(57)【要約】【解決課題】本発明は、１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用して、痛覚過敏、異痛症、および感覚異常（ｐａｒａｓｔｈｅｓｉａ）などの神経障害に関連する症状の治療のための新規の組成物および方法を提供する。【解決手段】薬学的組成物中での１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの使用ならびに哺乳動物における神経障害および関連する症状の治療方法に関する。本発明に従った治療の影響を受けやすい患者には、糖尿病性神経障害、疱疹後神経痛、三叉神経痛、慢性腰部痛、坐骨神経痛、特発性および外傷後ニューロパシー、ＨＩＶ関連神経痛、その他多くの神経障害および関連症状を罹患した患者が含まれる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉ：
【化１】
2009502941.tif 000051
式Ｉ
（式中、
Ａｒは、アリール環上に少なくとも１つの置換基を有するフェニルまたは他の芳香族基であり、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、カルバメート、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および２−メトキシエチルから選択される）の化合物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記化合物が、ビシファジン、ビシファジンの鏡像異性体、ビシファジンの塩、ビシファジンのプロドラッグ、ビシファジンの多形体、水和物、および溶媒和物、ならびにその組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物がビシファジン塩酸塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物がビシファジンの（＋）鏡像異性体を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物を、ビシファジンの（−）鏡像異性体を実質的に含まない処方物で投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物がビシファジンの（−）鏡像異性体を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物を、ビシファジンの（＋）鏡像異性体を実質的に含まない処方物で投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物がビシファジンの多形体Ｂ形態を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物を、ビシファジンの多形体Ａ形態を実質的に含まない処方物で投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化２】
2009502941.tif 000052
、ならびにその薬学的に許容可能な活性塩、溶媒和物、水和物、多形体、鏡像異性体、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化３】
2009502941.tif 000053
、ならびにその薬学的に許容可能な活性塩、溶媒和物、水和物、多形体、鏡像異性体、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療する方法であって、有効量の式ＩＩＩ：
【化４】
2009502941.tif 000054
式ＩＩＩ
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、カルバメート、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および２−メトキシエチルから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ（Ｃ１〜３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、およびトリフルオロメトキシから選択される）の化合物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化５】
2009502941.tif 000055
、ならびにその薬学的に許容可能な活性塩、溶媒和物、水和物、多形体、鏡像異性体、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療する方法であって、有効量の式ＩＶ：
【化６】
2009502941.tif 000056
式ＩＶ
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、カルバメート、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および２−メトキシエチルから選択される）の化合物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化７】
2009502941.tif 000057
、ならびにその薬学的に許容可能な活性塩、溶媒和物、水和物、多形体、鏡像異性体、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物被験体における神経障害に起因する１つまたは複数の症状を予防または治療する方法であって、有効量の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項１７】
前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが、ビシファジン、ビシファジンの鏡像異性体、ビシファジンの塩、ビシファジンのプロドラッグ、ビシファジンの多形体、水和物、および溶媒和物、ならびにその組み合わせから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンがビシファジン塩酸塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物被験体における神経障害に起因する１つまたは複数の症状を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｖ：
【化８】
2009502941.tif 000058
式Ｖ
（式中、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ（Ｃ１〜３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、およびトリフルオロメトキシからそれぞれ選択される）の化合物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化９】
2009502941.tif 000059
、ならびにその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、１−（３，４−ジクロロフェニル)−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、その対応する（−）鏡像異性体を実質的に含まない（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル)−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、その対応する（＋）鏡像異性体を実質的に含まない（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル)−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、１−（３，４−ジクロロフェニル)−３−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、その対応する（−）鏡像異性体を実質的に含まない（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、その対応する（＋）鏡像異性体を実質的に含まない（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−イソブチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−イソプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−シクロプロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、
【化１０】
2009502941.tif 000060
、ならびにその薬学的に許容可能な塩、多形体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、１−（３，４ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、３−メチル−１−（ナファレン（ｎａｐｈａｌｅｎ）−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、１−（２，４ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が、１−（３−フルオロ-4-メチルフェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が、１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、１−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が、１−（５−クロロ−２，４−ジニトロフェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の方法。
【請求項４４】
前記有効量が約１〜約６００ｍｇを含む、請求項１、請求項２、請求項１１、請求項１２、請求項１３、請求項１４、請求項１５、請求項１６、請求項１９、請求項２０、または請求項３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記有効量が約２５〜約２００ｍｇを含む、請求項１、請求項２、請求項１１、請求項１２、請求項１３、請求項１４、請求項１５、請求項１６、請求項１９、請求項２０、または請求項３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記方法が、前記被験体の神経傷害性疼痛スケール（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｉｎ Ｓｃａｌｅ）を約１０未満の値に減少させるのに有効である、請求項１、請求項２、請求項１１、請求項１２、請求項１３、請求項１４、請求項１５、請求項１６、請求項１９、請求項２０、または請求項３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記方法が、前記被験体の神経傷害性疼痛スケールの値を少なくとも１減少させるのに有効である、請求項１、請求項２、請求項１１、請求項１２、請求項１３、請求項１４、請求項１５、請求項１６、請求項１９、請求項２０、または請求項３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼からなる群から選択される１つまたは複数の二次的な治療薬または治療方法を被験体に調和的に供する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼からなる群から選択される１つまたは複数の二次的な治療薬または治療方法を被験体に調和的に供する工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５０】
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼からなる群から選択される１つまたは複数の二次的な治療薬または治療方法を被験体に調和的に供する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項５１】
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼からなる群から選択される１つまたは複数の二次的な治療薬または治療方法を被験体に調和的に供する工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項５２】
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼からなる群から選択される１つまたは複数の二次的な治療薬または治療方法を被験体に調和的に供する工程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項５３】
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼からなる群から選択される１つまたは複数の二次的な治療薬または治療方法を被験体に調和的に供する工程をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項５４】
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼からなる群から選択される１つまたは複数の二次的な治療薬または治療方法を被験体に調和的に供する工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項５５】
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼からなる群から選択される１つまたは複数の二次的な治療薬または治療方法を被験体に調和的に供する工程をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項５６】
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼からなる群から選択される１つまたは複数の二次的な治療薬または治療方法を被験体に調和的に供する工程をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項５７】
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼からなる群から選択される１つまたは複数の二次的な治療薬または治療方法を被験体に調和的に供する工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項５８】
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼からなる群から選択される１つまたは複数の二次的な治療薬または治療方法を被験体に調和的に供する工程をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項５９】
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼からなる群から選択される１つまたは複数の二次的な治療薬または治療方法を被験体に調和的に供する工程をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項６０】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療するための組成物であって、式Ｉ：
【化１１】
2009502941.tif 000061
式Ｉ
（式中、
Ａｒは、アリール環上に少なくとも１つの置換基を有するフェニルまたは他の芳香族基であり、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、カルバメート、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および２−メトキシエチルから選択される）の化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の二次治療薬を含む、組成物。
【請求項６１】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療するための組成物であって、ビシファジン、ビシファジンの鏡像異性体、ビシファジンの塩、ビシファジンのプロドラッグ、ビシファジンの多形体、水和物、溶媒和物、およびその組み合わせからなる群から選択される第１の治療薬、ならびに
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の二次治療薬を含む、組成物。
【請求項６２】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療するための組成物であって、
【化１２】
2009502941.tif 000062
、ならびにその薬学的に許容可能な活性塩、溶媒和物、水和物、多形体、鏡像異性体、およびプロドラッグからなる群から選択される第１の治療化合物、ならびに
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の二次治療薬を含む、組成物。
【請求項６３】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療するための組成物であって、
【化１３】
2009502941.tif 000063
、ならびにその薬学的に許容可能な活性塩、溶媒和物、水和物、多形体、鏡像異性体、およびプロドラッグからなる群から選択される第１の治療化合物、ならびに
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の二次治療薬を含む、組成物。
【請求項６４】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療するための組成物であって、式ＩＩＩ：
【化１４】
2009502941.tif 000064
式ＩＩＩ
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、カルバメート、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および２−メトキシエチルから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ（Ｃ１〜３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、およびトリフルオロメトキシから選択される）の化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の二次治療薬を含む、組成物。
【請求項６５】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療するための組成物であって、
【化１５】
2009502941.tif 000065
、ならびにその薬学的に許容可能な活性塩、溶媒和物、水和物、多形体、鏡像異性体、およびプロドラッグからなる群から選択される第１の治療化合物、ならびに
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の二次治療薬を含む、組成物。
【請求項６６】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療するための組成物であって、式ＩＶ：
【化１６】
2009502941.tif 000066
式ＩＶ
（式中、
Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、カルバメート、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および２−メトキシエチルから選択される）の化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の二次治療薬を含む、組成物。
【請求項６７】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療するための組成物であって、
【化１７】
2009502941.tif 000067
、ならびにその薬学的に許容可能な活性塩、溶媒和物、水和物、多形体、鏡像異性体、およびプロドラッグからなる群から選択される第１の治療化合物、ならびに
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の二次治療薬を含む、組成物。
【請求項６８】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療するための組成物であって、
１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容可能な活性塩、溶媒和物、水和物、多形体、鏡像異性体、もしくはプロドラッグを含む第１の治療化合物、および
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の二次治療薬を含む、組成物。
【請求項６９】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療するための組成物であって、式Ｖ：
【化１８】
2009502941.tif 000068
式Ｖ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ（Ｃ１〜３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、およびトリフルオロメトキシからそれぞれ選択される）の第１の治療化合物、ならびに
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の二次治療薬を含む、組成物。
【請求項７０】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療するための組成物であって、
【化１９】
2009502941.tif 000069
、ならびにその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグからなる群から選択される第１の治療化合物、ならびに
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の二次治療薬を含む、組成物。
【請求項７１】
哺乳動物被験体の神経障害を予防または治療するための組成物であって、
【化２０】
2009502941.tif 000070
、ならびにその薬学的に許容可能な塩、多形体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグからなる群から選択される第１の治療化合物、ならびに
非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２インヒビター、合成および天然アヘン薬、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の二次治療薬を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経障害および神経障害に関連する症状（神経因性疼痛が含まれる）の治療のための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経障害は、その病因が複雑であることが多く、ニューロパシーを罹患した個体は複数且つ様々な不都合な症状を示す。神経障害に伴う最も一般的且つ重篤な不都合な症状は、一般に「神経因性疼痛」と呼ばれる症候群である。神経因性疼痛は特徴づけられており、異なる神経学的特徴および感覚的特徴によって急性の侵害受容性疼痛（例えば、火傷または外科的切開に起因する疼痛）と区別され、標準的な侵害受容性疼痛治療では効果がない。
【０００３】
神経障害を特徴づける異なる神経学的特徴および感覚的特徴には、異痛症（衣類の接触などの無害の刺激に対する疼痛反応），痛覚過敏（疼痛刺激に対する増強されたか異常な感受性）、感覚異常（打診痛、灼熱、刺痛、またはくすぐり感などの異常な感覚）、知覚過敏（天然刺激に対する増強された感覚）、および知覚異常（通常の刺激によって生じる不快感）が含まれる。これらの種々の「疼痛」症状は、神経障害患者間で発症が異なり、持続性または発作性を呈し得る。
【０００４】
神経障害は、最も一般的には、末梢神経系および／または中枢神経系に直接または間接的に影響を及ぼす損傷または病理発生に起因する。中枢神経系のウイルス感染から四肢の切断までの範囲にわたる多様な傷害によって起こり得るこれらの基礎的な病原性の変化により、ニューロパシーは、一般に、末梢神経系および／または中枢神経系における異常な体性感覚の処理（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）に関連する。ニューロパシーに伴う感覚症状は、典型的には、傷害受容性疼痛と質が異なり、刺激に対する過大もしくは不適切な応答または灼熱、灼熱、乱切痛、打診痛、刺すような痛み（ｐｉｅｒｃｉｎｇ）、引裂くような痛み（ｌａｃｅｒａｔｉｎｇ）、または電気ショック様感覚応答などの異なる感覚などの異なる感覚を生じる。これらの異常な感覚容態を、一般に、「神経因性疼痛」というが、侵害受容性疼痛と比較して異なる神経障害症状である。
【０００５】
神経障害は、神経因性疼痛と別の多数の共存症状（例えば、鬱病、不眠症、疲労、気分障害、心的障害後ストレス、自閉症、および／または精神的および／または肉体的機能の喪失）を伴い得る。神経因性疼痛に起因し得るか、誘発され得るか、続発し得る神経障害の他の症状には、体性ストレス症状（血圧、心拍数、および呼吸の増加など）が含まれる。
【０００６】
神経障害の別の異なる態様は、付帯症状が慢性化することであり、しばしば、数週間、３〜６ヶ月まで、またはそれを超える。従って、神経障害性容態は、患者に生活の質および機能の持続的喪失を強いる。慢性神経因性疼痛に加えて、ニューロパシー患者についての種々の慢性で続発性の影響（心臓病リスクの増加、免疫低下、罹患リスクの増加、精神障害の持続が含まれる）が十分に報告されている。ニューロパシー患者で疼痛身体部位の保護および不使用も頻繁に起こり、これが、他の不都合な結果（筋力低下または筋萎縮、筋肉の緊張または痙攣、腱および靭帯の短縮または柔軟性の喪失ならびに関連する機能喪失（例えば、可動域の減少）、ならびに骨折リスクの増加に関連する骨の脆弱化など）を招き得る。
【０００７】
ニューロパシーに関する多数の根本にある原因が存在する一方で、ニューロパシーは、ほとんどの場合、末梢神経系および／または中枢神経系への直接的傷害または損傷によって引き起こされる。ニューロパシーならびにニューロパシーに関連する障害および症状の例示的形態には、糖尿病性ニューロパシー、末梢神経障害、遠位対称性多発ニューロパシー、疱疹後神経痛、三叉神経痛、アルコール中毒症関連ニューロパシー、ＨＩＶ感覚性ニューロパシー、坐骨神経痛、脊髄損傷、脳卒中後ニューロパシー、多発性硬化症、パーキンソン病、特発性または外傷後ニューロパシー、単神経炎、癌関連ニューロパシー、末梢神経外傷、神経切離、手根管損傷、一定の慢性腰部痛形態、ファブリー病に関連するニューロパシー、血管炎性ニューロパシー、ギラン・バレー症候群に関連するニューロパシー、および絞扼性ニューロパシーが含まれる。この広範囲にわたり、ニューロパシーは、世界中の膨大な患者に影響を及ぼし、年間医療費は数十億ドルに達し、生産性が失われる。例えば、世界中で１億５０００万人と推定される糖尿病患者のうち、この巨大な患者手段の５０％までが糖尿病性ニューロパシーを罹患している。
【０００８】
ニューロパシーの症状は、ほとんどの場合、傷害によって引き起こされるが、増悪性（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎｇ）傷害は、神経系に対する直接的損傷を含む必要はない。多くの症例では、ニューロパシーの増悪因子は直接的である。例えば、神経は、腫瘍によって浸潤されるか圧迫され、瘢痕組織によって絞扼され、または感染によって炎症を起こし得る。したがって、多数の直接的傷害、疾患、および容態により、神経障害（食事または吸収の障害、ビタミン欠乏症、重金属中毒、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛、ワレンベルグ症候群、結合組織病、神経叢照射（ｐｌｅｘｕｓ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）、局所性照射（ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）、脊髄出血、癒合不全（ｄｙｓｃｒａｐｈｉｓｍ）、腫瘍圧迫（ｔｕｍｏｒ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）、動静脈奇形（ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｕｏｕｓ  ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、梅毒性脊髄炎、脊髄交連切開、くも膜炎、神経根引き抜き損傷、椎間板脱性圧迫（ｐｒｏｌａｐｓｅｄ  ｄｉｓｋ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）、腰部および頸部の疼痛、反射性交感神経性萎縮症（ｒｅｆｌｅｘ  ｓｙｍｐａｔｈｉｃ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、開胸術後の痛み、乳房切除後の痛み、幻肢症候群、および種々の他の慢性疼痛症候群が含まれる）を発症し得る。
【０００９】
神経因性疼痛が通常の疼痛（すなわち、侵害受容性疼痛または全身性疼痛として分類される正常な適応した疼痛反応）と異なる疼痛現象を示す。神経因性疼痛および侵害受容性疼痛はいくつかの共通の特徴を有し得るが、その診断および治療が異なることは十分に認識されている。上記の際立った特徴に加えて、侵害受容性疼痛は、典型的には、急性外傷（例えば、捻挫、骨折、靭帯損傷、火傷、および切傷）から生じ、損傷組織中またはその周囲で生じ、通常、一旦原因傷害が減少し、損傷組織が治癒すると消散する。したがって、侵害受容性疼痛は、典型的には、侵害受容器（組織傷害に関連する刺激に応答する感覚ニューロン）によって媒介される急性疼痛症状を含む。侵害受容性疼痛はまた、一般に、自己限定的であり、進行中の（ｃｕｒｒｅｎｔ）組織の傷害または損傷のシグナル伝達によって生物学的機能を崩御するのに役立つ。対照的に、神経因性疼痛およびニューロパシーの他の関連症状は、典型的には、数ヵ月または数年持続し、損傷組織の見かけ上の治癒をはるかに超える。
【００１０】
ほとんどの神経障害が慢性であることが治療を複雑にしている。この状況において、最も顕著で複雑な状態は、神経障害および関連症状（神経因性疼痛が含まれる）を治療および管理するために長期間の投薬または他の介入が必要であることである。
【００１１】
神経障害のための現在の薬物療法は、薬物の選択、有効性、および副作用に関して厳しく制限されている。現在実施されている神経障害の治療には、多様な作用機構を有する種々の化合物（アミトリプチリン、カルバマゼピン、フェニトイン、メキシレチン、ニューロンチン、ガバペンチン、およびデュロキセチンなど）の使用が含まれる。ニューロパシー治療のために現在使用されているこれらおよび他の薬物は、しばしば、ニューロパシーの症状の治療には有効性が低く、一般に、副作用を伴う。現在のニューロパシー薬の有効性／安全性プロフィールは、典型的には、ニューロパシー症状を管理するために必要であるが、長期使用で特に問題があり得る。
【００１２】
より侵襲性の高い神経障害の治療には、硬膜外脊髄刺激、脳深部刺激、神経切除術、および根切断術が含まれる。これらの各方法は、治療がある程度しか成功しておらず、時折、例えば、求心路遮断による痛みが増大したニューロパシー患者のために試みられている。
【００１３】
神経障害の治療薬の利用可能な用品は、多数の鎮痛薬および侵害受容性疼痛治療のために通常使用される他の化合物と根本的に異なる。ニューロパシー症状の管理のために使用される種々の薬物群は、侵害受容性疼痛治療において一般的に処方されず、有効性も認識されていない。同様に、侵害受容性疼痛は一般にオピオイドおよび他の従来の鎮痛薬（非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）およびＣＯＸ−２インヒビターなど）に対して十分に応答するのに対して、神経因性疼痛およびニューロパシーの他の症状は、一般に、侵害受容性疼痛治療のためのこれらの従来の薬物レジメンに対して不応答であるか不十分に応答する。ＮＳＡＩＤＳ（例えば、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、およびセレコキシビド（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂｉｄ））およびオピオイド（例えば、モルヒネ、オキシモルホン、およびコデイン）を使用した治療に対する神経障害の難治性は、十分に報告されている（Ｍａｘ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ａｎｄ  Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｙ，４３：３６３；Ｍａｘ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３８：１４２７，（１９８８））。
【００１４】
上記を考慮して、神経障害および関連する不都合な容態（神経因性疼痛が含まれる）の治療のための別の組成物および方法が当該分野で重要であり、その要求が満たされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
発明の例示的実施形態のまとめ
したがって、本発明の目的は、哺乳動物被験体の神経障害および関連する容態を治療または予防するための新規且つ改良された組成物および方法を提供することである。
【００１６】
本発明は、哺乳動物にお哺乳動物におけるニューロパシーおよび神経障害に伴う関連する症状（感覚異常、異痛症、痛覚過敏、およびしばしば神経因性疼痛と呼ばれるニューロパシーの他の感覚症状が含まれるが、これらに限定されない）の治療のための新規且つ驚くほどに有効な組成物および方法を提供することにより、これらの目的を達成し、さらなる目的および利点を満たす。本発明の方法および組成物は、哺乳動物被験体におけるニューロパシーの１つまたは複数の症状を緩和するのに十分な有効量の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する手順、化合物、または処方物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
より詳細な実施形態では、神経障害の治療のための本発明の組成物および方法は、フェニル／アリール環上に少なくとも１つの置換基を有する１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む有効量の化合物または処方物を使用する。
【００１８】
例示的実施形態では、ニューロパシーおよび関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物は、以下の式Ｉ：
【化１】
2009502941.tif 000002
式Ｉ
（式中、
Ａｒは、アリール環上に少なくとも１つの置換基を有するフェニルまたは他の芳香族基であり、Ｒは、例えば、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、カルバメート、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および２−メトキシエチルから選択される）によって少なくとも一部が特徴づけられるアリール環上に少なくとも１つの置換基を有する新規の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する。
【００１９】
一定の詳細な実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の化合物および処方物は、「３」位に窒素と会合した水素の代わりにアザ置換基を有する１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む。
【００２０】
本発明の他の詳細な実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の化合物および処方物は、アリール環上に少なくとも１つの置換基および「３」位の窒素上にアザ置換基を有する１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む。
【００２１】
さらなる詳細な実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の化合物および処方物は、フェニル／アリール環上に２つまたはそれを超える置換基を有する１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む。
【００２２】
他の詳細な実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の化合物および処方物は、「３」位に窒素上の「アザ置換基」と組み合わせた、アリール環上に複数の置換基を有する１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む。
【００２３】
本発明の方法および組成物を使用した治療の影響を受ける哺乳動物被験体には、神経因性疼痛症候群を罹患しており、そして／または１つまたは複数の神経因性疼痛関連症状を示すヒトおよび他の哺乳動物被験体が含まれるが、これらに限定されない。これらの治療標的群内の被験体は、例えば、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性末梢神経障害、遠位対称性多発ニューロパシー、疱疹後神経痛、三叉神経痛、アルコール中毒症に続発する疼痛、坐骨神経痛、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、帯状疱疹、特発性または外傷後ニューロパシーおよび単神経炎、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、癌、手根管症候群、ファブリー病に関連するニューロパシー、血管炎性ニューロパシー、ギラン・バレー症候群に関連するニューロパシー、食事または吸収の障害、脊髄損傷、慢性腰部痛、医原的に誘導されたニューロパシー（ｉａｔｒｏｇｅｎｉｃ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ）、ビタミン欠乏症、重金属中毒、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛、末梢神経外傷、絞扼性ニューロパシー、神経切離、ワレンベルグ症候群、結合組織病、神経叢照射、局所性照射、脊髄出血、癒合不全、腫瘍圧迫、動静脈奇形、梅毒性脊髄炎、脊髄交連切開、くも膜炎、神経根引き抜き損傷、椎間板脱性圧迫、腰部および頸部の疼痛、反射性交感神経性萎縮症、幻肢症候群、ならびに他の慢性および消耗性疼痛症候群に関連する神経因性疼痛を示す患者が含まれる。
【００２４】
これらおよび他の被験体を、有効量の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの投与によって有効に治療して、被験体の神経障害の１つまたは複数の症状を緩和する。本発明の治療方法および処方物は、種々の形態の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、多形体、溶媒和物、水和物、および／またはプロドラッグまたはその組み合わせが含まれる）を使用することができる。
【００２５】
本発明のさらなる態様内で、哺乳動物被験体における神経障害に関連する１つまたは複数の症状を緩和するために、１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを組み合わせて処方するか調和的に投与する有効量の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび１つまたは複数の他の活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）を使用する組み合わせ処方物および方法、または１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを調和的に投与する調和的非薬物治療方法を提供する。この文脈における例示的組み合わせ処方物および調和的治療方法は、神経障害に伴う症状の治療のための１つまたは複数の従来の薬物または非薬物治療方法（アミトリプチリン、カルバマゼピン、フェニトイン、メキシレチン、ニューロンチン、ガバペンチン、デュロキセチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、カプサイシンクリーム、膜安定剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼が含まれるが、これらに限定されない）と組み合わせて１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する。
【００２６】
本発明の上記目的およびさらなる目的、特徴、態様、および利点を、以下の詳細な説明でさらに例示および説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の例示的実施形態の詳細な説明
本発明は、哺乳動物被験体（ヒトが含まれる）における神経障害に関連する症状の治療および／または予防のための新規の組成物および方法を提供する。本発明の治療および予防のための処方物ならびに方法は、哺乳動物被験体に投与した場合、被験体の神経障害、神経障害の１つまたは複数の症状または容態を有効に治療または予防する有効量の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する。
【００２８】
種々の実施形態では、本発明の方法は、以下の式Ｉ：
【化２】
2009502941.tif 000003
式Ｉ
（式中、
Ａｒは、アリール環上に少なくとも１つの置換基を任意選択的に有するフェニルまたは他の芳香族基であり、Ｒは、Ｈであるか、例えば、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、カルバメート、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および２−メトキシエチルから選択される任意選択的なアザ置換基である）によって少なくとも一部が特徴づけられる１つまたは複数のアリール置換および／またはアザ置換された１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する。
【００２９】
本明細書中で使用される、構造記号表示「Ａｒ」は、フェニルまたは他の芳香族基を示す。芳香族基は、４ｎ＋２個の電子（すなわち、６、１０、１４個などのπ電子）の環状共役系を示す。単環系、二環系、または三環系飽和複素環は、１、２、または３つの環からなり、且つＯ、Ｎ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む環系を示し、この環系は単結合のみを含む。単環系、二環系、または三環系の部分的に飽和した複素環は、１、２、または３つの環からなり、且つＯ、Ｎ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む環系を示し、環系が方向環系でない場合、少なくとも１つの二重結合を含む。単環系、二環系、または三環系の芳香族複素環は、１、２、または３つの環からなり、且つＯ、Ｎ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香環を示す。本明細書中で使用される、用語「フェニル」は、１つの芳香環を有する単環系の炭素環系をいう。シクロヘキサン環またはシクロペンタン環にフェニル基を融合することもできる。本発明のフェニル基および芳香族基を、任意選択的に置換することができる。
【００３０】
本発明のこの態様内で使用するためのアリール置換１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの例示的集合を、以下の表１に示す。これらの各例示的化合物では、アザ置換基が存在しないが（すなわち、「３」位で窒素に会合した水素が保持されている）、例示されたアリール置換基を下記のアザ置換基と組み合わせて、本明細書中に記載の神経症および関連する症状の治療の候補としての「二置換」化合物を得ることができる。
【００３１】
【表１】
2009502941.tif 000004
【００３２】
本発明の一定の例示的実施形態では、ニューロパシーおよび関連する症状の治療に有効な組成物および方法は、（±）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（ビシファジンＨＣｌ）、ビシファジンの鏡像異性体、ビシファジンの他の塩、ビシファジンのプロドラッグ、ビシファジンの多形体、水和物、および溶媒和物、またはビシファジンの上記形態の任意の組み合わせから選択されるアリール置換された１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する。より詳細な実施形態では、ビシファジン塩酸塩を、本発明の治療処方物および治療方法で使用する。ビシファジンＨＣｌ（ラセミ１−（ｐ−トイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩とも呼ばれる（（±）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩）は、米国特許第４，２３１，９３５号および米国特許第４，１９６，１２０号（それぞれ本明細書中で参考として援用される）中で非麻薬性鎮痛薬として記載されている。以下に構造式ＩＩによって（遊離塩基として）示されるビシファジンは、「ランダル−セリット」試験（急性炎症性疼痛）の動物モデル）で強力且つ有効であることが報告されている（例えば、Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２４（５）：４８１，１９８１；Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＮＩＤＡ  Ｒｅｓ．Ｍｏｎｏｇｒ．ｐｐ．９３−９８，１９８２を参照のこと）。アヘン薬（例えば、モルヒネおよびコデイン）およびＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン）の両方（急性疼痛の治療で使用される化合物）はまた、このモデルで有効である。このモデルでは、炎症性疼痛を、酵母抽出物のラットの足底面への注射によって発症させる。これらの研究と一致して、ビシファジンは、ヒトにおける侵害受容性疼痛の治療で鎮痛作用を有することが確認された。特に、ビシファジンは、コデインおよびトラマドール（これら２つは侵害受容性疼痛の治療（歯科手術後の疼痛の軽減）のために一般的に使用される）として有効であることが報告されている（Ｃｚｏｂｏｒ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３）；（Ｃｚｏｂｏｒ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４）。
【化３】
2009502941.tif 000005
式ｉｉ
【００３３】
ビシファジンＨＣｌはまた、多形体形態ＡおよびＢで示す少なくとも２つの多形結晶形態で存在する（例えば、米国特許出願第１０／７０２，３９７号（本明細書中で参考として援用される）に記載）。ビシファジン塩酸塩の他の多形体形態が存在し得、同様に、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物内での使用のための候補である。
【００３４】
多形体には、化学構造が同一であるが、内部構造が異なる化合物が含まれる。さらに、多数の薬学的に活性な有機化合物は、均一に結晶化されて第２の外来分子（特に、溶媒分子）に組み込まれ、主要な薬学的に活性な化合物の結晶構造になり、偽多形体を形成する。第２の分子が溶媒分子である場合、偽多形体を溶媒和物ということもできる。これらのさらなる全ビシファジン形態は、同様に、本発明の抗失禁（ａｎｔｉ−ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）法および組成物内で有用である。
【００３５】
ビシファジンＨＣｌの多形体形態Ａを、例えば、米国特許第４，２３１，９３５号および米国特許第４，１９６，１２０号（それぞれ本明細書中で参考として援用される）に開示の方法によって形成することができる。多形体形態Ｂを、例えば、米国特許出願第１０／７０２，３９７号、関連国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５０９９号（国際公開番号ＷＯ０４／０４３９２０号）、および優先権主張される米国特許仮出願第６０／４２４，９８２号（それぞれ参考として援用される）に開示の方法によって形成することができる。例えば、多形体Ｂを、運動エネルギーの適用および結晶化技術によって多形体Ａから形成することができる。１つの実施形態では、煽動（ａｇｉｔａｔｉｎｇ）、撹拌、磨砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、または粉砕の形態の運動エネルギーを多形体形態Ａの純粋な組成物または形態ＡおよびＢの混合物に、特に、選択された温度（例えば、約−２００℃〜約５０℃、別の実施形態では、約−２００℃〜約３５℃、さらなる実施形態では、約−２００℃〜約０℃）で適用することができる。別の実施形態では、多形体Ｂを、所定の温度条件下で加熱および冷却して多形体Ｂを形成することにより、多形体Ａ溶液から結晶化することができる。選択された条件下で、ビシファジンの純粋な多形体Ａまたはビシファジンの多形体ＡおよびＢの混合物を処理して、例えば、濃縮量の多形体Ｂを含む所望の組成物（例えば、少なくとも約１０重量％、約１０〜２０重量％、２０〜３５重量％、３５〜５０重量％、５０〜７０重量％、重量７０〜８５％、８５〜９５重量％、および９５〜９９重量％またはそれを超える（重量）の範囲のビシファジン多形体Ｂを含む組成物）を得ることができる。
【００３６】
ビシファジンＨＣｌの多形体を、その赤外線スペクトルおよび／またはそのＸ線粉末回折パターンによって特徴づけることができる。上記で援用された米国特許出願第１０／７０２，３９７号に記載のように、ラセミビシファジン塩酸塩の多形体形態ＡおよびＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、ＣｕＫａ照射を使用したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計を使用して行った。ビシファジンを、結晶粉末として装置にロードした。装置は、高精度焦点Ｘ線管を具備していた。管の電圧およびアンペア数を、それぞれ、４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および拡散スリットを１°に設定し、受信スリットを０．１５ｍｍに設定した。回折電磁波を、ＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。３／分（０．４秒／０．０２°ステップ）で２．５から４０°２θまでのθ−θ連続スキャンを使用した。シリコン標準を分析して、装置のアラインメントをチェックした。データを回収し、ＸＲＤ−６０００  ｖ．４．１を使用して分析した。
【００３７】
ラセミビシファジン塩酸塩の多形体形態ＡのＸ線粉末回折パターンを、「ｄ」スペーシングに関して示し、相対強度（Ｉ）を以下（ｓ＝強い、ｍ＝中程度、ｗ＝弱い、ｖ＝非常に、ｄ＝拡散）の通りとし、これらの用語を以下の表２に示し、ビシファジンの形態ＢのＸ線粉末回折パターンを以下の表３に示す。
【００３８】
【表２】
2009502941.tif 000006
【００３９】
【表３】
2009502941.tif 000007
【００４０】
表２および表３は、それぞれ粒子サイズが減少したビシファジン塩酸塩形態ＡおよびＢのピーク位置のＸＲＰＤパターンを示す。これらの表中の結果は、粒子サイズが減少した形態Ａおよび形態Ｂ間のＸＲＰＤパターンの相違を証明している。しかし、このパターン中に所与の角度でビシファジン塩酸塩の多形体形態Ｂを同定する重要なピークが存在し、典型的には、このピークはその粒子サイズと無関係に多形体形態ＢのＸＲＰＤパターン中に存在する。２θ（°）として示し、単独または任意の特徴的な組み合わせでこれらの主なピークが存在し、ＣｕＫａ照射を使用してビシファジン多形体形態Ｂを形態Ａと区別するこれらの角度は、５．０８、１０．０７、２０．１６、２５．１７、および３０．４３である。
【００４１】
Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ  ｍｉｄ／ｆａｒ  ＩＲ源、レンジ拡大（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒａｎｇｅ）臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッタ、および重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を具備したＭａｇｎａ−ＩＲ  ８６０（登録商標）フーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｏｍａｓ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）を使用して、各サンプルについての赤外線スペクトルを得た。分光光度計により、所与の波長で各サンプルの赤外光バンドの強度を測定した。サンプリングのために拡散反射アクセサリー（Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（商標）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ）を使用した。各スペクトルは、４ｃｍ−１のスペクトル分解能で４００〜４０００ｃｍ−１を回収した２５６の同時付加スキャン（ｃｏ−ａｄｄｅｄ  ｓｃａｎｓ）を示す。サンプル調製物は、多形体形態Ａまたは形態Ｂのいずれかに結晶を含む粉末サンプルを直径１３ｍｍのカップに入れることおよびすりガラススライドを使用して材料を平らにすることからなる。バックグラウンドデータセットを、アラインメントミラーを使用して適所に得た。反射率Ｒは、所与の波数でのサンプルの光度／バックグラウンド組の光度の比である。相互に対する２つのデータセット（サンプルおよびバックグラウンドの光度）の比を得ることによって、Ｌｏｇ１／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルを得た。表４に示すように、乾燥結晶粉末としての多形体Ａまたはラセミビシファジン塩酸塩の赤外線スペクトルは、この多形体を特徴づける主要ピークを示した。表５に示すように、乾燥結晶粉末としての多形体Ｂまたはラセミビシファジン塩酸塩の赤外線スペクトルは、この多形体を特徴づける主要ピークを示した。
【００４２】
【表４】
2009502941.tif 000008
【００４３】
【表５】
2009502941.tif 000009
【００４４】
表４および表５は、それぞれ、ビシファジン塩酸塩の多形体形態Ａおよび多形体形態Ｂに関する赤外線ピークの位置の完全なパターンを提供する。しかし、このパターン内にビシファジン塩酸塩の多形体形態Ｂに関連し、この多形体を個別または任意の特徴的な組み合わせで特徴づけるのに十分な一定の重要なピークが存在する。波数（ｃｍ−１）で示したこれらのピークは以下である：２１０８、８９１、８５６、７１９、および６６０。
【００４５】
本発明の範囲内のニューロパシーおよび関連する症状の治療のためのビシファジン処方物は、化合物の任意の結晶多形体または無定形の形態またはその混合物を含み得る。例示的実施形態では、神経障害を示す哺乳動物被験体を治療するための有効な治療投薬形態は、本質的に純粋なビシファジンＨＣｌ多形体「形態Ａ」（すなわち、総ビシファジン存在量の９０〜９５重量％の濃度の形態Ａを含む）、本質的に純粋な「形態Ｂ」、または多形体形態ＡおよびＢの任意の混合物を含む。一定の実施形態では、組成物は、約１０％〜９８％の多形体形態Ｂを含み得る。他の実施形態では、処方物中に約５０％を超える多形体Ｂ、約７５％を超える多形体Ｂ、または約９０％を超える多形体Ｂが存在し得る。
【００４６】
さらなる実施形態では、１つまたは複数のビシファジンの単離した（＋）または（−）鏡像異性体を、ニューロパシーおよび関連する症状を治療するための本発明の方法および組成物内で使用する。ビシファジンの（＋）および（−）鏡像異性体ならびに本質的に純粋な各鏡像異性体の組成物を得るためのこれらの鏡像異性体の分割方法は、Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２４（５）：４８１．１９８１；ＮＩＤＡ  Ｒｅｓ．Ｍｏｎｏｇｒ．ｐｐ．９３−９８，１９８２）によって報告されている。米国特許第４，１３１，６１１号、米国特許第４，１１８，４１７号、米国特許第４，１９６，１２０号、米国特許第４，２３１，９３５号、および米国特許第４，４３５，４１９号（それぞれ本明細書中で参考として援用される）も参照のこと。例示的実施形態では、神経障害を示す哺乳動物被験体の治療のための治療投薬形態は、本質的に純粋な（＋）ビシファジン（すなわち、総ビシファジン存在量の９０〜９５重量％の濃度の（＋）鏡像異性体を含む）、本質的に純粋な（−）ビシファジン、またはビシファジンの（＋）および（−）鏡像異性体形態の任意のラセミ混合物を含む。一定の実施形態では、組成物は、約１０％〜９８％の（＋）または（−）ビシファジンを含み得る。他の実施形態では、処方物中に約５０％を超える（＋）または（−）ビシファジン、約７５％を超える（＋）または（−）ビシファジン、または約９０％を超える（＋）または（−）ビシファジンが存在し得る。
【００４７】
他の詳細な実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の組成物および方法は、「３」位の窒素上に「アゾ」置換基を有する１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する。関連する実施形態では、アリール環上に少なくとも１つの置換基を有し、さらに、「３」位の窒素上にアザ置換基を有する二置換１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、本発明の組成物および方法で主に示す。本明細書中で使用される、用語「アザ置換基」および「アザ置換された」は、以下で例示されるように、通常は「３」位の窒素に結合した水素が異なるアザ置換基に置換された１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンをいう。
【００４８】
「二置換」１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する神経障害および／または関連する症状を治療するための例示的組成物および方法内で、組成物および方法は、アザ置換基と同様に、すなわち、以下の式ＩＩＩ：
【化４】
2009502941.tif 000010
式ＩＩＩ
（式中、
Ｒは、例えば、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、カルバメート、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および２−メトキシエチルから選択され、Ｒ１は、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ（Ｃ１〜３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、およびトリフルオロメトキシから選択される）
によって特徴づけられる、アリール環上に少なくとも１つの置換基を有する化合物を含むか使用する。
【００４９】
他の例示的実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物内で使用するための二置換（アリールおよびアザ置換）化合物は、以下の式ＩＶ：
【化５】
2009502941.tif 000011
式ＩＶ
（式中、
Ｒは、例えば、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、カルバメート、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および２−メトキシエチルから選択される）によって少なくとも一部が特徴づけられる。この式は、ビシファジンで見出されるのと同一の位置でアリール環上のメチル置換基を示している。
【００５０】
神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物内で使用するための二置換１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの例示的集団を、以下の表６に示す。これらの各例示的化合物では、示すように、３位で窒素に結合した水素を、異なるアザ置換基と置換している。
【００５１】
【表６】
2009502941.tif 000012
【００５２】
神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物内で使用するためのアリール置換およびアザ置換１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、任意の種々の形態（本明細書中に開示の化合物の薬学的に許容可能な活性塩、溶媒和物、水和物、多形体、および／またはプロドラッグまたはその任意の組み合わせが含まれる）で有用である。
【００５３】
さらなる詳細な実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物は、アリール環上に２つまたはそれを超える置換基を有する１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する。より詳細な態様では、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物内で使用するためのこれらの多（ｍｕｌｔｉｐｌｙ）アリール置換化合物は、以下の式Ｖ：
【化６】
2009502941.tif 000013
式Ｖ
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ（Ｃ１〜３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、およびトリフルオロメトキシである）によって少なくとも一部が特徴づけられる。
【００５４】
１つの例示的実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物は、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのラセミ形態または鏡像異性体形態を含む多アリール置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する。この化合物のラセミ形態は、米国特許第４，４３５，４１９号（本明細書中で参考として援用される）に記載されていた。この化合物およびその鏡像異性体形態、鏡像異性体形態の分割プロセス、ならびに化合物の治療上の使用に関するさらなる説明は、米国特許第４，１９６，１２０号、米国特許第４，２３１，９３５号、米国特許第６，２０４，２８４号、米国特許第６，３７２，９１９号、米国特許出願第１０／４６６，４５７号、米国特許出願第１０／９２０，７４８号、米国特許第６，６５９，８８７号、米国特許第６，７１６，８６８号、米国特許出願第１０／７６４，３７１号、米国特許出願第１０／７６４，３７３号、米国特許出願第１０／７６４，３７５（それぞれ本明細書中で参考として援用される）に記載されている。以下に例示されるように、ラセミ（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンならびにその各（＋）および（−）鏡像異性体形態により、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物内で使用するための有用な候補化合物が得られる。
【００５５】
以下にさらに記載するように、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物内で使用するための新規の多アリール置換候補化合物も提供する。本発明の例示的実施形態として作製および特徴づけられているこれらの新規の多アリール置換候補化合物には、以下が含まれる（表７）。
【００５６】
【表７】
2009502941.tif 000014
【００５７】
表７で同定された例示的な多アリール置換化合物は例示であり、複数のアリール置換基を含む本発明の修飾物を他の置換基を含むように変化させることができ、置換基には、本明細書中に記載のように相互に組み合わされているか、「アザ置換基」とさらに組み合わせて神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物内で使用するためのなおさらなる候補化合物が得られるなおさらなる置換基（すなわち、アリール環上の３つまたはそれを超える置換基）が含まれ得ると理解される。例えば、本発明の一定の実施形態は、アリール環上複数の置換基（例えば、複数のクロロ置換基によって例示される）を有し、「３」位の窒素上で「アザ置換基」と組み合わせた１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの例示的集団由来の化合物を使用する。神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物内で候補化合物として有用なこれらのアザ置換１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンには、以下の例示的化合物が含まれ、これらの化合物を、例示的実施形態として作製および特徴づけた（表８）。本発明の化合物を塩酸塩として示しているのに対し、本発明が本明細書中に記載の化合物の全形態（遊離塩基形態ならびに全ての薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグが含まれる）を含むと理解される。
【００５８】
【表８】
2009502941.tif 000015
【００５９】
本発明の関連する態様内では、アリール環上に１つまたは複数の置換基を有し、任意選択的にアザ置換基と組み合わせた１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの鏡像異性体形態を、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物内で使用する。一定の実施形態では、本発明の方法および組成物は、開示の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態（ラセミ形態、分割形態、およびその混合物が含まれる）を使用する。本発明は、全てのこのような形態（全てのラセミ形態、分割形態、およびその混合物が含まれる）を含む。本発明の方法および組成物内の活性化合物の鏡像異性体形態を、当業者に周知の方法（結晶化、ガス−液体クロマトグラフィまたは液体クロマトグラフィ、鏡像異性体特異的試薬を使用した１つの鏡像異性体の選択的反応（例えば、酵素的酸化または還元）ならびにその後の修飾および未修飾の鏡像異性体の分離、キラル環境（例えば、キラル支持体（例えば、結合したキラルリガンド内またはキラル溶媒の存在下でのシリカ））でのガス−液体クロマトグラフィまたは液体クロマトグラフィが含まれるが、これらに限定されない）によって分離することができるジアステレオマー塩または複合体の形成が含まれるが、これらに限定されない）にしたがって分割および単離することができる。あるいは、特異的鏡像異性体を、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用した非対称合成または非対称変換による一方の鏡像異性体の他方の鏡像異性体への変換によって合成することができる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、他で特定しない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方が含まれることが意図される。全ての互変異性体も本発明に含まれることが意図される。例示的実施形態として分割および特徴づけられた本発明内で使用するためのアリール環上に１つまたは複数の置換基を有する１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンには、以下が含まれる（表９）。
【００６０】
【表９】
2009502941.tif 000016
2009502941.tif 000017
【００６１】
上記のように、一定の実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物は、上記化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩および塩基付加塩を使用する。適切な酸付加塩を、非毒性塩を形成する酸から形成する。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫化水素塩、硝酸塩、リン酸塩、およびリン酸水素である。薬学的に許容可能な付加塩の例には、無機および有機酸付加塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩には、金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、およびセシウムなど）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、有機アミン塩（トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびギ酸塩など）、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩など）、およびアミノ酸塩（アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、およびグルコン酸塩など）が含まれるが、これらに限定されない。適切な塩基塩を、非毒性塩を形成する塩基から形成する。例は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、およびジエタノールアミン塩である。
【００６２】
他の詳細な実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物は、上記開示化合物のプロドラッグを使用する。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性な親薬物を放出する任意の共有結合キャリアであると見なされる。本発明内で有用なプロドラッグの例には、置換基としてヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキルを有するエステルまたはアミドが含まれる。これらを、上記の化合物の無水コハク酸などの無水物との反応によって調製することができる。
【００６３】
本明細書中に開示の化合物はまた、上記化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物（ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の前駆化合物の投与または代謝産物自体の形態での直接投与後のいずれかで生成される）を使用した神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物を含むと理解される。このような産物は、例えば、主に酵素過程による投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、上記の化合物を哺乳動物被験体にその代謝産物を得るのに十分な時間接触させる工程を含む過程によって産生された化合物を使用した、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物を含む。このような産物を、典型的には、放射性標識した本発明の化合物の調製、検出可能な用量で代謝されるのに十分な時間の動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）への腹腔内投与、および尿、血液、または他の生体サンプルからのその変換産物の単離によって同定する。
【００６４】
本明細書中に開示の発明はまた、１つまたは複数の原子を異なる原子量または質量数を有する原子と置換することによって同位体標識した上記化合物を使用した、神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物を含むと理解される。開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど）が含まれる。
【００６５】
神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物内での使用のための１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンには、本明細書中に記載のアリールおよび／またはアザ置換、二置換、および多アリール置換１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、同様に、制限されないが、全ての「抗神経障害活性」１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（すなわち、被験体における神経障害または神経障害に関連する１つまたは複数の症状の治療または予防に十分な量での哺乳動物被験体への投与後に有効な全ての化合物）、同様に、これらの化合物の薬学的に許容可能な塩、多形体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、および／またはプロドラッグ、および上記化合物または上記の異なる化学的形態の全ての組み合わせが含まれる。本明細書中で使用される場合、プロドラッグには、「キャリア」としての第２の化合物または化学的部分と共有結合した本明細書中に記載の任意の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが含まれ、このキャリアは、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性な１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを放出する。プロドラッグの例には、例えば、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを使用した本明細書中に記載の任意の化合物（式Ｉ〜Ｖの任意のいずれかに示す化合物が含まれる）のエステルまたはアミドが含まれる。このプロドラッグを、親１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの無水コハク酸などの無水物との反応によって調製することができる。
【００６６】
本発明内で使用するための１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンには、上記化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物も含まれると理解される。このような産物は、例えば、主に酵素過程による投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本明細書中に記載の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代謝産物を得るのに十分な時間哺乳動物内の生理学的区画に曝露することによって産生された代謝的に処理された化合物を含む方法および処方物を含む。このような産物を、放射性標識した１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製、哺乳動物被験体への投与（例えば、代謝が起こるのに十分な期間の腹腔内投与）、および被験体の尿、血液、または他の生体サンプルからの投与した化合物の代謝変換産物の単離によって容易に同定することができる。
【００６７】
本発明はまた、種々の公知の臨床用途および診断用途のために本発明の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを検出可能な標識部分で標識する関連方法および組成物を含むと理解される。例えば、１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、１つまたは複数の原子を異なる原子量または質量数を有する原子と置換することによって同位体標識することができる。開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど）が含まれる。この文脈における他の有用な標識部分には、任意の検出可能な化学的部分（例えば、従来のフルオロフォア、化学発光物質、および酵素（例えば、アルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、およびβ−ガラクトシダーゼ））が含まれ得る。酵素標識を、対応する発色性基質の付加および得られた色または蛍光シグナルの検出によって容易に検出可能である。
【００６８】
上記のように、神経障害および／または関連する症状の治療または予防のための本発明の方法および組成物内での使用のための１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、その活性な薬学的に許容可能な酸付加塩および塩基付加塩で有用である。適切な酸付加塩を、非毒性塩を形成する酸から形成する。例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫化水素塩、硝酸塩、リン酸塩、およびリン酸水素である。薬学的に許容可能な付加塩の例には、無機および有機酸付加塩が含まれ、これらには、金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、およびセシウムなど）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、有機アミン塩（トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびギ酸塩など）、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩など）、およびアミノ酸塩（アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、およびグルコン酸塩など）が含まれるが、これらに限定されない。適切な塩基塩を、非毒性塩を形成する塩基から形成する。例は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、およびジエタノールアミン塩である。
【００６９】
神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物内での使用のための種々の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、種々の公知の合成方法に従うか、さらなる以前に開示されていない下記の方法によって生成することができる。
【００７０】
アリール置換３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの利用可能な合成方法は限られている。ビシファジン塩酸塩は、米国特許第４，１３１，６１１号、米国特許第４，１９６，１２０号、米国特許第４，２３１  ，９３５号、およびＥｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２４：４８１，１９８１に記載のように以前に生成されている。ビシファジン塩酸塩の例示的な以前の合成方法を、以下のスキームＡに概説する。
【化７】
2009502941.tif 000018
【００７１】
この合成スキームは、３工程での２−ブロモ−２−（ｐ−トリル）−アセテートの調製から開始される。ジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１，３−シクロプロパンジカルボキシレートを、アクリル酸メチルとのブロモエステル反応から調製する。ジエステルを二価酸に変換し、尿素を使用して濃縮して、１−（ｐ−トリル）−１，２−シクロペンタンジカルボキシミドを生成する。次いで、１−（ｐ−トリル）−１−シクロペンタンジカルボキシミドを、ビトライドによってアミンに還元し、塩酸塩に変換して、ビシファジン塩酸塩を得る。
【００７２】
米国特許第４，１１８，４１７号は、以下の合成スキームＢに例示のＳ−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを使用した（＋）−１−（ｐ−メチルフェニル）−１，２−シクロペンタンジカルボン酸の分割、（＋）−ビシファジンへのその変換を開示している。（−）−ビシファジンはまた、対応する（−）−１−（ｐ−メチルフェニル）−１，２−シクロペンタンジカルボン酸から生成可能であると報告されている。
【化８】
2009502941.tif 000019
【００７３】
ビシファジンおよび他の置換１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを生成するためのさらなる方法および組成物。以下の反応スキーム１は、公知のメチル２−ブロモ−２−ｐ−トリルアセテートまたはメチル２−クロロ−２−ｐ−トリルアセテートからのビシファジンの例示的過程を一般的に記載している。酢酸ブロモまたは酢酸をアクリロニトリルと反応させてメチル２−シアノ−１−ｐ−トリルシクロプロパンカルボキシレートを生成し、次いで、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）または水素化アルミニウムナトリウム（ＳＡＨ）またはＺｎＣｌ２を含むＮａＢＨ４などの還元剤によってアミノアルコールに還元する。ＳＯＣｌ２またはＰＯＣｌ３でのアミノアルコールの環状化により、１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが得られる。ＳＯＣｌ２またはＰＯＣｌ３での置換４−アミノブタン−１−オールのピロリジン環系への環状化は、Ａｒｍａｒｅｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｃ：Ｏｒｇａｎｉｃ］  ．１９：３２２２−９，１９７１およびＳｚａｌａｃｋｅ  ｅｔ  ａｌの特許出願ＰＬ  １２００９５  Ｂ２，ＣＡＮ  ９９：１５８２５１によって報告されていた。塩化オキサリル、亜リン酸トリブロミド、トリフェニル亜リン酸ジブロミド、臭化オキサリルを、同一目的のために使用することができる。反応スキーム１Ａに示すように、メチル２−ブロモ−２−ｐ−トリルアセテートまたはメチル２−クロロ−２−ｐ−トリルアセテートを、ｐ−メチルベンゾイルアルデヒドまたはメチル−２−ｐ−トリルアセテートから合成することができる。
【化９】
2009502941.tif 000020
【化１０】
2009502941.tif 000021
【００７４】
以下の反応スキーム２は、本発明の所望の化合物または中間体へのメチル２−シアノ−１−ｐ−トリルシクロプロパンカルボキシレートの変換のための別の例示的過程を示す。シアノエステルの加水分解によってカリウム塩が得られ、次いで、シアノ酸に変換することができる。Ｖｉｌｓｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４５：３６８３−３６９４，１９８９に概説した手順に従ったＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）３での２−シアノ−１−ｐ−トリルシクロプロパンカルボン酸の還元および環状化により、ビシファジンが生成される。さらに、シアノ−１−ｐ−トシルシクロプロパンカルボン酸を水素化し、アミドに環状化し、次いで、ビシファジンに還元することができる。
【化１１】
2009502941.tif 000022
【００７５】
以下の反応スキーム３は、メチル２−シアノ−１−ｐ−トリルシクロプロパンカルボキシレートを本発明の所望の化合物または中間体に変換するための別の例示的過程を開示する。メチル２−シアノ−１−ｐ−トリルシクロプロパンカルボキシレートを還元し、１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンに環状化し、次いで、ビシファジンに還元する（Ｍａｒａｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｋｉｖｏｃ  ｖ：１５６−１６９，２００４）。
【化１２】
2009502941.tif 000023
【００７６】
以下の反応スキーム４は、ビシファジン調製のための別の例示的過程を提供する。２−ｐ−トリルアセトニトリルの（±）−エピクロロヒドリンとの反応により、副生成物の１つとしてトランス異性体を伴って収率６５％の２−（ヒドロキシメチル）−１−ｐ−トリルシクロプロパンカルボニトリル（８５％シス）が得られる（Ｃａｂａｄｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒ．Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ  Ｃｈｉｍｉｃｏ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ  １１７：３３１−４２，１９７８；Ｍｏｕｚｉｎ  ｅｔ  ａｌ，．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４：３０４−３０５，１９７８）。次いで、メチル２−シアノ−１−ｐ−トリルシクロプロパンカルボキシレートを、ＺｎＣｌ２を伴うＬＡＨ、ＳＡＨ、またはＮａＢＨ４などの還元剤または触媒的水素化によってアミノアルコールに還元することができる。ＳＯＣｌ２またはＰＯＣｌ３でのアミノアルコールの環状化により、１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが得られる。ＳＯＣｌ２またはＰＯＣｌ３による置換４−アミノブタン−１−オールのピロリジン環系への環状化は、以前に報告されている（Ａｒｍａｒｅｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｃ：Ｏｒｇａｎｉｃ］  １９：３２２２−９，１９７１および特許出願ＰＬ  １２００９５  Ｂ２，ＣＡＮ  ９９：１５８２５１）。
【化１３】
2009502941.tif 000024
【００７７】
反応スキーム５により、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩または（＋）−ビシファジンが得られる。スキーム４に記載のものと同一の過程において出発物質として（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを使用して、１Ｒキラリティを示す最終産物を確実に得る（Ｃａｂａｄｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒ．Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ  Ｃｈｉｍｉｃｏ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ  １１７：３３１−４２，１９７８）。
【化１４】
2009502941.tif 000025
【００７８】
反応スキーム６は、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩または（−）−ビシファジンを調製するための例示的過程を提供する。スキーム４に記載のものと同一の過程において出発物質として（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンを使用して、１Ｓキラリティを示す最終産物を確実に得る（Ｃａｂａｄｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒ．Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ  Ｃｈｉｍｉｃｏ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ  １１７：３３１−４２，１９７８）。
【化１５】
2009502941.tif 000026
【００７９】
反応スキーム７は、酸化および環状化反応を介して２−（ヒドロキシメチル）−１−ｐ−トリルシクロプロパンカルボニトリルを本発明の所望の化合物または中間体に変換するための別の例示的過程を提供する。キラル出発材料である（＋）−エピクロロヒドリンまたは（−）−エピクロロヒドリンを使用して、同一の反応順序によって対応する（＋）−または（−）−ビシファジンを得る。
【化１６】
2009502941.tif 000027
【００８０】
反応スキーム８は、置換および環状化反応を介してエピクロロヒドリンを本発明の所望の化合物または中間体に変換するための別の例示的過程を提供する。メチル  ２−ｐ−トリルアセテートのエピクロロヒドリンとの反応により、主生成物として所望のシス異性体のメチル２−（ヒドロキシメチル）−１−ｐ−トリルシクロプロパンカルボキシレートが得られる。アルコールを、ＯＲ３基（−Ｏ−メシレート、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−ノシレート、−Ｏ−ブロシレート、−０−トリフルオロメタンスルホネートなど）に変換する。次いで、ＯＲ３を、第一級アミンＮＨ２Ｒ４（式中、Ｒ４は３，４−ジメトキシ−ベンジル基などの窒素保護基または他の公知の保護基である）に置換する。窒素保護基は当業者に周知であり、例えば、"Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７；"Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２を参照のこと。Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  "Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ"  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９も参照のこと。窒素保護基がもはや必要でなくなった場合、当該分野で周知の方法によって除去することができる。この置換反応後、環状化反応を行ってアミドを得て、次いで、ＬＡＨなどの還元剤によってアミンに還元する。最後に、保護基を除去してビシファジンを得る。出発物質としてキラル（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを使用し、同一の反応順序によって（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩または（＋）−ビシファジンが得られる。同様に、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンの使用により、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩または（−）−ビシファジンが得られる。
【化１７】
2009502941.tif 000028
【００８１】
反応スキーム９は、ジオールを本発明の所望の化合物または中間体に変換するための別の例示的過程を提供する。ジエステルの還元によってジオールが得られ、次いで、ＯＲ３基（−Ｏ−メシレート、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−ノシレート、−Ｏ−ブロシレート、−０−トリフルオロメタンスルホネートなど）に変換する。次いで、ＯＲ３を、第一級アミンＮＨ２Ｒ６（式中、Ｒ６は３，４−ジメトキシ−ベンジル基などの窒素保護基または当該分野で公知の他の保護基（例えば、アリルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン）である）に置換する。窒素保護基がもはや必要でなくなった場合、当業者に公知の方法によって除去することができる。
【化１８】
2009502941.tif 000029
【００８２】
反応スキーム１０は、１−ｐ−トシル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを（＋）−および（−）−ビシファジンへに分割するための例示的過程を提供する。酒石酸塩によるアミンの分割は、一般に、当業者に公知である。例えば、Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル−２Ｒ，３Ｒ−酒石酸（塩化ベンゾイルを使用したＬ（＋）−酒石酸のアシル化によって作製）を含むジクロロエタン／メタノール／水を使用して、ラセミメタンフェタミンを、収率８０〜９５％、光学純度８５〜９８％で分割することができる（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２９：４３１５−４３１９，１９９９）。
【化１９】
2009502941.tif 000030
【化２０】
2009502941.tif 000031
【００８３】
本発明内の化合物の鏡像異性体を、スキーム１２に示すように調製することができる。
【化２１】
2009502941.tif 000032
【００８４】
あるいは、本発明の化合物の鏡像異性体を、スキーム１１に例示のアルキル化反応条件を使用して、スキーム１３に示すように調製することができる。
【化２２】
2009502941.tif 000033
【００８５】
神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物内での使用のためのさらなる置換１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを生成するために、以下に、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのアルキル化の一般的手順を示す。３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１当量）を含む無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）を含む撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．３当量）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、反応混合物にハロゲン化アルキル（１．３当量）を添加し、次いで、室温で２時間撹拌し、ＴＬＣによって分析した。未反応の出発物質が残存する場合、反応物を５０℃に加温し、一晩保持した。反応物を、高真空下で還元し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を、相分離カートリッジに通した。有機物を回収し、２ｇシリカゲルカートリッジで濾過し、画分をＴＬＣによってモニタリングした。所望の生成物を含む画分を合わせ、還元し、１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。以下の化合物を、上記の一般的手順に従うことによって調製する。
【００８６】
３−メチル−ｌ：ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成。０．６８７１ｇ（収率：５１％）。化合物を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって分析して、得られた構造を確認し、得られたＮＭＲデータを以下に列挙する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ７．１０−７．０３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ），１．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），０．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４．４Ｈｚ，ＣＨＣＨ２）
【００８７】
３−エチル−１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成。１．０３２４ｇ（収率：７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ７．１１−７．０４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．５６−２．４３（ｍ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２，ＣＨ３ＣＨ２），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），１．６６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ），１．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），０．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４．０Ｈｚ，ＣＨＣＨ２）
【００８８】
３−プロピル−１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成。０．９２８４ｇ（収率：６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ７．１１−７．０４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．４４（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．６６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ），１．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），０．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ２）
【００８９】
３−イソプロピル−１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成。０．６６４５ｇ（収率：４３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ７．７６−７．０５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．７Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．４７（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．６６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ），１．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＮＣＨ２），１．０７（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，６．７Ｈｚ，（（ＣＨ３）２ＣＨ），０．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ２）
【００９０】
３−イソブチル−１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成。０．８０５９ｇ（収率：４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ７．２５−７．０５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），２．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），ＮＣＨ２ＣＨ），１．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２），１．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ），１．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），０．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ３）２），０．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３．７Ｈｚ，ＣＨＣＨ２）
【００９１】
３−（２−メトキシエチルＶ１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成。０．０９２ｇ（収率：５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ７１．４−７．０２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３），３．３４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２）ＣＨ３），２．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ），１．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），０．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．４Ｈｚ，ＣＨＣＨ２）
【００９２】
１−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成。ビシファジン（遊離塩基）（１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびジブロモジフルオロメタン（０．８７ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、テトラキス（ジメチルアミノ）エチレン（２．４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。完全な添加後、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して、固体の副生成物を除去した。濾過物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、有機物を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、還元した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ［ＳｉＯ２（３０ｇ）：（９０  ＥｔＯＡｃ：８  ＭｅＯＨ：２  ＮＨ４ＯＨ）］によって精製して、黄色オイルとして所望の物質を得た（０．６０５０ｇ（５３％））。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ７．１６−７．０６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ２），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２），１．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），０．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２）
【００９３】
１−ｐ−トリル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成。ビシファジン（２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３３ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）、および２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート（０．７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を加熱還流し、ＴＬＣによって完全な変換が認められるまで、この温度で保持した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機物を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、還元した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ［ＳｉＯ２（３０ｇ）：（９０  ＥｔＯＡｃ：８  ＭｅＯＨ：２  ＮＨ４ＯＨ）］によって精製して、黄色オイルとして所望の物質を得た（０．９１４９ｇ（７５％））。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）７．２６−７．０５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．２３−３．０８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＦ３，ＮＣＨ２），２．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４．１Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ），１．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），０．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４．０Ｈｚ，ＣＨＣＨ２）
【００９４】
一般的な塩酸塩形成手順。遊離塩基（１ｍｏｌ当量）の無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）を含む撹拌溶液に、１Ｍ  ＨＣｌを含むエーテル（５ｍｏｌ当量）を滴下した。完全な添加後、反応混合物を、氷浴温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、冷ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。単離した固体を絶乾し、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、およびＭＳによって分析した。
【００９５】
３−メチル−１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣｌ），７．２０−７．１２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．１Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５．２Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨ２），２．８０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），２．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２），１．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），１．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ１３６．０，１３５．７，１２８．９，１２６．５，５８．５，５５．９，２９．９，２３．Ｏ，２０．５，１５．２；ＭＳ（ｍ／ｚ）１８８（ＭＨ＋，１００）
【００９６】
３−エチル−１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ１．０６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣｌ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．１Ｈｚ，ＮＣＨ３），３．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨ２），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ３），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），２．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２），１．８１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３），１．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ＝１３６．１，１３５．７，１２８．９，１２６．４，５６．７，５４．２，４９．４，２９．５，２２．５，２０．５，１５．５，１０．４；ＭＳ（ｍ／ｚ）２０２（ＭＨ＋，１００）
【００９７】
３−プロピル−１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣｌ），７．３４−７．１４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５．２Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．５２−３．３９（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨ２），３．０７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），２．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２），１．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２），１．７６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ１３６．９，１３６．５，１２９．７，１２７．３，５７．９，５６．７，５５．５，３０．４，２３．４，２１．３，１９．１，１６．３，１１．７；ＭＳ（ｍ／ｚ）２１６（ＭＨ＋，１００）
【００９８】
３−イソプロピル−１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣｌ），７．２１−７．１４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．５４−３．３４（ｍ，３Ｈ，２×ＮＣＨ２，ＮＣＨ（ＣＨ３）２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２），１．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），１．３６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＣＨ（ＣＨ３）２），０．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｓ６−ＤＭＳＯ）δ１３６．５，１３５．９，１２９．１，１２６．７，５８．３，５６．３，５３．６，２２．９，２０．８，１８．７，１８．６，１５．９；ＭＳ（ｍ／ｚ）２１６（ＭＨ＋，１００）
【００９９】
３−イソブチル−１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣｌ），７．２１−７．１４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５．６Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．５２（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨ２），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），２．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，ＣＨＣＨ２），２．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），１．００（ｄ，７Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，ＣＨＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ＝１４４．５，１４４．１，１３７．２，１３４．９，７０．５，６６．５，６４．１，３８．２，３３．４，３１．１．２９．３，２８．９，２４．１；ＭＳ（ｍ／ｚ）２３０（ＭＨ＋，１００）
【０１００】
３−（２−メトキシエチル）−１−ｐ−トリル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ７．２１−７．１４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．２Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．７８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３），３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．１Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．５４（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨ２），３．４１（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３），３．３１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），２．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２），１．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），１．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ１４４．４，１４４．２，１３７．２，１３４．９，７５．２，６６．４，６６．４，６３．９，６１．８，３７．９，３０．９，２８．８，２３．６；ＭＳ（ｍ／ｚ）２３２（ＭＨ＋，１００）
【０１０１】
１−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ７．１４（ｓ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．９４−３．４９（ｍ，４Ｈ，４×ＮＣＨ２），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），２．０１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２），１．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），０．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＣＨＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ１５５．５，１５１．７，１４５．４，１４３．６，１３７．２，１３４．７，６０．８，６０．３，５７．７，５７．２，３８．８，３８．２，３１．８，３１．３，２８．８，２６．４，２６．３；ＭＳ（ｍ／ｚ）２４２（ＭＨ＋，５）
【０１０２】
１−ｐ−トリル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の合成。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ７．１８−７．１２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），４．０１（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨ２），３．７５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ２），２．５１（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２ＣＦ３，ＮＣＨ２），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２），１．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２），０．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ６−ＤＭＳＯ）δ１４５．３２，１４３．７９，１３７．２１，１３４．８２，６７．２６，６４．４１，６１．９５，６１．５６，６１．１３，６０．７１，３８．６１，３１．７０，２８．８５；ＭＳ（ｍ／ｚ）２５６（ＭＨ＋，１００）
【０１０３】
神経障害および／または関連する症状の治療または予防のための本発明の方法および組成物内での使用のためのさらなる化合物（上記の多アリール置換および／またはアザ置換化合物が含まれる）を生成するために、下記のように、さらなる合成方法および中間体を本明細書中に示す。
【化２３】
2009502941.tif 000034
【０１０４】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンの合成。
【化２４】
2009502941.tif 000035
１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４４８１−４９０）（２８．３  ｇ）を含む塩化アセチル（１４２ｍｌ）の撹拌溶液を、３時間加熱還流し、室温に冷却し、蒸発させた。オイルを、トルエン（１００ｍ）に溶解し、蒸発乾燥させた。次いで、これをさらに２回繰り返し、その後に半固体をヘキサン（１００ｍｌ）中で粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）した。固体を濾過して取り出し、ヘキサンで洗浄し、窒素雰囲気下で吸引乾燥させて、褐色固体（収量＝２６．７ｇ（１０１％））を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．９７−１．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）
【０１０５】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸の合成
【化２５】
2009502941.tif 000036
無水１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（２６．７ｇ）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３６５ｍｌ）の撹拌溶液に、２０℃未満に温度を保持しながらｔｅｒｔ−ブチルアミン（２３ｍｌ）を添加した。次いで、懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）（５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）が完全の完了を示した。溶媒を蒸発させて除去し、得られた粘性塊を、次の反応の粗物質として使用した。
【０１０６】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンの合成
【化２６】
2009502941.tif 000037
２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸および酢酸ナトリウム（４．３ｇ）を含む無水酢酸（１４５ｍｌ）の撹拌懸濁液を、４時間加熱還流し、この時点でＴＬＣ（５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）が反応の完了を示したので、溶媒を蒸発させて除去し、オイルをシリカ（４９．７ｇ）に吸収させた。次いで、生成物を、カラムクロマトグラフィ［ＳｉＯ２（５０３．７ｇ）：（１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）］で精製して、黄色オイルとして所望の物質を得た（収量２３．７ｇ（７３％））。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），２．６４−２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），１．５２（ｓ，９Ｈ，Ｂｕｔ）
【０１０７】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
【化２７】
2009502941.tif 000038
５℃の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（２３．７ｇ）を含むＴＨＦ（３９５ｍｌ）の撹拌溶液に、５℃未満に温度を保持しながらボランのＴＨＦ（１Ｍ、３０４ｍｌ）溶液を添加した。次いで、溶液を２時間加熱還流し、この時点で、ＴＬＣ（２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）は反応の完了を示した。溶液を０℃に冷却し、１０℃未満に温度を保持しながら希ＨＣｌ（６Ｍ、４００ｍｌ）の添加によって反応を停止させた。ＴＨＦを蒸発させて除去し、白色固体を濾過して取り出し、４５℃の真空下で一晩乾燥させ、１７．０ｇ（７５％）の所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ），４．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６９−３．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．４６−３．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．４５−１．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．３２（ｓ，９Ｈ，Ｂｕｔ）ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９（ＭＨ＋，１００）
【０１０８】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
【化２８】
2009502941.tif 000039
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１５．１ｇ）を含むＴＨＦ（２７０ｍｌ）の撹拌溶液に、２０℃のボランのＴＨＦ（１Ｍ、２０３ｍｌ）溶液を添加した。次いで、溶液を１６時間加熱還流し、この時点で、ＴＬＣ（２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）が反応の完了を示したので、溶液を室温に冷却し、２０℃のボランのＴＨＦ（１Ｍ、１３０ｍｌ）溶液のさらなる部分を添加した。次いで、溶液を加熱還流し、２４時間保持した。ＴＬＣが約５０％の反応を示したので、溶液を０℃に冷却し、１０℃未満に温度を保持しながら希ＨＣｌ（６Ｍ、４００ｍｌ）の添加によって反応を停止させた。ＴＨＦを蒸発させて除去し、白色固体を濾過して取り出し、水溶液を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。水溶液を、ＮａＯＨ（５Ｍ、５００ｍｌ）で塩基性化し、生成物をエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて無色オイルを得た（収量５．９ｇ（４１％））。粗３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、マレイン酸（２．３ｇ）のメタノール（１１．５ｍｌ）溶液に添加し、−２０℃で一晩保存した。固体を濾過して取り出し、メタノール（２．５ｍｌ）で洗浄し、４５℃の真空下で一晩乾燥させて、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］−ヘキサンマレイン酸塩（１．１ｇ（５％））を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ−８．４Ｈｚ，ＣＨ），３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ），２．４８−２．４０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），１．６８−１．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．４７−１．３３（ｍ，５Ｈ，ＣＨ），０．９２−０．８７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），０．７７−０．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４（Ｍ＋，１００）
【０１０９】
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ｎ−ブチル−３−−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
【化２９】
2009502941.tif 000040
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン）（１５．８ｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６３ｍｌ）の撹拌溶液に、２０℃未満の温度を保持しながら水素化ナトリウム（６０重量％を含むオイル、２．５ｇ）を添加した。次いで、懸濁液を室温で２０分間撹拌し、その後に１−ブロモブタン（９．９ｍｌ）を添加した。次いで、溶液を室温で２４時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ（２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）は反応の完了を示した。溶液の反応を水（５００ｍｌ）で停止させ、エーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を水（２×２５０ｍｌ）、飽和ブライン（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、１５．６ｇの３−ブチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（８１％）を得た。イミド（３−ブチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン）を、ＴＨＦ（３１０ｍｌ）に溶解し、５℃未満に温度を保持しながらボランのＴＨＦ（１Ｍ、２２５ｍｌ）溶液を添加した。次いで、溶液を４時間加熱還流し、この時点で、ＴＬＣ（２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）は反応の完了を示した。溶液を０℃に冷却し、１０未満に温度を保持しながら希ＨＣｌ（６Ｍ、２００ｍｌ）を添加することによって反応を停止させた。次いで、溶液をエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出し、水溶液を水酸化ナトリウム（５Ｍ、４８０ｍｌ）で塩基性化し、エーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、３．２ｇの粗物質を得た。オイルを、ＨＣｌを含むエーテル（２Ｍ、２０ｍｌ）に添加し、−２０℃で一晩保存し、得られた固体を濾過して取り出し、エーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。ＴＬＣ（２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）が２つの成分を示したので、固体を固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化した水（５０ｍｌ）に溶解し、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。次いで、生成物を、クロマトグラフィ［ＳｉＯ２（２２．７ｇ）：（２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）］によって精製して、黄色オイルとして所望の物質（０．７ｇ（５％））を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６−７．０６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ２），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ３），１．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２），１．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨＣＨ２），０．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２）ＭＳ（ｍ／ｚ）１８８（ＭＨ＋，１００）
【０１１０】
２−（プロピルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸の合成
【化３０】
2009502941.tif 000041
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（１２．８ｇ）を含むＴＨＦ（１７５ｍｌ）の撹拌溶液に、２０℃未満に温度を保持しながらｎ−プロピルアミン（８．６ｍｌ）を添加した。次いで、懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ（５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）は反応の完了を示した。溶媒を蒸発させて除去し、得られた粘性塊を、次の反応の粗物質として使用した。
【０１１１】
３−プロピル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンの合成
【化３１】
2009502941.tif 000042
上記のアミド２−（プロピルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸および酢酸エチル（４．１ｇ）を含む無水酢酸（６８ｍｌ）の撹拌懸濁液を４時間加熱還流し、この時点で、ＴＬＣ（５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）が反応の完了を示したので、溶媒を蒸発させて除去し、オイルをシリカ（１４．４ｇ）に吸収させた。生成物を、カラムクロマトグラフィ［ＳｉＯ２（１４７．２ｇ）：（２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）］によって精製して、黄色オイルとして所望の物質４．６ｇ（３工程で３１％）を得た。
【０１１２】
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ｎ−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の合成
【化３２】
2009502941.tif 000043
５℃の３−プロピル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４．６ｇ）を含むＴＨＦ（９２ｍｌ）の撹拌溶液に、５℃未満に温度を保持しながらボランのＴＨＦ（１Ｍ、６９ｍｌ）溶液を添加した。次いで、溶液を４時間加熱還流し、この時点で、ＴＬＣ（２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）は反応の完了を示した。溶液を０℃に冷却し、１０℃未満に温度を保持しながら希ＨＣｌ（６Ｍ、２５０ｍｌ）の添加することによって反応を停止させた。ＴＨＦを蒸発させて除去し、水溶液をエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。水溶液をＮａＯＨ（５Ｍ、２５０ｍｌ）で塩基性化し、生成物をエーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、無色オイル（２．３ｇ（１７％））を得た。オイルをエーテル（３０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌのエーテル（２Ｍ、３０ｍｌ）溶液を添加した。次いで、懸濁液を、−２０℃で一晩保存した。固体を濾過して取り出し、エーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、４０℃の真空下で一晩乾燥させた（収量＝１．３ｇ（５０％））。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋），７．６６−７．５５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．１２−４．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０９−３．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．１８−３．０１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．４０−２．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０２−１．９８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ），１．１８−０．９５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）ＭＳ（ｍ／ｚ）２７０（ＭＨ＋，１００）
【０１１３】
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ−［３．１．０］ヘキサンのキラル分離
【化３３】
2009502941.tif 000044
ラセミ１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−３−メチル−３−アザ−ビシクロ−［３．１．０］ヘキサン（０．７５ｇ）溶液を、メタノール（１０ｍＬ）を使用して調製した。次いで、溶液をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラムに注入し、２７５ｎｍでＵＶモニタリング、流速６０ｍＬ／分、移動相：９５：５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋２％ＤＥＡによって定組成溶離を開始した。ピークを個別に回収し、減圧下で濃縮乾燥させて、第１の溶離鏡像異性体および第２の溶離鏡像異性体として所望の溶離物を得た。
ＳＦＣ分離方法：
カラム：２５０×２０ｍｍ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍ
移動相：９５：５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋２％ＤＥＡ
流速：６０ｍｌ／分
検出：ＵＶ２７５ｎｍ
温度：１５℃
出口側圧力：１５０ｂａｒ
ＨＰＬＣ分析法を、回収した画分の純度を調節するように構築した。
ＨＰＬＣ分析法：
カラム：２５０×４．６ｍｍ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍ
移動相：９８：２：０．１  ｎ−ヘキサン／２−ＰｒＯＨ  ／ＤＥＡ
流速：０．５ｍｌ／分
検出：ＤＡＤ  ２５０ｎｍ
温度：２５℃
【０１１４】
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン塩酸塩の第１の溶離鏡像異性体の合成
第１の溶離物である１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン（１１７ｍｇ）を含むエーテル（５ｍｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌのエーテル（２Ｍ、５ｍｌ）溶液を添加した。次いで、懸濁液を、−２０℃で一晩保存した。固体を濾過して取り出し、エーテル（５ｍｌ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させた（収量＝５７．８ｍｇ（４３％））。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．８５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋），７．４３−７．０３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），４．１６−３．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．３１−２．９３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ），２．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），２．０５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），１．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）ＭＳ（ｍ／ｚ）２４２（ＭＨ＋，１００）
【０１１５】
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン塩酸塩の第２の溶離鏡像異性体の合成
エーテル（５ｍｌ）中に溶解した第２の溶離物である１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン（１４３ｍｇ）の撹拌溶液に、ＨＣｌのエーテル（２Ｍ、５ｍｌ）溶液を添加した。次いで、懸濁液を、−２０℃で一晩保存した。固体を濾過して取り出し、エーテル（５ｍｌ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させた（収量＝５９．４ｍｇ（３６％））。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．８５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋），７．４３−７．０３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），４．１６−３．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．３１−２．９３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ），２．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），２．０５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），１．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）ＭＳ（ｍ／ｚ）２４２（ＭＨ＋，１００）
【０１１６】
以下の説明は、本発明の化合物を生成するための例示的合成方法を示し、これらは、上記の一般的合成スキーム１４を例証する。
【０１１７】
Ｎ−メチルブロモマレイミドの合成
【化３４】
2009502941.tif 000045
無水ブロモマレイン酸（ａｌｄｒｉｃｈ）（５２．８ｇ、０．２９８ｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液を、５℃に冷却した。２ＭのメチルアミンのＴＨＦ（２９８ｍＬ、０．５９６ｍｏｌ、２当量）を１時間にわたって滴下し、反応物を、１０℃未満の温度を保持しながらさらに３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、３０分間風乾し、次いで、無水酢酸（３６８ｍＬ）中に懸濁し、酢酸エチル（１２．２ｇ、０．１４９ｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に取り出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４（８９ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空下で還元した。得られたオイルを、トルエン（４×１００ｍＬ）と共沸して、ベージュ色の固体としてＮ−メチルブロモマレイミドを得た（４１．４ｇ、７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．０７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｎ）
【０１１８】
Ｎ−メチル−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）マレイミドの合成
【化３５】
2009502941.tif 000046
Ｎ−メチルブロモマレイミド（２０．３ｇ、０．１０７ｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸（２０．５ｇ、０．１１７ｍｏｌ、１．１当量）、フッ化セシウム（３５．８ｇ、０．２３５ｍｏｌ、２．２当量）、および１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド（４．３ｇ、０．００５ｍｏｌ、５  ｍｏｌ％）を、１，４−ジオキサン中に懸濁し、室温で１時間撹拌し、４０℃で２時間加熱した。反応物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。暗褐色の残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り出し、シリカ（１００ｇ）で濾過し、１．５ＬのＤＣＭで溶離した。溶媒を真空下で除去し、得られた固体をヘキサン（１００ｍＬ）でスラリーにし、濾過した。ケーキをさらなるヘキサン部分（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡橙色固体としてＮ−メチル−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）マレイミドを得た（１９．０ｇ、７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０４−８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８６−７．８１（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２２−７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），６．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．０７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２３９［ＭＨ＋］（６０），２４１（２０）
【０１１９】
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンの合成
【化３６】
2009502941.tif 000047
塩化トリメチルスルホキソニウム（２．５ｇ、０．０１９ｍｏｌ、１．２当量）および水素化ナトリウム（０．８ｇの鉱物油の６０％分散液、０．０１９ｍｏｌ、１．２当量）を、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）に懸濁し、２．５時間加熱還流した（６６℃）。反応物を５０℃に冷却し、Ｎ−メチル−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）マレイミド（６）（３．８ｇ、０．０１６ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を一度に添加した。反応物を５０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。ＩＭＳ（５ｍＬ）を添加して任意の未反応水素化ナトリウムの反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に取り出し、水（４×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（３２ｇ）で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。反応物を、カラムクロマトグラフィ（６０ｇシリカ、４：１  ヘキサン：酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶離）によって生成した。溶媒を真空下で除去して、淡黄色固体として１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンを得た（１．６ｇ、４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４５−７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０−７．２７（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１６−７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），２．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．７４−２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，ＣＨ），１．８７−１．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，ＣＨ），１．８１−１．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，ＣＨ）
【０１２０】
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
【化３７】
2009502941.tif 000048
ボラン（１Ｍ複合体のＴＨＦ溶液、３１．５ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ、５当量）を０℃未満に冷却し、０℃未満を保持しながら（７）（１．６ｇ、０．００６ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を室温に１５分間加温し、次いで、２．５時間加熱還流した（６７℃）。反応物を０℃未満に冷却し、６Ｍ  ＨＣｌ（１４ｍＬ、０℃未満に温度を保持する）の滴下によって反応を停止させた。溶媒を真空下で除去し、得られた白色残渣を、５Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。水相を、さらなる５０ｍＬのジエチルエーテルで再抽出し、次いで、合わせた有機物を水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（１４ｇ）で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、白色オイルを得た。２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル（１２ｍＬ）溶液を添加し、反応物を０℃未満に冷却してＨＣｌ塩を沈殿させた。固体をＨＣｌ／エーテル（３×６ｍＬ）で洗浄して、淡黄色固体として１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを得た（７７４ｍｇ、収率４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１２．７４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，Ｎ＋Ｈ），７．２６−７．２４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１５−７．０４（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．１２−４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈｚ，ＣＨ２），３．９６−３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ，ＣＨ２），３．３６−３．３０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．２４−３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，ＣＨ２），２．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．２９−２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．８Ｈｚ，ＣＨ），２．０３−１．９７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，ＣＨ），１．２２−１．１７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２２６［ＭＨ＋］（１００），２２８［ＭＨ＋２］
【０１２１】
上記合成スキームに関して、そうでなければ、相違を特定しない場合に本明細書中で使用される場合、Ａｒは、アリール環上の複数のフェニル基または他の芳香族基を示し、Ｒは、例えば、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ１〜５アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜３）アルキル、Ｃ１〜３アルカノイル、カルバメート、ハロ（Ｃ１〜３）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜３）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および２−メトキシエチルから選択される。
【０１２２】
本発明（本明細書中に開示の新規の化合物および合成方法が含まれる）をさらに説明する目的のために、一例として以下の用語および定義を提供する。
【０１２３】
本明細書中で使用される、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素をいう。１つの実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは臭素である。
【０１２４】
本明細書中で使用される、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨまたは−−Ｏ−をいう。
【０１２５】
本明細書中で使用される、用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、しばしば、１〜７個の炭素原子、一定の実施形態では、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の脂肪族基をいう。この定義は、アルコキシ基、アルカノイル基、およびアラルキル基のアルキル部分にも適用される。１つの実施形態では、アルキルは、メチル基である。
【０１２６】
用語「アルコキシ」には、酸素原子と共有結合したアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が含まれる。１つの実施形態では、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、およびペントキシ基が含まれるが、これらに限定されない。置換アルコキシ基の実施形態には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。さらなる実施形態では、アルコキシ基を、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルキルカルボニルオキシ基、フェニルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、フェニルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシレート基、アルキルカルボニル基、フェニルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオカルボニル基、アルコキシl基、ホスフェート基、ホスホナト基、ホスフィナト基、シアノ基、アミノ基（アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フェニルアミノ基、ジフェニルアミノ基、およびアルキルフェニルアミノ基が含まれる）、アシルアミノ基（アルキルカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、カルバモイル基、およびウレイド基）、アミジノ基、イミノ基、スルフヒドリル基、アルキルチオ基、フェニルチオ基、チオカルボキシレート基、サルフェート基、アルキルスルフィニル基、スルホナト基、スルファモイル基、スルホンアミド基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アジド基、ヘテロシクリル基、アルキルフェニル基、または芳香族部分またはヘテロ芳香族部分などの基と置換することができる。例示的ハロゲン置換アルコキシ基には、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、およびトリクロロメトキシ基が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本明細書中で使用される、用語「ニトロ」は、単独または組み合わせで、−−ＮＯ２基をいう。
【０１２８】
本明細書中で使用される、用語「アミノ」は、−ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、またはヘテロフェニルであり得る）をいう。本明細書中で使用される、用語「アミノアルキル」は、「アミノ」と比較してより詳細に選択され、−−ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり得る）をいう。
【０１２９】
本明細書中で使用される、用語「トリフルオロメチル」は、−−ＣＦ３をいう。
【０１３０】
本明細書中で使用される、用語「トリフルオロメトキシ」は、−−ＯＣＦ３をいう。
【０１３１】
本明細書中で使用される、用語「シクロアルキル」は、任意選択的に置換することができる３〜７個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素環系をいう。例示的実施形態には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピルである。別の実施形態では、（シクロアルキル）アルキル基は、環部分に３〜７個の炭素原子を含み、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、（シクロアルキル）アルキル基は、シクロプロピルメチルである。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択される１〜３個の置換基と任意選択的に置換される。
【０１３２】
本明細書中で使用される、用語「アルカノイル」は、それぞれ、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基をいい、それぞれ任意選択的に２〜５個の炭素原子を含む。アルカノイル基およびアルカノイルオキシ基の特定の実施形態は、それぞれ、アセチルおよびアセトオキシである。
【０１３３】
本明細書中で単独または組み合わせて使用される用語、「アロイル」は、芳香族カルボン酸由来のフェニルラジカル（任意選択的に置換された安息香酸またはナフトエ酸など）をいう。
【０１３４】
本明細書中で使用される、用語「アラルキル」は、アルキル基（しばしば、１〜４個の炭素原子を含む）を介して４−ピリジニル環に結合したフェニル基をいう。例示的なアラルキル基は、ベンジルである。
【０１３５】
本明細書中で使用される、用語「ニトリル」または「シアノ」は、−−ＣＮ基をいう。
【０１３６】
本明細書中で使用される、用語「ピロリジン−１−イル」は、構造：
【化３８】
2009502941.tif 000049
をいう。
【０１３７】
本明細書中で使用される、用語「モルホリノ」は、構造：
【化３９】
2009502941.tif 000050
をいう。
【０１３８】
本明細書中で使用される、用語「ジアルキルアミノ」は、同一または異なり得るアルキル基が結合したアミノ基をいう。
【０１３９】
本明細書中で使用される、用語「アルケニル」は、１〜３個の二重結合を有する２〜１０個の炭素原子の直鎖または分岐アルケニル基をいう。例示的実施形態には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、１，３−オクタジエニル、２−ノネニル、１，３−ノナジエニル、２−デセニルなどが含まれる。
【０１４０】
本明細書中で使用される、用語「アルキニル」は、１〜３個の三重結合を有する２〜１０個の炭素原子の直鎖または分岐アルキニル基をいう。例示的アルキニルには、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、１−オクチニル、６−メチル−１−ヘプチニル、および２−デシニルが含まれる。
【０１４１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独または組み合わせて、１つまたは複数の水素原子、しばしば、１個の水素原子がヒドロキシル基に置換された、前に定義したアルキル基をいう。例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、および２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【０１４２】
本明細書中で使用される、用語「アミノアルキル」は、−−ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり得る）をいう。
【０１４３】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキル基を介して結合したアルキルアミノ基（すなわち、一般構造−−アルキル−ＮＨ−アルキルまたは−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）をいう。このような基には、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル（各アルキルは同一でも異なっていてもよい）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
用語「ジアルキルアミノアルキル」は、アルキル基に結合したアルキルアミノ基をいう。例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「ジアルキルアミノアルキル」には、架橋アルキル部分が任意選択的に置換された基も含まれる。
【０１４５】
用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロ基と置換されたアルキル基（例えば、クロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、および８−クロロノニルなど）をいう。
【０１４６】
本明細書中で使用される、用語「カルボキシアルキル」は、置換基−−Ｒ’−−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ’はアルキレンである）をいい、カルボアルコキシアルキルは、−−Ｒ’−−ＣＯＯＲ（式中、Ｒ’およびＲは、それぞれ、アルキレンおよびアルキルである）をいう。一定の実施形態では、アルキルは、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルペンチル、およびｎ−ヘキシルなど）をいう。アルキレンは、基が２価であること以外はアルキルと同一である。
【０１４７】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキレン基をいう。例えば、メトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−−）およびエトキシメチル（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−−）は共にＣ３アルコキシアルキル基である。
【０１４８】
本明細書中で使用される、用語「カルボキシ」は、式−−ＣＯＯＨ基を示す。
【０１４９】
用語「アルカノイルアミノ」は、−Ｃ（Ｏ）−−基の後に−Ｎ（Ｈ）−−基を含むアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基（例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、およびブタノイルアミノなど）をいう。
【０１５０】
用語「カルボニルアミノ」は、−−ＮＲ−ＣＯ−−ＣＨ２−Ｒ’（式中、ＲおよびＲ’は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択することができる）をいう。
【０１５１】
本明細書中で使用される、用語「カルバモイル」は、−−０−−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２をいう。
【０１５２】
本明細書中で使用される、用語「カルバミル」は、窒素元素がカルボニルに直接結合した官能基（すなわち、−−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’または−−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロ、またはヘテロフェニルであり得る）など）をいう。
【０１５３】
用語「アルキルスルホニルアミノ」は、−−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ（式中、Ｒａは、上記定義のアルキルである）をいう。
【０１５４】
一定の詳細な実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療または予防のための本発明の方法および組成物は、フェニル／アリール環上に少なくとも１つの置換基を有する１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む有効量の化合物または処方物を使用する。
【０１５５】
別の実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療または予防のための本発明の方法および組成物は、フェニル／アリール環上に２つまたはそれを超える置換基を有する１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する。
【０１５６】
他の詳細な実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療または予防のための本発明の方法および組成物は、「３」位の窒素上にアザ置換基を有する１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する。
【０１５７】
本発明のさらに詳細な実施形態では、神経障害および／または関連する症状の治療または予防のための本発明の方法および組成物は、アリール環上に少なくとも１つの置換基を有し、且つ「３」位の窒素上にアザ置換基を有する二置換１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する。
【０１５８】
神経障害および／または関連する症状の治療または予防のための本発明の方法および組成物内での使用に有用な１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンには、本明細書中に記載の置換および二置換１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン化合物、ならびに、制限されないが、これらの化合物の活性な薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、水和物、および／またはプロドラッグまたはその組み合わせが含まれる。
【０１５９】
本発明の方法および組成物は、哺乳動物被験体における神経障害に関連する種々の症状および容態の治療および／または予防に有効である。広範な哺乳動物被験体（ヒト被験体が含まれる）は、本発明の処方物および方法を使用した治療に影響を受ける。これらの被験体には、以下の障害、容態、および／または症状のいずれか１つまたは組み合わせを罹患したヒトおよび他の哺乳動物被験体が含まれるが、これらに限定されない：糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性末梢神経障害（遠位対称性多発ニューロパシーが含まれる）、疱疹後神経痛，三叉神経痛、アルコール中毒症に関連するニューロパシー、坐骨神経痛，脳卒中後疼痛、多発性硬化症、帯状疱疹、特発性または外傷後ニューロパシーおよび単神経炎、ＨＩＶ関連ニューロパシー、癌、手根管症候群、ファブリー病に関連するニューロパシー、血管炎性ニューロパシー、ギラン・バレー症候群に関連するニューロパシー、慢性腰部痛、医原的に誘導されたニューロパシー（例えば、抗腫瘍薬であるタキソールおよびパクリタキセルおよび一定の抗レトロウイルス薬によって誘導される）、食事または吸収の障害、脊髄損傷、ビタミン欠乏症、重金属中毒、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛、末梢神経外傷、絞扼性ニューロパシー、神経切離、ワレンベルグ症候群、結合組織病、神経叢照射、局所性照射、脊髄出血、癒合不全、腫瘍圧迫、動静脈奇形、梅毒性脊髄炎、脊髄交連切開、くも膜炎、神経根引き抜き損傷、椎間板脱性圧迫、腰部および頸部の疼痛、反射性交感神経性萎縮症、幻肢症候群，多の慢性神経障害性の症候群、容態、および症状。
【０１６０】
上記のように、ニューロパシーに関連する主な有害な症状は、神経因性疼痛であり、これは、典型的には、末梢神経系および／または中枢神経系における異常な体性感覚の処理に関連する。侵害受容性疼痛と対照的に、神経因性疼痛は、頻繁に、事実上「灼熱」、「電気的」、「打診痛」、および「乱切痛」と説明される。さらに、侵害受容性疼痛が、（例えば、ヒスタミンブラジキニン、物質Ｐなどによる）末梢Ａ−δおよびＣ−ポリモーダル疼痛受容体の刺激によって媒介されるのに対して、神経因性疼痛は、典型的には、少なくとも一部が末梢神経および／または中枢神経の損傷または病理学的変化に起因する。神経の病理学的変化の例には、末梢神経または中枢神経の感作の延長、神経系の抑制機能の中枢神経感作関連損傷、および体性神経系と交感神経系との間の異常な相互作用が含まれる。
【０１６１】
「神経因性疼痛」として特徴づけることができる、且つ本発明の処方物および方法を使用して治療または予防することができる神経障害症状には、例えば、異痛症（無害の刺激に対する疼痛反応）、触覚性異痛症（通常の無害の刺激に対する疼痛反応）、痛覚過敏（疼痛刺激に対する増強されたか異常な感受性）、熱痛覚過敏（無害の温度に対する過大な疼痛反応）、機械的痛覚過敏（通常の無害の身体の動きに対する過大な疼痛反応）、感覚異常（打診痛、灼熱、刺痛、またはくすぐり感などの異常な感覚）、知覚過敏（天然刺激に対する増強された感覚）、および知覚異常（通常の刺激によって生じる不快感）が含まれる。
【０１６２】
神経損傷後に末梢神経が変性し始め、この変性が損傷部位から開始され、神経末端に進行すると現在考えられている。この過程は、しばしばワーラー変性と呼ばれ、動物モデル（神経傷害性容態の有用なモデルとして当該分野で広く受け入れられており、哺乳動物（ヒトが含まれる）におけるニューロパシーに関連する症状の治療に有効な薬物の選択および特徴づけのための脊髄神経結紮（チャン）モデル）で広く特徴づけられている。変性中、軸索原形質が段階的に崩壊し、軸索鞘は断片化する。シュワン細胞およびマクロファージは、ミエリン破片（ｄｅｂｒｉｓ）を貪食する。この過程は、一連の公知および未知のサイトカインおよび成長因子（インターフェロン、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）、神経成長因子（ＮＧＦ）、およびインターロイキンが含まれる）の分泌を活性化する。これらのサイトカインおよび成長因子は、多数の末梢細胞におけるアポトーシスの誘導ならびに神経細胞および末梢細胞の両方の再生に必要な栄養因子の産生などによって隣接組織および遠位組織の両方の構造および機能に影響を及ぼす。
【０１６３】
神経損傷動物における痛覚過敏の発症は、「損傷発射」のような初期電気生理学的事象から生じると考えられる。損傷発射は、カルシウムの神経流入を変化させてタンパク質キナーゼＡおよびＣならびに細胞外調節キナーゼ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ）（ＥＲＫ）などのキナーゼを活性化し、損傷部位での増殖、走化性、および他の細胞活性化ならびに細胞体での生理学的変化を生じ、標的由来成長因子およびサイトカインを含む逆行性損傷シグナル（ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ  ｉｎｊｕｒｙ  ｓｉｇｎａｌ）などの事象を媒介する。これらの事象は、神経損傷後数時間から数ヵ月生じ得、それにより、この過程の持続中は疼痛および過敏症が生じる。Ｃ線維の感作に起因する原発性痛覚過敏は、損傷領域内に直ちに生じる。後角ニューロンの感作に起因する続発性痛覚過敏は、損傷周辺の非損傷領域で生じる。
【０１６４】
神経損傷後にシュワン細胞および侵襲性マクロファージによって産生された神経成長因子（ＮＧＦ）および腫瘍壊死因子−α（TNF−α）などの栄養因子は、痛覚過敏の発症に相関する。したがって、これらおよび他の成長因子およびサイトカインの内因性レベル、全身レベル、または局所レベルの変化は、しばしば、本発明の方法および組成物に従った治療に影響を受ける被験体を選択するか、患者毎に本発明の治療を管理またはカスタマイズするための診断指標として有用である。興味深いことに、ＮＧＦおよびＴＮＦ−αの両方はまた、損傷神経に正の再生効果を有するが、非損傷神経および損傷神経の両方に疼痛を生じさせ、それにより、非損傷動物において熱痛覚過敏および機械的異痛症を生じる。ヒトで類似の応答が認められる。
【０１６５】
上記のように、全身性侵害受容性疼痛の治療に有効な鎮痛薬（ＮＳＡＩＤおよびアヘン薬が含まれる）は、神経因性疼痛にほとんど効果がない（Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３５３：１９５９−１９６６，１９９９）。例えば、モルヒネは侵害受容性疼痛に強い鎮痛効果を示すが、神経因性疼痛に対して顕著な／十分な緩和活性を示さない。実際、モルヒネ療法に対する耐性により、本発明の方法および組成物を使用した治療に影響を受けるニューロパシー関連疼痛を有する被験体を区別する有用な診断指標が得られる（例えば、Ｃｒｏｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ．１９（ｌ）：３５−９．２０００；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｖｓｉｏｌ．８７：２７２６−２７３３，２００２；Ｓｈｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｒｅｆｕａｈ  １１８（８）：４５２−４，１９９０（それぞれ本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。したがって、本発明の一定の態様では、本明細書中の組成物および方法は、疼痛症状がオピオイド治療および侵害受容性疼痛治療に有効な他のクラスの鎮痛薬（ＮＳＡＩＤなど）を使用した治療によって不十分に軽減される個体における神経障害治療に向けられている。この文脈では、本発明の組成物および方法を使用した治療に影響を受ける神経障害を示す患者は、しばしば、偽薬処置被験体または他の適切なコントロール被験体と比較して、侵害受容性疼痛治療薬（例えば、アヘン薬またはＮＳＡＩＤ）の投与後にその疼痛症状の重症度または頻度が５０％未満軽減される。一定の場合、患者は、類似の疼痛症状を示すコントロール被験体と比較して、侵害受容性疼痛薬の投与後の疼痛症状の重症度または頻度が３０％、２０％、または１０％未満軽減されるか、軽減が測定不可能である。
【０１６６】
ニューロパシーに関連する感覚症状の明確な病因を考慮して、ビシファジンおよび他の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンについての本明細書中に記載の活性および使用は、当業者が成功すると妥当な期待をもって予想することができなかったであろう。本明細書中の開示は、ビシファジンおよび他の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが他の哺乳動物（ヒトが含まれる）における薬物および治療方法の有効性を妥当に予想するか有効性に相関すると当業者によって広く受け入れられている動物モデルにおいて神経因性疼痛の症状を緩和するのに強力且つ有効であるという最初の発見および報告を明らかにしている。特に、本発明の方法および組成物を、脊髄神経結紮（チャン）モデルで試験し、その有効性を証明した（例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．，Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ｈｏｎｏｒｅ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．"Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ．Ｉｎ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ"（Ｊ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ，ＣＲ．Ｇｅｒｆｅｎ，Ｍ．Ａ．Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｄ．Ｒ．Ｓｉｂｌｅｙ，Ｐ．Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，ａｎｄ  Ｓ．Ｗｒａｙ，ｅｄｓ．）ｐｐ．９．１４．１−９．１４．１６．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００３）；Ｍｏｒｒｏｗ，ＴＪ．"Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎｆｕｌ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：Ｔｈｅ  ＳＴＺ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ．"  Ｉｎ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｊ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ，ＣＲ．Ｇｅｒｆｅｎ，Ｍ．Ａ．Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｄ．Ｒ．Ｓｉｂｌｅｙ，Ｐ．Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，ａｎｄ  Ｓ．Ｗｒａｙ，ｅｄｓ．）ｐｐ．９．１８．１−９．１８．１１．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００４）（それぞれ本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。ニューロパシーに関連する症状（熱痛覚過敏および機械的痛覚過敏が含まれる）をモデル化した十分に許容される評価項目を使用した、広範に受け入れられている神経因性疼痛モデル（すなわち、脊髄神経結紮モデルおよびＳＴＺ  糖尿病誘導性モデル）に基づいた本明細書中に開示の所見は、下記のように、本発明の方法および組成物が哺乳動物被験体においてニューロパシーに関連する症状（神経因性疼痛が含まれる）の治療に有効であることを証明する。
【０１６７】
神経障害および／または関連する症状の治療または予防のための本発明の方法および組成物は、一般に、任意選択的に１つまたは複数の他のさらなる成分（生理学的に適合可能なキャリア、緩衝液、賦形剤、および防腐剤など）と共に配合した有効量の上記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する。本明細書中で使用される、用語「１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン」には、本明細書中に記載の化合物の多様な集団によって例示される神経障害および／または関連する症状の治療または予防に有用なこの基の全ての活性且つ有効なメンバーならびにこれらの開示の化合物の全ての活性な誘導体、鏡像異性体、塩、多形体、溶媒和物、水和物、および／またはプロドラッグが含まれる。本明細書中の治療組成物および方法内での使用のために選択された１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、以下に示す有用且つ商業的に実行可能な投薬量で治療に有効であり、哺乳動物被験体で許容され、受け入れられない有害な副作用を生じない。より詳細な実施形態では、本発明の化合物、組成物、および方法は、受け入れられない有害な副作用を生じることなく本明細書中で同定された１つまたは複数の神経障害性容態および／または関連する症状（これらの神経障害性容態および／または関連する症状の任意の組み合わせが含まれる）を緩和するのに治療的に有効である。一定の実施形態では、本発明の治療方法および組成物は、ニューロパシーのための現在の代替薬物治療に関連する１つまたは複数の副作用を回避または軽減しながら、神経障害性容態または症状を有効に治療および／または予防する。この文脈では、神経障害および／または関連する症状を治療するための本発明の方法および組成物により、しばしば、ニューロパシーの代替薬物治療または代替非薬物治療に伴って認められる１つまたは複数の副作用（鎮静、呼吸障害、睡眠障害、めまい、運動機能の喪失、見当識障害、記憶喪失、および他の認識機能障害、気分障害、便秘、口内乾燥、低血圧、体重増加、発疹、消化不良、心臓機能の問題、依存症および／または自閉症、他の副作用が含まれるが、これらに限定されない）が軽減または消失する。
【０１６８】
本発明の方法および組成物内での使用のための１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、薬学的に許容可能なキャリアおよび／または種々の賦形剤、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、安定剤、緩衝液、防腐剤などと共に任意選択的に配合することができる。本発明のこれらの態様内で操作可能な化合物を、周知の方法（下記の種々の動物モデルが含まれる）を使用して、種々の例示的候補化合物のうちから容易に選択することができる。これらのおよび他の方法を使用して、本明細書中に記載の化合物の至適な投薬量および組み合わせを選択、同定、および決定することができる。本発明の治療方法および組成物内で、神経障害および／または関連する症状の治療または予防のために組成物または方法で使用するために選択された１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、「有効量」、「治療量」、または「有効用量」で治療にて使用するために処方する。これらの用語は、哺乳動物被験体において所望の薬理学的効果または治療効果を誘発する（典型的には、被験体における神経障害および／または神経障害に関連する１つまたは複数の症状の発症、頻度、または重症度を測定可能に軽減する）のに十分な本明細書中に記載の化合物の有効量または有効用量を集合的に説明している。一定の実施形態では、神経障害（例えば、神経因性疼痛の１つまたは複数の症状によって特徴づけられる神経障害）を治療するために本発明の化合物を投与する場合、化合物の有効量は、神経障害に関連する１つまたは複数の症状（例えば、１つまたは複数の神経因性疼痛症状）の発症をｉｎ  ｖｉｖｏで遅延または消失させるのに十分な量であろう。あるいは、治療に有効な処方物および投薬量を、神経障害の１つまたは複数の症状の発症、頻度、または重症度を減少させる投与処方物／投薬量（例えば、１つまたは複数の神経因性疼痛症状の頻度または強度の減少）によって決定することができる。この文脈で有効量の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンにより、典型的には、標的にした神経障害性容態または障害に関連する１つまたは複数の症状の性質もしくは重症度、発症、頻度、および／または持続時間が検出可能に治療的に軽減する。本発明の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン組成物（その薬学的に有効な塩、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグが含まれる）の治療有効量および投与方式を、当業者は、しばしば、日常的な臨床的要因または患者特異的要因に基づいて容易に決定する。
【０１６９】
あるいは、神経障害および／または関連する症状の治療または予防のための本発明の方法および組成物の有効性を、種々の数値評価およびスケール採点システム（神経疼痛スケール、数値採点スケール、視覚アナログスケール、フェース疼痛スケール、簡便疼痛質問表、マックギル疼痛質問表、または一次痛評価ツール（これらの全ての臨床採点システムは周知であり、神経障害治療の臨床的有効性の予想について当該分野で広く受け入れられている）が含まれるが、これらに限定されない）によって証明することができる。例えば、１〜１０の神経障害性疼痛スケールを使用して、本発明の化合物および方法の有効性を、治療期間にわたる痛みの患者評価の数値の減少によって証明することができる。この減少は、スケール上の少なくとも１点からスケール上の９点への減少またはその間の任意の値の減少であり得る。この文脈における１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの治療有効量および投与方式を、当業者は、しばしば、日常的な臨床的要因または患者特異的要因に基づいて容易に決定するであろう。
【０１７０】
種々の他の公知の送達系、デバイス、および方法を同様に使用することができるが、神経障害および／または関連する症状の治療または予防のための本発明の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび関連処方物の適切な投与経路には、経口、口腔、鼻腔、エアゾール、局所、経皮、粘膜、注射、遅延放出、制御放出が含まれるが、これらに限定されない。有用な注射用送達方法には、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、脊髄内注射、鞘内注射、脳室内注射、動脈内注射、および皮下注射が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７１】
哺乳動物被験体に適切な１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの有効単位投薬量は、約１〜１２００ｍｇ、５０〜１０００ｍｇ、７５〜９００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、または１５０〜６００ｍｇの範囲であり得る。一定の実施形態では、有効単位投薬量を、例えば、１０〜２５ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜１５０ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇ、または２５０〜５００ｍｇのより狭い範囲内で選択する。これらおよび他の有効な単位投薬量を、例えば、１日、１週間、または１月あたり１〜５回または２〜３回の投与を含む投与方式において、単回用量または複数回用量で毎日、毎週、または毎月投与することができる。例示的実施形態では、１０〜２５ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜２００（予想される投薬量強度（ｄｏｓａｇｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ））ｍｇ、または２５０〜５００ｍｇの投薬量を、１日あたり１回、２回、３回、または４回投与する。より詳細な実施形態では、５０〜７５ｍｇ、１００〜１５０ｍｇ、１５０〜２００ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、または４００〜６００ｍｇの投薬量を、１日あたり１回、２回、または３回投与する。別の実施形態では、投薬量を、体重に基づいて計算し、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または３ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与することができる。
【０１７２】
有効量の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む本発明の組成物の送達量、送達のタイミング、および送達様式を、日常的に、個体に基づいて、体重、年齢、性別、および個体の容態に基づいて、症状の発症パターン、投与が予防的または治療的のいずれであるかなどの要因に応じて調整し、薬物の送達、吸収、薬物動態学（半減期および有効性が含まれる）を達成するための公知の他の要因に基づいて調整する。本発明の化合物についての有効用量または複数回用量での治療方式を、日常的に、本明細書中に記載のように、被験体における神経障害の１つまたは複数の症状（例えば、１つまたは複数の神経因性疼痛症状）を実質的に予防または緩和するのに必要且つ十分な最小投与方式に近づける。したがって、本発明の処方物および方法にしたがって１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを投与した後、試験被験体は、偽薬処置したか他の適切なコントロール被験体と比較して、標的にしたニューロパシーに関連する１つまたは複数の症状を１０％、２０％、３０％、５０％、またはそれを超える減少、７５〜９０％または９５％またはそれを超える減少を示す。
【０１７３】
本発明のさらなる態様内で、組み合わせ処方物および調和的投与方法を提供する。これらは、有効量の１つまたは複数の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（その薬学的に有効な鏡像異性体、塩、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグが含まれる）および１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンと組み合わせて配合するか調和的に投与される１つまたは複数のさらなる活性成分を使用する。それにより、哺乳動物被験体において標的にした神経障害性容態の１つまたは複数の症状を調整、緩和、治療、または予防するのに有効な組み合わせ処方物または調和的投与が得られる。この文脈における例示的組み合わせ処方物および調和的治療方法は、ニューロパシーを治療するための１つまたは複数のさらなるまたは補助的治療薬または方法（例えば、１つまたは複数の以下のニューロパシー治療薬および方法：ＮＳＡＩＤ（アスピリン、イブプロフェン、およびＣＯＸ−２インヒビターが含まれるが、これらに限定されない）、合成および天然アヘン薬（オキシコドン、メペリジン、モルヒネ、およびコデインが含まれるが、これらに限定されない）、メキシレチン、バクロフェン、トラマドール、抗不整脈薬、抗痙攣薬（例えば、ラモトリジ、ガバペンチン、バルプロ酸、トピラメート、ファモトジン（ｆａｍｏｔｏｄｉｎｅ）、フェノバルビタール、ジフェニルヒダントイン、フェニトイン、メフェニトイン、エトトイン、メフォバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、エトスクシミドエトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン（ジアゼパムなど）、フェナセミド、アセトゾールアミド、プロガビド、クロナゼパム、ジバルプロックス・ナトリウム、硫酸マグネシウム注射、メタルビタール、パラメタジオン、フェニトインナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、クロバザム、スルチアム、ジランチン、ジフェニラン（ｄｉｐｈｅｎｙｌａｎ）、およびＬ−５−ヒドロキシトリプトファン）、カプサイシンクリーム、膜安定剤（例えば、リドカイン）、Ｎ−  メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト（ケタミンなど）、手術、経皮電気的神経刺激、硬膜外脊髄刺激、神経切除術、根切断術、後根入口帯損傷、声帯切除術、視床切除術、および神経焼灼）と組み合わせて１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用する。
【０１７４】
本発明の調和的ニューロパシー治療方法を実施するために、本明細書中に記載の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、上記の１つまたは複数の二次的または補助的治療薬または方法と共に、調和的治療プロトコールにおいて同時または連続的に投与する。調和的投与を、いずれかの順序で同時または連続的に行うことができ、調和的投与には、たった１つまたは両方（または複数の）活性治療薬が個別および／または集合的にその生物活性を示す間の時間が存在し得る。全てのこのような調和的治療方法の特徴的な態様は、１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが本明細書中に記載の少なくともいくつかの検出可能な治療活性を示し、そして／または好ましい臨床応答を誘発し、この臨床応答は二次治療薬によって得られる二次臨床応答と組み合わせても組み合わせなくてもよいことである。しばしば、本明細書中で意図される二次治療薬との１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調和的投与により、１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのいずれかまたは両方および／または二次治療薬のみによって誘発される治療応答を超える増強された治療応答が得られる。
【０１７５】
本発明内の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの薬学的投薬形態には、１つまたは複数のさらなる賦形剤または添加物（結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香味物質、防腐剤、緩衝液、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤  、および他の従来の賦形剤および添加物が含まれる）がさらに含まれ得る。したがって、神経障害の治療のための本発明の組成物には、以下の任意の１つまたは組み合わせが含まれ得る：薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤、他の薬剤、医薬品、佐剤、緩衝液、防腐剤、希釈剤、および当業者に公知の種々の他の薬学的添加および薬剤。これらのさらなる処方添加物および薬剤は、しばしば、生物学的に不活性であり、有害な副作用または活性成分との相互作用を生じることなく患者に投与することができる。
【０１７６】
必要に応じて、本発明の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、遅延放出キャリア（親水性遅延放出ポリマーなど）の使用によって制御放出形態で投与することができる。この文脈における例示的制御放出剤には、粘性範囲が約１００ｃｐｓ〜約１００，０００ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】
本発明の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび関連組成物を、しばしば、任意選択的にキャリアまたは他の添加物と組み合わせた経口投薬形態で処方および投与する。薬学的処方物テクノロジーに共通の適切なキャリアには、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコース、デキストロース、または他の糖、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、または他の糖アルコール、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、または他の多糖、イノシトール、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用するための例示的単位経口投薬形態には、錠剤が含まれる。この錠剤を、経口単位投薬形態の調製で使用することができる薬学的経口単位投薬形態の任意の従来の調製方法によって調製することができる。錠剤などの経口投薬単位形態は、１つまたは複数の従来のさらなる処方成分（放出修飾剤（ｒｅｌｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、圧縮助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｉｄｅｓ）、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、香味物質、香味増強剤（ｆｌａｖｏｒ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）、甘味料および／または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない）を含み得る。適切な潤滑剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、ロイシンカルボワックス、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびモノステアリン酸グリセリルが含まれる。適切な流動促進剤には、コロイド状シリカ、ヒュームド二酸化ケイ素（ｆｕｍｅｄ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、シリカ、タルク、ヒュームドシリカ（ｆｕｍｅｄ  ｓｉｌｉｃａ）、ギプス、およびモノステアリン酸グリセリルが含まれる。コーティングのために使用することができる物質には、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、タルク、甘味料、および着色剤が含まれる。上記発泡剤および崩壊剤は、当業者に公知の急速に崩壊する錠剤の処方で有用である。これらは、典型的には、口内で１分未満、しばしば、３０秒未満で崩壊する。発泡剤は、典型的には、有機酸と炭酸塩または重炭酸塩との対（ｃｏｕｐｌｅ）を意味する。
【０１７８】
本発明のさらなる組成物は、当該分野で公知の種々の吸入器または鼻送達形態のいずれかで調製および投与される１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む。患者の上顎洞または肺胞中にエアゾール化１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン処方物を沈積させることができるデバイスには、定量吸入器、噴霧器、乾燥粉末発生器、噴射器（ｓｐｒａｙｅｒ）などが含まれる。全身に有効な薬物の肺送達に適切な方法および組成物は、当該分野で周知である。例えば、鼻内噴霧または点鼻薬としての投与のためのキャリアが液体である適切な処方物は、１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびさらなる有効成分または非活性成分の水溶液または油性溶液を含み得る。
【０１７９】
鼻腔内送達により、有効量の化合物の鼻への投与後にこのような化合物を血流に直接通過させることが可能であり、生成物を肺内に沈積させる必要はない。さらに、鼻腔内送達は、中枢神経系への活性化合物の直接または増強された送達を行うことができる。鼻腔内投与および肺投与のために、液体エアゾール処方物は、しばしば、分散剤および／または生理学的に許容可能な希釈剤と組み合わせた本明細書中に記載の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む。あるいは、乾燥粉末エアゾール処方物は、微粉化固体形態の本発明の化合物および乾燥粉末粒子を容易に分散させるための分散剤を含み得る。液体または乾燥粉末エアソール処方物のいずれかを使用して、処方物は、エアゾール化用量が鼻腔または肺の粘膜に確実に到達するように小さな液体または固体粒子にエアゾール化しなければならない。用語「エアゾール粒子」は、標的にした粘膜または肺胞膜への鼻腔内または肺分布のために十分に小さい粒子の直径（例えば、約２〜５ミクロン）を得るの適切な液体または固体粒子を説明するために本明細書中で使用される。他の検討材料には、送達デバイスの構築、処方物中のさらなる成分、および粒子の特性が含まれる。薬物の鼻腔内投与または肺投与のこれらの態様は当該分野で周知であり、処方物の操作、エアゾール化手段、および送達デバイスの構築は、当業者の能力の範囲内である。
【０１８０】
哺乳動物の神経障害の治療のための１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの局所投与のための本発明のなおさらなる組成物および方法を提供する。局所用組成物は、皮膚または粘膜許容可能なキャリア（エアゾールスプレー、粉末、皮膚パッチ、スティック、顆粒、クリーム、ペースト、ゲル、ローション、シロップ、軟膏、含浸スポンジ、綿アプリケーターの形態が含まれる）中に組み込まれているか、水溶液、非水溶液、水中油滴型乳濁液、または油中水滴型乳濁液中の溶液または懸濁液として１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび任意の他の活性成分または比活性成分を含み得る。これらの局所用組成物は、局所用組成物または送達デバイス中に組み込むべき水、他の溶媒、または液体の一部に溶解または分散された１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを特徴とし得る。当業者に公知の皮膚浸透増強剤の添加によって経皮投与を強化することができる。このような投薬形態に適切な処方物に、一般的に使用される賦形剤（特に、長期間（例えば、２４時間）にわたって薬物吸収を持続するための手段（構造またはマトリックス））を組み込む。
【０１８１】
非経口投与のための神経障害の治療のための１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのなおさらなる処方物（抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および／または処方物を哺乳動物被験体の血液と等張にする溶質を任意選択的に含み得る水性および非水性滅菌注射液ならびに懸濁剤および／または増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる）を提供する。処方物は、単位用量または複数回用量の容器中に存在し得る。本発明のこれらおよび他の処方物はまた、非経口投与後の持続放出のためのポリマーを含み得る。即時調合注射液、乳濁液、および懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。例示的単位投薬処方物は、有効成分の１日量または１日単位、上記の１日部分用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）、またはその適切な画分を含むものである。
【０１８２】
他の詳細な実施形態では、１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン組成物を、送達のために、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、微粒子、またはミクロスフェア（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）またはマクロエマルジョン中にカプセル化することができる。
【０１８３】
本発明の医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）および処方物は、典型的には、滅菌可能であるか容易に滅菌可能であり、生物学的に不活性であり、容易に投与される。
【０１８４】
以下の実施例は、本発明の一定の実施形態を例証しており、本開示を制限すると解釈すべきではない。これらの実施例に示す証拠は、本明細書中に記載の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが哺乳動物におけるニューロパシーおよび関連する症状（神経因性疼痛が含まれる）の治療で有効であることを証明する。
【０１８５】
（実施例）
ビシファジンを、２つの当該分野で受け入れられている神経因性疼痛モデル（脊髄神経結紮によって生じた神経因性疼痛のモデル（Ｋｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，１９９２）およびストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導性糖尿病ラットモデル（Ｍｏｒｒｏｗ，Ｔ．Ｊ．，２００４））で試験した。脊髄神経結紮モデルでは（以下の実施例１にさらに詳述する）、ラットに、術後３週間にわたりビシファジンまたはモルヒネを経口投与した。６０分後、非損傷足（図１、パネルＢ）と比較したラットの損傷した足（図１、パネルＡ）を引かせるのに必要な量に基づいて機械的痛覚過敏を測定した。図１で認められるように、パネルＡでは、ビシファジンによって圧力が統計的に有意に増加し、ラットは賦形剤と比較して耐えることができた。さらに、ビシファジンは、これに関してモルヒネよりも強力であった。実際、この神経因性疼痛モデルにおいてビシファジンと等価な効果を得るために必要なモルヒネの量は、ほぼ致死量であった。ビシファジンの神経障害に関連する症状を緩和する能力を図２にさらに証明し、この図は、非損傷（図２、パネルＢ）足と比較した損傷（図２、パネルＡ）足に対する熱刺激の適用に対するラットの感受性に基づいた熱痛覚過敏応答を示す。ビシファジンが非損傷足において熱の適用に対する圧力の閾値または応答のいずれかに影響を及ぼさないという所見（図１、パネルＢ；図２、パネルＢ）は、チャンモデルによって証明されたビシファジンによって生じた痛覚脱失が薬物による動物の衰弱に起因しないことを示す。動物の圧力量も増加させたビシファジンは、ＳＴＺ糖尿病性ニューロパシーモデルにおいて損傷足を耐えさせることができた（例えば、以下の実施例３、図５を参照のこと）。この図では、動物の機械的圧力に対する感受性の増加を、コントロール（非ＳＴＺ処置）ラットと比較した引き下げの誘発のために適用した力の量の減少と共に例証する。ビシファジンは、これらの糖尿病ラットで耐えられた圧力量をコントロール動物で得た値に近い値に修復することができる。（図５）。
【実施例１】
【０１８６】
実施例１  ビシファジンは、脊髄神経結紮モデルにおいて触覚性痛覚過敏および熱痛覚過敏を有効に減少させる
ラット中の脊髄神経の強い結紮は、痛覚過敏、異痛症、および自発痛に関連し、それにより、ヒトにおける末梢神経因性疼痛についての認められたモデルが得られる。手順開始時点で体重２１８〜２６０ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットＲｊ：ＳＤ（ＩＯＰＳ  Ｈａｎ）を麻酔し（ナトリウムペントバルビタール４０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）、Ｌ４−Ｓ２レベルでの切開を行って、左Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露呈し、次いで、Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ（Ｐａｉｎ，５０：３５５−３６３，１９９２）に最初に記載のように、脊髄後根神経節の遠位且つ坐骨神経への入口の前を強く結紮した（４−０絹縫合）。次いで、創傷を縫合し、ラットにクラモキシル（１００ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）をｉ．ｍ．注射し、回復させた。手術から４週間後、慢性疼痛状態が完全に組み込まれ、ラットに、非損傷後足および損傷後足の両方に触覚性刺激および熱刺激を連続的に行った。
【０１８７】
罹患足（神経損傷部位と同側）が、ワイヤーメッシュ観察ケージによって足底面（足蹠の間）に対して垂直に適用した段階的刺激（４．０〜１４８．１ｍＮの範囲のフォンフライフィラメント）から引き下げた圧力の記録によって評価したところ、上記手順により、左後足に機械的（触覚性）異痛症が生じる。足引き下げ閾値（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）（ＰＷＴ）を、Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４に記載のように、刺激強度の連続的増加および減少ならびにディクソンノンパラメトリック検定を使用した引き下げデータの分析によって決定した。
【０１８８】
正常なラットおよび偽手術ラット（神経を隔離したが結紮せず）は、少なくとも１４８．１ｍＮ（１５ｇと同等）の圧力で応答することなく足を引き下げる。脊髄神経結紮ラットは、罹患足へのたった４．０ｍＮ（０．４１ｇと同等）の圧力で応答する。ラットは、ラットが運動機能障害（例えば、足の引き摺りまたは下垂）を示さず、且つそのＰＷＴが３９．２ｍＮ（４．０ｇと同等）未満であった場合に限り、研究に含める。手術から３週間後、ラットを、ｓ．ｃ．注射によって試験化合物またはコントロール希釈剤（ＰＢＳ）で処置し、その後７日間毎日ＰＷＴを決定した。有効量の本明細書中に記載の１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン試験化合物で処置したラットで認められたＰＷＴ値は、コントロール動物で認められたＰＷＴ値と比較して、ある程度増加する。
【０１８９】
触覚性刺激について、動物を、グリッドフロア上の逆にしたアクリル製のプラスチック箱（１８×１１．５×ｌ３ｃｍ）に置いた。次いで、電子フォンフライプローブ（Ｂｉｏｓｅｂ，ｍｏｄｅｌ  １６１０）の先端を、力を増加させながら非損傷後足および損傷後足に押し付け、力によって誘導された足引き下げを自動で記録した。この手順を３回行い、後足あたりの平均的な力を計算した。
【０１９０】
熱刺激について、装置（Ｍｏｄｅｌ  ７２００，Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）は、高設ガラスフロア上に置いた個別のアクリル製プラスチック箱（１７×１１×１３ｃｍ）からなる。次いで、ラットを箱に入れ、１０分間自由に馴化させた。移動式赤外線放射源（９６±１０ｍＷ／ｃｍ２）を、非損傷後足および損傷後足に集中させ、足引き下げ潜伏期を自動で記録した。組織損傷を予防するために、熱源を４５秒後に自動でオフにした。
【０１９１】
手術から２週間後に挙動試験を行った。薬物治療を受ける前に、全動物に触覚性刺激を行い、その疼痛応答に基づいて、適合した処置群に割り当てた。群あたり８匹のラットを研究し、試験を、盲検で行った。
【０１９２】
試験の６０分前にｐ．ｏ．投与した表示の用量のビシファジンを評価し、ビヒクルコントロール群と比較した。基準物質として使用したモルヒネ（１２８ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）を、同一の実験条件下で投与した。
【０１９３】
データを、対応のあるおよび対応のないスチューデントｔ検定を使用した処置群および賦形剤コントロール群の損傷足の応答の比較によってデータを分析した。
【０１９４】
図１および２で証明するように、ビシファジンは、慢性神経因性疼痛のチャンモデルあにおいて機械的痛覚過敏および熱痛覚過敏を有効に抑制した。賦形剤処置ラット（白抜きのバー）は、機械的圧力（図１、パネルＡ）または熱刺激（図２、パネルＡ）の適用後の損傷部位における足の引き下げ閾値が有意に減少した。これらの図の比較により、モルヒネがほぼ致死量で侵害受容応答の閾値が有意に増加したことが示される（斜線のバー）。図に示すように、５０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯビシファジンにより、賦形剤処置した損傷足と比較して、足の引き下げの誘導に必要な力が有意に増加した。さらに、全試験用量（１２．５〜１００ｍｇ／ｋｇ）のビシファジンにより、熱刺激に応答した足引き下げ潜伏期が有意に増加した。この効果の規模は、ほぼ致死量のモルヒネ（１２８ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）の規模とほぼ同等であった。
【実施例２】
【０１９５】
実施例２  １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、脊髄神経結紮モデルにおいて触覚性痛覚過敏および熱痛覚過敏を有効に減少させる
本実施例では、別の例示的な置換１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、神経因性疼痛の（チャン）モデルにおけるニューロパシー関連症状を緩和する能力について評価した。本研究では、上記の多アリール置換化合物である１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、実施例１中の上記手順にしたがってアッセイした。表示の用量の１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、試験６０分前にｐ．ｏ．で試験動物に投与し、賦形剤コントロール群と比較した。実施例１に記載のように、データを、対応のあるおよび対応のないスチューデントｔ検定を使用して、処置群および賦形コントロール群の損傷足の応答の比較によって分析した。
【０１９６】
図３および４でそれぞれ証明するように、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、神経因性疼痛のチャンモデルにおいて触覚性異痛症を強く抑制し、試験被験体において熱痛覚過敏を用量依存性に抑制した。ビヒクル処置ラット（白抜きのバー）は、機械的圧力（図３、パネルＡ）または熱刺激（図４、パネルＡ）の適用後の損傷部位における足の引き下げ閾値が有意に減少した。１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの被験体への投与により、賦形剤処置した損傷足と比較して足の引き下げの誘導に必要な力が有意に増加し、熱刺激に応答して足引き下げの潜伏期が有意に増加した。図３のパネルＢおよび図４のパネルＢ（非損傷側に応答）は、効果が動物の衰弱に起因しないことを証明している。
【実施例３】
【０１９７】
実施例３  ビシファジンは、ストレプトゾトシン誘導性糖尿病ラットモデルにおける神経障害症状を緩和する
手順始時点で体重２１８〜２６０ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットＲｊ：ＳＤ（ＩＯＰＳ  Ｈａｎ）を、糖尿病の誘導研究に含めた。これらを、賦形剤コントロール群とストレプトゾトシン処置群に分けた。ラットを、温度（１９．５〜２４．５℃）および相対湿度（４５〜６５％）を制御した１２時間の明暗サイクルの室に収容し、濾過した真水およびペレット化した実験用固形飼料を研究を通して自由に与えた。
【０１９８】
０日目に、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ；７５ｍｇ／ｋｇ）のラットへの腹腔内注射によって糖尿病が誘導された。２３日目に、ＳＴＺ投与ラットにおける糖尿病の存在を確認するために、血糖ストリップを使用して高血糖を測定した。血糖値が２５０ｍｇ／ｌ未満の動物を、さらなる調査に使用しなかった。
【０１９９】
さらなる調査に含めるのに有用であることが見出された動物に、表示用量のビシファジンを経口投与し、６０分後に侵害受容閾値を試験した。侵害受容閾値を、機械的侵害受容刺激を使用して評価した（足圧力試験）。侵害受容応答（発声または足の引き下げ）に到達するまで、動物の後足への圧力を増加させた。疼痛閾値（接触圧力（ｇ））を、両後足で測定した。
【０２００】
結果を、各侵害受容閾値から計算した各群についての接触圧力（ｇ）（両後足について得た侵害受容閾値の平均値）における侵害受容閾値（平均±ＳＥＭ）として示す。ビシファジン処置群および賦形剤処置糖尿病群の間の統計的有意性を、一元配置分散分析後の残差分散を使用して、クルスカル−ウォリスの検定によって決定した（ｐ＜０．０５）。
【０２０１】
図５で示したデータによって証明されるように、ビシファジンは、糖尿病性ニューロパシーラットの機械的痛覚過敏が減少させる。ＳＴＺを用いたラットにおいて糖尿病が誘導された２３日後に、糖尿病が有意に発症したラットに、賦形剤またはビシファジンのいずれかを経口投与し、６０分後にその侵害受容閾値を決定した。ビヒクルで処置したラットは、侵害受容応答（足引き下げまたは鳴き声）の誘発に必要な足圧力が有意に減少した。対照的に、１２．５および２５  ｍｇ／ｋｇビシファジンで処置した糖尿病ラット（黒塗りのバー）は、ビヒクル処置糖尿病動物（白抜きのバー）と比較して、侵害受容閾値が有意に（Ｐ＜０．０５）増加した。
【実施例４】
【０２０２】
実施例４  慢性収縮損傷モデル
神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物の有向性を証明するための別の有用なモデルは、慢性収縮損傷モデルである。このモデルでは、ラットに片側末梢痛覚過敏を神経結紮によって引き起こさせる（Ｂｅｎｎｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，３３：８７−  １０７，１９８８）。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）をペントバルビタールナトリウムで麻酔し、共通の坐骨神経を、大腿二頭筋を通した鈍的切開によって大腿中央に露呈させる。坐骨神経の三分岐に対して近位の神経切片（約７ｍｍ）は組織が存在せず、これを酸化クロムの腸用縫合糸にて４つの位置を結紮し、縫合糸を、結紮間に約１ｍｍの間隔をあけて結んだ。切片を層状に閉じ、動物を回復させた。熱痛覚過敏を、足引き下げ試験を使用して測定する（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，３２：７７−８８，１９８８）。試験を行うために、動物を高設ガラスフロア上で馴化し、放射熱源を、皮膚損傷を予防するために２０秒カットオフのガラスフロアによって足底中央（坐骨神経領域）に向けた。両後足における引き下げ反射の潜伏期を、記録する。
【０２０３】
神経を結紮した足は、非操作または偽操作足と比較して足引き下げ潜伏期が短い。試験化合物に対する応答を、経口投与後の異なる時点で評価し、化合物の効果の発生および持続時間を決定する。試験実施時に、ラット群に賦形剤または試験化合物のいずれかを毎日３回を５日間経口投与する。足引き下げ潜伏期を、最初の毎日の投与の１０分前および投与から２または３時間後に毎日測定することができる。化合物の有効性を、賦形剤処置群と比較した痛覚過敏の平均減少率として計算する。化合物の有効性を、統計的に有意な痛覚過敏の減少率が得られる最小有効量（ＭＥＤ）（ｍｇ／ｋｇ／日）として示すことができる。抗痛覚過敏の有効率を、以下のように計算することができる：２（賦形剤群の平均−化合物群の平均）（賦形剤群の平均）×１００。本明細書中に記載の活性な１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン化合物で処置した動物は、コントロール動物と比較して、痛覚過敏の検出可能な増加を示す。
【実施例５】
【０２０４】
実施例５  ニューロパシーが誘導された部分的坐骨神経モデル
神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物の有効性を証明するための別の有用なモデルは、ラットで神経障害性痛覚過敏を引き起こす神経因性疼痛の部分的坐骨神経モデルである（Ｓｅｌｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，４３：２０５−２１８，１９９０）。左坐骨神経の部分的結紮を、エンフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で行う。麻酔誘導後、ラットの左大腿の毛を剃り、小さな切開によって大腿の上部に坐骨神経を露呈させ、後部二頭筋半腱様神経を共通の坐骨神経から分岐した位置のすぐ遠位の転子（ｔｒｏｃａｎｔｈｅｒ）付近の部位を取り囲む結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、湾曲した逆カッティングの３／８ミニニードルで神経に挿入し、神経の厚さの１／３〜１／２背側が結紮内に保持されるように強く結紮する。創傷を、一重の筋肉用縫合糸（７−０絹）およびミッシェルクリップで閉じた。術後、創傷部位に抗生物質粉末をまぶす。偽処置ラットに、坐骨神経を操作しないこと以外は同一の外科的手順を受けさせる。術後、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで、動物を、挙動試験を開始するまでそのホームケージに戻す。
【０２０５】
試験化合物に対する応答を、経口投与後の異なる時間で評価して、化合物の効果の発生および持続時間を決定する。試験実施時に、ラット群に賦形剤または試験化合物のいずれかを毎日３回を５日間経口投与する。足引き下げ潜伏期を、最初の毎日の投与の１０分前および投与から２または３時間後に毎日測定することができる。
【０２０６】
動物を、Ｓｔｅｉｎ，１９８８に記載のように、無痛覚計（Ｍｏｄｅｌ  ７２００，Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用した有害な機械的刺激に対する後足引き下げ閾値の決定によって、有害な機械的刺激に対する応答について評価する。後足に適用することができる最大重量を２５０ｇに設定し、終点を、足の完全な引き下げとする。
【実施例６】
【０２０７】
実施例６  機械的異痛症のための挙動試験
神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物の有効性を証明するための他の有用なモデルは、異痛症の挙動評価のための別のプロトコールを使用する。試験動物（上記実施例に記載の試験動物など）を、足蹠の足底面のフォンフライ刺激に対する後足引き下げ応答の決定によって、非有害機械的刺激に対する感受性について試験することもできる（Ｉｇａｒａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｉｎｅ  ２５：２９７５−８０，２０００）。ラットを、吊した６ｍｍ細線格子上に存在するように馴化し、その足蹠の足底面をフォンフライフィラメントで刺激した。手術３日前に、動物を馴化させて動物を動きおよび足のつつきに慣れさせた。
【０２０８】
試験化合物に対する応答を、経口投与後の異なる時点で評価し、化合物の効果の発生および持続時間を決定する。試験実施時に、ラット群に賦形剤または試験化合物のいずれかを毎日３回を５日間経口投与する。足引き下げ潜伏期を、最初の毎日の投与の１０分前および投与から２または３時間後に毎日測定することができる。
【０２０９】
足引き下げ潜伏期を、フィラメントを使用して測定する。それぞれが２〜３秒間隔にて全部で２回の適用についてフィラメントがちょうどたわむまでに１〜１５ｇの力が足表面に適用されるようにフィラメントを較正し、敏感化（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）を回避するために位置をかえる。所与のフィラメントの２回の適用のいずれかの後にラットがその足を引き下げない場合、次のより堅いフィラメントを同一様式で試験する。ラットがその足を引き下げた場合、次に軟らかいフィラメントでの応答がないことを確実にすることによって、測定値を検証する。第１の反応についての正の応答を生じるフィラメントの力（ｇ）を記録する。５分後、同一の手順を再度行う。動物を試験手順に適応させて、動物が正常な応答を示すことを検証するために、実験開始の３日前にベースライン試験を行う。ラットがその足を引き下げる場合、この力（ｇ）を第２の反応として記録する。正の反応を示す動物を、５ｇ未満のフィラメントの力（ｇ）に応答する動物として同定する。試験化合物で処置した動物は、圧力に対する感受性が増加し、正常な反応に近づく。
【実施例７】
【０２１０】
実施例７  ピン痛覚試験
神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物の有効性を証明するための別の有用なモデルは、ピン痛覚試験として公知である。このモデルでは、ラットを、直径約１ｃｍの穴を有する上げ底のワイヤーメッシュフロア上に設置した透明なプラスチック製のケージ内に収容する。安全ピンの先端を、皮膚が窪むが突き抜けないように底側のかかとの皮膚押し付ける。ピンでの突き刺しに対する正常な応答は、非常に小さな振幅および短期間の防衛的引き下げ反射である。神経損傷後、応答は、振幅および持続時間が増加し、動物は、刺激部位を頻繁になめる。
【０２１１】
試験化合物に対する応答を、経口投与後の異なる時点で評価し、化合物の効果の発生および持続時間を決定する。試験実施時に、ラット群に賦形剤または試験化合物のいずれかを毎日３回を５日間経口投与する。反応を、最初の毎日の投与の１０分前および投与から２または３時間後に毎日測定することができる。
【０２１２】
引き下げの振幅および／または持続時間の減少は、試験化合物の有効性を示す。
【実施例８】
【０２１３】
実施例８  冷感異痛症試験
神経障害および／または関連する症状の治療のための本発明の方法および組成物の有効性を証明するための別の有用なモデルは、冷感異痛症試験として公知である。１つのこのような方法では（Ｂｅｎｎｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，３１：８７−１０７，１９８８）、ラットを、その下方に水を循環させることによって４℃に冷却した金属プレート上に２０分間置く。動物の症状を示す足が床に触れた時点で起こる防衛的引き下げ反射の回数および持続時間を測定する。これらの値を、３０℃に加温した金属フロアを使用して得た値と比較することができる。
【０２１４】
試験化合物に対する有効性を、経口投与後の異なる時点で評価することによって決定し、それにより、化合物の効果の発生および持続時間を決定することができる。試験実施時に、ラット群に賦形剤または試験化合物のいずれかを毎日３回を５日間経口投与する。反応を、最初の毎日の投与の１０分前および投与から２または３時間後に毎日測定することができる。
【０２１５】
引き下げ前の時間の増加および／または症状を示す足の引き下げの持続時間の減少は、試験化合物の有効性を示す。
【０２１６】
上記発明を、明確に理解することを目的とした例示として詳述しているが、当業者は、一定の変更形態および修正形態を添付の特許請求の範囲の範囲内で実施することができ、これらは、例証として示し、本発明を制限しないと理解する。この文脈では、本発明は、本明細書中に開示の特定の処方物、過程、および材料に制限されず、したがって、処方物、工程段階、および材料はいくらか変化し得る。また、本明細書中で使用した専門用語を、特定の実施形態のみを説明するために使用し、特許請求の範囲内に具体化した発明を制限することを意図しない。種々の刊行物および他の参考文献の情報を、説明を省略するために上記開示内で引用している。これらの各参考文献は、その全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される。しかし、本明細書中で考察した種々の刊行物を、本願の出願日前の開示のみを目的として援用し、本発明者らは、先行発明に基づいてこのような開示に先行するための権利を留保することに留意すべきである。
【０２１７】
リファレンス
Ａｒｍａｒｅｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｃ：Ｏｒｇａｎｉｃ］１９：３２２２−９，１９７１．
Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．ａｎｄ  Ｘｉｅ，Ｙ．Ｋ．"Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ．"  Ｉｎ：Ｐａｉｎ，３３：８７−１０７，１９８８．
Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．，Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ｈｏｎｏｒｅ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．"Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ．Ｉｎ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ"（Ｊ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ，ＣＲ．Ｇｅｒｆｅｎ，Ｍ．Ａ．Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｄ．Ｒ．Ｓｉｂｌｅｙ，Ｐ．Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，ａｎｄ  Ｓ．Ｗｒａｙ，ｅｄｓ．）ｐｐ．９．１４．１−９．１４．１６．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００３）．
Ｃａｂａｄｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒ．Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ  Ｃｈｉｍｉｃｏ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ  １１７：３３１−４２，１９７８．
Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｂａｃｈ，Ｆ．Ｗ．；Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｗ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．"Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．"Ｉｎ：Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．５３：５５−６３（１９９４）．
Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．８７：２７２６−２７３３，２００２．
Ｃｒｏｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ．１９（ｌ）：３５−９，２０００．
Ｃｚｏｂｏｒ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔａｒｋ  Ｊ．，Ｂｅｅｒ  Ｇ．，Ｐｅｔｔｉ  Ｓ．，Ｌｉｐｐａ  Ａ．，Ｂｒｏｗｎ  Ｊ．，Ｂｅｅｒ  Ｂ．"Ａ  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＤＯＶ２２０，０７５（ｂｉｃｉｆａｄｉｎｅ）ＳＲ  ａｎｄ  Ｃｏｄｅｉｎｅ  ６０  ｍｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｏｓｔ−Ｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｐａｉｎ．"  Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ２ｎｄ  Ａｎｎｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｍａｒｃｈ  ２０−２３，２００３  Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ａｔ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｐａｉｎｓｏｃ．ｏｒｇ／ａｂｓｔｒａｃｔ／２００３／ｄａｔａ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ．（Ｐｏｓｔｅｒ  #９１５））；
Ｃｚｏｂｏｒ  Ｐ．，Ｓｔａｒｋ  Ｊ．，Ｂｅｅｒ  Ｇ．，Ｂｒｏｗｎ  Ｊ．，Ｓｕｎｓｈｉｎｅ  Ａ．，Ｋｏｎｅｒｙ  Ｓ．，Ｔｕｒｐｉｎ  Ｍ．，Ｏｌｓｏｎ  Ｎ．，Ｏｔｅｒｏ  Ａ．，Ｌｉｐｐａ  Ａ．，Ｂｅｅｒ  Ｂ．"Ａ  ｔｗｏ  ｃｅｎｔｅｒ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＤＯＶ  ２２０，０７５（ｂｉｃｉｆａｄｉｎｅ）ＳＲ  ａｎｄ  Ｔｒａｍａｄｏｌ  １００  ｍｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｄｅｎｔａｌ  ｐａｉｎ．"  Ｉｎ：Ｐａｉｎ，２００４：５（１），Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １，ｐ５９．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｊｏｉｎｔ  ＡＰＳ  ａｎｄ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ（２３ｒｄ  ＡＰＳ  Ａｎｎｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍｅｅｔｉｎｇ）Ｍａｙ  ６−９，２００４，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ  Ｃａｎａｄａ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ａｔ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｐａｉｎｓｏｃ．ｏｒｇ／ａｂｓｔｒａｃｔ／２００４／ｄａｔａ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ（Ｐｏｓｔｅｒ  #８０１）
Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＮＩＤＡ  Ｒｅｓ．Ｍｏｎｏｇｒ．ｐｐ．９３−９８，１９８２．
Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２４（５）：４８１，１９８１．
Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ，Ｋ．，Ｄｕｂｎｅｒ，Ｒ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｆ．，Ｆｌｏｒｅｓ，Ｃ，ａｎｄ  Ｊｏｒｉｓ，Ｊ．"Ａ  ｎｅｗ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．"  Ｉｎ：Ｐａｉｎ  ３２：７７−８８（１９８８）．
Ｉｇａｒａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｉｎｅ，２５：２９７５−８０（２０００）．
Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．"Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．"  Ｉｎ：Ｐａｉｎ，５０：３５５−３６３，（１９９２）；および"Ｔｈｅ  ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ（ＳＴＺ）−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ"（例えば、Ｍｏｒｒｏｗ，ＴＪ．，２００４も参照のこと）"Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎｆｕｌ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：Ｔｈｅ  ＳＴＺ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ．"  Ｉｎ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｊ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ，ＣＲ．Ｇｅｒｆｅｎ，Ｍ．Ａ．Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｄ．Ｒ．Ｓｉｂｌｅｙ，Ｐ．Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，ａｎｄ  Ｓ．Ｗｒａｙ，ｅｄｓ．）ｐｐ．９．１８．１−９．１８．１１．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．
Ｍａｒａｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ．．Ａｒｋｉｖｏｃ  ｖ：１５６−１６９．２００４．
Ｍａｘ，Ｍ．Ｂ．，Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｓ．Ｃ，Ｃｕｌｎａｎｅ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  ｗｉｔｈ  ｄｒｕｇ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ：ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ，ｃｏｄｅｉｎｅ，ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ，ａｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ．"  Ｉｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，４３＿：３６３（１９８８）．
Ｍａｘ，Ｍ．Ｂ．，Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｓ．Ｃ，Ｃｕｌｎａｎｅ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，"Ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｏｒａｚｅｐａｍ，ｒｅｌｉｅｖｅｓ  ｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ．"  Ｉｎ：Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，３８，：１４２７（１９８８）．
Ｍｏｒｒｏｗ，ＴＪ．"Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎｆｕｌ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：Ｔｈｅ  ＳＴＺ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ．"Ｉｎ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｊ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ，ＣＲ．Ｇｅｒｆｅｎ，Ｍ．Ａ．Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｄ．Ｒ．Ｓｉｂｌｅｙ，Ｐ．Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，ａｎｄ  Ｓ．Ｗｒａｙ，ｅｄｓ．）ｐｐ．９．１８．１−９．１８．１１．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００４）．
Ｍｏｕｚｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４：３０４−３０５，１９７８．
"Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７；"Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  "Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ"  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９も参照のこと
Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．，Ｄｕｂｎｅｒ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｓｈｉｒ，Ｙ．"Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ｂｙ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｉｎｊｕｒｙ．"  Ｉｎ：Ｐａｉｎ，４３：２０５−２１８（１９９０）．
Ｓｈｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｒｅｆｕａｈ  １１８（８）：４５２−４．１９９０．
Ｓｔｅｉｎ，Ｃ，"Ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｎｄｐａｗ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｎｏｘｉｏｕｓ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ．"  Ｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈ．３１：４５１−４５５．１９８８．
Ｖｉｌｓｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４５：３６８３−３６９４．１９８９
Ｗｏｏｌｆ，Ｃ  Ｊ．，Ｍａｎｎｉｏｎ，Ｒ．Ｊ．"Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ：Ａｅｔｉｏｌｏｇｙ，Ｓｙｍｐｔｏｍｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．"  Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ．３５３（９１６８）：１９５９−１９６４（１９９９）
米国特許仮出願第６０／４２４，９８２号
米国特許出願第１０／４６６，４５７号
米国特許出願第１０／７０２，３９７号
米国特許出願第１０／７６４，３７１号
米国特許出願第１０／７６４，３７３号
米国特許出願第１０／７６４，３７５号
米国特許出願第１０／９２０，７４８号
米国特許第４，１１８，４１７号
米国特許第４，１９６，１２０号
米国特許第４，４３５，４１９号
米国特許第４，１３１，６１１号
米国特許第４，２３１，９３５号
米国特許第６，２０４，２８４号
米国特許第６，３７２，９１９号
米国特許第６，６５９，８８７号
米国特許第６，７１６，８６８号
ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５０９９（国際公開番号ＷＯ０４／０４３９２０号）
Ｓｚａｌａｃｋｅらの特許公開ＰＬ  １２００９５  Ｂ２，ＣＡＮ  ９９：１５８２５１
【図面の簡単な説明】
【０２１８】
【図１】図１のパネルＡは、（±）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（ビシファジンＨＣｌ）がチャンの神経因性疼痛モデルにおいて機械的痛覚過敏を抑制することを証明する実験結果のグラフである。ビクフィファジン（Ｂｉｃｆｉｆａｄｉｎｅ）は、機械的痛覚過敏の遮断において致死量付近のモルヒネと同様の有効性を示す。ビシファジンが非損傷足における痛覚閾値に影響を及ぼさなかったことを示すデータ（パネルＢ）によって示されるように、このモデルにおける神経障害症状の治療についてのビシファジンの有効性は特異的である。＊、＊＊；賦形剤群との有意差はそれぞれＰ＜０．０５、０．０１（スチューデントｔ検定）。
【図２】図２のパネルＡは、（±）−１−（４−メチルフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（ビシファジンＨＣｌ）がチャンの神経因性疼痛モデルにおいて熱痛覚過敏を抑制することを証明する実験結果のグラフである。ビクフィファジン（Ｂｉｃｆｉｆａｄｉｎｅ）は、機械的痛覚過敏の遮断において致死量付近のモルヒネと同様の有効性を示す。ビシファジンが非損傷足における痛覚閾値に影響を及ぼさなかったことを示すデータ（パネルＢ）によって示されるように、このモデルにおける神経障害症状の治療についてのビシファジンの有効性は特異的である。＊、＊＊；賦形剤群との有意差はそれぞれＰ＜０．０５、０．０１（スチューデントｔ検定）。
【図３】図３のパネルＡは、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンがチャンの神経因性疼痛モデルにおいて機械的痛覚過敏を抑制することを証明する実験結果のグラフである。化合物が非損傷足における痛覚閾値に影響を及ぼさなかったことを示すデータ（パネルＢ）によって示されるように、このモデルにおける神経障害症状の治療についての１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの有効性は特異的である。＊、＊＊；賦形剤群との有意差はそれぞれＰ＜０．０５、０．０１（スチューデントｔ検定）。
【図４】図４のパネルＡは、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンがチャンの神経因性疼痛モデルにおいて熱痛覚過敏を抑制することを証明する実験結果のグラフである。化合物が非損傷足における痛覚閾値に影響を及ぼさなかったことを示すデータ（パネルＢ）によって示されるように、このモデルにおける神経障害症状の治療についての１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの有効性は特異的である。＊、＊＊；賦形剤群との有意差はそれぞれＰ＜０．０５、０．０１（スチューデントｔ検定）。
【図５】図５は、ビシファジンがニューロパシーのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導性糖尿病ラットモデルにおいて神経障害症状（機械的痛覚過敏）を有効に緩和することを証明する実験結果のグラフである。＊；賦形剤群との有意差はＰ＜０．０５（スチューデントｔ検定）。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【国際調査報告】
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