(57)【要約】  化合物及び関連する合成方法、並びに癌の治療及び細胞のアポトーシスの調節における化合物及び組合せ療法の使用を開示する。特に、ホスホン酸エステルを開示する。化合物、化合物の作製方法、医薬品及び医薬品の製造方法、並びに乳癌、黒色腫、結腸癌、白血病及びリンパ腫、他の癌細胞を含めた癌に対する施用を用いた治療方法を記載する。【選択図】  図３
2009537636.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＦＸ１を有する化合物：
【化１】
2009537636.tif 000037
［式中、
アリール環Ａ、Ｂ及びＣは、互いに独立して、フェニル環又は６員芳香環からなる群から選択され、１個又は２個の炭素原子が窒素で置き換えられており、１つ又は複数の環炭素上で任意選択で置換されており；
ＸＡ、ＸＢ、ＸＣは、１つ又は複数の水素又はハロゲン、ヒドロキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシド、チオール、チオアルコキシド、エーテル、チオエーテル、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアノ、イソチオシアノ、アミン（−Ｎ（Ｒ’）２）、Ｒ’−ＣＯ−、Ｒ’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’Ｏ−ＣＯＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯＮＲ’、Ｒ’ＳＯ２−、Ｒ’２ＮＳＯ２−基からなる群から独立して選択される非水素環置換基を表し、これらの置換基の炭素原子は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、又はイソチオシアノ基で任意選択で置換されており、Ｒ’は、分子中の他のＲ’とは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ヘテロアリールから選択され、これらはすべて、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシド、チオール、チオアルコキシド、エーテル、チオエーテル、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアノ、イソチオシアノ、アミン（−Ｎ（Ｒ’）２）、Ｒ’’ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯＮＲ’’、Ｒ’’ＳＯ２−、又はＲ’’２ＮＳＯ２−基で任意選択で置換されていることができ、Ｒ’’は、分子中の他のＲ’’から独立して、水素又は、１つ又は複数のハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシド、チオール、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、若しくはイソチオシアノ基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、アリール、又はヘテロアリール基からなる群から選択され；
ＸＡ、ＸＢ、ＸＣ置換基には、アリール環Ａ、Ｂ又はＣのうちの２個の間に連結部分が任意選択で含まれ、連結部分は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＣＲ２’’’−から選択され、それぞれのＲ’’’は、任意の他のＲ’’’とは独立して、Ｈ又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択され；
ＯＲ２は、ハロゲン、好ましくはクロライド又はフルオライドであるＹで任意選択で置き換えられており；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシド、チオール、チオアルコキシド、エーテル、チオエーテル、アミン（−Ｎ（Ｒ’）２）、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアノ、イソチオシアノ、Ｒ’−ＣＯ−、Ｒ’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’Ｏ−ＣＯＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯＮＲ’、Ｒ’ＳＯ２−、又はＲ’２ＮＳＯ２−基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオエーテル、複素環、アリール又はヘテロアリール基からなる群から選択され、Ｒ’は上記で定義したとおりであり、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、式中で２個の酸素間で結合された２個以上の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアルキレン又はアルケニレン（二価基）基を形成することができ、これはリンと結合しており；
それぞれのＲは、分子中の他のＲとは独立して、水素、ヒドロキシド、ハロゲン、アルキル、アルコキシドからなる群から選択され、これらの置換基の炭素原子は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、又はイソチオシアノ基で任意選択で置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６である］。
【請求項２】
ＯＲ２がＹではない（但し、Ｒ１及びＲ２の両方がアルキル基であることはできない）、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＯＲ２がＹではない（但し、Ｒ１及びＲ２の両方がメチル、エチル、イソプロピル又はネオペンチル基であることはできない）、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２の両方がアルキル基であることはできない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａ、Ｂ及びＣが、フェニル環、又は１つ若しくは複数のヒドロキシル基、ハロゲン原子、小さなアルキル基（１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する）、若しくは小さなアルコキシド基（１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する）を有する置換されたフェニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａ、Ｂ及びＣが、環炭素原子上に１つ又は複数のヒドロキシル基、ハロゲン原子、小さなアルキル基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）、又は小さなアルコキシド基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）を任意選択で有するピリジル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａ、Ｂ及びＣが、環炭素原子上に１つ又は複数のヒドロキシル基、ハロゲン原子、小さなアルキル基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）、又は小さなアルコキシド基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）を任意選択で有するピリミジル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａ、Ｂ及びＣが、環炭素原子上に１つ又は複数のヒドロキシル基、ハロゲン原子、小さなアルキル基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）、又は小さなアルコキシド基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）を任意選択で有するピリダジル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａ、Ｂ及びＣが、環炭素原子上に１つ又は複数のヒドロキシル基、ハロゲン原子、小さなアルキル基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）、又は小さなアルコキシド基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）を任意選択で有するピラジル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸＡ、ＸＢ又はＸＣの１つ又は複数が、ハロゲン原子、ヒドロキシド基、小さなアルキル基又は小さなアルコキシド基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸＡ、ＸＢ又はＸＣの１つが、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、小さなアルキル基又は小さなアルコキシド基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸＡ、ＸＢ又はＸＣが、環Ａ、Ｂ又はＣ上のメタ及び／又はパラ位にある１つ又は複数の非水素置換基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれが、環上の単一の非水素置換基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれが、環上の単一のハロゲン、ヒドロキシド、小さなアルキル又は小さなアルコキシド置換基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれが、パラ環位置にある単一の置換基を表し、特に、環上のメタ位にある単一のハロゲン、ヒドロキシド、小さなアルキル又は小さなアルコキシド置換基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれが、メタ環位置にある単一の置換基を表し、特に、環上のメタ位にある単一のハロゲン、ヒドロキシド、小さなアルキル又は小さなアルコキシド置換基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のＯＨ基を表す１つ又は複数の構造を除外する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のアルコキシド基を表す１つ又は複数の構造を除外する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のメトキシド又はエトキシド基を表す１つ又は複数の構造を除外する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらも非置換のアルキル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のＯＨ基を表す１つ又は複数の構造を除外する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらも非置換のアルキル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のアルコキシド基を表す１つ又は複数の構造を除外する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらも非置換のアルキル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のメトキシド又はエトキシド基を表す１つ又は複数の構造を除外する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらもメチル、エチル又はプロピル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のＯＨ基を表す１つ又は複数の構造を除外する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらもメチル、エチル又はプロピル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のアルコキシド基を表す１つ又は複数の構造を除外する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらもメチル、エチル又はプロピル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のメトキシド又はエトキシドを表す１つ又は複数の構造を除外する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらも非置換のアルキル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれが水素である１つ又は複数の構造を除外する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＯＲ２がハロゲンで置き換えられていない、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１及びＲ２がエチル又はメチル基以外の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１及びＲ２が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基以外の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが０であり、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれが水素であり、Ｒ１及びＲ２が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基以外の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
ｎが０であり、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれが水素であり、Ｒ１及びＲ２がエチル及びメチル基以外の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１及びＲ２が非置換のフェニル基以外の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２が非置換のフェニル基以外の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが０であり、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれが水素であり、Ｒ１及びＲ２が非置換のフェニル基以外の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１又はＲ２のうちの少なくとも一方が［（−ＣＨ２）ｍ−Ｍ−Ｒ３］である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2009537636.tif 000038
［式中、ｍは０又は１〜６の範囲の整数（好ましくは１若しくは２）であり、Ｍは環状アルキレン、環状アルケニレン、複素環アルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｒ３は、２〜２０個の炭素原子を有する任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である］。
【請求項３７】
ＯＲ２が塩素で置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＦＸ３Ｃを有する化合物：
【化３】
2009537636.tif 000039
［式中、
Ｙは塩素又はＯＲ１であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、１〜６個の炭素原子を有する非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシド基である］。
【請求項３９】
Ｙが塩素であり、ｎが０である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ＹがＯＲ１であり、ｎが０である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１及びＲ２が、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１及びＲ２が、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１及びＲ２が、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、水素又はメトキシ基である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｙが塩素であり、Ｒ１が、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１、Ｒ２又はその両方が、そのすべての異性体を含めたプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１、Ｒ２又はその両方が、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル又は３，３−ジメチルブチル基からなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４７】
式ＦＸ２の化合物：
【化４】
2009537636.tif 000040
［式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書中に記載したとおりであり、特に、１〜３個、２〜６個、４〜１０個、８〜１２個、又は１０個を超える炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基である］。
【請求項４８】
式ＦＸ２Ａの化合物：
【化５】
2009537636.tif 000041
［式中、ｎは１〜６、好ましくは１〜２であり；Ｒ１及びＲ２は上記で定義したとおりであり、特に、１〜３個、２〜６個、４〜１０個、８〜１２個、又は１０個を超える炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基である］。
【請求項４９】
式ＦＸ２Ｂの化合物：
【化６】
2009537636.tif 000042
［式中、Ｙはハロゲン、特にＣｌ又はＦであり；ｎは１〜６、好ましくは１〜２であり；Ｒ１は上記で定義したとおりであり、特に１〜３個、２〜６個、４〜１０個、８〜１２個、又は１０個を超える炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基である］。
【請求項５０】
式ＦＸ３の化合物：
【化７】
2009537636.tif 000043
［式中、Ｘ１〜３基は、ＸＡ〜Ｃについて上述した基のうちの任意のものであってよく、Ｒ１及びＲ２は上記で定義したとおりである］。
【請求項５１】
式ＦＸ３Ａの化合物：
【化８】
2009537636.tif 000044
［式中、ｎは１〜６、又は特に１若しくは２であり；Ｘ１〜３基は、ＸＡ〜Ｃについて上述した基のうちの任意のものであってよく；Ｒ１及びＲ２は上記で定義したとおりである］。
【請求項５２】
式ＦＸ３Ｂの化合物：
【化９】
2009537636.tif 000045
［式中、Ｙはハロゲン、特に塩素又はフッ素であり；ｎは、０、１〜６、又は特に０若しくは１若しくは２であり；Ｘ１〜３基は、ＸＡ〜Ｃについて上述した基のうちの任意のものであってよく；Ｒ１は上記で定義したとおりである］。
【請求項５３】
式ＦＸ３Ｃの化合物：
【化１０】
2009537636.tif 000046
［式中、Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、アリール環Ａ、Ｂ及びＣは、一般に上記の定義又は上記定義の任意の組合せを有し、ＸＡ１〜５、ＸＢ１〜５、及びＸＣ１〜５はそれぞれ環Ａ、Ｂ及びＣ上の置換基である］。
【請求項５４】
式ＦＸ４の化合物：
【化１１】
2009537636.tif 000047
［式中、ＸＡ〜Ｃは上記で定義したとおりであり、Ｒ’は、分子中の他のＲ’とは独立して、水素、又は任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール基であり、ｐは２〜６の範囲の整数であり、ｐは好ましくは２、３又は４である］。
【請求項５５】
式ＦＸ４Ａの化合物：
【化１２】
2009537636.tif 000048
［式中、ＸＡ〜Ｃは上記で定義したとおりであり、Ｒ’は、分子中の他のＲ’とは独立して、水素、又は任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール基であり、ｐは２〜６の範囲の整数であり、ｐは好ましくは２、３又は４である］。
【請求項５６】
式ＦＸ５の化合物：
【化１３】
2009537636.tif 000049
［式中、ＸＡ〜Ｃ及びｎは上記で定義したとおりであり、ｍは０又は１〜６の範囲の整数（好ましくは１若しくは２）であり、Ｍは、アルキレン、アルケニレン、環状アルキレン、環状アルケニレン、アルコキシアルキル、アルコキシアルキレン、アミノアルキル、アミノアルキレン、複素環アルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｒ３は、２〜２０個の炭素原子を有する任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である］。
【請求項５７】
式ＦＸ５Ａの化合物：
【化１４】
2009537636.tif 000050
［式中、Ｘ１〜３基は、ＸＡ〜Ｃについて定義したものであり、ｎ、ｍ、Ｍ及びＲ３は、式ＦＸ５で上記で定義したとおりである］。
【請求項５８】
式ＦＸ５Ｂの化合物：
【化１５】
2009537636.tif 000051
［式中、ＸＡ〜Ｃ及びｎは上記で定義したとおりであり、Ｙはハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素であり、ｍは０又は１〜６の範囲の整数（好ましくは１若しくは２）であり、Ｍは環状アルキレン、環状アルケニレン、複素環アルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｒ３は、２〜２０個の炭素原子を有する任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である］。
【請求項５９】
式ＦＸ５Ｃの化合物：
【化１６】
2009537636.tif 000052
［式中、ＸＡ〜Ｃ及びｎは上記で定義したとおりであり、ｍは１〜６の範囲の整数（好ましくは１又は２）であり、Ｒ３は、１〜２０個の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である］。
【請求項６０】
化合物ＣＸ１〜ＣＸ１７からなる群から選択される化合物。
【請求項６１】
化合物ＣＸ２及びＣＸ４からなる群から選択される化合物。
【請求項６２】
化合物ＣＸ１、ＣＸ５、ＣＸ７、ＣＸ８、ＣＸ１４、ＲＰｈｏｓ１、Ｒｐｈｏｓ２、及びＲＰｈｏｓ８からなる群から選択される化合物。
【請求項６３】
治療を必要としている患者に、細胞死を誘発することができる請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物を投与する方法。
【請求項６４】
前記化合物が癌細胞系において５０μＭ未満のＩＣ５０値を有する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物が癌細胞系において１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物が癌細胞系において１μＭ未満のＩＣ５０値を有する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記細胞を、治療上有効な量の請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、癌細胞の治療方法。
【請求項６８】
前記細胞を、請求項１〜６２のいずれかに記載の化合物と前記化合物以外の化学療法剤との組合せの治療上有効な量と接触させることを含む、癌細胞の治療方法。
【請求項６９】
前記化合物以外の化学療法剤が、ＤＮＡに損傷を与えるものである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
化学療法剤が、有糸分裂に影響を与え、最終的にＧ２／Ｍ停止をもたらすものである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記薬剤が、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タキソテア、タキソール、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（塩酸エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（イマチニブ）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７．α．−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス（商標）（セツキシマブ）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、及びカンパスからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
化学療法剤が、ダカルバジン、エトポシド、ドキソルビシン、カンプトテシン又はその類似体若しくは誘導体である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
標的細胞を、有効量の請求項１〜６２のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、前記標的細胞において細胞死及び／又はアポトーシスを調節する方法。
【請求項７４】
標的細胞を、有効量の請求項１〜６２のいずれかに記載の化合物と前記化合物以外の化学療法剤との組合せと接触させることを含む、前記標的細胞において細胞死及び／又はアポトーシスを調節する方法。
【請求項７５】
前記調節が誘発によるものである、請求項７３又は７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記調節が阻害によるものである、請求項７３又は７４に記載の方法。
【請求項７７】
標的細胞が黒色腫細胞又は結腸癌細胞である、請求項７３又は７４に記載の方法。
【請求項７８】
治療上有効な量の請求項１〜６２のいずれか一項に記載の１つ又は複数の化合物と製薬上許容される担体又は賦形剤とを含む薬剤組成物。
【請求項７９】
ＤＮＡを損傷させる化学療法剤をさらに含む、請求項７８に記載の薬剤組成物。
【請求項８０】
細胞の有糸分裂に影響を与える化学療法剤をさらに含む、請求項７８に記載の薬剤組成物。
【請求項８１】
請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物の１つ又は複数を含む医薬品。
【請求項８２】
治療上有効な量の請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物の１つ又は複数を、製薬上許容される製剤中に導入することを含む、アポトーシスの誘発、カスパーゼ活性の調節、細胞死の誘発、又は癌の治療のための医薬品の製造方法。
【請求項８３】
患者に、治療上有効な量の請求項１〜６２のいずれか一項に記載の１つ又は複数の化合物又はその製薬上許容される製剤を投与することを含む、癌の治療を必要としている患者の治療方法。
【請求項８４】
癌の種類が、皮膚癌、乳癌、及び結腸癌からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
癌の種類が、肺癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、脳又は中枢神経系（ＣＮＳ）癌、神経芽細胞腫、卵巣癌、腎臓癌、固形腫瘍及び血液腫瘍からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
癌の種類が、非小細胞肺癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
患者に、治療上有効な量の請求項１〜６２のいずれか一項に記載の１つ又は複数の化合物又はその製薬上許容される製剤を投与することを含む、黒色腫の治療を必要としている患者の治療方法。
【請求項８８】
化合物ＣＸ１、ＣＸ５、ＣＸ７、ＣＸ８、ＣＸ１４、ＲＰｈｏｓ１、Ｒｐｈｏｓ２、及びＲＰｈｏｓ８からなる群から選択される１つ又は複数の化合物の治療上有効な量と製薬上許容される担体又は賦形剤とを含む薬剤組成物。
【請求項８９】
ＣＸ１、ＣＸ５、ＣＸ７、ＣＸ８、ＣＸ１４、ＲＰｈｏｓ１、Ｒｐｈｏｓ２、及びＲＰｈｏｓ８からなる群から選択される化合物の１つ又は複数の治療上有効な量を、製薬上許容される製剤中に導入することを含む、アポトーシスの誘発、カスパーゼ活性の調節、細胞死の誘発、又は癌の治療のための医薬品の製造方法。
【請求項９０】
化合物ＣＸ７、ＣＸ８、及びＣＸ１４からなる群から選択される化合物。
【請求項９１】
化合物ＣＸ７、ＣＸ８、及びＣＸ１４からなる群から選択される１つ又は複数の化合物の治療上有効な量と製薬上許容される担体又は賦形剤とを含む薬剤組成物。
【請求項９２】
Ｘ７、ＣＸ８、及びＣＸ１４からなる群から選択される化合物の１つ又は複数の治療上有効な量を、製薬上許容される製剤中に導入することを含む、アポトーシスの誘発、カスパーゼ活性の調節、細胞死の誘発、又は癌の治療のための医薬品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
[001]癌とは、毎年数百万人を襲う多面的な疾患である。正常に分化した細胞種は多種類存在するので、ヒト及び動物において臨床的に重要となる異常が大きな割合で存在する。たとえば、黒色腫は特に破壊的な種類の癌であり、５年生存率は５％未満であると推定されている。黒色腫の治療に認可されている単独薬剤の薬物は１つしか存在せず、その有効率の推定は約１０％と低い。
【０００２】
[002]対照的に、特定の癌の発症は、アポトーシスシグナルのミスまで追跡されている（Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｗ．；Ｒｕｅｆｌｉ，Ａ．Ａ．；Ｌｏｗｅ，Ｓ．Ｗ．、Ｃｅｌｌ、２００２、１０８、１５３〜１６４）。これらの事例では、アポトーシスを誘発する化合物（エトポシド、ドキソルビシン、及びカンプトテシンなど）が強力な化学療法剤であることが証明されている。しかし、化合物が医薬的に有用となるためには、このアポトーシス誘発が癌対非癌細胞について選択的であることが重要である。実際、化学療法剤として真剣な検討に値するために必要な選択性を有する化合物の発見は稀である（Ｈａｓｋｅｌｌ，Ｃ．Ｍ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｅｄ．；Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、６２〜８７）。
【０００３】
[003]アポトーシス、又はプログラム細胞死とは、多細胞生物によって所望しない又は損傷した細胞を除去するために用いられる、高度に保存されたプロセスである（Ｂｌａｔｔ，Ｎ．Ｂ．、Ｇｌｉｃｋ，Ｇ．Ｄ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００１、９、１３７１〜１３８４；Ｎｅｗｍｅｙｅｒ，Ｄ．Ｄ．；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ−Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ．、Ｃｅｌｌ、２００３、１１２、４８１〜４９０；Ｈｕａｎｇ，Ｚ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、２００２、９、１０５９〜１０７２）。アポトーシスの特徴には、細胞膜小疱形成、特定のヌクレアーゼ及びポリメラーゼの切断、並びにカスパーゼとして知られるシステインプロテアーゼの活性化が含まれる。医薬的な観点から、アポトーシスを阻害又は誘発する小分子は、顕著な治療上の潜在性を有する（Ｒｅｅｄ，Ｊ．Ｃ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ．、２００２、１、１１１〜１２１；Ｍａｋｉｎ，Ｇ．；Ｄｉｖｅ，Ｃ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２００３、９、２５１〜２５５）。癌以外では、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの変性疾患が、アポトーシスの異常な増加から生じると考えられている（Ｈａｒｔｍａｎｎ，Ａ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２０００、９７、２８７５〜２８８０；Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２０００、１、１２０〜１２９；Ｍａｒｘ，Ｊ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００１、２９３、２１９２〜２１９４）。そのような事例では、アポトーシス阻害剤は相当な医薬的見込みを持つ。
【０００４】
[004]明らかに、癌により良好に取り組むことができる組成物及び方法を開発する多大な必要性が存在する。癌の治療及び研究並びにアポトーシスの調節において応用する、化合物の化学系ライブラリ、個々の化合物、化合物の組合せ、及び方法の同定が重要である。
【０００５】
[005]米国特許第３，８４７，８６６号及び第３，７０２、８７９号（どちらもＢｒｅｄｅｒｅｃｋ、Ｉｌｉｏｐｕｌｏｓ及びＷｉｅｄｅｒによる）は、特定のホスホン酸エステル化合物を記載し得る。本発明は、部分的に、癌細胞に施用するという驚くべきコンテキストにおけるトリフェニルメチルホスホン酸エステル化合物並びにその作製及び使用方法に関する。
【発明の概要】
【０００６】
[006]本発明は、アポトーシスを調節し、癌細胞を治療する化合物及び関連方法を提供する。また、本発明は、本発明の化合物を１つ又は複数の化学療法剤と共に使用する組合せ療法の方法も提供する。
【０００７】
[007]特定の理論によって縛られることを望まずに、本発明の化合物は、癌細胞の治療に有効であるために、アポトーシス又はプログラム細胞死の調節の機構を介して作用し得ると考えられている。本発明の化合物及び方法が、必ずしもアポトーシスの機構に関与せずに癌の治療に有効となることができることが想定される。好ましい実施形態では、アポトーシスの調節は、アポトーシスの誘発によるものである。別の実施形態では、アポトーシスの調節は、アポトーシスの阻害によるものである。
【０００８】
[008]一実施形態では、本発明の化合物は、癌細胞における細胞死の誘発剤である。別の実施形態では、本明細書中の化合物は、複数の癌細胞におけるにおける細胞死の誘発剤である。一実施形態では、細胞死の誘発は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、又はｅｘ  ｖｉｖｏで起こる。一実施形態では、本発明の化合物は、細胞の発生、分化、及び／又は生存度を制御することができる。
【０００９】
[009]特定の実施形態では、本発明の化合物は、リンパ腫細胞、白血病細胞、非小細胞肺癌細胞、結腸癌細胞、脳又は中枢神経系（ＣＮＳ）癌細胞、黒色腫細胞、卵巣癌細胞、腎臓癌細胞、前立腺癌細胞、及び乳癌細胞のうちの少なくとも１つにおける、細胞死の誘発剤である。
【００１０】
[0010]特定の実施形態では、本発明の化合物は、リンパ腫における細胞死の誘発剤である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、白血病細胞における細胞死の誘発剤である。特定の実施形態では、化合物は本発明のものであり、黒色腫細胞における細胞死の誘発剤である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、乳癌細胞における細胞死の誘発剤である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、国立癌研究所によって使用される６０個のメンバーのスクリーニングパネルの細胞種における、細胞死の誘発剤である。
【００１１】
[0011]一実施形態では、本発明の化合物又はライブラリは、癌細胞に対して活性を有する化合物を同定するためのスクリーニングに有用である。
【００１２】
[0012]本発明は、幅広く、一般にホスホン酸エステルと記載される化合物及びホスホノクロライド酸と記載される化合物、特に任意選択で置換されたトリフェニルメチル基を含む化合物を含めた化学組成物に関する。本発明のそのような化合物は、たとえば、細胞死の誘発に有用である。本発明の特定の実施形態では、細胞死の誘発はアポトーシスを介して起こる。また、本発明の化合物は、癌の臨床的治療における治療上の利点にも有用である。また、本発明の化合物は、特に、黒色腫を含めた転移性の高い癌の臨床的治療における治療上の利点にも有用である。本発明の特定の化合物を１つ又は複数の癌細胞系で試験し、これらは、癌細胞を死滅させる選択的な能力を示すことができる。
【００１３】
[0013]本発明のホスホン酸エステルには、式ＦＸ１のものが含まれる：
【化１】
2009537636.tif 000003
［式中、
【００１４】
[0014]アリール環Ａ、Ｂ及びＣは、互いに独立して、フェニル環又は６員芳香環からなる群から選択され、１個又は２個の炭素原子が窒素で置き換えられており、１つ又は複数の環炭素上で任意選択で置換されており；
【００１５】
[0015]ＸＡ、ＸＢ、ＸＣは、１つ又は複数の水素又はハロゲン、ヒドロキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシド、チオール、チオアルコキシド、エーテル、チオエーテル、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアノ、イソチオシアノ、アミン（−Ｎ（Ｒ’）２）、Ｒ’−ＣＯ−、Ｒ’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’Ｏ−ＣＯＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯＮＲ’、Ｒ’ＳＯ２−、Ｒ’２ＮＳＯ２−基からなる群から独立して選択される非水素環置換基を表し、これらの置換基の炭素原子は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、又はイソチオシアノ基で任意選択で置換されており、Ｒ’は、分子中の他のＲ’とは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ヘテロアリールから選択され、これらはすべて、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシド、チオール、チオアルコキシド、エーテル、チオエーテル、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアノ、イソチオシアノ、アミン（−Ｎ（Ｒ’）２）、Ｒ’’ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯＮＲ’’、Ｒ’’ＳＯ２−、又はＲ’’２ＮＳＯ２−基で任意選択で置換されていることができ、Ｒ’’は、分子中の他のＲ’’から独立して、水素又は、１つ又は複数のハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシド、チオール、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、若しくはイソチオシアノ基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、アリール、又はヘテロアリール基からなる群から選択され；
【００１６】
[0016]環Ａ、Ｂ及びＣ上のＸＡ、ＸＢ、ＸＣ置換基には、アリール環のうちの２つの間に連結部分が含まれていることができ、連結部分は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＣＲ２’’’−部分であることができ、それぞれのＲ’’’は、任意の他のＲ’’’とは独立して、Ｈ又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択され；
【００１７】
[0017]ＯＲ２は、ハロゲン、好ましくはクロライド又はフルオライドであるＹで任意選択で置き換えられており；
【００１８】
[0018]Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシド、チオール、チオアルコキシド、エーテル、チオエーテル、アミン（−Ｎ（Ｒ’）２）、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアノ、イソチオシアノ、Ｒ’−ＣＯ−、Ｒ’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’Ｏ−ＣＯＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯＮＲ’、Ｒ’ＳＯ２−、又はＲ’２ＮＳＯ２−基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオエーテル、複素環、アリール又はヘテロアリール基からなる群から選択され、Ｒ’は上記で定義したとおりであり、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、任意選択で置換された、式ＦＸ１中で２個の酸素間で結合された２個以上の炭素原子を有するアルキレン又はアルケニレン基を形成することができ、これはリンと結合しており（ここで、「２個の酸素」とは、単結合によってリンと結合された酸素原子を指す）；
【００１９】
[0019]それぞれのＲは、分子中の他のＲとは独立して、水素、ヒドロキシド、ハロゲン、アルキル、アルコキシドからなる群から選択され、これらの置換基の炭素原子は、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、又はイソチオシアノ基で任意選択で置換されており；
【００２０】
[0020]ｎは、０、１、２、３、４、５又は６である］。
【００２１】
[0021]式ＦＸ１の一実施形態では、Ａ、Ｂ及びＣアリール環のすべてがフェニル環であり、化合物は任意選択で置換されたトリフェニルメチル基を含む。ＦＸ１の一実施形態では、Ｒ２はＨであり、したがって（ＣＲ２）ｎは（ＣＨ２）ｎであり、ＦＸ１の一実施形態では、ｎは０であり、したがって（ＣＲ２）は存在しない。ＦＸ１の一実施形態では、Ａ、Ｂ及びＣアリール環のすべてがフェニル環であり、ｎは０であり、化合物は任意選択で置換されたトリフェニルメチルホスホネートである。
【００２２】
[0022]具体的な実施形態では、−ＯＲ２は式ＦＸ１中でＹで置き換えられ、Ｙはハロゲンであり、特にＹはＦ又はＣｌである。
【００２３】
[0023]環Ａ、Ｂ及びＣ上のＸＡ、ＸＢ、ＸＣ置換基には、アリール環のうちの２つの間に連結部分が含まれていることができる具体的な実施形態では、連結部分は−Ｏ−である。
【００２４】
[0024]より具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ３Ｃの化合物を提供する：
【化２】
2009537636.tif 000004
［式中、
Ｙは塩素又はＯＲ１であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、１〜６個の炭素原子を有する非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシド基である］。
【００２５】
[0025]ＦＸ３Ｃの具体的な実施形態では、Ｙは塩素であり、ｎは０である。他の具体的な実施形態では、ＹはＯＲ１であり、ｎは０である。
【００２６】
[0026]ＦＸ３Ｃの具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基である。さらなる実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、水素又はメトキシ基である。
【００２７】
[0027]ＦＸ３Ｃの具体的な実施形態では、Ｙは塩素であり、Ｒ２は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基である。さらなる実施形態では、Ｙは塩素であり、Ｒ１は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基である。さらなる実施形態では、Ｙは塩素であり、Ｒ１は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、水素又はメトキシ基である。
【００２８】
[0028]ＦＸ３Ｃの具体的な実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は、そのすべての異性体を含めたプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基である。ＦＸ３Ｃのより具体的な実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル又は３，３−ジメチルブチル基である。具体的な実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は、メチル、エチル、イソプロピル又はネオペンチル基以外の基である。
【００２９】
[0029]本明細書中の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は、メチル、エチル、イソプロピル又はネオペンチル基以外の基である。本明細書中の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ１がメチル、エチル、イソプロピル又はネオペンチル基である場合、Ｙはハロゲン、特に塩素である。本明細書中の具体的な実施形態では、Ｒ１又はＲ２がどちらもメチル、エチル、イソプロピル又はネオペンチル基である場合、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３のうちの少なくとも１つは、Ｈ、ＯＨ又はＯＣＨ３以外の置換基である。本明細書中の化合物の具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２がどちらもアルキル基である場合、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３のうちの少なくとも１つは、Ｈ、ＯＨ又はＯＣＨ３以外の置換基である。
【００３０】
[0030]具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ２、ＦＸ２Ａ、ＦＸ２Ｂ、ＦＸ３、ＦＸ３Ａ、ＦＸ３Ｂ、ＦＸ４、ＦＸ４Ａ、ＦＸ５、ＦＸ５Ａ、ＦＸ５Ｂ、ＦＸ５Ｃの化合物及び／又はスキーム１の１つ若しくは複数の化合物を提供する。具体的な実施形態では、本発明は、本明細書中の任意の式の新規化合物を提供する。
【００３１】
[0031]具体的な実施形態では、本発明は、薬剤組成物を提供する。一実施形態では、薬剤組成物は治療上の利点を提供する化合物を含み、化合物は、本明細書中に記載の１つ若しくは複数の式の化合物、特に式ＦＸ１、ＦＸ２、ＦＸ２Ａ、ＦＸ２Ｂ、ＦＸ３、ＦＸ３Ａ、ＦＸ３Ｂ、ＦＸ３Ｃ、ＦＸ４、ＦＸ４Ａ、ＦＸ５、ＦＸ５Ａ、ＦＸ５Ｂ、ＦＸ５Ｃ及び／又はスキーム１の１つ若しくは複数の化合物から選択される。薬剤組成物は、当分野で理解されている担体、賦形剤、緩衝液などのうちの１つ又は複数をさらに含むことができる。具体的な実施形態では、製薬上許容される担体は、水又は水溶液以外の担体である。本発明は、製薬上許容される担体などと、所望の治療上の利点をもたらす量又は合わせた量で組成物中に存在する本発明の１つ又は複数の化合物とを含む薬剤組成物をさらに提供する。本発明は、水性製剤中に溶解した本明細書中に記載の化合物を含む薬剤組成物を提供する。一実施形態では、薬剤組成物は、本明細書中に定義した有効量の本発明の化合物を含む。
【００３２】
[0032]本発明は、医学的治療で使用するための、本明細書中に記載の化合物を提供する。そのような治療には、たとえば、アポトーシスの誘発、カスパーゼ活性の調節、細胞死の誘発、又は癌の治療における使用、好ましくは、肺癌、乳癌、前立腺癌、他の形の癌、リンパ腫、及び、たとえば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、並びに他の増殖性疾患の治療における使用が含まれることができる。また、そのような治療には、ヒトなどの哺乳動物における、アポトーシスの誘発、カスパーゼ活性の調節、細胞死の誘発、又は癌の治療のため、好ましくは肺癌、乳癌、前立腺癌、ＣＭＬ、ＡＬＬ、ＡＭＬ、他の形の癌又は白血病、及び他の増殖性疾患の治療において使用する医薬品を製造するための、そのような化合物の使用も含まれることができる。また、本発明の化合物は、たとえば心臓病、パーキンソン病、アルツハイマー病などの、アポトーシスが症状の１つである疾患の治療にも有用である。
【００３３】
[0033]本発明は、細胞を、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、本明細書中に記載の有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、細胞においてアポトーシス又は死を誘発する方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明の組成物又は方法が標的とする細胞は、任意の種類の癌細胞、たとえば白血病細胞、リンパ腫細胞、並びに様々な組織の種類及び様々な分化段階の細胞であることができる。
【００３４】
[0034]また、本発明は、哺乳動物に、本明細書中に記載の有効量の本発明の化合物を投与することを含む、そのような治療を必要としている哺乳動物において癌を治療する又はアポトーシスを誘発する方法も提供する。
【００３５】
[0035]一実施形態では、本発明は、細胞毒性アッセイにおいて、３００μＭ未満の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）として知られる値を達成することができる、式ＦＸ１、ＦＸ２、ＦＸ２Ａ、ＦＸ２Ｂ、ＦＸ３、ＦＸ３Ａ、ＦＸ３Ｂ、ＦＸ４、ＦＸ４Ａ、ＦＸ５、ＦＸ５Ａ、ＦＸ５Ｂ、ＦＸ５Ｃのうちの任意の化合物を提供する。好ましい実施形態では、そのようなＩＣ５０値は１００μＭ未満である。より好ましい実施形態では、そのようなＩＣ５０値は５０μＭ未満である。さらにより好ましい実施形態では、そのような値は２０μＭ未満である。非常に好ましい実施形態では、そのような値は１０μＭ未満及び／又は１μＭ未満である。具体的な実施形態では、ＩＣ５０値は、細胞死を評価するためのスルホローダミンＢアッセイを用いて決定する。
【００３６】
[0036]また、本発明は、細胞を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで、本明細書中に記載の有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、細胞中のカスパーゼを活性化させる方法も提供する。
【００３７】
[0037]また、本発明は、そのような治療を必要としている哺乳動物に、本明細書中に記載の有効にカスパーゼ調節する量の本発明の化合物を投与することを含む、ヒトなどの哺乳動物においてカスパーゼ（たとえばカスパーゼ３）の活性化に関連する病的状態又は症状を予防又は治療する方法も提供する。
【００３８】
[0038]また、本発明は、細胞を、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、本明細書中に記載の有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、細胞死を誘発する治療方法も提供する。一実施形態では、細胞死の誘発は、癌細胞に対して少なくとも部分的に選択的である。
【００３９】
[0039]また、本発明は、哺乳動物に、本明細書中に記載の有効量の本発明の化合物を投与することを含む、そのような治療を必要としている哺乳動物において細胞死を誘発する方法も提供する。
【００４０】
[0040]また、本発明は、哺乳動物に、本明細書中に記載の有効量の本発明の化合物を投与することを含む、そのような治療を必要としている哺乳動物において癌（たとえば、肺癌、乳癌、前立腺癌、ＡＬＬ、ＡＭＬ、固形腫瘍、他の形の癌又は白血病、及び他の増殖性疾患）を治療する方法も提供する。
【００４１】
[0041]本発明は、前記細胞を、治療上有効な量の本発明の化合物と化学療法剤との組合せと接触させることを含む、癌細胞を治療する方法を提供する。好ましい実施形態では、化学療法剤は本発明の化合物以外のものである。具体的な実施形態では、本発明の化合物と組み合わせる化学療法剤は、本発明の化合物とは異なる機構によって作用するものである。具体的な実施形態では、本発明の化合物と組み合わせる化学療法剤は、ＤＮＡに損傷を与えることによって作用するものである。具体的な実施形態では、本発明の化合物と組み合わせる化学療法剤は、有糸分裂に影響を与え、最終的にＧ２／Ｍ停止をもたらすものである。本発明は、一定量の化学療法剤及び一定量の本発明の化合物を投与することを含む、対象において癌を治療する方法であって、合わせた量の化学療法剤及び前記化合物が対象において癌を治療するために有効である方法を提供する。一実施形態では、化学療法剤は、ダカルバジン、エトポシド、ドキソルビシン、カンプトテシン、又はその類似体若しくは誘導体あるいは他の化学療法剤を含む。一実施形態では、組合せ療法の成分は相加効果を有する。別の実施形態では、組合せ療法の成分は相乗的又は増強効果を有する。一実施形態では、本発明の化合物及び化学療法剤は、逐次的に、又は同時に投与し、成分の順序を含めた投与は、最適な臨床的結果のために任意選択で選択する。
【００４２】
[0042]本発明は、抗癌治療剤と組み合わせた場合に癌細胞におけるアポトーシスを増加させる調節剤をスクリーニングする方法を提供する。一実施形態では、調節剤は本発明の化合物である。また、本発明は、本発明の化合物との組合せ療法に適した抗癌治療剤をスクリーニングする方法も提供する。
【００４３】
[0043]本発明は、化合物の化学ライブラリを作製する方法を提供する。一実施形態では、ライブラリはコンビナトリアルである。
【００４４】
[0044]本発明は、本発明の化合物の合成方法を提供する。
【００４５】
[0045]一実施形態では、本発明の化合物は、精製された及び／又は実質的に純粋な形態で提供される。一実施形態では、可能な塩を含めた可能なプロドラッグ及び薬剤組成物を、本発明の化合物と関連して提供する。
【００４６】
[0046]本発明の他の態様及び実施形態は、本明細書中に提供する図、詳細な説明及び実施例を検討することで明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】ＣＸ１、ＣＸ２、及びＣＸ４などの特定の効力のＴＰＭＰ化合物の合成に使用することができるスキームを含めた、化合物の合成方法を例示する図である。
【図２】様々なヒドロキシ誘導体を合成するスキームを含めた、化合物の合成方法を例示する図である。
【図３】さらなるＴＰＭＰ誘導体のスキームを含めた合成方法を例示する図である。
【図４】さらなるパラ−トリヒドロキシＴＰＭＰ誘導体のスキームを含めたさらなる合成方法を例示する図である。
【発明の詳細な説明】
【００４８】
[0051]一般に、本明細書中で使用する用語及び語句は、当分野で認識されたその意味を有し、これらは、参考として、標準の教科書、学術誌の参考文献及び当業者に知られるコンテキスト中に見つけることができる。本発明のコンテキストにおけるその具体的な使用を明確にするために、以下の定義を提供する。
【００４９】
[0052]本明細書中の用語、化学療法剤とは、癌細胞、癌細胞集団、腫瘍、又は他の悪性組織の成長、増殖、又は拡大を減少又は予防することができる任意の物質を指す。この用語は、任意の抗腫瘍剤又は抗癌剤を包含することも意図する。例示的な化学療法剤には、とりわけ、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タキソテア、タキソール、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（塩酸エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（イマチニブ）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７．α．−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス（商標）（セツキシマブ）、リポソーマル（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、及びカンパス、並びに、より一般に、当分野で認識された任意の細胞分裂抑制剤が含まれる。化学療法剤には、たとえば、ダカルバジン、エトポシド、ドキソルビシン及びカンプトテシンの類似体及び誘導体を含めた、癌細胞、癌細胞集団、腫瘍、又は他の悪性組織の成長、増殖、又は拡大を減少又は予防する機能を示す、上に具体的に記載した化学療法剤の類似体及び誘導体が含まれる。用語化学療法剤とは、現在当分野で認識されているそのような薬剤���いい、また将来そのような使用のために認可される薬剤も指すことは、当業者に理解され、また、本明細書で意図する。
【００５０】
[0053]一般に、本発明の化合物は、当分野で認識された任意の化学療法剤と組み合わせて用いることができる。一般に、本発明の化合物の任意の１つ又は複数を用いた個体の治療は、当分野で認識された任意の化学療法治療と組み合わせることができる。具体的な実施形態では、本発明の１つ又は複数の化合物は、たとえば、シスプラチン、ドキソルビシン又はシクロホスファミド（あるいはその類似体又は誘導体）などのＤＮＡ損傷を引き起こす１つ又は複数の化学療法剤と共に用いることができる。具体的な実施形態では、本発明の１つ又は複数の化合物は、たとえば、エトポシド、タキソール、又はコルチシン（あるいはその類似体又は誘導体）などの１つ又は複数の化学療法剤と共に用いることができる。
【００５１】
[0054]本明細書中で使用する用語、有効量とは、製薬上有効な量又は治療上有効な量などのコンテキストを包含することを意図する。特定の実施形態では、このコンテキストは、当業者が有効量を認識、決定、又は確立することを可能にすることが明らかである。たとえば、細胞死の誘発又は他の様式の細胞の発生、分化、及び／若しくは生存度の制御のコンテキストにおける有効量は、１つ又は複数の測定可能なパラメータに機能的な影響を与える。治療上有効な量とは、たとえば、癌の疾患及びその進行などの臨床状態に有益な影響を与えると理解される。そのような量は、状態の少なくとも一時的及び／又は部分的な寛解をもたらし得る。
【００５２】
[0055]本発明は、本発明の１つ又は複数の化合物を含む医薬品及び医薬品を作製する方法の実施形態を提供する。本発明は、医薬品の製造で使用するための１つ又は複数の化合物を含む組成物を提供する。本発明は、細胞における本発明の１つ又は複数の化合物の使用方法を提供する。一実施形態では、そのような使用はｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、又はｅｘ  ｖｉｖｏである。
【００５３】
[0056]本明細書中で使用する用語「癌細胞」とは、当分野で幅広く理解される定義を包含することを意図する。一実施形態では、この用語は、ヒト又は動物において癌の臨床状態に寄与する可能性のある、異常に制御された細胞を指す。一実施形態では、この用語は、培養細胞系又はヒト若しくは動物の身体内若しくはそれに由来する細胞を指すことができる。癌細胞は、当分野で理解されている様々な分化した細胞、組織、又は器官の種類のものであることができる。癌細胞は、発生又は分化の連続又は範囲に沿ったものであることができ、前癌性とみなされる初期の形態を含むことができる。
【００５４】
[0057]用語「アルキル」とは、分枝鎖又は非分枝鎖状（直鎖又は直鎖状）の飽和炭化水素の一価基を指し、１つ又は複数の環を有するシクロアルキル基が含まれる。別段に指定しない限りは、好ましいアルキル基は１〜３０個の炭素原子を有し、１〜２２個の炭素原子を含むものがより好ましい。短いアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含めた１〜６個の炭素原子を有するものであり、そのすべての異性体が含まれる。長いアルキル基とは、８〜３０個の炭素原子を有するもの、好ましくは１２〜２２個の炭素原子を有するもの、並びに１２〜２０個及び１６〜１８個の炭素原子を有するものである。用語「シクロアルキル」とは、単一の環又は複数の環を有する、好ましくは３〜３０個の炭素原子を有する環状アルキル基である。シクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、又はアダマンタニルなどの複数環構造が含まれる。
【００５５】
[0058]用語「アルケニル」とは、分枝鎖又は非分枝鎖状の不飽和炭化水素基の一価基、及び１つ又は複数の環を有するシクロアルケニル基（少なくとも１つの環が二重結合を含む）を指す。別段に指定しない限りは、好ましいアルキル基は１〜３０個の炭素原子を有し、１〜２２個の炭素原子を含むものがより好ましい。アルケニル基は、コンジュゲートしていてもしていなくてもよい、１つ又は複数の二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含み得る。好ましいアルケニル基は、１つ又は２つの二重結合を有するものであり、ω−アルケニル基が含まれる。短いアルケニル基とは、エチレン（ビニル）、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレン基を含めた２〜６個の炭素原子を有するものであり、そのすべての異性体が含まれる。長いアルケニル基とは、８〜３０個の炭素原子を有するもの、好ましくは１２〜２２個の炭素原子を有するもの、並びに１２〜２０個の炭素原子を有するもの及び１６〜１８個の炭素原子を有するものである。用語「シクロアルケニル」とは、単一の環又は複数の縮合環を有する３〜３０個の炭素原子の環状アルケニル基を指す（少なくとも１つの環が二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含む）。シクロアルケニル基には、例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル及びシクロオクタトリエニルなどの単環構造が含まれる。
【００５６】
[0059]用語「アルキニル」とは、１つ又は複数の三重結合（Ｃ≡Ｃ）を有する不飽和炭化水素の一価基を指す。別段に指定しない限りは、好ましいアルキル基は１〜３０個の炭素原子を有し、１〜２２個の炭素原子を含むものがより好ましい。アルキニル基には、エチニル、プロパルギルなどが含まれる。短いアルキニル基とは、２〜６個の炭素原子を有するものであり、そのすべての異性体が含まれる。長いアルキニル基とは、８〜２２個の炭素原子を有するもの、好ましくは１２〜２２個の炭素原子を有するもの、並びに１２〜２０個の炭素原子を有するもの及び１６〜１８個の炭素原子を有するものである。
【００５７】
[0060]アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、置換されていても非置換でもよい。アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、本明細書中に記載のように任意選択で置換されていてもよく、基中の炭素原子数及び基の不飽和化の度合に依存する非水素置換基を含み得る。別段に指定しない限りは、置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜６個、より好ましくは１、２又は３個の非水素置換基を含む。
【００５８】
[0061]一般用語、炭化水素とは、本明細書中で、当分野で理解されているように、元素炭素（Ｃ）及び元素水素（Ｈ）のみからなる化合物又は基を指す。
【００５９】
[0062]用語、アルコキシ（又はアルコキシド）とは、−Ｏ−アルキル基をいい、アルキル基は上記で定義したとおりである。用語、アルケンオキシ（アルケンオキシド）とは、−Ｏ−アルケニル基をいい、アルケニル基は上記で定義したとおりであり、二重結合は、好ましくは酸素と結合した炭素に位置しない。用語、アルキンオキシ（アルキンオキシド）とは、−Ｏ−アルキニル基をいい、アルキニル基は上記で定義したとおりであり、三重結合は酸素と結合した炭素に位置しない。
【００６０】
[0063]用語「アルキレン」とは、別段に指定しない限りは１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子、又は２〜４個の炭素原子を有することができる、分枝鎖又は非分枝鎖状の飽和炭化水素鎖の二価基を指す。この用語の例は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、より一般的には−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎは１〜１０であるか、若しくはより好ましくは１〜６であるか、又はｎは２、３若しくは４である］などの基である。アルキレン基は分枝鎖状であり得る、たとえば、アルキル置換基によって置換されていてもよい。アルキレン基は本明細書中に記載のように任意選択で置換されていてもよい。アルキレン基は、炭素原子１個あたり２個までの非水素置換基を有し得る。好ましい置換されたアルキレン基は、１個、２個、３個又は４個の非水素置換基を有する。ヒドロキシで置換されたアルキレン基とは、１つ又は複数のＯＨ基で置換されたものである。ハロゲンで置換されたアルキレン基とは、１つ又は複数のハロゲン、たとえば、１つ又は複数のフッ素で置換されたものである。用語「アルケニレン」及び「アルキニレン」とは、それぞれ分枝鎖又は非分枝鎖状のアルケン又はアルキンの二価基を指す。アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、分子内の１個の原子又は２個の原子間と連結した場合に環を形成し得る。
【００６１】
[0064]用語「ヘテロアルキル」又は「ヘテロアルキレン」とは、一般に、１つ又は複数のＣＨ２、ＣＨＲ又はＣＲ２部分（式中、Ｒは非水素置換基である）がＯ、ＮＲ’、Ｎ、Ｓ、Ｐ、ＰＲ’、−ＰＯ３−又は他の非炭素原子（すなわちヘテロ原子）［式中、Ｒ’は、水素、又は任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール基である］で置き換えられている、それぞれアルキル基又はアルキレン基（すなわち二価基）を指す。同様に、用語「ヘテロアルケニル」及びヘテロアルキニル」とは、１つ又は複数の−ＣＨ２−、−ＣＨＲ−又は−ＣＲ２−部分（式中、Ｒは非水素置換基である）がヘテロ原子で置き換えられている、それぞれアルケニル及びアルキニル基を指す。用語「ヘテロアルケニレン」及び「ヘテロアルキニレン」とは、対応する二価基を指す。
【００６２】
[0065]用語「複素環」とは、一般に、１つあるいは複数の−ＣＨ２−（又は−ＣＨＲ−若しくは−ＣＲ２−）基あるいはアリール環−ＣＨ＝（又は−ＣＲ＝）基が１個のヘテロ原子又はヘテロ原子の基（たとえば、−Ｎ＝、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｐ−、−ＰＲ’−、又はＰＯ３−）で置き換えられている、環状アルカン、アルケン、アルキン又はアリール化合物を指す。例示的な複素環の例は、例示的な複素環二価基Ｍｂ−Ｍｐ（上記）である。例示的な複素環一価基には、Ｍｂ−Ｍｐ二価基の空いている結合の１つがＨ又は非水素置換基と結合しているものが含まれる。
【００６３】
[0066]用語「アリール」とは、芳香族分子から水素を除去することによって正式に誘導される基を指す。芳香族分子とは、少なくとも１つの芳香環を含む分子であり、典型的には５員環又は６員環である。用語「芳香族」は、当分野で理解されているように幅広く使用する。芳香環は、典型的には、４ｎ＋２π個の電子が環全体にわたって非局在化している（炭素又はヘテロ原子の）平面状の環として説明される。アリール基は、１対の炭素又はヘテロ原子を共有する２個以上の融合芳香環を含み得る。芳香環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有するアリール基は「ヘテロアリール’基と呼ばれる。アリール基の代表的な例は、ベンゼン、アルキルベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、イミダゾール、及びピラジンである。ナフタレン（融合環芳香族）及びキノリン（融合環複素環芳香族）がさらなる例である。用語「アリールアルキル」とは、１つ又は複数のアリール基で置換されたアルキル基を指す。最も一般的には、アルキル基はさらなる置換基を有することができ、アリール基は本明細書中に記載のように任意選択で置換されており、例示的なアリールアルキル基は、トリフェニルメチル基、すなわちフェニルで置換されたメチル基である。用語「アルキルアリール」とは、１つ又は複数のアルキル基で置換されたアリール基をいい、例はメチルで置換されたフェニル基（たとえばパラ−メチルフェニル基）である。
【００６４】
[0067]用語「アリーレン」とは、芳香族分子から２個の水素を除去することによって正式に誘導される二価基を指す。「ヘテロアリーレン」とは、芳香族複素環分子（ヘテロアリール分子）から２個の水素を除去することによって正式に誘導される二価基を指す。
【００６５】
[0068]用語「エーテル基」、また「アルコキシアルキル」とは、１つ又は複数の−ＣＨ２−基が−Ｏ−で置き換えられているアルキル基を指す。別段に指定しない限りは、好ましいアルコキシアルキル基は、３〜３０個の炭素原子、より好ましくは６〜２２個の炭素原子を有する。エーテル基には、式：−［（ＣＨ２）ａ−Ｏ−］ｂ−ＣＨ３［式中、ａは１〜１０であり、ｂは１〜６である］の基が含まれる。より詳細には、ａは２、３又は４であることができ、ｂは１、２又は３であることができる。用語「チオエーテル基」又は「チオアルコキシアルキル」とは、１つ又は複数の−ＣＨ２−基が−Ｓ−で置き換えられているアルキル基を指す。別段に指定しない限りは、好ましいチオアルコキシアルキル基は、３〜３０個の炭素原子、より好ましくは６〜２２個の炭素原子を有する。チオアルコキシルアルキル基には、式：−［（ＣＨ２）ａ−Ｓ−］ｂ−ＣＨ３［式中、ａは１〜１０であり、ｂは１〜６である］の基が含まれる。また、用語、チオエーテルには、「ジチオアルコキシアルキル」基も含まれ、これは、１つ若しくは複数の−ＣＨ２−基が−Ｓ−Ｓ−で置き換えられている（又は２個の隣接する−ＣＨ２−基がそれぞれ−Ｓ−で置き換えられている）アルキル基を指す。別段に指定しない限りは、好ましいジチオアルコキシアルキル基は、３〜３０個の炭素原子、より好ましくは３〜２２個の炭素原子を有する。ジチオアルコキシルアルキル基には、式：−（ＣＨ２）ａ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｂ−ＣＨ３［式中、ａは１〜１５であることができ、ｂは０〜２５である］の基が含まれる。アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル及びジチオアルコキシアルキル基は、基の１つ又は複数の炭素をアルキル基で置換することによって分枝鎖状であることができる。
【００６６】
[0069]用語「アルコキシアルキレン」とは、１つ又は複数の−ＣＨ２−基が−Ｏ−で置き換えられている、分枝鎖又は非分枝鎖状の飽和炭化水素鎖の二価基をいい、別段に指定しない限りは、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子、又は２〜４個の炭素原子を有することができる。この用語の例は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、より一般的には−［（ＣＲ’’２）ａ−Ｏ−］ｂ−（ＣＲ’’２）ｃ［式中、Ｒ’’は水素又はアルキルであり、ａは１〜１０であり、ｂは１〜６、ｃは１〜１０であるか、より好ましくは、ａ及びｃは１〜４であり、ｂは１〜３である］などの基である。アルコキシアルキレン基は分枝鎖状であり得る、たとえば、アルキル置換基によって置換されていてもよい。用語「チオアルコキシアルキレン」とは、１つ又は複数の−ＣＨ２−基が−Ｓ−で置き換えられている、分枝鎖又は非分枝鎖状の飽和炭化水素鎖の二価基をいい、別段に指定しない限りは、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子、又は２〜４個の炭素原子を有することができる。この用語の例は、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、より一般的には−［（ＣＲ’’２）ａ−Ｓ−］ｂ−（ＣＲ’’２）ｃ［式中、Ｒ’’は水素又はアルキルであり、ａは１〜１０であり、ｂは１〜６であり、ｃは１〜１０であるか、より好ましくは、ａ及びｃは１〜４であり、ｂは１〜３である］などの基である。チオアルコキシアルキレン基は分枝鎖状であり得る、たとえば、アルキル置換基によって置換されていてもよい。用語「ジチオアルコキシアルキレン」とは、１つ又は複数の−ＣＨ２−基が−Ｓ−Ｓ−で置き換えられている、分枝鎖又は非分枝鎖状の飽和炭化水素鎖の二価基をいい、別段に指定しない限りは、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子、又は２〜４個の炭素原子を有することができる。この用語の例は、−ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、より一般的には−（ＣＲ’’２）ａ−Ｓ−Ｓ−（ＣＲ’’２）ｃ［式中、Ｒ’’は水素又はアルキルであり、ａは１〜１５であり、ｃは１〜１５であるか、より好ましくは、ａ及びｃは１〜６である］などの基である。ジチオアルコキシアルキレン基は分枝鎖状であり得る、たとえば、アルキル置換基によって置換されていてもよい。好ましいジチオアルコキシアルキレン基は１つの−Ｓ−Ｓ−基を有する。
【００６７】
[0070]用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基又は−ＮＲ’Ｒ’基をいい、それぞれのＲ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から独立して選択され、これらはすべて、どちらのＲ’も水素でない限りは、任意選択で置換されている。
【００６８】
[0071]用語「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」及び「アミノアルキニル」とは、１つ又は複数のアミノ置換基を有するアルキル、アルケニル及びアルキニル基をそれぞれ指す。また、ここでは、用語は、１つ又は複数の−ＣＨ３、−ＣＨ２−、−ＣＨ−又は−ＣＨ＝基が−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’−、−Ｎ−、又は−Ｎ＝［式中、Ｒ’は上記で定義したとおりである］で置き換えられているアルキル、アルケニル及びアルキニル基にもそれぞれ適用される。
【００６９】
[0072]用語、「アミノアリール」とは、１つ又は複数のアミノ置換基で置換されたアリール基を指す。
【００７０】
[0073]アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール基は、本明細書中に記載のように任意選択で置換されており、アルキル基の大きさに応じて、好ましくは１〜１０個の置換基を有し得る。置換されたアルキル基には、１〜８個の置換基、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、及び１個又は２個の置換基を有するものが含まれる。アリール基は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基で任意選択で置換されていることができ、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、アリール基で任意選択で置換されていることができる。生じる置換された種が分解若しくは反応に対して不安定なため、又は単純に置換された種を合成する有用な方法が存在しないために、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール基中の特定の炭素原子上の特定の置換基の置換が不可能であることは、当分野でよく理解されている。本発明の化合物中の基の置換には、既知の方法又は既知の方法の容易な適応によって調製することができ、実用的に有用な寿命を置換された化合物を生じる置換のみが含まれる。
【００７１】
[0074]「ハロアルキル」とは、同じ又は異なっていてもよい本明細書中で定義した１つ又は複数のハライド（たとえば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｉ−、Ｂｒ−）によって置換された、本明細書中で定義したアルキルを指す。ハロアルキル基は、すべての水素がハライドで置き換えられている、過ハロゲン化されたものであり得る。ハロアルキル基は、たとえば、１〜１０個のハライド置換基を含み得る。また、ハロアルキル基には、１〜５個のハライドを含むもの、１〜３個のハライドを含むもの、及び１個のハライドを含むものも含まれる。代表的なハロアルキル基には、例として、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロドデシル、１２，１２，１２−トリフルオロドデシル、２−ブロモオクチル、フルオロシクロヘキシル、３−ブロモ−６−クロロヘプチルなどが含まれる。ハロアルキル基にはフルオロアルキル基及びペルフルオロアルキル基が含まれる。同様に、「ハロアルケニル」及び「ハロアルキニル」とは、それぞれ、１つ又は複数のハライド置換基を有するアルケニル基及びアルキニル基を指す。これらの基は、たとえば、１〜１０個のハライド置換基を含み得る。また、これらの基には、１〜５個のハライドを含むもの、１〜３個のハライドを含むもの、及び１個のハライドを含むものも含まれる。代表的なハロアルケニル及びハロアルキニル基には、例として、トリフルオロエチレン、トリクロロエチレン、３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロペン、及びトリフルオロプロピン（−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３）が含まれる。ハロアルケニル及びハロアルキニル基には、フルオロアルケニル及びペルフルオロアルケニル並びにフルオロアルキニル基が含まれる。
【００７２】
[0075]「ハロアリール」とは、本明細書中で定義した、同じ又は異なっていてもよい本明細書中で定義した１つ又は複数のハライド（たとえば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｉ−、Ｂｒ−）によって置換された、アリール基を指す。ハロアリール基は、すべての水素がハライドで置き換えられている、過ハロゲン化されたものであり得る。アリール基中の任意の水素のうちの１つ又は複数をハライドで置き換えることができる。フェニル環は、たとえば、環上に５個までのハロゲン置換基を有することができる。ハロアリール基には、１〜１０個のハライドを有するもの、１〜５個のハライドを有するもの、１〜３個のハライドを有するもの、及び１個又は２個のハライドを有するものが含まれる。ハロアリール基にはフルオロアリール基及びペルフルオロアリール基が含まれる。代表的なハロアリール基には、パラ−クロロフェニル、パラ−フルオロフェニル、オルト、オルト−ジフルオロフェニル、メタ、パラ−ジクロロフェニル、オルト、オルト、パラ−トリフルオロフェニルが含まれる。
【００７３】
[0076]「ヒドロキシルアルキル」、「ヒドロキシルアルケニル」及び「ヒドロキシルアルキニル」とは、それぞれ、１つ又は複数のヒドロキシド（ヒドロキシル基）で置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニル基を指す。これらの基は１〜１０個のヒドロキシド置換基を含むことができる。また、これらの基には、１〜５個のヒドロキシドを含むもの、１〜３個のヒドロキシドを含むもの、及び１個又は２個のヒドロキシドを含むものも含まれる。代表的な「ヒドロキシルアルキル」、「ヒドロキシルアルケニル」及び「ヒドロキシルアルキニル」基には、多数の中でとりわけ、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２，４−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル、４−ヒドロキシオキシ−２，３−ブテニル、２−ヒドロキシ−４，５−ペンテニル、及び５−ヒドロキシ−２，３−ペンチニルが含まれる。
【００７４】
[0077]「ヒドロキシアリール」とは、同じ又は異なっていてもよい１つ又は複数のヒドロキシドによって置換された、本明細書中で定義したアリール基を指す。アリール基中の水素のうちの任意の１つ又は複数をヒドロキシドで置き換えることができる。フェニル環は、たとえば、環上に５個までのヒドロキシド置換基を有することができる。ヒドロキシアリール基には、１〜１０個のヒドロキシドを有するもの、１〜５個のヒドロキシドを有するもの、１〜３個のヒドロキシドを有するもの、及び１個又は２個のヒドロキシドを有するものが含まれる。代表的なヒドロキシアリール基には、パラ−ヒドロキシフェニル、オルト、オルト−ジヒドロキシフェニル、メタ、パラ−ジヒドロキシフェニル、オルト、オルト、パラ−トリヒドロキシフェニルが含まれる。
【００７５】
[0078]１つ又は複数の置換基を含む上記の基の任意のものに関して、そのような基は、立体的に実際的でない及び／又は合成的に実行可能でないどのような置換又は置換パターンも含まないことを理解されたい。さらに、本発明の化合物には、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学異性体が含まれる。
【００７６】
[0079]本発明の化合物は１つ又は複数のキラル中心を含み得る。したがって、本発明には、ラセミ混合物、ジアステレオマー、鏡像異性体及び１つ又は複数の立体異性体を多く含む混合物が含まれることを意図する。記載及び特許請求した本発明の範囲は、化合物のラセミ体並びに個々の鏡像異性体及びその非ラセミ混合物を包含する。好ましい鏡像異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩の形成及び結晶化を含めた当業者に知られている任意の方法によってラセミ混合物から単離するか、あるいは本明細書中に記載の方法によって調製し得る。たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓ他、鏡像異性体、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、分割剤及び光学分割の表（Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）ページ２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、インディアナ州Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、１９７２）を参照されたい。
【００７７】
[0080]本発明は、一般に上記式ＦＸ１の化合物に関し、式の変数は上記で定義されている。本発明はさらに、製薬上許容される担体又は賦形剤と組み合わせた、治療量の式ＦＸ１の１つ又は複数の化合物を含む薬剤組成物に関する。本発明は、標的細胞において細胞死及び／又はアポトーシスを調節するための、単独で又は互いに組み合わせた式ＦＸ１の１つ又は複数の化合物の使用に関する。本発明では、単独で又は式ＦＸ１の化合物以外の１つ若しくは複数の化学療法剤と組み合わせた、式ＦＸ１の１つ又は複数の化合物を使用する。
【００７８】
[0081]本発明は、癌細胞の成長及び／又はメタセシスを阻害するための、単独で又は式ＦＸ１の化合物以外の１つ若しくは複数の化学療法剤と組み合わせた、ＦＸ１の１つ又は複数の化合物の使用に関する。
【００７９】
[0082]具体的な実施形態では、本発明は、Ｙがハロゲン、特に塩素であるものを含めた式ＦＸ１のホスホン酸エステルを提供し、環Ａ、Ｂ及びＣは、任意選択で置換されたフェニル環である。より詳細には、環Ａ、Ｂ及びＣは、フェニル環、又は１つ若しくは複数のヒドロキシル基、ハロゲン原子、小さなアルキル基（１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する）、若しくは小さなアルコキシド基（１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する）を有するフェニル環である。
【００８０】
[0083]具体的な実施形態では、本発明は、Ｙがハロゲン、特に塩素であるものを含めた式ＦＸ１のホスホン酸エステルを提供し、環Ａ、Ｂ及びＣのうちの１つ又は複数は、環炭素原子上に１つ又は複数のヒドロキシル基、ハロゲン原子、小さなアルキル基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）、又は小さなアルコキシド基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）を任意選択で有するピリジル環である。
【００８１】
[0084]具体的な実施形態では、本発明は、Ｙがハロゲン、特に塩素であるものを含めた式ＦＸ１のホスホン酸エステルを提供し、環Ａ、Ｂ及びＣのうちの１つ又は複数は、環炭素原子上に１つ又は複数のヒドロキシル基、ハロゲン原子、小さなアルキル基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）、又は小さなアルコキシド基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）を任意選択で有するピリミジル環である。
【００８２】
[0085]具体的な実施形態では、本発明は、Ｙがハロゲン、特に塩素であるものを含めた式ＦＸ１のホスホン酸エステルを提供し、環Ａ、Ｂ及びＣのうちの１つ又は複数は、環炭素原子上に１つ又は複数のヒドロキシル基、ハロゲン原子、小さなアルキル基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）、又は小さなアルコキシド基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）を任意選択で有するピリダジル環である。
【００８３】
[0086]具体的な実施形態では、本発明は、Ｙがハロゲン、特に塩素であるものを含めた式ＦＸ１のホスホン酸エステルを提供し、環Ａ、Ｂ及びＣのうちの１つ又は複数は、環炭素原子上に１つ又は複数のヒドロキシル基、ハロゲン原子、小さなアルキル基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）、又は小さなアルコキシド基（１個、２個若しくは３個の炭素原子を有する）を任意選択で有するピラジル環である。
【００８４】
[0087]具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ又はＸＣの１つ又は複数は、ハロゲン原子、ヒドロキシド基、小さなアルキル基又は小さなアルコキシド基である。
【００８５】
[0088]具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ又はＸＣの１つは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、小さなアルキル基又は小さなアルコキシド基である。
【００８６】
[0089]具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ又はＸＣは、環Ａ、Ｂ又はＣ上のメタ及び／又はパラ位にある１つ又は複数の非水素置換基を表す。
【００８７】
[0090]具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれは、環上の単一の非水素置換基を表す。より詳細には、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれは、環上の単一のハロゲン、ヒドロキシド、小さなアルキル又は小さなアルコキシド置換基を表す。より具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれは、パラ環位置にある単一の置換基を表し、特に、環上のメタ位にある単一のハロゲン、ヒドロキシド、小さなアルキル又は小さなアルコキシド置換基を表す。より具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれは、メタ環位置にある単一の置換基を表し、特に、環上のメタ位にある単一のハロゲン、ヒドロキシド、小さなアルキル又は小さなアルコキシド置換基を表す。
【００８８】
[0091]具体的な実施形態では、ｎは０である。
【００８９】
[0092]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、ＹがＯＲ１である式ＦＸ１のものであるが、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のＯＨ基を表すものを除外する。
【００９０】
[0093]具体的な実施形態では、ＹがＯＲ１である本発明のホスホン酸エステルは、ＹがＯＲ１である式ＦＸ１のものであるが、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のアルコキシド基を表すものを除外する。
【００９１】
[0094]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、ＹがＯＲ１である式ＦＸ１のものであるが、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のメトキシド又はエトキシド基を表すものを除外する。
【００９２】
[0095]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、ＹがＯＲ１である式ＦＸ１のものであるが、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらも非置換のアルキル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のＯＨ基を表すホスホン酸エステルを除外する。
【００９３】
[0096]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、式ＦＸ１のものであるが、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらも非置換のアルキル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のアルコキシド基を表すホスホン酸エステルを除外する。
【００９４】
[0097]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、式ＦＸ１のものであるが、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらも非置換のアルキル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のメトキシド又はエトキシド基を表すホスホン酸エステルを除外する。
【００９５】
[0098]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、式ＦＸ１のものであるが、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらもメチル、エチル又はプロピル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のＯＨ基を表すホスホン酸エステルを除外する。
【００９６】
[0099]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、式ＦＸ１のものであるが、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらもメチル、エチル又はプロピル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のアルコキシド基を表すホスホン酸エステルを除外する。
【００９７】
[00100]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、式ＦＸ１のものであるが、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらもメチル、エチル又はプロピル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つが環上のパラ位にある単一のメトキシド又はエトキシドを表すホスホン酸エステルを除外する。
【００９８】
[00101]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、式ＦＸ１のものであるが、ｎが０であり、Ｒ１及びＲ２がどちらも非置換のアルキル基であり、且つＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれが水素であるホスホン酸エステルを除外する。
【００９９】
[00102]具体的な実施形態では、ＯＲ２はハロゲンで置き換えられていない。
【０１００】
[00103]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、Ｒ１及びＲ２がエチル又はメチル基以外の基である、式ＦＸ１のものである。
【０１０１】
[00104]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、Ｒ１及びＲ２が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基以外の基である、式ＦＸ１のものである。
【０１０２】
[00105]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、ｎは０であり、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれが水素であり、Ｒ１及びＲ２が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基以外の基である、式ＦＸ１のものである。
【０１０３】
[00106]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、ｎは０であり、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれが水素であり、Ｒ１及びＲ２がエチル及びメチル基以外の基である、式ＦＸ１のものである。
【０１０４】
[00107]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、Ｒ１及びＲ２が非置換のフェニル基以外の基である、式ＦＸ１のものである。
【０１０５】
[00108]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、ｎは０であり、Ｒ１及びＲ２が非置換のフェニル基以外の基である、式ＦＸ１のものである。
【０１０６】
[00109]具体的な実施形態では、本発明のホスホン酸エステルは、ｎは０であり、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのそれぞれが水素であり、Ｒ１及びＲ２が非置換のフェニル基以外の基である、式ＦＸ１のものである。
【０１０７】
[00110]式ＦＸ１の環Ａ、Ｂ及びＣ上の環位置は、環Ａで例示するように、環を炭素原子に連結させる結合に対してオルト、メタ又はパラの環位置として定義され：
【化３】
2009537636.tif 000005
式中、置換基Ｘ１及びＸ５がオルト置換基であり、置換基Ｘ２及びＸ４がメタ置換基であり、置換基Ｘ３がパラ置換基である。所定の環上の置換基の位置を指定するために他の命名法を用いることができることが理解されよう。
【０１０８】
[00111]ＸＡ、ＸＢ、及び／又はＸＣが、アルキル、アルコキシド、チオール、チオアルコキシド、アミン（−Ｎ（Ｒ’）２）、Ｒ’−ＣＯ−、Ｒ’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’Ｏ−ＣＯＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯＯ−、エーテル、チオエーテル、アルケニル、アルキニル［式中、基の炭素原子は任意選択で置換されていることができる］からなる群から独立して選択される非水素環置換基を表す、具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ、ＸＣ基は１〜６個の炭素原子を含む。他の具体的な実施形態では、そのような置換基のＲ’は、任意選択で置換されていてもよい水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基から選択される。具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ、及び／又はＸＣは、アルキル、アルコキシド、Ｒ’−ＣＯ−、Ｒ’Ｏ−ＣＯ−、Ｒ’Ｏ−ＣＯＯ−、エーテル、アルケニル、及び／又はアルキニル基［式中、Ｒ’は水素又は任意選択で置換されたアルキル基である］からなる群から選択される非水素環置換基を表す。具体的な実施形態では、１つ又は複数のＸＡ、ＸＢ、及び／又はＸＣ置換基の炭素原子は、１つ若しくは複数のハロゲン原子及び／又は１つ若しくは複数のヒドロキシド基で置換されている。
【０１０９】
[00112]具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ、及び／又はＸＣは、フッ素、塩素、ヒドロキシド、フッ化アルキル、フッ化アルコキシ、フッ化アルケニル、フッ化アルキニル、塩素化アルキル、塩素化アルコキシ、塩素化アルケニル、及び／又は塩素化アルキニル基からなる群から選択される。
【０１１０】
[00113]具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ、及び／又はＸＣは、アルキル基、アルケニル基及び／又はアルキニル基からなる群、特に１〜６個の炭素原子を有するもの、特にアルキル、アルケニル又はアルキニル基が１つ又は複数のヒドロキシド基で置換されているものから選択される。
【０１１１】
[00114]具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ、及び／又はＸＣは、１つ又は複数のヒドロキシド基で置換されている水素、ヒドロキシド及び／又はアルキル基からなる群から選択される。
【０１１２】
[00115]具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ、及び／又はＸＣ基は、１〜６個の炭素原子を含む。他の具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ、及び／又はＸＣ基は、３〜８個の炭素原子を含む。他の具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ、及び／又はＸＣ基は、８〜１２個の炭素原子を含む。さらに他の具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ、及び／又はＸＣ基は、１０個超の炭素原子を含む。
【０１１３】
[00116]具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ、及び／又はＸＣ基は、アミン（−Ｎ（Ｒ’’）２）、Ｒ’’ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯＯ−、及び（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯＯ−［式中、Ｒ’’は、互いに独立して、１つ又は複数のハロゲン又はヒドロキシドで任意選択で置換されたアルキル基である］からなる群から選択される。他の具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ、及び／又はＸＣ基は、アミン（−Ｎ（Ｒ’’）２）、Ｒ’’−ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯＯ−、及び（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯＯ−［式中、Ｒ’’は、互いに独立して、１つ又は複数のハロゲン又はヒドロキシドで任意選択で置換されたアリール基である］からなる群から選択される。
【０１１４】
[00117]具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオエーテル、又はアリール基からなる群から選択される。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、アルキル、又はアルコキシド基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオエーテル、又はアリール基である。
【０１１５】
[00118]具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は同じ基である。他の具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は異なる基である。
【０１１６】
[00119]具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、ハロゲン化アルキル、アルケニル又はアルキニル基である。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、フッ化アルキル、アルケニル又はアルキニル基である。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２はフッ化アルキル基である。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、−ＣＦ３部分を含むフッ化アルキル基である。
【０１１７】
[00120]具体的な実施形態では、Ｒ１又はＲ２のうちの少なくとも一方は［（−ＣＨ２）ｍ−Ｍ−Ｒ３］であり：
【化４】
2009537636.tif 000006
式中、ｍは０又は１〜６の範囲の整数（好ましくは１若しくは２）であり、Ｍは環状アルキレン、環状アルケニレン、複素環アルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｒ３は、２〜２０個の炭素原子を有する任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である。Ｒ３は、任意選択で置換された１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、アミン（−Ｎ（Ｒ’’）２）、Ｒ’’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯＯ−、ニトロ、シアノ、及び／又はイソシアノ基［式中、Ｒ’’は、互いに独立して、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、ニトロ、シアノ及び／又はイソシアノ基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である］からなる群から選択される、１つ又は複数の非水素置換基で任意選択で置換されている。具体的な実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲ５基である［式中、ｒは１〜２０の範囲の整数（とりわけ１〜３、１〜６、１〜１０、８〜２０を含む）であり、Ｒ５は、水素又は任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール基である］。
【０１１８】
[00121]具体的な実施形態では、Ｒ１又はＲ２のうちの少なくとも一方は、Ｒ’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’Ｏ−ＣＯＯ−、又は（Ｒ’）２Ｎ−ＣＯＯ−で置換されたアルキル基であり、Ｒ’は上記で定義されており、特にアルキル基である。より詳細には、Ｒ１又はＲ２のうちの少なくとも一方は、Ｒ’Ｏ−ＣＯ−で置換されたアルキル基であり、Ｒ’は水素又はアルキル基である。
【０１１９】
[00122]具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、メチル、エチル又はプロピル基である。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、メチル基以外のアルキル基である。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、エチル基以外のアルキル基である。
【０１２０】
[00123]具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、１つ又は複数のハロゲン、特にフッ素、又はヒドロキシド基で任意選択で置換された、３〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、１つ又は複数のハロゲン、特にフッ素、又はヒドロキシド基で任意選択で置換された、６〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、１つ又は複数のハロゲン、特にフッ素、又はヒドロキシド基で任意選択で置換された、１０個以上の炭素原子を有するアルキル基である。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、１つ又は複数のヒドロキシド基で任意選択で置換された分枝鎖状アルキル基である。
【０１２１】
[00124]具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、１つ若しくは複数のハロゲン、特にフッ素、又は１つ若しくは複数のヒドロキシド基で任意選択で置換された、単一の二重結合を含むアルケニル基である。
【０１２２】
[00125]具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、１つ若しくは複数のハロゲン、特にフッ素、又は１つ若しくは複数のヒドロキシド基で任意選択で置換された、単一の三重結合を含むアルキニル基である。
【０１２３】
[00126]具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、任意選択で置換された２個の炭素原子を有するアルキレン又はアルケニレン二価基を形成する。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、１個又は２個のＲ’−ＯＣＯ−基［式中、Ｒ’は、水素又はアルキル基、特に１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である］で置換された、２個の炭素原子を有するアルキレン又はアルケニレン基を形成する。
【０１２４】
[00127]具体的な実施形態では、式ＦＸ１中のｎは０であり、他の実施形態では、ｎは１である。
【０１２５】
[00128]具体的な実施形態では、Ｒ１又はＲ２はどちらもヌクレオシドではないか、又はそれを含まない。他の具体的な実施形態では、Ｒ１又はＲ２はどちらもアミノ酸若しくはペプチドではないか、又はそれを含まない。
【０１２６】
[00129]具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２はどちらもメチル基ではない。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２はどちらもエチル基ではない。具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つがヒドロキシドである場合、Ｒ１及びＲ２の両方がメチルであることはできない。他の具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つがパラ−ヒドロキシド置換基である場合、Ｒ１及びＲ２の両方の両方がメチルであることはできない。具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つがヒドロキシドである場合、Ｒ１及びＲ２の両方がエチルであることはできない。他の具体的な実施形態では、ＸＡ、ＸＢ及び／又はＸＣのうちの１つ又は２つがパラ−ヒドロキシド置換基である場合、Ｒ１及びＲ２の両方の両方がエチルであることはできない。
【０１２７】
[00130]具体的な実施形態では、Ｙは塩素である。
【０１２８】
[00131]具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ２の化合物を提供する：
【化５】
2009537636.tif 000007
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記で定義したとおりであり、特に、１〜３個、２〜６個、４〜１０個、８〜１２個、又は１０個を超える炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基である］。具体的な実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２がメチル、エチル又はプロピル基以外の基である、式ＦＸ２の化合物を提供する。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、１つ若しくは複数のハロゲン又は１つ若しくは複数のヒドロキシドで置換されたアルキル基である。
【０１２９】
[00132]他の具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ２Ａの化合物を提供する：
【化６】
2009537636.tif 000008
［式中、ｎは１〜６、好ましくは１〜２であり；Ｒ１及びＲ２は上記で定義したとおりであり、特に、１〜３個、２〜６個、４〜１０個、８〜１２個、又は１０個を超える炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基である］。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、１つ若しくは複数のハロゲン又は１つ若しくは複数のヒドロキシドで置換されたアルキル基である。
【０１３０】
[00133]他の具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ２Ｂの化合物を提供する：
【化７】
2009537636.tif 000009
［式中、Ｙはハロゲン、特にＣｌ又はＦであり；ｎは１〜６、好ましくは１〜２であり；Ｒ１は上記で定義したとおりであり、特に１〜３個、２〜６個、４〜１０個、８〜１２個、又は１０個を超える炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基である］。具体的な実施形態では、Ｒ１は、１つ若しくは複数のハロゲン又は１つ若しくは複数のヒドロキシドで置換されたアルキル基である。
【０１３１】
[00134]具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ３の化合物を提供する：
【化８】
2009537636.tif 000010
［式中、Ｘ１〜３基は、ＸＡ〜Ｃについて上述した基のうちの任意のものであってよく、Ｒ１及びＲ２は上記で定義したとおりである］。具体的な実施形態では、Ｘ１〜３の任意の１つ又は複数は、ハロゲン、特にフッ素又はヒドロキシドであり、残りのＸ１〜３は水素である。他の実施形態では、すべてのＸ１〜３はハロゲン、特にフッ素であるか、又はすべてのＸ１〜３はヒドロキシドである。
他の具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、１〜３個、２〜６個、４〜１０個、８〜１２個、又は１０個を超える炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基である。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、１つ若しくは複数のハロゲン又は１つ若しくは複数のヒドロキシドで置換されたアルキル基である。
【０１３２】
[00135]具体的な実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２がアルキル基以外の基である、式ＦＸ３の化合物を提供する。具体的な実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２がメチル、エチル又はプロピル基以外の基である、式ＦＸ３の化合物を提供する。具体的な実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの２個又は３個がＯＨ又はアルコキシ基以外の基である、式ＦＸ３の化合物を提供する。具体的な実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの２個又は３個がＯＨ、メトキシ又はエトキシ基以外の基である、式ＦＸ３の化合物を提供する。具体的な実施形態では、Ｘ１〜３のうちの１個又は２個はＯＨ基であり、Ｘ１〜３の残りのものは水素以外の基である。具体的な実施形態では、Ｘ１〜３のうちの１個又は２個はＯＨ基であり、Ｘ１〜３の残りのものはハロゲン以外の基である。具体的な実施形態では、Ｘ１〜３のうちの１個又は２個はＯＨ基であり、Ｘ１〜３の残りのものは塩素以外の基である。具体的な実施形態では、本発明は、すべてのＸ１〜３がＯＨ基又はアルコキシ基である、式ＦＸ３の化合物を提供する。具体的な実施形態では、本発明は、すべてのＸ１〜３がＯＨ基、メトキシ基又はエトキシ基である、式ＦＸ３の化合物を提供する。具体的な実施形態では、本発明は、Ｘ１〜３のうちの１個又は２個がＯＨ、メトキシ又はエトキシ基であり、Ｒ１及びＲ２がメチル、エチル又はプロピル基以外の基である、式ＦＸ３の化合物を提供する。具体的な実施形態では。
【０１３３】
[00136]具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ３Ａの化合物を提供する：
【化９】
2009537636.tif 000011
［式中、ｎは１〜６、又は特に１若しくは２であり；Ｘ１〜３基は、ＸＡ〜Ｃについて上述した基のうちの任意のものであってよく；Ｒ１及びＲ２は上記で定義したとおりである］。具体的な実施形態では、Ｘ１〜３の任意の１つ又は複数は、ハロゲン、特にフッ素又はヒドロキシドであり、残りのＸ１〜３は水素である。他の実施形態では、すべてのＸ１〜３はハロゲン、特にフッ素であるか、又はすべてのＸ１〜３はヒドロキシドである。他の具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、１〜３個、２〜６個、４〜１０個、８〜１２個、又は１０個を超える炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基である。具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、１つ若しくは複数のハロゲン又は１つ若しくは複数のヒドロキシドで置換されたアルキル基である。
【０１３４】
[00137]具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ３Ｂの化合物を提供する：
【化１０】
2009537636.tif 000012
［式中、Ｙはハロゲン、特に塩素又はフッ素であり；ｎは、０、１〜６、又は特に０若しくは１若しくは２であり；Ｘ１〜３基は、ＸＡ〜Ｃについて上述した基のうちの任意のものであってよく；Ｒ１は上記で定義したとおりである］。具体的な実施形態では、Ｘ１〜３の任意の１つ又は複数は、ハロゲン、特にフッ素又はヒドロキシドであり、残りのＸ１〜３は水素である。他の実施形態では、すべてのＸ１〜３はハロゲン、特にフッ素であるか、又はすべてのＸ１〜３はヒドロキシドである。他の具体的な実施形態では、Ｒ１は、１〜３個、２〜６個、４〜１０個、８〜１２個、又は１０個を超える炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基である。具体的な実施形態では、Ｒ１は、１つ若しくは複数のハロゲン又は１つ若しくは複数のヒドロキシドで置換されたアルキル基である。
【０１３５】
[00138]本発明は、式ＦＸ３Ｄのホスホン酸エステルをさらに提供する：
【化１１】
2009537636.tif 000013
［式中、Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、アリール環Ａ、Ｂ及びＣは、上記定義又は上記定義の任意の組合せを有し、ＸＡ１〜５、ＸＢ１〜５、及びＸＣ１〜５はそれぞれ環Ａ、Ｂ及びＣ上の置換基である］。環Ａ、Ｂ又はＣの構造に応じて、環は５個未満の置換基しか収容し得ないことに注意されたい。具体的な実施形態では、環が非置換であるように、ＸＡ１〜５、ＸＢ１〜５、及びＸＣ１〜５のすべてが水素であることができる。環Ａ、Ｂ及びＣは、同じ様式で置換されているか、又は異なって置換されていてもよい。ＸＡ１〜５、ＸＢ１〜５、及びＸＣ１〜５のそれぞれは、同じ置換基又は異なる置換基であり得る。一般に、ＸＡ１〜５、ＸＢ１〜５、及びＸＣ１〜５のそれぞれは、ＸＡ、ＸＢ又はＸＣ基について上述した定義のうちの任意のものをとることができる。それぞれの環は、環の構造に応じて、特に置換基を有することができる環中の炭素又はヘテロ原子の数に応じて、１個、２個、３個、４個又は５個の非水素置換基を含み得る。好ましい置換された環Ａ、Ｂ及びＣは、１個、２個又は３個の置換基を有する。具体的な実施形態では、置換された環Ａ、Ｂ又はＣは、単一のパラ−置換基（ＸＡ３、ＸＢ３又はＸＣ３）を有する。具体的な実施形態では、ＸＡ３、ＸＢ３又はＸＣ３のうちの１個、２個又は３個は、ヒドロキシド基又はアルコキシド基であることができる。具体的な実施形態では、ＸＡ３、ＸＢ３又はＸＣ３のうちの１個、２個又は３個はヒドロキシド基又はアルコキシド基であり、ＸＡ１〜５、ＸＢ１〜５及びＸＣ１〜５基の残りは水素であることができる。具体的な実施形態では、ＸＡ３、ＸＢ３又はＸＣ３のうちの１個、２個又は３個はハロゲンであることができる。具体的な実施形態では、ＸＡ３、ＸＢ３又はＸＣ３のうちの１個、２個又は３個はハロゲンであり、ＸＡ１〜５、ＸＢ１〜５及びＸＣ１〜５基のうちの残りは水素であることができる。
【０１３６】
[00139]式ＦＸ３Ｄの具体的な実施形態では、ｎが０であり、ＸＡ３、ＸＢ３又はＸＣ３のうちの２個がＯＨである場合、ＸＡ３、ＸＢ３又はＸＣ３のうちの残りは、ハロゲン又は炭化水素基以外の置換基である。式ＦＸ３Ｄの具体的な実施形態では、ｎが０であり、ＸＡ３、ＸＢ３又はＸＣ３のうちの２個がＯＨ基である場合、Ｒ１及びＲ２は、非置換のアルキル、アリールアルキル又はアリール基以外の基且つハロゲン又は炭化水素基で置換されたアルキル、アリールアルキル又はアリール基以外の基である。式ＦＸ３Ｄの具体的な実施形態では、ｎが０である場合、ＸＡ３、ＸＢ３及びＸＣ３の３つすべてはＯＨ基である。式ＦＸ３Ｄの具体的な実施形態では、ｎが０であり、ＸＡ３、ＸＢ３又はＸＣ３のうちの２個がＯＨである場合、ＯＲ２はＹで置き換えられる。式ＦＸ３Ｄの具体的な実施形態では、ｎが０であり、ＸＡ３、ＸＢ３又はＸＣ３のうちの２個がＯＨである場合、Ａ、Ｂ又はＣアリール環のうちの１つ又は複数は、１つ又は複数のヘテロ原子、特に１つ又は複数のＮ原子を含む。式ＦＸ３Ｄの具体的な実施形態では、ｎが０であり、ＸＡ３及びＸＣ３がどちらもＯＨである場合、ＸＡ２又はＸＡ４はどちらもハロゲン又はメチル基ではない。式ＦＸ３Ｄの具体的な実施形態では、ｎが０であり、ＸＡ３及びＸＣ３がどちらもＯＨである場合、ＸＡ２又はＸＡ４はどちらもハロゲン又は炭化水素基ではない。式ＦＸ３Ｄの具体的な実施形態では、ｎが０であり、ＸＡ３及びＸＣ３がどちらもＯＨである場合、ＸＡ１〜２、ＸＡ４〜５、ＸＢ１〜５、ＸＣ１〜２、及びＸＣ４〜５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシド又は炭化水素基以外の置換基である。
【０１３７】
[00140]具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ４の化合物を提供する：
【化１２】
2009537636.tif 000014
［式中、ＸＡ〜Ｃは上記で定義したとおりであり、Ｒ’は、分子中の他のＲ’とは独立して、水素、又は任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール基であり、ｐは２〜６の範囲の整数であり、ｐは好ましくは２、３又は４である］。Ｒ’は、ハロゲン、ヒドロキシド、チオール、アミン（−Ｎ（Ｒ’’）２）、Ｒ’’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯＯ−、ニトロ、シアノ、及び／又はイソシアノ基［式中、Ｒ’’は、互いに独立して、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、ニトロ、シアノ及び／又はイソシアノ基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である］から選択された基で任意選択で置換されている。具体的な実施形態では、１つ又は複数のＲ’はＲ’’Ｏ−ＣＯ−基であり、Ｒ’’は、水素又はアルキル基である。
【０１３８】
[00141]具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ４Ａの化合物を提供する：
【化１３】
2009537636.tif 000015
［式中、ＸＡ〜Ｃは上記で定義したとおりであり、Ｒ’は、分子中の他のＲ’とは独立して、水素、又は任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール基であり、ｐは２〜６の範囲の整数であり、ｐは好ましくは２、３又は４である］。Ｒ’は、ハロゲン、ヒドロキシド、チオール、アミン（−Ｎ（Ｒ’’）２）、Ｒ’’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯＯ−、ニトロ、シアノ、及び／又はイソシアノ基［式中、Ｒ’’は、互いに独立して、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、ニトロ、シアノ及び／又はイソシアノ基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である］から選択された基で任意選択で置換されている。具体的な実施形態では、１つ又は複数のＲ’はＲ’’Ｏ−ＣＯ−基であり、Ｒ’’は、水素又はアルキル基である。
【０１３９】
[00142]具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ５の化合物を提供する：
【化１４】
2009537636.tif 000016
［式中、ＸＡ〜Ｃ及びｎは上記で定義したとおりであり、ｍは０又は１〜６の範囲の整数（好ましくは１若しくは２）であり、Ｍは、アルキレン、アルケニレン、環状アルキレン、環状アルケニレン、アルコキシアルキル、アルコキシアルキレン、アミノアルキル、アミノアルキレン、複素環アルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｒ３は、２〜２０個の炭素原子を有する任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である］。Ｒ３は、任意選択で置換された１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、アミン（−Ｎ（Ｒ’’）２）、Ｒ’’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯＯ−、ニトロ、シアノ、及び／又はイソシアノ基［式中、Ｒ’’は、互いに独立して、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、ニトロ、シアノ及び／又はイソシアノ基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である］からなる群から選択される、１つ又は複数の非水素置換基で任意選択で置換されている。具体的な実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲ５基である［式中、ｒは１〜２０の範囲の整数（とりわけ１〜３、１〜６、１〜１０、８〜２０を含む）であり、Ｒ５は、水素又は任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール基である］。
【０１４０】
[00143]他の具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ５Ａの化合物を提供する：
【化１５】
2009537636.tif 000017
［式中、Ｘ１〜３基は、ＸＡ〜Ｃについて定義したものであり、ｎ、ｍ、Ｍ及びＲ３は、式ＦＸ５で上記で定義したとおりである］。
【０１４１】
[00144]他の具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ５Ｂの化合物を提供する：
【化１６】
2009537636.tif 000018
［式中、ＸＡ〜Ｃ及びｎは上記で定義したとおりであり、Ｙはハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素であり、ｍは０又は１〜６の範囲の整数（好ましくは１若しくは２）であり、Ｍは環状アルキレン、環状アルケニレン、複素環アルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｒ３は、２〜２０個の炭素原子を有する任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である］。Ｒ３は、任意選択で置換された１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、アミン（−Ｎ（Ｒ’’）２）、Ｒ’’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯＯ−、ニトロ、シアノ、及び／又はイソシアノ基［式中、Ｒ’’は、互いに独立して、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、ニトロ、シアノ及び／又はイソシアノ基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である］からなる群から選択される、１つ又は複数の非水素置換基で任意選択で置換されている。具体的な実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲ５基である［式中、ｒは１〜２０の範囲の整数（とりわけ１〜３、１〜６、１〜１０、８〜２０を含む）であり、Ｒ５は、水素又は任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール基である］。
【０１４２】
[00145]Ｍ二価基の非限定的な例には、とりわけ以下のものが含まれる：
【化１７】
2009537636.tif 000019
【化１８】
2009537636.tif 000020
【０１４３】
[00146]具体的な実施形態では、Ｍは、５個又は６個の環原子を有する（そのうち１個、２個若しくは３個が窒素原子である）複素環アルキレン又はヘテロアリーレンである。より具体的な実施形態では、Ｍは、１，２，３−トリアゾーレン二価基又は１，２，４トリアゾーレン二価基である。
【０１４４】
[00147]具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ５Ｃの化合物を提供する：
【化１９】
2009537636.tif 000021
［式中、ＸＡ〜Ｃ及びｎは上記で定義したとおりであり、ｍは１〜６の範囲の整数（好ましくは１又は２）であり、Ｒ３は、１〜２０個の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である］。Ｒ３は、任意選択で置換された１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、アミン（−Ｎ（Ｒ’’）２）、Ｒ’’Ｏ−ＣＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ’’Ｏ−ＣＯＯ−、（Ｒ’’）２Ｎ−ＣＯＯ−、ニトロ、シアノ、及び／又はイソシアノ基［式中、Ｒ’’は、互いに独立して、１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシド、チオール、ニトロ、シアノ及び／又はイソシアノ基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基である］からなる群から選択される、１つ又は複数の非水素置換基で任意選択で置換されている。具体的な実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲ５基である［式中、ｒは１〜２０の範囲の整数（とりわけ１〜３、１〜６、１〜１０、８〜２０を含む）であり、Ｒ５は、水素又は任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール基である］。
【０１４５】
[00148]本発明はさらに、製薬上許容される担体又は賦形剤と組み合わせた、治療量の式ＦＸ２、ＦＸ２Ａ、ＦＸ２Ｂ、ＦＸ３、ＦＸ３Ａ、ＦＸ３Ｂ、ＦＸ３Ｃ、ＦＸ３Ｄ、ＦＸ４、ＦＸ４Ａ、ＦＸ５、ＦＸ５Ａ、ＦＸ５Ｂ、又はＦＸ５Ｃのうちの任意の１つ又は複数の化合物を含む薬剤組成物に関する。本発明は、標的細胞において細胞死及び／又はアポトーシスを調節するための、単独で又は互いに組み合わせた、式ＦＸ２、ＦＸ２Ａ、ＦＸ２Ｂ、ＦＸ３、ＦＸ３Ａ、ＦＸ３Ｂ、ＦＸ３Ｃ、ＦＸ３Ｄ、ＦＸ４、ＦＸ４Ａ、ＦＸ５、ＦＸ５Ａ、ＦＸ５Ｂ、又はＦＸ５Ｃの１つ又は複数の化合物の使用に関する。本発明では、単独で又は式ＦＸ２、ＦＸ２Ａ、ＦＸ２Ｂ、ＦＸ３、ＦＸ３Ａ、ＦＸ３Ｂ、ＦＸ３Ｃ、ＦＸ３Ｄ、ＦＸ４、ＦＸ４Ａ、ＦＸ５、ＦＸ５Ａ、ＦＸ５Ｂ、若しくはＦＸ５Ｃの化合物以外の１つ若しくは複数の化学療法剤と組み合わせた、式ＦＸ２、ＦＸ２Ａ、ＦＸ２Ｂ、ＦＸ３、ＦＸ３Ａ、ＦＸ３Ｂ、ＦＸ３Ｃ、ＦＸ３Ｄ、ＦＸ４、ＦＸ４Ａ、ＦＸ５、ＦＸ５Ａ、ＦＸ５Ｂ、又はＦＸ５Ｃの１つ又は複数の化合物を使用する。
【０１４６】
[00149]本発明は、癌細胞の成長及び／又はメタセシスを阻害するための、単独で又は式ＦＸ２、ＦＸ２Ａ、ＦＸ２Ｂ、ＦＸ３、ＦＸ３Ａ、ＦＸ３Ｂ、ＦＸ３Ｃ、ＦＸ３Ｄ、ＦＸ４、ＦＸ４Ａ、ＦＸ５、ＦＸ５Ａ、ＦＸ５Ｂ、若しくはＦＸ５Ｃの化合物以外の１つ若しくは複数の化学療法剤と組み合わせた、式ＦＸ２、ＦＸ２Ａ、ＦＸ２Ｂ、ＦＸ３、ＦＸ３Ａ、ＦＸ３Ｂ、ＦＸ３Ｃ、ＦＸ３Ｄ、ＦＸ４、ＦＸ４Ａ、ＦＸ５、ＦＸ５Ａ、ＦＸ５Ｂ、又はＦＸ５Ｃの１つ又は複数の化合物の使用に関する。
【０１４７】
[00150]具体的な実施形態では、本発明は、化合物ＣＸ１〜ＣＸ１７並びにＣＸ２０、ＣＸ４０、ＲＰｈｏｓ２、及びＲＰｈｏｓ４、ＲＰｈｏｓ５、ＲＰｈｏｓ６、ＲＰｈｏｓ７、及びＲＰｈｏｓ８を含めた、スキーム１に例示した化合物を提供する。
【０１４８】
[00151]本発明の化合物は、一般に任意の種類の癌の治療に有用である。本発明の特定の化合物は、様々な異なる種類の癌細胞に対して有効性を示す。本発明の化合物は、一般に、黒色腫；白血病、たとえば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；リンパ腫；肺、腎臓、又は脳癌；ＣＮＳ癌；神経芽細胞腫；固形腫瘍並びに血液腫瘍の治療に有用である。
【０１４９】
[00152]本発明の化合物は、黒色腫細胞において特に有効性を示す。黒色腫細胞は化学療法剤に耐性があるとして当分野で一般に知られているので、これは特に興味深い。黒色腫は転移性が高い。黒色腫細胞における細胞死の誘発に対する本発明の化合物の有効性は、黒色腫などの転移癌の治療におけるこれらの化合物の有用性を示す。
【０１５０】
[00153]本明細書中では以下の略記を適用する：ＴＰＭＰ、トリフェニルメチルホスホン酸エステル；ＩＣ５０、５０％活性レベルでの阻害濃度。
【化２０】
2009537636.tif 000022
【化２１】
2009537636.tif 000023
【化２２】
2009537636.tif 000024
【０１５１】
[00154]本発明の化合物は、市販されている又は既知の方法によって調製することができる試薬及び出発物質を使用して、一般に化学合成の分野で知られているものに鑑みて、本明細書中に記載の方法を用いて合成することができる。さらに、米国特許第３，８４７，８６６号及び第３，７０２、８７９号（どちらもＢｒｅｄｅｒｅｃｋ、Ｉｌｉｏｐｕｌｏｓ及びＷｉｅｄｅｒによる）並びに以下の参考文献に記載の方法を用いることができる：
Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ  Ａ．Ｋ．及びＴｈｙａｇａｒａｊａｎ，Ｇ．（１９８１）、ミカエリス−アルブゾフ転位（Ｔｈｅ  Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｚｏｖ  Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、８１：４１５〜４３０；
Ｈａｔｔ，Ｈ．Ｈ．（１９３３）、トリフェニルメタンの一部のリン誘導体の構成（Ｔｈｅ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｏｍｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｅ）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７７６〜７８６；
Ｉｌｉｏｐｕｌｏｓ，Ｍ．Ｉ．及びＷｉｅｄｅｒ，Ｈ．、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍｉｅ（１９６５）、７７：６１８〜６１９；
Ｌｅｃｏｕｖｅｙ，Ｍ．（２００５）、Ｓｙｎｌｅｔｔ．、３：４２５〜４２８；
Ｓｈｅｒｍｏｌｏｖｉｃｈ，Ｙｕ．Ｇ．他（１９８０）、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（英語翻訳）５０（４）：６４９〜６５２：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７）５３（３７）：１２６９１〜１２６９８。
Ｂｏｉｓｓｅｌｌｅ，Ｐ．及びＭｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｎ．Ａ．（１９６２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２７（５）：１８２８〜１８３３；並びに
Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｗ．（１９５６）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７８：２１２６〜２１３１。これらの参考文献のそれぞれは、本発明の化合物を合成するさらなる情報を提供するために、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている。特に、これらの参考文献のうちのいくつかは、ミカエリス−アルブゾフ反応に有用な亜リン酸出発物質の合成の詳細を提供する。
【０１５２】
[00155]米国特許第３，７０２，８７９号及び第３，８４７，８６６号は、縮合ポリマーの調製に有用であると報告されているビス−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アルキルホスホン酸ジエステルに関する。米国特許第３８４７８６６号及び第３７０２８７９号は、特定のホスホン酸エステル化合物を記載し得る。本発明の化合物は以下の式を有するものとされる：
【化２３】
2009537636.tif 000025
［式中、Ｒ１は、水素原子、又はハロゲン、たとえばＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、若しくはＩ、又はアルキルを表し、Ｒ４は、水素原子、又はハロゲン、たとえばＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、若しくはＩ、調製の条件下で不活性の置換基、たとえばＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、若しくは炭化水素置換基で置換されていてもされていなくてもよいヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、若しくはアリールを表し、Ｒ２及びＲ３は、調製の条件下で不活性の置換基、たとえばＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、若しくはＩ、又は炭化水素置換基で置換されていてもされていなくてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールである］。報告によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び／又はＲ４が脂肪族である場合、これらは直鎖又は分枝鎖であってよく、置換されている又はハロゲンなどの置換基を含んでいてよく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４基は同じ又は異なっていてよい。また、本特許は、上式のジエステルを作製する方法であって、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＳＯ３、又はハロゲン化ホウ素などの非プロトン性ルイス酸の存在下で、以下の式のジエステル：
【化２４】
2009537636.tif 000026
を、以下の式の化合物と反応させる方法にも、意図的に（ｐｕｒｐｏｒｔｅｄｌｙ）関する：
【化２５】
2009537636.tif 000027
【０１５３】
[00156]本発明はさらに、製薬上許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせた治療量のスキーム１の化合物の１つ又は複数を含む薬剤組成物に関する。本発明は、標的細胞において細胞死及び／又はアポトーシスを調節するための、単独で又は互いに組み合わせた、スキーム１の化合物の１つ又は複数の使用に関する。本発明では、単独で又はスキーム１の化合物以外の１つ若しくは複数の化学療法剤と組み合わせた、スキーム１の化合物の１つ又は複数を使用する。本発明は、癌細胞の成長及び／又はメタセシスを阻害するための、単独で又はスキーム１の化合物以外の１つ若しくは複数の化学療法剤と組み合わせた、スキーム１の化合物の１つ又は複数の使用に関する。
【０１５４】
[00157]本発明の治療方法は、治療上有効な量の本発明の１つ若しくは複数の化合物又はそのような化合物の１つ若しくは複数を含む薬剤組成物を、治療を必要としている患者に投与するステップを含む。具体的な実施形態では、本明細書中の化合物及び組成物は癌の治療に有用であり、化合物及び組成物を、そのような癌を診断された患者に投与する。当分野で理解されているように、治療上有効な量の所定の化合物は、少なくとも部分的に、投与様式、使用するすべての担体又はビヒクル（たとえば、液剤、乳剤など）、具体的な障害又は状態、及び化合物を投与する具体的な個体（年齢、体重、状態、性別など）に依存する。「治療上有効な量」を達成するために必要な用量の要件は、用いる特定の組成物、投与経路、提示されている症状の重篤度及び治療する特定の対象に応じて変化する。標準の薬理学的試験手順で得られた結果に基づいて、活性化合物の予測される日用量を当分野で理解されているように決定することができる。
【０１５５】
[00158]本発明の薬剤組成物は、単位剤形、たとえば錠剤又はカプセルとして存在することができる。そのような形態では、組成物を、適切な量の活性成分を含む単位用量へと再分割する。単位剤形は、パッケージングされた組成物、たとえば、パッケージングされた散剤、バイアル、アンプル、事前に満たしたシリンジ又は液剤を含むサシェであることができる。単位剤形は、たとえば、カプセル若しくは錠剤自体であるか、又はパッケージングされた形態の適切な数の任意のそのような組成物であることができる。
【０１５６】
[00159]所定の疾患又は障害について所定の患者に用いる用量は、幅広い限界内で変化することができ、当分野で理解されているように、それぞれの具体的な事例の個々の要件に対して調節しなければならない。
【０１５７】
[00160]任意の適切な投与形態を本明細書中の方法で用いることができる。本発明の化合物は、錠剤、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ及び乳剤を含めた経口剤形で投与することができる。経口剤形には、持続放出又は徐放性製剤が含まれ得る。また、本発明の化合物は、すべて製薬分野の技術者に周知の剤形を用いて、静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内投与し得る。
【０１５８】
[00161]本発明の化合物はさらに、適切な担体を用いて局所投与することができる。そのような施用は、皮膚癌、特に黒色腫の治療に特に適切であり得る。
【０１５９】
[00162]また、本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用によって、鼻腔内形態で投与することもできる。鼻腔内若しくは気管支内吸入又は吹導には、本発明の化合物を水溶液又は部分的な水溶液に配合してよく、その後、それをエアロゾルの形態で利用することができる。
【０１６０】
[00163]また、本発明の化合物は、眼球に、好ましくは局所眼用製剤として投与することもできる。また、本発明の化合物を保存料及び鉱物油又は液体ラノリンなどの適切なビヒクルと組み合わせて眼用軟膏を提供することもできる。本発明の化合物は、慣用の坐薬の形態で直腸又は経膣投与し得る。また、本発明の化合物は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して毒性がなく、皮膚を介して血流内へと全身吸収させるための薬剤の送達を可能にする担体とを含む経皮パッチを使用することによって、経皮投与してもよい。
【０１６１】
[00164]本発明の化合物は、閉塞装置を用いて投与し得る。担体を含む若しくは含まない活性成分を含むレザーバを覆う半透膜、又は活性成分を含むマトリックスなどの様々な閉塞装置を用いて、成分を血流中に放出させることができる。他の閉塞装置が文献で知られている。
【０１６２】
[00165]当業者には、本発明の化合物を、所定の疾患を治療するために複数の形態で所定の患者に投与し得ることが明らかであろう。たとえば、経口投与を静脈内投与と組み合わせ得る、又は局所投与を経口若しくは静脈内投与と組み合わせ得る。そのような場合には、１つの形態で施用する用量を、別の形態で投与する用量に鑑みて調節し得る。
【０１６３】
[00166]本発明の治療上活性のある化合物は単独で投与することができるが、一般には、選択した投与経路及び標準の製薬的実施に基づいて選択された、製薬的な担体、賦形剤又は希釈剤と共に投与する。本発明の薬剤組成物及び医薬品は、たとえば、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている、レミントン製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１７版、Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ（１９８５）に記載のものなどの許容される製薬的手順に従って調製する。
【０１６４】
[00167]製薬上許容される担体とは、製剤中の他の成分と適合性があり、且つ生物学的に許容される担体である。担体は固体又は液体であることができる。固体担体には、香味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル封入材料としても作用することができる１つ又は複数の物質が含まれることができる。液体担体は、液剤、懸濁液、乳剤、シロップ及びエリキシルの調製に使用することができる。活性成分は、水（適切な純度のもの、たとえば、発熱物質を含まない水、滅菌水など）、有機溶媒、両方の混合物などの製薬上許容される液体担体、又は製薬上許容される油若しくは脂肪中に溶解又は懸濁させることができる。液体担体は、たとえば、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、香味料、懸濁剤、増粘剤、色素、粘度制御剤、安定化剤又は浸透圧制御剤などの他の適切な製薬的な添加剤を含むことができる。経口投与用の組成物は、液体又は固体の形態のどちらかであることができる。
【０１６５】
[00168]本発明は、治療又は予防を必要としている個体に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによって、哺乳動物、特にヒトであることができる患者において障害、疾患、状態及び症状を治療する方法を提供する。治療の結果は、障害、状態又はその１つ若しくは複数の症状を部分的に又は完全に緩和、阻害、予防、寛解及び／又は軽減することができる。投与には、所定の種類の疾患又は障害に有効であると当分野で知られている任意の投与形態が含まれ、任意の適切な剤形での投与を包含することが意図され、また、化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物若しくはエステルを、単独で若しくはその製薬上許容される担体中で投与すること、又は体内で等量の活性化合物若しくは活性物質を形成する本発明の化合物のプロドラッグ誘導体若しくは類似体を投与することを包含することがさらに意図される。
【０１６６】
[00169]本発明には、本明細書中の様々な式（たとえばＦＸ１など）による化合物の、任意の製薬的に使用可能な溶媒和物が明確に含まれる。本発明の化合物は、溶媒和物、たとえば水和物であることができる。溶媒和は、製造プロセス中に起こることができるか、又は、たとえば、最初は無水である本発明の化合物の吸湿特性の結果として起こることができる（水和）。
【０１６７】
[00170]本発明の化合物は、任意の適切な剤形、特に錠剤、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ及び乳剤を含めた経口剤形で投与することができる。経口剤形には、持続放出又は徐放性製剤が含まれ得る。また、本発明の化合物は、すべて製薬分野の技術者に周知の剤形を用いて、静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内投与し得る。
【０１６８】
[00171]製薬上許容される担体とは、製剤中の他の成分と適合性があり、且つ生物学的に許容される担体である。担体は固体又は液体であることができる。固体担体には、香味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル封入材料としても作用することができる１つ又は複数の物質が含まれることができる。散剤では、担体は、微粉活性成分と混合する微粉固体である。錠剤では、活性成分を、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及び大きさに押し固める。散剤及び錠剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含む。適切な固体担体には、たとえば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂が含まれる。
【０１６９】
[00172]液体担体は、液剤、懸濁液、乳剤、シロップ及びエリキシルの調製に使用することができる。活性成分は、水（適切な純度のもの、たとえば、発熱物質を含まない水、滅菌水など）、有機溶媒、両方の混合物などの製薬上許容される液体担体、又は製薬上許容される油若しくは脂肪中に溶解又は懸濁させることができる。液体担体は、たとえば、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、香味料、懸濁剤、増粘剤、色素、粘度制御剤、安定化剤又は浸透圧制御剤などの他の適切な製薬的な添加剤を含むことができる。経口及び非経口投与用の液体担体の適切な例には、適切な純度の水、水溶液（特に上記の添加剤、たとえばセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含む）、アルコール（一価アルコールや多価アルコール、たとえばグリコールを含む）及びその誘導体、並びに油が含まれる。非経口投与には、担体はオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであることもできる。無菌液体担体は、非経口投与には無菌液体の形態の組成物中で使用する。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の製薬上許容される噴霧剤であることができる。無菌の溶液又は懸濁液である液体薬剤組成物は、たとえば、筋肉内、腹腔内又は皮下注射によって投与することができる。無菌溶液は、静脈内投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体又は固体の形態のどちらかであることができる。
【０１７０】
[00173]本発明の化合物はプロドラッグ形態を有することができる。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の方法で有用である。ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、本発明の化合物の生物学的、製薬的、又は治療的に活性な型を提供することができる任意の化合物が、プロドラッグである。プロドラッグの様々な例及び形態が当分野で周知である。プロドラッグの例は、とりわけ、プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）、酵素学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）、第４２巻、ページ３０９〜３９６、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ他編、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；薬物設計及び開発のテキストブック（Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章、「プロドラッグの設計及び施用（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ページ１１３〜１９１、１９９１）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、先端薬物送達の総説（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、第８巻、ページ１〜３８（１９９２）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７７巻、ページ２８５（１９８８）；並びにＮｏｇｒａｄｙ（１９８５）、医薬品化学の生化学的手法（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ）、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、ページ３８８〜３９２）中に見つかる。
【０１７１】
[00174]本発明の化合物及び本発明の方法で有用な化合物には、本明細書中に記載の式の化合物並びにそれらの化合物の製薬上許容される塩及びエステルが含まれる。塩には、ヒト又は獣医学用途での使用に許容される、本明細書中の式の酸から誘導される任意の塩が含まれる。製薬上許容される塩は当分野で知られているように使用し、たとえば、製薬上許容される陰イオン及び／又は陽イオンを含むことができる。製薬上許容される陽イオンには、とりわけ、アルカリ金属陽イオン（たとえば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋）、アルカリ土類金属陽イオン（たとえば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋）、無毒性の重金属陽イオン並びにアンモニウム（ＮＨ４＋）及び置換されたアンモニウム（Ｎ（Ｒ’）４＋［式中、Ｒ’は水素、アルキル、又は置換されたアルキル（すなわち、メチル、エチル、若しくはヒドロキシエチルを含む）である］、特に、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、トリエタノールアンモニウム陽イオン）が含まれる。製薬上許容される陰イオンには、とりわけ、ハライド（たとえば、Ｃｌ−、Ｂｒ−）、硫酸イオン、酢酸イオン（たとえば、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン）、アスコルビン酸イオン、アスパラギン酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、及び乳酸イオンが含まれる。一実施形態では、本発明は、１つ又は複数の化合物、及びそれぞれの化合物についてその製薬上許容される塩若しくはエステルを含む、治療用組成物を提供し、化合物は、所望の治療上の利点を得るために有効な量又は合わせた量で組成物中に存在する。本発明の治療用組成物は、任意選択で当分野で知られている製薬上許容される担体をさらに含む。
【０１７２】
[00175]どの特定の理論に縛られることも望まずに、本発明に関連する根底にある原理の意見又は理解の議論を本明細書中に記載することができる。どの機構の説明又は仮説の最終的な正確さにかかわらず、本発明の実施形態は実行可能且つ有用であることができることを理解されたい。
【０１７３】
[00176]置換基の群を本明細書中に開示した場合、群のメンバーの任意の異性体、鏡像異性体、及びジアステレオマーを含めた、その群及びすべての部分群のすべての個々のメンバーが個別に開示されていることを理解されたい。本明細書中でマークッシュ群又は他の群化を使用した場合、群のすべての個々のメンバー及び群のメンバーのすべての可能な組合せ及び部分組合せは、開示中に個々に含まれることを意図する。本明細書中、たとえば式又は化学名中で、化合物の特定の異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーが指定されていないように化合物を記載した場合、その記述には、記載した化合物のそれぞれの異性体及び鏡像異性体が、個別に又は任意の組合せで含まれることを意図する。さらに、別段に指定しない限りは、本明細書中に開示する化合物のすべての同位体変異体が、本開示によって包含されることを意図する。たとえば、開示した分子中の任意の１つ又は複数の水素を重水素又はトリチウムで置き換えることができることを理解されたい。分子の同位体変異体は、一般に、分子のアッセイ並びに分子又はその使用に関連する化学的及び生物学的研究における標準物質として有用である。そのような同位体変異体の作製方法は当分野で知られている。当業者は同じ化合物、基又は部分を異なって命名できることが知られているので、化合物、化学基又は化学部分の具体的な名称は例示的であることを意図する。
【０１７４】
[00177]本明細書中に開示する分子の多くは、１つ又は複数のイオン化可能な基を含む［すなわち、プロトンを除去（たとえば−ＣＯＯＨ）若しくは付加（たとえばアミン）することができる基、又は第四級化することができる基（たとえばアミン）］。そのような分子のすべての可能なイオン形態及びその塩が、本明細書の開示中に個々に含まれることを意図する。本明細書中の化合物の塩に関して、当業者は、様々な利用可能な対イオンから、所定の用途のために本発明の塩の調製に適切なものを選択することができる。具体的な用途では、塩を調製するための所定の陰イオン又は陽イオンの選択は、その塩の溶解度の増加又は低下をもたらし得る。
【０１７５】
[00178]別段に記述しない限りは、本明細書中に記載又は例示したすべての製剤又は成分の組合せを用いて本発明を実施することができる。
【０１７６】
[00179]本出願全体にわたって言及するすべての参考文献、たとえば、交付済み若しくは付与済み特許又は均等物；特許出願公開；非公開特許出願；及び非特許文献文書あるいは他の資料を含めた特許文書は、個々に参考として組み込まれているかのように、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている。引用参考文献と本出願の開示の間で何らかの矛盾が存在する場合は、本明細書中の開示が優先される。本明細書中に提供する一部の参考文献は、情報、たとえば、出発物質の源、追加の出発物質、追加の試薬、追加の合成方法、追加の分析方法、追加の生体物質、追加の細胞、及び本発明の追加の使用に関する詳細を提供するために、参考として組み込まれている。
【０１７７】
[00180]特定のホスホン酸化合物を開示している参考文献は以下のものが含まれる：
Ｈｏｒｎｕｎｇ，Ｈ．−Ｄ．；Ｋｌｉｎｋｈａｍｍｅｒ，Ｋ．−Ｗ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ａ．、架橋ホスホナトリガンドを有する二核アンチモン（Ｖ）複合体におけるＣＨ−π効果（ＣＨ−π  ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  ｄｉｎｕｃｌｅａｒ  ａｎｔｉｍｏｎｙ（Ｖ）ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｗｉｔｈ  ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｏ  ｌｉｇａｎｄｓ．）、Ｍａｉｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７）、２０（３）、１５７〜１６７；
Ｓｈｉ，Ｍｉｎ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｋｉ；Ｔａｋａｍｕｋｕ，Ｓｅｔｓｕｏ、ジアリールトリフェニルメチルホスホネートの光分解（Ｐｈｏｔｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉａｒｙｌ  ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．）Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ（１９９０）、６３（４）、１２６９〜７１；
Ｓｈｉ，Ｍｉｎ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｋｉ；Ｔａｋａｍｕｋｕ，Ｓｅｔｓｕｏ、（トリアリールメチル）ホスホン酸及びそのエステルの光分解（Ｐｈｏｔｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  （ｔｒｉａｒｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｅｓｔｅｒｓ．）、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ（１９９０）、６３（２）、４５３〜６０；
Ｍｉｎ，Ｓｈｉ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｋｉ；Ｔａｋａｍｕｋｕ，Ｓｅｔｓｕｏ、トリフェニルメチルホスホン酸及びそのジメチルエステルの光分解：フェニル基のα，α−脱離によるジメトキシホスフィニル（フェニル）カルベンの新規光化学的作製（Ｐｈｏｔｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｏｓｐｈｉｎｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂｅｎｅ  ｂｙ  α，α−ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐｓ．）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８９）、（３）、１５１〜３；
Ｈａｔｔ，Ｈａｒｏｌｄ  Ｈ．、トリフェニルメタンの一部のリン誘導体の構成（Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｅ．）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９３３）、７７６〜８６；
Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｔｏｍｍｙ；Ｓｔａｗｉｎｓｋｉ，Ｊａｃｅｋ、ピコリルホスホン酸ジエステルの合成の研究（Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｉｃｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｄｉｅｓｔｅｒｓ．）、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（２００２）、５（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）、８１〜８６；
Ｋｏｎｄｏ，Ａｋｉｈｉｒｏ；Ｏｂａｔａ，Ｔａｋａｓｈｉ，ベンゾフラン−スチリル化合物を含む電子写真光受容体及びその化合物の調製方法（Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−ｓｔｙｒｙｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  ｔｈｅｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ．）、公開特許出願第２００２−１２３０１３号；
Ｚｈｏｕ，Ｙｅｐｉｎｇ；Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｚｅｊ  Ｅ．；Ｖｅｒｋａｄｅ，Ｊｏｈｎ  Ｇ、４−アルキル−１−トリチル−１−ホスファ−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン陽イオンと塩基との反応（Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ４−ａｌｋｙｌ−１−ｔｒｉｔｙｌ−１−ｐｈｏｓｐｈａ−２，６，７−ｔｒｉｏｘａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔａｎｅ  ｃａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｂａｓｅｓ．）、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ（１９９８）、１３２、１８３〜２０６；
Ｋｅｒｓ，Ａｎｎｉｋａ；Ｓｔａｗｉｎｓｋｉ，Ｊａｃｅｋ；Ｄｅｍｂｋｏｗｓｋｉ，Ｌｅｓｚｅｋ；Ｋｒａｓｚｅｗｓｋｉ，Ａｄａｍ、アリールＨ−ホスホネート。７．ハロゲン化トリチル及びベンジルとジアルキル及びジフェニルＨ−ホスホネートとの反応におけるリン−炭素結合の形成の研究（Ａｒｙｌ  Ｈ−ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．７．Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ−ｃａｒｂｏｎ  ｂｏｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｉｔｙｌ  ａｎｄ  ｂｅｎｚｙｌ  ｈａｌｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｌｋｙｌ  ａｎｄ  ｄｉｐｈｅｎｙｌ  Ｈ−ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７）、５３（３７）、１２６９１〜１２６９８；
Ｗｉｔｔ，Ｄａｒｉｕｓｚ；Ｒａｃｈｏｎ，Ｊａｎｕｓｚ、三価リンの酸及びその誘導体の反応性。パートＶＩＩＩ．アリールメチルブロマイド系に対する＞Ｐ−Ｏ−求核剤の反応性。Ｘ−親和性置換／ＳＥＴタンデム機構のさらなる証拠（Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｉｄｓ  ｏｆ  ｔｒｉｖａｌｅｎｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｐａｒｔ  ＶＩＩＩ．Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＞Ｐ−Ｏ−  ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓ  ｔｏｗａｒｄ  ａｒｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｆｕｒｔｈｅｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｘ−ｐｈｉｌｉｃ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ／ＳＥＴ  ｔａｎｄｅｍ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．）、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ（１９９６）、１１７、１４９〜１６５；
Ｓｈｉ，Ｍｉｎ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｋｉ；Ｔａｋａｍｕｋｕ，Ｓｅｔｓｕｏ、（トリアリールメチル）ホスホン酸及びそのエステルの光分解（Ｐｈｏｔｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  （ｔｒｉａｒｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｅｓｔｅｒｓ．）、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ（１９９０）、６３（２）、４５３〜６０；
Ｇｒａｍｓｔａｄ，Ｔｈｏｒ；Ｔｊｅｓｓｅｍ，Ｋｊｅｌｌ、水素結合の研究。パートＸＸＶＩＩＩ．フェノールと５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン及びジエチルホスホネートとの水素結合会合（Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄｉｎｇ．Ｐａｒｔ  ＸＸＶＩＩＩ．Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｅｎｏｌ  ｗｉｔｈ  ５，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１，３，２−ｄｉｏｘａｐｈｏｓｐｈｏｒｉｎａｎｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．）、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７７）、Ｂ３１（５）、３４５〜５３；
Ｍａｌａｔｅｓｔａ，Ｐ．、高い抗コリンエステラーゼ活性を有するリン酸エステル．ＩＩ．パラクソン類似体（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．ＩＩ．Ｐａｒｏｘｏｎ  ａｎａｌｏｇｓ．）、Ｆａｒｍａｃｏ、Ｅｄｉｚｉｏｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ（１９６３）、１８（１０）、７１４〜２０；
Ａｒｂｕｚｏｖ，Ａ．Ｅ．；Ｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎｇ−Ｌｉｎｇ、一部の置換されたトリアリールハロメタンとジアルキルホスホネートの塩との反応．ＩＩＩ．結晶性トリフェニルクロロメタンとナトリウムジエチルホスホネートとの反応（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｔｒｉａｒｙｌｈａｌｏｍｅｔｈａｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓａｌｔｓ  ｏｆ  ｄｉａｌｋｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．ＩＩＩ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ  ｗｉｔｈ  ｓｏｄｉｕｍ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ．）、Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ、Ｓｅｒｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ（１９６３）、（１１）、１９４５〜６；
Ａｒｂｕｚｏｖ，Ａ．Ｅ．；Ｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎｇ−Ｌｉｎｇ、一部の置換されたトリアリールクロロ−及び−ブロモ−メタンとジアルキルホスホネートの塩との反応（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｔｒｉａｒｙｌｃｈｌｏｒｏ−  ａｎｄ  −ｂｒｏｍｏ−  ｍｅｔｈａｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓａｌｔｓ  ｏｆ  ｄｉａｌｋｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．）、Ｄｏｋｌａｄｙ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ（１９６２）、１４４、１０３９〜４１；
Ａｒｂｕｚｏｖ，Ａ．Ｅ．；Ａｂｒａｍｏｖ，Ｖ．Ｓ．、ジアルキルホスファイトの塩に対するハロで置換されたエーテルの作用（Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈａｌｏ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｅｔｈｅｒｓ  ｏｎ  ｓａｌｔｓ  ｏｆ  ｄｉａｌｋｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｉｔｅｓ．）、Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ、Ｓｅｒｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ（１９５９）、３５〜４０；及び
Ｋｏｐｅｌ’ｔｓｉｖ，Ｙｕ．Ａ．；Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ，Ｖ．Ｔ．；Ｓｈｅｒｍｏｌｏｖｉｃｈ，Ｙｕ．Ｇ．；Ｔｒｏｔｓｅｎｋｏ，Ｓ．Ｉ．；Ｋｌｅｐ，Ｖ．Ｚ、メチレンキノンのリン酸化。ＩＶ．フクソン及びナフトフクソンとジ−及びトリアルキルホスファイトとの反応（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｑｕｉｎｏｎｅｓ．ＩＶ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｕｃｈｓｏｎｅ  ａｎｄ  ｎａｐｈｔｈｏｆｕｃｈｓｏｎｅ  ｗｉｔｈ  ｄｉ−ａｎｄ  ｔｒｉａｌｋｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｉｔｅｓ．）、Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ（１９８６）、５６（３）、５８８〜９２；
Ｓｈｅｒｍｏｌｏｖｉｃｈ，Ｙｕ．Ｇ．；Ｍａｒｋｏｖｓｋｉｉ，Ｌ．Ｎ．；Ｋｏｐｅｌ’ｔｓｉｖ，Ｙｕ．Ａ．；Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ，Ｖ．Ｔ．、フクソンとジ−及びトリアルキルホスファイトとの反応（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｕｃｈｓｏｎｅ  ｗｉｔｈ  ｄｉ−ａｎｄ  ｔｒｉａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｉｔｅｓ．）、Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ（１９８０）、５０（４）、８１１〜１５。これらの参考文献のそれぞれは、ホスホン酸化合物及びその合成のその開示について、本明細書中にその全体が組み込まれている。記載した参考文献の任意の１つに開示されているホスホン酸化合物のうちの任意の１つ又は複数を、本明細書の特許請求の範囲のうちの任意のものから除外することができる。
【０１７８】
[00181]本明細書中で言及するすべての特許及び出版物は、本発明が関する分野の技術レベルの指標である。本明細書中で引用する参考文献は、その公開日又は出願日における最新技術を示すことができ、必要な場合は、本明細書中でこの情報を用いて、従来技術である具体的な実施形態を除外することができることを意図する。たとえば、本明細書中で組成物を特許請求する際、実現可能な開示が本明細書中に引用した参考文献中で提供されている化合物を含めた、本出願人の発明以前に当分野で既知且つ利用可能であった化合物は、本明細書中で特許請求する組成物に含まれないことを意図することを、理解されたい。
【０１７９】
[00182]本明細書の任意の付属書類は、明細書及び／又は図面の一部として、参考として組み込まれている。
【０１８０】
[00183]本明細書中で用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ、又はｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を用いた場合、これらは、言及した記載の特徴、整数、ステップ、又は成分が存在することを明確に述べると解釈されるべきであるが、１つ又は複数の他の特徴、整数、ステップ、成分、又はその群が存在又は付加することを除外するものではない。したがって、本明細書中で使用する、含むとは、含める（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、有する（ｈａｖｉｎｇ）、又は特徴づけられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）と同義であり、包含的又は制約のないものである。本明細書中で使用する「からなる」は、特許請求する記載に明確に述べていない任意の要素、ステップ、又は成分などを除外する。本明細書中で使用する「から本質的になる」は、特許請求の範囲の基本特徴及び新規特徴（たとえば活性成分に関して）に実質的に影響を与えない材料又はステップを除外しない。本明細書中のそれぞれの場合において、用語「含む」、「から本質的になる」及び「からなる」の任意のものを他の２つの用語のどちらかと置き換えてもよく、したがって、必ずしも同一の広がりをもたない、個別の実施形態及び／又は範囲が開示されている。本明細書中に例示的に記載した本発明は、本明細書中に具体的に開示していない任意の要素若しくは複数の要素又は制限若しくは複数の制限が存在しない場合に、適切に実施し得る。
【０１８１】
[00184]本明細書中で範囲、たとえば、温度範囲、時間範囲、組成若しくは濃度の範囲、他の値の範囲などを開示する場合は、すべての中間範囲及び部分範囲、並びに与えられた範囲内に含まれるすべての個々の値が、開示に含まれることを意図する。本発明は、図面に示した、又は明細書中に例示した任意の実施形態を含めた、開示した実施形態に限定されないものとし、これらは、例又は例示として与え、限定するものではない。本明細書の記載中に含まれる範囲又は部分範囲内の任意の部分範囲又は個々の値は、本明細書の特許請求の範囲から除外できることを、理解されたい。
【０１８２】
[00185]本発明は、以下の非限定的な例によってさらに理解し得る。
【実施例】
【０１８３】
実施例１．化合物の合成
[00186]本発明の化合物は、塩化又は臭化トリチルと亜リン酸トリアルキルとの反応を含むミカエリス−アルブゾフ反応によって調製することができる。スキーム２を参照されたい：
【化２６】
2009537636.tif 000028
【０１８４】
[00187]たとえば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９８１、８１、４１５〜４３０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．、第５３巻、第３７号、１２６９１〜１２６９８、１９９７；Ｈａｔｔ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；１９３３；７７６；及びＳｈｅｒｍｏｌｏｖｉｃｈ，Ｙｕ．Ｇ．；Ｍａｒｋｏｖｓｋｉｉ，Ｌ．Ｎ．；Ｋｏｐｅｌ’ｔｓｉｖ，Ｙｕ．Ａ．；Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ，Ｖ．Ｔ．；Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（英語翻訳）；５０；４；１９８０；６４９〜６５２も参照されたい。
【０１８５】
[00188]様々な置換されたハロゲン化トリチルを使用し、適切な開始亜リン酸エステルを選択して、ミカエリス−アルブゾフ反応を用いて本発明の化合物を調製することができる。
【０１８６】
[00189]以下に示す誘導体によって例示されるパラ−ヒドロキシ誘導体は、以下のスキーム３によって合成することができる：
【化２７】
2009537636.tif 000029
【０１８７】
[00190]Ｓｈｅｒｍｏｌｏｖｉｃｈ，Ｙｕ．Ｇ．；Ｍａｒｋｏｖｓｋｉｉ，Ｌ．Ｎ．；Ｋｏｐｅｌ’ｔｓｉｖ，Ｙｕ．Ａ．；Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ，Ｖ．Ｔ．；ＪＧＣＨＡ４；Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（英語翻訳）；ＥＮ；５０；４；１９８０；６４９〜６５２；ＺＯＫＨＡ４；Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．；ＲＵ；５０；４；１９８０；８１１〜８１５参照。
【０１８８】
[00191]化合物ＲＰｈｏｓ６は、スキーム４に例示するように合成する：
【化２８】
2009537636.tif 000030
【０１８９】
[00192]２個のフェニル環を連結させる部分が−ＣＲ’’’２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、又は−Ｓ−である化合物ＲＰｈｏｓ６の類似体は、類似の方法によって、適切な出発物質を選択することによって調製することができる。
【０１９０】
[00193]化合物ＣＸ８及びＣＸ１４は、スキーム５に例示するように調製する。
【化２９】
2009537636.tif 000031
化合物ＣＸ８及びＣＸ１４は、当分野で周知の技術を用いて分離及び精製する。
【０１９１】
[00194]ジヒドロキシ誘導体（以下に例示）は、Ｉｌｉｏｐｕｌｏｓ及びＷｉｅｄｅｒ；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．；７７；１９６５；６１８に例示するように合成することができる。
【化３０】
2009537636.tif 000032
【０１９２】
[00195]図１〜４に示す具体的な例を用いて、亜リン酸エステルを含めた出発物質及び化合物を調製することができる。本発明の化合物を合成するための出発物質として有用な亜リン酸エステルは、市販されているか、又は当分野で周知の方法によって、特に図１〜４に提供する具体的な例に鑑みて、調製することができる。
【０１９３】
実施例２．活性、アポトーシス特性、及び毒性のスクリーニング。
[00196]単一段階又は複数段階の系を用いて、癌細胞においてアポトーシスを選択的に誘発する化合物を同定することができる。最初に、すべての化合物を、選択した濃度、たとえば１００μＭで、高スループット様式で、ＨＬ−６０（白血病）及びＵ−９３７（リンパ腫）などの１つ又は複数の癌細胞系において死を誘発するその能力について、スクリーニングすることができる。その後、１つ又は複数の細胞系において細胞毒性を示す分子を、そのアポトーシス対壊死特性について評価する。その後、アポトーシスを誘発する化合物を、非癌細胞、たとえば白血球に対するその毒性について評価することができる。強力な化合物は、１つ又は複数の細胞系、細胞、又は組織のコンテキストにおけるＩＣ５０値を決定するために、再合成、精製、及び複数の濃度で試験することができる。
【０１９４】
[00197]さらなる実験により、試験化合物からの観察された死がアポトーシス又は壊死のどちらによるものかを評価することができる。試験化合物に曝露した細胞を、カスパーゼ−３活性の強力な誘発、フローサイトメトリーによって評価する、アポトーシスに特異的な色素ＪＣ−９を用いた染色、又は他の態様を含めた、アポトーシス細胞死の１つ又は複数の特徴について検査する。ＪＣ−９がミトコンドリア脱分極の感受性のある読取りを提供し、このクラスの色素がアポトーシスを定量するために一般的に用いられることが理解されている（Ｃｏｓｓａｒｉｚｚａ，Ａ．；Ｓａｌｖｉｏｌｉ，Ｓ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２００１、６３、４６７〜４８６）。アポトーシスの証拠は、顕微鏡観察によって、たとえば膜の小疱形成及び細胞縮みを検出することによって提供することができる。
【０１９５】
[00198]試験化合物の、非癌性白血球に対するよりも高い癌性白血球に対する選択性を決定する。この実験では、安楽死させたマウス由来の脾臓を採取し、脾細胞を単離する。マウス脾細胞は、小分子の毒性を評価するために一般的に使用する。たとえば、（ａ）Ｐｒａｔｅｒ，Ｍ．Ｒ．；Ｇｏｇａｌ，Ｒ．Ｍ．；Ｂｌａｙｌｏｃｋ，Ｂ．Ｌ．；Ｌｏｎｇｓｔｒｅｔｈ，Ｊ．；Ｈｏｌｌａｄａｙ，Ｓ．Ｄ．、Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２００２、４０、１８６３〜１８７３。（ｂ）Ｂｌａｋｅ，Ｃ．Ａ．；Ｎａｉｒ−Ｍｅｎｏｎ，Ｊ．Ｕ．；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｇ．Ｔ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ、１９９７、６、２４３〜２４９。（ｃ）Ｙａｍａｕｒａ，Ｋ．；Ｏｇａｗａ，Ｋ．；Ｙｏｎｅｋａｗａ，Ｔ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．；Ｙａｎｏ，Ｓ．；Ｕｅｎｏ，Ｋ．、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２００２、２５、２０１〜２０５。（ｄ）Ｌｉ，Ｑ．；Ｈｉｒａｔａ，Ｙ．；Ｐｉａｏ，Ｓ．；Ｍｉｎａｍｉ，Ｍ．、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、２０００、１５０、１７９〜１８９を参照されたい。その後、コンカナバリンＡを加えることによってＴ細胞を刺激して増殖させる。たとえば、Ｔ細胞を異種脾細胞混合物から精製し、コンカナバリンＡを用いて刺激して増殖させ、７２時間後に、選択した濃度の試験化合物（たとえば１００〜５００μＭ）を存在させて又は存在させずに、死について評価する。これにより、本発明者らは、癌性白血球においてアポトーシスを選択的に誘発するが非癌性白血球に対して無毒性である小分子を同定することができる。
【０１９６】
実施例３．生物学的アッセイ
[00199]一般細胞培養条件：Ｕ−９３７及びＨＬ−６０細胞系を、１０％のＦＢＳを添加したＲＰＭＩ１６４０中で増殖させ、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の空気雰囲気中でインキュベーションを行い、必要に応じて、たとえば２〜３日ごとに分割した。アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ）によれば、Ｕ−９３７は、単球の形態学を有する組織球性リンパ腫組織のヒト細胞系である。Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ  Ｃ、Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｋ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１７：５６５〜５７７、１９７６参照。また、ＡＴＣＣによれば、ＨＬ−６０は、骨髄芽球性の形態学を有する末梢血、前骨髄芽球、及び急性前骨髄性白血病として記載される組織種のヒト細胞系である。Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｒ他、Ｂｌｏｏｄ、５４：７１３〜７３３、１９７９参照。
【０１９７】
[00200]試験化合物における高スループット細胞死アッセイＩ：細胞培養物からのＵ−９３７及びＨＬ−６０細胞を、２５０×ｇで５分間の遠心分離によって採取する。その後、細胞をＲＰＭＩ１６４０＋１０％のＦＢＳに再懸濁させ、血球計数器を用いて計数し、２０，０００個の細胞がＣｏｒｎｉｎｇ９６ウェル平底マイクロタイタープレート（Ｆｉｓｈｅｒ、イリノイ州Ｃｈｉｃａｇｏ）のそれぞれのウェルに播種されるように希釈する。その後、培地を加えてそれぞれのウェルの合計体積を１００μＬにする。０．２μＬの化合物を移す９６ピンの移送装置（Ｖ＆Ｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カリフォルニア州Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を用いて、試験化合物をウェル内に移す。化合物は、１回の移送で１００μＭの最終濃度が得られるように、１００％のＥｔＯＨ中の５０ｍＭのストック溶液として作製する。ＥｔＯＨのみ（化合物を含まない）を細胞を含むウェル内にピンで移送する、対照も行う。細胞を化合物と共に２４時間インキュベーションを行い、その後、細胞死を定量する。この定量は、２０μＬのＭＴＳ／ＰＭＳ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６細胞増殖アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州Ｍａｄｉｓｏｎ）をそれぞれのウェルに加えることによって行う。この試薬は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内部塩（ＭＴＳ）、及び電子カップリング試薬、メソ硫酸フェナジン（ＰＭＳ）である。Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＴＢ１６９、２００５年４月を参照されたい。
【０１９８】
[00201]プレートを３７℃で約１時間、有色生成物が形成されるまでインキュベーションを行い、その後、Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  Ｐｌｕｓ３８４プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）で４９０ｎｍの吸光度を測定する。
【０１９９】
[00202]試験化合物のＩＣ５０値の決定。細胞培養物からのＵ−９３７及びＨＬ−６０細胞を、２５０×ｇで５分間の遠心分離によって採取する。その後、細胞をＲＰＭＩ１６４０＋１０％のＦＢＳに再懸濁させ、血球計数器を用いて計数し、１０，０００個の細胞がＣｏｒｎｉｎｇ９６ウェル平底マイクロタイタープレート（Ｆｉｓｈｅｒ、イリノイ州Ｃｈｉｃａｇｏ）のそれぞれのウェルに播種されるように希釈する。その後、培地を加えてそれぞれのウェルの合計体積を１００μＬにする。それぞれの化合物を秤量し、その後、ＥｔＯＨで希釈して１００ｍＭのストック溶液を作製する。化合物は、１μＬのＥｔＯＨ中の９つ以上の異なる濃度で加える。７２時間のインキュベーション後（３７℃、５％のＣＯ２、９５％の空気雰囲気中）、細胞死は、２０μＬのＭＴＳ／ＰＭＳ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６細胞増殖アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州Ｍａｄｉｓｏｎ）をそれぞれのウェルに加えることによって定量する。プレートを３７℃で約１時間、有色生成物が形成されるまでインキュベーションを行い、その後、Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  Ｐｌｕｓ３８４プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）で４９０ｎｍの吸光度を測定する。ＩＣ５０は、５０％の細胞死を引き起こした濃度とみなされる。
【０２００】
[00203]カスパーゼ−３活性アッセイ：カスパーゼ−３様プロテアーゼ活性の量は、細胞溶解液によって１分間に切断されるＡｃ−ＤＥＶＤ−ｐＮＡ（Ｎ−アセチル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ  ｐ−ニトロアニリド）の量によって決定することができる。これを達成するために、１００μＭの試験化合物を、５０ｍＬの１０×１０６個のＵ−９３７細胞／ｍＬを含む細胞培養フラスコに、採取の７２、４８、３６、２４、１２及び０時間前に加える。細胞を遠心分離によって採取し、その後、計数し、ＲＰＭＩ１６４０培地で４×１０６個の細胞／ｍＬの濃度まで希釈する。１００μＬの希釈した細胞を９６ウェルプレートのウェルに四つ組で加える。その後、プレートを１０００×ｇで５分間回転させて細胞をペレット化させる。細胞を１００μＬのＰＢＳ（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、４．３ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．４ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）で洗浄し、１５０μＬの氷冷カスパーゼアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＣＨＡＰＳ及び１０％のグリセロール、ｐＨ７．４）に再懸濁させる。その後、それぞれのウェルを超音波処理して細胞を溶解させる。９０μＬの細胞溶解液をそれぞれのウェルから新しいプレートへと移す。カスパーゼアッセイ緩衝液を対照としてウェルに加える。Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｐＮＡ（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）をそれぞれのウェルに加えて、２００μＭの最終濃度が得られる。その後、Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  Ｐｌｕｓ３８４プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）でプレートを２分間ごとに４０５ｎｍで２時間読み取る。その後、それぞれの化合物の直線部分の傾きを決定し、対照ウェル中の基質の切断をすべて引き算して除く。その後、切断されたＡｃ−ＤＥＶＤ−ｐＮＡの量のｐｍｏｌ／分を計算及びプロットする。
【０２０１】
[00204]フローサイトメトリーによるミトコンドリア脱分極の分析：ミトコンドリア膜の脱分極は、ＪＣ−９色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、オレゴン州Ｅｕｇｅｎｅ）によって放出される蛍光によって測定することができる。１μＬのＥｔＯＨ中の１００μＭの試験化合物又は１０μＭのエトポシドを、５０ｍＬの１０×１０６個のＵ−９３７細胞／ｍＬを含む細胞培養フラスコに加える。７２時間成長させた後（３７℃、５％のＣＯ２、９５％の空気雰囲気中）、細胞を遠心分離によって採取し、計数し、ＲＰＭＩ１６４０培地で１×１０６個の細胞／ｍＬまで希釈する。１０μｇのＪＣ−９色素を１ｍＬ中の１×１０６個の細胞に加え、室温で１０分間インキュベーションを行う。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、最終体積５００μＬのＰＢＳに再懸濁させる。それぞれの細胞の蛍光強度は、フローサイトメトリーによって５２５ｎｍ（チャンネル１緑色）及び６７５ｎｍ（チャンネル４、赤色）で決定する。それぞれの実験で５０，０００個の細胞を分析する。その後、データをＳｕｍｍｉｔソフトウェア（Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ、コロラド州Ｆｏｒｔ  Ｃｏｌｌｉｎｓ）を用いて分析し、左上部領域内の細胞、生細胞の数を決定する。
【０２０２】
[00205]脾細胞毒性アッセイ：脾細胞を７カ月齢の雄のＣ５７Ｂｌａｃｋ／６マウス脾臓から単離し、１ｍＬのＲＰＭＩ１６４０＋１０％のＦＢＳ＋２．５μｇ／ｍＬのコンカナバリンＡに懸濁させる。これらの細胞を計数し、２．５×１０５個の細胞が合計２００μＬの培地を含むそれぞれのウェルに播種されるように希釈する。１μＬのＥｔＯＨ中の様々な濃度の試験化合物を加え、その後、プレートを３７℃、５％のＣＯ２、９５％の空気雰囲気中で７２時間インキュベーションを行う。別の対照ウェルに１μＬのＥｔＯＨを加えた。７２時間のインキュベーション後、２０μＬのＭＴＳ／ＰＭＳ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６細胞増殖アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州Ｍａｄｉｓｏｎ）をそれぞれのウェルに加える。プレートを３７℃で約２時間、有色生成物が形成されるまでインキュベーションを行い、その後、Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  Ｐｌｕｓ３８４プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）で４９０ｎｍの吸光度を測定する。
【０２０３】
[00206]Ｔ細胞の単離及び毒性アッセイ：脾細胞を３カ月齢の雄のＣ５７Ｂｌａｃｋ／６マウスの脾臓から単離し、１ｍＬのＲＰＭＩ１６４０＋１０％のＦＢＳに懸濁させる。赤血球を選択的に溶解し、マウス赤血球溶解キット及びマウスＴ細胞濃縮カラム（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ）を用いることによってＴ細胞を高度に濃縮する。ＦＩＴＣ標識した抗ＴＣＲ抗体を用いて、カラム前及び後の試料中のＴ細胞の純度を決定する。Ｔ細胞は、全細胞集団の約３５％から９０％まで濃縮される。その後、精製したＴ細胞を計数し、２．５×１０５個の細胞が２００μＬの培地を含む９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに播種されるように希釈する。これらの細胞は、刺激して増殖させるか（ＣｏｎＡを２．５μｇ／ｍＬの濃度まで加えることによって）、又は未処理のままとした。１μＬのＥｔＯＨ中の様々な濃度の試験化合物又は対照として１μＬのＥｔＯＨを加え、プレートを３７℃、５％のＣＯ２、９５％の空気雰囲気中で７２時間インキュベーションを行う。７２時間のインキュベーション後、２００μＬの細胞を３００μＬのＰＢＳで希釈する。その後、ヨウ化プロピジウムを１μｇ／ｍＬの濃度まで加える。その後、細胞を室温で５分間インキュベーションを行い、フローサイトメトリーによって分析する。それぞれの細胞の蛍光強度を６２０ｎｍ（チャンネル３）で決定し、それぞれの実験について少なくとも５０，０００個の細胞を分析する。その後、データをＳｕｍｍｉｔソフトウェア（Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ、コロラド州Ｆｏｒｔ  Ｃｏｌｌｉｎｓ）を用いて分析し、生細胞の数を決定する。コンカナバリンＡで刺激しなかったＴ細胞も試験化合物で処理し、これらの試料中の生細胞をＰＩ染色によって決定する（上記）。ＦＩＴＣ標識した抗ＴＣＲ抗体を用いて、精製前及び後のＴ細胞の純度を決定する。
【０２０４】
[00207]顕微鏡観察：細胞培養物からのＵ−９３７細胞を、２５０×ｇで５分間の遠心分離によって採取する。細胞をＲＰＭＩ１６４０＋１０％のＦＢＳに再懸濁させ、血球計数器を用いて計数し、２０，０００個の細胞が９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに播種されるように希釈する。その後、培地を加えてそれぞれのウェルの合計体積を１００μＬにする。試験化合物を加えて最終濃度を１００μＭにする。Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ共焦点顕微鏡（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ、ニューヨーク州Ｔｈｏｒｎｗｏｏｄ）を用いて細胞の写真を様々な時点で撮影することができる。
【０２０５】
実施例４．黒色腫細胞において死を強力に誘発する小分子の同定。
[00208]ほとんどの癌の共通の特色は、自然の細胞死プロセスを回避する能力である。健康な細胞は、密に制御されたアポトーシス、又はプログラム細胞死の機構を有するが、癌細胞は多くの場合、この経路を停止させて不死を得る複数の手段を有する。実際、ＤＮＡ損傷を感知するがヒト癌の＞５０％で失活しているｐ５３腫瘍抑制因子から、通常はアポトーシスプログラムを実行するが特定の状況下で突然変異しているカスパーゼまでの、アポトーシスカスケード上の事実上すべての点が、癌によって利用されている。したがって、多くの抗癌治療の目的は、適切なアポトーシスの修復であり、顕著な数の抗癌薬がアポトーシス細胞死を誘発することによって機能する。
【０２０６】
[00209]細胞周期は、４つの期、すなわちＧ１、Ｓ（ＤＮＡ合成）、Ｇ２、及びＭ（有糸分裂）に分割されている。抗癌剤は、典型的には、癌細胞の迅速にそのＤＮＡを複製して分裂する性向を標的とし、したがって、細胞周期の合成（Ｓ）又は有糸分裂（Ｍ）期における細胞成長を停止する。たとえば、シスプラチン、ドキソルビシン、及びシクロホスファミドがＤＮＡ損傷及びＳ期停止を引き起こし、一方で、エトポシド、タキソール、及びコルチシンはすべて有糸分裂に影響を与える工程を標的とし、最終的にはＧ２／Ｍ停止をもたらす。
【０２０７】
[00210]現在、癌死亡の７５％が上皮癌によるものである。進行悪性黒色腫などの癌のこれらの形態の一部は、大部分は治療不能である。黒色腫の致死性は、悪性メラニン形成細胞の、一般の抗癌薬によって誘発されるアポトーシス死の機構に対する内因性の耐性が原因である。播種性黒色腫の５年生存率は＜５％であり、平均生存期間は６〜１０カ月である。黒色腫が化学療法に対して感受性を欠くことは、よく文書化されている。タキソール、シスプラチン、エトポシド、ドキソルビシン及び他のいくつかの他のものなどの一般の抗癌薬は、大規模なランダム治験において有効性を示さず、評判のよい組合せ療法さえも、黒色腫患者においては少しの利点しかもたらさなかった。この臨床的有効性の欠如は、薬物を黒色腫細胞系に対して試験するｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究によって支持される。実際、１つの単一物質薬物（ｓｉｎｇｌｅ−ｅｎｔｉｔｙ  ｄｒｕｇ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）のみが、黒色腫を治療するためにＦＤＡによって認可されており、この医薬品は患者の２％でしか完全な寛解をもたらさない。したがって、一般の抗癌薬は播種性黒色腫の治療において全く無効であるので、これらの細胞の効率的な死滅剤であり、且つ非標準的な抗癌機構によって作用する化合物が明らかに必要である。黒色腫の生涯リスクは増加しており、現在では７５人中に１人と推定されるので、これに関してはある程度の緊急性が必要である。
【０２０８】
[00211]太陽の有害効果からの保護剤としてのその自然の役割中、メラニン形成細胞は強力なＤＮＡ損傷因子であるＵＶ光の集中照射を受ける。したがって、黒色腫細胞が、放射線及びアルキル化剤などのＤＮＡの合成及び複製を標的とする治療に対して非常に耐性が高いことは、驚くことではない。実際、一部の系列の証拠は、そのような治療が黒色腫細胞の死滅ではなく増殖を引き起こすことを示している。アポトーシス及び細胞チェックポイントタンパク質の検査では、黒色腫細胞がどのように細胞死を回避して増殖し続けるかを調査している。特定の黒色腫は、メチル化不活性化Ａｐａｆ−１シグナル伝達複合体、及び／又はカスパーゼ阻害性生存タンパク質のアップレギュレーションを有する。さらに、黒色腫細胞中の共通の染色体欠損は９ｐ２１領域中の欠失であり、これは、ｐ１６ＩＮＫ４Ａタンパク質の切断によるＧ１／Ｓチェックポイントの不活性化をもたらす。
【０２０９】
[00212]後期黒色腫癌の長期生存の見通しが不良であること、及び有効な治療が何も存在しないことを考えると、本発明者らが発見した化合物は、重要な化学療法剤並びに黒色腫及び他の癌と闘うためのさらなる識見を提供することができる。
【０２１０】
[00213]本明細書中に記載したいくつかの化合物を合成し、上述の高スループット細胞死アッセイＩを用いて、癌細胞における細胞死の誘発と関連した活性について試験した。細胞系ＵＡＣＣ−６２を黒色腫細胞系の例として用いた（入手源：国立癌研究所；たとえば、Ｐｌｏｗｍａｎ  Ｊ．、１９９５、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５５（４）：８６２〜８６７参照。化合物ＣＸ１〜ＣＸ１７を試験し、ＵＡＣＣ−６２細胞に曝露した後にＩＣ５０値を測定した。表１を参照されたい。μＭ以下の範囲で効力を有するいくつかの化合物が同定された。
【０２１１】
[00214]表１。高スループット細胞死アッセイＩを用いてＵＡＣＣ−６２細胞において化合物を試験した結果
【表１】
2009537636.tif 000033
【０２１２】
[00215]ＣＸ１〜ＣＸ１７の化合物の構造はスキーム１に示す。
【０２１３】
[00216]同じ高スループット細胞死アッセイＩを用いて、様々な癌種を表す複数の細胞系において死を誘発させる活性について、化合物ＣＸ５をさらに試験した。このＴＰＭＰ化合物では、様々な癌細胞にわたって相当な効力が実証された。表２を参照されたい。
【０２１４】
[00217]表２．様々な癌種を表す複数の細胞系において化合物ＣＸ５（ジエチル誘導体）を試験した結果。
【表２】
2009537636.tif 000034
【０２１５】
実施例５：細胞死の誘発の有効性のさらなるアッセイ
スキーム６は、本発明の例示的な化合物の、特定の黒色腫細胞系における細胞死の誘発のＩＣ５０値を報告する。細胞死は、７２時間後にスルホローダミンＢアッセイを用いて細胞密度を測定することによって評価した。（Ｖ．Ｖｉｃｈａｉ及びＫ．Ｋｉｒｔｉｋａｒａ（２００６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、第１巻（３）：１１１２〜１１１６。スキーム６に示す構造の下に記載した値は、ＵＡＣＣ−６２及びＳＫ−ＭＥＬ−５黒色腫細胞系に対する化合物の有効性の値の範囲である。
【０２１６】
【化３１】
2009537636.tif 000035
【化３２】
2009537636.tif 000036
【０２１７】
[00218]細胞死を評価するためのスルホローダミンＢアッセイは以下のように実施する：
【０２１８】
[00219]細胞（１９８ｕＬのＲＰＭＩ１６４０培地中に３０００個）を、９６ウェルプレートのそれぞれのウェルにピペットで入れる。２００プルーフエタノール（段階希釈によって得た）中の２μＬの化合物のストック溶液（１０ｍＭ、５ｍＭ、１ｍＭ、０．５ｍＭ、０．１ｍＭ、０．０５ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．００５ｍＭ、０．００１ｍＭ、０．０００５ｍＭ、０．０００１ｍＭ、０．００００５ｍＭ）をプレートに３つ組で加え、これにより、１００μＭ、５０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、０．０５μＭ、０．０１μＭ、０．００５μＭ、０．００１μＭ、０．０００５μＭの最終濃度が得られる。プレートを３７℃、５％のＣＯ２インキュベーター内で７２時間インキュベーションを行う。
【０２１９】
[00220]培地をプレートから除去し、それぞれのウェルを２００μＬのＰＢＳで穏やかに洗浄する。１０％の冷トリクロロ酢酸（２００μＬ）を加え、プレートを４℃の冷蔵庫内に１時間入れる。トリクロロ酢酸を除去し、プレートを２００ｕＬの脱イオン水で（５回）洗浄する。１％の酢酸中のスルホローダミンＢナトリウム塩（２００μＬ、０．４％）を加え、プレートを室温で３０分間静置する。その後、プレートを１％の酢酸で（５回）洗浄する。非緩衝トリス塩基（２００ｕＬ、０ｍＭ）を加え、３０分後に吸光度プレートリーダーでプレートを５１０ｎｍで読み取る。
【０２２０】
[00221]本発明を、様々な具体的及び／又は好ましい実施形態及び技術を参照して記載した。しかし、本発明の精神及び範囲を逸脱せずに多くの変形及び改変を行い得ることは、理解されるであろう。当業者には、本明細書中に具体的に記載したもの以外の組成物、方法、装置、装置の構成要素、材料、手順及び技術を、必要以上の実験に頼ることなく、本明細書中に幅広く開示した本発明の実施に用いることができることが明らかであろう。これは、たとえば、具体的に例示したもの以外の出発物質、生体物質、試薬、合成方法、精製方法、分析方法、アッセイ方法、及び生物学的方法に拡張することができる。本明細書中に記載した、前述のもの（たとえば、組成物、方法、装置、装置の構成要素、材料、手順及び技術など）のすべての当分野で知られている機能的均等物が、本発明によって包含されることを意図する。使用した用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として使用し、そのような用語及び表現の使用には、示し且つ記載した特徴又はその一部分のどの均等物も除外する意図はなく、特許請求した本発明の範囲内で様々な改変が可能であることが認識される。したがって、本発明を実施形態、好ましい実施形態、及び任意選択の特徴によって具体的に開示したが、本明細書中に開示した概念の改変及び変形は当業者に頼ってもよく、また、そのような改変及び変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあるとみなされることを理解されたい。
【０２２１】
参考文献
US  Provisional  Application  Serial  No.  60/516,566  by  Hergenrother  et  al.,  filed  October  30,  2003;  US  Provisional  Patent  Application  Serial  No.  60/603246  by  Hergenrother  et  al.,  filed  August  20,  2004;  US  Application  Serial  10/976,186  filed  October  27,  2004  （US  20050197511,  published  September  8,  2005）;  PCT  Application  PCT/US04/035746  filed  October  28,  2004  （WO2005/044191,  published  May  19,  2005）.
U.S.  patents:    3,847,866;  3,702,  879;  3879498;  4463159.
Nesterenko,  V.;  Byers,  J.  T.;  Hergenrother,  P.  J.  Org.  Lett.  2003,  5,  281-284.
Monks  A.;  Scudiero  D.;  Johnson  G.;  Paull  K.;  Sausville  E.;  Mini-review.  The  NCI  anti-cancer  drug  screen:  a  smart  screen  to  identify  effectors  of  novel  targets;  Anti-Cancer  Drug  Design  October  1997,  vol.  12,  no.  7,  pp.  533-541（9）.
Alley,  M.C.,  Scudiero,  D.A.,  Monks,  P.A.,  Hursey,  M.  L.,  Czerwinski,  M.J.,  Fine,  D.L.,  Abbott,  B.J.,  Mayo,  J.G.,  Shoemaker,  R.H.,  and  Boyd,  M.R.  Feasibility  of  Drug  Screening  with  Panels  of  Human  Tumor  Cell  Lines  Using  a  Microculture  Tetrazolium  Assay.  Cancer  Research  48:  589-601,  1988.
Grever,  M.R.,  Schepartz,  S.A.,  and  Chabner,  B.A.  The  National  Cancer  Institute:  Cancer  Drug  Discovery  and  Development  Program.  Seminars  in  Oncology,  Vol.  19,  No.  6,  pp  622-638,  1992.
Boyd,  M.R.,  and  Paull,  K.D.  Some  Practical  Considerations  and  Applications  of  the  National  Cancer  Institute  In  Vitro  Anticancer  Drug  Discovery  Screen.  Drug  Development  Research  34:  91-109,  1995.
1）Hanahan,  D.;  Weinberg,  R.  A.  "The  hallmarks  of  cancer"  Cell  2000,  100,  57-70.
2）Adjei,  A.  A.;  Rowinsky,  E.  K.  "Novel  anticancer  agents  in  clinical  development"  Cancer  Biol.  Ther.  2003,  S1,  S5-S15.
3）McGovern,  V.  J.;  Balch,  C.  M.;  Wilton,  G.  W.  E.  ;  Lippincott,  J.  B.,  Ed.;Cutaneous  melanoma:  clinical  management  and  treatment  results  worldwide  :  Philadelphia,  1985,  pp  29-42.
4）Jemal,  A.;  Thomas,  A.;  Murray,  T.;  Thun,  M.  CA  Cancer  J.  Clin.  2002,  52,  23-47.
5）Helmbach,  H.;  Rossmann,  E.;  Kern,  M.  A.;  Schadendorf,  D.  "Drug-resistance  in  human  melanoma"  Int.  J.  Cancer  2001,  93,  617-622.
6）Serrone,  L.;  Zeuli,  M.;  Sega,  F.  M.;  Cognetti,  F.  "Dacarbazine-based  chemotherapy  for  metastatic  melanoma:  thirty-year  experience  overview."  J.  Exp.  Clin.  Cancer  Res.  2000,  19,  21-34.
7）Soengas,  M.  S.;  Lowe,  S.  W.  "Apoptosis  and  melanoma  chemoresistance"  Oncogene  2003,  22,  3138-3151.
8）Middleton,  M.  R.;  Lorigan,  P.;  Owen,  J.;  Ashcroft,  L.;  Lee,  S.  M.;  Harper,  P.;  al,  e.  "A  randomized  phase  III  study  comparing  dacarbazine,  BCNU,  cisplatin  and  tamoxifen  with  dacarbazine  and  interferon  in  advanced  melanoma"  Br.  J.  Cancer  2000,  82,  1158-1162.
9）Schadendorf,  D.;  Worm,  M.;  Algermissen,  B.;  Kohlmus,  C.  M.;  Czarnetzki,  B.  M.  "Chemosensitivity  testing  of  human  malignant  melanoma.  A  retrospective  analysis  of  clinical  response  and  in  vitro  drug  sensitivity"  Cancer  1994,  73,  103-108.
10）Anderson,  C.;  Buzaid,  A.;  Legha,  S.  "Systemic  treatment  for  advanced  cutaneous  melanoma"  Oncology  1995,  9,  1149-1154.
11）Lev,  D.  C.;  Onn,  A.;  Melinkova,  V.  O.;  Miller,  C.;  Stone,  V.;  Ruiz,  M.  "Exposure  of  melanoma  cells  to  dacarbazine  results  in  enhanced  tumor  growth  and  metastasis  in  vivo"  J.  Clin.  Oncol.  2004,  22,  2092-2100.
12）Soengas,  M.  S.;  Capodieci,  P.;  Polsky,  D.;  Mora,  J.;  Esteller,  M.;  Opitz-Araya,  X.;  McCombie,  R.;  Herman,  J.  G.;  Gerald,  W.  L.;  Lazebnik,  Y.  A.;  Cordon-Cardo,  C.;  Lowe,  S.  W.  "Inactivation  of  the  apoptosis  effector  Apaf-1  in  malignant  melanoma"  Nature  2001,  409,  207-211.
13）Grossman,  D.;  McNiff,  J.  M.;  Li,  F.;  Altieri,  D.  C.  "Expression  and  targeting  of  the  apoptosis  inhibitor,  survivin,  in  human  melanoma"  J.  Invest.  Dermatol.  1999,  113,  1076-1081.
14）Cannon-Albright,  L.  A.;  Goldgar,  D.  E.;  Meyer,  L.  J.;  Lewis,  C.  M.;  Anderson,  D.  E.;  Fountain,  J.  W.;  Hegi,  M.  E.;  Wiseman,  R.  W.;  Petty,  E.  M.;  Bale,  A.  E.  "Assignment  of  a  locus  for  familial  melanoma,  MLM,  to  chromosome  9p13-p22"  Science  1992,  258,  1148-1152.
15）Fountain,  J.  W.;  Karayiorgou,  M.;  Ernstoff,  M.  S.;  Kirkwood,  J.  M.;  Vlock,  D.  R.;  Titus-Ernstoff,  L.;  Bouchard,  B.;  Vijayasaradhi,  S.;  Houghton,  A.  N.;  Lahti,  J.  "Homozygous  deletions  within  human  chromosome  band  9p21  in  melanoma"  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  1992,  89,  10557-10561.
16）Nesterenko,  V.;  Putt,  K.  S.;  Hergenrother,  P.  J.  "Identification  from  a  combinatorial  library  of  a  small  molecule  that  selectively  induces  apoptosis  in  cancer  cells"  J.  Am.  Chem.  Soc.  2003,  125（48）:  14672-14673;  Dec  3.
17）Konstantinov,  S.  M.;  Topashka-Ancheva,  M.;  Benner,  A.;  Berger,  M.  R.  "Alkylphosphocholines:    Effects  on  human  leukemic  cell  lines  and  normal  bone  marrow  cells"  Int.  J.  Cancer  1998,  77,  778-786.
18）de  Graaff,  M.;  Maliepaard,  M.;  Pluim,  D.;  Floot,  B.  J.;  Slaper-Cortenbach,  I.  C.;  Schellens,  J.  H.  "In  vitro  antagonistic  cytotoxic  interactions  between  platinum  drugs  and  taxanes  on  bone  marrow  progenitor  cell  CFU-GM"  Anticancer  Drugs  1999,  10,  213-218.
19）LoRusso,  P.  M.;  al.,  e.  "Preclinical  antitumor  activity  of  XK469  （NSC  656889）"  Invest.  New  Drugs  1999,  16,  287-296.
20）Oredipe,  O.  A.;  Furbert-Harris,  P.  M.;  Laniyan,  I.;  Griffin,  W.  M.;  Sridhar,  R.  "Limits  of  stimulation  of  proliferation  and  differentiation  of  bone  marrow  cells  of  mice  treated  with  swainsonine"  Internation.  Immunopharm.  2003,  3,  1537-1547.
21）Satyamoorthy,  K.;  Bogenrieder,  T.;  Herlyn,  M.  "No  longer  a  molecular  black  box  -  new  clues  to  apoptosis  and  drug  resistance  in  melanoma"  Trends  Mol.  Med.  2001,  7,  191-194.
22）Hergenrother  PJ.    Obtaining  and  screening  compound  collections:  a  user's  guide  and  a  call  to  chemists.  Curr  Opin  Chem  Biol.  2006  May  2;  PMID:  16677847
23）Silverman  SK,  Hergenrother  PJ.  Combinatorial  chemistry  and  molecular  diversity  Tools  for  molecular  diversification  and  their  applications  in  chemical  biology.  Curr  Opin  Chem  Biol.  2006  May  3;  PMID:  16675287
24）Goode  DR,  Sharma  AK,  Hergenrother  PJ.    Using  peptidic  inhibitors  to  systematically  probe  the  S1'  site  of  caspase-3  and  caspase-7.  Org  Lett.  2005  Aug  4;7（16）:3529-32.    PMID:  16048334
25）Dothager  RS,  Putt  KS,  Allen  BJ,  Leslie  BJ,  Nesterenko  V,  Hergenrother  PJ.    Synthesis  and  identification  of  small  molecules  that  potently  induce  apoptosis  in  melanoma  cells  through  G1  cell  cycle  arrest.    J  Am  Chem  Soc.  2005  Jun  22;127（24）:8686-96.  PMID:  15954774
26）Putt  KS,  Beilman  GJ,  Hergenrother  PJ.  Direct  quantitation  of  poly（ADP-ribose）polymerase  （PARP）activity  as  a  means  to  distinguish  necrotic  and  apoptotic  death  in  cell  and  tissue  samples.  Chembiochem.  2005  Jan;6（1）:53-5.  PMID:  15549722
27）Putt  KS,  Hergenrother  PJ.    A  nonradiometric,  high-throughput  assay  for  poly（ADP-ribose）glycohydrolase  （PARG）:  application  to  inhibitor  identification  and  evaluation.    Anal  Biochem.  2004  Oct  15;333（2）:256-64.  PMID:  15450800
28）Putt  KS,  Hergenrother  PJ.    An  enzymatic  assay  for  poly（ADP-ribose）polymerase-1  （PARP-1）via  the  chemical  quantitation  of  NAD（+）:  application  to  the  high-throughput  screening  of  small  molecules  as  potential  inhibitors.    Anal  Biochem.  2004  Mar  1;326（1）:78-86.    PMID:  14769338
【図１】
2009537636.tif 000053
【図２】
2009537636.tif 000054
【図３】
2009537636.tif 000055
【図４】
2009537636.tif 000056
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月20日(2009.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
[0024]より具体的な実施形態では、本発明は、式ＦＸ３Ｃの化合物を提供する：
【化２】
2009537636.tif 000057
［式中、
Ｙは塩素又はＯＲ１であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、１〜６個の炭素原子を有する非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシド基である］。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５３】
式ＦＸ３Ｄの化合物：
【化１０】
2009537636.tif 000058
［式中、Ｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、アリール環Ａ、Ｂ及びＣは、一般に上記の定義又は上記定義の任意の組合せを有し、ＸＡ１〜５、ＸＢ１〜５、及びＸＣ１〜５はそれぞれ環Ａ、Ｂ及びＣ上の置換基である］。
【国際調査報告】
2009537636.tif 000059
2009537636.tif 000060