(57)【要約】  本発明は、正のアロステリックＧＡＢＡB受容体（ＧＢＲ）モジュレーター作用を有する新規なチアゾール及びオキサゾール誘導体、該化合物の製造方法、並びに場合によりＧＡＢＡBアゴニストと組み合わせた、一過性下部食道括約筋弛緩を抑制するための、胃食道逆流症を治療するための、及び機能性胃腸障害及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のためのその使用に関する。本化合物は、一般式（Ｉ)で示され、式中のＸ1及びＸ2はＯとＮ又はＳとＮから選択され、Ｒ1、Ｒ2及びＹは明細書に定義された通りである。例えば、Ｒ1はアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ又はアリールであってよく、Ｒ2はアルコキシであってよく、そしてＹはアリール又はヘテロアリールを含むカルボニルアミノ結合置換基であってよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009521426.tif 000054
の化合物、及び薬学的及び薬理学的に許容されるその塩、並びに式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びその塩。
上記式中、
Ｒ1はＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は
Ｒ1はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ1の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基のいずれも、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリールで置換されても良く；
Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は
Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ2はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくは２つのＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ2はアミノを表わし、それは、場合により、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルで一又は二置換され；
Ｙは、
【化２】
2009521426.tif 000055
を表わし；
Ｒ3はＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＲ8、ニトリル、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6Ｃ＝ＯＮＲ7、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ3はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
Ｒ4は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ4は、それぞれ独立に、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
Ｒ5は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ5は、それぞれ独立に、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ4及びＲ5は、一緒になってＣ、Ｎ及びＯから選択される３〜７個の原子から成る環を形成し、ここで、該環は、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
Ｒ6は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ7は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ8は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし、それは、場合により、  アリール又はヘテロアリールで置換され、ここでアリール又はヘテロアリールは、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ9はＣ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし；
Ｘ1は、Ｓ、Ｏ又はＮを表わし；
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ又はＮを表わし；
但し、
Ｘ1及びＸ2は異なった原子を表わし、そして、更に、Ｘ2がＯの場合Ｘ1はＳでは無く、Ｘ2がＳの場合Ｘ1はＯでは無く；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｎ又はＳで置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良く、ここで、Ｏ、Ｎ又はＳは、いずれも別のＯ、Ｎ又はＳに隣接せず；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、フッ素で置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良く；
但し、以下の化合物：
４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
５−［［［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［（１−オキソヘキシル）アミノ］−２−（フェニルメチル）−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［［［（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−エチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
２−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−５−オキサゾールカルボン酸メチルエステル；
５−［［［（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
２−ベンジル−５−ヘキサンアミド−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル・塩酸塩；
５−［［［（２−クロロ−６−メトキシベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
２−（１，１−ジメチルエチル）−５−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル；
５−［［［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−エチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
４−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
５−［［［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
２−（１，１−ジメチルエチル）−５−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル；
５−（ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
４−ベンゾイル−３−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−５−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−オキサゾリウム；
４−（２−ブロモベンゾイル）−３−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−５−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−オキサゾリウム；
４−ベンゾイル−３−ブチル−２−フェニル−５−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−オキサゾリウム；
４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
４−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
４−［［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［２−ブチル−４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−メチル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−フェニル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−（１−メチルエチル）−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−プロピル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−エチル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
２−（１，１−ジメチルエチル）−５−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル；
２−（１，１−ジメチルエチル）−５−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル；
２−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−５−オキサゾールカルボン酸メチルエステル；
５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−（アセチルアミノ）−２−メチル−４−チアゾールカルボキサミド；
５−［［［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［［［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［［［（２−クロロ−６−メトキシベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［［［（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−エチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［［［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−エチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［［［（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−（アセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−（ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−（ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−４−オキサゾールカルボキサミド；
Ｎ−（５−ベンゾイル−２−フェニル−４−チアゾリル）−アセトアミド；
Ｎ−［５−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−チアゾリル］−アセトアミド；
Ｎ−（５−ベンゾイル−２−フェニル−４−チアゾリル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−チアゾリル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−ベンゾイル−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−チアゾリル］−ベンズアミド；
Ｎ−ベンゾイル−５−（ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−（ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−４−オキサゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−５−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−アセトアミド−２−メチル−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−アセトアミド−Ｎ−アセチル−２−メチル−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−アセトアミド−Ｎ，２−ジメチル−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−（アセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−アセトアミド−Ｎ，２−ジメチル−４−チアゾールカルボキサミド；
５−（アセチルアミノ）−２−メチル−４−チアゾールカルボキサミド；
５−アセトアミド−Ｎ，２−ジメチル−４−チアゾールカルボキサミド；
５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−４−チアゾールカルボキサミド；
４−カルバモイル−２−メチル−５−チアゾールカルバミン酸エチルエステル；
５−（アセチルアミノ）−２−メチル−４−チアゾールカルボキサミド；
２−ベンジル−５−ヘキサンアミド−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル・塩酸塩；
５−［（１−オキソヘキシル）アミノ］−２−（フェニルメチル）−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−アミノ−Ｎ−［５−ベンゾイル−２−（４−クロロフェニル）−４−チアゾリル］−アセトアミド；
［４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−５−チアゾリル］−カルバミン酸エチルエステル；
［４−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−５−チアゾリル］−カルバミン酸エチルエステル；
５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
Ｎ−［５−（２−ヒドロキシベンゾイル）−２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−４−チアゾリル］−ベンズアミド；
２−（エチルチオ）−５−［フェニルアセチル）アミノ］−４−チアゾールカルボキサミド；
［４−（アミノカルボニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−５−チアゾリル］−カルバミン酸エチルエステル；
［２−［［５−ベンゾイル−２−（１−ピペリジニル）−４−チアゾリル］アミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル；
［２−［［５−ベンゾイル−２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル］アミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル；
［２−［［５−ベンゾイル−２−（ジメチルアミノ）−４−チアゾリル］アミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル；
［２−［［５−ベンゾイル−２−（ジメチルアミノ）−４−チアゾリル］アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル；
［２−［［５−ベンゾイル−２−（ジメチルアミノ）−４−チアゾリル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル；
［２−［［５−ベンゾイル−２−（４−クロロフェニル）−４−チアゾリル］アミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル；
Ｎ−［５−ベンゾイル−２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−アセトアミド；
５−アセトアミド−２−（１−ナフチルアミノ）−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；及び
２−（フェニルメチル）−５−［２−（フェニル−１−チオキソエチル）アミノ］−４−チアゾールカルボキサミド；
を除く。
【請求項２】
Ｙが、
【化３】
2009521426.tif 000056
を表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、
【化４】
2009521426.tif 000057
を表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、
【化５】
2009521426.tif 000058
を表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＣ1−Ｃ5アルキルを表わす、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＣ1−Ｃ4アルキルを表わす、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がＣ1−Ｃ4アルコキシを表わし、それが、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換された、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がＣ1−Ｃ4アルコキシを表わす、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がエトキシを表わす、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がＣ1−Ｃ10アルキルを表わし、それが、場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換された、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がＣ1−Ｃ10アルキルを表わし、それが、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換された、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3がＣ1−Ｃ7アルキル、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、Ｃ2−Ｃ7アルキニル又はＣ3−Ｃ7シクロアルキルを表わし、それが、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられる該アリール又はヘテロアリール基は、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルが、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良い、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3がＣ1−Ｃ4アルキルを表わし、それが、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられるアリール又はヘテロアリールが、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル又はＣ1−Ｃ10アルコキシで置換されても良い、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3がＣ1−Ｃ4アルキルを表わし、それが、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換された、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3がＣ1−Ｃ4アルキルを表わし、それが１つ又はそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、及び１つ若しくは２つのアリール又はヘテロアリール基で置換された、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3がアリール又はヘテロアリールを表わし、それが、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ＳＯ2Ｒ9、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基が、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル又はＣ1−Ｃ10アルコキシで置換されても良い、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4がＣ1−Ｃ4アルキルを表わす、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4がメチルを表わす、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5がＣ1−Ｃ4アルキルを表わす、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5がメチルを表わす、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4及びＲ5が、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される５又は６個の原子から成る環を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキルを表わし、それが、場合により、１つのＣ1−Ｃ10アルコキシで置換され；又はＲ1がアリールを表わし；
Ｒ2がＣ1−Ｃ10アルコキシを表わし；
Ｙが、
【化６】
2009521426.tif 000059
を表わし；
Ｒ3がＣ1−Ｃ10アルキルを表わし、それが、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシで、又は１つ若しくは２つのアリールで置換され；又は、Ｒ3がアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれが、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、ハロゲン類、ＣＯ2Ｒ8、ＳＯ2Ｒ10、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基が、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルが、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
Ｒ8がＣ1−Ｃ10アルキルを表わし；
Ｒ10がＣ1−Ｃ10アルキルを表わし；
Ｘ1がＳ又はＯを表わし；
Ｘ2がＮを表わし；
ここで、アルキルのそれぞれがＯで置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有し、ここで、いずれのＯも別のＯに隣接する位置になく；
ここで、アルキル基のそれぞれが、フッ素で置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良い、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1がＣ1−Ｃ5アルキルを表わし、それが、場合により、１つのＣ1−Ｃ4アルコキシで置換され；又はＲ1がアリールを表わし；
Ｒ2がＣ1−Ｃ4アルコキシを表わし；
Ｙが、
【化７】
2009521426.tif 000060
を表わし；
Ｒ3がＣ1−Ｃ6アルキルを表わし、それが、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルコキシ、又は１つ若しくは２つのアリールで置換され；又は、
Ｒ3がアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれが、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、ハロゲン類、ＣＯ2Ｒ8、ＳＯ2Ｒ10で、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基が、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルが、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
Ｒ8がＣ1−Ｃ6アルキルを表わし；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキルを表わし；
Ｘ1がＳ又はＯを表わし；
Ｘ2がＮを表わし；
ここで、アルキルのそれぞれが、Ｏで置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有し、ここで、いずれのＯも別のＯに隣接する位置になく；
ここで、アルキルのそれぞれが、フッ素で置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良い；
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の化合物：
５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−イソプロピル−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−シクロペンチル−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−シクロペンチル−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−イソプロピル−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］−２−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−フェニル−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−シクロペンチル−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−エチル−５−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−エチル−５−［（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
５−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−エチル−５−｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
５−（｛［３−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（ジフェニルアセチル）アミノ］−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−エチル−５−［（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
５−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−エチル−５−｛［（６−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；及び
２−エチル−５−｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
治療に使用するための、一般式（Ｉ）：
【化８】
2009521426.tif 000061
の化合物、及び薬学的及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びに式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びそれらの塩。
上記式中、
Ｒ1はＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は
Ｒ1はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10
シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ1の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基のいずれも、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリールで置換されても良く；
Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は
Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ2はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ2はアミノを表わし、それは、場合により、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルで一又は二置換され；
Ｙは、
【化９】
2009521426.tif 000062
を表わし；
Ｒ3はＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＲ8、ニトリル、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6Ｃ＝ＯＮＲ7、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ3はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10  アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10  チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
Ｒ4は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ4は、それぞれ独立に、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
Ｒ5は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ5は、それぞれ独立に、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ4及びＲ5は、一緒になってＣ、Ｎ及びＯから選択される３〜７個の原子から成る環を形成し、ここで、該環は、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
Ｒ6は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ7は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ8は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし、それは、場合により、アリール又はヘテロアリールで置換され、ここでアリール又はヘテロアリールは、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ9はＣ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし；
Ｘ1は、Ｓ、Ｏ又はＮを表わし；
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ又はＮを表わし；
但し、Ｘ1及びＸ2は異なった原子を表わし、そして、更に、Ｘ2がＯの場合Ｘ1はＳでは無く、Ｘ2がＳの場合Ｘ1はＯでは無く；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｎ又はＳで置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良く、ここで、Ｏ、Ｎ又はＳは、いずれも別のＯ、Ｎ又はＳに隣接せず；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、フッ素で置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良く；
但し、以下の化合物：
４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
４−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
４−［［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［２−ブチル−４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−メチル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−フェニル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−（１−メチルエチル）−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−プロピル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−エチル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
２−（１，１−ジメチルエチル）−５−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル；
２−（１，１−ジメチルエチル）−５−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル；
２−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−５−オキサゾールカルボン酸メチルエステル；
５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−ヒドロキシベンゾイル）−２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−４−チアゾリル］−ベンズアミド；及び
２−（エチルチオ）−５−［フェニルアセチル）アミノ］−４−チアゾールカルボキサミド；
を除く。
【請求項２７】
治療に使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
一般式（Ｉ）：
【化１０】
2009521426.tif 000063
［式中、
Ｒ1はＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は
Ｒ1はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ1の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基のいずれも、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は
Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ2はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくは２つのＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ2はアミノを表わし、それは、場合により、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルで一又は二置換され；
Ｙは、
【化１１】
2009521426.tif 000064
を表わし；
Ｒ3はＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＲ8、ニトリル、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6Ｃ＝ＯＮＲ7、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ3はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
Ｒ4は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ4は、それぞれ、独立に、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
Ｒ5は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ5は、それぞれ独立に、アリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ4及びＲ5は、一緒になってＣ、Ｎ及びＯから選択される３〜７個の原子から成る環を形成し、ここで、該環は、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
Ｒ6は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ7は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ8は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし、それは、場合により、アリール又はヘテロアリールで置換され、ここでアリール又はヘテロアリールは、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ9はＣ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし；
Ｘ1は、Ｓ、Ｏ又はＮを表わし；
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ又はＮを表わし；
但し、Ｘ1及びＸ2は異なった原子を表わし、そして、更に、Ｘ2がＯの場合Ｘ1はＳでは無く、Ｘ2がＳの場合Ｘ1はＯでは無く；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｎ又はＳで置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良く、ここで、Ｏ、Ｎ又はＳは、いずれも別のＯ、Ｎ又はＳに隣接せず；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、フッ素で置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良い］
の化合物、及び薬学的及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びに式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びそれらの塩の、場合により、ＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、胃食道逆流症（ＧＲＥＤ）治療のための薬剤を製造するための使用。
【請求項２９】
請求項１〜２４及び２６のいずれか１項に記載の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を治療するための薬剤を製造するための使用。
【請求項３０】
請求項２８に定義した化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、逆流を防止するための薬剤を製造するための使用。
【請求項３１】
請求項１〜２４及び２６のいずれか１項に記載の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、逆流を防止するための薬剤を製造するための使用。
【請求項３２】
請求項２８に定義した化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）を抑制するための薬剤を製造するための使用。
【請求項３３】
請求項１〜２４及び２６のいずれか１項に記載の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）を抑制するための薬剤を製造するための使用。
【請求項３４】
請求項２８に定義した化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、機能性胃腸障害を治療するための薬剤を製造するための使用。
【請求項３５】
請求項１〜２４及び２６のいずれか１項に記載の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、機能性胃腸障害を治療するための薬剤を製造するための使用。
【請求項３６】
機能性胃腸障害が機能性消化不良である、請求項３４又は３５に記載の使用。
【請求項３７】
請求項２８に定義した化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための薬剤を製造するための使用。
【請求項３８】
請求項１〜２４及び２６のいずれか１項に記載の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための薬剤を製造するための使用。
【請求項３９】
ＩＢＳが便秘優勢ＩＢＳである、請求項３７又は３８に記載の使用。
【請求項４０】
ＩＢＳが下痢優勢ＩＢＳである、請求項３７又は３８に記載の使用。
【請求項４１】
ＩＢＳが交替排便優勢ＩＢＳである、請求項３７又は３８に記載の使用。
【請求項４２】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療方法であって、請求項１〜２４及び２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ)の化合物又は請求項２８に定義した化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法。
【請求項４３】
機能性胃腸障害の治療方法であって、請求項１〜２４及び２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ)の化合物又は請求項２８に定義した化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法。
【請求項４４】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療方法であって、請求項１〜２４及び２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ)の化合物又は請求項２８に定義した化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法。
【請求項４５】
ＧＡＢＡB受容体の正のアロステリックモジュレーター又はアゴニストの合成における中間体として有用な、５−アミノ−２−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル。
【請求項４６】
ＧＡＢＡB受容体の正のアロステリックモジュレーター又はアゴニストの合成における中間体として有用な、エチルＮ−（シクロペンチルカルボニル）−３−ニトリロアラニナート。
【請求項４７】
ＧＡＢＡB受容体の正のアロステリックモジュレーター又はアゴニストの合成における中間体として有用な、５−アミノ−２−シクロペンチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル。
【請求項４８】
ＧＡＢＡB受容体の正のアロステリックモジュレーター又はアゴニストの合成における中間体として有用な、５−アミノ−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル。
【請求項４９】
ＧＡＢＡB受容体の正のアロステリックモジュレーター又はアゴニストの合成における中間体として有用な、５−アミノ−２−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル。
【請求項５０】
ＧＡＢＡB受容体の正のアロステリックモジュレーター又はアゴニストの合成における中間体として有用な、５−アミノ−２−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル。
【請求項５１】
請求項１〜２４のいずれか１項又は請求項２６若しくは２８に記載の化合物を製造する方法における、請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の化合物の使用
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、正のアロステリックＧＡＢＡB受容体（ＧＢＲ）モジュレーター作用を有する新規化合物、該化合物の製造方法、並びに一過性下部食道括約筋弛緩の抑制、胃食道逆流症の治療、及び機能性胃腸障害及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、間欠的に弛緩する傾向がある。結果として、そのような時に機械的障壁が一時的に失われるため、胃から流動物が食道内に入る場合がある。以下、この事象を「逆流」と呼ぶ。
【０００３】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は、最も一般的な上部消化管疾患である。現在の薬物療法は、胃酸分泌の低下又は食道における酸中和に向けられている。逆流の背景にある主要なメカニズムは低緊張性下部食道括約筋に依存すると考えられている。しかし、最近の研究（例えば、Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535）は、たいていの逆流エピソードは一過性の下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、言い換えれば、嚥下によって誘起されるものでない弛緩の最中に起こることを示している。また通常の胃酸分泌は、ＧＥＲＤ患者においては正常であることも示されている。
【０００４】
従って、ＴＬＥＳＲの発生率を減少させ、それによって逆流を防止する治療法が必要とされている。
【０００５】
ＧＡＢＡB受容体アゴニストは、ＴＬＥＳＲを抑制することが示されており、そのことは国際特許出願公開第９８／１１８８５−Ａ１号に記載されている。
【０００６】
ＧＡＢＡB受容体アゴニスト
ＧＡＢＡ（４−アミノブタン酸）は、中枢及び末梢神経系における内因性の神経伝達物質である。ＧＡＢＡの受容体は、伝統的にＧＡＢＡA及びＧＡＢＡB受容体のサブタイプに分けられている。ＧＡＢＡB受容体は、Ｇ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーに属する。
【０００７】
最も良く研究されたＧＡＢＡB受容体アゴニストのバクロフェン（４−アミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）ブタン酸；ＣＨ４４９０４６に記載）は、抗痙攣剤として有用である。欧州特許第３５６１２８−Ａ２号には、ＧＡＢＡB受容体アゴニスト（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸の、治療のための使用、特に中枢神経系疾患の治療のための使用が記載されている。
【０００８】
欧州特許出願公開第４６３９６９−Ａ１号及びフランス特許第２７２２１９２−Ａ１号には、ブチル鎖の３−炭素に種々の複素環置換基を有する４−アミノブタン酸誘導体が記載されている。欧州特許出願公開第１８１８３３−Ａ１号には、ＧＡＢＡB受容体部位に対して高い親和性を有する置換３−アミノプロピルホスフィン酸が記載されている。欧州特許出願公開第３９９９４９−Ａ１号には、（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸誘導体が記載され、強力なＧＡＢＡB受容体アゴニストとして記載されている。さらに他の（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸及び（３−アミノプロピル）ホスフィン酸は、それぞれ国際特許出願公開第０１／４１７４３−Ａ１号及び国際特許出願公開第０１／４２２５２−Ａ１号に記載されている。ＧＡＢＡB受容体への親和性に関するいくつかのホスフィン酸類似物の構造活性相関は、J. Med. Chem. (1995), 38, 3297-3312で論じられている。スルフィン酸類似物及びそのＧＡＢＡB受容体活性は、Bioorg. &  Med. Chem. Lett. (1998), 8, 3059-3064に記載されている。ＧＡＢＡBリガンドに関するさらに一般的な総説は、Curr. Med. Chem.-Central Nervous System Agents (2001), 1, 27-42を参照されたい。
【０００９】
ＧＡＢＡB受容体の正のアロステリック調節
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェノール（ＣＧＰ７９３０）及び３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパナル（米国特許第５,３０４,６８５号に記載）は、天然及び遺伝子組み換えＧＡＢＡB受容体活性を正にアロステリック調節すると記載されている（Society for Neuroscience, 30th Annual Meeting, New Orleans, La., Nov. 4-9, 2000: Positive Allosteric Modulation of Native and Recombinant GABAB Receptor Activity, S. Urwyler et al.; Molecular Pharmacol. (2001), 60, 963-971）。
【００１０】
Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジアミンは、ＧＡＢＡB受容体を正にアロステリック調節すると記載されている（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307 (2003), 322-330）。
【００１１】
ＧＡＢＡB受容体のアロステリック調節に関する最近の総説については、Expert Opin. Ther. Patents (2001), 11, 1889-1904を参照されたい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2009521426.tif 000002
［式中、
Ｒ1はＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は
Ｒ1はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ1の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基のいずれも、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、上記Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリールで置換されても良く；
Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は
Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ2はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくは２つのＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ2はアミノを表わし、それは、場合により、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルで一又は二置換され；
【００１３】
Ｙは、
【化２】
2009521426.tif 000003
を表わし；
Ｒ3はＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＲ8、ニトリル、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6Ｃ＝ＯＮＲ7、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ3はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10  アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられる該アリール又はヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、上記Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
Ｒ4は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、そのそれぞれは、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ4は、それぞれ独立に、アリール又はヘテロアリールを表わし、そのそれぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ1
0アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
【００１４】
Ｒ5は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、そのそれぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ5は、それぞれ独立に、アリール又はヘテロアリールを表わし、そのそれぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ4及びＲ5は、一緒になってＣ、Ｎ及びＯから選択される３〜７個の原子から成る環を形成し、ここで、該環は、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
Ｒ6は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ7は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ8は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし、それは、場合により、アリール又はヘテロアリールで置換され、ここで該アリール又はヘテロアリールは、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ9はＣ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし；
Ｘ1は、Ｓ、Ｏ又はＮを表わし；
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ又はＮを表わし；
但し、
Ｘ1及びＸ2は異なった原子を表わし、そして、更に、Ｘ2がＯの場合Ｘ1はＳでは無く、Ｘ２がＳの場合Ｘ１はＯでは無く；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｎ又はＳで置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良く、ここで、Ｏ、Ｎ又はＳは、いずれも別のＯ、Ｎ又はＳに隣接せず；
【００１５】
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、フッ素で置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良い］
の化合物であって、以下の化合物：
４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
５−［［［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［（１−オキソヘキシル）アミノ］−２−（フェニルメチル）−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［［［（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−エチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
２−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−５−オキサゾールカルボン酸メチルエステル；
５−［［［（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
２−ベンジル−５−ヘキサンアミド−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル・塩酸塩；
５−［［［（２−クロロ−６−メトキシベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
２−（１，１−ジメチルエチル）−５−［［［（４−  メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル；
５−［［［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−エチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
４−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
５−［［［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
２−（１，１−ジメチルエチル）−５−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル；
５−（ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
【００１６】
４−ベンゾイル−３−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−５−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−オキサゾリウム；
４−（２−ブロモベンゾイル）−３−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−５−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−オキサゾリウム；
４−ベンゾイル−３−ブチル−２−フェニル−５−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−オキサゾリウム；
４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
４−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
４−［［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［２−ブチル−４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−メチル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−フェニル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−（１−メチルエチル）−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−プロピル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−エチル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
２−（１，１−ジメチルエチル）−５−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル；
【００１７】
２−（１，１−ジメチルエチル）−５−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル；
２−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−５−オキサゾールカルボン酸メチルエステル；
５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−（アセチルアミノ）−２−メチル−４−チアゾールカルボキサミド；
５−［［［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［［［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［［［（２−クロロ−６−メトキシベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［［［（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−エチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［［［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−エチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−［［［（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−（アセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−（ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；
５−（ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−４−オキサゾールカルボキサミド；
Ｎ−（５−ベンゾイル−２−フェニル−４−チアゾリル）−アセトアミド；
Ｎ−［５−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−チアゾリル］−アセトアミド；
Ｎ−（５−ベンゾイル−２−フェニル−４−チアゾリル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−チアゾリル］−ベンズアミド；
【００１８】
Ｎ−［５−ベンゾイル−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−チアゾリル］−ベンズアミド；
Ｎ−ベンゾイル−５−（ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−（ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−４−オキサゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−５−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−アセトアミド−２−メチル−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−アセトアミド−Ｎ−アセチル−２−メチル−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−アセトアミド−Ｎ，２−ジメチル−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−（アセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−４−オキサゾールカルボキサミド；
５−アセトアミド−Ｎ，２−ジメチル−４−チアゾールカルボキサミド；
５−（アセチルアミノ）−２−メチル−４−チアゾールカルボキサミド；
５−アセトアミド−Ｎ，２−ジメチル−４−チアゾールカルボキサミド；
５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−４−チアゾールカルボキサミド；
４−カルバモイル−２−メチル−５−チアゾールカルバミン酸エチルエステル；
５−（アセチルアミノ）−２−メチル−４−チアゾールカルボキサミド；
２−ベンジル−５−ヘキサンアミド−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル・塩酸塩；
５−［（１−オキソヘキシル）アミノ］−２−（フェニルメチル）−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
２−アミノ−Ｎ−［５−ベンゾイル−２−（４−クロロフェニル）−４−チアゾリル］−アセトアミド；
［４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−５−チアゾリル］−カルバミン酸エチルエステル；
［４−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−５−チアゾリル］−カルバミン酸エチルエステル；
５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル；
【００１９】
Ｎ−［５−（２−ヒドロキシベンゾイル）−２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−４−チアゾリル］−ベンズアミド；
２−（エチルチオ）−５−［フェニルアセチル）アミノ］−４−チアゾールカルボキサミド；
［４−（アミノカルボニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−５−チアゾリル］−カルバミン酸エチルエステル；
［２−［［５−ベンゾイル−２−（１−ピペリジニル）−４−チアゾリル］アミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル；
［２−［［５−ベンゾイル−２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル］アミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル；
［２−［［５−ベンゾイル−２−（ジメチルアミノ）−４−チアゾリル］アミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル；
［２−［［５−ベンゾイル−２−（ジメチルアミノ）−４−チアゾリル］アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル；
［２−［［５−ベンゾイル−２−（ジメチルアミノ）−４−チアゾリル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル；
［２−［［５−ベンゾイル−２−（４−クロロフェニル）−４−チアゾリル］アミノ］−２−オキソエチル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル；
Ｎ−［５−ベンゾイル−２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−アセトアミド；  
５−アセトアミド−２−（１−ナフチルアミノ）−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル；及び
２−（フェニルメチル）−５−［２−（フェニル−１−チオキソエチル）アミノ］−４−チアゾールカルボキサミド；
を除外した化合物、並びに薬学的及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びに式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びそれらの塩に関する。
【００２０】
本発明の１つの実施態様において、Ｙは、
【化３】
2009521426.tif 000004
を表わす。
【００２１】
本発明の別の実施態様において、Ｙは、
【化４】
2009521426.tif 000005
を表わす。
【００２２】
本発明のまた別の実施態様において、Ｙは、
【化５】
2009521426.tif 000006
を表わす。
【００２３】
本発明の更なる実施態様において、Ｒ1はＣ1−Ｃ5アルキルを表わす。
本発明のまた更なる実施態様において、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルを表わす。
【００２４】
本発明の１つの実施態様に従えば、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換される。
【００２５】
本発明の別の実施態様に従えば、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルコキシを表わす。
本発明のまた別の実施態様に従えば、Ｒ2はエトキシを表わす。
【００２６】
本発明の更なる実施態様に従えば、Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルキルを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換される。
【００２７】
本発明のまた更なる実施態様に従えば、Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルキルを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換される。
【００２８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、Ｃ2−Ｃ7アルキニル又はＣ3−Ｃ7シクロアルキルを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられる該アリール又はヘテロアリール基は、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、上記Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良い。
【００２９】
本発明のまた別の実施態様において、Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキルを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシで、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられる該アリール又はヘテロアリール基は、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル又はＣ1−Ｃ10アルコキシで置換されても良い。
【００３０】
本発明の更なる実施態様において、Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキルを表わし、それは、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシで、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換される。
【００３１】
本発明のまた更なる実施態様において、Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキルを表わし、それは、１つ又はそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシで、及び１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換される。
【００３２】
本発明の更なる実施態様において、Ｒ3はアリール又はヘテロアリールを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ＳＯ2Ｒ9、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられる該アリール又はヘテロアリール基は、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル又はＣ1−Ｃ10アルコキシで置換されても良い。
【００３３】
本発明の１つの実施態様に従えば、Ｒ4はＣ1−Ｃ4アルキルを表わす。
本発明の更なる実施態様に従えば、Ｒ4はメチルを表わす。
本発明のまた更なる実施態様に従えば、Ｒ5はＣ1−Ｃ4アルキルを表わす。
本発明のまた更なる実施態様に従えば、Ｒ5はメチルを表わす。
【００３４】
本発明のまた更なる実施態様に従えば、Ｒ4及びＲ5は、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される５〜６個の原子から成る環を形成する。
【００３５】
本発明の実施態様に従えば、
Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルを表わし、それは、場合により、１つのＣ1−Ｃ10アルコキシで置換され；又は
Ｒ1はアリールを表わし；
Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルコキシを表わし；
Ｙは、
【化６】
2009521426.tif 000007
を表わし；
Ｒ3はＣ1−Ｃ10アルキルを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシで、又は１つ若しくは２つのアリールで置換され；又は、
Ｒ3はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、ハロゲン類、ＣＯ2Ｒ8、ＳＯ2Ｒ10、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられる該アリール又はヘテロアリール基は、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、上記Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし；
Ｘ1は、Ｓ又はＯを表わし；
Ｘ2は、Ｎを表わし；
ここで、アルキルのそれぞれは、Ｏで置換された１つ又はそれ以上の炭素を有しても良く、ここで、Ｏはいずれも別のＯには隣接せず；
ここで、アルキル基のそれぞれは、フッ素で置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良い。
【００３６】
本発明の１つの実施態様に従えば、
Ｒ1はＣ1−Ｃ5アルキルを表わし、それは、場合により、１つのＣ1−Ｃ4アルコキシで置換され；又は、
Ｒ1はアリールを表わし；
Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルコキシを表わし；
Ｙは、
【化７】
2009521426.tif 000008
を表わし；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルコキシで、又は１つ若しくは２つのアリールで置換され；又は、
Ｒ3はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、ハロゲン類、ＣＯ2Ｒ8、ＳＯ2Ｒ10、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられる該アリール又はヘテロアリール基は、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、上記Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキルを表わし；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキルを表わし；
Ｘ1は、Ｓ又はＯを表わし；
Ｘ2は、Ｎを表わし；
ここで、アルキルのそれぞれは、Ｏで置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有し、ここで、Ｏ原子はいずれも別のＯ原子には隣接せず；
ここで、アルキル基のそれぞれは、フッ素で置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良い。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、本発明は、以下の化合物：
５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−イソプロピル−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−シクロペンチル−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−シクロペンチル−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−イソプロピル−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］−２−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−フェニル−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−シクロペンチル−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−エチル−５−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−エチル−５−［（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
５−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
２−エチル−５−｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
５−（｛［３−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（ジフェニルアセチル）アミノ］−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−エチル−５−［（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
５−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
５−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
２−エチル−５−｛［（６−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；及び
２−エチル−５−｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
から選択される化合物に関する。
【００３８】
本発明は、また治療に使用するための一般式（Ｉ）：
【化８】
2009521426.tif 000009
［式中、
Ｒ1はＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は
Ｒ1はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ1の定義に用いられるアリール又はヘテロアリール基のいずれも、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、上記Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリールで置換されても良く；
Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルコキシを表わし、それは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は
Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ケト、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ2はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくは２つのＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ2はアミノを表わし、それは、場合により、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルで一又は二置換され；
【００３９】
Ｙは、
【化９】
2009521426.tif 000010
を表わし；
Ｒ3はＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＲ8、ニトリル、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6Ｃ＝ＯＮＲ7、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ3はアリール又はヘテロアリールを表わし、それぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｒ10、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｒ3の定義に用いられる該アリール又はヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く、ここで、上記Ｃ1−Ｃ10アルキルは、更に、１つ又は２つのアリール又はヘテロアリール基で置換されても良く；
Ｒ4は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、そのそれぞれは、場合により１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ4は、それぞれ独立に、アリール又はヘテロアリールを表わし、そのそれぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
【００４０】
Ｒ5は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルを表わし、そのそれぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ5は、それぞれ独立に、アリール又はヘテロアリールを表わし、そのそれぞれは、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；又は、
Ｒ4及びＲ5は、一緒になってＣ、Ｎ及びＯから選択される３〜７個の原子から成る環を形成し、ここで、該環は、場合により、１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシ、ハロゲン類、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ケト、カルボン酸、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ8、ニトリル、又は１つ若しくは２つのアリール若しくはヘテロアリール基で置換され；
Ｒ6は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ7は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ8は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし、それは、場合により、  アリール又はヘテロアリールで置換され、ここで該アリール又はヘテロアリールは、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ9はＣ1−Ｃ10アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、１つ又はそれ以上のハロゲン類、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10チオアルコキシで置換されても良く；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキルを表わし；
Ｘ1は、Ｓ、Ｏ又はＮを表わし；
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ又はＮを表わし；
但し、
Ｘ1及びＸ2は異なった原子を表わし、そして、更に、Ｘ2がＯの場合Ｘ1はＳでは無く、Ｘ2がＳの場合Ｘ1はＯでは無く；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｎ又はＳで置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良く、ここで、Ｏ、Ｎ又はＳは、いずれも別のＯ、Ｎ又はＳに隣接せず；
【００４１】
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びシクロアルキルのそれぞれは、独立に、フッ素で置換された１つ又はそれ以上の炭素原子を有しても良い；
の化合物、並びに薬学的及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びに式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びそれらの塩であって、以下の化合物：
４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
４−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
４−［［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］−２−フェニル−５−チアゾールカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［２−ブチル−４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−メチル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−フェニル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−（１−メチルエチル）−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−プロピル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−エチル−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
２−（１，１−ジメチルエチル）−５−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル；
２−（１，１−ジメチルエチル）−５−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル；
２−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−５−オキサゾールカルボン酸メチルエステル；
５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−オキサゾールカルボキサミド；
Ｎ−［５−（２−ヒドロキシベンゾイル）−２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−４−チアゾリル］−ベンズアミド；及び
２−（エチルチオ）−５−［フェニルアセチル）アミノ］−４−チアゾールカルボキサミド；
を除外した化合物、並びに薬学的及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びに式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びそれらの塩に関する。
【００４２】
上記の式（Ｉ）の化合物は、正のアロステリックＧＡＢＡB受容体モジュレーター並びにアゴニストとして有用である。
【００４３】
上記式（Ｉ）の化合物の分子量は、一般的には、３００ｇ／ｍｏｌから７００ｇ／ｍｏｌの範囲内である。
【００４４】
本発明は、当然ながら、また式（Ｉ）の化合物のいずれかの及び全ての互変異性体に関する。
【００４５】
式（Ｉ）の定義において用いられる一般的な用語は、以下の意味を有する。
【００４６】
Ｃ1−Ｃ10アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル又はヘプチルがある。アルキル基は、１つ又はそれ以上のＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでも良く、換言すれば、１つ又はそれ以上の炭素原子がその様なヘテロ原子で置換されても良い。その様な基の例としては、メチルエチルエーテル、メチルエチルアミン及びメチルチオメチルがある。アルキル基は環の部分を形成することもできる。アルキル基の内の１つ又はそれ以上の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。
【００４７】
Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル又はヘキシルがある。アルキル基はＯ、Ｎ及びＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでも良く、換言すれば、１つ又はそれ以上の炭素原子がその様なヘテロ原子で置換されても良い。その様な基の例としては、メチルエチルエーテル、メチルエチルアミン及びメチルチオメチルがある。アルキル基は環の部分を形成することもできる。アルキル基の内の１つ又はそれ以上の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。
【００４８】
Ｃ1−Ｃ5アルキルは、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル又はイソペンチルがある。アルキル基はＯ、Ｎ及びＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでも良く、換言すれば、１つ又はそれ以上の炭素原子がその様なヘテロ原子で置換されても良い。その様な基の例としては、メチルエチルエーテル、メチルエチルアミン及びメチルチオメチルがある。アルキル基は環の部分を形成することもできる。アルキル基の内の１つ又はそれ以上の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。
【００４９】
Ｃ1−Ｃ4アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル又は第三級ブチルがある。アルキル基はＯ、Ｎ及びＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでも良く、換言すれば、１つ又はそれ以上の炭素原子がその様なヘテロ原子で置換されても良い。その様な基の例としては、メチルエチルエーテル、メチルエチルアミン及びメチルチオメチルがある。アルキル基は環の部分を形成することもできる。アルキル基の内の１つ又はそれ以上の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。
【００５０】
Ｃ2−Ｃ10アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基であり、例えば、ビニル、イソプロペニル及び１−ブテニルがある。アルケニル基はＯ、Ｎ及びＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでも良く、換言すれば、１つ又はそれ以上の炭素原子がその様なヘテロ原子で置換されても良い。アルケニル基の内の１つ又はそれ以上の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。
【００５１】
Ｃ2−Ｃ10アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基であり、例えば、エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニルがある。アルキニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでも良く、換言すれば、１つ又はそれ以上の炭素原子がその様なヘテロ原子で置換されても良い。アルキニル基の内の１つ又はそれ以上の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。
【００５２】
Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの様な３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキルである。シクロアルキルは、また不飽和であっても良い。シクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでも良く、換言すれば、１つ又はそれ以上の炭素原子がその様なヘテロ原子で置換されても良い。シクロアルキル基の内の１つ又はそれ以上の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。
【００５３】
Ｃ1−Ｃ10アルコキシは、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ又はヘプトキシ基がある。アルコキシは、プロペノキシ又はシクロペントキシの様な環状、部分不飽和又は不飽和であっても良い。アルコキシは、ベンジルオキシ又はフェノキシの様な芳香族であっても良い。
【００５４】
Ｃ1−Ｃ4アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ又は第三級ブトキシがある。アルコキシは、プロペノキシ又はシクロペントキシの様な、環状、部分不飽和、又は不飽和であっても良い。アルコキシは、ベンジルオキシ又はフェノキシの様な芳香族であっても良い。
【００５５】
Ｃ1−Ｃ10チオアルコキシは、１〜１０個の炭素原子を有するチオアルコキシ基であり、例えば、チオメトキシ、チオエトキシ、ｎ−チオプロポキシ、ｎ−チオブトキシ、チオイソプロポキシ、チオイソブトキシ、第二級チオブトキシ、第三級チオブトキシ、チオペントキシ、チオヘキソキシ又はチオヘプトキシ基がある。チオアルコキシは、チオプロペノキシの様な不飽和、又はチオベンジルオキシ若しくはチオフェノキシの様な芳香族であっても良い。
【００５６】
用語「アリール」は、本明細書において、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族環として定義され、フェニル、ベンジル又はナフチルの様な単環及び多環の化合物を含む。多環式の環は、飽和、部分不飽和、又は飽和である。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において、３〜１４個の炭素原子を有する芳香族環として定義され、１つ又は数個の環原子が酸素、窒素又は硫黄である単環及び多環の両者の化合物を含み、例えば、フラニル、チオフェニル又はイミダゾピリジンがある。多環式の環は、飽和、部分不飽和、又は飽和である。
【００５８】
本明細書で用いられるハロゲン類は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素から選択される。
【００５９】
用語「ケト」は、本明細書においては、炭素原子に二重結合で結合する二価の酸素原子として定義される。二価の酸素が結合する炭素原子に隣接して、炭素原子が存在する。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１つの不斉炭素原子を有する場合、それらは、様々な立体化学的形態で存在することができる。本発明は、個々の立体異性体のみならず、その異性体の混合物も包含する。本発明は、更に、幾何異性体、回転異性体、エナンチオマー、ラセミ体及びジアステレオマーを包含する。
【００６１】
適切な場合、式（Ｉ）の化合物は、中性の形態、例えばカルボン酸としては、すなわち塩の形態で、好ましくは、対象化合物のナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又はマグネシウム塩の様な形態で、薬学的に許容される塩として使用しても良い。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、正のアロステリックＧＢＲ（ＧＡＢＡB受容体）モジュレーターとして有用である。ＧＡＢＡB受容体の正のアロステリックモジュレーターは、内因性リガンドによって使われる部位とは異なる部位においてＧＡＢＡB受容体タンパク質に結合することによって、ＧＡＢＡB受容体をＧＡＢＡ及びＧＡＢＡB受容体アゴニストに対してより感受性にする化合物と定義される。正のアロステリックＧＢＲモジュレーターは、アゴニストと相乗的に作用し、ＧＡＢＡB受容体アゴニストの効力及び／又はイントリンシックエフィカシー（intrinsic efficacy）を高める。ＧＡＢＡB受容体に作用する正のアロステリックモジュレーターは、アゴニスト的な効果を生み出し得ることが示されている。従って、式（Ｉ）の化合物は、完全アゴニスト又は部分アゴニストとして効果的であり得る。
【００６３】
本発明の更なる側面は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
正のアロステリックモジュレーターの投与によってＧＡＢＡB受容体のＧＡＢＡB受容体アゴニストに対する感受性がより高まる結果として、ＧＡＢＡBアゴニストの一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）抑制の増大が観察される。従って、本発明は、式（Ｉ）に記載の正のアロステリックＧＡＢＡB受容体モジュレーターの、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）を抑制するための薬剤を製造するための使用を対象とする。
【００６５】
本発明の更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、逆流を防止するための薬剤を製造するための使用である。
【００６６】
本発明のより更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を治療するための薬剤を製造するための使用である。
【００６７】
乳児の反すうに対する有効な処置は、反すうした胃内容物の吸い込みによる肺疾患の防止及び治療、並びに発育障害、とりわけ摂取した栄養素の過剰喪失による発育障害の管理のための重要な方法となるであろう。従って、本発明の更なる態様は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、肺疾患を治療するための薬剤を製造するための使用である。
【００６８】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、発育障害を管理するための薬剤を製造するための使用である。
【００６９】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、逆流関連喘息のような喘息を治療又は防止するための薬剤を製造するための使用である。
【００７０】
本発明の更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、喉頭炎又は慢性喉頭炎を治療又は防止するための薬剤を製造するための使用である。
【００７１】
本発明の更なる側面は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）を抑制する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その抑制を必要とする対象（subject）に投与する方法である。
【００７２】
本発明の他の側面は、逆流を防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その防止を必要とする対象に投与する方法である。
【００７３】
本発明の更なる側面は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
【００７４】
本発明の別の側面は、反すうを治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
【００７５】
本発明のさらに別の側面は、乳児の反すうを治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
【００７６】
本発明のなお更なる側面は、肺疾患を治療、防止又は阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。治療すべき肺疾患は、とりわけ反すうした胃内容物の吸い込みに起因するものである。
【００７７】
本発明のなお更なる側面は、発育障害を管理する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
【００７８】
本発明のさらなる側面は、逆流関連喘息のような喘息を治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
【００７９】
本発明の更なる側面は、喉頭炎又は慢性喉頭炎を治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
【００８０】
更なる実施態様は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、機能性胃腸障害（ＦＧＤ）を治療するための薬剤を製造するための使用である。本発明の別の側面は、機能性胃腸障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、上記状態を患う対象に投与する方法である。
【００８１】
更なる実施態様は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、機能性消化不良を治療するための薬剤を製造するための使用である。本発明の別の側面は、機能性消化不良を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、上記状態を患う対象に投与する方法である。
【００８２】
機能性消化不良は、上腹部に集中した疼痛又は不快感のことを言う。不快感は、上腹部膨満、早期満腹、鼓腸又は吐き気によって特徴付けられる、又はこれらを併発している。病因学的には、機能性消化不良の患者は２つのグループに分けることができる：
１．臨床的な関連性が明確でない、特定可能な病態生理学的又は微生物学的な異常（例えば、ヘリコバクター・ピロリ性胃炎、組織学的十二指腸炎、胆石、内臓過敏、胃十二指腸の運動障害）がある人；
２．症状に対して特定可能な説明ができない患者。
【００８３】
機能性消化不良は、以下に従って診断することができる：
過去１２ヶ月以内の、必ずしも連続する必要がない少なくとも１２週間の
１．持続性又は再発性の消化不良（上腹部に集中する疼痛又は不快感）；及び
２．症状の説明になる様な器質性疾患（上部内視鏡を含む）の徴候が無い；及び
３．消化不良が、排便によってのみ軽快される又は排便頻度若しくは便形態の変化の開始に関連するという徴候が無い。
【００８４】
機能性消化不良は、潰瘍型消化不良、運動不全型消化不良及び特定されない（非特定の）消化不良のような、特徴的な症状パターンに基づいて小集団に分けることができる。
【００８５】
現在の機能性消化不良の治療法は、大部分が経験に基づくもので、顕著な症状の軽減を指向している。最も一般に使われる療法には、今なお抗うつ剤が含まれる。
【００８６】
本発明の更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、便秘優勢過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢優勢ＩＢＳ又は交替排便優勢ＩＢＳなどのＩＢＳを治療又は防止するための薬剤を製造するための使用である。
【００８７】
本発明の更なる側面は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
【００８８】
本明細書において、ＩＢＳは、腸機能変化に付随して起こり、しばしば鼓腸及び腹部膨満を伴う持続性又は再発性の腹痛及び不快感を含めた特定の症状を伴なう、慢性機能性疾患と定義される。それは、一般に、顕著な排便パターンに従って３つのサブグループに分けられる：
１．下痢優勢；
２．便秘優勢；及び
３．交替排便優勢。
【００８９】
腹痛及び腹部不快感は、ＩＢＳの顕著な特徴でありこの３つのサブグループに存在する。ＩＢＳ症状は、ローマ基準、その後改定されたローマＩＩ基準に従って分類されている。ＩＢＳの症状を説明する上でこの基準への適合は、ＩＢＳの臨床試験を計画し評価する上での意見の統一を図るのに役立っている。
【００９０】
ローマＩＩ診断基準は：
１．過去１年間に、（連続する必要はないが）少なくとも１２週を占め、腹痛又は腹部不快感がある；
２．以下の症状の２つ又はそれ以上がある：
ａ）排便で軽快する；
ｂ）排便回数の変化で始まる；
ｃ）便性状の変化で始まる。
【００９１】
本発明の更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、不安などのＣＮＳ障害を治療又は防止するための薬剤を製造するための使用である。
【００９２】
本発明の更なる側面は、不安などのＣＮＳ障害を治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
【００９３】
本発明の更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、うつ病を治療又は防止するための薬剤を製造するための使用である。
【００９４】
本発明の更なる側面は、うつ病を治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
【００９５】
本発明の更なる側面は、式（Ｉ）の化合物の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、アルコール又はニコチン依存症のような依存症を治療又は防止するための薬剤を製造するための使用である。
【００９６】
本発明の更なる側面は、アルコール依存症のような依存症を治療又は防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、その治療を必要とする対象に投与する方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９７】
本発明において、用語「アゴニスト」は、当然ながら、完全アゴニスト及び部分アゴニストを包含し、従って、「部分アゴニスト」は、完全ではないが、部分的にＧＡＢＡB受容体を活性化する能力を有する化合物である。
【００９８】
本明細書において、表現「ＴＬＥＳＲ」、一過性下部食道括約筋弛緩は、Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation（一過性下部食道括約筋弛緩）. Gastroenterology 109, pp. 601-610に従って定義される。
【００９９】
表現「逆流」は、機械的障壁がそのとき一時的に失われるため、胃からの流体が食道に流れ込みできることとして定義される。
【０１００】
表現「ＧＥＲＤ」、胃食道逆流症は、van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease（逆流症の診断）. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774に従って定義される。
【０１０１】
機能性消化不良のような機能性胃腸障害は、Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain（機能性腸疾患及び機能性腹痛）. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment（機能性胃腸障害：診断、病態生理学及び治療）. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders（機能性胃腸障害に関する多国間合意文書）. Gut 45(Suppl.2), II1-II81.9-1-1999に従って定義することができる。
【０１０２】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain（機能性腸障害及び機能性腹痛）. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment（機能性胃腸障害：診断、病態生理学及び治療）. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders（機能性胃腸障害に関する多国間合意文書）. Gut 45(Suppl.2), II1-II81.9-1-1999に従って定義することができる。
【０１０３】
本発明に従う「組み合わせ」は、「固定組み合わせ（fix combination）」として存在してもよく、又は「部品組み合わせ(parts combination)のキット」として存在してもよい。
【０１０４】
「固定組み合わせ」は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物；及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが１つの単位中に存在する組み合わせとして定義される。「固定組み合わせ」の１つの例は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが混和物中に存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の別の例は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが、混和物としてではなく、１つの単位中に存在する医薬組成物である。
【０１０５】
「部品組み合わせのキット」は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが２つ以上の単位に存在する組み合わせとして定義される。「部品組み合わせのキット」の１つの例は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが別々に存在する組み合わせである。「部品組み合わせのキット」の成分は、同時に、連続的に、又は間をおいて、換言すれば、別々に又は一緒に投与してもよい。
【０１０６】
用語「正のアロステリックモジュレーター」は、内因性リガンドによって使われる部位とは異なる部位で受容体タンパク質に結合することによって、受容体を受容体アゴニストに対してより感受性にする化合物と定義される。
【０１０７】
用語「治療法」及び用語「治療」は、別に断らない限り、「予防」及び／又は防止を包含する。用語「治療的」及び「治療的に」もこれに従って解釈される。
【０１０８】
医薬製剤
式（Ｉ）の化合物は、単独で又はＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて調剤することができる。
【０１０９】
臨床使用のためには、式（Ｉ）の化合物は、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、本発明に従い経口投与用の医薬製剤に適切に調剤される。同様に、直腸、非経口又は他の如何なる投与経路についても、製剤技術の当業者は想定できる。従って、式（Ｉ）の化合物は、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、薬学的及び薬理学的に許容される担体又は補助剤を用いて製剤化される。担体は、固体、半固体又は液体の賦形剤でも良い。
【０１１０】
本発明による経口医薬製剤の製造において、製剤化される式（Ｉ）の化合物は、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン又は他の適切な成分などの固体の粉末成分、並びに崩壊剤及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びポリエチレングリコール  ワックスなどの滑沢剤と混合される。次いで混合物は、顆粒に加工されるか、錠剤に圧縮される。
【０１１１】
ゼラチン軟カプセルは、式（Ｉ）の化合物と、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、植物油、油脂又は他のゼラチン軟カプセルに適切なビヒクルとの混合物を含むカプセルとして調製することができる。ゼラチン硬カプセルは、式（Ｉ）の化合物を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、バレイショ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体又はゼラチンなどの固体の粉末成分と組み合わせて含むことができる。
【０１１２】
直腸投与のための投与単位は、（ｉ）中性の脂肪基剤と混合した活性物質を含む坐剤の形態；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物と、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、植物油、パラフィンオイル又は他のゼラチン直腸カプセルに適切なビヒクルとの混合物を含むゼラチン直腸カプセルの形態；（ｉｉｉ）既製のミクロ浣腸の形態；又は（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒に再構成予定のドライミクロ浣腸製剤の形態で調製することができる。
【０１１３】
経口投与用の液体製剤は、シロップ剤又は懸濁剤、例えば、式（Ｉ）の化合物と、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストを組み合わせ、糖又は糖アルコール並びにエタノール、水、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから成る製剤の残りを含む液剤又は懸濁剤、の形態で調製することができる。その様な液体製剤は、必要に応じて着色剤、着香剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の増粘剤を含んでも良い。経口投与用の液体製剤は、また使用前に適切な溶媒で再構成予定の乾燥粉末の形態に調製することができる。
【０１１４】
非経口投与用の液剤は、式（Ｉ）の化合物を、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、薬学的に許容される溶媒に溶かした溶液として調製することができる。これらの液剤は、また安定化成分及び／又は緩衝成分を含んでもよく、アンプル剤又はバイアル剤の形態の単位投与剤に分配される。非経口投与用の液剤は、また、使用前にその場で好適な溶媒で再構成予定の乾燥製剤として調製することができる。
【０１１５】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物は、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、患者の状態の重症度に依存して１日１回又は２回投与してもよい。式（Ｉ）の化合物の一般的な１日投与量は、治療しようとする対象のｋｇ体重当たり、０．１から１００ｍｇであるが、これは、投与経路、患者の年齢及び体重、並びに患者の状態の重症度のような様々な要因に依存する。
【０１１６】
製造方法
本発明の式（Ｉ）に従う化合物であって、Ｙ＝−ＮＨ−Ｚ−Ｒ3であり、ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りであり、Ｚが−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｏ）−である化合物は、以下の一般的方法で製造することができる。
【化１０】
2009521426.tif 000011
ここで、アミノヘテロアリール（ＩＩ）は、アシルクロリド、スルホニルクロリド、カルバモイルクロリド、イソシアナート又はイソチオシアナート（一般的には、１．０〜２．０当量）の様な求電子試薬を用いて、ＴＨＦなどの有機溶媒中で効率的に（Ｉａ）に転換される。反応は、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、２５〜５０℃の温度で、又は高分子支持のジイソプロピルエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＰＥＡ；１．５〜３当量）の存在下、周囲温度から５０℃の温度で、４〜１８時間撹拌することにより行われる。反応混合物を、求核性のアニオン交換樹脂Isolute-NH2を通して濾過し、ＴＨＦで溶離し、そして減圧下で蒸発させ、所望の生成物を油状又は非晶質固体として得た。
【０１１７】
本発明の式（Ｉ）の化合物で、Ｙが、
【化１１】
2009521426.tif 000012
である化合物は、当業者に良く知られた方法に従って製造される。
【０１１８】
Ｘ2がＮであるスキーム１におけるアミノヘテロアリール（ＩＩ）は、中間体（ＩＩＩ）から、その反応試薬をLawesson試薬（Ｘ1がＳである）と、又はジオキサン（Ｘ1がＯである）中、塩酸と加熱することにより製造される。中間体（ＩＩＩ）は、スキーム２に示す様に、オキシムの還元と、その後の生成されたアミノニトリル（ＩＶ）のアシル化を経由して入手することが可能である（文献：Tetrahedron 1985, 41, 5989-5994; Synthesis 2004, 7, 1021-1028）。オキシム（Ｖ）は、市販されているか（例：Aldrich社からの、（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチル）、又は公知の方法（例：Journal of Heterocyclic Chemistry 2005, 42, 141-145）で製造することができる。
【０１１９】
【化１２】
2009521426.tif 000013
【０１２０】
Ｒ2がＯＭｅ、ＯＥｔである中間体（ＩＩ）は、更に、スキーム３で示すように修飾することができる。アミド結合の形成は、カルボン酸エステルの第一級又は第二級アミンとの反応、及び対応するカルボン酸（水酸化ナトリウムのメタノール溶液を還流させて、エステルを加水分解させることにより生成する）の種々のアミンとの反応により実施可能である。この転換反応を達成するために、ｔｅｒｔ−ブタノラートの様な塩基、又はＥＤＣＩ、ＤＩＣ、ＢＯＰ及びＨＡＴＵの様なカップリング剤を含む、有機合成分野における当業者に熟知された標準条件下での、多様な方法及びカップリング剤を使うことができる。
【化１３】
2009521426.tif 000014
【０１２１】
本発明の式（Ｉ）の化合物であって、Ｙ＝−ＮＨ−Ｚ−Ｒ3であり、ここで、Ｘ1＝Ｎであり、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が上記で定義した通りであり、Ｚが−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｏ）−である化合物は、スキーム４で示すように、当業者に公知の方法により製造される。これにより、Ｎ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル（ＶＩＩＩ）（Aldric
h社から市販されている）は、当業者に公知の方法（Liebigs Annalen der Chemie1986, 4, 780、又はChemische Berichte 1983, 116, 1547を参照）で効率良く（ＩＩ）に転換される。中間体（ＩＩ）は、次いで、スキーム１に記載した通りに、生成物（Ｉａ）に転換される。
【化１４】
2009521426.tif 000015
【実施例】
【０１２２】
〔実施例１〕
５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
【化１５】
2009521426.tif 000016
５−アミノ−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解し、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニルクロリド（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、次いでＫ2ＣＯ3（水溶液）（１Ｍ、２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。未精製の生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を白色粉末として得た。収率：４１％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３３−１．４４（ｍ，９Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．５８（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．９６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．４４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２３】
この生成物は、また合成プロトコルを経由しても入手可能であり、それは、標準的なロボット装置を用いて、化合物ライブラリーの並行合成を可能にするものである。５−アミノ−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、そして高分子支持のＤＩＥＡ（ジイソプロピルアミン、高分子に結合された）（８２．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。酸クロリド（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜振盪した。１ＭのＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。相分離器で相を分離させた。溶媒を除去した。混合物を直接分取型ＨＰＬＣにかけ、Ｃ８−カラム、及びＣＨ3ＣＮ／ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液勾配（０％から１００％）を用いて精製した。収率：３５％。
【０１２４】
〔実施例２〕
５−アミノ−２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成（中間体として使用される）
【化１６】
2009521426.tif 000017
エチルＮ−イソブチリル−３−ニトリロアラニナート（１００ｍｇ）及びLawesson試薬（１８０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解した。溶液をＮ2雰囲気下で終夜還流した。トルエンを蒸発させた。濃縮液をＴＨＦに溶解し、そしてSCX-2イオン交換カラム（５ｇ）を通して濾過し、次いでカラムをＴＨＦ及びＭｅＯＨで洗浄した。溶液を蒸発させ、生成物を黄色の油状物質（未精製の生成物）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：５．８７（ｓ（ｂｒｏａｄ），１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ）；13ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１６４．９，１５９．９，１５９．２，１２０．５，６０．６，３３．６，２３．２，１４．９；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４．９７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２５】
〔実施例３〕
５−アミノ−２−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチルの合成（中間体として用いられる）
【化１７】
2009521426.tif 000018
エチルＮ−イソブチリル−３−ニトリロアラニナート（４６８ｍｇ）を、ＨＣｌを飽和させた１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を３時間撹拌し、次いで蒸発させた。濃縮液をＫ2ＣＯ3（水溶液）（１Ｍ、５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、未精製の生成物を得た。
【０１２６】
〔実施例４〕
エチルＮ−イソブチリル−３−ニトリロアラニナートの合成（中間体として用いられる）
【化１８】
2009521426.tif 000019
イソブチリルクロリド（１００ｍｇ）を、エチル３−ニトリロアラニナート（１２３μＬ）及びＥｔ3Ｎ（２１７μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を２時間撹拌し、その後、Ｋ2ＣＯ3（水溶液）（１Ｍ、２５ｍＬ）を加えた。次いで混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。未精製の物質を、更なる精製をせずに次の合成工程で用いた。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８１（ｓ，ｂｒｏａｄ），５．４８（ｄ
，１Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１１（ｍ，６Ｈ）；
13ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７７．０，１６３．８，１１４．５，６４．３，４３．３，３５．３，１９．３４，１４．１。
【０１２７】
〔実施例５〕
エチル３−ニトリロアラニナートの合成（中間体として用いられる）
【化１９】
2009521426.tif 000020
（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチル（５．０ｇ；Aldrich社から入手可能）を、Ｎ2雰囲気下でＥｔＯＨ（９９．５％、２５ｍＬ）に溶解した。酸化白金（ＩＶ）を加えて、懸濁液を生成させた。次いで、水素化反応を４．０ｂａｒで終夜行った。その溶液をCeliteを通して濾過し、純粋な生成物を黄色の油状物質（４．０９９ｇ、９１％）として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，５００ＭＨｚ）δ：１．１９（ｔ，３Ｈ），２．８−３．８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２５ＭＨｚ）δ：１４．５，４７．１，６２．７，１１９．３，１６７．９。
【０１２８】
以下の化合物を、上記の手順に従って合成した。
〔実施例６〕
エチルＮ−ベンゾイル−３−ニトリロアラニナート（中間体として用いられる）
【化２０】
2009521426.tif 000021
【０１２９】
〔実施例７〕
エチルＮ−（シクロペンチルカルボニル）−３−ニトリロアラニナート（中間体として用いられる）
【化２１】
2009521426.tif 000022
【０１３０】
〔実施例８〕
エチルＮ−（メトキシアセチル）−３−ニトリロアラニナート（中間体として用いられる）
【化２２】
2009521426.tif 000023
【０１３１】
〔実施例９〕
エチル３−ニトリロ−Ｎ−プロピオニルアラニナート（中間体として用いられる）
【化２３】
2009521426.tif 000024
【０１３２】
〔実施例１０〕
５−アミノ−２−シクロペンチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体として用いられる）
【化２４】
2009521426.tif 000025
【０１３３】
〔実施例１１〕
５−アミノ−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体として用いられる）
【化２５】
2009521426.tif 000026
【０１３４】
〔実施例１２〕
５−アミノ−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体として用いられる）
【化２６】
2009521426.tif 000027
【０１３５】
〔実施例１３〕
５−アミノ−２−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体として用いられる）
【化２７】
2009521426.tif 000028
【０１３６】
〔実施例１４〕
５−アミノ−２−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体として用いられる）
【化２８】
2009521426.tif 000029
【０１３７】
〔実施例１５〕
５−アミノ−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体として用いられる）
【化２９】
2009521426.tif 000030
【０１３８】
〔実施例１６〕
２−イソプロピル−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化３０】
2009521426.tif 000031
収率：８．６％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９１（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，９Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．４９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３９】
〔実施例１７〕
２−シクロペンチル−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化３１】
2009521426.tif 000032
収率：７．２  ％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（ｔ，３Ｈ），１．６０−２．２４（ｍ，８Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．５７（ｍ，４Ｈ），４．８９−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．４８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４０】
〔実施例１８〕
２−シクロペンチル−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化３２】
2009521426.tif 000033
収率：４２％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｔ，１Ｈ），１．５８−２．２９（ｍ，１０Ｈ），３．３１−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｔ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，５Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．５２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４１】
〔実施例１９〕
５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化３３】
2009521426.tif 000034
収率：１４％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３３−１．４１（ｍ，９Ｈ），３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．５７（ｍ，４Ｈ），４．８２−４．８７（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．３７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４２】
〔実施例２０〕
２−イソプロピル−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化３４】
2009521426.tif 000035
収率：１５％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８８（ｑ，３Ｈ），１．２４−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，５Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４３】
〔実施例２１〕
５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］−２−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化３５】
2009521426.tif 000036
収率：４．１％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．４２（ｍ，９Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．４５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４４】
〔実施例２２〕
２−フェニル−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化３６】
2009521426.tif 000037
収率：５．０％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，１Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，８Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．４４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４５】
〔実施例２３〕
２−シクロペンチル−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化３７】
2009521426.tif 000038
収率：１４％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３６（ｔ，３Ｈ），１．５２−２．１１（ｍ，８Ｈ），３．１５−３．２５（１Ｈ），４．２３−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．８１−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．７６−７．１２（ｍ，４Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．４１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４６】
〔実施例２４〕
５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化３８】
2009521426.tif 000039
収率：４．７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２９（ｔ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．４４（６Ｈ），４．７８−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．７２−７．０２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．３５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４７】
〔実施例２５〕
２−エチル−５−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化３９】
2009521426.tif 000040
収率：１０．３％。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２７−１．４７（ｍ，６Ｈ），２．７３−３．１３（ｍ，６Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），７．１５−７．３９（ｍ，５Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４８】
〔実施例２６〕
２−エチル−５−［（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化４０】
2009521426.tif 000041
収率：１３％。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４９】
〔実施例２７〕
５−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化４１】
2009521426.tif 000042
収率：１３．３％。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２８−１．４７（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｑ，２Ｈ），３．４８−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），５．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，２Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５０】
〔実施例２８〕
５−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化４２】
2009521426.tif 000043
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５１】
〔実施例２９〕
２−エチル−５−｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化４３】
2009521426.tif 000044
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５２】
〔実施例３０〕
５−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化４４】
2009521426.tif 000045
収率：４．９％。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５３】
〔実施例３１〕
５−（｛［３−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化４５】
2009521426.tif 000046
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５４】
〔実施例３２〕
５−［（ジフェニルアセチル）アミノ］−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化４６】
2009521426.tif 000047
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５５】
〔実施例３３〕
２−エチル−５−［（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化４７】
2009521426.tif 000048
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５６】
〔実施例３４〕
５−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化４８】
2009521426.tif 000049
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５７】
〔実施例３５〕
５−（｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化４９】
2009521426.tif 000050
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】
〔実施例３６〕
２−エチル−５−｛［（６−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化５０】
2009521426.tif 000051
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５９】
〔実施例３７〕
２−エチル−５−｛［（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化５１】
2009521426.tif 000052
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６０】
分析
ＬＣ−ＭＳ分析は、Micromass 8 probe MUX-LTC ESP+ systemを用いて行い、純度は単波長（２５４ｎｍ）ＵＶ検出で測定した。XterraTM MS C8 ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍの８インチ平行カラムによるクロマトグラフィーで精製を行った。流速（１５ｍｌ／ｍｉｎ）を、８カラムに分け、流速（１．９ｍｌ／ｍｉｎ）を得た。１０分間クロマトグラフィーの勾配は次の通りである：
移動相Ａ：９５％ＡＣＮ  ＋５％０．０１０Ｍ  ＮＨ4ＯＡｃ
移動相Ｂ：５％ＡＣＮ  ＋９５％０．０１０Ｍ  ＮＨ4ＯＡｃ
１０分      ０．０分          ０％Ａ；
８．０分      １００％Ａ;
９．０分      １００％Ａ;
９．１分          ０％Ａ;
ＮＭＲ分析は、４００ＭＨｚで行った。
【０１６１】
生物学的評価
機能的インビトロアッセイにおける正のアロステリックＧＡＢＡB受容体モジュレーターの効果
ＧＡＢＡB(1A,2)受容体ヘテロ二量体を発現するＣＨＯ細胞における細胞内カルシウム放出に及ぼすＧＡＢＡ及びバクロフェンの効果を、正のアロステリックモジュレーターの存在又は非存在下で検討した。本発明による正のアロステリックモジュレーターは、ＧＡＢＡの効力及び有効性（efficacy）の両者を高めた。
化合物の効力、即ちＧＡＢＡのＥＣ50を減少させる化合物の能力は、ＧＡＢＡのＥＣ50を５０％減少させるのに必要な濃度で示した。これらの効力は、ＣＧＰ７９３０（Tocris, Northpoint, Fourth Way, Avonmouth, Bristol, BS11 8TA, UKから購入できる）についてUrwylerらによって報告された効力に類似していた。ＣＧＰ７９３０は、ＧＡＢＡの効力をＥＣ50約１７０〜１８０ｎＭからＥＣ50約３５〜５０ｎＭに増加させる。
【０１６２】
実験方法
材料
Nut mix F-12（Ham）細胞培養用培地、OPTI-MEM I減血清培地、牛胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（ＰＥＳＴ）、ジェネティシン、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジンエタンスルホン酸（バッファー）、１Ｍ溶液)、ハンクス液（ＨＢＳＳ）及びゼオシンは、Life technologies（Paisley, Scotland）から;ポリエチレンイミン、プロベニシド、バクロフェン及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）はSigma（St Louis, USA）から；Fluo-3 AMは、Molecular Probes（Oregon, USA）から；４−アミノ−ｎ−［２，３−3Ｈ］酪酸（［3Ｈ］ＧＡＢＡ）は、Amersham Pharmacia Biotech（Uppsala, Sweden）からそれぞれ入手した。
【０１６３】
ＧＡＢＡＢ受容体発現細胞株の創出
ＧＡＢＡBＲ１ａ及びＧＡＢＡBＲ２は、ヒト脳ｃＤＮＡからクローニングし、それぞれｐＣＩ−Ｎｅｏ（Promega）及びｐＡＬＴＥＲ−１（Promega）にサブクローニングした。ＧＡＢＡBＲ１ａ−Ｇαqi5融合タンパク質発現ベクターは、ｐＣＩ−Ｎｅｏ−ＧＡＢＡBＲ１ａｃＤＮＡプラスミド及びｐＬＥＣ１−Ｇαqi5（Molecular Devices, CA）を用いて構築した。Ｇαqi5を百日咳毒素非感受性にするために、５’−ＧＧＡＴＣＣＡＴＧＧＣＡＴＧＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡ−３’（フォーワード）及び５’−ＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＣＧＣＣＧＴＣＣＴＴ−３’（リバース）のプライマーによる標準的ＰＣＲ法を用いて、３５６番目のＣｙｓをＧｌｙに変異させた。Ｇαqi5mutｃＤＮＡは、ｐｃＤＮＡ３．０（Invitrogen）のＢａｍＨＩ及びＮｏｔＩの制限サイトに連結させた。ＧＡＢＡBＲ１ａをコードする配列は、ｐＣＩ−Ｎｅｏ−ＧＡＢＡBＲ１ａから５’−ＧＧＡＴＣＣＣＣＧＧＧＧＡＧＣＣＧＧＧＣＣＣ−３’（フォワード）及び ５’−ＧＧＡＴＣＣＣＴＴＡＴＡＡＡＧＣＡＡＡＴＧＣＡＣＴＣＧＡ−３’（リバース）のプライマーを用いたＰＣＲで増幅させ、ｐｃＤＮＡ３．０−Ｇαqi5mutのＢａｍＨＩサイトにサブクローニングした。
【０１６４】
ＧＡＢＡBＲ２のＫｏｚａｋコンセンサス配列を最適化するため、Altered Sites Mutagenesisキット（Promega）を用い、製造元の指示に従ってプライマー５’−ＧＡＡＴＴＣＧＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＴＣＣＣ−３’によるその場（in situ）突然変異生成を行った。次いで、最適化したＧＡＢＡBＲ２をＸｈｏＩ＋ＫｐｎＩでｐＡＬＴＥＲ−１から制限切断し、最終産物のｐｃＤＮＡ３．１（−）／Ｚｅｏ−ＧＡＢＡBＲ２を産生させるため、哺乳類の発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）／Ｚｅｏ（Invitrogen）にサブクローニングした。
【０１６５】
安定な細胞株を創出するため、ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、３７℃の加湿ＣＯ2−インキュベータ内で、ＦＢＳ（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を追補したNut mix F-12（Ham）培地中で生育させた。細胞は、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）のＰＢＳ溶液で剥離し、１００万細胞を１００ｍｍペトリ皿に播種した。２４時間後に培養培地をOptiMEMに交換し、ＣＯ2−インキュベータ内で１時間インキュベートした。
ＧＡＢＡBＲ１ａ／ＧＡＢＡBＲ２へテロ二量体を発現する細胞株を創出するため、ＧＡＢＡBＲ１ａプラスミドＤＮＡ（４μｇ）、ＧＡＢＡBＲ２プラスミドＤＮＡ（４μｇ）及びリポフェクタミン（２４μｇ）を５ｍＬのOptiMEM中で混合し、室温で４５分間インキュベートした。細胞はトランスフェクション培地に５時間接触させ、次いでそれを培養培地で置き換えた。細胞は、選択薬剤（ハイグロマイシン（３００μｇ／ｍＬ）及びジェネティシン（４００μｇ／ｍＬ））を添加する前に、さらに１０日間培養した。トランスフェクション後２４日に、FACS Vantage SE（Becton Dickinson, Palo Alto, CA）を用いてフローサイトメトリーによる９６ウェルプレートへの単一細胞ソーティングを行った。増殖後、ＧＡＢＡB受容体の機能的反応性は、下記のＦＬＩＰＲアッセイを用いて試験した。最も高い機能的反応性を有するクローンを集め、増殖させ、次いで単一細胞ソーティングによりサブクローンにした。ＦＬＩＰＲで最も高いピーク反応性を有するクローン細胞株を本研究に使用した。
【０１６６】
ＧＡＢＡBＲ１ａ−Ｇαqi5融合タンパク質及びＧＡＢＡBＲ２を発現する安定した細胞株を創出するため、ＧＡＢＡBＲ１ａ−Ｇαqi5mutプラスミドＤＮＡ（８μｇ）、ＧＡＢＡBＲ２プラスミドＤＮＡ（８μｇ）及びリポフェクタミン（２４μｇ）を５ｍＬのOptiMEM中で混合し、室温で４５分間インキュベートした。細胞はトランスフェクション培地に５時間接触させ、次いでそれを培養培地で置き換えた。４８時間後、細胞を剥離して６ウェルプレートに播種（２,０００細胞／ウェル）し、ジェネティシン（４００μｇ／ｍＬ）及びゼオシン（２５０μｇ／ｍＬ）を追補した培養培地中で生育させた。４日後、単一クローン由来の細胞を集め、２４ウェルプレートに移した。１０日後、細胞クローンをＴ−２５フラスコに播種し、ＧＡＢＡB受容体が仲介する機能的反応を試験する前に、さらに１６日間生育させた。最も高いピーク反応性を示すクローンを集め、６ウェルプレート（１,０００細胞／ウェル）に播種して上記の工程を繰り返すことによりサブクローニングした。ＦＬＩＰＲで最も高いピーク反応性を示すクローン細胞株を本研究に使用した。
【０１６７】
ＦＬＩＰＲによるＧＡＢＡB受容体依存性細胞内カルシウム放出の測定
蛍光イメージング・プレート・リーダー（ＦＬＩＰＲ）によるＧＡＢＡB受容体依存性細胞内カルシウム放出の測定は、CowardらによるAnal. Biochem. (1999) 270, 242-248の記載を若干変更して行った。トランスフェクションされたＣＨＯ細胞は、Glutamax-Iを含むNut mix F-12（Ham）にＦＢＳ（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、ゼオシン（２５０μｇ／ｍＬ）及びジェネティシン（４００μｇ／ｍＬ）を追補した培地中で培養した。実験の２４時間前に、細胞（３５,０００細胞／ウェル）を黒色壁のポリ−Ｄ−リジンで被膜した９６ウェルプレート（Becton Dickinson, Bedford, UK）内の選択薬剤を含まない培養培地に播種した。細胞培養培地を吸引除去し、１００μＬのFluo-3負荷液（Fluo-3（４μＭ）、プロベニシド（２．５ｍＭ）及びＨｅｐｅｓ（２０ｍＭ）を含むNut mix F-12（Ham））を添加した。３７℃の５％ＣＯ2−インキュベータで１時間インキュベートした後、色素溶液を吸引除去し、細胞を１５０μＬの洗浄液（プロベニシド（２．５ｍＭ）及びＨｅｐｅｓ（２０ｍＭ）を含むＨＢSＳ）で２回洗浄し、次に１５０μＬの洗浄液を加えた。次いで、細胞を蛍光イメージング・プレート・リーダー（Molecular Devices Corp., CA, USA）でアッセイした。試験化合物は、Ｈｅｐｅｓ（２０ｍＭ）及びＤＭＳＯ（５％）を含むＨＢＳＳで５０μＭに希釈し、５０μＬの液量を添加した。蛍光は、ＧＡＢＡ（７．６ｎＭ〜１５０ｎＭ、５０μＬ）を添加する前、１秒毎に６０秒間（試験化合物添加前１０秒間及び添加後５０秒間）サンプリングし、さらに６秒毎に１２０秒間サンプリングを継続した。
【０１６８】
ＧＴＰγＳ
［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイは、牛胎児血清（脂肪酸不含、０．０１％）を含む膜タンパク質（上記の細胞株から調製）（０．０２５μｇ／μＬ）、ＧＤＰ（１０μＭ）、ＤＴＴ（１００μＭ）及び［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．５３ｎＭ）（Amersham-Pharmacia Biotech）を含む膜バッファーの最終液量２００μＬ中で、３０℃、４５分間で行った。非特異的結合は、ＧＴＰγＳ（２０μＭ）の存在中で測定した。反応は、必要な濃度のＰＡＭの存在又は非存在で、１ｍＭと０．１ｎＭの間の濃度のＧＡＢＡを添加して開始させた。反応は、氷冷した洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ＮａＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７．４）を添加して停止させ、続いてMicro 96 Harvester（Skatron Instruments）を用い、Printed Filtermat Aグラスファイバーフィルター（Wallace）（ＰＥＩ（０．０５％）で処理）で、減圧下で急速濾過した。フィルターは、５０℃で３０分間乾燥し、次いでパラフィンのシンチラントパッドをフィルター上に融解し、結合した放射活性は1450 Microbeta Trilux (Wallac）シンチレーションカウンターを用いて測定した。
【０１６９】
計算
試験化合物の存在及び非存在におけるＧＡＢＡの用量反応曲線は、４パラメータのロジスティック方程式、
ｙ＝ｙmax＋（（ｙmin−ｙmax）／１＋（ｘ／Ｃ）D）、
ここで、Ｃ＝ＥＣ50であり、Ｄ＝傾斜因子である；
を用いて作成した。
【０１７０】
ＧＴＰγＳアッセイにおけるＰＡＭの効力は、測定が行われたときに存在した正のアロステリックモジュレーターの濃度の対数に対して、ＧＡＢＡのＥＣ50の対数をプロットすることにより測定した。
【０１７１】
一般に、式（Ｉ）の化合物の効力は、ＥＣ50が３０μＭから０．００１μＭの範囲であった。個別のＥＣ50値の例は下表の通りであった。
【表１】
2009521426.tif 000053
【０１７２】
ＩＢＳ（結腸直腸膨張）モデルにおける化合物の効果
結腸直腸膨張（ＣＲＤ）
ＣＲＤのために、連結カテーテルの付いた３ｃｍのポチエチレンバルーン（自家製）を、軽いイソフルラン（Forene（登録商標）、Abbott Scandinavia AB, Sweden）麻酔下で、バルーンの根元から肛門まで２ｃｍ遠位結腸に挿入した。カテーテルは尾の付け根にテープで固定した。同時に、化合物投与のための静脈内カテーテル（Neoflon（登録商標）、Becton Dickinson AB, Sweden）を尾静脈内に挿入した。その後、ラットをボールマンケージに入れ、実験を開始する前の少なくとも１５分間、鎮静から回復させた。
【０１７３】
ＣＤＲ処置の間、バルーンは圧力変換器（P-602, CFM-k33, 100 mmHg; Bronkhorst Hi-Tec, Veenendal, The Netherlands）に接続した。空気圧上昇及びバルーン内圧力をコントロールするために、特製の圧調節器（AstraZeneca, Molndal, Sweden）を使用した。圧調節器をコントロールし、データの収集及び保存を行うために、標準的なＰＣ上で稼動する特製のコンピュータソフトウェア（PharmLab on-line 4.0.1）を使用した。圧調節器が発生する膨張のパラダイムは、アナログ出力チャンネルにパルスパターンを作り出すことによって得た。ＣＲＤのパラダイムは、５分間隔で３０秒間のパルス幅を有する８０ｍｍＨｇで１２回の反復する位相性膨張から成るものであった。
【０１７４】
ＣＲＤに対する反応は、膨張パルス期間中のバルーン内圧力の相変化を記録し定量することにより評価した。結腸内バルーンの定圧膨張中の圧力振動は、膨張処置に伴う腹筋収縮を反映するものであり、従って、内臓起源の疼痛の存在に関連した内臓運動反応（ＶＭＲ）の有効な評価であると考えられた。
【０１７５】
データの収集及び解析
バルーン圧力シグナルは、５０Ｈｚで抽出し、後にデジタルフィルタリングにかけた。圧調節器から発生するゆっくり変化する圧力と収縮誘導性の圧力変化を分離するため、１Ｈｚの高域通過フィルターを使用した。圧力発生器と圧力変換機の間の通気抵抗は、動物の腹部収縮によって起こる圧力変化をさらに強めた。また、回線周波数干渉を排除するために、４９〜５１Ｈｚの帯域消去フィルターを使用した。バルーン圧力シグナルの位相変化を定量するため、特製のコンピュータソフトウェア（PharmLab off-line 4.0.1）を使用した。バルーン圧力シグナルの平均整流値（ＡＲＶ）は、パルス前の３０秒間（ベースライン活性）及びパルス中（膨張に対するＶＭＲの尺度として）について計算した。パルス解析を行う場合、各パルスの最初と最後の秒は、バルーンの膨張及び収縮中に圧調節器から発生した人為的なシグナルを反映し動物起源ではないため、排除した。
【０１７６】
結果
正のアロステリックモジュレーターの効果は、ラットの定圧ＣＲＤに対するＶＭＲで試験した。８０ｍｍＨｇで１２回膨張から成るパターンを使用した。化合物は、１〜５０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与し、ＣＲＤに対するＶＭＲを対照のビヒクルと比較した。
【国際調査報告】
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