(57)【要約】  本発明は、Chk-1キナーゼ阻害化合物であって、式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体を提供する。ここで、Gは、CH2、O、NH、NHCOまたはCONHであり；Aは１つの(CH2)n 基でnは1から4、ただしGがOまたはNHのときにはnは少なくとも2であり；X1 は窒素またはCHであり；X2 は窒素またはCR5 基であり；X3 は窒素またはCR5 基であり；X4 は窒素またはCHであり；ただしX2、X3 およびX4 の2つ以上が窒素ではないことを条件とし；かつR1、R2、R3、R4、R5 およびR6 は請求項に定義した通りである。2009539956.tif 000054
2009539956.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I0)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体：
【化１】
2009539956.tif 000044
ここで、
Gは、CH2、O、NH、NHCOまたはCONHであり；
Aは１つの(CH2)n 基でnは1から4、ただしGがOまたはNHのときにはnは少なくとも2であり；
X1 は窒素またはCHであり；
X2 は窒素またはCR5基であり；
X3 は窒素またはCR5基であり；
X4 は窒素またはCHであり、ただしX2、X3 およびX4の2つ以上が窒素ではないことを条件とし；
R1 は水素基、シアノ基、C1-4 アルキル基、トリフルオロメチル基、または5員環もしくは6員環の単環アリル基またはヘテロアリル基であって、O、NおよびSから選択された最大3つのヘテロ環基を含み、かつ1つまたは2つのC1-4 アルキル基により置換可能なものであり；
R2 は水素基、シアノ基、C1-4 アルキル基、トリフルオロメチル基または5員環もしくは6員環の単環アリル基またはヘテロアリル基であって、O、NおよびSから選択された最大3つのヘテロ環基を含み、かつ1つまたは2つのC1-4 アルキル基により置換可能なものであり；ただしR1 およびR2 の1つ以下がアリル基かヘテロアリル基であり；
またはR1 およびR2 が、結合している炭素原子とともにベンゼン環を形成し；
R3 およびR4 は、同一もしくは相違しかつそれぞれがC1-4 アルキルであるか；またはR3 およびR4 は、結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、M-メチルピペラジンもしくはモルホリン基を形成するか；または結合している窒素原子とともにR3 およびA部分は、一体となり5員から7員の飽和ヘテロ環を形成し、OおよびSから選択された第2のヘテロ環基を含むこともあり、そのヘテロ環は追加的に1つから4つのメチル基により置換されることもあり、およびR4はC1-4 アルキルであり；
R5 は水素または置換基R6であり；
R6 は、ハロゲン基、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ基、ニトロ基、モノ-またはジ-C1-4 ヒドロカルビルアミノ基、3員から12員を持ちかつ1つ以上の置換R7 で置換することができる単一炭素環基またはへテロ環基、またはRa-Rb 基であり；
Ra は化学結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc またはNRcSO2 であり；
Rb は：
・ 水素；
・ 3員から12員の炭素環およびへテロ環基であって、1つ以上の置換基R7 で置換可能なもの；
・ 水酸基、酸素基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ-またはジ-C1-8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ基、ならびに3員から12員の環基を持ち追加的に1つ以上の置換基R7 で置換可能な炭素環基およびヘテロ環基から選択された1つ以上の置換基で、追加的に置換可能な1つのC1-12 ヒドロカルビル基であって、ここでC1-12 ヒドロカルビル基の1つ以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で置換可能なもの；
であり、
Rc はRb、水素またはC1-4 ヒドロカルビル基であり；
X1 はO、SまたはNRc；および
X2 は =O、=Sまたは=NRcであり；
ここでR7 は、置換基R7 が3員から12員の炭素環またはへテロ環基を含むときに、その炭素環またはへテロ環基が1つ以上の置換基R8 で置換可能または未置換なことを条件に、R6 から選択され；および
R8 はR6 から選択され、ただしR8 の部分を形成するかその部分なすいずれかの炭素環基もしくはへテロ環基に炭素環基もしくはへテロ環基からなるかその一部となる置換基を伴わず、ハロゲン基、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-C1-4 ヒドロカルビルアミノ基から選択された1つ以上の置換基を伴うことができるときを除き、またはRa が上記に定義したものでかつRbb が水素またはC1-6 ヒドロカルビル基であって、水酸基、酸素基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-C1- 4 飽和ヒドロカルビルアミノ基から選択した1つ以上の置換基で置換可能、かつC1-6 ヒドロカルビル基の1つ以上の炭素原子がO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1 またはX1C(X2)X1 で置換可能であるようなRa-Rbb 基であるときを除く。
【請求項２】
式(Ia)である、請求項1に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体：
【化２】
2009539956.tif 000045
ここで、
Gは、CH2、O、NH、NHCOまたはCONHであり；
Aは1つの(CH2)n 基でnは1から4、ただしGがOまたはNHのときにはnは少なくとも2であり；
X1 は窒素またはCHであり；
X2 は窒素またはCR5基であり；
X3 は窒素またはCR5基であり；
X4 は窒素またはCHであり、ただしX2、X3 およびX4の2つ以上が窒素ではないことを条件とし；
R1 は水素基、シアン基、C1-4 アルキル基、トリフルオロメチル基、または5員環もしくは6員環の単環アリル基またはヘテロアリル基であって、O、NおよびSから選択された最大3つのヘテロ環基を含み、かつ1つまたは2つのC1-4 アルキル基により置換可能なものであり；
R2 は水素基、シアン基、C1-4 アルキル基、トリフルオロメチル基または5員環もしくは6員環の単環アリル基またはヘテロアリル基であって、O、NおよびSから選択された最大3つのヘテロ環基を含み、かつ1つまたは2つのC1-4 アルキル基により置換可能なものであり、ただしR1 およびR2 の1つ以下がアリル基かヘテロアリル基であり；
またはR1 およびR2 が、結合している炭素原子とともにベンゼン環を形成し；
R3 およびR4 は、同一もしくは相違しかつそれぞれがC1-4 アルキルであるか；またはR3 およびR4 は、結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、M-メチルピペラジンもしくはモルホリン基を形成し；かつ
R5 は水素または置換基R6であり；
R6 は、ハロゲン基、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ基、ニトロ基、単一または2個のC1-4 ヒドロカルビルアミノ基、3員から12員を持ちかつ1つ以上の置換基R7 で置換することができる単一炭素環基またはへテロ環基、またはRa-Rb 基であり；
Ra は化学結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc またはNRcSO2 であり；
Rb は：
・ 水素；
・ 3員から12員の炭素環およびへテロ環基であって、かつ1つ以上の置換基R7 で置換可能なものであり；
・ 水酸基、酸素基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ-またはジ-C1-8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ基、ならびに3員から12員の環基を持ち追加的に1つ以上の置換基R7 で置換可能な炭素環基およびヘテロ環基から選択された1つ以上の置換基で、追加的に置換可能な1つのC1-12 ヒドロカルビル基であって、ここでC1-12 ヒドロカルビル基の1つ以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で置換可能なもの；
であり、
Rc はRb、水素またはC1-4 ヒドロカルビル基であり；
X1 はO、SまたはNRcであり；かつ
X2 は =O、=Sまたは=NRcであり；
ここでR7 は、置換基R7 が3員から12員の炭素環またはへテロ環基を含むときに、その炭素環またはへテロ環基が1つ以上の置換基R8 で置換可能または未置換なことを条件に、R6 から選択され；かつ
R8 はR6 から選択され、ただしR8 の部分を形成するかその部分なすいずれか炭素環基もしくはへテロ環基に炭素環基もしくはへテロ環基からなるかその一部となる置換基を伴わず、ハロゲン基、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、単環もしくは複環C1-4 ヒドロカルビルアミノ基から選択された1つ以上の置換基を伴うことができるときを除き、またはRa が上記に定義したものでかつRbb が水素またはC1-6 ヒドロカルビル基であって、水酸基、酸素基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、単環もしくは複環のC1- 4 飽和ヒドロカルビルアミノ基から選択した1つ以上の置換基で置換可能、かつC1-6 ヒドロカルビル基の1つ以上の炭素原子がO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1 またはX1C(X2)X1 で置換可能であるようなRa-Rbb 基であるときを除く。
【請求項３】
X1 がCHである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
X1 が窒素である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項５】
R1 が水素であるか、またはシアノ、C1-3 アルキル、トリフルオロメチル、1個または2個の窒素（好ましくは1個の窒素）を環員として含む6員環、ならびに窒素を環員として含む5員環のいずれかから選択した1つの置換基であって、さらに追加的に窒素、酸素および硫黄から選択した1つまたは2つのヘテロ原子環を含み、ここでその6員環および5員環はそれぞれ追加的に1つまたは2つのC1-4 アルキル基で置換可能なものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R1 は水素であるか、またはシアノ、C1-2 アルキル、トリフルオロメチル、またはピリジル、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾールもしくはトリアゾールから選択した1つの5員環もしくは6員環のヘテロアリル基であり、このヘテロアリル基は追加的に1つまたは2つのメチル基、たとえば1つのメチル基で置換可能なものである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R1 が水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ピリジル、オキサゾリル、およびメチルで置換したトリアゾリルから選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R1 が水素である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R2 が水素であるか、またはシアノ、C1-3 アルキル、トリフルオロメチル、1個または2個の窒素（好ましくは1個の窒素）を環員として含む6員環、ならびに1個の窒素を環員として含む5員環のいずれかから選択した1つの置換基であり、かつ追加的に窒素、酸素および硫黄から選択したさらに1つまたは2つのヘテロ原子環を含み、ここでその6員環および5員環はそれぞれ追加的に1つまたは2つのC1-4 アルキル基で置換可能であるものである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2 が水素であるか、またはシアノ、C1-2 アルキル、トリフルオロメチル、またはピリジル、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾールもしくはトリアゾールから選択した1つの5員環もしくは6員環のヘテロアリル基であり、ここでそのヘテロアリル基は追加的に1つまたは2つのメチル基、たとえば1つのメチル基で置換可能なものである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R2 が水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ピリジル、オキサゾリルおよびメチルで置換したトリアゾリルから選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R2 が水素である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
次の部分：
【化３】
2009539956.tif 000046
が、下記のA1からA9の部分：
【化４】
2009539956.tif 000047
から選択され、
ここで*（アスタリスク）は、その部分と化学式(I)の尿素のカルボニル基との結合を示す、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
GがOである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Aが1つの(CH2)n 基であってnは2または3である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
nが3である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
R3 およびR4 は同一または異なりいずれもC1-4 アルキルである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
(i) R3 = メチルおよびR4 = メチル；(ii) R3 = メチルおよびR4 = エチル；(iii) R3 = エチルおよびR4 = エチル；(iv) R3 = メチルおよびR4 = n-プロピル；(v) R3 = メチルおよびR4 = イソプロピル；(vi) R3 = エチルおよびR4 = n-プロピル；ならびに(vii) R3 = エチルおよびR4 = イソプロピルである、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
(i) R3 = メチルおよびR4 = メチルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
R3 およびR4 が結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジンまたはモルホリン基を形成する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R3 が結合している窒素原子およびAの部分と共に、1つの5員から7員の飽和へテロ環を形成し、追加的に酸素および硫黄から選択された2番目のヘテロ原子環を含み、ここでそのヘテロ環は追加的に1つから4つのメチル基で置換できるものである、請求項1および3〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ヘテロ環が、追加的に1つから4つのメチル基で置換可能である、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンおよびチオモルホリン環から選択される、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
へテロ環が、追加的に置換されたピロリジン、ピペリジンおよびモルホリン環から選択される、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
この実施形態で最も好ましくは、R3 は結合している窒素原子およびAの部分と共に1つのピペリジン環をなすもの。
【請求項２５】
R3 が結合している窒素原子およびAの部分と共に、1つの置換されていないピペリジン環を形成する、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
R4 はメチルである、請求項21〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
X2 がCHまたはCR6a基であり、ここでR6a は：
・  ハロゲン；
・  水酸基；
・  シアノ；
・  ニトロ；
・  アミノ；モノ-またはジ-C1-4アルキルアミノ；
・  C1-4 アルキルで、追加的に1個以上のフッ素原子、水酸基、C1-2 アルコキシ、シアノ、アミノまたはモノ-もしくはジ-C1-4 アルキルアミノ；
・  C1-4 アルコキシで、追加的に1個以上のフッ素原子またはC1-2 アルコキシで置換されたもの；
・  2-ヒドロキシエトキシ；または
・  2-アミノエトキシ；
であり、
かつ、X3 がCHまたは上記に定義した1つのCR6 基である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
X2 がCHまたはCR6a であり、ここでR6a は：
・  フッ素；
・  塩素； 
・  水酸基；
・  シアノ； 
・  アミノまたはモノ-もしくはジ-C1-2 アルキルアミノ；
・  C1-3 アルキルで、追加的に1個以上のフッ素原子、水酸基、C1-2 アルコキシ、シアノ、またはアミノもしくはモノ-もしくはジ-C1-2 アルキルアミノで置換されたもの；
・  C1-2 アルコキシで、追加的に1個以上のフッ素原子またはC1-2 アルコキシで置換されたもの；
・  2-ヒドロキシエトキシ；または
・  2-アミノエトキシ
である、請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】
X2 がCHまたはC-Clである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物であって、
X3 が、CHまたはCR6b であり、ここで、R6b は、ハロゲン；水酸基；トリフルオロメチル；シアノ；アミノ；モノ-またはジ-C1-4 ヒドロカルビルアミノ；1個の3員から6員環の炭素環基または1個の5員から6員環のヘテロ環基で、その炭素環基またはヘテロ環基は追加的に置換可能な1つ以上のR7a で置換されるもの；またはRa-Rb 基であり；
Ra は化学結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc またはNRcSO2 であり；
Rb は：
・  水素；
・  1つの3員から6員環の炭素環または1つの5員から6員環のへテロ環基であって、追加的に1つ以上の置換R7a で置換可能なもの；
・  1つの非芳香族C1-12 ヒドロカルビル基で追加的にヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ-またはジ-C1- 8 非芳香族ヒドロカルビルアミノから選択された1つ以上の置換基で置換可能なもの、1つの3員から6員環の炭素環基または1つの5員から6員環のヘテロ環基、炭素環基またはヘテロ環基で追加的に1つ以上のR7a で置換可能なもので、ここにおいてC1-12 ヒドロカルビル基の1個以上の原子は追加的にO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1 またはX1C(X2)X1 で置換可能なもの； 
であり；
Rc はRb、水素またはC1-4 ヒドロカルビル基であり；
X1 はO、SまたはNRcであり；
X2 は =O、=Sまたは=NRc であり；
ここでR7a は、当該R7a 置換基が3員から12員の炭素環またはへテロ環基を含むときに、その炭素環またはへテロ環基が1つ以上のR8a 置換基で置換可能または置換不可能なことを条件に、R6b から選択され；
R8a はR6b から選択されるが、ただしR8a の部分を形成するかその部分なすいずれかの炭素環またはへテロ環基が、1つの炭素環またはへテロ環基を含むか形成する1つの置換基を持たないが、以下から選択した1つ以上の置換基を追加的に持つときを除く：
・ ハロゲン；
・ 水酸基；
・ シアノ；
・ ニトロ；
・ アミノ；モノ-またはジ-C1-4 アルキルアミノ；
・ C1-4 アルキルで、追加的に1個以上のフッ素原子、水酸基、C1-2 アルコキシ、シアノ、アミノまたはモノ-もしくはジ-C1-4 アルキルアミノで置換されたもの；
・ C1-4 アルコキシで、追加的に1個以上のフッ素原子またはC1-2 アルコキシで置換されたもの；
・ 2-ヒドロキシエトキシ；または
・ 2-アミノエトキシ。
【請求項３１】
次の部分：
【化５】
2009539956.tif 000048
が、下記のB1からB4の部分：
【化６】
2009539956.tif 000049
から選択されるものであり、
ここで*は化学式(I)の化合物にある尿素基と結合するポイントを示し、「a」はG基と結合するポイントを示す、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
B1の部分を含む、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
一般式(II)を有する、請求項1または2に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体：
【化７】
2009539956.tif 000050
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、AおよびX1 は、請求項1〜32のいずれか1つで定義されているものである。
【請求項３４】
式(III)を有する、請求項33に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体：
【化８】
2009539956.tif 000051
ここで、R1、R2、R3 およびR4 は、請求項1〜33のいずれか1つで定義されているものであり；
R9 は水素または以下から選択した置換基であり：
・ ハロゲン；
・ 水酸基；
・ シアノ；
・ アミノ；モノ-またはジ-C1-2 アルキルアミノ；
・ C1-4 アルキルで、追加的に1個以上のフッ素原子、水酸基、C1-2 アルコキシ、シアノ、アミノまたはモノ-もしくはジ-C1-4 アルキルアミノで置換されたもの；
・ C1-4 アルコキシで、追加的に1個以上のフッ素原子またはC1-2 アルコキシで置換されたもの；
・ 2-ヒドロキシエトキシ；または
・ 2-アミノエトキシ；かつ
R10 は、水素または、ハロゲン；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；シアノ；アミノ；モノ-またはジ-C1-4 ヒドロカルビルアミノ；1個の3員から6員環の炭素環基または1個の5員から6員環のヘテロ環基で、その炭素環基またはヘテロ環基は追加的に1つ以上の置換可能なR7a で置換されるもの；または1つのRa-Rb 基から選択された1つの置換基であり；
Ra は化学結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc またはNRcSO2 であり；
Rb は：
・ 水素；
・ 1つの3員から6員環の炭素環または1つの5員から6員環のへテロ環基であって、追加的に1つ以上の置換R7aで置換可能なもの；
・ 1つの非芳香族C1-12 ヒドロカルビル基で追加的にヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ-またはジ-C1-8 非芳香族ヒドロカルビルアミノから選択された1つ以上の置換基で置換可能なもの、1つの3員から6員環の炭素環基または1つの5員から6員環のヘテロ環基、炭素環基またはヘテロ環基で追加的に1つ以上のR7a で置換可能なもので、ここにおいてC1-12 ヒドロカルビル基の1個以上の原子は追加的にO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1 またはX1C(X2)X1 で置換可能なもの；
であり、
Rc はRb、水素またはC1-4 ヒドロカルビル基であり；
X1 はO、SまたはNRcであり；
X2 は =O、=Sまたは=NRc であり；
ここでR7a は請求項30に定義した通りである。
【請求項３５】
次の部分：
【化９】
2009539956.tif 000052
が請求項31のB1からB4の部分から選択される、請求項31に記載の化合物。
【請求項３６】
塩または溶媒和物の形態である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Chk-1キナーゼ阻害剤として使用するための、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
がんのような増殖性疾病の治療において、放射線療法または化学療法の治療効果向上に使用するための、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
がんのような増殖性疾病の治療において、放射線療法または化学療法の治療効果向上に使用するための医薬を製造するための、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
がんのような増殖性疾病の予防または治療方法であって、
放射線療法または化学療法と組合せて、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項４１】
請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物と、医薬として許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項４２】
医薬として使用するための、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
下式(X)の化合物を、塩基性のヘテロ芳香族窒素原子の存在下、非芳香族アミンをN-オキシドに選択的に酸化できる試薬と、反応させることを含んでなる、方法。
【化１０】
2009539956.tif 000053
ここでX1、X2、X3、X4、G、A、R1、R2、R3、およびR4 は請求項1〜36のいずれかで定義した通りである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Chk-1キナーゼの活動を阻害または変化させる化合物に関する。また、本化合物を含む医薬組成物および本化合物の治療への利用についても提供する。
【発明の背景】
【０００２】
Chk-1は、DNA損傷および複製ストレスに反応して細胞周期チェックポイントを誘発するのに関わるセリン／スレオニンキナーゼである。細胞周期チェックポイントは、細胞周期の進行の順番と時期を調節する規制的経路である。このチェックポイントは、DNA複製および染色体分離のような重要局面が正常に機能するようにするものである。この細胞周期チェックポイントの制御は、腫瘍細胞の化学療法および放射線療法への反応度を決定するために極めて重要である抗がん剤の多くはDNA損傷を発生させてその抗がん効果を達成するが、そのような薬品への耐性は非常に大きな問題となる。薬剤耐性が生じる機構の１つは、重要であるチェックポイント経路活性化が調節されて、細胞周期進行が阻害されることであるとされている。これにより細胞周期が止められ、修復に必要な時間が与えられ、修復のための遺伝子複製を惹き起こし、それにより細胞がすぐに死に至るのを回避することになる。たとえばG2チェックポイントで、チェックポイント停止を阻害すれば、DNA損傷による腫瘍の細胞死を高められ、耐性の問題を回避できるのである。ヒトChk-1はセリン216にあるcdc25ホスファターゼをリン酸化することで細胞周期の制御に関与しているが、このセリン216はcdc2/cyclin B活性化および有糸分裂の阻害に関わっている可能性がある。従ってChk-1阻害によって、DNA修復が完了する前に有糸分裂が始まり、その結果として腫瘍の細胞死を惹き起こし、DNA損傷作用が拡大すると予想されるのである。
【０００３】
またG1/SのDNA損傷チェックポイントが失われ、それゆえ腫瘍がDNA損傷の修正をG2/MのDNA損傷チェックポイントだけに依存している腫瘍細胞の処置において、Chk-1阻害剤が有効となる可能性も予想される。そのような腫瘍の例は、ヒトのがんの約50%で見られる腫瘍阻害遺伝子であるp53遺伝子の変異に起因するか関係するものである（例、Hahn et al.,”Rules for making human tumor cells” N Engl J Med 2002; 347: 1593-603 and Hollstein et al., “p53 mutations in human cancers. Science 1991; 253: 49-53を参照）。したがってChk-1阻害剤は、p53陰性または変異した腫瘍の治療に特定の価値を有するものである。
【０００４】
Chk-1キナーゼの阻害剤開発には様々な試みがなされている。たとえば、WO 03/10444およびWO 2005/072733（いずれもミレニアムの名称）では、アリル／ヘテロアリル尿素化合物をChk-1キナーゼ阻害剤としている。US2005/215556 (Abbott)では、大環状尿素をキナーゼ阻害剤としている。WO 02/070494、WO2006014359およびWO2006021002（すべてアイコスの名称）では、アリル／ヘテロアリル尿素化合物をChk-1をキナーゼ阻害剤としている。
【０００５】
最近、医薬候補のイオンチャネルのブロック活動、特に医薬候補のhERGイオンチャネルに対するブロック能力が大きく注目されている。1990年代後半に、米国食品医薬局により承認された医薬の多くが、心不全による死亡の原因となる可能性があるとわかり、米国での販売を中止せざるを得なくなった。その後これらの医薬には、心臓細胞のhERGチャネルのブロックに起因する不整脈を誘発する副作用があることが判明した。このhERGチャネルはカリウムイオンチャネルの1種で、1980年代後半に変異したショウジョウバエDrosophila melanogasterで最初に発見された（Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990) A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672). 参照）。hERGカリウムイオンチャネルの生物物理学的特性はSanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., and Keating, M.T. (1995) A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299-307, and Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., and Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95.に述べられている。
【０００６】
hERGによるブロック活動の分離と、キナーゼ阻害のように治療に有用な効果は、現在、新薬開発で非常に重要なものと考えられている。典型的には、医薬候補として開発を進めていく価値があると認められるには、治療対象に対する活動レベルと、特定の化合物に必要なhERGのブロック活動レベルとの間で、10倍の差が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
WO 03/10444で公表されている化合物の多くには、尿酸部分の窒素原子1個に結合した2-アミノアルコキシフェニル基または置換したアミノアルコキシフェニル基が含まれる。2-アミノアルコキシフェニル基のアミノ基にN-オキシドを形成すると、化合物のhERGの活動が劇的に減少するものの、Chk-1キナーゼに対する有効性は維持されることが、現在明らかになっている。
【０００８】
従って、まず最初の態様で本発明は化学式（I）の化合物
【化１】
2009539956.tif 000003
【０００９】
またはその塩、溶媒和物または互変異性体を提示する。ここで
Gは、CH2、O、NH、NHCOまたはCONHであり；
Aは１つの(CH2)n 基でnは1から4、ただしGがOまたはNHのときにはnは少なくとも2であり；
X1 は、窒素またはCHであり；
X2 は、窒素またはCR5基であり；
X3 は、窒素またはCR5基であり；
X4 は、窒素またはCHであり、ただしX2、X3 およびX4の2つ以上が窒素ではないことを条件とし；
R1 は、水素基、シアン基、C1-4 アルキル基、トリフルオロメチル基または5員環もしくは6員環の単環アリル基またはヘテロアリル基で、O、NおよびSから選択された最大3つのヘテロ環基を含み、1つまたは2つのC1-4 アルキル基により追加的に置換可能なものであり；
R2 は水素基、シアン基、C1-4 アルキル基、トリフルオロメチル基または5員環もしくは6員環の単環アリル基またはヘテロアリル基で、O、NおよびSから選択された最大3つのヘテロ環基を含み、1つまたは2つのC1-4 アルキル基により追加的に置換可能で、ただしR1 およびR2の1つ以下がアリル基かヘテロアリル基であり；
またはR1 およびR2 が、結合している炭素原子とともにベンゼン環を形成し；
R3 およびR4 は、同一もしくは相違しかつそれぞれがC1-4 アルキル基であるか；またはR3 およびR4 は、結合している窒素原子とともにアゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、M-メチルピペラジン基もしくはモルホリン基を形成するか；または結合している窒素原子とともにR3 およびA部分は、一体となり5員から7員の飽和ヘテロ環を形成し、OおよびSから選択された第2のヘテロ環基を追加的に含むこともあり、そのヘテロ環は1つから4つのメチル基により追加的に置換されることもあり、およびR4 はC1-4 アルキル基であり；
R5 は水素または置換基R6であり；
R6 は、ハロゲン基、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、モノまたはジ-C1-4 ヒドロカルビルアミノ基、3員から12員環でかつ1つ以上の置換基R7 で追加的に置換可能な単一炭素環基またはへテロ環基、またはRa-Rb 基であり；
Ra は化学結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc またはNRcSO2 であり；
Rb は：
・ 水素；
・ 3員環から12員環の炭素環およびへテロ環基で、1つ以上の置換基R7 で追加的に置換可能なもの；
・ 水酸基、酸素基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ-またはジ-C1-8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ基、ならびに3員から12員の環基を持ち追加的に1つ以上の置換基R7 で置換可能な炭素基およびヘテロ環基から選択された1つ以上の置換基で追加的に置換可能なC1-12 ヒドロカルビル基。ここでC1-12 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で追加的に置換可能なもの；
Rc はRb、水素またはC1-4 ヒドロカルビル基であり；
X1 はO、SまたはNRcであり；
X2 は =O、=Sまたは=NRcであり；
ここでR7 は、当該置換基R7 が3員から12員の炭素環またはへテロ環基を含むときに、その炭素環またはへテロ環基が1つ以上の置換基R8 で置換可能または置換不可能なことを条件に、R6 から選択され；
R8 はR6 から選択されるが、ただしR8 の部分を形成するかその部分なすいずれかの炭素環基もしくはへテロ環基に炭素環基もしくはへテロ環基からなるかその一部となる置換基を伴わず、ハロゲン基、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-C1-4 ヒドロカルビルアミノ基から選択された1つ以上の置換基を追加的に伴うことができるときを除き、またはRa が上記に定義したものでかつRbb が水素またはC1-6 ヒドロカルビル基であって、水酸基、酸素基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-C1- 4 飽和ヒドロカルビルアミノ基から選択した1つ以上の置換基で追加的に置換可能、かつC1-6 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子がO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1 またはX1C(X2)X1で追加的に置換可能であるようなRa-Rbb 基であるときを除く。
【００１０】
別の態様では、本発明は化学式（Ia）の化合物またはその塩化物、溶媒和物もしくは互変異性体を提示する。
【化２】
2009539956.tif 000004
【００１１】
ここで
Gは、CH2、O、NH、NHCOまたはCONHであり；
Aは１つの(CH2)n 基でnは1から4、ただしGがOまたはNHのときにはnは少なくとも2であり；
X1 は窒素またはCHであり；
X2 は窒素またはCR5基であり；
X3 は窒素またはCR5基であり；
X4 は窒素またはCHであり、ただしX2、X3 およびX4の2つ以上が窒素ではないことを条件とし；
R1 は水素基、シアン基、C1-4 アルキル基、トリフルオロメチル基または5員環もしくは6員環の単環アリル基またはヘテロアリル基で、O、NおよびSから選択された最大3つのヘテロ環基を含み、1つまたは2つのC1-4 アルキル基により追加的に置換可能で；
R2 は水素基、シアン基、C1-4 アルキル基、トリフルオロメチル基または5員環もしくは6員環の単環アリル基またはヘテロアリル基で、O、NおよびSから選択された最大3つのヘテロ環基を含み、1つまたは2つのC1-4 アルキル基により追加的に置換可能で、ただしR1 およびR2 の1つ以下がアリル基かヘテロアリル基であり；
またはR1 およびR2 が、結合している炭素原子とともにベンゼン環を形成し；
R3 およびR4 は、同一もしくは相違しかつそれぞれがC1-4 アルキルであるか；またはR3 およびR4 は、結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、M-メチルピペラジンもしくはモルホリン基を形成し；
R5 は水素または置換基R6であり；
R6 は、ハロゲン基、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ基、ニトロ基、モノまたはジ-C1-4 ヒドロカルビルアミノ基、3員から12員を持ちかつ1つ以上の置換基R7 で追加的に置換可能な単一炭素環基またはへテロ環基、またはRa-Rb 基であり；
Ra は化学結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc またはNRcSO2 であり；
Rb は：
・ 水素；
・ 炭素環およびへテロ環基で、3員から12員で1つ以上の置換基R7 からなり追加的に置換可能なもの；
・ 水酸基、酸素基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ-またはジ-C1-8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ基、ならびに3員から12員の環基を持ち追加的に1つ以上の置換基R7 で置換可能な炭素環基およびヘテロ環基から選択された1つ以上の置換基で追加的に置換可能な1つのC1-12 ヒドロカルビル基。ここでC1-12 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は追加的にO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で置換可能なもの； 
Rc はRb、水素またはC1-4 ヒドロカルビル基であり；
X1 はO、SまたはNRcであり；
X2 は =O、=Sまたは=NRcであり；
ここでR7 は、当該置換基R7 が3員から12員の炭素環またはへテロ環基を含むときに、その炭素環またはへテロ環基が1つ以上の置換基R8 で置換可能または置換不可能なことを条件に、R6 から選択され；
R8 はR6 から選択されるが、ただしR8 の部分を形成するかその部分なすいずれかの炭素環基もしくはへテロ環基に炭素環基もしくはへテロ環基からなるかその一部となる置換基を伴わず、ハロゲン基、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ-もしくはジ-C1-4 ヒドロカルビルアミノ基から選択された1つ以上の置換基を追加的に伴うことができるときを除き、またはRa が上記に定義したものでかつRbb が水素またはC1-6 ヒドロカルビル基であって、水酸基、酸素基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、単環もしくは複環のC1- 4 飽和ヒドロカルビルアミノ基から選択した1つ以上の置換基で追加的に置換可能で、かつC1-6 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子がO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1 またはX1C(X2)X1 で追加的に置換可能であるようなRa-Rbb 基であるときを除く。
【００１２】
本発明は特に以下のものを提供する。
・ Chk-1キナーゼ阻害剤として使用するための、ここに定義する化学式(I)の化合物。
・ がんのような増殖性疾病の治療において、放射線療法または化学療法の治療効果向上に使用するための、ここに定義する化学式(I)の化合物。
・ がんのような増殖性疾病の治療において、放射線療法または化学療法の治療効果向上に使用するための医薬製造用に化学式(I)の化合物を使用すること。
・ がんのような増殖性疾病の予防または治療の方法で、その方法が患者に対する放射線療法または化学療法とここに定義する化学式(I)の化合物との併用であるもの。
・ p53陰性または変異した腫瘍の患者の治療用の、ここに定義する化学式(I)の化合物。
・ 放射線療法または化学療法と併用する、p53陰性または変異した腫瘍の患者の治療用の、ここに定義する化学式(I)の化合物。
・ p53陰性または変異した腫瘍の患者の治療用の医薬製造用に、ここに定義する化学式(I)の化合物を使用すること。
・ p53陰性または変異した腫瘍の患者（例、ヒトの患者）の治療方法で、その方法が患者に対してここに定義する化学式(I)の化合物を治療効果のあるだけの用量の処方からなるもの。
・ ここに定義する化学式(I)の化合物と医薬として許容される担体とからなる医薬組成物。
・ 医薬として使用するための、ここに定義する化学式(I)の化合物。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】
【発明の具体的説明】
【００１４】
一般的優先順位および定義
この節では、この出願のすべての他の節と同様、文脈から別途解釈されない限り、化学式(I)の化合物への参照は、ここで定義する通りその下位グループ（例、化学式(Ia)、(II) および (II) ならびにそれらの下位グループ）をすべて含み、この「下位グループ」には優先順位、実施形態、実施例およびここに定義する特定の化合物をすべて含む。
【００１５】
ここで使用される「炭素環」基および「ヘテロ環」基は文脈から別途解釈されない限り、芳香族環系と非芳香族環系の両方を含むものとする。一般にそのような基は単環または複環で、かつたとえば3員環から12員環、より一般的には5員環から10員環を含むことがある。単環基の実施例には3、4、5、6、7および8員環を含む基があり、より一般的には3員から7員であり、5員環または6員環であることが望ましい。複環基の実施例には8、9、10、11および12員環を含む基があり、より一般的には9員環または10員環である。
【００１６】
炭素環基またはヘテロ環基は、5員環から12員環で、より一般的には5員環から12員環のアリル基またはヘテロアリル基である。ここで使用される「アリル」の用語は芳香族性の炭素環基を意味し、ここで使用される「ヘテロアリル」の用語は芳香族性のヘテロアルキル基を指す。「アリル」および「ヘテロアリル」の用語は、少なくとも1つの環が芳香族であることを条件に、1つ以上の環が非芳香族である多環（例、複環）系を含む。そのような多環系では、該当する基は芳香族環または非芳香族環で結合することができる。
【００１７】
非芳香族基という用語には、芳香族の特性のない非飽和環系、部分的飽和または完全飽和の炭素環およびヘテロ環系を含む。「非飽和」および「部分飽和」の用語は、環構造が1個以上の原子価結合を共有する原子を含む環、すなわち当該環が少なくとも1つの多重結合、たとえばC=C、C≡CまたはN=C結合を含む環を指す。「完全飽和」の用語は、環の原子間で多重結合がない環を指す。飽和炭素環基には、以下に定義するシクロアルキル基を含む。部分飽和炭素環基には、以下に定義するシクロアルキル基、たとえばシクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。
【００１８】
ヘテロアリル基の実施例は、5員環から12員環の単環および複環基で、より一般的には5員環から10員環である。本ヘテロアリル基は、たとえば5員または6員の1つの単環、または縮環の5員環または6員環もしくは2つの縮環の6員環による１つの複環構造をとることができる。各環は、およそ4つまでのヘテロ原子を、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択して、含むことができる。典型的には、ヘテロアリル環は3つまでのヘテロ原子を、より一般的には2つまで、たとえば1個のヘテロ原子を含む。1つの実施形態では、ヘテロアリル環は少なくとも1個の窒素原子環を含む。そのヘテロアリル環の当該窒素原子は、イミダゾルまたはピリジンの場合のようにベーシックであることも、あるいはインドールもしくはピロール窒素の場合のようにノンベーシックであることも可能である。一般に、その環の置換アミノ基を含め、ヘテロアリル基にあるベーシックの窒素原子の数は5個よりも少ない。
【００１９】
5員のヘテロアリル基の実施例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾール基を含みそれに限らない。
【００２０】
6員のヘテロアリル基の実施例は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンを含みそれに限らない。
【００２１】
複環のヘテロアリル基は、たとえば、以下から選択したものとなりえる。
a) 5員または6員に縮環し、1、2または3つのヘテロ原子環を含む1つのベンゼン環
b) 5員または6員に縮環し、1、2または3つのヘテロ原子環を含む1つのピリジン環
c) 5員または6員に縮環し、1つまたは2つのヘテロ原子環を含む1つのピリミジン環
d) 5員または6員に縮環し、1、2または3つのヘテロ原子環を含む1つのピロール環
e) 5員または6員に縮環し、1つまたは2つのヘテロ原子環を含む1つのピラゾール環
f) 5員または6員に縮環し、1つまたは2つのヘテロ原子環を含む1つのピラジン環
g) 5員または6員に縮環し、1つまたは2つのヘテロ原子環を含む1つのイミダゾール環
h) 5員または6員に縮環し、1つまたは2つのヘテロ原子環を含む1つのオキサゾール環
i) 5員または6員に縮環し、1つまたは2つのヘテロ原子環を含む1つのイソオキサゾール環
j) 5員または6員に縮環し、1つまたは2つのヘテロ原子環を含む1つのチアゾール環
k) 5員または6員に縮環し、1つまたは2つのヘテロ原子環を含む1つのイソチアゾール環
l) 5員または6員に縮環し、1、2または3つのヘテロ原子環を含む1つのチオフェン環
m) 5員または6員に縮環し、1、2または3つのヘテロ原子環を含む1つのフラン環
n) 5員または6員に縮環し、1、2または3つのヘテロ原子環を含む1つのシクロヘキシル環
o) 5員または6員に縮環し、1、2または3つのヘテロ原子環を含む1つのシクロペンチル環
【００２２】
6員環が5員環に縮環した複環へテロアリル基の実施例には、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン基を含みそれに限らない。
【００２３】
2つの縮環した6員環を含む複環へテロアリル基の実施例には、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジンを含みそれに限らない。
【００２４】
芳香族環および非芳香族環を含む多環アリル基およびヘテロアリル基の実施例には、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、2、3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、4、5、6、7-テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダンを含む。
【００２５】
炭素環アリル基の実施例には、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。
【００２６】
非芳香族へテロ環基の実施例は、3員環から12員環の基で、より一般的には5員環から10員環である。そのような基は、例えば典型的には、単環または複環で1員から5員のヘテロ原子環を持ち（より一般的には1、2、3または4員のヘテロ原子環）で、通常は窒素、酸素および硫黄である。
【００２７】
ヘテロ環基には、たとえば環状エーテル部分（たとえばテトラヒドロフランおよびジオキサンにあるような）、環状チオエーテル部分（例、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンにあるような）環状アミン部分（例、ピロリジンにあるような）環状硫黄（例、スルホランおよびスルホレンにあるような）環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例、チオモルホリン）を含むことができる。非芳香族ヘテロ環基のその他の実施例には、環状アミド部分（例、ピロリドンにあるような）および環状エステル部分（例、ブチロラクトンにあるような）を含む。
【００２８】
単環の非芳香族ヘテロ環基の実施例には、5、6および7員の単環のヘテロ環基を含む。特定の実施例には、モルフォリン、チオモルホリンおよびそのS-オキシドならびにS,S-ジオキシド、ピペリジン（例、1-ピペリジニル, 2-ピペリジニル, 3-ピペリジニルおよび4-ピペリジニル）、N-メチルピペリジン、ピペリドン、ピロリジンのようなN-アルキルピペリジン（例、1-ピロリジニル, 2-ピロリジニル and 3-ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン (2H-ピランまたは4H-ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例、4-テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、ならびにN-メチルピペラジン、N-エチルピペラジンおよびN-イソプロピルピペラジンのようなN-アルキルピペラジネスを含む。
【００２９】
非芳香族炭素環基の実施例には、シクロヘキシルおよびシクロペンチルのようなシクロアルカン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルのようなシクロアルケニル基を含む。
【００３０】
ハロゲン置換物の実施例には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素および塩素は特に選好される。
【００３１】
上記の化学式(I)の化合物の定義およびこれ以下において、「ヒドロカルビル」の用語は、別に述べない限り、すべて炭素のバックボーンからなる脂肪族、脂環式および芳香族基を含む総称である。場合によって、ここに定義するように、炭素バックボーンを形成している1個以上の炭素原子は、特定の原子または原子グループで置換可能である。ヒドロカルビル基の実施例には、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボシクル酸アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびにカルボシクル酸アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基を含む。そのような基は、置換基を有さないことも、ここに定義するように1つ以上の置換基を有することもある。本実施例および以下に述べる優先は、文脈から別途明らかにならない限り、化学式(I)の化合物のための置換基についての各種定義で参照される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビルを含む置換基のそれぞれに適用となる。
【００３２】
一般に実施例では、ヒドロカルビル基は、文脈から別途必要とされない限り、8個までの炭素原子を持つことができる。1個から8個の炭素原子を持つヒドロカルビル基の部分集合の中で、特定の実施例はC1-6 ヒドロカルビル基で、C1-4 ヒドロカルビル基（例、C1-3 ヒドロカルビル基C1-2 ヒドロカルビル基）のようなもので、特定の実施例ではそれぞれの値または組み合わせた値がC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7 およびC8 ヒドロカルビル基から選択されたものである。
【００３３】
「アルキル」の用語は、直鎖および分岐鎖のアルキル基の両方をカバーする。アルキル基の実施例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチルならびにn-ヘキシルおよびそのイソマーを含む。1個から8個の炭素原子を持つアルキル基の部分集合の中で、特定の実施例はC1-6 アルキル基で、C1-4 アルキル基（例、C1-3 アルキル基またはC1-2 アルキル基）のようなものである。
【００３４】
シクロアルキル基の実施例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから派生したものである。シクロアルキル基の部分集合の中で、本シクロアルキル基は、3個から8個の炭素原子を持ち、特定の実施例はC3-6 シクロアルキル基である。
【００３５】
アルキニル基の実施例は、エテニル（ビニル）、1-プロペニル、2-プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ-1、4-ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含みそれに限らない。アルキニル基の部分集合の中で、本アルキニル基は、2個から8個の炭素原子を持ち、特定の実施例はC2-4 アルキニル基のような、C2-6 アルキニル基である。
【００３６】
シクロアルキニル基の実施例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルを含みそれに限らない。シクロアルキニル基の部分集合の中で、本シクロアルキニル基は、3個から8個の炭素原子を持ち、特定の実施例はC3-6 シクロアルキニル基である。
【００３７】
アルキニル基の実施例は、エチニルおよび2 プロピニル（プロパルギル）基を含みそれに限らない。2個から8個の炭素原子を持つアルキニル基の部分集合の中で、特定の実施例は、C2-4 アルキニル基のような、C2-6 アルキニル基である。
【００３８】
炭素環アリル基の実施例には、置換基を有する、および有しないフェニル、ナフチル、インダンおよびインデン基を含む。
【００３９】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、カルボシクル酸アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の実施例には、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基を含む。
【００４０】
存在するところおよび記述されているところでは、ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、そのヒドロカルビル基の少なくとも1個の炭素原子が残ることを条件に、O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1 またはX1C(X2)X1（またはそれらのサブグループ）で追加的に置換可能であり、ここでX1 、X2 は既に定義したところによる。たとえば、ヒドロカルビル基の1、2、3または4個の炭素原子は、リストに挙げた1個の原子またはグループで置換可能であり、当該の置換する原子またはグループは同一または異なることが可能である。一般に、置換される直線的またはバックボーンの炭素原子の数は、それらを置換するグループにある直線的またはバックボーンの原子の数と対応する。上記に定義する置換する原子またはグループにより、当該ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子が置換されるグループの実施例には、エーテルスおよびチオエーテルス（OまたはSで置換されたC）、アミデス、エステルス、チオアミデスおよびチオエステルス（X1C(X2) またはC(X2)X1 で置換されたC-C）、スルホネスおよびスルホキシデス（SOまたはSO2 で置換されたC）、アミン（NRcで置換されたC）を含む。さらなる実施例には、尿素、カルボナートおよびカルバマート（X1C(X2)X1 で置換されたC-C-C）を含む。
【００４１】
1つのアミノ基グループに2つのヒドロカルビルの置換基があるときには、それらは、追加的に結合している窒素原子と共に、窒素、硫黄または酸素のような他のヘテロ原子と結合して、4員から7員の環構造を形成することがある。
【００４２】
炭素環またはへテロ環の部分に存在する置換物に関するか、または化学式(I)の化合物のその他の場所に存在するその他の置換物に関して、ここで使用される「Ra-Rb」の定義には、特にRa については結合、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、C(S) NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、NRcC(O) NRc、OC(S)NRc、SC(S) NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、SC(NRc)NRc、NRcC(NRcNRc、S、SO、SO2 、NRc、SO2NRc and NRcSO2 から選択され、Rc については上記に定義している化合物を含む。
【００４３】
Rb の部分は水素であるか、または3員環から12員環（典型的には3員から10員でより一般的には5員から10員）の炭素環基およびヘテロ環基から選択した1つの基、ならびに追加的に既に定義したように置換可能な1つのC1-8 ヒドロカルビル基であることができる。ヒドロカルビル基、炭素環基およびヘテロ環基の実施例は上に定義する通りである。
【００４４】
Ra がOでありRb が1つのC1-8 ヒドロカルビル基であるときには、Ra およびRb は両者で1つのヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基には、アルコキシ（例、C1-6 アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシのようなC1-4 アルコキシ）、シクロアルコキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシのようなC3-6 シクロアルコキシ）、シクロアルキアルコキシ（例、シクロプロピルメトキシのようなC3-6 シクロアルキル-C1-2 アルコキシ）のような飽和ヒドロカルビルオキシを含む。
【００４５】
このヒドロカルビルオキシは、ここに定義するように各種置換物での置換が可能的ある。たとえば、このアルコキシ基は、ハロゲン（例、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの中でのように）、水酸基（例、ヒドロキシエトキシの中でのように）、C1-2 アルコキシ（例、メトキシエトキシの中でのように）、ヒドロキシ-C1-2 アルキル（例、ヒドロキシエトキシエトキシの中でのように）、または1つの環基（例、既に定義したようなシクロアルキル基または非芳香族ヘテロ環基）で置換可能である。置換基として非芳香族へテロ環基を含むアルコキシ基の実施例は、そのヘテロ環基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、C1-4-アルキル-ピペラジネス、C3-7-シクロアルキル-ピペラジネス、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランのような飽和環アミンであるようなもので、かつそのアルコキシ基がC1-4 アルコキシ環、より典型的にはメトキシ、エトキシまたはn-プロポキシのような1つのC1-3 アルコキシ基のものである。
【００４６】
アルコキシ基は、たとえばピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン、ならびにそれらをN-ベンジル、N-C1-4 アシルおよびN-C1-4 アルコキシカルボニルのようなNで置換した誘導体のような、1つの単環基で置換可能である。特定の実施例として、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが含まれる。
【００４７】
Ra が結合でかつRb が1つのC1-8 ヒドロカルビル基であるときには、ヒドロカルビル基Ra-Rb の実施例は、ここに定義する通りである。ヒドロカルビル基は、シクロアルキルおよびアルキルのような飽和基であることが可能で、そのような基の特定の実施例には、メチル、エチルおよびシクロプロピルを含む。ヒドロカルビル（例、アルキル）基は、ここに定義するように各種基および原始で置換可能である。置換されたアルキル基の実施例には、フッ素および塩素（特定の実施例としては、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチルおよびトリフルオロメチルのようなペルフルオロアルキル基を含む）のような1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、または水酸基（例、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、C1-8 アシルオキシ（例、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよびモノおよびジアルキルアミノ（例、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびtert-ブチルアミノメチル）、アルコキシ（例、メトキシエチルの中にあるように、メトキシのようなC1-2 アルコキシ）、ならびにすでに定義するシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基および非芳香族ヘテロシクル酸基のような環状基が含まれる。
【００４８】
1つの環状基で置換されたアルキル基の特定の実施例は、その環状基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、C1-4-アルキル-ピペラジネス、C3-7-シクロアルキル-ピペラジネス、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランのような飽和環状基で、かつそのアルキル基がC1-4 アルキル環、より典型的にはメチル、エチルまたはn-プロピルのような1つのC1-3 アルキル基のものである。1つの環状基で置換されたアルキル基の特定の実施例は、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチル、およびここで定義するようにそれらをNで置換した形態のものである。
【００４９】
アリル基およびヘテロアリル基で置換したアルキル基の特定の実施例には、ベンジル、フェネチルおよびピリジルメチル基を含む。
【００５０】
Ra がSO2NRc であるときには、Rb はたとえば水素、または追加的に置換された1個のC1-8 ヒドロカルビル基、または1個の炭素環基もしくはへテロ環基であることも可能である。Ra がSO2NRc であるRa-Rb の実施例には、アミノスルホニル基、C1-4 アルキルアミノスルホニル基およびジ-C1-4 アルキルアミノスルホニル基、ならびにピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または追加的にN-メチルピペラジンのようにNで置換したピペラジンのような1つの環状アミノ基から形成されたスルホンアミドを含む。
【００５１】
Ra がSO2 であるRa-Rb 基の実施例には、アルキルスルホニル基、ヘテロアリルスルホニル基およびアリルスルホニル基で、特にモノシクル酸アリルおよびヘテロアリルスルホニル基を含む。特定の実施例には、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルを含む。
【００５２】
Ra がNRc であるときには、Rb はたとえば水素、または追加的に置換された1つのC1-8 ヒドロカルビル基、または1つの炭素環基もしくはへテロ環基であることも可能である。Ra がNRc であるRa-Rb の実施例には、アミノ、C1-4 アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ）、ジ-C1-4 アルキルアミノ（例、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）、およびシクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）を含む。
【００５３】
特定の実施形態および優先順位
X1
X1 は窒素またはCHであることが可能である。
1つの実施形態では、X1 はCHである。
別の実施形態では、X1 は窒素である。
【００５４】
R1
R1 は水素基、またはシアノ基、C1-4 アルキル基、トリフルオロメチル基による1つの置換基、または1つの5員環もしくは6員環の単環アリル基もしくはヘテロアリル基でO、NおよびSから選択された最大3つのへテロ原子環を含みかつ1つまたは2つのC1-4 アルキル基で追加的に置換可能なもの、である。
【００５５】
R1 がC1-4 アルキルであるときの、そのような基の実施例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチル基である。より特定すると、当該の基は1つのC1-3 アルキル基または1つのC1-2 アルキル基である。特に、そのC1-4 アルキル基は1つのメチル基とすることが可能である。
【００５６】
R1 が1つの5員環もしくは6員環の単環アリル基またはヘテロアリル基のときは、そのような基の実施例には、本出願の上記一般的優先順位および定義の節で述べたいずれの5員環もしくは6員環の単環アリル基またはヘテロアリル基をも含む。
【００５７】
そのような基の特定の実施例は、1個または2個の窒素（好ましくは1個の窒素）を環員として含む6員環、ならびに窒素を環員としかつ窒素、酸素および硫黄から選択した、さらに1つまたは2つのヘテロ原子環を追加的に含む5員環である。たとえば、この5-6員のヘテロアリル基は、1個のオキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾールまたはトリアゾール基とすることが可能である。
【００５８】
このアリル基およびヘテロアリル基は、1つまたは2つのC1-4 アルキル基、より好ましくは1つまたは2つのメチル基、たとえば1つの単一メチル基で置換しないことも置換することも可能である。
【００５９】
R1 の部分の1つのサブグループは、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ピリジル、オキサゾリルおよびメチル-スブスチツテドトリアゾリルからなる。
1つの特定の実施形態では、R1 は水素である。
【００６０】
R2
R2 は、水素基、シアノ基、C1-4 アルキル基、トリフルオロメチル基、または1つの5員環もしくは6員環の単環アリル基もしくはヘテロアリル基で、O、NおよびSから選択された最大3員のヘテロ環基を含み、かつ1つまたは2つのC1-4 アルキル基により追加的に置換可能で、ただしR1 およびR2 の1つ以下が1つのアリル基かヘテロアリル基であるものである。
【００６１】
R2 がC1-4 アルキルであるときの、そのような基の実施例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチル基である。より特定すると、当該の基は1つのC1-3 アルキル基または1つのC1-2 アルキル基である。特に、そのC1-4 アルキル基は1つのメチル基とすることが可能である。
【００６２】
R2 が1つの5員環もしくは6員環の単環アリル基またはヘテロアリル基のときは、そのような基の実施例には、本出願の上記一般的優先順位および定義の節で述べたいずれの5員環もしくは6員環の単環アリル基またはヘテロアリル基をも含む。
【００６３】
そのような基の特定の実施例は、1個または2個の窒素（好ましくは1個の窒素）を環員として含む6員環、ならびに窒素を環員としかつ窒素、酸素および硫黄から選択した、さらに1つまたは2つのヘテロ原子環を追加的に含む5員環である。たとえば、この5-6員のヘテロアリル基は、1個のオキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾールまたはトリアゾール基とすることが可能である。
【００６４】
このアリル基およびヘテロアリル基は、1つまたは2つのC1-4 アルキル基、より好ましくは1つまたは2つのメチル基、たとえば1つの単一メチル基で置換しないことも置換することも可能である。
【００６５】
R2 の部分の1つのサブグループは、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ピリジル、オキサゾリルおよびメチル-スブスチツテドトリアゾリルからなる。
1つの特定の実施形態では、R2 は水素である。
【００６６】
または別の実施形態では、R1 およびR2 が、結合している炭素原子とともにベンゼン環を形成し；
特にその部分の実施例は以下の通りで
【化３】
2009539956.tif 000005
ここで*はその部分と尿素のカルボニル基との結合を示し、以下の表1に示してある。
【表１】
2009539956.tif 000006
【００６７】
G
Gの部分は、CH2、O、NH、NHCOまたはCONHである。
より典型的には、GはCH2 、OまたはNHである。
化合物の好ましい基ではGはOである。
【００６８】
A
Aは１つの(CH2)n 基でnは1から4、ただしGがOまたはNHのときにはnは少なくとも2である。
より典型的には、nは2または3である。化合物の特定の基では、nは3であり、それゆえこの(CH2)n の基はプロピレン基である。
【００６９】
R3 およびR4
N(O)R3R4 の部分において、R3 およびR4 は同一もしくは相違しかつそれぞれがC1-4  アルキルであるか；またはR3 およびR4  は、結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジンもしくはモルホリン基を形成するか；またはR3 は結合している窒素原子およびA部分とともに一体となりOおよびSから選択された第2のヘテロ環基を追加的に含む1つの5員から7員の飽和ヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は1つから4つのメチル基により追加的に置換されることがありかつR4 はC1-4 アルキルである。
【００７０】
1つの実施形態では、R3 およびR4 は同一もしくは相違しかつそれぞれがC1-4 アルキルであるか；またはR3 およびR4 は、結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジンもしくはモルホリン基を形成する。
【００７１】
R3 およびR4 がC1-4 アルキルであるときは、好ましいアルキル基はC1-3 アルキル基およびC1-2 アルキル基である。R3 およびR4基の組合せの実施例は、(i) R3 = メチル、R4 = メチル；(ii) R3 = メチル、R4 = エチル；(iii) R3 = エチル、R4 = エチル；(iv) R3 = メチル、R4 = n-プロピル；(v) R3 = メチル、R4 = イソプロピル；(vi) R3 = エチル、R4 = n-プロピル；および (vii) R3 = エチル、R4 = イソプロピルである。
【００７２】
R3 およびR4 基の特定の組合せの1つは、(i) R3 = メチル、R4 = メチルである。
【００７３】
別の実施形態では、R3 は、結合している窒素原子およびAの部分と共に1つの5員から7員の飽和へテロ環で、追加的に酸素および硫黄から選択されたもう1つのヘテロ原子環を含み、ここでそのヘテロ環は追加的に1つから4つのメチル基で置換できる。
【００７４】
この実施形態では、特定のヘテロ環はピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンおよびチオモルホリン環で、好ましいヘテロ環はピロリジン、ピペリジンおよびモルホリン環である。
【００７５】
そのへテロ環は、1員から4員のメチル基で置換可能または置換不可能である。典型的にはそのへテロ環は、0員から3員、より典型的には0員から2員のメチル基で置換され、実施例としては0員から2員のメチル基である。1つの実施形態では、そのへテロ環は置換されていない。
【００７６】
この実施形態で最も好ましくは、R3 は結合している窒素原子およびAの部分と共に1つの置換されていないピペリジン環をなす。
【００７７】
またこの実施形態では、R4 は好ましくは1つのメチル基である。
【００７８】
X2 およびX3
X2 およびX3 のそれぞれは窒素または1つのCR5 基であることができ、ただしX2、X3 およびX4 の2つ以上が窒素ではないことを条件とする。
【００７９】
1つの特定の実施形態では、X2 はCHまたはCR6a 基で、R6a は以下の通りである。
・ ハロゲン；
・ 水酸基；
・ シアノ；
・ ニトロ；
・ アミノ；モノ-またはジ-C1-4 アルキルアミノ；
・ C1-4 アルキルで、追加的に1個以上のフッ素原子、水酸基、C1-2 アルコキシ、シアノ、アミノまたはモノ-もしくはジ-C1-4 アルキルアミノで置換されたもの；
・ C1-4 アルコキシで追加的に1個以上のフッ素原子で置換されたもの、またはC1-2 アルコキシ；
・ 2-ヒドロキシエトキシ；または
・ 2-アミノエトキシ；
およびX3 はCHまたは上記に定義した1つのCR6 基である。
【００８０】
この実施形態では、X2 の実施例はCHおよびCR6a であり、R6a は以下の通りである。
・ フッ素；
・ 塩素； 
・ 水酸基；
・ シアノ； 
・ アミノまたはモノ-もしくはジ-C1-2 アルキルアミノ；
・ C1-3 アルキルで、追加的に1個以上のフッ素原子、水酸基、C1-2 アルコキシ、シアノ、またはアミノもしくはモノ-もしくはジ-C1-2 アルキルアミノで置換されたもの。
・ C1-2 アルコキシで追加的に1個以上のフッ素原子で置換されたものまたはC1-2 アルコキシ；
・ 2-ヒドロキシエトキシ；または
・ 2-アミノエトキシ。
【００８１】
さらに特定すれば、X2はCHまたはC-Cl3である。
【００８２】
X3 の実施例は、CHおよびCR6bで、R6b は、ハロゲン；水酸基；トリフルオロメチル；シアノ；アミノ；モノ-またはジ-C1-4 ヒドロカルビルアミノ；1つの3員から6員環の炭素環基または1つの5員から6員環のヘテロ環基で、追加的にその炭素環基またはヘテロ環基は置換基R7aで置換可能なもの；またはRa-Rb 基であり；
Ra は化学結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc またはNRcSO2 であり；
Rb は：
・ 水素；
・ 1つの3員から6員環の炭素環または1つの5員から6員環のへテロ環基で、追加的に1つ以上の置換基R7aで置換可能なもの；
・ 1つの非芳香族C1-12 ヒドロカルビル基で追加的に水酸基、酸素基、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ-またはジ-C1- 8 非芳香族ヒドロカルビルアミノから選択された1つ以上の置換基で置換可能なもの、1つの3員から6員環の炭素環基または1つの5員から6員環のヘテロ環基、炭素環基またはヘテロ環基で追加的に1つ以上のR7a で置換可能なもので、ここにおいてC1-12 ヒドロカルビル基の1個以上の原子は追加的にO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1 で置換可能なもの； 
Rc はRb、水素またはC1-4 ヒドロカルビル基であり；
X1 はO、SまたはNRcであり；
X2 は =O、=Sまたは=NRcであり；
ここでR7a は、当該置換基R7a が1つの3員から12員の炭素環またはへテロ環基を含むときに、その炭素環またはへテロ環基が1つ以上の置換基R8a で置換可能または置換不可能なことを条件に、R6b と同一であり；
R8a はR6b と同一である。ただしR8a の部分を形成するかその部分なすいずれかの炭素環またはへテロ環基が、1つの炭素環またはへテロ環基を含むか形成する1つの置換基を持たないが、以下から選択した1つ以上の置換基を追加的に持つときを除く。
・ ハロゲン；
・ 水酸基；
・ シアノ；
・ ニトロ；
・ アミノ；モノ-またはジ-C1-4アルキルアミノ；
・ C1-4 アルキルで、追加的に1個以上のフッ素原子、水酸基、C1-2 アルコキシ、シアノ、アミノまたはモノ-もしくはジ-C1-4 アルキルアミノで置換されたもの。
・ C1-4 アルコキシで追加的に1個以上のフッ素原子で置換されたもの、またはC1-2 アルコキシ；
・ 2-ヒドロキシエトキシ；または
・ 2-アミノエトキシ。
【００８３】
その部分の特定の実施例は以下の通りで
【化４】
2009539956.tif 000007
ここで*は尿素基と結合するポイントを示し、「a」は以下の表2に示すG基と結合するポイントを示す。
【００８４】
【表２】
2009539956.tif 000008
1つの好ましい基は、B1基である。
【００８５】
化合物の好ましいサブグループ
化合物の好ましいサブグループの1つは、一般的化学式(II)
【化５】
2009539956.tif 000009
またはその塩化物、溶媒和物もしくは互変異性体で代表することができる。
【００８６】
ここでR1、R2、R3、R4、R5、AおよびX1 は以前に定義した通りである。
【００８７】
化学式(II)において、化合物の1つの基は次の化学式(III)：
【化６】
2009539956.tif 000010
【００８８】
またはその塩化物、溶媒和物もしくは互変異性体で代表することができる。
【００８９】
ここでR1、R2、R3、およびR4 は以前に定義した通りである。
・ R9 は水素または以下から選択した置換基であり；
・ ハロゲン；
・ 水酸基；
・ シアノ；
・ アミノ；モノ-またはジ-C1-2アルキルアミノ；
・ C1-4 アルキルで、追加的に1個以上のフッ素原子、水酸基、C1-2 アルコキシ、シアノ、アミノまたはモノ-もしくはジ-C1-4 アルキルアミノで置換されたもの；
・ C1-4 アルコキシで追加的に1個以上のフッ素原子で置換されたもの、またはC1-2 アルコキシ；
・ 2-ヒドロキシエトキシ；または
・ 2-アミノエトキシ；かつ
R10 は、水素または、ハロゲン；水酸基；トリフルオロメチル；シアノ；アミノ；モノ-またはジ-C1-4 ヒドロカルビルアミノ；1個の3員から6員環の炭素環基または1個の5員から6員環のヘテロ環基で、その炭素環基またはヘテロ環基は追加的に1つ以上の置換基R7a で置換されるもの；または1つのRa-Rb 基から選択された1つの置換基であり；
Ra は化学結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc またはNRcSO2 であり；
Rb は：
・ 水素；
・ 1つの3員から6員環の炭素環または1つの5員から6員環のへテロ環基で、追加的に1つ以上の置換R7aで置換可能なもの；
・ 1つの非芳香族C1-12 ヒドロカルビル基で追加的に水酸基、酸素基、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ-またはジ-C1-8 非芳香族ヒドロカルビルアミノから選択された1つ以上の置換基で置換可能なもの、1つの3員から6員環の炭素環基または1つの5員から6員環のヘテロ環基、炭素環基またはヘテロ環基で追加的に1つ以上のR7a で置換可能なもので、ここにおいてC1-12 ヒドロカルビル基の1個以上の原子は追加的にO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1 で置換可能なもの；
Rc はRb、水素またはC1-4 ヒドロカルビル基であり；
X1 はO、SまたはNRc であり；
X2 は =O、=Sまたは=NRc であり；
ここでR7a は以前に定義した通りである。
【００９０】
化学式(III)に含まれる化合物の特定の基は、その部分が次のような化合物で；
【化７】
2009539956.tif 000011
【００９１】
上の表2に示す基の1つである。
【００９２】
疑念回避のため付言すれば、1つのR基の一般的および具体的な各優先順位、実施形態、実施例は、ここに定義するその他の各R基、X1、X2、X3、X4、GおよびAの一般的および具体的な各優先順位、実施形態、実施例と組合わせることができ、そのような組合せはすべて本出願に含まれるものと理解されるべきものである。
【００９３】
化学式(I)の化合物を構成する各種官能基および置換基は典型的には、化学式(I)の化合物の分子量が1000を超えないように選択される。より一般的にはその化合物の分子量は750未満で、例えば700未満、または650未満、または600未満、または550未満である。より好ましくは、分子量は525未満で、たとえば500以下である。
【００９４】
特定の、および好ましい化合物は実施例に示す通りである。
【００９５】
塩化物、溶媒和物、互変異性体、異性体、プロドラッグおよび同位体
化学式(I)の1つの化合物およびそのサブグループの参照には、たとえば以下に述べる通りそのイオン化物、塩化物、溶媒和物、異性体、互変異性体、プロドラッグ、同位体および保護物も含む。
【００９６】
化学式(I)の化合物の多くは、たとえば酸付加塩のように塩化物の形態で、またはいくつかの場合にはフェノラート、カルボン酸、スルホン酸およびリン酸塩のように有機塩および非有機塩として存在することが可能である。そのような塩化物はすべて本発明の範囲に含まれ、化学式(I)の化合物への参照にはその化合物の塩化物の形態を含む。
【００９７】
本発明の塩化物は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に述べられている方法のような従来の化学手法による基本物質または酸化物質を含む基本化合物から合成することができる。一般的にそのような塩化物は、これら化合物の遊離酸または基本形態を、水または有機溶剤もしくはその両者の混合物の中で、適切なベースまたは酸と反応させて製造することが可能であり、一般的にエーテル、エチルアセタート、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水溶媒が使用される。
【００９８】
酸付加塩は、有機および無機両方の、多くの種類の酸から生成可能である。酸付加塩の実施例には、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸 (e.g. L-アスコルビン酸)、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+) ショウノウ酸、ショウノウ-スルホン酸、(+)-(1S)-ショウノウ-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラム酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、グルクロン酸 (例、D-グルクロン酸)、グルタミン酸 (例、L-グルタミン酸)、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、さらにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂類からなる基から選択された酸で形成された塩を含む。
【００９９】
その化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性官能基（例、-COOHまたは-COO- のこともある)を有するときは、塩化物が適合するカチオンと共に形成されることがある。適した無機カチオンの実施例には、Na+ およびK+ のようなアルカリ金属イオン、Ca2+ およびMg2+ のようなアルカリ土類金属カチオン、ならびにAl3+ のようなその他のカチオンを含むがそれに限定されない。適した有機カチオンの実施例には、アンモニアイオン（つまりNH4+）および置換したアンモニアイオン（例、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+）を含むがそれに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニアイオンの実施例には、以下から派生したものがある。エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミンおよびトロメタミン、またリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸。一般的な第四アンモニウムイオンの実施例は、N(CH3)4+ である。
【０１００】
化学式(I)の化合物がアミン機能を含むものであるところでは、これらの化合物は、たとえば当業者にはよく知られている方法に従ってアルキル化剤を用いた反応により、第四アンモニウム塩を形成することができる。そのような第四アンモニウム化合物は化学式(I)の範囲内にある。
【０１０１】
本発明の化合物の塩化物の形態は、典型的には薬学的に受け入れられる塩化物であり、薬学的に受け入れられる塩化物の実施例はBerge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に述べられている。しかし薬学的に許容できない塩化物も、薬学的に許容される塩化物に転換可能な中間形態として製造可能である。そのような薬学的に許容できない塩化物形態も、たとえば本発明の化合物の精製または分離のために使用できる可能性があり、本発明の部分を形成する。
【０１０２】
化学式(I)の化合物は、数多くの異なる幾何学的同位体および互変異性体の中に存在でき、化学式(I)の化合物の参照にはそのような形態をすべて含む。疑念回避のため付言すれば、1つの化合物がいくつかの幾何学的同位体または互変異性体の形態の1つとして存在でき、ただ1つが特に述べられまたは示されているところでは、それにもかかわらずその他のすべてが化学式(I)により包含される。
【０１０３】
互変異性体の形態の実施例には、たとえば以下の互変異性体の対のように、たとえばケト(keto)、エノール(enol)、およびエノラート(enolate)態を含む。ケト／エノール（以下に図示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／aci-ニトロ。
【化８】
2009539956.tif 000012
【０１０４】
化学式(I)の化合物が1つ以上のキラル中心を含み、かつ2つ以上の光学異性体の形態で存在できるところでは、化学式(I)の化合物への参照には、文脈から別途解釈されない限り、個別の光学異性体であるか、混合であるか（例、ラセミ混合物）、または2つ以上の光学異性体であるかを問わず、そのすべての光学異性体の形態（例、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を含む。
【０１０５】
この光学異性体は、その光学活性（すなわち、+および−同位体、またはdおよびl同位体）により特徴付けと同定が可能であるか、またはカーン・インゴルド・プレローグにより開発されたR/S命名法を用いて絶対立体化学的に特徴付けをすることが可能である。Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114およびCahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415を参照。
【０１０６】
光学同位体はキラルクロマトグラフィー（キラル支持のクロマトグラフィー）を含む多くの技術により分離することが可能であり、そのような技術は当業者にはよく知られている。
【０１０７】
キラルクロマトグラフィーの代替手段として、光学異性体は(+)-酒石酸、(-)-ピログルタミン酸、(-)-ジ-トルオイル-L-酒石酸、(+)-マンデル酸、(-)-リンゴ酸、および(-)-ショウノウスルホン酸のようなキラル酸を用い、ジアステレオイソマーを形成し、そのジアステレオイソマーを優先晶出法により分離し、かつその後にその塩化物を分離してフリーベースの個別のエナンチオマーを得ることにより、分離することができる。
【０１０８】
化学式(I)の化合物が2つ以上の光学異性体の形態で存在するところでは、対になったエナンチオマーの1つのエナンチオマーが他のエナンチオマーに対して、たとえば生物活性に関して、優勢であることがある。従って状況によっては、対になったエナンチオマーの1つだけ、または複数のジアステレオイソマーの1つだけを治療薬として用いるのが好ましいことがある。それゆえに本発明は1つ以上のキラル中心を持つ化学式(I)の化合物を含む組成物を提供し、ここで化学式(I)の化合物の少なくとも55%（例、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%）は単一の光学異性体（例、エナンチオマーまたはジアステレオイソマー）として存在するものとする。1つの一般的な実施形態では化学式(I)の化合物の全体量の99%以上（例、ほとんどすべて）は、単一の光学異性体（例、エナンチオマーまたはジアステレオイソマー）として存在することができる。
【０１０９】
本発明の化合物には、1つ以上の同位体置換基を有する化合物を含み、特定の要素への参照には、その範囲にその要素のすべての同位体を含む。たとえば、水素への参照には、その範囲に1H、2H (D)、および 3H (T)を含む。同様に、炭素および酸素への参照には、その範囲にそれぞれ 12C、13Cおよび 14Cならびに 16Oおよび 18Oを含む。
【０１１０】
同位体は放射性であることも放射性でないこともある。本発明の1つの実施形態では、その化合物に放射性同位体を含まない。そのような同位体は治療用に好まれる。しかし、別の実施形態ではこの化合物に1つ以上の放射性同位体が含まれることがある。そのような放射性同位体を含む化合物は、治療用途で役立つことがある。
【０１１１】
また化学式(I)に包含されるものに、化合物のあらゆる多形相、溶媒和物（例、水和物）、化合物の錯体（例、シクロデキストリンのような化合物を伴う包接錯体または包接化合物、または金属を伴う錯体）、および化合物のプロドラッグがある。「プロドラッグ」とは、たとえば生体内で化学式(I)の生物活性のある化合物に転換される構成を意味する。
【０１１２】
たとえば、プロドラッグの中には、活性化合物のエステル（例、生理的に許容できる新陳代謝的に化学変化を起こしやすいエステル）がある。新陳代謝中に(-C(=O)OR)のエステル基が開裂して活性薬が生成する。そのようなエステルは、たとえば基になる化合物内のいずれかのカルボキシル酸基(-C(=O)OH)が、基になる化合物内にあるその他のいずれかの反応基に保護がかかっていることもあり、必要ならその後保護が外れて、エステル化することで形成されることがある。
【０１１３】
そのような新陳代謝による化学変化によるエステルの実施例には、化学式-C(=O)ORでのものを含み、そこでRは次の通りである。
【０１１４】
C1-7 アルキル
（例、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu）； 
C1-7 アミノアルキル
（例、アミノエチル；2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル；2 (4 モルホリノ)エチル)；および
アシルオキシ-C1-7 アルキル
（例、アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
1-acetoxyethyl；
1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボンキシロキシエチル；
1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボンキシロキシエチル；
1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル；
1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル；
1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル；
(4-テトラヒドロピラニルオキシ) カルボニルオキシメチル；
1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；
(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；および
1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル）。
【０１１５】
またプロドラッグのあるものは酵素により活性化され、活性化合物を生成するか、または化学反応がさらにあるとその活性化合物を生成する化合物を生成する（例、ADEPT、GDEPT、LIDEPT等のように）。たとえばそのプロドラッグは、糖誘導体またはその他のグリコシド共役であることがあり、またはアミノ酸エステル誘導体であることがある。
【０１１６】
生体活動
化学式(I)のこれら化合物およびそのサブグループはChk-1の阻害剤であり、かつ結果的に様々な増殖性疾患治療用の各種化学療法剤または放射線と併用して有効であると期待されている。
【０１１７】
そのような増殖性疾患の例には、がん腫、たとえば膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺、胃腸系、または表皮のがん腫；白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫のような造血器腫瘍；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、たとえば急性および慢性の骨髄系白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；甲状腺濾胞がん；間葉系由来の腫瘍、たとえば線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または抹消神経系の腫瘍、たとえば星状膠細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞がん；またはカポジ肉腫を含むがそれに限られない。
【０１１８】
本発明のこのChk-1阻害剤化合物は、多剤耐性がんを有する対象の治療に、DNAを損傷する抗がん剤および／または放射線治療と組合わせて使用できる。がんは、腫瘍が薬剤に対して当初反応したあと、その薬剤の治療を行なっている間に、通常の増殖率に戻ったときに薬物耐性があると見なされる。腫瘍は、腫瘍の大きさが縮小するかその増殖率が低下するときに「薬剤に反応する」と見なされる。
【０１１９】
また変異（例、p53の）によってG1/SのDNA損傷チェックポイントが失われている腫瘍の治療において、本発明のChk-1阻害剤が有効となる可能性も予想される（本発明の背景の節を参照）。
【０１２０】
化学式(I)の化合物の生成方法
本節では、文脈から別に解釈されない限り本出願の他のすべての節と同様に、化学式(I)への参照には、すべてのサブグループおよびその実施例を含む。
【０１２１】
化学式(I)の化合物が当業者にはよく知られている合成方法に従って生成できる。
【０１２２】
たとえば化学式(I)のこの化合物は、化学式(X)の化合物の反応で生成できる。
【化９】
2009539956.tif 000013
【０１２３】
ここでX1、X2、X3、X4、G、A、R1、R2、R3、およびR4 は上記に定義した通りで、試薬と共に、基本的なヘテロ芳香族窒素原子が存在する中で、選択的に非芳香族アミンをN-オキシドに酸化できる。
【０１２４】
基本的なヘテロ芳香族窒素原子が存在する中で、非芳香族アミンをN-オキシドに酸化できる試薬の例は、(XI)の構造を有する2-ベンゼンスルホニル-3-フェニル-オキサジリジンのようなアリールスルホニルオキサジリジンである。
【化１０】
2009539956.tif 000014
【０１２５】
2-ベンゼンスルホニル-3-フェニル-オキサジリジンは、実施例で示した方法で生成できる。
【０１２６】
化学式(X)の化合物は、化学式(XI)の化合物の反応で生成できる。
【化１１】
2009539956.tif 000015
【０１２７】
これに化学式(XII)のアジ化カルボニルが伴う。
【化１２】
2009539956.tif 000016
【０１２８】
化学式(XII)のアジドは、化学式(XIII)の対応するカルボン酸：
【化１３】
2009539956.tif 000017
からテトラヒドロフラン（THF）のような非プロトン性極性溶媒の中で、トリエチルアミンのような非干渉性のベースを存在させて、ジフェニルホスホリルアジドと反応させることで、生成することができる。この反応は典型的には室温で行なわれる。
【０１２９】
あるいは本アジドを、カルボン酸の酸クロライドを形成し、かつその酸クロライドをアジ化ナトリウムと反応させて、生成することができる。
【０１３０】
化学式(III)の化合物は、商業的に入手可能で、または当業者である化学者によく知られている標準的方法を用いて生成可能である。
【０１３１】
化学式(XI)の化合物は、GがOでありかつX4 がCHであるが：
【化１４】
2009539956.tif 000018
【０１３２】
Lがたとえば塩素のようなハロゲンの1つの脱離基である、化学式L-A-NR3R4 の化合物と共に、化学式(XIV)の化合物の反応で生成できる。本反応は、典型的には極性溶媒、または極性溶媒（例、イソプロパノール）と非極性溶媒（例、トルエンのような芳香族炭化水素）の混合物の中で、フェノラートアニオンを生成するために、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド）のような強いベースを伴い行なわれる。この反応混合物は、たとえば溶媒の還流温度に加熱することができる。
【０１３３】
化学式(XIV)の化合物は商業的に入手可能で、または当業者によく知られている標準的方法を用いて生成可能である。
【０１３４】
GがNHCOである化学式(XI)の化合物は、スキーム1に示される連続反応により生成することができる。
【化１５】
2009539956.tif 000019
【０１３５】
スキーム1において、PGがtert-ブチルオキシカボニル（boc）のような1つの保護基であるところの、1つのモノ-保護アミン(XV)が、アミド形成条件でカルボン酸（XVI）またはその活性誘導体と結合して、クロロ-アミド（XVII）を形成する。
【０１３６】
このカルボン酸（XVI）およびアミン（XV）間のカップリング反応は、好ましくはペプチド結合を行なうときに通常用いられるタイプの試薬を用いて行なわれる。そのような試薬の例には、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067）、1-エチル-3-（3’-ジメチルアミノプロピル）-カルボジイミド（ここではEDCまたはEDACのいずれかとして参照されるが、当業者にはEDCIおよびWSCDIとしても知られている）（Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525）、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N’-ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム（HATU）のようなウロニウムをベースにしたカップリング剤および1-ベンゾ-トリアゾリルオキシトリス-（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（PyBOP）のようなホスホニウムをベースにしたカップリング剤（Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205）を含む。カルボジイミドをベースにしたカップリング剤は、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）（L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397）または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034）と共に有利に使われている。好ましいカップリング剤には、EDC (EDAC)およびHOAtまたはHOBtDCCと組合わせたDCCを含む。
【０１３７】
このカップリング反応は典型的には、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリジンのような非水溶性、非プロトン性溶媒の中で行なわれるか、または水溶性溶媒の中で追加的に1つ以上の混和性補助溶剤と共に行なわれる。この反応は室温で行なうことができ、または反応物があまり反応しないところでは（たとえばスルホンアミド基のような電子求引性基を有する電子不足のアニリンの場合）、適切に温度を上昇させて行なうことができる。この反応は、たとえばトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンといった非干渉型のベースを使い、行なうことができる。
【０１３８】
別の方法として、無水物または酸クロリドのような、カルボン酸の反応誘導体を使うこともできる。無水物のような反応誘導体を使用する反応は、典型的には室温でピリジンのようなベースを用いアミンと無水物を攪拌することで達成される。
【０１３９】
次にクロロ-アミド(XVII)は、典型的には温度を上げて、炭酸カリウムのようなアルカリ金属カルボナートのベースを用いて、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド、またはより典型的にはアセトニトリルのような溶媒の中で、第二級アミンR4R3NHと反応させて、アミノアルキルアミド(XVIII)に転換される。そのアミノアルキルアミド(XVIII)は次に、脱保護（例、ある酸と共にbocを処理する場合）され、そのアミンが化学式(XII)のアジドと上で述べたように反応し、化学式(X)の化合物が得られる。
【０１４０】
GがCONHである化学式(XI)の化合物は、スキーム2に示される連続反応により生成することができる。
【化１６】
2009539956.tif 000020
【０１４１】
スキーム2において、アントラニル酸のような1つの保護オルト-アミノアリール-またはヘテロアリール-カルボン酸は、上記タイプのアミド形成条件のもとで、アルキレンジアミン(XX)と結合する。そのアミド(XXI)は次に脱保護され、化学式(XII)のアジドと反応し、化学式(X)の化合物が得られる。
【０１４２】
一旦形成されると、化学式(I)の1つの化合物またはそのある保護誘導体は、当業者にはよく知られている方法で、化学式(I)の別の化合物に転換できる。1つの官能基を別の官能基に転換する合成プロセスの実施例は、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York; Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)；およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8))のような標準的教科書に記載されている。
【０１４３】
上記の反応の多くにおいて、望ましくない分子の部位で反応が生じるのを防ぐために、1つ以上の基を保護する必要がある場合がある。保護基の実施例、ならびに保護の方法および官能基の脱保護は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)に記載されている。
【０１４４】
上記の方法で生成された化合物は、当業者によく知られている各種の方法のいずれでも分離生成することができ、かつそのような方法の実施例には、再結晶化およびカラムクロマトグラフィー（例、フラッシュクロマトグラフィー）およびHPLC（高速液体クロマトグラフィー）のようなクロマトグラフィー法を含む。
【０１４５】
製剤処方
活性化合物を単独で処方することは可能であるが、少なくとも本発明の1つの活性化合物と、ある薬学的に許容できる担体、および追加的に1つ以上の賦形剤を加えることからなる、医薬組成物（例、製剤）として処方することが望ましい。
【０１４６】
従って別の態様として、本発明は、化学式(I)の化合物と医薬として許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。
【０１４７】
本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、耳からの投与、直腸投与、膣内投与、または経皮投与に適したいかなる形態をとることもできる。本組成物が非経口投与を目的とするところでは、それらは静脈投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に製剤することができ、または注射、点滴、もしくはその他の方法で目標とする臓器または皮下組織への直接投与用に製剤することができる。投与は、ボーラス投与、短期の点滴または長期の点滴によることができ、かつ自然落下点滴投与または適切な輸液ポンプの活用によることができる。
【０１４８】
非経口投与用に採用された医薬組成物には、水性および非水性の滅菌注射液を含み、それには抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、補助溶剤、有機溶剤混合物、シクロデキストリン複合溶液、乳化剤（乳化組成物の生成と安定化用）、リポソーム生成用のリポソーム化合物、ポリマーゲル生成用のゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびに、特に可溶型の活性成分を安定化させ、かつ投与を受ける者の血液と等張の製剤を精製する物質の混合物を含む。また経口投与用の医薬組成物は、懸濁剤と増粘剤を含むことがある水性および非水性の滅菌懸濁液の形をとることもある（R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230）。
【０１４９】
イオン化可能な薬剤の分子は、その薬剤のpKa がその製剤のpH値よりも十分離れていれば、望ましい濃度に溶解できるようにすることが可能である。許容範囲は、静脈投与および筋肉内投与ではpH 2-12であるが、皮下投与での許容範囲はpH 2.7-9.0である。溶液のpHは、その薬剤の塩化物、塩酸または水酸化ナトリウムのような強酸／ベースのいずれかにより管理されるか、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、ホスファート、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン(TRIS)、またはカルボナートから形成される緩衝液を含みそれに限らない緩衝液により管理される。
【０１５０】
水性溶液および水溶性有機溶剤／界面活性剤（すなわち補助溶剤）の組合せは、しばしば注射製剤として使われる。注射製剤に用いられる水溶性有機溶剤および界面活性剤には、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール 300、ポリエチレングリコール 400、グリセリン、ジメチルアセトアミド (DMA)、N-メチル-2-ピロリドン (NMP; ファルマソルブ)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、ソルトール HS 15、クレモホル EL、クレモホル RH 60、およびポリソルベート 80を含むがそれに限らない。そのような製剤は、通常、ただし常にではないが、注射の前に希釈することができる。
【０１５１】
プロピレングリコール、PEG 300、エタノール、クレモホル EL、クレモホル RH 60、およびポリソルベート 80 は、商業的に入手できる注射製剤に用いられる、完全に有機的な水混和性の溶媒および界面活性剤であり、それぞれ互いに組合せて使用することができる。生成された有機製剤は、通常少なくとも静脈内ボーラス投与または静脈内点滴の前に少なくとも2倍に希釈される。
【０１５２】
あるいは、シクロデキストリンとの分子錯体形成を通して、水溶性を高めることができる。
【０１５３】
製剤は、1回投与または複数投与容器、たとえば密閉アンプルおよびバイアルに入れて提供することができ、かつ使用直前にたとえば注射用の水のような滅菌された液体の担体を加えるだけで良いようにフリーズドライ（凍結乾燥）された状態で保存できる。
【０１５４】
この医薬製剤は、化学式(I)の化合物またはそれに酸を加えた塩化物を凍結乾燥させて生成可能である。凍結乾燥は、化合物を冷凍し乾燥させる手続を参照する。フリーズドライおよび凍結乾燥はしたがってここでは同義語として用いられる。典型的なプロセスでは、その化合物を可溶化し、その結果生じた製剤を精製し、滅菌濾過し、かつ無菌状態で凍結乾燥に適した容器（例、バイアル）に移す。バイアルの場合、その一部はリオストッパーで止めるようになっている。本製剤は、凍結のために冷やされ、標準条件で凍結乾燥され、次いで密封されて、安定的で乾燥凍結された製剤が生成される。本組成物は、典型的には残留水分が少なく、たとえば5%未満、たとえば凍結乾燥物の重量で1%未満である。
【０１５５】
本凍結乾燥製剤は、その他の賦形剤、たとえば増粘剤、分散剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存剤および等張化剤を含むことがある。典型的な緩衝剤にはリン酸、酢酸、クエン酸およびグリシンを含む。酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、ナトリウムビスルフィット、ナトリウムメタビスルフィット、モノチオグリセリン、チオ尿素、ブチルアテドヒドロキシトルエン、ブチルアテドヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸塩を含む。保存剤は、安息香酸およびその塩化物、ソルビン酸およびその塩化物、パラ-ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、ベンザルコニウムクロリドおよびセチルピリジニウムクロリドを含むことがある。前記の緩衝剤、ならびにデキストロースおよびナトリウムクロリドは、必要なら張度調整のため用いることができる。
【０１５６】
増量剤は一般的に、凍結乾燥技術において、プロセスを可能にし、および／または増量し、および／または凍結乾燥ケーキの機械的完全性を得るために使用される。増量剤は、水に自由に溶ける固形の希釈剤で、その化合物またはその塩化物を乾燥凍結で加えると、物理的に安定した乾燥凍結ケーキが生成され、フリーズドライのプロセスをより理想的にし、かつ再構成を速やかに完全にするものを意味する。増量剤は、溶液を等張化するのにも活用できる。
【０１５７】
水溶性増量剤は、典型的に乾燥凍結に用いられる、薬学的に許容できるいかなる不活性固形物であることも可能である。そのような増量剤には、たとえばグルコース、マルトース、スクロースおよびラクトースのような糖類；ソルビトールまたはマンニトールのようなポリアルコール；グリシンのようなアミノ酸；ポリビニルピロリジンのようなポリマー；およびデキストランのような多糖類を含む。
【０１５８】
増量剤と活性化合物の重量比は、典型的にはおよそ1からおよそ5、たとえばおよそ1からおよそ3、例としておよそ1から2の範囲にある。
【０１５９】
あるいは、それらを適切なバイアルに濃縮し密閉した溶液の形態で提供できる。投与形態の滅菌は、製剤の適切な段階での、濾過またはバイアルとその内容物のオートクレーブによることができる。供給された製剤は、投与の前にさらに希釈または準備、たとえば適切な滅菌点滴パックへの希釈、が必要なこともある。
【０１６０】
即時に注射に用いる溶液および懸濁液は、滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調合できる。
【０１６１】
本発明の1つの好ましい実施形態では、医薬組成物が静脈投与、たとえば注射または点滴に適した形態である。
【０１６２】
別の好ましい実施形態では、医薬組成物が皮下投与に適した形態である。
【０１６３】
経口投与に適した医薬の剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ剤、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシル剤および懸濁液、舌下錠、ウェハーまたはパッチおよび口腔パッチを含む。
【０１６４】
化学式(I)の化合物を含む医薬組成物は、公知の技術により製剤することが可能で、例としてはRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USAを参照のこと。
【０１６５】
従って錠剤組成物には、糖または糖アルコール、たとえばラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトールのような不活性希釈物または担体；および／または炭酸ナトリウム、カルシウムホスファート、カルシウムカルボナートまたはセルロースもしくはその誘導体、たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および澱粉、たとえばコーンスターチ、のような非糖誘導体の希釈物と共に、活性化合物の投与1回分を、含むことができる。また錠剤には、ポリビニルピロリドンのような結合剤および造粒剤、錠剤分解物質（例、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（例、ステアリン酸）、保存剤（例、パラベン）、抗酸化剤（例、BHT）、緩衝剤（たとえばリン酸またはシトラートの緩衝剤）、およびシトラート／重炭酸混合物のような発泡剤のような、標準的成分を含むことができる。そのような賦形剤はよく知られており、ここで詳細を述べる必要はない。
【０１６６】
カプセルの製剤は、各種硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンとすることができ、活性成分を固体、半固体または液体で収納できる。ゼラチンのカプセルは、動物のゼラチンまたは、合成または植物から抽出したそれと同等物で製造できる。
【０１６７】
固体薬剤の形態（例、錠剤、カプセル等）は、コートをすることもしないこともできるが、典型的にはコーティングをしており、たとえば保護フィルムコーティング（例、ワックスまたはニス）または放出を調節するコーティングがある。コーティング（例、Eudragit TM タイプのポリマー）は、活性成分を胃腸経路の求められる場所で放出するよう設計することができる。そこでコーティングは胃腸経路の中のあるpH条件で分解するように選択され、胃の中または回腸または十二指腸の中で化合物を選択的に放出することになる。
【０１６８】
コーティングの代わりにまたはそれに加えて、胃腸経路の様々な酸性度またはアルカリ度の条件下で化合物を選択的に放出するように、放出調節剤、たとえば放出遅延剤、からなる固体マトリックスの中に、薬剤を置くこともできる。またはそのマトリックス物質または放出遅延コーティングは、投薬物が胃腸経路を通過するにつれ実質的に継続して浸食されていく浸食性ポリマー（例、マレイン酸無水物ポリマー）の形態をとることもできる。もう一段進めて、活性成分は、成分放出を浸透圧により調節できる投与システムとして製剤することもできる。浸透圧による放出およびその他の遅延放出または持続放出の製剤は、当業者によく知られた方法に従って調合できる。
【０１６９】
本医薬製剤は、患者に対して、通常はブリスター包装となる、単一のパッケージで全治療コースを含む「患者パック」として提供できる。患者パックは、大量の在庫から1人の患者の薬剤を取り分ける従来の処方箋では通常説明書がないのに比して、患者がその患者パックにある説明書を読むことができる点で勝っている。パッケージに説明書を入れると患者が医師の指示に良く従うことが明らかになっている。
【０１７０】
局部使用の組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液体、および挿入物（たとえば眼内挿入物）を含む。そのような組成物は公知の方法に従い製造できる。
【０１７１】
非経口投与の組成物は典型的には、滅菌した水性または油性の溶液または微粒懸濁液として提供され、または注射用に滅菌水で即時に調製するため細分した滅菌粉末形態で提供することもできる。
【０１７２】
直腸投与または膣内投与の組成物の実施例には、たとえば活性化合物を含む成形したモールド可能素材またはワックス素材で作成したペッサリーおよび坐薬を含む。
【０１７３】
吸入投与用の化合物は、吸入可能な粉末組成物とするか、液状または粉末状スプレーの形を取ることができ、粉末吸入器またはエアゾール型吸入器を用いて標準的に投与できる。そのような器具はよく知られている。吸入による投与用としては、粉末製剤は典型的には、活性化合物とラクトースのような不活性固体粉末希釈剤とからなる。
【０１７４】
化学式(I)の化合物は一般的に1回分の投与の形態で提供され、そのようなものとして典型的には望ましい生体活動レベルを得るに十分な化合物を含む。たとえば製剤には1ナノグラムから2グラム、例として1ナノグラムから2ミリグラム、の活性成分を含むことがある。この範囲内で、化合物の特定のサブレンジは、活性成分が0.1ミリグラムから2グラム（さらに通常は10ミリグラムから1グラム、たとえば50ミリグラムから500ミリグラム）、または1マイクログラムから20ミリグラム（たとえば1マイクログラムから10ミリグラム、例として0.1ミリグラムから2ミリグラムの活性成分）である。
【０１７５】
経口投与の組成物では、1回の投与量に活性化合物を1ミリグラムから2グラム、より典型的には10ミリグラムから1グラム、たとえば50ミリグラムから1グラム、例として100ミリグラムから1グラムを含むことがある。
【０１７６】
本活性化合物は、それを必要とする患者（たとえばヒトまたは動物の患者）に対して、求められる治療効果をもたらすに十分な量を投与されることになる。
【０１７７】
治療方法
化学式(I)の化合物およびここに定義するサブグループは、各種増殖性疾患の状態または状況の予防または治療において、化学療法剤または放射線治療と併用して有効と考えられる。そのような疾患の状態および状況の例は上記の通りである。
【０１７８】
化学式(I)の化合物と共に処方される化学療法剤の個別の例には以下のものを含む。
・ トポイソメラーゼ I 阻害剤
・ 代謝拮抗物質
・ チューブリン標的剤
・ DNA結合剤およびトポイソメラーゼ II 阻害剤
・ アルキル化剤
・ モノクロナール抗体
・ 抗ホルモン
・ 信号伝達阻害剤
・ プロテアソーム阻害剤
・ DNAメチル基転移酵素
・ サイトカインおよびレチノイド
・ ヒポキシアにより誘発されるDNA傷害剤（例、チラパザミン）
【０１７９】
本化合物は、治療効果の有効性を維持するために長期間投与することもでき、または短期間のみ投与することもできる。あるいはパルス投与または継続投与とすることもできる。
【０１８０】
本発明の化合物は、有効な量、すなわち望ましい治療効果を得るのに有効な量を投与される。たとえば、「有効な量」とは、化学療法剤と共にがん患者に投与されたときに、腫瘍の成長を遅らせ、病状を改善しおよび／または延命することになるだけの化合物の量であり得る。より特定すれば、放射線療法、DNA損傷剤またはその他の抗がん剤と併用したときにおける、本発明のChk-1阻害剤の効果的な量とは、DNA損傷抗がん剤および／または放射線療法だけを処方したときと比較して、Chk-1阻害剤をDNA損傷抗がん剤および／または放射線療法と共に処方したときに、より大きな反応が得られるだけの量である。併用療法として用いられるときには、DNA損傷剤の「効果的な量」および／または「効果的な」放射線療法が対象に処方され、それは抗がん効果が通常得られる量である。本発明のChk-1阻害剤およびDNA損傷抗がん剤は、対象に対して、同じ医薬組成物の部分としてあるいは別の医薬組成物として、共に処方することができる。別の医薬組成物として処方されるときには、本発明のChk-1阻害剤およびDNA損傷抗がん剤（および／または放射線療法）は、Chk-1阻害剤の効果拡大が保持される限り、同時または異なる時に処方できる。
【０１８１】
対象に処方した本発明のChk-1阻害剤化合物、ならびにDNA損傷抗がん剤および放射線処方の量は、疾病のタイプおよび程度または条件により、および一般的健康、年齢、性別、体重および薬物耐性のような、対象の特性による。当業者であれば、これらおよびその他の要因に応じて適切な処方量を決定できる。一般に使用される抗がん剤および放射線療法の効果的な投与量は、当業者にはよく知られている。
【０１８２】
本化合物は一般に、そのような処方の必要な対象、たとえばヒトまたは動物の患者、好ましくはヒトに対して処方される。
【０１８３】
化学式(I)の化合物の典型的な1日の処方は、体重1キログラム当り100ピコグラムから100ミリグラム、より典型的には体重1キログラム当り5ナノグラムから25ミリグラム、およびより普通には体重1キログラム当り10ナノグラムから15ミリグラム（例、10ナノグラムから10ミリグラム、およびより典型的には1キログラム当り1マイクログラムから1キログラム当り20ミリグラム、たとえば1マイクログラムから1キログラム当り10ミリグラム）の範囲とすることができるが、必要があれば処方を増減できる。本化合物は毎日処方することができ、または反復処方たとえば2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、14日、21日または28日ごとに処方することもできる。
【０１８４】
1つの特定の処方スケジュールでは、患者は毎日1時間化合物の点滴を10日まで、特に1週間5日まで受け、この治療は2週間から4週間のように望ましい間隔で、特に3週間に1回の間隔で、反復される。
【０１８５】
より特定すると、患者は毎日1時間化合物の点滴を5日間受け、この治療は3週間に1回反復される。
【０１８６】
別の特定の処方スケジュールでは、患者は30分超1時間までの点滴を1回受け、その後たとえば1時間から5時間、たとえば3時間といった様々な長さのメンテナンス点滴を受ける。
【０１８７】
さらに特定の処方スケジュールでは、患者は12時間から5日間の連続点滴を受け、特に24時間から72時間の連続点滴を受ける。
【０１８８】
しかし、最終的には処方される化合物の量と組成物のタイプは、治療される疾病の性質または生理学的条件に対応したものになる。
【実施例】
【０１８９】
本発明は、以下の実施例で述べられる特定の実施形態を参照して説明されるが、それに限定されない。
【０１９０】
実施例では以下の略語が用いられる。
DCM     ジクロロメタン
DMSO    ジメチルスルホキシド
EtOAc   酢酸エチル
IPA     イソプロピルアルコール
MeOH    メタノール
NMR     核磁気共鳴
RT      室温
SiO2    シリカ
TEA     トリエチルアミン
THF     テトラヒドロフラン
【０１９１】
プロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、別段の記載がなければBruker 400の装置を400 MHz、DMSO-d6 またはMeOH-d4 （表示の通り）、27℃で運用して測定したもので、以下の通り記録されている。化学シフト δ/ppm（プロトン数、多重度は s=単結合、d=二重結合、t=三重結合、q=四重結合、m=多重結合、br=広幅）残留プロトン性溶媒を内部参照として使用した。
【０１９２】
液体クロマトグラフィーおよび質量分析は、以下に定めるシステムおよび操作条件で行なった。異なる同位体の原子が存在し単一質量が引用されているところでは、化合物に引用されている質量は、モノアイソトピック質量である（すなわち 35Cl; 79Br等）。
【０１９３】
LC/MS 条件
試料は、Waters 2795 Alliance HT HPLC、Micromass ZQ質量分析計、およびWaters 996 フォトダイオードアレイUV検出器を各1台用いて、逆相HPLC-MSにより分析した。LC-MSでは、以下のようにエレクトロスプレーイオン化および2つの異なるクロマトグラフィーシステムの1つを用いた。
【０１９４】
溶媒
C = 2.5L の水の中のギ酸アンモニウム1.58g + 2.5mL のアンモニア溶液
D = アセトニトリル2.5L + 溶媒 C 132mL (5%) + 2.5mL アンモニア溶液
【０１９５】
クロマトグラフィー
カラム    Phenomenex Gemini C18、5um、4.6 x 30mm
注入量    5 μL
UV 検出  220から400 nm
カラム温度  35 °C
【０１９６】
【表３】
2009539956.tif 000021
【０１９７】
【表４】
2009539956.tif 000022
【０１９８】
実施例 1
1-[5-クロロ-2-(3-ジメチルオキシアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-ピラジン-2-イル-尿素
1A. 5-クロロ-2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミン
【化１７】
2009539956.tif 000023
【０１９９】
IPA (75 ml)内のナトリウムメトキシド (3.9 g)およびトルエン (75 ml) の混合物に2-アミノ 4-クロロフェノール (5 g) を加えた。  (3-クロロ-プロピル)-ジメチル-アミン塩酸塩 (5.5 g) を付加し、反応混合物を還流温度 (100℃) で5時間加熱した。完了後、減圧して溶媒を除去し、残留物をエーテル (2×50 ml) で抽出した。結合した有機抽出物は硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。減圧して溶媒を除去し残留物を析出し、それをさらにカラムクロマトグラフィー (SiO2, 89:3:8 EtOAc:TEA:MeOH) で精製し、求める生成物4.2gを得た (53%)。
【０２００】
1B. アジ化ピラジン-2-カルボニル
【化１８】
2009539956.tif 000024
【０２０１】
ジフェニルホスホリルアジド (8.6 g) を滴下しながら、THF (30 ml) およびTEA (9 ml) にピラジン-2-カルボン酸 (3 g) を入れた溶液に加えられ、得られた反応混合物は室温で2時間攪拌された。完了後、減圧してTHFを除去し残留物を析出し、それをさらにカラムクロマトグラフィー (SiO2, 勾配度 10-40 % EtOAc/n-hexane) で精製し、求める生成物2.5gを得た (70%)。
【０２０２】
1C. 1-[5-クロロ-2-(3-ジメチルオキシアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-ピラジン-2-イル-尿素
【化１９】
2009539956.tif 000025
【０２０３】
トルエン (25 ml) 中のアジ化ピラジン-2-カルボニル (2.5 g) および5-クロロ-2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミン (7.1 g) を窒素雰囲気中で5分間還流した (110℃) 。完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧してトルエンを除去した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、求める生成物 (2.7g, 30%) を得た。
【０２０４】
N.M.R. (DMSO) δ  10.49 (s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.3 (s, 6H), 2.12-2.06 (m, 2H)LC/MS 持続時間：i sw;  2.90 E S+: 350
1D. N-ベンジリデン-ベンゼンスルホンアミド
【化２０】
2009539956.tif 000026
【０２０５】
メタノール (150 ml) 中の塩化ベンゼンスルホニル (10 g) 溶液を0℃に冷却し、その反応混合物にアンモニアガスを15分間超吹き込んだ。その反応混合物をさらに室温で1晩攪拌した。完了後、減圧してメタノールを除去し、水 (100 ml) を加えた。その反応混合物を酢酸エチル (2×100 ml) で抽出した。結合した有機抽出物は硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒を減圧して除去しベンゼンスルホンアミド8.6グラムを得た (96%)。そのベンゼンスルホンアミド (2 g) を取り出し、ベンズアルデヒド (1.34 g)、アンベルリストレジン (0.2 g) およびモレクラルシエベス (2 g) と共に乾燥トルエン (20 ml) に投じ、30分（水分放出が止まるまで）還流 (110℃) した。反応混合物は室温まで冷却され（攪拌なし）Celite(R)層を通して濾過し、トルエン (40 ml) で洗浄した。最後にそのトルエンを減圧下で除去し残留物を得て、冷蔵庫で30分保存して得た固形物をn-ペンタン (20 ml) と粉砕し、濾過して15〜20分乾燥させ、求める生成物 (2.5g, 89%) を得た。
【０２０６】
1E. 2-ベンゼンスルホニル-3-フェニル-オキサジリジン
【化２１】
2009539956.tif 000027
【０２０７】
N-ベンジリデン-ベンゼンスルホンアミドを、重炭酸ナトリウム (12.5 ml) およびN-ベンジル-N,N-ジエチルエタンアミニウムクロリド (0.25 g) と共に 0℃まで冷却した。クロロホルム (22.5 ml) に入れた3-クロロ過安息香酸 (3 g) を反応混合物に15分超0℃で滴下して加え、1時間攪拌し続けた。完了後、その有機物層を分離し、水 (20 ml)、10% Na2SO3 溶液 (20 ml)、飽和NaHCO3 (20 ml) および飽和NaCl (20 ml) で洗浄した。その有機層は炭酸カリウムの上で乾燥させ、濾過し、クロロホルムを減圧して除去した（40℃ 未満）。粗生成物はn-ペンタン (5 ml) で処理され、それにより生成された固形物を濾過した。この固形物をさらに酢酸エチル (14 ml) と共に粉砕し、n-ペンタン (14 ml) で1晩冷蔵庫で熟成させた。その結果得た混合物は濾過および乾燥され、表題の化合物 (1.4g, 48%) を得た。
【０２０８】
1F. N-メチル-[3-[4-クロロ-2-(ピラジン-3-イル-ウレイド)]-フェノキシ]プロピルアミン-N-オキシド
【化２２】
2009539956.tif 000028
【０２０９】
DCM (3 ml) に溶かした2-ベンゼンスルホニル-3-フェニル-オキサジリジン (0.24 g) を-20℃に冷却し、1-[5-クロロ-2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-ピラジン-2-イル-尿素 (0.3 g) を滴下でDCM (6 ml) に加えた。その反応混合物をさらに30分 - 20℃で攪拌した。完了後、DCMを減圧下で除去し、残留物をアセトン (3×3 ml) で洗浄し表題の化合物を得た。
【０２１０】
N.M.R. (DMSO) δ 11.03 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.3-8.28 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.37-2.31 (m, 2H) LC/MS rt 1.93   ES+ 366.
【０２１１】
実施例 2
2A. (5-メチル-ピラジン-2-イル)-カルバミン酸フェニルエステル
【化２３】
2009539956.tif 000029
【０２１２】
ピリジン (50 ml)に5-メチル-ピラジン-2-イルアミン (10 ミリモル) を溶かした溶液にDMAP (5%) を加え、それをさらにクロロギ酸フェニル (1.2 eq) で処理し、室温で1晩攪拌して反応させた。その混合物を100gの氷に加えて沈殿物を濾過し、水洗して乾燥させ、表題の化合物を得た。
【０２１３】
2B. 1-[5-クロロ-2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素
【化２４】
2009539956.tif 000030
【０２１４】
2Aの化合物 (1 ミリモル) をジオキサン (3 ml) に溶かし、5-クロロ-2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミン (1.0 ミリモル) を加えた。その混合物をマイクロ波照射により120℃で15分加熱し、その後室温に冷却した。その沈殿物を濾過し、ジエチルエテルで洗浄して乾燥させ、表題の化合物を得た。
【０２１５】
2C. 1-[5-クロロ-2-(3-ジメチルオキシアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-尿素
【化２５】
2009539956.tif 000031
【０２１６】
2Bの化合物(100 mg)をDCM (5ml)に懸濁させ、室温にて2-ベンゼンスルホニル-3-フェニル-オキサジリジン (1.2 eq)で処理した。その反応化合物を1晩攪拌し、沈殿物を濾過し、洗浄（DCMおよびジエチルエテル）し乾燥させ、表題の化合物を得た。N.M.R. (DMSO) δ 11.20 (br s, 1H), 11.05 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.22 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (quint, 2H).  LC/MS rt 1.92 ES+ 380.
【０２１７】
実施例 3
1-[5-クロロ-2-(3-ジメチルオキシアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(5-シアノ-ピラジン-2-イル)-尿素
3A. (5-シアノ-ピラジン-2-イル)-カルバミン酸フェニルエステル
【化２６】
2009539956.tif 000032
【０２１８】
表題の化合物が、実施例2Aに述べたプロトコルに従い2-アミノ-5-シアノピラジンおよびフェニルクロロホルマートから得られた。
【０２１９】
3B. 1-[5-クロロ-2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(5-シアノ-ピラジン-2-イル)-尿素
【化２７】
2009539956.tif 000033
【０２２０】
化合物3Aを実施例2Bに述べたプロトコルに従い5-クロロ-2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミンと反応させ、表題の化合物が得られた。
【０２２１】
3C. 1-[5-クロロ-2-(3-ジメチルオキシアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(5-シアノ-ピラジン-2-イル)-尿素
【化２８】
2009539956.tif 000034
【０２２２】
化合物3Bを、実施例2Cに述べたプロトコルに従い、2-ベンゼンスルホニル-3-フェニル-オキサジリジンとN-酸化させ、表題の化合物が得られた。N.M.R. (DMSO) δ 11.31 (br s, 1H), 9.37 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 2.29-2.11 (m, 2H).  LC/MS rt 2.19 ES+ 391
【０２２３】
実施例 4
1-[5-クロロ-2-(3-ジメチルオキシアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-尿素
4A. (5-シアノ-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸フェニルエステル
【化２９】
2009539956.tif 000035
【０２２４】
表題の化合物が、実施例2Aに述べたプロトコルに従い2-アミノ-5-シアノピリジンおよびフェニルクロロホルマートから得られた。
【０２２５】
4B. 1-[5-クロロ-2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-尿素
【化３０】
2009539956.tif 000036
【０２２６】
化合物4Aを実施例2Bに述べたプロトコルに従い5-クロロ-2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニルアミンと反応させ、表題の化合物が得られた。
【０２２７】
4C. 1-[5-クロロ-2-(3-ジメチルオキシアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-尿素
【化３１】
2009539956.tif 000037
【０２２８】
化合物4Bを、実施例2Cに述べたプロトコルに従い、2-ベンゼンスルホニル-3-フェニル-オキサジリジンとN-酸化させ、表題の化合物が得られた。N.M.R. (DMSO) δ 11.32 (br s, 1H), 11.11 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.30-2.25 (m, 2H).  LC/MS rt 2.14 ES+ 390
【０２２９】
実施例 5
1-[5-クロロ-2-(1-メチル-1-オキシ-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-(5-シアノ-ピラジン-2-イル)-尿素
5A. 1-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(5-シアノ-ピラジン-2-イル)-尿素
【化３２】
2009539956.tif 000038
【０２３０】
2-アミノ-4-クロロ-フェノール (1.0 ミリモル) および (5-シアノ-ピラジン-2-イル)-カルバミン酸フェニルエステル (1.0 ミリモル) をジオキサン (4 ml) 中でマイクロ波照射により140oCで30分加熱した。一旦室温に冷却し、その沈殿物を濾過しジエチルエテルで洗浄しさらに乾燥させ、表題の化合物 270 mg (収率93%)を得た。
【０２３１】
5B. 1-[5-クロロ-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-(5-シアノ-ピラジン-2-イル)-尿素
【化３３】
2009539956.tif 000039
【０２３２】
1-メチル-ピペリジン-4-オール (0.55 ミリモル)、トリフェニルホスフィン (0.55 ミリモル)、DIAD (0.55 ミリモル) および5A (0.5 ミリモル)をTHF (3 ml) に攪拌して加え、室温で1晩置く。次いでその反応混合物を濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィーで濃度勾配0-10%の飽和NH3/MeOHおよびDCMを用いて精製し、表題の化合物を得た(31 mg、収率16% )。
【０２３３】
5C. 1-[5-クロロ-2-(1-メチル-1-オキシ-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-(5-シアノ-ピラジン-2-イル)-尿素
【化３４】
2009539956.tif 000040
【０２３４】
化合物5Bを、実施例2Cに述べたプロトコルに従いN-酸化させ、表題の化合物が得られた。N.M.R. (DMSO) δ 11.76 (br s, 1H), 10.23 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.20 (br d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 3.53-3.11 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 2H) LC/MS rt 2.05 ES+ 403
【０２３５】
生体活動
実施例 6
Chk-1 キナーゼ阻害活動
本発明のN-オキシド化合物およびその第三アミン前駆体について、Chk-1 キナーゼに対する活動が試験された。
【０２３６】
Chk-1分析が、以下に述べるプロトコルに従って、Upstate Ltd, Gemini Crescent, Dundee Technology Park, Dundee, DD2 1SW, UKで行なわれた。
【０２３７】
最終反応で、25 μlの量のCHK1 (h) (5-10 mU)を、8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、200 mM KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR、10 mM MgAcetateおよび[γ-33P-ATP] （比放射能約500 cpm/pmol、濃度は指定による）でインキュベートする。反応はMgATP混合物を添加することで開始する。室温で40分インキュベートした後、3%リン酸溶液を5 μl加えると反応は停止する。次に反応混合物の10 μlをP30 フィルターマットに滴下して、75mMのリン酸中で5分間3回およびメタノールで1回洗浄し、その後乾燥しシンチレーション計数をした。
試験をした各合成物のIC50 値は下の表3に示す。
【０２３８】
実施例 7
hERG結合活動
本発明のN-オキシド化合物およびその第三アミン前駆体の能力について、以下に述べる分析で試験された。
【０２３９】
修正を加えたHEPES pH 7.4の緩衝液の中で、標準的な技術を用いて膜組織を用意するために、ヒトのカリウムチャンネルhERGをコードした1つのプラスミドを移入したヒトの組み換えHEK-293細胞が用いられた。膜組織のアリコート10 μgを、様々な濃度の試験化合物の中に入れ、1.5 nM [3H] のアステミゾールと共に、60分25 ℃でインキュベートした。その後膜組織を濾過し3回洗浄し、その濾過フィルターを計測して特異的な結合をしている [3H] アステミゾールを決定した。計測により、試験化合物の結合の度合い、および場合によっては試験化合物の IC50 の値を決定した。
結果は下の表3に示してある。
【０２４０】
実施例 8
機能的 hERG分析
本発明のN-オキシド化合物およびその第三アミン前駆体について、hERG阻害活動をZhou Z, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Biophys J. 1998 Jan;74(1):230-41の方法を用いて試験した。
【０２４１】
試験化合物について、hERGカリウムチャンネルを安定的に示しているHEK-293細胞の5ポイント用量反応曲線の三重検定をした。カリウム電流を、パッチクランプ法を用い、Molecular Devices社のPatch Express 7000により測定した。hERGチャンネルを、2秒パルスにより-80 mVの保持電位から+20 mVに活性化し、ピークテール電流を -50 mVに再分極したときに記録した。この電圧クランプパルスのプロトコルを、試験中継続的に実施した（搬送媒体コントロール、試験化合物、ウォッシュアウト、およびポジティブコントロールの追加）。パルス間隔を15秒とし、不活性化からの回復の時間をとった。試験化合物は細胞と共に、電流が標準偏差0.01で定義される安定レベルに達するまで3-8分インキュベートした。最後の試験化合物の集合が試験された後、試験化合物を3分間細胞外溶液で連続灌流し、その後ポジティブコントロール (10 uM シサプリド) を実施した。ポジティブコントロールで100%の阻害ができないときには、その実験は放棄した。
【０２４２】
試験化合物は、試験する最大濃度の1000倍の100%のDMSOで希釈し、ボルテックスし、超音波分解した。目視により化合物が完全に可溶化したことを確認した。試験化合物は、すべての試験対象について、最終濃度の1000倍として、100% DMSOのガラスバイアルの中で希釈され、試験をしてボルテックスした。次に試験化合物は、細胞外溶液に1:1000で希釈され、ボルテックスして試験用の最終濃度にした。最終DMSO濃度は、試験化合物、搬送媒体（ネガティブ）コントロール、および細胞外溶液内のシサプリド（ポジティブ）コントロールのすべての集合で0.1%であった。使用した溶液の組成は以下の通りである。
細胞内溶液(mM)：  KCl 130,EDTA 5, MgCl2 5, HEPES 10, Na-ATP 5, pH=7.2
細胞外溶液(mM)：  NaCl 137, KCl 4, CaCl2 1.8, MgCl2 1, Dextrose 11, HEPES 10, pH=7.4
搬送媒体： 0.1% DMSO
各合成物のIC50 値は下の表3に示す通りである。
【表５】
2009539956.tif 000041
【０２４３】
表3の結果は、N-オキシドの形成によりChk-1に対する作用が若干低下するものの、N-オキシドにはそれぞれがマイクロモル以下の範囲でそれでもまだ阻害剤となる可能性があることを示している。しかし重要なことは、N-オキシド化合物はすべて、前駆体第三アミンよりもChk-1活動およびhERG活動の分離がずっと大きいことである。
【０２４４】
実施例 9
SN38のDNA損傷効果に対するHT29細胞の感作
抗がん剤の多くは、DNA損傷を発生させてその抗がん効果を達成するが、そのような薬品への耐性が非常に大きな問題となり得る。チェックポイント経路活性化は、細胞周期を止め修復の時間を与え、かつ修復を可能にする遺伝子の複写を誘発するために重要であるが、その調節を通じて細胞周期進行が阻害され、それにより細胞死が即時に生じないことが、薬剤耐性が生じる機構の１つである。Chk-1キナーゼはチェックポイント停止の調節に関与しているが、Chk-1の活動を阻害することによりチェックポイント停止を阻止することが可能になり、それによりDNA修復完了前に有糸分裂を生起させDNA損傷剤の活動を拡大することができる。
【０２４５】
DNA損傷化合物である7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン(SN38)は、抗がん剤イリノテカンの活性代謝物で、HT29細胞の中で細胞の成長を阻害するものであるが、そのSN38の成長阻害能力に本発明の化合物が及ぼす感作効果をテストする試験を実施した。
【０２４６】
細胞成長阻害は、アラマーブルー試験を用い、生細胞のレザズリンをその蛍光生成物であるレゾルフィンに分解する能力に基づいて測定した。細胞株はECACC (European Collection of cell Cultures)のものによることができる。
【０２４７】
化合物Y (SN38)と併用した本発明の化合物（化合物X）の効果を以下の技術を用いて検査した。
【０２４８】
図１のように、HT29ヒト細胞株を96ウェルプレートにウェル当り3000細胞の密度で播種し、化合物の追加または搬送媒体コントロール(C)の前に、16-24時間培養した。
【０２４９】
化合物を同時に72時間にわたり加え、その後10% (v/v)のアラマーブルーを加えてさらに6時間インキュベートし、励起535 nMで検出波長590 nMの蛍光生成物が測定された。
【０２５０】
投与量を変えて化合物Xを加えた化合物Y (SN38)についてIC50 を測定した。化合物Xが無効量ある中でIC50 がシフトダウンしたときに、相乗効果が生じたと見なされた。化合物Xと化合物Yの両方に対する反応が、2つの個別化合物の合計に等しい効果となったときに、相加性があると見なされた。拮抗作用は、2つの化合物の反応が2つの個別化合物の合計未満のときにIC50 を上方にシフトさせるような効果、と定義された。
【０２５１】
結果は下の表4に示してある。
【表６】
2009539956.tif 000042
【０２５２】
表4のデータは、本発明の化合物が、SN-38の作用により生じたDNA損傷に対してHT29細胞培養を感作させることを示している。この感作は、G2/M破棄とp53で停止した細胞の感作につながるChk-1阻害の関与する機構と軌を一にするものである。本発明の化合物の感作はHT29細胞を用いて例示されているが、この感作はこのような細胞に限られるものではなく、本発明の化合物によってその他のタイプの細胞（例、p53で停止した細胞のようなタイプ）もDNA損傷剤に対して感作することが予想される。そのような細胞タイプの例には、Colo205、SKMel28、H322、OvCar3、MDA MB231 & U373MGを含む。
【０２５３】
実施例 10
キナーゼ選択スクリーン
実施例1Fの化合物は、その他の多くのキナーゼに対して試験され、その結果は下の表5に示してある。
【表７】
2009539956.tif 000043
【０２５４】
その結果、実施例1Fの化合物は、CHK2、FGFR1およびFlt3を除くと、他のキナーゼのほとんどに対して、概ね不活性か、わずかの活性しかないことが示された。
【０２５５】
製剤処方
実施例 11
(i) 錠剤製剤
化学式(I)の化合物を含む錠剤組成物を、当該化合物50 mg、希釈剤としてのラクトース (BP) 197 mg、および潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム3 mgを混合し、知られている方法で錠剤に圧縮成形して、準備した。
【０２５６】
(ii) カプセル製剤
カプセル製剤は、化学式(I)の化合物100 mgとラクトース100 mgを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに封入して、準備した。
【０２５７】
(iii) 注射用製剤 I
非経口の注射投与用の組成物は、化学式(I)の化合物（例、塩化物）を10%のプロピレングリコールを含む水に溶解して得ることができ、重量比1.5 %の濃度の活性化合物となる。次に当該溶液を濾過して滅菌し、アンプルに封入する。
【０２５８】
(iv) 注射用製剤 II
化学式(I)の化合物（例、塩化物）(2 mg/ml) をマンニトール (50 mg/ml)と共に水に溶かして非経口の注射用の組成物を準備し、濾過滅菌し1 mlのバイアルまたはアンプルに封入する。
【０２５９】
(v) 注射用製剤 III
注射または点滴による静脈投与用の製剤は、化学式(I)の化合物（例、塩化物）を水に20 mg/mlの割合で溶かして準備することができる。その後バイアルを密封してオートクレーブで滅菌する。
【０２６０】
(vi) 注射用製剤 IV
注射または点滴による静脈投与用の製剤は、緩衝剤（例、0.2 MアセテートpH 4.6）を含む水に、化学式(I)の化合物（例、塩化物）を0.2 mg/mlの割合で溶かして、準備することができる。その後バイアルを密封してオートクレーブで滅菌する。
【０２６１】
(vii) 皮下注射製剤
皮下投与用組成物は、化学式(I)の化合物と医薬品グレードのコーンオイルを混合し、濃度5 mg/mlとする。組成物を滅菌し適切な容器に充填する。
【０２６２】
(viii) 凍結乾燥製剤
化学式(I)の化合物のアリコートを50 mlのバイアルに入れ凍結乾燥する。凍結乾燥中、化合物は(-45 ℃)でワンステップ法を用いて凍結される。温度をアニーリングのため-10 ℃に上げてから、凍結のため-45 ℃に下げ、その後第1次乾燥を+25 ℃で約3400分行ない、その後第2次乾燥を温度を50 ℃に上げて行なう。第1次乾燥および第2次乾燥中の圧力は80ミリトールに設定する。
【０２６３】
均等物
上記実施例は本発明の説明のために示されたもので、本発明の範囲を限定すると解釈されてはならないものとする。上に述べ実施例に示した本発明の特定の実施形態について、本発明の基本原則から逸脱せず、様々な修正および変更が可能であることは、たやすく明らかになる。そのような修正および変更はすべて、本出願に包含されることを意図している。
【図１】
2009539956.tif 000055
【国際調査報告】
2009539956.tif 000056
2009539956.tif 000057
2009539956.tif 000058
2009539956.tif 000059