(57)【要約】  本発明は、無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩と、所望により、薬学上許容可能な賦形剤とのコアを含んでなり、該コアがフィルム形成剤として作用する機能性ポリマーでコーティングされてなる、オランザピンの経口投与用の固形処方物に関する。これを得る方法は、i) 無水オランザピンI型またはその塩および所望により薬学上許容可能な賦形剤を固形形態で用意し、ii) フィルム形成剤として作用する機能性ポリマーを用意し、iii) 上記機能性ポリマーを水性媒質に分散したものを調製し、工程iii)で得た分散体を工程i)の固形形態に塗布することを含んでなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質としての無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩と、所望により薬学上許容可能な賦形剤とのコアを含んでなり、該コアがフィルム形成剤として作用する機能性ポリマーでコーティングされてなることを特徴とする、オランザピンの固形の経口処方物。
【請求項２】
前記機能性ポリマーがポリビニルアルコールである、請求項1に記載の処方物。
【請求項３】
前記コーティングがまた、1種類以上の下記成分：10〜50%の乳白剤および着色剤、5〜30%の滑沢剤、0.5〜5%の可塑剤、0.1〜3%の増粘剤、および0〜20%の充填剤を含んでなる、請求項1に記載の処方物。
【請求項４】
前記乳白剤および/または着色剤が、二酸化チタン、炭酸カルシウム、酸化鉄、アルミレーキ(aluminic lakes)またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項3に記載の処方物。
【請求項５】
前記滑沢剤が、ステアリン酸塩、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクまたはそれらの混合物から選択されるものである、請求項3に記載の処方物。
【請求項６】
前記可塑剤が、グリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、大豆レシチン、クエン酸エステルまたはそれらの混合物から選択されるものである、請求項3に記載の処方物。
【請求項７】
前記増粘剤が、キサンタンゴム、ベントナイト、カラゲネート、コロイド状シリカ、エチルセルロース、ゼラチン、マルチトール、スクロースまたはそれらの混合物から選択されるものである、請求項3に記載の処方物。
【請求項８】
前記コアが、1種類以上の下記成分：20〜80%の希釈剤、3〜15%の崩壊剤および/または0.25〜5%の滑沢剤をさらに含んでなる、請求項1に記載の処方物。
【請求項９】
前記希釈剤が、サッカリドおよび/またはその酸化および/または還元形態；様々な形態、無水、一水和物、凝集形態または噴霧形態のラクトース、マンニトール、セルロース粉末、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような化学修飾セルロース誘導体、澱粉、スクロース、薬学上許容可能な無機化合物、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項8に記載の処方物。
【請求項１０】
前記崩壊剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロース、澱粉、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、カゼイン誘導体、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項8に記載の処方物。
【請求項１１】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、タルク、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項8に記載の処方物。
【請求項１２】
前記無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩と、単離剤とを十分に混合していることを特徴とする、請求項1に記載の処方物。
【請求項１３】
前記単離剤が、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、高級脂肪酸のエステルまたはエーテル、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項12に記載の処方物。
【請求項１４】
前記単離剤が、ベヘン酸グリセリルである、請求項13に記載の処方物。
【請求項１５】
i) 固形形態の無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩、および所望により薬学上許容可能な賦形剤を用意し、
ii) フィルム形成剤として作用する機能性ポリマーを用意し、
iii) 前記機能性ポリマーを水性媒体に分散したものを調製し、
iv) 工程iii)で得た分散体を工程i)の固形形態に塗布すること 
を含んでなる、先行するいずれかの請求項に記載の処方物を得る方法。
【請求項１６】
前記水性媒体が水である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記固形形態が錠剤である、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
前記工程i)を、二工程： 
i-1) 無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩と単離剤との混合物を調製し、
i-2)工程i-1)で得た混合物に他の賦形剤を加えて固形形態を得、残りの工程ii)、iii)およびiv)を続行すること
にて行う、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記単離剤が、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、高級脂肪酸のエステルまたはエーテル、またはそれらの混合物から選択される、請求項18に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、オランザピン(olanzapine)またはその薬学上許容可能な塩の一つの経口投与用の新規な固形処方物に関する。
詳細には、本発明は、コアにおける活性物質としての無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩の一つと、コーティングとしての機能性ポリマーとを含んでなる、オランザピンの経口投与用の固形処方物に関する。
【０００２】
背景技術
オランザピンは、ドパミン受容体D1、D2、D3、D4およびD5、セロトニン5-HT2および5-HT3、α-1-アドレナリン作動薬、コリン作動薬およびH1ヒスタミン作動薬の拮抗薬として作用する式I のチエノベンゾジアゼピンである。
【化１】
2009521518.tif 000002
【０００３】
オランザピンは、統合失調症、双極性障害または躁病症状の治療の目的で、経口投与用に数種類の投薬量(2.5、5、7.5、10、15mg)、または注射用に10mgで発売されている抗精神病化合物である。しかしながら、最終固形処方物の好適な均質性も確保されなければならないが、オランザピンI型は準安定になりかつ望ましくない着色を生じやすい。
【０００４】
この着色は、粉末の混合物を含むある種の賦形剤がオランザピンと接触するときに生じ、空気の周囲環境条件下、高温および湿性条件で増加する。この着色は全体的な関連物質の増加を意味しないが、商業的目的には許容することができない。
【０００５】
従って、スペイン国特許ES2164837T3号明細書(欧州特許EP 733367号明細書と同等)の目的は、活性成分としてのオランザピンと、充填剤、結合剤、崩壊剤、適当な破砕性を確保するための乾燥結合剤および滑沢剤とを十分に混合した固形の経口処方物を提供することであり、前記固形の経口処方物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルアクリレートとのコポリマー、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー、メチルセルロースおよびエチルセルロースを含んでなる群から選択されるポリマーでコーティングされ、これにより均一性と物理的安定性が提供され、処方物の望ましくない着色の現象が効果的に防止される。
【０００６】
詳細には、上記特許明細書は、ポリエチレングリコールを含むポリマーの使用を除外している。また、上記特許明細書によれば、処方物はII型と呼ばれるオランザピンの最も安定な無水形態を含むことが特に好ましい。その調製について記載された好ましい方法は、水性媒体での造粒によるものである。
【０００７】
更に、特許出願WO04/035027号明細書では、着色がなくかつ均一性が良好な極めて安定な処方物が提案されている。詳細には、上記出願明細書には、(a) 活性物質としてのオランザピンまたはその塩、(b) 単糖類および/またはオリゴ糖類、(c) 多糖類、および所望により他の成分の混合物を含む処方物が記載されている。好ましいオリゴ糖類はラクトースであり、好ましい多糖類はセルロースであり、そして、処方物は微晶質セルロースを含まないことが好ましい。この形態のセルロースは吸湿性であり、組成物の安定性に悪影響を及ぼす可能性があるからである。
【０００８】
上記明細書によれば、着色の現象はオランザピンが水和物を形成することによって引き起こされ、従って、その形成を防止するにはオランザピンを含む処方物を得る方法は溶媒を用いることなく行わなければならないと考えられている。従って、上記処方物はオランザピンまたはその塩の一つを上記賦形剤と均一に混合してしまったならば、直接圧縮によって調製されている。
【０００９】
特許出願WO05/009407号明細書では、オランザピンを含む処方物の望ましくない着色の問題を防止する2つの方法が開示されている。
【００１０】
詳細には、上記特許出願明細書では、オランザピンの粒子を、ラクトースおよび/またはマンニトール、および所望により、セルロースのポリマーまたはビニルピロリドンのポリマーから選択される少なくとも1種類の結合剤、少なくとも1種類の崩壊剤、少なくとも1種類の充填剤および少なくとも1種類の滑沢剤から選択される他の薬学上許容可能な賦形剤によってコーティングすることが開示されている。上記特許出願明細書では、オランザピンの錠剤を、カラギーネート、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーまたは酸化チタン-タルク混合物を含む群から選択される1種類以上の賦形剤でコーティングすることも提案されている。
【００１１】
コアを水分から保護する水に不溶性のポリマーを用いると、生理学的媒質への活性物質の放出が遅れるという不都合がある。それらの中では、シェラック(gum-lac)、およびステアリン酸含有ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースポリマーを基剤とするコーティングが挙げられる。
【００１２】
従って、商業的利用に好適でかつ生理学的pHで活性物質のバイオアベイラビリティーに影響を及ぼすことなくオランザピンI型を安定化することができるオランザピンの経口投与用の固形処方物が依然として求められている。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の第一の態様は、錠剤コアにおける、活性物質としての無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩と、所望により薬学上許容可能な賦形剤との経口投与用の安定な固形処方物であって、上記コアがフィルム形成剤(filmogenic agent)として作用する機能性ポリマーでコーティングされてなるものを提供することである。
【００１４】
本発明者らは、処方物がフィルム形成特性を有するポリマーでコーティングされると、賦形剤がアルカリ性である場合に上記処方物の安定性が改善されるのに加えて、無水オランザピンI型の着色の安定性に対する意外な効果を見出した。
【００１５】
本発明の第二の態様は、本発明の第一の態様による処方物の調製方法を提供することである。
【発明の具体的説明】
【００１６】
本発明の目的は、オランザピンを含む処方物の着色の問題点を、処方物の生理学的媒質中のバイオアベイラビリティーを改良し、かつ上記処方物の安定性をアルカリ性の賦形剤を用いることによって改良することにより解決することにある。
【００１７】
上記目的と共に、本発明は、コアにおいて、活性物質としての無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩と、所望により薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなり、上記コアがフィルム形成剤として作用する機能性ポリマーでコーティングされてなる、オランザピンの固形経口処方物を提供する。
【００１８】
本発明者らは、フィルム形成剤として作用する、水性媒体に可溶性の機能性ポリマーによるコーティングを利用することによって、水蒸気に対する錠剤の透過性を低くして環境からの水分の吸収を低くし、同時に、ポリマーの生理学的媒質での溶解度が高いことにより、活性物質をそのバイオアベイラビリティーを損なうことなく適当に放出することを見出した。
【００１９】
有利には、ポリビニルアルコールはフィルム形成剤として好ましい。しかしながら、水蒸気に対する透過性が低くかつ生理学的媒質での溶解度が高い他の薬剤も本発明の処方物におけるコーティングとして用いるための良好な候補である。
【００２０】
I型は、下記の表1に示されている「°2θ」位置、「d」格子面間距離(interplanar distances)および相対「I/I0」強度を特徴とするX線回折パターンを有する。
【００２１】
【表１】
2009521518.tif 000003
【００２２】
I型は、スペイン国特許出願ES200401850号明細書(WO2006013435号明細書として公表)に準じて1:1:1/2の比のオランザピン/水/テトラヒドロフランの混合溶媒和物から得ることができる。
【００２３】
上記の方法は、1-40mmHg、好ましくは1-20mmHgの圧力、および10-50℃、好ましくは20-40℃の間で制御された温度における溶媒和物の真空乾燥を含む。上記の方法は、オランザピンI型を簡単な方法で、最終生成物(オランザピンI型)を高収率でかつ高多形純度(II型<2%)と共に高化学的純度(総不純物の濃度は、HPLCで測定したところ0.3%)で提供する。I型生成物は安定なままであり、周囲保管条件下では着色変化を行わない。
【００２４】
意外なことには、無水オランザピンI型と薬学上許容可能な賦形剤を含む錠剤コアをコーティングするためのフィルム形成剤としてポリビニルアルコールを用いることによってコアを効果的にコーティングすることができ、無水オランザピンI型の安定性が改善され、オランザピンを含む医薬形態によって被る変色を防止しまたは遅らせることを見出した。
【００２５】
ポリビニルアルコールの水分隔離特性(moisture-isolating properties)により、水性媒質に容易に溶解することによって活性化合物を放出することができ、水分に対して安定な錠剤を得ることができる。この特徴は、生理学的媒質中での無水オランザピンI型の溶解および放出を助長する。
【００２６】
ポリビニルアルコールは、水に可溶性の毒性のない合成ポリマーであり、従って本発明の処方物で利用するための適当な候補になる。
【００２７】
一方、本発明の第一の態様による処方物のコーティングは、1種類以上の下記の賦形剤、すなわち10-50%の乳白剤および着色剤、5-30%の滑沢剤、0.5-5%の可塑剤、0.1-3%の増粘剤、および0-20%の充填剤を含むこともできる。
【００２８】
好ましくは、乳白剤および着色剤は、二酸化チタン、炭酸カルシウム、酸化鉄、アルミレーキ(aluminic lakes)またはそれらの混合物から選択することができる。
【００２９】
好ましくは、滑沢剤は、ステアリン酸塩、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクまたはそれらの混合物から選択することができる。
【００３０】
好ましくは、可塑剤は、グリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、大豆レシチン(soya lecithin)、クエン酸エステルまたはそれらの混合物から選択することができる。
【００３１】
好ましくは、増粘剤は、キサンタンゴム、ベントナイト、カラゲネート(carrageenates)、コロイド状シリカ、エチルセルロース、ゼラチン、マルチトール、スクロースまたはそれらの混合物から選択することができる。
【００３２】
本発明の第一の態様による処方物のコアは、1種類以上の下記成分、すなわち20-80%の希釈剤、3-15%の崩壊剤および/または0.25-5%の滑沢剤を含むことができる。
【００３３】
本発明において、「希釈剤」とは、サッカリド(単糖類またはオリゴ糖類、多糖類)、および/またはそれらの酸化および/または還元形態、様々な形態、無水、一水和物、凝集形態または噴霧形態のラクトース、マンニトール、セルロース粉末、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような化学修飾セルロース誘導体、澱粉、スクロース、二塩基性リン酸カルシウム、カルシウムもしくはマグネシウムの炭酸塩、酸化マグネシウムのような薬学上許容可能な無機化合物、またはそれらの混合物を意味する。
【００３４】
更に、希釈剤のコプロセッセート(coprocessates)としては、ラクトースとセルロース粉末のコプロセッセートであるCellactose(商標)、またはラクトースと微晶質セルロースのコプロセッセートであるMicrocellac (商標)などを用いることができる。この場合に、これは2成分の単純な混合物ではない。調製の方法が両成分の特性を変化させ、従ってこれは混合物として考えることができないからである。
【００３５】
好ましくは、セルロースが用いられ、更に好ましくは、微晶質セルロースまたはMicrocellac (商標)のようなコプロセッセート形態の一つが用いられる。
【００３６】
本発明において、「崩壊剤」とは、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロース、澱粉、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、カゼイン誘導体またはそれらの混合物を意味する。
【００３７】
本発明において、「滑沢剤」とは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミトステアリン酸グリセリル（glyceril palmitostearate）、タルク、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル(glyceril behenate)、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはそれらの混合物を意味する。好ましくは、ステアリン酸塩が用いられ、更に好ましくはステアリン酸マグネシウムが用いられる。
【００３８】
従って、本発明の第一の態様による処方物は、無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩と、所望により1種類以上の上記の薬学上許容可能な賦形剤との錠剤コアであって、上記コアは、フィルム形成剤、および所望により1種類以上の乳白剤、着色剤、滑沢剤、可塑剤、増粘剤または充填剤でコーティングされている。
【００３９】
その一つの役割として、フィルム形成剤として作用する機能性コーティングの利用により、水蒸気に対して不透過性な気密パッケージング(例えば、ガラスバイアル)または固形形態を外部環境から保護する包装材料(例えば、ブリスターパック)についての錠剤の保護および包装条件を減らすこともできる。
【００４０】
本発明の一態様によれば、オランザピンの固形経口処方物であって、単離剤と十分に混合された無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩と、所望により薬学上許容可能な賦形剤とをコアに含んでなるものが提供される。
【００４１】
詳細には、無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩および単離剤は、処方物に含まれる賦形剤がアルカリ性である場合に用いられる。
【００４２】
本発明者らは、幾つかの賦形剤、特にアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩およびリン酸塩のようなアルカリ性のものを用いると、水分が環境中に含まれていると、オランザピンの化学的安定性に負の効果がありうることを見出した。
【００４３】
意外なことには、オランザピンの単離剤を用いると、幾つかの賦形剤のアルカリ性によるその潜在的な分解が防止されることを見出した。単離剤を活性物質と十分に混合した後に、残りの賦形剤を加えるのである。
【００４４】
単離剤は、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、高級脂肪酸のエステルまたはエーテルまたはそれらの混合物を包含する群から選択することができるが、ベヘン酸グリセリルが好ましい。
【００４５】
本発明の第二の態様によれば、上記請求項1に記載のオランザピンの経口投与用の上記固形処方物を得る方法が提供される。
【００４６】
本発明の第一の態様による処方物の調製方法は、
i) 固形形態の無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩および所望により薬学上許容可能な賦形剤を用意し、
ii) フィルム形成剤として作用する機能性ポリマーを用意し、
iii) 上記機能性ポリマーを水性媒体に分散したものを調製し、
iv) 工程iii)で得た分散体を工程i)の固形形態に塗布すること 
を含んでなる。
【００４７】
意外なことには、コーティングを調製する目的での水性媒体の利用は固形形態の安定性に影響せず、検出される無水オランザピンI型の多形形態における関連物質の増加も変化も見られない。
【００４８】
好ましくは、上記水性媒体は水である。しかしながら、本発明は、メタノールのような短鎖アルコール、塩化メチレンのような塩素化誘導体、アセトンなどの有機溶媒またはそれらと水との混合物の存在を提供している。
【００４９】
周知のように、乾式造粒、湿式造粒または直接圧縮のような固形形態、特に錠剤の調製を目的とする幾つかの方法がある。
【００５０】
しかしながら、本発明者らは、無水オランザピンI型を変化させずに保持しかつ錠剤の均一性を確保する錠剤調製の特に好ましい方法は、溶媒の使用を回避することであることを見出した。
【００５１】
好ましくは、固形形態は錠剤であり、更に好ましくは、上記錠剤は直接圧縮または乾式造粒によって得られたものである。
【００５２】
直接圧縮法は、溶媒の非存在下で活性物質と賦形剤とを十分に混合した後、圧縮を行うことからなる。乾式造粒の方法においては、その手順としては、得られた錠剤を所望の粒度の顆粒が得られるまで摩砕した後、これに更に賦形剤を添加した後再度圧縮する。
【００５３】
本発明者らは、オランザピンI型の錠剤を得るために直接圧縮の方法を用いても、使用された多形形態には全く影響がなく、従って、I型は安定なままであり、検出可能な量の多形II型の形成は観察されないことをX線回折の検討によって見出した。
【００５４】
本発明の一態様によれば、無水オランザピンI型の経口投与用の固形処方物の取得は、工程i)を二工程：
i-1) 無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩と単離剤との混合物を調製し、
i-2) 次に、他の賦形剤を工程i-1)で得た混合物に加えて固形形態を得、上記の残りの工程ii)、iii)およびiv)を続行すること 
にて行うことを含んでなる。
【００５５】
結果 
安定性の検討は、追加の保護なしで試料について行い(40℃/75% R.H.)、フィルム形成剤として作用するポリマー、特にポリビニルアルコールでコーティングしたオランザピンI型の錠剤は少なくとも1ヶ月間安定であり、生成物の分解はなく、錠剤の物理特性(外観、色)の損失は見られなかった。
【００５６】
従って、本発明は、適当な賦形剤とコーティング、好ましくはポリビニルアルコールを用いることによって、錠剤におけるオランザピンI型を安定化することができ、商業的使用に好適にする処方物を提供する。
【００５７】
本発明による処方物は、オランザピンI型を安定化することができ、多形形態への検出される変化は全くなくかつ通常の保管条件下での着色の変化もなく、コーティングに用いられるポリマーは活性物質のバイオアベイラビリティーを妨げない。
【００５８】
次に、本発明の非制限的実例として、様々な側面の好ましい態様を略述している幾つかの実施例を示す。
【実施例】
【００５９】
オランザピンは、幾つかの投薬量で発売されている。提示した実施例は、オランザピン2.5mgを用いて行ったが、これはこの活性物質の最少量の投薬量形態であって、この低用量形態は安定性のほとんどの問題点を提示するものだからである。より多量のオランザピン(5、7.5、10、15および20mg)を有する組成物についての賦形剤の必要量は、2.5mgの用量で用いた賦形剤の量に比例する。
【００６０】
例１および２ 
オランザピン2.5mgフィルムコーティングした錠剤 
錠剤当たりの定量的組成 
コア:                                          例1              例2 
1  オランザピンI型                            2.50mg           2.50mg 
2  ラクトース一水和物                        60.39mg          60.39mg 
3  微晶質セルロース                          20.14mg          20.14mg 
4  ヒドロキシプロピルセルロース、低置換体     3.60mg           3.60mg 
5  クロスポピドン                             2.70mg           2.70mg 
6  無水コロイドシリカ                         0.23mg           0.23mg 
7  ステアリン酸マグネシウム                   0.45mg           0.45mg 
コーティング: 
8  コーティング調製物                         --- mg           3.00mg 
【００６１】
上記コーティング調製物はOpadry(商標)として市販されているか、またはポリビニルアルコール30〜70%、乳白剤および着色剤、例えば両特性を提示する二酸化チタン10〜50%、タルクのような滑沢剤5〜30%、大豆レシチンのような可塑剤0.5〜5%、およびキサンタンゴムのような増粘剤0.1〜3%を含んでなる混合物から得ることができる。
【００６２】
製造方法:
a) 成分1〜6を秤量し、メッシュサイズ0.5mmのスクリーンを介して篩にかける。
b) 工程「a」の材料を、適当なミキサー中で均質な混合物が得られるまで混合する。
c) ステアリン酸マグネシウムを秤量し、メッシュサイズ0.3mmのスクリーンを介して篩にかけた後、これを工程「b」で得られた均質混合物に組込み、全体を約5分間混合する。
d) 工程「c」で得られた粉末の混合物を、適当なパンチを備えた錠剤成形機で圧縮する。
e) コーティング調製物8を振盪して、十分な量の精製水に分散させ、固形物濃度が5〜20%、好ましくは約8%の分散体を得る。
f) 工程「e」で得られた水性分散体を、工程「d」で得られた錠剤に適当なコーティング装置を用いて噴霧することによって塗布する。
【００６３】
溶解試験は、例1および2の錠剤(未コーティング錠剤およびフィルムコーティング錠剤)を用いて行った。溶解試験で得られた結果(表1に表示)は、2つの例の錠剤の溶解曲線が同様であることを示しており、これからフィルムのコーティングの存在は錠剤の放出特性を変更しないことが明らかになっている。
【００６４】
【表２】
2009521518.tif 000004
【００６５】
例３および４
オランザピン2.5mgをフィルムコーティングした錠剤
錠剤当たりの定量的組成 
コア:                                           例3             例4 
1  オランザピンI型                            2.50mg           2.50mg 
2  微晶質セルロース                          60.39mg          58.37mg 
3  リン酸カルシウム二水和物                  20.14mg          19.45mg 
4  ヒドロキシプロピルセルロース、低置換体     3.60mg           3.60mg 
5  ベヘン酸グリセリル                         --- mg           2.70mg 
6  クロスポピドン                             2.70mg           2.70mg 
7  無水コロイドシリカ                         0.23mg           0.23mg 
8  ステアリン酸マグネシウム                   0.45mg           0.45mg 
コーティング: 
8  ポリビニルアルコール(Opadry(商標))を 
基剤とする市販のコーティング調製物            3.00mg           3.00mg 
【００６６】
製造方法: 
a) 成分1〜7を秤量し、メッシュサイズ0.5mmのスクリーンを介して篩にかける。
b) 工程「a」の材料を、適当なミキサー中で均質な混合物が得られるまで混合する。ベヘン酸グリセリルをも滑沢剤として含む例4では、成分1および5を最初に混合した後に、残りの材料2、3、4、6および7を加える。
c) ステアリン酸マグネシウムを秤量し、メッシュサイズ0.3mmのスクリーンを介して篩にかけた後、これを工程「b」で得られた均質混合物に組込み、全体を約5分間混合する。
d) 工程「c」で得られた粉末の混合物を、適当なパンチを備えた錠剤成形機で圧縮する。
e) 市販調製物10を振盪して十分な量の精製水に分散させ、固形物濃度が約8%の分散体を得る。
f) 工程「e」で得られた水性分散体を、工程「d」で得られた錠剤に適当なコーティング装置を用いて噴霧することによって塗布する。
【００６７】
上記例3および4に準じて得られる錠剤を、包装せずに保管し(stored loose)、
− 40℃±2℃/75%R.H.±5%R.H. 
− 50℃ 
の条件下で1月間環境に暴露する。
【００６８】
上記条件下で開始時および1月後に錠剤について測定を行い、特に着色に注目した外観、および関連物質を検討した。
【００６９】
観察期間中に、変色の徴候は錠剤には見られなかったが、全関連物質について得られた結果を下表に示す。
【００７０】
【表３】
2009521518.tif 000005
【００７１】
例５および６ 
オランザピン2.5mgをフィルムコーティングした錠剤 
錠剤当たりの定量的組成: 
錠剤:                                           例5             例6 
1  オランザピンI型                            2.50mg           2.50mg 
2  ラクトース一水和物                        79.63mg          ---- mg 
2  微晶質セルロース                          ---- mg          40.27mg 
3  トウモロコシ澱粉                          ---- mg          40.26mg 
5  ヒドロキシプロピルセルロース、低置換体    ---- mg           3.60mg 
5  ポピドン                                   4.50mg          ---- mg 
6  クロスポピドン                             2.70mg           2.70mg 
7  無水コロイドシリカ                         0.23mg           0.23mg 
8  ステアリン酸マグネシウム                   0.45mg           0.45mg 
【００７２】
製造方法: 
a) 成分1〜7を秤量し、メッシュサイズ0.5mmのスクリーンを介して篩にかける。
b) 工程「a」の材料を、適当なミキサー中で混合して、均質な混合物を得る。
c) ステアリン酸マグネシウムを秤量し、メッシュサイズ0.3mmのスクリーンを介して篩にかけた後、これを工程「b」で得られた均質混合物に組込み、全体を約5分間混合する。
d) 工程「c」で得られた粉末の混合物を、適当なパンチを備えた錠剤成形機で圧縮する。
【００７３】
このようにして得られた錠剤の半分について、例1〜4と同様のポリビニルアルコールを基剤とするコーティングを塗布し、錠剤の他の半分は、コーティングを施さないままにした。
【００７４】
上記例5および6に準じて得られたフィルムコーティングおよび未コーティングの錠剤を、包装せずに保管し、50℃ 
の条件下で1月間環境に暴露する。
【００７５】
上記条件下で開始時および1月後に錠剤について測定を行い、下記のパラメーター、すなわち、特に着色に注目した外観、および全関連物質について検討した。
【００７６】
観察期間の終了時に、コーティングおよび未コーティング錠剤についてみられる不純物のレベルに有意差は見られなかったが、未コーティング錠剤の外観には変化が認められ黄土色の着色がはっきりと認められたが、コーティング錠剤の場合には、外観の変化は認められなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月27日(2008.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質としての無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩と、所望により薬学上許容可能な賦形剤とのコアを含んでなり、前記無水オランザピンI型が、以下のＸ回折パターンを有し、前記コアがフィルム形成剤として作用する機能性ポリマーでコーティングされてなることを特徴とする、オランザピンの固形の経口処方物。
【表１】
2009521518.tif 000006
【請求項２】
前記機能性ポリマーがポリビニルアルコールである、請求項1に記載の処方物。 
【請求項３】
前記コーティングがまた、1種類以上の下記成分：10〜50%の乳白剤および着色剤、5〜30%の滑沢剤、0.5〜5%の可塑剤、0.1〜3%の増粘剤、および0〜20%の充填剤を含んでなる、請求項1に記載の処方物。
【請求項４】
前記乳白剤および/または着色剤が、二酸化チタン、炭酸カルシウム、酸化鉄、アルミレーキ(aluminic lakes)またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項3に記載の処方物。
【請求項５】
前記滑沢剤が、ステアリン酸塩、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクまたはそれらの混合物から選択されるものである、請求項3に記載の処方物。
【請求項６】
前記可塑剤が、グリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、大豆レシチン、クエン酸エステルまたはそれらの混合物から選択されるものである、請求項3に記載の処方物。
【請求項７】
前記増粘剤が、キサンタンゴム、ベントナイト、カラゲネート、コロイド状シリカ、エチルセルロース、ゼラチン、マルチトール、スクロースまたはそれらの混合物から選択されるものである、請求項3に記載の処方物。
【請求項８】
前記コアが、1種類以上の下記成分：20〜80%の希釈剤、3〜15%の崩壊剤および/または0.25〜5%の滑沢剤をさらに含んでなる、請求項1に記載の処方物。
【請求項９】
前記希釈剤が、サッカリドおよび/またはその酸化および/または還元形態；様々な形態、無水、一水和物、凝集形態または噴霧形態のラクトース、マンニトール、セルロース粉末、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような化学修飾セルロース誘導体、澱粉、スクロース、薬学上許容可能な無機化合物、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項8に記載の処方物。
【請求項１０】
前記崩壊剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロース、澱粉、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、カゼイン誘導体、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項8に記載の処方物。
【請求項１１】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、タルク、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項8に記載の処方物。
【請求項１２】
前記無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩と、単離剤とを十分に混合していることを特徴とする、請求項1に記載の処方物。
【請求項１３】
前記単離剤が、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、高級脂肪酸のエステルまたはエーテル、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項12に記載の処方物。
【請求項１４】
前記単離剤が、ベヘン酸グリセリルである、請求項13に記載の処方物。
【請求項１５】
i) 固形形態の無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩、および所望により薬学上許容可能な賦形剤を用意し、 
ii) フィルム形成剤として作用する機能性ポリマーを用意し、 
iii) 前記機能性ポリマーを水性媒体に分散したものを調製し、 
iv) 工程iii)で得た分散液を工程i)の固形形態に塗布すること 
を含んでなる、先行するいずれかの請求項に記載の処方物を得る方法。
【請求項１６】
前記水性媒体が水である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記固形形態が錠剤である、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
前記工程i)を、二工程： 
i-1)無水オランザピンI型またはその薬学上許容可能な塩と単離剤との混合物を用意し、
i-2)工程i-1)で得た混合物に他の賦形剤を加えて固形形態を得、残りの工程ii)、iii)およびiv)を続行すること
にて行う、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記単離剤が、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、高級脂肪酸のエステルまたはエーテル、またはそれらの混合物から選択される、請求項18に記載の方法。
【国際調査報告】
2009521518.tif 000007
2009521518.tif 000008
2009521518.tif 000009