(57)【要約】  本発明によって、遊離形または塩形の式（Ｉ）【化１】2009539903.tif 000025〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ＱおよびＷは本明細書に記載のとおりである〕の化合物、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用を提供する。
2009539903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）
【化１】
2009539903.tif 000018
〔式中、Ｑは
【化２】
2009539903.tif 000019
であり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって２価Ｃ３−Ｃ８−シクロ脂肪族基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、所望によりＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５炭素環式基から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＳＯＲ５ｂ、ＳＲ５ｃ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、および酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、および酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｗは所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、ならびに所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換された、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ６ｂは所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、または所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換された４−１０員ヘテロ環式基であるか、または
Ｒ６ａとＲ６ｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４−１０員ヘテロ環式基、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基、または所望により４−１０員ヘテロ環式基、もしくは所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルを形成し；
ここで各Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は、特に記載が無い限り、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基の少なくとも１個で所望により置換されていてもよく；
そしてここで、各４−１０員ヘテロ環式基は、特に記載が無い限り、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、所望により４−１０員ヘテロ環式基または所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシの少なくとも１個で所望により置換されていてもよく；
そしてここで、各Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基は、特に記載が無い限り、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基の少なくとも１個で所望により置換されていてもよく；そして
ｍは１−３から選択される整数である〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が独立してＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ５がシアノであり；
Ｒ６ａがＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ６ｂが所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換された４−１０員ヘテロ環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ６ａとＲ６ｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって、４−１０員ヘテロ環式基、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基、または所望により４−１０員ヘテロ環式基または所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルを形成し；
Ｗが所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、および所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換された、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環から選択され；そして
ｍが１−３から選択される整数である
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）
【化３】
2009539903.tif 000020
〔式中、
Ｒ３およびＲ４が独立してＨおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ８がハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルから選択され；
Ｒ９がＮＲ９ａＲ９ｂから選択され；
Ｒ９ａがＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ９ｂがＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換された４−１０員ヘテロ環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ９ａとＲ９ｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望により４−１０員ヘテロ環式基で置換された４−１０員ヘテロ環式基、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基、または所望により４−１０員ヘテロ環式基または所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルを形成する〕
の化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４がＨであり；
Ｒ８がＣｌおよびＣＦ３から選択され；そして
Ｒ９が
【化４】
2009539903.tif 000021
から選択される、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項３の化合物。
【請求項５】
化合物が下記群から選択される、請求項１の化合物：
｛３−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸；
｛３−シアノ−４−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ピロル−１−イル｝−酢酸ナトリウム塩；
｛３−シアノ−４−［３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ピロル−１−イル｝−酢酸ナトリウム塩；
（３−｛３−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−４−シアノ−ピロル−１−イル）−酢酸ナトリウム塩；
｛３−シアノ−４−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ピロル−１−イル｝−酢酸ナトリウム塩；
｛３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸ナトリウム塩；
｛３−［３−クロロ−５−（メチル−フェネチル−スルファモイル）−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸；
（３−シアノ−４−｛３−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−スルファモイル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−ピロル−１−イル）−酢酸；
（３−｛３−クロロ−５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４−シアノ−ピロル−１−イル）−酢酸ナトリウム塩；
｛３−［３−クロロ−５−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸塩酸塩；
｛３−［３−クロロ−５−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸塩酸塩；
｛３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−スルホニル）−５−クロロ−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸塩酸塩；
｛３−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−スルホニル）−５−クロロ−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸塩酸塩；
（３−｛３−クロロ−５−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４−シアノ−ピロル−１−イル）−酢酸塩酸塩；および
｛３−［３−クロロ−５−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸塩酸塩。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１−５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
ＣＲＴｈ２受容体によって介在される疾患の処置用医薬の製造における、請求項１−５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性またはアレルギー性状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造における、請求項１−５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤と請求項１−５のいずれかに記載の化合物の組合せ剤。
【請求項１１】
請求項１に定義の遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって：
（ｉ）式（ＩＩ）
【化５】
2009539903.tif 000022
〔式中、
Ｒ７はＣ３−Ｃ１５炭素環式基または所望によりＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
他は全て上記定義のとおりである〕
の化合物のエステル基−ＣＯＯＲ７を切断する工程；および
（ｉｉ）得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を回収する工程
を含んで成る方法。
【請求項１２】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式（ＩＩ）
【化６】
2009539903.tif 000023
〔式中、
Ｑは
【化７】
2009539903.tif 000024
であり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって２価Ｃ３−Ｃ８−シクロ脂肪族基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、所望によりＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５炭素環式基から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＳＯＲ５ｂ、ＳＲ５ｃ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、および酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｗは所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、ならびに所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換された、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ６ｂは所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、または所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換された４−１０員ヘテロ環式基であるか、または
Ｒ６ａとＲ６ｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４−１０員ヘテロ環式基、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基、または所望により４−１０員ヘテロ環式基、もしくは所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルを形成し；
Ｒ７はＣ３−Ｃ１５炭素環式基または所望によりＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
ここで各Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は、特に記載が無い限り、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、およびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基の少なくとも１個で置換されていてもよく；
そしてここで、各４−１０員ヘテロ環式基は、特に記載が無い限り、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、所望により４−１０員ヘテロ環式基または所望によりハロゲンで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシの少なくとも１個で所望により置換されていてもよく；
そしてここで、各Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基は、特に記載が無い限り、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基の少なくとも１個で所望により置換されていてもよく；そして
ｍは１−３から選択される整数である〕
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）
【化１】
2009539903.tif 000003
〔式中、Ｑは
【化２】
2009539903.tif 000004
であり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって２価Ｃ３−Ｃ８−シクロ脂肪族基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、所望によりＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５炭素環式基から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＳＯＲ５ｂ、ＳＲ５ｃ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、および酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択され；
【０００３】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、および酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｗは所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、ならびに所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換された、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ６ｂは所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、または所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換された４−１０員ヘテロ環式基であるか、または
Ｒ６ａとＲ６ｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４−１０員ヘテロ環式基、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基、または所望により４−１０員ヘテロ環式基、もしくは所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルを形成し；
【０００４】
ここで各Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は、特に記載が無い限り、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基の少なくとも１個で所望により置換されていてもよく；
そしてここで、各４−１０員ヘテロ環式基は、特に記載が無い限り、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、所望により４−１０員ヘテロ環式基または所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシの少なくとも１個で所望により置換されていてもよく；
そしてここで、各Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基は、特に記載が無い限り、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基の少なくとも１個で所望により置換されていてもよく；そして
ｍは１−３から選択される整数である〕
の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
定義
本明細書において使用されている用語は、下記の意味を有する：
「所望により置換された」は、本明細書において使用するとき、１個以上の位置で、列挙した基の何れか１個または任意の組合せで置換されていてもよい基を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る；好ましくは臭素または塩素またはフッ素である。
【０００６】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルを意味し、これは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分枝鎖−ペンチル、直鎖もしくは分枝鎖−ヘキシル、直鎖もしくは分枝鎖−ヘプチル、または直鎖もしくは分枝鎖−オクチルであり得る。
【０００７】
「Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基」は、本明細書において使用するとき、３〜１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば単環式基、環状脂肪族、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル；または芳香族性、例えばフェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレンもしくはナフタレントリイル；または二環式基、例えばビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、およびナフチルを含むビシクロデシルを意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基は、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、とりわけＣ６−Ｃ１０−芳香族性炭素環式基、例えばフェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレンまたはナフタレントリイル基である。
【０００８】
「Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基」は、本明細書において使用するとき、６−１５個の環炭素原子を有する２価芳香族性基、例えばフェニレン、ナフチレンまたはアントリレンを意味する。
【０００９】
「２価Ｃ３−Ｃ８−環状脂肪族」は、３−８個の環炭素原子、例えば単環式基を有するシクロアルキレン、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンまたはシクロオクチレン（これらはいずれも、１個以上、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい）；または二環式基、例えばビシクロヘプチレンもしくはビシクロオクチレンを意味する。好ましくは、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキレン」はＣ３−Ｃ５−シクロアルキレン、例えばシクロプロピレン、シクロブチレンまたはシクロペンチレンである。
【００１０】
「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを意味し、これは例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖もしくは分枝鎖−ペントキシ、直鎖もしくは分枝鎖−ヘキシルオキシ、直鎖もしくは分枝鎖−ヘプチルオキシまたは直鎖もしくは分枝鎖−オクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１１】
「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル」および「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素、臭素または塩素原子で置換された上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルは、１、２または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシは、１、２または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシである。「Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
【００１２】
「Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル」は、少なくとも１個のシアノ基で置換された上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
【００１３】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル」は、本明細書において使用するとき、−ＳＯ２−と結合した上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルはＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルである。
【００１４】
「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニル」は、本明細書において使用するとき、−ＳＯ２−と結合した上記定義のＣ１−Ｃ８−ハロアルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルスルホニルはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルスルホニル、とりわけトリフルオロメチルスルホニルである。
【００１５】
「アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」および「アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、窒素原子によってＣ１−Ｃ８−アルキルと結合したアミノ、例えばＮＨ２−（Ｃ１−Ｃ８）−、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシと、例えばＮＨ２−（Ｃ１−Ｃ８）−Ｏ−を、それぞれ上記定義のとおり意味する。好ましくは、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、それぞれアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ」は、上記定義の１個または２個のＣ１−Ｃ８−アルキル（これは同一または異なっていてもよい）で置換されたアミノをそれぞれ意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノは、それぞれＣ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノである。
【００１７】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノＣ１−Ｃ８−アルキル」は、上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換された上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルをそれぞれ意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００１８】
「アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、窒素原子によってアミノが結合したＣ１−Ｃ８−アルキルと酸素原子によってヒドロキシが結合した同じＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。好ましくは、アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ１−Ｃ８−アルキルはアミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ２−Ｃ４−アルキルである。
【００１９】
「カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」および「カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、酸素原子によって上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシと結合したカルボキシをそれぞれ意味する。好ましくは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはそれぞれ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００２０】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル」、「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル」および「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル」は、炭素原子によってカルボニル基と結合した上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルをそれぞれ意味する。「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基の酸素がカルボニル炭素と結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニルはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルである。
【００２１】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ」は、炭素原子によってアミノ基と結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノのＣ１−Ｃ８−アルキル基は、同一または異なっていてもよい。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノである。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル」は、窒素原子によってカルボニル基の炭素原子と結合した上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノをそれぞれ意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−アミノカルボニルはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニルである。
【００２３】
「窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−１０員ヘテロ環式基」は、本明細書において使用するとき、単環式または二環式、例えばフラン、テトラヒドロフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、チアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾール、ベンゾジオキソールまたはベンゾイミダゾールであり得る。好ましいヘテロ環式基には、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソールおよびベンゾフランが含まれる。
【００２４】
式（Ｉ）において、Ｑは好適には−ＣＨ２−である。
式（Ｉ）において、Ｒ３およびＲ４は独立して、好適にはＨ、所望によりＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５炭素環式基である。好ましくはＲ３およびＲ４はいずれもＨである。
【００２５】
式（Ｉ）において、Ｒ５は好適にはシアノである。
式（Ｉ）において、Ｗは好適にはＣ３−Ｃ１５炭素環式基である。Ｃ３−Ｃ１５炭素環式基は好適には、好ましくは少なくとも１個の置換基、例えばハロゲン（例えばＣｌ）またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキル（例えばＣＦ３）で置換されたフェニル環である。
【００２６】
式（Ｉ）において、Ｒ６ａは好適には、ＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキル（例えばメチル）である。
式（Ｉ）において、Ｒ６ｂは好適には、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基（例えばフェニル）または所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル（例えばメチル）で置換された４−１０員ヘテロ環式基（例えばフラン）で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである。
【００２７】
また、式（Ｉ）において、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂのＲ６ａとＲ６ｂは、それらが結合している窒素と一体となって、４−１０員ヘテロ環式基、例えばピペリジンまたはピペラジンを形成する。４−１０員ヘテロ環式基は、４−１０員ヘテロ環式基、好ましくは５−６員ヘテロ環式基、例えばピリジンで置換されていてもよい。また、４−１０員ヘテロ環式基は、４−１０員ヘテロ環式基（例えばピリジン）で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。
【００２８】
また、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂのＲ６ａおよびＲ６ｂによって形成された４−１０員ヘテロ環式基は、所望によりハロゲン（例えばＣｌまたはＦ）で置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されていてもよい。また、４−１０員ヘテロ環式基は、所望によりＣ３−Ｃ１５炭素環式基（例えばフェニル）で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。
式（Ｉ）においてｍは好適には１である。
【００２９】
遊離形または薬学的に許容される塩形の好ましい式（Ｉ）の化合物には、式（Ｉａ）
【化３】
2009539903.tif 000005
〔式中、
Ｒ３およびＲ４が上記定義のとおりであり、そして
Ｒ８がハロゲンおよびＣ１−Ｃ８−ハロアルキルから選択され；
Ｒ９がＮＲ９ａＲ９ｂであり；
Ｒ９ａがＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ９ｂがＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換された４−１０員ヘテロ環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ９ａとＲ９ｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望により４−１０員ヘテロ環式基で置換された４−１０員ヘテロ環式基、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基、または所望により４−１０員ヘテロ環式基、もしくは所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルを形成する〕
のものが含まれる。
【００３０】
遊離形または薬学的に許容される塩形のより好ましい式（Ｉ）の化合物には、
Ｒ３およびＲ４がＨであり；
Ｒ８がＣｌおよびＣＦ３から選択され；そして
Ｒ９が
【化４】
2009539903.tif 000006
から選択される式（Ｉａ）のものが含まれる。
【００３１】
他の態様において、本発明は、炎症性またはアレルギー性状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の上記態様のいずれかの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３２】
本発明のいずれかまたは全ての態様を、本発明のさらなる態様を記載しているあらゆる他の態様と組み合わせることができる。さらにまた、態様のいずれかの要素を、さらなる態様を記載しているいずれかの態様のいずれかおよび全ての他の要素と組み合わせることが意図されている。化学的に可能な置換基の組合せのみが本発明の態様であることが、当業者に理解される。
【００３３】
本明細書および特許請求の範囲において、文脈上そうでないことが要請されない限り、「含む」なる用語またはその変形、例えば「含んで成る」または「含有」は、記載の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を含むが、あらゆる他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を排除しないことを意図していると理解される。
【００３４】
式（Ｉ）によって示される多くの化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硝酸；硫酸；リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸およびブチル酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばアジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、またはニコチン酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；およびスルホン酸、例えばエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のものが含まれる。これらの塩を、既知の塩形成方法によって式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は酸性基、例えばカルボキシル基を含み、塩基、とりわけ薬学的に許容される塩基、例えば当業者に既知のものと、塩を形成することもできる；好適な塩には、金属塩、とりわけアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩または亜鉛塩；またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンもしくはヘテロ環式塩基、例えばアルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、４（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノールアミンまたはトロメタミンとの塩を含む。これらの塩を、既知の塩形成方法によって式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
【００３６】
これらの化合物において不斉炭素原子またはキラル中心が存在するとき、化合物は個々の光学的に活性な異性体形態またはその混合物として、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学的に活性なＲおよびＳ異性体、ならびにその混合物、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物を含む。
【００３７】
とりわけ好ましい（Ｉ）の化合物には、後記実施例に記載のものが含まれる。
【００３８】
プロドラッグは医薬の様々な所望の性質、例えば溶解性、バイオアベイラビリティー、製造性等を向上させるので、本発明の化合物をプロドラッグ形態に誘導することができる。したがって本発明は、請求項に記載の化合物のプロドラッグ、それを誘導する方法、およびそれを含む組成物を含むことを意図する。「プロドラッグ」は、当該プロドラッグを哺乳類対象に投与したとき、インビボで本発明の活性親化合物を放出するあらゆる共有結合担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、修飾が常套の操作またはインビボで切断されて親化合物となるように化合物に存在する官能基を修飾することによって製造する。プロドラッグは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはスルホヒドリル基がいずれかの基に、本発明のプロドラッグを哺乳類対象に投与したとこれが切断されて遊離カルボキシ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離スルホヒドリル基をそれぞれ形成するように結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例には、限定されないが、本発明の化合物のカルボキシ官能基のエステル誘導体、アルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が含まれる。
【００３９】
「治療上有効量」は、本発明の化合物単独の量または本発明の化合物の組合せの量、または本明細書に記載の炎症性疾患の処置に有用な他の有効成分との組合せにおける本発明の化合物の量を含むことを意図する。
【００４０】
本明細書において使用するとき、「処置する」または「処置」は、哺乳類、とりわけヒトの疾患状態の処置を含み、そして：
（ａ）とりわけ哺乳類が疾患状態を有しやすいがそれを有すると診断されてはいないとき、哺乳類の疾患状態の発生を予防すること；
（ｂ）疾患状態を阻害すること、すなわちその進行を停止させること；および／または
（ｃ）疾患状態を回復させること、すなわち疾患状態の退行を引き起こすこと
を含む。
【００４１】
合成
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって：
（ｉ）式（ＩＩ）
【化５】
2009539903.tif 000007
〔式中、
Ｒ７はＣ３−Ｃ１５炭素環式基または所望によりＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
他は全て上記定義のとおりである〕
の化合物のエステル基−ＣＯＯＲ７を切断する工程；および
（ｉｉ）得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を回収する工程
を含んで成る方法を提供する。
【００４２】
当該方法は、エステル切断の既知の方法を用いて、または後記実施例と同様に行うことができる。
【００４３】
当該方法の出発物質およびそれら出発物質の製造のための化合物は、新規または既知であり得て；それらは既知の方法に従って、または後記実施例と同様に製造することができる。
【００４４】
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（ＩＩ）
【化６】
2009539903.tif 000008
〔式中、
Ｑは
【化７】
2009539903.tif 000009
であり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって２価Ｃ３−Ｃ８−シクロ脂肪族基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、所望によりＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ３−Ｃ１５炭素環式基から選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ２Ｒ５ａ、ＳＯＲ５ｂ、ＳＲ５ｃ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、ＳＯ２ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基、および酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択され；
【００４５】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルおよび酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってＣ４−Ｃ１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｗは所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基、ならびに所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルで置換された、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ６ｂは所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、または所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロもしくはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換された４−１０員ヘテロ環式基であるか、または
Ｒ６ａとＲ６ｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、４−１０員ヘテロ環式基、所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基、または所望により４−１０員ヘテロ環式基、もしくは所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルを形成し；
Ｒ７はＣ３−Ｃ１５炭素環式基または所望によりＣ３−Ｃ１５炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
【００４６】
ここで各Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は、特に記載が無い限り、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、およびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基の少なくとも１個で置換されていてもよく；
そしてここで、各４−１０員ヘテロ環式基は、特に記載が無い限り、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、所望により４−１０員ヘテロ環式基または所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシの少なくとも１個で所望により置換されていてもよく；
そしてここで、各Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環式基は、特に記載が無い限り、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する４−１０員ヘテロ環式基の少なくとも１個で所望により置換されていてもよく；そして
ｍは１−３から選択される整数である〕
の化合物を提供する。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物を用いて、既知の方法に従って、または後記実施例もしくはスキーム１と同様に、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００４８】
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化８】
2009539903.tif 000010
〔式中、全ての記号は上記定義のとおりである〕
の化合物を式（ＩＶ）
Ｘ−Ｑ−ＣＯＯＲ７      （ＩＶ）
〔式中、
Ｘはハロゲンであり；そして
Ｒ７は上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させて、製造することができる。
【００４９】
当該反応を、アミンとハロアルキルカルボン酸エステルの反応について既知の方法を用いて、または後記実施例と同様に行うことができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物を、例えば後記反応および技術を用いて製造することができる。反応を、使用する反応剤および物質に適当な、変換を行うのに適した溶媒中で行うことができる。分子の官能性が目的とする変換に一致していなければならないことが有機合成の分野における当業者に理解されよう。これには、目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を修正するか、またはある具体的な方法スキームを他のもの優先して選択する判断が必要であろう。
【００５１】
下記反応スキームに示す合成中間体および最終生成物の様々な置換基は、当業者に理解されるとおり必要である場合には保護基と共に、完全に仕上げられた形態で、または後に当業者に周知の方法で最終生成物に仕上げることができる前駆体形態で存在していてもよい。置換基はまた、合成シーケンスの間または合成シーケンスの完了後に付加することができる。多くの場合、一般的に使用される官能基の操作を用いてある中間体を他の中間体に、あるいはある式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。かかる操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；ならびにその他多くのものである。一般的な反応、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を用いて置換基を加えることもできる。かかる操作は当業者に周知であり、多くの参考文献がかかる操作の手順および方法をまとめている。多くの官能基操作、ならびに有機合成の分野で一般的に使用される他の変換についての有機合成の基本的な文献の例および言及が存在する文献は、以下のものである：March，s Organic Chemistry， 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al., series editors, Pergamon (1995); Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming, series editors, Pergamon (1991); and Pavri and Trudell, J Org Chem, Vol. 62, No. 8, pp. 2649-2651 (1997)。
【００５２】
遊離形の式（Ｉ）の化合物を塩形に、およびその逆に、常套の方法で変換することができる。遊離形または塩形の化合物を、結晶化に使用した溶媒を含む水和物または溶媒和物の形態で得ることができる。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を反応混合物から回収し、常套の方法で精製することができる。エナンチオマーのような異性体を、常套の方法で、例えば分画結晶化、キラルＨＰＬＣ分割または対応する非対称置換、例えば光学的に活性な出発物質から不斉合成によって得ることができる。
【００５３】
一般的に、本明細書に記載されている化合物は、スキーム１に記載の経路によって合成することができる。
【００５４】
スキーム１は、ピロールの３または４位に結合したニトリル置換基が存在するときの一般的な合成スキームを示す。例えば、スキーム１において、シンナモニトリル誘導体２を、水酸化ナトリウムのような無機塩基と、ホスホン酸塩誘導体、好ましくはジエチルシアノメチルホスホン酸塩誘導体の存在下で、March, 5th ed., p. 1233に従うアルデヒド誘導体１の反応によって製造することができる。シンナモニトリル誘導体２を、（アリールスルホニル）メチルイソシアニド、例えば（ｐ−トルエンスルホニル）メチルイソシアニドと塩基の存在下で、Pavri and Trudell (1997), supraのとおりに反応させて、ピロール誘導体３を得ることができる。ピロール誘導体３をアルキルハライド、例えばメチル−２−ブロモアセテートで水酸化ナトリウムのような強塩基の存在下でアルキル化させて、化合物４を得ることができる。化合物４のニトロ官能基を、March, 5th ed, p.1552に従って還元して、アニリン化合物５を得ることができる。アニリンをジアゾ化し、March, 5th ed p937に従ってインサイチュで塩化スルホニル６に変換することができる。化合物６をアミンと反応させてスルホンアミド７を得て、これを最終的に加水分解して８を得る。
【００５５】
【化９】
2009539903.tif 000011
Ｙはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルである。Ｒ６ａおよびＲ６ｂは上記に定義されている。フェニル環の残りの置換基はＨである。
【００５６】
医薬的使用およびアッセイ
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩（以後、「本発明の薬剤」と称する）は、医薬として有用である。とりわけ、化合物は良好なＣＲＴｈ２受容体モジュレーター活性を有し、下記アッセイにおいて試験することができる。
【００５７】
濾過結合アッセイプロトコル
ＣＲＴｈ２モジュレーターの結合を、ヒトＣＲＴｈ２発現チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２）から製造した膜を用いて測定する。細胞膜を製造するために、ローラーボトルで培養したＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞を、細胞解離バッファー（Invitrogen）を用いて収穫する。細胞を遠心分離（１６７ｇ、５分）によってペレット化する。細胞ペレットを低張バッファー（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＯＨ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１×  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）錠剤）中、４℃で３０分間インキュベートする。４℃で細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）（IKA Ultra Turrax T25）を用いて１秒の５バーストでホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離する（Beckman Optima TM TL Ultracentrifuge、４８０００ｇ、３０分、４℃）。上清を廃棄し、膜ペレットをホモジナイゼーションバッファー（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＯＨ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ  ショ糖、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）錠剤）に再懸濁する。膜調製物を等分し、８０℃で貯蔵する。タンパク質含量を、Bradford Protein Assay Dye（Bio Rad）を用いて見積もる。
【００５８】
［３Ｈ］−ＰＧＤ２（１５７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）とＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜の結合を、非標識化ＰＧＤ２（１μＭ）なしで（総結合）またはその存在下で（非特異的結合）測定する。過剰の非標識化ＰＧＤ２なしで測定されたものから過剰の非標識化ＰＧＤ２の存在下での［３Ｈ］−ＰＧＤ２結合のｃｐｍ（カウント／分）の引き算を、特異的結合と定義する。活性ＣＲＴｈ２アンタゴニストは、ＣＲＴｈ２との結合について［３Ｈ］−ＰＧＤ２と競合することができ、結合ｃｐｍ数の減少において同定される。
【００５９】
アッセイを、Greiner Ｕ底９６ウェルプレート中で、最終体積１００μＬ／ウェルで行う。ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２膜をアッセイバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２）で希釈し、１０μｇを各ウェルに加える。［３Ｈ］−ＰＧＤ２をアッセイバッファーで希釈し、各ウェルに最終濃度２．５ｎＭで加える。非特異的結合を測定するため、［３Ｈ］−ＰＧＤ２とＣＲＴｈ２受容体の結合を、標識化ＰＧＤ２を最終ウェル濃度１μＭで用いて競合させる。実験を３連で行い、試薬を下記のとおりに加える：
・    総結合について、２５μＬアッセイバッファーまたは
・    非特異的結合を測定するために、ＰＧＤ２  ２５μＬ
・    ［３Ｈ］ＰＧＤ２  ２５μＬ
・    膜  ５０μＬ
・    ＤＭＳＯ／アッセイバッファー中試験化合物  ２５μＬ
【００６０】
プレートを室温、シェーカー上で１時間インキュベートし、洗浄バッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４）を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート上に収穫する（Tomtec Harvester 9600）。プレートを２時間乾燥させた後、Micro-Scint 20（商標）（５０μＬ）を加え、TopSeal-S（商標）で密封する。Packard Top Count装置を用いてプレートを計測し、Packard Topcountの３Ｈシンチレーションプログラム（１分／ウェル）でプレートを読み込む。
【００６１】
ＣＲＴｈ２アンタゴニストのＫｉ（阻害の解離定数）値を報告する。Ｋｉ値を、Sigma Plot（商標）ソフトウェアを用い、Cheng-Prussoff式
Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［Ｓ］／Ｋｄ
（ここで、Ｓは放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは解離定数である）
を用いて決定する。
【００６２】
ＣＲＴＨ２  ｃＡＭＰ機能的アッセイプロトコル
このアッセイをＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞で行う。細胞をアデニル酸シクラーゼアクチベーターであるホルスコリン  ５μＭで刺激して、ｃＡＭＰを細胞中で生成させる。ＰＧＤ２を加えてＣＲＴｈ２受容体を活性化させ、ホルスコリン誘導性ｃＡＭＰ蓄積を減少させる。潜在的ＣＲＴｈ２アンタゴニストを、ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞におけるホルスコリン誘導性ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２介在性減少の阻害能について試験する。
【００６３】
用量応答曲線の各濃度値について、試験化合物をＤＭＳＯ（３％  ｖｏｌ／ｖｏｌ）を含むアッセイ刺激バッファー（ＨＢＳＳ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０μＭ  ＩＢＭＸ±０．１％ヒト血清アルブミン）中で調製し、５μＬ／ウェルをアッセイプレート（３８４ウェル白色オプティプレート）に加える。
【００６４】
組織培養フラスコ中で培養したＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２をＰＢＳで洗浄し、解離バッファーで収穫する。細胞をＰＢＳで洗浄し、刺激バッファーに０．４×１０６／ｍＬの濃度で再懸濁し、アッセイプレートに加える（１０μＬ／ウェル）。
【００６５】
アッセイプレートを室温、シェーカー上で１５分間インキュベートする。
アゴニスト（１０ｎＭ  プロスタグランジンＤ２）と５μＭホルスコリン混合物をアッセイ刺激バッファー中で調製し、アッセイプレートに加える（５μＬ／ウェル）。
【００６６】
さらに、ＣＡＭＰ標準をアッセイ刺激バッファーで連続希釈し、アッセイプレートの別の空のウェルに加える（２０μＬ／ウェル）。ｃＡＭＰ標準によってＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴＨ２細胞において生成したｃＡＭＰを定量する。
アッセイプレートを室温、シェーカー上で６０分間インキュベートする。
【００６７】
細胞溶解バッファー（溶解バッファー：Milli-Q Ｈ２Ｏ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．３％  ツイーン−２０、０．１％ヒト血清アルブミン）をビーズ混合物（Alphascreen（商標）抗ｃＡＭＰアクセプタービーズ  ０．０６ユニット／μＬ、Alphascreen（商標）ストレプトアビジン被覆ドナービーズ  ０．０６ユニット／μＬ、ビオチニル化ｃＡＭＰ  ０．０６ユニット／μＬ、１０μＭ  ＩＢＭＸを含む）に加え、アッセイプレートに加える６０分前に暗条件下で調製する。得られた溶解混合物をアッセイプレートの全てのウェルに加える（４０μＬ／ウェル）。
【００６８】
アッセイプレートをTopseal-S（商標）で密封し、暗所、室温、シェーカー上で４５分間インキュベートする。プレートをPackard Fusion（商標）装置を用いて計測する。
【００６９】
得られたカウント／分を、作成したｃＡＭＰ標準曲線を用いてｎＭ  ｃＡＭＰに変換する。ＩＣ５０値（ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ２細胞におけるホルスコリン誘導性ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ２介在性減少の５０％を阻害するのに必要なＣＲＴｈ２アンタゴニストの濃度）を、Prism（商標）ソフトウェアを用いて決定する。
【００７０】
後記実施例の化合物は、一般に、濾過結合アッセイにおいて１０μＭ未満のＫｉ値を有する。例えば、実施例３、８および９の化合物は、それぞれ０．０１７、０．００２および０．０４９μＭのＫｉ値を有する。
【００７１】
後記実施例の化合物は、一般に、機能的アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例３、８および９の化合物は、それぞれ０．００２、０．００５および０．０２６μＭのＩＣ５０値を有する。
【００７２】
遊離形または塩形の式（Ｉ）の化合物は、Ｔｈ２細胞、好酸球および好塩基球で発現するＧタンパク質共役受容体ＣＲＴ２のモジュレーターである。ＰＧＤ２はＣＲＴｈ２の天然リガンドである。したがって、ＣＲＴｈ２およびＰＧＤ２の結合を阻害するアンタゴニストは、アレルギー性および抗炎症性状態の処置に有用である。本発明の処置は、対症的または予防的であり得る。
【００７３】
したがって、本発明の薬剤は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、リモデリングまたは疾患進行を引き起こす炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息のいずれをも含むあらゆるタイプまたは起源の喘息、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘導性喘息、職業性喘息および細菌感染によって誘導される喘息が含まれる。喘息の処置は、例えば喘鳴症状を示し、そして「喘鳴小児」と診断されたもしくは診断される可能性があり、主要な医学的関心事項として確立された患者カテゴリーであり、そして現在ではしばしば初期または早期喘息と定義される４または５歳未満の対象の処置を含むことが理解される。（簡便さのため、この特定の喘息状態を「小児喘鳴症候群」と称する。）
【００７４】
喘息の処置における予防効果は、例えば急性喘息の発症または気管支収縮発作の頻度または重症度減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善によって示される。これはさらに、他の対症療法、すなわち発症があったとき、その限定または阻止のためのまたはそれを意図する治療によって必要とされる、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張剤を減少することによって示され得る。喘息の予防効果は、とりわけ、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向がある対象において明確であり得る。「モーニング・ディッピング」は、実質的な割合の喘息において共通であり、例えばおおよそ朝４〜６時、すなわち喘息の症状治療の直前の投与から通常実質的に離れた時点での喘息発症によって特徴付けられる喘息症候群と理解される。
【００７５】
他の炎症性または閉塞性気道疾患および本発明が適用可能である状態には、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、気道疾患もしくは肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤもしくはＣＯＬＤ）、例えば慢性気管支炎もしくはそれに関連する呼吸困難、肺気腫、ならびに他の薬剤療法、とりわけ他の吸入薬剤療法の結果としての気道過活動の増悪が含まれる。本発明はまた、例えば急性、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性気管支炎を含むあらゆるタイプまたは起源の気管支炎の処置に適用可能である。本発明を適用可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、気管支拡張症、あらゆるタイプおよび起源の塵肺症（炎症性、通常職業性肺疾患、これはしばしば慢性または急性であろうと、気道閉塞を伴い、粉塵のくり返し吸入によって発症する）、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症が含まれる。
【００７６】
とりわけ好酸球活性化の阻害に関連したそれらの抗炎症性活性の観点から、本発明の薬剤は、好酸球関連障害、例えば好酸球増加、とりわけ気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球性浸潤）例えば気道および／または肺に作用するような好酸球過増加、ならびに例えば、Ｌｏｅｆｆｌｅｒ症候群、好酸球性肺炎、寄生（とりわけ後生動物）侵入（熱帯性好酸球増加を含む）、気管支肺のアスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬剤反応によって引き起こされる気道の好酸球関連障害をもたらす、またはそれらに付随する気道の好酸球関連障害の処置に有用である。
【００７７】
本発明の薬剤は、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の炎症性またはアレルギー性皮膚状態の処置にも有用である。
【００７８】
本発明の薬剤は、他の疾患または状態、とりわけ炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば眼の疾患および状態、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎、鼻の疾患、例えばアレルギー性鼻炎、および自己免疫応答が関与するか、自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患、例えば自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球貧血および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉腫芽症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌系眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏症間質性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、（前および後）ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春期カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うかまたは伴わない、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフロパシー（minal change nephropathy））の処置に使用することもできる。
【００７９】
本発明の薬剤によって処置し得る他の疾患または状態には、感染性ショック；リウマチ性関節炎；骨関節炎；増殖性疾患、例えばがん；アテローム性動脈硬化症；移植後同種移植片拒絶反応；卒中；肥満；再狭窄；糖尿病、例えばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病；下痢疾患；虚血／再灌流傷害；網膜症、例えば糖尿病性網膜症もしくは高圧酸素誘導性網膜症；および上昇した眼内圧または眼房水分泌によって特徴付けられる状態、例えば緑内障が含まれる。
【００８０】
本発明の薬剤によって処置し得る他の疾患または状態には、ＷＯ  ０５／１０２３３８に記載の神経因性疼痛が含まれる。
【００８１】
本発明の薬剤の炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における効果を、気道炎症または他の炎症性状態を有する動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて、例えば下記文献に記載のとおりに示すことができる：Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997); Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993); Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995); Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999);および Williams and Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000)。
【００８２】
本発明の薬剤は、他の薬剤物質、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤との組合せにおいて、とりわけ閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記のものの処置において、例えばかかる薬剤の治療活性増強剤として、またはかかる薬剤の必要投与量または潜在的副作用を減少させる手段として使用するための共薬剤としても有用である。本発明の薬剤は、他の薬剤と固定された医薬組成物において混合することができ、またはそれを他の薬剤と個別に、前に、同時にまたは後に投与することができる。したがって本発明は、上記本発明の薬剤と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤の組合せ剤であって、前記本発明の薬剤と前記薬剤は同一または異なる医薬組成物である組合せ剤を含む。
【００８３】
かかる抗炎症剤には、ステロイド、とりわけグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメンタゾンフロエート、またはＷＯ  ０２／８８１６７、ＷＯ  ０２／１２２６６、ＷＯ  ０２／１００８７９、ＷＯ  ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ  ０３／０３５６６８、ＷＯ  ０３／０４８１８１、ＷＯ  ０３／０６２２５９、ＷＯ  ０３／０６４４４５およびＷＯ  ０３／０７２５９２、ＷＯ  ０４／０３９８２７、ＷＯ  ０４／０６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ  ００／００５３１、ＷＯ  ０２／１０１４３、ＤＥ  １０２６１８７４、ＷＯ  ０３／０８２２８０、ＷＯ  ０３／０８２７８７、ＷＯ  ０３／１０４１９５、ＷＯ  ０３／１０１９３２、ＷＯ  ０４／０１９９３５、ＷＯ  ０４／０１８４２９  、ＷＯ  ０４／０６３１６３、ＷＯ  ０４／００５２２９、ＷＯ  ０３／０８６２９４およびＷＯ  ０４／２６２４８、ＷＯ  ０４／０７１３８９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば米国特許第５，４５１，７００に記載のもの；ＬＴＤ４  アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）  GlaxoSmithKline）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（商標）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）、ＷＯ  ０３／１０４２０４、ＷＯ  ０３／１０４２０５、ＷＯ  ０４／０００８１４、ＷＯ  ０４／０００８３９およびＷＯ  ０４／００５２５８（Merck）、ならびにＷＯ  ９８／１８７９６およびＷＯ  ０３／３９５４４に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ  １０５２２６４、ＥＰ  １２４１１７６、ＥＰ  ４０９５９５Ａ２、ＷＯ  ９４／１７０９０、ＷＯ  ９６／０２５４３、ＷＯ  ９６／０２５５３、ＷＯ  ９８／２８３１９、ＷＯ  ９９／２４４４９、ＷＯ  ９９／２４４５０、ＷＯ  ９９／２４４５１、ＷＯ  ９９／３８８７７、ＷＯ  ９９／４１２６７、ＷＯ  ９９／６７２６３、ＷＯ  ９９／６７２６４、ＷＯ  ９９／６７２６５、ＷＯ  ９９／６７２６６、ＷＯ  ００／２３４５７、ＷＯ  ００／７７０１８、ＷＯ  ００／７８７７４、ＷＯ  ０１／２３３９９、ＷＯ  ０１／２７１３０、ＷＯ  ０１／２７１３１、ＷＯ  ０１／６０８３５、ＷＯ  ０１／９４３６８、ＷＯ  ０２／００６７６、ＷＯ  ０２／２２６３０、ＷＯ  ０２／９６４６２およびＷＯ  ０３／０８６４０８に記載のもの；
【００８４】
Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ  ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ（β）−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ  ００／７５１１４（出典明示により本明細書の一部とする）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化１０】
2009539903.tif 000012
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ  ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）が含まれる。さらなるβ−２−アドレナリン受容体アゴニストには、ＪＰ  ０５０２５０４５、ＷＯ  ９３／１８００７、ＷＯ  ９９／６４０３５、米国特許第２００２／００５５６５１号、ＷＯ  ０１／４２１９３、ＷＯ  ０１／８３４６２、ＷＯ  ０２／６６４２２、ＷＯ  ０２／７０４９０、ＷＯ  ０２／７６９３３、ＷＯ  ０３／０２４４３９、ＷＯ  ０３／０７２５３９、ＷＯ  ０３／０４２１６０、ＷＯ  ０３／０９１２０４、ＷＯ  ０３／０４２１６４、ＷＯ  ０３／０９９７６４、ＷＯ  ０４／０１６５７８、ＷＯ  ０４／０２２５４７、ＷＯ  ０４／０３２９２１、ＷＯ  ０４／０３７７７３、ＷＯ  ０４／０３７８０７、ＷＯ  ０４／０３９７６２、ＷＯ  ０４／０３９７６６、ＷＯ  ０４／０４５６１８、ＷＯ  ０４／０４６０８３、ＷＯ  ０４／０３３４１２、ＷＯ  ０４／０３７７６８、ＷＯ  ０４／０３７７７３およびＥＰ  １４４０９６６の化合物が含まれる。
【００８５】
かかる気管支拡張剤には、抗コリン作動性または抗ムスカリン薬剤、とりわけイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Chiesi）、ならびにＷＯ  ０４／０９６８００、ＷＯ  ０１／０４１１８、ＷＯ  ０２／５１８４１、ＷＯ  ０２／５３５６４、ＷＯ  ０３／００８４０、ＷＯ  ０３／８７０９４、ＷＯ  ０４／０５２８５、ＷＯ  ０２／００６５２、ＷＯ  ０３／５３９６６、ＥＰ  ０４２４０２１、米国特許第５，１７１，７４４号、米国特許第３，７１４，３５７号およびＷＯ  ０３／３３４９５に記載のものが含まれる。
【００８６】
かかる共治療薬抗ヒスタミン剤には、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、クレマスチンフマレート、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドが含まれる。
【００８７】
本発明の薬剤とステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せを、ＣＯＰＤ、またはとりわけ喘息の処置に用いることができる。本発明の薬剤と抗コリン作動性もしくは抗ムスカリン薬剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せを、喘息、またはとりわけＣＯＰＤの処置に用いることができる。
【００８８】
本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５であり；ＣＣＲ−３アンタゴニスト、例えばＷＯ  ０２／０２６７２３に記載のもの、とりわけ４−｛３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−モルホリン−２−イルメチル］−ウレイドメチル｝−ベンズアミドおよびＷＯ  ０３／０７７９０７、ＷＯ  ０３／００７９３９およびＷＯ  ０２／１０２７７５に記載のものがとりわけ有効である。
【００８９】
また、ＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミン−イウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、および米国特許第６，１６６，０３７号、ＷＯ  ００／６６５５８およびＷＯ  ００／６６５５９に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストがとりわけ有用である。
【００９０】
本発明の薬剤を、あらゆる適当な経路、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入によって；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または例えば炎症性腸疾患の処置において直腸に、投与することができる。
【００９１】
本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。組成物は上記の抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤を含んでいてもよい。かかる組成物を、常套の希釈剤または賦形剤、および製剤分野で既知の技術を用いて製造することができる。したがって、経口投与形態には錠剤およびカプセル剤が含まれる。局所投与製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えばパッチの形態を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の霧化製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００９２】
本発明はまた、炎症性またはアレルギー性状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の上記態様のいずれかの本発明の化合物の使用を提供する。
【００９３】
本発明はまた、炎症性またはアレルギー性状態の処置または予防方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは好ましくは、例えばヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）プロペラント、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７、またはこれらの混合物を含み、そして当該技術分野において既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の増量剤、例えばラクトースを含んでいてもよい。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは好ましくは、例えば１０ミクロン以下の粒子径を有する式（Ｉ）の化合物を、所望により所望の粒度分布を有する希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品品質低下に対する保護を補助する化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。組成物が噴霧製剤を含むとき、それは好ましくは例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含むビークルに溶解または懸濁させた式（Ｉ）の化合物を含む。
【００９５】
本発明は以下の態様を含む：
（Ａ）吸入形態、例えばエアロゾルまたは他の霧化組成物、あるいは吸入微粒子、例えば微粉化形態における本発明の薬剤；
（Ｂ）吸入形態の本発明の薬剤を含む吸入医薬；
（Ｃ）吸入形態の本発明の薬剤を、吸入デバイスと共に含む医薬製品；および
（Ｄ）吸入形態の本発明の薬剤を含む吸入デバイス。
【００９６】
本発明の実施において使用する本発明の薬剤の投与量は、例えば処置する具体的な状態、所望の効果および投与形態に依存して、当然変化する。一般的に、経口投与について好適な１日用量は０．０１〜１００ｍｇのオーダーである。
【００９７】
本発明は下記実施例によって説明される。
【実施例】
【００９８】
実施例
一般的条件
ＬＣＭＳをAgilent 1100 LCシステムで、Waters Xterra MS Ｃ１８  ４．６×１００  ５μＭカラムで、アセトニトリル中５−９５％  １０ｍＭ水性アンモニウムビカルボネートで２．５分にわたって溶出させ、陰イオンエレクトロスプレーイオン化またはアセトニトリル中５−９５％水＋０．１％ＴＦＡで陽イオンエレクトロスプレーイオン化によって記録する。［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ−Ｈ］−は、モノアイソトピック分子量を意味する。
【００９９】
略語
【表１】
2009539903.tif 000013
【０１００】
下記実施例を、本明細書に記載の方法を用いて製造した。
【化１１】
2009539903.tif 000014
【表２】
2009539903.tif 000015
【表３】
2009539903.tif 000016
【表４】
2009539903.tif 000017
【０１０１】
実施例１    ｛３−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸の製造
ａ）    （３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール
商業的に入手可能な３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（８５ｇ、０．３６２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３４０ｍｌ）溶液に、０℃でＴＨＦ（５４２ｍｌ）中１Ｍ  ＢＨ３を３０分にわたって加える。得られた反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、反応温度を１０℃未満に維持しながら注意深く水（２２０ｍｌ）でクエンチする。反応混合物を室温に温め、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させて、（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールを黄色／橙色油状物として得る。
【０１０２】
ｂ）    ３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
塩化オキサリル（４４．２ｍｌ、０．５２２ｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）溶液に、−７５℃で無水ＤＭＳＯ（８２．４ｍｌ、１．１６ｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）溶液を、反応温度を−７０℃より低く維持しながら滴下する。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌する。（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（５１．３ｇ、０．２３２ｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）溶液を、反応温度を−７０℃より低く維持しながら、２０分にわたって滴下する。反応混合物を−７８℃で８０分間撹拌する。トリエチルアミン（１６６ｍｌ、１．１８ｍｏｌ）を２０分間、反応温度を−７０℃より低く維持しながら滴下する。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌する。水を反応混合物に加え、水層を分離し、ＤＣＭで抽出する。合併した有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、チャコールで３０分間脱色する。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させて、粗３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを橙色結晶として得る；  ［Ｍ−Ｈ］−  ２１８。
【０１０３】
ｃ）    ３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロニトリル
水素化ナトリウム（油中６０％分散、１０．０ｇ、０．２５０ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４６０ｍｌ）懸濁液に、５℃でジエチルシアノメチルホスホネート（３９．４ｍｌ、０．２５０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液を２０分にわたって、反応温度を１０℃未満に維持しながら滴下する。懸濁液を５℃で６０分間撹拌する。３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（４５．７ｇ、０．２０９ｍｏｌ）のＴＨＦ（３２０ｍｌ）溶液を２０分にわたって、反応温度を１０℃未満に維持しながら滴下する。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌する。水を加え、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水で分配する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させチャコールで脱色する。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロニトリルを得る；  ［Ｍ−Ｈ］−  ２４１。
【０１０４】
ｄ）    ４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
水素化ナトリウム（油中６０％分散、９．７９ｇ、０．２４５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍｌ）懸濁液に、０℃で３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロニトリル（４９．４ｇ、０．２０４ｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（４７．８ｇ、０．２４５ｍｏｌ）のＴＨＦ（７５０ｍｌ）溶液を４０分にわたって、反応温度を５℃未満に維持しながら滴下する。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌する。水（１２０ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水で分配する。水層を分離し、ＤＣＭで抽出し、合併した有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させチャコールで脱色する。有機層を濾過し、溶媒を蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させて、粗生成物を濃暗褐色油状固体として得る。油状固体をＤＣＭ（４０ｍｌ）中で３０分間磨砕し、不溶性の固体を濾取し、ＤＣＭで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを得る；  ［Ｍ−Ｈ］−  ２８０。
【０１０５】
ｅ）    ［３−シアノ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステル
水素化ナトリウム（油中６０％分散、２．７５ｇ、０．０６９ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）懸濁液に、０℃で４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１２．９２ｇ、０．０４６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を３５分にわたって、反応温度を５℃未満に維持しながら滴下する。反応混合物を室温に温め、６０分間撹拌し、５℃に冷却する。メチルブロモアセテート（３．５７ｍｌ、０．０４６ｍｏｌ）を、反応温度を１０℃未満に維持しながら滴下する。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌する。さらにメチルブロモアセテート（０．７２ｍｌ、０．００９８ｍｏｌ）を加え、５０分間撹拌する。水を１５分にわたって加え、固体を濾趣旨、水で洗浄し、真空下４０℃でＰ２Ｏ５で乾燥させて、［３−シアノ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステルを得る；［Ｍ−Ｈ］−  ３５２。
【０１０６】
ｆ）    ３−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステル
［３−シアノ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）およびＡｃＯＨ（７ｍｌ）溶液をＦｅ（３２５メッシュ、０．７９１ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８０℃で３０分間加熱して褐色溶液を得る。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぐ。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて溶液のｐＨをｐＨ７−８に調節し、得られたエマルジョンを濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、橙色／褐色油状物を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（イソヘキサンから４：６イソヘキサン：ＥｔＯＡｃのグラジエント）、表題化合物を橙色油状固体として得る；［Ｍ−Ｈ］−  ３２２。
【０１０７】
ｇ）    ［３−（３−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸−メチルエステル
３−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステル（０．２００ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＡｃＯＨ（２ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加える。亜硝酸ナトリウム（４２．７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍｌ）溶液を滴下して溶液を処理する。０℃で１．５時間撹拌した後、明黄色反応混合物をＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏ溶液（２０ｍｌ）（反応剤の製造は下記）に、撹拌下、滴下する。反応混合物を室温に温め、５時間撹拌し、水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を水、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、ピンク色固体を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（イソヘキサンから３：７イソヘキサン：ＥｔＯＡｃのグラジエント）、表題化合物をピンク色固体として得る；［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋４２４。
【０１０８】
反応剤ＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏの製造：
既報（E. E. Gilbert, Synthesis, 1-10, p6 (1969)）の方法に従って、氷ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）をＲＴで、激しい撹拌下、ＳＯ２ガスをバブリングして処理する。飽和溶液が得られると（約１０ｇ／１００ｍｌ）、溶液を水（５ｍｌ）中ＣｕＣｌ２（４ｇ）で処理する。得られた混合物を静置して、緑色溶液を得る。
【０１０９】
ｈ）    ｛３−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸メチルエステル
ＰＳ−ＤＩＥＡ（９０．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、室温で［３−（３−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステル（４５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、その後４−ベンジル−ピペリジン（１９．７μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体をＴＨＦ、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させて、淡ピンク色固体を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（イソヘキサンから０：１  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃのグラジエント）、表題化合物を白色固体として得る；［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４６。
【０１１０】
ｉ）    ｛３−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸
｛３−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸メチルエステル（５１．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）溶液を、室温でＮａＯＨ溶液（１Ｍ、９４μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた淡黄色反応混合物を４時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を得る。残渣をＨ２Ｏで処理し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭで抽出し、溶媒を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体として得る；［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３２。
【０１１１】
実施例２から６
これらの実施例、すなわち
｛３−シアノ−４−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ピロル−１−イル｝−酢酸ナトリウム塩（実施例２）、
｛３−シアノ−４−［３−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ピロル−１−イル｝−酢酸ナトリウム塩（実施例３）、
（３−｛３−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−４−シアノ−ピロル−１−イル）−酢酸ナトリウム塩（実施例４）、
｛３−シアノ−４−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ピロル−１−イル｝−酢酸ナトリウム塩（実施例５）および
｛３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸ナトリウム塩（実施例６）
を、実施例１に記載のものと同様の方法で製造する。
【０１１２】
実施例７    ｛３−［３−クロロ−５−（メチル−フェネチル−スルファモイル）−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸の製造
ａ）    ［３−（３−アミノ−５−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステル
［３−（３−アミノ−５−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステルを、３−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステル（実施例１の中間体）と同様に、［３−シアノ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステルを［３−（３−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステルと置き換えて製造する；［Ｍ−Ｈ］−  ２８８。
【０１１３】
ｂ）    ［３−（３−クロロ−５−クロロスルホニル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステル
亜硝酸ナトリウム（０．１４６４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液を滴下して、［３−（３−アミノ−５−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステル（０．６１５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍｌ）溶液を０℃で処理する。０℃で５０分間撹拌した後、反応混合物をＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）（反応剤の製造は本明細書に記載）の溶液に、撹拌下、３０分にわたって滴下する。反応混合物を室温に温め一晩撹拌する。反応混合物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を水、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、赤色油状固体を、表題化合物と［３−（３−クロロ−５−クロロスルホニル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸の混合物として得る。混合物をさらに精製することなく、次の工程に使用する。
【０１１４】
ｃ）    ｛３−［３−クロロ−５−（メチル−フェネチル−スルファモイル）−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸
［３−（３−クロロ−５−クロロスルホニル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステルおよび［３−（３−クロロ−５−クロロスルホニル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸（０．１４９ｇ、〜０．４ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６７μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、次にＮ−メチル−２−フェニルメチルアミン（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で週末にわたって撹拌する。反応混合物をＬｉＯＨ溶液（１Ｍ、０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）で室温で処理し、得られた反応混合物を１時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いて水相をｐＨ４−５に酸性化する。水相をＤＣＭで抽出し、合併した有機をＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、粗残渣を得て、これをＥｔＯＡｃおよびイソヘキサンで磨砕する。固体を濾過し、イソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をクリーム状固体として得る；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８。
【０１１５】
実施例８    （３−シアノ−４−｛３−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−スルファモイル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−ピロル−１−イル）−酢酸
表題化合物を、｛３−［３−クロロ−５−（メチル−フェネチル−スルファモイル）−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸と同様に、［３−（３−クロロ−５−クロロスルホニル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸メチルエステルと［３−（３−クロロ−５−クロロスルホニル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸の混合物（中間体７ｃ）を［３−（３−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸−メチルエステルと［３−（３−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸の混合物と置き換えて製造する。
【０１１６】
実施例９    （３−｛３−クロロ−５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４−シアノ−ピロル−１−イル）−酢酸ナトリウム塩の製造
ａ）    ３−クロロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
商業的に入手可能な３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３２．０ｇ、０．１６３ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３３２ｍｌ）およびＡｃＯＨ（４６４ｍｌ）溶液に、０℃で水（２０ｍｌ）中ＮａＮＯ２（１１．２８ｇ、０．１６３ｍｏｌ）を２０分にわたって、反応混合物を０℃未満に維持しながら滴下する。反応混合物を０℃で１時間撹拌する。反応混合物を、塩化銅（Ｉ）（１９．４ｇ、０．１９５６ｍｍｏｌ）の水（２００ｍｌ）溶液に、撹拌下、４５分間、最大温度を２１℃に保って滴下する。室温で７０分後、反応混合物をゆっくりと水に、撹拌下、注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に撹拌する。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して（イソヘキサンから４７：３イソヘキサン：ＥｔＯＡｃのグラジエント）、表題化合物を白色固体として得る。
【０１１７】
ｂ）    （３−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−メタノール
３−クロロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１９．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）の無水トルエン（２００ｍｌ）溶液を、アルゴンでフラッシュする。無色の溶液を−７８℃に冷却し、１．５Ｍ  ＤＩＢＡＬ（１２９．２ｍｌ、０．１９ｍｏｌ）のトルエン溶液で、１時間にわたって、反応温度を−７５℃より低く維持しながら処理する。反応混合物を−７８℃より低い温度で１時間撹拌し、その後ゆっくりと１０℃に温める。反応混合物を氷浴で冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）を滴下してクエンチする。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗表題化合物を黄色固体として得る。
【０１１８】
ｃ）    ３−クロロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド
塩化オキサリル（１４．４２ｍｌ、０．１６７ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１３０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、無水ＤＭＳＯ（２６．４ｍｌ、０．３７３ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１３０ｍｌ）溶液を、４５分にわたって、反応温度を−７０℃より低く維持しながら、窒素下で滴下する。溶液を−７８℃で２時間撹拌する。（３−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−メタノール（１．６７ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を１５分にわたって滴下する。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌する。トリエチルアミン（５３．４７ｍｌ、０．３８ｍｏｌ）を反応混合物に、１５分にわたって、−７０℃より低い温度で滴下する。反応混合物を冷却浴に入れ、ゆっくりと室温に温め、一晩撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、有機層を分離する。水性をＤＣＭで抽出し、合併した有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去して粗表題化合物を赤褐色固体として得る。
【０１１９】
ｄ）    ３−（３−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−アクリロニトリル
水素化ナトリウム（油中６０％分散、３．５５ｇ、０．０８９ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６５ｍｌ）懸濁液に、０℃、窒素下で１５分にわたって、ジエチルシアノメチルホスホネート（１４．１ｍｌ、０．０８９ｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍｌ）溶液を、反応温度を１０℃未満に維持しながら滴下する。反応混合物を０℃で５０分間撹拌する。３−クロロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１３．８４ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液を２０分にわたって、反応温度を１０℃未満に維持しながら滴下する。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温に温め、３時間撹拌する。水（４５ｍｌ）を滴下して反応混合物をクエンチする。溶媒を減圧下で除去する。粗座員差をＥｔＯＡｃと水で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体として得る。
【０１２０】
ｅ）    ４−（３−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
水素化ナトリウム（油中６０％分散、３．５５ｇ、０．０８９ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５５０ｍｌ）懸濁液に、０℃、窒素下で、３−（３−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−アクリロニトリル（１５．５６ｇ、０．０７５ｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（１７．４８ｇ、０．０８９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２７５ｍｌ）溶液を、１５分にわたって、反応温度を５℃未満に維持しながら滴下する。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌する。水（５５ｍｌ）を滴下して反応混合物をクエンチする。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をＤＣＭと水で分配する。懸濁液を濾過し、有機層と水層を分離する。固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄する。合併した水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を褐色固体として得る。粗生成物をＤＣＭ中で磨砕し、固体を濾過し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を淡褐色固体として得る；［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８。
【０１２１】
ｆ）    ［３−（３−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸エチルエステル
ｔ−ＢｕＯＫ（２．３８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、氷冷、撹拌下、窒素下で、４−（３−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（３．５０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を３０分にわたって滴下する。３時間後、エチル−２−ブロモアセテート（１．５７ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を０℃で加える。添加後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水で分配する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合併し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、褐色固体を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（イソヘキサンから１：１イソヘキサン：ＥｔＯＡｃのグラジエント）、表題化合物を黄色固体として得る；［Ｍ＋  ＭｅＣＮ＋  Ｈ］＋  ３７５。
【０１２２】
ｂ）    ［３−（３−アミノ−５−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中３−（３−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸  エチルエステル（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、ＳｎＣｌ２、２Ｈ２Ｏ（６．７６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）と共に撹拌し、反応混合物を１時間還流させる。反応混合物を室温に冷却し、氷／水に注ぐ。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、溶液のｐＨをｐＨ７−８に調節し、得られたエマルジョンを濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、橙色油状物を得て、真空下、４０℃で一晩乾燥させて、表題化合物を得る。
【０１２３】
ｃ）    ［３−（３−クロロ−５−クロロスルホニル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸エチルエステル
［３−（３−アミノ−５−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸エチルエステル（１．８５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４１ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１６．１ｍｌ）溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．４１４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の水（４．２ｍｌ）溶液を滴下する。０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物をＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏ（１５７ｍｌ）（反応剤の製造は、本明細書に記載）の溶液に、撹拌下、３０分にわたって滴下する。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌する。反応混合物を氷／水（４００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を水、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、赤色固体を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（イソヘキサンから１：１  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃのグラジエント）、表題化合物（［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋  ４５８）と［３−（３−クロロ−５−クロロスルホニル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸を得る。［３−（３−クロロ−５−クロロスルホニル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸を次の工程に使用する。
【０１２４】
ｄ）    ３−｛３−クロロ−５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４−シアノ−ピロル−１−イル）−酢酸塩酸塩
ＴＨＦ（１ｍｌ）中ＰＳ−ＤＩＥＡ（０．１１３ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）に、０℃で［３−（３−クロロ−５−クロロスルホニル−フェニル）−４−シアノ−ピロル−１−イル］−酢酸（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液、次に１−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン（２２μｌ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加える。添加後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦで洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させて、ピンク色残渣を得る。粗表題化合物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ−ＨＣｌに、ｐＨ１−２まで溶解させ、逆相クロマトグラフィーで精製して（１００％Ｈ２Ｏから１００％ＭｅＣＮのグラジエント）、表題化合物を得る；［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３。
【０１２５】
実施例１０から１６
これらの実施例、すなわち
｛３−［３−クロロ−５−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸塩酸塩（実施例１０）、
｛３−［３−クロロ−５−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸塩酸塩（実施例１１）、
｛３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−スルホニル）−５−クロロ−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸塩酸塩（実施例１２）、
｛３−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−スルホニル）−５−クロロ−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸塩酸塩（実施例１３）、
（３−｛３−クロロ−５−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−４−シアノ−ピロル−１−イル）−酢酸塩酸塩（実施例１４）および
｛３−［３−クロロ−５−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−シアノ−ピロル−１−イル｝−酢酸塩酸塩（実施例１５）
を、実施例９に記載のものと同様の方法で製造する。
【国際調査報告】
2009539903.tif 000026
2009539903.tif 000027