(57)【要約】  本発明は、結晶形のイマチニブ塩基、デスメチルイマチニブを有さないイマチニブ塩基及びデスメチルイマチニブメシレートを有さないイマチニブメシレート、それらの調製方法及びイマチニブメシレートの医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約6.4、8.1、10.2、12.8、16.1、19.4、20.4、21.7、22.1、25.8及び26.7±0.2°２-θでピークから成るリストから選択されたいづれかの５個のピークを有する粉末XRDパターン；約159.6、146.7、136.8及び132.4±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.2、38.3、28.4及び24.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブ（Imatinib）塩基。
【請求項２】
前記結晶性イマチニブ塩基が、図３に示される粉末XRDパターン、図１に示される固体状態13C NMR スペクトル、及び図２に示される固体状態13C NMR スペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる請求項１記載の結晶性イマチニブ塩基。
【請求項３】
約8.1、10.2、12.8、16.1及び19.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.4、8.1, 10.2, 19.4、20.4及び25.8±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約17.3、20.4、21.1及び25.8±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.4、21.7、22.1及び26.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約125.8及び108.4±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；２種のピークを有するDSC曲線（第１ピークは97.6℃で吸熱ピークであり、そして第２ピークは210.5℃で吸熱ピークである）；及び図４に示されるようなDSC曲線から成る群から選択されたデータによりさらに特徴づけられる請求項１又は２記載の結晶性イマチニブ塩基。
【請求項４】
前記結晶性イマチニブ塩基が、イマチニブ塩基のピリジン溶媒化合物である請求項１〜３のいずれか１項記載の結晶性イマチニブ塩基。
【請求項５】
前記ピリジン溶媒化合物が、半−ピリジン溶媒化合物である請求項４記載の結晶性イマチニブ塩基。
【請求項６】
前記ピリジン含有率が、GCにより測定される場合、約７％（w/w）である請求項４〜５のいずれか１項記載の結晶性イマチニブ塩基。
【請求項７】
前記イマチニブ塩基が、PXRD又は固体状態C13NMRにより測定される場合、約20％以下の結晶フォームIのイマチニブ塩基を有する請求項１〜６のいずれか１項記載の結晶性イマチニブ塩基。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の結晶性イマチニブ塩基の調製方法であって、
下記式III ：
【化１】
2009514988.tif 000042
[式中、Rは、H又はC1-6アルキル基のいずれかである]
で表されるアミンと、下記式V：
【化２】
2009514988.tif 000043
[式中、ｎは、０，１又は２であり；XはCl、Brから成る群から選択された脱離基であり；そしてHBは酸である]
で表される４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体、及び式III の化合物1g当たり約２〜約10体積の量でのピリジンとを反応せしめ、そしてイマチニブ塩基を回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項９】
XがClであり、そしてRがHである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
イマチニブ塩基又はその塩と、ピリジンとを組合し、混合物を得、そして前記混合物からイマチニブ塩基を結晶化することを含んで成る請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
結晶化が、イマチニブ塩基、ピリジン及び溶媒を含む溶液を調製し、そして抗溶媒を添加し、前記結晶性イマチニブ塩基の沈殿物を得ることを含んで成る請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、水、水相溶性有機溶媒又はそれらの混合物である請求項10〜11のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記水相溶性有機溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アルコール、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン又は水である請求項12記載の方法。
【請求項１５】
前記溶液が、イマチニブ塩及びイマチニブ塩基を得るための追加の塩基を組合すことにより調製される請求項10〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記追加の塩基が、第三アミンから成る群から選択された有機塩基、及び水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸水素ナトリウム又はカリウム、又はアンモニウムから成る群から選択されたアルカリ塩である無機塩基である請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記溶液が、イマチニブ塩基又は塩、溶媒、ピリジン及び任意には追加の塩基の組合せを、約5℃〜約70℃の温度に加熱することにより供給される請求項10〜16のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記加熱が、約40℃〜約50℃の温度へである請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記ピリジンが、イマチニブ塩基又は塩1g当たり約２〜約10体積の量で、前記溶液に存在する請求項10〜18のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
前記スラリーを、約30℃〜約0℃の温度に、約１〜約24時間にわたって冷却することをさらに含んで成る請求項10〜19のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜７のいずれか１項記載の結晶性イマチニブ塩基を、イマチニブ塩に転換することを含んで成る、イマチニブ塩の調製方法。
【請求項２２】
非晶性イマチニブ塩基。
【請求項２３】
前記非晶性イマチニブ塩基が、図５に示されるX−線粉末回折パターンにより特徴づけられ得る請求項22記載の非晶性イマチニブ塩基。
【請求項２４】
１，４−ジオキサン中、イマチニブ塩基の溶液を凍結乾燥することを含んで成る請求項22又は23記載の非晶性イマチニブ塩基の調製方法。
【請求項２５】
前記溶液が、イマチニブ塩基及び１，４−ジオキサンを組合し、そしてその組合せを、約50℃〜約110℃の温度に加熱することにより供給される請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記凍結乾燥工程が、約12℃〜約0℃の温度で実施される請求項24〜25のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
凍結乾燥が、約0.01〜約100mバールで実施される請求項26記載の方法。
【請求項２８】
非晶性イマチニブ塩基をイマチニブ塩に転換することを含んで成るイマチニブ塩の調製方法。
【請求項２９】
HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下の下記式：
【化３】
2009514988.tif 000044
で表されるデスメチル−イマチニブメシレートを有する、下記式：
【化４】
2009514988.tif 000045
で表されるイマチニブメシレート。
【請求項３０】
HPLC面積％単位によれば、約0.0７％以下のデスメチル−イマチニブメシレートを有する請求項29記載のイマチニブメシレート。
【請求項３１】
HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下の下記式：
【化５】
2009514988.tif 000046
で表されるデスメチル−イマチニブを有する、下記式：
【化６】
2009514988.tif 000047
で表されるイマチニブ塩基。
【請求項３２】
HPLC面積％単位によれば、0.07％以下のデスメチル−イマチニブ塩基を有する請求項31記載のイマチニブ塩基。
【請求項３３】
HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチル−イマチニブを有するイマチニブの調製方法であって、
ａ）下記式Ｉ：
【化７】
2009514988.tif 000048
の化合物の少なくとも１つのバッチにおける、下記式II：
【化８】
2009514988.tif 000049
のデスメチル不純物のレベルを測定し；
ｂ）約0.15％以下の式IIのデスメチル不純物を有する、式Ｉの化合物のバッチを選択し；そして
ｃ）一般式Ｉ（式中、ｎは０，１又は２である）の化合物の選択されたバッチによりイマチニブを調製することを含んで成る方法。
【請求項３４】
面積HPLC％単位によれば、式IIのデスメチル不純物の含有率の測定が、
ａ）式Ｉの化合物及び式IIのデスメチル不純物を含んで成るサンプルと、水と一緒にして、溶液を得；
ｂ）シリカに基づくC18逆相HPLCカラムに、前記溶液を注入し；
ｃ）１−ブタンスルホン酸ナトリウム塩、KH2PO4及びH3PO4の混合物（移動相Aとして言及される）、及びアセト二トリルの混合物（移動相Bとして言及される）のグラジエント溶離剤を用いて、前記カラムからサンプルを溶出し；そして
ｄ）UV検出器を用いて、式IIのデスメチル不純物の含有率を測定する；
ことを含んで成る請求項33記載の方法。
【請求項３５】
HPLC面積％単位によれば、約0.15％以下の式IIのデスメチル不純物を有する式Iの化合物が、水及びC1-3アルコールの混合物から式Iの化合物を結晶化することを含んで成る工程により供給される請求項33又は34記載の方法。
【請求項３６】
結晶化が、水及びC1-3アルコールの混合物中、式Iの化合物の溶液を供給し、そして式Iの化合物を沈殿することを含んで成る請求項35記載の方法。
【請求項３７】
前記溶液が、式Iの化合物と、水及びC1-3アルコールの混合物とを組合し、そしてその組合せを、約55℃〜約80℃の温度に加熱することにより供給される請求項35又は36記載の方法。
【請求項３８】
前記温度が、約65〜約75℃である請求項37記載の方法。
【請求項３９】
前記C1-3アルコールが、イソプロパノール（“IPA”）である請求項36〜38のいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
前記混合物におけるC1-3アルコール：水の比が、約80：20である請求項36〜39のいずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
前記溶液が、約50℃〜約-5℃の温度に冷却される請求項36〜40のいずれか１項記載の方法。
【請求項４２】
冷却が、前記溶液の約35℃〜約15℃の温度への第１の冷却、及び約5℃〜約-5℃の温度への第２の冷却段階により段階的に実施される請求項41記載の方法。
【請求項４３】
前記第１の冷却段階が約0.5〜約３時間にわたって行なわれ、そして前記第２の冷却が約0.5〜約５時間にわたって行なわれる請求項42記載の方法。
【請求項４４】
前記冷却された溶液が、そのような温度で約１〜約５時間、維持される請求項41〜43のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
段階（ｃ）におけるようなイマチニブの調製が、HPLC面積％単位によれば、約0.15％以下の式IIのデスメチル不純物を有する式Iの化合物と、下記式III ：
【化９】
2009514988.tif 000050
で表されるアミンとを反応し、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチルイマチニブを有するイマチニブを得ることを含んで成る請求項33〜44のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
前記得られるイマチニブを結晶化することをさらに含んで成る請求項45記載の方法。
【請求項４７】
イマチニブの少なくとも１つのバッチにおけるデスメチルイマチニブのレベルを測定し、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のイマチニブのバッチを選択し、そしてHPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のイマチニブによりイマチニブメシレートを調製することを含んで成る方法により、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチルイマチニブを有するイマチニブメシレートを調製することをさらに含んで成る請求項45記載の方法。
【請求項４８】
下記式IV：
【化１０】
2009514988.tif 000051
で表されるデスメチル化合物。
【請求項４９】
HPLC面積％単位によれば、約0.15％以下のデスメチルイマチニブを有する式IVのデスメチル化合物。
【請求項５０】
約2.141、 2.329、 2.305、2.399、 3.463、 3.583、 7.322、 7.325、 7.923及び10.159ppmでピークを有する1H NMR (DMSO-d6)スペクトル；図６に示されるような1H NMRスペクトル；約45.71、 52.54、 54.73、 61.63、 61.42、126.67、126.69、126.93、128.76、 133.95、 134.48、137.85、139.94、141.59、165.24及び168.97ppmでピークを有する13C NMR (DMSO-d6)スペクトル；図７に示されるような13C NMRスペクトル；約1452、1528、1680及び2937cm-1で主要ピークを有するIRスペクトル；図８に示されるようなIRスペクトル；約696g/モルで[MH]+ピークを有するMSスペクトル；及び図９に示されるようなMSスペクトルから成る群から選択されたデータの少なくとも１つにより特徴づけられる式IVのデスメチル化合物。
【請求項５１】
請求項48〜50のいずれか１項記載の式IVのデスメチル化合物の調製方法であって、
下記式：
【化１１】
2009514988.tif 000052
で表されるデスメチルイマチニブと、下記式V：
【化１２】
2009514988.tif 000053
[式中、Xは脱離基であり、HBは酸であり、そしてｎは０，１又は２である]
で表される化合物とを反応することを含んで成る方法。
【請求項５２】
XがClであり、HBがHClであり、そしてｎが０又は２のいずれかである請求項51記載の方法。
【請求項５３】
塩基が前記反応に添加される請求項51〜52のいずれか１項記載の方法。
【請求項５４】
前記塩基が、アミン及びアルカリ金属塩基から成る群から選択される請求項53記載の方法。
【請求項５５】
前記塩基が、トリエチルアミン（“TEA”）、ジイソプロピルアミン（“DIPEA”）、N−メチルモルホリン、それらの混合物、K2CO3、 Na2CO3、NaHCO3、KHCO3及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項53〜54のいずれか１項記載の方法。
【請求項５６】
前記塩基の量が、化合物Vの１モルに当たり少なくとも１モル当量である請求項53〜55のいずれか１項記載の方法。
【請求項５７】
前記反応が、テトラヒドロフラン（“THF”）、メチルテトラヒドロフラン（“MeTHF”）、ジオキソラン、ジクロロメタン（“DCM”）、ジメチルホルムアミド（“DMF”）、ジメチルアセトアミド（“DMA”）、ジメチルスルホキシド（“DMSO”）、トルエン及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒である請求項51〜56のいずれか１項記載の方法。
【請求項５８】
前記反応混合物が、約15℃〜約25℃の温度に暖められ、続いて追加の量の溶媒が添加される請求項51〜57のいずれか１項記載の方法。
【請求項５９】
式IVのデスメチル化合物が参照マーカーである請求項48〜50のいずれか１項記載の式IVのイマチニブ化合物。
【請求項６０】
サンプルに存在する式IVのデスメチル化合物の量の決定方法であって、（ａ）既知量の式IVのデスメチル化合物を含んで成る参照標準における式IVのデスメチル化合物に対応するピーク下の面積をHPLCにより測定し；（ｂ）式IVのデスメチル化合物及びイマチニブを含んで成るサンプルにおける式IVのデスメチル化合物に対応するピーク下の面積をHPLCにより測定し；そして（ｃ）段階（ｂ）の面積に対して段階（ａ）の面積を比較することにより、サンプルにおける式IVのデスメチル化合物の量を決定することを含んで成る方法。
【請求項６１】
HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチル−イマチニブメシレートを有するイマチニブメシレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項６２】
HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチル−イマチニブメシレートを有するイマチニブメシレート、及び医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、医薬組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、結晶性イマチニブ（Imatinib）塩基、デスメチルイマチニブを有さないイマチニブ及びデスメチルイマチニブメシレートを有さないイマチニブメシレート、それらの調製方法及びそれらの医薬組成物に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
イマチニブメシレート（４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−N−[４−メチル−３−[（４−ピリニン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ]フェニル]べンズアミドメシレート）、すなわち次の化学構造：
【０００３】
【化１】
2009514988.tif 000002
【０００４】
を有する化合物は、種々のタイプの癌の処理において特に有用なタンパク質−チロシンキナーゼインヒビターであり、そしてまた、アテローム硬化症、血栓症、再狭窄又は線維症の処理のためにも使用され得る。従ってイマチニブはまた、非悪性疾患の処理のためにも使用され得る。イマチニブメシレートは通常、適切な塩の形で、例えばイマチニブメシレートの形で経口投与され、そしてUSAにおいて商標名Gleevee（商標）としてNovartisにより市販されている。
【０００５】
イマチニブ塩基は、イマチニブ塩、例えばイマチニブメシレートを調製するためのキー中間体である。アメリカ特許第5521184号、国際出願番号WO03/066613号、04/108699号、06/0223817号は、イマチニブ塩基の合成、カラムクロマトグラフィーによる、又は異なった溶媒からの結晶化によるその単離及びその精製を記載する。
【０００６】
単離は、ｎ−ブタノール及び酢酸ブチルの混合物、酢酸エチル、水、又は水及び有機溶媒の混合物から塩基を沈殿することにより行われる。上記引例において記載されるイマチニブ塩基の単離された結晶形は、6.0, 17.2, 18.1, 18.7, 19,8, 20.9, 23.8, 24.3及び25.2±0.2°2θでの主要PXRDピークにより特徴づけられる（フォームIとして命名される）。特に、記載されるようなそのような単離は、イマチニブ塩基及びｎ−ブタノールの混合、透明な溶液が得られるまで、その混合物の91℃への加熱を包含する。前記溶液は室温に冷却され、そして得られる結晶が2mlの冷ｎ−ブタノールにより洗浄され、濾過され、そして減圧下で乾燥される。
【０００７】
同じ方法がまた、次の溶媒について報告されている：トルエン、シクロへキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、アセト二トリル、メタノール、メチル−エチル−ケトン、メチル−イソ−ブチル−ケトン、イソ−プロパノール及び酢酸エチル；ここで透明な溶液を活性化するための温度が異なる。さらに、カラムクロマトグラフィーが、メタノール、又はクロロホルムとのその混合物を用いて行われる。結晶化により精製される場合、選択される溶媒はｎ−ブタノール、トルエン及び他のものであり得る。
【０００８】
本発明は、イマチニブ塩基の固体状態物性に関する。それらの性質は、イマチニブ塩基が固体形で得られる条件を制御することにより影響され得る。固体状態物性は、微粉砕された固体の流動体を包含する。流体性は、医薬製品への加工の間、材料が取り扱われる容易性に影響を及ぼす。粉末化かれた化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配合専門家は、潤滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素、タルク、澱粉又はリン酸三カルシウムの使用を必要とする、錠剤又はカプセル配合物の開発を考慮すべきである。
【０００９】
医薬化合物のもう１つの重要な固体状態性質は、水性流体におけるその溶解速度である。患者の胃液における活性成分の溶解速度は、経口投与される活性成分が患者の血流に達することができる速度に対して上限を付与するので、治療重要性を有する。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の液体薬剤の配合において考慮される。固体状態形の化合物はまた、圧縮に対するその挙動性及びその貯蔵安定性にも影響を及ぼすことができる。
【００１０】
物質の特定の多形現象形を定義する、単位細胞における分子の配座及び配向により影響される。多形現象形は、非晶性材料又はもう１つの多形現象形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめることができる。熱挙動性は、毛管融点、熱重量分析（TGA）及び示唆走査熱量計（DSC）のような技法により、実験室において測定され、そしていくつかの多形現象形と他とを区別するために使用され得る。特定の多形現象形はまた、粉末X−線結晶学（PXRD）、固体状態13C NMR分光学及び赤外線分光学により検出できる明確な分光性質を生ぜしめることができる。
【００１１】
多形体を形成することができる、医薬化合物の最も重要な物性の１つは、水溶液における溶解性、特に患者の胃液における溶解性である。他の重要な性質は、粉末化された又は粒質化された形の流動傾向のような、その形の医薬投与形への加工の容易性、及び前記形の結晶が、錠剤に圧縮される場合、お互い付着するかどうかを決定する表面の性質に関する。
【００１２】
さらに、次に塩基は、メチレート塩に転換され、これは、国際出願番号WO99/03854号、WO2005/077933号、WO2005/095379号、WO2004/106326号、WO2006/054314号、WO2006/024863号、WO2006/048890号、US2006/0030568号、WO2007/023182号及びアメリカ特許第6,894,051号に記載されるように、塩基、メタンスルホン酸及び溶媒から成る反応混合物からの沈殿により単離される。
【００１３】
いずれかの合成化合物と同様にイマチニブメシレートは、異質の化合物又は不純物、例えばデスメチルイマチニブメシレートを含む。デスメチルイマチニブメシレート及びその調製方法は、アメリカ特許第7081532号に開示されている。
イマチニブメシレートにおける不純物、又はいずれかの活性医薬成分（“API”）は所望されるず、そして極端な場合、APTを含む投与形により処理される患者に有害である。
【００１４】
製造工程において生成されるAPIの純度は、市販化のために決定的である。アメリカ食品医薬品局（“FDA”）は、加工不純物が設定限界以下で維持されることを要求している。例えば、API製造についてのそのICH Q7Aガイダンスにおいて、FDAは、使用される原料の品質、及び許容できる加工条件、例えば温度、圧力、時間、及び理論比率、例えば精製段階、例えば結晶化、蒸留及び液体−液体抽出を特定する。ICH Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients, Q7A, Current Step4 Version (November 10, 2000)を参照のこと。
【００１５】
化学反応の生成物はまれに、医薬標準を満たすのに十分な純度を有する単一の化合物である。反応及び反応に使用される添加試薬の副生成物は、ほとんどの場合、また生成物に存在するであろう。APIの加工の間、一定の段階で、それは、連続加工のために及び究極的には、医薬生成物への使用のために適切であるかどうかを決定するために、典型的には高性能液体クロマトグラフィー（“HPLC”）又は薄層クロマトグラフィー（“TLC”）により、純度について分析されるべきである。FDAは、APIができるだけ不純物を有さず、その結果、臨床学的使用のためにできるだけ安全であることを要求している。例えば、FDAは、いくつかの不純物の量が0.1％以下に制限されることを推薦している。ICH Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients, Q7A, Current Step4 Version (November 10, 2000)を参照のこと。
【００１６】
一般的に、副生成物、副産物及び添加試薬（集合的には“不純物”）は、分光学的に、及び/又は他の物理的方法により同定され、そして次に、ピーク位置、例えばクロマトグラムにおけるその位置、又はTLCプレート上のスポットに関連している。Strobel, H.A.；Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd ed. (Wiley & Sons: New York 1989)を参照のこと。特定の不純物がピーク位置に関係すると、不純物は、クロマトグラムにおけるその相対的位置によりサンプルにおいて同定され得、ここでクロマトグラムにおける位置は、従来、カラム上へのサンプルの注入と、検出器を通しての特定の成分の溶出との間での分として測定される。クロマトグラムにおける相対的位置は、“保持時間”として知られている。
【００１７】
当業者に知られているように、加工不純物の管理は、それらの化学構造及び合成路を理解することにより、及び最終生成物における不純物の量に影響を及ぼすパラメーターを同定することにより、高く増強される。
イマチニブ塩基の新規形成現象形の発見は、改良された特徴、例えば流動性及び溶解性を有する結晶形のイマチニブ塩基を生成することにより、活性医薬成分（AP）、すなわちイマチニブメシレートの合成性能を改良する新規機会を提供する。従って多形現象形のイマチニブ塩基についての必要性が当業界において存在する。さらに、デスメチルイマチニブを有さないイマチニブ、及びデスメチルイマチニブメシレートを有さないイマチニブメシレート、及びその分離手段の提供が有益である。
【００１８】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、約6.4、8.1、10.2、12.8、16.1、19.4、20.4、21.7、22.1、25.8及び26.7±0.2°２-θでピークから成る列挙から選択されたいづれかの５個のピークを有する粉末XRDパターン；約159.6、146.7、136.8及び132.4±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.2、38.3、28.4及び24.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトル；及びそれらの組合せから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブ塩基を包含する。
【００１９】
もう１つの態様においては、本発明は、図３に示される粉末XRDパターン、図１に示される固体状態13C NMR スペクトル、及び図２に示される固体状態13C NMR スペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブ塩基を包含する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、ピリジンを含む混合物からイマチニブ塩基を結晶化することを含んで成る、上記結晶性イマチニブ塩基の調製方法を包含する。
【００２０】
１つの態様においては、本発明は、非晶性イマチニブ塩基を包含する。非晶性イマチニブ塩基は、結晶性イマチニブ塩基により大きな表面積及び早い溶解速度を有する。非晶性イマチニブ塩基のそれらの性質は、イマチニブメシレートを調製するために、メタンスルホン酸との続く反応において好都合である。
もう１つの態様においては、本発明は、１，４−ジオキサン中、イマチニブ塩基の溶液を凍結乾燥することを含んで成る非晶性イマチニブ塩基の調製方法を包含する。
【００２１】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、本発明のいずれか１つの形のイマチニブ塩基を調製し、そしてそれらをイマチニブ塩に転換することを含んで成る、イマチニブ塩の調製方法を包含する。
１つの態様においては、本発明は、イマチニブ塩の調製のためへの本発明のいずれか１つの形のイマチニブ塩基の使用を包含する。
もう１つの態様においては、本発明は、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下の下記式：
【００２２】
【化２】
2009514988.tif 000003
で表されるデスメチル−イマチニブメシレートを有する、下記式：
【００２３】
【化３】
2009514988.tif 000004
で表されるイマチニブを包含する。
【００２４】
１つの態様においては、本発明は、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチル−イマチニブを有するイマチニブの調製方法を包含し、ここで前記方法は、
下記式Ｉ：
【００２５】
【化４】
2009514988.tif 000005
の化合物の少なくとも１つのバッチにおける、下記式II：
【００２６】
【化５】
2009514988.tif 000006
のデスメチル不純物のレベルを測定し；
【００２７】
約0.15％以下の式IIのデスメチル不純物を有する、式Ｉの化合物のバッチを選択し；そして
一般式Ｉの化合物の選択されたバッチによりイマチニブ塩基を調製することを含んで成る。
【００２８】
１つの態様においては、本発明は、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチル−イマチニブを有するイマチニブの調製方法を包含し、ここで前記方法は、
【００２９】
ａ）HPLC面積％単位によれば、約0.15％以下の下記式II：
【化６】
2009514988.tif 000007
【００３０】
で表されるデスメチル化合物を有する、下記式Ｉ：
【化７】
2009514988.tif 000008
で表される化合物を供給し；
【００３１】
ｂ）それと、下記式III ：
【化８】
2009514988.tif 000009
【００３２】
で表されるアミンとを反応し、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチルイマチニブを有するイマチニブを得；そして任意には、
ｃ）イマチニブ塩基を結晶化し、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチルイマチニブを有する結晶性イマチニブを得ることを含んで成る。
【００３３】
もう１つの態様においては、本発明は、イマチニブの少なくとも１つのバッチにおけるデスメチルイマチニブのレベルを測定し、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチルイマチニブを有するイマチニブバッチを選択し、そして選択されたイマチニブ塩基のバッチを含んで成るイマチニブメシレートを調製することを含んで成る、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチルイマチニブを有するイマチニブメシレートを調製することをさらに含んで成る方法を包含する。
【００３４】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下の下記式：
【化９】
2009514988.tif 000010
【００３５】
で表されるデスメチル−イマチニブメシレートを有する、下記式：
【化１０】
2009514988.tif 000011
で表されるイマチニブメシレートを包含する。
【００３６】
もう１つの態様においては、本発明は、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチル−イマチニブメシレートを有するイマチニブメシレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチル−イマチニブメシレートを有するイマチニブメシレート、及び医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、医薬組成物の調製方法を包含する。
【００３７】
１つの態様においては、本発明は、種々の癌、アテローム硬化症、血栓症、再狭窄又は線維症の処理のための医薬組成物の製造のためへの、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチル−イマチニブメシレートを有するイマチニブメシレートの使用を包含する。
【００３８】
もう１つの態様に置いては、本発明は、下記式IV：
【化１１】
2009514988.tif 000012
で表されるデスメチル化合物を包含する。
【００３９】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、下記式：
【化１２】
2009514988.tif 000013
【００４０】
で表されるデスメチルイマチニブと、下記式V：
【化１３】
2009514988.tif 000014
【００４１】
[式中、Xは脱離基であり、HBは酸であり、そしてｎは０，１又は２である]
で表される化合物とを反応することを含んで成る、式IVのデスメチル化合物の調製方法を包含する。
１つの態様においては、本発明は、参照マーカーとして式IVのデスメチル化合物を用いてHPLCを実施することを含んで成る方法により、式IVのデスメチル化合物の存在を決定する方法を包含する。
【００４２】
もう１つの態様においては、本発明は、参照標準として式IVのデスメチル化合物を用いてHPLCを実施することを含んで成る方法により、式IVのデスメチル化合物及びイマチニブを含んで成るサンプルにおける式IVのデスメチルか化合物の量を決定する方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語“イマチニブ”とは、下記式：
【化１４】
2009514988.tif 000015
で表されるイマチニブ塩基を意味する。
【００４４】
本明細書において使用される場合、用語“化学シフト差異”とは、同じ固体状態13C NMRスペクトルにおける参照シグナルと、もう１つのシグナルとの間の化学シフトの差異を言及する。本特許出願においては、化学シフト差異は、90〜180ppmの範囲における固体状態13C NMRスペクトルでの最低の化学シフトを示すシグナル（参照シグナル）の化学シフト値を、90〜180ppmの範囲における同じ13C NMRスペクトルでのもう１つの（観察される）シグナルの化学シフト値から控除することにより計算される。
【００４５】
それらの化学シフト差異は、１つの物質、例えば本発明にイマチニブメシレートについての測定を提供することであり、NMR分光法における現象を補正し、ここで使用される計測、温度及び検量方法に依存して、固体状態NMR“フィンガープリント”におけるシフトが観察される。一定の位置でシグナルを有する、固体状態NMR“フィンガープリント”におけるこのシフトは、シグナルの個々の化学シフトが変更しているが、個々のシグナルの化学シフトと、もう１つのシグナルの化学シフトとの間の差異は保持されているような態様で存在する。
【００４６】
本発明は、約6.4、8.1、10.2、12.8、16.1、19.4、20.4、21.7、22.1、25.8及び26.7±0.2°２-θでピークから成る列挙から選択されたいづれかの５個のピークを有する粉末XRDパターン；約159.6、146.7、136.8及び132.4±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；100〜180ppmの化学シフト範囲における最低の化学シフトを示すシグナルと、もう１つのシグナルとの間で約51.2、38.3、28.4及び24.0±0.1ppmの化学シフト差異を有する固体状態13C NMRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性イマチニブ塩基を包含する。100〜180ppmの化学シフト範囲での最低の化学シフトを示すシグナルが典型的には、約108.4±0.2ppmで存在する。
【００４７】
この結晶形はまた、図３に示される粉末XRDパターン、図１に示される固体状態13C NMR スペクトル、及び図２に示される固体状態13C NMR スペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられ得る。
【００４８】
この結晶性イマチニブ塩基はさらに、約8.1、10.2、12.8、16.1及び19.4±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.4、8.1, 10.2, 19.4、20.4及び25.8±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約17.3、20.4、21.1及び25.8±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約6.4、21.7、22.1及び26.7±0.2°２−θでピークを有する粉末XRDパターン；約125.8及び108.4±0.2ppmでシグナルを有する固体状態13C NMR スペクトル；２種のピークを有するDSC曲線（第１ピークは97.6℃で吸熱ピークであり、そして第２ピークは210.5℃で吸熱ピークである）；及び図４に示されるようなDSC曲線から成る群から選択されたデータにより特徴づけられる得る。
【００４９】
本発明の結晶イマチニブ塩基は、イマチニブ塩基のピリジン溶媒化合物、好ましくは半−ピリジン溶媒化合物である。ピリジンの含有率は、ガスクロマトグラフィー（GC）により測定される場合、約７％（w/w）である。
前記結晶性イマチニブ塩基は、PXRD又は固体状態C13NMRにより測定される場合、約20％以下の結晶フォームIのイマチニブ塩基、好ましくは約10％以下の結晶フォームI、最も好ましくは約５％以下の結晶フォームIのイマチニブ塩基を有する。典型的には、上記フォームにおける結晶形Iのイマチニブ塩基の含有率は、重量％により測定される。
【００５０】
結晶形Iの含有率は、PXRD又は固体状態13C NMRにより測定され得る。PXRDにより測定される場合、結晶形Iの含有率は、次のピークの列挙：6.0, 9.5, 14.0, 17.1, 18.1, 18.6, 24.2及び29.1±0.2°2θから選択された、結晶形Iのピークを用いることにより決定され得る。
【００５１】
固体状態13C NMRにより測定される場合、結晶形Iの含有率は、約105.4, 122.2, 124.2, 129.1, 140.0, 142.4, 148.5, 150.7, 158.4及び162.2ppm±0.2ppmでの次のシグナルの列挙から選択されたシグナルを用いることにより決定され得る。
前記結晶性イマチニブ塩基は、引用により本明細書に組み込まれる、2007年10月26日に出願された同時出願番号11/・・・・・（事件整理番号13150/A400US1）に開示される方法に従って調製され得る。この方法は、下記式III ：
【００５２】
【化１５】
2009514988.tif 000016
【００５３】
[式中、Rは、H又はアルキル基、好ましくはHである]
で表されるアミンと、下記式V：
【化１６】
2009514988.tif 000017
【００５４】
[式中、ｎは、０，１又は２、好ましくは０又は２であり；XはCl、Br、好ましくはClから成る群から選択された脱離基であり；そしてHBは酸、好ましくはHCｌ、HI又はHB、より好ましくはHCｌである]
で表される４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体、及び式III の化合物1g当たり約２〜約10、好ましくは約４〜約７及び最も好ましくは約５〜約６体積の量でのピリジンとを反応し、そしてイマチニブ塩基を回収することを含んで成る。イマチニブ塩基の回収は、本発明の結晶イマチニブ塩基を提供する。アルキル基は好ましくは、C1-6アルキル基である。
【００５５】
本発明の結晶性イマチニブ塩基はまた、ピリジンを含む混合物からイマチニブ塩基を結晶化することを含んで成る方法により調製され得る。
ピリジンを含む混合物は、溶媒、抗溶媒、及びピリジンを包含する。結晶化は、イマチニブ塩基又はその塩、ピリジン及び前記溶媒を含む溶液を供給し、そして抗溶媒を添加し、前記結晶性イマチニブ塩基の沈殿物を得ることを含んで成る方法により実施され；ここでイマチニブ塩が使用される場合、混合物はまた、追加の塩基も含んで成る。
【００５６】
典型的には、前記溶媒は、ピリジンを溶解する溶媒、好ましくは水、水相溶性有機溶媒又はその混合物を包含する。好ましくは、水相溶性有機溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アルコール、アセトン、アセト二トリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から成る群から選択される。好ましくは、アルコールは、C1-3アルコール、より好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールである。より好ましくは溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン又は水、最も好ましくは水である。
【００５７】
追加の塩基は、有機塩基又は無機塩基であり得る。好ましくは、有機塩基は、第三アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。第三アミンは典型的には、式（N）R3（個々のRは、C1-C6アルキル基から独立して選択される）のものである。好ましくは無機塩基は、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸ナトリウム又はカリウム、炭酸水素ナトリウム又はカリウム、又はアンモニアである。より好ましくは、塩基はアンモニアである。
【００５８】
溶液は、イマチニブ塩基又は塩、前記溶媒、ピリジン及び任意には追加の塩基の組合せを加熱することにより提供される。好ましくは、前記組合せは、約5℃〜約70℃、より好ましくは約40℃〜約50℃の温度に加熱される。イマチニブ塩は、イマチニブ塩酸塩又はイマチニブメシレートを包含するが、但しそれらだけには限定されない。任意には、イマチニブ塩が使用される場合、前記工程は加熱しないで実施され得る。  
【００５９】
通常、ピリジンは、イマチニブ塩基又は塩１g当たり約２〜約10体積の量で溶液に存在する。溶液はまた、溶液の体積当たり約50〜約70体積％のピリジンの量により特徴づけられ得る。
本発明の方法においては、溶液への抗溶媒の添加は、前記混合物を提供する。好ましくは、混合物はスラリーである。抗溶媒は、溶媒と同じか又は異なった溶媒であり得る。好ましくは、抗溶媒は水である。
【００６０】
通常、ピリジンは、組合された溶媒及び抗溶媒の合計体積当たり、約５〜約30体積％、好ましくは約10〜約20体積％の量でスラリーに存在する。
結晶化工程はさらに、スラリーを冷却し、そして冷却されたスラリーを維持し、前記結晶性イマチニブの収率を高めることを含んで成る。好ましくは、冷却は、約30℃〜約0℃、より好ましくは約20℃〜約15℃の温度に実施され得る。好ましくは、冷却されたスラリーは、約１〜約24時間、より好ましくは約14〜約16時間、維持される。
【００６１】
結晶化工程はさらに、沈殿された結晶性イマチニブ塩基の回収を包含する。回収は濾過により行なわれ得る。回収された生成物は乾燥され得る。好ましくは、乾燥は、45℃以下の温度で行われる。
本発明はまた、非晶性イマチニブ塩基を包含する。非晶性イマチニブ塩基は、図５に示されるX−線粉末回折パターンにより特徴づけられ得る。非晶性イマチニブ塩基は、X−線粉末回折パターンでのいずれかの有意な回析ピークの不在により同定され得る。
【００６２】
１つの態様においては、本発明の非晶形は、面積％XRDにより測定される場合、約20％以下、より好ましくは約10％以下及び最も好ましくは約5％以下の結晶形を含む。
非晶性イマチニブ塩基は、１，４−ジオキサン中、イマチニブ塩基の溶液を凍結乾燥することを含んで成る方法により調製され得る。
好ましくは、溶液は、イマチニブ塩基及び１，４−ジオキサンを組合し、そしてその組合せを加熱することにより供給される。好ましくは、加熱は、約50〜約110℃、より好ましくは約90℃〜約101℃の温度へ行われる。
【００６３】
任意には、溶液は、凍結乾燥工程の前、冷却され得る。冷却は好ましくは、約25℃〜約12℃の温度へ行われる。
凍結乾燥工程は、ジオキサンの凍結温度以下の温度で行われ得る。好ましくは、凍結乾燥は、約12℃〜約0℃の温度で行われる。凍結乾燥は好ましくは、減圧で、好ましくは約0.01〜約100mバール、より好ましくは約0.1〜約15mバール、最も好ましくは約1mバールの圧力で行われる。
【００６４】
本発明は、本発明の結晶性又は非晶性イマニチブ塩基を調製し、そしてそれをイマチニブ塩に転換することを含んで成るイマチニブ塩の調製方法を包含する。好ましくは、結晶性又は非晶性イマチニブ塩基は、本明細書に記載される方法により調製される。好ましくは、イマチニブ塩は、イマチニブメシレートである。本発明の結晶性又は非晶性イマチニブ塩基からのイマチニブ塩の調製は、結晶性イマチニブ塩基と酸とを反応することにより行われ得る。反応は例えば、国際特許出願番号WO1999/03854号に開示される方法に従って行われ得る。
【００６５】
そのような方法においては、使用される酸の量は好ましくは、出発イマチニブ塩基１モル当たり１モル当量である。これは、過剰の酸が使用される場合に生じる二酸塩の形成を回避するためである。しかしながら、イマチニブ塩へのイマチニブ塩基の転換の完結を確保するためには、低過剰量の酸、例えば0.1〜0.2モル当量の酸が使用され得る。
【００６６】
上記で論じられた結晶性ピリジン溶媒化合物をイマチニブ塩に転換する場合、広い範囲の量の酸、例えば出発材料の結晶性イマチニブ塩基１モル当たり１〜約1.2モル当量の酸が、二酸塩の形成を伴わないで使用され得る。過剰の酸が典型的には、ピリジンと反応し、ピリジニウム塩を供給し、これは、溶媒、例えばアルコール溶解性であり、そして母液に残存すると共に、イマチニブ塩が沈殿する。
【００６７】
上記方法は好ましくは、イマチニブのメシレート塩を調製する。下記式：
【化１７】
2009514988.tif 000018
【００６８】
で表されるデスメチルイマチニブメシレートは、イマチニブメシレートの不純物であり、これは、少なくとも約0.09％のレベルで、市販の製品に存在することが見出されている。不純物のレベルは、面積％、好ましくは下記のようなHPLC方法により測定される。この不純物はイマチニブメシレートに構造的に関連するので、それからのイマチニブメシレートの精製は困難であり、そして精製方法、例えば結晶化は、それを除去するためには効果的でないことが見出されている。
【００６９】
１つの態様においては、本発明は、約0.09％以下の下記式：
【化１８】
2009514988.tif 000019
【００７０】
で表されるデスメチル−イマチニブメシレートを有する、下記式：
【化１９】
2009514988.tif 000020
で表されるイマチニブメシレートを包含する。
【００７１】
好ましくは、イマチニブメシレートは、0.07％以下、より好ましくは0.05％以下のデスメチルイマチニブメシレートを有する。
典型的には、デスメチルイマチニブメシレートの含有率の測定は、面積％単位によってであり、そして
【００７２】
ａ）イマチニブメシレート及びデスメチルイマチニブメシレートを含んで成るサンプルと、水と組合し、溶液を得；
ｂ）シリカに基づくC18逆相HPLCカラムに、前記溶液を注入し；
ｃ）１−ブタンスルホン酸ナトリウム塩、KH2PO4及びH3PO4の混合物（移動相Aとして言及される）、及びアセト二トリル、メタノール及びテトラヒドロフランの混合物（移動相Bとして言及される）のグラジエント溶離剤を用いて、前記カラムからサンプルを溶出し；そして
ｄ）UV検出器を用いて、デスメチルイマチニブメシレートの含有率を測定することを含んで成るを含んで成るHPLC方法により行われ得る。
【００７３】
デスメチルイマチニブメシレートは、デスメチルイマチニブの塩である。典型的には、イマチニブとメタンスルホン酸との反応によりイマチニブをイマチニブメシレートに転換する場合、デスメチルイマチニブはデスメチルイマチニブメシレートに転換する。さらに、デスメチル不純物のレベルは、例18及び19に例示されるように、この転換の間、類似する。約0.09％以下のデスメチルイマチニブメシレートを有するイマチニブメシレートを得るためには、イマチニブメシレートを調製するためのイマチニブ塩基出発材料は好ましくは、約0.09％以下のデスメチルイマチニブを有する。
【００７４】
もう１つの態様においては、本発明は、約0.09％以下の下記式：
【化２０】
2009514988.tif 000021
【００７５】
で表されるデスメチル−イマチニブを有する、下記式：
【化２１】
2009514988.tif 000022
で表されるイマチニブを包含する。
【００７６】
好ましくは、イマチニブは、約0.07％以下、より好ましくは約0.05％以下のデスメチルイマチニブを有する。
典型的には、デスメチル−イマチニブの含有率の測定は、面積％単位によってであり、そして上記のようなHPLC方法により行われ得る。
【００７７】
約0.09％以下のデスメチル−イマチニブを有するイマチニブは、
ａ）下記式Ｉ：
【化２２】
2009514988.tif 000023
【００７８】
の化合物の少なくとも１つのバッチにおける、下記式II：
【化２３】
2009514988.tif 000024
のデスメチル不純物のレベルを測定し；
【００７９】
ｂ）面積HPLC％単位によれば、約0.15％以下の式IIのデスメチル不純物を有する、式Ｉの化合物のバッチを選択し；そして
ｃ）一般式Ｉ（式中、ｎは０，１又は２である）の化合物の選択されたバッチによりイマチニブを調製することを含んで成る方法を含んで成る方法により調製され得る。
【００８０】
式IIのデスメチル不純物の含有率の測定は、面積％単位によってであり、そして
ａ）式Ｉの化合物及び式IIのデスメチル不純物を含んで成るサンプルと、水と組合し、溶液を得；
ｂ）シリカに基づくC18逆相HPLCカラムに、前記溶液を注入し；
ｃ）１−ブタンスルホン酸ナトリウム塩、KH2PO4及びH3PO4の混合物（移動相Aとして言及される）、及びアセト二トリルの混合物（移動相Bとして言及される）のグラジエント溶離剤を用いて、前記カラムからサンプルを溶出し；そして
ｄ）UV検出器を用いて、式IIのデスメチル不純物の含有率を測定すること含んで成るHPLC方法により実施され得る。
【００８１】
約0.15％以下の式IIのデスメチル不純物を有する式Iの化合物が、水及びC1-3アルコールの混合物から式Iの化合物を結晶化することを含んで成る工程により供給される。
結晶化が、水及びC1-3アルコールの混合物中、式Iの化合物の溶液を供給し、そして式Iの化合物を沈殿することを含んで成る。
前記溶液が、式Iの化合物と、水及びC1-3アルコールの混合物とを組合し、そしてその組合せを、約55℃〜約80℃の温度に加熱することにより供給される。好ましくは、加熱は、約55℃〜約80℃、より好ましくは約60℃〜約75℃、最も好ましくは約75℃の温度へである。
【００８２】
好ましくは、C1-3アルコールは、イソプロパノール（“IPA”）である。好ましくは、混合物におけるC1-3アルコール：水の比は、それぞれ約80：20、より好ましくは約60：50、最も好ましくは57：43（v/v）である。式Iの出発化合物は、例えば上記のような2007年10月26日に出願された同時出願番号11/・・・・・（事件整理番号13150/A400US1）に開示される方法により、例えば下記式：
【００８３】
【化２４】
2009514988.tif 000025
[式中、Xは脱離基である]
で表される４−安息香酸誘導体と、下記式：
【００８４】
【化２５】
2009514988.tif 000026
【００８５】
で表されるN−メチルピペラジンとを反応し、そしてその生成物とHClとを反応し、HCl塩を得ることにより調製され得る。
【００８６】
典型的には、溶液は、式Iの化合物の沈殿を誘発するために冷却される。好ましくは、溶液は、約50℃〜約-5℃、より好ましくは約35℃〜約0℃、最も好ましくは約25℃〜約0℃の温度に冷却される。冷却は、１度で又は段階的に行われ得る。段階的に行う場合、第１の冷却は約35℃〜約15℃、より好ましくは約25℃〜約20℃の温度へであり、そして第２の冷却は約5℃〜約-5℃、より好ましくは約３℃〜約0℃の温度へである。好ましくは、第１の冷却段階は、約0.5〜約３時間、より好ましくは約１〜約1.5時間にわたって行われる。好ましくは、第２の冷却は、約0.5〜約５時間、より好ましくは約0.5〜約３時間、最も好ましくは約１〜約1.5時間にわたって行われる。
【００８７】
通常、冷却は懸濁液を提供し、これはさらに、約-5℃〜約5℃、好ましくは約3℃〜約0℃の温度で維持され、式Iの化合物の収率が高められる。好ましくは、前記懸濁液は、約１〜約５時間、より好ましくは約１〜約３時間、最も好ましくは約１〜約２時間、維持される。好ましくは、冷却及び維持段階は、撹拌下で行われる。
【００８８】
次に、式Iの沈殿された化合物は、当業者に知られているいずれかの方法、例えば濾過及び乾燥により回収される。
次に、約0.15％以下の式IIのデスメチル不純物を有する供給される式Iの化合物が、下記式III ：
【００８９】
【化２６】
2009514988.tif 000027
【００９０】
で表されるアミンと反応され、約0.09％以下のデスメチルイマチニブを有するイマチニブが得られる。
式Iの化合物と式III のアミンとの反応は例えば2007年10月26日に出願された同時出願番号11/・・・・・（事件整理番号13150/A400US1）に開示される方法により行われ得る。
【００９１】
前記方法は、下記式III ：
【化２７】
2009514988.tif 000028
【００９２】
[式中、Rは、H又はC1-6アルキル基、好ましくはHである]で表されるアミンと、下記式V：
【化２８】
2009514988.tif 000029
【００９３】
[式中、ｎは、０，１又は２であり；XはCl、Br、好ましくはClから成る群から選択された脱離基であり；そしてHBはHCｌ、HI、HB、メタンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸から成る群から選択された酸であり、より好ましくはHCｌである]
で表される４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体、及び式III の化合物1g当たり約２〜約10（７〜35当量）、より好ましくは約４〜約７及び最も好ましくは約５〜約６体積の量でのピリジンとを反応し、そしてイマチニブを回収することを含んで成る。前記方法はさらに、式Vの化合物を含んで成る反応混合物を得るために、塩基又は吸収剤の存在下でカルボン酸活性化剤と、下記式I：
【００９４】
【化２９】
2009514988.tif 000030
【００９５】
で表される化合物とを反応することにより、式Iの化合物を活性化し、式Vの活性化された酸誘導体化合物を得ることを包含する。次に、式Vの化合物を含んで成る混合物は、イマチニブを調製するために上記方法に使用される。
【００９６】
他方では、約0.09％以下のデスメチル−イマチニブを有するイマチニブは、イマチニブを結晶化することにより、又は両方法を組合すことにより、すなわち約0.15％以下の式IIの化合物を有する式Iの化合物を供給し、そしてそれと式III のアミンとを反応し、続いて得られるイマチニブを結晶化することにより調製され得る。好ましくは、結晶化は、上記のような方法により実施される。
【００９７】
次に、得られるイマチニブは、約0.09％以下のデスメチルイマチニブメシレートを有するイマチニブメシレート転換され得る。前記方法は、少なくとも1つのイマチニブバッチにおけるデスメチル−イマチニブでのレベルを測定し、約0.09％以下のデスメチル−イマチニブを有するイマチニブバッチを選択し、そして選択されたイマチニブバッチによりイマチニブメシレートを調製することを含んで成る。
【００９８】
また、デスメチルイマチニブは、イマチニブ塩基の形成の間、もう１つの不純物、すなわち式IVのデスメチル化合物に転換され得る。式IVのデスメチル不純物は、イマチニブから精製することは困難であることが見出されている。
【００９９】
１つの態様においては、本発明は、下記式IV：
【化３０】
2009514988.tif 000031
で表されるデスメチル化合物を包含する。
【０１００】
好ましくは、本発明は、式IVの単離されたデスメチル化合物（３−｛４−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイル]−ピペラジン−１−イルメチル｝−N−[４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル]−ベンズアミド）を包含する。本明細書において使用される場合、用語“単離された”とは、式IVのデスメチル化合物を言及する場合、約0.15％以下のデスメチルイマチニブを有する式IVのデスメチル化合物を意味する。典型的には、式IVのデスメチル化合物におけるデスメチルイマチニブの含有率の測定は、面積％、好ましくはHPLCによる。
【０１０１】
式IVのデスメチル化合物は、約2.141、 2.329、 2.305、2.399、 3.463、 3.583、 7.322、 7.325、 7.923及び10.159ppmでピークを有する1H NMR (DMSO-d6)スペクトル；図６に示されるような1H NMRスペクトル；約45.71、 52.54、 54.73、 61.63、 61.42、126.67、126.69、126.93、128.76、 133.95、 134.48、137.85、139.94、141.59、165.24及び168.97ppmでピークを有する13C NMR (DMSO-d6)スペクトル；図７に示されるような13C NMRスペクトル；約1452、1528、1680及び2937cm-1で主要ピークを有するIRスペクトル；図８に示されるようなIRスペクトル；約696g/モル[MH]+ピークを有するMSスペクトル；及び図９に示されるようなMSスペクトルから成る群から選択されたデータの少なくとも１つによりにより特徴づけられ得る。
【０１０２】
上記式IVのデスメチル化合物は、下記式：
【化３１】
2009514988.tif 000032
【０１０３】
で表されるデスメチルイマチニブと、下記式V：
【化３２】
2009514988.tif 000033
【０１０４】
[式中、Xは脱離基であり、HBは酸であり、そしてｎは０，１又は２である]
で表される化合物とを反応することを含んで成る方法により調製され得る。
好ましくは、XはCl、Br又はIであり、より好ましくはXはClである。好ましくは、HBはHCl、HI又はHBｒであり、より好ましくはHBはHClでアル。
好ましくは、ｎは０又は２のいずれかである。
【０１０５】
典型的には、デスメチルイマチニブと、式Ｖの化合物との間の反応は、酸（“HX”）副生成物を形成し、従ってその反応は、この酸を中和する塩基の存在下で行われる。塩基は有機又は無機塩基であり得る。好ましくは、有機塩基は、アミン、より好ましくは脂肪族アミン又は芳香族アミンである。脂肪族及び芳香族アミンは好ましくは、C1-C8アルキル又はアリールアミンである。好ましくは、脂肪族アミンは、トリエチルアミン（“TEA”）、ジイソプロピルアミン（“DIPEA”）、N−メチルモルホリン、それらの混合物から成る群から選択される。好ましくは、無機塩基は、アルカリ金属塩基、より好ましくは、K2CO3、 Na2CO3、NaHCO3、KHCO3及びそれらの混合物である。最も好ましくは、塩基はピリジンである。
【０１０６】
好ましくは、塩基は、化合物Vの性質に依存して、式Vのかご物Iモル当たり少なくとも１モル当量の量で存在する。好ましくは、ｎがｏである場合、少なくとも約１モル当量の塩基が十分である。好ましくは、ｎが１である場合、少なくとも約２モル当量の塩基が使用されるべきであり、そしてｎが２である場合、少なくとも約３モル当量の塩基が使用されるべきである。
【０１０７】
典型的には、反応は溶媒の存在下で行われる。好ましくは、溶媒及びデスメチルイマチニブは、組合され、混合物が得られる。溶媒は、有機溶媒又は塩基自体（試薬）であり得る。好ましくは、有機溶媒は、テトラヒドロフラン（“THF”）、メチルテトラヒドロフラン（“MeTHF”）、ジオキソラン、ジクロロメタン（“DCM”）、ジメチルホルムアミド（“DMF”）、ジメチルアセトアミド（“DMA”）、ジメチルスルホキシド（“DMSO”）、トルエン及びそれらの混合物から成る群から選択される。有機溶媒が使用される場合、溶液はまた、追加の塩基を含んで成る。
【０１０８】
好ましくは、次に溶液は、式Ｖの化合物と組合され、反応混合物が供給される。好ましくは式Ｖの化合物が溶液に添加される。好ましくは、添加は、約-10℃〜-25℃、より好ましくは0℃〜約5℃、最も好ましくは約3℃で行われる。
好ましくは、反応混合物は、約15℃〜約25℃に暖められ、続いて、低い粘度を製造するために必要とされる場合、追加の量の溶媒が添加される。
【０１０９】
反応混合物は、式IVのデスメチル化合物の形成を可能にするのに十分な時間、好ましくは約３〜約10時間、より好ましくは約４〜約６時間、そのような温度で維持され得る。好ましくは、追加の量の溶媒が添加されている第２混合物は、約３〜約10時間、好ましくは約５時間、この温度で維持される。
次に、得られる式IVのデスメチル化合物は、当業界において知られているいずれかの方法、例えば抽出及び乾燥により回収され得る。
【０１１０】
次に、式IVのデスメチル化合物が、イマチニブの純度を試験するために使用され得る。１つの態様においては、本発明は、参照マーカーとして式IVのデスメチル化合物を用いて、HPLC又はTLCを実施することを含んで成る方法による、イマチニブにおける式IVのデスメチル化合物の存在を決定する方法を包含する。
【０１１１】
好ましくは、前記方法は、（ａ）参照マーカーサンプルにおける式IVのデスメチル化合物に対応する相対的保持時間（それぞれRRT又はRRFとして言及される）をHPLC又はTLCにより測定し；（ｂ）式IVのデスメチル化合物及びイマチニブを含んで成るサンプルにおける式IVのデスメチル化合物に対応する保持時間をHPLC又はTLCにより測定し；そして（ｃ）段階（ｂ）のRRT又はRRFに対する段階（ａ）の相対的保持時間（RRT又はRRF）を比較することにより、サンプルにおける式IVのデスメチル化合物の保持時間を決定することを含んで成る。
【０１１２】
もう１つの対応においては、本発明は、参照標準として式IVのデスメチル化合物によりHPLCを実施することを含んで成る方法により、式IVのデスメチル化合物及びイマチニブを含んで成るサンプルにおける式IVのデスメチル化合物の量を決定する方法を包含する。
【０１１３】
好ましくは、上記方法は、（ａ）既知量の式IVのデスメチル化合物を含んで成る参照標準における式IVのデスメチル化合物に対応するピーク下の面積をHPLCにより測定し；（ｂ）式IVのデスメチル化合物及びイマチニブを含んで成るサンプルにおける式IVのデスメチル化合物に対応するピーク下の面積をHPLCにより測定し；そして（ｃ）段階（ｂ）の面積に対して段階（ａ）の面積を比較することにより、サンプルにおける式IVのデスメチル化合物の量を決定することを含んで成る。
【０１１４】
上記分析を行うために使用されるHPLC方法は好ましくは、デスメチルイマチニブ及びデスメチルイマチニブメシレートの含有率を測定するために使用される同じ方法である。
イマチニブは、イマチニブメシレートに転換される場合、式IVのデスメチル化合物から精製され得る。精製は、例えば引用により本明細書に組み込まれる譲渡されたアメリカ出願番号11/796,573号に開示される方法に従って行われ得る。
【０１１５】
前記方法は、イマチニブメシレート、及び水及びエタノールの混合物の溶液を供給し；そして前記溶液を、約0℃〜約-30℃の温度で維持することにより沈殿し、イマチニブメシレートを含む懸濁液を得ることを含んで成る。
得られるイマチニブメシレートは、十分に低い量の式IVのデスメチル化合物、好ましくは約0.15％以下のデスメチル不純物IV、より好ましくは約0.10％以下のデスメチル不純物IVを有する。典型的には、イマチニブメシレートにおける式IVのデスメチルの含有率の測定は、面積％単位、好ましくはHPLCによってである。
【０１１６】
得られるイマチニブメシレートは、医薬組成物を調製するために使用され得る。
１つの態様においては、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチル−イマチニブメシレートを有するイマチニブメシレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
もう１つの態様においては、本発明は、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチル−イマチニブメシレートを有するイマチニブメシレート、及び医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る、医薬組成物の調製方法を包含する。
【０１１７】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、種々の癌、アテローム硬化症、血栓症、再狭窄又は線維症の処理のための医薬組成物の製造のためへの、HPLC面積％単位によれば、約0.09％以下のデスメチル−イマチニブメシレートを有するイマチニブメシレートの使用を包含する。
【０１１８】
“治療的有効量”とは、疾病又は他の所望しない医学的状態の処理のために患者に投与される場合、その疾病又は状態に関して有益な効果を有するのに十分である精製されたイマチニブメシレートの量を意味する。“治療的有効量”は、その結晶形、疾病又は状態及び重症性、及び処理される患者の年齢、体重、等に依存してすることができるであろう。所定の結晶形の治療的有効量の決定は、当業者の範囲内であり、そして通常の実験にしか必要としない。
【０１１９】
本発明の医薬製剤は、本発明の方法により生成される、精製されたイマチニブメシレートを含む。活性成分の他に、本発明の医薬製剤は、１又は複数の賦形剤を含むことができる。賦形剤は、種々の目的のために製剤に添加される。
【０１２０】
希釈剤は、本発明の製剤に添加され得る。希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【０１２１】
投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【０１２２】
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
【０１２３】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
【０１２４】
用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【０１２５】
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
【０１２６】
本発明の方法により生成される、精製されたイマチニブメシレートを用いて調製された液体医薬組成物においては、イマチニブメシレート及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
【０１２７】
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【０１２８】
液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
【０１２９】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【０１３０】
液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【０１３１】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。
その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【０１３２】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。
本発明の経口投与形は好ましくは、約10mg〜約160mg、より好ましくは約20mg〜約80mg、及び最も好ましくは20, 40, 60及び80mgの投与量を有する経口カプセルの形で存在する。毎日の投与量は、１日当たり１，２又はそれ以上のカプセルを包含する。
【０１３３】
本発明の用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
【０１３４】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【０１３５】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。
【０１３６】
直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
【０１３７】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
【０１３８】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も、本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、アリピペラゾール結晶形の分析、及び本発明の結晶形の調製方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０１３９】
HPLC方法：
式Iの化合物における式IIのデスメチル不純物の決定のための分析方法：
カラム＆充填：YMC-Pack ODS-AQ；5μm、250×4.6mm（C. P. S. Analytica Part. No. AQ12SO5-2546WT）又は同等物。
移動相A     :20mMの１−ブタンスルホン酸ナトリウム塩＋10mMのKH2PO4、85％H3PO4によりpH2.5にする。
移動相B     :アセトニトリル。
【０１４０】
【表１】
2009514988.tif 000034
【０１４１】
試験時間    ：40分
後の時間    ：10分
流速        ：1.0ml/分
検出器      ：λ＝230nm
カラム温度  ：60℃
注入体積    ：5μl
希釈剤      ：水
典型的な保持時間は次の通りである：
【０１４２】
【表２】
2009514988.tif 000035
【０１４３】
イマチニブにおけるデスメチルイマチニブの決定のための分析方法：
カラム＆充填：YMC-Pack ODS-AQ；5μm、250×4.6mm（Part. No. AQ12SO5-2546WT）又は同等物。
移動相A     :水中、25mMの１−ブタンスルホン酸ナトリウム塩＋25mMのKH2PO4、85％H3PO4によりpH2.3にする。
移動相B     :アセトニトリル/メタノール/テトラヒドロフラン  70：10：20（v/v/v）。
【０１４４】
【表３】
2009514988.tif 000036
【０１４５】
試験時間    ：60分
後の時間    ：15分
集積時間     :55分
流速        ：0.9ml/分
検出器      ：λ＝235nm
カラム温度  ：60℃
注入体積    ：5μl
希釈剤      ：移動相A/移動相B  8：2（v/v）
典型的な保持時間は次の通りである：
【０１４６】
【表４】
2009514988.tif 000037
【０１４７】
PXRD：
PXRD回折を、X−線粉末回折器上で実施した：Philips X’pert Pro粉末回折器、CuKα線、λ＝1.5418Å。単一点検出器；走査速度3°/分及び多チャネル X’Celerator検出器活性長（2θ）＝2.122°；走査速度6°/分、実験室温度：22−25℃。
【０１４８】
DSC分析：
DSC測定を、示差走査熱量計DSC823e (Mettler Taledo)上で実施した。PINを有する40μlのAlるつぼを、サンプル分離のために使用した。サンプルの通常の重量は１〜5mgであった。パージガスとしての窒素；50ml/分。
プログラム１：温度は50℃〜100℃、10℃/分、次に100℃〜250℃、40℃/分。
プログラム２：50℃〜250℃、10℃/分。
【０１４９】
例１：本発明の結晶性イマチニブ塩基の調製：
0℃でのピリジン（400g）中、N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリジンアミン（80g）の溶液に、４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]塩化ベンゾイル二塩酸塩（1.1当量）を添加する。反応を撹拌下で15〜20℃で１時間、維持し、次に水（400ml）を添加する。その混合物を40℃まで加熱し、次に26％NH4OH（200g）及び水（900g）を添加する。その反応混合物を、室温で一晩、撹拌下で維持する。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で４５℃で３〜４時間、乾燥する。イマチニブを、黄色の粉末として得る（135g、95％の収率、98％以上の純度）。
【０１５０】
例２：本発明の結晶性イマチニブ塩基の調製：
0℃でのピリジン（400g）中、４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香（84g）の懸濁液に、SOCl2（44.8g、1.05当量）を添加し、そしてその混合物を、30〜50℃で１〜２時間、撹拌下で維持する。0℃で冷却した後、N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリジンアミン（80g）を添加する。その反応を15〜20℃で１時間、撹拌下で維持し、次に水（400ml）を添加する。その混合物を40℃まで加熱し、次に、26％NH4OH(200g)及び水（900ml）を添加する。その反応混合物を、室温で一晩、撹拌下で維持する。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で一晩、45℃で乾燥する。本発明のイマチニブ塩基を、黄色の粉末として得る（125g、88％の収率、98％以上の純度）。
【０１５１】
例３：本発明の結晶性イマチニブ塩基の調製：
20℃でのピリジン（100g）中、４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香二塩酸塩（30g）の懸濁液に、SOCl2（11.5g、1.05当量）を添加し、そしてその混合物を、45〜50℃で１〜２時間、撹拌下で維持する。0℃で冷却した後、N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリジンアミン（80g）を添加する。その反応を15〜20℃で１時間、撹拌下で維持し、次に水（100ml）を添加する。その混合物を40℃まで加熱し、次に、26％NH4OH(50g)及び水（225ml）を添加する。その反応混合物を、室温で一晩、撹拌下で維持する。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で一晩、45℃で乾燥する。本発明のイマチニブ塩基を、黄色の粉末として得る（32g、90％の収率、98％以上の純度）。
【０１５２】
例４：本発明の結晶性イマチニブ塩基の調製：
28％のNH3(30ml)を、ピリジン（140ml）及び水（70ml）の混合物中、イマチニブメシレート(60g)の溶液に、40℃で添加した。前記溶液を、イマチニブ塩基の沈殿が生じるまで、40℃で撹拌下で維持した。追加の量の水（490ml）を40℃で添加し、次にその混合物を室温で自発的に反応せしめ、そしてそれを撹拌下で15時間、維持した。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で40℃で一晩、乾燥した。本発明の結晶性イマチニブ塩基を、黄色の固形物として得た（50g、90％の収率）。
【０１５３】
例５：本発明の結晶性イマチニブ塩基の調製：
40〜50℃でのピリジン（376g）及び水（188g）中、イマチニブ塩基（94g）の溶液に、水（1300g）を添加した。その混合物を、撹拌下で15〜20℃で一晩、維持し、次に固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で40℃で16時間、乾燥した。イマチニブ塩基を、黄色の固形物として得た（99.6g、9９％以上の純度）。
【０１５４】
例６：本発明の結晶性イマチニブ塩基の調製：
37％HCl（9ml）を、ピリジン（140ml）及び水（70ml）の混合物中、イマチニブ塩基（50g）の懸濁液に添加した。その溶液を40℃まで加熱し、木炭により処理し、そして濾過した。28％NH3（30ml）を、40℃で濾液（pH＝9.3）添加し、そして溶液を、イマチニブ塩基の沈殿が生じるまで、40℃で撹拌下で維持した。追加の量の水（490ml）を40℃で添加し、次にその混合物を室温で自発的に反応せしめ、そしてそれを撹拌下で15時間、維持した。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で40℃で一晩、乾燥した。本発明の結晶性イマチニブ塩基を、黄色の固形物として得た（50g、90％の収率）。
【０１５５】
例７：WO1999/03854号に従ってのイマチニブ塩基のイマチニブメシレートへの転換：
４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]−N−[４−メチル−３−[[４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル]アミノフェニル]ベンズアミド（98.2g）を、エタノール（1.4L）に添加する。その懸濁液に、メタンスルホン酸（19.2g）を滴下する。その溶液を、還流下で20分間、加熱し、そして次に65℃で濾過した。濾液を50％まで蒸発し、そして残渣を25℃で濾過した（濾過された材料A）。母液を乾燥まで蒸発した。この残渣及び濾過された材料Aを、エタノール（2.2L）に懸濁し、そして還流下で（30ml）の添加により溶解した。その溶液を冷却し、そして25℃で一晩、維持した。固形物を濾過し、そして65℃で乾燥した。
【０１５６】
例８：非晶性イマチニブ塩基の調製：
イマチニブ塩基（500mg）を、90℃で１，４−ジオキサン（10ml）に溶解した。その溶液を25℃に冷却し、そして-30℃でのフリーザーに置き、ここで溶液を凍結した。凍結された溶液を、凍結乾燥機に移し、そして1mバールの真空を適用し、１，４−ジオキサンの凍結乾燥を提供し、非晶性イマチニブ塩基を得た。
【０１５７】
例９：式I（ｎ＝２）の化合物の結晶化：
水（320ml）及びIPA（420ml）の混合物中、化合物Iの懸濁液を、透明な溶液を得るために75℃で加熱した。激しい撹拌下で、その反応混合物を１時間で20〜25℃まで冷却し、次に、1.5時間で0〜3℃まで冷却し、そしてこの温度で１〜２時間、撹拌下で維持した。固形物を濾過し、そして固形物のケークをIPA（180ml）により洗浄した。生成物を真空下で15時間、60〜65℃で乾燥した。純粋な化合物（I）を白色固形物（131g）として得た。
【０１５８】
【表５】
2009514988.tif 000038
【０１５９】
例10：デスメチル不純物（II）の合成：
ｎ−ブタノール（100g）中、４−クロロメチル安息香酸（10g、58.6mモル）及びピペラジン（20g、232mモル）の混合物を50℃で３時間、加熱し、次に室温で一晩、維持した。固形物を濾過し、ｎ−ブタノールにより洗浄し、そして70℃で一晩、乾燥した。デスメチル不純物（II）を、白色固形物として得た（17.5g、86.6％の純度）。
【０１６０】
例11：デスメチル不純物の合成：
４−クロロメチル−N−[メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル]−ベンズアミドの合成：
４−クロロメチルベンゾイルクロリド（15g）を、２〜3℃で、THF（370g）中、N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリジンアミン（18.5g）、K2CO3(20g)の混合物に添加した。その混合物を、２〜7℃で１時間、次に15〜20℃で、さらに３時間、撹拌下で維持した。水（700g）を添加し、そしてその懸濁液を15〜20℃で１時間、撹拌下で維持した。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして65℃で真空下で15時間、乾燥し、標記生成物を得た（27g、94％の収率）。
【０１６１】
Cp9665 (14g)を、50℃でのエタノール（22g）及び水（275g）中、ピペラジン（28.4g）の溶液に15分間にわたって滴下した。その反応混合物を２時間、還流し、次に室温に冷却し、そして撹拌下で一晩、維持した。固形物を濾過し、水（13.75g）及びエタノール（11g）の混合物により洗浄し、そして水（400g）及びAcOEt（100ｇ）により採取した。28％のNH3（25g）の添加の後、その混合物を撹拌下で一晩、維持した。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして70℃で真空下で15時間、乾燥し、所望の生成物（12g）を得た。
【０１６２】
例12：0.09％以下のデスメチルイマチニブを有する結晶性イマチニブ塩基の調製：
37％HCl（9ml）を、ピリジン（140ml）及び水（70ml）の混合物中、イマチニブ塩基（50g、0.12％のデスメチル）の懸濁液に添加した。その溶液を40℃まで加熱し、木炭により処理し、そして濾過した。28％NH3（30ml）を、40℃で濾液（pH＝9.3）添加し、そして溶液を、イマチニブ塩基の沈殿が生じるまで、40℃で撹拌下で維持した。追加の量の水（490ml）を40℃で添加し、次にその混合物を室温で自発的に反応せしめ、そしてそれを撹拌下で15時間、維持した。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で40℃で一晩、乾燥した。イマチニブ塩基を、黄色の固形物として得た（50g、90％の収率、0.08％のデスメチル含有率）。
【０１６３】
しかしながら、この結晶化は、式IVのデスメチル不純物のレベルを低めることには、好結果を生まなかった。出発イマチニブ塩基は、0.55％の式IVのデスメチル不純物を有し、そしてその結果、結晶化されたイマチニブ塩基もその通りであった。
【０１６４】
例13：0.09％以下のデスメチルイマチニブを有する結晶性イマチニブ塩基の調製：
60℃でN2下でのトルエン（35ml）及びDMF（1ml）中、化合物I（ｎ＝２、X＝Cl）（20ｇ、0.13％のデスメチル不純物IIを含む）の懸濁液に、SOCl2（20g）を１時間にわたって添加する。その混合物を、62℃で撹拌下で20時間、維持する。20℃での冷却の後、トルエン（20ml）を添加し、そしてその混合物を0.5時間、撹拌する。固形物を濾過し、トルエン（50ml）により洗浄し、そして65℃で真空下で15時間、乾燥する。生成物を白色粉末（21g）として得る。0℃でのピリジン（8.25L）中、式III （R＝H）のアミン（1.5kg）の溶液に、N2下で固形物としての化合物I（ｎ＝2；X＝Cl）（2.69kg）を添加した。温度は自発的に５〜10℃に上昇した。
【０１６５】
反応を撹拌下で15〜20℃で２時間、維持し、次に水（8.25L）を添加し、温度を高め、次に混合物を35〜40℃まで加熱した。木炭Norit S2（75g）を添加し、そしてその混合物を0℃で30分間、撹拌し、次にdicalte層上で濾過した。パネルを水（6L）により洗浄した。28％NH4OH (4.05L)を濾液に添加し、そしてその混合物を撹拌下で15〜30分間、維持し、生成物の沈殿物（混合物、pH＝9.4）を得た。水（15.2L）を添加し、そしてその反応混合物を撹拌下で20℃で15時間、維持した。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で40℃で８時間、乾燥した。イマチニブを、黄色の粉末として得た（2.98kg、93％の収率、0.08％のデスメチルイマチニブ）。
【０１６６】
例14：デスメチルイマチニブメシレートの合成：
MeSO3H（2.4g）を、60℃でのメタノール（240g）中、デスメチルイマチニブ（12g）の溶液に添加した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をエタノール（72g）及びAcOEt（360g）により採取した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、次に固形物を濾過し、AcOEtにより洗浄し、そして真空下で75℃で乾燥し、標記生成物（13.9g）を得た。
【０１６７】
例15：デスメチルイマチニブ誘導体（IV）の合成：
４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]塩化ベンゾイル二塩酸塩（4g）を、3℃でのピリジン（25ml）中、デスメチルイマチニブ（III ）（5g）の溶液に添加した。その混合物を室温にし、次に追加のピリジン（25ml）を添加し、そしてその混合物を室温で６時間、撹拌した。水（50ml）及び28％NH3を添加し、そしてその混合物を真空下で蒸発乾燥した。残渣をDCM及び水により採取した。有機相を分離し、そして蒸発乾燥し、標記化合物を黄色の粉末として得た（4g）。
【０１６８】
例16：異なった生成物におけるデスメチル不純物のレベル間の相互関係：
【表６】
2009514988.tif 000039
【０１６９】
例17：Gleevec（商標）錠剤の分析：
被膜を5個の錠剤から剥離し、そして残留物を乳鉢において微粉砕した。20mgの粉末を4mlの移動相B及び16mlの移動相Aにより採取した。その混合物を5時間、音波処理し、そして次に濾過した。濾液をHPLCに注入した。
【０１７０】
【表７】
2009514988.tif 000040
【０１７１】
例18：イマチニブメシレートの結晶化−不純物レベルを維持する：
イマチニブメシレート（4.2g、0.08％のデスメチルイマチニブを含む）を、メタノール（10.5ml）に添加し、そしてその混合物を60℃で加熱した。その溶液を20℃に撹拌下で冷却した。20℃での30分間の撹拌の後、固形物を濾過し、そして100℃の真空下で乾燥し、イマチニブメシレート（3.0g、0.08％のデスメチルイマチニブを含む）を得た。
【０１７２】
例19：イマチニブメシレートの結晶化−不純物レベルを維持する：
イマチニブメシレート（4.2g、0.39％のデスメチルイマチニブを含む）を、メタノール（10.5ml）に添加し、そしてその混合物を60℃で加熱した。その溶液を20℃に撹拌下で冷却した。20℃での30分間の撹拌の後、固形物を濾過し、そして100℃の真空下で乾燥し、イマチニブメシレート（3.8g、0.38％のデスメチルイマチニブを含む）を得た。
【０１７３】
例20：式IVのデスメチル不純物からのイマチニブの精製：
イマチニブ塩基（60g；0.1216モル）を、1200mlのエタノールに懸濁し、そして撹拌した。反応器を、すべての実験の間、窒素流下で維持した（6L/時間）。次に、24mlの水を、前記懸濁液に添加し、そして温度を−15℃で調節した。メタンスルホン酸のエタノール溶液（79.8ml、10％v/v；0.1213モル）を、反応混合物に２分間にわたって添加した。溶液の温度を、10分間、−10℃で設定し、イマチニブ塩基を溶解し、そして播種材料（2g）を添加した。結晶化工程を、撹拌下で190分間、続け、そして温度を−5℃に連続的に高めた。懸濁液を、約−27℃でフリーザーに一晩、貯蔵した。次に、懸濁液を、1000mlのTBMEにより希釈し、窒素圧により濾過し、そして得られる結晶部分を400mlのTBMEにより洗浄した。得られる結晶フォームを、フィルターを通して窒素流により乾燥し、遊離エタノールを除去した。エタノール含有率は約7.5％であった（収量は67.95g（85％）であった）。
【０１７４】
【表８】
2009514988.tif 000041
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】図１は、本発明の結晶性イマチニブ塩基の固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図２】図２は、100〜180ppmの範囲での上記結晶性イマチニブ塩基の固体状態13C NMRスペクトルを示す。
【図３】図３は、上記結晶性イマチニブ塩基の粉末X−線回折パターンを示す。
【図４】図４は、上記結晶性イマチニブ塩基のDSC曲線を示す。
【図５】図５は、上記非晶性イマチニブ塩基の粉末X−線回折パターンを示す。
【図６】図６は、式IVのデスメチル不純物の1H NMR(DMSO-d6)スペクトルを示す。
【図７】図７は、式IVのデスメチル不純物の13C NMR (DMSO-d6)スペクトルを示す。
【図８】図８は、式IVのデスメチル不純物のIRスペクトルを示す。
【図９】図９は、式IVのデスメチル不純物のMSスペクトルを示す。
【図１】
2009514988.tif 000054
【図２】
2009514988.tif 000055
【図３】
2009514988.tif 000056
【図４】
2009514988.tif 000057
【図５】
2009514988.tif 000058
【図６】
2009514988.tif 000059
【図７】
2009514988.tif 000060
【図８】
2009514988.tif 000061
【図９】
2009514988.tif 000062
【国際調査報告】
2009514988.tif 000063
2009514988.tif 000064
2009514988.tif 000065
2009514988.tif 000066
2009514988.tif 000067
2009514988.tif 000068