(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む薬学的に受容可能な組成物と、上述の化合物および組成物を使用して種々の疾患、状態および障害を処置する方法も提供する。本発明はさらに、本発明の化合物を調製するプロセスも提供する。これらの化合物およびこれらの薬学的に受容可能な組成物は、キナーゼをｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｅｘ  ｖｉｖｏで阻害するのに有用である。このような用途としては、種々の疾患、障害または状態、例えば、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨の疾患、代謝疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌、心疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモンに関連する疾患の処置または予防が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩：
【化２０５】
2009514887.tif 000247
〔式中、
Ｈｔはチアゾールまたはピラゾールであり、それぞれの環は、必要に応じて独立して、Ｒ２およびＲ２’で置換され、
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＯＨまたは−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）であり、前記脂肪族は、必要に応じて１〜３個のフルオロで置換され、
ＲＹはＴ２−Ｒ１０またはＬ−Ｚ−Ｒ１０であり、
Ｒ１はＴ３−（環Ｄ）であり、
環Ｄは、５〜７員環の単環アリール環またはヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、環Ｄは、必要に応じて環Ｄ’と縮合していてもよく、
環Ｄ’は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個の環ヘテロ原子を含有する部分的に飽和または完全に不飽和の５〜８員環の芳香族環であり、
環Ｄおよび環Ｄ’のそれぞれの置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ４−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、
環Ｄおよび環Ｄ’のそれぞれの置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４によって置換され、
Ｔ、Ｔ３およびＴ４は独立してＣ１〜４アルキリデン鎖であるか、または存在せず、
ＺはＣ１〜４アルキリデン鎖であるか、または存在せず、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
Ｔ２は、独立して、存在しないかまたはＣ１〜１０アルキリデン鎖であり、前記アルキリデン鎖の６個までのＣ単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−と交換され、Ｔ２は、必要に応じて、０〜６個のＪＴ基で置換され、
Ｒ２およびＲ２’は独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６またはＲ８であるか、またはＲ２およびＲ２’はその間に存在する原子とともに、縮合した不飽和または部分的に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜８員環を形成し、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６で置換され、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記縮合環のそれぞれの置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４で置換され、
Ｒ５は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり、
各Ｒは、水素、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり、前記脂肪族基および各Ｒは、必要に応じて０〜６個のＲ９で置換され、
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）であり、
各Ｒ６は、独立して、水素、または必要に応じて０〜３個のＪ６で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ６基が、この窒素原子とともに４〜８員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、必要に応じて０〜４個のＪ６で置換され、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５員環ヘテロアリール、またはフェニルであり、各Ｒ７は、必要に応じて０〜３個のＪ７で置換されるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ７基が、この窒素原子とともに、必要に応じて置換された４〜８員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、必要に応じて０〜４個のＪ７で置換され、
各Ｒ８は、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
各Ｒ９は、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’または＝Ｏであり、
各Ｒ１０は、Ｏ、ＮＲ１１およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する４員環のヘテロ環式環であり、各Ｒ１０は、必要に応じて０〜６個のＪの出現で置換され、
各ＪおよびＪＴは、独立して、Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ”）２であるか、または
各Ｊ６およびＪ７は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
同じ原子上または異なる原子上にある２個のＪまたはＪＴ基は、ＪまたはＪＴ基のそれぞれの一連の原子が結合する原子とともに、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、２個のＪまたはＪＴ基によって形成される環上の１〜４個の水素原子は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）と交換され、前記Ｃ１〜３アルキルは、必要に応じて１〜３個のフッ素で置換されるか、または、
２個のＪまたはＪＴ基によって形成される環の同じ原子上の２個の水素原子は、必要に応じてオキソと交換され、
各Ｒ１１は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または必要に応じて０〜４個のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮ（Ｃ１〜４脂肪族）２、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族で置換されたＣ１〜６脂肪族基であるか、または２個のＲ’は、これらが結合する原子とともに、＝Ｏ、必要に応じて置換された３〜６員環のカルボシクリル、またはヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ”は、独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルである。〕。
【請求項２】
Ｈｔは
【化２０６】
2009514887.tif 000248
または
【化２０７】
2009514887.tif 000249
であり、それぞれの環が、必要に応じて独立して、Ｒ２およびＲ２’で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが−Ｓ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが−Ｏ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈであるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｘが、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲｘがＨまたはＦである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＲｘがＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＹがＴ２−Ｒ１０である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｔ２が存在しない、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＹがＬ−Ｚ−Ｒ１０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが、Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）−またはＳである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが存在しない、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が必要に応じて置換されたアゼチジンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＹが式ｉによってあらわされる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【化２０８】
2009514887.tif 000250
【請求項１６】
ＲＹが式ｉｉ−ａによってあらわされる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【化２０９】
2009514887.tif 000251
【請求項１７】
式Ｉａによってあらわされるような、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【化２１０】
2009514887.tif 000252
【請求項１８】
式Ｉｂによってあらわされるような、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【化２１１】
2009514887.tif 000253
【請求項１９】
Ｒ２’がＨであるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族である、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２’がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がＨであるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族である、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ｄが５〜６員環の単環アリール環またはヘテロアリール環であり、環Ｄが環Ｄ’と縮合している、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
環Ｄ−Ｄ’が、ナフチル、ベンズイミダゾール、キノリンまたはイソキノリンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ｄが、５〜６員環の単環アリール環またはヘテロアリール環であり、ＤがＤ’と縮合していない、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ｄがフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ｄが、４位でＴ４−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５で一置換されている、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｄが、必要に応じて４位でＶ−Ｚ−Ｒ５で置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｖが、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｖが、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ＺがＣ１〜４アルキリデン鎖である、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚが存在しない、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
式ＩＩ−ａであらわされるような、請求項１に記載の化合物：
【化２１２】
2009514887.tif 000254
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、ＲｘおよびＱは請求項１に定義されるとおりであり、環Ｄはフェニルであるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリールであり、Ｒ５は、必要に応じてＲ９で置換されたＣ６〜１０アリールである。〕。
【請求項３３】
環Ｄがフェニルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５が、必要に応じてＲ９で置換されたフェニルである、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記フェニルが、オルト位でＲ９で置換されている、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ９が、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキル）またはＯＣＦ３である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＩＩ−ｂであらわされるような、請求項１に記載の化合物：
【化２１３】
2009514887.tif 000255
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒｘ、ＱおよびＪは請求項１に定義されるとおりであり、環Ｄはフェニルであるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリールであり、Ｒ５は、必要に応じてＲ９で置換されたＣ６〜１０アリールである。〕。
【請求項３８】
環Ｄがフェニルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５が、必要に応じてＲ９で置換されたフェニルである、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記フェニルが、オルト位でＲ９で置換されている、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ９が、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキル）またはＯＣＦ３である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｊが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６アルキル  Ｏ（Ｃ１〜３４アルキル）、ＯＨ、ＣＮまたはＦである、請求項３９または４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｊが、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３、ＯＨ、ＣＮまたはＦである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
式ＩＩ−ｃであらわされるような、請求項１に記載の化合物：
【化２１４】
2009514887.tif 000256
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、ＲｘおよびＱは請求項１に定義されるとおりであり、環Ｄはフェニルであるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリールであり、Ｒ５は、必要に応じてＲ９で置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜６脂環式化合物である。〕。
【請求項４５】
環Ｄがフェニルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５が、必要に応じて１〜６個のハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項４４または４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５が、必要に応じて１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記ハロゲンがフルオロである、請求項４６または４７に記載の化合物。
【請求項４９】
式ＩＩ−ｄであらわされるような、請求項１に記載の化合物：
【化２１５】
2009514887.tif 000257
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒｘ、ＱおよびＪは請求項１に定義されるとおりであり、環Ｄはフェニルであるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６脂環式化合物であり、前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６脂環式化合物は、必要に応じて０〜６個のＲ９で置換されている。〕。
【請求項５０】
Ｒ５が、必要に応じて１〜６個のハロゲンまたはＣＦ３基で置換される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記式ＩＩ−ｄのアゼチジンが、１〜２個のＪ基で置換され、Ｊが、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６）、Ｎ（Ｃ１〜６）２、ＣＮ、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員環ヘテロシクリルから選択される、請求項４９または５０に記載の化合物。
【請求項５２】
前記式ＩＩ−ｄのアゼチジンが２個のＪ基で置換され、Ｊが、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物またはハロゲンから選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ＪがＣ３脂環式化合物である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
前記ＪのハロゲンがＦである、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
式ＩＩ−ｅであらわされるような、請求項１に記載の化合物：
【化２１６】
2009514887.tif 000258
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒｘ、Ｑ、Ｊおよび環Ｄ’は請求項１に定義されるとおりであり、環Ｄはフェニルであるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物またはハロゲンであり、前記Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜６脂環式化合物は、必要に応じてハロゲンで置換されている。〕。
【請求項５６】
環Ｄ’が、フェニル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環ヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
前記式ＩＩ−ｅのアゼチジンが、１〜２個のＪ基で置換され、Ｊが、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６）、Ｎ（Ｃ１〜６）２、ＣＮ、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員環ヘテロシクリルから選択される、請求項５５または５６に記載の化合物。
【請求項５８】
環Ｄ−Ｄ’が、ベンズイミダゾール、イソキノリン、キノリンまたはイソインドリノンである、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
式ＩＩ−ｆであらわされるような、請求項１に記載の化合物：
【化２１７】
2009514887.tif 000259
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒｘ、ＱおよびＪは請求項１に定義されるとおりであり、環Ｄはフェニルであるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール環またはヘテロシクリル環である。〕。
【請求項６０】
式ＩＩ−ｇであらわされるような、請求項１に記載の化合物：
【化２１８】
2009514887.tif 000260
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒｘ、Ｑ、ＪおよびＲ４は請求項１に定義されるとおりであり、環Ｄはフェニルであるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリールであり、Ｒ５は、必要に応じてＲ９で置換されたＣ１〜６アルキルである。〕。
【請求項６１】
Ｑが、Ｏ、−ＮＲ’−またはＳである、請求項３２〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
ＱがＯまたはＳである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
ＱがＳである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
以下の化合物によってあらわされるような、請求項１に記載の化合物：
【化２１９】
2009514887.tif 000261
【化２２０】
2009514887.tif 000262
【化２２１】
2009514887.tif 000263
【化２２２】
2009514887.tif 000264
【請求項６５】
以下の化合物によってあらわされるような、請求項１に記載の化合物：
【化２２３】
2009514887.tif 000265
【化２２４】
2009514887.tif 000266
【化２２５】
2009514887.tif 000267
【化２２６】
2009514887.tif 000268
【化２２７】
2009514887.tif 000269
【化２２８】
2009514887.tif 000270
【化２２９】
2009514887.tif 000271
【化２３０】
2009514887.tif 000272
【化２３１】
2009514887.tif 000273
【化２３２】
2009514887.tif 000274
【化２３３】
2009514887.tif 000275
【化２３４】
2009514887.tif 000276
【化２３５】
2009514887.tif 000277
【化２３６】
2009514887.tif 000278
【化２３７】
2009514887.tif 000279
【請求項６６】
請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む、組成物。
【請求項６７】
生体サンプルのＡｕｒｏｒａプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生体サンプルと請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物とを接触させる工程を含む、方法。
【請求項６８】
患者の増殖性障害を処置する方法であって、前記患者に請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項６９】
前記増殖性障害が、処置の必要な患者の黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、       胃癌、卵巣癌、頸部癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌（神経膠腫）、頭部および頸部の癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌から選択される癌、黒色腫、肉腫、または甲状腺癌から選択され、前記方法が、前記患者に請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
処置の必要な被検体において癌を処置する方法であって、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、別の治療薬剤とを逐次投与するか、または共に投与する工程を含む、方法。
【請求項７１】
前記治療薬剤が、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌインヒビター、ＥＧＦＲインヒビター、ＤＮＡ損傷剤および代謝拮抗物質から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記治療薬剤が、パクリタキセル、グリーベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣおよび５−ＦＵから選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記治療薬剤が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリーベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される、請求項７０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物と、上述の化合物および組成物を使用して種々の障害を処置する方法と、上述の化合物を調製するプロセスにも関する。
【背景技術】
【０００２】
近年では、標的となる疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造をよく理解することは、新規治療薬剤の探求に非常に役立っている。広範囲の研究の中で重要な酵素群の１つはプロテインキナーゼである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御に関わる、構造的に関連する多くの酵素ファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、その構造保存性および触媒機能から、共通の先祖遺伝子から進化してきたと考えられている。ほとんど全てのキナーゼが、よく似た２５０〜３００アミノ酸触媒領域を含有している。これらのキナーゼは、これらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）によっていくつかのファミリーに分類されることがある。配列モチーフは、一般的にこれらのキナーゼファミリーのそれぞれに対応していることがわかっている。
【０００４】
一般的には、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与するタンパク質受容体にホスホリルを移動させることによって細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生体機能を調整または制御可能な分子のオン／オフスイッチとして作用する。
【０００５】
これらのリン酸化事象は、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して、最終的な誘因となる。このような刺激の例としては、環境ストレスおよび化学物質によるストレスのシグナル（例えば、浸透圧衝撃、熱ショック、紫外線照射、細菌内毒素およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−ａ））および成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、糖代謝、タンパク質の合成制御および細胞周期の制御に関連する１つ以上の細胞応答に影響を与えることがある。
【０００６】
多くの疾患は、プロテインキナーゼによって媒介される事象によって引き起こされる異常な細胞応答と関連性がある。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨の疾患、代謝疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌、心疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモンに関連する疾患が挙げられる。従って、治療薬剤として有効なプロテインキナーゼインヒビターを発見するために、医薬品化学分野でのかなりの努力がはらわれてきた。しかし、プロテインキナーゼに関連する状態の大部分に効く利用可能な治療の選択肢が現時点では不足していると考えられるため、これらのタンパク質標的を阻害する新規治療薬剤の必要性はいまだに大きい。
【０００７】
Ａｕｒｏｒａプロテインには、３種類の関連するセリン／スレオニンキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、−Ｂおよび−Ｃ）があり、細胞周期の分裂期の進行にとって必須である。特に、Ａｕｒｏｒａ−Ａは、中心体の成熟および分離、紡錘体の形成および染色体の正確な分離に重要な役割を果たす。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、染色体パッセンジャータンパクであり、中期板への染色体の整列、紡錘の集合チェックポイントを制御するのに中心的な役割を果たし、細胞質分裂を正しく終了させるために中心的な役割を果たす。
【０００８】
直腸結腸癌、卵巣癌、胃癌および浸潤性導管腺癌を含むさまざまなヒト癌で、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、−Ｂおよび−Ｃの過剰発現が観察されている。
【０００９】
多くの研究から、ｓｉＲＮＡ、優性阻害抗体または中和抗体によって、ヒトの癌細胞株においてＡｕｒｏｒａ−Ａまたは−Ｂが欠損したり、阻害されたりすると、４Ｎ  ＤＮＡを有する細胞の蓄積を伴う有糸分裂の進行が破壊され、ある場合には、これに次いで核内倍加および細胞死が起こることが示された。
【００１０】
プロテインキナーゼは、広範囲のヒトの疾患を処置する新規治療薬剤の標的として、魅力的で実績のある標的である。キナーゼインヒビターの例としては、グリーベック（登録商標）およびタルセバ（登録商標）が挙げられる。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、多くのヒトの癌に関与し、これらの癌細胞の増殖に対する役割を有するため、特に魅力的な標的である。それ故に、プロテインキナーゼを阻害する化合物が必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物および薬学的に受容可能な組成物を提供する。これらの化合物は、式Ｉ
【００１２】
【化００１】
2009514887.tif 000002
であらわされるか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩であり、Ｒ１、ＲＸ、ＲＹ、ＱおよびＨｔは本明細書に定義されるとおりである。
【００１３】
これらの化合物およびこれらの薬学的に受容可能な組成物は、キナーゼをｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｅｘ  ｖｉｖｏで阻害するのに有用である。このような用途としては、種々の疾患、障害または状態、例えば、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨の疾患、代謝疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌、心疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモンに関連する疾患の処置または予防が挙げられる。他の用途としては、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内信号変換経路の研究、および新規キナーゼインヒビターの比較評価が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１５】
【化００２】
2009514887.tif 000003
〔式中、
Ｈｔはチアゾールまたはピラゾールであり、それぞれのＨｔは、必要に応じて独立して、Ｒ２およびＲ２’で置換され、
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、
Ｒｘは、Ｔ１−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり、
ＲＹはＴ２−Ｒ１０またはＬ−Ｚ−Ｒ１０であり、
Ｒ１はＴ３−（環Ｄ）であり、
環Ｄは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される５〜７員環の単環または８〜１０員環の二環であり、上記ヘテロアリールは、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、環Ｄのそれぞれの置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ４−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、環Ｄのそれぞれの置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４によって置換され、
Ｔ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキリデン鎖であるか、または存在せず、
ＺはＣ１〜４アルキリデン鎖であるか、または存在せず、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
Ｒ２およびＲ２’は独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６またはＲ８であるか、またはＲ２およびＲ２’はその間に存在する原子とともに、縮合した不飽和または部分的に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員環を形成し、Ｒ２およびＲ２’によって形成される上記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６で置換され、Ｒ２およびＲ２’によって形成される上記縮合環のそれぞれの置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４で置換され、
Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり、
各Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり、上記脂肪族基および各Ｒは、必要に応じてＲ９で置換され、
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）であり、
各Ｒ６は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ６基が、この窒素原子とともに、必要に応じて置換された４〜６員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、
各Ｒ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ７基が、この窒素原子とともに、必要に応じて置換された５〜８員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、
各Ｒ８は、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
各Ｒ９は、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ１０は、Ｏ、ＮＲ１１およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４員環のヘテロ環式環であり、各Ｒ１０は、必要に応じて０〜３個のＪで置換され、
各Ｊは、独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であるか、または
同じ原子上または異なる原子上にある２個のＪ基は、これらが結合する原子とともに、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
各Ｒ１１は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または必要に応じて０〜４個のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族で置換されたＣ１〜６脂肪族基であるか、または２個のＲ’は、これらが結合する原子とともに、必要に応じて置換された３〜６員環のカルボシクリル、またはヘテロシクリルを形成する。〕
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１６】
【化００３】
2009514887.tif 000004
〔式中、
Ｈｔはチアゾールまたはピラゾールであり、それぞれの環は、必要に応じて独立して、Ｒ２およびＲ２’で置換され、
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｒ’）２−であり、
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＯＨまたは−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）であり、上記脂肪族は、必要に応じて１〜３個のフルオロで置換され、
ＲＹはＴ２−Ｒ１０またはＬ−Ｚ−Ｒ１０であり、
Ｒ１はＴ３−（環Ｄ）であり、
環Ｄは、５〜７員環の単環アリール環またはヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、環Ｄは、必要に応じて環Ｄ’と縮合していてもよく、
環Ｄ’は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個の環ヘテロ原子を含有する部分的に飽和または完全に不飽和の５〜８員環の芳香族環であり、
環Ｄおよび環Ｄ’のそれぞれの置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ４−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換され、
環Ｄおよび環Ｄ’のそれぞれの置換可能な環窒素は、独立して−Ｒ４によって置換され、
Ｔ、Ｔ３およびＴ４はそれぞれ独立してＣ１〜４アルキリデン鎖であるか、または存在せず、
ＺはＣ１〜４アルキリデン鎖であるか、または存在せず、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
Ｔ２は、独立して、存在しないかまたはＣ１〜１０アルキリデン鎖であり、上記アルキリデン鎖の６個までのＣ単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−と交換され、Ｔ２は、必要に応じて、０〜６個のＪＴ基で置換され、
Ｒ２およびＲ２’は独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６またはＲ８であるか、またはＲ２およびＲ２’はその間に存在する原子とともに、縮合した不飽和または部分的に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員環を形成し、Ｒ２およびＲ２’によって形成される上記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６で置換され、Ｒ２およびＲ２’によって形成される上記縮合環のそれぞれの置換可能な環窒素は、独立して、Ｒ４で置換され、
Ｒ５は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり、
各Ｒは、水素、Ｃ１〜１０脂肪族基、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり、上記脂肪族基および各Ｒは、必要に応じて０〜６個のＲ９で置換され、
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）であり、
各Ｒ６は、独立して、水素、または必要に応じて０〜３個のＪ６で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ６基が、この窒素原子とともに４〜８員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、上記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、必要に応じて０〜４個のＪ６で置換され、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５員環ヘテロアリール、またはフェニルであり、各Ｒ７は、必要に応じて０〜３個のＪ７で置換されるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ７基が、この窒素原子とともに、必要に応じて置換された４〜８員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、上記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、必要に応じて０〜４個のＪ７で置換され、
各Ｒ８は、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、
各Ｒ９は、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’または＝Ｏであり、
各Ｒ１０は、Ｏ、ＮＲ１１およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する４員環のヘテロ環式環であり、各Ｒ１０は、必要に応じて０〜６個のＪで置換され、
各ＪおよびＪＴは、独立して、Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ’、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ”）２であるか、または
各Ｊ６およびＪ７は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
同じ原子上または異なる原子上にある２個のＪまたはＪＴ基は、ＪまたはＪＴ基のそれぞれの一連の原子が結合する原子とともに、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、２個のＪまたはＪＴ基によって形成される環上の１〜４個の水素原子は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）と交換され、上記Ｃ１〜３アルキルは、必要に応じて１〜３個のフッ素で置換されるか、または、
２個のＪまたはＪＴ基によって形成される環の同じ原子上の２個の水素は、必要に応じてオキソと交換され、
各Ｒ１１は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または必要に応じて０〜４個のＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮ（Ｃ１〜４脂肪族）２、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族で置換されたＣ１〜６脂肪族基であるか、または２個のＲ’は、これらが結合する原子とともに、＝Ｏ、必要に応じて置換された３〜６員環のカルボシクリル、またはヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ”は、独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルである。〕
いくつかの実施形態では、Ｈｔは
【００１７】
【化００４】
2009514887.tif 000005
または
【００１８】
【化００５】
2009514887.tif 000006
であり、それぞれの環が、必要に応じて独立して、Ｒ２およびＲ２’で置換されている。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−または−Ｓ−から選択されるヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、Ｑは−ＮＲ’−または−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｑは−ＮＲ’−または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｑは−Ｓ−である。他の実施形態では、Ｑは−Ｏ−である。さらに他の実施形態では、Ｑは−ＮＲ’−である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＴ３−（環Ｄ）である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、環Ｄは、必要に応じて置換された５〜７員環のアリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態では、環Ｄは、必要に応じて置換された８〜１０員環のアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｄは、必要に応じて置換された５〜１０員環のアリール環である。他の実施形態では、環Ｄは、必要に応じて置換された５〜１０員環のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｄは、５〜６員環の単環アリール環またはヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は環Ｄと縮合している。いくつかの実施形態では、環Ｄはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｄ’はフェニルまたはイミダゾールである。いくつかの実施形態では、環Ｄ’および環Ｄが縮合して形成された二環式環（環Ｄ−Ｄ’）は、ナフチル、ベンズイミダゾール、キノリンまたはイソキノリンである。他の実施形態では、環Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾール、イソキノリン、キノリンまたはイソインドリノンである。
【００２２】
当業者によって理解されるように、２つの環が縮合すると、これら２個の環は２個の隣接する原子を共有し、隣接する原子間の１つ以上の結合も共有する。例えば、ピリミジンと縮合したフェニルはキナゾリンを形成することができる。
【００２３】
【化００６】
2009514887.tif 000007
と縮合した
【００２４】
【化００７】
2009514887.tif 000008
は
【００２５】
【化００８】
2009514887.tif 000009
を形成することができる。
【００２６】
ピロリジンと縮合したフェニルはインドリンを形成することができる。
【００２７】
【化００９】
2009514887.tif 000010
と縮合した
【００２８】
【化０１０】
2009514887.tif 000011
は
【００２９】
【化０１１】
2009514887.tif 000012
を形成することができる。
【００３０】
縮合した環は、任意の化学的に安定な配向に回転していてもよい。例えば、イミダゾールと縮合したフェニルは、以下の３つの可能な化合物のうち１つを形成する。
【００３１】
【化０１２】
2009514887.tif 000013
または
【００３２】
【化０１３】
2009514887.tif 000014
いくつかの実施形態では、環Ｄは、４位でＴ４−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５で一置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｄは、必要に応じて４位でＶ−Ｚ−Ｒ５で置換されている。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｖは、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−である。他の実施形態では、Ｖは、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｔ３は存在しない。
【００３５】
他の実施形態では、Ｔ３はＣ１〜４アルキリデン鎖である。
【００３６】
他の実施形態では、Ｔ２はＣ１〜１０アルキリデン鎖であり、このアルキリデン鎖の６個までのＣ単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４）−と交換される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ＺはＣ１〜４アルキリデン鎖である。他の実施形態では、Ｚは存在しない。
【００３８】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の置換基は、独立してＲ９から選択される。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ６の必要に応じて置換された脂肪族基は、Ｃ１〜４脂肪族基である。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈであるか、またはＣ１〜６脂肪族（特定の実施形態では置換されていない）である。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈであるか、またはＣ１〜３脂肪族（特定の実施形態では置換されていない）である。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ２’は、Ｈであるか、またはＣ１〜３脂肪族（特定の実施形態では置換されていない）である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１〜６脂肪族であり、Ｒ２’はＨである。
【００４４】
一実施形態では、Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＲまたは−ＳＲである。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２または−ＣＮである。
【００４６】
別の実施形態では、ＲｘはＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、ＲｘはＨである。
【００４７】
一実施形態では、ＲＹはＴ２−Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は存在しない。他の実施形態では、Ｒ１０は、１個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換された４員環ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたアゼチジンである。いくつかの実施形態では、ＲＹは、式ｉによってあらわされる。
【００４８】
【化０１４】
2009514887.tif 000015
別の実施形態では、ＲＹはＬ−Ｚ−Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−または−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、ＺはＣ１〜４アルキリデン鎖である。他の実施形態では、Ｚは存在しない。いくつかの実施形態では、ＲＹは、式ｉｉ−ａによってあらわされる。
【００４９】
【化０１５】
2009514887.tif 000016
他の実施形態では、ＲＹは、式ｉｉ−ｂによってあらわされる。
【００５０】
【化０１６】
2009514887.tif 000017
いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨである。他の実施形態では、Ｒ１１は必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。さらに他の実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７である。
【００５１】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａによってあらわされる。
【００５２】
【化０１７】
2009514887.tif 000018
〔式中、変数は本明細書に定義されるとおりである。〕
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｂによってあらわされる。
【００５３】
【化０１８】
2009514887.tif 000019
〔式中、変数は本明細書に定義されるとおりである。〕
式Ｉｂの一実施形態では、Ｒ２’は水素である。
【００５４】
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ−ａによってあらわされる。
【００５５】
【化０１９】
2009514887.tif 000020
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、ＲｘおよびＱは本明細書に定義されるとおりであり、環Ｄは６員環のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は、必要に応じてＲ９で置換されたＣ６〜１０アリールである。〕
いくつかの実施形態では、環Ｄはフェニルである。
【００５６】
他の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じてＲ９で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、上記フェニルは、オルト位でＲ９で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキル）またはＯＣＦ３である。
【００５７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ−ｂによってあらわされる。
【００５８】
【化０２０】
2009514887.tif 000021
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒｘ、ＱおよびＪは本明細書に定義されるとおりであり、環Ｄはフェニルであるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリールであり、Ｒ５は、必要に応じてＲ９で置換されたＣ６〜１０アリールである。〕
いくつかの実施形態では、環Ｄはフェニルである。
【００５９】
他の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じてＲ９で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、上記フェニルは、オルト位でＲ９で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキル）またはＯＣＦ３である。他の実施形態では、Ｊは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６アルキル  Ｏ（Ｃ１〜３４アルキル）、ＯＨ、ＣＮまたはＦである。さらに他の実施形態では、Ｊは、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３、ＯＨ、ＣＮまたはＦである。
【００６０】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ−ｃによってあらわされる。
【００６１】
【化０２１】
2009514887.tif 000022
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、ＲｘおよびＱは本明細書に定義されるとおりであり、環Ｄはフェニルであるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリールであり、Ｒ５は、必要に応じてＲ９で置換されたＣ１〜６アルキルである。〕
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて１〜６個のハロゲン基で置換されている。いくつかの実施形態では、１〜３個のハロゲン基で置換されている。いくつかの実施形態では、上記ハロゲンはフルオロである。
【００６２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ−ｄによってあらわされる。
【００６３】
【化０２２】
2009514887.tif 000023
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒｘ、ＱおよびＪは本明細書に定義されるとおりであり、環Ｄはフェニルであるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６脂環式化合物であり、上記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６脂環式化合物は、必要に応じて０〜６個のＲ９で置換されている。〕いくつかの実施形態では、環Ｄはフェニルである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１〜６個のＲ９で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ９はハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ９はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣＦ３基で置換されている。
【００６５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩ−ｄのアゼチジンは１〜２個のＪ基で置換され、Ｊは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６）、Ｎ（Ｃ１〜６）２、ＣＮ、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員環ヘテロシクリルから選択される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、上記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員環ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、上記ヘテロシクリルは、アゼチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンまたはピロリジンである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩ−ｄのアゼチジンは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員環ヘテロシクリルで一置換されている。
【００６８】
他の実施形態では、式ＩＩ−ｄのアゼチジンは、２個のＪ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｊは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物またはハロゲンから選択される。いくつかの実施形態では、ＪはＣ３脂環式化合物である。
【００６９】
他の実施形態では、式ＩＩ−ｄのアゼチジンは、２個のＪ基（Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員環ヘテロシクリルおよびＣ１〜３アルキル基）で置換されている。いくつかの実施形態では、上記Ｃ１〜３アルキル基はメチルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、４〜７員環ヘテロシクリルは、窒素原子を介してアゼチジンに接続している。いくつかの実施形態では、４〜７員環ヘテロシクリルは、アゼチジンに３位で接続している。いくつかの実施形態では、上記ヘテロシクリルは、アゼチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンまたはピロリジンである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｊのハロゲンはフルオロである。
【００７２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ−ｅによってあらわされる。
【００７３】
【化０２３】
2009514887.tif 000024
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒｘ、Ｑ、Ｊおよび環Ｄ’は本明細書に定義されるとおりであり、環Ｄはフェニルであるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物またはハロゲンであり、上記Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜６脂環式化合物は、必要に応じてＲ９で置換されている。〕いくつかの実施形態では、Ｒ９はハロゲンである。他の実施形態では、環Ｄ’は、フェニル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜６員環ヘテロシクリルであり、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する。さらに他の実施形態では、式ＩＩ−ｅのアゼチジンは、１〜２個のＪ基で置換されており、Ｊは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式化合物、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６）、Ｎ（Ｃ１〜６）２、ＣＮ、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員環ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｄ−Ｄ’は、ベンズイミダゾール、イソキノリン、キノリンまたはイソインドリノンである。
【００７４】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ−ｆによってあらわされる。
【００７５】
【化０２４】
2009514887.tif 000025
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒｘ、Ｑ、Ｊおよび環Ｄは本明細書に定義されるとおりであり、環Ｄはフェニルであるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｃ６〜１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール環またはヘテロシクリル環である。〕
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ−ｇによってあらわされる。
【００７６】
【化０２５】
2009514887.tif 000026
〔式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒｘ、Ｑ、Ｊ、Ｒ４および環Ｄは本明細書に定義されるとおりであり、環Ｄはフェニルであるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する６員環ヘテロアリールであり、Ｒ５は、必要に応じてＲ９で置換されたＣ１〜６アルキルである。〕
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｏ、−ＮＲ’−またはＳである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ＱはＯまたはＳである。いくつかの実施形態では、ＱはＳである。
【００７８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ−ｈによってあらわされる。
【００７９】
【化０２６】
2009514887.tif 000027
いくつかの実施形態では、変数は、表１または表２の化合物で示されるとおりである。
【００８０】
一実施形態では、本発明は、表１から選択される化合物（またはその薬学的に受容可能な塩）を含む。
表１
【００８１】
【表００１−１】
2009514887.tif 000028
【００８２】
【表００１−２】
2009514887.tif 000029
【００８３】
【表００１−３】
2009514887.tif 000030
別の実施形態では、本発明は、表２から選択される化合物（またはその薬学的に受容可能な塩）を含む。
表２
【００８４】
【表００２−１】
2009514887.tif 000031
【００８５】
【表００２−２】
2009514887.tif 000032
【００８６】
【表００２−３】
2009514887.tif 000033
【００８７】
【表００２−４】
2009514887.tif 000034
【００８８】
【表００２−５】
2009514887.tif 000035
【００８９】
【表００２−６】
2009514887.tif 000036
【００９０】
【表００２−７】
2009514887.tif 000037
【００９１】
【表００２−８】
2009514887.tif 000038
【００９２】
【表００２−９】
2009514887.tif 000039
【００９３】
【表００２−１０】
2009514887.tif 000040
【００９４】
【表００２−１１】
2009514887.tif 000041
【００９５】
【表００２−１２】
2009514887.tif 000042
【００９６】
【表００２−１３】
2009514887.tif 000043
【００９７】
【表００２−１４】
2009514887.tif 000044
【００９８】
【表００２−１５】
2009514887.tif 000045
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、当業者に既知の文章に記載されており、例えば、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編集，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、内容全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【００９９】
本明細書で記載される場合、原子の特定の数範囲は、その間の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個または４個の原子を有することができる。
【０１００】
本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、例えば、上に一般的に記載されているような、または本発明の特定の分類、副分類および種類によって例示されるような、１個以上の置換基で置換されていてもよい。句「必要に応じて置換された」は、句「置換されているかまたは置換されていない」と互換可能に使用されることが理解される。一般的に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」の後に続く続かないに関わらず、所与の構造の水素基と、特定の置換基との交換を指す。他に言及されない限り、必要に応じて置換された基は、基のそれぞれの置換可能な位置で置換基を有していてもよく、任意の所与の構造の２つ以上の位置で、特定の基から選択された２つ以上の置換基で置換されている場合、それぞれの位置にある置換基は、同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定された置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に可能な化合物を形成するものである。
【０１０１】
用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される１つ以上の目的のために、製造し、検出し、好ましくは、回収し、精製し、使用するための条件にさらされた場合でも、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学反応条件が存在しない状態で、少なくとも一週間保持されても実質的に変化しない化合物である。
【０１０２】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」などは、本明細書で使用される場合、完全に飽和または１つ以上の不飽和単位を含有する、分子の残りの部分に１個の結合点で結合している、分枝していないかまたは分枝している直鎖または環状の、置換されているかまたは置換されていない炭化水素を意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基としては、限定されないが、直鎖または分枝の置換されているかまたは置換されていないアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が挙げられる。特定の例としては、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１０３】
用語「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」または「シクロアルキル」など）は、完全に飽和または１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に１個の結合点で結合しているＣ３〜Ｃ８単環炭化水素またはＣ８〜Ｃ１２二環炭化水素を指す（二環系の任意の個々の環は３〜７員環である）。適切な脂環式基としては、限定されないが、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が挙げられる。特定例としては、限定されないが、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物では、環は、直線的に縮合した環、架橋した環またはスピロ環を含む。架橋した脂環式基の例としては、限定されないが、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられる。
【０１０５】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロ環式」などは、本明細書で使用される場合、１つ以上の環原子が独立してヘテロ原子から選択される非芳香族の単環、二環または三環系を意味する。いくつかの実施形態では、「ヘテロ環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ脂環式」基または「ヘテロ環式」基は、３〜１４個の環原子を有し、１つ以上の環原子が、独立して、酸素、硫黄、窒素またはリンから選択されるヘテロ原子であり、環系のそれぞれの環が３〜７個の環原子を含有する。架橋したヘテロ環の例としては、限定されないが、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられる。
【０１０６】
適切なヘテロ環としては、限定されないが、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、用語「Ｈｔ」は、「Ｈｅｔ」および
【０１０８】
【化０２７】
2009514887.tif 000046
と互換可能である。
【０１０９】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素のうち１つ以上を意味する（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、またはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合）を含む）。
【０１１０】
用語「不飽和」は、本明細書で使用される場合、ある部分に１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【０１１１】
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書で使用される場合、上に定義されるようなアルキル基が炭素主鎖に酸素原子を介して結合したもの（「アルコキシ」）または上に定義されるようなアルキル基が炭素主鎖に硫黄原子を介して結合したもの（「チオアルキル」）を指す。
【０１１２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、それぞれ、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【０１１３】
用語「アリール」は、単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」の大きな部分の一部分として使用され、全部で５〜１４個の環原子を有する単環、二環および三環の環系を指し、この環系の少なくとも１つの環が芳香族であり、この環系のそれぞれの環が３〜７個の環原子を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換可能に使用されてもよい。用語「アリール」はさらに、以下に定義されるようなヘテロアリール環系も指す。
【０１１４】
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用されるか、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」の大きな部分の一部分として使用され、全部で５〜１４個の環原子を有する単環、二環および三環の環系を指し、この環系の少なくとも１つの環が芳香族であり、この環系の少なくとも１つの環が１個以上のヘテロ原子を含有し、この環系のそれぞれの環が３〜７個の環原子を有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と互換可能に使用されてもよい。適切なヘテロアリール環としては、限定されないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２−インドリル）、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が挙げられる。
【０１１５】
アリール基（アラルキル基、アラルコキシ基、アリールオキシアルキル基などを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキル基およびヘテロアリールアルコキシ基などを含む）は、１つ以上の置換基を含有してもよく、したがって「場合によって置換されて」いてもよい。本明細書で他に定義されていない限り、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、一般的には、ハロゲン、−Ｒ°、−ＯＲ°、−ＳＲ°、必要に応じてＲ°で置換されたフェニル（Ｐｈ）、必要に応じてＲ°で置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じてＲ°で置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、必要に応じてＲ°で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、必要に応じてＲ°で置換された４〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環式環、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°−、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ°、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°、−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ°、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、−ＰＯ（Ｒ°）２、−ＯＰＯ（Ｒ°）２または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°から選択され、それぞれのＲ°は独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、置換されていない４〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または上の定義にかかわらず、同じ置換基または異なる置換基上の２個の独立したＲ°が、それぞれのＲ°基が結合する１つ以上の原子とともに、飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員環の単環または二環を形成する。
【０１１６】
Ｒ°の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ３〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、Ｒ°の上述のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ置換されていない。
【０１１７】
脂肪族基または非芳香族ヘテロ環式環は、１個以上の置換基を含有してもよく、したがって「必要に応じて置換されて」いてもよい。本明細書で他に定義されない限り、脂肪族基またはヘテロ脂肪族基または非芳香族ヘテロ環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙したものから選択され、さらに、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−（ＯＲ＊）または＝ＮＲ＊を含み、Ｒ＊はそれぞれ独立して、水素であるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択される。
【０１１８】
本明細書に他に定義されない限り、非芳香族ヘテロ環式環の窒素上の任意の置換基は、一般的には、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない４〜６員環ヘテロアリール環またはヘテロ環式環から選択されるか、または上の定義にかかわらず、同じ置換基または異なる置換基上の２個の独立したＲ＋が、それぞれのＲ＋基が結合する１つ以上の原子とともに、飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員環の単環または二環を形成する。
【０１１９】
Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、Ｒ＋の上述のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ置換されていない。
【０１２０】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和単位を有し、分子の残りの部分に２個の結合点で結合している、直鎖または分枝の炭素鎖を指す。アルキリデン鎖の例としては、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ−≡−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−および＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−が挙げられる。
【０１２１】
用語「保護基」は、本明細書で使用される場合、多官能化合物中の１つ以上の所望な反応部位を一次的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態では、保護基は、以下の性質のうち１つ以上、好ましくは全部を有する。（ａ）良好な収率で選択的に反応し、他の１つ以上の反応部位で生じる反応に対して安定な保護された基質を与えること、および（ｂ）再生した官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去されること。例示的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９およびこの本の他の版に詳細に記載されており、この内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用される場合、多官能化合物中の１つ以上の所望な窒素反応性部位を一次的にブロックするのに使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も、上に例示される特徴を有しており、特定の例示的な窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳細に記載されており、この内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ある基の２つ以上の独立した基が、それらが結合する１つ以上の原子とともに環を形成する。この環は、飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員環の単環または二環である。
【０１２３】
このような環の例としては、限定されないが、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基が挙げられる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、アルキル鎖、アルキリデン鎖または脂肪族鎖の炭素単位（またはＣ単位）は、必要に応じて、別の原子または基と交換される。このような原子または基の例としては、限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−が挙げられ、ここで、Ｒは本明細書に定義されている。Ｃ単位の例としては、−ＣＨ２−および＝ＣＨ−が挙げられる。他に特定されない限り、任意の交換によって化学的に安定な化合物が形成される。任意の交換は、鎖の内部および鎖の一方の端の両方で生じてもよく、すなわち、結合点および／または末端の両方で生じてもよい。２つの任意の交換位置は、化学的に安定な化合物を生じる限り、鎖内で互いに隣接していてもよい。他に特定されない限り、末端で交換が起こる場合、交換する原子は、末端のＨに結合する。例えば、Ｃ単位−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が必要に応じて−Ｏ−と交換された場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【０１２５】
他に言及されない限り、本明細書に示される構造は、その構造のあらゆる異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））、例えば、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）の配座異性体も含むことを意味する。それ故に、本発明の化合物の１個の立体化学異性体、およびエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内にある。
【０１２６】
他に言及されない限り、本発明の化合物のあらゆる互変異性体は、本発明の範囲内にある。当業者によって理解されるように、ピラゾール基は、種々の様式であらわすことができる。例えば、
【０１２７】
【化０２８】
2009514887.tif 000047
として描かれる構造は、他の可能な互変異性体（例えば、
【０１２８】
【化０２９】
2009514887.tif 000048
）もあらわす。同様に、
【０１２９】
【化０３０】
2009514887.tif 000049
として描かれる構造は、他の可能な互変異性体（例えば、
【０１３０】
【化０３１】
2009514887.tif 000050
）もあらわす。
【０１３１】
他に言及されない限り、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転することができる。例えば、
【０１３２】
【化０３２】
2009514887.tif 000051
として描かれる置換基は、
【０１３３】
【化０３３】
2009514887.tif 000052
もあらわす。同様に、
【０１３４】
【化０３４】
2009514887.tif 000053
として描かれる置換基は、
【０１３５】
【化０３５】
2009514887.tif 000054
もあらわす。
【０１３６】
さらに、他に言及されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体が濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素または三重水素に交換されていることだけが異なる同じ構造を有する化合物、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃが濃縮された炭素に交換されていることだけが異なる同じ構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、生体アッセイの分析ツールまたはプローブとして有用である。
【０１３７】
本発明の化合物は、当業者に一般的に知られている工程を用いて、本明細書の観点で調製されてもよい。これらの化合物は、既知の方法によって分析されてもよい。既知の方法としては、限定されないが、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）が挙げられる。以下に示される特定の条件は単なる例示であり、本発明の化合物を製造するのに使用可能な条件の範囲を限定することを意味していないことは、理解されるべきである。それどころか、本発明は、本発明の化合物を製造するための本明細書の観点で、当業者にとって明らかな条件も含む。他に言及されない限り、以下のスキームのあらゆる変数は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１３８】
以下の省略形を使用する。
ＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、
ｉ−ＰｒＯＨはイソプロピルアルコールであり、
ｎ−ＢｕＯＨはｎ−ブタノールであり、
ｔ−ＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノールであり、
ＥｔＯＨはエタノールであり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
Ｒｔは保持時間であり、
Ｐｈはフェニルであり、
ＤＣＭはジクロロメタンであり、
ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＴＢＴＵは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、
ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析法であり、
１Ｈ  ＮＭＲは核磁気共鳴である。
【０１３９】
【化０３６】
2009514887.tif 000055
上述の一般的なスキームは、アゼチジンが窒素原子を介して直接結合している本発明の化合物を製造するいくつかの方法を示す。
スキームＩ
【０１４０】
【化０３７】
2009514887.tif 000056
上述のスキームＩは、式３の化合物（スキームＩ）を調製する一般的な経路を示す。ここで、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＪは本明細書に定義されるとおりであり、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−または−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、式１のジクロロ化ピリミジンを、必要に応じて置換されたアミノチアゾールとともに適切な塩基（ＮａＩ／ＤＩＰＥＡ）および適切な溶媒（例えばＤＭＦ）存在下で加熱し、式２の化合物を合成する。他の実施形態では、式１のジクロロ化ピリミジンを、当業者に既知のカップリング条件下で適切な触媒（スキームＩ参照）、適切な溶媒（例えばジオキサン）および必要に応じて置換されたアミノチアゾール存在下で加熱し、式２の化合物を合成する。次いで、式２の化合物を、適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ／ＮａＩ）および適切な溶媒（例えばｎ−ＢｕＯＨ）存在下でアゼチジン誘導体とともに加熱し、式３の化合物を合成する。
【０１４１】
スキームＩＩ
【０１４２】
【化０３８】
2009514887.tif 000057
上述のスキームＩＩは、式７の化合物（スキームＩＩ）を調製する一般的な経路を示す。ここで、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’およびＪは本明細書に定義されるとおりであり、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−または−Ｓ−である。式４のジクロロ化ピリミジンをＨＱ−Ｒ１と混合し、式５の化合物を合成する。いくつかの実施形態では、適切な溶媒（例えばｔ−ＢｕＯＨ）存在下で上述の２つの化合物を１６時間加熱する。他の実施形態では、上述の２つの化合物を、アセトニトリルおよびトリエチルアミン存在下０℃で１時間混合する。次いで、式５の化合物を、必要に応じて置換されたアミノピラゾールとともに適切な溶媒（例えばＤＭＦ）および適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ／ＮａＩ）存在下で加熱して式６の化合物を合成し、これをアゼチジン誘導体と適切な溶媒（例えばｎ−ＢｕＯＨ）存在下で加熱し、式７の化合物を合成する。
【０１４３】
スキームＩＩＩ
【０１４４】
【化０３９】
2009514887.tif 000058
上述のスキームＩＩＩは、式１２の化合物（スキームＩＩＩ）を調製する一般的な経路を示す。ここで、Ｒｘ、Ｒ１、Ｒ１０およびＨｔは本明細書に定義されるとおりであり、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−または−Ｓ−である。尿素、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）および適切な塩基（例えばＮａＯＭｅ）存在下、式８のケトエステルを環化させ、式９のジヒドロキシピリミジンを合成する。次いで、式９の化合物を適切な塩素化条件下（例えば、ＰＯＣｌ３およびＤＩＰＥＡ存在下）で塩素化し、式１０のジクロロピリミジンを合成する。次いで、ジクロロピリミジンを当業者に既知の適切な条件下（例えばスキームＩＩＩを参照）で適切なアミノヘテロアリール存在下で加熱し、式１１の化合物を合成し、これをＨＱ−Ｒ１とともに、適切な溶媒（例えばｔ−ＢｕＯＨ）存在下で加熱し、式１２の化合物を合成する。
【０１４５】
スキームＩＶ
【０１４６】
【化０４０】
2009514887.tif 000059
上述のスキームＩＶは、式１６の化合物（スキームＩＶ）を調製する一般的な経路を示す。ここで、Ｌは適切な求核試薬（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）であり、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−または−Ｓ−であり、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１０、ＲｘおよびＨｔは本明細書に定義されるとおりである。式４のジクロロピリミジンをＨＱ−Ｒ１存在下で加熱し、式５の置換ジクロロピリミジンを合成する。次いで、式５の化合物を、当業者に既知の適切な条件下（例えば上のスキームＩＶを参照）で適切なアミノヘテロアリール存在下で加熱して式１５の化合物を合成し、これをＲ１０−Ｚ−Ｌ（Ｌは適切な求核試薬（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）であり、ＺおよびＲ１０は本明細書に定義されるとおりである）とともに加熱し、式１６の化合物を合成する。
【０１４７】
スキームＶ
【０１４８】
【化０４１】
2009514887.tif 000060
上述のスキームＶは、式２０の化合物（スキームＶ）を調製する一般的な経路を示す。ここで、Ｒ１、Ｒｘ、ＲＹ、Ｒ’およびＨｔは本明細書に定義されるとおりである。式１７のケトエステルを置換アミジンとともに環化し、式１８のヒドロキシピリミジンを合成する。次いで、式１８の化合物を当業者に既知の適切な塩素化条件下（例えば、ＰＯＣｌ３／ＤＩＰＥＡ）で塩素化し、式１９のクロロピリミジンを合成する。次いで、このクロロピリミジンを当業者に既知の適切な条件下（例えば上のスキームＶを参照）で適切なアミノヘテロアリール存在下で加熱し、式２０の化合物を合成する。
【０１４９】
スキームＶＩ
【０１５０】
【化０４２】
2009514887.tif 000061
上述のスキームＶＩは、式２３の化合物（スキームＶＩ）を調製する一般的な経路を示す。ここで、Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、ＪおよびＨｔは本明細書に定義されるとおりである。式２１の保護された酸を、適切な１つ以上の溶媒（例えばＴＨＦ／ＭｅＯＨ）存在下、適切な塩基（例えばＮａＯＨ）で脱保護し、式２２の酸を合成する。次いで、式２２の酸を、当業者に既知のカップリング試薬（例えばＴＢＴＵ）および適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）および適切な溶媒（例えばＤＭＦ）存在下で適切なアミンと混合し、式２３の化合物を合成する。
【０１５１】
スキームＶＩＩ
【０１５２】
【化０４３】
2009514887.tif 000062
上述のスキームＶＩＩは、式２５の化合物（スキームＶＩＩ）を調製する一般的な経路を示す。ここで、Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ６およびＪは本明細書に定義されるとおりであり、ＺＺは、−Ｎ（Ｒ６）−ＺＲ５、−Ｏ−ＺＲ５または−ＺＲ５であり、Ｒ５、Ｒ６およびｚは本明細書に定義されるとおりである。式２４の化合物を、ピリジン存在下で適切な酸塩化物（式中、Ｘ”がＣｌである）と混合して中間体化合物を得て、これをナトリウムメトキシドおよびメタノール存在下で混合すると、式２５の化合物が得られる。いくつかの実施形態では、Ｘ”はＯＨであってもよく、この場合には、適切な酸カップリング試薬を使用して酸とアミンとをカップリングさせる。適切な酸カップリング試薬の例としては、限定されないが、ＥＤＣ、ＤＣＩおよびＨＯＢＴが挙げられる。これらのカップリング反応の適切な溶媒としては、限定されないが、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびジオキサンが挙げられる。
【０１５３】
スキームＶＩＩＩ
【０１５４】
【化０４４】
2009514887.tif 000063
上述のスキームＶＩＩＩは、式３０の化合物（スキームＶＩＩＩ）を調製する一般的な経路を示す。ここで、Ｚは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−である。ジクロロピリミジン２６をＮａＩおよびＨＩ存在下でジヨウ化ピリミジン２７に変換する。化合物２７をアミノヘテロアリールと混合し、化合物２８を合成する。次いで、化合物２９を塩基性交換条件下でアゼチジンと混合し、必要に応じて置換されたプロピニルアゼチジンを合成し、これをパラジウムカップリング条件下で化合物２８と混合し、式３０の化合物を合成する。
【０１５５】
スキームＩＸ
【０１５６】
【化０４５】
2009514887.tif 000064
上述のスキームＩＸは、式３６の化合物（スキームＩＸ）を調製する一般的な経路を示す。ここで、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ１およびＪは本明細書に定義されるとおりであり、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−または−Ｓ−である。適切な溶媒（例えばトルエン）および適切な塩基（例えばトリプロピルアミン）存在下で化合物３１をＰＯＣｌ３で処理することによって、化合物３１をジクロロピリミジン３２に変換する。次いで、化合物３２を必要に応じて置換されたアミノピラゾールとともに適切な溶媒（例えばＤＭＦ）および適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ／ＮａＩ）存在下で加熱して式３３の化合物を合成する。式３３の塩化ピリミジンをＨＱ−Ｒ１と混合して式３４の化合物を合成し、適切な溶媒（例えばｔ−ＢｕＯＨ）存在下で上述の２つの化合物を加熱する。エステルを還元し、対応するアルコールをＰＢｒ３で処理すると、ブロモ誘導体３５が生成する。ブロモ誘導体３５を適切な溶媒（例えばＤＭＦ）存在下で種々のアゼチジンとともに室温で処理し、最終化合物３６を得ることができる。
【０１５７】
以下のスキームは、種々のアゼチジンを合成する方法を示す。これらのアゼチジンを使用して、本明細書に記載の方法によって本発明の化合物を合成することができる。
【０１５８】
スキームＡ
【０１５９】
【化０４６】
2009514887.tif 000065
上述のスキームＡは、少なくとも１個のＪ基が窒素原子を介してアゼチジンに結合している、Ｎ置換されたアゼチジンを調製する一般的な経路を示す。保護されたアゼチジン３１を適切な条件下で適切な脱離基を用いて活性化してアゼチジン３２を合成し、塩基性条件下でＮＨＲＡＲＢで処理し、アミン置換されたアゼチジン３４を合成する。次いで、アゼチジン３４を適切な窒素脱保護条件下で脱保護し、化合物３５を合成する。
【０１６０】
スキームＢ
【０１６１】
【化０４７】
2009514887.tif 000066
上述のスキームＢは、少なくとも１個のＪ基はＯＲであり、ＲはＨまたはＣ１〜６アルキルである、Ｏ置換されたアゼチジンを調製する一般的な経路を示す。
【０１６２】
スキームＣ
【０１６３】
【化０４８】
2009514887.tif 000067
上述のスキームＣは、ＪがＣＮおよびＣ１〜６アルキルである、置換アゼチジンを調製する一般的な経路を示す。
【０１６４】
スキームＤ
【０１６５】
【化０４９】
2009514887.tif 000068
スキームＤは、シクロプロピル−フルオロ−置換されたアゼチジンの一般的な調製経路を示す。化合物４２を適切な条件下で酸化して化合物４３を合成し、これを適切なＧｒｉｇｎａｒｄ条件下でシクロプロピル−ＭｇＢｒと混合し、シクロプロピル置換されたアゼチジン４４を合成する。次いで、化合物４４を適切なフッ素化条件下でフッ素化して４５を合成し、これをＰｄ／Ｃ条件下で水素添加し、脱保護された遊離アゼチジン４６を合成する。
【０１６６】
スキームＥ
【０１６７】
【化０５０】
2009514887.tif 000069
スキームＥは、４員環スピロ環状アゼチジンを調製する一般的な経路を示す。保護されたアゼチジノン４７をエチル−２−ブロモイソブチレートと混合し、化合物４８を合成する。次いで、化合物４８をＤｉＢＡＬで脱保護し、化合物４９を合成する。次いで、化合物４９を適切な条件下で環化し、スピロ環状アゼチジン５０を合成する。次いで、化合物５０を標準的な条件下で脱保護し、化合物５１を合成する。
【０１６８】
スキームＦ
【０１６９】
【化０５１】
2009514887.tif 000070
上述のスキームＥおよびＦは、４員環および５員環のスピロ環状アゼチジンを調製する一般的な経路を示す。上のスキームでは、ＰＧは当業者に既知の窒素保護基をあらわす。ＲはＣ１〜６アルキルである。保護されたアゼチジノン５２をアルキニルエステルと混合し、化合物５３を合成する。次いで、化合物５３のアルキニル基を還元し、化合物５３のエステルを還元して化合物５４を得て、これを適切な条件下（例えば、ＴｓＣｌ、ＫＯｔＢｕ）で環化し、スピロ環５５を合成する。アルキンの還元およびエステルの還元は、当業者にとって既知である。
【０１７０】
したがって、本発明は、本発明の化合物を製造するプロセスに関する。
【０１７１】
本発明の１つの局面は、治療的に有効量の式Ｉの化合物（本明細書では、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆおよびＩＩ−ｇを含む）を処置が必要な患者に投与する工程を含む、プロテインキナーゼインヒビターを用いた処理によって緩和される患者の疾患状態を処置する方法に関する。この方法は、キナーゼ（例えば、Ａｕｒｏｒａキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、Ａｕｒｏｒａ  Ｃ）、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−２、ＪＡＫ−３、ＩＴＫ、Ａｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、Ａｒｇ、ＦＧＦＲ１、ＭＥＬＫ、ＭＬＫ１、ＭｕＳＫ、Ｒｅｔ、ＴｒｋＡ、ＰＬＫ４、Ｔｉｅ−２およびＴｒｋＡ）のインヒビターを用いることによって緩和される疾患状態を処置するのに特に有用である。
【０１７２】
これらの化合物のプロテインキナーゼインヒビターとしての活性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは細胞株内で評価してもよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイとしては、キナーゼ活性または活性化キナーゼのＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を測定するアッセイが挙げられる。代替法のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、インヒビターがプロテインキナーゼに結合する能力を定量する。このアッセイは、結合前にインヒビターを放射能標識し、インヒビター／キナーゼ複合体を単離し、放射能標識の結合量を測定するか、または、新規インヒビターを、既知の放射能標識に結合したキナーゼとともにインキュベートする競争反応によって行なうことによって測定してもよい。
【０１７３】
本発明の別の局面は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、別の治療薬剤とを逐次投与するか、または共に投与する工程を含む、処置の必要な被検体において癌を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、上述のさらなる治療薬剤は、抗癌剤、抗増殖剤または化学療法剤から選択される。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、上述のさらなる治療薬剤は、カンプトテシン、ＭＥＫインヒビター：Ｕ０１２６、ＫＳＰ（キネシンスピンドルタンパク質）インヒビター、アドリアマイシン、インターフェロンおよび白金誘導体（例えばシスプラチン）から選択される。
【０１７５】
他の実施形態では、上述のさらなる治療薬剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌインヒビター（例えば、グリーベック、ダサチニブおよびニロチニブ）、ＥＧＦＲインヒビター（例えば、タルセバおよびイレッサ）、ＤＮＡ損傷剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼインヒビターおよびアントラサイクリン）および代謝拮抗物質（例えば、ＡｒａＣおよび５−ＦＵ）から選択される。
【０１７６】
さらに他の実施形態では、上述のさらなる治療薬剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫインヒビター、Ｕ０１２６、ＫＳＰインヒビター、ボリノスタット、グリーベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される。
【０１７７】
別の実施形態では、上述のさらなる治療薬剤は、Ｈｅｒ−２インヒビター（例えばハーセプチン）、ＨＤＡＣインヒビター（例えばボリノスタット）、ＶＥＧＦＲインヒビター（例えばアバスチン）、ｃ−ＫＩＴインヒビターおよびＦＬＴ−３インヒビター（例えばスニチニブ）、ＢＲＡＦインヒビター（例えば、ＢａｙｅｒのＢＡＹ  ４３−９００６）、ＭＥＫインヒビター（例えば、ＰｆｉｚｅｒのＰＤ０３２５９０１）および紡錘体毒（例えば、エポチロン）およびパクリタキセルタンパク質結合粒子（例えばアブラキサン（登録商標））から選択される。
【０１７８】
本発明の薬剤と組み合わせて使用可能な他の治療または抗癌剤としては、外科治療、放射線治療（いくつかの例では、数例を挙げると、γ線照射、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、プロトン治療、小線源療法および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物反応修飾物質（数例を挙げると、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および凍結療法、任意の副作用を弱める薬剤（例えば制吐薬）および他の承認済の化学療法剤、限定されないが、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾンおよびシクロホスファミドが挙げられる。
【０１７９】
本発明の化合物は、以下の治療薬剤と組み合わせて癌を処置するのに有用であり得る。アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベヴァクチマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静脈用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口用（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  ２０インプラント付カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダーベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキンディフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｅ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（��録商標））、ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ＥｌｌｉｏｔｔのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、エトポシドホスフェート（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、フェニルプロピオン酸ナンドロロン（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ  ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（ウシペガデマーゼ）（登録商標））、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【０１８０】
最新版の癌治療の総括的な考察は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ＦＤＡで承認された腫瘍薬物のリストは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍおよびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版，１９９９を参照（これらの内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる）。
【０１８１】
プロテインキナーゼインヒビターまたはその薬学的な塩は、動物またはヒトに投与するための薬学的組成物に配合されてもよい。これらの薬学的組成物は、キナーゼによって媒介される状態を処置または防ぐのに有効な量のプロテインインヒビターと、薬学的に受容可能なキャリアとを含み、この薬学的組成物は本発明の別の実施形態である。
【０１８２】
用語「プロテインキナーゼによって媒介される状態」は、本明細書で使用される場合、プロテインキナーゼが何らかの役割を果たすことが知られている疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌、心疾患、アレルギーおよび喘息が挙げられる。用語「癌」としては、限定されないが、以下の癌が挙げられる。乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、睾丸癌、泌尿器路癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、非小細胞肺癌、骨癌、直腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁道癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、脊髄の障害、リンパ系の障害、ホジキン病、ヘアリー細胞の障害、口腔癌および咽頭（口）癌、唇、舌、口、咽頭の癌、小腸癌、直腸結腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、および白血病。
【０１８３】
用語「癌」としては、限定されないが、以下の癌が挙げられる。口腔の扁平上皮癌（頬、唇、舌、口、咽頭）、心臓（肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫）、肺（気管支癌（扁平上皮細胞または上皮様細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、非小細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫）、胃腸（食道（扁平上皮細胞癌、喉頭癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌまたはｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌまたはｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸（ｃｏｌｏｎ−ｒｅｃｔｕｍ）、結腸直腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ））、直腸、尿生殖路（腎臓（腺癌、ウィルム腫瘍〔腎芽細胞腫〕、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫））、肝臓（肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞アデノーマ、血管腫、胆汁道）、骨（骨形成系の肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ（骨軟骨の外骨腫））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍）、神経系（頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫））、婦人科系（子宮（子宮内膜癌）、頸部（頸部癌、前腫瘍状態の頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫、Ｓｅｒｔｏｌｉ−Ｌｅｙｄｉｇ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房）、血液（血液（脊髄白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］ヘアリー細胞）、リンパ系の障害（皮膚（悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、角化棘細胞腫、形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺（甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌））、甲状腺髄様癌、未分化甲状腺癌、２Ａ型多発性内分泌腺腫、２Ｂ型多発性内分泌腺腫、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫）および副腎（神経芽細胞腫）。従って、用語「癌性細胞」は、本明細書で提供される場合、上に特定された状態のうちいずれか１つに罹患した細胞を含む。いくつかの実施形態では、癌は、直腸結腸癌、甲状腺癌または乳癌から選択される。用語「Ａｕｒｏｒａによって媒介される状態」または「Ａｕｒｏｒａによって媒介される疾患」は、本明細書で使用される場合、Ａｕｒｏｒａ（Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  ＢおよびＡｕｒｏｒａ  Ｃ）が何らかの役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、限定されないが、癌（例えば、結腸直腸癌、甲状腺癌および乳癌）、骨髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄硬化を合併する骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性肥満細胞症）が挙げられる。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌および非小細胞肺癌のような癌、ならびに、例えば、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄硬化を合併する骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性肥満細胞症のような骨髄増殖性障害を処置するのに有用である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）のような造血障害を処置するのに有用である。
【０１８６】
本発明の化合物に加え、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグも、上に特定される障害を処置または予防するための組成物中で使用されてもよい。
【０１８７】
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与されると、直接的または間接的に本発明の化合物または阻害活性を有する代謝物質または残基を与えることができる、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。このような誘導体またはプロドラッグとしては、このような化合物が患者に投与されると、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを高める（例えば、経口投与された化合物がきわめて容易に血中に吸収されることによって）もの、または親化合物と比較して生体コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を高めるものが挙げられる。
【０１８８】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグの例としては、限定されないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられる。
【０１８９】
本発明の化合物は、処置のために遊離形態で存在してもよく、または適切な場合には、薬学的に受容可能な塩の形態で存在してもよい。
【０１９０】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、過度な毒性、刺激性、アレルギー反応などを有さず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的なリスク対効果比を有する、分別のある医師の判断の範囲内にある化合物の塩を指す。
【０１９１】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機および有機の酸と塩基とから誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、化合物の最終的な単離中および精製中に系中で調製することができる。酸付加塩は、（１）遊離形態の精製した化合物と適切な有機または無機の酸とを反応させる工程、および（２）このようにして得られた塩を単離する工程によって調製することができる。
【０１９２】
適切な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えばシュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得るための中間体として有用な塩を調製するのに利用してもよい。
【０１９３】
塩基付加塩は、（１）酸形態の精製した化合物と適切な有機または無機の塩基とを反応させる工程、および（２）このようにして得られた塩を単離する工程によって調製することができる。
【０１９４】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基を四級化したものも含む。水または油に可溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得てもよい。
【０１９５】
さらに、塩基付加塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を含む。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンのような対イオンを用いて合成された、非毒性のアンモニウム塩、四級アンモニウム塩、およびアミンカチオン塩が挙げられる。他の酸および塩基は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩および塩基付加塩を得るための中間体として有用な塩を調製するのに利用してもよい。
【０１９６】
これらの薬学的組成物で使用可能な薬学的に受容可能なキャリアとしては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清プロテイン（例えばヒト血清アルブミン）、バッファー基質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０１９７】
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸内投与、経鼻投与、口腔投与、膣投与で投与してもよいし、または移植された容器を介して投与してもよい。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下、腹腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術を含む。
【０１９８】
本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で既知の技術によって配合されてもよい。滅菌の注射用製剤は、非毒性の非経口として受容可能な希釈剤または溶媒を用いた滅菌注射用溶液または懸濁物であってもよい（例えば、１、３−ブタンジオール溶液）。使用可能な受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加え、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来どおり使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む無菌性の固定油を使用してもよい。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびオレイン酸グリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にこれらのポリエトキシル化物）と同様に、注射液を調製するのに有用である。これらの油溶液または懸濁物は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えばカルボキシメチルセルロース）またはエマルションおよび懸濁物を含む薬学的に受容可能な投薬形態の配合で一般的に使用される同様の分散剤を含有してもよい。薬学的に受容可能な固体、液体または他の投薬形態を製造するのに一般的に使用される他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー向上剤も、配合のために使用してもよい。
【０１９９】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口として受容可能な投薬形態（例えば、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁物または溶液）で経口投与されてもよい。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアは、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含んでいてもよい。滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を添加してもよい。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含んでいてもよい。経口用途で水性懸濁物が必要な場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と混合してもよい。所望な場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も添加してもよい。
【０２００】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤形態で投与されてもよい。これらの形態は、薬剤と、室温では固体だが、直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。これにより、直腸では賦形剤が溶け、薬物を放出する。このような物質は、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含んでいてもよい。
【０２０１】
本発明の薬学的組成物は、特に、処置標的が局所適用によって接近可能な領域または臓器を含む（眼、皮膚または下部消化管の疾患を含む）場合、局所投与されてもよい。適切な局所処方物は、各領域または臓器ごとに調製されてもよい。
【０２０２】
下部消化管用へは、直腸坐剤処方物（上を参照）または適切な浣腸処方物で局所適用することができる。局所的な経皮パッチを使用してもよい。
【０２０３】
局所適用の場合、薬学的処方物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解した有効成分を含有する適切な軟膏に配合されてもよい。本発明の化合物の局所投与用キャリアとしては、限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を挙げることができる。あるいは、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した有効成分を含有する適切なローションまたはクリームに配合されてもよい。適切なキャリアとしては、限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を挙げることができる。
【０２０４】
眼用途には、薬学的組成物は、等張性のｐＨを調整した滅菌食塩水の微粉化懸濁物または等張性のｐＨを調整した滅菌食塩水溶液として配合されてもよく、これらには、防腐剤（例えばベンジルアルコニウムクロリド）を含んでいても含んでいなくてもよい。あるいは、眼用途には、薬学的組成物は、軟膏（例えばワセリン）に配合されてもよい。
【０２０５】
本発明の薬学的組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、ベンジルアルコールまたは適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、食塩水溶液として調製されてもよい。
【０２０６】
１回の投薬形態を製造するのにキャリア物質と混合可能なキナーゼインヒビターの量は、処置される宿主、特定の投与態様および指示に依存してさまざまである。一実施形態では、組成物は、組成物を投与された患者に０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日のインヒビターが投与されるように配合されるべきである。
【０２０７】
任意の特定の患者への特定の投薬法および処置法は、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することも理解されるべきである。インヒビターの量は、組成物中の特定の化合物に依存してもよい。
【０２０８】
別の実施形態によれば、本発明は、患者に上述の化合物または薬学的組成物を投与する工程を含む、キナーゼによって媒介される状態を処置または予防する方法を提供する。用語「患者」は、本明細書で使用される場合、ヒトを含む動物を意味する。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、上述のキナーゼによって媒介される状態は、増殖性障害または癌である。いくつかの実施形態では、上述のキナーゼによって媒介される状態は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）のような造血障害から選択される。
【０２１０】
好ましくは、この方法は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌および肺癌（肺腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）のような癌、卒中、糖尿病、骨髄腫、肝腫大、心肥大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症およびウイルス性疾患、または上述の任意の特定の疾患または状態から選択される状態を処置または予防するために使用される。
【０２１１】
別の実施形態によれば、本発明は、患者に本明細書に記載の化合物または薬学的組成物のうち１つ以上を投与する工程を含む、癌、増殖性障害または骨髄増殖性を処置または予防する方法を提供する。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、この方法は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）のような造血障害を処置または予防するために使用される。
【０２１３】
他の実施形態では、この方法は、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄硬化を合併する骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病および全身性肥満細胞症のような骨髄増殖性障害を処置または予防するために使用される。
【０２１４】
さらに他の実施形態では、この方法は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌および肺癌（肺腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）のような癌を処置または予防するために使用される。
【０２１５】
別の実施形態によれば、本発明は、患者に式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物を投与する工程を含む、キナーゼによって媒介される状態を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、上述のキナーゼはＡｕｒｏｒａキナーゼである。
【０２１６】
本発明の別の局面は、患者に式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物を投与する工程を含む、患者においてキナーゼ活性を阻害することに関する。いくつかの実施形態では、上述のキナーゼは、Ａｕｒｏｒａキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、Ａｕｒｏｒａ  Ｃ）、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−２、ＪＡＫ−３、ＩＴＫ、Ａｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、Ａｒｇ、ＦＧＦＲ１、ＭＥＬＫ、ＭＬＫ１、ＭｕＳＫ、Ｒｅｔ、ＴｒｋＡ、ＰＬＫ４、Ｔｉｅ−２およびＴｒｋＡである。
【０２１７】
本発明の別の局面は、生体サンプル中でキナーゼ活性を阻害することに関する。この方法は、上記生体サンプルと、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物とを接触させる工程を含む。用語「生体サンプル」は、本明細書で使用される場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏサンプルまたはｅｘ  ｖｉｖｏサンプルを意味し、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物由来の検体材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物が挙げられる。
【０２１８】
生体サンプル中のキナーゼ活性の阻害は、当業者に既知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、限定されないが、輸血、臓器移植、生物試料の保管および生物学的アッセイが挙げられる。
【０２１９】
処置または予防される特定の条件に依存して、本発明の化合物とともに、上述の同じ状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる薬物を投与してもよい。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせ、増殖性疾患を処置してもよい。
【０２２０】
既知の化学療法剤の例としては、限定されないが、グリーベック（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられる。
【０２２１】
本発明の化合物と混合してもよい他の薬剤の例としては、限定されないが、アルツハイマー病の処置には、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；パーキンソン病の処置には、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロン；喘息の処置、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン；免疫調整剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン、神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾールおよび抗パーキンソン剤；心疾患を処置するための薬剤、例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネルブロッカーおよびスタチン；肝疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤；血管障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤および成長因子；および免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、γ−グロブリンが挙げられる。別の実施形態は、組み合わせ調製物の同時使用、別個使用または逐次使用を提供する。
【０２２２】
これらのさらなる薬剤は、キナーゼインヒビター含有化合物または組成物とは別個に、複数投薬法の一部分として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、キナーゼインヒビターとともに組成物に混合した１個の投薬形態の一部分であってもよい。
【０２２３】
本発明の化合物の活性を評価する方法（例えばキナーゼアッセイ）は当該技術分野で既知であり、以下の実施例にも記載されている。
【０２２４】
本発明をより完全に理解するために、以下に調製例および試験例を記載する。これらの実施例は、単に説明するだけのものであり、本発明の範囲をいかなる様式にも限定すると解釈されるものではない。本明細書に引用される全ての文書は、本明細書に参考として組み込まれる。
【実施例】
【０２２５】
本明細書で使用される場合、用語「Ｒｔ（分）」は、ＨＰＬＣの保持時間（分）を指し、この保持時間は個々の化合物と関連性がある。他に言及されない限り、報告された保持時間を得るために、以下のＨＰＬＣ法を使用する。
【０２２６】
カラム：ＡＣＥ  Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０−１００％アセトニトリル＋メタノール６０：４０（２０ｍＭ  トリスホスフェート）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ。
【０２２７】
質量分析サンプルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計をエレクトロスプレーイオン化による単純ＭＳモードで操作して分析した。クロマトグラフィーを用いて、サンプルを質量分析計に導入した。全ての質量分析のための移動相は、１０ｍＭ  ｐＨ７の酢酸アンモにウムおよび１：１アセトニトリル−メタノール混合物からなっており、カラムの勾配条件は、ＡＣＥ  Ｃ８  ３．０×７５ｍｍカラムで勾配時間が５％−１００％アセトニトリル−メタノールで３．５分間、実行時間が５分間であった。流速は１．２ｍｌ／分であった。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００装置を用いて４００ＭＨｚで記録した。以下の式Ｉの化合物を以下のように調製し、分析した。
【０２２９】
（実施例１）
【０２３０】
【化０５２】
2009514887.tif 000071
Ｎ−（４−（４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−６−クロロピリミジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド：
Ｎ−（４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパン−カルボキサミド（５．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、アミノ−５−メチルチアゾール（１．８５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６７３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテン（０．６３６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．１８ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍｌ）懸濁物を１００℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した後、褐色沈殿を濾過によって集め、酢酸エチル（５０ｍｌ）、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて標題化合物を褐色固体として得た（４．３２ｇ、７０％）。
【０２３１】
【化０５３】
2009514887.tif 000072
（実施例２）
【０２３２】
【化０５４】
2009514887.tif 000073
Ｎ−（４−（４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−６−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド：
Ｎ−（４−（４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−６−クロロピリミジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノアゼチジン二塩酸塩（１７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０ｍｌ）懸濁物を９０℃で１７時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（１０６ｍｇ、５８％）。
【０２３３】
【化０５５】
2009514887.tif 000074
【０２３４】
【化０５６】
2009514887.tif 000075
以下の表３は、スキームＩおよび実施例１〜２に記載した方法によって製造した特定の例示的な化合物のデータを示す。化合物番号は、表１に示した化合物番号に対応している。
表３
【０２３５】
【表００３】
2009514887.tif 000076
（実施例３）
【０２３６】
【化０５７】
2009514887.tif 000077
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−ベンズアミド：
コンデンサを取りつけた２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素下で４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニルピリミジン（４．２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メルカプト−フェニル）−ベンズアミド（４．９８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（７５ｍｌ）を入れた。反応混合物を十分に脱気し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。固体残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、生成物が析出し始めるまで濃縮した。次いで、この混合物を冷却し、１２時間置いた。濾過によって生成物を集め、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（２．７ｇ、３５％）。
【０２３７】
【化０５８】
2009514887.tif 000078
（実施例４）
【０２３８】
【化０５９】
2009514887.tif 000079
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド：
５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素下で２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−ベンズアミド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３５１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を入れた。反応混合物を９０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（７５〜８０％  酢酸エチル／ガソリン）で精製し、標題化合物を得た（１．０８ｇ、９８％）。
【０２３９】
【化０６０】
2009514887.tif 000080
【０２４０】
【化０６１】
2009514887.tif 000081
（実施例５）
【０２４１】
【化０６２】
2009514887.tif 000082
Ｎ−｛４−［４−アゼチジン−１−イル−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド：
１０ｍｌ丸底フラスコに、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、アゼチジン（３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（１．５ｍｌ）を入れた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。化合物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ  １０／９０−１００／０を１０分）で精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（５４ｍｇ、２９％）。
【０２４２】
【化０６３】
2009514887.tif 000083
以下の表４は、スキームＩＩおよび実施例３〜５のスキームに記載した方法によって製造した特定の例示的な化合物のデータを示す。化合物番号は、表１に示した化合物番号に対応している。
表４
【０２４３】
【表００４−１】
2009514887.tif 000084
【０２４４】
【表００４−２】
2009514887.tif 000085
（実施例６）
【０２４５】
【化０６４】
2009514887.tif 000086
２−クロロ−Ｎ−［４−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−ベンズアミド：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素下で４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニルピリミジン（７．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−メルカプト−フェニル）−ベンズアミド（６．３３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を入れた。固体が溶解したら、反応混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を０℃で１０分間攪拌し、室温まで加温し、１時間攪拌した。この時間経過後、水（５０ｍＬ）を添加し、白色固体が析出し、この反応混合物をさらに４時間攪拌した。この時間経過後、反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（８．０３ｇ、７４％）。
【０２４６】
【化０６５】
2009514887.tif 000087
（実施例７）
【０２４７】
【化０６６】
2009514887.tif 000088
２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素下で２−クロロ−Ｎ−［４−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル］−ベンズアミド（１２．５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３．５５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．５６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．９ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）を入れた。反応混合物を９０℃で５時間攪拌し、室温まで冷却した。水（６００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁物を室温で２時間攪拌し、濾過によって固体を集め、乾燥させた。得られた白色固体を熱酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて磨砕し、濾過し、酢酸エチル（１×２０ｍＬ）で洗浄し、標題化合物を白色固体として得た（１１．７６ｇ、８２％）。
【０２４８】
【化０６７】
2009514887.tif 000089
（実施例８）
【０２４９】
【化０６８】
2009514887.tif 000090
Ｎ−｛４−［４−アゼチジン−１−イル−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−２−クロロ−ベンズアミド：
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド（１６．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、アゼチジン（３．８７ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．０ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（２５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、淡褐色固体が析出した。溶液を濾過し、固体をエタノールから再結晶させ、白色固体として純粋な生成物を得た（９．４２ｇ、５２％）。
【０２５０】
【化０６９】
2009514887.tif 000091
実施例８を調製するために使用する別の方法を以下に記載する。
【０２５１】
２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド（１６９ｇ、０．３６ｍｏｌ）の２−プロパノール（１．３Ｌ）懸濁物に、アゼチジン（１００ｇ、１．７６ｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。この反応混合物を８０〜８２℃に加熱した。２４時間後、ジイソプロピルエチルアミン（７３．４ｇ、０．５７ｍｏｌ）を添加した。反応の進行をＨＰＬＣによって監視した。減圧下で反応混合物を乾燥するまで濃縮し、メタノールとともに３回共沸させ（３×６５０ｍＬ）、メタノール（１Ｌ）中４０℃で２時間攪拌し、１０℃まで冷却した。得られたオフホワイト色固体を濾過した。単離した物質を還流アセトニトリルで３時間かけてスラリー状にし、２０〜２５℃まで冷却し、濾過し、減圧下で一晩乾燥させた。この物質を還流アセトニトリルで３時間かけて再びスラリー状にし、２０〜２５℃まで冷却し、濾過した。この物質を一定重量になるまで乾燥させた。所望の生成物をオフホワイト色固体として単離した（１５４ｇ、８６％）。
【０２５２】
以下の表４は、スキームＩＩおよび実施例６〜８のスキームに記載した方法によって製造した特定の例示的な化合物のデータを示す。化合物番号は、表１に示した化合物番号に対応している。
表５
【０２５３】
【表００５−１】
2009514887.tif 000092
【０２５４】
【表００５−２】
2009514887.tif 000093
（実施例９）
【０２５５】
【化０７０】
2009514887.tif 000094
４−［４−アゼチジン−１−イル−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］−安息香酸：
コンデンサを取りつけた５０ｍｌ丸底フラスコに、４−［４−アゼチジン−１−イル−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を入れた。反応混合物を加熱して１時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。固体残渣をメタノール（３０ｍｌ）および濃塩酸（１ｍｌ）に入れた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を一塩酸塩として得た（０．８４ｇ、１００％）。
【０２５６】
【化０７１】
2009514887.tif 000095
（実施例１０）
【０２５７】
【化０７２】
2009514887.tif 000096
４−［４−アゼチジン−１−イル−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド：：
２５ｍｌ丸底フラスコに、４−［４−アゼチジン−１−イル−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−安息香酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を、窒素下でジメチルホルムアミド（５ｍｌ）とともに入れた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）および食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで磨砕して標題化合物を得た。
【０２５８】
【化０７３】
2009514887.tif 000097
以下の表６は、スキームＶＩおよび実施例９〜１０のスキームに記載した方法によって製造した特定の例示的な化合物のデータを示す。化合物番号は、表１に示した化合物番号に対応している。
表６
【０２５９】
【表００６】
2009514887.tif 000098
（実施例１１）
【０２６０】
【化０７４】
2009514887.tif 000099
２−（４−アミノフェニルチオ）−６−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン
化合物Ｉ−２６（２．５３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を１：１  ＴＦＡ−ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を室温で一晩放置した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（２回）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた褐色固体（１．８ｇ、９１％）［ＭＳ（ＥＳ＋）３５４］をさらに精製したり特性決定することなく、次の工程で使用した。
【０２６１】
（実施例１２）
【０２６２】
【化０７５】
2009514887.tif 000100
Ｎ−（４−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）−４−メチルベンズアミド
２−（４−アミノフェニルチオ）−６−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に入れ、ｐ−トルオイルクロリド（０．１８７ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。１５分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（３ｍＬ）に入れた。ナトリウムメトキシド（２５％ｗ／ｗ  ＭｅＯＨ溶液、１ｍＬ）を添加し、得られた濁った溶液を室温で１５分間攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカ、５−１００％  ＥｔＯＡｃ−ガソリンの勾配を有する溶出液）で直接精製し、標題化合物を白色固体として得た（９１ｍｇ、３４％）。
【０２６３】
【化０７６】
2009514887.tif 000101
以下の表７は、スキームＶＩＩおよび実施例１１〜１２のスキームに記載した方法によって製造した特定の例示的な化合物のデータを示す。化合物番号は、表１に示した化合物番号に対応している。
表７
【０２６４】
【表００７】
2009514887.tif 000102
（実施例１３）
【０２６５】
【化０７７】
2009514887.tif 000103
Ｎ−（４−（４，６−ジヨードピリミジン−２−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド
Ｎ−（４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の６０％ＨＩ（５０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（１３．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１０時間攪拌した。懸濁物を濾過した。回収した固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約２００ｍｌ）に入れた。酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。固体を最少量のジクロロメタンで磨砕し、標題化合物を白色固体として得た（６ｇ、７８％）。ＥＳ＋  ５１２。
【０２６６】
【化０７８】
2009514887.tif 000104
Ｎ−（４−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）６−ヨードピリミジン−２−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド
Ｎ−４−（４，６−ジヨードピリミジン−２−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド（３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中で攪拌し、この混合物に５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（約１００ｍｌ）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２、ペンタン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た（１．８ｇ、６４％）。
【０２６７】
【化０７９】
2009514887.tif 000105
Ｎ−（４−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（３−アゼチジン−１−イル）−３−メチルブタ−１−イニル）ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド
３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（１０２．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（７．５ｍｇ、触媒）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を攪拌し、この溶液に窒素下でアゼチジン（５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、Ｎ−（４−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−ヨードピリミジン−２−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジクロロ−ジ−（トリフェニルホスフィノ）−パラジウム（５０ｍｇ、触媒）を反応混合物に添加し、さらに１８時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで酢酸エチル／ガソリン／トリエチルアミン（０−１００−０  →  ９８−０−２）で溶出させて精製した。白色固体として生成物を得た（１３０ｍｇ、９０％）。
【０２６８】
【化０８０】
2009514887.tif 000106
（実施例１４）
【０２６９】
【化０８１】
2009514887.tif 000107
２−（２−メチルキノリン−６−イルチオ）−６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン
【０２７０】
【化０８２】
2009514887.tif 000108
６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２５ｇ、０．１２８ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を攪拌し、これにジイソプロピルアミン（１９．８ｇ、０．１５４ｍｏｌ）を添加し、次いで３−アミノ−５−メチルピラゾール（１３．７ｇ、０．１５４ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。この溶液を５０℃で１６時間加熱し、この時間経過後には出発物質は全て反応していた（ＬＣ／ＭＳ分析による）。この混合物を周囲温度まで冷却し、水（２５０ｍｌ）に注いだ。沈殿を濾過し、湿った固体をジエチルエーテル（３００ｍｌ）でスラリー状にした。この固体を再び濾過し、メタノール（１００ｍｌ）で再びスラリー状にした。濾過生成物を焼結物上で風乾し、減圧下でさらに乾燥させた。これにより、オフホワイト色固体として標題化合物を得た（２２．１ｇ、収率６６％）。
【０２７１】
【化０８３】
2009514887.tif 000109
【０２７２】
【化０８４】
2009514887.tif 000110
６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−アミン
６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−アミン（８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）懸濁物を０℃で攪拌し、この懸濁物に、オキソン（４４ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）懸濁物を１０分間かけて滴下した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、周囲温度まで加温し、さらに２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を重炭酸ナトリウム水溶液でスラリー状にした。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を酢酸エチルでスラリー状にし、濾過し、乾燥させた。これにより、オフホワイト色固体として標題化合物を得た（７．９ｇ、８８％）。
【０２７３】
【化０８５】
2009514887.tif 000111
【０２７４】
【化０８６】
2009514887.tif 000112
２−（２−メチルキノリン−６−イルチオ）−６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン
【０２７５】
【化０８７】
2009514887.tif 000113
２−メチル−６−（２−（２−メチルキノリン−６−イル）ジスルファニル）キノリン
４−アミノフェニルジスルフィド（５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）を還流した６Ｍ  ＨＣｌ（６５ｍｌ）中で攪拌してスラリー状にし、このスラリーにクロトンアルデヒド（４．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）を９０分かけて滴下した。得られた混合物をさらに２時間還流させ、周囲温度まで冷却した。濃アンモニア水溶液を添加してｐＨを中性に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで５０−１００％酢酸エチル／ガソリンで溶出させて精製した。生成物を油状物として得た（２．５７ｇ、３７％）；ＭＳ  ＥＳ＋  ３４９．１７。
【０２７６】
【化０８８】
2009514887.tif 000114
２−メチルキノリン−６−チオール
ジスルフィド（８８６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２８４ｍｇ）を添加し、次いでトリス−（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（１．５２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで、酢酸エチル／水で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗チオール（８７０ｍｇ）をさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ  ＥＳ  ＋  １７６．０２、ＥＳ  −  １７４．１３。
【０２７７】
【化０８９】
2009514887.tif 000115
２−（２−メチルキノリン−６−イルチオ）−６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン
６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−アミン（２．０２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍｌ）に懸濁させ、この攪拌した懸濁物に２−メチルキノリン−６−チオール（１．２３ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で４時間加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル／飽和炭酸カリウムで希釈した。混合物を濾過して未反応の出発物質を除去し、濾液から有機層を除去した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで９０−１００％酢酸エチル／ガソリンで溶出させて精製した。標題化合物をジクロロメタンで磨砕することによってさらに精製した。これにより、生成物を白色固体として得た（５１４ｍｇ、１９％）；ＭＳ  ＥＳ＋  ３８３．２５、ＥＳ  −  ３８１．３６。
【０２７８】
【化０９０】
2009514887.tif 000116
２−（２−メチルキノリン−６−イルチオ）−６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン
２−（２−メチルキノリン−６−イルチオ）−６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１ｍｌ）でスラリー状にした。ジイソプロピルアミン（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで４−（１−ピロリジニル）−ピペリジン（５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１４時間加熱し、周囲温度まで冷却した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／９５％  ジクロロメタン）で精製し、オフホワイト色固体を得た（２５ｍｇ、２１％）。
【０２７９】
【化０９１】
2009514887.tif 000117
【０２８０】
【化０９２】
2009514887.tif 000118
（実施例１５）
【０２８１】
【化０９３】
2009514887.tif 000119
１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イルメタンスルホネート
１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（１０．００ｇ、３４．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）スラリーに、トリエチルアミン（８．００ｇ、７９．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（５．２０ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温まで加温し、４時間攪拌した。この反応物を水およびジクロロメタンで希釈し、有機層を水、食塩水でさらに洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、淡桃色固体を得た。この固体をシリカゲルで２０％酢酸エチル／ガソリンで溶出させて精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．６９ｇ、６４％）。
【０２８２】
【化０９４】
2009514887.tif 000120
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩
１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イルメタンスルホネート（２．００ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．３６ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルでスラリー状にし、濾過し、酢酸エチルでさらに洗浄し、濃縮して固体を得た。この固体をエーテルでスラリー状にし、塩酸（２０ｍｌ、２Ｍエーテル溶液）を添加し、１０分間攪拌し、濾過し、標題化合物を褐色固体として得た（１．６９ｇ、７４％）。
【０２８３】
【化０９５】
2009514887.tif 000121
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（１．６９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）スラリーに、１０％水酸化パラジウム／Ｃ（１６０ｍｇ）を添加し、混合物を窒素で３回脱気し、水素で３回脱気した。次いで、この混合物を水素雰囲気下４０℃（温水浴）で３時間攪拌し、室温でさらに１２時間攪拌した。反応物を窒素で脱気し、セライト濾過し、濃縮した。この化合物をクルードで次の化学反応に使用した。
【０２８４】
【化０９６】
2009514887.tif 000122
（実施例１６）
【０２８５】
【化０９７】
2009514887.tif 000123
１−ベンズヒドリル−３−イソプロポキシ−３−メチルアゼチジン塩酸塩
１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イルメタンスルホネート（２．７５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５０ｍｌ）スラリーを６０℃まで加熱した。粉砕したての水酸化カリウム（１．４０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩攪拌し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルで５−８％酢酸エチル／ガソリンで溶出させて精製し、無色油状物を得た（１．２９ｇ）。この油状物をエーテルに溶解し、塩酸（５ｍｌ、２Ｍエーテル溶液）を添加し、室温で１０分間攪拌した。残った沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（１．２３ｇ、４３％）。
【０２８６】
【化０９８】
2009514887.tif 000124
３−イソプロポキシ−３−メチルアゼチジン塩酸塩
１−ベンズヒドリル−３−イソプロポキシ−３−メチルアゼチジン塩酸塩（１．２３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）スラリーに、１０％水酸化パラジウム／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、混合物を窒素で３回脱気し、水素で３回脱気した。次いで、この混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。反応物を窒素で脱気し、セライト濾過し、濃縮した。この化合物をクルードで次の化学反応に使用した。
【０２８７】
（実施例１７）
Ｎ−（４−（（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（３−シアノ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）スルファニル）フェニル）プロピオンアミド
【０２８８】
【化０９９】
2009514887.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノアゼチジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ＬＨＭＤＳ（３．３４ｍｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を滴加し、この溶液を−７８℃で１時間攪拌した。ヨウ化メチルを滴下し、さらに２時間攪拌し続けた。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルで２０％酢酸エチル／ガソリンで溶出させて精製し、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．４６ｇ、７７％）。
【０２８９】
【化１００】
2009514887.tif 000126
３−メチルアゼチジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、この溶液を室温で１時間攪拌した。この反応物を濃縮し、減圧下で乾燥させて粘性油状物を得て、これをクルードで次の化学反応に使用した。
【０２９０】
【化１０１】
2009514887.tif 000127
Ｎ−（４−（（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（３−シアノ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）スルファニル）フェニル）プロピオンアミド
Ｎ−（４−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−クロロピリミジン−２−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４ｍｌ）懸濁物にジイソプロピルアミン（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３−メチルアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（２５５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃で１８時間加熱し、濃縮し、残渣を質量によって分離するＨＰＬＣ（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＨＰＬＣ）によって精製した。これにより、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（７２ｍｇ、４１％）。
【０２９１】
【化１０２】
2009514887.tif 000128
（実施例１８）
【０２９２】
【化１０３】
2009514887.tif 000129
Ｎ−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン
１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン（３０ｇ、０．１２６ｍｏｌ）のトリエチルアミン（６３ｇ、０．６２８ｍｏｌ）のスラリーを攪拌し、これに三酸化硫黄ピリジン錯体（６０ｇ、０．３７６ｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下した。得られた混合物を５０℃で３０分間加温した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（１Ｌ）および酢酸エチル（８００ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。次いで、有機溶液をあわせ、水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで５−１０％  酢酸エチル／ガソリンで溶出させて精製した。生成物を白色固体として得た（２６．２ｇ、８６％）。
【０２９３】
【化１０４】
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【０２９４】
【化１０５】
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１−ベンズヒドリル−３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩
シクロプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、６００ｍｌ、０．５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。この温度で沈殿が生じた。Ｎ−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（２４．２ｇ、０．１０２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴加した。この混合物を−７８℃でさらに９０分間攪拌し、９０分経過後に飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）をゆっくり添加した。次いで、混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、周囲温度まで加温した。次いで、有機層を分離し（水層は、マグネシウム塩のエマルションであったが、有機層とは容易に分離可能であった）、水層を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。次いで、有機溶液をあわせ、飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して淡黄色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルで２０−３０％  酢酸エチル／ガソリンで溶出させて精製した。得られたアルコール（２８．３ｇ）をエーテル（３５０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＨＣｌエーテル溶液（２Ｍ、１３０ｍｌ）を１５分かけて滴加した。ＨＣｌ塩が溶液から析出した。得られたスラリーを０℃でさらに１０分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。これにより、生成物を白色固体として得た（２８．２ｇ、８８％）。
【０２９５】
【化１０６】
2009514887.tif 000132
【０２９６】
【化１０７】
2009514887.tif 000133
１−ベンズヒドリル−３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン塩酸塩
１−ベンズヒドリル−３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩（７．７８ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）懸濁物に飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）を添加した。この混合物を分液漏斗に移し、全ての固体が溶解するまで激しく振り混ぜた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、油状物になるまで濃縮した。この油状物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］三フッ化硫黄（５．９８ｇ、２７．０５ｍｍｏｌ、５．０ｍｌ）を滴加し、この溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、０℃まで加温し、さらに１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で反応を停止させ、水層をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルを用いて５％酢酸エチル／ガソリンで溶出して精製した。得られたアルコールをエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＨＣｌエーテル溶液（２Ｍ、２５ｍｌ）を５分かけて滴加した。ＨＣｌ塩が溶液から析出した。得られたスラリーを０℃でさらに１０分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。これにより、生成物を白色固体として得た（４．７１ｇ、６１％）。
【０２９７】
【化１０８】
2009514887.tif 000134
【０２９８】
【化１０９】
2009514887.tif 000135
３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン塩酸塩
湿った１０％パラジウム／炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ  ｃａｔａｌｙｓｔ）に、窒素雰囲気下でエタノール（１００ｍｌ）を添加した。１−ベンズヒドリル−３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン塩酸塩（６．７４ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液にこの触媒を添加し、混合物をＰａｒｒシェーカー水素添加装置を用いて６０ｐｓｉで５時間水素添加した。反応物をセライト濾過し、油状物になるまで濃縮した。エーテル（５０ｍｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却し、沈殿が生成するまで攪拌した。懸濁物を濾過し、濾過ケーキをエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。これにより、生成物をオフホワイト色固体として得た（３．００ｇ、９３％）。
【０２９９】
【化１１０】
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（実施例１９）
【０３００】
【化１１１】
2009514887.tif 000137
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（エトキシカルボニル）プロパン−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
エチル−２−ブロモイソブチレート（１．７１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートの乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にインジウム粉末を添加した。この懸濁物を６０℃で２分間加熱し、熱源をはずした（熱源をはずした後も、持続して内温は６０℃のままであった）。この反応物を室温で９０分間攪拌し、氷でクエンチした。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製し、標題化合物を白色固体として得た（１．４０ｇ、８４％）。
【０３０１】
【化１１２】
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【０３０２】
【化１１３】
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ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（エトキシカルボニル）プロパン−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−ＨのＤＣＭ（５．２３ｍｍｏｌ、５．２３ｍｌ、１Ｍ）溶液を滴加し、この溶液を０℃まで加温し、４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加した。有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで３０−７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製し、標題化合物を無色油状物として得た（０．２０ｇ、４７％）。
【０３０３】
【化１１４】
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【０３０４】
【化１１５】
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３，３−ジメチル−１−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸  ｔｅｘｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．１９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をすばやく続けて添加し、この溶液を室温で９０分間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで３０−７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製し、標題化合物を無色油状物として得た（０．１３ｇ、７０％）。
【０３０５】
【化１１６】
2009514887.tif 000142
【０３０６】
【化１１７】
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【０３０７】
【化１１８】
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Ｎ−｛４−［４−（３，３−ジメチル−１−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−プロピオンアミド
３，３−ジメチル−１−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。この反応物を濃縮して油状物を得て、これをクルードで次の工程で使用した。油状残渣をｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１７１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．２４ｍｌ）およびＮ−｛４−［４−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−プロピオンアミド（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃まで加熱し、１８時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、食塩水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで２．５％ＭｅＯＨ−酢酸エチルで溶出させて精製し、標題化合物を淡橙色固体として得た（２５ｍｇ、２０％）。
【０３０８】
【化１１９】
2009514887.tif 000145
（実施例２０）
【０３０９】
【化１２０】
2009514887.tif 000146
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（エトキシカルボニル）エチニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
ジイソプロピルアミン（１３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．１８ｍｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．１７ｍｍｏｌ、０．４７ｍｌ、２．５Ｍ）を−７８℃で滴加した。この溶液を０℃まで加温し、１５分間攪拌し、再び−７８℃まで冷却した。プロピオン酸エチル（１２６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．１３ｍｌ）を滴加し、この溶液を−７８℃で１時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴加し、攪拌を３０分続け、この溶液を０℃まで加温し、さらに１５分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して褐色油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製し、標題化合物を無色油状物として得た（０．２０ｇ、６４％）。
【０３１０】
【化１２１】
2009514887.tif 000147
【０３１１】
【化１２２】
2009514887.tif 000148
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
パラジウム／Ｃ（１０％、７５ｍｇ）に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（エトキシカルボニル）エチニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を、４５ｐｓｉの水素で３時間処理した（Ｐａｒｒ水素添加装置）。この反応物を濾過し、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで３０−５０％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製し、標題化合物を無色油状物として得た（０．１１ｇ、５０％）。
【０３１２】
【化１２３】
2009514887.tif 000149
【０３１３】
【化１２４】
2009514887.tif 000150
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（エトキシカルボニル）エチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に−７８℃で水素化アルミニウムジイソブチル（１．４８ｍｍｏｌ、１．４８ｍｌ、１Ｍ  ＤＣＭ）を滴加した。この溶液を０℃まで加温し、さらに５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製し、標題化合物を無色油状物として得た（２７ｍｇ、３２％）。
【０３１４】
【化１２５】
2009514887.tif 000151
【０３１５】
【化１２６】
2009514887.tif 000152
１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．３］オクタン−７−カルボン酸  ｔｅｘｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をすばやく続けて添加し、この溶液を室温で９０分間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油状物を得た。この油状物をクルードで次の工程で使用した。
【０３１６】
（実施例２１）
【０３１７】
【化１２７】
2009514887.tif 000153
Ｎ−（４−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルチオ）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
【０３１８】
【化１２８】
2009514887.tif 000154
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−アミン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジンのＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルアミン（１．３２ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．８２ｍｌ）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０４ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。この反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、固体が析出し始めるまで部分的に濃縮した。この懸濁物を氷浴で１時間冷却し、濾過し、標題化合物を淡黄色固体として得た。濾液を一晩放置することによって第２の塊を得た（合計１．５５ｇ、５０％）。
【０３１９】
【化１２９】
2009514887.tif 000155
【０３２０】
【化１３０】
2009514887.tif 000156
６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−アミン
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）懸濁物を５０℃まで加熱し、１時間攪拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーで４０％酢酸エチル／ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させて精製し、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（６４ｍｇ、５１％）。
【０３２１】
【化１３１】
2009514887.tif 000157
【０３２２】
【化１３２】
2009514887.tif 000158
Ｎ−（４−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルチオ）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−アミン（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−メルカプトフェニル）プロパンアミド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を８０℃まで加熱し、６時間攪拌した。この反応物を酢酸エチル（２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で希釈し、有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油状物を得た。化合物を質量によって分離するＨＰＬＣによってアセトニトリル／水／ＴＦＡで溶出させて精製し、標題化合物を白色固体として得た（ＴＦＡ塩、４１．２ｍｇ、３７％）。
【０３２３】
【化１３３】
2009514887.tif 000159
（実施例２２）
【０３２４】
【化１３４】
2009514887.tif 000160
Ｎ−（４−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（Ｉ−１６８）
アルコール  Ｎ−（４−（（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）スルファニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。この混合物を１０分間超音波処理し、得られた淡桃色の濁った懸濁物を氷浴で冷却した。Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、得られた透明溶液のＬＣ−ＭＳによって、標題化合物に完全に明確に変換されていることが示された。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１００％  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル  ４０−６０の勾配の溶出液）で精製し、凍結乾燥した後に、生成物を白色固体として得た（１４ｍｇ、６０％）。
【０３２５】
（実施例２３）
【０３２６】
【化１３５】
2009514887.tif 000161
Ｎ−（４−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド
【０３２７】
【化１３６】
2009514887.tif 000162
エチル  ２−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アセテート
エチル  ２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソピリミジン−４−イル）アセテート（１０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）およびＰＯＣｌ３（１４．１ｍｌ、１５１．５ｍｍｏｌ）に溶かした溶液にトリプロピルアミン（９ｍｌ）を滴加した（発熱反応が起こる）。滴加し終えたら、反応混合物を加熱して３時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、すばやく攪拌しながら砕いた氷および水に注いだ。混合物を３０分間攪拌し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させると暗赤色油状物が残った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＳｉＯ２、０−３５％  ＥｔＯＡｃ／ガソリン）で溶出させて精製し、標題化合物を赤色油状物として得た（８．９５ｇ、７５％）。
【０３２８】
【化１３７】
2009514887.tif 000163
【０３２９】
【化１３８】
2009514887.tif 000164
エチル  ２−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート
エチル  ２−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アセテート（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．６３７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−メチルピラゾール（０．４１３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応が終了するまで（約３時間）、９０℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×３０ｍｌ）、水（３×３０ｍｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させると、橙色油状物が残った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ガソリン）で溶出させて精製し、標題化合物を赤色の粘性油状物として得た（０．５２０ｇ、４１％）。
【０３３０】
【化１３９】
2009514887.tif 000165
【０３３１】
【化１４０】
2009514887.tif 000166
エチル  ２−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（（４−（プロピオンアミド）フェニル）スルファニル）ピリミジン−４−イル）アセテート
エチル  ２−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−クロロピリミジン−４−イル）アセテート（０．６７６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−メルカプトフェニル）プロピオンアミド（０．４１５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１０ｍｌ）懸濁物を加熱して一晩還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加すると生成物が析出した。固体を濾過によって集め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引によって乾燥させると、標題化合物が黄色固体として残った（０．４２５ｇ、４３％）。
【０３３２】
【化１４１】
2009514887.tif 000167
【０３３３】
【化１４２】
2009514887.tif 000168
【０３３４】
【化１４３】
2009514887.tif 000169
Ｎ−（４−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−ブロモエチル）ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド
エチル  ２−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（（４−（プロピオンアミド）フェニル）スルファニル）ピリミジン−４−イル）アセテート（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁物に、窒素雰囲気下で水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン２Ｍ溶液（３．５ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を７０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で加水分解した。酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣をアセトニトリル（２５ｍｌ）に入れた。三臭化カリウム（１．３ｍｌ）を反応混合物に添加し、７０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で加水分解した。酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、さらに生成することなく、標題化合物を得た（３００ｍｇ、３０％）。ＥＳ＋  ４６２。
【０３３５】
【化１４４】
2009514887.tif 000170
Ｎ−（４−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド
Ｎ−（４−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（２−ブロモエチル）ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（３６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）とともに窒素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た（０．５ｍｇ、１％）。
【０３３６】
【化１４５】
2009514887.tif 000171
（実施例２４）
【０３３７】
【化１４６】
2009514887.tif 000172
Ｎ−（４−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
【０３３８】
【化１４７】
2009514887.tif 000173
６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン
６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（１５０ｇ、０．５８ｍｏｌ）および３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１３２．２ｇ、０．８７ｍｏｌ）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（２０８ｇ、１．６１ｍｏｌ）およびイソプロパノール（１．１２５Ｌ）を添加した。この混合物を加熱して２３時間還流させた。次いで、この反応物を８５℃まで冷却し（わずかに濁った溶液）、濾過した。この均一溶液を容積が最小になるまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、容積が最小になるまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（１Ｌ）を添加し、層を分離した。抽出中に有機層から生成物が結晶化し始めた。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）でさらに抽出した。第１の有機物層を乾燥するまで濃縮し、白色固体を得た。ヘキサン（７５０ｍｌ）を第２の有機抽出物に添加し、スラリーを周囲温度で攪拌し、０℃で３０分間冷却した。スラリーを濾過し、大量のヘプタンで洗浄した。濾過ケーキを減圧下で乾燥した。濾過ケーキと、第１の抽出物からの白色固体とを合わせ、所望の生成物１５５．１ｇを得た（１５５．１ｇ、７７％）。
【０３３９】
【化１４８】
2009514887.tif 000174
（１５５．１ｇ、７７％）。
【０３４０】
【化１４９】
2009514887.tif 000175
【０３４１】
【化１５０】
2009514887.tif 000176
６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−アミン
６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（１３０ｇ、３８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．２Ｌ）溶液を０℃まで冷却した。温度を５℃未満に維持しながら、このスラリーにオキソン（５２６ｇ、８５５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．２Ｌ）溶液をゆっくりと添加した。添加後、反応物を一晩で室温まで加温した。１０％  ＮａＨＳＯ３溶液（３２５ｍｌ）および１０％  Ｋ２ＣＯ３溶液（２．６Ｌ）を添加して反応混合物を中和し、溶液を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（３．３Ｌ）で洗浄した。この固体をＨ２Ｏ（２．６Ｌ）でスラリー状にし、溶液を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（３．３Ｌ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させた（７２．３ｇ、５１％）。
【０３４２】
【化１５１】
2009514887.tif 000177
【０３４３】
【化１５２】
2009514887.tif 000178
Ｎ−（４−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（化合物Ｉ−１３）
６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−アミン（６１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−メルカプトフェニル）プロパンアミド（４１ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１３００ｍＬ）スラリーを加熱し、１．５時間還流させた。この時間中に、スラリーは淡い黄色がかった色から濃い明るい白色に変わった。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、０℃で１５分間攪拌した。この混合物を濾過し、冷ＣＨ３ＣＮ（６５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を家庭用掃除機で減圧し、３８℃で２０時間乾燥させた。白色固体をＥｔＯＡｃ（１３００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和）（１３００ｍＬ）とともに適切な容器に入れた。この混合物を固体がなくなるまで攪拌した。次いで、水層と有機層とを分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３９０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで容積が最小になるまで濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶させ、所望の生成物を白色固体として得た（５６．２ｇ、７２％）。
【０３４４】
【化１５３】
2009514887.tif 000179
（実施例２５）
【０３４５】
【化１５４】
2009514887.tif 000180
２−（６−アミノピリジン−３−イルチオ）−６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン
６−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−アミン（８８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および６−アミノピリジン−３−チオール）（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。この反応物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーでペンタン／ＥｔＯＡｃ（５％ＭｅＯＨ）０−１００％で溶出させて精製した。得られた化合物を１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨで磨砕し、濾過し、標題化合物を白色固体として得た（３００ｍｇ、３０％）。
【０３４６】
【化１５５】
2009514887.tif 000181
（実施例２６）
【０３４７】
【化１５６】
2009514887.tif 000182
２−（（４−（２−クロロベンズアミド）フェニル）スルファニル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
メチル  ２−（（４−（２−クロロベンズアミド）フェニル）スルファニル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のエチルアルコール懸濁物に大量のアゼチン（０．５ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、管を密閉し、９０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を質量によって分離するＨＰＬＣによってアセトニトリル／水／ＴＦＡで溶出させて精製し、凍結乾燥した後、生成物を白色固体として得た（３．５ｍｇ、１．２％）。
【０３４８】
【化１５７】
2009514887.tif 000183
（実施例２７）
【０３４９】
【化１５８】
2009514887.tif 000184
Ｎ−（４−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（３−シクロプロピル−３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（４−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−クロロピリミジン−２−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４０ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に３−シクロプロピルアゼチジン−３−イルジエチルホスフェート（１０３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６５℃で１６時間加熱した。次いで、この混合物を揮発成分を減圧下で除去し、残渣を質量によって分離するＨＰＬＣによってアセトニトリル／水／ＴＦＡで溶出させて精製し、凍結乾燥した後、生成物を白色固体として得た（６．３ｍｇ、５．３％）。
【０３５０】
【化１５９】
2009514887.tif 000185
以下に示す実験は、本明細書に記載される実施例で使用されるいくつかの化合物の調製法を示す。
【０３５１】
（化合物ａ）
【０３５２】
【化１６０】
2009514887.tif 000186
（キノリン−６−チオール）
６−ブロモキノリン（７００ｍｇ）のジメチルアセトアミド（３ｍｌ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１．９ｇ、２６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５０℃で２時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチルで希釈した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。抽出物を合わせ、これを水で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗チオール（５００ｍｇ）をさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ  ＥＳ  ＋、ＥＳ  −  １７４．１３。
【０３５３】
（化合物ｂ）
【０３５４】
【化１６１】
2009514887.tif 000187
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メルカプトイソインドリン−１−オン
【０３５５】
【化１６２】
2009514887.tif 000188
４−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド
三塩化アルミニウム（４．０７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（６０ｍｌ）中で攪拌して懸濁させ、この懸濁物を窒素雰囲気下で５℃まで冷却し、反応混合物の温度を１０℃未満に維持できるような速度でトリフルオロエチルアミン（５．８４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加し終わった後、反応混合物を室温まで加温し、この温度で４時間攪拌した。この時間経過後、ブロモフタリド粉末（５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。ＴＬＣによって、出発物質が完全に生成物に変換したことが示され、反応物を氷水（１００ｍｌ）で注意深くクエンチし、氷がすべて溶けるまで３０分間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、混合物をシリカパッドで濾過し、大量のＤＣＭで洗浄してアルミニウム残渣を除去した。濾液を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮するとオフホワイト色粉末が残った。粗生成物３．３７ｇ（収率４６％）。
【０３５６】
【化１６３】
2009514887.tif 000189
【０３５７】
【化１６４】
2009514887.tif 000190
５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−オン
４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド（３．３７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリノン（２０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下で５℃に冷却し、この攪拌した溶液に、反応混合物の温度が１０℃を超えないような速度でイソプロピルマグネシウムクロリドの２Ｍ無水ＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）を添加した。添加し終わったら（約４５分）、この反応物をこの温度でさらに６０分間攪拌し、室温で６０分間攪拌した。この時間経過後、反応混合物を５℃まで再び冷却し、ビス（ジメチルアミノ）ホスホリルクロリド（１．８５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。発熱は観察されず、滴加し終わったら、この反応物を加熱して７２時間還流させた。この時間経過後、ＴＬＣでもＬＣＭＳでも出発物質は確認されず、この反応混合物を水で注意深くクエンチし、１Ｍ  塩酸水溶液で酸性にした。水層を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで２５％酢酸エチル−７５％石油エーテルで溶出させて精製し、生成物を白色粉末として得た（２．８１ｇ（収率８８％））。
【０３５８】
【化１６５】
2009514887.tif 000191
【０３５９】
【化１６６】
2009514887.tif 000192
【０３６０】
【化１６７】
2009514887.tif 000193
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（（トリイソプロピルシリル）スルファニル）イソインドリン−１−オン
トリイソプロピルシランチオール（６４８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を攪拌し、窒素雰囲気下で５℃まで冷却し、これに６０％水素化ナトリウム粉末（１４３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて何回かにわけて添加した。得られた黄色溶液を２０分間攪拌し、５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液およびテトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素で脱気し、９０℃で２時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで３０％酢酸エチル−７０％石油エーテルで溶出させて精製し、保護されたもの（４０６ｍｇ、ＦＷを基準として収率３０％）および保護されていないチオール（１７１ｍｇ、ＦＷを基準として収率２０％）の両方を単離した。ＥＳ  ＋  ２４８．１４。
【０３６１】
【化１６８】
2009514887.tif 000194
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メルカプトイソインドリン−１−オン
塩酸をメタノール（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かした溶液に２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（（トリイソプロピルシリル）スルファニル）イソインドリン−１−オンを溶解し、室温で２時間攪拌するか、または出発物質が消失するまで攪拌した。反応混合物を濃縮し、所望の物質を得た（定量的な収率）。ＥＳ  ＋  ２４８。
【０３６２】
（化合物ｃ）
【０３６３】
【化１６９】
2009514887.tif 000195
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−メルカプトイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０３６４】
【化１７０】
2009514887.tif 000196
７−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
７−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびヨードトリフルオロエタン（４．９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトイミド溶液を攪拌して５℃まで冷却し、これに６０ｗｔ％水素化ナトリウム（０．８９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて何度かにわけて添加した。添加し終わったら、反応混合物を２時間かけて室温まで加温し、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を蒸発させると残渣が残り、これを酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、飽和重炭酸水溶液（２００ｍｌ）、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると残渣が残り、これをカラムクロマトグラフィーで５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させて精製して黄色固体を得て、これはＬＣＭＳではまだ不純物を含んでいた（１．５３ｇ、収率２２％）。
【０３６５】
【化１７１】
2009514887.tif 000197
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（（トリイソプロピルシリル）スルファニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
７−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６９３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０９４、０．３６ｍｍｏｌ）と無水トルエンとをマイクロ波容器に入れ、窒素で脱気し、トリスイソプロピルシランチオール（０．４０４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を容器に添加し、マイクロ波反応器中で容器を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を石油エーテルで希釈し、析出した固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／石油エーテル（３：７）で溶出させて精製し、油状物を得た（１．０５ｇ、収率５０％）。
【０３６６】
【化１７２】
2009514887.tif 000198
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−メルカプトイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
塩酸をメタノール（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かした溶液に２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（（トリイソプロピルシリル）スルファニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンを溶解し、室温で２時間攪拌するか、または出発物質が消失するまで攪拌した。反応混合物を濃縮し、所望の物質を得た（定量的な収率）。
【０３６７】
（化合物ｄ）
【０３６８】
【化１７３】
2009514887.tif 000199
２−クロロ−Ｎ−（４−メルカプトフェニル）ベンズアミド
【０３６９】
【化１７４】
2009514887.tif 000200
Ｓ−４−（２−クロロベンズアミド）フェニル  ２−クロロベンゾチオエート
脱気したＥｔＯＡｃ（３．２Ｌ）をフラスコに入れる。溶媒を窒素下で０℃まで冷却する。４−アミノベンゼンチオール（４３５ｇ、３．４８ｍｏｌ）を溶融させ、フラスコに直接入れる。トリエチルアミン（７７３ｇ、７．６５ｍｏｌ）を３０分かけて添加すると沈殿が生成する。次いで、温度を５℃未満に維持しながら２−クロロベンゾイルクロリド（１３４０ｇ、７．６５  ｏｌ）をニートで添加する。添加し終わったら、この混合物を２０℃で１時間加熱する。スラリーを濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（７８０ｍＬ）で洗浄する。窒素を流しながら、この物質を一定重量になるまで減圧下５０℃で乾燥させ、さらに精製することなく次の反応に進む。
【０３７０】
【化１７５】
2009514887.tif 000201
２−クロロ−Ｎ−（４−メルカプトフェニル）ベンズアミド
Ｓ−４−（２−クロロベンズアミド）フェニル  ２−クロロベンゾチオエート（３０５ｇ、０．７６ｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３２５ｍＬ）および水（６５ｍＬ）を還流コンデンサを取り付けたフラスコに入れる。ＮａＯＨ溶液（３当量、５０％水溶液）を添加し、混合物を７０℃で３０〜４０分間加熱する。１００ｍｍ  Ｈｇで蒸留することによってＥｔＯＡｃを除去し、混合物を５℃まで冷却する。混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２になるまで酸性にする。固体を減圧濾過によって集め、水（３９０ｍＬ）で洗浄する。固体をＣＨ２Ｃｌ２（５２０ｍＬ）に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の物質を得る（１７４ｇ、８７％）。
【０３７１】
（化合物ｅ）
【０３７２】
【化１７６】
2009514887.tif 000202
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−メルカプトフェニル）プロパンアミド
【０３７３】
【化１７７】
2009514887.tif 000203
Ｓ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパンチオエート
４−アミノチオフェノールを溶融させ、フラスコに入れる。脱気したＥｔＯＡｃ（１９５０ｍＬ）を添加した。Ｋ２ＣＯ３（９２ｇ、６７０ｍｍｏｌ）を脱気したＨ２Ｏ（１３００容積）に溶解したものを添加した。この溶液を０℃まで冷却し、温度を１０℃未満に維持しながら３，３，３−トリフルオロプロパノイルクロリド（５５．２ｇ、６００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、反応物を室温まで加温した。有機層を分離し、食塩水（１３００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をロータリーエバポレーターで濃縮した。この固体をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３９０ｍＬ／３９０ｍＬ）で３０分間かけてスラリー状にした。次いで、ヘプタン（７８０ｍＬ）を添加し、スラリーを０℃で３０分間冷却した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥し、所望の化合物を得た（５１．３ｇ、８７．２％）。
【０３７４】
【化１７８】
2009514887.tif 000204
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−メルカプトフェニル）プロパンアミド
Ｓ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパンチオエート（４４．８ｇ、１８９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（７０ｍＬ）をフラスコに入れる。温度を３０℃未満に維持しながら濃ＨＣｌ（２２．５ｍＬ）をゆっくりと添加する。次いで、この反応物を５０℃で１７．５時間加熱する。５０℃で減圧蒸留することによって反応混合物の容積を４１ｍＬまで減らす。反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５１ｍＬ）を添加する。スラリーを濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×３５ｍＬ）で洗浄する。この固体を減圧下で乾燥し、所望の化合物を得る（１９．９ｇ、５８％）。
【０３７５】
表８は、本発明のさらなる例示的な化合物のデータを示す。
【０３７６】
化合物
【０３７７】
【化１７９】
2009514887.tif 000205
および２０８を、スキームＩＩおよび実施例６〜８に記載した方法にしたがって製造した。
【０３７８】
化合物
【０３７９】
【化１８０】
2009514887.tif 000206
および２０２を、一般的なスキーム（方法Ｂ）および実施例１４に記載した方法にしたがって製造した。
【０３８０】
化合物
【０３８１】
【化１８１】
2009514887.tif 000207
および２１０を、一般的なスキーム（方法Ａ）および実施例２４に記載した方法にしたがって製造した。
【０３８２】
化合物
【０３８３】
【化１８２】
2009514887.tif 000208
および２１１を、スキームＶＩＩおよび実施例１１に記載した方法にしたがって製造した。
【０３８４】
化合物１８１を、スキームＩおよび実施例１〜２に記載した方法にしたがって製造した。
【０３８５】
化合物１３２を、スキームＩＸおよび実施例２３に記載した方法にしたがって製造した。
【０３８６】
化合物１９２を、スキームＩＩおよび実施例２１に記載した方法にしたがって製造した。
【０３８７】
化合物１８３、１９６を、実施例２２に記載した方法にしたがって製造した。
【０３８８】
化合物２０５を、実施例９〜１０に記載した方法にしたがって製造した。
表８
【０３８９】
【表００８−１】
2009514887.tif 000209
【０３９０】
【表００８−２】
2009514887.tif 000210
【０３９１】
【表００８−３】
2009514887.tif 000211
【０３９２】
【表００８−４】
2009514887.tif 000212
【０３９３】
【表００８−５】
2009514887.tif 000213
【０３９４】
【表００８−６】
2009514887.tif 000214
【０３９５】
【表００８−７】
2009514887.tif 000215
【０３９６】
【表００８−８】
2009514887.tif 000216
【０３９７】
【表００８−９】
2009514887.tif 000217
【０３９８】
【表００８−１０】
2009514887.tif 000218
【０３９９】
【表００８−１１】
2009514887.tif 000219
【０４００】
【表００８−１２】
2009514887.tif 000220
【０４０１】
【表００８−１３】
2009514887.tif 000221
【０４０２】
【表００８−１４】
2009514887.tif 000222
【０４０３】
【表００８−１５】
2009514887.tif 000223
【０４０４】
【表００８−１６】
2009514887.tif 000224
（実施例２８：Ａｕｒｏｒａ−２（ＡｕｒｏｒａＡ）阻害アッセイ）
標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を用いて、Ａｕｒｏｒａ−２を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルベート、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ  ピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ  ラクテートデヒドロゲナーゼの混合物を用いてアッセイを行なった。このアッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）４００μＭおよびペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（カリフォルニア州サニーベール））５７０μＭであった。４０ｎＭのＡｕｒｏｒａ−２存在下、３０℃でアッセイを行なった。
【０４０５】
上に列挙した試薬のうち、Ａｕｒｏｒａ−２および目的の試験化合物をのぞく全てを含有するアッセイストックバッファー溶液を調製した。ストック溶液５５μｌを９６ウェルプレートに置き、試験化合物を順に希釈したもの（典型的には、最終濃度が７．５μＭから開始）を含有するＤＭＳＯストック２μｌを添加した。プレートを３０℃で１０分間プレインキュベーションし、Ａｕｒｏｒａ−２  １０μｌを添加して反応を開始させた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーの１０分コースを用いて初期の反応速度を決定した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ）を用いた非線形回帰分析によってＩＣ５０およびＫｉのデータを算出した。
【０４０６】
化合物１〜１５、１６〜１７、１９、２１〜２２、２３〜４８、５０〜６８、７０〜７２、７６〜９０、９２〜１３６、１４１〜１６５、１６７〜２１１は、Ｋｉが２５ｎＭ未満でＡｕｒｏｒａ  Ａキナーゼ活性を有することがわかった。
【０４０７】
化合物
【０４０８】
【化１８３】
2009514887.tif 000225
および２０９は、Ｋｉ値が０．００５ｕＭ〜０．２ｕＭでＡｕｒｏｒａ  Ａキナーゼを阻害することがわかった。
【０４０９】
化合物
【０４１０】
【化１８４】
2009514887.tif 000226
および２１０は、Ｋｉ値が０．００１ｕＭ〜０．００５ｕＭでＡｕｒｏｒａ  Ａキナーゼを阻害することがわかった。
【０４１１】
化合物
【０４１２】
【化１８５】
2009514887.tif 000227
および２１１は、Ｋｉ値が０．００１ｕＭ以下でＡｕｒｏｒａ  Ａキナーゼを阻害することがわかった。
【０４１３】
（実施例２９：Ａｕｒｏｒａ−１（ＡｕｒｏｒａＢ）阻害アッセイ（放射分析））
２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡおよび１０％  グリセロールからなるアッセイバッファー溶液を調製した。２２ｎＭ  Ａｕｒｏｒａ−Ｂ溶液（１．７ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５ｍＭ  Ｋｅｍｐｔｉｄｅ（ＬＲＲＡＳＬＧ）を含有する）をアッセイバッファーで調製した。９６ウェルプレート中で、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ溶液２２μＬに化合物ストックＤＭＳＯ溶液２μｌを添加し、混合物を２５℃で１０分間平衡化させた。最終アッセイ濃度が８００μＭになるように、アッセイバッファーで調製したストック［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液（約２０ｎＣｉ／μＬ）１６μｌを添加することによって酵素反応を開始させた。３時間後に、５００ｍＭリン酸１６μＬを添加することによって反応を停止させ、ペプチド基質への３３Ｐ取り込み濃度を以下の方法によって決定した。
【０４１４】
ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，カタログ番号ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を１００ｍＭ  リン酸１００μＬで前処理した後、酵素反応混合物（４０μＬ）を添加した。溶液をホスホセルロース膜に３０分浸し、プレートを１００ｍＭリン酸２００μＬで４回洗浄した。乾燥したプレートの各ウェルにＯｐｔｉｐｈａｓｅ  「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３０μＬを添加し、シンチレーション計数した（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）。５００ｍＭリン酸１６μＬを、全アッセイ成分（酵素を変性するように作用する）を含有するコントロールウェルに添加した後、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液を添加することによって、酵素によって触媒されていない放射能活性のバックグラウンドレベルを決定した。各インヒビター濃度で測定した値から平均バックグラウンド値を引くことによって、酵素によって触媒された３３Ｐ取り込み量を算出した。各Ｋｉ決定のために、８データ点（典型的には、０〜１０μＭの化合物濃度範囲をカバーする）を、２ッ組で得た（ＤＭＳＯストックは、初期の化合物ストック１０ｍＭから順次１：２．５に希釈して調製した）。Ｋｉ値は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ  ３．０，Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（カリフォルニア州サンディエゴ）を用いた非線形回帰によって初期の速度データから算出した。
【０４１５】
化合物
【０４１６】
【化１８６】
2009514887.tif 000228
は、Ｋｉ値が０．０５ｕＭ〜２．０ｕＭでＡｕｒｏｒａ  Ｂキナーゼを阻害することがわかった。
【０４１７】
化合物
【０４１８】
【化１８７】
2009514887.tif 000229
および２０５〜２０７は、Ｋｉ値が０．０１ｕＭ〜０．０５ｕＭでＡｕｒｏｒａ  Ｂキナーゼを阻害することがわかった。
【０４１９】
化合物
【０４２０】
【化１８８】
2009514887.tif 000230
および２１１は、Ｋｉ値が０．０１ｕＭ以下でＡｕｒｏｒａ  Ｂキナーゼを阻害することがわかった。
【０４２１】
化合物
【０４２２】
【化１８９】
2009514887.tif 000231
および２１１は、Ｋｉ値が０．０２５ｕＭ未満でＡｕｒｏｒａ  Ｂキナーゼを阻害することがわかった。
【０４２３】
（実施例３０：Ｉｔｋ阻害アッセイ）
本発明の化合物を、放射能活性によるアッセイを用いてヒトＩｔｋキナーゼのインヒビターとして評価した。これらの化合物は、分光光度法またはアルファスクリーニングアッセイを用いても評価することができる。
【０４２４】
（Ｉｔｋ阻害アッセイ：放射能活性によるアッセイ）
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴの混合物を用いてアッセイを行なった。このアッセイ中の最終基質濃度は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（４００μＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／μｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）７．５μＭおよびペプチド（ＳＡＭ６８プロテインΔ３３２−４４３）３μＭであった。アッセイを５０ｎＭ  Ｉｔｋ存在下２５℃で行なった。上に列挙した試薬のうち、ＡＴＰおよび目的の試験化合物をのぞく全てを含有するアッセイストックバッファー溶液を調製した。ストック溶液５０μＬを９６ウェルプレートに置き、試験化合物を順に希釈したもの（典型的には、最終濃度が５０μＭから順に開始して２倍に希釈）を含有するＤＭＳＯストック２μＬを２ッ組で添加した（最終ＤＭＳＯ濃度２％）。プレートを２５℃で１０分間プレインキュベーションし、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ  ５０μＬ（最終濃度７．５μＭ）を添加して反応を開始させた。
【０４２５】
１０分後に、１００μＬの０．２Ｍ  リン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ２０を添加して、反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍ  リン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ２０を用いて前処理した後、停止させたアッセイ混合物１７０μＬを添加した。プレートを２００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％  ＴＷＥＥＮ２０を用いて４回洗浄した。乾燥後、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３０μＬをウェルに添加した後、シンチレーション計数した（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）。
【０４２６】
Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ）を用いた初期速度データの非線形回帰分析によってＫｉ（ａｐｐ）データを算出した。
【０４２７】
化合物７、１２〜１３、１６、３７〜３９、４６、５０〜５１、６０〜６１、６４〜６５、７６および８１は、０．１ｕＭ以下のＫｉ値を有することがわかった。
【０４２８】
化合物
【０４２９】
【化１９０】
2009514887.tif 000232
および１６１〜１６４は、０．１ｕＭより大きく、１．０ｕＭ以下のＫｉ値を有することがわかった。
【０４３０】
化合物１０、２５〜２７、４９、６９、７５、１６６および１６７は、１．０ｕＭより大きく、２．０ｕＭ以下のＫｉ値を有することがわかった。
【０４３１】
（実施例３１：Ｉｔｋ阻害アッセイ：アルファスクリーンアッセイ）
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴの混合物を用いてアッセイを行なう。このアッセイ中の最終基質濃度は、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）１００μＭおよびペプチド（ビオチニル化ＳＡＭ６８  Δ３３２−４４３）２μＭである。アッセイを１０ｎＭ  Ｉｔｋ存在下２５℃で行なう。上に列挙した試薬のうち、ＡＴＰおよび目的の試験化合物をのぞく全てを含有するアッセイストックバッファー溶液を調製する。ストック溶液２５μＬを９６ウェルプレートに置き、試験化合物を順に希釈したもの（典型的には、最終濃度が１５μＭから開始）を含有するＤＭＳＯストック１μＬを２ッ組で添加した（最終ＤＭＳＯ濃度２％）。プレートを２５℃で１０分間プレインキュベーションし、ＡＴＰ  ２５μＬ（最終濃度１００μＭ）を添加して反応を開始させた。５００ｍＭ  ＥＤＴＡ  ５μＬを、アッセイストックバッファーおよびＤＭＳＯを含有するコントロールウェルに添加した後、ＡＴＰで開始させることによって、バックグラウンド計測値を決定する。
【０４３２】
最終ペプチド濃度が９ｎＭになるように、５０ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するＭＯＰＳバッファー（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ）で反応物を２２５倍に希釈することによって、３０分後に反応を停止させた。
【０４３３】
製造業者の指示（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭのホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アッセイキット、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号６７６０６２０Ｃ）にしたがってＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ試薬を調製する。柔らかい光源の下で、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ試薬２０μＬを、希釈して停止させたキナーゼ反応物３０μＬとともに９６ウェルプレートの半分の白色領域の各ウェル（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．−ＣＯＳＴＡＲ  ３６９３）に置く。プレートを暗室で６０分間インキュベートした後、Ｆｕｓｉｏｎ  Ａｌｐｈａプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で計測する。
【０４３４】
全データ点について平均バックグラウンド値を引いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて非線形回帰分析からＫｉ（ａｐｐ）データを算出する。
【０４３５】
（実施例３２；Ｉｔｋ阻害アッセイ：分光光度法）
標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を用いて、Ｉｔｋを阻害する能力について化合物をスクリーニングする。
【０４３６】
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭホスホエノールピルベート、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌラクテートデヒドロゲナーゼの混合物を用いてアッセイを行なう。このアッセイ中の最終基質濃度は、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）１００μＭおよびペプチド（ビオチニル化ＳＡＭ６８  Δ３３２−４４３）３μＭである。アッセイを１００ｎＭ  Ｉｔｋ存在下２５℃で行なう。
【０４３７】
上に列挙した試薬のうち、ＡＴＰおよび目的の試験化合物をのぞく全てを含有するアッセイストックバッファー溶液を調製する。ストック溶液６０μｌを９６ウェルプレートに置き、試験化合物を順に希釈したもの（典型的には、最終濃度が１５μＭから開始）を含有するＤＭＳＯストック２μｌを添加する。プレートを２５℃で１０分間プレインキュベーションし、ＡＴＰ  ５μＬを添加して反応を開始させる。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーの１０分コースを用いて初期の反応速度を決定する。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて非線形回帰分析からＩＣ５０およびＫｉデータを算出する。
【０４３８】
（実施例３３：ＪＡＫ３阻害アッセイ）
以下に示すアッセイを用いて、ＪＡＫを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．０１％  ＢＳＡを含有するキナーゼバッファーで反応を行った。このアッセイの基質濃度は、ＡＴＰ（２００ｕＣｉ／μｍｏｌｅ  ＡＴＰ）５μＭおよびポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ  １μＭであった。１ｎＭ  ＪＡＫ３を用いて２５℃で反応を行った。
【０４３９】
９６ウェルポリカーボネートプレートの各ウェルに、１．５μｌの候補ＪＡＫ３インヒビターと、２μＭ  ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒおよび１０μＭ  ＡＴＰを含有するキナーゼバッファー５０μｌとを添加した。次いで、これを混合し、２ｎＭ  ＪＡＫ３酵素を含有するキナーゼバッファー５０μｌを添加して反応を開始させた。室温（２５℃）で２０分後、０．４ｍＭ  ＡＴＰを含有する２０％  トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μｌを用いて反応を停止させた。各ウェルの全内容物をＴｏｍＴｅｋ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて９６ウェルガラスファイバーフィルタープレートに移した。洗浄した後、シンチレーション液６０μｌを添加し、３３Ｐ取り込み量をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで検出した。
【０４４０】
化合物
【０４４１】
【化１９１】
2009514887.tif 000233
および２１１は、０．０１ｕＭ以下のＫｉ値を有することがわかった。
【０４４２】
化合物
【０４４３】
【化１９２】
2009514887.tif 000234
および２０７は、０．０１ｕＭより大きく、０．５ｕＭ以下のＫｉ値を有することがわかった。
【０４４４】
化合物
【０４４５】
【化１９３】
2009514887.tif 000235
および２０３は、０．５ｕＭより大きく、２．０ｕＭ以下のＫｉ値を有することがわかった。
【０４４６】
（実施例３４：ＪＡＫ２阻害アッセイ）
ＪＡＫ−２酵素を使用し、最終ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ濃度が１５μＭであり、最終ＡＴＰ濃度が１２μＭである以外は、上述の実施例３３に記載されるようにアッセイを行なった。
【０４４７】
（実施例３５：ＦＬＴ−３阻害アッセイ）
放射分析フィルター−結合アッセイを用いて、ＦＬＴ−３活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ｐＥ４Ｙ）への３３Ｐ取り込みを観察する。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＳＡおよび２．５％  ＤＭＳＯを含有する溶液で反応を行った。このアッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰ  ９０μＭおよびｐＥ４Ｙ  ０．５ｍｇ／ｍｌであった（両者ともＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ミズーリ州セントルイス）から）。本発明の化合物の最終濃度は、一般的に０．０１〜５μＭであった。典型的には、試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから順次希釈し、１２点の滴定を行なった。室温で反応を行った。
【０４４８】
２種類のアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ  ｐＥ４Ｙおよび１８０ｍＭ  ＡＴＰを含有する（反応ごとに０．３ｍＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含有する）。溶液２は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＢＳＡおよび３ｎＭ  ＦＬＴ−３を含有する。溶液１の５０μｌおよび本発明の化合物２．５ｍｌをそれぞれ混合することによって、９６ウェルプレートでアッセイを行なった。溶液２を用いて反応を開始させた。室温で２０分間インキュベートした後、０．４ｍＭのＡＴＰを含有する２０％ＴＣＡ５０μｌを用いて反応を停止させた。次いで、全反応物をフィルタープレートに移し、ＴＯＭＴＥＣ（コネティカット州ハムデン）製Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ  ９６００によって５％ＴＣＡで洗浄した。ｐＥ４ｙへの３３Ｐ取り込み量は、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（コネティカット州メリデン）で分析した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアでデータを解析し、ＩＣ５０またはＫｉを得た。
【０４４９】
化合物
【０４５０】
【化１９４】
2009514887.tif 000236
および２０９は、０．０５ｕＭ以下のＫｉ値を有することがわかった。
【０４５１】
化合物
【０４５２】
【化１９５】
2009514887.tif 000237
および２１１は、０．０５ｕＭより大きく、０．１５ｕＭ以下のＫｉ値を有することがわかった。
【０４５３】
化合物
【０４５４】
【化１９６】
2009514887.tif 000238
および２０７は、０．１５ｕＭより大きく、１．０ｕＭ以下のＫｉ値を有することがわかった。
【０４５５】
（実施例３６：ミクロソーム安定性アッセイ）
さまざまな種（雄ＣＤ−１マウス、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、雄Ｂｅａｇｌｅイヌ、雄Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓサルおよびプールしておいた性別混合のヒト）由来のミクロソームの減少時間プロフィールを作成することによって、ミクロソーム安定性をモニタリングした。化合物のＤＭＳＯストック溶液（典型的には１０ｍＭ）を希釈してアセトニトリル溶液（０．５ｍＭ）を得ることによって、化合物のスパイク溶液を作成した。化合物（最終濃度５μＭ）を、肝臓ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）およびβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元形態（ＮＡＤＰＨ）−再生システム（ＲＧＳ）［２ｍＭのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、２０．５ｍＭのイソクエン酸、１ｍＬあたり０．５Ｕのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、３０ｍＭの塩化マグネシウムおよび０．１Ｍ  リン酸バッファー（ＰＢ）ｐＨ７．４からなる］からなる最終反応混合物（１０００μＬ）とともに、０．１Ｍ  ＰＢ（ｐＨ７．４）存在下でインキュベートした。
【０４５６】
あらかじめインキュベートしておいたＲＧＳ（２５０μＬ）を、予めインキュベートしておいたミクロソーム／ＶＲＴ／ＰＢ混合物（両者とも３７℃で１０分間インキュベートしておいた）に添加して反応を開始させた。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆバイアル（１．５ｍｌ）内で、３７℃まで加熱するように改変し、Ｍｕｌｔｉｐｒｏｂｅ  ＩＩ  ＨＴ  Ｅｘ自動化液体ハンドラーを取り付けたヒーターシェーカー（２つのプレートヒーターをデッキに固定し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｍａｎｕａｌ  Ｈｅａｔｅｒを固定したＤＰＣ  Ｍｉｃｒｏｍｉｘ  ５（設定  フォーム２０、強度４）でサンプルをインキュベートした。液体ハンドラーは、インキュベーション０分後、２分後、１０分後、３０分後および６０分後にミクロソームインキュベーション混合物をサンプリングし、冷メタノール１００μＬを含有する停止ブロック（９６ウェルブロック）にアリコート（１００μＬ）を移すようにプログラミングされていた（ＷｉｎＰＲＥＰソフトウェア）。停止混合物中の有機物の％は、適切な容積の水溶性物質／有機物（典型的にはメタノール：水  ５０：５０を１００μＬ）を添加することによって分析用に最適化された。
【０４５７】
分析の前に、停止ブロックをシェーカー（ＤＰＣ  Ｍｉｃｒｏｍｉｘ  ５  １０分、フォーム２０、強度５）に置き、タンパク質を沈殿させた。このブロックを遠心分離した（Ｊｏｕａｎ  ＧＲ４１２；２０００ｒｐｍ、１５分、４℃）。サンプルのアリコート（２００μＬ）を分析ブロックに移し、分析前にこのブロックを再び遠心分離した（Ｊｏｕａｎ  ＧＲ４１２；２０００ｒｐｍ、５分、４℃）。液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によってＶＲＴの消失をモニタリングすることによって減少プロフィールを決定した。サンプルを分析カラムに注入した（２０μＬ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００液体クロマトグラフィーシステム、オートサンプラー付）。移動相は、水＋０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸（Ａ）およびメタノール＋０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸（Ｂ）からなっていた。
【０４５８】
目的の化合物に最適化した勾配法を行ない、分析カラムから化合物を溶出させた。合計測定時間は６分であり、流速は０．３５ｍＬ／分であった。カラムからの流出物は全て、測定時間０．５〜５．９分にＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣタンデム質量分析計のエレクトロスプレーイオン化源（ポジティブモード）に入った。質量分析計は、目的の化合物に最適化したものであった。全てのインキュベーションは２ッ組で行い、結果は、０分のサンプルと比較して、３０分または６０分のサンプルに残っている親の％としてあらわした。
【０４５９】
化合物
【０４６０】
【化１９７】
2009514887.tif 000239
および２１１は、３０分後にヒト肝臓ミクロソームに対する安定性が５０％を超えた値を維持していることがわかった。
【０４６１】
化合物
【０４６２】
【化１９８】
2009514887.tif 000240
および２０２は、６０分後にヒト肝臓ミクロソームに対する安定性が５０％を超えた値を維持していることがわかった。
【０４６３】
（実施例３７：細胞増殖および生存率の分析）
ＥＣＡＣＣから得たＣｏｌｏ２０５細胞を用い、以下に示すアッセイを用いて、細胞増殖を阻害する能力および細胞生存率に与える影響について化合物をスクリーニングした。
【０４６４】
Ｃｏｌｏ２０５細胞を９６ウェルプレートに接種し、順に希釈した化合物を２ッ組でウェルに添加した。コントロール群は、未処理の細胞と、化合物の希釈剤（０．１％ＤＭＳＯのみ）と、細胞を含まない培地とを含んでいた。次いで、５％  ＣＯ２／９５％湿度で、細胞を３７℃で７２時間または９６時間インキュベートした。
【０４６５】
増殖を測定するために、実験の終了の３時間前に、０．５μＣｉの３Ｈチミジンを各ウェルに添加した。次いで、細胞を回収し、Ｗａｌｌａｃマイクロプレートβカウンターにより、取り込まれた放射活性を計数した。Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６ＡＱを用いて細胞生存率を評価し、ＭＴＳ変換率を測定した。Ｐｒｉｓｍ  ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ）またはＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ  ４．３．１  ＬＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）ソフトウェアを用いて用量応答曲線を算出した。
【０４６６】
（７２時間インキュベーション）
以下の化合物を７２時間インキュベートし、０．０３ｕＭ未満のＩＣ５０値を有していることがわかった。化合物
【０４６７】
【化１９９】
2009514887.tif 000241
および２１１。
【０４６８】
以下の化合物を７２時間インキュベートし、０．０３ｕＭより大きく、０．２０以下のＩＣ５０値を有していることがわかった。化合物
【０４６９】
【化２００】
2009514887.tif 000242
および２０８。
【０４７０】
以下の化合物を７２時間インキュベートし、０．２０ｕＭより大きなＩＣ５０値を有していることがわかった。化合物
【０４７１】
【化２０１】
2009514887.tif 000243
。
【０４７２】
（９６時間インキュベーション）
以下の化合物を９６時間インキュベートし、０．０５ｕＭ以下のＩＣ５０値を有していることがわかった。化合物
【０４７３】
【化２０２】
2009514887.tif 000244
および１６４。
【０４７４】
以下の化合物を９６時間インキュベートし、０．０５ｕＭより大きく、１．０ｕＭ以下のＩＣ５０値を有していることがわかった。化合物
【０４７５】
【化２０３】
2009514887.tif 000245
および２０１。
【０４７６】
以下の化合物を９６時間インキュベートし、１．０ｕＭより大きなＩＣ５０値を有していることがわかった。化合物
【０４７７】
【化２０４】
2009514887.tif 000246
および１６７。
【０４７８】
（実施例３８：Ａｂｌキナーゼ活性阻害アッセイおよび阻害定数Ｋｉの決定）
標準的な共役酵素システム（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，７，ｐｐ．２２４９（１９９８））を用いて、Ｎ−末端が切断された（Δ２７）Ａｂｌキナーゼの活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、３００μＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび３％  ＤＭＳＯを含有する溶液で反応を行った。このアッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ミズーリ州セントルイス）１１０μＭおよびペプチド（ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（カリフォルニア州サニーベール））７０μＭであった。２１ｎＭ  Ａｂｌキナーゼを用いて３０℃で反応を行った。共役酵素システムの成分の最終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルベート、２００μＭ  ＮＡＤＨ、６０μｇ／ｍｌ  ピルベートキナーゼおよび２０μｇ／ｍｌ  ラクテートデヒドロゲナーゼであった。
【０４７９】
上に列挙した試薬のうち、ＡＴＰおよび目的の試験化合物をのぞく全てを含有するアッセイストックバッファー溶液を調製した。アッセイストックバッファー溶液（６０μｌ）を、最終濃度が典型的には０．００２μＭ〜３０μＭの目的の試験化合物２μｌとともに９６ウェルで３０℃で１０分間インキュベートした。典型的には、試験化合物のＤＭＳＯストック（１ｍＭ化合物ストック）を用いて娘プレートに順次希釈し、１２点の滴定を行なった。ＡＴＰ  ５μｌ（最終濃度１１０μＭ）を添加し、反応を開始させた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（カリフォルニア州サニベール）で３０℃で１０分間かけて反応速度を得た。残りの速度データから、非線形回帰を用い、インヒビター濃度の関数としてＫｉ値を決定した（Ｐｒｉｓｍ  ３．０、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）。
【０４８０】
（実施例３９：変異Ａｂｌキナーゼ（Ｔ３１５Ｔ）活性阻害アッセイおよび阻害定数ＩＣ５０の決定）
Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｄｕｎｄｅｅ，ＵＫ）でヒトＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異形態を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。最終反応容積２５μｌで、ヒトＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０μＭ  ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的な活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、最終的なアッセイ濃度１０ｍＭ）および目的の試験化合物とともに最終濃度が０〜４μｎＭの範囲でインキュベートした。ＭｇＡＴＰ混合物を添加することによって反応を開始した。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液５μｌを添加することによって反応を停止させた。反応物１０μｌをＰ３０濾過マットの上に置き、７５ｍＭ  リン酸で５分間の洗浄を３回繰り返し、メタノールで１回洗浄し、乾燥させてシンチレーション計数した。阻害ＩＣ５０値は、インヒビター濃度の関数として残った酵素活性の非線形回帰分析から決定した（Ｐｒｉｓｍ  ３．０，Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，カリフォルニア州サンディエゴ）。
【０４８１】
（実施例４０：Ｐｌｋ４阻害アッセイ）
放射能活性なホスフェート取り込みアッセイを用いてＰｌｋ４を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡおよび２ｍＭ  ＤＴＴの混合物でアッセイを行なった。最終基質濃度は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２２７ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）１５μＭおよびペプチド（ＫＫＫＭＤＡＴＦＡＤＱ）３００μＭであった。２５ｎＭ  Ｐｌｋ４存在下２５℃でアッセイを行なった。上に列挙した試薬のうち、ＡＴＰおよび目的の試験化合物をのぞく全てを含有するアッセイストックバッファー溶液を調製した。ストック溶液３０μＬを９６ウェルプレートに置き、試験化合物を順に希釈したもの（典型的には、最終濃度が１０μＭから順に開始して２倍に希釈）を含有するＤＭＳＯストック２μＬを２ッ組で添加した（最終ＤＭＳＯ濃度５％）。プレートを２５℃で１０分間プレインキュベーションし、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ  ８μＬ（最終濃度１５μＭ）を添加して反応を開始させた。１８０分後に、１００μＬの０．１４Ｍ  リン酸を添加して、反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を１００μＬの０．２Ｍ  リン酸を用いて前処理した後、停止させたアッセイ混合物１２５μＬを添加した。プレートを２００μＬの０．２Ｍリン酸を用いて４回洗浄した。乾燥後、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）１００μＬをウェルに添加した後、シンチレーション計数した（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）。全てのデータ点の値から平均バックグラウンド値を引いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ｃｘ）を用いた初期速度データの非線形回帰分析によってＫｉ（ａｐｐ）データを算出した。
【０４８２】
本発明の多くの実施形態を記載したが、基本的な実施例を、本発明の化合物、方法およびプロセスを利用するかまたは包含する他の実施形態を与えるように改変してもよいことは明らかである。それ故に、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解される。
【国際調査報告】
2009514887.tif 000280
2009514887.tif 000281