(57)【要約】  本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの新規結晶形、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンのこれらの結晶形の製造方法、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンのこれらの結晶形を含む組成物、および{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンのこれらの結晶形の、温血動物、とりわけヒトの診断法または治療的処置における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａである化合物。
【請求項２】
Ｘ線回折において４.４°±０.２度(°)の回折角２シータ(θ)でピークを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２θ角で表して、約４.４°、８.８°、９.１°、１３.２°、１４.２°、１７.２°、１８.２°、１９.４°±０.２°から成る群から選択される５個またはそれ以上のピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
実質的に図１に示すものと同じＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
約６９５、８０２、８３６、９２３、９３４、１０１３、１０９５、１１４６、１１６５、１２０７、１２２９、１２９２、１３００、１３１０、１３４８、１３５８、１５０７、１５４６、１５９５および３２６９±２cm−１での吸収バンドを伴う赤外吸収スペクトルを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを固体として含み、ここで、該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも８０重量％が結晶形Ａである、組成物。
【請求項７】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９０重量％が結晶形Ａである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９５重量％が結晶形Ａである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
(ａ)  請求項１に記載の化合物；および
(ｂ)  薬学的に許容される担体または希釈剤
を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
経口投与に適した投与剤形である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該投与剤形が錠剤、カプセル剤または溶液から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
腫瘍疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａの使用。
【請求項１４】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａの製造方法であって：
(ａ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを溶媒と接触させて沈殿を形成させ；
(ｂ)  該沈殿を第二の溶媒に再懸濁して第二の沈殿を形成させ；そして
(ｃ)  該第二の沈殿を単離する
ことを含む、方法。
【請求項１５】
溶媒がメタノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
第二溶媒がイソプロパノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
単離した沈殿の乾燥をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１４に記載の方法により製造された、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａである化合物。
【請求項１９】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂである化合物。
【請求項２０】
Ｘ線回折において５.７°±０.２°の回折角２θでピークを示す、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
２θ角で表して、約５.７°、６.９°、７.７°、１１.７°、１５.６°、１８.５°±０.２°から成る群から選択される３個またはそれ以上のピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
実質的に図５に示すものと同じＸ線回折パターンを有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを固体として含み、ここで、該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも８０重量％が結晶形Ｂである、組成物。
【請求項２４】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９０重量％が結晶形Ｂである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９５重量％が結晶形Ｂである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
(ａ)  請求項１９に記載の化合物；および
(ｂ)  薬学的に許容される担体または希釈剤
を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
経口投与に適した投与剤形である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
該投与剤形が錠剤、カプセル剤または溶液から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
腫瘍疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１９から２２のいずれかに記載の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂの使用。
【請求項３１】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂの製造方法であって：
(ａ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを溶媒と接触させて沈殿を形成させ；そして
(ｃ)  該第二の沈殿を単離する
ことを含む、方法。
【請求項３２】
溶媒がメタノールである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
単離した沈殿の乾燥をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃである化合物。
【請求項３５】
Ｘ線回折において７.５°±０.２°の回折角２θでピークを示す、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
約５.７°、６.８°、７.５°、１０.２°、１１.６°、１３.３°、１５.２°、１８.４°、２０.８°±０.２°から成る群から選択される５個またはそれ以上のピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
実質的に図７に示すものと同じＸ線回折パターンを有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
約７０１、７６４、８４２、９３２、１０１３、１１１０、１１２７、１１４７、１１６４、１１２１、１３００、１３１２、１３４７、１５４４、１５９７、３１３０および３４２９cm−１±２cm−１での吸収バンドを伴う赤外吸収スペクトルを有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを固体として含み、ここで、該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも８０重量％が結晶形Ｃである、組成物。
【請求項４０】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９０重量％が結晶形Ｃである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９５重量％が結晶形Ｃである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
(ａ)  請求項３４に記載の化合物；および
(ｂ)  薬学的に許容される担体または希釈剤
を含む、医薬組成物。
【請求項４３】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
経口投与に適した投与剤形である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
該投与剤形が錠剤、カプセル剤または溶液から選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
腫瘍疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項３４から３８のいずれかに記載の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃの使用。
【請求項４７】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃの製造方法であって：
(ａ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを溶媒と接触させて沈殿を形成させ；そして
(ｂ)  沈殿を単離する
ことを含む、方法。
【請求項４８】
溶媒がメタノールである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
単離した沈殿の乾燥をさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
請求項４６に記載の方法により製造された、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃである化合物。
【請求項５１】
非晶形{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンである、化合物。
【請求項５２】
実質的に図１１に示すものと同じＸ線回折パターンを有する、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを固体として含み、ここで、該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも８０重量％が非晶形である、組成物。
【請求項５４】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９０重量％が非晶形である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９５重量％が非晶形である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
実質的に全ての固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンが非晶形である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５７】
(ａ)  請求項５１に記載の化合物；および
(ｂ)  薬学的に許容される担体または希釈剤
を含む、医薬組成物。
【請求項５８】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
経口投与に適した投与剤形である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
該投与剤形が錠剤、カプセル剤または溶液から選択される、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
腫瘍疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項５１から６０のいずれかに記載の非晶形{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの新規結晶形、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンのそれら結晶形の製造方法、それらの結晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを含む組成物、および、それらの結晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの温血動物、とりわけヒトの診断法または治療的処置における使用に関する。
【０００２】
本発明は、非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン、該非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの製造方法、該非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを含む組成物、および、該非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの温血動物、とりわけヒトの診断法または治療的処置における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
薬剤としての{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンは、二重ＥＧＦ／ＶＥＧＦ阻害剤であり、抗腫瘍行動を示す。一般に、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの製造方法は当分野で既知である。しかしながら、同一の薬物物質の異なる結晶形が、ある種の薬学的に重要な特性に実質的差異を生じ得ることも知られている。従って、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの新規固体形態および新規製造法に対する必要性が今なお存在する。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
一つの局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａを提供する。好ましくは、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａは、図１に記載する通り、４.４°、８.８°、９.１°、１３.２°、１４.２°、１７.２°、１８.２°、１９.４°±０.２°の回折角２シータ(θ)でピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【０００５】
さらに別の局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを固体形態で含み、ここで、該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも８０重量％が、図１に示す通り、４.４°、８.８°、９.１°、１３.２°、１４.２°、１７.２°、１８.２°、１９.４°±０.２°の回折角２θでピークを有するＸ線回折パターンを有する、結晶形Ａである。種々の態様および別形が提供される。
【０００６】
さらに別の局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
【０００７】
さらに別の局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａの製造方法であって：
(ａ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンとアルコール溶媒を接触させて、沈殿を形成させ；
(ｂ)  該沈殿を第二のアルコール溶媒に再懸濁し
(ｃ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａを単離する
ことを含む、方法を提供する。
種々の態様および変形が提供される。
【０００８】
さらに別の局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａを、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃから、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃを不活性ガスまたは溶媒に融解し、これにより、結晶形Ｄの{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンおよび／または結晶形Ｅの{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを形成させ、次いで、当該混合物を冷却して、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａを形成させることにより製造する、方法を提供する。
【０００９】
一つの局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂを提供する。好ましくは、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂは、図５に記載の通り、５.７°、６.９°、７.７°、１１.７°、１５.６°、１８.５°±０.２°の回折角２θにピークを有するＸ線回折パターンを有する。
【００１０】
さらに別の局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを固体形態で含み、ここで、該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも８０重量％が、図５に記載の通り、５.７°、６.９°、７.７°、１１.７°、１５.６°、１８.５°±０.２°の回折角２θにピークを有するＸ線回折パターンを有するその結晶形Ｂである、組成物を提供する。種々の態様および別形が提供される。
【００１１】
さらに別の局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
【００１２】
さらに別の局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂの製造方法であって：
(ａ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンとアルコール溶媒を接触させて、沈殿を形成させ；そして
(ｃ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂを単離する
ことを含む、方法を提供する。
種々の態様および変形が提供される。
【００１３】
一つの局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃを提供する。好ましくは、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃは、図７に記載の通り、５.７°、６.８°、７.５°、１０.２°、１１.６°、１３.３°、１５.２°、１８.４°、２０.８°±０.２°の回折角２θにピークを有する。
【００１４】
さらに別の局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを固体形態で含み、ここで、該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも８０重量％が、図７に記載の通り、５.７°、６.８°、７.５°、１０.２°、１１.６°、１３.３°、１５.２°、１８.４°、２０.８°±０.２°の回折角２θにピークを有するその結晶形Ｃである組成物を提供する。種々の態様および別形が提供される。
【００１５】
さらに別の局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
【００１６】
さらに別の局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃの製造方法であって：
(ａ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンとアルコール溶媒を接触させて、沈殿を形成させ；そして
(ｂ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃを単離する
ことを含む、方法を提供する。
種々の態様および別形が提供される。
【００１７】
さらに別の局面に従って、本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを含む溶液を噴霧乾燥することを含む、非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの製造方法を提供する。
【００１８】
本明細書記載の方法により製造された非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの予防的または治療的有効量および１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
【００１９】
図面の簡単な説明
図１は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＡのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す。
【００２０】
図２は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａの特徴的赤外スペクトルである。
【００２１】
図３は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＡのＤＳＣを示す。
【００２２】
図４は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａのラマンスペクトルを示す。
【００２３】
図５は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＢのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す。
【００２４】
図６は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＢのＤＳＣを示す。
【００２５】
図７は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＣのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す。
【００２６】
図８は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃの特徴的赤外スペクトルである。
【００２７】
図９は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＣのＤＳＣを示す。
【００２８】
図１０は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃのラマンスペクトルを示す。
【００２９】
図１１は、非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す。
【００３０】
発明の詳細な記載
他に定義しない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。ここに記載の方法および材料に類似したまたは同等の如何なるものも本発明の実施または試験に使用できるが、好ましい方法および材料をここに記載する。
【００３１】
本発明の目的で、以下の用語を以下に定義する。
ここで、“結晶形Ａ”と命名し、以後{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａと呼ぶ結晶性化合物は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの新規な結晶形である。それはＸ線粉末回折、ＤＳＣ、ラマンスペクトルおよび／または赤外分光学を介して特徴付ける。さらに詳細に後述する。
【００３２】
ここで、“結晶形Ｂ”と命名し、以後{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂと呼ぶ結晶性化合物は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの新規な結晶形である。それはＸ線粉末回折および／またはＤＳＣを介して特徴付ける。さらに詳細に後述する。
【００３３】
ここで、“結晶形Ｃ”と命名し、以後{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃと呼ぶ結晶性化合物は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの新規な結晶形である。それはＸ線粉末回折、ＤＳＣ、ラマンスペクトルおよび／または赤外分光学を介して特徴付ける。さらに詳細に後述する。
【００３４】
“薬学的に許容される”は、一般的に非毒性であり、そして、生物学的に望ましくないものではない医薬組成物の製造に有用であることを意味し、そして、獣医使用および／またはヒト医薬使用のために許容されるものを含む。
“貧溶媒”は、存在する物質の溶液に添加したとき、該物質の溶解度を下げる溶媒である。
【００３５】
用語“組成物”は、粉末、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、エマルジョンおよび／またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。用語組成物は、特定の量で特定の成分を含む製品、ならびに、直接的または間接的に、特定の量での特定の成分の組合せによりもたらされる製品を包含することを意図する。“組成物”は、活性成分の単一の結晶形または結晶形の混合物を含み得る。“化合物”は、同じ化学構造の分子を含む化学物質である。
【００３６】
用語“医薬組成物”は、活性成分(複数もある)、担体を構成する薬学的に許容される賦形剤を含む製品、ならびに直接的または間接的に、２種以上の成分の組合せ、複合化または凝集により、または１種以上の成分の解離により、または１種以上の成分の他のタイプの反応または相互作用によりもたらされる製品を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本活性成分、さらなる活性成分(複数もある)および薬学的に許容される賦形剤の混合により製造される全ての組成物を包含する。
【００３７】
用語“賦形剤”は、増量剤、希釈剤および担体のような活性成分ではない医薬製品の成分を意味する。医薬組成物の製造に有用な賦形剤は、好ましくは一般に安全で、非毒性で、生物学的にも他の点でも望ましくないものではなく、獣医使用ならびにヒト医薬使用に許容される。本明細書および特許請求の範囲で使用する“薬学的に許容される賦形剤”は、１種および１種を超えるこのような賦形剤の両方を含む。
【００３８】
“治療的有効量”は、疾患の処置または予防のために投与したとき、該疾患のそのような処置または予防に作用するのに十分である化合物の量を意味する。“治療的有効量”は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置すべき患者の年齢、体重などに依存して変化する。
【００３９】
化学反応を参照するとき、用語“処理”、“接触”および“反応”はここでは交換可能に使用し、２種以上の試薬を、示すおよび／または望む生成物を製造するための適当な条件下で添加するまたは混合することを意味する。示すおよび／または望む生成物を製造する反応は、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組合せに直接由来するものではなく、すなわち、混合物中で製造され、最終的に示すおよび／または望む生成物の形成に至る１種以上の中間体が存在し得ることは認識すべきである。
【００４０】
ここで使用する、組成物についての用語“実質的に含まない”は、本組成物が含まない物質が、当業者に既知の方法により検出できないことを意味する。
【００４１】
用語“本質的に純粋”は、本発明の内容において、とりわけ式(Ｉ)の酸付加塩の結晶の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５重量％が、本発明に従う結晶形で存在すると理解される。
【００４２】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンは、以下の化学構造を有する：
【化１】
2009523768.tif 000002
【００４３】
本発明は、とりわけ、特定の結晶形、好ましくは以後、上記の式(Ｉ)の化合物の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａ；{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂおよび{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃと呼ぶ結晶形に関する。
【００４４】
同じ医薬の異なる固体は、医薬物質としてのそれらの使用について機能的関連を有する特徴を含む特性が異なり得て、溶解速度およびバイオアベイラビリティのような薬学的に重要な特性において相当な差異を有し得る。同様に、異なる結晶形は、市販製品の活性医薬としての安定性に影響し得る、吸湿性、流動性などのような加工特性が異なり得る。
【００４５】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａについて図１に記載のＸ線回折パターンを表１に要約する。Ｘ線粉末回折パターンは、Scintag INC X 1で、ＣｕＫアルファ線源(λ＝１.５４０６Å)を使用して測定した。
【００４６】
【表１】
2009523768.tif 000003
【００４７】
観察される２θ角またはd-spacing値が、用いる特定の回折計、分析者およびサンプル調製技術に基づいてわずかに変化することが予測されることは留意すべきである。より大きな変化が、相対的ピーク強度について予測される。化合物の正確な結晶形の同定は、相対的ピーク強度はあまり重要視せずに、第一に観察される２θ角に基づくべきである。
【００４８】
ここで報告している２θ角の割り当て値の個々に幾分かの誤差が存在する。好ましいバリアント、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａについての割り振られる誤差限界は、各ピーク割り当て値について約±０.２°である。
【００４９】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａは、赤外分光学でも特徴付けられ得る。結晶形Ａは、図２に記載の通り、赤外(ＩＲ)分光分析における特徴的パターンを示す。ＩＲ分光分析はBruker IFS-55で測定した。{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａは、ＩＲ分光分析において約６９５、８０２、８３６、９２３、９３４、１０１３、１０９５、１１４６、１１６５、１２０７、１２２９、１２９２、１３００、１３１０、１３４８、１３５８、１５０７、１５４６、１５９５および３２６９cm−１に、他の多型とそれを区別できる特徴的吸収を有する。ここで報告している各特徴的吸収に、幾分かの誤差の範囲が存在する。特徴的吸収における割り当てた誤差の範囲は、１９００−８００cm−１の範囲で約２cm−１である。
【００５０】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａはまた示差走査熱量計(ＤＳＣ)により特徴付けられ得る。結晶形Ａは、図３に示す通り、ＤＳＣ分析において特徴的パターンを示す。ＤＳＣ分析は、Perkin Elmer Pyris 1で測定した。{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａは、２４０℃以上、好ましくは２５０℃以上で開始する特徴的融解ピーク有する。融解はまた分解を伴う。故に、開始温度は加熱速度および分析に使用する装置条件により変化する。
【００５１】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａはまたラマンスペクトルにより特徴付けられ得る。結晶形Ａは、図４に示す通り、ラマンスペクトルにおいて特徴的パターンを示す。ラマンスペクトル分析は、Bruker RFS 100装置で測定した。{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａは、ラマンスペクトル分析において約１５８、１８３、９２０、９３５、１００２、１１５９、１１７８、１３０８、１４０５、１４２２、１４４６、１４９６、１５４４、１６１８および３０６０cm−１に、他の多型とそれを区別できる特徴的吸収を有する。ここで報告する特徴的吸収の各々に、２０００−５００cm−１の範囲で±３cm−１の幾分かの誤差の範囲が存在する。
【００５２】
物理的特性および／または分光特性の１個以上は{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶または多形形態の特徴付けの基本であり得る。
【００５３】
本発明はまた、固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを含む組成物を提供し、これは、該組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量の少なくとも８０％がその結晶形Ａである。この組成物の好ましい形は、医薬製品の製剤において活性成分として使用するのに適した{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン粉末である。組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの残り、すなわち、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量の２０％以下は、例えば、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの他の結晶形であり得る。一つの具体的な態様において、本組成物は、組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量に関して、少なくとも９０％の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａを含む。他の具体的態様において、本組成物は、組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量に関して、少なくとも９５％の結晶形Ａを含む。
【００５４】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａの製造方法は：
(ａ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンとアルコール溶媒を接触させて、沈殿を形成させ；
(ｂ)  該沈殿を第二のアルコール溶媒に再懸濁し
(ｃ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａを単離する
ことを含む。
種々の態様および別形が提供される。
【００５５】
一つの態様において、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを高温でメタノールと接触させて、見える結晶が残らないようにする。溶液を氷浴に入れ、撹拌する。沈殿をフィルター上に回収する。沈殿を、その後イソプロパノールに再懸濁し、その後溶液を濾過し、乾燥させて、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａを製造する。
【００５６】
個々の結晶形の選択的製造についての上記の条件は決定的ではない。一般に、例えば、式(Ｉ)の化合物の溶媒および貧溶媒に対する重量比のようなパラメータを変えることが可能である。{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂについて図５に記載するＸ線回折パターンを表４に要約する。Ｘ線粉末回折パターンは、Scintag INC X 1で、ＣｕＫアルファ線源(λ＝１.５４０６Å)を使用して測定した。
【００５７】
【表２】
2009523768.tif 000004
【００５８】
観察される２θ角またはd-spacing値が、用いる特定の回折計、分析者およびサンプル調製技術に基づいてわずかに変化することが予測されることは留意すべきである。より大きな変化が、相対的ピーク強度について予測される。化合物の正確な結晶形の同定は、相対的ピーク強度はあまり重要視せずに、第一に観察される２θ角に基づくべきである。
【００５９】
ここで報告している２θ角の割り当て値の個々に幾分かの誤差が存在する。好ましいバリアント、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂについての割り振られる誤差限界は、各ピーク割り当て値について約±０.０２である。
【００６０】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＢはまたＤＳＣにより特徴付けられ得る。結晶形Ｂは、図６に示す通り、ＤＳＣ分析において特徴的ピークを示す。ＤＳＣ分析は、Perkin Elmer Pyris 1で測定した。{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂは約９４℃で特徴的吸熱性遷移、その後約１３８℃で発熱性事象、および約２５５℃で吸熱性ピークを示す。
【００６１】
物理的特性および／または分光特性の１個以上は{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形態の特徴付けの基本であり得る。
【００６２】
本発明はまた、固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを含む組成物を提供し、これは、該組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量の少なくとも８０％がその結晶形Ｂである。この組成物の好ましい形は、医薬製品の製剤において活性成分として使用するのに適した{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン粉末である。組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの残り、すなわち、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量の２０％以下は、例えば、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの他の結晶形であり得る。一つの具体的な態様において、本組成物は、組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量に関して、少なくとも９０％の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂを含む。他の具体的態様において、本組成物は、組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量に関して、少なくとも９５％の結晶形Ｂを含む。
【００６３】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂの製造方法は：
(ａ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンとアルコール溶媒を接触させて、沈殿を形成させ；そして
(ｃ)  を{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂ単離する
ことを含む。
種々の態様および別形が提供される。
【００６４】
一つの態様において、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを高温でメタノールと接触させて、見える結晶が残らないようにする。溶液を氷浴に入れ、撹拌する。沈殿をフィルター上に回収し、乾燥させて、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂを製造する。
【００６５】
一つの態様において、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを高温でエタノールと接触させて、見える結晶が残らないようにする。溶液を氷浴に入れ、撹拌する。沈殿をフィルター上に回収し、乾燥させて、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂを製造する。
【００６６】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃについて図７に記載するＸ線回折パターンを表５に要約する。Ｘ線粉末回折パターンは、Scintag INC X 1で、ＣｕＫアルファ線源(λ＝１.５４０６Å)を使用して測定した。
【００６７】
【表３】
2009523768.tif 000005
【００６８】
観察される２θ角またはd-spacing値が、用いる特定の回折計、分析者およびサンプル調製技術に基づいてわずかに変化することが予測されることは留意すべきである。より大きな変化が、相対的ピーク強度について予測される。化合物の正確な結晶形の同定は、相対的ピーク強度はあまり重要視せずに、第一に観察される２θ角に基づくべきである。
【００６９】
ここで報告している２θ角の割り当て値の個々に幾分かの誤差が存在する。好ましいバリアント、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃについての割り振られる誤差限界は、各ピーク割り当て値について約±０.０２である。
【００７０】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃは、赤外分光学でも特徴付けられ得る。結晶形Ｃは、図７に記載の通り、ＩＲ分光分析において特徴的吸収パターンを示す。ＩＲ分光分析はBruker IFS-55で測定した。{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃは、ＩＲ分光分析において、約７０１、７６４、８４２、９３２、１０１３、１１１０、１１２７、１１４７、１１６４、１１２１、１３００、１３１２、１３４７、１５４４、１５９７、３１３０および３４２９cm−１に、他の多型とそれを区別できる特徴的吸収を有する。ここで報告している各特徴的吸収に、幾分かの誤差の範囲が存在する。特徴的吸収における割り当てた誤差の範囲は、１９００−８００cm−１の範囲で約２cm−１である。
【００７１】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＣはまたＤＳＣにより特徴付けられ得る。結晶形Ｃは、図９に示す通り、ＤＳＣ分析において特徴的ピークを示す。ＤＳＣ分析は、Perkin Elmer Pyris 1で測定した。{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃは約９９℃で特徴的吸熱性遷移、その後約１３９℃で発熱性事象、および約２５３℃で吸熱性ピークを示す。
【００７２】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃはまたラマンスペクトルにより特徴付けられ得る。結晶形Ｃは、図４に示す通り、ラマンスペクトルにおいて特徴的パターンを示す。ラマンスペクトル分析は、Bruker RFS 100装置で測定した。{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃは、ラマンスペクトル分析において約１７９、２５４、７７６、８０３、８４４、９３３、１０００、１０２４、１１６６、１３０９、１４０５、１４５０、１４９７、１５４３、１５７０、１６１８および３０５９cm−１に、他の多型とそれを区別できる特徴的吸収を有する。ここで報告する特徴的吸収の各々に、２００−５００cm−１の範囲で±３cm−１の幾分かの誤差の範囲が存在する。
【００７３】
物理的特性および／または分光特性の１個以上は{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形態の特徴付けの基本であり得る。
【００７４】
本発明はまた、固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを含む組成物を提供し、これは、該組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量の少なくとも８０％がその結晶形Ｃである。この組成物の好ましい形は、医薬製品の製剤において活性成分として使用するのに適した{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン粉末である。組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの残り、すなわち、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量の２０％以下は、例えば、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの他の結晶形であり得る。一つの具体的な態様において、本組成物は、組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量に関して、少なくとも９０％の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃを含む。他の具体的態様において、本組成物は、組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量に関して、少なくとも９５％の結晶形Ｃを含む。
【００７５】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃの製造方法は：
(ａ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンとアルコール溶媒を接触させて、沈殿を形成させ；そして
(ｂ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃを単離する
ことを含む。
【００７６】
一つの態様において、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを高温でメタノールに溶解する；溶液を約０℃に冷却する；および{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃを得る。この方法は非常に再現性があり、得られる結晶産物は良好な濾過特性を有する。
【００７７】
個々の結晶形の選択的製造についての上記の条件は決定的ではない。一般に、例えば、式(Ｉ)の化合物の溶媒および貧溶媒に対する重量比のようなパラメータを変えることが可能である。
【００７８】
図１１は、Scintag INC X 1で、ＣｕＫアルファ線源(λ＝１.５４０６Å)を使用して測定した非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンのＸ線粉末回折図(diffractogram)を示す。図１１から明らかな通り、本発明者らにより得られた粉末は非晶形である。
【００７９】
本発明はまた、固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを含む組成物を提供し、これは、該組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量の少なくとも８０％がその非晶形である。この組成物の好ましい形は、固体医薬製品の製剤において活性成分として使用するのに適した{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン粉末である。組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの残り、すなわち、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量の２０％以下は、例えば、結晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンであり得る。一つの具体的な態様において、本組成物は、組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量に関して、少なくとも９０％の非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを含む。他の具体的態様において、本組成物は、組成物中の該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの総重量に関して、少なくとも９５％の非晶形を含む。さらに別の態様において、本組成物は、その非晶形以外の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの全ての形を実質的に含まない。
【００８０】
本発明の結晶形Ａ、Ｂ、Ｃまたは非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。活性化合物に加えて、本医薬組成物は、通常の医薬活性はないが、例えば、安定性、無菌性、バイオアベイラビリティの増加および簡単な医薬組成物の製剤であり得る種々の有用な特性を有する、賦形剤としても既知の１種以上の薬学的に許容される担体を含む。これらの担体は、適切に摂取されたときにヒトまたは動物に危険ではなく、所定の製剤中の他の成分と適合性であることを意味する、薬学的に許容される。本担体は、固体、半固体または液体であり得て、化合物と大量に製剤できるが、最終的には単位投与製剤、すなわち、錠剤またはカプセル剤のような特定量の活性成分を含むまで物理的に分離させる。本医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の活性医薬化合物を含み得る。
【００８１】
本発明の結晶形を含む本発明の医薬組成物は、懸濁液、溶液、エリキシル、エアロゾルまたは固体投与剤形の形であり得る。
【００８２】
本医薬組成物は、吸入、経口、直腸、非経腸(皮下、皮内、筋肉内および静脈内を含む)、インプラントおよび経皮投与を含む、種々の投与方式に適する種々の製剤を意図する。ある場合の最も適当な投与経路は、対象の状態、望む処置の期間、処置する状態の性質および重症度、および使用する特定の製剤に依存する。本製剤は大量であるかまたは投与剤形であり、ある製剤について当分野で既知の方法により製造できる。
【００８３】
単位投与剤形に含まれる活性成分の量は、活性成分が存在する製剤のタイプに依存する。医薬組成物は、一般に、経口投与については約０.１重量％から約９９重量％、好ましくは約１重量％から５０重量％の活性成分、および非経腸投与については約０.２重量％から約２０重量％の活性成分を含む。
【００８４】
経口投与に適する製剤は、カプセル剤(硬および軟)、カシェ剤、ロゼンジ、シロップ、坐薬および錠剤を含み、各々予定された量の化合物を粉末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型または油中水型エマルジョンとして含む。このような製剤は、本活性化合物と適当な１種以上の担体を結合させる工程を含む、何らかの適当な製剤方法により製造できる。固体製剤の単位投与量辺りの活性成分の量は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの製剤について先行文献に記載の通りであり得る。
【００８５】
他の局面において、本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を使用する処置方法も提供する。対象はヒトまたは動物、好ましくはヒトを意味する。本発明により意図される動物は、本発明の化合物により安全に処置できる全ての動物を含む。最も顕著には、本発明の結晶形Ａ、Ｂ、Ｃまたは非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンは、二重ＥＧＦおよびＶＥＧＦ阻害の結果として、高い抗増殖性および抗腫瘍活性を示し、これは癌処置に非常に有用であり得る。さらに、それらの非常に選択的で強力な二重ＥＧＦおよびＶＥＧＦの阻害は、等しく耐容性のレジメンで、患者の優れた臨床結果、すなわち、疾患進行の遅延または抑制を導き得る。可能性のある適用は、種々の固形腫瘍およびより具体的には、例えば乳癌、結腸癌、卵巣癌および白血病を含む。加えて、二重ＥＧＦおよびＶＥＧＦ活性が影響し得る種々の他の適用が、これらの組成物により有効に処置でき、現在用いられている癌化学療法および一般に炎症性疾患における大きな問題の一つである多剤耐性(ＭＤＲ)を含む。
【００８６】
本発明は、とりわけ、該疾患の非膣の処置のための、またはそれらの処置用薬剤の製造における、ここに開示の結晶形Ａ、Ｂ、Ｃまたは非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンに関する。
【００８７】
本発明はまた、該疾患、とりわけ腫瘍疾患を有する温血動物の処置方法であって、意図する疾患に対して有効な量の、とりわけ、抗増殖性およびとりわけ腫瘍阻害有効量の結晶形Ａ、Ｂ、Ｃまたは非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを、そのような処置を必要とする動物に投与することを含む、方法にも関する。本発明は、さらに、上記の阻害のための、または、ヒトまたは動物の処置において使用するための、とりわけ、種々の固形腫瘍およびより具体的に例えば、乳癌、結腸癌、卵巣癌および白血病の処置のための医薬組成物の製造のための、結晶形Ａ、Ｂ、Ｃまたは非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの使用に関する。種、年齢、個々の状態、投与方式、および当該臨床増に依存して、有効量、例えば、約１−２５００mg、好ましくは１−１０００mg、とりわけ５−５００mgの１日量を、約７０kg体重の温血動物に投与する。
【００８８】
本発明は、有効量の、とりわけ該疾患の予防または処置のための有効量の結晶形Ａ、Ｂ、Ｃまたは非晶形の式(Ｉ)の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを、局所；経腸、例えば経口または直腸；または比経腸投与に適し、無機または有機で、固体または液体であり得る薬学的に許容される担体と共に含む、医薬製剤にも関する。とりわけ、活性物質を希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリセリン；および／または滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、典型的にステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム；および／またはＰＥＧと共に含む錠剤またはゼラチンカプセルを経口投与に使用する。錠剤は、同様に、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン、典型的にコーン、小麦またはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；および望むならば、崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、典型的にアルギン酸ナトリウム；および／または起沸性混合物、または吸着剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含み得る。本発明の薬理学的活性化合物は、非経腸投与の製剤または輸液の形でさらに使用できる。このような溶液は好ましくは等張性水性溶液または懸濁液であり、これらは、例えば、活性物質を単独で、または担体、例えば、マンニトールと共に含む凍結乾燥製剤の場合、使用前に調製することが可能である。医薬物質は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤；可溶化剤；浸透圧調整用塩；および／または緩衝剤を含んでよい。望むならば抗生物質のようなさらなる薬理学的活性物質を含み得る医薬製剤は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造し、約１−１００％、とりわけ約１％から約２０％の、１種以上の活性物質を含む。
【００８９】
本発明を、本発明の化合物および組成物の製造についての詳細ならびにそれらの有用性を記載する以下の実施例を参照して、さらに定義する。材料および方法の両方に多くの改変が、本発明の目的および利益から逸脱することなく実施できることは当業者には明らかであろう。以下の実施例は上記および添付の特許請求の範囲で定義した本発明の範囲を限定する意図はない。
【実施例】
【００９０】
実施例１  メタノールおよびイソプロパノールを使用した{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａの製造
反応容器に粗{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンおよびメタノールを入れる。溶液を約５０−６０℃で熟成させる(aged)。溶液を約０℃に冷却し、その後沈殿を濾過により単離する。沈殿を少なくとも２４時間イソプロパノールも再懸濁し、その後約２５℃の水浴に入れる。溶液を濾過により単離し、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａを製造する。
【００９１】
実施例２  メタノールを使用した{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂの製造
反応容器に粗{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンおよびメタノールを入れる。懸濁液を約５０−６０℃で熟成させ、次いで約０℃に冷却し、その後{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂを濾過により単離する。
【００９２】
実施例３  メタノールを使用した{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂの製造
反応容器に粗{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンおよびエタノールを入れる。懸濁液を約５０−６０℃で熟成させ、次いで約０℃に冷却し、その後{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂを濾過により単離する。
【００９３】
実施例４  メタノールを使用した{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃの製造
反応容器に粗{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンおよびメタノールを入れる。懸濁液を約５０−６０℃で熟成させ、次いで約０℃に冷却し、その後{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃを濾過により単離する。
【００９４】
実施例５  非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの製造
約１００mgの{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを、約５mLのアセトン／ｎ−ヘキサン(ｖ／ｖ)１：１混合物に懸濁させる。懸濁液を、約１５分間、超音波浴中、室温で平衡化させ、次いで０.２μm  セルロースフィルターを使用して濾過する。透明溶液を約１５−２０分、真空下で蒸発させる。固体残渣を、ＣｕＫα照射(λ＝１.５４０６Å)を使用してBruker D8 Advance回折計を使用してＸ線粉末回折により特徴付けする。Ｘ線粉末パターンを図１１に示し、広いハロー効果により特徴付けられる。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＡのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す。
【図２】{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａの特徴的赤外スペクトルである。
【図３】{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＡのＤＳＣを示す。
【図４】{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａのラマンスペクトルを示す。
【図５】{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＢのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す。
【図６】{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＢのＤＳＣを示す。
【図７】{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＣのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す。
【図８】{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃの特徴的赤外スペクトルである。
【図９】{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形ＣのＤＳＣを示す。
【図１０】{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃのラマンスペクトルを示す。
【図１１】非晶形の{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す。
【図１】
2009523768.tif 000006
【図２】
2009523768.tif 000007
【図３】
2009523768.tif 000008
【図４】
2009523768.tif 000009
【図５】
2009523768.tif 000010
【図６】
2009523768.tif 000011
【図７】
2009523768.tif 000012
【図８】
2009523768.tif 000013
【図９】
2009523768.tif 000014
【図１０】
2009523768.tif 000015
【図１１】
2009523768.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月23日(2007.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ角で表して、約４.４°、８.８°、９.１°、１３.２°、１４.２°、１７.２°、１８.２°、１９.４°±０.２°から成る群から選択される５個またはそれ以上のピークを含むＸ線回折パターンを有する、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａである化合物。
【請求項２】
Ｘ線回折において４.４°±０.２度(°)の回折角２シータ(θ)でピークを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
実質的に図１に示すものと同じＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
約６９５、８０２、８３６、９２３、９３４、１０１３、１０９５、１１４６、１１６５、１２０７、１２２９、１２９２、１３００、１３１０、１３４８、１３５８、１５０７、１５４６、１５９５および３２６９±２cm−１での吸収バンドを伴う赤外吸収スペクトルを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の結晶形Ａの{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを固体として含み、ここで、該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも８０重量％が結晶形Ａである、組成物。
【請求項６】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９０重量％が結晶形Ａである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９５重量％が結晶形Ａである、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ａの製造方法であって：
(ａ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを溶媒と接触させて沈殿を形成させ；
(ｂ)  該沈殿を第二の溶媒に再懸濁して第二の沈殿を形成させ；そして
(ｃ)  該第二の沈殿を単離する
ことを含む、方法。
【請求項９】
溶媒がメタノールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
第二溶媒がイソプロパノールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
単離した沈殿の乾燥をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
２θ角で表して、約５.７°、６.９°、７.７°、１１.７°、１５.６°、１８.５°±０.２°から成る群から選択される３個またはそれ以上のピークを含むＸ線回折パターンを有する、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂである化合物。
【請求項１３】
Ｘ線回折において５.７°±０.２°の回折角２θでピークを示す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
実質的に図５に示すものと同じＸ線回折パターンを有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の結晶形Ｂの{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを固体として含み、ここで、該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも８０重量％が結晶形Ｂである、組成物。
【請求項１６】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９０重量％が結晶形Ｂである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９５重量％が結晶形Ｂである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｂの製造方法であって：
(ａ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを溶媒と接触させて沈殿を形成させ；そして
(ｃ)  該第二の沈殿を単離する
ことを含む、方法。
【請求項１９】
溶媒がメタノールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
単離した沈殿の乾燥をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
約５.７°、６.８°、７.５°、１０.２°、１１.６°、１３.３°、１５.２°、１８.４°、２０.８°±０.２°から成る群から選択される５個またはそれ以上のピークを含むＸ線回折パターンを有する、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃである化合物。
【請求項２２】
Ｘ線回折において７.５°±０.２°の回折角２θでピークを示す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
実質的に図７に示すものと同じＸ線回折パターンを有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
約７０１、７６４、８４２、９３２、１０１３、１１１０、１１２７、１１４７、１１６４、１１２１、１３００、１３１２、１３４７、１５４４、１５９７、３１３０および３４２９cm−１±２cm−１での吸収バンドを伴う赤外吸収スペクトルを有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項２１に記載の結晶形Ｃの{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを固体として含み、ここで、該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも８０重量％が結晶形Ｃである、組成物。
【請求項２６】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９０重量％が結晶形Ｃである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９５重量％が結晶形Ｃである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの結晶形Ｃの製造方法であって：
(ａ)  {６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを溶媒と接触させて沈殿を形成させ；そして
(ｂ)  沈殿を単離する
ことを含む、方法。
【請求項２９】
溶媒がメタノールである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
単離した沈殿の乾燥をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
実質的に図１１に示すものと同じＸ線回折パターンを有する、非晶形{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンである、化合物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の非晶形{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを固体として含み、ここで、該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも８０重量％が非晶形である、組成物。
【請求項３３】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９０重量％が非晶形である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
該固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの少なくとも９５重量％が非晶形である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
実質的に全ての固体{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンが非晶形である、請求項３２に記載の組成物。
【国際調査報告】
2009523768.tif 000017
2009523768.tif 000018