(57)【要約】凝集ナノ粒子を含む固体医薬組成物及びその生成方法に関し、ナノ粒子によって送達される少なくとも一つの活性成分を含む医薬固体組成物であって、ナノ粒子によって送達される活性成分の全質量の90％超が、2.5マイクロメーターより大きいか又は等しい(DA90％≧2.5マイクロメーター)空気力学的等価直径を有する粒子又はナノ粒子の凝集物に保持されることを特徴とする組成物を提供する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ粒子によって送達される少なくとも一つの活性成分を含む医薬固体組成物であって、ナノ粒子によって送達される活性成分の全質量の90％超が、2.5マイクロメーターより大きいか又は等しい(DA90％≧2.5マイクロメーター)空気力学的等価直径を有する粒子又はナノ粒子の凝集物に保持されることを特徴とする組成物。
【請求項２】
請求項1に記載の組成物であって、ナノ粒子によって送達される活性成分の全質量の99％超が、10マイクロメーターより大きいか又は等しい（DA90％≧10マイクロメーター）空気力学的等価直径を有する、粒子又はナノ粒子の凝集物に保持されることを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、前記ナノ粒子がポリマーのナノ粒子であることを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、ナノ粒子凝集物が、ナノ粒子同士が静電気的相互作用によって物理的に接触することによって形成されることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、ナノ粒子凝集物が、ナノ粒子を一緒に維持する物質架橋の使用によって形成されることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物であって、前記ナノ粒子を一緒に維持する物質架橋が、水溶性物質によって構成されることを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか一項に記載の組成物であって、前記組成物が、１ミリメーターより小さい粒子サイズを有する粉末又は顆粒生成物の形態であることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか一項に記載の組成物であって、前記組成物が、ナノ粒子によって送達される少なくとも一つの抗真菌剤、抗菌性剤又は防腐剤を含む組成物。
【請求項９】
ナノ粒子凝集物を含む医薬組成物生成の方法であって、ナノ粒子懸濁液形成工程、続いて、ナノ粒子懸濁液乾燥工程を含み、前記方法が、前記懸濁液乾燥の結果の粒子の全ての少なくとも90％が2.5マイクロメーターより大きいか又は等しい空気力学的見かけ上粒子直径を有するかどうかを調べるための、該粒子の空気力学的等価直径測定のための少なくとも一つの工程を具備することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記方法が、前記懸濁液乾燥の結果の粒子の全ての少なくとも99％が10マイクロメーターより大きいか又は等しい空気力学的見かけ上粒子直径を有するかどうかを調べるための、該粒子の空気力学的等価直径測定のための少なくとも一つの工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項９又は１０に記載の方法であって、前記懸濁液乾燥工程から得られた粒子の空気力学的等価直径の測定が、比較的低い機械的抵抗力で凝集物を脱凝集できる乾燥粒子粉末ディスパーサーを提供される粉末フィーダーユニットに連結された測定設備によって行われることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物に関する。より詳細には、ナノ粒子が高い等価空気力学的直径を有する凝集物の形態であるナノ粒子を含む固体医薬組成物、並びに、それを生成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤的活性分子を有するナノ粒子の生成及び適用のための近年の技術開発は、新しい薬の製剤のための広範な代替的選択を示した。
【０００３】
医薬組成物において用いられるナノ粒子の幾つかのタイプの中でポリマーナノ粒子が強調されねばならない。ポリマーナノ粒子は、活性成分が被包されるかまたは吸着された形態で保持される、1マイクロメーターより小さい平均直径を有する薬物担体系である。ナノ粒子という用語は、ナノスフェア（nanospheres）及びナノカプセルの意味を有するように用いられることができる。ナノスフェアは活性成分が保持または吸着されるポリマーマトリックスから作られる。一方ナノカプセルは、コアの周囲に造られたポリマー殻によって構成され、その活性成分は該コアの内側か又は被覆殻上に含まれることができる。
【０００４】
一般に、ポリマーナノ粒子の生成方法は、インサイチュー重合方法又は予め形成されたポリマーを使用する方法に分類することができる。ナノ粒子の調製のために通常用いられる物質は、例えば、アルキルシアノアクリレートのポリマー、（メタ）アクリル酸及びアクリルの又は（メタ）アクリルのエステル（Eudragits）のコポリマー、乳酸及びグリコール酸（TIP及びPLGA）のポリマー及びコポリマー及びポリ（ε-カプロラクトン) (PCL)である。
【０００５】
医薬製剤におけるポリマーナノ粒子組成物の工業的適用は、機能の問題としてその技術的な障壁の一つとして液体媒体中のナノ粒子の不安定性を有しており、これは、特に、液体又は半固体製剤において、例えば、ナノ粒子凝集、ポリマー物質又は活性成分の分解、時間経過によるナノ粒子の物理的-化学的性質の変化又はさらに、医薬組成物に通常用いられる賦形剤とのナノ粒子の不適合性である。
【０００６】
ナノ粒子の安定性の問題は、組成物の乾燥工程によって最小化され得るという事実を念頭において、医薬固体形態の開発は、ポリマーナノ粒子に基づく商業的な製剤の可能性のための代替としてそれ自体を示している。ポリマーのナノ粒子固体組成物の取得のための通常用いられる方法は、蒸発、スプレー乾燥又は凍結乾燥による濃縮のような乾燥方法を含む。
【０００７】
この文脈において、ナノ粒子固体組成物の獲得方法を報告する、存在する幾つかの刊行物の差異は注目に値し、ここで、差異は減少した次元を有する粒子の獲得のために得られる。
【０００８】
WO 9625152 A1 (Nanosystems LLC)には、マイクロフリューダイザの利用による、400ナノメーター以下の平均粒子サイズを有する固体ナノ粒子の取得のための方法が開示されている。EP275796 A1 (National de La Recherche Cientifique Centers)には、液相沈殿による、500ナノメーター以下の平均粒子サイズを有する固体ナノ粒子の取得のための方法が開示されている。US 5,573,783 (Nanosystems Inc)には、150〜250ナノメーターの直径を有する被覆されたナノ粒子が開示されている。EP 601619 A2には、滅菌プロセスの間のその凝集化を回避する、ナノ粒子製剤のための安定剤として作用する表面改変剤の使用が開示されている。またUS 2002/068092 (Elan Pharma International Ltd.)には、ナノ粒子の凝集を防止するためのカチオン性の表面改変剤の使用が開示されている。約2〜3マイクロメーターの平均空気力学的直径サイズのナノ粒子の凝集物又は収集物の製造方法が、例えば、Pandey Rら(“Poly (DL-lactide-co-glycolide) nanoparticle based inhalable sustained drug delivery system for experimental tuberculosis”. J. Antimicrob. Chemother.; December 2003; 52 (6): 981-6)及びSham J. O.ら(“Formulation and characterization of spray-dried powders containing nanoparticles for aerosol delivery to the lung”. Int. J. Pharm., January 28, 2004; 269(2): 457-67)によって開示されている。
【０００９】
逆に、乾燥ナノ粒子組成物が大部分、安定性の問題を解決すれば、一方でそれは、ナノ粒子化された物質に対する個人的な及び環境的な曝露（exposition）リスクが増大するという不都合を有する。
【００１０】
通常望ましい物理的-化学的性質の機能、及び、ナノ粒子組成物における粒子サイズの減少（例えば、凝集形成を避けるための表面反発）のために、乾燥粉末形態中のナノ粒子の製剤は、環境中の懸濁液中に容易に懸濁されるか保持されることができるだけでなく、気道に深く侵入可能であり、結果的に、最終製剤使用者及びその製造及び取り扱いに関わる専門家の両方について、肺性の及び全身性の曝露（exposition）のリスクを増大させる。
【００１１】
ナノ粒子に基づく固体組成物の製造、取り扱い及び施用の間の、個人的及び環境的曝露（exposition）を解決するための代替的研究に基づいて、本発明は、それらが大きい次元を有する凝集物の形態において送達される場合に、ナノ粒子への曝露（exhibition）のリスクを減少可能であることを開示する。
【発明の説明】
【００１２】
第１の側面において、本発明は、ナノ粒子を含む固体医薬組成物に関し、ここで、該ナノ粒子は、大きな次元を有する凝集物の形態で基本的に送達される。より詳細には、ナノ粒子中で送達される少なくとも一つの活性成分を含む医薬組成物に関し、ここで、活性成分の量の90％超が、2.5マイクロメーターより高いか又は等しい空気力学的等価直径（aerodynamic equivalent diameter）(DA90％≧2.5マイクロメーター)を有する粒子又は粒子凝集物中に保持される；好ましくは、本発明は、ナノ粒子中で送達される少なくとも一つの活性成分を含む組成物に関し、ここで、該活性成分の量の99％超が、10マイクロメーターより大きいか又は等しい空気力学的等価直径(DA99％≧10マイクロメーター)を有する粒子又は粒子凝集物に保持される。
【００１３】
本発明に含まれる固体組成物は、例えば、「Remington：The Science ＆ Practice of Pharmacy」（(2000) 21. ed., Mack Publishing Company）に開示されており、例えば粉末、顆粒（granulated）、微小顆粒（microgranules）、ミクロスフェア、カプセル、ピル、パエベンス（paevenes）及び錠剤である。本発明の組成物は、他の組成物の調製のための最終形態及び中間体形態の何れであることもできる（例えば、ピル製造のための粉末）。１ミリメーターより小さい粒子サイズを有する粉末又は顆粒組成物、特に、皮膚（dermatological）、経粘膜（transmucosal）の局所のために用意されるか又は開放創施用の処置のために用意された粉末又は顆粒は、本発明において使用するための興味深い施用形態に相当する。
【００１４】
本発明に従って、用語「ナノ粒子」は、少なくとも一つの活性成分が被包されるか又は吸着されて保持され、及び、１マイクロメーターより小さい直径を示す、薬物のための担体系に相当する。好ましくは、用いられるナノ粒子は、ナノスフェア又はナノカプセルの形態のポリマーナノ粒子である。
【００１５】
任意の天然のナノ粒子が本発明に含まれる；特に関心があるものは、投与部位でその施用後にナノ粒子の分散を促進する表面改変剤か又は該組成物と希釈液剤との混合物を含むポリマー固体ナノ粒子の使用である。表面改変剤の例は、例えばWO 9126635 A2 (Bosch WH et al.; Elan Pharma International Ltd.)に開示されている。
【００１６】
用語「等価空気力学的直径（equivalent aerodynamic diameter）」は、その実際の幾何学的サイズ、形態又は密度に関わらず、空気中での粒子の最終沈降速度が同じである、単位密度(1 g/m3)の球状の仮定上の粒子の直径に相当する。
【００１７】
本発明に従って、用語「収集した（collected）」は、好ましくは、ナノ粒子を含む物質によって形成された物質架橋（material bridge）の使用によって、物理的結合されたナノ粒子のセットに適用される。或いは、ナノ粒子凝集物は、例えば、ナノ粒子の静電気的な自己誘引（self attraction）の結果として、又は、ナノ粒子が沈積される物理的サポートの使用によって、形成されることができる。
【００１８】
好ましい側面に従って、該ナノ粒子凝集塊（agglometates）は、それらが製造及び取り扱い過程の間は大きい次元を維持し、施用部位（例えば、皮膚、膜）と接触したとき、又は液体又は半固体媒体との混合の後に、脱凝集されるような方法で処方される。それ故、凝集塊形成のための結合剤としての水溶性物質の使用は特に関心が高い。
【００１９】
ナノ粒子を結合するために用いることができる物質の例は、ナノ粒子に対するゼータ静電ポテンシャル又はゼータ逆ポテンシャルを有する物質、ポリマー及び非ポリマーの接着性物質：イオン交換樹脂、セルロースポリマー、セルロースポリマーエーテル及びセルロースポリマーヒドロキシアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸のポリマー及びコポリマー、糖、有機塩及び無機塩である。
【００２０】
好ましい側面において、凝集物はまた、ナノ粒子を沈積させる物理的サポートを含んでも良い。そのような物理的サポートの例は、二酸化シリコン、タルカムパウダー、スターチ、酸化亜鉛、二酸化チタンであり、ナノ粒子と直接接触してもよく、或いは、任意に中間層によって前もって覆われてもよい。
【００２１】
2.5又は10マイクロメーターより小さい空気力学的等価直径を有する粒子内の活性化合物の量の決定は、そのような範囲の空気力学的直径を有する粒子中の活性化合物用量に基づいた直接的な形式で、或いは、活性化合物の合計量と2.5又は10マイクロメーターより大きい等価空気力学的直径を有する粒子内の活性化合物との間の差に基づいて間接的に行うことができる。直径の異なる粒子の分別は、粒子化物質PM10及びPM2.5の測定のための設備において用いられる懸濁液粒子のための膜又は較正フィルター（calibrated filters）を用いることによって行うことができる。
【００２２】
第２の側面において、本発明は、ナノ粒子凝集物を含む医薬組成物の生成のための方法を言及し、該方法は、懸濁液中でのナノ粒子形成のための工程、続いて、ナノ粒子懸濁液乾燥の工程を含み、及びさらに、全粒子の少なくとも90％が2.5マイクロメーターより大きいか又は等しい空気力学的等価直径を有しているかどうか；好ましくは、該粒子の少なくとも99％が10マイクロメーターより大きいか又は等しい空気力学的等価直径を有しているかどうかを調べるための、乾燥懸濁液結果の粒子（遊離のもの又は凝集したものを含む）の空気力学的等価直径を測定する少なくとも一つの工程を含む。
【００２３】
本発明によれば、該ナノ粒子形成工程は特定の方法に限定されない。そのようなナノ粒子形成のために用いられ得る方法の例は、例えば、Bullet I.らの「Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, (2004) 21 (5): 387-422」に開示されているように、エマルジョン/蒸発、二重エマルジョン/蒸発、塩析、乳化-拡散、溶媒除去（striping）/ナノ沈殿及びエマルジョン/拡散/蒸発である。
【００２４】
本発明によれば、凝集物形成のためのナノ粒子乾燥工程は、幾つかの方法によって達成できるが限定されない。上記工程の例は、ナノ粒子含有懸濁液の単純蒸発、凍結乾燥又はスプレー乾燥である。好ましくは、該方法は、ナノ粒子の収集又は凝集のための物理的サポート及び水溶性物質を用いたスプレー乾燥方法である。ナノ粒子凝集物生成のそのような方法の例は、例えばWO 0027363 (Bosch HW; Nanosytem)に開示されている。
【００２５】
本発明によれば、粒子の等価空気力学的直径の測定は、全粒子の少なくとも90％が2.5マイクロメーターより大きいか又は等しい空気力学的等価直径を有するかどうか；好ましくはそのような粒子の少なくとも99％が10マイクロメーターより大きいか又は等しい空気力学的等価直径を有するかどうかを調べるために行われる。
【００２６】
本発明を実行するための好ましい側面に従って、ナノ粒子懸濁液乾燥工程から得られた粒子の空気力学的等価直径の測定のための工程は、乾燥粉末フィーダー；好ましくは、例えば、「MS-64; dry Powder Feeder unit-QS」(Malvern)のような、比較的低い機械的抵抗力で凝集物を脱凝集できる粒子ディスパーサー（dispersors）を提供される乾燥粉末フィーダーに連結された、例えば「Mastersizer S」及び「Masterseizer 2000」(Malvern)のような設備を使用することによって達成できる。
【００２７】
好ましくは、本発明に含まれるナノ粒子懸濁液乾燥方法は、基本的に、2.5又は10マイクロメーターより小さい次元を有する粒子を有さない粒子凝集物を生成しなければならない。従って、ナノ粒子空気力学的等価直径の測定の工程が、特定の限定より小さい小粒子の存在を示した場合は、該生成物は不可とされる；或いは、期待サイズ粒子規格を達成するまで再加工される。
【００２８】
本発明は、ナノ粒子によって送達されるべき活性成分の化学的又は薬理学的性質について限定されない。それ故、本発明に含まれる該組成物及び方法は、抗生物質、細胞増殖抑制剤（citostatic agents）又は免疫抑制剤のような、肺性の又は全身性の曝露（exhibition）のリスクを示し得る薬物の輸送のために特に扱われる。
【００２９】
皮膚科学的な局所的使用の場合において、本発明の組成物は、外部使用のための、使用の用意ができている粉末又はタルカムパウダーの形態で、抗真菌剤、抗菌剤又は防腐剤を運搬するために特に有用である。
【００３０】
以下に本発明の説明のための実験例を記載するが、その範囲を限定するものではない。
【００３１】
実施例１：
２工程の空気力学的等価直径測定を含む、ナノ粒子クラスターを含有する、DA99％ ≧10 のマイクロメーター空気力学的等価直径を有する乾燥粉末の生成方法：
薬物Ａを含む約300ナノメーターの平均直径を有する水性ナノ粒子PLGA懸濁液が、ナノ粒子量に基づいて2.5部のマンニトール（manitol）をクリオ保護剤（crioprotecting agent）として使用して、凍結乾燥される。30グラムの凍結乾燥生成物が、2 barの噴霧圧にメモリを定められた（calibrated）エアジェット乾燥粉末ディスパーサー「MS-64; 乾燥粉末ディスパーサーユニット-QS」(Malvern)に連結されたMalvern Masterseizer S 設備の使用による、空気力学的見かけ上直径（aerodynamic apparent diameter）測定に供される。空気力学的直径の測定について得られた結果は、全サンプルの1％超が、10マイクロメーターより小さい空気力学的等価直径を有する粒子の形態にあることを示し、凍結乾燥生成物は容認されない。凍結乾燥不承認生成物は、次いで、水（20部の水）に再懸濁され、次いで、全凍結乾燥生成物に基づいて0.5部のコロイド性二酸化シリコンの懸濁液に加えられた。得られた懸濁液は、次いで、乾燥粉末を生成するためのスプレー乾燥プロセスに供された。30グラムのスプレー乾燥生成物は、上記に従って、Malvern Masterseizer S設備の使用による、空気力学的見かけ上直径測定に再び供される。測定により得られた空気力学的直径の結果は、全サンプルの99％超が10マイクロメーターより大きい空気力学的等価直径を有する粒子の形態にあることを示し、該生成物は容認される。
【００３２】
実施例２：
１工程の空気力学的等価直径測定を含む、ナノ粒子クラスターを含有するDA99％ ≧10マイクロメーターの空気力学的等価直径を有する乾燥粉末の生成方法：
凍結乾燥及び粒子サイズの測定工程を除外した他は、実施例１に従って、乾燥粉末がスプレー乾燥により生成される。30グラムのスプレー乾燥生成物が、2 barの噴霧圧にメモリを定められた（calibrated）エアジェット乾燥粉末ディスパーサー「MS-64; 乾燥粉末フィーダーユニット-QS」(Malvern)に連結されたMalvern Masterseizer S設備の使用による、空気力学的見かけ上直径測定に供される。測定により得られた空気力学的直径の結果は、全サンプルの99％が、10マイクロメーターより大きい空気力学的等価直径を有する粒子の形態であったことを示し、該生成物は最終的に容認される。
【００３３】
本明細書における上記の刊行物は全て、参照によって本明細書に援用される。本発明のいろいろの改変及び変形は、本発明の範囲と精神から逸脱しない限り、当業者には明らかである。