, J=13.3 Hz, 2H), 1.82(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.29(m, 6H), 2.45(m, 2H), 2.78(t, J=9.5 Hz, 1H), 2.97(d, J=11.6 Hz, 2H), 3.81(s, 2H)6.88(m, 2H), 8.16(dd, J=8.5, 4.8 Hz, 1H)。
【０２２２】
粗ケトン(１００.０mg；０.２９mmol)をピリジン(１mL)に溶解し、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(２１.３mg；０.３５mmol)で処理した。バイアルを密閉し、６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ(２mL)に溶解し、１−(１'−(４−(エトキシイミノ)シクロヘキシル)−５−フルオロスピロ[インドリン−３,４'−ピペリジン]−１−イル)エタノン(化合物番号８６)を逆相ＨＰＬＣ(２−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、１５分ラン)で精製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８.４  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  １.８７分(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)；1H NMR(遊離塩基, 400 MHz, CDCl3)δ 1.25(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.55(m, 2H), 1.71(d, J=13.1 Hz, 2H), 1.94(m, 5H), 2.14(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.30(td, J=11.9, 5.6 Hz, 2H), 2.50(d, J=14.3 Hz, 1H), 2.62(t, J=9.6 Hz, 1H), 2.94(d, J=11.8 Hz, 2H), 3.25(d, J=14.7 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 4.07(q, J=7.0 Hz, 2H), 6.88(m, 2H), 8.16(dd, J=8.5, 4.8 Hz, 1H)。
【０２２３】
実施例１２：エチル(Ｓ)−１'−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イルメチル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−３−イルカルバメート(化合物番号２７４)
【化５６】
2009521483.tif 000100
Ｎ−Ｂｏｃ保護したインダノン１２ｉ(６.５ｇ、２１.６mmol)、(Ｓ)−１−フェニルエタミン(２.８７５ｇ、２３.７２mmol、１.１当量)、および無水ＺｎＣｌ２(８８mg、０.６４７mmol、０.０３当量)を、１００mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下で３５mL  乾燥トルエンに溶解した。フラスコに、水除去のためのDean-Starkトラップおよび還流コンデンサーを装着した。反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、０.１Ｎ  ＮａＯＨ(２×３０mL)、２０％飽和ＮＨ４Ｃｌ(１×１００mL)、および塩水(１×１００mL)で洗浄した。有機層を次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥減量して、イミン(Ｓ)−１２iiを明オレンジ色固体として得た。粗生成物のＬＣ／ＭＳ分析は所望の生成物への完全な変換を示す。ＬＣ／ＭＳ(１０−９９％)ｍ／ｚ  ４０５.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.７６分。
【０２２４】
粗イミン(Ｓ)−１２ii(２１.６mmol)を無水ＭｅＯＨ(３０mL)に溶解し、Ｎ２雰囲気下−４０℃に冷却した。ＮａＢＨ４(８１６mg、２１.６mmol、１.０当量)を一度に添加した。反応混合物を−２０℃に２時間にわたり温め、次いで−５℃で３時間温めた。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、次いで５０％飽和ＮａＨＣＯ３(１００mL)、水(２×１００mL)、および塩水(１００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥減量して、(Ｓ,Ｓ)−１２iiiを無色油状物として得た。油状物を無水ジエチルエーテルに溶解し、１当量のエーテル性ＨＣｌを添加して、生成物を微白色固体として沈殿させた。固体を濾過し、エーテル(１００mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、７.２ｇの(Ｓ,Ｓ)−１２iii  ＨＣｌ塩を白色粉末として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.08(m, 1H), 9.49(m, 1H), 8.01(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.77(d, J=7.1 Hz, 2H), 7.29-7.47(m, 6H), 4.91(m, 1H), 4.62(m, 1H), 3.94(m, 2H), 2.87(bs, 2H), 2.62(dd, J=13.5, 8.0 Hz, 1H), 1.99(dd, J=13.5, 7.5 Hz, 1H), 1.92(dt, J=12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.76(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.58(d, J=12.9 Hz, 1H), 1.42(s+不明瞭なm, 11H)；ＬＣ／ＭＳ(１０−９９％)ｍ／ｚ  ４０７.４  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.７０分。
【０２２５】
(Ｓ,Ｓ)−１２iii(３.０ｇ、６.８mmol)、ギ酸アンモニウム(８.５ｇ、１３５.４mmol、２０当量)、および８００mg  １０％Ｐｄ／Ｃ(湿潤、５０重量％)をＮ２バルーンが固定された１００mLフラスコ中ＭｅＯＨ(３０mL)に溶解した。混合物を室温で２８時間撹拌した。反応混合物を包装されたセライトを通して濾過し、〜１０mLまで真空で濃縮した。濃縮物を５０％飽和ＮａＨＣＯ３(２００mL)で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、(Ｓ)−１２ivを無色油状物として得た(２.０ｇ)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.34(m, 1H), 7.02-7.21(m, 3H), 4.23(t, J=7.7 Hz, 1H), 3.99(m, 2H), 2.90(br s, 2H), 2.57(dd, J=12.7, 7.3 Hz, 1H), 2.00(bs, 2H), 1.92(dt, J=12.9, 4.5 Hz 1H), 1.42(s+不明瞭なm, 13H)；ＬＣ／ＭＳ(１０−９９％)ｍ／ｚ  ３０３.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、２８６.２  [ｍ／ｚ  −ＮＨ３]＋、ｔＲ  ２.３１分。
【０２２６】
(Ｓ)−１２iv(３００mg、０.９９mmol)を１.５mL  無水ＣＨ３ＣＮに溶解し、０℃に冷却し、続いてクロロギ酸エチル(１１８mg、１.０９mmol、１.１当量)およびトリエチルアミン(２００μL)を添加した。白色沈殿がトリエチルアミンの添加より形成した。反応を室温に温め、次いで１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)、水(２０mL)、および塩水(２０mL)で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空乾燥させて、生成物(Ｓ)−１２ｖを明黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ(１０−９９％)ｍ／ｚ  ３７５.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ３.４３分。
【０２２７】
粗(Ｓ)−１２ｖを５mL  ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却し、続いて５mL  ＴＦＡを添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ(２０mL)で希釈し、真空乾燥させて、(Ｓ)−１２vi  ＴＦＡ塩を得た。油状物をＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)に溶解し、０.１Ｎ  ＮａＯＨ(２×１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空乾燥させて、生成物(Ｓ)−１２viを明黄色油状物として得た(２６９mg)。ＬＣ／ＭＳ(１０−９９％)ｍ／ｚ  ２７５.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  １.４２分。
【０２２８】
(Ｓ)−１２vi(２６９mg、０.９８mmol)を冷ＤＣＥ(１.５mL)に溶解し、(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド(１１９mg、０.９８mmol、１.０当量)で処理し、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３００mg、１.４mmol、１.４当量)を少しずつ添加した。反応を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ(１mL)でクエンチし、さらに３０分撹拌した(ガス発生が止むまで)。粗反応混合物をＨＰＬＣ(１０−９９  ＣＨ３ＣＮ勾配、０.０５％ＴＦＡ)で精製して、所望の生成物(Ｓ)−１２viiをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ(１０−９９％)ｍ／ｚ  ３８１.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.２８分。
【０２２９】
合わせたＨＰＬＣフラクション(〜１０mL)を、Ｈ２雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ(５０mg、湿潤、５０重量％)で処理し、綺麗な(Ｓ)−１２ｇを２時間、室温での急速な撹拌後に得た。溶液を０.２ミクロンナイロンを通して濾過し、濃縮して、１１４mgのエチル(Ｓ)−１'−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イルメチル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−３−イルカルバメート(化合物番号２７４)ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ(１０−９９％)ｍ／ｚ  ３８３.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.２８分；1H-NMR(HCl塩, 400 MHz, DMSO-d6)δ 10.39(br s, 1H), 7.55(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25(m, 4H), 5.11(m, 1H), 4.06(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.45(m, 2H), 3.09(m, 4H), 2.64(m, 2H), 2.33(br s, 2H), 2.15(m, 2H), 1.84(m, 1H), 1.67(m, 3H), 1.48(m, 2H), 1.34(m, 3H), 1.20(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.14(m, 1H), 0.88(m, 1H)。
【０２３０】
スピロインダン(Ｒ)−化合物番号２７４を、類似の合成経路で、中間体イミン１２ii(工程１)の合成のために(Ｒ)−１−フェニルエタミンを(Ｓ)−１−フェニルエタミンの代わりにして、製造した。
【０２３１】
実施例１３：Ｎ−((Ｓ)−１'−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イルメチル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−３−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド(化合物番号１９０)
【化５７】
2009521483.tif 000101
(Ｓ,Ｓ)−１３ｉ(実施例１２参照、１.５ｇ、３.３９mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.８７ｇ、１３.５４mmol、４当量)含有フラスコに、２mL  無水ＤＭＦ、続いて８mL  無水ＴＨＦを添加した。混合物をＭｅＩ(２.４０ｇ、１６.９３mmol、５当量)で処理し、４５℃で６時間加熱し、続いて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、２０％飽和ＮＨ４Ｃｌ(５０mL)、５０％飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で乾燥させて、赤みがかった油状物を得た。油状物をジエチルエーテルに溶解し、濾過して不溶性物質を除去し、続いて１当量のエーテル性ＨＣｌで処理した。得られた溶液を真空で乾燥減量して、粗(Ｓ)−１３iiを明オレンジ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ(１０−９９％)ｍ／ｚ  ４２１.０  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  ２.７７分。
【０２３２】
粗(Ｓ)−１３iiをＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)に溶解し、−１０℃に冷却し、続いて１０mL  ＴＦＡを添加した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ(２０mL)で希釈し、真空乾燥させて、(Ｓ)−１３iii  ＴＦＡ塩を得た。油状物をＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)に溶解し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３(２×１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空乾燥させて、生成物(Ｓ)−１３iiiを無色油状物として得た(６７３mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.46(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J=7.4 Hz, 2H), 7.16-7.25(m, 5H), 4.66(t, J=8.0 Hz, 1H), 3.79(q, J=6.7 Hz, 1H), 2.99(app t, J=12.0 Hz, 2H), 2.79(dt, J=12.4, 2.5 Hz, 1H), 2.69(dt, J=12.7, 2.3 Hz, 1H), 2.07(q, J=8.0 Hz, 1H), 1.97(dt, J=13.3, 4.2 Hz, 1H), 1.85(s, 3H), 1.73(m, 1H), 1.52(dt, J=12.7, 4.2 Hz, 1H), 1.42(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.36(app t, J=12.9 Hz, 3H)；ＬＣ／ＭＳ(１０−９９％)ｍ／ｚ  ３２１.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  １.６０分。
【０２３３】
(Ｓ)−１３iii(６５０mg、２.０３mmol)および(１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド(２６２mg、２.１５mmol)をＤＣＥ(１３mL)に溶解し、混合物を−３０℃に冷却し、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(６４６mg、３.０５mmol)を少しずつ添加した。反応を−３０℃で２時間撹拌し、室温に温め、１６時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ(５mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈した。粗反応を５０％飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)、水(５０mL)、および塩水(５０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で乾燥させて、生成物(Ｓ)−１３ivを無色油状物として得た(８０２mg)。
【０２３４】
(Ｓ)−１３iv(８００mg、６.８mmol)、ギ酸アンモニウム(２.３６ｇ、３７.５mmol)、および８００mg  １０％Ｐｄ／Ｃ(湿潤、５０重量％)を、Ｎ２バルーンを固定した２５mLフラスコ中、ＭｅＯＨ(８mL)に溶解した。混合物を室温で２４時間撹拌した。１.１８ｇのギ酸アンモニウムを添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。反応混合物を包装されたセライトを通して濾過し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３(２００mL)で希釈し、生成物(Ｓ)−１３ｖをＥｔＯＡｃ(５×７５mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、(Ｓ)−１３ｖを無色油状物として得た(４９３mg)。ＬＣ／ＭＳ(１０−９９％)ｍ／ｚ  ３２５.４  [Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ  １.５２分。
【０２３５】
(Ｓ)−１３ｖ(１２３mg、０.３８mmol)を１.５mL  無水ＣＨ３ＣＮに溶解し、０℃に冷却し、続いてさらにアセチルクロライド(３３mg、０.４２mmol)およびトリエチルアミン(２００μL)を添加した。白色沈殿がトリエチルアミンの添加により形成した。反応を室温に温め、次いで１時間撹拌した。粗反応混合物をＨＰＬＣ(１０−９９  ＣＨ３ＣＮ勾配、０.０５％ＴＦＡ)で精製して、Ｎ−((Ｓ)−１'−((１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イルメチル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−３−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド(化合物番号１９０)をＴＦＡ塩として得た(６５mg)。ＬＣ／ＭＳ(１０−９９％)ｍ／ｚ  ３６７.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、保持時間１.９９分。
【０２３６】
化合物番号１９０のスピロインダン(Ｒ)形は、類似の合成経路で、中間体１３ａ(実施例１２参照)の合成のために(Ｒ)−１−フェニルエタミンを(Ｓ)−１−フェニルエタミンの代わりにして、製造した。
【０２３７】
実施例１４：(Ｓ)−エチル４−((３−アセトアミジノ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)メチル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化５８】
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中間体１４ｉ(４９mg；０.２mmol)および４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４０mg；０.２mmol)をＤＣＥ(２mL)に溶解し、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(８５mg；０.４mmol)を添加した。反応を室温で２０時間撹拌した。反応をＤＣＭ(１０mL)および１Ｎ  ＨＣｌ(２０mL)で希釈し、層を分離し、有機層を廃棄した。水性層をＤＣＭ(１０mL)で洗浄し、次いでＮａＯＨで塩基性化した。水性層を次いでＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮した。粗生成物(Ｓ)−エチル４−((３−アセトアミジノ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)メチル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(化合物番号３１４)を逆相クロマトグラフィー(２−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、０.０５％ＴＦＡ中)を使用して精製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  [Ｍ＋Ｈ]＋  ４２８.２、保持時間１.８５分(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)；1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.50(br s, 1H), 8.26(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27(m, 4H), 5.35(m, 1H), 4.04(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.18(m, 5H), 2.69(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.89(s, 3H), 1.66(m, 3H), 1.50(m, 4H), 1.19(重複qおよびs, 6H)。
【０２３８】
実施例１５：エチル４−((２',３'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,４'−キノリン]−１−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(化合物番号３４)
【化５９】
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Ｎ−Ｂｏｃ保護したスピロインダノン１５ｉ(２０ｇ、６６.４mmol)およびＭｅＯＨ／ＨＣｌ(２.５mol／Ｌ、１００mL)の混合物を一晩撹拌した。蒸発後、残渣を石油エーテルで洗浄して、対応するアミン塩酸塩１５ii(１５.４ｇ)を得た。
【０２３９】
化合物１５ii(５.０ｇ、２４.８４mmol)およびＥｔ３Ｎ(７.５４ｇ、７４.５３mol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液に、Ｃｂｚ−Ｃｌ(４.６６ｇ、２７.３３mmol)を０℃で滴下した。反応を室温に温め、一晩撹拌した。沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、化合物１５iiiを得た(６.１ｇ)。
【０２４０】
化合物１５iii(３ｇ、１０.３mmol)のＮＨ２ＯＨ.ＨＣｌ(１.４３ｇ、２０.６mmol)およびＮａＯＡｃ(１.５２ｇ、１８.５３mmol)を含むＥｔＯＨ(３０mL)中の溶液を、１.５時間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１５iv(３.１４ｇ)を得て、それは次工程に直接使用できた。
【０２４１】
２,４,６−トリクロロ−[１,３,５]−トリアジン(１.３２ｇ、７.１６mmol)を、２５℃に維持しながらＤＭＦ(９.６mL)に添加した。反応を、ＴＬＣによりＴＣＴが消費されるまでモニターした。次いで化合物１５iv(１.６ｇ、４.７７mmol)のＤＭＦ(１７mL)溶液を添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３、続いて１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１５ｖを得た(２６０mg)。
【０２４２】
化合物１５ｖ(１.２ｇ、３.４mmol)およびＰｄ／Ｃ(２００mg)のＭｅＯＨ(２０mL)の混合物を、大気圧下、室温で３時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで２回精製して、１５vi(１１０mg)をＴＦＡ塩として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.65(d, J=7.5 Hz,1 H), 7.29-7.45(m, 3 H), 3.45(d, J=12.3 Hz, 2 H), 3.20(t, J=12.3 Hz, 2 H), 2.96(s, 2 H), 2.10-2.21(m, 2 H), 1.70(d, J=14.1 Hz, 2 H)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２１７.０６  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２４３】
アミン１５vi(２２mg、０.１mmol)およびエチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート(２８mg、０.１５mmol)をＤＣＥ(１mL)に溶解し、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(４２mg；０.２mmol)を添加した。反応を室温で１６時間撹拌した。反応をメタノール(０.５mL)で希釈し、濾過し、エチル４−((２',３'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[ピペリジン−４,４'−キノリン]−１−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(化合物番号３４)を逆相クロマトグラフィー(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、０.０５％ＴＦＡ中)を使用して精製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６.２  [Ｍ＋Ｈ]＋、保持時間２.０５分(１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０.０３％ＴＦＡ中、５分)；1H NMR(遊離塩基, 400 MHz, DMSO-d6)δ 7.71(d, J=3.9 Hz, 2H), 7.61(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47-7.41(m, 1H), 4.05-3.96(m, 4H), 2.86-2.67(m, 4H), 2.56(d, J=9.7 Hz, 2H), 2.18(s, 2H), 2.01(d, J=7.7 Hz, 4H), 1.73(d, J=11.1 Hz, 4H), 1.45(d, J=8.7 Hz, 2H), 1.18(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.03-0.96(m, 2H)。
【０２４４】
実施例１６：エチル３−(１'−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−４−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(化合物番号１４９)
【化６０】
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撹拌している水素化ナトリウム(６０％、３１ｇ、０.７９mol)の乾燥キシレン(５００mL)混合物を、窒素雰囲気下、３０分加熱還流した。１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン１６ｉ(１００ｇ、０.７５mol)を次いで添加用漏斗を介してゆっくり添加し、還流で１.５時間撹拌した。硫酸ジメチル(１０４ｇ、０.８３mol)を滴下し、そうして得られた均質溶液をさらに２時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、および減圧下濃縮して、１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン１６ii(７４ｇ)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.23-7.31(m, 2 H), 7.04(t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.82(d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.52(s, 2 H), 3.21(s, 3 H)。
【０２４５】
ＮａＨ(６０％、７０ｇ、０.４８mol)のＴＨＦ(３００mL)懸濁液を１０分、０℃で懸濁した。次いで１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン１６ii(７０ｇ、２.８８mol)のＴＨＦ(２００mL)溶液を０℃で添加し、混合物を１時間、室温で撹拌した。ベンジル−ビス−(２−クロロ−エチル)−アミン(１２９ｇ、０.４８mol)を０℃で少しずつ添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、次いで氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(Ｐ.Ｅ.／Ｅ.Ａ. ２：１)で精製して、化合物１６iii(２４ｇ)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.25-7.42(m, 7 H), 7.02-7.07(m, 1 H), 6.83(d, J=7.5, 1 H), 3.68(s, 2 H), 3.19(s, 3 H), 2.74-2.99(m, 2 H), 2.66-2.72(m, 2 H), 1.93-2.01(m, 2 H), 1.79-1.85(m, 2 H)。
【０２４６】
化合物１６iii(１２ｇ、３９.２mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ(１.５ｇ、２０％)をＮ２下添加した。懸濁液をＨ２(５０psi)、室温で４.５時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、脱保護したスピロインドロン生成物１６iv(８ｇ)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.46(d, J=7.2, 1 H), 7.23-7.27(m, 1 H), 6.96-7.03(m, 2 H), 3.04-3.14(m, 5 H), 2.83-2.89(m, 2 H), 1.61-1.67(m, 2 H), 1.45-1.51(m, 2 H)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２１７.１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２４７】
１.０当量の脱保護したスピロインドロン１６ｖ(２２mg、０.１０mmol)を無水１,２−ジクロロエタン：１,２−ジメトキシエタン(１.０mL、１：１ｖ／ｖ)に溶解し、１.５  Ｎ−カルベトキシ−４−トロピノン(３０mg、０.１５mmol)、続いてチタニウムテトライソプロポキシド(８８μL、８５mg、０.３０mmol)で処理した。バイアルを窒素でフラッシュし、室温で〜７０時間撹拌した。反応を次いでメタノール(１.０mL)で希釈し、氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(８mg、０.２０mmol)で処理した。室温に温め、９０分撹拌後、反応物をさらにメタノール(２.０mL)で希釈し、１.０Ｎ  ＮａＯＨ(５００μL)でクエンチし、室温で１０分激しく撹拌した。得られた懸濁液を遠心し(３Ｋrpm、１０分)、上清を減圧下濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ：アセトニトリル(１２５０μL、１：１ｖ／ｖ)に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ(２−４０％ＣＨ３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ勾配で１０分)で精製して、エチル３−(１'−メチル−２'−オキソスピロ[シクロヘキサン−１,３'−インドリン]−４−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(化合物番号１４９)を得た。ＬＣ／ＭＳ(１０−９９％)ｍ／ｚ  [Ｍ＋Ｈ]＋  ３９８.２、ｔＲ  １.９３分。
【０２４８】
実施例１７：
化合物番号３６４を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.27(t, J=6.3 Hz, 3H), 1.56(d, J=11.5 Hz, 2H), 1.67(q, J=7.0 Hz, 4H), 1.82(m, 2H), 1.97(m, 6H), 2.29(t, J=11.5 Hz, 2H), 2.82(m, 1H), 2.89(dd, J=13.7, 6.5 Hz, 2H), 4.13(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.35(d, J=24.4 Hz, 2H), 7.17(m, 4H)。
【０２４９】
実施例１８：
化合物番号４１３を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(遊離塩基, 400 MHz, DMSO-d6)δ 7.20-7.10(m, 4H), 4.02(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.99-3.96(m, 2H), 2.84(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.81-2.77(m, 4H), 2.16(d, J=4.9 Hz, 2H), 2.06(t, J=12.2 Hz, 2H), 1.94(t, J=7.3 Hz, 2H), 1.80(t, J=11.3 Hz, 2H), 1.74-1.70(m, 3H), 1.43(d, J=12.5 Hz, 2H), 1.18(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.02-0.93(m, 2H)。
【０２５０】
実施例１９：
化合物番号３７５を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.18(s, 1H), 6.99(dt, J=12.8, 4.5 Hz, 1H), 6.91(dd, J=8.0, 2.7 Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.7, 4.1 Hz, 1H), 6.25(q, J=2.9 Hz, 1H), 6.07(q, J=2.7 Hz, 1H), 4.50(s, 2H), 3.51(t, J=13.2 Hz, 2H), 3.04-2.96(m, 3H), 2.91-2.84(m, 2H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.40-2.30(m, 2H), 2.03-1.97(m, 2H), 1.88(d, J=14.2 Hz, 2H), 1.32(dd, J=33.8, 7.1 Hz, 2H), 0.69(d, J=11.4 Hz, 1H)。
【０２５１】
実施例２０：
化合物番号１８１を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.03(br s, 1H), 7.21(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.85(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.52(s, 2H), 3.41(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.01(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.44(m, 1H), 2.27(m, 1H), 1.86(m, 4H), 1.51(m, 3H), 1.39(m, 2H), 1.24(m, 1H)。
【０２５２】
実施例２１：
化合物番号２３を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.27(br s, 1H), 8.53(br s, 1H), 6.93(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.72(d, J=7.9 Hz, 1H), 3.48(s, 2H), 3.40(m, 3H), 3.04(m, 2H), 2.64(m, 1H), 2.57(br s, 1H), 2.38(m, 1H), 2.26(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.94(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.55(m, 3H), 1.39(m, 3H)。
【０２５３】
実施例２２：
化合物番号３６７を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.08(m, 1H), 6.95(m, 2H), 4.28(br s, 2H), 4.09(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 3.62(m, 2H), 3.00(m, 2H), 2.91(m, 2H), 2.49(m, 3H), 1.95-2.02(m, 6H), 1.69(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.25(t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０２５４】
実施例２３：
化合物番号３７０を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.65(br s, 1H), 8.05(dd, J=8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.06(td, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.27(br s, 2H), 4.08(m, 4H), 3.74(m, 1H), 3.55(br s, 2H), 3.06(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.07(m, 2H), 1.86(m, 6H), 1.67(m, 2H), 1.22(t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０２５５】
実施例２４：
化合物番号４２２を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.61(br s, 1H), 7.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 4.06(s, 2H), 3.96(m, 3H), 3.59(s, 3H), 3.51(m, 2H), 3.11(m, 2H), 3.00(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.83(br s, 2H), 2.47(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.11(m, 1H), 1.88(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.13(m, 2H)。
【０２５６】
実施例２５：
化合物番号９２を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.97(br s, 1H), 7.93(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 4.13(m, 2H), 4.06(m, 4H), 3.45(m, 3H), 3.12(m, 2H), 2.83(br s, 2H), 2.43(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.17(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.20(t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０２５７】
実施例２６：
化合物番号４１２を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.06(s, 1H), 8.05(q, J=4.6 Hz, 1H), 7.06(dt, J=12.9, 4.5 Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.13-4.09(m, 4H), 4.05(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.50-3.39(m, 3H), 3.13(q, J=11.4 Hz, 2H), 2.83(bs, 2H), 2.46(t, J=13.5 Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 2.16(d, J=11.6 Hz, 2H), 1.88(d, J=13.8 Hz, 2H), 1.67-1.59(m, 2H), 1.20(t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０２５８】
実施例２７：
化合物番号３６１を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.22(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.66(d, J=6.5 Hz, 2H), 1.87(m, 6H), 2.05(s, 2H), 2.21(t, J=12.3 Hz, 2H), 2.87(s, 6H), 3.05(m, 2H), 3.52(d, J=11.6 Hz, 2H), 3.73(m, 1H), 3.84(s, 2H), 4.08(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 6.90(dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.00(m, 2H), 10.38(br s, 1H)。
【０２５９】
実施例２８：
化合物番号３９を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.25(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.66(qd, J=12.3, 4.5 Hz, 2H), 1.98(s, 2H), 2.10(d, J=11.8 Hz, 2H), 2.28(td, J=14.2, 3.7 Hz, 2H), 2.81(t, J=15.9 Hz, 2H), 2.92(s, 6H), 3.08(q, J=11.3 Hz, 2H), 3.38(dd, J=13.4, 10.5 Hz, 1H), 3.52(d, J=12.3 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 4.11(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.26(d, J=12.1 Hz, 2H), 6.97(m, 3H)。
【０２６０】
実施例２９：
化合物番号９１を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 0.96(t, J=7.4 Hz, 3H), 1.66(m, 4H), 1.98(s, 2H), 2.10(d, J=11.3 Hz, 2H), 2.28(dt, J=19.9, 7.2 Hz, 2H), 2.87(br s, 2H), 2.92(s, 6H), 3.08(q, J=11.2 Hz, 2H), 3.38(t, J=12.2 Hz, 1H), 3.52(d, J=11.9 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 4.02(t, J=6.6 Hz, 2H), 4.27(d, J=12.8 Hz, 2H), 6.97(m, 3H)。
【０２６１】
実施例３０：
化合物番号５４を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.24(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.65(dq, J=12.3, 4.5 Hz, 2H), 1.99(s, 2H), 2.09(d, J=11.9 Hz, 2H), 2.25(td, J=14.2, 3.7 Hz, 2H), 2.81(t, J=11.4 Hz, 2H), 2.93(s, 6H), 3.09(q, J=11.3 Hz, 2H), 3.39(m, 1H), 3.52(d, J=12.3 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 4.26(d, J=12.8 Hz, 2H), 4.86(heptet, J=6.2 Hz, 1H), 6.98(m, 3H)。
【０２６２】
実施例３１：
化合物番号２０８を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.67(dq, J=12.2, 4.2 Hz, 2H), 2.15(m, 4H), 2.27(t, J=14.2 Hz, 2H), 2.87(br s, 2H), 2.92(s, 6H), 3.09(q, J=11.3 Hz, 2H), 3.39(t, J=12.0 Hz, 1H), 3.52(d, J=12.0 Hz, 2H), 3.82(m, 6H), 3.87(s, 2H), 4.25(d, J=11.2 Hz, 2H), 5.19(s, 1H), 6.96(m, 3H)。
【０２６３】
実施例３２：
化合物番号１２０を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.67(dq, J=12.2, 4.2 Hz, 2H), 2.15(m, 4H), 2.27(t, J=14.2 Hz, 2H), 2.87(br s, 2H), 2.92(s, 6H), 3.09(q, J=11.3 Hz, 2H), 3.39(t, J=12.0 Hz, 1H), 3.52(d, J=12.0 Hz, 2H), 3.82(m, 6H), 3.87(s, 2H), 4.25(d, J=11.2 Hz, 2H), 5.19(s, 1H), 6.96(m, 3H)。
【０２６４】
実施例３３：
化合物番号４８を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.69(dq, J=12.3, 4.1 Hz, 2H), 1.99(s, 2H), 2.12(d, J=11.5 Hz, 2H), 2.28(t, J=14.1 Hz, 2H), 2.87(brs, 2H), 2.92(s, 6H), 3.09(q, J=11.3 Hz, 2H), 3.40(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.52(d, J=12.3 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 4.27(m, 3H), 4.34(m, 1H), 4.56(t, J=3.9 Hz, 1H), 4.68(t, J=3.9 Hz, 1H), 6.97(m, 3H)。
【０２６５】
実施例３４：
化合物番号３５２を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.68(qd, J=12.3, 4.5 Hz, 2H), 1.85(t, J=2.3 Hz, 3H), 1.98(s, 2H), 2.12(d, J=12.1 Hz, 2H), 2.30(td, J=14.1, 3.7 Hz, 2H), 2.87(br s, 2H), 2.92(s, 6H), 3.08(q, J=11.0 Hz, 2H), 3.39(t, J=12.1 Hz, 1H), 3.51(d, J=11.8 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 4.25(br s, 2H), 4.65(d, J=2.1 Hz, 2H), 6.98(m, 3H)。
【０２６６】
実施例３５：
化合物番号１２７を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.68(qd, J=12.3, 4.4 Hz, 2H), 1.99(s, 2H), 2.11(d, J=12.3 Hz, 2H), 2.27(m, 2H), 2.55(td, J=6.6, 2.7 Hz, 2H), 2.85(br s, 2H), 2.92(s, 6H), 3.08(q, J=11.1 Hz, 2H), 3.39(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.51(d, J=12.4 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 4.15(t, J=6.6 Hz, 2H), 4.26(d, J=13.2 Hz, 2H), 6.97(m, 3H)。
【０２６７】
実施例３６：
化合物番号２６４を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.67(qd, J=12.3, 4.3 Hz, 2H), 1.99(s, 2H), 2.11(d, J=10.6 Hz, 2H), 2.29(t, J=14.1 Hz, 2H), 2.87(br s, 2H), 2.92(s, 6H), 3.08(q, J=10.9 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.40(t, J=6.6 Hz, 1H), 3.52(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.57(t, J=4.6 Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 4.18(dd, J=5.1, 4.0 Hz, 2H), 4.26(d, J=12.7 Hz, 2H), 6.96(m, 3H)。
【０２６８】
実施例３７：
化合物番号１７２を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.71(qd, J=12.3, 4.4 Hz, 2H), 1.99(s, 2H), 2.14(d, J=14.4 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 2.35(td, J=14.2, 3.4 Hz, 2H), 2.89(br s, 2H), 3.10(q, J=10.6 Hz, 2H), 3.41(t, J=11.4 Hz, 1H), 3.53(d, J=12.6 Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 4.28(m, 2H), 4.35(t, J=4.0 Hz, 1H), 4.57(t, J=4.0 Hz, 1H), 4.69(t, J=4.0 Hz, 1H), 7.01(m, 2H), 8.14(dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1H)。
【０２６９】
実施例３８：
化合物番号１０２を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.71(qd, J=12.3, 4.4 Hz, 2H), 1.85(t, J=2.4 Hz, 3H), 1.99(s, 2H), 2.13(d, J=12.2 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 2.35(td, J=14.1, 3.6 Hz, 2H), 2.88(br s, 2H), 3.09(q, J=11.2 Hz, 2H), 3.40(t, J=12.0 Hz, 1H), 3.53(d, J=12.7 Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 4.26(br s, 2H), 4.66(d, J=2.2 Hz, 2H), 6.99(td, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.14(dd, 8.7, 4.8, 1H)。
【０２７０】
実施例３９：
化合物番号６２を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.70(qd, J=12.2, 4.3 Hz, 2H), 1.99(s, 2H), 2.13(d, J=11.1 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 2.27(t, J=2.6 Hz, 1H), 2.36(td, J=14.0, 3.5 Hz, 2H), 2.55(td, J=6.6, 2.7 Hz, 2H), 2.87(br s, 2H), 3.09(q, J=10.4 Hz, 2H), 3.40(t, J=12.1 Hz, 1H), 3.53(d, J=12.3 Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 4.16(t, J=6.6 Hz, 2H), 4.28(d, J=12.6 Hz, 2H), 6.99(td, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.13(dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1H)。
【０２７１】
実施例４０：
化合物番号３２を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.72(d, J=7.3 Hz, 2H), 1.91(d, J=2.5 Hz, 2H), 1.99(s, 2H), 2.10(m, 2H), 2.31(td, J=14.0, 3.7 Hz, 2H), 2.91(s, 6H), 2.96(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.57(d, J=12.4 Hz, 2H), 3.63(br s, 1H), 3.84(s, 2H), 4.29(t, J=4.0 Hz, 1H), 4.37(m, 3H), 4.58(t, J=3.9 Hz, 1H), 4.70(t, J=3.9 Hz, 1H), 6.96(m, 3H)。
【０２７２】
実施例４１：
化合物番号２００を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.72(d, J=7.2 Hz, 2H), 1.85(t, J=2.4 Hz, 3H), 1.98(m, 4H), 2.11(m, 2H), 2.30(td, J=14.0, 3.6 Hz, 2H), 2.91(s, 6H), 2.96(br s, 2H), 3.08-3.72(m, 5H), 3.84(s, 2H), 4.37(s, 2H), 4.67(d, J=16.6 Hz, 2H), 6.96(m, 3H)。
【０２７３】
実施例４２：
化合物番号２２９を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 1.66(br s, 2H), 1.84(br s, 2H), 1.92(br s, 2H), 1.98(br s, 2H), 2.23(m, 3H), 2.50(dd, J=6.4, 2.5 Hz, 2H), 2.84(s, 6H), 2.93(m, 2H), 3.08(m, 2H), 3.50(d, J=10.9 Hz, 2H), 3.65(br s, 1H), 3.77(s, 2H), 4.11(s, 2H), 4.30(s, 2H), 6.90(m, 3H)。
【０２７４】
実施例４３：
化合物番号１６５を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)d 9.73(s, 1H), 8.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74(q, J=1.3 Hz, 1H), 7.65(q, J=2.6 Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.49(dd, J=5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.45(d, J=1.5 Hz, 1H), 4.16-4.10(m, 4H), 4.06(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56-3.49(m, 3H), 3.19(q, J=11.3 Hz, 2H), 2.85(br s, 2H), 2.28-2.23(m, 5H), 2.10(d, J=12.9 Hz, 2H), 1.96(d, J=13.9 Hz, 2H), 1.66-1.57(m, 2H), 1.20(t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０２７５】
実施例４４：
化合物番号４０６を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.62(s, 1H), 8.03(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.39(d, J=10.3 Hz, 1H), 5.78-5.69(m, 1H), 4.15-4.10(m, 4H), 4.06(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.58-3.49(m, 3H), 3.16(q, J=10.8 Hz, 2H), 2.84(br s, 2H), 2.21(s, 3H), 2.16-2.07(m, 4H), 1.93(d, J=13.9 Hz, 2H), 1.87(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.63-1.55(m, 2H), 1.20(t, J=7.1 Hz, 3H
【０２７６】
実施例４５：
化合物番号１５８を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.40(br s, 1H), 8.31(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27(m, 4H), 5.34(m, 1H), 3.40(m, 3H), 3.13(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.57(br s, 1H), 2.30(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.88(s, 3H), 1.65(m, 4H), 1.46(m, 5H)。
【０２７７】
実施例４６：
化合物番号１８２を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.43(br s, 1H), 8.31(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.28(m, 4H), 5.34(m, 1H), 3.96(br m, 2H), 3.59(s, 3H), 3.50(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.72(m, 4H), 2.28(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.88(s, 3H), 1.85(m, 2H), 1.66(m, 3H), 1.12(m, 2H)。
【０２７８】
実施例４７：
化合物番号３５８を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.65(s, 1H), 8.30(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.27(dt, J=10.1, 3.7 Hz, 1H), 7.22(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17(d, J=7.3 Hz, 1H), 5.33(q, J=7.8 Hz, 1H), 4.26(m, 2H), 4.08(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.77-3.70(m, 1H), 3.52(t, J=13.0 Hz, 2H), 3.06(q, J=11.5 Hz, 1H), 2.97(q, J=11.8 Hz, 1H), 2.61(dd, J=13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.54-2.47(m, 1H), 2.15-2.04(m, 3H), 1.91-1.81(m, 7H), 1.71-1.66(m, 5H), 1.22(t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０２７９】
実施例４８：
化合物番号１９１を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(遊離塩基, 400 MHz, DMSO-d6)δ 10.34(s, 1H), 7.43(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18(dt, J=10.6, 3.8 Hz, 1H), 6.94(dt, J=10.4, 3.8 Hz, 1H), 6.84(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.03(q, J=7.1 Hz, 4H), 2.94-2.88(m, 2H), 2.79(s, 2H), 2.72-2.66(m, 2H), 2.58-2.51(m, 1H), 1.82-1.75(m, 4H), 1.64-1.59(m, 2H), 1.43-1.33(m, 2H), 1.18(t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０２８０】
実施例４９：
化合物番号１９９を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR((遊離塩基, 400 MHz, DMSO-d6)δ 10.35(s, 1H), 7.42(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.17(dt, J=10.5, 3.8 Hz, 1H), 6.94(t, J=7.1 Hz, 1H), 6.83(d, J=7.4 Hz, 1H), 4.18(m, 2H), 4.05(q, J=6.5 Hz, 2H), 2.94-2.84(m, 3H), 2.63(t, J=8.1 Hz, 2H), 1.97-1.83(m, 3H), 1.78-1.70(m, 5H), 1.62-1.58(m, 4H), 1.19(t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０２８１】
実施例５０：
化合物番号３１８を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
化合物を、上記の還元的アミノ化条件を使用して製造した。1H NMR((遊離塩基, 400 MHz, DMSO-d6)δ 10.35(s, 1H), 7.46(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18(dt, J=10.6, 3.8 Hz, 1H), 6.94(dt, J=10.4, 3.8 Hz, 1H), 6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.02(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.97(m, 2H), 2.82-2.77(m, 4H), 2.56-2.52(m, 1H), 2.27(d, J=6.8 Hz, 2H), 1.84-1.72(m, 5H), 1.63-1.59(m, 2H), 1.18(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.04-0.94(m, 2H)。
【０２８２】
実施例５１：
化合物番号１０４を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(遊離塩基, 400 MHz, DMSO-d6)δ 7.74-7.68(m, 2H), 7.61(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46-7.42(m, 1H), 6.17-6.15(m, 1H), 5.97-5.95(m, 1H), 2.95-2.76(m, 4H), 2.55(s, 2H), 2.36-2.28(m, 1H), 2.09-1.99(m, 6H), 1.87-1.81(m, 1H), 1.45(d, J=3.9 Hz, 2H), 1.34-1.20(m, 2H), 0.55-0.51(m, 1H)
【０２８３】
実施例５２：
化合物番号１８６を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.44(br s, 1H), 7.07-6.95(m, 2H), 6.85-6.82(m, 1H), (tt, J=28.8, 18.1 Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 4.40-4.31(m, 4H), 3.74(q, J=5.5 Hz, 1H), 3.59-3.40(m, 4H), 2.98(q, J=10.8 Hz, 2H), 2.07-1.93(m, 8H),1.68(d, J=5.5 Hz, 4H)。
【０２８４】
実施例５３：
化合物番号２７５を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.25(br s, 1H), 7.32(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.82(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.11(t, J=5.1 Hz, 2H), 3.38-3.34(m, 2H), 3.25-3.13(m, 3H), 2.31-2.23(m, 2H), 2.08-2.04(m, 4H), 1.85(d, J=13.7 Hz, 4H), 1.63(d, J=12.6 Hz, 1H), 1.49-1.39(m, 2H), 1.34-1.29(m, 2H), 1.21(m, 1H)
【０２８５】
実施例５４：
化合物番号２５８を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.60(s, 1H), 9.20(bs, 1H), 7.30-7.15(m, 2H), 7.07-6.87(m, 2H), 3.65-3.35(m, 5H), 2.66-2.64(m, 1H), 2.40-2.30(m, 3H), 2.07-1.98(m, 1H), 1.92(d, J=14.7 Hz, 1H), 1.79(d, J=14.3 Hz, 1H), 1.68-1.51(m, 3H), 1.47-1.38(m, 3H), 1.27-1.20(m, 1H)。
【０２８６】
実施例５５：
化合物番号１５２を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.41(br s, 1H), 7.04-6.93(m, 2H), 6.84-6.80(m, 1H), 4.53(s, 2H), 3.47(d, J=12.1 Hz, 1H), 3.40-3.38(m, 1H), 3.24-3.17(m, 1H), 3.06(q, J=11.3 Hz, 2H), 2.19-2.11(m, 2H), 2.05(d, J=10.2 Hz, 2H), 1.94(d, J=14.1 Hz, 2H), 1.84(d, J=12.9 Hz, 2H), 1.63(d, J=12.5 Hz, 1H), 1.46-1.23(m, 4H), 1.17-1.07(m, 1H)。
【０２８７】
実施例５６：
化合物番号２８８を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.33(br s, 1H), 7.05-6.92(m, 2H), 6.85-6.80(m, 1H), 6.34-6.31(m, 1H), 4.50(s, 2H), 4.33(d, J=13.4 Hz, 2H), 3.83-3.74(m, 1H), 3.67-3.51(m, 3H), 2.95(q, J=11.0 Hz, 2H), 2.07-1.85(m, 8H), 1.74-1.58(m, 4H), 1.08(d, J=6.6 Hz, 6H)。
【０２８８】
実施例５７：
化合物番号２１１を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.65(br s, 1H), 7.06-6.95(m, 2H), 6.85-6.80(m, 1H), 5.18(s, 1H), 4.51(s, 2H), 4.25(s, 2H), 3.81-3.71(m, 5H), 3.58(d, J=12.1 Hz, 2H), 2.98-2.93(m, 2H), 2.13-1.94(m, 10H), 1.65(d, J=7.4 Hz, 4H)。
【０２８９】
実施例５８：
化合物番号１５６を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.56(br s, 1H), 7.06-6.95(m, 2H), 6.86-6.80(m, 1H), 4.51(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.57-3.44(m, 6H), 2.97(q, J=11.1 Hz, 2H), 2.08-2.02(m, 4H), 1.94(d, J=13.5 Hz, 4H), 1.70-1.65(m, 4H)。
【０２９０】
実施例５９：
化合物番号１８１を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.06(br s, 1H), 7.21(dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.08(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.85(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.52(s, 2H), 3.47-3.21(m, 3H), 3.10-2.94(m, 2H), 2.66-2.40(m, 3H), 2.27(s, 1H), 1.96-1.83(m, 4H), 1.56-1.53(m, 3H), 1.42-1.33(m, 3H)。
【０２９１】
実施例６０：
化合物番号１７８を既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.42(br s, 1H), 7.30(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.18-7.16(m, 1H), 6.84-6.81(m, 1H), 4.14-3.99(m, 2H), 3.46(d, J=12.1 Hz, 4H), 3.36-3.31(m, 2H), 3.20-3.11(m, 3H), 2.28-2.20(m, 2H), 2.07-2.00(m, 4H), 1.88(d, J=14.4 Hz, 2H), 1.75-1.64(m, 2H)。
【０２９２】
実施例６１：式(ＩおよびII)の化合物の化学的特性
表１に示す構造を有するさらなる化合物を、既知の方法および上記の方法を使用して合成した。
【０２９３】
表２. 表１の化合物の物理的特徴
【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【０２９４】
実施例６２：ムスカリン受容体活性を決定するための細胞内カルシウムの機能的移動：
ムスカリン受容体(Ｍ１からＭ５)を発現するＣＨＯ細胞を、単層として組織培養フラスコ中、３７℃で５％ＣＯ２含有湿潤雰囲気下培養し、３−５日毎に継代する。増殖培地は２５mM  Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎児血清(Hyclone, cat# SH30071.03)、０.１mMのＭＥＭ非必須アミノ酸(GIBCO, Cat# 11140-050)、１mM  ＭＥＭピルビン酸ナトリウム(GIBCO Cat# 11360-070)および１００単位／mlのペニシリンＧおよび１００μg／mlのストレプトマイシン(GIBCO Cat# 15140-122)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM, Gibco Cat# 12430-054)である。組み換えムスカリン受容体細胞株を、２５μg／ml  ゼオシンおよび５００μg／ml  Ｇ４１８(Ｍ１−ＣＨＯ)、４μg／ml  ピューロマイシン、５０μg／ml  ゼオシンおよび２.５μg／ml  ブラスチシジン(Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ)または５０μg／ml  ゼオシンおよび４μg／ml  ピューロマイシン(Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ)を含む培地で抗生物質圧下に増殖させる。
【０２９５】
細胞を、Versene(GIBCO Cat# 15040-066)を使用して８０−９０％コンフルエンスで回収し、遠心により集め、播種して１８−２４後に黒色壁、透明底３８４ウェルプレート(BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat#356663)中５,０００−１０,０００細胞／ウェルの密度でカルシウムアッセイを行う。実験の日に、細胞をプレート洗浄機(Bioteck Instruments, ELX 405)で、１mM  プロベネシド含有浴１緩衝液(１４０mM  ＮａＣｌ、４.５mM  ＫＣｌ、２mM  ＣａＣｌ２、１mM  ＭｇＣｌ２、１０mM  Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０mM  グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７.４)を使用して洗浄する。次に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３(２５μL／ウェルのＦｌｕｏ−３  ＡＭ、４μM、Molecular Probes F-1241、１mM  プロベネシド含有浴１緩衝液中)を、プレート洗浄後に各ウェルに残っている２５μLの浴１に添加し、色素を３７℃で、組織培養インキュベーターで６０−９０分負荷する。蛍光色素を、１mM  プロベネシド含有浴１でのプレート洗浄により除去し、洗浄後に２５μL／ウェルのこの溶液を残す。あるいは、細胞をMolecular Devices(Calcium 3 Assay Reagents, Cat # R7181)からのカルシウムインディケーターで、浴１中の１mM  プロベネシド含有５μLの５×溶液色素の、２０μLの同じ緩衝液への添加により(２０×溶液を製造するために１０ml／色素フラスコcat# R7182)、負荷し得る。６０分負荷後、実験を色素を除去することなく行い得る。
【０２９６】
化合物を、１mM  プロベネシド含有浴１で予めスポットした化合物を再構成することにより、９６ウェルプレート(丸底、Costar Corning cat# 3656)中に２倍濃度で製造する。最終ＤＭＳＯ濃度は０.５％であり、ＤＭＳＯの量をアッセイプレートを通して標準化する。化合物のムスカリン受容体に対するアゴニスト作用を決定するために、再構成した化合物を、FLIPR 3 Instrument(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)の多チャネル自動系を使用して、細胞アッセイプレート(２５μL／ウェル含有)に添加する(２５μL  化合物／ウェル)。化合物のムスカリン受容体に対する機能的阻害作用を決定するために、再構成した化合物をアッセイプレートに添加し(２５μL  化合物／ウェル)、１５分プレインキュベートし、その後２５μLのカルバコールを各ムスカリンサブタイプに対する３×ＥＣ８０で添加する。あるいは、化合物をアゴニストと同時に添加してよい。両方のアッセイモードにおいて、蛍光を６０秒(励起波長は４８８nMおよび放出波長５４０nm)、FLIPR 3 instrumentを使用して記録する。
【０２９７】
ムスカリン化合物の効力、効果および選択性を、全ファミリー(Ｍ１からＭ５細胞)にわたり化合物活性をスクリーニングすることにより評価した。化合物をまたＭ４受容体への選択性を決定するために、他のタンパク質、例えば他のＧＰＣＲおよびイオンチャネルについてもスクリーニングした。
【０２９８】
本発明の化合物は、他の受容体タイプよりもＭ１および／またはＭ４ムスカリン受容体を選択的に調節することが判明した。
【０２９９】
ムスカリン性の式(ＩおよびII)の化合物のＭ１およびＭ４受容体の調節に対する活性および効果の例を表２に示す。Ｍ１受容体に対する化合物活性を、化合物番号１−４５４について活性が０.７μM以下であると測定されたならば“＋＋＋”、活性が０.７μMから３.０μMであると測定されたならば“＋＋”、および活性が３.０μM以上であると測定されたならば“＋”として記載する。化合物４５５−５０９について、Ｍ１およびＭ４受容体に対する化合物活性は、活性が２.０μM以下であると測定されたならば“＋＋＋”、活性が２.０μMから５.０μMであると測定されたならば、“＋＋”、および活性が５.０μM以上であると測定されたならば“＋”として記載する。Ｍ４受容体に対する化合物活性を、化合物番号１−４５４について、活性が０.１μM以下であると測定されたならば“＋＋＋”、活性が０.１μMから４.０μMであると測定されたならば“＋＋”、および活性が４.０μM以上であると測定されたならば“＋”として記載する。
【０３００】
Ｍ１調節に対する効果を、化合物番号１−４５４について、効果が８５％以上であると計算されたならば“＋＋＋”、効果が８５％から６５％であると計算されたならば“＋＋”、および効果が６５％以下であると計算されたならば“＋”として記載する。Ｍ４調節に対する効果を、化合物番号１−４５４について、効果が７０％以上であると計算されたならば“＋＋＋”、効果が７０％から５５％と計算されたならば“＋＋”、および効果が５５％以下であるならば“＋”として記載する。化合物番号４５５−５０９について、Ｍ１およびＭ４受容体調節を、効果が１００％以上であると計算されたならば“＋＋＋”、効果が１００％から２５％であると計算されたならば“＋＋”、および効果が２５％以下であると計算されたならば“＋”として記載する。“−”の記号は、その時点でデータが利用可能ではなかったことを示す。１００％効果は、カルバコール対照で得られる最大応答であることに注意すべきである。
【０３０１】
表２  Ｍ１およびＭ４受容体調節に対する化合物活性および効果。
【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【０３０２】
他の態様
本発明をその詳細な記載と関連して記載しているが、前記は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、それは添付の特許請求の範囲により定義されるものであることは理解すべきである。他の態様、利点、および修飾は特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
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