(57)【要約】本発明は、チアゾール化合物；有効用量のチアゾール化合物を含む組成物；および、その必要がある哺乳動物に、有効用量のチアゾール化合物を投与する工程を包含する、関節障害、骨関節炎、癌、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、心筋梗塞、角膜潰瘍、眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系障害、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間板変性、脳卒中、骨減少症、または歯周病などのメタロプロテイナーゼ関連障害を治療または予防するための方法に関する。2009539857.tif 000041
2009539857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式：
【化２１】
2009539857.tif 000034
（式中、
Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
ｍは０または１であり；
各Ｙは−Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｒ１は−アリールまたは−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環であり、−アリールまたは−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環基は置換されていないかまたは１つ以上のＲ４基で置換され；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；および
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である）
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
【請求項２】
化学式：
【化２２】
2009539857.tif 000035
（式中、
Ｘ１は−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
各Ｙ１は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−または−Ｎ−であり、少なくとも１つのＹ１の存在は−Ｎ−であり；
Ｒ１は−アリールまたは−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環であり、−アリールまたは−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環基は置換されていないかまたは１つ以上のＲ４基で置換され；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；および
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である）
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
【請求項３】
化学式：
【化２３】
2009539857.tif 000036
（式中、
Ｘ１は−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
各Ｙは、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−または−Ｎ−であり；
Ｒ５は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環であり、これは、置換されていないかまたは１つ以上のＲ４基で置換され；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；および
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である）
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
【請求項４】
化学式：
【化２４】
2009539857.tif 000037
（式中、
Ｘ２は−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
各Ｙは、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−または−Ｎ−であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；そして
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；
そして、化学式（ＩＶ）に描かれている−ＯＣＨ３は、それが結合されているフェニル環上のパラ位またはオルト位またはメタ位を占める）
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
【請求項５】
化学式：
【化２５】
2009539857.tif 000038
（式中、
Ｘ３は−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
各Ｙは、独立して、−Ｃ（Ｒ８）−または−Ｎ−であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−ハロであり；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；但し、ｎが０である場合、Ｒ７は−Ｈでないという条件であり；そして
各Ｒ８は、独立して、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である）
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
【請求項６】
化学式：
【化２６】
2009539857.tif 000039
（式中、
Ｘ４は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
各Ｙは、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−または−Ｎ−であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
各Ｒ９は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−ハロであり；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；そして
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、
ここで：
ｎが０でありかつＲ２が−Ｈ、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、または置換されていないかもしくはモノ−もしくはジ置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリールである場合に、すべてのＲ９およびすべてのＲ３は同時にＨではなく；
ｎが０であり、まさに１つのＲ３基がブロモ、イソプロピル、エチル、またはメチルであり、他のＲ３基が−Ｈである場合に、Ｒ９およびＲ２は同時に−Ｈではなく；
すべてのＲ９およびＲ３基が−Ｈでありかつｎが０である場合に、Ｒ２はナフチル、メチル、ブチル、またはペンチルではなく；
ｎが０であり、まさに１つのＲ９基がメチルである一方他のＲ９基が−Ｈであり、そしてすべてのＲ３基が−Ｈであるか、またはまさに１つのＲ３基がメチルもしくはエチルである一方他のＲ３基が−Ｈである場合に、Ｒ２は−Ｈまたはメチルではなく；
（Ｘ）ｎが−ＣＨ２−でありかつすべてのＲ９およびＲ３基が−Ｈであるか、またはまさに１つのＲ９基がメチルであり、かつ他のＲ９基およびＲ３基が−Ｈである場合に、Ｒ２は、まさに１つの−ハロもしくは１つの−ＮＯ２基で置換されたナフチル、またはまさに１つの−ハロもしくは１つの−ＮＯ２基で置換されたフェニルではなく；
まさに１つのＲ９基がメチルであり、ｎが０であり、かつすべてのＲ３基が−Ｈである場合に、Ｒ２は−Ｈ、メチル、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員非芳香族複素環）ではなく；
すべてのＲ３が−Ｈであり、ｎが１であり、かつすべてのＲ９が−Ｈであり、またはまさに１つのＲ９が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）でありかつ他方のＲ９基が−Ｈである場合に、Ｘ４は−Ｃ（Ｏ）−ではなくかつＲ２はプロピルまたはメチルではなく；
他の３つのＲ３基が−Ｈであり、かつ各Ｒ９基が−Ｈであり、またはパラ位におけるＲ９基がメチルでありかつ他方のＲ９基が−Ｈであり、そしてＲ２が−Ｈである場合に、まさに１つのＲ３基はメチル、エチル、またはイソプロピルではなく；ならびに
ｎが０でありかつＲ２およびすべてのＲ９基が−Ｈである場合に、Ｒ３基はまさに１つのメチルおよびまさに１つの−ハロを含まないか、またはＲ３基は、インドリン環の６位および７位において、まさに２つのメチル基を含まない）
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
【請求項７】
Ｙの各存在が−Ｃ（Ｒ３）−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙの各存在が−ＣＨ−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
化学式（ＩＶ）に描かれる−ＯＣＨ３が、それが結合するフェニル環上のパラ位を占める、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
化学式（ＩＶ）に描かれる−ＯＣＨ３が、それが結合するフェニル環上のメタ位を占める、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが０であり、Ｒ２が−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３の少なくとも１つの存在が、−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−ＮＯ２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙの各存在が−Ｃ（Ｒ８）−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙの各存在が−Ｃ（Ｒ３）−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙの各存在が−ＣＨ−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９の各存在が−Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが０であり、Ｒ２が、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３の少なくとも１つの存在が、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−ＯＣＦ３である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
以下：
５’−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジメチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５−ブロモ−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５−メトキシ−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メトキシフェニル）−１−プロプ−２−イン−１−イル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メトキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
エチル［５’−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−１（２Ｈ）−イル］アセテート；
１−ベンジル−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
６−クロロ−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５−クロロ−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メトキシフェニル）−６−プロピル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロ−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
６−クロロ−５’−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
７−メトキシ−５’−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−５−フルオロ−５’−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−５’−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−５’−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５’−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−５’−（４−メトキシフェニル）−６−プロピル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５−エチル−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５−エチル−５’−（３−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−フェニル−５−（トリフルオロメトキシ）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５−メチル−１−（２−メチルフェニル）−５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−５−メチル−５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン、
５，７−ジメチル−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５−メトキシ−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロベンゾイル）−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メチルフェニル）−６−プロピル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１，５’−ジフェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５，６−ジフルオロ−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
４，７−ジクロロ−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１−アリル−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５−エチル−５’−（４−フルオロフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−エチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１−ブチリル−５−エチル−５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；または
１−ブチリル−５−エチル−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、および生理学的に受容可能なビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
有効用量の、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を投与する工程を包含する、その必要がある哺乳動物における障害を治療または予防する方法であって、該障害が、関節障害、骨関節炎、癌、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、心筋梗塞、角膜潰瘍、眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系障害、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間板変性、脳卒中、骨減少症、または歯周病である、方法。
【請求項２２】
有効用量の、化学式：
【化２７】
2009539857.tif 000040
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を投与する工程を含む、その必要がある哺乳動物における障害を治療または予防する方法であって、
式中、
Ｘ４は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
各Ｙは、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−または−Ｎ−であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
各Ｒ９は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロであり；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；そして
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、
該障害が、関節障害、骨関節炎、癌、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、心筋梗塞、角膜潰瘍、眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系障害、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間板変性、脳卒中、骨減少症、または歯周病である、方法。
【請求項２３】
前記化合物が、
５−エチル−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５−エチル−５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５−メチル−５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン；
５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン；
５−ブロモ−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン；
５−メチル−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン；または
１−アセチル−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記障害が骨関節炎である、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年６月９日に出願された、米国仮特許出願第６０／８１２，１４６号に対する優先権を主張し、この出願は、その全体を本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
本願を通して、種々の刊行物が引用される。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載されかつ特許請求されている本発明の日付でのその分野の当業者に公知であるような当該分野の状態をより完全に説明するために、それらの全体が参照により組み込まれる。
【０００３】
本特許の開示は、著作権保護に供される内容を含んでいる。著作権者は、何人によっても特許文書または特許開示のファクシミリ複製に対して反対していない。なぜなら、これは米国特許商標庁の特許ファイルまたは記録において見られるからであるが、しかし、他の点では、任意のおよびすべての著作権は何であれ留保される。
【０００４】
１．発明の分野
本発明は、以下に定義されるようなチアゾール化合物；有効用量のチアゾール化合物を含む組成物；および、その必要がある哺乳動物に有効用量のチアゾール化合物を投与する工程を包含する、メタロプロテイナーゼ関連障害を治療または予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００５】
２．発明の背景
マトリックスメタロプロテイナーゼおよびアグリカナーゼを含むメタロプロテイナーゼは、結合組織の分解において役割を果たすことが知られている。マトリックスメタロプロテイナーゼ（「ＭＭＰ」）は、遺伝的に関連しており、かつ細胞の動きを制限する細胞外マトリックスおよび基底膜のほぼすべての構成成分を分解可能である、タンパク質分解酵素のスーパーファミリーを構成する。アグリカナーゼは、ＡＤＡＭＴＳ（トロンボスポンジンモチーフを有するディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ）ファミリーのタンパク質のメンバーである。アグリカナーゼ−１およびアグリカナーゼ−２は、それぞれ、ＡＤＡＭＴＳ−４およびＡＤＡＭＴＳ−５と名付けられている（非特許文献１）。
【０００６】
ＡＤＡＭＴＳファミリーは、大きな凝集しているコンドロイチン硫酸プロテオグリカンとしても知られる軟骨成分であるアグリカンの切断（非特許文献２）、プロコラーゲンプロセシング（非特許文献３）、血管形成および腫瘍浸潤（非特許文献４）、炎症（非特許文献５）に関与している。ＭＭＰは同様にアグリカンを切断することが示されてきた。
【０００７】
アグリカンの損失は、関節疾患における関節軟骨の分解に関係があり、例えば、骨関節炎は、少なくとも３０００万人の米国人に影響を与えている消耗性疾患である。関節軟骨の分解および結果として生じる慢性痛は、生活の質を深刻に減少し得る。骨関節炎プロセスの初期のおよび重要な特徴は、細胞外マトリックスからのアグリカンの損失であり、軟骨の生体力学的特徴の欠損を生じる。同様に、ＭＭＰおよびアグリカナーゼは、癌、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、心筋梗塞、角膜潰瘍および他の眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間板（ｉｎｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｄｉｓｃ）変性、脳卒中、骨減少症、ならびに歯周病などの細胞外タンパク質分解または破壊が起こる多くの障害において役割を果たしていることが知られている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｔａｎｇ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３３：３３−４４（２００１）
【非特許文献２】Ａｂｂａｓｚａｄｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２３４４３−２３４５０（１９９９）
【非特許文献３】Ｃｏｌｉｇｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：２３７４−２３７９（１９９７）
【非特許文献４】Ｖａｚｑｕｅｚら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２３３４９−２３３５７（１９９９）
【非特許文献５】Ｋｕｎｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：５５６−５６２（１９９７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、ＭＭＰおよびアグリカナーゼの阻害剤についての必要性が存在している。本発明はこの必要性に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
３．発明の概要
本発明は、チアゾール化合物；有効用量のチアゾール化合物を含む組成物；および、その必要がある哺乳動物に、有効用量のチアゾール化合物を投与する工程を包含する、関節障害、骨関節炎、癌、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、心筋梗塞、角膜潰瘍、眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系障害、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間板変性、脳卒中、骨減少症、または歯周病などのメタロプロテイナーゼ関連障害を治療または予防するための方法に関する。
【００１１】
一実施形態において、本発明は化学式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2009539857.tif 000003
（式中、
Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
ｍは０または１であり；
各Ｙは−Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｒ１は−アリールまたは−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環基であり、−アリールまたは−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環基は置換されていないかまたは１つ以上のＲ４基で置換され；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；および
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を提供する。
【００１３】
一実施形態において、本発明は化学式（ＩＩ）：
【００１４】
【化２】
2009539857.tif 000004
（式中、
Ｘ１は−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
各Ｙ１は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−または−Ｎ−であり、少なくとも１つのＹ１の存在は−Ｎ−であり；
Ｒ１は−アリールまたは−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環であり、−アリールまたは−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環基は置換されていないかまたは１つ以上のＲ４基で置換され；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；および
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を提供する。
【００１５】
一実施形態において、本発明は化学式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化３】
2009539857.tif 000005
（式中、
Ｘ１は−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
各Ｙは、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−または−Ｎ−であり；
Ｒ５は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環であり、これは、置換されていないかまたは１つ以上のＲ４基で置換され；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；および
各Ｒ４は、独立して、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を提供する。
【００１７】
一実施形態において、本発明は化学式（ＩＶ）：
【００１８】
【化４】
2009539857.tif 000006
（式中、
Ｘ２は−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
各Ｙは、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−または−Ｎ−であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；および
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり；
そして、化学式（ＩＶ）に描かれている−ＯＣＨ３は、それが結合されているフェニル環上のパラ位またはオルト位またはメタ位を占める）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を提供する。
【００１９】
一実施形態において、本発明は化学式（Ｖ）：
【００２０】
【化５】
2009539857.tif 000007
（式中、
Ｘ３は−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
各Ｙは、独立して、−Ｃ（Ｒ８）−または−Ｎ−であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−ハロであり；
Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；但し、ｎが０である場合、Ｒ７は−Ｈでないという条件であり；および
各Ｒ８は、独立して、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員環芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を提供する。
【００２１】
一実施形態において、本発明は化学式（ＶＩ）：
【００２２】
【化６】
2009539857.tif 000008
（式中、
Ｘ４は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
各Ｙは、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−または−Ｎ−であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
各Ｒ９は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−ハロであり；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；および
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、
ここで：
ｎが０でありかつＲ２が−Ｈ、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、または置換されていないかもしくはモノ−またはジ置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリールである場合に、すべてのＲ９およびすべてのＲ３は同時にＨではなく；
ｎが０でありかつまさに１つのＲ３基がブロモ、イソプロピル、エチル、またはメチルであり、他のＲ３基が−Ｈである場合に、Ｒ９およびＲ２は同時に−Ｈではなく；
すべてのＲ９およびＲ３基が−Ｈでありかつｎが０である場合に、Ｒ２はナフチル、メチル、ブチル、またはペンチルではなく；
ｎが０であり、まさに１つのＲ９基がメチルであり一方他のＲ９基が−Ｈであり、そしてすべてのＲ３基が−Ｈであるか、またはまさに１つのＲ３基がメチルもしくはエチルであり一方他のＲ３基が−Ｈである場合に、Ｒ２は−Ｈもしくはメチルではなく；
（Ｘ）ｎが−ＣＨ２−でありかつすべてのＲ９およびＲ３基が−Ｈであるか、またはまさに１つのＲ９基がメチルであり、かつ他のＲ９基およびＲ３基が−Ｈである場合に、Ｒ２は、まさに１つの−ハロもしくは１つの−ＮＯ２基で置換されたナフチル、またはまさに１つの−ハロもしくは１つの−ＮＯ２基で置換されたフェニルではなく；
まさに１つのＲ９基がメチルであり、ｎが０であり、かつすべてのＲ３基が−Ｈである場合に、Ｒ２は−Ｈ、メチル、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員非芳香族複素環）ではなく；
すべてのＲ３が−Ｈであり、ｎが１であり、かつすべてのＲ９が−Ｈであり、またはまさに１つのＲ９が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）でありかつ他方のＲ９基が−Ｈである場合に、Ｘ４は−Ｃ（Ｏ）−ではなくかつＲ２はプロピルまたはメチルではなく；
他の３つのＲ３基が−Ｈであり、かつ各Ｒ９基が−Ｈであり、またはパラ位におけるＲ９基がメチルでありかつ他方のＲ９基が−Ｈであり、そしてＲ２が−Ｈである場合に、まさに１つのＲ３基はメチル、エチル、またはイソプロピルではなく；ならびに
ｎが０でありかつＲ２およびすべてのＲ９基が−Ｈである場合に、Ｒ３基はまさに１つのメチルおよびまさに１つの−ハロを含まないか、またはＲ３基は、インドリン環の６位および７位において、まさに２つのメチル基を含まない）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を提供する。
【００２３】
一実施形態において、本発明は化学式（ＶＩＩ）：
【００２４】
【化７】
2009539857.tif 000009
（式中、
Ｘ４は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ２、または−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−であり；
各Ｙは、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−または−Ｎ−であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
各Ｒ９は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロであり；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）であり、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）基は置換されていないかまたは以下の基の１つ以上で置換され：−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリール、−Ｏ−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族または非芳香族複素環）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；および
各Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリール、−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を提供する。
【００２５】
化学式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物（以後本明細書中では、各々個別にまたは集合的に、「チアジアゾール化合物」である）は、関節障害、骨関節炎、癌、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、心筋梗塞、角膜潰瘍、眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系障害、異常に治癒された創傷、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間板変性、脳卒中、骨減少症、歯周病、またはメタロプロテイナーゼ関連障害（以後本明細書では、各々個別にまたは集合的に、「病気」である）を治療または予防するために有用である。
【００２６】
本発明は、有効用量のチアジアゾール化合物、および生理学的に受容可能な担体またはビヒクルを含む組成物もまた提供する。これらの組成物は、病気を治療または予防するために有用である。
【００２７】
本発明はさらに、その必要がある哺乳動物に、有効用量のチアジアゾール化合物を投与する工程を包含する、病気を治療または予防するための方法を提供する。
【００２８】
本発明の詳細は、以下の付随する説明において示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から明らかである。本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、すべての目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
４．発明の詳細な説明
４．１  定義および略語
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素をいう。代表的なＣ１−Ｃ６アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルが含まれるがこれらに限定されない。示さない限り、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は置換されていない。
【００３０】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素をいう。代表的なＣ２−Ｃ６アルケニル基には、エチレニル、１−プロピレニル、２−プロピレニル、１−ブチレニル、２−ブチレニル、イソブチレニル、ｓｅｃ−ブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、イソペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、およびイソヘキセニルが含まれるがこれらに限定されない。一実施形態において、Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、以下の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’の１つ以上で置換され、各Ｒ’は、独立して、−Ｈまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。示さない限り、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は置換されていない。一実施形態において、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」はアリルを含まない。
【００３１】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素をいう。代表的なＣ２−Ｃ６アルキニル基には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、イソペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、およびイソヘキシニルが含まれるがこれらに限定されない。一実施形態において、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、以下の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’の１つ以上で置換され、各Ｒ’は、独立して、−Ｈまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。示さない限り、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は置換されていない。
【００３２】
「アリール」という用語は、基または基の一部として本明細書で使用される場合、フェニル基またはナフチル基をいう。示さない限り、アリール基は置換されていない。
【００３３】
「５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環」という用語は、１〜４個の環の炭素原子がＮ、ＯまたはＳ原子で独立して置き換えられている、５もしくは６員の芳香族もしくは非芳香族の単環式シクロアルキルをいう。５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環は、環の炭素原子または環の窒素原子を介して結合されている。一実施形態において、５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環はベンゼン環に縮合される。５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環基の代表的な例には、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリニジル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソリニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが含まれるがこれらに限定されない。示さない限り、５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環基は置換されていない。
【００３４】
本明細書の定義において使用される場合の炭素原子の数は、定義される官能基の炭素骨格中の炭素原子の数をいい、定義される官能基に結合され得る任意の置換基中に存在する炭素原子を含まない。
【００３５】
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉをいう。
【００３６】
「メタロプロテイナーゼ関連障害」という用語は、本明細書で使用される場合、メタロプロテイナーゼの活性を調節することがそのために有益である病気をいう。例示的なメタロプロテイナーゼ関連障害には以下が含まれるがこれらに限定されない：関節障害、骨関節炎、癌、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、心筋梗塞、角膜潰瘍、眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系疾患、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間板変性、脳卒中、骨減少症、または歯周病。
【００３７】
「メタロプロテイナーゼ調節因子」という用語は、メタロプロテイナーゼの発現を調節可能である化合物をいう。例えば、メタロプロテイナーゼ調節因子は、メタロプロテイナーゼの発現を増強し得る。メタロプロテイナーゼ調節因子は、メタロプロテイナーゼの阻害剤でもあり得る。
【００３８】
「単離および精製された」という用語は、反応混合物または天然の供給源の他の成分から分かれている単離物をいう。特定の実施形態において、この単離物は、単離物の重量に対して、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の化合物または化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を含む。
【００３９】
「有効用量」という用語は、本明細書で使用される場合、病気を治療または予防するために有効であるチアジアゾール化合物の量をいう。
【００４０】
「薬学的に受容可能な塩」という句は、本明細書で使用される場合、チアジアゾール化合物の酸および塩基性窒素原子の塩をいう。例示的な塩には以下が含まれるがこれらに限定されない：硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、重クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））。薬学的に受容可能な塩はまた、カンファースルホン酸塩でもあり得る。「薬学的に受容可能な塩」という用語は、カルボン酸官能基などの酸性官能基および塩基を有するチアジアゾール化合物の塩もいう。適切な塩基には以下が含まれるがこれらに限定されない：ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；置換されていないかまたはヒドロキシ置換されたモノ、ジ、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのアンモニアおよび他の有機アミン；トリブチルアミン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス、またはトリス−（２−ＯＨ低級アルキルアミン）、例えば、モノ−；ビス−、もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸など。「薬学的に受容可能な塩」という用語はまた、チアジアゾール化合物の塩または水和物の薬学的に受容可能な塩もまた含み得る。
【００４１】
「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、もしくはアカゲザルである。一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００４２】
以下の略語が本明細書で使用され、示された定義を有する：ＡＣＮはアセトニトリルである；ＣＨＯはチャイニーズハムスター卵巣である；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ＥｔＯＨはエタノールである；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルである；ＨＥＰＥＳはＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）である；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィである；ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィ／質量スペクトル分析法である；およびＲＦＵは相対蛍光単位である。
【００４３】
４．２  チアジアゾール化合物
４．２．１  化学式（Ｉ）のチアジアゾール化合物
上記に言及したように、本発明は、化学式（Ｉ）：
【００４４】
【化８】
2009539857.tif 000010
を有するチアジアゾール化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、化学式（Ｉ）のチアジアゾール化合物について上記に定義したものと同様である。
【００４５】
一実施形態において、Ｙの各存在は−ＣＨ−である。
【００４６】
一実施形態において、Ｙの３つの存在は−ＣＨ−である。
【００４７】
一実施形態において、Ｙの３つの存在は−ＣＨ−であり、Ｙの１つの存在は−Ｃ（Ｒ３）−である。
【００４８】
一実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００４９】
別の実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００５０】
さらに別の実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−である。
【００５１】
一実施形態において、Ｒ１は−アリールである。
【００５２】
一実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
【００５３】
一実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されたフェニルである。
【００５４】
別の実施形態において、Ｒ１は２−メトキシフェニルである。
【００５５】
なお別の実施形態において、Ｒ１は３−メトキシフェニルである。
【００５６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は４−メトキシフェニルである。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ１は１つ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されたフェニルである。
【００５８】
一実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のメチル基で置換されたフェニルである。
【００５９】
一実施形態において、Ｒ１は、１つのイソプロピル基で置換されたフェニルである。
【００６０】
別の実施形態において、Ｒ１は３−メチルフェニルである。
【００６１】
別の実施形態において、Ｒ１は４−メチルフェニルである。
【００６２】
別の実施形態において、Ｒ１は４−イソプロピルフェニルである。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ１は１つ以上のハロ基で置換されたフェニルである。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ１は１つ以上のフルオロ基で置換されたフェニルである。
【００６５】
一実施形態において、Ｒ１は１つ以上のクロロ基で置換されたフェニルである。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ１は４−フルオロフェニルである。
【００６７】
別の特定の実施形態において、Ｒ１はナフチルである。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。
【００６９】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００７１】
別の特定の実施形態において、Ｒ２はエチルである。
【００７２】
一実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７４】
一実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【００７６】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。
【００７８】
別の実施形態において、Ｒ２は−アリールである。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【００８０】
別の実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリールである。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ベンジルである。
【００８２】
別の実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【００８３】
別の実施形態において、Ｒ２は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ハロである。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｃｌである。
【００８６】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｂｒである。
【００８７】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｆである。
【００８８】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００８９】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＯＣＨ３である。
【００９０】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はメチルである。
【００９２】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はエチルである。
【００９３】
さらに別の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はｎ−プロピルである。
【００９４】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はイソプロピルである。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＣＦ３である。
【００９６】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＯＣＦ３である。
【００９７】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＮＯ２である。
【００９８】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はピペラジン−１−イルである。
【０１００】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０１０１】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリールである。
【０１０２】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリールである。
【０１０３】
一実施形態において、Ｒ３の２つの存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒ３の２つの存在はメチルである。
【０１０５】
一実施形態において、Ｒ３の１つの存在はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３の別の存在はハロである。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｒ３の１つの存在は５もしくは６員非芳香族複素環であり、Ｒ３の別の存在はハロである。
【０１０７】
一実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は単離および精製された形態である。
【０１０８】
４．２．２  化学式（ＩＩ）のチアジアゾール化合物
上記に言及したように、本発明は、化学式（ＩＩ）：
【０１０９】
【化９】
2009539857.tif 000011
を有するチアジアゾール化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を含み、式中、Ｘ１、Ｙ１、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、化学式（ＩＩ）のチアジアゾール化合物について上記に定義したものと同様である。
【０１１０】
一実施形態において、Ｙ１の３つの存在は−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙ１の１つの存在は−Ｎ−である。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｙ１の２つの存在は−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙ１の２つの存在は−Ｎ−である。
【０１１２】
さらに別の実施形態において、Ｙ１の１つの存在は−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙ１の３つの存在は−Ｎ−である。
【０１１３】
一実施形態において、Ｙ１の各存在は−Ｎ−である。
【０１１４】
一実施形態において、−Ｃ（Ｒ３）−の各存在は−ＣＨ−である。
【０１１５】
一実施形態において、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１１６】
別の実施形態において、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０１１７】
なお別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−である。
【０１１８】
さらに別の実施形態において、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１９】
さらなる実施形態において、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−である。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−である。
【０１２１】
一実施形態において、ｍは１である。
【０１２２】
別の実施形態において、ｍは０である。
【０１２３】
一実施形態において、ｎは１である。
【０１２４】
別の実施形態において、ｎは０である。
【０１２５】
一実施形態において、Ｒ１はアリールである。
【０１２６】
一実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
【０１２７】
一実施形態において、１つ以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されたフェニルである。
【０１２８】
別の実施形態において、Ｒ１は２−メトキシフェニルである。
【０１２９】
なお別の実施形態において、Ｒ１は３−メトキシフェニルである。
【０１３０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は４−メトキシフェニルである。
【０１３１】
一実施形態において、Ｒ１は１つ以上の−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されたフェニルである。
【０１３２】
一実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のメチル基で置換されたフェニルである。
【０１３３】
一実施形態において、Ｒ１は、１つのイソプロピル基で置換されたフェニルである。
【０１３４】
別の実施形態において、Ｒ１は３−メチルフェニルである。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ１は４−メチルフェニルである。
【０１３６】
別の実施形態において、Ｒ１は４−イソプロピルフェニルである。
【０１３７】
一実施形態において、Ｒ１は１つ以上のハロ基で置換されたフェニルである。
【０１３８】
一実施形態において、Ｒ１は１つ以上のフルオロ基で置換されたフェニルである。
【０１３９】
一実施形態において、Ｒ１は１つ以上のクロロ基で置換されたフェニルである。
【０１４０】
一実施形態において、Ｒ１は４−フルオロフェニルである。
【０１４１】
別の特定の実施形態において、Ｒ１はナフチルである。
【０１４２】
一実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。
【０１４３】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４４】
特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０１４５】
別の特定の実施形態において、Ｒ２はエチルである。
【０１４６】
一実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４８】
一実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１４９】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【０１５１】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。
【０１５２】
別の実施形態において、Ｒ２は−アリールである。
【０１５３】
特定の実施形態において、Ｒ２は−フェニルである。
【０１５４】
別の実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリールである。
【０１５５】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ベンジルである。
【０１５６】
別の実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０１５７】
別の実施形態において、Ｒ２は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０１５８】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ハロである。
【０１５９】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｃｌである。
【０１６０】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｂｒである。
【０１６１】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｆである。
【０１６２】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１６３】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＯＣＨ３である。
【０１６４】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６５】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はメチルである。
【０１６６】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はエチルである。
【０１６７】
さらに別の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はｎ−プロピルである。
【０１６８】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はイソプロピルである。
【０１６９】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＣＦ３である。
【０１７０】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＯＣＦ３である。
【０１７１】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＮＯ２である。
【０１７２】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０１７３】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はピペラジン−１−イルである。
【０１７４】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０１７５】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリールである。
【０１７６】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリールである。
【０１７７】
一実施形態において、Ｒ３の２つの存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７８】
特定の実施形態において、Ｒ３の２つの存在はメチルである。
【０１７９】
一実施形態において、Ｒ３の１つの存在はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３の別の存在はハロである。
【０１８０】
別の実施形態において、Ｒ３の１つの存在は５もしくは６員非芳香族複素環であり、Ｒ３の別の存在はハロである。
【０１８１】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−ハロである。
【０１８２】
特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−Ｃｌである。
【０１８３】
別の特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−Ｂｒである。
【０１８４】
別の特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−Ｆである。
【０１８５】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１８６】
特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−ＯＣＨ３である。
【０１８７】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８８】
特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在はメチルである。
【０１８９】
別の特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在はエチルである。
【０１９０】
さらに別の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在はｎ−プロピルである。
【０１９１】
別の特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在はイソプロピルである。
【０１９２】
特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−ＣＦ３である。
【０１９３】
別の特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−ＯＣＦ３である。
【０１９４】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−ＮＯ２である。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０１９６】
特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在はピペラジン−１−イルである。
【０１９７】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０１９８】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリールである。
【０１９９】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリールである。
【０２００】
一実施形態において、Ｒ４の２つの存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２０１】
特定の実施形態において、Ｒ４の２つの存在はメチルである。
【０２０２】
一実施形態において、Ｒ４の１つの存在はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４の別の存在はハロである。
【０２０３】
別の実施形態において、Ｒ４の１つの存在は５もしくは６員非芳香族複素環であり、Ｒ４の別の存在はハロである。
【０２０４】
一実施形態において、化学式（ＩＩ）の化合物は単離および精製された形態である。
【０２０５】
４．２．３  化学式（ＩＩＩ）のチアジアゾール化合物
上記に言及したように、本発明は、化学式（ＩＩＩ）：
【０２０６】
【化１０】
2009539857.tif 000012
を有するチアジアゾール化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を含み、式中、Ｘ１、Ｙ、ｎ、Ｒ５およびＲ２は、化学式（ＩＩＩ）のチアジアゾール化合物について上記に定義したものと同様である。
【０２０７】
一実施形態において、Ｙの３つの存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙの１つの存在は−Ｎ−である。
【０２０８】
別の実施形態において、Ｙの２つの存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙの２つの存在は−Ｎ−である。
【０２０９】
さらに別の実施形態において、Ｙの１つの存在は−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙの３つの存在は−Ｎ−である。
【０２１０】
一実施形態において、Ｙの各存在は−Ｎ−である。
【０２１１】
一実施形態において、Ｙの各存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−である。
【０２１２】
特定の実施形態において、Ｙの各存在は−ＣＨ−である。
【０２１３】
一実施形態において、−Ｃ（Ｒ３）−の各存在は−ＣＨ−である。
【０２１４】
一実施形態において、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０２１５】
別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−である。
【０２１６】
なお別の実施形態において、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−である。
【０２１７】
一実施形態において、ｎは１である。
【０２１８】
別の実施形態において、ｎは０である。
【０２１９】
一実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。
【０２２０】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２２１】
特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０２２２】
別の特定の実施形態において、Ｒ２はエチルである。
【０２２３】
一実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である。
【０２２４】
特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２２５】
一実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０２２６】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０２２７】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【０２２８】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。
【０２２９】
別の実施形態において、Ｒ２は−アリールである。
【０２３０】
特定の実施形態において、Ｒ２は−フェニルである。
【０２３１】
別の実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリールである。
【０２３２】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ベンジルである。
【０２３３】
別の実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０２３４】
別の実施形態において、Ｒ２は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０２３５】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ハロである。
【０２３６】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｃｌである。
【０２３７】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｂｒである。
【０２３８】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｆである。
【０２３９】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０２４０】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＯＣＨ３である。
【０２４１】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２４２】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はメチルである。
【０２４３】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はエチルである。
【０２４４】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はｎ−プロピルである。
【０２４５】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はイソプロピルである。
【０２４６】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＣＦ３である。
【０２４７】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＯＣＦ３である。
【０２４８】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＮＯ２である。
【０２４９】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０２５０】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はピペラジン−１−イルである。
【０２５１】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０２５２】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリールである。
【０２５３】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリールである。
【０２５４】
一実施形態において、Ｒ３の２つの存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２５５】
特定の実施形態において、Ｒ３の２つの存在はメチルである。
【０２５６】
一実施形態において、Ｒ３の１つの存在はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３の別の存在はハロである。
【０２５７】
別の実施形態において、Ｒ３の１つの存在は５もしくは６員非芳香族複素環であり、Ｒ３の別の存在はハロである。
【０２５８】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−ハロである。
【０２５９】
特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−Ｃｌである。
【０２６０】
別の特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−Ｂｒである。
【０２６１】
別の特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−Ｆである。
【０２６２】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０２６３】
特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−ＯＣＨ３である。
【０２６４】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２６５】
特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在はメチルである。
【０２６６】
別の特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在はエチルである。
【０２６７】
さらに別の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在はｎ−プロピルである。
【０２６８】
別の特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在はイソプロピルである。
【０２６９】
特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−ＣＦ３である。
【０２７０】
別の特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−ＯＣＦ３である。
【０２７１】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−ＮＯ２である。
【０２７２】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０２７３】
特定の実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在はピペラジン−１−イルである。
【０２７４】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０２７５】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリールである。
【０２７６】
一実施形態において、Ｒ４の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリールである。
【０２７７】
一実施形態において、Ｒ４の２つの存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２７８】
特定の実施形態において、Ｒ４の２つの存在はメチルである。
【０２７９】
一実施形態において、Ｒ４の１つの存在はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４の別の存在はハロである。
【０２８０】
別の実施形態において、Ｒ４の１つの存在は５もしくは６員非芳香族複素環であり、Ｒ４の別の存在はハロである。
【０２８１】
一実施形態において、Ｒ５は５員芳香族複素環である。
【０２８２】
一実施形態において、Ｒ５は６員芳香族複素環である。
【０２８３】
一実施形態において、Ｒ５は５員非芳香族複素環である。
【０２８４】
一実施形態において、Ｒ５は６員非芳香族複素環である。
【０２８５】
一実施形態において、化学式（ＩＩＩ）の化合物は単離および精製された形態である。
【０２８６】
４．２．４  化学式（ＩＶ）のチアジアゾール化合物
上記に言及したように、本発明は、化学式（ＩＶ）：
【０２８７】
【化１１】
2009539857.tif 000013
を有するチアジアゾール化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を含み、式中、Ｘ２、Ｙ、ｎ、およびＲ２は、化学式（ＩＶ）のチアジアゾール化合物について上記に定義したものと同様であり、そして、化学式（ＩＶ）に描かれている−ＯＣＨ３は、それが結合されているフェニル環上のパラ位またはオルト位またはメタ位を占める。
【０２８８】
一実施形態において、Ｙの３つの存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙの１つの存在は−Ｎ−である。
【０２８９】
別の実施形態において、Ｙの２つの存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙの２つの存在は−Ｎ−である。
【０２９０】
さらに別の実施形態において、Ｙの１つの存在は−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙの３つの存在は−Ｎ−である。
【０２９１】
一実施形態において、Ｙの各存在は−Ｎ−である。
【０２９２】
一実施形態において、Ｙの各存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−である。
【０２９３】
特定の実施形態において、Ｙの各存在は−ＣＨ−である。
【０２９４】
一実施形態において、−Ｃ（Ｒ３）−の各存在は−ＣＨ−である。
【０２９５】
一実施形態において、Ｘ２は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０２９６】
別の実施形態において、Ｘ２は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２９７】
さらに別の実施形態において、Ｘ２は−ＣＨ２−である。
【０２９８】
さらなる実施形態において、Ｘ２は−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−である。
【０２９９】
別の実施形態において、Ｘ２は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−である。
【０３００】
一実施形態において、ｎは１である。
【０３０１】
別の実施形態において、ｎは０である。
【０３０２】
一実施形態において、化学式（ＩＶ）に描かれている−ＯＣＨ３は、それが結合されているフェニル環上のパラ位を占める。
【０３０３】
別の実施形態において、化学式（ＩＶ）に描かれている−ＯＣＨ３は、それが結合されているフェニル環上のオルト位を占める。
【０３０４】
さらに別の実施形態において、化学式（ＩＶ）に描かれている−ＯＣＨ３は、それが結合されているフェニル環上のメタ位を占める。
【０３０５】
一実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。
【０３０６】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３０７】
特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０３０８】
別の特定の実施形態において、Ｒ２はエチルである。
【０３０９】
一実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である。
【０３１０】
特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０３１１】
一実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０３１２】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０３１３】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【０３１４】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。
【０３１５】
別の実施形態において、Ｒ２は−アリールである。
【０３１６】
特定の実施形態において、Ｒ２は−フェニルである。
【０３１７】
別の実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリールである。
【０３１８】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ベンジルである。
【０３１９】
別の実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０３２０】
別の実施形態において、Ｒ２は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０３２１】
一実施形態において、Ｒ３の１つの存在は−ハロである。
【０３２２】
特定の実施形態において、Ｒ３の１つの存在は−Ｃｌである。
【０３２３】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の１つの存在は−Ｂｒである。
【０３２４】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の１つの存在は−Ｆである。
【０３２５】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０３２６】
特定の実施形態において、Ｒ３の１つの存在は−ＯＣＨ３である。
【０３２７】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３２８】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はメチルである。
【０３２９】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はエチルである。
【０３３０】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はｎ−プロピルである。
【０３３１】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はイソプロピルである。
【０３３２】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＣＦ３である。
【０３３３】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＯＣＦ３である。
【０３３４】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＮＯ２である。
【０３３５】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０３３６】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はピペラジン−１−イルである。
【０３３７】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０３３８】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリールである。
【０３３９】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリールである。
【０３４０】
一実施形態において、Ｒ３の２つの存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３４１】
特定の実施形態において、Ｒ３の２つの存在はメチルである。
【０３４２】
一実施形態において、Ｒ３の１つの存在はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３の別の存在はハロである。
【０３４３】
別の実施形態において、Ｒ３の１つの存在は５もしくは６員非芳香族複素環であり、Ｒ３の別の存在はハロである。
【０３４４】
一実施形態において、化学式（ＩＶ）の化合物は単離および精製された形態である。
【０３４５】
化学式（ＩＶ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物の例示的な例は以下に示される：
【０３４６】
【表１−１】
2009539857.tif 000014
【０３４７】
【表１−２】
2009539857.tif 000015
。
【０３４８】
４．２．５  化学式（Ｖ）のチアジアゾール化合物
上記に言及したように、本発明は、化学式（Ｖ）：
【０３４９】
【化１２】
2009539857.tif 000016
を有するチアジアゾール化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を含み、式中、Ｘ３、Ｙ、ｎ、Ｒ６およびＲ７は、化学式（Ｖ）のチアジアゾール化合物について上記に定義したものと同様である。
【０３５０】
一実施形態において、Ｙの３つの存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ８）−であり、Ｙの１つの存在は−Ｎ−である。
【０３５１】
別の実施形態において、Ｙの２つの存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ８）−であり、Ｙの２つの存在は−Ｎ−である。
【０３５２】
さらに別の実施形態において、Ｙの１つの存在は−Ｃ（Ｒ８）−であり、Ｙの３つの存在は−Ｎ−である。
【０３５３】
一実施形態において、Ｙの各存在は−Ｎ−である。
【０３５４】
一実施形態において、Ｙの各存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ８）−である。
【０３５５】
一実施形態において、Ｘ３は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０３５６】
別の実施形態において、Ｘ３は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０３５７】
さらに別の実施形態において、Ｘ３は−ＣＨ２−である。
【０３５８】
さらなる実施形態において、Ｘ３は−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−である。
【０３５９】
一実施形態において、ｎは１である。
【０３６０】
別の実施形態において、ｎは０である。
【０３６１】
一実施形態において、ｍは１である。
【０３６２】
別の実施形態において、ｍは０である。
【０３６３】
一実施形態において、Ｒ６の各存在は−Ｈである。
【０３６４】
別の実施形態において、Ｒ６の４つの存在は−Ｈである。
【０３６５】
さらに別の実施形態において、Ｒ６の４つの存在は−Ｈである。
【０３６６】
一実施形態において、Ｒ６の１つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３６７】
別の実施形態において、Ｒ６の２つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３６８】
さらに別の実施形態において、Ｒ６の１つの存在はメチルである。
【０３６９】
なお別の実施形態において、Ｒ６の１つの存在はイソプロピルである。
【０３７０】
一実施形態において、Ｒ６は−ハロである。
【０３７１】
別の実施形態において、Ｒ６の１つの存在は−Ｆである。
【０３７２】
一実施形態において、Ｒ６は、それが結合されているフェニル環上のパラ位にある。
【０３７３】
別の実施形態において、Ｒ６は、それが結合されているフェニル環上のオルト位にある。
【０３７４】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は、それが結合されているフェニル環上のメタ位にある。
【０３７５】
一実施形態において、Ｒ７は−Ｈである。
【０３７６】
別の実施形態において、Ｒ７は−Ｈではない。
【０３７７】
さらに別の実施形態において、Ｒ７は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３７８】
特定の実施形態において、Ｒ７はメチルである。
【０３７９】
別の特定の実施形態において、Ｒ７はエチルである。
【０３８０】
一実施形態において、Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である。
【０３８１】
特定の実施形態において、Ｒ７は−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０３８２】
一実施形態において、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０３８３】
別の実施形態において、Ｒ７は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０３８４】
別の実施形態において、Ｒ７は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【０３８５】
特定の実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。
【０３８６】
別の実施形態において、Ｒ７は−アリールである。
【０３８７】
特定の実施形態において、Ｒ７はフェニルである。
【０３８８】
別の実施形態において、Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリールである。
【０３８９】
特定の実施形態において、Ｒ７はベンジルである。
【０３９０】
別の実施形態において、Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０３９１】
別の実施形態において、Ｒ７は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０３９２】
一実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３９３】
特定の実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの存在はメチルである。
【０３９４】
別の特定の実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの存在はエチルである。
【０３９５】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの存在はｎ−プロピルである。
【０３９６】
別の特定の実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの存在はイソプロピルである。
【０３９７】
特定の実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの存在は−ＣＦ３である。
【０３９８】
別の特定の実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの存在は−ＯＣＦ３である。
【０３９９】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの存在は−ＮＯ２である。
【０４００】
一実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの存在は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０４０１】
特定の実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの存在はピペラジン−１−イルである。
【０４０２】
一実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの存在は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０４０３】
一実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリールである。
【０４０４】
一実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリールである。
【０４０５】
一実施形態において、Ｒ８の２つの存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４０６】
特定の実施形態において、Ｒ８の２つの存在はメチルである。
【０４０７】
一実施形態において、化学式（Ｖ）の化合物は単離および精製された形態である。
【０４０８】
４．２．６  化学式（ＶＩ）のチアジアゾール化合物
上記に言及したように、本発明は、化学式（ＶＩ）：
【０４０９】
【化１３】
2009539857.tif 000017
を有するチアジアゾール化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を含み、式中、Ｘ４、Ｙ、ｎ、Ｒ９およびＲ２は、化学式（ＶＩ）のチアジアゾール化合物について上記に定義したものと同様であり、但し、以下を条件とする：
ｎが０でありかつＲ２が−Ｈ、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、または置換されていないかもしくはモノ−もしくはジ置換−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリールである場合に、すべてのＲ９およびすべてのＲ３は同時に−Ｈではなく；
ｎが０でありかつまさに１つのＲ３基がブロモ、イソプロピル、エチル、またはメチルであり、他のＲ３基が−Ｈである場合に、Ｒ９およびＲ２は同時に−Ｈではなく；
すべてのＲ９およびＲ３基が−Ｈでありかつｎが０である場合に、Ｒ２はナフチル、メチル、ブチル、またはペンチルではなく；
ｎが０であり、まさに１つのＲ９基がメチルであり一方他のＲ９基が−Ｈであり、そしてすべてのＲ３基が−Ｈであるか、またはまさに１つのＲ３基がメチルもしくはエチルであり一方他のＲ３基が−Ｈである場合に、Ｒ２は−Ｈまたはメチルではなく；
（Ｘ）ｎが−ＣＨ２−でありかつすべてのＲ９およびＲ３基が−Ｈであるか、またはまさに１つのＲ９基がメチルであり、かつ他のＲ９基およびＲ３基が−Ｈである場合に、Ｒ２は、まさに１つの−ハロもしくは１つの−ＮＯ２基で置換されたナフチル、またはまさに１つの−ハロもしくは１つの−ＮＯ２基で置換されたフェニルではなく；
まさに１つのＲ９基がメチルであり、ｎが０であり、かつすべてのＲ３基が−Ｈである場合に、Ｒ２は−Ｈ、メチル、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員非芳香族複素環）ではなく；
すべてのＲ３が−Ｈであり、ｎが１であり、かつすべてのＲ９が−Ｈであり、またはまさに１つのＲ９が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）でありかつ他方のＲ９基が−Ｈである場合に、Ｘ４は−Ｃ（Ｏ）−ではなくかつＲ２はプロピルまたはメチルではなく；
他の３つのＲ３基が−Ｈであり、かつ各Ｒ３基が−Ｈであり、またはパラ位におけるＲ９基がメチルでありかつ他方のＲ９基が−Ｈであり、そしてＲ２が−Ｈである場合に、まさに１つのＲ３基はメチル、エチル、またはイソプロピルではなく；ならびに
ｎが０でありかつＲ２およびすべてのＲ９基が−Ｈである場合に、Ｒ３基はまさに１つのメチルおよびまさに１つの−ハロを含まないか、またはＲ３基は、インドリン環の６位および７位において、まさに２つのメチル基を含まない。
【０４１０】
一実施形態において、Ｙの３つの存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙの１つの存在は−Ｎ−である。
【０４１１】
別の実施形態において、Ｙの２つの存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙの２つの存在は−Ｎ−である。
【０４１２】
さらに別の実施形態において、Ｙの１つの存在は−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙ１の３つの存在は−Ｎ−である。
【０４１３】
一実施形態において、Ｙの各存在は−Ｎ−である。
【０４１４】
一実施形態において、Ｙの各存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−である。
【０４１５】
特定の実施形態において、Ｙの各存在は−ＣＨ−である。
【０４１６】
一実施形態において、−Ｃ（Ｒ３）−の３つの存在は−ＣＨ−である。
【０４１７】
一実施形態において、Ｘ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０４１８】
別の実施形態において、Ｘ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０４１９】
さらに別の実施形態において、Ｘ４は−ＣＨ２−である。
【０４２０】
さらなる実施形態において、Ｘ４は−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−である。
【０４２１】
別の実施形態において、Ｘ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−である。
【０４２２】
さらに別の実施形態において、Ｘ４は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０４２３】
一実施形態において、ｎは１である。
【０４２４】
別の実施形態において、ｎは０である。
【０４２５】
一実施形態において、ｍは１である。
【０４２６】
別の実施形態において、ｍは０である。
【０４２７】
一実施形態において、Ｒ９の各存在は−Ｈである。
【０４２８】
別の実施形態において、Ｒ９の４つの存在は−Ｈである。
【０４２９】
さらに別の実施形態において、Ｒ９の４つの存在は−Ｈである。
【０４３０】
一実施形態において、Ｒ９の１つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４３１】
別の実施形態において、Ｒ９の２つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４３２】
さらに別の実施形態において、Ｒ９の１つの存在はメチルである。
【０４３３】
なお別の実施形態において、Ｒ９の１つの存在はイソプロピルである。
【０４３４】
別の実施形態において、Ｒ９の１つの存在はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０４３５】
一実施形態において、Ｒ９は−ハロである。
【０４３６】
別の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの存在は−Ｆである。
【０４３７】
一実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの存在は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４３８】
特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの存在は−Ｏ−メチルである。
【０４３９】
一実施形態において、Ｒ９は、それが結合されているフェニル環上のパラ位にある。
【０４４０】
別の実施形態において、Ｒ９は、それが結合されているフェニル環上のオルト位にある。
【０４４１】
さらに別の実施形態において、Ｒ９は、それが結合されているフェニル環上のメタ位にある。
【０４４２】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０４４３】
別の実施形態において、Ｒ２はＨではない。
【０４４４】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４４５】
特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０４４６】
別の特定の実施形態において、Ｒ２はエチルである。
【０４４７】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ２はプロピルである。
【０４４８】
なお別の特定の実施形態において、Ｒ２はイソプロピルである。
【０４４９】
一実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である。
【０４５０】
特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０４５１】
一実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０４５２】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０４５３】
一実施形態において、Ｒ２はアリルである。
【０４５４】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【０４５５】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。
【０４５６】
別の実施形態において、Ｒ２は−アリールである。
【０４５７】
特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０４５８】
別の実施形態において、Ｒ２は置換アリールである。
【０４５９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキルで置換された−フェニルである。
【０４６０】
特定の実施形態において、Ｒ２は少なくとも１つのメチルで置換された−フェニルである。
【０４６１】
別の実施形態において、Ｒ２は少なくとも１つの−ハロで置換された−フェニルである。
【０４６２】
特定の実施形態において、Ｒ２は少なくとも１つの−Ｆまたは−Ｃｌで置換された−フェニルである。
【０４６３】
別の実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリールである。
【０４６４】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ベンジルである。
【０４６５】
別の実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０４６６】
別の実施形態において、Ｒ２は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０４６７】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４６８】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はメチルである。
【０４６９】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はエチルである。
【０４７０】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はｎ−プロピルである。
【０４７１】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はイソプロピルである。
【０４７２】
一実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
【０４７３】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＣＦ３である。
【０４７４】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＯＣＦ３である。
【０４７５】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４７６】
さらに別の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｏ−メチルである。
【０４７７】
一特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＮＯ２である。
【０４７８】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０４７９】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はピペラジン−１−イルである。
【０４８０】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０４８１】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリールである。
【０４８２】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリールである。
【０４８３】
一実施形態において、Ｒ３の２つの存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４８４】
特定の実施形態において、Ｒ３の２つの存在はメチルである。
【０４８５】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ハロである。
【０４８６】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｆまたは−Ｃｌである。
【０４８７】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の２つの存在はフッ化物である。
【０４８８】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の２つの存在は塩化物である。
【０４８９】
一実施形態において、化学式（ＶＩ）の化合物は単離および精製された形態である。
【０４９０】
化学式（ＶＩ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物の例示的な例は以下に示される：
【０４９１】
【表２−１】
2009539857.tif 000018
【０４９２】
【表２−２】
2009539857.tif 000019
。
【０４９３】
４．２．７  化学式（ＶＩＩ）のチアジアゾール化合物
一実施形態において、本発明は、化学式（ＶＩＩ）：
【０４９４】
【化１４】
2009539857.tif 000020
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を含み、式中、Ｘ４、Ｙ、ｎ、Ｒ９およびＲ２は、化学式（ＶＩＩ）のチアジアゾール化合物について上記に定義したものと同様である。
【０４９５】
一実施形態において、Ｙの３つの存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙの１つの存在は−Ｎ−である。
【０４９６】
別の実施形態において、Ｙの２つの存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙの２つの存在は−Ｎ−である。
【０４９７】
さらに別の実施形態において、Ｙの１つの存在は−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｙの３つの存在は−Ｎ−である。
【０４９８】
一実施形態において、Ｙの各存在は−Ｎ−である。
【０４９９】
一実施形態において、Ｙの各存在は、独立して、−Ｃ（Ｒ３）−である。
【０５００】
特定の実施形態において、Ｙの各存在は−ＣＨ−である。
【０５０１】
一実施形態において、−Ｃ（Ｒ３）−の３つの存在は−ＣＨ−である。
【０５０２】
一実施形態において、Ｘ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０５０３】
別の実施形態において、Ｘ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０５０４】
さらに別の実施形態において、Ｘ４は−ＣＨ２−である。
【０５０５】
さらなる実施形態において、Ｘ４は−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−である。
【０５０６】
別の実施形態において、Ｘ４は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−である。
【０５０７】
さらに別の実施形態において、Ｘ４は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０５０８】
一実施形態において、ｎは１である。
【０５０９】
別の実施形態において、ｎは０である。
【０５１０】
一実施形態において、ｍは１である。
【０５１１】
別の実施形態において、ｍは０である。
【０５１２】
一実施形態において、Ｒ９の各存在は−Ｈである。
【０５１３】
別の実施形態において、Ｒ９の３つの存在は−Ｈである。
【０５１４】
さらに別の実施形態において、Ｒ９の４つの存在は−Ｈである。
【０５１５】
一実施形態において、Ｒ９の１つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５１６】
別の実施形態において、Ｒ９の２つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ９の１つの存在はメチルである。
【０５１８】
なお別の実施形態において、Ｒ９の１つの存在はイソプロピルである。
【０５１９】
別の実施形態において、Ｒ９の１つの存在はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０５２０】
一実施形態において、Ｒ９は−ハロである。
【０５２１】
別の実施形態において、Ｒ９の１つの存在は−Ｆである。
【０５２２】
一実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの存在は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５２３】
特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの存在は−Ｏ−メチルである。
【０５２４】
一実施形態において、Ｒ９は、それが結合されているフェニル環上のパラ位にある。
【０５２５】
別の実施形態において、Ｒ９は、それが結合されているフェニル環上のオルト位にある。
【０５２６】
さらに別の実施形態において、Ｒ９は、それが結合されているフェニル環上のメタ位にある。
【０５２７】
一実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。
【０５２８】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｈではない。
【０５２９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５３０】
特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０５３１】
別の特定の実施形態において、Ｒ２はエチルである。
【０５３２】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ２はプロピルである。
【０５３３】
なお別の特定の実施形態において、Ｒ２はイソプロピルである。
【０５３４】
一実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である。
【０５３５】
特定の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０５３６】
一実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０５３７】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０５３８】
一実施形態において、Ｒ２はアリルである。
【０５３９】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【０５４０】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。
【０５４１】
別の実施形態において、Ｒ２は−アリールである。
【０５４２】
特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０５４３】
別の実施形態において、Ｒ２は置換アリールである。
【０５４４】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキルで置換された−フェニルである。
【０５４５】
特定の実施形態において、Ｒ２は少なくとも１つのメチルで置換された−フェニルである。
【０５４６】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０５４７】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＦ３で置換された−フェニルである。
【０５４８】
別の実施形態において、Ｒ２は少なくとも１つの−ハロで置換された−フェニルである。
【０５４９】
特定の実施形態において、Ｒ２は少なくとも１つの−Ｆまたは−Ｃｌで置換された−フェニルである。
【０５５０】
別の特定の実施形態において、Ｒ２は２つのフッ化物または２つの塩化物で置換された−フェニルである。
【０５５１】
別の実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アリールである。
【０５５２】
特定の実施形態において、Ｒ２は−ベンジルである。
【０５５３】
特定の実施形態において、Ｒ２は少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキルで置換された−ベンジルである。
【０５５４】
特定の実施形態において、Ｒ２は少なくとも１つのハロで置換された−ベンジルである。
【０５５５】
特定の実施形態において、Ｒ２は少なくとも１つの−ＣＦ３で置換された−ベンジルである。
【０５５６】
特定の実施形態において、Ｒ２は少なくとも１つの−ＯＣＦ３で置換された−ベンジルである。
【０５５７】
別の実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０５５８】
別の実施形態において、Ｒ２は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０５５９】
一実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
【０５６０】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５６１】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はメチルである。
【０５６２】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はエチルである。
【０５６３】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はｎ−プロピルである。
【０５６４】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はイソプロピルである。
【０５６５】
一実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
【０５６６】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＣＦ３である。
【０５６７】
別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＯＣＦ３である。
【０５６８】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５６９】
さらに別の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｏ−メチルである。
【０５７０】
一特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ＮＯ２である。
【０５７１】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環である。
【０５７２】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在はピペラジン−１−イルである。
【０５７３】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）である。
【０５７４】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−アリールである。
【０５７５】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−（５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環）−ＣＨ２−アリールである。
【０５７６】
一実施形態において、Ｒ３の２つの存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５７７】
特定の実施形態において、Ｒ３の２つの存在はメチルである。
【０５７８】
一実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−ハロである。
【０５７９】
特定の実施形態において、Ｒ３の２つの存在は−ハロである。
【０５８０】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｂｒである。
【０５８１】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｆである。
【０５８２】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの存在は−Ｃｌである。
【０５８３】
一実施形態において、化学式（ＶＩＩ）の化合物は単離および精製された形態である。
【０５８４】
化学式（ＶＩＩ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物の例示的な例は以下に示される：
【０５８５】
【表３】
2009539857.tif 000021
。
【０５８６】
本発明のチアジアゾール化合物は１つ以上の不斉中心を含んでいてよく、従って、光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩における立体化学を考慮せずに示されているが、本発明は、このような光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ化合物、分割されたエナンチオマー的に純粋なＲ型およびＳ型の立体異性体、ならびにまた、Ｒ型およびＳ型の立体異性体、およびその薬学的に受容可能な塩の他の混合物を含む。立体異性体が提供される場合、これは、いくつかの実施形態において、その対応する反対のエナンチオマーを実質的に含まずに提供され得る。
【０５８７】
加えて、本発明の化合物および薬学的に受容可能な塩は、互変異性体として存在し得る。このような互変異性体は、一時的であり得、または安定な生成物として単離可能であり得る。これらの互変異性体は本発明の範囲内である。
【０５８８】
４．３  チアジアゾール化合物を作製するための方法
ジベンゾナフチリジン誘導体を作製するために有用な方法の例は、以下の実施例に示され、スキーム１〜４において一般化されている。
【０５８９】
スキーム１は、化学式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のチアジアゾール化合物を作製するための方法を示す。
【０５９０】
【化１５】
2009539857.tif 000022
式中、Ｒａは、化学式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物についての上記の定義と同様に、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、またはＲ９であり；ＲｂはＲ２またはＲ７であり；そしてＲｃはＲ３またはＲ８である。
【０５９１】
化学式Ａのチオベンゾイルヒドラジン化合物は、Ｔｏｍｃｈｉｎ、Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ．１７：１５６１（１９８１）およびＴｏｍｃｈｉｎ、Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ．２３：１３０５（１９８７）に示される手順に従って、エタノール中での還流条件下で、化学式Ｂのイサチン化合物と反応され得る。
【０５９２】
スキーム２は、化学式Ａのチオベンゾイルヒドラジン化合物を製造するための方法を示す。
【０５９３】
【化１６】
2009539857.tif 000023
化学式Ｄのアリールマグネシウムブロミドは、Ｗｅｒｂｅｌら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９７９，１６，８８１に示されるクロロ酢酸を使用して、エーテル中の二硫化炭素と反応し、続いてアルキル化して、化学式Ｅのカルボン酸を供給でき、これは、Ｒｅｅｖｅら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５７：４４４（１９７９）に示される手順に従って、塩基性条件下でヒドラジンと反応して、化学式Ａのチオベンゾイルヒドラジン化合物を供給することができる。化学式Ｄのアリールマグネシウムブロミドは、商業的に購入するか、またはＫｏｖａｌａｉｎｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１１９３に開示されている方法を使用して、市販の化学式Ｃのアリールブロミドから調製され得る。
【０５９４】
スキーム３は、化学式Ｂのイサチン化合物を製造するための方法を示し、式中、Ｒ２は水素以外である。
【０５９５】
【化１７】
2009539857.tif 000024
化学式Ｂの種々のイサチン化合物は、商業的に購入するか、またはＭａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４１：９０８９（２０００）；Ｒｏｓｓｉｔｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３：４６７１（２００２）；およびＲｅｗｃａｓｔｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４：２１７（１９９１）に開示されている方法を使用して、化学式Ｆのイサチン中間体から調製される。化学式Ｂのイサチン誘導体は、Ｍａｋｈｉｊａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２：２３１７（２００４）；Ｃｈｉｙａｎｚｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３：３５２７（２００３）；Ａｚｉｚｉａｎら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３３：７８９（２００３）；Ｓｉｎｇｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６６：６２６３（２００１）；およびＬａｍら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２：３４１５（２００１）に示される方法を使用して合成され得る。
【０５９６】
スキーム４は、化学式Ｆのイサチン中間体を製造するための方法を示す。
【０５９７】
スキーム４は、化学式Ｆのイサチン化合物を製造するための方法を示し、これは、化学式Ｂのイサチン化合物を製造するための有用な中間体であり、式中、Ｒ２は水素以外である。
【０５９８】
【化１８】
2009539857.tif 000025
抱水クロラールの水溶液に、Ｎａ２ＳＯ４の水溶液、化学式Ｇのフェニルアミンの水溶液、および濃塩酸を連続して加える。得られる混液に、高温のヒドロキシルアミン塩酸塩の水溶液を加えて、化学式Ｈのヒドロキシイミノ中間体を与え、次いで、濃Ｈ２ＳＯ４で処理して、化学式Ｆのイサチン中間体を得る。化学式Ｆの中間体から化学式Ｂへの転換は、当業者に周知の方法によって達成することができる。
【０５９９】
４．４  治療的／予防的投与と本発明の組成物
本発明のチアジアゾール化合物は、その活性のために、ヒトおよび獣医学の医薬において好都合で有用である。上記に記載されるように、本発明のチアジアゾール化合物は、その必要がある哺乳動物における病気を治療または予防するために有用である。
【０６００】
哺乳動物に投与されるときに、本発明のチアジアゾール化合物は、薬学的に受容可能な担体またはビヒクルを含む組成物の成分として投与できる。チアジアゾール化合物を含む本発明の組成物は、経口的に投与することができる。本発明のチアジアゾール化合物はまた、任意の他の便利な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚裏層を通しての吸収によって（例えば、経口、直腸、または腸粘膜）、気管内投与によって、または吸入によって投与することもでき、そして別の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することもできる。投与は全身性または局所的であり得る。リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、およびカプセルを含む、種々の公知の送達系を使用することができる。
【０６０１】
投与の方法には以下が含まれるがこれらに限定されない：皮内、気管内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入による、または局所的に、特に、耳、鼻、眼、もしくは皮膚に。ある場合において、投与は、本発明のチアジアゾール化合物の血流への放出を生じる。投与の様式は実務者の裁量に委ねることができる。
【０６０２】
一実施形態において、本発明のチアジアゾール化合物は経口的に投与される。
【０６０３】
別の実施形態において、本発明のチアジアゾール化合物は静脈内投与される。
【０６０４】
別の実施形態において、本発明のチアジアゾール化合物は局所的に投与される。
【０６０５】
さらに別の実施形態において、本発明のチアジアゾール化合物は、吸入を介して投与される。
【０６０６】
他の実施形態において、本発明のチアジアゾール化合物は局所的に投与することが望ましくあり得る。このことは、非制限的に、例えば、手術中の局所的注入、局所的適用、例えば、手術後の創傷包帯と併せて、注射によって、カテーテルによって、挿管によって、坐剤もしくは浣腸剤によって、または移植物によって達成することができ、上記移植物は、シアラスティック膜などの膜または繊維を含む、多孔性、非多孔性、またはゲル化材料である。
【０６０７】
特定の実施形態において、脳室内、くも膜下腔内注射、傍脊椎注射、硬膜外注射、浣腸、および末梢神経に隣接する注射によってを含む任意の適切な経路によって、中枢神経系、循環系、または胃腸管に本発明のチアジアゾール化合物を導入することが所望され得る。脳室内注射は、Ｏｍｍａｙａリザーバなどのリザーバに結合された脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
【０６０８】
肺投与もまた、例えば、噴霧器の吸入器の使用によって、挿管によって、およびエアロゾル化剤を有する製剤によって、またはフルオロカーボンもしくは合成肺界面活性物質中での灌流を介して利用できる。特定の実施形態において、本発明のチアジアゾール化合物は、常套的な結合剤および賦形剤、例えば、トリグリセリドとともに、坐剤として製剤化することができる。
【０６０９】
別の実施形態において、本発明のチアジアゾール化合物は、ベシクル、特に、リポソーム中で送達させることができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）ならびにＬｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ、３１７−３２７および３５３−３６５（１９８９）を参照のこと）。
【０６１０】
さらに別の実施形態において、本発明のチアジアゾール化合物は、制御放出系または持続放出系で送達することができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，前出，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）所収を参照のこと）。Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による概説によって議論されている他の制御または持続放出系が使用できる。一実施形態において、ポンプが使用できる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）；およびＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。別の実施形態において、ポリマー材料が使用できる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒおよび編、１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ編、１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：６１（１９８３）；Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９３５）；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１（１９８９）；およびＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照のこと）。
【０６１１】
さらに別の実施形態において、制御放出系または持続放出系は、本発明のチアジアゾール化合物の標的、例えば、脊柱、脳、結腸、皮膚、心臓、肺、気管、または胃腸管の近傍に配置することができ、従って、全身用量の一部のみが必要となる。
【０６１２】
本発明の組成物は、適切な量の生理学的に受容可能な賦形剤を任意に含むことができる。
【０６１３】
このような生理学的に受容可能な賦形剤は、水および油などの液体であり得、これには、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。生理学的に受容可能な賦形剤は、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。加えて、補助剤、安定剤、濃厚剤、潤滑剤、および着色剤が使用できる。一実施形態において、生理学的に受容可能な賦形剤は、哺乳動物に投与される場合には滅菌されている。本発明のチアジアゾール化合物が静脈内投与される場合には、水は特に有用な賦形剤であり得る。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、特に、注射溶液のために、液体賦形剤として利用できる。適切な生理学的に受容可能な賦形剤には以下もまた含まれる：デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなど。本発明の組成物は、所望される場合、微量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤もまた含み得る。
【０６１４】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、散剤、持続放出製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、または使用のために適切である任意の他の形態の形態を取ることができる。一実施形態において、本発明の組成物はカプセルの形態である。適切な生理学的に受容可能な賦形剤の他の例は、参照により本明細書に援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）に記載されている。
【０６１５】
一実施形態において、本発明のチアジアゾール化合物は、ヒトへの経口投与のために適合された組成物としての日常的な手順に従って製剤化される。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒剤、散剤、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形態であり得る。経口投与される組成物は、薬学的に口にあう調製物を提供するために、１種以上の剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、ウィンターグリーンのオイル、またはチェリーなどの香料；着色料；および保存料を含み得る。さらに。錠剤または丸薬形態である場合、本発明の組成物は、胃腸管における分解および吸収を遅延させるために被覆することができ、それによって、長時間にわたって持続的な作用を提供する。チアジアゾール化合物を進行させる浸透圧的に活性なプラットフォームを取り囲む選択透過性膜もまた、経口投与される組成物のために適切である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの液体は、化合物を進行させることによって吸収され得、これは膨潤し、開口部を通して薬剤または薬剤組成物を置き換える。これらの送達プラットフォームは即時放出製剤の急上昇的なプロフィールとは反対に、実質的に０次送達プロフィールを提供できる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料もまた使用できる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含むことができる。一実施形態において、これらの賦形剤は医薬品グレードである。
【０６１６】
別の実施形態において、本発明のチアジアゾール化合物は、静脈内投与のために製剤化できる。典型的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝液を含む。必要な場合、本発明の組成物は可溶化剤も含み得る。静脈内投与のための組成物は、注射の部位における痛みを軽減するために、リグノカインなどの局所麻酔剤を任意に含むことができる。本発明の組成物の成分は、別々に、または、単位剤形で一緒に混合されて、例えば、チアジアゾール化合物の品質を示すアンプルまたはサシェ剤などの密封容器中の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物としてのいずれかで供給することができる。チアジアゾール化合物が注入によって投与される場合、これらは、例えば、滅菌された医薬品グレードの水または生理食塩水を含む注入ボトルとともに分配することができる。本発明のチアジアゾール化合物が注射によって投与される場合、成分を投与の前に混合できるように、注射のための滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０６１７】
本発明のチアジアゾール化合物は、制御放出もしくは持続放出手段によって、または当業者に周知である送達デバイスによって、投与することができる。このような剤形は、１種以上の活性成分の制御放出または持続放出を提供するために使用することができ、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせを使用して、様々な割合の所望の放出プロフィールを提供する。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知である適切な制御放出製剤および持続放出製剤は、本明細書の活性成分を伴う使用のために容易に選択することができる。従って、本発明は、例えば、制御放出または持続放出に適合された錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットなどであるがこれらに限定されない、経口投与のために適切な単一の単位剤形を包含する。
【０６１８】
一実施形態において、制御放出製剤および持続放出製剤は、最小限の時間で病気を治療または予防するための最小限の量のチアジアゾール化合物を含む。制御放出製剤および持続放出製剤の利点には、薬物の活性の延長、投薬頻度の減少、および患者のコンプライアンスの増加が含まれる。加えて、制御放出製剤および持続放出製剤は、好ましくは、作用の発生の時点、または他の特性、例えば、チアジアゾール化合物の血液レベルなどに好ましい影響を与えることができ、従って、有害な副作用の発生を減少し得る。
【０６１９】
制御放出製剤および持続放出製剤は、最初に、所望の治療的または予防的効果を迅速に生じるチアジアゾール化合物の量を放出し、そして徐々にかつ継続的に、長時間にわたってこのレベルの治療的または予防的な効果を維持するための他の量のチアジアゾール化合物を放出する。身体中でチアジアゾール化合物を一定のレベルに維持するために、チアジアゾール化合物は、身体から代謝および排出されるチアジアゾール化合物の量を置き換える速度で、剤形から放出させることができる。活性成分の制御放出および持続放出は、種々の条件によって刺激することができ、これには、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくはその利用可能性、水の濃度もしくはその利用可能性、または他の生理学的条件が含まれるがこれらに限定されない。
【０６２０】
病気を治療または予防するために有効であるチアジアゾール化合物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、インビトロまたはインビボアッセイが、最適な投薬量範囲を同定することを補助するために任意に利用できる。利用される正確な用量は、投与の経路、および治療される病気の重篤度にもまた依存し得、医療従事者の判断に従って決定することができる。しかし、適切な有効投薬量は、４時間毎に約１０マイクログラム〜約５グラムの範囲であるが、これらは、典型的には、４時間毎に約５００ｍｇ以下である。一実施形態において、この有効投薬量は、４時間毎に、約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ、または約５．０ｇである。等価な投薬量は、種々の時間にわたって投与でき、この時間には以下が含まれるがこれらに限定されない：約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎、および約２ヶ月毎。治療の完全な経過に対応する投薬量の数値および頻度は、医療従事者の判断に従って決定することができる。本明細書に記載される有効な投薬量は投与される全体の量をいう；すなわち、１回以上チアジアゾール化合物が投与される場合、有効用量は投与される全体の量に対応する。
【０６２１】
病気を治療または予防するために有効であるチアジアゾール化合物の量は、典型的には、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり、一実施形態において、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、そして別の実施形態において、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０６２２】
本発明のチアジアゾール化合物が、エキソビボで器官の生存度を維持するために有用である溶液の成分である場合、器官の生存度を維持するために有効である溶液中のチアジアゾール化合物の濃度は、約１ｎＭ〜約１ｍＭである。
【０６２３】
本発明のチアジアゾール化合物は、ヒトにおける使用の前に、所望の治療的または予防的活性についてインビトロまたはインビボでアッセイされ得る。動物モデル系が、安全性および効力を実証するために使用され得る。
【０６２４】
病気を治療または予防するための本発明の方法は、チアジアゾール化合物を投与される哺乳動物に別の治療薬剤を投与する工程をさらに含むことができる。一実施形態において、他の治療薬剤は有効用量で投与される。
【０６２５】
他の治療薬剤の有効用量は当業者に周知である。しかし、他の治療薬剤の最適有効用量範囲を決定することは十分に当業者の範囲内にある。別の治療薬剤が哺乳動物に投与される、本発明の一実施形態において、有効用量のチアジアゾール化合物は、他の治療薬剤が投与されない場合のその有効用量よりも少ない。この場合において、理論によって束縛されることはないが、チアジアゾール化合物および他の治療薬剤は相乗的に作用すると考えられる。
【０６２６】
一実施形態において、他の治療薬剤は抗炎症剤である。有用な抗炎症剤の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：副腎皮質ステロイド、例えば、コルチゾル、コルチゾン、フルオロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾン；ならびに非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、およびニメスリド。
【０６２７】
さらなる実施形態において、他の治療薬剤は抗心臓血管疾患薬剤である。有効な抗心臓血管疾患薬剤の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：カルニチン；チアミン；リドカイン；アミオダロン；プロカインアミド；メキシレチン；ブレチリウム；トシレート；プロパノロール；ソタロール；ならびにムスカリン性拮抗薬、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、ピレンジピン、イプラトロピウム、チオトロピウム、およびトルテロジン。
【０６２８】
チアジアゾール化合物および他の治療薬剤は、付加的に、または一実施形態において、相乗的に作用し得る。一実施形態において、チアジアゾール化合物は、別の治療薬剤と掃除に投与される。別の実施形態において、本発明の組成物は、別の治療薬剤をさらに含み得る。さらなる実施形態において、有効用量のチアジアゾール化合物および有効用量の別の治療薬剤を含む組成物を投与することができる。または、有効用量のチアジアゾール化合物を含む１つの組成物、および有効用量の別の治療薬剤を含む異なる組成物を同時に投与することができる。別の実施形態において、有効用量のチアジアゾール化合物は、有効用量の別の治療剤の投与前に、またはその後で投与される。この実施形態において、他の治療薬剤がその治療効果を発揮しながらチアジアゾール化合物が投与され、または、チアジアゾール化合物が病気を治療または予防するためのその予防的または治療的効果を発揮しながら他の治療薬剤が投与される。
【０６２９】
本発明の組成物は、チアジアゾール化合物および生理学的に受容可能な担体または賦形剤を混合する工程を包含する方法を使用して調製することができる。混合工程は、化合物（またはその塩）および生理学的に受容可能な担体または賦形剤を混合するために、周知の方法を使用して達成することができる。
【０６３０】
４．５  チアジアゾール化合物の治療的または予防的な使用
一実施形態において、本発明のチアジアゾール化合物およびその組成物は、メタロプロテイナーゼ調節因子として有用である。
【０６３１】
別の実施形態において、本発明のチアジアゾール化合物およびその組成物は、病気を治療または予防するために有用である。
【０６３２】
一実施形態において、本発明は、有効用量のチアジアゾール化合物またはその組成物を、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する、メタロプロテイナーゼ関連障害などの病気を治療または予防するための方法を提供する。
【０６３３】
本発明のチアジアゾール化合物およびその組成物は、以下の障害を治療または予防するために有用である：関節障害、骨関節炎、癌、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、心筋梗塞、角膜潰瘍、眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系障害、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間板変性、脳卒中、骨減少症、または歯周病。
【０６３４】
一実施形態において、障害は骨関節炎である。
【０６３５】
一実施形態において、本発明は、有効用量のチアジアゾール化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を投与する工程を包含する、その必要がある哺乳動物における障害を治療または予防するための方法を提供し、ここで、該障害は、関節障害、骨関節炎、癌、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、心筋梗塞、角膜潰瘍、眼表面疾患、肝炎、大動脈瘤、腱炎、中枢神経系障害、異常創傷治癒、血管形成、再狭窄、肝硬変、多発性硬化症、糸球体腎炎、移植片対宿主病、糖尿病、炎症性腸疾患、ショック、椎間板変性、脳卒中、骨減少症、または歯周病である。
【０６３６】
４．６  キット
本発明は、哺乳動物への本発明のチアジアゾール化合物または本発明の組成物の投与を簡易化し得るキットを包含する。
【０６３７】
本発明の典型的なキットは、単位投薬量のチアジアゾール化合物を含む。一実施形態において、単位剤形は、滅菌可能であり、有効用量のチアジアゾール化合物、すなわち、チアジアゾール化合物を含む薬学的組成物、および生理学的に受容可能なビヒクルを含む容器中にある。別の実施形態において、単位剤形は、有効用量のチアジアゾール化合物、すなわち、チアジアゾール化合物を、凍結乾燥品または薬学的に受容可能な塩として含む薬学的組成物を含む容器中にある。この例において、キットは、凍結乾燥品の再構築または塩の溶解のために有用な溶液を含む別の容器をさらに含むことができる。このキットはまた、チアジアゾール化合物の使用のためのラベルまたは印刷された説明書を含むこともできる。
【０６３８】
さらなる実施形態において、キットは、本発明の組成物の単位剤形を含む。
【０６３９】
本発明のキットは、チアジアゾール化合物の単位剤形または本発明の組成物を投与するために有用な１つ以上のデバイスをさらに含むことができる。このようなデバイスの例には、単位剤形を任意に含む、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、または浣腸剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０６４０】
本発明は、実施例に開示される特定の実施形態によって範囲が限定されることはなく、この実施例は、本発明のいくつかの態様の例示として意図されており、機能的に等価である任意の実施形態は本発明の範囲内である。
【実施例】
【０６４１】
５．実施例
（実施例１）
チアジアゾール化合物を製造するための一般的方法
【０６４２】
【化１９】
2009539857.tif 000026
化学式Ａのチオベンゾイルヒドラジン化合物（１当量）をエタノールで希釈し、約０．２ｍｍｏｌ／ｍＬの濃度を有する溶液を得て、この得られた溶液に化学式Ｂのイサチンアナログ（１．２当量）を加える。得られた反応物を４０℃に加熱し、この温度で約２時間攪拌させる。反応混合物を室温まで冷却させて懸濁液を得て、これを濾過し、収集した固形粗生成物をそのままで使用するか、または適切な溶媒からの再結晶を介してさらに精製するか、もしくは調製用ＨＰＬＣを使用して精製する。反応混合物を冷却する際に懸濁液が形成されない場合には、生成物からオイルが出るまで反応混合物に水を加える。この場合において、液体をオイルから分離して、図示したチアジアゾール化合物を生じ、これはさらに、再結晶または調製用ＨＰＬＣを介してさらに精製することができる。
【０６４３】
調製用ＨＰＬＣ法
調製用ＨＰＬＣを介する精製が所望される場合、以下の条件を使用してチアジアゾール化合物を精製することができる。粗残渣をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（３：１）に溶解し、０．４５μｍ  ＧＭＦを通して濾過し、そして、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＮＡ  Ｃ１８カラム：６０ｍｍ×２１．２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍ粒子サイズを使用して：ＡＣＮ／水（０．２％  ＴＦＡまたはＥｔ３Ｎ含有）勾配溶出を用いて、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を、以下に記載されるように、ＬＣ／ＭＳによって分析した。純粋な画分を合わせ、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃで溶媒を蒸発させて、標題の化合物を単離した。
【０６４４】
（実施例１Ａ）
１−ブチリル−５−エチルイサチン（Ｋ）の調製
【０６４５】
【化２０】
2009539857.tif 000027
５−エチルイサチン（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）（Ｊ）を３ｍｌの無水酪酸に溶解し、溶液を４８時間還流した。この反応物を室温まで冷却し、沈殿を濾過し、乾燥して１−ブチリル−５−エチルイサチン（Ｋ）を得た。これは、Ｒ２が水素ではない化学式Ｂの化合物である。収率：７５％。
【０６４６】
（実施例１Ｂ）
５−エチルイサチン（Ｊ）の調製
Ｈ２Ｏ（８６ｍｌ）中の抱水クロラール（１５ｇ、９０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ４の水溶液（１５０ｍｌ中８０ｇ）、Ｈ２Ｏ（３２ｍｌ）中の４−エチルアニリン（１０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ  ３６％（７．５ｍｌ）、およびＨ２Ｏ（７０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液（１８ｇ、６９．４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を２時間還流し、その間に沈殿の形成を観察し、次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させ、そしてエタノール／水から結晶化して、Ｎ−（４−エチル−フェニル）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−アセトアミドを得た。収率：７５％。
【０６４７】
次に、９２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を、磁気撹拌下５０℃にあらかじめ加熱し、温度を６５℃より下に保ちながら、Ｎ−（４−エチル−フェニル）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−アセトアミド（１１．９ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却して、氷（３００ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出して、茶色の粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。８グラムの５−エチルイサチン（Ｊ）を、茶色−橙色固形物として単離した。収率：７４％。
【０６４８】
（実施例２）
５’−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジメチル−３’Ｈ−スピロ［インドール３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物１）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物１を調製した。
【０６４９】
（実施例３）
５’−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物２）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物２を調製した。
【０６５０】
（実施例４）
５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物３）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物としてインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物３を調製した。
【０６５１】
（実施例５）
５−ブロモ−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物４）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−ブロモインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物４を調製した。
【０６５２】
（実施例６）
５’−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物５）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物５を調製した。
【０６５３】
（実施例７）
５−メトキシ−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物６）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−メトキシインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物６を調製した。
【０６５４】
（実施例８）
５’−（４−メトキシフェニル）−１−プロプ−２−イン−１−イル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物７）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−（プロプ−２−インイル）インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物７を調製した。
【０６５５】
（実施例９）
５’−（４−メトキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物８）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−（３−トリフルオロメチルフェニル）インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物８を調製した。
【０６５６】
（実施例１０）
エチル［５’−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−１（２Ｈ）−イル］アセテート（化合物９）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物としてエチル−２−（２，３−ジオキソインドリン−１−イル）アセテートを使用して、化合物９を調製した。
【０６５７】
（実施例１１）
１−ベンジル−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物１０）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−ベンジルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物１０を調製した。
【０６５８】
（実施例１２）
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物１１）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物１１を調製した。
【０６５９】
（実施例１３）
６−クロロ−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物１２）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として６−クロロインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物１２を調製した。
【０６６０】
（実施例１４）
５−クロロ−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物１３）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−クロロインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物１３を調製した。
【０６６１】
（実施例１５）
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物１４）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物１４を調製した。
【０６６２】
（実施例１６）
５’−（４−メトキシフェニル）−６−プロピル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物１５）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として６−プロピルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物１５を調製した。
【０６６３】
（実施例１７）
５’−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロ−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物１６）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−ニトロインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物１６を調製した。
【０６６４】
（実施例１８）
６−クロロ−５’−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物１７）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として６−クロロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物１７を調製した。
【０６６５】
（実施例１９）
５’−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物１８）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として７−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物１８を調製した。
【０６６６】
（実施例２０）
５’−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物１９）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として６−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物１９を調製した。
【０６６７】
（実施例２１）
７−メトキシ−５’−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物２０）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として６−メチル−７−メトキシ（ｍｅｔｈｙｏｘｙ）インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物２０を調製した。
【０６６８】
（実施例２２）
１−エチル−５−フルオロ−５’−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物２１）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−エチル−５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物２１を調製した。
【０６６９】
（実施例２３）
１−ベンジル−５’−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１、３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物２２）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−ベンジル−５−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物２２を調製した。
【０６７０】
（実施例２４）
５’−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物２３）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−（２−メチルフェニル）−５−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物２３を調製した。
【０６７１】
（実施例２５）
５’−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物２４）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−（４−メチルフェニル）−５−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物２４を調製した。
【０６７２】
（実施例２６）
１−（４−クロロフェニル）−５’−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物２５）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−（４−クロロフェニル）−５−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物２５を調製した。
【０６７３】
（実施例２７）
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５’−４−メトキシフェニル）−５−メチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物２６）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物２６を調製した。
【０６７４】
（実施例２８）
５’−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物２７）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−（３−ニトロフェニル）−５−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物２７を調製した。
【０６７５】
（実施例２９）
１−ベンジル−５’−（４−メトキシフェニル）−６−プロピル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物２８）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−ベンジル−６−プロピルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物２８を調製した。
【０６７６】
（実施例３０）
５−エチル−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物２９）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−エチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物２９を調製した。
【０６７７】
（実施例３１）
５−エチル−５’−（３−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物３０）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として３−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−エチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物３０を調製した。
【０６７８】
（実施例３２）
５’−フェニル−５−（トリフルオロメトキシ）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物３１）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−（トリフルオロメトキシ）イソプロピルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物３１を調製した。
【０６７９】
（実施例３３）
５−メチル−１−（２−メチルフェニル）−５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物３２）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メチルベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−（２−メチルフェニル）−５−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物３２を調製した。
【０６８０】
（実施例３４）
１−ベンジル−５−メチル−５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物３３）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メチルベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−ベンジル−５−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物３３を調製した。
【０６８１】
（実施例３５）
５，７−ジメチル５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物３４）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物３４を調製した。
【０６８２】
（実施例３６）
５−メトキシ−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物３５）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−メトキシインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物３５を調製した。
【０６８３】
（実施例３７）
１−（４−クロロベンゾイル）−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物３６）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−（４−クロロベンゾイル）インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物３６を調製した。
【０６８４】
（実施例３８）
５’−（４−メチルフェニル）−６−プロピル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物３７）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メチルベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として６−プロピルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物３７を調製した。
【０６８５】
（実施例３９）
１，５’−ジフェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物３８）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−フェニルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物３８を調製した。
【０６８６】
（実施例４０）
５，６−ジフルオロ−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物３９）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５，６−ジフルオロ−インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物３９を調製した。
【０６８７】
（実施例４１）
４，７−ジクロロ−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物４０）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として４，７−ジクロロ−インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物４０を調製した。
【０６８８】
（実施例４２）
１−アリル−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物４１）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−アリル−インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物４１を調製した。
【０６８９】
（実施例４３）
１−イソプロピル−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物４２）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−イソプロピル−インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物４２を調製した。
【０６９０】
（実施例４４）
５−エチル−５’−（４−フルオロフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物４３）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−フルオロベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−エチル−インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物４３を調製した。
【０６９１】
（実施例４５）
５’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−エチル−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物４４）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−エチル−インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物４４を調製した。
【０６９２】
（実施例４６）
１−ブチリル−５−エチル−５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２（１Ｈ）−オン（化合物４５）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メチルベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−ブチリル−５−エチル−インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物４５を調製した。
【０６９３】
（実施例４７）
１−ブチリル−５−エチル−５’−（４−メトキシフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドール−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール）−２（１Ｈ）−オン（化合物４６）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メトキシベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−ブチリル−５−エチル−インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物４６を調製した。
【０６９４】
（実施例４８）
５−エチル−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン（化合物４７）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−エチル−インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物４７を調製した。
【０６９５】
（実施例４９）
５−エチル−５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン（化合物４８）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メチルベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−エチル−インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物４８を調製した。
【０６９６】
（実施例５０）
５−メチル−５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン（化合物４９）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メチルベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−メチル−インドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物４９を調製した。
【０６９７】
（実施例５１）
５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン（化合物５０）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メチルベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物としてインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物５０を調製した。
【０６９８】
（実施例５２）
１−メチル−５’−（４−メチルフェニル）−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン（化合物５１）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物として４−メチルベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物５１を調製した。
【０６９９】
（実施例５３）
１−メチル−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン（化合物５２）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物５２を調製した。
【０７００】
（実施例５４）
５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン（化合物５３）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物としてインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物５３を調製した。
【０７０１】
（実施例５５）
５−ブロモ−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン（化合物５４）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−ブロモインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物５４を調製した。
【０７０２】
（実施例５６）
５−メチル−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン（化合物５５）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として５−メチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物５５を調製した。
【０７０３】
（実施例５７）
１−アセチル−５’−フェニル−３’Ｈ−スピロ［インドリン−３，２’−［１，３，４］チアジアゾール］−２−オン（化合物５６）の調製
実施例１に示した方法を使用して、ならびにチオベンゾイルヒドラジン化合物としてベンゾチオヒドラジドを、およびイサチン化合物として１−Ｎ−アセチルインドリン−２，３−ジオンを使用して、化合物５６を調製した。
【０７０４】
（実施例５８）
例示的なチアジアゾール化合物の質量スペクトル分析データ
質量スペクトル分析データは、例示的なチアジアゾール化合物について、以下のＭＳＤ条件を利用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ／ＭＳ装置を使用して入手した（対応するＨＰＬＣ条件は以下の実施例５９（１．）において示す）。
イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ；
気相温度：３５０℃；
乾燥ガス：１１．０Ｌ／分；
噴霧器圧力：５５ｐｓｉｇ；
極性：５０％ポジティブ、５０％ネガティブ；
ＶＣａｐ：３０００Ｖ（ポジティブ）、２５００Ｖ（ネガティブ）；
フラグメンタ：８０（ポジティブ）、１２０または１４０（ネガティブ）；
質量範囲：１００〜１０００ｍ／ｚ；
閾値：１５０；
ステップサイズ：０．１５；
ゲイン：１；および
ピーク幅：０．１５分。
【０７０５】
以下の表１に列挙される例示的なチアジアゾール化合物についての質量スペクトル分析データは、その列挙されるＨＰＬＣ保持時間は５分を超えており、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳ装置で代替的な条件を使用して得た。条件は、上記に与えたものから、以下のように改変した（対応する代替的なＨＰＬＣ条件は以下の実施例５９（２．）において示す）：質量スペクトル分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００  ＭＳＤ；質量範囲  １００〜７００、キャピラリー３．２ＫＶ、コーン電圧  ２０Ｖ、倍率５００。
【０７０６】
（実施例５９）
例示的なチアジアゾール化合物についてのＨＰＬＣ保持時間の計算
ＨＰＬＣ保持時間は、以下の表１に列挙されるその保持時間が５分未満である例示的なチアジアゾール化合物について、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００装置を使用し、以下の条件（１．）を利用して計算した：
（１．）
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μｍ
移動相Ａ：０．１％ギ酸、水中
Ｂ：０．１％ギ酸、ＡＣＮ中
流速：０．８００ｍＬ／分
カラム温度：４００℃
注入量：５ｍＬ
ＵＶ：モニター  ２１５、２３０、２５４、２８０、および３００ｎｍ
純度は、他に示さない限り、２５４ｎｍで報告される
溶媒勾配表：
時間（分） Ｂ％（バランスはＡ％である）
０            ５
２．５        ９５
４．０        ９５
４．１        ５
５．５        ５
ＨＰＬＣ保持時間は、以下の表１に列挙されるその保持時間が５分を超える例示的なチアジアゾール化合物について、代替的なＨＰＬＣ条件（２．）を使用し、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳ装置を利用して計算した。代替的なＨＰＬＣ条件（２．）は以下の通りである。
【０７０７】
（２．）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ｉ．ｄ．、３．５μｍ；またはＬｕｎａ  Ｃ１８  ３０ｍｍ×２．１ｍｍ  ｉ．ｄ．、２．５μｍ
流速：０．２５ｍｌ／分
実行時間：１１分間
カラム温度：周囲温度
ＵＶ：モニター  ２５４ｎｍ
溶離液：Ａ）９５／５  水／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ）５／９５  水／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
溶媒勾配表：
時間（分） 溶媒％
０分          １００％  Ａ相、０％  Ｂ相
１分          １００％  Ａ相、０％  Ｂ相
５分          ０％  Ａ相、１００％  Ｂ相
９分          ０％  Ａ相、１００％  Ｂ相
９．１分      １００％  Ａ相、０％  Ｂ相
１１分        １００％  Ａ相、０％  Ｂ相
以下の表１は、それぞれ、実施例４７および４８に示す方法を使用する、例示的なチアジアゾール化合物についての質量スペクトル分析データおよびＨＰＬＣ保持時間を示す。
【０７０８】
【表１Ａ−１】
2009539857.tif 000028
【０７０９】
【表１Ａ−２】
2009539857.tif 000029
【０７１０】
【表１Ａ−３】
2009539857.tif 000030
。
【０７１１】
（実施例６０）
例示的なチアジアゾール化合物のアグリカナーゼ２阻害効果
連続的なインビトロ蛍光アッセイを利用し、アッセイにおいて使用した酵素は、精製組換えヒトアグリカナーゼー２（Ａｇｇ２−Ｐｈｅ６２８）（ＭＷ＝４１，７３７）であり、これは、ＣＨＯ細胞中で発現され、使用前に精製した、全長ヒトアグリカナーゼー２の短縮型である。Ａｇｇ２−Ｐｈｅ６２８の最終濃度は０．５μｇ／ｍｌであった。このアッセイにおいて使用した緩衝液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％  ＣＨＡＰＳ、５％グリセロールであった。このアッセイにおいて使用した基質は、配列ＡＢｚ−ＴＥＳＥＳＲＧＡＩＹ−Ｄａｐ（Ｄｎｐ）−ＫＫ−ＮＨ２（ＨＰＬＣにより９５％純度、ＡｎａＳｐｅｃ、Ｉｎｃ．）を有する合成ペプチドであった。ここで、Ａｂｚは、２，４−ジニトロフェニル基へのエネルギー移動によってクエンチされる蛍光基であるオルト−アミノベンジルをいう。アッセイにおける基質の最終濃度は２５μＭであり、３５４ｎｍにおける１８，１７２Ｍ−１ｃｍ−１の吸光係数を使用して分光光度的に決定した。この酵素／基質反応についてのＶｍａｘおよびＫｍは、少なくとも１０％（ｖ／ｖ）まではＤＭＳＯに対して非感受性であることを決定した。
【０７１２】
例示的なチアジアゾール化合物は（２連で）、ＤＭＳＯ中で２ｍＭから０．０１μＭまで連続的に希釈した。全体の反応量は１００μｌであった。緩衝液および酵素を最初に加え、続いて、希釈プレートから１０×阻害剤の添加を行った。基質切断の最大速度を得るために、別々の酵素および緩衝液サンプルを含めた。反応は、３０℃で１５分間静置させ、次いで、基質を加え、得られる溶液を混合した。生じる反応を、λｅｘ：３４０ｎｍおよびλｅｍ：４２０（ＧｅｍｉｎｉＸＳ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用する反応速度論モードで、モニタリングしながら３０℃で４０分間進行させた。
【０７１３】
３６＋／−４ｎＭのＡｇｇ２  ＩＣ５０を有するヒドロキサム酸である、Ｎ２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチル］−４−メチル−ペンタノイル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドを、アッセイのポジティブコントロールとして、以下の濃度：２００ｎＭ、２０ｎＭ、および１０ｎＭにおいて各プレート上で実行し（２連で）、これは、それぞれ、Ａｇｇ２−Ｐｈｅ６２８活性の１００、６０、および４０％阻害に対応する。
【０７１４】
データ分析
蛍光強度は、データ収集の時間の間で直線状である。線の傾き（Ｖｍａｘ／秒）は初期の反応速度νを表す。基質の切断の最大速度は、阻害剤の不在下で決定した。阻害剤の存在下における活性の阻害パーセントは、以下の式を使用して計算した：
阻害％＝（１−ν（ＲＦＵ／秒））／最大速度（ＲＦＵ／秒））＊１００
ＩＣ５０は、阻害剤の各濃度において、初速度νまたは阻害％を、以下の式に適合させることによって得た：
ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋Ｃ／ＩＣ５０）＾ｎ）＋ｄ
このモデルは、調整可能なベースラインを有するシグモイド型曲線を示し、式中：
ｙは阻害％または反応の初速度であり；
Ｃは試験下での阻害剤の濃度であり；
ａはＣが０に近づくときの限界応答である。Ｃは結合を伴わずに増加するので、ｙはその下限ｄに向かう傾向がある。
【０７１５】
ｙは下限および上限の漸近線の中間であり、ここで、Ｃ＝ＩＣ５０であり；および
ｎはヒル係数である。ｎの符号は、応答が用量の増加に伴って増加する場合に正であり、応答が用量の増加に伴って減少する場合（阻害）には負である。
【０７１６】
この方法を使用して得られるアッセイの結果を以下の表２に示す。
【０７１７】
【表２Ａ−１】
2009539857.tif 000031
【０７１８】
【表２Ａ−２】
2009539857.tif 000032
【０７１９】
【表２Ａ−３】
2009539857.tif 000033
ＮＡ＝入手できず。
【０７２０】
（実施例６１）
ＭＭＰ−１３活性のインビトロ蛍光アッセイ
材料および方法
基質が蛍光基（７−メトキシクマリン；Ｍｃａ）を含む合成ペプチドである連続的アッセイを使用し、この基は、２，４−ジニトロフェニル基へのエネルギー移動によりクエンチされる。ペプチドがＭＭＰによって切断されるとき、蛍光の大きな増加が観察される。このアッセイにおける酵素の供給源は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＷｙｅｔｈ−Ｒｅｓｅａｒｃｈにおいて調製されたＭＭＰ−１３の組換えヒト触媒ドメイン（１６５アミノ酸、１０４〜２６８残基、１９ｋＤａ）である。使用される基質は、ペプチドＭｃａ−ＰＱＧＬ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−ＡＲ−ＯＨである。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．００５％  Ｂｒｉｊ−３５からなる。９６ウェルプレートの各ウェルは、アッセイ緩衝液、精製ＭＭＰ（０．５ｎＭの最終濃度、アッセイ緩衝液で希釈することにより調製）、および種々の濃度の阻害剤（９６ウェルプロピレンプレート中、ＤＭＳＯ中で所定の阻害剤を段階希釈することによって調製）からなる２００μＬ反応混合物を含む。次いで、プレートは、３０℃で１５分間インキュベートする。酵素反応は、２０μＭの最終濃度まで基質を加えること、およびピペットで１０回混合することによって開始する。アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は約６．０％である。切断反応の初速度は、基質添加の直後に、蛍光プレートリーダー（３３０ｎｍの励起フィルターおよび３９５ｎｍの発光フィルター）を使用して３０℃において決定することができる。
【０７２１】
結果
阻害剤濃度対阻害パーセントのプロットは、ａからｄまでのＨｉｌｌ傾きを有する一般的なシグモイド型曲線である、以下の式：ｙ＝（ａ−ｄ）／［１＋（ｘ／ｃ）ｂ］＋ｄに適合させる。ｘは試験下の阻害剤濃度である。ｙは阻害パーセントである。ａはｘが０に近づくときの限界応答である。ｘは結合を伴わずに増加するので、ｙはその下限ｄに向かう傾向がある。ｃは曲線の変曲点（ＩＣ５０）である。すなわち、ｙは下限および上限の漸近線の中間であり、ここで、ｘ＝ｃである。ｂは傾き因子またはＨｉｌｌ係数である（Ｋｎｉｇｈｔら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２９６，２６３−２６６，（１９９２）を参照のこと）。
【０７２２】
（実施例６２）
ＭＭＰ−１４活性のインビトロ蛍光アッセイ
材料および方法
基質が蛍光基（７−メトキシクマリン；Ｍｃａ）を含む合成ペプチドである連続的アッセイを使用し、この基は、２，４−ジニトロフェニル基へのエネルギー移動によりクエンチされる。ペプチドがＭＭＰによって切断されるとき、蛍光の大きな増加が観察される。このアッセイにおける酵素の供給源は、ＭＭＰ−１４の組換えヒト触媒ドメイン（成熟ヒト酵素のＴｙｒ８９〜Ｇｌｙ２６５に対応する１７７アミノ酸；２０ｋＤａ；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（カタログ番号ＣＣ１０４１））である。使用される基質は、ペプチドＭｃａ−ＰＱＧＬ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−ＡＲ−ＯＨである。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．００５％  Ｂｒｉｊ−３５からなる。９６ウェルプレートの各ウェルは、アッセイ緩衝液、ＭＭＰ（２５ｎｇ／ｍｌの最終濃度、アッセイ緩衝液で希釈することにより調製）、および種々の濃度の阻害剤（９６ウェルプロピレンプレート中、ＤＭＳＯ中で所定の阻害剤を段階希釈することによって調製）からなる２００μＬ反応混液を含む。次いで、プレートは、３０℃で１５分間インキュベートする。酵素反応は、２０μＭの最終濃度まで基質を加えること、およびピペットで１０回混合することによって開始する。アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は約６．０％である。切断反応の初速度は、基質添加の直後に、蛍光プレートリーダー（３３０ｎｍの励起フィルターおよび３９５ｎｍの発光フィルター）を使用して３０℃において決定する。
【０７２３】
結果
阻害剤濃度対阻害パーセントのプロットは、ａからｄまでのＨｉｌｌ傾きを有する一般的なシグモイド型曲線である、以下の式：ｙ＝（ａ−ｄ）／［１＋（ｘ／ｃ）ｂ］＋ｄに適合させる。ｘは試験下の阻害剤濃度である。ｙは阻害パーセントである。ａはｘが０に近づくときの限界応答である。ｘは結合を伴わずに増加するので、ｙはその下限ｄに向かう傾向がある。ｃは曲線の変曲点（ＩＣ５０）である。すなわち、ｙは下限および上限の漸近線の中間であり、ここで、ｘ＝ｃである。ｂは傾き因子またはＨｉｌｌ係数である（Ｋｎｉｇｈｔら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２９６，２６３−２６６，（１９９２）を参照のこと）。
【０７２４】
（実施例６３）
ＭＭＰ−２活性のインビトロ蛍光アッセイ
材料および方法
基質が、２，４−ジニトロフェニル基へのエネルギー移動によりクエンチされる蛍光基（７−メトキシクマリン；Ｍｃａ）を含む合成ペプチドである連続的アッセイを使用する。ペプチドがＭＭＰによって切断されるとき、蛍光の大きな増加が観察される。このアッセイにおける酵素の供給源は、組換えヒトＭＭＰ−２である（６６ｋＤａ；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから、カタログ番号ＰＦ０２３））。使用される基質は、ペプチドＭｃａ−ＰＱＧＬ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−ＡＲ−ＯＨである。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．００５％  Ｂｒｉｊ−３５からなる。９６ウェルプレートの各ウェルは、アッセイ緩衝液、ＭＭＰ（２５ｎｇ／ｍｌの最終濃度、アッセイ緩衝液で希釈することにより調製）、および種々の濃度の阻害剤（９６ウェルプロピレンプレート中、ＤＭＳＯ中で所定の阻害剤を段階希釈することによって調製）からなる２００μＬ反応混合物を含む。次いで、プレートは、３０℃で１５分間インキュベートする。酵素反応は、２０μＭの最終濃度まで基質を加えること、およびピペットで１０回混合することによって開始する。アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は約６．０％である。切断反応の初速度は、基質添加の直後に、蛍光プレートリーダー（３３０ｎｍの励起フィルターおよび３９５ｎｍの発光フィルター）を使用して３０℃において決定する。
【０７２５】
結果
阻害剤濃度対阻害パーセントのプロットは、ａからｄまでのＨｉｌｌ傾きを有する一般的なシグモイド型曲線である、以下の式：ｙ＝（ａ−ｄ）／［１＋（ｘ／ｃ）ｂ］＋ｄに適合させる。ｘは試験下の阻害剤濃度である。ｙは阻害パーセントである。ａはｘが０に近づくときの限界応答である。ｘは結合を伴わずに増加するので、ｙはその下限ｄに向かう傾向がある。ｃは曲線の変曲点（ＩＣ５０）である。すなわち、ｙは下限および上限の漸近線の中間であり、ここで、ｘ＝ｃである。ｂは傾き因子またはＨｉｌｌ係数である（Ｋｎｉｇｈｔ，Ｃ．Ｇ．，Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ，Ｆ．，およびＭｕｒｐｈｙ，Ｇ．、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２９６，２６３−２６６，（１９９２）を参照のこと）。
【０７２６】
本発明の特定の実施形態を例証および説明してきたが、種々の他の変化および改変が、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく行われ得ることは当業者には明白である。それゆえに、添付の特許請求の範囲において、本発明の範囲内にあるこのような変化および改変のすべてを網羅することが意図される。
【国際調査報告】
2009539857.tif 000042
2009539857.tif 000043
2009539857.tif 000044
2009539857.tif 000045