(57)【要約】DP 2受容体調節に反応する障害または状態、具体的には、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎のような、炎症性のおよび免疫関連の障害および状態の処置および予防において有用である式(I)の置換フェニル酢酸化合物、薬学的組成物、その調製方法および使用方法が提供される。2009539880.tif 000200
2009539880.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造(I)を有する化合物、および薬学的に許容されるその誘導体:
2009539880.tif 000194
式中
Aは、窒素、酸素および硫黄からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜14員の複素環であって、1〜3個のR8置換基で置換されてもよい、単環または多環の複素環であり;
LはCR6R7、CO、CNR6およびCSからなる群より選択され;
Q1は結合、-C1〜C4アルキレン-、-C1〜C4ヘテロアルキレン-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-および-COCH2HNSOqからなる群より選択され;
各R1、R2、R3、R6およびR7はH、C1〜6アルキル、C0〜6アルキルアリールおよびC0〜6アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール部分はC1〜6アルキル、CN、OR、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORで置換されてもよく;
各R4はC1〜6アルキル、C0〜4アルキルC3〜10シクロアルキル、C0〜4アルキルアリール、C0〜4アルキルヘテロアリール、C2〜4アルケニルアリール、C2〜4アルキニルアリール、C0〜4アルキルヘテロシクリル、CN、アミノ、NHCOR1、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、OC(O)R1、-OC0〜4アルキルアリール、OC0〜4アルキルヘテロアリール、-OC0〜4アルキルC3〜10シクロアルキル、OC0〜4アルキルC3〜10ヘテロシクリル、OC0〜4アルキルNR8、ニトロ、ハロおよびハロC1〜6アルキルからなる群より独立して選択されるか、または一緒に結合されるかもしくはR6と結合されて、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を有するアリールもしくはヘテロシクリル環系を形成し、ここでアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、C1〜6アルキル、CN、CONHR1、CO2R1、アミノ、C1〜6アルコキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキルおよびSOqR1からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜3個の置換基でそれぞれが置換されてもよく;
R5は、それぞれが1〜3個のR9置換基で置換されてもよい、C1〜6アルキル、C0〜4アルキルアリール、C2〜4アルケニルアリール、C2〜4アルキニルアリールおよびC0〜4アルキルヘテロアリールからなる群より選択され;
各R8はC1〜6アルキル、C0〜6アルキルC3〜6シクロアルキル、C0〜6アルキルアリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、オキソ、C1〜6アルキル、CN、OR、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORからなる群より独立して選択され;
各R9はC1〜6アルキル、CN、OR、オキソ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORからなる群より独立して選択され;
各RはH、C1〜6アルキル、C0〜4アルキルヘテロアリール、C0〜4ヘテロシクリル、C3〜8シクロアルキルおよびC0〜4アルキルアリールからなる群より独立して選択されるか、または同じ窒素原子に付着する場合には結合して、窒素、酸素および硫黄からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の環を形成することができ;
下付き文字nは独立して0、1、2、3または4であり;
各下付き文字qは独立して0、1または2である。
【請求項２】
Aが下記の構造(II)を有する、請求項1記載の化合物:
2009539880.tif 000195
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字pは独立して0、1または2であり;
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化(normalized)結合の存在を独立して示し;
点線はQ1との付着点を示し、波線はLとの付着点を示す。
【請求項３】
下記の構造(III)を有する、請求項1記載の化合物:
2009539880.tif 000196
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; ならびに
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【請求項４】
下記の構造(IV)を有する、請求項1記載の化合物:
2009539880.tif 000197
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; ならびに
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【請求項５】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル]-酢酸;
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル]-酢酸;
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[3-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
[3-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
(4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-{4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチル]-ピペラジン-1-イルメチル}-フェニル)-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(2-p-トリル-アセチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
(4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-{4-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-ピペラジン-1-イルメチル}-フェニル)-酢酸;
[3-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イルメチル)-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-オキソ-酢酸メチルエステル;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-アセチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル;
4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル;
{4-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-2-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
[3-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
[3-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3,5-ビス-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-シクロペンチルオキシ-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{2-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル}-酢酸;
{4-ベンジルオキシ-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-シクロプロピルメトキシ-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-フェニルエチニル-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
[3-[4-(2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-3-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(キノリン-8-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-フェネチル-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4'-メチル-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル}-酢酸;
{4'-クロロ-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル}-酢酸;
[3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-フェネチルオキシ-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
[3-[4-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(ピリジン-3-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(3,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(4-エチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(ナフタレン-1-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
[3-[4-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-シクロヘキシルメトキシ-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-(4-フェニルメタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
{4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
4-{4-カルボキシメチル-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェノキシメチル}-安息香酸;
{4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(チオフェン-3-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-ニトロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(2-フェニル-エテンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(2-フェニル-エタンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸; および
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[2-オキソ-4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸; および
(4-ヒドロキシ-3-{フェニル-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-メチル}-フェニル)-酢酸;
(3-{(2-ヒドロキシ-フェニル)-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-メチル}-フェニル)-酢酸;
(3-{フェニル-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-メチル}-フェニル)-酢酸;
(3-{[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル-メチル}-フェニル)-酢酸;
{3-[(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル-メチル]-フェニル}-酢酸;
{3-[(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル-メチル]-フェニル}-酢酸;
{3-[(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル-メチル]-5-クロロ-フェニル}-酢酸;
(3-{(4-クロロ-フェニル)-[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-メチル}-4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸;
(3-{[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-p-トリル-メチル}-4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸;
(3-{[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-p-トリル-メチル}-フェニル)-酢酸; ならびに
(3-{(4-クロロ-フェニル)-[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-メチル}-フェニル)-酢酸。
【請求項６】
下記の構造IVaを有する、請求項1記載の化合物:
2009539880.tif 000198
式中、Y2はN、OおよびSからなる群より選択され;
各R12はC1〜6アルキル、CN、CONHR1、CO2R1、アミノ、C1〜6アルコキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキルおよびSOqR1からなる群より独立して選択されるか、または一緒に結合されてアリールまたはヘテロアリール環を形成し; ならびに
下付き文字uは独立して1、2または3である。
【請求項７】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
2-(11-(4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸;
2-(11-(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸;
2-(9-クロロ-11-(4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸;
2-(9-クロロ-11-(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸; および
2-(11-(2-オキソ-4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸;
1-(5-(カルボキシメチル)-2-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンジル)-4-トシルピペラジンN-オキシド;
4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-(4-フェニルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
[4-[4-(3-メチル-ブトキシ)-ベンジルオキシ]-3-(4-フェニルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3,5-ビス-(4-フェニルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
[4-シクロペンチルオキシ-3-(4-フェニルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
[4-シクロプロピルメトキシ-3-(4-フェニルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸; および
[3-(4-ベンジルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸; および
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル]-酢酸;
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[2-オキソ-3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ピロリジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[2-オキソ-3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[2-オキソ-3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-アゼパン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[2-オキソ-3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H-アゾシン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[2-オキソ-3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-アゾカン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-酢酸; ならびに
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-酢酸。
【請求項８】
下記の構造(V)を有する、請求項1記載の化合物:
2009539880.tif 000199
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; ならびに
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または送達システムを含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
DP-2受容体を請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む、DP-2受容体に拮抗する方法。
【請求項１１】
PGD2またはPGD2受容体の調節に反応する障害または状態を処置または予防する医薬を調製するための請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体の使用。
【請求項１２】
DP-2受容体への拮抗に反応する障害または状態を処置または予防する医薬を調製するための請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体の使用。
【請求項１３】
PGD2またはその代謝産物のレベル上昇に関連する障害または状態を処置または予防する医薬を調製するための請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体の使用。
【請求項１４】
障害または状態が以下からなる群より選択される、請求項11〜13のいずれか一項記載の使用：閉塞性気道疾患; 気管支炎、慢性閉塞性肺疾患; 鼻炎; 肺線維症; 嚢胞性線維症; 特発性間質性線維症; 炎症に関連する慢性咳; および副鼻腔炎; 結膜炎; 皮膚炎; 乾癬; じんま疹; 紅斑; 皮膚好酸球増多症; 慢性皮膚潰瘍; 食物が引き起こすアレルギー; 好酸球性胃腸炎; 肥満細胞症; 潰瘍性大腸炎; クローン病; 過敏性腸症候群; セリアック病; 炎症性疼痛、神経障害性疼痛; 好酸球性筋膜炎; 高IgE症候群; 全身性肥満細胞疾患; 特発性血小板減少紫斑病; アテローム性動脈硬化症; 紅斑性狼瘡; 全身性エリテマトーデス; 敗血症; 再かん流傷害; 糸球体腎炎; アレルギー性腎炎; 腎炎症候群; チャーグ・ストラウス症候群などの好酸球関連障害; 好塩基球増加症および好塩基球性白血病; 後天性免疫不全症候群; 関節炎およびそれに関連する状態ならびにPGD2またはその代謝産物のレベル上昇に関連する他の状態または障害。
【請求項１５】
化合物が第二の治療剤と組み合わせて使用される、請求項11〜13のいずれか一項記載の使用。
【請求項１６】
第二の治療剤が以下からなる群より選択される、障害または状態を予防または処置するのに有用である、請求項15記載の使用：喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎(rhinobronchitis)、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻ポリープ、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、慢性咳、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、エイズによる認知症、ハンチントン病、前頭側頭認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、ギランバレー症候群、慢性脱髄性多発性神経障害、多巣性運動神経障害、神経叢炎(plexopathy)、多発性硬化症、脳脊髄炎、汎脳炎、小脳変性症、CNS外傷、片頭痛、卒中、関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、エーラーダンロス症候群(EDS)、線維筋痛、疼痛、変形性関節症(OA)、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群(反応性関節炎)、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、筋炎(多発性皮膚筋炎)、痛風、アテローム性動脈硬化症、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス(SLE)、I型糖尿病、全身性糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性および慢性腎不全、好酸球性筋膜炎(eosinophilia fascitis)、高IgE症候群、敗血症、敗血症性ショック、虚血再灌流傷害、移植拒絶反応、移植片対宿主病、湿疹、乾癬、発熱、がん、ウイルスインベンション、血栓症、線維症、潮紅、炎症、鼻閉、じんま疹、接触過敏症(接触皮膚炎を含む)、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、にきび、潰瘍性大腸炎、掻痒、血管性浮腫、湿疹性皮膚炎(excematous dermatides)、紅斑(erytherma)、皮膚好酸球増多症、慢性皮膚潰瘍、セリアック病、全身性肥満細胞障害、特発性血小板減少性紫斑病、チャーグ・ストラウス症候群、好塩基球増加症、好塩基球性白血病ならびに後天性免疫不全症候群(AIDS)。
【請求項１７】
第二の治療剤が以下からなる群より選択される、請求項15記載の使用：コルチコステロイド、コルチコステロイド類似体、抗ヒスタミン剤、β2-アゴニスト、クロモリン、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗IgE抗体療法、抗感染薬、抗真菌薬、免疫抑制剤、PGD2またはDPアンタゴニスト、PDE4インヒビタ、サイトカインモジュレータ、PPAR-γアゴニスト、5-リポキシゲナーゼインヒビタ、FLAPインヒビタ、およびPLA2インヒビタ。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
プロスタグランジンD2 (PGD2)は、以前に感作された宿主のアレルゲン暴露によって活性化した肥満細胞により大量に分泌される主要な前炎症性メディエータである。PGD2は気道の狭窄、白血球の流入、血管透過性の増大、浮腫および粘液分泌を含めて、炎症性障害に関連する多くの病態生物学的反応を惹起(illiciting)することができる。PGD2の生物学的作用は少なくとも3つの異なるGタンパク質共役受容体: 高親和性受容体DP-1 (以前はDPとして知られた)およびDP-2 (以前はオーファン受容体「Gタンパク質受容体44」GPR44、および「Th2細胞において発現される走化性因子受容体ホモログ(chemoattractant receptor homologue expressed in Th2 cells)」CRTH2 (Hirai, H., et al. J. Exp. Med. 2001, 193(2): 255-61; Nagata, K., J. Biol. Regul. Homeost. Agents 2003, 17(4):334-7を参照のこと)として知られた)ならびにPGD2が低い親和性で結合するトロンボキサンA2受容体TPによって媒介される。
【０００２】
DP-2受容体はPGD2の病態生理学的作用の主要な一因である。したがって、この受容体を標的にする医薬は多くの障害、具体的には、喘息のような、アレルギー成分を有する炎症状態に対して治療的に有益である可能性が高い(Huang, J., J. Microbiol. Immunol. Infect 2005, 38(3): 158-63を参照のこと)。DP-2はヒトでは好酸球、好塩基球、および高度に極性化した細胞において選択的に発現される。これらの細胞型は炎症性障害および他の状態の周知の一因である。走化性因子受容体DP-2の活性化は、ヒトTh2細胞、好酸球および好塩基球の走化性をインビトロでもインビボでもともに刺激し、関連する細胞型を病変部位に動員することを媒介し、末期臓器障害を悪化させうる。
【０００３】
DP-2アゴニストは炎症細胞を直接活性化することが可能であり、DP-2を介した、活性化ならびに好酸球および好塩基球からのメディエータ放出が報告されている(Gervais, F. G. et al., J Allergy Clin Immunol (2004), 108(6):982-8; Yoshimura-Uchiyama, C. et al., Clin Exp Allergy 2004, 34(8): 1283-90を参照のこと)。さらに、Th2エフェクタTリンパ球はDP-2刺激に反応して炎症性サイトカインのIL-4、IL-5およびIL-13を産生する(Xue, L. et al., J. Immunol. 2005, 175(10): 6531-6を参照のこと)。これらのサイトカインが炎症反応の重要なレギュレータとして作用し、Th2細胞の分化、肥満細胞の増殖、分化およびIgE合成、ならびに好酸球の分化、浸潤および生存を支持する。
【０００４】
このことから、PGD2/DP-2経路は正のフィードバックループとして作用し、過剰なまたは無調節なPGD2産生に関連する障害での病的反応を増強することが示唆される。それゆえ、この経路を妨げる医薬品は広範囲にわたるアレルギー状態および炎症状態ならびに他の障害の処置において有用性を持ちうる。
【０００５】
炎症性障害の処置でのPGD2アンタゴニストの有用性は、Ramatroban (ラマトロバン) (登録商標) (Baynas, BAY u3405)を用いた臨床研究によって支持される。臨床研究から鼻炎の症状および鼻洗浄での炎症マーカーに及ぼすRamatroban (登録商標)の有益な効果が実証されており、抗炎症活性が示唆される。Ramatroban (登録商標)は、TP選択的アンタゴニストとして最初に記述され、鼻炎に及ぼすその臨床効果はTPにより媒介されると考えられた。しかしながら、最近の発見により、Ramatroban (登録商標)は二重特異性を保有し、TP受容体にもDP-2受容体にも拮抗することが明らかにされた(Sugimoto, H., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(1): 347-52を参照のこと)。アレルギー性鼻炎に関与する中心的な炎症細胞にDP-2の存在すること、ならびにこれらの細胞に及ぼすPGD2および他のDP-2アゴニストの刺激効果を考慮に入れると、アレルギー性鼻炎におけるRamatroban (登録商標)の臨床的有益性は、ほとんどのところ、DP-2受容体に対するその活性によるものであると推論することは理にかなっている。それゆえ、DP-2選択的アンタゴニストがアレルギー性鼻炎、他の炎症状態、PGD2経路が脱調節される他の状態、およびRamatroban (登録商標)の有用性が確証されている他の障害の処置において有用でありうると推察することができる。
【０００６】
Minamiらは実験的アレルギー性結膜炎において浮腫に及ぼすRamatroban (登録商標)の有効性を実証している(Minami, K., et al. Int. Immunopharmacol. 2004, 4(12): 1531-5を参照のこと)。DP-2はアレルギー性障害、具体的には、慢性接触過敏症で起こるIgEを介した皮膚反応において重要な役割を果たすことが実証されている(Mitsumori, S., Curr. Pharm. Des., 2004, 10(28):3533-8); Moroi, R., et al. 30th Annu. Meet. Jpn. Soc. Invest. Dermatol. (Apr 20-Apr 22, Yokohama) 2005, Abst. 48)。
【０００７】
多数の化合物がPGD2受容体のモジュレータとして、ならびに/またはアレルギー性障害および炎症性障害の処置に有用であるとして報告されている。国際公開公報第2006021418号ではDP-2またはPGD2アンタゴニスト活性を有する、一連のスルファミル-ベンゾイミダゾール-1-イル-酢酸化合物を開示している。国際公開公報第2006021759号では呼吸器障害の処置に有用であるといわれている、PGD2およびDP-2調節活性を有する一連のビフェニルオキシ酢酸誘導体を開示している。国際公開公報第2005019171号、国際公開公報第2004106302号および国際公開公報第2005054232号では呼吸器障害の処置に有用であるといわれている、一連の酢酸インドール、酢酸インダゾールおよび酢酸ベンゾイミダゾール化合物を開示している。国際公開公報第2005105727号ではDP-2拮抗活性を有するフェノキシ酢酸化合物を開示している。国際公開公報第2005018529号では喘息および鼻炎の処置に有用であるといわれている、フェノキシ酢酸化合物を開示している。国際公開公報第2005040114号および国際公開公報第2005040112号ではアレルギー、喘息、およびアトピー性皮膚炎の処置に有用であるといわれている、DP-2またはPGD2アンタゴニスト活性を有する一連の化合物を開示している。国際公開公報第2004058164号、米国特許出願公開第2005038070号、および国際公開公報第2005007094号ではアレルギー、喘息、がんおよび炎症の処置に有用であるといわれている、一連の化合物を開示している。国際公開公報第2004096777号では喘息、結膜炎、皮膚炎、アトピー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎を含め、DP-2により媒介される状態の処置に有用な一連のピリミジン誘導体を開示している。国際公開公報第2004078719号では喘息およびアレルギー性鼻炎の処置に有用であるといわれている、一連のインドール化合物を開示している。米国特許出願公開第2004132772号ではアレルギー性喘息およびアレルギー性鼻炎の処置に有用であるといわれている、一連のテトラヒドロキノリン化合物をDP-2アンタゴニストとして開示している。国際公開公報第2003066046号、国際公開公報第2003066047号、国際公開公報第2003101961号、国際公開公報第2003101981号、国際公開公報第2004007451号では喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻炎および他の状態の処置に有用であるといわれている、一連のインドール-酢酸を開示している。国際公開公報第2003097598号ではPGD2受容体拮抗を示すといわれている、一連の化合物を開示している。米国特許第4,656,192号では有用な抗腫瘍剤であるといわれている、一連のトロポロン化合物を開示している。欧州特許第1170594号では、オーファン受容体DP-2のリガンドであるプロスタグランジンD2によって媒介される状態の処置に有用な化合物の同定方法を開示している。英国特許第1356834号では抗炎症活性、鎮痛活性および解熱活性を保有するといわれている、一連の化合物を開示している。
【０００８】
たとえそうでも、市場には非アミン作用性リガンドGタンパク質共役受容体を選択的に調節する薬物は比較的少ない(Beaumont K et al., Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15(16): 3658-64を参照のこと)。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
今回、驚いたことに、ある種のフェニル酢酸が強力なDP-2受容体アンタゴニストであることが分かった。ある種の態様において、フェニル酢酸は他のPGD2受容体に対する選択的なDP-2受容体アンタゴニストである。本発明のフェニル酢酸化合物はDP-2拮抗作用に反応する医学的状態もしくは障害、またはアレルギー成分もしくは炎症性成分を有するものなどの、そのような医学的状態もしくは障害に関連する症状の処置または予防に潜在的に有用であることが期待される。本発明の化合物および組成物で処置可能なまたは予防可能な状態または障害の例を以下に示す。
【００１０】
本発明のいくつかの局面のなかで、本発明は、炎症および/またはアレルギー過程に関連する状態および障害を処置または予防するのに有用な化合物、薬学的組成物および方法を提供する。具体的には、本発明は、喘息、アレルギー状態、炎症状態、がんおよびウイルス感染症を処置または予防するのに有用な化合物、薬学的組成物および方法を提供する。
【００１１】
本発明の化合物は下記の一般構造(I)を有する。
2009539880.tif 000003
【００１２】
上記式において、LはCR6R7、CO、CNR6、およびCSからなる群より選択される。
【００１３】
Aは、窒素、酸素および硫黄からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜14員の複素環であって、1〜3個のR8置換基で置換されてもよい、単環または多環の複素環である。
【００１４】
Q1は結合、-C1〜C4アルキレン-、-C1〜C4ヘテロアルキレン-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-および-COCH2HNSOqからなる群より選択される。
【００１５】
各R1、R2、R3、R6、およびR7はH、C1〜6アルキル、C0〜6アルキルアリールおよびC0〜6アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール部分はC1〜6アルキル、CN、OR、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORで置換されてもよい。
【００１６】
各R4はC1〜6アルキル、C0〜4アルキルC3〜10シクロアルキル、C0〜4アルキルアリール、C0〜4アルキルヘテロアリール、C2〜4アルケニルアリール、C2〜4アルキニルアリール、C0〜4アルキルヘテロシクリル、CN、アミノ、NHCOR1、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、OC(O)R1、-OC0〜4アルキルアリール、OC0〜4アルキルヘテロアリール、-OC0〜4アルキルC3〜10シクロアルキル、OC0〜4アルキルC3〜10ヘテロシクロアルキル、OC0〜4アルキルNR8、ニトロ、ハロおよびハロC1〜6アルキルからなる群より独立して選択されるか、または一緒に結合されるかもしくはR6と結合されて、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を有するアリールもしくはヘテロシクリル環系を形成し、ここでアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、C1〜6アルキル、CN、CONHR1、CO2R1、アミノ、C1〜6アルコキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキルおよびSOqR1からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜3個の置換基でそれぞれが置換されてもよい。
【００１７】
R5は、それぞれが1〜3個のR9置換基で置換されてもよい、C1〜6アルキル、C0〜4アルキルアリール、C2〜4アルケニルアリール、C2〜4アルキニルアリール、およびC0〜4アルキルヘテロアリールからなる群より選択される。
【００１８】
各R8はC1〜6アルキル、C0〜6アルキルC3〜6シクロアルキル、C0〜6アルキルアリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、オキソ、C1〜6アルキル、CN、OR、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORからなる群より独立して選択される。
【００１９】
各R9はC1〜6アルキル、CN、OR、オキソ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORからなる群より独立して選択される。
【００２０】
各RはH、C1〜6アルキル、C0〜4アルキルヘテロアリール、C0〜4ヘテロシクリル、C3〜8シクロアルキルおよびC0〜4アルキルアリールからなる群より独立して選択されるか、または同じ窒素原子に付着する場合には結合して、窒素、酸素および硫黄からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の環を形成することができる。
【００２１】
下付き文字nは独立して0、1、2、3または4である。
【００２２】
各下付き文字qは独立して0、1または2である。
【００２３】
本発明は同様に、構造Iの化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。プロドラッグの例は、R1がC1〜6アルキル、C0〜6アルキルアリールまたはC0〜6アルキルヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール部分が本明細書において記述するように置換されてもよい化合物である。
【００２４】
本発明は同様に、式Iの化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００２５】
本発明は同様に、DP-2受容体を構造Iの化合物と接触させる段階を含むDP-2受容体に拮抗するための方法および一つまたは複数のPGD2受容体に対してDP-2受容体を選択的に刺激する方法を提供する。
【００２６】
本発明は同様に、構造Iの化合物の治療的に有効な量をその必要がある被験体に投与する段階を含む、DP-2受容体の拮抗に反応する障害または状態を処置または予防するための方法、およびPGD2またはその代謝産物のレベル上昇に関連する障害または状態を処置または予防する方法を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、本明細書において示すように炎症性成分またはアレルギー成分を有する炎症性障害または状態を処置または予防するための方法を提供する。
【００２８】
本発明は同様に、式Iの化合物の治療的に有効な量をその必要がある被験体に投与する段階を含む、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体、例えば、DP-1により媒介される状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００２９】
本発明は同様に、細胞を構造Iの化合物と接触させる段階を含む、一つまたは複数の他のPGD2受容体、例えば、DP-1の存在下においてDP-2を選択的に調節するための方法を提供する。
【００３０】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から当業者には明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
発明の詳細な説明
略語および定義
本明細書において用いられる略語は、特に定義のない限り、従来の通りである。以下の略語を使用する: EtOAc = 酢酸エチル、DMF = N,N-ジメチルホルムアミド、NMP = N-メチルピロリジン、THF = テトラヒドロフラン、RT = 室温、TFA = トリフルオロ酢酸、LDA = リチウムジイソプロピルアミン、n-BuLi = n-ブチルリチウム、Na2CO3 = 炭酸ナトリウム、DME = ジメチルエーテル、K2PO4 = リン酸カリウム、CH2Cl2またはDCM = ジクロロメタン、Et3N = トリエチルアミン、DIEA = ヒューニッヒ塩基またはジイソプロピルエチルアミン、KOH = 水酸化カリウム、NaOH = 水酸化ナトリウム、TMS = トリメチルシリル、Tf = トリフルオロメチルスルホニル、Boc = t-ブチルカルボニル、Bz - ベンジル、IPA = イソプロピルアルコール、NBS = N-ブロモスクシンアミド、AIBN = アゾビスイソブチロニトリル、Pin = ピナコラト、Cs2CO3 = 炭酸セシウム、HIV = ヒト免疫不全ウイルス、RLV = ラウシャー(Raucher)白血病ウイルス、IgE = 免疫グロブリンE。
【００３２】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる場合、単数形「一つの(a)」、「一つの(an)」および「その(the)」は、文脈上明らかに他に指定のない限り、複数形を含むことに留意されたい。
【００３３】
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数(すなわち、C1〜8は1〜8個の炭素を意味する)を有する、完全に飽和した直鎖もしくは分枝鎖または環式炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、その同族体および異性体、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。
【００３４】
「アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、指定の炭素原子数(すなわち、C2〜C8は2〜8個の炭素を意味する)および一つまたは複数の二重結合を有する、一価または多価不飽和であってよい直鎖もしくは分枝鎖または環式炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味する。アルケニル基の例としてはビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)ならびにその高級の同族体および異性体が挙げられる。
【００３５】
「アルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、指定の炭素原子数(すなわち、C2〜C8は2〜8個の炭素を意味する)および一つまたは複数の三重結合を有する、一価または多価不飽和であってよい直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、またはその組み合わせを意味する。アルキニル基の例としてはエチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニルならびにその高級の同族体および異性体が挙げられる。
【００３６】
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-によって例示されるように、アルキルから導かれる二価の基を意味する。典型的には、アルキル(または、アルキレン)基は1〜24個の炭素原子を有し、本発明では10個またはそれより少ない炭素原子を有するこれらの基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、8個またはそれより少ない炭素原子を一般的に有する、さらに短い鎖のアルキル基またはアルキレン基である。
【００３７】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)という用語は、その従来の意味で用いられており、それぞれ、酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残部に付着されたアルキル基をいう。同様に、ジアルキルアミノという用語は、同じものまたは異なるものであってよい二つの付着アルキル基を有するアミノ基をいう。
【００３８】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語との組み合わせで、特に明記しない限り、規定の数の炭素原子ならびにO、N、SiおよびSより選択される1〜3個のヘテロ原子からなる安定な直鎖もしくは分枝鎖または環式炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は任意で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で四級化されてもよい。ヘテロ原子O、NおよびSはヘテロアルキル基の任意の内部位置に配されてもよい。ヘテロ原子Siは、アルキル基が分子の残部に付着している位置を含め、ヘテロアルキル基の任意の位置に配されてもよい。例としては-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2--CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3および-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられる。例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3のように、2個までのヘテロ原子が連続してもよい。(C2〜C8)のような接頭語を用いてヘテロアルキル基をいう場合、炭素数(この例では2〜8個)にはヘテロ原子も含まれるよう意図される。例えば、C2-ヘテロアルキル基は、例えば、-CH2OH (炭素原子1個および炭素原子に代わるヘテロ原子1個)ならびに-CH2SHを含むよう意図される。「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-によって例示されるように、ヘテロアルキルから導かれる二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖末端の一端または両端を占有してもよい(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の方向は示されない。
【００３９】
「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は、それ自体でまたは他の用語との組み合わせで、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を表す。すなわち、「シクロアルキル」および「複素環」という用語は、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」という用語に含まれるよう意図される。さらに、複素環の場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に付着している位置を占有してもよい。シクロアルキルの例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。複素環の例としてはピロリジニル、ピロリル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、ピペラジン-1-オキシド、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、アゼピニル、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカニル、アゾシニル、インドリル、アザインドール、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾオキサアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキセピンなどが挙げられる。
【００４０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに「ハロアルキル」のような用語は、m'がアルキル基中の炭素原子の総数である際に、1〜(2m'+1)個に及ぶ数の、同じかまたは異なってよい、ハロゲン原子で置換されたアルキルを含むよう意図される。例えば「ハロC1〜6アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むよう意図される。このように「ハロアルキル」という用語はモノハロアルキル(1個のハロゲン原子で置換されたアルキル)およびポリハロアルキル(ハロゲン原子2〜(2m'+1)個に及ぶ数のハロゲン原子で置換されたアルキル)を含む。「パーハロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、m'がアルキル基中の炭素原子の総数である、(2m'+1)個のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。例えば「パーハロC1〜6アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチルなどを含むよう意図される。
【００４１】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、単環または一緒に縮合しているもしくは共有結合している多環(3個までの環)でありうる多価不飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、N、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するアリール基(または環)をいい、ここで、窒素および硫黄原子は任意で酸化されてもよく、窒素原子は任意で四級化されてもよい。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子の残部に付着されてもよい。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1H-インダゾール、カルバゾール、α-カルボリン、β-カルボリン、γ-カルボリン、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリルおよび8-キノリルが挙げられる。
【００４２】
いくつかの態様において、「アリール」という用語は、置換されていないまたは置換されているフェニルまたはナフチル基をいう。いくつかの態様において、「ヘテロアリール」という用語は、置換されていないまたは置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニルまたはキノリル基をいう。
【００４３】
簡潔にするため、「アリール」という用語は他の用語と組み合わせて用いられる場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、上記で定義したアリール環もヘテロアリール環もともに含む。したがって「アリールアルキル」という用語は、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば、酸素原子によって置換されているアルキル基(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)を含め、アリール基がアルキル基に付着されている基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を含むよう意図される。
【００４４】
上記の用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)のそれぞれは、特に指定のない限り、表示の基の置換型も非置換型もともに含むよう意図される。各種の基の好ましい置換基を以下に示す。
【００４５】
アルキルおよびヘテロアルキル基に対する置換基(ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルといわれる基)は、0〜3個に及ぶ数の、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR'-SO2NR''R'''、-NR''CO2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R、-CNおよび-NO2より選択される各種の基であってよく、0、1または2個の置換基を有する基が特に好ましい。R'、R''およびR'''はそれぞれ独立して、水素、非置換C1〜6アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール-C1〜6アルキル基をいう。R'およびR''が同じ窒素原子に付着する場合、これらは窒素原子と結合して5員、6員または7員の環を形成することができる。例えば、-NR'R''は1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むよう意図される。典型的には、アルキルまたはヘテロアルキル基は0〜3個の置換基を有し、本発明では2個またはそれより少ない置換基を有する基が好ましい。より好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は非置換または一置換であると考えられる。最も好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は非置換であると考えられる。置換基に関する上記の考察から、「アルキル」という用語はトリハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2CF3)のような基を含むよう意図されることを当業者は理解するであると考えられる。
【００４６】
いくつかの態様において、アルキルおよびヘテロアルキル基に対する置換基は-OR'、=O、-NR'R''、-SR'、ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'-SO2NR''R'''、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R、-CNおよび-NO2より選択され、ここでR'およびR''は上記で定義した通りである。いくつかの態様において、置換基は-OR'、=O、-NR'R''、ハロゲン、-OC(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'-SO2NR''R'''、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R、-CNおよび-NO2より選択される。
【００４７】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基に対する置換基はさまざまであり、0個〜芳香環系上の空き原子価の総数に及ぶ数で、-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、パーフルオロC1〜6アルコキシおよびパーフルオロC1〜6アルキルより選択され、ここで、R'、R''およびR'''は水素、C1〜6アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、(非置換アリール)-C1〜6アルキル、ならびに(非置換アリール)オキシ-C1〜6アルキルより独立して選択される。
【００４８】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つが、任意で式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基に置き換えられてもよく、式中TおよびUは独立して-NH-、-O-、-CH2-または単結合であり、qは0、1または2である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つが、任意で式-A-(CH2)r-B-の置換基に置き換えられてもよく、式中AおよびBは独立して-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または単結合であり、rは1、2または3である。このように形成された新しい環の単結合のうちの1つが、任意で二重結合に置き換えられてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つが、任意で式-(CH2)s-X-(CH2)t--の置換基に置き換えられてもよく、ここでsおよびtは独立して0〜3の整数であり、Xは-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である。-NR'-および-S(O)2NR'-中の置換基R'は水素または非置換C1〜6アルキルより選択される。そうでなければ、R'は上記で定義した通りである。
【００４９】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロ原子」という用語は酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)およびケイ素(Si)を含むよう意図される。
【００５０】
「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書において記述する化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むよう意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含有する場合、このような化合物の中性型を十分な量の所望の塩基と、そのままで(neat)または適当な不活性溶媒の中で接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウムの塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含有する場合、このような化合物の中性型を十分な量の所望の酸と、そのままでまたは適当な不活性溶媒の中で接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から導かれる塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒性の有機酸から導かれる塩が挙げられる。同様に、アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)を参照のこと)。本発明のある特定の化合物は塩基性官能性も酸性官能性もともに含有し、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のどちらに変換することも可能にする。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は、本発明に適している。
【００５１】
化合物の中性型は、その塩を塩基または酸と接触させ、慣用的な方法で親化合物を単離することにより再生することができる。化合物の親型は極性溶媒中での溶解度のような、ある種の物理的特性が種々の塩型とは異なるが、それ以外、本発明の目的で塩は化合物の親型と同等である。
【００５２】
本発明は、塩型に加えて、プロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書において記述する化合物のプロドラッグは、生理的条件の下で化学変化を容易に受けて、DP-2受容体のアンタゴニストである式Iの化合物を供与する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法により本発明の化合物に転換されうる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬とともに経皮貼付貯留層の中に入れられる場合、本発明の化合物にゆっくり転換されうる。プロドラッグは、場合によっては親薬物よりも投与するのが容易でありうるので、有用であることが多い。それらは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能でありうるが、親薬物はそうでない。プロドラッグは親薬物に比べて薬学的組成物中での溶解度が向上していることもある。プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依るものなどの、多種多様なプロドラッグ誘導体が当技術分野において公知である。非限定的に、プロドラッグの一例は、エステル(例えば、R1が置換または非置換C1〜6アルキル、C0〜6アルキルアリールまたはC0〜6アルキルヘテロアリールである、「プロドラッグ」)として投与されるが、しかしその後にカルボン酸(例えば、R1がHである、「活性な実体」)に代謝的に加水分解される本発明の化合物であろう。さらなる例としては本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００５３】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和型に加え、水和型を含む溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は非溶媒和型と同等であり、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。本発明のある種の化合物は、複数の結晶形または非晶質形で存在してもよい。概して、全ての物理的形状は、本発明により企図される用途に対して同等であり、本発明の範囲内であるよう意図される。
【００５４】
本発明のある種の化合物は不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を保有し; ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体および個々の異性体は、全て本発明の範囲内に包含されるよう意図される。これらの異性体は、異性体を「光学的に純粋」にする、すなわち、その他の異性体を実質的に含まなくする従来の方法を用いて分割するか、または不斉的に合成するかできる。例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望まれるなら、これは不斉合成により、またはキラル補助基での誘導によって、得られるジアステレオ異性の混合物を分離し、補助基を切断して所望の純粋な鏡像異性体を供与することにより調製することができる。あるいは、分子がアミノなどの、塩基性官能基、またはカルボキシルなどの、酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性の酸または塩基とともにジアステレオ異性の塩を形成させた後に、このようにして形成されたジアステレオ異性体を当技術分野において周知の分別結晶法またはクロマトグラフィー法により分割し、引き続いて純粋な鏡像異性体を回収する。
【００５５】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の一つまたは複数において非天然割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、化合物を、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素-125 (125I)または炭素-14 (14C)のような、放射性同位体で放射標識することができる。放射性標識化合物は治療剤または予防剤、例えば、がん治療剤、研究用試薬、例えば、DP-2アッセイ試薬、および診断剤、例えば、インビボ造影剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であるか否かを問わず、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。
【００５６】
「アンタゴニスト」または「インヒビタ」とは、本発明の受容体を阻害するまたは本発明の受容体に結合する、本発明の受容体の刺激または活性を部分的にまたは完全に遮断する、本発明の受容体の活性化または酵素活性を低減する、閉鎖する、阻止する、遅延する、本発明の受容体活性を不活性化する、本発明の受容体活性の感受性を弱めるまたは本発明の受容体活性を下方制御する薬剤または分子をいう。本明細書において用いられる場合、「アンタゴニスト」とはリバースアゴニストまたはインバースアゴニストも含む。
【００５７】
「アゴニスト」または「アクチベータ」とは、本発明の受容体に結合する、本発明の受容体の活性化または酵素活性を刺激する、増大する、開放する、活性化する、促進する、増強する、本発明の受容体活性の感受性を強めるまたは本発明の受容体活性を上方制御する薬剤または分子をいう。
【００５８】
活性の「モジュレータ」はインビトロおよびインビボでの活性アッセイ法を用いて同定された「リガンド」、「アンタゴニスト」および「アゴニスト」ならびにその相同体および模倣体をいうよう用いられる。モジュレータは天然および合成のリガンド、アンタゴニスト、アゴニスト、分子などを含む。アンタゴニストおよびアゴニストを同定するアッセイ法では、例えば、本発明の受容体の存在下または非存在下において、推定上のモジュレータ化合物を細胞に適用する段階、次いで本発明の活性受容体に及ぼす機能的効果を判定する段階を含む。潜在的なアクチベータ、インヒビタまたはモジュレータで処理した本発明の受容体を含むサンプルまたはアッセイをインヒビタ、アクチベータまたはモジュレータなしの対照サンプルと比較して、効果の程度を調べる。対照サンプル(モジュレータで処理していない)には100%の相対活性値を割り当てる。阻害は、対照に対する本発明の受容体の活性値が約80%、任意で50%または25〜1%である場合に達成される。活性化は、対照に対する本発明の受容体の活性値が110%、任意で150%、任意で200〜500%、または1000〜3000%高い場合に達成される。
【００５９】
本明細書において用いられる用語「処置する」、「処置すること」、「処置」およびその文法上の変化形は障害もしくは状態の一つもしくは複数の付随症状の強さを部分的にもしくは完全に遅延する、緩和する、軽減するもしくは低減するおよび/または障害もしくは状態の一つもしくは複数の原因を緩和する、軽減するもしくは妨害することを含む。本発明による処置は予防的に(preventively)、予防的に(prophylactically)、対症的にまたは治療的に適用することができる。
【００６０】
本明細書において用いられる用語「予防する」、「予防すること」、「予防」およびその文法上の変化形は障害もしくは状態および/またはその付随症状の一つもしくは複数の発症または再発を部分的にまたは完全に遅延するまたは防止する、あるいは被験体が障害または状態を被るまたは再び被るのを防ぐ、あるいは障害もしくは状態またはその付随症状の一つもしくは複数を被るまたは再び被る被験体の危険性を低減する方法をいう。
【００６１】
「治療的に有効な量」または「治療的に有効な用量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって捜し求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を惹起しうる対象化合物の量をいう。「治療的に有効な量」という用語は、投与時に、処置下の状態または障害の症状の一つまたは複数の発現を予防するのに、またはその一つまたは複数をある程度緩和するのに十分な化合物のその量を含む。治療的に有効な量は、化合物、障害または状態およびその重症度ならびに、処置される哺乳動物の、年齢、体重等に応じて変わるであろう。
【００６２】
受容体との結合をいう場合「選択的に」または「特異的に」という語句は、多くの場合には受容体および他の生物製剤の不均質な集団での、受容体の存在を確定する結合反応をいう。すなわち、指定した条件の下で、化合物はバックグラウンドの少なくとも2倍、より典型的にはバックグラウンドの10倍〜100倍を超えて特定の受容体に結合する。そのような条件下での化合物の特異的結合には、特定の受容体に対するその特異性について選択された化合物が必要になる。例えば、選択された受容体に特異的にまたは選択的に結合し、他の受容体またはタンパク質とは結合しない化合物だけを得るために、有機小分子をスクリーニングすることができる。特定の受容体に選択的な化合物を選択するために、さまざまなアッセイ形式を用いることができる。例えば、特定の受容体に選択的な化合物を選択するために、高処理スクリーニングアッセイ法が日常的に用いられる。
【００６３】
「被験体」とは、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない、哺乳動物のような動物を含むよう本明細書において定義される。好ましい態様において、被験体はヒトである。
【００６４】
本明細書において用いられる場合、「DP-2」という用語は、DP-2受容体タンパク質(RefSeqアクセッション番号NP-007469)またはインビトロもしくはインビボにおいてPGD2に対する細胞応答を媒介できるその変異体をいう。DP-2変異体は天然のDP-2に実質的に相同なタンパク質、すなわち、一つまたは複数の天然または非天然アミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、DP-2誘導体、相同体および断片)を含む。DP-2変異体のアミノ酸配列は、好ましくは天然のDP-2に少なくとも約80%同一、より好ましくは少なくとも約90%同一、最も好ましくは少なくとも約95%同一である。
【００６５】
本明細書において用いられる場合、「他のPGD2受容体」、「別のPGD2受容体」などの用語はインビトロまたはインビボにおいてPGD2に対する細胞応答を媒介できる、DP-2以外のプロスタノイド受容体タンパク質またはその変異体をいう。別のPGD2受容体、例えば、DP-1 (RefSeqアクセッション番号NP-000944)はPGD2に選択的であることができ、または一つもしくは複数のその他のプロスタノイド(例えば、EP1、EP2、EP3およびEP4、FP、IPならびにTP)と相互作用することもできる。他のPGD2受容体変異体はDP-2以外の、対応する天然のプロスタノイド受容体に実質的に相同なタンパク質、すなわち、一つまたは複数の天然または非天然アミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、別のPGD2受容体の誘導体、相同体および断片)を含む。他のPGD2受容体変異体のアミノ酸配列は、好ましくは対応する天然の他のPGD2受容体に少なくとも約80%同一、より好ましくは少なくとも約90%同一、最も好ましくは少なくとも約95%同一である。好ましくは、別のPGD2受容体はDP-1である。
【００６６】
本明細書において用いられる場合、「DP-1」という用語は、DP-1受容体タンパク質(RefSeqアクセッション番号NP-000944)またはインビトロもしくはインビボにおいてPGD2に対する細胞応答を媒介できるその変異体をいう。DP-1変異体は天然のDP-1に実質的に相同なタンパク質、すなわち、一つまたは複数の天然または非天然アミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、DP-1誘導体、相同体および断片)を含む。DP-1変異体のアミノ酸配列は、好ましくは天然のDP-1に少なくとも約80%同一、より好ましくは少なくとも約90%同一、最も好ましくは少なくとも約95%同一である。
【００６７】
本明細書において用いられる場合、「TP」という用語は、TP受容体タンパク質(RefSeqアクセッション番号NP-963998)またはインビトロもしくはインビボにおいてPGD2に対する細胞応答を媒介できるその変異体をいう。TP変異体は天然のTPに実質的に相同なタンパク質、すなわち、一つまたは複数の天然または非天然アミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、TP誘導体、相同体および断片)を含む。TP変異体のアミノ酸配列は、好ましくは天然のTPに少なくとも約80%同一、より好ましくは少なくとも約90%同一、最も好ましくは少なくとも約95%同一である。
【００６８】
「調節する」、「調節」などの用語はDP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体、例えば、DP-1の機能および/または発現を増加または減少させる化合物の能力をいい、ここで、このような機能には転写制御活性および/またはタンパク質結合を含めることができる。調節はインビトロまたはインビボにおいて行われてもよい。本明細書において用いられる場合、調節とは、直接的にかまたは間接的にかのいずれかの、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体に関連する機能または特徴の阻害、拮抗作用、部分的な拮抗作用、活性化、受容体活性化作用または部分的な受容体活性化作用、ならびに/あるいは直接的にかまたは間接的にかのいずれかの、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の発現の上方制御または下方制御を含む。好ましい態様において、調節は直接的である。インヒビタまたはアンタゴニストは、例えば、結合する、刺激を部分的にもしくは完全に遮断する、活性化を低減する、阻止する、阻害する、遅延する、不活性化をする、感受性を弱めるまたはシグナル伝達の下方制御をする化合物である。アクチベータまたはアゴニストは、例えば、結合する、刺激する、増大する、開放する、活性化する、促進する、活性化を増強する、感受性を強めるまたはシグナル伝達の上方制御をする化合物である。DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の機能を阻害する化合物の能力は、生化学的アッセイ法、例えば、結合アッセイ法、または細胞に基づくアッセイ法、例えば、一過性のトランスフェクションアッセイ法において実証することができる。
【００６９】
本明細書において用いられる場合、用語「PGD2またはPGD2受容体の調節に反応する状態または障害」ならびに関連する用語および語句は、PGD2受容体の不適切な、例えば、正常よりも低いかまたは高い活性に関連し、かつPGD2受容体の調節に少なくとも部分的に反応するか、または影響される(例えば、PGD2受容体アンタゴニストまたはアゴニストが少なくとも一部の患者において患者の健康に何らかの改善をもたらす)状態または障害をいう。PGD2受容体の不適切な機能活性は、この受容体を通常は発現しない細胞におけるPGD2受容体の発現、正常よりも高いPGD2産生、または正常よりも遅いPGD2もしくはその活性代謝産物の代謝的不活性化もしくは排除、PGD2受容体の発現もしくは細胞内活性化度の増大(例えば、炎症性および免疫関連の障害および状態を引き起こす)、またはPGD2受容体の発現の低減の結果として起こりうる。PGD2受容体に関連する状態または障害には「DP-2を介した状態または障害」を含めることができる。
【００７０】
本明細書において用いられる場合、語句「DP-2受容体への拮抗に反応する状態または障害」ならびに関連する語句および用語は、不適切な、例えば、正常よりも高い、DP-2活性によって特徴付けられる状態または障害をいう。不適切なDP-2機能活性は、DP-2を通常は発現しない細胞におけるDP-2の発現またはDP-2の発現もしくは細胞内活性化度の増大(例えば、炎症性および免疫関連の障害および状態を引き起こす)の結果として起こりうる。DP-2受容体への拮抗に反応する状態または障害は不適切なDP-2機能活性によって完全にまたは部分的に媒介されうる。しかしながら、DP-2受容体への拮抗に反応する状態または障害は、DP-2の調節が基礎となる状態または障害に何らかの効果をもたらす(例えば、DP-2アンタゴニストが少なくとも一部の患者において患者の健康に何らかの改善をもたらす)ものである。
【００７１】
本発明の態様
DP-2に拮抗する化合物のクラスが発見された。生物環境(例えば、細胞型、宿主の病的状態など)に応じて、これらの化合物はDP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体(例えば、リガンド結合)に拮抗することができる。DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体に拮抗することにより、これらの化合物は、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の調節に反応するならびに/あるいはDP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体により媒介される障害および状態を調節できる治療剤としての用途が見つかると考えられる。そのような状態および障害の例を以下に示す。
【００７２】
本発明の化合物はDP-2と選択的に相互作用することによってその効果を及ぼすと考えられるが、化合物が作用する作用機序は本発明の限定的な態様ではない。例えば、本発明の化合物はDP-2以外のPGD2受容体サブタイプと相互作用することができる。しかしながら、本明細書において言及するように、本発明は、例えばDP-1受容体、および/または他のプロスタノイド受容体、例えば、TP受容体に比べてDP-2受容体に選択的に拮抗する開示化合物の活性を特に企図する。
【００７３】
本発明によって企図される化合物は、本明細書において示す例示的な化合物を含むが、これに限定されるものではない。
【００７４】
本発明の化合物
一つの態様において、本発明は下記の一般構造(I)の化合物を提供する。
2009539880.tif 000004
【００７５】
上記式において、LはCR6R7、CO、CNR6、およびCSからなる群より選択される。
【００７６】
Aは、窒素、酸素および硫黄からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜14員の複素環であって、1〜3個のR8置換基で置換されてもよい、単環または多環の複素環である。
【００７７】
Q1は結合、-C1〜C4アルキレン-、-C1〜C4ヘテロアルキレン-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-および-COCH2HNSOqからなる群より選択される。
【００７８】
各R1、R2、R3、R6、およびR7はH、C1〜6アルキル、C0〜6アルキルアリールおよびC0〜6アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール部分はC1〜6アルキル、CN、OR、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORで置換されてもよい。
【００７９】
各R4はC1〜6アルキル、C0〜4アルキルC3〜10シクロアルキル、C0〜4アルキルアリール、C0〜4アルキルヘテロアリール、C2〜4アルケニルアリール、C2〜4アルキニルアリール、C0〜4アルキルヘテロシクリル、CN、アミノ、NHCOR1、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、OC(O)R1、-OC0〜4アルキルアリール、OC0〜4アルキルヘテロアリール、-OC0〜4アルキルC3〜10シクロアルキル、OC0〜4アルキルC3〜10ヘテロシクリル、OC0〜4アルキルNR8、ニトロ、ハロおよびハロC1〜6アルキルからなる群より独立して選択されるか、または一緒に結合されるかもしくはR6と結合されて、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を有するアリールもしくはヘテロシクリル環系を形成し、ここでアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、C1〜6アルキル、CN、CONHR1、CO2R1、アミノ、C1〜6アルコキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキルおよびSOqR1からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜3個の置換基でそれぞれが置換されてもよい。
【００８０】
R5は、それぞれが1〜3個のR9置換基で置換されてもよい、C1〜6アルキル、C0〜4アルキルアリール、C2〜4アルケニルアリール、C2〜4アルキニルアリールおよびC0〜4アルキルヘテロアリールからなる群より選択される。
【００８１】
各R8はC1〜6アルキル、C0〜6アルキルC3〜6シクロアルキル、C0〜6アルキルアリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、オキソ、C1〜6アルキル、CN、OR、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORからなる群より独立して選択される。
【００８２】
各R9はC1〜6アルキル、CN、OR、オキソ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORからなる群より独立して選択される。
【００８３】
各RはH、C1〜6アルキル、C0〜4アルキルヘテロアリール、C0〜4ヘテロシクリル、C3〜8シクロアルキルおよびC0〜4アルキルアリールからなる群より独立して選択されるか、または同じ窒素原子に付着する場合には結合して、窒素、酸素および硫黄からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の環を形成することができる。
【００８４】
下付き文字nは独立して0、1、2、3または4である。
【００８５】
各下付き文字qは独立して0、1または2である。
【００８６】
別の態様において、本発明は薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
【００８７】
別の態様において、LはCR6R7である。別の態様において、LはCOである。別の態様において、LはCNR6である。別の態様において、LはCSである。
【００８８】
別の態様において、R1、R2、R3、R6、およびR7はH、C1〜6アルキルおよびC0〜6アルキルアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。一つの態様において、R1、R2、R3、R6、およびR7はH、CH3およびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される。一つの態様において、R1はHである。別の態様において、R2およびR3はHである。
【００８９】
別の態様において、Aは下記の構造(II)を有する:
2009539880.tif 000005
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字pは独立して0、1または2であり;
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示し;
点線はQ1との付着点を示し、波線はLとの付着点を示す。
【００９０】
別の態様において、Aはピロリジニル、ピロリル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、ピペラジン-1-オキシド、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、アゼピニル、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカニル、アゾシニル、インドリル、アザインドール、テトラヒドロキノリニルおよびデカヒドロキノリニルからなる群より選択される。
【００９１】
別の態様において、Aは以下からなる群より選択される式を有する:
2009539880.tif 000006
mは0〜3の整数であり; および
破線はQ1との付着点を示し、波線はLとの付着点を示す。
【００９２】
別の態様において、Q1は結合、-C1〜C4アルキレン-、-C1〜C4ヘテロアルキレン-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq- 、-SOqNH-および-COCH2HNSOqより選択される。別の態様において、Q1は結合である。別の態様において、Q1は-C1〜C4アルキレン-である。別の態様において、Q1は-C1〜C4ヘテロアルキレン-である。別の態様において、Q1は-CO-である。別の態様において、Q1は-NH-である。別の態様において、Q1は-O-である。別の態様において、Q1は-SOq-である。別の態様において、Q1は-C(O)O-である。別の態様において、Q1は-OC(O)-である。別の態様において、Q1は-CONH-である。別の態様において、Q1は-NHCO-である。別の態様において、Q1は-NHCONH-である。別の態様において、Q1は-NHSOq-である。別の態様において、Q1は-SOqNH-である。別の態様において、Q1は-COCH2HNSOqである。
【００９３】
別の態様において、化合物は下記の構造(III)を有する:
2009539880.tif 000007
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; および
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【００９４】
別の態様において、LはCR6R7である。別の態様において、LはCOである。別の態様において、LはCSである
【００９５】
別の態様において、化合物は下記の構造(IV)を有する:
2009539880.tif 000008
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; および
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【００９６】
別の態様において、YはCH2であり、pは0である。
【００９７】
別の態様において、LはCR6R7である。
【００９８】
別の態様において、Q1は結合である。
【００９９】
別の態様において、YはSOqであり、pは0である。
【０１００】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル]-酢酸;
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-酢酸; および
[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニル]-酢酸。
【０１０１】
別の態様において、YはOであり、pは0である。
【０１０２】
別の態様において、化合物は[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル]-酢酸である。
【０１０３】
別の態様において、YはNであり、pは0である。
【０１０４】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[3-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸; および
[3-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル)-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸。
【０１０５】
別の態様において、Q1は-CO-である。
【０１０６】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
(4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-{4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチル]-ピペラジン-1-イルメチル}-フェニル)-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(2-p-トリル-アセチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
(4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-{4-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-ピペラジン-1-イルメチル}-フェニル)-酢酸;
[3-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イルメチル)-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-オキソ-酢酸メチルエステル; および
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-アセチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸。
【０１０７】
別の態様において、Q1は-C(O)O-である。
【０１０８】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル;
4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル。
【０１０９】
別の態様において、Q1は-SOq-である。
【０１１０】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
{4-(2,6-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-2-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
[3-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
[3-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-[4-(3-メトキシ)-ベンジルオキシ]-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3,5-ビス-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-シクロペンチルオキシ-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{2-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル}-酢酸;
{4-ベンジルオキシ-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-シクロプロピルメトキシ-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-フェニルエチニル-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
[3-[4-(2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-3-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(キノリン-8-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-フェネチル-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4'-メチル-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル}-酢酸;
{4'-クロロ-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ビフェニル-4-イル}-酢酸;
[3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-フェネチルオキシ-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
[3-[4-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(ピリジン-3-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(3,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(4-エチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(ナフタレン-1-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
[3-[4-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸;
{4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-シクロヘキシルメトキシ-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-(4-フェニルメタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
{4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
4-{4-カルボキシメチル-2-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェノキシメチル}-安息香酸;
{4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(チオフェン-3-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-ニトロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(2-フェニル-エテンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(2-フェニル-エタンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸; および
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[2-オキソ-4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸。
【０１１１】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
(4-ヒドロキシ-3-{フェニル-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-メチル}-フェニル)-酢酸;
(3-{(2-ヒドロキシ-フェニル)-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-メチル}-フェニル)-酢酸;
(3-{フェニル-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-メチル}-フェニル)-酢酸;
(3-{[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル-メチル}-フェニル)-酢酸;
{3-[(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル-メチル]-フェニル}-酢酸;
{3-[(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル-メチル]-フェニル}-酢酸;
{3-[(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル-メチル]-5-クロロ-フェニル}-酢酸;
(3-{(4-クロロ-フェニル)-[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-メチル}-4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸;
(3-{[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-p-トリル-メチル}-4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸;
(3-{[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-p-トリル-メチル}-フェニル)-酢酸;
(3-{(4-クロロ-フェニル)-[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-メチル}-フェニル)-酢酸; および
(3-{[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル-メチル}-フェニル)-酢酸。
【０１１２】
別の態様において、R4およびR6は一緒に結合されてアリールまたはヘテロシクリル環系を形成する。
【０１１３】
別の態様において、化合物は下記の構造IVaを有する:
2009539880.tif 000009
式中Y2はN、OおよびSからなる群より選択され; 各R12はC1〜6アルキル、CN、CONHR1、CO2R1、アミノ、C1〜6アルコキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキルおよびSOqR1からなる群より独立して選択されるか、または一緒に結合されてアリールまたはヘテロアリール環を形成し; および下付き文字uは独立して1、2または3である。
【０１１４】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
2-(11-(4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸; 2-(11-(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸; 2-(9-クロロ-11-(4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸; 2-(9-クロロ-11-(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸; および2-(11-(2-オキソ-4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸。
【０１１５】
別の態様において、化合物は1-(5-(カルボキシメチル)-2-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンジル)-4-トシルピペラジンN-オキシドである。
【０１１６】
別の態様において、Q1は-C(O)O-である。
【０１１７】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル。
【０１１８】
別の態様において、Q1は-CONH-である。
【０１１９】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-(4-フェニルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
[4-[4-(3-メチル-ブトキシ)-ベンジルオキシ]-3-(4-フェニルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3,5-ビス-(4-フェニルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
[4-シクロペンチルオキシ-3-(4-フェニルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
[4-シクロプロピルメトキシ-3-(4-フェニルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸;
[3-(4-ベンジルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸。
【０１２０】
別の態様において、YはCH2であり、pは0である。
【０１２１】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル]-酢酸; および
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸。
【０１２２】
別の態様において、Q1は-NHSOq-である。
【０１２３】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[2-オキソ-3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ピロリジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[2-オキソ-3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[2-オキソ-3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-アゼパン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸;
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[2-オキソ-3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-3,4,7,8-テトラヒドロ-2H-アゾシン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸; および
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[2-オキソ-3-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-アゾカン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸。
【０１２４】
別の態様において、LはCOである。
【０１２５】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-酢酸; および
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-酢酸。
【０１２６】
別の態様において、化合物は下記の構造(V)を有する:
2009539880.tif 000010
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; および
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【０１２７】
別の態様において、LはCR6R7である。別の態様において、LはCOである。別の態様において、LはCSである。
【０１２８】
別の態様において、Q1は結合である。別の態様において、Q1は-C1〜C4アルキレン-である。別の態様において、Q1は-C1〜C4ヘテロアルキレン-である。別の態様において、Q1は-CO-である。別の態様において、Q1は-NH-である。別の態様において、-O-である。別の態様において、Q1は-SOq-である。別の態様において、Q1は-C(O)O-である。別の態様において、Q1は-OC(O)-である。別の態様において、Q1は-CONH-である。別の態様において、Q1は-NHCO-である。別の態様において、Q1は-NHCONH-である。別の態様において、Q1は-NHSOq-である。別の態様において、Q1は-SOqNH-である。別の態様において、Q1は-COCH2HNSOqである。
【０１２９】
他の態様は「Substituted Phenyl Acetic Acids as DP-2 Antagonists」という名称の、Dudlerらによるおよび2006年6月9日付で出願の米国特許出願、代理人整理番号014233-003500US (これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)に開示されている。
【０１３０】
本発明は、新規の化合物、新規の薬学的組成物および/または新規の使用方法を包含する。本明細書において開示する化合物のなかには商業的供給源から入手できるものもあるが、これらの化合物を使用する薬学的組成物または方法は新規である。特に指示のない限り、本発明は、新規である化合物、ならびに本発明の新規の化合物および市販の化合物をともに含む薬学的組成物、種々の方法(例えば、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体により媒介されるある種の状態および障害を処置または予防する方法)なども含むことが理解されるべきである。
【０１３１】
化合物の調製
本明細書において示す化合物に対する合成経路を同様に、下記のスキームA〜Iにおよび実施例に記述する。異なる出発材料および/または代替試薬を用いて、所望の転換を達成するように合成経路を変えられることを当業者は理解するであろう。したがって、当業者はある種の化合物の調製には保護基が必要な場合もあることを認識し、選択の保護基に適合する条件を承知しているであろう。したがって、本明細書において記述する方法および試薬は全て、非限定的な態様として表現される。
【０１３２】
スキームA
2009539880.tif 000011
いくつかの態様において、スキームAに示すように、式Aのフェニル酢酸アルキルを還流で1〜12時間イソプロピルアルコールのような溶媒系中の、パラホルムアルデヒドおよび置換複素環、例えばピペリジンまたは置換ピペラジンの溶液に混合してBを得る。フェニル酢酸アルキルAのフェニル環がヒドロキシル基で置換されているなら(示すように)、20〜60℃に及ぶ温度のDMF、または20〜80℃に及ぶ温度のアセトンのような溶媒中K2CO3またはCsCO3などの塩基の存在下、適切なハロゲン化アルキルまたはアリールでのフェノールのアルキル化によって、さらに置換された化合物Cを得る。35〜65℃の温度で1〜6時間の間、メタノール:水のような溶媒系中、水酸化カリウム(KOH)または水酸化ナトリウム(NaOH)のような塩基でのけん化によって、式Dのカルボン酸を得る。あるいは、DCM中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物でのBの処理の後、炭酸ナトリウムのような塩基とともに、20〜90℃に及ぶ温度で、ジオキサンまたはDMEのような溶媒中アリールボロン酸との、パラジウム(0)を介した架橋カップリングによって一般式Eを有する化合物を得る。35〜65℃の温度で1〜6時間の間、THF:水またはメタノール:水のような溶媒系中、水酸化リチウム(LiOH)、水酸化カリウム(KOH)または水酸化ナトリウム(NaOH)のような塩基でのけん化によって式Fのカルボン酸を得る。
【０１３３】
スキームB1
2009539880.tif 000012
スキームB2
2009539880.tif 000013
いくつかの態様において、スキームB1に示すように、1〜12時間の間20〜100℃に及ぶ温度でジオキサンのような溶媒中、適当に保護した複素環およびアリールボロン酸でのベンズアルデヒドHの処理によってIを得る。スキームAに記述した反応条件を用いたIのけん化によってJを得る。化合物Iを室温〜50℃に及ぶ温度でDCM中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはN-フェニルトリフルイミドにより処理することもできる。ギ酸の存在下においてパラジウム(0)源で処理した後に、スキームAに概略のけん化によってKを得る。スキームB2に示すように、15時間にわたり、室温〜80℃に及ぶ温度での、四塩化炭素のような溶媒中N-ブロモコハク酸イミドおよびAIBNでのハロトルエンの処理の後、アセトニトリルのような溶媒中のトリメチルアミンN-オキシドの添加によってベンズアルデヒドGGGを得た。アセトンのような溶媒中Jone's試薬でのFの酸化の後、Arndt-Eistert反応によってGを得る。一酸化炭素の存在下においてトルエンのような溶媒中、パラジウム(0)を介した反応によりアリールブロミドGを対応のベンズアルデヒドに変換することができる。
【０１３４】
スキームC
2009539880.tif 000014
いくつかの態様において、スキームCに示すように、ケトンIを-10〜35℃に及ぶ温度でメタノールのような溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムで処理した後に、12時間にわたり室温でDCM中のチオニルクロリドで処理してJを得た。2〜13時間にわたり、20〜95℃に及ぶ温度でAcCNのような溶媒中、適当に保護した複素環でJを処理した後に、スキームAに記述したようにけん化を行ってKを得る。
【０１３５】
スキームD
2009539880.tif 000015
いくつかの態様において、スキームDに示すように、置換ベンズアルデヒドLを数時間にわたり-20〜20℃に及ぶ温度でTHFのような溶媒系中、アルキルまたはアリールグリニャール試薬で処理して、第2級アルコールMを得ることができる。周囲温度で数時間、DCMのような溶媒中でチオニルクロリドを用いてMを処理することによるインサイチューでのクロリド形成の後、-10〜80℃に及ぶ温度で数時間、AcCNのような溶媒系中の、適当に保護した複素環の存在下での改良フィンケルシュタイン(Finkelstein)反応によってNを得る。アリールブロミドNを次に、標準的なパラジウム(0)カップリング条件を用いてボロン酸エステルOに転換する。15〜85℃に及ぶ温度で、ジオキサンまたはDMEのような溶媒系中、K2CO3のような塩基の存在下で2-ブロモ酢酸エチル(ethyl-2-bromo acetate)とOをさらにパラジウム(0)カップリングして、フェニルアセテートPを得る。スキームAにおいて記述した条件を用いたPのけん化によってKを得る。
【０１３６】
スキームE
2009539880.tif 000016
いくつかの態様において、スキームEに示すように、フェニルアセテートAを25〜100℃に及ぶ温度でAcCN中のパラホルムアルデヒドにより処理し、Qを得る。例えば、還流条件の下で数時間アセトン/水のような溶媒系中の過マンガン酸カリウムによりQを酸化して安息香酸Rを得る。この酸Sを次に、2〜12時間の間、周囲温度にて、例えばAcCNのような溶媒中でHATUおよびEt3NまたはDIEAなどの塩基を用いてピペリジンまたはピペラジンのような、置換複素環にカップリングすることができる。
【０１３７】
スキームF
2009539880.tif 000017
いくつかの態様において、スキームFに示すように、20〜100℃に及ぶ温度でアセトンまたはDMFのような溶媒中K2CO3またはCs2CO3などの塩基を用い市販のベンジルブロミドでフェノールAをアルキル化した後に、スキームAにおいて記述した標準的な条件を用いたけん化によってフェニル酢酸Tを得る。数時間30〜90℃に及ぶ温度での、無水酢酸のような溶媒中のポリリン酸により触媒されるフリーデルクラフト(Friedel Craft)反応の後、メタノールのような溶媒中の塩酸を用いたインサイチューでのエステル化によって三環Uを得る。スキームCまたはDに記述したように、数時間メタノール中の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を用い標準的な反応条件の下でUを還元した後に、DCMのような溶媒中のチオニルクロリドで処理してVを得る。その後、スキームCまたはDにおいて既述した反応条件を用いて化合物VをWに転じる。
【０１３８】
スキームG
2009539880.tif 000018
いくつかの態様において、スキームGに示すように、アミノ酸Zを得るために、最長で30分間メタノールのような溶媒の中で塩化亜鉛の存在下においてシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用い、ベンズアルデヒドXをBoc-リジンまたはBoc-オルニチンのようなアミノ酸と反応させる。AAへのZの環化を最大で12時間、-30〜50℃に及ぶ温度での、DCMまたはDMFのような溶媒系中のヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル(propoyl)]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)などの標準的なカップリング条件の下で行う。スキームAにおいて記述したようにけん化によって複素環BBを得る。
【０１３９】
スキームH
2009539880.tif 000019
いくつかの態様において、スキームHに示すように、スキームGおよびAに記述した通りベンジルブロミドCCを数時間にわたり10〜75℃に及ぶ温度でAcCN/DMFのような溶媒系の中でCs2CO3またはK2CO3などの塩基の存在下においてDDのような複素環と反応させた後に、保護基の除去およびアルキル化を行うことができる。スキームAに記述の標準的な反応条件を用いたEEのけん化によって化合物FFを得る。
【０１４０】
スキームI
2009539880.tif 000020
いくつかの態様において、スキームHに示すように、スキームGにおいて記述した標準的な条件下でのアルケン-1-アミンを用いたベンズアルデヒドGGの還元的アミノ化によってHHを得る。数時間AcCNまたはDMFのような溶媒中でHATUおよびトリエチルアミンまたはDIEAなどの塩基の存在下において2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エン酸のような保護アミノ酸にアミンHHをカップリングすることによってIIを得る。20〜90℃に及ぶ温度で数時間の、DCMのような溶媒中のGrubb'sの第1世代触媒により触媒される閉環によって7員のラクタムJJを得る。スキームAにおいて記述した反応条件を用いて、保護基を除去した後に、スルホニル化およびけん化を行ってラクタムMMを得る。数日間、ロジウム触媒、例えばRhCl(PPh3)3の存在下においてベンゼンなどの溶媒中、1気圧の水素下でJJを水素化して不飽和複素環KKを得る。再度、スキームAにおいて記述したように、酸性条件下で保護基を除去した後に、スルホニル化およびけん化を行ってLLを得る。
【０１４１】
化合物の分析
別の局面において、本発明はDP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の推定上の特異的アゴニストまたはアンタゴニストを評価するための方法を含む。したがって、本発明は、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の機能を調節する化合物のスクリーニングアッセイ法の調整および実行におけるこれらの化合物の使用に向けられる。例えば、本発明の化合物はDP-2変異体および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体変異体に対して有用であり、これらの変異体は強力な化合物に対する優れたスクリーニング手段になる。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害により、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体との他の化合物の結合部位の確定または判定に有用である。本発明の化合物は同様に、一つもしくは複数の他のPGD2受容体に比べてDP-2の推定上の特異的モジュレータの評価に有用である。PGD2受容体の特異的アンタゴニストの徹底的な評価は、これらの受容体に対して高い結合親和性を有する特異的な、非ペプチジル(代謝的に抵抗性の)化合物が利用できないことで阻まれてきたことを当業者は理解するであろう。本明細書において示す化合物は、これに関連して特に有用である。
【０１４２】
本明細書において記述する上記のおよび他のアッセイ法は、特定の化合物の存在、非存在、定量化もしくは他の特性を個別的にまたは多数の潜在的な治療化合物(潜在的なモジュレータ化合物)を含有するライブラリとして検出または定量化するために高処理形式に適するようデザインされる。任意のアッセイ段階を自動化してもよく、任意の好都合な供給源からの化合物をアッセイに供与してもよい。アッセイ法は、典型的には、並行して(例えば、ロボットアッセイにおいてマイクロタイタープレートでのマイクロタイター形式で)行われる。好ましいアッセイ法では、DP-2の増強または阻害、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の機能が検出される。
【０１４３】
高処理スクリーニングシステムが市販されている(例えば、Zymark Corp., Hopkinton Mass.; Air Technical Industries, Mentor Ohio; Beckman Instruments, Inc., Fullerton Calif.; Precision Systems, Inc., Natick Mass.などを参照のこと)。これらのシステムでは、典型的には、全てのサンプルおよび試薬のピペット操作、液体の分注、時限式のインキュベーション、ならびにアッセイ法に適した検出器でのマイクロプレートの最終的な読み出しを含めて、全手順が自動化されている。これらの設定可能なシステムでは、高度の柔軟性およびカスタム化に加え、高処理および急速起動が可能になる。そのようなシステムの製造業者により、さまざまな高処理システムの詳細なプロトコルが提供されている。このように、例えば、Zymark社により、遺伝子転写、リガンド結合などの調節を検出するためのスクリーニングシステムについて記述した技術文書が提供されている。
【０１４４】
使用の方法
本発明はフェニル酢酸誘導体の同定およびPGD2により媒介される状態または障害の処置のためのDP-2受容体の機能的アンタゴニストとしてのその使用に関し、これらの誘導体を含有する薬学的組成物に関し、ならびにその調製方法に関する。
【０１４５】
具体的には、一般式Iの化合物および誘導体は、DP-2受容体活性のモジュレータとしての活性を有し、それゆえ、PGD2の過剰な、不平衡なまたは無秩序な発現およびその代謝産物により引き起こされる状態または障害の処置において使用することができる。そのような状態および障害の非限定的な例としては以下が挙げられる。
【０１４６】
1) 喘息、例えば、間欠性および持続性喘息、外因性(アレルギー性)喘息、内因性(非アレルギー)喘息、外因性-内因性混合型喘息(mixed extrinsic-intrinsic asthma)、運動誘発性喘息、夜間喘息、気管支喘息、季節性喘息、職業性喘息、咳型喘息、慢性重症コルチコステロイド依存性喘息(chronic severe corticosteroid-dependent asthma)、ステロイド抵抗性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、喘息の三徴候(asthma triad) (喘息鼻ポリープおよびアスピリン過敏症を含む)ならびにアレルギー性気道症候群; 気管支炎、例えば、急性および慢性気管支炎、アレルギー性鼻気管支炎(rhinobronchitis)、好酸球性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患(COPD); 急性および慢性鼻炎を含む、鼻炎、萎縮性鼻炎、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、季節性(例えば、神経性鼻炎、枯草熱および血管運動神経性鼻炎)、通年性および血管運動神経性鼻炎、鼻ポリープ、鼻閉、薬物性鼻炎; サルコイドーシス; 農夫肺および関連疾患; 肺線維症; 嚢胞性線維症; 特発性間質性線維症; 炎症に関連する慢性咳; ならびに副鼻腔炎、例えば、アレルギー性、急性、亜急性および慢性副鼻腔炎などの閉塞性気道疾患のような呼吸器系の状態または障害。
【０１４７】
2) 皮膚炎、例えば、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎(湿疹)、接触(および刺激性接触)皮膚炎、湿疹様(excematous)皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、脂漏性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、おむつ皮膚炎、汗疱状皮膚炎(汗疱)、貨幣状皮膚炎、自家感作性(autosenstitization)皮膚炎、慢性単純性苔癬およびじんま疹; 結膜炎、例えば、ウイルス性、アレルギー性、細菌性および化学性/中毒性結膜炎; 乾癬; じんま疹; 紅斑; 皮膚好酸球増多症; ならびに慢性皮膚潰瘍のような皮膚および眼の状態または障害。
【０１４８】
3) 食物が引き起こすアレルギー(例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹などの、腸から遠く離れて影響を及ぼすもの); 好酸球性胃腸炎; 肥満細胞症; 潰瘍性大腸炎; クローン病; 過敏性腸症候群; セリアック病のような胃腸系の状態または障害。
【０１４９】
4) 炎症性疼痛、神経障害性疼痛のような中枢神経系の状態または障害。
【０１５０】
5) 他の系に関連する状態または障害: 例えば好酸球性筋膜炎; 高IgE症候群; 全身性肥満細胞疾患; 特発性血小板減少紫斑病; アテローム性動脈硬化症; 紅斑性狼瘡; 全身性エリテマトーデス; 敗血症; 再かん流傷害; 糸球体腎炎; アレルギー性腎炎; 腎炎症候群; チャーグ・ストラウス症候群などの好酸球関連障害; 好塩基球増加症および好塩基球性白血病ならびに後天性免疫不全症候群。
【０１５１】
6) 骨格系および関節系に関連する状態または障害、例えば、関節炎およびそれに関連する状態、例えば、変形性関節症(OA)、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群(反応性関節炎)、腱炎、滑液包炎、関節内層の炎症、強直性脊椎炎、ベーチェット病、小児関節炎、汎発性特発性骨増殖症(DISH)、エーラー・ダンロス症候群、関節リウマチ、フェルティ症候群、線維筋痛、痛風、偽痛風、感染性関節炎、狼瘡、混合性結合組織病、変形性関節症、パジェット病、リウマチ性多発性筋痛、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、筋炎(多発性筋炎、皮膚筋炎)、乾癬性関節炎、レイノー現象およびスティル病。
【０１５２】
7) 自己免疫状態または障害、例えば、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、全身性血管炎、例えば、巨細胞性(一時的)動脈炎、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、川崎病、ヴェグナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウス症候群、顕微鏡的多発性血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、本態性クリオグロブリン血管炎、皮膚白血球破砕性血管炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性好中球減少症、糖尿病、橋本病、グレイヴズ病、多腺性自己免疫症、多発性硬化症、重症筋無力症、ベーチェット症候群、悪性貧血、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎および尿細管間質性腎炎。
【０１５３】
8) PGD2またはその代謝産物のレベル上昇に関連する他の状態または障害。
【０１５４】
さらに別の局面において、本発明はDP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体に関連する障害または状態を、このような状態または障害を有する被験体に、本発明の化合物または組成物の治療的に有効な量を投与することにより処置または予防する方法を提供する。態様の一つの群において、ヒトまたは他の種の慢性の状態および障害を含め、障害および状態は、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体のモジュレータまたはアンタゴニストで処置することができる。これらの障害および状態は、(1) 全身性アナフィラキシーおよび過敏性障害、アトピー性皮膚炎、じんま疹、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー(セリアック病などを含む)ならびに肥満細胞症のような炎症性またはアレルギー性疾患、(2) クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎のような炎症性腸疾患、(3) 血管炎、ベーチェット症候群、(4) 皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、ヒトパピローマウイルスに由来するものなどのウイルス性皮膚病、HIVまたはRLV感染症、細菌性、真菌性および他の寄生性皮膚病ならびに皮膚エリテマトーデスのような、乾癬および炎症性皮膚疾患、(5) アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患などのような、喘息および呼吸器系アレルギー性疾患、(6) 関節炎(リウマチ性および乾癬性を含む)、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、糸球体腎炎、例えば、全身性強皮症を含む強皮症、例えば、好酸球性筋膜炎(シュルマン症候群)を含む筋膜炎、シェーグレン症候群、高IgE症候群、軟組織疾患ならびに炎症性筋疾患などのような、自己免疫疾患、(7) 移植片拒絶反応(例えば、同種移植片拒絶反応および移植片対宿主病を含む)、例えば、皮膚移植片拒絶反応、固形臓器移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、(8) 発熱、(9) 急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、再狭窄、血栓症および血管狭窄症のような、心血管障害、(10) 外傷性脳損傷、脳卒中、虚血再かん流傷害および動脈瘤のような脳血管障害、(11) 乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、卵巣、睾丸、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管(例えば、食道、胃、膵臓)、脳、甲状腺、血液およびリンパ系のがん、(12) 線維症、結合組織病およびサルコイドーシス、(13) 勃起不全のような生殖器および生殖の状態、(14) 胃炎、潰瘍、吐き気、膵炎および嘔吐のような胃腸障害、(15) アルツハイマー病のような神経障害、(16) 不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群およびピックウィック症候群のような睡眠障害、(17) 疼痛、(18) 腎障害、(19) 緑内障のような眼疾患、(20) 感染病、HIVのようなウイルス感染症および敗血症のような細菌感染症、(21) 炎症、(22) 潮紅かつ(23) 鼻閉を含む。
【０１５５】
さらに別の局面において、本発明は、Th2細胞、好酸球、好塩基球、血小板、ランゲルハンス細胞、樹状細胞または肥満細胞により媒介される、制御されるまたは影響される状態または障害を処置または予防する方法であって、このような状態または障害を有する被験体に、本化合物または組成物の一つまたは複数の治療的に有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１５６】
さらに別の局面において、本発明は、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGD2および15-デオキシ-Δ12,14PGJ2のような、PGD2およびその代謝産物により媒介される、制御されるまたは影響される状態または障害を処置または予防する方法であって、このような状態または障害を有する被験体に、本化合物または組成物の一つまたは複数の治療的に有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１５７】
さらに別の局面において、本発明は、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の調節に反応する状態または障害を処置または予防する方法であって、このような状態または障害を有する被験体に、本化合物または組成物の一つまたは複数の治療的に有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１５８】
さらに別の局面において、本発明は、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体により媒介される状態または障害を処置または予防する方法であって、このような状態または障害を有する被験体に、本化合物または組成物の一つまたは複数の治療的に有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１５９】
さらに別の局面において、本発明は、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体を調節する方法であって、細胞を本化合物または組成物の一つまたは複数と接触させる段階を含む方法を提供する。
【０１６０】
処置される障害および被験体の状態に応じて、本発明の化合物は経口の、非経口の(例えば、筋肉内の、腹腔内の、静脈内の、ICV、槽内の注射もしくは注入、皮下の注射またはインプラント)、吸入、経鼻の、膣の、直腸の、舌下のまたは局所の(例えば、経皮の、局部の)投与経路により投与することができ、単独でまたは一緒に、各投与経路に適した通常の、無毒性の、薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含有する適当な投与量単位製剤の中に製剤化することができる。本発明は、活性成分が規定の期間にわたって放出されるデポー製剤中での本発明の化合物の投与も企図する。
【０１６１】
DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体に関連する、本発明による種々の状態および障害の処置または予防において、適切な投与量レベルは一般に、１日につき患者の体重1 kg当たり約0.001〜100 mgであり、これを単回または複数回用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは1日につき約0.01〜約25 mg/kg、より好ましくは1日につき約0.05〜約10 mg/kgであろう。適当な投与量レベルは1日につき約0.01〜25 mg/kg、1日につき約0.05〜10 mg/kgまたは1日につき約0.1〜5 mg/kgでありうる。この範囲内で、投与量は１日につき0.005〜0.05、0.05〜0.5または0.5〜5.0 mg/kgでありうる。経口投与の場合、組成物は、1.0〜1000ミリグラムの活性成分、詳細には処置される患者に対する投与量の症候的調整のため1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0および1000.0ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されることが好ましい。化合物は1日につき1〜4回、好ましくは1日につき1回または2回の投薬計画にて投与されうる。
【０１６２】
しかしながら、特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変更される場合があり、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の方法および時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受ける宿主を含め、種々の要因に依ることが理解される。
【０１６３】
組成物
別の局面において、本発明は、本発明の一つまたは複数の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的用途に適した薬学的組成物を提供する。本明細書において用いられる「組成物」という用語は、特定の成分(および必要であれば、特定の量で)、ならびに特定の量での特定の成分の組み合わせから、直接的にまたは間接的に、生じる任意の生成物を含む生成物を包含するよう意図される。「薬学的に許容される」とは、担体または賦形剤が製剤の他の成分に適合し、その受容者に有害でないことを意味する。
【０１６４】
製剤は本発明の化合物(本明細書において活性成分といわれる)の一つまたは複数の薬物動態学的特性(例えば、経口による生物学的利用能、膜透過性)を改善しうる。
【０１６５】
本発明の化合物の投与のための薬学的組成物は、単位投与量形態で好都合に供与され、当技術分野において周知の方法のいずれかにより調製されうる。全ての方法が一つまたは複数の副成分を構成する担体と活性成分とを結び付ける段階を含む。一般に、薬学的組成物は、液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と活性成分とを均一かつ密接に結び付けることにより、その後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。薬学的組成物において、活性な対象化合物は所望の効果を過程、状態または障害にもたらすのに十分な量で含まれる。
【０１６６】
活性成分を含有する薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として経口用に適した形態でありうる。経口用の組成物は薬学的組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法にしたがって調製されうる。そのような組成物は、薬学的に洗練されかつ美味な調製物を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤より選択される一つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した他の無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤; 造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸; 結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでありうる。錠剤は被覆されていなくてもよく、またはそれらは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたって持続作用を発揮するよう公知の技術により被覆されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料が利用されてもよい。それらを米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号および同第4,265,874号に記述の技術により被覆して、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成させてもよい。
【０１６７】
経口用の製剤は、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として供与されてもよい。
【０１６８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性材料を含有する。このような賦形剤は懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分散剤または湿潤剤は天然ホスファチド、例えば、レシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでありうる。水性懸濁液は一つまたは複数の保存料、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、一つまたは複数の着色剤、一つまたは複数の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンのような、一つまたは複数の甘味剤を含有することもできる。
【０１６９】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油の中に、または流動パラフィンのような鉱油の中に懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上記のものなどの甘味剤、および着香剤を添加して、美味な経口調製物を供与することができる。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１７０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたは複数の保存料との混合物で活性成分をもたらす。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、先に既述のものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０１７１】
本発明の薬学的組成物は、水中油型の乳濁液の形態であってもよい。油性相は植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィンあるいはこれらの混合物でありうる。適当な乳化剤は天然ガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびにエチレンオキシドと前記部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる。乳濁液は甘味剤および着香剤を含有してもよい。
【０１７２】
シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化することができる。そのような製剤は粘滑剤、保存料ならびに着香剤および着色剤を含有することもできる。
【０１７３】
薬学的組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い公知の技術にしたがって製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。利用可能な、許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒質として慣用的に利用される。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含め、任意の無刺激性固定油を利用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製で用いられる。
【０１７４】
薬学的組成物は薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸の温度では液体であり、それゆえ、直腸内で溶融して薬物を放出しうる、適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１７５】
局所用の場合、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ジェル剤、溶液または懸濁液などが利用される。本明細書において用いられる場合、局所適用は同様に、洗口液およびうがい薬の使用を含むよう意図される。
【０１７６】
肺内投与
吸入性粉末
いくつかの態様において、薬剤は吸入によって肺に直接的に投与される。したがって、本発明により用いられる薬剤は、適当な、生理学的に許容される賦形剤との混合物で吸入性粉末として製剤化することができる(米国特許出願公開第20060034776号を参照されたく、これは吸入により医薬品を投与する適当な方法に関して参照により本明細書に組み入れられる)。
【０１７７】
ヒトまたは他の霊長類および哺乳動物におけるエアロゾル送達の場合、エアロゾルは、哺乳動物宿主がエアロゾルを肺に吸い込めるマウスピース、フェイスマスクなどを通じてエアロゾルを送達する医用噴霧器システムにより発生される。さまざまな噴霧器が当技術分野において公知であり、本発明の方法において使用することができる。噴霧器システムの選択は、肺胞送達が望ましいか、気道送達(すなわち、気管、第一次、第二次または第三次気管支など)が望ましいかに依る。組成物は必要な投与量であまり刺激性ではないように製剤化する。
【０１７８】
気道送達に有用な噴霧器は、喘息の処置において通常使用されるものを含む。そのような噴霧器も市販されている。薬剤の治療量は、宿主哺乳動物の肺、特に肺胞のまたは気管支肺のおよび細気管支肺の平滑筋ならびに気管、気管支(bronchi)、気管支(bronchia)、細気管支および肺胞の上皮細胞に組成物を投与した後に喘息を予防する、処置するまたは緩和するのに十分な量である。すなわち、エアロゾル化された本発明の化合物の有効量は、処置を達成する、すなわち、症状の緩和または軽減を引き起こす、症状の悪化を阻害する、症状の発症を予防するなどに十分な用量である。当業者は日常的な試験を適切な対照とともに行うことにより、有効量を構成する本組成物の投与量を本開示に照らして判定することができる。対照と適切な処置群の比較により、特定の投与量が特定の症状の予防または軽減に有効であるかどうかが示唆される。
【０１７９】
哺乳動物宿主に送達される化合物の総量は、エアロゾル化された総量、噴霧器の種類、粒径、哺乳動物宿主の呼吸パターン、肺疾患の重症度、エアロゾル化された溶液中の化合物組成物の濃度、および吸入療法の長さを含む、多くの要因に依る。
【０１８０】
上記の相互に作用する要因にもかかわらず、当業者は有効なプロトコルを、特にエアロゾルの粒径が最適化される場合、容易にデザインすることができる。噴霧器の効率の推定に基づけば、通常送達される有効用量は処置あたり約1 mgから約500 mgの範囲内にあるが、被験体、薬剤、投薬計画および所望の結果に応じて、これより多くてもまたは少なくても有効であると認められることもある。より重篤な状態を処置する場合、より高い用量を投与することが一般に望ましい。処置が繰り返されるなら、処置に対する有害反応がないことを確実にするために哺乳動物宿主をモニターすることができる。処置の頻度は、1用量あたりに投与される薬剤の量、ならびに被験体の健康状態および病歴のような、いくつかの要因に依る。
【０１８１】
推進剤ガス駆動型の吸入エアロゾル
本発明による推進剤ガスを含有する吸入エアロゾルは、本発明によって用いられる薬剤を、推進剤ガスに溶解した状態でまたは分散した形態で含有することができる。本発明による吸入エアロゾルを調製するのに使用できる推進剤ガスは、先行技術から公知である。適当な推進剤ガスはn-プロパン、n-ブタンまたはイソブタンのような炭化水素およびメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素の中から選択される。上記の推進剤ガスはそれだけでまたはそれらの混合物の形態で使用することができる。特に好ましい推進剤ガスは、TG134a、TG227およびその混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。本発明による推進剤ガス駆動型の吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑沢剤、保存料およびpH調整剤のような他の成分を含有することもできる。これらの成分は全て当技術分野において公知である。分散した形態の場合、薬剤は、例えば、最大10 μmまたは好ましくは0.1〜5 μm、もしくは1〜5 μmの平均粒径を有するように製剤化することができる。
【０１８２】
上記の、本発明による推進剤ガス駆動型の吸入エアロゾルは、計量式吸入器のような、当技術分野において公知の吸入器を用いて投与することができる。したがって、別の局面において、本発明は、これらのエアロゾルを投与するのに適した一つまたは複数の吸入器と組み合わせた、本明細書において前述の推進剤ガスを含有するエアロゾルの形態での薬学的組成物に関する。
【０１８３】
C. 推進剤不含の吸入性溶液または懸濁液
本発明により用いられる薬剤の推進剤不含の吸入性溶液および懸濁液が企図される。使用される溶媒は水性またはアルコール性、好ましくはエタノール溶液でありうる。溶媒は水そのままでもまたは水およびエタノールの混合物でもよい。水と比較してエタノールの相対的な割合は、限定されるものではないが、最大は70容量パーセントまで、さらにとりわけ60容量パーセントまで、および最も好ましくは30容量パーセントまでである。残りの容量は水で構成される。
【０１８４】
併用療法
本発明の薬学的組成物および方法は、喘息、アレルギー性疾患、炎症性状態、およびがん、ならびにそれに関連する病状(例えば、心血管疾患)の処置において有用な、本明細書において記述の、他の治療的に活性な化合物または他の補助剤をさらに含むことができる。多くの場合、本発明の化合物および代替薬を含む組成物は、投与時に相加または相乗効果を有する。
【０１８５】
本発明の化合物は、炎症性状態、免疫障害、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、がん、ウイルス感染症、血栓症、線維症、潮紅、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、疼痛、結膜炎、鼻閉、じんま疹および前述の病状を含め、本発明の化合物が有用である障害または状態の処置、予防、抑制または改善において有用な他の薬剤と組み合わせてもまたは組み合わせて使用してもよい。
【０１８６】
そのような他の薬剤または薬物は、そのために一般的に使用される経路によりおよび量で、本発明の化合物と同時にまたは連続的に投与することができる。本発明の化合物が一つまたは複数の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する薬学的組成物が好ましい。したがって、本発明の薬学的組成物は本発明の化合物に加えて、一つまたは複数の他の活性成分または治療剤も含有するものを含む。
【０１８７】
別々にまたは同じ薬学的組成物中で投与される、本発明の化合物と組み合わせることができる他の治療剤の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されるものではない：(a) VLA-4アンタゴニスト、(b) コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリドおよびヒドロコルチゾンならびにコルチコステロイド類似体、例えばブデソニド、(c) 免疫抑制剤、例えばシクロスポリン(シクロスポリンA、Sandimmune(登録商標)、Neoral(登録商標))、タクロリムス(FK-506、Prograf(登録商標))、ラパマイシン(シロリムス、Rapamune(登録商標))および他のFK-506型免疫抑制剤、ならびにミコフェノール酸、例えば、ミコフェノール酸モフェチル(CellCept(登録商標))、(d) 抗ヒスタミン剤(ヒスタミンH1アンタゴニスト)、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、(e) 非ステロイド性抗喘息薬、例えばβ2-アゴニスト(例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール)ならびにβ2-アゴニスト-コルチコステロイドの組み合わせ(例えば、サルメテロール-フルチカゾン(Advair(登録商標))、フォルモテロール-ブデソニド(Symbicort(登録商標))、テオフィリン、クロモリン、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト(例えば、ザフィルルカス、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム(Singulair(登録商標))、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカストおよびSKB-106,203)、ロイコトリエン生合成インヒビタ(ジレウトン、BAY-1005)、(f) 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、例えばプロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク)、フェナミン酸誘導体(例えば、フルフェナム酸(flufenanic acid)、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサール)、オキシカム(例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム(tenoxican))、サリチル酸塩(例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン)ならびにピラゾロン(例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン)、(g) シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)インヒビタ、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))およびロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、(h) ホスホジエステラーゼIV型(PDE-IV)インヒビタ、(i) 他のPGD2受容体アンタゴニスト、とりわけDP-1アンタゴニスト、(j) オピオイド鎮痛薬、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン、(k) コレステロール降下薬、例えばHMG-CoA還元酵素インヒビタ(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン)、胆汁酸抑制剤(例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール)、ビタミンB3 (ニコチン酸またはナイアシンとしても公知)、ビタミンB6 (ピリドキシン)、ビタミンB12 (シアノコバラミン)、フィブリン酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート)、プロブコール、ニトログリセリン、ならびにコレステロール吸収インヒビタ(例えば、ベータ-シトステロールおよびアシルCoA-コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビタ、例えばメリナミド)、HMG-CoAシンターゼインヒビタ、スクアレンエポキシダーゼインヒビタおよびスクアレン合成酵素インヒビタ、(l) 抗血栓剤、例えば血栓溶解剤(例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびレテプラーゼ)、ヘパリン、ヒルジンおよびワルファリン誘導体、O-遮断薬(例えば、アテノロール)、O-アドレナリンアゴニスト(例えば、イソプロテレノール)、ACEインヒビタならびに血管拡張剤(例えば、ニトロプルシドナトリウム、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリンおよびエナラプリラト(enaloprilat))、(m) 抗糖尿病薬、例えばインスリンおよびインスリン模倣体、スルホニル尿素(例えば、グリブリド、メグリナチド(meglinatide))、ビグアニド、例えば、メトホルミン(Glucophage(登録商標))、α-グルコシダーゼインヒビタ(アカルボース)、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン(Avandia(登録商標))、トログリタゾン(Rezulino)、シグリタゾン、ピオグリタゾン(Actos(登録商標))ならびにエングリタゾン、(n) インターフェロンベータ調製物(インターフェロンβ-1α、インターフェロンβ-1β)、(o) 金化合物、例えばオーラノフィンおよびアウロチオグルコース、(p) TNFインヒビタ、例えば、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、抗体療法、例えばオルソクローン(OKT3)、ダクリズマブ(Zenapax(登録商標))、バシリキシマブ(Simulect(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))およびD2E6 TNF抗体、(q) 潤滑剤または皮膚軟化剤、例えばワセリンおよびラノリン、角質溶解薬、ビタミンD3誘導体(例えば、カルシポトリエンおよびカルシポトリオール(Dovonex(登録商標))、PUVA、アントラリン(Drithrocreme(登録商標))、エトレチナート(Tegison(登録商標))ならびにイソトレチノイン、(r) 多発性硬化症治療薬、例えばインターフェロンβ-1β(Betaseron(登録商標))、インターフェロンβ-1α(Avonex(登録商標))、アザチオプリン(Imurek(登録商標)、Imuran(登録商標))、酢酸グラチラマー(Capoxone(登録商標))、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾロン)およびシクロホスファミド、(s) 他の化合物、例えば5-アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、(t) DNA-アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド)、代謝拮抗薬(例えば、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、葉酸アンタゴニストおよび5-フルオロウラシル、ピリミジンアンタゴニスト)、微小管撹乱物質(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、コルヒチン、ノコダゾールおよびビノレルビン)、DNA挿入剤(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシンおよびシスプラチン)、DNA合成インヒビタ、例えばヒドロキシウレア、DNA架橋剤、例えば、マイトマイシンC、ホルモン療法(例えば、タモキシフェン、およびフルタミド)、細胞増殖抑制剤、例えば、イマチニブ(ST1571、Gleevec(登録商標))およびリツキシマブ(Rituxan(登録商標))、FLAPインヒビタ、ならびにPLA2インヒビタ。第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変化することがあり、各成分の有効用量に依るであろう。一般に、それぞれの有効用量が用いられる。したがって、例えば、本発明の化合物をNSAIDと組み合わせる場合、NSAIDに対する本発明の化合物の重量比は一般に、約1000:1〜約1:1000の範囲、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲であろう。本発明の化合物および他の活性成分の組み合わせは同様に、概して上記の範囲内にあるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効用量が用いられるべきである。
【０１８８】
喘息の診断
喘息およびその他呼吸器の炎症性および閉塞性障害または状態を診断する方法は、当業者には周知である。例えば、肺の機能を評価するために肺活量測定を用いることができる。具体的には、喘息の診断は、具体的には、重症かつ突然の発作あるいはアレルゲンへの暴露に関連しうるまたは適度の運動により悪化もしくは誘発されうる喘鳴、咳嗽または息切れの再発性発作の家族歴または個人歴に基づいて行うことができる。典型的には、障害または状態を検出するために身体検査が必要とされる。
【０１８９】
鼻鏡を用いて、喘息を誘発している可能性がある鼻汁の増加、腫脹またはポリープのような、アレルギー性障害または状態の兆候がないか鼻を検査することができる。聴診器を用いて、呼吸の間に肺が生み出す音を聴いてもよい。喘鳴音は、喘息に関連する気道閉塞の主要な指標の一つである。さらに、湿疹またはじんま疹性丘疹のようなアレルギー性状態は、喘息に関連していることが多い。
【０１９０】
肺機能検査は呼吸器障害または状態の診断を確定するのに特に有用である。これらの検査には肺活量、つまり吸い込んで吐き出せる空気の最大量を測定するための肺活量測定、強制呼気の間に生み出せる最大の流速である、最大呼気速度(peak expiratory flow rate)(ピークフローレート(peak flow rate)としても公知)、および1秒間に吐き出せる空気の最大量である、努力呼気容量が含まれる。
【０１９１】
測定結果が同年代の人の標準を下回っているなら、喘息処置において使用される気管支拡張薬を投与して閉塞した気道を広げ、肺活量測定を繰り返すことができる。測定結果が有意に改善しているなら、喘息の可能性が高い。
【０１９２】
さらに、喘息は個体に運動を負荷することにより、または気道を収縮させる化学物質を吸入するかもしくは冷気を数回取り込むかにより診断することができる。症状を引き起こす物質または活性による負荷の後、肺活量測定検査を再び施す。肺活量測定の測定結果が有意に減少しているなら、喘息が示唆される。
【０１９３】
以下の例は例証として提示されており、本発明の範囲を限定することは意図されない。当業者は、修正しても本質的に同様の結果をもたらしうる、重要でない種々のパラメータを容易に認識するであろう。
【０１９４】
実施例
一般的方法:
本発明をこれから、以下の非限定的な実施例により例証する。実施例および方法の表題および副題の化合物は、CambridgeSoft IncのChemDraw Ultra (7.0版)を用いて命名した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは順相シリカクロマトグラフィーをいう。使用する試薬および溶媒はAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA)のような商業的供給元から得ることができる。溶媒はMgSO4またはNa2SO4で乾燥した。蒸発は真空での回転蒸発によって行い、後処理の手順はろ過による乾燥剤のような残留物の除去後に行った。特に指定のない限り、操作は、18〜25℃の範囲内にある周囲温度でおよびアルゴンまたは窒素のような不活性ガスの雰囲気下で行った。収量は単に例証のために与えられており、必ずしも達成可能な最大値とは限らない。構造(1)の最終生成物の構造は、核(一般にプロトン)磁気共鳴PMRおよび質量スペクトル技術によって確認した。1H-NMRスペクトルはVarian(商標) 400 MHz NMR分光計にて記録した。プロトン磁気共鳴の化学シフト値は100万分の1 (ppm)単位のデルタ尺度δにて測定した。重要なピークは以下の順番で示してある: 多重度(s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; q, 四重線; m, 多重線; br s, 広幅一重線)、ヘルツ(Hz)単位の結合定数およびプロトンの数。中間体は概して完全には特徴付けられておらず、純度は薄層クロマトグラフィー(TILC)、高性能液体クロマトグラフィー(BPLC)、質量分析(MS)、赤外線(IR)またはNMR分析によって評価した。質量スペクトルは三通りの液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)法のうちの一つによって記録した。
【０１９５】
方法A:
phenomenex Luna C18 3 μm 30×2.0 mm idカラムに対し流速0.300 mL/分でAgilent 1100 HPLCにかけた。下記表に記述の通り、漸増するAcCN (0.05%ギ酸により修飾した)および水(0.05%ギ酸により修飾した)から構成される勾配により、35℃で、カラム溶出させた。被分析物を214 nmおよび254 nmでモニターした。被分析物を、80 Vに荷電したAgilentエレクトロスプレイ源の中で気化し、一連四重極を通過させた後に検出した。
勾配
2009539880.tif 000021
【０１９６】
方法B:
phenomenex luna C18 3 μm 30×2.0 mm idカラムに対し流速0.300 mL/分でAgilent 1100 HPLCにかけた。下記表に記述の通り、漸増するAcCN (0.05%ギ酸により修飾した)および水(0.05%ギ酸により修飾した)から構成される勾配により、35℃で、カラム溶出させた。被分析物を214 nmおよび254 nmでモニターした。被分析物を、80 Vに荷電するエレクトロスプレイモードにおいてAgilentマルチモード源の中で気化し、一連四重極を通過させた後に検出した。
勾配
2009539880.tif 000022
【０１９７】
方法C:
phenomenex Luna C18 3 μm 30×2.0 mm idカラムに対し流速0.300 mL/分でAgilent 1100 HPLCにかけた。下記表に記述の通り、漸増するメタノール(0.05%ギ酸により修飾した)および水(0.05%ギ酸により修飾した)から構成される勾配により、35℃で、カラム溶出させた。被分析物を214 nmおよび254 nmでモニターした。被分析物を、80 Vに荷電する大気化学イオン化モードにおいてAgilentマルチモード源の中で気化し、一連四重極を通過させた後に検出した。
勾配
2009539880.tif 000023
【０１９８】
実施例1〜53
2009539880.tif 000024
方法1A:
2009539880.tif 000025
DMF (1 mL)中の4-(2-ヒドロキシ-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.41 mmol, 0.150 g)にK2CO3 (0.82 mmol, 0.113 g)、ハロゲン化アルキルR4aX (0.58 mmol)および触媒のKIを加えた。出発材料のないことが認められるまで反応物を100℃で撹拌した。完了したら、反応混合物を水で反応停止することによって後処理し、その後、EtOAcの中に数回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。材料をろ過し、乾燥し、さらなる精製なしで使用した。
2009539880.tif 000026
2009539880.tif 000027
【０１９９】
方法8
2009539880.tif 000028
メチレンクロリド2 mL中のピペラジン(0.12 mmol)にDIEA (0.15 mmol)および酸クロリド(0.12 mmol)を加えた。LC/MSにより完了していると判断されるまで反応物をRTで撹拌した。23分間にわたる、1:3のCH3CN/H2O/0.1%ギ酸の勾配から9:1のCH3CN/H2O/0.1%ギ酸の勾配を用いて逆相HPLC (Rainin)により生成物を精製した。
2009539880.tif 000029
2009539880.tif 000030
【０２００】
実施例54
4-[5-カルボキシメチル-2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物54)
2009539880.tif 000031
DMF (1 mL)中の4-(2-ヒドロキシ-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.41 mmol, 0.150 g)にK2CO3 (0.82 mmol, 0.113 g)、ハロゲン化アルキルR4aX (0.58 mmol)および触媒のKIを加えた。出発材料のないことが認められるまで反応物を100℃で撹拌した。完了したら、反応混合物を水で反応停止することによって後処理し、その後、EtOAcの中に数回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。材料をろ過し、乾燥し、さらなる精製なしで使用した。
【０２０１】
実施例55
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)酢酸メチル(化合物55A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)酢酸(化合物55B)
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)酢酸メチル(化合物55A)
2009539880.tif 000032
TEA を含むAcCN(0.31 mmol, 0.043 mL)中の2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)酢酸メチル(0.13 mmol)に2-クロロピリミジン(0.13 mmol, 0.015 g)を加えた。混合物を72時間80℃に加熱し、その後、MgSO4で乾燥した。所望の材料をさらなる精製なしで使用した。LC/MS (方法A) Rt = 2.66分、MS m/z (M+H) 467.2。
【０２０２】
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)酢酸(化合物55B)
2009539880.tif 000033
表題の材料を方法2により2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)酢酸メチルから調製した。MS m/z 453.2 (M+H)。LC/MS (方法A)、Rt = 2.55分。
【０２０３】
実施例56
2-(4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物56A)および
2-(4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物56B)
2009539880.tif 000034
表題の化合物を一般的方法1A〜2によって、1,2-ジクロロ-4-(クロロメチル)ベンゼンおよび4-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて調製した。化合物56B LC/MS: (方法A)、Rt = 2.975分。MS (m/z) 563 (M+H)。
【０２０４】
実施例57
2-(4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物57A)および2-(4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物57B)
2009539880.tif 000035
表題の化合物を一般的方法1A〜2によって、1-(クロロメチル)-4-フルオロベンゼンおよび4-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて調製した。しかしながら加水分解の後、最終生成物を1.0 N HCl水溶液での反応混合物の酸性化によりHCl塩として単離し、さらには精製しなかった。化合物57B LC/MS: (方法A)、Rt = 2.763分。MS (m/z) 513 (M+H)。
【０２０５】
実施例58
2-(4-(4-ニトロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物58A)および
2-(4-(4-ニトロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物58B)
2009539880.tif 000036
化合物を方法1A〜2によって、1-(クロロメチル)-4-ニトロベンゼンおよび4-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて調製した。化合物58B MS (m/z) 540 (M+H)。
2009539880.tif 000037
【０２０６】
実施例59
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(3,5-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物59A)
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(3,5-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物59B)
2009539880.tif 000038
表題の化合物を一般的方法1A〜2によって、3,5-ジクロロベンゼン-1-スルホニルクロリドおよび1-(クロロメチル)-4-クロロベンゼンを用いて調製した。粗混合物をHPLCにより精製して、表題の化合物をTFA塩として得た。化合物59B
2009539880.tif 000039
【０２０７】
実施例60
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(4-エチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物60A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(4-エチルフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物60B)
2009539880.tif 000040
表題の化合物を標準方法1A〜2によって、4-エチルベンゼン-1-スルホニルクロリドおよび1-クロロメチル-4-クロロベンゼンを用いて調製した。化合物60B 同じMS (m/z) 544 (M+H)。
2009539880.tif 000041
【０２０８】
実施例61
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(ナフタレン-1-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物61A)
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(ナフタレン-1-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物61B)
2009539880.tif 000042
表題の化合物を一般的方法1A〜2によって、ナフタレン-1-スルホニルクロリドおよび1-クロロメチル-4-クロロベンゼンを用いて調製した。化合物61B MS (m/z) 566 (M+H)。
2009539880.tif 000043
【０２０９】
実施例62
(E)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(スチリルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物62A)
(E)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(スチリルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物62B)
2009539880.tif 000044
表題の化合物を一般的方法1A〜2によって、(E)-2-フェニルエテンスルホニルクロリドおよび1-クロロメチル-4-クロロベンゼンを用いて調製した。化合物62B LC/MS: (方法A)、Rt = 2.838分。MS (m/z) 542 (M+H)。
【０２１０】
実施例63
2-(3-((4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル(化合物63A)および
2-(3-((4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(化合物63B)
2009539880.tif 000045
表題の化合物を一般的方法1A〜2によって、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリドおよび1-クロロメチル-4-クロロベンゼンを用いて調製した。化合物63B LC/MS: (方法A) Rt = 3.229分。MS (m/z) 618 (M+H)。
【０２１１】
実施例64
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(フェネチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物64A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(フェネチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物64B)
2009539880.tif 000046
表題の化合物を一般的方法1A〜2によって、2-フェニルエタンスルホニルクロリドおよび1-クロロメチル-4-クロロベンゼンを用いて調製した。1.0 N HClでの反応混合物の酸性化によって、白色の固形物が崩れた。固形物をろ過により回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して粗化合物64Bを得た。LC/MS: (方法A)、Rt = 2.854分。MS (m/z) 544 (M+H)。
【０２１２】
実施例65〜68
スキーム1
2009539880.tif 000047
【０２１３】
一般的方法65 段階A:
中間体A1 (100 mg, 0.32 mmol)をDMF 5 mlに溶解した。この溶液にアルキルブロミド(0.35 mmol, 1.1当量)およびK2CO3 (0.48 mmol, 1.5当量)を加えた。反応物を85℃に加熱し、20〜24時間撹拌した。その後、反応物を室温に冷却させ、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗残留物を逆相HPLC (カラム: Phenomenex, 250×10 mm, 10マイクロ, Luna 10 μ; 勾配: 20分間にわたって90%:10%:0.05% H2O/CH3CN/TFA (またはギ酸)〜10%/90%/0.05% H2O/CH3CN/TFA (またはギ酸))により精製した。
【０２１４】
段階B:
段階AにおけるHPLC精製からの中間体B1含有画分をプールし、1.0 N KOH水溶液5〜8 mlを加えた。LC/MS分析によって確認されるように反応が完了するまで、得られた混合物を撹拌した。その後、反応物を1.0 N HClでpH 2〜4に酸性化し、EtOAc/イソプロピルアルコールで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物を得た。
【０２１５】
実施例65
2-(4-イソプロポキシ-3-(S,S-ジオキソ-チオモルホリンメチル)フェニル)酢酸メチル(化合物65A)および2-(4-イソプロポキシ-3-(S,S-ジオキソ-チオモルホリンメチル)フェニル)酢酸(化合物65B)
2009539880.tif 000048
表題の化合物を一般的方法65段階A〜Bによって、2-ブロモプロパンを用いて調製した。LC/MS: 方法C、Rt = 5.59分。MS (m/z) 342 (M+H)。
【０２１６】
実施例66
2-(4-イソペンチルオキシ-3-(S,S-ジオキソ-チオモルホリンメチル)フェニル)酢酸(化合物66A)および
2-(4-イソペンチルオキシ-3-(S,S-ジオキソ-チオモルホリンメチル)フェニル)酢酸(化合物66B)
2009539880.tif 000049
表題の化合物を一般的方法65段階A〜Bによって、1-ブロモ-3-メチルブタンを用いて調製した。LC/MS 方法C、Rt = 6.370分。MS (m/z) 370 (M+H)。
【０２１７】
実施例67
(S)-2-(4-(2-メチルブトキシ)-3-(S,S-ジオキソチオモルホリンメチル)フェニル)酢酸メチル(化合物67A)
(S)-2-(4-(2-メチルブトキシ)-3-(S,S-ジオキソチオモルホリンメチル)フェニル)酢酸(化合物67B)
2009539880.tif 000050
表題の化合物を一般的方法65段階A〜Bによって、(S)-1-ブロモ-2-メチルブタンを用いて調製した。LC/MS: 方法C、Rt = 6.290分。MS (m/z) 370 (M+H)。
【０２１８】
実施例68
2-(4-イソブトキシ-3-(チオモルホリン1,1'-ジオキシドメチル)フェニル)酢酸(化合物68A)および2-(4-イソブトキシ-3-(チオモルホリン1,1'-ジオキシドメチル)フェニル)酢酸(化合物68B)
2009539880.tif 000051
表題の化合物を一般的方法65段階A〜Bによって、1-ブロモ-2-メチルプロパンを用いて調製したが、しかし段階Bから回収された生成物は純度が不十分であったので、これをHPLC精製に供した。化合物68B LC/MS: (方法A)、Rt = 2.744分。MS (m/z) 356 (M+H)。
【０２１９】
実施例69
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物69D)
2009539880.tif 000052
段階A: 4-(2-(イソペンチルオキシ)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(化合物69A)
固体K2CO3 (379 mg, 2.74 mmol)および1-クロロ-3-メチルブタン(107 mg, 1.51 mmol)を80℃で4-(2-ヒドロキシ-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(500 mg, 1.37 mmol)のDMF (5 mL)撹拌溶液に加えた。得られた懸濁液を16時間後に冷却し、次に酢酸エチル(20 mL)で希釈した。有機層をH2O (30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗エーテル(492 mg)を褐色の油状物として得た。化合物を精製なしで次の段階に持ち込んだ。
【０２２０】
2009539880.tif 000053
段階B: 2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)酢酸メチル(化合物69B)
TFA (0.211 mL)をRTで、粗エーテルである上記4-(2-(イソペンチルオキシ)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(492 mg)のCH2Cl2 (5 mL)撹拌溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次に飽和NaHCO3 (20 mL)で反応停止した。この水性物(aqueous)をEtOAc (3×20 mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗ピペラジン(300 mg)を褐色の油状物として得た。化合物を精製なしで次の段階に持ち込んだ。
【０２２１】
2009539880.tif 000054
段階C: 2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物69C)
DIEA (0.156 mL, 0.897 mmol)およびTsCl (94 mg, 0.493 mmol)をRTで、粗ピペラジンである上記2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)酢酸メチル(150 mg, 0.448 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)撹拌溶液に加えた。得られた懸濁液を16時間後に飽和NaHCO3 (20 mL)で反応停止し、この水性物をCH2Cl2 (3×15 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、次に濃縮して粗スルホンアミドを得た。化合物を精製なしで次の段階に持ち込んだ。
【０２２２】
2009539880.tif 000055
段階D: 2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物69D)
固体LiOH (64 mg, 1.53 mmol)をRTで2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(187 mg, 0.383 mmol)のTHF/MeOH/H2O (5 mL, 3:1:1)撹拌溶液に加えた。終夜撹拌した後に、得られた混合物を1 N HCl (<pH 1)で反応停止した。この水性物をEtOAc (3×20 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗酸(226 mg)を褐色の油状物として得た。HPLC精製によって純粋な化合物を得た。ES/MS、m/z 476 (M+H)。
【０２２３】
実施例70
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物70B)
2009539880.tif 000056
段階A: 2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物70A)
DIEA (0.156 mL, 0.897 mmol)およびPhNCO (0.054 mL, 0.493 mmol)をRTで、ピペラジンである2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)酢酸メチル(150 mg, 0.448 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)撹拌溶液に加えた。得られた溶液を一晩の間撹拌した後に、飽和NaHCO3 (20 mL)で反応停止した。この水性物をCH2Cl2 (3×20 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して尿素を褐色の油状物(183 mg)として得た。化合物を精製なしで次の段階に持ち込んだ。
【０２２４】
2009539880.tif 000057
段階B: 2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物70B)
固体LiOH (67 mg, 1.61 mmol)をRTで2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(183 mg, 0.403 mmol)のTHF/MeOH/H2O (5 mL, 3:1:1)撹拌溶液に加えた。終夜撹拌した後に、得られた混合物を1 N HCl (<pH 1)で反応停止した。この水性物をEtOAc (3×20 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗酸(226 mg)を褐色の油状物として得た。HPLC精製によって純粋な化合物を得た。ES/MS m/z 440.2 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 2.58分。
【０２２５】
実施例71
2-(4-(シクロペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物71A)および2-(4-(シクロペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物71B):
2009539880.tif 000058
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、ブロモシクロペンタンおよび4-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物71B ES/MS、m/z 473.3 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 2.65分。
【０２２６】
実施例72
2-(4-(シクロペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物72A)および
2-(4-(シクロペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物72B):
2009539880.tif 000059
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、ブロモシクロペンタンおよびイソシアン酸フェニルを用いて表題の化合物を得た。化合物72B ES/MS、m/z 438.3 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 2.50分。
【０２２７】
実施例73
[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3,5-ビス-(4-フェニルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸メチル(化合物73A)および[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3,5-ビス-(4-フェニルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-酢酸(化合物73B):
2009539880.tif 000060
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)酢酸について記述した方法により、(1-クロロメチル)-4-クロロベンゼンおよびイソシアン酸フェニルを用いて表題の化合物を得た。ES/MS、m/z 712 (M+H)。
【０２２８】
実施例74
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物74A)および
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物74B):
2009539880.tif 000061
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、ブロモメチルシクロプロパンおよび4-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物74B: ES/MS、m/z 459.3 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 2.62分。
【０２２９】
実施例75
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物75A)および
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物75B):
2009539880.tif 000062
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、ブロモメチルシクロプロパンおよびイソシアン酸フェニルを用いて表題の化合物を得た。化合物75B: ES/MS m/z 424.3 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 2.46分。
【０２３０】
実施例76
2-(4-メトキシ-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物76A)および2-(4-メトキシ-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物76B):
2009539880.tif 000063
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、ヨードメタンおよび4-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物76B: ES/MS m/z 419.2 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 2.50分。
【０２３１】
実施例77
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物77A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物77B):
2009539880.tif 000064
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよび4-メトキシフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物77B: ES/MS、m/z 545.1 (M+H); LC/MS: (方法A) Rt = 2.79分。
【０２３２】
実施例78
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物78A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物78B):
2009539880.tif 000065
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよび3,4-ジクロロフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物78B: ES/MS m/z 585.2 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 3.12分。
【０２３３】
実施例79
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(2-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物79A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(2-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物79B):
2009539880.tif 000066
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよび2-クロロフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物79B: ES/MS、m/z 549.2 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 2.85分。
【０２３４】
実施例80
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(m-トリルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物80A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(m-トリルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物80B):
2009539880.tif 000067
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよび3-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物80B: ES/MS、m/z 529.3 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 2.85分。
【０２３５】
実施例81
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(キノリン-8-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物81A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(キノリン-8-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物81B):
2009539880.tif 000068
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよびキノリン-8-スルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物81B: ES/MS、m/z 529.3 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 2.65分。
【０２３６】
実施例82
2-(3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル(化合物82A)および
2-(3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル)酢酸(化合物82B):
2009539880.tif 000069
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-トリフルオロメチルベンゼンおよび4-メチル-スルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物82B: ES/MS、m/z 563.3 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 3.04分。
【０２３７】
実施例83
4-((4-(カルボキシメチル)-2-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェノキシ)メチル)安息香酸(化合物83):
2009539880.tif 000070
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法に続いて、Biorg. Med. Chem.Letters, 2005, 15: 5247-5252に記述の方法を用いた加水分解により、1-ブロモメチル4-シアノベンゼンおよび4-メチル-スルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。ES/MS m/z 539.3 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 2.46分。
【０２３８】
実施例84
{4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-3-[1-オキシ-4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸メチル(化合物84A)および{4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-3-[1-オキシ-4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸(化合物84B):
2009539880.tif 000071
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法に続いて、CH2Cl2中のmCPBAでの処理により、2,4-ジクロロベンジルクロリドおよび4-メチル-スルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物84B: ES/MS m/z 580.1 (M+H)。
【０２３９】
実施例85〜88
スキーム2
2009539880.tif 000072
【０２４０】
実施例85
2-(2-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)ビフェニル-4-イル)酢酸(化合物85C)
2009539880.tif 000073
段階A: 4-(5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物85A)
2009539880.tif 000074
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.691 mL, 4.12 mmol)、DIEA (0.718 mL, 4.12 mmol)およびDMAP (33 mg, 0.274 mmol)を0℃で4-(2-ヒドロキシ-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(1 g, 2.74 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)撹拌溶液に加えた。得られた懸濁液をrtに加温し、終夜撹拌し、引き続いて飽和NaHCO3 (30 mL)を加えた。この水性物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、次に濃縮して粗製物(1.945 g)を黄色の油状物として得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3:1, ヘキサン/EtOAc)により、純粋な材料(0.85 g, 62%)を得た。
【０２４１】
2009539880.tif 000075
段階B: 4-((4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ビフェニル-2-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物85B)
パラジウムテトラキス(22 mg, 0.0191 mmol)およびフェニルボロン酸(51 mg, 0.421 mmol)を4-(5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(190 mg, 0.383 mmol)のジメトキシメタン/2 M Na2CO3 (2:1, 9 mL)撹拌溶液に加えた。3日間還流した後に、得られた懸濁液を冷却し、次いで有機層を濃縮した。水(10 mL)を混合物に加え、この水性物をエーテル(3×10 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して粗材料(342 mg)を得た。化合物を精製なしで次の段階に持ち込んだ。
【０２４２】
段階C: 2-(2-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)ビフェニル-4-イル)酢酸(化合物85C)
2009539880.tif 000076
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸、段階A〜Dについて記述した方法により化合物を調製した。ES/MS m/z 465.1 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 3.12分。
【０２４３】
実施例86
2-(4'-メチル-2-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)ビフェニル-4-イル)酢酸メチル(化合物86A)および2-(4'-メチル-2-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)ビフェニル-4-イル)酢酸(化合物86B)
2009539880.tif 000077
2-(2-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)ビフェニル-4-イル)酢酸について記述した方法により、4-メチルボロン酸を用いて化合物を調製した。化合物86B: ES/MS m/z 479.3 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 3.04分。
【０２４４】
実施例87
2-(4'-クロロ-2-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)ビフェニル-4-イル)酢酸メチル(化合物87A)および2-(4'-クロロ-2-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)ビフェニル-4-イル)酢酸(化合物87B):
2009539880.tif 000078
2-(2-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)ビフェニル-4-イル)酢酸について記述した方法により、4-クロロボロン酸を用いて化合物を調製した。化合物87B: ES/MS、m/z 499.3 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 3.27分。
【０２４５】
実施例88
2-(4'-クロロ-2-(チオモルホリンジオキシ-メチル)ビフェニル-4-イル)酢酸メチル(化合物88A)および2-(4'-クロロ-2-(チオモルホリンジオキシ-メチル)ビフェニル-4-イル)酢酸(化合物88B)
2009539880.tif 000079
2-(4-ヒドロキシ-3-(S,S-ジオキソチオモルホリン-メチル)フェニル)酢酸メチルから始めて、2-(4'-クロロ-2-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)ビフェニル-4-イル)酢酸について記述したのと同様の方法を用いて化合物を調製した。化合物88B: ES/MS、m/z 394.1 (M+H); LC/MS: (方法A) Rt = 3.31分。
【０２４６】
実施例89
2-(4-(フェニルエチニル)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物89B)
2009539880.tif 000080
段階A: 4-(5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-(フェニルエチニル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物89A)
パラジウムテトラキス(5 mg, 0.43 μmol)、CuI (0.2 mg, 0.86 μmol)、Et3N (0.12 mL, 0.86 mmol)およびフェニルアセチレン(0.06 mL, 0.52 mmol)を密閉管中、4-(5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(215 mg, 0.43 mmol)のDMF (1 mL)溶液に加えた。この溶液を通してアルゴンガスを2分間泡立て、その後、反応容器を密閉した。この管を一晩の間110℃に加熱し、引き続いて冷却後に飽和Na2HCO3 (5 mL)を加えた。この水性物をEtOAc (3×10 mL)で抽出し、合わせた有機物をH2O (10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗製物(324 mg)を褐色の油状物として得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3:1, ヘキサン/EtOAc)により、純粋な表題の材料(65 mg, 33%)を淡黄色の油状物として得た。
【０２４７】
2009539880.tif 000081
段階B: 2-(4-(フェニルエチニル)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物89B)
2-(2-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)ビフェニル-4-イル)酢酸について記述したのと同様の方法を用いて化合物を調製した。ES/MS、m/z 489.3 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 3.19分。
【０２４８】
実施例90
2-(4-フェネチル-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物90)
2009539880.tif 000082
炭素上のパラジウム(5% w/w, 0.1 mg, 0.11 μmol)を2-(4-(フェニルエチニル)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(5.4 mg, 1.1 μmol)の酢酸(1 mL)溶液に加えた。反応容器を気球(H2)に取り付け、2時間撹拌した。得られた懸濁液を、セライト(CELITE)を通してろ過し、ろ過ケーキをMTBE (20 mL)で洗浄した。合わせた有機物を濃縮して粗生成物を得た。HPLC精製により純粋な生成物を得た。ES/MS、m/z 493.3 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 3.35分。
【０２４９】
実施例91〜92
スキーム3
2009539880.tif 000083
【０２５０】
実施例91
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物91D):
2009539880.tif 000084
段階A: 2-(4-ヒドロキシ-3-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物91A)
パラホルムアルデヒド(89 mg, 2.95 mmol)およびピペラジン-2-オン(500 mg, 2.68 mmol)を4-ヒドロキシメチルフェニル酢酸(4-hydroxy methyl phenyl acetate) (408 mg, 2.68 mmol)のi-PrOH (10 mL)撹拌溶液に加えた。得られた混合物を終夜還流し、冷却し、次いで濃縮した。残留物をEtOAc (20 mL)に再溶解し、有機層をH2O (20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。化合物を精製なしで次の段階に持ち込んだ。
【０２５１】
2009539880.tif 000085
段階B: 2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物91B)
固体K2CO3 (567 mg, 4.1 mmol)および4-クロロベンジルブロミド(463 mg, 2.26 mmol)をRTで2-(4-ヒドロキシ-3-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(570 mg, 2.05 mmol)のDMF (10 mL)撹拌溶液に加えた。混合物を終夜撹拌し、次にEtOAc (20 mL)で希釈した。この有機物をH2O (20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して所望の粗材料(601 mg)を黄色の油状物として得た。化合物を精製なしで次の段階に持ち込んだ。
【０２５２】
2009539880.tif 000086
段階C: 2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物91C)
固体K2CO3 (192 mg, 1.39 mmol)、CuI (13 mg, 0.07 mmol)、エチルジアミン(0.005 mL, 0.07 mmol)および4-トリフルオロメチルヨードベンゼン(0.122 mL, 0.834 mmol)を2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(280 mg, 0.695 mmol)のジオキサン(2 mL)撹拌溶液に加えた。混合物を脱気し(アルゴンガス)、反応容器を密閉し、次いで一晩の間110℃に加熱した。冷却後、シリカゲルのプラグを通して懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをEtOAc (40 mL)で洗浄した。合わせた有機物を濃縮して粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次の段階に持ち込んだ。
【０２５３】
2009539880.tif 000087
段階D: 2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物91D)
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸を作出する方法の段階Dと同様の方法を用いることにより、化合物を調製した。ES/MS、m/z 533.3 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 3.35分。
【０２５４】
実施例92
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(フェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物92A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(フェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物92B)
2009539880.tif 000088
4-(フェニルスルホニル)ピペリジンを使用したことを除いて、2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述したのと同様の方法により化合物を調製した。化合物92B: ES/MS、m/z 514.1 (M+H); LC/MS (方法C) Rt = 2.58分。
【０２５５】
実施例93
2-(3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物93)
スキーム4
2009539880.tif 000089
DIEA (0.611 mL, 3.51 mmol)および1-トシルピペラジン(420 mg, 1.75 mmol)を50℃で2-(-3(-ブロモメチル)フェニル)酢酸メチル(300 mg, 1.17 mmol)のCH3CN (10 mL)撹拌溶液に加えた。混合物を終夜撹拌し、冷却し、次にH2O (10 mL)で反応停止した。この水性物をEtOAc (3×10 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗エステル(695 mg)を黄色の油状物として得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3:1, ヘキサン/EtOAc)により純粋なエステル(178 mg, 37%)を得、これをMeOH:水中のNaOHにより加水分解して粗酸を得た。HPLC精製により純粋な生成物を得た。ES/MS、m/z 389.1 (M+H); LC/MS: (方法A) Rt = 2.317分。
【０２５６】
実施例94〜96
スキーム5
2009539880.tif 000090
【０２５７】
実施例94
2-(4-ヒドロキシ-3-(フェニル(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物94B)
2009539880.tif 000091
段階A: 2-(4-ヒドロキシ-3-(フェニル(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物94A)
フェニルボロン酸(188 mg, 1.54 mmol)および1-トシルピペラジン(371 mg, 1.54 mmol)を90℃で2-(3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(300 mg, 1.54 mmol)のジオキサン(10 mL)撹拌溶液に加えた。16時間撹拌した後に、反応混合物を冷却し、次にH2O (10 mL)で反応停止し、この水性物をCH2Cl2 (3×10 mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮して粗エステル(1.3 g)を黄色の固形物として得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3:1, ヘキサン/EtOAc)により、所望の材料(567 mg, 74%)を白色の固形物として得た。
【０２５８】
2009539880.tif 000092
段階B: 2-(4-ヒドロキシ-3-(フェニル(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物94B)
固体LiOH (161 mg, 3.84 mmol)をRTで2-(4-ヒドロキシ-3-(フェニル(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(190 mg, 0.384 mmol)のTHF/MeOH/H2O (5 mL, 3:1:1)撹拌溶液に加えた。終夜撹拌した後に、得られた混合物を1 N HCl (<pH 1)で反応停止した。この水性物をEtOAc (3×20 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗酸(85 mg)を褐色の油状物として得た。HPLC精製により純粋な化合物94Bを得た。ES/MS m/z 481.2 (M+H); LC/MS: (方法A) Rt = 3.43分。
【０２５９】
実施例95
2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(p-トリル)メチル)-4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(化合物95A)および
2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(p-トリル)メチル)-4-ヒドロキシフェニル)酢酸(化合物95B)
2009539880.tif 000093
4-メチルフェニルボロン酸から始めて、2-(4-ヒドロキシ-3-(フェニル(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により化合物を調製した。化合物95B: ES/MS m/z 499.2 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.535分。
【０２６０】
実施例96
2-(3-((4-クロロフェニル)(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(化合物96A)および
2-(3-((4-クロロフェニル)(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-ヒドロキシフェニル)酢酸(化合物96B):
2009539880.tif 000094
4-クロロフェニルボロン酸から始めて、2-(4-ヒドロキシ-3-(フェニル(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により化合物を調製した。化合物96B: ES/MS m/z 519.1 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.767分。
【０２６１】
実施例97
2-(3-((2-ヒドロキシフェニル)(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物97B)
2009539880.tif 000095
段階A: 2-((3-(ヒドロキシメチル)フェニル)(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェノール
3-(ヒドロキシメチル)ベンズアルデヒド(0.35 mL, 3.29 mmol)および1-トシルピペラジン(790 mg, 3.29 mmol)を90℃で2-フェノールボロン酸のジオキサン(30 mL)撹拌溶液に加えた。16時間撹拌した後に、反応混合物を冷却し、次にH2O (40 mL)で反応停止し、この水性物をCH2Cl2 (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮して粗材料(1.53 g)を得、これをさらなる精製なしでその後の段階において使用した。
【０２６２】
2009539880.tif 000096
段階B: 2-(3-((2-ヒドロキシフェニル)(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸
SOCl2を用い、引き続きKCNで処理して2-((3-(ヒドロキシメチル)フェニル)(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェノールをベンジルクロリドに変換した。Biorg. Med. Chem. Letters,. 2005,15, 5247-5252の方法を用い、ベンジルニトリルの加水分解によって所望の材料を得、これを次にHPLCで精製した。ES/MS m/z 481.2 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.33分。
【０２６３】
実施例97
2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(p-トリル)メチル)フェニル)酢酸(化合物97)
2009539880.tif 000097
DIEA (0.346 mL, 1.99 mmol)、Tf2O (0.335 mL, 1.99 mmol)およびDMAP (16 mg, 0.132)をRTで2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(p-トリル)メチル)-4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(700 mg, 1.32 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)撹拌溶液に加えた。1.5時間撹拌した後に、得られた混合物を飽和NaHCO3 (10 mL)で反応停止し、水層をCH2Cl2 (3×10 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して粗トリフレート(1.07 g)を褐色の油状物として得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー(3:1, ヘキサン/EtOAc)により、トリフレート(760 mg, 86%)を白色の固形物として得た。このトリフレート(100 mg, 0.155 mmol)をDMF (2 mL)に溶解した。この溶液にギ酸(15 μL, 0.434 mmol)、Et3N (91 μL, 0.65 mmol)、PdCl2(PPh3)2およびdppp (10 mg, 0.023 mmol)を加えた。得られた懸濁液をAr下で脱気し、密閉し、17時間90℃に加熱した。RTに冷却した後に、反応混合物をH2O (10 mL)に注ぎ入れ、水層をEt2O (3×10 mL)で抽出した。合わせた有機層を1 N HCl (15 mL)、塩水(15 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して脱酸素化粗生成物(262 mg)を得た。2-(4-ヒドロキシ-3-(フェニル(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述したようにメチルエステルのけん化によって、所望の材料を得た。ES/MS、m/z 483.2 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.33分。
【０２６４】
実施例98
2-(3-((4-クロロフェニル)(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物98A)および
2-(3-((4-クロロフェニル)(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物98B)
2009539880.tif 000098
2-(3-((4-クロロフェニル)(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチルから始めて、2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(p-トリル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により化合物を調製した。化合物98B: ES/MS、m/z 503.1 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.33分。
【０２６５】
実施例99
R-2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メチル)フェニル)酢酸およびS-2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メチル)フェニル)酢酸(化合物99BおよびC)
スキーム6
2009539880.tif 000099
【０２６６】
段階A: 2-(3-(クロロ(フェニル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物99A)
2009539880.tif 000100
固体NaBH4 (505 mg, 13.3 mmol)を0℃で2-(3-ベンゾイルフェニル)酢酸(850 mg, 3.34 mmol)のMeOH (30 mL)溶液に加えた。得られた溶液を5分後にNaHCO3 (30 mL)で反応停止し、この水性物をEtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をCH2Cl2 (20 mL)に再溶解し、SOCl2 (1.2 mL, 16.7 mmol)を加えた。得られた混合物を終夜撹拌した後に濃縮して粗クロリドを得た。フラッシュクロマトグラフィー(3:1, ヘキサン/EtOAc)により、純粋な材料を得た。
【０２６７】
段階B: R-2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メチル)フェニル)酢酸およびS-2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メチル)フェニル)酢酸(化合物99BおよびC)
2009539880.tif 000101
1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン(320 mg, 1.31 mmol)、DIEA (0.57 mL, 3.28 mmol)およびNaI (16 mg, 0.109 mmol)を2-(3-(クロロ(フェニル)メチル)フェニル)酢酸メチルのCH3CN (15 mL)撹拌溶液に加えた。得られた懸濁液を80℃に加温し、終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3 (20 mL)で反応停止し、この水性物をEtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られたエステルを2-(4-ヒドロキシ-3-(フェニル(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸の調製と同様の方法によって加水分解した。HPLC精製によって純粋な材料を得た。どちらの鏡像異性体もともにキラルHPLC (Chiralpakl AD-H, 4.6×250 mm, 80%ヘプタン: 20% IPA: 0.1% TFA, 40℃, 1.0 mL/分)によって分離した。98B Rt = 14.479分、98C Rt = 22.119分。ES/MS、m/z 469.2 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.673分。
【０２６８】
実施例100
2-(3-(フェニル(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物100A)および2-(3-(フェニル(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物100B)
2009539880.tif 000102
1-(4-メチルフェニルスルホニル)ピペラジンから始めて、2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法論により表題の化合物を調製した。化合物100B:
2009539880.tif 000103
【０２６９】
実施例101
2-(3-(フェニル(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物101A)および2-(3-(フェニル(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物101B):
2009539880.tif 000104
(フェニルスルホニル)ピペラジンから始めて、2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法論により表題の化合物を調製した。化合物101B: ES/MS、m/z 451.2 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.594分。
【０２７０】
実施例102
2-(3-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物102A)および2-(3-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メチル)フェニル)酢酸(化合物102B)
2009539880.tif 000105
(メチルスルホニル)ピペラジンから始めて、2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法論により表題の化合物を調製した。化合物102B: ES/MS、m/z 389.1 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 2.686分。
【０２７１】
実施例103
2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メチル)フェニル)プロパン酸(化合物103A)および
2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メチル)フェニル)プロパン酸(化合物103B)
2009539880.tif 000106
s-ケトプロフェンから始めて、2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メチル)フェニル)酢酸の調製と同様の方法によって化合物を調製した。化合物103B: ES/MS、m/z 483.2 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.9分。
【０２７２】
実施例104
2-(3-クロロ-5-(フェニル(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物104E)
2009539880.tif 000107
スキーム7
2009539880.tif 000108
【０２７３】
段階A: (3-ブロモ-5-クロロフェニル)(フェニル)メタノール(化合物104A)
2009539880.tif 000109
1.0 M (THF中)のPhMgBr (4.1 mL, 4.1 mmol)を0℃で3-ブロモ-5-クロロベンズアルデヒド(600 mg, 2.73 mmol)のTHF (20 mL)撹拌溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を1.5時間撹拌し、次に飽和NH4Cl (20 mL)で反応停止し、この水性物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗アルコール(1.02 g)を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3:1, ヘキサン/EtOAc)により、純粋な材料(512 mg, 63%)を得た。
【０２７４】
段階B: 4-((3-ブロモ-5-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(化合物104B)
2009539880.tif 000110
SOCl2 (0.611 mL, 8.4 mmol)をRTで(3-ブロモ-5-クロロフェニル)(フェニル)メタノール(500 mg, 1.68 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)撹拌溶液に加えた。4時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。残留物をCH3CN (15 mL)に再溶解し、DIEA (0.878 mL, 5.04 mmol)、NaI (25 mg, 0.168 mmol)およびピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(470 mg, 2.52 mmol)を加えた。得られた混合物を80℃に加温し、終夜撹拌した。室温に冷却した後に、飽和Na2CO4 (20 mL)を加え、この水性物をEtOAc (3×15 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3:1, ヘキサン/EtOAc)により、純粋な材料を得た。
【０２７５】
段階C: 4-((3-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物104C)
2009539880.tif 000111
AcOK (160 mg, 1.62 mmol)およびピナコールボラン(165 mg, 0.65 mmol)を4-((3-ブロモ-5-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(250 mg, 0.54 mmol)のジオキサン(5 mL)溶液に加えた。得られた溶液をアルゴンにより脱気し、引き続いてPdCl2 (dppf) (20 mg, 0.027 mmol)およびdppf (15 mg, 0.027 mmol)を加えた。反応混合物を4時間80℃に加温し、冷却し、次いで濃縮した。残留物をヘキサンに溶解し、活性炭を加え、その後CELITEを通してろ過した。合わせた有機物を濃縮して粗材料を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(9:1, ヘキサン/EtOAc)により、純粋な材料(189 mg, 69%)を得た。
【０２７６】
段階D: 4-((3-クロロ-5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(化合物104D)
2009539880.tif 000112
固体K2CO3 (160 mg, 1.16 mmol)および1-ブロモエチルエステル(0.039 mL, 0.351 mmol)を4-((3-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(180 mg, 0.351 mmol)のトルエン(5 mL)溶液に加えた。得られた溶液をアルゴンにより脱気し、引き続いてPd(PPh3)4 (13 mg, 0.011 mmol)およびCu2O (1.5 mg, 0.011 mmol)を加えた。反応混合物を16時間80℃に加温し、冷却し、次に濃縮して粗エステル(80 mg)を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3:1, ヘキサン/EtOAc)により、純粋な材料(36 mg, 22%)を得た。
【０２７７】
段階E: 2-(3-クロロ-5-(フェニル(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物104E)
2009539880.tif 000113
2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(フェニル)メチル)フェニル)酢酸の調製について記述したのと同様の方法によって化合物を調製した。ES/MS、m/z 485.2 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.9分。
【０２７８】
実施例105
2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(ピリジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(化合物105A)および
2-(3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)(ピリジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシフェニル)酢酸(化合物105B)
2009539880.tif 000114
3-ピリジルボロン酸および4-フルオロフェニルスルホニルクロリドから始めて、2-(4-ヒドロキシ-3-(フェニル(4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により化合物を調製した。化合物105B: LC/MS Rt = 2.61分。(方法A); MS (m/z) 486.1 (M++H)。
【０２７９】
実施例106
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(4-トシルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)酢酸(化合物106B)
2009539880.tif 000115
スキーム8
2009539880.tif 000116
【０２８０】
段階A: 2-(4-クロロベンジルオキシ)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)安息香酸(化合物106A)
2009539880.tif 000117
4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル(methyl-4-hydroxyphenyl acetate) (11.6 g, 70 mmol, 1.0当量)、塩化マグネシウム(10 g, 105 mmol, 1.5当量)およびトリエチルアミン(36.6 mL, 265.5 mmol)のAcCN (200 mL)懸濁液に粉末パラホルムアルデヒド(15.3 g, 472.5 mmol, 7当量)を加えた。その後、得られた白色の懸濁液を油浴に移し、還流冷却器を取り付け、2時間82℃で還流した。反応混合物を室温に冷却し、1.0 M 塩酸で中和し(pH 4に)、その後EtOAc (400 mL)で抽出した。抽出物をNaSO4で乾燥し、濃縮してアルデヒド中間体2-(3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(6.2 g)を得た。LC/MS: (方法A) MS m/z 195.10 (M+H)、(Rt = 3.47分)。
【０２８１】
この粗アルデヒド(3 g, 9.43 mmol)を500 mLの反応フラスコに入れ、アセトン(40 mL)に溶解し、次いで40℃の油浴に移した。次いで過マンガン酸カリウム(2.61 g, 16.5 mmol)のアセトン-H2O (60 mL, 5:1)熱溶液を加え、終夜40℃で撹拌した。酸塩基処理(acid base workup)により、粗生成物2-(4-クロロベンジルオキシ)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)安息香酸3.06 gを得た。LC/MS: 方法A、MS m/z 333.0 (M+H)、Rt = 3.58分。
【０２８２】
段階B: 2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(4-トシルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)酢酸(化合物106B)
2009539880.tif 000118
2-(4-クロロベンジルオキシ)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)安息香酸(100 mg, 0.299 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 113.5 mg, 0.299 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.067 mL, 0.389 mmol)を反応バイアル中でAcCN (2 mL)に溶解し、10分間撹拌した。次いで1-(トシル)ピペラジン(71.8 mg, 0.299 mmol)を加え、得られた溶液を10時間撹拌した。生成物を溶液から沈殿させ、ろ過し、洗浄して純粋なエステル、2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(4-トシルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)酢酸メチル110 mgを得た。LC/MS: (方法A)、MS m/z 557.1 (M+H)、(Rt = 4.02分)。
【０２８３】
このエステル(100 mg, 0.18 mmol)および水酸化リチウム(100 mg, 過剰量)をMeOH-H2O混合液(2:1)に懸濁し、8時間撹拌した。次に混合物をEtOAc (60 mL)で希釈し、1.0 M HCl (50 mL)で洗浄し、塩水で洗浄した。次いでこの溶液を乾燥し、濃縮して生成物(109.7 mg)を得た。LC/MS: (方法A)、MS m/z 543.1 (M+H)、(Rt = 3.71分)。
【０２８４】
実施例107
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)酢酸メチル(化合物107A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)酢酸(化合物107B)
2009539880.tif 000119
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(4-トシルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)酢酸について記述した方法によって2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-ホルミルフェニル)酢酸メチルおよび1-(メチルスルホニル)ピペラジンから表題の材料を調製した。化合物107B: LC/MS: (方法A)、MS m/z 467.1 (M+H)、(Rt = 3.19分)。
【０２８５】
実施例108
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(S,S-ジオキソチオモルホリン-4-カルボニル)フェニル)酢酸メチル(化合物108A)および2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(S,S-ジオキソチオモルホリン-4-カルボニル)フェニル)酢酸(化合物108B)
2009539880.tif 000120
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(4-トシルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)酢酸について記述した方法によって2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-ホルミルフェニル)酢酸メチルおよびチオモルホリンジオキシドから化合物を調製した。LC/MS: (方法A)、MS m/z 438.1 (M+H)、(Rt = 3.11分)。
【０２８６】
実施例109〜110
スキーム9
2009539880.tif 000121
【０２８７】
実施例109
(S,Z)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロアゾシン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物109D)
段階A: 2-(3-((ブタ-3-エニルアミノ)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル(化合物109A)
2009539880.tif 000122
激しく撹拌したブタ-3-エン-1-アミン塩酸塩(202 mg, 1.89 mmol)の塩水(3 mL)およびCH2Cl2 (3 mL)懸濁液に2 M NaOHをpH=14まで加えた。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、不活性雰囲気下、2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-ホルミルフェニル)酢酸メチル(200 mg, 0.63 mmol)を含有するフラスコに直接的に加えた。別のフラスコの中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(40 mg, 0.63 mmol)を塩化亜鉛(315 μL, 1 M)のMeOH 1 mL溶液に、この混合物は沸騰を起こすので、注意深く一度に加えた。混合物を10分間撹拌させ、次いで全体をカニューレによって2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-ホルミルフェニル)アセテートおよびブタ-3-エン-1-アミンの撹拌溶液を含有するフラスコに加えた。混合物を10分間撹拌し、次にNaHCO3 (10 mL)で反応停止し、次にCH2Cl2 (2×10 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮して2-(3-((ブタ-3-エニルアミノ)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル(300 mg)を無色の油状物として得た。LC/MS (Rt = 2.35分、(方法A)、m/z 374 M+H)。
【０２８８】
段階B: 2-(3-((N-(ブタ-3-エニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エンアミド)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチル(化合物109B)
2009539880.tif 000123
(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エン酸(409 mg, 2.67 mmol)、2-(3-((ブタ-3-エニルアミノ)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル(1 g, 2.67 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.98 mL, 5.34 mmol)のDMF (10 mL)溶液にHATU (1 g, 2.67 mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌し、次いで水200 mLに注ぎ入れ、EtOAc (3×20 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 20〜40% EtOAc/ヘキサン)により、2-(3-((N-(ブタ-3-エニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エンアミド)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチルを無色の油状物(0.8 g, 1.4 mmol, 52%)として得た。LC/MS (Rt = 4.35分、(方法A)、571 M+H)。
【０２８９】
段階C: 2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロアゾシン-1(2H)-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S,Z)-メチル(化合物109C)
2009539880.tif 000124
2-(3-((N-(ブタ-3-エニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エンアミド)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチル(100 mg, 0.175 mmol)およびGrubb'sの第1世代触媒(34 mg, 0.032 mmol)のCH2Cl2 (35 mL)溶液を8時間50℃で加熱した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 20〜40% EtOAc/ヘキサン)に供して2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロアゾシン-1(2H)-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S,Z)-メチルを無色の油状物(70 mg, 1.4 mmol, 74%)として得た。
2009539880.tif 000125
【０２９０】
段階D: (S,Z)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロアゾシン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物109D)
2009539880.tif 000126
2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソアゾカン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチル(100 mg, 0.183 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液にTFA (1 mL)を加えた。溶液を1時間撹拌し、次いで中和し(飽和NaHCO3)、CH2Cl2 (2×10 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。残留物をCH2Cl2 (2 mL)に溶解し、これにトリエチルアミン(63 μL, 0.44 mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(52 mg, 0.27 mmol)を加えた。溶液を2時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をTHF (3 ml)およびH2O (2 mL)に溶解し、これにLiOH (75 mg, 1.76 mmol)を加えた。溶液を1時間激しく撹拌し、次にHCl (2 M)で酸性化し、EtOAc (3×10 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗残留物を分取HPLC精製に供し、引き続き画分の凍結乾燥(lyopholization)を行って(S,Z)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロアゾシン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)酢酸を無色の固形物(75 mg, 0.13 mmol, 70%)として得た。
2009539880.tif 000127
【０２９１】
実施例110
(R)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゾカン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物110A)および
(S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゾカン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物110B)
2009539880.tif 000128
段階A: 2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソアゾカン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチル(化合物110AA)
2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロアゾシン-1(2H)-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S,Z)-メチル(50 mg, 0.092 mmol)およびRhCl(PPh3)3 (16.6 mg, 0.018 mmol)のベンゼン(2 mL)溶液を水素の雰囲気下で48時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 20〜50% EtOAc/ヘキサン)に供して、2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソアゾカン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチルを無色の油状物(45 mg, 0.082 mmol, 89%)として得た。
2009539880.tif 000129
【０２９２】
段階B: (S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゾカン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物110AB)
2009539880.tif 000130
2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソアゾカン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチル(100 mg, 0.18 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液にTFA (1 mL)を加えた。溶液を1時間撹拌し、次いで中和し(飽和NaHCO3)、CH2Cl2 (2×10 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。残留物をCH2Cl2 (2 mL)に溶解し、これにトリエチルアミン(63 μL, 0.44 mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(52 mg, 0.27 mmol)を加えた。溶液を2時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をTHF (3 ml)およびH2O (2 mL)に溶解し、これにLiOH (75 mg, 1.76 mmol)を加えた。溶液を1時間激しく撹拌し、次にHCl (2 M)で酸性化し、EtOAc (3×10 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗残留物を分取HPLC精製に供し、引き続き画分の凍結乾燥(lyopholization)を行って(S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゾカン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸を無色の固形物(40 mg, 0.068 mmol, 40%)として得た。
2009539880.tif 000131
【０２９３】
実施例111
(R,Z)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロアゾシン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物111)および
(R,Z)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロアゾシン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物111)
(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エン酸から始めて、(S,Z)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロアゾシン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により表題の材料を得た。化合物111B:
2009539880.tif 000132
【０２９４】
実施例112
(R)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゾカン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物112A)および
(R)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゾカン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物112B)
(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エン酸から始めて、(S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゾカン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により表題の材料を得た。化合物112B:
2009539880.tif 000133
【０２９５】
実施例113
(R)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゼパン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物113A)および
(S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゼパン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物113B)
スキーム10
2009539880.tif 000134
【０２９６】
段階A: (S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2-(4-クロロベンジルオキシ)-5-(2-メトキシ-2オキソエチル)ベンジルアミノ)ヘキサン酸(化合物113A)
2009539880.tif 000135
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-ホルミルフェニル)酢酸メチル(250 mg, 0.78 mmol)のメタノール(3 mL)溶液にBoc-L-リジン(386 mg, 1.57 mmol)を加えた。混合物を20分間撹拌した。別のフラスコの中で、塩化亜鉛(400 μL, 1 M)をメタノール3 mLに加え、引き続きシアノ水素化ホウ素ナトリウム(50.2 mg, 0.78 mmol)を、この混合物は沸騰を起こすので、注意深く一度に加えた。混合物を10分間撹拌させ、次いで全体をカニューレによって2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-ホルミルフェニル)酢酸メチルおよびBoc-L-リジンの撹拌溶液を含有するフラスコに加えた。反応物を10分間撹拌し、次に塩水(5 mL)で反応停止し、EtOAc (3×15 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗残留物をシリカのプラグに通して(CH2Cl2/MeOH 10%〜20%)、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2-(4-クロロベンジルオキシ)-5-(2-メトキシ-2オキソエチル)ベンジルアミノ)ヘキサン酸を無色の油状物(250 mg, 0.45 mmol, 58%)として得た。LC/MS (Rt = 2.510分、(方法A)、m/z 549 M+H)。
【０２９７】
段階B: 2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソアゼパン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチル(化合物113B)
2009539880.tif 000136
(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2-(4-クロロベンジルオキシ)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジルアミノ)ヘキサン酸(250 mg, 0.45 mmol)およびトリエチルアミン(0.2 mL, 1.3 mmol)のDMF (25 mL)溶液にHOBT (73.7 mg, 0.55 mmol)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル(propoyl)]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(104 mg, 0.546 mmol)を加えた。溶液を18時間撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をEtOAc (20 mL)で希釈し、塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。残留物をシリカのプラグに通して(EtOAc)、2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソアゼパン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチルを無色の油状物(150 mg, 0.28 mmol, 62%)として得た。LC/MS Rt = 4.23分、(方法A)、MS m/z 531 M+H)。
【０２９８】
段階C: (S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゼパン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物113C)
2009539880.tif 000137
2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソアゼパン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチル(150 mg, 0.28 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液にTFA (1 mL)を加えた。溶液を1時間撹拌し、次いで中和し(飽和NaHCO3)、CH2Cl2 (2×10 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。残留物をピリジン(1.5 mL)に溶解し、これにp-トルエンスルホニルクロリド(50 mg, 0.27 mmol)を加えた。溶液を18時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をTHF (3 ml)およびH2O (2 mL)に溶解し、これにLiOH (55 mg, 1.36 mmol)を加えた。溶液を24時間激しく撹拌し、次にHCl (2 M)で酸性化し、EtOAc (3×10 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗残留物を分取HPLC精製に供し、引き続き画分の凍結乾燥(lyopholization)を行って(S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゼパン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸を無色の固形物(20 mg, 0.035 mmol, 12.5%)として得た。
2009539880.tif 000138
【０２９９】
(R)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゼパン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物113B)
(S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゼパン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法にしたがい、Boc-R-リジンを用いて表題の材料を得た。
2009539880.tif 000139
【０３００】
実施例114
(R)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物114A)および
(S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物114B)
スキーム11
2009539880.tif 000140
【０３０１】
段階A: 2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(S)-メチル(化合物114A)
2009539880.tif 000141
2-(3-(ブロモメチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル(0.7 g, 1.82 mmol)、2-オキソピロリジン-3-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチル(439 mg, 2.19 mmol)およびCs2CO3 (1.92 g, 5.97 mmol)のCH3CN (3 mL)およびDMF (1 mL)混合物を12時間55℃に加熱した。
【０３０２】
反応物をH2O (20 mL)で希釈し、EtOAc (3×5 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。残留物のCH2Cl2 (4 mL)溶液をTFA (4 mL)で処理し、30分間撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をCH2Cl2 (4 mL)に溶解し、これにトリエチルアミン(228 μL, 1.64 mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(117 mg, 0.61 mmol)を加えた。反応物を12時間撹拌し、次にH2O (20 mL)で希釈し、CH2Cl2 (2×10 mL)で抽出した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, (1:1) EtOAc/ヘキサン)により、2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(S)-メチルを無色の油状物(191 mg, 0.34 mmol, 15%)として得た。
2009539880.tif 000142
【０３０３】
段階B: (S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(114B)
2009539880.tif 000143
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(S)-メチル(190 mg, 0.34 mmol)のTHF (1 mL)溶液にLiOH (1.0 mL, 1 M)を加えた。反応物を12時間撹拌し、次にTHFを真空下で除去した。残存する水性混合物にHCl (1 M) 5 mLを加え、得られた沈殿物をろ過し、H2O (15 mL)で洗浄して(S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸を無色の固形物(130 mg, 0,24 mmol, 70%)として得た。
2009539880.tif 000144
【０３０４】
(R)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物114A)
2-オキソピロリジン-3-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチルから始めて、(S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について開示した方法により表題の材料を作出した。
2009539880.tif 000145
【０３０５】
実施例115
(R)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物115A)および
(S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物115B)
スキーム12
2009539880.tif 000146
【０３０６】
段階A: (S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(2-(4-クロロベンジルオキシ)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジルアミノ)ペンタン酸(化合物115AA)
2009539880.tif 000147
(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2-(4-クロロベンジルオキシ)-5-(2-メトキシ-2オキソエチル)ベンジルアミノ)ヘキサン酸の調製について記述したのと同じ方法により以下の試薬: 4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-ホルミルフェニル) (422 mg, 1.32 mmol); Boc-L-オルニチン(461 mg, 1.98 mmol); 塩化亜鉛(622 μL, 1 M); シアノ水素化ホウ素ナトリウム(83.1 mg, 1.32 mmol)を用いて、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(2-(4-クロロベンジルオキシ)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジルアミノ)ペンタン酸を無色の油状物(680 mg, 1.27 mmol, 96%)として得た。LC/MS Rt = 2.613分、(方法A)、MS m/z 535 M+H。
【０３０７】
段階B: 2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチル(化合物115AB)
2009539880.tif 000148
2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソアゼパン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチルの調製について記述したのと同じ方法により以下の試薬: (S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(2-(4-クロロベンジルオキシ)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジルアミノ)ペンタン酸(800 mg, 1.49 mmol); トリエチルアミン(0.62 mL, 4.48 mmol); HOBT (242 mg, 1.79 mmol); 1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル(propoyl)]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(344 mg, 1.79 mmol)を用いて、2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチルを無色の油状物(380 mg, 0.74 mmol, 50%)として得た。LC/MS Rt = 4.081分、(方法A)、MS m/z 517 M+H。
【０３０８】
段階C: (S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物115B)
2009539880.tif 000149
(S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソアゼパン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸の調製について記述したのと同じ方法を用いた。 2-(3-((3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(S)-メチル(742 mg, 1.43 mmol); TFA (5 mL); p-トルエンスルホニルクロリド(330 mg, 1.57 mmol); LiOH (92 mg, 4 mmol)。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-100% EtOAc/ヘキサン)により、(S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸を無色の固形物(400 mg, 0.7 mmol, 49%)として得た。
2009539880.tif 000150
【０３０９】
(R)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物115B)
2009539880.tif 000151
Boc-D-オルニチンから始めて、(S)-2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((3-(4-メチルフェニルスルホンアミド)-2-オキソピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について概説した化学反応により表題の材料を得た。
2009539880.tif 000152
【０３１０】
実施例116
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物116A)および2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物116B)
2009539880.tif 000153
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル-4-クロロベンゼンおよび4-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物116B: LC/MS Rt = 2.77分。(方法A); MS (m/z) 529.26 (M++H)。
【０３１１】
実施例117
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3,5-ビス-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸メチル(化合物117A)および{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3,5-ビス-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸(化合物117B)
2009539880.tif 000154
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル-4-クロロベンゼンおよび4-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物117B: M+H 782。
【０３１２】
実施例118
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物118A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物118B)
2009539880.tif 000155
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよびフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物118B: LC/MS Rt = 2.73分。(方法A); MS (m/z) 515.21 (M++H)。
【０３１３】
実施例119
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物119A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物119B)
2009539880.tif 000156
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよび4-フルオロフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物119B: LC/MS Rt = 2.73分。(方法A); MS (m/z) 533.23 (M++H)。
【０３１４】
実施例120
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物120A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物120B)
2009539880.tif 000157
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよび4-クロロフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物120B: Rt = 2.85分。(方法A); MS (m/z) 549.21 (M++H)。
【０３１５】
実施例121
2-(3-((4-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル(化合物121A)および
2-(3-((4-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(化合物121B)
2009539880.tif 000158
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよび4-ブロモフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物120B: LC/MS Rt = 2.83分。(方法A); MS (m/z) 595 (M++H)。
【０３１６】
実施例122
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(チオフェン-2-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物122A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(チオフェン-2-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(acetate) (化合物122B)
2009539880.tif 000159
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよび2-チオフェンスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物122B: LC/MS Rt = 2.73分。(方法A); MS (m/z) 521.16 (M++H)。
【０３１７】
実施例123
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(チオフェン-3-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物123A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(チオフェン-3-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物123B)
2009539880.tif 000160
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよび3-チオフェンスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物123B: LC/MS Rt = 2.73分。(方法A); MS (m/z) 521.15 (M++H)。
【０３１８】
実施例124
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(4-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物124A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(4-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物124B)
2009539880.tif 000161
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよび4-ニトロフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物124B: LC/MS Rt = 2.92分。(方法A); MS (m/z) 561.0 (M++H)。
【０３１９】
実施例125
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物125A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物125B)
2009539880.tif 000162
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよびメチルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物125B: LC/MS Rt = 2.50分。(方法A); MS (m/z) 453.21 (M++H)。
【０３２０】
実施例126
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物126A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物126B)
2009539880.tif 000163
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよびイソプロピルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物126B: LC/MS Rt = 2.62分。(方法A); MS (m/z) 481.24 (M++H)。
【０３２１】
実施例127
2-(3-((4-(ブチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル(化合物127A)および
2-(3-((4-(ブチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(化合物127B)
2009539880.tif 000164
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよびブチルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物127B: LC/MS Rt = 2.69分。(方法A); MS (m/z) 495.24 (M++H)。
【０３２２】
実施例128
2-(4-(4-メトキシベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物128A)および
2-(4-(4-メトキシベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物128B)
2009539880.tif 000165
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-メトキシベンゼンおよび4-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物128B: LC/MS Rt = 2.69分。(方法A); MS (m/z) 525.30 (M++H)。
【０３２３】
実施例129
2-(4-(4-メチルベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物129A)および
2-(4-(4-メチルベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物129B)
2009539880.tif 000166
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-メチルベンゼンおよび4-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物129B: LC/MS Rt = 2.85分。(方法A); MS (m/z) 509.31 (M++H)。
【０３２４】
実施例130
2-(4-(ベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物130A)および2-(4-(ベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物130B)
2009539880.tif 000167
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、ベンジルブロミドおよび4-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物130B: LC/MS Rt = 2.81分。(方法A); MS (m/z) 495.32 (M++H)。
【０３２５】
実施例131
2-(3-((4-(ベンジルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル(化合物131A)および
2-(3-((4-(ベンジルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(化合物131B)
2009539880.tif 000168
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロフェニルおよびイソシアン酸ベンジルを用いて表題の化合物を得た。化合物131B: Rt = 2.67分。(方法A); MS (m/z) 508.2 (M++H)。
【０３２６】
実施例132
2-(3-((4-ベンジルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル(化合物132A)および
2-(3-((4-ベンジルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(化合物132B)
2009539880.tif 000169
N-ベンジルピペラジンから始めて、2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験方法により表題の化合物を得た。化合物132B: LC/MS Rt = 2.70分。(方法A); MS (m/z) 465.2 (M++H)。
【０３２７】
実施例133
2-(3-((4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル(化合物133A)および
2-(3-((4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(化合物133B)
2009539880.tif 000170
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロフェニルおよびベンゾイルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物133B: Rt = 2.54分。(方法A); MS (m/z) 479.28 (M++H)。
【０３２８】
実施例134
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物134A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物134B)
2009539880.tif 000171
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロフェニルおよびイソシアン酸フェニルを用いて表題の化合物を得た。化合物134B: Rt = 2.58分。(方法A); MS (m/z) 494.17 (M++H)。
【０３２９】
実施例135
2-(3-((4-(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル(化合物135A)および
2-(3-((4-(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸(化合物135B)
2009539880.tif 000172
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロフェニルおよびクロロギ酸ベンジルオキシを用いて表題の化合物を得た。化合物135B: Rt = 2.81分。(方法A); MS (m/z) 509.16 (M++H)。
【０３３０】
実施例136
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物136A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-(2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物136B)
2009539880.tif 000173
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロフェニルおよび2-フェニルアセチルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物136B: LC/MS Rt = 2.62分。(方法A); MS (m/z) 493.15 (M++H)。
【０３３１】
実施例137
{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-アセチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸メチル(化合物137A)および{4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-3-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-アセチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-酢酸(化合物137B)
2009539880.tif 000174
2-(4-(イソペンチルオキシ)-3-((4-(フェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述した方法により、1-クロロメチル4-クロロベンゼンおよび2-フェニルアセチルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物137B: MS (m/z) 509 (M++H)。
【０３３２】
実施例138
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((2-オキソ-4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物138D)
スキーム13
2009539880.tif 000175
【０３３３】
段階A: 2-(3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル
2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(10 g, 60.2 mmol)のTFA (50 ml)溶液を終夜ヘキサメチレンテトラミン(8.44 g, 60.2 mmol)で還流した。 溶液を濃縮して過剰なTFAを除去した。残留物をH2O (50 ml)に懸濁し、Na2CO3でアルカリ性にした後に、混合物をEtAc (3×100 ml)で抽出した。抽出物を1 N HCl (3×20 ml)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。生成物をさらなる精製なしで使用した。
【０３３４】
段階B: 2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-ホルミルフェニル)酢酸メチル
CH3CN (15 ml)中の上記の粗アルデヒド(549 mg, 2.83 mmol)に1-クロロメチル-4-(クロロベンゼン) (500 mg, 3.11 mmol)およびK2CO3 (781 mg, 5.66 mmol)を加えた。反応物を終夜85℃で加熱した。CELITEを通して固形物をろ去した。生成物をさらなる精製なしで使用した。LC/MS Rt = 4.01分。(方法A); MS (m/z) 341.1 (M++23)。
【０３３５】
段階C: 2-(3-(ブロモメチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル(化合物138C)
MeOH (10 ml)中の2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-ホルミルフェニル)酢酸メチル(901 mg, 2.83 mmol)に0℃でNaBH4 (537 mg, 14.16 mmol)を加えた。終夜RTで反応を行った。H2Oを加えて反応を停止し、これをEtOAc (3×20 ml)で抽出した。生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの後に得た。LC/MS Rt = 3.70分。(方法A); MS (m/z) 343.1 (M++23)。
【０３３６】
CH3CN (10 ml)中のこのアルコール(241 mg, 0.75 mmol)にTMSCl (0.238 ml, 1.88 mmol)およびLiBr (131 mg, 1.50 mmol)を加えた。溶液を終夜85℃で加熱した。生成物(173 mg, 60%)をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの後に得た。LC/MS Rt = 3.69分。(方法A); MS (m/z) 384.1 (M++H)。
【０３３７】
段階D: 2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((2-オキソ-4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物138D)
2009539880.tif 000176
CH3CN (5 ml)中の2-(3-(ブロモメチル)-4-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル)酢酸メチル (92.7 mg, 0.24 mmol)に4-トシルピペラジン-2-オン(92.2 mg, 0.36 mmol)およびCs2CO3 (118 mg, 0.36 mmol)を加えた。反応物を終夜85℃で加熱した。CELITEを通して固形物をろ去した。生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの後に回収した。MS (m/z) 557.1 (M++23)。
【０３３８】
THF (1 ml)中のこの生成物(16.2 mg, 0.03 mmol)に1 N LiOH (1 ml)を加えた。出発材料が消費されるまでTLCにより反応をモニターした。EtOAc (10 ml)で希釈し、1 N HCl (3×5 ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して所望の生成物(10.4 mg, 64%)を得た。MS (m/z) 543.1 (M++H)。
【０３３９】
実施例139
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(チオモルホリノメチル)フェニル)酢酸メチル(化合物139A)および2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(チオモルホリノメチル)フェニル)酢酸(化合物139B)
2009539880.tif 000177
チオモルホリンから始めて、2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験方法により表題の化合物を得た。化合物139B: LC/MS Rt = 2.52分。(方法A); MS (m/z) 392.1 (M++H)。
【０３４０】
実施例140
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物140A)および
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸(化合物140B)
2009539880.tif 000178
4-ヒドロキシピペリジンから始めて、2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験方法により表題の化合物を得た。化合物140B: LC/MS Rt = 2.38分。(方法A); MS (m/z) 390.1 (M++H)。
【０３４１】
実施例141
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(モルホリノメチル)フェニル)酢酸メチル(化合物141A)および2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(モルホリノメチル)フェニル)酢酸(化合物141B)
2009539880.tif 000179
モルホリンから始めて、2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験方法により表題の化合物を得た。化合物141B: LC/MS Rt = 2.42分。(方法A); MS (m/z) 376.1 (M++H)。
【０３４２】
実施例142
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル)酢酸メチル(化合物142A)および2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル)酢酸(化合物142B)
2009539880.tif 000180
ピペリジンから始めて、2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験方法により表題の化合物を得た。化合物142B: LC/MS Rt = 2.53分。(方法A); MS (m/z) 374.1 (M++H)。
【０３４３】
実施例143
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(チオモルホリン1-オキシドメチル)フェニル)酢酸メチル(化合物143A)および2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(チオモルホリン1-オキシドメチル)フェニル)酢酸(化合物143B)
2009539880.tif 000181
S-オキソチオモルホリンから始めて、2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験方法により表題の化合物を得た。化合物143B: LC/MS Rt = 2.39分。(方法A); MS (m/z) 408.09 (M++H)。
【０３４４】
実施例144
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(チオモルホリン1,1'-ジオキシドメチル)フェニル)酢酸メチル(化合物144A)および2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(チオモルホリン1,1'-ジオキシドメチル)フェニル)酢酸(化合物144B)
2009539880.tif 000182
S,S-ジオキソチオモルホリンから始めて、2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験方法により表題の化合物を得た。化合物144B: LC/MS Rt = 3.05分。(方法A); MS (m/z) 424.31 (M++H)。
【０３４５】
実施例148
2-(4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-(チオモルホリン1,1'-ジオキシドメチル)フェニル)酢酸メチル(化合物145A)および2-(4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-(チオモルホリン1,1'-ジオキシドメチル)フェニル)酢酸(化合物145B)
2009539880.tif 000183
S,S-ジオキソチオモルホリンおよび1-ブロモメチル-4-フルオロベンゼンから始めて、2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-((4-トシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験方法により表題の化合物を得た。化合物145B: LC/MS Rt = 2.90分。(方法A); MS (m/z) 408.1 (M++H)。
【０３４６】
実施例146
(11R)/(11S)-2-(11-(4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸(化合物146DおよびE)
スキーム14
2009539880.tif 000184
【０３４７】
段階A: 2-((4-(カルボキシメチル)フェノキシ)メチル)安息香酸(化合物146A)
2009539880.tif 000185
固体K2CO3 (14.3 g, 104 mmol)、NaI (390 mg, 2.6 mmol)および2-(ブロモメチル)安息香酸エチル(6.3 g, 26 mmol)を4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル(4.3 g, 26 mmol)の2-プロパノン(100 mL)撹拌溶液に加えた。得られた混合物を終夜還流し、冷却し、ろ紙を通してろ過し、濃縮した。残留物をEtOH/H2O (10:1, 150 mL)に再溶解し、固体KOH (14 g, 260 mmol)を加え、引き続き終夜還流を行った。濃縮後、残留物をH2O (100 mL)に溶解し、この水性物をエーテル(100 mL)で洗浄し、濃HCl (1 < pH)で酸性化した。ろ過により粗酸(9.8 g)を得、これをさらなる精製なしで後続反応において使用した。
【０３４８】
段階B: 2-(11-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸メチル(化合物146B)- 表示の誤り(error in the labeling)
2009539880.tif 000186
ポリリン酸(50 g)を90℃で2-((4-(カルボキシメチル)フェノキシ)メチル)安息香酸(9.8 g)の酢酸(17 mL)撹拌溶液に加えた。5時間撹拌した後に、得られた混合物を冷却し、H2O (150 mL)を加えた。この水性物をEtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をMeOH (150 mL)に再溶解し、HCl (g)を5分間泡立てた。得られた溶液を終夜撹拌し、濃縮して粗エステルを得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3:1, ヘキサン/EtOAc)により、所望の材料を得た。
【０３４９】
段階C: 2-(11-クロロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸メチル(化合物146C)
2009539880.tif 000187
NaBH4 (430 mg, 11.3 mmol)を2-(11-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸メチル(800 mg, 2.83 mmol)のMeOH (20 mL)撹拌溶液に加えた。5分間撹拌した後に、反応混合物を飽和NaHCO3 (20 mL)で反応停止し、この水性物をEtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をCH2Cl2 (20 mL)に再溶解し、SOCl2 (1.03 mL, 14.15 mmol)を加えた。1時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮して粗材料を得、これをさらなる精製なしで後続反応において使用した。
【０３５０】
段階D: (11R)/(11S)-2-(11-(4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸(化合物146D/146E)
2009539880.tif 000188
DIEA (1.1 mL, 6.35 mmol)および1-トシルピペラジン(607 mg, 2.5 mmol)を2-(11-クロロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸メチル(640 mg, 2.11 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)撹拌溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌した後に飽和NaHCO3 (20 mL)で反応停止し、この水性物をCH2Cl2 (3×15 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をTHF/MeOH/H2O (3:1:1, 15 mL)に再溶解し、LiOH (621 mg, 14.8 mmol)を加えた。終夜撹拌した後に、得られた混合物を1 N HCl (<pH 1)で反応停止した。この水性物をEtOAc (3×20 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗酸(411 mg)を淡黄色の油状物として得た。HPLC精製によって純粋な表題の材料を得た。どちらの鏡像異性体(146A/146B)もともにキラルHPLCによって分離した。ES/MS、m/z 493.2 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.602分。キラルLC (Chiralpak OD-H, 4.6×250 mm, 80%ヘキサン: 20% IPA, 40℃, 1.0 mL/分) 146A Rt = 12.148分、146B Rt = 25.056分。
【０３５１】
実施例147
2-(11-(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸メチル(化合物147A)および
2-(11-(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸(化合物147B)
2009539880.tif 000189
4-フルオロフェニルスルホニルピペラジンを用い2-(11-(4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸について記述した方法により表題の材料を得た。化合物147B:
2009539880.tif 000190
【０３５２】
実施例148
2-(9-クロロ-11-(4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸メチル(化合物148A)および
2-(9-クロロ-11-(4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸(化合物148B)
2009539880.tif 000191
4-メチルフェニルスルホニルピペラジンおよび5-クロロ-2-(ブロモメチル)安息香酸(5-chloro-2-(bromomethyl)benzoate)を用い2-(11-(4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸について記述した方法により表題の材料を得た。化合物148B: ES/MS、m/z 527.1 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 4.105分。
【０３５３】
実施例149
2-(9-クロロ-11-(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸メチル(化合物149A)および
2-(9-クロロ-11-(4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸(化合物149B)
2009539880.tif 000192
4-フルオロフェニルスルホニルピペラジンおよび5-クロロ-2-(ブロモメチル)安息香酸(5-chloro-2-(bromomethyl)benzoate)を用い2-(11-(4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸について記述した方法により表題の材料を得た。化合物149B: ES/MS、m/z 531.1 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.996分。
【０３５４】
実施例150
2-(11-(2-オキソ-4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸メチル(化合物150A)および
2-(11-(2-オキソ-4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸(化合物150B)
2009539880.tif 000193
4-トシルピペラジン-2-オンおよび2-(ブロモメチル)安息香酸(2-(bromomethyl)benzoate))を用い2-(11-(4-トシルピペラジン-1-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル)酢酸について記述した方法により表題の材料を得た。化合物150B: ES/MS、m/z 507.2 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.52分。
【０３５５】
薬理学的データ:
受容体相互作用アッセイ法
細胞培養:
DP 2、DP 1またはTP受容体でトランスフェクトしたヒトJurkat細胞は、10%ウシ胎仔血清(Hyclone, Logan, UT, USA)に加えてペニシリンストレプトマイシン(Gibco(登録商標))、Lグルタミン(Gibco(登録商標))、ピルビン酸ナトリウムおよび100 μg/ml G418の入ったRPMI 1640培地(Gibco(登録商標), Invitrogen, USA)中37℃ (5% CO2)の加湿雰囲気における培養下で維持した。細胞はT225フラスコ(Corning(登録商標))中で増殖させ、遠心分離により収集した。細胞ペレットは細胞懸濁液およそ200 mlから収集し、遠心分離によってペレット状にし、膜に加工処理するまで20℃で貯蔵した。
【０３５６】
細胞膜の調製:
DP-2、DP-1またはTPのいずれかを発現する、凍結したJurkat細胞ペレットを氷上で融解した。Complete(登録商標)プロテアーゼインヒビタカクテル錠(Roche Mannheim Germany)を加えた膜用緩衝液(25 mM Hepes(登録商標) pH 7.2, 6 mM MgCl2, 1 mM EDTA)の中に各ペレットを懸濁した。ペレットを加圧(dounce)ホモジナイズし、卓上遠心機(Beckman Coulter Allegra(商標) 6R)の中で10分間1900にて遠心分離した。上清を回収し、ペレットを膜用緩衝液10 mlに再懸濁し、上記のように再び加圧(dounce)し遠心分離した。上清をプールし、Beckman J2-21M遠心機の中でJA20ロータにより4Cで1.5時間20,000 RPMにて遠心分離した。上清を捨て、ペレットを膜用緩衝液に懸濁し、プールした。タンパク質濃度を測定し、膜をおよそ1.5 mg/mlに調整した。
【０３５７】
DP-2結合アッセイ法:
DP-2受容体との化合物の相互作用は、DP-2発現細胞から調製(上記のように調製)した膜および放射性トレーサとして3[H] PGD2 (166 Ci/mmol)を用い競合的放射性リガンド結合アッセイ法によって測定した。アッセイ法は最終容量150 μlのアッセイ用緩衝液(10 mM Hepes(登録商標)、10 mM MnCl2、1 mM EDTAおよび1% DMSO)の中で行った。アッセイ用緩衝液に連続的に希釈した被験物質を、室温にて1時間96ウェルポリプロピレンプレート中で1 nMの放射性トレーサおよびDP-2発現細胞から調製した10 μg/ウェルの膜とともにインキュベートした。反応混合物を次いで、Millipore(Bedford, MA) MultiScreen(登録商標), FC MAFCNOBガラス繊維フィルタプレートに移した。プレートを真空吸引し、洗浄ごとに真空吸引しながら結合用緩衝液200 μlで2回洗浄した。プレートを乾燥させ、Optiphase「Super Mix」(Wallac Oy Turku, Finland)シンチレーションカクテル50 μlを各ウェルに加えた。プレートをWallac (商標) (Wallac Oy Turku, Finland) 1450マイクロベータ液体シンチレーションカウンタにてカウントした。
【０３５８】
DP-2走化性アッセイ法
DP-2受容体機能に拮抗する本発明の化合物の能力を、DP-2トランスフェクトJurkat細胞を用い走化性アッセイ法において調べた。化学遊走物質として1 nM PGD2を含有するcomplete培地の中に化合物を連続的に希釈し、この混合物600 μlをCostar Transwell(登録商標)プレートの底ウェル(孔径8 μm)の中に移した。DP-2トランスフェクトJurkat細胞を収集し、7.5×106/ml complete培地で再懸濁し、この細胞懸濁液100 μLを孔フィルタインサートの中に加えた。全ての成分を15分間細胞インキュベータの中で37℃に平衡化した後に、フィルタインサートを底ウェルの上に移すことによって走化作用を惹起した。37℃のインキュベータの中で2時間インキュベートした後に、フィルタインサートを取り除き、細胞の入った培地を下方のウェルから収集し、FACS試験管に移した。その後、CellQuestソフトウェアを用いFACScanにて各サンプル中の細胞を数え上げた。
【０３５９】
選択性アッセイ法
DP-1結合アッセイ法
DP-1トランスフェクト細胞の膜を使用したことを除き、DP-2結合アッセイ法と実質的に同じ形でDP-1結合アッセイ法を行った。
【０３６０】
ヒトTP結合アッセイ法
TP受容体の相互作用は、TP受容体トランスフェクト細胞由来の膜(上記のように調製)およびTP選択的トレーサとして3[H] SQ29,548 (48.2 μCi/mmol)を用い競合結合アッセイ法で評価した。アッセイ法は最終容量150 μlの結合用緩衝液(10 mM Hepes、10 mM MnCl2、1 mM EDTAおよび1% DMSO)の中で行った。連続的に希釈した試験化合物の二つ組のサンプルを3 nM 3[H] SQ 29,548の存在下において10 μg/ウェルのTP膜とともにインキュベートした。室温での1時間のインキュベーションの後、反応混合物をMillipore(登録商標) (Bedford, MA) MultiScreen(登録商標), FC MAFCNOBガラス繊維フィルタプレートに移した。混合物を真空吸引し、洗浄ごとに真空吸引しながら結合用緩衝液200 μlで2回洗浄した。空気乾燥の後、Optiphase Super Mix(登録商標) (Wallac Oy Turku, Finland)シンチレーションカクテル50 μlを各ウェルに加え、放射能をWallac (登録商標) (Wallac Oy Turku, Finland) 1450マイクロベータ液体シンチレーションカウンタにて定量化した。
【０３６１】
アッセイにおいて試験した実施例の酸化合物の全て、例えば、実施例1、2、3、4、5、7、6、8、9、10、11、13、27、40、41、42、43、44、45、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、106、109、109、107、110、113、114、115、116、117、119、120、121、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137および140の酸化合物が25 μM未満のIC50値を示した。いくつかの態様において、本発明の酸化合物、例えば、実施例1、2、3、4、5、7、6、8、9、10、11、13、27、40、41、42、43、44、45、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、69、71、72、73、74、75、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、106、109、107、110、113、114、115、116、117、119、120、121、123、124、125、126、127、128、129、130、131、133、134、135、136、138および140の酸化合物が10 μM未満のIC50値を示した。いくつかの態様において、本発明の酸化合物は1 μM未満のIC5O値を示した。いくつかの態様において、本発明の化合物は0.1 μM未満のIC5O値を示した。
【０３６２】
上記のリガンド結合アッセイ法において試験した実施例の酸化合物の全て、例えば、実施例1、25、26、27、40、43、44、45、55、58、62、63、95、96、97、98、99、100、103、106、107、109、110、113、114、115、118、119、120、123、131、134、137、141、143および144の酸化合物がDP-1およびTPに比べてDP-2に対し少なくとも2倍低い平均IC50値を示した。いくつかの態様において、本発明の酸化合物、例えば、実施例1、25、26、27、40、43、44、45、55、58、62、63、95、96、97、98、99、100、103、106、107、109、110、113、114、115、118、119、120、123、131、134、137、143および144の酸化合物がDP-1およびTPに比べてDP-2に対し少なくとも10倍低い平均IC50値を示した。いくつかの態様において、本発明の酸化合物、例えば、実施例1、27、58、62、63、95、96、97、98、99、100、103、106、107、110、113、114、115、118、119、120、123、131、134、137、143および144の酸化合物がDP-1およびTPに比べてDP-2に対し少なくとも50倍低い平均IC50値を示した。
【０３６３】
本明細書において引用した全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が参照により組み入れられることを具体的かつ個別的に示したかのごとく、参照により本明細書に組み入れられる。理解を明確にする目的で前述の発明を例証および実施例によって詳細に記述してきたが、本発明の教示に照らして、添付した特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなくある種の変更および修正を本発明に行えることが当業者には容易に明らかであろう。
【国際調査報告】
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2009539880.tif 000202
2009539880.tif 000203
2009539880.tif 000204
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