(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書で定義されたとおりである）で示される化合物。当該化合物の製造方法、及び５−ＨＴ６レセプター仲介疾患を処置するための当該化合物の使用方法が開示される。
2009514828.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009514828.tif 000067
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々の光学異性体、ラセミ若しくは非ラセミ混合物
[式中、
ｍは、０〜２であり；
ｎは、１〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＲａＲｂ−であり、
ここで：
Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
他方は：
１個もしくは２個の窒素を含む５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これは、場合により、ヒドロキシルにより置換されている）；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、
ここで：
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１又は２であり；及び
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
アミノ；
ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
ヒドロキシ基がアセチル化されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環を形成してもよいか（これは、場合により、ヒドロキシにより置換されている）；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、グアニジニル基又はアミジニル基を形成してもよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ３及びＲ４の一方は、Ｒ１及びＲ２の一方と、それらが結合する原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成してもよいか；或いは、
Ｒ３とＲ４は一緒になって、Ｒｃが水素又はＣ１−６アルキルである、＝ＮＲＣを形成してもよく；そして
各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである]。
【請求項２】
請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
[ここで、
ｍは、０〜２であり；
ｎは、１〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＲａＲｂ−であり、ここで、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり及びＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方は、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又は１個もしくは２個の窒素を含む５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環を形成してもよいか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、又はウレア基を形成してもよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ３及びＲ４の一方は、Ｒ１及びＲ２の一方と、それらが結合する原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成してもよいか；或いは、
Ｒ３とＲ４は一緒になって、Ｒｃが水素又はＣ１−６アルキルである、＝ＮＲＣを形成してもよく；そして
各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである]。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、個々の光学異性体、ラセミ又は非ラセミ混合物
[ここで、
ｍは、０〜２であり；
ｎは、１〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＲａＲｂ−であり、
ここで：
Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
他方は：
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、
ここで：
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１又は２であり；及び
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
アミノ；
ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
ヒドロキシ基がアセチル化されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環を形成してもよく（これは、場合により、ヒドロキシにより置換されている）；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである]。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆであり、ここで、Ｒｅ及びＲｆは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物
[ここで、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
他方は：
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、
ここで：
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１又は２であり；及び
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
アミノ；
ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
ヒドロキシ基がアセチル化されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環を形成してもよく、これは場合により、ヒドロキシにより置換されている]。
【請求項８】
Ａｒが場合により置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、場合により１〜４個の残基Ｒ６により置換されているフェニルであり、ここで、各Ｒ６が、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、場合によりハロにより置換されているフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ｐが０又は１である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−ＣＲａＲｂ−である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒａ及びＲｂが水素である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈである、請求項７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ−Ｓ（Ｏ）ｍがクロマン核の７位に存在する、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項１５又は１６記載の化合物。
【請求項１８】
ｐが０又は１である、請求項１５〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１５〜１８のいずれか一項記載の化合物
[ここで、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
他方は：
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、
ここで：
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１又は２であり；及び
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
アミノ；
ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
ヒドロキシ基がアセチル化されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環を形成してもよく、これは場合により、ヒドロキシにより置換されている]。
【請求項２０】
Ａｒが、場合により、１〜４個の残基Ｒ６により置換されているフェニルであり、ここで、各Ｒ６は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒが、場合により、ハロにより置換されているフェニルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが−ＣＲａＲｂ−である、請求項１５〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒａ及びＲｂが水素である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２５】
該化合物が、式III：
【化２】
2009514828.tif 000068
[式中、
ｑは、０〜４であり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；及び
ｐ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は、請求項１５記載の通りである]
で示される、請求項１５記載の化合物。
【請求項２６】
ｑが０又は１であり、Ｒ６がハロである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈである、請求項２５又は２６記載の化合物。
【請求項２９】
該化合物が、式IV：
【化３】
2009514828.tif 000069
（式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、請求項２５記載の通りである）
で示される、請求項２５記載の化合物。
【請求項３０】
該化合物が、式Ｖ：
【化４】
2009514828.tif 000070
（式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、請求項２５記載の通りである）
で示される、請求項２５記載の化合物。
【請求項３１】
式VIII：
【化５】
2009514828.tif 000071
[式中、
Ｒ７は、
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり；及び
ｐ、ｑ、ｒ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６及びＲｈは、請求項２５の定義の通りである]
で示される化合物。
【請求項３２】
該化合物が、式IX：
【化６】
2009514828.tif 000072
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｐ及びｑは、請求項３１記載の通りである）
で示される、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
該化合物が、式Ｘ：
【化７】
2009514828.tif 000073
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｐ及びｑは、請求項３１記載の通りである）
で示される、請求項３１記載の化合物。
【請求項３４】
７−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノメチル−クロマン−４−オン；
７−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノメチル−クロマン−４−オール；
（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミン；
７−ベンゼンスルホニル−４−メチル−２−メチルアミノメチル−クロマン−４−オール；
（Ｒ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミン；
（Ｓ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミン；
（Ｒ）−２−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メチルアミン；
（Ｒ）−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−酢酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノール；
２−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミノ］−エタノール；
（Ｒ）−２−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−アセトアミド；
（Ｒ）−１−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−ピロリジン−（Ｒ）−３−オール；
（Ｒ）−１−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−ピロリジン−（Ｓ）−３−オール；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−２−ベンジルオキシ−アセトアミド；
（Ｒ）−１−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−１，３−ジメチル−ウレア；
（Ｒ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−ウレア；
（Ｒ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル；
（Ｒ）−１−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−１−メチル−ウレア；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−イソブチルアミド；
（Ｒ）−エタンスルホン酸 （７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミド；
（Ｒ）−１−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−３−メチル−ウレア；
（Ｒ）−酢酸 １−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチルエステル；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
（Ｒ）−１−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミノ］−プロパン−２−オール；
（Ｒ）−２−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−エタノール；
（Ｒ）−２−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチルカルバモイルメチル−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
（Ｒ）−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−メチル−アミン；
（Ｒ）−シクロプロパンスルホン酸 （７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミド；
（Ｒ）−シクロプロパンスルホン酸 （７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミド；
（Ｒ）−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−アセトニトリル；
（Ｒ）−プロパン−１−スルホン酸（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミド；
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸 （７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミド；
（Ｒ）−プロパン−２−スルホン酸（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミド；
（Ｒ）−２−｛［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−アミノ｝−アセトアミド；
（Ｒ）−プロパン−１−スルホン酸（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミド；
（Ｒ）−２−｛［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−アミノ｝−エタノール；
（Ｒ）−エタンスルホン酸（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミド；
（Ｒ）−Ｃ−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イル］−メチルアミン；
（Ｒ）−１−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−オール；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−エタンスルホン酸［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｒ）−シクロプロパンスルホン酸［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｒ）−プロパン−２−スルホン酸［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｒ）−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−ウレア；
（Ｒ）−１−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−３−メチル−ウレア；
（Ｒ）−２−｛［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−１−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−１−メチル−ウレア；
（Ｒ）−１−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−１，３−ジメチル−ウレア；
（Ｒ）−エタンスルホン酸 ［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−メチル−アミド；及び
（Ｒ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−（ｌ−フェニル−エチル）−アミン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、第１工程において、式XI：
【化８】
2009514828.tif 000074
で示される化合物を、式XII： 
【化９】
2009514828.tif 000075
で示される化合物と反応させて、式Ｉａ： 
【化１０】
2009514828.tif 000076
で示される化合物を得て、これを、場合により、酸化させて、式Ｉｂ：
【化１１】
2009514828.tif 000077
で示される化合物を得て、これを、場合により、還元させて、式Ｉｃ又はＩｄ： 
【化１２】
2009514828.tif 000078
で示される化合物を得て、或いは、化合物Ｉｂをグリニャール反応に付して、式Ｉｅ：
【化１３】
2009514828.tif 000079
（式中、Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒａ、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１に定義の通りである）で示される化合物を得る、方法。
【請求項３６】
請求項３２記載の方法により取得することができる、式Ｉで示される化合物。
【請求項３７】
精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意力欠如障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、及びハンチントン病から選択される中枢神経系疾患の治療又は予防において使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容される成分を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意力欠如障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、及びハンチントン病から選択される中枢神経系疾患の治療又は予防において有用である、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
医薬の製造のための、請求項１〜３４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項４１】
医薬が、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意力欠如障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、及びハンチントン病から選択される中枢神経系疾患の治療又は予防において有用である、請求項４０記載の使用。
【請求項４２】
上記記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換クロマン化合物、及びその関連組成物、製造方法、並びに、医薬製造のための該化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１４】
2009514828.tif 000003
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々の光学異性体、ラセミ若しくは非ラセミ混合物を提供する
[式中、
ｍは、０〜２であり；
ｎは、１〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＲａＲｂ−であり、
ここで：
Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
他方は：
１個もしくは２個の窒素を含む５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これは、場合により、ヒドロキシルで置換されている）；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、
ここで：
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１又は２であり；及び
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
アミノ；
ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
ヒドロキシ基がアセチル化されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環を形成してもよいか（これは、場合により、ヒドロキシにより置換されている）；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、グアニジニル基又はアミジニル基を形成してもよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ３及びＲ４の一方は、Ｒ１及びＲ２の一方と、それらが結合する原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成してもよいか；或いは、
Ｒ３とＲ４は一緒になって、Ｒｃが水素又はＣ１−６アルキルである、＝ＮＲＣを形成してもよく；そして
各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである]。
【０００４】
脳における主要な調節性神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７と呼ばれる多数のレセプターファミリーによって介在される。脳における高レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡに基づき、５−ＨＴ６レセプターは中枢神経系疾患の病理及び処置において役割を担っているかもしれない旨が記載されている。特に、５−ＨＴ２選択性及び５−ＨＴ６選択性リガンドは、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、不安神経症、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、拒食症、過食症及び肥満等の摂食障害、不安発作、静座不能、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン等の薬物乱用からの退薬、統合失調症のような特定のＣＮＳ障害、また、水頭症のような脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害の処置において強力に有用であるものとして同定されている。かかる化合物はさらに、腸機能障害のような特定の消化管（ＧＩ）障害の処置において有用であることが期待される。例えば、B.L.Rothら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D.R. Sibleyら、Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleightら、Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、及びA.J.Sleightら、Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照されたい。
【０００５】
いくつかの５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａモジュレーターは開示されているが、５−ＨＴ６レセプター、５−ＨＴ２Ａレセプター、又は両方をモジュレートするために有用な化合物は必要とされ続けている。
【０００６】
本発明は、置換キノリノン化合物、関連組成物、治療薬としての使用方法、及びその製造方法を提供する。特定の実施態様において、本発明は、ピペラジニル置換キノリノン化合物、及び関連する医薬組成物、及び、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患及び消化管疾患の処置におけるそれらの使用を提供する。
【０００７】
本開示において引用されている全ての特許及び刊行物は参照によりそれら全体が本明細書に組み入れられる。
【０００８】
定義
特に指定のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、以下に示される定義を有する。明細書及び添付された特許請求の範囲において使用する場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈がそうでないことを明示していない限り、複数の指示対象を含むことを留意しなければならない。
【０００９】
「アゴニスト」とは、別の化合物又はレセプター部位の活性を増大させる化合物のことをいう。
【００１０】
「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる、一価の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル基又は部分、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルのことをいう。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を含むがそれらに限定されない。
【００１１】
「アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖状の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１２】
「アルケニレン」とは、２〜６個の炭素原子の直鎖状の不飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖状の飽和二価炭化水素基、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を意味する。
【００１３】
「アルコキシ」とは、Ｒが本明細書において定義されるアルキル部分である、式−ＯＲで示される部分を意味する。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むがそれらに限定されない。
【００１４】
「アルコキシアルキル」とは、Ｒ′が本明細書において定義されるアルキレンであり、Ｒ″が本明細書において定義されるアルコキシである、式−Ｒ′−Ｒ″で示される部分を意味する。アルコキシアルキル基の例としては、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００１５】
「アルキルカルボニル」とは、Ｒ′がＣ＝Ｏであり、Ｒ″が本明細書において定義されるアルキルである、式−Ｒ′−Ｒ″で示される部分を意味する。
【００１６】
「アルキルスルホニル」とは、Ｒ′がＳＯ２−であり、Ｒ″が本明細書において定義されるアルキルである、式−Ｒ′−Ｒ″で示される部分を意味する。
【００１７】
「アルキルスルホニルアルキル」とは、Ｒａが本明細書において定義されるアルキルであり、Ｒｂが本明細書において定義されるアルキレンである、式Ｒａ−ＳＯ２−Ｒｂ−で示される部分を意味する。例示的アルキルスルホニルアルキル基としては、例えば、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピル等が含まれる。
【００１８】
「アミノアルキル」とは、Ｒ′がアミノであり、Ｒが本明細書において定義されるアルキレンである、基−Ｒ−Ｒ′を意味する。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等が含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルにより１回又は２回置換されて、それぞれ、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供してもよい。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が含まれる。
【００１９】
「アミジニル」とは、式：
【００２０】
【化１５】
2009514828.tif 000004
（式中、各Ｒは、独立して、水素又は本明細書において定義されるアルキルである）
で示される基を意味する。
【００２１】
「アミジニルアルキル」とは、Ｒ′が本明細書において定義されるアミジニルであり、Ｒがアルキレンである、基−Ｒ−Ｒ′を意味する。
【００２２】
「アミド」とは、Ｒ及びＲ′が、それぞれ独立して、水素又はアルキルである、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ′を意味する。
【００２３】
「アンタゴニスト」とは、別の化合物又はレセプター部位の作用を減少又は抑制する化合物のことをいう。
【００２４】
「アリール」とは、単環式、二環式又は三環式の芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール部分の例としては、場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、及びジフェニルイソプロピリデニル、並びに、以下の本明細書の実施例において具体的に示されるものを含むがそれらに限定されない。好ましいアリールは、フェニル及びナフチルであり、さらにより好ましいのはフェニルである。
【００２５】
本発明のアリール部分はさらに、２つの置換基によりオルト置換され得、これはアリール部分の炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、縮合された、飽和又は部分的に不飽和の５員又は６員環を形成する。好ましくは、さらなる環は、２つの酸素原子を含む５〜６員環である。かかる置換アリール部分の例としては、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノリル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、並びに以下の本明細書の実施例によって具体的に示されるものを含むがそれらに限定されない。
【００２６】
「アリールオキシ」とは、Ｒが本明細書において定義されるアリール部分である、式−ＯＲで示される部分を意味する。
【００２７】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に使用することができ、これらは本明細書において定義される、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂがアリール基である、基−ＲａＲｂを意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００２８】
「アラルコキシ」とは、Ｒが本明細書において定義されるアラルキル部分である、式−ＯＲで示される部分を意味する。
【００２９】
「アリールアルコキシアルキル」とは、式−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールで示される部分を意味する。
【００３０】
「カルバミル」とは、式：
【００３１】
【化１６】
2009514828.tif 000005
（式中、Ｒｇ及びＲｈは、互いに独立して、水素又はアルキルである）
で示される基を意味する。
【００３２】
「シアノアルキル」とは、Ｒ′が本明細書において定義されるアルキレンであり、Ｒ″がシアノ又はニトリルである、式−Ｒ′−Ｒ″で示される部分を意味する。
【００３３】
「シクロアルキル」とは、単環又は二環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。好ましくは、環は３〜７員環である。シクロアルキルは、特に指定のない限り、場合により１個以上の置換基により置換され得、ここで各置換基が、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、それらの部分的に不飽和な誘導体等を含むがそれらに限定されない。
【００３４】
「シクロアルキルアルキル」とは、Ｒ′が本明細書において定義されるアルキレンであり、Ｒ″が本明細書において定義されるシクロアルキルである、式−Ｒ′−Ｒ″で示される部分を意味する。
【００３５】
本明細書において使用する場合、「グアニジニル」とは、式：
【００３６】
【化１７】
2009514828.tif 000006
（式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″及びＲ′″は、互いに独立して、水素又はアルキルである）
で示される基を意味する。
【００３７】
「ヘテロアルキル」とは、ヘテロアルキル基の結合点は炭素原子を介するという了解の下、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基に置き換えられている、本明細書において定義されるアルキル基を意味し、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合に、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合に、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を含むがそれらに限定されない。
【００３８】
「ヘテロアリール」とは、結合点がヘテロ原子を含む芳香族環部分上にあるという了解の下、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、３個又は４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子からなる単環式又は二環式の基を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書において定義されるように、場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等、並びに、以下の本明細書の実施例によって具体的に示されるものを含むがそれらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロアリールオキシ」とは、Ｒが本明細書において定義されるヘテロアリール部分である、式−ＯＲで示される部分を意味する。
【００４０】
「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、互換的に使用することができ、これらは、本明細書において定義される、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂがヘテロアリール基である、基−ＲａＲｂを意味する。
【００４１】
「ヘテロアラルコキシ」とは、Ｒが本明細書において定義されるヘテロアラルキル部分である、式−ＯＲで示される部分を意味する。
【００４２】
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、互換的に使用することができ、これらは、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのことをいう。
【００４３】
「ハロアルキル」とは、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンに置き換えらている、本明細書において定義されるアルキルを意味する。例示的ハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が含まれる。
【００４４】
「ハロアルコキシ」とは、Ｒが本明細書において定義されるハロアルキル部分である、式−ＯＲで示される部分を意味する。ハロアルコキシ部分の例としては、トルフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３等を含むがそれらに限られない。
【００４５】
「ヒドロキシアルキル」とは、ヘテロアルキルのサブセットのことをいい、特に、１個以上の、好ましくは、１個、２個又は３個のヒドロキシ基により置換されている、本明細書において定義されるアルキル部分のことをいい、但し、同じ炭素原子は１個より多いヒドロキシ基は有しない。代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むがそれらに限定されない。
【００４６】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」とは、Ｒ′が上記において定義されるヒドロキシアルキルである、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′で示される部分を意味する。好ましくは、ヒドロキシアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を含む。
【００４７】
「ヘテロシクロアミノ」とは、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００４８】
「ヘテロシクリル」とは、結合点が複素環の飽和又は部分的に飽和の部分上に存在するという了解の下、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を含む１〜３個の環からなる、一価の飽和又は部分的に不飽和の部分を意味する。好ましくは、環は３〜７員である。ヘテロシクリル環は、本明細書において定義されるように、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むがそれらに限定されない。
【００４９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、Ｒ′が本明細書において定義されるヘテロシクリルであり、Ｒがアルキレンである、基−Ｒ−Ｒ′を意味する。
【００５０】
本明細書において使用する場合、「イミダゾリニル」とは、式：
【００５１】
【化１８】
2009514828.tif 000007
（式中、Ｒ′は、水素又はアルキルである）
で示される基を意味する。イミダゾリニル基は、本明細書において定義されるように、場合により置換されていてもよい。
【００５２】
「イミダゾリニルアルキル」とは、本明細書において定義される、Ｒ′がイミダゾリニルであり、Ｒがアルキレンである、基−Ｒ−Ｒ′を意味する。
【００５３】
「イミダゾリニルアミノアルキル」とは、本明細書において定義される、Ｒ″がイミダゾリニルであり、Ｒ′がアミノであり、Ｒがアルキレンである、基−Ｒ−Ｒ′−Ｒ″を意味する。「イミダゾリニルアミノアルキル」のアミノ部分は、場合によりアルキルにより置換されていてもよい。
【００５４】
「ピリミジニルアミノアルキル」とは、Ｒ″がピリミジニル（好ましくは、ピリミジン−２−イル）であり、Ｒ′がアミノであり、Ｒがアルキレンである、基−Ｒ−Ｒ′−Ｒ″を意味する。「ピリミジニルアミノアルキル」のピリミジニル部分は、本明細書において定義されるように場合により置換されていてもよく、「ピリミジニルアミノアルキル」のアミノ部分はアルキルにより場合により置換されていてもよい。
【００５５】
「テトラヒドロピリミジニル」とは、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、好ましくは、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを意味し、これらは、本明細書において定義されるように場合により置換されていてもよい。「テトラヒドロピリミジニル」としては、５，５−ジメチル−１，４，５，６−ピリミジン−２−イルを含む。
【００５６】
「テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル」とは、Ｒ″がテトラヒドロピリミジニルであり、Ｒ′がアミノであり、Ｒがアルキレンである、基−Ｒ−Ｒ′−Ｒ″を意味する。「テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルにより場合により置換されていてもよい。
【００５７】
「ウレア」とは、式：
【００５８】
【化１９】
2009514828.tif 000008
（式中、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉは、互いに独立して、水素又はアルキルである）
で示される基を意味する。
【００５９】
「ウレアルキル」とは、Ｒ′がウレアであり、Ｒがアルキレンである、基Ｒ−Ｒ′を意味する。
【００６０】
「場合により置換されている」とは、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、又は「ヘテロシクリル」に関連して使用する場合、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基により独立して置換されているアリール、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを意味する。
【００６１】
好ましくは、置換基としては、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇ（ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである）を含む。
【００６２】
「脱離基」とは、合成有機化学においてそれに従来関連する意味、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例としては、ハロゲン、アルカン−もしくはアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含むがそれらに限定されない。
【００６３】
「モジュレーター」とは、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、本明細書において定義されるアゴニスト、アンタゴニスト等を含むがそれらに限定されない。
【００６４】
「任意の」又は「場合により」とは、次に記載される事象又は状況が必ずしも起こる必要が無く、その記載が、その事象又は状況が起こる場合も、起こらない場合も含むことを意味する。
【００６５】
「疾患」及び「病状」とは、任意の疾患、症状、症候、障害又は徴候を意味する。
【００６６】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」とは、それとともに関連して記載される反応条件下で不活性である溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。特に指定しない限り、本発明の反応において使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００６７】
「薬学的に許容される」とは、一般的に安全で毒性を有さず、又、生物学的にもその他においても望ましくないことのない、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、動物ならびにヒトの薬学的用途のために許容されることを含む。      
【００６８】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、本明細書において定義されるように薬学的に許容され、かつ、親化合物の所望の薬学的活性を保持する塩を意味する。かかる塩としては：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により形成される酸付加塩；又は有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタリンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等により形成される酸付加塩；或いは親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、又は、有機もしくは無機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩を含む。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
【００６９】
好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００７０】
薬学的に許容される塩に対して言及した全ての物が、同じ酸付加塩の、本明細書において定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解すべきである。
【００７１】
用語「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」は、本明細書において互換的に使用することができ、これらは、かかるプロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に、式Ｉで示される活性親薬物をインビボにおいて放出する任意の化合物のことをいう。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで開裂して親化合物を放出しうるように、式Ｉの化合物に存在する１個以上の官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生し得る任意の基と結合している、式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例には、エステル（例えば、アセタート、ホルマート及びベンゾアート誘導体）、式Ｉの化合物のヒドロキシ官能基のカルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、並びに式Ｉの化合物のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステル等が含まれるが、これらに限定されない。Bundegaard, H. "Design of Prodrugs” p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)等を参照されたい。
【００７２】
「保護基」は、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、多官能化合物において１個の反応部位を選択的にブロックして、化学反応が他の非保護反応部位で選択的に実施されうるようにする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子をブロックする保護基に依存する。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換的に使用することができ、これらは、合成手順中の望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを意図する有機基のことをいう。窒素保護基の例としては、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を含むがそれらに限定されない。当業者であれば、除去の容易性及び続く反応に耐える能力に対してどのように基を選択するかを知っている。
【００７３】
「溶媒和物」とは、化学量論的又は非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固体中に捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物が形成される。溶媒が水の場合には、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合には、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、一つ以上の水分子と一つの物質との組み合わせにより形成され、そこで、その水はＨ２Ｏとしての分子状態を保持し、かかる組み合わせにより一つ以上の水和物が形成され得る。
【００７４】
「対象」とは、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物とは、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿ならびにサル類等の非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ等の家畜；ウサギ、イヌ、及びネコ等の愛玩動物；ラット、マウス、及びモルモット等の齧歯類を含む実験動物等を含む哺乳類のあらゆる構成員を意味するが、それらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類等を含むがそれらに限定されない。用語「対象」は特定の年齢又は性別を示さない。
【００７５】
病状を「処置すること」又は「処置」は、以下を含む：
（ｉ）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと；
（ｉｉ）疾患状態を抑制すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の進展を制止させること；或いは
（ｉｉｉ）疾患状態を緩和させること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永続的後退を生じさせること。
【００７６】
化学反応について言及する場合、用語「処理」、「接触」及び「反応」とは、所定の及び／又は所望の生成物を得るために、適当な条件下で、２つ以上の試薬を添加又は混合することを意味する。所定の及び／又は所望の生成物は最初に添加された２つの試薬の組み合わせから直接得られる必要はなく、すなわち、最終的に、所定の及び／又は所望の生成物の形成をもたらす一つ以上の中間体が混合物中に存在してもよいことを理解すべきである。
【００７７】
命名法及び構造
一般的に、本願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的名称作成のためのBeilstein Instituteのコンピューターシステム、AUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書において示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）version 2.2を用いて作成した。本明細書における構造式中の炭素、酸素又は窒素原子上でのあらゆる空原子価は、水素の存在を示唆する。以下において、用語「クロマン」又は「クロマン核」が、式：
【００７８】
【化２０】
2009514828.tif 000009
について、示される環の位置の番号と、以下に記載されるＸの意味と共に使用される。
【００７９】
本発明は、一般式Ｉ：
【００８０】
【化２１】
2009514828.tif 000010
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々の光学異性体、ラセミ若しくは非ラセミ混合物を提供する
[式中、
ｍは、０〜２であり；
ｎは、１〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＲａＲｂ−であり、
ここで：
Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
他方は：
１個もしくは２個の窒素を含む５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これは、場合により、ヒドロキシルにより置換されている）；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、
ここで：
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１又は２であり；及び
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
アミノ；
ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
ヒドロキシ基がアセチル化されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環を形成してもよいか（これは、場合により、ヒドロキシにより置換されている）；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、グアニジニル基又はアミジニル基を形成してもよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ３及びＲ４の一方は、Ｒ１及びＲ２の一方と、それらが結合する原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成してもよいか；或いは、
Ｒ３とＲ４は一緒になって、Ｒｃが水素又はＣ１−６アルキルである、＝ＮＲＣを形成してもよく；そして
各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである]。
【００８１】
本発明の範囲には、存在し得る各種異性体ばかりでなく、形成し得る各種異性体混合物も包含されることを理解すべきである。特に、本発明は個々の光学異性体を包含する。さらに、本発明の範囲には、対象化合物の溶媒和物、塩及びプロドラッグも包含される。
【００８２】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【００８３】
【化２２】
2009514828.tif 000011
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する
［式中：
ｍは、０〜２であり；
ｎは、１〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＲａＲｂ−であり、ここで、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり及びＲｂは、水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方は、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又は１個もしくは２個の窒素を含む５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環を形成してもよいか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、又はウレア基を形成してもよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ３及びＲ４の一方は、Ｒ１及びＲ２の一方と、それらが結合する原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成してもよいか；或いは、
Ｒ３とＲ４は一緒になって、Ｒｃが水素又はＣ１−６アルキルである、＝ＮＲＣを形成してもよく；そして
各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである］。
【００８４】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【００８５】
【化２３】
2009514828.tif 000012
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、個々の光学異性体、ラセミ又は非ラセミ混合物を提供する
［式中：
ｍは、０〜２であり；
ｎは、１〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＲａＲｂ−であり、
ここで：
Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方は：
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、
ここで：
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１又は２であり；及び
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
アミノ；
ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
ヒドロキシ基がアセチル化されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環を形成してもよく（これは、場合により、ヒドロキシにより置換されている）；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである]。
【００８６】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは１である。
【００８７】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は水素である。
【００８８】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆであり、ここで、Ｒｅ及びＲｆは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【００８９】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【００９０】
式Ｉで示される特定の実施態様において、部分Ｒ１、Ｒ２及びＲｈの文脈における「アリール」とは、特にアリール−Ｃ１−６アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルの文脈において、フェニル及びナフチル、特に、フェニルを意味する。
【００９１】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているフェニルである。
【００９２】
特定の実施態様において、Ａｒは、１〜４個の残基Ｒ６により場合により置換されているフェニルであり、ここで、各Ｒ６は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである。
【００９３】
特定の実施態様において、Ａｒは、ハロにより場合により置換されているフェニルである。
【００９４】
特定の実施態様において、Ａｒは、フルオロにより場合により置換されているフェニルである。
【００９５】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｐは０又は１である。
【００９６】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｐは０である。
【００９７】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｘは−ＣＲａＲｂ−である。
【００９８】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒａ及びＲｂは水素である。
【００９９】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１００】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは２である。
【０１０１】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｍは０又は２である。
【０１０２】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｍは２である。
【０１０３】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているヘテロアリールである。
【０１０４】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０１０５】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヒドロキシルにより場合により置換されている３員、４員、５員又は６員の複素環を形成する。
【０１０６】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ３とＲ４は、一緒になって、Ｒｃが水素もしくはＣ１−６アルキルである、＝ＮＲｃを形成する。
【０１０７】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方は、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又は１個もしくは２個の窒素を含む５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【０１０８】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４の一方は、Ｒ１及びＲ２の一方と、それらが結合する原子と一緒になって、５員又は６員の複素環を形成する。
【０１０９】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、又はウレア基を形成する。
【０１１０】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、グアニジニル基又はアミジニル基を形成する。
【０１１１】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヒドロキシルにより場合により置換されている３〜７員の複素環を形成する。
【０１１２】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員の複素環を形成する。
【０１１３】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員の複素環を形成する。
【０１１４】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヒドロキシルにより場合により置換されている４員の複素環を形成する。
【０１１５】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヒドロキシルにより場合により置換されている５員の複素環を形成する。
【０１１６】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヒドロキシルにより場合により置換されている６員の複素環を形成する。
【０１１７】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈである。
【０１１８】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈである。
【０１１９】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈである。
【０１２０】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−ＣＨ２−ＳＯ２−Ｒｈである。
【０１２１】
式Ｉで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は−ＳＯ２−Ｒｈである。
【０１２２】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、そしてＲ３及びＲ４は、水素である。
【０１２３】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、そしてＲ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１２４】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＸは−ＣＲａＲｂ−である。
【０１２５】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、そしてＲａ及びＲｂは水素である。
【０１２６】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、そしてｐは、０又は１である。
【０１２７】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは水素であり、ｐは０又は１であり、そしてｍは、２である。
【０１２８】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、ｐは、０又は１であり、ｍは、２であり、そしてＡｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１２９】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、そしてＲａ及びＲｂは、水素である。
【０１３０】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、そしてＹは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３１】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてｒは、１である。
【０１３２】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは、１であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、そしてＡｒは、置換されていてもよいフェニルである。
【０１３３】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてｒは、０である。
【０１３４】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは、０であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、そしてＡｒは、置換されていてもよいフェニルである。
【０１３５】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、そしてＹは、−ＳＯ２−である。
【０１３６】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、そしてｒは、１である。
【０１３７】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、ｒは、１であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、そしてＡｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１３８】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、そしてｒは、０である。
【０１３９】
式Ｉで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、ｒは、０であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、そしてＡｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１４０】
本発明の特定の実施態様において、Ａｒ−ｓ（Ｏ）ｍ−はクロマン核の７位に存在する。これらの実施態様は、式ＩＩ：
【０１４１】
【化２４】
2009514828.tif 000013
（式中、ｎ、ｐ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書で定義の通りである）
で示される化合物により表される。
【０１４２】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは１である。
【０１４３】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は水素である。
【０１４４】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
他方は：
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、
ここで：
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１又は２であり；及び
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
アミノ；
ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
ヒドロキシ基がアセチル化されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環を形成してもよい（これは、場合により、ヒドロキシにより置換されている）。
【０１４５】
好ましくは、部分Ｒ１、Ｒ２及びＲｈの文脈における「アリール」とは、すなわち、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルの文脈において、フェニル及びナフチル、特に、フェニルを意味する。
【０１４６】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１４７】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１４８】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ａｒは、１〜４個の残基Ｒ６により置換されていてもよいフェニルであり、ここで、各Ｒ６は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである。
【０１４９】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ａｒは、ハロにより場合により置換されているフェニルである。
【０１５０】
特定の実施態様において、Ａｒは、フルオロにより場合により置換されているフェニルである。
【０１５１】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｐは０又は１である。
【０１５２】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｐは０である。
【０１５３】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｘは−ＣＲａＲｂ−である。
【０１５４】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒａ及びＲｂは水素である。
【０１５５】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１５６】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは２である。
【０１５７】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているヘテロアリールである。
【０１５８】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されているチエニル、フラニル、ピリジニル及びピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。
【０１５９】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヒドロキシルにより場合により置換されている３員、４員、５員又は６員の複素環を形成する。
【０１６０】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ３とＲ４は一緒になって、Ｒｃが水素又はＣ１−６アルキルである、＝ＮＲｃを形成する。
【０１６１】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方は、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又は１個もしくは２個の窒素を含む５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【０１６２】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４の一方は、Ｒ１及びＲ２の一方と、それらが結合する原子と一緒になって、５員又は６員の複素環を形成する。
【０１６３】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、又はウレア基を形成する。
【０１６４】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、グアニジニル基又はアミジニル基を形成する。
【０１６５】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヒドロキシルにより場合により置換されている３〜７員の複素環を形成する。
【０１６６】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員の複素環を形成する。
【０１６７】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員の複素環を形成する。
【０１６８】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、４員の複素環を形成する。
【０１６９】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヒドロキシルにより場合により置換されている５員の複素環を形成する。
【０１７０】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヒドロキシルにより場合により置換されている６員の複素環を形成する。
【０１７１】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、そしてＲ３及びＲ４は、水素である。
【０１７２】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、そしてＲ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１７３】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈである。
【０１７４】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈである。
【０１７５】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈである。
【０１７６】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−ＣＨ２−ＳＯ２−Ｒｈである。
【０１７７】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−ＳＯ２−Ｒｈである。
【０１７８】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＸは−ＣＲａＲｂ−である。
【０１７９】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、そしてＲａ及びＲｂは水素である。
【０１８０】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、そしてｐは、０又は１である。
【０１８１】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは１であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、ｐは、０又は１であり、そしてＡｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１８２】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、そしてＲａ及びＲｂは、水素である。
【０１８３】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、そしてＹは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８４】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてｒは、１である。
【０１８５】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは水素であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは、１であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、そしてＡｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１８６】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてｒは０である。
【０１８７】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは、０であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、そしてＡｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１８８】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは水素であり、そしてＹは、−ＳＯ２−である。
【０１８９】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、そしてｒは１である。
【０１９０】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、ｒは、１であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、そしてＡｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１９１】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、そしてｒは、０である。
【０１９２】
式ＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｘは、−ＣＲａＲｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは水素であり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、ｒは、０であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、そしてＡｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１９３】
本発明の特定の実施態様において、本化合物は、式ＩＩＩ：
【０１９４】
【化２５】
2009514828.tif 000014
［式中、
ｑは、０〜４であり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｇであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；そしてｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義の通りである］
で示される。
【０１９５】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
他方は：
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、
ここで：
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１又は２であり；及び
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
アミノ；
ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
ヒドロキシ基がアセチル化されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環を形成してもよい（これは、場合により、ヒドロキシにより置換されている）
【０１９６】
好ましくは、部分Ｒ１、Ｒ２及びＲｈの文脈における「アリール」とは、すなわち、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルの文脈において、フェニル及びナフチル、特に、フェニルを意味する。
【０１９７】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１９８】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、ｐは０又は１である。
【０１９９】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、ｐは０である。
【０２００】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員、４員、５員又は６員の複素環を形成する。
【０２０１】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方は、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、又は１個もしくは２個の窒素を含む５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【０２０２】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、グアニジニル基、アミジニル基、カルバミル基、又はウレア基を形成する。
【０２０３】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヒドロキシルにより場合により置換されている３〜７員の複素環を形成する。
【０２０４】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員の複素環を形成する。
【０２０５】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員の複素環を形成する。
【０２０６】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、４員の複素環を形成する。
【０２０７】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヒドロキシルにより場合により置換されている５員の複素環を形成する。
【０２０８】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヒドロキシルにより場合により置換されている６員の複素環を形成する。
【０２０９】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、ｑは、０又は１であり、そしてＲ７は、ハロである。
【０２１０】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、メチルである。
【０２１１】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ５及びＲ６は、ハロであり、Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、メチルである。
【０２１２】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、グアニジニル基又はアミジニル基を形成する。
【０２１３】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈである。
【０２１４】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈである。
【０２１５】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈである。
【０２１６】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−ＣＨ２−ＳＯ２−Ｒｈである。
【０２１７】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−ＳＯ２−Ｒｈである。
【０２１８】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｐは０又は１である。
【０２１９】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｐは、０又は１であり、そしてＲ６は、ハロである。
【０２２０】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈである。
【０２２１】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、そしてＹは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２２２】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてｒは、１である。
【０２２３】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは、１であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０２２４】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは、１であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１であり、そしてＲ５及びＲ６は、ハロである。
【０２２５】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてｒは０である。
【０２２６】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは、０であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０２２７】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは、０であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１であり、そしてＲ５及びＲ６は、ハロである。
【０２２８】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、そしてＹは、−ＳＯ２−である。
【０２２９】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、そしてｒは、１である。
【０２３０】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、ｒは、１であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０２３１】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、ｒは、１であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１であり、そしてＲ５及びＲ６は、ハロである。
【０２３２】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、そしてｒは、０である。
【０２３３】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、ｒは、０であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０２３４】
式ＩＩＩで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、ｒは、０であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１であり、そしてＲ５及びＲ６は、ハロである。
【０２３５】
本発明の特定の実施態様において、本化合物は、式ＩＶ：
【０２３６】
【化２６】
2009514828.tif 000015
（式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義の通りである）
で示される化合物である。
【０２３７】
式ＩＶで示される特定の実施態様において、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
他方は：
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、
ここで：
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１又は２であり；及び
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
アミノ；
ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
ヒドロキシ基がアセチル化されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環を形成してもよい（これは、場合により、ヒドロキシにより置換されている）。
【０２３８】
好ましくは、部分Ｒ１、Ｒ２及びＲｈの文脈における「アリール」とは、すなわち、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルの文脈において、フェニル及びナフチル、特に、フェニルを意味する。
【０２３９】
式ＩＶで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０２４０】
式ＩＶで示される特定の実施態様において、ｐは０又は１である。
【０２４１】
式ＩＶで示される特定の実施態様において、ｐは０である。
【０２４２】
式ＩＶで示される特定の実施態様において、ｑは０又は１であり、そしてＲ６は、ハロである。
【０２４３】
式ＩＶで示される特定の実施態様において、Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はメチルである。
【０２４４】
式ＩＶで示される特定の実施態様において、ｐは０であり、ｑは０又は１であり、Ｒ６はハロであり、Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はメチルである。
【０２４５】
本発明の特定の実施態様において、本化合物は、式Ｖ：
【０２４６】
【化２７】
2009514828.tif 000016
（式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義の通りである）
で示される化合物である。
【０２４７】
式Ｖで示される特定の実施態様において、ｐは０又は１である。
【０２４８】
式Ｖで示される特定の実施態様において、ｐは０である。
【０２４９】
式Ｖで示される特定の実施態様において、ｑは０又は１であり、そしてＲ６はハロである。
【０２５０】
式Ｖで示される特定の実施態様において、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；又は
シアノ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
他方は：
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、
ここで：
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１又は２であり；及び
Ｒｈは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
シアノ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
アミノ；
ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
ヒドロキシ基がアセチル化されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ１−６アルキル；又は
アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルであるか；或いは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環を形成してもよい（これは、場合により、ヒドロキシにより置換されている）。
【０２５１】
好ましくは、部分Ｒ１、Ｒ２及びＲｈの文脈における「アリール」とは、すなわち、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルの文脈において、フェニル及びナフチル、特に、フェニルを意味する。
【０２５２】
式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、メチルである。
【０２５３】
式Ｖで示される特定の実施態様において、ｐは、０であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ５及びＲ６は、ハロであり、Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２はメチルである。
【０２５４】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、グアニジニル基又はアミジニル基を形成する。
【０２５５】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈである。
【０２５６】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈである。
【０２５７】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈである。
【０２５８】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−ＣＨ２−ＳＯ２−Ｒｈである。
【０２５９】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−ＳＯ２−Ｒｈである。
【０２６０】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｐは、０又は１である。
【０２６１】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｐは、０又は１であり、そしてＲ６は、ハロである。
【０２６２】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈである。
【０２６３】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、そしてＹは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２６４】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてｒは１である。
【０２６５】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは、１であり、そしてＲｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０２６６】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは、１であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１であり、そしてＲ５及びＲ６はハロである。
【０２６７】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてｒは、０である。
【０２６８】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、ｎは、１であり、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは、０であり、そしてＲｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０２６９】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、ｒは、０であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、ｐは０又は１であり、ｑは０又は１であり、そしてＲ５及びＲ６は、ハロである。
【０２７０】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、そしてＹは、−ＳＯ２−である。
【０２７１】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、そしてｒは、１である。
【０２７２】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、ｒは、１であり、そしてＲｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０２７３】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、ｒは、１であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１であり、そしてＲ５及びＲ６はハロである。
【０２７４】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、そしてｒは、０である。
【０２７５】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、ｒは、０であり、そしてＲｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０２７６】
式ＩＶ又は式Ｖで示される特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり、Ｙは、−ＳＯ２−であり、ｒは、０であり、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１であり、そしてＲ５及びＲ６はハロである。
【０２７７】
本発明の特定の実施態様において、本化合物は、式ＶＩ：
【０２７８】
【化２８】
2009514828.tif 000017
［式中、
ｐ及びｑは、互いに独立して、０〜２であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒ５、Ｒ６及びＲｈは、本明細書で定義の通りである］
で示される化合物である。
【０２７９】
本発明の特定の実施態様において、本化合物は、式ＶＩＩ：
【０２８０】
【化２９】
2009514828.tif 000018
［式中、
ｐ及びｑは、互いに独立して、０〜２であり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；そして
ｒ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６及びＲｈは、本明細書で定義の通りである］
で示される化合物である。
【０２８１】
本発明の特定の実施態様において、本化合物は、式ＶＩＩＩ：
【０２８２】
【化３０】
2009514828.tif 000019
［式中、
Ｒ７は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり；そして
ｐ、ｑ、ｒ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６及びＲｈは、本明細書で定義の通りである］
で示される化合物である。
【０２８３】
本発明の特定の実施態様において、本化合物は、式ＩＸ：
【０２８４】
【化３１】
2009514828.tif 000020
［式中、
Ｒ７は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり；そして
ｐ、ｑ、ｒ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６及びＲｈは、本明細書で定義の通りである］
で示される化合物である。
【０２８５】
本発明の特定の実施態様において、本化合物は、式ＩＸ：
【０２８６】
【化３２】
2009514828.tif 000021
［式中、
Ｒ７は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒｈであり；そして
ｐ、ｑ、ｒ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６及びＲｈは、本明細書で定義の通りである］
で示される化合物である。
【０２８７】
式ＩＸ又は式Ｘで示される特定の実施態様において、Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０２８８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ又はＲｈのいずれかがアルキルである又はアルキル部分を含む場合、かかるアルキルは、好ましくは、低級アルキル、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０２８９】
式ＩＶ及び式ＩＶで示される実施態様のいずれかにおいて、Ｒ１又はＲ２がＣ１−６アルキルである場合、それは好ましくはメチルである。
【０２９０】
本発明の方法に従う代表的化合物が表１に示される。
【０２９１】
【表１】
2009514828.tif 000022
2009514828.tif 000023
2009514828.tif 000024
2009514828.tif 000025
2009514828.tif 000026
2009514828.tif 000027
2009514828.tif 000028
2009514828.tif 000029
【０２９２】
合成
本発明の化合物は、以下に示され、記載される具体的な合成反応スキーム中に示される多様な方法により製造することができる。
【０２９３】
これらの化合物を調製するために用いられる出発物質及び試薬は、一般的には、Aldrich Chemical Co.等の商業的供給者から入手可能であるか、又は、Fieser and Fiesr's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons:New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5及び追捕；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献中に記載される方法に従い当業者に公知である方法を用いて調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成できるいくつかの方法を例示するためのものにすぎず、これらの合成反応スキームに対する多様な改変がなされ得、本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０２９４】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望により、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等の従来技術を用いて単離精製され得るが、それらに限定されない。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段によって特徴づけることができる。
【０２９５】
特に指定のない限り、本明細書において記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧下で行われ、反応温度は約−７８℃〜約１５０℃の範囲であり、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の範囲であり、及び最も好ましく且つ簡便には、ほぼ室温（又は常温）、例えば約２０℃である。
【０２９６】
一般に、本発明の化合物は以下の工程を含む方法により合成することができる：
第１工程で、式（ＸＩ）：
【０２９７】
【化３３】
2009514828.tif 000030
【０２９８】
で示される化合物を、式（ＸＩＩ）：
【０２９９】
【化３４】
2009514828.tif 000031
【０３００】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉａ）：
【０３０１】
【化３５】
2009514828.tif 000032
【０３０２】
で示される化合物を得て、これを、場合により、酸化させて、式（Ｉｂ）：
【０３０３】
【化３６】
2009514828.tif 000033
【０３０４】
で示される化合物を得て、これを、場合により、還元させて、式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）：
【０３０５】
【化３７】
2009514828.tif 000034
【０３０６】
で示される化合物を得て、或いは、化合物（Ｉｂ）をグリニャール反応に付して、式（Ｉｅ）：
【０３０７】
【化３８】
2009514828.tif 000035
【０３０８】
で示される化合物を得る（式中、Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒａ、ｍ、ｎ及びｐは、上記定義の通りである）。
【０３０９】
以下に、この合成をより詳細に記述する：
下記のスキームＡは、本発明の化合物を調製するために使用可能な一つの合成手順を記載するが、ここで、ｎ、ｐ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書で定義の通りである。
【０３１０】
【化３９】
2009514828.tif 000036
【０３１１】
スキームＡの工程１において、アリールチオール化合物ａをアセチルフルオロファノールｂと、炭酸カリウムなどの弱塩基存在下で反応させ、アリールスルファニルフェノール化合物ｃを得る。次いで、化合物ｃを、アミノアルデヒドｄと工程２で処理して、アリールスルファニルクロマノンｅを得る。工程３において、化合物ｅのスルファニル基を酸化して、アリールスルフォニルクロマンｆを得る。化合物ｆは、工程４で還元されて、化合物ｆのカルボニル基がメチレン基へと変換され、次いでアリールスルフォニルクロマン化合物ｇを得る。工程４の還元は、例えば、酸性条件下、Ｐｄ（ＯＨ）２触媒存在下での水素化によって実行することができる。あるいは、Ｐｄ／Ｃ存在下での水素化などの別の還元的条件下での工程５に続いて、ヒドロキシクロマン化合物ｈを得ることができる。さらに別の方法では、アルキルグリニャール試薬であるＲａＭｇＸ（Ｒａはアルキルであり、Ｘはハロである）を用いて、工程６でグリニャール反応を実行し、化合物ｉを得る。化合物ｇ、ｈ及びｉは、本発明に関する式Ｉの化合物である。
【０３１２】
スキームＡの手順においては多くの種類が可能である。例えば、Ｒ１及びＲ２の一方は、工程４、５又は６に続いて除去される保護基であってもよい。ＮＲ１Ｒ２基のさらなる反応は、工程４、５又は６の後に行ってもよい。工程３の酸化は、ｍが０の場合の化合物を得るためには省略することができ、又は、ｍが１の場合、化合物を得るための酸化条件を変えることができる。
【０３１３】
以下のスキームＢは、最終生成物において特定の立体化学が提供され得る、本発明の化合物を調製する際に用いられ得る別の合成手順を示す。変数ｐ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は本明細書で定義の通りである。
【０３１４】
【化４０】
2009514828.tif 000037
【０３１５】
スキームＢの工程１において、アリールスルフィナートナトリウムｊとフルオロベンズアルデヒドｋを反応させて、アリールスルフォニルベンズアルデヒドｍを形成する。化合物ｍを、メチルトリフェニルホスホアニリジンアセテートを用いて工程２で処理し、ケイ皮酸エステル化合物ｎを得る。工程３において、ケイ皮酸エステル化合物ｎを二酸化白金存在下で水素を用いて処理し、対応するアリールプロピオン酸エステル化合物ｏを得る。プロピオン酸エステルｏを、工程４で、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化物還元剤を用いて処理することにより還元し、アルデヒド化合物ｐを得る。工程５において、アルデヒドｐをトルメチルシリルメチルマグネシウムクロリドと反応させて、トリメチルシリル化合物ｑを得る。工程６において、化合物ｑを、三フッ化ホウ素エーテル錯塩を用いて処理し、ブテニル化合物ｒを得る。
【０３１６】
工程７において、化合物ｒを、オスミウム酸カリウム塩存在下で、エナンチオマー選択的酸化に供し、ジオール化合物ｓを得る。工程７の反応がヒドロキニジン（アントラキノン−１，４−ジル）エーテル存在下で実行される場合に、アスタリスクにより示されるキラル中心の一つの立体異性体が得られる。ヒドロキニジン（アントラキノン−１，４−ジル）エーテル存在下で工程７の酸化を実行させて、以下の実施例で示されるような別の立体異性体が得られる。
【０３１７】
工程８において、閉環は、２［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２］−１，１−ビナフチル存在下でパラジウムジアセタートを用いてジオールｓを処理することにより達成され、クロマン化合物ｔが得られる。クロマンｔを、トシルクロリドを用いて処理し、工程９でクロマントシラートｕが得られる。工程１０で、トシラートｕをアミンｖと反応させて、本発明に関する式Ｉの化合物であるクロマンｗが得られる。
【０３１８】
スキームＢの手順における多くの種類が可能である。かかる種類において、工程９のトシルクロリドはアジ化ナトリウムに置き換えられて対応するアジド化合物を形成し、次いで還元されて、Ｒ１及びＲ２が水素である化合物ｗを与え得る。      
【０３１９】
Ｒ１及びＲ２が水素である場合、本発明の化合物のアミノ官能基は、各種の反応に供されて、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジニル、グアニジニル、イミダゾリニル、イミダゾリニルアミノ、スルホンアミド、カルボキサミド、ウレア、カルバメート及びスキームＣで示すような他の官能基が得られる。
【０３２０】
【化４１】
2009514828.tif 000038
【０３２１】
スキームＣにおいて、アリールスルホニルクロマン化合物ｇは保護されてもよく、還元的条件下でメチル化に供されて、次いで脱保護され、メチルアミノ化合物ｘを得ることもできる。次いで化合物ｘは別のアルキル化（示されていない）に供されて、対応するジメチルアミノ又は他のジアルキルアミノ化合物を得ることもできる。
【０３２２】
化合物ｇはまた、極性非プロトン性溶媒条件下、アミン触媒存在下で１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド塩酸塩と反応させ、グアニジン化合物ｙを得ることができる。あるいは、化合物ｇを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、ホルムアミジン化合物ｚを得てもよい。さらに別の方法においては、化合物ｇは、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールで処理されて、イミダゾリニルアミノ化合物ａａを得ることもできる。さらに別の方法においては、化合物ｇを、エチルイミデート（アセトイミド酸エチルエステル）と反応させて、アセタミジン化合物ｂｂを得ることができる。さらに別の方法においては、化合物ｇをスルフォニルクロリドで処理し、スルホンアミド化合物ｃｃを得ることができ、又は、アシルクロリドで処理して化合物ｄｄを得ることができる。
【０３２３】
本発明の化合物を製造するための具体的詳細を、以下の実施例部分に記載する。
【０３２４】
効用
本発明の化合物は、５−ＨＴ６、５−ＨＴ２Ａレセプター、又は両方を含む５−ＨＴレセプターへの選択的親和性を有し、それにより、パーキンソン病、ハンチントン病、不安神経症、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫神経症、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の亢進）、睡眠障害、拒食症、過食症、及び肥満等の摂食障害、不安発作、静座不能、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン等の薬物乱用からの退薬、統合失調症のような特定のＣＮＳ障害、また、水頭症のような脊髄損傷及び／又は頭部損傷に関連する障害の処置において有用であると期待されている。かかる化合物はまた、腸機能障害又は過敏性腸症候群のような特定のＧＩ（消化器）障害の処置の際に使用されることが期待される。
【０３２５】
試験
本発明の化合物の薬効薬理を技術的に知られた方法により調べた。放射性リガンド結合及び機能的アッセイでの５−ＨＴ６レセプター及び５−ＨＴ２Ａレセプターにおける試験化合物の親和性を決定するためのインビトロ手法を以下に記載する。
【０３２６】
投与及び医薬組成物
本発明は、本発明の化合物の少なくとも１種又は、個別の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されうる担体の少なくとも１種、場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を包含する。
【０３２７】
一般的に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤の許容されているあらゆる投与方法によって、治療上有効な量を投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに係る医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本出願の開示に依存することなしに、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効な量を確認することが可能となる。
【０３２８】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として又は吸入もしくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
【０３２９】
本発明の化合物の１個又は複数を、従来の佐薬、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。 医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物もしくは有効成分と共に又はなしで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に相応する有効成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤のような液体として；又は直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。したがって、活性成分を１錠当たり約（１）mg、より広くは約０．０１〜約（１００）mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０３３０】
本発明の化合物は、多様な経口投与量形態において製剤化され得る。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１個もしくは複数の本発明の化合物、又は薬学的に許容されうるその塩を含むことができる。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約（１）〜約（７０）％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の配合物を含むことを意図している。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
【０３３１】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤が含まれる。乳剤は、液剤、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されてよいか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアのような乳化剤を含有してよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０３３２】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、エチルオレアート）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散助剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０３３３】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０３３４】
本発明の化合物は、座剤としての投与のために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０３３５】
本発明の化合物は、膣への投与のために製剤化することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で公知である。
【０３３６】
本題の化合物は、経鼻的投与のために製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単一又は複数の形態で提供することができる。スポイト、ピペットにおける後者の場合は、このことは、患者が適当な所定量の溶液又は懸濁液を投与することにより達成され得る。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０３３７】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えばほぼ（５）ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルは、簡便のため、レシチン等の界面活性剤を含んでもよい。薬物の投与量は、計量バルブにより制御することができる。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
【０３３８】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続的放出が必須であり、治療計画を伴う患者の承諾が不可欠である場合に都合が良い。経皮送達系において化合物はしばしば、皮膚接着性の固体支持体へと接着される。対象化合物はまた、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）等の浸透促進剤と組み合わせられる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下的な埋め込み物は、化合物を、例えばシリコンラバー、又は、例えばポリアクリル酸等の生分解性ポリマー等の脂溶性膜中にカプセル化する。
【０３３９】
薬学的調製物は、好ましくは、好ましくは単位投与量剤形である。かかる剤形において、調製物は、適当な量の活性成分を含む単位投与量へとさらに分割される。単位投与量の剤形は、包装された調製物であることができ、その包装は、例えば、バイアルもしくはアンプル中の包装された錠剤、カプセル、及び粉末等の、別々の量の調製物を含む。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０３４０】
その他の好適な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, 出版：E. W. Martin, Mack Publishing Company、第19版、Easton, Pennsylvania中に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な薬学的を以下に記載する。
【０３４１】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。以下の略語を実施例中で使用する。
【０３４２】
略語
ＤＣＭ        ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ｔＢｕＯＨ    tert−ブタノール
ｇｃ          ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ      ヘキサメチルホスホルアミド
ｈｐｌｃ      高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ    ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
ＬＡＨ        水素化リチウムアルミニウム
【０３４３】
実施例１
７−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノメチル−クロマン−４−オン
実施例１の合成手順の概略をスキームＤで以下に示す。
【０３４４】
【化４２】
2009514828.tif 000039
【０３４５】
工程１
１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−エタノン
ＮＭＰ（５０ml）中の４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（３．０８３ｇ、２０mmol）の溶液に、チオフェノール（２．０５４ml、２０mmol）及びＫ２ＣＯ３（８．２９３ｇ、６０mmol）を加えた。反応物を１１０℃で一晩加熱した。冷却するとすぐに、混合物を水に注ぎ、ＨＣｌ（希釈）の添加により酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−エタノン（油状物４．９８０ｇ）を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０３４６】
工程２
メチル−（４−オキソ−７−フェニルスルファニル−クロマン−２−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（２５ml）中の１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−エタノン（２４４mg、１mmol）及びメチル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２５９mg、１．５mmol）（Tetrahedron 58, 2002, 1719-37）の溶液に、ピロリジン（７１mg、１mmol）を加えた。反応物を室温で６０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、３／１）により精製して、メチル−（４−オキソ−７−フェニルスルファニル−クロマン−２−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３４mg、収率３４％）を清澄な油状物として得た。
【０３４７】
工程３
（７−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル／メタノール／水（１／１／１、３０ml）の混合物中のメチル−（４−オキソ−７−フェニルスルファニル−クロマン−２−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．５mmol）の溶液に、オキソン（９２２mg、１．５mmol）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次に混合物を水で希釈し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、（７−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８６mg、収率８６％）を黄色のガラス状物として得て、それを脱保護のために更に精製しないで次の工程で使用した。
【０３４８】
工程４
７−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノメチル−クロマン−４−オン
ＤＣＭ（２０ml）中の（７−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−クロマン−２−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８０mg、０．４１７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（５滴）を室温で加えた。反応物を４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をアセトン／ヘキサンから再結晶化して、７−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノメチル−クロマン−４−オン（６９mg、収率５０％）をトリフルオロ酢酸塩；融点１５７．８〜１８９．６℃として得た。
【０３４９】
実施例２
７−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノメチル−クロマン−４−オール
実施例１の合成手順の概略を以下スキームＥに示す。
【０３５０】
【化４３】
2009514828.tif 000040
【０３５１】
工程１
（７−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（４０ml）中の（７−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２１６mg、０．５mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０mg）を加え、混合物をＨ２のバルーン圧下で一晩撹拌した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９／１）により精製して、（７−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５９mg、収率７４％）を得た。
【０３５２】
工程２
７−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノメチル−クロマン−４−オール
ＤＣＭ（２５ml）中の（７−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５４mg、０．３５５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ml）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ１滴を加えたアセトン／ヘキサンから再結晶化して、７−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノ−クロマン−４−オールトリフルオロ酢酸塩（７４mg、収率６３％）を白色の粉末；融点１６５．４〜１６７．３℃として得た。
【０３５３】
実施例３
（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミン
実施例１の合成手順の概略を以下スキームＦに示す。
【０３５４】
【化４４】
2009514828.tif 000041
【０３５５】
工程１
（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（５０ml）中の（７−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５５mg、０．３５９mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０mg）及びＨＣｌ（濃、５滴）を加え、混合物をＰａｒｒ装置中でＨ２雰囲気下（５０ＰＳＩ）で３時間振とうした。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液をＮａ２ＣＯ３で中和した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９／１）により精製して、（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４７mg、収率９８％）を清澄なガラス状物として得た。
【０３５６】
工程２
（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミン
ＤＣＭ（２５ml）中の（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２５mg、０．２９９mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ml）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃを加えたアセトン／ヘキサンから再結晶化して、（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミン（７６mg、収率８０％）を白色の針状物：融点１９６．２〜１９８．２℃として得た。
【０３５７】
実施例４
７−ベンゼンスルホニル−４−メチル−２−メチルアミノメチル−クロマン−４−オール
実施例１の合成手順の概略を以下スキームＧに示す。
【０３５８】
【化４５】
2009514828.tif 000042
【０３５９】
工程１
（７−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−４−メチル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（２５ml）中の（７−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２１６mg、０．５mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の３．０M、０．２０８ml）を０℃で加えた。混合物を室温に温めるにまかせ、６時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、それを減圧下で濃縮した。水性残留物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７／３）により精製して、（７−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−４−メチル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２１４mg、収率９６％）を黄色の結晶質固体として得た。
【０３６０】
工程２
７−ベンゼンスルホニル−４−メチル−２−メチルアミノメチル−クロマン−４−オール
ＤＣＭ（１０ml）中の（７−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−４−メチル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２１２mg、０．４７４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１ml）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ）により精製して、７−ベンゼンスルホニル−４−メチル−２−メチルアミノメチル−クロマン−４−オール（６３mg、収率３８％）をトリフルオロ酢酸塩：融点１６３．９〜１６５．３℃として得た。
【０３６１】
実施例５
７−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノメチル−クロマン−８−カルボン酸メチルアミド
実施例１の合成手順の概略を以下スキームＨに示す。
【０３６２】
【化４６】
2009514828.tif 000043
【０３６３】
工程１
７−ベンゼンスルホニル−２−［（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−クロマン−８−カルボン酸
−７８℃に冷却した、ＴＨＦ（１５ml）中の（７−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４１mg、０．３３８mmol）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン類中の１．７M、０．６８ml）を滴下した。反応物を０℃に３時間温め、次にそれをＣＯ２（ガス）でクエンチし、水で希釈した。揮発物を減圧下で除去し、水性残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、次に酸性化して、白色の沈殿物得て、それを濾過し、乾燥して、７−ベンゼンスルホニル−２−［（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−クロマン−８−カルボン酸（５５mg、収率３５％）を白色の粉末として得た。
【０３６４】
工程２
（７−ベンゼンスルホニル−８−メチルカルバモイル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（１０ml）中の７−ベンゼンスルホニル−２−［（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−クロマン−８−カルボン酸（５２mg、０．１１３mmol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２５□Ｌ、０．３３９mmol）を加えた。反応物を２時間加熱還流し、次にアセトニトリル（５ml）中のＭｅＮＨ２（水中４０％、０．５ml）の溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２）により精製して、（７−ベンゼンスルホニル−８−メチルカルバモイル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５２mg、収率９８％）を清澄な油状物として得た。
【０３６５】
工程３
７−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノメチル−クロマン−８−カルボン酸メチルアミド
ＤＣＭ（１０ml）中の（７−ベンゼンスルホニル−８−メチルカルバモイル−クロマン−２−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５２mg、０．１０９mmol）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ml）を加えた。反応物を４時間撹拌し、次にそれを減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ）により精製して、７−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノメチル−クロマン−８−カルボン酸メチルアミド（１５mg、収率３７％）を褐色の油状物；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７５として得た。
【０３６６】
実施例６
（（Ｒ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミン
実施例６の合成手順の概略を以下スキームＩに示す。
【０３６７】
【化４７】
2009514828.tif 000044
【０３６８】
工程１
４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−ベンズアルデヒド
ＤＭＳＯ（１００ml）中の２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１０．２ｇ、５０mmol）とベンゼンスルフィン酸ナトリウム（８．２１ｇ、５０mmol）の混合物を、１２５℃で一晩加熱した。冷却するとすぐに、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４／１）により精製して、４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−ベンズアルデヒド（５．２６ｇ、収率３２％）を白色の結晶質固体として得た。
【０３６９】
工程２
（Ｅ）−３−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
トルエン（１００ml）中の４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−ベンズアルデヒド（７／４７ｇ、２３．０mmol）の溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（７．６８ｇ、２３．０mmol）をＡｒ雰囲気下にて室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｅ）−３−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（８．５２ｇ）を、Ｚ異性体との混合物中に得た。
【０３７０】
工程３
３−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２／１、１５０ml）の混合物中の（Ｅ）−３−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（８．５２ｇ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｔＯ２（０．４５ｇ）を加えた。Ｈ２で満たしたバルーンをセットし、Ｎ２をＨ２で置き換え、次に反応物を４時間３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５）により精製して、３−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（６．７３ｇ）を得た。
【０３７１】
工程４
３−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−プロピオンアルデヒド
ＤＣＭ（１００ml）中の３−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（６．７３ｇ、１７．６mmol）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中の１．０M、１７．６ml）を−７８℃にてアルゴン下で加えた。反応物を−７８℃で９０分間保持し、次にＭｅＯＨ（約７ml）を−７８℃で加えた。混合物を室温に温めた。ＨＣｌ（２M）を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８／２）により精製して、３−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（４．５７ｇ、収率７４％）を得た。
【０３７２】
工程５
４−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−１−トリメチルシラニル−ブタン−２−オール
ＴＨＦ（４０ml）中の３−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（４．７７ｇ、１３．５mmol）の溶液に、トリメチルシリルメチルマグネシウムクロリド（Ｅｔ２Ｏ中の１M、２７．３ml）を−７８℃にてアルゴン雰囲気下で加えた。反応物を０℃に到達させ、３時間撹拌し、次に緩衝液ｐＨ＝２ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４（１０％）の添加により０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８／２）により精製して、４−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−１−トリメチルシラニル−ブタン−２−オール（４．６０ｇ、収率７７％）を得た。
【０３７３】
工程６
４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−１−ブタ−３−エニル−ベンゼン
ＤＣＭ（８０ml）中の４−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−１−トリメチルシラニル−ブタン−２−オール（４．３８ｇ）の溶液に、ＢＦ３ＯＥｔ２（３．７６ml）を０℃にてＮ２雰囲気下で加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次にそれをＮａＨＣＯ３（飽和溶液）の添加によりクエンチした。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１）により精製して、４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−１−ブタ−３−エニル−ベンゼン（３．３８ｇ、収率９３％）を得た。
【０３７４】
工程７
（Ｒ）−４−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−ブタン−１，２−ジオール
ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（３．５ml／４．５ml）中のオスミウム酸カリウム二水和物（１．１９mg、０．００３４mmol）、ヒドロキニジン（アントラキノン−ｌ，４−ジイル）ジエーテル（７．３２mg、０．００８５１mmol）、フェリシアン化カリウム（８４３mg、２．５５mmol）及びＫ２ＣＯ３（３５７mg、２．５５mmol）の溶液を０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＯＨ（１ml）中の４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−１−ブタ−３−エニル−ベンゼン（２９９mg、０．８５１mmol）の溶液を加えた。反応物を０℃で１８時間保持し、次にＮａ２ＳＯ３（０．６８ｇ）を０℃で加えた。反応物を室温に温め、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、８６％ｅｅの（Ｒ）−４−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−ブタン−１，２−ジオール（１９３mg）を得た。キラルカラム：Chiralpak AS analytical、ヘキサン／イソプロパノール（７５／２５）、流量１．１ml／分。
【０３７５】
工程８
（（Ｒ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１５ml）中の（Ｒ）−４−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−ブタン−１，２−ジオール（１．７１ｇ）の溶液に、酢酸パラジウム（３０mg）、ラセミ体２［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２］−１，１−ビナフチル（５３．１mg）及びＫ３ＰＯ４（１．４２ｇ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応物を４８時間加熱還流し、次に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６／４）により精製して、（（Ｒ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メタノール（１．２０ｇ）を得た。
【０３７６】
工程９
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチルエステル
ＤＣＭ（３ml）中の（（Ｒ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メタノール（２０２mg、０．６６３mol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３３mg、０．６９６mmol）、トリエチルアミン（０．１３９ml、０．９９５mmol）及びジメチルアミノピリジン（８．１mg、０．０６６３mmol）を室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。反応物を７時間撹拌し、次に水を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７／３）により精製して、トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチルエステル（２７８mg、収率９１％）を得た。
【０３７７】
工程１０
（（Ｒ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミン
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチルエステル（２７４mg、０．６mmol）及びＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中の２M、５ml）の溶液を、１００℃にてマイクロ波条件下で６時間加熱した。次にＭｅＮＨ２（水中４０％、２ml）を加え、混合物を１００℃にてマイクロ波条件下で一晩加熱した。ＮａＯＨ（１０％）を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物（１７２mg）を得た。生成物をＤＣＭから再結晶化して、７９％ｅｅの（（Ｒ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミン８mgを得て、母液の蒸発から更に１６４mgを回収した。エタノール性ＨＣｌからの再結晶により、対応する塩酸塩、融点２７１．８〜２７３．０℃を得た。
【０３７８】
同様に、ナトリウムベンゼンスルフィナートの代わりにナトリウム３−フルオロ−フェニルスルフィナートを使用して、［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−メチル−アミンを調製した。融点：２５９．０〜２６１．０℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３６。
【０３７９】
実施例７
（（Ｓ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミン
実施例７の合成手順の概略を以下スキームＦに示す。
【０３８０】
【化４８】
2009514828.tif 000045
【０３８１】
工程１
（Ｓ）−４−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−ブタン−１，２−ジオール
実施例６の工程７で対応する（Ｒ）エナンチオマーのために記載された手順に従って、（Ｓ）−４−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−ブタン−１，２−ジオールを調製したが、しかし、ヒドロキニジン（アントラキノン−１，４−ジイル）ジエーテルの代わりにヒドロキニン（アントラキノン−１，４−ジイル）ジエーテルを使用した。
【０３８２】
工程２
（（Ｓ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メタノール
実施例６の工程８で対応する（Ｒ）エナンチオマーのために記載された手順に従って、（（Ｓ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メタノールを調製したが、しかし、（Ｒ）−４−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−ブタン−１，２−ジオールの代わりに（Ｓ）−４−（４−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−フェニル）−ブタン−１，２−ジオールを使用した。
【０３８３】
工程３
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチルエステル
実施例６の工程９で対応する（Ｒ）エナンチオマーのために記載された手順に従って、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチルエステルを調製したが、しかし、（（Ｒ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メタノールの代わりに（（Ｓ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メタノールを使用した。
【０３８４】
工程４
（（Ｓ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミン
実施例６の工程１０で対応する（Ｒ）エナンチオマーのために記載された手順に従って、（（Ｓ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミンを塩酸塩として調製したが、しかし、（（Ｒ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミンの代わりに（（Ｓ）−７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミンを使用した：融点２７０．０〜２７０．４℃。
【０３８５】
実施例８
Ｃ−［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イル］−メチルアミン
実施例８の合成手順の概略を以下スキームＧに示す。
【０３８６】
【化４９】
2009514828.tif 000046
【０３８７】
工程１  メタンスルホン酸（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチルエステル
塩化メチレン２００ml中の［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イル］−メタノール（１０．０ｇ、０．０３２mol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．７６ml、０．０３６mol）及びトリエチルアミン（４．９５ml、０．０３６mol）を−１０℃で加えた。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次に１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）により精製して、メタンスルホン酸（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチルエステル１１．３５ｇ（９２％）を得た。
【０３８８】
工程２  Ｃ−［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イル］−メチルアジド
ＮＭＰ３０ml中のメタンスルホン酸（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチルエステル（２．０ｇ、４．９９mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．５５ｇ、０．０２４mol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌しながら７５℃に加熱した。反応物を水の添加によりクエンチし、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ  ３：２）により精製して、Ｃ−［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イル］−メチルアジド１．７６ｇ（定量）を得た。
【０３８９】
工程３  Ｃ−［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イル］−メチルアミン
ＴＨＦ３０ml中のＣ−［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イル］−メチルアジド（１．７６ｇ、５．０７mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１７６ｇ）を加えた。反応混合物を１．５大気圧の水素下で１８時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＭｅＯＨ  ７：３）により精製して、Ｃ−［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イル］−メチルアミン１．５３ｇ（９４％）を得た。融点＝２５７．１〜２５８．９℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２２。
【０３９０】
実施例９
［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−メチル−アミン
実施例９の合成手順の概略をスキームＨに示す。
【０３９１】
【化５０】
2009514828.tif 000047
【０３９２】
メタンスルホン酸（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチルエステル（１．１４５ｇ、２．８６mmol）及びメチルアミン水和物（１０ml）の混合物を、密閉管中にて１００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：ＭｅＯＨ  ４：１）により精製して、［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−メチル−アミン０．９３２ｇ（９７％）を得た。融点＝２５９．０〜２６１．０℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３６。
【０３９３】
実施例１０
２−｛［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−アセトアミド
実施例１０の合成手順の概略を以下スキームＩに示す。
【０３９４】
【化５１】
2009514828.tif 000048
【０３９５】
乾燥ＤＭＦ（２ml）中の［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−メチル−アミン（０．０８ｇ、０．２８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ml、０．７２mmol）及び３−ブロモアセトアミド（０．３２ｇ、０．２４mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、次に冷却し、水の添加によりクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／塩化メチレン  １／４）により精製して、２−｛［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−メチル−アミノ｝−アセトアミド０．０８ｇを泡状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９３。
【０３９６】
同様に、（Ｒ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミンから、（Ｒ）−２−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−アセトアミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７５を調製した。
【０３９７】
同様に、（Ｒ）−Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メチルアミンから、（Ｒ）−２−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６１を調製した。
【０３９８】
実施例１１
２−｛［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例１１の合成手順の概略をスキームＪに示す。
【０３９９】
【化５２】
2009514828.tif 000049
【０４００】
密閉可能な管中の乾燥ＤＭＦ（３ml）中のＣ−［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イル］−メチルアミン（０．０７ｇ、０．２２mmol）及び２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０２３ｇ、０．２２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ml、０．７２mmol）及びＮａＩ（０．０１ｇ）を加えた。管を密閉し、８０℃で４時間加熱し、次に冷却し、水の添加によりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９９：１〜９７：３）により精製して、２−｛［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド０．０４４ｇを泡状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９３。
【０４０１】
実施例１２
１−［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−３−メチル−ウレア
実施例１の合成手順の概略をスキームＫに示す。
【０４０２】
【化５３】
2009514828.tif 000050
【０４０３】
塩化メチレン（１０ml）中のＣ−［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イル］−メチルアミン（０．１３０ｇ、０．４０５mmol）の溶液に、メチルイソシアナート（０．１１５ｇ、２．０３mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にＭｅＯＨの添加によりクエンチした。混合物を水及び塩化メチレンに分配し、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ  １：９）により精製して、１−［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−３−メチル−ウレア０．１５３ｇを泡状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７９。同様に、（Ｒ）−Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メチルアミンから（Ｒ）−１−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−３−メチル−ウレア、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６１を調製した。
【０４０４】
実施例１３
Ｎ−［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド
実施例１３の合成手順の概略をスキームＬに示す。
【０４０５】
【化５４】
2009514828.tif 000051
【０４０６】
塩化メチレン（１０ml）中のＣ−［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イル］−メチルアミン（０．２８ｇ、０．８７１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．３６３ml、０．２６mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．０７１ｇ、０．９１５mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、Ｎ−［（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド０．２９６ｇを泡状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４００。
【０４０７】
実施例１４
（Ｒ）−１−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オール
実施例１４の合成手順の概略をスキームＭに示す。
【０４０８】
【化５５】
2009514828.tif 000052
【０４０９】
メタンスルホン酸（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチルエステル（０．０５２ｇ、０．１３mmol）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．０３５ｇ）及びＮＭＰ（０．５ml）を管に密閉し、１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水及びジエチルエーテルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−１−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オール４０．６mg、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７４を得た。
【０４１０】
実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
実施例１５の合成手順の概略をスキームＮに示す。
【０４１１】
【化５６】
2009514828.tif 000053
【０４１２】
工程１  Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−２−ベンジルオキシ−アセトアミド
（Ｒ）−Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メチルアミン（１３０mg、０．４３mmol）、トリエチルアミン（０．３ml）及びベンジルオキシアセチルクロリド（７７ｕＬ）を、塩化メチレン３mlに０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−２−ベンジルオキシ−アセトアミド４．３４mgを得た。
【０４１３】
工程２  （Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−２−ベンジルオキシ−アセトアミド（１００mg、０．２２mmol）及びPerlman触媒（１２mg）をＭｅＯＨ １５mlに加え、１．５気圧の水素で１８時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド１８．７ｇ、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６２を得た。
【０４１４】
実施例１６
（Ｒ）−２−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−エタノール
実施例１６の合成手順の概略をスキームＯに示す。
【０４１５】
【化５７】
2009514828.tif 000054
【０４１６】
工程１  （Ｒ）−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
（Ｒ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミン（８１mg、２．６mmol）及びトリエチルアミン（０．２ml）を、ＮＭＰ０．５mlに加え、混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。２−ブロモ酢酸メチル（２６ｕＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル４０mgを得た。
【０４１７】
工程２  （Ｒ）−２−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−エタノール
（Ｒ）−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（４０mg、１mmol）を、乾燥ＴＨＦ ２mlにＡｒ雰囲気下で溶解した。ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１M溶液０．２５ml）を滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル及びＥｔＯＨ中の１M ＨＣｌから再結晶化して、（Ｒ）−２−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−エタノールを塩酸塩３２．２mg、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６２として得た。
【０４１８】
実施例１７
（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオンアミド
実施例１６の合成手順の概略をスキームＰに示す。
【０４１９】
【化５８】
2009514828.tif 000055
【０４２０】
工程１  （Ｒ）−酢酸１−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチルエステル
（Ｒ）−Ｃ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メチルアミン（５７mg、０．１９mmol）、トリエチルアミン（０．０２ml）及び酢酸１−（Ｒ）−クロロカルボニル−エチルエステルを、塩化メチレン１mlに加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−酢酸１−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチルエステル７．５９mgを得た。
【０４２１】
工程２  （Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオンアミド
（Ｒ）−酢酸１−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチルエステル（７．５９mg）を、ＭｅＯＨ １mlに溶解し、水（０．２５ml）及びＬｉＯＨ（２００mg）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に水の添加によりクエンチした。形成した結晶を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピオンアミド３７mgを得た。融点＝１２９．５〜１３１．５℃；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＝３７４。
【０４２２】
実施例１８
（Ｒ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン
実施例１８の合成手順の概略をスキームＱに示す。
【０４２３】
【化５９】
2009514828.tif 000056
【０４２４】
メタンスルホン酸（Ｒ）−７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−クロマン−２−イルメチルエステル（１．４３ｇ、３．７mmol）及び（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（３ml）を、ＮＭＰ（５ml）に加え、反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水の添加によりクエンチし、１M ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ１４まで塩基性化した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、（Ｒ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン１．２ｇ、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０８を得た。
【０４２５】
実施例１９
（Ｒ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−ウレア
実施例１９の合成手順の概略をスキームＲに示す。
【０４２６】
【化６０】
2009514828.tif 000057
【０４２７】
Ｃ−（Ｒ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メチルアミン（０．０４７ｇ、０．１５mmol）を、ＥｔＯＨ １ml、ＨＯＡｃ ０．１ml及び水０．２mlの混合物に加えた。混合物を氷浴中で冷却し、２０％ＫＯＣＮ水溶液０．２mlを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ／塩化メチレン（１：１）に取り、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−ウレア０．０３ｇ、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４７を得た。
【０４２８】
実施例２０
（Ｒ）−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミノ］−アセトニトリル
実施例２０の合成手順の概略をスキームＳに示す。
【０４２９】
【化６１】
2009514828.tif 000058
【０４３０】
Ｃ−（Ｒ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メチルアミン（０．０５３ｇ、０．１７５mmol）及びトリエチルアミン（０．２ml）を、塩化メチレン２mlに加え、混合物を０℃に冷却した。ブロモアセトアミド（１２ml）を、冷却撹拌溶液に滴下し、撹拌を室温で１８時間続けた。反応物を水の添加によりクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／塩化メチレン  ０：１〜２．５：１）により精製して、（Ｒ）−［（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−アミノ］−アセトニトリル０．０３４ｇ、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４３を得た。
【０４３１】
実施例２１
処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、一つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０４３２】
【表２】
2009514828.tif 000059
【０４３３】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０４３４】
【表３】
2009514828.tif 000060
【０４３５】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０４３６】
【表４】
2009514828.tif 000061
【０４３７】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０４３８】
【表５】
2009514828.tif 000062
【０４３９】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０４４０】
【表６】
2009514828.tif 000063
【０４４１】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０４４２】
【表７】
2009514828.tif 000064
【０４４３】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０４４４】
鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー配合物は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１０００マイクロリットル送達する。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０４４５】
実施例２２
放射性リガンド試験
本実施例は、式Ｉの化合物におけるインビトロの放射性リガンド結合試験を示す。本発明のインビトロの化合物の結合活性は以下のように決定した。組換えヒト５−ＨＴ６レセプターを安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞由来の細胞膜中の［３Ｈ］ＬＳＤの結合に関する競合により、５−ＨＴ６リガンド親和性の二回測定による決定を行った。組換えヒト５−ＨＴ２Ａレセプターを安定的に発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞由来の細胞膜中の［３Ｈ］ケタンセリン（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合に対し競合させることにより、５−ＨＴ２Ａリガンド親和性の二回測定による決定を行った。Monsmaら、Molecular Pharmacology,Vol.43 pp.320-327(1993)により記載された方法によってＨＥＫ２９３細胞から、Bonhausら、Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8 (1995)により記載された方法によってＣＨＯ−Ｋ１細胞株から、膜を調製した。５−ＨＴ６レセプターにおける親和性の評価に関して、全ての測定は、２５０マイクロリットルの反応容量中に５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mMのＭｇＳＯ４、０．５mMのＥＤＴＡ、１mMのアスコルビン酸を含む、３７℃においてｐＨ７．４のアッセイバッファー中で行われた。
５−ＨＴ２Ａレセプターにおける親和性の評価に関して、全ての測定は、２５０マイクロリットルの反応容量中に５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５mMのアスコルビン酸、４mMのＣａＣｌ２、３２℃においてｐＨ７．４のアッセイバッファー中で行われた。
【０４４６】
［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリン（５ｎＭ）、競合リガンド、及び膜を入れたアッセイチューブを、震盪ウオーターバス中、７５分間、３７℃（５−ＨＴ６について）又は６０分間、３２℃（５−ＨＴ２Ａについて）インキュベートし、Packard 96ウェル細胞回収装置を用いてPackard GF-B plates（予め０．３％のＰＥＩを浸透させた）上で濾過し、氷冷５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌにて３回洗浄した。結合した［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンを、Packard TopCountを用いて、１分あたりの放射活性カウントとして調べた。
【０４４７】
結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンの置換を、４パラメーターのロジスティック方程式に対する濃度−結合データを近似させることにより定量化した：
【０４４８】
【数１】
2009514828.tif 000065
【０４４９】
式中、Ｈｉｌｌはヒル勾配、［ligand］は、競合する放射性リガンドの濃度、ＩＣ５０は放射性リガンドの特異的結合の最大値の半分を与える放射性リガンドの濃度である。特異的な結合ウィンドウは、Ｂｍａｘ及び基準のパラメーターの間の差である。
【０４５０】
本実施例の手順を用いて、式Ｉの化合物が試験され、選択的な５−ＨＴ６アンタゴニストであるか、選択的な５−ＨＴ２Ａアンタゴニストであるか、又はその両方であることが見出された。例えば、化合物（Ｓ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イルメチル）−メチル−アミンは５−ＨＴ６レセプターに対し約１０．０のｐＫｉを示し、５−ＨＴ２Ａレセプターに対し約７．２５のｐＫｉを示した。さらに、化合物（Ｒ）−（７−ベンゼンスルホニル−クロマン−２−イル）−メタノールは、５−ＨＴ６レセプターに対し約９．０７のｐＫｉを示した。
【０４５１】
以下の表において、５−ＨＴ６レセプターに対するｐＫｉ値の例を示す：
【０４５２】
【表８】
2009514828.tif 000066
【０４５３】
実施例２３
認知増大
本発明の化合物における認知増大特性が、動物の認知：物体認識課題モデル（object recognition task model）において存在し得る。４月齢のオスWistarラット（Charles River, オランダ）を使用した。化合物を毎日調製し、生理食塩水に溶解して３用量で試験した。投与は常にＴ１の６０分前に腹腔内（注入量１ml／kg）で行った。スコポラミン臭化水素酸塩を化合物の注入３０分後に注入した。２４匹からなる２つの等しい試験群を作り、２つの実験により試験した。用量の試験順序はランダムに行った。試験は二重盲検法を用いて行った。全てのラットを各投与条件で一度処理した。物体認識試験は、Ennaceur, A, Delacour, J.,1988,A new one-trial test for neurobio logical studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res.31, 47-59により記載されるとおりに実行した。
【０４５４】
本発明を、その特定の実施態様を参照しながら記載してきたが、当業者によって、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく多様な変更がなされ、均等物が置換されることが理解されるべきである。さらに、本発明の目的、精神及び範囲に対し、特定の状況、素材、物質組成、工程、工程のひとつ又は複数の工程に適合させるための多くの改変がなされ得る。このような全ての改変が、添付された特許請求の範囲内であるということが意図される。
【国際調査報告】
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