(57)【要約】  プロポリス抽出物；カチオン性抗菌剤、抗付着剤、バイオフィルム破壊剤、及び抗炎症剤より選択される口腔用ケア活性化合物；及び、フッ化物イオンの供給源を含む口腔用組成物を提供する。さらに、ある態様において、口腔用組成物は、アニオン性ポリマーの直鎖ポリカルボキシレートを含む。口腔用組成物は、洗口液、歯磨き剤、菓子／医薬品、又はフィルムの形態であり得る。口腔用組成物を作製して使用する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロポリス抽出物；
カチオン性抗菌剤、抗付着剤、バイオフィルム破壊剤、又は抗炎症剤より選択される口腔用ケア活性化合物；及び
フッ化物イオンの供給源を含んでなる、口腔用組成物。
【請求項２】
プロポリス抽出物が約０．０００１〜約３％の量で存在する、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項３】
多水酸基化合物と水をさらに含んでなる、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項４】
プロポリス抽出物がプロポリス供給源に由来する１以上の活性化合物をプロポリス抽出物の約１〜約５重量％の量で含む、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項５】
アニオン性ポリマーの直鎖ポリカルボキシレートをさらに含んでなる、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項６】
アニオン性ポリマーの直鎖ポリカルボキシレートがメチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のアニオン性ポリマーの共重合体である、請求項５に記載の口腔用組成物。
【請求項７】
口腔用ケア活性化合物が、塩化ベンゼトニウム、オクテニジン、ヘキセチジン、ヘキサミジン、塩化ピリジニウムセチル、アレキシジン、Ｎα−アシルアミノ酸アルキルエステル塩、又はこれらの混合物より選択されるカチオン性抗菌剤である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項８】
口腔用ケア活性化合物が、Ｎα−ココイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、Ｎα−ココイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル、Ｎα−ココイル−Ｌ−アルギニンプロピルエステル、Ｎα−ステアロイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、Ｎα−ステアロイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル、Ｎα−ラウロイルアルギニンエチルエステル、これらの塩又は混合物より選択される、請求項７に記載の口腔用組成物。
【請求項９】
口腔用ケア活性化合物がエチルラウロイルアルギニンエステル塩酸塩（ＥＬＡＨ）又は塩化ピリジニウムセチル（ＣＰＣ）を含む、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１０】
口腔用ケア活性化合物が、酵素、ヒスタチン、フラノン、及びこれらの誘導体又は混合物より選択される、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１１】
口腔用ケア活性化合物が、インドメタシン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、メクロフェナム酸、少なくとも１つのフリーＢ環フラボノイド、少なくとも１つのフリーＢ環フラボノイドと少なくとも１つのフラバンの混合物、モクレン（magnolia）の抽出物、又はこれらの混合物より選択される、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１２】
カチオン性抗菌剤が約０．００１〜約３重量％の量で存在する、請求項７に記載の口腔用組成物。
【請求項１３】
フッ化物イオンの供給源が、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、又はこれらの混合物より選択される、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１４】
洗口液、歯磨き剤、菓子、医薬品、又はフィルムの形態である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１５】
界面活性剤、粘度調整剤、濃化剤、湿潤剤、希釈剤、ｐＨ調整剤、軟化剤、保湿剤、マウスフィール剤、甘味剤、芳香剤、溶媒、水、着色剤、又は保存剤より選択される１以上の担体成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１６】
口腔用ケア活性化合物が約０．００１〜約３重量％の量で存在する抗付着剤である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１７】
口腔用ケア活性化合物が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含んでなる抗炎症剤である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１８】
抗炎症剤が、インドメタシン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、メクロフェナム酸、少なくとも１つのフリーＢ環フラボノイド、少なくとも１つのフリーＢ環フラボノイドと少なくとも１つのフラバンの混合物、モクレンの抽出物、又はこれらの混合物より選択される、請求項１７に記載の口腔用組成物。
【請求項１９】
抗炎症剤が約０．００１〜約３重量％の量で存在する、請求項１７に記載の口腔用組成物。
【請求項２０】
口腔用ケア活性化合物が、酵素、ヒスタチン、フラノン、又はこれらの誘導体若しくは混合物より選択されるバイオフィルム破壊剤を含む、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項２１】
バイオフィルム破壊剤がプロテアーゼ酵素を含む、請求項２０に記載の口腔用組成物。
【請求項２２】
酵素がパパイン又はフィチンである、請求項２１に記載の口腔用組成物。
【請求項２３】
バイオフィルム破壊剤が約０．００１〜約３重量％の量で存在する、請求項２０に記載の口腔用組成物。
【請求項２４】
非イオン性表面活性剤、カチオン性表面活性剤、ベタイン表面活性剤、両性表面活性剤、又はこれらの混合物より選択される界面活性剤を含む担体をさらに含んでなる、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の口腔用組成物を含んでなる組成物を口腔表面へ適用する工程を含んでなる、細菌が前記口腔表面にバイオフィルムを形成することを妨げる方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の組成物を哺乳動物の口腔表面へ投与することを含んでなる、哺乳動物の口腔表面での抗原の免疫系認識を抑圧する方法。
【請求項２７】
請求項１７に記載の組成物を口腔表面へ適用することを含んでなる、免疫系応答を抑制する方法。
【請求項２８】
免疫系応答が炎症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の口腔用組成物を口腔表面へ適用することを含んでなる、１以上の炎症メディエーターの口腔表面での産生を抑圧する方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の組成物を哺乳動物の口腔表面へ１日少なくとも１回、少なくとも２日間適用することを含んでなる、前記哺乳動物の全身健康を維持するか又は高める方法。
【請求項３１】
口腔用組成物を作製する方法であって：
１以上の担体成分を混合して均質な混合物を生成すること；
該混合物へフッ化物イオン供給源を加えること；
カチオン性抗菌剤、抗付着剤、バイオフィルム破壊剤、又は抗炎症剤の少なくとも１つを加えること；及び
この均質な混合物へプロポリス抽出物を約４０℃以下の温度で加えて口腔用組成物を生成することを含んでなる、前記方法。
【請求項３２】
１以上の担体成分の混合が約４０℃以上の温度で起こる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
１以上の担体成分が、界面活性剤、粘度調整剤、濃化剤、湿潤剤、希釈剤、ｐＨ調整剤、軟化剤、保湿剤、マウスフィール剤、甘味剤、芳香剤、溶媒、水、着色剤、及び保存剤より選択される、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願への相互参照
[0001]  本発明は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願番号６０／７５２，６１７（２００５年１２月２１日出願）の利益を主張する。
【０００２】
背景技術
[0002]  ヒトの歯周病は、歯周病原体と宿主の免疫系応答の間の複雑な相互作用の結果である炎症性の障害である。歯周病の進行には２つの相互関連する側面があると考えられている；第一は、宿主の免疫系の活性化であり、第二は、酸素ラジカルとその関連代謝産物の産生である。酸素ラジカルの産生増加は、酸化ストレスに寄与する場合があり、これは、歯周病に関与すると考えられている。
【０００３】
[0003]  歯肉炎は、歯を支える歯肉及び歯槽骨の炎症又は感染症である。歯肉炎は、一般に、口内細菌（特に、歯垢形成に関連する細菌）と細菌や細菌由来の副産物として生成される毒素の存在が引き金になる炎症応答により引き起こされると考えられている。歯周炎は、歯肉炎と比較すると、進行的に悪化する疾患の状態であり、ここでは炎症状態の歯肉が歯から後退し始めて、それによりその間に窪みを形成して、それが最終的に骨と歯周靭帯の破壊をもたらす可能性がある。慢性の感染及び炎症は、潜在的に、後に歯の損失をもたらす。
【０００４】
[0004]  上記の疾患及び状態に関与する可能性がある細胞成分には、上皮組織、歯肉線維芽細胞、及び循環白血球が含まれて、このすべてが細菌により産生される病原性の因子への宿主応答へ寄与すると一般に考えられている。上記の口腔疾患の多くでは、細菌感染がしばしば病因のイベントとなるが、この疾患の病理発生には宿主応答が介在する。
【０００５】
[0005]  口腔組織の細菌感染は、宿主の免疫系応答を高めて、感染の病巣周囲に顕著な組織傷害を誘発し得る炎症メディエーターをアップレギュレートすることによって、治癒プロセスを減退させる。
【０００６】
[0006]  口腔疾患に寄与する、及び／又はそれを悪化させる多数の病因因子（etiological factors）を妨げるか又は抑えることによって口腔疾患の影響を減退させる有効成分を好ましくは有することによって、口腔疾患の発達又は進行を効果的に抑える、口腔用ケア組成物へのニーズがある。さらに、口腔用ケア活性剤（actives）の機能性及びバイオアベイラビリティが被検者へ in vivo で送達されるときに保存されて安定しているように、口腔用組成物においてそれらを安定化させるニーズがある。
【０００７】
発明の要約
[0007]  ある態様において、本発明は：
プロポリス抽出物；
カチオン性抗菌剤、抗付着剤、バイオフィルム破壊剤、又は抗炎症剤より選択される口腔用ケア活性化合物；及び
フッ化物イオンの供給源を含んでなる口腔用組成物へ向けられる。
【０００８】
[0008]  ある態様において、本発明は、口腔用組成物を作製する方法へ向けられ、該方法は：
１以上の担体成分を混合して均質な混合物を生成すること；
該混合物へフッ化物イオン供給源を加えること；
カチオン性抗菌剤、抗付着剤、バイオフィルム破壊剤、又は抗炎症剤の少なくとも１つを加えること；及び
この均質な混合物へプロポリス抽出物を約４０℃以下の温度で加えて口腔用組成物を生成することを含んでなる。
【０００９】
[0009]  ある態様において、本発明は、本発明の組成物を口腔表面へ投与して適用することを含んでなる、細菌がバイオフィルムを形成することを妨げる方法、哺乳動物の口腔表面での抗原の免疫系認識を抑圧する方法、免疫系応答を抑制する方法、及び１以上の炎症メディエーターの口腔表面での産生を抑圧する方法へ向けられる。ある態様において、本発明は、請求項１に記載の組成物を口腔表面へ１日少なくとも１回、ある期間の間適用することを含んでなる、哺乳動物の全身健康を維持するか又は高める方法へ向けられる。
【００１０】
発明の詳細な説明
[0010]  本明細書に言及されるように、本明細書において引用するすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本開示における定義と引用文献のそれとの間に抵触がある場合は、本開示が基準となる。さらに、表記されるすべての百分率は、重量百分率である。
【００１１】
[0011]  様々な態様において、プロポリスの抽出物と、カチオン性抗菌剤、抗付着剤、バイオフィルム破壊剤、抗炎症剤、又はこれらの混合物より選択される口腔用ケア活性化合物を含む口腔用組成物を提供する。いくつかの態様において、有効成分は、３以上の構成要素（constituents）を含んでよい。例えば、ある態様において、有効成分は、フッ化物イオンの供給源を含む第三の構成要素を含む。他の態様において、口腔用組成物は、以下により詳しく記載するように、アニオン性ポリマーの直鎖ポリカルボキシレートを含む。
【００１２】
[0012]  本発明の組成物は、プロポリス抽出物を含む。本明細書に言及されるように、用語「プロポリス」、「プロポリス抽出物」又は「プロポリスの抽出物」は、一般的にはミツバチ（Apidae）科に分類されて、好ましくはミツバチ（Apis）属であるハチにより産生される供給源より入手される組成物を意味する。例えば、好適な抽出物には、Apis mellifera caucasica（「コーカサスミツバチ」又は「西洋ミツバチ」）のようなその様々な亜種（Apis mellifera ssp．）が含まれる、Apis mellifera（一般には、「ミツバチ（honeybee）」として知られている）により産生される供給源より単離されるものが含まれる。以下に言及されるように、用語「プロポリス」、「プロポリス抽出物」又は「プロポリスの抽出物」には、ミツバチ科の種及び亜種により産生されるすべての好適な樹脂産物、並びにそのような天然抽出物の合成又は半合成同等物、又はその中に含まれる活性成分が含まれる。
【００１３】
[0013]  プロポリスは、多くの群のポリフェノール化合物、フラボン、フラボノン、フェノール酸、及びエステルが含まれる数多くの活性化合物を含有することが報告されている。これらの化合物は、完全には理解されても特性決定されてもいないが、それらは、地理的位置とミツバチが位置する場所に基づいて変動すると一般に考えられている。一般的に言って、プロポリスは、重量ベースで約４５〜約５５％の樹脂及びバルサム（例えば、フラボノイド、フェノール酸、及びエステルが含まれる）；約２５〜約３５％のロウ及び脂肪酸；約１０％の必須オイル；約５％の花粉（タンパク質とタンパク由来アミノ酸が含まれる）；及び、約５％の他の有機化合物及びミネラル（微量ミネラル、ビタミン、ケトン、ラクトン、キノン、ステロイド、安息香酸及びエステル、及び糖が含まれる）を他の化合物にまして含有する。
【００１４】
[0014]  ある態様において、プロポリス抽出物は、プロポリス供給源より単離sされた１以上の活性化合物を含む。プロポリス抽出物には、プロポリス供給源において天然に存在する活性化合物の補足物（complement）を含めてよい。本発明のプロポリス抽出物には、抽出物の形態と少なくとも１つの活性化合物、例えば２以上の活性化合物、又はプロポリス供給源に由来する複数の活性化合物さえ含めてよい。ある態様では、様々なプロポリス抽出物を、抽出の間に使用する溶媒に依存して、親水性又は脂肪親和性の担体において提供することができる。抽出物は、液体、ペースト、又は乾燥粉末の形態であってよい。
【００１５】
[0015]  ある種の微生物は、歯垢マトリックス（即ち、バイオフィルム）の口腔表面での形成を蓄積及び促進して、それがさらに、歯石、歯肉炎、歯周炎、虫歯、カンジダ症、及び／又は義歯性口内炎の形成をとりわけ促進することが知られている。ある態様において、本発明の組成物は、そのような微生物の蓄積を阻害する。プロポリスは、乳酸桿菌、放線菌、レプトトリキア、非β溶血性連鎖球菌、腸球菌、その他のグラム陽性球菌、ナイセリア、ジフテロイド桿菌、紡錘桿菌、バクテロイド、スピロヘータ、酵母（カンジダ）、及びこれらの組合せのような微生物の蓄積を阻害することが報告されている。様々な態様により、プロポリス抽出物は、以下の口腔用ケア利益の１以上を提供する場合がある：抗菌、抗微生物、抗炎症、抗酸化、抗虫歯、抗歯垢、及び抗歯石。
【００１６】
[0016]  本明細書に使用するように、固体又は液体の材料を「抽出すること」又はその「抽出」は、その材料を適正な溶媒と接触させて、その材料より抽出することが望まれる物質（複数）を取り出すことを意味する。その材料が固体である場合は、好ましくはそれから残滓と過剰なロウを一掃してから、小片へ砕き、破砕又は粉砕して粉末とした後で、それを溶媒と接触させる。そのような抽出は、当業者に知られた慣用手段によって、例えば、ソックスレー装置（これは、固体材料をホルダーに保持して、溶媒が材料に貫流することを可能にする）のような抽出装置を使用することによって、又は溶媒と材料を一緒に混和してから、液相と固相又は２つの混和不能な液相を濾過によるか又は静置及びデカント（decanting）により分離することによって行ってよい。口腔用ケア組成物に使用する天然抽出の有効成分は、再現可能で安定した品質のものであり、微生物学的安全性を有することが好ましい。
【００１７】
[0017]  プロポリス抽出物は、適正な溶媒を使用して固体プロポリス材料を抽出することによって製造してよい。抽出溶媒の選択は、典型的には、抽出物の最終使用により、そして技術上の実現可能性に基づいて決定される。抽出に好ましい非限定的な溶媒には、単水酸基溶媒、即ち、メタノール及びエタノールのようなアルコール；プロピレングリコールのような多水酸基溶媒；酢酸；水酸化ナトリウム（好ましくは、水との組合せにおける）；水；オイル、等が含まれる。エーテル、アセトン、ベンゼン、及びアンモニアのような他の溶媒もプロポリスの抽出に使用し得るが、それらは、一般的には、口腔用ケア組成物における使用に適しているとみなされない。
【００１８】
[0018]  他の抽出の方法には、蒸気蒸留又は超臨界流体抽出が含まれる。１つの態様では、二酸化炭素（ＣＯ２）を使用するＳＦＥのような超臨界流体抽出（ＳＦＥ）により、又はヒマワリ油又はアボガド油のような担体を使用する蒸気蒸留によりプロポリス抽出物を単離する。プロポリス抽出物を製造する方法には、例えば、Shibuya et al. への米国特許第６，１５３，２２７号及び６，１５３，２２８号と Aga et al. への第５，９２２，３２４号に記載される方法のような、当該技術分野で知られたものを含めることができる。
【００１９】
[0019]  一般的には、抽出装置を使用して、１部（part）のプロポリス（乾燥ベース）を約１〜約５０部の溶媒、好ましくは約１０部〜約４０部の溶媒で抽出し、ここでは溶媒をプロポリス素材と接触させて、濃縮抽出物を入手する。この抽出物はペーストの形態であり得て、次いでこれを異なる溶媒での１以上の追加抽出工程へ処してもよく、延長された期間、例えば約６時間〜約２日間、又は約１日間にわたって、初めに入手したペーストをさらに濃縮する。プロポリスは、多水酸基化合物と水の混合物で抽出してよい。例えば、抽出溶媒は、水のプロピレングリコールに対する約１：２〜約２：１の比の混合物であってよい。ある態様において、プロポリス抽出物を含んでなる第一の構成要素は、プロポリス供給源に由来する１以上の活性化合物を抽出物の約１〜約７５重量％で含む。ある態様において、プロポリス抽出産物は、液体の形態である。このように、第一の構成要素は、プロポリス供給源に由来する約１〜約５重量％の活性化合物、約９４〜約９９％の溶媒、そして任意選択的に約０．１〜約１％の他の化合物（保存剤及び不純物のような）を含む。
【００２０】
[0020]  様々な態様において、プロポリス抽出物は、口腔用組成物において、約０．０００１〜約３重量％、約１重量％未満、約０．０００２〜約１重量％、又は約０．０００３〜約０．５重量％で存在する。
【００２１】
[0021]  上記に記載のように、本発明の口腔用組成物は、カチオン性抗菌剤、抗付着剤、バイオフィルム破壊剤、抗炎症剤、又はこれらの混合物より選択される口腔用ケア活性化合物をさらに含む。当業者により理解されるように、口腔用ケア活性化合物は、多数の機序及び／又は効果を有してよくて、単一の機能又は分類に限定されなくてよいので、上記分類の１以上に該当してよい。ある態様において、口腔用ケア活性化合物は、口腔用ケア疾患を予防及び／又は治療するための機能性又は機序を有し、ここでその機序は、上記に記載のプロポリス抽出物により提供される機序を補完及び／又は補充する。さらに、本発明の目的では、用語「カチオン性抗菌剤」、「抗付着剤」、「バイオフィルム破壊剤」、及び「抗炎症剤」は、プロポリス抽出物以外の組成物に関連する。
【００２２】
[0022]  ある態様において、口腔用ケア活性化合物は、口腔用ケア組成物において、ある態様での使用にきわめて有効である、カチオン性抗菌剤である。口腔用組成物における使用に適したカチオン性抗菌剤には、例えば（ｉ）〜（ｖｉｉ）が含まれる：
（ｉ）四級窒素上の置換基の１又は２が８〜２０、好ましくは１０〜１８の炭素原子を有して、好ましくはアルキル基（これは、アミド、エステル、酸素、イオウ、又は複素環により中断されていてもよい）である一方、残る置換基は、より少ない数の炭素原子（例えば、１〜７）を有して、好ましくはアルキル（例えば、メチル又はエチル、又はベンジル）であるような、四級アンモニウム化合物。このような化合物の例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンゼトニウム（塩化ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウム）、及び塩化メチルベンゼトニウムが含まれる；
（ｉｉ）塩化ヘキサデシルピリジニウム及び臭化アルキルイソキノリニウムが含まれる、ピリジニウム及びイソキノリニウム化合物；
（ｉｉｉ）ヘキセチジン（５−アミノ−１，３−ビス（２−エチルヘキシル）−５−メチル−ヘキサヒドロピリミジン）のようなピリミジン誘導体；
（ｉｖ）イセチオン酸ヘキサミジン（４，４’−ジアミジノ−α，ω−ジフェノキシ−ヘキサンイセチオン酸塩）のようなアミジン誘導体；
（ｖ）オクテニジン二塩酸塩（Ｎ，Ｎ’［１，１０−デカンジイルジ−１（４Ｈ）−ピリジニル−４−イリデン］−ビス（１−オクタンアミン）二塩酸塩）のようなビスピリジン誘導体；
（ｖｉ）グアニド、例えば、ｐ−クロロベンジル−ビグアニド及びＮ’（４−クロロベンジル）−Ｎ’’−（２，４−ジクロロベンジル）ビグアニドのようなモノビグアニド、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩のようなポリ（ビグアニド）、及び、一般式（１）：
【００２３】
【化１】
2009521508.tif 000002
【００２４】
［式中、ＡとＡ１は、（ｉ）（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロ、又はハロゲンにより置換されていてもよいフェニル基、（ｉｉ）（Ｃ１−１２）アルキル基、又は（ｉｉｉ）（Ｃ４−１２）非環式基をそれぞれ表し；ＸとＸ１は、（Ｃ１−３）アルキレンをそれぞれ表し；ＲとＲ１は、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、又はアリール（Ｃ１−６）アルキルをそれぞれ表し；ＺとＺ１は、それぞれ０又は１であり；ｎは、２〜１２の整数であり；そしてポリメチレン鎖：（ＣＨ２）ｎは、酸素又はイオウ又は芳香族（例えば、フェニル又はナフチル）の核により中断されていてもよい］のビス−ビグアニド；及び、その口腔に許容される酸付加塩。このようなビス−ビグアニドの例には、クロルヘキシジンとアレキシジンが含まれる。一般式（１）のビス−ビグアニドの好適な酸付加塩には、二酢酸塩、二塩酸塩、及びジグルコン酸塩が含まれる。クロルヘキシジンの好適な酸付加塩には、ジグルコン酸塩、二ギ酸塩、二酢酸塩、ジプロピオン酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、二乳酸塩、二硝酸塩、硫酸塩、及び酒石酸塩が含まれる。アレキシジンの好適な酸付加塩には、二フッ化水素酸塩と二塩酸塩が含まれる；及び
（ｖｉｉ）一般的には、以下の式（２）：
【００２５】
【化２】
2009521508.tif 000003
【００２６】
［式中、Ｒ１は、１〜８の炭素原子、好ましくは１〜３の炭素原子、そして最も好ましくは、３の炭素原子のアルキル鎖であり；Ｒ２は、６〜３０の炭素原子、好ましくは１０〜１２の炭素原子のアルキル鎖、及びこれらの混合物であり；そしてＸは、アニオンである］により表されるＮα−アシルアミノ酸アルキルのエステル及び塩。様々な態様において、Ｒ２ＣＯ部分は、ヤシ油脂肪酸より選択される天然脂肪酸のような天然脂肪酸残基、獣脂脂肪酸残基、又はラウロイル（Ｃ１２）、ミリスチル（Ｃ１４）、ステアロイル（Ｃ１８）脂肪酸残基のようなモノ脂肪酸残基、又はこれらの混合物を含む。ある態様において、Ｒ２ＣＯ部分は、ラウロイル脂肪酸残基を含む。
【００２７】
[0023]  Ｘは、適度な度合いの水溶性（好ましくは、１Ｌの水中少なくとも約１ｇ）を提供するどの対アニオンでもよい。上記同定式の抗菌エステル塩を生成するＸ対アニオンの例には、ハロゲン原子（例、塩化物又は臭化物）又はリン酸二水素を含んでなるもののような無機酸塩、又は酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、又はピロリドン−カルボンキシレート（ＰＣＡ）のような有機塩が含まれる。
【００２８】
[0024]  ｎが３に等しい、上記同定式の有用な抗菌エステルの例には：Ｎ’−ココイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、Ｎα−ココイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル、Ｎα−ココイル−Ｌ−アルギニンプロピルエステル、Ｎα−ステアロイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、Ｎα−ステアロイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル塩酸塩が含まれる。１つの態様において、アルギニン誘導体化合物は、エチルラウロイルアルギニンの塩酸塩（ＥＬＡＨ）である。Ｎα−アシルアミノ酸アルキルエステル塩が、一般にはカチオン性抗菌剤として分類されることに留意されたい。しかしながら、そのような化合物には、歯垢の口腔表面での形成を妨げる抗付着や他の特性を明示する傾向もあり、これについては以下により詳しく記載する。
【００２９】
[0025]  このように、ある態様において、カチオン性抗菌剤は、塩化ベンゼトニウム、オクテニジン、ヘキセチジン、ヘキサミジン、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、アレキシジン、Ｎα−アシルアミノ酸アルキルエステル塩（エチルラウロイルアルギニンエステル塩酸塩（ＥＬＡＨ）のような）、及びこれらの混合物より選択される。
【００３０】
[0026]  様々な態様において、カチオン性抗菌剤は、口腔用組成物において、約０．００１〜約３％、約０．００５〜約２％、及び約０．０１〜約１％の量で存在する。
[0027]  他の態様において、口腔用ケア活性化合物は、抗付着剤である。本発明に関して限定されるわけではないが、口腔用ケア活性化合物は、一般には、２つの優勢な抗付着機序の片方（又は両方）により作動すると考えられている。バイオフィルム（菌膜とも呼ばれる）は、細菌（一般的には、バイオマトリックスの約６０〜７０％）、細菌の細胞外副産物、タンパク質、脂質、及び糖脂質を含んでなる、口腔表面上、典型的には硬組織表面上に形成されるマトリックスである。用語「口腔表面」には、口腔内の硬組織と軟組織が含まれる。硬組織には、歯、歯周支持体、等が含まれる。軟組織は、歯肉、舌、頬腔の表面、等を含む。様々な態様の口腔用組成物は、ヒトや、ネコ科動物及びイヌ科動物のような他の温血の高等脊椎動物がとりわけ含まれる、哺乳動物の被検者において使用することができる。
【００３１】
[0028]  バイオフィルム形成の早期段階には、口腔表面上の受容体と相互作用する、細菌細胞壁上のリガンド又はアドヘシンにより付着すると一般に考えられている、口腔表面へ付着する初期の細菌層が含まれる。細菌細胞は、口腔表面、例えばエナメル質の唾液糖タンパク質へ付着すると考えられている。細菌は、口腔表面へ接着する細胞外グルカンポリマーを産生することによって、より強い付着を形成するらしい。次いで、細菌は増殖及び分裂して、口腔表面上に密集層を形成する。ある特定の密度に達した後で、細菌は、再構築して、柱状構造や不規則な表面構造を形成しはじめる。さらに、バイオフィルムマトリックスは、第一層の固着細菌へ付着する細胞クラスターを形成する、多層性で多様な種の複雑な会合を有すると考えられている。
【００３２】
[0029]  従って、抗付着剤は、口腔表面と相互作用して、細菌とバイオフィルムが口腔表面へ接着し得ないように保護層を形成することができて、それにより初期の固着層が口腔表面上に形成されることを妨げる。そのような抗付着剤は、実質的に口腔表面を覆って、細菌やバイオフィルムマトリックスの他の成分の付着を妨げる場合がある。抗付着剤の第二機序において、抗付着剤は、受容体や他の部分との口腔表面での連結を通常は促進する、細菌表面上のアドヘシン、リガンド、又は他の部分とおそらくは相互作用することによって、細菌そのものと相互作用して、それが口腔表面へ付着することを不可能にする。例えば、ある有効成分は、細菌の外側の細胞壁上のグルコシルトランスフェラーゼ酵素と相互作用することにより、それがなければバイオフィルムのために細胞外の固着マトリックスを形成するはずの様々な糖のグルカンへの変換を妨げる。
【００３３】
[0030]  本発明に関して限定されないが、口腔用ケア活性化合物がエチルラウロイルアルギネート塩酸塩（ＥＬＡＨ）のようなＮα−アシルアミノ酸アルキルエステル塩を含むように選択されるいくつかの態様において、有効成分は、カチオン性抗微生物成分に加えて、抗付着有効成分として機能すると考えられている。ＥＬＡＨは、エナメル質のような硬組織の表面エネルギーを（表面エネルギーを低下させることによって）改変するらしく、続いて、それがなければ歯表面に歯垢バイオフィルムを形成する場合がある微生物の接着及び付着を妨げる。ＥＬＡＨは、微生物が歯表面へ接着することを効果的に妨げるのに十分な期間の間、付着したままであり、それによりバイオフィルム形成を妨げるか又は抑えるほどに、歯表面上で実体性（substantivity）を有するらしい。
【００３４】
[0031]  様々な態様において、そのような抗付着効果は、低い濃度で、潜在的にはＥＬＡＨの最小阻止濃度（ＭＩＣ）未満で得られるかもしれない。様々な態様において、ＥＬＡＨの有効成分としての適用は、水系の口腔において洗い流される他の多くの抗微生物成分と比較して、より低い濃度でより長くてより有効な抗歯垢利益を促進する。さらに、本発明に限定されないが、ＥＬＡＨは、おそらくはアルギニン調節によって、バイオフィルム中の微生物の代謝に干渉して、そしてこのやり方で、口腔用組成物中の有効成分の抗微生物、抗歯垢、抗歯肉炎、及び抗歯周炎効力に寄与する（このようにして、バイオフィルム破壊剤としても機能する）場合があると仮定されている。
【００３５】
[0032]  様々な態様において、抗付着剤は、口腔用組成物において、約０．００１〜約３％、約０．００５〜約２％、及び約０．０１〜約１％の量で存在する。
[0033]  いくつかの態様において、口腔用ケア活性化合物は、バイオフィルム破壊剤である。バイオフィルム破壊剤は、バイオフィルムの形成を妨げる、及び／又は口腔表面にすでに形成されたバイオフィルムを攻撃する化合物である。
【００３６】
[0034]  種々の酵素が、バイオフィルムマトリックスの一部を形成する、タンパク質、デンプン、及び脂質を加水分解する様々な酵素の能力に基づいて、バイオフィルム破壊剤として慣用的に選択されてきた。ある態様において、そのような酵素には、システインプロテアーゼのようなプロテアーゼ酵素が含まれる。ある態様において、バイオフィルム破壊剤は、パパイン、フィチン、クリラーゼ（krillase）、又はこれらの混合物より選択される酵素である。
【００３７】
[0035]  パパインは、Carica papaya の緑色果実及び葉の樹液より得られる。パパインは、ポリペプチドを加水分解する、より具体的には、（フェニルアラニンの隣にある）アルギニン、リジン、グルタミン、チロシン、グリシン、ヒスチジンのカルボキシ末端を切断して、より低い分子量のペプチドを産生する。フィチンは、イチジク属の種（熱帯イチジクの木、Ficus glabrata）由来の樹液を乾燥させて濾過することによって得られる。クリラーゼは、ナンキョクオキアミ（Euphausia superba）より抽出される。それは、４つのセリンプロテアーゼと４つのカルボキシルペプチダーゼが含まれる、エンド及びエクソ−ペプチダーゼからなる。
【００３８】
[0036]  他の酵素も、歯垢破壊剤として口腔用組成物に含めることに適している。プロテアーゼ酵素と組み合わせて製剤化し得る１つの選択酵素は、上記のグルコアミラーゼである。グルコアミラーゼは、発酵により培養される黒色麹菌（Aspergillus niger）起源の糖化グルコアミラーゼである。この酵素は、α−Ｄ−１，６グルコシド分岐点とグルコシルオリゴ糖のα−１，４グルコシド結合の両方を加水分解することができる。追加的に有用であるのは、α及びβ−アミラーゼ、デキストラナーゼ、及びムタナーゼである。
【００３９】
[0037]  歯垢破壊口腔用ケア活性化合物としての使用に適した他の酵素には、卵白に由来するリゾチームが含まれる。この酵素は、Ｎ−アセチルムラミン酸の炭素番号１とＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの炭素番号４の間のグリコシド結合を切断する細菌細胞壁の加水分解を促進することによって、抗菌特性を明示することができる。in vivo では、これら２つの炭水化物が重合して、細胞壁の多糖を形成する。追加的に、ペクチナーゼ（ほとんどの植物に存在する酵素）は、多糖ペクチンの糖及びガラクツロン酸への加水分解を促進して、それにより細菌や他の微生物の破壊に寄与する場合がある。
【００４０】
[0038]  他の有用な酵素には、植物リパーゼ、胃リパーゼ、膵臓リパーゼのようなリパーゼ、タンナーゼ、リゾチーム、セリンプロテアーゼ、ブロメライン、キモトリプシン、アルカラーゼ、アマリセクス（amalysecs）、ラクトフェリン、ジンジパイン、グルコースオキシダーゼ、エラスターゼ、及び／又はセルラーゼが含まれる。他の例示の口腔用ケアバイオフィルム破壊剤には、合成ヒスタチン、フラノン、並びに、上記のいずれもの誘導体及び混合物が含まれる。
【００４１】
[0039]  様々な態様において、バイオフィルム破壊剤は、口腔用組成物において、約０．００１〜約３％、約０．００５〜約２％、及び約０．０１〜約１％の量で存在する。
[0040]  ある態様において、口腔用ケア活性化合物は、抗炎症剤である。好適な抗炎症剤には、サイトカインとプロスタグランジンが含まれる。上記に記載の好炎症メディエーターの１以上の抑圧は、組織が炎症状態にあるときに、組織損傷及び／又は組織損失を予防及び／又は治療する。このように、１以上の炎症メディエーターを抑圧する抗炎症剤として役立つ口腔用ケア活性化合物は、口腔用組成物に有用である。
【００４２】
[0041]  例示の有用な抗炎症剤には、免疫系の抗原検出が引き金になる、アラキドン酸経路に由来する炎症メディエーターの蓄積を妨げるものを含めることができる。炎症応答を調節する１群のメディエーターは、アラキドン酸代謝産物、即ち、シクロオキシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼの酵素経路より産生される、プロスタグランジン、ロイコトリエン、及びトロンボキサンである。これらの代謝産物は、歯肉炎、歯周炎、骨髄炎、及び他の炎症性疾患における主要なメディエーターとして示唆されてきた。例えば、アラキドン酸経路からの炎症メディエーターの蓄積を妨げるそのような抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。有用なＮＳＡＩＤ抗炎症剤の例には、インドメタシン（indomethicin）、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、メクロフェナム酸、又はこれらの混合物が含まれる。
【００４３】
[0042]  ある態様において、抗炎症剤は、口腔表面上の病原体により産生される１以上の抗原の免疫系認識を抑圧することが可能である。例えば、グラム陰性菌は、一般にはリポ多糖（ＬＰＳ）成分として知られる、細胞壁の外膜内に埋め込まれる内毒素を有する。細菌細胞のＬＰＳは、免疫系内の様々な細胞により検出される抗原として役立つ。単球及びマクロファージ上のＣＤ−１４受容体によるような、免疫系細胞によるＬＰＳ抗原の認識は、典型的には、サイトカインの産生、カスケード補体の活性化（例えば、血管拡張及び好中球遊走をもたらすヒスタミン放出）、及び血液凝固カスケードの活性化が含まれる、免疫系応答をもたらす。ある種の有用な抗炎症化合物は、グラム陰性菌の細胞壁上のＬＰＳのような、口腔に存在する１以上の抗原を免疫系が認識することを妨げる場合がある。そのような抗炎症薬は、微生物／細菌が免疫系の特定細胞の受容体によりもはや認識されず（それを免疫系検出より効果的に隠す）、それにより免疫系応答を抑圧するようなやり方で、抗原に干渉すると考えられている。
【００４４】
[0043]  同様に、口腔用ケア抗炎症剤の別の機序において、抗炎症剤は、口腔内の１以上の反応性オキシド種を抑制又は捕捉するのに役立つ。活性酸素種（ＲＯＳ）は、典型的には様々な生化学プロセスの間に産生されるきわめて反応性の産物であり、スーパーオキシドアニオン（Ｏ２−）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、及びヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）が含まれる。ＲＯＳの生成は、ミトコンドリア呼吸、免疫細胞応答、細胞損傷、発熱、多くの起源の放射、薬物や他の化学品の代謝が含まれる、多くの細胞プロセスの一部として起こり得る。ＲＯＳは、老化プロセスにおいてだけでなく、ほとんどすべての疾患プロセスに関与すると考えられている。病理学的状態でのＲＯＳ生成の増加は、これらのきわめて反応性の分子の作用により、タンパク質を架橋連結すること、ＤＮＡを突然変異させること、及び脂質を過酸化することによって細胞傷害を引き起こすと考えられている。
【００４５】
[0044]  １以上のＲＯＳを口腔において抑制するのに役立つ抗炎症剤である、活性のある口腔用化合物の例には、少なくとも１つのフラボノイド化合物を含んでなる口腔用ケア活性化合物が含まれる。フラボノイドは、同じ一般構造を有する植物に概ね見出される１群の化合物として一般に記載されて、フラボン、フラバン、フラボノール、ジヒドロフラボノール、フラボノン、及びこれらの誘導体のような化合物が含まれる。ある態様において、口腔用ケア抗炎症剤は、フリーＢ環フラボノイド化合物及び／又はフラバン（フラボノールが含まれる）を含む。フリーＢ環フラボノイドを含んでなる組成物は、例えば、シクロオキシゲナーゼ酵素ＣＯＸ−２の活性を阻害することが示されている。好適な抗炎症剤の例には、有意量のフリーＢ環フラボノイド（バイカレイン、バイカリン、オウゴニン、及びバイカレノシドが含まれる）を含有する、コガネバナ（Scutellaria baicalensis）に由来する抽出物及び化合物が含まれる。フリーＢ環フラボノイドを含んでなる有用な口腔用ケア抗炎症剤についての記載は、Trivedi et al. への米国特許出願６０／６３９，３２９号（２００４年１２月２２日出願）に見出し得る。
【００４６】
[0045]  ある種の口腔用ケア有効成分の抗炎症剤には、少なくとも１つのフリーＢ環フラボノイドと少なくとも１つのフラバンの混合物が含まれる。フラバンの例示の供給源は、マメ科、Mimosoid 亜科、アカシア属の植物に由来する抽出物に見出すことができる。例えば、好適なフラバンは、植物、アセンヤクノキ（Acacia catechu）より単離することができる。カテキンは、アカシア属に広く見出されるフラバンの例であり、単独で、そしてフラボノイドと一緒に、抗ウイルス及び抗酸化活性だけでなく、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の酵素の両方の活性を阻害する能力を明示する。少なくとも１つのフリーＢ環フラボノイドとフラバンの混合物も、抗炎症剤としての使用に適している。フリーＢ環フラボノイドと少なくとも１つのフラバンを含んでなる有用な口腔用ケア抗炎症剤についての記載は、Xu et al. への米国特許出願６０／６３９，３３１（２００４年１２月２２日出願）に見出される。
【００４７】
[0046]  少なくとも１つのフリーＢ環フラボノイドと少なくとも１つのフラバンを含んでなる市販の口腔用ケア活性剤は、Unigen Pharmaceuticals 社（コロラド州スーペリア）によりタツナミソウ（Scutelleria）属の植物より単離されて製造される、ＵＮＩＶＥＳＴＩＮ（登録商標）である。ＵＮＩＶＥＳＴＩＮ（登録商標）についての記載は、例えば、Jia への米国特許出願公開公報２００３／０２１６４８１に見出すことができる。ＵＮＩＶＥＳＴＩＮ（登録商標）は、例えば、ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２、及び５−ＬＯ酵素のような口腔の炎症経路を触媒する特定の酵素を阻害する。
【００４８】
[0047]  別の好適な抗炎症剤は、オレガノ抽出物である。本明細書の以下に言及されるように、「オレガノ」には、ハナハッカ（Origanum）属のすべての好適な種及び亜種；例えば、Origanum vulgare（一般的には、「オレガノ」、「ワイルドオレガノ」、又は「ワイルドマジョラム」として知られる）が含まれ、その亜種（Origanum vulgare ssp．）、Origanum onites（一般的には、「イタリアンオレガノ」又は「ポット・マジョラム」として知られる）、Origanum majorana（一般的には、「マジョラム」又は「スィートマジョラム」として知られる）、及び、Origanum heracleoticum（マジョラム・ウィンター）が含まれる。Origanum vulgare の亜種には、O. vulgare ssp. vulgare、O. vulgare ssp. viride、及び O. vulgare ssp. hirtum（一般的には、「グリークオレガノ」又は「ワイルドオレガノ」として知られる）が含まれる。オレガノ抽出物を含んでなる有用な口腔用ケア有効成分については、Worrell et al. への米国特許出願１１／２５６，７８８（２００５年１０月２４日出願）において考察されている。なお別の好適な抗炎症剤は、Gaffar et al. への米国特許出願６０／６４０，１６１（２００４年１２月２９日出願）に記載されるような、典型的にはマグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロール、及びテトラヒドロホノキオールを含有する、Magnolia officinalis（コブシ）のようなモクレン科の植物に由来するモクレン抽出物である。
【００４９】
[0048]  様々な態様において、抗炎症剤は、口腔用組成物において約０．００１〜約３％、約０．００５〜約２％、及び約０．０１〜約１％の量で存在する。
[0049]  ある態様において、本発明の組成物は、抗虫歯及び／又は抗歯石剤として、フッ化物イオンの供給源又はフッ素供与成分を約２５ｐｐｍ〜５，０００ｐｐｍのフッ化物イオンを供給するのに十分な量でさらに含む。有用なフッ化物イオン供給源の例には、可溶性アルカリ金属塩のような無機フッ化物塩が含まれる。例えば、ある態様において、組成物中のフッ化物供給源は、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン［オラフルル（Ｎ’−オクタデシルトリメチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−ｔｒｉｓ（２−エタノール）−ジフドロフルオリド）が含まれる］、並びにフッ化第一スズのようなスズフッ化物であってよい。
【００５０】
[0050]  合成アニオンの直鎖ポリカルボキシレートは、口腔用組成物内の抗菌剤、抗歯石剤、又は他の活性剤が含まれる、ある種の有効成分を有する口腔用組成物における任意選択の使用への効力増強剤である。そのようなアニオン性ポリカルボキシレートは、一般に、その遊離酸の形態で、又は好ましくは一部中和、又はより好ましくは完全中和した水溶性アルカリ金属（例、カリウム、及び好ましくはナトリウム）塩又はアンモニウム塩の形態で利用される。用語「合成」及び「直鎖」には、カルボキシメチルセルロースやセルロース及び天然ゴムの他の誘導体、又は架橋連結により溶解性が低下したカルボポールを含んでなる、既知の濃化剤もゲル化剤も除外される。
【００５１】
[0051]  好ましい共重合体は、無水マレイン酸又はマレイン酸の別の重合可能エチレンの不飽和モノマー、好ましくは約３０，０００〜約１，０００，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．）を有するメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との１：４〜４：１の共重合体である。１つの好ましい共重合体は、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸である。これら共重合体の例は、ＩＳＰコーポレーションより、商品名ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標）、例えば、ＡＮ１３９（Ｍ．Ｗ．１，１００，０００）、ＡＮ１１９（Ｍ．Ｗ．２００，０００）；Ｓ−９７  医薬品グレード（Ｍ．Ｗ．１，５００，０００）、ＡＮ１６９（Ｍ．Ｗ．２，０００，０００）、及びＡＮ１７９（Ｍ．Ｗ．２，４００，０００）で入手可能であり；ここで好ましい共重合体は、Ｓ−９７  医薬品グレード（Ｍ．Ｗ．１，５００，０００）である。合成アニオンポリカルボキシレートが口腔用組成物に含まれる様々な態様において、それは、口腔用組成物の約０．００１〜約５％、約０．０１〜約４％、約０．１〜約３．５％、又は約１〜約３％の量で存在する。
【００５２】
[0052]  口腔用組成物に含めることができる、追加の任意選択の口腔用ケア化合物には、例えば、追加の抗菌剤、美白剤、上記にまだ論じていない追加の抗虫歯及び歯石制御剤、歯周活性剤、研磨剤、息清涼剤、口臭制御剤、歯脱感作剤、唾液刺激剤、及びこれらの組合せが含まれる。具体的には、有用な追加の口腔用ケア化合物の非限定的なリストには、非イオン性抗菌剤が含まれ、それには、ハロゲン化ジフェニルエーテル［トリクロサン（２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシ−ジフェニルエーテル、トリクロカルバン（３，４，４−トリクロロカルバニリド）が含まれる］並びに２−フェノキシエタノールのようなフェノール系及びビスフェノール系の化合物、安息香酸エステル、及びカルバニリドが含まれる。有用な抗歯石剤には、フッ化第一スズ、塩化第一スズ、及びピロリン酸第一スズのような、スズイオン供給源、及び／又は塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、及びグルコン酸亜鉛のような亜鉛イオン供給源が含まれる。
【００５３】
[0053]  口腔用組成物は、口腔に許容される担体又は運搬体において提供してよい。担体は、洗口液、歯磨き剤（練り歯磨き、歯磨き粉、及び予防用ペースト剤が含まれる）、菓子（甘味入り錠剤及びガムが含まれる）、医薬品、フィルムの形態、又は当業者に知られた他のあらゆる形態において、液相、半固相、又は固相であり得る。具体的な担体成分の選択は、望まれる製品形態に依存する。
【００５４】
[0054]  当業者には、上記に収載した担体を生成するために使用し得る慣用の成分が知られている。当業者に理解されるように、口腔用組成物には、先に記載した成分に加えて、例えば、界面活性剤、乳化剤、及びフォーム調節剤、粘度調整剤及び濃化剤、湿潤剤、希釈剤、追加のｐＨ調整剤、軟化剤、保湿剤、マウスフィール剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、保存剤、水のような溶媒、及びこれらの組合せが含まれる、他の材料を含めてもよい。どの所与の材料も、このような材料カテゴリーの２以上内の多数の目的に役立ってよい。好ましくは、そのような担体材料は、プロポリス抽出物と口腔用組成物用に選択される１以上の口腔用ケア活性化合物が含まれる、有効成分の構成要素のすべてとの適合性及び安定性に照らして選択される。
【００５５】
[0055]  典型的で有用な界面活性剤は、米国特許第４，８９４，２２０号及び米国特許出願番号１１／２５６，７８８号が含まれる、上記に参照して考察した特許文献に開示される。一般に、界面活性剤は、表面活性剤、乳化剤、フォーム調節剤、及び／又は有効成分分散剤として機能し得るので、口腔用組成物の重要な側面である。従って、有効成分の構成要素との適合性に照らしたそれらの選択は、重要である。例えば、口腔用組成物がカチオン性抗菌剤を含んでなる有効成分を有する態様では、担体は、強くアニオン性ではない表面活性剤を含むことが好ましい（強くアニオン性の化合物は、カチオン性の有効成分へ結合して、そのバイオアベイラビリティを潜在的に低下させる可能性があるので）。
【００５６】
[0056]  好適な界面活性剤は、広いｐＨ範囲を通して適度に安定であり、泡立つものである。これらの化合物は当該技術分野で知られていて、非石鹸アニオン性（例、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Ｎ−ミリストイル、及びＮ−パルミトイルサルコシン）、非イオン性（例、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、及びＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７の商品名でＢＡＳＦ社より入手可能）、カチオン性、双性イオン性（例、ココアミドプロピルベタイン及びラウラミドプロピルベタイン）、及び両性有機合成洗剤が含まれる。有効成分がカチオン性化合物を含む態様において、界面活性剤は、非イオン性表面活性剤、カチオン性表面活性剤、ベタイン表面活性剤、両性表面活性剤、又はこれらの混合物より選択してよい。様々な態様において、口腔用組成物には、１以上の界面活性剤が約０．００１％〜約５％、又は約０．５％〜約２．５％の量で存在する。
【００５７】
[0057]  口腔用組成物が洗口液の形態である態様において、例示の担体は、実質的に液体である。用語「洗口液」には、マウスウォッシュ、スプレー剤、リンス液、等が含まれる。そのような調製物において、口腔に許容される担体は、典型的には、水、又は水及びアルコール混合物のいずれかを含んでなる水相を有する。さらに、様々な態様において、口腔用担体は、典型的には、湿潤剤、表面活性剤、及びｐＨ緩衝化剤を有する。
【００５８】
[0058]  口腔用組成物に使用するプロポリス抽出物の抽出法と濃度に依存して、プロポリス抽出物の匂い及び／又は風味がある消費者には審美的に歓迎されないことがあり得る。従って、プロポリス抽出物の不都合な知覚を抑える成分を含む口腔用組成物を製剤化することが望ましい。このことは、相対的に強い芳香剤及び／又は甘味剤を口腔用組成物へ含めることによって達成することができる。さらに、いくつかの態様では、芳香剤により、ミツバチ産物に関連した風味を提供及び／又は強化してよい。例示の芳香物質には、当業者に知られたものが含まれ、ある態様では、約０．０５重量％〜約５重量％の濃度で存在する。
【００５９】
[0059]  口腔用組成物が菓子の形態である態様において、例示の担体は、実質的に固体又は半固体である。菓子の担体は、当該技術分野で知られている。甘味入り錠剤では、担体は、典型的には、甘味入り錠剤基剤の材料（例えば、非齲食原性ポリオール及び／又はデンプン／糖誘導体を含んでなる）、乳化剤、滑沢剤、芳香剤、濃化剤、及び任意選択的にコーティング材料を含む。チューインガム担体は、一般に、チューインガム基剤、１以上の可塑剤、甘味剤、及び芳香剤を有する。
【００６０】
[0060]  口腔用組成物がフィルムの形態である態様において、例示の担体は、実質的には、固体又は半固体である。一般に、そのようなフィルム担体は、親水性ポリマーのような、水溶性又は分散可能性のフィルム形成剤を含む。任意選択的に、フィルム担体は、除去可能な支持層として、又は親水性フィルム形成ポリマーと混合して、疎水性のフィルム形成ポリマーを含んでもよい。フィルム担体は、可塑剤、界面活性剤、充填剤、増嵩剤、及び粘度調整剤のような追加成分を含んでもよい。
【００６１】
[0061]  口腔用組成物が歯磨き剤の形態である態様において、例示の担体は、実質的に半固体又は固体である。歯磨き剤は、典型的には、界面活性剤、湿潤剤、粘度調整剤及び／又は濃化剤、研磨剤、水のような溶媒、芳香剤、及び甘味剤を含有する。
【００６２】
[0062]  ある態様において、口腔用組成物は、歯肉の溝又は縁へ適用し得て、創傷包帯、ガーゼ、フィルム等とともに使用し得る、非研磨性のゲル剤又は軟膏剤のような医薬品の形態である。そのようなゲル剤には、水性と非水性のゲル剤をともに含めてよい。水性ゲル剤は、一般に、ポリマー基剤、濃化剤、湿潤剤、芳香剤、甘味剤、及び溶媒（典型的には、水が含まれる）を含む。
【００６３】
[0063]  様々な態様では、口腔用組成物を単一の成分又は相の内部で提供する。他の態様において、口腔用組成物には、別々に維持される第一成分と第二成分がともに含まれる。その成分を別々に維持するには、口腔用組成物のある成分の口腔用組成物の別の成分との相互作用を実質的に妨げるようなやり方で成分を維持することだけが必要とされる。典型的には、１以上の相容れない成分が口腔用組成物に含まれる場合、二元的な成分の口腔用組成物を利用する。例えば、有効成分が、カチオン性抗菌活性剤を含む第二の構成要素を含むならば、そのカチオン性化合物を、アニオン性界面活性成分のような強アニオン性の成分より分離して維持することが有利である。諸成分の分離は、当該技術分野で知られたどの手段によっても達成し得て、化学的、物理的、及び機械的な分離の手段、又はこれらのあらゆる組合せが含まれる。例えば、第一成分と第二成分を組み合わせてよいが、ある成分は、一方又は両方をフィルム、コーティング剤、カプセル、ミセル、等に包むか又は被包化することによって別々に維持してよい。
【００６４】
[0064]  様々な態様において、方法は、口腔における口腔の健康を促進して、哺乳動物被検者の口腔表面で歯垢を治療する。いくつかの態様において、哺乳動物被検者の口腔へ１以上の口腔健康利益を提供する方法は、有効成分がプロポリス抽出物、口腔用ケア活性化合物、及びフッ化物イオンの供給源を含む、上記に記載の様々な態様のいずれにも従って口腔用組成物を製造することを含む。様々な態様が、細菌が口腔表面にバイオフィルムを形成することを妨げる方法、哺乳動物の口腔表面での免疫系の抗原認識を抑圧する方法、免疫系の応答を抑制する方法、１以上の炎症メディエーターの口腔表面での産生を抑圧する方法へ向けられる。これらの態様では、製造した口腔用組成物を口腔表面と接触させる。プロポリス抽出物を含んでなる有効成分を含有する口腔用組成物は、抗歯肉炎、抗歯周炎、抗虫歯、抗歯石、抗炎症、鎮痛、抗老化、及び息清涼化のような、１以上の口腔健康利益を提供する場合がある。
【００６５】
[0065]  このように、上記に記載した口腔用ケア組成物の様々な態様のいずれも、少なくとも１日１回の期間の間、口腔表面と接触させるか又はそれへ定期的に適用してよい。本明細書に使用するように、「期間」は、例えば、１日１回、週に数日、長期に毎日又は毎週のベース、又は生涯の残りの間でさえ意味してよい。
【００６６】
[0066]  本発明の様々な態様は、口腔用組成物を作製する方法に関する。プロポリス抽出物は天然産物であるので、それは、加熱処理により潜在的に変性するか又は損害を受ける可能性がある鋭敏な化合物を含有する。従って、ある態様は、１以上の担体成分を混合して均質の混合物を生成すること、及びこの均質な混合物へ約４０℃未満の温度でプロポリス抽出物を加えて口腔用組成物を生成することを含んでなる、口腔用組成物を作製する方法へ向けられる。様々な態様において、プロポリス抽出物は、口腔用組成物へ周囲温度、例えば、約３０℃未満、又は約２５℃以下で加えてよい。
【００６７】
[0067]  口腔用組成物は、諸成分を好適に混合することによって製造してよい。例えば、洗口液の製造では、プロポリス抽出物をフレーバーオイル又はアルコールに分散させてから、湿潤剤、表面活性剤、及び水の混合物へ加えてよい。次いで、生じるリンス製品を包装する。
【００６８】
[0068]  歯磨き剤は、典型的には、様々な塩（組成物に含まれる場合、フッ化物塩が含まれる）と甘味剤（例、サッカリン）、そしてあらゆる水溶性口腔用ケア有効成分の化合物を水へ加えて、そこでそれを混合することによって製造する。別の容器へすべての湿潤剤、ゴム剤、及びポリマーを一緒に加えてよい。上記に記載した水ベースの混合物を、湿潤剤、ゴム剤、及びポリマーの入った容器へ加える。合わせた成分は、ゴム剤とポリマーを分散させるために、約４０℃より高い温度、例えば約６０℃〜約７０℃へ加熱してもよい。次いで、加熱した混合物をほぼ３８℃（約１００°Ｆ）未満へ冷やす。次いで、この混合物を研磨剤と組み合わせて、ここでそれを真空下の高速で約１５〜約２０分間混合する。プロポリス抽出物は、あらゆる脂肪親和性の口腔用ケア有効成分と同じように、フレーバーオイル（及び／又はアルコール）へ混合する。この混合物を上記の水ベース混合物へ混合して、そこでそれを高速及び真空で混合して、十分に分散させる。表面活性剤（複数）を加えて、この混合物を再び混合して分散させる。
【００６９】
[0069]  ある態様において、口腔用組成物を作製する方法は、追加の口腔用ケア有効成分を１以上の担体成分へ混合に先立って加えることを含む。他の態様では、追加の口腔用ケア有効成分をプロポリス抽出物とともに均質な混合物へ加える。均質な混合物を生成するために、追加の口腔用ケア活性化合物を、１以上の担体成分へ加えた後でそれらを混合するか、又は混合した後でプロポリス抽出物とともに混合物へ加えるかは、追加の有効成分の性質（例えば、それが約４０℃以上へ加熱することに耐えることができるのか、そしてそれが疎水性、親水性、アニオン性、カチオン性、又は非イオン性であるのか）に依存する。当業者は、上記の考察に基づいて、口腔用組成物を作製する方法において、有効成分を加えるのに適した時点を容易に決定することができる。例えば、ある態様において、口腔用ケア有効成分中の追加の構成要素がフッ化物イオンの供給源を含む場合、フッ化物イオン供給源は、それが水に溶けるので、１以上の担体成分へ混合に先立って加えることができる。
【００７０】
[0070]  口腔用組成物は、菓子やトローチ剤（tropes）へ取り込むことができる。菓子（例、ガム）又はトローチ剤（例、甘味入り錠剤）を生成するそのような方法は、当業者に知られていて、例えば、プロポリス抽出物と他の口腔用ケア活性化合物（複数）を温かいガム基剤中へ撹拌すること、又はガム基剤（例えば、特に、ジェルトン、ゴムラテックス、ビニライト樹脂）の外側表面を、望ましくは慣用の可塑剤又は軟化剤、糖又は他の甘味剤、又はブドウ糖、ソルビトール、等のような炭水化物でコートすることによって製造することができる。ある態様では、ガム基剤が約４０℃以下の温度であるときに、それへプロポリス抽出物を加える。
【００７１】
[0071]  口腔用組成物がフィルムの形態である場合、それは、慣用の押出し法又は溶媒流延法のような任意数の慣用のフィルム形成法によって形成することができる。例えば、フィルムを溶媒流延により製造するには、フィルム形成ポリマーを、そのポリマーと適合性がある溶媒の十分な量に溶解させる。溶液を生成した後で、可塑剤を撹拌しながら加えて、必要ならば熱をかけて溶解を助けてよく、澄明で均質な溶液が生成したならば、プロポリス抽出物、界面活性剤、増嵩剤、及びフレーバーや甘味剤のような他のあらゆる成分が含まれる有効成分を、例えば約４０℃未満の温度で加えることを続ける。使用の容易さのために、乾燥フィルムは、好適なサイズ及び形状の小片へ切断して、好適な容器へ包装することができる。
【００７２】
[0072]  口腔用組成物は、口腔の１以上の口腔表面へ適用されて、歯垢形成、歯肉炎、歯周炎、口臭、等の阻害が含まれる、口腔の健康全体を促進する。ある態様において、口腔用組成物は、様々な口腔細菌の増殖を阻害して、抗炎症活性、バイオフィルム破壊、及び／又は抗付着活性の少なくとも１つをさらに提供する。このように、ある種の口腔用組成物は、多数の口腔用ケア利益を同時に提供する。
【００７３】
[0073]  以下の非限定的な実施例において、本発明をさらに例示する。
実施例１
[0074]  本発明による組成物を以下の構成要素で製造した。
【００７４】
【表１】
2009521508.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月20日(2009.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロポリス抽出物；
カチオン性抗菌剤、抗付着剤、バイオフィルム破壊剤、又は抗炎症剤より選択される口腔用ケア活性化合物；及び
フッ化物イオンの供給源を含んでなる、口腔用組成物。
【請求項２】
プロポリス抽出物が約０．０００１〜約３％の量で存在する、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項３】
多水酸基化合物と水をさらに含んでなる、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項４】
プロポリス抽出物がプロポリス供給源に由来する１以上の活性化合物をプロポリス抽出物の約１〜約５重量％の量で含む、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項５】
アニオン性ポリマーの直鎖ポリカルボキシレートをさらに含んでなる、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項６】
アニオン性ポリマーの直鎖ポリカルボキシレートがメチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のアニオン性ポリマーの共重合体である、請求項５に記載の口腔用組成物。
【請求項７】
口腔用ケア活性化合物が、塩化ベンゼトニウム、オクテニジン、ヘキセチジン、ヘキサミジン、塩化ピリジニウムセチル、アレキシジン、Ｎα−アシルアミノ酸アルキルエステル塩、又はこれらの混合物より選択されるカチオン性抗菌剤である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項８】
口腔用ケア活性化合物が、Ｎα−ココイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、Ｎα−ココイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル、Ｎα−ココイル−Ｌ−アルギニンプロピルエステル、Ｎα−ステアロイル−Ｌ−アルギニンメチルエステル、Ｎα−ステアロイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル、Ｎα−ラウロイルアルギニンエチルエステル、これらの塩又は混合物より選択される、請求項７に記載の口腔用組成物。
【請求項９】
口腔用ケア活性化合物がエチルラウロイルアルギニンエステル塩酸塩（ＥＬＡＨ）又は塩化ピリジニウムセチル（ＣＰＣ）を含む、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１０】
口腔用ケア活性化合物が、酵素、ヒスタチン、フラノン、及びこれらの誘導体又は混合物より選択される、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１１】
口腔用ケア活性化合物が、インドメタシン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、メクロフェナム酸、少なくとも１つのフリーＢ環フラボノイド、少なくとも１つのフリーＢ環フラボノイドと少なくとも１つのフラバンの混合物、モクレン（magnolia）の抽出物、又はこれらの混合物より選択される、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１２】
カチオン性抗菌剤が約０．００１〜約３重量％の量で存在する、請求項７に記載の口腔用組成物。
【請求項１３】
フッ化物イオンの供給源が、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、又はこれらの混合物より選択される、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１４】
洗口液、歯磨き剤、菓子、医薬品、又はフィルムの形態である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１５】
界面活性剤、粘度調整剤、濃化剤、湿潤剤、希釈剤、ｐＨ調整剤、軟化剤、保湿剤、マウスフィール剤、甘味剤、芳香剤、溶媒、水、着色剤、又は保存剤より選択される１以上の担体成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１６】
口腔用ケア活性化合物が約０．００１〜約３重量％の量で存在する抗付着剤である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１７】
口腔用ケア活性化合物が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含んでなる抗炎症剤である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１８】
抗炎症剤が、インドメタシン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、メクロフェナム酸、少なくとも１つのフリーＢ環フラボノイド、少なくとも１つのフリーＢ環フラボノイドと少なくとも１つのフラバンの混合物、モクレンの抽出物、又はこれらの混合物より選択される、請求項１７に記載の口腔用組成物。
【請求項１９】
抗炎症剤が約０．００１〜約３重量％の量で存在する、請求項１７に記載の口腔用組成物。
【請求項２０】
口腔用ケア活性化合物が、酵素、ヒスタチン、フラノン、又はこれらの誘導体若しくは混合物より選択されるバイオフィルム破壊剤を含む、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項２１】
バイオフィルム破壊剤がプロテアーゼ酵素を含む、請求項２０に記載の口腔用組成物。
【請求項２２】
酵素がパパイン又はフィチンである、請求項２１に記載の口腔用組成物。
【請求項２３】
バイオフィルム破壊剤が約０．００１〜約３重量％の量で存在する、請求項２０に記載の口腔用組成物。
【請求項２４】
非イオン性表面活性剤、カチオン性表面活性剤、ベタイン表面活性剤、両性表面活性剤、又はこれらの混合物より選択される界面活性剤を含む担体をさらに含んでなる、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項２５】
細菌が口腔表面にバイオフィルムを形成することを妨げるための請求項１に記載の口腔用組成物であって、前記口腔表面へ適用される上記口腔用組成物。
【請求項２６】
哺乳動物の口腔表面での抗原の免疫系認識を抑圧するための請求項１に記載の口腔用組成であって、前記口腔表面へ適用される上記口腔用組成物。
【請求項２７】
免疫系応答を抑制するための請求項１７に記載の口腔用組成物であって、前記口腔表面へ適用される上記口腔用組成物。
【請求項２８】
免疫系応答が炎症である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
１以上の炎症メディエーターの口腔表面での産生を抑圧するための請求項１に記載の口腔用組成物であって、前記口腔表面へ適用される上記口腔用組成物。
【請求項３０】
哺乳動物の全身健康を維持するか又は高めるための請求項１に記載の口腔用組成物であって、前記哺乳動物の口腔表面へ１日に少なくとも１回、少なくとも２日間適用される上記口腔用組成物。
【請求項３１】
口腔用組成物を作製する方法であって：
１以上の担体成分を混合して均質な混合物を生成すること；
該混合物へフッ化物イオン供給源を加えること；
カチオン性抗菌剤、抗付着剤、バイオフィルム破壊剤、又は抗炎症剤の少なくとも１つを加えること；及び
この均質な混合物へプロポリス抽出物を約４０℃以下の温度で加えて口腔用組成物を生成することを含んでなる、前記方法。
【請求項３２】
１以上の担体成分の混合が約４０℃以上の温度で起こる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
１以上の担体成分が、界面活性剤、粘度調整剤、濃化剤、湿潤剤、希釈剤、ｐＨ調整剤、軟化剤、保湿剤、マウスフィール剤、甘味剤、芳香剤、溶媒、水、着色剤、及び保存剤より選択される、請求項３１に記載の方法。
【国際調査報告】
2009521508.tif 000005
2009521508.tif 000006
2009521508.tif 000007
2009521508.tif 000008
2009521508.tif 000009