(57)【要約】  Ｒ１およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはハロゲンを表し、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、またはアリールを表し、ａが１または２を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＣＮ、またはハロゲンを表し、またはＲ４とＲ５またはＲ７とＲ８が、これらが結合している環と一緒になって、アリールまたは複素環の縮合環系を形成しており、ＸがＣまたはＮを表し、ＹがＣＨ２またはＯを表し、Ｒ６はＨ、ＣＮ、またはハロを表すが、ＸがＮを表すときＲ６はＨを表す、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体は、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含む）、または慢性骨盤痛症候群の治療に有用となり得る。    【化１】2009514938.tif 000076
2009514938.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009514938.tif 000072
または薬学的に許容できるその誘導体
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、またはアリールを表し、
ａは、１または２を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＣＮ、またはハロゲンを表し、またはＲ４とＲ５またはＲ７とＲ８が、これらが結合している環と一緒になって、アリールまたは複素環の縮合環系を形成しており、
Ｘは、ＣまたはＮを表し、
Ｙは、ＣＨ２またはＯを表し、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、またはハロを表すが、ＸがＮを表すときＲ６は存在しない］。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣ１〜６アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨを表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンを表す、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、全体として、これらが結合している環に縮合したフェニルまたはピリジニル環を表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がＣＮを表す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンを表す、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８がＨを表す、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＯを表す、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−３−メトキシ−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニトリル、
５−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−キノリン−８−カルボニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−キノリン、
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３，５−ジシクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３，５−ジシクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
４−（３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル、
４−（５−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル、
４−（３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（５−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（１−メタンスルホニルメチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３−ｔ−ブチル−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（５−ｔ−ブチル−１−メタンスルホニルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３−クロロ−５−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（５−クロロ−３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（５−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−トリフルオロメタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−エタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−［３，５−ジシクロプロピル−１−（プロパン−２−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
４−［３，５−ジシクロプロピル−１−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
４−（１−ベンゼンスルホニルメチル−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルフィニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルフィニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
およびこれらの薬学的に許容できる誘導体
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2009514938.tif 000073
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｘ、およびＹは請求項１で規定したとおりである］を酸化させることを含む、ａが１を表す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2009514938.tif 000074
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｘ、およびＹは請求項１で規定したとおりである］を酸化させることを含む、ａが２を表す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１５】
式（Ｉａ）の化合物
【化４】
2009514938.tif 000075
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｘ、およびＹは上で規定したとおりである］を酸化させることを含む、ａが２を表す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体と共に、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬製剤。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物。
【請求項１８】
子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含む）、または慢性骨盤痛症候群を治療するための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物の使用。
【請求項１９】
疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含む）、または慢性骨盤痛症候群を治療する哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物で治療することを含む方法。
【請求項２１】
疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療に有用な新規な化合物およびその誘導体、ならびにその調製方法に関する。本発明はまた、そのような化合物および誘導体の調製で使用する中間体、これらを含有する組成物、ならびにこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は、生殖年齢の１０〜２０％の女性が罹患する一般的な婦人科疾患であり、子宮腔以外の位置に、機能し得る異所性の子宮内膜腺および間質が存在する状況で現れる｛Ｐｒｅｎｔｉｃｅ，Ａ．（２００１年）、Ｂｍｊ、第３２３巻、９３〜９５ページ｝。子宮内膜症患者は、多くの異なる症状および重症度で診察を受けにくることがある。その症状は、最も一般的には月経困難であるが、慢性の骨盤痛、性交疼痛症、排便困難症、月経過多、下部の腹痛または背痛、不妊、鼓腸、ならびに排尿後痛（ｐａｉｎ  ｏｎ  ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）も、子宮内膜症の一連の症状の一部である。
【０００３】
１８６０年にＶｏｎ  Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｙによって最初に記載された｛Ｖｏｎ  Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｙ，Ｃ．（１８６０年）、Ｚｔｓｃｈ  Ｋ  Ｋ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈ  ｄｅｒ  Ａｅｒｚｔｅ  ｚｕ  Ｗｉｅｎ、第３７巻、５７７〜５８１ページ｝子宮内膜症の正確な病因は不明であるが｛Ｗｉｔｚ，Ｃ．Ａ．（１９９９年）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ、第４２巻、５６６〜５８５ページ；Ｗｉｔｚ，Ｃ．Ａ．（２００２年）、Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃ  ＆  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、第５３巻、５２〜６２ページ｝、最も広く受け入れられている学説は、移植説またはＳａｍｐｓｏｎ説である｛Ｓａｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ａ．（１９２７年）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ、第１４巻、４２２〜４２９ページ｝。Ｓａｍｐｓｏｎ説は、子宮内膜症の出現は、月経中に子宮内膜組織が逆行して腹腔へ播種転移し、生着する結果であると提唱している。子宮内膜の断片は、付着した後、血管による供給を補充し、局所および全身性のホルモン制御を受けて増殖および脱落のサイクルを経る。卵管の開いた女性では、逆行性の月経は普遍的な現象であると思われる｛Ｌｉｕ，Ｄ．Ｔ．（Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ，Ａ．）、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ、第９３巻、８５９〜８６２ページ｝。この疾患はしばしば、直腸膣子宮内膜症または腺筋症、卵巣嚢胞子宮内膜腫、ならびに最も一般的には腹膜子宮内膜症として現れる。骨盤内の付着および病変成長の主な部位は、卵巣、子宮広間膜および円索、卵管、子宮頸部、膣、腹膜、およびダグラス窩である。その最も重度の状態では、子宮内膜症は、多数の臓器への付着および線維症を含む、深刻な腹腔の構造的変更を引き起こす場合がある。
【０００４】
症候性の子宮内膜症は、内科的および外科的に管理することができるが、その意図は、異所性の病変組織を除去することである。外科的な処置は、尿路、腸、および直腸膣中隔の切開、または腹式子宮全摘出および両側の卵管卵巣摘出を含めて、患者の生殖能を保つことを目指す保存的なもの、または重度の疾患については比較的根治的なもののいずれかになり得る。アンドロゲン治療薬であるダナゾールおよびゲストリノン、一連のＧｎＲＨ作動薬であるブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、ナファレリン、およびトリプトレリン、ＧｎＲＨ拮抗薬であるセトロレリクスおよびアバレリクス、ならびに酢酸メドロキシプロゲステロンを含むプロゲストーゲンなどの医学的薬理学的な治療は、エストロゲン産生を抑制することによって病変の萎縮を誘発する。これらの手法は、望ましくない副作用がないわけではなく、ダナゾールおよびゲストリノンは、体重増加、男性型多毛症、にきび、気分変化、および心臓血管系への代謝的効果を含む。ＧｎＲＨ作動薬および拮抗薬のグループは、深刻なエストロゲンの抑制を引き起こして、血管運動効果（のぼせ）および骨塩量の欠乏をもたらすことがわかっており、このためその使用は、６カ月の治療だけに制限される。酢酸メドロキシプロゲステロンを含むプロゲストーゲンのグループは、ゴナドトロピンを抑制するが、卵巣のエストロゲン産生をＧｎＲＨ類似体と同程度には下方調節しない。副作用には、不規則な出血、鼓腸、体重増加、および心臓血管系への代謝的効果が含まれる。
【０００５】
子宮平滑筋腫｛Ｆｌａｋｅ，Ｇ．Ｐ．ら（２００３年）、Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、第１１１巻、１０３７〜１０５４ページ；Ｗａｌｋｅｒ，Ｃ．Ｌ．（２００２年）、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５７巻、２７７〜２９４ページ｝または子宮筋腫は、女性に見られる最も一般的な良性腫瘍であり、閉経期に到達するときにはすでに大多数の女性に存在する。子宮筋腫は、米国では最もよくある子宮摘出の適応症であるものの、子宮内膜症のように、疾患の根底にある病態生理についてはごくわずかしか知られていない。子宮内膜症の病変のように、肥大した子宮筋腫の存在は、子宮の異常な出血、月経困難、骨盤痛、および不妊と関連付けられる。外科的な管理以外に、ＧｎＲＨ類似体やダナゾールなどの、子宮内膜症向けに一般的に使用される内科的治療が、可逆的な低エストロゲン状態を誘発することによって子宮筋腫の成長を抑制することがわかっている｛Ｃｈｒｉｓｐ，Ｐ．およびＧｏａ，Ｋ．Ｌ．（１９９０年）、Ｄｒｕｇｓ、第３９巻、５２３〜５５１ページ；Ｃｈｒｉｓｐ，Ｐ．およびＧｏａ，Ｋ．Ｌ．（１９９１年）、Ｄｒｕｇｓ、第４１巻、２５４〜２８８ページ；Ｄｅ  Ｌｅｏ，Ｖ．ら（２００２年）、Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ、第２５巻、７５９〜７７９ページ；Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｈ．ら（２００３年）、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ＆  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、第７９巻、７３５〜７４２ページ｝。しかし、子宮筋腫および子宮内膜症の今後の疾患管理は、現在利用可能なものより有効であり、十分に許容され、かつより安全である薬剤の開発にかかってくる。
【０００６】
ステロイド性のプロゲスチン（すなわちプロゲステロン受容体作動薬）は、避妊やホルモン療法の際などの女性の健康法において、また婦人科系障害の治療に一般に使用される。女性および非ヒト霊長類での最近の研究は、プロゲステロン受容体拮抗薬が、避妊の際の適用、また子宮筋腫や子宮内膜症などの生殖障害の治療への適用の可能性を秘めているかもしれないことも示唆している。現在、臨床で利用可能なプロゲステロン受容体作動薬および拮抗薬はすべて、ステロイド化合物である。ステロイド化合物はしばしば、他のステロイド受容体とのその機能的な相互作用、またはそのステロイド性の代謝産物に関連する効果による様々な副作用を引き起こす｛米国ペンシルヴェニア州Ｃｏｌｌｅｇｅｖｉｌｌｅ、Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｗｉｎｎｅｋｅｒ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．ら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５年）、第２３巻（１）、４６〜５７ページ｝。
【０００７】
ミフェプリストン（ＲＵ−４８６、Ｒｏｕｓｓｅｌ  ＵＣＬＡＦ、フランス国ロマンヴィル）、オナプリストン（ＺＫ９８２９９、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、ＺＫ１３７３１６、およびＺＫ−２３０２１１クラスの基礎メンバーを含むプロゲステロン受容体拮抗薬［抗プロゲスチン薬（ＡＰ）］は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）に結合し、プロゲステロンによって誘発される遺伝子発現を妨げる化合物である｛Ｓｐｉｔｚ，Ｉ．Ｍ．（２００３年）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、第６８巻、９８１〜９９３ページ｝。プロゲステロンは、エストロゲンによって準備刺激された子宮内膜に作用するので、子宮内膜組織の分化および管の形態形成において重要な役割を担うが、胎仔の着床および妊娠の維持にとって重大な子宮筋の収縮性の抑制および白血球のＴｈ１／Ｔｈ２応答の極性化にも関与する。いくつかの研究は、子宮内膜症｛Ｇｒｏｗ，Ｄ．Ｒ．ら（１９９６年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第８１巻、１９３３〜１９３９ページ；Ｋｅｔｔｅｌ，Ｌ．Ｍ．ら（１９９６年）、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ＆  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、第６５巻、２３〜２８ページ；Ｋｅｔｔｅｌ，Ｌ．Ｍ．ら．（１９９８年）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ、第１７８巻、１１５１〜１１５６ページ｝および子宮筋腫｛Ｅｉｓｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｈ．ら（２００３年）、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ、第１０１巻、２４３〜２５０ページ；Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ａ．およびＣａｓｔｅｌｌａｎｏ，Ｐ．Ｚ．（１９９４年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ、第６巻、２６９〜２７８ページ；Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ａ．ら（１９９５年）、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ＆  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、第６３巻、７６１〜７６６ページ；Ｓｔｅｉｎａｕｅｒ，Ｊ．、Ｐｒｉｔｔｓら（２００４年）、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ、第１０３巻、１３３１〜１３３６ページ；Ｙａｎｇ，Ｙ．ら（１９９６年）、Ｃｈｕｎｇ−Ｈｕａ  Ｆｕ  Ｃｈａｎ  Ｋｏ  Ｔｓａ  Ｃｈｉｈ（中国語）［Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ］第３１巻、６２４〜６２６ページ｝の徴候と症状に対する抗プロゲスチン薬の潜在的な有益な効果を調べている。ＧｎＲＨ類似体および他の従来の薬理学的手法とは異なり、抗プロゲスチン薬、特にミフェプリストンは、病変または子宮筋腫体積を縮小させながらも、卵巣のエストロゲン分泌の持続性レベルを維持することができるようである。このような抗プロゲスチン薬は、無月経および子宮内膜のコンパクションを誘発し、またエストロゲン依存性の急速な骨減少を十分に防ぐようである｛Ｇｒｏｗ，Ｄ．Ｒ．ら（１９９６年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第８１巻、１９３３〜１９３９ページ｝。対照的に、ＧｎＲＨ類似体は、その治療期間を６カ月に制限する臨床的な特徴である、骨塩量の急速な喪失を引き起こす。ミフェプリストンは、強力な抗プロゲスチン薬である一方で���等効力の抗グルココルチコイド活性も有する。抗グルココルチコイド活性は、クッシング症候群での副腎皮質機能亢進の姑息療法｛Ｃｈｕ，Ｊ．Ｗ．ら．（２００１年）、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ、第８６巻、３５６８〜３５７３ページ；Ｓａｒｔｏｒ，Ｏ．およびＣｕｔｌｅｒ，Ｇ．Ｂ．，Ｊｒ．（１９９６年）、Ｃｌｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ、第３９巻、５０６〜５１０ページ；Ｓｐｉｔｚ，Ｉ．Ｍ．（２００３年）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、第６８巻、９８１〜９９３ページ；Ｖａｎ  Ｌｏｏｋ，Ｐ．Ｆ．およびｖｏｎ  Ｈｅｒｔｚｅｎ，Ｈ．（１９９５年）、Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ、第１巻、１９〜３４ページ｝である以外に、ミフェプリストンおよび潜在的に多数のステロイド系クラスの抗プロゲスチン薬の有害な特徴である。
【０００８】
アソプリスニル（Ｊ８６７、ベンズアルデヒド，４−［（１１β，１７β）−１７−メトキシ−１７−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］−，１−オキシム、Ｊｅｎｐｈａｒｍ、ＴＡＰ）、Ｊ９１２、Ｊ９５６、Ｊ１０４２を含む、プロゲステロン受容体モジュレーター（ＰＲＭまたはメソプロゲスチン）と呼ばれる別のクラスのステロイド性および非ステロイド性化合物も記載されている。これらのクラスの化合物は、ホルモン補充において、また避妊薬として潜在的に有用であることに加え、子宮内膜症および子宮平滑筋腫の治療においても有用であるとみなしてよかろう｛Ｃｈｗａｌｉｓｚ，Ｋ．ら（２００４年）、Ｓｅｍｉｎ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｍｅｄ、第２２巻、１１３〜１１９ページ；Ｃｈｗａｌｉｓｚ，Ｋ．ら（２００２年）、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第９５５巻、３７３〜３８８ページ；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ３８９〜３９３ページ；ＤｅＭａｎｎｏ，Ｄ．ら（２００３年）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、第６８巻、１０１９〜１０３２ページ｝。アソプリスニルおよび構造的に同類のＰＲＭは、動物モデルにおいて抗プロゲスチン薬およびプロゲスチンと異なっており、例えば、ウサギ子宮内膜（ＭｃＰｈａｉｌの試験｛ＭｃＰｈａｉｌ，Ｍ．Ｋ．（１９３４年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、第８３巻、１４５〜１５６ページ｝）およびモルモット膣において、プロゲストーゲン活性を部分的にしか示していない。霊長類におけるアソプリスニルの前臨床研究は、ＰＲＭが子宮内膜の成長を抑制すること、ならびにプロゲスチンの効果とは異なって、子宮内膜のＥＲおよびＰＲの発現が阻止されないことを示している｛Ｃｈｗａｌｉｓｚ，Ｋ．ら（２０００年）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、第６５巻、７４１〜７５１ページ；ＤｅＭａｎｎｏ，Ｄ．ら（２００３年）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、第６８巻、１０１９〜１０３２ページ；Ｅｌｇｅｒ，Ｗ．ら（２０００年）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、第６５巻、７１３〜７２３ページ｝。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の化合物は、有用な医薬品特性を有することがわかった。本発明の化合物は、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）および月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含む）、慢性骨盤痛症候群、思春期早発症、子宮頸部の成熟、避妊（緊急時）、乳癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、肺癌、睾丸癌、胃癌、髄膜腫、不安、月経前症候群、月経前不快気分障害、アルコール乱用および報酬、またはシャルコーマリートゥース病の治療に使用することができる。
【００１０】
特に重要なものは、次の疾患または障害、すなわち、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含む）、ならびに慢性骨盤痛症候群である。
【００１１】
特に、本発明の化合物および誘導体は、プロゲステロン受容体拮抗薬としての活性を示し、プロゲステロン受容体拮抗作用が必要となる治療に有用となり得る。
【００１２】
より詳細には、本発明の化合物および誘導体は、子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）の治療に有用となり得る。
【００１３】
国際特許出願ＷＯ０２／０８５８６０は、ＨＩＶ逆転写酵素のモジュレーターである次式のピラゾール誘導体を記載している。
【００１４】
【化１】
2009514938.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、その中で規定されるとおりである。］
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物
【００１６】
【化２】
2009514938.tif 000004
または薬学的に許容できるその誘導体［式中、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、またはアリールを表し、
ａは、１または２を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＣＮまたはハロゲンを表し、またはＲ４とＲ５またはＲ７とＲ８が、これらが結合していると環と一緒になって、アリールまたは複素環の縮合環系を形成しており、
Ｘは、ＣまたはＮを表し、
Ｙは、ＣＨ２またはＯを表し、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、またはハロを表すが、ＸがＮを表すときＲ６はＨを表す］が提供される。
【００１７】
上記規定において、必要数の炭素原子を含有するアルキル基は、指摘する場合を除き、非分枝鎖でも分枝鎖でもよい。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。アルキルオキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、およびｔ−ブチルオキシが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００１８】
アリールの定義に含まれるアリール環は、フェニルまたはナフチルである。
【００１９】
複素環の定義に含まれる複素環は、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル、およびキノキサリニルと、これらの部分的または完全に飽和した形、ならびにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル、およびモルホリニルである。
【００２０】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表す。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜６アルキルを表す。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表す。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４はＨを表す。
【００２４】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンを表す。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、全体として、これらが結合している環に縮合したフェニルまたはピリジニル環を表す。好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、全体として、これらが結合している環に縮合したフェニル環を表す。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ６はＣＮを表す。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンを表す。
【００２８】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ８はＨを表す。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、全体として、これらが結合している環に縮合したフェニルまたはピリジニル環を表す。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、全体として、これらが結合している環に縮合したフェニル環を表す。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態では、ＹはＯを表す。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロを表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明による好ましい化合物は、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−３−メトキシ−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニトリル、
５−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−キノリン−８−カルボニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−キノリン、
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３，５−ジシクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３，５−ジシクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
４−（３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル、
４−（５−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル、
４−（３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（５−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（１−メタンスルホニルメチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３−ｔ−ブチル−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（５−ｔ−ブチル−１−メタンスルホニルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３−クロロ−５−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（５−クロロ−３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（５−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−トリフルオロメタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−エタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−［３，５−ジシクロプロピル−１−（プロパン−２−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
４−［３，５−ジシクロプロピル−１−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
４−（１−ベンゼンスルホニルメチル−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルフィニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルフィニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
およびこれらの薬学的に許容できる誘導体である。
【００３３】
上述の本発明の実施形態は、１種または複数の別の実施形態と組み合わせて、組合せの中で２種以上の可変基がより詳細に規定される別の実施形態が提供されるようにすることもできる。例えば、上述のより具体的な実施形態において可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＬに割り当てられる定義がすべてより制限される別の実施形態は、本発明の範囲内にある。上で記載し規定したより具体的な実施形態のそのようなすべての組合せが本発明の範囲内にある。
【００３４】
本発明による式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体には、その塩、溶媒和物、複合体、多形体、および晶癖、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、互変異性形態、および同位体変形形態が含まれる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびアミドからなることが好ましい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、塩および溶媒和物であることがより好ましい。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００３６】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものである。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００３７】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。
【００３８】
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００３９】
適切な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈの「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
【００４０】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、次の３方法のうちの１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環状前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、式（Ｉ）の化合物のある塩を別の塩に変換することによる方法。
【００４１】
３つの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出する場合もあるので濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全にイオン化したものからほとんどイオン化していないものまで様々でよい。
【００４２】
本発明の化合物は、完全に非晶質から完全に結晶性の範囲の一連の固体状態で存在し得る。用語「非晶質」とは、材料が分子レベルで長いきちんとした序列を欠き、温度に応じて固体または液体の物理的性質を示す場合のある状態を指す。通常、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示しながらも、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の特性から液体の特性への変化が起こるが、これは通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。用語「結晶性」とは、材料が分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料も、十分に加熱したとき、液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相変化（「融点」）を特徴とする。
【００４３】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００４４】
現在受け入れられている有機水和物分類系は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子同士が介在する有機分子によって互いの直接の接触から隔離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子チャネル中にあり、水分子はそこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００４５】
溶媒または水が堅く結合しているとき、その複合体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように、溶媒または水が弱く結合しているとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右されることになる。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００４６】
薬物および少なくとも１種の他の構成要素が化学量論量または非化学量論量で存在する、（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の複合体も、本発明の範囲内に含まれる。この種類の複合体には、クラスレート（薬物−宿主包接複合体）および共結晶が含まれる。後者は、非共有結合性の相互作用によって結合し合った中性分子成分の結晶性の複合体であると通常は定義されるが、中性分子と塩の複合体である場合もあろう。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または構成成分を物理的に擦り合せて調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏのＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、第１７巻、１８８９〜１８９６ページ（２００４年）を参照されたい。多構成要素複合体の一般の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎのＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４７】
本発明の化合物は、適切な条件下に置いたとき、中間状態（中間相または液晶）で存在する場合もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は、「温度転移型」であると述べられ、水または別の溶媒などの第二の構成要素が加えられた結果として生じるものは、「濃度転移型」であると述べられる。濃度転移型の中間相を形成する潜在性を有する化合物は、「両親媒性」であると述べられ、（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋などの）イオン性または（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３などの）非イオン性の極性上部基を有する分子からなる。さらなる情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔの「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
【００４８】
以下では、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶への言及を含む。
【００４９】
上で指摘したように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体が、身体中または身体上に投与されたとき、例えば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換される場合もある。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅｄ．Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会）で見ることができる。
【００５０】
本発明によるプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成することができる。
【００５１】
本発明によるプロドラッグの一部の例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈ））を含有する場合、そのアミド、例えば、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が場合により（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置換されている化合物が含まれる。
【００５２】
前述の例および他のプロドラッグタイプの例に従う置換基の別の例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００５３】
また、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで生成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。したがって、式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで生成したとき、本発明の範囲内で構想される。
【００５５】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在する場合もある。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合では、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な場合では、互変異性体の異性（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が起こり得る。これは、例えばイミノ、ケト、またはオキシム基を含有する式（Ｉ）の化合物ではプロトン互変異性の形態をとり、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとる場合がある。このため、単一の化合物が、１種を超える異性を示すこともある。
【００５６】
本発明の範囲内には、１種を超える異性を示す化合物を含めて、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにこれらの１種または複数の混合物が含まれる。酸付加塩または塩基の塩であって、対イオンが光学活性を有するもの、例えばｄ−乳酸塩もしくはｌ−リジン、またはラセミ体であるもの、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくｄｌ−アルギニンも含まれる。
【００５７】
シス／トランス異性体は、当業界でよく知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００５８】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または例えばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５９】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性を有する適切な化合物、例えばアルコールと反応させ、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性の部分を含有する場合では１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００６０】
本発明のキラルな化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００６１】
ラセミ体が結晶化するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１つの均一な形態の結晶が生成される、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集合体である。
【００６２】
ラセミ混合物中に存在する結晶形は両方が同一の物理的性質を有するが、真のラセミ体と比べて異なる物理的性質を有する場合がある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎの「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）を参照されたい。
【００６３】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６４】
本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００６５】
同位体標識された特定の式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、その組み込みが容易であり、検出手段が手近であることを考えると、この目的のために特に有用である。
【００６６】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性の結果として生じる特定の治療的な利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合もあり、したがってある種の状況で好ましいと言える。
【００６７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００６８】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する、添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって調製することができる。
【００６９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体によって置換されていてよいもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、提案される適応症の治療に最も相応しい剤形および投与経路を選択するため、（あらゆるｐＨでの）溶解性および溶液安定性、透過性などのその生物薬剤特性について評価すべきである。
【００７１】
医薬としての使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性または非晶質の製品として投与することができる。それらの化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
【００７２】
本発明の化合物は、単独で、または１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、ＣＯＸ阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、子宮内膜症の治療で同時に、別々に、または逐次使用するための組合せ製剤としてプロゲステロン受容体拮抗薬と１種または複数のＣＯＸ阻害剤とを含有する医薬製品が提供される。
【００７４】
本発明の化合物と組み合わせるのに有用なＣＯＸ阻害剤には、その限りでないが、以下のものが含まれる。
（ｉ）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラプロフェン（ｐｒａｐｏｐｒｏｆｅｎ）、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラック、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク（ｏｘｉｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン（ｐｉｐｒｏｆｅｎ）、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチラート、ベノリラート、フェンチアザク、クロピナク（ｃｌｏｐｉｎａｃ）、フェプラゾン、イソキシカム、および２−フルオロ−ａ−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸、４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（Ｗｅｎｋら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第４５３巻：３１９〜３２４ページ（２００２年）を参照されたい）、
（ｉｉ）メロキシカム、（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７、米国特許第４２３３２９９号に記載）または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ、
（ｉｉｉ）セレコキシブ（米国特許第５４６６８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５６３３２７２号）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）（米国特許第５５２１２０７号）、ロフェコキシブ（米国特許第５４７４９９５号）、エトリコキシブ（国際特許出願公開ＷＯ９８／０３４８４）、ＪＴＥ−５２２（特開平０９−０５２８８２）、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ、
（ｉｖ）三環系ＣＯＸ−２選択的阻害剤バルデコキシブ（米国特許第５６３３２７２号に記載）の治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブ（米国特許第５９３２５９８号に記載）、特にパレコキシブナトリウム、
（ｖ）ＡＢＴ−９６３（国際特許出願公開ＷＯ００／２４７１９に記載）
（ｖｉ）ニメスリド（米国特許第３８４０５９７号に記載）、フロスリド（Ｊ．Ｃａｒｔｅｒ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、第８巻（１）、２１〜２９ページ（１９９７年）で論述されている）、ＮＳ−３９８（米国特許第４８８５３６７号で開示）、ＳＤ８３８１（米国特許第６０３４２５６号に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６１８０６５１号に記載）、Ｓ−２４７４（欧州特許公開第５９５５４６号に記載）、およびＭＫ−９６６（米国特許第５９６８９７４号に記載）、
（ｖｉｉ）ダルブフェロン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ−５０２（三共）、ＬＡＳ３４４７５（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｆａｒｍａ）、ＬＡＳ３４５５５（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｆａｒｍａ）、Ｓ−３３５１６（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＤ８３８１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、米国特許第６０３４２５６号に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、米国特許第６１８０６５１号に記載）、ＭＫ−９６６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−７８３００３（Ｍｅｒｃｋ）、Ｔ−６１４（Ｔｏｙａｍａ）、Ｄ−１３６７（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｌ−７４８７３１（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＴ３（Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＣＧＰ−２８２３８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＦ−３８９（Ｂｉｏｆｏｒ／Ｓｃｈｅｒｅｒ）、ＧＲ−２５３０３５（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、およびＳ−２４７４（シオノギ）。
【００７５】
本発明の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための組合せ製剤としてプロゲステロン受容体拮抗薬と１種または複数のＰＤＥＶ阻害剤とを含有する医薬製品が提供される。
【００７６】
本発明の化合物と組み合わせるのに有用なＰＤＥＶ阻害剤には、その限りでないが、以下のものが含まれる。
（ｉ）好ましくは、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（例えばＶｉａｇｒａ（登録商標）として販売されているシルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照されたい）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照されたい）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照されたい）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）；３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照されたい）；５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照されたい）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照されたい）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照されたい）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照されたい）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、すなわち公開国際出願ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１、３、７、および８の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られている２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））、すなわち公開国際出願ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７、および３３６の化合物、公開国際出願ＷＯ９３／０７１２４の実施例１１の化合物（エーザイ）；Ｒｏｔｅｌｌａ  Ｄ  Ｐ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第４３巻、１２５７ページの化合物３および１４；４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン；Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル−２−ピロリジンプロパンアミド［「ＤＡ−８１５９」（ＷＯ００／２７８４８）の実施例６８］；７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンおよび１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド；４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＴＡ−１７９０）；３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＤＡ８１５９）；ならびにこれらの薬学的に許容できる塩。
（ｉｉ）４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸一ナトリウム塩；（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン（ｆｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；Ｉ−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６４（協和発酵、ＷＯ  ９６／２６９４０を参照されたい）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（エーザイ）；Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）；ＦＲ２２９９３４およびＦＲ２２６８０７（フジサワ）；ならびにＳｃｈ−５１８６６。
【００７７】
ＰＤＥＶ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９、および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択されることが好ましい。ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルおよび薬学的に許容できるその塩であることが最も好ましい。クエン酸シルデナフィルが好ましい塩である。
【００７８】
本発明の化合物は、Ｖ１ａ拮抗薬と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための組合せ製剤としてプロゲステロン受容体拮抗薬と、１種または複数のＶ１ａ拮抗薬とを含有する医薬製品が提供される。
【００７９】
適切なバソプレッシンＶ１ａ受容体拮抗薬は、例えば、ＷＯ２００４／３７８０９の実施例２６である（４−［４−ベンジル−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル）である。適切なバソプレッシンＶ１ａ受容体拮抗薬の別の例は、ＷＯ０４／０７４２９１の実施例５である、８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアゾ−ベンゾ［ｅ］アズレンまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。
【００８０】
本発明と共に使用するためのバソプレッシンＶ１ａ受容体拮抗薬の別の例は、ＳＲ４９０４９（Ｒｅｌｃｏｖａｐｔａｎ）、アトシバン（Ｔｒａｃｔｏｃｉｌｅ（登録商標））、コニバプタン（ＹＭ−０８７）、ＶＰＡ−９８５、ＣＬ−３８５００４、バソトシン、およびＯＰＣ２１２６８である。さらに、ＷＯ０１／５８８８０に記載のＶ１ａ受容体拮抗薬が本発明での使用に適する。
【００８１】
本発明の化合物は、（αアドレナリン受容体遮断薬、α受容体遮断薬、またはα遮断薬としても知られている）αアドレナリン受容体拮抗薬と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための組合せ製剤としてプロゲステロン受容体拮抗薬と１種または複数のαアドレナリン受容体拮抗薬とを含有する医薬製品が提供される。
【００８２】
本発明に有用なα１アドレナリン受容体拮抗薬には、テラゾシン（米国特許第４０２６８９４号）、ドキサゾシン（米国特許第４１８８３９０号）、プラゾシン（米国特許第３５１１８３６号）、ブナゾシン（米国特許第３９２０６３６号）、アルフゾシン（米国特許第４３１５００７号）、ナフトピジル（米国特許第３９９７６６６号）、タムスロシン（米国特許第４７０３０６３号）、シロドシン（米国特許第５３８７６０３号）、フェントラミンおよびメシル酸フェントラミン（米国特許第２５０３０５９号）、トラゾドン（米国特許第３３８１００９号）、インドラミン（米国特許第３５２７７６１号）、フェノキシベンザミン（米国特許第２５９９０００号）、ラウオルファアルカロイド（低木インドジャボクからの天然物）、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ１５／２７３９（ＷＯ９３／１７００７）、ＳＮＡＰ１０６９（ＷＯ９４／０８０４０、実施例３、化合物９、７７ページ、および表３、８６ページ）、ＳＮＡＰ５０８９（ＷＯ９４／１０９８９）、ＲＳ１７０５３（ＵＳ−５４３６２６４）、ＳＬ８９．０５９１（ＥＰ４３５７４９）、およびアバノキル（ＥＰ１００２００）；国際出願公開ＷＯ０３／０７６４２７で開示されている化合物、特に５−シクロプロピル−７−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルメチル−７，８−ジヒドロ［１，６］−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（実施例１１）、および国際出願公開ＷＯ９８／３０５６０で開示されている化合物、特に４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン（実施例１９）；ならびにこれらの薬学的に許容できる誘導体が含まれるがこの限りでない。好ましいα−アドレナリン受容体拮抗薬は、ドキサゾシン、５−シクロプロピル−７−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルメチル−７，８−ジヒドロ［１，６］−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンおよび４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、ならびにこれらの薬学的に許容できる誘導体である。４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンのメシル酸塩は特に重要である（ＷＯ０１／６４６７２を参照されたい）。
【００８３】
本発明に適するα２−アドレナリン受容体拮抗薬には、ジベナミン（ＤＥ８２４２０８）、トラゾリン（米国特許第２１６１９３８号）、トリマゾシン（米国特許第３６６９９６８号）、エファロキサン（ＥＰ７１３６８）、ヨヒンビン（ＭＲ  Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．第３５巻、１４３〜１８０ページ（１９８７年））、イダゾキサン（ＥＰ３３６５５）、およびクロニジン（米国特許第３２０２６６０号）が含まれる。
【００８４】
本発明に適する非選択的なαアドレナリン受容体拮抗薬には、ダピプラゾール（米国特許第４２５２７２１号）が含まれる。
【００８５】
本発明の化合物は、５−αレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための組合せ製剤としてプロゲステロン受容体拮抗薬と１種または複数の５−αレダクターゼ阻害剤とを含有する医薬製品が提供される。
【００８６】
５−αレダクターゼ阻害剤には、５−αレダクターゼアイソエンザイム２の阻害剤が含まれる。本発明での使用に適する化合物は、ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（フィナステリドとしても知られている、米国特許第４３７７５８４号および同第４７６００７１号）、ＷＯ９３／２３４２０、ＥＰ０５７２１６６、ＷＯ９３／２３０５０、ＷＯ９３／２３０３８、ＷＯ９３／２３０４８、ＷＯ９３／２３０４１、ＷＯ９３／２３０４０、ＷＯ９３／２３０３９、ＷＯ９３／２３３７６、ＷＯ９３／２３４１９、ＥＰ０５７２１６５、およびＷＯ９３／２３０５１に記載の化合物である。
【００８７】
本発明の化合物は、エストロゲンレベルを低下させ、またはエストロゲン受容体に拮抗作用を示す薬剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための組合せ製剤としてプロゲステロン受容体拮抗薬と、エストロゲンレベルを低下させまたはエストロゲン受容体に拮抗作用を示す１種または複数の薬剤とを含有する医薬製品が提供される。
【００８８】
エストロゲンレベルを低下させる薬剤には、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）作動薬、ＧｎＲＨ拮抗薬、およびエストロゲン合成阻害剤が含まれる。エストロゲン受容体に拮抗作用を示す薬剤、すなわちエストロゲン受容体拮抗薬には、抗エストロゲン薬が含まれる。
【００８９】
本発明に適するＧｎＲＨ作動薬には、リュープロレリン（Ｐｒｏｓｔａｐ−Ｗｙｅｔｈ）、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ−Ｓｈｉｒｅ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ−Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、トリプトレリン（Ｄｅ−ｃａｐｅｐｔｙｌ−Ｉｐｓｅｎ）、ナファレリン（Ｓｙｎａｒｅｌ−Ｓｅａｒｌｅ）、デスロレリン（Ｓｏｍａｇａｒｄ−Ｓｈｉｒｅ）、およびヒストレリン／サプレリン（ｓｕｐｐｒｅｌｉｎ）（Ｏｒｔｈｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ／Ｓｈｉｒｅ）が含まれる。
【００９０】
本発明に適するＧｎＲＨ拮抗薬には、テベレリクス（アンタレリクスとしても知られている）、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ−Ｐｒａｅｃｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、セトロレリクス（Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ−ＡＳＴＡ  Ｍｅｄｉｃａ）、およびガニレリクス（Ｏｒｇａｌｕｔｒａｎ−Ｏｒｇａｎｏｎ）が含まれる。
【００９１】
本発明に適する抗エストロゲン薬には、タモキシフェン、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、イドキシフェン（Ｃｏｏｍｂｅｓら（１９９５年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．第５５巻、１０７０〜１０７４ページを参照されたい）、ラロキシフェン、またはＥＭ−６５２（Ｌａｂｒｉｅ，Ｆら（２００１年）、Ｊ  ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ、第７９巻、２１３ページ）が含まれる。
【００９２】
本発明に適するエストロゲン合成阻害剤には、アロマターゼ阻害剤が含まれる。アロマターゼ阻害剤の例には、フォルメスタン（４−ＯＨアンドロステンジオン）、エキセメスタン、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、およびレトロキソール（Ｌｅｔｒｏｘｏｌｅ）が含まれる。
【００９３】
本発明の化合物は、α２δリガンドと組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための組合せ製剤としてプロゲステロン受容体拮抗薬と１種または複数のα２δリガンドとを含有する医薬製品が提供される。
【００９４】
本発明で使用するα２δリガンドの例は、すべてが参照により本明細書に援用されるＵＳ４０２４１７５（特にギャバペンチン）、ＥＰ６４１３３０（特にプレガバリン）、ＵＳ５５６３１７５、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５８、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５９、ＷＯ−Ａ−９９／３１０５７、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−９７／２９１０１、ＷＯ−Ａ−０２／０８５８３９（特に［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸）、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７５（特に３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン）、ＷＯ−Ａ−９９／２１８２４（特に（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸）、ＷＯ−Ａ−０１／９００５２、ＷＯ−Ａ−０１／２８９７８（特に（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸）、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ−Ａ−９８／１７６２７、ＷＯ−Ａ−００／７６９５８（特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸）、ＷＯ−Ａ−０３／０８２８０７（特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸）、ＷＯ−Ａ−２００４／０３９３６７（特に（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン）、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−０３／０００６４２、ＷＯ−Ａ−０２／２２５６８、ＷＯ−Ａ−０２／３０８７１、ＷＯ−Ａ−０２／３０８８１  ＷＯ−Ａ−０２／１００３９２、ＷＯ−Ａ−０２／１００３４７、ＷＯ−Ａ−０２／４２４１４、ＷＯ−Ａ−０２／３２７３６、およびＷＯ−Ａ−０２／２８８８１で一般にまたは詳細に開示されている化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００９５】
本発明の組合せで使用するのに好ましいα２δリガンドには、ギャバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、またはこれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００９６】
本発明の組合せで使用するのに好ましい別のα２δリガンドは、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩である。
【００９７】
本発明の組合せで使用するのに特に好ましいα２δリガンドは、ギャバペンチン、プレガバリン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される。
【００９８】
本発明の化合物は、オキシトシン受容体拮抗薬と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための組合せ製剤としてプロゲステロン受容体拮抗薬と１種または複数のオキシトシン拮抗薬とを含有する医薬製品が提供される。
【００９９】
本発明に適するオキシトシン受容体拮抗薬の例は、アトシバン（Ｆｅｒｒｉｎｇ  ＡＢ）、バルシバン（ｂａｒｕｓｉｂａｎ）（Ｆｅｒｒｉｎｇ  ＡＢ）、ＴＴ−２３５（ノースウェスタン大学）、およびＡＳ−６０２３０５（Ｓｅｒｏｎｏ  ＳＡ）である。
【０１００】
上述の公開特許出願の内容、特に特許請求の範囲に記載の治療活性のある化合物およびその中で例示される化合物の一般式は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１０１】
本発明の化合物は、以下のもののいずれか１つまたは複数と組み合わせて投与することもできる。
（ｉ）アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉ）エストロゲン受容体作動薬、
（ｉｉｉ）血管形成阻害剤、
（ｉｖ）ＶＥＧＦ阻害剤、
（ｖ）キナーゼ阻害剤、
（ｖｉ）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉ）アンドロゲン受容体モジュレーター、
（ｖｉｉｉ）アンドロゲン受容体作動薬、
（ｉｘ）アンドロゲン受容体拮抗薬、
（ｘ）プロスタノイド受容体作動薬、
（ｘｉ）プロスタノイド受容体拮抗薬、
（ｘｉ）プロスタグランジン合成酵素阻害剤、
（ｘｉｉ）バイオフラボノイド、
（ｘｉｉｉ）アルキル化剤、
（ｘｉｖ）微小管モジュレーター、例えば微小管安定剤、
（ｘｖ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、
（ｘｖｉ）メタロプロテアーゼ阻害剤、または
（ｘｖｉｉ）プロゲステロンモジュレーター。
【０１０２】
したがって、本発明の別の態様では、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための組合せ製剤としてプロゲステロン受容体拮抗薬と以下のもののいずれか１つまたは複数とを含有する医薬製品が提供される。
（ｉ）アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉ）エストロゲン受容体作動薬、
（ｉｉｉ）血管形成阻害剤、
（ｉｖ）ＶＥＧＦ阻害剤、
（ｖ）キナーゼ阻害剤、
（ｖｉ）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉ）アンドロゲン受容体モジュレーター、
（ｖｉｉｉ）アンドロゲン受容体作動薬、
（ｉｘ）アンドロゲン受容体拮抗薬、
（ｘ）プロスタノイド受容体作動薬、
（ｘｉ）プロスタノイド受容体拮抗薬、
（ｘｉ）プロスタグランジン合成酵素阻害剤、
（ｘｉｉ）バイオフラボノイド、
（ｘｉｉｉ）アルキル化剤、
（ｘｉｖ）微小管モジュレーター、例えば微小管安定剤、
（ｘｖ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、
（ｘｖｉ）メタロプロテアーゼ阻害剤、または
（ｘｖｉｉ）プロゲステロンモジュレーター。
【０１０３】
一般に、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合同で製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まる。
【０１０４】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には言うまでもない。そのような組成物およびその調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むこと、および／または化合物が口から直接に血流に入る頬側、経舌（ｌｉｎｇｕａｌ）、または舌下投与を含むものでよい。
【０１０６】
経口投与に適する製剤には、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；（液体充填型を含む）ロゼンジ；咀嚼剤；ゲル；急速分散型剤形；フィルム；膣坐剤；スプレー；頬側／粘膜付着性パッチなどの、固体、半固体、および液体の系が含まれる。
【０１０７】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）軟もしくは硬カプセル中に充填剤として用いることもでき、通常は担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【０１０８】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎのＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載のものなどの急速溶解型急速崩壊型剤形中に使用してもよい。
【０１０９】
錠剤剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めていてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占める。
【０１１０】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有していてもよい。
【０１１１】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【０１１２】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１１３】
他の考えられる成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が含まれる。
【０１１４】
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１１５】
錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を生成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの部分を、湿式、乾式、または溶融造粒し、溶融凝固させ、または押出し成形した後に打錠することもできる。最終的な製剤は、１つまたは複数の層を含む場合もあり、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル封入される場合さえある。
【０１１６】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０年）で論述されている。
【０１１７】
摂取可能な経口フィルムは、通常は、急速溶解性でも粘膜付着性でもよい、水溶性または水膨張性の可撓性の薄膜剤形であり、通常は、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、および溶媒を含む。製剤の一部の構成成分は、複数の機能を果たす場合もある。
【０１１８】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成の親水コロイドから選択されるものでよく、通常は、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１１９】
考えられる他の成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、（油を含む）共溶媒、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、および矯味剤が含まれる。
【０１２０】
本発明によるフィルムは、通常は、可剥性の支持担体または紙にコーティングされた薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥させて調製する。これは、乾燥オーブンもしくは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機に入れて、または凍結乾燥もしくは真空乾燥によって行うことができる。
【０１２１】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１２２】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散、浸透性粒子、および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１２３】
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、滑液包内、および皮下の手段が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含む）針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【０１２４】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物などの賦形剤と緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９まで）を含有することのある水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態としてより適切に製剤することができる。
【０１２５】
例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して、容易に実現することができる。非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混合するなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。
【０１２６】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するために、懸濁液として、または固体、半固体、もしくは揺変性液体として製剤することができる。そのような製剤の例には、薬物でコーティングされたステント、ならびに薬物を詰め込んだｄｌ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む半固体および懸濁液が含まれる。
【０１２７】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、（皮内）皮膚上に、または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎのＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１２８】
他の局所投与手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１２９】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１３０】
本発明の化合物は、通常は（単独、例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、または点鼻液として、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１３１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の作用剤と、溶媒としての噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などのオプションの界面活性剤とを含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１３２】
薬物製品は、乾燥粉末または懸濁液製剤中に使用する前に、吸入による送達に適するサイズ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成する超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１３３】
吸入器または注入器に入れて使用するための（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）カプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤からなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも、または一水和物の形でもよく、後者であることが好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０１３４】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーに入れて使用するのに適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有するものでよく、作動体積は１μｌから１００μｌまで様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる代わりの溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３５】
メントールやｌ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤は、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えてもよい。
【０１３６】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物は、例えば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸にまたは経膣的に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替材料を適宜使用してよい。
【０１３８】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実在物と組み合わせることもできる。
【０１４０】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１４１】
例えば、ある特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは本発明の範囲内にある。
【０１４２】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、または分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
【０１４３】
本発明のキットは、例えば経口と非経口の異なる剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに滴定するために特に適切である。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドと共に提供することができる。
【０１４４】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて＜１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与では＜１ｍｇ〜１０００ｍｇの合計１日量が必要となり得るが、静脈内の用量では＜１ｍｇ〜５００ｍｇしか必要となり得ない。合計１日量は、１回で、または数回に分けて投与することができ、医師の裁量で、本明細書で示した典型的な範囲から外れることもある。
【０１４５】
これらの投与量は、体重が約６０ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づく。医師は、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。
【０１４６】
本明細書では、用語「治療する」および「治療すること」とは、症状を緩和し、原因を一時的または永久的に排除し、または症状の出現を予防しもしくは緩徐にすることを意味する。用語「治療」は、子宮内膜症および／または子宮平滑筋腫に関連する症状および障害の緩和、その原因の（一時的または永久的な）排除、またはその予防を含む。治療は、症状発現時の治療だけでなく、前処置でもよい。
【０１４７】
本発明の化合物は、以下で述べるスクリーンで試験することができる。
【０１４８】
１．０  プロゲステロン受容体（ＰＲ）アンタゴニスト作用についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイ
ＰＲ拮抗作用についてのアッセイは、数多く報告されているヒト乳房Ｔ４７Ｄ乳癌細胞中でのアルカリホスファターゼ（ＡＰ）発現のモジュレーションを利用するものである｛Ｂｅｃｋら、Ｄ．Ｐ．（１９９３年）、「Ｔｈｅ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＲＵ４８６  ａｃｑｕｉｒｅｓ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｕｐｏｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃＡＭＰ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、第９０巻、４４４１〜４４４５ページ；Ｆｅｎｓｏｍｅら（２００２年）、「Ｎｅｗ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：３，３−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−５−ａｒｙｌｏｘｉｎｄｏｌｅｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、第１２巻、３４８７〜３４９０ページ；Ｚｈａｎｇら（２００２ａ）、「６−Ａｒｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｂｅｎｚｏ  ｄ  １，３  ｏｘａｚｉｎ−２−ｏｎｅｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４５巻、４３７９〜４３８２ページ；Ｚｈａｎｇら（２００３年）、「Ｎｏｖｅｌ  ６−ａｒｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ  ｄ  ｏｘａｚｉｎｅ−２−ｔｈｉｏｎｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１３巻、１３１３〜１３１６ページ；Ｚｈａｎｇら（２００２ｂ）、「Ｐｏｔｅｎｔ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ＳＡＲ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ６−ａｒｙｌ  ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｅｓ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１２巻、７８７〜７９０ページ；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．ら（２０００年）、「Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ：ａ  ｎｅｗ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ」、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、第６５巻、６３７〜６４３ページ｝。プロゲステロン存在下では、内在性のＡＰ発現がＴ４７Ｄ細胞中で誘発され、ＰＲアンタゴニスト活性を有する化合物によって阻害される。プロゲステロンなしでも、アゴニスト活性があればＡＰ活性の誘発として認められる。アッセイを２フォーマット（＋／−プロゲステロン（Ｐ４））で実施することによって、ＰＲのアンタゴニスト、アゴニスト、または部分的なものとして挙動する化合物を突き止めることができる。
【０１４９】
Ｔ４７Ｄ細胞を増殖させ、またプロゲステロン誘発ＡＰアッセイを実施するのに必要な材料について表１にまとめて示す。
【０１５０】
【表１】
2009514938.tif 000005
【０１５１】
アッセイ培地（アゴニストフォーマット）：フェノールレッドなしのＤＭＥＭ＋５％ＣＳ−ＦＣＳ＋２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ。
【０１５２】
アッセイ培地（アンタゴニストフォーマット）：フェノールレッドなしのＤＭＥＭ＋５％ＣＳ−ＦＣＳ＋２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ＋１０ｎＭのＰ４。
【０１５３】
簡潔に述べると、Ｔ４７Ｄ細胞は、３７℃／５％ＣＯ２でＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ中で増殖させて育てる。集密度８０〜９０％の時点で、培地をフェノールレッドなしのＤＭＥＭ＋５％ＣＳ−ＦＣＳ（アッセイ培地）と交換し、３７℃／５％ＣＯ２でさらに２４時間培養する。次いで、Ｔ４７Ｄ細胞を、このアッセイに十分な９６ウェルプレート中の１００μＬのアッセイ培地に、各条件について３通りに２．５×１０４細胞／ウェルで播く。例えば、１種の化合物についての５点ＩＣ５０曲線では、これは３６ウェル（２×１８ウェル、±Ｐ４）に等しい。次いで、これらのプレートを３７℃／５％ＣＯ２で２４時間培養し、外側のウェルは、２００μＬのＰＢＳを加えてブランクにしておく。
【０１５４】
化合物の１０ｍＭ保存液をＤＭＳＯ中に調製する（１０μＬずつの一定分量で−２０℃保存）。ＲＵ４８６の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存物を標準の純粋なＰＲアンタゴニストとして使用する。調査中の化合物を、±１０ｎＭ  Ｐ４の、アッセイ培地または０．０５％ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄのＰＢＳ中混合物に加えて、最終濃度を２０μＭとする（すなわち、５μＬのアッセイ培地±１０ｎＭ  Ｐ４に１０μＬの１０ｍＭ保存物）。サンプルを十分に混合し、９６ウェルプレート中に、化合物の１０μＭ〜０．１ｎＭの段階希釈物を以下のとおりに準備する。
【０１５５】
外側のウェルはブランクにしておく。アッセイ培地（２２５μＬ）をプレートの２分の１（−Ｐ４）の３〜８列に加え、プレートのもう半分にアッセイ培地＋１０ｎＭ  Ｐ４を加える。第２列には、２５０μＬの最高濃度の化合物（２０μＭ±１０ｎＭ  Ｐ４）を加える。列２からの２５μＬの２０ｍＭ保存物を取り出し、列３の２２５μＬのアッセイ培地±１０ｎＭ  Ｐ４に加え、十分に混合する。この過程をプレートの下方へと列７まで繰り返して、段階希釈を実現する。媒体対照は、０．１％のＤＭＳＯを含有するように調整する（すなわち、１０ｍＬのアッセイ培地±１０ｎＭ  Ｐ４に２０μＬを加えて０．２％ＤＭＳＯの濃度を得、２５０μＬを列８に加える）。
【０１５６】
希釈プレートからの１００μＬの試薬を、１００μＬのアッセイ培地中にＴ４７Ｄ細胞を含有する対応するウェルに移して、
【０１５７】
【表２】
2009514938.tif 000006
最終濃度１０μＭ〜０．１ｎＭの化合物を得る（５ｎＭ  Ｐ４アンタゴニストフォーマット）。細胞を３７℃／５％ＣＯ２で２０時間インキュベートし、次いで培地を取り出し、細胞をＰＢＳ（２００μＬ）で洗浄し、その細胞を１５分間−８０℃に置き、室温で解凍することによって溶解させる。凍結解凍による溶解を繰り返し、次いで各ウェルにＰＢＳ（５０μＬ）を加える。５分後、３０μＬのＣＳＰＤ化学発光基質溶液（最終０．０６１２５ｍＭ、１．２５ｍＭの基質溶液を化学発光増強剤で２０倍希釈したもの、Ｇｒｅａｔ  ＥｓｃＡＰｅ  ＳＥＡＰ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎキット）を各ウェルに加え、混合する。プレートを室温で３０分間インキュベートし、ルミノメーター（ＶＩＣＴＯＲ、Ｗａｌｌａｃ）で発光を測定する。
【０１５８】
アッセイをアゴニストフォーマット（外因性のＰ４なし）で３通りに実施し、結果のシグモイドフィッティングを、試験化合物によるアルカリホスファターゼ誘発（発光、任意の単位、または最大プロゲステロン応答を１００％とする％）として示す。このフォーマットでは、ＥＣ５０値は、５ｎＭのみと比べてＡＰ活性の５０％の誘発を生じるのに必要な薬物濃度であると定義される。ＡＰ活性の誘発がＰ４によって誘発されるＡＰ活性の最高値より低いアゴニスト作用または部分的なアゴニスト作用を有する化合物は、この過程で廃棄する。アンタゴニストフォーマット（５ｎＭ  Ｐ４）では、結果のカーブフィッティングを試験化合物によるアルカリホスファターゼ阻害として示す。このフォーマットでは、ＩＣ５０値は、５ｎＭのみと比べてＡＰ活性の５０％の阻害を生じるのに必要な薬物濃度であると定義される。ここで例示する化合物の目的では、ＩＣ５０値は５μＭ未満である。好ましい実施形態では、ＩＣ５０値は５００ｎＭ未満である。より好ましい実施形態では、ＩＣ５０は５０ｎＭ未満である。
【０１５９】
２．０  グルココルチコイド活性（ＧＲ）についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイ
このアッセイでは、全長ＧＲ構築物およびマウス乳房腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）−ルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）リポーターを安定に形質移入したＳＷ１３５３細胞系を使用して、グルココルチコイド活性についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイを実施する。ＳＷ１３５３−ＭＭＴＶ−ＧＲ−Ｌｕｃ細胞を増殖させ、このアッセイを実施するのに必要な材料は、以下で示し、または表１にまとめて示す。
【０１６０】
１０％ＦＢＳ、２ｍＭのｇｌｕｔａｍａｘ、およびＧ４１８を含有するＤＭＥＭ（０．５ｍｇ／ｍＬ、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１０１３１−０２７）中で増殖させたＳＷ１３５３−ＭＭＴＶ−ＧＲ−Ｌｕｃ細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ｍｉｃｒｏを使用して、３０μＬに０．５×１０４細胞／ウェル（３８４ウェル黒色（透明底）組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８１０９１））で播き、３７℃の５％ＣＯ２中で一晩インキュベートする。投薬の少なくとも４時間前に、培地をアッセイ培地（３０μＬ；使用直前に加えた１ｍｇ／Ｌのインスリン、２ｇ／Ｌのラクトアルブミン加水分解物、およびアスコルビン酸（０．５ｍｇ／Ｌ）を含有するＤＭＥＭ−フェノールレッド）と交換する。このアッセイは、２０ｎＭのデキサメタゾンがルシフェラーゼ活性に及ぼす影響をブロックし得るかどうかで試験化合物を評価するアンタゴニストフォーマットと、アゴニストフォーマットの２フォーマットで実施する。別個の３８４プレートを使用して、両方のフォーマットで化合物を評価する。
【０１６１】
Ｇｅｎｅｓｉｓロボットを使用して希釈し、試験する化合物を４ｍＭの保存濃度で含有する９６ウェルプレートから１／２対数単位（１１点）の用量反応（１μＭの最終から出発する；１６化合物／３８４ウェルプレート）を抜き出す（ｓｔａｍｐ  ｏｕｔ）。調査中の化合物を、アッセイ培地＋３．７５％ＤＭＳＯ、または０．０５％ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄのＰＢＳ中混合物に希釈する。デキサメタゾンおよびＲＵ−４８６（最終１μＭ）陽性対照を、濃縮した保存物から調製する。ＭＡＴＲＩＸ  Ｐｌａｔｅｍａｔｅを使用して、１０μＬの希釈した化合物、および１０μＬの培地または標準物質のどちらかをプレートに移して、アッセイの最終体積が５０μＬになるようにする。細胞および化合物を３７℃の５％ＣＯ２中で一晩インキュベートする。次いで、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ  ＬｕｃｉＬｉｔｅ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ２５２０）を再形成し、ウェルあたり３０μＬを加え、５分間暗所に置き、次いでＷａｌｌａｃ発光カウンターでプレートを読む。すべてのデータ点を２通りに測定する。
【０１６２】
アゴニストフォーマットでは、試験化合物によるルシフェラーゼ誘発（最大デキサメタゾン応答の％）として示した結果のシグモイドフィッティングを実現し、ＥＣ５０値を決定する。アンタゴニストフォーマットでは、結果を試験化合物によるルシフェラーゼ阻害として示し、ＩＣ５０値を決定する。
【０１６３】
３．０  ＭｃＰｈａｉｌのアッセイを使用するプロゲステロン受容体拮抗作用についてのｉｎ  ｖｉｖｏ評価
プロゲストーゲン活性の古典的な定量的評価は、未成熟のウサギで行うＭｃＰｈａｉｌのアッセイ（ＭｃＰｈａｉｌ、１９３４年）である。
【０１６４】
式（Ｉ）による化合物はすべて、以下で示す一般法に記載の手順などの従来の経路によって、または実施例の項に記載の具体的な方法によって、またはこれらと同様の方法によって調製することができる。本発明はまた、これら式（Ｉ）の化合物の調製方法のいずれか１つまたは複数に加え、その中で使用される任意の新規な中間体を含む。
【０１６５】
以下の一般法では、Ｒ１からＲ８、Ｘ、Ｙ、およびａは、別段の記述がない限り、式（Ｉ）の化合物について以前に規定したとおりである。
【０１６６】
以下のスキーム１では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を酸化させて調製することができる。酸化は、スルホキシド（Ｉａ）（ａ＝１）からスルホン（Ｉｂ）（ａ＝２）を経て進行する。
【０１６７】
【化３】
2009514938.tif 000007
【０１６８】
スルフィドをスルホキシドおよびスルホンに変換するのに適する多くのオキシダントおよび酸化条件が科学文献で入手可能である。特に、好ましい方法は、メタノールと水などの溶媒混合物中にて周囲温度から還流温度でＯｘｏｎｅ（登録商標）と反応させるものである。
【０１６９】
以下のスキーム２では、式（ＩＩＩ）のピラゾールを、ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中にて、式（ＩＶ）の化合物（Ｌ１は塩素などの脱離基である）、およびカリウムｔ−ブトキシドなどの適切な塩基を用い、周囲温度から還流温度でアルキル化して、式（ＩＩ）のスルフィドを調製することができる。
【０１７０】
【化４】
2009514938.tif 000008
【０１７１】
別法として、式（ＩＩ）のスルフィドは、Ｌ２が塩素などの脱離基である式（ＶＩ）の化合物から、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にて、式Ｒ２ＳＭ＋（Ｍ＋はＮａ＋、Ｋ＋、またはＣｕ＋などのカチオンである）のチオラート塩と反応させることによって調製できる。式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物のヒドロキシルを活性化させて、脱離基Ｌ２を生成することにより調製できる。好ましくは、Ｌ２が塩素であるとき、ジクロロメタン中の塩化チオニルを用いてこれを実現することができる。式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、ホルムアルデヒド水溶液などのホルムアルデヒド供給源と反応させて調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物でＲ１≠Ｒ３であるとき、生じる式（ＩＩ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物は、Ｒ１とＲ３が入れ替わった分離可能な位置異性体として場合により存在することがある。
【０１７２】
以下のスキーム３では、ＹがＯであるとき、式（ＩＩＩ）の化合物を、場合により酸または塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物をヒドラジンまたはその塩もしくは水和物と縮合させて調製することができる。塩基は、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基であることが好ましい。酸は、酢酸であることが好ましい。典型的な手順では、式（ＶＩＩ）の化合物をエタノールなどの適切な溶媒に溶かした溶液を、室温から溶媒の還流温度にて、ヒドラジンまたはその塩もしくは水和物、および使用するならば適切な酸または塩基で処理する。好ましい手順では、エタノールおよび酢酸中の反応混合物を加熱還流する。
【０１７３】
【化５】
2009514938.tif 000009
【０１７４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、アセトンなどの溶媒中にて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物および炭酸セシウムなどの適切な塩基と反応させて調製することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されており、または式（ＩＸ）の化合物を塩素化試薬と反応させて調製することができる。典型的な手順では、式（ＩＶ）の化合物をアセトニトリルなどの適切な溶媒に溶かした冷却溶液を、まず臭化テトラブチルアンモニウムおよびクロロトリメチルシランで処理し、次いで無水ジメチルスルホキシドで処理する。
【０１７５】
式（ＶＩＩ）の化合物の機能的な等価物をこの反応で使用してもよい。これらには、Ｌ３が適切な脱離基、好ましくは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、より好ましくは−Ｎ（ＣＨ３）２である以下の式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物が含まれる。
【０１７６】
【化６】
2009514938.tif 000010
【０１７７】
したがって、式（ＩＩＩ）の化合物は、場合により酸または塩基の存在下（塩基はトリエチルアミンなどの第三級アミン塩基であることが好ましく、酸は酢酸であることが好ましい）、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物をヒドラジンまたはその塩もしくは水和物と縮合させて調製することができる。典型的な手順では、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物を（エタノールなどの）適切な溶媒に溶かした溶液を、室温から溶媒の還流温度にて、ヒドラジンまたはその塩もしくは水和物、および使用するならば適切な酸または塩基で処理する。好ましい手順では、反応混合物を加熱還流する。式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物はＲ１またはＲ３がそれぞれＨを表す式（Ｉ）の化合物の合成に特に適する。
【０１７８】
Ｒ１がＨである式（ＸＩ）の化合物およびＲ３がＨでありＬ３がジメチルアミノである式（ＸＩＩ）の化合物は、以下の式（ＸＩＩＩ）の化合物とジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを、温度を上げて、好ましくは約１００℃で反応させて調製することができる。
【０１７９】
【化７】
2009514938.tif 000011
【０１８０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されており、または式（ＸＩＶ）の化合物を式（Ｘ）のフェノールと反応させて調製することができる。
【０１８１】
【化８】
2009514938.tif 000012
【０１８２】
典型的な手順では、式（ＸＩＶ）の化合物をアセトンなどの適切な溶媒に溶かした溶液を、炭酸セシウムなどの適切な塩基および式（Ｘ）の化合物で処理した。好ましい手順では、反応混合物を例えば還流しながら加熱する。場合により、ヨウ化ナトリウムやヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの求核触媒を加えてもよい。
【０１８３】
以下のスキーム４では、式（ＸＶ）の化合物をヒドラジンと縮合させることにより、ＹがＣＨ２を表す式（ＩＩＩ）の化合物をスキーム３に記載のものと同様の方法で調製することができる。式（ＸＶ）の化合物は、テトラヒドロフランや２−ブタノンなどの適切な溶媒中で、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシドなどの適切な塩基を用い、式（ＩＸ）の化合物を、周囲温度から還流温度にて、Ｌ４が塩素、臭素、ヨウ素などの脱離基である式（ＸＶＩ）の化合物でアルキル化して調製することができる。
【０１８４】
【化９】
2009514938.tif 000013
【０１８５】
多くの場合において、官能基を変えることで式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換してもよいことは当業者に理解されよう。
【０１８６】
したがって、本発明の別の態様によれば、次式（ＩＩ）の化合物を酸化させることを含む、ａ＝１である式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【０１８７】
【化１０】
2009514938.tif 000014
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｘ、およびＹは、上で規定したとおりである。］
【０１８８】
さらに、式（ＩＩ）の化合物を酸化させることを含む、ａ＝２である式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【０１８９】
【化１１】
2009514938.tif 000015
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｘ、およびＹは、上で規定したとおりである。］
【０１９０】
さらに、式（Ｉａ）の化合物を酸化させることを含む、ａ＝２である式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。
【０１９１】
【化１２】
2009514938.tif 000016
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｘ、およびＹは、上で規定したとおりである。］
【０１９２】
上で規定した式（ＩＩ）の中間体化合物、式（Ｉ）の化合物について上で定義したような、そのすべての塩、溶媒和物、および複合体と、その塩のすべての溶媒和物および複合体も、本発明の範囲内にある。本発明は、上述の化学種のすべての多形体、およびその晶癖を含む。
【０１９３】
本発明による式（Ｉ）の化合物を調製するとき、当業者には、この目的のために最も良好に特色が組み合わされる式（ＩＩ）の化合物の形態を常法どおりに選択することが明らかである。そのような特色には、中間体形態の融点、溶解性、加工性、および収率、ならびにその結果として生成物を容易に単離精製できることが含まれる。
【０１９４】
本発明の化合物は、従来技術の化合物と比べて、より強力であり、作用の持続期間がより長く、活性がより広範囲であり、より安定であり、副作用がより少なく、またはより選択的であり、または他のより有用な特性を有するという利点を有する場合がある。
【０１９５】
したがって、本発明は、以下のものを提供する。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体の調製方法、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体と共に、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬製剤、
（ｉｖ）医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物、
（ｖ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含む）、慢性骨盤痛症候群を治療する医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物の使用、
（ｖｉ）疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である（ｖ）のような使用、
（ｖｉｉ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含む）、慢性骨盤痛症候群を治療するための哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物で治療することを含む方法、
（ｖｉｉｉ）疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である（ｖｉｉ）のような方法、
（ｉｘ）式（ＩＩ）の中間体。
【実施例】
【０１９６】
以下の調製例および実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。
【０１９７】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案した構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、テトラメチルシランから低磁場方向への百万分率で示し、主要なピークの呼称については、従来の略語、例えばｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：ブロードを使用する。
【０１９８】
終始以下の略語を使用した。
ＨＲＭＳ        高分解能質量分析、
ＬＲＭＳ        低分解能質量分析、
ｈｐｌｃ        高速液体クロマトグラフィー、
ｎＯｅ          核オーバーハウザー効果、
ｍ．ｐ          融点、
ＣＤＣｌ３        重クロロホルム、
Ｄ６−ＤＭＳＯ    重ジメチルスルホキシド、
ＣＤ３ＯＤ        重メタノール
【０１９９】
以下の調製例および実施例は、本発明を例示するものであり、いかなる点でも本発明を限定するものでない。すべての出発材料は、市販品として入手でき、または文献に記載されている。すべての温度は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）で実施した。「Ｒｆ」は、ＴＬＣプレート上で化合物が移動した距離を溶媒の先頭が移動した距離で割ったものを表す。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ  ＭＰＤ３５０装置を使用して決定したものであり、補正していない。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ−Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を使用して実施した。質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ単収束四極子型エレクトロスプレー質量分析計またはＦｉｎｎｉｇａｎ  ａＱａ  ＡＰＣＩ質量分析計を使用して実施した。
【０２００】
それより先の調製例または実施例について記載した方式で化合物を調製したことが述べられている場合において、当業者ならば、反応時間、試薬の当量の数字、および反応温度をそれぞれの特定の反応向けに改変してよいこと、ならびに異なる後処理または精製条件を用いることがやはり必要であり、または望ましいことがわかるであろう。
【０２０１】
調製例１：１，３−ジシクロプロピル−プロパン−１，３−ジオン
【０２０２】
【化１３】
2009514938.tif 000017
１−シクロプロピルエタノン（９ｍｌ、１５２．４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）に溶かし攪拌した溶液に、メチルシクロプロパンカルボキシラート（２０．２ｍｌ、２８６．３ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムメトキシド粉末（１０．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５５℃で８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、トルエンで希釈し、６Ｍ塩酸で中和し、次いでトルエンで抽出した。抽出物を合わせて炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、表題化合物（１４．９ｇ、７８％）を２：１エノール型：ケトン型混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝０．７９〜０．８７（ｍ，４Ｈ）、０．９８〜１．０１（ｍ，４Ｈ）、１．４６〜１．５１（ｍ，２Ｈ−エノール）、１．９３〜１．９７（ｍ，２Ｈ−ケト）、３．７０（ｓ，２Ｈ−ケト）、５．６５（ｓ，１Ｈ−エノール）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ１５３［ＭＨ＋］、ＡＰＣＩ−ｍ／ｚ１５１［Ｍ−Ｈ］−
【０２０３】
調製例２：３−オキソブタン酸
【０２０４】
【化１４】
2009514938.tif 000018
水酸化ナトリウム（３７．９ｇ、９４７ｍｍｏｌ）を水（７７０ｍｌ）に溶解させ、室温で３−オキソ−ブタン酸メチルエステル（１００ｇ、８６１ｍｍｏｌ）の溶液に２０分間かけて加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、その後硫酸アンモニウム（７００ｇ）で失活させ、氷で冷却しながら濃塩酸（２１．５ｍｌ）の水（２５０ｍｌ）溶液でゆっくりと酸性化した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（６×２００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（５８．２ｇ、６０％）を淡黄色の油状物として得たが、これはケト：エノール互変異性体の混合物であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．００（ｓ，３Ｈ−エノール）、２．３０（ｓ，３Ｈ−ケト）、３．５１（ｓ，２Ｈ−ケト）、５．０２（ｓ，１Ｈ−エノール）。
【０２０５】
調製例３：１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン
【０２０６】
【化１５】
2009514938.tif 000019
メタノール（１４５ｍｌ）に懸濁させたマグネシウム旋削くず（３．０４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を窒素中で１時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、メタノール（２５ｍｌ）に溶解させた調製例２のβ−ケト酸（２５．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を、氷で冷却しながら滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で溶媒を除去して、この酸のマグネシウム塩を得た。その間、シクロプロパン−カルボン酸（９．９１ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解させた。次いで、カルボニルジイミダゾール（２２．４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を窒素中にて０℃で少量ずつ加えた。この反応混合物を１．５時間攪拌し、次いで上記のマグネシウム塩を０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液として加えた。反応混合物を室温で９２時間攪拌し、次いで２Ｍ塩酸水溶液（８５ｍｌ）中に注いだ後、水（１７０ｍｌ）で希釈した。混合物をジエチルエーテル（６×２００ｍｌ）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせてブライン（３×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った橙色の油状物を、ペンタン：ジエチルエーテル（体積で１００：０、次いで９０：１０、次いで８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７．３９ｇ、２４％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８３〜０．９５（ｍ，２Ｈ）、１．０６〜１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ１４９［ＭＮａ＋］。
【０２０７】
調製例４：２−クロロ−１，３−ジシクロプロピル−１，３−プロパンジオン
【０２０８】
【化１６】
2009514938.tif 000020
臭化テトラブチルアンモニウム（１．５４ｇ、５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かし攪拌した溶液に、窒素中にて室温でクロロトリメチルシラン（３６ｍｌ、２９６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる溶液を氷冷し、アセトニトリル（３０ｍｌ）溶液としての調製例１のジケトン（１５ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、無水ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ、２９６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をゆっくりと室温に温め、１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、１０分間攪拌し、次いでジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで再び抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン：ジエチルエーテル（体積で２０：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を２：７のケト：エノール互変異性体混合物（１２．１ｇ、６６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０１〜１．０７（ｍ，４Ｈ）、１．１６〜１．２１（ｍ，４Ｈ）、２．２３〜２．２８（ｍ，２Ｈ−ケト）、２．３９〜２．４４（ｍ，２Ｈ−エノール）、５．０７（ｓ，１Ｈ−ケト）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ１８７［ＭＨ＋］、ＡＰＣＩ−ｍ／ｚ１８５［Ｍ−Ｈ］−
【０２０９】
調製例５〜８
次の一般式
【０２１０】
【化１７】
2009514938.tif 000021
を有する以下の調製例の化合物は、適切なジケトンを出発材料として使用して、調製例４と同様の方法によって調製した。
【０２１１】
【表３】
2009514938.tif 000022
【０２１２】
調製例９：４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【０２１３】
【化１８】
2009514938.tif 000023
ステップ１：調製例４のクロロジケトン（４８．２ｇ、２５８ｍｍｏｌ）、４−シアノフェノール（３７ｇ、３１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０１ｇ、３１０ｍｍｏｌ）、およびアセトン（１２００ｍｌ）の混合物を４時間加熱還流した。次いで、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（１０００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（２×５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、生成物の溶出が始まるまでは１：１の比、次いで１：２の比でペンタン：ジクロロメタンを溶離液として溶出を完了するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させて、中間体の４−（１−シクロプロパンカルボニル−２−シクロプロピル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゾニトリルを固体（４４．１ｇ）として得た。［ＮＢ−この中間体は、酢酸エチル：ペンタン混合物を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してもよいし、または粗ジケトンとしてステップ２に持ち込んでもよい］
【０２１４】
ステップ２：この４−（１−シクロプロパンカルボニル−２−シクロプロピル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゾニトリル（４４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を酢酸（５００ｍｌ）に溶解させた。次いで、ヒドラジン水和物（８．７ｍｌ、１７９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を室温で加え、反応混合物を約３時間かけて９０℃に加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（６００ｍｌ）と希水酸化アンモニウム水溶液（５００ｍｌの水中に２５ｍｌの濃水酸化アンモニウム）とに分配し、層を分離した。水層をさらにジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）でスラリー化し、濾過し、ジイソプロピルエーテル（２×３０ｍｌ）およびペンタン（２×１００ｍｌ）ですすいで、表題化合物（３９．５ｇ、５８％）を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７６〜０．８１（ｍ，８Ｈ）、１．５９〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ２６６［ＭＨ＋］、ＡＰＣＩ−：ｍ／ｚ２６４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１５】
調製例：１０〜２４
【０２１６】
【化１９】
2009514938.tif 000024
上で示した一般式の化合物は、調製例４のクロロジケトン、および適切なフェノール（市販品として、または調製例４２または４５から入手可能なＡｒ１ＯＨ）を出発材料として使用しながら、調製例９と同様の方法を使用して調製した。
【０２１７】
【表４−１】
2009514938.tif 000025
【０２１８】
【表４−２】
2009514938.tif 000026
【０２１９】
調製例：２５〜２６
【０２２０】
【化２０】
2009514938.tif 000027
上で示した一般式の化合物は、調製例５のクロロジケトン、および適切なフェノール（市販品として、または調製例４２から入手可能なＡｒ１ＯＨ）を出発材料として使用して、調製例９と同様の方法によって調製した。
【０２２１】
【表５】
2009514938.tif 000028
【０２２２】
調製例２７
【０２２３】
【化２１】
2009514938.tif 000029
上で示した一般式の化合物は、市販の３−クロロ−２，４−ペンタンジオンおよび適切なフェノール（Ａｒ１ＯＨ）を出発材料として使用して、調製例９と同様の方法によって調製した。
【０２２４】
【表６】
2009514938.tif 000030
【０２２５】
調製例：２８〜２９
【０２２６】
【化２２】
2009514938.tif 000031
上で示した一般式の化合物は、調製例６のクロロジケトンおよび適切なフェノール（Ａｒ１ＯＨ）を出発材料として使用して、調製例９と同様の方法によって調製した。
【０２２７】
【表７】
2009514938.tif 000032
【０２２８】
調製例：３０〜３１
【０２２９】
【化２３】
2009514938.tif 000033
上で示した一般式の化合物は、４−シアノフェノールおよび調製例７および８に記載の適切なクロロジケトンを出発材料として使用して、調製例９について記載のものと同様の方法によって調製した。
【０２３０】
【表８】
2009514938.tif 000034
【０２３１】
調製例３２：４−（３−オキソ−２−プロピオニルペンチル）ベンゾニトリル
【０２３２】
【化２４】
2009514938.tif 000035
３，５−ヘプタンジオン（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（２００ｍｌ）溶液に、窒素中にて水素化ナトリウム（６０％油中分散液、３．４３ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。気体が放出される間わずかな発熱が認められた。次いで、ヨウ化ナトリウム（１１．７ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた後、２−ブタノン（２０ｍｌ）中の臭化４−シアノベンジル（１５．２９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、沈殿を生成させた。反応混合物を１６時間加熱還流した。次いで、これを濾過して沈殿を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）中で攪拌し、固体臭化ナトリウムを濾過によって除去した。次いで、ジクロロメタン濾液を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の固体を得た。これをジエチルエーテルでスラリー化し、濾過して、表題化合物（１１．０１ｇ、５８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９８（ｔ，６Ｈ）、２．２９〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｄ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ−：ｍ／ｚ２４２［Ｍ−Ｈ］。
【０２３３】
調製例３３：４−［（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ベンゾニトリル
【０２３４】
【化２５】
2009514938.tif 000036
表題化合物（４．９ｇ、４５％）は、調製例３２のジケトンおよびヒドラジンを出発材料として使用して、調製例９のステップ２と同様の方法によって調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１６（ｔ，６Ｈ）、２．５１（ｑ，４Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ２４０［ＭＨ＋］。
【０２３５】
調製例３４：４−（２−シクロプロピル−２−オキソエトキシ）−２，６−ジメチルベンゾニトリル
【０２３６】
【化２６】
2009514938.tif 000037
シクロプロピルメチルケトン（２１ｇ、２５０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かした氷冷溶液に、窒素中にて臭素（１２．８４ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。脱色が認められるまで、内温を１０℃より低く保ちながら反応を進行させた。次いで、反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。水（７５ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに１５分間攪拌した。混合物を水（２２５ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（４×２５０ｍｌ）で４回抽出した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（２５０ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）、次いでブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノンを得た。
【０２３７】
４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンゾニトリル（１５．２７ｇ、１０１．８９ｍｍｏｌ）のアセトン（３７７ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（３０．７ｇ、１１１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、アセトン（１００ｍｌ）中の２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（１５．１ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて懸濁液に滴下し、反応混合物を１．５時間加熱還流した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を炭酸カリウムの飽和水溶液（３００ｍｌ）とジクロロメタン（３００ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン：ペンタン（体積で５０：５０〜８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１３．５ｇ、６４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９７〜１．０１（ｍ，２Ｈ）、１．１２〜１．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，６Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：２３０［ＭＨ＋］
【０２３８】
調製例３５：４−｛［（Ｅ／Ｚ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−（ジメチルアミノ）ビニル］オキシ｝−２，６−ジメチルベンゾニトリル
【０２３９】
【化２７】
2009514938.tif 000038
調製例３４のベンゾニトリル（１１．８ｇ、５１．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３．７ｍｌ、１０２．９３ｍｍｏｌ）を１０５℃で１２時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン：ペンタン（体積で５０：５０、次いで８０：２０、次いで１００：０）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１．１９ｇ、７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、０．９１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，６Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：２８５［ＭＨ＋］。
【０２４０】
調製例３６：４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］−２，６−ジメチルベンゾニトリル
【０２４１】
【化２８】
2009514938.tif 000039
調製例３５のベンゾニトリル（１１．１９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を酢酸（６２ｍｌ）に溶解させた。ヒドラジン水和物（２．１１ｍｌ、４３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素中にて室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１５０ｍｌ）とジエチルエーテル（２００ｍｌ）とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９．７１ｇ、９８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８２〜０．８８（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，６Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ２５４［ＭＨ＋］；ＡＰＣＩ−：ｍ／ｚ２５２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４２】
調製例３７：４−［（３−シクロプロピル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］−２，６−ジメチルベンゾニトリル
【０２４３】
【化２９】
2009514938.tif 000040
調製例３６のベンゾニトリル（１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６６４ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を窒素中にて室温で１５時間攪拌した。次いで、これを減圧下で蒸発にかけ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）とに分配した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．３３ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７４〜０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．８３〜０．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．７６（ｍ，５Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，６Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、若干の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランが混入；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ３３８［ＭＨ＋］およびｍ／ｚ２５４［Ｍ−ＴＨＰ］。
【０２４４】
調製例３８および３９：４−［（５−クロロ−３−シクロプロピル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］−２，６−ジメチルベンゾニトリルおよび４−［（５−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］−２，６−ジメチルベンゾニトリル
【０２４５】
【化３０】
2009514938.tif 000041
調製例３７のピラゾール（１．３３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（７６４ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を５０℃で１５時間加熱した。次いで、これを減圧下で蒸発にかけ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：ペンタン（体積で２：９８から３０：７０の勾配）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最初に溶出された調製例３８の化合物（３８８ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．６５（ｍ，１Ｈ）、０．８４〜０．９２（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，７Ｈ）、３．６７（ｔ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ２８８［（Ｍ−ＴＨＰ）Ｈ＋］。
【０２４６】
さらに溶出すると、調製例３９の化合物（３２５ｍｇ、２０％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８０〜０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．８６〜０．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，６Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ２８８［ＭＨ＋］；ＡＰＣＩ−：ｍ／ｚ２８６［Ｍ−Ｈ］。
【０２４７】
調製例４０：４−（３，５−ジシクロプロピル−１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【０２４８】
【化３１】
2009514938.tif 000042
調製例９のピラゾール（２．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド水溶液（３７重量％水溶液、４０ｍｌ）の混合物を４時間かけて６０℃に加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍｌ）とに分配し、層を分離した。有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液（３×３０ｍｌ）、次いでブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を半固体（４．６ｇ、不純物のために＞１００％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７８〜０．８２（ｍ，８Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ２９６［ＭＨ＋］。
【０２４９】
調製例４１：４−（１−クロロメチル−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【０２５０】
【化３２】
2009514938.tif 000043
調製例４０の粗ヒドロキシメチルピラゾール（未精製の約１０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１．１４ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで別の分の塩化チオニル（１．１４ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに９０分間続けた。混合物を減圧下で蒸発にかけ、トルエン（５×３０ｍｌ）と共沸させて、粗製の表題化合物を固体（３．８ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７８〜０．８２（ｍ，８Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）。
【０２５１】
調製例４２：４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル
【０２５２】
【化３３】
2009514938.tif 000044
市販の４−メトキシ−２−メチル−ベンゾニトリル（４４ｇ、２９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１２１ｇ、３２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）懸濁液に、窒素中にて−７８℃で三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、７４７ｍｌ、７４７ｍｍｏｌ）を４０分間かけて滴下した。加え終えたなら、黄色の溶液を室温に温め、室温で１６時間攪拌した。次いで、内温を１０℃より低く維持しながら、水を滴下して反応混合物を失活させた。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で再び抽出した。有機層を合わせ、チオ硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃厚な黄色の油状物を得た。この油状物をジクロロメタン中で摩砕した後、濾過すると、表題化合物の最初の収穫物（１０．８ｇ、２７％）が白色固体として得られた。濾液を蒸発にかけ、ペンタン：酢酸エチル（体積で７０：３０）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をさらに白色固体（１４．４ｇ、３６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４６（ｓ，３Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ−：ｍ／ｚ１３２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５３】
調製例４３：トリフルオロメタンスルホン酸５−メトキシ−キノリン−８−イルエステル
【０２５４】
【化３４】
2009514938.tif 000045
５−メトキシ−キノリン−８−オール（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７年、第２７巻（２０）、３５７３〜３５７９ページ）（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．５ｍｌ、６８．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３４ｍｌ）に溶かし攪拌した溶液に、窒素中にて０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２ｍｌ、７７．０ｍｍｏｌ）を約５分間かけてゆっくりと加えた。得られる混合物を室温に温め、さらに１６時間攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍｌ）とに分配した。有機抽出物をさらに水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の黄色の固体を得た。５％酢酸エチル、９５％ペンタンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が淡黄色の固体（２．６２ｇ、９９％）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０２（ｓ，３Ｈ）６．７９（ｄ，１Ｈ）７．５０（ｍ，２Ｈ）８．５８（ｄｄ，１Ｈ）９．０３（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ３０８［ＭＨ＋］。
【０２５５】
調製例４４：５−メトキシ−キノリン−８−カルボニトリル
【０２５６】
【化３５】
2009514938.tif 000046
シアン化ナトリウム（８３５ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、および調製例４３の生成物（２．６２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ容丸底フラスコ中で混合し、窒素でフラッシュした。アセトニトリル（４３ｍｌ）を加え、得られる混合物を窒素中にて２時間加熱還流した。次いで、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過した。濾液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：ペンタン（体積で１０：９０から３０：７０の勾配）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体（１２９０ｍｇ、８２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０８（ｄ，３Ｈ）６．９０（ｄ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，１Ｈ）８．０６（ｄ，１Ｈ）８．６２（ｄｄ，１Ｈ）９．０９（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ１８５［ＭＨ＋］。
【０２５７】
調製例４５：５−ヒドロキシ−キノリン−８−カルボニトリル
【０２５８】
【化３６】
2009514938.tif 000047
調製例４４のカルボニトリル（７５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を１−メチルピロリジノン（２０ｍｌ）に溶かし攪拌した溶液に、窒素中にて室温でナトリウムチオフェノラート（６７３ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られる混合物を１４時間かけて２００℃に加熱した。次いで、混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）水溶液とに分配した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ（約５０ｍｌ）で酸性化し、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（２１０ｍｇ、３０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ−６アセトン）：δ＝７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，１Ｈ）８．７０（ｄ，１Ｈ）９．０７（ｍ，１Ｈ）９．０９（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ１７１［ＭＨ＋］。
【０２５９】
（実施例１）
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【０２６０】
【化３７】
2009514938.tif 000048
ステップ１：
調製例９のピラゾール（１０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（２００ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（４．６５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を３０分間かけて６０℃に温めた。クロロメチル−メチルスルフィド（４ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を２時間６０℃に保った。ＴＬＣ分析で反応が不完全であることが示されたので、追加分のカリウムｔ−ブトキシド（２ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびクロロメチル−メチルスルフィド（２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに９０分後、反応液を冷却し、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、粗製の中間体（４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル）である黄色の油状物を得た。［ＮＢ−この中間体は、場合により酢酸エチル：ペンタン混合物を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してもよいし、または粗スルフィドとしてステップ２に持ち込んでもよい］
【０２６１】
ステップ２：
ステップ１の中間体をメタノール（５００ｍｌ）および水（４０ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（３０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間攪拌し、追加分のＯｘｏｎｅ（登録商標）（１０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃でさらに２時間経過後、混合物をジエチルエーテル（８００ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、黄色の固体を得た。この固体を、酢酸エチル：ペンタン（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７．４ｇ）を得た。この固体をエタノールから結晶化して、純粋な表題化合物（５．４ｇ、４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．７８〜０．８５（ｍ，６Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ３５８［ＭＨ＋］；ｍｐｔ．１４１．５〜１４２．５℃．
【０２６２】
（実施例２〜１６）
【０２６３】
【化３８】
2009514938.tif 000049
上で示した一般式の化合物は、調製例１０〜２４のピラゾールを使用しながら実施例１と同様の方法を使用して調製した。
【０２６４】
【表９−１】
2009514938.tif 000050
【０２６５】
【表９−２】
2009514938.tif 000051
【０２６６】
（実施例１７〜２０）
【０２６７】
【化３９】
2009514938.tif 000052
上で示した一般式の化合物は、調製例２５〜２６のピラゾールを使用して、実施例１と同様の方法によって調製した。シリカゲルでのクロマトグラフィーを使用して、位置異性体１の後に位置異性体２を溶出し、位置異性体を分離した。
【０２６８】
【表１０】
2009514938.tif 000053
【０２６９】
（実施例２１）
【０２７０】
【化４０】
2009514938.tif 000054
上で示した一般式の化合物は、調製例２７のピラゾールを使用して、実施例１と同様の方法によって調製した。
【０２７１】
【表１１】
2009514938.tif 000055
【０２７２】
（実施例２２〜２３）
【０２７３】
【化４１】
2009514938.tif 000056
上で示した一般式の化合物は、調製例２８〜２９のピラゾールを使用して、実施例１と同様の方法によって調製した。
【０２７４】
【表１２】
2009514938.tif 000057
【０２７５】
（実施例２４〜２６）
【０２７６】
【化４２】
2009514938.tif 000058
上で示した一般式の化合物は、調製例３０〜３１のピラゾールを使用して、実施例１と同様の方法によって調製した。クロマトグラフィーによって、２５の後に２６を溶出し、位置異性体２５および２６を分離した。
【０２７７】
【表１３】
2009514938.tif 000059
【０２７８】
（実施例２７および２８）
４−（３−クロロ−５−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリルおよび４−（５−クロロ−３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル
【０２７９】
【化４３】
2009514938.tif 000060
実施例２７および２８は、調製例３９のピラゾールを使用して、実施例１と同様の方法によって調製し、位置異性体は、４０：６０混合物として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７８〜０．８０（ｍ，２Ｈ，多い方の位置異性体Ａ）、０．８４〜０．８８（ｍ，４Ｈ，少ない方の位置異性体Ｂ）、０．９３〜０．９６（ｍ，２Ｈ，Ａ）、１．６９（ｍ，１Ｈ，Ａ）、１．７９（ｍ，１Ｈ，Ｂ）、２．５０（ｓ，６Ｈ，Ａ＋Ｂ）、３．０４（ｓ，３Ｈ，Ｂ）、３．１０（ｓ，３Ｈ，Ａ）、５．１９（ｓ，２Ｈ，Ｂ）、５．３１（ｓ，２Ｈ，Ａ）、６．６２（ｓ，２Ｈ，Ａ）、６．６７（ｓ，２Ｈ，Ｂ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ３８０［ＭＨ＋］。
【０２８０】
（実施例２９および３０）
【０２８１】
【化４４】
2009514938.tif 000061
上で示した一般式の化合物は、調製例３６のピラゾールを使用して、実施例１と同様の方法によって調製した。シリカゲルでのクロマトグラフィーを使用して、位置異性体１の後に位置異性体２を溶出し、位置異性体を分離した。
【０２８２】
【表１４】
2009514938.tif 000062
【０２８３】
（実施例３１）
４−（｛３，５−ジエチル−１−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）ベンゾニトリル
【０２８４】
【化４５】
2009514938.tif 000063
調製例３３のピラゾールを使用し、実施例１と同様の方法によって、表題化合物（１２３ｍｇ、８７％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０４〜１．１２（ｍ，６Ｈ）、２．４０（ｑ，２Ｈ）、２．６７（ｑ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ３３２［ＭＨ＋］。
【０２８５】
（実施例３２）
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−トリフルオロメタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【０２８６】
【化４６】
2009514938.tif 000064
ステップ１：
調製例４１のクロロメチルピラゾール（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にＣｕＳＣＦ３（０．２１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１０：９０）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、スルフィド中間体（７５ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７８〜０．８２（ｍ，８Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ３８０［ＭＨ＋］。
【０２８７】
ステップ２：
上のステップ１の中間体スルフィド（７５ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（６１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、追加分のＯｘｏｎｅ（登録商標）（２４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間後、混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、褐色の残渣を得た。残渣を、５〜１０％のペンタン中ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１６ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．６５〜０．９０（ｍ，８Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、５．４（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ４１２［ＭＨ＋］。
【０２８８】
（実施例３３）
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−エタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【０２８９】
【化４７】
2009514938.tif 000065
ステップ１：
調製例４１のクロロメチルピラゾール（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶かした溶液に、ナトリウムエチルチオラート（５４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１０：９０）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、スルフィド中間体を固体（１３５ｍｇ、７０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．６５〜０．８２（ｍ，８Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｑ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ３４０［ＭＨ＋］。
【０２９０】
ステップ２：
上のステップ１の中間体スルフィド（１３５ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（７３２ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、固体残渣を得た。残渣を、５〜１０％のペンタン中ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の固体（５９ｍｇ、４０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７〜０．９（ｍ，８Ｈ）、１．４（ｔ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｑ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ３７２［ＭＨ＋］。
【０２９１】
（実施例３４および３５）
【０２９２】
【化４８】
2009514938.tif 000066
上で示した一般式の化合物は、適切なナトリウムアルキルチオラートを使用した後Ｏｘｏｎｅ（登録商標）で酸化する、実施例３３と同様の方法によって調製した。
【０２９３】
【表１５】
2009514938.tif 000067
【０２９４】
（実施例３６）
４−（１−ベンゼンスルホニルメチル−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【０２９５】
【化４９】
2009514938.tif 000068
ステップ１のクロロメチルメチルスルフィドの代わりに調製例９のピラゾール（２６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびクロロメチルフェニルスルフィドを使用した後、ステップ２と同様の方法によってＯｘｏｎｅ（登録商標）を使用して酸化する、実施例１と同様の方法によって、表題化合物（２７５ｍｇ、収率６６％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．６０〜０．７０（ｍ，４Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）；ＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ４２０［ＭＨ＋］。（全体で収率６６％）
【０２９６】
スルフィドをスルホンに酸化させる際にＯｘｏｎｅ（登録商標）の当量を制御することにより、スルホキシド中間体を単離することが可能になる。これを以下の実施例３７および３８によって例示する。
【０２９７】
（実施例３７）
４−（｛３，５−ジエチル−１−［（メチルスルフィニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）−２，６−ジメチルベンゾニトリル
【０２９８】
【化５０】
2009514938.tif 000069
実施例２３のステップ１の後に生成したスルフィドの一部分（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（０．５当量、１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ））を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後真空中で蒸発にかけ、残渣を水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発にかけた。得られる粗生成物を、酢酸エチル：ペンタン（体積で１：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０９〜１．１４（ｍ，６Ｈ）、２．４０（ｑ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，６Ｈ）、２．６２〜２．６６（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ３４６［ＭＨ＋］
【０２９９】
（実施例３８）
４−（｛３，５−ジメチル−１−［（メチルスルフィニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝オキシ）−２，６−ジメチルベンゾニトリル
【０３００】
【化５１】
2009514938.tif 000070
実施例２１のステップ１の後に生成したスルフィドの一部分およびｏｘｏｎｅ（０．５当量）を出発材料として使用し、実施例３７と同様の方法によって、表題化合物（１４５ｍｇ、６３％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，６Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ３１８［ＭＨ＋］
【０３０１】
（実施例３９）
機能的なプロゲステロン拮抗作用についてスクリーン１．０で上述のように試験した特定の化合物の例を、以下の表で例示する。
【０３０２】
【表１６】
2009514938.tif 000071
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月9日(2008.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009514938.tif 000077
または薬学的に許容できるその塩または溶媒和物
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、またはアリールを表し、
ａは、１または２を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＣＮ、またはハロゲンを表し、またはＲ４とＲ５またはＲ７とＲ８が、これらが結合している環と一緒になって、アリールまたは複素環の縮合環系を形成しており、
Ｘは、ＣまたはＮを表し、
Ｙは、ＣＨ２またはＯを表し、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、またはハロを表すが、ＸがＮを表すときＲ６は存在しない］。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣ１〜６アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨを表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンを表す、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、全体として、これらが結合している環に縮合したフェニルまたはピリジニル環を表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がＣＮを表す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンを表す、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８がＨを表す、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＯを表す、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−３−メトキシ−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニトリル、
５−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−キノリン−８−カルボニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−キノリン、
４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３，５−ジシクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
３，５−ジシクロプロピル−４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール、
３，５−ジシクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール、
４−（３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル、
４−（５−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル、
４−（３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（５−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（１−メタンスルホニルメチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３−ｔ−ブチル−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（５−ｔ−ブチル−１−メタンスルホニルメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３−クロロ−５−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（５−クロロ−３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（５−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−トリフルオロメタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジシクロプロピル−１−エタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−［３，５−ジシクロプロピル−１−（プロパン−２−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
４−［３，５−ジシクロプロピル−１−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
４−（１−ベンゼンスルホニルメチル−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルフィニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
４−（３，５−ジエチル−１−メタンスルフィニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル、
およびこれらの薬学的に許容できる塩または溶媒和物
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、当該化合物が、４−（３−シクロプロピル−１−メタンスルホニルメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル、または、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2009514938.tif 000078
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｘ、およびＹは請求項１で規定したとおりである］を酸化させることを含む、ａが１を表す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2009514938.tif 000079
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｘ、およびＹは請求項１で規定したとおりである］を酸化させることを含む、ａが２を表す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
式（Ｉａ）の化合物
【化４】
2009514938.tif 000080
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｘ、およびＹは上で規定したとおりである］を酸化させることを含む、ａが２を表す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１７】
請求項１から１３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体と共に、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬製剤。
【請求項１８】
医薬として使用するための、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物。
【請求項１９】
子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含む）、または慢性骨盤痛症候群を治療するための医薬の製造における、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその誘導体もしくは組成物の使用。
【請求項２０】
疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、請求項１９に記載の使用。
【国際調査報告】
2009514938.tif 000081
2009514938.tif 000082
2009514938.tif 000083
2009514938.tif 000084