(57)【要約】インプリタピドの固体分散剤を含む薬学的組成物が提供される。このような固体分散剤は、インプリタピドと、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤とを含み得る。いくつかの実施形態では、開示される固体分散剤は、実質的に非結晶性のインプリタピドを含む。本発明の組成物および／または固体分散剤としては、約１：３〜約１：９（例えば、約１：３〜約１：４）の薬学的に受容可能なマトリックスに対するインプリタピドの重量比をもつものが挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体分散剤を含む薬学的組成物であって、該固体分散剤は、インプリタピドおよび薬学的に受容可能なマトリックスを含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記インプリタピドの前記薬学的に受容可能なマトリックスに対する重量比が、約１：３〜約１：９である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記インプリタピドの前記薬学的に受容可能なマトリックスに対する重量比が、約１：３〜約１：４である、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記インプリタピドの実質部分が、非結晶状態である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記インプリタピドの溶解度が、結晶性インプリタピドの溶解度と比較して増加している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記インプリタピドの溶解度が、少なくとも４００倍増加している、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記薬学的に受容可能なマトリックスが、糖、シクロデキストリンまたは糖アルコールのうち少なくとも１種を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記薬学的に受容可能なマトリックスが、薬学的に受容可能なポリマーを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記薬学的に受容可能なポリマーが、ポリビニルピロリドンである、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記薬学的に受容可能なポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
経口投与用組成物であり、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
追加の活性成分をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を含む、錠剤。
【請求項１４】
即放性錠剤である、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を製造するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
ａ）前記インプリタピドおよび少なくとも１種の薬学的に受容可能なマトリックスを、溶媒または溶媒混合物中に溶解して、溶液を形成する工程；
ｂ）該溶液を１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤と接触させる工程；
ｃ）該溶媒または溶媒混合物を除去して、顆粒を形成する工程；ならびに
ｄ）必要に応じて、該顆粒を、１種以上のさらなる薬学的に受容可能な賦形剤とブレンドして、後ブレンド顆粒を形成する工程
を包含する、プロセス。
【請求項１６】
前記後ブレンド顆粒を細分する工程をさらに包含する、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記後ブレンド顆粒を、１種以上のさらなる薬学的に受容可能な賦形剤でコーティングする工程をさらに包含する、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記溶媒または溶媒混合物がアセトンを含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１９】
インプリタピドを含む固体分散剤を含む組成物であって、該組成物は、患者に投与されると、ＡＵＣにより測定した場合に、実質的に結晶性のインプリタピドの懸濁液を患者に投与したときと比較して、インプリタピドのより高い曝露量をもたらす、組成物。
【請求項２０】
前記より高い曝露量は、少なくとも約７倍高い、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記より高い曝露量は、少なくとも約２０倍高い、請求項１９または２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記固体分散剤が、さらに、薬学的に受容可能なポリマーを含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
インプリタピドおよび薬学的に受容可能なマトリックスを含む組成物であって、該インプリタピドの該薬学的に受容可能なマトリックスに対する重量比は、約１：３〜約１：４である、組成物。
【請求項２４】
高脂血症性の障害の処置を必要とする患者において、高脂血症性の障害を処置するための方法であって、請求項１〜１２または１９〜２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００６年５月１８日に出願された、欧州特許出願第ＥＰ０６０１０２３２．４号に対する優先権を主張し、この特許は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（分野）
本発明は、薬学的組成物、および、例えば、高脂血症性の障害の処置におけるその使用に関する。開示される薬学的組成物は、単一の薬剤としても、他の治療と組み合わせても使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
高コレステロール血症および高脂血症は、冠動脈心疾患の発症に対する主要な危険因子であると考えられる。種々の疫学研究が、総コレステロールおよび低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの低下を媒介する薬物が、心臓血管事象の有意な減少を伴うことを実証した。Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）の最新のガイドラインは、ハイリスクの患者についての全体的な目標は、１００ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬを達成することであると推奨しており、そして、このような患者について、７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬレベルを達成するという目標を設定する治療上の選択肢がある。
【０００４】
ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）インヒビターは、ＭＴＰが媒介する中性脂質の転移活性の強力なインヒビターとして開発された。ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）は、腸におけるキロミクロンと、肝臓における超低密度リポタンパク質の両方の合成に必須である。ＭＴＰは、ヘテロ二量体の転移タンパク質であり、アテロームを形成するアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）含有リポタンパク質の産生もまた制限する。それゆえ、ＭＴＰは、例えば、脂質異常症の処置、ならびに、アテローム性動脈硬化症の処置および／または予防に対する１つの標的である。
【０００５】
インプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）は、肝細胞からのａｐｏＢ−リポタンパク質分泌を阻害し、そして、ＭＴＰ触媒性の脂質の輸送をジアステレオ選択的に阻害することが示されている、１つのこのような化合物である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（要旨）
固体分散剤を含む薬学的組成物が提供される。このような固体分散剤は、インプリタピドおよび薬学的に受容可能なマトリックスを含む。企図される組成物および／または固体分散剤としては、約１：３〜約１：９（例えば、約１：３〜約１：４）の薬学的に受容可能なマトリックスに対するインプリタピドの重量比をもつものが挙げられる。
【０００７】
いくつかの実施形態では、開示される組成物中のインプリタピドの実質部分は、非結晶状態である。このような組成物としては、インプリタピドの溶解度が、結晶性インプリタピドの溶解度と比較して増加しているもの、例えば、溶解度が、結晶性インプリタピドの溶解度を少なくとも４００倍上回って増加しているものが挙げられ得る。
【０００８】
組成物は、薬学的に受容可能なマトリックスを含み、この薬学的に受容可能なマトリックスは、例えば、糖、シクロデキストリンまたは糖アルコールのうち少なくとも１種を含み得る。異なる実施形態では、薬学的に受容可能なマトリックスは、薬学的に受容可能なポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含み得る。開示される組成物は、追加の活性成分（例えば、高脂血症性の疾患の処置に有用なもの）を含み得る。
【０００９】
開示される組成物は、経口投与に適したものであり得、例えば、錠剤（例えば、即放性錠剤（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｔａｂｌｅｔ））の形態であり得る。
【００１０】
一実施形態では、組成物は、インプリタピドを含む固体分散剤を含み得、上記組成物は、患者に投与されると、ＡＵＣにより測定した場合に、実質的に結晶性のインプリタピドの懸濁液を患者に投与したときと比較して、インプリタピドのより高い曝露量をもたらす。このより高い曝露量とは、少なくとも約７倍高いか、少なくとも約１０倍高いか、約１０倍〜約２０倍高いか、または、少なくとも約２０倍高くさえあり得る。
【００１１】
別の実施形態では、インプリタピドおよび薬学的に受容可能なマトリックスを含む組成物が提供され、インプリタピドの、薬学的に受容可能なマトリックスに対する重量比は、約１：３〜約１：４である。
【００１２】
開示される薬学的組成物を製造するためのプロセスもまた本明細書中に開示される。このようなプロセスは、ａ）インプリタピドおよび少なくとも１種の薬学的に受容可能なマトリックスを、溶媒または溶媒混合物（例えば、アセトンを含む溶媒または溶媒混合物）中に溶解して、溶液を形成する工程；ｂ）この溶液を１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤と接触させる工程；ｃ）上記溶媒または溶媒混合物を除去して、顆粒を形成する工程；ならびに、ｄ）必要に応じて、上記顆粒を、１種以上のさらなる薬学的に受容可能な賦形剤とブレンドして、後ブレンド顆粒（ｐｏｓｔ−ｂｌｅｎｄ  ｇｒａｎｕｌａｔｅ）を形成する工程を包含し得る。開示されるプロセスは、上記後ブレンド顆粒を細分する工程をさらに包含し得、そして必要に応じて、上記後ブレンド顆粒を１種以上のさらなる薬学的に受容可能な賦形剤でコーティングする工程をさらに包含し得る。
【００１３】
一実施形態では、高脂血症性の障害の処置を必要とする患者において、高脂血症性の障害を処置するための方法が提供され、この方法は、開示される薬学的組成物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する。本発明はまた、高脂血症性の障害の処置のための医薬の製造における、本明細書中に開示される薬学的組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（説明）
本開示は、少なくとも部分的に、式Ｉの化合物の固体分散剤を含む薬学的組成物の使用に関する。このような組成物は、患者に対し有意な利益を提供し得る。
【００１５】
式Ｉは、以下：
【００１６】
【化１】
2009537505.tif 000002
のように表され得る。
【００１７】
用語「インプリタピド」、「式Ｉの化合物」または「本発明の化合物」とは、式Ｉに表されるような、（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（４−（（２，４−ジメチル−９Ｈ−ピリド（２，３−Ｂ）インドール−９−イル）メチル）−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アセトアミドをいい、特定の実施形態では、その多形体、溶媒和物、水和物、薬学的に受容可能な塩またはこれらの組み合わせもいう。
【００１８】
本発明は、少なくとも部分的に、固体分散剤（すなわち、薬物物質を主に結晶の状態から主に〜完全に非結晶の状態にする処方物）の形態の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物に関し、この固体分散剤は、例えば、固体溶液、ガラス溶液（ｇｌａｓｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、ガラス懸濁液（ｇｌａｓｓ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）、結晶性キャリア中の非結晶沈殿物、共晶物もしくは偏晶物（ｍｏｎｏｔｅｃｔｉｃ）、化合物もしくは錯体構成物（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１９】
また、高脂血症性疾患の処置のための開示される組成物の、単一の薬剤として、または、他の脂質低下治療と組み合わせての、使用もまた本明細書中で企図される。
【００２０】
インプリタピドの固体分散剤を含む処方物または組成物が本明細書中に開示される。例えば、このような処方物は、１部の化合物と、例えば、約３〜約９部のマトリックス形成剤（例えば、薬学的に受容可能なマトリックス）を含み得る。処方物は、約１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、また、さらに約１：１０の、薬学的に受容可能なマトリックスに対するインプリタピドの重量比を含み得る。一実施形態では、約１部のインプリタピドに対し、約３〜約４部のマトリックス形成剤が、このような組成物中に存在し得る。このような化合物／マトリックス形成剤の比は、この薬物物質の溶解度を、数百倍（例えば、少なくとも１００倍、２００倍、また、さらに４００倍）まで増やし得る。このような処方物はまた、結晶状態の化合物と比較して、その化合物のインビボでの効力の莫大な増加をもたらし得、したがって、簡便なサイズの、固体薬学的投薬形態を提供し得る。
【００２１】
以下で、種々のタイプの固体分散剤（例えば、固体溶液、ガラス溶液、ガラス懸濁液、結晶性キャリア中の非結晶沈殿物、共晶物もしくは偏晶物、化合物もしくは錯体構成物、およびこれらの組み合わせ）は、まとめて、固体分散剤という。
【００２２】
一局面では、本明細書中に開示される薬学的組成物は、少なくとも、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能なマトリックスとを含む固体分散剤を含む。
【００２３】
一局面では、固体分散剤を含む薬学的組成物が提供され、ここで、マトリックスは、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ポリアルキレングリコール（すなわち、ポリエチレングリコール）、ヒドロキシアルキルセルロース（すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ビニルアルコール／ビニルアセテートコポリマー、ポリグリコール化グリセリド、キサンタンガム、カラゲナン、キトサン、キチン、ポリデキストリン、デキストリン、デンプンおよびタンパク質のような、薬学的に受容可能なポリマーを含む。
【００２４】
本明細書中に提供される別の局面は、マトリックスを含む固体分散剤を含む薬学的組成物であり、ここで、マトリックスは、糖および／または糖アルコールおよび／またはシクロデキストリン（例えば、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、ラフィノース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、イノシトール、トレハロース、イソマルトース（ｉｓｏｍａｌｔ）、イヌリン、マルトデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、または、スルホブチルエーテルシクロデキストリン）を含む。
【００２５】
マトリックスの形成に有用であるか、または、開示される固体分散剤を含む組成物中に含まれ得るさらなる適切なキャリアとしては、アルコール、有機酸、有機塩基、アミノ酸、リン脂質、蝋、塩、脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよび尿素が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２６】
マトリックス中の式Ｉの化合物の固体分散剤は、特定の追加の薬学的に受容可能な成分（例えば、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、再結晶化インヒビター、可塑剤、脱泡剤、抗酸化物質、粘着性減少剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、ｐＨ調整剤、流動促進剤および滑沢剤）を含み得る。
【００２７】
本発明の固体分散剤は、融合／融解技術、ホットメルト押出し、溶媒蒸発（すなわち、顆粒粉末のフリーズドライ、噴霧乾燥または成層）、共沈、超臨界流体技術および静電紡糸法のような、固体分散剤の製造についての当該分野で公知の方法に従って調製され得る。
【００２８】
一実施形態では、式Ｉの化合物が実質的に非結晶性の薬学的組成物が提供される。
【００２９】
本明細書中に開示される別の局面は、式Ｉの化合物の固体分散剤であり、ここで、マトリックスは、ポリビニルピロリドンポリマーである。
【００３０】
別の局面は、式Ｉの化合物の固体分散剤であり、ここで、マトリックスは、ヒドロキシプロピルセルロースポリマーである。
【００３１】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、例えば、投与を必要とする患者に経口投与することによって所望の薬理学的作用を達成するために利用され得、そして、薬物の放出、バイオアベイラビリティおよび／または哺乳動物における患者間での変動性の点で、従来の処方物（例えば、結晶状態の薬物）よりも有益であり得る。本発明の目的に関し、患者は、特定の状態または疾患の処置を必要とする哺乳動物（ヒトを含む）である。
【００３２】
経口投与に関し、本明細書中に記載される固体分散剤は、散剤、顆粒剤、ペレット、錠剤、カプセル、糖衣丸、チュアブル錠、分散錠、トローチ、薬用ドロップ、溶融物（ｍｅｌｔ）、溶液、懸濁液またはエマルジョンのような、固体または液体の調製物へと処方され得、そして、薬学的組成物の製造の当該分野で公知の方法に従って調製され得る。この目的に関して、固体分散剤は、従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、溶剤、界面活性剤、増粘剤および安定化剤、コーティング物質ならびに矯味矯臭剤、甘味料、矯味矯臭着色剤）と混合され得る。
【００３３】
当業者は、先の情報を利用すれば、その最も完全な程度まで本発明を利用し得るものと考えられる。式Ｉの化合物の経口用処方物とは、広範囲の投薬量（例えば、１日の投薬が、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、また、さらに１ｇ、およびこれを超える量）をいう。これは、例えば、組成物、および錠剤もしくはカプセルのサイズを修正することによって、そして／または、投与を必要とする患者に対し、１日あたり複数の錠剤もしくはカプセルを投与することによって、達成される。あるいは、固体分散剤の処方物はまた、散剤、顆粒、チュアブル錠もしくは分散錠のような形態で投薬されても、例えば、最適な投薬レジメンがもはや実現可能な錠剤またはカプセルのサイズと結び付かない場合には、使用前に任意の適切な固体処方物を適切な液体中に分散させることによって投薬されてもよい。
【００３４】
本発明の新規薬学的組成物を用いて、経口経路により投与される活性成分（すなわち、式Ｉの化合物）の総量は、一般に、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲である。単位投薬量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分（例えば、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇまたは１００ｍｇ）を含み得、そして、１日あたり１回以上、代表的には、１日に１回、２回または３回、投与され得る。
【００３５】
本発明の薬学的組成物は、単一の薬剤として投与されても、１以上の他の治療と組み合わせて投与されてもよいが、この場合、この組み合わせは、受け入れられない有害な作用を引き起こさない。
【００３６】
当業者は、先の情報および当該分野で利用可能な情報を利用すれば、その最も完全な程度まで本発明を利用し得るものと考えられる。本明細書中に示される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明に対して変更および修正がなされ得ることは、当業者に明らかであるはずである。
【００３７】
実施例１、２および３は、本発明の化合物の固体分散剤の種々の調製物（散剤および錠剤）に言及する。本発明の化合物の代表的な固体分散剤処方物のインビボ試験は、実施例４（イヌ）および５（ヒト）に記載される。
【実施例】
【００３８】
実施例１
式Ｉの化合物とポリビニルピロリドンとの１：３、１：４、１：６および１：９の固体分散剤の調製
キャップを取ったバイアル中で、１部の式Ｉの化合物を、それぞれ、３部、４部、６部または９部のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−２５／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５）と混合する。この混合物を、全ての粉末が溶液になるまで、十分な量のアセトンおよびエタノールの混合物中に溶解する。キャップを取ったバイアルを、４０℃に設定した真空オーブン中に置き、そして、少なくとも２４時間にわたり乾燥させる。
【００３９】
この処理の後、粉末の非結晶状態が達成される（このことは、例えば、Ｘ線回折測定法または溶解度の決定により同定され得る）。例えば、薬物：ＰＶＰの１：３の比は、溶解度の約４００倍の増加をもたらす（０．１Ｎ  ＨＣｌ中、４０ｍｇ／ｌ  対  ０．１ｍｇ／ｌ）。
【００４０】
実施例２
式Ｉの化合物とポリビニルピロリドンとの比が１：４の固体分散剤をベースとした、錠剤処方物の製造
式Ｉの薬物を、ポリビニルピロリドンと一緒に（比  １：４）、アセトンおよびエタノールの混合物に加え（比  薬物：アセトン：エタノール＝１：２４：６．４）、そして、透明な溶液が得られるまで撹拌する（必要な場合、バッチを暖める）。この溶液を、次いで、流動造粒プロセスにおいて、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含む粉末基材上に噴霧し、共沈の状態で薬物を含む顆粒を得る。高い嵩容量を減らすために、この顆粒を、ローラー圧縮で処理する。次の工程において、後ブレンド成分であるクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加える。ブレンドした後、錠剤を、適切な打錠機で圧縮し、そして、最終的に、錠剤を、フィルムコーティングする（標準的なコーティング層は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅベースである）。代表的な組成物は、以下のとおりである（例えば、錠剤５ｍｇおよび錠剤２０ｍｇ）：
【００４１】
【表１】
2009537505.tif 000003
。
【００４２】
実施例３
式Ｉの化合物とポリビニルピロリドンとの比が１：３の固体分散剤をベースとした、錠剤処方物の製造
式Ｉの薬物を、ポリビニルピロリドンと一緒に（比  １：３）、アセトンおよびエタノールの混合物に加え（比  薬物：アセトン：エタノール＝１：２４：６．４）、そして、透明な溶液が得られるまで撹拌する。この工程を容易にするために、バッチをわずかに暖める。この溶液を、次いで、流動造粒プロセスにおいて、クロスカルメロースナトリウムからなる粉末基材上に噴霧し、共沈の状態を得る。高い嵩容量を減らすために、この顆粒を、ローラー圧縮で処理する。次の工程において、後ブレンド成分であるクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加える。ブレンドした後、錠剤を、適切な打錠機で圧縮し、そして、最終的に、錠剤を、フィルムコーティングする（標準的なコーティング層は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅベースである）。
【００４３】
代表的な組成物は、以下のとおりである（例えば、錠剤４０ｍｇおよび錠剤８０ｍｇ）：
【００４４】
【表２】
2009537505.tif 000004
。
【００４５】
実施例４
式Ｉの化合物を含む種々の処方物のインビボ試験／イヌの運動性試験
イヌにおける運動性研究において、式Ｉの化合物を、体重１ｋｇあたり１ｍｇの用量にて、いくつかの処方物成分で、動物に投与する：
・固体分散剤は、実施例１に従う（比  １：３）
・結晶性の、微粉にされた薬物物質を含む懸濁液
・平均粒子径ｄ５０＜１μｍである結晶性の薬物物質を含む「ナノ懸濁液」
結晶性薬物の吸収は乏しく、血漿レベルが検出できなかったことが分かった；固体分散剤のみが、適度な血漿レベルと、計算可能なＰＫパラメーターとをもたらした。
【００４６】
イヌの運動性試験において、実施例２に従う式Ｉの化合物の錠剤処方物（比  １：４）を結晶性化合物の懸濁液（粉砕して平均粒子径ｄ５０＜１μｍの「ナノ懸濁液」とする）と比較すると、実施例１に従う処方物は、ＡＵＣ値に関して、約２０倍高い曝露量をもたらしたことが見出され得る（図１を参照のこと）。
【００４７】
実施例５
式Ｉの化合物を含む種々の処方物のインビボ試験／ヒトの治験
標準的な第Ｉ相のヒトの治験において、実施例２に従う式Ｉの化合物の錠剤処方物（用量強度＝１ｍｇ）をこの化合物の結晶性懸濁液（用量＝２０ｍｇ；粉砕して平均粒子径ｄ５０＜１μｍの「ナノ懸濁液」とする）と比較すると、実施例１に従う処方物は、ＡＵＣ値に関して、約７倍高い曝露量をもたらすことが見出され得る。さらに、ヒトにおいて行った臨床プログラムは、懸濁液中の結晶性の粉砕した薬物物質の用量を１０ｍｇから２０ｍｇに増やしたときに、ＣｍａｘおよびＡＵＣの増加が見られないことを明らかにする（参照．ＡＵＣ１０ｍｇ＝１７．９８μｇ＊ｈ／ｌ  対  ＡＵＣ２０ｍｇ＝１７．９２μｇ＊ｈ／ｌ）。実施例２に従う錠剤は、かなり高い用量（例えば、８０ｍｇ以上）まで投与され得、全用量範囲にわたってほぼ用量依存性であり得る。
【００４８】
【表３】
2009537505.tif 000005
式Ｉの化合物の固体分散剤を含むこの新しいタイプの薬学的組成物は、改善されたバイオアベイラビリティをもたらし得、そして、高脂血症性の疾患の処置に関して全体的に優れた効能をもたらし得ることが示され得る。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、イヌの運動性研究での、懸濁液における粉砕した結晶性薬物と共沈錠剤（ｎ＝６匹の動物）との比較を示す。
【図１】
2009537505.tif 000006
【国際調査報告】
2009537505.tif 000007
2009537505.tif 000008
2009537505.tif 000009
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