(57)【要約】  本発明は、新規なアリール−およびヘテロアリール−スルホンアミドメチルホスホネートモノエステル類のβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。該化合物は、β−ラクタマーゼの３つのクラスを阻害し、β−ラクタマーゼの存在の結果として通常β−ラクタム抗生物質に抵抗性がある微生物に対して、β−ラクタム抗生物質（たとえば、イミペネムおよびセフタジジム）の抗菌効果の相乗作用を示す。式（Ｉ）（式中、Ｗは式（ＩＩ）を表わす）、あるいはそのプロドラッグまたは医薬的に許容し得る塩。
2009538302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009538302.tif 000108
の化合物、あるいはそのプロドラッグまたは医薬的に許容し得る塩。
（式中、：Ｗは
【化２】
2009538302.tif 000109
を表わし；
Ｒａは、（ＣＨ２）ｎＫＲａａまたはＲａａを表わし；
Ｒａａは、
【化３】
2009538302.tif 000110
を表わし、
Ｊは、ＮまたはＣＲｌを表わし；
Ｋは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１を表わし；
Ｈｅｔは、０〜４個のＲ２基で置換された５〜６員窒素含有複素環を表わし；
Ｔは、水素、ハロゲン、ＯＲｌまたはＣ１−６アルキルを表わし；
Ｍは、負電荷、Ｈまたは医薬的に許容し得る金属またはアンモニウム塩、ただし、Ｗが多数の陽電荷を持つ部分を含む場合、全体として中性となるように、適切な数のＬ−が存在する；
Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１またはＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８を表わし；
ＸおよびＹは、独立して、結合、Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２、（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＳ−または−（ＣＨ２）ｎＮＲｘ−を表わし；
Ｚ＊は、（ＣＨ２）ｎであって、これは１〜４個のＲｂで置換されてもよく、
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、場合によっては置換されてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１（ＣＨ２）ｎＣ５−
１０アリール、−ＮＲ１（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ５−１０アリールを表わし、前記ヘテロシクリルおよびアリールは、場合によっては、１〜４個のＲｂで置換され；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ＋（Ｒｃ）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｃ、グアニジニル、カルバムイミドイルまたはウレイドを表わし、前記フェニルおよびヘテロアリールは場合によっては置換され；
各Ｒｃは、独立して、水素、−Ｃ１−６直鎖または分岐状アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはＣ６−１０アリールを表わし、前記アリールは、場合によっては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、−ＮＨＳＯ２Ｒｊ、−ＯＲ１、−ＳＲｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ＋（Ｒｊ）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）２、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、ホルムアミジニル、−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｊ、グアニジニル、カルバムイミドイルまたはウレイドの１〜４個の基で置換され、前記フェニルおよびヘテロアリールは、場合によっては置換され、ここで、Ｒｊは、水素、−Ｃ１−６直鎖または分岐状アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基またはＣ６−１０アリールからなる群から選択され；
Ｒｘは、水素またはＣ１−８直鎖または分岐状アルキル鎖を表わし、場合によっては、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｃＲｗまたは−Ｃ（Ｏ）−の１個または２個で中断され、前記アルキル鎖は、非置換またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ３、ＯＲｗ、ＳＲｗ、ＳＯＲｗ、ＳＯ２Ｒｗ、ＮＲｃＲｗ、Ｎ＋（Ｒｃ）２Ｒｗ、Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、ＳＯ２ＮＲｃＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環基の１〜４個で置換され、前記フェニル、ヘテロアリールおよび複素環基は、場合によっては、１〜４個のＲｂ基、または１〜２個のＣ１−３直鎖または分岐状アルキル基で置換され、前記アルキル基は、非置換または１〜４個のＲｂ基で置換され；
各Ｒｗは、独立して、水素、非置換または１〜４個のＲｂ基で置換された、−Ｃ１−６直鎖または分岐状アルキル、場合によっては１〜４個のＲｂ基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、場合によっては１〜４個のＲｂ基で置換されたフェニル、または場合によっては１〜４個のＲｂ基で置換されたヘテロアリールを表わし；
ｍは０〜１を表わし；ｎは０〜６を表わし；ここで、値が０である場合、結合が存在することは理解される。）
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７の少なくとも１個が、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４の両方が、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯであり、Ｙが（ＣＨ２）ｎＮＲ１ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎＳ−、または（ＣＨ２）ｎＮＲ＊である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
構造式ＩＩ
【化４】
2009538302.tif 000111
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、先に記載した通りである）で表わされる請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，ｌ，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−３，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
２−（アセチルオキシ）−４−（｛［３−（｛６−（４−｛［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝ブトキシ）２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン
−５−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニルアセテート；
２−（アセチルオキシ）−４−（｛［３−（｛６−（４−｛［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）−２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−（ヒドロキシ）−ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブチル］アミノ｝カルボニル）フェニルアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−３−エチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
（４−｛５−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝−１，２−フェニレン）ビス（オキシプロパン−３，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
（４−｛５−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝−３−メチル−１，２−フェニレン）ビス（オキシプロパン−３，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５，６−ビス［２−（１−ナフトイルアミノ）エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５，６−ビス［２−（２−ナフトイルアミノ）エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５，６−ビス［２−（ベンゾイルアミノ）エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５，６−ビス［２−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニル−４，１−フェニレン）ジアセテート；
｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン
−２，１−ジイルイミノカルボニル−３，１−フェニレン）ジアセテート；
｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス［オキシエタン−２，１−ジイルイミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）ベンゼン−４，１，２−トリイル］テトラアセテート；
４−（シアノ−３−フルオロフェニル水素｛５，６−ビス［３−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）プロポキシ］ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド｝−メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（６−｛４−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブトキシ｝−５−｛３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛４−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブトキシ｝−６−｛３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミ
ノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（２−｛［（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３，４−ビス｛３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３，４−ビス｛３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−｛３，４−ビス［３−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）プロポキシ］ベンズアミド｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（（ピリジン−２−イルチオ）メチル）チオフェン−２−スルホンアミド）−メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）−メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（７−シアノ−６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（２，３−ジヒドロキシベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５−（２，３−ジヒドロキシベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）−メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（２−（２，３−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（３，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（５−（３，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（２−（２，３−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（２，３−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（５−（２，３−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（２，３−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５−（２，３−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５，６−ジヒドロキシベンゾフラン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；および
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（（３，４−ジヒドロキシフェニルスルホニル）メチル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート、
またはその医薬的に許容し得る塩である化合物。
【請求項７】
請求項１の化合物と、医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
イミペネム、プリマキシン（登録商標）、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリンおよびセフタジジムからなる群から選択されるβ−ラクタム抗生物質と組合わされた請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
β−ラクタム抗生物質がプリマキシン（登録商標）である請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
細菌感染を治療するための、またはβ−ラクタマーゼを阻害するための医薬品の製造における、β−ラクタム抗生物質と組み合わせた請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
細菌性抗生物質耐性は、現代の健康管理に対する最も大きな脅威の１つとなっている。Ｃｏｈｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５７：１０５１−１０５５（１９９２）は、耐性菌によって頻繁に起こる感染は、入院を長引かせ、死亡率が高くなり、治療の費用を増加させる結果となると開示する。Ｎｅｕ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５７：１０６４１０７３（１９９２）は、細菌は、抗生物質を急速に無効力とする、新しい薬剤に対する耐性を生じる顕著な能力を持つので、新しい抗生物質の必要性が、ますます増大することが続くと開示する。
【０００２】
最近の危機は、細菌の耐性に関与するメカニズムを解明する種々の努力を駆り立て、Ｃｏｕｌｔｏｎらは、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２：２９７−３４９（１９９４）で、ペニシリンおよびセファロスポリンの広範な使用によって、β−ラクタマーゼ、つまり現在使用されている多数の抗生物質に共通しているβ−ラクタム環の加水分解を触媒する細菌性酵素のファミリーが浮かび上がる結果になってきていると教示する。さらに最近では、Ｄｕｄｌｅｙが、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ１５：９Ｓ−１４Ｓ（１９９５）で、β−ラクタマーゼが介在する耐性は、細菌性抗生物質耐性の発生の中心での重大な側面であると開示する。ストレプトマイセス・クラブリゲラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓ）の代謝産物であるクラブラン酸、および２種の半合成阻害剤、スルバクタム（ｓｕｌｂａｃｔａｍ）およびタゾバクタム（ｔａｚｏｂａｃｔａｍ）は、現在、利用可能な半合成または天然生成物のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。米国特許第６，４７２，４０６号（その全体を本明細書に組み入れる）は、ある合成β−ラクタマーゼ阻害剤を開示する。
【０００３】
しかし、β−ラクタマーゼ阻害剤は数種のものしか利用可能ではなく、それも種々の新規で特殊な阻害剤が必要となる、β−ラクタマーゼの着実に増加している多様性に十分に対応していない。したがって、新しいβ−ラクタマーゼ阻害剤を同定できることが必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤、および細菌性抗生物質耐性に対するそれらの使用に関する。特に、本発明は、細菌性抗生物質耐性を克服するための組成物および方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、特定のアミド基を有するアリール−およびヘテロアリール−スルホンアミドメチルホスホネートモノエステル類の新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。該化合物は、β−ラクタマーゼの３つのクラスを阻害し、β−ラクタマーゼが存在する結果として、通常β−ラクタム抗生物質に耐性のある微生物に対して、β−ラクタム抗生物質（たとえば、イミペネム（Ｉｍｉｐｅｎｅｍ）およびセフタジジム（Ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ））の抗菌効果を相乗効果を示す。また、本発明は、シュードモナスｓｐｐ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ）および特にアシネトバクター・バウマニー（Ａｃｉｎｉｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ）のような細菌を生み出すβ−ラクタマーゼに対する抗生物質の抗菌活性のスペクトルを広げる、クレームされた化合物と、全ての関連のあるβ−ラクタム抗生物質との組合せに関する。さらに、本発明は、本発明の化合物と、医薬的に許
容し得る担体（複数を含む）とを含む組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物または組成物を使用して、細菌感染を治療し、細菌の成長を阻害する方法にも関する。本発明のこのおよび他の態様は、明細書全体を考慮することにより、明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2009538302.tif 000003
【０００８】
の新規化合物、あるいはそのプロドラッグまたは医薬的に許容し得る塩に関する。
（式中、：Ｗは
【０００９】
【化２】
2009538302.tif 000004
【００１０】
を表わし；
Ｒａは、（ＣＨ２）ｎＫＲａａまたはＲａａを表わし；
Ｒａａは、
【００１１】
【化３】
2009538302.tif 000005
【００１２】
を表わし、
Ｊは、ＮまたはＣＲｌを表わし；
Ｋは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１を表わし；
Ｈｅｔは、０〜４個のＲ２基で置換された５〜６員窒素含有複素環を表わし；
Ｔは、水素、ハロゲン、ＯＲｌまたはＣ１−６アルキルを表わし；
Ｍは、負電荷、Ｈまたは医薬的に許容し得る金属またはアンモニウム塩、ただし、Ｗが多数の陽電荷を持つ部分を含む場合、全体として中性となるように、適切な数のＬ−が存在する；
Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１またはＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８を表わし；
ＸおよびＹは、独立して、結合、Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２、（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＳ−または−（ＣＨ２）ｎＮＲｘ−を表わし；
Ｚ＊は、（ＣＨ２）ｎであって、これは１〜４個のＲｂで置換されてもよく、
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、場合によっては置換されてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１（ＣＨ２）ｎＣ５−１０アリール、−ＮＲ１（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ５−１０アリールを表わし、前記ヘテロシクリルおよびアリールは、場合によっては、１〜４個のＲｂで置換され；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ＋（Ｒｃ）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｃ、グアニジニル、カルバムイミドイルまたはウレイドを表わし、前記フェニルおよびヘテロアリールは場合によっては置換され；
各Ｒｃは、独立して、水素、−Ｃ１−６直鎖または分岐状アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはＣ６−１０アリールを表わし、前記アリールは、場合によっては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、−ＮＨＳＯ２Ｒｊ、−ＯＲ１、−ＳＲｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ＋（Ｒｊ）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）２、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、ホルムアミジニル、−ＣＯ２Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｊ、グアニジニル、カルバムイミドイルまたはウレイドの１〜４個の基で置換され、前記フェニルおよびヘテロアリールは、場合によっては置換され、ここで、Ｒｊは、水素、−Ｃ１−６直鎖または分岐状アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基またはＣ６−１０アリールからなる群から選択され；
Ｒｘは、水素またはＣ１−８直鎖または分岐状アルキル鎖を表わし、場合によっては、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｃＲｗまたは−Ｃ（Ｏ）−の１個または２個で中断され、前記アルキル鎖は、非置換またはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ３、ＯＲｗ、ＳＲｗ、ＳＯＲｗ、ＳＯ２Ｒｗ、ＮＲｃＲｗ、Ｎ＋（Ｒｃ）２Ｒｗ、Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、ＳＯ２ＮＲｃＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは複素環基の１〜４個で置換され、前記フェニル、ヘテロアリールおよび複素環基は、場合によっては、１〜４個のＲｂ基、または１〜２個のＣ１−３直鎖または分岐状アルキル基で置換され、前記アルキル基は、非置換または１〜４個のＲｂ基で置換され；
各Ｒｗは、独立して、水素、非置換または１〜４個のＲｂ基で置換された、−Ｃ１−６直鎖または分岐状アルキル、場合によっては１〜４個のＲｂ基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、場合によっては１〜４個のＲｂ基で置換されたフェニル、または場合によっては１〜４個のＲｂ基で置換されたヘテロアリールを表わし；
ｍは０〜１を表わし；ｎは０〜６を表わし；ここで、値が０である場合、結合が存在することは理解される。）
さらに本発明は、細菌性抗生物質耐性に関する。特に本発明は、細菌性抗生物質耐性を克服する組成物および方法に関する。本明細書に記載される特許および刊行物は、この分野の知識を示し、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。不一致の場合は、本開示が優先する。
【００１３】
本発明は、天然生成物および現在入手できる半合成β−ラクタマーゼ阻害剤とは構造的に関連がなく、β−ラクタムファーマコフォアを必要としない、新規なβ−ラクタマーゼ
阻害剤を提供する。これらの新しい阻害剤のある実施形態は、細菌性ＤＤ−ペプチダーゼにも結合し、したがって、β−ラクタマーゼ阻害剤としても、抗生物質製剤としても作用する可能性があるかもしれない。
【００１４】
本発明のために、以下の定義が使用される。
本明細書で使用する場合、用語「β−ラクタマーゼ阻害剤」は、β−ラクタマーゼ活性を阻害し得る、本明細書で定義するような構造を有する化合物を同定するために使用される。β−ラクタマーゼ活性を阻害するとは、クラスＡ、ＣまたはＤβ−ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。抗菌性用途に関して、そのような阻害作用は、５０％阻害濃度で１００マイクログラム／ｍＬ未満が好ましく、より好ましくは３０マイクログラム／ｍＬ未満、最も好ましくは１０マイクログラム／ｍＬ未満である。用語「クラスＡ」、「クラスＣ」および「クラスＤ」β−ラクタマーゼは、当業者に理解され、Ｗａｌｅｙ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ，Ｐａｇｅ  Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，（１９９２）１９８−２２８に記載されているのを見出すことができる。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態では、β−ラクタマーゼ阻害剤は、細菌性細胞壁架橋酵素を阻害することによって、抗生物質製剤として作用することもできる。したがって、用語β−ラクタマーゼ阻害剤は、そのような二重作用阻害剤も包含するものである。ある好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼ阻害剤は、Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン−カルボキシペプチダーゼ／トランスペプチダーゼ（以下ＤＤ−ペプチダーゼ）を阻害し得る。用語「ＤＤ−ペプチダーゼ」は、細菌性細胞壁生合成に関連するペニシリン結合タンパク質を示す普通の意味で使用される（たとえば、Ｇｈｙｓｅｎ，Ｐｒｏｓｐｅｃｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１２８：６７−９ａ（１９８７）参照）。ある特に好ましい実施形態では、阻害され得るＤ−アラニル−Ｄ−アラニン−カルボキシペプチダーゼ／トランスペプチダーゼは、ストレプトマイセスＲ６１ＤＤ−ペプチダーゼである。この酵素は、細菌性シグナルペプチダーゼに関する活性部位機構を維持している（たとえば、Ｂｌａｃｋら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ４：１３３−１．５４（１９９８）；Ｄａｌｂｅｙら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６：１１２９−１１３８（１９９７）参照）。したがって、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、細菌性シグナルペプチダーゼを阻害し得る。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語「β−ラクタマーゼ」は、β−ラクタム抗生物質を不活性化することができるタンパク質を示す。好ましい一実施形態では、β−ラクタマーゼは、β−ラクタム抗生物質のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素である。ある好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼは、微生物である。ある他の好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼは、セリンβ−ラクタマーゼである。そのような好ましいβ−ラクタマーゼの例は、周知で、たとえば、Ｗａｌｅｙ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍａｓｅ，Ｐａｇｅ  Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａ１１，Ｌｏｎｄｏｎ，（１９９２）１９８−２２８に記載されている。特に好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼは、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）Ｐ９９のクラスＣβ−ラクタマーゼ（以下、Ｐ９９β−ラクタマーゼ）、またはＴＥＭ−１プラスミドのクラスＡβ−ラクタマーゼ（以下、ＴＥＭβ−ラクタマーゼ）である。
【００１７】
任意の変更要素（たとえば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ５など）が任意の構成要素中で多数存在する場合、各事象におけるその定義は、他の各事象にて独立している。また、置換基／または変更要素の組合せは、そのような組合せの結果安定な化合物となる場合にだけ容認される。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「有機体」は、任意の多細胞有機体を言う。該有機体は、動物が好ましく、より好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトである。
【００１９】
便宜上、化学的部分は、全体にわたり、一義的に１価の化学的部分（たとえば、アルキル、アリールなど）として定義し、言及する。しかし、該用語は、当業者に明らかな適切な構造的状況下で、対応する多価部分に変更して使用されることもある。たとえば、「アルキル」部分は、一般的に、１価のラジカル（たとえば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を言うが、当業者がアルキルが２価のラジカル（たとえば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であるべきで、これは用語「アルキレン」と等価であると理解する場合、ある状況では、２価の結合部分を「アルキル」と言うことができる。（同様に、２価の部分が必要で、「アリール」と記載されている場合、当業者は、用語「アリール」は、対応する２価の部分、アリーレンであると理解する。）全ての原子は、結合形成に関し、それらの正常な原子価数を持つと理解される（すなわち、炭素に関しては４、Ｎに関しては３、Ｏに関しては２、およびＳに関しては、Ｓの酸化状態に応じて、２、４または６である）。ある部分が、たとえば、（Ａ）ａ−Ｂ−と定義されている場合、ａは０または１である。そのような場合、ａが０の場合、該部分はＢ−であり、ａが１の場合、該部分はＡ−Ｂ−である。また、本明細書で開示される数多くの部分が、多数の互変異性体の形で存在し、その全ては、任意の互変異性体によって包含されるものである。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐状脂肪族基を言い、これは、場合によっては、１、２または３個の置換基で置換されている。他に特に記載されていない限り、アルキル基は、飽和でも不飽和でもよく、あるいは部分的に不飽和でもよい。したがって、本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、飽和アルキル基と同時に、アルケニル基およびアルキニル基も具体的に含むものである。好ましいアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、アルキル、イソブテニル、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「置換された」アルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環基は、１個と約４個の間の、好ましくは１個と約３個との間の、より好ましくは１個または２個の水素ではない置換基を持つものである。適切な置換基として、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノおよびウレイド基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」には、３〜１２個の、好ましくは３〜８個の炭素を有する飽和および部分的に不飽和の環状炭化水素基であって、追加のシクロアルキル基が、場合によっては、置換されている基が含まれる。好ましいシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アリール」基は、場合によっては置換されている１〜３個の芳香族環を含むＣ６−Ｃ１４芳香族部分である。アリール基はＣ６−Ｃ１０アリール基であるのが好ましい。好ましいアリール基として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、
アルキル基に共有結合したアリール基を含み、そのいずれも独立して、場合によっては置換されていてもよく、または非置換でよい。アラルキル基は、Ｃ１−６アルキル（Ｃ６−１０）アリールが好ましく、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルカリル」または「アルキルアリール」基は、１個以上のアルキル置換基を有するアリール基である。アルカリル基の例として、トリル、キシリル、メシチル、エチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルおよびメチルナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語複素環、ヘテロシクリル、または複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）は、安定な５〜７員単環式または安定な８〜１１員２環式複素環式環であって、飽和または不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる環を表わし、先に定義した任意の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）をベンゼン環に縮合した任意の２環式基を含む。複素環は、結果として安定な構造を作ることになれば、ヘテロ原子または炭素原子のどの原子に結合してもよい。用語複素環または複素環式は、ヘテロアリール部分を含む。そのような複素環式構成単位の例として、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル（２−ｏｘｏｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。そのような複素環式構成単位の例の実施形態として、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエ���フリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
ある好ましい実施形態では、複素環基は、ヘテロアリール基である。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９または１０個の環原子を有し、環状配置で共有する６、１０または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜約３個の間のヘテロ原子を有する基を言う。好ましいヘテロアリール基として、チエニル、ベンゾチエニル、フリル
、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
ある他の好ましい実施形態では、複素環基がアリールまたはヘテロアリール基に縮合する。そのような縮合複素環の例として、テトラヒドロキノリニルおよびジヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
置換されている部分は、１個以上の水素が独立して他の化学的置換基と置き換わっているものである。置換フェニルの非限定的な例示として、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４−フルオロ−３−プロピルフェニルが挙げられる。置換ｎ−オクチルの別の非限定的な例示として、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチルオクチルが挙げられる。この定義には、酸素で置き換えられ、カルボニル（−ＣＯ−）を形成するメチレン（−ＣＨ２−）が含まれる。
【００２８】
他に記載がない限り、本明細書で使用されるように、ある部分（たとえば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環式、尿素など）が、「場合によっては、置換されている」と記載されている場合、該基が、場合によっては、１〜４個の、好ましくは１〜３個の、より好ましくは１個または２個の水素ではない置換基を有することを意味する。適切な置換基として、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（たとえば、オキソで置換されている環状−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノおよびウレイド基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい置換基であって、それ自身であり、さらに置換されていないもの（他に明確な記載がない限り）として、以下のもの
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、および
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフニル（ｓｕｌｆｎｙｌ）、アリールスルフニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６Ｎアルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール，シクロアルキル、複素環または他のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環，またはシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールに縮合またはスピロ縮合したこれらの環の任意のものであって、ここで先に記載した基はそれぞれ、場合によっては、前記（ａ）で列記した部分でさらに置換されているものである。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を言う。
【００３０】
用語「アシルアミノ」は、窒素原子で結合するアミド基を言う。用語「カルバモイル」は、カルボニル炭素原子で結合するアミド基を言う。アシルアミノまたはカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに置換されてもよい。用語「スルホンアミド」は、硫黄または窒素原子のどちらかによって結合されたスルホンアミド置換基を言う。用語「アミノ」は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノおよび環状アミノ基を含むことを意味する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「ウレイド」は、置換または非置換の尿素部分である。
【００３２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環中の炭素原子の１個が、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子で置き換わり、３個までの追加の炭素原子がヘテロ原子で置き換わってもよいシクロアルキル基（非芳香族）を言う。
【００３３】
用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、ＳまたはＮを意味し、独立して選択される。
アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−を言い、ここでアルキル基は、場合によっては、本明細書で記載するように置換される。
【００３４】
官能基が「保護されている」と記載されている場合、これは、該基が、保護された部位で望ましくない副反応を妨害するように、変性された形にあることを意味する。本発明の化合物のための適切な保護基は、当業者のレベルを考慮して、本願から認識されるであろう。標準的な教科書として、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）がある。適切な保護基の例は、本明細書全体に含まれている。
【００３５】
Ｔがアルキルであり、他の変更要素が全て最初に記載されたものである場合、本発明の実施形態が実現される。Ｔが水素であり、他の変更要素が全て最初に記載されたものである場合、別の実施形態が実現される。
【００３６】
Ｗが
【００３７】
【化４】
2009538302.tif 000006
【００３８】
であり、他の変更要素が最初に記載されたものである場合、本発明の別の実施形態が実現される。ＪがＣＲ１であり、ＫがＳである場合、本発明の下位の実施形態が実現される。ＪがＮであり、ＫがＳである場合、さらに別の下位の実施形態が実現される。Ｗが、
【００３９】
【化５】
2009538302.tif 000007
【００４０】
からなる群から選択される場合、本発明のさらに別の実施形態が実現される。ＲａがＲａａを表わし、他の変更要素が全て最初に記載されたものである場合、本発明の別の実施形態が実現される。
【００４１】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７の少なくとも１つが、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８であり、他の変更要素が全て、最初に記載されたものである場合、本発明の別の実施形態が実現される。
【００４２】
Ｒ３およびＲ４が両方とも−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８であり、他の変更要素が全て最初に記載されたものである場合、本発明の別の実施形態が実現される。
【００４３】
ＸがＯであり、他の変更要素が全て最初に記載されたものである場合、本発明の別の実施形態が実現される。
【００４４】
Ｙが（ＣＨ２）ｎＮＲ１ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎＳ−または（ＣＨ２）ｎＮＲｘであり、他の変更要素が全て最初に記載されたものである場合、本発明の別の実施形態が実現される。
【００４５】
ＸがＯであり、Ｙが結合であり、Ｚ＊が（ＣＨ２）ｎであり、かつ他の変更要素が全て最初に記載されたものである場合、本発明の別の実施形態が実現される。
【００４６】
ＸがＯであり、Ｙが（ＣＨ２）ｎＮＲ１ＣＯ−であり、−Ｚ＊が（ＣＨ２）ｎであり、かつ他の変更要素が全て最初に記載されたものである場合、本発明の別の実施形態が実現される。
【００４７】
Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ５−１０アリールであり、他の変更要素が全て最初に記載されたものである場合、本発明のさらに別の実施形態が実現される。Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０アリールである場合、本発明の下位の実施形態が実現される。
【００４８】
Ｒ６が場合によっては置換されたＣ６−１０アリールであり、他の変更要素が全て最初に記載されたものである場合、本発明の別の実施形態が実現される。
【００４９】
Ｒ６が場合によっては置換されたＣ５−１０ヘテロアリールであり、他の変更要素が全て最初に記載されたものである場合、本発明の別の実施形態が実現される。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態は、式ＩＩ：
【００５１】
【化６】
2009538302.tif 000008
【００５２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、先に記載した通りである）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【００５３】
Ｏ−Ｒ６が、
【００５４】
【化７】
2009538302.tif 000009
【００５５】
からなる群から選択される場合、本発明の別の好ましい実施形態が実現される。
本発明の化合物は、イミペネム、プリマキシン（登録商標）、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリンおよびセフタジジムのようなβ−ラクタム抗生物質と組み合わせることができる。したがって、本発明の化合物をβ−ラクタム抗生物質と共投与する場合、本発明の別の態様が実現される。
【００５６】
本発明の化合物の例は、
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，ｌ，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−３，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ヒドロキシ）
ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
２−（アセチルオキシ）−４−（｛［３−（｛６−（４−｛［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝ブトキシ）２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニルアセテート；
２−（アセチルオキシ）−４−（｛［３−（｛６−（４−｛［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）−２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−（ヒドロキシ）−ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブチル］アミノ｝カルボニル）フェニルアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−３−エチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
（４−｛５−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝−１，２−フェニレン）ビス（オキシプロパン−３，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
（４−｛５−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝−３−メチル−１，２−フェニレン）ビス（オキシプロパン−３，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５，６−ビス［２−（１−ナフトイルアミノ）エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５，６−ビス［２−（２−ナフトイルアミノ）エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５，６−ビス［２−（ベンゾイルアミノ）エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５，６−ビス［２−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−スルホニル）アミノ
］メチル｝ホスホネート；
｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニル−４，１−フェニレン）ジアセテート；
｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニル−３，１−フェニレン）ジアセテート；
｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス［オキシエタン−２，１−ジイルイミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）ベンゼン−４，１，２−トリイル］テトラアセテート；
４−（シアノ−３−フルオロフェニル水素｛５，６−ビス［３−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）プロポキシ］ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド｝−メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（６−｛４−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブトキシ｝−５−｛３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛４−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブトキシ｝−６−｛３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（２−｛［（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３，４−ビス｛３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３，４−ビス｛３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−｛３，４−ビス［３−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）プロポキシ］ベンズアミド｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（（ピリジン−２−イルチオ）メチル）チオフェン−２−スルホンアミド）−メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）−メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（７−シアノ−６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（２，３−ジヒドロキシベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５−（２，３−ジヒドロキシベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）−メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（２−（２，３−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（３，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（５−（３，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（２−（２，３−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（２，３−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（５−（２，３−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（２，３−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５−（２，３−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５，６−ジヒドロキシベンゾフラン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；および
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（（３，４−ジヒドロキシフェニルスルホニル）メチル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート、
またはその医薬的に許容し得る塩である。
【００５７】
ある好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼ阻害剤は、式ＩまたはＩＩの化合物の塩であり、該塩は、ホスホネート水素原子を除去するように、式ＩまたはＩＩの化合物を塩基で処理することによって形成するのが好ましい。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を脱プロトン化するために使用し得る塩基の非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムが挙げられる。それによって導入される対イオンは、医薬的に許容し得る対イオンが好ましく、たとえば、ナトリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明の別の態様は、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、医薬的に許容し得る担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。担体の特徴は、投与の経路に依存する。本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容し得る」は、活性成分（複数を含む）の生物活性の有効性を干渉しない、非毒性の物質を意味する。用語「生理学的に許容し得る」は、細胞、細胞培養物、組織または有機体のような生体系と適合性のある、非毒性の物質を言う。したがって、本発明による組成物および方法は、阻害剤に加え、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤および当該分野で周知の物質を含み得る。また、本発明の医薬組成物は、β−ラクタマーゼおよび／またはＤＤ−ペプチダーゼの阻害作用を強める、他の活性因子および／または活性剤を含んでもよい。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、たとえば、エステル類およびアミド類のような、薬理学的に許容し得る誘導体であって、該誘導体の得られる生体内変換生成物が活性薬物であるような誘導体を言う。プロドラッグは、当該分野で公知であり、たとえば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」，Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８編，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，第１３〜１５ページに一般的な記載がある（該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。本発明の化合物は、当該分野で周知の任意の方法によって製剤化され得、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔、気管または直腸内（これらに限定されない）を含む任意の経路により投与されるのために調製され得る。ある特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、病院内で静脈内投与される。他のある実施形態では、投与は、好ましくは経口経路によってであり得る。
【００６０】
また、本発明は、細菌成長を阻害する方法を提供し、該方法は、本発明の第一態様で定義した式（Ｉ）または式（ＩＩ）のβ−ラクタマーゼ阻害剤を、細菌細胞培養物、または細菌に感染された細胞培養物、組織または有機体に投与することを含む。
【００６１】
本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤の投与によって阻害されるべき細菌は、β−ラクタム抗生物質に対して耐性がある細菌が好ましい。阻害されるべき細菌は、β−ラクタム抗生物質に対して高い耐性があるβ−ラクタマーゼ陽性菌がより好ましい。用語「僅かな耐性」および「高い耐性」は、当業者によってよく理解されている（たとえば、Ｐａｙｎｅら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３８：７６７−７７２（１９９４）；  Ｈａｎａｋｉら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３０：１１．２０−１１．２６（１９９５）参照）。「高耐性」細菌株は、それに対するメチシリンのＭＩＣが＞１００μｇ／
ｍＬである株が好ましい。「僅かに耐性のある」細菌株は、それに対するメチシリンのＭＩＣが＞２５μｇ／ｍＬである株が好ましい。
【００６２】
本発明のこの態様による方法は、種々の状況において細菌成長を阻害するのに有用である。ある好ましい実施形態では、本発明の化合物をインビトロで実験細胞培養物に投与し、β−ラクタム耐性菌の成長を阻止する。ある他の好ましい実施形態では、本発明の化合物をヒトを含む動物に投与して、インビボでβ−ラクタム耐性菌の成長を阻止する。本発明のこの実施形態による方法は、治療的に有効な量の本発明によるβ−ラクタマーゼ阻害剤を、ヒトを含む動物に、治療的に有効な期間投与することを含む。β−ラクタマーゼ阻害剤は、本発明の第二態様による医薬組成物の形態で投与するのが好ましい。
【００６３】
用語「治療的に有効な量」および「治療的に有効な期間」は、有意義な患者の利益を示す、すなわち、細菌感染および／または細菌性薬剤耐性に関連する状態を治癒するのに効果のある用量および期間での公知の治療を示すために使用される。そのような投与は、非経口、経口、舌下、経皮、局所的、鼻腔内、気管内または直腸内投与が好ましい。全身投与の場合、治療用組成物は、少なくとも約１００マイクログラム／ｍＬ、より好ましくは約１ミリグラム／ｍＬ、さらにより好ましくは約１０ミリグラム／ｍＬの阻害剤の血液濃度を達成するのに十分な用量で投与されるのが好ましい。局所投与の場合、これより非常に低い濃度で効果的であり、非常に高い濃度も容認され得る。
【００６４】
本発明のこの態様による方法のある好ましい実施形態では、本発明によるβ−ラクタマーゼ阻害剤を、抗生物質とともに共投与する。そのような共投与が相乗効果を生み出すのが好ましい。本明細書で使用される場合、用語「相乗」および「相乗効果」は、２種以上の薬物を共投与した時に生まれる効果が、該化合物を独立して投与した時に生まれる効果よりも大きくなることが期待されることを示す。理論に縛られるつもりはないが、本発明者らは、本発明によるβ−ラクタマーゼ阻害剤は、β−ラクタム抗生物質の分解を阻止するように作用し、それによってそれらの有効性を増加し、相乗効果を生み出すと考える。したがって、本発明の特に好ましい実施形態では、共投与される抗生物質は、β−ラクタム抗生物質である。本発明の目的に関し、用語「共投与される」は、同時または連続的に投与されることを示すために使用される。
【００６５】
相乗効果は、β−ラクタマーゼ阻害剤の非存在下で試験された抗生物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）の、β−ラクタマーゼ阻害剤の存在下で試験された同じ抗生物質のＭＩＣに対する比として表わし得る。１の比は、β−ラクタマーゼ阻害剤が抗生物質強度に効果がないことを示す。１を超える比は、β−ラクタマーゼ阻害剤が、抗生物質剤とともに共投与された場合、相乗効果を生み出すことを示す。β−ラクタマーゼ阻害剤は、好ましくは少なくとも約２、より好ましくは約４、さらに好ましくは約８の相乗効果比を生み出す。β−ラクタマーゼ阻害剤が、少なくとも約１６の相乗効果比を生み出すのが最も好ましい。あるいは、相乗効果は、再び、抗生物質のＭＩＣを低下させるＢＬＩの濃度を利用する因子として表わし得る。したがって、抗生物質のＭＩＣが２０μｇ／ｍＬであり、１．５６μＭの濃度のＢＬＩがＭＩＣを５μｇ／ｍＬに低下させるとすれば、相乗効果は４倍、または「４×相乗効果」である。
【００６６】
ある他の好ましい実施形態では、本発明によるβ−ラクタマーゼ阻害剤は、それ自身抗生物質活性を有し、したがって、潜在的に、単独で投与することができ、あるいはβ−ラクタム抗生物質または他の任意の種類の抗生物質とともに共投与することもできる。
【００６７】
用語「抗生物質」は、本明細書では、微生物の増殖力を減少させる、または微生物の成長または増殖を阻害する化合物または組成物を表わすために使用される。「成長または増殖を阻害する」は、一世代寿命を、総細胞死において、少なくとも２倍、好ましくは少な
くとも１０倍、より好ましくは少なくとも１００倍、最も好ましくは永久に増やすことを意味する。この開示で使用される場合、抗生物質は、さらに、抗菌剤、静菌剤、または殺菌剤を含むことを意味する。本発明のこの態様により有用な抗生物質の非限定的な例として、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド、マクロライド、テトラサイクリン、リンコサイド（ｌｉｎｃｏｓｉｄｅ）、キノロン、クロラムフェニコール、カルバペネム、バンコマイシン、メトロニダゾール、リファムピン、イソニアジド、スペクチノマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、その他が挙げられる。用語β−ラクタム抗生物質」は、β−ラクタム機能性を含む抗生物質特性を有する化合物を指定するために使用される。本発明のこの態様により有用なβ−ラクタム抗生物質の非限定的な例として、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネムおよびモノバクタムが挙げられる。
【００６８】
一般的に、本発明の化合物は、当業者に公知の技術（米国特許第６，４７２，４０６号を参照。その全体を本明細書に組み入れる）を使用して、常法により合成することができる。
【００６９】
以下の例示は、本発明のある好ましい実施形態をさらに説明することを意図するものであり、本発明の範囲を限定するためのものではない。スキーム１〜４において、略語は以下を意味する。Ｂｏｃ＝ＣＯ２ｔ−Ｂｕ、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＭＳＢｒ＝ブロモトリメチルシラン、Ｒ＝メチルまたはエチル、Ｒ１は定義されている、ＨＥＴＡＲ＝ヘテロ芳香族／芳香族、Ｌ＝リンカー、ｎ＝１〜３、Ｘ＝脱離基、Ｎｕｃ＝求核物質（定義された全て）
スキーム１
【００７０】
【化８】
2009538302.tif 000010
【００７１】
一般的に、本発明の化合物は、本明細書の教示と組み合わせて当業者に公知の技術を使用して、常法で合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、スキーム１で示す一般的合成経路に従ったある好ましい実施形態で調製することができる。つまり、ブロモメチルフタルイミドとトリエチルホスファイトのようなホスファイトとのアルブソフ反応は、高温、たとえば１４５℃で、キシレンのような溶媒中で行い、フタルイミドメチルホスホネートＩＩＩを得るのが好ましい。ＩＩＩを、メタノールのようなアルコール性溶媒中で、メチルヒドラジンのようなヒドラジンで処理すると、フタルイミドの開裂が起き、アミノメチルホスホネートＩＶを得る。ＩＶを、塩化メチレンのような有機溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で一般式Ｖの塩化スルホニルで処理すると、Ｎ−スルホニルアミノメチルホスホネートＶＩを得る。ＶＩを、塩化メチレンのような溶媒中室温で、臭化トリメチルシリルのようなシリルハライドで処理すると、ホスホネートエステルの開裂が起こり、ホスホン酸ＶＩＩを得る。ピリジン中、トリクロロアセトニトリルでＶＩＩをその場で活性化し、次いで１００℃でフェノールまたは置換フェノールのようなアリールまたはヘテロアリールアルコールを用いて処理することによって、アリールまたはヘテロア
リールホスホネートを得る。次いで、炭酸水素ナトリウム塩基の水溶液を用いて処理し、ナトリウム塩Ｉ、Ｍ＝Ｎａ＋を得、これは式（１）の化合物に対応する。
スキーム２
【００７２】
【化９】
2009538302.tif 000011
【００７３】
ある他の好ましい実施形態では、式Ｉのスルホンアミドメチルホスホネートは、スキーム２で図示する手順に従って調製し得る。つまり、塩化スルホニルＶを、水酸化アンモニウムで処理し、式ＶＩＩＩの対応するスルホンアミドを生成する。ＶＩＩＩを、トリメチルホスファイトのようなホスファイトの存在下、パラホルムアルデヒドで処理し、ホスホネートジエステルを得、次にブロモトリメチルシラン（ＴＭＳＢｒ）のようなシリルハライドに暴露し、式ＶＩＩのホスホン酸を生成する。あるいは、無水酢酸およびトリメチルシリルホスファイトのようなホスファイトの存在下、ＶＩＩＩとパラホルムアルデヒドとのアルブソフ反応を行い、前述のように簡単にＶＩＩを生成する、より不安定なジエステルを生成してもよい。さらに、この代替法によれば、しばしば、操作の間に水酸化ナトリウムでの処理により、簡単に所望の生成物に加水分解するＮ−アセチル化副生物を少量形成させることに注意すべきである。ホスホン酸ＶＩＩは、先に記載したように、アリールまたはヘテロアリールアルコールの存在下、ピリジン中で、トリクロロアセトニトリルを用いて処理し、Ｉに変換し、次いで水酸化アンモニウムで塩基性化（ｂａｓｉｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を行ってもよい。あるいは、ＶＩＩを、塩化スルフリルまたは塩化チオニルのような塩素化剤で処理し、次いでアリールまたはヘテロアリールアルコールで処理することで、ジエステルＶＩを得る。これは、塩基を用いて処理することによってモノ脱保護し、Ｉを得る。
スキーム３
【００７４】
【化１０】
2009538302.tif 000012
【００７５】
スキーム２で概説した合成プロセスに代わるものとして、スルホンアミドＶＩＩＩを、スキーム３で表わす経路によって、本発明の生成物に変換し得る。つまり、ＶＩＩＩを、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のような塩基および触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、ｔ−ブチルクロロホルメートまたはジ−ｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）のようなｔ−ブチルカルボニル化剤に暴露することによって、対応Ｎ−Ｂｏｃ誘導体ＩＸに変換する。ホスフィンまたはトリフェニルホスフィンのような
ホスフィン系樹脂、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）のようなジアゾジカルボキシレートの存在下、ＩＸとジメチルヒドロキシメチルホスホネートまたはジエチルヒドロキシメチルホスホネートとのミツノブ反応によって、Ｘを得る。トリフルオロ酢酸を使用して、ＸのＢｏｃ基を除去し、ホスホネート中間体ＶＩを得る。先に記載したように、ＶＩは、発明Ｉの生成物に変換される。
スキーム４
【００７６】
【化１１】
2009538302.tif 000013
【００７７】
ある他の好ましい実施形態では、式Ｉのスルホンアミドメチルホスホネートは、スキーム４で図示される手順に従って調製され得る。中間体ＸＩを、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのような適切な溶媒中、脱離基Ｘをナトリウムアジドまたはリチウムアジドなどのようなアジド塩で置き換えることによって、アジド中間体ＸＩＩに変換する。次にＸＩＩを、アジド基を、パラジウムブラックの存在下、水素ガスで還元することによって、中間体ＸＩＩＩに変換する。アミン中間体ＸＩＩＩを、ＤＭＦのような溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンなどのような適切な塩基、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのようなカップリング剤の存在下、適切なカルボン酸で反応させることによって、本発明の生成物に変換する。さらに、カルボン酸が保護基を含む場合、実験項目で例示した追加の脱保護工程が保障され得る。
【００７８】
ある他の好ましい実施形態では、式Ｉのスルホンアミドメチルホスホネートは、より具体的な、または一般化学の度合いの少ない方法で合成され、これらは実験項目で例示されている。
調製例１
１−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオ］アセトンの調製
攪拌した２−フルオロ−４−メトキシチオフェノール（４．７ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬ無水アセトン溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．２ｇ，５９．５ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（４．７ｍＬ，５９．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。粗生成物を溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ（２３０〜４００メッシュ）によって精製し、生成物を黄色油状物として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.39 (t, J = 8.3Hz, 1H), 6.7 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
調製例２
１−［（３，４−ジメトキシフェニル）チオ］ブタン−２−オンの調製
先の手順に従い、この化合物を、室温で、アセトン中、３，４−ジメトキシベンゼンチオール、１−ブロモ−２−ブタノンおよびＫ２ＣＯ３を反応させることによって合成した。反応混合物をろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。組み合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）によって精製し、生成物を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.00 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.92
(d, 6H), 3.60 (s, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.10  (t, 3H).
以上の手順を利用し、次の化合物を調製した。：１−［（２，５−ジフルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）チオ］ブタン−２−オン
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.90 (m, 1H), 4.00 (d, 6H), 3.60 (s, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).
調製例３
４−メトキシ−２−ニトロ−１−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼンの調製
市販の１−ヨード−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１．７５ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメチルチオ銅（２．１ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１５０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を２Ｎの冷ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた粗残渣を、溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ（２３０〜４００メッシュ）によって精製し、４−メトキシ−２−ニトロ−１−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼンを得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.47  (d, J = 2.9Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9Hz, 2.9Hz, 1H), 3.93 (s, 2H).
調製例４
４−メトキシ−２−ニトロフェニルトリフルオロメチルスルホキシドの調製
４−メトキシ−２−ニトロ−１−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン（１．０５ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン［ＤＣＭ］（３０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．４３ｇ，８．３ｍｍｏｌ，７５％工業等級）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、希ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた残渣を、溶出液として２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィ（２３０〜４００メッシュ）によって精製し、４−メトキシ−２−ニトロフェニルトリフルオロメチルスルホキシドを得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.24 (d, J = 8.7Hz, 1H), ,7.89 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9Hz, 2.8Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
調製例５
４−メトキシ−２−ニトロフェニルトリフルオロメチルスルホンの調製
攪拌した酸化クロム（ＶＩ）（２０．９ｇ，２０９ｍｍｏｌ）の還流酢酸（２２５ｍＬ）溶液に、４−メトキシ−２−ニトロフェニルトリフルオロメチルスルホキシド（１１．３ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液を３０分かけて注意深く滴下した（注意：反応は発熱する）。混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた残渣を、溶出液として２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィ（２３０〜４００メッシュ）によって精製し、４−メトキシ−２−ニトロフェニルトリフルオロメチルスルホンを得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.12  (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.33 (bs, 1H), 7.51  (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
調製例６
２−フルオロ−４−メトキシフェニルトリフルオロメチルスルホンの調製
攪拌した４−メトキシ−２−ニトロフェニルトリフルオロメチルスルホン（４．５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に、乾燥ＫＦ（１．８３ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）およびテトラフェニルホスホニウムブロマイド（１．６５ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で２５分攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた残渣を、溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ（２３０〜４００メッシュ）によって精製し、２−フルオロ−４−メトキシフェニルトリフルオロメチルスルホンを得た。
1H NMR (500MHz,CDCl3) δ (ppm): 7.86 (t, J = 8.1Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.3Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 11.7Hz, 2.3Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
調製例７
２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルトリフルオロメチルスルホンの調製
２−フルオロ−４−メトキシフェニルトリフルオロメチルスルホン（１．９５ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（３．０３ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉チューブ中で混合し、１６０℃に３時間で温めた。混合物を室温に冷却した。得られた固体を音波処理によって水およびＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた残渣を、溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（２３０〜４００メッシュ）によって精製し、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルトリフルオロメチルスルホンを結晶性固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.64 (s, 1H), 7.84 (t, J = 8.4Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.9Hz, 2.3Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 11.3Hz, 2.3Hz, 1H);  19F NMR (CDCl3, ppm)
-79.6 (ArSO2CF3), -101.9 (ArF).
調製例８
１−ブロモ−３，４−ジメトキシ−２−メチルベンゼンの調製
攪拌した１，２−ジメトキシ−２−メトキシ−３−メチルベンゼン（４ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）の３５ｍＬのＴＨＦ溶液に、室温でＮＢＳ（４．６８ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.28 (d, 1H), 6.70  (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86
(s, 3H), 2.40 (s, 3H).
以上の手順を利用して、次の化合物を調製した。１−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−メチルベンゼンを、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、８３％収率で調製した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.04 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.90 (s, 6H), 2.40 (s, 3H).
調製例９
３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニルボロン酸の調製
攪拌した１−ブロモ−３，４−ジメトキシ−２−メトキシ−３−メチルベンゼン（５ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＴＨＦ溶液に、−７８℃で１．６Ｎのｎ−ＢｕＬｉ（１６ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、溶液を−７８℃で１０分攪拌した。次いで、ボロン酸トリイソプロピル（６ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３０分攪拌した。２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.04 (d, 1H), 6.95  (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86
(s, 3H), 2.80 (s, 3H).
以上の手順を利用して、次の化合物を調製した。
【００７９】
４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニルボロン酸を調製し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.98 (d, 6H), 2.80 (s, 3H).
調製例１０
５−（３，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドの調製
攪拌した５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（２ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）および（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１．８ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＤＭＦ溶液を、室温でＮ２ガスを用いて１０分パージした。この攪拌溶液に、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．９ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（２．６３ｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２パージを終了し、反応混合物を密封し、予め加熱したオイルバスを用い１００℃で一晩加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.56 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.90 (d, 6H).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【００８０】
５−（３，４−ジメトキシ２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物を白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.90 (d, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
５−（４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを生成し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.58 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.82 (d, 6H), 2.40 (s, 3H).
調製例１１
５−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドの調製
攪拌したチオフェン誘導体（１．２２ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ＢＢｒ３（８ｍＬ，２当量）を滴下した。得られた混合物を窒素下１時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をそのまま次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 2.26 (s, 3H).
以上の手順を利用して、次の化合物を調製した。５−（３，４−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、次の工程にそのまま使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H),6.96 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 2.24 (s, 3H).
調製例１２
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−チオフェン
−２−スルホンアミド
スルホンアミド誘導体（１．８ｇ，６．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ジメチルアセタール（１ｍＬ，１．１当量）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２回水洗した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をそのまま次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
この手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【００８１】
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−（３，４−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、次の工程にそのまま使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.20 (s, 3H),3.10 (s, 3H),2.22 (s, 3H).
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); MS m/z 341 (M+1).
調製例１３
５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル］−Ｎ−［（ｌＥ）−（ジメチルアミノ）−メチレン］チオフェン−２−スルホンアミドの調製
前の例の生成物（２．２ｇ，６．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．７ｇ，４当量）および１，３−ブロモクロロプロパン（６．６ｍＬ，１０当量）の混合物を、ＤＭＦ中、室温で２０時間攪拌した。白色無機固体をろ取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物を得、これをそのまま次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.26 (m, 4H); MS m/z 479 (M).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、次の工程にそのまま使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.26 (m,7H).
５−［４，５−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、次の工程にそのまま使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.36 (s, 6H), 2.26 (m, 7H).
調製例１４
５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミドの調製
攪拌された先の例で生成された粗ホルムアミジンのアセトン溶液に、過剰のＮＨ４ＯＨ（１：１）を室温で加えた。反応混合物を２日間攪拌し、揮発成分を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層を水洗し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を次の工程にそのまま使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.68 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 2.22 (m, 4H); MS m/z 424 (M).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【００８２】
５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、次の工程にそのまま使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.68 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.0 (m,2H), 7.00 (d, 1H),4.20 (m, 4H),3.80 (m, 4H), 2.22 (m, 4H); MS m/z 424 (M+).
５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、次の工程にそのまま使用した。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.58 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.22 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
５−［４，５−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、次の工程にそのまま使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.58 (d, 1H), 7.00  (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92
(s, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (m, 4H).
調製例１５
３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゼンアミン
攪拌した４−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（１４．１ｇ，９１．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液に、室温で、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２６．８６ｍＬ，２７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７．７３ｇ，２７３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３．０２ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応混合物をＮ２下、一晩還流加熱し、ついで室温に冷却した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、次いで得られた溶液を、水（８０ｍＬ×２）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０：９０〜２０：８０）によって精製し、褐色非晶質物質を生成した。
MS m/z 308 (M+1).
この物質をＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（２３．４ｇ，４２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、Ｎ２下、室温で一晩攪拌し、セライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（５０％）の溶液でｐＨ＝１０のアルカリ性とした。得られた塩基性溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を水（８０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０：７０）によって精製し、標題化合物を淡褐色油状物として得た。MS m/z 278 (M+1).
調製例１６
ジメチル２，２’−（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ビス（オキシ）ジアセテート
攪拌した４−ニトロカテコール（１．１０ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）懸濁液に、メチルブロモアセテート（１．３ｍＬ，２．１ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流加熱し、次いで冷却し、減圧濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、合わせた有機抽出物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を１：１の酢酸エチル／ヘキサンで粉砕し、生成物を無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.88 (dd, J = 9.0, 2.7, 1H); 7.74 (d, J = 2.7, 1H); 7.14 (d, J = 9.0, 1H); 5.02 (s, 2H); 5.00 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.69 (s,
3H).
調製例１７
３，４−ビス（２−クロロエトキシ）アニリン
攪拌した前の例の生成物（７．６８ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムボロハイドライド（１．１５ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液に、メタノー
ル（５．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。次いで濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗ジオールをトルエン（１００ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）に懸濁し、還流加熱した。次いで、塩化チオニル（５ｍＬ）を滴下し、懸濁液を１時間還流加熱した。次いで、トルエンを減圧除去し、残渣をエーテルと水との間で分配し、合わせた有機抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。このメタノール（２００ｍＬ）中の粗ジクロライドに、活性炭素上のパラジウム（１０％，０．５０ｇ）を加え、これをＨ２の雰囲気下、６時間攪拌した。次いで、混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（５５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、生成物をオフホワイトの結晶性固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6.69 (d, J = 8.4, 1H);  6.25 (d, J = 2.5, 1H); 6.08 (dd, J = 8.4, 2.5, 1H); 4.80(br s, 2H); 4.14-4.11 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H); 3.91-3.87 (m, 2H); 3.81-3.77 (m, 2H);
調製例１８
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
チオシアン酸鉛（６．６ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）懸濁液に、臭素（１．２ｍＬ，３．７ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を、オレンジ色がほとんど完全になくなるまで（１０分）攪拌した。次いで、この溶液を酢酸（３０ｍＬ）中で前の例の生成物（３．３５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）に浸透させた。混合物を３０分攪拌し、次いで減圧濃縮した。固体を酢酸エチルに懸濁し、吸引ろ過した。得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウムに懸濁し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）によって生成物を得た。MS m/z 307 (M).
以上の手順を利用して、次の化合物を調製した。
【００８３】
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン。６．５ｇ（１００％の収率）を淡黄色固体として調製した。
MS m/z 335 (M+1).
調製例１９
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２．００ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）を、８５％リン酸（５０ｍＬ）中で一晩攪拌し、部分溶液とした。次いで０℃に冷却し、水中（５ｍＬ）の硝酸ナトリウム（０．６０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分攪拌した。次いで、これを室温でジ亜リン酸（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１８時間放置した。次いで、水で希釈し、酢酸エチルで多数回抽出した。合わせた有機層をシリカのショートプラグでろ過（溶解していない固体を除去するために）し、濃縮し、得られた固体を１：１の酢酸エチル／ヘキサンで粉砕し、生成物を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.14 (s, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 4.39-4.34 (m, 4H); 3.94-3.90 (m, 4H).
以上の手順を利用して、次の化合物を調製した。
【００８４】
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールを、溶出液として５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ、次いでジエチルエーテルで粉砕することによって精製し、生成物を淡黄色固体として得た。
MS m/z 320 (M+1).
調製例２０
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２．４ｇ，８．２ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，４．１
ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を３０分攪拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させたイオウ（１．２５ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃でさらに３０分攪拌した。反応系を約１ｍＬの飽和塩化アンモニウムでクエンチし、減圧下音波処理した。残渣を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）と酢酸エチルとの間で分配し、合わせた水層を塩酸（１Ｍ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を１：１のジクロロメタン／ヘキサンで粉砕し、生成物を無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13.59 (br s, 1H); 7.42 (s, 1H); 6.88 (s, 1H);
4.27-4.21 (m, 4H); 4.00-3.90 (m, 4H).
以上の手順を利用して、次の化合物を調製した。
【００８５】
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオールを、溶出液として４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm): 13.60 (bs, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.06(q, J = 5.9Hz, 4H),3.78(q, J = 6.5Hz, 4H),2.16 (m, 4H); MS m/z 350 (M-1]).
調製例２１
ジエチル（５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオアミノ）−メチルホスホネート
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（１．１０ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１．２５Ｍ，５．４ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水で希釈し、２５ｍＬとした。次亜塩素酸ナトリウム（１２％溶液、２．４ｍＬ，０．２９ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）で希釈した。これらの２つの溶液を同時に、攪拌した、ジエチルアミノメチルホスホネートオキサレート（２．１０ｇ，８．１７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（１．２５Ｍ，６．６ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で約１０分かけて滴下した。混合物を１０分攪拌し、次いでＤＭＥを減圧除去した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）により生成物を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.56 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 4.35-4.31 (m, 4H); 4.19 (quint, J = 6.9, 4H); 3.92-3.87 (m, 4H); 3.56 (d, J = 10.4, 2H); 1.35 (t, J
= 7.0, 6H).
以上の手順を利用して、次の化合物を調製した。
【００８６】
ジエチル（５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオアミノ）メチルホスホネートを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶出液７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへ）によって精製し、生成物を淡褐色がかった黄色油状物として得た。
MS m/z 517 (M+1).
調製例２２
ベンゾチオフェン類の一般的調製
７−クロロ−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェンの調製
２−クロロ−１−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］−４−メトキシベンゼン（２２．７ｇ，７８．２ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（１００．８ｇ）の混合物を無水トルエン（２５０ｍＬ）中、還流温度（１１０℃）で４５分激しく攪拌した。混合物を７０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を注意深く１０分かけて加えた。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた残渣を、溶出液として５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する、シリカゲルクロマトグラフィ（２３０〜４００メッシュ）によって精製し、７−クロロ−５−メトキ
シ−１−ベンゾチオフェンを得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.52 (d, J = 5.5Hz,1H), 7.32 (d, J = 5.5Hz,1H),
7.24 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【００８７】
３−エチル−５，６−ジメトキシ−１−ベンゾチオフェンを、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）により精製した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.30 (s, 1H),7.20 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.00 (d,  6H), 2.85(q, 2H), 1.40 (t, 3H).
４，７−ジフルオロ−５，６−ジメトキシ−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.4 (m, 2H),4.05 (s, 3H),4.01 (s, 3H); MS m/z 231 (M+1).
４，７−ジフルオロ−５，６−ジメトキシ−３−エチル−１−ベンゾチオフェンを、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）によって精製した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.00 (s, 1H), 4.05 (d, 6H), 2.95 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).
調製例２３
ベンゾチオフェン類の一般的調製
方法Ａ．５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン
５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン（６．３７ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内でピリジン塩酸塩（１３．５ｇ，１１６．４ｍｍｏｌ）と混合し、３．５時間で１９０℃に加熱した。反応系を室温に冷却し、得られた残渣を２：１のＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏに音波処理によって溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空蒸発させた。粗残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェンを得た。
1H NMR (500MHz, アセトン-d6) δ ppm): 8.32 (s, 1H),7.43 (d, J = 8.8Hz,1H), 7.56 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.28(d, J = 2.3Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.3Hz, 1H); 6.96(dd, J = 2.3Hz,1H).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【００８８】
１−ベンゾチオフェン−５，６−ジオールを、５，６−ジメトキシ−１−ベンゾチオフェンから、定量的収率で調製し、エーテル／ヘキサンで固化した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.3 (s, 1H),7.25 (s, 1H),7.2 (d, 1H),7.15 (d, 1H); MS m/z 167 (M+1).
３−エチル−１−ベンゾチオフェン−５，６−ジオールを、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／３）によって精製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.20 (s, 1H),7.10 (s, 1H),6.90 (s, 1H), 2.75 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチオフェン−５，６−ジオール
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.85 (s, 1H), 2.95 (q,2H), 1.30 (t,3H); MS m/z 231 (M+1).
方法Ｂ．４，７−ジフルオロ−５，６−ジヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン
攪拌したジフルオロベンゾチオフェン誘導体（４ｇ，１７．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、−７８℃で窒素下、ＢＢｒ３（４１ｍＬ，２．２当量）を滴下した。得られた混合物を室温に素早く温め、一晩放置し、その後、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.32 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H); MS m/z 203 (M+1).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【００８９】
５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.52 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H).
５−（３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d, 1H),2.24 (s,  3H).
調製例２４
ジメチル２，２’−［１−ベンゾチエン−５，６−ジイルビス（オキシ）］ジアセテート
３．９ｇ，（２３．５ｍｍｏｌ）の１−ベンゾチオフェン−５，６−ジオールのアセトン溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３ｇ，４当量）、次いで２−ブロモメチルアセテート（８．９ｍＬ，４当量）を順番に加え、反応混合物を５時間還流加熱した。白色無機固体をろ取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を除去し、次いでクロマトグラフィにより、生成物を油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.4 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.56 (s,  4H), 3.75 (s,  6H); MS m/z 333 (M+23), 311 (M+1).
以上の手順を利用して、次の化合物を調製した。
ジメチル２，２’−［（４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）］ジアセテート
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H),  4.89 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.8 (s, 6H); MS m/z 369 (M+23).
ジメチル２，２’−［（３−メチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）］ジアセテート
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.34 (s, 1H),7.19 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.81 (d, 4H), 3.82 (d, 6H), 2.39 (s, 3H); MS m/z 325 (M+1).
ジメチル２，２’−［（３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）］ジアセテート
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.96 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.82 (2s, 6H), 2.52 (s, 3H).
ジメチル２，２’−［（３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）］ジアセテート。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２／３）によって精製。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.00 (s, 1H), 4.88 (d, 4H), 3.82 (d, 6H), 3.00(q, 2H), 2.28 (m, 4H), 1.35 (t, 3H); MS m/z 375 (M+1).
調製例２５
２，２’−［１−ベンゾチエン−５，６−ジイルビス（オキシ）］ジエタノール
前の例のビス−エステル（６ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ中、１０％ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４（７．３ｇ，１０当量）を使用して還元した。１．５時間後、反応混合物を水／希ＨＣＬ溶液でクエンチした。水相を酢酸エチルで分配し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.5 (s, 1H),7.41 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.2 (brm, 4H), 4.0 (brm, 4H); MS m/z 277 (M+1).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【００９０】
２，２’−［（４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）ジエタノールを７５％の収率で調製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.46 (d, 1H), 7.43(dd, 1H), 4.36 (m, 4H), 3.96 (m, 4H); MS m/z 291 (M+1).
２，２’−［（３−メチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）ジエタ
ノール
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.42 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.13 (m, 4H), 3.92 (m,4H), 2.38 (s, 3H).
２，２’−［（３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）ジエタノール。精製は、クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎシステム；２５Ｍカラム、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０カラム体積、１００％ＥｔＯＡｃ，２カラム体積；流速２５ｍＬ／ｍｉｎ）で行った。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.99 (s, 1H), 4.43 (2t, 4H), 3.88 (m, 4H), 2.59
(s, 3H).
２，２’−［（３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）ジエタノール
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.20 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.90 (m, 4H), 2.98 (q, 2H), 1.35 (t, 3H); MS m/z 319 (M+1).
調製例２６
方法Ａ．５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチオフェン
粗ジオール（３ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．３ｍＬ，３当量）の無水ベンゼン（５０ｍＬ）溶液を８０℃で攪拌した。塩化チオニル（２．４ｍＬ，３当量）を該溶液に１時間で滴下し、次いでさらに１．５時間放置した。混合物を室温に冷却し、飽和硫酸銅溶液を加えた。得られた有機相を分離し、２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ油状残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、対応するジクロライドを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H),7.36 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.35 (t, 4H), 3.9 (t, 4H); MS m/z 291 (M+1).
以上の手順を利用して、次の化合物を調製した。
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm), 7.45 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.45 (m, 4H), 3.8 (m, 4H); MS m/z 328 (M+1).
方法Ｂ．５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン
ＣＣｌ４／蒸留ＴＨＦ（１２０ｍＬ／５０ｍＬ）中の調製例２５で得た生成物（１．９８１０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１２．６７ｇ，３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素下、８０℃に加熱し、１９時間還流した。樹脂をろ過により除去し、ろ液を真空濃縮した。得られた残渣をＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（４０ｇカラム；０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分；流速＝４０ｍＬ／分；目的生成物は３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を使用するクロマトグラフィによって精製し、生成物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.00 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.33-4.39 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 2.41 (s, 3H).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン。
クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎシステム；２５Ｍカラム、０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０カラム体積；流速＝２５ｍＬ／分）による精製後、淡黄色油状物。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.95 (s, 1H), 4.38-4.44 (2t, 4H), 3.85 (m, 4H),
2.54 (s, 3H).
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン。
【００９１】
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）により精製。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.20 (s, 1H), 4.45 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.00 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
調製例２７
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチオフェンの調製
１−ベンゾチオフェン−５，６−ジオール（３ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）の３５ｍＬのＤＭＦ溶液に、室温で、Ｃ２ＣＯ３（２３ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３６ｍＬ，３６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、ＴＬＣでモニターした。反応混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた生成物をそのまま使用した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) ppm( δ ): 7.40 (s, 1H), 7.36 (m, 2H) 7.24 (d, 1H), 4.26 (t, 4H), 3.84 (t, 4H), 2.40 (m, 4H).
調製例２８
５−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチオフェン−６−オールおよび６−（３−クロロプロポキシ−１−ベンゾチオフェン−５−オールの調製
攪拌した１−ベンゾチオフェン−５，６−ジオール（０．５１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加え、次いで１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．３３ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応系を周囲温度まで温め、２２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、過剰の炭酸セシウムを除去した。ろ液をＥｔＯＡｃと２ＮのＨＣｌ／氷との間で分配した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦＩａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇ，カラム、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２８カラム体積；流速＝３０ｍＬ／分；目的生成物は、４８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を使用するクロマトグラフィによって精製し、生成物を位置異性体の２：１混合物として得た。さらに、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ  ＯＤカラム（流速＝９ｍＬ／分；１５％ＥｔＯＨ／ヘプタンで２８分；２２０ｎＭ；１３回注入）による精製で、位置異性体を白色固体として分離した。
主な異性体（０．１９６６ｇ）：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.35(2s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.31 (t, 4H), 3.79 (t, 4H), 2.36 (m; 4H).
微量の異性体（０．０７３２ｇ）：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.41 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.32 (t, 4H), 3.79 (t, 4H), 2.36 (m, 4H).
調製例２９
６−（４−クロロブトキシ）−５−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチオフェンおよび５−（４−クロロブトキシ−６−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチオフェン
先に記載の手順を利用して、前の例の２種の異性体を、それぞれ別個に、１−ブロモ−４−クロロブタンで処理し、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（４ｇ，カラム、０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０カラム体積；流速＝１８ｍＬ／分；目的生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を使用するクロマトグラフィによる精製の後、目的生成物を得た。
主な異性体（０．２３ｇ）：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.04 (m, 4H).
微量の異性体（０．０８３８ｇ）：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.34 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.11 (t, 2H),3.82 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.04 (m, 4H).
調製例３０
５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェンの調製
３−メチル−５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン（３．５６ｇ，２３．７３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１８０ｍＬ）に、炭酸セシウム（３０．１ｇ，９２．５ｍｍｏｌ）
、１−ブロモ−２−クロロエタン（５．９ｍＬ，７１．２ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬの脱イオン水を加えた。懸濁液を６０℃で４．０時間激しく攪拌した。混合物を室温に冷却し、白色析出物をろ過によって除去した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗残渣を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm): 7.95 (d, J = 8.7Hz,1H),7.49 (d, J = 5.2Hz,1H),7.33 (d, J = 2.5Hz,1H),7.29 (d, J = 5.2Hz, 1H),7.07(dd, J = 2.3Hz, 8.8Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.0Hz, 2H).
前記手順および適切なアルキル化剤を利用して、以下の化合物を調製した。
【００９２】
５，６−ビス（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチオフェンを調製し、短いパッドのシリカゲル上でクロマトグラフィ溶出液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.3 (s, 1H),7.3 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.2 (t, 4H), 3.7 (t, 4H), 2.1 (m, 8H).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.4 (s, 1H),7.2 (s, 1H),7.0 (s, 1H),4.35 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (m, 4H); MS m/z 334 (M+1).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチオフェン
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）によって精製。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.40 (s, 1H),7.22 (s, 1H),7.00 (d, 1H), 4.22 (m,4H), 3.82 (m, 4H), 2.82 (q, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.40 (t, 3H).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42 (m,2H),4.35 (m,4H),3.85 (m,4H),2.35 (m, 4H); MS m/z 357 (M+1).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 6, 99 (s, 1H), 4.4 (two t, 4H), 3.85 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.25 (m, 4H).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチオフェン
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）によって精製。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.00 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.00(q, 2H), 2.28 (m, 4H), 1.35 (t, 3H).
調製例３１
５−（モルヒン−４−イルメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
４−（１−ベンゾチエン−５−イルメチル）モルホリン（１．７ｇ，７．２９ｍｍｏｌ，１当量）の無水テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（３．５０ｍＬ，２．５Ｍへキサン溶液，８．７５ｍｍｏｌ，１．２０当量）をゆっくり加えた。反応混合物を−４０℃に温め、ＳＯ２下に置き、室温までゆっくり温めた。ＳＯ２を除去し、反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（４５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．１２ｇ，８．３８ｍｍｏｌ，１．１５当量）で処理した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣をアセトン（３５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（７ｍＬ）で１時間処理し、濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン、６：９４）により精製した。得られた固体をジクロロメタンで粉砕し、ろ取し、ジクロロメタンで濯ぎ、高真空乾燥し、５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドを白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.98 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (
s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.60-3.55(m, 6H), 2.40-30 (m, 4H); MS m/z 313 (M+1).
前記一般的手順に従い、以下の化合物を調製した。
【００９３】
５，６−ビス（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドを、クロマトグラフィ溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.75 (s, 1H),7.46 (s, 1H)7.4 (s, 1H),4.18 (m, 4H), 3.70 (t, 4H), 2.00 (m, 8H).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドを、クロマトグラフィ溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製した。
1H MMR(500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.75 (s, 1H),7.46 (s, 1H),7.42 (s, 1H), 4.20 (m,
4H), 3.82 (t, 4H), 2.30 (m, 4H).
５−（４−クロロブトキシ）−６−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドおよび６−（４−クロロブトキシ）−５−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドを調製した。精製は、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦＩａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（４ｇ，カラム、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０カラム体積；流速＝１８ｍＬ／分、目的生成物は６８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を使用するクロマトグラフィによって行った。
主な異性体（０．２０６６ｇ）：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.81 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.05(bs, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.85 (t, 2H),
3.73 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.08 (m, 4H).
微量の異性体（０．０６５７ｇ）：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.11 (bs, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.83 (t,2H), 3.71 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.06 (m, 4H).
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.29 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.80 (m, 4H); MS m/z 291 (M+1).
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (m,1H), 4.4 (m, 4H), 3.80 (m, 4H); MS m/z 407 (M+1).
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（２５Ｍカラム、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０カラム体積；流速＝２５ｍＬ／分）を使用するクロマトグラフィによって行い、目的生成物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500MHz; CD3OD) δ (ppm): 4.49 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.90 (t, 4H), 2.78 (s, 3H).
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／３）によって精製。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.50 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.24(q, 2H), 1.36 (t, 3H).
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド。
【００９４】
精製は、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇ，カラム、５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１２分；流速＝３０ｍＬ／分；目的生成物は６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を使用するクロマトグラフィによって行った。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.37 (m, 4H), 3.91 
(m, 4H), 2.61 (s, 3H).
５，６−ビス（３−クロロプロキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドを調製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.45 (s, 1H),7.34 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 2.65 (s, 3H); 2.3 (m, 4H); MS m/z 412 (M+1).
５，６−ビス（３−クロロプロキシ）−３−エチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド。
【００９５】
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／３）によって精製。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.22 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 3.20 (q, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.30 (t, 3H).
５，６−ビス（３−クロロプロキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドを６９％の収率で調製した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.4(two t, 4H), 3.85 (m, 4H); 2.8 (s, 3H), 2.3 (m, 4H); MS m/z 448 (M+1).
５，６−ビス（３−クロロプロキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド。
【００９６】
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／３）によって精製。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.40 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.22 (q, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.36 (t, 3H).
５，６−ビス（３−クロロプロキシ）−４，７−ジフルオロール−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドを８２％収率で調製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.9 (d, 1H),4.24 (m, 4H),3.85 (m, 4H); 2.2 (m, 4H); MS m/z 434 (M+1).
調製例３２
ｔｅｒｔ−ブチル（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）カルバメートの調製
攪拌したスルホンアミド（２．７ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、室温で、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８５ｍｇ，０．１０当量）、次いでトリエチルアミン（３．７ｍＬ，４当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７５ｇ，１．２当量）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）で調製し、生成物（１．８ｇ，３２％、全５工程）を得た。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70 (d, 1H),7.32 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 2.22 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
以上の手順を利用し、以下の化合物を調製した。
【００９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）カルバメートを、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.78 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.82 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（｛５−［４，５−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）カルバメートを、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.78 (d, 1H),7.10 (d, 1H),7.00 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメートを、溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.18 (m, 4H),3.72 (t, 4H), 2.15 (m, 8H), 1.40 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメートを、溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.95 (s, 1H),7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.26 (m, 4H), 3.84 (t, 4H), 2.30 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメートを、＞９０％の収率で無色油状物として調製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (s,
1H), 4.4 (m,4H), 3.90 (m, 4H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.1 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.45 (t,
2H), 3.85 (m, 4H), 1.5 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメートを、８１％の収率で調製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.5(brs, 1H),7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.25 (t, 4H), 3.8(q, 4H); 2.7 (s, 3H), 2.4 (m, 4H), 1.4 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０．５／９．５）によって精製。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 3.20 (q, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (t,3H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−カルバメートを、１００％の収率で調製した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.4(two t, 4H), 3.82 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.3
(m, 4H), 1.5 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.50 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.28 (q, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (t, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.42 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.28 (q, 2H), 2.26 (m,1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (t, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.1 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 4.4 (two t,4H), 3.82 (t, 4H), 2.25 (m, 4H), 1.5 (s, 9H).
調製例３３
ジエチル｛［｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ホスホネートの調製
Ｎ−Ｂｏｃスルホンアミド（２．５４ｇ，５．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン樹脂（７．２ｇ，３当量）およびジエチルヒドロキシメチルホスホネート（２．５ｍＬ，
３当量）を混合し、無水ＴＨＦ中で攪拌した。攪拌した混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．３ｍＬ，３当量）を０．２時間かけて滴下した。得られた淡黄色溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで、揮発成分を真空除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥＡ／Ｈｅｘ＝ｌ：２、次いで３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、生成物を得た。これは少量のジエチルヒドロキシメチルホスホネートが混ざっていた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.3 (m,
4H), 4.25 (d, 2H), 4.1 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 1.4 (s, 9H), 1.3 (t, 6H).
以上の手順を利用し、以下の化合物を調製した。
ジエチル｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネートを調製し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.20 (m, 8H), 3.80 (m, 4H), 2.22 (m, 4H), 1.42 (s, 9H) 1.36 (m, 6H).
ジエチル｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝−スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネートを調製し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.98 (d, 1H),4.30 (d, 2H), 4.20 (m, 6H), 4.10 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (m, 6H).
ジエチル｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（｛５−［４，５−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝−スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネートを調製し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.84 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.20 (m, 8H), 3.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.34 (m, 6H).
ジエチル｛［｛［５，６−ビス（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ホスホネートを調製し、クロマトグラフィ溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製した。
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.20 (m, 8H), 3.70 (m, 4H), 2.05 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (t,6H); MS m/z 576 (M-100).
ジエチル−｛［｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝ホスホネートを、８９％の収率で調製し、クロマトグラフィ溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.20 (m, 8H), 3.82 (t, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (t, 6H); MS m/z 548 (M-100).
ジエチル｛［｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.22 (d, 1H), 4.55(t, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.3 (d, 2H), 4.2 (m,4H), 1.5 (s, 9H), 1.4 (t, 6H).
ジエチル｛［｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］
メチル｝ホスホネート
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）によって精製。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.58 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.25 (m, 4H),3.90 (m, 4H), 3.14(q, 2H), 1.40 (m, 15H), 1.30 (t, 3H); MS m/z 585 (M-100).
ジエチル｛［｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.27 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.4 (d, 2H), 4.2 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.4 (m, 4H), 1.55 (m, 6H), 1.5 (s, 9H).
ジエチル｛［｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）によって精製。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50 (s, 1H),7.40 (s, 1H), 4.20 (m, 8H), 3.85 (d, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.10(q, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (m, 9H); MS m/z 576 (M-100).
ジエチル｛［｛［４，７−ジフルオロ−５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）によって精製。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.40 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.30 (m, 8H), 3.85 (d, 2H), 3.82(m, 4H), 3.14(q, 2H), 2.42 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (m, 9H); MS m/z 712 (M-100).
調製例３４
方法Ａ．［（｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸の調製
攪拌したスルホンアミド（０．５２ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の６ｍＬのＡｃ２Ｏ／ＡｃＯＨ（２：１）溶液に、パラホルムアルデヒド（５１ｍｇ，１．２当量）を加えた。反応混合物を全ての固体が溶解するまで、７５℃で加熱し、次いで、Ｐ（ＯＴＭＳ）３（０．４９ｍＬ，１．０５当量）を加えた。均質な溶液を、１１０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮した。残渣を室温でジクロロメタンに溶解し、ＴＭＳＢｒ（１．８ｍＬ，８当量）を加えた。混合物を一晩放置し、揮発分を蒸発により除去した。このようにして得た油状残渣を、ＭｅＯＨに溶解し、５当量のＫ２ＣＯ３とともに、室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、希ＨＣｌで中性とし、ＨＰＬＣによって精製し、生成物を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.4 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 3.25 (brd, 2H); MS m/z 464 (M+1).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【００９８】
［（｛［６−（４−クロロブトキシ）−５−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸。微量の異性体を、その対応ホスホン酸に合成した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.02 (m, 4H); MS m/z 506 (M).
［（｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.39 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 3.03 (d, 2H), 2.65 (s, 3H).
［（｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−
ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.50 (t,2H), 4.41 (t, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.22 (d, 2H)2.80 (s, 3H); MS m/z 528 (M+1).
方法Ｂ．ジエチル｛（｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ］メチル｝ホスホネートの調製
攪拌したＮ−Ｂｏｃ−ホスホネートのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃でＴＦＡを滴下し、混合物を室温に温めた。１時間後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、過剰のＴＦＡをクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、生成物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.8 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.6 (m,
1H), 4.4 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 3.4 (dd, 2H), 1.4 (t,6H).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【００９９】
ジエチル［（｛（５，６−ビス（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートを調製し、次の工程にそのまま使用した。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.16 (m, 8H), 3.70 (m, 4H), 3.40 (d, 2H),2.00 (m, 8H), 1.32 (t, 6H); MS m/z 576 (M).
ジエチル［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートを調製し、クロマトグラフィ溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.24 (q, 4H), 4.18 (m, 4H), 3.82 (t, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.32 (t, 6H); MS m/z 548(M).
ジエチル［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.20 (m,4H), 4.10 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 3.18 (q, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.25(m; 9H); MS m/z 576 (M).
ジエチル−［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.9 (d, 1H), 7.63(br m, 1H), 4.35(two t, 4H), 4.2 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 3.4(dd, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.35 (t, 6H); MS m/z 584 (M+1).
ジエチル−［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.35 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 3.4(brd, 2H), 2.8 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 1.4 (t, 6H); MS m/z 584 (M+1).
ジエチル−［（｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.54 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.18 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.50 (d, 2H), 3.25(q, 2H), 1.30 (m, 9H); MS m/z 584 (M).
ジエチル−［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.40 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.20 (m, 8H), 3.88 (m, 4H), 3.50 (d, 2H), 3.25(q, 2H), 2.28 (m, 4H), 1.30 (m, 9H); MS m/z 612(M).
ジエチル−｛［（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホネートを調製し、そのまま次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H),7.35 (d, 1H),7.28 (m, 2H), 7.08 (d
, 1H), 4.20 (m, 8H), 3.80 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.36 (m, 6H).
ジエチル−｛［（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホネートを調製し、そのまま次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.20 (m, 8H), 3.82 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 1.36 (m, 6H).
ジエチル−｛［（｛５−［４，５−ビス（３−クロロプロポキシ−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホネートを調製し、そのまま次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.62 (d, 1H),7.18 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.20 (m, 8H), 3.82 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 1.26 (m, 6H).
方法Ｃ．ジエチル−｛［｛［４，７−ジクロロ−５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ］メチル｝−ホスホネートの調製
攪拌したジエチル−｛［｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ］メチル｝ホスホネート（３．３ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＨＯＡｃ（１：１）溶液に、室温で、ＮＣＳ（５．０７ｇ，４当量）を加え、混合物を７０℃で加熱した。２時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させ、油状残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 6.25 (brs, 1H), 4.4 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 3.95 (m, 4H); 3.42 (dd, 2H), 1.4 (m, 6H); MS m/z 590 (M+1).
方法Ｄ．［（｛［４，７−ジクロロ−５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸の調製
ジエチル−｛［｛［４，７−ジクロロ−５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ］メチル｝ホスホネート（２ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液に、室温で、ＴＭＳＢｒ（４．４ｍＬ，１０当量）を加えた。混合物を一晩放置し、ジクロロメタンを蒸発させ、油状残渣を得た。該残渣をＭｅＯＨに溶解し、室温で３０分攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで粉砕し、結晶性生成物を形成し、これをろ過により集めた。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 4.4 (m, 4H), 4.0 (m, 4H), 3.3 (d, 2H); MS m/z 534 (M+1).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
（｛［（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホン酸
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.10 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.46-8.42 (m,1H); 8.30 (d, J = 8.6, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.98 (d, J = 8.6, 1H); 3.02(dd, J = 13.1,6.3, 2H).
［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸を調製し、そのまま次の工程に使用した。
MS m/z 492 (M).
［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50 (s, 1H),7.40 (s, 1H), 4.24 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 3.25 (d, 2H), 3.20(q, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.30 (t, 3H); MS m/z 520(M).
［（｛［４，７−ジフルオロ−５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.50 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.32 (d, 2H), 3.26 (q, 2H), 1.30 (t, 3H); MS m/z 528 (M).
［（｛［４，７−ジフルオロ−５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.40 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.22(q, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.30 (t,3H); MS m/z 557 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸を調製し、そのまま次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.00 (m, 8H); MS m/z 519 (M).
［（｛［５−（４−クロロブトキシ）−６−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
主な異性体を、対応するホスホン酸に合成した。
【０１００】
｛［（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホン酸を調製し、そのまま次の工程に使用した。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.22 (m, 4H); MS m/z 518 (M).
｛［（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホン酸を調製し、そのまま次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.24 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (m, 4H).
｛［（｛５−［４，５−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホン酸を調製し、そのまま次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, CD3OD)□(ppm): 7.60 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.24 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 4H); MS m/z 561 (M).
（５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホン酸
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.78-8.75 (m,1H); 7.86 (s, 1H); 7.79 (s, 1H);
4.40-4.34 (m, 4H); 4.00-3.96 (m, 4H); 3.22 (dd, J = 12.7, 6.3, 2H).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド］メチルホスホン酸
オフホワイトの固体
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm): 7.74 (s, 1H),7.73 (s, 1H),4.29 (m, 4H),3.87 (t,J = 6.4Hz, 4H), 3.33 (d, J = 12.3Hz, 2H), 2.33 (m, 4H); MS m/z 491(M-1).
方法Ｅ．ジエチル（５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホネートの調製
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のジエチル（５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオアミノ）メチルホスホネート（０．５１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）に、室温で、酢酸ナトリウム（０．８５ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロパーオキシ安息香酸（０．５５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間攪拌し、次いで１時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（９０％酢酸エチル／ヘキサン）により、生成物を無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.65 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 4.89 (br s, 1H); 4.38-4.35 (m, 4H); 4.14 (quint,J = 8.2, 4H); 3.94-3.91 (m, 4H); 3.63 (d, J = 11.7,
2H); 1.30 (t, J = 7.0, 6H).
以上の手順を利用して、次の化合物を調製した。
【０１０１】
ジエチル［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド］メチルホスホネート
生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから純粋なＡｃＯＥｔ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製し、生成物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm): 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.15-4.20 (m, 4H),
3.99 (m, 4H), 3.81 (t, J = 6.5Hz, 4H), 3.42 (d, J = 11.7Hz, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.0Hz, 6H); MS m/z 547 (M-1).
調製例３５
ジメチル（５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）−メチルホスホネート
ジメチル（５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート（０．４５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、オスミウムテトロキシド（水中４％，０．１ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．７０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（溶出液として酢酸エチル）により純粋な生成物を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.10 (s, 1H); 8.74(br s, 1H); 8.58 (d, J = 1.6, 1H); 8.30(dd, J = 8.4, 0.6, 1H); 8.23 (d. J = 0.6, 1H); 7.98 (dd, J = 8.4, 1.6, 1H); 3.63 (d, J = 10.8, 6H); 3.38 (d, J = 12.1, 2H).
調製例３６
方法Ａ．［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸の調製
攪拌したホスホン酸（１１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（６２ｍｇ，４当量）の混合物を、ＤＭＳＯ中、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 4.3 (m, 4H), 3.7 (m, 4H),3.25 (d, 2H); MS m/z 478 (M+1).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【０１０２】
｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アジドプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホン酸を調製し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (500MHz,CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.10 (d, 2H), 2.10 (m, 4H); MS m/z 532 (M+1).
｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アジドプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホン酸を調製し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (500MHz,CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H) ,3.60 (m, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10 (m, 4H); MS m/z 546 (M+1).
｛［（｛５−［４，５−ビス（３−アジドプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホン酸を調製し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (500MHz,CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.18 (t. 2H), 4.14 (t, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.24 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (m,4H); MS m/z 546 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホ
ニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8(s,1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.20 (m,
4H), 3.60 (t, 4H), 3.06 (d, 2H), 2.18 (m, 4H); MS m/z 506 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（４−アジドブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (s, 1H),7.42 (s, 1H),7.40 (s, 1H),4.10 (m,4H),3.40 (t,4H),3.20 (d, 2H), 1.90 (m,4H), 1.80 (m,4H); MS m/z 534 (M+1).
［（｛［６−（４−アジドブトキシ）−５−（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸および［（｛［６−（４−アジドブトキシ）−５−（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
主な異性体（０．０６３９ｇ）：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (s, 1H),7.49
(s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.11 (t, 2H),3.58 (t, 2H), 3.43 (t,2H), 3.15 (d, 2H),2.11 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m,2H); MS m/z 520 (M+1).
微量の異性体（０．０２０６ｇ）：1H NMR (500MHz,CD3OD) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.14 (bt, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.71 (bt, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.00 (m, 4H); MS m/z 520 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 3.1 (d,
2H); MS m/z 546 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.0 (d, 1H), 4.45 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.7 (m,
4H), 3.3 (d, 2H); MS m/z 514 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.42 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 2.82 (s, 3H).
［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.90 (d, 1H),4.3(two t, 4H), 3.6 (t, 4H), 3.1 (d, 2H); 2.1 (m, 4H); MS m/z 542 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.68 (m, 4H) ,3.22 (d, 2H), 2.68 (s, 3H); MS m/z 492 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.5 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 4.2 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 3.25 (d, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (m, 4H); MS m/z 520 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.45 (s, 1H),7.38 (s, 1H), 4.20 (q, 4H), 3.60 (q, 4H), 3.25 (d, 2H), 3.20(q, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.30 (t, 3H); MS m/z 534 (M+1).［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.3 (two t, 4H), 3.6 (m, 4H), 3.3 (d, 2H); 2.8 (s, 3H), 2.1 (m, 4H); MS m/z 556 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−
ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.42 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.26 (m, 2H), 1.38 (t, 3H); MS m/z 452 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.30 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.60 (m, 4H),3.30 (d, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.30 (t, 3H); MS m/z 570 (M+1).
（５，６−ビス（２−アジドエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホン酸を、逆相ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、４０〜７０％メタノール／水、直線勾配、３０分、溶出時間；約２０分で溶出）によって精製し、白色固体の生成物とした。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.83 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 4.28-4.22 (m, 4H); 3.69-3.64 (m, 4H); 3.16 (d, J = 13.1,2H).
（５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホン酸
分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２４０×２１．２ｍｍ，５□ｍ；勾配ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ１０／９０〜９５／５で溶出、両方とも０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む。３０分）による精製により、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm): 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.24 (d, J = 13.3Hz, 2H), 2.12 (m,4H); MS m/z 505 (M-1).
調製例３７
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アジドプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル）スルホニル）アミノ）メチル）ホスホネートの調製
ホスホン酸（０．２ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．０７７ｇ，１．５当量）、およびトリクロロアセトニトリル（３８０ｕＬ，１０当量）の混合物を、密閉チューブ中、２．０ｍＬの無水ピリジンおよび０．２ｍＬのＤＭＦの溶媒混合物中、１０５℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そのまま次の工程に使用した。
MS m/z 623 (M-28).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【０１０３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アジドプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル）ホスホネートを調製し、そのまま次の工程に使用した。
MS m/z 637 (M-28).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５−［４，５−ビス（３−アジドプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル）スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネートを調製し、そのまま次の工程に使用した。
MS m/z 637 (M-28).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネートを調製し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.60 (m,1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.44 (d, 2H), 2.16 (m, 4H); MS
m/z 597 (M-27).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
MS m/z 625(M-27).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［４，７−ジフルオロ−５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
MS m/z 633 (M-27).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［４，７−ジフルオロ−５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
MS m/z 661(M-27).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（４−アジドブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネートを生成し、そのまま次の工程に使用した。
MS m/z 625 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［６−（４−アジドブトキシ）−５−（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートおよび４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［６−（４−アジドブトキシ）−５−（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート。
【０１０４】
生成物は、シリカゲルプレートクロマトグラフィ（１０００ミクロン、４０／１０／１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製後に得た。
主な異性体（０．０２６３ｇ）：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.71 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.43 (t,1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.26 (d, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.94 (m,
2H), 1.85 (m, 2H); MS m/z 639 (M+1).
微量の異性体（０．００８８ｇ）：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.72 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.16(m, 4H), 3.59 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５，６−ビス（２−アジドエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
生成物は、逆相ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、４５％〜９０％メタノール／水直線勾配、３０分、溶出時間；約１５分で溶出）によって部分的に精製し、大量の未反応２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルが混じっていた。これをそのまま次の変換反応に使用した。
【０１０５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５，６−ビス（２−アジドプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３：２０／１／７９）による精製により、標題化合物を淡黄色固体として得た。
MS m/z 624 (M-1).
上記の手順を利用し、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルを使用して、次の化合物を調製した。
【０１０６】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素［（｛［５，６−ビス−（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
MS m/z 647 (M+-27).
上記の手順を利用し、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル−トリフルオロメチルスルホンをカップリングパートナーとして使用して、以下の化合物を調製した。
【０１０７】
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル水素［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
MS m/z 744 (M+-28).
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル水素［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートを調製し、そのまま次の工程に使用した。
【０１０８】
上記の手順を利用し、２−シアノ−５−ヒドロキシ−ピリジンをカップリングパートナーとして使用して、次の化合物を調製した。
【０１０９】
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm: 8.50 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 4.26 (t, 4H), 3.64 (t, 4H), 3.25 (d, 2H); MS m/z 579 (M+).
調製例３８
２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］−メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸の調製
（｛［（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホン酸（０．２２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、トリクロロアセトニトリル（１．０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．１８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）溶液を、耐圧ビン中、１２０℃で２．５時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をエーテルおよび酢酸エチルで粉砕し、５０％アセトン水溶液（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水（１ｍＬ）中の２−メチル−２−ブテン（５ｍＬ）、塩化ナトリウム（０．０２０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびリン酸２水素カリウム（０．０２０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分攪拌し、次いで濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、３０％〜７０％メタノール／水直線勾配、３０分の溶出時間、約１６分で溶出）によって精製し、生成物を非晶質白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.50 (s, 1H); 8.02(dd, J = 8.4, 1.4, 1H); 7.92 (d, J = 8.8, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.39 (t,J = 8.2, 1H); 7.04-6.96 (m, 2H).［ＣＨ２ピークは、残渣メタノールピーク約３．２ｐｐｍの下に隠れている。］．
調製例３９
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテートの調製
［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸（１８７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、フェノール（７０ｍｇ，１．３当量）、トリクロロアセトニトリル（０．４ｍＬ，１０当量）、無水ピリジン（３ｍＬ）および１０％のＤＭＦ（０．３ｍＬ）で構成される混合物を、密閉チューブ内、１０５℃で６時間攪拌した。反応が完了した後、ピリジンを真空蒸発させ、油状残渣を得た。粗付加物のＭｅＯＨ溶液に、パラジウムブラック（１９ｍｇ，１０％）を加えた。得られた混合物を４０ｐｓｉの水素ガス下で一晩攪拌した。得られた暗黄色溶液をろ過し、有機層を蒸発させ、油状物を得た。これを逆相ＨＰＬＣによって精製しジアミンを得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8 (s, 1H), 7.6(brt,1H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (s,
1H), 7.2 (m, 2H), 4.3 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 3.5 (d, 2H); MS m/z 545 (M+1).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５，６−ビス（２−アミノエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）−メチルホスホネート
逆相ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、２０％〜６０％メタノール／水直線勾配、３０分の溶出時間；約１５分で溶出）によって精製し、生成物を２工程で無色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.69 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.42 (t, J = 8.6, 1H); 7.08-7.04 (m, 2H); 4.63(br s, 4H); 4.40-4.36 (m, 4H); 4.45 (d, J = 13.1, 2H); MS m/z 546 (M).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５，６−ビス（２−アンモニオプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホネートトリフルオロアセテート
残渣を数滴のＴＦＡに溶解し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２４０×２１．２ｍｍ，５μｍ；勾配ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ：１０／９０〜９５／５，両方とも０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む、３０分）で２回生成し、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm): 8.07 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 8.4Hz,1H),7.02 (m, 2H),4.24 (m, 4H),3.46 (d, J = 12.7Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.26 (m, 4H); MS m/z 572 (M-1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−アミノ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−ホスホネートを淡いピンクの固体として生成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.99-7.91 (m, 1H), 7.82-7.76(m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.3Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.09(dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.5, 5.9Hz, 2H).
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.5(dd, 1H), 4.2 (m, 4H), 3.3 (m,4H,), 2.9 (d, 2H); MS m/z
595 (M+1).
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.75 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 4.36 (t, 4H), 3.44 (t, 4H), 3.25 (d, 2H); MS m/z 652 (M+1).
６−シアノピリジン−２−イル−［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］−ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.30 (d, 1H), 7.70 (m,2H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.40 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.25 (d, 2H); MS m/z 528 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.39 (m, 4H), 3.49 (t, 4H), 3.28 (d, 2H), 2.56 (s, 3H); MS m/z 559 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.54(s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.98 (
m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.10(q, 2H), 1.25 (t, 3H); MS m/z 573 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−ｌ−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR(500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.62 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.2 (m, 4H), 2.24 (m, 4H); MS m/z 573 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.40 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.26 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.05 (d, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.25 (t, 3H); MS m/z 601 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（４−アンモニオブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.15(m, 4H), 2.00 (m, 8H); MS m/z 601 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［６−（４−アンモニオブトキシ）−５−（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートおよび４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（４−アンモニオブトキシ）−６−（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
主な異性体：H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.62 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (t,
1H), 7.32 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.07
(t, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.91(m, 2H).
微量の異性体：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, 1H),7.00 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.07 (t, 2H),2.24 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.62 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 4.24 (m, 4H), 3.32 (d, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.26 (m, 4H); MS m/z 623 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.9 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (d,
1H), 4.4 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.3 (d, 2H); MS m/z 613 (M+1).
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.9 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.5 (d,
1H), 4.4 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.3 (d, 2H); MS m/z 663 (M+1).
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.25 
(m, 1H), 4.40 (t, 4H), 3.50(t, 4H), 3.35 (d, 2H); MS m/z 720 (M).
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.85(brs, 1H), 7.5 (brt, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.5 (two brd, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.3 (d, 2H, hidden); MS m/z 581 (M+1).
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.55 (d, 1H),4.55(t,2H),4.45(t,2H)3.3 (d, 2H,hidden); MS m/z 631 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.49(t, 1H), 6.99-7.08 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.32 (d, 2H),2.72 (s, 3H); MS m/z 595 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50(t,1H),7.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.50 (t,
2H), 4.40 (t, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.20 (q, 2H), 1.25 (t, 3H); MS m/z 609 (M+1).
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8(brs, 1H), 7.5(t, 1H), 7.1 (m, 2H), 4.4 (two
t, 4H), 3.3 (d, 2H, hidden), 3.25 (m, 4H), 2.2 (m, 4H); MS m/z 609 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.4 (s, 1H), 7.3 (t,1H), 7.2 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.9 (dd, 1H), 4.3 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.3(m, 4H); MS m/z 587 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD)(ppm): 7.45(t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.4 (two t, 4H), 3.53 (d, 2H, hidden), 3.25 (m,4H), 2.7 (s, 3H), 2.2 (m, 4H); MS m/z 623 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50(t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.26(m, 4H), 3.20 (q, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.25 (t, 3H); MS m/z 637 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アンモニオプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.10 (m, 3H), 4.20 (m, 4H), 3.20 (m, 6H), 2.20 (m, 4H); MS m/z 598 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アンモニオプロ
ポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60(t,1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.20 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (m, 4H); MS m/z 613 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［４，５−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−ｙｌ｝−スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (m, 4H); MS m/z 613 (M+1).
調製例４０
３，４−ビス｛３−［３，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド］プロポキシ｝安息香酸
工程１．エチル３，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾエート
攪拌したエチル３，４−ジヒドロキシベンゾエート（２．００ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（触媒）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（６．７ｍＬ，３８．４２ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（４．０ｍＬ，５２．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、２日間攪拌した。ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、高真空で乾燥し、標題化合物（２．９３ｇ，１０．８４ｍｍｏｌ，９８％の収率）を暗黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): ABX system( δ A = 7.19, δ B= 7.71, δ X= 7.82, JAB= 8.4Hz, JBX= 2.0Hz, JAX= 0Hz, 3H), 5.31 および 5.29 (2s, 2x2H), 4.36 (q, J
= 7.1Hz, 2H), 3.54 および 3.52 (2s, 2x3H), 1.39(t, J = 7.1Hz, 3H).
工程２．ナトリウム３，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾエート
攪拌した前の工程の生成物（２．９３ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、室温で、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２１．７ｍＬ）を加えた。２．５日間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、最小限のメタノールに溶解し、ＡｃＯＥｔで析出させた。懸濁液を１時間振盪し、固体物質をろ過により集め、ＡｃＯＥｔで濯ぎ、高真空で乾燥し、標題化合物（３．９１ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): ABX system( δ A= 6.99, δ B= 7.49, δ x= 7.64, JAB= 8.4Hz, JBX= 2.0Hz, JAX= 0Hz, 3H), 5.20 および 5.18 (2s, 2x2H), 3.44 および 3.43 (2s, 2x3H).
工程３．３，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸
攪拌した前の工程の生成物（１．６２ｇ）のメタノール（３ｍＬ）および水（１００ｍＬ）溶液に、ｐＨ４〜５にするために、室温で、１ＮのＨＣｌ水溶液をゆっくり加えた。１時間振とうした後、懸濁液をろ過し、析出物を水で濯ぎ、風乾し、高真空で乾燥し、標題化合物（７０４ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ，２工程で４７％）を白色綿毛状固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.83 (bs, 1H), ABX system ( δ A= 7.22, δ B= 7.62, δ X= 7.68, JAB= 8.5Hz, JBX= 2.1Hz, JAX= 0Hz, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.45 および 3.44 (2s, 2x3H).
工程４．エチル３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゾエート
攪拌したエチル３，４−ジヒドロキシベンゾエート（２．００ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に、室温で、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．６３ｇ，２３．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．０７ｇ，４３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間還流し、室温に冷却し、ろ過した。ろ液を集め、減圧濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶出液ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１０／９０→２５／７５）によって精製し、標題化合物（２．９０ｇ，粗生成物）を黄色の粘着
性固体として得、これをそのまま使用した。
工程５．エチル３，４−ビス（３−アジドプロポキシ）ベンゾエート
攪拌した前の工程の生成物（２．９０ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＮ３（２．８１ｇ，４３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水（×４）、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶出液ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１０／９０→２５／７５）によって精製し、標題化合物（２．０２ｇ，５．８０ｍｍｏｌ，２工程で５３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): ABX system ( δ A=6.90, δ B7.69, δ X= 7.57, JAB= 8.5Hz, JBX= 2.0Hz, JAX= 0Hz, 3H), 4.36 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0Hz, 4H), 3.56 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.557 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.12 (quin, J = 6.3Hz, 2H), 2.11 (quin, J = 6.3Hz, 2H), 1.40(t, J = 7.1Hz, 3H).
工程６．エチル３，４−ビス（３−アミノプロポキシ）ベンゾエート
攪拌した前の工程の生成物（１．５０ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で、パラジウムブラック（４６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下、２時間攪拌した。反応混合物を紙および綿でろ過し、減圧濃縮し、高真空で乾燥し、標題化合物（１．２８ｇ，粗生成物）を淡黄色の粘着性固体として得た。
工程７．エチル３，４−ビス｛３−［３，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド］プロポキシ｝ベンゾエート
攪拌した３，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（４４６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で、Ｅｔ３Ｎ（３６７μＬ，２．６３ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（９７０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、エチル３，４−ビス（３−アミノプロポキシ）ベンゾエート（２６０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３６７μＬ，２．９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を３．５時間攪拌し、水に注ぎ込み、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶出液ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／９８→５／９５）および（溶出液ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２：５０／５０→ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：５／９５）によって２回精製し、標題化合物（４８０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，７３％の収率）を無色の粘着性固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.46(t, J = 5.2Hz, 2H), ABX system ( δ A= 7.13, δ B= 7.49, δ X=7.59, JAB= 8.6Hz, JBX= 2.0Hz, JAX= 0Hz, 6H), A’B’X’ system ( δ A’= 7.08, δ B’= 7.57, δ X’= 7.46, JA’B’= 8.6Hz, JB’X’= 2.0Hz, JA’X’= 0Hz, 3H), 5.24 (s, 4H), 5.21 (s, 4H), 4.26(q, J = 7.0Hz, 2H), 4.07 (t, J
= 6.6Hz, 4H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.40 および 3.39 (2s, 2x6H), 2.04-1.94 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H).
工程８．
攪拌した前の工程の生成物（４７５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、室温で、１ＮのＮａＯＨ水溶液（３．６ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮し、水で希釈した。１ＮのＨＣｌでｐＨを５に調整し、得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、粘着性残渣をヘキサンで洗浄し、高真空で乾燥し、最終生成物、３，４−ビス｛３−［３，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアミド］−プロポキシ｝安息香酸（４１０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，９０％の収率）をオフホワイトの粘着性固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.46 (t, J = 5.5Hz, 2H), ABX system ( δ A= 7.13, δ B= 7.49, δ X= 7.59, JAB= 8.4Hz, JBX= 2.0Hz, JAX= 0Hz, 6H), A’B’X’ system ( δ A’= 7.05, δ B’= 7.54, δ X’= 7.46, JA’B’= 8.5Hz, JB’X’= 2.0Hz,
JA’X’= 0Hz, 3H), 5.24 (s, 4H), 5.21 (s, 4H), 4.14-4.02 (m, 4H), 3.46-3.37 (m,
4H), 3.40 および 3.39 (2s, 2x6H), 2.05-1.93 (m, 4H).
調製例４１
［３，４−ビス（ＡＣＥＹＬオキシ）フェニル］酢酸の調製
【０１１０】
【化１２】
2009538302.tif 000014
【０１１１】
３，４−ジヒドロキシ−フェニル酢酸（１．０ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（５．０ｍＬ）溶液に、室温で、濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＤ．Ｉ．Ｈ２Ｏとの間で分配し、ブラインで洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮した。粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を使用して精製し、１６０ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (500MHz,d6-アセトン) δ (ppm): 7.2(m,3H), 3.6 (s, 2H), 2.2 (d, 6H).
【実施例１】
【０１１２】
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテートの調製
【０１１３】
【化１３】
2009538302.tif 000015
【０１１４】
攪拌した４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート（５３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）および安息香酸（６０ｍｇ，３当量）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９６ｍｇ，３当量）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ，５当量）を加えた。次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を２滴のＨＯＡｃでクエンチし、次いで逆相カラムを使用するＨＰＬＣで精製し、生成物（４０ｍｇ，４４％）を得た。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82 (m, 2H),7.7-7.64 (m, 4H), 7.64 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 4.35 (m, 4H), 3.7 (brs, 4H), 3.44 (d, 2H),2.3 (several s, 12H); MS m/z 1071 (M+1).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【０１１５】
【化１４】
2009538302.tif 000016
【０１１６】
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.88 (d, 1H), 7.76(m, 2H), 7.7 (dd, 2H), 7.64 (brt, 1H), 7.3 (dd, 2H), 7.16 (m, 2H), 4.4 (two t, 4H), 3.74 (br t, 4H), 3.46 (d,
2H), 2.3 (s, everal s, 12H); MS m/z 1021 (M+1).
【０１１７】
【化１５】
2009538302.tif 000017
【０１１８】
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.90 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.50 (d, 2H), 2.35 (d, 12H); MS m/z 1053 (M).
【０１１９】
【化１６】
2009538302.tif 000018
【０１２０】
｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−３，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.12 (dd, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.76 (br t, 4H), 2.28 (s, 6H), 2.18 (s, 6H); MS m/z 985 (M+1).
【０１２１】
【化１７】
2009538302.tif 000019
【０１２２】
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート1H NMR (600MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.76 (d, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.5 (br t,1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (dd, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.25 (d, 2H, hidden), 2.26 (several s, 12H); MS m/z 985 (M+1).
【０１２３】
【化１８】
2009538302.tif 000020
【０１２４】
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70(m, 6H), 7.45 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.24 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 2.30 (d, 12H); MS m/z 1035 (M+1).
【０１２５】
【化１９】
2009538302.tif 000021
【０１２６】
｛２−［（｛［［（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエ
タン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.78 (m, 4H), 7.64 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.26 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.30 (d, 2H),2.30 (d, 12H); MS m/z 968 (M+1).
【０１２７】
【化２０】
2009538302.tif 000022
【０１２８】
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.72 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.18 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 3.30 (d, 12H), 2.14 (m, 4H); MS m/z 1013 (M+1).
【０１２９】
【化２１】
2009538302.tif 000023
【０１３０】
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70 (m, 6H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 2.30 (d, 12H), 2.10(m, 4H); MS m/z 1063 (M+1).
【０１３１】
【化２２】
2009538302.tif 000024
【０１３２】
【化２３】
2009538302.tif 000025
【０１３３】
２−（アセチルオキシ）−４−（｛［３−（｛６−（４−｛［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝ブトキシ）−２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニルアセテートおよび２−（アセチルオキシ）−４−（｛［３−（｛６−（４−｛［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）−２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−（ヒドロキシ）−ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝オキシ）ブチル］アミノ｝カルボニル）フェニルアセテート
主な異性体（０．００３１ｇ）：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.69(dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44(t,1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09(dd, 1H), 7.03(dd, 1H), 4.15 (t,2H), 4.08 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.26 (d, 2H), 2.26 (d, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (m,
2H), 1.84 (m, 4H); MS m/z 1028 (M+1);
微量の異性体（０．００２２ｇ）：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.69 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.65(m, 3H), 7.49(t,1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d,
1H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.12 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.34 (d, 2H), 2.26 (d, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.84 (m, 4H); MS m/z 1028 (M+1).
【０１３４】
【化２４】
2009538302.tif 000026
【０１３５】
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.86(brs1H), 7.72 (dd, 2H), 7.68 (brs, 2H), 7.6
(br t,1H), 7.28 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.3 (two t, 4H), 3.6 (t, 4H), 3.5 (brs, 2H), 2.25 (several s, 12H), 2.1 (m, 4H); MS m/z 1049 (M+1).
【０１３６】
【化２５】
2009538302.tif 000027
【０１３７】
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.73 (d, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.46 (t,1H), 7.38 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.19 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 3.44 (d, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.29(two s, 12H), 2.1 (m, 4H); MS m/z 1027 (M+1).
【０１３８】
【化２６】
2009538302.tif 000028
【０１３９】
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−３−エチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.72(m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.46 (m,1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.06(m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.20
(d, 2H), 3.10 (t, 3H), 2.30 (d, 12H), 2.10 (m, 4H), 1.26 (t, 3H); MS m/z 1041 (M+1).
【０１４０】
【化２７】
2009538302.tif 000029
【０１４１】
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシプロパン−２，１−ジイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.78 (m,2H), 7.70 (d, 2H), 7.60(m,1H), 7.30 (d,
2H), 7.10 (m, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.50 (d, 2H), 3.20(q, 2H), 2.30 (d, 12H), 2.18(m, 4H), 1.30 (t,3H); MS m/z 1077 (M+1).
【０１４２】
【化２８】
2009538302.tif 000030
【０１４３】
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−フルオロフェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70(m,2H),7.64 (d, 2H), 7.58(m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 3.10(q, 2H), 2.26 (d, 12H), 1.20(t, 3H); MS m/z 1049 (M+1).
【０１４４】
【化２９】
2009538302.tif 000031
【０１４５】
（４−｛５−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝−１，２−フェニレン）ビス（オキシプロパン−３，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.72(m, 2H), 7.64(m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.30(m,
3H), 7.20 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 4.18 (q, 4H), 3.60 (q, 4H), 3.40 (d, 2H), 2.30
(m, 12H), 2.08 (m, 4H); MS m/z 1039 (M+1).
【０１４６】
【化３０】
2009538302.tif 000032
【０１４７】
（４−｛５−（（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝−３−メチル−１，２−フェニレン
）ビス（オキシプロパン−３，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.74 (m,2H), 7.64 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.26 (d, 2H), 2.30 (m, 12H) ,2.10 (m, 4H); MS m/z 1053 (M+1).
【０１４８】
【化３１】
2009538302.tif 000033
【０１４９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５，６−ビス［２−（１−ナフトイルアミノ）エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−メチル｝ホスホネート
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.54(m, 1H), 8.1 (d, 2H), 7.8 (dd, 2H), 7.74-7.3 (m, 13H), 7.05 (dd, 2H), 4.28 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 3.26 (brs, 2H); MS m/z 853 (M+1).
【０１５０】
【化３２】
2009538302.tif 000034
【０１５１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５，６−ビス［２−（２−ナフトイルアミノ）エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−メチル｝ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.36 (s, 1H), 7.89-7.4 (m, 17H), 7.1 (dd, 2H), 4.34 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.36 (d, 2H, hidden); MS m/z 853 (M+1).
【０１５２】
【化３３】
2009538302.tif 000035
【０１５３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５，６−ビス［２−（ベンゾイルアミノ）エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−メチル｝ホスホネート
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8 (d, 4H), 7.7 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 9H), 7.1 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 3.35 (brs, 2H); MS m/z 753 (M+1).
【０１５４】
【化３４】
2009538302.tif 000036
【０１５５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５，６−ビス［２−（３，  ４−ジフルオロベンゾイルアミノ）エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8-7.3 (m, 11H), 7.05(dd, 2H), 4.3 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 3.3 (d, 1H); MS m/z 825 (M+1).
【０１５６】
【化３５】
2009538302.tif 000037
【０１５７】
｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニル−４，１−フェニレン）ジアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.90 (d, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 2.30 (s, 6H); MS m/z 869 (M+1).
【０１５８】
【化３６】
2009538302.tif 000038
【０１５９】
｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン
−２，１−ジイルイミノカルボニル−３，１−フェニレン）ジアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.76 (m, 3H), 7.60 (s, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.30 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.36 (d, 2H), 2.30 (s, 6H); MS m/z 869 (M+1).
安息香酸をフェニル酢酸に代えて、次の化合物を調製した。
【０１６０】
【化３７】
2009538302.tif 000039
【０１６１】
｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス［オキシエタン−２，１−ジイルイミノ（２−オキソエタン−２，１−ジイル）ベンゼン−４，１，２−トリイル］テトラアセテート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8 (s, 1H), 7.5(t, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.2-7.05 (m, 8H), 4.15 (m, 4H), 3.6 (m, 8H), 2.3 (s, 6H), 2.1 (s, 6H); MS m/z 1013 (M+1).
【実施例２】
【０１６２】
４−（シアノ−３−フルオロフェニル水素｛５，６−ビス［３−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）プロポキシ］ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド｝−メチルホスホネートの調製
【０１６３】
【化３８】
2009538302.tif 000040
【０１６４】
工程１．３，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．００５ｍＬ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１．４ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、Ｎ２下、０℃〜５℃で攪拌した。この混合物に、化合物４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５，６−ビス（２−アンモニオプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホネートトリフルオロアセテート（６．６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（０．００６ｍＬ，０．０３ｍｍｏｌ）懸濁液およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃〜５℃で１０分、次いで周囲温度で２時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２４０×２１．２ｍｍ，５μｍ；勾配ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ１０／９０〜９５／５、両方０．０５％  ＨＣＯ２Ｈを含む、３
０分）による精製によって、１２ｍｇの中間体を淡黄色固体として得た。
MS m/z 1020 (M-1).
工程２．次いで、固体をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌの３ＭのＭｅＯＨ溶液（０．０２ｍＬ，６ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２４０×２１．２ｍｍ，５μｍ；勾配１０／９０〜９５／５ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、両方０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む、３０分）を３回行って精製し、１ｍｇの生成物を白色フィルムとして得た。
MS m/z 844 (M-1).
【実施例３】
【０１６５】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートの調製
｛２−［（｛［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝−アミノ）スルホニル］−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル｝ビス（オキシエタン−２，１−ジイルイミノカルボニルベンゼン−４，１，２−トリイル）テトラアセテート（４０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）メタノール性溶液を、０℃で１５分、Ｎ２でパージし、次いでＮａＯＭｅ（５当量）を加えた。反応混合物をさらに１０分攪拌し、次いでＨＯＡｃで中性とした。逆相ＨＰＬＣによる精製により、生成物（１６ｍｇ，５０％）を得た。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.9 (d, 1H),7.85 (s, 1H),7.7 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (brt, 2H), 6.8 (m, 2H), 4.35 (m, 4H), 3.65 (brs, 4H), 3.45
(brs, 2H); MS m/z 903 (M+1).
以上の手順を利用して、以下の化合物を調製した。
【０１６６】
【化３９】
2009538302.tif 000041
【０１６７】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.84 (brs, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.3 (brs, 2H), 7.2 (m, 4H), 6.8 (m, 2H), 4.4 (two t, 4H), 3.7 (brs, 4H), 3.34 (brs, 2H, hidden), MS m/z 853 (M+1).
【０１６８】
【化４０】
2009538302.tif 000042
【０１６９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.90 (s, 1H), 7.60 (m,1H), 7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.40 (d, 2H); MS m/z 885 (M+1).
【０１７０】
【化４１】
2009538302.tif 000043
【０１７１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.68 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.04 (d, 1H) ,6.9 (d, 2H), 6.68(m, 2H), 4.28 (m, 4H), 3.82 (m; 4H), 3.22 (d, 2H); MS m/z 817 (M+1).
【０１７２】
【化４２】
2009538302.tif 000044
【０１７３】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.7 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.68 (brt, 2H), 4.26 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 3.24 (d, 2H); MS m/z 867 (M+1).
【０１７４】
【化４３】
2009538302.tif 000045
【０１７５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.54 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.3(brs, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (d, 2H), 4.2 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 3.3 (d, 2H, hidden); MS m/z 817 (M+1).
【０１７６】
【化４４】
2009538302.tif 000046
【０１７７】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70 (m, 3H), 7.45(m, 3H), 7.30 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 3.30 (d, 2H); MS m/z 867 (M+1).
【０１７８】
【化４５】
2009538302.tif 000047
【０１７９】
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 3.30 (d, 2H); MS m/z 924 (M+1).
【０１８０】
【化４６】
2009538302.tif 000048
【０１８１】
６−シアノピリジン−３−イル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.68 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.80 (m, 3H), 4.20 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.30 (d, 2H); MS m/z 800 (M+1).
【０１８２】
【化４７】
2009538302.tif 000049
【０１８３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.52 (m,1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (m,2H), 6.80 (d, 2H), 4.18 (m,4H), 3.60 (m, 4H), 3.40
(d, 2H), 2.10 (m, 4H); MS m/z 845 (M+1).
【０１８４】
【化４８】
2009538302.tif 000050
【０１８５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70 (s, 1H), 7.42 (m,1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.20. (d, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.18 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.82 (m,4H); MS m/z 873 (M+1).
【０１８６】
【化４９】
2009538302.tif 000051
【０１８７】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.70 (t, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 2.15 (m,4H); MS
m/z 895 (M+1).
【０１８８】
【化５０】
2009538302.tif 000052
【０１８９】
【化５１】
2009538302.tif 000053
【０１９０】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（６−｛４−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブトキシ｝−５−｛３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートおよび４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛４−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブトキシ｝−６−｛３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
ＨＰＬＣ（Ｘ−ｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８カラム；３０×１００ｍｍ，５ミクロン、流速＝３０ｍＬ／分、１０％〜７０％ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡ、１５分、次いで７０％〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡ、５分）による精製
主な異性体（６３％の収率）：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.66 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H),7.02 (dd, 1H), 6.74 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.11(m, 2H), 1.82 (m, 4H); MS m/z 859 (M+).
微量の異性体（６０％の収率）：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.68 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.38 (s, 1H),7.36 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H),
7.06 (dd, 1H), 6.74 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.42 (t,
2H), 3.15 (d, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.92 (m,4H); MS m/z 859 (M+).
【０１９１】
【化５２】
2009538302.tif 000054
【０１９２】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.38 (d, 2H); MS m/z 935(M).
【０１９３】
【化５３】
2009538302.tif 000055
【０１９４】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.9 (s, 1H), 7.65 (brt, 1H), 7.3 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.8 (d, 2H), 4.3 (m,4H), 3.6 (m, 4H), 3.5 (brs, 2H), 2.1 (m, 4H); MS m/z 881 (M+1).
【０１９５】
【化５４】
2009538302.tif 000056
【０１９６】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.78 (m, 4H), 7.60 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.14 (m, 3H), 6.80 (m, 4H), 4.24 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.40 (d, 2H); MS m/z 785 (M+1).
【０１９７】
【化５５】
2009538302.tif 000057
【０１９８】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.78 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.26 (m, 6H), 7.14 (m, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.38 (d, 2H); MS m/z 785 (M+1).
【０１９９】
【化５６】
2009538302.tif 000058
【０２００】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.5(t, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (dd, 2H), 7.24 (s,
1H), 7.22 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.8 (d, 2H), 4.2 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 3.5 (d,
2H), 2.59 (s, 3H), 2.12 (m, 4H); MS m/z 859 (M+1).
【０２０１】
【化５７】
2009538302.tif 000059
【０２０２】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.50(t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.25 (t, 3H); MS m/z 873 (M+1).
【０２０３】
【化５８】
2009538302.tif 000060
【０２０４】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60(t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.50 (d, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.28 (t,3H); MS m/z 909 (M+1).
【０２０５】
【化５９】
2009538302.tif 000061
【０２０６】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60(t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.45 (d, 2H), 3.14 (q, 2H), 1.20 (t, 3H); MS m/z 881 (M+1).
【０２０７】
【化６０】
2009538302.tif 000062
【０２０８】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（２−｛［（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8 (s, 1H),7, 5(t,1H),7.4 (s, 1H),7.35 (s, 1H),7.2 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.8 (dd, 2H), 6.7 (m, 2H), 6.6 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.4 (s, 2H); MS m/z 845 (M+1).
【０２０９】
【化６１】
2009538302.tif 000063
【０２１０】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３，４−ビス｛３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.64(m,1H),7.56 (d, 1H), 7.20 (m, 9H), 7.02 (d,
1H), 6.80 (d, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 2.10 (m, 4H); MS m/z 871 (M+1).
【０２１１】
【化６２】
2009538302.tif 000064
【０２１２】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３，４−ビス｛３−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）−２−チエニル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.30(m,2H),7.22(m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.30 (d, 2H),2.10 (m, 4H); MS m/z 885 (M+1).
【実施例４】
【０２１３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−｛３，４−ビス［３−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）プロポキシ］ベンズアミド｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネートの調製
【０２１４】
【化６３】
2009538302.tif 000065
【０２１５】
工程１．攪拌した３，４−ビス｛３−［３，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンザミド］プロポキシ｝安息香酸（１２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、窒素下室温で、ＤＩＰＥＡ（４４μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、アンモニウム−３−フルオロ−４−シアノフェ
ニル−（５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチル−ホスホネート（３７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、少量のメタノールおよび水でクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２５０×２１．２ｍｍ，５μｍ；溶出液ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ［両方０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む］、直線勾配３０／７０→９５／５、３０分）で２回精製することによって、粗中間体を得た。これをさらに精製することなく使用した。
工程２．攪拌した先の工程の生成物のメタノール（５ｍＬ）溶液に、窒素下室温で、３ＮのＨＣｌのメタノール性溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌し、水でクエンチし、減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８，２５０×２１．２ｍｍ，５μｍ；溶出液ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ［両方０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む］、直線勾配３０／７０→９５／５および３０／７０→８０／２０、３０分）による精製を２回行い、生成物（２．８ｍｇ）を無色の粘着性フィルムとして得た。
1H NMR (400MHz,MeOH-d4) δ (ppm): 8.31 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6Hz,1H), 7.82 (s,
, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz,1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.27
(bs, 3H), 7.19 (bd, J = 8.2Hz, 2H), 7.12 (bd, J = 11.2Hz, 1H), 7.06 (bd, J = 8.4Hz, 1H), 7.02 (bd, J = 8.6Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.5Hz, 2H), 6.78-6.68 (m,1H), 4.24-4.08 (m, 4H), 3.64-3.46 (m, 4H), １つのＣＨ２がメタノールシグナルによって隠される, 2.14-1.98 (m, 4H).
明細書全体に記載されている以上の手順を利用して、以下の追加の化合物を調製した。
【実施例５】
【０２１６】
【化６４】
2009538302.tif 000066
【０２１７】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（（ピリジン−２−イルチオ）メチル）チオフェン−２−スルホンアミド）−メチルホスホネート
(DMSO-d6) δ (ppm): 8.48(ddd, J = 4.9, 2.0, 1.0, 1H); 7.71 (t, J = 8.4, 1H); 7.66 (ddd, J = 8.0, 7.2, 2.0, 1H); 7.34 (d, J = 3.7, 1H); 7.32 (dt, J = 8.0, 1.0, 1H); 7.28 (dd, J = 11.5, 1.6, 1H); 7.15 (ddd, J = 7.4, 4.9, 1.0, 1H); 7.12 (brs, 5H); 7.07 (dd, J = 7.8, 2.1,1H); 7.06 (d, J = 3.7, 1H); 4.66 (s, 2H); 2.75 (d, J
= 13.1, 2H).LRMS: 498.0 (calc) 498.1(found); 
【実施例６】
【０２１８】
【化６５】
2009538302.tif 000067
【０２１９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）−メチルホスホネート
1H NMR (400MHz,J = 6.4, 1H); 7.24 (d, J = 10.0, 1H); 7.14 (brs, 5H), 7.08 (d, J = 6.8, 1H); 7.03 (d, J = 6.8, 1H); 2.94 (s, 6H); 2.86 (d, J = 10.4, 2H).LRMS: 468.0 (calc) 468.0(found); 
【実施例７】
【０２２０】
【化６６】
2009538302.tif 000068
【０２２１】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（７−シアノ−６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.99-7.90(m, 1H), 7.90 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0Hz,1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.22 (s, 6H), 3.03(dd, J = 13.2, 4.8Hz, 2H).
【実施例８】
【０２２２】
【化６７】
2009538302.tif 000069
【０２２３】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.12 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.6Hz,1H), 8.05-7.85 (m, 4H), 7.79(dd, J = 8.8, 2.0Hz,1H), 7.76 (d, J = 2.0Hz,1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.0Hz, 1H), ABX system(JA = 6.82, JB = 7.36, JX= 7.40, JAB= 8.2Hz, JBX= 2.0Hz, JAX= 0Hz, 3H), 3.05 (d, J = 12.3, 5.5Hz, 2H). MS (m/z): 626.0 [M-H]+
【実施例９】
【０２２４】
【化６８】
2009538302.tif 000070
【０２２５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（２，３−ジヒドロキシベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.61(bs, 1H), 10.52 (s, 1H), ABX system (JA = 8.03, JB= 7.74, JX= 8.38, JAB= 8.8Hz, JBX= 2.0Hz, JAX= 0Hz, 3H), 8.16 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.29 (dd, 11.4, 1.9Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.98(dd, J = 7.5, 1.5Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.8Hz, 1H), 3.20-3.09 (m, 2H). MS (m/z): 576.0[M-H]+.
【実施例１０】
【０２２６】
【化６９】
2009538302.tif 000071
【０２２７】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５−（２，３−ジヒドロキシベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.52 (s, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H),
7.79-7.67 (m, 3H), 7.51-7.43 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.0Hz, 1H),one CH2 is masked by メタノール. MS (m/z): 626.0[M-H]+.
【実施例１１】
【０２２８】
【化７０】
2009538302.tif 000072
【０２２９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8.56 (s, 1H), ABX system (JA= 7.90, JB= 7.79,
JX= 8.32, JAB= 8.8Hz,JBX= 2.1Hz, JAX= 0Hz, 3H), 7.86 (s, 1H),7.51 (dd, J = 8.1Hz, 1H), A’B’X’ system (JA’= 6.88, JB’= 7.41, JX’= 7.44, JA’B’= 8.2Hz, JB’X’= 2.2Hz, JA’X’= 0Hz, 3H), 7.17 (dd, J = 11.0, 2.2Hz,1H), 7.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), １つのＣＨ２がメタノールシグナルによって隠される。 MS (m/z): 576.0[M-H]+.MS(m/z): 576.0[M-H]+.
【実施例１２】
【０２３０】
【化７１】
2009538302.tif 000073
【０２３１】
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 8.14 (d, J = 0.8Hz,1H),7.92 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.76 (d, J =
2.2Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.18 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.6Hz, 1H), 3.84 および 3.83 (2s, 6H), 2.91(d, 2JHP = 12.7Hz, 2H).MS: 562 (cal.) 561 (found, M-1).
【実施例１３】
【０２３２】
【化７２】
2009538302.tif 000074
【０２３３】
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 8.14 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.52 (d, J
= 2.0Hz, 1H), 7.50 (d, J = .1Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0Hz,1H), 7.17 (m, 5H), 3.85 およびd 3.83 (2s, 6H), 2.89 (d, 2JHP = 12.9Hz, 2H).
MS: 512 (cal.) 511 (found, M-1).
【実施例１４】
【０２３４】
【化７３】
2009538302.tif 000075
【０２３５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 8.10 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2Hz, 2.1Hz, 1H), 7.22 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3.42 (d, 2JHP = 12.9Hz, 2H).
MS: 485 (cal.) 484 (found, M-1).
【実施例１５】
【０２３６】
【化７４】
2009538302.tif 000076
【０２３７】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4Hz,1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d,
J = 8.2Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2Hz, 2.1Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3.42 (d, 2JHP = 12.5Hz, 2H).
MS: 535 (cal.) 534 (found, M-1).
【実施例１６】
【０２３８】
【化７５】
2009538302.tif 000077
【０２３９】
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（２−（２，３−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm,DMSO-d6): 8.24 (d, J = 0.6Hz,1H,Ｄ２Ｏ交換時に一重項に崩壊），7.81(m,1H),7.63(dd, J = 8.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.00-7.28 (m,7H,Ｄ２Ｏ交換時に２ｍ、４Ｈに崩壊），3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.88 (d, J = 12.9Hz).
MS: 512 (cal.) 511 (found, M-1).
【実施例１７】
【０２４０】
【化７６】
2009538302.tif 000078
【０２４１】
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（３，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6, d2O exchange): 7.66 (dd, J = 8.2, 8.4Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.9Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.9Hz, 1H), 7.24(dd, J = 1.5, 11.6Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.87 (d, J = 13.3Hz, 2H).
MS: 511 (cal.) 510 (found, M-1).
【実施例１８】
【０２４２】
【化７７】
2009538302.tif 000079
【０２４３】
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（５−（３，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6, d2O exchange): 7.93 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.40 (d, J = 3.9Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 3.81
(s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.89 (d, J = 13.1Hz, 2H).
MS: 561 (cal.) 560 (found, M-1).
【実施例１９】
【０２４４】
【化７８】
2009538302.tif 000080
【０２４５】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 7.89 (m, 1H),7.79 (dd, J = 8.2, 8.4Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.9Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.8, 11.3Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.9Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 8.1Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2Hz, 1H),
3.08 (m,2H).
MS: 534 (cal.) 533 (found, M-1).
【実施例２０】
【０２４６】
【化７９】
2009538302.tif 000081
【０２４７】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 8.06 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.78 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.24 (d, J = 3.9Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.3, 8.2Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3.20 (m,2H).MS: 484 (cal.) 483 (found, M-1).
【実施例２１】
【０２４８】
【化８０】
2009538302.tif 000082
【０２４９】
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 8.50(m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 8.4Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.2, 3.9Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.2, 3.9Hz, 1H), 7.28 (m,1H), 7.02-7.
14 (bs, 5H), 6.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.84 (d, J = 13.1, 2H).
MS: 482 (cal.) 481 (found, M-1).
【実施例２２】
【０２５０】
【化８１】
2009538302.tif 000083
【０２５１】
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 8.49(m, 1H), 8.00(dd, J = 2.6, 9.0Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.51 (m,1H), 7.46 (m,1H), 6.96 (bs, 3H), 6.89 (m,1H), 3.89 (s, 3H), 2.86 (d, J = 13.1, 2H)
MS: 532 (cal.) 531 (found, M-1).
【実施例２３】
【０２５２】
【化８２】
2009538302.tif 000084
【０２５３】
６−シアノピリジン−３−イル水素（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 8.49(m, 1H), 8.47 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.6, 8.7Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.66 (d, J = 3.7Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.9Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 0.8, 8.6Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.07 (d, J =
12.7Hz, 2H).
MS: 466 (cal.) 465 (found, M-1).
【実施例２４】
【０２５４】
【化８３】
2009538302.tif 000085
【０２５５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 10.60 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.16-8.28 (m, 2H), 7.80 (t, J =
8.3Hz, 1H), 7.61 (m,1H), 7.30 (m,1H), 7.16 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.
6, 7.8Hz, 1H), 6.80 (dd, 7.8, 7.8Hz,1H), 3.19 (m,2H).
MS: 485 (cal.) 484 (found, M-1).
【実施例２５】
【０２５６】
【化８４】
2009538302.tif 000086
【０２５７】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（２−（２，３−ジメトキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 8.32(m, 1H), 8.29 (s, .1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (m. 1H), 7.57 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 12.3, 12.5Hz, 2H).
MS: 563 (cal.) 562 (found, M-1).
【実施例２６】
【０２５８】
【化８５】
2009538302.tif 000087
【０２５９】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−５−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4Hz,1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d,
J = 8.0Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.79 (dd, J =
7.8, 8.0Hz, 1H), 3.46 (d, J = 12.3Hz, 2H).
MS: 535 (cal.) 534 (found, M-1).
【実施例２７】
【０２６０】
【化８６】
2009538302.tif 000088
【０２６１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 8.50 (s, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.79 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 8.0Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.0, 3.9Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.2, 3.9Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 0.8, 9.4Hz, 1H), 3.22 (d, J = 13.5Hz, 2H)
.
MS: 469 (cal.) 468 (found, M-1).
【実施例２８】
【０２６２】
【化８７】
2009538302.tif 000089
【０２６３】
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（２，３−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 7.66(m, 2H), 7.52 (d, J = 3.7Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.29 (m,
1H), 7.02-7.18 (bs, 7H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.69 (d, J = 13.1Hz, 2H).
MS: 511 (cal.) 510 (found, M-1).
【実施例２９】
【０２６４】
【化８８】
2009538302.tif 000090
【０２６５】
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（５−（２，３−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 7.94 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.62 (d, J
= 4.1Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 1.5, 7.9Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.9, 7.9Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.4, 8.4Hz, 1H), 6.94 (bs, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.74
(s, 3H), 2.85 (d, J = 12.9Hz, 2H).
MS: 561 (cal.) 560 (found, M-1).
【実施例３０】
【０２６６】
【化８９】
2009538302.tif 000091
【０２６７】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（２，３−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 9.77 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 8.4Hz, 1H), 7
.64 (bs, 1H), 7.56 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.0, 11.5Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.4, 7.8Hz, 1H), 7, 13 (dd, J = 1.9, 8.7Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1.3, 7.8Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.6, 7.8Hz, 1H), 2.99 (m, 2H).
MS: 484 (cal.) 483 (found, M-1).
【実施例３１】
【０２６８】
【化９０】
2009538302.tif 000092
【０２６９】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５−（２，３−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 9.78 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 8.10 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.78 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.4, 8.0Hz, 1H), 6.77 (dd, J =
1.6, 7.8Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.8, 8.0Hz, 1H), 3.18 (m, 2H).
MS: 534(cal.) 533 (found, M-1).
【実施例３２】
【０２７０】
【化９１】
2009538302.tif 000093
【０２７１】
アンモニウム４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 7.89 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.1Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.7Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.40-7.00 [m, 5H,7.16 (s, 1H)でのピークを含む], 3.82 および 3.78 (2s, 6H), 2.95 (d, 2JHP = 13.5Hz, 2H).
MS: 519(cal.) 518 (found, M-1).
【実施例３３】
【０２７２】
【化９２】
2009538302.tif 000094
【０２７３】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素（５，６−ジヒドロキシベンゾフラン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
δ (ppm, DMSO-d6): 7.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 1.6Hz, 1H), 7.22 (d, J = 0.8Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J = 0.8Hz, 1H), 3.28 (d, 2JHP = 12.9Hz, 2H).
MS: 492 (cal.) 492 (found, M-1).
【実施例３４】
【０２７４】
【化９３】
2009538302.tif 000095
【０２７５】
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（（３，４−ジヒドロキシフェニルスルホニル）メチル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
１：  1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.10 (m,1H); 7.53 (brs, 4H); 7.35-7.30 (m,2H); 7.14 (d, J = 8.2, 1H); 6.92-6.80 (m, 4H); 4.84 (s, 2H); 2.77 (d, J = 12.1,2H).
LRMS (Neg. Scan): 561.0 (calc) 561.0 (found).
生物学的アッセイ
酵素活性：ＩＣ５０の測定
クラスＡおよびＣ酵素活性を、試験阻害剤の存在下、市販の基質であるニトロセフィンに対する分光学的アッセイで測定し、一方クラスＤ酵素活性は、基質としてＣＣＦ２／ＦＡ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用い、蛍光測定アッセイで測定した。酵素、ＴＥＭ−１、Ａｍｐ  Ｃ（Ｐ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））、Ａｍｐ  Ｃ（Ａ．バウマニー（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ））、Ｐ９９およびＯｘａ−４０、ならびに両基質を、１００ｍＭのＫＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ７）に溶解した。分光学的アッセイでは、緩衝液は０．００５％ＢＳＡも含有し、蛍光測定アッセイでは、緩衝液は０．００５％ツウィーン−２０も含有した。試験阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、アッセイ中１：２０に希釈し、最終濃度範囲を５０μＭ〜０．０００２μＭとした。９６ウェルのマイクロプレート中で、試験阻害剤を、β−ラクタマーゼ酵素を用いて、周囲温度で４０分インキュベートし、基質溶液を加え、インキュベートをさらに４０分続けた。分光光度反応を２．５Ｎの酢酸の添加によりクエンチし、０．５Ｎの最終濃度となり、４９２ｎｍで吸光度を測定した。蛍光測定アッセイ反応を１．５％のＳＤＳでクエンチし、最終濃度が０．３％ＳＤＳとなり、励起４００ｎｍ、発光４６０ｎｍで蛍光強度を測定した。ＩＣ５０を、酵素阻害対阻害剤濃度の半対数プロットから判定し、曲線は、４−パラメーター当てはめを使用して作った。クラスＡ、ＣおよびＤβ−ラクタマーゼの阻害を示す、本発明の試験阻害剤を使用した代表的な結果を、表１および２に示す。
表１．スルホンアミドメチルホスホネート誘導体のβ−ラクタマーゼ阻害活性
【０２７６】
【化９４】
2009538302.tif 000096
【０２７７】
【表１】
2009538302.tif 000097
【０２７８】
表２．スルホンアミドメチルホスホネート誘導体のβ−ラクタマーゼ阻害活性
【０２７９】
【化９５】
2009538302.tif 000098
【０２８０】
【表２】
2009538302.tif 000099
【０２８１】
相乗効果アッセイプロトコル：
該アッセイでは、通常、問題の抗生物質に耐性のある細菌株に対する、β−ラクタム抗生物質のＭＩＣを、１／２、１／４、１／８、１／１６、および１／３２まで減らすのに必要なβ−ラクタマーゼ阻害剤の濃度を測定する。これは、阻害剤（ＢＬＩ＝β−ラクタマーゼ阻害剤）を、連続希釈法でマイクロタイタープレート全体に滴下し、一方同時に、抗生物質（ＡＢ）を、連続希釈法でマイクロタイタープレートに滴下し、ついで、該プレートを問題の細菌株とともに培養し、細菌を一晩成長させることによって、行われる。このマイクロプレートチェッカーボードの各ウェルは、異なる組合せの濃度の阻害剤および抗生物質を含み、２つの間のいかなる相乗効果も十分に測定できるようにする。
細菌株／抗生物質組合せ：
ＣＬ５７０１（シュードモナス・アエルギノーザ；Ｐａ  ＡｍｐＣ）／イミペネム
ＭＢ２６４６（エンテロバクター・クロアカエ；Ｐ９９）／セフタジジム
ＣＬ５５１３｛クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；ＳＨＶ−５）／セフタジジム
ＣＬ６１８８｛アシネトバクター・バウマニー；Ｏｘａ４０）／イミペネム
ＣＬ６５６９｛クレブシエラ・ニューモニエ；ＫＰＣ−２）／イミペネム
ＣＬ５７６１｛クレブシエラ・ニューモニエ；ＫＰＣ−３）／イミペネム
ＣＬＢ２１６４８｛アシネトバクター・バウマニー；Ａｂ  ＡｍｐＣ）／イミペネム
一般的チェッカーボード方法：
１．ＭＩＣ２０００マイクロタイタープレートの列Ｂ〜Ｈの全ウェルに、１００μＬのＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を満たす。
２．ＭＩＣ２０００マイクロタイタープレートの列Ａの全ウェルに、１００μＬの２倍ＭＨＢＩＩ＋２％ＤＭＳＯを満たす。
３．１００μＬの４倍の所望の最終抗生物質濃度を、ＭＩＣ２０００プレートのウェルＡ１に加える。
４．１００μＬの２倍の所望の最終抗生物質濃度を、ＭＩＣ２０００プレートのウェルＡ２〜Ａ１２に加える。
５．１００μＬを、各ＭＩＣ２０００プレートの列Ａ〜列Ｇで連続的に希釈する。
６．１００μＬを各ＭＩＣ２０００プレートの列Ｇの各ウェルから取り出す。
７．１００μＬの２倍の所望の最終阻害剤濃度（ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯ中）を、マイクロタイタープレートのカラム１の全ウェルに加える。
８．１００μＬを、各ＭＩＣ２０００プレートのカラム１〜カラム１１で連続的に希釈する。
９．１００μＬを、各ＭＩＣ２０００プレートのカラム１１の各ウェルから取り出す。
１０．次いで、ＭＩＣ２０００接種装置を使用して、プレートに、一晩成長した（ＴＢＳ中）試験すべき細菌株を接種した。
１１．プレートを３７℃で約２０時間放置し、肉眼で成長をスコアする。
培地  （全て、ＤＭＳＯ添加の前に、オートクレーブによって滅菌する。）：
ＭＨＢＨ＋１％ＤＭＳＯ
調整されたミューラー・ヒントン・ブロス  ＩＩ型カチオン（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｃａｔｉｏｎ）（ＢＢＬ（登録商標））  ４．４ｇＤＭＳＯ  ２．０ｍＬ
蒸留水  １９８．０ｍＬ
２倍ＭＨＢＩＩ＋２％ＤＭＳＯ
調整されたミューラー・ヒントン・ブロス  ＩＩ型カチオン（ＢＢＬ（登録商標））  ８．８ｇ
ＤＭＳＯ  ４．０ｍＬ
蒸留水  １９６．０ｍＬ
１．０２倍ＭＨＢＩＩ
調整されたミューラー・ヒントン・ブロスＩＩ型カチオン（ＢＢＬ（登録商標））  ４．
４ｇ
蒸留水  １９８．０ｍＬ
１．１倍ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯ
調整されたミューラー・ヒントン・ブロスＩＩ型カチオン（ＢＢＬ（登録商標））  ４．４ｇ
ＤＭＳＯ  ２．０ｍＬ
蒸留水  １７８．０ｍＬ
ＴＳＢ
トリプチカーゼソイブロス（ＢＢＬ（登録商標））をボトル上に指示される通りに調製。抗生物質調製：
イミペネムストックを、１０ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．０中、約１２８０μｇ／ｍｌで調製する。
それらは、−８０℃でアリコートの形態で保存する（−２０℃で粉末）。
真の濃度をヒドロキシルアミンで測定する。
希釈物も１日使用の１０ｍＭのＭＯＰＳで調製する。
【０２８２】
セフタジジムストックを、ソレンセン（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ）緩衝液、ｐＨ７．０中、１０、２４０μｇ／ｍｌで調製する。
それらは、−２０℃で保存する。
希釈物もソレンセン緩衝液、ｐＨ７．０中で調製する。
ソレンセン緩衝液
１／１５ＭのＮａ２ＨＰＯ４  ６１．１ｍＬ
ｌ／１５ＭのＫＨ２ＰＯ４  ３８．９ｍＬ
各細菌株に関し、使用した抗生物質の濃度：
【０２８３】
【表３】
2009538302.tif 000100
【０２８４】
阻害剤生成：
試験阻害剤を１００％ＤＭＳＯに溶解する。
ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯの最終濃度について、それらを１．０２倍ＭＨＢＩＩに希釈（１：１００）する。
それらは、普通、１００％ＤＭＳＯ中、２０ｍＭまたは２５．６ｍｇ／ｍｌとして供給され、１００μＭまたは１２８μｇ／ｍｌの最終最高濃度で試験されるが、ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯ中、これらの２倍濃度（すなわち、２００μＭまたは２５６μｇ／ｍｌ）として、プレートに加える。
【０２８５】
スルバクタムをコントロール阻害剤として試験する。
ストックを、滅菌蒸留水中で２５６０μｇ／ｍｌとして調製し、−２０℃で保存する。
各細菌株に関し、１．１倍ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯで、適切な濃度に希釈する。
この濃度は、２倍の試験された最終最高濃度である。
【０２８６】
【表４】
2009538302.tif 000101
【０２８７】
ＢＬＩチェッカーボード用の接種菌：
ブレインハートインフュージュン（ＢＨＩ）斜面培地は、４℃で１ヶ月間良好である。ＢＨＩプレート上の新鮮ストリーク（冷凍バイアルから）からの単一コロニーを、斜面培地を作るために使用する。
【０２８８】
細菌株を、スナップキャップの付いた１４ｍｌチューブ中、２ｍｌのＴＳＢ中、２２０ｒｍｐ、３７℃で１８時間成長させる。
１８時間後、使用の準備ができるまで、チューブを氷上に置く。
【０２８９】
接種菌は、ＴＳＢ中１：１０希釈物の吸光度に基づく。
λ６００で設定した吸光度が以下の通り（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＤＵ−６００を使用）であれば、一晩成長させた４００μＬを、３９．６ｍｌの０．８５％生理食塩水に加える。
【０２９０】
【表５】
2009538302.tif 000102
【０２９１】
吸光度が予測値に近くなければ、以下の補正を行う。
全補正を１００μＬインクレメントで行う。これは、所望の吸光度に４００を掛け、得られた吸光度で割り、１００μＬインクレメントの近似値の概数にすることによって、決定する。
たとえば、：
ＣＬ６１８８吸光度が０．８０２３の場合、
（０．７）×（４００）／（０．８０２３）＝３４０
したがって、３００μＬの一晩培養物を、３９．７ｍｌの０．８５％生理食塩水に加える。
プレートの読み：
プレートは、各ウェルで成長をスコアする。各列で成長がない終点（ＭＩＣ）を測定し、次いで、これらの成長ネガティブウェルのそれぞれでのＡＢおよび試験ＢＬＩの濃度を、相乗効果のレベルを決定するために使用する。以下は、チェッカーボード採点／データグリッドである。各列の抗生物質の最終濃度を、チェッカーボードダイアグラムの横下に示し、各カラムの阻害剤の最終濃度を、チェッカーボードダイアグラムの上部の横方向に示す。
プレート番号１  ＣＬ５７０１（シュードモナス）ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯイミペネム対試験ＢＬＩ
【０２９２】
【表６】
2009538302.tif 000103
【０２９３】
シュードモナス・アエルギノーザおよびアシネトバクター・バウマニーの耐性株に対するイミペネムに相乗効果を与える能力を示す、本発明の試験阻害剤を使用した代表的な結果を、表３および４に示す。
表３．スルホンアミドメチルホスホネート誘導体による、シュードモナス・アエルギノーザ、ＣＬ５７０１およびアシネトバクター・バウマニー、ＣＬ６１８８に対するイミペネムの相乗効果
【０２９４】
【化９６】
2009538302.tif 000104
【０２９５】
【表７】
2009538302.tif 000105
【０２９６】
シュードモナス・アエルギノーザおよびアシネトバクター・バウマニーの耐性株に対するイミペネムに相乗効果を与える能力を示す、本発明の試験阻害剤を使用した代表的な結果を、表４で、同時係属中の出願に記載された発明を含む化合物と比較する。表に示されるように、同時係属中の出願のアンモニウム化合物は、シュードモナス・アエルギノーザの耐性株に対してのみイミペネムの抗細菌活性に相乗効果を与える能力を示し、アシネトバクター・バウマニーに対しては示していない。対照的に、本発明の化合物は、シュードモナス・アエルギノーザおよびアシネトバクター・バウマニーの両方の耐性株に対するイミペネムの抗細菌活性に相乗効果を与える能力を示す。
表４．スルホンアミドメチルホスホネート誘導体による、シュードモナス・アエルギノーザ，ＣＬ５７０１およびアシネトバクター・バウマニー，ＣＬ６１８８に対するイミペネムの相乗効果の比較
【０２９７】
【化９７】
2009538302.tif 000106
【０２９８】
【表８】
2009538302.tif 000107
【国際調査報告】
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