(57)【要約】  本発明は、制御された活性薬剤放出のため、そして／又は血液適合性表面を提供するための装置、製品、コーティング及び方法に関する。さらに具体的には、本発明は、制御された活性薬剤放出と同一とみなすコポリマー組成物及び装置、製品及び方法に関する。ある実施形態では、本発明は、コポリマー組成物を含む。上記コポリマー組成物は、コポリマー及び活性薬剤を含むことができる。ある実施形態では、上記コポリマーは、極性部分を含むモノマー単位の有効な部分を含む。上記活性薬剤は、極性を有することができる。上記活性薬剤は、荷電されうる。上記活性薬剤は、非極性であることができる。ある実施形態では、上記コポリマー組成物は、ランダムコポリマーを含む。ある実施形態では、上記ランダムコポリマーは、血小板の付着を減らすことができるブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートコポリマーを含むことができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者を治療するために構成された構造物；及び
活性薬剤及びランダムコポリマーを含む、前記構造物上に配置されているランダムコポリマー組成物；
を含む医療装置であって、
前記ランダムコポリマーが、極性モノマー単位を含み：
前記活性薬剤が、荷電しているか、極性を有するか、又は疎水性である。
【請求項２】
前記ランダムコポリマーが、ブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートコポリマーを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記ランダムコポリマーが、約１．５モル％、約３モル％、又は約９モル％のアクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートを含む、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記ランダムコポリマーが、酸性型のアクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートを含む、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記ランダムコポリマーが、アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートのアルカリ金属塩を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項６】
埋め込むことができる装置を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記構造物が基材を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記構造物が表面を含み、当該表面に前記組成物が配置されている、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記活性薬剤が荷電している、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記活性薬剤が２ＫＤ未満の分子量を有し、そして２５℃で１０ｍｇ／ｍＬ超の水溶性を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記ランダムコポリマー組成物が複数の活性薬剤を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記複数の活性薬剤が、荷電している活性薬剤及び疎水性の活性薬剤を含む、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記装置が、患者の中又は上に導入するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記ランダムコポリマー組成物が、第二の（ブレンド）ポリマーをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記ランダムコポリマー組成物が血液適合性を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
患者を治療するために構成された構造物；及び
前記構造物上に配置されている血液適合性のランダムコポリマー組成物；
を含む医療装置であって、
前記ランダムコポリマーは、極性モノマー単位を含む。
【請求項１７】
前記ランダムコポリマーが、ブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートコポリマーを含む、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記ランダムコポリマーが、約１０〜約２０モル％のアクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートを含む、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記ランダムコポリマーが、酸性型のアクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートを含む、請求項１７に記載の装置。
【請求項２０】
前記ランダムコポリマーが、アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートのアルカリ金属塩を含む、請求項１７に記載の装置。
【請求項２１】
前記血液適合性のランダムコポリマー組成物の下に溶出性の活性薬剤を含むポリマー組成物をさらに含む、請求項１６に記載の装置。
【請求項２２】
溶出性の活性薬剤を含む前記ポリマー組成物が、前記ランダムコポリマー組成物を含む、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
埋め込むことができる装置を含む、請求項１６に記載の装置。
【請求項２４】
前記構造物が基材を含む、請求項１６に記載の装置。
【請求項２５】
前記構造物が表面を含み、前記組成物が当該表面に配置されている、請求項１６に記載の装置。
【請求項２６】
前記装置が、患者の中又は上に導入するように構成されている、請求項１６に記載の装置。
【請求項２７】
前記ランダムコポリマー組成物が、第二の（ブレンド）ポリマーをさらに含む、請求項１６に記載の装置。
【請求項２８】
前記ランダムコポリマーが、約１５モル％のアクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートを含む、請求項１７に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．（米国企業、米国を除いた全ての国の指定に関する出願人）の名称において、並びにＴｉｍｏｔｈｙ  Ｍ．Ｋｌｏｋｅ，Ｂｏｂ  Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ及びＬａｕｒｉｅ  Ｒ．Ｌａｗｉｎ（全て米国民、米国の指定に関する出願人）の氏名において、２００６年７月２７日に国際特許出願として出願され、そして２００５年７月２９日に出願された米国出願第６０／７０３，５５５号、及び２００５年１１月３日に出願された同第６０／７３３，４２３号の優先権を主張する。
発明の分野
【０００２】
本発明は、有効量の、極性部分を含む一又は複数のモノマー単位と、荷電している部分を有しない少なくとも一種の第二のモノマー単位とを含むコポリマー組成物を含む組成物と、それらを用いる方法に関する。本発明は、制御された活性薬剤放出のため、又は血液適合性のためのコポリマー組成物及び装置、製品、並びに方法に関する。上記ポリマー組成物は、活性薬剤を含むことができる。上記組成物は、制御された活性薬剤放出を提供することができる。上記ポリマー組成物は、例えば、埋め込むことができる装置用の血液適合性表面を提供することができる。
【背景技術】
【０００３】
治療の利益は、場合によっては、活性薬剤を放出する時間を延ばすような様式で、活性薬剤を患者に供給することにより達成されうる。さらに、治療の利益は、全身の代わりに、特定のターゲット組織に活性薬剤を供給することにより得ることができる。これは、ターゲット組織に対する上記薬剤の作用を最大化することができる一方で、他の組織への副作用を制限することができるからである。これらの利益を提供するアプローチの一つは、医療装置上の活性薬剤を含む、ドラッグポリマーデリバリーシステムを用いることである。コーティングが、活性薬剤が溶出する速度を制御するように働くことができる一方で、当該コーティングが医療装置上にあるという事実により、上記デリバリーが、特定の組織に近接する。
【０００４】
ドラッグデリバリーシステムにおいてドラッグ放出速度を制御することは、有効な治療水準を達成するために望ましい。いくつかの活性薬剤は、現在のドラッグポリマーデリバリーシステムによる溶出が速すぎ、他の活性薬剤は、十分速く溶出しない。これらは、活性薬剤がそれらの化学的特性、例えば、サイズ、疎水性、電荷等に非常に多様性を有し、そしてこれらの特性が、上記ドラッグポリマーデリバリーシステム成分及び溶出媒体とのそれらの相互作用に影響を与えることに部分的に起因する。例えば、小さな親水性薬剤、例えば、トリゴネリン−ＨＣＬ、ジクロフェナク及びクロルヘキシジンジアセテートは、現在のドラッグポリマーデリバリーシステムから大きな初期バーストを伴って溶出するのが典型的であり、従って、溶出速度制御が乏しいことが実証されている。生物活性薬剤は、発散特性を有することができ、そして当該生物活性薬剤は、親水性及び疎水性の活性薬剤の両方の放出を制御することができるポリマーデリバリーシステムを得るための課題でありうる。ドラッグデリバリーポリマーシステムは、規定された速度で、親水性及び疎水性ドラッグの両方を溶出させることができるが、上記ポリマーシステムは、放出速度の変化を達成するための能力により制限されることが多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、必要性は、１種又は２種以上の種々の薬剤を用いて、有効な溶出プロフィールを提供することができるドラッグポリマーデリバリーシステムにおいて存在する。
改良された血液接触材料を開発するために用いられている２つの一般的な戦略には、バルク材料そのものの化学的性質を改良すること、そして／又は上記材料の界面特性を改良することが含まれる。後者のアプローチに関して、いくつかの種類の材料が、血液適合性を改良する目標を有する、血液が接触する表面と共有結合する。これらには、抗凝固剤、例えば、ヘパリン及びヒルジン；ヒドロゲル；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）；アルブミン結合剤；細胞膜成分；プロスタグランジン；及び一定のポリマーが含まれる。これらのアプローチは、たんぱく質吸着、血小板付着及び活性化、並びに血栓形成を減らすことに関して、種々の程度で成功している。
従って、有効な血液適合性を提供することができるコーティング又は材料に関する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、有効量の、極性部分を含む一又は複数のモノマー単位と、荷電している部分を有しない少なくとも一種の第二のモノマー単位とを含むコポリマー組成物を含む組成物と、それを含む方法とに関する。上記ポリマー組成物は、活性薬剤を含むことができる。上記組成物は、制御された活性薬剤放出を提供することができる。上記ポリマー組成物は、例えば、埋め込むことができる装置用の血液適合性表面を提供することができる。
【０００７】
本発明は、制御された活性薬剤放出を提供するための、装置、製品、コーティング及び方法に関する。本発明の実施形態には、活性薬剤を含むコポリマー組成物を含む装置、製品、コーティング及び方法が含まれる。
【０００８】
ある実施形態では、本発明は、コポリマー組成物を含む。上記コポリマー組成物は、コポリマー及び活性薬剤を含むことができる。ある実施形態では、上記コポリマーは、極性部分を含むモノマー単位の有効部分を含む。上記活性薬剤は、極性を有することができる。上記活性薬剤は、荷電されうる。上記活性薬剤は、非極性でありうる。ある実施形態では、上記コポリマー組成物は、ランダムコポリマーを含む。ある実施形態では、上記ランダムコポリマーは、ブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートコポリマーを含む。
【０００９】
本発明は、血液適合性を付与するための装置、製品、コーティング及び方法に関する。本発明の実施形態には、血液適合性を付与するために有効なコポリマー組成物を含む装置、製品、コーティング及び方法が含まれる。
【００１０】
ある実施形態では、本発明は、血液適合性のコポリマー組成物を含む。ある実施形態では、上記血液適合性のコポリマーには、有効な割合の、極性部分含有モノマー単位が含まれる。ある実施形態では、上記コポリマー組成物は、ランダムコポリマーを含む。ある実施形態では、上記血液適合性のランダムコポリマーには、ブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートコポリマーが含まれる。
【００１１】
ある実施形態では、本発明は、上記コポリマー組成物を含む製品を含む。上記製品は、医療装置でありうる。上記医療装置は、患者に導入するように構成された構造物と、当該構造物上に配置された上記コポリマー組成物とを含むことができる。上記製品は、基板でありうる。上記基板は、表面に配置されたコポリマー組成物を含むことができる。上記製品は、上記コポリマー組成物から生成することができるか、又は上記コポリマー組成物のコアを含むことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
定義
本明細書において、用語「極性の」は、極性を示す分子又は部分、例えば、双極子を有するものを指す。極性分子又は部分は、第一の部位における一部又は完全な正電荷、及び第二の部位における一部又は完全な負電荷を有することができる。極性分子又は部分には、親水性分子又は部分が含まれる。極性部分には、ヒドロキシル、アミド、エーテル、チオール、チオエーテル、エステル、チオエステル、ボラン、ボラート、及び金属錯体、アミン、カルボニル等が含まれる。極性部分はまた、荷電している部分を含む。極性分子又は部分は、例えば、正電荷、負電荷、又は正電荷及び負電荷の両方（例えば、分子内塩として）を有することができる。
【００１３】
本明細書において、用語「荷電」又は「荷電された（荷電している）」は、正電荷、負電荷、又は正電荷及び負電荷の両方（例えば、分子内塩として）を有する分子又は部分、並びに上記分子又は部分の塩を指す。好適な正に荷電している分子又は部分（例えば、水性組成物中、中性ｐＨにおいて）には、アミン、第四級アンモニウム部分、スルホニウム、ホスホニウム、フェロセン等が含まれる。好適な負に荷電している分子又は部分（例えば、水性組成物中、中性ｐＨにおいて）には、カルボキシレート、アルコキシレート、強い電子求引性基で置換されたフェノール（例えば、テトラクロロフェノール）、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、スルフェート、スルホネート、チオカルボキシレート、ヒドロキサム酸、ニトロ等が含まれる。
【００１４】
本明細書において、用語「治療する」、「治療」、「治療法」及び「療法」は、１つ又は２つ以上の症状、原因、又は疾患又は不調の影響を、減らすこと、軽減すること、進行を遅くすること、改善すること、弱くすること、又は減少させることを指す。本明細書において、用語「防ぐ」は、疾患又は不調の発現を、遅らせる、遅延させる、遅くする、抑制する、又は止める若しくは改善することを指す。
【００１５】
本明細書において、用語「予備生成したポリマー」は、重合されておらず、そして適用の際又は適用の後に重合することができるモノマー又はマクロマーとは対照的に、提供の前に既に重合されているポリマーを意味する。
【００１６】
本明細書において、本発明の組成物中の成分の量を修飾するか、又は本発明の方法において用いられる用語「約」は、例えば、現実の世界におけるポリマー組成物、コーティングされた基板及び医療装置を製造するために用いられる試薬及び試薬取り扱い手順を典型的に評価することにより；これらの手順における不注意による誤りにより；上記組成物を製造するか又は上記方法を実施するために用いられる成分の製造、供給源又は純度の差等により生じうる数量の変化を指す。用語「約」により修飾されたか否かに関わらず、特許請求の範囲は、当該量の等価量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）を含む。
【００１７】
コポリマー組成物
本発明は、有効量の、極性部分を含む一又は複数のモノマー単位と、荷電している部分を有しない少なくとも一種の第二のモノマー単位とを含むコポリマー組成物を含む組成物及びそれを用いる方法に関する。上記ポリマー組成物は、活性薬剤を含むことができる。上記組成物は、極性又は疎水性の活性薬剤の有利な溶出を提供することができる。上記ポリマー組成物は、例えば、埋め込むことができる装置用の血液適合性表面を提供することができる。
【００１８】
上記コポリマーの特定の実施形態には、ブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートのランダムコポリマー、Ｐ（ＢＭＡ−ｃｏ−ＡＭＰＳ）が含まれる。ある実施形態では、上記ランダムコポリマーは、約０．５〜約３０モル％、約１〜約２０モル％、又は約２〜約１０モル％のＡＭＰＳを含むことができる。ある実施形態では、上記ランダムコポリマーは、約０．５〜約３０モル％、約１０〜約２０モル％、又は約１５モル％のＡＭＰＳを含むことができる。
【００１９】
上記コポリマー組成物
有効量の、極性部分を含む一又は複数のモノマー単位と、少なくとも１種の第二のモノマー単位（荷電している部分を有しない）とを含むポリマーの実施形態を、例えば、次の式Ａ：
【化１】
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により表すことができる。
【００２０】
式Ａにおいて、各［］部分は、任意の順序、例えば、ランダムに存在することができる、上記ポリマー中に存在するモノマー単位を表す。各Ｒsは、独立して、Ｈ又はＣＨ3である。各ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して、１〜４、１〜３、１〜２、１、２又は３である。
【００２１】
各Ｘ及びＺは、独立して、極性部分である。例えば、ある実施形態では、Ｘは、メチルプロパンスルホネート部分（例えば、アミドイソブチルスルホネート（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、上記モノマーＡＭＰＳのペンダント部分））であるか、又は当該メチルプロパンスルホネート部分を含むことができる。例えば、ある実施形態では、Ｘは、メチルプロパンスルホネート部分であるか、又は当該メチルプロパンスルホネート部分を含むことができ、そしてＺは存在しない（ｍ＝０）。ある実施形態では、Ｘは、カルボキシル含有部分、第四級アンモニウム含有部分、ピリジニウム含有部分、それらの組み合わせ等であるか、又はそれらを含むことができる。
【００２２】
各Ｗ及びＹは、独立して、荷電している部分ではない基である。Ｗ又はＹは、例えば、極性若しくは非極性部分であるか、又は当該極性若しくは非極性部分を含むことができる。Ｗ又はＹは、例えば、アルキル、アリール、メチレン、アミド、メチル、アルコール、エーテル、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、それらの組み合わせ等であるか、又はそれらを含むことができる。ある実施形態では、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）3ＣＨ3部分（上記モノマー、ブチルメタクリレートのペンダント部分）であるか、又はそれを含むことができる。
【００２３】
式Ａにおいて、各ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、上記ポリマーにおける対応するモノマー単位のモル分画を表し、そしてｍ＋ｎは、有効なモル分画を表す。例えば、ｍ＋ｎは、約０．５〜約３０モル％、約１〜約２０モル％、又は約２〜約１０モル％であることができる。さらなる例の目的で、ｍ＋ｎは、約１．５モル％、約３モル％、又は約９モル％であることができる。ｍ又はｎのどちらかも、ゼロであることができるが、ｍ＋ｎ＞０である。本発明のポリマーは、「約」により修飾されていないこれらの範囲若しくは量、又はこれらの数量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）を、個々に含むことができる。ｏ又はｐのどちらかはゼロであることができるが、ｏ＋ｐ＞０である。
【００２４】
好適なランダムコポリマーには、極性モノマー単位、例えば、水溶性モノマー単位が含まれうる。水溶性モノマー単位には、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｂｒａｎｄｅｒｕｐ  ａｎｄ  Ｉｍｍｅｒｇｕｔ，ｅｄｓ．），３ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９）以降，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ＮＹに水溶性として列挙されるものが含まれる。好適なランダムコポリマーは、有機溶媒に可溶である。
【００２５】
好適なランダムコポリマーには、水溶性極性モノマー単位、例えば、極性又は荷電している置換基（例えば、カチオン性又はアニオン性置換基）を含む水溶性Ｎ−置換化（Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）アクリルアミド、極性又は荷電している置換基（例えば、カチオン性又はアニオン性置換基）を含む水溶性アクリル酸エステル、水溶性カルボキシル含有モノマー単位、水溶性第四級アンモニウム含有モノマー単位、それらの組み合わせ等が含まれうる。好適なランダムコポリマーには、極性置換基を含むＮ−置換化アクリルアミド、例えば、アクリルアミド−メチルプロパンスルホネート（ＡＭＰＳ）が含まれうる。
【００２６】
好適なランダムコポリマーには、荷電している置換基を含むＮ−置換化アクリルアミド、例えば、アクリルアミド−メチルプロパンスルホネート（ＡＭＰＳ）のアルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩が含まれうる。好適なランダムコポリマーには、極性置換基を含むアクリル酸エステル、例えば、３−スルホプロピル（メタ）アクリレートが含まれうる。好適なランダムコポリマーには、荷電している置換基を含むアクリル酸エステル、例えば、３−スルホプロピル（メタ）アクリレートのアルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩が含まれうる。好適なランダムコポリマーには、カチオン性置換基を含む水溶性Ｎ−置換化アクリルアミド、例えば、水溶性第四級アンモニウム置換化アクリルアミド又はメタクリルアミドが含まれうる。
【００２７】
好適なランダムコポリマーには、第二のモノマー単位として、アクリレート又はメタクリレートが含まれうる。好適な第二のモノマー単位には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−オクチルアクリルアミド、Ｎ−シクロヘキシルアクリルアミド、Ｎ−フェニルアクリルアミド、Ｎ−ベンジルアクリルアミド、Ｎ−メチルメタクリルアミド、Ｎ−エチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルメタクリルアミド、アルキル又はアリールアクリレート、アルキル又はアリールメタクリレート、ビニルメチルエーテル、それらの組み合わせ等が含まれる。好適な第二のモノマー単位には、メタクリレート、例えば、ブチルメタクリレートが含まれる。
【００２８】
荷電されていない極性部分を含む好適なポリマー主鎖には、ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール）、置換されたポリアルキレンイミン（例えば、置換されたポリエチレンイミン）等が含まれる。
好適なランダムコポリマーには、ブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネート、Ｐ（ＢＭＡ−ｃｏ−ＡＭＰＳ）が含まれる。
【００２９】
上記コポリマーには、約０．５〜約３０モル％、約１〜約２０モル％、又は約２〜約１０モル％の極性モノマー単位が含まれる。上記コポリマーは、約１．５モル％、約３モル％、又は約９モル％の極性モノマー単位を含むことができる。上記コポリマーは、約７０〜約９９．５モル％、約８０〜約９９モル％、又は約９０〜約９８モル％、又は約８５〜約９５モル％の第二のモノマー単位を含むことができる。上記コポリマーは、約９８．５モル％、約９７モル％、又は約９１モル％の第二のモノマー単位を含むことができる本発明のポリマーは、「約」により修飾されていないこれらの範囲若しくは量、又はこれらの数量を、個々に含むことができる。
【００３０】
ある実施形態では、上記コポリマーは、湿潤した場合に当該コポリマーがヒドロゲルを生成しないような量で、極性モノマー単位を含むことができる。ある実施形態では、上記コポリマーは、湿潤した場合に当該コポリマーが膨張しないような量で、極性モノマー単位を含むことができる。ある実施形態では、上記コポリマーは、湿潤した場合に当該コポリマーが大きく膨張しないような量で、極性モノマー単位を含むことができる。
【００３１】
本発明のコポリマー組成物を、公知の方法を用いて、基板又は装置に適用することができる。例えば、上記コポリマーを、活性薬剤及び溶媒と混合することができ、そしてスプレー（例えば、エアロゾル又は超音波）、ディッピングにより、又は超音波コーターを用いて、基板又は装置に適用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、予備生成したポリマーを含むことができる。例えば、活性薬剤を、予備生成したポリマーと混合して、次いで、基板上に堆積させることができる。上記方法は、上記コポリマー組成物を適用した後、上記装置を乾燥させることを含むことができる。
【００３２】
上記コポリマー組成物を、例えば、約５％〜約７５％、約５％〜約５０％、約５％〜約３５％、又は約５％〜約１０％の相対湿度で適用することができる。本発明を制限するものではないが、本発明のコポリマー組成物をより高い相対湿度で適用すると、より低い湿度と比較して、活性薬剤放出の速度が速くなると考えられる。
【００３３】
コポリマー及び活性薬剤を含む組成物
本発明は、コポリマー及び活性薬剤を含む組成物を含む。ある実施形態では、本発明に従う組成物は、当該組成物から活性薬剤の制御された溶出を提供する。ある実施形態では、本発明の組成物は、装置、製品、コーティング又は方法に用いることができ、そして、例えば、上記活性薬剤の制御された溶出を提供する。上記コポリマーは、少なくとも一種の極性モノマー単位を含むことができる。上記活性薬剤は、少なくとも一種の極性部分を含むことができる。ある実施形態では、上記コポリマーが少なくとも一種の極性モノマー単位を含むか、上記活性薬剤が電荷を含むか、又は上記コポリマーが少なくとも一種の極性モノマー単位を含み、そして上記活性薬剤が電荷を含む。上記活性薬剤は、疎水性でありうる。
【００３４】
ある実施形態では、上記コポリマーは、少なくとも一種の極性モノマー単位及び第二のモノマー単位を含む。上記コポリマーは、有効量の、極性部分を含む一又は複数のモノマー単位を含むことができる。上記量は、活性薬剤、例えば、極性の又は荷電している活性薬剤のために有効な溶出プロフィール又は制御された溶出プロフィールを提供する等のために有効であることができる。上記量は、活性薬剤、例えば、疎水性の活性薬剤のために有効な溶出プロフィール又は制御された溶出プロフィールを提供するために有効であることができる。上記極性部分は、上記ポリマー主鎖に由来するポリマー主鎖又は基のペンダントであることができる。上記第二のモノマー単位は、極性を有するか、又は非極性であることができる。例えば、上記第二のモノマー単位は、疎水性の特性であることができる。ある実施形態では、上記コポリマーは、ランダムコポリマーである。ランダムコポリマーは、例えば、少なくとも一種の極性モノマー単位及び第二のモノマー単位を含むことができる。ランダムコポリマーは、ブロックコポリマーではない。
【００３５】
上記コポリマーの特定の実施形態には、ブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートのランダムコポリマー、Ｐ（ＢＭＡ−ｃｏ−ＡＭＰＳ）が含まれる。ある実施形態では、上記ランダムコポリマーは、約０．５〜約３０モル％、約１〜約２０モル％、又は約２〜約１０モル％のＡＭＰＳを含むことができる。ある実施形態では、上記コポリマーは、約１．５モル％、約３モル％、又は約９モル％の極性モノマー単位を含むことができる。上記コポリマーは、約７０〜約９９．５モル％、約８０〜約９９モル％、若しくは約９０〜約９８モル％、又は約８５〜約９５モル％の第二のモノマー単位を含むことができる。上記コポリマーは、約９８．５モル％、約９７モル％、又は約９１モル％の第二のモノマー単位を含むことができる。本発明のポリマーは、「約」により修飾されていないこれらの範囲若しくは量、又はこれらの数量を、個々に含むことができる。
【００３６】
本発明のコーティングされたコポリマー組成物は、約２〜約７０ｗｔ−％、約２〜約５０ｗｔ−％、約５〜約５０ｗｔ−％、約５〜約４０ｗｔ−％、約１０〜約３０ｗｔ−％、又は約１５〜約３０ｗｔ−％の濃度において、活性薬剤を含むことができる。本発明のコポリマー組成物は、約１５ｗｔ−％又は約３０ｗｔ−％の濃度において、活性薬剤を含むことができる。
【００３７】
本発明の組成物は、上記活性薬剤のために、種々の有効な溶出プロフィールを提供することができる。ある実施形態では、本発明の組成物は、活性薬剤の持続放出を提供することができる。本明細書において、用語「持続放出」は、本発明のコポリマー組成物が存在しない類似又は同一のコーティングと比較して、活性薬剤の持続放出を示す溶出プロフィールを指す。本発明の実施形態は、持続放出プロファイルを有するものを含む。本明細書において、用語「少ないバースト（バーストが少ない）」は、本発明のコポリマー組成物が存在しない類似又は同一のオーティングと比較して、有意に小さな初期の放出バーストを示す溶出プロフィールを指す。本発明の実施形態は、バーストが少ない放出プロファイルを有するものを含む。ある実施形態では、本発明のコポリマー組成物は、直線状の放出プロファイルを提供することができる。
【００３８】
ある実施形態では、本発明の組成物は、遅延を含む放出プロファイルを提供することができる。本明細書において、遅延の際、かなりの量の活性薬剤が溶出し、溶出が曲線として増加する時間が続く。遅延は、より後の促進された溶出速度と比較して、溶出がゆっくりと始まるプロファイルを含むことができる。種々のシステムが、遅延を示すことができる。例えば、生分解性上塗りが、遅延を誘発することができる。
【００３９】
ある実施形態では、本発明のコポリマー組成物は、上記活性薬剤のための所望の放出プロファイル及び上記コーティングがされた製品に対する望ましい機械的性質を提供する。例えば、本発明のコポリマーは、親水性の、極性の、又は荷電している活性薬剤の持続放出を提供することができる。例えば、本発明のコポリマー組成物でコーティングされたステントを伸張させることができ、そして当該コーティングには、ヒビが入らない。
【００４０】
血液適合性組成物
本発明は、表面に血液適合性部分を提供する、当該表面の少なくとも一部に上記コポリマーを含む物体を含む。本発明はまた、物体を血液適合性にする方法を含み、当該方法は、上記物体の表面の少なくとも一部を、本発明のコポリマーでコーティングすることを含む。ある実施形態では、本発明の組成物を、装置、製品、コーティング又は方法中で用いることができ、そして例えば、血液適合性を付与することができる。
【００４１】
上記コポリマーは、有効量の少なくとも一種の極性モノマー単位を含むことができる。ある実施形態では、上記コポリマーは、有効量の少なくとも一種の極性モノマー単位及び第二のモノマー単位を含むことができる。上記量は、例えば、５００個の血小板／ｍｍ2未満の血小板結合から明らかなように、血液適合性表面を提供する等のために有効でありうる。ある実施形態では、上記血液適合性表面は、約５００個の血小板／ｍｍ2、約２００個の血小板／ｍｍ2、約１００個の血小板／ｍｍ2、約５０個の血小板／ｍｍ2、又は約２０個の血小板／ｍｍ2、約１０個の血小板／ｍｍ2、又は約５個の血小板／ｍｍ2において血小板を結合させる。
【００４２】
上記極性部分は、上記ポリマー主鎖、又は上記ポリマー主鎖に由来する基のペンダント内にあってもよい。上記第二のモノマー単位は、極性を有するか、又は非極性でありうる。例えば、上記第二のモノマー単位は、疎水性の特性を有しうる。ある実施形態では、上記コポリマーは、ランダムコポリマーでありうる。ランダムコポリマーは、例えば、少なくとも一種の極性モノマー単位及び第二のモノマー単位を含むことができる。ランダムコポリマーは、ブロックコポリマーではない。
【００４３】
上記コポリマーの特定の実施形態には、ブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートのランダムコポリマー、Ｐ（ＢＭＡ−ｃｏ−ＡＭＰＳ）が含まれる。ある実施形態では、上記ランダムコポリマーは、約０．５〜約３０モル％、約５〜約２０モル％、約１０〜約２０モル％、又は約１５モル％のＡＭＰＳを含むことができる。上記コポリマーは、約７０〜約９９．５モル％、約８０〜約９５モル％、約８０〜約９０モル％、又は約８５モル％の第二のモノマー単位を含むことができる。本発明のポリマーは、「約」により修飾されていないこれらの範囲若しくは量、又はこれらの数量を、個々に含むことができる。
【００４４】
血液適合性を、種々の公知の方法により評価することができる。血液適合性を、対照表面、例えば、低密度ポリエチレンの表面又はＰＢＭＡの表面と比較して評価することができる。高い血液適合性を、血小板の表面又は物体への結合が少ないことを実証することにより測定することができる。上記コポリマー組成物に結合する少ない又はほんのわずかな血小板により証明されるように、本発明のコーティングされたコポリマー組成物は血液適合性を付与することができる。血液適合性は、その外面に、例えば、ポリブチルメタクリレート（ＰＢＭＡ）又はパリレンＣを有する同一の装置と比較して、その外面に本発明の組成物を有する物体に血小板が結合する程度を測定することにより評価することができる。血小板の結合を、公知の方法により決定することができる。ある実施形態では、本発明のコーティングは、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％、約９９．９％、又は約９９．９％超、結合した血小板の数を減らす。
【００４５】
ある実施形態では、例えば、その外面に、パリレンＣを有する同一の装置と比較して、血流に曝された際に、その外面（例えば、ステント）上に本発明の組成物を有する医療装置に血小板が結合する程度を測定することにより、血液適合性を評価することができる。血小板の結合は、例えば、結合した血小板のガンマカウントを測定することを含む、公知の方法により決定することができ、ここで、上記血小板は、例えば、111Ｉｎを用いて、放射性同位体でラベル付けされている。ある実施形態では、本発明の組成物を有する医療装置をコーティングすることにより、コーティングされていないか、又は当業界に公知の一般的な組成物によりコーティングされている装置と比較して、上記医療装置が血流にさらされた場合に結合した血小板の数が減る。
【００４６】
ある実施形態では、本発明のコポリマー組成物は、所望の水準の血液適合性と、コーティングされた製品上の望ましい機械的性質とを付与する。例えば、本発明のコポリマーは、血小板の結合を、約９９％以上減少させることができ、そして許容可能な機械的性質、例えば、上記製品の表面に対するコーティングの順応性又は上記コーティング面の減少したクラッキングを有するコーティングを提供することができる。
【００４７】
本発明のコポリマー組成物を含む実施形態
本発明は、本発明のコポリマー組成物を含むか、また本発明のコポリマー組成物でコーティングされた種々の基板又は装置を含む。ある実施形態では、本発明は、患者の中又は上に導入するように構成された構造物と、当該構造物上に配置された本発明のコポリマー組成物とを含む医療装置を含む。ある実施形態では、上記組成物は、事前重合され、堆積されたポリマーを含む。ある実施形態では、本発明は、本発明のコポリマー組成物を含むコーティングを含む。ある実施形態では、本発明は、コアを含む製品を含み、当該コアは、本発明のコポリマー組成物を含むことができる。
【００４８】
ある実施形態では、本発明の組成物を、別のポリマーのブレンドとして用いることができる。上記ブレンド中の他のポリマーを、第二のポリマー又はブレンドポリマーと称することができる。ある実施形態では、上記ブレンドは、種々の添加されたポリマーを含むことができる。本発明の組成物を、例えば、疎水性ポリマー、例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）（ＰＥＶＡ）又はポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）とのブレンドとして用いることができる。本発明の組成物とのブレンド中で用いるために好適なポリマーは、本明細書の以下に記載されている。
【００４９】
ある実施形態では、本発明の組成物を、本発明の組成物の下にある又は上にある別のポリマーと共に用いることができる。すなわち、本発明の組成物を、層状系のコーティングの成分として用いることができる。本発明の組成物を有する層内で用いるために好適なポリマーは、本明細書の以下に記載されている。
【００５０】
ある実施形態では、本発明は、医療装置に関する。上記医療装置は、患者を治療するために構成された構造物と、当該構造物上に配置されているランダムコポリマー組成物とを含むことができる。上記コポリマー組成物は、活性薬剤及びランダムコポリマーを含むことができる。上記ランダムコポリマーは、極性モノマー単位を含むことができる。上記活性薬剤は、荷電しているか、極性を有するか、又は疎水性であることができる。ある実施形態では、上記装置は、ブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートコポリマーを含むランダムコポリマーを含むことができる。上記医療装置を、患者の中又は上に導入するように構成することができる。
【００５１】
ある実施形態では、上記装置は、酸性型のアクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートを含むランダムコポリマーを含むことができる。ある実施形態では、上記装置は、アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートのアルカリ金属塩を含むランダムコポリマーを含むことができる。
【００５２】
ある実施形態では、上記装置は、埋め込むことができる装置を含むか、又は当該埋め込むことができる装置であることができる。ある実施形態では、上記装置は、患者の外面上で用いることを含むか、又は患者の外面上で用いるために構成させることができる（例えば、創傷被覆材又は組織シーラント）。ある実施形態では、上記装置は、基材（ｂａｓｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を含む構造物を含むことができる。ある実施形態では、上記装置は、表面を含む構造物を含むことができ、上記組成物は、上記表面上に配置されている。
【００５３】
ある実施形態では、上記活性薬剤を、荷電させることができる。ある実施形態では、上記活性薬剤は、２ｋＤ未満の分子量を有することができ、そして２５℃で１０ｍｇ／ｍＬ超の水溶性を有する。
ある実施形態では、上記装置は、上記ランダムコポリマー組成物上に配置されている上塗りを含むことができる。ある実施形態では、上記上塗りは、プラズマ蒸着ポリマー又は蒸着ポリマーを含むことができる。ある実施形態では、上記上塗りは、別個の開始剤を要求しないポリマー（すなわち、自己開始ポリマー）を含むことができる。
【００５４】
本発明は、本発明の血液適合性のコポリマー組成物を含むか、又は当該組成物でコーティングされている種々の基板又は装置を含む。ある実施形態では、本発明は、患者の中又は上に導入するために構成された構造物と、当該構造物上に配置されている本発明の血液適合性のコポリマー組成物とを含む医療装置を含む。ある実施形態では、上記組成物は、事前重合された、堆積された血液適合性のコポリマーを含む。ある実施形態では、本発明は、本発明の血液適合性のコポリマー組成物を含むコーティングを含む。
【００５５】
ある実施形態では、本発明の血液適合性のコポリマー組成物を、本発明の組成物の下にある別のポリマーと共に用いることができる。すなわち、本発明の血液適合性のコポリマー組成物を、層状系のコーティングの上塗り成分として用いることができる。
【００５６】
ある実施形態では、本発明は、医療装置に関する。上記医療装置は、患者を治療するために構成された構造物と、当該構造物上に配置されている血液適合性のランダムコポリマー組成物とを含むことができる。上記血液適合性のランダムコポリマーは、極性モノマー単位を含むことができる。ある実施形態では、上記装置は、ブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートコポリマーを含む血液適合性のランダムコポリマーを含むことができる。上記医療装置を、患者の中又は上に導入するように構成させることができる。
【００５７】
ある実施形態では、上記装置は、１５モル％のアクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートを含む血液適合性のランダムコポリマーを含むことができる。ある実施形態では、上記装置は、酸性型のアクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートを含む血液適合性のランダムコポリマーを含むことができる。ある実施形態では、上記装置は、アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートのアルカリ金属塩を含む血液適合性のランダムコポリマーを含むことができる。
【００５８】
ある実施形態では、上記装置は、埋め込むことができる装置を含むか、又は当該埋め込むことができる装置であることができる。ある実施形態では、上記装置は、患者の外面に用いることを含むことができるか、又は患者の外面上に用いるために構成されうる（例えば、創傷被覆材又は組織シーラント）。ある実施形態では、上記装置は、基材を含む構造物を含むことができる。ある実施形態では、上記装置は、表面を含む構造物を含むことができ、上記血液適合性のコポリマー組成物が、上記表面上に配置されている。
【００５９】
ある実施形態では、上記装置は、上記血液適合性のランダムコポリマー組成物の下にある溶出性の活性薬剤を含むポリマー組成物を含むことができる。上記実施形態では、溶出性の活性薬剤を含む上記ポリマー組成物は、本発明のランダムコポリマー組成物を含むことができる。
【００６０】
ブレンド及び層
本発明のコポリマー組成物を、別の（例えば、第二の）ポリマーと共に、種々の構成物に用いることができる。例えば、上記他のポリマーを、本発明のコポリマーとのブレンド中で用いることができる。例えば、本発明の組成物を、上記他のポリマーの上又は周囲の上塗りとして用いることができる。例えば、上記他のポリマーは、層状の構成物において本発明の組成物の下にあるか又は上にあることができる。
【００６１】
本発明のコポリマー組成物を含む基板又は装置は、本発明のコポリマー組成物と第二のポリマーとのブレンドを含むことができる。本発明の組成物を含む基板又は装置はまた、本発明の組成物の上又は周囲の上塗りを含むことができる。本発明の組成物を含む基板又は装置は、別のポリマーの上又は周囲の上塗りとして本発明の組成物を含むことができる。
【００６２】
ある実施形態では、本発明のコポリマーとブレンドされたか、又は本発明のコポリマーと層状に重ねた上記ポリマーは、少なくとも１種のポリマーを含むことができる。ある実施形態では、上記層状の構成物は、第一のポリマー及び第二のポリマーを含む複数のポリマーを含む。これらの第一及び第二のポリマーはまた、本発明のコポリマー組成物とのブレンドで用いることができる。上記ブレンド又は層状の構成物が、１種のポリマーのみを含む場合、それは、本明細書に記載される第一又は第二のポリマーのどちらかであることができる。本明細書において、ポリマーを記述する際に用いられる、用語「（メタ）アクリレート」は、メチル基を含む状態（メタクリレート）又はメチル基のない状態（アクリレート）を意味する。
【００６３】
好適な第一のポリマーの例には、ポリ（アルキル（メタ）アクリレート）、及び特に、２〜８個の炭素のアルキル鎖長を有するもの、及び５０キロダルトン〜９００キロダルトンの分子量を有するものが含まれる。例示的な第一のポリマーは、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）である。上記ポリマーは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから購入することができ、分子量は、約２００，０００ダルトン〜約３２０，０００ダルトンの範囲にわたり、そして種々の固有粘性率、溶解性及び状態（例えば、結晶又は粉末）を有する。
【００６４】
好適な第一のポリマーの例にはまた、ポリ（アリール（メタ）アクリレート）、ポリ（アラルキル（メタ）アクリレート）、及びポリ（アリールオキシアルキル（メタ）アクリレート）から成る群から選択されるポリマーが含まれる。上記用語は、ポリマー構造物を記述するために用いられ、そこでは、少なくとも１種の炭素鎖及び少なくとも１種の芳香環が、アクリル基、典型的にはエステルと結合し、本発明の組成物が供給される。特に、好ましいポリマー構造物は、６〜１６個の炭素原子を有し、そして約５０〜約９００キロダルトンの重量平均分子量を有するアリール基を有するものである。好適なポリ（アラルキル（メタ）アクリレート）、ポリ（アリールアルキ（メタ）アクリレート）（ｐｏｌｙ（ａｒｙｌａｌｋｙ（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔｅ）又はポリ（アリールオキシアルキル（メタ）アクリレート）を、芳香族部分をも含むアルコールに由来する芳香族エステルから製造することができる。
【００６５】
（アリール（メタ）アクリレート）の例には、ポリ（９−アントラセニルメタクリレート）、ポリ（クロロフェニルアクリレート）、ポリ（メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン）、ポリ（メタクリルオキシベンゾトリアゾール）、ポリ（ナフチルアクリレート）及び−メタクリレート）、ポリ（４−ニトロフェニルアクリレート）、ポリ（ペンタクロロ（ブロモ、フルオロ）アクリレート）及びポリ（ペンタクロロ（ブロモ、フルオロ）メタクリレート）、並びにポリ（フェニルアクリレート）及びポリ（フェニルメタクリレート）が含まれる。ポリ（アラルキル（メタ）アクリレート）の例には、ポリ（ベンジルアクリレート）及びポリ（ベンジルメタクリレート）、ポリ（２−フェネチルアクリレート）及びポリ（２−フェネチルメタクリレート、並びにポリ（１−ピレニルメチルメタクリレート）が含まれる。ポリ（アリールオキシアルキル（メタ）アクリレート）の例には、種々のポリエチレングリコール分子量を有する、ポリ（フェノキシエチルアクリレート）及びポリ（フェノキシエチルメタクリレート）、及びポリ（エチレングリコールフェニルエーテルアクリレート）及びポリ（エチレングリコールフェニルエーテルメタクリレートが含まれる。
【００６６】
好適な第二のポリマーの例は、購入可能であり、そしてビーズ、ペレット、顆粒等の形状の、約１０％〜約５０％（１２％、１４％、１８％、２５％、３３％のバージョンが市販されている）の酢酸ビニル濃度を有するポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）（ｐＥＶＡ）を含む。より低い％のビニルアセテートを有するｐＥＶＡコポリマーが、典型的な溶媒にだんだんと不溶性になる一方で、より高い％のビニルアセテートを有するものは、耐久性が次第に弱くなる。
【００６７】
本発明において用いるための例示的なポリマー混合物は、ＰＢＭＡ及びｐＥＶＡの混合物を含む。ポリマーのこの混合物は、約０．２５〜約７０％（ｗｔ）の絶対的なポリマー濃度（すなわち、上記上塗り又はブレンド内の両ポリマーを一緒にした総濃度）を有し、有用であることが証明されている。上記混合物は、約０．０５〜約７０％（ｗｔ）のコーティング溶液において、個々のポリマー濃度を有し、有効であることが証明されている。好ましい態様の一つでは、上記ポリマー混合物は、１００キロダルトン〜９００キロダルトンの分子量を有するＰＢＭＡと、２４〜３６重量％の酢酸ビニル含有率を有するｐＥＶＡコポリマーとを含む。特に好ましい実施形態では、上記ポリマー混合物は、２００キロダルトン〜４００キロダルトンの分子量を有するＰＢＭＡと、３０〜３４重量％の酢酸ビニル含有率を有するｐＥＶＡコポリマーとを含む。
【００６８】
本発明の第二のポリマーはまた、（ｉ）ポリ（アルキレン−ｃｏ−アルキル（メタ）アクリレート、（ｉｉ）他のアルキレンとのエチレンコポリマー、（ｉｉｉ）ポリブテン、（ｉｖ）ジオレフィンが誘導された非芳香族ポリマー及びコポリマー、（ｖ）芳香族基含有コポリマー、並びに（ｖｉ）エピクロロヒドリン含有ポリマーから成る群から選択される１種又は２種以上のポリマーを含むことができる。本発明の第一のポリマーはまた、ポリ（アルキル（メタ）アクリレート）及びポリ（芳香族（メタ）アクリレート）から成る群から選択されるポリマーを含むことができ、ここで、「（メタ）」は、アクリル及び／又はメタクリルの状態（それぞれ、アクリレート及び／又はメタクリレートに相当する）のどちらかの上記分子を含むことが、当業者に理解されるであろう。
【００６９】
ポリ（アルキレン−ｃｏ−アルキル（メタ）アクリレート）は、当該アルキル基が、直鎖又は分岐鎖のどちらかであり、そして干渉しない基又は原子で置換されているか又は置換されていないそれらのコポリマーを含む。上記アルキル基は、好ましくは１〜８個の炭素原子、そしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。ある実施形態では、上記アルキル基はメチルである。いくつかの実施形態では、上記アルキル基を含むコポリマーは、約１５％〜約８０％（ｗｔ）のアルキルアクリレートを含むことができる。上記アルキル基がメチルである場合、上記ポリマーは、いくつかの実施形態では約２０％〜約４０％のメチルアクリレートを、特定の実施形態では約２５〜約３０％のメチルアクリレートを含む。上記アルキル基がエチルである場合、上記ポリマーは、ある実施形態では約１５％〜約４０％のエチルアクリレートを含み、そして上記アルキル基がブチルである場合、ある実施形態では約２０％〜約４０％のブチルアクリレートを含む。
【００７０】
あるいは、本発明において用いるための第二のポリマーは、他のアルキレンとのエチレンコポリマーを含むことができ、同様に、直鎖及び分岐鎖のアルキレン、並びに置換された又は置換されていないアルキレンを含むことができる。例には、３〜８個の分岐鎖又は直鎖の炭素原子を含むアルキレンから調製されたコポリマーが含まれる。ある実施形態では、例には、３〜４個の分岐鎖又は直鎖の炭素原子を含むアルキレン基から調製されたコポリマーが含まれる。特定の実施形態では、例には、３個の炭素原子を含むアルキレン基（例えば、プロペン）から調製されたコポリマーが含まれる。
【００７１】
例として、上記他のアルキレンは、直鎖のアルキレン（例えば、１−アルキレン）である。この種の例示的なコポリマーは、約２０％〜約９０％のエチレン（モルに基づく）を含むことができる。ある実施形態では、この種のコポリマーは、約３５％〜約８０％（モル）のエチレンを含む。上記コポリマーは、約３０キロダルトン〜約５００キロダルトンの分子量を有する。例示的なコポリマーは、ポリ（エチレン−ｃｏ−プロピレン）、ポリ（エチレン−ｃｏ−１−ブテン）、ポリ（エチレン−ｃｏ−１−ブテン−ｃｏ−１−ヘキセン）及び／又はポリ（エチレン−ｃｏ−１−オクテン）から成る群から選択される。
【００７２】
本発明で用いるために好適な「ポリブテン」は、イソブチレン、１−ブテン及び／又は２−ブテンをホモ重合するか、又はランダム共重合することに由来するポリマーを含む。上記ポリブテンは、任意の異性体のホモポリマーであることができ、又は上記ポリブテンは、任意の比率におけるモノマー単位のコポリマー又はターポリマーであることができる。ある実施形態では、上記ポリブテンは、少なくとも約９０％（ｗｔ）のイソブチレン又は１−ブテンを含む。特定の実施形態では、上記ポリブテンは、少なくとも約９０％（ｗｔ）のイソブチレンを含む。
【００７３】
上記ポリブテンは、干渉しない量の他の材料又は添加剤を含むことができ、例えば、上記ポリブテンは、最大１０００ｐｐｍの抗酸化物質（例えば、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−メチルフェノール又はブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ））を含むことができる。例として、上記ポリブテンは、約１５０キロダルトン〜約１，０００キロダルトンの分子量を有することができる。ある実施形態では、上記ポリブテンは、約２００キロダルトン〜約６００キロダルトンを有することができる。特定の実施形態では、上記ポリブテンは、約３５０キロダルトン〜約５００キロダルトンを有することができる。約６００キロダルトン超、１，０００キロダルトン超の分子量を有するポリブテンを使用することができるが、これらを用いることはより難しいと考えられている。
【００７４】
さらに別の第二のポリマーは、ジオレフィンに由来する非芳香族ポリマー又はコポリマーであって、当該ポリマー又はコポリマーを調製するために用いられるジオレフィンモノマーが、ブタジエン（ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）及び／又はイソプレン（ＣＨ2＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）から選択されるものを含む。ある実施形態では、上記ポリマーは、ジオレフィンモノマーに由来するホモポリマーであるか、又は非芳香族のモノ−オレフィンモノマーとのジオレフィンモノマー単位のコポリマーであり、そして所望により、上記ホモポリマー又はコポリマーは、部分的に水素化されている。上記ポリマーは、ｃｉｓ−、ｔｒａｎｓ−及び／若しくは１，２−モノマー単位の重合により、又は３種のモノマー全ての混合物から調製されたポリブタジエンと、ｃｉｓ−１，４−及び／又はｔｒａｎｓ−１，４−モノマー単位の重合により調製されたポリイソプレンとから成る群から選択されうる。
【００７５】
あるいは、上記ポリマーは、非芳香族モノ−オレフィンモノマー、例えば、アクリロニトリル、並びにアルキル（メタ）アクリレート及び／又はイソブチレンに基づくコポリマー、例えば、グラフトコポリマー及びランダムコポリマーである。ある実施形態では、上記モノ−オレフィンモノマーがアクリロニトリルである場合には、共重合されたアクリロニトリルは、最大約５０重量％で存在し、そして上記モノ−オレフィンモノマーがイソブチレンである場合、上記ジオレフィンは、イソプレン（例えば、「ブチルゴム」として商業的に知られているものを生成させる）である。例示的なポリマー及びコポリマーは、約１５０キロダルトン〜約１，０００キロダルトンのＭｗを有する。ある実施形態では、ポリマー及びコポリマーは、ＢＨＴを有する場合及び有しない場合において、約２００キロダルトン〜約２００キロダルトンのＭｗを有する。
【００７６】
さらに別の第二のポリマーは、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー及びグラフトコポリマーを含む芳香族基含有コポリマーを含む。ある実施形態では、上記芳香族基を、スチレンの重合により、上記コポリマー中に導入する。特定の実施形態では、上記ランダムコポリマーは、スチレンモノマーと、ブタジエン、イソプレン、アクリロニトリル、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル（メタ）アクリレート（例えば、メチルメタクリレート）及び／又はブテンから選択される１種又は２種以上のモノマーとの共重合に由来するコポリマーである。
【００７７】
有用なブロックコポリマーには、（ａ）ポリスチレンのブロック、（ｂ）ポリブタジエン、ポリイソプレン及び／又はポリブテン（例えば、イソブチレン）から選択されたポリオレフィンのブロック、並びに（ｃ）所望により、ポリオレフィンブロック内で共重合された第三のモノマー（例えば、エチレン）が含まれる。上記芳香族基含有コポリマーは、約１０％〜約５０％（ｗｔ）の重合された芳香族モノマーを含み、そして上記コポリマーの分子量は、約３００キロダルトン〜約５００キロダルトンである。ある実施形態では、上記コポリマーの分子量は、約１００キロダルトン〜約３００キロダルトンである。
【００７８】
さらに別の第二のポリマーは、エピクロロヒドリンホモポリマー及びポリ（エピクロロヒドリン−ｃｏ−アルキレンオキシド）コポリマーを含む。ある実施形態では、上記コポリマーの場合には、共重合されたアルキレンオキシドは、エチレンオキシドである。例として、エピクロロヒドリン含有ポリマーのエピクロロヒドリン含有率は、約３０％〜１００％（ｗｔ）である。ある実施形態では、エピクロロヒドリン含有率は、約５０％〜１００％（ｗｔ）である。ある実施形態では、上記エピクロロヒドリン含有ポリマーは、約１００キロダルトン〜約３００キロダルトンのＭｗを有する。
【００７９】
本発明のポリマーはまた、生分解性ポリマーを含む。好適な生分解性ポリマー材料は、（ａ）非ペプチド系ポリアミノポリマー；（ｂ）ポリイミノカーボネート；（ｃ）アミノ酸由来ポリカーボネート及びポリアリレート；並びに（ｄ）ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーから選択される。上記生分解性ポリマー材料は、分解して無毒の分解生成物を生成し、そして身体に重大な拒絶反応を生じさせない。
【００８０】
好適な生分解性ポリマーの例には、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン（ｐｏｌｙｄｉｏｘａｎｏｎｅ）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスフェートエステル）、ポリホスホスエステル（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｓｅｓｔｅｒ）ウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリカーボネート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリエステル、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、並びに上記ポリマーのコポリマー及びブレンドが含まれる。好適な生分解性ポリマーには、生分解性生体分子、例えば、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デキストラン、多糖類、でん粉コラーゲン及びヒアルロン酸が含まれる。
【００８１】
上記ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及びポリ（ブチレンテレフタレート）に基づくポリ（エーテルエステル）マルチブロックコポリマーを含むか、又は当該ブロックコポリマーであることができ、そして次の一般的な構造：
［−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）−］x［−Ｏ−（ＣＨ2）4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（Ｏ）−］y
（式中、−Ｃ6Ｈ4−は、テレフタル酸の各エステル化分子に由来する二価の芳香環残渣を表し、ｎは、各親水性ＰＥＧブロック内のエチレンオキシド単位の数を表し、ｘは、上記コポリマー内の親水性ブロックの数を表し、そしてｙは、上記コポリマー内の疎水性ブロックの数を表す）
により記載することができる。
好ましくは、ｎは、ＰＥＧブロックの分子量が３００〜約４０００となるように選択される。好ましくは、ｘ及びｙは、マルチブロックコポリマーが、約５５重量％から、最大約８０重量％のＰＥＧを含むように選択される。
【００８２】
上記コポリマー構造中のｎ、ｘ及びｙの値を変化させて、上記ブロックコポリマーを作り変え、複数の物理的特性（例えば、親水性、接着性、強度、展性、分解性、耐久性、可とう性）及び活性薬剤放出特性（例えば、制御されたポリマー分解及び膨潤により）を付与することができる。ある実施形態では、上記コポリマーの分解により、有毒な分解生成物又は酸環境は作り出されず、そしてその親水性の性質により、不安定な活性薬剤、例えば、たんぱく質（例えば、リゾチーム）の安定性が維持される。
【００８３】
ある実施形態では、上記生分解性ポリマー材料は、非ペプチド系ポリアミノ酸ポリマーからできている。好適な非ペプチド系ポリアミノ酸ポリマーは、例えば、米国特許第４，６３８，０４５号明細書（［Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、１９８７年１月２０日）に記載されている。
一般的に、これらのポリマー材料は、下記：
【化２】
2009502355.tif 000004
（式中、上記モノマー単位は、側基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の一つ以上のところで、加水分解に不安定な結合により結合されており、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3は、天然由来のアミノ酸の側基であり；Ｚは、任意の望ましいアミン保護基又は水素であり；そしてＹは、任意の望ましいカルボキシル保護基又はヒドロキシルである）
に具体的に説明される２つの構造の一方を有する２つ又は３つのアミノ酸単位を含むモノマーに由来する。
【００８４】
各モノマー単位は、天然由来のアミノ酸を含み、次いで、アミド又は「ペプチド」結合以外の結合を経由して、モノマー単位として重合される。上記モノマー単位は、ペプチド結合を介した２つ又は３つのアミノ酸単位からできていてもよく、ひいては、ジペプチド又はトリペプチドを含む。上記モノマー単位の正確な組成に関わらず、全ては、ポリペプチド鎖に特有であるアミド結合を生成するアミノ及びカルボキシル基を経由するよりはむしろ、それらのそれぞれの側鎖を経由して、加水分解に不安定な結合により重合される。上記ポリマー組成物は無毒であり、生分解性であり、そして種々の治療用途における活性薬剤のデリバリーに関するゼロ次放出動力学（ｚｅｒｏ−ｏｒｄｅｒ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を提供することができる。
【００８５】
これらの態様に従って、上記アミノ酸は、天然由来のＬ−α−アミノ酸、例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒドロキシプロリン、メチオニン、システイン、シスチン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、シトルリン、オルニチン、ランチオニン、ヒポグリシンＡ、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、α−アミノアジピン酸、カナバニン、ベンコリックアシッド（ｖｅｎｋｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、チオールヒスチジン、エルゴチオニン（ｅｒｇｏｔｈｉｏｎｉｎｅ）、ジヒドロキシフェニルアラニン、及びたんぱく質化学において特徴付けられ且つ良好に認められている他のアミノ酸から選択される。
【００８６】
ある実施形態では、上記生分解性ポリマー材料は、ポリイミノカーボネートからできていてもよい。ポリイミノカーボネートは、ポリカーボネートに構造的に関連し、ここで、イミノ基（＞Ｃ＝ＮＨ）は、ポリカーボネート中で、通常カルボニル酸素により占められている場所に存在する。
従って、上記生分解性成分は、下記結合：
【化３】
2009502355.tif 000005
を有するポリイミノカーボネートから形成されうる。
【００８７】
例えば、有用なポリイミノカーボネートの一つは、次の一般的なポリマー構造式：
【化４】
2009502355.tif 000006
（式中、Ｒは、非縮合芳香族有機環を含む二価の有機基であり、そしてｎは１超である）
を有する。
【００８８】
上記一般式のＲ基の好ましい実施形態は、下記：
【化５】
2009502355.tif 000007
（式中、Ｒ’は、Ｃ1〜Ｃ6の低級アルケンである）
【化６】
2009502355.tif 000008
（式中、ｎは１以上の整数であり、Ｘは、ヘテロ原子、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、又は架橋基（ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）、例えば、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−である）
【化７】
2009502355.tif 000009
により例示されるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
また、次の一般式：
【化８】
2009502355.tif 000010
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ’’’であり、ここでＲ’’’は、低級アルキル基であり；そしてＲ’’は、ポリオレフィン等のポリマーを含む炭化水素、オリゴグリコール又はポリグリコール、例えば、ポリアルキレングリコールエーテル、ポリエステル、ポリウレア、ポリアミン、ポリウレタン又はポリアミドの二価の残渣である）
の化合物を利用することができる。
【００９０】
これらの実施形態に従って用いるための例示的な出発物質は、次の式：
【化９】
2009502355.tif 000011
を有するジフェノール化合物と、次の式：
【化１０】
2009502355.tif 000012
を有するジシアネート化合物とを含み、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、そしてアルキレン、アリーレン、アルキルアリーレン又はヘテロ原子を含む官能基である。
【００９１】
Ｚ1及びＺ2は、それぞれ、水素、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、チオエーテル、スルホキシド及びスルホニルから成る群から選択される、１又は２以上の同一又は異なる基を表すことができる。好ましくは、各Ｚ1及びＺ2は、それぞれ、水素である。
【００９２】
ある実施形態では、上記生分解性ポリマー材料は、種々の型のアミノ酸由来ポリカーボネート及びポリアリレートからできていてもよい。これらのアミノ酸由来ポリカーボネート及びポリアリレートを、一定のアミノ酸由来ジフェノール出発物質を、それぞれ、ホスゲン又はジカルボン酸のどちらかと反応させて調製することができる。この実施形態のアミノ酸由来ポリカーボネート及び／又はポリアリレートの調製のための例示的なアミノ酸由来ジフェノール出発物質は、重合して熱加工を可能とする十分に低いガラス転移温度（「Ｔｇ」）を有するポリイミノカーボネートを生成することができるモノマーである。
【００９３】
この実施形態に従うモノマーは、次に示される式：
【化１１】
2009502355.tif 000013
（式中、Ｒ1は、最大１８個の炭素原子を含むアルキル基である）
を有するアミノ酸エステル誘導体であるジフェノール化合物である。
【００９４】
さらに別の実施形態では、上記生分解性ポリマー材料は、親水性のポリ（アルキレンオキシド）（ＰＡＯ）及び生分解性の配列の両方を含むコポリマーからできていてもよく、ここで各ＰＡＯ単位の炭化水素部分は、１〜４個の炭素原子、又は２個の炭素原子（すなわち、ＰＡＯがポリ（エチレンオキシド）である）を含む。例えば、有用な生分解性ポリマー材料は、ＰＡＯ及びアミノ酸又はペプチド配列を含むブロックコポリマーから作ることができ、そして構造：−Ｌ−Ｒ1−Ｌ−Ｒ2−により独立して表される１種又は２種以上の反復構造単位を含み、ここでＲ1はポリ（アルキレンオキシド）であり、Ｌは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＲ2は、少なくとも１種のペンダント型アミノ基及び２つのカルボン酸基を含むペプチド配列又はアミノ酸である。
【００９５】
他の有用な生分解性ポリマー材料は、チロシン由来ジフェノールモノマー単位及びポリ（アルキレンオキシド）、例えば、下記：
【化１２】
2009502355.tif 000014
（式中、Ｒ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−又は（−ＣＨ2−）jであり、ここでｊは０〜８であり；Ｒ2は、最大１８個の炭素原子を含み、そして所望により少なくとも１つのエーテル結合を含む、直鎖又は分岐鎖のアルキル及びアルキルアリール基、並びに上記コポリマーに共有結合した生物学的及び医薬的に活性な化合物の誘導体から選択され；各Ｒ3は、独立して、１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基から選択され；ｙは、５〜約３０００であり；そしてｆは、上記コポリマーにおいて、アルキレンオキシドのモル分率（％）であり、そして約０．０１〜約０．９９の範囲にわたる）
に示されるポリカーボネートを含む、ポリアリレート又はポリカーボネートランダムブロックコポリマーからできている。
【００９６】
いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の分解及び吸収の速度をさらに制御するために、ペンダント型カルボン酸基を、ポリカーボネート、ポリアリレート及び／又はそれらのポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマーのための上記ポリマーバルク内に導入することができる。
【００９７】
上記上塗り材料はまた、天然ポリマー、例えば、多糖類、例えば、ポリデキストラン、グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸、及びポリペプチド又は可溶性たんぱく質、例えば、アルブミン及びアビジン、並びにそれらの組み合わせを含むことができる。天然ポリマー及び合成ポリマーの組み合わせをまた、用いることができる。記載されるように、上記合成及び天然のポリマー及びコポリマーをまた、反応性基、例えば、熱反応性基又は光反応性基を用いて誘導することができる。
【００９８】
光活性化できるアリールケトン、例えば、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、キノン、アントロン及びアントロン様複素環（すなわち、１０位にＮ、Ｏ又はＳを有するもの等のアントロンの複素環式の類似体）、又はそれらの置換化（例えば、環置換化）誘導体が好ましい。好ましいアリールケトンの例には、アントロンの複素環式の誘導体、例えば、アクリドン、キサントン及びチオキサントン、並びにそれらの環置換化誘導体が含まれる。特に好ましいには、約３６０ｎｍ超の励起エネルギーを有するチオキサントン及びその誘導体である。
【００９９】
米国特許第５，５６３，０５６号明細書（Ｓｗａｎら）、米国特許第６，２１４，９０１号明細書（Ｃｈｕｄｚｉｋら）、米国特許出願公開第２００２００４１８９９号明細書（現米国特許第７，０５６，５３３号）（Ｃｈｕｄｚｉｋら）、米国特許出願公開第２００２０１８８０３７号明細書（Ｃｈｕｄｚｉｋら）、及び米国特許出願公開第２００３０１２９１３０号明細書（Ｇｕｉｒｅら）を参照して、本明細書に組み入れる。
【０１００】
活性薬剤
本発明のコポリマー組成物はまた、１種又は２種以上の活性薬剤、例えば、生理活性薬剤を含むことができる。ある量の生理活性薬剤を上記装置に適用して、治療に有効な量の薬剤を、コーティングされた装置を受け入れる患者に供給することができる。特に有用な薬剤は、心臓血管機能に作用するもの又は心臓血管に関連する不調を治療するために用いられうるものを含む。ある実施形態では、上記活性薬剤は、エストラジオールを含む。ある実施形態では、上記活性薬剤は、ラパマイシンを含む。
【０１０１】
本発明に有用な活性薬剤は、下記を含む複数の種類の治療薬を含むことができる：トロンビンインヒビター、抗血栓薬、血栓溶解薬、線維素溶解薬、抗凝固薬、抗血小板薬、血管痙攣インヒビター、カルシウムチャンネル遮断薬、ステロイド、血管拡張薬、抗高血圧症薬、抗微生物薬、抗生物質、抗菌物質、抗寄生虫薬及び／又は抗原虫液剤、防腐剤、抗真菌薬、血管形成薬、抗血管形成薬、表面糖たんぱく質受容体のインヒビター、抗有糸分裂薬、微小管インヒビター、抗分泌薬、アクチンインヒビター、リモデリングインヒビター、アンチセンスヌクレオチド、代謝拮抗薬、縮瞳薬、抗増殖薬、抗ガン化学療法薬、抗がん剤、抗ポリメラーゼ薬（ａｎｔｉｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）、抗ウイルス薬、抗ＡＩＤＳ薬物、抗炎症ステロイド又は非ステロイド系抗炎症薬、鎮痛薬、解熱薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、成長ホルモン拮抗薬、成長因子、放射線治療薬、ペプチド、たんぱく質、酵素、細胞外マトリックス成分、ＡＣＥインヒビター、遊離ラジカル捕捉剤、キレート化合物、抗酸化物質、光線力学的治療薬、遺伝子治療薬、麻酔薬、抗毒素、神経毒、オピオイド、ドーパミン作動薬、睡眠薬、抗ヒスタミン薬、精神安定薬、抗けいれん薬、筋弛緩薬及び抗パーキンソン薬物、鎮痙薬及び筋肉収縮薬（ｍｕｓｃｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔａｎｔ）、抗コリン作用薬、眼病用薬剤、抗緑内障液剤、プロスタグランジン、抗うつ薬、抗精神病薬物、神経伝達物質、制吐薬、造影剤、特効を有するターゲッティング薬剤（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、及び細胞応答調整剤。
【０１０２】
さらに具体的には、実施態様において、上記活性薬剤は、下記を含むことができる：ヘパリン、共有結合性ヘパリン（ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｈｅｐａｒｉｎ）、合成ヘパリン塩、又は別のトロンビンインヒビター；ヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ポリ−Ｌ−アルギニルクロロメチルケトン、又は別の抗血栓薬；ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベーター、又は別の血栓溶解薬；線維素溶解薬；血管痙攣インヒビター；カルシウムチャンネル遮断薬、ニトレート、一酸化窒素、一酸化窒素助触媒、一酸化窒素供与体、ジピリダモール、又は別の血管拡張剤；ＨＹＴＲＩＮ（商標）又は他の抗高血圧症薬；糖たんぱく質Ｉｌｂ／ＩＩＩａインヒビター（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）又は表面糖たんぱく質受容体の別のインヒビター；アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル又は別の抗血小板薬；コルヒチン又は別の抗有糸分裂薬、又は別の微小管インヒビター；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、レチノイド、又は別の抗分泌薬；サイトカラシン又は別のアクチンインヒビター；細胞周期インヒビター；レモデリングインヒビター；デオキシリボ核酸、アンチセンスヌクレオチド、又は分子遺伝学的研究用の別の薬剤；メトトレキサート、又は別の代謝拮抗薬若しくは抗増殖剤；クエン酸タモキシフェン、ＴＡＸＯＬ（商標）、パクリタキセル、又はそれらの誘導体、ラパマイシン（又は他のラパログ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エトポシド、テノピシド（ｔｅｎｏｐｉｓｉｄｅ）、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、メクロレタミン、シクロホスファミド及びその類似体、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（カルムスチン等）、ストレプトゾシン、メトトレキサート（多くの指標と共に用いられる）、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、２−クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、モルホリノホスホロジアミデートオリゴマー又は他の抗ガン性化学療法薬；シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、ピメクロリムス（ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ｍＴＯＲインヒビター、又は別の免疫抑制薬；コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾン誘導体、ベタメタゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６Ｕ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン（例えば、トリアムシノロンアセトニド）、又は別のステロイド系薬剤；トラピジル（ＰＤＧＦ拮抗薬）、アンジオペプチン（成長ホルモン拮抗薬）、アンジオジェニン、成長因子（例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ））、又は抗成長因子抗体（例えば、商品名ＬＵＣＥＮＴＩＳ（商標）の下で市販されているラニビズマブ）、又は別の成���因子拮抗薬又は作動薬；ドーパミン、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、又は別のドーパミン作動薬；60Ｃｏ（半減期５．３年）、192Ｉｒ（７３．８日）、32Ｐ（１４．３日）、111Ｉｎ（６８時間）、90Ｙ（６４時間）、99Ｔｃ（６時間）、又は別の放射線治療薬；ヨウ素含有化合物、バリウム含有化合物、金、タンタル、白金、タングステン又は放射線不透過性薬剤として作用する別の重金属；ペプチド、たんぱく質、細胞外マトリックス成分、細胞成分又は別の生物系薬剤；カプトプリル、エナラプリル又は別のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター；アンギオテンシン受容体ブロッカー；酵素インヒビター（成長因子シグナル変換キナーゼインヒビター）；アスコルビン酸、α−トコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、デフェロキサミン、２１−アミノステロイド（ラザロイド、ｌａｓａｒｏｉｄ）又は別の遊離のラジカル捕捉剤、鉄キレート剤又は抗酸化物質；14Ｃ−、3Ｈ−、131Ｉ−、32Ｐ−又は36Ｓ−が放射性同位体でラベル付けされた形態又は他の上述のものの放射性同位体でラベル付けされた形態；エストロゲン（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストロン等）又は別の性ホルモン；ＡＺＴ又は他の抗ポリメラーゼ薬；アシクロビル、ファムシクロビル、塩酸リマンタジン、ガンシクロビルナトリウム、Ｎｏｒｖｉｒ、Ｃｒｉｘｉｖａｎ、又は他の抗ウイルス薬；５−アミノレブリン酸、メタ−テトラヒドロキシフェニルクロリン、ヘキサデカフルオロ亜鉛フタロシアニン、テトラメチルヘマトポルフィリン、ローダミン１２３又は他の光線力学的治療薬；シュードモナス  アエルジノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）外毒素Ａに対するκ−抗体であって、Ａ４３１表皮癌細胞と反応性を有するもの、サポリン（ｓａｐｏｒｉｎ）に共有結合したノルアドレナリン作動性の酵素ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼに対するモノクローナル抗体、又は他の抗体で目標を定められた治療薬剤；遺伝子治療薬剤；エナラプリル及び他のプロドラッグ；ＰＲＯＳＣＡＲ（商標）、ＨＹＴＲＩＮ（商標）又は良性前立腺過形成（ＢＨＰ）を治療するための他の薬剤；ミトーテン、アミノグルテチミド、ブレベルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ）、アセトアミノフェン、エトダラック（ｅｔｏｄａｌａｃ）、トルメチン、ケトロラック、イブプロフェン及び誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ナブメトン、オーラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、これらの任意の混合物、又はこれらの任意の誘導体。
【０１０３】
上記コーティング材料にまた含まれうる他の生物学的に有用な化合物には、ホルモン、β−ブロッカー、抗狭心症薬、心臓の変力剤、コルチコステロイド、鎮痛薬、抗炎症薬、抗不整脈薬、免疫抑制薬、抗菌物質、抗高血圧症薬、抗マラリア薬、抗がん剤、抗原虫薬、抗甲状腺薬、鎮静薬、睡眠薬及び神経弛緩薬、利尿剤、抗パーキンソン症候群治療薬、胃腸薬、抗ウイルス薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗菌薬、ヒスタミンＨ−受容体拮抗薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、栄養剤、例えば、ビタミン及びミネラル、興奮剤、核酸、ポリペプチド、及びワクチンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
抗生物質は、微生物の成長を抑制するか、又は微生物を殺す物質である。抗生物質は、合成的に製造されるか、又は微生物により生産されうる。抗生物質の例には、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ゲルダナマイシン、ゲルダナマイシン類似体、セファロスポリン等が含まれる。セファロスポリンの例には、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セファクロール、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシム、モキサラクタム、セフチゾキシム、セフトリアキソン及びセフォペラゾンが含まれる。
【０１０５】
防腐剤は、一般的に非特異的な様式において、例えば、微生物の活性を妨げるか、又は微生物を消滅させることのどちらかにより、当該微生物の成長又は行動を防ぐ又は阻止する物質として認められている。防腐剤の例には、スルファジアジン銀、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、フェノール系化合物、ヨウ素担体化合物、第四級アンモニウム化合物及び塩素化合物が含まれる。
【０１０６】
抗ウイルス薬は、ウイルスの複製を破壊又は抑圧することができる物質である。抗ウイルス薬の例には、α−メチル−１−アダマンタンメチルアミン、ヒドロキシ−エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、５−ヨード−２’−デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン及びアデニンアラビノシドが含まれる。
【０１０７】
酵素インヒビターは、酵素反応を抑制する物質である。酵素インヒビターの例には、塩化エドロホニウム、Ｎ−メチルフィソスチグミン、ネオスチグミンブロミド、フィソスチグミンスルフェート、タクリンＨＣＬ、タクリン、１−ヒドロキシマレエート、ヨードツベルシジン（ｉｏｄｏｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ｐ−ブロモテトラミソール（ｐ−ｂｒｏｍｏｔｅｔｒａｍｉｓｏｌｅ）、１０−（α−ジエチルアミノプロピオニル）−フェノチアジンヒドロクロリド、カルミダゾリウムクロリド、ヘミコリニウム−３，３，５−ジニトロカテコール、ジアシルグリセロールキナーゼインヒビターＩ、ジアシルグリセロールキナーゼインヒビターＩＩ、３−フェニルプロパルギルアミニー（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｉｅ）、Ｎ−モノメチル−Ｌ−アルギニンアセテート、カルビドパ、３−ヒドロキシベンジルヒドラジンＨＣｌ、ヒドララジンＨＣｌ、クロルジリン（ｃｌｏｒｇｙｌｉｎ）ＨＣｌ、デプレニールＨＣｌ  Ｌ（−）、デプレニールＨＣｌ  Ｄ（＋）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ、イプロニアジドホスフェート、６−ＭｅＯ−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−インドール、ニアルアミド、パルギリンＨＣｌ、キナクリンＨＣｌ、セミカルバジドＨＣｌ、トラニルシプロミンＨＣｌ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル−２，２−ジ−フェニルバレレートヒドロクロリド、３−イソブチル−１−メチルキサンテン（ｘａｎｔｈｎｅ）、パパベリンＨＣｌ、インドメタシン化された２−シクロオクチル−２−ヒドロキシエチルアミンヒドロクロリド、２，３−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン（ＤＣＭＢ）、８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−２−ベンズアゼピンヒドロクロリド、ｐ−アミノグルテチミド、ｐ−アミノグルテチミドタルトレートＲ（＋）、ｐ−アミノグルテチミドタルトレートＳ（−）、３−ヨードチロシン、α−メチルチロシンＬ（−）、α−メチルチロシンＤ（−）、セタゾールアミド（ｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ジクロロフェナミド、６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））及びアロプリノールが含まれる。
【０１０８】
解熱剤は、発熱を和らげるか、又は熱を下げることができる物質である。抗炎症薬は、炎症をなくす又は抑えることができる物質である。上記薬剤の例には、アスピリン（サリチル酸）、インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ジクロフェナク、インドプロフェン及びナトリウムサリチルアミドが含まれる。
【０１０９】
局部麻酔薬は、局部における麻酔効果を有する物質である。上記麻酔薬の例には、プロカイン、リドカイン、テトラカイン及びジブカインが含まれる。
造影剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、所望の部位、例えば、腫瘍を投影することができる薬剤である。造影剤の例には、ｉｎ  ｖｉｖｏで検出可能な標識を有する物質、例えば、蛍光標識に接着した抗体が含まれる。用語「抗体」は、抗体全体及びそれらの断片を含む。
【０１１０】
細胞応答調整剤は、化学走化性因子、例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）である。他の化学走化性因子には、好中球活性化たんぱく質、単球走化性たんぱく質、マクロファージ炎症性たんぱく質、ＳＩＳ（ｓｍａｌｌ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、血小板因子、血小板塩基性たんぱく質、メラノーマ成長促進活性、上皮細胞成長因子、形質転換成長因子α、繊維芽細胞成長因子、血小板由来内皮細胞成長因子、インスリン様成長因子、神経成長因子、骨成長／軟骨−誘導因子（α及びβ）、及びマトリックス金属プロテアーゼインヒビターが含まれる。他の細胞応答調整剤は、インターロイキン、インターロイキン受容体、インターロイキンインヒビター、α、β及びγを含むインターフェロン；造血因子、例えば、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子及び果粒球−マクロファージコロニー刺激因子；α及びベータを含む腫瘍壊死因子；形質転換成長因子（β）、例えば、β−１、β−２、β−３、インヒビン、アクチビン、及びこれらのたんぱく質の生産のためにエンコードするＤＮＡ、アンチセンス分子、アンドロゲン性受容体ブロッカー及びスタチン薬剤である。
【０１１１】
ある実施形態では、上記活性薬剤は、微粒子内に存在することができる。ある実施形態では、微粒子を、上記コポリマーの表面に分散されうる。
上記活性薬剤に起因するコーティングの重量は、所与の適用における所与の活性薬剤のために望ましい範囲内であることができる。いくつかの実施形態では、上記活性薬剤に起因するコーティングの重量は、上記装置の有効表面積のｃｍ2あたり、約１μｇ〜約１０ｍｇの活性薬剤の範囲内である。「有効」表面積は、上記組成物それ自体でコーティングされるべき余地のある表面を意味する。平坦で、無孔の表面の場合には、例えば、これは、一般的に、それ自体巨視的な表面積を有するが、かなり多孔質な又は複雑な（例えば、波状、ひだ状、又は繊維状）表面の場合、上記有効表面積は、巨視的な表面積よりも非常に大きい場合がある。ある実施形態では、上記活性薬剤に起因するコーティングの重量は、上記装置の総表面積のｃｍ2あたり、約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇである。ある実施形態では、上記活性薬剤に起因するコーティングの重量は、約０．０１ｍｇ超である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、１種超の活性薬剤を、上記コーティング内に用いることができる。特に、共薬剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）又は共ドラッグ（ｃｏ−ｄｒｕｇ）を用いることができる。共薬剤又は共ドラッグは、第一の薬剤又はドラッグと異なる作用をすることができる。上記共薬剤又は共ドラッグは、上記第一の薬剤又はドラッグと異なる溶出プロフィールを有することができる。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、上記活性薬剤は、親水性でありうる。ある実施形態では、上記活性薬剤は、１５００ダルトン未満の分子量を有することができ、そして２５℃で、１０ｍｇ／ｍＬ超の水溶性を有することができる。いくつかの実施形態では、上記活性薬剤は、疎水性でありうる。ある実施形態では、上記活性薬剤は、２５℃で１０ｍｇ／ｍＬ未満の水溶性を有することができる。
【０１１４】
基板
本発明の実施形態は、金属、ポリマー、セラミック及び天然材料を含む種々の基板表面から、活性薬剤をデリバリーする能力を提供する。
【０１１５】
金属には、チタン、ステンレス鋼及びコバルトクロムが含まれるが、これらに限定されるものではない。好適な金属はまた、貴金属、例えば、金、銀、銅及び白金を含むことができる。最後に、好適な金属は、合金、例えば、ニチノール又はコバルトクロム合金を含むことができる。
【０１１６】
ポリマーには、付加重合又は縮合重合のどちらかから生じたオリゴマー、ホモポリマー及びコポリマーを含む合成ポリマーから生成させたものが含まれる。例（それらに限定されるものではない）には、アクリル、例えば、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリルアクリレート、グリセリルメタクリレート、メタクリルアミド、及びアクリルアミドから重合したもの；ビニル、例えば、エチレン、プロピレン、スチレン、塩化ビニル、ビニルアセテート、ビニルピロリドン、及びビニリデンジフルオリド、縮合ポリマー（これらに限定されるものではない）、例えば、ナイロン、例えば、ポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジポアミド、及びポリヘキサメチレンドデカンジアミド、及びポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジメチルシロキサン、及びポリエーテルエーテルケトンが含まれる。
【０１１７】
本発明の実施形態はまた、基板として、セラミックを使用することを含む。上記セラミックには、窒化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニア及びアルミナ、並びにガラス、シリカ及びサファイアが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
装置のコンポーネントとして用いる場合、人間の組織を含む一定の天然材料、例えば、骨、軟骨、皮膚及び歯；並びに他の有機材料、例えば、木材、セルロース、圧縮カーボン、ゴム、絹、羊毛及び綿がまた好適である。
【０１１９】
上記基板の組成物はまた、樹脂、多糖類、ケイ素、又はシリカ系材料、ガラス、フィルム、ゲル及び膜を含むことができる。
上記基板は、生分解性を有することができる。
【０１２０】
装置
本発明の実施形態は、複数の異なる種類の装置、例えば、医療装置（例えば、血液適合性が改良されること望ましい）と共に用いられうる。医療装置は、埋め込むことができる装置及び非埋め込み型の医療装置の両方を含むことができる。
【０１２１】
本発明の実施形態は、下記（それらに限定されるものではない）を含む埋め込むことができるか、又は一時的に埋め込むことができる装置に用いることができる：血管系装置、例えば、グラフト（例えば、腹部大動脈瘤グラフト等）、ステント（例えば、典型的にはニチノールから製造した自己拡張型ステント、典型的にはステンレス鋼から調製されたバルーン膨張型ステント、分解性の冠状動脈用ステント等）、カテーテル（例えば、動脈用、静脈用、血圧用、ステント移植皮弁等）、弁（例えば、ポリマー又はカーボン製の機械的な弁、生体弁、弁デサイン、例えば、経皮、縫製カフス等）、塞栓症保護フィルター（例えば、遠心性保護装置）、大静脈フィルター、動脈瘤除外装置、人工心臓、心臓用ジャケット、及び心臓補助装置（例えば、左心室補助装置）、埋め込むことができる除細動器、電気刺激装置及びリード（例えば、ペースメーカー、リードアダプター及びリードコネクタ）、移植された医療装置電力供給体（例えば、バッテリー等）、末梢心臓血管用装置、心房中隔欠損症クロージャ、左心耳用フィルター、弁用環状形成（ｖａｌｖｅ  ａｎｎｕｌｏｐｌａｓｔｙ）装置（例えば、弁形成リング）、僧帽弁修復装置、血管インターベンション装置、心臓補助ポンプ、及び血管アクセス装置（例えば、非経口的栄養補給カテーテル、血管アクセスポート、中心静脈アクセスカテーテル）；外科的装置、例えば、すべての種類の縫合糸、ステイプル、吻合装置（例えば、吻合用クロージャ）、縫合用アンカー、止血用バリア、スクリュー、プレート、クリップ、血管用インプラント、組織骨格、脳脊髄液用シャント、水頭症用シャント、排液チューブ、カテーテル、例えば、胸腔吸引排液用カテーテル、膿瘍排液用カテーテル、胆汁排液用製品、及び埋め込むことができるポンプ；整形外科用装置、例えば、関節用インプラント、寛骨臼カップ、膝蓋骨用ボタン、骨修復／増大装置、脊椎用装置（例えば、椎間板等）、骨用ピン、軟骨修復装置、及び人工腱；歯科用装置、例えば、人工歯根及び歯科用欠損部修復装置；ドラッグデリバリー装置、例えば、ドラッグデリバリー用ポンプ、移植されたドラッグ注入用チューブ、ドラッグ注入用カテーテル、及び硝子体用ドラッグデリバリー装置；眼科用装置、例えば、眼窩インプラント、緑内障排出シャント及び眼内レンズ；泌尿器用装置、例えば、陰茎用装置（例えば、インポテンス用インプラント）、括約筋、尿道、前立腺及び膀胱用装置（例えば、失禁用装置、良性前立腺過形成管理装置、前立腺ガン用インプラント等）、導尿カテーテル、例えば、留置（「Ｆｏｌｅｙ」）及び非留置導尿カテーテル及び腎臓部用装置；合成プロテーゼ、例えば、前胸部用プロテーゼ及び人工臓器（例えば、膵臓、肝臓、肺、心臓等）；呼吸用装置、例えば、肺用カテーテル；神経系用装置、例えば、神経刺激器、神経系用カテーテル、神経脈管用バルーンカテーテル、神経系動脈瘤（ｎｅｕｒｏａｎｅｕｒｙｓｍ）治療用コイル及び神経系用パッチ（ｎｅｕｒｏｐａｔｃｈ）；耳鼻科用装置、例えば、鼻用ボタン、鼻及び気道用副木、鼻用タンポン、耳用ウィック、耳用排液チューブ、鼓膜切開排出チューブ、耳鼻科用ストリップ、喉頭切除術用チューブ、食道用チューブ、食���用ステント、喉頭用ステント、唾液分泌用バイパスチューブ及び気管開口術用チューブ；バイオセンサ用装置、例えば、グルコースセンサ、心臓用センサ、動脈内血液ガスセンサ；腫瘍学用インプラント；並びに疼痛管理用インプラント。
【０１２２】
好適な非埋め込み型の装置の部類には、下記が含まれうる：透析装置及び関連するチューブ、カテーテル、膜及びグラフト；自己輸血用装置；血管及び外科用装置、例えば、アテレクトミーカテーテル、血管造影用カテーテル、大動脈内バルーンポンプ、心臓内吸引装置、血液ポンプ、血液酸素供給装置（例えば、チューブ及び膜）、血液フィルタ、血液温度モニター、血液かん流ユニット、血漿交換ユニット、トランジションシース、拡張器、子宮内圧用装置、凝塊抽出用カテーテル、経皮経腔的血管形成術用カテーテル、電気生理学用カテーテル、呼吸回路コネクタ、スタイレット（血管及び非血管）、冠状動脈用ガイドワイヤー、末梢用ガイドワイヤー；拡張器（例えば、尿等）；外科用機器（例えば、外科用メス等）；内視鏡装置（例えば、内視鏡手術組織抽出機、食道の聴診器）；及び一般的な医療用及び医療関連装置、例えば、血液保存用バッグ、臍帯用テープ、膜、手袋、外科的なドレープ、創傷被覆材、組織シーラント、組織用接着剤、創傷管理装置、注射針、経皮クロージャ装置、トランスデューサプロテクター、ペッサリー、子宮出血用パッチ、ＰＡＰブラシ、クランプ（例えば、強力なクランプ（ｂｕｌｌｄｏｇ  ｃｌａｍｐ））、カニューレ、細胞培養装置、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断用材料、クロマトグラフ支持材料、感染抑制装置、人工肛門袋取付け装置、受胎調節装置；使い捨ての温度プローブ；並びにガーゼ。
【０１２３】
いくつかの態様では、上記ポリマー組成物を、眼科用装置に関連して利用することができる。これらの態様によると、好適な眼科用装置は、眼の所望の範囲に生物活性薬剤を供給することができる。いくつかの態様では、上記装置を利用して、生物活性薬剤を、眼の前区（レンズの前部）及び／又は眼の後区（レンズの後ろ）に供給することができる。好適な眼科用装置をまた利用して、所望の場合に、生物活性薬剤を、眼に近接する組織に供給することができる。
【０１２４】
いくつかの態様では、眼の外側又は内側の部位に配置するように構成される眼科用装置と共に、上記ポリマー組成物を利用することができる。好適な外部装置は、生物活性薬剤の局所的な投与のために構成されうる。上記外部装置は、眼の外面、例えば、角膜（例えば、コンタクトレンズ）又は眼球結膜上に存在することができる。いくつかの実施形態では、好適な外部装置は、眼の外面に近接して存在することができる。
【０１２５】
上記眼の内部の部位に配置するように構成される装置は、眼の所望の範囲内に存在することができる。いくつかの態様では、上記眼科用装置を、眼球内の部位、例えば、硝子体のところに配置させるように構成させることができる。実例となる眼球内の装置には、米国特許第６，７１９，７５０号明細書（Ｖａｒｎｅｒらの「Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）及び同第５，４６６，２３３号明細書（Ｗｅｉｎｅｒらの「Ｔａｃｋ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｉｎｓｅｒｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｍｏｖｉｎｇ  Ｓａｍｅ」）；米国特許出願公開第２００５／００１９３７１号明細書（Ａｎｄｅｒｓｏｎらの「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅ」）、同第２００４／０１３３１５５号明細書（Ｖａｒｎｅｒらの「Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、同第２００５／００５９９５６号明細書（Ｖａｒｎｅｒらの「Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、及び同第２００３／００１４０３６号明細書（Ｖａｒｎｅｒらの「Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）；及び同第２００５／０２７６８３７号明細書（Ａｎｄｅｒｓｏｎらの「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅ」）、同第２００５／０２７１７０６号明細書（Ａｎｄｅｒｓｏｎらの「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅ」）、同第２００５／０２８７１８８号明細書（Ａｎｄｅｒｓｏｎらの「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅ」）、同第２００５／０２７１７０３号明細書（Ａｎｄｅｒｓｏｎらの「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅ」）、同第２００５／０２８１８６３号明細書（Ａｎｄｅｒｓｏｎらの「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅ」）；並びに関連出願に記載されるものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
いくつかの態様では、眼の中の網膜下の範囲に配置させるように、上記眼科用装置を構成させることができる。網膜下の適用の実例となる眼科用装置には、米国特許出願公開第２００５／０１４３３６３号明細書（ｄｅ  Ｊｕａｎらの「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ；Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｌｏｃａｌｉｚｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ａｃｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｃｈｏｒｏｉｄ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｔｉｎａ；及びＲｅｌａｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ／ｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」）；同第２００６／０１１０４２８号明細書（ｄｅ  Ｊｕａｎらの「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」）；及び関連出願に記載されるものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
眼の所望の組織内に配置させるように、眼科用装置を構成することが好適である。例えば、眼科用装置、例えば、強膜の外（ｅｘｔｒａｓｃｌｅｒａｌｌｙ）であるが、結膜の中にある装置、例えば、緑内障排液装置等を、眼の網膜下の範囲に配置させるように構成させることができる。
【０１２８】
下記の例を参照して、本発明をより理解することができる。これらの例は、本発明の特定の実施形態を代表することを目的とするものであって、本発明の範囲を制限することを目的とするものではない。特に断りのない限り、パーセント（％）であるすべての数は、重量パーセントである。
【実施例】
【０１２９】
例１−本発明のコポリマー組成物は、荷電している活性薬剤の溶出を制御する
ブチルメタクリレート−ｃｏ−アクリルアミド−メチル−プロパンスルホネートコポリマー、Ｐ（ＢＭＡ−ｃｏ−ＡＭＰＳ）であって、その中に導入された活性薬剤、１，４−ジ−メチルピリジンヨージド（ＤＭＰＩ）を有するものが、当該活性薬剤の溶出を制御した。
【０１３０】
実験１
材料及び方法
ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）、ｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、１，４−ジメチルピリジニウムヨージド（ＤＭＰＩ）を、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入した。２，２−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（Ｖａｚｏ（商標）５２）を、Ｄｕｐｏｎｔ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから購入した。ＰＢＭＡを、有機溶媒を用いて抽出することにより精製し、不純物、例えば、残余のモノマーを除去した。
【０１３１】
ポリマーＡ：ＢＭＡ（２０ｍＬ、１７．９ｇ、１２６ミリモル）、ＡＭＰＳ（１．６６ｇ、８ミリモル、６モル％）を、６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させた。攪拌棒と共に、この反応混合物を、１２０ｍＬの琥珀色のジャーに入れた。当該溶液を、４５分間、アルゴンでスパージ（ｓｐａｒｇｅ）した。開始剤、Ｖａｚｏ（商標）５２（０．０６ｇ、０．２４ミリモル）を添加し、そして上記ジャーを５８℃の水浴に入れた。上記反応を１８時間実施し、次いでさらに２時間にわたり室温まで冷却した。当該反応混合物を、２０００ｍＬの脱イオン水（５℃）に注ぎ、コポリマーを沈殿させた。この初期沈殿物（１ｘ）を、４５℃で４８時間乾燥させ、次いで、５時間の間、５０℃において、減圧オーブン内に置いた。乾燥したコポリマーを５０ｍＬの溶媒に溶解させ、そしてこの溶液を５℃における１８００ｍＬの脱イオン水（５℃）に注ぎ、上記コポリマーを沈殿させた。この２回沈殿させたコポリマー（２ｘ）をブフナー漏斗内に集め、１０ｍＬの脱イオン水（５℃）を用いて、３回すすいだ。上記コポリマーを、室温の換気フード内で一晩中乾燥し、次いで、室温の減圧オーブン内で２４時間乾燥させた。
【０１３２】
ポリマーＢ：ＢＭＡ（１８．８ｍＬ、１６．８ｇ、１１８ミリモル）、ＡＭＰＳ（３．３１ｇ、１６ミリモル、１２モル％）を、６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）内に溶解させた。攪拌棒と共に、この反応混合物を、１２０ｍＬの琥珀色のジャーに入れた。当該溶液を、４５分間、アルゴンでスパージした。開始剤、Ｖａｚｏ（商標）５２（０．０６ｇ、０．２４ミリモル）を添加し、そして上記ジャーを５８℃の水浴に入れた。上記反応を２３時間実施し、次いでさらに２時間にわたり室温まで冷却した。ポリマーＢ及びポリマーＣを得るための２つの異なる沈殿手順を完了するために、反応混合物を２つに分けた。
【０１３３】
ポリマーＢ：３０ｍＬ（１／２）の反応混合物を、１８００ｍＬの脱イオン水（５℃）に注ぎ、コポリマー内に酸性型のＡＭＰＳを生成させた。当該コポリマーを、室温の換気フード内で２４時間乾燥し、次いで、４０℃の減圧オーブン内で７時間乾燥させた。上記コポリマーを３５ｍＬの溶媒に溶解させ、そして１７００ｍＬの脱イオン水（５℃）の浴に沈殿させて、上記コポリマーを精製した。沈殿物をブフナー漏斗上に集め、そして１０ｍＬの脱イオン水（５℃）で３回すすいだ。上記コポリマーを、室温で一晩中乾燥し、次いで、室温の減圧オーブン内で２４時間乾燥させた。
【０１３４】
ポリマーＣ：ポリマーＢの反応に由来する、残余の反応混合物３０ｍＬを、化学量論的な量のＮａＯＨ（１ｍＬ、１０Ｎ）を含む１８００ｍＬの脱イオン水（５℃）に注ぎ、コポリマー内にＡＭＰＳのＮａ+塩形態を生成させた。当該コポリマーを、室温の換気フード内で２４時間乾燥し、次いで、４０℃の減圧オーブン内で７時間乾燥させた。上記コポリマーを３５ｍＬの溶媒に溶解させ、そして１７００ｍＬの脱イオン水（５℃）の浴に沈殿させて、上記コポリマーを精製した。沈殿物をブフナー漏斗上に集め、そして１０ｍＬの脱イオン水（５℃）で３回すすいだ。上記コポリマーを、室温で一晩中乾燥し、次いで、室温の減圧オーブン内で２４時間乾燥させた。
【０１３５】
特性化
３種のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−ｃｏ−２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）ポリマーＡ、Ｂ及びＣを、高分解能マジック角度回転（ＨＲＭＡＳ）技法を用いたＮＭＲ分光光度計で評価したところ、所望の生成物と一致した。1Ｈ  ＮＭＲ  ＢＬ４  ＨＲＭＡＳ（ＣＤＣｌ3）  ２．８（ブロード、２Ｈ）におけるスルフェート基に近接したＡＭＰＳ、メチレン及び３．９５（ブロード、２Ｈ）におけるエステル酸素に近接するＰＢＭＡ、メチレン。上記スルフェート基に近接するＡＭＰＳ、メチレンシグナルと、上記エステル酸素に近接するＰＢＭＡ、メチレンシグナルとを統合すると、ポリマーＡは、１．５モル％のＡＭＰＳを含み、そしてポリマーＢ及びＣは、３モル％のＡＭＰＳを含むことが示されている。
【０１３６】
試料調製
コーティング溶液を、１５／８５のＤＰＭＩ／ポリマーマトリックス重量比及び３０ｍｇ／ｍＬの固形分濃度を用いて、ＴＨＦ（７０％）及びメタノール（３０％）の混合溶媒の中で調製した。この溶液を、超音波コーターを用いて、ステントに適用した。コーティングされたステントを、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出試験の前に、室温、減圧下で、最小の２４時間乾燥させた。
【０１３７】
溶出
上記ステントを、４ｍＬのリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４、３７℃）の中に吊るすことにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験を実施した。選択された時点において、ＰＢＳ試料媒体を、新しい溶液と交換し、そして当該試料を、ＵＶ／可視分光光度計を用いて、ＤＰＭＩ又は他の活性薬剤の含有率に関して、定量的に分析した。
【０１３８】
結果
表１は、ステント上にコーティングし、そしてｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出に関して解析した、種々のＤＭＰＩ含有ポリマーを示している。対照試料は、ＤＭＰＩを含むＰＢＭＡコーティングであった。全ての試料コーティングは、ＤＭＰＩ／ポリマー又はコポリマーが、１５／８５％（ｗｔ／ｗｔ）であった。
【０１３９】
【表１】
2009502355.tif 000015
【０１４０】
図１は、表１で概略を説明した試料に関するＤＭＰＩ溶出プロフィールを示す。初期の２４時間の放出又は「バースト」は、ＰＢＭＡから放出されたＤＭＰＩは最大であり、そしてポリマーＡ及びポリマーＢから放出されたＤＭＰＩは最小であった。ＤＰＭＩの長時間の持続放出が、全ての処方に関して達成された。
【０１４１】
実験２
材料及び方法
ポリマーＤ：ＢＭＡ（１７．６ｍＬ、１５．６ｇ、１１０ミリモル）、ＡＭＰＳ（５．０ｇ、２４ミリモル、１８モル％）を、６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させた。攪拌棒と共に、この反応混合物を、１２０ｍＬの琥珀色のジャーに入れた。溶液を１時間、アルゴンを用いてスパージした。開始剤、Ｖａｚｏ（商標）５２（０．０６ｇ、０．２４ミリモル）を添加し、そして上記ジャーを５８℃の水浴に入れた。上記反応を１７時間実施し、次いでさらに２時間にわたり室温まで冷却した。ポリマーＤ及びポリマーＥを得るための２つの異なる沈殿手順を完了するために、反応混合物を２つに分けた。
【０１４２】
ポリマーＤ：４０ｍＬ（１／２）の反応混合物を、１８００ｍＬの脱イオン水（５℃）に注ぎ、コポリマー内に酸性型のＡＭＰＳを生成させた。当該コポリマーを、室温の換気フード内で２４時間乾燥し、次いで、室温の減圧オーブン内で２４時間乾燥させた。上記コポリマーを２５ｍＬの溶媒に溶解させ、そして１５００ｍＬの脱イオン水（５℃）の浴に沈殿させて、上記コポリマーを精製した。沈殿物をブフナー漏斗上に集め、そして１０ｍＬの脱イオン水（５℃）で３回すすいだ。上記コポリマーを、室温で一晩中乾燥し、次いで、室温の減圧オーブン内で２４時間乾燥させた。
【０１４３】
ポリマーＥ：ポリマーＤの反応に由来する、残余の反応混合物４０ｍＬを、化学量論的に過剰量の５倍のＮａＯＨ（１ｍＬ、１０Ｎ）を含む１８００ｍＬの脱イオン水（５℃）に注ぎ、コポリマー内にＡＭＰＳのＮａ+塩形態を生成させた。当該コポリマーを、室温の換気フード内で２４時間乾燥し、次いで、室温の減圧オーブン内で２４時間乾燥させた。上記コポリマーを２５ｍＬの溶媒に溶解させ、そして１５００ｍＬの脱イオン水（５℃）の浴に沈殿させて、上記コポリマーを精製した。沈殿物をブフナー漏斗上に集め、そして１０ｍＬの脱イオン水（５℃）で３回すすいだ。上記コポリマーを、室温で一晩中乾燥し、次いで、室温の減圧オーブン内で２４時間乾燥させた。
【０１４４】
特性化
２種のポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−ｃｏ−２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）ポリマーＤ及びＥを、1Ｈ  ＮＭＲ分光法を用いて分析したところ、所望の生成物と一致した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ8）  スルフェート基２．８（ブロード、２Ｈ）に近接するＡＭＰＳ、メチレン、及びエステル酸素３．９５（ブロード、２Ｈ）に近接するＰＢＭＡ、メチレン。上記スルフェート基に近接するＡＭＰＳ、メチレンシグナルと、上記エステル酸素に近接するＰＢＭＡ、メチレンシグナルとを統合すると、ポリマーＤ及びＥは、９モル％のＡＭＰＳを含むことが示されている。
【０１４５】
試料調製
２種のコーティング溶液を、１５／８５のＤＰＭＩ／ポリマー重量比及び３０ｍｇ／ｍＬの固形分濃度を用いて調製した。溶液１は、７０：３０のＴＨＦ：ＭｅＯＨブレンドであり、そして溶液２は、８０：２０のＴＨＦ：ＭｅＯＨブレンドであった。これらの溶液を、超音波コーターを用いて、ステントに適用した。コーティングされたステントを、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出試験の前に、室温、減圧下で、最小の２４時間乾燥させた。
【０１４６】
溶出
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験を、実験１のように実施した。
【０１４７】
結果
図２は、ポリマーマトリックスＤ及びＥから放出されるべき活性薬剤ＤＭＰＩに関する溶出プロフィールを含む。当該溶出プロフィールは、ドラッグ放出の際のコーティング溶液の溶媒の作用を示す。２種のポリマーにおいて、上記コーティング溶液内におけるメタノールと比較したＴＨＦの量が増えると、放出されるドラッグの量が少なくなる。
【０１４８】
実験３
材料及び方法
ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）、ｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、及び１，４−ジメチルピリジニウムヨージド（ＤＰＭＩ）を、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入した。２，２−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（Ｖａｚｏ（商標）５２）を、Ｄｕｐｏｎｔ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから購入した。透析チューブ（３  Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ（商標）膜  ＭＷＣＯ３，５００）を、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｒａｎｃｈｏ  Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ、ＣＡから購入した。
ポリマーＢは、実験１で調製され、そして特徴付けられた通りである。
【０１４９】
ポリマーＦ：ポリマーＢ（３０８ｍｇ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。透析チューブを、ＴＨＦ／水（５０／５０）溶液内で湿潤させた。当該チューブの一方の端部を紐で縛って閉じ（ｔｉｅ  ｓｈｕｔ）、そしてコポリマー溶液を、当該透析チューブに注いだ。上記コポリマー溶液を含むガラス瓶をＴＨＦですすぎ、そしてすすぎ内容物を上記チューブ内に注いだ。上記チューブの他方の端部を紐で縛って閉じ、そして上記チューブを、ＴＨＦ（５６０ｍＬ）、水（５６０ｍＬ）及び塩化ナトリウム（１０ｇ）を含む溶液に入れた。上記コポリマーを、３日にわたり、ＴＨＦ、水及び塩化ナトリウムを含むいくつかの溶液で透析し、上記コポリマーをナトリウム塩に転換させた。次いで、上記コポリマーを、３日間、脱イオン水で透析して、過剰の塩化ナトリウムを取り除いた。上記透析チューブの内容物を、丸底フラスコ内に集めて、ロータリーエバポレーションにより水を取り除き、そしてオーブン内で、減圧下、５５℃において、一晩中、組成物を乾燥し、３０２ｍｇのポリマーＦを回収した。
【０１５０】
特性化
ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート−ｃｏ−２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）、ポリマーＢの解析は、実験１で完了した。
【０１５１】
試料調製
コーティング溶液を、１５／８５のＤＰＭＩ／ポリマーマトリックス重量比及び３０ｍｇ／ｍＬの固形分濃度を用いて、ＴＨＦ（８０％）及びメタノール（２０％）の混合溶媒の中で調製した。この溶液を、超音波コーターを用いて、ステントに適用した。コーティングされたステントを、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出試験の前に、室温、減圧下で、最小の２４時間乾燥させた。
【０１５２】
溶出
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験を、実験１のように実施した。
【０１５３】
結果
図３は、ポリマーＢ及びポリマーＦに関するＤＰＭＩ溶出プロフィールを示す。ナトリウム塩に転化させるために透析されたポリマーＦは、ポリマーＢにおいて溶出した１８％に対して、２６％の若干大きな初期の１日バーストを示した。両コポリマーは、６〜２４日の溶出に関する直線状の放出を示した。上記グラフの直線部分における活性薬剤の放出は、ポリマーＦ（０．４３μｇ／日）が、ポリマーＢ（０．１３μｇ／日）よりも３．３倍速い。従って、この実験は、ＡＭＰＳの酸及び塩形態が、ドラッグ溶出速度を制御するために用いることができることを示している。
【０１５４】
例２−本発明のコポリマー組成物は、疎水性薬剤の溶出を制御する
材料及び方法
トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）を、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから購入した。ポリマーＡ〜Ｄは、例１及び２の通りであった。
【０１５５】
試料調製
コーティング溶液を、３３／６７のＴＡ／ポリマーマトリックス重量比及び３０ｍｇ／ｍＬの固形分濃度を用いて、溶媒としてのＴＨＦ中で調製した。この溶液を、超音波コーターを用いて、ステントに適用した。コーティングされたステントを、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出試験の前に、室温、減圧下で、最小の２４時間乾燥させた。
【０１５６】
溶出
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験を、実験１のように実施した。
【０１５７】
結果
表１は、ステント上にコーティングし、そしてｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出に関して解析した、種々のＴＡ含有ポリマーを示している。対照試料は、ＴＡを含むＰＢＭＡコーティングであった。全ての試料コーティングは、ＴＡ／ポリマー又はコポリマーが、３３／６７％（ｗｔ／ｗｔ）であった。
【０１５８】
【表２】
2009502355.tif 000016
【０１５９】
図４は、表２の試料に関して、総ドラッグ充填量のパーセンテージとしてのＴＡ溶出プロフィールを示す。放出されるＴＡの量を、上記コポリマー内に導入されたＡＭＰＳの量で制御した。ＡＭＰＳの量を増やすと、上記コポリマーから放出されるＴＡの量が増え、そして上記コポリマー内のＡＭＰＳ濃度が低くなると、ＴＡの放出が連続的に少なくなった。ＡＭＰＳを含まないＰＢＭＡから最小量のドラッグが溶出した。
【０１６０】
例３−本発明のポリマー組成物は血液適合性を付与する
この例は、本発明に従うコポリマー組成物が、物体の血液適合性を増すことを測定した。
【０１６１】
材料及び方法
公知の方法で、多血小板血しょうを調製した。血液を、３．８％のクエン酸ナトリウムを含む凝固チューブに集めた。上記チューブを、室温で１５分間、２００ｇで遠心分離機にかけ、多血小板血しょうの浮遊物を得た。ＰＲＰ中の血小板数は、規定の３５０，０００〜５００，０００個の血小板／μＬであった。
【０１６２】
感光性ピロリドンを次の通りに製造した：１．０ｋｇ（４．４２モル）の４−ベンゾイル安息香酸（ＢＢＡ）を、還流冷却器及びオーバーヘッドスターラーを備えている、乾燥した５リットルのＭｏｒｔｏｎ製フラスコに添加し、続いて、６４５ｍＬ（８．８４モル）のチオニルクロリド及び７２５ｍＬのトルエンを添加した。次いで、３．５ｍＬのジメチルホルムアミドを添加し、そして当該混合物を４時間の間、還流させて加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、そして３×５００ｍＬのトルエンを用いた３回のエバポレーションにより、残差のチオニルクロリドを除去した。
【０１６３】
上記生成物を、１：４のトルエン：ヘキサンから再結晶化させ、減圧オーブン内で乾燥した後、９８８ｇ（９１％収率）を得た。生成物の融点は、９２〜９４℃であった。８０ＭＨｚ（1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3））における核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、所望の生成物と一致した：芳香族プロトン  ７．２０〜８．２５（ｍ，９Ｈ）。すべての化学シフト値は、テトラメチルシラン内部標準からのｐｐｍダウンフィールドにある。上記感光性ピロリドンは、ｌ−ビニル−２−ピロリドン及びＡＰＭＡを共重合し、続いて、ショッテン−バウマン条件下で、４−ベンゾイルベンゾイルクロリドを用いて、上記ポリマーを光誘導体化することにより調製された。
【０１６４】
ポリマーＧ：ＢＭＡ（１４．９ｍＬ、１３．３ｇ、９３．８ミリモル）、ＡＭＰＳ（８．３２ｇ、４０．２ミリモル、３０モル％）を、６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させた。攪拌棒と共に、この反応混合物を、１２０ｍＬの琥珀色のジャーに入れた。当該溶液を、１．５時間、アルゴンでスパージした。開始剤、Ｖａｚｏ（商標）５２（０．０６ｇ、０．２４ミリモル）を添加し、そして上記ジャーを５８℃の水浴に入れた。上記反応を１９時間実施し、次いでさらに２時間にわたり室温まで冷却した。ポリマーＧ及びポリマーＨを得るための２つの異なる沈殿手順を完了するために、反応混合物を２つに分けた。
【０１６５】
ポリマーＧ：４０ｍＬ（１／２）の反応混合物を、１８００ｍＬの脱イオン水（５℃）に注ぎ、コポリマー内に酸性型のＡＭＰＳを生成させた。当該コポリマーを、室温の換気フード内で２４時間乾燥し、次いで、室温の減圧オーブン内で２４時間乾燥させた。上記コポリマーを２５ｍＬのＴＨＦ及び１５ｍＬのメタノールに溶解させ；透析チューブ（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ膜、３５００のＭＷカットオフ）内に置き；そして４８時間の間、水中に置いた。上記コポリマーを、室温で一晩中乾燥させた。
【０１６６】
ポリマーＨ：ポリマーＧの反応に由来する、残余の反応混合物４０ｍＬを、ＮａＯＨ（３ｍＬ、１０Ｎ）を含む１８００ｍＬの脱イオン水（５℃）に注ぎ、コポリマー内にＡＭＰＳのＮａ+塩形態を生成させた。当該コポリマーを、室温の換気フード内で２４時間乾燥し、次いで、室温の減圧オーブン内で２４時間乾燥させた。Ｎａ+の形態は、上記酸性型のコポリマーよりも硬く且つもろかった。上記コポリマーを２５ｍＬのＴＨＦ及び１５ｍＬのメタノールに溶解させ；透析チューブ（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ膜、３５００のＭＷカットオフ）内に置き；そして４８時間の間、水中に置いた。上記コポリマーを、室温で一晩中乾燥させた。硫黄含有率の元素分析により、上塗りに用いられたポリマーＧ生成物は、約１４％のＡＭＰＳを含むことが示された。
【０１６７】
低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）の試験片（例えば、１．５ｃｍ×１．５ｃｍシート）を、下記を用いてコーティングした：
パリレンベースコート上の感光性ピロリドン及びＰＢＭＡ；
パリレンベースコート上のＰ（ＢＭＡ−ｃｏ−（９％）ＡＭＰＳ）のナトリウム塩（ポリマーＥ）；
酸性型のＰ（ＢＭＡ−ｃｏ−（１４％）ＡＭＰＳ）（ポリマーＧ）；又は
パリレンベースコート上のＰ（ＢＭＡ−ｃｏ−（１４％）ＡＭＰＳ）のナトリウム塩（ポリマーＨ）。
【０１６８】
上記試料を、室温で１時間、多血小板血しょうにさらし、そしてタイロードの緩衝剤で２回洗浄した。血小板を、室温において、ＰＢＳ内で、ホルムアルデヒドを用いて固定した。試料を、脱イオン水ですすいだ。細胞膜を、リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）内のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を用いて透過化し、続いて、ＰＢＳですすいだ。
【０１６９】
血小板付着を、血小板アクチンの蛍光視覚化により測定した。簡潔にまとめると、上記血小板は、暗闇の中でインキュベートし、洗浄し、そして蛍光顕微鏡を用いて、スライド上でそれらを観察することにより、ファロイジン−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６（分子プローブ，Ａ−２２２８３）を用いて可視化された。画像は、２００倍の画像で示された。
【０１７０】
結果
Ｐ（ＢＭＡ−ｃｏ−ＡＭＰＳ）は、ＰＢＭＡと比較して、静的な人間の血小板付着を減らした（図５〜図７）。Ｐ（ＢＭＡ−ｃｏ−（１４％）ＡＭＰＳ）（ポリマーＧ及びＨ）を用いてコーティングされた試料（図６及び図７）、特に酸性型（図７、ポリマーＧ）は、血小板の結合が非常に少なかった。これらの画像は、血小板の結合が非常に少ないことを示している。１８モル％ＡＭＰＳ（ポリマーＥ）を用いて製造されたコポリマーは、ＰＢＭＡがコーティングされた表面と比較して、血小板の付着を有意に減らさなかった。コーティングされていないＬＤＰＥ及び感光性ピロリドンがコーティングされたＬＤＰＥは、対照としてはたらき、そして結果は予想通りであった。すなわち、コーティングされていないＬＤＰＥ上では、血小板の付着が多く、そして感光性ピロリドンがコーティングされたＬＤＰＥでは、血小板の付着が少なかった。
【０１７１】
Ｐ（ＢＭＡ−ｃｏ−（１４％）ＡＭＰＳ）（酸又はナトリウムの塩又は形態、ポリマーＧ及びＨ、それぞれ）でコーティングされた試料は、Ｐ（ＢＭＡ又はＰＢＭＡ−ｃｏ−（９％）ＡＭＰＳ）（ポリマーＥ）表面よりも親水性であることが明らかであった。
【０１７２】
例４−ＰＢＭＡ／ＡＭＰＳコポリマー組成物でコーティングされているステントは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの冠状動脈ステント血栓症モデルにおいて血液適合性を有する
この例は、本発明に従うＰＢＭＳ／ＡＭＰＳコポリマー組成物コーティングが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの冠状動脈ステント血栓症モデルの血液適合性を高めることを測定した。
【０１７３】
材料及び方法
試料調製
公知の方法により、ヘパリン化された牛の血液を調製した。血小板を、上記血液から単離し、そして公知の方法を用いて、放射性同位体（111Ｉｎ）でラベル付けし、次いで、上記血液に戻した。
【０１７４】
４種のコーティング組成物を、超音波コーターを用いてステントに適用した。全てのステントを処理して、パリレンＣ下塗りを形成した（パリレン；比較４Ａ）。残ったステントを処理して、治療量のパクリタキセル；５０％のＰＢＭＡ、３０％のＰＥＶＡ（３３％の酢酸ビニル含有量）及び２０％のパクリタキセルのブレンド（ＰＢＭＡ／ＰＥＶＡ／ＰＣＬＴＸＬ；比較４Ｂ）、並びにさらに、第一のコーティング溶液中の５０％のＰＢＭＡ、３０％のＰＥＶＡ（３３％酢酸ビニル含有量）、及び２０％のパクリタキセルのブレンド、続いて２％のＰＢＭＡ及び９８％の光活性化ヘパリン（米国特許出願公開第２００５／０２４４４５３号明細書（Ｓｔｕｃｋｅら）に記載されるように製造される、参照により本明細書に組み入れる）（ＨＥＰ；比較４Ｃ）を含む第２のコーティング溶液、又はＰ（ＢＭＡ−ｃｏ−（１４％）ＡＭＰＳ）（例３に記載されるポリマーＧ）（４Ｄ）のどちらかを含むコーティング溶液を用いて上塗りを形成させた。表３は、冠状動脈血栓症モデル内で試験されたステントに適用されたコーティング組成物の順序を示す。
【０１７５】
【表３】
2009502355.tif 000017
【０１７６】
上記ステントを、３７℃の温度及び約７５ｍＬ／分の流速における血流ループ回路システムを用いて、１時間の間、ヘパリン化した牛の血液にさらした。パリレンＣ下塗り及びＰＢＭＡ／ＰＥＶＡ／パクリタキセルがコーティングされたステントは、対照としてはたらいた。
【０１７７】
１時間のところで実験を終了させたのち、上記ステントを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ血液ループシステムから取り出し、そしてガラス瓶内に置き、標識付けた血小板のガンマカウントにより評価し、血小板付着の量を測定した（Ｓｕｋａｖａｎｅｓｈｖａｒら、ＡＳＡＩＯ  Ｊ．，４４、Ｍ３９３−３９６、１９９８）。
【０１７８】
結果
結果を表４に示す。
【０１７９】
【表４】
2009502355.tif 000018
【０１８０】
パリレン（商標）下塗りの上のポリマーＧコーティングを有するステントのガンマカウントは、パリレン（商標）又はＰＢＭＡ／ＰＥＶＡ上塗りを有する対照のステントのそれよりも非常に少なかった。パリレン（商標）コーティング及びポリマーＧコーティングを有するステントのガンマカウントは、ヘパリンの第二コーティングを有するステントのそれと同等であった。これらの結果は、ポリマーＧの表面は、短期間の血液との接触にさらされた場合に、血小板の接着を減らし、そしてヘパリン化した表面の血栓特性と同様の血栓特性を有することを示唆している。
【０１８１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられる単数形（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）は、内容物が明らかに別のものを規定する場合でない限り、複数形の指示物を含むことに留意すべきである。従って、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む組成物の参照には、２種又は３種以上の化合物の混合物が含まれる。また、用語「又は」は、内容物が明らかに別のものを規定する場合でない限り、「及び／又は」を含む意味で一般的に用いられていることに留意すべきである。
【０１８２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、用語「構成される」は、特定の課題を実施する又は特定の構成を採用するために構築又は構成されるシステム、機器、他の構造物を記載する。用語「構成される」は、他の同様の句、例えば、アレンジ及び構成される、構築及びアレンジされる、適合される及び構成される、適合、構築、製造及びアレンジされる等と交換可能に用いられうる。
【０１８３】
本明細書中の全ての出版物及び特許出願は、本明細書に関する当業界の水準を示す。
本発明は、種々の特定の且つ好ましい実施形態及び技術に関連して記載されてきた。しかし、本明細書の精神及び範囲内にありながら、多くの変形及び改良をなすことができることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１８４】
【図１】図１は、対照のコーティングと、本発明に従うコポリマーコーティングとから、時間と共に溶出する活性薬剤、ＤＭＰＩの量を図解的に説明する。
【図２】図２は、本発明に従うコポリマーコーティングから、時間と共に溶出する活性薬剤、ＤＭＰＩの量を図解的に説明する。
【図３】図３は、本発明に従うコポリマーコーティングから、時間と共に溶出する活性薬剤、ＤＭＰＩの量を図解的に説明する。
【０１８５】
【図４】図４は、本発明に従うコポリマーコーティングから、時間と共に溶出する活性薬剤、トリアムシノロンアセトニドの量を図解的に説明する。
【図５】図５は、ＰＢＭＡがコーティングされた表面に結合した血小板を示す、蛍光顕微鏡写真を具体的に説明する。
【０１８６】
【図６】図６は、Ｐ（ＢＭＡ−ｃｏ−（１４％）ＡＭＰＳ）のナトリウム塩でコーティングされた表面に結合した血小板が大きく減少したことを示す蛍光顕微鏡写真を具体的に説明する。
【図７】図７は、酸性型のＰ（ＢＭＡ−ｃｏ−（１４％）ＡＭＰＳ）でコーティングされた表面に結合した血小板が大きく減少したことを示す蛍光顕微鏡写真を具体的に説明する。
【図１】
2009502355.tif 000019
【図２】
2009502355.tif 000020
【図３】
2009502355.tif 000021
【図４】
2009502355.tif 000022
【図５】
2009502355.tif 000023
【図６】
2009502355.tif 000024
【図７】
2009502355.tif 000025
【国際調査報告】
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2009502355.tif 000027
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