(57)【要約】  本発明は、呼吸困難の治療用医薬品を製造するために、チオトロピウム塩をサルメテロールの塩と一緒に使用することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸困難の治療用医薬品を製造するための、サルメテロール塩２と組合せたチオトロピウム塩１の使用。
【請求項２】
前記チオトロピウム塩１が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記サルメテロールの塩２が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、キシナホ酸及びマレイン酸の塩から選択される、請求項１又は２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、呼吸困難の治療用医薬品を製造するために、チオトロピウム塩をサルメテロールの塩と一緒に使用することに関する。
抗コリン作用薬とベータ２作用薬とを基にした医薬組成物は当該分野では公知である。長時間作用性抗コリン作用薬と長時間作用性ベータ２作用薬との組合せが、ＷＯ00/69468に開示されている。また、チオトロピウム塩とサルメテロールの塩との特定の組合せについても、ＷＯ02/38154及びＷＯ04/058233より公知である。
これらの保護を受けた権利にはチトロピウムの塩とサルメテロールの塩とを含む医薬組成物も開示されている。
驚くべきことに、チオトロピウム塩とサルメテロールの塩との組合せは、呼吸困難の治療用医薬品を調製するのに特に有用であることがわかった。
呼吸困難という用語は当該分野では公知である。呼吸困難という用語は、強さに違いはあるが質的に特異な感覚からなる呼吸不快感という主観的な経験を特徴づけるのに用いられる。この経験は生理的、心理的、社会的及び環境上の複合要素間での相互作用に起因し、二次的な生理反応や行動反応を引き起こす（American Thoracic Society, Dyspnea: mechanisms, assessment, and management. A consensus statement, Am J Respir Crit care Med 159: 321-340頁、1999参照）
そこで、本発明は、呼吸困難の治療用医薬品を製造するために、チオトロピウム塩１をサルメテロール塩２と共に使用することに関する。
【０００２】
本発明の別の実施形態は、呼吸困難の治療用医薬品を含有するサルメテロール塩２を製造するための、チオトロピウム塩１の使用に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、呼吸困難の治療用医薬品を含有するチオトロピウム塩１を製造するための、サルメテロール塩２の使用に関する。
さらに本発明の別の実施形態は、治療上有効量のチオトロピウム塩１を治療上有効量のサルメテロール塩２と共に、必要としている患者に投与することを含む、呼吸困難の治療方法に関するものである。「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトの生物学的又は医学的反応を顕在化させる医薬品又は薬剤の量で、研究者又は臨床医が見つけ出す量を意味する。
１及び２を一緒に投与するには、単一の有効成分製剤にして投与してもよいが、２種の有効成分を別々の製剤にして順次投与してもよい。本発明によると、２種の有効成分は単一製剤にして同時に投与することが好ましい。
チオトロピウムという名称は、本発明の目的の遊離カチオン（１’）を指すことを意図する。本発明の範囲で使用できるチオトロピウム塩１は、カチオンであるチオトロピウム１’に加えて、１個の負電荷を有するアニオン、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンとを含む化合物が挙げられる。本発明の範囲において、すべてのチオトロピウム塩のなかで、メタンスルホネート、塩化物、臭化物又はヨウ化物が好ましく、メタンスルホネート又は臭化物がとりわけ重要である。臭化チオトロピウムが本発明では極めて重要である。
本発明によると、サルメテロールの塩２は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、キシナホ酸又はマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容できる酸付加塩を意味する。本発明によると、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びキシナホ酸塩から選択されるサルメテロール塩２が好ましい。なかでもサルメテロールキシナホ酸塩２がとりわけ好ましい。
【０００３】
成分１及び２からなる本発明の有効成分の組合せにおいて、成分１及び２はそれぞれの鏡像異性体、鏡像異性体混合物又はラセミ体の状態であってもよい。有効成分１及び２は溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。
有効成分１及び２を投与するための好適な吸入可能調剤としては、吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤ガスを含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分１及び２の組合せを含む、本発明の吸入粉末は、前記有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、前記有効成分と生理的に許容されるアジュバントとの混合物で構成されていてもよい。有効成分１及び２の組合せは、一緒にして単一の調剤に含有させるか、又は２種の別個の調剤にしてもよい。
国際特許出願ＷＯ/0069468、ＷＯ02/38154及びＷＯ04/058233は全文を引用により本願明細書の記載に含むものであるが、本発明の使用に適切な好ましい医薬製剤及び医薬組成物を開示している。
本発明の有効成分組合せにおいて使用できる２種の有効成分１及び２の割合は変動可能である。有効成分１及び２は溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。塩１又は２の選択次第で、その様々な塩の形態の分子量の違いから、本発明の目的に使用することができる質量比が変わる。したがって、本願明細書で後述の質量比はチオトロピウムカチオン１’とサルメテロール遊離塩基２’を基準とするものである。本発明の有効成分組合せは、１’と２’とを１：300〜30：１、好ましくは１：230〜20：１、とりわけ好ましくは１：150〜10：１、さらに好ましくは１：50〜５：１、さらに、１：35〜２：１の範囲の質量比で含有するとよい。１’と２’との組合せを１：25〜１：１、好ましくは１：10〜１：２、とりわけ好ましくは１：５〜１：2.5の質量比で含む医薬組成物が、本発明によると特に重要である。
【０００４】
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明による１及び２の好適な組合せは、チオトロピウム１’とサルメテロール２’とを下記質量比、１：40、１：20、１：11.1、１：10、１：5.6、１：５、１：2.8、１：2.5、１：1.4、１：1.25、1.44：１、1.6：１で含有するとよい。
通常、有効成分１及び２の組合せを含む本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとの投与量を0.01〜10000μg、好ましくは0.1〜2000μg、特に好ましくは１〜1000μg、より好ましくは５〜500μg、さらに本発明により好ましくは10〜200μg、より好ましくは20〜100μg、とりわけ好ましくは30〜70μgにしてチオトロピウム１’とサルメテロール２’を一緒に投与するやり方で用いられる。
例えば、本発明の１及び２の組合せには、１回の投与ごとの総投与量が30μg、35μg、45μg、55μg、60μg、65μg、90μg、105μg、110μg、110μg、140μgほどになるような量のチオトロピウム１’とサルメテロール２’とが含まれるものである。このような投与量範囲において、有効成分１’及び２’は本願明細書前述の質量比で存在する。
例示であり本発明を限定するものではないが、本発明の１及び２の組合せは、５μgの１’と25μgの２’、５μgの１’と50μgの２’、５μgの１’と100μgの２’、５μgの１’と200μgの２’、10μgの１’と25μgの２’、10μgの１’と50μgの２’、10μgの１’と100μgの２’、10μgの１’と200μgの２’、18μgの１’と25μgの２’、18μgの１’と50μgの２’、18μgの１’と100μgの２’、18μgの１’と200μgの２’、20μgの１’と25μgの２’、20μgの１’と50μgの２’、20μgの１’と100μgの２’、20μgの１’と200μgの２’、36μgの１’と25μgの２’、36μgの１’と50μgの２’、36μgの１’と100μgの２’、36μgの１’と200μgの２’、40μgの１’と25μgの２’、40μgの１’と50μgの２’、40μgの１’と100μgの２’又は40μgの１’と200μgの２’が１回の投与で投与される量となるようにチオトロピウム１’とサルメテロール２’を含むことができる。
【０００５】
本発明による有効成分１及び２の組合せは吸入で投与することが好ましい。このためには、成分１及び２は吸入可能な調剤にする必要がある。
好適な吸入可能な調剤としては、吸入可能粉末、噴射剤ガス含有定量エアロゾル又は噴射剤ガスを含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入粉末は、前記有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、前記有効成分と生理的に許容されるアジュバントとの混合物で構成されていてもよい。本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入用溶液には、吸入用の濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明の調剤は有効成分１と２の組合せを１つの調剤中に一緒に含有するか、あるいは、２種の別個の調剤に含有するかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこれらの調剤については、本明細書の次のセクションで詳細に説明する。
Ａ）本発明の有効成分１及び２の組合せを含む吸入可能な粉末：
本発明の吸入粉末は、有効成分１と２のみを含むか、又は、生理的に害のない適当なアジュバントと共に含んでもよい。
有効成分１及び２が生理的に無害のアジュバントと共に存在する場合、以下の生理的に無害なアジュバントを使用して本発明の吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これらのアジュバントの混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、なかでもラクトース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。本発明で特に好ましいアジュバントはラクトースであり、ラクトース一水和物が最も好ましい。
【０００６】
本発明による吸入用粉末の範囲において、アジュバントの最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、とりわけ好ましくは15〜80μmの範囲である。上記アジュバントに、平均粒径１〜９μmのより微細なアジュバント画分を添加することが有用な場合もある。より微細なアジュバントも、使用可能なアジュバントの前記の群から選択される。最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜６μmの微粉砕した有効成分１及び２をアジュバント混合物に添加する。粉砕及び微粉化を行い、最後に構成成分を一緒に混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術より公知である。本発明の吸入用粉末は、有効成分１及び２の両方を含む粉末混合物１種の状態に、又は、有効成分１のみ、２のみのそれぞれ別個の吸入粉末の状態に調製して投与することができる。
本発明の吸入粉末は従来技術から公知の吸入器を使って投与することができる。
有効成分１と２に加えて生理的に無害なアジュバントを含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているように、１回分の投与量を貯蔵部から計量チャンバーを用いて計量する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の装置によって投与することができる。有効成分１と２に加えて生理的に無害なアジュバントを含む本発明の吸入粉末をカプセルに充填（所謂インハレット(inhalettes)形成)し、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用することが好ましい。
前記の好ましい使用のように本発明の吸入粉末をカプセルに充填する場合（インハレット）、各カプセルの吸入粉末の充填量は１〜30mg、好ましくは３〜20mg、より好ましくは５〜10mgが推奨される。本発明では、この中に、１回の投与あたりの１’および２’についての前記記載の投与量が一緒に又は別々に含まれる。
【０００７】
Ｂ）本発明による有効成分１及び２の組合せを含有する、噴射剤を含む吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤含有吸入エアロゾルは、噴射剤ガス中に溶解又は分散状態で有効成分１及び２を含むことができる。有効成分１及び２は別個の調剤でも単一調剤中に存在していてもよく、有効成分１及び２は、どちらの成分も溶解又は分散されているか、あるいは、一方の成分のみが溶解され他方の成分が分散状態でもよい。
本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては、従来技術から既知である。好適な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化誘導体及び／又はフッ素化誘導体といったハロ炭化水素化合物から選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ及びＴＧ２２７から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。上記ハロゲン化炭化水素化合物のなかで、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）及びＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）ならびにその混合物が本発明では好ましい。
また、本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分を含ませることもできる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１及び／又は２を５質量％まで含有させるとよい。本発明によるエアロゾルは、有効成分１及び／又は２を、例えば、0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％含む。
有効成分１及び／又は２が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜５μm、より好ましくは１〜５μmである。
本発明による前記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、上記噴射剤ガス含有エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、噴射剤ガス含有エアロゾル状態の医薬組成物に関する。さらに、本発明は、上記のような本発明による噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関する。
【０００８】
また、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器で使用可能であり、かつ、本発明による前記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
Ｃ）本発明の有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤を含有しない吸入溶液：
本発明の有効成分組合せは、吸入用の噴射剤を含有しない溶液状態にして投与することがとりわけ好ましい。
このための好適な溶媒として水性又はアルコール性溶媒が含まれるが、エタノール性溶媒が好ましい。溶媒は水のみでも、あるいは水とエタノールの混合物でもよい。水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量％まで、より好ましくはエタノールが60容量％まで、最も好ましいのは30容量％までである。残りの容量％が水で構成される。好適な溶媒は、エタノールの添加なしの水である。有効成分１及び２を別々に又は一緒に含有する溶液は、適当な酸でｐＨ２〜７、好ましくは２〜５、特に好ましくはｐＨ2.5〜3.5に調整する。有効成分１及び２を一緒に含有する本発明の吸入用溶液のｐＨ値が約2.9であることが極めて好ましい。このｐＨ値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分とともに酸付加塩を形成している酸を、あるいは、１と２を一緒にした調剤の場合は有効成分の一方とともに酸付加塩を形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性のほかに、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【０００９】
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを、安定剤又は錯化剤として本発明の処方に含有させる必要はない。
実施形態によっては、これらの化合物を含む。
この種の推奨実施形態では、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量が、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。
一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入溶液が好ましい。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液には、補助溶剤及び／又は他のアジュバントを添加することができる。
好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類が挙げられる。
本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善するために薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方できる、薬理的に許容される物質を意味する。これらの物質は認識できる薬理的作用を持たないか、目的とする療法との関連において少なくとも望ましくない作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬調剤の品質保持期間を保証又は延長させる酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの薬理学的に無害な塩も等張剤として含まれる。
【００１０】
好ましいアジュバントとしては、例えば、ｐＨの調整に使用されていないことを前提としたアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
防腐剤を使用して病原体による汚染から調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において既知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。前記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在していることが好ましい。
好ましい処方としては、溶剤としての水及び有効成分１と２の組合せに加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液は、治療に必要な投与量である少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用吸入に適したエアロゾルを生成することができる吸入器を用いて特に投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回の操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上有効量に相当するようにエアロゾルを生成することができる吸入器が好ましい。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤を用いず投与するタイプの装置については、例えば、国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に詳細に記載されている。また、これらに記載されているネブライザー（装置）は、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
【国際調査報告】
2009504603.tif 000002
2009504603.tif 000003
2009504603.tif 000004
2009504603.tif 000005