(57)【要約】  本発明は、レパグリニドとメトホルミンを含む医薬用の多剤混合錠剤に関する。本発明は該錠剤の製造方法も提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
崩壊性錠剤マトリックス中にレパグリニドとメトホルミンとを含む医薬用の錠剤。
【請求項２】
少なくとも９０％が実質的に非晶質の形態にあるレパグリニドを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
レパグリニドが０．１〜２０ｍｇ、より好ましくは０．５〜１０．０ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
メトホルミンが特定の粒径分布を有するその塩酸塩の形態にある、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項５】
塩酸メトホルミンの粒径分布が
ｄ10：  ≦２０μｍ、好ましくは２〜１０μｍ
ｄ50：  ５〜１００μｍ、好ましくは１０〜５０μｍ
ｄ90：  ２０〜１５０μｍ、好ましくは４０〜１００μｍ
である、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
塩酸メトホルミンが１００〜３０００ｍｇ、より好ましくは２００〜１０００ｍｇの量で存在する、請求項４に記載の錠剤。
【請求項７】
崩壊性錠剤マトリックスが即時放出特性を有する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項８】
溶解性錠剤マトリックスが結合剤、充填剤、崩壊剤及び任意に他の賦形剤及び／又は補助剤を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項９】
結合剤が乾式結合剤の群及び／又は湿式造粒結合剤の群から選択される、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
乾式結合剤が０〜２０質量％、好ましくは３〜１０質量％の量で存在する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１１】
湿式造粒結合剤が０〜１０質量％、好ましくは１〜５質量％の量で存在する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１２】
乾式結合剤がセルロース粉末及び微結晶セルロースから選択される、請求項９に記載の錠剤。
【請求項１３】
湿式造粒径合剤がコーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）及びセルロース誘導体、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項９に記載の錠剤。
【請求項１４】
充填剤が無水ラクトース、噴霧乾燥したラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、微結晶セルロース及びラクトース一水化物から選択される、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１５】
充填剤が０〜９５質量％、好ましくは２０〜９０質量％の量で存在する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１６】
崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び乾燥コーンスターチから選択される、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１７】
崩壊剤が０〜５０質量％、好ましくは１〜１０質量％の量で存在する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１８】
他の賦形剤及び補助剤が希釈剤、担体、滑沢剤、流動性制御剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、着色剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤及び乳化剤、並びにこれらの賦形剤及び／又は補助剤の２種以上の混合物から選択される、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１９】
滑沢剤が０〜１０質量％、好ましくは０．１〜５質量％の量で存在する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項２０】
流動性制御剤が０〜１０質量％、好ましくは１〜５質量％の量で存在する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項２１】
着色剤が０〜１０質量％、好ましくは０〜０．５質量％の量で存在する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項２２】
防湿性のパッケージ材料、例えばアルミニウムフォイルのブリスターパック、又はポリエチレン管及びＨＤＰＥビンにパッケージされた請求項１に記載の錠剤。
【請求項２３】
Ｉ型糖尿病及びII型糖尿病から成る群から選択される症状を治療する、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項２４】
（ａ）流動床造粒法を使用して、レパグリニドとメトホルミンの混合物を結合剤の溶液と共に造粒及び乾燥して顆粒を調製する工程、
（ｂ）工程（ａ）で得られた顆粒を充填剤及び崩壊剤と共に混合する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を他の賦形剤及び／又は補助剤と共にブレンドする工程、及び
（ｄ）工程（ｃ）で得られた生成物を圧縮して医薬用の錠剤とする工程
を含む、請求項１に記載の医薬用の錠剤を製造する方法。
【請求項２５】
工程（ａ）においてレパグリニドが噴霧乾燥した顆粒の形態において、又は活性倍散の形態において使用される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ａ）において、メトホルミンが請求項５に規定する特定の粒径分布を有するその塩酸塩の形態で使用される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
結合剤が乾式結合剤及び／又は湿式造粒結合剤から成る群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
乾式結合剤がセルロース粉末及び微結晶セルロースから成る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
乾式結合剤の総量が仕上がりの錠剤配合物に対して０〜２０質量％、好ましくは３〜１０質量％となるように選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
湿式造粒結合剤がコーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）及びセルロース誘導体、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
湿式造粒結合剤の総量が仕上がりの錠剤配合物に対して０〜１０質量％、好ましくは１〜５質量％となるように選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
結合剤が精製水又は極性有機溶媒に溶解される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
極性有機溶媒がエタノール又はイソプロパノールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
結合剤の溶液が０．１〜３０質量％の濃度を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
工程（ａ）において顆粒の水分含量が乾燥後に０．１〜１．５％であるように制御される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
工程（ｂ）における充填剤が無水ラクトース、噴霧乾燥したラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、微結晶セルロース及びラクトース一水化物から成る群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
充填剤の総量が仕上がりの錠剤配合物に対して０〜９５質量％、好ましくは２０〜９０質量％となるように選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
工程（ｂ）における崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び乾燥コーンスターチから成る群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
崩壊剤の総量が仕上がりの錠剤配合物に対して０〜５０質量％、好ましくは１〜１０質量％となるように選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
工程（ｃ）における他の賦形剤及び／又は補助剤が担体、滑沢剤、流動性制御剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、着色剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤及び乳化剤から成る群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４１】
工程（ｄ）において錠剤の硬度が２０Ｎ〜３００Ｎとなるように制御される、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レパグリニドとメトホルミンを含む医薬用の多剤混合錠剤に関する。本発明は該錠剤の製造方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第３，１７４，９０１号明細書に開示されたメトホルミンは、持続性のビグアニド抗糖尿病薬であり、主としてその抗高脂血症活性によって知られており、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に広く使用されている。その化学名はＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドであり、以下の構造を有する。
【化１】
2009537478.tif 000002
メトホルミンは塩酸塩の形態で製造され供給される。
【０００３】
メトホルミンは水に溶けやすい（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、第３３版、３３２頁、２００２年）。メトホルミンは圧縮性に乏しい物質としても知られている。圧縮性に乏しい物質は、圧縮力を適用した場合に結合せずに錠剤を形成しない物質である。従って、このような物質を圧縮して錠剤とする前に、追加の処理及び特別な配合が必要である。このような物質に関して、必要とされる追加の処理は、通常湿式造粒工程であり、直接打錠法は有効ではない。非圧縮性材料の非結合性を克服するために、結合剤又は大きな結合容量を有する他の物質（又は圧縮性を補助する物質）を圧縮性に乏しい物質と配合することができる。圧縮を補助する他の技術には、圧縮前のブレンド中に残留水分を有すること、又は錠剤配合物中における非圧縮性材料の量を非常に少なくすること、が含まれる。高投与量医薬、例えばメトホルミンは、それ自体が直接打錠を補助することがなく、それは、錠剤中における希釈剤又は圧縮助剤の割合が相対的に低いこと、粉末の流動性が乏しいこと及び圧縮性が乏しいことによる。
【０００４】
レパグリニドは欧州特許出願第０  ５８９  ８７４号に開示されている。これは、短時間作用性の低血糖性抗糖尿病薬であって、その化学名は（Ｓ）−２-エトキシ−４−［２−[［３-メチル−１−［２−（１-ピペリジニル）フェニル］ブチル］アミノ］−２−オキソエチル］安息香酸であり、以下の式を有する：
【化２】
2009537478.tif 000003
医薬物質レパグリニドの溶解性は非常に低い（ｐＨ５．０の緩衝液中で９マイクログラム／ｍｌ）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
レパグリニドとメトホルミンの作用機作は、Ｉ型糖尿病及びII型糖尿病の治療における好ましい協力であると考えられる。
レパグリニドとメトホルミンとの組合せ治療は、Ｉ型糖尿病とII型糖尿病の治療において相乗的な治療効果を示すと期待される。臨床データの量が増加することによってこの仮説が支持されるようになるに従い、活性成分としてレパグリニドとメトホルミンとを含む多剤混合薬に対する要望が増加している。
従って、本発明の目的は、レパグリニドとメトホルミンとを含む多剤混合薬であって、該混合薬が迅速な溶解及び即時の医薬放出プロフィールを示し、かつ適切な安定性をも併せ持つ医薬を提供することであった。
一般的に、即時の放出を意図する多剤混合薬は、粉末の混合物を製造することにより、又は該２種の活性成分を必要な賦形剤と共に共造粒することにより調製され、この場合通常は対応する単一の医薬の調製における基本的な配合が維持され、かつ第２の医薬成分が単に添加される。
レパグリニドとメトホルミンとの組合せに関してこのやり方が実行可能ではなかったのは、メトホルミンの量をレパグリニドよりきわめて多量としなければならなかったこと、及び溶解性に差があったことによる。
【０００６】
しかしながら、レパグリニドとメトホルミンは共に取扱いが困難な化合物である。従って、薬理学的な有効性の特徴、適切な医薬の安定性及び信頼性がありかつ確固たる製造方法を組み合わせる、経口用の多剤混合薬は、多数の技術的課題を解決しなければならない。本発明の目的は、このような多剤混合薬を提供することである。
【０００７】
本発明の目的は、医薬組成物を提供することであり、このことは医薬品開発に伴う一般的な課題に取り組むことであり、剤形に取り込まれた個々の活性化合物に伴う特定の課題に取り組むことであり、さらに活性物質を組み合わせることに伴う課題に取り組むことである。
特にこの組合せに伴う課題は、各活性化合物がそれぞれ個別に投与された場合の活性と組合せの各活性化合物の活性が生物学的に同等であることを確保することであり、この場合レパグリニドが有する生物薬剤学的な問題及び両活性化合物の物理的及び化学的性質の相違は考慮に入れない。
【０００８】
本発明の組成物が多量のメトホルミンを含有しなければならない（メトホルミンは通常８５０ｍｇの量で１日に１回又は２回、５００ｍｇの量で１日３から４回処方されている）としても、投与に適し、かつ患者に受け入れ可能な大きさのレパグリニドとメトホルミンの配合物を得ることが、本発明の別の目的である。このかなりの量のメトホルミンは、メトホルミンより少ない量のレパグリニド（レパグリニドは通常０．５〜２ｍｇの量で１日３から４回処方される）と同一の医薬投与単位中で組み合わされなければならない。先行技術は、受容可能なバイオアベイラビリティを維持するためには多量の賦形剤をこの組合せと一緒にすることを教示しており（米国特許第６，０７４，６７０号明細書）、このことは大きな錠剤をもたらす。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、摂取すべき単位投与形態、例えば錠剤の数を減らすことにより、患者のコンプライアンスを高める配合物を得ることである。II型糖尿病では、複数の活性物質による治療が必要な場合が多い。さらに、II型糖尿病においては、インスリン抵抗性の他の疾病（脂質異常血症（dyslipidaemia）、高血圧症）の罹患率が高く、これらの疾病の治療に追加の薬剤が必要とされることが多い。このような環境下では患者のコンプライアンスにきわめて問題が多く、それは、投与が必要な活性物質の量が多いという観点、及び単一の投与単位として患者に投与しうる医薬組成物の質量に関する実際的な限界という観点から、個々の投与単位が必然的に大きいからである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、レパグリニドとメトホルミンの両活性化合物を含む医薬組成物を提供する一方、レパグリニド単独又はメトホルミン単独で得られるバイオアベイラビリティと同等な又はより優れたバイオアベイラビリティをこれら２種のそれぞれの成分が保持することである。本発明の目的は、各成分を単独で使用する療法と比較した場合に、両成分が生物学的に同等であるか又は両成分のバイオアベイラビリティが優れている配合物を得ることである。
【００１１】
本発明の他の目的は、上記の目的を達成する医薬組成物の調製方法を提供することであり、これらの方法は限られた数の個別の工程によって実施可能で、かつ高価ではない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によると、医薬物質レパグリニドの溶解性の問題は、噴霧乾燥（ＳＤ）法で得られる顆粒を使用することにり、又はレパグリニドＳＤ顆粒と微結晶セルロースとの混合物である活性倍散を使用することによって、解決が可能であることが見出された。レパグリニドＳＤ顆粒は、レパグリニド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ２５及びメグルミンの混合物の噴霧乾燥した顆粒である。
【００１３】
塩酸メトホルミンは水に非常に溶けやすく、メトホルミンの装填薬量は組成物の８０％ｗ／ｗより大きいことから、高剪断力造粒のための湿潤水の量にきわめて敏感である。高剪断力造粒によって製造された顆粒は貧弱な圧縮性を有する。
【００１４】
内容物の均一性が良好で、迅速に溶解しかつ十分な硬度を有する、レパグリニドとメトホルミンの多剤混合錠剤が開発された。レパグリニドの内容物均一性に関する改良が徹底的に調査された；流動床による造粒技術を使用する、レパグリニド活性倍散とメトホルミンの共造粒によって、この課題が解決された。錠剤の十分な硬度のためには流動床による造粒が必要である一方、直接打錠法及び高剪断力造粒は、錠剤の特性を改良するためには有効ではない。結合剤及び微結晶セルロース（ＭＣＣ）の量も、この特性にとって重要である。さらに、顆粒の水分含量も硬度に大きな影響を与える。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の第１の観点は、急速崩壊性の錠剤マトリックスの形態にある、レパグリニドとメトホルミンとを含む医薬用の錠剤である（用語“崩壊性の錠剤マトリックス”は、生理学的な水性媒体中で直ちに膨潤し崩壊する即時放出特性を有する、医薬用の錠剤をベースとする配合物を意味する）。錠剤は、好ましくは、レパグリニドを実質的に非晶質の形態で含有する。（用語“実質的に非晶質”は、Ｘ線粉末回折法で測定して、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の比率で非晶質成分を含むレパグリニドを意味する。）
実質的に非晶質のレパグリニドを、当業者に知られている適切な方法、例えば水性溶液を凍結乾燥し、流動床中で担体粒子を被覆し、かつシュガーペレット又は他の単体上への溶媒の堆積（solvent deposition）によって製造することができる。しかしながら、好ましくは、実質的に非晶質のレパグリニドは、以下に記載する特定の噴霧乾燥法によって製造される。
【００１６】
他の活性成分であるメトホルミンは、一般にその遊離の塩基の形態で供給されるが、薬理学上受容可能な塩も使用しうる。好ましいのは特定の粒径分布を有する塩酸メトホルミンであり、それは通常微結晶性の粉末として使用され、微細に粉砕された形態、ペグで粉砕され又はミクロ化された形態であってもよい。例えば、錠剤中の塩酸メトホルミンの粒径分布は、乾燥分散系におけるレーザー光分散法（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ／Ｒｏｄｏｓ、焦点距離１００ｍｍ）によって測定されて、好ましくは以下のとおりである：
ｄ10：  ≦２０μｍ、好ましくは２〜１０μｍ
ｄ50：  ５〜１００μｍ、好ましくは１０〜５０μｍ
ｄ90：  ２０〜１５０μｍ、好ましくは４０〜１００μｍ
【００１７】
錠剤は、一般に、０．１〜２０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０．０ｍｇのレパグリニドと１００〜３０００ｍｇ、好ましくは２００〜１０００ｍｇの塩酸メトホルミンを含む。
【００１８】
より好ましい態様において、崩壊性錠剤マトリックスは結合剤、充填剤、崩壊剤、任意に他の賦形剤及び／又は補助剤を含む。
【００１９】
本発明による錠剤組成物は、一般に、５〜９５質量％、好ましくは１０〜８０質量％の活性成分；０〜２０質量％、好ましくは３〜１０質量％の乾式結合剤；０〜１０質量％、好ましくは１〜５質量％の湿式造粒結合剤；０〜９５質量％、好ましくは２０〜９０質量％の充填剤及び０〜５０質量％、好ましくは１〜１０質量％の崩壊剤を含む。
【００２０】
結合剤は、乾式結合剤及び／又は湿式造粒結合剤から成る群から選択される。適切な乾式結合剤は、例えばセルロース粉末及び微結晶セルロースである。湿式造粒結合剤の特定の例は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（コポビドン）及びセルロース誘導体、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２１】
充填剤は、好ましくは無水ラクトース、噴霧乾燥したラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、微結晶セルロース及びラクトース一水化物から選択される。
【００２２】
適切な崩壊剤は、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び乾燥コーンスターチであり、デンプングリコール酸ナトリウム及びポラクリンカリウムが好ましい。
【００２３】
他の賦形剤及び／又は補助剤は、例えば担体、滑沢剤、流動性制御剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、着色剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤及び乳化剤から選択され、特定の例は以下に記載される。賦形剤及び／又は補助剤は、好ましくは、非酸性で、迅速に溶解する錠剤マトリックスが得られるように選択される。
【００２４】
他の任意の成分は、例えば以下に示した量の１以上の賦形剤及び／又は補助剤から選択される：
０〜１０質量％、好ましくは０．１〜５質量％の滑沢剤；
０〜１０質量％、好ましくは１〜５質量％の流動性制御剤；
０〜１０質量％、好ましくは０〜０．５質量％の着色剤。
【００２５】
他の賦形剤及び補助剤を使用する場合には、それらを好ましくは希釈剤及び担体、例えばセルロース粉末、微結晶セルロース、セルロース誘導体、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、α−化デンプン、ポリビニルピロリドン（ポビドン）等；滑沢剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、グリセロールトリベヘネート等；流動性制御剤、例えばコロイダルシリカ、タルク等；結晶化抑制剤、例えばポビドン等；可溶化剤、例えばプルロニック、ポビドン等；染料及び顔料を含む着色剤、例えば赤酸化鉄又は黄酸化鉄、二酸化チタン、タルク等；ｐＨ調節剤、例えばクエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム等；界面活性剤及び乳化剤、例えばプルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシル化しかつ水素添加したヒマシ油等；及びこれらの賦形剤及び／又は補助剤の２種以上の混合物から好ましくは選択する。
【００２６】
得られた錠剤は活性成分を急速にかつ大きくｐＨに依存した様式で放出し、この場合、完全な放出は１５分より短い時間で生じ、主要フラクションの放出は５分より短い時間で生じる。
【００２７】
本発明によると、活性成分の実質的に増加した溶解速度が達成される。通常は少なくとも７０％、典型的には少なくとも９０％の装填した医薬が３０分後には溶解される。
【００２８】
本発明の錠剤はわずかに吸湿性の傾向を示し、そのため、好ましくは防湿性のパッケージ材料、例えばアルミニウムフォイルのブリスターパック、又はポリエチレン管及びＨＤＰＥビンを使用し、好ましくは乾燥剤を含んでパッケージすることが好ましい。
【００２９】
第２の観点において、本発明は、以下の工程を含む、本発明に従う医薬用の錠剤を製造する方法に関する：
（ａ）流動床造粒法を使用して、レパグリニドとメトホルミンの混合物を結合剤の溶液と共に造粒及び乾燥して、顆粒を調製する工程、
（ｂ）工程（ａ）で得られた顆粒を充填剤及び崩壊剤と共に混合する工程
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を他の賦形剤及び／又は補助剤と共にブレンドする工程、及び
（ｄ）工程（ｃ）で得られた生成物を圧縮して医薬用の錠剤とする工程。
【００３０】
レパグリニドを、好ましくは噴霧乾燥した顆粒の形態で、又は本明細書で先に述べた活性倍散の形態で使用し；メトホルミンを、好ましくは本明細書で先に述べた特定の粒径分布を有するその塩酸塩の形態で使用する。
【００３１】
本発明のさらなる態様によると、工程（ａ）における結合剤は、乾式結合剤から成る群及び／又は湿式造粒結合剤の群から選択され、精製水又は極性有機溶媒、好ましくはエタノール又はイソプロパノールに溶解される。このようにして得られた溶液は、０．１〜３０質量％、好ましくは１〜１０質量％の濃度を有する。
適切な乾式結合剤は、例えばセルロース粉末及び微結晶セルロースである。湿式造粒結合剤の特定の例は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）及びセルロース誘導体、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
乾式結合剤の総量を、仕上がりの錠剤配合物に対して０〜２０質量％、好ましくは３〜１０質量％となるように選択する。
湿式造粒結合剤の総量を、仕上がりの錠剤配合物に対して０〜１０質量％、好ましくは１〜５質量％となるように選択する。
【００３２】
さらなる態様に従うと、工程（ａ）で得られた顆粒の水分含量は、乾燥後に０．１〜１．５％となるように制御される。
【００３３】
さらなる態様に従うと、工程（ｂ）における充填剤は、無水ラクトース、噴霧乾燥したラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、微結晶セルロース及びラクトース一水化物から成る群から選択される。
充填剤の総量は、仕上がりの錠剤配合物に対して０〜９５質量％、好ましくは２０〜９０質量％となるように選択される。
【００３４】
さらなる態様に従うと、工程（ｂ）の崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び乾燥コーンスターチから成る群から選択され；乾燥デンプングリコール酸ナトリウム及びポラクリリンカリウムが好ましい。
崩壊剤の総量は、仕上がりの錠剤配合物に対して０〜５０質量％、好ましくは１〜１０質量％となるように選択される。
【００３５】
さらなる態様に従うと、工程（ｂ）における崩壊剤の量は、錠剤当たり１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇである。
【００３６】
さらなる態様に従うと、工程（ｃ）における他の賦形剤及び／又は補助剤は、担体、滑沢剤、流動性制御剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、着色剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤及び乳化剤から成る群から選択され、これらの特定の例は以下に記載される。賦形剤及び／又は補助剤は、好ましくは非酸性で、迅速に溶解する錠剤マトリックスが得られるように選択される。
【００３７】
他の賦形剤及び補助剤が使用される場合は、これらは好ましくは希釈剤及び担体、例えばセルロース粉末、微結晶セルロース、セルロース誘導体、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、α−化デンプン、ポリビニルピロリドン（ポビドン）等；滑沢剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、グリセロールトリベヘネート等；流動性制御剤、例えばコロイダルシリカ、タルク等；結晶化抑制剤、例えばポビドン等；可溶化剤、例えばプルロニック、ポビドン等；染料及び顔料を含む着色剤、例えば赤酸化鉄及び黄酸化鉄、二酸化チタン、タルク等；ｐＨ調節剤、例えばクエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム等；界面活性剤及び乳化剤、例えばプルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシル化しかつ水素添加したヒマシ油等；及びこれらの賦形剤及び／又は補助剤の２種以上の混合物から選択される。
滑沢剤の総量を、仕上がりの錠剤配合物に対して０〜１０質量％、好ましくは０．１〜５質量％となるように選択する。
流動性制御剤の総量を、仕上がりの錠剤配合物に対して０〜１０質量％、好ましくは１〜５質量％となるように選択する。
着色剤の総量を、仕上がりの錠剤配合物に対して０〜１０質量％、好ましくは０〜０．５質量％となるように選択する。
【００３８】
さらなる態様に従うと、工程（ｄ）において得られる錠剤の硬度は、２０〜３００Ｎ、好ましくは５０〜２００Ｎとなるように制御される。
【００３９】
本発明による錠剤を調製するために、錠剤の層の組成物を単層錠剤プレス中で通常の方法で圧縮することができ、例えば高速回転プレスの二層又は単層打錠モードで圧縮することができる。
【００４０】
単層錠剤は本発明に従う好ましい形態ではあるものの、先に述べた通常の方法で二層又は多層錠剤プレス中で錠剤の層の組成物を圧縮して、二層又は多層さえも製造することができる。
【００４１】
例えば、４〜８ｋＮの中程度の力で第１の錠剤の層を圧縮し、一方１０〜３００ｋＮ、好ましくは１５〜５０ｋＮの力で第１の層及び第２の層の主たる圧縮を行うことができる。
【００４２】
１００ｍg／錠剤のポビドンＫ２５を含む配合物であっても、圧縮性が乏しいことから、直接圧縮法によって錠剤を製造することはできなかった。
【００４３】
本発明に従う配合物において、打錠する顆粒の水分含量は１．５％〜３．０％でなければならない。水分含量が１．５％より低いと、乏しい圧縮性のために錠剤を製造することはきわめて困難である。水分含量が３．０％より高い場合でも、流動性が乏しいことから、錠剤の製造が困難である。好ましくは、水分含量は１．８％〜２．５％でなければならない。
【００４４】
本発明をさらに説明するために、以下に例を示すが、これは本発明を限定するものではない。
【００４５】
例１
１．０ｍｇのレパグリニドと６５０ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５              ２５．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ        ６５０．０ｍｇ
レパグリニド倍散            １４．０７２ｍｇ
ポラクリリンカリウム        ３０．０ｍｇ
微結晶セルロース            ９０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５．０ｍｇ
合計                      ８１４．０７２ｍｇ
調製手順：
ポビドンＫ２５を精製水に溶解させた（造粒液）。メトホルミンＨＣｌ及びレパグリニド倍散を適切な流動床造粒機（例えばＷＳＧ−５：Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約０．５ｍｍの適切なスクリーニング機を使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びポラクリリンカリウムを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した（最終混合物）。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
【００４６】
例２
１．０ｍｇのレパグリニドと６５０ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５              ３７．５ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ        ６５０．０ｍｇ
レパグリニド倍散            １４．０７２ｍｇ
ポラクリリンカリウム        ３０．０ｍｇ
微結晶セルロース            ６０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５．０ｍｇ
合計                      ７９６．５７２ｍｇ
調製手順は例１に従う。
【００４７】
例３
２．０ｍｇのレパグリニドと６５０ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５              ２５．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ        ６５０．０ｍｇ
レパグリニド倍散            ２８．１４４ｍｇ
ポラクリリンカリウム        ３０．０ｍｇ
微結晶セルロース            ７８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５．０ｍｇ
合計                      ８１６．１４４ｍｇ
調製手順は例１に従う。
【００４８】
例４
２．０ｍｇのレパグリニドと６５０ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５              ３７．５ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ        ６５０．０ｍｇ
レパグリニド倍散            ２８．１４４ｍｇ
ポラクリリンカリウム        ３０．０ｍｇ
微結晶セルロース            ４８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５．０ｍｇ
合計                      ７９８．６４４ｍｇ
調製手順は例１に従う。
【００４９】
例５
４．０ｍｇのレパグリニドと６５０ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５              ２５．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ        ６５０．０ｍｇ
レパグリニド倍散            ５６．２８８ｍｇ
ポラクリリンカリウム        ３０．０ｍｇ
微結晶セルロース            ５４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５．０ｍｇ
合計                      ８２０．２８８ｍｇ
調製手順は例１に従う。
【００５０】
例６
４．０ｍｇのレパグリニドと６５０ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５              ２５．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ        ６５０．０ｍｇ
レパグリニド倍散            ５６．２８８ｍｇ
ポラクリリンカリウム        ３０．０ｍｇ
微結晶セルロース            ９０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５．０ｍｇ
合計                      ８５６．２８８ｍｇ
調製手順は例１に従う。
【００５１】
例７
１．０ｍｇのレパグリニドと５００ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５                    ２０．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ              ５００．０ｍｇ
レパグリニド倍散                  １４．０７２ｍｇ
Ｎａ−カルボキシメチルセルロース  ２５．０ｍｇ
微結晶セルロース                  ７５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２．０ｍｇ
合計                            ６３６．０７２ｍｇ
調製手順：
ポビドンＫ２５を精製水に溶解させた（造粒液）。メトホルミンＨＣｌ及びレパグリニド倍散を適切な流動床造粒機（例えばＷＳＧ−５：Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約０．５ｍｍの適切なスクリーンを使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びＮａ−カルボキシメチルセルロースを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した（最終混合物）。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
【００５２】
例８
２．０ｍｇのレパグリニドと５００ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５                    ２０．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ              ５００．０ｍｇ
レパグリニド倍散                  ２８．１４４ｍｇ
Ｎａ−カルボキシメチルセルロース  ２５．０ｍｇ
微結晶セルロース                  ７５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２．０ｍｇ
合計                            ６５０．１４４ｍｇ
調製手順は例７に従う。
【００５３】
例９
３．０ｍｇのレパグリニドと５００ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５                    ２０．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ              ５００．０ｍｇ
レパグリニド倍散                  ４２．２１６ｍｇ
Ｎａ−カルボキシメチルセルロース  ２５．０ｍｇ
微結晶セルロース                  ７５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２．０ｍｇ
合計                            ６６４．２１６ｍｇ
調製手順は例７に従う。
【００５４】
例１０
１．０ｍｇのレパグリニドと６５０ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５                    ２０．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ              ６５０．０ｍｇ
レパグリニド倍散                  １４．０７２ｍｇ
Ｎａ−カルボキシメチルセルロース  ２５．０ｍｇ
微結晶セルロース                  ７５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２．０ｍｇ
合計                            ７８６．０７２ｍｇ
調製手順は例７に従う。
【００５５】
例１１
１．０ｍｇのレパグリニドと６５０ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５                    ５０．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ              ６５０．０ｍｇ
レパグリニド倍散                  １４．０７２ｍｇ
Ｎａ−カルボキシメチルセルロース  ２５．０ｍｇ
微結晶セルロース                  ７５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２．０ｍｇ
合計                            ８１６．０７２ｍｇ
調製手順は例７に従う。
【００５６】
例１２
１．０ｍｇのレパグリニドと８００ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５                    ５０．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ              ８００．０ｍｇ
レパグリニド倍散                  １４．０７２ｍｇ
Ｎａ−カルボキシメチルセルロース  ５０．０ｍｇ
微結晶セルロース                １００．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２．０ｍｇ
合計                          １０１９．０７２ｍｇ
調製手順は例７に従う。
【００５７】
例１３
１．０ｍｇのレパグリニドと８００ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５                    ５０．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ              ８００．０ｍｇ
レパグリニド倍散                  ２８．１４４ｍｇ
Ｎａ−カルボキシメチルセルロース  ５０．０ｍｇ
微結晶セルロース                １００．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２．０ｍｇ
合計                          １０３３．１４４ｍｇ
調製手順は例７に従う。
【００５８】
例１４
２．０ｍｇのレパグリニドと５００ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ヒドロキシプロピルセルロース      ２０．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ              ５００．０ｍｇ
レパグリニド倍散                  ２８．１４４ｍｇ
Ｎａ−カルボキシメチルセルロース  ２５．０ｍｇ
微結晶セルロース                  ７５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２．０ｍｇ
合計                            ６５０．１４４ｍｇ
調製手順：
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させた（造粒液）。メトホルミンＨＣｌ及びレパグリニド倍散を適切な流動床造粒機（例えばＷＳＧ−５：Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約０．５ｍｍの適切なスクリーンを使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びＮａ−カルボキシメチルセルロースを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した（最終混合物）。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
【００５９】
例１５
２．０ｍｇのレパグリニドと５００ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ヒドロキシプロピルセルロース  ２０．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ          ５００．０ｍｇ
レパグリニド倍散              ２８．１４４ｍｇ
クロスポビドン                ２５．０ｍｇ
微結晶セルロース              ５０．０ｍｇ
ラクトース                  １００．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２．０ｍｇ
合計                        ６５０．１４４ｍｇ
調製手順：
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させた（造粒液）。メトホルミンＨＣｌ、レパグリニド倍散及びラクトースを適切な流動床造粒機（例えばＷＳＧ−５：Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約０．５ｍｍの適切なスクリーンを使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びクロスポビドンを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した（最終混合物）。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
【００６０】
例１６
２．０ｍｇのレパグリニドと５００ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ヒドロキシプロピルセルロース  ２０．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ          ５００．０ｍｇ
レパグリニド倍散              ２８．１４４ｍｇ
クロスカルメロース            ２５．０ｍｇ
微結晶セルロース              ５０．０ｍｇ
ラクトース                  １００．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２．０ｍｇ
合計                        ６５０．１４４ｍｇ
調製手順：
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させた（造粒液）。メトホルミンＨＣｌ、レパグリニド倍散及びラクトースを適切な流動床造粒機（例えばＷＳＧ−５：Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約０．５ｍｍの適切なスクリーンを使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びクロスカルメロースを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した（最終混合物）。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
【００６１】
例１７
２．０ｍｇのレパグリニドと５００ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ヒドロキシプロピルセルロース  ２０．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ          ５００．０ｍｇ
レパグリニド倍散              ２８．１４４ｍｇ
クロスカルメロース            ２５．０ｍｇ
微結晶セルロース              ５０．０ｍｇ
マンニトール                １００．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２．０ｍｇ
合計                        ６５０．１４４ｍｇ
調製手順：
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させた（造粒液）。メトホルミンＨＣｌ、レパグリニド倍散及びマンニトールを適切な流動床造粒機（例えばＷＳＧ−５：Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約０．５ｍｍの適切なスクリーンを使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びクロスカルメロースを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した（最終混合物）。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
【００６２】
例１８
２．０ｍｇのレパグリニドと５００ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ヒドロキシプロピルセルロース  ２０．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ          ５００．０ｍｇ
レパグリニド倍散              ２８．１４４ｍｇ
クロスカルメロース            ２５．０ｍｇ
微結晶セルロース              ５０．０ｍｇ
リン酸カルシウム            １００．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２．０ｍｇ
合計                        ６５０．１４４ｍｇ
調製手順：
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させた（造粒液）。メトホルミンＨＣｌ、レパグリニド倍散及びリン酸カルシウムを適切な流動床造粒機（ＷＳＧ−５：Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に挿入し、短時間予混合し、造粒液を噴霧することによって造粒した。その後、メッシュサイズが約０．５ｍｍの適切なスクリーンを使用して得られた顆粒を選別した。選別された顆粒、微結晶セルロース及びクロスカルメロースを、適切な混合機を使用して一緒に混合した。次いで、該混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、適切な混合機を使用して混合した（最終混合物）。該最終混合物を適切な打錠機で圧縮した。
【００６３】
例１９
２．０ｍｇのレパグリニドと５００ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ヒドロキシプロピルセルロース  ２０．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ          ５００．０ｍｇ
レパグリニド倍散              ２８．１４４ｍｇ
クロスカルメロース            ２５．０ｍｇ
微結晶セルロース              ５０．０ｍｇ
リン酸カルシウム            １００．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ５．０ｍｇ
合計                        ６５３．１４４ｍｇ
調製手順は例１８に従う。
【００６４】
例２０
３．０ｍｇのレパグリニドと６５０ｍｇのメトホルミンとを含む錠剤：
ポビドンＫ２５              ２５．０ｍｇ
メトホルミンＨＣｌ        ６５０．０ｍｇ
レパグリニド倍散            ４２．２１６ｍｇ
ポラクリリンカリウム        ３０．０ｍｇ
微結晶セルロース            ７０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５．０ｍｇ
合計                      ８２２．２１６ｍｇ
調製手順は例１に従う。
【国際調査報告】
2009537478.tif 000004
2009537478.tif 000005
2009537478.tif 000006
2009537478.tif 000007