(57)【要約】  本発明の化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体モジュレーターのプロドラッグであり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体によって介在される疾患の治療、予防及び抑制に有用である。特に、本発明の化合物はＣＢ１受容体のアンタゴニスト又は逆作動薬のプロドラッグである。本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体を調節する化合物に変換するためのこれらの化合物の使用に関する。従って、本発明の化合物は、精神病、記憶欠落、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、神経病、多発性硬化症及びギラン・バレー症候群を含む神経炎症障害、ウイルス脳炎の炎症性後遺症、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、運動障害及び統合失調症の治療において中心作用薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2009537523.tif 000011
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２はフェニルであり、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ３は、ピリジルであり、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、
（１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｅ、
（６）−ＯＮＯ２、
（７）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２、
（８）−ＰＨ（Ｏ）（ＯＲｅ）、
（９）−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１１）−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、
（１２）−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｅ、
（１３）−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２、及び
（１４）−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＰＨ（Ｏ）（ＯＲｅ）、から選択され；
Ｒ２は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、ここでアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒａは、
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＣＦ３、
（１６）−ＯＣＦ３、及び
（１７）シクロヘテロアルキル、から独立して選択され；
各Ｒｂは、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１−１０アルキル、及び
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、から独立して選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、から独立して選択され、又は
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜７員の複素環を形成し、そしてＲｃ及びＲｄが水素以外である場合は、各Ｒｃ及びＲｄは置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒｅは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、から独立して選択され、
ここで、Ｒｅが水素でない場合は、各Ｒｅは置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒｇは、
（１）Ｃ１−１０アルキル、及び
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、から独立して選択され、
各Ｒｈは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、及び
（７）−ＯＣＦ３、から独立して選択され；そして
ｍは、０、１及び２から選択される）で表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａｒ１は、置換されていないか、又はＲｂから選択される１個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ａｒ２は、置換されていないか、又はＲｂから選択される１個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ａｒ３は、置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されているピリジルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２、及び−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅから選択され；
Ｒ２は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素、メチル及びエチルから独立して選択され；
各Ｒｂは、
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣＨ３、
（３）−ＯＣＨ２ＣＦ３、
（４）−Ｃｌ、
（５）−Ｆ、
（６）−Ｂｒ、
（７）−Ｉ、
（８）−ＳＯ２ＣＨ３、
（９）−ＮＨ２、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（１１）ｔ−ブチルオキシカルボニル、
（１２）−ＣＮ、
（１３）−ＣＦ３、
（１４）−ＯＣＦ３、
（１５）メチル、
（１６）エチル、
（１７）イソプロピル、及び
（１８）ｔ−ブチル、から独立して選択され；
各Ｒｅは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、及び
（６）ヘテロアリール、から独立して選択され、
ここでＲｅが水素でない場合は、Ｒｅは置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒｈは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１は、４−クロロフェニルであり、
Ａｒ２は、３−シアノフェニルであり、
Ａｒ３は、置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されているピリジルであり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２、及び−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅから選択され；
Ｒ２は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれメチルであり；
各Ｒｂは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ３及び−ＣＮから独立して選択され；
各Ｒｅは、メチル及びエチルから独立して選択され；
ｍは、０、１及び２から選択される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−アセトキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−（ジエチルホスホリル）−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；及び
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−エトキシスルホニルオキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；から選択される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
カンナビノイド−１受容体によって介在される疾患を治療するのに有用な薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６】
カンナビノイド−１受容体によって介在される疾患が、精神病、記憶欠落、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、神経病、神経炎症障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害、便秘、慢性偽腸閉塞、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、喘息、肥満症及び他の過食に関連する摂食障害から選択される、請求項５記載の使用。
【請求項７】
カンナビノイド−１受容体によって介在される疾患が、物質乱用障害及び過食に関連する摂食障害から選択される、請求項６記載の使用。
【請求項８】
物質乱用障害が、アヘン、アルコール、マリファナ及びニコチンから選択される物質を乱用又は常用する障害であり、前記過食に関連する摂食障害が、肥満症、多食症及び強迫神経性摂食障害から選択される、請求項７記載の使用。
【請求項９】
過食に関連する摂食障害が肥満症である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
肥満症のリスクのあるヒトにおいて肥満症を予防するのに有用な薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物、及びシンバスタチン、エゼチミブ及びシタグリプチンから選択される化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１３】
治療の必要な患者において不眠症の増進に有用な薬物の製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
マリファナ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）及びその誘導体は何世紀も前から医学目的及び保養目的で使用されてきた。マリファナ及びハシシュの主要活性成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であることが判明している。詳細な研究から、Δ９−ＴＨＣ及びカンナビノイドファミリーの他のメンバーの生物作用は、ＣＢ１及びＣＢ２と命名された２種のＧ−タンパク質共役受容体を介して生じることが解明された。ＣＢ１受容体は主として中枢神経系及び末梢神経系に見出され、いくつかの末梢器官にも少しは見出される。ＣＢ２受容体は主としてリンパ系の組織及び細胞に見出される。アラキドン酸に由来するカンナビノイド受容体の３種の内因性リガンドが同定されている（アナンダミド、２−アラキドノイルグリセロール、２−アラキドノイルグリセロールエーテル）。各々は、鎮静、低体温、腸静止、抗痛、鎮痛、カタレプシー、制吐及び食欲刺激を含むΔ９−ＴＨＣに類似の活性を有するアゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
現在では、摂食障害及び／又は禁煙を治療する臨床試験において、インバースアゴニスト又はアンタゴニストとして特徴づけられた少なくとも２種のＣＢ１モジュレーター、アコンプリア（リモナバント、Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−ｌ−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）及び３−（４−クロロフェニル−Ｎ’−（４−クロロフェニル）スルホニル−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−カルボキサミド（ＳＬＶ−３１９）が存在する。ヒト用医薬、特に、改良された薬物動態学及び薬力学的特性を有する化合物のようなプロドラッグとして使用するための適当な薬物動態学的特性及び薬力学的特性を有する強力な低分子量ＣＢ１モジュレーターが依然として要望されている。
【０００３】
ＷＯ０３／０７７８４７、０３／０８２１９０、０３／０８６２８８、０３／０８７０３７、０４／０４８３１７、０４／０５８１４５、０５／００９４７９、０５／０２７８３７、０５／０４４７８５は、非環式コアを有するＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストを開示している。Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｅ．Ｍ，ら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９６７，１０，７１７及びＰｉｎｅｓ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６７，１０，７２５は、血漿コレステロール及びペニシリン配列に影響を及ぼすマレアミン酸を開示している。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、一般式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2009537523.tif 000002
【０００６】
の新規化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関し、これは三級アルコール（Ｒ１＝水素）のプロドラッグであり、そしてカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体によって介在される疾患の治療、予防及び抑制に有用である。本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体に選択的に拮抗することのできる、三級アルコール（Ｒ１＝水素）の薬学的性質を向上させる新規化合物の使用に関する。このように、本発明の化合物は、精神病、記憶欠落、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、神経病、多発性硬化症及びギヤン−バレー症候群を含む神経炎症障害、ウイルス脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、運動障害及び統合失調症の治療における中枢作用薬として有用である。前記化合物は、物質乱用障害、特に、アヘン、アルコール、マリファナ、及び喫煙の停止を含むニコチンの乱用及び／又は習慣性の治療にも有用である。前記化合物は、肥満症、又は過剰食物摂取、及び左心室肥大を含むそれらの合併症に関連する摂食障害の治療にも有用である。前記化合物は、便秘、及び慢性偽腸閉塞の治療にも有用である。肝硬変、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療にも有用である。前記化合物は、喘息及び不眠症の増進の治療にも有用である。
【０００７】
本発明は、これらの病状の治療、これらの病状の治療に有用な薬物の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、式Ｉの本発明の化合物と、他の利用できる医薬品との併用による、これらの病状の治療にも関する。
【０００８】
本発明は、活性成分として前記化合物の１種を含む医薬製剤にも関する。
【０００９】
更に、本発明は、本発明の化合物の製造方法に関する。
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、構造式Ｉ
【００１１】
【化２】
2009537523.tif 000003
【００１２】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２はフェニルであり、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ３は、ピリジルであり、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｅ、−ＯＮＯ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２、−ＰＨ（Ｏ）（ＯＲｅ）、−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｅ、−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２、及び−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＰＨ（Ｏ）（ＯＲｅ）から選択され；
Ｒ２は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、ここでアルキルはＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒａは、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及びシクロヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され、又は
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜７員の複素環を形成し、そしてＲｃ及びＲｄが水素以外である場合は、各Ｒｃ及びＲｄは置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され、
ここで、Ｒｅが水素でない場合は、各Ｒｅは置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｅから独立して選択され；
各Ｒｈは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択され；そして
ｍは０、１及び２から選択される）
で表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１３】
構造式Ｉの化合物はカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のモジュレーターのプロドラッグであり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体によって介在される疾患の治療、予防及び抑制に有用である。特に、本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストのプロドラッグである。本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体を調節する化合物に変換されるこれらの化合物の使用に関する。
【００１４】
一実施態様においては、Ａｒ１及びＡｒ２はフェニルであり、置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００１５】
一つのクラスにおいては、Ａｒ１は、置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニルである。
【００１６】
他のクラスにおいては、Ａｒ１は、置換されていないか、又はＲｂから選択される１個の置換基で置換されているフェニルである。
【００１７】
一つのクラスにおいては、Ａｒ１は、４位においてＲｂで置換されているフェニルである。
【００１８】
一つのクラスにおいては、Ａｒ１は４−クロロフェニルである。
【００１９】
一つのクラスにおいては、Ａｒ２は、置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニルである。
【００２０】
他のクラスにおいては、Ａｒ２は、置換されていないか、又はＲｂから選択される１個の置換基で置換されているフェニルである。
【００２１】
一つのクラスにおいては、Ａｒ２は、３位においてＲｂで置換されているフェニルである。
【００２２】
一つのサブクラスにおいては、Ａｒ２は、３−シアノフェニル及び３−ブロモフェニルから選択される。他のサブクラスにおいては、Ａｒ２は３−シアノフェニルである。
【００２３】
一実施態様においては、Ａｒ３は、置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているピリジルである。
【００２４】
一つのクラスにおいては、Ａｒ３は、置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されているピリジルである。
【００２５】
他のクラスにおいては、Ａｒ３は、置換されていないか、又はメチル、クロロ、トリフルオロメチル及び−ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されているピリジルである。
【００２６】
一実施態様においては、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｅ、−ＯＮＯ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２、−ＰＨ（Ｏ）（ＯＲｅ）、−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｅ、−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｅ）２、及び−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＰＨ（Ｏ）（ＯＲｅ）から選択される。
【００２７】
他のクラスにおいては、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２、及び−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅから選択される。
【００２８】
他のクラスにおいては、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２、及び−ＣＨ（２−ｍ）（Ｃ１−６アルキル）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅから選択され、ここで各Ｒｅは、メチル及びエチルから独立して選択される。
【００２９】
一実施態様においては、Ｒ２は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、ここでアルキルは、Ｒａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
他の実施態様においては、Ｒ２は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、ここでアルキルは、Ｒａから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
一つのクラスにおいては、Ｒ２は、水素及びＣ１−４アルキルから選択される。
【００３２】
他のクラスにおいては、Ｒ２は、水素、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される。
【００３３】
一つのサブクラスにおいては、Ｒ２は、水素、メチル及びエチルから選択される。
【００３４】
他のサブクラスにおいては、Ｒ２は、水素及びメチルから選択される。
【００３５】
一実施態様においては、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択される。一つのクラスにおいては、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素、メチル及びエチルから独立して選択される。サブクラスにおいては、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれメチルである。
【００３６】
一実施態様においては、各Ｒａは、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及びシクロヘテロアルキルから独立して選択される。
【００３７】
一つのクラスにおいては、各Ｒａは、−ＯＲｅ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ハロゲン、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。
【００３８】
他のクラスにおいては、各Ｒａは、ヒドロキシ、メトキシ、メチルカルボニルオキシ、フルオロ、クロロ、メチルチオ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチルアミノ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、−ＣＮ、Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。
【００３９】
更に他のクラスにおいては、各Ｒａは、ヒドロキシ、メトキシ、メチルカルボニルオキシ、フルオロ、クロロ、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。
【００４０】
更なる他のクラスにおいては、各Ｒａは、フルオロ、ヒドロキシ、メチルカルボニルオキシ及びクロロから独立して選択される。
【００４１】
一実施態様においては、各Ｒｂは、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シクロヘテロアルキル、Ｃ１−１０アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される。
【００４２】
一つのクラスにおいては、各Ｒｂは、−ＯＲｅ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ハロゲン、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シクロヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される。
【００４３】
他のクラスにおいては、各Ｒｂは、−ＯＲｅ、ハロゲン、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シクロヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される。
【００４４】
更に他のクラスにおいては、各Ｒｂは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ｔ−ブチルオキシカルボニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブチルから独立して選択される。
【００４５】
更に他のクラスにおいては、各Ｒｂは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ３及び−ＣＮから独立して選択される。
【００４６】
一実施態様においては、Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され、又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜７員の複素環を形成し、そしてＲｃ及びＲｄが水素以外である場合には、各Ｒｃ及びＲｄは置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００４７】
他の実施態様においては、各Ｒｃは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒｃが水素でない場合は、各ＲｃはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００４８】
この実施態様の一つのクラスにおいては、各Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル、アリール、ヘテロアリール、アリール−メチル及びヘテロアリール−メチルから独立して選択され、ここで、Ｒｃが水素でない場合は、各ＲｃはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００４９】
一つの他のクラスにおいては、各Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒｃが水素でない場合は、各ＲｃはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５０】
一つのサブクラスにおいては、各Ｒｃは、水素及びメチルから独立して選択され、ここで、Ｒｃが水素でない場合は、ＲｃはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５１】
一実施態様においては、各Ｒｄは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒｄが水素でない場合は、各ＲｄはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５２】
一つのクラスにおいては、各Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル、アリール、ヘテロアリール、アリール−メチル及びヘテロアリール−メチルから独立して選択され、ここで、Ｒｄが水素でない場合は、各ＲｄはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５３】
他のクラスにおいては、Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒｄが水素でない場合は、各ＲｄはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５４】
更に他のクラスにおいては、各Ｒｄは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘテロアルキル、フェニル、ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒｄが水素でない場合は、各ＲｄはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５５】
このクラスのサブクラスにおいては、各Ｒｄは、水素及びメチルから独立して選択される。
【００５６】
一実施態様においては、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒｃ及びＲｄによって形成された複素環は置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５７】
一つのクラスにおいては、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって４〜７員環の複素環を形成し、ここで、Ｒｃ及びＲｄによって形成された複素環は置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５８】
一実施態様においては、各Ｒｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒｅが水素でない場合は、各Ｒｅは置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００５９】
一つのクラスにおいては、各Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−メチル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル−メチル、アリール、ヘテロアリール、アリール−メチル及びヘテロアリール−メチルから独立して選択され、ここで、Ｒｅが水素でない場合は、各Ｒｅは置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００６０】
他のクラスにおいては、各Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｒｅが水素でない場合は、Ｒｅは置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００６１】
一つのサブクラスにおいては、各Ｒｅは、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３及びｔ−ブチルから独立して選択される。
【００６２】
一実施態様においては、各Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｅから独立して選択される。
【００６３】
一つのクラスにおいては、各Ｒｇは、Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
【００６４】
他のクラスにおいては、各Ｒｇは、メチル又はメチルカルボニルである。
【００６５】
一つのサブクラスにおいては、各Ｒｇはメチルである。
【００６６】
一実施態様においては、各Ｒｈは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。
【００６７】
一つのクラスにおいては、各Ｒｈは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。
【００６８】
一つのサブクラスにおいては、各Ｒｈは、フルオロ、クロロ、メチル、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。
【００６９】
「アルキル」、及びアルコキシ、アルカノイルのような「アルク」という接頭辞を有するその他の基は、直鎖状又は分枝状、又はそれらの組み合わせの炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００７０】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖状又は分枝状、又はそれらの組み合わせの炭素鎖を意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００７１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖状又は分枝状、又はそれらの組み合わせの炭素鎖を意味する。アルキニルの具体例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００７２】
「シクロアルキル」は、各々が３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は架橋した飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル等が含まれる。本発明の一実施態様においては、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。
【００７３】
「アリール」は炭素原子のみを含有する単環式又は二環式の芳香環を意味する。アリールの具体例には、フェニル、ナフチル等が含まれる。一実施態様においては、アリールはフェニルである。
【００７４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、各々が５〜６個の原子を含有する、単環式又は二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、オキサゾリジニル等が含まれる。ヘテロアリール環は、１個以上の炭素原子上で置換されていてもよい。本発明の１実施態様においては、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、チエニル、７−アザインドリル、ベンゾイソキサゾリル、インドリニル、インドリル、インダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾリルピリジル及びベンゾトリアゾリルから選択される。
【００７５】
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含み、各々が３〜１０個の原子を含有する、単環式、二環式又は架橋された飽和環を意味し、結合点は炭素又は窒素であってもよい。「シクロヘテロアルキル」の具体例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ジオキサニル、オキサニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、テトラヒドロフラニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン（チオモルホリニル）、ヘキサヒドロチエノ−ピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチル等が含まれる。この用語には、窒素を介して結合した２−又は４−ピリドン又はＮ−置換−（ｌＨ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）等の、部分的に不飽和の非芳香族単環も含まれる。シクロヘテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素上で置換されていてもよい。本発明の一実施態様においては、シクロヘテロアルキルは、フラニル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロキノリニル及びジヒドロインドリルから選択される。
【００７６】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００７７】
いずれかの成分又は式Ｉに任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒｄ等）が１回以上存在する場合、各発現における定義は、他の発現における定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換変数における結合を横断する曲線は、結合のポイントを表わす。
【００７８】
本発明の開示において用いられる標準的命名法の下では、指定した側鎖の末端部分を最初に記載し、次いで、隣接する官能基から結合点までの官能性で示す。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【００７９】
【化３】
2009537523.tif 000004
【００８０】
と等価である。
【００８１】
本発明の化合物の選択においては、化学構造の結合性及び安定性に関する周知の原理に適合するように種々の置換基、すなわちＲ１、Ｒ２等を選択すべきであることは、当業者に明らかであろう。
【００８２】
「置換された」なる用語は、記載の置換基による多重置換を含むことを意味する。多重置換部分が開示されているか又は特許請求の範囲に記載されている場合、置換化合物は、開示されたか又は特許請求の範囲に記載された置換部分の１個以上によって単独で又は複数で独立して置換されていてもよい。独立して置換されるという表現は、（２個以上の）置換基が同じでもよく異なってもよいことを意味する。
【００８３】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含んでもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生成し得る。本発明は、式Ｉの化合物のこのような異性体形態をすべて包含することを意図する。
【００８４】
本明細書に記載される化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含み、特に指定がなければＥ及びＺの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
【００８５】
互変異性体は、化合物の１個の原子から化合物の他の原子への迅速なプロトンシフトが生じる化合物であると定義される。本明細書に記載される化合物のいくつかは、異なる水素結合点を有する互変異性体として存在し得る。このような例はケト−エノール互変異性体として公知のケトン及びそのエノール形である。個々の互変異性体及びそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００８６】
式Ｉの化合物は、例えばＭｅＯＨ又は酢酸エチル、又はそれらの混合物のような適当な溶媒から分別結晶化によって鏡像異性体のジアステレオ異性体対に分割し得る。このようにして得られた鏡像異性体対は慣用の手段、例えば、光学活性アミンを分割剤として用いるか、又はキラルＨＰＬＣカラムによって個々の立体異性体に分割し得る。
【００８７】
また、公知の立体配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いる立体特異的合成によって一般式Ｉの化合物の鏡像異性体を得ることもありえる。
【００８８】
更に、本発明の化合物の結晶質形態のいくつかは、多形晶として存在し得、これらも本発明に包含されることを意図する。更に、本発明の化合物のいくつかは、水又は一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００８９】
一般には、本発明の化合物を鏡像異性的に純粋な配合物として投与することが好ましい。ラセミ混合物は多くの慣用的方法のいずれかによって個々の鏡像異性体に分割してもよい。これらの方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤で誘導体化し次いでクロマトグラフィー分離するか結晶化する方法、ジアステレオマー塩の分別結晶化が含まれる。
【００９０】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機の塩基、及び無機又は有機の酸を含む薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から製造された塩を意味する。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される無毒の有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語には、更に、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、硫酸水素塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシラート、ホウ酸塩、メチルブロマイド、臭化物、メチルニトレート、エデト酸カルシウム、メチルスルフェート、カムシラート、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシラート、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エディシラート、パモ酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エストール酸塩、パルミチン酸塩、エシラート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、亜酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクラート、ヨウ化物、トシラート、イソチオン酸塩、トリエチヨーダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩等の任意の許容される塩が含まれ、これらは、溶解度特性又は加水分解特性を修飾する剤形で用いられてもよく、又は持続放出配合物又はプロドラッグ配合物として用いられてもよい。
【００９１】
本明細書に用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩も含むことを意図することが理解されるだろう。
【００９２】
本発明の化合物はＣＢ１受容体のモジュレーターである。特には、構造式Ｉの化合物はＣＢ１受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストである。
【００９３】
「アゴニスト」は、受容体に結合し、収縮、弛緩、分泌、酵素活性の変化等の内因性調節化合物の作用を模倣する化合物（ホルモン、神経伝達物質又は合成化合物）である。「アンタゴニスト」は、固有の調節活性がなく、内因性アゴニストの結合を妨害するか又はアゴニストの作用を阻害することによってその効果を生じる化合物である。「インバースアゴニスト」は、受容体に作用するが特定受容体のアゴニストによる効果の反対の効果を生じる化合物である。
【００９４】
本発明の化合物はＣＢ１受容体のモジュレーターであり、従って、精神病、記憶欠落、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、神経病、多発性硬化症及びギラン・バレー症候群を含む神経炎症障害、ウイルス脳炎の炎症性後遺症、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、運動障害及び統合失調症の治療において中枢作用薬として有用である。特に、本発明の化合物はＣＢ１受容体のアンタゴニスト／インバースアゴニストである。本発明の化合物は、物質乱用異常症、特にアヘン剤、アルコール、マリファナ及びニコチンの治療にも有用である。特に、本発明の化合物は禁煙に有用である。本発明の化合物は、肥満症又は摂食障害、及び左心室肥大を含む食物過剰摂取に関連する合併症の治療、及び犬及び猫を含む他の哺乳種における肥満症の治療及び予防にも有用である。本発明の化合物は、便秘及び慢性偽腸閉塞の治療にも有用である。本発明の化合物は、肝硬変、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療、不眠症の増進やぜんそくの治療にも有用である。
【００９５】
化合物「の投与」又は「を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療の必要な個体に与えることを意味すると理解されるべきである。
【００９６】
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、このような治療又は予防の必要な哺乳動物患者への有効量の構造式Ｉの化合物の投与によって実施される。本発明の方法による予防的投与についての必要性は、周知の危険因子の使用によって決定される。個々の化合物の有効量は、最終の解析において、そのケースを担当する医師、獣医師によって決定されるが、治療される正確な疾患、疾患の重症度、患者に由来する他の疾患、病状、投与経路の選択、患者が付随して必要とする他の薬剤及び治療、及び医師の判断における他の要因に依存する。
【００９７】
これらの疾患又は障害に対する本発明の化合物の有用性は、文献に報告された動物疾患モデルで証明され得る。以下は、このような動物疾患モデルの具体例である：（ａ）ラットの摂食抑制及びその結果として生じる体重減少（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９８，６３，１１３−１１７）；（ｂ）キヌザルの甘い食べ物摂取の減少（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍ．１９９８，９，１７９−１８１）；（ｃ）マウスのショ糖及びエタノール摂取の減少（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９７，１３２，１０４−１０６）；（ｄ）ラットの運動活性及び位置条件つけの増加（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９８，１３５，３２４−３３２；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，１５１：２５−３０）；（ｅ）マウスの自発歩行活性（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７７，５８６−５９４）；（ｆ）マウスのアヘン剤自己投与の減少（Ｓｃｉ．１９９９，２８３，４０１−４０４）；（ｇ）喘息の種々の段階のモデルであるヒツジ及びモルモットの気管支過応答（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍら、“α４−Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌａｔｅ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｓｈｅｅｐ”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６（１９９３）及びＡ．Ａ．Ｙ．Ｍｉｌｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ、“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＶＬＡ−４  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｉｎ  ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ．”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４３（１９９５））；（ｈ）四塩化炭素によって誘発される進行肝硬変の血管拡張状態の考察（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，７（７），８２７−８３２）；（ｉ）マカクザルのアミトリプチリン誘発便秘は緩下薬の評価に役立つ（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（Ｊａｐａｎ），２０００，２３（５），６５７−９）；（ｊ）小児の慢性偽腸閉塞の神経病及び小児の慢性偽腸閉塞の神経病に関連した動物モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（Ｅｎｇｌａｎｄ），２００１，１９４（３），２７７−８８）。
【００９８】
予防的又は治療的に投与する式Ｉの化合物の投与量は、当然、治療すべき病状の種類及び重症度と、具体的な式Ｉの化合物及びその投与経路に従って変更される。また、個々の患者の年齢、体重及び応答に従って変更される。一般に、１日あたりの投与量は、単回又は分割投与で、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇであり、この量を１回で投与する。また、いくつかの場合にはこれらの範囲外の投与量を使用することが必要であろう。
【００９９】
静脈内投与組成物を用いる場合には、式Ｉの化合物の適切な投与量範囲は、１日に体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、一実施態様においては、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、他の実施態様においては、０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。
【０１００】
経口組成物を用いる場合には、式Ｉの化合物の適切な投与量範囲は、例えば１日あたり、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一実施態様においては、投与量範囲は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与の場合、治療される患者の薬用量を症状に応じて調節するために、場合によっては組成物を、好ましくは、０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１２．５、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０又は１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供する。
【０１０１】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中の「組成物」なる用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）とを含む製品、並びに、２種以上の成分の組合せ、複合化又は凝集、又は、１種類又は複数の成分の解離、又は、１種類又は複数の成分の他の種類の反応又は相互作用から直接又は間接に得られる製品を含むように意図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの組成物、追加の有効成分及び医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造される組成物を包含する。
【０１０２】
哺乳動物、特にヒト又はイヌ若しくはネコのような愛がん動物に有効量の本発明の化合物を与えるため任意の投与経路を使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺内、鼻腔内等の経路を使用し得る。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等が含まれる。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含み、また、薬学的に許容される担体、及び場合によっては他の治療用成分を含む。「薬学的に許容される」なる表現は、担体、稀釈剤又は賦形剤が配合物の他の成分と適合しなければならないこと、及び、その受容者に有害であってはならないことを意味する。組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）、眼内（眼科用）、肺内（エアロゾル吸入）又は鼻腔内投与に適した組成物を含むが、いずれの場合にも最適投与経路は治療される症状の種類及び重症度、及び有効成分の種類に依存するであろう。これらは単位剤形で提供されるのが好都合であり、薬学の分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０１０４】
吸入投与のためには、本発明の化合物を加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で、又は配合可能な粉末の形態で送達するのが好都合であり、粉末組成物は吹送粉末の吸入装置を用いて吸入され得る。好ましい吸入剤送達システムは、炭化フッ素又は炭化水素のような適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として配合し得る計測量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、又は、追加の賦形剤を使用し、又は使用しないで式Ｉの化合物の乾燥粉末として配合し得る乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【０１０５】
式Ｉの化合物の適当な局所用配合物には、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、溶液、軟膏、ジェル、ローション、散布用粉末等が含まれる。本発明の化合物を含む局所用医薬組成物は、通常は、約０．００５〜５重量％の活性化合物を薬学的に許容される媒体と混合して含む。本発明の化合物を投与するために有用な経皮貼付薬は当業者によく知られた製品である。
【０１０６】
実際の使用においては、式Ｉの化合物は、有効成分として慣用の医薬配合技術に従って医薬担体と均質に混合する。担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて多様な形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）の形態を有してもよい。経口剤形の組成物を調製するためには任意の常用の医薬媒体を用いればよく、例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液のような経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤等を使用し、例えば粉末、カプセル及び錠剤のような経口固体製剤の場合には、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、稀釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤のような担体を用いる。固体経口製剤は液体製剤よりも好ましい。投与が容易であるという理由で、錠剤及びカプセル剤が最も有利な剤形単位であり、この場合には、明らかに固体医薬担体が使用される。所望の場合には、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤をコーティングしてもよい。
【０１０７】
前記に挙げた常用の剤形以外に、式Ｉの化合物をＵＳ第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第３，６３０，２００号及び第４，００８，７１９号に記載されているような制御放出手段及び／又は送達装置によって投与してもよい。
【０１０８】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル（適時放出配合物及び持続放出配合物を含む）、丸剤、カシェ剤、散剤、顆粒剤、又は錠剤のような不連続単位として、散剤又は顆粒剤として、又は、エリキシル、チンキ、溶液、懸濁液、シロップ、エマルションを含む水性液体、非水性液体中の溶液又は懸濁液、水中油型エマルション又は油中水型エマルションとして提供され得る。このような組成物は、製薬のいずれかの方法によって調製してもよいが、すべての方法が１種又は複数の必要成分を構成する担体に有効成分を混合する段階を含む。一般に、組成物は、有効成分を液体担体又は微砕固体担体又は双方担体と均一及び均質に混合し、次いで、必要な場合には、製品を所望の外見に成型することによって調製される。例えば、錠剤は、場合によっては１種又は複数の成分と共に圧縮又は成形することによって調製してもよい。圧縮錠剤は、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性稀釈剤、表面活性剤又は分散剤と混合した粉末又は顆粒のような自由流動性形態の有効成分を適当な機械で圧縮することによって調製してもよい。成形錠剤は、不活性液体稀釈剤で湿潤させた本発明の粉末状化合物の混合物を適当な機械で成形することによって調製してもよい。治療される患者の症状に応じて投与量を調節するために錠剤、カシェ剤又はカプセルの各々が、約０．０１〜１，０００ｍｇ、特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０及び１，０００ミリグラムの有効成分を含有するのが望ましい。
【０１０９】
本発明の化合物の追加の適当な投与手段には、注射、静脈内又は注入、腹腔内、皮下、筋肉内、及び封鎖又は非封鎖の局所投与が含まれる。
【０１１０】
本発明の具体例は前記に記載の化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。本発明の具体例はまた、前記に記載の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを組み合わせた医薬組成物である。本発明の１つの具体例は、前記に記載の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを組み合わせる工程を含む医薬組成物の製造方法である。
【０１１１】
用法は、１日の投与量を１回で投与してもよく、又は１日の合計投与量を２回、３回又は４回に分割して投与してもよい。さらに、投与するのに選択した個々の化合物の特性に基づいて、更に少ない頻度、例えば週１回、隔週１回、月１回等で投与してもよい。投与頻度が少ないほど、これに対応する１回の投与量は、当然に増えるであろう。
【０１１２】
鼻腔経路、経皮経路、直腸又は膣内座薬剤、又は連続静脈内溶液で投与するとき、投与レジメを通じて投与は断続的でなく連続的であろう。
【０１１３】
以下の表は式Ｉの化合物の代表的な医薬剤形の例である。
【０１１４】
【化４】
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【０１１５】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患又は病状の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬剤と併用してもよい。このような他の薬剤は、それらの常用の経路及び量で式Ｉの化合物と同時又は連続的に投与してもよい。式Ｉの化合物を１種又は複数の他の薬剤と同時に用いる場合には、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種又は複数の他の有効成分も含有するものを包含する。式Ｉの化合物と併用することのできる他の有効成分の具体例には、抗精神病薬、認識増進薬、抗偏頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症薬、不安寛解薬、抗パーキンソン薬、抗てんかん薬、食欲減退薬、セロトニン再吸収阻害剤、他の抗肥満薬、並びに抗糖尿病薬、脂質降下薬、降圧薬が含まれるがこれらに限定されず、これらは別個に投与してもよく、又は同一医薬組成物として投与してもよい。
【０１１６】
本発明はまた、ＣＢ１受容体モジュレーターが介在する疾患の治療又は予防方法を提供し、該方法は、ＣＢ１受容体モジュレーターが介在する疾患の治療の必要な患者又は該疾患が発症する危険のある患者に、ＣＢ１受容体モジュレーターと１種又は複数の有効成分とが一緒に効果的な軽減を与えるような量で投与する工程を含む。
【０１１７】
本発明の更なる態様においては、ＣＢ１受容体モジュレーターと１種類又は複数の有効成分とを、少なくとも１種類の医薬的に許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１１８】
従って、本発明の更なる態様においては、ＣＢ１受容体モジュレーターが介在する疾患の治療又は予防用医薬を製造するためのＣＢ１受容体モジュレーターと１種類又は複数の有効成分との使用が提供される。本発明の追加目的又は代替目的によれば、ＣＢ１受容体モジュレーター介在疾患の予防又は治療のためにＣＢ１受容体モジュレーターと１種類又は複数の有効成分とを同時に、別々に、又は連続的に用いるために組み合わせた製剤として含む製品が提供される。このような組合せ製剤は、例えばツインパックの形態であってもよい。
【０１１９】
肥満症、神経性過食症及び強迫摂食障害を含む摂食障害を治療及び予防するために、本発明の化合物を他の食欲減退薬と併用し得ることは理解されるだろう。
【０１２０】
本発明はまた、このような治療の必要な患者に、一緒に効果的な軽減を与えるようなそれぞれの量の本発明の化合物と食欲減退薬とを投与する工程を含む摂食障害の治療又は予防方法を提供する。
【０１２１】
本発明の化合物と併用して用いられる適切な食欲減退薬には、アミノレックス、アンフェクローラル、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フエンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス及びシブトラミン、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。特に適切な食欲減退薬のクラスは、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミンを含むハロゲン化アンフェタミン、及びそれらの薬学的に許容される塩である。本発明の化合物と併用して用いられる特定のハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミン及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１２２】
本発明はまた、一緒になって有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と肥満症及び肥満関連状態の治療に有用な他の薬剤とを、治療の必要な患者に投与する工程を含む、肥満症の治療又は予防方法を提供する。
【０１２３】
本発明の化合物と併用して用いられる適切な薬剤には、
（ａ）以下のような抗糖尿病薬、（１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３及びＬＹ−３００５１２等、及び、ＷＯ９７／１０８１３、９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５及び０３／０２７１１２に開示された化合物、及びＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲガンマモジュレーター）、例えばＴ１３１（アムジェン）、ＦＫ６１４（フジサワ）、ネトグリタゾン及びメタグリダセン；（２）ビグアニド、例えば、ブホルミン；メトホルミン；及びフェンホルミン等；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター、例えば、ＩＳＩＳ１１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１、及びＷＯ０４／０４１７９９、０４／０５０６４６、０２／２６７０７、０２／２６７４３、０４／０９２１４６、０３／０４８１４０、０４／０８９９１８、０３／００２５６９、０４／０６５３８７、０４／１２７５７０及びＵＳ第２００４／１６７１８３号に開示された薬剤；（４）スルホニルウレア、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピチド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；及びトルブタミド等；（５）メグリチニド、例えば、レパグリニド、メチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）及びナテグリニド等；（６）アルファグルコシドヒドロラーゼインヒビター、例えば、アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４等；（７）アルファ−アミラーゼインヒビター、例えば、テンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８等；（８）インスリン分泌促進薬、例えば、リノグリリド、ナテグリニド、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１  Ａ−４１６６等；（９）脂肪酸酸化阻害剤、例えば、クロモキシル及びエトモキシル等；（１０）Ａ２アンタゴニスト、例えば、ミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；イアロキサン；及びフルパロキサン等；（１１）インスリン又はインスリン模倣薬、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピッド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（遅効及び超遅効）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）エキセナチド／エキセジン−４、エキセナチドＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪ��１１３１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンに融合したＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃアゴニスト）、Ｓ−２３５２１、及びＷＯ０４／０２２００４、ＷＯ０４／３７８５９に開示された化合物等；（１２）ノンチアゾリジンジオン、例えば、ＪＴ−５０１及びファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）等；（１３）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えば、ＡＶＥ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ  ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ５１２９、ＳＢ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（グラクソスミスクライン）、Ｅ−３０３０（エーザイ）、ＬＹ５１０９２９（リリー）、ＡＫ１０９（アサヒ）、ＤＲＦ２６５５（ドクターレディー）、ＤＲＦ８３５１（ドクターレディー）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（東亜エイヨー）、ナベグリタザール、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール（ＧＡＬＩＤＡ）、レグリタザール（ＪＴＴ−５０１）、チグリタザール、及びＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３に開示された化合物；及び（１４）他のインスリン感受性薬剤；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＧＬＫモジュレーター、例えばＰＳＮ１０５、ＲＯ２８１６７５、ＲＯ２７４３７５、及びＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０３／０００２６２、ＷＯ０３／０５５４８２、ＷＯ０４／０４６１３９、ＷＯ０４／０４５６１４、ＷＯ０４／０６３１７９、ＷＯ０４／０６３１９４、ＷＯ０４／０５０６４５に開示された化合物等；（１７）レチノイドモジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０００２４９に開示された化合物；（１８）ＧＳＫ３ベータ／ＧＳＫ３阻害剤、例えば、４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−ｌＨ−イミダゾール−５−イル］ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１、及び、ＷＯ０３／０３７８６９、０３／０３８７７、０３／０３７８９１、０３／０２４４４７、０５／０００１９２、０５／０１９２１８に開示された化合物等；（１９）グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤、例えば、ＡＶＥ５６８８、ＰＳＮ３５７、ＧＰｉ−８７９、ＷＯ０３／０３７８６４、ＷＯ０３／０９１２１３、ＷＯ０４／０９２１５８、ＷＯ０５／０１３９７５、ＷＯ０５／０１３９８１、ＵＳ第２００４／０２２０２２９号及びＪＰ２００４−１９６７０２に開示された化合物等；（２０）ＡＴＰ消費促進剤、例えばＷＯ０３／００７９９０に開示された化合物；（２１）ＡＶＡＮＤＡＭＥＴのようなＰＰＡＲγアゴニストとメトホルミンとの固定配合物；（２２）ＰＰＡＲパンアゴニスト、例えば、ＧＳＫ６７７９５４；（２３）ＳＮＯＲＦ５５とも呼ばれるＧＰＲ４０（Ｇ−タンパク質結合受容体４０）、例えば、ＢＧ７００、及びＷＯ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示された化合物；（２４）ＧＰＲｌ１９（ＲＵＰ３；ＳＮＯＲＦ２５とも呼ばれる）、例えば、ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト、例えばＡＴＬ−６１８、ＡＴ１−８０２、Ｅ３０８０等；（２６）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ＳＴ１３２７及びＳＴ１３２６等；（２７）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば、ＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３等；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えば、ＡＴ７７０７７、ＢＡＹ６９４３２６、ＧＷ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１、及び、ＷＯ０３／０６４４０４、ＷＯ０５／００７８１、ＵＳ第２００４／０２０９９２８号、第２００４／０２９９４３号に開示された化合物等；（３０）グルコース−６−ホスファーゼ阻害剤；（３１）ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；（３２）ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化物質；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えば、ＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ  １０１６６８０６、及びＷＯ０４／０８９９１６、ＵＳ第６７５９５４６号に開示された化合物等；（３４）ＳＧＬＴ阻害剤、例えば、ＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；
（ｂ）脂質降下剤、例えば、（１）胆汁酸金属封鎖剤、例えば、コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）；及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）等、特にシンバスタチン；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；（４）コレステロール吸収阻害剤、例えば、ＦＭＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（コトブキ製薬）、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、ベータシトステロール、チケシドのようなステロールグリコシド；及び、エゼチミベのようなアゼチジン、及びＷＯ０４／００５２４７に開示された化合物等；（５）アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、アバシミベ、エフルシミベ、パクチミベ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ７９７（住友）、ＳＭ３２５０４（住友）、及びＷＯ０３／０９１２１６に開示された化合物等；（６）ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、ＪＴＴ７０５（日本タバコ）、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（バイエル）、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５等；（７）スクアレンシンターゼ阻害剤；（８）抗酸化剤、例えば、プロブコール等；（９）ＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えば、ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェムカベン及びジェムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４（コーワ）、ＬＹ５１８６７４（リリー）、ＧＷ５９０７３５（グラクソスミスクライン）、ＫＲＰ−１０１（キョーリン）、ＤＲＦ１０９４５（ドクターレディー）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（日本新薬／ロッシュ）、ＳＴ１９２９（Ｓｉｇｍａ  Ｔａｕ）ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ジェムカベンカルシウム、他のフィブル酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）、及び、ＵＳ第６，５４８，５３８号に開示された化合物等；（１０）ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えば、ＧＷ  ４０６４（グラクソスミスクライン）、ＳＲ１０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（ライオン  バイオサイエンス）、及びＷＯ０２／０６４１２５、ＷＯ０４／０４５５１１に開示された化合物等；（１１）ＬＸＲ受容体モジュレーター、例えば、ＧＷ３９６５（グラクソスミスクライン）、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｓａｎｙｏ）、及びＷＯ０３／０３１４０８、ＷＯ０３／０６３７９６、ＷＯ０４／０７２０４１に開示された化合物等；（１２）リポタンパク質合成阻害剤、例えば、ナイアシン；（１３）レニンアンギオテンシン系阻害剤；（１４）Ｐ��ＡＲδ部分アゴニスト、例えば、ＷＯ０３／０２４３９５に開示された化合物；（１５）胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等；及び、胆汁酸金属封鎖剤、例えば、コレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ／ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＧＷ５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ、ＧＳＫ）、ＧＷ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（グラクソスミスクライン）、Ｔ６５９（アムジェン／トゥラリック）、ＬＹ９３４（リリー）、ＮＮＣ６１００５０（ノボ  ノルディスク）、及びＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３、ＷＯ０３／０３５６０３、ＷＯ０３／０７２１００、ＷＯ０３／０９７６０７、ＷＯ０４／００５２５３、ＷＯ０４／００７４３９、及び、ＪＰ１０２３７０４９に開示された化合物等；（１７）トリグリセリド合成阻害剤；（１８）ミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、例えば、インプリタピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（日本タバコ）、ＣＰ３４６０８６、及びＷＯ０３／０７２５３２に開示された化合物等；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘発物質；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤；及び（２４）ナイアシン受容体アゴニスト、例えば、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレーター、例えば、ＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３に開示された化合物；（２６）ＷＯ０３／０３９５３５に開示さているようなナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４に開示されているような置換酸誘導体；（２８）ＨＤＬ浸剤、例えば、ＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（ファイザー）、ＡＰＯ−Ａｌ  Ｍｉｌａｎｏ／ＥＴＣ２１６（ファイザー）、ＥＴＣ−６４２（ファイザー）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、合成三量体性ＡｐｏＡｌ、泡沫細胞を標的とするＢｉｏｒａｌ  Ａｐｏ  Ａｌ等；（２９）ＩＢＡＴインヒビター、例えば、ＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（サノフィーアベンティス）、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（ファイザー）、Ｓ８９２１（シオノギ）、ＡＺＤ７８０６（アストラゼネカ）、ＡＫ１０５（旭化成）等；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤、例えば、ＳＢ４８０８４８（グラクソスミスクライン）、６５９０３２  （グラクソスミスクライン）、６７７１１６（グラクソスミスクライン）等；（３１）脂質組成に影響を与える他の薬剤、例えば、ＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（ファイザー）、ＥＳＰ−５５０１６（ファイザー）、ＡＧＩ１０６７（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１９（アストラゼネカ）；及び、
（ｃ）降圧薬、例えば、（１）利尿薬、例えば、クロルサリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド；ループ利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド及びトルセミド；カリウム回避薬、アミロリド及びトリアムテレン；及びアルデステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、エピレノン等；（２）ベータ−アドレナリン作動性ブロッカー、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロール等；（３）カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イソラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミル等；（４）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル及びゾフェノプリル等；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラト、カドキサトリル及びエカドトリル、フォシドトリル、サンパトリラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９等；（７）血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコール等；（８）アンギオテンシン  ＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プロトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及びＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０等；（９）α／βアドレナリン作動性遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等；（１０）アルファ１ブロッカー、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナファトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ  １６４及びＸＥＮ０１０等；（１１）アルファ２アゴニスト、例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン及びグアノベンズ等；（１２）アルドステロン阻害剤；（１３）ＷＯ０３／０３０８３３に開示されたようなアンジオポエチン−２−結合薬剤、及び
（ｄ）抗肥満薬、例えば（１）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン及びイミプラミン、及びＷＯ０３／００６６３に開示された化合物、並びにセロトニン／ノルアドレナリン再吸収インヒビター、例えばシブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＩＬ）、及び、ドーパミン吸収阻害剤／ノルエピネフリン吸収阻害剤、例えば、ラダファキシン塩酸塩、３５３１６２（グラクソスミスクライン）等；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフエンシン；（３）ＣＢｌ（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばリモナバント（アコンプリア  サノフィ  シンセラボ）、ＳＲ−１４７７７８（サノフィ  シンセラボ）、ＡＶＥ１６２５（サノフィ−アベンティス）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ３１９（ソルベイ）、ＳＬＶ３２６（ソルベイ）、ＣＰ９４５５９８（ファイザー）、Ｅ−６７７６（エステバ）、Ｏ１６９１（Ｏｒｇａｎｉｘ）、ＯＲＧ１４４８１（オルガノン）、ＶＥＲ２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（Ｕｎｉｖ  ｏｆ  Ｓａｓｓａｒｉ／Ｕｎｉｖ  ｏｆ  Ｃａｇｌｉａｒｉ）、及び、ＵＳ第４，９７３，５８７号、第５，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２，７３６号、第５，５３２，２３７号、第５，６２４，９４１号、第６，０２８，０８４号及び第６，５０９３６７号；及びＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０４／０９６７６３、ＷＯ０４／１１１０３９、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０５／０００３０１、ＷＯ０５／０１６２８６、ＷＯ０５／０６６１２６及びＥＰ−６５８５４６に開示された化合物等；（４）グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（住友）、アシル化グレリン（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及びＷＯ０１／８７３３５、ＷＯ０２／０８２５０、ＷＯ０５／０１２３３１に開示された化合物等；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カーバメート）、クロベンプロピット、ヨードフエンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＡ３３１４４０、及びＷＯ０２／１５９０５に開示された化合物；及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カーバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：８３−６（２０００））、及び、プロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））、及びヒスタミンＨ３受容体モジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２４９２８及びＷＯ０３／０２４９２９に開示された化合物；（６）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（タケダ）、Ｔ７１（タケダ／アムジェン）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（アムジェン）、８５６４６４（グラクソスミスクライン）、Ａ２２４９４０（アボット）、Ａ７９８（アボット）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（アリーナ  ファーマシューティカルズ）、ＧＷ８０３４３０（グラクソスミスクライン）、ＮＢＩ−ＩＡ（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−Ｉ（ニューロジェン）、ＳＮＰ−７９４１（シナプティック）、ＳＮＡＰ９８４７（シナプティック）、Ｔ−２２６２９３（シェーリング  プラウ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（埼玉医科大学／カリフォルニア大学アーバイン校）、及び、ＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、ＷＯ０４／００４６１１、ＷＯ０４／００４７２６、ＷＯ０４／０１１４３８、ＷＯ０４／０２８４５９、ＷＯ０４／０３４７０２、ＷＯ０４／０３９７６４、ＷＯ０４／０５２８４８、ＷＯ０４／０８７６８０；及びＪＰ１３２２６２６９、ＪＰ１４３７０５９、ＪＰ２００４３１５５１１に開示された化合物等；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹｌ（ニューロペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ；及び、ＵＳ第６，００１，８３６号；及びＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、���Ｏ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示された化合物；（９）ＮＰＹ５（ニューロペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、例えば、１５２，８０４、Ｓ２３６７（シオノギ）、Ｅ−６９９９（エステバ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（グラクソスミスクライン）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ，Ｓ２３６７（シオノギ）、ＪＣＦ−１０４及びＨ４０９／２２；及びＵＳ第６，１４０，３５４号、第６，１９１，１６０号、第６，２５８，８３７号、第６，３１３，２９８号、第６，３２６，３７５号、第６，３２９，３９５号、第６，３３５，３４５号、第６，３３７，３３２号、第６，３２９，３９５号及び第６，３４０，６８３；及びＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０及びＦＲ２５２３８４；及びＰＣＴ公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、ＷＯ０５／０１４５９２、ＷＯ０５／０１４９３；及び、Ｎｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示された化合物；（１０）レプチン、例えば、組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ホフマン  ラ  ロッシュ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（アムジェン）；（１１）レプチン誘導体、例えば、ＵＳ第５，５５２，５２４号；第５，５５２，５２３号；第５，５５２，５２２号；第５，５２１，２８３号；及びＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６／２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５１９；及びＷＯ９６／２３５２０に開示された化合物；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレソン、ナロキソン及びナルトレキソン；及びＷＯ００／２１５０９に開示された化合物；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ（グラクソスミスクライン）；及びＷＯ０１／９６３０２、０１／６８６０９、０２／４４１７２、０２／５１２３���、０２／５１８３８、０２／０８９８００、０２／０９０３５５、０３／０２３５６１、０３／０３２９９１、０３／０３７８４７、０４／００４７３３、０４／０２６８６６、０４／０４１７９１、０４／０８５４０３に開示された化合物等；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ  １４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド、及びＵＳ第５，７３９，１０６号に開示された化合物；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子、例えば、ＧＩ−１８１７７１（グラクソスミスクライン）；ＳＲ１４６１３１（サノフィ  シンセラボ）；ブタビンジド；及びＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；及び、ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示された化合物；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、及び、ＵＳ第６３５８９５１号、第２００２／０４９１９６号及び第２００２／０２２６３７号；及びＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示された化合物；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えば、ＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（アリーナ  ファーマシューティカルズ）、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（リリー）、ＰＮＵ２２３９４；ＷＡＹ４７０（ワイス）、ＷＡＹ６２９（ワイス）、ＷＡＹ１６１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｒｏｃｈｅ）、ＹＭ３４８；及びＵＳ第３，９１４，２５０号；及びＰＣＴ公開０１／６６５４８、０２／３６５９６、０２／４８１２４、０２／１０１６９、０２／４４１５２；０２／５１８４４、０２／４０４５６、０２／４０４５７、０３／０５７６９８、０５／０００８４９に開示された化合物等；（２０）Ｍ
ｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ７０−６１９（ノボ  ノルディスク）、ＴＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、及び、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／６４００２、００／７４６７９、０１／９９１７５２、０１／０１２５１９２、０１／５２８８０、０１／７４８４４、０１／７０７０８、０１／７０３３７、０１／９１７５２、０１／０１０８４２、０２／０５９０９５、０２／０５９１０７、０２／０５９１０８、０２／０５９１１７、０２／０６２７６６、０２／０６９０９５、０２／１２１６６、０２／１１７１５、０２／１２１７８、０２／１５９０９、０２／３８５４４、０２／０６８３８７、０２／０６８３８８、０２／０６７８６９、０２／０８１４３０、０３／０６６０４、０３／００７９４９、０３／００９８４７、０３／００９８５０、０３／０１３５０９、０３／０３１４１０、０３／０９４９１８、０４／０２８４５３、０４／０４８３４５、０４／０５０６１０、０４／０７５８２３、０４／０８３２０８、０４／０８９９５１、０５／０００３３９、及びＥＰ１４６００６９、及びＵＳ第２００５０４９２６９号、及びＪＰ２００５０４２８３９に開示された化合物等；（２２）モノアミン再吸収阻害剤、例えば、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びそれらの塩、及びＵＳ第４，７４６，６８０号、第４，８０６，５７０号及び第５，４３６，２７２号及びＵＳ公開２００２／０００６９６４、及び、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示された化合物；（２３）セロトニン再吸収阻害剤、例えば、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、及びＵＳ第６，３６５，６３３号及びＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示された化合物；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（２６）植物性薬用化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）インヒビター；（２８）β３（ベータアドレナリン作動性受容体３）アゴニスト、例えば、ラフェベルグロン／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／タケダ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ４２７３５３（ソラベグロン塩酸塩）、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（ニッシン  キョーリン）、ＬＹ−３７７６０４（リリー）、ＫＴ０７９２４（キッセイ）、ＳＲ５９１１９Ａ、及びＵＳ第５，７０５，５１５号、第５，４５１，６７７号；及びＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３７８８１、ＷＯ０４／１０８６７４に開示された化合物等；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）インヒビター、例えば、セルレニン及びＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト、並びに、ＷＯ０３／０３７４３２、ＷＯ０３／０３７８９９に開示された化合物；（３３）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、及び、ＷＯ０２／１５８４５；及びＪＰ２０００２５６１９０に開示された化合物；（３４）ＵＣＰ−１（非結合タンパク質１）、２又は３活性化物質、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、及びレチノイン酸；及びＷＯ９９／００１２３に開示された化合物；（３５）アシルエストロゲン、例えば、ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイルエストロン；（３６）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＰ４７２５５５（ファイザー）、ＫＢ３３０５、及びＷＯ０４／０００８６９、ＷＯ０４／０７５８６４に開示された化合物等；（３７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）インヒビター、例えば、ＢＶＴ３４９８（ＡＭＧ３３１）、ＢＶＴ２７３３、３−（ｌ−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アニュレーン、及びＷＯ０１／９００９１、０１／９００９０、０１／９００９２、０２／０７２０８４、０４／０１１４１０、０４／０３３４２７、０４／０４１２６４、０４／０２７０４７、０４／０５６７４４、０４／０６５３５１、０４／０８９４１５、０４／０３７２５１に開示された化合物等；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、シタグリプチン、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、サキサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、ＧＳＫ８２３０９３、Ｅ３０２４���ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ１６２３６９、ＧＲＣ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ１４０２３、ＰＨＸ１００４、ＰＨＸ１１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３；及びＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０２／１４２７１、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／００５７６６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０５５８８１、ＷＯ０３／０５７１４４、ＷＯ０３／０３７３２７、ＷＯ０４／０４１７９５、ＷＯ０４／０７１４５４、ＷＯ０４／０２１４８７０、ＷＯ０４／０４１２７３、ＷＯ０４／０４１８２０、ＷＯ０４／０５０６５８、ＷＯ０４／０４６１０６、ＷＯ０４／０６７５０９、ＷＯ０４／０４８５３２、ＷＯ０４／０９９１８５、ＷＯ０４／１０８７３０、ＷＯ０５／００９９５６、ＷＯ０４／０９８０６、ＷＯ０５／０２３７６２、ＵＳ第２００５／０４３２９２号及びＥＰ１２５８４７６に開示された化合物；（４０）リパーゼ阻害剤、例えば、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／Ｔａｋｅｄａ）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、ティーサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ及びＲＨＣ８０２６７、及びＷＯ０１／７７０９４、ＷＯ０４／１１１００４及びＵＳ第４，５９８，０８９号、第４，４５２，８１３号、第５，５１２，５６５号、第５，３９１，５７１号、第５，６０２，１５１号、第４，４０５，６４４号、第４，１８９，４３８号及び第４，２４２，４５３に開示された化合物等；（４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；（４２）ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；（４３）グルコーストランスポーター阻害剤；及び、（４４）ホスフェートトランスポーター阻害剤；（４５）食欲減退二環化合物、例えば、１４２６（アベンティス）及び１９５４（アベンティス）、及びＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７及びＷＯ０３／０１５７６９に開示された化合物；（４６）ペプチドＹＹ及びＰＹＹアゴニスト、例えば、ＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ／メルク）、ＡＣ１６２３５２（ＩＣ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＰＥＧ化ペプチドＹＹ３−３６、ＷＯ０３／０２６５９１、０４／０８９２７９に開示された化合物等；（４７）脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリトロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベチューリン酸、ベチューリン等、及びＷＯ０３／０１１２６７に開示された化合物；��４８）転写因子モジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２６５７６に開示された化合物；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えば、ＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、ＵＳ第２００３００９２０４１号に開示された化合物等；（５０）脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体モジュレーター、例えば、ＬＫ−１８４（プロクター＆ギャンブル）等；（５２）５ＨＴ６アンタゴニスト、例えば、ＢＶＴ７４３１６（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（エステバ）、Ｅ−６８１４（エステバ）、ＳＢ３９９８８５（グラクソスミスクライン）、ＳＢ２７１０４６（グラクソスミスクライン）、ＲＯ−０４６７９０（ロッシュ）等；（５３）脂肪酸輸送タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（ファイザー）；（５５）Ｃ−末端成長ホルモンフラグメント、例えば、ＡＯＤ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ  Ｕｎｉｖ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）等；（５６）オキシントモジューリン；（５７）ニューロペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０４／０８３２１８に開示された化合物等；（５８）アミリンアゴニスト、例えば、シンリン／プラムリンチド／ＡＣ１３７（Ａｍｙｌｉｎ）；（５９）Ｈｏｏｄｉａ及びｔｒｉｃｈｏｃａｕｌｏｎ抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３及びその他の腸脂質食欲抑制剤；（６１）ドーパミンアゴニスト、例えば、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ／グラクソスミスクライン）；（６２）ゾニサミド（ＺＯＮＥＧＲＡＮ／大日本／エラン）等；（６３）オキシントモジュリンアナログ又はその誘導体等が含まれ、これらに限定されない。
【０１２４】
本発明の化合物と併用して用いられる特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、クネクサ（Ｑｎｅｘａ）、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン、及びロサルタン、及びヒドロクロロチアジドを含むロサルタンが含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストには、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む、ＷＯ０３／０７７８４７に開示されたもの；及び以下のもの、すなわち、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む、ＷＯ０５／０００８０９に開示されたもの；及び３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１２６】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＡＣＣ−１／２阻害剤には、１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及びそれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
【０１２７】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物には、１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１２８】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む、ＵＳ第２００５−０１８２０４５号、及びＷＯ０５／０７７９０５に開示されるものが含まれる。
【０１２９】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３０】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−硝酸：及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３１】
更に、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストは、本発明の化合物と併用されて有利に用いられる。本発明において用いられるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、当該技術分野において完全に開示されている。本発明で用いられる特定のニューロキニン−１受容体アンタゴニストには、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３、又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、及びそれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、及びその薬学的に許容される塩と有利に併用される。
【０１３４】
「肥満症」は、体脂肪が過剰である状態である。肥満症の操作的定義は、平方メートルの伸長に対する体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される、肥満度指数（ＢＭＩ）に基づいている。「肥満症」は３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、他の点では健康な対象である状態、又は対象が２７ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、少なくとも１種の併存疾患を有する状態を意味する。「肥満の対象」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、他の点では健康な対象であり、又は２７ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、少なくとも１種の併存疾患を有する対象である。「肥満症の危険にある対象」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、他の点では健康な状態である対象、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、少なくとも１種の併存疾患を有する対象である。
【０１３５】
肥満症に関連する危険度の上昇は、アジアでは低い肥満度指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジアの国では、「肥満症」は、少なくとも１種の肥満症誘導又は肥満症関連性併存疾患を伴い、体重の減少を必要とするか、体重減少により改善されると考えられ、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジアの国々では、「肥満症の対象」は、少なくとも１種の肥満症誘導又は肥満症関連性併存疾患を伴い、体重の減少を必要とするか、体重減少により改善されると考えられ、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する対象を意味する。アジアの国々では、「肥満症の危険にある対象」は、２３ｋｇ／ｍ２を超え、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。
【０１３６】
本明細書で用いる場合、「肥満症」なる用語は、肥満症の前記定義の全てを包含することを意図する。
【０１３７】
肥満症誘導性又は肥満症関連併存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病−２型、グルコース耐性異常、異常な空腹時グルコース、インシュリン抵抗性症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィッキアン症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、整形外科障害、変性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定されない。特に、併存疾患には高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、グルコース耐性異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満症関連病状が含まれる。
【０１３８】
（肥満症及び肥満症関連障害）の「治療」は、本発明の化合物を投与して、肥満症対象の体重を低減又は維持することを意味する。治療の一つの結果は、本発明の化合物投与直前における対象の体重と比較した肥満対象の体重の減少であり得る。治療の他の結果は、食事、運動又は薬物療法の結果として以前に失われた体重が戻ることを防ぐことであり得る。治療の更に他の結果は、肥満症関連疾患の発生及び／又は重症度の低下であり得る。この治療は、総食物摂取の低下、あるいは炭水化物又は脂肪のような食事の具体的な成分の摂取の減少を含む対象の食物又はカロリー摂取の減少；及び／又は栄養素吸収の阻害；及び／又は代謝速度低下の阻害；並びに治療の必要な患者の減量を適切に生じることもある。この治療は、代謝速度の減少ではなく、又はそれに加えて代謝速度の上昇等の代謝速度の変化；及び／又は通常は体重の減少によって生じる代謝抵抗性の最小化を生じることもある。
【０１３９】
（肥満症及び肥満症関連障害）の「予防」は、本発明の化合物を投与して、肥満の危険がある対象の体重を低減又は維持することを意味する。予防の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での対象の体重と比較した肥満の危険性がある対象の体重の減少であり得る。予防の他の結果は、食事、運動又は薬物療法の結果として以前失われた体重が戻ることを防ぐことであり得る。予防の更に他の結果は、肥満の危険がある対象における肥満発症の前に投与を行った場合の肥満発生の防止であり得る。予防の他の結果は、肥満の危険がある対象における肥満発症の前に投与を行った場合の肥満症関連障害の発生及び／又は重症度の低下であり得る。更に、すでに肥満である対象において治療を開始する場合、このような治療は、限定されないがアテローム性動脈硬化、２型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インシュリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症のような肥満症関連障害の発症、進行又は重症度を防止することであり得る。
【０１４０】
本明細書中の肥満症関連疾患は、肥満に付随するか又は肥満を原因とするか又は肥満の結果として生じる疾患である。肥満症関連疾患の具体例は、過食、食欲亢進症、高血圧、糖尿病、血漿インシュリン濃度及びインシュリン抵抗性の向上、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心拍及び整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損事象、正常変異体不足体質（ｎｏｒｍａｌ  ｖａｒｉａｎｔ  ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｔｕｒｅ）、ターナー症候群、及び代謝活性の低下、又は、例えば、急性リンパ芽球白血病の小児では全無脂肪重量の割合として表される安静時エネルギー消費の減少を示すその他の病的状態である。肥満症関連疾患の別の具体例は、Ｘ症候群として知られるメタボリックシンドローム、インシュリン抵抗性症候群、不妊症、男性の性機能不全症、女性の多毛症等の性機能及び生殖機能の不全、胃食道逆流のような肥満関連胃腸の運動障害、肥満低換気症候群（ピクウィック症候群）のような呼吸障害、心血管障害、全身脈管系炎症のような炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、背下部疼痛、胆嚢病、痛風及び腎臓癌である。本発明の化合物はまた、左心室肥大の危険抑制のような肥満症の副作用の危険の抑制にも有効である。
【０１４１】
式Ｉの化合物は、また、猫及び犬における、肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防に有用である。そのようなものとして、「哺乳動物」なる用語には、猫及び犬のような愛がん動物が含まれる。
【０１４２】
本明細書で用いられる「糖尿病」なる用語には、インシュリン依存性糖尿病（１型糖尿病としても知られるＩＤＤＭ）、及びインシュリン非依存性糖尿病（２型糖尿病としても知られるＮＩＤＤＭ）の両方が含まれる。１型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病は、インシュリンの絶対的不足の結果であり、そのホルモンがグルコースの利用を調節する。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（すなわち、非インシュリン依存性糖尿病）は、ときには、正常であるとき、又はインシュリンのレベルが上昇したときに生じ、又はインシュリンに対して適切に応答する組織の無能力の結果であると思われる。ほとんどの２型糖尿病は肥満である。本発明の化合物は、１型及び２型糖尿病の両方の治療に有用である。組成物は、特に２型糖尿病の治療に効果的である。本発明の化合物は、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
【０１４３】
偏頭痛を治療又は予防するためには本発明の化合物を、エルゴタミン又は５−ＨＴ１アゴニストのような他の抗偏頭痛薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンと併用してもよいことが理解されるだろう。
【０１４４】
抑うつ又は不安の治療には、本発明の化合物を他の抗うつ薬又は抗不安薬と併用してもよいことは理解されるだろう。
【０１４５】
抗うつ薬の適切なクラスには、ノルエピネフリン再吸収阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリンの再吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト及び非定型抗うつ薬が含まれる。
【０１４６】
適切なノルエピネフリン再吸収阻害剤には、第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系が含まれる。第三級アミン三環系の適切な具体例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。第二級アミン三環系の適切な具体例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１４７】
選択的セロトニン再吸収阻害剤の適切な具体例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、イミプラミン、セルトラリン及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１４８】
適切なモノアミンオキシダーゼ阻害剤には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレジリン及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１４９】
適切なモノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤には、モクロベミド及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１５０】
本発明に使用するために適当なセロトニン及びノルアドレナリンの再吸収阻害剤には、ベンラファキシン及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１５１】
適当なＣＲＦアンタゴニストには、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６及びＷＯ９４／１３６７７に記載された化合物が含まれる。更に、ニューロキニン（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストは、本発明のＣＢ１受容体モジュレータと好ましく併用してもよい。本発明において用いられるＮＫ−１受容体アゴニストは先行技術に詳細に開示されている。本発明において用いられる特定のニューロキニン−１受容体アンタゴニストには、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３；又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１５２】
適切な典型的な抗うつ薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１５３】
抗不安薬の適当なクラスには、ベンゾジアゼピン及び５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム、及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はアンタゴニストには、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニスト、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。適切なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストには、本明細書で既に議論したものが含まれる。
【０１５４】
本明細書で用いられる場合、「物質乱用症」なる用語は、生理学的依存性を伴ったり伴わなかったりする物質依存又は物質乱用を意味する。これらの症状に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、マリファナ、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様化合物）、鎮静−催眠剤又はベンゾジアゼピン、及び他の（又は未知の）物質及びこれらのすべての組み合わせである。
【０１５５】
特に、「物質乱用症」なる用語には、知覚的障害を伴うか又は伴わないアルコール禁断、アルコール禁断譫妄、アンフェタミン禁断、コカイン禁断、ニコチン禁断、オピオイド禁断、知覚的障害を伴うか又は伴わない鎮静剤、催眠剤又は不安寛解剤の禁断、鎮静剤、催眠剤又は不安寛解剤の禁断譫妄等の薬物禁断症状、及び他の物質に起因する禁断症状が含まれる。ニコチン禁断の治療は禁煙に付随する症候群の治療も含むことは理解されるだろう。
【０１５６】
他の「物質乱用症」には、禁断中に発症する物質誘発不安障害、禁断中に発症する物質誘発情緒障害、禁断中に発症する物質誘発睡眠障害が含まれる。
【０１５７】
特に、構造式Ｉの化合物は、タバコ消費の停止を支援するために有用であり、また、ニコチン依存及びニコチン禁断を治療するために有用である。式Ｉの化合物は、喫煙者のようなニコチン消費者の全面的又は部分的な禁煙を成功させる。更に、禁断症状を軽減し、禁煙に一般的に付随する体重増加を抑制又は阻止する。禁煙のためには、式Ｉの化合物をバレニクリン及びＳＳＲ５９１８１３のような選択的アルファ−４ベータ２ニコチン部分アゴニスト、又はモノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）のようなニコチンアゴニスト若しくはニコチン部分アゴニスト、又は禁煙の支援に有効な他の有効成分、例えば、ブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリンのような抗うつ剤又はブスピロン、クロニジンのような不安寛解剤と併用し得る。
【０１５８】
慣用の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組合せが躁病の治療効果を増進することが理解されるだろう。このような組合せは、躁病エピソードを治療するために迅速に作用を開始すると期待され、従って「必要基剤として」処方できる。更に、このような組合せは、抗精神病薬の薬効を低下させることなく抗精神病薬の用量を減少することができるので、有害な副作用の危険を最小に抑制できる。このような組合せのまた別の利点は、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用により、急性筋緊張異常（急性ジストニー）、運動不良（ジスキネジア）、長時正坐不能症（アカシジア）及び震顫のような抗精神病薬によって引き起こされる有害な副作用を抑制又は防止することができることである。
【０１５９】
従って、本発明の他の態様によれば、躁病の治療又は予防用医薬を製造するためのＣＢ１受容体モジレーターと抗精神病薬との使用が提供される。
【０１６０】
本発明はまた、躁病の治療を要するか又は発症する危険のある患者に、一緒になって有効な軽減を達成するそれぞれの量のＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とを投与する工程を含む、躁病の治療又は予防方法を提供する。
【０１６１】
本発明の他の態様においては、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とを少なくとも１種類の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物が提供され、ここでＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とが躁病を治療又は予防するために、同時に、個別に又は順次に用いられる組合せ製剤の形態を有してもよい。このような組合せ製剤は例えばツインパックの形態でよい。
【０１６２】
本発明の更なる又は代替の態様においては、躁病を治療又は予防するために、同時に、個別に又は順次に使用できる組合せ製剤としてＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とを含む製品が提供される。
【０１６３】
本発明の組み合わせを用いる場合、ＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病薬が同じ薬学的に許容される担体中に存在し、それ故同時に投与されることが理解されるだろう。それらは、同時に投与される慣用的な経口投与形態のような別個の薬学的に許容される担体中に存在してもよい。「組み合わせ」なる用語は、化合物を別々の剤形で提供し、そして順次に投与する場合も含む。従って、例えば、抗精神病薬を錠剤として投与し、次いで適当な時間内にＣＢ１受容体モジュレーターを錠剤のような経口剤形又は即時に溶解する経口剤形として投与してもよい。「即時に溶解する経口配合物」なる表現は、患者の舌に乗せると約１０秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。
【０１６４】
軽躁病を治療又は予防するためにＣＢ１受容体モジュレーターを抗精神病薬と併用することも本発明の範囲に包含される。
【０１６５】
慣用の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組合せが統合失調障害の治療効果を増進することが理解されるだろう。このような組合せは、統合失調症状の治療作用を迅速に開始すると期待され、従って「必要な基剤として」処方することができる。更にこのような組合せは、抗精神病薬の薬効を低下させることなくＣＮＳ薬の投与量を減少することができるので、有害な副作用の危険を最小に抑制することができる。このような組合せの他の利点は、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用により、急性筋緊張異常（急性ジストニー）、運動不良（ジスキネジア）、長時正坐不能症（アカシジア）及び震顫のような抗精神病薬によって引き起こされる有害な副作用が抑制又は防止し得ることである。
【０１６６】
本明細書において用いられる場合、「統合失調障害」なる用語には、妄想性、解体型、緊張型、未分化型及び残遺統合失調症；統合失調症型障害；分裂情緒的異常症；妄想性異常症；暫定精神異常症；共有精神異常症；物質誘発精神異常症；特定されない精神異常症が含まれる。
【０１６７】
統合失調障害に付随するその他の状態でよく見られるものには、自傷行為（例えば、レッシュ・ナイハン症候群）及び自殺挙動が含まれる。
【０１６８】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用できる適切な抗精神病薬には、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの抗精神病薬が含まれる。フェノチアジンの適切な具体例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適切な具体例には、クロルプロチキセン及びチオエチキセンが含まれる。ジベンズアゼピンの適切な具体例には、クロザピン及びオランザピンが含まれる。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロンの一例はモリンドロンである。他の抗精神病薬には、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。ＣＢ１受容体モジュレーターと併用する場合の抗精神病薬は薬学的に許容される塩の形態、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシラート、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩、モリンドン塩酸塩であり得ることは理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは非塩形態で使用されるのが通常である。
【０１６９】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用される他のクラスの抗精神病薬には、ドーパミン受容体アンタゴニスト、特に、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４ドーパミン受容体アンタゴニスト、及びムスカリン性ｍ１受容体アゴニストが含まれる。Ｄ３ドーパミン受容体アンタゴニストの一例は化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドーパミン受容体アンタゴニストの一例は化合物ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリン性ｍ１受容体アゴニストの一例はキサノメリンである。
【０１７０】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用される他のクラスの抗精神病薬は、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストであり、その例はＭＤＬ１００９０７及びファナンセリンである。同じくＣＢ１受容体モジュレーターと併用されるのは、セロトニンドーパミンアンタゴニスト（ＳＤＡ）であり、これらは５−ＨＴ２Ａ及びドーパミンの双方の受容体のアンタゴニスト活性を有すると考えられており、これらの例はオランザピン及びジペラシドンである。
【０１７１】
さらにまた、ＮＫ−１受容体アンタゴニストは本発明のＣＢ１受容体モジュレーターと有利に併用され得る。本発明に使用するための好ましいＮＫ−１受容体アンタゴニストは前述の化合物のクラスから選択される。
【０１７２】
慣用の抗喘息薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組合せが喘息の治療効果を増進すること、喘息の治療又は予防に使用できること、この方法には、かかる治療の必要な患者に、一緒になって有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と抗喘息薬とを投与する工程を含むことは理解されよう。
【０１７３】
本発明の化合物と併用される適切な抗喘息薬には、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、ナタリズマブ、及びＵＳ第５，５１０，３３２号、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３及びＷＯ９６／３１２０６に記載の化合物；（ｂ）ステロイド及びコルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾン；（ｃ）抗ヒスタミン（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン等；（ｄ）非ステロイド系抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール、エピネフリン及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト及びＳＫＢ−１０６，２０３）、及びロイコトリエン生合成インヒビター（例えば、ジロイトン及びＢＡＹ−１００５）；（ｅ）抗コリン作動薬、例えば、ムスカリン性アンタゴニスト（例えばイプラトロピウムブロミド及びアトロピン）；及び（ｆ）ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−３；及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
慣用の抗便秘薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組合せが、便秘又は慢性の偽腸閉塞の治療効果を増進させること、便秘又は慢性の偽腸閉塞の治療又は予防用医薬の製造に使用され得ることは理解されよう。
【０１７５】
本発明はまた、治療の必要な患者に、一緒になって有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と抗喘息薬とを投与する工程を含む、便秘の治療又は予防方法を提供する。
【０１７６】
本発明の化合物と併用される適切な抗便秘薬には、浸透薬、緩下薬、洗浄性緩下薬（又は湿潤剤）、膨張剤及び刺激剤、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。浸透薬の特に適切なクラスには、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、ホスフェート、スルフェート及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。緩下薬及び洗浄性緩下薬の特に適切なクラスには、マグネシウム、ドクサートナトリウム、及びそれらの薬学的に許容され塩が含まれるが、これらに限定されない。膨張剤の特に適切なクラスには、プシリウム、メチルセルロース、カルシウムポリカルボフィル、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。刺激剤の特に適切なクラスには、アントラキノン及びフェノールフタレイン、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】
慣用の抗硬変薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組合せが肝硬変の治療又は予防効果を増進させること、これらを肝硬変、並びに非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療又は予防用医薬の製造に用いられ得ることは理解されるだろう。
【０１７８】
本発明はまた、このような治療の必要な患者に、一緒になって有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と抗硬変薬とを投与する工程を含む、肝硬変の治療又は予防方法を提供する。
【０１７９】
本発明の化合物と併用される適切な抗硬変薬には、コルチコステロイド、ペニシラミン、コルチシン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタレートアナローグ、プロスタグランジンアナローグ及びその他の抗炎症薬、及び抗代謝薬、例えば、アザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド、インドメタシン、ナプロキセン及び６−メルカプトプリン、及びそれらの薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８０】
本発明の治療方法は、他のＣＢ受容体又はＧ−タンパク質結合受容体に優先してＣＢ１受容体に選択的に拮抗作用を示す無毒の治療的有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することによって、ＣＢ１受容体を調節し、ＣＢ１受容体介在疾患を治療する方法を含む。
【０１８１】
「治療的有効量」なる用語は、組織、系、動物又はヒト体内で研究者、獣医師、内科医又は他の医師が求める生物学的又は医学的応答を誘発する、構造式Ｉの化合物の量を意味し、上記応答には治療される障害の症状の緩和が含まれる。本発明の新規な治療方法は、当業者に公知の障害に対する治療方法である。「哺乳動物」なる用語は、ヒト、及びイヌやネコのような愛がん動物を含む。
【０１８２】
第二有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変更してもよく、各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、各成分の有効用量を用いる。従って、例えば、式Ｉの化合物をβ−３アゴニストと組合せる場合には、β−３アゴニストに対する式Ｉの化合物の重量比は、一般には約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００であろう。式Ｉの化合物と他の有効成分との組合せも一般的に上記の範囲内であろうが、どの場合にも各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【０１８３】
以下の反応スキーム及び実施例において用いた略号；ａｑ．：水性；ＡＰＩ−ＥＳ：大気圧イオン化電気スプレー（質量スペクトル）；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩；ＥＰＡ：エチレンポリアクリルアミド（プラスチック）；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｇ：グラム；ｈ：時間；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ／ＭＳ：高圧液体クロマトグラフィー／質量スペクトル；減圧下：回転蒸発（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＬＣ／ＭＳ，ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量スペクトル；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；Ｍ：モル；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分；ｍＬ：ミリリットル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ＭＳ又はｍｓ：質量スペクトル；Ｎ：ノルマル；ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｒｔ：保持時間；ｒｔ又はＲＴ：室温；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１８４】
本発明の化合物は、添付したスキームに示す方法によって製造することができる。
【０１８５】
【化５】
2009537523.tif 000006
【０１８６】
スキーム１では、標準的なアミド結合形成条件下で適切に置換されたアミノ酸エステルＡをカルボン酸Ｂと反応させてアミドＣを得る。エステルを水素化ジメチルアルミニウムの存在下、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンとの反応により、活性化アミンＤに変換する。アリルリチウム誘導体をＤと反応させて、ケトンＥを得てこれは後にベンジルグリニャール試薬と反応してアルコールＦを形成する。次いで、Ｆ中のアルコール部分を多数の試薬と官能化させてＧ中にエステル及びエーテルを得る。
【０１８７】
本発明を説明するため、以下の実施例が含まれる。これらの実施例は本発明を限定するものではない。これらは、単に本発明を実施するための１つの方法を示唆するだけである。当業者は本発明を実施する他の方法を見つけることができ、これは当業者にとって明らかである。しかしながら、これらの方法もまた本発明の範囲内に包含されると考えるべきである。
【０１８８】
一般的手順
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×５０ｍｍカラムを利用するＡＧＩＬＥＮＴ  １１００シリーズＨＰＬＣに結合したＭＩＣＲＯＭＡＳＳ  ＺＭＤ質量分析計を用い、１０〜９５％のＢで４．５分かけて、次いで９５％のＢで０．５分の溶媒勾配を用い、２．５ｍＬ／分で溶出させることによって行った：溶媒Ａ＝０．０６％のＴＦＡ−水；溶媒Ｂ＝０．０５％のＴＦＡ−アセトニトリル。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、示した通りにＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ中で５００ＭＨｚ  ＶＡＲＩＡＮ分光計で得られた。化学シフトは溶媒ピークを参照として使用してδで示し、結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で示す。
【０１８９】
参考実施例１
２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸
工程Ａ：ベンジル２−（２−ピリジルオキシ）プロピオネート
０℃で、２−ヒドロキシピリジン（２．９ｇ，３０ミリモル）、乳酸ベンジル（５．０ｇ，２１ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１２ｇ，４７ミリモル）の１００ｍＬの塩化メチレン中の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（７．８ｍＬ，４５ミリモル）を加えた。反応物を室温で４時間加温した。得られた混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、２０ｇのシリカゲルを用いて濃縮した。材料をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン中１０％酢酸で溶出して標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｑ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋（３．３分）。
【０１９０】
工程Ｂ：ベンジル２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタノエート
−７８℃で、ベンジル２−（２−ピリジルオキシ）−プロピオネート（１．６ｇ，６．２ミリモル）及びヨウ化エチル（１．５ｍＬ，２５ミリモル）の１０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中、１Ｍ，９．３ｍＬ，９．３ミリモル）を加えた（同様の結果を得るために、トルエン中のカリウムヘキサメチルジシラジドを用いてもよい。）。反応物を２時間かけて室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出して精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１８．（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），５．０８（ＡＢｑ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（３．８分）。
【０１９１】
工程Ｃ：２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸
５０ｍＬのメタノール中、ベンジル２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタノエート（１．６ｇ，５．５ミリモル）及び１０％のパラジウムカーボン（５０ｍｇ）の混合物を脱気し、バルーンを用いて水素で満たした。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をセライト珪藻土でろ過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．８分）。
【０１９２】
参考実施例２
２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
工程Ｂにおいて、ヨウ化エチル及びナトリウムヘキサメチルジシラジドを、それぞれヨウ化メチル及びカリウムヘキサメチルジシラジドに置換し、参考実施例１について記載した方法に従い、標題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋（１．５分）。
【０１９３】
参考実施例３
２−（３−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
工程Ａにおいて２−ヒドロキシピリジンを３−ヒドロキシピリジンに、工程Ｂにおいてヨウ化エチルをヨウ化メチルに置換し、参考実施例１について記載した方法に従い、標題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋（０．３分）。
【０１９４】
参考実施例４
２−（４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
工程Ａ：Ｎ−トリメチルシリルエトキシメチル−４−ピリドン
４−ヒドロキシピリジン（３．０ｇ，３２ミリモル）及びトリメチルシリルエトキシメチルクロライド（５．５ｍＬ，３２ミリモル）の３０ｍＬのアセトニトリル中の溶液に、炭酸セシウム（１１ｇ，３４ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を食塩水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、標題の化合物をＯ−アルキル化生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９２（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｄ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），０．９６（ｔ，２Ｈ），０．０２４（ｓ，９Ｈ）。
【０１９５】
工程Ｂ：ベンジル２−（４−ピリジルオキシ）プロピオネート
−２０℃で、乳酸ベンジル（６．０ｇ，３３ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（２．７ｍＬ，３３ミリモル）の１００ｍＬの無水塩化メチレン中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．６ｍＬ，３３ミリモル）を加えた。−２０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を１００ｍＬのヘキサンで希釈し、希硫酸水素ナトリウム水溶液、及び食塩水／飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０％エーテル（ヘキサン中）で溶出して精製し、ベンジル２−トリフルオロメタンスルホニル−オキシプロピオネート（６．４ｇ）を得て、これは後の反応に直ちに用いた。従って、Ｎ−トリメチルシリルエトキシメチル−４−ピリドン（工程Ａ，３．４ｇ，１５ミリモル）及びベンジル２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−プロピオネート（４．７ｇ，１５ミリモル）の混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を塩化メチレンに溶解しシリカゲルカラムに乗せ、塩化メチレン中５％メタノールで溶出し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５７（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．４−７．３（ｍ，５Ｈ），５．４４（ｑ，１Ｈ），５．２４（ＡＢｑ，２Ｈ），１．７２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋（１．８分）。
【０１９６】
工程Ｃ：２−（４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
参考実施例１３、工程Ｂ〜Ｃに記載された方法に従い、工程Ｂにおけるベンジル２−（２−ピリジルオキシ）プロピオネート及びヨウ化エチルを、ベンジル２−（４−ピリジルオキシ）プロピオネート及びヨウ化メチルに置換し、工程Ｂの生成物（４．５ｇ，１８ミリモル）を標題の化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４４（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１８（Ｍ＋Ｈ）＋（０．２８分）。
【０１９７】
参考実施例５
２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
工程Ａ：エチル２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオネート
５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（５．０ｇ，３９ミリモル）、エチル２−ブロモイソブチレート（５．７ｍＬ，３９ミリモル）及び炭酸セシウム（２５ｇ，７７ミリモル）の５０ｍＬのアセトニトリル中の混合物を５０℃で一晩加熱した。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより濃縮することによって除去し、残渣を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出して精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋（３．４１分）。
【０１９８】
工程Ｂ：２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
エチル２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオネート及び水酸化ナトリウム（０．８５ｇ，２１ミリモル）の１５ｍＬのアセトニトリル及び１５ｍＬの水中の混合物を５０℃で一晩加熱した。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより濃縮することによって除去し、残渣を２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）及びエーテル（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３３分）。
【０１９９】
参考実施例６
２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
工程Ａにおける５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンに置換し、参考実施例５に記載の方法に従い、標題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【０２００】
参考実施例７
２−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
工程Ａにおける５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを６−メチル−２−ヒドロキシピリジンに置換し、参考実施例５に記載の方法に従い、標題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５１（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．３分）。
【０２０１】
参考実施例８
２−メチル−２−（４，６−ジメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
工程Ａにおける５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを４，６−ジメチル−２−ヒドロキシピリジンに置換し、参考実施例５に記載の方法に従い、標題の化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１７分）。
【０２０２】
参考実施例９
２−メチル−２−（６−クロロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
工程Ａにおける５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを６−クロロ−２−ヒドロキシピリジンに置換し、参考実施例５に記載の方法に従い、標題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６４（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０２０３】
参考実施例１０
２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
工程Ａにおける５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンに置換し、参考実施例５に記載の方法に従い、標題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）。
【０２０４】
参考実施例１１
２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
工程Ａ：２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
乳酸リチウム（７．８ｇ，８１ミリモル）の１００ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、３．２ｇ、８０ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン（１０ｇ，５５ミリモル）を加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、５００ｍＬの水に注ぎ入れ、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。濃塩酸（ｐＨ＞２）で水溶液を酸性化し、エーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。
【０２０５】
工程Ｂ：メチル２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオネート
０℃で、２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸（工程Ａ，１５ｇ，５５ミリモル）の１００ｍＬの塩化メチレン及び１００ｍＬのメタノール中の１００ｍＬ溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中、２Ｍ溶液）を黄色が持続するまで加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を濃縮して乾燥し、残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、０〜１０％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出して精製し、メチル２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオネートを得て、これは、ヨウ化エチルをヨウ化メチルに置換するほかは参考実施例１３、工程Ｂに記載の方法に従ってすぐにメチル化に用いられた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）。
【０２０６】
工程Ｃ：２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
メチル２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオネート（工程Ｂ，７．５ｇ，２９モル）の５０ｍＬのメタノール、５０ｍＬのテトラヒドロフラン及び５０ｍＬの水中の溶液に、水酸化ナトリウム（２．３ｇ，５７ミリモル）を加えた。５０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を一部濃縮し、２Ｍ塩酸をｐＨ＞２まで加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、一緒にした抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。
【０２０７】
参考実施例１２
２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
乳酸リチウムを、ヒドロキシイソ酪酸に及び２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンを２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンに置換し、１．５過剰当量の水素化ナトリウムを用い、参考実施例１１、工程Ａに記載の方法に従い、標題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｂｒ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）。
【０２０８】
参考実施例１３
２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
工程Ａ：２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオネート
２−ヒドロキシピリジンを５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンに、乳酸ベンジルを（Ｓ）−乳酸ベンジルに置換し、参考実施例１１、工程Ａに記載の方法に従い、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋  （３．１分）。
【０２０９】
工程Ｂ：２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
ベンジル２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタノエートを２（Ｒ）−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオネートに置換し（工程Ａ）、実施例１３、工程Ｃに記載の方法に従い、標題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｑ，１Ｈ），１．６７（ｄ，３Ｈ）。
【０２１０】
参考実施例１４
２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
それぞれ、温度計及び還流冷却器を取り付け、窒素を流した２個の１２Ｌの三口丸底フラスコを、ＫＨＭＤＳ（０．９１Ｍ，それぞれ３．５２Ｌ，３．２０５モル，１．５当量）：ＴＨＦ中でチャージした。溶液を−７０℃に冷却し、磁気的に撹拌した。各フラスコに、エチル−２−ヒドロキシイソブチレート（９８％）（４６３ｍＬ，４４７ｇ，３．３８モル）を、反応温度を−６２℃以下に維持しながら３０分かけて加えた。１０分後、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（３８８ｇ，２．１４モル）を各フラスコに一度に加えた。冷却した浴を除去し、反応物を２０℃に一晩加温した（約１６時間）。反応をＴＬＣ（シリカ、９０／１０ヘキサン／酢酸エチル）及びＨＰＬＣで監視した。
【０２１１】
それぞれの反応フラスコに水酸化ナトリウム（１．３６Ｌ，５Ｎ）を加え、反応物を一晩（約２２時間）還流した。反応物をロータリーエバポレーターで一緒に濃縮し、ＴＨＦを除去した。濃縮物に、水（４Ｌ）を加え、ｎ−ヘプタン（２×４Ｌ）で溶液を抽出した。１０分かけて、水層を２Ｎ  ＨＣｌ（９Ｌ，１８モル）に撹拌しながら加えた。得られた懸濁液を３０分間（温度３０℃）、熟成させ、次いでろ過した。ケーキを水（３×２Ｌ）で洗浄し、空気乾燥し、湿気のある黄褐色の固体を得た。
【０２１２】
材料を６５℃でｎ−ヘプタン（４Ｌ）に溶解した。ＩＰＡｃ（１Ｌ）及びＤＡＲＣＯ  ＫＢ（４０ｇ，１００メッシュ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、セライト珪藻土でろ過し、ケーキを４：１ヘプタン／ＩＰＡｃ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を約２Ｌに濃縮し、白色の懸濁液を得た。スラリーをヘプタン（２×３Ｌ）で流し、約３Ｌに濃縮した。得られた白色の懸濁液を０℃に冷却し、１時間熟成させた。生成物をろ過し、ケーキを冷却したヘプタン（１Ｌ）で洗浄し、標題の化合物を白色の結晶性物質として得た。ＨＰＬＣカラム：ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  Ｐｒｏ  Ｃ１８，５０×４．６ｍｍ；移動相：Ａ．０．１％ＴＦＡ−水；Ｂ．ＣＨ３ＣＮの勾配：９０／１０  Ａ／Ｂ〜１０／９０  Ａ／Ｂ（４分間）。流速：４ｍＬ／分。検出：２５４ｎｍ。保持時間２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン、２．１分。保持時間２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン、２．９分。保持時間、生成物エステル、３．１分。保持時間、最終の酸、２．０５分。
【０２１３】
参考実施例１５
２−メチル−２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
工程Ａ：エチル２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジルオキシ）プロピオネート
エチル２−ヒドロキシイソブチレート（０．４１ｍＬ，３．０ミリモル）、２，５−ビス（メチルスルホニル）ピリジン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２２，１５８３）（０．７０ｇ，３．０ミリモル）及び水素化ナトリウム（鉱油中、６０％懸濁液、０．１４ｇ，３．６ミリモル）の３０ｍＬの無水ＤＭＦ中の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）及びエーテル（２００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０〜８０％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出して精製し２−エトキシ−５−メチルスルホニルピリジンとの１：１混合物として標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋  （０．７０分）。
【０２１４】
工程Ｂ：２−メチル−２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
エチル２−メチル−２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジルオキシ）プロピオネート（工程Ａ，０．４５ｇ，１．６モル）の５ｍＬのＭｅＯＨ、１０ｍＬのＴＨＦ及び１０ｍＬの水中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．１９ｇ，４．７ミリモル）を加えた。室温で３日間撹拌した後、反応混合物を一部濃縮し、２Ｍ塩酸をｐＨ＞２まで加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）。
【０２１５】
参考実施例１６
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝アミン塩酸塩
工程Ａ：１−ブロモ−３−｛［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ベンゼン
−７８℃で、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（８．８ｍＬ，６９ミリモル）の２００ｍＬのエーテル中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中、１．７Ｍ，４０ｍＬ，６９ミリモル）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（５．０ｇ，２３ミリモル）の１００ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応物を０℃に加温し、希塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で反応を停止した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５〜１０％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出して精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２１６】
工程Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ］プロパン
−７８℃で、１−ブロモ−３−｛［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ベンゼン（０．６５ｇ，２．１ミリモル）の２５ｍＬのエーテル中の溶液に、４−クロロベニルマグネシウムクロライド（エーテル中、０．２５Ｍ，２１ｍＬ，５．２ミリモル）を加えた。反応物を−１０℃に３．５時間加温し、−１０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を用いて反応を停止した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５〜１０％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出して精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．０２（ＡＢｑ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２１７】
工程Ｃ：Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝アミン塩酸塩
３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ］プロパン（０．３８ｇ，０．８６ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、４Ｍ塩化水素／ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、混合物を濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
【０２１８】
参考実施例１７
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝アミン塩酸塩（参考実施例１６、０．３５ｇ，０．９３ミリモル）及び２−（５−トリフルオロ−メチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（参考実施例３７、０．３５ｇ，１．４ミリモル）の５ｍＬの塩化メチレン中の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（０．６２ｍＬ，５．６ミリモル）及びトリス（ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．７３ｇ，１．４ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムに載せ、１５〜２０％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出し、標題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ），２．９８（ＡＢｑ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５９３（Ｍ＋Ｎａ）＋（４．３分）。
【０２１９】
参考実施例１８
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα及びβ）
工程Ａ：Ｎ−｛［２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−２−メチル］プロピオニル−Ｌ−アラニンメチルエステル
Ｌ−アラニンメチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ，５．０ｇ，３６ミリモル）及び２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（参考実施例６又は１２、６．３ｇ，２５ミリモル）の１００ｍＬの塩化メチレン中の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（１４ｍＬ，０．１０モル）及びトリス（ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２０ｇ，３８ミリモル）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルカラムに載せ、１５〜２０％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｑ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）。
【０２２０】
工程Ｂ：Ｎ−｛［２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチル］プロピオニル−Ｌ−アラニンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド
０℃で、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（４．４ｇ，４５ミリモル）の１００ｍＬの塩化メチレン中の懸濁液に、塩化ジメチルアルミニウム（４．０ｍＬ，４５ミリモル）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、Ｎ−｛［２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチル］プロピオニル−Ｌ−アラニンメチルエステル（７．０ｇ，２１ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の溶液を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）及び氷（２００ｇ）の撹拌混合物中に反応混合物を注ぎ入れることによって反応を停止した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍ）で抽出した。一緒にした抽出物を２Ｍ  ＨＣｌ、希水酸化ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、標題の化合物を得て、これは更に精製することなく用いた。
【０２２１】
工程Ｃ：Ｎ−［１（Ｓ）−（３−ブロモベンゾイル）エチル］−２−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
−７８℃で、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（７．７ｍＬ，６０ミリモル）の１００ｍＬのエーテル中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中、１．７Ｍ，３５ｍＬ，６０ミリモル）を加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、Ｎ−｛［２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチル］プロピオニル−Ｌ−アラニンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（７．７ｇ，２１ミリモル）の５０ｍＬのエーテル中の溶液を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止し、室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）及びエーテル／ヘキサン（１：１、２００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより０〜６０％エーテル（ヘキサン中）で溶出して精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２−６．９（ｍ．７Ｈ），５．２８（ｑ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）。
【０２２２】
工程Ｄ：Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチル−プロパンアミド（ジアステレオマーα及びβ）
−１０℃で、Ｎ−［１（Ｓ）−（３−ブロモベンゾイル）エチル］−２−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（６．６ｇ，１４ミリモル）の５０ｍＬのエーテル中の溶液に、４−クロロベニルマグネシウムクロライド（エーテル中、０．２５Ｍ，１２５ｍＬ，３１ミリモル）を加えた。反応物を２時間かけて０℃に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れることにより反応を停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより０〜５０％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出して精製し、早く溶出するジアステレオマー（ジアステレオマーα、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びヘキサンから再結晶後）、及び遅く溶出するジアステレオマー（ジアステレオマーβ）、及びジアステレオマー及び回収した出発材料の両方を含む混合フラクションとして標題の化合物を得た。ジアステレオマーα：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｑ，１Ｈ），２．９１（ＡＢｑ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋（４．４分）。ジアステレオマーβ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｑ，１Ｈ），３．０７（ＡＢｑ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋（４．４分）。
【０２２３】
参考実施例１９
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
５０ｍＬのジオキサン中、Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα，参考実施例１８、１．８ｇ，３．１ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．２３ｇ，４．６ミリモル）、１８−クラウン−６（１．２ｇ，４．６ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．８ｇ，１．６ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより５〜２０％酢酸エチル（ヘキサン／塩化メチレン（１：１）中）で溶出して精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標題の化合物を得た。５０〜１００％アセトニトリル／水（各溶媒中、０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより分析的に純粋な試料を調製し、酢酸エチル及びヘキサンから再結晶した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．５８−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｑ，１Ｈ），２．９４（ＡＢｑ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋（４．０分）。
【０２２４】
参考実施例２０
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
Ｄ−アラニンメチルエステルから出発し、参考実施例１９に記載したような方法に従い、標題の化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋（４．０分）。
【０２２５】
実施例１
【０２２６】
【化６】
2009537523.tif 000007
【０２２７】
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−アセトキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
０℃で、参考実施例１９由来のＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）の塩化メチレン中の溶液を、無水酢酸及びピリジン（１：１）で処理する。室温で一晩撹拌した後、溶液をロータリーエバポレーターにより濃縮し、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出し、標題の化合物を単離する。
【０２２８】
実施例２
【０２２９】
【化７】
2009537523.tif 000008
【０２３０】
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−（ジエチルホスホリル）−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
参考実施例１９由来のＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）を、Ｓｔｏｗｅｌｌ及びＷｉｄｌａｎｓｋｉに開示された方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３６，１８２５（１９９５））に従い、ヨウ化トリエチルホスホリルと反応させる。すなわち、０℃で、ヨウ素（１．１当量）を、トリエチルホスフェート（１．２当量）の塩化メチレン中の溶液に加える。５分間撹拌した後、反応物を室温に加温し、この溶液を、０℃の参考実施例１９由来のＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα、１．０当量）、及びピリジン（４当量）の塩化メチレン中の溶液に滴下して加える。０℃で１０分間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、２５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５ｍＬ）、１０％リン酸ナトリウムバッファー水溶液（ｐＨ＝７）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液をろ過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮する。シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出して標題の化合物を単離する。
【０２３１】
実施例３
【０２３２】
【化８】
2009537523.tif 000009
【０２３３】
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
参考実施例１９由来のＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）を、塩化メチレン中、ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）の存在下、塩化メタンスルホニル（１．１当量）と一晩室温で反応させる。次いで、溶液をロータリーエバポレーターにより濃縮し、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出して標題の化合物を単離する。
【０２３４】
実施例４
【０２３５】
【化９】
2009537523.tif 000010
【０２３６】
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−エトキシスルホニルオキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）
参考実施例１９由来のＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（ジアステレオマーα）を、Ｄ．Ｃ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６，３２２４（１９５４）に開示された方法に従い、クロロホルム中、ピリジン（１．１当量）の存在下、エチルクロロサルフェート（１．１当量）と、０℃で２〜４時間反応させる。次いで、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出して標題の化合物を単離する。
【０２３７】
生物学的実施例１
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合親和性の定量は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｆｅｌｄｅｒら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３−４５０，１９９５）で発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づいて行う。全アッセイ用量を２５０μＬ（２４０μＬのＣＢ１受容体膜溶液＋５μＬの試験化合物溶液＋５μＬの［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液）とする。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は０．６ｎＭである。結合バッファーは、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬの無脂肪ウシ血清アルブミン及びプロテアーゼ阻害剤（Ｃａｔ＃Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａ製）を含む。結合反応を開始させるために、５μＬの放射リガンド溶液を加え、混合物をシェーカーに乗せて緩やかに撹拌しながら３０℃で１．５時間インキュベートする。９６ウェルのハーベスターを使用し、０．０５％ポリエチレンイミンに予め浸したＧＦ／Ｃフィルターで濾過することによって結合を終了させる。シンチレーションカウンターを用いて結合放射ラベルを定量する。種々の化合物に対する見掛け結合親和性を  ＩＣ５０値から計算する（ＤｅＢｌａｓｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １０：２２７−２２９，１９８９）。
【０２３８】
ＣＨＯ細胞中で発現された組換えヒトＣＢ２受容体を使用し同様の手順でＣＢ２受容体の結合アッセイを行う。
【０２３９】
本発明の選択的ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストプロドラッグの活性部分は、ＣＢ２結合アッセイにおいてＣＢ１アッセイの１００倍を越えるＩＣ５０を示し、一般には、ＣＢ２結合アッセイにおいては１マイクロモルを越えるＩＣ５０を示す。
【０２４０】
本発明のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストプロドラッグの活性部分は、ＣＢ１結合アッセイにおいては１００ナノモル未満のＩＣ５０を示す。
【０２４１】
生物学的実施例２
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能活性アッセイ
ＣＢ１受容体の機能活性化は、ＣＨＯ細胞（Ｆｅｌｄｅｒら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３−４５０，１９９５）で発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づく。試験化合物のアゴニスト活性又はインバースアゴニスト活性を定量するために、５０μＬのＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁液を試験化合物と混合し、０．３４ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン及び５．１μＭのｆｏｒｓｋｏｌｉｎを含有する７０μＬのアッセイバッファーとを９６−ウェルプレートで混合する。アッセイバッファーは、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを補充したＥａｒｌｅの平衡塩類溶液からなる。混合物を室温で３０分間インキュベートし、３０μｌ／ウェルの０．５ＭのＨＣｌを加えて反応停止させる。Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ及びｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットを使用して細胞内ｃＡＭＰ全レベルを定量する。
【０２４２】
試験化合物のアンタゴニスト活性を定量するためには、反応混合物に、０．５ｎＭのアゴニストＣＰ５５９４０も含有させ、ＣＰ５５９４０効果の逆転を定量する。又は、ＣＰ５５９４０の一連の用量応答曲線を、各用量応答曲線における被験化合物の濃度を増加させながら作成する。
【０２４３】
ＣＨＯ細胞中で発現された組換えヒトＣＢ２受容体を使用し同様の手順でＣＢ２受容体の機能アッセイを行う。
【０２４４】
本発明のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストプロドラッグの活性部分は、ＣＢ１機能アッセイにおいて１マイクロモル未満のＥＣ５０を有し、選択的ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストは、ＣＢ２機能アッセイにおいて１マイクロモルを超えるＥＣ５０を有する。
【０２４５】
生物学的実施例３
ラット又はマウスの短期的摂食試験：一般手順
これらの試験では成体のラット又はマウスを用いる。飼育箱の条件（湿度及び温度の管理、２４時間のうち１２時間の昼光）に少なくとも２日間馴化させた後、齧歯類のケージから餌を撤去する。実験化合物又はそれらの賦形剤を、経口、腹腔内、皮下又は静脈内経路で投与した後、既知量の餌をケージに戻す。化合物の投与から餌を戻すまでの最適間隔は、化合物の脳内濃度が最大になる時間に基づいた化合物の半減期に基づく。残っている餌を定期的に数回測定する。測定から測定までの時間に摂取した餌の量を体重１グラムあたりの摂取グラムとして摂食量を計算し、化合物の食欲抑制効果を賦形剤の効果と比較する。これらの実験ではマウス又はラットの多くの系統、及び数種類の齧歯類標準食を用いることができる。
【０２４６】
生物学的実施例４
ラット又はマウスの長期的体重減少試験：一般手順
これらの試験では成体のラット又はマウスを用いる。離乳時又は離乳直後から対照食餌よりも高い割合の脂肪及びショ糖を含有する食餌を独占的に与えることによってラット又はマウスを肥満させる。常用のラット系はＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで飼育したスプレーグ・ドーリーである。いくつかのマウス系を用いることができるが、ｃ５７Ｂｌ／６マウスは他の系統よりも肥満症になりやすく、高インスリン血症になりやすい。肥満症の誘発に使用した常食は、：Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２２６６Ｂ（３２％脂肪）又はＤ１２４５１（４５％脂肪）及びＢｉｏＳｅｒｖ  Ｓ３２８２（６０％脂肪）である。齧歯類が対照食餌のラットよりも有意に体重が増え体脂肪の割合が高くなるまでこれらの食餌を与えるが、この期間はしばしば９週間である。齧歯類に実験化合物又はそれらの賦形剤を、経口、腹腔内、皮下又は静脈内の経路で注射（１〜４回／日）又は連続注入する。食物摂取量と体重とを毎日又は更に高頻度で測定する。測定から測定までの時間に摂取した餌の量を体重１グラムあたりの摂取グラムとして摂食量を計算し、化合物の食欲抑制及び体重減少効果を賦形剤の効果と比較する。
【０２４７】
生物学的実施例５
尾懸垂試験
尾懸垂試験は、マウス（Ｓｔｅｒｕら、１９８７）、ラット（Ｉｚｕｍｉら、１９９７）及びアレチネズミ（Ｖａｒｔｙら、２００３）での化合物の抗うつ薬様効果のスクリーニングを行うのに広く用いられている。これは、動物を標準的な持続的嫌悪状態に曝した場合に無力感が生じるという原理に基づくものである。すなわち、動物を尾で吊り下げた場合に、この動物が、いくつかの逃避指向的行動を示し、一時的に不動の期間があって、時間が経過すると完全に不動状態となる。三環系化合物、モノアミン取り込み遮断薬又ははセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）のような非常に広い範囲の抗うつ剤を予め投与しておくと、試験を通じて不動の期間が有意に減少するが、不安緩解剤や抗精神病薬ではそれは起こらない（Ｗｏｎｇら、２０００；Ｏｘｅｎｋｒｕｇ  １９９９）。
【０２４８】
対象
温度（２２℃）及び湿度（３０〜７０％）を一定に維持したコロニー室で雄マウスを飼育し、飼料（ハーラン・テクラド（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ）飼料＃７０１２、５％脂肪；３．７５ｋｃａｌ／ｇ）及び飲料水を自由に摂取させる。挙動実験に関しては、マウスを逆明／暗周期（２１：００に点灯し、０９：００に消灯）下で群飼育し（１０匹／ケージ）、試験は１０：００〜１４：００で行う。
【０２４９】
薬剤
式（１）の化合物を、１％Ｔｗｅｅｎ８０−生理食塩水溶液に溶かし、溶解度を上げるためにＤＭＳＯを加えてもよい。化合物を、０．１ｍＬの容量で腹腔内投与する。
【０２５０】
尾懸垂試験
精密直線負荷セルに接続された尾ハンガーのある自動尾懸垂装置（ＴＳＥ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いる。マウスの尾１ｃｍを尾ハンガーに挿入し、非刺激性粘着テープで固定する。マウスを、テーブル天板から３５ｃｍの高さに６分間にわたって尾で懸垂させる。この間、負荷セルがマウスの動きを記録し、この情報を中央コンピュータに送り、そこで期間内での不動率を記録し、合計不動期間を計算する。合計不動期間を、処置に関する一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）で従属変数として用いる。
【０２５１】
本発明の特定の実施形態を参照しながら本発明について記述及び説明したが、当業者には本発明の精神及び範囲を逸脱しない限りにおいて、各種の変更、修正及び置換が可能であることは明らかであろう。例えば、前記で示した本発明の化合物における適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性の変動の結果として、前記の本明細書に記載の特定の用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体の有無、並びに使用される製剤の種類及び投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動又は相違は、本発明の目的及び実施に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2009537523.tif 000012