(57)【要約】  本発明は、２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミド−ベンズアゼピン、これらの調製、これらを含有する組成物および医薬品、特に抗癌剤としてのこれらの使用に特に関する。式（Ｉ）。2009537614.tif 000066
2009537614.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）
【化４８】
2009537614.tif 000052
［式中、
ａ）Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ１のアリール基は１個または複数個のハロゲンで場合により置換されており；
ｂ）Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ｃ）Ｒ３は、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮＨ（Ｒ５）、ＣＯ（Ｒ５）、Ｏ（Ｒ５）およびＲ５からなる群から選択され；
ｄ）Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ（Ｒ５）、ＮＨＣＯＯ（Ｒ５）、ＯＣＯＮＨ（Ｒ５）、Ｏ（Ｒ５）およびＲ５からなる群から独立して選択され、またはフェニルの２個の隣接炭素に結合している２個の置換基Ｒ４は、１個または複数個のＲ４で場合により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される環を一緒に形成し；
ｅ）ｍは、０、１、２、３または４の値を有し；
ｆ）Ｒ５は、非結合電子対、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリールアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、
【化４９】
2009537614.tif 000053
から選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており、それぞれのＲｚは、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮＨ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｒ５）およびＲ５からなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロアリールから選択される置換基で場合により置換されており；
但し、Ｒ１が（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＨである場合、ｍは０以外である。］の生成物。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。）から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
Ｒ１が、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２および（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の生成物。
【請求項４】
Ｒ１が、（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２および（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の生成物。
【請求項５】
Ｒ２が、メチルであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項６】
Ｒ３が、メチル基または（３，５−ジフルオロフェニル）メチル基から独立して選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニルおよびピリジニルから独立して選択されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項９】
ｍが、０であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１０】
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド；
Ｎ−［１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−７−フェニル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド
から選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド
から選択されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１２】
ａ）非キラル形態であること、または、
ｂ）ラセミ形態であること、または、
ｃ）立体異性体が富化された形態であること、または、
ｄ）エナンチオマーが富化された形態であること、
場合により塩にされていること
を特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬として許容できる酸との付加塩または代替的に式（Ｉ）の生成物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物またはその生成物の医薬として許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物とおよびさらに少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
病理学的状態の予防または治療に使用することができる医薬品の製造のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の生成物の使用。
【請求項１６】
前記病理学的状態が、癌であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
式（ＩＩ）
【化５０】
2009537614.tif 000054
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、上記定義のとおりである。］の生成物を加水分解に供して式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ’）の生成物を得ることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ’）の生成物を調製する方法。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）
【化５１】
2009537614.tif 000055
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、上記定義のとおりである。］の生成物を、式（ＩＶ）
【化５２】
2009537614.tif 000056
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］の生成物と反応させて、式（ＩＩ）の生成物を得ることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ’）の生成物を調製する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）
【化５３】
2009537614.tif 000057
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、上記定義のとおりである。］の生成物を、式（Ｖ）
【化５４】
2009537614.tif 000058
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］の生成物と反応させて、式（Ｉ）の生成物または（Ｉ’）の生成物を得ることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ’）の生成物を調製する方法。
【請求項２０】
式（ＩＶ）
【化５５】
2009537614.tif 000059
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］の生成物を加水分解に供して、式（Ｖ）
【化５６】
2009537614.tif 000060
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］の生成物を得ることを特徴とする、請求項１から１１の一項に記載の式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ’）の生成物を調製する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＶＩＩ）
【化５７】
2009537614.tif 000061
［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］の生成物を加水分解に供して、式（ＶＩ）
【化５８】
2009537614.tif 000062
［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］の生成物を得て、これをメタセシスに供して、式（Ｖ）
【化５９】
2009537614.tif 000063
［式中、Ｒ１が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’１であり、Ｒ’１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基である。］の生成物を得ることを特徴とする、請求項１から１２の一項に記載の式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ’）の生成物を調製する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＶＩＩ）
【化６０】
2009537614.tif 000064
［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］の生成物を、式（ＶＩＩＩ）
【化６１】
2009537614.tif 000065
［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］の生成物の二重脱水により得ることを特徴とする、請求項１から１２の一項に記載の式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ’）の生成物を調製する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３である、Ｒ２がメチルである、Ｒ３がＨであるおよびｍが０である生成物を除く、請求項１７から２２に記載の式（Ｉ’）の生成物および式（ＩＩ）の生成物。
【請求項２４】
Ｒ３が、Ｈ、メチルまたは（３，５−ジフルオロフェニル）メチルであること、Ｒ４が、臭素原子またはフェニルであることまたはｍが０の値を有する（但し、Ｒ３がＨであるおよびｍが０の値をとる生成物を除く）ことを特徴とする、式（ＩＩＩ）の生成物。
【請求項２５】
Ｒ２がメチルであることおよびＲ１が−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ５Ｈ９であることを特徴とする、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の生成物。
【請求項２６】
Ｒ２が、メチルであることを特徴とする、式（ＶＩ）の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミド−ベンズアゼピン、これらの調製、これらを含有する組成物および医薬品としてのこれの使用に関する。
【０００２】
より詳細に、第１の態様に従って、本発明は、抗癌剤として使用することができる２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミド−ベンズアゼピンに関する。
【背景技術】
【０００３】
２−メトキシ−３，４，５−トリヒドロキシアルキルアミドは、ＵＳ６２３９１２７、ＵＳ２００１００４４４３３Ａ１、ＷＯ０１／８５６９７、ＷＯ００／２９３８２、ＵＳ４８３１１３５、ＥＰ６８７６７３およびＵＳ２００２１２８４７４Ａ１に記載されている。これらの文献は、ベンガミド（カイメン、ジャスピス・コリアセア（Ｊａｓｐｉｓ  ｃｏｒｉａｃｅａ）から単離された天然生成物）のアナログおよび誘導体を本質的に開示している。
【０００４】
これらの同じ生成物は、文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）、５１（２３）、４４９４−７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００１）、６６（５）、１７３３−４１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、３６９２−９に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＵＳ６２３９１２７
【特許文献２】ＵＳ２００１／００４４４３３Ａ１
【特許文献３】ＷＯ０１／８５６９７
【特許文献４】ＷＯ００／２９３８２
【特許文献５】ＵＳ４８３１１３５
【特許文献６】ＥＰ６８７６７３
【特許文献７】ＵＳ２００２／１２８４７４Ａ１
【特許文献８】ＷＯ２００６／０５６６９６
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）、５１（２３）、４４９４−７
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００１）、６６（５）、１７３３−４１
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、３６９２−９
【非特許文献４】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３年５月１９日；２２（２０）：３１７２−９
【非特許文献５】Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９５年１月；１（１）：２７−３１
【非特許文献６】Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００３、７（６）、８５６−８６５
【非特許文献７】Ｄｏｎａｌｄ  Ｗ．Ｍａｒｑｕａｒｄｔ、Ｊ．Ｓｏｃ．Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ａｐｐｌ．、１１巻２号、１９６３年６月
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、抗癌活性を有する新規生成物を得ることである。これらの新規生成物のいくつかは、抗癌活性の維持に加えて、これらの薬理学的活性、例えばこれらの薬物動態、バイオアベイラビリティ、溶解度、安定性、毒性、吸収または代謝に関して有利な特性をも有し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の対象は、以下の式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2009537614.tif 000003
［式中、
ａ）Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ１のアリール基は１個または複数個のハロゲンで場合により置換されており；
ｂ）Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ｃ）Ｒ３は、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮＨ（Ｒ５）、ＣＯ（Ｒ５）、Ｏ（Ｒ５）およびＲ５からなる群から選択され；
ｄ）Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ（Ｒ５）、ＮＨＣＯＯ（Ｒ５）、ＯＣＯＮＨ（Ｒ５）、Ｏ（Ｒ５）およびＲ５からなる群から独立して選択され、またはフェニルの２個の隣接炭素に結合している２個の置換基Ｒ４は、１個または複数個のＲ４で場合により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される環を一緒に形成し；
ｅ）ｍは、０、１、２、３または４の値を有し；
ｆ）Ｒ５は、非結合電子対、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリールアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、
【００１０】
【化２】
2009537614.tif 000004
から選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており、それぞれのＲｚは、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮＨ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｒ５）およびＲ５からなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロアリールから選択される置換基で場合により置換されており；
但し、Ｒ１が（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２がメチルであり、およびＲ３がＨである場合、ｍは０以外である。］に対応する生成物である。
【００１１】
本発明の対象は、以下、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルおよびヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の生成物である。
【００１２】
本発明の対象は、以下、Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルアリール、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の生成物である。
【００１３】
本発明によれば、Ｒ１は、好ましくは、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。）から選択される。
【００１４】
より好ましくは、Ｒ１は、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２および（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択されるか、または（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２および（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。
【００１５】
より好ましくは、Ｒ１は、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ５Ｈ９から選択される。
【００１６】
本発明によれば、Ｒ２は、好ましくはメチルである。
【００１７】
本発明の対象の中では、第１のグループは、Ｒ３がメチル基または（３，５−ジフルオロフェニル）メチル基から独立して選択されることを特徴とする。第２のグループは、Ｒ３がＨであることを特徴とする。
【００１８】
本発明の対象の中では、第３のグループは、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニルおよびピリジニルから独立して選択されることを特徴とする。第４のグループは、ｍが０であることを特徴とする。
【００１９】
好ましくは、本発明は、表１に例示された生成物に関する。
【００２０】
他の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ’）の生成物を調製する方法に関する。式（Ｉ’）の生成物は、場合により活性のある式（Ｉ）の生成物の前駆体である。式（Ｉ）の生成物は、記載されている方法により、または当業者にとって慣用の１つまたは複数の反応、例えばシクロプロパン化、酸化またはキラル分離により、式（Ｉ’）の生成物から得られる。
【００２１】
式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ’）の生成物は、式（ＩＩ）
【００２２】
【化３】
2009537614.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、上記定義のとおりである。］の生成物の加水分解により得ることができる。
【００２３】
式（ＩＩ）の生成物は、式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化４】
2009537614.tif 000006
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、上記定義のとおりである。］の生成物と、式（ＩＶ）
【００２５】
【化５】
2009537614.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］の生成物との反応により得ることができる。
【００２６】
式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ’）の生成物は、上記定義の式（ＩＩＩ）の生成物と、式（Ｖ）
【００２７】
【化６】
2009537614.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］の生成物との反応により得ることもできる。
【００２８】
式（Ｖ）の生成物は、式（ＩＶ）
【００２９】
【化７】
2009537614.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］の生成物の加水分解により得ることができる。Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’１である式（Ｖ）の生成物はまた、式（ＶＩＩ）
【００３０】
【化８】
2009537614.tif 000010
［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］の生成物の加水分解により、式（ＶＩ）
【００３１】
【化９】
2009537614.tif 000011
［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］の生成物を得て、これをメタセシスに供して、式（Ｖ）
【００３２】
【化１０】
2009537614.tif 000012
［式中、Ｒ１が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’１であり、Ｒ’１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基である。］の生成物を得ることにより得ることができる。
【００３３】
式（ＶＩＩ）の生成物は、式（ＶＩＩＩ）
【００３４】
【化１１】
2009537614.tif 000013
［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］の生成物の二重脱水により得ることができる。
【００３５】
上記定義の式（Ｉ’）の生成物および式（ＩＩ）の生成物は、Ｒ１が（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３である、Ｒ２がメチルである、Ｒ３がＨであるおよびｍが０である生成物を除き、本発明の対象である。
【００３６】
Ｒ３がＨ、メチルまたは（３，５−ジフルオロフェニル）−メチルであり、およびＲ４が臭素原子またはフェニルであり、またはそうでなければｍが０の値をとる式（ＩＩＩ）の生成物は、Ｒ３がＨであるおよびｍが０の値をとる生成物を除き、本発明の対象である。
【００３７】
Ｒ２がメチルでありおよびＲ１が−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ５Ｈ９である式（ＩＶ）および式（Ｖ）の生成物は、本発明の対象である。
【００３８】
Ｒ２がメチルである式（ＶＩ）の生成物は、本発明の対象である。Ｒ２がメチルである式（ＶＩＩ）の生成物は、本発明の対象である。
【００３９】
本発明による生成物は、塩基の形態、酸との付加塩の形態、溶媒和物の形態、水和物の形態またはプロドラッグの形態で存在し得る。
【００４０】
本発明による生成物は、非キラル形態もしくはラセミ形態または立体異性体が富化された形態もしくはエナンチオマーが富化された形態であり得、場合により塩にされ得る。環外アミンに結合している炭素が（Ｓ）立体配置である生成物が好ましい。
【００４１】
本発明による生成物は、病理学的状態、特に癌の予防または治療に使用することができる医薬品の製造に使用することができる。
【００４２】
本発明の生成物はまた、血管形成または血管新生が不適切に生じる、すなわち一般的な癌、および特定の癌、例えばカポジ肉腫もしくは幼児血管腫、さらに関節リウマチ、変形性関節症および／または関連痛、炎症性腸疾病、例えば潰瘍性大腸炎もしくはクローン病、眼病理、例えば加齢黄斑変性症もしくは糖尿病性網膜症、慢性炎症ならびに乾癬において生ずる病理学的状態の予防または治療に使用することができる医薬品の製造に使用することができる。
【００４３】
血管新生は、既存の血管から新たな毛細血管を新生させるプロセスである。腫瘍の成長に不可欠である腫瘍血管新生（新たな血管の形成）はまた、転移性播種の不可欠な要因の１つである（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００３年５月１９日；２２（２０）：３１７２−９；Ｎａｔ  Ｍｅｄ．１９９５年１月；１（１）：２７−３１）。
【００４４】
本発明はまた、本発明による化合物を、選択された投与方法により医薬として許容できる賦形剤と組み合わせて含有する治療組成物に関する。医薬組成物は、固体もしくは液体の形態またはリポソームの形態であり得る。
【００４５】
固体組成物の中では、散剤、ゼラチンカプセル剤および錠剤を挙げることができる。経口形態の中には、胃の酸性環境に対して保護されている固体形態も含まれ得る。固体形態に使用される支持体は、特に無機支持体、例えばリン酸塩もしくは炭酸塩、または有機支持体、例えばラクトース、セルロース、デンプンまたはポリマーからなる。液体形態は、液剤、懸濁剤または分散剤からなる。これらは、分散性支持体として、水または有機溶媒（エタノール、ＮＭＰなど）もしくは界面活性剤と溶媒との混合物もしくは錯化剤と溶媒との混合物のいずれかを含有する。
【００４６】
液体形態は、好ましくは注射可能であり、したがって、液体形態はこのような使用に許容できる配合物を有する。
【００４７】
許容できる注射による投与経路としては、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路および皮下経路が挙げられ、静脈内経路が好ましい。
【００４８】
本発明の化合物の投与用量は、患者への投与経路および前記患者の状態に応じて医師により適合される。
【００４９】
本発明の化合物は、単独で、または他の抗癌剤との混合物として投与することができる。考えられる組合せの中では、以下のものが挙げられる：
アルキル化剤、特にシクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン；
白金誘導体、例えば、特にシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン；
抗生物質、例えば、特にブレオマイシン、マイトマイシンまたはダクチノマイシン；
抗微小管剤、例えば、特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはタキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル）；
アントラサイクリン、例えば、特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンまたはロソキサントロン；
Ｉ群およびＩＩ群のトポイソメラーゼ、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトミュデックス；
フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴまたはフロクスウリジン；
シチジンアナログ、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリンまたは６−チオグアニン；
アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビン；
メトトレキサートおよびホリニン酸；
種々の酵素および化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチン、ハーセプチン、加えてさらにエストロゲン性ホルモンおよびアンドロゲン性ホルモン；
抗血管剤、例えば、コンブレタスタチン誘導体、例えばＣＡ４Ｐ、カルコンまたはコルヒチン、例えばＺＤ６１２６、およびこれらのプロドラッグ；
キナーゼ阻害剤、例えば、エルトニリブ（ｅｒｔｏｎｉｌｉｂ）またはイマチニブ；
生物治療剤、例えば、抗体、例えば、リツキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブまたはアレムツズマブ；
プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ。
【００５０】
本発明の化合物と、放射線治療とを組み合わせることも可能である。これらの治療は、同時に、別個にまたは連続して施すことができる。治療は、治療すべき患者に応じて医師により適合される。
【００５１】
定義
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される元素を意味する。
【００５２】
用語「アルキル」は、１個から１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素をベースとする置換基を意味する。メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルの置換基がアルキル置換基の例である。
【００５３】
用語「アルケニル」は、１つまたは複数の不飽和を有し、２個から１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素をベースとする置換基を意味する。エチレニル、１−メチルエチレニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、Ｚ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｚ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、ブト−１，３−ジエニル、１−メチリデニルプロプ−２−エニル、Ｚ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、Ｅ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、２−メチル−１−メチリデニル−プロプ−２−エニル、ウンデク−１−エニルおよびウンデク−１０−エニルの置換基が、アルキレン置換基の例である。
【００５４】
用語「アルキニル」は、１対のビシナルな炭素原子により提供される少なくとも２つの不飽和を有し、および２個から１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素をベースとする置換基を意味する。エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニルおよびブト−１−イニルの置換基がアルキニル置換基の例である。
【００５５】
用語「アリール」は、６個から１４個の炭素原子を含有する単環式または多環式の芳香族置換基を意味する。フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、アントラセン−９−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルの置換基がアリール置換基の例である。
【００５６】
用語「ヘテロアリール」は、１個から１３個の炭素原子と１個から４個のヘテロ原子とを含有する単環式または多環式のヘテロ芳香族置換基を意味する。ピロール−１−イル；ピロール−２−イル；ピロール−３−イル；フリル；チエニル；イミダゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；１，２，４−トリアゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；テトラゾリル；ピリジル；ピリミジル；ピラジニル；１，３，５−トリアジニル；インドリル；ベンゾ［ｂ］フリル；ベンゾ［ｂ］チエニル；インダゾリル；ベンズイミダゾリル；アザインドリル；キノレイル；イソキノレイル；カルバゾリルおよびアクリジルの置換基がヘテロアリール置換基の例である。
【００５７】
用語「ヘテロ原子」は、ここにおいては、炭素以外の少なくとも２価の原子を意味する。Ｎ；Ｏ；ＳおよびＳｅがヘテロ原子の例である。
【００５８】
用語「シクロアルキル」は、３個から１２個の炭素原子を含有する飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素をベースとする置換基を意味する。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルおよびペルヒドロナフチルの置換基がシクロアルキル置換基の例である。
【００５９】
用語「ヘテロシクリル」は、１個から１３個の炭素原子と１個から４個のヘテロ原子とを含有する飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素をベースとする置換基を意味する。好ましくは、飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素をベースとする置換基は単環式であり、４個または５個の炭素原子と１個から３個のヘテロ原子とを含有する。
【００６０】
用語「縮合フェニル」に関しては、ｍが０の値をとる場合、これは非置換の（または４個の水素原子で置換されている）フェニルであることを意味することが意図され、ｍが１、２、３または４の値をとる場合、１個、２個、３個または４個の水素原子が置換基Ｒ４で置換されていることを意味することが意図される。
【００６１】
本発明の利点を、以下の実施例により詳細に例示する。
【００６２】
略語：
Ａｃ  アセテート；Ｂｎ  ベンジル；℃  摂氏度；ｃａｔ．  触媒；ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー；ＰＣＣ  分取カラムクロマトグラフィー；ｃｍ  センチメートル；δ  化学シフト；ｄ  二重線；ｄｄ  二重線の二重線；ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド；ｄｔ  三重線の二重線；ｅｑ．  当量；ＥＳ＋／−  エレクトロスプレー（ポジティブモード／ネガティブモード）；Ｅｔ  エチル；ｇ  グラム；ｈ  時間；Ｈｚ  ヘルツ；ＩＣ５０  活性の５０％阻害についての定数；ｉＰｒ  イソプロピル；ｄ  日；Ｊ  カップリング定数；ＬＣＭＳ  質量分析に接続された液体クロマトグラフィー；ｍ  多重線；Ｍｅ  メチル；ｍｇ  ミリグラム；ＭＨｚ  メガヘルツ；ｍｌ  ミリリットル；μｌ  マイクロリットル；ｍｍ  ミリメートル；μｍ  マイクロメートル；ｍｍｏｌ  ミリモル；ｍｉｎ  分；Ｎ  １Ｌあたりのモル；Ｍｐ  融点；Ｐｈ  フェニル；ｐｐｍ  百万分率；ｑ  四重線；Ｙｌｄ  収率；Ｒｆ  フロント比（ｆｒｏｎｔａｌ  ｒａｔｉｏｓ）；１Ｈ  ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴；ｓ  一重線；ｂｓ  幅広い一重線；ｔ  三重線；ＡＴ  周囲温度；ｔＢｕ  ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；ｔＲ  保持時間；Ｕ．Ｖ．紫外線；Ｖ  ボルト。
【実施例】
【００６３】
実施例１
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド
【００６４】
【化１２】
2009537614.tif 000014
【００６５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメート（２）の調製
【００６６】
【化１３】
2009537614.tif 000015
【００６７】
５０ｍｌのＣＨＣｌ３中の２．４８ｇのｔＢｏｃ２Ｏ（１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２．０ｇの１（１１．４ｍｍｏｌ）（３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍから市販されている。）、１．１５ｍｌのＴＥＡ（１１．４ｍｍｏｌ）および５０ｍｌのＣＨＣｌ３を収容する２５０ｍｌの丸底フラスコに０℃で添加する。媒体を、アルゴン下で０℃で２ｈ撹拌する。反応媒体を、１０ｍｌのＨＣｌ（１Ｎ）および１００ｍｌの水により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。３．７５ｇのクリーム色の固体を得て、固体を２０ｍｌのイソプロピルエーテル中で粉砕する。濾過乾燥後、２．３ｇの２（オフホワイト色の固体）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｓ，９Ｈ）；２．０６（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．６０から２．７０（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（広幅  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１から７．２９（ｍ，２Ｈ）；９．６８（ｓ，１Ｈ）。
【００６８】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメート（３）の調製
【００６９】
【化１４】
2009537614.tif 000016
【００７０】
油中に６０％で懸濁された７２ｍｇの水素化ナトリウム（１．８１ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＴＨＦおよび０．５ｇの２（１．８１ｍｍｏｌ）を収容する１００ｍｌの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下でＡＴで導入する。媒体を、１ｈ撹拌し、次いで０．７５ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロベンジルブロミドを添加する。媒体をＡＴで一晩撹拌しておく。５０ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、有機相を５０ｍｌの水により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。１ｇの白色固体を得る。２０ｍｌのイソプロピルエーテルにより粉砕し、濾過乾燥させた後、０．６２ｇの生成物３（白色固体）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｍ  部分マスク，１Ｈ）；２．６１（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．９２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｔｔ，Ｊ＝２．５および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７から７．２２（ｍ，３Ｈ）；７．２５から７．３４（ｍ，２Ｈ）。
【００７１】
段階３：３−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オンの塩酸塩（４）の調製
【００７２】
【化１５】
2009537614.tif 000017
【００７３】
０．６２ｇの３（１．５４ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコ中に入れ、ジオキサン中の１０ｍｌの塩酸溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下でＡＴで５ｈ撹拌する。溶媒を蒸散させた後、０．４６ｇの塩酸塩形態のアミン４を得て、これを以下の段階に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．１６（ｍ，１Ｈ）；２．４３（ｍ，１Ｈ）；２．５７（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｔｔ，Ｊ＝２．５および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２から７．４０（ｍ，４Ｈ）；８．３１（広幅  ｓ，３Ｈ）。
【００７４】
段階４：Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブト−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（６）の調製
【００７５】
【化１６】
2009537614.tif 000018
【００７６】
２ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇの５（３５２μｍｏｌ）（５は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００３、７（６）、８５６−８６５に記載されている手順により調製することができる。）、２３９ｍｇの４（０．７０ｍｍｏｌ）および１４６ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．７７ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＡＴで２４ｈ維持する。３ｍｌの酢酸エチルを反応媒体に添加する。混合物を、３ｍｌのＨＣｌ（１Ｎ）溶液により連続的に洗浄し、次いで３ｍｌのＮａＨＣＯ３の飽和溶液および３ｍｌの水により洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。４５０ｍｇの無色の油状物を得て、油状物をシリカカートリッジ（２０ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１％から１０％のＭｅＯＨ勾配として））上でのクロマトグラフに供する。１２２ｍｇの予測生成物６を回収する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：（５０％−５０％  異性体混合物）０．９８（ｓ，４．５Ｈ）；０．９９（ｓ，４．５Ｈ）；１．２０（ｓ，１．５Ｈ）；１．２１（ｓ，１．５Ｈ）；１．２６（ｓ，１．５Ｈ）；１．２７（ｓ，１．５Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．５３（ｍ  部分マスク，１Ｈ）；２．６３（ｍ，１Ｈ）；３．２３（ｓ，１．５Ｈ）；３．２５（ｍ  マスク，１Ｈ）；３．２６（ｓ，１．５Ｈ）；３．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９１（広幅  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９６（広幅  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．２０から４．４２（ｍ，３Ｈ）；４．９５から５．１１（ｍ，２Ｈ）；５．４４（分割されたｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６７（分割されたｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．１８から７．３７（ｍ，４Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）。
【００７７】
段階５：Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例１）の調製
【００７８】
【化１７】
2009537614.tif 000019
【００７９】
０．８ｍｌのＴＨＦ中の９２ｍｇの６（１５７μｍｏｌ）および１．５７ｍｌの１Ｎの塩酸（１．５７ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの丸底フラスコ中で撹拌しながらアルゴン下で混合する。撹拌をＡＴで５ｈ維持する。沈殿物が形成し、これを焼結ガラス漏斗上で濾過乾燥させる。０．５ｍｌのＴＨＦにより洗浄し、次いで２ｍｌのイソプロピルエーテルにより洗浄し、真空乾燥させた後、７０ｍｇの実施例１（白色固体）を得る。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝５６９ＭＮａ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：（５０％−５０％  異性体混合物）０．９４（ｓ，４．５Ｈ）；０．９５（ｓ，４．５Ｈ）；２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．５３（ｍ  部分マスク，１Ｈ）；２．６３（ｍ，１Ｈ）；３．２２（ｓ，１．５Ｈ）；３．２４（ｓ，１．５Ｈ）；３．２６から３．３３（ｍ  マスク，１Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．１８から４．３６（ｍ，３Ｈ）；４．５４（広幅  ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９８から５．１０（ｍ，２Ｈ）；５．２８（分割されたｄｄ；Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｔｔ，Ｊ＝２．５および１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７から７．３６（ｍ，４Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）。
【００８０】
実施例２
Ｎ−［１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド
【００８１】
【化１８】
2009537614.tif 000020
【００８２】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメート（７）の調製
【００８３】
【化１９】
2009537614.tif 000021
【００８４】
油中に６０％で懸濁された１７４ｍｇの水素化ナトリウム（４．３４ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＴＨＦおよび１．２ｇの２（４．３４ｍｍｏｌ）を収容する１００ｍｌの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下でＡＴで導入する。媒体を１ｈ撹拌し、次いで１．２３ｇ（８．６９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加する。媒体を一晩撹拌しておき、５０ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、有機相を１００ｍｌの水により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。１．３ｇの白色固体を得る。シリカカートリッジ（４０ｇ）（溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１％から１０％のＭｅＯＨ勾配として））上でのクロマトグラフィー後、０．６６ｇの生成物７（白色固体）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｓ，９Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，２Ｈ）。
【００８５】
段階２：３−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オンの塩酸塩（８）の調製
【００８６】
【化２０】
2009537614.tif 000022
【００８７】
０．６６ｇの７（２．２７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの丸底フラスコ中に入れ、ジオキサン中の１５ｍｌの塩酸溶液（４Ｍ）を添加する。混合物をアルゴン下でＡＴで５ｈ撹拌する。溶媒を蒸散させた後、０．５３ｇの塩酸塩形態のアミン８を得て、これを以下の段階に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．１２（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ  部分マスク，１Ｈ）；２．６８から２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；８．３８（広幅  ｓ，３Ｈ）。
【００８８】
段階３：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（Ｅ）−（Ｒ）−１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−２−エニル）−３−メトキシジヒドロフラン−２−オン（９）の調製
【００８９】
【化２１】
2009537614.tif 000023
【００９０】
１０ｍｌの水中の１７ｍｌのＴＦＡを、４０ｍｌの水および３．６ｇの３を懸濁させて収容する２５０ｍｌの丸底フラスコに添加する。媒体をＡＴで１．５ｈ撹拌する。媒体を２９０ｍｌの水により希釈し、冷凍し、次いで凍結乾燥させる。４ｇの油状物を得て、油状物を２０ｍｌのイソプロピルエーテルからＡＴで結晶化する。濾過乾燥させ、イソプロピルエーテルにより洗浄し、４０℃で真空乾燥させた後、２．４６ｇの予測生成物７（白色結晶）を得る。
Ｍｐ：１２３℃。
ＩＣ：ｍ／ｚ＝２６２ＭＮＨ４＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．００（ｓ，９Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２から４．３１（ｍ，３Ｈ）；５．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．８７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２３９；２９６４；２９１４；１７０１；１４９９；１３１２；１２５３；１０４７＆７５１ｃｍ−１。
【００９１】
段階４：Ｎ−［１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例２）の調製
【００９２】
【化２２】
2009537614.tif 000024
【００９３】
１．０ｍｌのＴＨＦ中の３６ｍｇの９（１４７μｍｏｌ）、６６．８ｍｇの８（０．３０ｍｍｏｌ）、６１ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．３７ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＡＴで２４ｈ維持する。反応媒体を直接蒸発乾固する。粗製物を、シリカカートリッジ（５ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１％から１０％のＭｅＯＨ勾配として））上でのクロマトグラフに供する。３９ｍｇの予測生成物実施例２を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４５７ＭＮａ＋；ｍ／ｚ＝４３５ＭＨ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：（５０％−５０％  異性体混合物）０．９５（ｓ，４．５Ｈ）；０．９６（ｓ，４．５Ｈ）；２．０６（ｍ，１Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．６０から２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３５（ｍ  マスク，１Ｈ）；３．２９（広幅  ｓ，３Ｈ）；３．５１（広幅  ｍ，１Ｈ）；３．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；４．２８から４．６０（広幅  ｍ，３Ｈ）；５．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）。
【００９４】
実施例３
Ｎ−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミドおよび実施例３ａ＆実施例３ｂ
【００９５】
【化２３】
2009537614.tif 000025
【００９６】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメート（１０）の調製
【００９７】
【化２４】
2009537614.tif 000026
【００９８】
４７２ｍｇのＮ−ブロモコハク酸イミド（２．６５ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび０．５ｇの２（１．８ｍｍｏｌ）を収容する１００ｍｌの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下でＡＴで導入する。媒体を一晩撹拌しておき、４０ｍｌのＨＣｌ（１Ｎ）、４０ｍｌのＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および４０ｍｌの水により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。１．３ｇの油状物を得て、油状物を１０ｍｌのイソプロピルエーテルから結晶化させる。濾過乾燥後、４５０ｍｇの生成物１０（白色固体）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，９Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．５８から２．７２（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．７（ｓ，１Ｈ）。
【００９９】
段階２：３−アミノ−７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オンの塩酸塩（１１）の調製
【０１００】
【化２５】
2009537614.tif 000027
【０１０１】
０．４５ｇの１０（１．２７ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコ中に入れ、ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ）を１０ｍｌ添加する。媒体をアルゴン下でＡＴで５ｈ撹拌する。沈殿物が形成し、これを焼結ガラス漏斗上で濾過し、５ｍｌのジオキサンにより洗浄し、次いで５ｍｌのイソプロピルエーテルにより洗浄する。０．３８ｇの塩酸塩形態のアミン１１を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．１２（ｍ，１Ｈ）；２．５１（ｍ  部分マスク，１Ｈ）；２．６５から２．８４（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，３Ｈ）；１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０２】
段階３：（Ｒ）−Ｎ−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブト−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（１２）の調製
【０１０３】
【化２６】
2009537614.tif 000028
【０１０４】
２ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇの５（３５２μｍｏｌ）、２０５ｍｇの１１（０．７０ｍｍｏｌ）および１４６ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．７７ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＡＴで２４ｈ維持する。媒体を蒸発乾固させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１％から１０％のＭｅＯＨ勾配として）の溶出剤を用いるシリカカートリッジ（２０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製する。１６０ｍｇの予測生成物１２を回収する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：（７０％−３０％  異性体混合物）０．９９（ｓ，９Ｈ）；１．２３（ｓ，０．９Ｈ）；１．２５（ｓ，２．１Ｈ）；１．２８（ｓ，０．９Ｈ）；１．２９（ｓ，２．１Ｈ）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．２７（ｍ，１Ｈ）；２．６５から２．７６（ｍ，２Ｈ）；３．２１から３．３４（ｍ  マスク，１Ｈ）；３．２４（ｓ，２．１Ｈ）；３．２６（ｓ，０．９Ｈ）；３．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈ）；３．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．３Ｈ）；３．９０（広幅  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．３Ｈ）；３．９６（広幅  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈ）；４．１２から４．４３（ｍ，３Ｈ）；５．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；５．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；５．６８（広幅  ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．３Ｈ）；９．８５（ｓ，０．３Ｈ）；９．８９（ｓ，０．７Ｈ）。
【０１０５】
段階４：Ｎ−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例３）および実施例３ａ＆実施例３ｂの調製
【０１０６】
【化２７】
2009537614.tif 000029
【０１０７】
１．４ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇの１２（２５８μｍｏｌ）および２．７８ｍｌの１Ｎの塩酸を、２５ｍｌの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン下で導入する。撹拌をＡＴで４．５ｈ維持する。媒体をＮａＯＨ（１Ｎ）によりｐＨ７に中和し、３ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗製物をシリカカートリッジ（１０ｇ）上でのクロマトグラフに供し、溶出はＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１％から１０％のＭｅＯＨ勾配として）により実施する。６５ｍｇの予測生成物実施例３を回収する。４０ｍｇの実施例３を分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｐａｄ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×４．６ｍｍ、流速１ｍｌ／分、移動相：５０％ヘプタン−５０％ＥｔＯＨ、０．１％ＴＥＡ）により分離して、９ｍｇの実施例３ａ（ｔｒ＝７．４８分）および２０ｍｇの実施例３ｂ（ｔｒ＝９．７１分）を生じさせる。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０８】
実施例３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：（７０％−３０％  異性体混合物）０．９５（ｓ，６．３Ｈ）；０．９６（ｓ，２．７Ｈ）；２．０９（ｍ，１Ｈ）；２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．６５から２．７３（ｍ，２Ｈ）；３．１９から３．３３（ｍ  マスク，１Ｈ）；３．２２（ｓ，２．１Ｈ）；３．２９（ｓ，０．９Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．７Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．１６から４．４１（ｍ，３Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．９１（ｓ，０．３Ｈ）；９．９５（ｓ，０．７Ｈ）。
【０１０９】
実施例３ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，９Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．２７から３．３５（ｍ  マスク，１Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
実施例４
Ｎ−（７−フェニル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミドおよび実施例４ａ＆実施例４ｂ
【０１１１】
【化２８】
2009537614.tif 000030
【０１１２】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−フェニル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメート（１３）の調製
【０１１３】
【化２９】
2009537614.tif 000031
【０１１４】
３７１ｍｇのフェニルボロン酸（３．０４ｍｍｏｌ）、６２ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（Ｃ３５Ｈ３０Ｃｌ４ＦｅＰ２Ｐｄ、Ｍｗ８１６．６５、０．０２５ｍｍｏｌ）および３．９６ｇの炭酸セシウム（１２．１６ｍｍｏｌ）を、２２ｍｌの水、６．５ｍｌのジオキサンおよび１．０８ｇの１０（３．０４ｍｍｏｌ）を収容する１００ｍｌの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で導入する。媒体を、撹拌しながら１００℃で１ｈ加熱する。媒体をセル石上で濾過し、１０ｍｌのジオキサン、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および１０ｍｌのＭｅＯＨにより洗浄する。濾液を真空下で濃縮する。次いで、２５ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を２５ｍｌの水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗製物をシリカカートリッジ（５０ｇ）上でのクロマトグラフに供し、溶出をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ勾配：１％から１０％として）により実施する。３５０ｍｇの予測生成物１３（白色固体）を回収する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，９Ｈ）；２．０９（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．６３から２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（広幅  ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；９．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０１１５】
段階２：３−アミノ−７−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアザピン−２−オンの塩酸塩（１４）の調製
【０１１６】
【化３０】
2009537614.tif 000032
【０１１７】
０．３５ｇの１３（０．９９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの丸底フラスコ中に入れ、ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ）を５ｍｌ添加する。媒体を、アルゴン下でＡＴで５ｈ撹拌する。沈殿物が形成し、これを濾過乾燥させ、５ｍｌのジオキサンにより洗浄し、次いで５ｍｌのイソプロピルエーテルにより洗浄する。乾燥後、０．２３ｇの塩酸塩形態のアミン１４を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ  部分マスク，１Ｈ）；２．７４から２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４から７．６９（ｍ，３Ｈ）；８．１９（広幅  ｓ，３Ｈ）；１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
段階３：（Ｒ）−Ｎ−（７−フェニル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブト−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（１５）の調製
【０１１９】
【化３１】
2009537614.tif 000033
【０１２０】
２ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇの５（３５２μｍｏｌ）、２０３ｍｇの１４（０．７０ｍｍｏｌ）および１４６ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．７７ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＡＴで２４ｈ維持する。混合物を蒸発乾固させ、次いでシリカカートリッジ（２０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ勾配：１％から１０％として）により実施する。１５０ｍｇの予測生成物１５を回収する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：（６０％−４０％  異性体混合物）：０．９９（ｓ，９Ｈ）；１．２３（ｓ，１．２Ｈ）；１．２５（ｓ，１．８Ｈ）；１．２８（ｓ，１．２Ｈ）；１．３０（ｓ，１．８Ｈ）；２．１１（ｍ，１Ｈ）；２．３２（ｍ，１Ｈ）；２．７８（ｍ，２Ｈ）；３．２２から３．３５（ｍ  マスク，１Ｈ）；３．２５（ｓ，１．８Ｈ）；３．２７（ｓ，１．２Ｈ）；３．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；３．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；３．９１（広幅  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；３．９６（広幅  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；４．２０から４．４４（ｍ，３Ｈ）；５．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７（広幅  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（広幅  ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；９．８７（ｓ，０．４Ｈ）；９．９２（ｓ，０．６Ｈ）。
【０１２１】
段階４：Ｎ−（７−フェニル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例４）および実施例４ａ＆実施例４ｂの調製
【０１２２】
【化３２】
2009537614.tif 000034
【０１２３】
１．４ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇの１５（２８０μｍｏｌ）および２．７８ｍｌの１Ｎの塩酸を、２０ｍｌの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン下で導入する。撹拌をＡＴで４ｈ維持する。媒体をＮａＯＨ（１Ｎ）によりｐＨ７に中和し、５ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１％から１０％のＭｅＯＨ勾配として）の溶出剤を用いるシリカカートリッジ（１０ｇ）上でのクロマトグラフに供する。８５ｍｇの予測生成物実施例４を回収する。５８ｍｇの実施例４を分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｐａｄ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×４．６ｍｍ、流速１ｍｌ／分、移動相：７０％ヘプタン−３０％ＥｔＯＨ、０．１％ＴＥＡ）により分離し、１６ｍｇの実施例４ａ（ｔｒ＝１３．４２分）および４０ｍｇの実施例４ｂ（ｔｒ＝１８．９６分）を生じさせる。
ＥＳ：４９７ＭＨ＋。
【０１２４】
実施例４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：（７０％−３０％  異性体混合物）０．９５（ｓ，２．７Ｈ）；０．９９（ｓ，６．３Ｈ）；２．１１（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３５（ｍ  マスク，１Ｈ）；３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．３Ｈ）；３．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．２２から４．３３（ｍ，２．３Ｈ）；４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｍ，１Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７６２（広幅  ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．９３（ｓ，０３Ｈ）；９．９９（ｓ，０．７Ｈ）。
【０１２５】
実施例４ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．３７（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；３．２７から３．３３（ｍ  マスク，１Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．２２から４．３２（ｍ，３Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｍ，２Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
実施例４ａ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］ノン−６−エンアミド
【０１２７】
【化３３】
2009537614.tif 000035
【０１２８】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメート（２ａ）の調製
【０１２９】
【化３４】
2009537614.tif 000036
【０１３０】
１６ｍｌのＴＥＡ（１１３．５ｍｍｏｌ）および５００ｍｌのＣＨＣｌ３中の２４．７７ｇのｔＢｏｃ２Ｏ（１１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０．０ｇの１ａ（１１３．５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，８２７１に記載されている手順により調製された（ｓ）−３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン）、および５００ｍｌのＣＨＣｌ３を収容する２ｌの丸底フラスコに０℃で添加する。媒体を、一晩撹拌する。反応媒体を、５００ｍｌのＨＣｌ（０．５Ｎ）および５００ｍｌの水により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、固体を２００ｍｌのイソプロピルエーテルにより粉砕する。濾過乾燥後、３０．０２ｇの２ａ（オフホワイト色の固体）を得る。
［α］Ｄ：−２２９．０＋／−２．５（ｃ＝１．８５２ｍｇ／０．５ｍｌ  ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｓ，９Ｈ）；１．９８から２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５９から２．７１（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０から７．３０（ｍ，２Ｈ）；９．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３１】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメート（１０ａ）の調製
【０１３２】
【化３５】
2009537614.tif 000037
【０１３３】
２３．５ｇのＮ−ブロモコハク酸イミド（１３６ｍｍｏｌ）を、１．５ｌのＥｔＯＡｃおよび８．４７ｇの２ａ（１０３．０ｍｍｏｌ）を収容する２ｌの三口フラスコ中に３日間にわたり４回に分けて撹拌しながらアルゴン雰囲気下でＡＴで導入する。媒体をさらに一晩の期間撹拌しておき、５００ｍｌのＨＣｌ（０．５Ｎ）、５００ｍｌのＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および５００ｍｌの水により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。３８ｇの褐色の泡状物を得る。生成物をシリカカートリッジ（６００ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をへプタン／ＥｔＯＡｃ（７０／３０）により実施する。２０．４６ｇの予測生成物１０ａ（白色固体）を回収する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，９Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．５６から２．７３（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３４】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメート（１３ａ）の調製
【０１３５】
【化３６】
2009537614.tif 000038
【０１３６】
２．６４３ｇのフェニルボロン酸（２１．６８ｍｍｏｌ）、４０２ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（Ｃ３５Ｈ３０Ｃｌ４ＦｅＰ２Ｐｄ、Ｍｗ８１６．６５、０．４９３ｍｍｏｌ）および２５．６９ｇの炭酸セシウム（７８．８４ｍｍｏｌ）を、１４２ｍｌの水、４２ｍｌのジオキサンおよび７．０ｇの１０ａ（１９．７１ｍｍｏｌ）を収容する５００ｍｌの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で導入する。媒体を、撹拌しながら１００℃で４ｈ加熱する。ジオキサンを真空下で濃縮し、１００ｍｌの蒸留水を添加し、混合物を２００ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。７ｇの褐色固体を得て、固体を５５ｍｌのトルエンから加熱条件下で結晶化する。生成物を一晩ＡＴで保持しておいた後、針状物を濾過乾燥させ、５ｍｌのトルエンおよび５ｍｌのイソプロピルエーテルにより洗浄する。真空乾燥後、５．６３ｇの予測生成物１３ａを得る。
Ｍｐ＝１９８．６＋／−１℃
［α］Ｄ：−１５７．０＋／−２．１（ｃ＝２．３３２ｍｇ／０．５ｍｌ  ＭｅＯＨ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，９Ｈ）；２．０９（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．６５から２．８０（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；９．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
段階３：（３Ｓ）−３−アミノ−７−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩（１４ａ）の調製
【０１３８】
【化３７】
2009537614.tif 000039
【０１３９】
５．６３ｇの１３ａ（１５．９７ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの丸底フラスコ中に入れ、ジオキサン中の１４０ｍｌの塩酸溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下でＡＴで４ｈ撹拌する。沈殿物が形成し、これを濾過乾燥させ、５ｍｌのジオキサンにより洗浄し、次いで５ｍｌのイソプロピルエーテルにより洗浄する。乾燥後、５．７ｇの塩酸塩形態のアミン１４ａを得る。
Ｍｐ＝１９８．６＋／−１℃
［α］Ｄ：−２９２．０＋／−３．２（ｃ＝１．８９４ｍｇ／０．５ｍｌ  ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．１９（ｍ，１Ｈ）；２．５７（ｍ，１Ｈ）；２．７２から２．９１（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｍ，３Ｈ）；８．２９（広幅  ｓ，３Ｈ）；１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
段階４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］ノン−６−エンアミド（実施例４ａ）の調製
【０１４１】
【化３８】
2009537614.tif 000040
【０１４２】
５０．０ｍｌのＴＨＦ中の２．３ｇの９（９．４２ｍｍｏｌ）、２．７２ｇの１４ａ（９．４２ｍｍｏｌ）および３．６３ｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（２１．８４ｍｍｏｌ）を、１５０ｍｌの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＡＴで４８ｈ維持する。反応媒体を直接蒸発乾固させる。粗製物をシリカカートリッジ（３００ｇ、溶出剤ＥｔＯＡｃ）上でのクロマトグラフに供し、３．７ｇの白色固体を得て、固体をシリカカートリッジ（２４０ｇ、溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ勾配：１％から５％として））上で再精製する。３．２３ｇの予測生成物実施例４ａ（白色固体）を回収する。
［α］Ｄ：−５４．６＋／−０．９（ｃ＝２．９８９ｍｇ／０．５ｍｌ  ＭｅＯＨ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；２．１１（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｍ  マスク，１Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．２０から４．３２（ｍ，３Ｈ）；４．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
実施例５
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド
【０１４４】
【化３９】
2009537614.tif 000041
【０１４５】
段階１：（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ビニル−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−オン（１７）の調製
【０１４６】
【化４０】
2009537614.tif 000042
【０１４７】
メカニカルスターラを備えた４０００ｍｌの丸底フラスコに、１７８．２ｇのＰＰｈ３（０．６７９ｍｏｌ）、８４．１ｇのイミダゾール（１．２３５ｍｏｌ）および２４３０ｍｌの無水ＴＨＦを窒素下で充填する。１５６．８ｇの二重に昇華されたヨウ素（０．６１８ｍｏｌ）を、反応混合物温度を３０℃に維持しながら慎重に添加する。媒体を１ｈ還流（６６℃）させ、次いで８１ｇの１６（０．３０９ｍｏｌ）（１６は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００３、７（６）、８５６−８６５に記載された手順により調製することができる。）を６６℃＋／−２℃で徐々に添加する。こうして得られた均質な混合物を３ｈ還流させる。２０℃＋／−５℃に戻しておき、次いで１０００ｍｌの１０％ＮａＨＣＯ３溶液（発泡性、熱を有さない）（ｐＨ８．０−８．５）を注ぐ。続いて、１８５．５ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３をほぼ完全に無色になる（無機沈殿物の出現）まで添加する。２０℃＋／−５℃で３０分撹拌後、固体を濾別し、ＴＨＦによりリンスする。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ濾液を、ロータリーエバポレータ中で３５℃未満の温度で部分的に濃縮する。水性濃縮物をＮａＣｌにより飽和させ、１５００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２により抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。残留物を２０００ｍｌのＨ２Ｏ／アセトン（７５／２５）の混合物中に入れ、不溶性物質を濾別し、Ｈ２Ｏ／アセトン（７５／２５）の混合物によりリンスする。濾液をロータリーエバポレータ中で５０℃および２０ｍｂａｒで濃縮し、焼結ガラス漏斗（多孔度番号４）上で再度濾過する。水相をＮａＣｌにより飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２により３回抽出する（１０００ｍｌ、５００ｍｌおよび２５０ｍｌ）。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、６０ｇの粗製生成物を生じさせ、粗製生成物を２５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させる。次いで、３０ｇのシリカを溶液に添加する。１５分撹拌した後、シリカを濾別し、リンスをＣＨ２Ｃｌ２により２回行う（２５０ｍｌおよび１００ｍｌ）。濾液を濃縮乾固させ、１ｍｂａｒ下で２０℃で乾燥させ、５４．８ｇの予測生成物１７（白色固体）を生じさせる。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：５．８５（ｍ，１Ｈ）；５．３５（ｄ，１Ｈ）；５．２５（ｄ，１Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．６９（ｍ，１Ｈ）；４．４３（ｄ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；１．４９（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４８】
段階２：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロプ−２−エン−１−イル］−３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１８）の調製
【０１４９】
【化４１】
2009537614.tif 000043
【０１５０】
１０ｍｌのＴＦＡを、１．０ｇの１７（４．３８ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの水および１４ｍｌのＴＨＦを収容する１００ｍｌの丸底フラスコに０℃で滴加する。媒体をＡＴに戻しておき、一晩撹拌する。次いで、媒体を減圧下でＡＴで濃縮し、５０ｍｌの水を添加し、混合物を冷凍し、凍結乾燥させる。凍結乾燥物を、溶媒を蒸散させた後に最小量のメタノールの存在下でへプタン中でペースト化する。７７８ｍｇの予測生成物１８（白色固体）を得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｎａ］＋、１８９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５から４．３４（ｍ，３Ｈ）；５．２２（ｄｍ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（ｄ  部分マスク，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．４６（ｍ，１Ｈ）；５．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０１５１】
段階３：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｅ）−３−シクロペンチル−１−ヒドロキシプロプ−２−エン−１−イル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１９）の調製
【０１５２】
【化４２】
2009537614.tif 000044
【０１５３】
５ｍｌのバイアル中に、１００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の１８、４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２、７２６μｌ（５．３ｍｍｏｌ）のビニルシクロペンタンを導入し、次いで９０．２ｍｇ（１０６μｍｏｌ）の第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒を導入する。溶液を６０℃で１０分間マイクロ波加熱する。続いて、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、次いで残留物をＢｉｏｔａｇｅ１２−Ｍシリカカラム（溶出剤：４０／６０  Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）上で精製する。生成物１９（７６．３ｍｇ、使用する溶出条件下でＲｆ＝０．３５）を褐色固体の形態で得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｎａ］＋、２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚおよび１６Ｈｚ）、５．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚおよび１６Ｈｚ）、５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２７（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚおよび８Ｈｚ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
段階４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド（実施例５）の調製
【０１５５】
【化４３】
2009537614.tif 000045
【０１５６】
２．０ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇの１９（０．３９ｍｍｏｌ）、１１２．６ｍｇの１４ａ（０．３９ｍｍｏｌ）および１６２ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．９８ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＡＴで２４ｈ維持する。反応媒体を直接蒸発乾固させる。粗製物をシリカカートリッジ（１２ｇ、溶出剤ＥｔＯＡｃ）上でのクロマトグラフに供する。９２ｍｇの予測生成物実施例５（白色固体）を得る。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝５３１ＭＮａ＋；ｍ／ｚ＝５０９ＭＨ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．１３から１．７３（ｍ，８Ｈ）；２．１１（ｍ，１Ｈ）；２．２９から２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．７０から２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｍ  マスク，１Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．１９から４．３８（ｍ，３Ｈ）；４．５２（広幅  ｓ，１Ｈ）；５．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８（広幅  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（広幅  ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５７】
実施例６
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド
【０１５８】
【化４４】
2009537614.tif 000046
【０１５９】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバメート（７ａ）の調製
【０１６０】
【化４５】
2009537614.tif 000047
【０１６１】
油中に６０％で懸濁された０．８９８ｍｇの水素化ナトリウム（２２．４４ｍｍｏｌ）を、２６０ｍｌのＴＨＦおよび６．２ｇの２ａ（２２．４４ｍｍｏｌ）を収容する５００ｍｌの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下でＡＴで導入する。媒体を１ｈ撹拌し、次いで３．８２３ｇ（２６．９４ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加する。媒体を一晩撹拌しておき、５００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、有機相を５００ｍｌの水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。６．８５ｇの粗製生成物を得る。シリカカートリッジ（２５０ｇ、溶出剤へプタン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ勾配：１０％から５０％として））上でのクロマトグラフィー後、４．４７ｇの生成物７ａ（白色固体）を得る。
Ｍｐ＝１３３．２＋／−１℃
［α］Ｄ：−２０４．８＋／−２．２（ｃ＝２．４８４ｍｇ／０．５ｍｌ  ＭｅＯＨ）
段階２：（３Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩（８ａ）の調製
【０１６２】
【化４６】
2009537614.tif 000048
【０１６３】
４．３６ｇの７ａ（１５．０１ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの丸底フラスコ中に入れ、ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ）を１１０ｍｌ添加する。混合物をアルゴン下でＡＴで４ｈ撹拌する。溶媒を蒸散させた後、固体を２５ｍｌのイソプロピルエーテルにより粉砕し、焼結ガラス上で濾過乾燥させる。乾燥後、３．１ｇの塩酸塩形態のアミン８ａを得て、アミンを以下の段階に直接使用する。
Ｍｐ＝２２１．７＋／−１℃
［α］Ｄ：−２５７．１＋／−２．８（ｃ＝２．６９６ｍｇ／０．５ｍｌ  ＭｅＯＨ）。
【０１６４】
段階３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド（実施例６）の調製
【０１６５】
【化４７】
2009537614.tif 000049
【０１６６】
２．０ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇの１９（０．３９ｍｍｏｌ）、８８．４２ｍｇの８ａ（０．３９ｍｍｏｌ）および１６２ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．９８ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌をＡＴで２４ｈ維持する。反応媒体を直接蒸発乾固させる。粗製物をシリカカートリッジ（１２ｇ、溶出剤ＥｔＯＡｃ）上でのクロマトグラフに供し、６０ｍｇの予測生成物実施例６（白色固体）を得る。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４４７ＭＨ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｍ，２Ｈ）；１．４１から１．７３（ｍ，６Ｈ）；２．０３（ｍ，１Ｈ）；２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．３７（ｍ，１Ｈ）；２．６０から２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３５（ｍ  マスク，１Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｍ，１Ｈ）；３．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６７】
調製生成物の生物学的活性：
本願出願時、実施例４ａの生成物のＣａＣＯ２−ＴＣ７（Ｐａｐｐシングルポイント（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ）＝４８×１０−７ｃｍ／秒）が、特許出願ＷＯ２００６／０５６６９６に記載されている実施例２２ａの生成物のＣａＣＯ２−ＴＣ７（Ｐａｐｐシングルポイント＝６×１０−７ｃｍ／秒）と比べて良好であることが測定された。
【０１６８】
表１の実施例の生成物の抗増殖活性は、ＨＣＴ１１６細胞の細胞増殖の阻害を測定することにより決定した。細胞を細胞培養培地中に、１ウエルあたり１００００個の細胞の濃度で０．１７ｍｌの培地で播種し、２０μｌの試験生成物を、種々の濃度で、および１０μｌのチミジン［メチル−１４Ｃ］（１００μＣｉ／ｍｌ  比活性４７．９０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  リファレンスＮＥＣ５６８  バッチ３５５０−００１）を添加し、次いで細胞を３７℃および５％ＣＯ２で温置する。
【０１６９】
ＨＣＴ１１６細胞培養に使用する培地：ＤＭＥＭ培地、２ｍＭのＬ−グルタミン、２００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、２００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％（Ｖ／Ｖ）の牛胎児血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
【０１７０】
９６時間後、１４Ｃ−チミジンの取り込みを、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンタ中で数える。結果Ｒを、ｃｐｍ（カウント／分）で表現し、最初に、細胞を有さないウエルのｃｐｍ数の平均Ｂを差し引き、次いで、１％のエタノールを含有する２０μｌの生成物希釈培地を含む非処理細胞のウエルのｃｐｍ数Ｃにより除することにより成長阻害率ＧＩ％に変換する（ＧＩ％＝（Ｒ−Ｂ）×１００／Ｃ％）。
【０１７１】
ＩＣ５０値を、Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｄｏｎａｌｄ  Ｗ．ＭＡＲＱＵＡＲＤＴ、Ｊ．Ｓｏｃ．ｉｎｄｕｓｔｒｙ．ａｐｐｌ、１１巻２号、１９６３年６月）を使用する非線形回帰分析によるＸＬＦｉｔソフトウエア（ＩＤＢＳ社、ＵＫ）の式２０５を使用して算出する。
【０１７２】
表１の生成物のＨＣＴ１１６細胞についてのＩＣ５０は、一般的に３０μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満である。例えば、実施例１の生成物のＩＣ５０は１４ｎＭであり、実施例３の生成物のＩＣ５０は５８ｎＭである。実施例２の生成物のＩＣ５０は１５ｎＭであり、実施例３ａの生成物のＩＣ５０は３２ｎＭであり、実施例４の生成物のＩＣ５０は７５ｎＭであり、実施例４ａの生成物のＩＣ５０は１４ｎＭである。
【０１７３】
【表１】
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【国際調査報告】
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