(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１からＲ８、Ｘ、Ｙ、ｍ、及びｎは明細書及び請求項に定義したとおりである）で示される新規ピリドピリミジノン誘導体ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルに関する。これらの化合物は、ＨＭ７４Ａアゴニストであり、医薬として使用することができる。
2009537588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３】
2009537588.tif 000016
［式中、
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０もしくはＮ（Ｒ９）ＳＯ２であるか、又はｍが、１、２もしくは３である場合には、Ｘはまた、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９であることもでき；
Ｙは、単結合であるか、又はｎが、１、２、３、４、５もしくは６である場合には、Ｙはまた、Ｏであることもでき；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、フルオロ、低級アルキル、もしくはフルオロ低級アルキルであるか、又はＲ４とＲ５は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ４−Ｒ５−は、−（ＣＨ２）２〜６−であるか、又はＲ６とＲ７は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ６−Ｒ７−は、−（ＣＨ２）２〜６−であり；
Ｒ８は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２Ｃ（Ｏ）、ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）、ＮＨ２ＳＯ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）ＳＯ２、Ｎ（低級アルキル）２ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、シアノ及びフェニルからなる群より独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されており、該フェニルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ低級アルキルからなる群より独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｍ＋ｎは、１以上である］で示される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【請求項２】
Ｘが、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９もしくはＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であるか、又はｍが、１、２もしくは３である場合には、Ｘはまた、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９であることもでき；
Ｙが、単結合であるか、又はｎが、１、３、４、５もしくは６である場合には、Ｙがまた、Ｏであることもでき；
ここで、Ｒ９及びＲ１０が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であり、Ｒ９及びＲ１０が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜２のいずれか記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）又はＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ９が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２であり、Ｒ９が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが単結合である、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＯである、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、水素、ハロゲン又は低級アルキルである、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素、メチル又はフルオロである、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、ブチル、フルオロ、クロロ又はブロモである、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素又は低級アルキルである、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、水素である、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールが、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、又はフェニルからなる群より独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されており、該フェニルは、ハロゲンで場合により置換されている、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、フェニル又はナフチルであり、該フェニルが、ハロゲン又は低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基１〜２個で場合により置換されている、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が、フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルである、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル又は５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルである、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが、０又は１である、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが、０、１、２、３又は４である、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９及びＲ１０が、水素である、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物。
【請求項２１】
２−ベンジルオキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−フェノキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（５−フェニル−ペンチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−エチル−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−フェネチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（６−フェニル−ヘキシル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−ｐ−トリルオキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２，３−ジメチル−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−メチル−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−フェニル−ブチルアミド、
６−ブロモ−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−ブロモ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−フェニル−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−フェニル−ブトキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−ピリジン−３−イル−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−フェノキシ−エトキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−フェノキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−フェネチルオキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−ペンチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−ｐ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−ｍ−トリル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−ベンジル−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ウレア、
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−ｐ−トリルオキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−ｏ−トリルオキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル、
２−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−ｍ−トリルオキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−ｏ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−フェネチルオキシ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（６−フェニル−ヘキシルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、及び
（６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステルからなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【請求項２２】
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−メチル−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、
２−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−フェノキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、及び
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンからなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【請求項２３】
６−クロロ−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド、
２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−アセトアミド、
２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−フルオロ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
Ｎ−（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、
７−フルオロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
５−メチル−２−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−（３−フェノキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−５−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−フルオロ−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド、
３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド、
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−フルオロ−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−ｍ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド、
（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−ｍ−トリル−プロピオンアミド、
７−フルオロ−２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
６−クロロ−２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−ブチル−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−ブチル−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−シクロプロピル−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミド、及び
２−（３−クロロ−フェニル）−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミドからなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【請求項２４】
６−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド、
６−クロロ−２−（３−フェノキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−ブチル−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、及び
２−（２−フルオロ−フェニル）−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミドからなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
【化１４】
2009537588.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、Ｘ及びＹは、請求項１〜２４のいずれかに定義されたとおりである］で示される化合物を、分子内縮合により式（Ｉ）で示される化合物に変換することを含む方法。
【請求項２６】
請求項２５記載の方法により製造される、請求項１〜２４のいずれか記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれか記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
治療活性物質として使用されるための、請求項１〜２４のいずれか記載の化合物。
【請求項２９】
ＨＭ７４Ａアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用されるための、請求項１〜２４のいずれか記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２４のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＨＭ７４Ａアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防、特に、高レベルの脂質、高レベルのコレステロール、アテローム硬化性疾患、脂質代謝異常、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、損傷されたもしくは改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、ぜん息、関節炎、大腸炎、膵臓炎、及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防の方法。
【請求項３１】
ＨＭ７４Ａアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３２】
高レベルの脂質、高レベルのコレステロール、アテローム硬化性疾患、脂質代謝異常、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、損傷されたもしくは改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、ぜん息、関節炎、大腸炎、膵臓炎、及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３３】
ＨＭ７４Ａアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３４】
高レベルの脂質、高レベルのコレステロール、アテローム硬化性疾患、脂質代謝異常、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、損傷されたもしくは改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、ぜん息、関節炎、大腸炎、膵臓炎、及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３５】
本明細書の先に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2009537588.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０もしくはＮ（Ｒ９）ＳＯ２であるか、又はｍが、１、２もしくは３である場合には、Ｘはまた、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９であることもでき；
Ｙは、単結合であるか、又はｎが、１、２、３、４、５もしくは６である場合には、Ｙはまた、Ｏであることもでき；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、フルオロ、低級アルキル、もしくはフルオロ低級アルキルであるか、又はＲ４とＲ５は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ４−Ｒ５−は、−（ＣＨ２）２〜６−であるか、又はＲ６とＲ７は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ６−Ｒ７−は、−（ＣＨ２）２〜６−であり；
Ｒ８は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２Ｃ（Ｏ）、ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）、ＮＨ２ＳＯ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）ＳＯ２、Ｎ（低級アルキル）２ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、シアノ及びフェニルからなる群より独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されており、該フェニルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ低級アルキルからなる群より独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｍ＋ｎは、１以上である］で示されるピリドピリミジノン誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルに関する。
【０００４】
更に本発明は、上記化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬製剤、及び医薬製剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００５】
冠動脈性心臓疾患（ＣＨＤ）は、依然として西洋諸国での主たる死亡原因である。米国においては、１，３２０万人又は人口の４．８５％が発症しており、１２０万人が新たに発症するか、又は再発し、一年間で約５０万人が死亡している（America Heart Association, Statistics for 2001）。該疾患は、複数の確立された危険因子、例えば、年齢、性別、血中脂質、血圧、喫煙、糖尿病、ならびに過体重及び肥満の指標とされるボディーマスインデックス（ＢＭＩ）に影響を受ける。National Cholesterol Education Program(NCEP) Adult Treatment Panel IIIは、ＣＨＤの独立した危険因子として、高血漿レベルの低比重リポ蛋白質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ≧１６０mg/dL）、及び低レベルの高比重リポ蛋白質（ＨＤＬ）コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ≦４０mg/dL）を定義している。多くの前向き疫学研究から、低レベルのＨＤＬ−Ｃは、心臓疾患の有意な独立的危険因子であり、一方、≧６０mg/dL（≧１．５５mmol）の高レベルＨＤＬ−Ｃは、ＣＨＤの防御的役割を有することが示された。
【０００６】
ビタミンＢ錯体であるニコチン酸（ナイアシン）は、全種のリポ蛋白質に好適なプロファイルを有する脂質低下薬として、ほぼ４０年間用いられている。数多くの臨床試験から、ナイアシンの有益効果が示され、冠動脈疾患及び総死亡率の低下が実証された。ナイアシンは、現在入手できる、ＨＤＬを上昇させるための最も強力な薬剤である。ナイアシンの主な作用様式が、脂肪組織での脂質分解の阻害を介し、結果として血症及び肝臓中の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を低下させ、その結果超低比重リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）の産生を低下させることが提示され、総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、及びＬＤＬ−Ｃの低下が説明された。ＴＧ豊富なリポ蛋白質のレベルが低いと、コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）の作用時にＨＤＬ粒子の修飾が減少し、その結果、ＨＤＬの異化が減少する。肝臓によるリポ蛋白質ＡＩ−ＨＤＬ（ＬＰＡＩ−ＨＤＬ）粒子の取込みが直接阻害されることも提示され、ナイアシンの総ＨＤＬ上昇性が説明された（Jin et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17, 2020-2028）。
【０００７】
ナイアシンはまた、抗糖尿病性、抗血栓性及び抗炎症性も有することで、全般的な心臓保護作用に貢献する。ナイアシンの様々な機序（例えば、フィブリン溶解活性の強力な阻害剤であるリポ蛋白質（ａ）（Ｌｐ（ａ））の低下）が血栓を減少させるため、それは血清Ｌｐ（ａ）レベルを効果的に低下させるための現在認可された唯一の薬剤である（Carlson et al. J. Intern. Med. 1989, 226, 271-6）。炎症は、アテローム性硬化症の不可欠な成分で、マクロファージの補充によりプラークの発生促進及びプラークの安定性低下の両方を行うことで、心臓血管リスクを上昇させる。ナイアシンは、抗炎症性（例えば、Ｃ−反応性蛋白質（ＣＲＰ）レベルの低下）を有することが示唆された（Grundy et al. Arch. Intern. Med. 2002, 162, 1568-76）。複数の前向き研究から、心臓血管リスクとＣＲＰレベル（血管炎症の指標）との強力で直接的な相関が確立された。ナイアシンの広範な使用は、副作用（主として強力な皮膚潮紅）により妨げられてきた。
【０００８】
ＨＭ７４Ａ／ＨＭ７４（Ｇ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲ））は、ナイアシンの受容体として同定され、ナイアシン効果の仲介物質として提示された（Wise et al. J. Biol. Chem. 2003, 278(11)9869-9874及びSoga et al Biochem Biophys Res Commun 2003 303(1) 364-369）。裏づけとして、マウスにおいてＰＵＭＡ−Ｇ（ＨＭ７４Ａオルトログ）が欠失すると、血漿遊離脂肪酸及びトリグリセリドの低下に対するナイアシン効果が消失した（Tunaru et al. Nature Medicine 2003,(3)352-255）。
【０００９】
本発明の新規な化合物は、ＨＭ７４Ａに結合してそれを活性化するため、当該技術分野で公知の化合物より優れている。本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａに選択的であり、つまり該化合物は、ＨＭ７４よりもＨＭ７４Ａに大きな親和力を示す。本発明の化合物は、ニコチン酸に比較して、高い治療能力を有し、低い副作用を示すと予測される。本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。そのような疾患の例は、高レベルの脂質及びコレステロール、特に脂質代謝異常、低ＨＤＬコレステロール、アテローム硬化性疾患、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、敗血症、炎症性疾患（例えば、ぜん息、関節炎、大腸炎、膵臓炎及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症）、及び炎症成分を有する疾患（例えば、アルツハイマー病、又は損傷された／改善可能な認知機能）である。
【００１０】
他に記載されない限り、以下の定義は本明細書の発明を記載するために用いた様々な用語の意義及び範囲を例示及び定義するために示している。
【００１１】
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために用いられる。
【００１２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１３】
単独で、又は他の基と組み合わせて用いられる用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。以下に記載される低級アルキル基が、好ましいアルキル基である。
【００１４】
単独で、又は他の基と組み合わせて用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖又は直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基を例とする。
【００１５】
用語「フルオロ低級アルキル」は、フッ素で一置換又は多置換された低級アルキル基を指す。フルオロ低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
【００１６】
単独で、又は他の基と組み合わせて用いられる用語「アルケニル」は、オレフィン結合及び２０個まで、好ましくは１６個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を表す。用語「低級アルケニル」は、オレフィン結合及び７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖炭化水素残基、例えば２−プロペニルを指す。
【００１７】
単独で、又は他の基と組み合わせて用いられる用語「アルキニル」は、三重結合及び２０個まで、好ましくは１６個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を表す。用語「低級アルキニル」は、三重結合及び７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖炭化水素残基、例えば２−プロピニルを指す。
【００１８】
単独で、又は他の基と組み合わせて用いられる用語「アミノ」は、窒素原子を介して結合した第一級、第二級又は第三級アミノ基（第二級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を担持し、第三級アミノ基は同一もしくは異なるアルキルもしくシクロアルキル置換基を２個担持するか、又は窒素置換基２個と一緒になって環を形成している）を表し、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、又はピペリジノなど、好ましくは、第一級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、特にジメチルアミノを表す。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１０個、好ましくは炭素原子３〜７個、より好ましくは炭素原子３〜６個の一価炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを指す
【００２０】
用語「フルオロシクロアルキル」は、フッ素、好ましくはフッ素１〜４個で一置換又は多置換された、先に定義されたシクロアルキル基を指す。フルオロシクロアルキルの例は、例えば、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロプロピル、３−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、又は３，３−ジフロオロシクロペンチルである。
【００２１】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである、基：Ｒ’−Ｏ−を指す。
【００２２】
用語「フルオロ低級アルコキシ」は、基：Ｒ”−Ｏ−（式中、Ｒ”は、フルオロ低級アルキルである）を指す。フルオロ低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）ＣＨ−Ｏ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
【００２３】
単独で、又は組み合わせて用いられる用語「アリール」は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｈ、低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）、（低級アルキル）２ＮＣ（Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、（Ｈ、低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、（低級アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ低級アルキル、Ｈ２Ｎ−低級アルキル、（Ｈ、低級アルキル）Ｎ−低級アルキル、（低級アルキル）２Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｈ、低級アルキル）ＮＳＯ２、（低級アルキル）２ＮＳＯ２、シアノ、シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ低級アルコキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、場合により置換されたフェニル及び場合により置換されたヘテロアリールからなる群より独立して選択される置換基１〜５個、好ましくは１〜３個により場合により置換されていてもよい、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。他の可能な置換基は、例えば、ヒドロキシ、アミノ、ＮＯ２、ジオキソ低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル−ＮＨ、シクロアルキル、フェニル及びフェニルオキシである。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル及び場合により置換されたフェニルである。更にアリール基は、以下の記載及び特許請求の範囲に記載されたとおり置換されていてもよい。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される原子１、２又は３個を含んでいてもよい芳香族性５〜６員単環又は９〜１０員二環、例えば、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びキノリニルを指す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、オキサゾリル及びトリアゾリル、特にピリジニルである。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関して先に記載されたとおりの置換様式を場合により有していてもよい。更にヘテロアリール基は、以下の記載及び特許請求の範囲に記載されたとおり置換されていてもよい。
【００２５】
用語「薬学的に許容されるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換された式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルが、特に好ましい。用語「薬学的に許容されるエステル」は、更に、ヒドロキシ基が、無機酸又は有機酸（例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）により対応するエステルに変換され、生存する生物体に対して非毒性である式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容される塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物と、生理学的適合性のある鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸、又はリン酸）、又は有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、又はサリチル酸）との塩である。用語「薬学的に許容される塩」は、そのような塩を指す。式（Ｉ）で示される化合物は、更に、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩、例えば、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、及びトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容される塩」は、そのような塩も指す。酸の付加により得られる塩が、好ましい。
【００２７】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２８】
【化２】
2009537588.tif 000004
【００２９】
［式中、
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０もしくはＮ（Ｒ９）ＳＯ２であるか、又はｍが、１、２もしくは３である場合には、Ｘはまた、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９であることもでき；
Ｙは、単結合であるか、又はｎが、１、２、３、４、５もしくは６である場合には、Ｙはまた、Ｏであることもでき；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、フルオロ、低級アルキル、もしくはフルオロ低級アルキルであるか、又はＲ４とＲ５は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ４−Ｒ５−は、−（ＣＨ２）２〜６−であるか、又はＲ６とＲ７は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ６−Ｒ７−は、−（ＣＨ２）２〜６−であり；
Ｒ８は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２Ｃ（Ｏ）、ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）、ＮＨ２ＳＯ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）ＳＯ２、Ｎ（低級アルキル）２ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、シアノ及びフェニルからなる群より独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されており、該フェニルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ低級アルキルからなる群より独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｍ＋ｎは、１以上である］で示される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルに関する。
【００３０】
好ましいのは、式（Ｉ）：
【００３１】
【化３】
2009537588.tif 000005
【００３２】
［式中、
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、もしくはＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であるか、又はｍが、１、２もしくは３である場合には、Ｘはまた、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９であることもでき；
Ｙは、単結合であるか、又はｎが、１、３、４、５もしくは６である場合には、Ｙはまた、Ｏであることもでき；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、フルオロ、低級アルキル、もしくはフルオロ低級アルキルであるか、又はＲ４とＲ５は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ４−Ｒ５−は、−（ＣＨ２）２〜６−であるか、又はＲ６とＲ７は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ６−Ｒ７−は、−（ＣＨ２）２〜６−であり；
Ｒ８は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２Ｃ（Ｏ）、ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）、ＮＨ２ＳＯ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）ＳＯ２、Ｎ（低級アルキル）２ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、シアノ及びフェニルからなる群より独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されており、該フェニルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ低級アルキルからなる群より独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｍ＋ｎは、１以上である］で示される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルである。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は、それぞれ好ましく、生理学的に許容されるその塩は、それぞれ好ましく、薬学的に許容されるそのエステルは、それぞれ好ましいが、式（Ｉ）で示される化合物が、特に好ましい。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物は、不斉Ｃ原子を１個以上有することができ、それゆえ、鏡像異性体混合物、ジアステレーマー混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
【００３５】
好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｘが、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９もしくはＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であるか、又はｍが、１、２もしくは３である場合には、Ｘがまた、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９であることもでき；
Ｙが、単結合であるか、又はｎが、１、３、４、５もしくは６である場合には、Ｙがまた、Ｏであることもでき；
ここで、Ｒ９及びＲ１０が、先に定義されたとおりである、それらのものである。
【００３６】
好ましくは、Ｘは、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９もしくはＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９であるか、又はｍが、１、２もしくは３である場合には、Ｘはまた、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９であることもでき、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、先に定義されたとおりである。好ましくは、Ｙは、単結合であるか、又はｎが、１、３、４、５もしくは６である場合には、Ｙはまた、Ｏであることもできる。
【００３７】
先に記載された好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、Ｘが、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であり、Ｒ９及びＲ１０が、先に定義されたとおりである、それらのものである。好ましくは、Ｘは、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）又はＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏであり、Ｒ９は、先に定義されたとおりである。更に、Ｘが、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２であり、Ｒ９が、先に定義されたとおりであることが、好ましい。より好ましくは、Ｙは、単結合である。同じくより好ましくは、Ｙは、Ｏである。それぞれＸ及びＹに関して先に示された各基は、それぞれ好ましい実施形態を構成する。上述のＸ基は、左側で（ＣＲ４Ｒ５）ｍ基に結合し、右側で（ＣＲ６Ｒ７）ｎ基に結合している。
【００３８】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル又はシクロアルキルであり、好ましくは水素、ハロゲン又は低級アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。好ましくはＲ１は、水素、メチル又はフルオロであり、より好ましくは水素又はメチルである。好ましくはＲ２は、水素、メチル、エチル、ブチル、フルオロ、クロロ又はブロモであり、より好ましくは、水素、メチル又はブロモである。好ましくはＲ３は、水素である。
【００３９】
本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素又は低級アルキルである、それらのものである。好ましくはＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素である。場合により、ｍ又はｎが、１よりも大きい場合に、１個を超えるＲ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が、生じる。そのような場合、各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７は、同一又は異なっていてもよい。例えばｍが、３であり、Ｒ４及びＲ５が、水素又は低級アルキルである場合、基：−（ＣＲ４Ｒ５）３−は、例えば−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−であってもよい。更に、ｍ又はｎが、１よりも大きい場合、Ｒ４とＲ５、又はＲ６とＲ７の一方のみが、互いに結合して、シクロアルキルを形成していることが好ましい。
【００４０】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、又はフェニルからなる群より独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されており、該フェニルは、ハロゲンで場合により置換されている。好ましくはＲ８は、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ低級アルキルからなる群より独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されている。好ましくはＲ８は、フェニル又はナフチルであり、該フェニルは、ハロゲン又は低級アルコキシからなる群より独立して選択される置換基１〜２個で場合により置換されている。より好ましくはＲ８は、フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルである。別の好ましい化合物は、Ｒ８が、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル又は５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルである、それらのものである。
【００４１】
ｍが０又は１であることが、好ましい。更に、ｎが０、１、２、３又は４であることが、好ましい。それぞれｍ及びｎに関して先に示された各値の例は、それぞれ本発明の好ましい実施形態を、別の好ましい実施形態のいずれかと組合わせて構成する。Ｒ９及びＲ１０が水素である化合物も、好ましい。
【００４２】
特に、好ましい化合物は、各化合物として実施例に記載された式（Ｉ）で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容されるそのエステルである。好ましい置換基は、以下に示す特別な実施例のそれらのものである。
【００４３】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、
２−ベンジルオキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−フェノキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（５−フェニル−ペンチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−エチル−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−フェネチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（６−フェニル−ヘキシル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−ｐ−トリルオキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２，３−ジメチル−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−メチル−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−フェニル−ブチルアミド、
６−ブロモ−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−ブロモ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−フェニル−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−フェニル−ブトキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−ピリジン−３−イル−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−フェノキシ−エトキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−フェノキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−フェネチルオキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−ペンチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−ｐ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−ｍ−トリル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
１−ベンジル−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ウレア、
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−ｐ−トリルオキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−ｏ−トリルオキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル、
２−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−ｍ−トリルオキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−ｏ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−フェネチルオキシ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（６−フェニル−ヘキシルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、及び
（６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステルからなる群より選択されるそれらのもの、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルである。
【００４４】
式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物は、
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−メチル−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、
２−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−フェノキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、及び
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンからなる群より選択されるそれらのもの、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルである。
【００４５】
先に定義された別の好ましい化合物は、
６−クロロ−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド、
２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−アセトアミド、
２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−フルオロ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
Ｎ−（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、
７−フルオロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
５−メチル−２−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−（３−フェノキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−メチル−２−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−５−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−フルオロ−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド、
３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド、
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−フルオロ−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−クロロ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−ｍ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド、
（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−ｍ−トリル−プロピオンアミド、
７−フルオロ−２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
３−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
６−クロロ−２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−ブチル−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−ブチル−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−シクロプロピル−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミド、及び
２−（３−クロロ−フェニル）−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミドからなる群より選択されるそれらのもの、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルである。
【００４６】
先に定義された別の特に好ましい化合物は、
６−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド、
６−クロロ−２−（３−フェノキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
６−ブチル−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、及び
２−（２−フルオロ−フェニル）−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミドからなる群より選択されるそれらのもの、ならびに薬学的に許容されるその塩及びエステルである。
【００４７】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基で誘導体化されて誘導体を提供してもよく、それがインビボで親化合物に戻り得ることは理解されよう。
【００４８】
本発明は、更に先に定義された式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関し、該方法は、式（II）：
【００４９】
【化４】
2009537588.tif 000006
【００５０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、Ｘ及びＹは、請求項１〜１９のいずれかに定義されたとおりである］で示される化合物を、分子内縮合により式（Ｉ）で示される化合物に変換することを含む。
【００５１】
分子内縮合による式（II）で示される化合物から、式（Ｉ）で示される化合物への変換は、当業者に公知の方法により、例えば、還流までの高温で、溶媒（例えば、エタノール、メタノール、水又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウム、又は水酸化ナトリウムもしくはカリウム）を用いた塩基性条件下で、２−アルカロイルアミノニコチンアミド（Ｖ）を用いて実施し、式（Ｉ）で示される化合物を都合よく得ることができる。あるいは還流までの高温で、溶媒（例えばトルエン）中、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で酸性環化を利用することができる。
【００５２】
本発明は、先に記載された方法により製造される、先に定義された式（Ｉ）で示される化合物にも関する。
【００５３】
本発明の対象である式（Ｉ）で示される化合物は、実施例に示される方法又は類似の方法により、スキームＡ〜Ｃに概説されたとおり製造することができる。他に記載されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、先に記載されたとおりである。出発原料は、市販されるか、文献に記載されるか、又は当該技術分野で周知の方法により製造することができる。幾つかの例において、合成は、出発原料としてカルボン酸を必要とするが、それはスキームＥ〜Ｈに概説されたとおり製造することができる。
【００５４】
【化５】
2009537588.tif 000007
【００５５】
アルキル側鎖を含む３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉａ）（ｍ＝１〜３、又はｍ＝０かつＸ＝単結合である）は、複数の方法により製造することができる。一つの方法を、スキームＡに概説している。出発原料２−アミノ−３−シアノピリジン（II）又は２−アミノニコチン酸（III）は、市販されるか、文献に記載されるか、又は当業者に周知の方法により製造することができる。２−アミノニコチンアミド（IV）は、例えば、高温で適切な溶媒（例えば、水、メタノール又はエタノール）中、水酸化物イオンの供給源（例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム）及び触媒（例えば、Ｈ２Ｏ２）を用いて、加水分解ステップにより２−アミノニコチノニトリル（II）から製造することができる（ステップａ）。あるいは、２−アミノニコチンアミド（IV）は、溶媒（例えば、トルエン又はＣＨ２Ｃｌ２）中で塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いて対応する２−アミノニコチン酸（III）を対応する酸塩化物に、好ましくは還流条件下、変換し、続いて酸塩化物を溶媒（例えばＴＨＦ）中でＮＨ４ＯＨで処理することにより、製造することができる（ステップｂ）。その後、２−アミノニコチンアミド（IV）を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２）中、場合により塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、Huenig塩基、トリエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３又は水酸化アンモニウム）の存在下で、適宜活性化されたカルボン酸（例えば、カルボン酸塩化物、臭化物又は無水カルボン酸）と反応させると、２−アルカロイルアミノニコチンアミド（Ｖ）を得ることができ、それを精製ステップ（例えば、カラムクロマトグライフィー）をはじめとする通常の仕上げの後に単離することができる（ステップｃ）。活性化カルボン酸は、市販されるか、文献に記載されるか、又は当業者に周知の方法により製造することができる。［例えば、ＲＣＯＣｌ：１．ＲＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２、（ＣｌＣＯ）２、ＤＭＦ、室温；又は２．ＲＣＯ２Ｈ、塩化チオニル、還流、Ｒ＝（ＣＲ４Ｒ５）ｍＸ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＹＲ８を用いる］。最終ステップｄにおいて、例えば、還流までの高温で、溶媒（例えば、エタノール、メタノール、水又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウム、又は水酸化ナトリウムもしくはカリウム）を用いた塩基性条件下で、２−アルカロイルアミノニコチンアミド（Ｖ）を用いて分子内縮合を実施して、３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉａ）を得ることができる（ステップｄ）。あるいは、還流までの高温で溶媒（例えば、トルエン）中、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で酸性環化を利用することができる（ステップｅ）。
【００５６】
塩基の存在下で、２−アミノニコチンアミド（IV）をカルボン酸エステル（VI）（Ｒは、例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又は、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.に記載された別の適切な保護基である）と反応させること、例えば、周囲温度、ＴＨＦ中でメチルエステル（VI）（Ｒ＝Ｍｅ）をＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）で処理することにより、エーテル側鎖を有する３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉｂ）（ｍ≠０及びＸ＝０）を製造することができる（ステップｆ）。エステル（VI）は、市販されるか、文献に記載されるか、又はスキームＥ）〜Ｈ）に記載される方法（例えば、当該技術分野で公知の方法により、スキームＥ）のカルボン酸（III）又はスキームＦ）のカルボン酸（Ｖ）を、スキームＧ）の化合物（IV）又はスキームＨ）の化合物（III）をエステルにすることにより）、もしくは当業者に周知の方法により製造することができる。
【００５７】
保護されたアミン（VIII）（ｍ≠０、Ｒ９は、Ｈ又は保護基以外は先に記載されたいずれかの残基である）を、２−アミノニコチンアミド（IV）及び化合物（Ｉｂ）に非常に類似したカルボン酸エステル（VII）から製造することができる（ステップｇ）。あるいは類似の酸塩化物：ＣｌＣ（Ｏ）（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮ（Ｒ９）ＰＧをステップｃ）〜ｅ）に記載されたとおり２−アミノニコチンアミド（IV）と反応させると、化合物（VIII）を形成させることができる。アミン保護基を除去すると、アミン（IX）（Ｒ９は、先に記載されたとおりである）が得られる（ステップｈ）。アミンの保護及び脱保護の方法は、当業者に周知であり、文献、例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.に記載されている。例えば、好ましくは０℃〜周囲温度の温度で、ジクロロメタンのような溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下で、フタリルグリシルクロリドを２−アミノニコチンアミド（IV）と反応させ、続いてＤＭＦのような溶媒中、エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で高温で処理することにより、環化生成物（VIII）（Ｒ９とＰＧが一緒になってフタルイミドを形成している）を形成させることができる。フタロイル保護基の除去は、例えば、好ましくは高温で、エタノールのような溶媒中、ヒドラジンで処理して第一級アミン（IX）（Ｒ９＝Ｈ）を形成させることにより実行することができる。エステル（VII）及び対応する酸塩化物：ＣｌＣ（Ｏ）（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮ（Ｒ９）ＰＧは、市販されるか、文献に記載されるか、又は当業者に周知の方法により製造することができる。アミン（IX）を適宜活性化されたカルボン酸（Ｘ）と縮合すると、最終生成物（Ｉｃ）（ｍ≠０）を形成させることができる（ステップｉ）。活性化カルボン酸は、市販されるか、文献に記載されるか、又は当該技術分野で周知の方法により製造することができる。（例えば、カルボン酸塩化物：１．カルボン酸、ＣＨ２Ｃｌ２、（ＣｌＣＯ）２、ＤＭＦ、室温；又は２．カルボン酸、塩化チオニル、還流）。あるいは、例えば、０℃〜周囲温度の温度で、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサン）中、塩基（例えば、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下で、場合により４−ジメチルアミノピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）を用いることにより、カルボン酸（Ｘ）をインサイチューで活性化して、最終生成物（Ｉｃ）に転換することができる。アミン（IX）とスルホン酸塩化物（XI）との縮合により、最終生成物（Ｉｄ）（ｍ≠０）が得られる（ステップｊ）。文献に記載された方法に従い、例えば、好ましくは０℃〜周囲温度の温度で、ジクロロメタンのような溶媒中、エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で、アミン（IX）をスルホン酸塩化物（XI���と反応させることにより、スルホン酸アミドの形成を実施することができる。スルホン酸塩化物は、市販されるか、文献に記載されるか、又は当業者に周知の方法により製造することができる。あるいは、アミン（IX）を、スキームＢのステップｇに記載されたとおりイソシアニドと反応させて最終生成物（Ｉ）（Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ）を形成させることができ、又はスキームＢのステップｈに記載されたとおりクロロホルマートと反応させて最終生成物（Ｉ）（Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ）を形成させることができる。
【００５８】
出発原料、式（IV）で示される化合物、化合物（Ｖ）を形成させるのに用いられた活性化カルボン酸、エステル（VI）、エステル（VII）、カルボン酸（Ｘ）、又はスルホン酸塩化物（XI）のうちの一つが、１種以上の反応ステップの反応条件下で不安定又は反応性がある官能基を１種以上含む場合、当該技術分野で周知の方法を利用して、重要なステップの前に、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.に記載されたもの）を導入することができる。そのような保護基は、文献に記載された標準法を用いて、合成の後期段階で除去することができる。
【００５９】
化合物（IV）、エステル（VI）、エステル（VII）、カルボン酸（Ｘ）、スルホン酸塩化物（XI）及び／又は化合物（Ｖ）を形成させるのに用いられた活性化カルボン酸が、キラル中心を含む場合、ピリドピリミジノン（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）をジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、それを当該技術分野で周知の方法（例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化）により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸での結晶化により、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離液を用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、ジアステレオマー塩を介して対掌体に分離することができる。
【００６０】
【化６】
2009537588.tif 000008
【００６１】
２−アミノニコチノニトリル（II）を出発原料として用いて、２−アルキル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）（ｍ＝１〜３、又はｍ＝０かつＸ＝単結合）を得る別の方法を、スキームＢに概説している：適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２）中、場合により塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、Huenig塩基、トリエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３又は水酸化アンモニウム）の存在下で、２−アミノニコチノニトリル（II）を適宜活性化されたカルボン酸（例えば、カルボン酸塩化物、臭化物又は無水カルボン酸）と反応させ、通常の仕上げ及び精製の後、Ｎ−アシル化２−アミノ−３−シアノピリジン（III）を得る（ステップａ）。場合により、対応するＮ，Ｎ−ジアシル化２−アミノ−３−シアノピリジン（IV）が単離される可能性もある。IIIから、ニトリル官能基を加水分解し、続いて分子内縮合させれば、２−アルキル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）を得ることができる（ステップｂ）。この反応は、高温で適切な溶媒（例えば、水、メタノール又はエタノール）中、IIIを水酸化物イオンの供給源（例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウム、又は炭酸カリウム）及び触媒（例えば、Ｈ２Ｏ２）で処理することにより、実施することができる。例えば、文献（例えば、B. Abarca et al. Tetrahedron 1989, 45, 7041-7048を参照）に記載されたとおり水性炭酸カルシウムを用いることにより、Ｎ，Ｎ−ジアシル化２−アミノ−３−シアノピリジン（IV）をモノアシル化ピリジン（III）に変換することができる（ステップｃ）。あるいは、ワンポットシーケンス（one pot sequence）のＮ，Ｎ−ジアシル化２−アミノ−３−シアノピリジン（IV）を選択的モノ加水分解に供し、次にニトリル官能基を加水分解して、続いて高温で適切な溶媒（例えば、水、メタノール又はエタノール）中、水酸化ナトリウムもしくはカリウム又は炭酸カリウムと触媒（例えばＨ２Ｏ２）を用いて分子内縮合を行うことにより、２−アルキル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）を製造してもよい（ステップｄ）。
【００６２】
環化の後に３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｖ）又は（VI）を単離する場合には、場合により保護基を１種以上使用して、化合物を更に修飾することができ、それを合成の適切な時点で除去することができる（ステップｅ〜ｋ）。誘導体（Ｖ）の更なる修飾は、アミノ部分を脱保護して、２−アミノアルキル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（VII）を得ることを含む。保護基の性質によるが、保護基は、反応条件下で除去される（ステップｅ）。例えば、カルバミン酸ベンジルを酸性条件下で、例えばＨＢｒ／ＡｃＯＨで処理して除去し、アミン（VII）を塩として得ることができ、それは更なる修飾のためのビルディングブロックとして作用することができる。ＢＯＣ保護基の場合、ＣＨ２Ｃｌ２中でＴＦＡで処理することにより、開裂を実行してもよい。適宜活性化されたカルボン酸［例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサン中、場合によりＨＯＢｔ及び塩基（例えば、Huenig塩基、ＮＥｔ３、ＮＭＭ）の存在下で活性化剤（例えばＥＤＣＩ）によりインサイチューで活性化されたカルボン酸］で、VIIを３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉａ）に変換することができ、従来の仕上げにより反応混合物から得ることができる（ステップｆ）。同様に、３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉｂ）は、溶媒（例えばピリジン、ジクロロメタン）中、還流条件までの周囲温度でVIIをイソシアニドと反応させ（ステップｇ）、続いて従来の仕上げ及び精製を行うことにより、得ることができる。３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉｃ）は、VIIを溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、クロロホルマート及び塩基（例えば、トリエチルアミン、ＮＭＭ、Huenig塩基）で処理し、続いて従来の仕上げ及び精製を行うことにより、得ることができる（ステップｈ）。あるいは、スキームＡのステップｊに記載されたとおり、アミン（VII）をスルホン酸塩化物：ＣｌＳＯ２（ＣＲ６Ｒ７）ｎＹＲ８と縮合すれば、３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）（Ｘ＝Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２）を得ることができる。スルホン酸塩化物：ＣｌＳＯ２（ＣＲ６Ｒ７）ｎＹＲ８は、市販されるか、文献に記載されるか、又は当業者に周知の方法により製造することができる。文献に記載された方法に従い、例えば、好ましくは０℃〜周囲温度の温度で、ジクロロメタンのような溶媒中、エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で、アミン（VII）をスルホン酸塩化物：ＣｌＳＯ２（ＣＲ６Ｒ７）ｎＹＲ８と反応させることにより、スルホンアミドの形成を実行することができる。誘導体（VI）と同様に２−置換基を末端アセチレンモチーフで適宜官能基化されている場合、ハロゲン化芳香族反応体（例えば、ヨードアレーン、ブロモアレーン又はクロロアレーン）又は芳香族トリフラートを用いて文献に記載の手順により、Sonogashira反応を実行することができる（ステップｉ）。Sonogashira反応の条件は、パラジウム触媒及び銅触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＩ又はＰｄ（ＯＡｃ）２／ＣｕＩ又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２／ＣｕＩ）及び溶媒としても作用し得る塩基（例えば、トリエチルアミン又はピペリジンなどのアミン）を含���でいてもよいが、又は溶媒（例えば、ＴＨＦ）を用いてもよい。従来の仕上げ及び精製の後、アセチレン性化合物（VIII）が得られる。これは、アセチレン性結合を溶媒（例えば、エタノール）中、水素雰囲気下で触媒（例えばパラジウム−炭素）で還元することにより更に変換すれば（ステップｋ）、３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉｄ）を得ることができる。
【００６３】
出発原料、式（II）で示される化合物、又はステップｇ、ｈ、ｆもしくはｉで導入された置換基のうちの一つが、反応条件下で安定でないか、又は反応性のある官能基を１種以上含む場合、当該技術分野で周知の方法を利用して、重要なステップの前に、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.に記載されたもの）を導入することができる。そのような保護基は、文献に記載された標準法を用いて、合成の後期段階で除去することができる。
【００６４】
式（III）もしくは（IV）、及び／又はステップｇ、ｈ、ｆもしくはｉで導入された置換基が、キラル中心を含む場合、ピリドピリミジノン（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）をジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、それを当該技術分野で周知の方法（例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化）により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸での結晶化により、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離液を用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、ジアステレオマー塩を介して対掌体に分離することができる。
【００６５】
【化７】
2009537588.tif 000009
【００６６】
スキームＣに概説されたとおり、２−フルオロニコチン酸（II）又は２−クロロニコチン酸（II）から出発して、３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）（ｍ＝１〜３又はｍ＝０かつＸ＝単結合）を合成することができる：カルボン酸（II）を適宜活性化した後、アミジン（III）又は対応するアミジン塩と縮合すると、当業者に周知の反応条件下でアシルアミジン（IV）を得ることができる（ステップａ）。活性化カルボン酸が、例えば、カルボン酸塩化物、臭化物又は無水カルボン酸である場合、０℃〜周囲温度の温度で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−エチルモルホリン）の存在下で反応を実施することができる。活性化カルボン酸は、市販されるか、文献に記載されるか、又は当該技術分野で周知の方法により製造することができる。（例えば、カルボン酸塩化物：１．カルボン酸、ＣＨ２Ｃｌ２、（ＣｌＣＯ）２、ＤＭＦ、室温；又は２．カルボン酸、塩化チオニル、還流）。あるいは、例えば、好ましくは０℃〜周囲温度の温度で、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサン）中、塩基（例えば、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下、場合により４−ジメチルアミノピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）を用いることにより、カルボン酸（II）をインサイチューで活性化させて、アシルアミジン（IV）に転換することができる。アミジン（III）又はその対応する塩は、市販されるか、文献に記載されるか、又は当業者に周知の方法により合成することができる。例えば、好ましくは０℃〜周囲温度の温度で、トルエンのような溶媒中、対応するカルボン酸エステル［例えば、当該技術分野で公知の方法による、スキームＧ）の化合物（IV）、又はスキームＨ）の化合物（III）、又はスキームＥ）のカルボン酸（III）もしくはスキームＦ）のカルボン酸（Ｖ）をエステル化して合成し得るエステル］をトリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理することにより、化合物（III）を合成することができる。アシルアミジン（IV）から３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）への環化は、例えば、０℃〜溶媒の還流温度の温度で、ＤＭＳＯ又はＤＭＦのような溶媒中、カリウムtert−ブチラート又は炭酸カリウムのような塩基で処理することにより、実行することができる（ステップｂ）。２−フルオロニコチン酸（II）（Ｒ＝Ｆ）を出発原料として用いる場合、アシルアミジン（IV）を予め単離せずに、活性化カルボン酸及びアミジン（III）から直接、最終生成物（Ｉ）が得られる（ステップｃ）。好ましくはこれらの反応は、周囲温度〜溶媒の還流温度の温度で、アセトニトリルのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、２−フルオロ置換カルボン酸塩化物及びアミジン（III）を処理することにより実施する。
【００６７】
出発原料、式（II）又は（III）で示される化合物のうちの一つが、反応条件下で安定でないか、又は反応性のある官能基を１種以上含む場合、当該技術分野で周知の方法を利用して、重要なステップの前に、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.に記載されたもの）を導入することができる。そのような保護基は、文献に記載された標準法を用いて、合成の後期段階で除去することができる。場合により、スキームＡ及びＢに記載されたとおり、保護基を含む３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを最終生成物に環化した後（ステップｂ又はｃ）、更に精製（elaborate）することができる。
【００６８】
化合物（II）又は（III）が、キラル中心を含む場合、ピリドピリミジノン（Ｉ）をジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、それを当該技術分野で周知の方法（例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化）により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸での結晶化により、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離液を用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、ジアステレオマー塩を介して対掌体に分離することができる。
【００６９】
【化８】
2009537588.tif 000010
【００７０】
２−アルコキシ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）（ｍ＝０、Ｘ＝０）は、スキームＤに概説されたとおり製造することができる：２−クロロニコチン酸塩化物（II）は、対応する２−クロロニコチン酸（これは市販されるか、公知であるか、又は当業者が製造することができる）から製造することができる。０℃〜溶媒の還流温度の温度で、クロロホルムのような溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下で、酸塩化物（II）を２−メチルイソチオ尿素と反応させて、アシルシュードチオ尿素（III）を得る（ステップａ）。周囲温度〜溶媒の還流温度の温度で、例えばＤＭＦのような溶媒中で化合物（III）を環化することにより、ピリミジン誘導体（IV）を得る（ステップｂ）。好ましくは高温で、化合物（IV）を水性酸（例えば、塩酸）で処理して、２，４−ジオキソピリミジン（Ｖ）を形成させる（ステップｃ）。あるいは化合物（Ｖ）は、文献に記載されたとおり、置換された２−アミノニコチン酸（IX）及び尿素から製造することができる（例えば、C. Sanmartin et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2031-2044；ステップｇを参照）。置換された２−アミノニコチン酸（IX）は、市販されるか、文献で公知であるか、又は当業者により製造することができる。２，４−ジオキソピリミジン（Ｖ）から対応する２，４−ジクロロピリミジン（VI）への変換は、例えば、好ましくは還流条件下で、オキシ塩化リンで処理することにより実行することができる（ステップｄ）。化合物（VI）の４−クロロ原子を、例えば周囲温度で水性水酸化ナトリウムを用いて、選択的に置換することにより、２−クロロ−４−オキシピリミジン（VII）を得る（ステップｅ）。化合物（VII）をアルコール（VIII）と反応させて、最終化合物（Ｉ）を得ることができる（ステップｆ）。この反応は、周囲温度〜溶媒の還流温度の温度で、ＤＭＳＯのような溶媒中、適切な非求核性塩基（例えばＫＯｔＢｕ）の存在下で、場合によりマイクロ波オーブンを用いて、実行することができる。その後、２−アルコキシ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）を、例えばＨＰＬＣにより、反応混合物から単離することができる。
【００７１】
出発原料、式（II）もしくは（IX）で示される化合物、又はアルコール（VIII）のうちの一つが、１種以上の反応ステップの反応条件下で安定でないか、又は反応性のある官能基を１種以上含む場合、当該技術分野で周知の方法を利用して、重要なステップの前に、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.に記載されたもの）を導入することができる。そのような保護基は、文献に記載された標準法を用いて、合成の後期段階で除去することができる。
【００７２】
化合物（II）もしくは（IX）及び／又はアルコール（VIII）が、キラル中心を含む場合、ピリドピリミジノン（Ｉ）をジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、それを当該技術分野で周知の方法（例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化）により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化により、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離液を用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、ジアステレオマー塩を介して対掌体に分離することができる。
【００７３】
【化９】
2009537588.tif 000011
【００７４】
アルコキシアルカン酸（III）（ｍ≠０）は、スキームＥに概説されたとおり製造することができる：代表的には高温で、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はその混合物）中で、クロロアルカン酸（II）をアルコラートと反応させる。アルコラートは、対応するアルコールを適切な塩基（例えばＮａＨ又はＫＯｔＢｕ）で処理することにより製造してもよい。弱酸性有機物質に適した仕上げの後、アルコキシアルカン酸（III）が、通常は、更なる精製を行わずに次のステップで用いられるのに十分純粋な形態で得られる。
【００７５】
化合物（III）は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得て、当該技術分野で周知の方法（例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化）により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジン）での結晶化により、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離液を用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、ジアステレオマー塩を介して対掌体に分離することができる。場合により化合物（III）は、当業者に周知の方法を利用して、立体選択的な手法で合成することができる。
【００７６】
【化１０】
2009537588.tif 000012
【００７７】
水素、アルキル鎖又はフッ素化アルキル鎖により２位が置換された５−アリールペンタン酸（Ｖ）は、スキームＦに概説された方法により製造することができる：最初のステップにおいて、脱プロトン化され適宜置換されたマロナート（II）（Ｒは、例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又は、例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.に記載された別の適切な保護基である）を、代表的には高温で、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ）中、臭化トリフェニルホスホニウム及び（置換された）アリールアルデヒドと反応させる。置換されたマロナート（II）は、商業的に、又は周知の手順により容易に得られ、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はＴＨＦ）中、適切な塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ又はＮａＯＥｔ）により容易に脱プロトン化される。精製ステップ（例えばカラムクロマトグラフィー）をはじめとする通常の仕上げにより、生成物（III）を反応混合物から得ることができる。適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール又はＥｔＯＡｃ）中で、水素雰囲気下、適切な触媒（例えば、パラジウム−炭素）を用いて、２位置換された２−（３−アリールアリル）マロン酸エステル（III）を対応する２−（３−アリールプロピル）マロン酸エステル（IV）に還元することができる（ステップｂ）。反応の完了時に濾過及び溶媒の蒸発を十分に行って、生成物（IV）を純粋な形態で得てもよい。「ケン化／脱カルボキシル化」として一般に公知のステップにより、（IV）から２位置換された５−アリールペンタン酸（Ｖ）を得ることができる（ステップｃ）：適切な溶媒（例えば、エタノール）中で、IVを水酸化アルカリ（例えば、水酸化カリウム、ナトリウム又はリチウム）と共に加熱する。Ｒの性質に応じて、２段階手順：ｉ）エステル保護基の除去（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.に記載されたとおり）、及びii）脱カルボキシル化による化合物（Ｖ）の回収が、適切となる場合がある。溶媒の蒸発、弱酸性有機物質に適した仕上げ及び精製ステップの後、２位置換された５−アリールペンタン酸（Ｖ）が、反応混合物から得られる。
【００７８】
化合物（Ｖ）は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得て、当該技術分野で周知の方法（例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化）により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジン）での結晶化により、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離液を用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、ジアステレオマー塩を介して対掌体に分離することができる。場合により化合物（Ｖ）は、当業者に周知の方法を利用して、立体選択的な手法で合成することができる。
【００７９】
【化１１】
2009537588.tif 000013
【００８０】
４−アルキル−又は４−フルオロアルキル−５−アリールペンタン酸（Ｖ）は、スキームＧに概説されたとおり製造することができる：Wittig反応として一般に公知の最初のステップにおいて、適切な塩基（例えば、ＫＯｔＢｕ又はナトリウムエタノラート）を、適切な溶媒（例えば、エタノール又はＴＨＦ）中のアリールトリフェニルホスホニウム塩（Wittig塩）に添加する。混合物を適切な温度でしばらく撹拌して、Wittig反応の周知の「イリド」中間体を形成させた後、レブリン酸エチル又は同様の適宜置換されたγ−ケト酸（II）を混合物に添加し（Ｒは、例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又は、例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.に記載された別の適切な保護基である）、用いられたWittig試薬の性質に応じて混合物を一定温度に保持する。通常の仕上げ及び精製ステップ（例えば、カラムクロマトグラフィー）の後、IIIを反応混合物から得る。次のステップｂにおいて、得られたアルケン酸エステル（III）を、溶媒（例えば、エタノール又はＥｔＯＡｃ）中で触媒（例えば、パラジウム−炭素）を用いて、水素雰囲気下で還元することができる。濾過及び溶媒の蒸発を十分に行って、生成物（IV）を純粋な形態で得てもよい。ケン化ステップｃにおいて、得られたIVを適切な溶媒中の水酸化アルカリ［例えば、溶媒（例えばエタノール、メタノールもしくはＴＨＦ、又はその混合物］中の水酸化カリウム、ナトリウム又はリチウム）でケン化すると、弱酸性有機物質に適した仕上げの後、４−アルキル−又は４−フルオロアルキル−５−アリールペンタン酸（Ｖ）を得ることができる。Ｒの性質に応じて、エステル（Ｖ）を開裂するのに別の手順が適切となる場合がある（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.を参照）。
【００８１】
化合物（Ｖ）は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得て、当該技術分野で周知の方法（例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化）により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジン）での結晶化により、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離液を用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、ジアステレオマー塩を介して対掌体に分離することができる。場合により化合物（Ｖ）は、当業者に周知の方法を利用して、立体選択的な手法で合成することができる。
【００８２】
【化１２】
2009537588.tif 000014
【００８３】
アリールオキシアルカン酸（IV）（ｍ≠０）は、スキームＨに概説されたとおり製造することができる：最初のステップにおいて、適切な塩基（例えば、ナトリウムエタノラート、ナトリウムメタノラート又はＫＯｔＢｕ）を、溶媒（例えばエタノール）中の適宜置換されたフェノール及びエチルクロロアルカノアート（II）に添加する（Ｒは、例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又は、例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.に記載された別の適切な保護基である）。高温で実行し得る反応の完了後に、混合物を通常の方法で仕上げる。溶媒を蒸発させた後、残渣を得て、これから生成物（III）を単離することができる（例えば、カラムクロマトグラフィーによる）。次のステップｂにおいて、得られたアリールオキシアルカン酸エステルを、例えば、適切な溶媒（例えば、エタノール、メタノールもしくはＴＨＦ、又はそれらの混合物）中の水酸化アルカリ（水酸化カリウム、ナトリウム又はリチウム）で処理することにより、ケン化する。その後、弱酸性有機物質に適した仕上げにより、アリールオキシアルカン酸（VI）が得られる。Ｒの性質に応じて、エステル（III）を開裂するのに別の手順が適切となる場合がある（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuttsによる”Protective Groups in Organic Chemistry” 2nd Ed., 1991, Wiley N. Y.を参照）。
【００８４】
化合物（IV）は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得て、当該技術分野で周知の方法（例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化）により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジン）での結晶化により、又はキラル吸着剤もしくはキラル溶離液を用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、ジアステレオマー塩を介して対掌体に分離することができる。場合により化合物（IV）は、当業者に周知の方法を利用して、立体選択的な手法で合成することができる。
【００８５】
酸による対応する塩は、当業者に公知の標準法により、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦ）に溶解し、適切な量の対応する酸を添加することにより、得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式（Ｉ）で示される化合物の、薬学的に許容される塩への塩基での変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することにより実行することができる。そのような塩を形成させる一つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量のＭ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、ｎ＝水酸化物アニオンの数）などの塩基性塩を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の該化合物の溶液に添加し、蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することによる方法である。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物の、薬学的に許容されるエステルへの変換は、例えば縮合試薬（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ））を用いて、例えば、分子中に存在する適切なカルボキシ基を適切なアルコールで処理することにより、実行することができる。薬学的に許容されるエステルは、更に、分子中に存在する適切なヒドロキシ基を、場合により、又は必要に応じて先に記載された縮合剤の存在下、適切な酸で処理することにより製造することができる。
【００８７】
製造が実施例に記載されていない場合は、式（Ｉ）で示される化合物及び全ての中間体生成物は、類似の方法又は先に示された方法により製造することがきる。出発原料は、市販されるか、又は当該技術分野で公知である。
【００８８】
先に記載されたとおり、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ＨＭ７４Ａアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防用の医薬として用いることができる。そのような疾患の例は、高レベルの脂質及びコレステロール、特に脂質代謝異常、低ＨＤＬコレステロール、アテローム硬化性疾患、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、敗血症、炎症性疾患（例えば、ぜん息、関節炎、大腸炎、膵臓炎、及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症）、及び炎症成分を有する疾患（例えば、アルツハイマー病、又は損傷された／改善可能な認知機能）である。アテローム性硬化症、低レベルのＨＤＬコレステロール、非インスリン依存性糖尿病、及び代謝症候群の処置用の医薬としての使用が、好ましい。
【００８９】
それゆえ本発明は、先に記載された化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００９０】
更に本発明は、治療活性物質として、特に、ＨＭ７４Ａアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、特に、高レベルの脂質、高レベルのコレステロール、アテローム硬化性疾患、脂質代謝異常、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、損傷されたもしくは改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、ぜん息、関節炎、大腸炎、膵臓炎、及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用される、先に記載された化合物に関する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、先に記載された化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＨＭ７４Ａアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防、特に、高レベルの脂質、高レベルのコレステロール、アテローム硬化性疾患、脂質代謝異常、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、損傷されたもしくは改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、ぜん息、関節炎、大腸炎、膵臓炎、及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防の方法に関する。
【００９２】
本発明は、更に、ＨＭ７４Ａアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防、特に、高レベルの脂質、高レベルのコレステロール、アテローム硬化性疾患、脂質代謝異常、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、損傷されたもしくは改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、ぜん息、関節炎、大腸炎、膵臓炎、及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防のための、先に定義された化合物の使用に関する。
【００９３】
加えて本発明は、ＨＭ７４Ａアゴニストによりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防用、特に、高レベルの脂質、高レベルのコレステロール、アテローム硬化性疾患、脂質代謝異常、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、卒中、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、損傷されたもしくは改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、ぜん息、関節炎、大腸炎、膵臓炎、及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、先に定義された化合物の使用に関する。そのような医薬は、先に記載された化合物を含む。
【００９４】
アテローム性硬化症、低レベルのＨＤＬコレステロール、非インスリン依存性糖尿病、及び代謝症候群の予防及び／又は治療が、好ましい。
【００９５】
以下のテストを実行して、式（Ｉ）で示される化合物の生物学的活性を測定した。
【００９６】
第一の放射線標識リガンド競合結合アッセイ
ニコチン酸結合アッセイを、膜調製物を用いて実施した。ＨＭ７４Ａ受容体で安定にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を１×１０８個含む細胞ペレットを、Rocheプロテアーゼ阻害剤カクテルを補充した氷冷Dounce Buffer（１０mM Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．６、０．５mM ＭｇＣｌ２）３mlに再懸濁させ、Polytronホモジナイザにより氷上で２０秒間で２回、高速で均質化させた。張度調整緩衝液（１０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．６、０．５mM ＭｇＣｌ２、６００mM ＮａＣｌ）を１ml添加した後、１，０００×ｇで５分間遠心分離することにより、核及び未破砕細胞を除去した。ホモジネートを６０，０００×ｇで３０分間遠心分離し、ペレットをＴｒｉｓ緩衝液（プロテアーゼ阻害剤を含む５０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４）中に再懸濁させた。結合反応液は、結合緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、２mM ＭｇＣｌ２、０．０２％ ＣＨＡＰＳ）２５０μl中に、化合物を添加又は添加せずに、ＢＣＡ蛋白質アッセイ（Pierce）により測定された膜２０μg、５０nM [３Ｈ］−ニコチン酸（Amersham）を含ませた。インキュベーションは、室温で２時間実施し、Filtermate Harvester（PerkinElmer）を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート（Millipore）で濾過することにより終了させた。Top Count NXT（PerkinElmer）を用いたシンチレーションカウントにより、結合した［３Ｈ］−ニコチン酸を測定した。化合物をＤＭＳＯに１０−２又は１０−３Ｍの濃度で溶解し、結合緩衝液で更なる希釈を実施した。化合物の効果は、［３Ｈ］−ニコチン酸結合の阻害％として評価した。XLfit3プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を利用してシグモイド曲線に当てはめ、ＩＣ５０値を決定した。
【００９７】
本発明の化合物は、結合アッセイにおいて約０．００１μM〜約１００μMの範囲のＩＣ５０値を示す。好ましくは本発明の化合物は、約０．００１μM〜約１０．０μM、より好ましくは約０．００１μM〜約１μMの範囲のＩＣ５０値を有する。
【００９８】
第二の蛍光カルシウム指示薬アッセイ（ＦＬＩＰＲ）
ＨＥＫ−２９３細胞を、組織培地（Glutamax I（Invitrogen）及び１０％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ／Ｎut mix F12倍地）中、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で増殖させた。これらの細胞を、６穴ディッシュで３×１０５細胞／ウェルで培養し、ＨＭ７４Ａ又はＨＭ７４のいずれかと、キメリックＧ蛋白質：Ｇｑｉ９を発現するＤＮＡベクター（ｐｃＤＮＡ3.1 Invitrogen）とをダブルトランスフェクトした。トランスフェクションの２日後に、ウェルをひとまとめにして、Hygromycin（Invitrogen）５０μg/ml及びGeneticin（Gibco）５００μg/mlの存在下で１５０cm2フラスコに入れた。播種の１４日後に、コロニーを選んで拡大させ、機能的アッセイ（ＦＬＩＰＲ）を利用して発現を分析した。ＨＭ７４Ａ又はＨＭ７４のいずれかとキメリックＧ蛋白質：Ｇｑｉ９を発現する安定にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を、底面が透明の黒色９６穴プレート（Costar）に５０，０００細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２を含む加湿された細胞インキュベータ内で、コンフルエンシーになるまで増殖培地（Glutamax I（Invitrogen）及び１０％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ／Ｎut mix F12倍地）中、３７℃で一晩培養した。増殖培地を吸引し、１０mM ＨＥＰＥＳ及び２５０mM Probenecid（Sigma）を含むHank平衡塩溶液（Hank's balanced Salt Solution）（ＨＢＳＳ）中で、３７℃で１時間、1×FLIPR Calcium Assay Dye(Molecular Devices)１００μlと交換した。細胞プレートをＦＬＩＰＲ装置（Molecular Devices）に移動させ、化合物の３倍希釈液５０μlを添加した。蛍光発光を測定し、化合物の効果を、最大のニコチン酸応答（１００μM）の刺激に対する％として表した。XLfit3プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を利用してシグモイド曲線に当てはめ、ＥＣ５０値を決定した。
【００９９】
本発明の化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて約０．００１μM〜約１００μMの範囲のEC50値を示す。好ましくは本発明の化合物は、約０．００１μM〜約１０．０μM、より好ましくは約０．００１μM〜約１μMの範囲のEC50値を有する。
【０１００】
以下の表において、本発明の化合物の数種のＥＣ５０値を示す。
【０１０１】
【表１】
2009537588.tif 000015
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例えば坐剤の剤形で、非経口的に、例えば注射剤又は注入剤の剤形で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。経口投与が好ましい。
【０１０３】
医薬製剤の製造は、式（Ｉ）及び／又は薬学的に許容されるその塩を、場合により他の治療上貴重な物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【０１０４】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１０５】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬補助剤として考慮される。
【０１０６】
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、日用量約１〜５０００mg、好ましくは約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgが考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物を複数の日用量単位（例えば、１〜３用量単位）で投与することができる。
【０１０７】
該医薬製剤は、簡便には、式Ｉで示される化合物を約１〜１０００mg、好ましくは約１〜３００mg、より好ましくは１〜１００mg含む。
【０１０８】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【実施例】
【０１０９】
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、Ｂｏｃ２Ｏ＝ジtert−ブチルジカルボナート、ＢＯＰ−Ｃｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ｈ＝時間、ＨＣｌ＝塩酸、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、ＫＯｔＢｕ＝カリウムtert−ブチラート、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド、ＭｅＯＨ＝メタノール、min＝分、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール、quant.＝定量、r.t.＝室温、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【０１１０】
概説
適切な場合、反応はアルゴン下で実施された。
【０１１１】
実施例１
２−ベンジルオキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１．１
２−アミノ−ニコチンアミド［13438-65-8］を、E. C. Taylor and A. J. Crovetti, J. Org. Chem. 1954, 19(10) pp 1633-1640によって記載された手順に従って、２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１３７．１［Ｍ＋］。
【０１１２】
１．２
ＴＨＦ（５ml）中の２−アミノ−ニコチンアミド（１００mg、０．７mmol）のスラリーに、ＴＨＦ（２ml）中のベンジルオキシアセチルクロリド［19810-31-2］（１２７μL、０．８mmol）を５℃で滴下した。反応混合物を２時間加熱還流した。水を加え、相を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−ニコチンアミド（７６mg、３６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１３】
１．３
Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（４ml、１：１）中の２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−ニコチンアミド（７６mg、０．３mmol）を、還流下にて、炭酸ナトリウム（２８mg、０．３mmol）と共に２時間撹拌した。水を加え、相を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−ベンジルオキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５mg、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８．１［Ｍ＋］。
【０１１４】
実施例２
２−フェノキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例１．２〜１．３と同様にして、２−アミノ−ニコチンアミド［13438-65-8］及びフェノキシアセチルクロリド［701-99-5］から、２−フェノキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１５】
実施例３
２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例１．２〜１．３と同様にして、２−アミノ−ニコチンアミド［13438-65-8］及び４−クロロフェノキシアセチルクロリド［4122-68-3］から、２−（４−クロロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを明黄色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．１［Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ］。
【０１１６】
実施例４
２−（５−フェニル−ペンチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
４．１
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中の６−フェニルヘキサン酸［5581-75-9］（１．４５ｇ、７．６mmol）の溶液を、ＤＭＦの触媒量の存在下、シュウ酸クロリド（０．７２ml、８．６mmol）で処理した。溶液を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗６−フェニルヘキサン酸クロリドを得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。
【０１１７】
４．２
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）及びピリジン（３ml）中の２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］（２００mg、１．７mmol）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）中の６−フェニルヘキサン酸クロリド（１．５ｅｑ）の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水を加え、相を分離し、無機層のｐＨを調整（ｐＨ７）した。無機相をＥｔＯＡｃで抽出（３回）し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルから粉砕して、６−フェニル−ヘキサン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミド３６０mg（７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１８】
４．３
水酸化ナトリウム（６ml、５Ｍ）中の６−フェニル−ヘキサン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミド（３６０mg、１．２mmol）に、エタノール（０．１ml）及び過酸化水素（Ｈ２Ｏ中の３％、１．５ml）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。水を加え、溶液を酸性化し（ｐＨ５）、ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、続いてジエチルエーテルから粉砕して、２−（５−フェニル−ペンチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１９】
実施例５
２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、４−メトキシ−フェノキシ−酢酸クロリド［42082-29-1］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２０】
実施例６
２−（４−エチル−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、（４−エチルフェノキシ）アセチルクロリド［167762-94-9］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−（４−エチル−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２１】
実施例７
２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、５−フェニルバレリルクロリド［20371-41-9］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２２】
実施例８
２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、（４−フルオロフェノキシ）−アセチルクロリド［405-78-7］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２３】
実施例９
２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
９．１
実施例４．２と同様にして、３−クロロフェノキシアセチルクロリド［114476-84-5］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドを明褐色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．０［Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ］。
【０１２４】
９．２
実施例４．３と同様にして、２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドから、２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７．９［Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ］。
【０１２５】
実施例１０
２−フェネチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、ベンゼンプロパノイルクロリド［645-45-4］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−フェネチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを明黄色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２６】
実施例１１
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、３−（３−クロロフェニル）プロパノイルクロリド［40478-50-0］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．０［Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ］。
【０１２７】
実施例１２
２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、３−（３−メトキシフェニル）塩化プロピオニル［40478-49-7］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２８】
実施例１３
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、５−（４−クロロ−フェニル）−ペンタノイルクロリド［６１８７５−５４−５］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．０［Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ］。
【０１２９】
実施例１４
２−（６−フェニル−ヘキシル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、７−フェニルヘプタノイルクロリド［61875-55-6］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−（６−フェニル−ヘキシル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを無色の油状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７．２［Ｍ＋］。
【０１３０】
実施例１５
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイルクロリド［204589-92-4］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３１】
実施例１６
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、（２−メトキシフェノキシ）アセチルクロリド［40926-73-6］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ：２８３．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３２】
実施例１７
２−ｐ−トリロキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、（４−メチルフェノキシ）アセチルクロリド［15516-47-9］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−ｐ−トリロキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ：２６８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３３】
実施例１８
２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、（２−クロロフェノキシ）アセチルクロリド［20143-41-3］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−（２−クロロ−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ：２８７．９［Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ］。
【０１３４】
実施例１９
２−（２，３−ジメチル−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、（２，３−ジメチルフェノキシ）アセチルクロリド［40926-74-7］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−（２，３−ジメチル−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３５】
実施例２０
２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、（ナフタレン−１−イルオキシ）−アセチルクロリド［2007-12-7］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンをオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３６】
実施例２１
２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、（２−メチル−４−クロロフェノキシ）アセチルクロリド［6597-79-1］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１．９Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ］。
【０１３７】
実施例２２
６−メチル−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、５−フェニルバレリルクロリド［20371-41-9］及び２−アミノ−５−メチルニコチノニトリル［38076-78-7］から、６−メチル−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３８】
実施例２３
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例４．２〜４．３と同様にして、ベンジルオキシカルボニルアミノアセチルクロリド［15050-24-5］及び２−アミノ−３−シアノピリジン［24517-64-4］から、（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステルをオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３９】
実施例２４
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド
２４．１
ＨＢｒ（酢酸中３３％、４ml）中の（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３８３mg、１．２３mmol）を、周囲温度で２時間撹拌した。ＴＢＭＥ（１５ml）を加え、沈殿した固体を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄して、２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの塩（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ ０．１、ＨＢｒ ２．０３）を白色の固体として得た。ＭＳ：１７６［Ｍ＋］。それを更に精製しないで次の反応に付した。
【０１４０】
２４．２
ＤＭＦ（４ml）中の３−フェニルプロピオン酸［501-52-0］（６６．６mg、０．４４４mmol）に、ＥＤＣＩ［25952-53-8］（１０２mg、０．５３２mmol）、ＨＯＢｔ［2592-95-2］（８mg、０．０５９mmol）及びＮＭＭ［109-02-4］（０．１５ml、１．１８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次にＤＭＦ（２ml）中の２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの塩（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ＨＢｒ）（１００mg）の溶液に加えた。撹拌を１８時間続け、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ及び塩化アンモニウムの飽和溶液に再溶解した。無機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：１を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、続いてＴＢＭＥで粉砕して、Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド（４３．１mg、４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４１】
実施例２５
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−フェニル−ブチルアミド
実施例２４．２と同様にして、４−フェニル酪酸［1821-12-1］及び２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンから、Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−フェニル−ブチルアミドをピンク色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４２】
実施例２６
６−ブロモ−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、５−フェニルバレリルクロリド［20371-41-9］及び２−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル［709652-82-4］から、６−ブロモ−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．９［Ｍ＋Ｈ＋，１Ｂｒ］。
【０１４３】
実施例２７
６−ブロモ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４．２〜４．３と同様にして、５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイルクロリド［204589-92-4］及び２−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル［709652-82-4］から、６−ブロモ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６．１［Ｍ＋Ｈ＋，１Ｂｒ］。
【０１４４】
実施例２８
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ねじ蓋付きガラス管中で、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール（［5406-18-8］、１３７mg，０．８２６mmol）を、ＤＭＳＯ（２ml）中の２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（［93049-38-8］、５０mg、０．２８mmol）及びＫＯｔＢｕ（６２mg、０．５５mmol）の混合物に加えた。混合物を加熱し（３日間、１２０℃）、標記化合物を逆相分取ＨＰＬＣにより生成混合物から単離した（Agilent Zorbax XdB C18カラム、０．１％ＴＦＡ（水溶液）中の溶媒勾配５〜９５％ＣＨ３ＣＮ、７分間かけて、流速３０ml／分）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．５［Ｍ−Ｈ−］。1H NMR(d6-DMSO):δ2.02 (dd, 2H), 3.36 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.79 (d, 1H).
【０１４５】
実施例２９
２−（３−フェニル−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−フェニル−１−プロパノール［122-97-4］から、標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．４［Ｍ−Ｈ−］）を得た。
【０１４６】
実施例３０
２−（４−フェニル−ブトキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、４−フェニル−１−ブタノール［3360-41-6］から、標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４［Ｍ−Ｈ−］）を得た。
【０１４７】
実施例３１
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、４−（４−メトキシフェニル）−１−ブタノール［52244-70-9］から、標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．５［Ｍ−Ｈ−］）を得た。
【０１４８】
実施例３２
２−（３−ピリジン−３−イル−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−（３−ピリジル）−１−プロパノール［2859-67-8］から、標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．４［Ｍ−Ｈ−］）を得た。
【０１４９】
実施例３３
２−（２−フェノキシ−エトキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、２−フェノキシエタノール［122-99-6］から、標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１［Ｍ−Ｈ−］）を得た。
【０１５０】
実施例３４
２−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、２−（２−ナフトキシ）エタノール［93-20-9］から、標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．３［Ｍ−Ｈ−］）を得た。
【０１５１】
実施例３５
２−（３−フェノキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−フェノキシ−１−プロパノール［6180-61-6］から、標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．５［Ｍ−Ｈ−］）を得た。
【０１５２】
実施例３６
２−フェネチルオキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
３６．１
ＮａＨ（６．８７ｇ、１７２mmol）を、ＤＭＦ（５０ml）中の２−フェニルエタノール（［60-12-8］、６．００ｇ、５．８８ml、４９．１mmol）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を加熱し、６０℃で１０分間保持した。クロロ酢酸（［79-11-8］、８．１２ｇ、８６mmol）をゆっくりと注意深く（発熱性）を加え、混合物を６０℃で１時間保持した。混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。次に水相を酸性化（ＨＣｌ、ｐＨ約３）し、酢酸エチルで２回抽出した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた後、フェネチルオキシ−酢酸［81228-03-7］を得た。化合物は更に精製しないで次の工程のために十分に純粋であった。
【０１５３】
３６．２
フェネチルオキシ−酢酸（３．８９ｇ，１８．９mmol）を、ジクロロメタン５０mlとＤＭＦ２．６mlの混合物に溶解した。シュウ酸クロリド（［79-37-8］、１．７６ml、２０．８mmol）をゆっくり加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、フェネチルオキシ−アセチルクロリド［221019-38-1］を得て、それは次の工程のために十分に純粋であった。
【０１５４】
３６．３
フェネチルオキシ−アセチルクロリド（３．７９ｇ，６．１２mmol）を、ジクロロメタン（８ml）とピリジン（８ml）の混合物の中の２−アミノ−３−シアノピリジン（［24517-64-4］，６６２mg，５．５６mmol）及びＤＭＡＰ（６７mg，０．５５mmol）の溶液に加えた。室温で３時間後、溶媒を蒸発させ、Ｎ−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−フェネチルオキシ−アセトアミドを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、酢酸エチル、メタノール）により残留物から単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。1H NMR (d6-DMSO): 2.91 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 7.47 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 10.55 (bs, 1H).
【０１５５】
３６．４
炭酸カリウム（１．２２ｇ，８．８２mmol）、ＤＭＳＯ（０．４４ml）、及び過酸化水素（Ｈ２Ｏ中の３０％溶液の０．９ml）を、メタノール（６ml）中のＮ−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−フェネチルオキシ−アセトアミド（４００mg、１．４２mmol）の懸濁液に加えた。室温で３時間後、混合物を酢酸エチルに取り、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテルで粉砕して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．４［Ｍ−Ｈ−］。1HNMR (d6-DMSO): 2.91 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.17-7.22 (m, 5H), 7.53 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 12.44 (bs, 1H)。
【０１５６】
実施例３７
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６と同様にして、２−（２−フルオロ−フェニル）−エタノール［50919-06-7］から、標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．４［Ｍ−Ｈ−］）を得た。
【０１５７】
実施例３８
２−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロパノールから、標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．３［Ｍ−Ｈ−］）を得た。
【０１５８】
実施例３９
２−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロパノール［118943-21-8］から、標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．３［Ｍ−Ｈ−］）を得た。
【０１５９】
実施例４０
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
４０．１
実施例３６．２〜３６．３と同様にして、［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸［81228-04-8］から、Ｎ−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミド（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．３［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
【０１６０】
４０．２
過酸化水素（Ｈ２Ｏ中の３％、２．８ml）及びエタノール（０．６ml）を、５N ＮａＯＨ（１１ml）中のＮ−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミド（９００mg，３mmol）の懸濁液に加え、混合物を加熱還流した（４時間）。冷却し、溶液を水で希釈し、酸性化した（ＨＣｌ、ｐＨ約３）。沈殿した標記化合物を濾別し、tert−ブチルメチルエーテルで粉砕して、乾燥させた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．３［Ｍ＋Ｈ＋］。1H NMR (d6-DMSO): 2.89 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 12.45 (bs, 1H)。
【０１６１】
実施例４１
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
４１．１
ナトリウムエタノラート（０．８３６ｇ、１２mmol）を、エタノール中の４−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（［3462-95-1］、５．００ｇ、１２mmol）の溶液に冷却下（０℃）で加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。エチルレブリネート（［539-88-8］、１．７７ｇ、１２mmol）を加え、明橙色の混合物を還流した（３６時間）。通常の処理の後、反応混合物からカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により、５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタ−４−エン酸エチルエステルを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６２】
４１．２
エタノール（２０ml）中のパラジウム担持炭（１０％、１．００ｇ）及び５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタ−４−エン酸エチルエステル（１．０１ｇ）のスラリーを、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し（dicalite）、溶媒を蒸発させた。溶媒を蒸発させて、５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステルを得た；該化合物を次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６３】
４１．３
５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル（１．１８ｇ，５mmol）を、エタノール（２０ml）中のＫＯＨ（１．３９ｇ、２５mmol）の溶液に加えた。室温で２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に取り、それをアルカリ性（ＫＯＨ）にして、ジエチルエーテルで２回抽出した。水相を酸性化（ＨＣｌ）し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄（ブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発させた。得られた５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸を次の工程で更に精製しないで使用した。1H NMR (d6-DMSO):0.85 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 2.34-2.65 (m, 4H), 6.92 (m, 2H), 7.06 (m, 2H)。
【０１６４】
４１．４
実施例３６．２〜３６．３と同様にして、５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸から、５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６５】
４１．５
実施例４０．２と同様にして、５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミドから、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
1H NMR (d6-DMSO): 0.87 (d, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.91 (d, 1H)。
【０１６６】
実施例４２
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−ペンチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
４２．１
実施例３６．２〜３６．３と同様にして、６−（４−クロロ−フェニル）−ヘキサン酸［161725-12-8］から、６−（４−クロロ−フェニル）−ヘキサン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６７】
４２．２
実施例４０．２と同様にして、６−（４−クロロ−フェニル）−ヘキサン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミドから、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６８】
実施例４３
２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
４３．１
ナトリウムエタノラート（２．１８ｇ、３２mmol）を、４−フルオロフェノール（［371-41-5］、３．００ｇ、２７mmol）、４−クロロブチレートエチル（［3153-36-4］、４．８４ｇ、３２mmol）及びエタノール（１５ml）の混合物に冷却下（０℃）で加え、次に反応混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をエチルエステルに取って、水で洗浄した。乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン）により、残留物から４−（４−フルオロ−フェノキシ）−酪酸エチルエステルを単離した。1H NMR (d6-DMSO): 1.29 (t, 3H), 2.11 (tt, 2H), 2.51 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.13(q, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.92-6.99 (m, 2H)。
【０１６９】
４３．２
実施例４１．３と同様にして、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−酪酸エチルエステルから、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−酪酸を得た。1H NMR (d6-DMSO): 2.10 (tt, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.92-6.99 (m, 2H)。
【０１７０】
４３．３
実施例３６．２〜３６．３と同様にして、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−酪酸から、Ｎ−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ブチルアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７１】
４３．４
実施例４０．２と同様にして、Ｎ−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ブチルアミドから、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．３［Ｍ＋Ｈ＋］）。1H NMR (d6-DMSO): 2.16 (tt, 2H), 2.75 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.77 (d, 1H)。
【０１７２】
実施例４４
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６と同様にして、２−（４−クロロ−フェニル）−エタノール［1875-88-3］から標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７３】
実施例４５
２−（２−ｐ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６と同様にして、２−ｐ−トリル−エタノール［699-02-5］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７４】
実施例４６
２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６と同様にして、２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール［702-23-8］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７５】
実施例４７
２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６．２〜３６．４と同様にして、３−ベンジルオキシ−プロピオン酸［27912-85-2］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７６】
実施例４８
２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
４８．１
実施例３６．２〜３６．３と同様にして、（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸［6908-38-9］から、Ｎ−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７７】
４８．２
実施例４０．２と同様にして、Ｎ−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミドから、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７８】
実施例４９
２−（４−ｍ−トリル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
４９．１
実施例３６．２〜３６．３と同様にして、ペンチン酸［6089-09-4］から、ペンタ−４−イン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２００．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７９】
４９．２
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（［13965-03-2］、３２６mg）及びヨウ化銅（Ｉ）（４４mg）を、ジエチルアミン（１５ml）中の３−ヨードトルエン（［625-95-6］、５０６mg、２mmol）及びペンタ−４−イン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミド（５０８mg、３mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温で（３日間）保持した。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取った。洗浄（Ｈ２Ｏ）し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）た後に、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン）により、反応混合物から５−ｍ−トリル−ペンタ−４−イン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミドを単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８０】
４９．３
実施例４１．２と同様にして、５−ｍ−トリル−ペンタ−４−イン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミドから、５−ｍ−トリル−ペンタン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８１】
４９．４
実施例４０．２と同様にして、５−ｍ−トリル−ペンタン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミドから、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８２】
実施例５０
２−（１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
５０．１
メチルマロン酸ジエチル（［609-08-5］、１．１７５ｇ、７mmol）を、ジエチルエーテル（３０ml）中のＮａＨ（鉱油中６０％、３２５mg、８mmol）の懸濁液に、冷却（０℃）下で加えた。室温で３時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＦ（２０ml）に溶解した。この溶液に、トリフェニルビニルホスホニウムブロミド（［5044-52-0］、３．００ｇ、８mmol）及びベンズアルデヒド（［100-52-7］、８６０mg、８mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、次に酢酸エチルに取り、洗浄（Ｈ２Ｏ）して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、２−メチル−２−（３−フェニル−アリル）−マロン酸ジエチルエステルを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン）により、残留物から単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８３】
５０．２
実施例４１．２と同様にして、２−メチル−２−（３−フェニル−アリル）−マロン酸ジエチルエステルから、２−メチル−２−（３−フェニル−プロピル）−マロン酸ジエチルエステルを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８４】
５０．３
２−メチル−２−（３−フェニル−プロピル）−マロン酸ジエチルエステルを、エタノール中のＫＯＨの溶液に加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次に一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に取って、ジエチルエーテルで抽出した。水相を酸性化（ＨＣｌ）し、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄（ブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、溶媒を蒸発させた。得られた２−メチル−５−フェニル−ペンタン酸は、次の工程のために十分に純粋であった。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．４［Ｍ−Ｈ−］。
【０１８５】
５０．４
実施例３６．２〜３６．３と同様にして、２−メチル−５−フェニル−ペンタン酸から、２−メチル−５−フェニル−ペンタン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８６】
５０．５
実施例４０．２と同様にして、２−メチル−５−フェニル−ペンタン酸（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−アミドから、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８７】
実施例５１
２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４０と同様にして、２−ナフトキシ酢酸［１２０−２３−０］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８８】
実施例５２
１−ベンジル−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ウレア
ベンジルイソシアナートを、ピリジン中の２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例２４．１）の溶液に加えた；反応混合物を一晩室温で保持した。揮発物を蒸発させ、標記化合物を逆相分取ＨＰＬＣにより反応混合物から単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．４［Ｍ−Ｈ−］。
【０１８９】
実施例５３
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４０と同様にして、２−アミノ−５−メチル−ニコチノニトリル［38076-78-7］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９０】
実施例５４
２−（４−ヨード−フェノキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６．２〜３６．４と同様にして、（４−ヨード−フェノキシ）−酢酸［1878-94-0］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９１】
実施例５５
２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−１−オール［104413-57-2］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．１［Ｍ−Ｈ−］。
【０１９２】
実施例５６
２−（３−ｐ−トリルオキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−ｐ−トリルオキシ−プロパン−１−オール［５２４４９−００−０］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．５［Ｍ−Ｈ−］。
【０１９３】
実施例５７
２−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−（２−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−１−オール［145073-40-1］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．３［Ｍ−Ｈ−］。
【０１９４】
実施例５８
２−（３−ｏ−トリルオキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−ｏ−トリルオキシ−プロパン−１−オール［52448-99-4］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．４［Ｍ−Ｈ−］。
【０１９５】
実施例５９
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６と同様にして、２−アミノ−６−メチル−ニコチノニトリル［84647-20-1］及び２−（２−フルオロ−フェニル）−エタノール［50919-06-7］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１［Ｍ−Ｈ−］。
【０１９６】
実施例６０
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル
トリエチルアミン（０．２６ml）、２−クロロギ酸クロロベンジル（［39545-31-8］，１３０mg）及びＤＭＡＰ（８mg）を、ジクロロメタン（３ml）中の２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２５．１、１５０mg）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩保持し、次にジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた後、標記化合物を、逆相分取ＨＰＬＣにより反応混合物から単離した（Agilent Zorbax XdB C18カラム、０．１％ＴＦＡ（水溶液）中の溶媒勾配５〜９５％ＣＨ３ＣＮで７分間かけて、流速３０ml／分）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．０［Ｍ−Ｈ−］。
【０１９７】
実施例６１
２−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−１−オール［133077-41-5］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．１［Ｍ−Ｈ−］。
【０１９８】
実施例６２
２−（３−ｍ−トリルオキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−ｍ−トリルオキシ−プロパン−１−オール［13030-21-2］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．４［Ｍ−Ｈ−］。
【０１９９】
実施例６３
２−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６と同様にして、２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール［94022-96-5］から、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．４［Ｍ−Ｈ−］。
【０２００】
実施例６４
２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６と同様にして、２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノール［7417-18-7］から、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．４［Ｍ−Ｈ−］。
【０２０１】
実施例６５
２−（２−ｏ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６と同様にして、２−ｏ−トリル−エタノール［19819-98-8］から、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０２】
実施例６６
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６と同様にして、２−（２−クロロ−フェニル）−エタノール［19819-95-5］から、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．１［Ｍ−Ｈ−］。
【０２０３】
実施例６７
２−フェネチルオキシ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、２−フェニル−エタノール［60-12-8］から、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０４】
実施例６８
２−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノール［1805-32-9］から、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０５】
実施例６９
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール［7589-27-7］から、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０６】
実施例７０
２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノール［56456-47-4］から、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０７】
実施例７１
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、２−（４−クロロ−フェニル）−エタノール［1875-88-3］から、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０８】
実施例７２
２−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、５−フェニル−ペンタン−１−オール［10521-91-2］から、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０９】
実施例７３
２−（６−フェニル−ヘキシルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、６−フェニル−ヘキサン−１−オール［10521-91-2］から、標記化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１０】
実施例７４
２−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１−オール［18673-04-6］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．３［Ｍ−Ｈ−］。
【０２１１】
実施例７５
２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１−オール［18673-04-6］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．３［Ｍ−Ｈ−］。
【０２１２】
実施例７６
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２８と同様にして、３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１−オール［60222-56-2］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．３［Ｍ−Ｈ−］。
【０２１３】
実施例７７
（６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例２８と同様にして、３−（３−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１−オール［57264-55-8］から、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．５［Ｍ−Ｈ−］。
【０２１４】
実施例７８
６−クロロ−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
７８．１
ヨード酢酸エチル（３４０μl、２．９mmol）を、ジクロロメタン（５ml）中の２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノール（５００mg、２．４mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（６８５mg、２．７mmol）及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジン（８２０μl、３．６mmol）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、ジクロロメタン希釈して、speedexで濾過した。氷水／０．１N ＨＣｌ水溶液：１／１を濾液に加え、ジクロロメタンで２回濾液を抽出た。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると無色の油状物が残り、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソプロピルアセタート／ヘプタン）により精製して、［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステル（３２０mg、１．３mmol；５４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１５】
７８．２
トルエン（３．３ml、７mmol）中のトリメチルアルミニウムの２M溶液を、トルエン（４ml）中の乾燥塩化アンモニウム（３５０mg、７mmol）の氷冷懸濁液に１０分以内に加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。トルエン（２ml）中の［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステル（３２０mg、１．３mmol）の溶液を加え、反応混合物を８０℃に１４時間温めた。０℃に冷却し、続いてメタノール（５ml）を注意深く加え、周囲温度で３０分間撹拌した。固体を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を乾固させ、ｉＰｒＯＨ／アセトン：４／１（１２ml）で２時間処理した。固体を濾過し、濾液を乾固させて、２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（３８５mg、１．５mmol；定量）を黄色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１６】
７８．３
２，５−ジクロロニコチン酸（５０mg、２６０μmol）、ＴＢＴＵ（８８mg、２７３μmol）及びＤＩＰＥＡ（１３０μl、７８１μmol）を、ＤＭＦ（１ml）中の２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（６５mg、２６０μmol）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、氷水／ジクロロメタン：１／１に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミド（９７mg、２５０μmol；９６％）を、橙色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１７】
７８．４
ＫＯｔＢｕ（２８mg、２５０μmol）を、ＤＭＳＯ（１ml）中の２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミド（９７mg、２５０μmol）の溶液に周囲温度で加えた。溶液を５０℃で１時間撹拌し、周囲温度に冷却し、ＫＯｔＢｕ（２８mg、２５０μmol）を加えて、反応溶液を５０℃で１４時間撹拌した。混合物をイソプロピルアセタート／氷水：１／１に注いだ。層を分離し、水層をイソプロピルアセタートで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると黄色の固体が残り、それをジクロロメタン／ヘプタンから再結晶化して、６−クロロ−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８mg、２３mmol；９％）を黄色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１８】
実施例７９
６−クロロ−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
７９．１
ＴＨＦ（５５ml）中の２−（３−クロロ−フェニル）−エタノール（１．９６ｇ、１２．５１mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．８ml、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１３．７７mmol）を−７８℃で加えた。次にヨード酢酸ナトリウム（２．６ｇ、１２．５１mmol）を加え、混合物を周囲温度に温まるにまかせ、一晩撹拌した。次にＴＨＦを除去し、１N ＨＣｌを残留した残留物に加えて、ｐＨを１に調整した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留した赤色の液体をＭｅＯＨ（６０ml）に溶解し、チオニルクロリド（１．５６ml、２１．５mmol）を−１５℃で滴下した。次に反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。次に水を加え、混合物をエーテルで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。次に残留した残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル９５：５〜８８：１２）により精製して、［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸メチルエステル（２．１６１ｇ、９．４５mmol；７６％）を橙色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１９】
７９．２
実施例７８．２で記載された手順と同様にして、［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸メチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２０】
７９．３
実施例７８．３で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロニコチン酸を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下にて、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩と反応させて、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２１】
７９．４
実施例７８．４で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを、ＫＯｔＢｕで処理して、６−クロロ−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを無色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２２】
実施例８０
６−クロロ−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
８０．１
実施例７８．１で記載された手順と同様にして、２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.92 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.73 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.22(q, J=7.2Hz, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.21 (m, 2H)。
【０２２３】
８０．２
実施例７８．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２４】
８０．３
実施例７８．３で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロニコチン酸を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下にて、２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩と反応させて、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２５】
８０．４
実施例７８．４で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを、ＫＯｔＢｕで処理して、６−クロロ−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを黄色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２６】
実施例８１
６−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
８１．１
実施例７８．１で記載された手順と同様にして、２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２７】
８１．２
実施例７８．２で記載された手順と同様にして、［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩を橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２８】
８１．３
実施例７８．３で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロニコチン酸を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下にて、２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩と反応させて、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−イミノ−２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシ］−エチル｝−ニコチンアミドを橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２９】
８１．４
実施例７８．４で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−イミノ−２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシ］−エチル｝−ニコチンアミドを、ＫＯｔＢｕで処理して、６−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを無色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３０】
実施例８２
６−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
８２．１
実施例７８．１で記載された手順と同様にして、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３１】
８２．２
実施例７８．２で記載された手順と同様にして、［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩を黄色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３２】
８２．３
実施例７８．３に記載と手順と同様にして、２，５−ジクロロニコチン酸を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下にて、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩と反応させて、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３３】
８２．４
実施例７８．４で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを、ＫＯｔＢｕで処理して、６−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを橙色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３４】
実施例８３
６−クロロ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
８３．１
実施例７８．１で記載された手順と同様にして、２−（４−クロロ−フェニル）−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを無色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３５】
８３．２
実施例７８．２で記載された手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO): 2.89 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.69 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 7.273-7.38 (m, 4H), 8.93(s br, 4H)。
【０２３６】
８３．３
実施例７８．３で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロニコチン酸を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下にて、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩と反応させて、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３７】
８３．４
実施例７８．４で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを、ＫＯｔＢｕで処理して、６−クロロ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを橙色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３８】
実施例８４
３−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド
８４．１
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ml）及びピリジン（１０．５６ml、１３１．３mmol）中の２−アミノ−ニコチンアミド［13438-65-8］（３．０ｇ、２１．９mmol）の溶液に、フタリル−グリシル−クロリド（５．８７ｇ、２６．３mmol）を０℃で加えた。０℃で０．５時間、周囲温度で１時間撹拌している間に溶液が白色の懸濁液に変わった。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−ニコチンアミド（７．１０ｇ、２１．９mmol；１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３９】
８４．２
ＤＭＦ（２５０ml）中の２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−ニコチンアミド（７．２４ｇ、２２．３mmol）及びＤＩＰＥＡ（１４．４ml、１１１．６mmol）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、トルエンに再溶解して、減圧下で乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１９／１）１００mlで粉砕し、濾過して、２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（６．０３ｇ、１９．７mmol；８８％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４０】
８４．３
エタノール（９０ml）中の２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．０ｇ、３．２６mmol）及びヒドラジン一水和物（０．４８ml、９．７９mmol）の懸濁液を、５０℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、炭酸ナトリウム（０．３８ｇ、３．５９mmol）及び水（１ml）を加えた。懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。固体残留物を濾別して、還流条件下にて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４／１）で粉砕した。白色の固体を濾別し、ＴＢＭＥで粉砕して、２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．２８５ｇ、１．６２mmol；５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７６．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４１】
８４．４
アセトニトリル（４ml）及びＤＭＦ（０．５ml）中の２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（７７mg、０．３９mmol）の懸濁液に、連続してＤＩＰＥＡ（０．３０ml、１．７８mmol）、３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸（６０mg、０．３６mmol）及びＢＯＰ−Ｃｌ（１３６mg、０．５４mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、蒸発させて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４／１）で粉砕した。濾過して、３−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド（３０mg、９２μmol；２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４２】
実施例８５
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の２，５−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸（１５０mg、０．９４mmol）の溶液に、塩化オキサリル（９７μl、１．１３mmol）を０℃で滴下し、続いてＤＭＦ２滴を滴下した。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次の工程で更に精製しないで使用した。粗酸クロリドをＭｅＣＮ（５ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４５μl、２．６７mmol）を加えて、続いて２−［２−（３−クロロフェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（２２２mg、０．８９mmol）（実施例７９．２で記載したように調製した）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に更に１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を得て、水と酢酸エチルに分配した。有機相を合わせ、１N ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、エーテル（３ｘ５ml）で粉砕して、所望の生成物２−［２−（３−クロロフェニル）−エトキシメチル］−６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（６５mg、０．１９mmol；２２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４３】
実施例８６
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例８５と同様にして、２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸及び２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例７９．２）から、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４４】
実施例８７
２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
実施例８４．４と同様にして、２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８４．３）及び（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−酢酸［107367-98-6］から、２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミドを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４５】
実施例８８
２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
８８．１
ＤＭＦ（３ml）中の２−アミノ−ニコチンアミド（２００mg、１．４mmol）の溶液に、連続して１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−酢酸［28711-29-7］（１８５mg、１．４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン［7087-68-5］（２００μl、１．４mmol）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスファート［200731-31-3］（５５５mg、１．４mmol）を室温で加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンで消化して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。濾過し、乾燥させて、２−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−アセチルアミノ）−ニコチンアミド２０６mgをオフホワイトの固体として得て、次の工程で更に精製しないで使用した。
【０２４６】
８８．２
２−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−アセチルアミノ）−ニコチンアミド（２０６mg、０．８mmol）を、ピリジン（４ml）に溶解した。溶液を１５０℃で１５分間照射した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）で精製して、２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１８mg、７２μmol；９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４７】
実施例８９
２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
実施例８４．４と同様にして、２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８４．３）及び３−クロロフェノキシ酢酸［588-32-9］から、２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミドを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４８】
実施例９０
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−アセトアミド
実施例８４．４と同様にして、２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８４．３）及び（２−ピニジルオキシ）−酢酸［58530-50-0］から、Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−アセトアミドを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４９】
実施例９１
２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
９１．１
ＤＭＦ（６０ml）中の２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノール（４．０ｇ、２８．５mmol）の溶液に、油中の水素化ナトリウムの６０％分散体（２．４０ｇ、６０mmol）を加えた。懸濁液を６０℃に０．７５時間加熱した。クロロ酢酸（４．７２ｇ、５０mmol）を滴下した。６０℃で３６時間後、褐色の反応混合物を減圧下で乾固にして、ＥｔＯＡｃに溶解し、１M ＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３／１）により精製して、［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸（２．０２ｇ、１８mmol；３６％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９７．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５０】
９１．２
メタノール（４ml）中の［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸（１．２０ｇ、６．０５mmol）、ＥＤＣＩ（１．２８ｇ、６．６６mmol）、ＨＯＢｔ（０．９０ｇ、６．６６mmol）、及びＤＩＰＥＡ（１．５６ml、９．０８mmol）の溶液を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を乾固させて、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１M ＮａＯＨ及びブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１／４）により精製して、［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸メチルエステル（１．２０ｇ、５．６mmol；９３％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
９１．３
ＴＨＦ（５ml）中の２−アミノ−ニコチンアミド（２５０mg、１．８２mmol）及び［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸メチルエステル（４６４mg、２．１８mmol）の懸濁液を、ＬｉＨＭＤＳ（１M ＴＨＦ溶液、４．６ml）で周囲温度にて一晩処理した。黄色の懸濁液を濾過し、濾液を乾固させて、残留物をカラムクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１９／１）により精製して、２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（３０３mg、１mmol；５５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例９２
２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例９１．３と同様にして、２−アミノ−ニコチンアミド及び［２−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−酢酸メチルエステル（実施例９１．１〜９１．２と同様にして、２−（３−メトキシフェニル）エタノール［5020-41-7］から調製した）を、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの存在下にて反応させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）で粗生成物を精製した後に、２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５３】
実施例９３
７−フルオロ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
９３．１
チオニルクロリド（２８８μl、３．９８mmol）を、メタノール（１１ml）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタン酸（５２０mg、２．６５mmol）の溶液に−１５℃で滴下した。次に反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留した残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン５：９５〜１２：８８）により精製して、５−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタン酸メチルエステル（４２０mg、２mmol；７５％）を無色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５４】
９３．２
実施例７８．２で記載された手順と同様にして、５−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタン酸メチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、５−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタンアミジン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５５】
９３．３
実施例８５で記載された手順と同様にして、２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸及び５−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタンアミジン塩酸塩から、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５６】
実施例９４
７−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
９４．１
実施例７９．１で記載された手順と同様にして、２−（２−フルオロフェニル）−エタノールを、［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸メチルエステルに変換した。黄色の油状物。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５７】
９４．２
実施例７８．２で記載された手順と同様にして、［２−（２−フルオロフェニル）−エトキシ］−酢酸メチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５８】
９４．３
実施例８５と同様にして、２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸及び２−［２−（２−フルオロフェニル）−エトキシ］−アセトアミジンを使用して標記化合物を合成し、７−フルオロ−２−［２−（２−フルオロフェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを所望の生成物（８０％）として白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５９】
実施例９５
Ｎ−（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド
９５．１
ＤＭＦ（７５ml）中の２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（２．０ｇ、１１．３９mmol）、ＨＯＢｔ（２．３１ｇ、１７．１３mmol）、ＢＯＰ−Ｃｌ（４．３７ｇ、１７．１５mmol）、塩化アンモニウム（１．２２ｇ、２２．８６mmol）、ＤＩＰＥＡ（１２ml、６６．７４mmol）の懸濁液を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（８５０mg、４．９mmol；４３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６０】
９５．２
エチレングリコール（１ml）中の２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（７０mg、０．４０mmol）及び４−メトキシベンジルアミン（５５０mg、４．０１mmol）の溶液を、１４０℃で５０分間照射した。白色の固体を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１／１）により精製して、５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド（５６mg、０．２mmol；５１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６１】
９５．３
ＣＨ２Ｃｌ２（２ml）及びアニソール（１ml）中の５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド（２２０mg、０．８０mmol）を、ＴＦＡ（２．５７ml、３４．６mmol）で６０℃にて３時間処理した。反応混合物を乾固させて、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１／４）により精製して、２−アミノ−５−フルオロ−ニコチンアミド（１００mg、０．６５mmol；８１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６２】
９５．４
実施例８４．１〜８４．３と同様にして、２−アミノ−５−フルオロ−ニコチンアミドから出発して、２−アミノメチル−６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを合成した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６３】
９５．５
ＴＨＦ（５ml）中の２−アミノメチル−６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１３０mg、０．６７mmol）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（１７３mg、１．３４mmol）及び３−フェニル−プロピオニルクロリド（１３６mg、０．８０mmol）で０℃にて１８時間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１／１）に付して、Ｎ−（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド（６mg、１３μmol；２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６４】
実施例９６
７−フルオロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
９６．１
実施例７８．１で記載された手順と同様にして、２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを無色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６５】
９６．２
実施例７８．２に記載された手順と同様にして、［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６６】
９６．３
実施例８５と同様にして、２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸及び２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩から、標記化合物を調製した。褐色の固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６７】
実施例９７
５−メチル−２−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
９７．１
５−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（H. Junek, I. Wrtilek, Monatsh. Chem. 1970, 101, 1130-5；２ｇ、１１mmol）を、オキシ塩化リン（７．７ml、８５mmol）中で周囲温度にて懸濁し、還流条件下で１４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、濾過し、濾液をイソプロピルアセタートで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソプロピルアセタート／ヘプタン）により精製して、２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３０２mg、１．４mmol；１３％）を黄色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６８】
９７．２
２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３０２mg、１．４mmol）を、１N ＮａＯＨ水溶液（６ml）中で周囲温度にて懸濁し、１時間撹拌した。２５％ＨＣｌ水溶液でｐＨを７に調整し、混合物をジクロロメタンで２回洗浄した。水層を減圧下で乾固させて、３４４mg（１．４８mmol；定量）２−クロロ−５−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩をオフホワイトの固体として得て、次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９５．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６９】
９７．３
２−クロロ−５−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩（３６mg、１５５μmol）を、ＤＭＳＯ（０．８ml）に溶解した。モレキュラーシーブ４A、５−フェニル−１−ペンタノール（８０μl、４６５μmmol）、及びカリウムtert−ブチラート（３５mg、３１０μmol）を加え、懸濁液をアルゴン雰囲気下、１２０℃で４８時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾別し、濾液を氷水／イソプロピルアセタート：１／１に注ぎ、層を分離して、水層をイソプロピルアセタートで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソプロピルアセタート／ヘプタン）により精製して、５−メチル−２−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１６mg、５０μmol；３２％）を黄色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７０】
実施例９８
６−クロロ−２−（３−フェノキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
９８．１
ＣＨＣｌ３（７ml）中の２，５−ジクロロピリジン−３−カルボニルクロリド［175277-81-3］（４．８２ｇ、２３mmol）の溶液を、ピリジン（７ml）中のメチルアミノメタンイミドチオアートヨウ化水素酸塩［4338-95-8］（５．００ｇ、２３mmol）及びトリエチルアミン（６．３６ml、４６mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃の温度でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌し、酢酸エチルに取り、洗浄した（水）。乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を蒸発させ、残留物を精製（カラムクロマトグラフィー、シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）して、１−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−イソチオ尿素（３．５０ｇ、１３mmol；５８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ＋］）；1H NMR (d6-DMSO):δ2.44 (s, 3H), 8.27 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.15 (bs, 1H), 9.55 (bs, 1H)。
【０２７１】
９８．２
ＤＭＦ（８ml）中の１−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−イソチオ尿素（２．４４ｇ、９mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、１５７℃に１５分間加熱した。冷却した後、エタノール（８ml）を加え、沈殿した６−クロロ−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩を濾別し、残留溶媒を高真空下で一晩除去した（７７０mg、２．９mmol；３２％）。1H NMR (d6-DMSO):δ3.34 (s, 3H), 8.44 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.85 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H)。
【０２７２】
９８．３
６−クロロ−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩（３８０mg、１．４mmol）を、２N ＨＣｌ（１．４ml）中で１時間加熱還流した。得られた懸濁液を冷却し、少量の水で希釈して、濾過した。残留溶媒を、得られた６−クロロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（２３０mg、０．９５mmol；６８％）から、高真空下で週末にかけて除去した。1H NMR (d6-DMSO):δ3.37 (bs, 1H), 7.5 (bs, 1H), 7.8 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.30 (d, 1H)。
【０２７３】
９８．４
６−クロロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（３６０mg、１．５４mmol）とオキシ塩化リン（５．６ml）の混合物を、窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。過剰量のオキシ塩化リンを蒸発させ、黒色の混合物を氷水に注ぎ、抽出した（ＣＨ２Ｃｌ２）。合わせた有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗２，４，６−トリクロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを、更に精製及び特徴決定しないで次の工程に使用した。
【０２７４】
９８．５
２，４，６−トリクロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３６０mg、粗）を、１N ＮａＯＨ（６ml）（超音波処理）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔ２Ｏで抽出した。水層を分離し、酸性化（ＨＣｌ）し、再度抽出した（ＥｔＯＡｃ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗２，６−ジクロロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４．３［Ｍ−Ｈ−］）を得て、更に精製しないで次の工程で使用した。
【０２７５】
９８．６
ＤＭＳＯ（１ml）中の２，６−ジクロロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（６０mg、粗）、３−フェノキシ−１−プロパノール［6180-61-6］（１２７mg、０．８４mmol）、及びＫＯｔＢｕ（６２mg、０．５５mmol）の溶液を、マイクロ波レンジで１８０℃に１５分間加熱した。濾過した後、標記化合物（２．３mg、６．９μmol；２．５％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．３［Ｍ−Ｈ−］）を、反応混合物から分取逆相ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB C18カラム、０．１％ＴＦＡ（水溶液）中の溶媒勾配５〜９５％ＣＨ３ＣＮで７分かけて、流速３０ml／分）により得た。
【０２７６】
実施例９９
７−メチル−２−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
９９．１
実施例９７．２で記載された手順と同様にして、２，４−ジクロロ−７−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン(R. K. Robins, G. H. Hitchings, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3449-57）を、１N ＮａＯＨ溶液で処理して、２−クロロ−７−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７７】
９９．２
実施例９７．３で記載された手順と同様にして、２−クロロ−７−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩を、モレキュラーシーブ及びカリウムtert−ブチラートの存在下にて、ＤＭＳＯ中の５−フェニル−１−ペンタノールと反応させて、７−メチル−２−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを黄色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７８】
実施例１００
２−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−５−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例９７．３で記載された手順と同様にして、２−クロロ−５−メチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩を、モレキュラーシーブ及びカリウムtert−ブチラートの存在下にて、ＤＭＳＯ中の３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１−オール［60222-56-2］と反応させて、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７９】
実施例１０１
７−フルオロ−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１０１．１
実施例７８．１で記載された手順と同様にして、２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを無色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８０】
１０１．２
実施例７８．２で記載された手順と同様にして、［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８１】
１０１．３
実施例８５と同様にして、２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸及び２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩から、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８２】
実施例１０２
７−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例８５と同様にして、２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸及び２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例８０．２）から標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８３】
実施例１０３
３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド
実施例８４．４と同様にして、２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８４．３）及び３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸［１６４３−２８−３］から、３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミドを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８４】
実施例１０４
３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド
実施例８４．４と同様にして、２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８４．３）及び３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸［２１６４０−４８−２］から、３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミドを調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４／１））により精製し、続いてＴＢＭＥで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８５】
実施例１０５
２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１０５．１
実施例７８．１で記載された手順と同様にして、２−（２−クロロ−フェニル）−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを黄色の液体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, J=7.3Hz, 3H), 3.09 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.78 (t, J=7.1Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.21(q, J=7.3Hz, 2H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H)。
【０２８６】
１０５．２
実施例７８．２で記載された手順と同様にして、［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８７】
１０５．３
実施例８５と同様にして、２，６−ジフロロピリジン−３−カルボン酸及び２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩から、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８８】
実施例１０６
６−クロロ−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１０６．１
実施例７８．３で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロニコチン酸を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下にて、２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例１０５．２）と反応させて、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８９】
１０６．２
実施例７８．４で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを、ＫＯｔＢｕで処理して、６−クロロ−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９０】
実施例１０７
６−フルオロ−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例８５と同様にして、２，５−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸及び２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例１０１）から、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９１】
実施例１０８
６−クロロ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１０８．１
実施例７８．３で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロニコチン酸を、ＴＢＴＵとＤＩＰＥＡの存在下にて、５−（４−フルオロ−フェニル）−ペンタンアミジン塩酸塩（実施例９３．２）と反応させて、２，５−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−イミノ−ペンチル］−ニコチンアミドを褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９２】
１０８．２
実施例７８．４で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−イミノ−ペンチル］−ニコチンアミドを、ＫＯｔＢｕで処理して、６−クロロ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９３】
実施例１０９
２−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１０９．１
実施例７８．１で記載された手順と同様にして、２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.15 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.73 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.22 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.09-7.19 (m, 2H)。
【０２９４】
１０９．２
実施例７８．２で記載された手順と同様にして、［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、２−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９５】
１０９．３
実施例８５と同様にして、２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸及び２−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９６】
実施例１１０
２−（２−ｍ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例９１．３と同様にして、２−アミノ−ニコチンアミド及び（２−ｍ−トリル−エトキシ）−酢酸メチルエステル（実施例９１．１〜９１．２と同様にして、２−ｍ−トリル−エタノール［1875-89-4］から調製した）を、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの存在下で反応させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）で精製した後、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、２−（２−ｍ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９７】
実施例１１１
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例８５と同様にして、２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸及び２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例８３．２）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９８】
実施例１１２
３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド
実施例１０４と同様にして、２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８４．３）及び３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸［２０１９−３４−３］から、３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミドを調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４／１））により精製し、続いてＴＢＭＥで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９９】
実施例１１３
（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
２，５−ジフルオロニコチン酸（５４７mg、３．４４mmol）、ＴＢＴＵ（１．３３ｇ、４．１４mmol）、及びＤＩＰＥＡ（３．４０ml、１９．８５mmol）を、ＤＭＦ（２０ml）中のカルバムイミドイルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル［77390-81-9］（７２５mg、３．５１mmol）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で５時間、９０℃で３０時間撹拌した。褐色の懸濁液を氷冷緩衝水溶液（ｐＨ５）／ジクロロメタン：１／１に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、結晶化し（ＥｔＯＡｃ／ＴＢＭＥ）、（６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２５０mg、０．７５７mmol；２２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．１［Ｍ−Ｈ−］。
【０３００】
実施例１１４
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例８５と同様にして、２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸及び２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例７８．２）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０１】
実施例１１５
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−ｍ−トリル−プロピオンアミド
実施例８４．４と同様にして、２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８４．３）及び３−（３−メチルフェニル）プロピオン酸［3751-48-2］から、Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−ｍ−トリル−プロピオンアミドを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０２】
実施例１１６７−フルオロ−２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例８５と同様にして、２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸及び２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例８１．２）から、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０３】
実施例１１７
３−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミド
実施例８４．４と同様にして、２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８４．３）及び３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸［10516-71-9］から、３−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−プロピオンアミドを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０４】
実施例１１８
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例８５と同様にして、２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸及び２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例８２．２）から、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０５】
実施例１１９
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例８５と同様にして、２，５−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸及び２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例７８．２）から、標記化合物を調製した。明褐色の固体。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０６】
実施例１２０
（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例７８．３及び７８．４と同様にして、２，５−ジクロロニコチン酸及びカルバムイミドイルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル［77390-81-9］から、（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０７】
実施例１２１
（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例７８．３及び７８．４と同様にして、２，６−ジクロロニコチン酸及びカルバムイミドイルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル［77390-81-9］から、（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを明黄色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０８】
実施例１２２
（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例１１３と同様にして、２，６−ジフルオロニコチン酸及びカルバムイミドイルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル［77390-81-9］から、（７−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（反応時間：周囲温度で２６時間）を白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０９】
実施例１２３
６−クロロ−２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１２３．１
実施例７８．１で記載された手順と同様にして、２−ナフタレン−２−イル−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下にて、ヨード酢酸エチルと反応させて、（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−酢酸エチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１０】
１２３．２
実施例７８．２で記載された手順と同様にして、（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−アセトアミジン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１１】
１２３．３
実施例７８．３で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロニコチン酸を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下にて、２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−アセトアミジン塩酸塩と反応させて、２，５−ジクロロ−Ｎ−［１−イミノ−２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−エチル］−ニコチンアミドを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１２】
１２３．４
実施例７８．４で記載された手順と同様にして、２，５−ジクロロ−Ｎ−［１−イミノ−２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−エチル］−ニコチンアミドを、ＤＭＦ中の炭酸カリウムで１００℃にて３時間処理し、６−クロロ−２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを褐色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１３】
実施例１２４
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１２４．１
１N ＬｉＯＨ水溶液（３．３ml、３．３mmol）を、ＴＨＦ（３．３ml）中の２−クロロ−５−エチル−ニコチン酸メチルエステル（３２５mg、１．６mmol；T. Y. Zhang, E. F. V. Scriven, WO 9318005 A2）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、氷水／イソプロピルアセタート：１／１に注いで、１N ＨＣｌ水溶液で酸性化した。層を分離し、水層をイソプロピルアセタートで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、２−クロロ−５−エチル−ニコチン酸を白色の固体（２９２mg、１．５７mmol；９７％）として得て、次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８４．１［Ｍ−Ｈ−］。
【０３１４】
１２４．２
実施例７８．３で記載された手順と同様にして、２−クロロ−５−エチル−ニコチン酸を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下にて、２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例７８．２）と反応させて、２−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−５−エチル−ニコチンアミドを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１５】
１２４．３
実施例７８．４で記載された手順と同様にして、２−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−５−エチル−ニコチンアミドを、ＤＭＦ中の炭酸カリウムで１００℃にて５時間処理して、２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１６】
実施例１２５
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１２５．１
実施例７８．３で記載された手順と同様にして、２−クロロ−５−エチル−ニコチン酸（実施例１２４．１）を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下にて、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例７９．２）と反応させて、２−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−５−エチル−ニコチンアミドを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１７】
１２５．２
実施例７８．４で記載された手順と同様にして、２−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−５−エチル−ニコチンアミドを、ＤＭＦ中の炭酸カリウムで１００℃にて５時間処理して、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１８】
実施例１２６
６−ブチル−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１２６．１
ヘキサナール（６．０６ml、５０mmol）及びピペリジン（０．１６ml）を、酢酸（６．８ml）中のメチルシアノアセタート（４．４ml、４９mmol）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で１４時間撹拌し、氷水／ジクロロメタン：１／１に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、（Ｅ）−２−シアノ−オクタ−２−エン酸メチルエステルを黄色の油状物（９．６６ｇ、５３mmol；定量）として得て、次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９９．１［Ｍ＋ＮＨ４＋］。
【０３１９】
１２６．２
オキシ塩化リン（４．７６ml、５１mmol）を、ＤＭＦ（１２ml）中の（Ｅ）−２−シアノ−オクタ−２−エン酸メチルエステル（４．６５ｇ、２６mmol）の氷冷溶液にアルゴン雰囲気下、１０分以内に加えた。反応混合物を８０℃で１４時間撹拌し、氷水に注いだ。３時間後、混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物を氷水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると褐色の油状物が残り、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソプロピルアセタート／ヘプタン）により精製して、５−ブチル−２−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（１．０１ｇ、４．４mmol；１７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２０】
１２６．３
実施例１２４．１で記載された手順と同様にして、５−ブチル−２−クロロ−ニコチン酸メチルエステルを、ＴＨＦ中のＬｉＯＨで処理して、５−ブチル−２−クロロ−ニコチン酸を無色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１２．２［Ｍ−Ｈ−］。
【０３２１】
１２６．４
実施例７８．３で記載された手順と同様にして、５−ブチル−２−クロロ−ニコチン酸を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下にて、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例７９．２）と反応させて、５−ブチル−２−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２２】
１２６．５
実施例７８．４で記載された手順と同様にして、５−ブチル−２−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを、ＤＭＳＯ中のＫＯｔＢｕで処理して、６−ブチル−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．４［Ｍ−Ｈ−］。
【０３２３】
実施例１２７
６−ブチル−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１２７．１
実施例７８．３で記載された手順と同様にして、５−ブチル−２−クロロ−ニコチン酸（実施例１２６．３）を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下にて、２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例７８．２）と反応させて、５−ブチル−２−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２４】
１２７．２
実施例７８．４に記載された手順と同様にして、５−ブチル−２−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−ニコチンアミドを、ＤＭＳＯ中のＫＯｔＢｕで処理して、６−ブチル−２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２５】
実施例１２８
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１２８．１
実施例７８．３で記載された手順と同様にして、２−クロロ−５−エチル−ニコチン酸（実施例１２４．１）を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下にて、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例８２．２）  と反応させて、２−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−５−エチル−ニコチンアミドを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２６】
１２８．２
実施例７８．４で記載された手順と同様にして、２−クロロ−Ｎ−｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−５−エチル−ニコチンアミドを、ＤＭＳＯ中のＫＯｔＢｕで処理して、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２７】
実施例１２９
６−シクロプロピル−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
１２９
パラジウム（II）アセタート（１mg、４．５μmol）を、トルエン（３６０μl）及び水（２４μl）中の６−ブロモ−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０mg、５５μmol；実施例２６）、シクロプロピルボロン酸（１０mg、１１０μmol）、リン酸カリウム（５９mg、２７５μmol）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（３mg、９μmol）の脱ガスした懸濁液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃に１４時間加熱し、氷冷イソプロピルアセタート／ブライン：１／１に注いだ。層を分離し、水層をイソプロピルアセタートで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると黄色の固体が残り、それを分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、イソプロピルアセタート／ヘプタン）により精製して、６−シクロプロピル−２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１mg、３．１μmol；６％）を黄色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２８】
実施例１３０
２−（２−フルオロ−フェニル）−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ml）中の２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８４．３；５０mg、０．２８mmol）の氷冷懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ml、０．５８mmol）及び２−（２−フルオロ−フェニル）−エタンスルホニルクロリド（７８mg、０．３５mmol）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。未反応２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを濾別し、濾液を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）に付して、２−（２−フルオロ−フェニル）−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミド（１２mg、０．０３４mmol；１２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２９】
実施例１３１
２−（３−クロロ−フェニル）−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミド
実施例１３０と同様にして、２−アミノメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例８４．３）及び２−（３−クロロ−フェニル）−エタンスルホニルクロリドから、２−（３−クロロ−フェニル）−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミドを明褐色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３３０】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０３３１】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０３３２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０３３３】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０３３４】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                      ３．０mg
ポリエチレングリコール400          １５０．０mg
酢酸                            最終ｐＨ５．０を得るため
注射用水                        全量を１．０mlにする量
【０３３５】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０３３６】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０３３７】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０３３８】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                                        ５０．０mg
乳糖、微細粉末                                      １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）                   １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム                    １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                                １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                                １０．０mg
風味添加剤                                                １．０mg
【０３３９】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2009537588.tif 000018
2009537588.tif 000019
2009537588.tif 000020