(57)【要約】  ここに、オリパビンを出発物質として利用する、ノルブプレノルフィンの、そして最終的にはブプレノルフィンの、合成方法が提供される。従来のブプレノルフィンの製造方法は、テバインを出発物質として利用し、Ｏ−脱メチル化段階を必要とし、それは、典型的には低収率ないし中収率の変換である。オリパビン分子はＯ−３メチル基を欠くので、今回の出発物質としてのオリパビンの使用は、Ｏ−脱メチル化段階を必要としない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ノルブプレノルフィンの製造方法であって、
ａ）式Ｉで示されるオリパビンを、メチルビニルケトンと反応させ、式ＩＩで示される化合物を形成させること；
【化１】
2009522357.tif 000023
ｂ）式ＩＩで示される化合物を水素化し、式ＩＩＩで示される化合物を形成させること；
【化２】
2009522357.tif 000024
ｃ）式ＩＩＩで示される化合物にｔ−ブチル基を付加し、式Ｘで示される化合物を形成させること；および、
【化３】
2009522357.tif 000025
ｄ）式Ｘで示される化合物の窒素を脱メチル化し、式ＶＩＩＩのノルブプレノルフィンを形成させること
【化４】
2009522357.tif 000026
を含む、方法。
【請求項２】
シクロプロピルメチル基をノルブプレノルフィンに付加し、ブプレノルフィンを形成させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ａ）およびｂ）が、単一のポットの連続反応に組み合わされている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ノルブプレノルフィンの製造方法であって、
ａ）式Ｉで示されるオリパビンを、メチルビニルケトンと反応させ、式ＩＩで示される化合物を形成させること；
【化５】
2009522357.tif 000027
ｂ）式ＩＩで示される化合物を水素化し、式ＩＩＩで示される化合物を形成させること；
【化６】
2009522357.tif 000028
ｃ）式ＩＩＩで示される化合物に保護基Ｙを付加し、式ＩＶで示される化合物を形成させること；
【化７】
2009522357.tif 000029
ｄ）式ＩＶで示される化合物にｔ−ブチル基を付加し、式Ｖで示される化合物を形成させること；
【化８】
2009522357.tif 000030
ｅ）式Ｖで示される化合物の窒素を脱メチル化し、式ＶＩＩで示される化合物を形成させること；および、
【化９】
2009522357.tif 000031
ｆ）式ＶＩＩで示される化合物の保護基Ｙを除去し、式ＶＩＩＩで示されるノルブプレノルフィンを形成させること、
【化１０】
2009522357.tif 000032
を含む、方法。
【請求項５】
シクロプロピルメチル基をノルブプレノルフィンに付加し、ブプレノルフィンを形成させることをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
脱メチル化段階が、
ａ）式Ｖで示される化合物上の窒素を、式ＶＩで示されるニトリルに変換すること；および、
【化１１】
2009522357.tif 000033
ｂ）式ＶＩで示される化合物のニトリルを還元し、式ＶＩＩで示される化合物を形成させること、
【化１２】
2009522357.tif 000034
からなる、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
保護基Ｙが、ベンジル、Ｏ−ｔ−ブチルおよびシリル基からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ａ）およびｂ）が、単一のポットの連続反応に組み合わされている、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
ブプレノルフィンの製造方法であって、
ａ）式Ｉで示されるオリパビンを、メチルビニルケトンと反応させ、式ＩＩで示される化合物を形成させること；
【化１３】
2009522357.tif 000035
ｂ）式ＩＩで示される化合物を水素化し、式ＩＩＩで示される化合物を形成させること；
【化１４】
2009522357.tif 000036
ｃ）式ＩＩＩで示される化合物に保護基Ｙを付加し、式ＩＶで示される化合物を形成させること；
【化１５】
2009522357.tif 000037
ｄ）式ＩＶで示される化合物にｔ−ブチル基を付加し、式Ｖで示される化合物を形成させること；
【化１６】
2009522357.tif 000038
ｅ）式Ｖで示される化合物の窒素を脱メチル化し、式ＶＩＩで示される化合物を形成させること；
【化１７】
2009522357.tif 000039
ｆ）式ＶＩＩで示される化合物の保護基Ｙを除去し、式ＶＩＩＩで示されるノルブプレノルフィンを形成させること；および、
ｇ）式ＶＩＩＩで示されるノルブプレノルフィンにシクロプロピルメチル基を付加し、式ＩＸのブプレノルフィンを形成させること、
を含む方法。
【請求項１０】
脱メチル化段階が、
ａ）式Ｖで示される化合物上の窒素を、式ＶＩで示される化合物で示されるニトリルに変換すること；および、
【化１８】
2009522357.tif 000040
ｂ）式ＶＩで示される化合物のニトリルを還元し、式ＶＩＩで示される化合物を形成させること、
【化１９】
2009522357.tif 000041
からなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
保護基Ｙが、ベンジル、Ｏｔ−ブチルおよびシリル基からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ａ）およびｂ）が、単一のポットの連続反応に組み合わされている、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ブプレノルフィンの製造方法であって、
ａ）式Ｉで示されるオリパビンを、メチルビニルケトンと反応させ、式ＩＩで示される化合物を形成させること；
【化２０】
2009522357.tif 000042
ｂ）式ＩＩで示される化合物を水素化し、式ＩＩＩで示される化合物を形成させること；
【化２１】
2009522357.tif 000043
ｃ）式ＩＩＩで示される化合物に保護基Ｙを付加し、式ＩＶで示される化合物を形成させること；
【化２２】
2009522357.tif 000044
ｄ）式ＩＶで示される化合物にｔ−ブチル基を付加し、式Ｖで示される化合物を形成させること；
【化２３】
2009522357.tif 000045
ｅ）式Ｖで示される化合物上の窒素を、式ＶＩで示される化合物で示されるニトリルに変換すること；および、
【化２４】
2009522357.tif 000046
ｆ）式ＶＩで示される化合物のニトリルを還元し、式ＶＩＩで示される化合物を形成させること、
【化２５】
2009522357.tif 000047
ｇ）式ＶＩＩで示される化合物の保護基Ｙを除去し、式ＶＩＩＩで示されるノルブプレノルフィンを形成させること、および、
【化２６】
2009522357.tif 000048
ｈ）式ＶＩＩＩで示されるノルブプレノルフィンにシクロプロピルメチル基を付加し、式ＩＸのブプレノルフィンを形成させること、
を含む、方法。
【請求項１４】
保護基Ｙが、ベンジル、Ｏ−ｔ−ブチルおよびシリル基からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）およびｂ）が、単一のポットの連続反応に組み合わされている、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
ブプレノルフィンは、混合アゴニスト／アンタゴニストとして作用し、アヘン中毒および痛覚消失の重要な処置選択肢である。
【０００２】
ブプレノルフィンを製造するために世界中で使用される従来の合成経路は、出発物質としてテバインを利用する。
【化１】
2009522357.tif 000002
【０００３】
一連の化学反応を通して、テバインは、ブプレノルフィンの直接の前駆物質であるノル−ブプレノルフィンに変換される。最終段階は、シクロプロピルメチル基を窒素に付加し、ノル−ブプレノルフィンからブプレノルフィンを形成させる。
【０００４】
テバインからブプレノルフィンへの従来の一連の反応の概要は、以下の通りである：
１. ４＋２反応生成物を形成させる、テバインのメチルビニルケトンとの反応。
２. 炭素−炭素二重結合の水素化。
３. グリニャール反応を介する第３級ブチル基の付加。
４. ２段階の連続反応を介するＮ−脱メチル化。
５. Ｏ−脱メチル化反応およびＮ−シアノ加水分解。
６. ブプレノルフィンを形成させる、シクロプロピルメチル基の付加。
【０００５】
この従来の製造スキームの欠点は、Ｏ−脱メチル化段階が、低収率ないし中収率の変換であるとみなされることである。従って、Ｏ−脱メチル化段階を含まないノルブプレノルフィン／ブプレノルフィンの製造スキームへの要望がある。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明のある態様は、オリパビン（oripavine）を出発物質として利用する、ノルブプレノルフィンの製造方法を提供することである。その方法は：
式Ｉで示されるオリパビンを、メチルビニルケトンと反応させ、式ＩＩで示される化合物を形成させること；
【化２】
2009522357.tif 000003
式ＩＩで示される化合物を水素化し、式ＩＩＩで示される化合物を形成させること；
【化３】
2009522357.tif 000004
式ＩＩＩで示される化合物にｔ−ブチル基を付加し、式Ｘで示される化合物を形成させること；および、
【化４】
2009522357.tif 000005
式Ｘで示される化合物の窒素を脱メチル化し、式ＶＩＩＩのノルブプレノルフィンを形成させること
【化５】
2009522357.tif 000006
を含む。
【０００７】
本発明の他の態様は、オリパビンを出発物質として利用する、ブプレノルフィンの製造方法を提供することである。
【０００８】
詳細な説明
ノル−ブプレノルフィンおよび場合によりブプレノルフィンの合成に好ましい出発物質としてオリパビンを利用する方法が提供される。オリパビンは、天然産生のケシ（Papaver somniferum）のアルカロイドである。従来の技術と今回の出発物質としてのオリパビンの使用との重要な違いは、オリパビン分子はＯ−３メチル基を欠くので、Ｏ−脱メチル化段階（典型的には低収率ないし中収率の変換）が必要ないことである。数段階を含む合成では、総合的な変換が経済的であるために、高収率の反応のみを含むのが有利である。今回のオリパビンをベースとする合成はＯ−３脱メチル化段階を必要としないので、オリパビンからの総合的な収率は、テバインを出発物質として使用するときに伝統的に達成される収率より、改善された収率をもたらす。ブプレノルフィンをもたらすオリパビンからの変換経路は、便利であり、他の合成経路と比較してより直接的である。
【０００９】
オリパビンをノルブプレノルフィン、および場合によりブプレノルフィンに変換する段階の例示的実施態様は、以下の通りである：
【化６】
2009522357.tif 000007
【００１０】
【化７】
2009522357.tif 000008
【００１１】
上記で概説した連続反応は、必要な変換を示すために提示する例示的実施態様であるが、変換を用い得る順序について限定されない。代替的な実施態様では、Ｙ保護基の除去が触媒的水素化を介するものであるとき、ディールズ・アルダーの二重結合の水素化を、段階７の一部として達成することもできる。
【００１２】
段階１：
第一段階は、オリパビンのメチルビニルケトンとの反応を含む。この付加反応は、当分野で知られているいかなる常套法により達成してもよい。例示的実施態様は、オリパビンおよびメチルビニルケトンを溶媒に溶解し、反応が実質的に完了するまで還流する、ディールズ・アルダー反応である。例示的な適する溶媒には、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、トルエンおよびこれらの混合物が含まれる。次いで、反応混合物を濾過し、ディールズ・アルダーの付加物の固体を単離する。典型的な反応は、少なくとも約９８％の純度の少なくとも約８５％の収率をもたらす。
【００１３】
段階２：
第２段階は、Ｃ−Ｃ二重結合の水素化を含む。例示的実施態様では、段階１で形成されたディールズ・アルダーの付加物を、Ｐｄ／炭素触媒と共に反応容器に入れ、次いで溶媒に溶解した。現在のところ好ましい溶媒はメタノールであるが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸およびこれらの混合物を含む任意の適する溶媒を使用し得る。水素化は、高い圧力と温度で、窒素下で行う。当分野で周知の通り、反応の実質的な完了を確実にするように、温度および圧力を選択する。この反応に典型的な例示的な温度範囲は約５０−９０℃であり、約６０℃が好ましく、この反応に典型的な例示的な圧力範囲は約２０−６０ｐｓｉであり、約３５ｐｓｉが好ましい。反応混合物を濾過して触媒を除去し、得られる濾液を真空下で濃縮し、式ＩＩＩで示される生成物を得る。
【００１４】
段階３：
場合による段階３は、式ＩＶで示される化合物を形成させる、保護基Ｙの付加を開示する。ノル−ブプレノルフィンおよびその後のブプレノルフィンのための出発物質としてオリパビンを使用する好ましい方法は、Ｏ−３保護基を利用する。しかしながら、総合的収率は妥協されることがあるが、この反応は、保護基を使用せずに達成できる。さらに、保護基は、他の段階と同時に除去し得、それにより１つの化学的段階を排除し得る。Ｏ−３保護基の付加は、３位の保護されないフェノール官能基に関わる望まれない化学反応を最小限にし得る。例示的な適する保護基には、ベンジル、Ｏ−ｔ−ブチルおよびシリル基が含まれる。
【００１５】
ある例示的実施態様では、式ＩＩＩで示される還元されたディールズ・アルダーの付加物および粉砕したＫ２ＣＯ３（Ｋ２ＣＯ３は可溶性ではない）をクロロホルムおよび臭化ベンジルに添加し、加熱し、還流させる。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、Ｋ２ＣＯ３を除去する。次いで、濾液を真空下で濃縮し、トルエン中で共沸乾固（azeo dried）する。
【００１６】
段階４：
第４段階は、段階３で形成された式ＩＶで示される粗製物を、グリニャール反応において利用する。水分の無い条件下で、さらに不活性雰囲気下で、ｔ−ＢｕＭｇＣｌを添加し、続いて無水トルエンを添加する。この溶液を約１００℃のポット温度に達するまで蒸留し、式ＩＶで示される化合物を添加する。反応をクエンチし、反応混合物の温度を低下させる。有機層および水層を分離し、有機層を真空下で濃縮し、油状残渣を得る。次いで、この油状残渣を精製し、約９３％までの純度の式Ｖで示される化合物を得る。
【００１７】
代替的実施態様では、当分野で周知の通り、ｔ−ブチルリチウム試薬を使用してｔ−ブチル基を付加する。
【００１８】
Ｎ−脱メチル化反応は、当分野で知られている任意の適する方法により達成し得る。段階５および６で示した例示的実施態様では、段階５でメチル基を最初にニトリルに変換し、続いて、段階６でニトリル基を還元する。
【００１９】
段階５：
段階５の例示的実施態様では、式Ｖで示される第三級アルコール出発物質を溶媒に溶解し、不活性雰囲気でフラッシュし、次いでＫ２ＣＯ３および臭化シアンを添加する。次いで、反応が実質的に完了するまでこの反応混合物を還流し、室温に冷却し、濾過してＫ２ＣＯ３を除去する。次いで、反応混合物を抽出し、有機層を低減させ、真空下で乾燥させる。得られる固体を精製し、乾燥後に約９３％までの純粋（clean）物質を得る。
【００２０】
段階６：
例示的実施態様では、水酸化カリウムをジエチレングリコールに溶解し、加熱する。式ＶＩＩで示されるＮ−ＣＮ化合物を添加し、反応が実質的に完了するまで反応混合物を加熱する。室温に冷却後、蒸留水を添加し、得られる固体を回収し、乾燥させ、収率は約１００％までである。
【００２１】
Ｎ−脱メチル化は、本方法から逸脱せずに、当業者に知られている任意の方法により、達成し得る。
【００２２】
段階７：
第７段階は、場合による保護基の除去を含む。例示的実施態様では、段階３で付加されたＹ保護基を除去する。この実施態様では、第２級アミン出発物質を、適する溶媒中でＰｄ／炭素により触媒的に除去し得る。適する溶媒には、メタノール、エタノール、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物が含まれる。得られる濾液を真空下で乾燥し、ノルブプレノルフィンを得る。他の実施態様では、Ｙ保護基は、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ、ＨＦまたはＦ陰イオンなどの酸で除去し得る。
【００２３】
段階８：
最後に、段階８に例示説明した通り、ノルブプレノルフィンを場合によりブプレノルフィンに変換する。例示的実施態様では、ノルブプレノルフィンはブプレノルフィンに変換される。
【００２４】
例示的実施態様では、ノルブプレノルフィン、穏やかな塩基およびシクロプロピルメチルブロミドの混合物を、約８０−１００℃の油浴中で、反応が実質的に完了するまで加熱する。次いで、反応混合物を、機械的に撹拌しながら、５分間かけて水１６０ｍｌに添加し、ゴム状物を得る。混合物を撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄する。ＨＰＬＣは、面積で約９０％の所望の生成物および０.２−０.５％のＮ−ブテニル置換された不純物を示すであろう。得られる生成物を乾燥し、次いで、アルコール中で沸騰させ、冷却し、濾過し、ブプレノルフィンを得る。
【００２５】
代替法では、還元的アミノ化により、または、アシル化に続くアミドの還元により、ノルブプレノルフィンをブプレノルフィンに変換できる。
【００２６】
代替的実施態様では、水素化段階２を段階１で形成された粗反応混合物で実施し、それにより式ＩＩＩで示される化合物を形成させるためのワンポットの反応スキームを提供する。
【化８】
2009522357.tif 000009
【００２７】
オリパビン、メチルビニルケトンおよびイソプロピルアルコールを圧力下で加熱する。冷却したら、Ｐｄ−Ｃ触媒を添加し、反応が実質的に完了するまで、反応混合物を圧力下で加熱する。次いで、生成物を可溶化し、触媒を濾過により除去する。次いで、濾液を真空下で濃縮する。
【００２８】
他の代替的実施態様では、Ｏ−３上の保護基を使用しない、オリパビンからのノルブプレノルフィンの、場合によりブプレノルフィンの製造方法を、下記に例示説明する。個々の反応は、上記で詳述した通りである。
【００２９】
その方法は、
ａ）式Ｉで示されるオリパビンを、メチルビニルケトンと反応させ、式ＩＩで示される化合物を形成させること；
【化９】
2009522357.tif 000010
ｂ）式ＩＩで示される化合物を水素化し、式ＩＩＩで示される化合物を形成させること；
【化１０】
2009522357.tif 000011
ｃ）ｔ−ブチル基を式ＩＩＩで示される化合物に添加し、式Ｘで示される化合物を形成させること；および
【化１１】
2009522357.tif 000012
ｄ）式Ｘで示される化合物の窒素を脱メチル化し、式ＶＩＩＩのノルブプレノルフィンを形成させること、
【化１２】
2009522357.tif 000013
を含む。
【実施例】
【００３０】
実施例
実施例１
【化１３】
2009522357.tif 000014
オリパビン（１５０ｇ、５０５ｍｍｏｌ）を、機械的撹拌装置、熱電対および還流冷却器を備えた１Ｌの３口のジャケット付きフラスコに入れた。反応物をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）７５０ｍＬに溶解した（５ｍＬ／ｇに等しい）。９０％のテクニカルグレードのメチルビニルケトン（ＭＶＫ）を、２部に分けて添加した。各部は、６８.０ｍＬ（７４７ｍｍｏｌ、１.５当量）からなり、２回目の添加は、１回目の約８時間後に行った。１回目のＭＶＫの添加後、反応混合物を約７８℃で還流に加熱し、ＭＶＫが消費されるにつれて、温度は８４℃近くまでゆっくりと高まった。２回目のＭＶＫの添加後、反応を終夜継続させ、ゆっくりと５−１０℃に冷却することにより、午前中に停止させた。５−１０℃で約２時間撹拌した後、反応混合物を濾過して固体を単離し、冷たいＩＰＡで洗浄した。乾燥後、出発物質のアッセイ結果を用いて補正した後の面積で純度９８−９９％の付加物を収率８５％で回収した。
【００３１】
実施例２
【化１４】
2009522357.tif 000015
ａ）圧力容器に、オリパビン９ｇ（アッセイ結果７７％）、メチルビニルケトン５.６ｍｌおよびイソプロピルアルコール４５ｍｌを入れた。容器を密封し、内容物を１１０℃に加熱し、３５ｐｓｉの圧力をもたらした。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｐｄ−Ｃ（１０％）０.６ｇを添加した。混合物を７０℃および４０ｐｓｉで２４時間水素化した。メタノールを使用して生成物を可溶化し、ｈｙｆｌｏのプラグを通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を真空で濃縮し、８.６ｇを得た。
【００３２】
実施例３
【化１５】
2009522357.tif 000016
実施例１で形成されたディールズ・アルダーの付加物（１３ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、５％チャージ（乾燥ベース）の１０％Ｐｄ／炭素触媒（１.３ｇ）と共に反応容器に入れた。次いで、付加物を１０ｍｌ／ｇのメタノール（１３０ｍＬ）に溶解／懸濁した。容器を４０ｐｓｉのＮ２で８回、４０ｐｓｉのＨ２で４回フラッシュした後、圧力を４０ｐｓｉのＨ２に戻した。温度を６０℃に上げ、ここで約８時間かけて、パール−シェイカー（Parr- Shaker）中で水素化を実施した。出発物質が完全に消費されたら、容器をＮ２でフラッシュして残っているＨ２を追い出した。次いで、反応混合物を温かい溶液としてセライトのプラグを通して濾過し、触媒を除去した。次いで、濾液を真空下で濃縮し、１２.９ｇ（９９％）の期待された生成物を得た。
【００３３】
実施例４
【化１６】
2009522357.tif 000017
実施例４に従い形成された還元されたディールズ・アルダーの付加物（２４.０ｇ、６５ｍｍｏｌ）および粉砕したＫ２ＣＯ３（４５.０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を、機械的撹拌装置および還流冷却器を備えた５００ｍＬの３口丸底フラスコに入れた。ＣＨＣｌ３２００ｍＬ、および次いで臭化ベンジル（９.３ｍＬ、１３.４ｇ、７８.３ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。次いで、反応混合物を還流に６時間加熱した。反応混合物を室温に放冷した後、それを濾過してＫ２ＣＯ３を除去し、固体を過剰のＣＨＣｌ３で洗浄した。次いで、濾液を真空で濃縮し、トルエンで共沸乾固した（３ｘ１００ｍＬ）。次いで、この粗製物をグリニャール反応に直接使用した。
【００３４】
実施例５
【化１７】
2009522357.tif 000018
使用前に、全てのガラス器具を１５０℃で終夜オーブン乾燥した。１ｌの４口丸底フラスコに、機械的撹拌機、目盛り付きの添加用漏斗、蒸留ヘッドおよび熱電対を取り付けた。これらの器具をまだ熱いうちに組み立て、窒素雰囲気下で室温に放冷した。１Ｍ ｔ−ＢｕＭｇＣｌ２２２ｍｌ（２２２ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、続いて無水トルエン２５０ｍｌを添加した。溶液を１００℃のポット温度に達するまで蒸留した。熱い溶液に、無水トルエン５０ｍｌ中の実施例５に従い形成されたベンジル化ケトン２０.４ｇ（４４.４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。反応を１００ないし１０５℃で４時間加熱し、次いで室温に放冷した。氷浴を使用して反応混合物を１０℃未満に冷却し、内部温度を３０℃未満に保ちながら、４Ｎ ＮＨ４Ｃｌ１５３ｍｌでクエンチした。濃縮したＨＣｌ（２２ｍｌ）を不均一な混合物に添加し、それによりｐＨを４に下げる。有機層および水層を分離し、２００ｍｌずつのＣＨＣｌ３で水層および反応容器を２回抽出した。合わせた有機層を水２００ｍｌで洗浄し、真空で濃縮し、油状残渣を得た。反応の後処理の後、粗製油状物を酢酸エチル約２００ｍＬに溶解し、約３０ｇのシリカゲルを加えた。次いで、得られる混合物を真空で濃縮し、シリカゲルに結合した生成物の固体をもたらした。次いで、この物質を、１％トリエチルアミンを含む２：１ヘプタン：酢酸エチルを使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶出物の分画により、純度９３％の生成物１３.６ｇを得た。
【００３５】
実施例６
【化１８】
2009522357.tif 000019
実施例６に従い形成された第３級アルコール出発物質（１８.２ｇ、３５.２ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。次いで、出発物質をＣＨＣｌ３１００ｍＬに溶解した。フラスコをＮ２でフラッシュした後、Ｋ２ＣＯ３（１.７ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）および臭化シアン（５.６ｇ、５２.９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させ、それを１７時間続ける。室温に冷却した後、混合物を濾過してＫ２ＣＯ３を除去した。次いで、濾液を２：１Ｈ２Ｏ：濃ＮＨ４ＯＨ９０ｍＬと共に４５分間激しく撹拌した。次いで、層を分離し、水層をさらに５０ｍＬのＣＨＣｌ３で洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。これにより、高真空下でさらに乾燥した後、泡状固体を得る。次いで、泡状固体をトルエン２５ｍＬおよびヘプタン７０ｍＬに溶解した。反応混合物を水浴中に置き、約９０℃とした。さらに６０ｍＬのヘプタンを添加した後、溶液をゆっくりと冷却し、約８２℃で沈殿が形成された。その浴を氷浴により１０℃に下げると、この反応混合物はゆっくりと室温まで冷却した。３０分後、固体を減圧濾過により単離し、３：１ヘプタン：トルエン４０ｍＬで洗浄した。これにより、乾燥後に９３％の純粋物質１２.４ｇ（６７％）を得た。
【００３６】
実施例７
【化１９】
2009522357.tif 000020
２５０ｍｌの丸底フラスコに、水酸化カリウム２０.２ｇ（３６０ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール５５ｍｌを入れた。反応混合物を１１０℃に加熱し、加熱した溶液に、実施例６に従い形成されたＮ−ＣＮ化合物９.５ｇ（１８ｍｍｏｌ）を添加した。２７時間加熱した後、反応を室温に冷却し、蒸留水１５０ｍｌを添加した。１５分間の混合の後、固体を回収し、蒸留水１００ｍｌで洗浄した。乾燥後、生成物８.９ｇを得、これは、粗製物収率１００％に相当した。
【００３７】
実施例８
【化２０】
2009522357.tif 000021
実施例７に従い形成された第２級アミン出発物質（４.０ｇ、８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（０.４ｇ、乾燥ベースで５％ｗ／ｗ）を、パール−シェイカー反応ボトルに入れた。反応物をメタノール３０ｍＬに懸濁し、パール−シェイカー器具に取り付けた。次いで、反応混合物を４０ｐｓｉのＮ２で８回フラッシュし、反応ボトルをＨ２で４０ｐｓｉまで満たした。反応ボトルを２.５時間６０℃で振盪させた。そのとき、ＬＣ分析は出発物質が残っていないことを示した。次いで、反応物質をセライトのプラグを通して濾過し、触媒を除去した。次いで、濾液を真空で濃縮し、ノルブプレノルフィンを得た。
【００３８】
実施例９
【化２１】
2009522357.tif 000022
ノルブプレノルフィン１１.５ｇ、重炭酸ナトリウム４.６ｇ、シクロプロピルメチルブロミド４.８５ｇ（ＧＣにより、その中に１％臭化ブテニルがある）および乾燥ＤＭＦ４６ｍｌの混合物を、反応が実質的に完了するまで、８０−１００℃の油浴中で４時間加熱する。反応混合物を、洗浄液としての最小限のＤＭＦと共に、滴下漏斗に移す。機械的に撹拌しながら、反応混合物を５分間かけて水１６０ｍｌに添加する。（反応に水を添加し、ゴム状物を得る）。混合物を約１０分間撹拌し、濾過する。濾過ケーキを水２０ｍｌで洗浄する。ＨＰＬＣは、面積で約９０％の所望の生成物および０.２−０.５％のＮ−ブテニル置換された不純物を示すであろう。得られる生成物を乾燥させ、約１２ｇを得る。得られる生成物を、メタノール３０ｍｌ中で約３０分間沸騰させ、冷却し、濾過し、ブプレノルフィン約７.３ｇを得る。
【００３９】
ここに、ノルブプレノルフィンおよびブプレノルフィンの新規製造方法を説明した。本発明の方法を特定の反応および実施例を参照して説明したが、明記しない限り、そのような参照により本発明の範囲を限定する意図はない。材料および工程の順序、並びに、方法の組合せにおいて、様々な改変を行い得、それは、本発明から逸脱せずに、様々な工程に適するように改変される。上述の説明は、明確な理解のためにのみ与えられるものであり、改変は当業者に明らかであろうから、そこから不必要な限定を理解するべきではない。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月12日(2008.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ノルブプレノルフィンの製造方法であって、
ａ）式Ｉで示されるオリパビンを、メチルビニルケトンと反応させ、式ＩＩで示される化合物を形成させること；
【化１】
2009522357.tif 000049
ｂ）式ＩＩで示される化合物を水素化し、式ＩＩＩで示される化合物を形成させること；
【化２】
2009522357.tif 000050
ｃ）式ＩＩＩで示される化合物にｔ−ブチル基を付加し、式Ｘで示される化合物を形成させること；および、
【化３】
2009522357.tif 000051
ｄ）式Ｘで示される化合物の窒素を脱メチル化し、式ＶＩＩＩのノルブプレノルフィンを形成させること
【化４】
2009522357.tif 000052
を含む、方法。
【請求項２】
シクロプロピルメチル基をノルブプレノルフィンに付加し、ブプレノルフィンを形成させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ａ）およびｂ）が、単一のポットの連続反応に組み合わされている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ノルブプレノルフィンの製造方法であって、
ａ）式Ｉで示されるオリパビンを、メチルビニルケトンと反応させ、式ＩＩで示される化合物を形成させること；
【化５】
2009522357.tif 000053
ｂ）式ＩＩで示される化合物を水素化し、式ＩＩＩで示される化合物を形成させること；
【化６】
2009522357.tif 000054
ｃ）式ＩＩＩで示される化合物に保護基Ｙを付加し、式ＩＶで示される化合物を形成させること；
【化７】
2009522357.tif 000055
ｄ）式ＩＶで示される化合物にｔ−ブチル基を付加し、式Ｖで示される化合物を形成させること；
【化８】
2009522357.tif 000056
ｅ）式Ｖで示される化合物の窒素を脱メチル化し、式ＶＩＩで示される化合物を形成させること；および、
【化９】
2009522357.tif 000057
ｆ）式ＶＩＩで示される化合物の保護基Ｙを除去し、式ＶＩＩＩで示されるノルブプレノルフィンを形成させること、
【化１０】
2009522357.tif 000058
を含む、方法。
【請求項５】
シクロプロピルメチル基をノルブプレノルフィンに付加し、ブプレノルフィンを形成させることをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
脱メチル化段階が、
ａ）式Ｖで示される化合物の窒素上のメチルを、ニトリルに変換すること；および、
【化１１】
2009522357.tif 000059
ｂ）式ＶＩで示される化合物のニトリルを還元し、式ＶＩＩで示される化合物を形成させること、
【化１２】
2009522357.tif 000060
からなる、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
保護基Ｙが、ベンジル、ｔ−ブチルおよびシリル基からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ａ）およびｂ）が、単一のポットの連続反応に組み合わされている、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
ブプレノルフィンの製造方法であって、
ａ）式Ｉで示されるオリパビンを、メチルビニルケトンと反応させ、式ＩＩで示される化合物を形成させること；
【化１３】
2009522357.tif 000061
ｂ）式ＩＩで示される化合物を水素化し、式ＩＩＩで示される化合物を形成させること；
【化１４】
2009522357.tif 000062
ｃ）式ＩＩＩで示される化合物に保護基Ｙを付加し、式ＩＶで示される化合物を形成させること；
【化１５】
2009522357.tif 000063
ｄ）式ＩＶで示される化合物にｔ−ブチル基を付加し、式Ｖで示される化合物を形成させること；
【化１６】
2009522357.tif 000064
ｅ）式Ｖで示される化合物の窒素を脱メチル化し、式ＶＩＩで示される化合物を形成させること；
【化１７】
2009522357.tif 000065
ｆ）式ＶＩＩで示される化合物の保護基Ｙを除去し、式ＶＩＩＩで示されるノルブプレノルフィンを形成させること；および、
ｇ）式ＶＩＩＩで示されるノルブプレノルフィンにシクロプロピルメチル基を付加し、式ＩＸのブプレノルフィンを形成させること、
を含む方法。
【請求項１０】
脱メチル化段階が、
ａ）式Ｖで示される化合物の窒素上のメチルを、ニトリルに変換すること；および、
【化１８】
2009522357.tif 000066
ｂ）式ＶＩで示される化合物のニトリルを還元し、式ＶＩＩで示される化合物を形成させること、
【化１９】
2009522357.tif 000067
からなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
保護基Ｙが、ベンジル、ｔ−ブチルおよびシリル基からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ａ）およびｂ）が、単一のポットの連続反応に組み合わされている、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ブプレノルフィンの製造方法であって、
ａ）式Ｉで示されるオリパビンを、メチルビニルケトンと反応させ、式ＩＩで示される化合物を形成させること；
【化２０】
2009522357.tif 000068
ｂ）式ＩＩで示される化合物を水素化し、式ＩＩＩで示される化合物を形成させること；
【化２１】
2009522357.tif 000069
ｃ）式ＩＩＩで示される化合物に保護基Ｙを付加し、式ＩＶで示される化合物を形成させること；
【化２２】
2009522357.tif 000070
ｄ）式ＩＶで示される化合物にｔ−ブチル基を付加し、式Ｖで示される化合物を形成させること；
【化２３】
2009522357.tif 000071
ｅ）式Ｖで示される化合物の窒素上のメチルを、ニトリルに変換すること；および、
【化２４】
2009522357.tif 000072
ｆ）式ＶＩで示される化合物のニトリルを還元し、式ＶＩＩで示される化合物を形成させること、
【化２５】
2009522357.tif 000073
ｇ）式ＶＩＩで示される化合物の保護基Ｙを除去し、式ＶＩＩＩで示されるノルブプレノルフィンを形成させること、および、
【化２６】
2009522357.tif 000074
ｈ）式ＶＩＩＩで示されるノルブプレノルフィンにシクロプロピルメチル基を付加し、式ＩＸのブプレノルフィンを形成させること、
を含む、方法。
【請求項１４】
保護基Ｙが、ベンジル、ｔ−ブチルおよびシリル基からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）およびｂ）が、単一のポットの連続反応に組み合わされている、請求項１３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
実施例４
【化１６】
2009522357.tif 000075
実施例３に従い形成された還元されたディールズ・アルダーの付加物（２４.０ｇ、６５ｍｍｏｌ）および粉砕したＫ２ＣＯ３（４５.０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を、機械的撹拌装置および還流冷却器を備えた５００ｍＬの３口丸底フラスコに入れた。ＣＨＣｌ３２００ｍＬ、および次いで臭化ベンジル（９.３ｍＬ、１３.４ｇ、７８.３ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。次いで、反応混合物を還流に６時間加熱した。反応混合物を室温に放冷した後、それを濾過してＫ２ＣＯ３を除去し、固体を過剰のＣＨＣｌ３で洗浄した。次いで、濾液を真空で濃縮し、トルエンで共沸乾固した（３ｘ１００ｍＬ）。次いで、この粗製物をグリニャール反応に直接使用した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
実施例５
【化１７】
2009522357.tif 000076
使用前に、全てのガラス器具を１５０℃で終夜オーブン乾燥した。１ｌの４口丸底フラスコに、機械的撹拌機、目盛り付きの添加用漏斗、蒸留ヘッドおよび熱電対を取り付けた。これらの器具をまだ熱いうちに組み立て、窒素雰囲気下で室温に放冷した。１Ｍ ｔ−ＢｕＭｇＣｌ２２２ｍｌ（２２２ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、続いて無水トルエン２５０ｍｌを添加した。溶液を１００℃のポット温度に達するまで蒸留した。熱い溶液に、無水トルエン５０ｍｌ中の実施例４に従い形成されたベンジル化ケトン２０.４ｇ（４４.４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。反応を１００ないし１０５℃で４時間加熱し、次いで室温に放冷した。氷浴を使用して反応混合物を１０℃未満に冷却し、内部温度を３０℃未満に保ちながら、４Ｎ ＮＨ４Ｃｌ１５３ｍｌでクエンチした。濃縮したＨＣｌ（２２ｍｌ）を不均一な混合物に添加し、それによりｐＨを４に下げる。有機層および水層を分離し、２００ｍｌずつのＣＨＣｌ３で水層および反応容器を２回抽出した。合わせた有機層を水２００ｍｌで洗浄し、真空で濃縮し、油状残渣を得た。反応の後処理の後、粗製油状物を酢酸エチル約２００ｍＬに溶解し、約３０ｇのシリカゲルを加えた。次いで、得られる混合物を真空で濃縮し、シリカゲルに結合した生成物の固体をもたらした。次いで、この物質を、１％トリエチルアミンを含む２：１ヘプタン：酢酸エチルを使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶出物の分画により、純度９３％の生成物１３.６ｇを得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
実施例６
【化１８】
2009522357.tif 000077
実施例５に従い形成された第３級アルコール出発物質（１８.２ｇ、３５.２ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。次いで、出発物質をＣＨＣｌ３１００ｍＬに溶解した。フラスコをＮ２でフラッシュした後、Ｋ２ＣＯ３（１.７ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）および臭化シアン（５.６ｇ、５２.９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させ、それを１７時間続ける。室温に冷却した後、混合物を濾過してＫ２ＣＯ３を除去した。次いで、濾液を２：１Ｈ２Ｏ：濃ＮＨ４ＯＨ９０ｍＬと共に４５分間激しく撹拌した。次いで、層を分離し、水層をさらに５０ｍＬのＣＨＣｌ３で洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。これにより、高真空下でさらに乾燥した後、泡状固体を得る。次いで、泡状固体をトルエン２５ｍＬおよびヘプタン７０ｍＬに溶解した。反応混合物を水浴中に置き、約９０℃とした。さらに６０ｍＬのヘプタンを添加した後、溶液をゆっくりと冷却し、約８２℃で沈殿が形成された。その浴を氷浴により１０℃に下げると、この反応混合物はゆっくりと室温まで冷却した。３０分後、固体を減圧濾過により単離し、３：１ヘプタン：トルエン４０ｍＬで洗浄した。これにより、乾燥後に９３％の純粋物質１２.４ｇ（６７％）を得た。
【国際調査報告】
2009522357.tif 000078
2009522357.tif 000079