(57)【要約】  式Ｉ：  【化１】2009539832.tif 000036（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎ、ならびに塩は、明細書に定義された通りである）の化合物、またはその医薬上許容しうる塩、および本化合物を含む医薬組成物を製造した。それらは、治療、特に疼痛の管理に有用である。
2009539832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009539832.tif 000028
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；Ｒ２Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；またはＲ３およびＲ４は、それらに結合した原子と一緒になって５〜７員Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ２−６ヘテロアリールを形成し；またはＲ１およびＲ２は、それらに結合した原子と一緒になって５〜７員Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ２−６ヘテロアリールを形成し、ここにおいて該Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−６ヘテロアリールは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｐＯＲ、Ｒ、−ＣＯ２Ｒ；−ＳＯ２Ｒ；−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選ばれ；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、Ｎ、ＣＨ２、およびＣＨから独立して選ばれ、ここにおいてＸ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つは、ＮＨおよびＮから選ばれ；ここにおいてＸ１、Ｘ２およびＸ３の多くとも１つは、Ｃ（＝Ｏ）であり；そしてここにおいてＸ１は、Ｃ（＝Ｏ）ではない。
【請求項２】
式ＩのＲ１およびＲ２は、それらに結合した原子と一緒になって５〜７員Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミンおよびアミドから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩのＲ３およびＲ４は、それらに結合した原子と一緒になって５〜７員Ｃ２−６ヘテロアリールを形成し、ここにおいて該Ｃ２−６ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミンおよびアミドから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２ Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、およびＣ１−６アルコキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２ Ｒ３およびＲ４は、水素、およびＣ１−３アルキルから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は、水素、ならびにヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシおよびメトキシから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｍは２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐは２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１は、ＮおよびＣＨから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ２は、ＮおよびＣ（＝Ｏ）から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ３は、ＮおよびＣＨから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
１−（１−｛［５−（メトキシメチル）−２−フリル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ピロリジン−３−イル｝−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−｛１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−｛１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−｛１−［２−（２−イソプロポキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
１−｛１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
およびそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる化合物。
【請求項２０】
式ＩＩ：
【化２】
2009539832.tif 000029
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてｐは、１、２、３または４であり；そしてそれぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
【請求項２１】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＩＩのＲ１は、水素およびＣ１−３アルキルから選ばれる、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2009539832.tif 000030
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてｐは、１、２、３または４であり；そしてそれぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
【請求項２４】
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＩのＲ１は、水素およびＣ１−３アルキルから選ばれる、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＶ：
【化４】
2009539832.tif 000031
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてｐは、１、２、３または４であり；そしてそれぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
【請求項２７】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１は、水素またはＣ１−３アルキルから選ばれる、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
薬剤として使用するための、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
疼痛を治療する薬剤の製造における、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
アルツハイマー病を治療する薬剤の製造における、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
統合失調症を治療する薬剤の製造における、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、疼痛の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における疼痛の治療方法。
【請求項３５】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、アルツハイマー病の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における該疾病の治療方法。
【請求項３６】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、統合失調症の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における統合失調症の治療方法。
【請求項３７】
式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させる
【化５】
2009539832.tif 000032
ことを含む、式Ｉ：
【化６】
2009539832.tif 000033
の化合物の製造方法。
式中、Ｙは、ハロゲンであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；Ｒ２ Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；またはＲ３およびＲ４は、それらに結合した原子と一緒になって５〜７員Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−６ヘテロアリールを形成し；またはＲ１およびＲ２は、それらに結合した原子と一緒になって５〜７員Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−６ヘテロアリールを形成し、ここにおいて該Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−６ヘテロアリールは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｐＯＲ、Ｒ、−ＣＯ２Ｒ；−ＳＯ２Ｒ；−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選ばれ；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、Ｎ、ＣＨ２、およびＣＨから独立して選ばれ、ここにおいてＸ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つはＮＨおよびＮから選ばれ；ここにおいてＸ１、Ｘ２およびＸ３の多くとも１つはＣ（＝Ｏ）であり；そしてここにおいてＸ１は、Ｃ（＝Ｏ）ではない。
【請求項３８】
１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを式ＶＩＩ：
【化７】
2009539832.tif 000034
の化合物と反応させることを含む、式ＩＩ：
【化８】
2009539832.tif 000035
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選ばれ、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２ から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、そしてそれぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである］
の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン受容体のアゴニストに関する。また、本発明は、このようなアゴニストを含む組成物、およびそれによるムスカリン受容体が介在する疾患の治療方法を提供する。特に、本発明は、疼痛、アルツハイマー病および／または統合失調症の治療に有効であり得る化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質アセチルコリンは、２つのタイプのコリン作動性受容体：イオンチャネル型ファミリーのニコチン受容体および代謝調節型ファミリーのムスカリン受容体に結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の大きなスーパーファミリーに属し、そして種および受容体サブタイプを越えて著しく高度の相同性を示す。これらＭ１〜Ｍ５ムスカリン受容体は、副交感神経系内で主に発現され、中枢および末梢組織にかけて興奮性および抑制性の制御を行い、そして心拍数、興奮、認知、知覚処理および運動調節を含む多くの生理的機能に関与している。
【０００３】
ムスカリンアゴニスト、例えばムスカリン及びピロカルピン、およびアンタゴニスト、例えばアトロピンは、一世紀以上の間知られているが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見においてはあまり進歩しておらず、そのため、特定の機能を個々の受容体に割り当てるのを困難にしている。例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４参照。
【０００４】
ムスカリンファミリーの受容体は、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、アルツハイマー病（ＡｃｈＥ阻害剤）、および疼痛用の主要な薬物を含む、種々の疾患用に使用される多数の薬理作用物質のターゲットである。
【０００５】
例えば、直接作用するムスカリン受容体アゴニストは、急性疼痛の種々の動物モデルにおいて抗侵害受容性であることが示されている（非特許文献５、非特許文献６)。
【０００６】
いくつかの研究では、慢性または神経因性疼痛状態におけるムスカリン受容体活性化の役割が試験されている。これらの研究では、コリン作動性トーン（cholinergic tone）の直接的および間接的な上昇は、ラットの神経因性疼痛の脊椎結紮モデルにおいて、クモ膜下腔内投与後、接触性アロディニアを改善することが示され、そしてこの効果は、ムスカリンアンタゴニストによって再び逆転された（非特許文献７、非特許文献８)。従って、ムスカリン受容体の直接的または間接的な活性化は、急性の鎮痛活性を引き出すこと、および神経因性疼痛を改善することが示されている。ムスカリンアゴニストおよびＡＣＨＥ−Ｉは、ヒトに投与したときに多くの有害事象を誘発する傾向があるため、臨床上広く使用されていない。望ましくない副作用としては、有害事象の中でもとりわけ過剰な唾液分泌および発汗、増大した胃腸運動、並びに徐脈が含まれる。これらの副作用は、体の中でムスカリン性ファミリーの受容体が偏在的に発現することに関連する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000).
【非特許文献２】Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990).
【非特許文献３】Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993).
【非特許文献４】Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998).
【非特許文献５】Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.
【非特許文献６】Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830: 292-300, 1999.
【非特許文献７】Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999.
【非特許文献８】Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これまで、ムスカリン受容体の５つのサブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）は、体内での分布が異なる様々な種からクローニングされ、そして配列決定されている。従って、例えば、心臓、胃腸または腺の機能を制御するムスカリン受容体を活性化することなく、中枢神経系の機能を制御するムスカリン受容体の選択的調節を可能にする分子を提供することが望ましかった。
【０００９】
また、ムスカリン受容体が介在する疾患の治療方法が必要とされている。
【００１０】
サブタイプＭ１〜Ｍ５に関して選択的であるムスカリン受容体のモジュレーターが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
用語「Ｃｍ−ｎ」または「Ｃｍ−ｎ基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するすべての基のことである。
【００１２】
用語「アルキル」は、１〜約１２個の炭素原子を含む飽和一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルキルの説明的な例としては、Ｃ１−６アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えばヘプチルおよびオクチルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルキルは、非置換または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルケニルの二重結合は、非共役または他の不飽和基に共役してもよい。適切なアルケニル基としては、Ｃ２−６アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルケニルは、非置換または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む飽和した一価の環含有炭化水素基のことである。シクロアルキルの例としては、Ｃ３−７シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。シクロアルキルは、非置換または１もしくは２個の適切な置換基によって置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルは、単環式の環または二環式の環である。
【００１５】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。
【００１６】
用語「アリール」は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、そして５から約１４個までの炭素原子を含む、１つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有する一価の炭化水素基のことである。
【００１７】
用語「複素環」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる、１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個、そして約２０個までの原子を含む、環含有の構造または分子のことである。複素環は飽和または１つもしくはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよく、そして複素環は複数の環を含むことができる。複素環が複数の環を含むとき、環は縮合していてもよいし、または縮合していなくてもよい。縮合環は、一般に、少なくとも２つの環の間で２個の原子を共有する少なくとも２つの環のことである。複素環は、芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有しなくてもよい。
【００１８】
用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個、そして約２０個までの原子を含み、ここで環含有の構造または分子が芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する、環含有の構造または分子のことである。 
【００１９】
用語「複素環式基」、「複素環部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、複素環から１つまたはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２０】
用語「ヘテロシクリル」は、複素環からから１つ水素を除去することによって複素環から誘導された一価の基のことである。
【００２１】
用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から２つの水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、それは２つの構造を一緒に連結するのに役立つ。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリルのことである。
【００２３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子ならびに少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そして不飽和を有しない単環式または多環式の環のことである。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノおよびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式環、より好ましくは単環式環であり、ここにおいて、環は３〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書ではＣ３−６ヘテロシクロアルキルと称する。
【００２４】
用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリレンのことである。
【００２５】
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特性を有しないヘテロシクリレンのことである。
【００２６】
用語「６員」は、６個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００２７】
用語「５員」は、５個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００２８】
５員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、５個の環原子を有する環を備えたヘテロアリールである。
【００２９】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルである。
【００３０】
６員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる６個の環原子を有する環を備えたヘテロアリールである。
【００３１】
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００３２】
複素環には、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン  ２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフラン  テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  ホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００３３】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールおよび１,３,４−オキサジアゾールが含まれる。
【００３４】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
【００３５】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つまたはそれ以上の環の間で環縮合して、両方の環に共通の１個を超える結合および両方の環に共通の２個を超える原子を含む、多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタンが含まれる。
【００３６】
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。
【００３７】
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルが含まれる。
【００３８】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル（芳香族または非芳香族の両方を含む）、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。  
【００３９】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つまたはそれ以上の環の間で環縮合して両方の環に共通の１個を超える結合および両方の環に共通の２個を超える原子を含む、多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル；および７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプチルが含まれる。
【００４０】
用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒの基のことであり、ここにおいて、Ｒは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【００４１】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００４２】
「ＲＴ」または「ｒｔ」は、室温を意味する。
【００４３】
一側面において、本発明の実施態様は、式Ｉの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：
【化１】
2009539832.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；Ｒ２ Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；またはＲ３およびＲ４は、それらに結合した原子と一緒になって５〜７員Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ２−６ヘテロアリールを形成し；またはＲ１およびＲ２は、それらに結合した原子と一緒になって５〜７員Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルもしくはＣ２−６ヘテロアリールを形成し、ここにおいて上記Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルまたはＣ２−６ヘテロアリールは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｐＯＲ、Ｒ、−ＣＯ２Ｒ；−ＳＯ２Ｒ；−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選ばれ；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｐは、１、２、３または４であり；
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、Ｎ、ＣＨ２、およびＣＨから独立して選ばれ、ここにおいてＸ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つは、ＮＨおよびＮから選ばれ；ここにおいてＸ１、Ｘ２およびＸ３の多くとも１つは、Ｃ（＝Ｏ）であり；そしてここにおいてＸ１は、Ｃ（＝Ｏ）ではない）を提供する。
【００４４】
特定の実施態様において、式ＩのＲ１およびＲ２は、それらに結合した原子と一緒になって５〜７員Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミンおよびアミドから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている。
【００４５】
別の特定の実施態様において、式ＩのＲ３およびＲ４は、それらに結合した原子と一緒になって５〜７員Ｃ２−６ヘテロアリールを形成し、ここにおいて該Ｃ２−６ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミンおよびアミドから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている。
【００４６】
さらなる特定の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２ Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、およびＣ１−６アルコキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている。
【００４７】
なおさらなる実施態様において、Ｒ１、Ｒ２ Ｒ３およびＲ４は、水素、およびＣ１−３アルキルから独立して選ばれる。
【００４８】
別の実施態様において、Ｒ５は、水素、ならびにヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルである。
【００４９】
さらなる実施態様において、Ｒ５は、水素である。
【００５０】
別の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシおよびメトキシから選ばれる。
【００５１】
別の実施態様において、ｎは１である。
【００５２】
別の実施態様において、ｍは２である。
【００５３】
さらなる実施態様において、ｍは、１である。
【００５４】
さらなる実施態様において、ｐは、１である。
【００５５】
別の実施態様において、ｐは、２である。
【００５６】
別の実施態様において、Ｘ１は、ＮおよびＣＨから選ばれる。
【００５７】
さらなる実施態様において、Ｘ２は、ＮおよびＣ（＝Ｏ）から選ばれる。
【００５８】
なおさらなる実施態様において、Ｘ３は、ＮおよびＣＨから選ばれる。
【００５９】
別の実施態様において、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから選ばれる。
【００６０】
さらなる実施態様において、Ｒ７は、水素である。
【００６１】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：
【化２】
2009539832.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてｐは、１、２、３または４であり；そしてそれぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである）を提供する。
【００６２】
特定の実施態様において、式ＩＩのＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている。
【００６３】
別の特定の実施態様において、式ＩＩのＲ１は、水素およびＣ１−３アルキルから選ばれる。
【００６４】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：
【化３】
2009539832.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてｐは、１,２,３または４であり；そしてそれぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである）を提供する。
【００６５】
特定の実施態様において、式ＩＩＩのＲ１は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００６６】
別の特定の実施態様において、式ＩＩＩのＲ１は、水素およびＣ１−３アルキルから選ばれる。
【００６７】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＶの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：
【化４】
2009539832.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｐＮＲ２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２、から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここにおいてｐは、１、２、３または４であり；そしてそれぞれのＲは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−６アルキルである）を提供する。
【００６８】
特定の実施態様において、式ＩＶのＲ１は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００６９】
別の特定の実施態様において、式ＩＶのＲ１は、水素およびＣ１−６アルキルから選ばれる。
【００７０】
本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含むとき、本発明の化合物が、鏡像異性もしくはジアステレオマー形態、またはラセミ混合物として存在し、そして単離することができることは当然のことと思われるであろう。本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のすべての可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、または後に記載される手法に基づく不斉合成によって製造することができる。 
【００７１】
また、本発明の一定の化合物が、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在することができることは正しく理解されるであろう。本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のすべての幾何異性体を含む。更に、本発明が、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の互変異性体を包含することは当然のことと思われるであろう。
【００７２】
また、本発明の一定の化合物が、非溶媒和形態だけでなく、溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得ることも当然のことと思われるであろう。更に、本発明が、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のすべてのこのような溶媒和形態を包含することは当然のことと思われるであろう。
【００７３】
また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の塩は、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られている標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学上許容しうるアニオンを供給するための適切な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させることによって得ることができる。また、水性媒質中で、適切に酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを、１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくはアルコキシド（例えばエトキシドまたはメトキシド）、または適切に塩基性の有機アミン（例えばコリンまたはメグルミン）で処理し、続いて従来の精製技術によって対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩を製造することもできる。
【００７４】
一実施態様において、上の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に転換することができる。
【発明の効果】
【００７５】
今般、本発明者らは、本発明の化合物が、医薬として、特にＭ１受容体のアゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、Ｍ１受容体のアゴニストとして選択的活性を示し、そして治療、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、がん性疼痛、関節リウマチによって引き起こされる疼痛、片頭痛、内臓痛などを軽減するための治療に有用である。しかしながら、このリストは網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、Ｍ１受容体の機能障害が存在する、または関与する他の疾患状態に有用である。さらに、本発明の化合物は、がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、アルツハイマー病、不安障害、うつ病、肥満、胃腸障害及び心臓血管障害の治療に用いることができる。
【００７６】
特定の実施態様において、化合物は、統合失調症またはアルツハイマー病を治療するために用いることができる。
【００７７】
別の実施態様において、化合物は、疼痛を治療するために用いることができる。
【００７８】
別の特定の実施態様において、化合物は、神経因性疼痛を治療するために用いることができる。
【００７９】
本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に自己免疫疾患、例えば関節炎に、皮膚移植、臓器移植および類似の外科的要求に、膠原病、種々のアレルギーに、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての使用に有用である。
【００８０】
本発明の化合物は、Ｍ１受容体の変性または機能障害が存在する、またはそのパラダイムに関与する疾患状態に有用である。これは、診断技術および画像処理アプリケーション、例えば陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）における本発明化合物の同位体標識バージョンの使用を含むことができる。
【００８１】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖、および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、脳卒中、心筋梗塞後の心臓保護、肥満、脊髄損傷、ならびにアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含む薬物嗜癖、ならびに交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
【００８２】
本発明の化合物は、全身麻酔および監視下鎮静管理中に使用するための鎮痛剤として有用である。麻酔状態（例えば記憶消失、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用）を維持するために必要な作用のバランスを達成するため、異なる性質を有する薬剤の組み合わせが、しばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔薬、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬およびオピオイドが含まれる。
【００８３】
また、上で議論された状態のいずれかを治療する薬剤を製造するための、上の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。
【００８４】
本発明のさらなる側面は、上の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することによる、上で議論された状態のいずれかに罹患している対象（subject）の治療方法である。
【００８５】
従って、本発明は、治療に使用するための先に定義された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８６】
さらなる側面において、本発明は、治療に使用する薬剤の製造における先に定義された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８７】
本明細書に関して、用語「治療」は、特に相反する記載がなければ、「予防」も含む。用語「治療の」および「治療的に」は、それに応じて解釈すべきである。さらに本発明に関して、用語「治療」は、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を予防するための予防的な治療および慢性障害のための継続的な治療が包含される。
【００８８】
本発明の化合物は、治療、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、がん性疼痛および内臓痛を含む種々の疼痛状態の治療に有用であるが、これらに制限されるわけではない。特定の実施態様において、本化合物は、神経因性疼痛の治療に有用である。さらにより特定の実施態様において、本化合物は、慢性神経因性疼痛の治療に有用である。
【００８９】
ヒトのような温血動物で治療に使用する際、本発明の化合物は、経口的に、筋肉内に、皮下に、局所的に、鼻腔内に、腹腔内に、胸腔内に、静脈内に、硬膜外に、クモ膜下腔内に、経皮的、脳室内に、および関節への注射を含むあらゆる経路によって従来の医薬組成物の形態で投与することができる。
【００９０】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内または筋肉内であることができる。
【００９１】
投与量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者にとって最も適切に個々の投与計画および投与量レベルを決定するときに、主治医によって通常考えられる他の要素に応じて左右される。
【００９２】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体または液体であることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００９３】
固形担体は、また、賦形剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用しうる１つまたはそれ以上の物質であることができ；それはカプセル化材料であることもできる。
【００９４】
散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、それは本発明の微粉砕された化合物、すなわち活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状およびサイズに圧縮する。
【００９５】
坐剤組成物を製造するには、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物を最初に融解し、そして例えば撹拌によって活性成分をその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、そして冷却、固化するにまかせる。
【００９６】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点のワックス、カカオ脂、などである。
【００９７】
また、組成物なる用語は、活性成分とカプセルを与える担体としてカプセル化材料との製剤を含むものとし、その中で活性成分（他の担体と共にまたはなしで）は、担体によって囲まれており、そのため担体は活性成分と関連している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００９８】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として用いることができる。
【００９９】
液状組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤に製剤化することができる。
【０１００】
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、そして所望により適切な着色剤、着香剤、安定剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を、粘稠物質、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤分野に知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散することによって製造することができる。
【０１０１】
投与様式に依存するが、医薬組成物は、好ましくは本発明の化合物０．０５％から９９％ｗ（質量パーセント）、より好ましくは０．１０から５０％ｗを含み、全ての質量パーセントは、全組成物に基づく。
【０１０２】
本発明を実施するための治療有効量は、当業者によって、個々の患者の年齢、体重および反応を含む、知られている基準を用いて決定することができ、そして治療するか、または予防するかの疾患の文脈内で判断され得る。 
【０１０３】
薬剤を製造するための、上に定義された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０１０４】
疼痛を治療する薬剤を製造するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０１０５】
さらに、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、がん性疼痛および内臓痛を含むが、これらに制限されない種々の疼痛状態を治療する薬剤を製造するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかの化合物の使用が提供される。
【０１０６】
本発明のさらなる側面は、上の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することによる、上で議論された状態のいずれかに罹患している対象を治療する方法である。
【０１０７】
さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１０８】
特に、治療のため、より詳しくは疼痛の治療のため、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１０９】
さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、上で議論された状態のいずれかに使用される医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１１０】
さらなる側面において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【０１１１】
一実施態様において、本発明は、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物
【化５】
2009539832.tif 000007
と反応させることを含む、式Ｉの化合物：
【化６】
2009539832.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは上に定義された通りであり、Ｙはハロゲンである）の製造方法を提供する。
【０１１２】
場合により、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させる工程は、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で実施される。
【０１１３】
別の実施態様において、本発明は、１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−２オンを式ＶＩＩの化合物
【化７】
2009539832.tif 000009
と反応させることを含む、式ＩＩの化合物：
【化８】
2009539832.tif 000010
（式中、Ｒ１は上に定義された通りである）の製造方法を提供する。
【０１１４】
場合により、１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−２オンを式ＶＩＩの化合物と反応させる工程は、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ４のような還元剤の存在下で実施される。
【０１１５】
また、本発明の化合物は、スキ−ム１〜３に示した合成経路による製造することもできる。
【０１１６】
スキ−ム１（実施例１）
【化９】
2009539832.tif 000011
【０１１７】
スキ−ム２（実施例２〜７、９）
【化１０】
2009539832.tif 000012
【０１１８】
スキ−ム３（実施例８）
【化１１】
2009539832.tif 000013
【０１１９】
生物学的評価
ヒトＭ１、ラットＭ１、ヒトＭ３およびヒトＭ５カルシウム動態ＦＬＩＰＲＴＭアッセイ
本発明における化合物の活性（ＥＣ５０またはＩＣ５０）は、全細胞中の薬物誘発性細胞内Ｃａ２放出をモニターする、３８４プレートベースのイメージングアッセイを用いて測定した。ｈＭ１（ヒトムスカリン受容体サブタイプ１，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０００７３８）、ｒＭ１（ラットムスカリン受容体サブタイプ１，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０８０７７３）、ｈＭ３（ヒトムスカリン受容体サブタイプ３，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０００７４０  ＮＭ＿０００７４０）およびｈＭ５（ヒトムスカリン受容体サブタイプ５，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０１２１２５８）、ＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞，ＡＴＣＣ）中で発現された受容体の活性化を、Molecular Devices FLIPR IITM機器で蛍光シグナルの増加として定量化した。２０ｎＭカルバコール活性化に応答する蛍光シグナルにおける減少によって、化合物によるｈＭ３およびｈＭ５の阻害を測定した。
【０１２０】
加湿されたインキュベーター（５％ＣＯ２および３７℃）中、３８４−ブラックポリリジンコーティングプレート（Costar）において、選択薬剤なしのＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、８０００細胞／ウェル／５０μｌで２４時間、または４０００細胞／ウェルで４８時間、ＣＨＯ細胞を平板培養した。実験前に、細胞培養培地を、反転させてプレートから除去した。ハンクス液（Hank's balanced salt solution）３０μｌ，１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび２．５ｍＭプロベニシド（Ｐｈ７．４）（Ｃａｔ ｎｏ. ３１１−５２０−ＶＬ，Wisent）のローディング溶液を２μＭカルシウム指示色素（ＦＬＵＯ−３ＡＭ（Molecular Probes Ｆ１４２０２）と共に各ウェルに加えた。実験を開始する前に、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした。アッセイ緩衝液中で細胞を４回洗浄することによってインキュベーションを終了し、ウェル当たり残留緩衝液２５μｌを残した。次いで、細胞プレートを、化合物添加の準備ができたＦＬＩＰＲへ移した。
【０１２１】
実験日に、ＦＬＩＰＲ機器によって添加するために、カルバコールおよび化合物を３倍の濃度範囲（１０点段階希釈）で希釈した。全てのカルシウムアッセイについて、ベースラインを３０秒間、読取り、続いて化合物１２．５μｌ（ｈＭ１およびｒＭ１について２５μｌ）を添加し、全ウェル体積３７．５μｌにした（ｈＭ１およびｒＭ１について５０μｌ）。データを、１．６秒毎に３００秒間集めた。ｈＭ３およびｈＭ５について、さらにカルバコール（最終的に２０ｎＭ）１２．５μｌを、３００秒で加えた。このカルバコールを添加した後（最終体積５０μｌにする）、２秒毎に２４０秒間、ＦＬＩＰＲのデータ収集を続けた。搭載ＣＣＤカメラでＦＬＩＰＲによってフィルタ１（放射５２０〜５４５ｎｍ）を用いて蛍光放射を読取った。
【０１２２】
化合物およびアゴニストの両方の読取り枠について（最大ＲＦＵのみを用いるｈＭ１およびｒＭ１を除く）、最大の相対蛍光単位（ＲＦＵ）から公称値（minal value）を引いたものとしてカルシウム動態出力データを計算した。非線形曲線フィッティングプログラム（ID Business Solutions Limited,Guildford, UKからのXLfitバージョン5.0.6）のＳ字形フィットを用いてデータを分析した。全てのＥＣ５０およびＩＣ５０値は、算術平均±「ｎ」回の独立した実験の平均の標準誤差として報告した。上記のアッセイを用いて、ほとんどの化合物についてヒトｈＭ１、ラットＭ１、ｈＭ３およびｈＭ５受容体に対するＩＣ５０およびＥＣ５０を測定して１〜＞３００００ｎＭの範囲であった。ほとんどの化合物についてヒトヒトｈＭ１、ラットＭ１、ｈＭ３およびｈＭ５受容体に対するＥｍａｘ（最大効果、アゴニズムまたはアンタゴニスト阻害）を測定して０〜１１０％の範囲であった。
【０１２３】
ｈＭ２受容体ＧＴＰγＳ結合
クローニングされたヒトＭ２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産された膜（ヒトムスカリン受容体サブタイプ２，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０００７３９）、Perkin-Elmer（ＲＢＨＭ２Ｍ）から入手した。膜を３７℃で解凍し、２３−ゲージ鈍端針（blunt-end needle）を３回通過させ、ＧＴＰγＡＳ結合緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４，１００μＭ ＤＴＴ）中に希釈した。３８４−ウェル非特異的結合表面プレート（Corning）中６０μｌで行った１０点用量反応曲線（３倍濃度範囲）から本発明の化合物のＥＣ５０、ＩＣ５０およびＥｍａｘを評価した。用量反応曲線プレートからの１０マイクロリットル（５Ｘ濃度）を以下：２５μｌ体積中のｈＭ２膜１０μｇ，フラッシュブルービーズ（Flashblue beads）（Perkin-Elmer）５００μｇおよびＧＤＰを含む別の３８４ウェルプレートに移した。ＧＴＰγ３５Ｓ（最終的に０．４ｎＭ）の３．３Ｘ（５５０００ｄｐｍ）を含む追加の１５μｌをウェルに加えて全ウェル体積５０μｌにした。基底および最大刺激された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を、３０μＭのアセチルコリンアゴニストの非存在下および存在下で測定した。膜／ビーズ混合物を２５μＭ ＧＤＰと共に室温で１５分間プレインキュベートした後、プレートに分配した（最終的に１２．５μＭ）。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン−誘発性刺激（最終的に２μＭ）の逆転（reversal）を用いて化合物のアンタゴニスト性（ＩＣ５０）を検定した。プレートを振盪しながら室温で６０分間インキュベートし、次いで２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。放射活性（ｃｐｍ）を、Trilux（Perkin-Elmer）でカウントした。
【０１２４】
刺激された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合パーセント対ｌｏｇ（リガンドモル濃度）の非線形曲線フィッティングプログラム（ID Business Solutions Limited, Guildford, UKからXLfitバージョン5.0.6）のＳ字形フィットを用いてＥＣ５０、ＩＣ５０およびＥｍａｘの値を得た。
【０１２５】
全てのＥＣ５０およびＩＣ５０値は、算術平均±「ｎ」回の独立した実験の平均の標準誤差として報告した。上のアッセイに基づいて、本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ２受容体に対するＥＣ５０を測定して２００および＞３００００ｎＭの間の範囲であった。本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ２受容体に対するＥｍａｘ（最大の効果、アゴニズムまたはアンタゴニスト阻害）を測定して約０〜１２０％の範囲であった。ＩＣ５０は、アセチルコリン［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合刺激の５０％阻害が観察された本発明の化合物の濃度である。本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ２受容体に対するＩＣ５０を測定して４０および＞９００００ｎＭの間の範囲にあった。
【０１２６】
ＨＭ４受容体ＧＴＰγＳ結合
クローニングされたヒトＭ４受容体（ヒトムスカリン受容体サブタイプ４、ジーンバンクアクセスＮＭ＿０００７４１）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産された膜をPerkin-Elmer（ＲＢＨＭ4Ｍ）から入手した。膜を３７℃で解凍し、２３−ゲージ鈍端針を３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，２０ｍＭ ＮａＯＨ、１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４，１００μＭ ＤＴＴ）中で希釈した。本発明の化合物のＥＣ５０、ＩＣ５０およびＥｍａｘは、３８４−ウェル非特異的結合表面プレート（Corning）中６０μｌで行った１０点用量反応曲線（３倍濃度範囲）から評価した。用量反応曲線プレートからの１０マイクロリットル（５Ｘ濃度）を、以下：ｈＭ４膜１０μｇ，フラッシュブルービーズ(Perkin-Elmer)５００μｇおよびＧＤＰを２５μｌ体積中に含む別の３８４ウェルプレートに移した。ＧＴＰγ３５Ｓ（最終的に０．４ｎＭ）の３．３Ｘ（５５０００ｄｐｍ）を含む追加の１５μｌをウェルに加え、全ウェル体積５０μｌにした。３０μＭアセチルコリンアゴニストの非存在下および存在下で基底および最大刺激された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を測定した。膜／ビーズ混合物を４０μＭ ＧＤＰと共に室温で１５分間プレインキュベートした後、プレートに分配した（最終的に２０μＭ）。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン−誘発性刺激（最終的に１０μＭ）の逆転を用いて化合物のアンタゴニスト性（ＩＣ５０）を検定した。プレートを、振盪しながら室温で６０分間インキュベートし、次いで２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。放射活性（ｃｐｍ）を、Trilux (Perkin-Elmer)でカウントした。
【０１２７】
刺激された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合パーセント対ｌｏｇ（リガンドモル濃度）の非線形曲線フィッティングプログラム（ID Business Solutions Limited, Guildford, UKからのXLfitバージョン5.0.6）のＳ字形フィットを用いてＥＣ５０、ＩＣ５０およびＥｍａｘの値を得た。
【０１２８】
全てのＥＣ５０およびＩＣ５０値は、算術平均±「ｎ」回の独立した実験の平均の標準誤差として報告した。上のアッセイに基づいて、本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ２受容体に対するＥＣ５０を測定して２００および＞３００００ｎＭの間の範囲にあった。本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ２受容体に対するＥｍａｘ（最大の効果、アゴニズムまたはアンタゴニスト阻害）を測定して約０〜１２０％の範囲にあった。ＩＣ５０は、アセチルコリン［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合刺激の５０％阻害が観察された本発明の化合物の濃度である。本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ２受容体に対するＩＣ５０を測定して４０および＞９００００ｎＭの間の範囲であった。
【発明を実施するための形態】
【０１２９】
〔実施例〕
方法を記載する以下の実施例によって本発明を更により詳細に説明し、それによって本発明の化合物は、製造、精製、分析、生物学的に試験することができ、そして、これらは本発明を制限するものとして解釈すべきではない。
【０１３０】
実施例１  １−（１−｛［５−（メトキシメチル）−２−フリル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化１２】
2009539832.tif 000014
酢酸（０．６ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（６８４ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、５−（メトキシメチル）−２−フルアルデヒド（４４０ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６８０ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。通常の処理および分取−ＨＰＬＣでの精製により表題化合物を得、これをそのＨＣｌ塩（６２０ｍｇ）に転換した。ＭＳ（Ｍ＋1）：342.08. 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 2.07 (d, J=13.28 Hz, 2 H), 2.69 - 2.92 (m, 2 H), 3.19 - 3.32 (m, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.66 (d, J=12.30 Hz, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 6.49 (d, J=3.13 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.13 Hz, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 3 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H).
【０１３１】
実施例２  １−｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化１３】
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アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（２．４ｍｍｏｌ）、１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２オン（２．００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、還流で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、エーテル（２０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過し、そして溶媒を濃縮した。残留物をエーテル（３０ｍＬ）中に再溶解し、エーテル中２Ｎ ＨＣｌで処理した。沈殿を集め、そして乾燥させて表題化合物を得た。MS (M+1): 320.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 1.82 (d, J=12.50 Hz, 2 H), 2.80 (d, J=12.50 Hz, 2 H), 3.04 - 3.31 (m, 4 H), 3.37 - 3.71 (m, 8 H), 3.82 (s, 2 H), 4.51 (t, J=12.11 Hz, 1 H), 6.96 (s, 3 H), 7.57 (s, 1 H), 10.39 - 11.20 (m, 1 H), 10.93 (s, 1 H).
【０１３２】
実施例３  １−｛１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化１４】
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アセトニトリル（１５ｍＬ）中の１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−エトキシエトキシ）エタン（０．１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）混合物を５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解して希釈し、水で洗浄し、そして乾燥させた。粗生成物を分取ＬＣＭＳ（アセトニトリル／水）で精製してそのＴＦＡ塩として純粋化合物を得た（３９％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.16 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.95 (d, J=13.28 Hz, 2 H), 2.83 - 3.09 (m, 4 H), 3.26 - 3.39 (m, 2 H), 3.49 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.52 - 3.59 (m, 2 H), 3.58 - 3.68 (m, 2 H), 3.78 - 4.02 (m, 4 H), 4.52 - 4.75 (m, 1 H), 6.84 - 7.15 (m, 3 H), 7.41 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 10.16 (s, 1 H). MS: 334.0 (M+1).
【０１３３】
実施例４  １−｛１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ピロリジン−３−イル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化１５】
2009539832.tif 000017
実施例３に記載された方法に従って、１−ピロリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．２５ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−エトキシエトキシ）エタン（０．２１ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）から表題化合物（３５ｍｇ，１０％）を製造した。MS: 320.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.17 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 2.11 - 2.33 (m, 2 H), 2.44 - 2.55 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 2 H), 2.81 - 2.90 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 3.46 - 3.54 (m, 2 H), 3.55 - 3.60 (m, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 4 H), 5.14 - 5.24 (m, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H). MS: 320.3 (M+1).
【０１３４】
実施例５  ５−クロロ−１−｛１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化１６】
2009539832.tif 000018
実施例３の類似の手法に従って、５−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２オンおよび１−ブロモ−２−（２−エトキシエトキシ）エタンから表題化合物を製造した。ＨＣｌ塩：1H NMR (400 MHz, メタノール-D4):
δ ppm 1.11 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.99 (d, J=13.48 Hz, 2 H), 2.77 (dq, J=13.38, 13.18, 3.81 Hz, 2 H), 3.15 - 3.25 (m, 2 H), 3.28 - 3.35 (m, 2 H), 3.47 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.57 - 3.64 (m, 2 H), 3.66 - 3.76 (m, 2 H), 3.76 - 3.82 (m, 2 H), 4.40 - 4.55 (m, 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 1 H). MS: 368.3 (M+1).
【０１３５】
実施例６  ３−｛１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１７】
2009539832.tif 000019
実施例３の類似の手法に従って、３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンおよび１−ブロモ−２−（２−エトキシエトキシ）エタンから表題化合物を製造した。MS (M+1): 333.3. 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.14 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.45 - 1.62 (m, 2 H) 1.64 - 1.88 (m, 2 H) 2.04 - 2.26 (m, 3 H) 2.59 - 2.67 (m, 2 H) 3.07 (dd, J=24.51, 12.01 Hz, 2 H) 3.26 - 3.44 (m, 1 H) 3.49 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 3.53 - 3.56 (m, 5 H) 3.59 (t, J=5.76 Hz, 2 H) 6.86 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 6.94 - 7.03 (m, 1 H) 7.18 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=7.42 Hz, 1 H)
【０１３６】
実施例７  １−｛１−［２−（２−イソプロポキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化１８】
2009539832.tif 000020
【０１３７】
工程１  ２−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］プロパンの製造
【化１９】
2009539832.tif 000021
無水イソプロピルアルコール（５ｍＬ）を乾燥した４つ口フラスコ中に入れ、そして窒素蒸気下で金属ナトリウム（１１４ｍｇ，４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で３時間加熱した。次いで、加熱を停止し、そしてＥＰ４４８０７８Ａ２（１９９１）に報告された、公知の手法と同様に製造した２−（２−クロロエトキシ）エチルメタンスルホネート（１ｇ）を、一度にすべて加え、そして混合物を一夜還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、そして１０％ＨＣｌ溶液を加え、そして化合物をエーテルで２回抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、残留物をなんら精製することなく次の工程について用いた。
【０１３８】
工程２  １−｛１−［２−（２−イソプロポキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化２０】
2009539832.tif 000022
１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２６０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＮａＩ（３６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６６ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）および２−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］プロパンを加えた。混合物を８０℃で４８時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、そして水およびＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＬＣＭＳで精製して白色固形物として、表題化合物１０２ｍｇ（１８％）をＴＦＡ塩として得た。MS: 348.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.12 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 2.02 (d, J=13.09 Hz, 2 H), 2.82 (qd, J=13.43, 13.30, 3.71 Hz, 2 H), 3.16 - 3.28 (m, 2 H), 3.33 - 3.41 (m, 2 H), 3.51 - 3.68 (m, 5 H), 3.72 - 3.95 (m, 4 H), 4.42 - 4.63 (m, 1 H), 6.97 - 7.10 (m, 3 H), 7.20 - 7.36 (m, 1 H). MS: 348.2 (M+1).
【０１３９】
実施例８  １−｛１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【化２１】
2009539832.tif 000023
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾールＴＦＡ塩（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１３７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、続いて１−ブロモ−２−（２−エトキシエトキシ）エタン（７２ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下７５℃で５時間加熱し、室温に冷却し、そして溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させて粗製の化合物を得、これを分取ＬＣ／ＭＳ−高ｐＨ（４０〜７０％アセトニトリル／水）によって精製して遊離塩基として所望の化合物を得た。純粋化合物をＮ２雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中の塩酸塩の１Ｍ溶液を加えた（５当量）。混合物を室温で５分間撹拌し、そして溶媒を真空で蒸発させ、ＨＣｌ塩として所望の化合物を得た（７６ｍｇ，６５．０８％）。MS (M+1): 318.3; 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.21 (t, J = 7.03Hz, 3H), 2.28 (d, J = 13.09Hz, 2H), 2.57 (q, J = 13.67Hz, 2H), 3.36 (br t, J = 12.89Hz, 2H), 3.44 (br t, J = 4.69Hz, 2H), 3.57 (q, J = 7.03Hz, 2H), 3.61 - 3.67 (m, 2H), 3.68 - 3.73 (m, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.85 - 3.90 (m, 7H), 5.00 (tt, J = 11.40, 7.74, 3.91, 3.71Hz, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.32Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.81Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).
【０１４０】
実施例９  １−｛１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２オン
【化２２】
2009539832.tif 000024
【０１４１】
工程Ａ  tert−ブチル４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２３】
2009539832.tif 000025
アセトン中の１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１．５ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（１．５ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮して白色固形物（２．２ｇ）を得た。粗製物を精製することなく次の工程に用いた。MS: 318.1 (M+1).
【０１４２】
工程Ｂ  １−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化２４】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のtert−ブチル４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１２６ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．１２８μＬ，２．０５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、そして３時間撹拌した。氷水でクエンチし、それから減圧下で濃縮した。ジクロロメタンで希釈し、そして水、およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、そして減圧下で凝縮した。MS: 332.1 (M+1).
上の粗製物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して淡黄色の固形物を得、これをなんら精製することなく次の工程を用いた（０．８ｇ）。MS: 231.9 (M+1).
【０１４３】
工程Ｃ  １−｛１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの製造
【化２５】
2009539832.tif 000027
実施例３に記載された方法に従って、１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび１−ブロモ−２−（２−エトキシエトキシ）エタンから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.20 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.77 (d, J=13.09 Hz, 2 H), 2.16 - 2.34 (m, 1 H), 2.38 - 2.56 (m, 1 H), 2.56 - 2.62 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.61 - 2.77 (m, 1 H),
3.03 - 3.18 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.53 (q, J=6.90 Hz, 2 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 H), 3.60 - 3.70 (m, 4 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H), 6.92 - 6.98 (m, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H). MS: 348.3 (M+1).
【国際調査報告】
2009539832.tif 000037
2009539832.tif 000038
2009539832.tif 000039
2009539832.tif 000040
2009539832.tif 000041
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