(57)【要約】胚、雄性および／または雌性の配偶子、受精卵母細胞、未受精卵、ならびにそれらの組合せを含む群より選択される1つまたは複数の要素を含有するハウジング（11）を含む、回収可能な子宮内器具であって、ハウジング（11）に生体適合性材料で作られた壁が設けられた、子宮内器具を開示する。壁には、子宮内媒質をハウジング（11）と細胞接触状態にさせ、かつ要素をその中に保つために十分なサイズである穿孔（12, 12'）の列が設けられる。本発明の器具は、胚、雄性および／または雌性の配偶子、受精卵母細胞、未受精卵、ならびにそれらの組合せからなる群より選択される1つまたは複数の要素を装填しかつ取り出すためのシステムを備える。2009521296.tif 000003
2009521296.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胚、雄性および／または雌性の配偶子、受精卵母細胞、未受精卵、ならびにそれら要素の組合せを含む群より選択される1つまたは複数の要素を含有するよう適合されたハウジング（11）を含む、回収可能な子宮内器具であって、該ハウジング（11）が生体適合性材料の壁をもち、該壁が子宮内媒質とハウジング（11）との間の細胞接触を可能にするのに十分なサイズの穿孔（12, 12'）の列を含むことを特徴とする、回収可能な子宮内器具。
【請求項２】
穿孔（12, 12'）が、10〜150μmの寸法を有することを特徴とする、請求項1記載の器具。
【請求項３】
穿孔（12, 12'）が、40〜75μmの寸法を有することを特徴とする、請求項1または2記載の器具。
【請求項４】
穿孔（12）が、40〜75μmの直径、好ましくは50μmに等しい直径を有する円形であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の器具。
【請求項５】
穿孔（12'）が、10〜150μmの幅および150μmを上回る長さを有する長方形であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の器具。
【請求項６】
ハウジング（11）が細長の円柱形であり、壁がハウジング（1）の長軸方向に並んだ穿孔（12, 12'）の少なくとも1つの列を含むことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項記載の器具。
【請求項７】
壁が並んだ穿孔（12, 12'）の列を複数含み、該列が互いに並行に配置されていることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項記載の器具。
【請求項８】
壁が、該壁に均一に分布しかつ五の目形に配置された穿孔（12）を含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項記載の器具。
【請求項９】
穿孔（12, 12'）間の距離が20〜200μmであることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項記載の器具。
【請求項１０】
壁が、ポリマー、セラミック、またはガラスタイプの生体適合性材料で作られていることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項記載の器具。
【請求項１１】
壁がエラストマータイプの材料で作られていることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項記載の器具。
【請求項１２】
壁が、生体適合性の透明材料で作られていることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項記載の器具。
【請求項１３】
壁が、ステンレス鋼タイプの金属合金、チタン、またはチタン合金で作られていることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項記載の器具。
【請求項１４】
壁の穿孔（12, 12'）が、レーザー切断によって設けられることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項記載の器具。
【請求項１５】
ハウジングが、1〜25 mmの長さ、好ましくは10 mmに実質的に等しい長さ、および0.4〜1.8 mmの内径、好ましくは0.8 mmに実質的に等しい内径を持つ円柱の形状を有することを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項記載の器具。
【請求項１６】
雄性および／もしくは雌性の配偶子、受精卵母細胞、未受精卵、またはそれら要素の組合せを含む群より選択される少なくとも1つの要素を含有することを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項記載の器具。
【請求項１７】
1つまたは複数の胚を含有することを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項記載の器具。
【請求項１８】
胚、雄性および／または雌性の配偶子、受精卵母細胞、未受精卵、ならびにそれら要素の組合せを含む群より選択される複数の要素が、子宮内器具に装填されるおよび／または取り出されることを特徴とする、請求項1〜17のいずれか一項記載の子宮内器具の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に配偶子または胚を子宮内に移植するために用いられる、回収可能な子宮内器具に関する。
【０００２】
本発明は概して、受精技術および／または着床前発生技術を利用した生殖補助法において用いられるようなインビボおよび子宮内の受精の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
当技術分野において公知であるこの種の回収可能な子宮内器具は、文書WO03/011200（特許文献1）に記載されている。
【０００４】
その子宮内器具は、例えば胚、雄性および／もしくは雌性の配偶子、受精卵母細胞、または未受精卵など、器具内にカプセル化される要素を含有するよう適合されたハウジングを含む。
【０００５】
このカプセル化技術は、子宮内に置かれたカプセル内部の胚の受精および発生のために用いられる。
【０００６】
それには、インビトロ培養に関連する特定の数の問題を克服するという利点がある。このようにカプセルを発生中の胚とともに一時的に子宮内に置くことによって、配偶子および／または胚は、最終的に胚を子宮内に移す前の着床前発生の間、自然な環境中に置かれる。
【０００７】
このことは、子宮の内膜と配偶子および／または胚との間の複雑な相互作用を可能にする。
【０００８】
本出願人は、このようにして得られた胚が、形態学的な観点からのみならず、発達しかつその後子宮内に再移植されるための能力という面においても、質が高いということを確立した。
【０００９】
さらに、胚と培地との相互作用を最少にすることにより、異物因子によって胚が劣化するというリスクが少なくなる。
【００１０】
より質の高い胚を得ることによって、生殖補助の標準的な方法よりもはるかに大きな成功の可能性を伴って単一の胚を再移植することが可能になり、これにより、通常は多胎妊娠の発生率を低減することが可能となる。
【００１１】
加えて、受精および着床前発生が子宮内で直接起きるため、生殖補助の過程が自然妊娠により近く、かつカップルのより大きな関与が必要となるので、カップルに対する心理的な影響はかなり大きい可能性がある。
【００１２】
文書WO03/011200（特許文献1）に記載の回収可能な子宮内器具は、壁が透過性の多孔質膜で作られたハウジングを含む。
【００１３】
この種の多孔質膜の選択は、当初、器具内に置かれた配偶子および／または胚を保護し、同時に、子宮媒質中に存在する栄養素が器具のハウジングの内部を通過することを可能にするよう意図されていた。
【００１４】
しかし、透過性の多孔質膜は脆弱であり、カプセルの取り扱い、特に、カプセル化された要素を装填しかつ取り出すとき、またはカプセルを子宮に移植するもしくは子宮から回収するときの取り扱いによって、カプセルの壁を損傷する可能性があり、かつカプセル化された要素の遺失を引き起こす可能性もある。
【００１５】
加えて、この種の多孔質膜を用いて器具を製造し、移植物の最適な再現性を保証することは困難かつ複雑である。
【００１６】
さらに、ハウジングの内部と子宮基質との間の交換は、サイズが100万ダルトン未満である酸素、タンパク質、または他のホルモンなど、サイズの小さい要素に限定される。
【００１７】
しかし、本出願人は、カプセル内に含有された要素、特に胚と、子宮腔液中に含有されるより大きなサイズの要素、特に細胞との間の交換が、カプセル内の胚の発生をさらに増強する可能性があることを見出した。
【００１８】
【特許文献１】WO03/011200
【発明の開示】
【００１９】
本発明の1つの目的は、前述の多孔質膜の短所をなくし、かつ信頼性および再現性のある様式で子宮基質との交換を増強する子宮内器具を提案することである。
【００２０】
したがって、本発明によれば、ハウジングの壁は、子宮基質とハウジングとの間の細胞接触を可能にするのに十分なサイズの穿孔の列を含む。
【００２１】
このように、膜に穿孔を設けることにより、器具の内部と外部との間の細胞通過を可能にする開口部を信頼性および再現性をもって作ることが可能である。
【００２２】
子宮腔および卵管の両方に由来する子宮腔液を含む子宮基質中に存在するものに近い媒質をハウジング内で再現することは、胚の発生に有利に働く可能性がある。さらに、細胞の交換は、その後の子宮内への胚の再移植および着床をおそらく促進すると考えられる。
【００２３】
加えて、ハウジングの壁に穿孔を設けることにより、非多孔性の材料または多孔構造を作ることが困難であると考えられる材料を用いることも可能になる。
【００２４】
したがって、穿孔のサイズおよび用いる材料の性質を制御することにより、子宮基質の細胞との細胞相互作用を可能にするのに十分透過性であり、かつ特に胚または配偶子の装填、ならびに器具の子宮への導入および子宮からの除去という観点において、器具の操作を安全にするのに十分に剛性である壁を有する器具を作ることが可能である。
【００２５】
したがって、本発明に基づく器具は、ハウジング内に装填された胚または他の要素の質を低下させることなく、装填および取り出しが可能である。
【００２６】
現行技術と比較して増強された、子宮媒質との相互作用の現象は、おそらく、カプセル化された要素の発生、特に、胚の発生または移植された卵子の受精に有利に働く種類のものである可能性がある。
【００２７】
実際には、穿孔の寸法は10〜150μmである。
【００２８】
少なくとも10μmであるアパーチャをもつ穿孔を作ることによって、5〜10μmのサイズの細胞がハウジングの内部を通過することが可能となる。
【００２９】
加えて、穿孔は、その最大寸法では、最大で150μmに等しいアパーチャをもつ。
【００３０】
穿孔のこの最大アパーチャは、ハウジングの壁がその境界機能を完全に発揮することを可能にし、このことにより、子宮基質との交換が可能になると同時に、ハウジング内部のカプセル化された要素、特に最少寸法が150μmである卵母細胞および／または胚などの要素が保持される。
【００３１】
1つの態様において、穿孔はハウジングの壁に均一に分布し、かつ五の目形に配置される。
【００３２】
したがって、細胞相互作用に均一に有利に働くことが可能である。
【００３３】
本発明の1つの態様において、壁は生体適合性の透明材料で作られる。
【００３４】
透明材料を使用すると、器具内の配偶子または胚が見えることにより、特に器具の装填および取り出し時に器具の取り扱いが容易になる。
【００３５】
さらに、器具内部にカプセル化された卵母細胞および／または胚の発生を、器具の外部から観察することも可能である。
【００３６】
実際には、壁は、ポリマー、エラストマー、シリコーンもしくはポリウレタンタイプ、セラミック、ガラス、または金属合金で作られていてもよい。
【００３７】
本発明の第二の局面は、胚、雄性および／または雌性の配偶子、受精卵母細胞、未受精卵、ならびにそれら要素の組合せを含む群より選択される要素を装填するおよび／または取り出すための子宮内器具の使用に関する。この器具の使用は、要素を劣化させることなくハウジングへの要素の装填およびハウジングからの要素の取り出しを行うことを可能にする。
【００３８】
本発明の他の特徴および利点は以下の説明においてさらに明らかになると思われる。
【００３９】
まず、図1を参照しながら、本発明に基づく子宮内器具の全体的な構造を説明する。
【００４０】
図1に示す子宮内器具10は、受精補助技術において、雄性および雌性の配偶子（インビボ受精）ならびに／または胚（着床前発生）を子宮腔内に移植および一時的に保持するために用いられる。
【００４１】
原則として、インビトロの受精補助法においてこの子宮内器具は、胚発生の開始時に1つまたは複数の要素を透過性のハウジング11に装填すること、あらかじめ定められた期間（数時間〜数日）にわたって器具を子宮腔内に導入すること、および、子宮腔内に移植する目的で1つまたは複数の胚を抽出するためその後子宮内器具を回収することを可能にする。
【００４２】
要素（胚、雄性および／または雌性の配偶子、受精卵母細胞、未受精卵）をハウジング11に装填することを可能にするため、ハウジング11は遠位端11aにおいて開いてもよい。ストッパ12はこの遠位端11aを閉じるように適合される。
【００４３】
加えて、ハウジング11はその近位端11bにおいて、例えばステンレス鋼などで作られたカプセルを保持するための要素にそれ自体が接続されたシリコーン要素12に固定される。
【００４４】
この器具10はさらに、器具を子宮腔内に置くための付属品と共に作動する。
【００４５】
これら付属品は本発明に直接関連するものではないため、本明細書においてこれ以上詳細な説明はしない。本発明の子宮内器具の使用に関係する技術的な情報については、文書WO03/011200を有利に参照することができる。
【００４６】
この態様において、ハウジング11は実質的に円柱形である。ハウジングの長さは1〜25 mmであり、好ましくは約10 mmに等しい。ハウジングの外径は0.5〜2 mmであり、好ましくは0.9 mmに実質的に等しい。ハウジングの内径は0.4〜1.8 mmであり、好ましくは0.8 mmに等しい。
【００４７】
したがって、ハウジング11の膜の厚さは0.1 mm程度である。
【００４８】
壁は異なる材料で作られていてもよい。
【００４９】
具体的には、この壁は、ポリエーテルスルホン（PES）、ポリアクリレート、アクリレートコポリマー、またはポリビニリデンタイプの多孔質ポリマーで作られていてもよい。
【００５０】
壁はまた、シリコーンもしくはポリウレタンタイプのプラスチック材料、またはセラミックもしくはガラスで作られていてもよい。
【００５１】
壁はまた、ステンレス鋼タイプの金属合金、またはチタンもしくはチタン合金で作られていてもよい。
【００５２】
一般的に、用いられる材料は、非毒性であり、生体適合性であり、かつ使用の際に安定であることが試験されなければならない。
【００５３】
ハウジング11の構成およびサイズにより、内径1 cmの移送カテーテルを用いて子宮腔内にハウジング11を置くことが可能になる。この種のカテーテルは、直径が一般的に約1.5 cmである子宮頸管を通過するように適合される。複雑な細胞に囲まれハウジング内で発達する卵母細胞は、サイズが350〜400μmであり、したがって内径0.8 mmのハウジングは5〜10個の胚を含有するのに十分である。
【００５４】
ハウジング11の壁がPESタイプの多孔質膜である場合、このことは、子宮腔液中に含有される栄養素がハウジングの内部を通過して発達中の胚と接触することを可能にする。
【００５５】
しかし、透過性を高め、ハウジング11の内部と子宮内媒質との間の細胞接触を可能にするため、ハウジング11に穿孔12が設けられる。
【００５６】
図2に、穿孔された壁の第一の態様を示す。
【００５７】
これらの穿孔は、例えばレーザー切断によって壁に設けてもよい。
【００５８】
無論、穿孔を設けるための他の技術を用いてもよい。
【００５９】
レーザー技術を用いることにより、最小寸法が10μmである穿孔を得ることが可能になる。
【００６０】
加えて、これらの穿孔12は、寸法が150μm程度である卵母細胞および／または胚をハウジングの内部に保持するため、最大寸法が150μmである。
【００６１】
図2の態様において、穿孔12は円形であり、かつ好ましくは直径が40〜75μmである。直径は50μmに等しくてもよいが、これが本発明を限定することはない。
【００６２】
ハウジングが細長の円柱形であるこの態様において、壁は、少なくとも1つのおよびこの態様において複数のハウジング11の長軸方向に並んだ穿孔12の列を含む。これら穿孔の列は互いに並行に配置され、かつ、穿孔12は五の目形に配置される。
【００６３】
ハウジング11の壁は、好ましくは、ハウジング11の全周囲で子宮内媒質との細胞接触が得られるよう、円柱形の壁の全体にわたって均一に分布した穿孔12を含む。
【００６４】
穿孔間の距離は20〜200μmであり、したがってハウジング11の壁は透過性が高い。
【００６５】
無論、いかなる面においても、特に、穿孔の分布、形、およびサイズという面において、この態様が本発明を限定することはない。
【００６６】
例えば、ハウジングが長方形の穿孔12'をもつ、本発明の第二の態様を図3に示す。
【００６７】
これらの穿孔は、幅が10〜150μmであり、好ましくは75μmに等しく、かつ長さが150μm以上であってもよく、長さは可能性としてハウジング11の長さに等しくてもよい。
【００６８】
細長の円柱形であるハウジングにおいて、長方形の穿孔12'はハウジングの長軸方向に並べられる。
【００６９】
この態様において、壁は、互いに並行に配置され、かつハウジング11の壁に均一に分布した、穿孔12'の複数の列を含む。
【００７０】
穿孔12'間の距離もまた20〜200μmであってもよい。
【００７１】
本発明に基づく子宮内器具は、ケージ様のハウジング内に卵母細胞および／または胚を保持することを可能にし、同時に、子宮腔環境との最適な交換も可能にする。
【００７２】
無論、本発明の範囲から逸脱することなく、以上に説明した態様に多数の改変を行うことが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
添付の図面は、非限定的な例として提供される。
【図１】本発明の子宮内器具の1つの態様の斜視図である。
【図２】図1の子宮内器具のハウジングの略斜視図である。
【図３】本発明の第二の態様に基づく図1の子宮内器具のハウジングをより大きな縮尺で示した略斜視図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2009521296.tif 000011
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