(57)【要約】  本発明は、ラセミ体のまたはそれらのエナンチオマーとしての式【化１】2009506984.tif 000053〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは有機ラジカルである。〕の(Ｓ)−ピロリジン−１Ｈ−テトラゾール誘導体またはそれらの互変異性体、類似体または塩に関する。
2009506984.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ体、またはそれらのエナンチオマーとしての式
【化１】
2009506984.tif 000041
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは有機ラジカルであり、そしてＲは水素であるか、または分枝Ｃ３−Ｃ７−アルキル、メチル(これはＣ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得る)；アリル(これはＯＨ、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得る)、シンナミル(これは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ２−Ｃ８−アルカノイルオキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている)、フェニルによりモノ、ジもしくはトリ置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル(ここで、該フェニル環は非置換であるか、例えばｔｅｒｔ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される、１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている)；Ｃ２−Ｃ８−アルカノイルオキシ；アラルカノイルオキシ；フルオレニル；トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シリル、またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−フェニル−シリルのようなシリル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル；フェニルスルホニル(ここで、該フェニル環は非置換であるか、または１個以上、例えば２個または３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシから成る群から選択される置換基で置換されている)のようなアリールスルホニル；Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル；ベンゾイルおよびエステル化カルボキシから成る群から選択されるか；またはＲはカチオンである。〕
の(Ｓ)−ピロリジン−１Ｈ−テトラゾール誘導体またはそれらの互変異性体、類似体または塩の製造方法であって；
(ｉ)式
【化２】
2009506984.tif 000042
〔式中、可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の意味を有する。〕
の化合物と、
式(Ｒ４)(Ｒ５)Ｍ−Ｎ３(IIｂ)〔式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式またはヘテロ環式芳香族性残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基のような有機残基であり、各残基は、互いに独立して、非置換であるかまたは置換されており；そしてＭはホウ素またはアルミニウムであり；そしてＺ１は保護基である。〕のアジドを反応させ、そして
(ii)得られる式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物を単離する
ことを含む、方法。
【請求項２】
ラセミ体のまたはそれらのエナンチオマーとしての式
【化３】
2009506984.tif 000043
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは有機ラジカルである。〕
の(Ｓ)−ピロリジン−１Ｈ−テトラゾール誘導体またはそれらの互変異性体、類似体または塩の製造方法であって；
(ｉ)式
【化４】
2009506984.tif 000044
〔式中、可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の意味を有する。〕
の化合物と、式(Ｒ４)(Ｒ５)Ｍ−Ｎ３(IIｂ)〔式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式またはヘテロ環式芳香族性残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基のような有機残基であり、各残基は、互いに独立して、非置換であるかまたは置換されており；そしてＭはホウ素またはアルミニウムであり；そしてＺ１は保護基である。〕のアジドを反応させ、そして
(ii)得られる式(Ｉ)の化合物を単離する
ことを含む、方法。
【請求項３】
ラセミ体のまたはそれらのエナンチオマーとしての、Ｒが有機残基である式(Ｉ)の化合物またはそれらの互変異性体、類似体または塩の製造方法であって；
(ａ)式
【化５】
2009506984.tif 000045
〔式中、可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の意味を有し、そしてＺ１は保護基である。〕
の化合物と、式(Ｒ４)(Ｒ５)Ｍ−Ｎ３(IIｂ)(式中、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の意味を有する)のアジドを反応させ、
(ｂ)得られる式(IIｃ)
【化６】
2009506984.tif 000046
の化合物から保護基を除去し、そして
(ｃ)得られる式(Ｉ)の化合物を単離する
ことを含む、方法。
【請求項４】
ラセミ体のまたはそれらのエナンチオマーとしての式
【化７】
2009506984.tif 000047
のピロリジン−１Ｈ−テトラゾールまたはそれらの互変異性体、類似体または塩の製造のための、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、ハロゲン、脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式またはヘテロ環式芳香族性残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基であり、各残基は、互いに独立して、非置換であるかまたは置換されている式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ”)、(Ｉ"')、(Ｉ"'Ａ)、(Ｉ"'Ｂ)、(ＩＡａ)、(ＩＢａ)、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(ＩＡｂ)、(Ｂｂ)、(Ｉｂ)または(Ｉｂ')の化合物の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素；アルキル、アルケニルまたは第２級アルキニル(この各々はＮＨ、置換ＮＨ、Ｏ、またはＳによって中断されていてよく；そして、その各々は非置換であるか、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてよい)；シクロアルキルおよび二次的シクロアルケニル(この各々もまた置換されていてよい)；脂環式残基(ここで、少なくとも１個の炭素原子がＮＨ、置換ＮＨ、Ｏ、またはＳにより置換されており、その各々はまた置換されていてよい)；シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル；単または多環式またはベンゾ縮環した(anellated)炭素環式残基(これもまた置換されていてよい)；５または６員かつ単環式ラジカル(これは、窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個から４個までの同一または異なるヘテロ原子を有し、この各々はまた置換されていてよい、式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ”)、(Ｉ"')、(Ｉ"'Ａ)、(Ｉ"'Ｂ)、(ＩＡａ)、(ＩＢａ)、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(ＩＡｂ)、(Ｂｂ)、(Ｉｂ)または(Ｉｂ')の化合物の製造のための、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素；ハロゲンである、式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ”)、(Ｉ"')、(Ｉ"'Ａ)、(Ｉ"'Ｂ)、(ＩＡａ)、(ＩＢａ)、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(ＩＡｂ)、(Ｂｂ)、(Ｉｂ)または(Ｉｂ')の化合物の製造のための、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が水素であり、そしてＲ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、ハロゲン、脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式またはヘテロ環式芳香族性残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基であり、各残基は、互いに独立して、非置換であるかまたは置換されている、式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ”)、(Ｉ"')、(Ｉ"'Ａ)、(Ｉ"'Ｂ)、(ＩＡａ)、(ＩＢａ)、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(ＩＡｂ)、(Ｂｂ)、(Ｉｂ)または(Ｉｂ')の化合物の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が水素であり、そしてＲ２およびＲ３が、互いに独立して、水素；アルキル、アルケニルまたは第２級アルキニル(この各々はＮＨ、置換ＮＨ、Ｏ、またはＳによって中断されていてよく；そしてその各々は非置換であるかまたは置換、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてよい)；シクロアルキルおよび二次的シクロアルケニル(この各々も置換されていてよい)；脂環式残基(ここで、少なくとも１個の炭素原子がＮＨ、置換ＮＨ、Ｏ、またはＳにより置換されており、その各々はまた置換されていてよい)；シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル；単または多環式またはベンゾ縮環している炭素環式残基(これも置換されていてよい)；５または６員および単環式ラジカル(これは、窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個から４個までの同一または異なるヘテロ原子を有し、この各々はまた置換されていてよい)である、式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ”)、(Ｉ"')、(Ｉ"'Ａ)、(Ｉ"'Ｂ)、(ＩＡａ)、(ＩＢａ)、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(ＩＡｂ)、(Ｂｂ)、(Ｉｂ)または(Ｉｂ')の化合物の製造のための、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が水素であり、そしてＲ２およびＲ３が、互いに独立して、水素；ハロゲンである、式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ”)、(Ｉ"')、(Ｉ"'Ａ)、(Ｉ"'Ｂ)、(ＩＡａ)、(ＩＢａ)、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(ＩＡｂ)、(Ｂｂ)、(Ｉｂ)または(Ｉｂ')の化合物の製造のための、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
【化８】
2009506984.tif 000048
またはそれらの互変異性体もしくは塩の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
Ｍがアルミニウムまたはホウ素であり、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ジイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｎ−オクチルのようなＣ１−Ｃ８−アルキル；アリルまたはクロチルのようなＣ３−Ｃ７アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロヘキシルのようなシクロアルキル；ベンジルまたは２−フェネチルのようなフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；シンナミルのようなフェニル−Ｃ３−Ｃ５アルケニル、またはシクロプロピルメチルもしくはシクロヘキシルメチルＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルである、式(Ｒ４)(Ｒ５)Ｍ−Ｎ３(IIｂ)のアジドを使用する、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式
【化９】
2009506984.tif 000049
の化合物またはそれらの互変異性体もしくは塩。
【請求項１４】
ラセミ体のまたはそれらのエナンチオマーとしての式
【化１０】
2009506984.tif 000050
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは有機ラジカルであり、そしてＲは水素またはｔｅｒｔ−ブチル、メチル、イソプロピル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、１−メチル−１−フェニルエチル、トリフェニルメチル、(ｐ−メトキシフェニル)−ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、アリルおよびシンナミルである。〕
の化合物またはそれらの互変異性体、類似体または塩。
【請求項１５】
ラセミ体またはそれらのエナンチオマーとしての、式
【化１１】
2009506984.tif 000051
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは有機ラジカルであり、そしてＲは、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばＬｉ(Ｉ)、Ｎａ(Ｉ)、Ｋ(Ｉ)、Ｒｂ(Ｉ)、Ｃｓ(Ｉ)、Ｍｇ(II)、Ｃａ(II)、Ａｌ(III)、Ｐｄ(II)、Ｐｔ(II)、Ｃｕ(Ｉ)、Ｃｕ(II)およびＳｒ(II)のカチオンである〕
の化合物またはそれらの互変異性体。
【請求項１６】
式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ”)、(Ｉ"')、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)または(Ｉｂ')
【化１２】
2009506984.tif 000052
またはそれらの互変異性体もしくは塩の、例えばアルドール反応、ニトロアルドール反応、マンニッヒ型反応、α−アミノ化反応、α−ヒドロキシル化反応、ミカエル反応におけるキラル化合物の製造における、およびエナンチオピュアな化合物の合成における有機触媒としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ体のまたはそれらのエナンチオマーとしてのピロリジン−１Ｈ−テトラゾール誘導体またはそれらの類似体または塩、この方法により得られた化合物、新規反応物および新規テトラゾール誘導体に関する。
【発明の開示】
【０００２】
故に、本発明は、ラセミ体またはエナンチオマーとしての、式
【化１】
2009506984.tif 000003
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは有機ラジカルであり、そしてＲは水素であるか、または分枝Ｃ３−Ｃ７−アルキル(これはＣ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得る)；アリル(これはＯＨ、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得る)、シンナミル(これはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ２−Ｃ８−アルカノイルオキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得る)、フェニルによりモノ、ジもしくはトリ置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル(ここで、該フェニル環は非置換または置換であるか、例えばｔｅｒｔ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される、１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換され得る)；Ｃ２−Ｃ８−アルカノイルオキシ；アラルカノイルオキシ；フルオレニル；トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シリル、またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−フェニル−シリルのようなシリル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル；フェニルスルホニル(ここで、該フェニル環は非置換であるか、または１個以上、例えば２個または３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシから成る群から選択される置換基で置換されている)のようなアリールスルホニル；Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル；ベンゾイルおよびエステル化カルボキシから成る群から選択されるか；またはＲはカチオンである。〕
の(Ｓ)−ピロリジン−１Ｈ−テトラゾール誘導体、それらの互変異性体、類似体または塩の製造方法に関する。
【０００３】
とりわけ、本発明は、ラセミ体またはエナンチオマーとしての、式
【化２】
2009506984.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは有機ラジカルである。〕
の(Ｓ)−ピロリジン−１Ｈ−テトラゾール誘導体、それらの互変異性体、類似体もしくは塩の製造方法に関する。
【０００４】
上記および下記の対応する残基に使用する定義は、特記しない限り、以下の意味を有する：
有機残基は、例えば；脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式またはヘテロ環式芳香族性残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基であって、各残基は、互いに独立して、非置換であるかまたは置換されている。
【０００５】
脂肪族残基は、例えば、アルキル、アルケニルまたは第２級アルキニルであって、この各々はＮＨ、置換ＮＨ、Ｏ、またはＳによって中断されていてよく；そしてこの各々は非置換であるか、または置換、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてよい。
【０００６】
アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、特にＣ１−Ｃ１０−アルキルである。Ｃ１−Ｃ８−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
【０００７】
アルケニルは、例えば、Ｃ３−Ｃ２０−アルケニル、特にＣ３−Ｃ１０−アルケニルである。好ましいのはＣ３−Ｃ５−アルケニル；例えば、２−プロペニルまたは２−または３−ブテニルである。アルケニルは同様にＣ２−Ｃ２０−アルケニル、特にＣ２−Ｃ１０−アルケニルである。好ましいのはＣ２−Ｃ５−アルケニルである。
【０００８】
アルキニルは、例えば、Ｃ３−Ｃ２０アルキニル、特にＣ３−Ｃ１０アルキニルである。好ましいのはプロパルギルのようなＣ３−Ｃ５アルキニルである。アルキニルは同様にＣ２−Ｃ２０アルキニル、特にＣ２−Ｃ１０アルキニルである。好ましいのはＣ２−Ｃ５アルキニルである。
【０００９】
ＮＨ、置換ＮＨ、ＯまたはＳにより中断されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、特にＣ１−Ｃ２０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、−Ｃ３−Ｃ２０−アルケニルまたは−Ｃ３−Ｃ２０−アルキニル、またはＣ３−Ｃ２０−アルケニルオキシ−Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、−Ｃ３−Ｃ２０−アルケニルまたは−Ｃ３−Ｃ２０−アルキニル、例えば、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０−アルケニルまたは−Ｃ３−Ｃ１０−アルキニル、またはＣ３−Ｃ１０−アルケニルオキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０−アルケニルまたは−Ｃ３−Ｃ１０−アルキニルである。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ３−Ｃ７−アルケニルまたは−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、またはＣ３−Ｃ７−アルケニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ３−Ｃ７−アルケニルまたは−Ｃ３−Ｃ７−アルキニルである。
【００１０】
置換ＮＨは、例えば、メチル、エチルもしくはプロピルのようなＣ１−Ｃ８−アルキルで、ベンジルもしくは２−フェネチルのようなフェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで、またはカルボベンジルオキシもしくはベンジルオキシカルボニルのようなＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで、またはＣ２−Ｃ８−アルキル−アルカノイル、フェニル−Ｃ２−Ｃ５−アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホニルもしくはベンゼンスルホニルのようなアシルで置換されているＮＨである。
【００１１】
脂環式残基は、例えば、単、二または多環式である。好ましいのはシクロアルキルおよび二次的シクロアルケニルである(この各々も置換されていてよい)。
シクロアルキルは、特にＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。好ましいのはシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１２】
シクロアルケニルは、特にＣ３−Ｃ７シクロアルケニルであり、好ましくはシクロペント−２−および−３−エニル、またはシクロヘキシ−２−および−３−エン−イルである。
【００１３】
ヘテロ脂環式残基は、例えば、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子、例えばＮＨ、置換ＮＨ、Ｏ、またはＳ(この各々も置換されていてよい)で置換されている脂環式残基である。
【００１４】
脂環式脂肪族残基は、例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。好ましいのはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルケニルで各々置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニル、とりわけシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、またはシクロヘキセニル−メチルである。
【００１５】
ヘテロ環式脂肪族残基は、例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルケニル(ここで、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルケニル各々の１個の炭素原子が、ＮＨ、置換ＮＨ、Ｏ、またはＳで置換されている)で各々置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニル、とりわけピペリジノ−メチルまたは−エチルである。
【００１６】
炭素環式芳香族性残基は、例えば、単または多環式(例えば二環式)またはベンゾ縮環(anellated)炭素環式残基、例えばフェニル、ナフチルであり、またビフェニルでもある(この各々も置換されていてよい)。
【００１７】
ヘテロ環式芳香族性残基は、例えば、４個までの、同一または異なる窒素、酸素または硫黄原子のようなヘテロ原子、好ましくは１個、２個、３個または４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する５または６員および単環式ラジカルである(この各々も置換されていてよい)。適当な５員ヘテロアリールラジカルは、例えば、モノアザ、ジアザ、トリアザ、テトラアザ、モノオキサまたはモノチア環状アリールラジカル、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリルおよびチエニルであり、一方適当な６員ラジカルは特にピリジルである。
【００１８】
芳香脂肪族残基(アラルキル)は、例えば、フェニルまたはナフチルにより各々置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニル、とりわけベンジル、２−フェネチルまたは２−フェニル−エテニルである。
【００１９】
ヘテロ芳香脂肪族残基は、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニルまたはピリジルで各々置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニル、とりわけピリジルメチルである。
【００２０】
アルキル、アルケニル、またはアルキニルはまた、例えば脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；炭素環式およびヘテロ環式芳香族性残基から成る群から選択される、例えば置換基で置換されていてもよく；各残基は、互いに独立して、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、メルカプト、置換メルカプト、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、カルボキシ、およびアミド化カルボキシから成る群から選択される、１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている。
【００２１】
脂環式またはヘテロ脂環式残基もまた、例えば脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；炭素環式およびヘテロ環式芳香族性残基から成る群から選択される、例えば、１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されていてよく；各残基は、互いに独立して、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン；アミノ、置換アミノ、メルカプト、置換メルカプト、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、カルボキシ、およびアミド化カルボキシから成る群から選択される、１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている。
【００２２】
脂環式−脂肪族残基、ヘテロ脂環式−脂肪族残基、芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基において、各残基(例えば脂環式および脂肪族部分両方)は、互いに独立して、非置換であるか、または、両方の置換基における構造要素において、例えば、脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式芳香族性残基、ヘテロ環式芳香族性残基；芳香脂肪族残基；ヘテロ芳香脂肪族残基、ハロゲン；アミノ、置換アミノ、メルカプト、置換メルカプト、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、カルボキシ、およびアミド化カルボキシから成る群から選択される、１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている。
【００２３】
炭素環式またはヘテロ環式芳香族性残基はまた、例えば、１個以上、例えば２個または３個の、例えば脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；炭素環式およびヘテロ環式芳香族性残基から成る群から選択される置換基で置換されていてもよく；各残基は、互いに独立して、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン；アミノ、置換アミノ、メルカプト、置換メルカプト、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、カルボキシ、およびアミド化カルボキシから成る群から選択される１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されていてよい。
【００２４】
脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式またはヘテロ環式芳香族性残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基の置換基はまた同様にアセタール化ホルミルでもあり得る。
【００２５】
ハロゲンは、特にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のような原子番号５３を超えないハロゲンである。
【００２６】
置換メルカプトは、例えば、脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式またはヘテロ環式芳香族性残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基で置換されており、各残基は、互いに独立して、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン；アミノ、置換アミノ、メルカプト、置換メルカプト、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、カルボキシ、およびアミド化カルボキシから成る群から選択される１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている。
【００２７】
置換スルホニルは、例えば、脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式またはヘテロ環式芳香族性残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基で置換されており、各残基は、互いに独立して、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン；アミノ、置換アミノ、メルカプト、置換メルカプト、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、カルボキシ、およびアミド化カルボキシから成る群から選択される、１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている。好ましいのはメタン−スルホニル、フェニル−スルホニル(該フェニル環は、非置換であるか、または例えばＣ１−Ｃ４−アルキル(alkly)、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから成る群から選択される１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている)のようなＣ１−Ｃ４−アルカン−スルホニル、例えば、フェニルスルホニルまたはトシルである。
【００２８】
置換スルホニルオキシは、例えば、脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式またはヘテロ環式芳香族性残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基で置換されており、各残基は、互いに独立して、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン；アミノ、置換アミノ、メルカプト、置換メルカプト、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、カルボキシ、およびアミド化カルボキシから成る群から選択される、１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている。好ましいのはメタン−スルホニルオキシ、フェニル−スルホニルオキシ(該フェニル環は、非置換であるか、または例えばＣ１−Ｃ４−アルキル(alkly)、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから成る群から選択される１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている)のようなＣ１−Ｃ４−アルカン−スルホニルオキシ、例えばフェニルスルホニル(sulfonly)オキシまたはトシルオキシである。
【００２９】
エーテル化ヒドロキシは、例えば、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、芳香脂肪族、ヘテロアリール−脂肪族、炭素環式芳香族性またはヘテロ芳香族性アルコールでエーテル化されたヒドロキシである(この各々も置換されていてよい)。
【００３０】
エステル化カルボキシは、例えば、アルコキシ−アルキル、−アルケニルおよび−アルキニルのように−Ｏ−で中断されていてもよい、アルキル、フェニル−アルキル、アルケニルおよび第２級アルキニルのような脂肪族または芳香脂肪族炭化水素ラジカル由来のアルコールによりエステル化されたカルボキシである。記載し得る例は、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−、Ｃ２−Ｃ７アルケニルオキシ−およびＣ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−カルボニルである。
【００３１】
アミド化カルボキシルは、例えば、アミノ基が非置換であるか、または脂肪族または芳香脂肪族炭化水素ラジカルによりモノ置換もしくは、互いに独立して、ジ置換されているか、またはＯで中断されていてもよい、または２個の隣接炭素原子でベンゼン環と縮合していてもよい、２価脂肪族炭化水素ラジカル、特にアルキレンまたは低級アルキレンオキシ−アルキレンでジ置換されているカルバモイルである。記載し得る適当な置換アミノ基の例は、Ｃ１−Ｃ７アルキル−、Ｃ２−Ｃ７アルケニル−、Ｃ２−Ｃ７アルキニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキル−、フェニル−Ｃ２−Ｃ７アルケニル−、フェニル−Ｃ２−Ｃ７アルキニル−、ジ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｎ−フェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキル−およびジフェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノおよびまたキノール−１−イル、イソキノール−２−イル、Ｃ１−Ｃ７アルキレン−およびＣ１−Ｃ７アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキレン−アミノである。
【００３２】
アルキレンは、例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、特に、Ｃ１−Ｃ７アルキレン、例えばメチレン、エチレン、または１,５−ペンチレンである。対応するアルキレンはまた分枝していてもよい。
【００３３】
置換アミノは置換カルバモイルに関連して示した意味を有し、そしてさらにアシルアミノであり、例えばＣ２−Ｃ８−アルカノイル−、フェニル−Ｃ２−Ｃ５−アルカノイル−、ベンゾイル−、Ｃ１−Ｃ８−アルカンスルホニル−またはベンゼンスルホニルアミノである。
【００３４】
アセタール化ホルミルは、例えば、ジ−アルコキシメチルまたはオキシ−アルキレンオキシメチレンである。最も好ましいのは分枝オキシ−アルキレン−オキシ−メチレンであり、ここで、該アルキレン基がオキシ−２,３−ブチレン−オキシ−メチレンまたはオキシ−２,３−ジ−メチル−２,３−ブチレン−オキシ−メチレンのような分枝している。
【００３５】
アルカノイルは、例えば、Ｃ２−Ｃ１０アルカノイルであり、特にＣ２−Ｃ７アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ２−Ｃ５アルカノイルが好ましい。
【００３６】
ハロアルキルスルファモイルは、特にハロ−Ｃ１−Ｃ１０アルカンスルファモイルであり、特にＣ２−Ｃ７アルカンスルファモイル、例えば、トリフルオロメタン−、ジフルオロメタン−、１,１,２−トリフルオロエタン−またはヘプタフルオロプロパンスルファモイルである。ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルカンスルファモイルが好ましい。
【００３７】
ピロリルは、例えば、２−または３−ピロリルである。ピラゾリルは３−または４−ピラゾリルである。イミダゾリルは２−または４−イミダゾリルである。トリアゾリルは、例えば、１,３,５−１Ｈ−トリアゾル−２−イルまたは１,３,４−トリアゾル−２−イルである。テトラゾリルは、例えば、１,２,３,４−テトラゾール−５−イルであり、フリルは２−または３−フリルであり、そしてチエニルは２−または３−チエニルであり、一方適当なピリジルは２−、３−または４−ピリジルまたは対応するＮ−オキシド−ピリジルである。
【００３８】
アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、特にＣ１−Ｃ１０アルコキシである。好ましいのはＣ１−Ｃ７アルコキシであり、最も好ましいのは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシのようなＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００３９】
上記および下記の残基の置換基は、好ましくは反応物を妨害する置換基を含まないべきである。
【００４０】
好ましいＲ１、Ｒ２またはＲ３は、各々、非置換アミノ、モノおよびジ置換アミノ、アジド、アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換および非置換ベンジル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シリルオキシ、シアノ、スルホニル、置換メルカプトから成る群から選択され、とりわけ前記の対応する定義中に特記の代表である。
好ましくは、Ｒは、一つの態様において水素である。
【００４１】
あるいは、Ｒはここで定義の有機残基であり、好ましくは以下から成る群から選択される：
−  イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルのような分枝Ｃ３−Ｃ７−アルキル、
−  Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得るメチル、例えば１−エトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル；
−  アリル(これはＯＨ、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得る)、好ましくはアリル；
−  シンナミル(これはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ２−Ｃ８−アルカノイルオキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得る)、好ましくはシンナミル；
−  ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、または１−メチル−１−フェニルエチル(クミル)のようなフェニルでモノ、ジまたはトリ置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル(ここで、該フェニル環は、非置換であるか、または例えばｔｅｒｔ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている)；
−  Ｃ２−Ｃ８−アルカノイルオキシ；
−  アラルカノイルオキシ；
−  フルオレニル；
−  トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シリル、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−フェニル−シリル、例えば、ジメチル−フェニルシリルのようなシリル；
−  Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル；
−  フェニルスルホニル(ここで、該フェニル環は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシ；アセチルまたはバレロイルのようなＣ２−Ｃ８−アルカノイル；ベンゾイルおよびエステル化カルボキシから成る群から選択される１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている)のようなアリールスルホニル。
【００４２】
あるいは、Ｒはカチオンである。例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばＬｉ(Ｉ)、Ｎａ(Ｉ)、Ｋ(Ｉ)、Ｒｂ(Ｉ)、Ｃｓ(Ｉ)、Ｍｇ(II)、Ｃａ(II)、Ａｌ(III)、Ｐｄ(II)、Ｐｔ(II)、Ｃｕ(Ｉ)、Ｃｕ(II)およびＳｒ(II)、最も好ましくは、Ｎａ(Ｉ)、Ｋ(Ｉ)、Ｃｓ(Ｉ)またはＰｄ(II)を含む。Ｒがカチオンであるならば、本発明の化合物は、以下のように示し得る：
【化３】
2009506984.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はここで定義の通りである。〕。
【００４３】
Ｒの最も好ましい例は、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、イソプロピル、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、１−メチル−１−フェニルエチル、トリフェニルメチル、(ｐ−メトキシフェニル)−ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、アリルおよびシンナミル、ならびに上記の通りのその置換誘導体、特にフェニル置換誘導体を含む。
【００４４】
式(Ｉ)の化合物が少なくとも１個の酸基、すなわち５−テトラゾリル基を含むため、塩基との塩を形成できる。塩基との適当な塩は、例えば、金属塩、またはアンモニアまたは有機アミンとの塩である。対応する分子内塩もさらに形成され得る。式(Ｉ)の化合物は、X線結晶構造回折により確認された通り、双性イオン形で存在できる。式(Ｉ)の化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を含むならば、酸付加塩であり得る。これは、例えば強無機酸、強有機カルボン酸、または有機スルホン酸と形成される。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物は、エナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋な形で化合物の合成における有機触媒として使用できる。
【００４６】
式(Ｉ)の化合物のエナンチオマー的に純粋な形は＞９９％ｅｅである。
式(Ｉ)の化合物のジアステレオマー的に純粋な形は＞９９％ｅｅである。
式(Ｉ)の化合物の互変異性体は、式の化合物である。
【００４７】
好ましいは、ラセミ体またはエナンチオマーとしての、式
【化４】
2009506984.tif 000006
のピロリジン−１Ｈ−テトラゾール、それらの互変異性体、それらの類似体もしくはそれらの塩である。
【００４８】
とりわけ好ましいのは、ラセミ体またはエナンチオマーとしての、式
【化５】
2009506984.tif 000007
のピロリジン−１Ｈ−テトラゾール、それらの互変異性体、類似体またはそれらの塩であり、これらは例えばアルドール反応、ニトロアルドール反応、マンニッヒ型反応、α−アミノ化反応、α−ヒドロキシル化反応、ミカエル反応、におけるキラル化合物の製造における、およびエナンチオピュアな化合物の合成における有機触媒として使用でき、将来的にエナンチオピュアな化合物の合成においてより広い適用を有するであろう。
【００４９】
とりわけ好ましいのは、
【化６】
2009506984.tif 000008
またはそれらの互変異性体もしくは塩である。
【００５０】
また好ましいのは、ラセミ体またはエナンチオマーとしての、式
【化７】
2009506984.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは有機ラジカルであり、そしてＲは水素またはｔｅｒｔ−ブチル、メチル、イソプロピル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、１−メチル−１−フェニルエチル、トリフェニルメチル、(ｐ−メトキシフェニル)−ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、アリルおよびシンナミルである。〕
の化合物、それらの互変異性体もしくは塩である。
【００５１】
また好ましいのは、ラセミ体またはそれらのエナンチオマーとしての、式
【化８】
2009506984.tif 000010
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは有機ラジカルであり、そしてＲは、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばＬｉ(Ｉ)、Ｎａ(Ｉ)、Ｋ(Ｉ)、Ｒｂ(Ｉ)、Ｃｓ(Ｉ)、Ｍｇ(II)、Ｃａ(II)、Ａｌ(III)、Ｐｄ(II)、Ｐｔ(II)、Ｃｕ(Ｉ)、Ｃｕ(II)およびＳｒ(II)のカチオンである。〕
の化合物またはそれらの互変異性体である。
【００５２】
テトラゾール誘導体を、種々のニトリルと有機アジドの反応により比較的良い収率で製造できることは、当分野で既知である。対応するアジドの代表は、例えば、いくつかの毒性側面を有する有機錫アジドである。それらは製造過程で特別の注意を払って取り扱わねばならず、環境問題の原因となり、そして排水からのそれらのリサイクルのために相当な量の付加的工程を必要とし、それによりさらに製造費用が増加する。トリアルキルアンモニウムアジドまたはテトラアルキルアンモニウムアジドを使用するテトラゾール形成法は、反応容器中で高温で爆発の危険を有する揮発性の昇華物を形成し得、故に大規模製造での取り扱いは容易ではない。
【００５３】
上記の欠点を避ける変法、新規試薬および中間体の開発に対する強い要求がある。とりわけ、対応する有機錫アジドを、十分に高収率でのテトラゾールの製造において価値のある代替物である別の試薬に置き換えるために多くの努力が成されている。
【００５４】
本発明は、ラセミ体またはそれらのエナンチオマーとしての、式
【化９】
2009506984.tif 000011
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは有機ラジカルであり、そしてＲは水素であるか、分枝Ｃ３−Ｃ７−アルキル(これはＣ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得る)；アリル(これはＯＨ、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得る)、シンナミル(これは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ２−Ｃ８−アルカノイルオキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得る)、フェニルによりモノ、ジもしくはトリ置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル(ここで、該フェニル環は非置換であるか、または１個以上、例えば２個または３個の、例えばｔｅｒｔ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される置換基で置換されている)、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイルオキシ；アラルカノイルオキシ；フルオレニル；トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シリル、またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−フェニル−シリルのようなシリル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル；フェニルスルホニル(ここで、フェニル環は非置換であるか、または１個以上、例えば２個または３個の、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシから成る群から選択される置換基で置換されている)のようなアリールスルホニル；Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル；ベンゾイルおよびエステル化カルボキシから成る群から選択されるか；またはＲはカチオンである。〕
の(Ｓ)−ピロリジン−１Ｈ−テトラゾール誘導体、それらの互変異性体、類似体またはそれらの塩の製造方法であって；
【００５５】
(ｉ)式
【化１０】
2009506984.tif 000012
〔式中、可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の意味を有する。〕
の化合物と、式(Ｒ４)(Ｒ５)Ｍ−Ｎ３(IIｂ)〔式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式またはヘテロ環式芳香族性残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基のような有機残基であり、各残基は、互いに独立して、非置換であるかまたは置換されており；そしてＭはホウ素またはアルミニウムであり；そしてＺ１は保護基である。〕のアジドを反応させ、そして
(ii)得られる式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物を単離する
ことを含む、方法に関する。
【００５６】
本発明はまた、ラセミ体またはエナンチオマーとしての、式
【化１１】
2009506984.tif 000013
〔式中、Ｒは有機残基である。〕
のピロリジン−１Ｈ−テトラゾール誘導体、それらの互変異性体、類似体もしくは塩の製造方法であって；
(ｉ)式
【化１２】
2009506984.tif 000014
〔式中、可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の意味を有する。〕
の化合物と、式(Ｒ４)(Ｒ５)Ｍ−Ｎ３(IIｂ)〔式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式またはヘテロ環式芳香族性残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基のような有機残基であり、各残基は、互いに独立して、非置換であるかまたは置換されており；そしてＭはホウ素またはアルミニウムであり；そしてＺ１は保護基である。〕、のアジドを反応させ、そして
(ii)得られる式(Ｉ)の化合物を単離する
ことを含む、方法に関する。
【００５７】
保護基Ｚ１は、例えば、ペプチド化学において、とりわけピロリジンの保護の化学において慣用のアミノ保護基(参照：“Protective groups in Organic Synthesis”, 5th. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts)である。好ましい保護基は、例えば、(ｉ)ベンジルのような、フェニルでモノ−、ジ−またはトリ置換されているＣ１−Ｃ２−アルキル、(または)ベンズヒドリルまたはトリチル(ここで、フェニル環は非置換であるか、または１個以上、例えば２個または３個の、例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３から成る群から選択される残基で置換されている)；フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニル；およびアリルまたはシンナミルを含む。
【００５８】
とりわけ好ましいのは、ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(carbony)(Ｆｍｏｃ)、ベンジルオキシメチル(ＢＯＭ)、ピバロイル−オキシ−メチル(ＰＯＭ)、トリクロロエトキシ(ethxoy)カルボニル(Ｔｒｏｃ)、１−アダマンチルオキシカルボキシル(carbonxyl)(Ａｄｏｃ)だけでなく、またベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、アリルでもある。Ｚ１はまたトリアルキル(alkly)シリル、とりわけトリメチルシリル、ｔｅｒｔ.−ブチル−ジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリル(sily)エトキシメチル(ＳＥＭ)のようなシリル、およびまた置換スルホニルまたは置換スルフェニルでもある。置換スルホニルトルオールスルホニルクロライド(Ｔｏｓ−Ｃｌ)。置換スルフェニル。
【化１３】
2009506984.tif 000015
【００５９】
好ましくは、可変基Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の置換基が各々式(IIｂ)の化合物との反応の間に妨害しない式(IIａ)の化合物を使用する。
【００６０】
好ましい式(Ｒ４)(Ｒ５)Ｍ−Ｎ３(IIｂ)のアジドは、Ｍがアルミニウムまたはホウ素であり、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ジイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはｎ−オクチルのようなＣ１−Ｃ８−アルキル；アリルもしくはクロチルのようなＣ３−Ｃ７アルケニル、シクロヘキシルのようなＣ３−Ｃ７−シクロアルキル；ベンジルもしくは２−フェネチルのようなフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；シンナミルのようなフェニル−Ｃ３−Ｃ５アルケニル、またはシクロプロピルメチルもしくはシクロヘキシルメチルのようなＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルである対応する化合物である。同様に、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、フェニル−Ｃ２−Ｃ５アルケニルである。
とりわけ好ましいアジドは実施例に記載のものである。
【００６１】
式(IIｂ)のアジドと式(IIａ)のニトリルのモル比は５から１、好ましくは、３から１、最も好ましくは、１,８から１または１,２から１の範囲である。
【００６２】
不活性溶媒、希釈剤またはそれらの混合物を選択すべきであり、これは出発物質または中間体と反応し得ないことを意味する。適当な溶媒は、例えば、Ｃ５−Ｃ１０−アルカン、例えばヘプタン、シクロヘキサンのようなシクロアルカンのような、脂肪族、シクロ脂肪族および芳香族性炭化水素；およびメチル−シクロヘキサンまたは１,３−ジメチル−シクロヘキサンのようなアルキル化Ｃ３−Ｃ７シクロアルカン、エチルベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、またはメシチレンのようなアルキル化ベンゼン；クロロベンゼン、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロトルエン、ジクロロベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化芳香族性溶媒(これは、例えばＣ１−Ｃ７アルキルまたはＣ１−Ｃ７アルコキシでさらに置換されていてよい)；およびハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼンのようなハロゲン化芳香族性化合物から成る群から選択される。さらなる溶媒は、テトラヒドロフランのようなエーテルである。さらに、適当な溶媒、希釈剤またはそれらの混合物は、本反応条件下で使用するのに十分に高い沸点を有すべきである。
【００６３】
好ましい溶媒または希釈剤は、脂肪族炭化水素、例えば、ヘプタンまたはｎ−オクタンのようなＣ６−Ｃ９アルカン；芳香族性炭化水素、例えば、トルエンまたはキシレンのようなＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたフェニル、またはそれらの混合物である。
【００６４】
反応温度は、好ましくは、室温から溶媒、希釈剤またはそれらの混合物の沸点までの温度範囲であり、例えば、反応温度範囲は、反応物の反応性および組み合わせに依存して、約２０℃から約１７０℃、好ましくは、約６０℃から約１３０℃または約１４０℃である。当業者は、対応する適当な溶媒および希釈剤系ならびに選択した溶媒系および反応物に合う反応条件を十分に選択することができる。
【００６５】
反応は、最も好ましくは無水条件下で行う。
本発明の好ましい態様において、本発明は、８０℃から１２０℃、好ましくは６０℃から８０℃の温度範囲で、またはとりわけいくつかの不安定な保護基の場合、好ましくは３０℃から５０℃の間で行う。
【００６６】
単離工程は、慣用の単離方法に従い、得られる式(Ｉ)の化合物またはそれらの互変異性体もしくは塩の反応混合物からの結晶化または反応混合物のクロマトグラフィーにより、例えば、得られる化合物を反応混合物からの結晶化により  −  望むならば、または必要であるならば、後処理後、とりわけ抽出により  −  または反応混合物のクロマトグラフィーにより行う。この文脈はまた作業実施例も参照のこと。
【００６７】
ラセミ体またはエナンチオマーとしての、Ｒが有機残基である式(Ｉ)の化合物、それらの互変異性体、類似体もしくはそれらの塩の製造のための本発明の方法の変法は；
(ａ)式
【化１４】
2009506984.tif 000016
〔式中、可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の意味を有し、そしてＺ１は保護基である。〕
の化合物と、式(Ｒ４)(Ｒ５)Ｍ−Ｎ３(IIｂ)(式中、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の意味を有する)のアジドを反応させ、
(ｂ)得られる式(IIｃ)
【化１５】
2009506984.tif 000017
の化合物から保護基を除去し、そして
(ｃ)得られる式(Ｉ)の化合物を単離する
ことを含む。
【００６８】
本発明の変法において、Ｒが分枝Ｃ３−Ｃ７−アルキル(これはＣ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得る)；アリル(これはＯＨ、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得る)、シンナミル(これは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ２−Ｃ８−アルカノイルオキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され得る)、フェニルによりモノ、ジもしくはトリ置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル(ここで、該フェニル環は非置換であるか、または例えばｔｅｒｔ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイルオキシから成る群から選択される１個以上、例えば２個または３個の、置換基で置換されている)；アラルカノイルオキシ；フルオレニル；トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−シリル、またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−フェニル−シリルのようなシリル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル；フェニルスルホニル(ここで、該フェニル環は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシから成る群から選択される１個以上、例えば２個または３個の置換基で置換されている)のようなアリールスルホニル；Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル；ベンゾイルおよびエステル化カルボキシから成る群から選択されるならば、この基を、下記の通り、好ましくは工程(ｉ)の後に挿入し得る。
【００６９】
適当な基Ｒの、テトラゾール環のＮ−１位またはＮ−２位への挿入のために、酸性または塩基性条件を使用することが可能である。これらの基は、それらが有機触媒反応において機能を有するため官能基であるか、またはそれは同時に保護基および官能基であり得る。例えば、ｔ−Ｂｕ、クミルまたはベンズヒドリルのような残基Ｒは、テトラゾール環に強酸性条件下で挿入できる。適当には、工程(ｉ)について上記と同様の不活性溶媒、好ましくはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素を使用する。使用できる酸はトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、硫酸などである。
【００７０】
この基の挿入中、異性体の混合物(Ｎ−１およびＮ−２位)が、出発物質の互変異性体に従い、観察される。しかしながら、ｔ−Ｂｕまたはクミル、ベンズヒドリルまたはトリチル基のような大きな基を挿入するとき、Ｎ−２異性体が主生成物である。
これとは対照的に、塩基性条件を使用するとき、異なる比率の混合物が得られる。
【００７１】
塩基性条件は、メチルエチル、イソプロピル、アリルまたはベンジルのような小さな基を挿入するために特に好ましい。この基は、好ましくはピロリジン環のＣｂｚまたはＢｏｃのような保護基を除去する前に導入する。塩基性条件は、例えば不活性溶媒中の炭酸カリウムのような無機塩基である。適当には、工程(ｉ)について上記と同様の、好ましくはアセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦまたはＮＭＰを使用する。Ｒ−Ｘ(式中、ＸはＩのようなハロである)のような対応するアルキル化剤を室温で添加してよい。
【００７２】
アルキル基の導入の他の方法は、ここに記載の中性条件下の、Ｒ−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−トリルのようなＮ−アルキルトリアゼンの使用である。
【００７３】
Ｒがカチオンであるそれぞれの本発明の化合物は、置換されていない、すなわちＲが水素である式(Ｉ)の化合物から、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅ、ＫＯＨ、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、またはＣｓＯＨのような対応する塩基を使用して形成できる。
【００７４】
本発明の好ましい変法において、テトラゾール環の形成(ａ)および保護基の除去(ｂ)を、適当な反応条件を選択するならば、一工程で行うことができる。例えば、Ｚ１がＢｏｃ−保護基であり、反応を酸性(＜ｐＨ２)水性系で行うならば、Ｂｏｃ基が除去され、その結果化合物(Ｉ)がワンポット反応順序で得られる。
【００７５】
水素化触媒は、例えば、ラネイニッケルのようなニッケル、および貴金属またはそれらの誘導体、例えば酸化物、例えば酸化パラジウム、酸化プラチナまたは酸化白金であり、それらは、望むならば支持物質、例えば炭素または炭酸カルシウムに適用でき、例えば、プラチナ／炭素である。水素または水素ドナーでの水素化は、好ましくは１から約１００気圧および約−８０°から約２００℃の温度で、特に室温から約１００℃で行い得る。
【００７６】
対応するアミノ保護基の除去方法は当業者に既知であり、とりわけ“Protective groups in Organic Synthesis”, 5th. Ed., T. W. Greene & P. G. M. Wutsに記載されている。対応する方法は、引用により本明細書に包含する。
【００７７】
保護基の除去は、使用した保護基に適合すべき適当な反応条件を使用して行う。例えば、Ｚ１がベンジルオキシカルボニルであるならば、該保護基を水素化の下、とりわけ水素化触媒の存在下で、または過剰のジアルキルアルミニウム試薬で除去する。
【００７８】
保護基を、ピロリジン窒素から、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＣＦ３ＣＯＯＨ(Ｂｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｃｂｚ基)のような穏やかな乃至強酸性での処理により、または触媒(例えばＢＯＭ、Ｃｂｚ、Ｂｎ、クミル、など)存在下の水素化または移動水素化により除去できる。Ｆｍｏｃ保護基は、穏やかな条件下モルホリンまたはピペリジンのような塩基で、またはテトラブチルアンモニウムフルオリドにより、室温で短時間で開裂できる。シリル基のような保護基は、酸処理により、またはフルオリドイオンでの処理により除去できる。
【００７９】
式(IIａ)の化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法を使用して製造できる。
【００８０】
好ましいのは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がｎ−アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ベンジル、置換ベンジル、アリル、カルボキシアルキル、置換アミノ、アジド、アリールスルホニル、メルカプト、置換メルカプトである式(IIａ)の化合物である。好ましいのは、イソプロピル、とりわけ４−イソプロピルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、とりわけ５−フェニル、シアノ、とりわけ５−シアノ(cynao)、カルボ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、とりわけ５−カルボ−エトキシ、ハロゲン、とりわけ４−フルオロ、さらにアミノ、置換アミノ、アジド、アリール、ヒドロキシル、エステル化ヒドロキシル、メルカプト、置換メルカプト、トリ−アルキル−シリルオキシである。
【００８１】
好ましくは、可変基Ｒの置換基が式(IIｂ)の化合物との反応の間に妨害しない式(IIａ)の化合物を使用する。
【００８２】
式(IIａ)の化合物は、好ましくはＲが上記で定義の通りである対応する化合物である。
【００８３】
好ましい式(Ｒ４)(Ｒ５)Ｍ−Ｎ３(IIｂ)のアジドは、Ｍがアルミニウムまたはホウ素であり、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、ジイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはｎ−オクチルのようなＣ１−Ｃ８−アルキル；アリルもしくはクロチルのようなＣ３−Ｃ７アルケニル、シクロヘキシルのようなＣ３−Ｃ７−シクロアルキル；ベンジルもしくは２−フェネチルのようなフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；シンナミルのようなフェニル−Ｃ３−Ｃ５アルケニル、またはシクロプロピルメチルもしくはシクロヘキシルメチルのようなＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルである、対応する化合物である。同様に、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、フェニル−Ｃ２−Ｃ５アルケニルである。
とりわけ好ましいアジドは実施例に記載のものである。
【００８４】
式(IIｂ)のアジドと式(IIａ)のニトリルのモル比は５から１、好ましくは、３から１、最も好ましくは、１,８から１または１,２から１の範囲である。
【００８５】
不活性溶媒、希釈剤またはそれらの混合物を選択すべきであり、これは出発物質または中間体と反応し得ないことを意味する。適当な溶媒は、例えば、Ｃ５−Ｃ１０−アルカン、例えばヘプタン、シクロヘキサンのようなシクロアルカンのような脂肪族、シクロ脂肪族および芳香族性炭化水素；およびメチル−シクロヘキサンまたは１,３−ジメチル−シクロヘキサンのようなアルキル化Ｃ３−Ｃ７シクロアルカン、エチルベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、またはメシチレンのようなアルキル化ベンゼン；クロロベンゼン、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロトルエン、ジクロロベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化芳香族性溶媒(これは、例えばＣ１−Ｃ７アルキルまたはＣ１−Ｃ７アルコキシでさらに置換されていてよい)；およびハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼンのようなハロゲン化芳香族性化合物から成る群から選択される。さらなる溶媒は、テトラヒドロフランのようなエーテルである。さらに、適当な溶媒、希釈剤またはそれらの混合物は、本反応条件下で使用するのに十分に高い沸点を有すべきである。
【００８６】
好ましい溶媒または希釈剤は、脂肪族炭化水素、例えば、ヘプタンまたはｎ−オクタンのようなＣ６−Ｃ９アルカン；芳香族性炭化水素、例えば、トルエンまたはキシレンのようなＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたフェニル、またはそれらの混合物である。
【００８７】
反応温度は、好ましくは、室温から溶媒、希釈剤またはそれらの混合物の沸点までの温度範囲であり、例えば、反応温度範囲は、反応物の反応性および組み合わせに依存して、約２０℃から約１７０℃、好ましくは、約６０℃から約１３０℃または約１４０℃である。当業者は、対応する適当な溶媒および希釈剤系ならびに選択した溶媒系および反応物に合う反応条件を十分に選択することができる。
【００８８】
反応は、最も好ましくは無水条件下で行う。
本発明の好ましい態様において、本発明は、８０℃から１２０℃、好ましくは６０℃から８０℃の温度範囲で、またはとりわけいくつかの不安定な保護基の場合、好ましくは３０℃から５０℃の間で行う。
【００８９】
単離工程は、慣用の単離方法に従い、得られる式(Ｉ)の化合物またはそれらの互変異性体もしくは塩の反応混合物からの結晶化または反応混合物のクロマトグラフィーにより、例えば、得られる化合物を反応混合物からの結晶化により  −  望むならば、または必要であるならば、後処理後、とりわけ抽出により  −  または反応混合物のクロマトグラフィーにより行う。この文脈はまた作業実施例も参照のこと。
【００９０】
本発明の好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物の(Ｓ)−または(Ｒ)−エナンチオマー各々を得ることができる。式(IIａ)の化合物の対応するエナンチオマーを使用するか、または式(Ｉ)の化合物の得られるラセミ体を対応するエナンチオマーに分割できる。
【００９１】
本発明の他の好ましい態様は、式(Ｉｂ')
【化１６】
2009506984.tif 000018
の(Ｓ)−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールそれらの互変異性体もしくは塩の製造方法であって；
(ａ)式(IIａ')
【化１７】
2009506984.tif 000019
〔式中、Ｚ１は保護基である。〕
の化合物と、式(Ｒ４)(Ｒ５)Ｍ−Ｎ３(IIｂ)〔式中、可変基Ｒ４、Ｒ５およびＭは上記および下記と同じ意味を有する。〕のアジドを反応させ、
(ｂ)得られる式(IIｃ')
【化１８】
2009506984.tif 000020
の化合物中の保護基を除去し、そして
(ｃ)式(Ｉｂ')の化合物を単離する
ことを含む、方法に関する。
【００９２】
工程(ａ)および(ｂ)の反応条件は、式(IIｃ)の化合物の単離を避けるために選択する。
【００９３】
本発明は、例えば
ａ)S. Ley et al., Synlett, 2005(4)611；
ｂ)H. Yamamoto et al., Proc. Nat. Acad. Sc. 101, 5374(2004)
ｃ)I. Arvidsson et al., Tetrah. Asymm. 15, 1831(2004)
ｄ)C. F. Barbas et al., Org. Lett. 7, 867(2005)
ｅ)A. Cordova et al., Tetrahedron Lett., 46, 3385(2005)
に記載のような、有機触媒のための、式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ”)、(Ｉ"')、(Ｉｂ)、(Ｉｂ')、(Ｉｃ)または(Ｉｃ')の化合物の使用に関する。
【００９４】
式(IIａ)の化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法を使用して製造できる。
【００９５】
式(IIｂ)のアジドは、例えば、式(Ｒ１)(Ｒ２)Ｍ−Ｘ(IIｃ)(式中、Ｍはアルミニウムまたはホウ素であり、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の意味を有し、そしてＸは脱離基、例えばフルオリド、クロライド、ブロマイドまたはアイオダイドのようなハロゲン；またはアルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートのようなスルホネート；ハロゲン化アルカンスルホネート、例えばトリフルオロメタンスルホネート、芳香族性スルホネート、例えばトシレートである)の化合物と、アジド、好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムアジドのようなアルカリ金属アジドの反応により、製造できる。
【００９６】
式(IIｂ)のアジドの形成は、特に、不活性溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の存在下、０℃から１２０℃の温度範囲で行う。本反応は、最も好ましくは無水条件下で行う。
【００９７】
好ましいアジドは、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、エチル、イソ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｎ−オクチルのようなＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはベンジルまたは２−フェネチルのようなアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；そしてＭがホウ素またはアルミニウムである、式(IIｂ)の化合物を含む。対応する代表例は、ジメチルアルミニウムアジド、ジエチルアルミニウムアジド、ジイソプロピルアルミニウムアジド、ジプロピルアルミニウムアジド、ジイソブチルアルミニウムアジド、ジブチルアルミニウムアジド、ジシクロヘキシルアルミニウムアジド、ジエチルホウ素アジド、ジイソプロピルホウ素アジド、ジプロピルホウ素アジド、ジイソブチルホウ素アジド、ジブチルホウ素アジドまたはジシクロヘキシルホウ素アジド、さらにジフェニルホウ素アジドのようなジアリールホウ素アジドである。
【００９８】
置換基の種類に応じて、反応性置換基もまたアジドと反応し得ることは当然である。例えば、芳香族性ヒドロキシ基またはベンジルヒドロキシル基を式(IIｂ)のアジドと反応させ得るが、得られる金属または有機金属基でマスクされたヒドロキシ官能基を、例えば酸により除去し、式(Ｉ)の化合物を得ることができ；したがって、この状況下で、高い用量の式(IIａ)の化合物を使用する必要がある。エステル基は、式(IIｂ)の化合物とアシル−アジドを形成するはずであり、一方エポキシ環構造は式(IIｂ)の化合物で開環するはずである。しかしながら、当業者は、特異的反応性置換基を有する出発化合物を、これらの置換基がシアノ官能基の代わりにアジドと反応する恐れがあるため、使用できないと予想できるか、または当業者は、対応する副反応を理解しているとき、対応する反応基を保護し、後に対応する保護基を、それ自体既知の慣用法を使用して除去するであろう。
【００９９】
本発明は、本発明のいずれかの方法に従い得られた化合物に関する。
【０１００】
実施例は本発明の態様を概説するが、本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【０１０１】
実施例１：
(Ｓ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化１９】
2009506984.tif 000021
４.８７５ｇの顆粒状ナトリウムアジド(７５mmol)を、２８mlのジエチルアルミニウムクロライド(７５mmol、キシレン中２.７モル濃度)の冷溶液(０℃)に添加し、混合物を室温で４〜７時間撹拌する。１１.５ｇの(Ｓ)−２−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(５０mmol)を、次いで、固体として、アルゴン下０℃で、ジエチルアルミニウムアジド溶液に添加し、混合物を５４℃(外部温度)、５０℃(内部温度)に暖め、その温度で７−９時間撹拌する。完全な変換後、反応混合物を、０℃で、１０.３５０ｇの亜硝酸ナトリウム(１５０mmol)を含む８５mlのＮａＯＨ(７％；１５０mmol)の溶液に滴下する。４０のＨＣｌ(６Ｎ)を、０℃で冷却しながら、ｐＨ２.５まで添加する。生成物を５回５０mlずつの酢酸エチルで洗浄する。溶媒を除去して、粗残基を得て、それを８０mlの酢酸エチルに再溶解し、４回６０mlずつの炭酸カリウム(１０％)で洗浄する。水性相を、０℃で、ＨＣｌ(６Ｎ)でｐＨ２.５まで処理し、４回１００mlずつの酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去して、油状物を得て、それは冷蔵庫中で白色固体に固化する。
分析：反応をＨＰＬＣで追跡する：混合物のサンプル(約０.１５ml)を０.５mlのＨＣｌ  １Ｎでクエンチし；０.２mlのアセトニトリルを添加し、有機相をＨＰＬＣで確認する。
Ｍ.ｐ.：８４−８６℃、発熱分解の開始：２０４℃、最大２５３℃。
ＥＩ−ＭＳ：２７４；２７２；２３０；ＨＰＬＣ：Hewlett Packard、溶媒。Ｈ３ＰＯ４(１％)、アセトニトリル；流速：２ml／分；注入：５.０μl；波長２２０nm、４０℃。カラム：Merck, Chromolith Performance RP-18e  １００−４.６mm：５.４６５分；ＴＬＣ：(溶離剤：トルエン／酢酸エチル(Etylacetate)／酢酸２０：２０：１)：Ｒｆ＝０.２２；ＵＶ：(アセトニトリル,０.１００００ｇ／Ｌ中)２３６.７５nm最小、２５７.８９nm最大；ＩＲ：３０００−２４００cm−１；ｓ１６９４cm−１；ｓ１４４３cm−１；ｓ１４０４cm−１；ｓ１１３２cm−１；ラマン：ｓ１００５cm−１；１ＨＮＭＲ：(500MHz;DMSO)2.1 ppm(m, 1H);2.28 ppm(m, 2H);2.82 ppm(m, 1H);3.56 ppm(m, 2H), 4.98 ppm( m, 2H);5.18 ppm(m, 1H);7.21 ppm(m, 5H)。
【０１０２】
実施例２：
２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０】
2009506984.tif 000022
３９０mgの顆粒状ナトリウムアジド(６mmol)を、０℃で、２.４mlのジエチルアルミニウムクロライド(６mmol、トルエン中２.５モル濃度)の溶液に添加し、混合物を室温で４〜７時間撹拌する。９８１mgの２−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(５mmol)を、ジエチルアルミニウムアジド溶液にｒ.ｔ.で添加する。混合物を２０〜３０時間、４０℃で撹拌する。完全な変換後、混合物を１.２４ｇのＮａＮＯ２(１８mmol)を含む２５mlのＫＨＳＯ４(１０％)の冷溶液(０℃)に滴下し、４回２５mlずつの酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去して、１.４ｇの粗生成物を得て、それを再び２０mlの酢酸エチルに溶解する。この相を数回Ｋ２ＣＯ３(１０％)で洗浄して、生成物を水性相にカリウム塩として抽出する。塩基性水性相を、Ｂｏｃ基の分解を避けるために０℃でＫＨＳＯ４溶液でｐＨ５まで注意深く処理し、生成物を次いで数回の少しずつの酢酸エチルで洗浄する。溶媒を除去して、生成物を白色固体として得る。
ＥＩ−ＭＳ：２３８；１４０m/z；[α]Ｄ＝−７５.６８°(ＭｅＯＨ中、ｃ＝０.６３)；ＴＬＣ：(溶離剤：トルエン／酢酸エチル(Etylacetate)／酢酸２０：２０：１)：Ｒｆ＝０.２２；ＩＲ：ｓ１６６９cm−１；ｓ１４２３cm−１；ｍ１３７２cm−１；１１６０cm−１；ラマン：ｍ１５５３ｃｍ−１；ｓ１４５０cm−１；１Ｈ−ＮＭＲ(500MHz;DMSO):120℃:1.29 ppm(s, 9H);1.91 ppm(m, 3H);2.34 ppm(m, 1H);3.49 ppm(m, 2H);5.1 ppm(m, 1H)；
【０１０３】
実施例３：
(Ｓ)−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール
【化２１】
2009506984.tif 000023
２５０mlのエタノール中の１５.３３ｇの(Ｓ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(５６.１mmol)および１０％パラジウム／炭をＨ２下で、室温で４〜６時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、セライトを最初にエタノールおよび次いで少量の酢酸で洗浄する。濾液を蒸発させて、ほとんど純粋な生成物である７.６５ｇの結晶を得る。粗生成物を熱エタノールから再結晶して、室温に冷却後に純粋(Ｓ)−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールを得る。
ＥＩ−ＭＳ：１３９；１１１；８３；７０；４３ｍ／ｚ；[α]Ｄ＝−９.５°(ＭｅＯＨ中、ｃ＝０.６３)；ＴＬＣ：(溶離剤：ブタノール／水／酢酸３：３：１)：Ｒｆ＝０.２５；
１Ｈ−ＮＭＲ(500MHz, DMSO)：2.05(m;3H);2.33(m, 1H);3.26(m;2H);4.77(dd;1H);9.19 ppm(NH2：双性イオン形)；
１３Ｃ−ＮＭＲ：23.2 ppm;29.9 ppm;44.3. ppm;54.2 ppm;171.1 ppm。双性イオン形はX線により確認
【０１０４】
実施例４：
(２Ｓ)−１−ピロリジンカルボン酸−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニルメチルエステル
【化２２】
2009506984.tif 000024
３９０mgの顆粒状ナトリウムアジド(６mmol)を、０℃で、６mlのジメチルアルミニウムクロライド(６mmol、ヘキサン中１Ｍ)の溶液に添加し、混合物を室温で４〜７時間撹拌する。９２１mgの(２Ｓ)−ピロリジンカルボン酸−２−シアノ−フェニルメチルエステル(４mmol)の２mlのトルエン溶液を、０℃でアジドに添加し、混合物を４０℃(外部温度)、３７℃(内部温度)に暖め、一晩撹拌する。過剰のアジドを破壊するために、混合物を、０℃で、１.２４ｇの亜硝酸ナトリウム(１８mmol)を含む１５mlのＮａＯＨ(５％；１８mmol)の溶液に滴下する。ＨＣｌ(６Ｎ)を０℃で冷却下にゆっくり添加し、ｐＨを２.５に調製する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を次いでビカーボネート(１５％)で水性相に抽出する。水性相を、０℃で、ＨＣｌ(６Ｎ)でｐＨ２.５まで処理し、生成物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去して、純粋生成物を得て、それは真空中で白色結晶として固化する。
Ｍ.ｐ.：８４−８６℃、発熱点：２０４℃−２９１.３８℃、最大２５３℃；ＥＩ−ＭＳ：２７４；２７２；２３０；ＨＰＬＣ：Hewlett Packard、溶媒。Ｈ３ＰＯ４(０.５％)、アセトニトリル；流速：２ml／分；注入：５.０μl；波長２２０nm、４０℃。カラム：Merck, Chromolith Performance RP-18e  １００−４.６mm：５.４６５分；ＴＬＣ：(溶離剤：トルエン／酢酸エチル(Etylacetate)／酢酸２０：２０：１)：Ｒｆ＝０.２２；ＵＶ：(アセトニトリル,０.１００００ｇ／Ｌ中)２３６.７５nm最小、２５７.８９nm最大；ＩＲ：３０００−２４００cm−１；ｓ１６９４cm−１；ｓ１４４３cm−１；ｓ１４０４cm−１；ｓ１１３２cm−１；ラマン：ｓ１００５cm−１；１ＨＮＭＲ：(500MHz;d6-DMSO)2.1 ppm(m, 1H);2.28 ppm(m, 2H);2.82 ppm(m, 1H);3.56 ppm(m, 2H), 4.98 ppm( m, 2H);5.18 ppm(m, 1H);7.21 ppm(m, 5H)；
【０１０５】
実施例５：
(２Ｒ)−１−ピロリジンカルボン酸−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニルメチルエステル
【化２３】
2009506984.tif 000025
方法：Ｅｔ２ＡｌＮ３
３９０mgの顆粒状ナトリウムアジド(６mmol)を、２.２２mlのジエチルアルミニウムクロライド(６mmol、キシレン中２.７Ｍ)の冷溶液に添加し、混合物を室温で４〜７時間撹拌する。９２１mgの(２Ｒ)−ピロリジンカルボン酸−２−シアノ−フェニルメチルエステル(４mmol)を、０℃でアジドに添加し、混合物を５４℃(外部温度)、５０℃(内部温度)に暖め、６〜１０時間撹拌する。
過剰のアジドを破壊するために、混合物を、０℃で、１.０３５ｇの亜硝酸ナトリウム(１５mmol)を含む８.５mlのＮａＯＨ(７％；１５mmol)の溶液に滴下する。ＨＣｌ(６Ｎ)を、０℃で冷却下、ゆっくり添加して、ｐＨを２.５に調節する。生成物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去して、１.４０ｇの粗生成物を得る。粗物質を酢酸エチルに溶解する。生成物を次いで炭酸カリウム(１０％)で水性相に抽出する。水性相を、０℃で、ＨＣｌ(６Ｎ)でｐＨ２.５まで処理し、生成物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去して、７９０mgの生成物を無色油状物として得る。
分析：反応をＨＰＬＣで追跡する：混合物のサンプル(約０.１５ml)を０.５mlのＨＣｌ  １Ｎでクエンチし；０.２mlのアセトニトリルを添加し、有機相をＨＰＬＣでチェックする。
【０１０６】
実施例６：
(２Ｓ)−１Ｈ−テトラゾール−５−２−ピロリジニル
【化２４】
2009506984.tif 000026
１.８２０ｇの顆粒状ナトリウムアジド(２８mmol)を、０℃で、１０.３mlのジエチルアルミニウムクロライド(２８mmol、キシレン中２.７Ｍ)の溶液に添加し、混合物を室温で４〜７時間撹拌する。３.９２０ｇの２−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(２０mmol)の２.５mlのトルエン溶液を、０℃でアジドに添加し、混合物を５０℃(外部温度)、４５℃(内部温度)に暖め、８〜１４時間撹拌する。
混合物を、０℃で、ＨＣｌ(６Ｎ)の滴下によりｐＨ１までクエンチし、一晩撹拌する。水性相を固体炭酸カリウムでｐＨ６.５まで中和し、蒸発させる。エタノールを添加し、混合物を２〜６時間撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を除去して、２.８ｇの生成物を得る。粗物質をエタノールから結晶化して、２.２６ｇの生成物を白色結晶として、８１％の収率で得る。
【０１０７】
実施例７：
【化２５】
2009506984.tif 000027
１.８２mgの顆粒状ナトリウムアジド(２８mmol)を、０℃で、１０.４mlのジメチルアルミニウムクロライド(２８mmol、キシレン中２.７Ｍ)の溶液に添加し、混合物を室温で４〜７時間撹拌する。２.３ｇの(Ｓ)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１０mmol)の３mlのトルエン溶液を、０℃で、アジドに添加する。混合物を８０℃(内部温度)に暖め、４８時間撹拌する。
混合物を、０℃で、ＨＣｌ(２Ｎ)に滴下する。溶液を固体炭酸カリウムでｐＨ６.５に中和し、溶媒を除去する。エタノールを添加し、混合物を２〜６時間撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を除去して、２.６６ｇの白色生成物を得る。生成物をエタノールから結晶化して、生成物を白色結晶として得る。
発熱範囲：２６９−３６５℃(最大：２７５℃；ＥＩ−ＭＳ：１３９[Ｍ]＋；１１１[Ｍ−Ｎ２]＋；８３  [ＣＨ２ＣＮ４  Ｈ]＋；７０[ＣＨＮ４  Ｈ]＋；４３[ＮＨＣＮＨ２]＋；[α]Ｄ＝−１０.３°(ＭｅＯＨ中、ｃ＝０.６３)；ＴＬＣ：(溶離剤：ブタノール(Buthanol)／水／酢酸３：３：１)：Ｒｆ＝０.２５；１Ｈ−ＮＭＲ(500MHz, DMSO)：2.05(m;3H);2.33(m, 1H);3.26(m;2H);4.77(dd;1H);9.19 ppm(NH2：双性イオン形(switterionic form)；双性イオン形はX線により確認。
【０１０８】
実施例８：
メチル−５−(Ｓ)−ピロリジン(２−イル−テトラゾール)
【化２６】
2009506984.tif 000028
一般法：
メチル化工程：(Ｓ)−２−(メチル−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：Ｎ−１、およびＮ−２異性体の製造
５０ml、三頚丸底フラスコに、０℃で、２０mlの塩化メチレンに溶解した２.７３ｇのＺ−Ｓ−２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１０mmol)、および２.２３８ｇの固体３−メチル−１−ｐ−トリルトリアゼン(１５mmol)を入れる。混合物を徐々に室温に暖め、１.５時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、１５mlのＨＣｌ(２Ｎ)でクエンチする。生成物を２回１５mlずつの塩化メチレンで抽出する。溶媒を除去して、３.０８ｇのピンク色油状物を得て、それはＮ−１−およびＮ−２異性体両方を含む。粗物質を酢酸エチルに溶解し、クロマトグラフ(溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル)に付し、純粋(Ｓ)−２−(メチル−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、Ｎ−２異性体、およびＮ−１異性体を、７０：３０の比率で油状物として得る。
【０１０９】
水素化：メチル−５−(Ｓ)−ピロリジン(２−イル−テトラゾール)の製造
１.５ｇの(Ｓ)−２−(２−メチル−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(５.２３mmol)および０.３ｇのパラジウム／炭(１０％)の３０mlのエタノール溶液を、水素下、室温で２〜３時間撹拌する。触媒をセライトを通した濾過により除去し、セライトを２回８mlずつのエタノール、次いで３mlの酢酸、および１回２mlの水で洗浄する。濾液を回転蒸発(４５℃；１７０〜３０mbar)により濃縮し、真空で、室温で２〜５時間(３.７・１０−１mbar)乾燥させて、所望の２−メチル−５−(Ｓ)−ピロリジン−２Ｈ−テトラゾール(Ｎ−２異性体)を黄色油状物として得る。
【０１１０】
(Ｓ)−２−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｎ−２異性体)：
ＥＩ−ＭＳ：３１０＝[Ｍ＋Ｎａ]＋；２８８＝[ＭＨ]＋；２４４＝[ＭＨ−ＣＯ２]＋；ＨＰＬＣ(Hewlett Packard、溶媒。Ｈ３ＰＯ４(０.５％)、アセトニトリル；流速：２ml／分；注入：５.０μl；波長２２０nm、４０℃。カラム：Merck, Chromolith Performance RP-18e  １００−４.６mm：８.０３０分；ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡：ｗ３０６４−３０３３cm−１；ｗ２９５７−２８８０cm−１；ｓ１７０４cm−１；ｓ１４１２cm−１；ｍ１１１６cm−１；ｍ７４０cm−１；ｗ６９９cm−１；ＵＶ：エタノール中０.１ｇ／Ｌ：ａ)λｍａｘ２５８mn；ｂ)λｍａｘ２０５mn  １Ｈ−ＮＭＲ：(DMSO, 400MHz)1.95 ppm(m;3H);2.35 ppm(m;1H);3.5 ppm(m;2H);4.25 ppm(s, CH3)および4.28 ppm(s;CH3)回転異性体;4.97 ppm(dd;1H);5.15 ppm(m, 2H);7.00 ppm(br, 1H);7.27ppm(m;4H)；
【０１１１】
(Ｓ)−２−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(Ｎ−１異性体)：
ＥＩ−ＭＳ：３１０＝[Ｍ＋Ｎａ]＋；２８８＝[ＭＨ]；ＨＰＬＣ(Hewlett Packard、溶媒。Ｈ３ＰＯ４(０.５％)、アセトニトリル；流速：２ml／分；注入：５.０μl；波長２２０nm、４０℃。カラム：Merck, Chromolith Performance RP-18e  １００−４.６mm  ７.０８０分；ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡：ｗ３０５６cm−１；ｗ２９００cm−１；ｓ１７０３cm−１；ｍ１１１０cm−１；ｍ７５１cm−１；ｗ７０４cm−１；ラマン：ｓ１００２cm−１；１Ｈ−ＮＭＲ：(DMSO, 400MHz)2.02 ppm(m;2H);2.17 ppm(m;1H);2.32 ppm(m;1H);2.32 ppm(m;1H);3.54 ppm(m;2H);3.81 ppm(s, CH3)および4.10 ppm(s;CH3)回転異性体;4.97 ppm(dd;2H);5.21 ppm(m, 2H);6.99 ppm(br, 1H);7.33 ppm(m;4H)
【０１１２】
２−メチル−５−(Ｓ)−ピロリジン−２Ｈ−テトラゾール(Ｎ−２異性体)：(油状物)
ＨＰＬＣ(Hewlett Packard、溶媒。Ｈ３ＰＯ４(０.５％)、アセトニトリル；流速：２ml／分；注入：５.０μl；波長２２０nm、４０℃。カラム：Merck, Chromolith Performance RP-18e  １００−４.６mm  ０.８０３分；１Ｈ−ＮＭＲ：(DMSO, 400MHz)1.85 ppm(m, 1H);1.96 ppm(m, 1H), 2.18 ppm(m, 1H), 2.97 ppm(m, 2H), 4.35 ppm(m, 3H), 4.50 ppm(dd, 1H;J3=7.4 Hz)；
【０１１３】
１−メチル−５−(Ｓ)−ピロリジン−１Ｈ−テトラゾール(Ｎ−１異性体)：
Ｍｐ：１４８−１５０℃；ＨＰＬＣ(Hewlett Packard、溶媒。Ｈ３ＰＯ４(０.５％)、アセトニトリル；流速：２ml／分；注入：５.０μl；波長２２０nm、４０℃。カラム：Merck, Chromolith Performance RP-18e  １００−４.６mm  ０.８７４分；１Ｈ−ＮＭＲ：(DMSO, 400MHz)1.75 ppm(m, 1H);1.85 ppm(m, 1H), 2.13 ppm(m, 2H), 2.30ppm(br, NH);2.76ppm(m, 1H);2.92 ppm(m, 1H), 4.08 ppm(m, 3H), 4.53 ppm(dd, 1H;J3=7.7 Hz)；
【０１１４】
実施例９：
２−ｔブチル−５−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール
【化２７】
2009506984.tif 000029
１００ml、三頚丸底フラスコに、０℃で、５.５６ｇのＲ−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール(４０mmol)および３４.２mlのトリフルオロ酢酸(４４４mmol)を入れる。次いで、２.６mlの硫酸(９５−９７％)、および５.９２ｇのｔ−ブタノール(８０mmol)の８mlの塩化メチレン溶液を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を２０mlの氷水でクエンチし、生成物を３回２０mlずつの塩化メチレンで抽出する。水性相を固体炭酸カリウムでｐＨ８.５まで処理し、２０mlずつの塩化メチレンで再抽出する。合わせた有機相を３回２５mlずつのＮａＯＨ(０.５Ｎで抽出する)。溶媒を除去して、２−ｔブチル−５−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾールを黄色油状物として得る。
【０１１５】
２−ｔブチル−５−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール：
ｐＫａ＝８；ＥＩ−ＭＳ：２１８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋；１９６＝[ＭＨ]＋；７０＝[Ｃ４Ｈ８Ｎ]＋；ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡：ｍ３３２８cm−１；ｓ２９８３cm−１；ｗ１５００cm−１；ｍ１０２５cm−１；１Ｈ−ＮＭＲ：(CDCl3, 400MHz)1.69 ppm(s, 9H);1.9 ppm(m, 3H), 2.22 ppm(m, 1H), 2.39 ppm(br, NH), 2.97 ppm(m, 1H), 3.15ppm(m, 1H), 4.45 ppm(dd, 1H;J3=7 Hz)；
【０１１６】
実施例１０：
(Ｒ)−２−(２−ｔブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピロリジニウムクロライド
【化２８】
2009506984.tif 000030
５ml  丸底フラスコに、０℃で、１９５mgの２−ｔＢｕ−５−(Ｒ)−２−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール(１mmol)の２mlの塩化メチレン溶液、および０.５mlのＨＣｌ(２Ｎ)(１mmol)を入れる。混合物を５分、室温で撹拌し、次いで溶媒を除去して、(Ｒ)−２−(２−ｔブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピロリジニウムクロライドをピンク色結晶物質として得る。
【０１１７】
(Ｒ)−２−(２−ｔブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピロリジニウムクロライド：
Ｍｐ＝１６０−１６４℃；１３６℃で分解開始；ＥＩ−ＭＳ：１９６＝[Ｍ＋Ｈ]＋；１４０＝[ＭＨ−ｔＢｕ]＋；７０＝[  Ｃ４Ｈ８Ｎ]＋；ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡：ｓ２９８０−２４５８cm−１；ｓ１４１０cm−１；ｓ１３７５cm−１；１Ｈ−ＮＭＲ：(DMSO, 400MHz)1.75 ppm(s, 9H), 2.23 ppm(m, 2H), 2.43 ppm(m, 1H), 2.55 ppm(m, 1H), 3.63 ppm(m, 2H), 5.19 ppm(m, 1H), 9.81 ppm(br, 1H), 10.9 ppm(br, 1H)
【０１１８】
実施例１１：
Ｒ−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールナトリウム塩
方法Ａ：
【化２９】
2009506984.tif 000031
２５ml  丸底フラスコに、ｒ.ｔ.で、４１７mgのＲ−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール(３mmol)の６mlのメタノール溶液を入れる。１７０mgのナトリウムメチラート(３mmol)を添加し、得られる溶液を１時間撹拌する。溶媒を除去し、生成物を真空でｒ.ｔ.で３時間乾燥させる。
【０１１９】
方法Ｂ：
【化３０】
2009506984.tif 000032
１０ml  フラスコに、ｒ.ｔ.で、３mlのＮａＯＨ(１Ｎ)に溶解した４１７mgの(Ｒ)−５−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール(３mmol)および１mlのメタノールを入れる。無色溶液を２０分、室温で撹拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、４８４mgの白色結晶物質を得る。生成物を１.５mlのメタノールに６０℃で再溶解し、無色溶液を２.５mlのジエチルエーテルで処理する。溶液を最初に０℃で冷却し、生成物が３時間、ｒ.ｔ.で、開放フラスコ中で静置後に結晶化する。生成物を濾過し、１mlのジエチルエーテルで洗浄して、白色結晶物質を得る。
【０１２０】
Ｒ−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールナトリウム塩：
Ｍｐ：６２−６４℃；ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡：ｓ３３７５−２５００cm−１；ｓ１６０６cm−１；ｓ１４４０cm−１；１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO;600MHz):1.9 ppm(m, 3H);2.17 ppm(m, 1H);3.10 ppm(m, 2H);4.55ppm(dd, 1H, J3=7.3 Hz, 7.5 Hz)；１３Ｃ−ＮＭＲ(DMSO;150MHz):24.03 ppm;31.02 ppm;45.05 ppm;54.70 ppm;166.30 ppm。
【０１２１】
実施例１２：
２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)５−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール
【化３１】
2009506984.tif 000033
５０ml、三頚丸底フラスコに、ｒ.ｔ.で、アルゴン雰囲気下、４.１６ｇのＲ−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール(３０mmol)および４mlのトリフルオロ酢酸を入れて、黄色溶液を得る。溶液を２０mlの塩化メチレンで希釈し、次いで４.５５mlのα−メチルスチレン(３５mmol)をｒ.ｔ.で５分にわたり２回に分けて添加する。均質な黄色混合物をｒ.ｔ.で２４時間撹拌する。混合物を分液漏斗に移し、４回２０mlずつのＮａＯＨ(１Ｎ)、および１回２０mlの水で洗浄し、トリフルオロ酢酸を除去する。有機相を蒸発させて、油状物を得て、それは２０分室温に放置すると結晶化する。白色結晶物質を少量のヘキサンで洗浄して過剰のメチルスチロールを除去し、純粋生成物を得る。
【０１２２】
２−(１−メチル−１−フェニル−エチル)５−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール：
Ｍｐ：３８−４０℃；ＨＰＬＣ：(Hewlett Packard、溶媒。Ｈ３ＰＯ４(０.５％)、アセトニトリル；流速：２ml／分；注入：５.０μl；波長２２０nm、４０℃。カラム：Merck, Chromolith Performance RP-18e  １００−４.６mm：４.８分；ＥＩ−ＭＳ：２５８  [ＭＨ]＋；１４０[ＭＨ−クミル]＋；１１９  [クミル]＋；ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡：ｍ３２６７cm−１；ｓ２９５０cm−１；ｗ１６００cm−１；ｓ１４９７cm−１；ｓ１４４８cm−１；ｓ７６６cm−１；ｓ６９７cm−１；１Ｈ−ＮＭＲ：(ＤＭＳＯ、４００MHz)1.98 ppm(m;3H, J=7.5 Hz);2.17 ppm(s;6H);2.2ppm(s;1H);2.27 ppm(m;1H);3.04 ppm(m;1H);3.19 ppm(m, 1H)4.51ppm(dd;1H, J=7.5Hz);7.10ppm(m, 2H);7.31 ppm(m, 3H)；１３Ｃ−ＮＭＲ：(DMSO, 150MHz)25.3 ppm;28.6 ppm;31.3 ppm;46.2 ppm;53.16 ppm;67.8 ppm;124.5 ppm;127.6 ppm;128.6 ppm;144.2 ppm;168.8 ppm。構造をX線回折で確認。
【０１２３】
実施例１３：
イソプロピル−５−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール
【化３２】
2009506984.tif 000034
一般法：
アルキル化工程：(Ｒ)−イソプロピル−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
機械的撹拌装置を備えた２００ml、三頚丸底フラスコに、ｒ.ｔ.で、１２.３ｇのＺ−Ｒ−２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(４５mmol)の１３０mlのアセトニトリル溶液、および２４.８４ｇの炭酸カリウム(１８０mmol)を入れる。５分後、９.２８mlの２−ヨードプロパン(９０mmol)を添加し、混合物を３日間撹拌する。混合物を５００mlフラスコに移し、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去する。４０mlの水(ｐＨ８.５)を添加し、生成物を４回５０mlずつの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を１回４０mlの水で洗浄する。溶媒を除去して、オレンジ色油状物を得て、それはＮ−１およびＮ−２異性体両方含む。粗物質をクロマトグラフ(溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン１：３)に付し、純粋(Ｒ)−イソプロピル−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、Ｎ−１異性体、および純粋Ｎ−２異性体フラクションを約３０：７０の比で得る。
【０１２４】
水素化：イソプロピル−５−(Ｒ)−ピロリジン(２−イル−テトラゾール)の製造
０.７３ｇの(Ｒ)−２−(２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(２.３２mmol)および８０mgのパラジウム／炭(１０％)の１５mlのエタノール溶液を、水素下、室温で８時間撹拌する。触媒をセライトを通した濾過により除去し、セライトを２回１０mlずつのエタノール、次いで１０mlのアセティック・メチレン・クロライド(acetic methylene chloride)で洗浄する。濾液を回転蒸発(４５℃；１７０〜３０mbar)により濃縮し、真空で室温で２〜５時間(３.７・１０−１mbar)乾燥させて、所望の純粋２−イソプロピル−５−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾールを黄色油状物として得る。
【０１２５】
(Ｒ)−２−(２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；Ｎ−２異性体：
ＥＩ−ＭＳ：３３８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋；３１６＝[ＭＨ]＋；２７２＝[ＭＨ−ＣＯ２]＋；ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡：ｍ３０３３−２８８０cm−１；ｓ１７０７cm−１；ｓ１４１２cm−１；ｓ１３５６cm−１；ｍ１１８０cm−１；ｍ１１１６cm−１；ｍ１０２５cm−１；ラマン液体：ｍ３０６２−２８８０cm−１；ｍ１０２９cm−１；ｓ１００３cm−１；ＵＶ：エタノール中０.１ｇ／Ｌ：ａ)λｍａｘ  ２５８nm；Ａｂｓ＝０.０１４１；ε(１％、１ｃｍ)＝１４；ｂ)λｍａｘ  ２０５nm；Ａｂｓ＝０.４１９１；ε(１％、１ｃｍ)＝４１９；１Ｈ−ＮＭＲ：(DMSO, 400MHz)1.51 ppm(m;6H, 2回転異性体, J3=6.5 Hz);1.95 ppm(m;3H);2.33 ppm(m;1H);3.53 ppm(m, 2H), 4.95 ppm(m;3H);5.20 ppm(dd;1H, J3=8 Hz);7.02 ppm(m, 1H);7.25 ppm(m, 2H);7.36ppm(m;2H)；
【０１２６】
(Ｒ)−２−(１−イソプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；Ｎ−１異性体：
ＥＩ−ＭＳ：３３８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋；３１６＝[ＭＨ]＋；ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡：ｗ３０６４cm−１；ｍ２９８３−２８８２cm−１；ｓ１７０３cm−１；ｗ１５８７−１４９９cm−１；ｓ１４１４cm−１；ｓ１３５７cm−１；ｍ１１２３cm−１；ｗ１０２８cm−１；ラマン液体：ｍ３０６３−２９４５cm−１；ｓ１００３cm−１；ＵＶ：エタノール中０.１ｇ／Ｌ：ａ)λｍａｘ２５８mn  Ａｂｓ＝０.００７；ε(１％、１ｃｍ)＝７；ｂ)λｍａｘ２０５mn  Ａｂｓ＝０.３２００；ε(１％、１ｃｍ)＝３２０；１Ｈ−ＮＭＲ：(DMSO, 400MHz):1.30 ppm(d, 6H;J=6.5 Hz 回転異性体);1.53 ppm(d, 6H, J=6.5Hz 回転異性体), 1.90 ppm(m, 2H), 2.2. ppm(m, 2H), 3.58 ppm(m, 2H);4.90 ppm(, 1H), 5.31 ppm(m, 1H), 6.97n ppm(m, 1H), 7. 35 ppm(m, 4H)
【０１２７】
１−イソプロピル−５−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール：Ｎ−１異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ:(DMSO, 400MHz):1.51 ppm(d, 6H 回転異性体 J3=6.6 Hz);1.56 ppm(d, 6H 回転異性体, J3=6.5 Hz);2.0 ppm(m, 2H);2.29 ppm(m, 2H);5.03 ppm(m, 1H, J3=6.5 Hz);5.16 ppm(dd, 1H, J3=7.5 Hz)
【０１２８】
２−イソプロピル−５−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール：Ｎ−２異性体：
ＥＩ−ＭＳ：１８２＝[ＭＨ]＋；１１３＝[ＭＨ−Ｃ４Ｈ７Ｎ]＋；７０＝[Ｃ４Ｈ８Ｎ]＋；ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡：ｍ３３４２cm−１；ｓ２９８３−２９４０cm−１；ｓ１４５８cm−１；ｓ１０６３ｃｍ−１；ラマン：ｓ１４５０cm−１；１Ｈ−ＮＭＲ:(DMSO, 400MHz):1.55 ppm(d, 6H, J3=6.8 Hz);1.85 ppm(, 3H), 2.15 ppm(m, 2H), 3.1 ppm(br, 1H);4.33 ppm(br NH), 4.43 ppm(dd, 1H, J3=7.3 Hz;6.8 Hz), 5.07 ppm(sep, 1H, J3=6.7 Hz)；１３Ｃ−ＮＭＲ:(DMSO, 400MHz)21.84 ppm;23.17 ppm;30.96 ppm;46.04 ppm;53.02 ppm;55.73 ppm;167.32 ppm。
【０１２９】
実施例１４
２−[(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]ピロリジニウムサッカリネート
【化３３】
2009506984.tif 000035
１０ml  丸底フラスコに１２８mgの２−(メチル−１フェニル−エチル)−５−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール(０.５mmol)、および９１mgのｏ−安息香酸スルフイミド(０.５mmol)の２mlの塩化メチレンを入れ、無色溶液を得る。溶媒を除去して無色油状物を得て、それを０.５mlの塩化メチレンおよび１mlのジエチルエーテルに溶解する。生成物は、ｒ.ｔ.で、３時間、開放フラスコ中で静置後結晶化する。白色結晶物質を濾過し、１mlのジエチルエーテル／塩化メチレン(３：１)で洗浄して、１１０mgの生成物を得る。母液を密閉フラスコ中で一晩静置する。生成物を濾過して、１１０mgが２回目の分として得られる。
【０１３０】
２−[(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]ピロリジニウムサッカリネート
Ｍｐ：１０８−１１１℃；ＥＩ−ＭＳ：２５８  [ＭＢ]＋；１４０  [ＭＢ−クミル]＋；１８２  [ＭＡ]−；ＩＲ：透過型顕微鏡：ｗ  ３０６０cm−１；ｗ２９９０−２９００ｃｍ−１；ｗ  ２８００−２３００cm−１；ｓ１６５１cm−１；ｓ１１５２cm−１(ＳＯ２)；ｓ７７０cm−１；ｓ７５９cm−１；ＵＶ：エタノール中、ｃ＝０.１ｇ／Ｌ：ａ)λｍａｘ＝２０１.１９nm；ｂ)λｍａｘ＝２６４.０７nm；１Ｈ−ＨＮＭＲ(DMSO, 400 Mz):2.13 ppm(s, 6H);2.07 ppm(m, 2H);2.31ppm(m, 2H);3.35 ppm(m, 2H);5.04 ppm(dd, 1H, J3=8Hz), 7.13 ppm(m, 2H), 7.30 ppm(m, 1H);7.34ppm(m, 2H);7.59 ppm(m, 3H), 7.66 ppm(m, 1H);9.48(br, 2H, NH2+)、１３Ｃ−ＮＭＲ(DMSO, 150MHz):23.06ppm;28.66 ppm;28.92 ppm;45.32 ppm;53.19 ppm;69.00ppm;119.17 ppm, 122.56 ppm;124.7 ppm;127.94 ppm;128.6 ppm, 131.16 ppm, 131.67 ppm;134.48ppm, 143.51 ppm;145.00 ppm;161.81 ppm;167.53 ppm。
【０１３１】
実施例１５
Ｒ−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールカリウム塩
【化３４】
2009506984.tif 000036
１０mlフラスコに、ｒ.ｔ.で、３４７mgの(Ｒ)−５−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール(２.５mmol)、および１４０mgのＫＯＨ(２.５mmol)の４mlのメタノール溶液を入れる。無色溶液を２０分、室温で撹拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、４４０mgの白色結晶物質を得る。生成物を１.５mlのメタノールに６０℃で再溶解し、無色溶液を２.５mlのジエチルエーテルで処理する。溶液を最初に０℃で冷却し、生成物が３時間、ｒ.ｔ.で、開放フラスコ中で静置後結晶化する。生成物を濾過し、１mlのジエチルエーテルで洗浄して、白色結晶物質を得る。
【０１３２】
Ｒ−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールカリウム塩
Ｍｐ＝５８−６２℃；１ＨＮＭＲ(400MHz, DMSO)1.69 ppm(m, 3H), 192 ppm(m, 1H), 2.66ppm(m, 1H), 3.02 ppm(m, 1H), 4.09 ppm(dd, 1H, J3=6.8Hz)
【０１３３】
実施例１６
Ｒ−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールパラジウム(II)錯体
【化３５】
2009506984.tif 000037
１０ml、一頚丸底フラスコに、ｒ.ｔ.で、１３９mgの(Ｒ)−５−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール(１mmol)、およびＴＨＦ／水(２：１)の１.５mlの溶液に溶解した１１２mgの酢酸パラジウム(０.５mmol)を入れる。混合物を撹拌下５０℃に暖める。生成物が室温で２時間静置後に結晶化する。生成物を濾過し、形成した酢酸を除去するために真空で乾燥させる。
【０１３４】
Ｒ−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールパラジウム(II)錯体：
Ｍｐ：２６８−２７１℃(分解)；ＩＲ：透過型顕微鏡：ｓ３１３２cm−１；ｍ１４０４cm−１、ｓ１１２９cm−１；ＵＶ：エタノール中、ｃ＝０.１ｇ／Ｌ：ａ)λｍａｘ＝２０３.７４nm；ｂ)λｍａｘ＝２８７.９６nm；１Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO):1.87 ppm(m, 3H);2.44 ppm(m, 1H);3.44 ppm(m, 2H);4.51 ppm(dd, 1H, J3=7.3 H);7.57 ppm(m, NH+)；１３Ｃ−ＮＭＲ(DMSO, 150MHz):26.38 ppm, 31.00 ppm;52.22 ppm, 56.86 ppm;167.24 ppm。
【０１３５】
実施例１７
(Ｒ)−２−(２−ｔブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピロリジニウムトリフルオロアセテート
【化３６】
2009506984.tif 000038
１０ml  丸底フラスコに、ｒ.ｔ.で、３９０mgの２−ｔＢｕ−５−(Ｒ)−２−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール(２mmol)の２mlの塩化メチレン溶液、次いで２２８mg  トリフルオロ酢酸(２mmol)を添加する。混合物を５分、室温で撹拌し、次いで溶媒を除去して、生成物を褐色結晶物質として得る。
【０１３６】
(Ｒ)−２−(２−ｔブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピロリジニウムトリフルオロアセテート：
Ｍｐ＝８７−９０℃；ＥＩ−ＭＳ：１９６＝[ＭＨ−ＴＦＡ]＋；１４０＝[ＭＨ−ｔＢｕ−ＴＦＡ]＋；ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡：ｍ２９９０−２６００cm−１；ｓ１６７４cm−１；ｗ１４３０cm−１；ｓ１２００−１１４０cm−１；ｍ７９８cm−１；ｍ７２２cm−１；１Ｈ−ＮＭＲ：(DMSO, 400MHz)1.72 ppm(s, 9H), 2.26 ppm(m, 2H), 2.45 ppm(m, 1H), 2.55 ppm(m, 1H), 3.63 ppm(m, 2H), 5.17 ppm(dd, 1H, J3=7Hz, 7.3 Hz), 8.99 ppm(br, 1H), 10.33 ppm(br, 1H)。構造をX線回折で確認。
【０１３７】
実施例１８：
Ｒ−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールセシウム塩
【化３７】
2009506984.tif 000039
１０mlフラスコに、ｒ.ｔ.で、４mlの水に溶解した４１７mgの(Ｒ)−５−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール(３mmol)、および５０４mgの水酸化セシウム一水和物(３mmol)を入れる。無色溶液を２０分、室温で撹拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、８１０mgの白色結晶物質を得る。生成物を１.５mlのメタノールに、５０℃で再溶解し、無色溶液を２.５mlのジエチルエーテルで処理する。溶液を最初に０℃で冷却し、そして生成物は３時間、ｒ.ｔ.で開放フラスコ中で静置後結晶化する。生成物を濾過し、１mlのジエチルエーテルで洗浄して、白色結晶物質を得る。
【０１３８】
Ｒ−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールセシウム塩：
Ｍｐ＝５５−５８℃；１Ｈ−ＮＭＲ：(DMSO, 400MHz)1.71 ppm(m, 3H), 1.94 ppm(m, 1H), 2.70 ppm(m, 1H), 3.04ppm(m, 1H), 4.12 ppm(dd, 1H, J3=6.8Hz)
【０１３９】
実施例１９：
(Ｒ)−２−[(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]ピロリジニウムトリフルオロアセテート
【化３８】
2009506984.tif 000040
１０ml  丸底フラスコに、ｒ.ｔ.で、５１４mgの２−(メチル−１フェニル−エチル)−５−(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール(２mmol)の２mlの塩化メチレン溶液を入れ、次いで２２８mg  トリフルオロ酢酸(２mmol)を添加する。混合物を５分、室温で撹拌し、次いで溶媒を除去して、生成物を白色結晶物質として得る。
【０１４０】
(Ｒ)−２−[(１−メチル−１−フェニル−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]ピロリジニウムトリフルオロアセテート
Ｍｐ：１２８−１３０℃；１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO, 400MHz):2.14 ppm(s, 6H);2.20ppm(m, 2H);2.43 ppm(m, 1H);2.54 ppm(m, 1H);5.12 ppm(dd, 1H, J3=7.3 Hz;7 Hz);7.09ppm(m, 2H), 7.30 ppm(m, 3H)。
【国際調査報告】
2009506984.tif 000054
2009506984.tif 000055
2009506984.tif 000056