(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、明細書及び特許請求の範囲で定義されたとおりである）。それは、さらに、その薬剤学的に許容しうる塩ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの製造方法に関する。本化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
2009504707.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009504707.tif 000029
［式中、
Ｒ1は、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１〜４個の基で置換されているテトラヒドロナフタレニル、
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
ベンゾ［１，４］ジオキセピニル、
シクロアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピリジル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピラジニル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているチエニル、ならびに
−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5（ここで、
Ｒ4は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ5は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているフェニルであるか、あるいは
Ｒ4とＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和又は部分的に不飽和のへテロ環を形成し、該飽和へテロ環は、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ジアルキルアミノ、カルバモイル、低級アルキルスルホニル、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノよりなる群から独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
フェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている）
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ3〜Ｃ8−アルキル又はシクロアルキルである］
で示される化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1が、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１〜４個の基で置換されているテトラヒドロナフタレニル、
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
ベンゾ［１，４］ジオキセピニル、
シクロアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピリジル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピラジニル、ならびに
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているチエニル
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１又は２個の基で置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１又は２個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、及びピロリルよりなる群から独立に選択される、１又は２個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、
−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5（ここで、
Ｒ4は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ5は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているフェニルであるか、あるいは
Ｒ4とＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和又は部分的に不飽和のへテロ環を形成し、該飽和へテロ環は、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ジアルキルアミノ、カルバモイル、低級アルキルスルホニル、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノよりなる群から独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
フェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている）
である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4とＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和又は部分的に不飽和のへテロ環を形成し、該飽和へテロ環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ジアルキルアミノ、カルバモイル、低級アルキルスルホニル、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノよりなる群から独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいはフェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている）である、請求項１又は６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ2が水素である、請求項１〜７のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ2が低級アルキルである、請求項１〜７のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ3がＣ3〜Ｃ8−アルキルである、請求項１〜９のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ3がイソプロピル又はイソブチルである、請求項１〜１０のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ3がシクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ3がシクロペンチルである、請求項１〜９及び１２のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
１−イソプロピル−４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソブチル−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−（４−シクロヘキシル−チアゾール−２−イル）−１−イソブチル−ピペリジン、
４−（４−シクロヘキシル−チアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−ピペリジン、
１−イソブチル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソブチル−ピペリジン、
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソブチル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
２−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−メチル−ピラジン、
２−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−メチル−ピラジン、
１−イソブチル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソブチル−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソブチル−ピペリジン、
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
４−［４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
１−イソプロピル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
３−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
１−イソプロピル−４−［４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−２−イル）−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−（４−チオフェン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
３−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−ピペリジン、
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
４−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ピリジン、
１−シクロペンチル−４−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
アゼパン−１−イル−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノン、
［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド、
２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
１−イソプロピル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン
１−シクロペンチル−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
式ＩＩ：
【化２】
2009504707.tif 000030
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に定義されたとおりである）
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
2009504707.tif 000031
（Ｒ′はＣ1〜Ｃ7−アルキルであり、Ｒ″はＣ1〜Ｃ6−アルキルもしくは水素であるか、又はＲ′とＲ″は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成する）
で示されるアルデヒド又はケトンと反応させて、式Ｉ：
【化４】
2009504707.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、請求項１に定義されたとおりである）
で示される化合物を得、所望により、
得られた化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを含む製造方法。
【請求項１７】
Ｒ1が−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4及びＲ5が請求項１に定義されたとおりである、請求項１記載の化合物の製造方法であって、
式ＩＶ：
【化５】
2009504707.tif 000033
（式中、Ｒ2及びＲ3は、請求項１に定義されたとおりである）
で示される化合物を、式Ｖ：
【化６】
2009504707.tif 000034
（Ｒ4及びＲ5が、請求項１に定義されたとおりである）
で示されるアミンとカップリングさせて、式Ｉ−Ａ：
【化７】
2009504707.tif 000035
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１に定義されたとおりである）
で示される化合物を得、所望により、
得られた化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを含む製造方法。
【請求項１８】
請求項１６又は１７に記載の製造方法により製造される場合の、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物ならびに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の、治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
肥満症の治療及び／又は予防用の、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
ヒト又は動物における肥満の治療又は予防方法であって、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤よりなる群から選択される化合物の治療有効量と組み合わせて又は伴って、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
ヒト又は動物におけるII型糖尿病の治療又は予防方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の治療有効量を、抗糖尿病剤の治療有効量と組み合わせて又は伴って投与することを含む方法。
【請求項２８】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者における肥満症の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２９】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者におけるII型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３０】
脂質低下剤での処置も受けている患者における脂質異常症の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３１】
実質的に本明細書中に記載の、新規な化合物、工程及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なチアゾール−２−イル−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症及び他の疾患の処置において有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化８】
2009504707.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒ1は、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１〜４個の基で置換されているテトラヒドロナフタレニル、
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
ベンゾ［１，４］ジオキセピニル、
シクロアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピリジル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピラジニル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているチエニル、ならびに
−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5（ここで、
Ｒ4は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ5は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているフェニルであるか、あるいは
Ｒ4とＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和又は部分的に不飽和のへテロ環を形成し、該飽和へテロ環は、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ジアルキルアミノ、カルバモイル、低級アルキルスルホニル、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノよりなる群から独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいは、
フェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている）
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ3〜Ｃ8−アルキル又はシクロアルキルである］
で示される化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）に対するアンタゴニスト及び／又は逆アゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体内、例えば胃腸管に広く分布しているアミン作動性神経伝達物質の一つである（Johnson L. R. 編、Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242中のBurks 1994）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leursら、Br. J. Pharmacol. 1991. 102, pp 179-185）、血管運動応答、腸炎症性応答及びアレルギー反応（Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような種々の消化性の病態生理学的事象を制御する。哺乳類の脳において、ヒスタミンは、後基底視床下部の結節乳頭核に主として見出されるヒスタミン作動性細胞体において合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に突き出ている（Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の識別可能なヒスタミン受容体、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体を通して、ＣＮＳ及び末梢の双方におけるすべてのその作用を仲介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を、構成的に阻害する（Arrangら、Nature 1983, 302, 832-837; Arrangeら、Neuroscience 1987, 23, 149-157）。異種受容体として、Ｈ３受容体はまた、中枢神経系ならびに肺、心臓血管系及び胃腸管などの末梢臓器の双方において、とりわけ、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリンなどの他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H 編、1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）中のBlandinaら）。Ｈ３受容体は、外因性のヒスタミン無しでも、受容体が緊張的に活性化されるという意味で、構成的に活性である。Ｈ３受容体などの阻害性受容体の場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の緊張性阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストはまた、外因性ヒスタミン効果をブロックし、受容体をその構成的に活性な（阻害的な）形態から中立的な状態に移す双方の逆アゴニスト活性を有することが重要であろう。
【０００９】
Ｈ３受容体が哺乳類のＣＮＳで広汎に分布していることは、この受容体の生理学的な役割を示している。したがって、種々の症状における新規な薬物開発ターゲットとしての治療上の潜在能力が提案されている。
【００１０】
アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニスト、又は部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢におけるヒスタミン濃度又は神経伝達物質の分泌に影響を与え、したがって、いくつかの障害の処置に有用でありうる。そのような障害として、肥満症、（Masakiら; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancockら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞などの心臓血管障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病などの認知症及び認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病及びてんかん発作もしくは痙攣などの神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、モルバス・メリエールなどの前庭機能障害、薬物乱用及び乗り物酔いが挙げられる（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、選択的で、直接的に作用するＨ３受容体アンタゴニスト、逆アゴニストそれぞれを提供することである。そのようなアンタゴニスト／逆アゴニストは、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防における、治療上活性な物質として有用である。
【００１２】
本明細書中で、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１３】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ1〜Ｃ8−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜８個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、及び特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプチル類、及び異性体のオクチル類、好ましくはメチル及びエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ3-7シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含む飽和炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。特に好ましいものは、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルであり、シクロペンチルが特に好ましい。
【００１５】
用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に記載された意味を有する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００１６】
用語「アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルホニル」は、基Ｒ′−Ｓ（Ｏ）2−を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に記載された意味を有する。アルキルスルホニルの例は、例えば、メチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素、及び臭素が好ましい。
【００１８】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上記で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、及びクロロメチルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００１９】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ1-8アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上記で定義されたとおりの低級アルコキシ基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、及びクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２０】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、上記で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
【００２１】
用語「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′及びＲ″は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に記載された意味を有する。好ましいジアルキルアミノは、ジメチルアミノである。
【００２２】
用語「窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和のへテロ環を形成」は、飽和Ｎ−ヘテロ環を意味し、これは、場合によりさらに、窒素、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよく、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はアゼパニルである。「４、５、６もしくは７員の部分的に不飽和のへテロ環」は、二重結合を含んでいる上記で定義されたとおりのヘテロ環、例えば、２，５−ジヒドロピロリル又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニルを意味する。ヘテロ環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ジアルキルアミノ、カルバモイル、低級アルキルスルホニル、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノよりなる群から独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい。へテロ環はまた、フェニル環と縮合していてもよく、該フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されている。そのような縮合へテロ環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンである。
【００２３】
用語「薬剤学的に許容しうる塩」は、生物学的に又はその他で望ましくないものではない、遊離の塩基又は遊離の酸の生物学的な有効性及び特性を保持している塩を意味する。その塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸と、及び、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等とで形成される。さらに、これらの塩は、遊離の酸へ無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製することができる。無機塩基に由来する塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩として、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、また、両性イオンの形態で存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬剤学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００２４】
式Ｉの化合物はまた、溶媒和、例えば、水和されていることができる。溶媒和は、製造工程の途中で行うことができるか、あるいは、例えば、当初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果としても生じうる（水和）。用語、薬剤学的に許容しうる塩は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
【００２５】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序又はその原子の空間での配置が異なる化合物である。それらの原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」又はある場合には光学異性体と称される。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【００２６】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００２７】
【化９】
2009504707.tif 000004
【００２８】
［式中、
Ｒ1は、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１〜４個の基で置換されているテトラヒドロナフタレニル、
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
ベンゾ［１，４］ジオキセピニル、
シクロアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピリジル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピラジニル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているチエニル、ならびに
−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5（ここで、
Ｒ4は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ5は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているフェニルであるか、あるいは
Ｒ4とＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和又は部分的に不飽和のへテロ環を形成し、該飽和へテロ環は、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ジアルキルアミノ、カルバモイル、低級アルキルスルホニル、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノよりなる群から独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
フェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている）
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ3〜Ｃ8−アルキル又はシクロアルキルである］
で示される化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩に関する。
【００２９】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１〜４個の基で置換されているテトラヒドロナフタレニル、
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
ベンゾ［１，４］ジオキキセピニル、
シクロアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピリジル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピラジニル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているチエニル
よりなる群から選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００３０】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1が、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１又は２個の基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００３１】
より好ましくは、Ｒ1が、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１又は２個の基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００３２】
特に好ましくは、Ｒ1が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、及びピロリルよりなる群から独立に選択される、１又は２個の基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物であり、Ｒ1が、低級アルコキシ又は低級ハロゲンアルコキシから独立に選択される、１又は２個の基で置換されているフェニルであるそれらの化合物が最も好ましい。
【００３３】
さらなる実施態様において、本発明は、Ｒ1が、
−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5（ここで、
Ｒ4は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ5は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているフェニルであるか、あるいは
Ｒ4とＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和又は部分的に不飽和のへテロ環を形成し、該飽和へテロ環は、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ジアルキルアミノ、カルバモイル、低級アルキルスルホニル、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノよりなる群から独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
フェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている）
である、本明細書に上記のとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
特に好ましくは、Ｒ1が、−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4とＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和又は部分的に不飽和のへテロ環を形成し、該飽和へテロ環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ジアルキルアミノ、カルバモイル、低級アルキルスルホニル、及び低級ハロゲンアルキルカルボニルアミノよりなる群から独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいはフェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている）である、式Ｉの化合物である。
【００３５】
さらにより好ましくは、Ｒ4とＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環が非置換であるか又は低級アルキルで置換されている、モルホリン、ピペリジン、アゼパン、ピロリジン、アゼチジン、及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンよりなる群から選択されるヘテロ環を形成する。
【００３６】
また、好ましいものは、Ｒ1が、−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4は水素であり、Ｒ5は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１又は２個の基で置換されているフェニルである）である、式Ｉの化合物の化合物であり、Ｒ5がハロゲン又は低級アルコキシで置換されているフェニルである、式Ｉの化合物の化合物が特に好ましい。
【００３７】
さらに、本発明に係る式Ｉの化合物は、Ｒ2が水素であるものが好ましい。
【００３８】
また、好ましいものは、Ｒ2が低級アルキルである式の化合物であり、Ｒ2がメチルであるそれらの化合物が特に好ましい。
【００３９】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ3がＣ3〜Ｃ8−アルキルであるものである。
【００４０】
特に好ましいものは、Ｒ3がイソプロピル又はイソブチルである式Ｉの化合物である。
【００４１】
同じく好ましいものは、Ｒ3がシクロアルキルである式Ｉの化合物であり、Ｒ3がシクロペンチルであるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００４２】
式Ｉの好ましい化合物の例は、以下のもの：
１−イソプロピル−４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソブチル−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−（４−シクロヘキシル−チアゾール−２−イル）−１−イソブチル−ピペリジン、
４−（４−シクロヘキシル−チアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−ピペリジン、
１−イソブチル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソブチル−ピペリジン、
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン
１−シクロペンチル−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソブチル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
２−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−メチル−ピラジン、
２−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−メチル−ピラジン、
１−イソブチル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソブチル−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソブチル−ピペリジン、
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
４−［４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
１−イソプロピル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
３−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
１−イソプロピル−４−［４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−２−イル）−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−（４−チオフェン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
３−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−ピペリジン、
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
４−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ピリジン、
１−シクロペンチル−４−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
アゼパン−１−イル−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノン、
［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド、
２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、
及びその薬剤学的に許容しうる塩である。
【００４３】
特に好ましいものは、以下の本発明の式Ｉの化合物：
１−イソプロピル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン
１−シクロペンチル−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
及びその薬剤学的に許容しうる塩である。
【００４４】
さらに、式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる塩及び式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうるエステルは、個々に、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００４５】
式Ｉの化合物は、酸、例えば通常の薬学的に許容される酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩を形成しうる。好ましいものは、塩酸塩である。また、式Ｉの化合物の溶媒和物及び水和物ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００４６】
本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に変換し戻しうる誘導体をもたらす。インビボで一般式Ｉの親化合物を産生しうる、生理学的に許容でき、かつ代謝的に変化しやすい誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、上記に定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、
式ＩＩ：
【００４８】
【化１０】
2009504707.tif 000005
【００４９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書で上記に定義されたとおりである）
で示される化合物、好ましくはその臭化水素酸塩を、式ＩＩＩ：
【００５０】
【化１１】
2009504707.tif 000006
【００５１】
（Ｒ′はＣ1〜Ｃ7−アルキルであり、Ｒ″はＣ1〜Ｃ6−アルキルもしくは水素であるか、又はＲ′とＲ″は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成する）
で示されるアルデヒド又はケトンと反応させて、式Ｉ：
【００５２】
【化１２】
2009504707.tif 000007
【００５３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、上記に定義されたとおりである）
で示される化合物を得、所望により、
得られた化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを含む方法である。
【００５４】
式ＩＩの好ましい中間体化合物は、以下のもの：
４−（フェニルチアゾール−２−イル）−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−（４−シクロヘキシル−チアゾール−２−イル）−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
２−メチル−３−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ピラジンヒドロブロミド、
４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリルヒドロブロミド、
４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
３−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリルヒドロブロミド、
４−［４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ピリジンジヒドロブロミド、
４−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジンヒドロブロミド、
４−（４−チオフェン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、
４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド、及び
４−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンヒドロブロミド
である。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、Ｒ1が−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5である、上記の式Ｉの化合物の製造方法であって、
式ＩＶ：
【００５６】
【化１３】
2009504707.tif 000008
【００５７】
（式中、Ｒ2及びＲ3は、上記に定義されたとおりである）
で示される化合物を、式Ｖ：
【００５８】
【化１４】
2009504707.tif 000009
【００５９】
（Ｒ4及びＲ5は、上記に定義されたとおりである）
で示されるアミンとカップリングさせて、式Ｉ−Ａ：
【００６０】
【化１５】
2009504707.tif 000010
【００６１】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、上記に定義されたとおりである）
の化合物を得、所望により、
得られた化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを含む方法である。
【００６２】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、又は同様の方法により製造することができる。個々の反応工程に対する適切な反応条件は、当業者に公知である。出発材料は、市販されているか、又は以下に記載の方法と同様の方法、本文もしくは実施例に示される参照文献に記載の方法、又は当該技術分野で公知の方法により調製することができる。
【００６３】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次合成経路又は集中的な合成経路で行うことができる。本発明の合成法は、以下のスキームに示されている。反応及び得られた生成物の精製を行うために要する技術は当業者に公知である。工程の以下の記述に使用される置換基及びインデックスは、異なることが示されない限り、前記の意味を有する。
【００６４】
一般式Ｉの化合物は、以下のようにスキーム１に従って調製することができる：
【００６５】
ａ）４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルＶＩＩ（これは市販されている、ＣＡＳ登録番号２１４８３４−１８−１）は、この技術分野で記載されている種々の手法で、チアゾールＩＩに変換することができる。しかしながら、本発明者らは、溶媒の存在下又は非存在下に、および塩基の存在下又は非存在下に、α−ブロモケトン（これは、市販されているか、文献中に先に記載されているか、又は文献中に記載されている種々の経路を介して合成的に容易に入手しうる）をＶＩＩと反応させることが好都合であることを見出している。反応又は関与する試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度溶解できるならば、使用される溶媒の性質に特別な制限はない。好適な溶媒の例として、エタノール、メタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。この段階で使用される塩基の性質に特別な制限はなく、このタイプの反応で通常使用される任意の塩基が、ここで同様に使用しうる。このような塩基の例として、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応は、広い温度範囲で起き、厳密な反応温度は、本発明にとって重要なことではない。本発明者らは、周囲温度から還流までで加熱して、反応を行うことが好都合であることを見出している。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質により、広く変動しうる。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、チアゾール誘導体ＩＩ又はその個々の塩を得るためには、通常十分である。
【００６６】
【化１６】
2009504707.tif 000011
【００６７】
ｂ）ピペリジン誘導体ＩＩのアルキル化は、当業者に公知の種々の方法で行うことができる（このような反応に影響を与える文献記載の反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999参照）。還元的アミノ化には、Ｐｙ−ＢＨ3錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＣＮＢＨ3などの還元剤を、酸性（例えば、酢酸添加物、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）4、ＺｎＣｌ2）下又は塩基性条件（添加物なし）下に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール、又はそれらの混合物などの溶媒中で、周囲温度又は高温で使用することができる。本発明者らは、酸性条件（酢酸）下に、過剰量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下、ピペリジン誘導体ＩＩと過剰量の適切なアルデヒド又はケトン（市販されている）とを反応させることが好都合であることを見出している。ピペリジンＩＩをケトンと反応させる場合には、反応温度は、室温（ピペリジンＩＩをアルデヒドと反応させる場合に使用される）から４０℃に変えた。
【００６８】
Ｒ1が−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5である式Ｉの化合物は、スキーム２に記載の下記方法に従って、ブロモピルビン酸エチル（ＶＩＩＩ）から調製される。
【００６９】
【化１７】
2009504707.tif 000012
【００７０】
ｃ）４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルＶＩＩ（市販されている）をブロモピルビン酸エチルＶＩＩＩと反応させると、チアゾール誘導体ＩＸを得ることができる。反応又は関与する試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度溶解できるならば、使用される溶媒の性質に特別な制限はない。好適な溶媒の例として、エタノール、メタノール、ジオキサンなどが挙げられる。反応は、広い温度範囲で起き、厳密な反応温度は、本発明にとって重要なことではない。本発明者らは、周囲温度から還流までに加熱して、反応を行うことが好都合であることを見出している。
【００７１】
ｄ）ピペリジンの還元的アミノ化は、上記の工程ｂ）で記載されているように行うことができる。本発明者らは、酸性条件（酢酸）下に、過剰量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下、ピペリジンＩＸと過剰量の適切なアルデヒド又はケトン（市販されている）とを反応させることが好都合であることを見出している。ピペリジンＩＸをケトンと反応させる場合には、反応温度は、室温（ピペリジンＩＩをアルデヒドと反応させる場合に使用される）から４０℃に変えた。
【００７２】
ｅ）式Ｘのエステルは、酸誘導体ＩＶを得るために、種々の反応条件下に、Ｘのエステル部位の開裂のような引き続く反応に処することができる。しかしながら、本発明者らは、溶媒の存在下又は非存在下、酸性条件下に、エステルＸを反応させることが好都合であることを見出している。所望の反応に影響を与えるならば、使用される酸の性質に特別な制限はない。好適な酸の例として、酢酸、ＨＣｌ等が挙げられる。反応又は関与する試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度溶解するならば、使用される溶媒の性質に特別な制限はない。好適な溶媒又はそれらの混合物の例として、水、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられる。反応は、広い温度範囲で起き、厳密な反応温度は、本発明にとって重要なことではない。本発明者らは、周囲温度から還流までに加熱して、反応を行うことが好都合であることを見出している。反応に要する時間は、また、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質により、広く変動しうる。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、酸誘導体ＩＶを得るためには、通常十分である。
【００７３】
ｆ）カルボン酸とアミンとのカップリングは、文献に広く記載されており、その手順は、当業者に公知である（このような反応に影響を与える文献記載の反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999参照）。カルボン酸ＩＶは、カップリング試薬を使用することにより、アミンＨＮＲ4Ｒ5（Ｖ、必要に応じて、市販されているか、又は文献記載の方法もしくはこの技術分野で公知の方法により入手しうる）とのカップリングを通してそれぞれのアミンに好都合に変換することができる。例えば、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）等のカップリング剤などが、そのような変換を行うために、等しく十分に使用することができる。本発明者らは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、塩基の存在下に反応を行うことが好都合であることを見出している。反応又は関与する試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度溶解するならば、使用される溶媒の性質に特別な制限はない。好適な溶媒の例として、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等が挙げられる。この段階で使用される塩基の性質に特別な制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基を、ここで等しく使用しうる。このような塩基の例として、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応は、広い温度範囲で起き、厳密な反応温度は、本発明にとって重要なことではない。本発明者らは、周囲温度から還流までに加熱して、反応を行うことが好都合であることを見出している。反応に要する時間は、また、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質により、広く変動しうる。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、アミン誘導体Ｉ−Ａを得るためには、通常十分である。
【００７４】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。
【００７５】
本明細書中で、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、Ｈ３受容体の調節により治療及び／又は予防することができる疾患を意味する。そのような疾患の例は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認知機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、依存症、乗り物酔い、及びナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患である。
【００７６】
好ましい態様において、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、及び他の摂食障害に関連し、肥満症が特に好ましい。
【００７７】
したがって、本発明はまた、上記で定義されたとおりの化合物ならびに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。
【００７８】
さらに、本発明は、治療上有効な物質として、特に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上有効な物質として使用するための、上記で定義されたような化合物に関する。
【００７９】
他の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効量をヒト又は動物に投与することを含む。肥満症の治療及び／又は予防方法が好ましい。
【００８０】
本発明は、さらに、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の、上記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
【００８１】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、上記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。肥満症の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、上記で定義されたような式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【００８２】
さらに、本発明は、リパーゼ阻害剤、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットであるものでの処置も受けている患者における肥満症の治療及び予防用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００８３】
本発明のさらに好ましい目的は、一緒になって効果的な緩和を与える、肥満症又は摂食障害を処置するための他の薬剤の治療有効量と組み合わせて又は伴って、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防方法を提供することである。好適な他の薬剤としては、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、及び体脂肪の代謝を促進する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記の薬剤の組み合わせ又は伴うことは、別々の、連続的な又は同時的な投与を包含する。
【００８４】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば胃及び膵臓リパーゼの作用を阻害することができる化合物を意味する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害剤として、一般にパンクリシンと称されるある種類の化合物が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類縁体である（Mutohら、1994）。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載のポリマー結合リパーゼ阻害剤も意味する。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１個以上の基でそれらが置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、これらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩も包含する。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、テトラヒドロリプスタチンを意味する。テトラヒドロリプスタチンの治療有効量と組み合わせて又は伴って、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することが特に好ましい。
【００８５】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症及び高脂血症の治療又は予防に有用な公知化合物である。オルリスタットの製造方法も開示する、１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び適切な医薬組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号を参照されたい。さらに好適な医薬組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットの更なる製造方法は、欧州特許出願公報第０１８５３５９号、第０１８９５７７号、第０４４３４４９号、及び第０５２４４９５号に開示されている。
【００８６】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な食欲抑制剤として、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンゾフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レボアンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、メトレレプチン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、及びＴＭ３０３３８、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバント、及びフェンテルミンである。
【００８８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤として、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、及びセルトラリン、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩が挙げられる。
【００８９】
体脂肪の代謝を促進する好適な薬剤として、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が挙げられるが、これに限定されない。
【００９０】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を促進する薬剤よりなる群から選択される化合物での処置も受けている患者における肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００９１】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置も受けている患者における肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００９２】
さらに好ましい目的は、リパーゼ阻害剤の治療有効量と組み合わせて又は伴って、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防方法、特に、リパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである方法を提供することである。同じく、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物及びリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンの、同時的な、別々の、又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【００９３】
さらに好ましい目的は、抗糖尿病剤の治療有効量と組み合わせて又は伴って、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防方法を提供することである。
【００９４】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン（アクトス）又はロシグリタゾン（アバンディア）等；２）ビグアニド、例えばメトフォルミン（グルコファージ）等；３）スルホニルウレア、例えばグリベンクラミド、グリメピリド（アマリル）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ）等；４）非スルホニルウレア、例えばナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）等；５）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばＧＷ−２３３１等；６）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ−２３７（ビルダグリプティン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）又はＧＳＫ２３Ａ等；７）グルコキナーゼ活性化剤、例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１に開示の化合物等；８）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（プレコース）又はミグリトール（グリセット）等よりなる群から選択される化合物を意味する。
【００９５】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物及び抗糖尿病剤の治療有効量の、同時的な、別々の又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【００９６】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者におけるII型糖尿病の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【００９７】
さらに好ましい目的は、脂質低下剤の治療有効量と組み合わせて又は伴って、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける脂質異常症の治療又は予防方法を提供することである。
【００９８】
用語「脂質低下剤」は、１）胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチラミン（クエストラン）、コレスティポール（コレスチド）等；２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）等；３）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ等；４）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ７０５等；５）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ゲンフィブロジル（ロピド）、フェノフィブレート（リピジル）、ベザフィブレート（ベザリプ）等；６）リポタンパク質合成阻害剤、例えばナイアシン等；７）ナイアシン受容体アゴニスト、例えばニコチン酸等よりなる群から選択される化合物を意味する。
【００９９】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物及び脂質低下剤の治療有効量の、同時的な、別々の又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１００】
脂質低下剤での処置も受けている患者における脂質異常症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０１】
さらに好ましい目的は、抗高血圧剤の治療有効量と組み合わせて又は伴って、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける高血圧症の治療又は予防方法を提供することである。
【０１０２】
用語「抗高血圧剤」又は「血圧降下剤」は、１）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カプトテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム）、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビック）等；２）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク）、バルサルタン（ジオバン）等；３）アドレナリン遮断薬（末梢又は中枢）、例えばβ−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール（セクトロール）、アテノロール（テノルミン）、ベタクソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール）、メトプロロール（ロプレッサー；トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロッカドレン）等；α／β−アドレナリン遮断薬、例えばカルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモディン）等；α―１アドレナリン遮断薬、例えばプラゾシン（ミニプレス）、ドクサゾシン（カルドゥラ）、テラゾシン（ハイトリン）、フェノキシベンズアミド（ジベンジリン）等；末梢アドレナリン−ニューロン遮断薬、例えばグアナドレル（ハイロレル）、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）等；α−２アドレナリン遮断薬、例えばａ−メチルドーパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ウイテンシン）、グアンファシン（テネックス）等；４）血管拡張薬（血管拡張剤、Vasodilators）、例えばヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン）、クロニジン（カタプレス）等；５）カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ジナシルク）、ニカルジピン（カルジンｓｒ）、ニフェジピン（プロカルディア、アダラート）、ニソルジピン（スラー）、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）等；６）利尿薬、例えばチアジド及びチアジド様薬剤、例えばヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド）、クロロチアジド（ジウリル）、クロロタリドン（ヒグロトン）、インダパミド（ロゾール）、メトラゾン（ミクロックス）等；ループ利尿薬、例えばブメタニド（ブメックス）及びフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）等；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリド（ミダモル）、トリアムテレン（ジレニウム）、スピロノラクトン（アルダクトン）、及びチアメニジン（シンコール）等；７）チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、例えばメチロシン（デムサー）等；８）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル）、ＵＫ−７９３０��（サンパトリラート）等；ならびに９）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５等よりなる群から選択される化合物を意味する。
【０１０３】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物及び抗高血圧剤の治療有効量の、同時的な、別々の、又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１０４】
抗高血圧剤での処置も受けている患者における高血圧症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０５】
式Ｉの化合物及びそれらの薬剤学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的な特性を有する。特に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストであることが見出されている。
【０１０６】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行われた。
【０１０７】
3Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンとの結合アッセイ
飽和結合実験は、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のようにして調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて行われた。
【０１０８】
適切な量の膜（６０〜８０μgタンパク質／ウエル）を、増加していく濃度の3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミンジヒドロブロミド（５００nM最終濃度）を用いて決定した。インキュベーションは、室温で行った（深いウエルのプレート中で３時間振盪）。各ウエル中の最終量は、２５０μlであった。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（トリス５０mM中の１００μlの０．５％ＰＥＩで、２時間２００rpmで振盪して予備浸漬したもの）上で迅速濾過を行った。濾過は、細胞収集器を用いて行い、次いで、フィルタープレートを、０．５M ＮａＣｌを含む氷冷洗浄用緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次いで、シンチレーション液（Microscint 40、各ウエルに４０μl）を加え、フィルター上の放射能量を、プレートを室温で２時間、２００rpmで振盪した後、パッカードトップカウンター（Packard top-counter）で測定した。
【０１０９】
【表１】
2009504707.tif 000013
【０１１０】
Ｈ３Ｒ逆アゴニストの親和性の間接的測定：１２種の増加していく濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択化合物を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を用いて、常に、競合結合実験において試験した。適切な量のタンパク質、例えば、ＫｄでのＲＡＭＨの約５００cpmの結合を、3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（１nM最終濃度＝ｋｄ）の存在下に、９６ウエルプレート中、２５０μlの最終容量で、室温で１時間、インキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミンジヒドロブロミドを用いて決定した。
【０１１１】
全ての化合物を、一つの濃度につき二回試験した。５０％より多い［3Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物は、連続的希釈実験でＩＣ50を決定するために、再度試験した。Ｋｉは、Cheng-Prusoff式に基づいて、ＩＣ50から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１１２】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内の、Ｋｉ値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択化合物についての測定値を示す。
【０１１３】
【表２】
2009504707.tif 000014
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例としては、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口的に、例えば坐剤の剤形で経直腸的に、例えば注射液又は注入液の剤形で非経口的に、あるいは例えば軟膏、クリーム剤、又は油剤の剤形で局所的に、投与できる。
【０１１５】
医薬製剤の製造は、記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうるものを、非毒性で不活性な治療上適合性のある、適切な固体又は液体担体材料及び所望であれば通常の医薬用補助剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者によく知られている方法で実施することができる。
【０１１６】
適切な担体材料は、無機担体材料であるばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要とはしない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液状又は液状ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、及びセルロース誘導体である。
【０１１７】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度改善剤、風味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬用補助剤として考慮される。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の用量は、処置されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日量が考慮される。用量に応じて、１日投与量をいくつかの用量単位で投与することが好都合である。
【０１１９】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１２０】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。しかしながら、それらは本発明の範囲をどのようにも限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１２１】
実施例１
１−イソプロピル−４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン
【０１２２】
ａ）工程１：４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジンヒドロブロミド（中間体１）
メタノール１０ml中の４−チオカルバモイ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１ｇ（４．１mmol）（市販）と２−ブロモ−１−フェニル−エタノン０．８１６ｇ（４．１mmol）（市販）との混合物を、７０℃で２２時間撹拌した。蒸発乾固後、残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物１．２７９ｇ（９６％）を、白色の結晶質形態で得た。（ｍ／ｅ）：２４５．２（ＭＨ＋（−ＨＢｒ）；１００％）。
【０１２３】
ｂ）工程２：１−イソプロピル−４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン
ＴＨＦ １ml及び酢酸２０μl中の４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジンヒドロブロミド２４．５mg（０．１mmol）、過剰量のアセトン及び過剰量のトリアトキシ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を、室温で１６時間撹拌した。水０．２ml、メタノール０．２ml及びＮＥｔ３ ０．１５mlを加えた後、混合物を、アセトニトリル／水（０．１％ＮＥｔ３）の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物画分を蒸発した後で、標記化合物１２．８mg（４５％）を得た。（ｍ／ｅ）：２８７．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２４】
中間体１の合成のために工程１で記載された手順に従って、更なる中間体２〜３３を、表１に記載のように異なる出発物質から調製した。
【０１２５】
【表３】
2009504707.tif 000015
2009504707.tif 000016
2009504707.tif 000017
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【０１２６】
実施例１の合成のために記載された手順に従って、更なるチアゾール誘導体を、表１に記載されたそれぞれの中間体及び表２に記述されたそれぞれアルデヒド又はケトンから合成した。チアゾール中間体をケトンと反応させる場合、反応温度を室温（チアゾール中間体をアルデヒドと反応させた場合に使用した）から４０℃へと変えた。実施例は、実施例２〜実施例６４を含む表２にまとめた。
【０１２７】
【表４】
2009504707.tif 000020
2009504707.tif 000021
2009504707.tif 000022
2009504707.tif 000023
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2009504707.tif 000027
【０１２８】
実施例６５
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
ａ）工程１：２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール１２０ml中の４−チオカルバモイ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルステル１０ｇ（４１mmol）（市販）とブロモピルビン酸エチル７．９８ｇ（４１mmol）（市販）の混合物を、７０℃で９０分間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、Ｎａ2ＣＯ３水溶液を加え、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水中の２５％ ＮＨ3 １００／２０／１で溶離するシリカで精製し、生成物画分を蒸発した後、標記化合物７．２８ｇ（７４％）を明褐色の固体として得た。
【０１２９】
ｂ）工程２：２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ ２０ml中の２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル２ｇ（８．３mmol）、アセトン０．６７ｇ、酢酸１．２ml及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．４７ｇ（１１．６mmol）の混合物を、４０℃で１８時間撹拌した。蒸発乾固の後、残渣を酢酸エチル３×２５０mlで抽出し、合わせた有機相を２×ＮａＨＣＯ3、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発して、標記化合物１．９ｇ（８３％）を橙色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：２８３．０（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３０】
ｃ）工程３：２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸；塩酸塩
水１３ml中の２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル１．９ｇ（６．７mmol）とＨＣｌ水溶液（３７％）５．７mlの混合物を、９５℃で２１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、続く工程で更に精製しないで使用した。（ｍ／ｅ）：２５５．３（ＭＨ（−ＨＣ１）＋；１００％）。
【０１３１】
ｄ）工程４：２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
ＤＭＦ １ml中の２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸；塩酸塩２９．１mg（０．１mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート３５．３mg（０．１１mmol）、４−クロロアニリン１４．０３mg（０．１１mol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン１４０ul（０．５mmol）の混合物を、室温で長時間反応させた。混合物をトリエチルアミン５０μlで処理し、アセトニトリル／水／トリエチルアミン（０．０５％）の勾配で溶離する逆相物性分取ＨＰＬＣの精製に付した。生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物１０．６mg（２９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．１（ＭＨ＋、１００％）。
【０１３２】
実施例６６
［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
ａ）工程１：２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例６５ｂの合成のために記載された手順（工程２、（２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル）に従って、標記化合物を、２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル及びシクロペンタノン（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０１３３】
ｂ）工程２：２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸
実施例６５ｃの合成ために記載された手順（工程３、（２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸）に従って、標記化合物を、２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８１．０（ＭＨ＋、１００％）。
【０１３４】
ｃ）工程３：［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
実施例６５ｄの合成ために記載された手順（工程４、２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド）に従って、標記化合物を、２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸及び２−メチルピロリジンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０１３５】
実施例６６の合成ために記載された手順に従って、更なるチアゾールアミド誘導体を、２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸及び表３に記述されたそれぞれのアミンから合成した。実施例は、表３にまとめたが、これには実施例６７〜実施例７３が含まれる。
【０１３６】
【表５】
2009504707.tif 000028
【０１３７】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１３８】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１３９】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１４０】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１４１】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ７を得るため
注射用水                        全量を１．０mlにする量
【０１４２】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０１４３】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１４４】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102)       １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０１４５】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月6日(2007.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009504707.tif 000036
［式中、
Ｒ1は、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１〜４個の基で置換されているテトラヒドロナフタレニル、
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
ベンゾ［１，４］ジオキセピニル、
シクロアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピリジル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピラジニル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているチエニル、
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ3〜Ｃ8−アルキル又はシクロアルキルである］
で示される化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1が、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１〜４個の基で置換されているテトラヒドロナフタレニル、
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
ベンゾ［１，４］ジオキセピニル、
シクロアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピリジル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているピラジニル、ならびに
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１もしくは２個の基で置換されているチエニル
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１又は２個の基で置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、シアノ、ピロリル、及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、１又は２個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、及びピロリルよりなる群から独立に選択される、１又は２個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ2が水素である、請求項１〜５のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ2が低級アルキルである、請求項１〜５のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ3がＣ3〜Ｃ8−アルキルである、請求項１〜７のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ3がイソプロピル又はイソブチルである、請求項１〜８のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ3がシクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ3がシクロペンチルである、請求項１〜７及び１０のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
１−イソプロピル−４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソブチル−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−（４−シクロヘキシル−チアゾール−２−イル）−１−イソブチル−ピペリジン、
４−（４−シクロヘキシル−チアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−ピペリジン、
１−イソブチル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソブチル−ピペリジン、
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソブチル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
２−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−メチル−ピラジン、
２−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−３−メチル−ピラジン、
１−イソブチル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソブチル−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソブチル−ピペリジン、
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
４−［４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
１−イソプロピル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
３−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
１−イソプロピル−４−［４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−２−イル）−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−（４−チオフェン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
３−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾール−２−イル）−１−シクロペンチル−ピペリジン、
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
４−［２−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ピリジン、
１−シクロペンチル−４−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
１−イソプロピル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン
１−シクロペンチル−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−１−イソプロピル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−１−シクロペンチル−ピペリジン、
１−シクロペンチル−４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
式ＩＩ：
【化２】
2009504707.tif 000037
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に定義されたとおりである）
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
2009504707.tif 000038
（Ｒ′はＣ1〜Ｃ7−アルキルであり、Ｒ″はＣ1〜Ｃ6−アルキルもしくは水素であるか、又はＲ′とＲ″は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成する）
で示されるアルデヒド又はケトンと反応させて、式Ｉ：
【化４】
2009504707.tif 000039
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、請求項１に定義されたとおりである）
で示される化合物を得、所望により、
得られた化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを含む製造方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の製造方法により製造される場合の、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物ならびに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の、治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
肥満症の治療及び／又は予防用の、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者における肥満症の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者におけるII型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４】
脂質低下剤での処置も受けている患者における脂質異常症の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【国際調査報告】
2009504707.tif 000040
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