(57)【要約】  本発明は、チャネル活性化プロテアーゼを調節するために有用な化合物、医薬組成物を提供し、そして、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、好中球エラスターゼを含むが、それらには限定されない、チャネル活性化プロテアーゼに伴う状態を処置、改善または予防するこうした化合物を使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
2009538326.tif 000046
[式中、
Ｊは、５員−１２員の単環または縮合炭素環式環、アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含んでいるヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
Ｒ１は、−(ＣＲ２)１−ＮＲ２、−(ＣＲ２)１−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２、−(ＣＲ２)１−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または ５員−７員の窒素含有非芳香族ヘテロ環式環であり；
Ｗ−Ｒ２は、環Ａの任意の位置での置換基であり；
Ｗは、−Ｏ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−、−ＳＯ２(ＣＲ２)ｋ−または−ＯＣ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ６、−ＣＲ９＝ＣＲ９−Ｒ６、または
【化２】
2009538326.tif 000047
(式中、環Ｅは、所望により、置換されていることもある、５員−７員の単環または縮合の炭素環式またはヘテロ環式環である)であり；
またはＷ−Ｒ２は、全体で、Ｃ１−６アルキル、５員−７員のアリールまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８を形成し；
Ｒ３は、ＮＲ７Ｒ８またはＲ６であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ６であり；またはＲ７およびＲ８は、Ｎと一体になって、所望により、置換されていることもある５員−７員の単環または縮合ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＲ１１または−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ１１であり；
Ｒ６、Ｒ１１およびＸは、独立して、所望により、置換されていることもある、５員−７員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；またはＲ１１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＲは、ＨまたはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニル(ここで、炭素は、所望により、ＮＲ、ＯまたはＳで置換されているか、置き換えられていてもよい)であり；
ｉは０−１であり；
ｋおよびｌは、独立して、０−６であり；
ｍおよびｎは、独立して、１−６であり、そして、
ｐは、０−３である]
の化合物および薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、−(ＣＨ２)ｌ−ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｌ−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２または−(ＣＨ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２ＮＨ２(ここで、それぞれのｌは、０−１である)であるか；またはＲ１がピペリジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、−Ｏ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−、−ＳＯ２(ＣＲ２)ｋ−または−ＯＣ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−であり；そしてｋが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、所望により、置換されていることもあるフェニル、Ｃ５−７シクロアルキル、チエニル、フラニル、ピペリジニル、メチレンシクロヘキシル、
【化３】
2009538326.tif 000048
である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、所望により、置換されていることもある、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピペリジニル、またはＮＲ７Ｒ８であり；ここで、Ｒ７およびＲ８は、いずれもＨであるか、またはＲ７およびＲ８は、Ｎと一体になって、所望により、置換されていることもあるピペリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、所望により、置換されていることもあるフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピリジル、チアゾリル、ピペリジニル、シクロヘキサノール、イミダゾリル、チエニル、フラニル、
【化４】
2009538326.tif 000049
である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、シクロヘキシル、フェニルまたはピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｊ−(Ｒ１０)ｐが、全体で、
【化５】
2009538326.tif 000050
(Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４は、Ｒ１０に結合するときは、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣであり；
Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は、Ｒ１０に結合するときは、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨまたはＣであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ１１であり;
Ｒ１１は、フェニルまたはＣ５−７シクロアルキルであり；そして、
ｐは、０−１である)
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｊが、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が式(２Ａ)または(２Ｂ)
【化６】
2009538326.tif 000051
または、
【化７】
2009538326.tif 000052
[式中、Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、ＮＨ２、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２または−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２であり；
Ｗは、−Ｏ(ＣＨ２)ｋ−または−Ｓ(Ｏ)(ＣＨ２)ｋ−であり；
Ｒ２は、所望により、置換されていることもあるフェニルであるか、またはＷ−Ｒ２は、全体でＣ１−６アルキルまたは所望により、置換されていることもあるフェニルを形成し；
Ｒ、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈであり；
Ｙは、５員−７員のアリール、ヘテロアリールまたはＮ、ＯまたはＳ含有ヘテロ環式環であり；
Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｌ−(ＣＨ２)ｌ−Ｒ１３であり；
Ｌは、結合、Ｏ、ＳＯ２、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２またはＳＯ２ＮＨであり；
Ｒ１３は、所望により、ハロゲン化されていることもあるＣ１−６アルキル、または所望により、置換されていることもあるＣ３−７シクロアルキル、または
５員−７員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
ｉは、０であり；
ｋは１であり；
ｌは、０−１であり；
ｍおよびｎは、独立して１−４であり；そして、
ｑは、０−３である]
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはピペリジニルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１２が、−Ｌ−(ＣＨ２)ｌ−Ｒ１３であり；そしてＲ１３が、所望により、ハロゲン化されていることもあるＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、モルホリニル、フェニルまたはピペリジニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
チャネル活性化プロテアーゼを調節する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を、それを必要とするシステムまたは対象に投与し、それによって前記チャネル活性化プロテアーゼを調節することを含んでなる方法。
【請求項１６】
前記チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシンである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を、細胞または組織システムに、またはヒトもしくは動物対象に投与することを含んでなる、請求項１５の方法。
【請求項１９】
前記細胞が気管支上皮細胞である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
チャネル活性化プロテアーゼによって介在される状態を改善する方法であって、有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を、所望により、二番目の治療剤と組み合わせて、こうした処置を必要とするシステムまたは対象に投与し、それによって前記状態を処置することを含んでなる方法。
【請求項２１】
前記チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシンである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記状態が、呼吸器組織中のイオン輸送上皮を通る流体移動または粘液または痰の蓄積またはその組み合わせに伴うものである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記状態が、嚢胞性線維症、原発性繊毛機能不全症候群、肺がん、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息または気道感染症である請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記二番目の治療剤が、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮＡ分解酵素である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
所望により、二番目の治療剤と組み合わせる、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物の、チャネル活性化プロテアーゼを調節するための使用。
【請求項２７】
所望により、二番目の治療剤と組み合わせる、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物の、チャネル活性化プロテアーゼによって介在される状態を処置するための医薬の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２００６年５月２３日に出願された米国仮出願番号６０／８０８,０１４；および２００６年１１月２２日に出願された番号６０／８６０,６２２の利益を請求する。これらの出願は、それぞれ、全文が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
この発明は、一般的に、チャネル活性化プロテアーゼ(ＣＡＰ)阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
プロスタシンは、種々の哺乳類組織中に存在するトリプシン様セリンプロテアーゼである。それは、細胞の細胞外膜に発現されるが、また精液、尿および気管表面液のような体液中に分泌されることもありうる膜アンカープロテアーゼである。プロスタシン(ＰＲＳＳ８)は、マトリプターゼ、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１、カテプシンＡ、および好中球エラスターゼのようなプロテアーゼと共に、アミロリド感受性上皮ナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)の活性を刺激しうる。こうした酵素を阻害することは、上皮イオン輸送、およびそれ故、上皮膜を通る液体ホメオスタシスの変化を誘発しうる。例えば、腎臓におけるＣＡＰ阻害は、利尿を促進し、一方、気管におけるＣＡＰ阻害は、肺の粘液および痰の除去を促進すると考えられる。それ故、腎臓におけるＣＡＰ阻害は、高血圧を処置するのに治療的に使用される。気管のＣＡＰ阻害は呼吸器の分泌の停滞を防ぎ、そうしなければ、患者が二次細菌感染を受けやすくなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
発明の開示
本発明は、化合物、医薬組成物およびチャネル活性化プロテアーゼ(ＣＡＰ)を調節するためのそのような化合物の使用方法を提供する。例えば、本発明の化合物および組成物は、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、および好中球エラスターゼを調節するために使用されうる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ひとつの局面では、本発明は、式(１)：
【化１】
2009538326.tif 000002
[式中、
Ｊは、５員−１２員の単環または縮合炭素環式環、アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含んでいるヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
Ｒ１は、−(ＣＲ２)１−ＮＲ２、−(ＣＲ２)１−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２、−(ＣＲ２)１−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または ５員−７員の窒素含有非芳香族ヘテロ環式環であり；
Ｗ−Ｒ２は、環Ａの任意の位置での置換基であり；
Ｗは、−Ｏ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−、−ＳＯ２(ＣＲ２)ｋ−または−ＯＣ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ６、−ＣＲ９＝ＣＲ９−Ｒ６、または
【化２】
2009538326.tif 000003
(式中、環Ｅは、所望により、置換されていることもある、５員−７員の単環または縮合炭素環式またはヘテロ環式環である)であり；
またはＷ−Ｒ２は、全体で、Ｃ１−６アルキル、５員−７員のアリールまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８を形成し；
Ｒ３は、ＮＲ７Ｒ８またはＲ６であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ６であり；またはＲ７およびＲ８は、Ｎと一体になって、所望により、置換されていることもある５員−７員の単環または縮合ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＲ１１または−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ１１であり；
Ｒ６、Ｒ１１およびＸは、独立して、所望により、置換されていることもある、５員−７員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；またはＲ１１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＲは、ＨまたはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニル(ここで、炭素は、所望により、ＮＲ、ＯまたはＳで置換されているか、置き換えられていてもよい)であり；
ｉは０−１であり；
ｋおよびｌは、独立して、０−６であり；
ｍおよびｎは、独立して、１−６であり、そして、
ｐは、０−３である]
の化合物および薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物および立体異性体を提供する。
【０００６】
上記の式(１)において、Ｒ１が、−(ＣＨ２)ｌ−ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｌ−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２または−(ＣＨ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２ＮＨ２(ここで、それぞれのｌは、０−１である)であるか；またはＲ１がピペリジニルである。特定の例としては、Ｒ１が、−(ＣＨ２)ｌ−ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｌ−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２または−(ＣＨ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２ＮＨ２である。
【０００７】
上記の式(１)において、Ｗが、−Ｏ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−、−ＳＯ２(ＣＲ２)ｋ−または−ＯＣ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−であり；そしてｋが１である。特定の例としては、Ｗが、−Ｏ(ＣＲ２)ｋ−である。
【０００８】
ある態様では、Ｒ２が、所望により、置換されていることもあるフェニル、Ｃ５−７シクロアルキル、チエニル、フラニル、ピペリジニル、メチレンシクロヘキシル、
【化３】
2009538326.tif 000004
である。特定の例としては、Ｒ２が、フェニル、またはＣ５−７シクロアルキルである。
【０００９】
他の態様では、Ｒ３が、所望により、置換されていることもある、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピペリジニル、またはＮＲ７Ｒ８である；(ここで、Ｒ７およびＲ８は、いずれもＨであるか、またはＲ７およびＲ８は、Ｎと一体になって、所望により、置換されていることもあるピペリジニルを形成する。いくつかの例では、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨである。
【００１０】
更に他の態様では、Ｒ６が、所望により、置換されていることもあるフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピリジル、チアゾリル、ピペリジニル、シクロヘキサノール、イミダゾリル、チエニル、フラニル、
【化４】
2009538326.tif 000005
である。特定の例では、Ｒ６が、所望により、置換されていることもあるフェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ピリジル、チアゾリル、またはピペリジニルである。
【００１１】
更に、他の態様では、Ｘが、シクロヘキシル、フェニルまたはピペリジニルであり、それらは、いずれも、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、またはその組み合わせで置換されていてもよい。ある例では、Ｘが、シクロヘキシルまたはフェニルである。
【００１２】
上記式(１)において、−Ｊ−(Ｒ１０)ｐが、全体で、
【化５】
2009538326.tif 000006
(Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４は、Ｒ１０に結合するときは、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣであり；
Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は、Ｒ１０に結合するときは、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨまたはＣであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、フェニルまたはＣ５−７シクロアルキルであり；そして、
ｐは、０−１である)
であってもよい。
【００１３】
ある例では、Ｊが、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
【００１４】
一つの態様では、本発明は、式(２Ａ)または(２Ｂ)の化合物を提供する：
【化６】
2009538326.tif 000007
または、
【化７】
2009538326.tif 000008
[式中、Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、ＮＨ２、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２または−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２であり；
Ｗは、−Ｏ(ＣＨ２)ｋ−または−Ｓ(Ｏ)(ＣＨ２)ｋ−であり；
Ｒ２は、所望により、置換されていることもあるフェニルであり、またはＷ−Ｒ２は、全体でＣ１−６アルキルまたは所望により、置換されていることもあるフェニルを形成し；
Ｒ、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈであり；
Ｙは、５員−７員のアリール、Ｎ、ＯまたはＳ含有ヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｌ−(ＣＨ２)ｌ−Ｒ１３であり；
Ｌは、結合、Ｏ、ＳＯ２、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２またはＳＯ２ＮＨであり；
Ｒ１３は、所望により、ハロゲン化されていることもあるＣ１−６アルキル、または所望により、置換されていることもあるＣ３−７シクロアルキル、または
５員−７員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
ｉは、０であり；
ｋは１であり；
ｌは、０−１であり；
ｍおよびｎは、独立して１−４であり；そして、
ｑは、０−３である]。
【００１５】
上記式(２Ａ)または(２Ｂ)において、Ｙが、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはピペリジニルであってもよい。ある例では、Ｒ１２が、−Ｌ−(ＣＨ２)ｌ−Ｒ１３であり；そしてＲ１３が、所望により、ハロゲン化されていることもあるＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、モルホリニル、フェニルまたはピペリジニルである。
【００１６】
もうひとつの局面では、本発明は、式(１)、(２Ａ)または(２Ｂ)を有する化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、また、チャネル活性化プロテアーゼを調節する方法であって、治療的に有効な量の式(１)、(２Ａ)または(２Ｂ)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を、それを必要とするシステムまたは対象に投与し、前記チャネル活性化プロテアーゼを調節することを含んでなる方法を提供する。
【００１８】
更に別の局面では、本発明は、チャネル活性化プロテアーゼによって介在される状態を改善する方法であって、こうした処置を必要とするシステムまたは対象に、有効な量の式(１)、(２Ａ)または(２Ｂ)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を、そして所望により、別の治療剤と組み合わせて、投与し、それによって前記状態を処置することを含んでなる方法を提供する。本発明の化合物と一緒に使用されうる別の治療剤の例には、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮＡ分解酵素が含まれるが、それらに限定されない。
【００１９】
本発明の化合物を用いて調節しうるチャネル活性化プロテアーゼの例には、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼが含まれるが、これらには限定されない。特定の例では、本発明は、プロスタシンを調節する方法、またはプロスタシンによって介在される状態を処置する方法を提供する。
【００２０】
本発明の化合物を使用する上記の方法において、式(１)、(２Ａ)または(２Ｂ)を有する化合物を、細胞または組織を含むシステムに投与することができる。例えば、式(１)、(２Ａ)または(２Ｂ)を有する化合物は、ヒト細胞であってもよい気管支上皮細胞に接触させることができる。他の態様では、式(１)、(２Ａ)または(２Ｂ)を有する化合物は、ヒトまたは動物対象に投与することができる。
【００２１】
一つの態様では、本発明は、呼吸器組織中のイオン輸送上皮を通る流体移動または粘液または痰の蓄積またはその組み合わせに伴うものである、状態を改善する方法を提供する。例えば、この状態は、嚢胞性線維症、原発性繊毛機能不全症候群、肺がん、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息または気道感染症でありうる。
【００２２】
更に、本発明は、チャネル活性化プロテアーゼを調節するため(例えば、プロスタシンを阻害するために)、式(１)、(２Ａ)または(２Ｂ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物、そして所望により、二番目の治療剤と組み合わせての使用を提供する。本発明は、また、チャネル活性化プロテアーゼによって介在される状態(例えば、プロスタシン介在性状態)を処置するための薬剤を製造において、式(１)、(２Ａ)または(２Ｂ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物、そして所望により、二番目の治療剤と組み合わせての使用を提供する。
【００２３】
定義
“アルキル”は、部分、および、例えば、ハロ置換−アルキルおよびアルコキシのような他の基の構造要素としての意味を有し、そして直鎖状であってもまたは分枝状であってもよい。この明細書で使用されている、所望により、置換されていることもあるアルキル、アルケニルまたはアルケニルは、所望により、ハロゲン化されていてもよく(例えば、ＣＦ３)、あるいは、一つまたはそれ以上の炭素は、ＮＲ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子で置換されているかまたは置き換えられていてもよい(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミンなど)。
【００２４】
“アリール”は、炭素原子を含む単環または縮合二環式芳香族環を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチルであることができる。“アリーレン”は、アリール基から誘導される二価のラジカルを意味する。
【００２５】
この明細書中で使用されている“ヘテロアリール”は、上記でアリールについて定義されているものと同様であり、そこで一つまたはそれ以上の環を構成するメンバーがヘテロ原子である。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどが含まれるが、これらには限定されない。
【００２６】
この明細書中で使用されている“炭素環式環”は、炭素原子を含む、飽和または部分的に不飽和の単環式、縮合二環式または架橋多環式環を意味し、これは、所望により、例えば、＝Ｏで置換されていてもよい。炭素環式環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノンなどが含まれるが、それらに限定されることはない。
【００２７】
この明細書中で使用されている“ヘテロ環式環”は、上記の炭素環式環について定義されているものと同様であり、そこで一つまたはそれ以上の環炭素がヘテロ原子である。例えば、ヘテロ環式環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)、−Ｓ(Ｏ)２−、または−ＮＲ−(ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは保護基であることができる)を含むことができる。ヘテロ環式環の例には、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イルなどが含まれるが、これらには限定されない。
【００２８】
この明細書中で使用されている“共投与”または“組み合わせ投与”などの用語は、単独の患者に選択された治療剤を投与することを包含する意図であり、そして、薬剤を、必ずしも、同一ルート投与または同時投与によって投与しない、処置レジメンを含むことを意図している。
【００２９】
この明細書中で使用されている“医薬の組み合わせ”という用語は、活性成分を混合することまたは組み合わせることから得られる製造物を意味し、そして、活性成分の固定した組み合わせおよび固定しない組み合わせのいずれをも含むものである。“固定した組み合わせ”という用語は、活性成分、例えば、式(１)、(２Ａ)または(２Ｂ)の化合物および共薬剤が、単独の物または投薬物の形態で患者に同時に両方が投与されることを意味する。“固定しない組み合わせ”という用語は、活性成分、例えば、式(１)、(２Ａ)または(２Ｂ)の化合物および共薬剤が、別々の物として、特定の時間制限なしで、同時に、並行して、あるいは順に、両方が投与されることを意味し、こうした投与によって、患者の生体中に治療的に有効なレベルの活性成分が提供される。後者は、またカクテル療法、例えば、三つまたはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。
【００３０】
“治療的に有効な量”という用語は、細胞、組織、器官、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す対象化合物の量を意味し、これは、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている。
【００３１】
対象化合物を“投与”および、または“投与すること”という用語は、本発明化合物およびそのプロドラッグを、その処置を必要とする個体に提供することを意図していることが理解されるであろう。
【００３２】
この明細書中で使用されている“処置する”、“処置すること”および“処置”という用語は、疾患および／またはそれに伴う症状を改善しまたは減じる方法を意味する。
【００３３】
“プロスタシン”という用語は；ヒトのチャネル活性化プロテアーゼ(ｈＣＡＰ)；チャネル活性化プロテアーゼ−１；およびＰＲＳＳ８、ＭＥＲＰＯＰＳ ＩＤ Ｓ０１.１５９とも呼称してもよい。
【００３４】
本発明の実施方式
本発明は、チャネル活性化プロテアーゼ(ＣＡＰ)を調節するための、化合物、医薬組成物およびこうした化合物を用いる方法を提供する。
【００３５】
ひとつの局面では、本発明は式(１)：
【化８】
2009538326.tif 000009
[式中、
Ｊは、５員−１２員の単環または縮合炭素環式環、アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含んでいるヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
Ｒ１は、−(ＣＲ２)１−ＮＲ２、−(ＣＲ２)１−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２、−(ＣＲ２)１−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または ５員−７員の窒素含有非芳香族ヘテロ環式環であり；
Ｗ−Ｒ２は、環Ａの任意の位置での置換基であり；
Ｗは、−Ｏ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−、−ＳＯ２(ＣＲ２)ｋ−または−ＯＣ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ６、−ＣＲ９＝ＣＲ９−Ｒ６、または
【化９】
2009538326.tif 000010
(式中、環Ｅは、所望により、置換されていることもある、５員−７員の単環または縮合炭素環式またはヘテロ環式環である)であり；
またはＷ−Ｒ２は、全体で、Ｃ１−６アルキル、５員−７員のアリールまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８を形成し；
Ｒ３は、ＮＲ７Ｒ８またはＲ６であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、またはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ６であり；またはＲ７およびＲ８は、Ｎと一体になって、所望により、置換されていることもある、５員−７員の単環または縮合ヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＲ１１または−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ１１であり；
Ｒ６、Ｒ１１およびＸは、独立して、所望により、置換されていることもある、５員−７員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；またはＲ１１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＲは、ＨまたはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニル(ここで、炭素は、所望により、ＮＲ、ＯまたはＳで置換されているか、置き換えられていてもよい)であり；
ｉは０−１であり；
ｋおよびｌは、独立して、０−６であり；
ｍおよびｎは、独立して、１−６であり、そして、
ｐは、０−３である]
の化合物および薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物および立体異性体を提供する。
【００３６】
一つの態様では、本発明は、式(２Ａ)または(２Ｂ)：
【化１０】
2009538326.tif 000011
または
【化１１】
2009538326.tif 000012
[式中、Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、ＮＨ２、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２または−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２であり；
Ｗは、−Ｏ(ＣＨ２)ｋ−または−Ｓ(Ｏ)(ＣＨ２)ｋ−であり；
Ｒ２は、所望により、置換されていることもあるフェニルであるか、またはＷ−Ｒ２は、全体でＣ１−６アルキルまたは所望により、置換されていることもあるフェニルを形成し；
Ｒ、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈであり；
Ｙは、５員−７員のアリール、Ｎ、ＯまたはＳ含有ヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｌ−(ＣＨ２)ｌ−Ｒ１３であり；
Ｌは、結合、Ｏ、ＳＯ２、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２またはＳＯ２ＮＨであり；
Ｒ１３は、所望により、ハロゲン化されていることもあるＣ１−６アルキル、または所望により、置換されていることもあるＣ３−７シクロアルキル、または
５員−７員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
ｉは、０であり；
ｋは１であり；
ｌは、０−１であり；
ｍおよびｎは、独立して１−４であり；そして、
ｑは、０−３である]
の化合物を提供する。
【００３７】
上記の各式において、Ｘ、Ｒ６およびＲ１１は、もう一つの選択肢として、所望により、置換されていることもあるＣ３−７シクロアルキルであってもよい。
【００３８】
上記の各式において、Ｒ１は、ＮＲ’Ｒ”、ＮＨ−Ｃ(ＮＲ’Ｒ”)＝ＮＨ、ＮＨ−Ｃ(ＮＨＲ’)＝ＮＲ”、ＮＨ−Ｃ(Ｒ’)＝ＮＲ”、Ｓ−Ｃ(ＮＲ’Ｒ”)−ＮＨ、Ｓ−Ｃ(ＮＨＲ’)−ＮＲ”、Ｃ(ＮＲ’Ｒ”)＝ＮＨ、Ｃ(ＮＨＲ’)＝ＮＲ”またはＣＲ＝ＮＲ”であってよく；ここで、Ｒ’Ｒ”は、同一または相異なって、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アリールアルキル、アリールであるか、またはＲ’Ｒ”は、(ＣＨ２)ｐ(ここで、ｐは、２〜５の整数である)を含んでいる環式環を形成する。
【００３９】
上記の各式において、それぞれ、所望により置換されていることもある部分は、ハロ、＝Ｏ、アミノ、グアニジニル、アミジノ、Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルで置換されていることができ、このそれぞれは、所望により、ハロゲン化されていてもよく、または、所望により、Ｎ、ＯまたはＳ；ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−(ＣＲ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１１；−(ＣＲ２)ｍ−Ｒ１１、(ＣＲ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１１、または−(ＣＲ２)ｍ−ＳＯ２−Ｒ１１；またはその組み合わせ(ここで、各Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または所望により、置換されていることもある炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールである)で置換されているか、置き換えられていてもよい炭素を有していてもよい。
【００４０】
本発明の化合物および組成物は、チャネル活性化プロテアーゼを調節するために有用でありうる。本発明の化合物および組成物を用いて調節することができるチャネル活性化プロテアーゼの例には、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３,トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼが含まれるが、これらには限定されない。この発明の新規な化合物は、また上皮ナトリウムチャネルのようなイオンチャネルの活性を刺激するプロテアーゼ活性を阻害することもでき、そしてＣＡＰ関連疾患の処置に有用でありうる。
【発明の効果】
【００４１】
薬理学と有用性
本発明の化合物は、チャネル活性化プロテアーゼ、例えば、プロスタシン、およびそのようなもののようなトリプシン様セリンプロテアーゼの活性を調節し、プロスタシンが疾患の病理および／または症状に貢献する疾患または障害を処置するために有用である。
【００４２】
例えば、プロスタシンのようなトリプシン様セリンプロテアーゼによるような、チャネル活性化プロテアーゼの阻害によって介在される疾患には、上皮膜を通る液体量の調節に関連する疾患が含まれる。例えば、気道表面液量が、粘液繊毛クリアランスおよび肺の健康維持の重要なレギュレータである。チャネル活性化プロテアーゼの阻害によって、気道上皮の粘膜面への液体の蓄積が促進され、それによって粘液クリアランスが促進され、そして呼吸器組織中(肺気道を含めて)の粘液および痰の蓄積が防止されるであろう。こうした疾患には、嚢胞性線維症、原発性繊毛機能不全症候群、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、気道感染症(急性および慢性；ウイルス性および細菌性)および肺がんのような呼吸器疾患が含まれる。チャネル活性化プロテアーゼの阻害によって介在される疾患には、また、おそらく、例えば、口腔乾燥症(口渇)または乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)(ドライアイ)のような、上皮を通る異常な液体調節を伴う呼吸器疾患以外の、恐らく、それらの表面上の保護表面液体の異常な生理機能が関与する、疾患も含まれる。更に、腎臓におけるＥＮａＣ(上皮性ナトリウムチャネル)のＣＡＰ調節(CAP regulation)は、利尿を促進し、それによって降圧効果を誘発するのに使用しうる。
【００４３】
慢性閉塞性肺疾患には、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、および他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果生じる気道の活動亢進の悪化が含まれる。本発明は、また、例えば、急性、アラキドン酸性、カタル性、クループ性、慢性またはフチノイド性(phthinoid)気管支炎を含む、どんな種類または起源であってもすべての気管支炎の処置に適用することができる。
【００４４】
本発明の化合物は、喘息の処置のために使用することができるが、喘息には、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息が含まれるが、これらには限定されない。喘息の処置は、また、例えば、４または５歳未満の、喘鳴症状を示す、そして喘鳴幼児と診断されるかまたは診断することが可能な、重大な医学的懸念として確立された患者カテゴリーの、および現在、しばしば、初期または早期の喘息患者として、または“喘鳴幼児症候群”として認定されている患者の処置を包含するものと理解される。
【００４５】
チャネル活性化プロテアーゼの阻害によって介在される疾患の処置のためのプロスタシン阻害剤のようなチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の適合性は、下記のアッセイによって、そして本技術分野で知られている方法に従ってチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の阻害効果を測定することにより試験することができる。
【００４６】
上述事項に従って、本発明は、更に、こうした処置を必要とする対象の上記に述べられている任意の疾患または障害を予防または処置する方法であり、治療的に有効量の式(１)、(２Ａ)または(２Ｂ)、またはその薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含んでなる方法を提供する。上記の使用のいずれの場合でも、必要な投与量は、投与方法、処置される個々の状態および所望の効果によって異なる。
【００４７】
医薬組成物の投与
一般的には、本発明化合物は、単独で、または一つまたはそれ以上の治療剤と組み合わせて、当技術分野で知られている通例の、および許容されるあらゆる方式によって治療的に有効な量で投与される。
【００４８】
本発明のチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は、また、抗炎症、気管支拡張、抗ヒスタミンまたは鎮咳性薬剤物質のような他の薬剤物質と組み合わせての使用のための共治療剤として、特に、上記に言及したような嚢胞性線維症または閉塞性あるいは炎症性気道疾患の処置に、例えば、こうした薬剤の治療活性のポテンシエーターとしてまたはこうした薬剤の必要な投薬量または可能性のある副作用を減少させる手段として有用である。
【００４９】
チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は、固定された医薬組成物中に他の薬剤物質と一緒に混合してもよいし、または別々に、他の薬剤物質の前に、同時に、または後に投与してもよい。
【００５０】
従って、本発明は、チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤を、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮＡ分解酵素物質と組み合わせて含むことができ、前記チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤と前記薬剤物質は、同一または別の医薬組成物中にある。
【００５１】
適切な抗炎症剤には、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフランカルボン酸モメタゾン、または、国際特許出願、ＷＯ ０２／８８１６７、ＷＯ ０２／１２２６６、ＷＯ ０２／１００８７９、ＷＯ ０２／００６７９(例えば、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１)、ＷＯ ０３／３５６６８、ＷＯ ０３／４８１８１、ＷＯ ０３／６２２５９、ＷＯ ０３／６４４４５、ＷＯ ０３／７２５９２、ＷＯ ０４／３９８２７およびＷＯ ０４／６６９２０中に述べられているステロイド；ＤＥ １０２６１８７４、ＷＯ ００／００５３１、ＷＯ ０２／１０１４３、ＷＯ ０３／８２２８０、ＷＯ ０３／８２７８７、ＷＯ ０３／８６２９４、ＷＯ ０３／１０４１９５、ＷＯ ０３／１０１９３２、ＷＯ ０４／０５２２９、ＷＯ ０４／１８４２９、ＷＯ ０４／１９９３５およびＷＯ ０４／２６２４８中に述べられているような非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト(ARIFLO(登録商標)(GlaxoSmithKline)、ROFLUMILAST(登録商標)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、AROFYLLINE(登録商標) (Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)のようなＰＤＥ４阻害剤、そしてＷＯ ９２／１９５９４、ＷＯ ９３／１９７４９、ＷＯ ９３／１９７５０、ＷＯ ９３／１９７５１、ＷＯ ９８／１８７９６、ＷＯ ９９／１６７６６、ＷＯ ０１／１３９５３、ＷＯ ０３／１０４２０４、ＷＯ ０３／１０４２０５、ＷＯ ０３／３９５４４、ＷＯ ０４／０００８１４、ＷＯ ０４／０００８３９、ＷＯ ０４／００５２５８、ＷＯ ０４／０１８４５０、ＷＯ ０４／０１８４５１、ＷＯ ０４／０１８４５７、ＷＯ ０４／０１８４６５、ＷＯ ０４／０１８４３１、ＷＯ ０４／０１８４４９、ＷＯ ０４／０１８４５０、ＷＯ ０４／０１８４５１、ＷＯ ０４／０１８４５７、ＷＯ ０４／０１８４６５、ＷＯ ０４／０１９９４４、ＷＯ ０４／０１９９４５、ＷＯ ０４／０４５６０７およびＷＯ ０４／０３７８０５に開示されているもの；そして、ＷＯ ０２／４２２９８中に述べられているもののようなアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストが含まれる(これらのそれぞれは全文が本明細書に組み込まれる)。
【００５２】
適切な気管支拡張薬には、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルモテロール(salmeterol)、フェノテロール(fenoterol)、プロカテロール、ホルモテロール、またはカルモテロールおよびその薬学的に許容される塩のようなベータ−２アドレノセプターアゴニスト、ならびにＷＯ ００／７５１１４中に述べられている式(１)の化合物(遊離または塩または溶媒和形態)(全文が、引用により本明細書に組み入れられる)、例えば、式：
【化１２】
2009538326.tif 000013
の化合物、およびその薬学的に許容される塩；ＷＯ ０４／１６６０１の式(１)の化合物；およびＥＰ １４４０９６６、ＪＰ ０５０２５０４５、ＷＯ ９３／１８００７、ＷＯ ９９／６４０３５、ＵＳ ２００２／００５５６５１、ＷＯ ０１／４２１９３、ＷＯ ０１／８３４６２、ＷＯ ０２／６６４２２、ＷＯ ０２／７０４９０、ＷＯ ０２／７６９３３、ＷＯ ０３／２４４３９、ＷＯ ０３／４２１６０、ＷＯ ０３／４２１６４、ＷＯ ０３／７２５３９、ＷＯ ０３／９１２０４、ＷＯ ０３／９９７６４、ＷＯ ０４／１６５７８、ＷＯ ０４／２２５４７、ＷＯ ０４／３２９２１、ＷＯ ０４／３３４１２、ＷＯ ０４／３７７６８、ＷＯ ０４／３７７７３、ＷＯ ０４／３７８０７、ＷＯ ０４／３９７６２、ＷＯ ０４／３９７６６、ＷＯ ０４／４５６１８、ＷＯ ０４／４６０８３およびＷＯ ０４／８０９６４の化合物、それぞれの遊離または塩または溶媒和形態が含まれる(これらの公開文献のそれぞれは、本明細書に全文が組み込まれる)。
【００５３】
適切な気管支拡張薬としては、また、抗コリン薬または抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)、グリコピロレート、そしてまたＥＰ ４２４０２１、ＵＳ ３７１４３５７、ＵＳ ５１７１７４４、ＷＯ ０１／０４１１８、ＷＯ ０２／００６５２、ＷＯ ０２／５１８４１、ＷＯ ０２／５３５６４、ＷＯ ０３／００８４０、ＷＯ ０３／３３４９５、ＷＯ ０３／５３９６６、ＷＯ ０３／８７０９４、ＷＯ ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５中に述べられているものが含まれる(これらは、それぞれ、本明細書中に全文が組み込まれる)。
【００５４】
適切なデュアル抗炎症および気管支拡張剤には、ＵＳ ２００４／０１６７１６７、ＷＯ ０４／７４２４６およびＷＯ１ ０４／７４８１２中に開示されているもののようなデュアルベータ−２−アドレノセプターアゴニスト／ムスカリンアンタゴニストが含まれ、これらはそれぞれ全文が、本明細書中に組み込まれる。
【００５５】
適切な抗ヒスタミン薬剤物質には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにＪＰ ２００４１０７２９９、ＷＯ ０３／０９９８０７およびＷＯ ０４／０２６８４１中に開示されているものが含まれる(これらは、それぞれ、全文が本明細書中に組み込まれる)。
【００５６】
適切な抗生物質には、マクロライド系抗生物質が含まれ、例えば、トブラマイシン(TOBI(商標))である。
【００５７】
適切なＤＮＡ分解酵素(DNase)薬剤物質には、選択的にＤＮＡを分解する、ドルナーゼα(dornase alfa) (PULMOZYME(商標))、組み替えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(rhDNase)の高精製溶液が含まれる。ドルナーゼαは、嚢胞性線維症を処置するのに用いられる。
【００５８】
抗炎症薬剤とのチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特に、シェーリング・プラウ(Schering-Plough)のアンタゴニストのようなＣＣＲ−５アンタゴニスト、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプタン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム(amin-ium)クロリド(TAK-770)のような武田(Takeda)のアンタゴニスト、およびＵＳ ６１６６０３７、ＷＯ ００／６６５５８、ＷＯ ００／６６５５９、ＷＯ ０４／０１８４２５およびＷＯ ０４／０２６８７３中に述べられているＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである(これらは、それぞれ全文が本明細書に組み込まれる)。
【００５９】
本発明に従って、プロスタシンの阻害によって介在される疾患の処置において、遊離形態または薬学的に許容される塩形態での本発明のチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は、任意の適切なルート、例えば、経口(例えば、錠剤、カプセルまたは液体の形で)、非経口(例えば、注射溶液または懸濁液の形で)；鼻腔内(例えば、適切な鼻腔内送達デバイス(例えば、この分野で知られているような鼻スプレー)を用いるエアロゾルまたは他の噴霧可能な製剤の形態で)；またはネブライザーを用いて使用するような吸入によって投与することができる。
【００６０】
このチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に医薬組成物で投与することができる。こうした組成物は、例えば、ドライパウダー、錠剤、カプセルおよび液体であることができるほか、注射溶液、注入溶液または吸入懸濁液であることができ、これは、他の製剤化成分、およびこの技術分野で知られている技法を用いて調製することができる。
【００６１】
遊離形または薬学的に許容される塩の形でのチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の投与量は、活性成分の活性度および活性成分の作用持続期間、対象の処置される状態の重症度、投与形式、対象の種、性、民族源、年齢および体重および／またはその個体の状態のような様々なファクターによって変わりうる。通例の場合、投与、例えば、温血動物、特に体重が約７５ｋｇのヒトに対する経口投与の一日量は、約０.７ｍｇから約１４００ｍｇまでであることが推測される；または、ある例では、約５ｍｇから約２００ｍｇであることが推測される。この用量は、例えば、５から２００ｍｇまでの、単回投与量であっても、あるいは、数回の分割投与量であってもよい。この投与量は、例えば、５〜２００ｍｇまでの単回投与量であるいは、数回の分割投与量で投与されてもよい。
【００６２】
組成物がエアロゾル製剤を含む場合、それは、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７あるいはこれらの混合物のようなヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)プロペラント；エタノールのような本技術分野で知られている一つまたはそれ以上の共溶媒(２０重量％まで)；一つまたはそれ以上のオレイン酸またはソルビタントリオレエートのような界面活性剤；および／あるいは一つまたはそれ以上のラクトースのような充填剤を含有することができる。組成物がドライパウダー製剤を含む場合、それは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有するチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤を、所望により所望の粒子サイズ分布の希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿気による製品性能の劣化に対する保護に役立つ化合物(例えば、ステアリン酸マグネシウム)と一緒に含有することができる。組成物が噴霧製剤を含む場合、それは、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような共溶媒および安定剤(これは界面活性剤であってもよい)を含むビヒクル中に溶解するか、または懸濁させた、チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤を含有することができる。
【００６３】
本発明は、(Ａ)吸入可能な形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な粒子、例えば微粉化された形態の本発明化合物；(Ｂ)吸入可能な形態の本発明化合物を含んでなる吸入可能な医薬；(Ｃ)吸入デバイスを伴う吸入可能な形態の本発明の化合物を含んでなる医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形態の本発明化合物を含む吸入デバイスを含む。
【００６４】
本発明化合物の製造方法
この発明は、また本発明化合物の製造方法を含む。述べられている反応では、最終化合物(例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基)において所望により、反応性官能基は、本技術分野において知られている保護基を用いて保護し、それらの好ましくない反応への関与を避けることができる。従来の保護基は、標準的プラクティスに従って使用することができる(例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts(“Protective Groups in Organic Chemistry”、John Wiley and Sons, 1991参照)。
【００６５】
本発明の化合物は、下記の反応スキームＩに従って製造することができる：
【化１３】
2009538326.tif 000014
ここで、Ｒ１’は、(ＣＲ２)ｎ−Ｘｉ−Ｒ１であり;
Ｒ２’は、(ＣＲ２)ｋＲ２であり;
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｚ、ｉ、ｋおよびｎは、式(１)中に定義されており；
Ｒ７は、アルキルカルバマート保護基(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたはベンジルなど)である。
【００６６】
中間体化合物ＩＩは、中間体化合物ＩａａをＲ２’−Ｙ(式中、Ｙは脱離基である)タイプのアルキル試薬(alkyl reagents)と、適切な塩基および適切な有機溶媒の存在下で反応させることにより合成することができる。アルキル試薬Ｒ２’−Ｙにおける脱離基の例としては、クロリドおよびブロミドのようなハライド、またはトシラート、メシラート、またはベシラート脱離基などが含まれるが、それらに限定されない。こうした反応は、約０℃〜約６０℃の温度範囲で進行させることができ、そして約２４時間までで完了し得る。
【００６７】
中間体化合物ＩＶは、適切な溶媒の存在下で中間体化合物ＩＩを、適切なペプチドカップリング試薬および適切な塩基で試薬ＩＩＩと反応させることによって合成することができる。この反応のための適切な塩基には、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ピリジン、２,４,６−コリジン、および本技術分野での当業者の知識内での他の適切な塩基が含まれるが、それらには限定されない。この反応は、約０℃〜約４０℃の温度範囲内で進行させることができ、約２４時間までで完了し得る。
【００６８】
上記の反応スキームＩにおいて、中間体化合物Ｖは、カルバマート保護基(例えば、ここでＲ７はt−ブチルである)を中間体化合物ＩＶから、適切な酸を用い、そして所望により適切な有機溶媒の存在下で、除去することによって合成することができる。適切な酸には、ＴＦＡ、ｐ−ＴｓＯＨ、ＴｆＯＨ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＢＦ４、および本技術分野での当業者の知識内での他の適切な酸が含まれるが、それだけに限定されない。この反応は、約−２０℃〜約４０℃の温度範囲内で進行させることができ、約２４時間までで完了し得る。
【００６９】
あるいは、中間体化合物Ｖは、カルバマート保護基を、中間体化合物ＩＶ(例えば、ここでＲ７は、ベンジルまたは任意のベンジル誘導体である)から、水素ガスを用いて、適切な触媒および適切な溶媒または水の存在下で除去することによって、合成することができる。適切な触媒の例としては、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、ＰｔＯ２、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、および本技術分野での当業者の知識内での他の適切な触媒が含まれるが、それらだけに限定されない。この反応は、約１５ｐｓｉから約８０ｐｓｉの水素圧で、約０℃から約８０℃の温度範囲で進行させることができ、そして約４８時間までで完了し得る。
【００７０】
あるいは、式Ｖの化合物は、式ＩＶの化合物を、適切な溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、シクロヘキサノール、およびその混合物など)の存在下、適切な触媒(例えば、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４など)の存在下で、適切なアリルスキャベンジャー(例えば、Ｅｔ２ＮＨ、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ＮａＢＨ４など)と反応させることによって、式ＩＶ(例えば、ここで、Ｒ７は、アリルまたは任意のアリル誘導体である)の化合物が、カルバマート保護基を除去することによって合成することができる。
【００７１】
中間体化合物ＶＩＩは、適切な溶媒の存在下、適切なペプチドカップリング試薬および適切な塩基(Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＥＡ、ピリジン、２,４,６−コリジンなど)の存在下で、中間体化合物Ｖを試薬ＶＩと反応させることによって、合成することができる。この反応は、約０℃から約４０℃の温度範囲で進行させることができ、そして約２４時間までで完了し得る。
【００７２】
最終化合物ＶＩＩＩは、式ＶＩＩの化合物を、適切な有機溶媒または水の存在下で適切な酸化剤と反応させることによって合成することができる。適切な酸化剤には、デス−マーチンペルヨージナン、オキソン(oxone)を加えた２−ヨード安息香酸、トリクロロイソシアヌル酸(trichlorisocyanuric acid)を加えたＴＥＭＰＯ、ＮａＯＣｌを加えたＴＥＭＰＯ、塩化オキサリルを加えたＤＭＳＯ、ピリジニウムクロロクロメート(pyridinium chlorochromate)、ＭｎＯ２、ＣｒＯ２、および本技術分野の当業者の知識内での適切な酸化剤が含まれるが、これらに限定されない。この反応は、約０℃から約４０℃の温度範囲で進行させることができ、そして約２４時間までで完了し得る。
【００７３】
反応スキームＩ中に述べられている反応中で用いられる適切なペプチドカップリング試薬には、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣおよび本技術分野の当業者の知識内での他のカップリング試薬が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
反応スキームＩ中に述べられている反応中で用いられる適切な塩基には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨのような水酸化物；Ｋ２ＣＯ３またはＣｓＣＯ３のような炭酸塩、ＮａＨまたはＫＨなどのような水素化物が含まれるが、それらには限定されない。他の適切な塩基は、アミン、ＤＩＥＡ、ピリジン、２,４,６−コリジン、および本技術分野の当業者の知識内での他の適切な塩基である。
【００７５】
反応スキームＩ中に述べられている反応中で用いられる適切な有機溶媒には、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、アセトニトリル、アセトン、２−プロパノン、ブタノン、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、イソプロパノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、シクロヘキサノール、アセトニトリル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ベンゼン、トルエン、およびその混合物、および本技術分野の当業者の知識内での他の適切な溶媒が含まれるが、それらには限定されない。
【００７６】
本発明化合物の補足的方法
本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって製造することができる。
【００７７】
あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩を用いて製造することができる。
【００７８】
本発明の化合物の遊離の酸または遊離の塩基形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態からそれぞれ製造することができる。例えば、酸付加塩形態での本発明の化合物は、適切な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することによって対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態での本発明の化合物は、適切な酸(例えば、塩酸など)と処理することによって対応する遊離の酸に変換することができる。
【００７９】
酸化されていない形態の本発明の化合物は、適切な不活性な有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など)中、０〜８０℃で、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リン(tribromide)など)と処理することによって、本発明化合物のＮ−オキシドから製造することができる。
【００８０】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、本技術分野の通常の知識を有するものに知られている方法によって製造することができる(例えば、更に詳しくは、Saulnieretal., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p. 1985参照)。例えば、しかるべきプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を適切なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート(1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、パラ−ニトロフェニルカルボナートなど)と反応させることによって製造することができる。
【００８１】
本発明の化合物の保護された誘導体は、本技術分野の通常の知識を有するものに知られている手段によって製造することができる。保護基を創出したり、それらを除去したりするのに適用される詳細な技法の記載は、T. W. Greene,“Protecting Groups in Organic Chemistry”,3ｒｄedition, John Wileyand Sons, Inc., 1999に見出すことができる。
【００８２】
この発明の化合物は、都合のよいことには、本発明のプロセスの間に、溶媒和物(例えば、水和物)として製造可能であり、または形成されることができる。この発明の化合物の水和物は、ジオキサン(dioxin)、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶することによって製造できることは好都合である。
【００８３】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を所望により活性な分割剤と反応させ、一対のジアステレオ異性体化合物を生じさせ、このジアステレオマーを分離し、そして所望により純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合の(covalent)ジアステレオ異性体誘導体を用いるか、または分離できるコンプレックス(例えば、結晶のジアスレテオマー塩)を用いて行うことができる。ジアステレオマーは、異なった物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、そして、こうした相違を利用することによって容易に分離することができる。このジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、あるいは、溶解度の違いに基づく分離／分割技法によって、分離することができる。次いで、ラセミ化に達しない任意の実際的手段によって、この光学的に純粋なエナンチオマーを分割剤とともに回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体の分割に適用できるより詳細な技法の記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen,“Enantiomers, Racematesand Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見出すことができる。
【００８４】
要約として、式(１)の化合物は、下記に含まれる方法によって製造することができる：
(ａ)反応スキームＩの方法；
(ｂ)所望により、本発明の化合物を、薬学的に許容される塩に変換すること；
(ｃ)所望により、塩形態の本発明の化合物を非塩形態に変換すること；
(ｄ)所望により、酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること；
(ｅ)所望により、Ｎ−オキシド形態の本発明の化合物をその酸化されていない形態に変換すること；
(ｆ)所望により、異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分割すること；
(ｇ)所望により、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および、
(ｈ)所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換すること。
【００８５】
出発物質の製造については、特に述べられていない限り、その化合物は公知であるか、または本技術分野において知られている方法に準じて、または下記の実施例中に開示されている方法で製造することができる。当業者であれば、上記の変換がこの発明の化合物の製造方法を代表するに過ぎず、そして他のよく知られている方法が同様に使用できることが理解されるであろう。この発明は、次の中間体(参照化合物)および本発明の化合物の製造を説明している実施例によって、更に例証されるが、それに限定されない。
【００８６】
下記の合成方法学においては、本技術分野で知られている次の共通な略語が使用されている：ＤＣＭ(ジクロロメタン)；ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)；およびＤＩＥＡ(ジイソプロピルエチルアミン)。
【００８７】
参照化合物１
【化１４】
2009538326.tif 000015
【００８８】
上記の反応スキームにおいて、試薬および条件は、(ａ)イソ−ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ、(ｂ)デス−マーチンペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｃ)イソ−ＰｒＭｇＣｌ、ベンゾオキサゾール、ＴＨＦ、−２０℃、３０分、次いで１−Ｃ、−２０℃〜室温(ｒｔ)(ｄ)Ｈ２(４０ｐｓｉ)、ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ１０％、室温、１８時間である。
【００８９】
１−Ｂ：粗出発物質、Ｚ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)ＯＨ １−Ａ(３２０ｇ、８４２ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２.５Ｌ)中に溶解し、この溶液を−１０℃に冷却し、引き続いてトリエチルアミン(１１５.２ｍＬ、１.０当量)を添加し、そしてイソ−ブチルクロロホルマート(１１８.７ｍＬ、１.１当量)を滴下する。得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌する。この反応混合物をろ過し、そして−１０℃に冷却する。ＮａＢＨ４(６４.６ｇ、２.１当量)を０℃で水(５００ｍＬ)に溶解し、そして、この溶液をＴＨＦ溶液に少しずつ加える(濃いＣＯ２発生)。この反応混合物を室温に暖め、そして１時間撹拌する。この反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液で酸性にし、そして水相をＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し；ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去する。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物が白色泡状物として生じる。
【００９０】
１−Ｃ：アルコール１−Ｂ(２００ｇ、５４５.８ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(２.０Ｌ)に溶解し、０℃に冷却する。ＤＣＭ(２.０Ｌ)中のデス−マーチン試薬(２３１ｇ、１.０当量)の溶液を少しずつ加える。この懸濁液を室温に温め、そして完全な変換まで撹拌する(１−４時間)。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液の１：１混合物を加え、そして得られた二相性の系を激しく２０分撹拌する。この有機層を分離し、そして水層をＤＣＭで一回抽出する。合わせた有機層を真空下で蒸留し、そして得られた油状物をＥｔＯＡｃ中に加え、そしてＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３混合物、水、および塩水で６回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して、粗アルデヒドを黄色油状物として得る。この物質は、更に精製することなく、次の工程に直接使用される。
【００９１】
１−Ｄ：ＴＨＦ(１.５Ｌ)中のイソプロピル−マグネシウムクロリド(アルデヒドに対して１.６７当量、Sigma-Aldrichからの３９０ｍｌの２Ｍ−ＴＨＦ溶液)溶液に、ＴＨＦ(１.０Ｌ)中のベンゾオキサゾール(９２.８ｇ、１.６７当量)を−２０℃で加える。この反応混合物を−２０℃で３０分撹拌し(色が濃い赤色に変化)、そしてＴＨＦ(１.５Ｌ)中のアルデヒド１−Ｃ(１７０ｇ、４６６ｍｍｏｌ)の溶液を、温度を−２０℃〜−１５℃にコントロールしながらゆっくり加える。この反応混合物を、室温に暖め、完了まで撹拌する。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして溶媒を真空下で除去する。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を、１ＮＨＣｌ溶液、水、および塩水で徹底的に洗浄し；ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、粗ベンゾオキサゾールを濃い赤色の油状物として得る。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：５〜１：１)を用いてシリカによる精製を行い、ベンゾオキサゾールを黄色固形物として得る。
【００９２】
１−Ｅ：中間体１−Ｄ(２５.０ｇ、５１.７ｍｍｏｌ)溶液をエタノール(１５０ｍＬ)中に溶解する。Ｐｄ／Ｃ(１０％、ウエット(wet)、Degussatype)を加え、そして、このフラスコを一晩Parrシェーカー上に置き、そして、４０ｐｓｉで水素ガス下におく。触媒をセライトに通してろ過し、そして溶媒を真空下で除去する。この粗物質を、最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、低極性、着色不純物を除去し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を用いて所望の化合物を溶出する。この溶媒を真空下で除去し、そしてこの化合物をエーテル中で数回トリチュレートし、所望の参照化合物１を白色粉体として得る。
１H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.73-7.70 (2H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 6.78-6.73 (1H, m), 4.55-4.51 (1H, m), 3.05-3.01 (1H, m), 2.92-2.83 (2H, m), 1.48-1.18 (14H, m).  LCMS: 350.5 (M+H) ＋
【００９３】
参照化合物２
【化１５】
2009538326.tif 000016
スキーム２
【００９４】
上記のスキーム２において、試薬および条件は：(ａ)Ｃｂｚ−ＯＳｕ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１８時間、(ｂ)ｉ.イソ−ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｉｉ.ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ；(ｃ)デス−マーチンペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｄ)イソ−ＰｒＭｇＣｌ、ベンゾオキサゾール、ＴＨＦ、−２０℃、３０分、次いで２−Ｄ、−２０℃〜室温；(ｅ)インジウム、ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ、還流、５時間；(ｆ)Ｎ,Ｎ−ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン(carboxamidine)、ＤＩＥＡ、ＭｅＯＨ；(ｇ)Ｈ２、(４０ｐｓｉ)、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨである。
【００９５】
２−Ｂ：Ｌ−ニトロフェニルアラニン・塩酸塩(４.４５ｇ、１８.０ｍｍｏｌ)およびＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(Ｃｂｚ−ＯＳｕ)(４.４９ｇ、１８.０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(６０ｍＬ)および水(２０ｍＬ)を含んでいる丸底フラスコに加える。この混合物を室温で撹拌し、Ｅｔ３Ｎ(１０.１ｍＬ、７２.０ｍｍｏｌ)を加え、そして、この反応物を室温で一晩撹拌する。この透明な溶液をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し、そして、１Ｎ ＨＣｌ(３×１００ｍＬ)および塩水(１×１００ｍＬ)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させると、２−Ｂが白色固形物として生じる(これは更に精製することなく使用される)。
【００９６】
２−Ｃから２−Ｅ：これらの中間体を参照化合物１の中間体１−Ｂから１−Ｄについて述べられている方法に準じた方法に従ってそれぞれ製造する。
【００９７】
２−Ｆ：ニトロフェニルアナログ ２−Ｅ(１.８５ｇ、４.１５ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(５０ｍＬ)中に溶解し、加熱還流する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５ｍＬ)を加え、次いで粉末化インジウム(３.２ｇ、２７.９ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を還流温度で５時間撹拌し、室温に冷却し、そして、溶媒を真空下で除去する。粗物質をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)中に懸濁し、そして飽和ＮａＨＣＯ３(３×１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてセライトに通してろ過する。溶媒を真空下で除去すると、アニリン２−Ｆがオフホワイトの蝋状固形物として得られ、これは更に精製することなく使用される。
【００９８】
２−Ｇ：アニリン ２−Ｆ(１.５２ｇ、３.６７ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中に溶解し、そしてＤＩＥＡ(０.７ｍＬ、４.４ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン(１.３７ｇ、４.４ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの反応混合物を室温で撹拌する。４時間後、更に０.５当量のＮ,Ｎ−ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン(０.６８５ｇ、２.２ｍｍｏｌ)を加え、次いでこの反応物を室温で一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)を加え、この有機層を水および塩水で洗浄し；そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、この粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(０〜１００％勾配)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の２−Ｇが油状物質として生じる。
【００９９】
２−Ｈ：この化合物は、２−Ｇから、参照化合物１の場合の中間体１−Ｅの製造のために述べられている方法に準じる方法を用いて製造される。
【０１００】
参照化合物３
【化１６】
2009538326.tif 000017
スキーム３
【０１０１】
上記のスキーム３において、試薬および条件は：(ａ)ＨＮ(ＯＭｅ)ＭｅＨＣｌ、ＢＯＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、０℃〜室温；(ｂ)ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ)、ベンゾチアゾール、ＴＨＦ、−７８℃、次いで、３−Ｂ、ＴＨＦ、−７０℃〜室温；(ｃ)ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；(ｄ)ｐ−ＴｓＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、６時間である。
【０１０２】
３−Ｂ：ＢＯＰ(５０ｇ、１１２ｍｍｏｌ)を、０℃、アルゴン下で、乾燥ＤＭＦ(２００ｍＬ)中の３−Ａ(４９.９２ｇ、１０２.６ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(３０.４ｇ、２２４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(８８ｍＬ、６１６ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に一回で加える。この反応混合物を、２時間にわたって、ゆっくり室温に暖め、珪藻土に通してろ過し、真空下で濃縮する。この残渣を酢酸エチル中に溶解し、Ｈ２Ｏ、１ＭＫＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および塩水で洗浄し；乾燥し、そして真空下で濃縮する。この残渣をカラムによって精製すると、化合物３−Ｂが生じる。
【０１０３】
３−Ｃ：アルゴン下、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ,２７２.２ｍＬ、６８１.４ｍｍｏｌ)を、乾燥ＴＨＦ(１６６０ｍＬ)中のベンゾチアゾール(１１５.７２ｇ、８５０.７ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に−７８℃で、−６４℃以下の反応温度を保つ割合で滴下する。添加完了しだい、この反応混合物を３０分間−７０℃で撹拌し、そして乾燥ＴＨＦ(３００ｍＬ)中の化合物３−Ｂ(４５ｇ、８５.７ｍｍｏｌ)の溶液を、−７０℃以下の反応温度を維持できる割合で加える。この反応物を１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温で１６時間撹拌する。この結果生じる有機層を、分離し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し；乾燥し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、化合物３−Ｃが得られる。
【０１０４】
３−Ｄ：０℃で、ＭｅＯＨ(４０７ｍＬ)中の３−Ｃ(３３.７ｇ、５５.８２ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮａＢＨ４(９.９８ｇ)を加える。この反応混合物を室温に１時間にわたってゆっくり暖め、次いで４５℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却する。この反応物をアセトン(６０ｍＬ)でクエンチし、そして真空下で濃縮する。この残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物３−Ｄを生じさせる。
【０１０５】
３−Ｅ：ｐ−ＴｓＯＨを、ＣＨ２Ｃｌ２(３００ｍｌ)中の化合物３−Ｄ(２８.２ｇ)の撹拌溶液に、室温で溶液が飽和するまで加える。この反応物を室温で６時間撹拌する。水を加え、そしてこの有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水と１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液の１：１混合物(Ｖ／Ｖ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、生成物３−Ｅを生じる。
【０１０６】
参照化合物４
【化１７】
2009538326.tif 000018
スキーム４
【０１０７】
中間体４−Ｂを製造するには、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ,１１.３ｍＬ、１７.９ｍｍｏｌ)を、−７８℃に冷却した、ＴＨＦ(２５ｍＬ)中のｉ−Ｐｒ２ＮＨ(２.５３ｍＬ、１７.９ｍｍｏｌ)の溶液に滴下し、１０分間撹拌する。ケトン４−Ａ(３.２５ｇ、１６.３ｍｍｏｌ)を滴下し、そしてこの溶液を−７８℃で更に２５分撹拌を継続する。ＴＨＦ(２５ｍＬ)に溶解したＮ−フェニル−ビス−(トリフルオロメタンスルホンアミド)(６.２６ｇ、１７.５ｍｍｏｌ)を滴下し、この反応混合物を０℃で水／氷浴におき、そして４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗残渣をできる限り少ない量のヘキサンに加え、次いで溶出剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９：１を用いてアルミナプラグに通してろ過する。溶媒を真空下で除去すると、所望のトリフレート４−Ｂを生じる。
【０１０８】
中間体４−Ｂ(７１５ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ)と４−Ｃ(５１４ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ)を、マイクロウエーブ反応バイアル中で、ジオキサン(１０ｍＬ)に溶解する。水(２.５ｍＬ)に溶解したＫ３ＰＯ４(８７４ｍｇ、４.１２ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの溶液を、３回の液体窒素凍結−吸引−解凍サイクル(three liquid nitrogen freeze-pump-thaw cycles)によって脱ガスする。触媒ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１４３ｍｇ、０.１９６ｍｍｏｌ)を加え、そして、バイアルを窒素でパージし、シールする。この反応物をEmrys Personal Chemistry microwave reactor中で１５０℃に２５分間加熱する。ジオキサンを真空下で蒸発させ、そして残渣をとり、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)と１０％クエン酸水溶液(５０ｍＬ)の間で分配する。層を分離し、そしてこの有機層を１０％クエン酸水溶液(２×５０ｍＬ)および塩水(５０ｍＬ)で洗浄する。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、そしてこの粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配)によって精製すると、中間体４−Ｄが生じる。
【０１０９】
中間体４−Ｄ(４５ｍｇ、０.１４２ｍｍｏｌ)を、セプタムラバーを備えた２５ｍＬのフラスコ中のＥｔＯＨ(１０ｍＬ)に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ(１０％)を加え、そして水素ガスを、セプタムを通して挿入されている針を備えたバルーンから導入する。この反応物を室温で出発物質が消費されるまで(ＬＣＭＳによって示される)撹拌する。次いで触媒をろ過し、そして溶媒を蒸発乾固すると、参照化合物４が生じる。
【０１１０】
参照化合物５
【化１８】
2009538326.tif 000019
スキーム５
【０１１１】
上記のスキーム５において、試薬および条件は：(ａ)Ｃｂｚ−ＯＳｕ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１８時間；(ｂ)ｉ.イソ−ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｉｉ.ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ；(ｃ)デス−マーチンペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｄ)イソ−ＰｒＭｇＣｌ、ベンゾオキサゾール、ＴＨＦ、−２０℃、３０分、次いで５−Ｄ,−２０℃〜室温；(ｅ)ＮａＢＨ４、ＮｉＣｌ２、Ｂｏｃ２Ｏ、ＭｅＯＨ、０℃、(ｆ)Ｈ２、(４０ｐｓｉ)、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨである。
【０１１２】
５−Ｂから５−Ｅ：この化合物は、参照化合物２の中間体２−Ｂの製造について述べられている方法に準じる方法を用いてＬ−４−シアノフェニルアラニン(５−Ａ)から製造される。中間体５−Ｃから５−Ｅは、参照化合物１の中間体１−Ｂから１−Ｄを製造する場合に述べられている方法に準じる方法に従って、それぞれ製造される。
【０１１３】
５−Ｆ：ニトリル５−Ｅ(３.６８ｇ、８.６４ｍｍｏｌ)をメタノール(６０ｍＬ)に溶解し、そして０℃に冷却する。Ｂｏｃ２Ｏ(３.７７ｇ、２当量)、次にＮｉＣｌ２(２１０ｍｇ、０.１当量)を加える。この混合物を撹拌し、そしてＮａＢＨ４(２.２９ｇ、７当量)をゆっくり少しずつ加える。この混合物を室温に暖め、そして１時間撹拌する。ジエチレントリアミン(０.９４ｍＬ、１当量)を加え、そしてこの混合物を更に３０分撹拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３(２×１００ｍＬ)で洗浄する。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空下で蒸発させる。粗物質をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの０−１００％勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が油状物として提供される。
【０１１４】
５−Ｇ：この化合物は、参照化合物１の中間体１−Ｅの製造について述べられている方法に準じる方法を用いて５−Ｆから製造される。
【０１１５】
参照化合物６
【化１９】
2009538326.tif 000020
スキーム６
【０１１６】
６−Ｂ：(Ｒ)−Ｂｏｃ−ニペコ酸(２.５０ｇ、１０.９ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(１.７７ｇ、１３.１ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(５０ｍＬ)に溶解し、ＥＤＣ(２.３０ｇ、１２.０ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を１時間撹拌し、そして３０％アンモニア水溶液(２.８ｍＬ)を加え、この反応物を更に２時間撹拌する。次いでこの反応物をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し、そして水(１００ｍＬ)で分配する。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３×２００ｍＬ)で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で除去すると、アミド６−Ｂが蝋状固形物として生じる。
【０１１７】
６−Ｃ：アミド６−Ｂ(２.４０、１０.５ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解する。ローソン試薬(２.６４ｇ、６.５４ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの反応混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗物質を溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の０−５％ＭｅＯＨ勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。この溶媒を蒸発させると、所望のチオアミドが生じる。
【０１１８】
６−Ｄ：チオアミド６−Ｃ(１.２７ｇ、５.２０ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)中に溶解する。エチル−４−クロロアセトアセテート(０.８ｍＬ、５.７２ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの溶液を室温で５時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、次いで粗残渣をＥｔＯＨ(５０ｍＬ)に溶解する。活性化された粉末状分子篩(１.２ｇ)を加え、そしてこの反応混合物を１８時間加熱還流する。次いでこの混合物を室温に冷却し、セライトに通してろ過する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０ｍＬ)をろ過された溶液に加え、次いでＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出する。合わせた有機層を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、そして乾燥する(ＭｇＳＯ４)。この溶媒を真空下で蒸発させ、そしてこの粗物質をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの０−１００％勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、チアゾール ６−Ｄが提供される。
【０１１９】
参照化合物６：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(６５ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ)を水(５ｍＬ)に溶解し、そしてジオキサン(２０ｍＬ)中に溶解したエチルエステル６−Ｄの撹拌溶液に滴下する。この反応物を２時間撹拌し、ジオキサンを蒸発させる。この粗残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＮａＨＳＯ４の間で分配する；合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、そして真空下で蒸発させる；そして粗物質を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ移動相)によって精製する。
【０１２０】
参照化合物７
【化２０】
2009538326.tif 000021
スキーム７
【０１２１】
上記のスキーム７において、試薬および条件は：(ａ)ｉ.イソ−ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｉｉ.ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ；(ｂ)トリクロロイソシアヌル酸、ＴＥＭＰＯ、０℃〜室温、ＣＨ２Ｃｌ２、(ｃ)Ｃｂｚ−α−ホスホノグリシントリメチルエステル、ＤＢＵ、ＤＣＭ；(ｄ)Ｈ２(６０ｐｓｉ)、(Ｓ,Ｓ)−Ｍｅ−ＢＰＥ−Ｒｈ(ＣＯＤ)＋ＯＴｆ−、ＭｅＯＨ、９６時間；(ｅ)ＬｉＯＨ、ジオキサン、水；(ｆ)ｉ.イソ−ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｉｉ.ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ；(ｇ)デス−マーチンペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｈ)イソ−ＰｒＭｇＣｌ、ベンゾオキサゾール、ＴＨＦ、−２０℃、３０分、次いで、７−Ｇ、−２０℃〜室温；(ｉ)Ｈ２、(４０ｐｓｉ)、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨである。
【０１２２】
７−Ａ：この化合物は、スキーム１の参照化合物１の中間体１−Ｂの製造について述べられている方法に準じる方法を用いてトランス−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸(７−Ａ)から製造される。
【０１２３】
７−Ｂ：アルコール７−Ａ(４.１４ｇ、１７.０ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(３５ｍＬ)に溶解し、この溶液を０℃に冷却する。トリクロロイソシアヌル酸(４.１５ｇ、１７.８ｍｍｏｌ)、続いて、ＴＥＭＰＯ(２８ｍｇ、０.１７ｍｏｌ)を加える。次いでこの反応物を室温に暖め、そして更に１５分室温で撹拌する。沈殿物が形成し、この反応混合物をセライトに通してろ過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液(〜１００ｍＬ)を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×５０ｍＬ)、１Ｍ ＨＣｌ(２×５０ｍＬ)、および塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、そして溶媒を蒸発させ、そして、これは更に精製することなく次の工程で直接使用される。
【０１２４】
７−Ｃ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル(５.６３ｇ、１７ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(３５ｍＬ)に溶解する；ＤＢＵ(５.１ｍｌ,３４ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの溶液を２０分間撹拌する。このアルデヒド ７−Ｂ(４.０９ｇ、１７ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)中の溶液として滴下する。この反応物を一晩撹拌し、次いでこの溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に溶解し、そして１Ｍ ＮａＨＳＯ４(２×５０ｍＬ)および塩水で洗浄し、次いで乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空下で蒸発させる。この粗物質を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン・勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が白色固形物として生じる。
【０１２５】
７−Ｄ：オレフィン７−Ｃ(２.０４ｇ、４.５６ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(１００ｍＬ)に溶解し、この溶液を、脱ガス後、触媒、(−)−１,２−ビス−((２Ｓ,３Ｓ)−２,５−ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)−ロジウム(Ｉ)−トリフルオロ−メタンスルホネート(２８ｍｇ、１ｍｏｌ％)を添加する。この反応混合物を、Parrシェーカーに置き、そして６０ｐｓｉのＨ２のもとで４日間振とうする。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、そしてこの粗物質を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が白色固形物として生じる。
【０１２６】
７−Ｅ：このメチルエステル７−Ｄ(１.８１ｇ、４.０４ｍｍｏｌ)をジオキサン(５０ｍＬ)に溶解し、そして０℃で撹拌する。水(１０ｍＬ)に溶解したＬｉＯＨ(２０３ｍｇ、４.８４ｍｍｏｌ)を滴下し、次いで、この溶液を室温に暖める。出発物質が無くなった(ＬＣＭＳによる)後、溶媒を蒸発させ、そして粗物質をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に溶解し、１Ｎ ＮａＨＳＯ４(２×５０ｍＬ)および塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、そして乾燥(ＭｇＳＯ４)する。溶媒を真空下で除去し、そしてこの生成物は更に精製することなく、次の工程で直接使用される。
【０１２７】
７−Ｆから７−Ｈ：中間体７−Ｆから７−Ｈは、参照化合物１の中間体を製造する場合に述べられている方法に準じる方法に従って製造される。
【０１２８】
７−Ｉ：この化合物は、参照化合物１の中間体１−Ｅの製造について述べられている方法に準じる方法を用いて、７−Ｈから製造される。MS m/z 404.2 (M + 1); １H-NMR (CDCl３, 400 MHz) d  7.66-7.64 (1H, m), 7.49-7.47 (1H, m),  7.31-7.26 (2H, m), 4.85-4.64 (1H, m), 3.44-3.16 (1H, m), 2.96-2.88 (2H, m), 1.80-1.55 (4H, m), 1.39-1.14 (13H, m), 0.89-0.72 (4H, m).
【０１２９】
参照化合物８
【化２１】
2009538326.tif 000022
参照化合物８は、参照化合物６の製造について述べられている方法に準じる方法を用いて(Ｓ)−Ｂｏｃ−ニペコ酸から製造される。
【０１３０】
参照化合物９
【化２２】
2009538326.tif 000023
参照化合物９は、参照化合物５の製造について述べられている方法に準じる方法を用いて３−シアノフェニルアラニンから出発して製造される。
【０１３１】
参照化合物１０
【化２３】
2009538326.tif 000024
参照化合物１０は、参照化合物６の製造について述べられている方法に準じる方法を用いてＢｏｃ−イソニペコ酸から出発して製造される。
【０１３２】
参照化合物１１
【化２４】
2009538326.tif 000025
Ｂｏｃ−イソニペコ酸(３.２４ｇ、１４.１ｍｍｏｌ)、ＤＬ−４−アミノ−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル・塩酸塩(２.４０ｇ、１４.１ｍｍｏｌ)、およびＤＩＥＡ(７.０ｍＬ、４２.３ｍＬ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)に溶解する。ＨＡＴＵ(５.９ｇ、１５.５ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの反応混合物を、室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗残渣をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に加える。有機相を、０.１Ｍ ＨＣｌ(２×１００ｍＬ)および塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で蒸発させる。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)によって精製すると、中間体１１−Ｂが提供される。
【０１３３】
１１−Ｃ：アルコール１１−Ｂは、実施例１−Ｆの製造の場合に使用されている条件に準じる条件を用いてケトンに酸化される。
【０１３４】
１１−Ｄ：ケトン１１−Ｃ(１.１０ｇ、３.２１ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１００ｍＬ)に溶解する。ローソン試薬(６５０ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの反応混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、この粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０：１００勾配)によって精製する。
【０１３５】
１１：このメチルエステル１１−Ｄを、参照化合物６の製造について述べられている方法に準じる方法を用いて鹸化する。
【０１３６】
参照化合物１２
【化２５】
2009538326.tif 000026
参照化合物１２の場合の上記の反応の試薬および条件は：(ａ)(シクロヘキシルカルボニルオキシ)スクシンイミド、ピリジン、ＤＭＡＰ、室温、ＴＨＦ；(ｂ)１Ｎ ＮａＯＨ(水中)である。
【０１３７】
(４−アミノ−フェニル)−酢酸エチルエステル(０.８９５ｇ、５.０ｍｍｏｌ)およびＮ−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)スクシンイミド(１.０５１ｇ、５.０ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍＬ)、ピリジン(０.６０ｍＬ)およびＤＭＡＰ(１０ｍｇ)を含有している丸底フラスコに加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。この透明な溶液を、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(３×１００ｍＬ)および塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させると、中間体１２−Ｂが白色固形物として生じ、これは更に精製することなく使用される。
エチルエステル１２−Ｂ(１.４６ｇ、５ｍｍｏｌ)を、１Ｎ ＮａＯＨ(１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ)に溶解する。出発物質が無くなった(ＬＣＭＳによる)後、この反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にすると、参照化合物１２が白色沈殿物として生じる。
【０１３８】
参照化合物１３
【化２６】
2009538326.tif 000027
参照化合物１３の場合の上記の反応における試薬および条件は：(ａ)ＭｅＳＯ２Ｃｌ、ピリジン、室温、ＴＨＦ；(ｂ)１Ｎ ＮａＯＨ(水中)である。
【０１３９】
(３−アミノ−フェニル)−酢酸エチルエステル(０.８９５ｇ、５.０ｍｍｏｌ)および(０.２８１ｍＬ、５.０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２０ｍＬ)およびピリジン(０.６０ｍＬ)を含んでいる丸底フラスコに加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。この透明な溶液をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(３×１００ｍＬ)および塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。この溶媒を真空下で蒸発させると、中間体１３−Ｂが白色固形物として生じる。このエチルエステル１３−Ｂを参照化合物１２の製造について述べられている方法に準じる方法に従って鹸化すると、参照化合物１３が生じる。
【０１４０】
参照化合物１４
【化２７】
2009538326.tif 000028
参照化合物１４の場合の上記の反応における試薬および条件は：ａ)ＣＨ３ＣＯＣｌ、ピリジン、ＤＭＡＰ、室温、ＴＨＦ；(ｂ)１Ｎ ＮａＯＨ(水中)である。
【０１４１】
(３−アミノ−フェニル)−酢酸エチルエステル(０.８９５ｇ、５.０ｍｍｏｌ)および塩化アセチル(０.２６ｍＬ、５.０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２０ｍＬ)、ピリジン(０.６０ｍＬ)およびＤＭＡＰ(１０ｍｇ)を含んでいる丸底フラスコに加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。この透明な溶液をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(３×１００ｍＬ)および塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させると、中間体１４−Ｂが白色固形物として生じるが、これは、更に精製することなく使用される。このエチルエステル１４−Ｂを、上記に述べられている方法に準じる方法に従って鹸化すると、参照化合物１４が生じる。
【０１４２】
参照化合物１５
【化２８】
2009538326.tif 000029
参照化合物１５の場合の上記の反応における試薬および条件は：ａ)ＥｔＮＨ２、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＡＰ；(ｂ)１Ｎ ＮａＯＨ(水中)である。
【０１４３】
(４−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステル(０.８９５ｇ、５.０ｍｍｏｌ)およびジエチルアミン(１ｍＬ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)およびＤＭＡＰ(１０ｍｇ)を含んでいる丸底フラスコに加える。この混合物を、室温で一晩撹拌する。この透明な溶液をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(３×１００ｍＬ)および塩水(１×１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させると、中間体１５−Ｂが生じるが、これは、シリカカラムを用いてこの反応混合物から精製する。このエチルエステル１５−Ｂを、上記に述べられている方法に準じる方法に従って鹸化すると、参照化合物１５が生じる。
【０１４４】
参照化合物１６
【化２９】
2009538326.tif 000030
参照化合物１６の場合の上記の反応における試薬および条件は：(ａ)４−Ｃｌ−ＰｈＢ(ＯＨ)２、Ｃ２Ｈ４Ｃｌ２、Ｃｕ(ＯＡｃ)２、ピリジン、４Å分子篩；(ｂ)１Ｎ ＮａＯＨ(水中)である。
【０１４５】
(３−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(０.２６８ｇ、１.６ｍｍｏｌ)、４−クロロフェニルボロン酸(4-chlorophenyl boronic acid)(７５５ｍｇ、４.８４ｍｍｏｌ)、ピリジン(０.３８８ｍＬ、４.８ｍｍｏｌ)および酢酸銅(ＩＩ)(４７７ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ)を、１,２−ジクロロエタン(１０ｍＬ)および４Å分子篩(３００ｍｇ)を含んでいる丸底フラスコに加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。この透明な溶液をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(３×１００ｍＬ)および塩水(１００ｍＬ)で洗浄し,そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させると、中間体１６−Ｂが生じ、これは、シリカカラムを用いて、この反応混合物から精製する。このメチルエステル１６−Ｂを、上記に述べられている方法に準じる方法に従って鹸化すると、参照化合物１６が生じる。
【実施例】
【０１４６】
実施例１
【化３０】
2009538326.tif 000031
【０１４７】
１−Ｂ：細かく粉砕したＫＯＨ(３５ｇ、０.６２２ｍｏｌ)をＤＭＳＯに溶解し２０分室温で撹拌し、次いで０℃に冷却する。Ｎ−Ｃｂｚ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン(Ｃｂｚ−Ｈｙｐ−ＯＨ、１−Ａ)(１０ｇ、４３.３ｍｍｏｌ)をＤＭＳＯ(１０ｍＬ)に溶解し、加え、そしてこの反応混合物を０℃で更に１０分間、撹拌する。次に、ブロモメチルシクロヘキサン(３３ｇ、０.２０４ｍｏｌ)を加え、そしてこの反応混合物を０℃で更に１５分間撹拌し、その後、氷浴を除去し、そしてこの反応混合物を室温に暖め、４時間撹拌する。この反応混合物を、水(３００ｍＬ)に注ぎ、そしてこの反応容器を更に水(３００ｍＬ)ですすぐ。合わせた水層をエーテル(２×３００ｍＬ)で抽出し、そして捨てる。この水層を８７％Ｈ３ＰＯ４で酸性にしてｐＨ２.３にし、次いで、エーテル(３×３００ｍＬ)で抽出する。合わせたエーテル抽出物を水(２×４００ｍＬ)および塩水(２×４００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、化合物１−Ｂが透明な油状物として生じる。
【０１４８】
１−Ｃ：４０ｍＬのバイアルに１−Ｂ(２５０ｍｇ、０.６９５ｍｍｏｌ)、参照化合物１−Ｅ(２４３ｍｇ、０.６９５ｍｍｏｌ、１当量)、ＨＡＴＵ(２９１ｍｇ、０.７６５ｍｍｏｌ、１.１当量)、ｉＰｒ２ＥｔＮ(０.１５ｍＬ、０.８３４ｍｍｏｌ、１.２当量)およびＣＨ２Ｃｌ２(４ｍＬ)を入れる。この反応物を１時間室温で撹拌する。揮発性反応物を、減圧下で除き、そしてこの反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解する。有機層をＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄する。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてこの生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによってこの反応混合物から精製すると、化合物１−Ｃが供給され、これは１−Ｄの製造に使用される。
【０１４９】
１−Ｄ：Ｐａｒｒ反応容器に、１−Ｃ(２.５ｇ、３.６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ／Ｃ(３.６ｇ、０.３６ｍｍｏｌ、１当量)、ｔ−ＢｕＯＨ(２０ｍＬ)および水(５ｍＬ)を入れる。この容器をＰａｒｒ装置中に置き、１８時間、５０ｐｓｉの圧力のＨ２ガス下で振とうする。この反応混合物をセライト・パッドに通してろ過して、化合物１−Ｄを得、これは、１−Ｅの製造に直接使用する。
【０１５０】
１−Ｅ：４０ｍＬのバイアルに、１−Ｄ(１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、４−フェニル酪酸(３０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ、１当量)、ＨＡＴＵ(７５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ、１.１当量)、ｉＰｒ２ＥｔＮ(０.０４ｍＬ、０.２２ｍｍｏｌ、１.２当量)およびＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)を入れる。この反応物を１時間室温で撹拌する。揮発性反応物を、減圧下で除き、そしてこの反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解する。有機層をＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄する。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてこの生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってこの反応混合物から精製し(１−Ｅ)、これは、１−Ｆの製造に用いられる。
【０１５１】
１−Ｆ：アルコール１−Ｅ(１２７ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(２ｍＬ)に溶解し、そしてデス−マーチンペルヨージナン(８５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。この溶媒を真空下で除去し、粗製物を勾配ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー(４ｇシリカゲルカラム)によって精製すると、ケトン１−Ｆが白色泡状物として得られ、これは、１−Ｇの製造に使用される。
【０１５２】
１−Ｇ：ケトン１−Ｆ(１２８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１ｍＬ)に溶解し、そしてＤＣＭ(５ｍＬ)中のＴＦＡ５０％を加える。この反応物を室温で２時間撹拌し、そしてこの溶媒を真空下で除去する。この粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製し、そして溶媒を凍結乾燥すると、白色粉体としての１−Ｇが得られる。
【０１５３】
実施例２−７
実施例２は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を用いて、中間体２−Ｅを得、実施例１について述べられている方法に準じた方法に従って製造される。
【０１５４】
実施例３は、参照化合物１３を用いて、中間体３−Ｅを得、実施例１について述べられている方法に準じた方法に従って製造される。
【０１５５】
実施例４は、参照化合物１４を用いて、中間体４−Ｅを得、実施例１について述べられている方法に準じた方法に従って製造される。
【０１５６】
実施例５は、(４−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−酢酸(参照化合物１３について述べられている手法に準じた手法で製造される)を用いて、中間体５−Ｅを得、実施例１について述べられている方法に準じた方法に従って製造される。
【０１５７】
実施例６は、参照化合物１２を用いて、中間体６−Ｅを得、実施例１について述べられている方法に準じた方法に従って製造される。
【０１５８】
実施例７は、４−(メタンスルホニルアミノ)フェニル酢酸を用いて、中間体７−Ｅを得、実施例１について述べられている方法に準じた方法に従って製造される。
【０１５９】
実施例８
【化３１】
2009538326.tif 000032
【０１６０】
８−Ｂ：トランス−４−ヒドロキシプロリン(Ｈｙｐ−ＯＨ)(７.９０ｇ、６０.１ｍｍｏｌ)およびＮ−(アリルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(１２.０ｇ、６０.１ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２２０ｍＬ)、トリエチルアミン(２１ｍＬ、１５０.３ｍｍｏｌ)および水(５５ｍＬ)を含んでいる丸底フラスコに加える。この混合物を一晩室温で撹拌する。この透明な溶液を１Ｎ ＨＣｌ(１００ｍＬ)で酸性にし、そしてＥｔＯＡｃ(４×１５０ｍＬ)で抽出する。合わせた有機層を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させ、所望の生成物を白色固形物として得、これは、更に精製することなく使用される。
【０１６１】
８−Ｃ：この化合物は、実施例１の中間体１−Ｂの製造について述べられている方法に準じる方法を用いて、８−Ｂと１−クロロ−４−クロロメチル−ベンゼンのアルキル化によって製造される。
【０１６２】
８−Ｄ：この化合物は、実施例１の中間体１−Ｃの製造について述べられている方法に準じる方法を用いて、８−Ｃと参照化合物１−ＥとのＨＡＴＵカップリングによって製造される。
【０１６３】
８−Ｅ：５０ｍＬの丸底フラスコに、アルコール８−Ｄ(７８０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ)、Ｅｔ２ＮＨ(１.８ｍＬ、１７.４３ｍｍｏｌ、１５当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(５５ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ、０.０５当量)、ホスフィンリガンドｄｐｐｅ(２６ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ、０.０５当量)およびＴＨＦ(５ｍＬ)を充填する。この試薬を室温で１５分間撹拌し、次いで濃縮乾固する。この生成物(ジアスレテオマーの混合物として)を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２−９％ＭｅＯＨ勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによってこの反応混合物から精製する。次いでアミン８−Ｅを、８−Ｆの製造において使用する。
【０１６４】
８−Ｆ：実施例１の中間体１−Ｅの製造について述べられている方法に準じる方法に従って、化合物８−Ｆは、８−Ｅと(４−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−酢酸(参照化合物１３の製造について述べられている方法に準じる方法を用いて製造される４−(メタンスルホニルアミノ)フェニル酢酸の製造について述べられている方法に準じる方法で製造される)のＨＡＴＵカップリングによって製造される。
【０１６５】
８−Ｇ：この化合物は、実施例１の中間体１−Ｆの製造について述べられている方法に準じる方法を用いて、８−Ｆを酸化することによって製造される。
【０１６６】
８−Ｈ：この化合物は、実施例１の製造について述べられている方法に準じる方法を用いて、８−Ｇの脱保護によって製造される。
【０１６７】
実施例９−３０
実施例９は、参照化合物１５を用い、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って製造して、中間体９−Ｆを得る。
【０１６８】
実施例１０は、(４−メトキシ−フェニル)−酢酸を用い、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って製造して、中間体１０−Ｆを得る。
【０１６９】
実施例１１は、ピリジン−４−イル−酢酸を用い、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って製造し、中間体１１−Ｆを得る。
【０１７０】
実施例１２は、(３−クロロ−フェニル)−酢酸を用い、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って製造し、中間体１２−Ｆを得る。
【０１７１】
実施例１３は、[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−酢酸を用い、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って製造し、中間体１３−Ｆを得る。
【０１７２】
実施例１４は、(３,５−ジクロロ−フェニル)−酢酸を用い、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って製造し、中間体１４−Ｆを得る。
【０１７３】
実施例１５は、(４−フェニル−フェニル)−酢酸を用い、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って製造し、中間体１５−Ｆを得る。
【０１７４】
実施例１６は、(２−クロロ−フェニル)−酢酸を用い、実施例について述べられている方法に準じる方法に従って製造し、中間体１６−Ｆを得る。
【０１７５】
実施例１７は、(３−フェノキシ−フェニル)−酢酸を用い、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って製造し、中間体１７−Ｆを得る。
【０１７６】
実施例１８は、(２−フェニル−チアゾール−４−イル)−酢酸を用い、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って製造し、中間体１８−Ｆを得る。
【０１７７】
実施例１９は、(４−フェニルメタンスルホニルアミノ−フェニル)−酢酸(参照化合物１３の製造について述べられている方法に準じる方法で製造される)を用い、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って製造し、中間体１９−Ｆを得る。
【０１７８】
実施例２０は、[４−(ピペリジン−１−スルホニル)−フェニル]−酢酸を用い、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って製造し、中間体２０−Ｆを得る。
【０１７９】
実施例２１は、[３−(４−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−酢酸、参照化合物１６を用い、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って製造し、中間体２１−Ｆを得る。
【０１８０】
実施例２２は、[４−(トリフルオロ−エタンスルホニルアミノ)−フェニル]−酢酸を用い(参照化合物１３について述べられている方法に準じる方法に従う)、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って製造し、中間体２２−Ｆを得る。
【０１８１】
実施例２３：この化合物は、実施例８の製造について述べられている方法に準じる方法に従って、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−プロピオン酸から製造する。
【０１８２】
実施例２４：この化合物は、実施例８の製造について述べられている方法に準じる方法に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−４−イル−酪酸から製造される。
【０１８３】
実施例２５：この化合物は、実施例８の製造について述べられている方法に準じる方法に従って、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−酢酸から製造される。
【０１８４】
実施例２６：この化合物は、実施例８の製造について述べられている方法に準じる方法に従って、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−イル−酢酸から製造される。
【０１８５】
実施例２７：この化合物は、実施例８の製造について述べられている方法に準じる方法に従って、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−イル−プロピオン酸から製造される。
【０１８６】
実施例２８−３０は、実施例８の製造について述べられている方法に準じる方法に従って製造される。
【０１８７】
実施例３１
【化３２】
2009538326.tif 000033
【０１８８】
３１−Ｂ：微粉末化ＫＯＨ(１９.４ｇ、０.３４６ｍｏｌ)を、ＤＭＳＯに溶解し、室温で２０分撹拌し、次いで、０℃に冷却する。Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン(Ｂｏｃ−Ｈｙｐ−ＯＨ、１−Ａ)(１０ｇ、４３.３ｍｍｏｌ)をＤＭＳＯ(１０ｍＬ)に溶解し、添加し、そしてこの反応混合物を更に０℃で１０分間撹拌する。次に、４−クロロベンジルクロリド(３３ｇ、０.２０４ｍｏｌ)を加え、そしてこの反応混合物を、０℃で更に１５分撹拌し、この後、氷浴を取り除き、そしてこの反応混合物を室温に暖め、そして４時間撹拌する。この反応混合物を水(３００ｍＬ)に注ぎ、そしてこの反応容器を更に分取された水(３００ｍＬ)ですすぐ。合わせた水層をエーテル(２×３００ｍＬ)で抽出し、そして捨てる。この水層を８７％Ｈ３ＰＯ４でｐＨ２.３まで酸性にし、次いでエーテル(３×３００ｍＬ)で抽出する。合わせたエーテル抽出物を水(２×４００ｍＬ)および塩水(２×４００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(勾配０〜１００％)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、化合物１−Ｂが透明な油状物として生じる。
MS m/z  256.1 (M+1-Boc); １H NMR (DMSO-D６, 400 MHz)δ7.39-7.31 (4H, m), 4.52-4.40 (2H, m), 4.16-4.10 (2H, m), 3.48-3.41 (2H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m), 1.39-1.34 (9H, m).
【０１８９】
３１−Ｃ：(トリメチルシリル)ジアゾメタン(２Ｍ(ジエチルエーテル中))(４.７ｍＬ、９.４５ｍｍｏｌ)の溶液を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(５：１,２５ｍＬ)に溶解されたカルボン酸１−Ｂ(２.４ｇ、８.６ｍｍｏｌ)に加える。出発物質が消費された時(ＬＣＭＳで決定される)、この反応混合物を真空下で濃縮し、そしてこの粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)によって精製すると、メチルエステルが透明な油状物として生じる。
【０１９０】
３１−Ｄ：丸底フラスコに、撹拌棒および１−Ｃ(５１０ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ)を入れる。ＤＣＭ(６ｍＬ)中のＴＦＡ(５０％)を加え、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌する。この溶媒を真空下で除去し、ヘキサンを加え、次いで再び真空下で蒸発乾固し、そして必要ならば、残存ＴＦＡに対し共沸を繰り返す。この粗物質は、更に精製することなく次の工程において直接使用される。
【０１９１】
３１−Ｅ：この化合物は、実施例１−Ｅの製造について述べられている方法に準じる方法を用いて、３１−Ｄおよび商業上入手可能な{２−[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]−５−メチル−１,３−チアゾール−４−イル}酢酸から製造される。
【０１９２】
３１−Ｆ：この化合物は、参照化合物６の製造について述べられている方法に従って鹸化によって３１−Ｅから製造される。
【０１９３】
３１−Ｇ：この化合物は、実施例１−Ｃの製造について述べられている方法に準じる方法を用いて３１−Ｆおよび参照化合物３から製造される。
【０１９４】
３１−Ｈ：この化合物は、実施例１−Ｆの製造について述べられている方法に準じる方法を用いて３１−Ｇから製造される。
【０１９５】
３１：参照化合物３１は、実施例１−Ｇの製造について述べられている方法に準じる方法を用いて３１−Ｈから製造される。
【０１９６】
実施例３２−４３
実施例３２は、実施例３１の製造について述べられている方法に準じる方法に従って参照化合物１０から製造される。
【０１９７】
実施例３３は、実施例３１の製造について述べられている方法に準じる方法に従って
製造される。
【０１９８】
実施例３４は、実施例８の製造について述べられている方法に準じる方法に従って参照化合物１１から製造される。
【０１９９】
実施例３５は、実施例８の製造について述べられている方法に準じる方法に従って参照化合物８から製造される。
【０２００】
実施例３６は、実施例８の製造について述べられている方法に準じる方法に従って参照化合物６から製造される。
【０２０１】
実施例３７は、実施例８の製造について述べられている方法に準じる方法に従って参照化合物２から製造される。
【０２０２】
実施例３８は、実施例８の製造について述べられている方法に準じる方法に従って参照化合物２から製造される。
【０２０３】
実施例３９は、実施例８の製造について述べられている方法に準じる方法に従って参照化合物２から製造される。
【０２０４】
実施例４０は、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って参照化合物５と{２−[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]−５−メチル−１,３−チアゾール−４−イル}酢酸から製造される。
【０２０５】
実施例４１は、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って参照化合物９と{２−[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]−５−メチル−１,３−チアゾール−４−イル}酢酸から製造される。
【０２０６】
実施例４２は、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って参照化合物７と{２−[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]−５−メチル−１,３−チアゾール−４−イル}酢酸から製造される。
【０２０７】
実施例４３は、実施例８について述べられている方法に準じる方法に従って参照化合物２と{２−[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]−５−メチル−１,３−チアゾール−４−イル}酢酸から製造される。
【０２０８】
表１は、実施例１−４２に述べられている、式(１)の化合物を示す。
【表１】
2009538326.tif 000034
【表２】
2009538326.tif 000035
【０２０９】
【表３】
2009538326.tif 000036
【表４】
2009538326.tif 000037
【０２１０】
【表５】
2009538326.tif 000038
【表６】
2009538326.tif 000039
【０２１１】
【表７】
2009538326.tif 000040
【表８】
2009538326.tif 000041
【０２１２】
【表９】
2009538326.tif 000042
【表１０】
2009538326.tif 000043
【０２１３】
【表１１】
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【０２１４】
実施例５１−５３
表２の実施例５１−５３は、３−アルキルまたは３−アリール置換プロリンを含む式(１)を有する本発明の代表的な化合物であり、これらは、本技術分野の当業者にとって明白な適切な出発物質を用いて、上記実施例中に述べられている方法を繰り返すことによって製造できる。
【表１２】
2009538326.tif 000045
【０２１５】
アッセイ
チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤によって介在される疾患の処置のための、プロスタシン阻害剤のようなチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の適性については、チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の阻害効果を決定することによって試験することができる：(１)適切な生化学的アッセイフォーマットを用い、Shipway et al.; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 324(2):953-63中に述べられている方法を用いて、天然の、単離された、純粋な、または組み換えのチャネル活性化プロテアーゼに関して；および／または(２)Bridges et al.; Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001; 281(1):L16-23; および Donaldson et al.; J. Biol. Chem. 2002; 277(10):8338-45中に述べられている方法を用いて、適切な単離細胞またはコンフルエント上皮中のイオンチャネル／イオン輸送機能に関して。
【０２１６】
生化学的アッセイ
組み換えヒトプロスタシンおよびマトリプターゼならびにモルモットプロスタシンを、Shipway et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 324(2):953-63中に述べられている方法によって作製する。この組み換え酵素を、９６または３８４ウェルプレートのような適切なマルチプルウェルアッセイプレートで、試験化合物またはビヒクルを含んでいる電解質バッファー中でインキュベートする。酵素と化合物またはビヒクルを混合した後、定まった時間に、適切な蛍光ペプチド基質をアッセイ混合物に加える。基質は、活性酵素によって切断されるようになるので、蛍光(適切な蛍光プレートリーダーによって測定される)が増大し、そして基質のターンオーバー速度(すなわち、酵素活性)が、定量化され、このようにして、任意の試験化合物の阻害効果を定量化することができる。試験化合物の有効性は、酵素活性(Ｋｉ)の５０％の低下を引き起こす濃度として表される。
【０２１７】
通例、本発明の化合物は、０.１ｎＭ〜５μＭのＫｉ値を有しうる。本発明の化合物の実施例の中には、０.１ｎＭ〜５００ｎＭ；０.１ｎＭ〜５０ｎＭ；０.１ｎＭ〜５ｎＭ；または０.１ｎＭ〜０.５ｎＭのＫｉ値を有するものもありうる。特定の実施例では、本発明の化合物は、０.１ｎＭ〜０.５ｎＭ；０.５ｎＭ〜５ｎＭ；５ｎＭ〜５０ｎＭ；５０ｎＭ〜５００ｎＭ；または５００ｎＭ〜５μＭのＫｉ値を有しうる。更に他の例では、化合物は、０.１ｎＭより少ないか、あるいは５μＭより大きいＫｉ値を有しうる。
【０２１８】
上皮イオン輸送
ヒト気管支上皮細胞を、Danahay et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002 ; 282(2):L226-36)中に記載されている方法によって培養する。適切に分化した時(頂端−空気界面(apical-air interface)の確立した１４−２１日後)、上皮細胞を、ビヒクル、アプロチニン(２００μｇ／ｍｌ)または試験化合物で９０分処理する。次いで上皮を、上皮の頂端側でビヒクル、アプロチニンまたは試験化合物の濃度を維持しながら、Danahay et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002; 282(2):L226-36)中に述べられているチャンバーを用いて入れる。次いで短絡回路電流(ISC)を上皮をゼロミリボルト電圧制限することにより測定する。次いで、アミロリド(１０μＭ)を上皮の頂端表面に添加することによって、アミロリド感受性ＩＳＣが測定される。試験化合物の有効性は、アミロリド感受性ＩＳＣの全アプロチニン感受性成分の５０％阻害を引き起こす濃度として表現される。
【０２１９】
通例、本発明の化合物は、１ｎＭ〜１０μＭのＩＣ５０値を有しうる。本発明の実施例の化合物の中には、１ｎＭ〜１μＭ；または特には１ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０値を有するものもありうる。更に他の例では、本発明の化合物は、１００ｎＭ〜１μＭ、または１μＭ〜１０μＭのＩＣ５０値をもちうる。更に他の例では、化合物は、１ｎＭより少ないか、あるいは１０μＭより大きいＩＣ５０値を有しうる。
【０２２０】
気管電位差(イン・ビボ)
モルモットを、ハロタンおよびＮ２Ｏのような短時間作用性吸入麻酔を用いて麻酔する。短時間作用性麻酔にかかっている間に、胃ゾンデ(oral gavage needle)を、口腔咽頭ルート(oropharangeal route)によって気管の中に挿入する。一旦気管の中に入るとすぐに、少量(５０−２００μｌ)のビヒクルまたは試験化合物を、水をベースとした適切な希釈剤中で、気管中に徐々に注ぎこむ。次いで動物は、麻酔から回復し、十分に歩き回るようになる。あるいは、試験化合物を、エアロゾルまたはドライパウダー投与を用いて、動物に投与することもできる。投与後定められた時間に、ケタミンおよびキシラジンのような適切な麻酔剤を用いて、この動物を外科的に麻酔する。次いで気管を曝露し、そしてプラスチック寒天ブリッジ電極を気管管腔の中に挿入する。参照電極も、また、動物の頸の筋肉層に挿入する。次いでこの気管電位差を、Takahashi et al., Toxicol Appl Pharmacol. 1995; 131(1):31-6中に述べられているように適切なハイ・インピーダンス・ボルトメーターを用いて測定する。試験化合物の効果は、気管電位差の感受性成分における５０％低下を引き起こす投与量として表現される。
【０２２１】
本明細書中に述べられている実施例および実施形態は、例証的目的のみのためであること、そしてそれに照らして様々な修正または変更は、本技術分野における当業者であれば、示唆されるであろうし、そしてこの出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲の範囲中に含まれるであろうことが理解される。本明細書中に引用されている刊行物、特許、および特許出願はすべて、これによって目的のすべてのために引用よって組み込まれている。
【国際調査報告】
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