(57)【要約】  本発明は、遊離塩基形にあるかもしくは酸付加塩の形にある、式(Ｉ)【化１】2009522225.tif 000011(式中、可変基の全ては明細書に定義の通りである)の新規な大環状化合物、それらの製造、医薬品としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬品に関する。
2009522225.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の、式
【化１】
2009522225.tif 000008
〔式中、
Ｒ１は−(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒａ)Ｒｂであり、式中
ｋは０、１もしくは２であり；
Ｒａは水素または所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２λ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフチ−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルもしくは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基であり；そして
Ｒｂは(Ｃ３−８)シクロアルキル基であり、式中
(ａ)Ｒａを保持する窒素原子が結合する、(Ｃ３−８)シクロアルキル部分の炭素環員の炭素環員と異なる１個が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−Ｎ(Ｒｃ)−(式中、Ｒｃは水素または所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル基である)からなる群より選択される、ヘテロ環員により所望により置き換えられ、
(ｂ)(Ｃ３−８)シクロアルキル部分は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルオキシおよび所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、非芳香性の複素環、非芳香性の複素環(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２λ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフチ−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルもしくは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基からなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基により置換されて、そして
(ｃ)(Ｃ３−８)シクロアルキル部分は、２個の置換基により２個の隣接する炭素環員において所望により置換され、それらが結合する２個の隣接する炭素環員と一緒に、(Ｃ３−８)シクロアルキル基を形成し、そこでは
(ｉ)このようにして形成される(Ｃ３−８)シクロアルキル部分の、当該２個の置換基が所望により結合している当該２個の隣接する炭素環員と異なる炭素環員の一個が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−Ｎ(Ｒd)−(式中、Ｒdは水素または所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル基である)からなる群より選択される、ヘテロ環員により所望により置き換えられ、そして
(ii)このようにして形成される(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルオキシおよび所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、非芳香性の複素環、非芳香性の複素環(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２λ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフチ−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルもしくは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基からなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基により所望により置換され、
Ｒ２は水素もしくは(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｒ３は水素、(Ｃ１−６)アルキルまたは所望により置換される(Ｃ１−６)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−８)シクロアルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−８)シクロアルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリールＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリールＣ(＝Ｏ)ＮＨもしくはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ基であり；
Ａｒはアリーレンまたはヘテロアリーレン環であり、その環はハロゲン、(Ｃ１−４)アルコキシ、ヒドロキシもしくは(Ｃ１−４)アルキルで所望により置換されて、ここで、ＵおよびＸ１はお互いにオルトもしくはメタ位にあり；
Ｕは、結合、Ｏ、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロピ−１,２−イレン、(Ｃ１−３)アルキレンオキシ、(Ｃ１−３)アルキレンアミノ、(Ｃ１−８)アルキレンまたはＮＲｅ(式中、Ｒｅは水素、(Ｃ１−８)アルキルもしくは(Ｃ３−８)シクロアルキルである)であり；
Ｖ１は水素であってＶ２はヒドロキシであるか、
もしくはＶ１およびＶ２は一緒にオキソであるかのいずれかであり；
ＷはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロピ−１,２−イレン、フェン−１,２−イレン、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２またはＣＲｆＲｆＣＲｆＲｆ(式中、それぞれのＲｆは、独立して、水素、フッ素もしくは(Ｃ１−４)アルキルである)であり；
Ｘは所望により置換される(Ｃ１−４)アルカニルイリデン、(Ｃ１−４)アルキレン、(Ｃ３−８)シクロアルキレン、ピペリジン−ジイル、ピロリジン−ジイル、ベンゾチアゾール−４,６−ジイル、ベンゾオキサゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４,６−ジイル、イミダゾ[１,２−a]ピリジン−６,８−ジイル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−４,６−ジイル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−インドール−５,７−ジイル、１Ｈ−インドール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−４,６−ジイルもしくは１Ｈ−インダゾール−１,６−ジイル基または所望により置換されるアリーレンもしくはヘテロアリーレン環であり、ここで、ＹおよびＣ(＝Ｏ)ＮＲ２はお互いにメタ位にあり；
Ｘ１はＣＲｇＲｇ(式中、それぞれのＲｇは、独立して、水素、フッ素または所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキルもしくは(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル基である)であり；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｈ、ＮＲｈＳ(＝Ｏ)２、ＮＲｈ、Ｃ(Ｒｈ)ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｈ、Ｎ(Ｒｈ)Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｈ)ＯもしくはＯＮ(Ｒｈ)Ｃ(＝Ｏ)(式中、Ｒｈは水素、(Ｃ１−８)アルキルもしくは(Ｃ３−８)シクロアルキルである)であり；そして
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、シクロプロピ−１,２−イレンもしくは結合であり、
大環状環の中に含まれる環原子の数は１４、１５、１６もしくは１７個である。〕
の化合物。
【請求項２】
請求項１で定義の、遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ)式
【化２】
2009522225.tif 000009
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ｕ、Ｖ１、Ｖ２、Ｗ、Ｘ、Ｘ１、ＹおよびＺは式Ｉについて定義の通りである)
の化合物の、触媒、例えば、ルテニウム、タングステンもしくはモリブデン複合体の存在での、メタセシスによる環化、および、所望によりその後、生じた炭素炭素二重結合の還元または官能化、または
ｂ)式
【化３】
2009522225.tif 000010
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ｕ、Ｖ１、Ｖ２、Ｘ、Ｘ１、ＹおよびＺは式Ｉについて定義の通りであり、Ｇ１は脱離基であって、Ｇ２は水素もしくは保護基である)
の化合物の分子内環化、
それぞれの場合に、所望によりその後、生じた化合物の還元、酸化もしくは官能化および／または所望により存在する保護基の開裂、ならびに遊離塩基形または酸付加塩形の、そのようにして得られる式Ｉの化合物を回収する工程を含む、方法。
【請求項３】
医薬品に使用のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ベータ−アミロイドの生成および／もしくは凝集に関連した神経または血管障害の処置に使用のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
活性成分として、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の化合物および薬学的な担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
ベータ−アミロイドの生成および／もしくは凝集に関連した神経または血管障害の処置用の医薬品として、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
ベータ−アミロイドの生成および／もしくは凝集に関連した神経または血管障害の処置用の医薬品の製造のために、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるベータ−アミロイドの生成および／もしくは凝集に関連した神経または血管障害の処置のための方法であって、請求項１に記載の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の化合物の治療的に有効な量をそのような対象に投与することを含む、方法。
【請求項９】
同時のもしくは遂次的な投与のために、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量および第二の薬物物質を含む、組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な大環状化合物、それらの製造、医薬品としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬品に関する。
【発明の開示】
【０００２】
さらに特に、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の、式
【化１】
2009522225.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は−(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒａ)Ｒｂであり、式中
ｋは０、１もしくは２であり；
Ｒａは水素または所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２λ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフチ−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルもしくは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基であり；そして
Ｒｂは(Ｃ３−８)シクロアルキル基であり、式中
(ａ)Ｒａを保持する窒素原子が結合する、(Ｃ３−８)シクロアルキル部分の炭素環員の炭素環員と異なる１個が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−Ｎ(Ｒｃ)−(式中、Ｒｃは水素または所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル基である)からなる群より選択される、ヘテロ環員により所望により置き換えられ、
(ｂ)(Ｃ３−８)シクロアルキル部分は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルオキシおよび所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、非芳香性の複素環、非芳香性の複素環(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２λ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフチ−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルもしくは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基からなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基により置換されて、そして
(ｃ)(Ｃ３−８)シクロアルキル部分は、２個の置換基により２個の隣接する炭素環員において所望により置換され、それらが結合する２個の隣接する炭素環員と一緒に、(Ｃ３−８)シクロアルキル基を形成し、そこでは
(i)このようにして形成される(Ｃ３−８)シクロアルキル部分の、当該２個の置換基が所望により結合している当該２個の隣接する炭素環員と異なる炭素環員の一個が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−Ｎ(Ｒd)−(式中、Ｒdは水素または所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル基である)からなる群より選択される、ヘテロ環員により所望により置き換えられ、そして
(ii)このようにして形成される(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルオキシおよび所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、非芳香性の複素環、非芳香性の複素環(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２λ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフチ−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルもしくは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基からなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基により所望により置換され、
【０００３】
Ｒ２は水素もしくは(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｒ３は、水素、(Ｃ１−６)アルキルまたは所望により置換される(Ｃ１−６)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−８)シクロアルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−８)シクロアルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリールＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリールＣ(＝Ｏ)ＮＨもしくはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ基であり；
Ａｒはアリーレンまたはヘテロアリーレン環であり、その環はハロゲン、(Ｃ１−４)アルコキシ、ヒドロキシもしくは(Ｃ１−４)アルキルで所望により置換されて、ここで、ＵおよびＸ１はお互いにオルトもしくはメタ位にあり；
Ｕは、結合、Ｏ、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロピ−１,２−イレン、(Ｃ１−３)アルキレンオキシ、(Ｃ１−３)アルキレンアミノ、(Ｃ１−８)アルキレンまたはＮＲｅ(式中、Ｒｅは水素、(Ｃ１−８)アルキルもしくは(Ｃ３−８)シクロアルキルである)であり；
Ｖ１は水素であってＶ２はヒドロキシであるか、
もしくはＶ１およびＶ２は一緒にオキソであるかのいずれかであり；
Ｗは、ＣＨ＝ＣＨ、シクロプロピ−１,２−イレン、フェン−１,２−イレン、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２またはＣＲｆＲｆＣＲｆＲｆ(式中、それぞれのＲｆは、独立して、水素、フッ素もしくは(Ｃ１−４)アルキルである)であり；
Ｘは、所望により置換される(Ｃ１−４)アルカニルイリデン、(Ｃ１−４)アルキレン、(Ｃ３−８)シクロアルキレン、ピペリジン−ジイル、ピロリジン−ジイル、ベンゾチアゾール−４,６−ジイル、ベンゾオキサゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４,６−ジイル、イミダゾ[１,２−a]ピリジン−６,８−ジイル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−４,６−ジイル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−インドール−５,７−ジイル、１Ｈ−インドール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−４,６−ジイルもしくは１Ｈ−インダゾール−１,６−ジイル基または所望により置換されるアリーレンもしくはヘテロアリーレン環であり、ここで、ＹおよびＣ(＝Ｏ)ＮＲ２はお互いにメタ位にあり；
Ｘ１は、ＣＲｇＲｇ(式中、それぞれのＲｇは、独立して、水素、フッ素または所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキルもしくは(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル基である)であり；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｈ、ＮＲｈＳ(＝Ｏ)２、ＮＲｈ、Ｃ(Ｒｈ)ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｈ、Ｎ(Ｒｈ)Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｈ)ＯもしくはＯＮ(Ｒｈ)Ｃ(＝Ｏ)(式中、Ｒｈは水素、(Ｃ１−８)アルキルもしくは(Ｃ３−８)シクロアルキルである)であり；そして
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、シクロプロピ−１,２−イレンもしくは結合であり、
大環状環の中に含まれる環原子の数は、１４、１５、１６もしくは１７個である。〕
の化合物に関する。
【０００４】
さらに特に、本発明は、
Ｒ１が−(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒａ)Ｒｂであり、式中
ｋが０、１もしくは２であり；
Ｒａが、水素または所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２λ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフチ−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルもしくは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基であり；
Ｒｂが(Ｃ３−８)シクロアルキル基であり、式中
(ａ)Ｒａを保持する窒素原子が結合する、(Ｃ３−８)シクロアルキル部分の炭素環員の炭素環員と異なる１個が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−Ｎ(Ｒｃ)−(式中、Ｒｃは水素または所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル基である)からなる群より選択される、ヘテロ環員により所望により置き換えられ、
(ｂ)(Ｃ３−８)シクロアルキル部分は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルオキシおよび所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、非芳香性の複素環、非芳香性の複素環(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２λ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフチ−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルもしくは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基からなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基により置換されて；
(ｃ)(Ｃ３−８)シクロアルキル部分は、２個の置換基により２個の隣接する炭素環員において所望により置換され、それらが結合する２個の隣接する炭素環員と一緒に、(Ｃ３−８)シクロアルキル基を形成し、そこでは
(i)このようにして形成される(Ｃ３−８)シクロアルキル部分の、当該２個の置換基が所望により結合している当該２個の隣接する炭素環員と異なる炭素環員の一個が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−および−Ｎ(Ｒd)−(式中、Ｒdは水素または所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル基である)からなる群より選択される、ヘテロ環員により所望により置き換えられ、
(ii)このようにして形成される(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルオキシおよび所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、非芳香性の複素環、非芳香性の複素環(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２λ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフチ−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルもしくは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基からなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基により所望により置換され、
【０００５】
Ｒ２が水素もしくは(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｒ３が、水素、(Ｃ１−６)アルキルまたは所望により置換される(Ｃ１−６)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−８)シクロアルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−８)シクロアルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリールＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリールＣ(＝Ｏ)ＮＨもしくはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ基であり；
Ａｒが芳香性のまたはヘテロ芳香性の環であり、その環はハロゲン、(Ｃ１−４)アルコキシ、ヒドロキシもしくは(Ｃ１−４)アルキルで所望により置換されて、ここで、ＵおよびＸ１はお互いにオルトもしくはメタ位にあり；
Ｕが、結合、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロピ−１,２−イレン、(Ｃ１−３)アルキレンオキシ、(Ｃ１−３)アルキレンアミノ、(Ｃ１−８)アルキレンまたはＮＲｅ(式中、Ｒｅは水素、(Ｃ１−８)アルキルもしくは(Ｃ３−８)シクロアルキルである)であり；
Ｖ１が水素であって、
Ｖ２がヒドロキシであるか、もしくは
Ｖ１およびＶ２が一緒にオキソであり；
Ｗが、ＣＨ＝ＣＨ、シクロプロピ−１,２−イレン、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２またはＣＲｆＲｆＣＲｆＲｆ(式中、それぞれのＲｆは、独立して、水素、フッ素もしくは(Ｃ１−４)アルキルである)であり；
Ｘが、所望により置換される(Ｃ１−４)アルカニルイリデン、(Ｃ１−４)アルキレン、(Ｃ３−８)シクロアルキレン、ピペリジン−ジイル、ピロリジン−ジイル、ベンゾチアゾール−４,６−ジイル、ベンゾオキサゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４,６−ジイル、イミダゾ[１,２−a]ピリジン−６,８−ジイル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−４,６−ジイル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−インドール−５,７−ジイル、１Ｈ−インドール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−４,６−ジイルもしくは１Ｈ−インダゾール−１,６−ジイル基または所望により置換される芳香性のもしくはヘテロ芳香性の環であり、ここで、ＹおよびＣ(＝Ｏ)ＮＲ２はお互いにメタ位にあり；
Ｘ１が、ＣＲｇＲｇ(式中、それぞれのＲｇは、独立して、水素、フッ素または所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキルもしくは(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル基である)であり；
Ｙが、結合、Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｈ、ＮＲｈＳ(＝Ｏ)２、ＮＲｈ、Ｃ(Ｒｈ)ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｈ、Ｎ(Ｒｈ)Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｈ)ＯもしくはＯＮ(Ｒｈ)Ｃ(＝Ｏ)(式中、Ｒｈは水素、(Ｃ１−８)アルキルもしくは(Ｃ３−８)シクロアルキルである)であり；そして
Ｚが、Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、シクロプロピ−１,２−イレンもしくは結合であり、
大環状環の中に含まれる環原子の数が、１４、１５、１６もしくは１７個である、
遊離塩基形または酸付加塩形の、式Ｉの化合物に関する。
【０００６】
式Ｉの化合物の中に存在する不斉炭素原子のために、化合物は、純粋に光学活性な型でもしくは光学異性体の混合物の型で、例えば、ラセミ混合物の型で、存在し得る。全ての純粋な光学異性体およびラセミ混合物を含む、全てのそれらの混合物は、本発明の一部である。
ハロゲンは、フッ素、臭素、塩素もしくはヨウ素を意味する。
【０００７】
アルキル、アルコキシもしくはシクロアルキル基または部分上の所望の置換基は、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、シアノ、オキソおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから独立して選択される、１〜３個の基であり得る。
【０００８】
クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２λ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノール−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフチ−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イル、１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル、ベンゾチアゾール−４,６−ジイル、ベンゾオキサゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４,６−ジイル、イミダゾ[１,２−a]ピリジン−６,８−ジイル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−４,６−ジイル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−インドール−５,７−ジイル、１Ｈ−インドール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−インダゾール−１,６−ジイル、非芳香性複素環、アリールもしくはヘテロアリール環または部分上の所望の置換基は、例えば、ヒドロキシ、所望により置換される(Ｃ１−８)アルキル、所望により置換される(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｓ(＝Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールおよび所望により置換されるカルバモイルから独立して選択される、１〜４個、特に１〜３個の基である。
【０００９】
所望により置換されるアリールまたはヘテロアリール基は、例えば、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２(Ｃ１−６)アルキル、Ｎ[(Ｃ１−６)アルキル]Ｓ(＝Ｏ)２(Ｃ１−６)アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２,５−ジオキサ−シクロ−ペント−１−イル、カルボキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、(Ｃ１−４)アルキル−カルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキルおよび所望により置換されるアミノから選択される１〜３個の基を、所望の置換基としてまた保持し得る。
【００１０】
アルカニルイリデン、アルキレン、シクロアルキレン、ピペリジン−ジイルもしくはピロリジン−ジイル基または部分の上の所望の置換基は、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルスルファニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、シアノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから独立して選択される、１〜３個の基であり得る。
【００１１】
アミノ基上の所望の置換基は、例えば、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルおよびヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルから独立して選択される、１個または２個の基であり得る。
カルバモイル上の所望の置換基は、例えば、(Ｃ１−４)アルキルおよび(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキルから選択される、１個または２個の基であり得る。
アリール(およびアリーレンの中のアリール部分)は、例えば、ナフチルまたは好ましくはフェニルである。
【００１２】
ヘテロアリール(およびヘテロアリーレンの中のヘテロアリール部分)は、例えば、その中で１、２もしくは３個の環原子が、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、もしくは好ましくはピリジルのように、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である、芳香性５または６員環である。
【００１３】
非芳香性複素環は、例えば、１、２もしくは３個の環原子が、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、もしくはピペリジルのように、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香性の５または６員環である。
２個以上の炭素原子を持つ基もしくは部分を含有している任意の非環状炭素は、直鎖であるかまたは分岐鎖である。
【００１４】
他に定義されない限り、炭素を含有する基、部分もしくは分子は、例えば、１〜８個の、好ましくは１〜６個の、さらに好ましくは１〜４個の、最も好ましくは１〜２個の、炭素原子を含有する。
【００１５】
好ましい実施態様では、本発明は、
(１)Ｒａが水素であり；
(２)ｋが０であり；
(３)Ｒ２が水素であり；
(４)Ｒ３が水素であり；
(５)ＷがＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨもしくはフェン−１,２−イレンであり；
(６)ＹがＯもしくはＮＨであり；
(７)Ｚが結合であり；
(８)大環状環の中に含まれる環原子の数が、１５もしくは１６個であり；
(９)Ｖ１が水素であって、Ｖ２がヒドロキシであり；
(１０)Ｘ１がＣＨ２であり；
(１１)Ａｒがフェン−１,２−イレンまたは好ましくはフェン−１,３−イレンであって、その環はハロゲンで置換されるかもしくは好ましくは非置換であり；
(１２)ＵがＯ、ＣＨ２もしくはＣＨ２Ｏであり；
(１３)Ｒｂが(Ｃ３−８)シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル基であり、その(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、アリールおよびヘテロアリール基からなる、好ましくは、フェニル、ピリジルおよびイソオキサゾール基からなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１個の置換基により置換されており、当該アリールもしくはヘテロアリール基は未置換であるかまたは(Ｃ１−８)アルキルおよびヒドロキシ(Ｃ１−８)アルキルからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１個の置換基により置換されており；
(１４)Ｘが、所望により置換されるアリール−１,３−イレンもしくはヘテロアリール−２,４−イレン環、好ましくはモノ置換フェン−１,３−イレンもしくはピリド−２,４−イレン環であり、置換基は、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２(Ｃ１−６)アルキル、Ｎ[(Ｃ１−６)アルキル]Ｓ(＝Ｏ)２(Ｃ１−６)アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２,５−ジオキサ−シクロペント−１−イル、ヘテロアリール、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、オキソによりモノ置換される(Ｃ１−８)アルキル、オキソによりモノ置換される(Ｃ１−８)アルコキシおよび(Ｃ１−４)アルキルから独立して選択される２個の基により置換されるカルバモイルからなる群より選択される、
遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
好ましい実施態様の(１)〜(１４)は、独立して、一括してまたは任意の組合せもしくは部分組合せで好ましい。
【００１７】
特に好ましい実施態様では、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の、以下の実施例で述べられる式Ｉの化合物の一つまたは二つ以上に関する。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、
ａ)式
【化２】
2009522225.tif 000004
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ｕ、Ｖ１、Ｖ２、Ｘ、Ｘ１、ＹおよびＺは式Ｉについて定義の通りである)
の化合物の、触媒、例えば、ルテニウム、タングステンもしくはモリブデン複合体の存在での、メタセシスによる環化、所望によりその後の、生じた炭素−炭素二重結合の還元または官能化、または
【００１９】
ｂ)式
【化３】
2009522225.tif 000005
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ｕ、Ｖ１、Ｖ２、Ｗ、Ｘ、Ｘ１、ＹおよびＺは式Ｉについて定義の通りであり、Ｇ１は脱離基であって、Ｇ２は水素もしくは保護基である)
の化合物の分子内環化、
それぞれの場合に、所望によりその後、生じた化合物の還元、酸化もしくは官能化および／または所望により存在する保護基の開裂、ならびに遊離塩基形または酸付加塩形の、そのようにして得られる式Ｉの化合物を回収する工程を含む、式Ｉの化合物ならびにそれらの塩の製造方法に関する。
【００２０】
反応を、従来の方法に従って、例えば、実施例に記載の通りに行い得る。
反応混合液の後処理およびこのようにして得られる化合物の精製は、公知の手順に従って行われ得る。
酸付加塩は、公知の方法で遊離の塩基から製造でき、逆もまた同様である。
【００２１】
式Ｉの化合物をさらなる従来の方法によりまた製造することができて、その方法は、例えば、実施例に記載の通り、本発明のさらなる態様である。
【００２２】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発原料は公知であるか、もしくは、例えば、実施例に記載の通り、公知の化合物から出発して従来の手順に従って製造され得る。
【００２３】
以下“本発明の薬剤”と呼ぶ、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩は、インビトロでならびに動物で試験されるときに、価値ある薬理学的性質を提示して、それ故に医薬品として有用である。
【００２４】
本発明の薬剤はアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であって、そのような酵素による加工を含む障害の処置に用いることができる。特に、それらはベータ−セクレターゼを阻害して、それ自体ではベータ−アミロイドの生成および引き続くオリゴマーおよびフィブリルへの凝集を阻害する。
【００２５】
試験１：ヒトＢＡＣＥの阻害
０.１〜１０ｎＭの濃度の遺伝子組換えＢＡＣＥ(細胞外ドメイン、標準的方法を用いてバキュロウイルスで発現および精製)を、種々の濃度の試験化合物と、０.１％CHAPSを含む１０〜１００ｍＭの酢酸塩緩衝液、ｐＨ４.５中で、１時間室温でインキュベートする。ＡＰＰの配列由来で適当な蛍光−消光分子対を含有している合成の蛍光消光ペプチド基質を１〜５μＭの最終濃度になるように加えて、蛍光の増加をマイクロプレート用分光蛍光計の中で、１分間の間隔で５〜３０分間適当な励起/発光波長で記録する。ＩＣ50値を試験物質濃度の関数としてのＢＡＣＥ活性の阻害のパーセントから算出する。
【００２６】
試験２：ヒトＢＡＣＥ-２の阻害
０.１〜１０ｎＭの濃度における遺伝子組換えＢＡＣＥ-２(細胞外ドメイン、標準的方法を用いてバキュロウイルスで発現および精製)を、種々の濃度の試験化合物と、０.１％CHAPSを含む１０〜１００ｍＭの酢酸塩緩衝液、ｐＨ４.５中で、室温で１時間インキュベートする。ＡＰＰの配列由来で適当な蛍光−消光分子対を含有している合成のペプチド基質を１〜５μＭの最終濃度になるように加えて、蛍光の増加を、マイクロプレート用分光蛍光計の中で１分間の間隔で５〜３０分間適当な励起/発光波長で記録する。ＩＣ50値を試験物質濃度の関数としてのＢＡＣＥ-２活性の阻害パーセントから算出する。
【００２７】
試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
遺伝子組換えカテプシンＤ(標準的方法を用いてプロカテプシンＤとしてバキュロウイルスで発現させ、精製して、ギ酸ナトリウム緩衝液ｐＨ３.７の中でのインキュベーションにより活性化)を、種々の濃度の試験化合物と、ｐＨ３.０〜５.０の範囲内で適当なｐＨでギ酸ナトリウムもしくは酢酸ナトリウム緩衝液の中で１時間室温でインキュベートする。合成ペプチド基質Mca-Gly-Lys-Pro-lle-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2を１〜５μＭの最終濃度になるように加えて、蛍光の増加を、３２５ｎｍの励起および４００ｎｍでの発光でマイクロプレート用分光蛍光計で１分間間隔で５〜３０分間で記録する。ＩＣ50値を試験物質濃度の関数としてのカテプシンＤ活性の阻害パーセントから算出する。
【００２８】
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞からの放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、アミロイド前駆タンパク質の遺伝子でトランスフェクトする。細胞を９６穴マイクロタイタープレートで８０００細胞/穴の密度に撒いて、１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ細胞培地の中で２４時間培養する。試験化合物を種々の濃度で細胞に加えて、細胞を試験化合物の存在で２４時間培養する。上清を集めて、アミロイドペプチド１-４０の濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡを用いて測定する。化合物の力価を、試験化合物の濃度の関数としてアミロイドペプチド放出の阻害パーセントから算出する。
【００２９】
上に示した試験の少なくとも一つにおいて、本発明の薬剤は５０μＭ未満の濃度で活性を示す。
具体的には、実施例５に記述される本発明の薬剤は、試験１において０.２５μＭのＩＣ50値を示す。
【００３０】
それ故に、本発明の薬剤は、例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳の炎症、神経および脳の外傷、血管アミロイドーシス、もしくはアミロイドーシスを伴う脳出血のような神経変性疾患のような、ベータ−アミロイドの生成および／または凝集に関連した神経および血管障害の処置ならびに/または予防に有用である。
【００３１】
本発明の薬剤の幾つかはまた、ペプシン型アスパラギン酸プロテアーゼおよびベータ−セクレターゼの近似した同族体であるＢＡＣＥ２(ベータ部位ＡＰＰ切断酵素２)もしくはカテプシンＤを阻害する。ＢＡＣＥ２およびＣａｔｈＤの発現の、腫瘍細胞のより強力な腫瘍原性および転移能との相関により、そのような阻害剤は腫瘍細胞が関連する転移過程の抑制に有用である。
【００３２】
上述の適応について、適切な投与量は、例えば、使用される化合物、宿主、投与のモード、ならびに処置されている状態の性質および重篤度に依存して勿論変動するであろう。しかしながら、一般に、約０.１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇ／動物の体重のｋｇの一日投与量で、動物において満足な結果が得られると適応されている。更に大きい哺乳類、例えばヒトでは、適応される一日投与量は、例えば、一日４回までの分割された服用量でもしくは遅延型で、便利に投与される、約１０〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１０〜約２００ｍｇの本発明の薬剤の範囲にある。
【００３３】
本発明の薬剤は、任意の従来のルートにより、特に経腸的に、例えば、錠剤もしくはカプセルの型で、好ましくは経口的に、または非経口的に、例えば、注射溶液もしくは懸濁液の型で、投与され得る。
【００３４】
前述の事項に従って、本発明はまた、例えば、ベータ−アミロイドの生成および／もしくは凝集に関連した神経または血管障害の処置用の、医薬品としての使用のために、本発明の薬剤を提供する。
【００３５】
本発明はさらに、少なくとも一つの薬学的な担体もしくは賦形剤と関連して本発明の薬剤を含む医薬組成物を提供する。そのような組成物は、従来の様式で製造され得る。単位投与型は、例えば、約１〜約１０００ｍｇの、好ましくは約１〜約５００ｍｇの、本発明の薬剤を含有している。
【００３６】
本発明の薬剤を、単独でもしくは上述の状態の処置に有効な他の薬剤と併用して投与することができる。
医薬組み合わせは単位投与型の型であってよく、それぞれの単位投与量は、適当な薬学的な担体もしくは賦形剤と混和して、予め決められた量の２個の成分を含むであろう。あるいは、組み合わせは、２個の成分を別々に含有している包装物の型、例えば、２個の活性薬剤(そこではこれらの薬剤は別々に配置される)の同時のもしくは別々の投与に適用したパックまたは投薬デバイスであり得る。
【００３７】
さらに、本発明は、ベータ−アミロイドの生成および／もしくは凝集に関連した何らかの神経または血管障害の処置用医薬品の製造のための、本発明の薬剤の使用を提供する。
【００３８】
まださらなる態様では、本発明は、処置を必要とする対象におけるベータ−アミロイドの生成および／もしくは凝集に関連した何らかの神経または血管障害の処置方法を提供して、それは治療的に有効な量の本発明の薬剤をそのような対象に投与することを含む。
以下の実施例は本発明を例示するが、それを限定はしない。
【実施例】
【００３９】
【表１】
2009522225.tif 000006
【表２】
2009522225.tif 000007
【００４０】
実施例１：(Ｓ)−１９−アセチル−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
ａ)[３−アセチル−５−((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アリル−カルバミン酸ベンジルエステル
((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)５００ｍｇ(７９５μｍｏｌ)を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの４ｍｌに溶解して、混合液を１時間攪拌し、濃縮して、トルエンで共蒸発する。残渣をＤＣＭ(５ｍｌ)に溶解して、溶液を、ＤＣＭ(１０ｍｌ)中のＨＯＢｔ(１８３ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ、１.５当量)、ＥＤＣ＊ＨＣｌ(２３４ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ、１.５当量)、Ｅｔ３Ｎ(４４５μｌ、３.１８ｍｍｏｌ、４当量)および３−アセチル−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸(構成単位Ａ５)の溶液に加える。反応混合液を室温で１６時間攪拌して、次いで、Ｈ２Ｏ中の１Ｎ  ＨＣｌでクエンチする。混合液をＤＣＭで希釈して、有機層を分離し、水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、３〜７の比率でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 864 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：７.１２分。
【００４１】
ｂ)(Ｚ)−(Ｓ)−１９−アセチル−４−((Ｒ)−２−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル
Grubbs II触媒(２４.３ｍｇ、２８.６μｍｏｌ、０.０５当量)を、アルゴン下に乾燥ＤＣＭに溶解して、溶液を５分間還流する。[３−アセチル−５−((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−フェニル]−アリル−カルバミン酸ベンジルエステル(４９５ｍｇ、５７３μｍｏｌ、１当量)をＤＣＭ(８ｍｌ)に溶解して、溶液を３分以内に注射器により加える。反応混合液を９０分間還流して、次いで、室温に冷却する。炭(２ｇ)を加え、混合液を３０分間攪拌して、ろ過して、ろ液を濃縮する。残渣を、２対３の比率でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 836 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：６.７９分。
【００４２】
ｃ)(Ｓ)−１９−アセチル−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
(Ｚ)−(Ｓ)−１９−アセチル−４−((Ｒ)−２−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル(４０２ｍｇ、４８１μｍｏｌ、１当量)を、ＴＨＦ(６ｍｌ)に溶解して、溶液を、ＥｔＯＨ(３０ｍｌ)中のＰｄ／Ｃ(５８.３ｍｇ、５％)の懸濁液に加える。反応混合液を１気圧の水素下に２時間攪拌する。混合液をろ過して、ろ液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解して、ジエチルエーテルを、生成物が沈殿するまで、加える。
MS (ES+): 570 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.０９分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.03 (d, 1H), 7.20-6.94 (m, 8H), 6.81-6.67 (m, 3H), 6.15 (t, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.71-2.45 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.80-1.45 (m, 4H), 1.14 (d, 6H), 0.95-0.75 (m, 4H)。
【００４３】
実施例２：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−(２−オキソ−プロポキシ)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および３−アリルオキシ−５−(２−−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成単位Ａ２)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 601 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.３３分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (d, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 7.08-6.94 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.86-4.74 (m, 1H), 4.75(s, 2H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.11-3.83 (m, 3H), 3.55-3.44 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.71-2.48 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.86-1.60 (m, 4H), 1.16 (d, 6H), 0.99-0.76 (m, 4H)。
【００４４】
実施例３：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−オキサゾール−２−イル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸(構成単位Ａ３)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 595 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.１６分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 7.06-6.91 (m, 3H), 6.80-6.64 (m, 3H), 6.21 (t, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 3H), 3.08-2.92(m, 2H), 2.81-2.65 (m, 1H), 2.64-2.42 (m, 3H), 1.80-1.45 (m, 4H), 1.10 (d, 6H), 0.97-0.75 (m, 4H)。
【００４５】
実施例４：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ６)および５−アリルオキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラミン酸(構成単位Ａ４)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
Rf (DCM/MeOH/NH3 = 90/9/1): 0.38。
MS (ES+): 614 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.08 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20-7.11 (m, 3H), 7.06-6.90 (m, 5H), 6.79 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.16-4.08 (m 1H), 4.01-3.84 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 7H),2.69-2.57 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 5H), 1.24 (s, 9H), 1.02-0.79 (m, 5H)。
【００４６】
実施例５：(Ｓ)−１８−アセチル−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロポキシ−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ５)および３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸(構成単位Ａ６)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 555 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.５９分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.20 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.21-6.91 (m, 8H), 4.81 (d, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.76-2.52 (m, 8H), 2.00-1.78 (m, 2H), 1.54-1.32 (m, 2H), 1.18 (d, 6H), 1.05-0.82 (m, 4H)。
【００４７】
実施例６：(Ｓ)−１８−アセチル−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロポキシ−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ５)および３−アセチル−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸(構成単位Ａ５)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 554 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.３３分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.99 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20-6.94 (m, 9H), 6.49 (s, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H),3.13-2.95 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.18 (d, 6H), 1.18-1.05 (m, 1H),1.05-0.95 (m, 3H), 0.92-0.85 (m, 1H)。
【００４８】
実施例７：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１８−メトキシメチル−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロポキシ−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ５)および２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸(構成単位Ａ１)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 557 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.０８分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.05 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20-7.07 (m, 3H), 7.06-6.94 (m, 4H), 6.66 (t, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.10-3.98(m, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.13-2.94 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 5H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.42-1.26 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 1H), 1.16 (d, 6H), 1.05-0.77 (m, 4H)。
【００４９】
実施例８：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成単位Ａ７)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 572 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：３.９１分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.86 (d, 1H), 7.18-6.95 (m, 6H), 6.80-6.65 (m, 2H), 6.58-6.45 (m, 3H), 5.81 (t, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.89-2.52 (m, 1H), 2.70-2.46 (m, 3H), 1.77-1.45 (m, 4H), 1.17 (d, 6H), 0.98-0.88 (m, 3H), 0.84-0.75 (m, 1H)。
【００５０】
実施例９：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および塩酸２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸(構成単位Ａ８)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 543 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.03 (d, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 7.06-6.94 (m, 3H), 6.78-6.68 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H),3.95-3.77 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.82-1.58 (m, 3H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.17 (d,6H), 0.98-0.88 (m, 3H), 0.87-0.79 (m, 1H)。
【００５１】
実施例１０：(Ｓ)−１９−アセチル−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸(構成単位Ａ６)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 571 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.４３分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.14 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.84 (d,1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.27-4.12 (m, 2H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.87-1.63 (m, 4H), 1.15 (d, 6H), 1.00-0.87 (m, 3H), 0.87-0.80 (m, 1H)。
【００５２】
実施例１１：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および２−アリル−アミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸(構成単位Ａ１)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 573 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.０２分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.10 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.09-6.98 (m, 3H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H),4.24 (s, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.70-2.46 (m, 3H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.16 (d, 6H), 1.00-0.88 (m, 3H), 0.87-0.75 (m, 1H)。
【００５３】
実施例１２：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１８−メトキシメチル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロポキシ−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ５)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成単位Ａ７)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 556 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.３９分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.81 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.81 (t, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 5H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 1H), 1.19 (d, 6H), 1.18-1.03 (m, 1H), 1.06-0.90 (m, 3H), 0.87-0.79 (m, 1H)。
【００５４】
実施例１３：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１８−(２−オキソ−プロポキシ)−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロポキシ−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ５)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成単位Ａ２)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 585 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.６７分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20-6.93 (m, 7H), 6.54 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.80-4.71 (m, 3H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H),3.58-3.50 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.72-2.48 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.98-1.73 (m, 2H), 1.56-1.32 (m, 2H), 1.18 (d, 6H), 1.05-0.80 (m,4H)。
【００５５】
実施例１４：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１８−オキサゾール−２−イル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロポキシ−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ５)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸(構成単位Ａ３)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 579 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.５４分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.09 (m, 5H), 7.09-6.94 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 6.28 (t, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.11-3.99(m, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.73-2.53 (m, 5H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 1H), 1.52-1.36 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 6H), 1.04-0.89 (m, 3H), 0.88-0.79 (m, 1H)。
【００５６】
実施例１５：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成単位Ａ７)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 586 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.１８分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.91 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.80-6.68 (m, 2H), 6.60-6.47 (m, 3H), 5.84 (t, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.30-4.24 (m,1H), 4.24 (s, 2H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.53-3.35 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.71-2.45 (m, 3H), 1.81-1.45 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 0.98-0.85 (m, 3H),0.84-0.77 (m, 1H)。
【００５７】
実施例１６：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ６)および２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸(構成単位Ａ１)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 587 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：３.５３分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.11 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.77-6-70 (m, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.30 (s,3H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.66-2.45 (m, H), 2.66-2.45 (m, 3H), 1.82-1.58 (m, 3H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.97-0.86 (m, 3H), 0.86-0.80 (m, 1H)。
【００５８】
実施例１７：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−(２−オキソ−プロポキシ)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ６)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成単位Ａ２)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
Rf (シクロヘキサン/EtOAc = 50/50): 0.14。
MS (ES+): 615 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.97 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20-7.11 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.11-4.01 (m 1H), 3.99-3.84 (m, 2H),3.55-3.46 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.86-1.60 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.98-0.79 (m, 4H)。
【００５９】
実施例１８：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−オキサゾール−２−イル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸(構成単位Ａ３)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
Rf (DCM/MeOH = 95/5): 0.29。
MS (ES+): 609 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.22 (dd, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 3H), 1.82-1.47 (m,4H), 1.22 (s, 9H), 0.98-0.78 (m, 4H)。
【００６０】
実施例１９：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１８−(２−オキソ−プロポキシ)−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリル−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ８)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成単位Ａ２)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
Rf (DCM/MeOH/NH3 = 90/10/1): 0.47。
MS (LC/MS, ES+): 600 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6. 37 (s, 1H),5.03 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.75-2.60 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.53-1.3 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.26-1.17 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H)。
【００６１】
実施例２０：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１８−オキサゾール−２−イル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリル−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ８)および３−(アリル−ベンジル−オキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸(構成単位Ａ３)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
Rf (DCM/MeOH/NH3 = 90/10/1): 0.36。
MS (LC/MS, ES+): 594 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.32 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, 1H),6.42 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 1.78-2.64 (m, 6H), 1.97-1.74 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.30-1.09 (m, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.08-0.98 (m, 2H)。
【００６２】
実施例２１：プロパン−１−スルホン酸((Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イル)−メチル−アミド
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５[メチル−(プロパン−１−スルホニル)−アミノ]−安息香酸(構成単位Ａ１３)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 663 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.４３分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.01 (d, 1H), 7.25-7.00 (m, 6H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.07 (t, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.00-3.87(m, 2H), 3.68-3.48 (m, 1H), 3.55-3.39 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.10-2.92 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 1.82-1.50 (m, 6H), 1.19 (d, 6H), 0.96 (t, 3H), 1.00-0.78 (m, 4H)。
【００６３】
実施例２２：(Ｓ)−１９−アセチル−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ６)および３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸(構成単位Ａ６)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 585 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.７５分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.11 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20-7.09 (m, 3H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.84 (d,1H), 4.46-4.30 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.70-2.45 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.86-1.60 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.98-0.78 (m, 4H)。
【００６４】
実施例２３：プロパン−１−スルホン酸((Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イル)−メチル−アミド
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および３−アリルオキシ−５−[メトキシ−(プロパン−１−スルホニル)−アミノ]−安息香酸アリルエステル(構成単位Ａ９)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 663 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.６６分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.10 (d, 1H), 7.20-6.95 (m, 9H), 6.81 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.00-3.88 (m,2H), 3.68-3.48 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.92 (d, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.69 (t, 1H), 2.57-2.50 (m, 2H), 1.85-1.60 (m,6H), 1.19 (d, 6H), 0.94 (t, 3H), 1.00-0.77 (m, 4H)。
【００６５】
実施例２４：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジル−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メチル−１１,１６−ジオキサ−３,１８−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
ａ)２−[４−(３−{(２Ｓ,３Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジル−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−３−ヒドロキシ−ブチル}−フェノキシ)−ブトキシ]−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル
生成物を、[(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジル−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ１６)および２−(４−メタンスルホニルオキシ−ブトキシ)−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル(構成単位Ｅ１) から出発して、実施例４３(ａ工程)に記述される方法に従って、製造する。
Rf: (DCM/MeOH/25％aq NH3 = 90/9/1): 0.24
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 50-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.７７５分
MS (ES+): 691 = [M+H]+
【００６６】
ｂ)(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジル−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メチル−１１,１６−ジオキサ−３,１８−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
２−[４−(３−{(２Ｓ,３Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジル−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−３−ヒドロキシ−ブチル}−フェノキシ)−ブトキシ]−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル６０ｍｇ(０.０８６８ｍｍｏｌ)の溶液を、１Ｎ水性水酸化ナトリウム０.１７ｍｌと処理して、１８時間攪拌する。混合液を１Ｎ水性塩酸０.１７ｍｌで酸性化して、蒸発する。残渣をジオキサン中の４Ｎ塩酸３ｍｌの中に取り入れ、２時間攪拌して、蒸発する。生成物をＤＣＭ  ２０ｍｌの中に取り入れる。攪拌した混合液に＋４℃で、引き続いてＨＯＢｔ  ２２.３ｍｇ(０.１３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ  ２５ｍｇ(１.５ｍｍｏｌ)およびＮ−メチルモルホリン０.０４８ｍｌを加える。混合液を室温にゆっくりと温めて、１８時間攪拌する。水を加えて、有機相を５％水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ／２５％水性ＮＨ３  ２〜１０％のグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフする。表題化合物を無色の樹脂として得る。
Rf: (DCM/MeOH/25％aq NH3 = 90/9/1): 0.35
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.２６４分
MS (ES+): 559 = [M+H]+
【００６７】
実施例２５：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラミン酸(構成単位Ａ１５)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 599 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.８２分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.99 (d, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 7.08-6.96 (m, 3H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.02 (t, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H),3.96-3.82 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.08-2.75 (m, 9H), 2.70-2.48 (m, 3H), 1.82-1.45 (m, 4H), 1.18 (d, 6H), 0.96-0.73 (m, 4H)。
【００６８】
実施例２６：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−メトキシ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸(構成単位Ａ１４)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 558 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.０９分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.87 (d, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.28-4.20 (d, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.52-3.32 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 1.82-1.47 (m, 4H), 1.19 (d, 6H), 0.97-0.82 (m, 4H)。
【００６９】
実施例２７：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−(２−オキソ−プロポキシ)−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成単位Ａ１２)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 600 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.０７分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.89 (d, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.18-6.97 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.17-6.11 (m, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.63(m, 2H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.53-3.32 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.61-2.48 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.81-1.47 (m, 4H), 1.19 (d, 6H), 0.97-0.78 (m, 4H)。
【００７０】
実施例２８：(Ｓ)−１９−アセチル−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ６)および３−アセチル−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸(構成単位Ａ５)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 584 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.３８分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.02 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20-7.07 (s, 5H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.82-6.68 (m, 3H), 6.14 (t, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 3.95-3.74 (m,2H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.70-2.42 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.80-1.44 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.97-0.76 (m, 4H)
【００７１】
実施例２９：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１８−メトキシメチル−１１,１５−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−(３−メタンスルホニル−プロポキシ)−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル(構成単位Ｅ３)から出発して、実施例５０と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 559 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.３７分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (d, 1H), 7.21-7.12 (m, 4H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.82-6.78 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.54 (ddd, 1H), 4.40 (ddd, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.25-4.08 (m, 2H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.55-3.43(m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 3H), 2.04-1.85 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 1H), 1.17 (d, 6H), 1.05-0.80 (m, 4H)。
【００７２】
実施例３０：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−メトキシメチル−１１,１６−ジオキサ−３,１８−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および２−アリルオキシ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸(構成単位Ａ１１)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 574 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.１７分
【００７３】
実施例３１：(Ｓ)−４−((Ｒ)−２−{１−[５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソオキサゾール−３−イル]−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１−ヒドロキシ−エチル)−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−{１−[５−(２，２−ジメチル−プロピル)−イソキサゾール−３−イル]−シクロプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１９)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成単位Ａ７)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 591 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.８５分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.76(d, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.54 (s, 2H), 1.76-1.45 (m, 4H), 1.05-0.76 (m, 4H), 0.87 (s, 9H)。
【００７４】
実施例３２：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１８−メトキシメチル−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリル−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１２)および２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸(構成単位Ａ１)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 558 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.２７分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.28 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20-6.90 (m, 4H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.24-2.95 (m, 3H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.43-1.10 (m, 8H), 1.09-0.82 (m, 4H)。
【００７５】
実施例３３：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１１)および２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸(構成単位Ａ１)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 574 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.１４分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.29 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.28-1.04 (m, 4H), 1.17 (d, 6H)
【００７６】
実施例３４：(Ｓ)−１８−アセチル−４−{(Ｒ)−２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリル−フェニル)−３−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ８)および３−アセチル−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸(構成単位Ａ５)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 569 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.３２分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.31 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18-7.02 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.62-3.59 (s, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.79-2.59 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.26 (s,9H), 1.30-1.00 (m, 5H)。
【００７７】
実施例３５：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−フェニル−シクロプロピルアミノ)−エチル]−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−(２−フェニル−シクロプロピル)−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ２０)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成単位Ａ７)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により２個のエピマーの混合物として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.02-7.90 (m, 1H), 7.22-6.99 (m, 7H), 6.81-6.69 (m, 2H), 6.62-6.49 (m, 3H), 5.91-5.82 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 3H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.76-2.59 (m, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.85-1.15 (m, 5H), 1.00-0.85 (m, 2H)
【００７８】
実施例３６：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−[３−プロピル−イソオキサゾール−５−イル]−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−{１−[５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソキサゾール−３−イル]−シクロプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１９)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成単位Ａ７)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 563 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.２７分
【００７９】
実施例３７：(Ｓ)−１９−アセチル−４−{(Ｒ)−２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１８)および３−アセチル−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸(構成単位Ａ５)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 585 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.１０分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.28 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.14 (t, 1H), 4.99(d, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.74-2.55 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.80-1.42 (m, 4H), 1.25-1.10 (m, 2H), 1.21 (s, 9H),1.02-0.93 (m, 2H)。
【００８０】
実施例３８：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メトキシ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１８)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸(構成単位Ａ１４)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 573 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.９７分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.28 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.17-7.03 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.18-6.16 (m, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.74-2.52 (m, 4H), 1.80-1.45 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.28-1.10 (m, 2H), 1.03-0.92 (m, 2H)。
【００８１】
実施例３９：(Ｅ)−(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−９−フルオロ−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オン
ａ)[(Ｒ)−２−((Ｅ)−(Ｓ)−１６−アセチル−９−フルオロ−１９−メチル−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−４−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１０)および２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−メチル−イソニコチン酸(構成単位Ａ１７)から出発して、実施例１と類似の一連の反応(ａおよびｂ工程)により得る。
Rf (EtOAc): 0.30。
MS (ES+): 749.3 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 121℃): 7.94 (d, 1H), 7.26-7.13 (m, 8H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 5.90-5.84 (m, 1H), 5.70-5.63 (m, 1H), 5.09 (dd, 2H), 4.77-4.66 (m, 2H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.76 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.34-1.19 (m, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.13-1.08 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H)。
【００８２】
ｂ)(Ｅ)−(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−９−フルオロ−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オン
ＤＣＭ  ２ｍｌ中の[(Ｒ)−２−((Ｅ)−(Ｓ)−１６−アセチル−９−フルオロ−１９−メチル−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−４−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(３５ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨードトリメチルシラン(１３７μｌ、０.９３５ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を１０分間攪拌する。過剰のヨードトリメチルシランをＭｅＯＨ  １ｍｌの添加により分解して、反応混合液を水１０ｍｌで希釈し、１４Ｎ水性アンモニア２ｍｌの添加により塩基性化して、ＤＣＭで抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。残渣をＥｔＯＨ  １ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム(１００μｌ、０.２ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を２０時間攪拌する。６０℃で１１０分間加熱後に、反応混合液を０℃に冷却して、０.５Ｍ塩酸５００μｌを加える。有機溶媒を分離し、水溶液を１Ｍ炭酸水素カリウム１ｍｌの添加により塩基性化して、ＤＣＭで抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発し、残渣を、分取薄層クロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５／４.５／０.５)により精製して、生成物を無色の固体として得る。
HPLC (Waters SunFire C18, 5 μm, 4.6×150 mm, 30-100% MeCN (3 min), 100% MeCN (2.0 min), 1.5 ml/min) 保持時間：１.７０分。
MS (ES+): 573 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.04 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.81-5.76 (m, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 4.01-3.93(m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.94-0.77 (m, 4H)。
【００８３】
実施例４０：(Ｅ)−(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−９−フルオロ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
ａ)(Ｅ)−(Ｓ)−４((Ｒ)−２−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−１９−ジメチルカルバモイル−９−フルオロ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１０)および５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラミン酸(構成単位Ａ１５)から出発して、実施例１と類似の一連の反応(ａおよびｂ工程)により得る。
Rf (EtOAc): 0.51。
MS (ES+): 897 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃): 7.82 (d, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.32-7.12 (m, 10H), 7.05 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 5.71-5.64 (m, 1H), 5.19-5.02 (m, 4H), 4.80-4.67 (m, 3H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.16-3.94 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.74 (dd, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.12-1.06 (m, 1H)。
【００８４】
ｂ)(Ｅ)−(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−９−フルオロ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
ＤＣＭ  ４ｍｌ中の(Ｅ)−(Ｓ)−４((Ｒ)−２−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−１９−ジメチルカルバモイル−９−フルオロ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル(６７ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨードトリメチルシラン(２２０μｌ、１.５ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を室温で攪拌する。２５分後に、さらに別のヨードトリメチルシラン(３３μｌ、０.０２２５ｍｍｏｌ)を加えて、攪拌を２０分間継続する。過剰のヨードトリメチルシランをＭｅＯＨ  １ｍｌの添加により分解して、溶媒を蒸発する。残渣をＭｅＯＨ  １.８ｍｌに溶解して、分取ＨＰＬＣ(Xterra RP 18.5 μm, 19×150 mm, 10-100% MeCN (20 min), 20 ml/min)により精製して、生成物を灰白色の樹脂として得る。
Rf (DCM/MeOH/NH3 = 90/10/1): 0.21。
MS (ES+): 629 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.96 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.76-6.67 (m, 4H), 6.34-6.31 (m, 1H), 5.87-5.80 (m, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 4.82-4.63 (m, 3H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.82 (br s, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.91 (br s, 3H), 2.84 (br s, 3H), 2.66-2.52 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H), 1.20 (s, 9H), 0.92-0.76 (m, 4H)。
【００８５】
実施例４１：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１８−メトキシ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロポキシ−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ５)および２−アリルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸(構成単位Ａ１８)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得ることができる。
Rf (DCM/MeOH = 95/5): 0.29。
HPLC (Waters SunFire C18, 5 μm, 4.6×150 mm, 30-100% MeCN (3 min), 100% MeCN (2.0 min), 1.5 ml/min) 保持時間：２.４８分。
MS (ES+): 543 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.06-6.97 (m, 4H), 6.57 (t, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.45-1.39 (m, 1H), 1.26-1.15 (m, 3H), 1.18 (d, 6H), 1.00-0.89 (m, 3H), 0.86-0.81 (m, 1H)。
【００８６】
実施例４２：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
ａ)(Ｓ)−１６−アセチル−４{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ６)および２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−メチル−イソニコチン酸 (構成単位Ａ１７)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
Rf (DCM/MeOH = 95/5): 0.25。
MS (LC/MS, ES+): 598.7 = [M+H]+。
HPLC (Waters SunFire C18, 3.5 μm, 4.6×50 mm＋プレカラム3.5 μm, 4.6×20 mm, 5-95% MeCN (7.5 min), 100% MeCN (2.5 min), 1.5 ml/min) 保持時間：３.６１分。
【００８７】
ｂ)(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
ＥｔＯＨ  １.５ｍｌ中の(Ｓ)−１６−アセチル−４{(Ｒ)−２−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン(２５ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で、２Ｎ水性水酸化ナトリウム(８４μｌ、０.１７ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を５時間６０℃で攪拌する。反応混合液を０℃に冷却して、０.５Ｍ水性塩酸３４０μｌを加える。有機溶媒を蒸発し、水溶液を１Ｍ水性炭酸水素カリウム１ｍｌの添加により塩基性化して、ＤＣＭで抽出する。合併した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。残渣を、分取薄層クロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５)により精製して、生成物を無色の固体として得る。
Rf (DCM/MeOH = 95/5): 0.24。
MS (ES+): 557 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.03 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 2H), 6.52-6.48 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.78-4.75 (m,1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.94-0.79 (m, 4H)。
【００８８】
実施例４３：１３,１４−ベンゾ−(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−メチル−１１,１６−ジオキサ−３,１８−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
ａ)２−{２−[３−((２Ｓ,３Ｒ)−４−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ブチル)−フェノキシメチル]−ベンジルオキシ}−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ(１０ｍｌ)中の２−(２−メタンスルホニルオキシメチル−ベンジルオキシ}−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル(構成単位Ｅ２)１ｇ(２.７２ｍｍｏｌ)、[(２Ｒ,３Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ブチル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１７)、１.６２ｇ(２.７２ｍｍｏｌ)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム０.５ｇ(１.３６８ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム０.４４ｇ(１.３６８ｍｍｏｌ)、および炭酸カリウム０.５６ｇ(４.１０ｍｍｏｌ)の懸濁液を６時間攪拌する。混合液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルクロマトグラフ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ６：１、４：１、２：１)して、黄色の樹脂を得る。
Rf: (EtOAc／ヘキサン 1:2): 0.3
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 70-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ３.８６２分
MS (ES+): 858 = [M+H]+
【００８９】
ｂ)１３,１４−ベンゾ−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−((Ｓ)−１９−メチル−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３,１８−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−４−イル)−エチル]−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル
２−{２−[３−((２Ｓ,３Ｒ)−４−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ブチル)−フェノキシメチル]−ベンジルオキシ}−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル１.３５ｇ(１.５７ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ  １０ｍｌおよび１Ｎ水性水酸化ナトリウム４ｍｌに溶解して、１８時間攪拌する。混合液を１Ｎ水性塩酸５ｍｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣をジオキサン中の４Ｎ塩酸１０ｍｌの中に取り入れ、２時間攪拌して、溶媒を２５℃で減圧下に蒸発する。残存する生成物を、Ｎ−メチルモルホリン１.０５ｍｌを含有しているＤＣＭ  １００ｍｌに溶解して、ＤＣＭ  １０ｍｌ中のＨＡＴＵ  １.２ｇ(３.１５ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に注射筒ポンプを使用して３時間の期間にわたって加える。攪拌を１時間継続する。混合液を５％水性クエン酸、水、５％水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルクロマトグラフ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１、３：１、２：１、１：１、１：２)して、無色の樹脂を得る。
Rf: (EtOAc／ヘキサン 1:2): 0.38
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 50-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ３.３６９分
MS (ES+): 726 = [M+H]+
【００９０】
ｃ)１３,１４−ベンゾ−(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−メチル−１１,１６−ジオキサ−３,１８−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
１３,１４−ベンゾ−{(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−((Ｓ)−１９−メチル−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３,１８−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−４−イル)−エチル]−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(２７９ｍｇ、０.３８４ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦの中でＰｔ／Ｃ(Engelhard 4709)４０ｍｇおよびＰｄ／Ｃ(Engelhard 4505)４０ｍｇの存在で８時間水素添加する。混合液をろ過して、シリカゲルクロマトグラフ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１、１：１および２：１)して、樹脂を得る。
Rf: (EtOAc／ヘキサン 2:1): 0.28
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.８０９分
MS (ES+): 592 = [M+H]+
【００９１】
実施例４４：(Ｓ)−１９−[１,３]ジオキソラン−２−イル−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−[１,３]ジオキソラン−２−イル−安息香酸(構成単位Ａ２１)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
Rf: (DCM/MeOH/25％aq NH3, 90/9/1): 0.43
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.５０９分
MS (ES+): 600 = [M+H]+
【００９２】
実施例４５：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−チアゾール−２−イル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２０),６,８,１０(２２),１７(２１),１８−ヘキサエン−２−オン
ａ)(Ｚ)−(Ｓ)−４−((Ｒ)−２−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−１９−チアゾール−２−イル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２０),６,８,１０(２２),１３,１７(２１),１８−ヘプタエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−チアゾール−２−イル−安息香酸(構成単位Ａ２０)から出発して、実施例１(a〜b工程)と類似の一連の反応により得る。
Rf: (ヘキサン／EtOAc 1:1): 0.37
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 70-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.４５４分
MS (ES+): 877 = [M+H]+
【００９３】
ｂ)(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−チアゾール−２−イル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２０),６,８,１０(２２),１７(２１),１８−ヘキサエン−２−オン
(Ｚ)−(Ｓ)−４−((Ｒ)−２−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−１９−チアゾール−２−イル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２０),６,８,１０(２２),１３,１７(２１),１８−ヘプタエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル(１６３ｍｇ、０.１８７ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦの中でＰｄ／Ｃ(Engelhard 4505)５６ｍｇの存在で５時間水素添加する。混合液を高流量でろ過して、濃縮する。残渣を６Ｎ水性塩酸の中に取り入れて、６０℃で３時間加熱する。混合液を水で希釈して、ヘキサンで洗浄し、固体の炭酸ナトリウムで塩基性化して、ＴＨＦで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％水性ＮＨ３  ９／２／０.２)の後に、無色の樹脂として得る。
Rf: (DCM/MeOH/25% aq NH3 = 90/9/1): 0.23
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 40-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): １.８９３分
MS (ES+): 611 = [M+H]+
【００９４】
実施例４６：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸(構成単位Ａ１９)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
Rf: (DCM/MeOH/25％aq NH3, 90/9/1): 0.20
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 40-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ０.９１４分
MS (ES+): 611 = [M+H]+
【００９５】
実施例４７：(Ｓ)−８−フルオロ−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−５−フルオロ−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ１４)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成単位Ａ７)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.５７９分
MS (ES+): 590 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.87 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64-6.52 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 5.85 (t, 1H), 4.79 (d, 1H,), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.68- 2.59 (m, 1H), 2.57-2.40 (m, 2H), 1.74-1.45 (m, 4H), 1.14 (d, 6H), 0.95-0.75 (m, 4H)。
【００９６】
実施例４８：(Ｓ)−１８−クロロ−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
ａ)[(Ｒ)−２−(Ｅ)−(Ｓ)−１５−アセチル−１８−クロロ−２−オキソ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１２,１６,１８−ヘプタエン−４−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリル−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１２)および２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸(構成単位Ａ１６)から出発して、実施例１(a〜b工程)と類似の一連の反応により得る。
Rf: (ヘキサン／EtOAc 1:2): 0.55
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 40-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.３８３分
MS (ES+): 722, 724 = [M+H]+
【００９７】
ｂ)(Ｓ)−１８−クロロ−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
ＥｔＯＨ  ５ｍｌ中の[(Ｒ)−２−((Ｅ)−(Ｓ)−１５−アセチル−１８−クロロ−２−オキソ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１２,１６,１８−ヘプタエン−４−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル４１３ｍｇ(０.５７２ｍｍｏｌ)の溶液を、５％Ｐｔ／Ｃ(Engelhard 4709)８０ｍｇの存在で５時間水素添加する。混合液を高流量でろ過して、蒸発する。保護基の完全な脱保護のために、残渣を６Ｎ水性塩酸の中に取り入れて、６０℃で２時間攪拌する。混合液を水で希釈して、ヘキサンで二回洗浄する。水層を固体の炭酸ナトリウムで塩基性化して、ＴＨＦで抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭおよびＭｅＯＨ／２５％水性ＮＨ３  ９：１、２〜１０％のグラジエント)による精製は生成物を得る。
Rf: (DCM/MeOH/25％aq NH3 90/9/1): 0.29
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 40-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): １.９６６分
MS (ES+): 548, 550 = [M+H]+
【００９８】
実施例４９：(Ｓ)−１９−クロロ−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１１)および２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸(構成単位Ａ１６)から出発して、実施例４８と類似の一連の反応により得る。
Rf: (DCM/MeOH/25％aq NH3 90/9/1): 0.36
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 40-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): １.２７３分
MS (ES+): 564, 566 = [M+H]+
【００９９】
実施例５０：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(４−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−メチル−１１,１６−ジオキサ−３,１８−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
ａ){(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
生成物を、(Ｓ)−３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(構成単位Ｃ１)および１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミン(構成単位Ｄ１)から出発して、構成単位Ｃ５(ａ〜ｄ工程)と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 545 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝５.３５分
【０１００】
ｂ)[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.６０ｇ、２.９４ｍｍｏｌ、１当量)を、ＴＨＦ  ２０ｍｌに溶解する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.０６ｍｌ、５.８７ｍｍｏｌ、２当量)およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(８３８ｍｇ、３.８２ｍｍｏｌ、１.３当量)を加える。反応液を６５時間６０℃で攪拌する。混合液をクエン酸(水中１０％)１０ｍｌおよびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３／７)により精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 645 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：７.６０分
【０１０１】
ｃ)[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−ヒドロキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９２５ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ、１当量)を、ＥｔＯＨ  ６０ｍｌに溶解して、ＥｔＯＨ  ５ｍｌ中のＰｄ／Ｃ(１８１ｍｇ)にアルゴン下に加える。雰囲気を水素に対して交換して、反応液を２時間攪拌する。混合液をHyfloを通してろ過して、濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７／３)により精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 529 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝６.２１分
【０１０２】
ｄ)２−{４−３[((２Ｓ,３Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４{−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−３−ヒドロキシ−ブチル]−フェノキシ}−ブトキシ}−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル
[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−ヒドロキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４００ｍｇ、７２１μｍｏｌ、１当量)および２−(４−メタンスルホニル−ブトキシ)−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル(２２９ｍｇ、７２１μｍｏｌ、１当量)(構成単位Ｅ１)をＤＭＦ  ４ｍｌに溶解する。炭酸セシウム(４７０ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ、２当量)およびＴＢＡＩ(５３ｍｇ、１４４μｍｏｌ、０.２当量)を加える。反応混合液を１６時間室温で攪拌する。混合液を水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３／７)により精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 776 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 65-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝６.６１分
【０１０３】
ｅ)(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−メチル−１１,１６−ジオキサ−３,１８−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
２−{４−[３((２Ｓ,３Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−{−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]アミノ}−３−ヒドロキシ−ブチル]−フェノキシ]−ブトキシ}−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル(２６０ｍｇ、３３５μｍｏｌ、１当量)を１Ｎ水性水酸化ナトリウム０.６７ｍｌおよびＭｅＯＨ  ３ｍｌに溶解して、室温で１５０分間攪拌する。混合液を濃縮して、ジオキサン中の４Ｎ塩酸８ｍｌで希釈する。混合液を室温で１時間攪拌して、次いで、濃縮する。得られる白色の固体をＤＭＦ(５０ｍｌ)、Ｎ−メチルモルホリン(２０９μｌ、１.９０ｍｍｏｌ、５.６７当量)およびＥｔ３Ｎ(２１０μｌ、１.５０ｍｍｏｌ、４.４７当量)に溶解する。この溶液を、ＤＣＭ  １５０ｍｌ中のＨＯＢｔ(２０６ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ、４.５当量)およびＥＤＣ＊ＨＣｌ(２９５ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ、４.５当量)に６時間以内でゆっくり加える。反応混合液をさらに別の１２時間攪拌して、次いで、クエン酸(水中１０％)、その後水性重炭酸ナトリウムおよびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ４８０／２０／１)により精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 544 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.６８分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.11 (d, 1H), 7.32-6.98 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 6.78-6.60 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.18-4.12 (m,1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.63-2.45 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.82-1.50 (m, 4H), 1.18 (d,6H), 0.95-0.79 (m, 4H)。
【０１０４】
実施例５１：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成単位Ｃ７)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸(構成単位Ａ２２)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間：２.６８分
MS (LC/MS, ES+): 612 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.01 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.0-6.98 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.51-2.45 (m, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 4H), 1.13 (d, 6H), 0.93-0.87 (m, 3H), 0.81-0.78 (m, 1H)。
【０１０５】
実施例５２：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１８−メチル−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリル−フェニル)−３−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ８)および２−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−６−メチル−イソニコチン酸(構成単位Ａ２３)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 10-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間：２.９０分
MS (LC/MS, ES+): 542 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.60-3.59 (m, 1H), 3.43-3.38 (m,1H), 3.37-3.24 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.27 (s,9H), 1.21-1.16 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H)。
【０１０６】
実施例５３：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１８)および２−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−６−メチル−イソニコチン酸(構成単位Ａ２３)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 0-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間：３.０９分
MS (LC/MS, ES+): 558 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.59-3.51 (m,1H), 3.05 (d, 2H), 2.72-2.52 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.8-1.6 (m, 3H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.28-1.16 (m, 2H), 1.03-0.93 (m, 2H)。
【０１０７】
実施例５４：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(３−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１８−メトキシメチル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリル−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１２)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成単位Ａ７)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 0-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間：３.４５分
MS (LC/MS, ES+): 557 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.32 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),6.25 (s, 1H), 5.96 (t, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.03-2.63 (m, 8H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.30-1.27 (m, 1H), 1.20 (d, 6H),1.21-0.99 (m, 4H)。
【０１０８】
実施例５５：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１８−メトキシメチル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリル−フェニル)−３−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ８)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成単位Ａ７)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間：２.６９分
MS (LC/MS, ES+): 571 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.53 9s, 1H), 6.24(s, 1H), 5.95 (t, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.61-3.5 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16(d, 1H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 5H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.29-1.15 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.13-0.99 (m, 2H)。
【０１０９】
実施例５６：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−エチル}−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１１)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成単位Ａ７)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間：２.０４分
MS (LC/MS, ES+): 573 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.31 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.89 (dd, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H),2.74-2.60 (m, 4H), 1.8-1.5 (m, 4H), 1.25 (dd, 1H), 1.21-1.10 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.01-0.95 (m, 2H)。
【０１１０】
実施例５７：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１８)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成単位Ａ７)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間：２.３８分
MS (LC/MS, ES+): 587 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.32 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.88 (dd, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.6-3.4 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 3H), 1.8-1.4 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.28-1.17 (m, 2H), 1.03-0.93 (m, 2H)。
【０１１１】
実施例５８：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−オキサゾール−２−イル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２０),６,８,１０(２２),１７(２１),１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１８)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸(構成単位Ａ３)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
Rf (DCM/MeOH/NH3 = 90/10/1): 0.42。
MS (LC/MS, ES+): 610 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.32 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 6.26 (s, br, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 4H), 1.80-1.45 (m, 4H), 1.21 (s, 9H), 1.05-0.95 (m, 2H)。
【０１１２】
実施例５９：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−(２−オキソ−プロポキシ)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２０),６,８,１０(２２),１７(２１),１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ１８)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成単位Ａ２)から出発して、実施例１と類似の一連の反応により得る。
Rf (DCM/MeOH/NH3 = 90/10/1): 0.46。
MS (LC/MS, ES+): 616 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.32 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49(t, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.85-1.63 (m, 4H), 1.29-1.15 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.02-0.92 (m, 2H)。
【０１１３】
実施例６０：(Ｓ)−４−((Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{１−[３−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−シクロプロピルアミノ}−エチル)−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
ａ)(Ｓ)−４−((Ｒ)−２−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルアミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−１９−メトキシメチル−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物を、[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(３−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ２２)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成単位Ａ７)から出発して、実施例１(１ａ〜ｂ工程)と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 876および874 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝６.５９分
【０１１４】
ｂ)(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メトキシ−メチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オン
(Ｓ)−４−((Ｒ)−２−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−１９−メトキシメチル−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル(２５０ｍｇ、２８３μｍｏｌ、１当量)をアセトニトリル４ｍｌに溶解する。ＴＭＳＩ(４５０μｌ、３.２４ｍｍｏｌ、１１当量)を３分以内に０℃で加える。反応混合液を４０分間室温で攪拌して、次いで、ＭｅＯＨ(３０ｍｌ)中の水性アンモニア(７ｍｌ、水中２５％)に注ぐ。混合液を室温で１２時間攪拌する。濃縮後に、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ３  ２０／３８０／１)により精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 608および606 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.７８分
【０１１５】
ｃ)(Ｓ)−４−((Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{１−[３−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−シクロプロピルアミノアミノ}−エチル)−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オン
(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[１−(３−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オン(２０ｍｇ、３３μｍｏｌ、１当量)をＴＨＦ  １ｍｌに溶解する。塩化イソプロピルマグネシウム(ＴＨＦ中２Ｎ、１４０μｌ、０.２８ｍｍｏｌ、８.７５当量)を加えて、反応液を−７８℃に冷却して、３０分間この温度で攪拌する。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム(ペンタン中１.７Ｎ、１２９μｌ、０.２０ｍｍｏｌ、６.４当量)を加えて、反応液を６０秒間攪拌して、アセトン(０.７ｍｌ)を１０秒以内に加える。反応液を−６０℃に温めて、１０分間攪拌する。反応液を−３０℃に温めて、アセトン１.５ｍｌを加え、引き続いて水およびＥｔＯＡｃを添加する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ３  ４／９６／０.７)により精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 586 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.３２分
【０１１６】
ｄ)(Ｓ)−４−((Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{１−[３−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−シクロプロピルアミノ}−エチル]−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
(Ｓ)−４−((Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−{１−[３−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−フェニル]−シクロプロピルアミノアミノ}−エチル)−１９−メトキシメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オン(１０ｍｇ、１７μｍｏｌ、１当量)を、ＥｔＯＨ  １０ｍｌに溶解して、ＥｔＯＨ  ２ｍｌ中のＰｄ／Ｃ(１０ｍｇ)にアルゴン下に加える。雰囲気を水素に対して交換して、反応液を２時間攪拌する。次いで、混合液をろ過して、濃縮する。生成物を、分取ＨＰＬＣ(Sunfire Prep C18OBD, 19×50 mm, 5 μm, 5-50% MeCN
(17 min), 50-100% MeCN (50 sec), 100% MeCN (70 sec))により精製する。
MS (ES+): 588 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.１３分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (d, 1H), 7.35-7.02 (m, 6H), 6.80 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.88 (t, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 3H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.50-3.32 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.08-2.98(m, 2H), 2.70-2.30 (m, 3H), 1.81-1.50 (m, 4H), 1.41 (s, 6H), 1.00-0.79 (m, 4H)。
【０１１７】
構成単位Ａ１：２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸
ａ)２−クロロ−６−メチル−１−オキシ−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸(６.８６ｇ、４０ｍｍｏｌ、１当量)を、ＡｃＯＨ(４０ｍｌ)に溶解する。Ｈ２Ｏ２(水中３５％)２ｍｌを加えて、反応混合液を７６時間９５℃で攪拌する。その時間の間に、Ｈ２Ｏ２(水中３５％)２ｍｌを規則正しい間隔で５回加える。反応混合液を濃縮して、トルエンで共蒸発して、生成物を得る。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 5-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：２.４６分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.05 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 2.46 (s, 3H)。
【０１１８】
ｂ)２−クロロ−６−ヒドロキシメチル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メチル−１−オキシ−イソニコチン酸(７.３ｇ、３９ｍｍｏｌ、１当量)を、無水酢酸に溶解して、反応混合液を１００℃で２時間攪拌する。次いで、反応混合液を４０℃に冷却して、Ｈ２Ｏ(４０ｍｌ)を２時間にわたり加える。混合液を濃縮して、残渣を、３６０対３９対１の比率でＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーより精製して、アセチル化生成物を得る。アセチル化生成物をＭｅＯＨ(５０ｍｌ)に溶解して、ＮａＯＨ(２５ｍｌ、水中２Ｎ)を加える。反応混合液を４時間攪拌して、次いで、ＨＣｌ(水中２Ｎ)で希釈する。混合液を濃縮して、残渣をＤＣＭで希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して、濃縮して、生成物を得る。
MS (ES-): 186 = [M-H]-。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 5-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：２.９７分。
【０１１９】
ｃ)２−クロロ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−ヒドロキシメチル−イソニコチン酸(４.６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１当量)をＤＭＦ  １００ｍｌに溶解する。ＮａＨ(３.５３ｇ、７３．５ｍｍｏｌ、３当量)を０℃で加える。反応混合液を１時間１０℃で攪拌する。ＭｅＩ(７.６３ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ、５当量)を１５分以内に加える。反応混合液を室温で４時間攪拌して、次いで、ＮａＯＨ(水中４Ｎ)１０ｍｌでクエンチして、水中の４Ｎ  ＨＣｌで希釈して、濃縮する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ９対１で希釈して、有機層を濃縮する。残渣を、１８０対１９対１の比率でＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 202 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 5-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：３.８０分。
【０１２０】
ｄ)２−クロロ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸(３.４８ｇ、１５.５ｍｍｏｌ、１当量)を、トルエン(６０ｍｌ)に溶解して、溶液を８０℃に加熱する。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール(７.５３ｍｌ、３１ｍｍｏｌ、２当量)を少しずつ８時間にわたり加える。次いで、反応混合液をＴＢＭＥで希釈して、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して、濃縮して、生成物を得る。
MS (ES+): 258 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 5-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：６.２４分。
【０１２１】
ｅ)２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ(ＯＡｃ)２(９７ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、０.０５当量)、ＢＩＮＡＰ(２６９ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、０.０５当量)、Ｎａ−ｔｅｒｔ−ブタノレート(１.６６ｇ、１７ｍｍｏｌ、２当量)およびアリルアミン(７８４ｍｇ、１２.７ｍｍｏｌ、１.５当量)を、トルエン(８０ｍｌ)に溶解して、溶液を５０℃で２０分間攪拌する。２−クロロ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３８ｇ、５.４ｍｍｏｌ、１当量)を、トルエン(２０ｍｌ)に溶解して、反応混合液に５０℃で２０分間以内に加える。反応混合液を５０℃で１時間攪拌し、室温に冷却して、氷およびＴＢＭＥ(２００ｍｌ)に注ぐ。ＮＨ４Ｃｌ  ４ｇを加えて、混合液を２０分間攪拌する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して、濃縮して、生成物を得る。
MS (ES+): 279 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 5-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.３３分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.18 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.02-5.92 (m, 1H), 5.37-5.19 (m, 2H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
【０１２２】
ｆ)２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸
２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７０ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ、１当量)を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(４.９ｍｌ)に溶解する。反応混合液を８３時間室温で攪拌し、濃縮して、トルエンで共蒸発して
、生成物を得る。
MS (ES+): 223 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 5-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：２.５９分。
【０１２３】
構成単位Ａ２：３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(Soerme et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 1737-1743)３００mｇ(１.４４ｍｍｏｌ、１当量)を、アセトン(１０ｍｌ)に溶解する。ＫＩ(３６１ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ、１.５当量)、Ｋ２ＣＯ３(６０３ｍｇ、４.３２ｍｍｏｌ、３当量)およびクロロアセトン(１９２μｌ、２.１６ｍｍｏｌ、１.５当量)を加える。反応混合液を１９時間還流して、次いで、室温に冷却する。ＨＣｌ(水中１Ｎ)およびジエチルエーテルを加える。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、１対４の比率でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーより精製して、生成物を得る。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.５５分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.26 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 5.50-5.30 (m, 2H), 4.60-4.57 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
MS: 265 (M+1), 263 (M-1)。
【０１２４】
ｂ)３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸
３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸を、３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して、構成単位Ａ３と類似の加水分解反応により得る。
MS (ES-): 249 = [M-1]-。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：３.５７分。
【０１２５】
構成単位Ａ３：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸
ａ)Ｎ−(２,２−ジメトキシ−エチル)−５−ニトロ−イソフタラミン酸メチルエステル
氷冷下に、ＤＣＭ  ２００ｍｌ中の３−クロロカルボニル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル(ＵＳ  ４,１２０,８９１)２２.１ｇ(９０.７ｍｍｏｌ)の溶液を、ＤＣＭ  ２００ｍｌ中のＫ２ＣＯ３  １１.２ｇ(１８１ｍｍｏｌ)およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１１.７ｍｌ(１０９ｍｍｏｌ)の攪拌した懸濁液に滴下する。混合液を環境温度で２日間攪拌し、酢酸エチルで希釈して、水で徹底的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発して、生成物を黄色の油の形で得る。
MS (ES-): 311 = [M-1]-。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9.00 (t, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.75 (t, 1H), 6.60 (br s, NH), 4.56 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.48 (s, 6H)。
【０１２６】
ｂ)５−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−エチル)−イソフタラミン酸メチルエステル
ＴＨＦ  ３００ｍｌおよび２Ｎ  ＨＣｌ  ３００ｍｌの中のＮ−(２,２−ジメトキシ−エチル)−５−ニトロ−イソフタラミン酸メチルエステル２９.７ｇ(９５.１ｍｍｏｌ)の混合液を終夜攪拌する。酢酸エチルを加えて、混合液を食塩水で二回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発して、生成物を黄色の油の形で得る。
MS (ES-): 265 = [M-1]-。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9.82 (s, 1H), 9.03 (t, 1H), 8.91 (t, 1H), 8.80 (t, 1H), 7.20 (br s, NH), 4.54 (d, 1H), 4.03 (s, 3H)。
【０１２７】
ｃ)３−ニトロ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル１ｌ中のヘキサクロロエタン(４２.７ｇ、１８０ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン４７.２ｇ(１８０ｍｍｏｌ)の混合液を２０分攪拌する。アセトニトリル４００ｍｌ中の５−ニトロ−Ｎ−(２−オキソ−エチル)−イソフタラミン酸メチルエステル２４ｇ(９０.２ｍｍｏｌ)の溶液に引き続いてピリジン２５.８ｍｌ(３６１ｍｍｏｌ)を加える。室温で１８時間後に、混合液を酢酸エチル５００ｍｌで希釈して、食塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３)により精製して、生成物を無色の結晶の形で得る。
MS (ES+): 249 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9.11 (t, 1H), 9.06 (t, 1H), 8.96 (t, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.05 (s, 3H)。
【０１２８】
ｄ)３−アミノ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ  １ｌおよびＴＨＦ  ２００ｍｌの中の３−ニトロ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル１１.７ｇ(４７.１ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｐｄ／Ｃ(１０％)０.６ｇの存在下に水素の雰囲気下で、水素の取入れが止むまで攪拌する。混合液をハイ・フローでろ過して、ろ液をＴＨＦで洗浄して、蒸発して、生成物を得る。
MS (ES+): 219 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.22 (t, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47(t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.77 (br, 2H), 3.86 (s, 3H)。
【０１２９】
ｅ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル
３−アミノ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル１０.３ｇ(４７.２ｍｍｏｌ)、無水炭酸ナトリウム２５ｇおよびクロロギ酸ベンジル７.６９ｍｌ(５１.９ｍｍｏｌ)の混合液を１６時間室温で攪拌して、ろ過する。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)して、生成物を無色の結晶の形で得る。
MS (ES+): 353 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.30 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.50-7.28 (m, 6H), 5.22 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
【０１３０】
ｆ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル(３３０ｍｇ、０.９２７ｍｍｏｌ、１当量)をＴＨＦ(１０ｍｌ)に溶解する。ＮａＨ(４８ｍｇ、６０％、１.２１ｍｍｏｌ、１.３当量)を少しずつ加えて、反応混合液を３０分間室温で攪拌する。ＴＢＡＩ(３５ｍｇ、９２.７μｍｏｌ、０.１当量)および臭化アリル(１１９μｌ、１.３９ｍｍｏｌ、１.５当量)を加えて、反応混合液を２０時間攪拌して、次いで、ＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中１Ｎ)でクエンチする。水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮して、生成物を得る。
MS (ES+): 393 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.60-8.55 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 6H), 6.0-5.8 (m, 1H), 5.20 (s, 3H), 5.18-5.15 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.95 (s, 3H)。
【０１３１】
ｇ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸
３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル(３００ｍｇ、７５７μｍｏｌ、１当量)をメタノール(１０ｍｌ)およびＨ２Ｏ(４ｍｌ)に溶解する。ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ(１００ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ、３.１３当量)を反応混合液に加えて、それを室温で８時間攪拌して、次いで、ＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中１Ｎ)およびＤＣＭで希釈する。合併した有機溶媒を分離して、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。生じた結晶をヘキサンで洗浄して、真空下に乾燥して、生成物を得る。
MS (ES+): 379 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.30 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 6.0-5.8 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 4H), 4.38 (d, 2H)。
【０１３２】
構成単位Ａ４：５−アリルオキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラミン酸
ａ)５−アリルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル
生成物をFang et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 8543-8544により記述されるように得る。
【０１３３】
ｂ)５−アリルオキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラミン酸メチルエステル
塩化チオニル９.２ｍｌ中の５−アリルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル２.１７ｇ、(９.１８ｍｍｏｌ)の溶液を加熱して、１時間還流する。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去して、３−アリルオキシ−５−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステルを無色の油の型で生じて、それをさらなる精製無しに使用する。ＤＣＭ  ９ｍｌ中の３−アリルオキシ−５−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステル２.３６ｇ(９.１８ｍｍｏｌ)の溶液に、ＴＨＦ中のジメチルアミンの１Ｍ溶液２７.６ｍｌ(３当量)を０℃で加える。混合液を室温で２時間攪拌する。半飽和の塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加える。混合液をＴＢＭＥ(２×７５ｍｌ)で抽出して、合併した有機層を水５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により精製して、生成物を無色の油として得る。
Rf (EtOAc): 0.48。
MS (ES+): 364 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.49-7.46 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.08-5.97 (m, 1H), 5.40 (dd, 1H), 5.27 (dd, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.99 (br s, 3H), 2.88 (br s, 3H)。
【０１３４】
ｃ)５−アリルオキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラミン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１：１)１６.８ｍｌ中の５−アリルオキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラミン酸メチルエステル２ｇ(７.６ｍｍｏｌ)の溶液に、１Ｍ  ＫＯＨの８.４ｍｌ(１.１当量)を０℃で加える。混合液を室温で３時間攪拌する。有機溶媒を減圧下に除去して、水相をＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ(８０：２０)(２×３８ｍｌ)で抽出する。合併した有機層を水８ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発して、生成物を無色の固体(融点：９３〜９５℃)の形で得る。
MS (ES+): 250 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.28 (br s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.09-5.98 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.26 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 2.97 (br s, 3H), 2.88 (br s, 3H)。
【０１３５】
構成単位Ａ５：３−アセチル−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸
ａ)５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−イソフタル酸モノメチルエステル
５−ニトロイソフタル酸モノメチル(５０ｇ、２００ｍｍｏｌ、１当量)をＭｅＯＨ  ６５０ｍｌおよびＴＨＦ  ３５０ｍｌに溶解する。Ｐｄ／Ｃ  ３ｇに加えて、反応混合液を１バールのＨ２の下で終夜水素添加して、次いでろ過する。ろ液を濃縮して、残渣をＴＨＦ(２００ｍｌ)および水性ＮａＨＣＯ３(４００ｍｌ)の混合液に溶解する。ＣｂｚＣｌ(６２ｍｌ、トルエン中５０％、１８４ｍｍｏｌ、０.９当量)を加えて、反応混合液を１時間攪拌する。ＣｂｚＣｌ(３１ｍｌ、トルエン中５０％、９２ｍｍｏｌ、０.４５当量)を加えて、反応混合液を終夜攪拌する。形成される白色の固体を水およびエチルエーテルで洗浄して、生成物を得る。
MS (ES-): 328 = [M-1]-。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.３６分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。
【０１３６】
ｂ)５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−イソフタル酸モノメチルエステル(１０ｇ、３０.１ｍｍｏｌ、１当量)およびＥｔ３Ｎ(５ｍｌ、３６.１ｍｍｏｌ、１.２当量)をＴＨＦ(２００ｍｌ)およびＮ−メチルピロリドン(２００ｍｌ)の混合液の中に懸濁する。クロロギ酸イソプロピル(４２ｍｌ、トルエン中１Ｎ、４２ｍｍｏｌ、１.４当量)を加えて、反応混合液を３０分間０℃で攪拌して、次いで、ジエチルエーテルおよび水で希釈する。有機層を０.１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄する。ＮａＢＨ４(３.８２ｇ、１０１ｍｍｏｌ、３.３６当量)をＨ２Ｏ(１００ｍｌ)に溶解して、溶液を反応混合液に加えて、それを次いで、１時間攪拌する。ジエチルエーテルおよびＨ２Ｏを加えて、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発する。残渣を、１対２の比率でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 333 = [M+NH4]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.07 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 5H), 5.39 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.86 (s, 3H)。
【０１３７】
ｃ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(１４.３ｇ、４５.４ｍｍｏｌ、１当量)をＤＭＦ(４０ｍｌ)に溶解する。ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(８.３ｇ、５４.９ｍｍｏｌ、１.２１当量)、イミダゾール(３.１ｇ、４５.８ｍｍｏｌ、１.０１当量)および４−ジメチルアミノピリジン(２７９ｍｇ、２.２８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を加える。反応混合液を８時間室温で攪拌して、次いで、ジエチルエーテルおよび水性ＮａＨＣＯ３で希釈する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶解して、ヘキサンを加えて、生成物を沈殿して、それをろ取して、真空下に乾燥する。
MS (ES+): 447 = [M+NH4]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：７.０９分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)。
【０１３８】
ｄ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル(１４.０ｇ、２９.８ｍｍｏｌ、１当量)をＤＭＦ  ２００ｍｌに溶解する。ＮａＨ(１.６３ｇ、５５％、３７．３ｍｍｏｌ、１.２５当量)を０℃で加えて、反応混合液を１時間０℃で攪拌する。臭化アリル(３.３０ｍｌ、３７.３ｍｍｏｌ、１.２５当量)を加えて、反応混合液を３０分間室温で攪拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮して、生成物を得る。
MS (ES+): 487 = [M+NH4]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：７.４３分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 6.00-5.88 (m, 1H), 5.26-5.17 (s, 4H), 4.80 (s, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.93 (s, 3H),0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)。
【０１３９】
ｅ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル(１９.８ｇ、３７.２ｍｍｏｌ、１当量)をＴＨＦ(２２０ｍｌ)に溶解する。ＴＨＦ中のＴＢＡＦ(１００ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｎ、１００ｍｍｏｌ、２.６８当量)を加えて、反応混合液を１６時間室温で攪拌して、次いで、濃縮する。残渣を、７対３の比率でヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 373 = [M+NH4]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.６３分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 6.00-5.88 (m, 1H), 5.26-5.17 (s, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.92 (s, 3H)。
【０１４０】
ｆ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル
３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(１.４ｇ、２.８４ｍｍｏｌ、１当量)をＤＣＭに溶解する。Dess-Martin試薬(１.４９ｇ、３.４０ｍｍｏｌ、１.２当量)を加えて、反応混合液を１時間室温で攪拌する。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、１対４の比率でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 371 = [M+NH4]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：５.３６分。
【０１４１】
ｇ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(１−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸メチルエステル
３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル(９００ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ、１当量)をＴＨＦ(１２ｍｌ)に溶解する。塩化メチルマグネシウム(１.５０ｍｌ、ＴＨＦ中２２％、３.８０ｍｍｏｌ、１.５当量)を−７８℃で加えて、反応混合液を−７８℃で１時間攪拌し、水性ＮＨ４Ｃｌ(２０ｍｌ)でクエンチし、室温に温め、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、２対３の比率でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 387 = [M+NH4]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.８５分。
【０１４２】
ｈ)３−アセチル−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸メチルエステル
３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(１−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸メチルエステル(６６１ｍｇ、１.７０ｍｍｏｌ、１当量)をＤＣＭに溶解する。Dess-Martin試薬(１.４９ｇ、３.４０ｍｍｏｌ、１.２当量)を加えて、反応混合液を１時間室温で攪拌する。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、１対４の比率でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 385 = [M+NH4]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：５.３８分。
【０１４３】
ｉ)３−アセチル−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸
３−アセチル−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸メチルエステル(５７２ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ、１当量)をＭｅＯＨ(２０ｍｌ)に溶解する。水性ＬｉＯＨ(Ｈ２Ｏ中１Ｎ)３.１ｍｌを加えて、反応混合液を１時間室温で攪拌して、ＤＣＭおよびＨ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌで希釈する。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮して、生成物を得る。
MS (ES-): 352 = [M-H]−。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.５０分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 6.01-5.91 (m, 1H), 5.28-5.19 (m, 4H), 4.41 (d, 2H), 2.67 (s, 3H)。
【０１４４】
構成単位Ａ６：３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
生成物をFang et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 8543-8544により記述される反応手順を用いて得る。
【０１４５】
ｂ)３−アリルオキシ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(１ｇ、４.４５ｍｍｏｌ、１当量)をＤＣＭ(４０ｍｌ)に溶解する。Dess-Martin試薬(２.３４ｇ、５.３５ｍｍｏｌ、１.２当量)を加えて、反応混合液を１時間室温で攪拌して、次いで、エーテルおよび水で希釈する。有機層を水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮して、生成物を得る。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.７２分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 10.0 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.16-6.02 (m, 1H), 5.50-5.32 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 3.99 (s,3H)。
【０１４６】
ｃ)３−アリルオキシ−５−(１−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル(８００ｍｇ、３.６３ｍｍｏｌ、１当量)をＴＨＦに溶解する。ＭｅＭｇＣｌ(１.８５ｍｌ、ＴＨＦ中２２％、５.４５ｍｍｏｌ、１.５当量)を−７８℃で加えて、反応混合液を−７８℃で１時間攪拌し、水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、室温に温めて、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、１対９の比率でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 254 = [M+NH4]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.０７分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.66 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.17-6.02 (m, 1H), 5.50-5.33 (m, 2H), 4.94 (q, 1H), 4.62 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.55(d, 3H)。
【０１４７】
ｄ)３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−(１−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸メチルエステル(５７０ｍｇ、２.４１ｍｍｏｌ、１当量)をＤＣＭ(２０ｍｌ)に溶解する。Dess-Martin試薬(１.２３ｇ、２.８９ｍｍｏｌ、１.２当量)を加えて、反応混合液を１時間室温で攪拌して、水中の１Ｎ  ＨＣｌおよび次いで食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、１対４の比率でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 252 = [M+NH4]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.７８分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 6.13-6.03 (m, 1H), 5.50-5.34 (m, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。
【０１４８】
ｅ)３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸
生成物を、３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸メチルエステルから出発して、構成単位Ａ３と類似の加水分解反応により得る。
MS (ES+): 238 = [M+NH4]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：３.７４分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.04 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 6.13-6.02 (m, 1H), 5.45-5.29 (m, 2H), 4.73 (d, 2H), 2.62 (s, 3H)。
【０１４９】
構成単位Ａ７：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸
ａ)３−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
５−ニトロイソフタル酸モノメチル(２２.５ｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量)およびＥｔ３Ｎ(１６.７ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ、１.２当量)をＴＨＦ(２００ｍｌ)に溶解する。溶液を０℃で攪拌して、トルエン中のクロロギ酸イソプロピル(１４０ｍｌ、トルエン中１Ｎ、１４０ｍｍｏｌ、１.４当量)を３０分以内に加える。９０分間０℃で攪拌した後、反応混合液を氷および０.１Ｎ水性ＨＣｌ  ５０ｍｌに注ぎ、次いで、ＴＢＭＥで希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣をＴＨＦ  ３００ｍｌに溶解して、溶液を室温で攪拌する。氷水１００ｍｌ中のＮａＢＨ４(１２.５ｇ、３３０ｍｍｏｌ、３.３当量)の溶液を１５分以内に加える。反応混合液を１時間室温で攪拌して、次いで、ＴＢＡＢおよびＨ２Ｏで希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮して、生成物を得る。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：３.２０分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
【０１５０】
ｂ)３−メトキシメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル(８.０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、１当量)をＤＭＦ  ８０ｍｌに溶解する。ＮａＨ(２.１５ｇ、４９.３ｍｍｏｌ、１.３当量)を０℃で加える。懸濁液を３０分間室温で攪拌し、次いで、ヨウ化メチル(４.５７ｍｌ、４９.３ｍｍｏｌ、１.３当量)を加える。反応混合液を３時間室温で攪拌して、次いで、１Ｎ  ＨＣｌおよびＴＢＭＥでクエンチする。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、１対３の比率でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.４５分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.52 (s, 3H)。
【０１５１】
ｃ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
３−メトキシメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル(３.８０ｇ、１６.９ｍｍｏｌ、１当量)をＥｔＯＨ(８０ｍｌ)に溶解する。ＳｎＣｌ２＊２Ｈ２Ｏ(１.５８ｇ、７ｍｍｏｌ、７当量)を加えて、反応混合液を７５℃に９０分間加熱して、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水性ＮａＨＣＯ３で希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣をＴＨＦに溶解して、ＣｂｚＣｌ(０.４ｍｌ、１.３０ｍｍｏｌ、１.２当量)に引き続いて水性ＮａＨＣＯ３を溶液に加える。反応混合液を１時間室温で攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、１対４の比率でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES-): 328 = [M-H]-。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：５.０４分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.94 (s, 1H), 7.84-7.70 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)。
【０１５２】
ｄ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル(１.９８ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量)をＤＭＦ  ２５ｍｌに溶解する。ＮａＨ(３２７ｍｇ、５５％、７.５ｍｍｏｌ、１.２５当量)を加えて、反応混合液を４０分間０℃で攪拌する。臭化アリル(６５３μｌ、７.５ｍｍｏｌ、１.２５当量)を加えて、反応混合液を３０分間室温で攪拌して、次いで、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、１対４の比率でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 387 = [M+NH4]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：５.５５分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.92-7.88 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 6.00-5.87 (m, 1H), 5.20-5.17 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.40 (s, 3H)。
【０１５３】
ｅ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸
生成物を、３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステルから出発して、構成単位Ａ３と類似の加水分解反応により得ることができる。
MS (ES-): 354 = [M-H]-。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：４.６４分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.94 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.00-5.88 (m, 1H), 5.22-5.18 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 3.40 (s, 3H)。
【０１５４】
構成単位Ａ８：塩酸２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸
ａ)２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
クロロホルム５０ｍｌ中の２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸５.０ｇ(２９ｍｍｏｌ)の溶液を加熱して還流する。ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−ジメチル−アミン１４ｍｌ(５８ｍｍｏｌ、２当量)を３０分にわたり滴下する。１.５時間および３.５時間の反応時間後、さらにジ−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−ジメチル−アミン(それぞれの時に、１４ｍｌ、５８ｍｍｏｌ、２当量)を加える。４.５時間の反応時間後、反応混合液を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水性重炭酸ナトリウムおよび次いで、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、シリカの上のカラムクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５)により精製して、生成物を白色の固体の形で得る。
Rf (DCM/メタノール = 95:5): 0.36。
MS (LC / MS): 172/174 = [M + H -tert-butyl]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.63 (s, 9H)。
【０１５５】
ｂ)２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン１１０ｍｌ中のアリルアミン１.８７ｍｌ(２４ｍｍｏｌ、１.１当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２０.２５４ｇ(０.０５当量)、ＢＩＮＡＰ  ０.７０５ｇ(０.０５当量)およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチレート４.７８ｇ(４８ｍｍｏｌ、２.２当量)の混合液を、６０℃に窒素の雰囲気下に加熱する。トルエン４０ｍｌ中の２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５.０ｇ(２２ｍｍｏｌ)の溶液を、３０分にわたり滴下して、反応混合液を６０℃で２.５時間攪拌して、室温に冷却後、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水性重炭酸ナトリウムおよび次いで、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカの上のカラムクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０)により精製して、生成物を得る。
Rf (ヘキサン/EtOAc = 70/30): 0.38。
MS (LC / MS): 193 = [M + H - tert-butyl]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.96 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.02-5.93 (m, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)。
【０１５６】
ｃ)塩酸２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸
ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣlの９.２ｍｌ(３５当量)の中の２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０.２６ｇ(１.０ｍｍｏｌ)の溶液を、２時間６０℃に加熱する。溶媒の蒸発は、生成物を帯褐色の泡の形で得る。
Rf (DCM/メタノール = 70/30): 0.37。
MS (LC / MS): 193 = [M + H]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.61 (br s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.95-5.86 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.07 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H)。
【０１５７】
構成単位Ａ９：３−アリルオキシ−５−[メトキシ−(プロパン−１−スルホニル)−アミノ]−安息香酸アリルエステル
ａ)３−アリルオキシ−５−ニトロ−安息香酸アリルエステル
３−ニトロ−５−ヒドロキシ−安息香酸(５００ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ、１当量)をアセトン(７ｍｌ)に溶解する。炭酸カリウム(８７７ｍｇ、６.２８ｍｍｏｌ、２.３当量)、臭化アリル(１.２１ｍｌ、１３.９２ｍｍｏｌ、５.１当量)およびヨウ化カリウム(９０７ｍｇ、５.４６ｍｍｏｌ、２当量)を反応混合液に加える。反応混合液を４０時間還流温度で加熱して、次いで、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。生成物を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／９)により精製する。
MS (ES+): 281 = [M+NH4]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝５.８５分
【０１５８】
ｂ)３−アリルオキシ−５−アミノ−安息香酸アリルエステル
３−アリルオキシ−５−ニトロ−安息香酸アリルエステル(５４０ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ、１当量)をＥｔＯＨ(１５ｍｌ)に溶解する。ＳｎＣｌ２＊２Ｈ２Ｏ(３.３１ｇ、１４.４ｍｍｏｌ、７当量)を加えて、反応液を７５℃で１.５時間加熱する。反応混合液を室温に冷却して、２Ｎ水性塩酸およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。生成物を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ３  ３０／７０／０.２)により精製する。
MS (ES+): 234 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.８７分
【０１５９】
ｃ)３−アリルオキシ−５−(プロパン−１−スルホニルアミノ)−安息香酸アリルエステル
３−アリルオキシ−５−アミノ−安息香酸アリルエステル(３００ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ、１当量)をＤＣＭ(２５ｍｌ)に溶解する。ピリジン(７３７μｌ、１０.３ｍｍｏｌ、８当量)および塩化プロパンスルホニル(６３４μｌ、５.６６ｍｍｏｌ、４.４当量) を加えて、混合液を４時間室温で攪拌する。反応液を１Ｎ水性塩酸およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。生成物を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３／７)により精製する。
MS (ES+): 357 = [M+NH4]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝５.２４分
【０１６０】
ｄ)３−アリルオキシ−５−[メチル−(プロパン−１−スルホニル)−アミノ]−安息香酸アリルエステル
炭酸カリウム(１８８ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ、２.２当量)およびヨウ化メチル(８５μｌ、１.３５ｍｍｏｌ、２.２当量)をアセトニトリル１２ｍｌ中の３−アリルオキシ−５−(プロパン−１−スルホニルアミノ)−安息香酸アリルエステル(２６０ｍｇ、０.６１３ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に加える。反応液を１８時間室温で攪拌する。混合液をろ過して、濃縮する。生成物を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／４)により精製する。
MS (ES+): 371 = [M+NH4]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝５.６２分
【０１６１】
ｅ)３−アリルオキシ−５−[メチル−(プロパン−１−スルホニル)−アミノ]−安息香酸  ３−アリルオキシ−５−[メチル−(プロパン−１−スルホニル)−アミノ]−安息香酸アリルエステル(１７４ｍｇ、０.４９２ｍｍｏｌ、１当量)をＭｅＯＨ  ７ｍｌおよび４Ｎ水性水酸化ナトリウム０.５ｍｌに溶解する。３時間室温で攪拌した後、反応混合液を２Ｎ水性塩酸およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮して、生成物を得る。
MS (ES-): 312 = [M-H]-
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.２２分
【０１６２】
構成単位Ａ１０：３−(３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ)−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
ａ)３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
５−アリルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル(Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544)(６.１４ｇ、２６ｍｍｏｌ、１当量)をＴＨＦ  ２００ｍｌに溶解する。Ｅｔ３Ｎ(４.４ｍｌ、３１.２ｍｍｏｌ、１.２当量)を加えて、反応混合液を０℃に冷却する。クロロギ酸イソプロピル(トルエン中１Ｎ、３６.４ｍｌ、３６ｍｍｏｌ、１.４当量)の添加後に、反応液を１時間０℃で攪拌する。水(５０ｍｌ)およびＴＢＭＥ(３００ｍｌ)を加える。有機層を分離し、水性重炭酸および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣をＴＨＦ(２００ｍｌ)の中に０℃で溶解して、氷水２５ｍｌの中のＮａＢＨ４(３.２５ｇ、８５.９ｍｍｏｌ、３.３１当量)を１０分以内に加える。反応液を１時間０℃で攪拌する。水１００ｍｌおよびＴＢＭＥ  ３００ｍｌを加えて、有機層を分離し、水性重炭酸および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。生成物をさらなる精製無しで次の工程で使用する。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.７６分
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.58 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.05-5.92 (m, 1H), 5.41-5.22 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.86 (s, 3H)。
【０１６３】
ｂ)３−アリルオキシ−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
ＮａＨ(１.１９ｇ、２９.８ｍｍｏｌ、１.２５当量)をＤＭＦ(６０ｍｌ)中の３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(５.３ｇ、２３.８ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に０℃で加えて、反応混合液を３０分間攪拌する。ヨウ化メチル(３.３２ｍｌ、３５.８ｍｍｏｌ、１.５当量)の添加後に、反応液を２時間室温で攪拌する。１Ｎ水性塩酸(２０ｍｌ)およびＴＢＭＥ(２００ｍｌ)を加えて、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。生成物をさらなる精製無しで次の工程で使用する。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.９９分
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05-5.92 (m, 1H), 5.40-5.19 (m, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。
【０１６４】
ｃ)３−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｎ、４８.７ｍｌ、２４.４ｍｍｏｌ、２.８８当量)をＴＨＦ(６０ｍｌ)中の３−アリルオキシ−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル(２.００ｇ、８.４６ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に０℃で加えて、反応混合液を２０時間攪拌する。Ｈ２Ｏ２(水中３０％、５５ｍｌ)および炭酸ナトリウム(水中４％、１８４ｍｌ)の添加後に、反応液を１時間攪拌する。ＴＢＭＥ(２５０ｍｌ)を加えて、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。生成物を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５５／４５)により精製する。
MS (ES+): 272 [M+NH4]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.３８分
【０１６５】
ｄ)３−(３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ)−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
塩化メタンスルホニル(１７０μｌ、２.２ｍｍｏｌ、１.１当量)およびＥｔ３Ｎ(３３４μｌ、２.４ｍｍｏｌ、１.２当量)をＴＨＦ(１０ｍｌ)中の３−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル(５０８ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に加えて、反応液を２２時間攪拌する。水性重炭酸ナトリウム(１０ｍｌ)およびＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)を加えて、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。生成物を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１)により精製する。
MS (ES+): 350 [M+NH4]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.２６分
【０１６６】
構成単位Ａ１１：２−アリルオキシ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸(構成単位Ａ１ｂ、４０３ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量)をＤＭＳＯ(３.４ｍｌ)およびアリルアルコール(１.７ｍｌ)に溶解する。水素化ナトリウム(３２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ、４当量)を加えて、懸濁液を１００℃に３時間加熱する。反応混合液を室温に冷却して、ｐＨを１Ｎ塩酸でｐＨ＝３に調節する。混合液を濃縮して、生成物を、シリカクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９６／４)により精製する。
MS (ES+): 224 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 5-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.６３分
【０１６７】
構成単位Ａ１２：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸
表題化合物を、公開された手順(ＷＯ  ２００６０７４９５０)に従い得る。
MS (ES+): 401 [M+NH4]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.３８分
【０１６８】
構成単位Ａ１３：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−[メチル−(プロパン−１−スルホニル)−アミノ]−安息香酸
ａ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ニトロ−安息香酸
ＴＨＦ(１５０ｍｌ)中の３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸(２５ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、クロロギ酸ベンジル(トルエン中５０％、５４ｍｌ、１６２ｍｍｏｌ、１.２当量)および水性炭酸ナトリウム(１５０ｍｌ)を加える。反応混合液を９０分間室温で攪拌して、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。生成物を、ジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化する。
MS (ES+): 334 [M+NH4]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝２.６７分
【０１６９】
ｂ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−５−ニトロ−安息香酸アリルエステル
ＤＭＦ(５００ｍｌ)中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ニトロ−安息香酸(３４.５ｍｇ、１０６ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に０℃で、水素化ナトリウム(７.６ｇ、６０％、１９０ｍｍｏｌ、１.８当量)、その後ＴＢＡＩ(３.９１ｇ、１０.６ｍｍｏｌ、０.１当量)および臭化アリル(１６.９ｍｌ、１９０ｍｍｏｌ、１.８当量)を加える。反応液を２時間室温で攪拌して、次いで、氷冷した０.５Ｎ水性塩酸に注ぐ。混合液をジエチルエーテルで抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。生成物を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／４)により精製する。
MS (ES-): 355 [M-H]-
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.４９分
【０１７０】
ｃ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−アミノ−安息香酸アリルエステル
ＥｔＯＨ(１８０ｍｌ)中の３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ニトロ−安息香酸アリルエステル(８.８ｇ、２２.２ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、ＳｎＣｌ２＊２Ｈ２Ｏ(３５.８ｇ、１５５ｍｍｏｌ、７当量)を加える。反応液を７５℃で９０分間加熱して、次いで、室温に冷却する。混合液を２Ｎ水性塩酸で酸性化して、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。生成物を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ３  ７０／３０／０.２)により精製する。
MS (ES+): 367 [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝５.０４分
【０１７１】
ｄ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(プロパン−１−スルホニルアミノ)−安息香酸アリルエステル
ＤＣＭ(２５０ｍｌ)中の３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−アミノ−安息香酸アリルエステル(８.４ｇ、２０.８ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、ピリジン(１２ｍｌ、１６７ｍｍｏｌ、８当量)および塩化プロパンスルホニル(１３.１ｇ、９１.７ｍｍｏｌ、４.４当量)を加える。４時間室温で攪拌した後、反応混合液を１Ｎ水性塩酸およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。生成物を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／４)により精製する。
MS (ES+): 490 [M+NH4]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝５.６７分
【０１７２】
ｅ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−[メチル−(プロパン−１−スルホニル)−アミノ]−安息香酸アリルエステル
アセトニトリル(３５ｍｌ)中の３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(プロパン−１−スルホニルアミノ)−安息香酸アリルエステル(１.００ｇ、１.６９ｍｍｏｌ、１当量)の溶液に、炭酸カリウム(５２０ｍｇ、３.７２ｍｍｏｌ、２.２当量)およびヨウ化メチル(２３４μｌ、３.７２ｍｍｏｌ、２.２当量)を加える。１８時間室温で攪拌した後、反応混合液をろ過して、濃縮する。生成物を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／４)により精製する。
MS (ES+): 504 [M+NH4]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝５.９９分
【０１７３】
ｆ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−[メチル−(プロパン−１−スルホニル)−アミノ]−安息香酸
ＭｅＯＨ(１５ｍｌ)および４Ｎ水性水酸化ナトリウム(０.９ｍｌ、３.６２ｍｍｏｌ、４当量)の中の３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−[メチル−(プロパン−１−スルホニル)−アミノ]−安息香酸アリルエステル(５５０ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ、１当量)の溶液を３時間室温で攪拌する。反応混合液をＥｔＯＡｃおよび２Ｎ水性塩酸で希釈する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮して、生成物を得る。
MS (ES-): 445 [M-H]-
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.８４分
【０１７４】
構成単位Ａ１４：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸
ａ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ  １８ｍｌ中の３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル[公開された手順(ＷＯ  ２００６０７４９５０)に従い得られる]４.１８ｇ(１２ｍｍｏｌ)の溶液に、粉末の炭酸カリウム２.５１ｇ(１８ｍｍｏｌ)を加える。この混合液にヨードメタン９７８μｌ(１５.６ｍｍｏｌ)を０℃で加える。混合液を室温に温めさせて、１６時間攪拌する。反応混合液を水６０ｍｌで希釈して、トルエンで抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発して、生成物を無色の油として得る。
Rf (アセトン/シクロヘキサン = 50/50): 0.63
MS (ES+): 356 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.44 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 6H), 7.17 (t, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.14-5.09 (m, 4H), 4.30 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。
【０１７５】
ｂ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(５０/５０)２７.６ｍｌ中の３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル４.０９ｇ(１１.５ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で１Ｍ水性水酸化ナトリウム１３.８ｍｌ(１３.８ｍｍｏｌ)を加える。混合液を室温に温めさせて、１６時間攪拌する。反応混合液を１Ｍ水性塩酸１０ｍｌの添加によりｐＨ３に酸性化する。有機溶媒を蒸発して、水溶液をＤＣＭで抽出する。合併した有機層を半飽和の食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発して、生成物を帯黄色の固体として得る。
融点９８〜９９℃
Rf (DCM/MeOH/NH3 = 95/4.5/0.5): 0.30。
MS (ES+): 342.1 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.10 (br s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35-7.26 (m, 6H), 7.12 (t, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.14-5.09 (m, 4H), 4.29 (d, 2H), 3.77 (s, 3H)。
【０１７６】
構成単位Ａ１５：５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラミン酸
ａ)５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラミン酸メチルエステル
塩化チオニル(１０ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ)中の５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−イソフタル酸モノメチルエステル[ＷＯ  ２００６０７４９５０に記載の通りの公開された手順に従い得られる](３.２９ｇ、１０ｍｍｏｌ)の溶液を、還流温度で１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを蒸発して、残渣をＤＣＭ  ２０ｍｌに溶解する。０℃で、ＴＨＦ中のジメチルアミン(１.３６ｇ、３０ｍｍｏｌ)の溶液を加えて、混合液を室温で１時間攪拌する。反応混合液をＤＣＭ  ８０ｍｌおよび半飽和の水性塩化アンモニウム１００ｍｌで希釈する。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出し、合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜ＥｔＯＡｃ)により精製して、灰白色の固体として生成物を得る。
融点：１５５〜１５８℃
Rf (EtOAc/アセトン = 80/20): 0.59。
MS (LC/MS, ES+): 357 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.13 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)。
【０１７７】
ｂ)５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラミン酸メチルエステル
ＤＭＦ  ４.５ｍｌ中の５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラミン酸メチルエステル(８０３ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で、水素化ナトリウム(１７７ｍｇ、４.０６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％) および臭化アリル(２８９μｌ、３.３８ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を室温で４時間攪拌する。反応混合液をトルエン４５ｍｌおよび飽和塩化アンモニウム溶液４５ｍｌで希釈する。層を分離し、水相をトルエンで抽出し、合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜５０／５０)により精製し、生成物を無色の樹脂として得る。
Rf (シクロヘキサン/EtOAc = 20/80): 0.39。
MS (ES+): 397 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.89 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.34-7.26 (m, 5H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.12-5.08 (m, 4H), 4.33 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.96 (s, 3H),2.80 (s, 3H)。
【０１７８】
ｃ)５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラミン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(５０/５０)７.２ｍｌ中の５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラミン酸メチルエステル(７１２ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で１Ｍ水酸化ナトリウム３.６ｍｌを加える。溶液を室温に温めさせて、３時間攪拌する。反応混合液を０.５Ｍ水性塩酸６ｍｌの添加によりｐＨ３に酸性化して、有機溶媒を蒸発する。水溶液をＤＣＭで抽出して、合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発して、無色の泡を得る。
Rf (DCM/MeOH/NH3 = 90/9/1): 0.12。
MS (ES+): 405 = [M+Na]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.27 (br s, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 4H), 4.32 (d, 2H), 2.96 (s,3H), 2.81 (s, 3H)。
【０１７９】
構成単位Ａ１６：２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸
ａ)２−アセチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル
無水酢酸１５０ｍｌ(大過剰)およびピリジン１５０ｍｌ(大過剰)の中の２−アミノ−６−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル(Temple et al. J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 451)１４ｇ(７０ｍｍｏｌ)の混合液を、ＤＭＡＰ  ２４４ｍｇ(２ｍｍｏｌ)の存在下で６０℃で１６時間攪拌する。混合液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃの中に取り入れて、１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水および１０％水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄して、表題化合物を帯黄色の結晶(ＥｔＯＨ)の形で得る。
Rf: (ヘキサン/EtOAc = 2/1): 0.46
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 40-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) ：３.６１９分
MS (ES) [M+H]+ = 243, 245
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.65 (s, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.65 (s, 1H), 4.45 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (t, 3H)。
【０１８０】
ｂ)２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ２５ｍｌ中の２−アセチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル６.０ｇ(２５ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム１０.３６ｇ(７５ｍｍｏｌ)および臭化アリル４.２３ｍｌ(５０ｍｍｏｌ、１.８当量)の混合液を、６０℃で２４時間攪拌する。冷却した混合液を水およびＴＢＭＥで希釈する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１)により精製して、表題化合物を帯黄色の油として得る。
Rf:(ヘキサン/EtOAc = 2/1): 0.46
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 40-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) ：３.６１９分
MS (ES) [M+H]+ = 283, 285; [MNa]+ = 305, 307。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.96 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.98-5.88 (m, 1H), 5.22-5.17 (m, 2H), 4.59 (d, 2H), 4.45 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (t, 3H)。
【０１８１】
ｃ)２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸
ＭｅＯＨ  １５ｍｌ中の２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル１.０８ｇ(３.８２ｍｍｏｌ)の溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ  ５.５ｍｌ(５.５ｍｍｏｌ)で処理して、２５℃で３０分間攪拌する。反応液を１Ｎ  ＨＣｌ  ６ｍｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出する。少量のＥｔＯＡｃからの結晶化は、表題化合物を黄色の結晶として得る。
Rf: (EtOAc/2%AcOH): 0.60
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) ：３.４７５分
MS (ES) [M+H]+ = 255, 257;
[M+Na]+ = 277, 279
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.04 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.26-5.19 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 2.32 (s, 3H)。
【０１８２】
構成単位Ａ１７：２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−メチル−イソニコチン酸
ａ)２−(Ｎ'−イソプロピリデン−ヒドラジノ)−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル７.３５ｇ(４２.８６ｍｍｏｌ)、ヒドラジン水和物１０.７５ｇ(２５０ｍｍｏｌ)および４Ｎ  ＮａＯＨ  １０.７ｍｌの混合液を、１２５℃で２４時間攪拌する。混合液を蒸発乾固し、水３５ｍｌ、エタノール３５ｍｌおよびアセトン５０ｍｌの中に取り入れて、１時間攪拌する。混合液をもう一度濃縮して、エタノール２００ｍｌ中の塩化チオニル２０ｍｌの溶液中で還流する。１.５時間後に、混合液を冷却して、ろ過する。ろ液を酢酸エチルで希釈して、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃ／アセトン(４：１)で三回抽出する。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルクロマトグラフ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２)して帯褐色の油を得て、それはＥｔＯＨ／水から結晶化する。融点７９〜８２℃。
Rf:(EtOAc/ヘキサン = 1/1): 0.27
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 5-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) ：３.６１７分
MS (ES+): 236 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.05 (br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.41 (t, 3H)。
【０１８３】
ｂ)２−アミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ  １５０ｍｌ中の２−(Ｎ'−イソプロピリデン−ヒドラジノ)−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル８.３７ｇ(３５.６ｍｍｏｌ)の溶液を、Raney-Ni  ２５ｇの存在で１１時間８０℃および６バールの水素で水素添加する。冷却後に、混合液をセライトの上でろ過して、蒸発する。生成物をＥｔＯＨ／水から結晶化して、白色の結晶を得る。
Rf: (EtOAc/ヘキサン) = 1/1): 0.29
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) ：１.３５５分
MS (ES+): 181 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.61 (br, 2H), 4.19 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t, 3H)。
【０１８４】
ｃ)２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−メチル−イソニコチン酸
表題化合物を、２−アミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステルから出発して、構成単位Ａ１６と同様に製造する。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、白色の粉末を得る。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 10-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min), 100-10% MeCN (0.25
min)):２.３５４分
MS (ES+): 235 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.93-5.82 (m, 1H), 5.16-5.07 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 2.53 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H)。
【０１８５】
構成単位Ａ１８：２−アリルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸
水１０ｍｌ中のアリルアミン３.９７ｍｌ(５２ｍｍｏｌ、１０当量)、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸(構成単位Ａ３を参照)０.９７ｇ(５.２ｍｍｏｌ、１当量)および硫酸銅(ＩＩ)五水和物１.２９ｇ(５.２ｍｍｏｌ、１当量)の混合液を、密閉された容器の中で２.５時間の間１６０℃の浴温度で加熱する。室温に冷却後に、混合液を水性１０％クエン酸４００ｍｌで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を水および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧で蒸発する。残渣を熱いＤＣＭ／ＭｅＯＨ(２／１)約２０ｍｌに溶解する。ヘキサン約２５ｍｌの添加、溶媒の約２０ｍｌの容積への部分蒸発および４℃で４時間保持すると、生成物が沈殿して、ろ去して真空で乾燥する。
MS (LC/MS): 209 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.04 (t, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.97-5.88 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.80 (s, 3H)。
【０１８６】
構成単位Ａ１９：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸
ａ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸メチルエステル
ＭｅＣＮ  １５ｍｌ中の３−アミノ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸メチルエステル３.７４ｇ(１６.０ｍｍｏｌ)および重炭酸ナトリウム４.０２ｇ(４８ｍｍｏｌ)の攪拌した混合液に、クロロギ酸ベンジル(トルエン中５０％)８.０ｍｌ(２３.９ｍｍｏｌ)を滴下する。１８時間後、混合液を水およびＤＣＭで希釈する。難溶性の生成物の一部をろ去する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。粗製の生成物をクロロホルム／ＭｅＯＨ／ＤＭＦ／ヘキサンから結晶化して、灰色の固体を得る。
Rf: (EtOAc/ヘキサン 2:1): 0.60
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 10-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ３.３８９分
MS (ES+): 369 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.12 (s, NH), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H)
【０１８７】
ｂ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ  ８ｍｌ中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸メチルエステル３.６９ｇ(８.１ｍｍｏｌ)、臭化アリル１.３７ｍｌ(１６.２ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム２.２４ｇ(１６.２ｍｍｏｌ)の懸濁液を、５０℃で４時間攪拌する。混合液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４、１：２、１：１、２：１)により精製する。表題化合物を黄色の樹脂として単離する。
Rf: (EtOAc/ヘキサン 2:1): 0.62
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ３.０６２分
MS (ES+): 409 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.09 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 6.00-5.88 (m, 1H), 5.23-5.17 (m, 2H), 4.37-4.34 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (t,2H), 2.65 (t, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H)。
【０１８８】
ｃ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸
ＭｅＯＨ  ２５ｍｌ中の３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸メチルエステル１.５６ｇ(３.６２ｍｍｏｌ)の溶液を、１Ｎ水性水酸化ナトリウム８ｍｌで処理する。３時間後に、均一な混合液を１Ｎ水性塩酸で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発して、帯黄色の泡を得る。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.４７５分
MS (ES+): 395 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 5H), 6.01-5.90 (m, 1H), 5.25-5.18 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.39-4.35 (m, 2H), 3.88 (t,2H), 2.68 (t, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H)。
【０１８９】
構成単位Ａ２０：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−チアゾール−２−イル−安息香酸
ａ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
ＤＣＭ  １６ｍｌ中の３−アミノ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル(J. Med. Chem. 1973, 16, 684)４.６６ｇ(１６.８ｍｍｏｌ)および１０％水性重炭酸ナトリウム１６ｍｌの攪拌した懸濁液に、クロロギ酸ベンジル(トルエン中の５０％溶液)８.４ｍｌを滴下する。３時間後、相を分離して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を蒸発する。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化する。
Rf: (ヘキサン/ EtOAc 3:1): 0.30
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ３.５８０分
MS (ES+): 434 = [M+Na]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 6.80 (br s, NH), 5.25 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
【０１９０】
ｂ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−チアゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル
ジオキサン１０ｍｌ中の３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−チアゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル１ｇ(２.４ｍｍｏｌ)、２−トリブチルスタニルチアゾール１ｇ(２.６７ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２  ８４ｍｇ(０.１２ｍｍｏｌ)およびＣｕＩ  ２０ｍｇの混合液を、反応が停止するまで(ＴＬＣ分析に従って)還流する。混合液をＭｅＣＮで希釈して、ヘキサンで二回洗浄する。極性の相を濃縮して、水１０ｍｌ中のフッ化カリウム１ｇの溶液とともに激しく攪拌する。混合液をハイ・フローでろ過して、次いで、ジチオン酸ナトリウム２ｇおよび炭２ｇの存在で６０℃で加熱する。混合液をハイ・フローの上で再びろ過して、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン８：１、６：１、４：１、２：１、１：２)によりさらに精製して、黄色の固体を得る。
Rf: (ヘキサン/ EtOAc 3:1): 0.18
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ３.２５４分
MS (ES+): 369 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.36 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.49-7.40 (m, 6H), 6.95 ( br s, NH), 5.28 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)。
【０１９１】
ｃ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−チアゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ  ４ｍｌ中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−チアゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル２５７ｍｇ(０.６９８１ｍｍｏｌ)、臭化アリル０.１２ｍｌ(１.４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム１９３ｍｇ(１.４ｍｍｏｌ)の懸濁液を、４時間攪拌する。混合液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：６、１：４、１：２、１：１)により精製して、樹脂を得る。
Rf: (ヘキサン/ EtOAc 1:1): 0.41
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.４９９分
MS (ES+): 409 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39-7.30 (m, 5H), 6.01-5.91 ( m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.24-5.19 (m2H), 4.42-4.39 (m, 2H), 3.99 (s, 3H)。
【０１９２】
ｄ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−チアゾール−２−イル−安息香酸
ＭｅＯＨ  １ｍｌ中の３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−チアゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル１８１ｍｇ(０.４４４ｍｍｏｌ)の溶液を、１Ｎ水性水酸化ナトリウム１ｍｌで処理する。１８時間後に、混合液を１Ｎ水性塩酸でｐＨ２〜３に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発して、黄色の樹脂を得る。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.９１６分
MS (ES+): 395 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.62 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40-7.31 (m, 5H), 6.04-5.92 (m, 1H), 5.25-5.20 (m, 2H), 5.24 (s, 2H),4.40-4.40 (m, 2H)。
【０１９３】
構成単位Ａ２１：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−[１,３]ジオキソラン−２−イル−安息香酸
ａ)３−ニトロ−５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル
ＤＣＭ  ５０ｍｌ中の３−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル５.０ｇ(２３.６８ｍｍｏｌ)の溶液に、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２.３８ｍｌ(２６.０ｍｍｏｌ)および(±)−カンファー−１０−スルホン酸２９９ｍｇ(１.２８ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を１時間攪拌する。反応が完了した後に、混合液を５％水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルクロマトグラフ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１)して、白色の固体を得る。
Rf: (ヘキサン/ EtOAc 3:1): 0.41
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min))： ５.４０８分
MS (ES): 318 = [M+Na]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.97 (d, 1H, J=15), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.67 (d, 1H, J=15), 4.02 (s, 3H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 1.99-1.58 (m, 6H)。
【０１９４】
ｂ)３−アミノ−５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ中の３−ニトロ−５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル６.６１ｇ(２２.３８ｍｍｏｌ)の溶液を、５％Ｐｔ／Ｃ(Engelhard 4709)０.６６ｇの存在下で５時間水素添加する。混合液をハイ・フローでろ過して、濃縮して、黄色の物質を生じて、それをさらなる精製無しに次の工程で使用する。
Rf: (EtOAc/ヘキサン 1/3): 0.12
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min))： ３.０１２分
MS (ES+): 266 = [M+H]+
【０１９５】
ｃ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ  ３０ｍｌ中の３−アミノ−５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル５.９３ｇ(２２.３５ｍｍｏｌ)および１０％水性重炭酸ナトリウム３０ｍｌの攪拌した混合液に、クロロギ酸ベンジル(トルエン中５０％)８.９６ｍｌを滴下する。２時間後、混合液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、白色の結晶を得る。
Rf: (EtOAc/ヘキサン 1/2): 0.47
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min))： ５.７５８分
MS (ES+): 422 = [M+Na]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 6.81 (br s, NH), 5.25 (s, 2H), 4.84 (d, 1H, J=15), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J=15), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H), 1.95-1.58 (m, 6H)。
【０１９６】
ｄ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ  ５０ｍｌおよびＴＨＦ  ５ｍｌの中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル４ｇ(１０ｍｍｏｌ)および(±)−カンファー−１０−スルホン酸２００ｍｇ(０.８６ｍｍｏｌ)の懸濁液を、１８時間攪拌する。均一な溶液を１０％水性重炭酸ナトリウムでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、白色の結晶性固体を得る。
Rf: (EtOAc/ヘキサン 1/2): 0.16
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.３１５分
MS (ES+): 298 = [M-OH]+; 338 = [M+Na]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.05 (br s, NH), 5.24 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。
【０１９７】
ｅ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル３.１６ｇ(１０ｍｍｏｌ)および酸化マンガン(ＩＶ)８.７１ｇ(１００ｍｍｏｌ)の懸濁液を、５５℃で３時間攪拌する。冷却後に、混合液をハイ・フローでろ過して、蒸発して、結晶性固体を得て、それをさらなる精製無しに次の工程で使用する。
Rf: (EtOAc/ヘキサン 1/2): 0.47
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.９５０分
MS (ES+): 298 = [M-OH]+; 338 = [M+Na]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 10.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 7.05 (br s, NH), 5.28 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)。
【０１９８】
ｆ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−[１,３]ジオキソラン−２−イル−安息香酸メチルエステル
トルエン４０ｍｌおよびシクロヘキサン４０ｍｌの中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル２.７２ｇ(８.６８ｍｍｏｌ)およびエチレングリコール０.５８ｍｌの溶液を、(±)−カンファー−１０−スルホン酸５４ｍｇの存在で水の連続的な除去の下で還流温度で加熱する。反応が完了した後で、混合液をＴＢＡＥで希釈して、１０％水性重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。生成物をさらなる精製無しに次の工程で使用する。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min))： ５.０４０分
MS (ES+): 358 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 5H), 6.94 (br s, NH), 5.87 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.19-4.05 (m, 4H), 3.93 (s, 3H)。
【０１９９】
ｇ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−[１,３]ジオキソラン−２−イル−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ  ７ｍｌ中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−[１,３]ジオキソラン−２−イル−安息香酸メチルエステル３.２５ｇ(９.０９ｍｍｏｌ)、臭化アリル１.５４ｍｌ(１８.１９ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム２.５１ｍｇ(１８.１９ｍｍｏｌ)の懸濁液を、５０℃で４時間攪拌する。混合液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で三回洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３、１：２、１：１)により精製して、黄色の油を得る。
Rf: (EtOAc/ヘキサン 1/3): 0.24
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.９５０分
MS (ES+): 298 = [M-OH]+ ; 338 = [M+Na]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 10.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 7.05 (br s, NH), 5.28 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)。
【０２００】
ｈ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−[１,３]ジオキソラン−２−イル−安息香酸
ＭｅＯＨ  １５ｍｌ中の３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−[１,３]ジオキソラン−２−イル−安息香酸メチルエステル３.２２ｇ(８.１ｍｍｏｌ)の溶液を、１Ｎ水性水酸化ナトリウム２０ｍｌで処理する。幾らかの時間後に、反応混合液は均一になる。２時間後に、混合液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発して、帯黄色の油を得る。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)): ２.６７４分
MS (ES+): 384 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 5H), 6.01-5.89 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.27-5.18 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.40-4.34 (m,2H), 4.20-4.05 (m, 4H)。
【０２０１】
構成単位Ａ２２：３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸
ａ)３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸
氷浴中の水４ｍｌ中の３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸７.９２ｇ(４３ｍｍｏｌ)の溶液に、水性４８％ＨＢｒ  ４８.８ｍｌ(４３４ｍｍｏｌ、１０当量)を加える。亜硝酸ナトリウム４.０５ｇ(５９ｍｍｏｌ、１.３５当量)の飽和水溶液を１０分にわたり加える。得られる溶液を、水性４８％ＨＢｒ  ４８.８ｍｌ(４３４ｍｍｏｌ、１０当量)の中の臭化銅９.３６ｇ(６５ｍｍｏｌ、１.５当量)の溶液に、７０℃で加える。混合液を４５分間７０℃で加熱する。室温に冷却後に、ジエチルエーテルを加えて、有機層を、中性のｐＨが到達されるまで、水で洗浄する。硫酸ナトリウムでの乾燥および溶媒の減圧での蒸発は、生成物を黄色の固体として得る。
MS (ES-): 245/247 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H)。
【０２０２】
ｂ)３−ニトロ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸
３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸３.３７ｇ(１３.７ｍｍｏｌ)、銅粉末１.７４ｇ(２７.４ｍｍｏｌ、２当量)、２−ピロリジノン３.１８ｍｌ(４１ｍｍｏｌ、３当量)および炭酸カリウム１.８９ｇ(１３.７ｍｍｏｌ、１当量)の混合液を、１５０℃で１６時間攪拌する。さらに２−ピロリジノン１０ｍｌ、銅粉末１.７４ｇ(２７.４ｍｍｏｌ、２当量)および炭酸カリウム１.８９ｇ(１３.７ｍｍｏｌ、１当量)を加えて、混合液を５.５時間１５０℃で激しく再び攪拌する。室温に冷却後に、反応液をＤＣＭおよび５％水性炭酸カリウムで希釈する。固体をろ去して、水層を１０％水性硫酸水素カリウムで酸性化する。ＤＣＭでの抽出、硫酸ナトリウムでの乾燥、および溶媒の減圧での蒸発により、幾らかの生成物を得る。放置すると、更に多くの生成物が水層から沈殿し、ろ去して、真空で乾燥する。
MS (LC/MS): 273 = [M+H+Na]+
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.83 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H). 3.98 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H)。
【０２０３】
ｃ)３−アミノ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ  ３／２  ５０ｍｌの中の３−ニトロ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸２.１９ｇ(８.７５ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｐｔ／Ｃ(10% Engelhard 4505)０.２ｇを加えて、反応液を室温で水素(１気圧)の下で１８時間攪拌する。セライトを通すろ過後に、溶媒を減圧で蒸発して、生成物を得る。
MS (ES-): 219 = [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H). 5.46 (br s, 2H), 3.79 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H)。
【０２０４】
ｄ)３−ヒドロキシ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸
水１５ｍｌおよび濃硫酸０.７５ｍｌ(１３.３ｍｍｏｌ、２.２当量)の中の３−アミノ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸１.３３ｇ(６.０ｍｍｏｌ)の溶液に０℃で、亜硝酸ナトリウム０.５６ｇ(８.２ｍｍｏｌ、１.３５当量)を加える。水１０ｍｌの添加後に、反応液を９０℃に加熱する。室温に冷却後に、反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧で蒸発して、生成物を得る。
MS (ES-): 220 = [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.83 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H)。
【０２０５】
ｅ)３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸
ＤＭＦ  ５ｍｌ中の３−ヒドロキシ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸１.５７ｇ(７.１ｍｍｏｌ)の溶液に、油中の５０％水素化ナトリウム１.０２ｇ(２１.３ｍｍｏｌ、３当量)を加える。ガスの発生が停止した後に、臭化アリル２.５３ｍｌ(２８.４ｍｍｏｌ、４当量)を加えて、反応混合液を４日間６０℃で攪拌する。反応液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧で蒸発する。生じたエステルをＭｅＯＨ  ４０ｍｌに再溶解して、水酸化リチウム一水和物０.３４７ｇ(８.２ｍｍｏｌ、１.２当量)を加える。反応液を室温で４８時間攪拌する。溶媒の一部の減圧での蒸発後に、反応液を水の中に取り入れて、ＥｔＯＡｃで洗浄する。水層を硫酸水素カリウムで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出する。硫酸ナトリウムでの乾燥および溶媒の減圧での蒸発により、生成物を得る。
MS (LC/MS): 284 = [M+H+Na]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.14-6.05 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.65 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H)。
【０２０６】
構成単位Ａ２３：２−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−６−メチル−イソニコチン酸
表題化合物を、２−アミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル(構成単位Ａ１７ｂ)から出発して、構成単位Ａ３(ｅ〜ｇ工程)の記述と類似の一連の反応により得る。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：５.０４分
MS (LC/MS, ES+): 327 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.15 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 6.03-5.93 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.20 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.71 (d, 2H), 2.61 (s, 3H)。
【０２０７】
構成単位Ｃ１：(Ｓ)−３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
非天然アミノ酸の構成単位Ｃ１を、例えば、Tetrahedron, 2002, 58, 6951-6963、もしくはJ. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 10125-10138に開示されるように製造する(融点：８０〜８１℃)。
[α]D22: +39.1° (c = 1.29, CHCl3)。
Rf (DCM/EtOAc = 90/10): 0.69。
MS (ES+): 408 = [M+Na]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.45-7.29 (m, 5H), 7.27 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.60 (s, 3H),2.99-2.92 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)。
【０２０８】
構成単位Ｃ２：(Ｓ)−３−(３−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
生成物を、３−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドの代わりに３−ブロモ−ベンズアルデヒドを用いて、構成単位Ｃ１に類似して製造する(融点：６０〜６１℃)。
[α]D22: +50.8° (c = 1.00, CHCl3)。
Rf (DCM/EtOAc = 90/10): 0.54。
MS (ES+): 380 = [M+Na]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.44 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 1.32 (s,9H)。
【０２０９】
構成単位Ｃ３：(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
ａ)(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ  １５０ｍｌ中の構成単位Ｃ１  ５.８１ｇ(１５ｍｍｏｌ)の溶液を、室温でＰｔ／Ｃ(１０％)１.５ｇの存在で水素の雰囲気下に２時間攪拌する。触媒をろ去して、ろ液を蒸発して、生成物を無色の固体(融点：６１〜６５℃)の形で得る。
Rf (DCM/EtOAc = 80/20): 0.34。
MS (ES+): 318 = [M+Na]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.27 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.63-6.56 (m, 3H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.33 (s,9H)。
【０２１０】
ｂ)(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
アセトン１５ｍｌ中の(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル２.３４ｇ(７.５ｍｍｏｌ)の溶液に、粉末Ｋ２ＣＯ３  １.２５ｇ(９.７５ｍｍｏｌ)および臭化アリル０.７６ｍｌ(９ｍｍｏｌ)を加える。反応混合液を１６時間８０℃で攪拌し、水１５ｍｌで希釈して、ＤＣＭ(２×１５ｍｌ)で抽出する。合併した有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム７.５ｍｌおよび次いで、半飽和塩化ナトリウム７.５ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発して、生成物を無色の固体(融点：５０〜５１℃)の形で得る。
[α]D22: +40.9° (c = 1.18, CHCl3)。
Rf (DCM/EtOAc = 80/20): 0.70。
MS (ES+): 358 = [M+Na]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.25 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 6.08-5.97 (m, 1H), 5.40-5.34 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.61 (s,3H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)。
【０２１１】
構成単位Ｃ４：(Ｓ)−３−(３−アリル−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセタミド１１８ｍｌ中の構成単位Ｃ２  ４.２１ｇ(１１.７５ｍｍｏｌ)、アリルトリブチルスズ５.５８ｍｌ(１７.６ｍｍｏｌ)および塩化リチウム１.５１ｇ(３５.３ｍｍｏｌ)の溶液を脱気する。アルゴンの雰囲気下に、SK-CC02-A  ３６７ｍｇ(０.５９ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液を１００℃に１７時間加熱する。飽和フッ化カリウム溶液４１ｍｌの０℃での添加の後に、反応混合液を室温で３０分間攪拌して、次いで、ろ過して、ＥｔＯＡｃ(３×５９ｍｌ)で洗浄する。ろ液の層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ  １７９ｍｌで抽出して、合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０)により精製して、それは生成物を黄色の油の形で得る。
Rf (シクロヘキサン/EtOAc = 80/20): 0.31。
MS (ES+): 342.1 = [M+Na]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.26 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.06-6.99 (m, 3H), 5.98-5.87 (m, 1H), 5.18-5.00 (m, 2H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.32 (d, 2H), 2.98-2.91 (m,1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。
【０２１２】
構成単位Ｃ５：((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロポキシ−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)[(Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ  ６１ｍｌ中の構成単位Ｃ４  １.９５ｇ(６.１ｍｍｏｌ)の溶液を、−７８℃に冷却して、クロロヨードメタン１.８ｍｌ(２４.４ｍｍｏｌ)を加える。ＴＨＦ中のリチウムイソプロピルアミドの１.４７Ｍ溶液２０.８ｍｌ(３０.５ｍｍｏｌ)を、反応混合液の温度を−７３℃以下に保持しながら、滴下する。反応混合液を３０分間攪拌して、次いで、温度を−６５℃以下に保持しながら、氷酢酸９.１ｍｌ(１５９ｍｍｏｌ)で注意深くクエンチする。１５分間−７８℃で攪拌した後に、反応混合液を０℃に温めさせ、半飽和の水性塩化ナトリウム９２ｍｌで希釈して、ＴＢＭＥ(２×９２ｍｌ)で抽出する。合併した有機層を１Ｍ亜硫酸ナトリウム９２ｍｌおよび次いで、水９２ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発して、生成物を得る。
Rf (シクロヘキサン/EtOAc = 80/20): 0.34。
MS (LC/MS): 359.8 = [M+Na]+。
【０２１３】
ｂ)[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ  ４４ｍｌ中の水素化ホウ素ナトリウム４７１ｍｇ(１２.２ｍｍｏｌ)の溶液を−７８℃に冷却して、エタノール９０ｍｌ中の[(Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３.２ｇ(６.１ｍｍｏｌ)の溶液を、反応混合液の温度を−７５℃以下に保持しながら、滴下する。反応混合液を−７８℃で１時間攪拌して、次いで、室温に１７時間以内に温めさせる。−７８℃で、１Ｍ  ＨＣｌ  ３１ｍｌを滴下する。反応混合液を室温に温めさせて、エタノールを蒸発して、残存する水性溶液をＥｔＯＡｃ(２×６１ｍｌ)で抽出する。合併した有機層を半飽和の塩化ナトリウム溶液６１ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜８０／２０)により精製して、生成物を微褐色の固体(融点：１２３〜１２６℃)の形で得る。
Rf (シクロヘキサン/EtOAc = 80/20): 0.19。
MS (ES+): 362.2 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.15 (t, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 5.97-5.87 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 3H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.28 (s, 9H)。
【０２１４】
ｃ)[(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−(Ｓ)−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ  １９ｍｌ、ＭｅＯＨ  １９ｍｌおよび１Ｎ水性水酸化ナトリウム２１ｍｌ(２１ｍｍｏｌ、２当量)の混合液中の[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３.２０ｇ(１０.５ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で３時間攪拌する。反応混合液を飽和の塩化アンモニウム水溶液８０ｍｌで希釈して、ＤＣＭで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発して、生成物を得る。
MS (LC/MS): 326 = [M+Na]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.27 (d, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.05-5.94 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.01-2.78 (m, 5H), 1.42 (s, 9H)。
【０２１５】
ｄ){(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−(Ｓ)−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.４ｇ、７.０４ｍｍｏｌ、１当量)を１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミン(構成単位Ｄ１、５.１３ｇ、２４.２ｍｍｏｌ、３.４４当量)に溶解する。反応混合液を８０℃に１５時間加熱して、２００対１の比率でジエチルエーテル／ＮＨ３(水中２５％)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 479 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 20-100% MeCN)：保持時間：５.１１分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.28-7.03 (m, 8H), 6.03-5.92 (m, 1H), 5.13-5.02 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 3H), 3.02-2.77 (m, 3H), 2.72 (d, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.26 (d, 6H), 1.03-0.90 (m, 4H)。
【０２１６】
ｅ)((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロポキシ−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.７ｇ、５.０８ｍｍｏｌ、１当量)を、ＤＣＭ(２５ｍｌ)に溶解する。飽和の、水性Ｎａ２ＣＯ３、その後ＣｂｚＣｌ(トルエン中５０％、２.０４ｍｌ、６.１ｍｍｏｌ、１.２当量)を加える。反応混合液を２時間室温で攪拌して、次いで、水(８０ｍｌ)およびＤＣＭ(１６０ｍｌ)で希釈する。有機層を水および次いで、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、１対４の比率でＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 613 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min))： 保持時間：７.４１分。
【０２１７】
構成単位Ｃ６：((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
生成物を、構成単位Ｃ３および１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミン(構成単位Ｄ２)から出発して、構成単位Ｃ５と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 643 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：７.３２分。
【０２１８】
構成単位Ｃ７：((１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−{ベンジルオキシカルボニル−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−アミノ}−２−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
生成物を、構成単位Ｃ３から出発して、構成単位Ｃ５と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 629 = [M+H]+。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：７.２３分。
【０２１９】
構成単位Ｃ８：[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリル−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
生成物を、構成単位Ｃ４および１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル)−シクロプロピルアミン(構成単位Ｄ３)から出発して、構成単位Ｃ５と類似の一連の反応により得る。
Rf:(ヘキサン/ EtOAc = 3/2): 0.45。
MS (LC/MS, ES+): 628 = [M+H]+。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 40-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間：３.３６分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.39 (br s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.4-7.0 (m, 11H), 6.92 (br s, 1H), 6.03-5.90 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 4H), 4.74 (d, 1H), 3.9-3.75 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.1-2.85 (m, 2H), 1.6-1.2 (m, 4H, 1.35 (s, 9H), 1.32/1.26 (s, 9H)。
【０２２０】
構成単位Ｃ９：(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
ａ)４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸(２４.７ｇ、１１２.８ｍｍｏｌ)をメタノール(３００ｍｌ)に溶解して、０℃に冷却する。塩化チオニル(１５ｍｌ)を滴下して、次いで、混合液を７０℃で６０分間加熱する。反応混合液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃの中に取り入れて、飽和重炭酸ナトリウム溶液に引き続いて飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下に濃縮して、表題化合物を白色の固体として得る。
HPLC/MS (SunFire C18 20×4.6mm, 3.5 μm、逆相；カラム温度４０℃、3ml/min,０.１％トリフルオロ酢酸を含有している05-100% MeCN (4 min) 保持時間：２.３４分
MS (LC/MS, ES+): 171 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)。
【０２２１】
ｂ)３−アリルオキシ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル
４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(２６.３ｇ、１５４.５ｍｍｏｌ)をアセトン(３００ｍｌ)に溶解する。炭酸カリウム(４２.７ｇ、３０５.８ｍｍｏｌ)を加えて、引き続いて５分後に臭化アリル(２０ｍｌ、２２９ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合液を終夜室温で攪拌し、真空で濃縮して、次いで、エーテルおよび水で希釈する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮して、生成物を無色の油として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.67 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.1-6.0 (m, 1H), 5.45-5.30 (m, 2H), 4.72 (d, 2H), 3.85 (s, 3H)。
【０２２２】
ｃ)(３−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル)−メタノール
３−アリルオキシ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル(５.０ｇ、２３.５ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦの中にアルゴン雰囲気下に溶解する。水素化アルミニウムリチウム溶液(１７.７ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ、１７.７ｍｍｏｌ)を室温で加えて、反応混合液を室温で５５分間攪拌し、水の滴下によりクエンチし、次いで、固体の硫酸ナトリウムを加える。生じたスラリーをセライトを通してろ過して、ろ過ケーキをメタノールで洗浄する。ろ液をシリカの上に吸着して、シリカ上のクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により精製して、生成物を無色の油として得る。
HPLC/MS (SunFire C18 20×4.6mm, 3.5 μm、逆相；カラム温度４０℃、3ml/min,０.１％トリフルオロ酢酸を含有している05-100% MeCN (4 min) 保持時間：２.５２分
MS (LC/MS, ES+): 205 = [M+Na]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.15 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.1-6.0 (m, 1H), 5.45-5.30 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.42 (s, 2H)。
【０２２３】
ｄ)２−アリルオキシ−４−クロロメチル−１−フルオロ−ベンゼン
塩化チオニル(３.０４ｍｌ、４１.３ｍｍｏｌ)中の(３−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル)−メタノール(３.７６ｇ、２０.７ｍｍｏｌ)の溶液を０℃で混合して、次いで、室温で２.５時間攪拌する。過剰の塩化チオニルを蒸発し、残渣をＤＣＭおよび１Ｍ水性炭酸ナトリウムで希釈する。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出し、合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ  ９５／５)により精製して、生成物を帯黄色の油として得る。
Rf (ヘキサン/Et2O = 80/20): 0.54。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.25 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 5.41 (dd, 1H), 5.28 (dd, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.65-4.63 (m, 2H)。
【０２２４】
ｅ)２−アセチルアミノ−２−(３−アリルオキシ−４−フルオロ−ベンジル)−マロン酸ジエチルエステル
金属ナトリウム(３２４ｍｇ、１４.０ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(１８ｍｌ)の中にゆっくりと溶解する。この溶液に、２−アセチルアミノ−マロン酸ジエチルエステル(３.４５ｇ、１５.４ｍｍｏｌ)およびＥｔＯＨ中の２−アリルオキシ−４−クロロメチル−１−フルオロ−ベンゼン(２.８１ｇ、１４.０ｍｍｏｌ)の溶液を加える。混合液を８５℃で１８時間加熱する。溶媒を減圧で除去して、残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＨ(８０：２０)に溶解して、水で洗浄する。水層をＤＣＭ／ＥｔＯＨ(８０：２０)で逆洗浄の後で、合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。残渣は静置により結晶化して、ヘキサン(３×)で洗浄して、生成物を無色の結晶として得る。
融点：５３〜５７℃
Rf (DCM/MeOH = 99/1): 0.21。
MS (ES+): 382 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.13 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.08-5.99 (m, 1H), 5.36 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.12 (q, 4H), 3.36 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.16 (t, 6H)。
【０２２５】
ｆ)２−アセチルアミノ−２−(３−アリルオキシ−４−フルオロ−ベンジル)−マロン酸モノエチルエステルナトリウム塩
ＥｔＯＨ(６５ｍｌ)中の２−アセチルアミノ−２−(３−アリルオキシ−４−フルオロ−ベンジル)−マロン酸ジエチルエステル(５.１５ｇ、１３.５ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム(１８ｍｌ、１８ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を室温で５時間攪拌する。溶媒を蒸発して、残渣をさらなる精製無しで次の工程に使用する。
Rf (DCM/MeOH/NH3 = 80/18/2): 0.27
MS (ES+): 354 = [M+H]+, 310 = [M-Ac]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.92 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.07-5.97 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.27 (dd, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.53 (q, 2H), 3.20 (br s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)。
【０２２６】
ｇ)２−アセチルアミノ−３−(３−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
ジオキサン５３ｍｌ中の２−アセチルアミノ−２−(３−アリルオキシ−４−フルオロ−ベンジル)−マロン酸モノエチルエステルナトリウム塩(５.４６ｇ、１３.３ｍｍｏｌ)の溶液を、１２０℃で１.５時間加熱する。反応混合液をＤＣＭ  ７８ｍｌおよび水７８ｍｌで希釈し、層を分離して、水相をＤＣＭで抽出する。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発する。残渣をシクロヘキサンから沈殿して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５)により精製し、それは生成物を、無色の残渣として得て、それは静置により固化する。
融点：７３〜７６℃
Rf (DCM/MeOH = 98/2): 0.27。
MS (ES+): 310 = [M+H]+, 236 = [M-CO2Et]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.07 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.08-5.98 (m, 1H), 5.38 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)。
【０２２７】
ｈ)(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、２−アセチルアミノ−３−(３−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルから出発して、構成単位Ｃ１３(ｃ〜ｅ工程)と類似の一連の反応により得る。
融点：６５〜７０℃
Rf (シクロヘキサン/EtOAc = 70/30): 0.41。
MS (ES+): 376 = [M+Na]+, 254 = [M-Boc+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.25 (d, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.08-5.98 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.26 (dd, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.31 (s, 9H)。
【０２２８】
構成単位Ｃ１０：[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル
生成物を、(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(Ｃ９)および１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミン(Ｄ２)から出発して、構成単位Ｃ５と類似の一連の反応により得る。
Rf (シクロヘキサン/EtOAc = 80/20): 0.20。
MS (ES+): 661 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120 ℃): 7.29-7.20
(m, 5H), 7.15-7.11 (m, 3H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.76-6.72 (m,1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 6.08-5.98 (m, 1H), 5.37 (dd, 1H), 5.23 (dd, 1H), 5.07 (q, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.53 (dd, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.32-1.17 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.22 (s, 9H), 1.10-1.04 (m, 1H)。
【０２２９】
構成単位Ｃ１１：[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル
生成物を、構成単位Ｃ３および１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミン(構成単位Ｄ４)から出発して、構成単位Ｃ５と類似の一連の反応により得る。
Rf (ヘキサン／EtOAc = 1/1): 0.37。
MS (LC/MS, ES+): 630 = [M+H]+。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間:３.４１分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.42 (br s, 1H), 7.36-7.08 (m, 8H), 6.91-6.77 (m, 4H), 6.14-6.03 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.15-5.06 (m, 2H), 4.57-4.49 (m, 2H), 3.87(s, br, 1H), 3.08-2.8 (m, 3H), 1.55-1.15 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 1.21 (d, 3H)。
【０２３０】
構成単位Ｃ１２：[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリル−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル
生成物を、構成単位Ｃ４および１−(４−イソプロピル−ピリド−２−イル)−シクロプロピルアミン(構成単位Ｄ４)から出発して、構成単位Ｃ５と類似の一連の反応により得る。
Rf (ヘキサン／EtOAc = 3/2): 0.41。
MS (LC/MS, ES+): 614 = [M+H]+。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 40-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間:３.２４分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.37 (br s, 1H), 7.36 -7.0 (m, 11H), 6.77 (br s, 1H), 6.02-5.90 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 4H), 4.74 (s, br, 1H), 3.9-3.75 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.1-2.75 (m, 3H), 1.6-1.2 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.22 (d, 3H)。
【０２３１】
構成単位Ｃ１３：(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
ａ)３−アリルオキシ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド
ＴＨＦ  ５００ｍｌ中の１−アリルオキシ−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン(CAS 477956-04-0)１４.７８ｇ(６４ｍｍｏｌ)の溶液を−８５℃に冷却する。ブチルリチウム(４０ｍｌ、ヘキサン中の１.６ｍ溶液)を５分以内で滴下する。５分後に、ＴＨＦ  ２０ｍｌ中のＤＭＦ  １０ｍｌ(１２８ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する(Ｔ＜−６５℃)。添加後に、混合液を５分間攪拌して、次いで、２Ｎ水性塩酸７５ｍｌおよび氷の攪拌した混合液に注ぐ。混合液をＴＢＭＥで抽出する。有機相を水で徹底的に洗浄して、濃縮する。粗製のアルデヒドを次の工程でさらなる精製無しに使用する。
Rf (ヘキサン／EtOAc 6:1): 0.48
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9.94 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.13-6.02 (m, 1H), 5.50-5.34 (m, 2H), 4.64-4.61 (m, 2H)。
【０２３２】
ｂ)４−[１−(３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル)−メト−(Ｚ)−イリデン]−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
粗製の１−アリルオキシ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド(６４ｍｍｏｌ)、酢酸７.４９ｇ(６４ｍｍｏｌ)、酢酸ナトリウム５.２５ｇ(６４ｍｍｏｌ)および無水酢酸３２.６ｇ(３２０ｍｍｏｌ)の混合液を、１００℃で３.５時間加熱する。７０℃に冷却後に、混合液を水、ＥｔＯＨおよび氷の混合液に注ぎ、激しく０.５時間攪拌する。固体をろ去し、水およびヘキサンで洗浄して、真空で乾燥して、黄色の粉末を生成する。
Rf: (ヘキサン／EtOAc 6:1): 0.44
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.13-6.03 (m, 1H), 5.52-5.35 (m, 2H), 4.62-4.60 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
【０２３３】
ｃ)２−アセチルアミノ−３−(３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ  ５００ｍｌ中の４−[１−(３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル)−メチ−(Ｚ)−イリデン]−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン１４.７ｇ(５６.３ｍｍｏｌ)の溶液に、マグネシウムの削りくず１ｇを加える。混合液を４０℃に加熱して、誘導期後、発熱反応が始まる。マグネシウムが消費された後で、更に削りくずを少しずつ、４０〜４５℃の温度を保持するような速度で加える。加えるマグネシウムの総量は、４.５ｇ(１８７ｍｍｏｌ)である。反応混合液を２Ｎ水性塩酸２００ｍｌおよび氷の混合液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および５％水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１、１：２)、その後ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により精製して、無色の結晶を得る。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min))：２.１３７分
MS (ES+): 296 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.55 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.12-6.00 (m, 1H), 5.95 (br d, NH), 4.55(q, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)。
【０２３４】
ｄ)(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
トルエン２.４ｍｌ中のラセミ２−アセチルアミノ−３−(３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル５.４２ｇの溶液を、リン酸塩緩衝液ｐＨ７.５  ４０ｍｌに加える。この混合液を恒−ｐＨ条件下にAlcalase Typ DX (Lot:PMNO466)３００μｌで処理する。変換が４８％に達するときに、反応混合液をＤＣＭで洗浄する[(Ｒ)−３−(３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルを有機抽出液から単離することができる]。水相をｐＨ８に調節して、塩化コバルト(II)を０.１ｍＭの最終濃度になるように加える。Acylase Amano (Lot: ACV12502)４００ｍｇの添加後に、混合液を室温で攪拌する。変換が完了するときに、ＴＨＦ  ７０ｍｌおよび炭酸ナトリウム２.５３ｇ(１８.３５ｍｍｏｌ)を加える。０℃でジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３.０ｇ(１８.３５ｍｍｏｌ)を加えて、反応液を室温で５時間攪拌する。有機溶媒を減圧で蒸発して、残存する水相をｐＨ３に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧で蒸発して、黄色の生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3): 6.50-6.54 (m, 3H), 5.97-6.06 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.49 (dt, 2H), 2.99-3.19 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０２３５】
ｅ)(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
メタノール中の(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルの溶液に、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液を完全に変換するまで加える。過剰のジアゾメタンを濃酢酸(１００μｌ)の添加により分解して、次いで、反応混合液を減圧で濃縮する。残渣をＤＣＭに溶解して、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧で蒸発して、生成物を無色の油として得る。
1H-NMR (CDCl3): 6.42-6.54 (m, 3H), 5.98-6.07 (m, 1H), 5.41 (dq, 1H), 5.30 (dq, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.57(q, 1H), 4.49 (dt, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.97-3.1 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
HPLC (Chiralpak AS-H 1205, 250x4.6 mm, 5 μl, ヘキサン/イソプロパノール 95/5, 1 ml/min) 保持時間：１０.７５分、＞99.9% e.e. ((Ｒ)−鏡像異性体の保持時間：８.４８分)
【０２３６】
構成単位Ｃ１４：{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−５−フルオロ−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
生成物を、(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(構成単位Ｃ１３)および１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミン(構成単位Ｄ１)から出発して、構成単位Ｃ５と類似の一連の反応により得る。
Rf (ヘキサン／EtOAc = 1/1): 0.5
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) :３.２５６分
MS (ES+): 513 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.23-7.06 (m, 4H), 6.60-6.45 (m, 4H), 6.13-5.95 (m, 1H), 5.43-5.25 (m, 2H), 4.51-4.44 (m, 3H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.98-2.64 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 1.23 (d, 6H), 1.1-0.87 (m, 4H)。
【０２３７】
構成単位Ｃ１６：[(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ){(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−３−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ  ７０ｍｌ中の[(Ｓ)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−(Ｓ)−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(J. Med. Chem. 1996, 39,1991)５.５３ｇ(１５ｍｍｏｌ)および１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル)−シクロプロピルアミン(構成単位Ｄ４)３.４２ｇ(１８ｍｍｏｌ)の溶液を、５０℃で６０時間攪拌する。混合液を蒸発して、シリカゲルクロマトグラフ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：８、１：５、１：３、１：１、２：１)する。
Rf: (DCM/MeOH/25% aq NH3 = 90/9/1): 0.45
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) :３.３２３分
MS (ES+): 560 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.44 (d, 1H), 7.50-7.10 (m, 8H), 6.91-6.83 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 3.01-2.75 (m, 4H), 1.36 (brs, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.28-1.18 (m, 4H)。
【０２３８】
ｂ)[(１Ｓ,２Ｒ)−３−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−１−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ  ５０ｍｌ中の{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−３−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４.９ｇ(８.７５ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｐｄ／Ｃ  １０％(Engelhard 4505)０.４９ｇの存在で１２時間水素添加する。混合液を高流量でろ過して、２〜１０％の９／１  ＭｅＯＨ／２５％水性ＮＨ３と共にＤＣＭのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
Rf: (DCM/MeOH/25% aq NH3 90/9/1): 0.23
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) :２.３９４分
MS (ES+): 470 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.44 (d, 1H), 7.20-7.11 (m, 3H), 6.80-6.70 (m, 3H), 4.74 (d, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.95-2.73 (m, 4H), 1.35 (br s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.28-1.18 (m, 4H)。
【０２３９】
構成単位Ｃ１７：[(２Ｒ,３Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ブチル]−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル
窒素の雰囲気下に、ＭｅＯＨ  ７ｍｌ中の[(２Ｒ,３Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(構成単位Ｃ７)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４  １２ｍｇ(０.０１ｍｍｏｌ)の溶液を、炭酸カリウム４６１ｍｇ(３.３４ｍｍｏｌ)の存在下で２.５時間攪拌する。混合液を１Ｎ水性塩酸５ｍｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン = １：２)する。
Rf: (ヘキサン/EtOAc 1/1): 0.60
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 40-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) ：５.６６分
MS (ES) MH+ = 589
【０２４０】
構成単位Ｃ１８：[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル
生成物を、構成単位Ｃ４および１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル)−シクロプロピルアミン(構成単位Ｄ３)から出発して、構成単位Ｃ５と類似の一連の反応により得る。
Rf (ヘキサン／EtOAc = 3/2): 0.38。
MS (LC/MS, ES+): 644 = [M+H]+。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間:３.５２分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.38 (br s, 1H), 7.4 -6.77 (m, 12H), 6.12-6.00 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.15-5.05 (m, 2H), 4.78 (s, br, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 2H), 3.1-2.85 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.32/1.26 (s, 9H)。
【０２４１】
構成単位Ｃ１９：[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−{１−[５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソキサゾール−３−イル]−シクロプロピル}−カルバミン酸ベンジルエステル
生成物を、構成単位Ｃ３および１−[５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソキサゾール−３−イル]−シクロプロピルアミン(構成単位Ｄ５)から出発して、構成単位Ｃ５と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 648 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：６.９５分
【０２４２】
構成単位Ｃ２０：[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−(２−フェニル−シクロプロピル)−カルバミン酸ベンジルエステル
生成物を、構成単位Ｃ３および市販のラセミトランス−２−フェニル−シクロプロピルアミンから出発して、構成単位Ｃ５と類似の一連の反応により２個のジアステレオマーの混合物として得る。
MS (ES+): 587 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：６.６２分
【０２４３】
構成単位Ｃ２１：[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(３−プロピル−イソキサゾール−５−イル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル
生成物を、構成単位Ｃ３および１−(３−プロピル−イソキサゾール−５−イル)−シクロプロピルアミン(構成単位Ｄ６)から出発して、構成単位Ｃ５と類似の一連の反応により得る。
MS (ES+): 620 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：６.５２分
【０２４４】
構成単位Ｃ２２：[(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル]−[１−(３−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル
生成物を、構成単位Ｃ３および１−(３−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルアミンから出発して、構成単位Ｃ５と類似の一連の反応により得る。後者を公開された手順(ＷＯ  ２００６０７４９４０)に従って得る。
MS (ES+): 667および665 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40-7.03 (m, 9H), 7.01-6.89 (m, 1H), 6.82-6.70 (m, 3H), 6.10-5.99 (m, 1H), 5.42-5.22 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.65-4.55 (s, 1H), 4.50 (d,2H), 3.82-3.40 (m, 4H), 3.00-2.80 (m, 2H), 1.50-1.08 (m, 4H), 1.29 (s, 9H)。
【０２４５】
構成単位Ｄ１：１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミン
ａ)３−イソプロピル−ベンゾニトリル
１−ブロモ−３−イソプロピルベンゼン(２００ｇ、９５４ｍｍｏｌ、1当量)を、１−メチル−２−ピロリドン１ｌに溶解する。シアン化亜鉛(１１４ｇ、９５４ｍｍｏｌ、１当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２８.７ｇ、２４.８ｍｍｏｌ、０.０３当量)を窒素下に加える。反応混合液を１２５℃で加熱し、この温度で１５０分間攪拌し、次いで、室温に冷却して、Hyflo Super Gelの上でろ過して、ろ液をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水、１Ｎ  ＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、１対３の比率でＤＣＭ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフイーにより精製して、生成物を得る。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：５.０６分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.57 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 1.29 (d, 6H)。
【０２４６】
ｂ)１−(３−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミン
３−イソプロピル−ベンゾニトリル(４２ｇ、２８６ｍｍｏｌ、１当量)を、ジエチルエーテル６７０ｍｌの中にアルゴン下に溶解する。チタニウム(ＩＶ)−イソプロポキシド(９０.４ｇ、３１５ｍｍｏｌ、１.１当量)を加える。反応混合液を−７０℃に冷却して、ＥｔＭｇＢｒ(ジエチルエーテル中３Ｍ、２１０ｍｌ、６３０ｍｍｏｌ、２.２当量)を６０分以内に加える。反応混合液を１０℃に温めて、ＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏ(４８％、１６９ｇ、５７３ｍｍｏｌ、２当量)をこの温度で加える。１時間後に、反応混合液を１Ｎ  ＨＣｌ  ４００ｍｌでクエンチし、Ｈ２Ｏ中の２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１０に塩基性化して、Hyflo Super Gelの上でろ過する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。残渣を、１９対１の比率でＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間：２.８０分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.32-7.28 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.33 (d, 6H), 1.12-1.09 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H)。
【０２４７】
構成単位Ｄ２：１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミン
生成物を、１−ブロモ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンから出発して、構成単位Ｄ１と類似の一連の反応により得る。
Rf (シクロヘキサン/EtOAc = 50/50): 0.19。
MS (LC/MS): 190.1 = [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.40-7.38 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 1.91 (br s, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.09-1.05 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 2H)。
【０２４８】
構成単位Ｄ３：１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル)−シクロプロピルアミン
生成物を、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボニトリルから出発して、構成単位Ｄ１と類似の一連の反応により得る。出発原料を公開された手順(Z. R. Bell et al, Polyhedron, 20(15-16), 2045-2053, 2001)に従って製造することができる。
MS (LC/MS ES+): 191 = [M+H]+。
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 10-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間:２.３５分。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.43 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 2.13 (br s, 2H), 1.41-1.27 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.16-1.13 (m, 2H)。
【０２４９】
構成単位Ｄ４：１−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−シクロプロピルアミン
生成物を、４−イソプロピル−ピリジン−２−カルボニトリルから出発して、構成単位Ｄ３と類似の一連の反応により得る。出発原料を公開された手順(ＷＯ  ２００６０７４９５０)に従って製造することができる。
Rf (DCM/MeOH/NH3 = 90/9/1): 0.55
MS (LC/MS): 177 = [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): 8.23 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 2.19-2.80 (m, 1H), 1.21 (d, 6H), 1.17 (q, 2H), 0.91 (q, 2H)。
【０２５０】
構成単位Ｄ５：１−[５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソキサゾール−３−イル]−シクロプロピルアミン
ａ)(Ｚ)−２−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−４−オキソ−ヘプト−２−エン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ(２５００ｍｌ)中のナトリウムエタノレート(１２８.５ｇ、１.７９ｍｏｌ)の氷冷した溶液に窒素雰囲気下に、４,４−ジメチル−ペンタン−２−オン(１９５.０ｇ、１.７１ｍｏｌ)を加える。半時間後に、シュウ酸ジエチルエステル(２３１.５ｇ、１.７１ｍｏｌ) を加える。室温で２４時間攪拌した後に、反応混合液を水で希釈して、６Ｎ水性塩酸によりｐＨ２.０に酸性化する。混合液を約１Ｌに濃縮して、ＤＣＭで抽出する。合併した抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮して、生成物を褐色の液体として得る。
MS (LC/MS): 215 = [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6.32 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.60 (t, 3H), 1.04 (s, 9H)。
【０２５１】
ｂ)５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソキサゾール−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ(１６００ｍｌ)中の(Ｚ)−２−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−４−オキソ−ヘプト−２−エン酸エチルエステル(２９８.５ｇ、１.３９ｍｏｌ)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(１０６.５ｇ、１.５３ｍｏｌ)を加えて、生じた溶液を室温で２４時間攪拌する。２Ｎ水性水酸化ナトリウム(１７４０ｍｌ、３.４８ｍｏｌ)を反応液に加えて、生じた溶液を室温で２時間攪拌する。反応混合液を６Ｎ水性塩酸で酸性化し、約３Ｌに濃縮して、ＥｔＯＡｃ(２０００ｍｌ)で抽出する。合併した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮する。生じた固体をエーテルで洗浄して、乾燥して、生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d6): 6.61 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 0.94 (s, 9H)。
【０２５２】
ｃ)５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソキサゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
ＴＨＦ(１５００ｍｌ)およびＭｅＣＮ(１５００ｍｌ)の中の５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソキサゾール−３−カルボン酸(１２５.４ｇ、０.６８５ｍｏｌ)の溶液に、ＨＯＢＴ(１０１.７５ｇ、０.７５３ｍｏｌ)およびＥＤＣＩ(１４４.３ｇ、０.７５３ｍｏｌ)を加える。３０分間攪拌した後に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン(８６.７ｍｌ、０.８２１ｍｏｌ)を窒素雰囲気下に滴下して、次いで、反応液を室温で１.５時間攪拌する。溶媒を減圧下に蒸発して、残渣をＤＣＭ(２０００ｍｌ)の中に取り入れる。混合液を飽和水性重炭酸ナトリウム(５００ｍｌ×２)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ)により精製して、生成物を白色の固体として得る。
MS (LC/MS): 239 = [M+H]+
【０２５３】
ｄ)５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソキサゾール−３−カルボニトリル
５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソキサゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド(５８.０ｇ、０.２４３ｍｏｌ)および塩化ホスホリル(１５６ｍｌ、１.７０ｍｏｌ)の混合液を、窒素雰囲気下に還流温度で２時間加熱する。反応混合液を室温に冷却して、濃縮して、過剰の塩化ホスホリルを除去する。残渣をＤＣＭ(２０００ｍｌ)で希釈して、飽和水性重炭酸ナトリウム(５００ｍｌ×２)で洗浄する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ヘキサン１／１)により精製して、標的化合物を黄色の液体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6.36 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.00 (s, 9H)。
【０２５４】
ｅ)１−[５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソキサゾール−３−イル]−シクロプロピルアミン
乾燥ジエチルエーテル１５０ｍｌ中の５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソキサゾール−３−カルボニトリル５ｇ(３０.４ｍｍｏｌ)およびチタニウム(ＩＶ)イソプロポキシド１０.１ｍｌ(３４.１ｍｍｏｌ)の混合液に、臭化エチルマグネシウム２２ｍｌ(ジエチルエーテル中３Ｍ、６６.０ｍｍｏｌ)の溶液を−７０℃で加える。反応混合液を室温に二時間以内に到達させて、三フッ化ボロン−ジエチルエーテレート７.６ｍｌ(６０.６ｍｍｏｌ)を加えて、攪拌を一時間継続する。１Ｎ水性塩酸９０ｍｌおよびジエチルエーテル４５０ｍｌの添加後に、２個の澄明な層が得られて、それを１０％水性水酸化ナトリウム３００ｍｌで処理する。水相をジエチルエーテルで抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発して、暗オレンジ色の油を得る。ＴＨＦ／ＭｅＯＨでC18-bond elut column (Varian)の上をろ過後に、油を、ＨＰＬＣ(テトラヒドロフラン６ｍｌに溶解、２５回注入、XBridge C18 カラム、１９×１５０ｍｍ、５μＭ、０.０２％の水酸化アンモニウムを含有している、水中の９５％ＭｅＣＮ〜水中の１０％ＭｅＣＮのグラジエント)により精製する。合併した生成物の画分を濃縮して、生成物をＤＣＭで抽出して、生成物をオレンジ色の固体として得る。
融点：３９〜４７℃
MS (ES+): 195 = [M+H]+。
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 5.50 (s, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.80 (br s, 2H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.90 (s, 9H)。
【０２５５】
構成単位Ｄ６：１−(３−プロピル−イソキサゾール−５−イル)−シクロプロピルアミン
ａ)３−プロピル−イソキサゾール−５−カルボン酸
ナトリウム(４.４２ｇ、１９３ｍｍｏｌ、１.０５当量)をＥｔＯＨ  ２６０ｍｌの中に０℃で４５分以内に加えて、引き続いて２−ペンタノン(１５.８ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１当量)およびシュウ酸ジエチルを添加する。反応混合液を６０℃に加熱する。３時間後に、混合液を濃縮して、残渣を酢酸(３５０ｍｌ)に溶解して、５５℃に加熱する。塩酸ヒドロキシルアミン(３８.４ｇ)を水１５０ｍｌに溶解して、反応混合液に１５以内に加える。反応混合液を７５℃で２０時間加熱する。混合液を濃縮して、残渣をＤＣＭ(４００ｍｌ)で希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、生成物を得て、それをさらなる精製無しで次の工程に使用することができる。
MS (ES+): 156 = [M+H]+
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間＝０.６６分
【０２５６】
ｂ)３−プロピル−イソキサゾール−５−カルボン酸アミド
３−プロピル−イソキサゾール−５−カルボン酸(２１ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１当量)をＤＣＭ  ４００ｍｌに溶解する。塩化チオニル(４０ｍｌ)およびＤＭＦ(１ｍｌ)を加える。反応液を還流温度で１５０分間加熱して、次いで室温に冷却する。混合液を、水性アンモニア(水中２５％)の上に０℃で注入して、ＥｔＯＡｃ  ６００ｍｌを加える。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。生成物は、残渣のＥｔＯＡｃおよびジイソプロピルエーテルの溶液から結晶化する。
MS (ES+): 155 = [M+H]+
HPLC (Zorbax SB-C18, 3×30 mm, 1.8 μm, 30-100% MeCN (3.25 min), 100% MeCN (0.75 min)) 保持時間＝０.４７分
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8.3 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 0.93-0.87 (m, 3H)。
【０２５７】
ｃ)３−プロピル−イソキサゾール−５−カルボニトリル
３−プロピル−イソキサゾール−５−カルボン酸アミド(７７０ｍｇ、４.９９ｍｍｏｌ、１当量)を塩化ホスホリル６ｍｌに溶解して、１１０℃で４５分間加熱する。反応混合液を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、ろ過して、濃縮して、生成物を得る。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.５５分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.80 (s, 1H), 2.72 (t, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.01 (t, 3H)。
【０２５８】
ｄ)１−(３−プロピル−イソキサゾール−５−イル)−シクロプロピルアミン
３−プロピル−イソキサゾール−５−カルボニトリル(５ｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量)をジエチルエーテル１５ｍｌに溶解する。チタン(ＩＶ)イソプロポキシド(７.１８ｍｌ、２４.２ｍｍｏｌ、１.１当量)を室温で加えて、反応液を−６５℃に冷却する。臭化エチルマグネシウム(１６ｍｌ、４８ｍｍｏｌ、２.２当量)を加えて、反応液を２時間以内に室温に温める。ＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏ(１１.４ｍｌ、９０.３ｍｍｏｌ、４.１当量)を０℃で加えて、反応液を０℃で１時間攪拌する。反応液を１Ｎ水性塩酸(４.９ｍｌ)の添加によりクエンチして、引き続いて２Ｎ水性水酸化ナトリウム(１１ｍｌ)を添加する。混合液をＴＢＭＥ(８０ｍｌ)および水(５０ｍｌ)で希釈する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン９５／５)により精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 167 = [M+H]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝１.２０分
【０２５９】
構成単位Ｅ３：３−(３−メタンスルホニル−プロポキシ)−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
ａ)３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
５−アリルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル(Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544)(６.１４ｇ、２６ｍｍｏｌ、１当量)をＴＨＦ(２００ｍｌ)に溶解する。Ｅｔ３Ｎ(４.４ｍｌ、３１.２ｍｍｏｌ、１.２当量)を加えて、反応混合液を０℃に冷却する。クロロギ酸イソプロピル(トルエン中１Ｎ、３６.４ｍｌ、３６ｍｍｏｌ、１.４当量)を加えて、反応液を１時間０℃で攪拌する。水(５０ｍｌ)およびＴＢＭＥ(３００ｍｌ)を加えて、有機層を水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣をＴＨＦ(２００ｍｌ)の中に０℃で溶解して、ＮaＢＨ4(３.２５ｇ、８５.９ｍｍｏｌ、３.３１当量)を氷水２５ｍｌの中で１０分以内に加える。反応液を１時間０℃で攪拌する。水１００ｍｌおよびＴＢＭＥ  ３００ｍｌを加えて、有機層を水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。生成物をさらなる精製無しで次の工程に使用する。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.７６分
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.58 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.05-5.92 (m, 1H), 5.41-5.22 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.86 (s, 3H)。
【０２６０】
ｂ)３−アリルオキシ−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(５.３ｇ、２３.８ｍｍｏｌ、１当量)をＤＭＦ(６０ｍｌ)に溶解する。水素化ナトリウム(１.１９ｇ、２９.８ｍｍｏｌ、１.２５当量)を０℃で加えて、反応混合液を３０分間攪拌する。ＭｅＩ(３.３２ｍｌ、３５.８ｍｍｏｌ、１.５当量)を加えて、反応混合液を２時間室温で攪拌する。１Ｎ水性塩酸２０ｍｌおよびＴＢＭＥ(２００ｍｌ)を加えて、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。生成物をさらなる精製無しで次の工程に使用する。
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.９９分
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05-5.92 (m, 1H), 5.40-5.19 (m, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。
【０２６１】
ｃ)３−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル(２.００ｇ、８.４６ｍｍｏｌ、１当量)をＴＨＦ(６０ｍｌ)に溶解する。９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｎ、４８.７ｍｌ、２４.４ｍｍｏｌ、２.８８当量)を０℃で加えて、反応混合液を２０時間攪拌する。Ｈ２Ｏ２(水中３０％、５５ｍｌ)および水性炭酸ナトリウム(水中４％、１８４ｍｌ)を加えて、反応液を１時間攪拌する。ＴＢＭＥ(２５０ｍｌ)を加えて、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５５／４５)により精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 272 [M+NH4]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝３.３８分
【０２６２】
ｄ)３−(３−メタンスルホニル−プロポキシ)−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
３−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル(５０８ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ、１当量)をＴＨＦ(１０ｍｌ)に溶解する。Ｅｔ３Ｎ(３３４μｌ、２.４ｍｍｏｌ、１.２当量)および塩化メタンスルホニル(１７０μｌ、２.２ｍｍｏｌ、１.１当量)を加えて、反応液を２２時間攪拌する。水性重炭酸ナトリウム(１０ｍｌ)およびＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)を加えて、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１)により精製して、生成物を得る。
MS (ES+): 350 [M+NH4]+
HPLC (Nucleosil C18HD, 4×70 mm, 3 μm, 20-100% MeCN (6 min), 100% MeCN (1.5 min)) 保持時間＝４.２６分
【国際調査報告】
2009522225.tif 000012
2009522225.tif 000013
2009522225.tif 000014
2009522225.tif 000015