(57)【要約】  インデノイソキノリノン類縁体、有効量のインデノイソキノリノン類縁体を含む組成物及び炎症性疾患、再かん流傷害、糖尿病、糖尿病性合併症、臓器移植から生じる再酸素化障害、虚血状態、神経変性病、腎不全、血管疾患、循環器疾患、癌、未熟児合併症、心筋症、網膜症、腎症、神経障害、勃起障害又は尿失禁を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被検体に、有効量のインデノイソキノリノン類縁体を投与することを含む方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物又はその医薬的に許容可能な塩：
【化１】
2009506060.tif 000128
（式中、Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；
各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-6アルキレンフェニル、フェニル、N-末端αアミノ酸残基、N-末端αアミノヒドロキシメチル残基、N-末端αアミノ酸残基のC1-6アルキルエステル又は窒素含有3〜7員の単環式複素環であり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、ベンジル、又は-C3-8単環式シクロアルキルであり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-NH2、窒素含有3〜7員の単環式複素環、又は-C1-6アルキル置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、フェニル、-フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換された又は未置換である窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環又は窒素含有7〜10員の二環式複素環を形成し、それらの各々は、-C1-5アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、フェニル、窒素含有3〜7員の単環式複素環、フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；
mは、2〜10の整数である）。
【請求項２】
Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；
各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-C1-6アルキレンフェニル又は-フェニルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、又は-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH又は-NH2の1以上で置換され又は未置換であり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；及び
mは、2〜10の整数である
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Xが-CH2-である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
少なくとも１つのR2が-C1-6アルキル又は-C3-8単環式シクロアルキルである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
nが1である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
各R2が、独立して、-C1-6アルキルである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
R2の1つが-Hである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
以下の式を有する化合物又はその医薬的に許容可能な塩：
【化２】
2009506060.tif 000129
（式中、Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、又は-O-(CH2)m-OR3であり；
各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-6アルキレンフェニル、フェニル、N-末端αアミノ酸残基、N-末端αアミノヒドロキシメチル残基、N-末端αアミノ酸残基のC1-6アルキルエステル又は窒素含有3〜7員の単環式複素環であり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、ベンジル、又は-C3-8単環式シクロアルキルであり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-NH2、窒素含有3〜7員の単環式複素環、又は-C1-6アルキル置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、フェニル、-フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又はNO2の1以上で置換された又は未置換である窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環又は窒素含有7〜10員の二環式複素環を形成し、それらの各々は、-C1-5アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、フェニル、窒素含有3〜7員の単環式複素環、フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；
mは、2〜10の整数である）。
【請求項９】
Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)又は-O-(CH2)m-OR3であり；
各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-C1-6アルキレンフェニル又は-フェニルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、又は-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH又は-NH2の1以上で置換され又は未置換であり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；及び
mは、2〜10の整数である
請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Xが-CH2-である請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
少なくとも１つのR2が-C1-6アルキル又は-C3-8単環式シクロアルキルである請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
nが1である請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
各R2が、独立して、-C1-6アルキルである請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
R2の1つが-Hである請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
以下の式を有する化合物又はその医薬的に許容可能な塩：
【化３】
2009506060.tif 000130
（式中、R1は-(CH2)n-OR3であり；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；及び
nは、1〜3の整数である）。
【請求項１６】
nが1である請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
R3が-Hである請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
以下の式を有する化合物又はその医薬的に許容可能な塩：
【化４】
2009506060.tif 000131
（式中、Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-6アルキレンフェニル、フェニル、N-末端αアミノ酸残基、N-末端αアミノヒドロキシメチル残基、N-末端αアミノ酸残基のC1-6アルキルエステル又は窒素含有3〜7員の単環式複素環であり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、ベンジル、又は-C3-8単環式シクロアルキルであり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-NH2、窒素含有3〜7員の単環式複素環、又は-C1-6アルキル置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、フェニル、-フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換された又は未置換である窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環又は窒素含有7〜10員の二環式複素環を形成し、それらの各々は、-C1-5アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、フェニル、窒素含有3〜7員の単環式複素環、フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；
mは、2〜10の整数である）。
【請求項１９】
Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；
各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-C1-6アルキレンフェニル又は-フェニルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、又は-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH又は-NH2の1以上で置換され又は未置換であり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；及び
mは、2〜10の整数である
請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Xが-CH2-である請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
少なくとも１つのR2が-C1-6アルキル又は-C3-8単環式シクロアルキルである請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２２】
nが1である請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２３】
各R2が、独立して、-C1-6アルキルである請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２４】
R2の1つが-Hである請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２５】
生理学的に許容可能なキャリヤ又はビヒクル及び有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項２６】
生理学的に許容可能なキャリヤ又はビヒクル及び有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項２７】
生理学的に許容可能なキャリヤ又はビヒクル及び有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項２８】
生理学的に許容可能なキャリヤ又はビヒクル及び有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項２９】
癌を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項３０】
癌を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項３１】
癌を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項３２】
癌を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項３３】
更に、有効量の、別の抗癌剤を投与することを含む請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
更に、有効量の、別の抗癌剤を投与することを含む請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
更に、有効量の、別の抗癌剤を投与することを含む請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
更に、有効量の、別の抗癌剤を投与することを含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
腎不全を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項３８】
腎不全を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項３９】
腎不全を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項４０】
腎不全を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項４１】
再かん流傷害を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項４２】
再かん流傷害を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項４３】
再かん流傷害を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項４４】
再かん流傷害を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項４５】
炎症性疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項４６】
炎症性疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項４７】
炎症性疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項４８】
炎症性疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項４９】
糖尿病を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項５０】
糖尿病を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項５１】
糖尿病を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項５２】
糖尿病を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項５３】
虚血状態を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項５４】
虚血状態を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項５５】
虚血状態を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項５６】
虚血状態を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項５７】
臓器移植に起因する再酸素化傷害を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項５８】
臓器移植に起因する再酸素化傷害を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項５９】
臓器移植に起因する再酸素化傷害を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項６０】
臓器移植に起因する再酸素化傷害を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項６１】
神経変性病を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項６２】
神経変性病を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項６３】
神経変性病を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項６４】
神経変性病を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項６５】
血管疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項６６】
血管疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項６７】
血管疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項６８】
血管疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項６９】
糖尿病性合併症を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項７０】
糖尿病性合併症を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項７１】
糖尿病性合併症を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項７２】
糖尿病性合併症を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項７３】
循環器疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項７４】
循環器疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項７５】
循環器疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項７６】
循環器疾患を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項７７】
勃起障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項７８】
勃起障害を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項７９】
勃起障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項８０】
勃起障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項８１】
勃起障害を治療する方法であって、それを必要とする被検体に、有効量の、以下の式（ＩＩｃ）を有する化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む方法：
【化５】
2009506060.tif 000132
（式中、Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-6アルキレンフェニル、フェニル、N-末端αアミノ酸残基、N-末端αアミノヒドロキシメチル残基、N-末端αアミノ酸残基のC1-6アルキルエステル又は窒素含有3〜7員の単環式複素環であり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、ベンジル、又は-C3-8単環式シクロアルキルであり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-NH2、窒素含有3〜7員の単環式複素環、又は-C1-6アルキル置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、フェニル、-フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換された又は未置換である窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環又は窒素含有7〜10員の二環式複素環を形成し、それらの各々は、-C1-5アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、フェニル、窒素含有3〜7員の単環式複素環、フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；
mは、2〜10の整数である）。
【請求項８２】
Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；
各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-C1-6アルキレンフェニル又は-フェニルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、又は-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH又は-NH2の1以上で置換され又は未置換であり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；及び
mは、2〜10の整数である
請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
尿失禁を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項８４】
尿失禁を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項８５】
尿失禁を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項８６】
尿失禁を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項８７】
尿失禁を治療する方法であって、それを必要とする被検体に、有効量の、以下の式（ＩＩｃ）を有する化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む方法：
【化６】
2009506060.tif 000133
（式中、Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-6アルキレンフェニル、フェニル、N-末端αアミノ酸残基、N-末端αアミノヒドロキシメチル残基、N-末端αアミノ酸残基のC1-6アルキルエステル又は窒素含有3〜7員の単環式複素環であり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、ベンジル、又は-C3-8単環式シクロアルキルであり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-NH2、窒素含有3〜7員の単環式複素環、又は-C1-6アルキル置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、フェニル、-フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換された又は未置換である窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環又は窒素含有7〜10員の二環式複素環を形成し、それらの各々は、-C1-5アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、フェニル、窒素含有3〜7員の単環式複素環、フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；
mは、2〜10の整数である）。
【請求項８８】
Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；
各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-C1-6アルキレンフェニル又は-フェニルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、又は-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH又は-NH2の1以上で置換され又は未置換であり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；及び
mは、2〜10の整数である
請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
未熟児合併症を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項９０】
未熟児合併症を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項９１】
未熟児合併症を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項９２】
未熟児合併症を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項９３】
心筋症を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項９４】
心筋症を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項９５】
心筋症を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項９６】
心筋症を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項９７】
網膜症を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項９８】
網膜症を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項９９】
網膜症を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項１００】
網膜症を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項１０１】
腎症を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項１０２】
腎症を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項１０３】
腎症を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項１０４】
腎症を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項１０５】
神経障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項１０６】
神経障害を治療する方法であって、有効量の、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項１０７】
神経障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項１０８】
神経障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
１．関連出願への言及
本件出願は、2005年8月24日に出願された米国仮出願第60/710,769号の利益を主張する。
２．発明の分野
本発明は、インデノイソキノリノン類縁体、有効量のインデノイソキノリノン類縁体を含む組成物及び炎症性疾患、再かん流傷害、糖尿病、糖尿病の合併症、臓器移植に起因する再酸素化傷害（reoxygenation injury）、虚血状態、神経変性疾患、腎不全、血管疾患、循環器疾患、癌、未熟児の合併症、心筋症、網膜症、腎症、神経障害、勃起障害又は尿失禁を治療又は予防する方法であって、それらを必要としている被検体に、有効量のインデノイソキノリノン類縁体を投与することを含む方法に関する。
３．発明の背景
勃起障害（“ＥＤ”）は、重要な男性の健康問題である。その患者数を推定することは困難であるが、世界中に患者が約1500万人〜3000万人いると推定される。
勃起障害の原因は、複数であり得、及び神経に対する物理的損傷（例えば、前立腺切除）を含み得、又はそれは、放射線、特定の薬物、又は高齢により引き起こされる循環器疾患、糖尿病によるものであるかもしれない。
尿失禁は、健康管理環境及び一般社会の双方において、すべての年齢の人々及び身体的な健康のレベルに影響する。尿失禁に苦しむ人は、また、尿路感染、床ずれ、会陰発疹及び敗血症・菌血症(urosepsis)にかかりやすくなり得る。心理社会的には、尿失禁は、機能障害、社会的非難、うつ病及び施設収容(institutionalization)の危険と関連し得る(HerzoらのAnnu. Rev. Gerontol. Geriatr. 9:74(1989))。
炎症性疾患、例えば、関節炎、結腸炎、及び自己免疫性糖尿病は、典型的には、再かん流傷害、例えば、脳卒中及び心臓発作に関連するものと異なる病気として、それ自身現れ、及び臨床的には、それ自身異なる実態として現れ得る。しかしながら、これらの２つのタイプの病気の間には一般発症機序があり得る。具体的には、炎症疾患及び再かん流傷害は、順に、細胞障害性遊離基、例えば、酸化窒素及び超酸化物の生産物を生じ得る炎症性サイトカイン及びケモカイン合成を含み得る。ＮＯ及び超酸化物は反応して、ペルオキシ亜硫酸（ONOO-）を形成し得る(SzaboらのShock 6:79-88, 1996)。
【０００２】
炎症性疾患において及び再かん流傷害において観察されるＯＮＯＯ―誘導細胞壊死は、核酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）の活性化を含む。PARPの活性化は、炎症及び再かん流傷害において観察される細胞媒介死における重要な工程であるとされる(SzaboらのTrends Pharmacol. Sci. 19:287-98, 1998)。
多くのPARP抑制剤が当該技術分野において知られている。例えば、BanasikらのJ. Biol. Chem., 267:1569-75, 1992及びBanasikらのMol. Cell. Biochem., 138:185-97, 1994; WO 00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO 99/59973; WO 99/11649; WO 99/11645; WO 99/11644; WO 99/11628; WO 99/11623; WO 99/11311; WO 00/42040; ZhangらのBiochem. Biophys. Res. Commun., 278:590-98, 2000; WhiteらのJ. Med. Chem., 43:4084-4097, 2000; GriffinらのJ. Med. Chem., 41:5247-5256, 1998; ShinkwinらのBioorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999; 及び SorianoらのNature Medicine, 7:108-113, 2001を参照されたい。PARP抑制剤の投与に関連する悪影響は、MilanらのScience, 223:589-591, 1984において議論されている。
インデノイソキノリノン化合物は、当該技術分野において先に議論されている。例えば、細胞傷害性非−カンプトセシントポイソメラーゼＩ抑制剤は、CushmanらのJ. Med. Chem., 43:3688-3698, 2300及びCushmanらのJ. Med. Chem. 42:446-57, 1999で報告されており; インデノ[1,2-c]イソキノリンは、抗腫瘍薬として、CushmanらのWO 00/21537において；及び腫瘍抑制剤として、HrbataらのWO 93/05023において報告されている。
【０００３】
インデノイソキノリノン化合物の合成が報告されている。例えば、WawzonekらのOrg. Prep. Proc. Int., 14:163-8, 1982; WawzonekらのCan. J. Chem., 59:2833, 1981; AndoiらのBull. Chem. Soc. Japan, 47:1014-17, 1974; DusemundらのArch. Pharm (Weinheim, Ger.), 3 17:381-2, 1984;及びLalらのIndian J. Chem., Sect. B, 38B:33-39, 1999を参照されたい。
しかしながら、当該技術分野においては、炎症性疾患、再かん流損傷、糖尿病、糖尿病の合併症、臓器移植に起因する再酸素化傷害、虚血状態、神経変性疾患、腎不全、血管疾患、循環器疾患、癌、未熟児の合併症、心筋症、網膜症、腎症、神経障害、勃起障害又は尿失禁を治療又は予防するのに有用である化合物が必要とされている。
この明細書のセクション3における参考文献の引用は、参考文献が先行技術であるという承認ではない。
４．発明の概要
ある態様において、本発明は、式(I)の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：
【０００４】
【化１】
2009506060.tif 000002
【０００５】
（式中、Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；
各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-6アルキレンフェニル、フェニル、N-末端αアミノ酸残基、N-末端αアミノヒドロキシメチル残基、N-末端αアミノ酸残基のC1-6アルキルエステル又は窒素含有3〜7員の単環式複素環であり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、ベンジル、又は-C3-8単環式シクロアルキルであり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-NH2、窒素含有3〜7員の単環式複素環、又は-C1-6アルキル置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、フェニル、-フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換された又は未置換である窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環又は窒素含有7〜10員の二環式複素環を形成し、それらの各々は、-C1-5アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、フェニル、窒素含有3〜7員の単環式複素環、フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、-C1-10アルキルであり；又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；
mは、2〜10の整数である）。
別の態様において、本発明は、式(IIa)の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：
【０００６】
【化２】
2009506060.tif 000003
【０００７】
（式中、Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、又は-O-(CH2)m-OR3であり；
各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-6アルキレンフェニル、フェニル、N-末端αアミノ酸残基、N-末端αアミノヒドロキシメチル残基、N-末端αアミノ酸残基のC1-6アルキルエステル、又は窒素含有3〜7員の単環式複素環であり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、ベンジル、又は-C3-8単環式シクロアルキルであり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-NH2、窒素含有3〜7員の単環式複素環、又は-C1-6アルキル置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、フェニル、-フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換された又は未置換である窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環又は窒素含有7〜10員の二環式複素環を形成し、それらの各々は、-C1-5アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、フェニル、窒素含有3〜7員の単環式複素環、フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、-C1-10アルキルであり；又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；
mは、2〜10の整数である）。
別の態様において、本発明は、式(IIb)の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：
【０００８】
【化３】
2009506060.tif 000004
【０００９】
（式中、R1は-(CH2)n-OR3であり；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；及び
nは、1〜3の整数である）。
別の態様において、本発明は、式(III)の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：
【００１０】
【化４】
2009506060.tif 000005
【００１１】
(式中、Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-6アルキレンフェニル、フェニル、N-末端αアミノ酸残基、N-末端αアミノヒドロキシメチル残基、N-末端αアミノ酸残基のC1-6アルキルエステル又は窒素含有3〜7員の単環式複素環であり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、ベンジル、又は-C3-8単環式シクロアルキルであり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-NH2、窒素含有3〜7員の単環式複素環、又は-C1-6アルキル置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、フェニル、-フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換された又は未置換である窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環又は窒素含有7〜10員の二環式複素環を形成し、それらの各々は、-C1-5アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、フェニル、窒素含有3〜7員の単環式複素環、フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、-C1-10アルキルであり；又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；
mは、2〜10の整数である）。
【００１２】
本発明は、有効量の、式(I)、(IIa)、(IIb)、(III)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩及び生理学的に許容可能なキャリヤ又はビヒクルを含む組成物を提供する。
本発明は、更に、炎症性疾患、再かん流損傷、糖尿病、糖尿病の合併症、臓器移植に起因する再酸素化傷害、虚血状態、神経変性疾患、腎不全、血管疾患、循環器疾患、癌、未熟児の合併症、心筋症、網膜症、腎症、神経障害、勃起障害又は尿失禁（各々は“状態(condition)”である）を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被検体に、有効量の、式(I)、(IIa)、(IIb)、(III)のインデノイソキノリノン類縁体又はそれらの医薬的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、勃起障害又は尿失禁を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被検体に、有効量の、式（ＩＩｃ）を有する化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する：
【００１３】
【化５】
2009506060.tif 000006
【００１４】
（式中、Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-6アルキレンフェニル、フェニル、N-末端αアミノ酸残基、N-末端αアミノヒドロキシメチル残基、N-末端αアミノ酸残基のC1-6アルキルエステル又は窒素含有3〜7員の単環式複素環であり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、ベンジル、又は-C3-8単環式シクロアルキルであり、水素以外のそれらの各々は、独立して、-ハロゲン、-OH、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-NH2、窒素含有3〜7員の単環式複素環、又は-C1-6アルキル置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、フェニル、-フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換された又は未置換である窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環又は窒素含有7〜10員の二環式複素環を形成し、それらの各々は、-C1-5アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、フェニル、窒素含有3〜7員の単環式複素環、フェニル置換されたC1-5アルキル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C3-8単環式シクロアルキル、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1以上で置換され又は未置換であり、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、-C1-10アルキルであり；又はN及び双方のRa基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；
mは、2〜10の整数である）。
式(I)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(III)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩（“インデノイソキノリノン類縁体”）は、状態を治療又は予防するのに有用である。
有効量のインデノイソキノリノン類縁体及び生理学的に許容可能なキャリヤ又はビヒクルを含む組成物は、状態を治療又は予防するのに有用である。
発明の詳細は、以下に記載する。
本件明細書において引用されるすべての特許及び刊行物は、その全体が参考文献として組み込まれる。
【００１５】
５．発明の詳細な説明
５．１  定義及び略語
以下の定義は、インデノイソキノリノン類縁体に関連して使用される：
本件明細書において使用される用語“-C1-5アルキル”は、炭化水素の水素原子の1つが、単結合により置換されている、1〜5個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖非環状炭化水素を言及する。代表的な直鎖-C1-5アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル及び-n-ペンチルが挙げられる。代表的な分枝-C1-5アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-t-ブチル、-イソペンチル、-ネオペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル及び1,2-ジメチルプロピルが挙げられる。ある実施態様において、-C1-5アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、-NH2、窒素含有3〜7員の単環式複素環、又は-C1-6アルキル置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環で置換される。他に記載のない限り、-C1-5アルキルは、未置換である。
本件明細書において使用される用語“-フェニル置換されたC1-5アルキル”は、炭化水素の水素原子の1つが、フェニル基により置換されている“-C1-5アルキル”を言及する。
本件明細書において使用される用語“-C1-6アルキル”は、炭化水素の水素原子の1つが、単結合により置換されている、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖非環状炭化水素を言及する。代表的な直鎖-C1-6アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘキシルが挙げられる。代表的な分枝鎖-C1-5アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-t-ブチル、-イソペンチル、-ネオペンチル、-1-メチルブチル、-イソヘキシル、-ネオヘキシル、-2-メチルブチル、-3-メチルブチル、-1,1-ジメチルプロピル及び-1,2-ジメチルプロピルが挙げられる。ある実施態様において、-C1-6アルキルは、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)で置換される。他に記載のない限り、-C1-6アルキルは、未置換である。
【００１６】
本件明細書において使用される用語“-C1-9アルキル”は、炭化水素の水素原子の1つが、単結合により置換されている、1〜9個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖非環状炭化水素を言及する。代表的な-C1-9アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、−ノニル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル及びt-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル及びイソノニルが挙げられる。
本件明細書において使用される用語“-C1-10アルキル”は、炭化水素の水素原子の1つが、単結合により置換されている、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖非環状炭化水素を言及する。代表的な-C1-10アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、−ノニル、デシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル及びt-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、イソノニル及びイソデシルが挙げられる。
本件明細書において使用される用語“-C3-8単環式シクロアルキル”は、3〜8個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を言及する。代表的な-C3-8単環式シクロアルキルとしては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル及び-シクロオクチルが挙げられる。ある実施態様において、-C3-8単環式シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O2)OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環の1以上で置換される。別の実施態様において、-C3-8単環式シクロアルキルは、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキル、又は-NH2の1以上で置換される。他に記載のない限り、-C3-8単環式シクロアルキルは、未置換である。
“窒素含有3〜7員の単環式複素環”は、シクロアルキル基の環炭素原子1個が、窒素原子で置換され及びシクロアルキル基の残りの環炭素原子の0〜4個が、独立して、N、O又はS原子で置換されている、単環式3〜7員の芳香族又は非芳香族単環シクロアルキル基を言及する。窒素含有3〜7員の単環式複素環は、窒素、硫黄、又は炭素原子を介して結合され得る。窒素含有3〜7員の単環式複素環の代表的な例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピペリドニル(piperidonyl)、オキサジニル、チアジニル(thiazinyl)、ジアジニル(diazinyl)、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、モルホリニル、フルザニル(furuzanyl)、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、及びチアモルホリニルが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
【００１７】
ある実施態様において、窒素含有3〜7員の単環式複素環は、完全に飽和又は部分的に飽和である。
別の実施態様において、窒素含有3〜7員の単環式複素環は、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換される。他に記載のない限り、窒素含有3〜7員の単環複素環は、未置換である。
“窒素含有7〜10員の二環式複素環”は、少なくとも1個の環窒素原子を含有する7〜10員の二環系を言及する。窒素含有7〜10員の二環式複素環は、窒素、硫黄、又は炭素原子を介して結合され得る。代表的な窒素含有7〜10員の二環式複素環としては、-キノリニル、-イソキノリニル、-クロモニル(chromonyl)、-インドリル、-イソインドリル、-インドリニル、-インドリジニル、-インダゾリル、-プリニル(purinyl)、-4H-キノリジニル、-イソキノリル、-キノリル、-フタラジニル(phthalazinyl)、-ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、シノリル、フタラジル(phthalazyl)、キナゾリル(quinazolyl)、キノキサリル(quinoxalyl)及びプテリジル(pteridyl)が挙げられる。
ある実施態様において、窒素含有7〜10員の二環式複素環は、飽和又は部分的に飽和である。
“3〜7員の単環式複素環”は、1〜4個の環炭素原子が、独立して、N、O又はS原子で置換されている、単環式3〜7員の芳香族又は非芳香族単環式シクロアルキルを言及する。3〜7員の単環式複素環は、窒素、硫黄又は炭素原子を介して結合され得る。3〜7員の単環式複素環基の代表的な例としては、上記窒素含有3〜7員の単環式複素環、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、ジオキソラニル(dioxolanyl)、フラニル、及びチオフェニルが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。ある実施態様において、3〜7員の単環式複素環は、窒素含有3〜7員の単環式複素環である。別の実施態様において、3〜7員の単環式複素環は、飽和又は部分的に飽和されたものである。
【００１８】
“C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環”は、上で定義されるように、1以上の複素環の水素原子が、C1-6アルキルにより置換されている、上に定義されるような“3〜7員の単環式複素環”を言及する。
“ハロゲン(Halo)”は、-F、-Cl、-Br又は-Iである。
“ハロゲン置換されたC1-5アルキル”は、1以上のC1-5アルキル基の水素原子が、-F、-Cl、-Br又は-Iで置換されている、上に定義されるような、C1-5アルキル基を言及する。ハロゲン置換されたC1-5アルキルの代表的な例としては、-CH2F、-CCl3、-CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3及び-C(CH3)2(CH2Cl)が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
“ハロゲン置換されたフェニル”は、1以上のフェニル基水素原子が、-F、-Cl、-Br又は-Iで置換されているフェニル基を言及する。
“シアノ置換されたフェニル”は、1以上のフェニル基水素原子が、-CNで置換されているフェニル基を言及する。
“C1-6アルキレンフェニル”は、1個のC1-6アルキル基水素原子が、フェニルで置換されている、上で定義されるようなC1-6アルキル基を言及する。
“ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル”は、1以上のC1-5アルキル基水素原子が、-OHで置換されている、上で定義されるような、C1-5アルキルを言及する。ヒドロキシ置換されたC1-5アルキルの代表的な例としては、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH2CH3及び-C(CH3)2(CH2OH)が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
【００１９】
“C末端αアミノ酸残基”は、αアミノ酸のカルボキシル基のヒドロキシル基だけ足りない、L-、D-又はラセミ天然又は非天然αアミノ酸を言及する。C末端αアミノ酸残基の代表的な例としては、CH3-CH(NH2)-C(O)-、HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH2)-C(O)-、H2N-C(O)-CH2-CH(NH2)-C(O)-、HOOC-CH2-CH(NH2)-C(O)-、HS-CH2-CH(NH2)-C(O)-、H2N-C(O)-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-、HOOC-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-、H2N-CH2-C(O)-、CH3-CH2-CH(CH3)-CH(NH2)-C(O)-、(CH3)2-CH-CH2-CH(NH2)-C(O)-、H2N-(CH2)4-CH(NH2)-C(O)-、CH3-S-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-、HO-CH2-CH(NH2)-C(O)-、CH3-CH(OH)-CH(NH2)-C(O)-、(CH3)2-CH-CH(NH2)-C(O)-、
【化６】
2009506060.tif 000007
が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
【００２０】
ある実施態様において、C末端αアミノ酸は、天然アミノ酸である。
別の実施態様において、C末端αアミノ酸は、非天然アミノ酸である。
ある実施態様において、C末端αアミノ酸は、Lアミノ酸である。
“N末端αアミノ酸残基”は、αアミノ酸のN末端アミノ基だけが足りない、L-、D-又はラセミ天然又は非天然αアミノ酸を言及する。N末端αアミノ酸残基の代表的な例としては、-CH2-COOH、-CH(CH3)COOH、-CH(CH(CH3)2)COOH、-CH(CH2CH(CH3)2)COOH、-CH(CH(CH3)(CH2CH3))COOH、-CH((CH2)4-NH2)COOH、-CH((CH2)3NH(C=NH2)-NH2)COOH、-CH(CH2-OH)COOH、-CH(CH((CH3)(OH)))COOH、-CH(CH2-COOH)COOH、-CH((CH2)2COOH)COOH、-CH((CH2)(CONH2))COOH、-CH((CH2)2(CONH2))COOH、-CH(CH2-SH)COOH、-CH((CH2)2-S-CH3)COOH、
【化７】
2009506060.tif 000008
が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
【００２１】
ある実施態様において、N末端αアミノ酸残基は、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換される。他に記載のない限り、N末端αアミノ酸残基は、未置換である。
“N末端αアミノヒドロキシメチル残基”は、そのC末端カルボキシル基、側鎖のカルボキシル基、又はその双方が、ヒドロキシメチル基で置換されている、“N末端αアミノ酸残基”を言及する。ある実施態様において、N末端αアミノヒドロキシメチル残基は、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換される。別の実施態様において、ヒドロキシメチル残基のヒドロキシル基は、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC末端αアミノ酸残基で置換される。他に記載のない限り、N末端αアミノヒドロキシメチル残基は、未置換である。
“N末端αアミノ酸残基のC1-6アルキルエステル”は、アミノ酸のC末端カルボキシル基、側鎖のカルボキシル基、又はその双方の水素原子が、C1-6アルキル基により置換されている、“N末端αアミノ酸残基”を言及する。ある実施態様において、N末端αアミノ酸残基のC1-6アルキルエステルは、N-末端αアミノ酸残基の、メチル、エチル、n-プロピル又はイソ-プロピルエステルである。別の実施態様において、N末端αアミノ酸残基のC1-6アルキルエステルは、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-C3-8単環式シクロアルキル、3〜7員の単環式複素環、-C1-6アルキル置換された3〜7員の単環式複素環、又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換される。他に記載のない限り、Ｎ末端αアミノ酸残基のC1-6アルキルエステルは、未置換である。
ある実施態様において、N末端αアミノ酸は、天然アミノ酸である。
別の実施態様において、N末端αアミノ酸は、非天然アミノ酸である。
ある実施態様において、N末端αアミノ酸は、Lアミノ酸である。
“β-D-グルクロニル”は、以下の式を有する基を言及する：
【００２２】
【化８】
2009506060.tif 000009
【００２３】
“被検体”は、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、テンジクネズミ、犬、猫、馬、牛、豚、又はヒトでない霊長類、例えば、猿、チンパンジー、ヒヒ又は赤毛猿である。ある実施態様において、被検体は、ヒトである。
本件明細書で使用される語句“医薬的に許容可能な塩”は、インデノイソキノリノン類縁体の塩基性窒素原子及び酸の塩である。具体的な塩としては、スルフェート、シトレート、アセテート、オキサレート、クロライド、臭化物、ヨウ化物、ニトレート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート(acid phosphate)、イソニコチネート、ラクテート、サリチレート、酸シトレート(acid citrate)、タートレート、オレエート、タンネート(tannate)、パントテネート(pantothenate)、ビタルトレート、アスコルベート(ascorbate)、スクシネート、マレエート、ジェンチシネート(gentisinate)、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート(saccharate)、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネート、カンファースルホネート(camphorsulfonate)、及びパモエート(pamoate)（即ち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート(naphthoate))塩が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。用語“医薬的に許容可能な塩”は、また、酸性官能基、例えば、カルボン酸官能基、及び塩基を有するインデノイソキノリノン類縁体の塩を言及する。適切な塩としては、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、カリウム及びリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム及びマグシウムの水酸化物；他の金属、例えば、アルミニウム及び亜鉛の水酸化物；アンモニア、及び有機アミン、例えば、未置換又はヒドロキシ置換されたモノ-、ジ-、又はトリ-アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N-メチル、N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ-、ビス-、又はトリス-(2-OH-低級アルキルアミン)、例えば、モノ-；ビス-、又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、2-ヒドロキシ-t-ブチルアミン、又はトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N-ジ-低級アルキル-N-(ヒドロキシル-低級アルキル)-アミン、例えば、N,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン又はトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン；N-メチル-D-グルカミン；及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。用語“医薬的に許容可能な塩”としては、また、本発明の化合物の水和物が挙げられる。
【００２４】
ある実施態様において、医薬的に許容可能な塩は、メシラート塩である。
別の実施態様において、医薬的に許容可能な塩は、カンファースルホネート塩である。
インデノイソキノリノン類縁体と関連して使用される場合の“有効量”は、状態を治療又は予防するのに効果的な量である。
別の抗癌剤と関連して使用される場合の“有効量”は、単独で又はインデノイソキノリノン類縁体と組み合わせて癌を治療又は予防するのに効果的な量である。“組み合わせて”は、同一の組成物内での及び別々の組成物を介する投与を含む。後者の場合において、他の抗癌剤は、インデノイソキノリノン類縁体がその予防又は治療効果を発揮する期間内に投与され、又は逆の場合も同じである。
５．２  式(I)のインデノイソキノリノン類縁体
本発明は、以下の式(I)によるインデノイソキノリノン類縁体及びそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：
【００２５】
【化９】
2009506060.tif 000010
【００２６】
（式中、X及びR1は、式(I)の化合物について上で定義したものである）。
ある実施態様において、Xは、-CH2-である。別の実施態様において、Xは、-O-である。別の実施態様において、Xは、-C(O)-である。別の実施態様において、Xは、-NH-である。別の実施態様において、Xは、-S-である。
ある実施態様において、R3は、-Hである。
ある実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-O-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-C(O)-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-NH-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-S-である。
ある実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり及びXは、-O-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり及びXは、-C(O)-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり及びXは、-NH-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり及びXは、-S-である。
ある実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-O-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-C(O)-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-NH-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-S-である。
ある実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-O-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-C(O)-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-NH-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-S-である。
ある実施態様において、1つのR2は、-Hであり、及び他のR2は、C1-6アルキルである。
別の実施態様において、各々のR2は、C1-6アルキルである。
別の実施態様において、各々のR2は、-メチルである。
ある実施態様において、R3は、-Hである。
別の実施態様において、R3は、-PO3H2である。
別の実施態様において、R3は、-P2O6H3である。
別の実施態様において、R3は、-P3O9H4である。
別の実施態様において、R3は、-SO3Hである。
更なる別の実施態様において、R3は、-PO3Na2である。
更なる別の実施態様において、R3は、-P2O6Na3である。
更なる別の実施態様において、R3は、-P3O9Na4である。
更なる別の実施態様において、R3は、-SO3Naである。
別の実施態様において、R3は、-C(O)-C1-9アルキルである。
別の実施態様において、R3は、β-D-グルクロニルである。
別の実施態様において、R3は、C末端αアミノ酸残基である。
ある実施態様において、nは、1である。
別の実施態様において、nは、2である。
更なる別の実施態様において、nは、3である。
更なる実施態様において、nは、4、5、又は6である。
更なる実施態様において、nは、7、8、又は9である。
更なる実施態様において、nは、10である。
ある実施態様において、mは、2である。
別の実施態様において、mは、3である。
更なる別の実施態様において、mは、4、5、又は6である。
更なる実施態様において、mは、7、8、又は9である。
更なる実施態様において、mは、10である。
種々の実施態様において、-N(R2)(R2)は、以下のものである：
【００２７】
【化１０】
2009506060.tif 000011
【００２８】
【化１１】
2009506060.tif 000012
【００２９】
他の実施態様において、-N(R2)(R2)は、以下のものである：
【化１２】
2009506060.tif 000013
【００３０】
更なる他の実施態様において、-N(R2)(R2)は、以下のものである：
-N(CH2CH3)(CH3)、
-N(CH2CH2CH3)(CH3)、
-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)、
-NH-CH2CH2CH2CH3、又は、
-NH-CH2CH2-O-CH3。
いくつかの実施態様において、-N(R2)(R2)は、以下のものである：
【００３１】
【化１３】
2009506060.tif 000014
【００３２】
種々の実施態様において、-N(Z3)(Z4)は、以下のものである：
【化１４】
2009506060.tif 000015
【００３３】
【化１５】
2009506060.tif 000016
【００３４】
【化１６】
2009506060.tif 000017
【００３５】
他の実施態様において、-N(Z3)(Z4)は、以下のものである：
【化１７】
2009506060.tif 000018
【００３６】
【化１８】
2009506060.tif 000019
【００３７】
更なる他の実施態様において、-N(Z3)(Z4)は、以下のものである：
-N(CH2CH3)(CH3)、
-N(CH2CH2CH3)(CH3)、
-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)、
-NH-CH2CH2CH2CH3、又は、
-NH-CH2CH2-O-CH3。
いくつかの実施態様において、-N(Z3)(Z4)は、以下のものである：
【００３８】
【化１９】
2009506060.tif 000020
【００３９】
ある実施態様において、Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；
各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-C1-6アルキレンフェニル又は-フェニルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、又は-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH又は-NH2の1以上で置換され又は未置換であり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；及び
mは、2〜10の整数である。
【００４０】
ある実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、及び少なくとも1つのR2は、メチルである。
別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、及び少なくとも1つのR2は、エチルである。
更なる別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、及び少なくとも1つのR2は、プロピルである。
ある実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、及び少なくとも1つのR2は、-C3-8単環式シクロアルキルである。
別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、及び少なくとも1つのR2は、シクロヘキシルである。
更なる別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、及びR1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、その中において、N及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成する。
ある実施態様において、Xは、-CH2-であり、及びR1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、その中において、N及び双方のR2基は、一緒になって、ヒドロキシルで置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成する。
別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、及びR1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、その中において、N及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環で置換される窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成する。
インデノイソキノリノン類縁体の具体例としては、以下に記載の式(I)の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩が挙げられる：
【００４１】
【化２０】
2009506060.tif 000021
【００４２】
【化２１】
2009506060.tif 000022
【００４３】
【化２２】
2009506060.tif 000023
【００４４】
【化２３】
2009506060.tif 000024
【００４５】
【化２４】
2009506060.tif 000025
【００４６】
【化２５】
2009506060.tif 000026
【００４７】
【化２６】
2009506060.tif 000027
【００４８】
【化２７】
2009506060.tif 000028
【００４９】
【化２８】
2009506060.tif 000029
【００５０】
【化２９】
2009506060.tif 000030
【００５１】
【化３０】
2009506060.tif 000031
【００５２】
【化３１】
2009506060.tif 000032
【００５３】
【化３２】
2009506060.tif 000033
【００５４】
【化３３】
2009506060.tif 000034
【００５５】
【化３４】
2009506060.tif 000035
【００５６】
【化３５】
2009506060.tif 000036
【００５７】
【化３６】
2009506060.tif 000037
【００５８】
【化３７】
2009506060.tif 000038
【００５９】
【化３８】
2009506060.tif 000039
【００６０】
【化３９】
2009506060.tif 000040
【００６１】
５．３  式(IIa)のインデノイソキノリノン類縁体
本発明は、以下に記載の式(IIa)のインデノイソキノリノン類縁体及びそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化４０】
2009506060.tif 000041
【００６２】
（式中、
X及びR1は、式(IIa)の化合物について先に定義したとおりである）。
ある実施態様において、Xは、-CH2-である。別の実施態様において、Xは、-O-である。別の実施態様において、Xは、-C(O)-である。別の実施態様において、Xは、-NH-である。別の実施態様において、Xは、-S-である。
別の実施態様において、R3は、-Hである。
ある実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-O-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-C(O)-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-NH-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-S-である。
ある実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-O-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-C(O)-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-NH-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-S-である。
ある実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-O-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-C(O)-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-NH-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-S-である。
ある実施態様において、一方のR2は、-Hであり、及び他方のR2は、C1-6アルキルである。
別の実施態様において、各々のR2は、C1-6アルキルである。
別の実施態様において、各々のR2は、-メチルである。
ある実施態様において、R3は、-Hである。
別の実施態様において、R3は、-PO3H2である。
別の実施態様において、R3は、-P2O6H3である。
別の実施態様において、R3は、-P3O9H4である。
別の実施態様において、R3は、-SO3Hである。
更なる別の実施態様において、R3は、-PO3Na2である。
更なる別の実施態様において、R3は、-P2O6Na3である。
更なる別の実施態様において、R3は、-P3O9Na4である。
更なる別の実施態様において、R3は、-SO3Naである。
別の実施態様において、R3は、-C(O)-C1-9アルキルである。
別の実施態様において、R3は、β-D-グルクロニルである。
別の実施態様において、R3は、C末端αアミノ酸残基である。
ある実施態様において、nは、1である。
別の実施態様において、nは、2である。
更なる別の実施態様において、nは、3である。
更なる実施態様において、nは、4、5、又は6である。
更なる実施態様において、nは、7、8、又は9である。
更なる実施態様において、nは、10である。
ある実施態様において、mは、2である。
別の実施態様において、mは、3である。
更なる別の実施態様において、mは、4、5、又は6である。
更なる実施態様において、mは、7、8、又は9である。
更なる実施態様において、mは、10である。
種々の実施態様において、-N(R2)(R2)は、以下のものである：
【００６３】
【化４１】
2009506060.tif 000042
【００６４】
【化４２】
2009506060.tif 000043
【００６５】
【化４３】
2009506060.tif 000044
【００６６】
他の実施態様において、-N(R2)(R2)は、以下のものである：
【化４４】
2009506060.tif 000045
【００６７】
【化４５】
2009506060.tif 000046
【００６８】
更なる他の実施態様において、-N(R2)(R2)は、以下のものである：
-N(CH2CH3)(CH3)、
-N(CH2CH2CH3)(CH3)、
-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)、
-NH-CH2CH2CH2CH3、又は、
-NH-CH2CH2-O-CH3。
いくつかの実施態様において、-N(R2)(R2)は、以下のものである：
【化４６】
2009506060.tif 000047
【００６９】
種々の実施態様において、-N(Z3)(Z4)は、以下のものである：
【化４７】
2009506060.tif 000048
【００７０】
【化４８】
2009506060.tif 000049
【００７１】
他の実施態様において、-N(Z3)(Z4)は、以下のものである：
【化４９】
2009506060.tif 000050
【００７２】
更なる他の実施態様において、-N(Z3)(Z4)は、以下のものである：
-N(CH2CH3)(CH3)、
-N(CH2CH2CH3)(CH3)、
-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)、
-NH-CH2CH2CH2CH3、又は、
-NH-CH2CH2-O-CH3。
いくつかの実施態様において、-N(Z3)(Z4)は、以下のものである：
【００７３】
【化５０】
2009506060.tif 000051
【００７４】
ある実施態様において、Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)又は-O-(CH2)m-OR3であり；
各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-C1-6アルキレンフェニル又は-フェニルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、又は-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH又は-NH2の1以上で置換され又は未置換であり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；及び
mは、2〜10の整数である。
【００７５】
ある実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、少なくとも1つのR2は、メチルである。
別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、少なくとも1つのR2は、エチルである。
更なる別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、少なくとも1つのR2は、プロピルである。
ある実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、少なくとも1つのR2は、-C3-8単環式シクロアルキルである。
別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、少なくとも1つのR2は、シクロヘキシルである。
更なる別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、その中において、N及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成する。
ある実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、その中において、N及び双方のR2基は、一緒になって、ヒドロキシルで置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成する。
別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、その中において、N及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環で置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成する。
インデノイソキノリノン類縁体の具体例としては、以下に記載の式(IIa)の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩を含む：
【００７６】
【化５１】
2009506060.tif 000052
【００７７】
【化５２】
2009506060.tif 000053
【００７８】
【化５３】
2009506060.tif 000054
【００７９】
【化５４】
2009506060.tif 000055
【００８０】
【化５５】
2009506060.tif 000056
【００８１】
【化５６】
2009506060.tif 000057
【００８２】
【化５７】
2009506060.tif 000058
【００８３】
【化５８】
2009506060.tif 000059
【００８４】
【化５９】
2009506060.tif 000060
【００８５】
【化６０】
2009506060.tif 000061
【００８６】
【化６１】
2009506060.tif 000062
【００８７】
【化６２】
2009506060.tif 000063
【００８８】
【化６３】
2009506060.tif 000064
【００８９】
【化６４】
2009506060.tif 000065
【００９０】
【化６５】
2009506060.tif 000066
【００９１】
【化６６】
2009506060.tif 000067
【００９２】
【化６７】
2009506060.tif 000068
【００９３】
【化６８】
2009506060.tif 000069
【００９４】
【化６９】
2009506060.tif 000070
【００９５】
５．４  式(IIb)のインデノイソキノリノン類縁体
本発明は、以下に記載の式(IIb)のインデノイソキノリノン類縁体及びそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化７０】
2009506060.tif 000071
（式中、R1は、式(IIb)の化合物について先に定義したとおりである）。
【００９６】
ある実施態様において、R3は、-Hである。
別の実施態様において、R3は、-PO3H2である。
別の実施態様において、R3は、-P2O6H3である。
別の実施態様において、R3は、-P3O9H4である。
別の実施態様において、R3は、-SO3Hである。
更なる別の実施態様において、R3は、-PO3Na2である。
更なる別の実施態様において、R3は、-P2O6Na3である。
更なる別の実施態様において、R3は、-P3O9Na4である。
更なる別の実施態様において、R3は、-SO3Naである。
別の実施態様において、R3は、-C(O)-C1-9アルキルである。
別の実施態様において、R3は、β-D-グルクロニルである。
別の実施態様において、R3は、C末端αアミノ酸残基である。
ある実施態様において、nは、1である。
別の実施態様において、nは、2である。
更なる別の実施態様において、nは、3である。
インデノイソキノリノン類縁体の具体例としては、以下に記載の式(IIb)の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩が挙げられる：
【００９７】
【化７１】
2009506060.tif 000072
【００９８】
５．５  式(IIc)のインデノイソキノリノン類縁体
本発明は、以下に記載の式(IIc)のインデノイソキノリノン類縁体及びそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化７２】
2009506060.tif 000073
【００９９】
（式中：
X及びR1は、式(IIc)の化合物について先に定義したものである）。
ある実施態様において、Xは、-CH2-である。別の実施態様において、Xは、-O-である。別の実施態様において、Xは、-C(O)-である。別の実施態様において、Xは、-NH-である。別の実施態様において、Xは、-S-である。
別の実施態様において、R3は、-Hである。
ある実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり、及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり、及びXは、-O-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり、及びXは、-C(O)-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり、及びXは、-NH-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり、及びXは、-S-である。
ある実施態様において、R3は、-Hである。
別の実施態様において、R3は、-PO3H2である。
別の実施態様において、R3は、-P2O6H3である。
別の実施態様において、R3は、-P3O9H4である。
別の実施態様において、R3は、-SO3Hである。
更なる別の実施態様において、R3は、-PO3Na2である。
更なる別の実施態様において、R3は、-P2O6Na3である。
更なる別の実施態様において、R3は、-P3O9Na4である。
更なる別の実施態様において、R3は、-SO3Naである。
別の実施態様において、R3は、-C(O)-C1-9アルキルである。
別の実施態様において、R3は、β-D-グルクロニルである。
別の実施態様において、R3は、C末端αアミノ酸残基である。
ある実施態様において、nは、1である。
別の実施態様において、nは、2である。
更なる別の実施態様において、nは、3である。
更なる実施態様において、nは、4、5、又は6である。
更なる実施態様において、nは、7、8、又は9である。
更なる実施態様において、nは、10である。
ある実施態様において、nは、1であり、及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、nは、1であり、及びXは、-S-、-NH-又は-C(O)-である。
ある実施態様において、nは、2であり、及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、nは、2であり、及びXは、-S-、-NH-又は-C(O)-である。
ある実施態様において、nは、3であり、及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、nは、3であり、及びXは、-S-、-NH-又は-C(O)-である。
ある実施態様において、nは、4であり、及びXは、-O-である。
別の実施態様において、nは、5であり、及びXは、-O-である。
更なる別の実施態様において、nは、6であり、及びXは、-O-である。
【０１００】
ある実施態様において、Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；
各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-C1-6アルキレンフェニル又は-フェニルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、又は-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH又は-NH2の1以上で置換され又は未置換であり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；及び
mは、2〜10の整数である。
ある実施態様において、式(IIc)の化合物は、式(IIa)の化合物である。
別の実施態様において、式(IIc)の化合物は、式(IIb)の化合物である。
インデノイソキノリノン類縁体の具体例としては、以下に記載の式(IIc)の化合物、先に記載の式(IIa)及び式(IIb)の具体的な化合物、及びそれらの医薬的に許容可能な塩が挙げられる：
【０１０１】
【化７３】
2009506060.tif 000074
【０１０２】
５．６  式(III)のインデノイソキノリノン類縁体
本発明は、以下に記載の式(III)のインデノイソキノリノン類縁体及びそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化７４】
2009506060.tif 000075
【０１０３】
（式中、X及びR1は、式(III)の化合物について先に定義されたものである）。
ある実施態様において、Xは、-O-である。
別の実施態様において、R3は、-Hである。
ある実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-O-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-C(O)-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-NH-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)であり及びXは、-S-である。
ある実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり及びXは、-O-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり及びXは、-C(O)-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり及びXは、-NH-である。
別の実施態様において、R1は、-(CH2)n-OR3であり及びXは、-S-である。
ある実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-O-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-C(O)-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-NH-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びXは、-S-である。
ある実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-CH2-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-O-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-C(O)-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-NH-である。
別の実施態様において、R1は、-O-(CH2)m-OR3であり及びXは、-S-である。
ある実施態様において、一方のR2は、-Hであり、及び他方のR2は、C1-6アルキルである。
別の実施態様において、各々のR2は、C1-6アルキルである。
別の実施態様において、各々のR2は、-メチルである。
ある実施態様において、R3は、-Hである。
別の実施態様において、R3は、-PO3H2である。
別の実施態様において、R3は、-P2O6H3である。
別の実施態様において、R3は、-P3O9H4である。
別の実施態様において、R3は、-SO3Hである。
更なる別の実施態様において、R3は、-PO3Na2である。
更なる別の実施態様において、R3は、-P2O6Na3である。
更なる別の実施態様において、R3は、-P3O9Na4である。
更なる別の実施態様において、R3は、-SO3Naである。
別の実施態様において、R3は、-C(O)-C1-9アルキルである。
別の実施態様において、R3は、β-D-グルクロニルである。
別の実施態様において、R3は、C末端αアミノ酸残基である。
ある実施態様において、nは、1である。
別の実施態様において、nは、2である。
更なる別の実施態様において、nは、3である。
更なる実施態様において、nは、4、5、又は6である。
更なる実施態様において、nは、7、8、又は9である。
更なる実施態様において、nは、10である。
ある実施態様において、mは、2である。
別の実施態様において、mは、3である。
更なる別の実施態様において、mは、4、5、又は6である。
更なる実施態様において、mは、7、8、又は9である。
更なる実施態様において、mは、10である。
種々の実施態様において、-N(R2)(R2)は、以下のものである：
【０１０４】
【化７５】
2009506060.tif 000076
【０１０５】
【化７６】
2009506060.tif 000077
【０１０６】
他の実施態様において、-N(R2)(R2)は、以下のものである：
【化７７】
2009506060.tif 000078
【０１０７】
【化７８】
2009506060.tif 000079
【０１０８】
更なる他の実施態様において、-N(R2)(R2)は、以下のものである：
-N(CH2CH3)(CH3)、
-N(CH2CH2CH3)(CH3)、
-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)、
-NH-CH2CH2CH2CH3、又は、
-NH-CH2CH2-O-CH3。
いくつかの実施態様において、-N(R2)(R2)は、以下のものである：
【化７９】
2009506060.tif 000080
【０１０９】
種々の実施態様において、-N(Z3)(Z4)は、以下のものである：
【化８０】
2009506060.tif 000081
【０１１０】
【化８１】
2009506060.tif 000082
【０１１１】
【化８２】
2009506060.tif 000083
【０１１２】
他の実施態様において、-N(Z3)(Z4)は、以下のものである：
【化８３】
2009506060.tif 000084
【０１１３】
【化８４】
2009506060.tif 000085
【０１１４】
更なる他の実施態様において、-N(Z3)(Z4)は、以下のものである：
-N(CH2CH3)(CH3)、
-N(CH2CH2CH3)(CH3)、
-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)、
-NH-CH2CH2CH2CH3、又は、
-NH-CH2CH2-O-CH3。
いくつかの実施態様において、-N(Z3)(Z4)は、以下のものである：
【化８５】
2009506060.tif 000086
【０１１５】
ある実施態様において、Xは、-CH2-、-O-、-C(O)-、-NH-又は-S-であり；
R1は、-(CH2)n-N(R2)(R2)、-O-(CH2)m-N(R2)(R2)、-(CH2)n-OR3又は-O-(CH2)m-OR3であり；
各R2は、独立して、-H、-C1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-C1-6アルキレンフェニル又は-フェニルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH又は-N(Z3)(Z4)の1以上で置換され又は未置換であり、Z3及びZ4は、独立して、-H、-C1-5アルキル、又は-C1-5アルキレン-O-C1-5アルキルであり、水素以外のそれらの各々は、-ハロゲン、-OH又は-NH2の1以上で置換され又は未置換であり；
又はN、Z3及びZ4は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
又はN及び双方のR2基は、一緒になって、-C1-5アルキル、-フェニル、-C1-5アルキレンフェニル、-ヒドロキシ置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン、-ハロゲン置換されたC1-5アルキル、-ハロゲン置換されたフェニル、-フェニレン-O-C1-5アルキル、-シアノ置換されたフェニル、-OH、-O-C1-5アルキル、-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキレン-N(Ra)2、-COOH、-C1-5アルキレン-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-5アルキレン-OP(O)(OH)2、-C1-5アルキレン-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-5アルキル、-OC(O)-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)O-C1-5アルキル、-C1-5アルキレン-C(O)NH-C1-5アルキル、-C(O)NH2、又は-NO2の1〜3個で置換された又は未置換の窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成し、Raの各々は、独立して、-H、-ベンジル、又は-C1-10アルキルであり；
R3は、-H、-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-9アルキル、β-D-グルクロニル、又はC-末端αアミノ酸残基であり；
nは、1〜10の整数であり；及び
mは、2〜10の整数である。
【０１１６】
ある実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、及び少なくとも1つのR2は、メチルである。
別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、及び少なくとも1つのR2は、エチルである。
更なる別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、及び少なくとも1つのR2は、プロピルである。
ある実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、及び少なくとも1つのR2は、-C3-8単環式シクロアルキルである。
別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、R1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、及び少なくとも1つのR2は、シクロヘキシルである。
更なる別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、及びR1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、その中において、N及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成する。
ある実施態様において、Xは、-CH2-であり、及びR1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、その中において、N及び双方のR2基は、一緒になって、ヒドロキシルで置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成する。
別の実施態様において、Xは、-CH2-であり、及びR1は、-CH2-N(R2)(R2)であり、その中において、N及び双方のR2基は、一緒になって、窒素含有3〜7員の単環式複素環で置換された窒素含有3〜7員の単環式複素環を形成する。
インデノイソキノリノン類縁体の具体例としては、以下に記載の式(III)の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩が挙げられる：
【０１１７】
【化８６】
2009506060.tif 000087
【０１１８】
【化８７】
2009506060.tif 000088
【０１１９】
【化８８】
2009506060.tif 000089
【０１２０】
【化８９】
2009506060.tif 000090
【０１２１】
【化９０】
2009506060.tif 000091
【０１２２】
【化９１】
2009506060.tif 000092
【０１２３】
【化９２】
2009506060.tif 000093
【０１２４】
【化９３】
2009506060.tif 000094
【０１２５】
【化９４】
2009506060.tif 000095
【０１２６】
【化９５】
2009506060.tif 000096
【０１２７】
【化９６】
2009506060.tif 000097
【０１２８】
【化９７】
2009506060.tif 000098
【０１２９】
【化９８】
2009506060.tif 000099
【０１３０】
【化９９】
2009506060.tif 000100
【０１３１】
【化１００】
2009506060.tif 000101
【０１３２】
【化１０１】
2009506060.tif 000102
【０１３３】
【化１０２】
2009506060.tif 000103
【０１３４】
【化１０３】
2009506060.tif 000104
【０１３５】
【化１０４】
2009506060.tif 000105
【０１３６】
【化１０５】
2009506060.tif 000106
【０１３７】
５．７  インデノイソキノリノン類縁体を製造する方法
インデノイソキノリノン類縁体を製造するのに有用な方法は、以下の実施例において記載され及びスキーム1〜8において一般化(generalize)される。
【化１０６】
2009506060.tif 000107
【０１３８】
（式中、n及び各々のR2は、式(I)、(IIa)、(IIc)又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体について先に定義されたものである）。
スキーム1aにおいて示されるように、式1の化合物とメタノールの反応を、酸、例えば、硫酸の存在下で行って、式2の化合物を得ることができる。式2の化合物を、次いで、シアン化物と反応させて、式3の化合物を得ることができる。式3の化合物を、例えば、N-ブロモスクシンイミドを用いて臭素化させて、式4の化合物を得ることができる。式4の化合物を、次いで、ホモフタル酸無水物と反応させて、式5の化合物を得ることができる。式5の化合物を、次いで、例えば、水素化アルミニウムリチウム（LAH）で還元して、式6の化合物を得ることができ、それは、式(I)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体であり、その中において、R1＝-(CH2)n-OHであり及びnは先で定義したものである。
【０１３９】
【化１０７】
2009506060.tif 000108
【０１４０】
スキーム1bにおいて示されるように、式6aのインデノイソキノリノン化合物と塩酸又は臭化水素酸の反応を、ホルムアルデヒドの存在下で行って、式7aのハロメチル化合物を得ることができる。式7aの化合物を、次いで、式NH(R2)(R2)のアミンと反応させて、式(I)、(IIa)、(IIc)又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体を得ることができ、その中において、R1＝-(CH2)-N(R2)(R2)であり、その中において、各々のR2は、独立して、先に定義したものである。
【０１４１】
【化１０８】
2009506060.tif 000109
【０１４２】
（式中、n及びR3は、式(I)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体について先に定義したものである）。
スキーム2aにおいて示されるように、式2aの化合物を、シアン化物と反応させて、式3aの化合物を得ることができる。式3aの化合物を、例えば、N-ブロモスクシンイミドを用いて臭素化して、式4aの化合物を得ることができる。式4aの化合物を、次いで、ホモフタル酸無水物と反応させて、式5aの化合物を得ることができ、それは、式(I)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体であり、その中において、R1＝-(CH2)n-OR3であり及びn及びR3は、式(I)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体について先に定義したものであり、又はR3は、ベンジル、テトラヒドロピラニル（THP）、又はシリル基、例えば、トリメチルシリル（TMS）又はt-ブチルジメチルシリル（TBDMS）である。
式6又は5aの化合物を、臭素化して、式7の化合物を得ることができる（例えば、スキーム1a参照）。式7の化合物を、次いで、式NH(R2)(R2)のアミンと反応させて、式(I)、(IIa)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体を得ることができ、その中において、R1＝-(CH2)n-N(R2)(R2)であり、n及び各々のR2は、先に定義したものである。
【０１４３】
【化１０９】
2009506060.tif 000110
【０１４４】
（式中、nは、式(I)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体について先に定義したものである）。
スキーム2bにおいて示されるように、式6の化合物を、SO3-ピリジンと反応させ、次いで、酸で処理をして、式(I)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体を得ることができ、その中において、R1は、-(CH2)n-OS(O)2Hである。
あるいはまた、式6の化合物を、CIPO（Oet）2と、塩基、例えば、Net3の存在下で反応させ、次いで、酸で処理して、式(I)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体を得ることができ、その中において、R1は、-(CH2)n-OP(O)(OH)2である。
あるいはまた、式6の化合物を、カルボン酸と、ジシクロジヘキシルカルボジイミド（DCC）及び塩基の存在下で反応させて、式(I)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体を得ることができ、その中において、R1＝-(CH2)n-OR3であり及びR3は、-C(O)-C1-9アルキルである。
【０１４５】
【化１１０】
2009506060.tif 000111
【０１４６】
（式中、n及び各々のR2は、式(I)、(IIa)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体について先に定義したものである）。
スキーム3において示されるように、式1の化合物を、塩化チオニルを用いてその対応酸塩化物に転換し、及びその後、式NH(R2)(R2)のアミンと反応させて、式8の化合物を得ることができる。式8の化合物を、次いで、使用して、式(I)、(IIa)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体を得ることができ、その中において、先のスキーム1aにおいて記載したとおり、R1＝-(CH2)n-N(R2)(R2)である。
【０１４７】
【化１１１】
2009506060.tif 000112
【０１４８】
（式中、nは、(I)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体について先に定義したものである）。
あるいはまた、スキーム4において示されるように、式9の化合物を、シアン化物と反応させて、式10の化合物を得ることができ、それは、ウィッティヒ反応を介して式11の化合物に転化することができる。式11の化合物を、次いで、スキーム1aの手順を用いてホモフタル酸無水物と反応させて、式12の化合物を得ることができ、それは、次いで、還元により式6の化合物にすることができる。式6の化合物を、更に、転化して、先のスキーム1aに記載されたように、式(I)、(IIa)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体を得ることができる。あるいはまた、式6の化合物を、更に、転化して、先のスキーム2bにおいて記載したように、式(I)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体を得ることができる。
【０１４９】
【化１１２】
2009506060.tif 000113
【０１５０】
（式中、m、各々のR2及びR3は、式(I)、(IIa)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体について先に定義したものであり及びAは、ハロゲンである）。
スキーム5に記載したように、式13aの化合物を、例えば、スキーム1aにおいて概要した手順に従って式14の化合物に転化する。式14の化合物を、次いで、例えば、三臭化ホウ素を用いて脱メチル化して、式15の化合物を得る。式15の化合物を、次いで、塩基の存在下で、A(CH2)mNR2R2又はA(CH2)mOR3と反応させて、式(I)、(IIa)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体を得、その中において、R1＝-O-(CH2)m-N(R2)(R2)又はR1＝-O-(CH2)m-OR3であり及びm、R2及びR3は、先に定義したものである。スキーム5に記載されるように、式13bの化合物を、例えば、スキーム1aにおいて概要される手順に従って、式(I)、(IIa)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体に転化し、その中において、R1＝-O-(CH2)m-OR3であり及びm及びR3は、先に定義したものである。更にスキーム5において記載されたように、式13cの化合物を、例えば、スキーム1aにおいて概要された手順に従って、式(I)、(IIa)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体に転化し、その中において、R1＝-O-(CH2)m-N(R2)(R2)であり及びm及び各々のR2は、先に定義したものである。
【０１５１】
【化１１３】
2009506060.tif 000114
【０１５２】
（式中、nは、式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体について先に定義したものであり及びX'は、-OH、-SH又はNHC(O)Omeである）。
スキーム6に記載されるように、式16の化合物を、式17の化合物と、トリエチルアミンの存在下で反応させて、式18の化合物を得、その中において、Xは、O、S，又はNC(O)Omeである。式18の化合物を、次いで、スキーム1a及び2bにおいて概要される手順を用いて、転化して、式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体を得、式18の化合物（その中において、Xは、NC(O)Omeである）は、例えば、ヒドラジンを用いて脱保護されて、XがNHである化合物を得る。
【０１５３】
【化１１４】
2009506060.tif 000115
【０１５４】
（式中、nは、式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体について先に定義したものであり及びX'は、-OH、-SH、又はNHC(O)Omeである）。
スキーム7に記載されるように、式19の化合物を、式17の化合物と反応させて、式20の化合物を得、その中において、Xは、O、S、又はNC(O)Omeである。
式20の化合物を、次いで、転化して、式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体を得、その中において、例えば、スキーム5又は6において記載されるように、R1＝-O-(CH2)m-N(R2)(R2)又はR1＝-O-(CH2)m-OR3である。
【０１５５】
【化１１５】
2009506060.tif 000116
【０１５６】
（式中、R1は、式(I)、(IIa)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体について先に定義したものである）。
スキーム8において記載されたように、スキーム1〜5に従って製造され得る一般式21の化合物を、酸化させて、式(I)、(IIa)、(IIc)、又は(III)のインデノイソキノリノン類縁体を得ることができ、その中において、Xは、C(O)である。ある実施態様において、酸化は、O2及びジメチルスルホキシドを用いて行われる。ある態様において、O2は、空気中に存在するものである。別の実施態様において、酸化は、セリウム(IV)トリフラート（Ce(Otf)4）を用いて行う。場合により保護基を使用してもよい(GreeneらのProtective Groups in Organic Synthesis(3rd ed. 1999))。例えば、R1が、-(CH2)n-ORである場合、保護基、例えば、-SiEt3を用いて、酸化の間R1ヒドロキシル基を保護することができ及び次いで、例えば、酸を用いて除去することができる。
【０１５７】
５．８  状態の治療又は予防
本発明によれば、インデノイソキノリノン類縁体は、以下に記載の状態の治療又は予防に有用である。
５．８．１  炎症性疾患の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、炎症性疾患を治療又は予防するのに有用である。炎症性疾患は、体内組織の炎症がある所に生じ得る。これらは、局所炎症反応及び全身の炎症を含む。炎症性疾患の例としては、狼瘡；膵炎；黄斑変性症；慢性閉塞性肺疾患；臓器移植拒絶反応；関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症及び骨吸収増加に関連する骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交換性眼炎及び眼内炎を含む目の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎症及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化、ＡＩＤＳ−関連神経変性及びアルツハイマー病を含む中枢神経系の炎症性疾患、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化及びウィルス又は自己免疫性脳炎；及び子癇前症、慢性肝不全、及び脳及び脊髄損傷を含む、有意な炎症性成分を有し得る他の疾患が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。炎症性疾患は、また、体全身の炎症であり得、グラム陽性又はグラム陰性ショック、出血又はアナフィラキシーショック、又は炎症性サイトカインに応答する癌の化学療法により引き起こされるショック、例えば、炎症性サイトカインに関連するショックが例として挙げられる。そのようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学治療薬により引き起こされ得る。
ある実施態様において、炎症性疾患は、関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、目の炎症性疾患、グラム陽性ショック、グラム陰性ショック、リッケッチアショック、真菌性ショック、出血性ショック、アナフィラキシーショック、損傷ショック又は化学治療ショックである。
【０１５８】
５．８．２  再かん流傷害の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、再かん流傷害の治療又は予防に有用である。再かん流は、血管内の血流が、虚血に続いて再開(resume)する過程を言及し、例えば、血管の収縮又は閉塞に続いて発生する。再かん流傷害は、自然に発生する症状の発現、例えば、心筋梗塞、発作に続いて、又は血管内の血流が故意に又は意図的でなく阻害される外科的処置の間生じ得る。再かん流傷害の例としては、意図的な再かん流傷害、心筋再かん流傷害、及び心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頚動脈動脈内膜切除手術、及び出血性ショックに起因する再かん流傷害が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、再かん流傷害は、心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頚動脈動脈内膜切除手術又は出血性ショックに起因する。
別の実施態様において、再かん流傷害は、脳卒中又は心筋梗塞である。
５．８．３  臓器移植に起因する再酸素化傷害の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、臓器移植に起因する再酸素化傷害を治療又は予防するのに有用である。再酸素化傷害の例としては、以下のものの１以上の移植が挙げられるが、それらに制限される訳ではない：心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸及び角膜。
ある実施態様において、臓器移植に起因する再酸素化傷害は、臓器移植の間発生する。
インデノイソキノリノン類縁体は、また、アログラフ(allograph)拒絶反応を治療又は予防するのに有用である。従って、本発明は、アログラフ拒絶反応を治療又は予防する方法であって、有効量のインデノイソキノリノン類縁体を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。ある実施態様において、その方法は、更に、アログラフ拒絶反応を治療又は予防するのに有用である別の薬剤を有効量で投与することを含む。他の薬剤としては、SK-506及びシクロスポリンが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
【０１５９】
５．８．４  虚血状態の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、虚血状態を治療又は予防するのに有用である。虚血状態の例としては、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜動脈虚血、虚血性心疾患、腸虚血、重篤な肢虚血、慢性の重篤な肢虚血、脳虚血、急性心虚血、及び中枢神経系の虚血疾患、例えば、脳卒中又は脳虚血が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、虚血状態は、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心疾患又は脳虚血である。
５．８．５  腎不全の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、腎不全を治療又は予防するのに有用である。
ある実施態様において、腎不全は、慢性腎不全である。
別の実施態様において、腎不全は、急性腎不全である。
５．８．６  血管疾患の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、心臓血管疾患以外の血管疾患を治療又は予防するのに有用である。血管疾患の例としては、脳出血、抹消動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー疾患及び現象、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ水腫、及び脂肪性浮腫が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、血管疾患は、抹消動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー疾患及び現象、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ水腫、又は脂肪性浮腫である。
【０１６０】
５．８．７  心臓血管疾患の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、心臓血管疾患を治療又は予防するのに有用である。心臓血管疾患の例としては、うっ血心不全（例えば、慢性又は急性心不全）、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血、循環性ショック、心筋ミオパチー、心臓移植、心筋梗塞、及び心不整脈、例えば、心房細動、上室性頻迫症、心房粗動、及び発作性心房頻迫が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、心臓血管疾患は、慢性心不全である。
別の実施態様において、心臓血管疾患は、急性心不全である。
更なる別の実施態様において、心臓血管疾患は、心不整脈である。
更なる別の実施態様において、心不整脈は、心房細動、上室性頻迫症、心房粗動、又は発作性心房頻迫である。
ある実施態様において、心臓血管疾患は、慢性心不全、心房細動、上室性頻迫症、心房粗動、又は発作性心房頻迫である。
５．８．８  糖尿病又は糖尿病合併症の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、糖尿病又はその合併症の１以上を治療又は予防するのに有用である。糖尿病の例としては、１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、膵疾患に起因する糖尿病、他の内分泌疾患に関連する糖尿病（例えば、クッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症又はソマトスタチノーマ）、タイプAインスリン抵抗症候群、タイプBインスリン抵抗症候群、リパトロフィック(lipatrophic)糖尿病、及びβ-細胞毒素により引き起こされる糖尿病が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
インデノイソキノリノン類縁体は、糖尿病の合併症を治療又は予防するのに有用である。糖尿病の合併症の例としては、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば、微量アルブミン尿又は進行性糖尿病性腎症）、多発ニューロパシー、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、アテローム性冠動脈疾患、抹消動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単ニューロパシー、自律性ニューロパシー、足部潰瘍、関節障害、及び皮膚又は粘膜の合併症（例えば、感染、皮膚斑点(shin spot)、カンジダ感染又は糖尿病肥満性リポイド類壊死症(necrobiosis lipoidica diabeticorumobesity）、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、冠動脈疾患、網膜症、ニューロパシー（例えば、糖尿病性ニューロパシー、多発ニューロパシー又は単ニューロパシー）、自律性ニューロパシー、足部潰瘍、関節障害、真菌感染症、心筋ミオパチー、及び細菌感染症が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、糖尿病は、1型糖尿病又は2型糖尿病である。
【０１６１】
５．８．９  神経変性疾患の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、神経変性疾患を治療又は予防するのに有用である。神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
５．８．１０  癌の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、癌を治療又は予防するのに有用である。
従って、本発明は、癌を治療する方法であって、有効量のインデノイソキノリノン類縁体を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。ある実施態様において、方法は、更に、有効量の、別の抗癌剤を投与することを含む。
癌の例としては、以下の表1に開示される癌及びそれらの転移癌が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
【０１６２】
表1
以下のものを含むが、それらに制限されない固形癌：
線維肉腫
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨肉腫
骨肉腫
脊索腫
血管肉腫
内皮肉腫
リンパ管肉腫
リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)
滑液腫瘍
中皮腫
ユーイング腫瘍
平滑筋肉腫
黄紋筋肉腫
結腸癌
結腸直腸癌
腎臓癌
膵臓癌
骨肉腫
乳癌
卵巣癌
前立腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻腔癌
咽喉癌
扁平上皮癌
基底細胞癌
腺癌
汗腺癌
脂腺癌
乳頭癌
乳頭腺癌
嚢胞腺癌
髄様癌
気管支癌
腎細胞癌
肝臓癌
胆管癌
絨毛癌
セミノーマ
胎生期癌
ウィルムス腫瘍
子宮頸癌
子宮癌
睾丸癌
小細胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
皮膚癌
黒色腫
転移性メラノーマ
神経芽細胞腫
網膜芽腫
【０１６３】
以下のものを含むが、それらに制限されない血液感染性癌：
急性リンパ性白血病（“ALL”）
急性リンパ性B-細胞白血病
急性リンパ性T-細胞白血病
急性骨髄芽球性白血病（“AML”）
急性前骨髄球性白血病
急性単芽球性白血病
急性赤白血病(acute erythroleukemic leukemia)
急性巨核芽球性白血病
急性骨髄単球性白血病
急性非リンパ性白血病(acute nonlymphocyctic leukemia)
急性未分化白血病
慢性骨髄性白血病（“CML”）
慢性リンパ性白血病（“CLL”）
ヘアリー細胞白血病
多発性骨髄腫
【０１６４】
急性及び慢性白血病：
リンパ芽球性
骨髄性
リンパ球性
骨髄性白血病
リンパ腫：
ホジキン病
非−ホジキンリンパ腫
多発性骨髄腫
ヴァルデンストレームマクログロブリン血症
重鎖病
真性赤血球増加症
中枢神経系リンパ腫
ＣＮＳ及び脳腫瘍：
神経膠腫
毛様細胞性星状細胞腫
星状細胞腫
未分化星状細胞腫
多形性膠芽腫
髄芽腫
頭蓋咽頭腫
上衣腫
松果体腫
血管芽細胞腫
聴神経腫
希突起グリオーマ
髄膜腫
前庭神経鞘腫
アデノーマ
転移性脳腫瘍
髄膜腫
脊髄腫瘍
髄芽腫
【０１６５】
ある実施態様において、癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、又は頭部及び頚部癌である。
別の実施態様において、癌は、転移癌である。
更なる別の実施態様において、癌は、脳腫瘍又は黒色腫である。
ある実施態様において、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍又は神経膠腫である。
ある実施態様において、神経膠腫は、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫又は多系性膠芽腫である。
ある実施態様において、癌は、相同的組み換え欠損、例えば、BRCA-1又はBRCA-2欠損であり、又はファンコニ族の1以上のタンパク質が欠損している。ある実施態様において、欠損は、遺伝変種により引き起こされる。別の実施態様において、欠損により生じる表現型は、BRCA-1又はBRCA-2タンパク質の異常に低い発現により引き起こされる。別の実施態様において、欠損により生じる表現型は、ファンコニ族の1以上のタンパク質の異常に低い発現により引き起こされる。
更なる別の実施態様において、治療を必要とする被検体は、癌の治療を、前もって受け又は現在受けている。治療としては、化学療法、放射線治療、外科手術又は免疫療法、例えば、癌ワクチンの投与が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
インデノイソキノリノン類縁体は、また、ウィルスにより引き起こされる癌を治療又は予防するのに有用である。そのようなウィルスとしては、子宮頸癌を引き起こし得るヒトパピローマウイルス(例えば、Hernandez-AvilaらのArchives of Medical Research (1997) 28:265-271参照)；リンパ腫を引き起こし得るエプスタイン・バー・ウイルス(EBV)(例えば、HerrmannらのJ Pathol (2003) 199(2):140-5参照)；肝臓癌を引き起こし得るB又はC型肝炎ウイルス(例えば、El-Serag, J Clin Gastroenterol (2002) 35(5 Suppl 2):S72-8参照)；T-細胞白血病を引き起こし得るヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)-I(例えば、 MortreuxらのLeukemia (2003) 17(1):26-38参照)；カポジ肉腫を引き起こし得るヒトヘルペス・ウイルス-8感染(例えば、KadowらのCurr Opin Investig Drugs (2002) 3(11):1574-9参照)；及び免疫欠損の結果として癌を引き起こし得るヒト免疫欠損ウイルス(HIV)感染(例えば、Dal MasoらのLancet Oncol (2003) 4(2):110-9参照)が挙げられる。
【０１６６】
５．８．１０．１  癌の予防方法
インデノイソキノリノン類縁体は、また、表1において挙げられる癌を含むが、それらに制限される訳ではない癌を予防、又は癌の進行を予防するのに有用である。そのような予防的使用は、非-新生細胞増殖、例えば、過形成、化成、又は最も具体的には、異形成が発生するものを含む。
あるいは、又は過形成、化成又は異形成として特徴付けられる異常細胞増殖の存在に加えて、被検体からの細胞サンプルによりインビトロで表示され又はインビボで表示される、転換形質の又は悪性の表現型の1以上の特徴の存在は、インデノイソキノリノン類縁体の予防又は治療投与の望ましさを示すことができる。転換形質のそのような特徴としては、形態変化、緩和された基質接着(looser substratum attachment)、接触阻止の損失、足場依存性の損失、プロテアーゼ放出、増加された糖輸送、低減された血清要求、胎児性抗原の発現、250,000ダルトンの細胞表面タンパク質の消失などが挙げられる(また、形質転換又は悪性の表現型と関係がある特徴についてid., at pp.84-90参照)。
特定の実施態様において、白板症、上皮の良性様過形成又は異型性病変、又はボーエン病、癌腫が、現場で、本発明の方法に従って治療可能又は予防可能である。
別の実施態様において、腺維嚢胞性疾患（嚢胞性過形成、乳腺異型性、特には、腺疾患（良性上皮過形成））は、本発明の方法に従って治療可能又は予防可能である。
他の実施態様において、以下の悪性腫瘍の前処理要素の1以上を有する被検体は、有効量のインデノイソキノリノン類縁体の投与により治療され得る：悪性腫瘍と関係のある染色体転座（例えば、慢性骨髄性白血病のフィラデルフィア染色体；濾胞性リンパ腫のt(14;18)）；家族性ポリープ病又はガードナー症候群；良性単クローン性免疫グロブリン血；メンデル（遺伝学)遺伝パターンを示す癌又は前癌状態疾患のヒトとの一次関係(first degree kinship)（例えば、結腸の家族性ポリープ病、ガードナー症候群、遺伝性外骨症、多内分泌腺腫症、アミロイド生産物及び褐色細胞腫を有する甲状腺髄様癌、ポイツ・ジェガース症候群、フォンレックリングハウゼン病の神経線維腫症、網膜芽腫、頚動脈球腫瘍、皮膚の黒色癌、眼内黒色癌、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調症、チェディアック・東症候群、色素欠乏症、ファンコニ再生不良性貧血及びブルーム症候群）；及び発癌性物質への暴露（例えば、喫煙、受動喫煙の暴露、及び数種の化学物質の吸入又はそれとの接触）。
【０１６７】
５．８．１０．２  癌治療のための併用化学療法
ある態様において、癌を治療又は予防するための本発明の方法は、更に、別の抗癌剤の投与を含む。
ある実施態様において、本発明は、癌を治療又は予防する方法であって、有効量のインデノイソキノリノン類縁体及び別の抗癌剤を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。
インデノイソキノリノン類縁体及び別の抗癌剤は、同時に投与することができる。この実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体及び別の抗癌剤は、同一又は異なる投与ルートを介して、同一の組成物内で投与することができ又は異なる組成物により投与することができる。
別の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、他の抗癌剤が、その予防又は治療効果を発揮する間に投与し、逆もまた同様である。
別の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤は、そのような薬剤が、癌治療の単剤療法として用いられる場合に一般に用いられる用量において投与される。
ある実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤は、そのような薬剤が、癌治療の単剤療法として用いられる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。
別の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤は、そのような薬剤が、癌治療の単剤療法として用いられる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与され及び相乗的に作用する。
投与されるインデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤の用量及び服薬スケジュールは、治療される癌、被検体の全体的健康、及び投与する医師の判断力を含むが、それらに制限される訳ではない種々のパラメーターに依存し得る。
インデノイソキノリノン類縁体は、それを必要とする被検体に対して、他の抗癌剤の投与より前に（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間前に）、同時に、又は後で（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間後に）投与され得る。種々の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤は、1分ずらして、10分ずらして、30分ずらして、1時間未満ずらして、1時間ずらして、1〜2時間ずらして、2〜3時間ずらして、3〜4時間ずらして、4〜5時間ずらして、5〜6時間ずらして、6〜7時間ずらして、7〜8時間ずらして、8〜9時間ずらして、9〜10時間ずらして、10〜11時間ずらして、11〜12時間ずらして、24時間以内ずらして又は48時間以内ずらして投与される。ある実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤は、3時間以内に投与される。別の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤は、1分〜24時間ずらして投与される。
【０１６８】
ある実施態様において、有効量のインデノイソキノリノン類縁体及び有効量の他の抗癌剤は、同一の組成物に存在する。ある実施態様において、この組成物は、経口投与に有用である。別の実施態様において、この組成物は、静脈内投与に有用である。
ある実施態様において、組成物は、一緒に、癌を治療又は予防するのに効果的な量のインデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤を含む。
別の実施態様において、組成物は、有効量のテモゾロマイド、プロカルバジン、ダカルバジン、インターロイキン-2、イリノテカン、又はドキソルビシン、生理学的に許容可能なキャリヤ又はビヒクル、及び有効量のインデノイソキノリノン類縁体を含む。
ある実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤の量は、組成物の質量で、組み合わせられた併用化学療法剤の、少なくとも約0.01％である。経口投与が意図される場合、この量は、組成物の質量で約0.1〜約80％変動し得る。いくつかの経口組成物は、組成物の質量で、インデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤の組み合わせられた量を約4〜約50％含んでいてもよい。本発明の他の組成物は、非経口投与ユニットが、組成物の質量で、約0.01〜約2％を含有できるように製造する。
インデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤を投与することにより治療又は予防され得る癌は、先の表1に記載したリストの癌を含むが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、癌は、脳腫瘍である。
特定の実施態様において、脳腫瘍は、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形成膠芽腫又は転移性脳腫瘍である。
ある実施態様において、癌は、黒色腫である。
特定の実施態様において、黒色腫は、転移性黒色腫である。
【０１６９】
インデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤は、付加的に又は相乗的に作用し得る。インデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤の相乗的組み合わせは、癌に罹患した被検体に対して、低投与量のこれらの薬剤の1つ又は双方及び／又は薬剤の頻繁ではない投与の使用を可能にし得る。インデノイソキノリノン類縁体及び他の抗癌剤の1又は双方の低投与量を利用する能力及び／又は頻繁ではなく薬剤を投与する能力は、癌の治療における薬剤の効果を低減することなく、被検体への薬剤の投与と関連する毒性を低減し得る。また、相乗効果は、癌の治療におけるこれらの薬剤の改良された効果及び／又はいずれかの薬剤のみの使用と関連する悪影響又は望まれていない副作用をもたらし得る。
ある実施態様において、有効量のインデノイソキノリノン類縁体及び有効量の別の抗癌剤の投与は、他の抗癌剤に対する癌の抵抗性を抑制する。ある実施態様において、癌は、腫瘍である。
本発明の方法及び組成物において有用である適切な他の抗癌剤としては、テモゾロマイド、トポイソメラーゼI抑制剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タクソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン(procarbizine)、エトポシド、テニポシド、カンパテシン(campathecin)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、L-アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、5-フルオロウラシル、タキサン、例えば、ドセタキセル及びパクリタキセル、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェン・マスタード、BCNU、ニトロソウレア、例えば、カルムスチン及びロムスチン、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビン、白金錯体、例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ抑制剤、チロフォスチンヘルビマイシン(tyrphostins herbimycin)A、ゲニステイン、エルブスタチン(erbstatin)、及びラベンダスティンAが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、他の抗癌剤は、表２に記載の薬剤であるが、それらに制限される訳ではない。
【０１７０】
表２
2009506060.tif 000117
2009506060.tif 000118
2009506060.tif 000119
2009506060.tif 000120
2009506060.tif 000121
【０１７１】
本発明の組成物及び方法において有用である他の追加の抗癌剤としては、以下のものが挙げられるが、それらに制限される訳ではない：アシビシン(acivicin)；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール(anastrozole)；アントラマイシン(anthramycin)；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン(azacitidine)；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット(batimastat)；ベンゾデパ；ビカルタミド(bicalutamide)；塩酸ビスアントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン(cladribine)；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピロン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン(duazomycin)；エダトレキサート(edatrexate)；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン(elsamitrucin)；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール(etanidazole)；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド(fenrethinide)；フロクスリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォジン；インターロイキン-2（組み換えインターロイキン-2、又はrIL2を含む）、インターフェロンα-2α；インターフェロンα-2β；インターフェロンα-n1；インターフェロンα-n3；インターフェロンβ-Iα；インターフェロンγ-Iβ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン(irinotecan hydrochloride)；酢酸ランレオチド(lanreotide acetate)；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム：ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン(metoprine)；メツレデパ；メチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン(nogalamycin)；オルマプラチン；オキスラン；パクリタキセル；ベグアスパルガーゼ；ペリオマイシン(peliomycin)；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン(riboprine)；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン(semustine)；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェニュール(sulofenur)；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン(temoporfin)；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン(tirapazamine)；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン(triciribine phosphate)；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド(vapreotide)；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
【０１７２】
本発明の方法及び組成物において有用である更なる抗癌剤としては、以下のものが挙げられるが、それらに制限される訳ではない：20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン(abiraterone)；アクラルジシン；アシルフルベン(acylfulvene)；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス(amidox)；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール(anastrozole)；アンドログラホリド(andrographolide)；血管形成抑制剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリックス；抗背側(anti-dosalizing)形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン(aphidicolin glycinate)；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン(atamestane)；アトリムスチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール(balanol)；バチマスタット(batimastat)；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β-アレチン；βクラマイシン(betaclamycin)；ベツリン酸；bFGF抑制剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine)；ビスナフィド；ビストラテンA；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン(budotitane)；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール(calcipotriol)；カルホスチン(calphostin)C；カンプトテシン(camptothecin)誘導体；カナリポックス(canarypox)IL-2；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨誘導抑制剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ抑制剤（ICOS）；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリックス(cetrorelix)；クロルンス(chlorlns)；クロロキノキサリン(chloroquinoxaline)スルホンアミド；シカプロスト；シス-ポルフィリン；クラドリビン(cladribine)；クロミフェン類縁体；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コンブレタスタチン(combretastatin)A4；コンブレタスタチンA類縁体；コナゲニン(conagenin)；クラムベスシジン(crambescidin)816；クリスナトール；クリプトフィシン(cryptophycin)8；クリプトフィシンA誘導体；クラシン(curacin)A；シクロペンタンセラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン(cytostatin)；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロダイデムニンB；デスロレリン(deslorelin)；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル(dexverapamil)；ジアジコン；ジデムニン(didemnin)B；ジドックス(didox)；ジエチルノルスペルミン(diethylnorspermine)；ジヒドロ-5-アシチジン；ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシン(duocarmycin)SA；エブセレン(ebselen)；エコムスチン(ecomustine)；エデルホシン；エドレコロマブ(edrecolomab)；エフロルニチン；エレ��ン(elemene）；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類縁体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール(etanidazole)；エトポシドホスフェート(etoposide phosphate)；エキセメスタン(exemestane)；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステライド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン(fluasterone)；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメックス(forfenimex)；フォルメスタン；フォストリエシン(fostriecin)；フォテムスチン(fotemustine)；ガドリニウムテキサフィリン(gadolinium texaphyrin)；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス(ganirelix)；ゼラチナーゼ抑制剤；ゲムシタビン；グルタチオン抑制剤；ヘプスルファム；ヘレグリン(heregulin)；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン(idramantone)；イルモフォジン；イロマスタット；イミダゾアクリドン(imidazoacridone)；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン-様成長因子-1受容体抑制剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン(iobenguane)；ヨードドキソルビシン(iododoxorubicin)；イポメアノール；4-；イロプラクト；イルソグラジン；インベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド(jasplakinolide)；カハラリド(kahalalide)F；ラメラリン-Nトリアセテート；ランレオチド(lanreotide)；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンスルフェート；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレイン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類縁体；親油二糖ペプチド；親油白金錯体；リソクリンアミド7；ロバプラチン(lobaplatin)；ロムブリシン(lombricine)；ロメトレキソール；ロニドアミン(lonidamine)；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロクソリビン；ルルトテカン(lurtotecan)；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン(maitansine)；マンノスタチン(mannostatin)A；マリマスタット(marimastat)；マソプロコール；マスピン；マトリリシン抑制剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ抑制剤；メノガリル；メルバロン(merbarone)；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF抑制剤；ミフェプリストン；ミルテホシン(miltefosine）；ミリモスチム；不適合二本鎖RNA；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類縁体；ミトナフィド；ミトトキシン(mitotoxin)線維芽細胞増殖因子-サポリン；ミトキサントロン；モファロテン(mofarotene)；モルグラモスチム(molgramostim)；モノクロナール抗体；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質A＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；複数薬剤耐性遺伝子抑制剤；多発腫瘍抑制因子1-に基づく治療；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシドB；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；���化窒素モジュレータ；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン(oracin)；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類縁体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン(palauamine)；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール(panaxytriol)；パノミフェン(panomifene)；パラバクチン；パゼチプチン(pazelliptine)；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリスルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン(perflubron)；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ抑制剤；ピシバニール；塩酸ピロカルビン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンA；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子抑制剤；白金錯体；白金錯体；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン(porfiromycin)；プレドニゾン；プロピルビス-アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム抑制剤；タンパク質Aに基づく免疫モジュレータ；タンパク質キナーゼC抑制剤；タンパク質キナーゼC抑制剤；微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ抑制剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ抑制剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン(pyrazoloacridine)；ピリドキシレート(pyridoxylated)ヘモグロビンポリオキシエチレン共役(conjugate)；ラフ(raf)アンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ラスファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ抑制剤；ラス抑制剤；ラス-GAP抑制剤；脱メチル化レテリプチン(retelliptine)；レニウムRe186エチドロネート；リゾキシン(rhizoxin)；リボザイム；RIIレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノン(rubiginone)B1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；SarCNU；サルコフィトール(sarcophytol)A；サルグラモスチム；Sdi1ミメチクス(mimetics)；セムスチン；老化誘導抑制剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達抑制剤；シグナル伝達モジュレータ；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブソキサン；ナトリウムボロカプテート(sodium borocaptate)；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール(solverol)；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシン(spicamycin)D；スピロムスチン(spiromustine)；スプレノペンチン(splenopentin)；スポンギスタチン(spongistatin)1；スクワラミン；幹細胞抑制剤；幹細胞分裂抑制剤；スチピアミド；ストロメライシン抑制剤；スルフィノシン；超活性血管活性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ(suradista)；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド(methiodide)；タウロムスチン(tauromustine)；タザロテン(tazarotene)；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム(tellurapyrylium)；テロメラーゼ抑制剤；テモポルフィン(temoporfin)；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；チアリブラスチン；チオコラリン(thiocoraline)；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣剤；チマルファジン(thymalfasin)；チモポイエチン(thymopoietin)受容体アゴニスト；チモトリナン(thymotrinan)；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン(tirapazamine)；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳抑制剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン(triciribine)；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；チュロステライド；チロシンキナーゼ抑制剤；チルホスチン(tyrphostin)；UBC抑制剤；ウベニメックス(ubenimex)；尿生殖洞-誘導増殖抑制剤因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリン(variolin)B；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラレソール(velaresol)；ベラミン；ベルジン(verdin)；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタキシン(vitaxin)；ボロゾール；ザノテロン(zanoterone)；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマー。
【０１７３】
ある別の実施態様において、他の抗癌剤は、インターフェロン-αである。
別の実施態様において、他の抗癌剤は、インターロイキン-2である。
ある実施態様において、他の抗癌剤は、アルキル化剤、例えば、ニトロゲンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホネート、トリアゼン、又は白金−含有剤である。
ある実施態様において、他の抗癌剤は、トリアゼンアルキル化剤である。
別の実施態様において、他の抗癌剤は、テモゾロマイド、プロカルバジン、ダカルバジン、インターロイキン-2、イリノテカン、ドクソルビシン、又はそれらの組み合わせである。
特定の実施態様において、他の抗癌剤は、テモゾロマイドである。
テモゾロマイドを、被検体に、約60〜約250mg/m2（被検体の体表面積）及び約100〜約200mg/m2の範囲の投与量で投与することができる。特定の実施態様において、テモゾロマイドの投与量は、約10mg/m2、約1mg/m2、約5mg/m2、約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、又は約250mg/m2である。
特定の実施態様において、テモゾロマイドは、経口で投与される。
ある実施態様において、テモゾロマイドは、経口で、被検体に、約150〜約200mg/m2の範囲である投与量で投与される。
別の実施態様において、テモゾロマイドは、経口で、被検体に、5日間連続して1日あたり1回、約150〜約200mg/m2の範囲である投与量で投与される。
特定の実施態様において、テモゾロマイドは、経口で、被検体に、5日間連続して1日あたり1回、約150〜約200mg/m2の範囲である投与量で（1〜5日において）、次いで、再び、経口で、5日間連続して1日あたり1回（28〜32日において）、約150〜約200mg/m2の範囲である投与量で、次いで、再び、経口で、5日間連続して1日あたり1回（55〜59日において）、約150〜約200mg/m2の範囲である投与量で投与される。
別の実施態様において、テモゾロマイドは、経口で、被検体に、1週間、2週間、3週間、1ヶ月又はそれより長い間について1日あたり1回、前述の1日投与量で投与される。
【０１７４】
特定の実施態様において、他の抗癌剤は、プロカルバジンである。
プロカルバジンは、被検体に、約50〜約100mg/m2（被検体の体表面積）及び約60〜約100mg/m2の範囲である投与量で投与され得る。特定の実施態様において、プロカルバジンの投与量は、約10mg/m2、約1mg/m2、約5mg/m2、約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、約250mg/m2、約260mg/m2、約270mg/m2、約280mg/m2、約290mg/m2、約300mg/m2、約310mg/m2、約320mg/m2、約330mg/m2、約340mg/m2、約350mg/m2、約360mg/m2、約370mg/m2、約380mg/m2、約390mg/m2、約400mg/m2、約410mg/m2、約420mg/m2、約430mg/m2、約440mg/m2、約450mg/m2、約460mg/m2、約470mg/m2、約480mg/m2、約490mg/m2、又は約500mg/m2である。
特定の実施態様において、プロカルバジンは、静脈内投与される。
ある実施態様において、プロカルバジンは、被検体に、約50〜約100mg/m2の範囲である投与量で静脈内投与される。
別の実施態様において、プロカルバジンは、被検体に、5日間連続して1日あたり1回、約50〜約100mg/m2の範囲である投与量で静脈内投与される。
特定の実施態様において、プロカルバジンは、静脈内で、被検体に、5日間連続して1日あたり1回、約50〜約100mg/m2の範囲である投与量で（1〜5日において）、次いで、再び、静脈内で、5日間連続して1日あたり1回（28〜32日において）、約50〜約100mg/m2の範囲である投与量で、次いで、再び、静脈内で、5日間連続して1日あたり1回（55〜59日において）、約50〜約100mg/m2の範囲である投与量で投与される。
別の実施態様において、プロカルバジンは、被検体に、約50〜約100mg/m2の範囲である投与量で1回静脈内投与される。
別の実施態様において、プロカルバジンは、被検体に、1週間、2週間、3週間、1ヶ月又はそれより長い間について1日あたり1回、前述の1日投与量で静脈内投与される。
特定の実施態様において、他の抗癌剤は、ダカルバジンである。
【０１７５】
ダカルバジンは、被検体に、約60〜約250mg/m2（被検体の体表面積）及び約150〜約250mg/m2の範囲である投与量で投与され得る。特定の実施態様において、ダカルバジンの投与量は、約10mg/m2、約1mg/m2、約5mg/m2、約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、約250mg/m2、約260mg/m2、約270mg/m2、約280mg/m2、約290mg/m2、約300mg/m2、約310mg/m2、約320mg/m2、約330mg/m2、約340mg/m2、約350mg/m2、約360mg/m2、約370mg/m2、約380mg/m2、約390mg/m2、約400mg/m2、約410mg/m2、約420mg/m2、約430mg/m2、約440mg/m2、約450mg/m2、約460mg/m2、約470mg/m2、約480mg/m2、約490mg/m2、又は約500mg/m2である。
特定の実施態様において、ダカルバジンは、静脈内投与される。
ある実施態様において、ダカルバジンは、被検体に、約150〜約250mg/m2の範囲である投与量で静脈内投与される。
別の実施態様において、ダカルバジンは、被検体に、5日間連続して1日あたり1回、約150〜約250mg/m2の範囲である投与量で静脈内投与される。
特定の実施態様において、ダカルバジンは、静脈内で、被検体に、5日間連続して1日あたり1回、約150〜約200mg/m2の範囲である投与量で（1〜5日において）、次いで、再び、静脈内で、5日間連続して1日あたり1回（28〜32日において）、約150〜約250mg/m2の範囲である投与量で、次いで、再び、静脈内で、5日間連続して1日あたり1回（55〜59日において）、約150〜約250mg/m2の範囲である投与量で静脈内投与される。
ある実施態様において、ダカルバジンは、被検体に、約150〜約250mg/m2の範囲である投与量で1回静脈内投与される。
別の実施態様において、ダカルバジンは、被検体に、1週間、2週間、3週間、1ヶ月又はそれより長い間において1日あたり1回、前述の1日投与量で静脈内投与される。
特定の実施態様において、他の抗癌剤は、ドキソルビシンである。
ドキソルビシンは、被検体に、約50〜約100mg/m2（被検体の体表面積）及び約60〜約100mg/m2の範囲である投与量で投与され得る。特定の実施態様において、ドキソルビシンの投与量は、約10mg/m2、約1mg/m2、約5mg/m2、約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、約250mg/m2、約260mg/m2、約270mg/m2、約280mg/m2、約290mg/m2、約300mg/m2、約310mg/m2、約320mg/m2、約330mg/m2、約340mg/m2、約350mg/m2、約360mg/m2、約370mg/m2、約380mg/m2、約390mg/m2、約400mg/m2、約410mg/m2、約420mg/m2、約430mg/m2、約440mg/m2、約450mg/m2、約460mg/m2、約470mg/m2、約480mg/m2、約490mg/m2、又は約500mg/m2である。
【０１７６】
特定の実施態様において、ドキソルビシンは、静脈内投与される。
ある実施態様において、ドキソルビシンは、被検体に、約50〜約100mg/m2の範囲である投与量で静脈内投与される。
別の実施態様において、ドキソルビシンは、被検体に、5日間連続して1日あたり1回、約50〜約100mg/m2の範囲である投与量で静脈内投与される。
特定の実施態様において、ドキソルビシンは、静脈内で、被検体に、5日間連続して1日あたり1回、約50〜約100mg/m2の範囲である投与量で（1〜5日において）、次いで、再び、静脈内で、5日間連続して1日あたり1回（28〜32日において）、約50〜約100mg/m2の範囲である投与量で、次いで、再び、静脈内で、5日間連続して1日あたり1回（55〜59日において）、約50〜約100mg/m2の範囲である投与量で静脈内投与される。
別の実施態様において、ドキソルビシンは、被検体に、約50〜約100mg/m2の範囲である投与量で1回静脈内投与される。
別の実施態様において、ドキソルビシンは、対象体に、1週間、2週間、3週間、1ヶ月又はそれより長い間において1日あたり1回、前述の1日投与量で静脈内投与される。
ある実施態様において、他の抗癌剤は、トポイソメラーゼI抑制剤、例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、9-アミノカンプトセシン、カンプトセシン、又はクリスナトールである。
特定の実施態様において、他の抗癌剤は、イリノテカンである。
イリノテカンは、被検体に、約50〜約150mg/m2（被検体の体表面積）及び約75〜約150mg/m2の範囲である投与量で投与され得る。特定の実施態様において、イリノテカンの投与量は、約10mg/m2、約1mg/m2、約5mg/m2、約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、約250mg/m2、約260mg/m2、約270mg/m2、約280mg/m2、約290mg/m2、約300mg/m2、約310mg/m2、約320mg/m2、約330mg/m2、約340mg/m2、約350mg/m2、約360mg/m2、約370mg/m2、約380mg/m2、約390mg/m2、約400mg/m2、約410mg/m2、約420mg/m2、約430mg/m2、約440mg/m2、約450mg/m2、約460mg/m2、約470mg/m2、約480mg/m2、約490mg/m2、又は約500mg/m2である。
【０１７７】
特定の実施態様において、イリノテカンは、静脈内投与される。
ある実施態様において、イリノテカンは、被検体に、約50〜約150mg/m2の範囲である投与量で静脈内投与される。
別の実施態様において、イリノテカンは、被検体に、5日間連続して1日あたり1回、約50〜約150mg/m2の範囲である投与量で静脈内投与される。
特定の実施態様において、イリノテカンは、静脈内で、被検体に、5日間連続して1日あたり1回、約50〜約150mg/m2の範囲である投与量で（1〜5日において）、次いで、再び、静脈内で、5日間連続して1日あたり1回（28〜32日において）、約50〜約150mg/m2の範囲である投与量で、次いで、再び、静脈内で、5日間連続して1日あたり1回（55〜59日において）、約50〜約150mg/m2の範囲である投与量で投与される。
別の実施態様において、イリノテカンは、被検体に、1週間、2週間、3週間、1ヶ月又はそれより長い間において1日あたり1回、前述の1日投与量で静脈内投与される。
ある実施態様において、他の抗癌剤は、O-6-ベンジルグアニンである。
別の実施態様において、他の抗癌剤は、O-6-ベンジルグアニン及びテモゾロマイドである。
別の実施態様において、他の抗癌剤は、O-6-ベンジルグアニン及びプロカルバジンである。
更なる別の実施態様において、他の抗癌剤は、O-6-ベンジルグアニン及びダカルバジンである。
【０１７８】
５．８．１０．３  癌のための複数治療(multi-therapy)
インデノイソキノリノン類縁体は、外科手術、放射線治療、又は免疫治療、例えば、癌ワクチンを含むが、それらに制限される訳ではない、1以上の追加の抗癌治療を受けていた又は現在受けている被検体に、投与され得る。
ある実施態様において、本発明は、癌を治療する又は予防する方法であって、それを必要とする被検体に、有効量のインデノイソキノリノン類縁体を投与して、癌を治療又は予防することを含む方法、及び外科手術、放射線治療、又は免疫治療、例えば、癌ワクチンを含むが、それらに制限される訳ではない別の抗癌剤治療を提供する。
ある実施態様において、他の抗癌治療は、放射線治療である。
別の実施態様において、他の抗癌治療は、外科手術である。
更なる別の実施態様において、他の抗癌治療は、免疫治療である。
特定の実施態様において、癌を治療又は予防する本件方法は、有効量のインデノイソキノリノン類縁体を投与すること及び放射線治療を含む。放射線治療は、インデノイソキノリノン類縁体と同時に、それより先に、又は後で、ある実施態様においては、少なくとも1時間、5時間、12時間、1日、1週間、1ヶ月間、別の実施態様においては、インデノイソキノリノン類縁体の投与前又は後、数ヶ月（例えば、3ヶ月まで）で行うことができる。
他の抗癌治療が、放射線治療である場合、放射線治療プロトコールは、治療されるべき癌のタイプに依存して決定され得る。例えば、制限する訳ではないが、X-線照射を行うことができ；特には、高-エネルギー超高圧（より大きな1MeVエネルギーの照射）は、深部腫瘍のために行うことができ、及び電子ビーム及び常用電圧X-線照射は、皮膚癌のために行うことができる。γ-線放出ラジオアイソトープ、例えば、ラジウム、コバルト及び他の元素の放射性アイソトープが、また、行うことができる。
また、本発明は、癌を治療する方法であって、インデノイソキノリノン類縁体の投与を、化学治療又は放射線治療が、治療される被検体においてマイナスの副作用を生じる化学治療又は放射線治療の代わりに行う方法を提供する。治療される被検体は、場合により、別の抗癌治療、例えば、外科手術、放射線治療、又は免疫治療で治療され得る。
インデノイソキノリノン類縁体は、また、インビトロ又は生体外で、例えば、白血病及びリンパ腫を含むが、それらに制限される訳ではない数種の癌の治療のために投与することができ、そのような治療は自家幹細胞移植を含む。これは、被検体の自己造血幹細胞が摘出され及びすべての癌細胞を取り除く方法を包含し、被検体の残りの骨髄細胞集団が、次いで、インデノイソキノリノン類縁体の投与及び／又は放射線を介して除去され、及び得られた幹細胞が、被検体に戻される(infuse back into)。支持療法をその後に行うことができ、一方、骨髄機能が回復し及び被検体が正常な状態に戻る。
【０１７９】
５．８．１１  勃起障害の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、勃起障害を治療又は予防するのに有用である。勃起障害は、特には、性交を行う又は維持するのに十分である、完全な勃起を達成又は維持することの不能を含む。不能は、全体的不能、むらのある能力、又は短時間の勃起のみを維持する傾向であり得る。勃起障害は、突発性勃起障害、及び例えば、物理的損傷を含む外傷から生じ得るもの、特には、神経に対する外科手術（例えば、前立腺切除の間）；糖尿病；アテローム性動脈硬化を含む循環器疾患；放射線照射；又は数種の薬物から生じ得るものを含む。勃起障害は、また、加齢に関連し得る。
ある実施態様において、勃起障害は、前立腺手術に起因する。
更なる実施態様において、勃起障害は、前立腺神経障害に起因する。
５．８．１２  尿失禁の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、また、尿失禁を治療又は予防するのに有用である。尿失禁は、例えば、特には、出産中又は神経に対する外科手術に起因するものの間の物理的損傷を含む外傷；糖尿病；アテローム性動脈硬化を含む循環器疾患；放射線照射又は数種の薬物から生じ得る。尿失禁は、また、加齢に関連し得る。
ある実施態様において、尿失禁の治療又は予防を必要とする被検体は、男性である。
ある実施態様において、尿失禁の治療又は予防を必要とする被検体は、女性である。
【０１８０】
５．８．１３  未熟児の合併症の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、また、未熟児を治療又は予防するのに有用である。未熟児の合併症の例としては、網膜症、ヒアリン膜症及び壊死性腸炎が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
５．８．１４  心筋ミオパチーの治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、また、心筋ミオパチーを治療又は予防するのに有用である。
５．８．１５  網膜症の治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、また、網膜症を治療するのに有用である。
５．８．１６  ネフロパシーの治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、また、ネフロパシーを治療又は予防するのに有用である。
５．８．１７  ニューロパシーの治療又は予防
インデノイソキノリノン類縁体は、また、ニューロパシーを治療又は予防するのに有用である。
５．９  本発明の治療的／予防的投与及び組成物
それらの活性のため、インデノイソキノリノン類縁体は、有利には、獣医学及び人間医学において有用である。上記のように、インデノイソキノリノン類縁体は、また、それを必要とする被検体において状態を治療又は予防するのに有用である。
インデノイソキノリノン類縁体は、それを必要とする被検体において状態を治療又は予防するのに有効である量において投与され得る。
被検体に投与する場合、インデノイソキノリノン類縁体は、生理学的に許容可能なキャリヤ又はビヒクルを含む組成物の成分として投与され得る。インデノイソキノリノン類縁体を含む本件組成物は、経口で投与することができる。インデノイソキノリノン類縁体は、また、他の都合の良いルートにより、例えば、注入又はボーラス注入法により、上皮又は皮膚粘膜層を介する吸収（例えば、経口、直腸、又は腸粘膜）により投与され得及び別の生理活性物質と一緒に投与され得る。投与は、全身的又は局所的であってもよい。種々のデリバリーシステム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル及びカプセルにおけるカプセル化が知られている。
投与の方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入による又は特には、耳、鼻、目、又は皮膚に対する局所的なものが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。いくつかの場合には、投与は、血流内へのインデノイソキノリノン類縁体の放出を生じるであろう。
【０１８１】
ある実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、経口で投与される。
他の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体を局所的に投与することが望ましいことであり得る。これは、例えば、外科手術の間の局所的注入、局所的適用（例えば、外科手術後手当てされる創傷と併せて）により、注射により、カテーテルにより、座薬又は浣腸により、又は移植により達成され得るが、これらに制限される訳ではなく、前記移植物は、多孔性、非多孔性又はゼラチン様物質を有し、それらは、膜、例えば、シアラスチック膜、又は繊維を含む。
いくつかの実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体を、中枢神経系又は消化管内に、心室内、髄腔内、硬膜外注射、及び浣腸を含むいずれかの適切なルートにより導入することが望ましいことであり得る。心室内注射は、例えば、リザーバー、例えば、オヤマ槽に結合された心室内カテーテルにより円滑に行われ得る。
肺への投与は、また、例えば、噴霧器の吸入器、及びエアロゾル化剤を含む配合物の使用により、又はフッ化炭素オール(oar)、合成肺界面活性剤におけるかん流を介して用いられ得る。いくつかの実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、座薬として、従来の結合剤及び賦形剤、例えば、トリグリセリドと共に配合することができる。
別の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、ビヒクル、特には、リポソームにおいてデリパリーされ得る(Langer, Science 249:1527-1533(1990)及びTreat又はprevent et al. Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327及び353-365(1989)参照)。
更なる別の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、制御放出系又は持続放出系にデリバリーされ得る(例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115-138(1984)参照)。Langer, Science 249:1527-1533(1990)による概説において議論された他の制御又は持続放出系が用いられ得る。ある実施態様において、ポンプが使用され得る(Langer, Science 249:1527-1533(1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987);Buchwald et al., Surgery 88:507(1980);及びSaudek et al., N. Engl. J Med. 321:574(1989)参照)。別の実施態様において、ポリマー材料が用いられ得る(Medical Applications of Controlled Release(Langer及びWise eds., 1974);Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design及びPerformance(Smolen及びBall eds., 1984); Ranger及びPeppas, J, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1935); During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989);及びHoward et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)参照)。
【０１８２】
更なる別の実施態様において、制御又は持続放出系は、インデノイソキノリノン類縁体のターゲット、例えば、脊柱、脳、皮膚、肺、又は消化管に近接して置かれ得、従って、全身的用量のフラクションのみを必要とする。
本件組成物は、場合により、被検体への正確な投与のための形態を提供するために、適切な量の医薬的に許容可能な賦形剤を含んでいてもよい。
そのような医薬賦形剤は、液体、例えば、水、及び石油、動物脂、植物油、又は合成起原油を含む油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などであってもよい。医薬賦形剤は、生理食塩水、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってもよい。また、助剤、安定、増粘剤、潤滑剤、及び着色剤を用いることができる。ある実施態様において、医薬的に許容可能な賦形剤は、被検体に投与される場合、無菌である。インデノイソキノリノン類縁体が、静脈投与される場合、水が、有用な賦形剤である。生理食塩水及び水性デキストロース及びグリセロール溶液が、また、液体賦形剤として、特には、注射剤のために用いられてもよい。適切な医薬賦形剤としては、また、デンプン、グルコース、ラクトース、サッカロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。本件組成物は、所望なら、また、少量の湿潤剤又は乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有していてもよい。
本件組成物は、溶液、サスペンション、エマルジョン、タブレット、ピル、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、持続放出配合物、座薬、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、サスペンションの形態、又は使用に適切ないずれかの他の形態をとっていてもよい。ある実施態様において、組成物は、カプセルの形態にある（例えば、米国特許第5,698,155号参照）。適切な医薬賦形剤の他の例は、本件明細書に参考文献として組み込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995)に記載されている。
ある実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、常法に従って、ヒトに対する経口投与のために適合された組成物として配合される。経口デリバリーのための組成物は、例えば、タブレット、トローチ、水性又は油性サスペンション、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、又はエリキシルの形態にあってもよい。経口で投与される組成物は、医薬的に味の良い製剤を提供するため、1以上の薬剤、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリン；香味料、例えば、ペパーミント、冬緑油、又はサクランボ；着色剤；及び保存剤を含有していてもよい。更に、タブレット、又はピル形態にある場合には、組成物をコーティングして、消化管における分解及び吸収を遅延することができ、それにより、長期間にわたり持続作用が提供される。インデノイソキノリノン類縁体をドライブ(drive)する浸透活性を囲む選択的透過性膜は、また、経口投与される組成物に適切である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセル周囲環境からの流体は、ドライブ(driving)化合物により吸収され、それは、膨張して、開口を通して薬剤又は薬剤組成物をディスプレイス(displace)する。これらのデリバリープラットフォームは、即時放出配合物のスパイクプロファイル(spiked profile)とは対照的に、本質的にゼロ次デリバリープロファイルを提供し得る。遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールが、また、有用であり得る。経口組成物は、標準賦形剤、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムを含んでいてもよい。ある実施態様において、賦形剤は、医薬品グレードにある。
【０１８３】
別の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、静脈投与のために配合することができる。典型的には、静脈投与のための組成物は、殺菌等張水性緩衝剤を含む。必要な場合、組成物は、また、可溶化剤を含んでいてもよい。静脈投与のための組成物は、場合により、局部麻酔薬、例えば、リグノカインを含んで、注射の部位で痛みを軽減することができる。一般に、成分は、別々に、又は単位投与量形態において一緒に混合されて、例えば、凍結乾燥された粉末又は水のない濃縮物として、密閉シールされた容器、例えば、活性剤の量を示すアンプル又は小さい包み(sachette)において供給される。インデノイソキノリノン類縁体が、注入により投与される場合、それらは、例えば、殺菌医薬等級水又は生理食塩水を含有する注入ボトルなしで済ますことができる。インデノイソキノリノン類縁体が、注射により投与される場合、注射用殺菌蒸留水又は生理食塩水のアンプルは、成分が投与より前に混合され得るように提供され得る。
インデノイソキノリノン類縁体は、制御放出又は持続放出の手段により又は当該技術分野における当業者によく知られるデリバリーデバイスにより投与され得る。例としては、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；及び第5,733,556号において記載されるものが挙げられるが、それらに制限される訳ではなく、それらの各々が、その全体において本件明細書に参考文献として組み込まれる。そのような投与量形態は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性の膜、浸透圧系、複数層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組み合わせを用いて、1以上の活性成分の制御又は持続放出を提供して、種々の割合における所望の放出プロフィールを提供するのに有用であり得る。本件明細書に記載されるものを含む、当該技術分野における当業者に知られる適切な制御又は持続放出配合物は、本発明の活性成分との使用のために容易に選択され得る。本発明は、従って、経口投与に適切である単一単位投与量形態、例えば、制御又は持続放出のために適合されるタブレット、カプセル、ジェルキャップ、及びカプレット（これらに制限される訳ではない）を包含する。
【０１８４】
ある実施態様において、制御又は持続放出組成物は、ある期間にわたり状態を治療又は予防するのに必要最低限量のインデノイソキノリノン類縁体を含む。制御又は持続放出組成物の利点としては、薬物の長時間の活性、低減された投与量頻度(frequency)、及び増加した被検体コンプライアンスが挙げられる。また、制御又は持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間又は他の特徴、例えば、インデノイソキノリノン類縁体の血液レベルに影響し得、及び従って、副作用の発生を低減し得る。
制御又は持続放出組成物は、最初に、所望の治療又は予防効果を迅速に発揮するインデノイソキノリノン類縁体の量を放出し、及び長時間にわたり治療又は予防効果のこのレベルを維持する、他の量のインデノイソキノリノン類縁体を徐々に及び絶えず放出し得る。体内でインデノイソキノリノン類縁体の一定水準を維持するために、インデノイソキノリノン類縁体は、体から排出され及び代謝されているインデノイソキノリノン類縁体の量を置換するであろう速度で投与量形態から放出され得る。活性成分の制御又は持続放出は、ｐＨにおける変化、温度における変化、酵素の濃度又は有効性、水の濃度又は有効性、又は他の物理的条件又は化合物を含むが、それらに制限される訳ではない種々の条件により刺激を受け得る。
状態の治療又は予防において効果的であるインデノイソキノリノン類縁体の量は、標準臨床技術により決定され得る。また、インビトロ又はインビボでのアッセイが、場合により、用いられて、最適な投与量範囲を決定するのに役立ち得る。用いられるべき正確な用量は、また、投与のルート、及び治療されている状態の深刻さに依存し得、及び例えば、発行された臨床研究の観点から、各々の被検体の環境及び医師(practitioner)の判断に従って決定され得る。適切な有効投与量は、しかしながら、約４時間ごとに約10μg〜約5gの範囲であるが、それらは、典型的には、毎4時間あたり約500mg以下である。ある実施態様において、有効投与量は、4時間ごとに、約0.01mg、0.5mg、約1mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1g、約1.2g、約1.4g、約1.6g、約1.8g、約2.0g、約2.2g、約2.4g、約2.6g、約2.8g、約3.0g、約3.2g、約3.4g、約3.6g、約3.8g、約4.0g、約4.2g、約4.4g、約4.6g、約4.8g、及び約5.0gである。等価用量は、約2時間毎、約6時間毎、約8時間毎、約12時間毎、約24時間毎、約36時間毎、約48時間毎、約72時間毎、約毎週、約2週間毎、約3週間毎、約毎月、及び2ヶ月毎を含むが、それらに制限される訳ではない種々の時間にわたり投与され得る。本件明細書に記載される有効投与量は、投与される全体量を言及し；即ち、1より多くのインデノイソキノリノン類縁体が投与される場合、有効投与量は、投与される全体量に相当する。
【０１８５】
組成物は、従来の混合、造粒又はコーティング方法のそれぞれに従って製造され得、及び本件組成物は、ある実施態様において、約0.1〜約99質量又は容量％；及び別の実施態様において、約1〜約70質量又は容量％のインデノイソキノリノン類縁体を含有し得る。
インデノイソキノリノン類縁体を利用する用法は、被検体のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状を含む種々の因子；治療されるべき状態の深刻さ；投与のルート；被検体の腎臓又は肝機能；及び用いられる具体的インデノイソキノリノン類縁体に従って選択され得る。当該技術分野における当業者は、状態を治療又は予防するのに有用である薬剤の有効量を容易に決定し得る。
インデノイソキノリノン類縁体は、毎日1回投与され得、又は1日の総投与量は、1日、2、3又は4回の分割された用量において投与され得る。更に、インデノイソキノリノン類縁体は、鼻腔内形態において、適切な鼻腔内ビヒクルの局部使用を介して、又は経皮ルートを介して、当該技術分野における当業者によく知られる経皮皮膚用パッチ剤の形態を用いて投与され得る。経皮デリバリーシステムの形態において投与するために、用法(dosage administration)は、用法(dosage regimen)を通す断続的なものより持続的なものであり得る。他の説明的局所用製剤としては、インデノイソキノリノン類縁体の濃度が約0.1〜約1.5％（w/w又はw/v）の範囲にある、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾルスプレー及びゲルが挙げられる。
インデノイソキノリノン類縁体は、ヒトにおける使用の前に、所望の治療又は予防活性のために、インビボ又はインビトロでアッセイされ得る。動物モデル系を使用して、安全性及び効果を実証し得る。
それを必要とする被検体における状態を治療又は予防するための本件方法は、更に、別の予防薬又は治療薬を、インデノイソキノリノン類縁体が投与される被検体に投与すること含んでいてもよい。ある実施態様において、他の予防薬又は治療薬は、有効量において投与される。他の予防薬又は治療薬としては、抗炎症薬、抗腎不全薬、抗糖尿病薬、及び抗循環器疾患薬、制吐薬、造血コロニー刺激因子、抗不安薬及び鎮痛剤が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、他の予防薬又は治療薬は、インデノイソキノリノン類縁体の潜在的副作用を低減するのに有用である薬剤である。そのような潜在的副作用としては、吐き気、嘔吐、頭痛、低白血球数、低赤血球数、低血小板数、頭痛、発熱、倦怠感、筋肉痛、全身の痛み、骨痛、注射部位の痛み、下痢、ニューロパシー、痒み、口のびらん、脱毛症、不安神経症又はうつ病が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、抗炎症薬の前に、それと同時に、又はその後に、又はお互いに、同日に、又は1時間、2時間、12時間、24時間、48時間又は72時間以内に投与され得る。
別の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、抗腎不全薬の前に、それと同時に、又はその後に、又はお互いに、同日に、又は1時間、2時間、12時間、24時間、48時間又は72時間以内に投与され得る。
【０１８６】
更なる別の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、抗糖尿病薬の前に、それと同時に、又はその後に又はお互いに、同日に、又は1時間、2時間、12時間、24時間、48時間又は72時間以内に投与され得る。
更なる別の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、抗循環器疾患薬の前に、それと同時に、又はその後に又はお互いに、同日に、又は1時間、2時間、12時間、24時間、48時間又は72時間以内に投与され得る。
更なる実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、制吐薬の前に、それと同時に、又はその後に又はお互いに、同日に、又は1時間、2時間、12時間、24時間、48時間又は72時間以内に投与され得る。
別の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、造血コロニー刺激因子の前に、それと同時に、又はその後に又はお互いに、同日に、又は1時間、2時間、12時間、24時間、48時間又は72時間以内に投与され得る。
更なる実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、オピオイド又は非オピオイド鎮痛薬の前に、それと同時に、又はその後に又はお互いに、同日に、又は1時間、2時間、12時間、24時間、48時間又は72時間以内に投与され得る。
更なる別の実施態様において、インデノイソキノリノン類縁体は、抗不安薬の前に、それと同時に、又はその後に又はお互いに、同日に、又は1時間、2時間、12時間、24時間、48時間又は72時間内に投与され得る。
他の予防薬又は治療薬の有効量は、当該技術分野における当業者によく知られる。しかしながら、他の予防薬又は治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者の能力の範囲内である。本発明のある実施態様において、別の予防薬又は治療薬が被検体に投与される場合、インデノイソキノリノン類縁体の有効量は、他の予防薬又は治療薬が投与されない場合のその有効量未満である。このケースにおいて、理論により束縛されることなしに、インデノイソキノリノン類縁体及び他の予防薬又は治療薬が、相乗的に作用して、状態を治療又は予防すると考えられる。
ある実施態様において、他の治療薬又は予防薬は、抗炎症薬である。本発明の方法において有用である抗炎症薬としては、副腎皮質ステロイド、例えば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、6α-メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、βメタゾン、及びデキサメタゾン；及び非ステロイド抗炎症薬（NSAID）、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラック、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク及びニメスリドが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
【０１８７】
ある実施態様において、他の治療薬又は予防薬は、抗腎不全薬である。本発明の方法において有用である抗腎不全薬としては、ACE（アンジオテンシン-変換酵素）抑制剤、例えば、カプトプリル、エナラプリラット(enalaprilat)、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、キナプリル、及びラミプリル；利尿薬、例えば、マンニトール、グリセリン、フロセミド、トレセミド(toresemide)、トリパミド、クロロチアジド、メチクロチアジド、インダパミド、アミロリド、及びスピロノラクトン；及びフィブリン酸薬、例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート及びベンザフィブラートが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、他の治療薬又は予防薬は、抗糖尿病薬である。本発明の方法において有用である抗糖尿病薬としては、グルカゴン；ソマトスタチン；ジアゾキシド；スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド(glybenclamide)、グリピザイド、グリクラジド、及びグリメピリド；インスリン分泌促進剤、例えば、レパグリニド、及びナテグリニド；ビグアニド、例えば、メトホルミン及びフェンホルミン；チアゾリジンジオン、例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びトログリタゾン；及びα-グルコシダーゼ抑制剤、例えば、アカルボース及びミグリトールが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、他の治療薬又は予防薬は、抗循環器疾患薬である。本発明の方法において有用である抗循環器疾患薬としては、カルニチン；チアミン；及びムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、ピレンジピン、イプラトロピウム、チオトロピウム、及びトルテロジンが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、他の治療薬又は予防薬は、制吐薬である。本発明の方法において有用である制吐薬としては、メトクロプロミド(metoclopromide)、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル(methallatal)、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル(oxyperndyl)、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、他の治療薬又は予防薬は、造血コロニー刺激因子である。本発明の方法において有用である造血コロニー刺激因子としては、フィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチム及びエポイエチンアルファが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
【０１８８】
ある実施態様において、他の治療薬又は予防薬は、オピオイド鎮痛薬である。本発明の方法において有用であるオピオイド鎮痛薬としては、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド(lopermide)、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン(piminidine)、ベータプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドン及びプロポキシフェン(propoxyphene)が挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、他の治療薬又は予防薬は、非-オピオイド鎮痛薬である。本発明の方法において有用である非-オピオイド鎮痛薬としては、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフィナク(diclofinac)、ジフルシナル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メファナミン酸(mefanamic acid)、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダクが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
ある実施態様において、他の治療薬又は予防薬は、抗不安薬である。本発明の方法において有用である抗不安薬としては、バスピロン、及びベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロラゼペイト、クロナゼパム、クロルジアゼポキシド及びアルプラゾラムが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
【０１８９】
５．１０  キット
本発明は、被検体に対するインデノイソキノリノン類縁体の投与を簡素化し得るキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、インデノイソキノリノン類縁体の単位投与形態を含む。ある実施態様において、単位投与形態は、有効量のインデノイソキノリノン類縁体及び生理学的に許容可能なキャリヤ又はビヒクルを含有する、無菌であり得る容器である。キットは、更に、状態を治療又は予防するための、インデノイソキノリノン類縁体の使用を指示するラベル又は印刷された使用説明書を含む。キットは、また、別の予防薬又は治療薬の単位投与形態、例えば、有効量の他の予防薬又は治療薬を含有する容器を含む。ある実施態様において、キットは、有効量のインデデノイソキノリノン類縁体及び有効量の別の予防薬又は治療薬を含有する容器を含む。他の予防薬又は治療薬の例としては、上に記載したものが挙げられるが、それらに制限される訳ではない。
本発明は、更に、以下の実施例において記載するが、それは、請求項に記載される本発明の範囲を制限するものではない。
【０１９０】
６．実施例
実施例1
具体的なインデノイソキノリノン類縁体
一般的方法：
バリアン300MHz分光光度計を用いて1H-NMRスペクトルを得て及び化学シフト（δ）を百分の一（ppm）で記載した。1H-NMRスペクトルは、DMSO-d6又はCDCl3を溶剤として用いて得た。分析的薄層クロマトグラフィー（TLC）を、シリカゲル60F-254でプレコートされたTLCプレートを用いて行った。化合物を、短波長UV線で視覚化した。全ての最終化合物を、1H-NMR又は質量分析（MS）データをベースとして特徴付けた。ホモフタル酸無水物、2-メチル-3-ブロモ安息香酸、ベンゾニトリル、及び3-メチル-4-ブロモ安息香酸を商業的に得た（Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO）。
化合物(I)(25)
メチル3-ブロモ-2-メチルベンゾエート：
2mLの濃縮硫酸を、メタノール（150mL）中の3-ブロモ-2-メチル安息香酸（20g、93mmol）の溶液に添加した。得られた混合物を6時間還流させた。メタノールを減圧下で除去し、及び残留物を、Na2CO3の飽和溶液（100mL）及びクロロホルム（100mL）の混合物中に溶解した。有機層を分離し及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し及び濃縮して、メチル3-ブロモ-2-メチルベンゾエート（21.1g）を得た。1H NMR スペクトル (中DMSO-d6中): δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.23 (t, 1H); 3.82 (s, 3H)。
メチル3-シアノ-2-メチルベンゾエート：
フラスコに、N,N-ジメチルアセトアミド（100mL）中のメチル3-ブロモ-2-メチルベンゾエート（21g、91.7mmol）、ヘキサシアノ鉄酸カリウム(II)三水和物（9.7g、22.9mmol）、Na2CO3（9.7g、91.7mmol）及びPd(OAc)2（102mg）を添加した。フラスコ内の空気を除去し及び窒素で置き換え、及び反応混合物を120℃で10時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し及び酢酸エチル（150mL）で希釈した。得られたスラリーをろ過し及び酢酸エチル（2×50mL）で十分に洗浄した。組み合わされたろ液を、塩水及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し及び減圧下で蒸発させた。濃縮後得られた残留物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離剤としての酢酸エチル-ヘキサン（1:9））を用いて精製して、メチル3-シアノ-2-メチルベンゾエートを得た（11.2g、収率70％）。1H NMR スペクトル (DMSO-d6中): δ 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.49 (t, 1H); 3.84 (s, 3H); 2.65 (s, 3H)。
【０１９１】
メチル2-ブロモメチル-3-シアノベンゾエート：
テトラクロロメタン（200mL）中のメチル3-シアノ-2-メチルベンゾエート（10.6g、60.5mmol）、NBS（16.2g、90.7mmol）及びアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（100mg）の懸濁液を窒素雰囲気下で6時間還流させた。あるいはまた、臭素化工程を、ベンゼン中のNBSを用いて、過酸化ベンゾイルを触媒として用いて行った。TLC分析により、メチル3-シアノ-2-メチルベンゾエート（TLC溶剤：ヘキサン中の10％酢酸エチル）の完全な消耗が示された。反応混合物をろ過し及びクロロホルム（3×20mL）で洗浄した。組み合わされたろ液及び洗浄液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の10％酢酸エチルを用いるシリカゲルの短いカラムを通して洗浄した。溶離剤を濃縮し及び得られた生成物を真空下で一晩乾燥して、15.1gのメチル2-ブロモメチル-3-シアノベンゾエートを得た（収率98％）。1H NMR スペクトル (DMSO-d6中): δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.67 (t, 1H); 5.04 (s, 2H); 3.89 (s, 3H)。
メチル5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-10-カルボキシレート：
アセトニトリル（150mL）中のメチル2-ブロモメチル-3-シアノベンゾエート（14.1g、55.5mmol）及びホモフタル酸無水物（22.5g、138.8mmol）の混合物を室温で攪拌した。アセトニトリル（100mL）中のトリメチルアミン（23.2mL）の溶液を1時間かけて滴下した。添加終了後、得られた懸濁液を4時間還流させた。反応混合物を、次いで、室温まで冷却し及びろ過した。得られた固形物を、アセトニトリル（100mL）及びエタノール（2×100mL）で十分に洗浄し及び真空オーブン下で50℃で乾燥して、メチル5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-10-カルボキシレートを収率81％（13.1g）で得た。1H NMR スペクトル (DMSO-d6中): δ 12.21 (s, 1H); 8.20 (m, 2H); 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.47 (m, 2H); 4.07 (s, 2H); 3.89 (s, 3H)。
【０１９２】
化合物(I)(25)：
メチル5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-10-カルボキシレート（11.3g、28.8mmol）の微粉をTHF（150mL）中に懸濁し及び室温で攪拌した。THF（39mL）中のLAHの2M溶液を攪拌懸濁液にゆっくりと添加した。添加終了後、混合物を室温で6時間攪拌し、次いで、0℃に冷却した。反応混合物を、酢酸エチル（50mL）の滴下で急冷した。急冷中、反応温度は、50℃未満に維持した。反応混合物を、1N  HCl溶液（200mL）に注入し及び1時間攪拌した。得られた固形物を、ろ過により収集し、1N HCl溶液（20mL）及び酢酸エチルで洗浄し、及び真空オーブン下で一晩乾燥して、化合物(I)(25)を収率93％（9.5g）で得た。1H NMR スペクトル (DMSO-d6中): δ 12.28 (s, 1H); 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.89 (m, 1H); 7.73 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.36 (m, 2H); 5.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (d, 2H); 3.85 (s, 2H)。
化合物(I)(1)
10-ブロモメチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリン：
化合物(I)(25)（10-ヒドロキシメチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリン、7.3g、27.7mmol）をTHF（150mL）中に懸濁した。PBr3の溶液（83mL、1M（ジクロロメタン中））を室温で滴下した。添加終了後、得られた混合物を、一晩攪拌し及び水（150mL）の添加により急冷した。懸濁液を1時間攪拌し及びろ過した。得られた固形物を、水（2×100mL）及び酢酸エチル（2×100mL）で洗浄し及び真空オーブン下で乾燥して、10-ブロモメチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリンを、収率81％で得た。1H NMR スペクトル (DMSO-d6中): δ 12.31 (s, 1H); 8.23 d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.95 (m, 1H); 7.75 (m, 2H); 7.45 (m, 2H); 4.87 (s, 2H); 3.97 (s, 2H)。
【０１９３】
化合物(I)(1)：
ジメチルアミンの33％エタノール溶液中の10-ブロモメチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（0.425g、1.3mmol）の懸濁液を一晩還流させた。反応混合物を室温で30分間攪拌し及びろ過した。得られた固形物を、エタノール（2×20mL）で洗浄し及び真空オーブン下で乾燥して、化合物(I)(1)を収率92％（0.350g）で得た。1H NMR スペクトル (DMSO-d6中): δ 12.25 (s, 1H); 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.73 (m, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 3.88 (s, 2H); 3.53 (s, 2H); 2.19 (s, 6H)。
化合物(I)(13)を、上記化合物(I)(1)の製造方法に従って製造したが、モルホリンをジメチルアミンの代わりに用い、及び反応溶剤をエタノール、DMF又はDMSOとした。
化合物(I)(69)を、上記化合物(I)(1)の製造方法に従って製造したが、ジエチルアミンをジメチルアミンの代わりに用い、及び反応溶剤をエタノール、DMF又はDMSOとした。
化合物(I)(74)を、上記化合物(I)(1)の製造方法に従って製造したが、ジ-n-プロピルアミンをジメチルアミンの代わりに用い、及び反応溶剤をエタノール、DMF又はDMSOとした。
化合物(I)(79)を、上記化合物(I)(1)の製造方法に従って製造したが、ジエタノールアミンをジメチルアミンの代わりに用い、及び反応溶剤をエタノール、DMF又はDMSOとした。
化合物(I)(109)を、上記化合物(I)(1)の製造方法に従って製造したが、3-ヒドロキシピロリジンをジメチルアミンの代わりに用い、及び反応溶剤をエタノール、DMF又はDMSOとした。
化合物(I)(146)を、上記化合物(I)(1)の製造方法に従って製造したが、2-N-モルホリノエチルアミンをジメチルアミンの代わりに用い、及び反応溶剤をエタノール、DMF又はDMSOとした。
化合物(I)(180)を、上記化合物(I)(1)の製造方法に従って製造したが、4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンをジメチルアミンの代わりに用い、及び反応溶剤をエタノール、DMF又はDMSOとした。
【０１９４】
化合物(I)(1)のメタンスルホン酸塩：
化合物(I)(1)（0.49g、1.69mmol）をエタノール中に懸濁した。攪拌された懸濁液に、メタンスルホン酸（0.164mL、2.53mmol）を添加した。混合物が透明になり及びメタンスルホン酸塩が数分後、溶液から沈殿し始めた。混合物を室温で2時間攪拌し、ろ過し及びエタノール（2×20mL）で洗浄した。ろ過された固形物を水（10mL）中に溶解し及びろ過した。ろ液を凍結乾燥して、化合物(I)(1)のメタンスルホン酸塩を収率90％（0.587g）で得た。1H NMR スペクトル (DMSO-d6中): δ 12.37 (s, 1H); 9.59 (s, 1H); 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.48 (m, 3H); 4.44 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); 2.82 (s, 6H); 2.28 (s, 3H)。
同様の手順を用いて、化合物(I)(1)の塩酸塩を製造した。
化合物(IIc)(1)
メチル4-シアノ-3-メチルベンゾエート：
メチル4-シアノ-3-メチルベンゾエートを、メチル3-シアノ-2-メチルベンゾエートの製造方法に従って収率86％で得たが、メチル4-ブロモ-3-メチルベンゾエートを、メチル3-ブロモ-2-メチルベンゾエートの代わりに使用した。1H NMR スペクトル (DMSO-d6中): δ 7.96 (s, 1H); 7.85 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 2.46 (s, 3H)。
メチル3-ブロモメチル-4-シアノベンゾエート：
メチル3-ブロモメチル-4-シアノベンゾエートを、メチル2-ブロモメチル-3-シアノベンゾエートの製造方法に従って収率60％で得たが、メチル4-シアノ-3-メチルベンゾエートを、メチル3-シアノ-2-メチルベンゾエートの代わりに使用した。1H NMR スペクトル (DMSO-d6中): δ 8.26 (s, 1H); 8.02 (s, 2H); 4.89 (s, 2H); 3.88 (s, 3H)。
メチル5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-9-カルボキシレート：
メチル5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-9-カルボキシレートを、メチル5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-10-カルボキシレートの製造方法に従って収率65％で得たが、メチル3-ブロモメチル-4-シアノベンゾエートを、メチル2-ブロモメチル-3-シアノベンゾエートの代わりに使用した。1H NMR スペクトル (DMSO-d6中): δ 12.35 (s, 1H); 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.75 (m, 2H); 7.49 (m, 1H); 3.95 (s, 2H); 3.85 (s, 3H)。
【０１９５】
化合物(IIc)(1)：
化合物(IIc)(1)を、化合物(I)(25)の製造方法に従って収率96％で得たが、メチル5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-9-カルボキシレートを、メチル5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-10-カルボキシレートの代わりに使用した。1H NMR スペクトル (DMSO-d6中): δ 12.26 (s, 1H); 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.91 (s, J = 8.1 Hz, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.54 (s, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 5.21 (d, 1H); 4.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 3.89 (s, 2H)。
化合物(IIa)(1)
9-ブロモメチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリン：
9-ブロモメチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリンを、10-ブロモメチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリンの製造方法に従って収率65％で得たが、9-ブロモメチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリンを、10-ブロモメチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリンの代わりに使用した。1H NMR スペクトル(DMSO-d6中): δ 12.24 (s, 1H); 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.72 (m, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.45 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 3.89 (s, 2H)。
【０１９６】
化合物(IIa)(1)
化合物(IIa)(1)を、化合物(I)(1)の製造方法に従って収率95％で得たが、9-ブロモメチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリンを、10-ブロモメチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11-H-インデノ[1,2-c]イソキノリンの代わりに使用した。1H NMR スペクトル (DMSO-d6中): δ 12.22 (s, 1H); 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.51 (s, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 3.86 (s, 2H); 3.43 (s, 2H); 2.15 (s, 6H)。
化合物(IIa)(63)を、上記化合物(IIa)(1)の製造方法に従って製造したが、ジ-n-プロピルアミンを、ジメチルアミンの代わりに使用し、及び反応溶剤をエタノール、DMF又はDMSOとした。
化合物(IIa)(68)を、上記化合物(IIa)(1)の製造方法に従って製造したが、ジエタノールアミンを、ジメチルアミンの代わりに使用し、及び反応溶剤をエタノール、DMF又はDMSOとした。
化合物(IIa)(136)を、上記化合物(IIa)(1)の製造方法に従って製造したが、2-N-モルホリノエチルアミンを、ジメチルアミンの代わりに使用し、及び反応溶剤をエタノール、DMF又はDMSOとした。
化合物(IIa)(1)のメタンスルホン酸塩：
化合物(IIa)(1)のメタンスルホン酸塩を、化合物(I)(1)のメタンスルホン酸塩の製造方法に従って収率95％で得たが、化合物(IIa)(1)を、化合物(I)(1)の代わりに使用した。
具体的なインデノイソキノリノン類縁体についての1H NMRデータを以下の表3に記載する。
【０１９７】
【表１】
2009506060.tif 000122
【表２】
2009506060.tif 000123
【表３】
2009506060.tif 000124
【０１９８】
実施例2
インビトロでのPARP活性についてのインデノイソキノリノン類縁体の効果の測定
PARPを阻害し及びペルオキシ亜硝酸誘導細胞毒性を予防する、具体的インデノイソキノリノン類縁体の能力は、ViragらのBr. J. Pharmacol. 1999, 126(3):769-77;及びImmunology 1998, 94(3):345-55に記載された方法を用いて証明することができる。
精製されたPARP酵素の抑制効力は、その後、選択されたインデノイソキノリノン類縁体について測定することができ、及びその効力は、3-アミノベンズアミド、原型的なベンチマーク(prototypical benchmark)PARP抑制剤のものと比較した。アッセイは、96ウェルELISAプレートにおいて、商業的に入手可能なPARP抑制アッセイキット（例えば、Trevigen, Gaithersburg, MD）で得られる指示に従って行った。
実施例3
インビトロでの細胞死モデルにおけるインデノイソキノリノン類縁体の効果の測定
インビトロでの酸化剤-刺激胸腺細胞アッセイ（ViragらのImmunology 94(3):345-55, 1998に詳細に記載される）を用いて、具体的なインデノイソキノリノン類縁体を、細胞及びそれ自体の生存能力の酸化剤-誘導抑制を予防するその能力について試験することができ、このアッセイは、虚血性器官における再かん流関連細胞死のインビトロでのモデルを表す。
実施例4
インビトロでの炎症性疾患モデルにおけるインデノイソキノリノン類縁体の効果の測定
具体的なインデノイソキノリノン類縁体の効果は、細菌性リポ多糖（LPS）により誘導される全身性炎症モデルを用いて測定することができ、それは、再かん流傷害及び炎症性疾患、例えば、動物における全身性炎症反応症候群及び敗血性ショックを引き起こすことに関連すると報告されている（Parrillo, N. Engl. J. Med., 328:1471-1478 (1993) 及び Lamping, J. Clin. Invest. 101:2065-2071 (1998)参照）。
【０１９９】
実施例5
インビボでの再かん流傷害モデルにおけるインデノイソキノリノン類縁体の効果の測定
虚血性及び再かん流性内臓(gut)のマウス・モデルにおける具体的インデノイソキノリノン類縁体の効力は、LiaudetらのShock 2000, 14(2):134-41に記載される方法に従って測定することができる。
他の実験セットにおいては、中大脳動脈閉塞／再かん流のラット・モデルにおける、具体的なインデノイソキノリノン類縁体の効果を、AbdelkarimらのInt. J. Mol. Med. 2001, 7(3):255-60に記載されるようにアッセイすることができる。
実施例6
インビボでの糖尿病モデルにおけるインデノイソキノリノン類縁体の効果の測定
PARP抑制剤及びPARP欠乏症は、糖尿病の発達及び糖尿病性合併症の発生を抑えることが知られている。具体的なインデノイソキノリノン類縁体の抗糖尿病効果は、糖尿病のシングル高用量ストレプトゾトシンモデルを用いて測定することができ、それは、MableyらのBr. J. Pharmacol. 2001, 133(6):909-9; 及びSorianoらのNat. Med. 2001, 7(1):108-13に記載されるように行って使用することができる。簡潔には、160mg/kgのストレプトゾトシンを、ビヒクル（コントロール）で又は具体的なインデノイソキノリノン類縁体で腹腔内処理されたマウスに注入し（3mg/kg）及び3日後の血糖値を、血糖測定器を用いて測定した。
【０２００】
実施例7
インビボでの勃起障害モデルにおけるインデノイソキノリノン類縁体の効果の測定
実験は、鉗子(forceps)誘導神経挫滅傷害及び勃起機能測定について先に発表された方法（Rehman, JらのUrology 51:640-644, 1998; Sezen, S.FらのInt. J. Impot. Res. 14:506-12, 2002）に従って雄のSDラットにおいて行った。被検体は、フェノバルビタールで麻酔した。被検体の前立腺を露出させ及び海綿体神経を鉗子でいずれか一方をクリップして、機械的損傷（クラッシュ）を誘導した。このラットモデルは、神経障害及びその後の勃起障害をもたらす、ヒト（男性）の前立腺切除の間に発達する神経障害によく似た症状を呈した。被検体は、障害から２週間調査した。２つのグループの被検体について実験を行い、一方のグループは、ビヒクルで処理し及び他方のグループは、具体的なインデノイソキノリノン類縁体で処理した。具体的なインデノイソキノリノン類縁体を、挫滅外傷の直前に30mg/kg i.v.注入し、及び翌日、同量を注入した。その後、12日間、被検体を、具体的インデノイソキノリノン類縁体60mg/kgで腹腔内処理した。2週間で、被検体を再び麻酔し及び平均動脈圧（MAP）及び陰茎海綿体圧（ICP）について測定した。海綿体神経刺激を、5及び7.5Vで、方形波刺激装置(square pulse stimulator)を用いて30msec行った。ICPは、曲線下面積(area under curve)（mmHg Xsec）として測定した。また、IPC/MAP比を測定した。
【０２０１】
実施例8
全細胞をベースとするアッセイを用いる、培養マクロファージにおけるPARP活性についてのインデノイソキノリノン類縁体の効果
PARPを抑制し及びペルオキシ亜硝酸誘導細胞毒性を予防するインデノイソキノリノン類縁体の能力は、ViragらのBr. J. Pharmacol. 1999, 126(3):769-77; 及びImmunology 1998, 94(3):345-55に記載された方法を用いて証明した。ヒト肺胞上皮細胞（A549）を、10％ウシ胎仔血清を補ったRPMI1650培地において培養した。細胞は、12ウェルプレートにおいて80％コンフルエンスまで成長し及び種々の濃度（10nM〜300nM）のインデノイソキノリノン類縁体で15分間前処理した。過酸化水素、一本鎖DNAの破損を誘導する原型的酸化剤を使用して、PARP活性を誘導した。過酸化水素を培地において希釈し及び20μlのボーラス中の細胞に添加した。20分間のインキュベーション後、培地を吸引し及び0.5mLのアッセイバッファー（56mM HEPES pH7.5、28mM KCl、28mM NaCl、2mM MgCl2、0.01％w/v ジギトニン及び0.5μCi/ml 3H-NAD+）を細胞に添加した。アッセイバッファーでのインキュベーション（15分、37℃）後、PARP活性を測定した。細胞をプレートから取り出し(scrap)、1.5mLのエッペンドルフチューブに移し及び次いで、200μlの氷冷50％w/v TCAを添加した。4℃で4時間のインキュベーション後、サンプルを、次いで、スピン（10,000gで10分間）し及びペレットを氷冷5％w/v TCAで2回洗浄し及び一晩、250μlの2％w/v SDS/0.1N NaOHにおいて37℃で可溶化した。チューブの内容物を、6.5mLのシンチセーフプラスシンチレーション液(ScintiSafe Plus scintillation liquid)（フィッシャーサイエンティフィック）に添加し及び放射能を、液体シンチレーションカウンタ（Wallac, Gaithersburg, Md.）を用いて測定した。表4に記載の結果は、具体的なインデノイソキノリノン類縁体が、有意に及び用量依存的に、マクロファージアッセイにおいてPARPの活性化を抑制することを証明した。EC50値は、用量反応曲線より測定した。IC50は、商業的に入手可能なインビトロでのPARP-1抑制アッセイキット（Trevigen, Gaithersburg, MD, USA）を用いて測定した。
【０２０２】
【表４】
2009506060.tif 000125
- ＝検出されず
【０２０３】
実施例9
全細胞をベースとするアッセイを用いる、培養マクロファージにおけるPARP活性についてのインデノイソキノリノン類縁体の効果
PARPを抑制し及びペルオキシ亜硝酸誘導細胞毒性を予防するインデノイソキノリノン類縁体の能力は、ViragらのBr. J. Pharmacol. 1999, 126(3):769-77; 及びImmunology 1998, 94(3):345-55に記載された方法を用いて証明した。マウスRAWマクロファージ（ATCC, American Type Culture Collection, Manassas, Virginia）は、10％加熱不活性化FBS、2mMのL-グルタミン、及び100U/mlのペニシリン及びストレプトマイシンが補われたRPMI1650（Invitrogen Life Technologies; Carlsbad, CA）培地において成長した。細胞は、5〜15の継代(passage)の間、12ウェルプレートにおいて250,000細胞／ウェルの密度で播種(seed)し及び使用前に48時間成長させた。成長培地は、使用する日に変えた。細胞は、更なる25分間の過酸化水素（0.5mM）の添加前に1時間、10％ウシ胎仔血清（FBS）を補った成長培地において希釈されたインデノイソキノリノン類縁体で処理した。PARP活性の測定のために、培地を除去し及び0.5mlのアッセイバッファー（56 mM HEPES-pH 7.5、28 mM KCl、28 mM NaCl、2 mM MgCl2、0.01% ジギトニン、及び0.5 μCi/mlの3H-NAD+）で20分間で置き換えた。アッセイバッファーを吸引した後、細胞を溶解させ及び250μlの50％氷冷トリクロロ酢酸（TCA）を含有するエッペンドルフチューブに移し、それを、次いで、4℃で4時間置いた。サンプルを10,000gで10分間遠心分離にかけ及び浮遊物を除去した。ペレットを500μlの氷冷5％w/v TCAで2回洗浄した。ペレットを、次いで、250μlのNaOH（0.1M）含有2％SDSにおいて一晩、37℃で可溶化し及びPARP活性を、次いで、ウォーレスシンチレーションカウンタを用いて導入された放射能を測定することにより測定した。可溶化タンパク質（250μl）を5mlのシンチレーション流体（ScintiSafe Plus、Fisher Scientific）と混合し、その後、3分間カウントした。EC50値は、用量反応曲線により測定した。
【０２０４】
【表５】
2009506060.tif 000126
【表６】
2009506060.tif 000127
【０２０５】
本発明は、実施例に開示された特定の実施態様により範囲が制限されず、それは、本発明の数種の態様の説明的なものを意図し及び機能的に同等である実施態様は、本発明の範囲内にある。実際、本件明細書に示され及び記載されたものに加えて本発明の種々の改良が、当該技術分野における当業者に明らかであり及びクレームの範囲内にあることが意図される。
多くの参考文献を記載してきたが、その開示内容の全てが本件明細書に組み込まれるものとする。
【国際調査報告】
2009506060.tif 000134