(57)【要約】本発明は新規な化合物及び睡眠を調整するためにそれを用いる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物、
【化１】
2009504676.tif 000081
〔式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは独立して整数の０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ａ及びＢは独立してＯ、Ｓ、ＮＲ７又はＣ（Ｒ８）２であり；
Ｘ及びＹは独立して、存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分枝アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７ヘテロ環状、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ヒドロキシアルキル又はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシであり；
リンカー中ＣＨ２基の任意の水素は適宜Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分枝アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７ヘテロ環状、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ヒドロキシアルキル、又はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分枝アルキル、又はＲ９及びＲ１０は付加する炭素と共に、存在しないか又はサイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を生成するよう結合し、Ｒ１１及びＲ１２は付加する炭素と共に、サイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を生成するよう結合し、又は二つの異なる炭素原子上の置換基がサイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を生成するよう結合し；
ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１３（ここにＲ１３はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（ここにＲ１４及びＲ１５は独立して、水素又は低級アルキル）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【化２】
2009504676.tif 000082
より選択され；
ｍがゼロならばＸは存在しない。〕
又はその薬理学的に有効な塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の少なくとも１つは非水素置換基であり、当該残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の少なくとも２つは非水素置換基であり、当該残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の少なくとも３つは非水素置換基であり、当該残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の少なくとも１つの非水素置換基は各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又は水酸基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の少なくとも２つの非水素置換基は各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又は水酸基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の少なくとも３つの非水素置換基は各々独立してメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又は水酸基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９及びＲ１０はそれらが付加する炭素と共になって、存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１及びＲ１２はそれらが付加する炭素と共になって、３、４、５、６、又は７の大きさのスピロ環を生成するよう結合する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
当該スピロ環はシクロプロピル環である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
化学式ＩＩの化合物、
【化３】
2009504676.tif 000083
〔式中、ｍ、ｎ、ｏは独立して整数の０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｘは存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選ばれ；
Ｒ９及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分枝アルキル、又はＲ９及びＲ１０はそれらが付加する炭素と共にサイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を生成するよう結合し；
ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１３（ここにＲ１３はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ａｒｙｌ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアリール、及びデトラゾールから選択され；
ｍがゼロならばＸは存在しない。〕
又はその薬理学的に有効な塩。
【請求項１４】
化学式ＩＩＩの化合物、
【化４】
2009504676.tif 000084
〔式中、ｍ及びｎは独立して、０、１、２、３、又は４であり、Ｘは存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２）２、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選ばれ；
Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分枝アルキルであるか又はＲ９及びＲ１０はそれらが付加する炭素と共にサイズ３、４、５、６、または７のスピロ環を生成するよう結合し；
ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、及びテトラゾールから選ばれ、
ｍがゼロならばＸは存在しない。〕
又はその薬理学的に有効な塩。
【請求項１５】
化学式ＩＶの化合物、
【化５】
2009504676.tif 000085
〔式中、ｔは１、２、３、又は４であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ９−Ｒ１０はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であるか、又はＲ９及びＲ１０はそれらが付加する炭素と共にサイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を生成するよう結合し；
ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、又はテトラゾールである。〕
又はその薬理学的に有効な塩。
【請求項１６】
ｔは１又は２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
当該化合物は化学式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、又はＩＶｅから選ばれる化合物である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６はメチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチレン、メトキシ又は水酸基である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２は非水素置換基である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３は非水素置換基である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５は非水素置換基である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
当該化合物は化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、及び１０６から選ばれる、請求項１、１３、１４及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
当該化合物は化合物４６である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５はそれぞれ水素である、請求項１から１７に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は各々独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又は水酸基である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６は非水素置換基である、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれメチルである、請求項１から８および１０から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれエチルである、請求項１から８および１０から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ９及びＲ１０がそれらが付加する炭素と共に、３、４、５、６、又は７の大きさのスピロ環を生成するよう結合する、請求項１から８及び１０から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
当該スピロ環はシクロプロピル環である請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物、その塩、溶媒和化合物、ハイドレート又はプロドラッグと、少なくとも１つの薬理学的不活性成分とを含んでなる医薬組成物。
【請求項３２】
睡眠調整のための医薬製造における、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
当該睡眠調整は、睡眠到来時間の短縮、平均連続睡眠長の増加、及び最大連続睡眠長の増加から選ばれる、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
当該睡眠調整は睡眠障害を治療するものである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
当該睡眠障害は、不眠症、睡眠過剰、睡眠発作、睡眠無呼吸症候群、睡眠時異常行動、下肢静止不能症候群及び概日リズム障害から選ばれる、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
当該睡眠障害は、概日リズム障害である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
当該概日リズム障害は、時差ぼけ、交代作業障害、及び遅延又は早発睡眠位相症状から選ばれる、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
当該睡眠障害は睡眠時異常行動である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３９】
当該睡眠障害が不眠症である、請求項３５に記載の使用。
【請求項４０】
睡眠到来時間の短縮、平均連続睡眠長の増加、及び最大連続睡眠長の増加を含んでなる群から選ばれる少なくとも１の行動の遂行において有効であることにより被検者において不眠症を治療する、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
当該化合物は化合物１〜１０６から選ばれる、請求項３２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は睡眠障害の治療方法及び当該方法に有用な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
入眠又は睡眠継続困難は、種々の理由で起こる重大な医療問題である。場合により、これらの問題は睡眠時無呼吸又は不眠症等の内的状態に起因する。他の場合、これらの問題は交代勤務制の混乱を招く作用及び「時差ボケ」等の、外的ストレスに起因する。内的又は外的原因のいずれにより引き起こされる場合でも、入眠又は睡眠継続困難は、眠気の問題を引き起こす可能性があり、これはその状態に見舞われた人の健康、生活の質及び安全を損なう。
【０００３】
睡眠を誘発するための既存の薬品治療には、ベンゾジアゼピン及びバルビツール酸誘導体等の鎮静薬又は催眠薬が含まれる。これらの治療には、反跳不眠症、所望の鎮静効果の遅発、所望の睡眠期間後の鎮静効果の持続、並びに精神運動及び記憶欠損等の非特異的活性に起因する副作用、筋弛緩、及びレム睡眠阻害を含む睡眠構築の撹乱を包含する多くの欠点がある。更に、鎮静薬及び催眠薬は習慣性になったり、長期間使用後にそれらの有効性を失う可能性があり、人によっては代謝が遅いことがある。
【０００４】
このため、催眠薬の適性が低い場合に、睡眠障害のより緩和な治療として、医師が抗ヒスタミン剤を推奨又は処方することが多い。しかし、多くの抗ヒスタミン剤は、筋緊張及び眼瞼垂下を含め、中枢神経系（ＣＮＳ）の副作用のみならず、被検者の心電図のＱＴ間隔の延長等、多くの副作用を生じる。最終的に、この種の化合物はムスカリン様受容体に結合でき、これにより、視力障害、口渇、便秘、泌尿器系の問題、眩暈及び不安等、抗コリン作動性の副作用がもたらされる。
【０００５】
その結果、副作用の少ない睡眠障害の治療が必要とされている。加えて、周知の睡眠誘発化合物は、就眠時不眠、すなわち被検者の入眠困難を治療するのに有効であるものの、現在のところ睡眠維持不眠症の治療、すなわち、入眠後の正常睡眠期間中ずっと被検者の睡眠を維持することが示される薬物はない。従って、このような治療を必要とする被検者で睡眠を維持するための薬品治療の改善も必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、オランザピンアナログ、及び睡眠を調整するためのそれらの使用に関する。オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標））は、チエノベンゾジアゼピン類に属し、かつ、分裂病の治療；分裂病での治療応答の維持；単一療法として、並びにジバルプロックス及びリチウムの両者による併用療法にて、躁病発症又は混合型発症を示す被検者での双極性Ｉ型障害に関わる急性躁病の治療；更には、双極性障害での維持治療に対する承認を受けている向精神薬である。化学的表記は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンである。オランザピンは、以下の構造を有する。
【化１】
2009504676.tif 000002
一態様では、本発明は、被検者に治療上有効量の式Ｉの化合物、又はその薬理学的に有効な塩を投与することにより、被検者の睡眠を調整する方法に関する。
【化２】
2009504676.tif 000003
式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、及びｑは独立して、整数０、１、２、３、４、５、又は６であり；Ａ及びＢは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、又はＣ（Ｒ８）２であり；Ｘ及びＹは、それぞれに、存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７ヘテロシクリル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ヒドロキシアルキル、又はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシであり；リンカーのＣＨ２基のいずれの水素も、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７ヘテロシクリル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ヒドロキシアルキル、又はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシで任意に置換され；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は独立して、Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分鎖アルキルであるか、又はＲ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に存在しないか、若しくは結合して３、４、５、６若しくは７のサイズのスピロ環を形成するか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが付加する炭素と共に結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成するか、又は異なる２つの炭素原子上の置換基は結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズの環を形成し；Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルである）；ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素又は低級アルキルである）；ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【化３】
2009504676.tif 000004
から選択され
ｍがゼロの場合、Ｘは存在しない。
【０００７】
一実施形態において、Ｚはスルホンアミドである。代表的なスルホンアミドとして、アシルスルホンアミドが挙げられる。例えば、Ｚは次の式でありうる。
【化４】
2009504676.tif 000005
式中、Ｗは、所望のレベルの経口吸収、ＣＮＳ浸透、及び尿又は胆汁への排泄速度が得られるように、Ｚ部分の極性表面積の効果を調整すべく、必要に応じて選択される置換基である。この目的のために有用なＷ置換基の例として、アルキル基（任意に二重又は三重結合を含む）、シクロアルキル基（任意に二重結合を含む）、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基（両者とも任意に、以下に示すように置換される：
【化５】
2009504676.tif 000006
式中、Ｖは、アシルスルホンアミド部分のｐＫａを調整すべく、又は化合物の物性又は代謝特性に効奏するように選択される１以上の側鎖である）が挙げられる。Ｖ側鎖の例として、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ等のハロゲン；ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ３等のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ基；ＣＨ３又はＣＦ３、シクロプロピル等のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキル基；ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３等の、ヘテロ原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキル；ＣＮ、ケトン、アミド、又はスルホン等の電子吸引基が挙げられる。
【０００８】
【化６】
2009504676.tif 000007
（及びピリジル異性体）、
【化７】
2009504676.tif 000008
（及びピリミジン異性体）、並びに
【化８】
2009504676.tif 000009
一実施形態において、Ｚはスルファミドである。代表的なスルファミドとして、アシルスルファミドが挙げられる。例えば、Ｚは次の式でありうる。
【化９】
2009504676.tif 000010
式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれに、例えばアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基で、任意に置換されたものである。例として以下のものが挙げられる。
【化１０】
2009504676.tif 000011
（式中、Ｖは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ等のハロゲン；ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ３等のＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ＣＨ３又はＣＦ３、シクロプロピル等のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキル；ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３等の、ヘテロ原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキル、；ＣＮ、ケトン、アミド、又はスルホン等の電子吸引基）、
【化１１】
2009504676.tif 000012
（及びピリジル異性体）、
【化１２】
2009504676.tif 000013
（及びピリミジン異性体）。
【０００９】
一実施形態において、本発明の方法で使用するための式Ｉの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が５００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１，０００ｎＭを上回り、かつ／又はＨ１受容体に関するＫｉの１０倍より高い；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【００１０】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式Ｉの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が３００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせず；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【００１１】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式Ｉの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が１５０ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１０μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１７分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が５分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が６分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性も運動状態も阻害することがない。
【００１２】
一実施形態では、本発明の方法で使用する化合物において、Ｒ６は水素でもハロゲンでもない。別の実施形態では、Ｒ６はメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン（ＣＨ２ＯＣＨ３）、又はヒドロキシである。別の実施形態では、本発明の方法で使用する化合物において、Ｒ６はメチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００１３】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は各々、水素である。
【００１４】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、ＡはＮＲ７である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、ＡはＮＲ７であり、Ｒ７はＨ及びＣＨ３から選択される。一実施形態において、Ｒ７はＨである。
【００１５】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、ＢはＯ又はＳである。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、ＢはＳである。
【００１６】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の少なくともいずれかは非水素置換基であり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する化合物で、少なくともいずれかの非水素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれに、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００１７】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の少なくとも２つは非水素置換基であり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する化合物で、少なくとも２つの非水素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００１８】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の少なくとも３つは非水素置換基であり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する化合物で、少なくとも３つの非水素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００１９】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ２は非水素置換基である。例えば、Ｒ２の例として挙げられるのは、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００２０】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ３は非水素置換基である。例えば、Ｒ３の例として挙げられるのは、メトキシ、メチル、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００２１】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ５は非水素置換基である。例えば、Ｒ５の例として挙げられるのは、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００２２】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ６は非水素置換基である。例えば、Ｒ６の例として挙げられるのは、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００２３】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ２及びＲ３は非水素置換基である。例えば、Ｒ２及びＲ３の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００２４】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ２及びＲ６は非水素置換基である。例えば、Ｒ２及びＲ６の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００２５】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ２及びＲ５は非水素置換基である。例えば、Ｒ２及びＲ５の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００２６】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ３及びＲ６は非水素置換基である。例えば、Ｒ３及びＲ６の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００２７】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ３及びＲ５は非水素置換基である。例えば、Ｒ３及びＲ５の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００２８】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ５及びＲ６は非水素置換基である。例えば、Ｒ５及びＲ６の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００２９】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は水素である。
【００３０】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ２はメチル又はメトキシであり、Ｒ１、及びＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は水素である。
【００３１】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ３はメチル又はメトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４、Ｒ５、Ｒ６は水素である。
【００３２】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は水素である。
【００３３】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ５はメチル又はメトキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は水素である。
【００３４】
一実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の少なくともいずれかは水素でない。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６の少なくともいずれかはフロロ、メチル、又はメトキシである。
【００３５】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に存在しない。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、Ｒ１１及びＲ１２は各々、メチルである。別の実施形態において、本発明の方法で使用する化合物で、Ｒ１１及びＲ１２は各々、エチルである。別の実施形態において、本発明の方法で使用する化合物で、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが付加する炭素と共に結合して３、４、５、６、又は７のサイズのスピロ環を形成する。スピロ環は、例えば、シクロプロピル環である。
【００３６】
一実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、ｑはゼロである。別の実施形態において、ｑはゼロであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に存在しない。別の実施形態において、ｑはゼロであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に存在せず、Ｘ及びＹは存在しない。別の実施形態において、ｑはゼロであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に存在せず、Ｘ及びＹは存在せず、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐの合計は２又は３である。
【００３７】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物は、化合物１〜１０６から選択される。例えば、本発明の方法で使用する化合物は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、又は１０６である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する化合物は、化合物４６である。
【００３８】
一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉの化合物を投与することにより睡眠を調整するために使用され、例えば本方法は、就眠までの時間を短くする、平均睡眠期間長を延ばす、及び／又は最高睡眠期間長を延ばすのに使用する。別の実施形態において、本発明の方法は、式Ｉの化合物を投与することにより睡眠障害を治療するために使用する。睡眠障害は、例えば、概日リズム異常、不眠症、睡眠随伴症（例えば、夢遊症、夜驚症、レム睡眠行動障害、睡眠時歯ぎしり及び睡眠遺尿症等）、例えば中枢型睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸及び混合型睡眠時無呼吸等の睡眠時無呼吸障害、睡眠時無呼吸症候群、睡眠発作又は過眠症である。
【００３９】
一実施形態において、本発明の方法は、概日リズム異常を治療するために使用する。別の実施形態において、本発明の方法は、例えば外因性不眠症、精神心理学的不眠症、高所不眠症、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、投薬依存性不眠症、薬物依存性不眠症、アルコール依存性不眠症及び精神障害に伴う不眠症を含む不眠症を治療するために使用する。別の実施形態において、本発明の方法は睡眠時無呼吸を治療するために使用する。別の実施形態において、本発明の方法は睡眠発作を治療するために使用する。別の実施形態において、本発明の方法は過眠症を治療するために使用する。
【００４０】
一実施形態において、本発明の方法で、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容される塩を、薬理学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物として投与する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明の方法で、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容される塩を、１以上の付加的療法と併用する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明の方法によって治療される被検者は、ヒト、コンパニオンアニマル、家畜、実験動物及び野生動物から選択される。一実施形態において、被検者はヒトである。
【００４３】
別の態様では、本発明は、被検者に治療上有効量の式ＩＩの化合物、又はその薬理学的に有効な塩を投与することにより、被検者の睡眠を調整する方法に関する：
【化１３】
2009504676.tif 000014
式中、ｍ、ｎ、及びｏは独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｘは存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分鎖アルキルであるか、又はＲ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に結合して、３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成し；ＺはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルである）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アルキル；ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアルキル；ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アリール；ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアリール；又はテトラゾールであり、ｍがゼロの場合に、Ｘは存在しない。
【００４４】
一実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＩの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が５００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１，０００ｎＭを上回り、かつ／又はＨ１受容体に関するＫｉの１０倍より高い；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【００４５】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＩの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が３００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【００４６】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＩの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が１５０ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１０μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１７分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が５分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が６分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性も運動状態も阻害することがない。
【００４７】
一実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ６はメチルでない。一実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ６はメチルである。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ６はメトキシ、メトキシメチレン、ブロモ、フロロ、メチル、エチル、イソプロピル、又はヒドロキシである。
【００４８】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ２〜Ｒ３及びＲ５は、各々水素である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ２〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ６は、それぞれに、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ２は非水素置換基である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ３は非水素置換基である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ５は非水素置換基である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ６は非水素置換基である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ２及びＲ３は非水素置換基である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ２及びＲ５は非水素置換基である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ２及びＲ６は非水素置換基である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ３及びＲ５は非水素置換基である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ３及びＲ６は非水素置換基である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ５及びＲ６は非水素置換基である。
【００４９】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ２はメチル又はメトキシであり、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は水素である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は水素である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、式中Ｒ５はメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は水素である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ９及びＲ１０は、各々メチルである。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ９及びＲ１０は、各々エチルである。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、Ｒ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成する。例えば、スピロ環の例として挙げられるのは、シクロプロピル環である。
【００５０】
一実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩの化合物で、ｏはゼロである。別の実施形態において、ｏはゼロであり、Ｘは存在しない。別の実施形態において、ｏはゼロであり、Ｘは存在せず、ｍ及びｎの合計は２又は３である。
【００５１】
一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＩの化合物を投与することにより睡眠を調整するために使用され、例えば、本方法は、就眠までの時間を短くする、平均睡眠期間長を延ばす、及び／又は最高睡眠期間長を延ばすのに使用する。別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＩの化合物を投与することにより睡眠障害を治療するために使用される。睡眠障害は、例えば、概日リズム異常、不眠症、睡眠随伴症、睡眠時無呼吸症候群、睡眠発作又は過眠症である。
【００５２】
別の態様では、本発明は、被検者に治療上有効量の式ＩＩＩの化合物、又はその薬理学的に有効な塩を投与することにより、被検者の睡眠を調整する方法に関する：
【化１４】
2009504676.tif 000015
式中、ｍ及びｎは独立して、０、１、２、３、又は４であり、Ｘは存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５直鎖アルキル；Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分鎖アルキルであるか、又はＲ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成し；ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、及びテトラゾールから選択され；ｍがゼロの場合に、Ｘは存在しない。
【００５３】
一実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＩＩの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が５００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１，０００ｎＭを上回り、かつ／又はＨ１受容体に関するＫｉの１０倍より高い；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【００５４】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＩＩの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が３００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【００５５】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＩＩの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が１５０ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１０μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１７分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が５分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が６分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性も運動状態も阻害することがない。
【００５６】
一実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩＩの化合物で、Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ではなくＢｒでもない。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩＩの化合物で、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は水素である。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は水素である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩＩの化合物で、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン又はヒドロキシである。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩＩの化合物で、Ｒ６はメトキシ又はメチルである。
【００５７】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩＩの化合物で、Ｒ６はメトキシ又はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩＩの化合物で、Ｒ２はメチル又はメトキシであり、Ｒ３、Ｒ６及びＲ５は水素である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩＩの化合物で、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２、Ｒ６及びＲ５は水素である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩＩの化合物で、式中Ｒ５はメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は水素である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩＩの化合物で、Ｒ９及びＲ１０は、各々メチルである。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩＩの化合物で、Ｒ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に結合して３のサイズのスピロ環を形成する。一実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＩＩの化合物で、Ｘは存在しない。別の実施形態において、Ｘは存在せず、ｍ及びｎの合計は２又は３である。
【００５８】
一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＩＩの化合物を投与することにより睡眠を調整するために使用され、例えば本方法は、就眠までの時間を短くする、平均睡眠期間長を延ばす、及び／又は最高睡眠期間長を延ばすのに使用する。別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＩＩの化合物を投与することにより睡眠障害を治療するために使用される。睡眠障害は、例えば、概日リズム異常、不眠症、睡眠随伴症、睡眠時無呼吸症候群、睡眠発作又は過眠症である。
【００５９】
別の態様では、本発明は、被検者に治療上有効量の式ＩＶの化合物、又はその薬理学的に有効な塩を投与することにより、被検者の睡眠を調整する方法に関する：
【化１５】
2009504676.tif 000016
式中、ｔは、１、２、３、又は４であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ９およびＲ１０はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であるか、又はＲ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成し；ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、又はテトラゾールから選択される。
【００６０】
一実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＶの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が５００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１，０００ｎＭを上回り、かつ／又はＨ１受容体に関するＫｉの１０倍より高い；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【００６１】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＶの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が３００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【００６２】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＶの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が１５０ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１０μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１７分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が５分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が６分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性も運動状態も阻害することがない。
【００６３】
一実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＶの化合物で、ｔは１又は２である。一実施形態において、本発明の方法で使用する式ＩＶの化合物は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、及びＩＶｅの化合物から選択される。
【００６４】
一実施形態において、本発明の方法は、式ＩＶの化合物を投与することにより睡眠を調整するために使用され、例えば本方法は、就眠までの時間を短くする、平均睡眠期間長を延ばす、及び／又は最高睡眠期間長を延ばすのに使用する。別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＶの化合物を投与することにより睡眠障害を治療するために使用される。睡眠障害は、例えば、概日リズム異常、不眠症、睡眠随伴症、睡眠時無呼吸症候群、睡眠発作又は過眠症である。
【００６５】
別の態様では、本発明は、被検者に化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、又は１０６から選択される治療上有効量の化合物を投与することにより、被検者の睡眠を調整する方法に関する。別の態様では、本発明は、被検者に治療上有効量の化合物４６を投与することにより、被検者の睡眠を調整する方法に関する。
【００６６】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬理学的に有効な塩に関する。
【化１６】
2009504676.tif 000017
式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは独立して、０、１、２、３、４、５、又は６の整数であり；Ａ及びＢは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、又はＣ（Ｒ８）２であり；Ｘ及びＹは独立して、存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７ヘテロシクリル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ヒドロキシアルキル、又はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシであり；リンカーのＣＨ２基のいずれの水素もＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７ヘテロシクリル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ヒドロキシアルキル、又はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシで任意に置換され；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は独立して、Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分鎖アルキルであるか、又はＲ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に、存在しないか又は結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成するか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが付加する炭素と共に結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成するか、又は異なる２つの炭素原子上の置換基は結合して３、４、５、６、又は７のサイズの環を形成し；ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルである）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素又は低級アルキルである）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【化１７】
2009504676.tif 000018
から選択され
ｍがゼロの場合に、Ｘは存在しない。
【００６７】
一実施形態において、Ｚはスルホンアミドである。代表的なスルホンアミドとして、アシルスルホンアミドが挙げられる。
例えば、Ｚは式：
【化１８】
2009504676.tif 000019
を有することができ、式中、Ｗは、所望のレベルの経口吸収、ＣＮＳ浸透、及び尿又は胆汁への排泄速度が得られるように、Ｚ部分の極性表面積の効果を調整すべく、必要に応じて選択される置換基である。この目的のために有用なＷ置換基の例として、アルキル基（任意に二重又は三重結合を含む）、シクロアルキル基（任意に二重結合を含む）、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基（両者とも任意に、以下に示すように置換される：
【化１９】
2009504676.tif 000020
式中、Ｖは、アシルスルホンアミド部分のｐＫａを調整すべく、又は化合物の物性又は代謝性に効奏するように選択される１以上の側鎖である）が挙げられる。Ｖ側鎖の例として、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ等のハロゲン；ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ３等のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ基；ＣＨ３又はＣＦ３、シクロプロピル等のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキル基；ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３等の、ヘテロ原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキル；ＣＮ、ケトン、アミド、又はスルホン等の電子吸引基が挙げられる。
【００６８】
【化２０】
2009504676.tif 000021
（及びピリジル異性体）、
【化２１】
2009504676.tif 000022
（及びピリミジン異性体）、並びに
【化２２】
2009504676.tif 000023
【００６９】
一実施形態において、Ｚはスルファミドである。代表的なスルファミドとして、アシルスルファミドが挙げられる。例えば、Ｚは以下の式：
【化２３】
2009504676.tif 000024
（式中、Ｒａ及びＲｂは独立して、例えばアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基で、任意に置換されたものである）を有することができる。例として以下のものが挙げられる：
【化２４】
2009504676.tif 000025
（式中、Ｖは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ等のハロゲン；ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ３等のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ；ＣＨ３又はＣＦ３、シクロプロピル等のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキル；ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３等の、ヘテロ原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキル；ＣＮ、ケトン、アミド、又はスルホン等の電子吸引基である）、
【化２５】
2009504676.tif 000026
（及びピリジル異性体）、
【化２６】
2009504676.tif 000027
（及びピリミジン異性体）。
【００７０】
一実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ６は水素でもハロゲンでもない。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ、又はヒドロキシである。
【００７１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々水素である。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくともいずれかは非水素置換基であり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は水素である。別の実施形態において、少なくともいずれかの非水素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれに、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも２つは非水素置換基であり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は水素である。別の実施形態において、少なくとも２つの非水素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも３つは非水素置換基であり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は水素である。別の実施形態において、少なくとも３つの非水素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００７２】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、ＡはＮＲ７である。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、ＡはＮＲ７であり、Ｒ７はＨ及びＣＨ３から選択される。一実施形態において、Ｒ７はＨである。
【００７３】
別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、ＢはＯ又はＳである。別の実施形態において、本発明の方法で使用する式Ｉの化合物で、ＢはＳである。
【００７４】
別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ２は非水素置換基である。例えば、Ｒ２の例として挙げられるのは、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ３は非水素置換基である。例えば、Ｒ３の例として挙げられるのは、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ５は非水素置換基である。例えば、Ｒ５の例として挙げられるのは、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ６は非水素置換基である。例えば、Ｒ６の例として挙げられるのは、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００７５】
別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ２及びＲ３は非水素置換基である。例えば、Ｒ２及びＲ３の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ２及びＲ６は非水素置換基である。例えば、Ｒ２及びＲ６の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ２及びＲ５は非水素置換基である。例えば、Ｒ２及びＲ５の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ３及びＲ６は非水素置換基である。例えば、Ｒ３及びＲ６の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ３及びＲ５は非水素置換基である。例えば、Ｒ３及びＲ５の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ６及びＲ５は非水素置換基である。例えば、Ｒ５及びＲ６の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００７６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ２はメチル又はメトキシであり、Ｒ１、及びＲ３〜Ｒ６は水素である。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１〜Ｒ２、及びＲ４〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ４、及びＲ６は水素である。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ５の少なくともいずれかは水素でない。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ５の少なくともいずれかは、フロロ、メチル、エチル、イソプロピル、又はメトキシである。
【００７８】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に存在しない。別の実施形態において、式Ｉの化合物で、Ｒ１１及びＲ１２は、各々メチルである。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、各々エチルである。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが付加する炭素と共に結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成する。スピロ環は、例えば、シクロプロピル環である。
【００７９】
一実施形態において、ｑはゼロである。別の実施形態において、ｑはゼロであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に存在しない。別の実施形態において、ｑはゼロであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に存在せず、Ｘ及びＹは存在しない。別の実施形態において、ｑはゼロであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に存在せず、Ｘ及びＹは存在せず、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐの合計は２又は３である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１〜１０６から選択される。別の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物４６である。
【００８０】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物又はその薬理学的に有効な塩に関する。
【化２７】
2009504676.tif 000028
式中、ｍ、ｎ、及びｏは独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｘは存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ９及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５直鎖アルキル；Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分鎖アルキルであり、又はＲ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成し；ＺはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルである）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アルキル；ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアルキル；ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アリール；ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアリール；又はテトラゾールであり、ｍがゼロの場合に、Ｘは存在しない。
【００８１】
一実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ６は水素でもハロゲンでもない。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン又はヒドロキシである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ２〜Ｒ３及びＲ５は、各々水素である。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ２〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ６は、それぞれに、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。
【００８２】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ２は非水素置換基である。例えば、Ｒ２の例として挙げられるのは、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ３は非水素置換基である。例えば、Ｒ３の例として挙げられるのは、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ５は非水素置換基である。例えば、Ｒ５の例として挙げられるのは、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、Ｒ６は非水素であり、例えば、Ｒ６はメチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ２及びＲ３は非水素置換基である。例えば、Ｒ２及びＲ３の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ２及びＲ６は非水素置換基である。例えば、Ｒ２及びＲ６の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ２及びＲ５は非水素置換基である。例えば、Ｒ２及びＲ５の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ３及びＲ６は非水素置換基である。例えば、Ｒ３及びＲ６の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ３及びＲ５は非水素置換基である。例えば、Ｒ３及びＲ５の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ６及びＲ５は非水素置換基である。例えば、Ｒ６及びＲ５の例として挙げられるのは、それぞれに、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、フロロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ２はメチル又はメトキシであり、Ｒ３、Ｒ６及びＲ５は水素である。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２、Ｒ６及びＲ５は水素である。別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は水素である。
【００８３】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物で、Ｒ９及びＲ１０は、各々メチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、各々エチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成する。スピロ環は、例えば、シクロプロピル環である。
【００８４】
一実施形態において、式ＩＩの化合物で、ｏはゼロである。別の実施形態において、ｏはゼロであり、Ｘは存在しない。別の実施形態において、ｏはゼロであり、Ｘは存在せず、ｍ及びｎの合計は２又は３である。
【００８５】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物又はその薬理学的に有効な塩に関する。
【化２８】
2009504676.tif 000029
式中、ｍ及びｎは独立して、０〜４であり、Ｘは存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２）２、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５直鎖アルキル；Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分鎖アルキルであり、又はＲ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成し；ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、及びテトラゾールから選択され；ｍがゼロの場合に、Ｘは存在しない。
【００８６】
一実施形態において、式ＩＩＩの化合物で、Ｒ６はメチルでない。一実施形態において、式ＩＩＩの化合物で、Ｒ６は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒのいずれでもでない。一実施形態において、式ＩＩＩの化合物で、Ｒ６は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒのいずれでもでなく、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は水素である。一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は水素である。一実施形態において、式ＩＩＩの化合物で、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれに、水素、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチレン、メトキシ又はヒドロキシである。
【００８７】
一実施形態において、式ＩＩＩの化合物で、Ｒ６はメトキシである。別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物で、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物で、Ｒ２はメチル又はメトキシであり、Ｒ３、Ｒ６及びＲ５は水素である。別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物で、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２、Ｒ６及びＲ５は水素である。別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物で、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は水素である。
【００８８】
別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物で、Ｒ９及びＲ１０は、各々メチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に結合して３のサイズのスピロ環、例えば、シクロプロピル環を形成する。一実施形態において、式ＩＩＩの化合物で、Ｘは存在しない。別の実施形態において、Ｘは存在せず、ｍ及びｎの合計は２又は３である。
【００８９】
別の態様では、本発明は、式ＩＶの化合物又はその薬理学的に有効な塩に関する。
【化２９】
2009504676.tif 000030
式中、ｔは１、２、３、又は４であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、それぞれに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ９〜Ｒ１０は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であるか、又はＲ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成し；Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、及びテトラゾールから選択され；ｍがゼロの場合に、Ｘは存在しない。一実施形態において、式ＩＶの化合物で、ｔは１又は２である。
一実施形態において、式ＩＶの化合物は式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、又はＩｖｅの化合物から選択される。
【００９０】
別の態様では、本発明は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３２、３１、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、又は１０６から選択される化合物に関する。別の態様では、本発明は、化合物４６に関する。
【００９１】
以上の記載では、後述するその詳細な説明が理解されうるように、そして当該技術への本発明の貢献がよりよく認められるように、本発明のより重要な特徴をかなり広く述べている。本発明の他の目的及び特徴は、実施例と合わせて考慮して、以下の詳細な説明から明らかになるはずである。
【００９２】
詳細な説明
【００９３】
本発明の１つ又は複数の実施形態の詳細について、下記の説明に記載する。本明細書に記載されているものと類似又は均等な任意の方法及び材料を、本発明の実施又は試験において用いることができるが、ここでは、典型的な方法及び材料について記載する。本発明の他の特徴、目的及び効果は、説明より明らかである。本明細書において、文脈より明らかにそうでないと解されない限り、単数形は、複数を含む。別途定義されない限り、本明細書において用いられる全ての技術用語及び科学用語は、本発明の属する当該技術の当業者に通常理解されるのと同様の意味を有する。矛盾が生じる場合には、本明細書にしたがう。
【００９４】
（定義）
便宜のために、本明細書、実施例及び特許請求の範囲において用いられる特定の用語を、ここでまとめて示す。
【００９５】
「治療」には、状態、疾病、異常等の改善につながる緩和、軽減、調節又は除去等が含まれる。
【００９６】
「アルキル」としては、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、分枝アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、（脂環式等の）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基等の飽和脂肪族基が挙げられる。更に、「アルキル」には、１つ又は複数の骨格炭素原子が酸素、窒素、硫黄又はリン原子に置換されたアルキル基が含まれる。ある実施形態において、直鎖又は分枝アルキルは、６個以下、通常４個以下（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ６又はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、枝分れ鎖についてはＣ３〜Ｃ６又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）の炭素原子をその骨格に有する。
同様に、典型的なシクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を環構造内に有しており、例えば、５又は６個の炭素原子を環構造内に有している。「Ｃ１〜Ｃ６」には、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基が含まれる。
【００９７】
更に、「アルキル」という用語には、「無置換アルキル」及び「置換アルキル」の両者が含まれ、後者は、１つ又は複数の炭化水素骨格上の水素を置換する置換基を有するアルキル基が含まれる。このような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸イオン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、ホスフィン酸イオン、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸イオン、硫酸イオン、アルキルスルフィニル、スルホン酸イオン、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフロロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基が含まれる。シクロアルキルは、例えば、上述の置換基によって更に置換されていてもよい。「アルキルアリール」又は「アリールアルキル」基は、アリールで置換されているアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。また、「アルキル」には、天然又は非天然アミノ酸の側鎖が含まれる。
【００９８】
「アリール」には、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてよい５員環又は６員環の「非共役」又は単環式芳香族基、あるいは少なくとも１個の芳香族環を有する「共役」又は多環式芳香族基等の芳香族性を有する基が含まれる。アリール基の例としては、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等が挙げられる。更に、「アリール」という用語には、三環式、二環式等の多環式アリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフスリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、又はインドリジンが含まれる。環構造内にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香族環は、環上の１つ又は複数の位置において、上述の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸イオン、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、ホスフィン酸イオン、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸イオン、硫酸イオン、アルキルスルフィニル、スルホン酸イオン、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフロロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基等により置換されていてもよい。アリール基は、多環系（テトラリン、メチレンジオキシフェニル等）を形成しうる様に芳香族ではない脂環式又はヘテロ環式環と縮合していてもよい。
【００９９】
「アルケニル」には、長さ及び置換の可能性においては上述のアルキルと同様であるが、少なくとも１つの二重結合を含んでいる不飽和脂肪族基が含まれる。例えば、「アルケニル」という用語には、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、枝分れ鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキル又はアルケニル置換シクロアルケニル基、及びシクロアルキル又はシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。更に、「アルケニル」という用語には、１つ又は複数の骨格炭素原子を置換する酸素、窒素、硫黄又はリン原子を有するアルケニル基が含まれる。ある実施形態において、直鎖又は枝分れ鎖アルケニルは、６個以下（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６又はＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、枝分れ鎖についてはＣ３〜Ｃ６又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）の炭素原子をその骨格に有する。同様に、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子をその環構造内に有していてよく、通常、５又は６個の炭素原子を環構造内に有している。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語には、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。
【０１００】
また、「アルケニル」という用語には、「無置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両者が含まれ、後者は、１つ又は複数の炭化水素骨格上の水素を置換する置換基を有するアルケニル基が含まれる。このような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸イオン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、ホスフィン酸イオン、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸イオン、硫酸イオン、アルキルスルフィニル、スルホン酸イオン、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフロロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基が含まれる。
【０１０１】
「アルキニル」には、長さ及び置換の可能性においては上述のアルキルと同様であるが、少なくとも１つの三重結合を含んでいる不飽和脂肪族基が含まれる。例えば、「アルキニル」には、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、枝分れ鎖アルキニル基、及びシクロアルキル又はシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。更に、「アルキニル」という用語には、１つ又は複数の骨格炭素原子を置換する酸素、窒素、硫黄又はリン原子を有するアルキニル基が含まれる。ある実施形態において、直鎖又は枝分れ鎖アルキニルは、６個以下（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６又はＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、枝分れ鎖についてはＣ３〜Ｃ６又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）の炭素原子をその骨格に有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語には、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。
【０１０２】
また、「アルキニル」という用語には、「無置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両者が含まれ、後者は、１つ又は複数の炭化水素骨格上の水素を置換する置換基を有するアルキニル基が含まれる。このような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸イオン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、ホスフィン酸イオン、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸イオン、硫酸イオン、アルキルスルフィニル、スルホン酸イオン、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフロロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基が含まれる。
【０１０３】
炭素数が別途特定されていない場合、「低級アルキル」には、上述の、しかし、その骨格構造に１〜１０個、通常１〜６個の炭素原子を有するアルキル基が含まれる。「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、例えば、２、３、４、又は５炭素原子の鎖長を有する。
【０１０４】
「アシル」には、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）又はカルボニル基を含む化合物及び基が含まれる。「置換アシル」には、水素原子のうち１つ又は複数が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸イオン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、ホスフィン酸イオン、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸イオン、硫酸イオン、アルキルスルフィニル、スルホン酸イオン、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフロロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基等の基で置換されたアシル基が含まれる。
【０１０５】
「アシルアミノ」には、アシル基がアミノ基と結合した基が含まれる。例えば、この用語には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及びウレイド基が含まれる。
【０１０６】
「アロイル」には、カルボニル基に結合したアリール又はヘテロアリール基を有する化合物及び基が含まれる。アロイル基の例としては、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ等が挙げられる。
【０１０７】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、及び「チオアルキルアルコキシアルキル」には、炭化水素骨格の１つ又は複数の炭素原子を置換する酸素、窒素、又は硫黄原子等の酸素、窒素、又は硫黄原子を更に有する、上述のようなアルキル基が含まれる。
【０１０８】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語には、酸素原子に共有結合した置換又は無置換アルキル、アルケニル及びアルキニル基が含まれる。アルコキシ基（又はアルコキシル基）の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸イオン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、ホスフィン酸イオン、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸イオン、硫酸イオン、アルキルスルフィニル、スルホン酸イオン、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフロロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基等の基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、フロロメトキシ、ジフロロメトキシ、トリフロロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、及びトリクロロメトキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０９】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式基」という用語には、１つ又は複数のヘテロ原子を含む、例えば、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０員環、又は４、５、６、若しくは７員環等の閉環構造が含まれる。「ヘテロ原子」には、炭素又は水素以外の任意の元素の原子が含まれる。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄及びリンが挙げられる。
【０１１０】
ヘテロシクリル基は、飽和又は不飽和であってよく、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジドン及びピロリジノン等のラクタム、サルタム及びサルトンが含まれる。ピロール及びフラン等のヘテロ環式基は、芳香族性を有していてもよい。これらには、キノリン及びイソキノリン等の縮合環構造が含まれる。ヘテロ環式基の他の例としては、ピリジン及びプリンが挙げられる。ヘテロ環式環は、１つ又は複数の位置において、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸イオン、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、ホスフィン酸イオン、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸イオン、硫酸イオン、スルホン酸イオン、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフロロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基等の上述の置換基で置換されていてもよい。ヘテロ環式基は、１つ又は複数の構成原子上において、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されていてもよい。
【０１１１】
「チオカルボニル」又は「チオカルボキシ」という用語には、二重結合で硫黄原子に結合した炭素を有する化合物又は基が含まれる。
【０１１２】
「エーテル」という用語には、２つの異なる炭素原子又はヘテロ原子に結合した化合物又は基が含まれる。例えば、この用語には、他のアルキル基に結合した酸素原子と結合したアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を指す「アルコキシアルキル」が含まれる。
【０１１３】
「エステル」という用語には、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素又はヘテロ原子を含む化合物又は基が含まれる。「エステル」という用語には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基が含まれる。アルキル、アルケニル、又はアルキニル基は、上において定義されるとおりである。
【０１１４】
「チオエーテル」という用語には、２つの異なる炭素原子及びヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む化合物又は基が含まれる。チオエーテルの例としては、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、及びアルクチオアルキニルが挙げられるがこれらに限定されない。「アルクチオアルキル」という用語には、アルキル基に結合した硫黄原子と結合したアルキル、アルケニル、又はアルキニル基が含まれる。同様に、「アルクチオアルケニル」及び「アルクチオアルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子と結合した化合物又は基を指す。
【０１１５】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語には、−ＯＨ又は−Ｏ−を有する基が含まれる。
【０１１６】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が含まれる。「パーハロゲン化」という用語は、通常、全ての水素がハロゲン原子に置換された基を指す。
【０１１７】
「非水素置換基」という用語は、水素以外の置換基を指す。非限定的な例としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アリール基等が挙げられる。
【０１１８】
「ポリシクリル」又は「多環式基」とは、２つ以上の炭素が２つの隣接する環の間で共通する二環式以上の環（シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又はヘテロ環等）を指す。隣接しない原子を介して結合した環を「架橋」環という。多環のそれぞれの環は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸イオン、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、ホスフィン酸イオン、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸イオン、硫酸イオン、アルキルスルフィニル、スルホン酸イオン、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフロロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基等の上述の置換基で置換されていてもよい。
【０１１９】
本明細書において用いられる場合、「アニオン性基」という用語は、生理的ｐＨにおいて負に荷電している基を指す。典型的なアニオン性基としては、カルボン酸イオン、硫酸イオン、スルホン酸イオン、スルフィン酸イオン、スルファミン酸イオン、テトラゾリル、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、ホスフィン酸イオン、又はこれらの機能的等価体が挙げられる。アニオン性基の「機能的等価体」には、カルボン酸イオン基の生物学的等価体等の生物学的等価体が含まれることが意図される。生物学的等価体には、古典的生物学的等価体、及び非古典的生物学的等価体の両者が包含される。古典的生物学的等価体、及び非古典的生物学的等価体は、公知である（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  Ｃａｌｉｆ．，１９９２，ｐｐ．１９−２３を参照）。典型的なアニオン性基の１つは、カルボン酸イオンである。
【０１２０】
「結晶多形」又は「多形」という用語は、化合物、塩又はこれらの溶媒和物について、２つ以上の結晶形が存在することを指す。オランザピン−アナログ化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【０１２１】
本発明の化合物のいくつかには不斉炭素原子が含まれることに注意する必要がある。従って、別途示さない限り、本発明の範囲には、このような不斉に起因する異性体（全てのエナンチオマー及びジアステレオマー等）が含まれることが理解されるべきである。このような異性体は、古典的な分離手法及び立体化学選択的な合成により、ほぼ純粋な形態で得ることができる。更に、本明細書において議論する構造及び他の化合物及び基には、これらの全ての互変異性体が含まれる。アルケンには、適当な場合には、Ｅ−及びＺ−幾何異性体の両者が含まれていてよい。
【０１２２】
「オランザピン様化合物」又は「オランザピン−アナログ化合物」又は「オランザピン誘導体化合物」という用語には、例えば、ピペリジン環の窒素原子に結合した、２つの芳香族環に挟まれた含窒素７員環を含む（オランザピンと同様の）三環式構造を含むオランザピンのアナログが含まれることが意図される。本明細書において用いられる場合、「アナログ」という用語は、他の化合物と構造的に類似しているが、組成において僅かに異なる（ある原子が他の元素の原子によって置換され又は特定の官能基が存在し、又はある官能基が他の官能基により置換されたような）化学物質を指す。従って、アナログは、参照化合物と、機能及び外見において類似又は同等であるが、構造又は起源において類似でも同等でもない化合物である。
例えば、参照化合物は、オランザピン等の参照化合物であってよく、アナログは、参照化合物と類似の化学構造又は化学的性質を有する化学物質である。
【０１２３】
本明細書において定義されているように、例えば、「オランザピン誘導体」という用語における「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、上述の置換基によって置換されている化合物を指す。例えば、式Ｉ〜ＩＶｅで表される全ての化合物はオランザピン誘導体であり、式Ｉ〜ＩＶｅの１つを共通のコアとして有している。
【０１２４】
「生物学的等価体」という用語は、原子又は原子団を、広義の類似な原子又は原子団で置換により生じる化合物を指す。生物学的に等価な置換の目的は、親化合物と類似の生物的性質を有する新規な化合物を作り出すことである。生物学的に等価な置換は、物理化学に基づくものであっても、位相論に基づくものであってもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例としては、アシルスルホンアミド、テトラゾール、スルホン酸塩、及びリン酸塩等が挙げられる。
例えば、Ｐａｔａｎｉ及びＬａＶｏｉｅ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６  （１９９６）を参照。
従って、通常、Ｚ基がカルボン酸及びカルボン酸の生物学的等価体である。
【０１２５】
本明細書において用いられる場合、「睡眠障害」という用語には、公知の状態、又は睡眠障害であると提案され、若しくは睡眠障害であることが発見された状態等の、当業者によって睡眠障害であると認識される状態が含まれる。
睡眠障害は、他の医学的疾患、疾病又は損傷を有する被検者、又は他の薬剤又は内科療法による治療を受けている被検者においても起こり、その結果、被検者は、入眠及び／又は睡眠の継続が困難であり、又は爽快でない睡眠又は体力の回復がみられない睡眠に悩んでおり、例えば、睡眠不足に悩んでいる。
【０１２６】
また、「睡眠障害を治療する」という用語には、中枢神経系障害（例えば、不安神経症等の精神又は神経障害）等の他の障害の睡眠障害成分の治療が含まれる。
更に、「睡眠障害を治療する」という用語には、障害に関連する他の症状を改善することの有益な効果が含まれる。
【０１２７】
「ノンレムピーク睡眠時間」という用語は、ＬＤ１２：１２（１２時間の明時間及び１２時間の暗時間）の明暗サイクルで暗室中で飼育したラットにおいて、薬物投与による治療後に、消灯後６時間後である概日時間（ＣＴ）１８時において見られる、１時間当たりのノンレム睡眠の絶対ピーク量であると定義される。１時間あたり５５％のノンレム睡眠の名目基準は、１時間あたり３３分間のノンレム睡眠に相当する。
【０１２８】
本明細書において用いられる場合、「累積ノンレム睡眠」という用語は、常にではないが、通常治療後の最初の６時間に起こる薬剤の催眠効果の全期間にわたって測定された、ノンレム睡眠の分数の増大の総合計として定義され、２４時間前に記録された、治療を行っていない、一日のうち対応するベースライン時間の間に見られる、プラセボ対照治療等に対するノンレム睡眠の分数の増大の正味の総合計に対して調整される。
【０１２９】
本明細書において定義されているように、「睡眠期間」という用語は、ノンレム睡眠、レム睡眠、又はノンレム及びレム睡眠段階の両者を含み、発現の前後が、２回を超える、連続する１０秒間の覚醒状態により区切られる、連続的又はほぼ連続的な睡眠の個々の発現を指す。
【０１３０】
本明細書において用いられる場合、「睡眠期間の最大長さ」という用語は、単一の最長の睡眠の発現又は治療後所定時間の初期に見られる「発作」の間に、動物が睡眠状態（ノンレム及び／又はレム睡眠段階）に留まっている全分数であると定義される。「睡眠期間の長さ」の測定基準は、睡眠が１０秒間継続して観測されることを前提とし、期間を規定する１０秒間隔の間の個々の睡眠段階（睡眠段階は、ノンレム睡眠、レム睡眠、又は覚醒状態として定義される）として、主要な状態に基づいて記録され、計算又は他の方法により決定される。
【０１３１】
「睡眠期間の平均長さ」という用語は、所定の時間に始まり、それぞれの発現又は発作の個別の期間とは無関係な、睡眠長さの平均（分）であると定義される。
【０１３２】
「リバウンド不眠」とは、睡眠剤又は催眠剤の睡眠促進効果の後に起こる、反動的、逆説的、又は代償的な覚醒期間として定義される。
【０１３３】
「レム睡眠阻害」とは、治療後のＣＴ１８時（消灯後６時間、明−暗１２：１２）又はＣＴ５時（点灯後５時間、明−暗１２：１２）における、レム睡眠時間の減少として定義される。
ＣＴ１８時又はＣＴ５時のいずれかに投与された場合に、（プラセボ群に対して調整されたベースラインに対する相対値で）１５分よりも長時間レム睡眠を減少させる化合物は、許容されないと見なされる。
【０１３４】
ノンレム睡眠又は覚醒状態と比較して、レム睡眠は、換気抑制及び発作性心血管変化を引き起こす。リバウンド不眠の間、レム睡眠の生理作用は増強され、通常の睡眠サイクルを阻害する。
【０１３５】
本明細書において定義されているように、「不均衡性自発運動阻害」とは、睡眠に起因する、通常の又は予測される自発運動の低下を上回る自発運動の低下である。
【０１３６】
「複合治療」（又は「共同治療」）には、本発明の化合物と、少なくとも第２の薬剤とを、これらの治療薬の共同作用による有益な効果を得ることを目的とする特別な治療計画の一部として投与することが含まれる。併用による有益な効果としては、治療薬の組合せによる薬物動態的、又は薬力学的な共同作用が挙げられるが、これらに限定されない。これらの治療薬の複合投与は、通常、所定の時間（通常、選択された組合せに応じて数分、数時間、数日、又は数週間）にわたって行われる。「複合治療」には、２種類以上のこれらの治療薬を、偶然及び任意に本発明の組合せとなるような単独治療計画の一部として投与することが包含されることを目的とすることもできるが、通常はこれを目的としない。「複合治療」には、これらの治療薬を連続的に投与すること、すなわちこれらの治療薬を異なる時間に投与することと共に、これらの治療薬、又は少なくとも２種類の治療薬をほぼ同時に投与することが包含されるものとする。ほぼ同時に投与することは、例えば、これらの治療薬を一定の割合で含む単一のカプセル剤の投与、又はそれぞれの治療薬を含む単一のカプセル剤を複数投与することにより達成される。これらの治療薬を連続的に投与すること、又はほぼ同時に投与することは、経口ルート、静脈内ルート、筋内ルート、及び粘膜組織からの直接吸収が挙げられるがこれらに限定されない任意の適当なルートにより達成することができる。複数の治療薬を、同一のルート又は異なるルートにより投与することができる。例えば、選択された組合せの第１の治療薬を静脈注射しつつ、組合せの他の治療薬を経口投与することができる。あるいは、例えば、全ての治療薬を経口投与し、又は全ての治療薬を静脈注射してもよい。治療薬が投与される順序は、狭義に決定的ではない「複合治療」には、上述の治療薬を、更に他の生物活性成分及び非薬物治療（例えば、外科治療又は放射線治療）と組合せることも包含される。複合治療が非薬物治療を更に含んでいる場合、薬物治療と非薬物治療との組合せによる有益な効果が達成できる限り、非薬物治療は、任意の適当な時点に行うことができる。例えば、好適な場合には、非薬物治療が治療薬の投与から数日、又は数週間の時間をおいて行われた場合にも、有益な効果が達成される。
【０１３７】
本明細書において用いられる場合、「非経口投与」及び「非経口的に投与する」という用語は、経腸投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与形態を指し、静脈内、筋内、動脈内、クモ膜下、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、上皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内及び胸骨内注射及び点滴が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本明細書において用いられる場合、「肺（の）」という用語は、被検者内部における主要な機能が外部環境とのガス交換（Ｏ２／ＣＯ２等）である任意の部位、組織又は器官を指す。「肺」とは、通常、呼吸器の組織を指す。従って、「肺投与」という語句は、主要な機能が外部環境とのガス交換である任意の部位、組織又は器官（口、鼻、咽頭、中咽頭、咽頭喉頭、喉頭、気管、竜骨、気管支、細気管支、肺胞等）への本明細書に記載の製剤の投与を指す。
本発明の目的のために、「肺」には、呼吸器、特に瘻孔に付随する「肺性の」組織又は空孔が含まれる。
【０１３９】
開示発明の化合物の「有効量」とは、治療を必要とする被検者に投与された場合に、例えば、被検者における入眠を迅速化し、睡眠をより良質とし、睡眠中の覚醒期間及び頻度を減少させ、睡眠異常、睡眠時異常行動の期間、頻度及び強度を減少させる等、睡眠障害に起因する症状を改善させる量である。被検者に投与される開示発明の化合物の量は、具体的な障害、投与形態、存在する場合には、同時に投与される化合物、及び全般的な健康状態、他の疾病、年齢、性別、遺伝子型、体重及び薬剤耐性等の被検者の特徴に依存する。
当業者は、これらの因子及び他の因子に基づいて、適切な用量を決定することができる。
【０１４０】
開示発明の化合物の「薬理学的に許容される塩」又は「塩」は、イオン結合を含む開示発明の化合物の生成物であり、通常、開示発明の化合物を、被検者への投与に適した酸又は塩基と反応させることにより製造される。
【０１４１】
「医薬組成物」とは、被検者への投与に好適な形態の開示発明の化合物を含む製剤である。
ある実施形態において、医薬組成物は、バルク又は単位用量形態の形態をとる。単位用量形態は、例えば、カプセル、点滴バッグ、錠剤、エアロゾル吸入剤の１回のポンプ量、又はバイアル等の種々の形態のうち任意のものである。単位用量形態における有効成分（例えば、開示発明の化合物又はその塩）の量は、有効量であり、関係する特定の治療に応じて変化する。
当業者は、被検者の年齢及び状態に応じて、用量に対して所定の変更を加えることが必要な場合があることを認識する。また、用量は、投与ルートにも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経鼻投与等を含む種々のルートが意図される。本発明の化合物の、局所又は経皮投与のための用量形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ及び吸入剤が含まれる。ある実施形態において、有効成分は、滅菌条件下で、医薬として許容される担体及び必要とされる任意の保存料、緩衝溶液、又は推進剤と共に混合される。
【０１４２】
「フラッシュ投与」という用語は、迅速に拡散する剤型の化合物の製剤を指す。
【０１４３】
「急速放出」という用語は、用量形態からの、通常６０分以内の比較的短期間での化合物の放出として定義される。「放出制御」という用語は、遅延放出、延長放出、及びパルス状の放出を含むものとして定義されている。「パルス状の放出」とは、剤形からの一連の放出として定義される。「徐放性」又は「延長放出」とは、剤形からの長時間にわたる連続的な化合物の放出であると定義される。
【０１４４】
「被検者」には、ヒト、ペット（イヌ、ネコ、鳥等）、家畜（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽等）及び実験動物（ネコ、マウス、モルモット、鳥等）等の哺乳類が含まれる。
通常、被検者はヒトである。
【０１４５】
本発明は、ヒスタミン受容体又はヒスタミン受容体の一群に対してアンタゴニスト作用を有する本発明のオランザピンアナログの有効量を投与することにより睡眠を調整する方法を提供する。
本発明は新規なオランザピンアナログにも関する。
【０１４６】
有効な睡眠調整剤は、有効性を増し、副作用を減少するという明確な特徴を有する。
このような特徴には、被検者内における半減期が所望の値であり、所望の鎮静効果を発生制御し、及び精神運動性又は他の中枢神経系（ＣＮＳ）への副作用（例えば、記憶欠損、筋緊張の減少、眼瞼の垂下又は嗜眠状態）に対する検出可能な影響を最小化しうることを含む。
例えば、有効な睡眠調整剤は人体内において７時間以下、６時間以下、５時間以下、４時間以下、約３時間、又は３〜７時間の範囲である。
【０１４７】
有効な睡眠調整剤開発へのアプローチの１つは、睡眠調整の活性を有する既知の化合物又は化合物ファミリーを戦略的に改質することである。改質は、化合物が性能を発揮して１以上の生物学的特性を活性化する様態を改善しうる。好適な生物学的特性の例は、別々の睡眠又は催眠状態の導入、別々の期間における治療化合物の活性、例えば物質の親油性又は構造的な親油性（すなわち、カルボン酸アニオン及び水素化アミンの間での分子内塩形成等の、特定のコンホメーションの結果としての親油性）から結果する脳血液関門からＣＮＳへの貫通通過、当該治療化合物の半減期の調整、電荷の改変、薬理動態論の改変、１以上の数値によるｌｏｇＰの改変、受容体選択性の増加、周辺半減期の低下、投薬量増加の可能性、高い周辺排除効、抗ムスカリン活性の減少、抗コリン作用の減少、及びこれらの組合せを含んでなるが、限定しない。
【０１４８】
改質は種々の効果を生じ、様々な作用機構を改変する。例えば、ある種の状況において、例えばエステル、カルボン酸、又はアルコール等の特定の官能基を含んでなる化合物は、これらの基をもたない化合物と比較して、望ましくない受容体に対して所望の受容体への選択性が上昇する。他の状況において、前記特定の官能基を含む化合物は、これらの基をもたない対応する化合物と比較して、睡眠障害を治療する治療薬としての活性がより高い。改質した化合物の効果は付加物が何かに依存する。
【０１４９】
好適な生物学的特性を増強し、好ましくない副作用を減少するために化合物を改質することにより、潜在的な機構から来る効果又は相互作用に基づいて戦略を立てることが可能になる。
例えば、ある化合物においてはカルボン酸が存在することで、化合物又は塩架橋の中の窒素原子を有する両性イオン化学種等の、対応するカルボキシラートイオンを有する分子間結合を生成しうる結果となる。これらの相互作用はコンホメーション親油性等の好適な生物学的特性の結果を得られる。すなわち、カルボキシラートアニオンと水素化アミンの間の分子間塩形成等、特定のコンホメーションの結果として親油性が増す。このようなコンホメーション親油性により、一般的に２つの極性イオンが存在すると非極性の血液脳関門の交差を阻害すると考えられているにもかかわらず、血液脳関門からＣＮＳへの貫通が可能になる。カルボキン酸が存在する他の利点は、当該化合物の所望の受容体への選択的結合能を増すことである。
【０１５０】
本発明の化合物は、プロドラッグ生成のためにも改質されうる。「プロドラッグ」は生体中（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で代謝変換され活性医薬を生成する、医薬の前駆体を含んでなる。本発明は、生体中において本発明の方法において用いられる睡眠調整化合物に変換されるプロドラッグの用途を更に意図している。（例えば、Ｒ  Ｂ  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ」、第８章、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９２年を参照）このようなプロドラッグは、体内分布（例えば、典型的には血液能関門を交差しない化合物が血液能関門を交差できるようにすること）又は睡眠を調整している化合物の薬物動態を変質するために用いうる。例えば、カルボキシラート、スルフェート、又はスルホネート等のアニオン基は、アルキル基（例えばメチル基）又はフェニル基等とエステル化されエステルを生じうる。被検者に投与されるとエステルは酵素的又は非酵素的に、還元的又は加水分解的に切断されてアニオン基が現れる。そうしたエステルは環状でもよく、例えば環状スルファート又はスルホン、又は１以上のアニオン側が連結基を通じてエステル化されうる。アニオン基は、切断により睡眠を調整する中間化合物を生じ、次いで分解して活性をもつ睡眠調整化合物が得られる部分（例えばアシルオキシメチルエステル）によりエステル化されうる。一実施形態において、プロドラッグはカルボキシラート、スルファート、又はスルホネートの還元形、例えばアルコール又はチオールであり、生体中で酸化されて睡眠調整化合物になる。更に、アニオン部分は生体中で能動輸送されるか又は目標の臓器に選択的に取り込まれる官能基へとエステル化されうる。
【０１５１】
この戦略は、睡眠調整化合物の臨床用途における有効性及び安全性の向上のために用いられる。睡眠調整に有用な化合物群の１つはオランザピンに係り、これは非定型的な抗精神病薬として周知の化合物ファミリーに属する精神治療薬である。オランザピンはチエノベンゾジアゼピン抗精神病薬であり、多数の抗精神病薬に見られる特徴である、様々な動物種における薬理学的反応を生じる。オランザピンは精神分裂症の治療に推奨されている。
【０１５２】
一態様において、本発明は化学式Ｉを有する化合物の治療上有効量、又は、治療上有効なこれらの塩を投与することにより被検者の睡眠を調整する方法を提供する。
【化３０】
2009504676.tif 000031
式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは独立して整数の０、１、２、３、４、５、又は６であり；Ａ及びＢは独立してＯ、Ｓ、ＮＲ７又はＣ（Ｒ８）２であり；Ｘ及びＹは独立して、不在、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分枝アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７ヘテロシクリル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ヒドロキシアルキル又はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシであり；リンカー中ＣＨ２基の任意の水素は適宜Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分枝アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７ヘテロシクリル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシで置換され；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は各々、Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分枝アルキル、又はＲ９及びＲ１０は付加する炭素と共に、存在しないか又はサイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を生成するよう結合し、Ｒ１１及びＲ１２は付加する炭素が共にサイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環又は２の異なる炭素原子上の置換基がサイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を生成するよう結合し；ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１３（ここでＲ１３はＣ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（ここでＲ１４及びＲ１５は独立して水素又は低級アルキル）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【化３１】
2009504676.tif 000032
（テトラゾール）、又は、
【化３２】
2009504676.tif 000033
から選ばれ
ｍがゼロならばＸは存在しない。
【０１５３】
一実施形態において、本発明の方法で使用するための式Ｉの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が５００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１，０００ｎＭを上回り、かつ／又はＨ１受容体に関するＫｉの１０倍より高い；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式Ｉの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が３００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせず；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式Ｉの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が１５０ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１０μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１７分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が５分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が６分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性も運動状態も阻害することがない。
【０１５６】
本明細書において用いられる場合、「リンカー」とは、ピペラジンの窒素をＺ基に結合させる原子鎖である。
【０１５７】
本発明の方法は、例えば、ヒト、ペット、家畜、実験動物及び野生動物等の種々の被検者の治療のために用いられる。
【０１５８】
一実施形態において、睡眠の調節方法に用いられる化合物は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５又は１０６である。
【０１５９】
一実施形態において、睡眠の調節方法に用いられる化合物は、化合物４６である。
【０１６０】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素が存在しない。
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、これらが付加した炭素原子と共に結合して、サイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を形成している。一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが付加した炭素原子と共に結合して、サイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を形成している。例えば、Ｒ９及びＲ１０は、これらが結合した炭素原子と共に、又はＲ１１及びＲ１２は、これらが付加した炭素原子と共に結合して、スピロ３員環シクロプロピル環を形成している。
【０１６１】
一実施形態において、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、又はスルホンアミドである。一実施形態において、Ｚはスルホンアミドである。典型的なスルホンアミドとしては、アシルスルホンアミドが挙げられる。例えば、Ｚは下記の式で表されてもよい。
【化３３】
2009504676.tif 000034
式中、Ｗは、所望の経口吸収、中枢神経系への浸透、及び尿への排出速度のレベルが得られるように、Ｚ残基の極性表面領域の効果を調節するために必要に応じて選択される置換基である。この目的に対して有用なＷ置換基の例としては、アルキル基（二重結合又は三重結合を場合によっては含んでいる）、シクロアルキル基（二重結合を場合によっては含んでいる）、ヘテロシクリル基、共に後述の置換基で場合によっては置換されているアリール基又はヘテロアリール基が挙げられる。
【化３４】
2009504676.tif 000035
（式中、Ｖは、アシルスルホンアミドのｐＫａを調節し、又は化合物の物理若しくは代謝特性を変化させるために選択される１つ又は複数の側鎖である）
側鎖Ｖの例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等のハロゲン、ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ３等のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ＣＨ３又はＣＦ３、シクロプロピル等のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキル基、ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３等のヘテロ原子置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキル、ＣＮ、ケトン、アミド、又はスルホン等の電子求引基が挙げられる。
【０１６２】
【化３５】
2009504676.tif 000036
（及びピリジル異性体）
【化３６】
2009504676.tif 000037
（及びピリミジン異性体）、及び
【化３７】
2009504676.tif 000038
一実施形態において、Ｚはスルファミドである。典型的なスルファミドとしては、アシル・スルファミドが挙げられる。例えば、Ｚは下記の式で表されてもよい。
【化３８】
2009504676.tif 000039
式中、Ｒａ及びＲｂは、各々、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、場合によっては置換されている。例としては、以下のものが挙げられる。
【化３９】
2009504676.tif 000040
（式中、Ｖは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等のハロゲン、ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ３等のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ＣＨ３又はＣＦ３、シクロプロピル等のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキル基、ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３等のヘテロ原子置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキル又はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキル、ＣＮ、ケトン、アミド、又はスルホン等の電子求引基である）
【化４０】
2009504676.tif 000041
（及びピリジル異性体）
【化４１】
2009504676.tif 000042
（及びピリミジン異性体）
【０１６３】
別の実施形態において、ＺがＣＯＯＨである場合には、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つ、及びＲ９〜Ｒ１２の少なくとも１つは水素ではない。
【０１６４】
一実施形態において、Ｒ６は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ５はそれぞれ水素であり、Ｒ６は水素ではない。
【０１６５】
一実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つは水素ではなく、残りのＲ１〜Ｒ６は水素である。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも２つは水素ではなく、残りのＲ１〜Ｒ６は水素である。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも３つは水素ではなく、残りのＲ１〜Ｒ６は水素である。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも４つは水素ではなく、残りのＲ１〜Ｒ６は水素である。一実施形態において、Ｒ２は水素ではない。一実施形態において、Ｒ３は水素ではない。一実施形態において、Ｒ６は水素ではない。一実施形態において、Ｒ５は水素ではない。一実施形態において、Ｒ３及びＲ６は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ６は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ３及びＲ５は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ５は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は水素ではない。
【０１６６】
一実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つは、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、又はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ２は、メチル、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、又はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ３は、メチル、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、又はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、又はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ５は、メチル、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、又はメトキシである。
【０１６７】
別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つは、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、又はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも２つは、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、又はメトキシであり、ＺはＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも２つは、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、又はメトキシであり、Ｒ９及びＲ１０は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０１６８】
一実施形態において、Ｒ３及びＲ６は、共にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモであり、残りのＲ１〜Ｒ２及びＲ４〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ６は、共にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモであり、残りのＲ１及びＲ３〜Ｒ５は水素である。一実施形態において、Ｒ３及びＲ５は、共にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモであり、残りのＲ１〜Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は水素である。一実施形態において、Ｒ２及びＲ５は、共にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモであり、残りのＲ１、Ｒ３〜Ｒ４及びＲ６は水素である。一実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、共にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモであり、残りのＲ１及びＲ４〜Ｒ６は水素である。
【０１６９】
一実施形態において、Ｒ６はメチルである。一実施形態において、Ｒ６はメチルであり、Ｒ２又はＲ３は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモである。別の実施形態において、Ｒ６はフロロであり、Ｒ２又はＲ３は、メチル、メトキシメチレン、又はメトキシである。一実施形態において、Ｒ６はメトキシである。一実施形態において、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ２又はＲ３は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモである。別の実施形態において、Ｒ６はフロロであり、Ｒ２又はＲ３はメトキシである。
【０１７０】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は水素である。
【０１７１】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０１７２】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０１７３】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成している。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０１７４】
別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０１７５】
別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０１７６】
別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０１７７】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はメチルであり、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はメチルであり、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０１７８】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はエチルである。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はエチルであり、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はエチルであり、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０１７９】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成している。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０１８０】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はメチルであり、Ｒ６はメチル又はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はメチルであり、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はメチルであり、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０１８１】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はエチルであり、Ｒ６はメチル又はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はエチルであり、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はエチルであり、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０１８２】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６はメチル又はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６はメチル又はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０１８３】
一実施形態において、本発明の方法で用いられる式Ｉの化合物において、ｑはゼロである。別の実施形態において、ｑはゼロであり、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素原子は存在しない。別の実施形態において、ｑはゼロであり、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素原子は存在せず、Ｘ及びＹは存在しない。別の実施形態において、ｑはゼロであり、Ｒ９及びＲ１０と共にこれらが結合した炭素原子は存在せず、Ｘ及びＹは存在せず、ｍ、ｎ、ｏ及びｐの和は２又は３である。
【０１８４】
１つの態様において、本発明の化合物は、例えば、睡眠の開始までの時間の減少、睡眠期間の平均長さの増大、及び／又は睡眠期間の最大長さの増大による睡眠の調節に用いられる。他の態様において、本発明のオランザピンアナログは睡眠障害の治療に用いられる。例えば、本発明のオランザピンアナログは、概日リズム異常、不眠症、睡眠時異常行動、睡眠時無呼吸症候群、発作性睡眠、及び／又は睡眠過剰の治療に用いられる。
【０１８５】
一実施形態において、本発明のオランザピンアナログは、時差障害、交代勤務性障害、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群及び非２４時間睡眠覚醒障害等の概日リズム異常の治療に用いられる。
【０１８６】
別の実施形態において、オランザピンアナログは、例えば、外因性不眠症、精神生理学的不眠症、高度不眠症、下肢静止不能症候群、周期的四肢運動障害、薬剤依存性不眠症、薬物依存性不眠症、アルコール依存性不眠症、及び精神疾患に関連する不眠症等の不眠症の治療に用いられる。
【０１８７】
一実施形態において、本発明のオランザピンアナログは、例えば、夢遊病、夜驚症、レム睡眠行動障害、睡眠時歯ぎしり、及び夜尿等の睡眠時行動障害の治療に用いられる。
【０１８８】
別の実施形態において、オランザピンアナログは、例えば、中枢型睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、及び混合型睡眠時無呼吸等の睡眠時無呼吸障害の治療に用いられる。
【０１８９】
式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物は、睡眠を調節する方法において用いられる。一実施形態において、式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容される塩は、１種類又は複数種類の他の治療薬と共に投与される。
【０１９０】
他の態様において、本発明は、治療上有効量の式ＩＩの化合物：
【化４２】
2009504676.tif 000043
又はその医薬として許容される塩（式中、ｍ、ｎ及びｏは独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｘは、存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３より選択され、Ｒ９及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分枝アルキルであり、又はＲ９及びＲ１０は、これらが結合した炭素原子と共に、結合してサイズが３、４、５、６、７のスピロ環を形成しており、ＺはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１３（ここでＲ１３は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルである）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアリール、又はテトラゾールであり、ｍがゼロの場合にはＸが存在しない）を投与することにより、被検者における睡眠を調節する方法を提供する。
【０１９１】
一実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＩの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が５００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１，０００ｎＭを上回り、かつ／又はＨ１受容体に関するＫｉの１０倍より高い；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＩの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が３００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせず；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【０１９３】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＩの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が１５０ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１０μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１７分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が５分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が６分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性も運動状態も阻害することがない。
【０１９４】
一実施形態において、ＺはＣＯ２Ｈ又はテトラゾールである。一実施形態において、ｏはゼロである。
【０１９５】
一実施形態において、ＺがＣＯＯＨである場合には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つと、Ｒ９〜Ｒ１０のうち少なくとも１つは、水素ではない。一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、水素ではない。一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチレン、又はヒドロキシである。
【０１９６】
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ５のうち少なくとも２つは水素ではなく、残りのＲ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ５のうち少なくとも３つは水素ではなく、残りのＲ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ５は水素である。一実施形態において、Ｒ２は水素ではない。一実施形態において、Ｒ３は水素ではない。一実施形態において、Ｒ６は水素ではない。一実施形態において、Ｒ５は水素ではない。一実施形態において、Ｒ３及びＲ６は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ６は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ３及びＲ５は水素ではない。
【０１９７】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれメチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれエチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ水素である。
【０１９８】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、これらが付加した炭素原子と共に結合して、サイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を形成している。例えば、一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、これらが付加した炭素原子と共に結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成している。
【０１９９】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２００】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２０１】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成している。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２０２】
一実施形態において、本発明の方法において用いられる式ＩＩの化合物において、ｏはゼロである。別の実施形態において、ｏはゼロであり、Ｘは存在しない。別の実施形態において、ｏはゼロであり、Ｘは存在せず、ｍ及びｎの和は２又は３である。
【０２０３】
一実施形態において、睡眠の調節は、例えば、睡眠の開始までの時間の減少、睡眠期間の平均長さの増大、及び／又は睡眠期間の最大長さの増大である。一実施形態において、睡眠の調節により、睡眠障害を治療する。
【０２０４】
式ＩＩの化合物又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物も、被検者において睡眠を調節する化合物において用いられる。一実施形態において、式ＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容される塩は、１種類又は複数種類の他の治療薬と共に投与される。
【０２０５】
他の態様において、本発明は、治療上有効量の式ＩＩＩの化合物：
【化４３】
2009504676.tif 000044
又はその医薬として許容される塩（式中、ｍ及びｎは独立して、０、１、２、３又は４であり、Ｘは、存在しないか、Ｏ又はＳであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３より選択され、Ｒ９及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分枝アルキルであり、又はＲ９及びＲ１０は、これらが結合した炭素原子と共に、結合してサイズが３、４、５、６、７のスピロ環を形成しており、ＺはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、及びテトラゾールであり、ｍがゼロの場合にはＸが存在しない）を投与することにより、被検者における睡眠を調節する化合物を提供する。
【０２０６】
一実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＩＩの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が５００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１，０００ｎＭを上回り、かつ／又はＨ１受容体に関するＫｉの１０倍より高い；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【０２０７】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＶの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が３００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせず；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＩＩの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が１５０ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１０μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１７分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が５分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が６分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性も運動状態も阻害することがない。
【０２０９】
一実施形態において、ＺはＣＯ２Ｈ又はテトラゾールである。一実施形態において、ｍはゼロである。一実施形態において、ＺがＣＯＯＨである場合には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つと、Ｒ９〜Ｒ１０のうち少なくとも１つは、水素ではない。一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、水素でもハロゲンでもない。一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチレン、メトキシ又はヒドロキシである。
【０２１０】
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は水素でもハロゲンでもはない。一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチレン、メトキシ又はヒドロキシである。
【０２１１】
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも２つは水素ではなく、残りのＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素である。一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも３つは水素ではなく、残りのＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素である。一実施形態において、Ｒ２は水素ではない。一実施形態において、Ｒ３は水素ではない。一実施形態において、Ｒ６は水素ではない。一実施形態において、Ｒ５は水素ではない。一実施形態において、Ｒ３及びＲ６は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ６は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ３及びＲ５は水素ではない。
【０２１２】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれメチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれエチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ水素である。
【０２１３】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、これらが付加した炭素原子と共に結合して、サイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を形成する。例えば、一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、これらが付加した炭素原子と共に結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成する。
【０２１４】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又はイソプロピル、又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又はイソプロピル、又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２１５】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又はイソプロピル、又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６は水素、メチル、エチル又はイソプロピル、又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２１６】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成している。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。
別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２１７】
一実施形態において、本発明の化合物において用いられる式ＩＩＩの化合物において、Ｘは存在しない。別の実施形態において、Ｘは存在せず、ｍ及びｎの和は２又は３である。
【０２１８】
一実施形態において、睡眠の調節は、例えば、睡眠の開始までの時間の減少、睡眠期間の平均長さの増大、及び／又は睡眠期間の最大長さの増大である。一実施形態において、睡眠の調節により、睡眠障害を治療する。
【０２１９】
式ＩＩＩの化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物も、本発明の睡眠を調節する化合物において用いられる。
【０２２０】
別の態様において、本発明は、次の化学式ＩＶの化学構造を有する化合物の治療上有効量を投与することにより被検者の睡眠を調整する化合物を提供し、
【化４４】
2009504676.tif 000045
又は、これらの薬学的有効量の塩を提供し、ここに、ｔは１、２、３、又は４であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ９、Ｒ１０はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であるか又はサイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環と結合するように付加する炭素を伴うものであり；ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、又はテトラゾールから選ばれる。
【０２２１】
典型的な化合物のｔは１又は２である。
【０２２２】
一実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＶの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が５００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１，０００ｎＭを上回り、かつ／又はＨ１受容体に関するＫｉの１０倍より高い；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【０２２３】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＶの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が３００ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｄ１、Ｄ２、α１及びα２から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１３分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が３分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が５分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせず；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性を阻害することがない。
【０２２４】
別の実施形態において、本発明の方法で使用するための式ＩＶの化合物は、以下の特性の１以上を有する：Ｈ１受容体結合に関する阻害定数（Ｋｉ）が１５０ｎＭ未満である；Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するＫｉが、１０μＭを上回る；化合物を被検者に投与してから第３時までのノンレムピーク時間値が、１時間当たりのノンレム睡眠の５５％を上回る；最高の睡眠固定をもたらす化合物用量に対し、ノンレム睡眠の累積増加合計が２０分未満である；最長睡眠時間が１７分よりも長期にわたる；被検者への化合物の投与より少なくとも２４時間前に得たベースライン値を用いて調整した場合に、治療後の正味の最長睡眠時間が５分以上である；絶対ピークでの平均睡眠期間が６分よりも長い；被検者への化合物の投与が相当な反跳不眠症を生じさせない；被検者への化合物の投与が特段にレム睡眠を阻害しない；並びに被検者への化合物の投与が、睡眠の通常作用に比して不相応に自発運動活性も運動状態も阻害することがない。
【０２２５】
一実施形態において、ＺはＣＯ２Ｈ又はテトラゾールである。別の実施形態において、ＺはＣＯＯＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは水素ではない。
【０２２６】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれメチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれエチルである。一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらに付加する炭素は、３から７のサイズのスピロ環と結合する。例えば、一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらに付加する炭素原子は、３員スピロ環（シクロプロピル）と結合する。
【０２２７】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６は水素、メチル、又はハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６は水素、メチル、又はハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２２８】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６は水素、メチル、エチル、イソプロピル、又はハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６は水素、メチル、エチル、イソプロピル、又はハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２２９】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらに付加する炭素は、３員スピロ環（シクロプロピル）と結合する。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらに付加する炭素は３員スピロ環と結合し、Ｒ６は水素、メチル、又はハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらに付加する炭素は３員スピロ環（シクロプロピル）と結合し、Ｒ６は水素、メチル、又はハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２３０】
一実施形態において、睡眠調整は、睡眠到来時間の短縮、平均連続睡眠長の増加、及び最大連続睡眠長の増加から選ばれる。一実施形態において、睡眠調整は不眠症を治療する。
【０２３１】
化学式ＩＶの化合物を含んでなる薬学的組成物又はその薬理学的に受容しうる塩は、発明に係り睡眠を調整する化合物中にも用いられる。
【０２３２】
一実施形態において、本発明の方法に用いられる化学式ＩＶの化合物は、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、又はＩＶｅである。
【０２３３】
例えば、Ｒ９及びＲ１０がメチルであると、化合物は化学式ＩＶａの一般的構造を有し、
【化４５】
2009504676.tif 000046
Ｒ９及びＲ１０が３員スピロ環（シクロプロピル）を生成するよう結合すると、化合物は化学式ＩＶｂの一般的構造を有し、
【化４６】
2009504676.tif 000047
Ｒ９及びＲ１０がエチルであると、化合物は化学式ＩＶｃの一般的構造を有し、
【化４７】
2009504676.tif 000048
Ｒ９及びＲ１０がエチルであり、Ｃ１炭素が３員スピロ環（シクロプロピル）を生成するよう結合すると、化合物は化学式ＩＶｄの一般的構造を有し、
【化４８】
2009504676.tif 000049
Ｒ９及びＲ１０が水素であると、化合物は化学式ＩＶｅの一般的構造を有する。
【化４９】
2009504676.tif 000050
【０２３４】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬理学的に有効な塩に関する。
【化５０】
2009504676.tif 000051
式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑは独立して、０、１、２、３、４、５、又は６の整数であり；Ａ及びＢは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、又はＣ（Ｒ８）２であり；Ｘ及びＹは独立して、存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７ヘテロシクリル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ヒドロキシアルキル、又はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシであり；リンカーのＣＨ２基のいずれの水素もＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分鎖アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７ヘテロシクリル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ヒドロキシアルキル、又はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシで任意に置換され；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は独立して、Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分鎖アルキルであるか、又はＲ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に、存在しないか又は結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成するか、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが付加する炭素と共に結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成するか、又は異なる２つの炭素原子上の置換基は結合して３、４、５、６、又は７のサイズの環を形成し；ＺはＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルである）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５は独立して水素又は低級アルキルである）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、
【化５１】
2009504676.tif 000052
から選択され
ｍが０の場合に、Ｘは存在しない。
【０２３５】
一実施形態において、当該化合物は化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５又は１０６である。
【０２３６】
一実施形態において、当該化合物は化合物４６である。
【化５２】
2009504676.tif 000053
【０２３７】
一実施形態において、ＺはＣＯＯＨ、テトラゾール、スルホンアミド、又はスルホアミドである。
別の実施形態において、ＺがＣＯＯＨであると、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つ及びＲ９〜Ｒ１２の少なくとも１つは水素ではない。
【０２３８】
一実施形態において、Ｒ６は水素でもハロゲンでもない。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ５はそれぞれ水素であり、Ｒ６は水素ではない。
【０２３９】
一実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つは水素ではなく、残りのＲ１〜Ｒ６は水素である。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも２つは水素ではなく、残りのＲ１〜Ｒ６は水素である。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも３つは水素ではなく、残りのＲ１〜Ｒ６は水素である。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも４つは水素ではなく、残りのＲ１〜Ｒ６は水素である。一実施形態において、Ｒ２は水素ではない。一実施形態において、Ｒ３は水素ではない。一実施形態において、Ｒ６は水素ではない。一実施形態において、Ｒ５は水素ではない。一実施形態において、Ｒ３及びＲ６は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ６は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ３及びＲ５は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ５は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ６及びＲ５は水素ではない。
【０２４０】
一実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つはメチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、又はメトキシである。一実施形態において、Ｒ２はメチル、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、又はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ３はメチル、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、又はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ５はメチル、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、又はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ６はメチル、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、又はメトキシである。
【０２４１】
一実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも２つはメチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、又はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６のの少なくとも２つはメチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、又はメトキシであり、ＺはＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ６のの少なくとも２つはメチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、ブロモ、ヒドロキシ、又はメトキシであり、Ｒ９及びＲ１０は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２４２】
一実施形態において、Ｒ３及びＲ６は、共にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモであり、残りのＲ１〜Ｒ２及びＲ４〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ６は、共にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモであり、残りのＲ１及びＲ３〜Ｒ５は水素である。一実施形態において、Ｒ３及びＲ５は、共にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモであり、残りのＲ１〜Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は水素である。一実施形態において、Ｒ２及びＲ５は、共にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモであり、残りのＲ１、Ｒ３〜Ｒ４及びＲ６は水素である。一実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、共にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモであり、残りのＲ１及びＲ４〜Ｒ６は水素である。
【０２４３】
一実施形態において、Ｒ６はメチルである。一実施形態において、Ｒ６はメチルであり、Ｒ２又はＲ３は、メチル、メトキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモである。別の実施形態において、Ｒ６はフロロであり、Ｒ２又はＲ３は、メチル、メトキシメチレン、又はメトキシである。一実施形態において、Ｒ６はメトキシである。一実施形態において、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ２又はＲ３は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチレン、クロロ、フロロ、又はブロモである。別の実施形態において、Ｒ６はフロロであり、Ｒ２又はＲ３はメトキシである。
【０２４４】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０並びにこれらが付加する炭素原子はサイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を生成するよう結合する。一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０並びにこれらが付加する炭素原子は存在せず、Ｒ１１及びＲ１２並びにこれらが付加する炭素原子はサイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を生成するよう結合する。一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０並びにこれらが付加する炭素原子、又は、Ｒ１１及びＲ１２並びにこれらが付加する炭素原子はスピロ３員環を生成するよう結合する。
【０２４５】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は水素である。
【０２４６】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６はメチル、エチル、イソプロピル、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６はメチル、エチル、イソプロピル、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２４７】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６はメチル、エチル、イソプロピル、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６はメチル、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２４８】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成している。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６はメチル、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６はメチル、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２４９】
別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２５０】
別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６はメトキシメチレンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６はメトキシメチレンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２５１】
別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２５２】
別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２５３】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらと結合した炭素は存在しない。
【０２５４】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はメチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はメチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２５５】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はエチルである。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はエチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はエチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２５６】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成している。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２５７】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はメチルであり、Ｒ６はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はメチルであり、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はメチルであり、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２５８】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はエチルであり、Ｒ６はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はエチルであり、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はエチルであり、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２５９】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６はメトキシである。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６メトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２、並びにこれらが結合した炭素は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２６０】
一実施形態において、ｑはゼロである。別の実施形態において、ｑはゼロであり、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素原子は存在しない。別の実施形態において、ｑはゼロであり、Ｒ９及びＲ１０、並びにこれらが結合した炭素原子は存在せず、Ｘ及びＹは存在しない。別の実施形態において、ｑはゼロであり、Ｒ９及びＲ１０は共にこれらが結合した炭素原子が存在せず、Ｘ及びＹは存在せず、ｍ、ｎ、ｏ及びｐの和は２又は３である。
【０２６１】
式Ｉの化合物を含んでなる医薬品又はその薬理学的に許容される塩も、本発明に係る睡眠調整の方法において用いられる。
【０２６２】
他の態様において、本発明は、治療上有効量の式ＩＩの化合物：
【化５３】
2009504676.tif 000054
又はその医薬として許容される塩（式中、ｍ、ｎ及びｏは独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｘは、存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３より選択され、Ｒ９及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分枝アルキルであり、又はＲ９及びＲ１０は、これらが結合した炭素原子と共に、結合してサイズが３、４、５、６、７のスピロ環を形成しており、ＺはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１３（ここでＲ１３は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルである）、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ−ヘテロアリール、又はテトラゾールであり、ｍがゼロの場合にはＸが存在しない）を投与することにより、被検者における睡眠を調節する方法を提供する。
【０２６３】
一実施形態において、ＺはＣＯ２Ｈ又はテトラゾールである。別の実施形態において、ＺがＣＯＯＨである時、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６のうち少なくとも１つと、Ｒ９〜Ｒ１０の少なくとも１つは水素ではない。一実施形態において、ｏはゼロである。
【０２６４】
一実施形態において、ＺがＣＯＯＨである場合には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つと、Ｒ９〜Ｒ１０のうち少なくとも１つは、水素ではない。一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、水素でもハロゲンでもない。一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ又はヒドロキシである。
【０２６５】
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも２つは水素ではなく、残りのＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素である。一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも３つは水素ではなく、残りのＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素である。一実施形態において、Ｒ２は水素ではない。一実施形態において、Ｒ３は水素ではない。一実施形態において、Ｒ５は水素ではない。一実施形態において、Ｒ６は水素ではない。一実施形態において、Ｒ３及びＲ６は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ６は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ３及びＲ５は水素ではない。
【０２６６】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれメチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれエチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ水素である。
【０２６７】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、これらが付加した炭素原子と共に結合して、サイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を形成する。例えば、一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、これらが付加した炭素原子と共に結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成する。
【０２６８】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２６９】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２７０】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成している。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２７１】
一実施形態では、化学式ＩＩの化合物において、ｏはゼロである。別の実施形態では、ｏはゼロであり、Ｘは存在しない。別の実施形態では、ｏはゼロであり、Ｘは存在せず、ｍ及びｎの号英は２又は３である。
【０２７２】
式ＩＩの化合物又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物も、本発明の睡眠を調節する化合物において用いられる。
【０２７３】
他の態様において、本発明は、治療上有効量の式ＩＩＩの化合物：
【化５４】
2009504676.tif 000055
又はその医薬として許容される塩（式中、ｍ及びｎは独立して、０、１、２、３又は４であり、Ｘは、存在しないか、Ｏ又はＳであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３より選択され、Ｒ９及びＲ１０は独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５直鎖アルキル、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６分枝アルキルであり、又はＲ９及びＲ１０は、これらが結合した炭素原子と共に、結合してサイズが３、４、５、６、７のスピロ環を形成しており、ＺはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アリール、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、及びテトラゾールであり、ｍがゼロの場合にはＸが存在しない）を投与することにより、被検者における睡眠を調節する化合物を提供する。
【０２７４】
一実施形態において、ＺはＣＯ２Ｈ又はテトラゾールである。一実施形態において、ｍはゼロである。一実施形態において、ＺがＣＯＯＨである場合には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも１つと、Ｒ９〜Ｒ１０のうち少なくとも１つは、水素ではない。一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は水素でもハロゲンでもない。一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６は、メチル、メトキシ、又はヒドロキシである。
【０２７５】
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５はそれぞれ水素であり、Ｒ６は水素ではない。一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５はそれぞれ水素であり、Ｒ６はメチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチレン、メトキシ、又はヒドロキシである。
【０２７６】
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ５のうち少なくとも２つは水素ではなく、残りのＲ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも３つは水素ではなく、残りのＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は水素である。一実施形態において、Ｒ２は水素ではない。一実施形態において、Ｒ３は水素ではない。一実施形態において、Ｒ５は水素ではない。一実施形態において、Ｒ６は水素ではない。一実施形態において、Ｒ３及びＲ６は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ６は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ３及びＲ５は水素ではない。
【０２７７】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれメチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれエチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ水素である。
【０２７８】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、これらが付加した炭素原子と共に結合して、サイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を形成している。例えば、一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、これらが付加した炭素原子と共に結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成している。
【０２７９】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２８０】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２８１】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びにこれらが結合した炭素原子は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成している。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２８２】
一実施形態では、化学式ＩＩＩの化合物において、Ｘは存在しない。別の実施形態では、Ｘは存在せず、ｍ及びｎの合計は２又は３である。
【０２８３】
化学式ＩＩＩの化合物又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物も、本発明に係る睡眠調整法において用いられる。
【０２８４】
別の態様では、本発明は、式ＩＶの化合物又はその薬理学的に有効な塩に関する。
【化５５】
2009504676.tif 000056
式中、ｔは１、２、３、又は４であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３であるか、又はＲ９及びＲ１０は、それらが付加する炭素と共に結合して３、４、５、６、若しくは７のサイズのスピロ環を形成し；Ｚは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、ＣＯＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアルキル、及びテトラゾールから選択され；ｍが０の場合に、Ｘは存在しない。
【０２８５】
典型的な化合物において、ｔ＝１又は２である。
【０２８６】
化学式ＩＶの化合物又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物も、本発明に係る睡眠調整法において用いられる。
【０２８７】
一実施形態において、Ｚは、ＣＯ２Ｈ、スルホンアミド、スルファミド又はテトラゾールである。別の実施形態において、ＺがＣＯＯＨである場合、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５の少なくとも１つ及びＲ９〜Ｒ１０の少なくとも１つは水素ではない。
【０２８８】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれメチルである。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれエチルである。一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は結合して、サイズ３、４、５、６、又は７のスピロ環を形成している。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成している。
【０２８９】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６は水素、メチル、エチル、イソプロピル、又はハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はメチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２９０】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６は水素、メチル、エチル、イソプロピル、又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はエチルであり、Ｒ６は水素又はハロゲンであり、残りのＲ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２９１】
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成している。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０及びこれらが付加した炭素原子は、結合して、３員スピロ（シクロプロピル）環を形成し、Ｒ６は水素、メチル又はハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は水素であり、ＺはＣＯＯＨである。
【０２９２】
化学式ＩＶの化合物又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物も、本発明に係る睡眠調整法において用いられる。
【０２９３】
一実施形態において、化学式ＩＶの化合物は、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ又はＩＶｅである。
【０２９４】
例えば、Ｒ９及びＲ１０がメチルである場合、化合物は一般的に化学式ＩＶａを有する。
【化５６】
2009504676.tif 000057
Ｒ９及びＲ１０が３員スピロ環（シクロプロピル）を形成するよう結合する場合、化合物は一般的に化学式ＩＶｂを有する。
【化５７】
2009504676.tif 000058
Ｒ９及びＲ１０がエチルである場合、化合物は一般的に化学式ＩＶｃを有する。
【化５８】
2009504676.tif 000059
Ｒ９及びＲ１０がエチルであり、Ｃ１炭素が３員スピロ環（シクロプロピル）を形成するよう結合する場合、化合物は一般的に化学式ＩＶｄを有する。
【化５９】
2009504676.tif 000060
Ｒ９及びＲ１０が水素である場合、化合物は一般的に化学式ＩＶｅを有する。
【化６０】
2009504676.tif 000061
【０２９５】
本発明の代表的な化合物には、表１にリストされた化合物を含んでなる。
【０２９６】
表１  オランザピン誘導体
【化６１】
2009504676.tif 000062
【表１−１】
2009504676.tif 000063
【表１−２】
2009504676.tif 000064
【表１−３】
2009504676.tif 000065
【表１−４】
2009504676.tif 000066
＊＊環サイズは、Ｒ９及びＲ１０が付加して３、４、５、６、又は７のスピロ環を形成するよう結合する炭素と共に形成する環のサイズである。例えば、環サイズが３である場合、この環はシクロプロピルである。
【０２９７】
代表的化合物は、化合物４６である。
【化６２】
2009504676.tif 000067
一般に、別の態様において、本発明は化学式Ｉ〜ＩＶｅの睡眠を調整するためのオランザピンアナログに係る。典型的には、化学式Ｉ〜ＩＶｅの化合物は、副作用を低減して睡眠を調整する。例えば、当該化合物はレム睡眠を妨げず（その結果、これらの化合物により誘導される睡眠はより個人の自然な睡眠サイクルに近くなりうる）、当該化合物の使用はリバウンド不眠を招かず、及び／又は、当該化合物は自発運動活性を阻害せず、体温への悪影響もない。
【０２９８】
本発明のオランザピンアナログの試験管条件における（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）選択基準を、表２に示す。
【０２９９】
【表２】
2009504676.tif 000068
例えば、オフターゲット結合のＫｉは、Ｈ１受容体Ｋｉの５０倍の計測値である。ある実施形態においては、オフターゲット結合のＫｉは、Ｈ１受容体Ｋｉの１００倍の計測値である。
【０３００】
Ｈ１結合（すなわち、主ターゲット結合）、及びＭ１、Ｍ２及びＭ３結合（すなわち、オフターゲット結合）の計測には、試験管系結合アッセイを用いた。これらの結合アッセイにより、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３受容体においてオランザピンアナログが既知標準に代わりうる能力を計測した。ここに、Ｈ１はヒスタミン受容体であり、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３はコリン（ムスカリン）受容体である。Ｈ１及びドーパミン受容体（Ｄ１及びＤ２）、及びＨ１及びアドレナリン受容体（α１及びα２）について同様のアッセイを実施した。
【０３０１】
ヒスタミン受容体Ｈ１への結合試験は結合親和性を示すので、これにより結合アッセイの結果からオランザピンアナログ化合物の活性を知ることができる。ムスカリン受容体への結合試験は、当該化合物に抗コリン活性をもたらす、ムスカリン受容体への当該化合物の結合の程度を示す。ムスカリン受容体への結合は、口の渇き等、多くの抗ヒスタミン剤で知られる望ましくない副作用を様々に引き起こす。本発明の化合物はＨ１受容体への結合と比較してＭ１〜Ｍ３受容体への結合を弱めており、当該化合物がムスカリン受容体よりもヒスタミン受容体への特異性を向上したことを示している。
更に、ヒスタミン受容体への特異性を向上した医薬は、抗コリン性の副作用がより低下したことになる。
【０３０２】
本発明のオランザピンアナログ（本願明細書において「供試化合物」又は「本発明の化合物」という参照も同様）のＨ１結合は、所与の供試化合物、又は一連の供試化合物のＨ１受容体への特異的結合を計測し、これを既知標準（すなわち参照化合物）の特異的結合と比較することにより決定した。
Ｈ１結合アッセイにおいて用いる参照化合物は、例えば、トリプロリジン（Ｋｉ  ３．３ｎＭ）、クロルフェニラミン（Ｋｉ  １０３．０ｎＭ）、ピリラミン（Ｋｉ  １．９ｎＭ）、シクロヘプタジン（Ｋｉ  ８．５ｎＭ）、シメチジン（Ｋｉ＞１０，０００）、及びディマプリット（Ｋｉ＞１０，０００）を含んでなる。（例えば以下を参照、Ｃｈａｎｇら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、第３２巻、１６５３〜１６６３ページ、１９７９年（改変あり）；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｉｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、第５２６巻、３２２〜３２７ページ、１９９０年；Ｈａａｋｓｍｅら、Ｐｈａｒｍａｃ．  Ｔｈｅｒ．、第４７巻、７３〜１０４ページ、１９９０年）
【０３０３】
例えば、Ｈ１結合アッセイの一実施形態においては、Ｈ１受容体はウシ細胞膜由来であり、最終リガンド濃度の２．０ｎＭ放射性リガンド［３Ｈ］ピリミジン（１５〜２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をＨ１受容体への特異的結合検出に用いた。当該アッセイの特徴は、ＫＤ（結合親和性）１．３ｎＭ及びＢｍａｘ（受容体数）６．２ｆｍｏｌ／ｍｇ組織（湿重量）を含んでなる。トリポリジン（１０μＭ）を、非特異的界面活性剤、参照化合物及びポジティブコントロールとして用いた。結合反応は、５０ｍＭ  Ｎａ−ＫＰＯ４（ｐＨ７．５）中、２５℃で６０分間実施した。当該反応は、グラスファイバーフィルタ上で迅速真空吸引により終了させた。フィルタ上にトラップした放射能レベルを計測し、参照値と比較して、所与の供試化合物とＨ１結合サイトとの全ての相互作用を確認した。
【０３０４】
Ｍ１結合アッセイにより、所与の供試化合物のＭ１への特異的結合を測定し、これを参照化合物の特異的結合と比較して、供試化合物のＭ１結合を計測した（次を参照：Ｂｕｃｋｌｅｙら、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３５巻、４６９〜４７６ページ、１９８９年（改変あり））。Ｍ１結合アッセイに用いる参照化合物には、例えば、スコポラミン、メチルＢｒ（Ｋｉ  ０．０９ｎＭ）、４−ＤＡＭＰメチオジド（Ｋｉ  ０．２７ｎＭ）、ピレンゼピン（Ｋｉ  ２．６０ｎＭ）、ＨＨＳＩＤ（Ｋｉ  ５．００ｎＭ）、及びメトクトラミン（Ｋｉ  ２９．７０ｎＭ）を含んでなる。
【０３０５】
例えば、Ｍ１結合アッセイの一実施形態においては、Ｍ１ムスカリン受容体はＣＨＯ細胞に発現したヒト遺伝子組み換えＭ１であり、最終濃度０．５ｎＭの放射性リガンド［３Ｈ］スコポラミン塩化Ｎ−メチル（８０〜１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をＭ１に対する特異的結合の検出に用いた。当該アッセイの特徴は、ＫＤ（結合親和性）０．０５ｎＭ及びＢｍａｘ（受容体数）４．２ｐｍｏｌ／ｍｇタンパクを含んでなる。
（−）−スコポラミン、メチル−、ブロミド（臭化メチルスコポラミン）（１．０μＭ）を非特異的界面活性剤、参照化合物及びポジティブコントロールとして用いた。
結合反応はＰＢＳ中、２５℃で６０分間実施した。
当該反応は、グラスファイバーフィルタ上で迅速真空吸引により終了させた。
フィルタ上にトラップした放射能レベルを計測し、参照値と比較して、所与の供試化合物とＭ１結合サイトとの全ての相互作用を確認した。
【０３０６】
Ｍ２結合アッセイにより、所与の供試化合物のＭ２への特異的結合を測定し、これを参照化合物の特異的結合と比較して、供試化合物のＭ２結合を計測した（次を参照：Ｂｕｃｋｌｅｙら、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３５巻、４６９〜４７６ページ、１９８９年（改変あり））。Ｍ２結合アッセイに用いる参照化合物には、例えば、スコポラミン、メチルＢｒ（Ｋｉ  ０．３ｎＭ）、４−ＤＡＭＰメチオジド（Ｋｉ  ２０．７ｎＭ）、メトクトラミン（Ｋｉ  ２０．４６０ｎＭ）、ＨＨＳＩＤ（Ｋｉ  ２１２．７ｎＭ）、及びピレンゼピン（Ｋｉ  ８３２．９ｎＭ）を含んでなる。
【０３０７】
例えば、Ｍ２結合アッセイの一実施形態においては、Ｍ２ムスカリン受容体はＣＨＯ細胞に発現したヒト遺伝子組み換えＭ２であり、最終濃度０．５ｎＭの放射性リガンド［３Ｈ］スコポラミン塩化Ｎ−メチル（８０〜１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をＭ１に対する特異的結合の検出に用いた。当該アッセイの特徴は、ＫＤ（結合親和性）０．２９ｎＭ及びＢｍａｘ（受容体数）２．１ｐｍｏｌ／ｍｇタンパクを含んでなる。（−）−スコポラミン、メチル−、ブロミド（臭化メチルスコポラミン）（１．０μＭ）を非特異的界面活性剤、参照化合物及びポジティブコントロールとして用いた。結合反応はＰＢＳ中、２５℃で６０分間実施した。当該反応は、グラスファイバーフィルタ上で迅速真空吸引により終了させた。フィルタ上にトラップした放射能レベルを計測し、参照値と比較して、所与の供試化合物とＭ２結合サイトとの全ての相互作用を確認した。
【０３０８】
Ｍ３結合アッセイにより、所与の供試化合物のＭ３への特異的結合を測定し、これを参照化合物の特異的結合と比較して、供試化合物のＭ３結合を計測した（次を参照：Ｂｕｃｋｌｅｙら、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３５巻、４６９〜４７６ページ、１９８９年（改変あり））。Ｍ３結合アッセイに用いる参照化合物には、例えば、スコポラミン、メチルＢｒ（Ｋｉ  ０．３ｎＭ）、４−ＤＡＭＰメチオジド（Ｋｉ  ０．８ｎＭ）、ＨＨＳＩＤ（Ｋｉ  １４．５ｎＭ）、ピレンゼピン（Ｋｉ  １５３．３ｎＭ）、及びメトクトラミン（Ｋｉ  ７００．０ｎＭ）を含んでなる。
【０３０９】
例えば、Ｍ３結合アッセイの一実施形態においては、Ｍ３ムスカリン受容体はＣＨＯ細胞に発現したヒト遺伝子組み換えＭ３であり、最終濃度０．２ｎＭの放射性リガンド［３Ｈ］スコポラミン塩化Ｎ−メチル（８０〜１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をＭ１に対する特異的結合の検出に用いた。当該アッセイの特徴は、ＫＤ（結合親和性）０．１４ｎＭ及びＢｍａｘ（受容体数）４．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパクを含んでなる。（−）−スコポラミン、メチル−、ブロミド（臭化メチルスコポラミン）（１．０μＭ）を非特異的界面活性剤、参照化合物及びポジティブコントロールとして用いた。結合反応は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間実施した。当該反応は、グラスファイバーフィルタ上で迅速真空吸引により終了させた。フィルタ上にトラップした放射能レベルを計測し、参照値と比較して、所与の供試化合物とＭ３結合サイトとの全ての相互作用を確認した。
【０３１０】
試験管条件における（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）本発明のオランザピンアナログの選択基準を、表３に示す。
【０３１１】
【表３】
2009504676.tif 000069
例えば、他の試験管条件における本発明のオランザピンアナログの選択基準を、表４に示す。
【０３１２】
【表４】
2009504676.tif 000070
Ｈ１結合及び、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３結合（オフターゲット結合）は、上述のＨ１、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３結合アッセイを用いて計測した。
【０３１３】
他の試験管条件における本発明のオランザピンアナログの選択基準は、ＨＥＲＧ結合を含んでなる。
主ターゲット結合及びオフターゲット結合を、上述のように計測した。供試化合物による主ターゲット（Ｈ１）との結合及び主ターゲット／オフターゲット結合の割り当てが望ましい場合には、哺乳類細胞で発現したクローンｈＥＲＧチャネルに対する所望の被検物の影響を評価するｈＥＲＧ競合ブロック試験を用いて、ＨＥＲＧ結合（オフターゲット結合）を計測した（以下を参照、Ｂｒｏｗｎ及びＲａｍｐｌｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗｓ、第７巻、１５〜２０ページ、２０００年；Ｗｅｉｒｉｃｈ及びＡｎｔｏｎｉ、Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、第９３巻Ｓｕｐｐｌ．１．１２５〜１３２ページ、１９９８年；Ｙａｐ及びＣａｍｍ、Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ａｌｌｅｒｇｙ，第２９巻Ｓｕｐｐｌ．３、１７４〜１８１ページ、１９９９年）。
【０３１４】
ヒト心室において迅速な遅延整流電流（ＩＫｒ）を生じる心臓カリウムチャネルであるｈＥＲＧのオフターゲット結合を評価した。ＩＫｒ阻害は非心臓薬による心筋細胞活動電位の延長を起こす最も一般的な原因であるからである（Ｂｒｏｗｎ及びＲａｍｐｌｅ（２０００年）、Ｗｅｉｒｉｃｈ及びＡｎｔｏｎｉ（１９９８年）、Ｙａｐ及びＣａｍｍ（１９９９年）を参照）。心筋細胞活動電位期間が増すと、トルサード・ド・ポワント、すなわち心室性不整脈を伴うＱＴ間隔の延長を引き起こす（Ｂｒｏｗｎ及びＲａｍｐｌｅ、２０００年）。
【０３１５】
ｈＥＲＧアッセイにおいて、ｈＥＲＧチャネルは内因性ＩＫｒを欠損するヒト胚腎セルライン（ＨＥＫ２９３）で発現させた。哺乳類セルラインでの発現は、ツメガエル卵母細胞での一過性の発現よりも好適である。後者はｈＥＲＧチャネルブロッカーに対して常に１０〜１００倍低感度だからである（Ｒａｍｐｅ、１９９７年を参照）。
【０３１６】
ｈＥＲＧアッセイの実施形態において、ポジティブコントロール（すなわち参照化合物）はテルフェナジン（米国ミズリー州セントルイス、Ｓｉｇｍａ社）であり、濃度６０ｎＭにおいてｈＥＲＧ電流を約７５％ブロックすることが示された。供試化合物は、０．１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えたＨＥＰＥＳバッファ／生理食塩水（ＨＢ−ＰＳ）中に入れた。供試化合物は、それぞれ濃度１０μＭで、ｈＥＲＧを発現するＨＥＫ２９３細胞（ｎ≧３、ここにｎは細胞数）に加えた。細胞は十分な時間被検物に露出して定常状態に落ち着かせたが、１０分を超えさせなかった。ポジティブコントロール（６０ｍＭテルフェナジン）を２個の細胞（ｎ≧２）に加えた。
【０３１７】
次いで、ｈＥＲＧ露出細胞はレコーディング用チャンバに移動してＨＢ−ＰＳ溶液で超融合した。ホールセルレコーディング用のピペット溶液（ｍＭ単位の組成）は、アスパラギン酸カリウム  １３０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ５ｍＭ、ＥＧＴＡ  ５ｍＭ、ＡＴＰ  ４ｍＭ、及びＨＥＰＥＳ  １０ｍＭを含んでなり、ＫＯＨでｐＨ７．２調整した。供試化合物によるｈＥＲＧ電流の発生及び定常状態を、保持電圧−８０ｍＶからの増幅率一定（脱分極：＋２０ｍＶ  ２秒、再分極：−５０ｍＶ  ２秒）のパルスパターンを用いて、１０秒間隔で繰り返し測定した。ピークのテール電流は、−５０ｍＶとなるまで２秒ステップで計測した。供試化合物又はポジティブコントロール化合物を加える前に、定常状態を少なくとも３０秒間維持した。ピークテール電流は、新たに定常状態となるまで計測した。
【０３１８】
上述の試験管条件における選択基準に加えて、本発明のオランザピンアナログは以下の生理条件における（ｉｎ  ｖｉｖｏ）睡眠−覚醒及び生理学的評価を用いて選択した。
【０３１９】
（ノンレム睡眠）
雄性Ｗｉｓｔｅｒラットの成体において、（ｉ）治療後３時間以内に、ピークノンレム睡眠量が１時間あたり５５％を上回り、（ｉｉ）薬剤が経口投与された場合、最大の睡眠増強効果をもたらす化合物の用量について、治療後の最初の６時間におけるノンレム睡眠における、睡眠期間の長さで測定されるこのような増大の性質が、累積ノンレム睡眠の正味の総合計（２４概日時間前におけるベースラインに対して調整され、プラセボ対照治療等に対する相対値）が２０分を下回らない様なものである場合、オランザピンアナログが選択される。
【０３２０】
「ノンレムピーク睡眠時間」という用語は、ＬＤ１２：１２（１２時間の明時間及び１２時間の暗時間）の明暗サイクルで暗室中で飼育したラットにおいて、薬物投与による治療後に、消灯後６時間後である概日時間（ＣＴ）１８時において見られる、１時間当たりのノンレム睡眠の絶対ピーク量であると定義される。１時間あたり５５％のノンレム睡眠の名目基準は、１時間あたり３３分間のノンレム睡眠に相当する。
【０３２１】
本明細書において用いられる場合、「累積ノンレム睡眠」という用語は、常にではないが、通常治療後の最初の６時間に起こる、薬剤の催眠効果の全期間にわたって測定された、ノンレム睡眠の分数の増大の総合計として定義され、２４時間前に記録された、治療を行っていない、一日のうち対応するベースライン時間の間に見られる、プラセボ対照治療等に対するノンレム睡眠の分数の増大の正味の総合計に対して調整される。
【０３２２】
本明細書において定義されているように、「睡眠期間」という用語は、ノンレム睡眠、レム睡眠、又はノンレム及びレム睡眠段階の両者を含み、発現の前後が、２回を超える、連続する１０秒間の覚醒状態により区切られる、連続的又はほぼ連続的な睡眠の個々の発現を指す。以下の非限定的な説明により、この概念を説明する：ＷＷＷＷＳＳＳＳＷＳＳＳＳＳＳＳＷＷＳＳＳＳＳＳＳＷＷＷＷ、ここで、それぞれの文字は、覚醒（Ｓ＝睡眠、Ｗ＝覚醒）が有意な状態が、それぞれの１０秒間の間観測されたことを示す。測定された睡眠「期間」は、２１の１０秒間の期間、又は３．５分間である。
【０３２３】
（睡眠の増強）
雄性Ｗｉｓｔｅｒラットの成体において、（ｉ）最長の連続的な睡眠の発現の絶対的な期間（「睡眠期間」）が１３分間以上であり、（ｉｉ）治療後の正味の最長睡眠期間が、２４概日時間前におけるベースラインに対して調整された場合、プラセボ群に対して３分間以上であり、（ｉｉｉ）全ての睡眠期間の１時間あたりの絶対的な長さの平均が、各時間ごとに５分間以上である場合、オランザピンアナログが選択される。上述の選択基準において、睡眠及び覚醒の段階は、連続する１０秒間（例えば、１０秒間の睡眠評価「期間」）ごとに決定され、睡眠及び覚醒は、ＥＥＧ及びＥＭＧ基準を用いてポリグラフにより決定され、発現が、連続する２つ以上の１０秒間の覚醒期間により中断されるまでの間、睡眠の発現（ノンレム睡眠及び／又はレム睡眠を含む）は、連続する「期間」であると定義されると仮定される。
【０３２４】
本明細書において用いられる場合、「睡眠期間の最大長さ」という用語は、単一の最長の睡眠の発現又は治療後所定時間の初期に見られる「発作」の間に、動物が睡眠状態（ノンレム及び／又はレム睡眠段階）に留まっている全分数であると定義される。「睡眠期間の長さ」の測定基準は、睡眠が１０秒間継続して観測されることを前提とし、期間を規定する１０秒間隔の間の個々の睡眠段階（睡眠段階は、ノンレム睡眠、レム睡眠、又は覚醒状態として定義される）として、主要な状態に基づいて記録され、計算又は他の方法により決定される。
【０３２５】
「睡眠期間の平均長さ」という用語は、所定の時間に始まり、それぞれの発現又は発作の個別の期間とは無関係な、睡眠長さの平均（分）であると定義される。
【０３２６】
（同時に測定される副作用）
雄性Ｗｉｓｔｅｒラットの成体において、これらの化合物が、（ｉ）検知可能な量のリバウンド不眠を生じず、（ｉｉ）レム睡眠を明確に阻害せず、（ｉｉｉ）睡眠の通常の効果に対して通常の自発運動及び／又は感覚運動を不均衡に阻害しない場合、オランザピンアナログが選択される。これらの３つの副作用の変数に対するしきい値の定義は下記のとおりである。「リバウンド不眠」とは、睡眠剤又は催眠剤の睡眠促進効果の後に起こる、反動的、逆説的、又は代償的な覚醒期間として定義される。
リバウンド不眠は、通常、治療から６〜１８時間後の概日睡眠相の間のＣＴ１８時（明−暗１２：１２の場合において、消灯後６時間）に観測されるが、治療後の最初の３０時間の任意の時間において起こりうる。雄性Ｗｉｓｔｅｒラットの成体において、治療後の概日睡眠相（点灯時）の間に、リバウンド不眠に関連する過剰な累積的な覚醒が、１時間あたりのノンレム睡眠の回数を１０％を超えて減少させる場合、リバウンドは許容されないと見なされる。
【０３２７】
雄性Ｗｉｓｔｅｒラットの成体において、リバウンド不眠は、ベースライン（２４時間前）の対応する回数に対する、薬剤による睡眠誘導効果後の覚醒の増大として現れ、リバウンド不眠は累積値として測定される。
【０３２８】
「レム睡眠阻害」とは、治療後のＣＴ１８時（消灯後６時間、明−暗１２：１２）又はＣＴ５時（点灯後５時間、明−暗１２：１２）における、レム睡眠時間の減少として定義される。ＣＴ１８時又はＣＴ５時のいずれかに投与された場合に、（プラセボ治療に対して調整されたベースラインに対する相対値で）１５分よりも長時間レム睡眠を減少させる化合物は、許容されないと見なされる。
【０３２９】
本明細書において定義されているように、「不均衡性自発運動阻害」とは、睡眠に起因する、通常の又は予測される自発運動の低下を上回る自発運動の低下である。論理的には、動物が眠っている場合、通常、それに対応する自発運動の低下が存在する。睡眠性又は催眠性化合物が、睡眠のみで説明できる程度よりも２０％を超えて自発運動を低下させる場合、この化合物は許容されないと見なされる。同一の動物において、客観的な睡眠−覚醒測定と同時に行われる限りにおいて、任意の形態の自発運動の監視（非特異的運動、遠隔監視による行動監視、３次元運動検知装置、車回し運動、試験測定、筋電図計測等）を用いて、自発運動（ＬＭＡ）又は感覚運動を客観的に定量化することができる。
【０３３０】
ある実施形態において、動物のケージ内での自発運動は、動物の腹腔内に外科的に埋め込まれた生物遠隔計測装置を用いて計測され、埋め込み可能な装置及び関連する遠隔受信装置により、ケージ内での動物の運動の有無及び程度を検知することができる。睡眠及び覚醒は、１０秒間の期間ごとに連続的に測定される。単位時間あたりの自発運動の回数を、併存する同一の単位時間あたりの覚醒量で割ると、当該単位時間あたりの「自発運動強度」（ＬＭＡＩ）が得られる。ＣＴ１８時（明−暗１２：１２である場合において、消灯後６時間後）に投与された睡眠性又は催眠性化合物が、睡眠のみで説明できる程度よりもプラセボ比２０％を超えて自発運動を低下させる場合、この化合物は許容されないと見なされる。
【０３３１】
ある実施形態において、本発明のオランザピンアナログは、表６に示したインビボでの睡眠−覚醒及び生理学的評価基準を用いて選択される。
【０３３２】
【表５】
2009504676.tif 000071
これらの睡眠−覚醒及び生理学的評価基準を評価する方法は、上述のとおりである。表５の第２列に示した「絶対値」は、各供試化合物について測定された値を意味するが、表５の第３列に示した「変化」値は、絶対値がプラセボとの差である調整された値を反映しており、この場合において、プラセボの値は、ベースラインに対して調整されている。
【０３３３】
ある実施形態において、最長睡眠期間は１３分間を上回る。他の実施形態において、この期間は１７分間を上回る。ある実施形態において、治療後の正味の最長睡眠期間は３分間以上である。他の実施形態において、この期間は６分間以上である。
【０３３４】
本発明のオランザピンアナログを選択するために用いられる、インビボでの他の睡眠−覚醒又は生理学的評価基準としては、プラセボに対するベースラインにおける変化としての急性の体温変化及び潜在的な体温変化の測定が挙げられる。急性の体温変化は−０．５０℃を超えてはならず、潜在的な体温変化は、１〜６時間で＋０．５０℃を超えてはならない。急性の体温変化（Ｔ１〜６）は、２４時間前に測定された、ベースラインに対して調節され、プラセボに対する相対値（プラセボからの減少）である。治療後７〜１８時間後に測定された潜在的な体温変化（Ｔ７〜１８）は、２４時間前に測定された、ベースラインに対して調節され、プラセボ群に対する相対値（プラセボからの減少）である。
【０３３５】
本発明は、化学式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療上有効量又はそれらの治療上有効量の塩を被検者に投与ことにより、睡眠を調整する方法を提供する。当該化合物は、睡眠到来時間の短縮、平均連続睡眠長の増加、及び最大連続睡眠長の増加を含んでなる種々の方法で睡眠を調整する。
【０３３６】
当該化合物又はその医薬として許容される塩は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸引、口内、舌下、腹膜内、静脈内、直腸、胸膜内、腱鞘内、及び非経口的に投与される。一実施形態において、当該化合物は経口投与される。当業者であればを何らかの投与ルートの利点を認識するだろう。
【０３３７】
化学式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療上有効量、又はその塩の治療上有効量を被検者に投与することにより睡眠を調整する方法は、概日リズム異常、不眠症、睡眠時異常行動、睡眠時無呼吸症候群、発作性睡眠、及び睡眠過剰を含んでなる種々の睡眠障害を治療するために用いられる。一実施形態において、当該方法は、時差障害、交代勤務性障害、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群及び非２４時間睡眠覚醒障害等を含んでなる概日リズム異常を治療する。別の実施形態において、当該方法は、外因性不眠症、精神生理学的不眠症、高度不眠症、下肢静止不能症候群、周期的四肢運動障害、薬剤依存性不眠症、薬物依存性不眠症、アルコール依存性不眠症、及び精神疾患に関連する不眠症を含んでなる不眠症の治療に用いられる。
【０３３８】
別の実施形態において、当該方法は、夢遊症、夜驚症、レム睡眠行動障害、睡眠時歯ぎしり及び夜尿症を含んでなる睡眠時異常行動を治療する。更に別の実施形態において、当該方法はば中枢型睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、及び混合型睡眠時無呼吸を含んでなる睡眠時無呼吸障害を治療する。加えて、当該方法は、睡眠発作又は過眠症等の他の睡眠障害を治療する。
【０３３９】
一実施形態において、化学式Ｉ〜ＩＶの化合物はその薬理学的に許容される塩として投与される。
例えば、化合物８９は、次に示す化合物８９ａの薬理学的に許容されるナトリウム塩である。
【０３４０】
【化６３】
2009504676.tif 000072
当業者であれば、薬理学的に許容しうる塩を創製し、適切な塩を同定するための種々の方法を認識するであろう。一実施形態において、当該化合物又はその薬理学的に許容しうる塩は薬理学的組成物を含んでなる。
【０３４１】
「被検者」には哺乳類、例えば、ヒト、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ、鳥及び同等のもの）、農耕動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ニワトリ及び同等のもの）、及び実験動物（ラット、マウス、モルモット、鳥及び同等のもの）を含んでなる。通常、被検者はヒトである。
【０３４２】
治療を必要とする被検者は、被検者が睡眠に至り、かつ／又は睡眠を維持する能力を左右し、かつ／又は再び良好な睡眠に至れないか又は睡眠から回復しない結果となる、睡眠障害を有する。
【０３４３】
本願明細書にて用いる用語「睡眠障害」は、当業者に睡眠障害と認識される状態、例えば、睡眠障害として提案され、又は睡眠障害であると見い出された当業者公知の状態を含んでなる。例えば、次を参照：ＭＪ  Ｔｈｏｒｐｙ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（再版）、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｄｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、米国ミネソタ州Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、１９９７年；  ＩＣＤ−９−ＣＭ、  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第９版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、米国ミズリー州Ｈｙａｔｔｓｖｉｌｌｅ。
【０３４４】
例えば、睡眠障害は一般的に、内在的外在的及び概日リズム異常等の睡眠障害；覚醒、睡眠覚醒移行障害、及び異常に伴う素早い眼球の動き（ＲＥＭ、レム）及び他の異常行動等の睡眠時異常行動；精神的神経学的及び他の医学的疾患に伴う障害；及び他の睡眠障害に分類されうる。
【０３４５】
内在性睡眠障害は、例えば、精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、睡眠発作、反復性過眠症、特発性過眠症、外傷後過眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢型睡眠時無呼吸症候群、周期性四肢運動障害、レストレスレッグ症候群を含んでなる。
【０３４６】
外在性睡眠障害は、例えば、不適切な睡眠衛生、環境上睡眠障害、高山不眠症、睡眠調整異常、睡眠不足症候群、限度設定睡眠障害、入眠時随伴障害、食物アレルギー不眠症、夜間摂食（飲水）障害、催眠剤依存性睡眠障害、刺激剤依存睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、及び毒物起因性睡眠障害を含んでなる。
【０３４７】
概日リズム睡眠障害は、例えば、時間帯域変化症候群、交代勤務睡眠障、不規則型睡眠・覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒症候群を含んでなる。
【０３４８】
覚醒睡眠障害は、例えば、錯乱性覚醒、睡眠時遊行症、及び夜驚症を含んでなる。
【０３４９】
睡眠覚醒移行障害は、例えば、律動性運動障害、睡眠時ひきつけ、寝言、及び夜間下肢こむらがえりを含んでなる。
【０３５０】
レム睡眠随伴症は、例えば、悪夢、睡眠麻痺、睡眠関連陰茎勃起障害、睡眠関連疼痛性勃起、レム睡眠関連洞停止、及びレム睡眠行動障害を含んでなる。
【０３５１】
他の睡眠時随伴症は、例えば、睡眠時歯ぎしり、睡眠時遺尿症、睡眠関連異常嚥下症候群、夜間発作性ジストニア、説明不能の夜間突然死症候群、原発性いびき、乳児睡眠時無呼吸症、先天性虫垂性低換気症候群、乳児突然死症候群、及び良性新生児睡眠時ミオクローヌスを含んでなる。
【０３５２】
「睡眠障害」は、他の医学的疾患、疾病又は損傷を有する被検者、又は他の薬剤又は内科療法による治療を受けている被検者においても起こり、その結果、被検者は、入眠及び／又は睡眠の継続が困難であり、又は爽快でない睡眠又は体力の回復がみられない睡眠に悩んでおり、例えば、睡眠不足に悩んでいる。例えば、化学療法、外科手術、又は苦痛か他の物理的傷害の結果として、他の条件での医学治療を受けた後に睡眠が困難になる被検者もいる。
【０３５３】
例えば、不安等の精神的神経学的疾患等、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患等、ある種の医学的疾患が、睡眠欠乏等の睡眠障害を構成しうることは当業に周知である。従って、「睡眠障害を治療すること」は、ＣＮＳ疾患等、他の疾患が構成する睡眠障害を治療することも含んでなる。更に、ＣＮＳ疾患が構成する睡眠障害を治療することは、疾患に伴う他の症候を改善する有益な効果も有しうる。
例えば、睡眠欠乏と結びついた不安を経験している被検者においては、睡眠欠乏の要素を治療することは不安要素も治療することになる。従って、本発明はこのような医学的疾患を治療する方法も含んでなる。
【０３５４】
例えば、精神疾患を伴う睡眠障害には、精神病、気分障害、不安障害、パニック障害、依存症等を含んでなる。特定の精神疾患には、例えば、鬱、強迫性障害、感情神経症／障害、憂鬱神経症／障害、不安神経症、気分変調性障害、行動障害、気分障害、統合失調症、躁鬱病、幻覚及びアルコール依存症を含んでなる。
【０３５５】
神経障害を伴う睡眠障害には、例えば、大脳変性性障害、認知症、パーキンソン病、ハンチンソン病、アルツハーマー病、致死性家族性不眠症、睡眠関連てんかん、睡眠時てんかん性発作波重積、睡眠関連頭痛を含んでなる。他の医学的疾患を伴う睡眠障害は、嗜眠病、夜間心虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連喘息、睡眠関連胃食道逆流、消化性潰瘍病、及び結合組織炎症候群を含んでなる。
【０３５６】
ある種の状況において、睡眠障害には苦痛を伴う。例えば、下肢静止不能症候群に伴う神経因性疼痛；片頭痛；痛覚過敏、繊維筋痛症疼痛；痛覚過敏等により増大又は過敏である痛みの感受性、カウザルギー及びアロディニア；急性疼痛；熱傷の痛み；複合性局所痛症候群Ｉ型及びＩＩ型；関節炎；スポーツ障害疼痛；ＨＩＶ、ポリオ後症候群及び帯状疱疹後疼痛等の感染関連の痛み；幻覚肢痛；産痛；癌疼痛；化学療法後疼痛；脳卒中後中枢性疼痛；手術後疼痛；神経痛；過敏性腸症候群、片頭痛及び狭心症を含んでなる内臓痛を伴う症状、である。
【０３５７】
他の睡眠障害には、例えば、短時間睡眠者、長時間睡眠者、亜覚醒症候群、断片型ミオクローヌス、睡眠時多汗症、月経時随伴睡眠障害、妊娠時随伴睡眠障害、恐慌型入眠時幻覚、睡眠関連喉頭けいれん、及び睡眠時窒息症候群を含んでなる。
【０３５８】
不眠症は、典型的には、入眠時不眠症（被検者が入眠までに３０分以上かかる）；睡眠維持不眠症（被検者は睡眠したい期間中に３０分以上を覚醒に費やすか、又は、例えば所望の起床時間よりも早く目覚めるのが困難であるか、又は、睡眠に戻れない）に分類される。開示化合物は、入眠及び睡眠維持障害、概日リズム調節障害による不眠症、又はＣＮＳ障害による不眠症の治療において特に有効である。一実施形態は、概日リズム調節障害の被検者を治療することである。別の実施形態は、気分障害による不眠症の被検者を治療することである。一実施形態において、睡眠時無呼吸症、夢遊症、夜驚症、下肢静止不能症候群、入眠時不眠症、又は睡眠維持不眠症の被検者が治療される。典型的には、入眠時不眠症、又は睡眠維持不眠症の被検者が治療される。開示化合物は、入眠時不眠症の治療に有効でありうる。開示化合物は、睡眠維持不眠症の治療にも有効でありうる。
【０３５９】
本発明を利用する投薬処方は、被検者の型、種、年齢、体重、性別及び医学的条件；治療される状態の重篤さ；投与経路；被検者の腎臓及び肝臓機能；及びそこで用いられる特定の化合物又は塩を含んでなる、種々の要因に従って選択される。通常の技術を有する外科医又は獣医であれば、当該状態の進行を防ぎ、打ち消し、又は停止するために要する薬剤の有効量を直ちに決定し処方しうる。
【０３６０】
本発明品の経口投与は、提示した効果のために用いる場合、経口的に約０．０５〜５０００ｍｇ／日の間の範囲でありうる。開示化合物の有効量は、典型的には１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、典型的１日につきには０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間である。本発明の開示化合物の投与法は次に見られる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、米国ペンシルベニア州Ｅａｓｔｏｎ、１９９５年。
【０３６１】
例えば、ある実施形態において、塩酸、臭素酸、酢酸、過塩素酸等の好適な有機又は無機溶媒で当該化合物を反応させることにより、アミン又は他の塩基を含む化合物の酸性塩が得られる。４級アンモニウム基を伴う化合物は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン等のカウンターアニオンも含んでなる。これらの塩の他の例は、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、メタンスルフォナート、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、又はラセミ混合物を含んでなるこれらの混合物）、スクシン酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸等のアミノ酸との塩を含んでなる。
【０３６２】
カルボン酸又は他の酸性官能基を含んでなる化合物の塩は、好適な塩基との反応により調整される。このような薬理学的に許容しうる塩は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジクロロｒヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンゾエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ｂｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、及びリジン及びアルギニン等の塩基性アミノ酸等の生理学的に許容しうる有機塩基から作られる塩と同様に、薬理学的に許容しうるカチオン（特にナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩を受け入れる塩基と共に作られる。
【０３６３】
一実施形態において、ある化合物とその塩は、例えば水和物のように溶媒和物の形態でも存在する。本願発明は各溶媒和物及びそれらの混合物を含んでなる。
【０３６４】
開示化合物及びその塩又は溶媒和物は、例えば「結晶多形」又は「多形」等、１以上の結晶形で存在してもよい。開示化合物の結晶多型は種々の条件下での再結晶により調製される。例えば、種々の再結晶溶媒又は種々の混合溶媒の使用、種々の温度での再結晶、高速から低速の範囲での様々な結晶中冷却モード等である。開示化合物を加熱又は融解した後に、徐々に又は迅速に冷却することで、多形も得られる。多形が生じることは、固体プローブ核磁気共鳴スペクトロスコピー、赤外スペクｋトロスコピー、示差走査熱分析、粉末Ｘ線回折、及び他の当業公知技術により計測される。
【０３６５】
一実施形態において、本願明細書に記載の化合物及びその薬理学的に許容しうる塩は、薬理学的に許容しうるキャリア又はダイリューエントと組合せ、薬理学的調製に用いられる。好適な薬理学的に許容しうるキャリアには、不活性の固体フィラー又はダイリューエント、並びに滅菌した水性又は有機溶媒を含んでなる。当該化合物は、こうした薬理学的に許容しうる組成物中に、本願明細書に記載の範囲で所望の投与量を提供する十分な量で存在しうる。本発明の開示化合物の製剤法及び投与法は次に見られる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上述）。
【０３６６】
典型的には、当該化合物は経口投与用に調製され、開示化合物又はその塩は、カプセル、タブレット、錠剤、粉末、シロップ、溶液、サスペンジョン等に製剤するために、好適な固体又は液体キャリア又はダイリューエントと組合せる。
【０３６７】
タブレット、錠剤、カプセル等は、約１〜約９９重量％の活性成分及びトランガカントゴム、アラビアガム、コーンスターチ又はゼラチン等の結着剤；リン酸２カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、じゃがいもでんぷん又はアルギニン酸等の分解剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；及び／又はショ糖、乳糖、サッカリン、キシリトール等の甘味料を含んでなる。服用当量の剤形がカプセルである時には、上述の形式の物質に加えて、脂質等の液体キャリアを含む場合もある。
【０３６８】
一実施形態において、服用当量のコーティング又は物理的形態を変更するものとして、種々の他の材料が存在する。例えば、一実施形態において、タブレットはシェラック、砂糖又は両者でコーティングされる。一実施形態において、シロップ又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味料としてのショ糖、保存料としてのメチル及びプロピルパラベン、着色料及びチェリー、オレンジ等の香りの香料を含んでなる。
【０３６９】
非経口投与に係る実施形態のために、開示化合物又はその塩、溶媒和物又は多形は、滅菌した水溶性又は有機媒体と組合せて、注射用溶液又はサスペンジョンに製剤される。注射用組成物は典型的には水溶性等張溶液又はサスペンジョンである。当該組成物は滅菌してもよく、かつ／又は、保存料、安定剤、保湿剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用の塩、及び／又は緩衝剤等の補助薬を含んでもよい。加えて、他の治療上の有用な物質を含んでもよい。当該組成物は、通常の混合、粉砕、又は被覆法のそれぞれに従って調製され、約０．１〜７０％、典型的には約１〜５０％の活性成分を含んでなる。
【０３７０】
例えば、注射液は、水溶性の薬理学的に許容しうる当該化合物の塩の水溶液に加えて、ゴマ油、ピーナッツ油又は水溶性プロピレングリコールを用いて作られる。一実施形態において、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの油中混合物において分散剤が調製される。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの調製には微生物の成育を防ぐための保存料を含んでなる。本願明細書に記載の用語「非経口投与」及び「非経口投与された」は、経腸及び局所投与以外の投与モードを意味し、通常は注射であり、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、上皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、及び胸骨内を含んでなるが限定しない。
【０３７１】
経腸投与に対して好適な薬理学的組成物は、例えば、局所調合品、座薬、又は浣腸剤である。座薬は、脂質乳化剤又はサスペンジョンで調製されるのが好ましい。当該組成物は滅菌され、かつ／又は、保存料、安定剤、保湿剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用の塩、及び／又は緩衝剤等の補助薬を含んでもよい加えて、他の治療上の有用な物質を含んでもよい。当該組成物は、通常の混合、粉砕、又は被覆法のそれぞれに従って調製され、約０．１〜７０％、典型的には約１〜５０％の活性成分を含んでなる。
【０３７２】
一実施形態において、例えば、手動ポンプスプレー、噴霧器、又は定量噴霧式吸入器により活性成分含有エアロゾル調合を投与する等、当該化合物は活性成分を経肺的に輸送するよう調合される。一実施形態において、このような好適な調合には、開示化合物を有効なエアロゾルに維持するための帯電防止剤等の他の成分も含んでなる。
【０３７３】
エアロゾルを輸送するための薬剤輸送装置は、前述の薬理学的エアロゾル調合を含んでなる好適な定量バルブ付きエアロゾル缶、及び前記缶を保持し薬剤輸送するための作動筐体を含んでなる。薬剤輸送装置中の缶は上部スペースを有し、これは缶の全体積の約１５％を超える。多くの場合、経肺的投与のために、溶媒、界面活性剤、及びスプレーガスの混合物中には高分子材が溶解、懸濁又は乳化される。混合物は定量バルブで密閉された缶内に加圧保持される。
【０３７４】
経鼻投与に対しては、固体又は液体キャリアを用いうる。固体キャリアは、例えば約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗製粉末を含んでなり、当該調合により経鼻経路から迅速吸引投与される。一実施形態において、液体キャリアを用いる調合品が経鼻スプレー又は液滴として投与され、これは活性成分の油又は水溶液を含んでなる。
【０３７５】
迅速に服用量を送達する調合もまた意図したものであり、これは「フラッシュ投与」形としても知られている。特に、本願発明の一実施形態は、例えば、約９０秒未満、例えば、約３０秒未満、又は約１０又は１５秒未満等、通常は約５分未満の短時間で活性成分を放出する組成物として調合される。このような調合は、例えば体腔内への挿入、又は湿部体表面又は開放創への貼付等の種々の経路を介する患者への投与に好適である。
【０３７６】
通常は、「フラッシュ投与」は経口投与される固体服用形であり、これは迅速に口の中で分散するため嚥下に苦労せず、当該化合物は迅速に摂取又は口腔粘膜から吸収される。一実施形態において、好適な迅速分散の服用形態は、外部供給の水分による医薬放出を為しえない傷治療及び他の肉体損傷及び疾病状態を含んでなる他のアプリケーションにも用いられる。
【０３７７】
「フラッシュ投与」形は当業公知であり、例えば、米国特許第５５７８３２２号及び第５６０７６９７号の発泡服用形、不溶性ミクロ粒子の急速放出コーティング；米国特許第４８５５３２６号、第５３８０４７３号及び第５５１８７３０号のメルトスピン服用形；米国特許第６４７１９９２号の固体不定形製剤；米国特許第５５８７１７２号、第５６１６３４４号、第６２７７４０６号、及び５６２２７１９号の糖類ベースのキャリアマトリクス及び液体バインダー；及び他の当業公知の形態を参照。
【０３７８】
本発明のオランザピンアナログは「パルス性放出」調合としても調合され、これは当該アナログを薬理学的組成物から続けて（すなわちパルス的に）放出する。当該オランザピンアナログは「延長放出」調合としても調合され、これは当該アナログを長期間にわたって薬理学的組成物から継続的に放出する。
【０３７９】
例えば、円形又は非円形カプセル又はシクロデキストリン、ポリエーテル、又は多糖類（例えばメチルセルロース）等の可溶成分を含んでなる液体、又は典型的にはアルキルエーテルのスペーサ基又は多糖類による親油性空孔から隔離した硫酸ナトリウム基を有するポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体等の形態の調合もまた意図したものである。一実施形態において、当該成分はメチルセルロースである。別の実施形態において、当該成分は、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（米国カンザス州オーバーランド、ＣｙＤｅｘ社）等の、ブチルエーテルのスペーサ基により親油性空孔から隔離した硫酸ナトリウム塩を有するポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体である。当業の技術を有する者であれば、例えば、溶液４０重量％；例えば連続希釈調製により２０％、１０％、５％、２．５％、０％（参照）等の溶液を作製；当該化合物を過剰添加（当該成分に溶解しうる量に対して）；例えば加熱、撹拌、超音波等の適切な条件下で混合；混合物を遠心又はろ過し透明溶液を得る；及び当該溶液を分析し開示化合物の濃度を求めるという、水中での当該成分の溶液調製により好適な成分／開示化合物の調合比率を評価しうる。
【０３８０】
上述の治療上の調剤に加えて、本発明の当該化合物を含んでなる治療法は、適宜、１以上の治療法を伴う共同投与、例えば、薬剤又は外科的又は行動治療（例えば、光治療、電気刺激、行動変容、認知療法、概日リズム変容等）を含んでなる。こうした実施は「複合治療」として参照される。複合治療における他の治療又は施術には、例えば、睡眠障害の治療、又は睡眠障害に伴う、任意の睡眠障害又は本願明細書に開示の状況に対する治療等の疾病の治療のために当業にて提案又は発見された当業公知の治療又は施術等、本発明の当該化合物の組合せにおいて上述のように、当業者が認識しうる治療を含んでなる。一実施形態においては、当該化合物は複合治療にて投与されるが、他の実施形態においては単剤療法で投与される。
【０３８１】
典型的には、当該化合物は単剤療法として投与される。
【０３８２】
当業者であれば、本発明の化合物がターゲットとしているものと同一又は異なるターゲットの障害に対して、本発明の化合物を組合せる治療法が向けられることを認識するであろう。まず、本発明の化合物を投与して他の治療法が続くか、あるいは他の治療法の投薬を最初にしてもよい。他の治療法は、例えば睡眠障害、又は他のＣＮＳ障害等、ターゲットである障害の症候を治療し、防止し、又は軽減する、任意の当業公知のものである。加えて、本発明の一実施形態は、ターゲットである障害に対する公知の他の治療法と組合せて投与される化合物を有する。更に、他の治療法は、開示化合物と組合せて投与する場合に患者に有益な成分を含んでなる。
【０３８３】
例えば、他の治療法が薬剤である一実施形態では、これは単独の調合として、又は本発明の化合物と同一の調合において投与される。本発明の化合物は、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、抗真菌剤、殺菌剤、ホルモン、解熱剤、抗糖尿病剤、気管支拡張剤、下痢止め薬、抗不整脈薬、冠状動脈拡大剤、配糖体、鎮痙薬、降圧薬、抗うつ剤、抗不安薬、他の精神治療薬、ステロイド、コルチコステロイド、鎮痛薬、風邪薬、ビタミン、鎮静薬、催眠薬、避妊薬、非ステロイド系抗炎症薬、血糖低下薬、コレステロール低下薬、抗けいれん剤、他の抗てんかん作用剤、免疫調節薬、抗コリン薬、交感神経遮断薬、交感神経模倣薬、血管拡張剤、抗凝血物質、抗不整脈剤、種々の役知活性を有するプロスタグランジン、利尿薬、睡眠援助、抗ヒスタミン薬、抗ガン剤、抗マラリア剤、抗ライ病剤、及び他の種々の薬剤を含んでなるが限定しない、１以上の市販薬、店頭薬、又は処方箋薬と共に、複合治療において投与される。次を参照：Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、米国Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、１９９０年、及び、  Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１１版、米国Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、１９８９年。
【０３８４】
本願明細書に収録の文献及び特許は、これらの出版物又は文献が特異的かつ独自の参照により本願明細書に提示されるかのごとく、全て参照により本願明細書に取り入れられる。出版物及び特許の引用には、適切な従来技術と容認するものが全くないことを意図し、かつ引用により同一内容又は日付と容認する構成も全くない。本発明は書式記載の方法によりここに本願明細書に記載され、当業者であれば、本発明には種々の実施形態における援用が可能であり、後述の記載及び以下の実施例が例示のためであって後述の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
【実施例】
【０３８５】
＜実施例１：オランザピンアナログの合成＞
本発明の化合物及び関連誘導体は、当業者に公知の方法により合成しうる。
【０３８６】
＜実施例２：本発明の化合物の性質＞
結合アッセイは、種々の睡眠誘導剤、及び表１に列挙した誘導体より選択された誘導体を用い、拮抗結合アッセイにおいて、Ｈ１ヒスタミン受容体、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３ムスカリン様受容体、α１及びα２受容体、Ｄ１及びＤ２受容体、５ＨＴ２ａ、５ＨＴ２ｂ、５ＨＴ２ｃ、５ＨＴ２ｃ、及び５ＨＴ７に対する既知の標準物質を用いて行った。
【０３８７】
ヒスタミンＨ１アッセイは、Ｃｈａｎｇら、Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ１−Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  Ｓｐｅｃｉｅｓ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ［３Ｈ］Ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．３２：１６５３−１６６３（１９７９）；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｉｒ，Ｍ．Ｉ．，Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｈ．，Ｍｏｒｅａｕ，Ｊ．ら、Ｔｈｒｅｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  （Ｈ１，Ｈ２，ａｎｄ  Ｈ３）Ｖｉｓｕａｌｉｚｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｒａｉｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｎｏｎ−Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｉｍａｔｅｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５２６：３２２−３２７（１９９０）；Ｈａａｋｓｍａ，Ｅ．Ｅ．Ｊ．，Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．及びＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｌｉｇａｎｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．４７：７３−１０４（１９９０）に記載されている。ムスカリンアッセイは、Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．，Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．，Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｃ．Ｍ．及びＢｒａｎｎ，Ｍ．Ｒ．Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｆｉｖｅ  Ｃｌｏｎｅｄ  Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ＣＨＯ−Ｋ１  Ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：４６９−４７６（１９８９）に記載されている。アッセイは、上述の文献に従い、以下に示すような改変を加えて行った。以下に記載の化学試薬は、Ｓｉｇｍａ社（米国ミズーリ州セントルイス）より入手した。
【０３８８】
ヒスタミンＨ１アッセイのために、ウシ小脳膜組織より、Ｂｍａｘ（受容体数）６．２フェムトモル／ｍｇ組織（湿潤重量）及びＫＤ（結合親和性）１．３ｎＭの受容体を得た。放射性リガンド（［３Ｈ］ピリラミン（１５〜２５Ｃｉ／ｍｏｌ）、Ｋｉ  １．９ｎＭ、最終濃度２．０ｎＭ）を用い、１０μＭトリプロリジン（Ｋｉ  ３．３ｎＭ）を、非特異的決定因子、参照化合物、及び陽性対照として用いた。受容体及び放射性リガンドを、約１０−１０〜１０−６Ｍの供試化合物濃度の範囲で供試化合物と混合し、混合物を、５０ｍＭのＮａＫＰＯ４（ｐＨ７．５）中、２５℃で６０分間インキュベートした。ガラス繊維フィルター上で速やかに真空ろ過することにより、反応を終了させた。供試化合物とヒスタミンＨ１結合部位との間の相互作用を測定するために、ろ過器上に捕集された、脱離した放射性リガンドからの放射能を測定し、対照と比較した。
【０３８９】
ムスカリンアッセイのために、ＣＨＯ細胞（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、米国マサチューセッツ州ウェズリー）中で発現させたヒト組換え受容体より受容体を得た。用いた放射性リガンドは、［３Ｈ］−スコポラミン、Ｎ−メチルクロリド（８０〜１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）であった。（−）−メチルスコポラミンブロミド（１．０μＭ）を、非特異的決定因子、参照化合物、及び陽性対照として用いた。インキュベート後、ガラス繊維フィルター上で速やかに真空ろ過することにより、反応を終了させた。供試化合物とそれぞれの受容体との間の相互作用を測定するために、ろ過器上に捕集された、脱離した放射性リガンドからの放射能を測定し、対照と比較した。
【０３９０】
Ｍ１受容体アッセイのために、Ｂｍａｘ（受容体数）は４．２ピコモル／ｍｇタンパク質であり、受容体のＫＤ（結合親和性）は、０．０５ｎＭであった。放射性リガンドは、最終濃度０．５ｎＭで用い、一方、（−）−スコポラミンブロミドは、０．０９ｎＭのＫｉを有していた。受容体及び放射性リガンドを、約１０−１２〜１０−５Ｍの供試化合物濃度の範囲で供試化合物と混合し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中、２５℃で６０分間インキュベートし、上述のように処理した。
【０３９１】
Ｍ２受容体アッセイのために、Ｂｍａｘ（受容体数）は２．１ピコモル／ｍｇタンパク質であり、受容体のＫＤ（結合親和性）は、０．２９ｎＭであった。放射性リガンドは、最終濃度０．５ｎＭで用い、一方（−）−スコポラミンブロミドは、０．３ｎＭのＫｉを有していた。受容体及び放射性リガンドを、約１０−１２〜１０−５Ｍの供試化合物濃度の範囲で供試化合物と混合し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中、２５℃で６０分間インキュベートし、上述のように処理した。
【０３９２】
Ｍ２受容体アッセイのために、Ｂｍａｘ（受容体数）は４．０ピコモル／ｍｇタンパク質であり、受容体のＫＤ（結合親和性）は、０．１４ｎＭであった。放射性リガンドは、最終濃度０．２ｎＭで用い、一方（−）−スコポラミンブロミドは、０．３ｎＭのＫｉを有していた。受容体及び放射性リガンドを、約１０−１２〜１０−５Ｍの供試化合物濃度の範囲で供試化合物と混合し、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡを含む５０ｍＭＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃で６０分間インキュベートし、上述のように処理した。
【０３９３】
ドーパミン、Ｄ１（ヒト組換え体）結合アッセイは、文献記載の方法により行った。例えば、Ｊａｒｖｉｅら、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ  Ｒｅｓ．，１３（１−４）：５７３−９０（１９９３）、及びＢｉｌｌａｒｄら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３５（１８）：１８８５−９３（１９８４）（改変あり）を参照。ドーパミン、Ｄ１（ヒト組換え体）結合アッセイは、文献記載の方法により行った。例えば、Ｊａｒｖｉｅら、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ  Ｒｅｓ．，１３（１−４）：５７３−９０（１９９３）、及びＧｕｎｄｌａｃｈら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３５（１９）：１９８１−８（１９８４）（改変あり）を参照。
【０３９４】
５ＨＴ２ａとの結合を測定するために、インビトロアッセイを用いる。これらの結合アッセイでは、ベンゾイソオキサゾールアナログが、５ＨＴ２ａ、５ＨＴ２ｂ、５ＨＴ２ｃ及び５ＨＴ７から既知の標準物質を脱離させる能力を測定する。化合物の５ＨＴ２ａへの結合に対する、化合物のＭ１〜Ｍ３受容体への結合の減少は、化合物がムスカリン様受容体よりも５ＨＴ２ａ受容体に対してより高い特異性を有することの指標である。更に、５ＨＴ２ａに対する特異性の増大した薬剤は、抗コリン作動性の副作用が低下している。５ＨＴ２ａへの結合は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （１９９５）  １１５，  ６２２−６２８に記載の方法により測定した。
【０３９５】
Ｈ１への結合は、化合物が望ましい睡眠誘導活性を有することの指標となりうる。ムスカリン様受容体への結合は、非特異的な結合を示し、例えば、視力障害、口渇、便秘、排尿障害、めまい、不安症等の、多くの既知の抗ヒスタミン剤の副作用等の望ましくない副作用を起こす抗コリン活性の指標となりうる化合物のＨ１受容体への結合に対する、化合物のＭ１〜Ｍ３受容体への結合の減少は、化合物がムスカリン様受容体よりも５ＨＴ２ａ受容体に対してより高い特異性を有することの指標である。更に、ヒスタミン受容体に対する特異性の増大した薬剤は、抗コリン作動性の副作用が低下している。
【０３９６】
上述のインビトロでの選択基準に加えて、本発明のオランザピンアナログを、以下のインビボでの睡眠−覚醒及び生理学的評価により選択することができる。
【０３９７】
（ノンレム睡眠）
雄性Ｗｉｓｔｅｒラットの成体において、（ｉ）治療後３時間以内に、ピークノンレム睡眠量が１時間あたり５５％を上回り、（ｉｉ）薬剤が経口投与された場合、最大の睡眠増強効果をもたらす化合物の用量について、治療後の最初の６時間におけるノンレム睡眠における、睡眠期間の長さで測定されるこのような増大の性質が、累積ノンレム睡眠の正味の総合計（２４概日時間前におけるベースラインに対して調整され、プラセボ対照治療等に対する相対値）が２０分を下回らない様なものである場合、オランザピンアナログが選択される。
【０３９８】
「ノンレムピーク睡眠時間」という用語は、ＬＤ１２：１２（１２時間の明時間及び１２時間の暗時間）の明暗サイクルで暗室中で飼育したラットにおいて、薬物投与による治療後に、消灯後６時間後である概日時間（ＣＴ）１８時において見られる、１時間当たりのノンレム睡眠の絶対ピーク量であると定義される。１時間あたり５５％のノンレム睡眠の名目基準は、１時間あたり３３分間のノンレム睡眠に相当する。
【０３９９】
本明細書において用いられる場合、「累積ノンレム睡眠」という用語は、常にではないが、通常治療後の最初の６時間に起こる、薬剤の催眠効果の全期間にわたって測定された、ノンレム睡眠の分数の増大の総合計として定義され、２４時間前に記録された、治療を行っていない、一日のうち対応するベースライン時間の間に見られる、プラセボ対照治療等に対するノンレム睡眠の分数の増大の正味の総合計に対して調整される。
【０４００】
本明細書において定義されているように、「睡眠期間」という用語は、ノンレム睡眠、レム睡眠、又はノンレム及びレム睡眠段階の両者を含み、発現の前後が、２回を超える、連続する１０秒間の覚醒状態により区切られる、連続的又はほぼ連続的な睡眠の個々の発現を指す。
以下の非限定的な説明により、この概念を説明する：ＷＷＷＷＳＳＳＳＷＳＳＳＳＳＳＳＷＷＳＳＳＳＳＳＳＷＷＷＷ、ここで、それぞれの文字は、覚醒（Ｓ＝睡眠、Ｗ＝覚醒）が有意な状態が、それぞれの１０秒間の間観測されたことを示す。測定された睡眠「期間」は、２１の１０秒間の期間、又は３．５分間である。
【０４０１】
（睡眠の増強）
雄性Ｗｉｓｔｅｒラットの成体において、（ｉ）最長の連続的な睡眠の発現の絶対的な期間（「睡眠期間」）が１３分間以上であり、（ｉｉ）治療後の正味の最長睡眠期間が、２４概日時間前におけるベースラインに対して調整された場合、プラセボ群に対して３分間以上であり、（ｉｉｉ）全ての睡眠期間の１時間あたりの絶対的な長さの平均が、各時間ごとに５分間以上である場合、オランザピンアナログが選択される。上述の選択基準において、睡眠及び覚醒の段階は、連続する１０秒間（例えば、１０秒間の睡眠評価「期間」）ごとに決定され、睡眠及び覚醒は、ＥＥＧ及びＥＭＧ基準を用いてポリグラフにより決定され、発現が、連続する２つ以上の１０秒間の覚醒期間により中断されるまでの間、睡眠の発現（ノンレム睡眠及び／又はレム睡眠を含む）は、連続する「期間」であると定義されると仮定される。
【０４０２】
本明細書において用いられる場合、「睡眠期間の最大長さ」という用語は、単一の最長の睡眠の発現又は治療後所定時間の初期に見られる「発作」の間に、動物が睡眠状態（ノンレム及び／又はレム睡眠段階）に留まっている全分数であると定義される。「睡眠期間の長さ」の測定基準は、睡眠が１０秒間継続して観測されることを前提とし、期間を規定する１０秒間隔の間の個々の睡眠段階（睡眠段階は、ノンレム睡眠、レム睡眠、又は覚醒状態として定義される）として、主要な状態に基づいて記録され、計算又は他の方法により決定される。
【０４０３】
「睡眠期間の平均長さ」という用語は、所定の時間に始まり、それぞれの発現又は発作の個別の期間とは無関係な、睡眠長さの平均（分）であると定義される。
【０４０４】
（同時に測定される副作用）
雄性Ｗｉｓｔｅｒラットの成体において、これらの化合物が、（ｉ）検知可能な量のリバウンド不眠を生じず、（ｉｉ）レム睡眠を明確に阻害せず、（ｉｉｉ）睡眠の通常の効果に対して通常の自発運動及び／又は感覚運動を不均衡に阻害しない場合、オランザピンアナログが選択される。これらの３つの副作用の変数に対するしきい値の定義は下記のとおりである。「リバウンド不眠」とは、睡眠剤又は催眠剤の睡眠促進効果の後に起こる、反動的、逆説的、又は代償的な覚醒期間として定義される。リバウンド不眠は、通常、治療から６〜１８時間後の概日睡眠相の間のＣＴ１８時（明−暗１２：１２の場合において、消灯後６時間）に観測されるが、治療後の最初の３０時間の任意の時間において起こりうる。雄性Ｗｉｓｔｅｒラットの成体において、治療後の概日睡眠相（点灯時）の間に、リバウンド不眠に関連する過剰な累積的な覚醒が、１時間あたりのノンレム睡眠の回数を１０％を超えて減少させる場合、リバウンドは許容されないと見なされる。
【０４０５】
雄性Ｗｉｓｔｅｒラットの成体において、リバウンド不眠は、ベースライン（２４時間前）の対応する回数に対する、薬剤による睡眠誘導効果後の覚醒の増大として現れ、リバウンド不眠は累積値として測定される。
【０４０６】
「レム睡眠阻害」とは、治療後のＣＴ１８時（消灯後６時間、明−暗１２：１２）又はＣＴ５時（点灯後５時間、明−暗１２：１２）における、レム睡眠時間の減少として定義される。
ＣＴ１８時又はＣＴ５時のいずれかに投与された場合に、（プラセボ治療に対して調整されたベースラインに対する相対値で）１５分よりも長時間レム睡眠を減少させる化合物は、許容されないと見なされる。
【０４０７】
本明細書において定義されているように、「不均衡性自発運動阻害」とは、睡眠に起因する、通常の又は予測される自発運動の低下を上回る自発運動の低下である。論理的には、動物が眠っている場合、通常、それに対応する自発運動の低下が存在する。睡眠性又は催眠性化合物が、睡眠のみで説明できる程度よりも２０％を超えて自発運動を低下させる場合、この化合物は許容されないと見なされる。同一の動物において、客観的な睡眠−覚醒測定と同時に行われる限りにおいて、任意の形態の自発運動の監視（非特異的運動、遠隔監視による行動監視、３次元運動検知装置、車回し運動、試験測定、筋電図計測等）を用いて、自発運動（ＬＭＡ）又は感覚運動を客観的に定量化することができる。
【０４０８】
ある実施形態において、動物のケージ内での自発運動は、動物の腹腔内に外科的に埋め込まれた生物遠隔計測装置を用いて計測され、埋め込み可能な装置及び関連する遠隔受信装置により、ケージ内での動物の運動の有無及び程度を検知することができる。睡眠及び覚醒は、１０秒間の期間ごとに連続的に測定される。単位時間あたりの自発運動の回数を、併存する同一の単位時間あたりの覚醒量で割ると、当該単位時間あたりの「自発運動強度」（ＬＭＡＩ）が得られる。ＣＴ１８時（明−暗１２：１２である場合において、消灯後６時間後）に投与された睡眠性又は催眠性化合物が、睡眠のみで説明できる程度よりもプラセボ比２０％を超えて自発運動を低下させる場合、この化合物は許容されないと見なされる。
【０４０９】
他の実施形態において、本発明のオランザピンアナログは、表６に示したインビボでの睡眠−覚醒及び生理学的評価基準を用いて選択される。
【０４１０】
【表６】
2009504676.tif 000073
これらの睡眠−覚醒及び生理学的評価基準を評価する方法は、上述のとおりである。表６の第２列に示した「絶対値」は、各供試化合物について測定された値を意味するが、表６の第３列に示した「変化」値は、絶対値がプラセボとの差である調整された値を反映しており、この場合において、プラセボの値は、ベースラインに対して調整されている。
【０４１１】
ある実施形態において、最長睡眠期間は１３分間を上回る。他の実施形態において、この期間は１７分間を上回る。ある実施形態において、治療後の正味の最長睡眠期間は３分間以上である。他の実施形態において、この期間は６分間以上である。
【０４１２】
本発明のオランザピンアナログを選択するために用いられる、インビボでの他の睡眠−覚醒又は生理学的評価基準としては、プラセボに対するベースラインにおける変化としての急性の体温変化及び潜在的な体温変化の測定が挙げられる。急性の体温変化は−０．５０℃を超えてはならず、潜在的な体温変化は、１〜６時間で＋０．５０℃を超えてはならない。急性の体温変化（Ｔ１〜６）は、２４時間前に測定された、ベースラインに対して調節され、プラセボに対する相対値（プラセボからの減少）である。治療後７〜１８時間後に測定された潜在的な体温変化（Ｔ７〜１８）は、２４時間前に測定された、ベースラインに対して調節され、プラセボに対する相対値（プラセボからの減少）である。
【０４１３】
哺乳類の睡眠は、急速眼球運動（ＲＥＭ）の間に起こり、かなりの脳の活動を伴う睡眠と、ノンレム（ＮＲＥＭ）睡眠の間に起こり、脳の活動の低下を伴う睡眠とに大別することができる。通常、正常な夜間の睡眠期間は主にＮレム睡眠によって占められ、このように、ＮＲＥＭの累積値は、全睡眠の累積値の尺度として用いることができ、例えば、ＮＲＥＭの大幅な減少は、不眠、及び十分な量の追加の睡眠が蓄積されるまで続く傾向のある、蓄積された生理学的要求等の「睡眠負債」の蓄積と関連づけることができる。従って、治療と関連するＮＲＥＭの増大は、不眠の治療における治療の有効性の指標とすることができる。
【０４１４】
睡眠の質は、睡眠の継続性又は睡眠の維持と関連づけることができる。例えば、睡眠時無呼吸の被検者は、睡眠時間中に何度も覚醒し、例えば、被検者は、連続した睡眠の維持に問題を有している。このような被検者は、例えば、８時間、通常の夜間の睡眠を蓄積することができるが、睡眠時無呼吸に起因する覚醒のために、睡眠は爽快感を伴わず、体力の回復も得られない。従って、治療と関連する最長連続睡眠期間（ＬＵＳＢ、最長睡眠期間としても知られている）は、睡眠の連続性を向上させ、従って睡眠持続障害不眠症を治療する治療の効果の指標となりうる。
【０４１５】
睡眠−覚醒、自発運動、及び体温を、最初に１０ｍｇ／ｋｇの濃度の供試化合物（オランザピンアナログ）で治療した雄性Ｗｉｓｔｅｒラットにおいてモニターした。選択した化合物について、より高用量及び低用量（例えば、最高４５ｍｇ／ｋｇ及び効果のない用量を確認するために必要な最低限の用量）でアッセイを行う。治療剤は、活性優位期間のピークであるＣＴ１８時（消灯後６時間）に投与され、ノンレム睡眠時間の増大、睡眠の連続性を特徴とするが、レム睡眠の阻害又はリバウンド不眠に関する徴候を主なわない催眠（睡眠誘導）効果をもたらす。
【０４１６】
睡眠−覚醒、自発運動及び体温を、本発明の種々の化合物を用いてインビボでモニターした。雄性Ｗｉｓｔａｒラットの成体（外科手術時２５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国マサチューセッツ州ウィルミントン）を、麻酔（２％のイソフロランを含む医療用グレードの酸素）し、長期にわたる電気脳造影図（ＥＥＧ）及び筋電図（ＥＭＧ）の記録を可能にするための頭蓋インプラントを用いて外科的に処置した。体温及び自発運動は、腹部に外科的に埋め込んだミニチュアトランスミッター（Ｍｉｎｉ−ｍｉｔｔｅｒ、Ｂｅｎｄ社、米国オレゴン州）によってモニターした。頭蓋インプラントは、ＥＥＧ記録のためのステンレス鋼ねじ（前頭部に２本（ブレグマから＋３．２ＡＰ、±２．０ＭＬ）、及び後頭部に２本（−６．９ＡＰ、±５．５ＭＬ））からなるものであった。２本のテフロン（登録商標）コートされたステンレスワイヤを、ＥＭＧ記録のために項部菱形筋肉の下に配置した。全てのリードを、手術の前にミニチュアコネクターにはんだ付けし、エチレンオキシド中でガス滅菌した。インプラントアセンブリを、歯科用アクリルで頭蓋に固定した。少なくとも３週間、外科手術から回復させた。
【０４１７】
ラットをそれぞれ、特注のステンレス製キャビネットの、別々に換気される区画内に配置した、それぞれの記録用ケージで恒久的に飼育した。各ケージを、フィルタートップライザー及び低トルク回転整流器を用いて増強した。食餌及び水は、適宜供給した。試験期間中、２４時間明−暗サイクル（１２時間明、１２時間暗）を、維持した。動物を、処置の前後少なくとも４８時間、平静にした。
【０４１８】
睡眠及び覚醒を、インターネットベースの睡眠−覚醒及び生理学的モニタリングシステムである、「ＳＣＯＲＥ−２０００（商品名）」（ハイプニオン社、米国マサチューセッツ州ウースター）を用いて測定した。このシステムは、増幅されたＥＥＧ（帯域１〜３０Ｈｚ）、ＥＭＧの積分値（帯域１０〜１００Ｈｚ、遠隔測定法による体温及び非特異的自発運動（ＬＭＡ）、並びに飲用活性を、連続的かつ同時にモニターする。覚醒状態を、１０秒ごとに、ノンレム（ＮＲＥＭ）睡眠、レム睡眠、覚醒、又はθ優性覚醒としてオンラインで分類した。ＥＥＧ特徴抽出及びパターンマッチングアルゴリズムを用いて、飲用活性及び自発運動の計数値並びに体温を、１分ごとに定量及び記録した。このデータより、最長連続睡眠期間（ＬＵＳＢ）を得た。用いた分類アルゴリズムは、個々に教示されたＥＥＧ覚醒状態テンプレート、及びレム睡眠をθ優性覚醒から区別するためのＥＭＧ基準、及び挙動依存前後関係規則（例えば、動物が水を飲む場合には覚醒している）を使用する。飲用及び自発運動（ＬＭＡ）を、１０秒ごとに別個の事象として記録しつつ、体温を１分ごとに記録した。自発運動を、ケージの下の遠隔測定受信器（Ｍｉｎｉ−ｍｉｔｔｅｒ）によって検出した。遠隔測定値（ＬＭＡ及び体温）は、スコア付けアルゴリズムの一部ではないため、睡眠スコア付け及び遠隔測定データは、独立の測定値であった。
【０４１９】
活動優位期間のピークであるＣＴ１８時に化合物を投与し、点灯前（治療後６時間）の治療効果の時間経過を見るために、十分な時間放置した。化合物を、滅菌した０．２５％又は０．５％メチルセルロース中に懸濁させた（１〜２ｍｌ／ｋｇ）。治療剤は、経口投与又はボーラスとして投与した。
【０４２０】
並列群試験デザインを採用した。ビヒクル対照を、多数の予備要員（Ｎ＞２００）から引き出した：プールされたビヒクル対照のサブセットを、活性処置群の治療前２４時間ベースラインとの計算された一致に基づいて、選択した。
【０４２１】
ＮＲＥＭ及びＬＵＳＢパラメータの結果を、本発明の種々の化合物について測定した。結果を、表７Ａ及び７Ｂに示す。
【０４２２】
表７Ａ：化合物の性質
【表７】
2009504676.tif 000074
【０４２３】
表７Ｂ：化合物の性質
【表８】
2009504676.tif 000075
【０４２４】
＜実施例３：Ｉｒｗｉｎスクリーン副作用＞
Ｉｒｗｉｎスクリーンは、化合物の全般的な生理的機能及び行動機能に対して起こりうる副作用に関する有用な情報を提供しうる。このスクリーニングは、このような研究によく用いられ、そのためのバックグラウンドデータが速やかに得られる雄性Ｗｉｓｔｅｒラットを用いて、０．２５％のメチルセルロース水溶液中に溶解した供試化合物を経口投与することによって行われる。
【０４２５】
Ｉｒｗｉｎスクリーンは、供試化合物を投与された動物における種々のパラメータについて試験を行う。例えば、スクリーンには、分散、呼吸速度、自発運動、不安、闘争、敏捷性、感情鈍麻、及び眼球突出症等のケージ飼育の効果、転移覚醒、空間歩行運動、下垂症、驚愕、尾部上昇、立毛、接触逃避、位置的受動性、カタレプシー、強直反射、視覚性置き直し反射、握力、耳介反射、角膜反射、疼痛反射、及びワイヤー行動等のアリーナ内での効果、チアノーゼ、皮膚の血流、低体温症、体調、瞳孔サイズ、光瞳孔応答、流涙、毛繕い、赤色染色、唾液分泌等の取り扱い時に観察される因子、恐怖、興奮性、異常歩行、異常な身体移動、振戦、痙縮、けいれん、異常行動、苦悶、発声、下痢、排便回数、排尿回数、瀕死状態、致死、及び検知された異常等の一般的スコアが含まれていてよい。詳細は、Ｉｒｗｉｎ，Ｓ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：Ｉａ．Ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ，ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ（Ｂｅｒｌ．）１３：２２２−２５７，１９６８に記載されており、その全手法は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４２６】
開示された睡眠誘導剤のＩｒｗｉｎスクリーニングは、上述のＩｒｗｉｎの方法にしたがうＣｏｖａｎｃｅ（米国ニュージャージー州プリンストン）の方法；Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  （ｃｕｒｒｅｎｔ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＳＯＰ  ＰＨＡＲＭ  ８．１０）；ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ａｕｔｈｏｒｉｔｙ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ＩＣＨ  （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（Ｔｏｐｉｃ  Ｓ７Ａ；  ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／５３９／００）  ｏｎ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０００）によって行われ、生きた動物に対して行われる全ての手順は、英国法、特に、全ての英国の研究機関に、動物の使用が熟慮され正当に行われるようにするための独自の倫理評価プロセスを維持し、減少、改善、及び置換のための全ての可能性について適切に考慮を払い、適応及び処置のための高い基準を義務づける、１９８６年制定の動物（科学的処置）法の規定にしたがう。
【０４２７】
別途記載されていない場合、全ての化学物質は英国ケント州ダートフォードのＣｏｌｏｒｃｏｎ社より購入され、ＡＣＳ試薬グレード又はそれ以上の純度を有する。全ての供試化合物の製剤は、投与日に、Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｈａｒｒｏｇａｔｅ薬局で調剤される。供試化合物は、高濃度が必要な場合には、０．２５％メチルセルロース水溶液中で調剤される。低用量の薬剤は、高濃度製剤を、０．２５％メチルセルロース水溶液を用いて順次希釈することによって得られる。用量レベルは、純度及び活性含量に関わりなく、投与される供試化合物の量で表される。全ての製剤は、密封容器中、遮光して室温（名目上１０〜３０℃）で保管される。
【０４２８】
十分な数の雄性Ｗｉｓｔｅｒ（Ｃｒｌ：ＷＩ（Ｇｌｘ／ＢＲＬ／Ｈａｎ）ＢＲ：ＷＨ）ラットは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社（英国ケント州マーゲート）より入手できる。ラットは約５週齢であり、到着時の体重は１５０〜１７０ｇである。動物は、６頭以下のグループごとに、堅牢な床と、床材として１０等級のウッドフレーク（Ｄａｔｅｓａｎｄ社、英国チェシャー）を敷いた、（３３×１５×１３ｃｍ）又は（４５×２８×２０ｃｍ）のポリプロピレン製のケージ中で飼育する。ケージは、使用前に洗浄し、乾燥する。環境改善材の一形態として、Ａｓｐｅｎ社製のかじり木をケージ内に配置する。日常的に、飼育室を、温度及び相対湿度に対する許容範囲（通常、それぞれ、１９〜２５℃、及び４０％〜７０％）内に維持する。これらの部屋は、蛍光灯を用いて、それぞれ２４時間周期のうち１２時間照明され、１時間あたり少なくとも１５回新鮮な空気を受容するように設計されている。食餌（ＲＭ１．（Ｅ）．ＳＱＣ．（Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｄｉｅｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社、英国ウィトハム））及び水道水を、適宜（操作中を除き）供給する。これらは、特定の成分について分析され、試験系を妨害するいかなる生体物質及び化学物質を含まないことが確認される。到着時に、全ての動物は、疾患の有無について検査される。動物は、少なくとも５日間馴致される。この間、動物はケージの標識によって区別される。試験への適応性を確認するために、実験手順の開始前に獣医学的検査が行われる。試験の開始前に、動物を治療群にランダムに割り振り、入手時に個別に尾部標識する。試験終了時に、動物は安楽死させる。
【０４２９】
それぞれの動物は、１ｍｇ／ｋｇの一定の用量を用いて、プラセボ又は供試物質の単回経口投与を受ける。それぞれの用量は、投与日に得られたそれぞれの体重に基づく。
【０４３０】
上述のＩｒｗｉｎスクリーニングのパラメータは、関連する対照に従って、え系統的に評価される。一般的に、通常の動物には存在しない薬物に誘導される変化は、「０」が正常を示す、増加する整数値（変化の有／無を示す＋／−を用いてもよい）を用いて記録される。通常の動物におけるパラメータは、増減を記録することができるように、整数値を用いて記録される。投与から３０、６０、９０、１８０、及び３００分後に、詳細な観測を行う。投与後７日間動物を飼育し、その間、毒性及び死亡率の徴候を毎日観測する。
【０４３１】
＜実施例４：ｈＥＲＧの副作用＞
心臓のカルシウムチャネルであるｈＥＲＧは、ヒト心室における急速な遅延整流電流（ＩＫｒ）を生じる原因である。このチャネルが評価のために選ばれる理由は、ＩＫｒの阻害は非心臓薬により心臓活動電位が不適切に延長される最も一般的な原因だからである。活動電位期間が増加すると、危険な心室性不整脈（トルサード・ド・ポワント）を伴うＱＴ期間の延長が生じる（ＡＭ  Ｂｒｏｗｎ、Ｄ  Ｒａｍｐｅ、  ”Ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ”、２０００年：Ｄ  Ｒａｍｐｅ、ＭＬ  Ｒｏｙ、Ａ  Ｄｅｎｎｉｓ、ＡＭ  Ｂｒｏｗｎ、”ｉｓ  ｈＥＲＧ  ｔｈｅ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ａｌｌ  ｅｖｉｌ？”、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗｓ、第７巻、１５〜２０頁、１９９７年：これらの教示全体は参照により本明細書に取り入れられる）。ｈＥＲＧチャネルは、内因性ＩＫｒを欠損するヒト胚腎臓細胞株（ＨＥＫ２９３）で発現させた。哺乳類細胞株における発現はツメガエル卵母細胞における一過性発現よりも好ましい。後者はｈＥＲＧブロッカーに対し一貫して１０〜１００倍低い感度を示すからである。例えば、以下も参照。「シサプリド（プロパルシド）の不整脈誘発効果の機序、ヒト心臓カリウムチャネルｈＥＲＧへの高親和性遮断」、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、第４１７巻、２８〜３２ページ；Ｊ  Ｗｅｉｒｉｃｈ、Ｈ  Ａｎｔｏｎｉ、１９９８年、「抗不整脈薬の速度依存性及びクラスＩ及びクラスＩＩＩ抗不整脈薬の不整脈誘発特性」、Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ、第９３巻Ｓｕｐｐｌ  １、１２５〜１３２ページ：及び、ＹＧ  Ｙａｐ、ＡＪ  Ｃａｍｍ、１９９９年、及び「抗ヒスタミンを非鎮静する不整脈原生機序」、Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ａｌｌｅｒｇｙ、第２９巻Ｓｕｐｐｌ  ３、１７４〜１８１ページ。
前述の文献の教示全体は参照により本明細書に取り入れられる。
【０４３２】
本開示の睡眠誘発剤の、ｈＥＲＧチャネル電流（ＩＫｒ、心臓カリウム流を迅速活性化し遅延整流する）における試験管系（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の効果は、ＣｈａｎＴｅｓｔ（米国オハイオ州クリーブランド）の標準手順に従って計測した。
【０４３３】
使用した全ての化合物はシグマ（米国ミズリー州セントルイス）等から購入し、ＡＣＳ試薬グレード純度又はそれ以上である。被検物保存液及びテルフェナジン（陽性参照）はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて調製し冷凍保存した。被検物及び陽性参照濃縮物は、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）緩衝生理食塩水（ＨＢ−ＰＳ）溶液（組成はｍＭ単位：ＮａＣｌ  １３７、ＫＣｌ  ４．０、ＣａＣｌ２  １．８、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、グルコース  １０：週単位で調製し使用まで冷蔵したＮａＯＨでｐＨ７．４に調節）中で保存溶液を希釈して調製した。以前の結果から０．３％ＤＭＳＯはチャネル電流に影響がないので、全ての被検及び参照溶液は０．１％ＤＭＳＯを含んでなる。最終的にＤＭＳＯ濃度が０．３％より大きくなければならない場合は、特定の被検物濃度に到達するよう、別途ｎ＞２のプラセボ参照テストを最大の最終ＤＭＳＯ濃度において実施した。被検及び参照溶液は日ごとに保存液から調製した。
【０４３４】
使用する細胞は、ヒト胚上皮腎臓細胞（ＨＥＫ２９３、ソースストレインは米国バージニア州マナサスＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社、サブストレインは米国オハイオ州クリーブランドＣｈａｎＴｅｓｔ社）であり、アデノウィルス５ＤＮＡで転換し、ｈＥＲＧのｃＤＮＡを移入した。安定性トランスフェクタントを、発現プラスミドに組み込まれるＧ４１８抵抗性遺伝子の共発現によって選択した。培地にＧ４１８を含ませることにより選択圧を維持した。細胞はダルベッコ改変イーグル培地／ニュートリエントミックスチャーＦ−１２（Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２）に１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン及び５００μｇ／ｍＬジェネテシンを補充して培養した。
【０４３５】
データ収集及び解析は、ｐＣＬＡＭＰプログラム（米国カリフォルニア州Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）セットを用いて実施した。定常状態とは、被検物アプリケーションの前後で時間に対し有限で一定の（直線的な時間依存性）変化率を指す。定常状態への到達において電流の振幅が減少することを用いて、参照に対するブロック百分率を計算した。
【０４３６】
実験は全て室温（１８〜２４℃）で実施した。細胞はいずれも自己制御にて動作させた。単一濃度（１０μＭ）の各被検物を、ｈＥＲＧ発現細胞（ｎ≧３、ここにｎは細胞数）に添加した。各濃縮に対する暴露時間は、定常状態ブロックに到達するまでの十分な時間に制限したが、１０分以上ではない。単一濃度のポジティブコントロール物（６０ｎＭテルフェナジン）を、２つの細胞（ｎ≧２）に添加した。細胞はレコーディング用チャンバに移動してＨＢ−ＰＳ溶液で超融合した。ホールセルレコーディング用のピペット溶液（ｍＭ単位の組成）は、アスパラギン酸カリウム  １３０、ＭｇＣｌ２  ５、ＥＧＴＡ（エチレングリコール４酢酸）５、ＡＴＰ（アデノシン３リン酸）４、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＯＨにてｐＨ７．２に調整、である。ピペット溶液は処理単位に調製して等分し、凍結保存し、新鮮な等分を毎日解凍した。パッチピペットはＰ−９７マイクロピペット製作器（米国カリフォルニア州Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を用いてガラス毛細管から製作した。ホールセルレコーディングには市販パッチクランプアンプを用いた。デジタル化の前に、標本化の５分の１の周波数で記録電流にローパスフィルタをかけた。
【０４３７】
被検物によるｈＥＲＧ電流へのブロック発生及び定常状態は、振幅を固定し（脱分極：＋２０ｍＶ  ２秒、再分極：−５０ｍＶ  ２秒）、−８０ｍＶの保持電圧パルスパターンを用いて、１０秒間隔で繰り返し計測した。前記２秒ステップの期間中に−５０ｍＶへのピークのテール電流を計測した。被検物又はポジティブコントロールの添加前の定常状態は短くとも３０秒維持した。ピークのテール電流は、新たな定常状態となるまで計測した。
【０４３８】
通常は、約１０％又はそれ以下の値が好適であり、化合物の睡眠誘導性が強く他に顕著な副作用がなければ約１２％から約３０％までも容認しうるが、約３０％以上は好ましくないと考えられる。
【０４３９】
＜実施例５：受容体結合＞
Ｈ１ヒスタミン受容体、及びＭ１、Ｍ２、及びＭ３ムスカリン受容体、アルファ１及びアルファ２受容体、及びＤ１及びＤ２受容体に対する公知の標準物を用いる競合結合アッセイにおいて、本発明の種々の化合物を用いて結合アッセイを実施した。
【０４４０】
ヒスタミンＨ１受容体は以下に記載がある。Ｃｈａｎｇら、「ヒスタミンＨ１受容体の異質性：脳膜の［３Ｈ］メピラミン結合における変種」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３２巻、１６５３〜１６６３ページ、１９７９年；ＭＩ  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｉｒ、Ｈ  Ｐｏｌｌａｒｄ、Ｊ  Ｍｏｒｅａｕら、「ヒト及び非ヒト霊長類の脳中３ヒスタミン受容体（Ｈ１、Ｈ２、及びＨ３）の可視化」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、第５２６巻、３２２〜３２７ページ、１９９０年；ＥＥＪ  Ｈａａｋｓｍａ、Ｒ  Ｌｅｕｒｓ、Ｈ  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、「ヒスタミン受容体：サブクラス及び特異的リガンド」、Ｐｈａｒｍａｃ  Ｔｈｅｒ、第４７巻、７３〜１０４ページ、１９９０年。
ムスカリンアッセイは以下に記載がある。ＮＪ  Ｂｕｃｋｌｅｙ、ＴＩ  Ｂｏｎｎｅｒ、ＣＭ  Ｂｕｃｋｌｅｙ、ＭＲ  Ｂｒａｎｎ、「ＣＨＯ−Ｋ１細胞中に発現した５クローンムスカリン受容体のアンタゴニスト結合特性」、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３５巻、４６９〜４７６ページ、１９８９年。当該アッセイは先行文献に従い、以下の変更と共に実施した。以下の化学試薬は、米国ミズリー州セントルイスＳｉｇｍａ社から入手した。
【０４４１】
ヒスタミンＨ１受容体アッセイ用には、ウシ小脳膜組織から、Ｂｍａｘ（受容体数）６．２フェムトモル／ｍｇ（湿重量）、ＫＤ（結合アフィニティ）１．３ｎＭの受容体を得た。放射性リガンド（［３Ｈ］ピリラミン、１５〜２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｋｉ  １．９ｎＭ、最終濃度２．０ｎＭ）を使用し、１０μＭトリプロリジン（Ｋｉ  ３．３ｎＭ）を非特異的決定因子、参照化合物、及びポジティブコントロールとして用いた。受容体及び放射性リガンドを、供試化合物濃度が約１０−１０〜約１０−６の範囲で供試化合物と結合させ、当該混合物を５０ｍＭリン酸ナトリウム／カリウム（ｐＨ７．５）中、２５℃で６０分間インキュベートした。ガラス繊維フィルタ上、迅速真空ろ過により反応を終了した。供試化合物とヒスタミンＨ１結合サイトとの全ての相互作用を測定するため、前記フィルタ上にトラップした、置換した放射性リガンドの由来の放射線を計測し、参照値と比較した。
【０４４２】
ムスカリンアッセイ用には、ＣＨＯ細胞（米国マサチューセッツ州ウェルズレイＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｉｎｃ）中に発現したヒト組み換え受容体から受容体を得た。放射性リガンドは［３Ｈ］−スコポラミン、Ｎ−メチルクロリド（８０〜１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いた。（−）−メチルスコポラミンブロミド１．０μＭを、非特異的決定因子、参照化合物、及びポジティブコントロールとして用いた。インキュベート後、ガラス繊維フィルタ上、迅速真空ろ過により反応を終了した。供試化合物と各結合サイトとの全ての相互作用を測定するため、前記フィルタ上にトラップした、置換した放射性リガンドの由来の放射線を計測し、参照値と比較した。
【０４４３】
Ｍ１受容体アッセイ用において、Ｂｍａｘ（受容体数）は４．２ピコモル／ｍｇタンパク、ＫＤ（結合）アフィニティは０．０５ｎＭだった。放射性リガンドは最終濃度０．５ｎＭで使用し、（−）−メチルスコポラミンブロミドのＫｉは０．０９ｎＭだった、受容体及び放射性リガンドは、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２５℃６０分間のインキュベート及び上述の検査により、被検物濃度が約１０−１２〜１０−５Ｍの範囲で被検物と結合した。
【０４４４】
Ｍ２受容体アッセイにおいて、Ｂｍａｘ（受容体数）は２．１ピコモル／ｍｇタンパク、ＫＤ（結合）アフィニティは０．２９ｎＭだった。放射性リガンドは最終濃度０．５ｎＭで使用し、（−）−メチルスコポラミンブロミドのＫｉは０．３ｎＭだった。受容体及び放射性リガンドは、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２５℃６０分間のインキュベート及び上述の検査により、被検物濃度が約１０−１２〜１０−５Ｍの範囲で被検物と結合した。
【０４４５】
Ｍ３受容体アッセイにおいて、Ｂｍａｘ（受容体数）は４．０ピコモル／ｍｇタンパク、ＫＤ（結合）アフィニティは０．１４ｎＭだった。放射性リガンドは最終濃度０．２ｎＭで使用し、（−）−メチルスコポラミンブロミドのＫｉは０．３ｎＭだった。受容体及び放射性リガンドは、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中、２５℃６０分間のインキュベート及び上述の検査により、被検物濃度が約１０−１２〜１０−５Ｍの範囲で被検物と結合した。
【０４４６】
アデノシン、プリン受容体Ａ１結合アッセイは文献の手順に従い実施した。例えば以下を参照：Ｂｒｕｎｓら、Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３３５巻１号、５９〜６３ページ、１９８７年、軽微な変更を追加；Ｆｅｒｌａｎｙら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．  Ｒｅｓ．、第９巻、８５〜９３ページ、１９８６年。
【０４４７】
アデノシン、プリン受容体Ａ２結合アッセイは文献の手順に従い実施した。例えば以下を参照：Ｊａｒｖｉｓら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．、第２５１巻３号、８８８〜８９３ページ、１９８９年、変更を追加；Ｂｒｕｎｓら、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第２９巻４号、３３１〜３４６ページ１９８６年、変更を追加。
ドーパミン、Ｄ１（ヒト組み換え）結合アッセイは文献の手順に従い実施した。例えば以下を参照：Ｊａｒｖｉｅら、Ｊ．  Ｒｅｃｅｐｔ  Ｒｅｓ．、第１３巻１〜４号、５７３〜５９０ページ、１９９３年；Ｂｉｌｌａｒｄら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第３５巻１８号、１８８５〜１８９３ページ、１９８４年、変更を追加。
ドーパミン、Ｄ１（ヒト組み換え）結合アッセイは文献の手順に従い実施した。例えば以下を参照：Ｊ  Ｊａｒｖｉｅら、Ｊ．  Ｒｅｃｅｐｔ  Ｒｅｓ．、第１３巻１〜４号、５７３〜５９０ページ、１９９３年；Ｇｕｎｄｌａｃｈら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第３５巻１９号、１９８１〜１９８８ページ、１９８４年、変更を追加。
Ｈ１への結合は、当該化合物の睡眠誘導活性が所望であることを示しうる。ムスカリン受容体への結合は非特異的結合を示し、例えば、抗ヒスタミン剤の副作用、また例えば、目のかすみ、口の渇き、便秘、尿障害、めまい、苦悶等の望ましくない副作用につながる抗コリン活性を示しうる。当該化合物のＭ１〜Ｍ３受容体への結合がＨ１受容体への結合に対して減少することは当該化合物がムスカリン受容体よりもヒスタミン受容体に対して特異性がより高いことを示す。また、ヒスタミン受容体に対して特異性を増した医薬は抗コリン性副作用がより小さいであろう。
【０４４８】
表６Ａに、Ｈ１及びムスカリン受容体に地する阻害定数ＫｉをｎＭ単位で示す。化合物４６はムスカリン受容体よりもＨ１に非常に特異的であると言える。従って、本開示の化合物は、ムスカリン受容体阻害を伴う副作用が限られた、良好な睡眠誘導性能を発揮すると期待しうる。
【０４４９】
＜実施例６：オランザピンアナログの評価＞
以下の薬学動態パラメータは、非コンパートメント法及び適切かつ有効な薬学動態ソフトウェア（例えば、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）を用い、修飾抗ヒスタミン化合物の個々の血漿濃度から計算した。ＢＬＱとして記載の濃度値はゼロにした。濃度データが使用可能の場合、可能であれば期間中の臨時計算（非ＱＣ．ｄデータ）を行った。投与量の増大は薬学動態に依存しなかった
【０４５０】
平均、標準偏差、変動係数、幾何平均、中央値、最小及び最大を含んでなる記述統計を投与グループごとに計算し、薬学動態パラメータを求めた。自然対数変換したＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−無限大）、及びＣｍａｘに対する記述統計を各投与レベルにおいて提供する。加えて、時間に対する平均及び中央値のグラフを提供する。
【０４５１】
自然体数変換した投与量を共変量として含む直線モデルにおいて、自然体数変換したＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−無限大）、及びＣｍａｘを解析することにより、投薬比に従う投薬治療スタディを調査した。投薬比の結果は、共変量の傾きに対する９５％信頼係数の値が１を含む場合に得られた。ＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−無限大）、及びＣｍａｘに対する投与の直線性も直線モデルにより調査した。例えば次を参照：Ｇｉｂａｌｄｉ、Ｐｅｒｒｉｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年。計算においては、実際のサンプリング時間が当該プロトコル指定の許容しうる時間範囲を逸脱する場合を除き、名目上のサンプル収集時間を用いた。
以下のパラメータを見積もった。
Ｃｍａｘ  最大血漿濃度
Ｔｍａｘ  最大濃度までの時間
Ｃｍａｘ及びＴｍａｘは濃度−時間データから直接得られた。
ＡＵＣ０−ｔ  計測可能濃度において時間９から最終時刻までの血漿濃度−時間カーブ内の面積、直線的台形ルールで概算。
ＡＵＣ０−∞  無限大まで外挿した血漿濃度−時間カーブ内の面積であり、次式から概算される。
ＡＵＣ０−∞＝ＡＵＣ０−ｔ＋Ｃ０／λ０
ここに、Ｃｔは血漿中、最後の計測可能濃度であり、λｚは終末消失相の期間において対数−直線回帰により見積もられる終末相消失速度定数である。λｚ計算において用いる計算点の数は、終末相を表すデータを視認して決定した。少なくとも計測可能な値を有する最後の３つの時点をλｚ計算に用いた。
λｚ計算に用いた点数は、当該時点が終末消失相を最もよい相関（ｒ２を調整）で表すことに基づく。回帰線におけるｒ２の調整値は、値が０．７よりも大きければ正確に終末消失相を定義すると考えられる。
Ｔ１／２  ｌｎ（２）λｚにより決定する消失半減期
ＣＬ  系統的クリアランス、次式から計算される静脈内ボーラス又は注入液
ＣＬ＝投与量／ＡＵＣ０−∞
ＣＬ／Ｆをレポートし、ここにＦは全ての他の投薬経路に対する生物的利用可能性の絶対量である。
Ｖ２  次式から計算される全ての投薬経路に対する供給体積。
Ｖｚ＝ＣＬλｚ
ＣＬ／Ｆはリンパ管外の投薬ルートに対するＶ２／Ｆを計算するために用いる。
【０４５２】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、バージョン３．３又は４．１）を用いて薬学動態解析を実施した。平均及び標準偏差等の記述統計はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（バージョン８．０ｅ）で計算した。
【０４５３】
サル及びヒトの極低温凍結した肝実質細胞における被検物代謝を以下のようにアッセイした。
【０４５４】
材料
【表９】
2009504676.tif 000076
（インキュベート前調製）
試料をＤＭＳＯで希釈し、１００μＭ及び１０μＭのストックを調製した。１Ｌアセトニトリルに対して１ｍＬのギ酸を添加し、アセトニトリル中０．１％ギ酸を調製した。１０分、６０分及び１２０分用９６穴クエンチングプレートの各ウェルに、０．１％ギ酸を加えた１５０μＬアセトニトリルを調製した。氷上、又は冷蔵保存した。
【０４５５】
次いで、肝実質細胞を解凍し、細胞サスペンジョン１００μＬをミクロチューブ中０．４％トリパンブルー溶液１００μＬに入れ、反転させて穏やかに混ぜた。染色した細胞サスペンジョンの少量（約１５μＬ）をカバーガラスと共に清浄な血球計算盤に入れた。血球計算盤を顕微鏡ステージに乗せ、単一の計数正方形が視野いっぱいに広がるよう焦点及び力を調節した。血球計算盤の正方分割された４コーナー内にある細胞数を計数した。生存細胞は乳白色で丸く、外周がより暗く青白かった。
非生存細胞は、暗く不透明で青かった。
【０４５６】
％生存率は、全細胞数で生存細胞数を割り１００倍した数として計算した。
【０４５７】
生存細胞濃度及び生存細胞の全数を計算した。
生存細胞濃度（Ｄ）＝計数した平均３細胞（Ｃ）×１０４×ｆ２、生存細胞全数（Ｅ）＝Ｄ×２６（再サスペンジョン体積）
濃度が１×１０６となるよう追加を要する培地を計算した。
【数１】
2009504676.tif 000077
このようにして細胞を希釈し、室温で保存した。
【０４５８】
（インキュベーション）
肝実質細胞１９８μＬを投与プレート上の各ウェルに移した。残りの肝実質細胞サスペンジョンは１つにまとめ、ほぼ沸騰水の適切な容器中に５分間放置して細胞を不活性化した（不活性参照及び標準カーブ調整のため）。
【０４５９】
不活性の肝実質細胞１９８μＬを参照ウェルに移し、ブランクの培地をバッファー参照ウェルに移した。少なくとも１５分間、プレートを予備インキュベートした。投与プレートからの適切な被検物希釈液２μＬの反応を開始した。３７℃約１０分間、インキュベートセット中でプレートをインキュベートし、次いでインキュベート５０μＬを、１５０μＬアセトニトリル及び０．１％ギ酸を含む１０分用クエンチングプレートに取り出し、冷蔵又は氷上保存した。続く６０分間、インキュベート５０μＬを、１５０μＬアセトニトリル及び０．１％ギ酸を含む６０分用クエンチングプレートに取り出し、冷蔵又は氷上保存した。続く１２０分間、インキュベート５０μＬを、１５０μＬアセトニトリル及び０．１％ギ酸を含む１２０分用クエンチングプレートに取り出し、冷蔵又は氷上保存した。
残りの５０μＬはインキュベーションプレート中で凍結した。次いでチューブを４℃、１４００×ｇ（重力加速度）で１０分間、遠心分離した。上清を分析プレート中１００μＬの水で希釈し、分析前にプレートを−２０℃で凍結保存した。
【０４６０】
（標準カーブの調節）
０．１μＬ標準品は、１０μＬ投与溶液２μＬを、標準調製プレート中で１９８μＬ不活性肝実質細胞に加えて調製した。１５０μＬアセトニトリル及び０．１％ギ酸を、前記標準クエンチングプレートに加えた。０．１μＭ標準品の１５０μＬを標準プレートの１つのカラムに移した。７５μＬの不活性肝実質細胞を残りのウェルに加えた。０．１μＭ標準品の７５μＬを当該プレートのカラムにおける隣接ウェルに移し滴定法によりよく混ぜた。続いて希釈を継続した。最終標準品から７５μＬを取り出した（全てのウェルが７５μＬを含む）。プレートを約３７℃で１０分間インキュベートした。５０μＬを、１５０μＬアセトニトリル及び０．１％ギ酸を含む標準クエン値プレートに移した。プレートを試料と共に遠心分離し、上清を上述の用に水で１：１に希釈した。試料を−２０℃で凍結保存した。
【０４６１】
＜実施例７：オランザピンアナログの臨床評価＞
ヒト臨床試験の目的は、オランザピンアナログの効果に関するデータを収集することである。このようなデータには、例えば、身体検査からの臨床徴候及び症状、有害事象、（血液学検査、血清臨床化学検査、尿検査等の）検査安全性、バイタルサイン（例えば、血圧、心拍数、体温、呼吸数）、及び心電図（ＥＣＧ）のデータが挙げられる。臨床検査は、以下のように行われる。
【０４６２】
Ｉ．被検者の選択
最低１８名の被検者（それぞれ９名の被検者よりなる２つの登録群）を用いる。以下の包括的な基準を満たしている被験候補者が、この検査に参加する資格がある。
・１８〜４５歳の健康な成人男性被検者。
・少なくとも体重６０ｋｇで、理想体重の１５％以内（Ｄｅｓｉｒａｂｌｅ  Ｗｅｉｇｈｔｓ  ｏｆ  Ａｄｕｌｔｓ，Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ  Ｌｉｆｅ  Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９８３の表を参照）。
・臨床的に有意でないスクリーニング結果（例えば、検査プロフィール、病歴、ＥＣＧＳ、身体検査）を有する、医学的に健康な被検者。
【０４６３】
以下の除外基準の１つを満たしている被験候補者は、試験には不適格である。
・循環器、肺、肝、腎、血液、消化器、内分泌、免疫、皮膚、神経又は精神疾患の明らかな病歴又は存在。
・睡眠障害の病歴又は存在。
・試験前９０日以内における、Ｈ１受容体アンタゴニスト（テルフェナジン、アステミゾール）を用いる処置を必要とする慢性又は季節性のアレルギーの病歴。
・過去２年以内におけるアルコール中毒又は薬剤乱用の病歴又は存在。
・試験前９０日以内におけるたばこ又はニコチンの使用。
・試験用薬剤、試験用製剤に用いられる可能性のある賦形剤（カプチゾール（登録商標）；サッカリンナトリウム、Ｆ．Ｃ．Ｃ．；グリセリン，Ｕ．Ｓ．Ｐ．；オレンジ香料；メチルセルロール４００センチポアズ，Ｕ．Ｓ．Ｐ．；精製水）又は関連した化合物に対する既知の過敏症又は特異体質。
・検査前９０日以内における（標準提供量以上の）血液又は血液製剤の提供。
・最初の投与前９０日以内における、別の臨床試験への参加。
・薬剤の吸収、代謝、分布又は排泄において影響を及ぼす可能性のある疾病、医学的状態又は外科手術のいずれかの病歴又は存在。
・検査前３０日以内における体重の増減（±１０％）。
・検査前３０日以内における、過剰量のカフェイン含有飲料（例えば、１日あたり５杯以上のコーヒー）の習慣的な消費（例えば、飲まない日より飲む日が多い）。
・試験者又は臨床試験依頼者の意見において、被検者が試験に不適格とする任意の症状。
・禁止薬物の試験前の使用又は併用。
【０４６４】
試験のスクリーニング評価を終え、全ての適格基準に適合し、試験を了承した各被検者に、個別の識別番号を割り当て、改変した抗ヒスタミン剤の指定用量及びプラセボを、無作為化スキームに従って与える。無作為化スキームは、薬剤を調製する薬剤部のスタッフ（薬剤の投与には関与しない）のみが入手可能で、被検者、分析者又は有害事象のモニタリング及び評価を担うスタッフメンバーは入手できない。
【０４６５】
被検者は以下の理由により、試験責任者により試験から除外される場合がある。
・二次的な主要排除基準の発生
・健康を守るため
・有害事象
・採血の困難
・試験の完全性を守るため
・プロトコールへの違反
・試験指導に従わない。
【０４６６】
臨床報告には、被検者の除外の理由及び除外に関する詳細が含まれる。試験の完了前に試験から除外した被検者は、試験の完了のために計画された全ての手順を実行する。何らかの有害事象（重篤であるか否かのいかんに関わりなく）又は臨床的に有意な異常検査値により除外した被検者は、試験者又は監視を行う医師により評価され、試験者の判断により、症状又は数値が正常値又は許容値に戻るまで処置され、かつ／又は経過観察される。
【０４６７】
ＩＩ．試験制限
被検者は、試験前の７日間、最終薬剤動態サンプリング期間中の最後のサンプリングまで、処方薬及び一般薬（ハーブ製品を含む）を摂取しない。更に、以下に示すように、下記の物質を含む食物及び飲料の摂取が禁止される。
・メチルキサンチン：各投与前７２時間及びサンプル採取の期間を通して、すなわちカフェイン飲料及び等価なもの（例えばチョコレートバー）は禁止される。
・アルコール：各投与前７２時間及びサンプル採取の期間を通して禁止される。
【０４６８】
試験開始前３０日の間に摂取される全ての薬剤は記録される。試験前９０日に摂取される慢性又は季節性のアレルギーのためあらゆる薬剤も記録する。
【０４６９】
（試験前の被検者のスクリーニング）
インフォームドコンセントの書類を、スクリーニング時に与える。投与前１４日以内に、氏名、性別、年齢、人種、体重（ｋｇ）、身長（ｃｍ）、アルコールの使用、タバコの使用を含む医療履歴データ及び人口統計学的データを記録する。各被検者は、完全なバイタルサイン、１２リードのＥＣＧ及び指定される臨床検査を含む身体検査を受ける。臨床検査としては、以下のものが挙げられる：
ａ）ヘモグロビン、ＭＣＶ、赤血球細胞数、ヘマトクリット、ＭＣＨＣ、分化血小板及びＭＣＨを含む白血球数等の血液検査、
ｂ）血液尿素窒素、アルブミン、ＡＬＴ（ＳＧＯＴ）、クレアチニン、アルカリホスファターゼ、グルコース、総ビリルビン、クレアチニンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、ナトリウム、尿酸、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）及びトリグリセリド、
ｃ）外観及び色、グルコース、窒素、ｐＨ、ケトン、ウロビリノーゲン、比重、ビリルビン、白血球、タンパク質及び血液等の尿分析、
ｄ）ＨＩＶ、尿中薬剤スクリーン、ＨｂｓＡｇ、カンナビノイド、ＨＣＶ、ベンゾジアゼピン、ＨＣＶ、アンフェタミン、Ａ型肝炎（ｌｇＭ）、オピエート、アルコール、コカイン及びコチニン等の追加試験。
【０４７０】
（被検者の管理）
被検者は、投与前少なくとも３６時間から投与後２４時間の事象が終了するまで宿泊する。被検者は、最終投与後又は早期除外の１週間後に、追跡訪問のために戻って来る。
【０４７１】
薬剤投与後の最初の４時間、被検者は、ベッドに半横臥の状態を保つ。しかし、有害事象の発生時には、常に被検者を適切な場所に配置し、又は適切な向きに横臥させる。被検者は、拘束期間中は、常に激しい運動を行わない。
【０４７２】
第１日、第２日に、標準的な食事を提供する。第１日において被検者は、投与前少なくとも終夜１０時間、及び投与後少なくとも４時間、絶食させられる。しかし、食事の状態において、前回の投与のオプションが第２群の第３期間において用いられる場合、標準高脂肪食が投与の３０分前に与えられる。この場合、高脂肪（脂肪からのカロリーがおよそ５０％）朝食は、バターで炒められた２個の卵、２片のベーコン、バターを塗った２枚のトースト、４オンスのハッシュブラウンポテト及び８オンスの全乳からなる。カフェインを含む食品及び飲料又はそれに等価なもの（例えば、チョコレートバー）は、拘束期間中禁止される。
【０４７３】
投与前２時間から投与後２時間までの間、水は許容されない。それ以外の全ての時間において、水は許容される。標準的な食事は、投与後約４時間及び９時間、その後は適切な時間に提供される。
【０４７４】
ＩＩＩ．薬剤投与
被検者は、無作為化スケジュールに従って割り当てられた各投与（登録）群の投与順序に従う各時間に投与を受ける。被検者は、１杯の投与用ガラスコップに入れた割り当てられた投与を受け、二重盲検を維持するために、各投与群内で全ての用量、活性薬剤及びプラセボが同量投与される。被検者は用量を飲むための指導を受ける。
【０４７５】
全量２４０ｍＬの水が用量と共に与えられる。指定された量の水（投与量に基づき、薬剤師により割り当てられる）を空になった投与カップに加え、回して中をすすいだ後、被検者により飲まれる。この手順を２回繰り返し、残りの水は、被検者により消費される。
【０４７６】
第一のヒト用量レベルに関する開始用量は、全臨床試験の毒性プロフィール及び安全性プロフィールに基づくものである。ヒトからラットへの等価体表面積変換率は１／６である（Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．Ｄｅｒｅｌｅｋｏ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ，米国フロリダ州ボカ・ラストン）。ラットのための３０ｍｇ／ｋｇ／日のＮＯＡＥＬ（無毒性量）及び等価体表面積の基準に基づき、６０ｋｇの個人における等価用量は３００ｍｇ／日（１／６×３０ｍｇ／ｋｇ／日［ラットのＮＯＡＥＬ］×６０ｋｇ）である。ラット（３０ｍｇ／ｋｇ／日）におけるＮＯＡＥＬ用量に基づくと、３ｍｇの用量は、ラットにおけるＮＯＡＥＬ用量の約１／１ゼロである。提案された１６０ｍｇの最大用量も、ラットにおけるＮＯＡＥＬを下回る。
【０４７７】
いかなる投与量レベルにおいても、試験の投与に関連すると判断される、用量規定毒性（ＷＨＯ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ−Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ｉに基づいて修正された、グレードスケールによるグレード３又はグレード４）が６名の被検者のうち２名に観察される場合、用量の増大を止め、投与前に最大耐用量（ＭＴＤ）を考慮する。
【０４７８】
いかなる用量レベルにおいても、１名の被検者が用量規定毒性を経験する場合、試験責任者（臨床試験依頼者との協議のうえ）は、適切な臨床判断により、計画されている次の用量レベルへ進むか、あるいは計画した用量から次の用量レベルを下方に調整するかを決定する。この協議は、計画した用量で進めるか、又は用量を下方に調整するかを決定するために、前回投与群の後の全ての群について行われる。更に、増大を緩和させる必要を示唆する前回の用量より、新たに安全性の問題又は耐用性の問題を起こすことが明らかになる場合（すなわち、グレード３又はグレード４の事象でない）、計画した用量を中間の用量で置換することができる。
【０４７９】
投与量の増大は、試験責任者の見解において、前の低用量より、十分な安全性及び耐用性が証明される場合にのみ許容される。全ての場合において、試験責任者は被検者の安全性に関連する全ての因子の評価に基づき、用量の調整、又は試験の中止を決定するために、よい臨床判断を用いる。
【０４８０】
試験責任者は、スクリーニング期間又はその前の期間から臨床的に有意な変化を起こすために、チェックインデータ（例えば、身体検査の結果、バイタルサイン、質問表及び臨床検査結果（例えば、血清化学、血液検査、尿検査及び尿中薬剤スクリーニング））を再調査する。試験責任者は、この評価結果に基づき、被検者に対して投与を行うべきか、試験から除外すべきかを決定する。
【０４８１】
ＩＶ．臨床所見
スクリーニング時、各投与から２４時間後、及び最終投与から１週間後又は早期除外時点に、各チェックインにおいて、血液学パネル、血清化学パネル及び尿検査を行う。血液サンプル（約７ｍＬ）を、投与前、内在している静脈内カテーテルからヘパリンナトリウムを含む空のガラスチューブに採取後、投与から０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１．０時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間及び２４時間後に採取する。投与前、及び０〜８時間インターバルで、尿サンプルを採取する。インターバルの間に採取されたサンプルは貯蔵しない。各排泄をサンプルとみなす。排尿時間は自由意思によるものであり、（投与前の排泄及び８時間インターバルの最後での排泄を除き）スケジュールは設定されない。
【０４８２】
スクリーニング中、バイタルサインを測定する。バイタルサインの時間がＥＣＧのみと一致するとき、バイタルサインは、ＥＣＧの１０分前に測定される。バイタルサインの時間が、採血、又は採血及びＥＣＧと一致するとき、１０分前に採血を行う。呼吸及び体温を各投与後２４時間、及び最終投与から１週間後又は早期除外時点に、各チェックインでモニターする。少なくとも５分後に、血圧及び心拍数の単回測定を、半横臥状態で行う。試験拘束中に測定される測定値を、０（投与前）、投与から０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１．０時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間及び２４時間後、及び最終投与から１週間後、又は早期除外時点に、各チェックインで、ＡＶＳ装置を用いてモニターする。１分あたり１００を超える全ての心拍数測定値については、２分後に心拍数を再チェックする。第１日において、投与の約２４時間前に、血圧及び心拍数を、２分間隔を置いて３回、上述のように測定する。
【０４８３】
標準的な１２リードのＥＣＧを第１日において、投与の１時間前、及び投与から１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間及び６時間の第１日の時間と一致する時間；第１日において投与前１時間及び投与後１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間及び２４時間後、及び最終投与又は早期除外から１週間後に、各被検者に、スクリーニングで行う。更にＥＣＧは、必要と判断された場合、他の時間に行う。全ての標準的な１２リードＥＣＧは、１０秒間記録される。ＥＧＣのタイミング及び記録手法を、全ての被検者について統一する。各１２リードＥＣＧ評価の前の少なくとも１分間、被検者を横臥させる。試験責任者は、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔及びＱＴｃ間隔を評価する。ＥＣＧの時間が採血と一致する場合、採血後にＥＣＧを測定する。
【０４８４】
医師は、各投与から２４時間後、及び最終投与又は早期除外から１週間後に、各チェックインスクリーニングで、それぞれの被検者を検査する。追加の検査が必要と判断された場合には、他の時間に行う。
【０４８５】
投与の１時間前及び投与から１時間、２時間，６時間及び２４時間後のバイタルサインの測定（バイタルサインは、これらの時間に割り当てられた採血の１０分前に測定される）の直前に、被検者は、ビジュアルアナログスケールを提示され、１００ｍｍの線上の、非常に眠い（Ｖｅｒｙ  Ｓｌｅｅｐｙ）から非常に／完全に覚醒（Ａｌｅｒｔ／Ｗｉｄｅ  Ａｗａｋｅ）にわたる、その時点における覚醒レベルを最もよく示す点に、垂直な印を描くよう依頼される。
【０４８６】
被検者は、試験中に経験したあらゆる有害事象又は併発する疾患について、試験医師又は試験スタッフに報告するよう指導を受ける。更に、有害事象に関連する特別な問診を、投与前、投与から２時間、４時間，８時間及び２４時間後、並びに最終投与又は早期除外から１週間後に実施する。回答にバイアスがかからないように、質問は特別でない方法で提示する。
【０４８７】
有害事象（重篤であるか否かのいかんに関わりなく）又は臨床的に異常な臨床検査値を有する全ての被検者は、試験者又は監視を行う医師により評価され、症状又は値が正常又は受容可能な値に戻るまで、処置及び／又は追跡される。医師は、その場、又は近くの救急治療室のいずれかで、あらゆる重篤な有害事象に対する処置を施す。適当な場合には、事象の解決を記録するために、医学的試験及び検査を行う。結果を、例えば、解決した、改善した、変化しない、悪化した、致命的である、又は不明（追跡不能）に分類する。
【０４８８】
Ｖ．報告
臨床試験中に起こる全ての有害事象を記録する。ＭｅｄＤＲＡ（バージョン４．１）を用いて、有害事象をコードする。有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ／ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ（ＡＥ））は、医薬品を投与される被検者又は臨床試験の被検者において、いずれも不当な医学的事象であり、必ずしもこの処置との間に因果関係を有するわけではない（ＩＣＨ／ＷＨＯ）。従って、有害事象（ＡＥ）は、医薬品の使用と時間的に関連する、好ましくなく、かつ意図的でないあらゆる徴候（例えば、異常な検査所見を含む）、症状又は疾病であり、いずれにせよ医薬品と関連しているとみなされる（ＩＣＨ／ＷＨＯ）。
【０４８９】
試験者は、各事象を再調査し、薬剤処置との関係を評価する（すなわち、無関係、蓋然性なし、可能性がある、蓋然性高し、ほぼ確実）。報告される徴候及び症状を、それぞれ、３点の重症度スケール（軽度、中等度、重篤）に等級化し、このデータ並びに各事象の開始時間、薬剤投与との時間関連性、期間及び結果を記録する。重篤度を評価するために、以下の定義を用いる：（１）軽度：有害事象は容易に耐えることができ、日常の活動に影響しない；（２）中等度：有害事象は日常の活動に影響するが、被検者は機能できる；（３）重篤：有害事象は耐えられず、医療介入を必要とする。
【０４９０】
上記の有害事象がいずれも重篤な場合、特別な手続きに従う。あらゆる重篤な有害事象は、有害事象と薬剤との関連の有無に関わらず、２４時間以内に依頼者に報告され、その後、４８時間以内に文書により報告される。
【０４９１】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、あらゆる有害な医学的事象であり、あらゆる用量において、死を招き、生命を脅かし、恒久的な身体障害又は不能を招き、入院加療を必要とし、入院加療が長期にわたり、先天的異常であり、被検者を危険にさらすおそれがあり、又は上述の１つ又は複数の他の結果を防止するために介入が必要となる場合がある。
【０４９２】
ＶＩ．薬物動態
以下の薬物動態パラメーターを、ノンコンパートメント手法、及び適切で有効な薬物動態ソフトウェア（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ等）を用いて、改変された抗ヒスタミン化合物の個々の血漿濃度から計算する。ＢＬＱとして報告される濃度の値をゼロに設定する。濃度データが入手可能な場合、可能であれば、暫定的な計算を時点の間に行う（非ＱＣ．ｄデータ）。用量増加は、薬物動態計算に依存しない。
【０４９３】
平均、標準偏差、変動係数、相乗平均、中央値及び最大値を含む記述統計を、投与群による各薬物動態パラメーターについて計算する。自然対数に変換したＡＵＣ（０〜ｔ）、ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）及びＣｍａｘに対する記述統計が、各用量レベルについて提供される。更に、時間に対する平均濃度及び中央値濃度のグラフが提供される。
【０４９４】
試験薬剤に付随する用量比例性を、自然対数に変換した用量を共変量として含む線形モデルを用いて、自然対数に変換した薬物動態変数のＡＵＣ（０〜ｔ）、ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）及びＣｍａｘを解析することにより調査する。共変量の傾きの９５％信頼区間が数値１を含む場合、用量比例性が結論される。また、ＡＵＣ（０〜ｔ）、ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）及びＣｍａｘの用量線形性も線形モデルにより調査される。
【０４９５】
ＶＩＩ．安全性の評価
逐語的用語、好ましい用語、処置、重篤度及び処置との関係を含む、被検者処置により発生する有害事象のデータリストが提供される。
【０４９６】
有害事象を経験する被検者の数及び有害事象の数を、頻度数を用いて、用量レベルにより集計する。
【０４９７】
検査評価及びバイタルサインの評価を含む安全性データを投与群及び収集時間点でまとめる。定量的な安全性データについて記述統計を算出し、定量的安全性データの分類について頻度を集計する。更に、ベースラインの表からの平均変化をバイタルサインに対して提供し、正常範囲外のシフトを表すシフト表を臨床検査結果に対して提供する。
【０４９８】
ＥＣＧの結果は、正常及び異常に分類し、投与群及び収集時間点による頻度を用いて集計する。記述統計は、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔及びＱＴｃ間隔で計算される。
【０４９９】
身体検査における変化を、最終報告のテキストに記載する。
【０５００】
記述統計及びベースラインの値からの個々の変化を用いて、心拍数データを、処置群及び時間点により集計する。各時間点における活性投与群をプラセボ群と比較するために、ベースラインからの平均変化の結果が用いられる。各用量レベルあたり６名の、検査を終了した被検者からのデータは、１分あたり心拍数２０の差を検出するために、８０％の確実性を提供する。暫定的な解析は、以降の各期間に完了する。
【０５０１】
ＶＩＩＩ．有効性の評価
ＶＡＳの鎮静スコアは、記述統計を用いて各用量レベルで収集時点により集計される。
【０５０２】
＜実施例８：オランザピンアナログの前臨床評価＞
化合物のヒト臨床試験の前に、前臨床試験を行う。前臨床評価には、以下の試験が含まれる。
【０５０３】
ｉ．前臨床の吸収、分布、代謝及び排泄
化合物を、ラット、イヌ及びカニクイザルに対し、３ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投与及び静脈内投与する。薬物動態解析のために、全ての種から血漿サンプルを採取する。各動物モデルにおいて、試験化合物のＴｍａｘ（時間単位）及び半減期（時間単位）を決定する。ラット及びヒト血漿における結合率も測定される。
【０５０４】
親化合物の脳レベルを決定するために、経口投与後のラットから脳を採取する。
【０５０５】
チトクロームＰ４５０の阻害を、インビトロで検討する。更に、ラット、イヌ、サル及びヒトの培養肝細胞において、各化合物についてインビトロの代謝速度を決定する。
【０５０６】
ｉｉ．心臓への影響の焦点
プロジェクトの臨床候補者の選択期間中に評価される最初の毒性学的問題は、ＱＴ間隔の延長である。歴史的に、Ｈ１アンタゴニストはこの作用に関連している。まれな事例において、ＱＴ延長は、生命を脅かす心臓の不整脈に発展し得る。化合物がＱＴ延長を引き起こす可能性を予測するための最良のインビトロ試験であるｈＥＲＧ結合アッセイは、化合物がこの作用を生じる可能性を試験するために選択される試験系である。安定な細胞株にトランスフェクトされたヒトｈＥＲＧチャネルを電気生理学的に試験し、チャネル電流の阻害率を報告する。
【０５０７】
化合物がＱＴ間隔に何らかの変化をもたらすかについて決定するために、遠隔測定装置を取り付けたビーグル犬において化合物を試験する。ＥＣＧ及び動脈血圧を持続的にモニターするための装置をイヌに埋め込む。イヌ（４の群）をラテン方格クロスオーバーデザインで試験し、３つの異なる用量及びプラセボを受ける各イヌを用いる。２つの試験を、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの用量で実施する。
【０５０８】
ｉｉｉ．急性ラット試験
本試験の目的は、ラットに強制経口投与を介して与えられる場合における、供試物質の毒性及び最大耐容用量（ＭＴＤ）を評価することである。雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）ＩＧＳＢＲラットを５つの群に分けた。投与の開始時、動物は体重１７２ｇ〜２０６ｇの範囲で約７週齢である。各群に、５日間にわたり、１日１回、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ又は２５０ｍｇ／ｋｇの化合物を与える。生きている全ての動物を６日目に屠殺する。毒性の評価は、死亡率、臨床観察及び体重のデータに基づく。
【０５０９】
ｉｖ．急性イヌ試験
本試験の目的は、用量を増加しながらイヌに強制経口投与を介して与えられる場合における、試験化合物の毒性及び最大耐容用量（ＭＴＤ）を評価することである。２頭の雄性純血ビーグル犬を試験に割り当てる。投与の開始時、動物は体重８．０ｋｇ〜１０．９ｋｇの範囲で少なくとも６月齢である。イヌに試験化合物を含む投与調製物各群を、５日間にわたり、１日１回、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ又は７５ｍｇ／ｋｇと用量を増加させて与える。
【０５１０】
イヌは、投与から０．２５時間±５分、０．５時間±５分、０．７５時間±５分、１．０時間±５分、１．５時間±５分及び２．０時間±５分及び８時間±１５分及び２４時間±１５分後に観察される。第１日及び第６日に体重を量る。
【０５１１】
投与前、及び第５日の４０ｍｇ／ｋｇの投与から１時間、４時間及び２４時間後に心電図測定を行い、血圧を測定する。
【０５１２】
範囲及び観測された臨床的徴候の重篤度に基づいて、化合物に対するＭＴＤを計算する。
【０５１３】
ｖ．リカバリー試験を含む１４日ラット試験
本試験の目的は、少なくとも１４日間ラットに強制経口投与を介して投与する場合における、化合物の毒性及び最大耐容用量（ＭＴＤ）を評価し、リカバリー期間後１４日以内における、作用の可逆性、持続性又は遅延発生を評価することである。
【０５１４】
雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）ＩＧＳＢＲラットを４つの主要試験群と毒物動態学のための３つの群の７群に分ける。各群に、２００ｍＭの酢酸緩衝液中に０．２５％のメチルセルロース４００ｃｐｓ又は体重１ｋｇあたり１０ｍｇ、３０ｍｇ又は１５０ｍｇの供試物質（ｍｇ／ｋｇ／日）を含む投与用製剤を、５ｍＬ／ｋｇの投与容量で与える。
【０５１５】
毒性の評価は、死亡率、臨床観察及び眼の観察、体重、食物消費、臨床病理学、臓器重量並びに肉眼的所見及び顕微鏡的所見に基づく。毒物動態学の評価のために、血液サンプルを採取する。
【０５１６】
ｖｉ．リカバリー試験を含む１４日イヌ試験
強制経口投与（１相）又はカプセル（２相）を介して少なくとも１４日間、毎日イヌに投与した場合における、本発明の化合物の毒性及び毒物動態を決定した。また、７日（１相）又は１４日（２相）のリカバリー期間の後に観察できる作用の可逆性、持続性又は遅延した発生についても評価する。３ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日及び７０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で試験した。全ての第１相及び第２相のイヌは、予定された屠殺日まで生存した。
【０５１７】
上記の方法及びプロトコールは本発明のオランザピンアナログの前臨床試験において有用である。
【０５１８】
＜実施例９：鎮痛活性の評価＞
オランザピンアナログの経口投与後の鎮痛活性を解析する。鎮痛活性は、ラット及びマウスにおける腹部痙縮試験により評価される。また、鎮痛活性は、マウスにおけるテイルクリップ試験、ラットにおけるテイルフリック試験、ラットにおけるＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験を用いて評価され、プラセボ対照群と比較される。参照化合物であるＡＳＡ（アセチルサリチル酸）及びモルフィンも、比較に含められる。
【０５１９】
テイルクリップ及びテイルフリック試験は、供試物質の中枢性鎮痛活性に関する有用な情報を提供する。Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験は、化合物が痛覚過敏状態を改善する能力に関する情報を提供し、腹部痙縮試験は、供試物質の末梢鎮痛活性に関する情報を提供する。
供試物質は、経口チューブによって投与されるが、これは、意図される臨床的な投与経路である。用いられる投与量レベルには、有効投与量が含まれることが期待され、十分な安全マージンが提供される。
【０５２０】
（供試物質、参照化合物、及び刺激性製剤）
製剤は全て、それぞれの投与日に調剤した。供試物質は、必要とされる最高濃度で、０．２５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液中で調剤される。低用量は、最高濃度の薬剤を、０．２５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液で順次希釈することによって得られる。参照化合物であるアセチルサリチル酸を、必要とされる濃度で、０．２５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液中で調剤する。ビール酵母を、必要とされる濃度で、水中で注射用に調剤する。酢酸を、投与に必要とされる濃度で提供するために水で希釈する。
【０５２１】
投与量レベルは、純度及び活性含量に関わりなく、供試物質Ｉ参照化合物／投与される刺激剤の量で表される。
【０５２２】
（動物）
十分な数の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ−Ｉ（ＩＣＲ）ＢＲマウス及びＷｉｓｔｅｒラットは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社（英国）、ケント州マーゲートより入手できる。マウスは約４週齢であり、到着時の体重は１８〜２２ｇである。ラットは約５週齢であり、到着時の体重は１５０〜１７０ｇである。試験の開始時における動物の年齢及び体重を、生データ及び最終報告書に記録する。
【０５２３】
動物は、用いられる、科学的処置に使用される動物の飼育に関する実施規約（動物の科学的措置に関する法律、１９８６年英国内務省制定）に準拠するケージのサイズに対して適当な数の集団で飼育される。床材には、清潔なＡｓｐｅｎウッドチップ（Ｄａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｌｔｄ、英国マンチェスター）を用い、各ケージに１週間ごとに供給する。床材は、特定の不純物について分析され、結果は、Ｃｏｖａｎｃｅ社のファイルに保存される。ケージは、使用前に洗浄し、乾燥する。環境改善材の一形態として、Ａｓｐｅｎ社製のかじり木をケージ内に配置する。日常的に、飼育室を、温度及び相対湿度に対する許容範囲（通常、それぞれ、１９〜２５℃、及び４０％〜７０％）内に維持する。これらの部屋は、蛍光灯を用いて、それぞれ２４時間周期のうち１２時間照明され、１時間あたり少なくとも１５回新鮮な空気を受容するように設計されている。
【０５２４】
食餌（ＲＭ１．（Ｅ）．ＳＱＣ．（Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｄｉｅｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社、英国ウィトハム）及び水道水を、適宜（操作中を除き）供給する。これらは、特定の成分について分析され、試験系を妨害するいかなる生体物質及び化学物質を含まないことが確認される。
試験のために用いた治療群は、表９に示すとおりである。
【０５２５】
表９：治療群
【表１０】
2009504676.tif 000078
【０５２６】
プラセボ、供試物質又は参照化合物の投与の直前、及び経口投与後３０、６０、１２０、及び２４０分後に、それぞれの動物について、左及び右下肢の血圧測定を行う。血圧測定の順序は、左肢、次いで右肢である。
【０５２７】
（ラットにおける腹部痙縮試験）
それぞれの動物は、経口チューブより、１０ｍｇ／ｋｇの一定の用量を用いて、プラセボ、供試物質又は参照化合物の単回投与を受ける。それぞれの用量は、投与日に得られたそれぞれの体重に基づく。治療群を表１０に示す。
【０５２８】
表１０  治療群
【表１１】
2009504676.tif 000079
【０５２９】
経口投与から４５分後に、それぞれの動物は、１ｍＬの１％酢酸の腹腔内投与を受ける。動物は、すぐに個別の観察室に移され、その後２５分間に腹部痙縮を誘発された個体数が記録される。
【０５３０】
（マウスにおける腹部痙縮試験）
それぞれの動物は、経口チューブより、１０ｍｇ／ｋｇの一定の用量を用いて、プラセボ、供試物質又は参照化合物の単回投与を受ける。それぞれの用量は、投与日に得られたそれぞれの体重に基づく。治療群を表１１に示す。
【０５３１】
表１１  治療群
【表１２】
2009504676.tif 000080
【０５３２】
経口投与から４５分後に、それぞれの動物は、０．２５ｍＬの０．５％酢酸の腹腔内投与を受ける。動物は、すぐに個別の観察室に移され、その後２５分間に腹部痙縮を誘発された個体数が記録される。
【０５３３】
（最終処理）
個々の試験の終了後に、Ｓｃｈｅｄｕｌｅ  １  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（例えば、濃度を上昇させながら二酸化炭素ガスに暴露後、頸部を脱臼させる）を用いて動物を人道的に屠殺し、解剖は行わずに廃棄した。試験中に、動物が何らかの重篤な不快症状の徴候を示す場合には、その動物を、速やかに、かつ人道的に屠殺する。試験中に早期に死亡し、又は屠殺された動物は、解剖に供される。胸郭及び腹腔を切開した後に、組織の外観をその場で観察することにより、巨視的な検査を行った。全ての異常について記録する。
【０５３４】
（他の実施形態）
詳細な説明と関連づけて本発明を説明したが、上記の記載は説明のためのものであり、添付される特許請求の範囲によって定められる本発明の範囲を限定することを意図するものではない。他の態様、利点、及び改変は、特許請求の範囲に含まれる。添付される特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲を逸脱することなく、形式及び詳細において種々の改変を加えることができることは、当業者によって理解されよう。
【国際調査報告】
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