(57)【要約】鬱血性心不全の予防または治療のための、誘導体および活性断片を含めて、ＧＬＰ−１分子またはアゴニストおよびそれらのアナログの使用、ならびにエキセンジン分子またはそのアゴニストおよびアナログの使用が、本願明細書において提供される。本願明細書において記載されている方法に用いられる医薬組成物も開示される。真性糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性および肥満症の治療および／または予防のため、ならびに被験者の食物摂取の低下および食欲の抑制のための組成物および方法が更に提供される。
2009538356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸配列（配列番号４）
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項２】
アミノ酸配列（配列番号５）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＥＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項３】
アミノ酸配列（配列番号６）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項４】
アミノ酸配列（配列番号７）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＡＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項５】
アミノ酸配列（配列番号８）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＩＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項６】
アミノ酸配列（配列番号９）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項７】
アミノ酸配列（配列番号１０）
ＨＧＥＧＴＦＴＴＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項８】
アミノ酸配列（配列番号１１）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＦＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項９】
アミノ酸配列（配列番号１２）
ＨＧＥＧＴＦＴＳ［Ｄ（ＯＭｅ）］ＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項１０】
アミノ酸配列（配列番号１３）
ＨＧＥＧＴＦＴＳ［Ｄ（ＯＭｅ）］ＬＳＫＱＡＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項１１】
アミノ酸配列（配列番号１４）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＦＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項１２】
アミノ酸配列（配列番号１５）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＦＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項１３】
アミノ酸配列（配列番号１６）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＬＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項１４】
アミノ酸配列（配列番号１７）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＰＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項１５】
アミノ酸配列（配列番号１８）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＴＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項１６】
アミノ酸配列（配列番号１９）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＶＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項１７】
アミノ酸配列（配列番号２０）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＲＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項１８】
アミノ酸配列（配列番号２１）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＫＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項１９】
アミノ酸配列（配列番号２２）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＮＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項２０】
アミノ酸配列（配列番号２３）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＫＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項２１】
アミノ酸配列（配列番号２４）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＷＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項２２】
アミノ酸配列（配列番号２５）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＥＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項２３】
アミノ酸配列（配列番号２６）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＴＱＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項２４】
アミノ酸配列（配列番号２７）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＫＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項２５】
アミノ酸配列（配列番号２８）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＫＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項２６】
アミノ酸配列（配列番号３０）
ＨＧＥＧＴＹＴＮＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項２７】
アミノ酸配列（配列番号３１）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＴＥＹＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項２８】
アミノ酸配列（配列番号３２）
ＨＧＥＧＴＹＴＮＤＶＴＥＹＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項２９】
アミノ酸配列（配列番号３３）
ＨＧＥＧＴＹＴＮＤＶＴＥＹＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項３０】
アミノ酸配列（配列番号３４）
ＨＧＥＧＴＹＴＮＤＶＳＳＹＬＥＥＥＡＡＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項３１】
アミノ酸配列（配列番号３５）
ＨＧＥＧＴＹＴＮＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＲＬＦＩＥＷＬＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項３２】
アミノ酸配列（配列番号３６）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＲＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項３３】
アミノ酸配列（配列番号３７）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＫＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項３４】
アミノ酸配列（配列番号３８）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＹＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項３５】
アミノ酸配列（配列番号３９）
ＨＧＥＧＴＹＴＮＤＶＴＥＹＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項３６】
アミノ酸配列（配列番号４０）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＦＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項３７】
アミノ酸配列（配列番号４１）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＳＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項３８】
アミノ酸配列（配列番号４６）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱ［ＯｃｔＧ］ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項３９】
アミノ酸配列（配列番号４７）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧ［ＯｃｔＧ］ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項４０】
アミノ酸配列（配列番号４８）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳ［ＯｃｔＧ］ＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項４１】
アミノ酸配列（配列番号４９）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＡＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳ［ＯｃｔＧ］ＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項４２】
アミノ酸配列（配列番号５０）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＡＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＦＬＫＮＧＧＰＳＳ［ＯｃｔＧ］ＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項４３】
アミノ酸配列（配列番号５１）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＫＰＫＫ［ＯｃｔＧ］ＲＹＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項４４】
アミノ酸配列（配列番号５２）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＫＥ［ＯｃｔＧ］ＩＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項４５】
アミノ酸配列（配列番号５３）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＡＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＫＰＫＫ［ＯｃｔＧ］ＲＹＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項４６】
アミノ酸配列（配列番号５４）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＦＬＫＮＧＫＰＫＫ［ＯｃｔＧ］ＲＹＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項４７】
アミノ酸配列（配列番号５６）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＱＧＧＰＳＫＥＨＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項４８】
アミノ酸配列（配列番号５７）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＴＱＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＱＧＧＰＳＫＥＩＩＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項４９】
アミノ酸配列（配列番号５８）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＫＡＡＫＥＦＩＥＷＬＩＱＧＧＰＳＫＥＩＩＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項５０】
アミノ酸配列（配列番号５９）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＫＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＱＧＧＰＳＫＥＩＩＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項５１】
アミノ酸配列（配列番号６０）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＫＥＩＩＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項５２】
アミノ酸配列（配列番号６２）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＫＧＲＰ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項５３】
アミノ酸配列（配列番号６６）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＫＰＫＫＩＲＹＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項５４】
アミノ酸配列（配列番号６３）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＫＰ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項５５】
アミノ酸配列（配列番号６４）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＱＧＫＰ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項５６】
アミノ酸配列（配列番号６７）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＫＰＫＫＩＲＹＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項５７】
アミノ酸配列（配列番号６８）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＫＰＧＫＧＫＩＲＹＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項５８】
アミノ酸配列（配列番号６９）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＰＧＧＫＥＩＩＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項５９】
アミノ酸配列（配列番号７０）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＧＧＫＥＩＩＳ−ＯＨ
を含むポリペプチド。
【請求項６０】
アミノ酸配列（配列番号８０）
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧＧＧ［ＤＰＰ４Ｉ１］
を含むポリペプチド。
【請求項６１】
アミノ酸配列（配列番号８１）
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧＧＧ［ＤＰＰ４Ｉ２］
を含むポリペプチド。
【請求項６２】
アミノ酸配列（配列番号８２）
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧＧＧＧＩＰＩ
を含むポリペプチド。
【請求項６３】
アミノ酸配列（配列番号８３）
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＰＳＧＧＧＩＰＩ
を含むポリペプチド。
【請求項６４】
アミノ酸配列（配列番号８４）
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧＧＧＩＰＩ
を含むポリペプチド。
【請求項６５】
アミノ酸配列（配列番号８５）
［ＶＰＩｌ］−ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ
を含むポリペプチド。
【請求項６６】
アミノ酸配列（配列番号８６）
［ＶＰＩｌ］−ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ
を含むポリペプチド。
【請求項６７】
アミノ酸配列（配列番号８７）
ＨＡＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項６８】
アミノ酸配列（配列番号８８）
ＨＡＥＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項６９】
アミノ酸配列（配列番号８９）
ＨＡＥＧＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項７０】
アミノ酸配列（配列番号９０）
ＹＡＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項７１】
アミノ酸配列（配列番号９１）
ＨＳＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項７２】
アミノ酸配列（配列番号９２）
ＹＰＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項７３】
アミノ酸配列（配列番号９３）
Ａｄｏ−ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ
を含むポリペプチド。
【請求項７４】
アミノ酸配列（配列番号９６）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＦＬＫＮ
を含むポリペプチド。
【請求項７５】
アミノ酸配列（配列番号９７）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮ
を含むポリペプチド。
【請求項７６】
アミノ酸配列（配列番号１０１）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＬＥＥＡＶＲＬＫＶＥＦＬＫＮ
を含むポリペプチド。
【請求項７７】
アミノ酸配列（配列番号１０２）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＱＥＥＡＶＲＬＬＮＥＦＬＫＮ
を含むポリペプチド。
【請求項７８】
アミノ酸配列（配列番号１０３）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＶＥＥＥＡＶＲＬＫＮＥＦＬＫＮ
を含むポリペプチド。
【請求項７９】
アミノ酸配列（配列番号１０４）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＶＬＥＥＡＶＲＬＬＩＥＦＬＫＮ
を含むポリペプチド。
【請求項８０】
アミノ酸配列（配列番号９８）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＶＱＥＥＡＶＲＬＦＶＥＦＬＫＮ
を含むポリペプチド。
【請求項８１】
アミノ酸配列（配列番号１０５）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＱＥＥＥＡＶＲＬＬＶＥＦＬＫＮ
を含むポリペプチド。
【請求項８２】
アミノ酸配列（配列番号１０６）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＱＬＥＥＡＶＲＬＦＮＥＦＬＫＮ
を含むポリペプチド。
【請求項８３】
アミノ酸配列（配列番号９９）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＶＫＩＬＥＡＥＡＶＲＫＦＩＥＦＬＫＮ
を含むポリペプチド。
【請求項８４】
アミノ酸配列（配列番号１００）
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱ［ＯｃｔＧ］ＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
を含むポリペプチド。
【請求項８５】
鬱血性心不全を予防するかまたは治療する方法であって、鬱血性心不全の予防または治療を必要とする被験者に、ある量の鬱血性心不全を治療するかまたは予防するのに有効な請求項１から請求項８４のいずれかに記載のペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項８６】
鬱血性心不全と関連した心機能を改善する方法であって、改善された心機能を必要とする被験者に、ある量の心機能を改善するのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項８７】
心臓リモデリングを軽減する方法であって、心臓リモデリングの軽減を必要とする被験者に、ある量の心臓リモデリングを軽減するのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項８８】
梗塞面積を制限する方法であって、梗塞面積を制限することを必要とする被験者に、ある量の梗塞面積を制限するのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項８９】
インスリン抵抗性を低下させる方法であって、インスリン抵抗性を制限することを必要とする被験者に、ある量のインスリン抵抗性を制限するのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項９０】
鬱血性心不全を有する被験者の運動能力を改善する方法であって、運動能力を改善することを必要とする被験者に、ある量の運動能力を改善するのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項９１】
真性糖尿病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、ある量の真性糖尿病を治療するのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項９２】
インスリン抵抗性を治療する方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、ある量のインスリン抵抗性を治療するのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項９３】
食後の高血糖を治療する方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、ある量の食後の高血糖を治療するのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項９４】
血糖を低下させる方法であって、かかる低下を必要とする被験者に、ある量の血糖を低下させるのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項９５】
インスリン反応を刺激する方法であって、かかるインスリン反応を必要とする被験者に、ある量のインスリン反応を刺激するのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項９６】
食物摂取を低下させる方法であって、かかる低下を必要とするかまたは望んでいる被験者に、ある量の食物摂取を低下させるのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項９７】
食欲を低下させる方法であって、かかる低下を必要とするかまたは望んでいる被験者に、ある量の食欲を低下させるのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項９８】
肥満症を治療する方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、ある量の肥満症を治療するのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項９９】
肥満症関連の心臓病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、ある量の肥満症関連の心臓病を治療するのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項１００】
脂質異常症を治療する方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、ある量の血漿脂質を低下させるのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの量を投与することを含む方法。
【請求項１０１】
高トリグリセリド血症を治療する方法であって、かかる治療を必要とする被験者に、ある量の血漿トリグリセリドを低下させるのに有効な請求項１から請求項８４に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法。
【請求項１０２】
鬱血性心不全を治療するかまたは予防するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１０３】
鬱血性心不全と関連した心機能を改善するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１０４】
心臓リモデリングを軽減するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１０５】
梗塞面積を制限するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１０６】
インスリン抵抗性を低下させるための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１０７】
鬱血性心不全を有する被験者の運動能力を改善するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１０８】
真性糖尿病を治療するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１０９】
インスリン抵抗性を治療するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１１０】
食後の高血糖を治療するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１１１】
血糖を低下させるための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１１２】
インスリン放出を刺激するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１１３】
食物摂取を低下させるための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１１４】
食欲を低下させるための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１１５】
肥満症を治療するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１１６】
肥満症関連の心臓病を治療するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１１７】
肥満症に関連する鬱血性心不全を治療するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１１８】
脂質異常症を治療するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【請求項１１９】
高トリグリセリド血症を治療するための、請求項１から請求項８４のいずれか１項に記載のポリペプチドのうちの少なくとも１つの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にＧＬＰ−１分子またはアゴニストおよびそれらのアナログの使用、およびエキセンジン分子またはアゴニストおよびそれらのアナログの使用、そして特に鬱血性心不全の予防または治療のためのこれらの分子の使用に関する。本発明の方法に用いられる医薬組成物も、開示される。本発明はさらに、真性糖尿病の治療のための組成物および方法、高血糖症の予防のための組成物および方法、および被験者の食物摂取の低下のための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルカゴン様ペプチド−１［７−３６］アミド（また、ＧＬＰ−［７−３６］ＮＨ２またはＧＬＰ−１とも呼ばれる）は、プログルカゴン遺伝子の産物である。それは、腸から主に血漿に分泌されて、膵臓および胃腸機能に関連した様々な生物学的効果を発生する。親ペプチドであるプログルカゴン（ＰＧ）は、起源の組織に依存している他のペプチド産物を生成する多数の切断部位を有する。産物としては、膵臓のグルカゴン（ＰＧ［３２−６２］）およびＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ２（ＰＧ［７８−１０７］）、ならびにＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ２（７８−１０７  ＰＧ）が主産物である腸のＬ細胞のＧＬＰ−１［７−３７］（ＰＧ［７８−１０８］）およびＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ２（ＰＧ［７８−１０７］）が挙げられる。
【０００３】
本願明細書において用いる場合、ＧＬＰ−１［７−３６］ＮＨ２あるいは、一般には単に、「ＧＬＰ−１」はインスリン分泌性効果を有し、膵臓β細胞からインスリン分泌を促進する；ＧＬＰ−１は、グルカゴン分泌からの膵臓α細胞をも阻害する（Ｏｒｓｋｏｖら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４２：６５８−６１，１９９３、Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７：１３３−３８，１９９６）。ＧＬＰ−１は、胃内容排出を阻害すること（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｂら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８１（１）：３２７−３２，１９９６、Ｗｅｔｔｅｒｇｒｅｎ  Ａら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，３８（４）：６６５−７３，１９９３）、および胃酸分泌を阻害すること（Ｓｃｈｊｏｌｄａｇｅｒ  ＢＴら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，３４（５）：７０３−８，１９８９、Ｏ’Ηａｌｌｏｒａｎ  ＤＪら，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１２６（１）：１６９−７３，１９９０、Ｗｅｔｔｅｒｇｒｅｎ  Ａら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，３８（４）：６６５−７３，１９９３）が報告されている。ＧＬＰ−１の脳室内投与の利尿効果、口渇抑制効果（ａｎｔｉｄｙｐｓｏｇｅｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）は報告されているが、しかしながら、この報告は、ＧＬＰ−１の末梢の腹腔内注射がこの効果を有しなかったことを主張する（Ｔａｎｄ−Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７１：Ｒ８４８−５６，１９９６）。ＧＬＰ−１［７−３７］は、そのカルボキシ末端で付加的なグリシン残基を有するが、そのＧＬＰ−１［７−３７］はまた、ヒトのインスリン分泌を促進する（Ｏｒｓｋｏｖら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４２：６５８−６１，１９９３）。ＧＬＰ−１のインスリン分泌性効果の原因となると考えられていた膜貫通Ｇタンパク質アデニル酸シクラーゼ結合受容体は、ラット膵島ｃＤＮＡライブラリからクローン化された（Ｔｈｏｒｅｎｓ，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：８６４１−４５，１９９２）。
【０００４】
グルカゴンおよびグルカゴンのようなペプチドが、異なる心血管効果を有することが見出されている。グルカゴンは、陽性変力効果および変時性効果を有して、通常の個体の動脈圧のわずかな増加をもたらして、局所の血液循環に影響を及ぼすことが報告されている。高用量のＧＬＰ−１が収縮期および拡張期の両方の血圧の適度な増加をもたらすことが見出されているが、その一方で、ＧＬＰ−２はそれらのパラメータに影響を及ぼさない。頸静脈により投与される極めて高い用量のＧＬＰ−１は、収縮期および拡張期の血圧および心拍数の増加を誘発することが報告されている。この効果は、ＣＮＳのＧＬＰ−１受容体により媒介される。（Ｂａｒｒａｇａｎ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，６７：６３−６８，１９９６において概説されている）。
【０００５】
エキセンジンは、アメリカドクトカゲ（アリゾナに生息するトカゲ）およびメキシコドクトカゲの唾液で見つかるペプチドである。エキセンジン−３はメキシコドクトカゲの唾液に存在する。そして、エキセンジン−４はアメリカドクトカゲの唾液に存在する（Ｅｎｇ，Ｊ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：２０２５９−６２，１９９０、Ｅｎｇ，Ｊ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：７４０２−０５，１９９２）。エキセンジンはグルカゴン様ペプチド族のいくつかのメンバーに何らかの配列類似性を有する。そして、最高の同一性（５３％）はＧＬＰ−１に対してである（Ｇｏｋｅ，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：１９６５０−５５，１９９３）。
【０００６】
エキセンジン−４は、強力なＧＬＰ−１受容体アゴニストである。このペプチドも、ソマトスタチン放出を刺激して、単離された胃のガストリン放出を阻害する（Ｇｏｋｅ，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：１９６５０−５５，１９９３、Ｓｃｈｅｐｐら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６９：１８３−９１，１９９４、Ｅｉｓｓｅｌｅら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，５５：６２９−３４，１９９４）。エキセンジン−３およびエキセンジン−４は、膵臓腺房細胞中でのｃＡＭＰ生産、および膵臓腺房細胞からのアミラーゼ放出を刺激することにおけるＧＬＰ−１受容体アゴニストおよびであることが見出された（Ｍａｌｈｏｔｒａ，Ｒ．ら，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，４１：１４９−５６，１９９２、Ｒａｕｆｍａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２１４３２−３７，１９９２、Ｓｉｎｇｈら，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．５３：４７−５９，１９９４）。真性糖尿病の治療および高血糖症の予防のためのエキセンジン−３およびエキセンジン−４のインスリン分泌活性の使用が、提案されている（Ｅｎｇ、米国特許第５，４２４，２８６号）。米国食物医薬剤局（ＦＤＡ）は、メトホルミン、スルホニル尿素またはメトホルミンおよびスルホニル尿素の組合せを服用しているが、十分な血糖制御を成し遂げなかった２型真性糖尿病を有する被験者の血糖制御を高めるために、補助治療としてＢＹＥＴＴＡ（登録商標）（エキセナチド）注射を承認した。
【０００７】
カルボキシアミド化された分子であるエキセンジン−［９−３９］、および断片９−３９〜断片３−３９のような切断されたエキセンジンペプチドは、ＧＬＰ−１の強力かつ選択的なアンタゴニストであることが報告されている（Ｇｏｋｅ，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：１９６５０−５５，１９９３、Ｒａｕｆｍａｎ，Ｊ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：２８９７−９０２，１９９１、Ｓｃｈｅｐｐら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６９：１８３−９１，１９９４、Ｍｏｎｔｒｏｓｅ−Ｒａｆｉｚａｄｅｈら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４５（Ｓｕｐｐｌ．２）：１５２Ａ，１９９６）。エキセンジン−［９−３９］は生体内で内在性ＧＬＰ−１を遮断し、インスリン分泌の低下をもたらす（Ｗａｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，９５：４１７−２１，１９９５、Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７：１３３−３８，１９９６）。明らかにＧＬＰ−１のインスリン分泌効果に関与する受容体が、ラット膵島細胞からクローン化されれた（Ｔｈｏｒｅｎｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：８６４１−４５，１９９２）。エキセンジンおよびエキセンジン−［９−３９］は、クローン化されたＧＬＰ−１受容体と結合する（ラット膵臓細胞ＧＬＰ−１受容体：Ｆｅｈｍａｎｎ  ＨＣら，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１５（３）：４５３−６，１９９４；ヒトのＧＬＰ−１受容体：Ｔｈｏｒｅｎｓ  Ｂら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４２（１１）：１６７８−８２，１９９３）。クローン化されたＧＬＰ−１受容体によってトランスフェクションされた細胞において、エキセンジン−４はアゴニストである。すなわち、それはｃＡＭＰを増加させる。他方、エキセンジン−［９−３９］はアンタゴニストである。すなわち、それはエキセンジン−４およびＧＬＰ−１の刺激作用を阻害する。同文献。
【０００８】
エキセンジン−［９−３９］も全長エキセンジンのアンタゴニストとして作用し、エキセンジン−３およびエキセンジン−４によって、膵臓腺房細胞の刺激を阻害する（Ｒａｕｆｍａｎ，Ｊ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：２８９７−９０２，１９９１、Ｒａｕｆｍａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：２１４３２−３７，１９９２）。エキセンジン−［９−３９］は、エキセンジン−４によって血漿インスリン濃度の刺激を阻害し、かつエキセンジン−４およびＧＬＰ−１のソマトスタチン放出刺激活性およびガストリン放出阻害活性を阻害する（Ｋｏｌｌｉｇｓ，Ｆ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４４：１６−１９，１９９５；Ｅｉｓｓｅｌｅら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，５５：６２９−３４，１９９４）。エキセンジン−４は頸静脈により投与され、エキセンジン−４は、収縮期、拡張期および平均の動脈圧の増加、ならびに心拍数の増加を誘発することが報告されている（Ｂａｒｒａｇａｎ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，６７：６３−６８，１９９６）。
【０００９】
鬱血性心不全（「ＣＨＦ」）は、先進工業国において死および身体障害の最も一般的な原因のうちの１つであって、５年で約５０％の死亡率を有する（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄ．  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．８０９−８３８）。鬱血性心不全は、心筋梗塞のような兆候となる事象の発生によって生じることがあり、また他の原因（例えば、高血圧、虚血性心疾患、心臓弁膜症のような心臓奇形）、または心臓毒性化合物（例えばアントラサイクリン系抗生物質）への接触）に対して二次性のものである場合もある。理論により制限されずに、高血圧または収縮組織の喪失から生じる増加した作業負荷は、代償性心臓筋細胞肥大および左室壁の肥厚を誘発し、これにより収縮性を強化して、心機能を維持することが報告されている。しかしながら、時間とともに左室室は拡張し、収縮期および拡張期の機能は悪化し、心臓筋細胞はアポトーシス細胞死を受け、そして心筋機能は次第に悪化する。
【００１０】
鬱血性心不全は、ゆっくり進行することもある。ポンピング能力の初期低下は、１つ以上の代償的機構の活性化のため、直ちに目立ちはしないことがある。加えて、ＣＨＦの進行は患者の血行動態の状況とは無関係であることが見出されている。従って、患者が無症状のままである間でさえ、この疾患によって生じる損傷変化が存在するかまたは進行中であるかも知れない。つまり、ＣＨＦの初期相のあいだ通常の心血管機能を維持する代償的機構は、例えば心臓および血液循環に対して悪影響を及ぼすことによって、実は疾患の進行に寄与しているかも知れない。
【００１１】
心筋は、その主要エネルギー源として主に遊離脂肪酸を使用する。しかしながらブドウ糖は、Ｏ２の消費の相対的な経済性に起因して、心筋虚血の状況または損傷の状況においても心筋のＡＴＰ生産で最も効率よいエネルギー源のままである。鬱血性心不全の大きな問題は、ストレス性高血糖およびインスリン抵抗性である。遊離脂肪酸の高い循環濃度および低下したブドウ糖摂取の併発の結果として、脂肪酸酸化へのシフト、クレブズ回路中間体の欠乏およびブドウ糖酸化の減少が存在する。これらの変化は、最終的にクレアチンリン酸濃度の低下、エネルギー貯蔵量の減少およびエネルギー利用の効率の低下につながる。
【００１２】
鬱血性心不全の治療のために現在使用する薬剤としては、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、β受容体遮断薬、変力効果（例えば、心臓の収縮力の増加）を誘導する化合物および尿流を増加させる化合物（すなわち利尿薬）が挙げられる。鬱血性心不全の治療のためのこれらの薬剤の使用に関連する他の欠点は他にもあるが、これらの薬剤は、ストレス性高血糖およびインスリン抵抗性に関連した問題に適切に対処しない。
【００１３】
利尿薬は、自らを鬱血性心不全の治療のための次善最適の薬剤にするいくつかの特性を有する。サイアザイド、ループ利尿薬、炭酸脱水酵素阻害剤および浸透圧利尿薬のような多くの利尿薬が遭遇する１つの問題点は、それらがナトリウム排出を増加させるために使用されるかも知れないにもかかわらず、それらは尿中カリウムの喪失の増加をももたらすことである。カリウムの喪失の効果の例としては、筋力低下、麻痺（呼吸筋の麻痺を含む）、心電図異常、心臓律動異常および心停止が挙げられる。若干の利尿薬が遭遇する他の問題点は、それらの作用速度が遅いことである。これでは、これらの利尿薬は緊急事態では使用できない。
【００１４】
現在臨床使用の変力薬は、ジギタリス、交感神経興奮性アミンおよびアムリノンを含む（Ｈａｒｒｉｓｏｎ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．８９４−８９９）。心不全のために古くから使用されているが有効な治療法である、強心配糖体であるジゴトキシン（Ｄｉｇｏｔｏｘｉｎ）は、最初はキツネノテブクロの葉、ジギタリスおよびバルカン産ジギタリスから誘導された。強心配糖体は、細胞膜を通るナトリウムイオンおよびカリウムイオンの能動輸送の強力かつ非常に選択的な阻害剤である（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄ．  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．８０９−８３８）。強心配糖体は、心筋の短縮の速度を上げ、心室機能の改善をもたらすことが報告されている。この効果は、収縮タンパク質と相互作用するための細胞質Ｃａ２＋の心収縮の間のアベイラビリティの増大ならびに筋節短縮の速度および程度の増加に起因することが報告された（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄ．  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．８０９−８３８）。
【００１５】
ジゴトキシンおよび関連した強心配糖体（例えばジギトキシン）は有用な作用持続期間を有する。それらの排出は、主に腎臓を経て、１．５〜５日の血漿ｔ１／２になるからである。これらの薬物の治療指数は非常に低く、軽度の毒性用量：最小有効用量比は２：１であり、致死量：最小有効用量比は５：１〜１０：１の間にある。サイアザイドおよびループ利尿薬の使用による尿中カリウムの喪失は、ジギタリス中毒の危険性（心臓不整脈に対する感受性を含む）を重篤に高めることがあり、カリウム保持性利尿薬が必要であることは多い。強心配糖体のゆっくりとした排泄は、ジギタリス中毒の間、危険の期間を引き延ばすことがある。このことは、これらの薬物についての病院被験者の２０％で起こることが報告されている。ウアバイン以外のすべての強心配糖体についての吸収および作用の開始はいくらか長く、これは緊急を要する心臓状態においては不都合になる可能性がある。
【００１６】
交感神経興奮剤アミンとしては一般にエピネフリン、イソプロテレノール、ドーパミンおよびドブタミンが挙げられ、この交感神経興奮剤アミンは、心筋収縮性を刺激するために、急性期において有用であり得るが、それらは、通常被験者の恒常的な静脈内点滴および連続集中的なモニタリングを必要とする。それらは、通常、明らかに受容体ダウンレギュレーションのため８時間後に効果を失う。
【００１７】
このように、鬱血性心不全の治療のための改善された薬剤のニーズがある。従って有用であるかかる方法ならびに化合物および組成物が発明された。その発明が本願明細書に記載されており、請求される。
【００１８】
鬱血性心不全の治療のためのＧＬＰ−１、エキセンジンおよびエキセンジンアゴニストまたはＧＬＰ−１アゴニストの使用が提案されている。１９９９年２月５日出願の米国特許第６，７０３，３５９号（本発明と共有を享受して、参照により本願明細書に引用したものとする）を参照のこと。最近の研究は、ＧＬＰ−１（４８−７２時間の点滴）を用いた急性治療は、心筋ブドウ糖利用を改善することによって、ヒトおよび動物の梗塞後の心機能を高めることができることを示した。（例えば、Ｎｉｋｏｌａｉｄｉｓ，Ｌ．Ａ．ら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１０：９５５−９６１，２００４、Ｎｉｋｏｌａｉｄｉｓ，Ｌ．Ａ．ら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５，２００４、Ｂｏｓｅ，Ａ．Ｋ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５４：１４６−１５１，２００５を参照）。しかしながら、鬱血性心不全における心機能および心臓リモデリングに対するＧＬＰ−１またはエキセナチドを用いた長期すなわち慢性治療の効力は、以前には知られていなかった。本出願は、ＧＬＰ−１、エキセンジン、あるいはエキセンジンアゴニストもしくはアナログまたはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログを用いた治療、特に慢性治療は、鬱血性心不全動物モデルにおいて心機能を高めることができ、心臓リモデリングを軽減することができ、運動能力を強化することができるという驚くべき発見に関する。ＧＬＰ−１、エキセンジンまたはエキセンジンアゴニストもしくはＧＬＰ−１アゴニストを用いた慢性治療も、運動パフォーマンスを高めて、インスリン感受性を改善する。ＧＬＰ−１模倣薬またはインクレチン模倣薬の慢性投与は、鬱血性心不全の治療のための潜在的に新規な治療的な方法の代表例である。
【００１９】
本願明細書において開示される化合物および組成物は、食物摂取の低下および肥満症の治療にも有用である。エキセンジンは胃内容排出を阻害することが見出されている（１９９６年８月８日出願の米国特許出願番号第０８／６９４，９５４号。これは、本発明と共有を享受して、参照により本願明細書に引用したものとする）。エキセンジン−［９−３９］は、食物摂取の制御における中心的なＧＬＰ−１の生理的関連を調査するために用いられてきた（Ｔｕｒｔｏｎ，Ｍ．Ｄら，Ｎａｔｕｒｅ，３７９：６９−７２，１９９６）。脳室内（ＩＣＶ）注射により投与されるＧＬＰ−１は、ラットの食物摂取を阻害する。脳室内注射により送達されるＧＬＰ−１のこの飽満誘発作用は、エキセンジン−［９−３９］のＩＣＶ注射により阻害されることが報告されている（Ｔｕｒｔｏｎ、Ｔｕｒｔｏｎ，Ｍ．Ｄら，Ｎａｔｕｒｅ，３７９：６９−７２，１９９６）。しかしながら、末梢注射により投与されるときに、ＧＬＰ−１がマウスの食物摂取を阻害しないと報告されている（Ｔｕｒｔｏｎ，Ｍ．Ｄら，Ｎａｔｕｒｅ，３７９：６９−７２，１９９６、Ｂｈａｖｓａｒ，Ｓ．Ｐ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，２１：４６０（１８８．８），１９９５）。エキセンジンおよびエキセンジンアナログの投与が、食物摂取を低下させることも見出されている（１９９８年１月７日出願の米国特許第６，９５６，０２６号。この特許文献は本発明と共有を享受して、参照により本願明細書に引用したものとする）。
【００２０】
肥満症（過剰な脂肪組織）は、発展した社会においてますます一般的になっている。例えば、アメリカの成人のほぼ３０％は、望ましい体重の２０パーセント以上超過であると推定された。望ましい体重の２０パーセント以上超過は、健康リスクに影響を与えるのに十分な肥満症の認められた尺度である（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．（１９９１）ｐ．４１１）。肥満症の病因は多因子性であると考えられているが、基本的な問題は、過剰な脂肪組織が存在するまで、肥満症の被験者の中で食物摂取とエネルギー消費とはバランスがとれないことである。食物摂取または栄養過剰を低下させる試みは、通常中期的には実を結ばない。なぜなら、ダイエットにより誘発される体重減少が食欲の増加およびエネルギー消費の低下の両方を引き起こすからである（Ｌｅｉｂｅｌら，（１９９５）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３２２：６２１−６２８）。具体的に脂肪質量を低下させるのに十分なエネルギーを費やすことを必要とする運動の強度は、大部分の人々が十分に頻繁に行うにはあまりに大きい。このように、肥満症は、現在十分に治療可能でなく、慢性のものであり、基本的に難治性代謝性障害である。肥満症そのものが美容理由のために望ましくないと考える人もあるだけではなく、肥満症は、共存症（２型糖尿病、変形性関節症および全身麻酔が係わる手術の合併症の発生率の増加を含む）の深刻な危険性をともなう。体重超過および肥満症は、多数の心臓合併症（例えば心臓危険率の増加、高血圧、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全および突然死）を伴う。栄養過剰による肥満症は、インスリン抵抗性症候群または「エックス症候群」と呼ばれている病状のグループの危険因子でもある。エックス症候群において、インスリン抵抗性および高血圧との間に関連性があると報告されている（Ｗａｔｓｏｎ  Ｎ．およびＳａｎｄｌｅｒ  Ｍ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．，１２（６）：３７４−３７８（１９９１）、Ｋｏｄａｍａ  Ｊ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，１３（１１）：１１０９−１１１１（１９９０）、Ｌｉｔｈｅｌｌら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５  Ｓｕｐｐｌ．  ５：Ｓ４６−Ｓ５２（１９９０））。
【００２１】
体重の約１０パーセント分の体重減少に成功する稀な被験者において、共存症の状態（最も特に、ダイエットおよび体重減少が主要な治療的な様相である２型糖尿病）の顕著な改善が見られることがある。しかし、上述の理由のために多くの被験者では比較的有効ではない。肥満の被験者の食物摂取を低下させると、これらの被験者の血漿ブドウ糖濃度、血漿脂質濃度および心臓危険が低下するであろう。栄養過剰は、多くの摂食障害の結果でもあり、多くの摂食障害の心理学的な原因でもある。食物摂取を低下させることは、この種の障害の治療においても有益であろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
このように、食物摂取を低下させる有効な手段が主要な課題であり、優れた治療方法が大きな有用性を有することは認めることができる。かかる方法、ならびにそれについて有用な化合物および組成物が発明された。その発明が本願明細書に記載されており、請求される。さらに、体重超過および肥満症は心臓病の危険因子であるので、肥満症の治療および食物摂取の低下のための本願明細書において記載されている方法は、鬱血性心不全、または肥満症および体重超過に対して二次性のものである他の心臓病の発病を遅らせ得るし、それらの心臓病の重篤度を軽減し得る。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
鬱血性心不全の予防または治療のための、誘導体および活性断片を含めて、ＧＬＰ−１分子またはアゴニストおよびそれらのアナログの使用、ならびにエキセンジン分子またはアゴニストおよびそれらのアナログの使用が、本願明細書において提供される。本願明細書において記載されている方法に用いられる医薬組成物も開示される。真性糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性および肥満症の治療および／または予防のための、ならびに被験者の食物摂取の低下および食欲の抑制のための組成物および方法が、更に提供される。
【００２４】
本出願のＧＬＰ−１、エキセンジン、ならびにエキセンジンアゴニストおよびアナログまたはＧＬＰ−１アゴニストおよびアナログは、表１（それぞれ出現順に、配列番号１〜９９）に示されるものを含む。
【００２５】
一実施形態において、アミノ酸配列
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＫＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号２７）
を含むポリペプチド、またはそのＣ末端アミド（−ＮＨ２）体が提供される。本願明細書におけるポリペプチドは、「−ＮＨ２」として表されるＣ末端アミドを任意に含むことができる。この末端アミドは、ペプチド化学合成の間に含まれていてもよく、生体内で加えられてもよく、または化学的手段または酵素手段を介して合成後に加えられてもよい。他の実施形態において、アミノ酸配列
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＫＥＩＩＳ−ＯＨ（配列番号６０）
を含むポリペプチドが提供される。
【００２６】
更なる実施形態は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル側鎖（例えばオクチル鎖）を含む修飾アミノ酸による１つ以上の置換を含むＧＬＰ−１アナログおよびエキセンジンのアナログに関する。一実施形態は、１つ以上のオクチルグリシン残基を含むＧＬＰ−１アナログおよびエキセンジンのアナログに関する。他の実施形態は、アミノ酸位置１４でオクチルグリシン残基を含むＧＬＰ−１アナログおよびエキセンジンのアナログに関する。
【００２７】
一実施形態において、アミノ酸配列
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱ［ＯｃｔＧ］ＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号１００）
を含むポリペプチドが提供される。
【００２８】
さらに別の実施形態において、アミノ酸配列
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳ［ＯｃｔＧ］ＡＰＰＰＳ（配列番号４８）
を含むポリペプチドが提供される。
【００２９】
実施形態において、鬱血性心不全を治療する方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量の鬱血性心不全を治療するのに有効なＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはエキセンジンアゴニストもしくはアナログまたはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。１つの態様において、ＧＬＰ−１、エキセンジン、あるいはエキセンジンアゴニストもしくはアナログまたはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログは、慢性投与される。他の実施形態において、本発明の方法は、その必要がある被験者に、ある量の鬱血性心不全を治療するのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。１つの態様において、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、慢性投与される。別の態様においては、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、急性投与される。
【００３０】
他の実施形態において、鬱血性心不全を予防する方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量の鬱血性心不全を予防するのに有効なＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはエキセンジンアゴニストもしくはアナログまたはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。１つの態様において、ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはエキセンジンアゴニストもしくはアナログまたはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログは、慢性的に投与される。他の実施形態において、本方法は、その必要がある被験者に、ある量の鬱血性心不全を予防するのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。１つの態様において、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、慢性的に投与される。別の態様においては、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、急性投与される。
【００３１】
他の実施形態において、鬱血性心不全と関連した心機能を改善する方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量の鬱血性心不全と関連した心機能を改善するのに有効なＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはエキセンジンアゴニストもしくはアナログまたはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。他の実施形態において、上記方法は、その必要がある被験者に、ある量の鬱血性心不全と関連した心機能を改善するためのＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。１つの態様において、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、慢性投与される。別の態様においては、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、急性投与される。
【００３２】
他の実施形態において、心臓リモデリングを軽減する方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量の心臓リモデリングを軽減するのに有効なＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはエキセンジンアゴニストもしくはアナログまたはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。一実施形態において、上記方法は、その必要がある被験者に、ある量の心臓リモデリングを軽減するのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。１つの態様において、心臓リモデリングは、鬱血性心不全の診断前または発症前に発生する。別の態様において、心臓リモデリングは、鬱血性心不全の診断後または発症後に発症する。別の態様においては、心臓リモデリングは、鬱血性心不全を伴う。さらに他の態様において、心臓リモデリングは心筋梗塞の後に発症する。１つの態様において、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、慢性投与される。別の態様においては、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、急性投与される。
【００３３】
他の実施形態において、梗塞面積を制限するのための方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量の梗塞面積を制限するのに有効なＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはエキセンジンアゴニストもしくはアナログまたはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。１つの態様において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはエキセンジンアゴニストもしくはアナログまたはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログは、慢性投与される。一実施形態において、上記方法は、その必要がある被験者に、ある量の梗塞面積を制限するのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一態様において、その必要がある被験者は心筋梗塞を経験したかまたは経験している。別の態様において、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは慢性投与される。
【００３４】
他の実施形態において、鬱血性心不全と関連するインスリン抵抗性を低下させる方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量の鬱血性心不全と関連するインスリン抵抗性を低下させるのに有効なＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはエキセンジンアゴニストもしくはアナログまたはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。一実施形態において、上記方法は、その必要がある被験者に、ある量の鬱血性心不全と関連したインスリン抵抗性を低下させるのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。１つの態様において、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、慢性投与される。別の態様においては、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、急性投与される。
【００３５】
他の実施形態において、鬱血性心不全を有する被験者の運動能力を改善する方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量の運動能力を改善するのに有効なＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはエキセンジンアゴニストもしくはアナログまたはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。一実施形態において、上記方法は、その必要がある被験者に、ある量の運動能力を改善するのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。１つの態様において、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、慢性投与される。別の態様においては、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、急性投与される。
【００３６】
他の実施形態において、真性糖尿病を治療する方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量の真性糖尿病を治療するのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。
【００３７】
他の実施形態において、インスリン抵抗性を治療する方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量のインスリン抵抗性を治療するのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。
【００３８】
他の実施形態において、食後の高血糖を治療する方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量の食後の高血糖を治療するのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。
【００３９】
他の実施形態において、血糖を低下させる方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量の血糖を低下させるのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。
【００４０】
他の実施形態において、インスリン放出を刺激するための方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量のインスリン放出を刺激するのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。
【００４１】
他の実施形態において、食物摂取を低下させることを望んでいるか、または食物摂取を低下させることを必要とする被験者において食物摂取を低下させる方法が提供される。一般に本方法は、その被験者に、ある量の食物摂取を低下させるのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを末梢投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。
【００４２】
他の実施形態において、食欲を低下させることを望んでいるか、または食欲を低下させることを必要とする被験者において食欲を低下させる方法が提供される。一般に本方法は、その被験者に、ある量の食欲を低下させるのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを末梢的に投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。
【００４３】
他の実施形態において、体重を減少させることを望んでいるか、または体重を減少させることを必要とする被験者において食物摂取を低下させる方法が提供される。一般に本方法は、その被験者に、ある量の体重を低下させるのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを末梢投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。
【００４４】
他の実施形態において、肥満症を治療する方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量の肥満症を治療するのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。
【００４５】
他の実施形態において、肥満症関連の心臓病を治療する方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量の肥満症関連の心臓病を治療するのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。１つの態様において、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、慢性投与される。
【００４６】
他の実施形態において、肥満症関連の鬱血性心不全を治療する方法が提供される。一般に本方法は、その必要がある被験者に、ある量の肥満症関連の鬱血性心不全を治療するのに有効なＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログを投与することを含む。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１、エキセンジンあるいはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれている新規なペプチド）のいずれかである。１つの態様において、ＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、慢性投与される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１Ａ】エキセンジンアゴニストの腹腔内注射に対する血糖濃度の反応のグラフ図である。点は平均±標準偏差を表す。
【図１Ｂ】エキセンジンアゴニストの腹腔内注射に対する血糖濃度の反応のグラフ図である。点は平均±標準偏差を表す。
【図２Ａ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストを用いた慢性治療に対する、心筋梗塞（ＭＩ）により誘発された鬱血性心不全（ＣＨＦ）後の心臓拡張機能および収縮機能の反応のグラフ図である。急速流入波（Ｅ）のピーク対心房収縮波（Ａ）のピークの比（Ｅ／Ａ比）は心臓拡張機能を表す。
【図２Ｂ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストを用いた慢性治療に対する、心筋梗塞（ＭＩ）により誘発された鬱血性心不全（ＣＨＦ）後の心臓拡張機能および収縮機能の反応のグラフ図である。左室駆出率（ＬＶＥＦ）は、心臓収縮機能を表す。
【図２Ｃ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストを用いた慢性治療に対する、心筋梗塞（ＭＩ）により誘発された鬱血性心不全（ＣＨＦ）後の心臓拡張期および収縮期の機能の反応のグラフ図である。左房体積（ＬＡＶ）は心臓拡張機能を表す。
【図３Ａ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストを用いた慢性治療に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の左室腔サイズの反応のグラフ図である。左室腔サイズは、左室拡張終期径（ＬＶＥＤＤ）および左室収縮終期径（ＬＶＥＳＤ）により表される。
【図３Ｂ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストを用いた慢性治療に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の左室腔サイズの反応のグラフ図である。左室腔サイズは、左室拡張終期径（ＬＶＥＤＤ）および左室収縮終期径（ＬＶＥＳＤ）により表される。
【図４Ａ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストを用いた慢性治療に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の絶食時血漿インスリンの反応のグラフ図である。
【図４Ｂ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストを用いた慢性治療に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の絶食時ブドウ糖濃度の反応のグラフ図である。
【図４Ｃ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストを用いた慢性治療に対するＭＩにより誘発されたインスリン抵抗性の反応のグラフ図である。恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）は、インスリン抵抗性についての主要な指数である。
【図５Ａ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストでの慢性治療に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の運動能力の反応のグラフ図である。
【図５Ｂ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストでの慢性治療に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の運動効率の反応のグラフ図である。
【図５Ｃ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストでの慢性治療に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の運動能力および運動効率の反応のグラフ図である。
【図６Ａ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストを用いた慢性治療に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後のベースライン血漿乳酸の反応のグラフ図である。
【図６Ｂ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストを用いた慢性治療に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の運動能力対ピーク乳酸比およびベースライン血漿乳酸の反応のグラフ図である。
【図６Ｃ】ＧＬＰ−１またはエキセンジンアゴニストを用いた慢性治療に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の運動能力対ピーク乳酸比の反応のグラフ図である。
【図７Ａ】ＧＬＰ−１、カプトプリルを用いた治療、またはＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の拡張機能の反応のグラフ図である。Ｅ／Ａ比率は、心臓拡張機能の尺度である。
【図７Ｂ】ＧＬＰ−１、カプトプリルを用いた治療、またはＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の拡張機能の反応のグラフ図である。Ｅ／Ａ比率は、心臓拡張機能の尺度である。
【図８Ａ】ＧＬＰ−１、カプトプリルを用いた治療、またはＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の心収縮性の反応のグラフ図である。短縮率％は、心収縮性の尺度である。
【図８Ｂ】ＧＬＰ−１、カプトプリルを用いた治療、またはＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の心収縮性の反応のグラフ図である。短縮率％は、心収縮性の尺度である。
【図９Ａ】ＧＬＰ−１、カプトプリルを用いた治療、またはＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法に対するＭｉにより誘発されたＣＨＦ後の左室腔サイズの反応のグラフ図である。左室腔サイズは、左室拡張終期径（ＬＶＥＤＤ）および左室収縮終期径（ＬＶＥＳＤ）により表される。
【図９Ｂ】ＧＬＰ−１、カプトプリルを用いた治療、またはＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の左室腔サイズの反応のグラフ図である。左室腔サイズは、左室拡張終期径（ＬＶＥＤＤ）および左室収縮終期径（ＬＶＥＳＤ）により表される。
【図９Ｃ】ＧＬＰ−１、カプトプリルを用いた治療、またはＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の左室腔サイズの反応のグラフ図である。左室腔サイズは、左室拡張終期径（ＬＶＥＤＤ）および左室収縮終期径（ＬＶＥＳＤ）により表される。
【図９Ｄ】ＧＬＰ−１、カプトプリルを用いた治療、またはＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の左室腔サイズの反応のグラフ図である。左室腔サイズは、左室拡張終期径（ＬＶＥＤＤ）および左室収縮終期径（ＬＶＥＳＤ）により表される。
【図１０Ａ】ＧＬＰ−１、カプトプリルを用いた治療、またはＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の運動能力の反応のグラフ図である。
【図１０Ｂ】ＧＬＰ−１、カプトプリルを用いた治療、またはＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の運動効率の反応のグラフ図である。
【図１１Ａ】ＧＬＰ−１、カプトプリルを用いた治療、またはＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後のベースライン血漿乳酸の反応のグラフ図である。
【図１１Ｂ】ＧＬＰ−１、カプトプリルを用いた治療、またはＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の運動能力対ピーク乳酸比の反応のグラフ図である。
【図１２Ａ】エキセンジンアゴニストを用いた治療に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の心機能の反応のグラフ図である。
【図１２Ｂ】エキセンジンアゴニストを用いた治療に対するＭＩにより誘発されたＣＨＦ後のインスリン抵抗性の反応のグラフ図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
誘導体および活性断片を含めて、本願明細書において提供されるＧＬＰ−１分子またはアゴニストおよびそれらのアナログ、ならびにエキセンジン分子またはアゴニストおよびそれらのアナログは、それらの薬理学的特性からみて有用である。具体的なＧＬＰ−１分子またはアゴニストおよびそれらのアナログならびにエキセンジン分子またはアゴニストおよびそれらのアナログは、表１に示されている。ＧＬＰ−１のアナログもしくはアゴニストまたはエキセンジンのアナログもしくはアゴニストとしての活性は、後述するアッセイにおける活性により示すことができる。例えば、ブドウ糖を低下させることおよび食物摂取を低下させることについてのＧＬＰ−１アゴニストもしくはそのアナログまたはエキセンジン１アゴニストもしくはそのアナログの作用は、下記の実施例に記載されている方法または、当該技術分野で公知の他の方法を使用することにより、確認でき、評価でき、またはスクリーニングすることができる。表１において、二重星印「＊＊」はＧＬＰ−１シクラーゼ（６−２３）を使用して試験することを示す。
【００４９】
【表１】
2009538356.tif 000003
【００５０】
【表２】
2009538356.tif 000004
【００５１】
【表３】
2009538356.tif 000005
【００５２】
【表４】
2009538356.tif 000006
【００５３】
【表５】
2009538356.tif 000007
【００５４】
【表６】
2009538356.tif 000008
【００５５】
【表７】
2009538356.tif 000009
【００５６】
本開示に従って、そして、本願明細書において使用される場合、明示的に別段の定義をした場合を除き、以下の用語は以下の意味を有するように定義される。
【００５７】
用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸およびアミノ酸アナログを指し、それらの構造がＤ体およびＬ体の立体異性体を許容する場合には、それらのＤ体およびＬ体の立体異性体の全てを指す。天然アミノ酸は、アラニン（ＡｌａまたはＡ）、アルギニン（ＡｒｇまたはＲ）、アスパラギン（ＡｓｎまたはＮ）、アスパラギン酸（ＡｓｐまたはＤ）システイン（ＣｙｓまたはＣ）、グルタミン（ＧｌｎまたはＱ）、グルタミン酸（ＧｌｕまたはＥ）、グリシン（ＧｌｙまたはＧ）、ヒスチジン（ＨｉｓまたはＨ）、イソロイシン（ＩｌｅまたはＩ）、ロイシン（ＬｅｕまたはＬ）、リジン（ＬｙｓまたはＫ）、メチオニン（ＭｅｔまたはＭ）、フェニルアラニン（ＰｈｅまたはＦ）、プロリン（ＰｒｏまたはＰ）、セリン（ＳｅｒまたはＳ）、トレオニン（ＴｈｒまたはＴ）、トリプトファン（ＴｒｐまたはＷ）、チロシン（ＴｙｒまたはＹ）およびバリン（ＶａｌまたはＶ）を含む。非天然のアミノ酸は、アゼチジンカルボン酸、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、第三級−ブチルグリシン、２，４−ジアミノイソ酪酸、デスモシン、２，２’−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎメチルグリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−メチルペンチルグリシン、Ｎ−メチルバリン、ナフトアラニン、ノルバリン、ノルロイシン、オクチルグリシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸およびチオプロリンを含むが、これらに限定されるわけではない。アミノ酸アナログとしては、可逆的または不可逆的に化学的にブロックされているか、またはＮ末端アミノ基またはそれらの側鎖基で修飾されている天然および非天然のアミノ酸、例えばメチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、Ｓ−（カルボキシメチル）−システイン、Ｓ−（カルボキシメチル）−システインスルホキシドおよびＳ−（カルボキシメチル）−システインスルホンが挙げられる。
【００５８】
「アミノ酸アナログ」との用語は、Ｃ末端のカルボキシ基、Ｎ末端アミノ基または側鎖官能基のいずれかが他の官能基に化学的に修飾されているアミノ酸を指す。例えば、アスパラギン酸−（βメチルエステル）は、アスパラギン酸のアミノ酸アナログである。Ｎ−エチルグリシンはグリシンのアミノ酸アナログであり、アラニンカルボキシアミドはアラニンのアミノ酸アナログである。
【００５９】
本願明細書で用いられる「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。置換基の非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのような直鎖または分枝鎖のアルキル、およびアルケニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロである。
【００６０】
本願明細書においてアルキル基のような有機基に関して言及する「低級」との用語は、約６個以下の炭素原子、約４個以下の炭素原子、または１個もしくは２個の炭素原子をもつかかる基を定義する。この種の基は、直鎖または分枝鎖でもよい。
【００６１】
「薬理学的に許容できる塩」は、本願明細書において記載されている化合物と有機酸または無機酸との組合せから誘導される本願明細書において記載されている化合物の塩を含む。実際には、塩の形態の使用は、もとの形態の使用と同じことである。上記化合物は、遊離塩基および塩の形態で有用である。
【００６２】
加えて、以下の省略形は、以下の内容を表す：
「ＣＡＮ」または「ＣＨ３ＣＮ」とは、アセトニトリルを意味する。
「Ａｄｏ」とは、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸をいう。
「Ｂｏｃ」、「ｔＢｏｃ」または「Ｔｂｏｃ」とは、ｔ−ブトキシカルボニルをいう。
「ＤＣＣ」とは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドをいう。
「Ｄ（ＯＭｅ）」または「Ａｓｐ（ＯＭｅ）」とは、アスパラギン酸塩のＯ４−メチルエステルを意味する。
「Ｆｍｏｃ」とは、フルオレニルメトキシカルボニルをいう。
「ＨＢＴＵ」は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートをいう。
「ＨＯＢｔ」とは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物をいう。
「ホモＰ」または「ｈＰｒｏ」とは、ホモプロリンを意味する。
「ＭｅＡｌａ」または「Ｎｉｍｅ」とは、Ｎ−メチルアラニンを意味する。
「ｎａｐｈ」とは、ナフチルアラニンをいう。
「ｐＧ」または「ｐＧｌｙ」とは、ペンチルグリシンを意味する。
「ｔＢｕＧ」とは、第三級ブチルグリシンをいう。
「チオＰ」または「ｔＰｒｏ」とは、チオプロリンを意味する。
「３Ｈｙｐ」とは、３−ヒドロキシプロリンをいう。
「４Ｈｙｐ」とは、４−ヒドロキシプロリンをいう。
「ＮＡＧ」とは、Ｎ−アルキルグリシンをいう。
「ＮＡＰＧ」とは、Ｎ−アルキルペンチルグリシンをいう。
「Ｎｏｒｖａｌ」とは、ノルバリンをいう。
「Ｎｏｒｌｅｕ」とは、ノルロイシンをいう。
「ＯｃｔＧ」とは、オクチルグリシンをいう。
【００６３】
本願明細書において開示されるアナログポリペプチドは、アミド化、グリコシル化、アシル化、硫酸化、リン酸化、アセチル化および環化などの化学的変換によって、更に誘導体化することもできる。かかる化学的変換は、化学的プロセスまたは生化学的プロセス、ならびに生体内プロセスまたはその任意の組合せによって得ることが可能である。本発明のアナログのポリペプチドの誘導体は、１つ以上のポリマーまたは小分子置換基への結合を含むこともできる。ポリマー結合の１つのタイプは、エキセンジンアナログまたはＧＬＰ−１アナログのＮ末端もしくはＣ末端、もしくはアミノ酸残基側鎖への、種々の長さのポリアミノ酸（例えば、ポリｈｉｓ、ポリａｒｇ、ポリｌｙｓなど）および／または脂肪酸鎖の連結または結合である。低分子置換基は、短いアルキル、および拘束されたアルキル（例えば、分枝アルキル、環状アルキル、縮合アルキル、アダマンチル）および芳香族基を含む。
【００６４】
アゴニストとは、参照分子と関連した受容体に対して親和性を有し、その受容体と結合している参照分子と関連した少なくとも１つの活性を刺激する分子をいう。例えば、そして、限定されるものではないが、ＧＬＰ−１アゴニストは、同様にＧＬＰ−１と結合する受容体と結合し、アゴニスト結合の結果、ＧＬＰ−１が同じ受容体に結合することに関連した少なくとも１つの活性を刺激する。
【００６５】
ＧＬＰ−１分子またはアゴニストおよびそれらのアナログ、ならびにエキセンジン分子またはアゴニストおよびそれらのアナログは、いくつかの戦略のうちの１つによって、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に連結できる。Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，６８：１（１９９８）；Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ６：１５０（１９９５）；および、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓ．，９：２４９（１９９２）を参照のこと。これらのすべては、参照によってその全体を本願明細書に引用したものとする。当業者は、従って、１つ以上のポリエチレングリコールポリマーを本願明細書において記載されているエキセンジンおよびエキセンジンアゴニストもしくはアナログに、またはＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログに結合するためのこの種の周知の技術を利用することが可能である。適切なポリエチレングリコールポリマーは、通常市販されているか、または当業者に周知の技術によって作製することができる。ポリエチレングリコールポリマーは、好ましくは５００〜２０，０００の間の分子量を有し、分枝鎖ポリマーであってもよく直鎖ポリマーであってもよい。他の実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、およびエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、参照によって全体を引用したものとする米国特許第６，５５２，１６７号にて説明したように、正確な長さのポリアミド鎖の付加によって修飾される。さらに他の実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、およびエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、米国特許第５，３５９，０３０号および同第５，６８１，８１１号にて説明したように、アルキルＰＥＧ部分の付加によって修飾される。これらの特許文献は、参照によりその全体を引用したものとする。
【００６６】
完全なペプチドまたはタンパク質上へのＰＥＧの結合は、アミノ基、カルボキシル基またはチオール基に対する結合により達成することができる。これらの基は、通常、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸およびシステインのような天然アミノ酸のＮ末端およびＣ末端ならびに側鎖上にある。本開示の化合物は固相ペプチド化学技術により調製することができるため、交差する（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）保護基をもつジアミノ基およびジカルボキシル基を含んでいる様々な部分が、ＰＥＧへの結合のために導入することができる。
【００６７】
本開示は、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの、ポリエチレングリコールと類似の方法で腎クリアランスを調節できるポリエチレングリコール以外の１つ以上のポリマーへの結合を提供する。この種のポリマーの例としては、アルブミンおよびゼラチンが挙げられる。ＧｏｍｂｏｔｚおよびＰｅｔｔｉｔ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，６：３３２−３５１，１９９５を参照のこと。この特許文献は、参照によりその全体を本願明細書に引用したものとする。１つの態様において、例えば、モノクローナル抗体、触媒抗体（例えば、アルドラーゼ触媒抗体ヒトＭＡｂ  ３８Ｃ２）またはそれらの断片（例えばＦｃ）のような、免疫グロブリンに対する接合体は、本発明の範囲内に含まれる。ポリマーおよび方法は、例えば米国特許出願公開２００３０１７５９２１（Ａ１）号明細書および国際公開第２００２／０４６２２７号パンフレットで見出すことができる。これらの特許文献は、参照によりその全体を引用したものとする。
【００６８】
一実施形態は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル側鎖を含む修飾されたアミノ酸による１つ以上の置換を含むエキセンジンアナログおよびＧＬＰ−１アナログに関する。Ｃ１−Ｃ２０アルキル側鎖は、一実施形態において、オクチル鎖である。一実施形態において、オクチル鎖で修飾されるアミノ酸はグリシンである。他の実施形態において、ロイシン残基はオクチルグリシン残基と置き換えられる。他の実施形態において、アラニン残基はオクチルグリシン残基と置き換えられる。理論により制限されずに、１つ以上のオクチル鎖の導入がアナログの半減期を長くすると考えられる。なぜなら、おそらくそのアナログがより能率的に循環血漿タンパク質と結合するからである。再び理論により制限されずに、１つ以上のオクチル鎖の導入で、腎臓によるアナログのクリアランスが遅れることがある。特定の位置のオクチルグリシン置換を有するＧＬＰ−１アナログが長期間の作用をもたらすことができると報告されている。国際公開第２００５／０６６２０７号パンフレットを参照。
【００６９】
一実施形態において、本開示のＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、Ｃ５−９の直鎖または分枝鎖のアルキル側鎖またはシクロアルキル基を含むアルキルグリシンを含む。一実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、Ｃ６−８の直鎖または分枝鎖のアルキル側鎖を含むアルキルグリシンを含む。他の実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、Ｃ８の直鎖のアルキル側鎖を含むオクチルグリシンを含む。
【００７０】
一実施形態において、本開示のＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、位置１４でオクチルグリシンを含む。一実施形態において、アミノ酸配列
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱ［ＯＣｔＧ］ＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号１００）
またはそのアミド形態を含むポリペプチドが提供される。
【００７１】
他の実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、位置２９、３０、３４、または３５でオクチルグリシンを含む。
【００７２】
本願明細書において記載されるＧＬＰ−１分子またはアゴニストおよびそれらのアナログ、ならびにエキセンジンまたはアゴニストおよびそれらのアナログなどの化合物は、標準的な固相ペプチド合成技術（例えば自動化または半自動化ペプチドシンセサイザ）を使用して調製することができる。通常、この種の技術を使用して、α−Ｎ−カルバモイル保護したアミノ酸、および樹脂上の成長ペプチド鎖に結合されたアミノ酸は、カップリング剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、不活性溶剤（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたは塩化メチレン）中で室温で連結される。α−Ｎ−カルバモイル保護基は、試薬（例えばトリフルオロ酢酸またはピペリジン）を使用して、生成したペプチド−樹脂から除去され、カップリング反応は、ペプチド鎖に加えられる次の所望のＮ保護されたアミノ酸を用いて繰り返される。適切なＮ保護基は当該技術分野で公知であり、通常はｔ−ブトキシカルボニル（ｔＢｏｃ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が使用されている。
【００７３】
ペプチドシンセサイザにおいて使用する溶媒、アミノ酸誘導体および４−メチルベンゾヒドリル−アミン樹脂は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆ．）から購入することができる。以下の側鎖が保護されたアミノ酸は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社から購入することができる：Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔ−Ｂｕ）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ＢｒＺ）、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔ−Ｂｕ）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｌ−Ｚ）、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔ−Ｂｕ）、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）およびＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）。Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＢＯＭ）は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社またはＢａｃｈｅｍ社（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ）から購入することができる。アニソール、ジメチルスルフィド、フェノール、エタンジチオールおよびチオアニソールは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）から入手することが可能である。Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，Ｐａ．）は、ＨＦを供給している。エチルエーテル、酢酸およびメタノールは、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）から購入することができる。
【００７４】
固相ペプチド合成は、キャッピングとともにＮＭＰ／ＨＯＢｔ（オプション１）系およびｔＢｏｃまたはＦｍｏｃ化学を使用して自動ペプチドシンセサイザ（Ｍｏｄｅｌ  ４３０Ａ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ．  Ｃａｌｉｆ．）で行うことができる（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＡＢＩ  ４３０Ａ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ，  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．３Ｂ  １９８８年７月１日，  ｓｅｃｔｉｏｎ  ６，  ４９−７０頁，  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，  Ｃａｌｉｆ．を参照のこと）。Ｂｏｃ−ペプチド−樹脂は、ＨＦ（−５℃〜０℃、１時間）で切断することができる。ペプチドは水および酢酸を交互に用いて樹脂から抽出することができ、濾液は凍結乾燥される。Ｆｍｏｃ−ペプチド樹脂は、標準方法（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社、１９９０、６−１２頁）に従って切断することができる。ペプチドはまた、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｍｏｄｅｌ  ＭＰＳ  ３５０，  Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ．  Ｋｙ．）を使用して組立てることもできる。
【００７５】
ペプチドは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ３０００システムを使用してＲＰ−ＨＰＬＣ（分取用および分析用）により精製することができる。Ｃ４、Ｃ８またはＣ１８分取用カラム（１０μ、２．２×２５ｃｍ、Ｖｙｄａｃ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ，Ｃａｌｉｆ）は、ペプチドを単離するために用いることができ、純度は、Ｃ４、Ｃ８またはＣ１８分析用カラム（５μ、０．４６×２５ｃｍ、Ｖｙｄａｃ）を使用して決定することができる。溶媒（Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／水およびＢ＝０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）は、１．０ｍｌ／分の流量で分析用カラムに、そして１５ｍｌ／分で分取用カラムに送達することが可能である。アミノ酸分析は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｉｃｏ  Ｔａｇシステムで実行することができ、Ｍａｘｉｍａプログラムを使用して処理することができる。ペプチドは、気相酸性加水分解（１１５℃、２０〜２４ｈ）によって、加水分解することができる。加水分解物は、標準的方法（Ｃｏｈｅｎら，Ｔｈｅ  Ｐｉｃｏ  Ｔａｇ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  １１−５２頁，  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍｉｌｆｏｒｄ，  Ｍａｓｓ．（１９８９））によって、誘導体化することができ、分析することができる。高速原子衝撃分析は、Ｍ−Ｓｃａｎ社（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，Ｐａ．）により行うことができる。質量較正は、ヨウ化セシウムまたはヨウ化セシウム／グリセロールを用いて行うことができる。飛行時間型検出を使用するプラズマ脱離イオン化分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂｉｏ−Ｉｏｎ  ２０質量分析計で行うことができる。エレクトロスプレー質量分析は、ＶＧ−Ｔｒｉｏ機器で実行することができる。
【００７６】
ペプチド化合物は、当該技術分野において現在公知の方法を用いて組み換えＤＮＡ技術を使用して調製することもできる。Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  ２ｄ  Ｅｄ．，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ（１９８９）および２００４年１１月２４日出願の米国特許出願公開第２００５０２６０７０１号明細書を参照のこと。これらの文献は、参照により引用したものとする。本開示において有用な他の化合物は、当該技術分野で公知の方法により調製することができる。例えば、リン酸含有アミノ酸およびこの種のアミノ酸を含んでいるペプチドは、当該技術分野で公知の方法を使用して調製することができる。ＢａｒｔｌｅｔｔおよびＬａｎｄｅｎ，  Ｂｉｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１４：３５６−３７７（１９８６）を参照。
【００７７】
エキセンジンまたはＧＬＰ−１アゴニスト、アナログまたは誘導体および、特に表１に含まれるそれらは、本願明細書において記載されている方法の範囲内に含まれる。アナログまたは誘導体は、類似のアミノ酸配列を有しかつ関連するエキセンジンもしくはＧＬＰ−１またはそれらのアゴニストの受容体結合、ブドウ糖低下、または他の活性をある程度は保持する、エキセンジンまたはＧＬＰ−１の機能的変異体である。機能的変異体とは、特定のエキセンジンもしくはＧＬＰ−１またはそれらのアゴニストの１つ以上の活性と置換することができる活性をその誘導体が有することを意味する。一実施形態において、機能的変異体は、特定のエキセンジンもしくはＧＬＰ−１またはそれらのアゴニストの活性の全てを保持するが、しかしながら、その機能的変異体は、例えば本願明細書において開示される機能的アッセイにおいて測定される場合に、定量的に測定するとより強いかより弱い活性を有していてもよい。典型的な機能的変異体は、関連したエキセンジン、ＧＬＰ−１またはアゴニストもしくはそのアナログの活性の約１％〜約１０，０００％以内、約１０％〜約１０００％の間、および約５０％〜約５００％以内にある活性を有する。機能的変異体（例えば誘導体またはアナログ）は、関連するエキセンジンもしくはＧＬＰ−１またはそれらのアゴニストもしくはアナログに対して少なくとも約５０％の配列類似性、約７０％、約９０％または約９５％の配列同一性を有する。ある実施形態において、機能的変異体は、参照分子と比較して１０個以下のアミノ酸の置換、欠失または付加を有する。他の実施形態において、機能的変異体は５個以下のアミノ酸の置換、欠失または付加を有する。一実施形態において、アナログ、誘導体または機能的変異体は、本願明細書において開示される新規なペプチド（例えば、表１に含まれるもの）のいずれかである。
【００７８】
配列類似性または配列同一性は、公知の方法によって容易に算出することができる。この方法としては、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｌｅｓｋ編集，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８８；  Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，  Ｓｍｉｔｈ編集，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９３；  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄａｔａ，  Ｐａｒｔ  Ｉ，  ＧｒｉｆｆｉｎおよびＧｒｉｆｆｉｎ編集，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  １９９４；  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ｖｏｎ  Ｈｅｉｎｊｅ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９８７；  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｉｍｅｒ，  ＧｒｉｂｓｋｏｖおよびＤｅｖｅｒｅｕｘ編集，  Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９１  ；ならびにＣａｒｉｌｌｏおよびＬｉｐｍａｎ，  ＳＩＡＭ  Ｊ．  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈ，  ４８：１０７３  １９８８が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７９】
２つの配列間の配列類似性または配列同一性を決定するために用いることができる一般公開されているコンピュータプログラムとしては、限定はされないが、ＧＣＧ、１組の５つのＢＬＡＳＴプログラム（３つはヌクレオチド配列クエリーのために設計され（ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＸおよびＴＢＬＡＳＴＸ）、２つはタンパク質配列クエリーのために設計されている（ＢＬＡＳＴＰおよびＴＢＬＡＳＴＮ））が挙げられる。ＢＬＡＳＴＸプログラムは、ＮＣＢＩおよび他のソースから一般公開されている（例えば、ＢＬＡＳＴ  Ｍａｎｕａｌ，  Ａｌｔｓｃｈｕｌら，  ＮＣＢＩ  ＮＬＭ  ＮＩＨ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ  ２０８９４；  Ａｌｔｓｃｈｕｌら，  Ｊ．  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．  ２１５：４０３−４１０（１９９０））。周知のスミス・ウォーターマン・アルゴリズムは、同一性を決定するために用いることもできる。
【００８０】
ポリペプチド配列比較のパラメータは、通常は以下を含む：アルゴリズム：ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ，  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ４８：４４３−４５３（１９７０）；  比較マトリクス：ＨｅｎｔｉｋｏｆｆおよびＨｅｎｔｉｋｏｆｆ，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８９：１０９１５−１０９１９（１９９２）由来のＢＬＯＳＳＵＭ６２；  ギャップペナルティ：１２；  ギャップ長ペナルティ：４。これらのパラメータとともに用いることが可能であるプログラムは、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ（「ＧＣＧ」），Ｍａｄｉｓｏｎ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎからの「ギャップ」プログラムとして一般公開されている。エンドギャップについてのペナルティを伴わない上記パラメータは、ペプチド比較のデフォルトパラメータである。
【００８１】
核酸分子配列比較のパラメータは、以下を含む：アルゴリズム：ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ，  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．  ４８：４４３−４５３（１９７０）；  比較マトリクス：マッチ  −  ＋１０；ミスマッチ＝０；ギャップペナルティ：５０；ギャップ長ペナルティ：３。本願明細書中で使用する場合、「同一性％」は、上記パラメータを核酸分子配列比較のデフォルトパラメータとして使用し、かつＧＣＧからの「ギャップ」プログラム（バージョン１０．２）を使用して決定される。
【００８２】
何らかの活性を保持する誘導体の能力は、本願明細書において記載されている技術を使用して測定することができる。誘導体は、例えば、リン酸化、グリコシル化、架橋、アシル化、タンパク質分解的切断、抗体分子、膜分子または他のリガンドに対する結合によって翻訳の間か後に発生する修飾物を含む（Ｆｅｒｇｕｓｏｎら，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：２８５−３２０（１９８８）を参照）。
【００８３】
誘導体は、標準的な化学技術および組換え核酸分子技術を使用して生成することができる。特定のポリペプチドに対する修飾は、固相合成の間の部位指向性突然変異生成およびアミノ酸置換によってのように意図的なものでもよく、または、例えばポリペプチドを生産する宿主の突然変異によるような、偶発的なものでもよい。誘導体を含むポリペプチドは、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９８９）に記載されている技術のような標準的な技術を使用して得ることが可能である。
【００８４】
一実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、または４５アミノ酸残基の長さを有することができる。一実施形態において、エキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、または４５アミノ酸残基の長さを有することができる。したがって、エキセンジンのアナログまたはそれらの活性断片は、例えば、アミノ酸１−２７、１−２８、１−２９または１−３０（その中で、エキセンジン−４で見出される９つのアミノ酸Ｃ末端「尾部」は不在である）を有することができる。例えば、本願明細書における組成物および方法に有用なポリペプチドは、化合物４０１６の１−３０の断片：ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧまたはそのアミド形態の化合物４０１６（１−３０）−ＮＨ２を含むことができる。一実施形態において、９アミノ酸のＣ末端尾部は、切断されるか、置換されるかまたは誘導体化される。これにより、ペプチドの溶解性を改善できる。
【００８５】
さらに別の実施形態において、ＧＬＰ−１分子アゴニストは、ＧＬＰ−１受容体を結合するかまたは活性化する低分子でもよく、当該技術分野において公知の任意の方法で合成することができる。
【００８６】
他の実施形態において、ＧＬＰ−１分子またはそのアゴニストもしくはアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの不活化を減少するかまたは除去するためのＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の使用も想定される。ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は単独で投与されてもよく、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログと併用して投与されてもよい。このように、活性なＧＬＰ−１分子またはエキセンジン分子がＤＰＰ  ＩＶの阻害によって増加できると考えられる。ＤＰＰ  ＩＶの阻害剤は当業者に公知であり、その非限定的な例として、２−シアノピロリジン、テトラヒドロイソキノリン  ３−カルボキサミド誘導体、フッ素化環状アミド、アダマンチルグリシンベースの阻害剤およびグリシンニトリル塩基の阻害剤が挙げられる。例えば、Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｈ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４（２２）：６０５３−６０６１（２００４）を参照のこと。非限定的な典型的なＤＰＰ  ＩＶ阻害剤としては、バリン−ピロリジド（Ｍａｒｇｕｅｔ，Ｄ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７（１２）：６８７４−６８７９（２０００））、（イソロイシンチアゾリジド（Ｐｅｄｅｒｓｏｎ，Ｒ．  Ａ．ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４７：１２５３−１２５８（１９９８）およびＮＶＰ−ＤＰＰ７２８（Ｂａｌｋａｎ，Ｂ．ら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，  ４２（１１）：１３２４−１３３１（１９９９））が挙げられる。ケトピロリジンおよびケトアゼチジンを含むＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、文献（Ｆｅｒｒａｒｉｓ，Ｄ．ら，  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４（２２）：５５７９−５５８３（２００４））で考察されている。本発明において使用するのに適しているＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の例としては、米国特許第６，０１１，１５５号、同第６，１２４，３０５号、同第６，１６６，０６３号、同第６，４３２，９６９号、同第６，１７２，０８１号、同第６，７１０，０４０号、同第６，８６９，９４７号、同第６，９９５，１８３号および同第６，９９５，１８０号において、開示されている阻害剤が挙げられる。メトホルミンおよびピオグリタゾンは、生体内でＤＰＰ  ＩＶ活性を低下させると提唱されている（Ｋｅｎｈａｒｄ、Ｊ．Ｍ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３２４（ｌ）：９２−９７（２００４））。更なる文献報告は、強力なＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を生産するためのプロリンから誘導したホモフェニルアラニン３の最適化を記載する。Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ，Ｓ．Ｄ．，ら，Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１４（２０）：５１５１−５１５５（２００４）を参照のこと。
【００８７】
本願明細書において記載されている化合物は、さまざまな無機および有機の酸ならびに塩基と塩を形成できる。この種の塩は、有機酸および無機酸（例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸およびカンファースルホン酸）により調製される塩を含む。塩基により調製される塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）および亜鉛塩を含む。塩は、従来の手段により形成することができる。その手段としては、例えば、塩が不溶性である溶媒または媒体中で、または後に真空下においてもしくは凍結乾燥にすることによって除去される水のような溶媒の中で、遊離酸または遊離塩基の形態の生成物を１当量以上の適当な塩基または酸と反応させること、あるいは既存の塩のイオンを適切なイオン交換樹脂上の他のイオンと交換することが挙げられる。
【００８８】
請求された組成物は、薬理学的に許容できる塩（例えば酸付加塩）および／またはその複合体として処方することもできる。薬理学的に許容できる塩は、それらが投与される濃度で非中毒性の塩である。この種の塩を調製すると、組成物がその生理的効果を及ぼすのを妨げることなく組成物の物理化学的特徴を変えることによって、薬理学的使用を容易にすることができる。有用な物理的性質の変更の例としては、経粘膜投与を容易にするために融点を下げること、および薬物のより高い濃度の投与を容易にするために溶解度を高めることが挙げられる。
【００８９】
薬理学的に許容できる塩は、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン塩酸を含んでいるそれらのような酸付加塩を含む。薬理学的に許容できる塩は、酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸およびキナ酸）から得ることが可能である。この種の塩は、例えば、塩が不溶性である溶媒または媒体中で、または後に真空下においてもしくは凍結乾燥にすることによって除去される水のような溶媒の中で、遊離酸または遊離塩基の形態の生成物を１当量以上の適当な塩基または酸と反応させること、あるいは既存の塩のイオンを適切なイオン交換樹脂上の他のイオンと交換することによって調製することができる。
【００９０】
上記化合物はそれらの酸またはアミドの形態で本願明細書において記載されているにもかかわらず、各分子の酸およびアミドの形態の両方が想定されていることを理解するべきである。
【００９１】
本願明細書において記載されている化合物は、それらの薬理学的特性からみて有用である。特に、上記化合物は、鬱血性心不全を治療する薬剤として活性を備えている。化合物はまた、真性糖尿病（１型糖尿病および２型糖尿病を含む）の治療のための薬剤として、そして、血漿ブドウ糖濃度を下げる薬剤によって恩恵を受ける障害の治療における薬剤剤として、高血糖症の予防のための薬剤として、高血圧の予防のための薬剤として、そして、胃内容排出を遅延および／または緩慢化することに有用なアゴニストの投与によって恩恵を受ける障害の治療のための薬剤として活性をも備えている。本発明の化合物は、食物摂取の低下、食欲の抑制および肥満症の治療のための薬剤としても活性を備えている。
【００９２】
「鬱血性心不全」という用語は、安静時または運動時に心臓が通常の血液拍出量を維持することができなくさせる、または通常の心充満圧の環境において通常の心拍出量を維持することができなくさせる障害性の心機能を意味する。約４０％以下の左室駆出率は、鬱血性心不全を表す（比較として、約６０％のパーセントの駆出率は、正常である）。鬱血性心不全の患者は、周知の臨床症状および兆候（例えば頻呼吸、胸水、安静時の疲労、または運動時の疲労、収縮機能不全および浮腫）を見せる。鬱血性心不全は、周知の方法によって、容易に診断される（例えば、「Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ」，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，  ８３（２Ａ）：１Ａ−３８−Ａ，１９９９を参照）。その被験者が喫煙するか、太りすぎで、心臓毒性化合物（例えばアントラサイクリン系抗生物質）に接触したことがあるかまたは接触するか、または被験者が高血圧、虚血性心疾患、心筋梗塞症、心不全の危険度を増すことが公知の遺伝的な異常、心不全の家族歴、心筋肥大、肥大した心筋症、左室収縮機能不全、冠状動脈バイパス手術、糖尿病、血管病、アテローム性動脈硬化症、アルコール中毒、心膜炎（ｐｅｒｉｏｃａｒｄｉｔｉｓ）、ウイルス感染、歯肉炎または摂食障害（例えば神経性食欲不振症または過食症）を有しているかもしくは有したことがあるか、あるいはその被験者がアルコール依存患者またはコカイン中毒である場合は、その個体は鬱血性心不全の危険があり得る。
【００９３】
「肥満症」は通常、３０以上の肥満度指数として定義されるが、この開示の目的ために、３０未満の肥満度指数を有する被験者を含めて、体重を減らす必要があるかまたは体重を減らしたいと願望する被験者は誰でも「肥満した者」の範囲に含まれる。
【００９４】
本開示の方法によれば、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、この種の分子を被験者、細胞、細胞の集団または組織が有効量で生物学的に利用できるようにする当該技術分野で公知のいかなる方法でも投与することができる。例えば、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、当該技術分野で公知のいかなる中枢経路または末梢経路を介して被験者に投与することが可能である。公知の経路としては、経口経路、非経口経路、経皮経路、経粘膜経路、肺経路を含むがこれに限定されない。一実施形態において、投与は非経口的である。一実施形態において、上記ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与様式は、末梢（皮下または静脈内）投与による。投与の特定の経路は、皮下経路である。他の態様として、この末梢投与は、口腔投与、鼻投与、肺投与、経口投与、眼内投与、直腸投与および経皮投与からなる群から選択される。更に、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、注ぎ込み、分注、浸漬、注射、点滴、かん流（ｐｅｒｆｕｓｉｎｇ）または当該技術分野において公知の他のいかなる手段によって細胞、細胞群または組織に投与することが可能である。適切な投与方法の決定は、通常、治療される病状（例えば疾患または障害）、病状（例えば疾患または障害）の段階、被験者の快適さ、および当業者に公知の他の要因を考慮してなされる。
【００９５】
急性および／または慢性の場合ともに、本願明細書において開示される方法による投与は、断続的であってもよく、連続的であってもよい。一実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与は連続的である。持続点滴静注または持続皮下注射および持続経皮注射は、本開示で用いられる投与の例示的実施形態である。急性または慢性の皮下注射は、投与の特に好ましい実施形態である。
【００９６】
１つの態様において、エキセンジンまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログは、皮下投与される。一実施形態において、約１μｇ〜約２０ｍｇのエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログが、１用量につき投与される。他の実施形態において、約３０μｇ〜約１０ｍｇ、または約３００μｇ〜約５ｍｇのエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログが、１用量につき投与される。さらに他の実施形態において、約３０μｇ〜約１ｍｇのエキセンジンまたはエキセンジンアゴニストもしくはアナログが、１用量につき投与される。
【００９７】
１つの態様において、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログは、例えば１用量につき約１μｇ〜約２０ｍｇのＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログで皮下または静脈内に投与される。一実施形態において、約３０μｇ〜約１０ｍｇ、または約３００μｇ〜約５ｍｇのＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログが、１用量につき投与される。他の実施形態において、約３０μｇ〜約１ｍｇのＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストもしくはアナログが、１用量につき投与される。
【００９８】
上記したように、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、急性ベースまたは慢性ベースで投与することができる。急性投与は、一時的な事象の発生の前に、発生の間、および／または発生の後のしばらくの間の一時的な投与を含む。急性投与は、一般に、一時的な事象または状態により必要とされる投与を伴う。例えば、急性投与は、心筋梗塞が発達している間または不安定狭心症の間、採用することができる。経皮的冠動脈形成術（「ＰＣＩ」）の前の、その間のおよび／またはその後の投与は、急性投与の具体例を構成する。さらに、任意の心臓手術（例えば開胸手術、冠状動脈バイパス、低侵襲心臓手術、弁形成または心臓移植）の前に、間におよび／または後に、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログを急性投与することができる。あるいは、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログを、心筋梗塞または手術の後の鬱血性心不全に基づいて急性投与することもできる。
【００９９】
特定の事象の前の、その間のおよび／またはその後の急性投与は、その事象（例えば手術または移植）の発生の前にいつでも始めることができ、そして、いかなる時間（事象後の長期間を含む）の間も続けてもよい。それは、その事象と関連した心臓筋細胞損傷または心臓筋細胞死を予防するかまたは改善するために有用である。急性投与の継続期間は、その事象または病状に関連した心臓筋細胞損傷または心臓筋細胞死の危険度を考慮して臨床医が決定してよい。一実施形態において、急性投与の継続期間は、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間または７２時間である。
【０１００】
鬱血性心不全の予防または治療のためのＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの慢性投与は、鬱血性心不全と関連した特定の一時的な事象か一時的な病状が確認されない場合に、正当化できる。慢性投与は、鬱血性心不全に対する一般の素因を基礎として、または非一時的な素因となる病状（例えば、非一時的である病状は未確認でもよいし、取り除けないものでもよい（例えば高血圧または虚血性心疾患））を基礎として、不定期間の間、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログを投与することを含む。病因論に関係なく、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、鬱血性心不全を予防するために、本開示の方法で慢性的に投与することができる。鬱血性心不全の予防のためのＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの慢性投与は、この病状の危険がある糖尿病患者に用いることもできる。心臓移植を受けた個体の移植臓器を保存するために、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログを慢性ベースで投与することもできる。ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログが慢性的に投与される場合、投与はいかなる長さの時間の間も継続することができる。しかしながら、慢性投与は、しばしば長期間行われる。例えば、一実施形態において、慢性投与は、７２時間を超える間続く。他の実施形態において、慢性投与は、９６時間、１２０時間、１４４時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間の間、６週間、７週間、８週間、９週、１０週間、１１週間、１２週間、４ヵ月間、５ヵ月間、６ヵ月間、９ヵ月間、１年間、２年間またはこれより長く続く。
【０１０１】
一実施形態において、鬱血性心不全を予防するためのＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与は、予防治療でありえる。そして、例えば心筋梗塞（ＭＩ）の診断の際にのように、被験者を鬱血性心不全の危険に置く病状（例えば疾患または障害）の診断と並行して開始することができる。あるいは、鬱血性心不全を予防するためのＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与は、鬱血性心不全に関連する症状の発生の後に行うことができる。
【０１０２】
「有効量」という用語は、確認された病状（例えば疾患または障害）を治療するか、改善するか、予防するかまたは解消するか、または検出可能な治療効果もしくは予防効果を呈するために用いる医薬剤の量をいう。例えば、効果は、化学標識、バイオ標識、抗原濃度または測定できる事象（病的状態または死亡など）までの時間により検出することができる。治療効果は、心機能の更なる喪失を予防すること、または心臓リモデリングを軽減することまたはその両方を含む。治療効果は、左室腔拡大の速度低下を含む。更なる治療効果としては、被験者の身体症状の軽減（例えば息切れまでの身体活動の能力の増加）が挙げられる。被験者についての正確な有効量は、被験者の体重、体格および健康状態、病状の性質および程度、ならびに投与のために選択される治療または治療の組合せに依存する。所与の状況のための有効量は、臨床医の技術および判断の範囲内であるルーチン試験により決定することができる。
【０１０３】
任意のＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログについて、有効量は、例えば細胞培養分析において、または動物モデル（例えばラットまたはマウスモデル）において、まず最初に推定することができる。動物モデルは、投与の適切な濃度範囲および経路を決定するために用いることもできる。次いで、この種の情報は、ヒトへの投与に有用な用量および経路を決定するために用いることができる。
【０１０４】
効力および毒性は、細胞培養または実験動物の標準的な製薬手順により、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％にとって治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％にとっての致死量）として測定することができる。毒性および治療効果間の用量比は治療指数であり、そして、それは比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）として表現することができる。大きい治療指数を呈する医薬組成物は、好ましい。細胞培養分析および動物実験から得られるデータを、ヒトへの使用のための投与量の範囲を策定する際に使うことができる。この種の組成物に含まれる投与量は、ほとんどまたはまったく毒性を示さないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲の中にあることが好ましい。投薬量は、使用される剤形、患者の感受性および投与経路によって、この範囲の中で変化できる。
【０１０５】
一実施形態において、本発明の方法は、鬱血性心不全と関連した心機能を高めるための、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与をも含む。心機能を高めることは、心臓収縮機能または心臓拡張機能またはその両方の改善を含むことができる。心機能を高めることは、Ｅ／Ａ比率、左室駆出率（ＬＶＥＦ）または左房体積（ＬＡＶ）の改善を含むこともできる。典型的な分子としては、限定はされないが、
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３）
のＣ末端アミドの形態およびＣ末端酸ペプチド
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＬＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧＰＳＫＥＩＩＳ−ＯＨ（配列番号６０）
が挙げられる。改善された心機能は、実施形態５〜７に記載されている方法を含めて、当該分野で公知のいかなる方法でも測定することができる。
【０１０６】
鬱血性心不全と関連した改善された心機能を評価する際に、改善された機能は、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与の前の心機能と比較した場合のいかなる量の改善であってもよい。あるいは、改善された機能は、ビヒクルだけを受け取った対応対照被験者の心機能と比較した場合のいかなる量の改善でもあってもよい。例えば、治療の後のＬＶＥＦの改善（すなわち、増加）は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％または約２００％以上でもよい。他の例において、治療の後のＥ／Ａ比の改善は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％または約２００％以上でもよい。さらに別の例において、ＬＡＶの改善は、約１０％、２０％，３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％または約２００％以上でもよい。
【０１０７】
一実施形態において、本発明の方法は、心臓リモデリングを軽減するためのＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与をも含む。心臓リモデリングは、実施例５〜７に記載されている方法（例えば心エコー検査法）を含めて、当該技術分野で公知のいかなる方法でも測定することができる。例えば、左室腔サイズは、心臓リモデリングのための尺度として使用することができる。心臓リモデリングの軽減を評価する際に、左室のサイズの増加の軽減は、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与の前の左室サイズと比較した場合のいかなる量の軽減でもあってもよい。あるいは、左室のサイズの増加の軽減は、ビヒクルのみを受ける対応対照被験者の左室サイズと比較した、いかなる量の軽減でもあってもよい。左室腔サイズは、例えば、左室拡張終期径（ＬＶＥＤＤ）または左室収縮終期径（ＬＶＥＳＤ）を評価することにより測定することができる。一実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログでの治療の後のＬＶＥＤＤの変化は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％または約２００％以上でもよい。他の実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログでの治療の後のＬＶＥＳＤの変化は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％または約２００％以上でもよい。国際公開第２００６／１１０８８７（Ａ２）号パンフレットに記載されている特定のＧＬＰ−１アゴニストおよびエキセンジンアゴニストは、この使用のためには特に除外される。
【０１０８】
一実施形態において、本発明の方法は、鬱血性心不全と関連したインスリン抵抗性を低下させるためのＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与をも含む。鬱血性心不全と関連したインスリン抵抗性は、実施例５〜７に記載されている方法を含めて当該技術分野で公知のいかなる方法でも測定することができる。例えば、インスリン抵抗性は、血漿インスリン濃度、血漿ブドウ糖濃度または恒常性モデル評価（Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、ＨＯＭＡ）を評価することで測定することができる。一例として、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログでの治療の後の血漿インスリン濃度または血漿ブドウ糖濃度の低下は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％または約２００％以上でもよい。他の例として、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログでの治療の後のＨＯＭＡの変化（低下）は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％または約２００％以上でもよい。
【０１０９】
一実施形態において、本発明の方法は、鬱血性心不全を有する被験者の運動能力を改善するためのＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログあるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与をも含む。運動能力の改善は、実施例５〜７に記載されている方法を含めて当該技術分野で公知のいかなる方法でも測定することができる。例えば、運動能力の改善は、ピークのＶＯ２摂取または運動能力対ピーク乳酸比を評価することで測定することができる。運動の間のピークの酸素摂取量は、例えば、間接的な熱量測定で測定することができる。一例として、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログでの治療の後の運動能力対ピーク乳酸比の変化は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％または約２００％以上でもよい。
【０１１０】
一実施形態において、本発明の方法は、心収縮性を高めるためのＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与を含む。心収縮性を高めることは、収縮に利用できる心臓筋細胞の数、心臓筋細胞が収縮する能力、またはその両方のいかなる増加を含み得る。心収縮性の改善を評価するために、任意の評価方法を用いることが可能である。例えば、臨床観察（例えば心拍出量の増加または心拍数の減少またはその両方）は、高められた心収縮性の判定につながることがある。あるいは、生体内での心臓の収縮性の増加は、左室の短縮率の増加の測定により評価することができる。左室の短縮率は、任意の利用できる手段（例えば心エコー検査装置）によって観察することができる。
【０１１１】
心収縮性の増加を評価する際に、左室の短縮率の増加は、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与の前の短縮率と比較した場合の、いかなる量の増加でもあってもよい。例えば、短縮の増加は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％または約２００％以上でもよい。更なる態様において、予防法および治療方法が提供される。急性または慢性ベースの治療が想定される。加えて、急性ベースの治療は、慢性治療まで広げることが必要とされる場合には、そのように延長することができる。一態様において、その必要がある被験者の鬱血性心不全と関連した病状の治療または予防のための方法が提供される。一般に本方法は、その被験者に、ある量の鬱血性心不全を予防するかまたは改善するのに有効なＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログを投与することを含み、これにより鬱血性心不全と関連した病状は改善される。本願明細書において記載するように、いかなるＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与は、任意の方法で行うことができる。
【０１１２】
さらに別の実施形態において、本発明の方法は、治療を必要とする被験者の同定を含む。いかなる有効な基準も、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの投与が被験者にとって有効であり得ると判定するために用いることができる。例えば心臓病および糖尿病の診断のための方法は、これらの病状の発症の危険がある個体の同定のための手順とともに、当業者に周知である。この種の手順には、臨床試験、理学的検査、個人面接および家族歴の評価を含めることができる。
【０１１３】
一実施形態において、本願明細書において開示されるＧＬＰ−１アゴニストまたはアナログおよびエキセンジン分子およびアゴニストまたはこれらのアナログは、天然のＧＬＰ−１と比較して、高められた血漿中の安定性を有する。別の実施形態において、本願明細書において開示されるＧＬＰ−１アゴニストまたはアナログおよびエキセンジン分子およびアゴニストまたはこれらのアナログのいずれか１つの９０％を超える部分が分解に耐える。すなわち、それは、５時間の血漿中でのインキュベーションの後、ペプチド分子の９０％が完全であることが示すように、高められた血漿安定性を有する。さらに別の実施形態において、本願明細書において開示したＧＬＰ−１アゴニストまたはアナログおよびエキセンジン分子およびアゴニストまたはこれらのアナログのいずれか１つの７５％を超える部分が分解に耐える。すなわち、それは、２時間の血漿中でのインキュベーションの後、ペプチド分子の７５％が完全であることが示すように、高められた血漿安定性を有する。高められた安定性を有するペプチドの例は、表１に見出すことができる。一実施形態において、高められた血漿安定性を有するＧＬＰ−１アゴニストまたはアナログおよびエキセンジン分子およびアゴニストまたはこれらのアナログの例としては、化合物３９２２、４１０３、４５９６、４５９７、４７８４、４７９２、４７９３、４８５５、４８５６、５２７２、５１９４、５１１２、５０９０、５０９１、５０９２、５０９６、５０９９、５１００、５１０２、５４５２、５１２８、５１２９、５１３０、５２７１、５１８２、５１９６、５２７０、５２７１、５２７２、５１９７、５４５２、５４５０、５１９８、５１９９、５２００、５２６４、５２６５、５２６６、５２６７、５２６８、５２６９、５３９１、５０９７、５０９８、５１０１、５１０３、５１３１、５５２６、５１３２、５１８５、５１８６、５２９４、５２９６、５２９７、５４４０、５４４１、５４４２、５４４３、５４４４、５４４５、５４４６、５４５１、４９８３、４９８４、５２０１、５２０２、５２０３、５２９３、４９９２、５４４７、５５４０、もしくは５０５２のうちの少なくとも１つまたはかかる化合物の任意のサブグループも含む。他の実施形態において、高められた血漿安定性を有するそのＧＬＰ−１アゴニストまたはアナログならびにエキセンジン分子およびそれらのアゴニストまたはアナログの例は、化合物３９２２、４１０３、４５９６、４５９７、４８５５、４８５６、５１９４、５１１２、５０９０、５０９１、５０９２、５０９６、５０９９、５１０２、５４５２、５１２９、５１８２、５４５２、５２００、５２６７、５２６８、５２６９、５３９１、５１０１、５１０３、５１３１、５１３２、５１８５、５１８６、５２９４、５２９７、５４４０、５４４１、５４４２、５４４３、５４５１、４９８３、４９９２、もしくは５０５２のうちの少なくとも１つ、またはかかる化合物の任意のサブグループも含む。
【０１１４】
安定性を評価するためには、興味がある化合物を、２０μｇ／ｍＬの濃度で血漿に溶解する。それを、３つ１組で０、１、２  ３、４、５時間、３７℃でインキュベーションする。各時点にＭｅＯＨを９６ウェルマイクロタイタープレートに加え、次いでサンプルを４部のＭｅＯＨに対して１部のサンプルの比で加え、消化反応をクエンチする。サンプルをマルチチャネルピペットまたは液体ハンドラで混合する。次いでプレートを、１０分間遠心分離し、１０℃に保ったオートサンプラに置く。次いでサンプルを、オートサンプラ（Ｌｅａｐ  ＨＴＣ  Ｐａｌ）およびＨＰＬＣポンプ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤＶＰ）を備えた質量分析計（ＡＰＩ  ３０００、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に注入する。
【０１１５】
ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、本開示の方法と合わせて使用するための医薬組成物として処方することができる。本願明細書において開示される組成物は、非経口（静脈内、筋肉内および皮下を含む）投与または鼻内投与または経口投与に適している製剤の形で、好都合に提供することができる。場合によっては、単一組成物または一緒に投与するための溶液として、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジンもしくはエキセンジンアゴニストまたはそれらのアナログ、ならびに他の活性剤（例えば他の食物摂取を低下させる薬剤、血漿ブドウ糖を低下させる薬剤または血漿脂質を低下させる薬剤（例えばアミリン、アミリンアゴニスト、ＣＣＫまたはレプチン）、または他の心臓治療剤（アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤など））を提供することは、好都合である。他の場合には、上記ＧＬＰ−１もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジンもしくはアゴニストまたはそれらのアナログとは別に、付加的な薬剤を投与することがより有利である場合がある。適切な投与フォーマットは、個々に各被験者のために開業医によって決定されることが最良であろう。適切な薬理学的に許容できる担体およびそれらの製剤は、標準的な製剤についての論文に記載されている（例えば、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｊ．およびＨａｎｓｏｎ，Ｍ．Ａ．「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｏ．１０，  Ｓｕｐｐ．４２：２Ｓ（１９８８）も参照のこと。
【０１１６】
化合物は、注射または点滴のための非経口組成物として提供することができる。例えばそれらは、不活性油中、適切には植物油（例えばゴマ油、落花生油、オリーブ油）中または他の許容できる担体中に懸濁されてもよい。一実施形態において、それらは水性担体中に、例えば約３．０〜８．０のｐＨで、または約３．５〜５．０のｐＨで等張性緩衝液中に懸濁される。別の実施形態において、ｐＨは、約５．０〜約８．０ｐＨ範囲に調整することができる。これらの組成物は、従来の殺菌技術により殺菌されてもよく、または無菌フィルターに通されてもよい。この組成物は、生理的状態に近づくために必要とされる薬理学的に許容できる補助物質（例えばｐＨ緩衝剤）を含むことができる。有用な緩衝液としては、例えば酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液が挙げられる。治療上有効量の製剤が、経皮注射または経皮送達の後に長い時間、日または週にわたって血流に送達されるように、持続製剤または「デポ型」徐放製剤の形態を使用することが可能である。持続的放出マトリックス（例えばＰＬＧＡ）およびそれらの製剤の例は、例えば、国際公開第２００５／１０２２９３（Ａ１）号パンフレットで見出すことができる。この特許文献は参照により全体を引用したものとする。
【０１１７】
所望の等張性は、塩化ナトリウムまたは他の薬理学的に許容できる薬剤（例えばＤ型ブドウ糖、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、多価アルコール（例えばマンニトールおよびソルビトール）または他の無機または有機の溶質）を使用して達成することができる。塩化ナトリウムは、特にナトリウムイオンを含んでいる緩衝液に有用である。
【０１１８】
「薬理学的に許容できる賦形剤」という用語は、医薬剤（例えばＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジンもしくはアゴニストまたはそれらのアナログ）の投与のための賦形剤をいう。この用語は、過度の毒性なしで投与することができるいかなる医薬賦形剤をも指す。薬理学的に許容できる賦形剤は、投与されている特定の組成物によって一部は決定され、その組成物を投与するために使用される具体的方法によっても決定される。したがって、本開示の方法に用いられる医薬組成物の多種多様な適切な製剤が存在する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照）。
【０１１９】
適切な賦形剤は、大きな、ゆっくり代謝される高分子（例えばタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、アミノ酸重合体、アミノ酸共重合体および不活性ウイルス粒子）を含む担体分子でもよい。他の典型的な賦形剤は、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸）、キレート薬（例えばＥＤＴＡ）、炭水化物（例えばデキストリン、シクロデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸）、液体（例えば油、水、食塩水、グリセロールおよびエタノール）、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などを含む。リポソームも、薬理学的に許容できる賦形剤の定義の中に含まれる。担体および賦形剤の他の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖類（乳糖、ブドウ糖、または蔗糖など）、または澱粉類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールおよび生理的に適合性の溶媒が挙げられる。
【０１２０】
特定のＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、水に実質的に溶解しなくてもよく、ほとんどの薬理学的に許容できるプロトン性溶媒および植物油にほとんど溶解しなくてもよい。しかしながら、化合物は、中鎖脂肪酸（例えばカプリル酸およびカプリン酸酸）またはトリグリセリドに溶解性であってもよく、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル類への高い溶解性を有してもよい。また、例えばエステル化、糖化、ＰＥＧ化などによって、組成物を送達により適しているようにする（例えば溶解性、生物活性、おいしさを向上させる、副作用を軽減するなど）化学的部分または生化学的部分の置換または追加により修飾された組成物も本開示の方法で使用するされるものとして想定される。
【０１２１】
ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）の経口投与のために処方することもできる。ＳＥＤＤＳのような脂質ベースの製剤は、特に低溶解性化合物に適しており、通常、この種の化合物の経口バイオアベイラビリティを強化できる。
【０１２２】
別の実施形態において、シクロデキストリンを、水性溶解性エンハンサとして加えることが可能である。シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンのメチル、ジメチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体を含む。典型的なシクロデキストリン溶解性エンハンサは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）である。これは、そのＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログの水溶性を更に改善するために、上記の組成物のいずれかに添加されてもよい。一実施形態において、組成物は、０．１％〜２０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、１％〜１５％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、または２．５％〜１０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む。使用される溶解性エンハンサの量は、その組成物中のＧＬＰ−１分子もしくはそのアゴニストまたはエキセンジン分子もしくはそのアゴニストの量に依存する。
【０１２３】
他の実施態様において、吸収エンハンサを添加することもできる。吸収エンハンサとしては、カチオン性ポリアミノ酸（例えばポリアルギニン、ポリヒスチジンおよびポリリジン）が挙げられる。他の適切な吸収促進剤としては、キトサンおよびリン脂質（例えばジデカノイルホスファチジルコリン（ＤＤＰＣ））が挙げられる。
【０１２４】
必要に応じて、本願明細書において記載されている組成物の溶液は、増粘剤（例えばメチルセルロース）によって粘稠にすることができる。それらは、乳化形態（油中水型または水中油型）で調製することができる。多種多様な薬理学的に許容できる乳化剤のいずれかを使用してもよい。乳化剤としては、例えばアラビアゴム末、非イオン性界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ）またはイオン性界面活性剤（アルカリポリエーテルアルコールの硫酸塩またはスルホン酸塩（例えばトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）））が挙げられる。
【０１２５】
組成物は、一般に認められた手順に従い成分を混合することにより調製することができる。例えば、選択された構成成分を、単に、ブレンダまたは他の標準的な装置で混合して濃厚な混合物を得てもよく、次いで水または増粘剤を加えて最終濃度および最終粘度に調整してもよく、ｐＨを制御するための緩衝液または等張性を制御するための付加的な溶質を添加することも可能である。
【０１２６】
医師用に、組成物は、ある量のＧＬＰ−１もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジンもしくはアゴニストまたはそれらのアナログ（例えばエキセンジン−３および／またはエキセンジン−４）を含んでいる単位剤形が提供されてもよい。当業者が認識するとおり、治療薬の有効量は、被験者の年齢および体重、被験者の体調および他の要因を含む多くの要因によって変化する。
【０１２７】
投与される正確な用量は主治医で決定され、例えば、特定の化合物が本願明細書において提示される範囲内のどこに位置するかに依存する。例えば、症状の第１の徴候で、または鬱血性心不全または糖尿病の診断の直後に治療効果が要求されるときはいつでも、投与を始めるべきである。投与は、例えば、皮下注射または筋肉内注射によることができる。経口で有効な化合物は経口により摂取されてよいが、投与量は５〜２０倍増加するはずである。
【０１２８】
被験者に対する本出願の化合物の最適製剤および最適の投与様式は、当該技術分野で公知の要因（例えば特定の疾患または障害、所望の効果および被験者のタイプ）に依存する。化合物は概してヒト被験者を治療するために用いられるが、それらは、他の霊長類、家畜（例えばブタ、ウシおよび家禽）ならびにスポーツ動物およびペット（例えばウマ、イヌおよびネコ）のような他の脊椎動物における類似または同一の疾患を治療するために用いることもできる。
【０１２９】
別の態様において、本願明細書において開示される方法に有用なＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログを、鬱血性心不全の予防に有用な１つ以上の他の活性成分と組合せることも可能である。例えば、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、一体的剤形で、または、治療を必要とする被験者の同時または逐次的な投与を目的とする別々の剤形で、例えば本願明細書において記載する鬱血性心不全のため、肥満症治療のため、ブドウ糖低下のためなどの１つ以上の他の化合物と組合せることができる。逐次投与されるとき、その組合せは２回以上の投与で投与することができる。代替実施形態において、１つ以上のＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、ならびに１つ以上の付加的な活性成分を異なる経路によって投与することが可能である。当業者は、様々な活性成分を、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログと併用して投与することができ、そうすることで興味がある病状（例えば鬱血性心不全）の予防または治療を増大させるかまたは相乗作用で強化するように作用することがあることも認識している。
【０１３０】
本願明細書において開示した方法によれば、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、（１）複合製剤として同時処方され、投与されまたは送達されてよもく、（２）別々の製剤として交互に、または平行して送達されてもよく、または（３）当該技術分野で公知の他のいかなる併用療法によるものでもよい。交替療法で送達されるとき、本方法は、例えば、別々の液剤、乳剤、懸濁剤、錠剤、丸剤またはカプセルで、または別のシリンジの異なる注射によって逐次活性成分を投与するかまたは送達することを含むことができる。一般に、交替療法の間、各活性成分の有効な投薬量は、順次、すなわち連続的に投与される。他方、同時治療では、２つ以上の活性成分の有効な投薬量は、一緒に投与される。断続的な併用療法のさまざまな順序を使用することもできる。
【０１３１】
一実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と併用して、鬱血性心不全の治療のために用いることが可能である。一実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ（登録商標））と併用して用いられる。他の実施形態において、本開示の薬剤は、例えばベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ（登録商標））、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ（登録商標））、リシノプリル（ＰＲＩＮＩＶＩＬ（登録商標）、ＺＥＳＴＲＩＬ（登録商標））、フォシノプリル（ＭＯＮＯＰＲＩＬ（登録商標））、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥ（登録商標））、ペリンドプリル（ＡＣＥＯＮ（登録商標））、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ（登録商標））、モエキシプリル（ＵＮＩＶＡＳＣ（登録商標））、およびトランドラプリル（ＭＡＶＩＫ（登録商標））のような１つ以上の付加的なＡＣＥ阻害剤と併用して用いることが可能である。
【０１３２】
その他の実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、１つ以上のβ受容体遮断薬（例えばソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ（登録商標））、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ（登録商標）、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ（登録商標））、カルテオロール（ＣＡＲＴＲＯＬ（登録商標））、カルベジロール（ＣＯＲＥＧ（登録商標））、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ（登録商標））、プロプラノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ（登録商標））、プロプラノロール（ＭＤＥＲＡＬ−ＬＡ（登録商標））、ベタキソロール（ＫＥＲＬＯＮＥ（登録商標））、ペンブトロール（ＬＥＶＡＴＯＬ（登録商標））、メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（登録商標））、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ（登録商標））、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ（登録商標））、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ（登録商標））、メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ（登録商標））、ラベタロール（ＴＲＡＮＤＡＴＥ（登録商標））、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ（登録商標））およびビソプロロール（ＺＥＢＥＴＡ（登録商標）））と併用して鬱血性心不全の治療のために用いることが可能である。
【０１３３】
その他の実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、１つ以上のアンジオテンシンΠ受容体遮断薬（ＡＲＢ）（例えば、カンデサルタンシレキセチル（ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標））、イルベサルタン（ＡＶＡＰＲＯ（登録商標））、ロサルタン（ＣＯＺＡＡＲ（登録商標））、バルサルタン（ＤＩＯ  ＶＡＮ（登録商標））、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標））およびメシル酸エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＥＮ（登録商標）））と併用して鬱血性心不全の治療のために用いることが可能である。
【０１３４】
その他の実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、アルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＡＺＩＤＥ（登録商標））およびエプレレノン（ＩＮＳＰＲＡ（登録商標）））と併用して鬱血性心不全の治療のために用いることが可能である。
【０１３５】
その他の実施形態において、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、１つ以上の血管ペプチダーゼ阻害剤と組合わせて鬱血性心不全の治療のために用いることが可能である。血管ペプチダーゼ阻害剤としては、天然エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）阻害活性およびＡＣＥ阻害活性を有するＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤が挙げられる。ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤の例には、制限されるわけではないが、三環式ベンズアゼピノンチオール、オマパトリラート、ゲモパトリラート（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、ラセカドトリル（ｒａｃｅｃａｄｏｔｒｉｌ）、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラート（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＭＤＬ  １００．２４０  Ｚ１３７５２Ａ、ＢＭＳ１８９９２１、ＢＭＳ１８２６５７およびＣＧＳ  ３０００８が含まれる。本発明における使用に適しているＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤の例としては、米国特許第５，３６２，７２７号、同第５，３６６，９７３号、同第５，２２５，４０１号、同第４，７２２，８１０号、同第５，２２３，５１６号、同第４，７４９，６８８号および同第５，５５２，３９７号において開示されるＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤が挙げられる。
【０１３６】
ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、当該技術分野において周知である鬱血性心不全の任意の治療法と併用して、鬱血性心不全の治療のために用いることが可能である。例えば、一例として、ＧＬＰ−１分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログ、あるいはエキセンジン分子もしくはアゴニストまたはそれらのアナログは、治療用装置（例えば心臓再同期療法のための装置）と組み合わせて鬱血性心不全の治療のために用いることが可能である。
【０１３７】
本発明を理解する際に手助けとなるように、以下の実施例を提供する。当然、本発明に関する実験は、本発明および現在公知であるかまたは後に開発される本発明のバリエーションを具体的に制限するとして解釈されてはならない。かかるバリエーションは当業者の能力の範囲の中にあり、本願明細書において記載されている本発明の範囲内に含まれ、そして添付の特許請求の範囲で請求されている。本願明細書において引用した各引例は、その全体を引用したものとする。
【実施例】
【０１３８】
（実施例１）
（受容体結合アッセイ）
膜を、内在性ＧＬＰ−１受容体を発現しているＲＩＮｍ５ｆ細胞のコンフルエントになった培養物から調製した。膜を、［１２５Ｉ］ヒトＧＬＰ−１（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および非標識ペプチドとともに、９６ウェルポリスチレンプレート中、周囲温度で６０分間インキュベーションした。ウェルの内容物を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒプレートハーベスターを使用している９６ウェルガラス繊維プレート上へ採取した。乾燥ガラス繊維プレートを、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）と混合して、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシンチレーションカウンタでカウントした。
【０１３９】
（実施例２）
（シクラーゼアッセイ）
（ＧＬＰ／ＧＩＰ／ＣＴ  シクラーゼ（ＲＩＮ）アッセイ）
５μｌの系列希釈したペプチドを、３８４ウェルアッセイプレートに移した。ラット膵臓インスリノーマ細胞（ＲＩＮ−ｍ５Ｆ）を、ベルセンを用いて組織培養フラスコから分離し、緩衝液で１回洗浄した。ＲＩＮ−ｍ５Ｆ細胞を、２．５×１０６個の細胞／ｍｌで緩衝液に再懸濁した。１０μｌの細胞（２．５×１０４個の細胞）をアッセイプレートのすべてのウェルに加え、細胞を３０分間暗所で室温で刺激した。１０μｌの溶解緩衝液により反応を停止させ、暗所で室温で４時間インキュベーションした。ｃＡＭＰ含有量をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ｃＡＭＰアッセイキットを使用して測定し、結果をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｆｕｓｉｏｎ蛍光光度計で読み取った。分析は、３８４ウェルプレートにおいて２５μｌの体積で終えた。（ＧＬＰ−１  シクラーゼ（６−２３））
【０１４０】
系列希釈した５μｌのペプチドを、３８４ウェルアッセイプレートに移した。ラット甲状腺癌細胞（６−２３）を、ベルセンを用いて組織培養フラスコから分離し、緩衝液で１回洗浄した。６−２３細胞を、３．０×１０６個の細胞／ｍｌで緩衝液に再懸濁した。１０μｌの細胞（３．０×１０４個の細胞）をアッセイプレートのすべてのウェルに加え、細胞を３０分間暗所で室温で刺激した。１０μｌの溶解緩衝液により反応を停止させ、暗所で室温で４時間インキュベーションした。ｃＡＭＰ含有量はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ｃＡＭＰ分析キットを使用して測定し、結果をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｆｕｓｉｏｎ蛍光光度計で読み取った。アッセイは、３８４ウェルプレートにおいて２５μｌの体積で終えた。
【０１４１】
（実施例３）
（ブドウ糖低下アッセイ）
雌のＮＩＨ／Ｓｗｉｓｓマウス（約８〜２０週齢）（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）を、１ケージにつき３匹収容し、実験の開始まで食物および水へ自由に接近することを許した。処置の２時間前に、食物への接近を制限した。
【０１４２】
処置時に、尾部の先端に針を刺し、「前治療」の対照血液サンプルとして１μｌの血液を採取した。その後直ちに、各マウスに、試験サンプル（１ｎｍｏｌ／ｋｇまたは２ｎｍｏｌ／ｋｇ）または２００μｌのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ  生理食塩水）を腹腔内（ＩＰ）に注射した。さらなる血液サンプルを、注射の３０分後、６０分後、１２０分後、１８０分後、および２４０分後に集めた。
【０１４３】
血糖を、ブドウ糖酸化酵素バイオセンサ（ＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（登録商標）（ＬｉｆｅＳｃａｎ社、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）で測定した。各時点で、試験サンプルの効果を、ビヒクルだけを注射したマウスに対する血糖の変化率（％）として表した。試験サンプルおよびビヒクル対照は、それらのそれぞれの「前治療」の対照とも比較した。
【０１４４】
有意な試験サンプル効果を、分散分析（ｐ＜０．０５）により確認した。有意差が存在した場合、Ｗｉｎｄｏｗｓ版ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン４．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ：ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）を使用して、試験の平均をダネットのポストテストを用いて対照平均と比較した。
【０１４５】
本願明細書において開示されるエキセンジンのアナログは、ビヒクル対照に対して効果的に血糖を低下させることが示された。例えば、表１および図１Ａ〜図１Ｂを参照。
【０１４６】
（実施例４）
（食物摂取アッセイ）
すべてのマウス（ＮＩＨ：Ｓｗｉｓｓ  マウス）を、２２（±２）℃、湿度６０（±１０）％、０３：００時に照明が点灯される１２：１２の昼：夜サイクルの安定した環境に収容した。実験の前の少なくとも２週間、注記する場合を除いて、マウスを、食物（Ｔｅｋｌａｄ：ＬＭ  ４８５、マディソン、ウィスコンシン）および水へ自由に接近させて３匹のグループで標準ケージに収容した。
【０１４７】
すべての実験は、０７：００時〜０９：００時の間に行った。マウスを絶食させた（実験の前日に、１５：３０時にすべての動物から食物を取り除いた）。すべてのマウスに、ビヒクル（１０％のＤＭＳＯ食塩水）または１ｍｇ／ｋｇのテスト化合物のいずれかの腹腔内注射（２００μｌ）を施し、予め重量測定した食物ペレット（Ｔｅｋｌａｄ  ＬＭ  ４８５）を直ちに与えた。３０分、１時間および２時間の間隔で食物ペレットを重量測定し、食べられた食物の量を測定した。
【０１４８】
有意な試験サンプル効果を、分散分析（ｐ＜０．０５）により確認した。有意差が存在する場合にには、試験の平均をダネットのテストを使用して対照平均と比較した。ダネットのポストテストを用いて一方向分散分析を、Ｗｉｎｄｏｗｓ版ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０１（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して実行した。例えば、表１を参照。
【０１４９】
（実施例５）
（ＭＩにより誘発されたＣＨＦ動物モデル）
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに左冠状動脈の結紮を施し、心筋梗塞（ＭＩ）およびその後に鬱血性心不全を誘発した。何匹かのラットは、模擬手術を受けた。冠状動脈結紮の２週後に開始し、ラットを、ＧＬＰ−１（２．５または２５ｐｍｏｌ／ｋｇ／分）、［Ｌｅｕ１４］−エキセンジン−４アミド（１．６７または５ｐｍｏｌ／ｋｇ／分）またはビヒクルを用いて、皮下注入によって１１週間処置した。心機能および心臓リモデリングを、心エコー検査法により評価した。研究終了時に、ラットにトレッドミルテスト、血流力学的測定を受けさせ、絶食（１２時間の絶食）時インスリン濃度およびグルコース濃度を測定し、恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）（インスリン抵抗性のための主な指標）を算出した。運動の間のピーク酸素摂取量は、間接的な熱量測定で測定した。
【０１５０】
経胸腔的ドップラー心エコー検査法を実施した。簡潔には、乳頭筋レベルで短軸像を得て、二次元誘導Ｍモード出力を１００ｍｍ／ｓの速度で記録する。左室拡張終期径（ＬＶＥＤＤ）および左室収縮終期径（ＬＶＥＳＤ）を、米国心エコー図学会による最新の方法に従って測定した。左房体積（ＬＡＶ）および左室駆出率（ＬＶＥＦ）を測定し、長軸像から算出した。
【０１５１】
僧帽弁流入のパルス波ドップラースペクトルを、心尖部五腔像から得た。試料体積を、僧帽弁尖の先端に配置し、最大速度の位置に調整した。急速流入波（Ｅ）のピークおよび心房収縮波（Ａ）のピークを測定し、Ｅ／Ａ比を算出した。ＧＬＰ−１または化合物４１０３を用いた慢性治療は、ＭＩにより誘発されたＣＨＦ後の心臓の拡張機能および収縮機能を高めた。図２Ａ〜図２Ｃ。記号「Ｌ」および「Ｈ」は、それぞれ、薬物の低用量および高用量を示す。（Ｅ／Ａ比率および左房体積（ＬＡＶ）は心臓拡張機能を表し、左室駆出率（ＬＶＥＦ）は心臓収縮機能を表す。）
【０１５２】
ＧＬＰ−１または化合物４１０３を用いた慢性治療は、ＭＩにより誘発されたＣＨＦの後の左室腔サイズの拡大を軽減させる。図３Ａ〜図３Ｂ。記号「Ｌ」および「Ｈ」は、それぞれ、薬物の低用量および高用量を示す。左室腔サイズは、左室拡張終期径（ＬＶＥＤＤ）および左室収縮終期径（ＬＶＥＳＤ）により表される。ＬＶＥＤＤおよびＬＶＥＳＤを、米国心エコー図学会による最新の方法に従って測定した。
【０１５３】
ＧＬＰ−１または化合物４１０３を用いた慢性治療は、インスリン抵抗性を低下させ、ＭＩにより誘発されたＣＨＦの後のインスリン感受性を改善した。図４Ａ〜図４Ｃ。記号「Ｌ」および「Ｈ」は、それぞれ、薬物の低用量および高用量を示す。未処置の対照群において、高インスリン血症および高血糖がＭＩ後１３週で発生した。示すように、慢性治療は、絶食時の血漿インスリンおよびブドウ糖濃度を正常化することができ、（インスリン抵抗性のための主要な指標である恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）で測定した場合）インスリン感受性を改善した。
【０１５４】
図５Ａ〜図５Ｃは、ＧＬＰ−１または化合物４１０３を用いた慢性治療がＭＩにより誘発されたＣＨＦの後の運動能力および運動効率を改善することを証明する。記号「Ｌ」および「Ｈ」は、それぞれ、薬物の低用量および高用量を示す。トレッドミル試験時に、２匹のラットを、気流が恒常的な速度で通過する代謝室（Ｏｘｙｍａｘ  Ｄｅｌｕｘｅ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって囲まれる、一定の５％等級の２トラックのトレッドミル（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）に同時に入れた。基礎測定値は、８〜１０分間にわたって得た。トレッドミルを８ｍ／分で３分間動かし始め、次いで１２ｍ／分で３分間動かし、その後ラットが極度の疲労に達するまで、１８ｍ／分に保った。トレッドミル試験の終点は、ラットがトレッドミルのペースを保つことができず、６秒以上の間、感電格子に着地したことで決定した。運動能力（ＥＣ）は、ＥＣ（ｋｇｍ）＝体重（ｋｇ）×等級の程度×走行距離  として算出される。酸素消費量（ＶＯ２）および二酸化炭素生産量（ＶＣＯ２）は、説明したとおりに測定した。トレッドミル試験の後１分以内に、血漿乳酸および血漿ブドウ糖を測定した。このトレッドミル試験は、この研究を知らない１人の研究者によって実施され、解析された。
【０１５５】
図６Ａ〜図６Ｃは、ＧＬＰ−１または化合物４１０３を用いた慢性治療が、ＭＩにより誘発されたＣＨＦの後のベースライン血漿乳酸濃度の低下をもたらし、かつ運動能力対ピーク乳酸比を高めることを実証する。記号「Ｌ」および「Ｈ」は、それぞれ、薬物の低用量および高用量を示す。
【０１５６】
ＧＬＰ−１、エキセンジンまたはエキセンジンアゴニストもしくはＧＬＰ−１アゴニストを用いた慢性治療は、鬱血性心不全の動物モデルにおいて心機能を高めることができ、心臓リモデリングを軽減することができ、運動能力を高めることができる。ＧＬＰ−１、エキセンジンまたはエキセンジンもしくはＧＬＰ−１アゴニストを用いた慢性治療は、運動パフォーマンスを高めて、ＣＨＦと関連したインスリン感受性を改善する。従って、ＧＬＰ−１およびインクレチン模倣薬は、鬱血性心不全の治療のための潜在的に新規な治療方法を表す。
【０１５７】
（実施例６）
（鬱血性心不全の治療のためのＧＬＰ−１とＡＣＥ阻害剤との併用）
実施例５にて説明したように、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに左冠状動脈の結紮を施し、心筋梗塞（ＭＩ）およびその後のＣＨＦを誘発させた。冠状動脈の結紮の２週後に始め、ラットを、１１週間、ＧＬＰ−１、カプトプリル（１５０ｍｇ／ｋｇ／日、経口投与、「Ｃａｐ」）、併用療法（ＧＬＰ−１およびカプトプリル、「ＧＬＰ＋Ｃａｐ」）またはビヒクルで処置した。ＧＬＰ−１は皮下に２５ｐｍｏｌ／ｋｇ／分で与え、カプトプリルは経口により１５０ｍｇ／ｋｇ／日で与えた。ＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法は、心臓拡張機能の尺度であるＥ／Ａ比の回復に、相加的作用を及ぼす。図７Ａ−Ｂ。図８Ａ〜図８Ｂは、ＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法が心収縮性の改善に相加的作用を及ぼすことを証明する。短縮率（％）は、ＬＶＥＤＤおよびＬＶＥＳＤから算出した。これは心筋収縮性の測定値である。ＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法は、ＭＩ−ＣＨＦラットにおいて、左室腔サイズ（図９Ａ〜図９Ｂ）の拡大の軽減に相加的作用を与え、運動能力および運動効率を高めた。図１０Ａ〜図１０Ｂ。ＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法は、ＭＩにより誘発されたＣＨＦの後の運動能力対ピーク乳酸比およびベースライン血漿乳酸の反応に相加的作用を有する。図１１Ａ〜図１１Ｂ。
【０１５８】
これらの結果は一緒になって、ＧＬＰ−１およびカプトプリルを用いた併用療法が鬱血性心不全の初期段階において相加的な心臓保護効果をもたらすことを示す。
【０１５９】
（実施例７）
（ＭＩ−ＣＨＦスクリーニングモデル）
実施例５にて説明したように、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに左冠状動脈の結紮を施し、心筋梗塞（ＭＩ）およびその後のＣＨＦを誘発させた。冠状動脈の結紮の２週後に始め、ラットを、３週間、５μｇ／ｋｇ／日または１０μｇ／ｋｇ／日の試験化合物またはビヒクルで処置した。実施例５に記載する手順に従って、Ｅ／Ａ  比を１週目に測定した。実施例５に記載する手順に従って、ＨＯＭＡを３週目に測定した。示すように、このスクリーニングモデルは、ＭＩにより誘発されたＣＨＦの後の心機能およびインスリン感受性を改善できるエキセンジンのアナログを識別するために用いることができる。図１２Ａ〜図１２Ｂ。
【図１Ａ】
2009538356.tif 000010
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年1月7日(2009.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2009538356000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月3日(2009.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号：４−１０６のいずれか１のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
【請求項２】
配列番号：４−２８、３０−４１、４６−５４、５６−６０、６２−６４、６６−７０、８０−９３および９６−１０６のいずれか１のアミノ酸配列を含む請求項１記載のポリペプチド。
【請求項３】
配列番号：２７、４４、４８、６０または１００のアミノ酸配列を含む請求項１記載のポリペプチド。
【請求項４】
さらに、ポリアミノ酸、脂肪酸、ポリエチレングリコール・ポリマー、アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンを含む請求項１、２または３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項５】
さらに、５００ないし２０,０００の分子量を有するポリエチレングリコール・ポリマーを含む請求項１、２または３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項６】
さらに、モノクローナル抗体または触媒性抗体を含む請求項１、２または３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項７】
さらに、Ｃ１−Ｃ２０アルキル側鎖を含む請求項１、２または３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項８】
治療上有効量の請求項１−７のいずれか１項記載のポリペプチドを含む、真性糖尿病、脂質異常症、インスリン抵抗性、食後高脂血症、鬱血性心不全、肥満症または高トリグリセリド血症治療用の医薬組成物。
【請求項９】
真性糖尿病が１型真性糖尿病である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
真性糖尿病が２型真性糖尿病である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療上有効量の請求項１ないし７のいずれか１項に記載のポリペプチドを含む、心機能を改善する；心臓リモデリングを軽減する；梗塞サイズを制限する；インスリン抵抗性を低下させる；運動能力を改善する；血糖を低下させる；インスリン反応を刺激する；食物摂取を低下させる；または食欲を低下させるための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１−７のいずれか１項に記載のポリペプチドおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物が、徐放型医薬組成物である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
配列番号：６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するポリペプチド。
【請求項１５】
ポリペプチドが配列番号：５２、５６、５９、６０、６１、７６、７７または７８のアミノ酸配列を含む請求項１４記載のポリペプチド。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項１４または１５に記載のポリペプチドを含む、真性糖尿病、脂質異常症、インスリン抵抗性、食後高血糖症、鬱血性心不全、肥満症または高トリグリセリド血症治療用の医薬組成物。
【請求項１７】
治療上有効量の請求項１４または１５のポリペプチドを含む心機能を改善する；心臓リモデリングを軽減する；梗塞サイズを制限する；インスリン抵抗性を低下させる；運動能力を改善する；血糖を低下させる；インスリン反応を刺激する；食物摂取を低下させる；または食欲を低下させるための医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１４または１５に記載のポリペプチドおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物が徐放型医薬組成物である請求項１８記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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2009538356.tif 000084
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