(57)【要約】  １種又は複数種の心血管（ＣＶ）有害事象のリスクを誘発又は増大する医薬、特に非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、特にシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、の投与に伴うＣＶ有害事象のリスクを低減させるための方法及び組成物を開示する。この方法は、ＣＶ有害事象誘発薬剤と、ＣＶ有害事象のリスクを低減させるための追加の医薬と、を含む組成物の投与を含む。特定な実施形態において、ＣＶ有害事象誘発薬剤は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素阻害剤（スタチン）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）からなる群より選択される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＶ有害事象のリスクの誘発又は増大を伴う１種又は複数種の第１の医薬で治療される患者において、１種又は複数種のＣＶ有害事象のリスクを低減させる方法であって、
（ａ）治療有効量の１種又は複数種の第１の医薬と、
（ｂ）１種又は複数種のＣＶ事象のリスクを低減させるのに有効な量の１種又は複数種の予防医薬と、
を含む組合せ薬剤を投与することを含む方法。
【請求項２】
ＣＶ有害事象のリスクを誘発又は増大する１種又は複数種の第１の医薬で慢性障害を治療し、同時に患者のＣＶ有害事象のリスクを低減させる方法であって、
（ａ）治療有効量の１種又は複数種の第１の医薬と、
（ｂ）１種又は複数種のＣＶ事象のリスクを低減させるのに有効な量の１種又は複数種の予防医薬と、
を少なくとも２日間、繰り返し共投与することを含む方法。
【請求項３】
（ａ）１種又は複数種の第１の医薬がＮＳＡＩＤ（アスピリンを除く。）を含み、
（ｂ）１種又は複数種の予防医薬が、スタチン、ＡＲＢ、ＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、血管拡張剤及びチアジドからなる群より選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１種又は複数種の第１の医薬が、ＳＥＲＭ、アセトアミノフェン、ムラグリタザール、及び交感神経刺激剤からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
交感神経刺激剤が、アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカラート、硫酸デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、エフェドリン及びアトモキセチンからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＳＥＲＭがラロキシフェンである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
患者が健全な生活習慣を実践すべき旨の勧告を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
１種又は複数種の第１の医薬と１種又は複数種の予防医薬とが、単位剤形として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
患者が他の点では健康である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＯＸ−２阻害剤で治療される患者において、１種又は複数種のＣＶ有害事象のリスクを低減させる方法であって、
（ａ）治療有効量のＣＯＸ−２阻害剤と、
（ｂ）１種又は複数種のＣＶ事象のリスクを低減させるのに有効な量の１種又は複数種の予防医薬と、
を含む組合せ薬剤を投与することを含む方法。
【請求項１１】
ＣＯＸ−２阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ及びルマリコキシブからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
１種又は複数種の予防医薬が、スタチン、ＡＲＢ、ＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、血管拡張剤及びチアジドからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
予防医薬が、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン及びフルバスタチンからなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＣＯＸ−２阻害剤で治療される患者において、１種又は複数種のＣＶ有害事象のリスクを低減させる方法であって、
（ａ）セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ及びルマリコキシブからなる群より選択される、治療有効量のＣＯＸ−２阻害剤と、
（ｂ）１種又は複数種のＣＶ事象のリスクを低減させるのに有効な量のスタチンと、
を含む組合せ薬剤を投与することを含む方法。
【請求項１５】
ＣＶ有害事象のリスクの誘発又は増大を伴う１種又は複数種の第１の医薬で治療される患者において、１種又は複数種のＣＶ有害事象のリスクを低減させるための医薬組成物であって、
（ａ）治療有効量の１種又は複数種の第１の医薬と、
（ｂ）１種又は複数種のＣＶ事象のリスクを低減させるのに有効な量の１種又は複数種の予防医薬と、
を含む単位剤形を含む医薬組成物。
【請求項１６】
（ａ）１種又は複数種の第１の医薬がＣＯＸ−２阻害剤を含み、
（ｂ）１種又は複数種の予防医薬が、スタチン、ＡＲＢ、ＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、血管拡張剤及びチアジドからなる群より選択される、
請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
（ａ）ＣＯＸ−２阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ及びルマリコキシブからなる群より選択され、
（ｂ）１種又は複数種の予防医薬が、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン及びフルバスタチンからなる群より選択される、
請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
（ａ）１種又は複数種の第１の医薬がＳＥＲＭを含み、
（ｂ）１種又は複数種の予防医薬が、スタチン、ＡＲＢ、ＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、血管拡張剤及びチアジドからなる群より選択される、
請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＳＥＲＭがラロキシフェンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
繰返し共投与が少なくとも１０日間実施される、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、各々、参照されることによりその明細書の全体が本明細書に組み込まれる、２００５年８月１５日に出願された米国特許出願第６０／７０８７２８号、２００５年１１月１１日に出願された第６０／７３５２７７号、２００６年３月１４日に出願された第６０／７８２５９４号、及び２００６年５月１９日に出願された第６０／８０１７９０号に対する優先権を主張する。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、心筋梗塞及び／又は他の心血管（ＣＶ）有害事象のリスクを低減又は予防可能な医薬を、ＣＶ有害事象の発現を促進する他の医薬と共投与する方法に関する。本発明はまた、健全な生活習慣と組み合わせて、ＣＶ促進性医薬を、ＣＶ有害事象のリスクを低減又は予防可能な他の医薬と共投与することを含む、ＣＶ有害事象のリスクを低減させるための計画を提供する。
【発明の背景】
【０００３】
多くの人々が、心筋梗塞（心臓発作）、心停止、うっ血性心不全、心発作、末梢血管疾患及び／又は跛行のような、重大ないし生命に危険なＣＶ事象を被るリスクの高い状態にある。リスク因子は多数あり、世界の人々に広範囲に及んでいる。リスク因子としては、糖尿病、高コレステロール血症（高血清コレステロール）、高血圧症、狭心症、全身性エリテマトーデス、喫煙、以前の心臓発作又は心発作、血液透析、高ホモシステイン濃度、肥満、座りがちな生活形態、等が挙げられる。最近、重大なＣＶ有害事象のリスクの高まりに対して、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（ＣＯＸ−２阻害剤等）、及び交感神経刺激剤（例えば、抗注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）治療剤）、ムラグリタザール、アセトアミノフェン等の他の薬剤に関するいくつかの報告がなされている。したがって、例えば、ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤の投与は、重大且つ生命に危険なＣＶ問題を招く可能性のある追加のリスク因子と考えられている。
【０００４】
〔非選択的ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤〕
プロスタグランジンの病理的役割は、リウマチ様疾患及び骨関節炎、発熱、喘息、骨吸収、腎毒性、アテローム性動脈硬化、低血圧、ショック、疼痛、癌及びアルツハイマー病を含む多くのヒト疾患状態に関与している。ＮＳＡＩＤは、疼痛、炎症、及び急性・慢性炎症障害の治療に広く使用される。こうした化合物は、アラキドン酸をプロスタノイドに変換する酵素である酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）（プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼとしても知られる。）の活性を阻害する。ＮＳＡＩＤは、他のプロスタグランジン、特に、プロスタグランジンＧ２、プロスタグランジンＨ２及びプロスタグランジンＥ２の産生も阻害し、それによりプロスタグランジン誘発性疼痛、及び炎症過程に伴う腫大を低減させる。
【０００５】
シクロオキシゲナーゼには、構成型アイソフォーム（ＣＯＸ−１）、及び、その発現が炎症部位で上方制御される誘導型アイソフォーム（ＣＯＸ−２）、という２つの型が存在することが知られている（Ｖａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，１９９４，９１，２０４６）。ＣＯＸ−１は生理的な役割を果たし、消化管保護及び腎臓保護を担っていると思われる。一方、ＣＯＸ−２は病理的な役割を果たし、炎症状態中に存在する支配的なアイソフォームと考えられる。従来のＣＯＸ阻害剤（非選択的ＮＳＡＩＤＳ）は、生命に危険な胃潰瘍形成、出血及び腎毒性を含む薬剤関連副作用のために、治療上の使用が制限されている。その結果、ＣＯＸ−２に特異的な阻害剤が開発され、いくつかは既に市販されている。これらの薬物は、消化管への有害な影響を低減させつつ疼痛を軽減する効力を有する（Ｇｒｉｓｗｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．  １６（２）：１８１−２０６（１９９６）；  Ｌａｎｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ２４（Ｓｕｐｐｌ  ４９）：２０−４（１９９７）；  Ｌｉｐｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ２４（Ｓｕｐｐｌ  ４９）：９−１４（１９９７））。例えば、参照されることによりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５３９３７９０号、第５４０９９４４号、第５４１８２５４号、第５４２０３４３号、第５４３６２６５号、第５４７４９９５号、第５４７６９４４号、第５４８６５３４号、第５５１０３６８号、第５５２１２１３号、第５５３６７５２号、第５５４７９７５号、第５５５０１４２号、第５５５２４２２号、第５５６５４８２号、第５５７６３３９号、第５５８０９８５号、第５５８５５０４号、第５５９３９９４号及び第５５９６００８号明細書を参照されたい。
【０００６】
ＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−１型よりも多くのＣＯＸ−２型の酵素を選択的に阻害する。選択的ＣＯＸ−２阻害剤として分類されるためには、化合物は、ＣＯＸ−１よりも少なくとも５倍多くのＣＯＸ−２を阻害する、すなわちＣＯＸ−２阻害活性対ＣＯＸ−１阻害活性が少なくとも５：１である。好ましくは、ＣＯＸ−２阻害剤は、５：１よりも更に大きな選択性、具体的には５：１から１００：１の選択性、でＣＯＸ−２を阻害する。選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−１型酵素に対する影響がほとんど又は全くない状態でＣＯＸ−２を阻害することにより疼痛を８０〜９０％低減する血中濃度レベルを生じさせることができるであろう。多数の研究により、ＮＳＡＩＤ由来のＧＩ副作用の相対発生率を、これらの抗炎症剤の相対的なＣＯＸ−２特異性と相関させることができることが示されている。ＣＯＸ−１と比較したＣＯＸ−２特異性が高いほど、ＧＩ不調の発生率が低い。
【０００７】
しかし、ＣＯＸ−１と比較したＣＯＸ−２選択性により、望ましくない合併症が生じることが最近判明した。ある副作用が、ＣＯＸ−２に対して極度に選択的なＣＯＸ阻害剤から生じる可能性がある。例えば、良性の散発性結腸腺腫の予防に関するロフェコキシブの効力を試験するために設計された、Ｖｉｏｘｘに関する腺腫様ポリープ予防研究（ｔｈｅ  Ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  Ｐｏｌｙｐ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｖｉｏｘｘ）（ＡＰＰＲＯＶｅ）において、心筋梗塞、不安定狭心症、虚血性発作及び末梢血管事象を含む重大な血栓性有害事象の発生率の有意な増加（約２倍）が、２５ｍｇ／日のロフェコキシブを受けている患者について示されている（プラセボと比較）。更に、Ｖｉｏｘｘ消化管転帰研究（Ｖｉｏｘｘ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（ＶＩＧＯＲ）の試験において、梗塞の発症率の有意な増加（約２倍）が心筋ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））について観察されている（選択的ＮＳＡＩＤナプロキセンと比較）。
【０００８】
国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のセレコキシブによる腺腫予防（Ａｄｅｎｏｍａ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（ＡＰＣ）試験において、ＣＯＸ−２阻害剤を投与するとＣＶ有害事象の発生率が増加することの更なる証拠が得られている。このＡＰＣ試験では、セレコキシブについて、平均３３カ月間の持続時間の後、ＣＶ有害事象の２〜３倍の増加が見られた（プラセボと比較）。この研究により、ＣＶ原因による死の複合エンドポイント（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ  ｏｆ  ｄｅａｔｈ）に関して、プラセボと比較した危険率が、セレコキシブ２００ｍｇ、１日２回の場合に２．５；セレコキシブ４００ｍｇ、１日２回の場合に３．４、という用量応答関係も明らかとなった。
【０００９】
更に最近の実験的証拠は、ＣＶ有害事象を生じる可能性の高い作用機構に関するＣＯＸ−２阻害剤試験の知見を支持している（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＭＡ  ２８６：９５４−９５９（２００１）；  Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：５３９−５４１（２００２））。ＣＯＸイソ酵素の生理的特徴の理解により、ＣＯＸ−２を優先的に阻害する薬物が、理論的には、血栓、塩と水とのバランス及び治癒における問題を引き起こす可能性があることが認識されるようになっている。ＣＯＸ−１酵素は、血管狭窄及び血小板凝集の原因化合物であるトロンボキサンＡ２の合成に関与する。対照的に、ＣＯＸ−２は、血管拡張を誘導し、血小板凝集抑制剤として作用するプロスタサイクリンの産生を促進する。したがって、トロンボキサンＡ２の濃度上昇（プロスタサイクリンに対する相対的上昇）は、心筋梗塞及び心発作を含む様々なＣＶ事象に寄与する可能性がある。正常な被験者では、この２つの酵素は恒常的な平衡状態にあるが、ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、トロンボキサンＡ２の産生を抑制せずに、プロスタサイクリンの産生を遮断することにより、このバランスを撹乱させる（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．  ８９：２６Ｄ−３２Ｄ（２００２）。その結果、ＣＯＸ−２阻害剤は、血管収縮事象及び血小板凝集を増大させて、ＣＶ有害事象のリスクを上昇させる。更に、患者のＣＶ疾患の内因的なリスクが高いほど、ＣＯＸ−２阻害剤の投与に伴う障害が臨床事象の形態で急速に顕在化する可能性が高い（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ３５１：１７０９（２００４））。
【００１０】
バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ等の現行のＣＯＸ−２阻害剤は、非常に特異的であり、疼痛を低減させ、ＣＯＸ−２活性を阻害するために用いる用量では、ＣＯＸ−１阻害活性を示さないか、ほとんど示さないと予想される。したがって、いくつかのＣＯＸ−２選択的阻害剤の使用に関して知られている心臓関連の副作用は、ＣＯＸ−２が著しく阻害される一方で、ＣＯＸ−１阻害が欠如していることに関係している可能性がある。ヒト全血アッセイにおけるＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の８０％阻害濃度比（ＩＣ８０）に関して、ロフェコキシブは８０：１の選択比を示し、セレコキシブは９：１の選択比を示した（Ｖａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  １９９９；９６：７５６３−８）。
【００１１】
ＣＯＸ−２阻害剤は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の、より安全な代替品として１９９９年より販売されてきた。しかし、心臓への安全性に関する論争により、最近、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））及びバルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））が米国医薬市場から撤退することとなった。一方、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））は、臨床試験において、ＣＶ有害事象の発生率がより低いことが示されているため、依然として処方箋により入手可能である。何人かの研究者らは、ＣＯＸ−２阻害剤に関するＣＶ有害事象のリスクの程度を、ＣＯＸ−１阻害活性に対するＣＯＸ−２阻害活性の程度と相関させることができると仮定している。したがって、ロフェコキシブが、セレコキシブと比較して、ＣＯＸ−２に対して１０倍選択的であるという事実により、観察された２阻害剤間のリスクの違いを説明することができる。それは、トロンボキサンＡ２の妨げられることのないプロトロンビン活性が、ロフェコキシブにおいて、セレコキシブの対応活性よりもかなり大きいからである（Ｗａｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９９９；９６：７５６３−８；  Ｗｒｉｇｈｔ，ＣＭＡＪ  ２００２；  １６７：１１３１−７）。
【００１２】
ＣＯＸ−２選択的及び非選択的ＮＳＡＩＤに関する当局措置の勧告決議覚書（Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｍｅｍｏ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｇｅｎｃｙ  Ａｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ＣＯＸ−２  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｏｎ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＮＳＡＩＤｓ）（２００５年４月６日発行）によると、ＦＤＡは、３種のＣＯＸ−２阻害剤（すなわち、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びセレコキシブ）が全て、プラセボと比較したＣＶ有害事象のリスクの増加を伴うと判定した。
【００１３】
ＦＤＡによると、ＣＯＸ−２阻害剤のＣＶ有害事象との関係を示す入手可能なデータは、ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤ及び非選択的ＮＳＡＩＤのクラス効果と解釈するのが最適である。したがって、現在、全てのＮＳＡＩＤがＣＶ有害事象のリスクの原因となると考えられている。
【００１４】
当初は、ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤が、ＣＶ有害事象の原因となるという認識はなかった。最初は、これらの薬剤は、その抗炎症性により、ＣＶ疾患の治療に有用であると考えられていた。
【００１５】
例えば、国際公開第９８／４７５０９号パンフレットでは、心筋梗塞（ＭＩ）を含む様々なＣＶ障害の予防に、ＣＯＸ−２阻害剤を使用することを開示している。この公開資料は、ＣＯＸ−２阻害剤を単独で、又はスタチン、ＡＣＥ阻害剤及びアスピリンと組み合わせて使用することができ、ＣＯＸ−２阻害剤によるＣＶ障害の予防が、ＣＯＸ−２阻害剤が抗炎症性を有するという事実に基づいていることを更に開示している。炎症は、ＣＶ疾患やＭＩ等のＣＶ有害事象のリスク因子として認識されているので、Ｒｏｎｉｋｅｒらは、ＣＯＸ−２阻害剤がＣＶ疾患の予防に有益な効果を有すると推測している。この文献では、ＣＯＸ−２阻害剤又は他の非選択的ＮＳＡＩＤに伴う重大なＣＶ有害事象のリスクに言及されていない。国際公開第９８／４７５０９号パンフレットでは、ＣＯＸ−２阻害剤と、スタチン、ＡＣＥ阻害剤、及び／又はアスピリンとの組合せが、ＣＶ有害事象の予防に相乗効果を有すると考えられているので、その方法は本発明の方法とは異なる。
【００１６】
米国第６３２３２２６号は、心疾患の治療又は予防において、ＣＯＸ−２を単独で、又は他の予防薬を組み合わせて使用することに関する。具体的には、この特許は、ＣＯＸ−２阻害剤をＡＣＥ阻害剤及び／又はＡＲＢと共に投与することを開示している。この文書では、ＣＯＸ−２阻害剤での心疾患の治療は、とりわけＣＯＸ−２の作用を伴う炎症応答に関連する機構を通じてＣＨＦが起こる、という事実に基づいていることを更に開示している。したがって、この特許は、ＣＯＸ−２阻害剤が、ＣＨＦの治療に関して予防的であることを教示する。この文書内には、ＣＯＸ−２阻害剤又は他の非選択的ＮＳＡＩＤに伴う重大なＣＶ有害事象のリスクについて言及されていない。第６３２３２２６号中のＣＯＸ−２阻害剤とＡＣＥ阻害剤及び／又はＡＲＢとの組合せは、ＣＶ有害事象の予防に相乗効果を有すると考えられているので、この方法は、本発明の方法とは異なる。
【００１７】
米国特許出願公開第２００５／００２０６５７号明細書は、ＣＯＸ−２阻害剤及びトロンボキサンＡ２受容体拮抗薬を含む医薬組成物に関し、トロンボキサンＡ２の作用を阻害することにより、ＣＯＸ−２阻害剤に伴うＣＶリスクを回避する方法を提供する。このＢｒｕｎｎｅｒの公開資料は、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬によってトロンボキサンＡ２の発現を特異的に遮断することを開示している。ＣＯＸ−２阻害剤は、トロンボキサンＡ２を相対的に妨げずに、プロスタサイクリンを優先的に遮断するので、ＣＯＸ−２阻害剤治療ではトロンボキサンＡ２が相対的に支配的になる。Ｂｒｕｎｎｅｒは、その公開資料に記載の組成物が、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬でトロンボキサンを遮断することにより、ＣＶ有害事象のリスクを低減させると主張している。この発明は、ＣＯＸ−２阻害剤に伴うＣＶ事象に関連する特定の機構（例えば、トロンボキサンＡ２の濃度上昇）を対象とする点で、リスク予防の標準モデルに従っている。この方法は、ＣＯＸ−２阻害剤の投与に伴うリスクを、トロンボキサンＡ２の発現に直接影響しない因子によって低減することができる全体リスク／予防バランスを取り扱っていないので、本発明とは異なる。
【００１８】
本発明の一目的は、ＮＳＡＩＤＳ（特にＣＯＸ−２阻害剤）、並びに交感神経刺激剤（例えば、ＡＤＨＤ治療剤）、ムラグリタザール、アセトアミノフェン等の他の医薬の投与に伴うＣＶ有害事象のリスクを、ＣＶ有害事象のリスクを低減させるための１種又は複数種の医薬の共投与で低減することにある。
【発明の概要】
【００１９】
本発明によれば、１種又は複数種の第１の医薬の投与に伴うＣＶリスクは、１種又は複数種の第１の薬剤を、ＣＶ有害事象のリスクを低減させるための１種又は複数種の予防医薬と共投与することによって、低減又は予防することができる。いくつかの実施形態では、第１の医薬は、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、交感神経刺激剤及びアセトアミノフェンから選択され、予防医薬は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素阻害剤（「スタチン」）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）からなる群より選択することができる。
【００２０】
本発明は、１種又は複数種の第１の医薬の投与に伴うＣＶ有害事象のリスクを低減させるための計画も提供し、これは、（１）１種又は複数種の第１の医薬を、ＣＶ有害事象のリスクを低減又は予防可能な１種又は複数種の予防医薬と共投与すること、及び／又は（２）１種又は複数種の第１の医薬による治療を必要とする患者に、健全な生活習慣を実践するように勧告することを伴う。
【００２１】
本発明は、ＣＶ有害事象のリスクを誘発又は増大する１種又は複数種の第１の医薬で治療される患者において、ＣＶ有害事象のリスクを低減させる方法に関する。この方法は、（ａ）治療有効量の１種又は複数種の第１の医薬と、（ｂ）ＣＶ事象のリスクを低減させるための１種又は複数種の予防医薬と、を含む組合せ薬剤を共投与することを含む。この方法により、１種又は複数種の予防医薬なしで１種又は複数種の第１の医薬を投与することと比較して、ＣＶ有害事象に対する全体リスクが低くなる。但し、上記予防医薬は、トロンボキサンＡ２拮抗薬ではないものとする。他の実施形態では、少なくとも１０日、２週間、１０週間、３カ月、１０カ月又は２年の間、繰返し共投与が実施される。繰返し共投与は、例えば、毎日の共投与、１日おき又は毎週の共投与とすることができる。
【００２２】
本発明はまた、ＣＶ有害事象のリスクを誘発又は増大する１種又は複数種の第１の医薬で慢性障害を治療する一方、患者のＣＶ有害事象のリスクを低減させる方法を提供する。この方法は、（ａ）治療有効量の１種又は複数種の第１の医薬、及び（ｂ）ＣＶ有害事象リスク低減量の１種又は複数種の予防医薬、を少なくとも２日間、繰り返して共投与することを含む。
【００２３】
本発明はまた、１種又は複数種の第１の医薬と１種又は複数種の予防医薬とを含む組合せ薬剤を設計する方法も提供する。１種又は複数種の第１の医薬を必要とする患者へのこの組合せ薬剤の投与により、１種又は複数種の第１の医薬だけの投与と比較して、ＣＶ有害事象に対する全体リスクが低くなる。この方法は、（１）１種又は複数種の第１の医薬が、ＣＶ有害事象のリスクを増大すると判定すること、及び（２）治療有効量の１種又は複数種の第１の医薬を、ＣＶ有害事象のリスクを低減させる量の１種又は複数種の予防医薬と組み合わせること、を含む。
【００２４】
したがって、本発明は、とりわけ、１種又は複数種の第１の医薬の、鎮痛等の利点を、それを必要とする患者に、１種又は複数種の第１の医薬に伴うＣＶ有害事象のリスクが低減した状態で提供する必要性に対応するものである。
【発明の詳細な説明】
【００２５】
本発明は、好都合なことに、任意の目的、例えば、鎮痛、抗炎症効果、解熱効果、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療、等のための第１の医薬の投与に伴うＣＶ有害事象のリスクを低減させることを可能にする。リスク因子の低減、すなわち、ＣＶ有害事象のリスク因子の除去は、現在の医療の標準である。しかし、例えば、ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤の場合、リスク因子低減には、これらの有用な薬物の除去が必要であり、そのため、リスク因子低減は、ＣＶ有害事象の発生率を低下させるのに望ましくない方法である。数千でないにしても数百の研究論文のデータの解析も寄与して、リスク因子低減が、ＣＶ有害事象のリスクを低減させる唯一の方法ではないことが分かってきている。
【００２６】
例えば、何年もの文献報告の調査から得た洞察により、ＮＳＡＩＤＳ及び交感神経刺激剤を含む１種又は複数種の第１の医薬を、ＣＶ有害事象のリスクを低減させるための１種又は複数種の医薬と組み合わせて投与すると、第１の薬剤に起因するＣＶ有害事象のリスクが、驚くほど低減することが見出された。特定の実施形態では、本発明は、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））等のＣＯＸ−２阻害剤を、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）等のスタチンと共に投与すると、ＣＶ有害事象を発症するリスクが低減された状態で疼痛及び炎症の治療が可能になるという発見に基づく。１種又は複数種の予防薬を追加すると、ＣＶ事象のリスクが更に低減するであろう。
【００２７】
ＮＳＡＩＤＳ及び交感神経刺激剤、特にＣＯＸ−２阻害剤を含む１種又は複数種の第１の医薬の投与に伴うＣＶ有害事象のリスクは、第１の医薬に関連する治療を必要とする患者が、
（１）１種又は複数種の第１の医薬を、ＣＶ有害事象のリスクを低減させるための１種又は複数種の予防医薬と共投与すること、及び
（２）勧告に従って、適切な体重の維持、運動、ストレス解消、及び健康な食習慣（これらに限られない。）を含む、より健全な生活習慣を始めること、
を含む全体計画に着手するように勧告することによって更に低減するであろう。
【００２８】
〔定義〕
本明細書において、「心血管（ＣＶ）有害事象」又は単なる「心血管（ＣＶ）事象」という語は、一般に、進行性の血管損傷から生じる心血管系の障害又は疾患を指す。この事象は、かなり急に発症し得るが、このような障害又は疾患の進行性悪化を指すこともある。ＣＶ有害事象の例としては、これらに限定されないが、跛行、高血圧症、心停止、心筋梗塞、虚血、心発作、一過性脳虚血発作、狭心症の悪化、うっ血性心不全、左室肥大、心臓性突然死、不整脈、血栓塞栓症、動脈血栓症及び静脈血栓症が挙げられる。進行性血管疾患の例は、脳循環、冠循環、腎臓循環、又は抹消循環に影響を与える進行性血管疾患である。
【００２９】
「第１の医薬」、「ＣＶ有害事象のリスクを誘発又は増大する医薬」、及び「ＣＶ促進性薬剤」という語は同義であり、ＣＶ有害事象を誘発するリスクを誘発又は増大する任意の医薬を指す。非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は医薬誘発性ＣＶ事象の最も一般的な原因であるので、この本発明では、ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤を、プロトタイプの第１の医薬として使用することとする。しかし、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤を使用する本発明の方法、組成物及び計画に関する議論は、ＣＶ有害事象を誘発するリスクを誘発又は増大する、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）（ラロキシフェン等）、交感神経刺激剤（例えば、抗ＡＤＨＤ薬）、アセトアミノフェン、ムラグリタザール等、他の全ての第１の医薬に適用することができる。
【００３０】
本明細書において、「予防因子」及び「予防対策」という語は同義であり、ＣＶ有害事象のリスクを低減させるためにとり得る任意の予防対策を指す。本発明の予防対策として、ＣＶ有害事象のリスクを低減させるための医薬、及び／又は健全な生活習慣のような、第１の医薬、特にＮＳＡＩＤ、とりわけＣＯＸ−２阻害剤、に伴うＣＶ有害事象のリスクを低減させるための予防対策が挙げられる。
【００３１】
「単位用量」又は「単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍ）」という語は、薬剤投与単一体（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｒｕｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｔｉｔｙ）を指す。例えば、ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤と、ＣＶ事象のリスクを低減させるための少なくとも１種の医薬と、の両方を組み合わせた、単一の錠剤、カプセル、糖衣錠、注射用バイアル又は注射器が単位剤形を構成する。
【００３２】
「薬学的に許容可能な担体」又は「薬学的に許容可能な酸付加塩」のような記載における「薬学的に許容可能」とは、本明細書では、生体的に、又はその他の点で望ましくないわけではない物質を意味する。そのような物質は、患者に投与する医薬組成物中に、望ましくない生体効果を生じることなく、又はその物質を含む組成物の他の成分と有害な様式で相互作用することなく導入可能である。「薬理学的に活性な」誘導体又は代謝産物における「薬理学的に活性な」（又は単に「活性な」）とは、誘導体又は代謝産物が、親化合物と同じ型でほぼ同程度の薬理活性を有することを意味する。活性薬剤の誘導体（例えば、塩）を指すために「薬学的に許容可能」という語を使用する場合、その化合物が更に、薬理学的に活性であること、すなわち、上昇したＣＶリスクを低減させるのに治療上有効であることは理解されるであろう。
【００３３】
本明細書で使用する「担体」又は「媒体」は、薬剤投与に適当な従来の薬学的に許容可能な担体物質を指し、無毒であり、医薬組成物の他の成分又は薬物送達系と有害な様式で相互作用しない、当分野で既知の任意の物質を含む。
【００３４】
薬物又は薬理学的に活性な薬剤の「有効量」及び「治療有効量」という語は同義であり、無毒であるが、所望の効果をもたらすのに十分な薬物又は薬剤の量を指す。本発明の併用療法では、組合せ薬剤中のある成分の「有効量」は、その組合せ薬剤の他の成分と併用する場合に所望の効果をもたらすのに有効な当該成分の量である。「有効な」量は、年齢、個体の全体的な状態、１種又は複数種の特定の活性薬剤、等に応じて、被験者ごとに変動するであろう。したがって、正確な「有効量」を特定することが常に可能とは限らない。しかし、任意の個々の場合での適切な「有効」量は、当業者であれば、慣用の実験法を用いて決定することができる。
【００３５】
本明細書で使用する「治療（する）」という語は、症状の重症度及び／又は頻度の低減、症状及び／又は根本的な原因の除去、症状及び／又は根本的な原因の発生の予防、並びに損傷の改善又は矯正を指す。したがって、例えば、患者の「治療」には、臨床症状のある個体の治療のみならず、病気にかかりやすい個体中の特定の障害又は有害な生理的事象の予防が包含される。本発明の文脈において、治療は、１種又は複数種の第１の医薬、例えば、ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤、の投与に伴うＣＶ有害事象のリスクの低減を特に指す。
【００３６】
第１の医薬、例えば、ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤と、この第１の医薬に伴うＣＶ事象のリスクを低減させるための１種又は複数種の予防医薬と、の使用を規定する際の「併用療法」という語句は、各薬剤を、組合せ薬剤の有益な効果を提供する投与計画で、経時的に投与することを包含し、例えば、一定割合の活性成分を有する単一のカプセル（すなわち単位用量）や拮抗薬剤ごとの複数の別々のカプセルの形態で、医薬を実質的に同時に共投与することを包含するものとする。
【００３７】
本明細書で使用する「心血管（ＣＶ）リスク」、「心血管（ＣＶ）リスクの上昇」及び「心血管（ＣＶ）リスク因子」という語は、個体に、ＣＶ有害事象、抹消血管疾患、冠動脈心疾患、再狭窄又はアテローム性動脈硬化を招くリスクの増加を指す。このようなリスクは、第１の医薬、例えば、ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤の投与、並びに障害、疾患、遺伝因子、行動、食餌等の条件又は因子といった標準リスク因子を原因とする。ＣＶリスクの上昇を招く条件又は因子としては、これらに限定されないが、第１の医薬、例えば、ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤の投与、並びに全身性エリテマトーデス、現行又は以前の喫煙、糖尿病、高血圧症、心発作、狭心症、血液透析、臓器移植の経験、著しい冠動脈疾患、心筋梗塞の病歴、一過性脳虚血発作又は心発作の病歴、末梢血管疾患の病歴、狭心症、高血圧症、高コレステロール血症、肥満、アテローム性動脈硬化、腎臓疾患、クラミジア感染症、バルトネラ感染症、閉塞性肺疾患等の標準リスク因子が挙げられる。
【００３８】
本明細書において、ＣＶ有害事象に対する「全体リスク」という語は、患者におけるＣＶ有害事象の総リスクを指し、この総リスクは、１種若しくは複数種の第１の医薬の投与、及び／又は本明細書に説明した１つ若しくは複数の標準リスク因子に関連する。したがって、全体リスクは、第１の医薬に関連するリスクと標準リスク因子に関連するリスクとの組合せによるリスクである。ＣＶ有害事象に対する全体リスクは、ＣＶ有害事象のリスクを低下させるための医薬の投与及び／又は健全な生活習慣の実践による本発明の方法を実施することにより低減することができる。
【００３９】
本発明は、特に、例えば、（１）第１の医薬を必要とする患者が、他の点では健康である場合の、第１の医薬、特にＮＳＡＩＤの投与に伴うＣＶリスクの低減、及び（２）第１の医薬を必要とする患者が、ＣＶリスクの増加を招く追加の条件又は因子を有する場合の、第１の医薬、特にＮＳＡＩＤの投与に伴うＣＶリスクの低減、に関するものである。
【００４０】
本明細書において、「他の点では健康」、「健康な患者」及び「健康な個体」という語は、本明細書で定義した第１の医薬、例えば、ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤、による治療を必要とする以外は、合併症を有していない患者を指す。したがって、他の点では健康な患者は、１種又は複数種の第１の医薬の投与による、ＣＶ有害事象のリスクの上昇のみが認められる患者である。
【００４１】
ＣＶ有害事象の発生の「リスクを低減させる」又は「リスクの低減」は、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤療法を受けている患者のような、病状を発症するリスクのある患者において、本明細書で説明した病状又は因子の発生の全体リスクを低下させることを指す。
【００４２】
「交感神経刺激剤」という語は、刺激された交感神経系の特性に類似した特性を有する医薬を指す。したがって、それらは、心拍出量を増大し、気管支梢を拡張し、通常は血管の収縮をもたらす。交感神経刺激剤は、アドレナリン作動神経の活動中に生じる生理反応と同様の生理反応を誘発し、それ故、アドレナリン作動薬、アドレナリン様作動薬及び交感神経作動薬としても知られる。交感神経刺激剤としては、これらに限られないが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、ベンズフェタミン、フェンテルミン、クロルフェンテルミン、フェンフルラミン、デキストロフェンフルラミン、クロルテルミン、メフェンテルミン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン及びメチルフェニデートを含む交感神経様作動アミンが挙げられる。
【００４３】
「治療上有効な」という語は、薬物を投与する目的の治療作用を生じるのに十分な薬物が存在することを意味する。例えば、患者が疼痛の治療をしている場合、「治療上有効な」量のＣＯＸ−２阻害剤は、その疼痛の重症度又は持続時間を低減させるのに十分な用量である。患者が炎症の治療をしている場合、関連する疼痛又は腫大を低減させるのに十分な薬物が存在する必要がある。
【００４４】
本明細書で使用する「心血管（ＣＶ）事象のリスクを低減させるための医薬」及び「予防医薬」という語は同義であり、本明細書に説明したＣＶ事象のリスクを低減させるための、当分野で知られている任意の医薬を指す。ＣＶ事象のリスクを低減させるための医薬として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）が挙げられる。ＣＶ有害事象のリスクを低減させるための追加の医薬には、全米コレステロール教育プログラム（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ）（ＮＣＥＰ）の成人治療パネル（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ）（ＡＴＰ）ＩＩＩ（ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０２−５２１５，Ｓｅｐ．２００２；  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０６；３１４３−３４２１）に報告された、異脂肪血症を改善する薬剤が含まれる。ＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩは、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール及びコレセベラム；ニコチン酸；フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、例えば、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート及びクロフィブレート；ｎ−３脂肪酸；並びにホルモン補充療法（ＨＲＴ）、例えば、エストロゲン及びプロゲステロンを含む、異脂肪血症を治療するための多くの薬剤を挙げている。ＣＶ事象のリスクを低減させるための他の医薬としては、ＡＣＥ及びＡＲＢ以外のレニン−アンジオテンシン系の阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体拮抗薬、及び腸コレステロールの選択的阻害剤（例えば、エゼチミベ）が挙げられる。追加の予防医薬としては、血管拡張剤（特にカルシウムチャネル拮抗薬）、ＰＰＡＲ作動薬及びチアジドが挙げられる。ＣＶ有害事象のリスクを低減させるための医薬としては、併用療法、例えば、腸コレステロールの選択的阻害剤（例えば、エゼチミベ）とスタチン（例えば、シンバスタチン）（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））との組合せ、及びコレステリルエステル転移酵素の阻害剤（例えば、トルセトラビド（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｄ））とスタチン（例えば、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））との組合せが挙げられる。
【００４５】
本明細書において、「１種又は複数種の医薬が、ＣＶ有害事象のリスクを増大することを判定する」という語は、ＣＶ有害事象のリスクの増大を示すのに用いることができる任意の方法を指す。そのような方法としては、これらに限られないが、臨床試験及び／又は動物試験で提供されるデータの分析、ＦＤＡの有害事象報告制度（Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＡＥＲＳ）の分析、医学文献の権威ある記事の分析、組合せ薬剤中のある医薬の投与が収縮期血圧の増加を招くことの判定、及びＣＶ有害事象のリスクを増大することが知られている医薬を、同じ又は同様の作用機序によって作用することが知られている他の医薬と相関させること（すなわち、ある医薬クラス（例えば、交感神経刺激剤）中のいくつかの薬物がＣＶ有害事象のリスクを増大させるという知見が、そのクラス中の他の薬物もＣＶ有害事象のリスクを当然増大させることの証拠として認められる。）が挙げられる。ＣＶ有害事象のリスクの増大を構成する収縮期血圧の増加の水準は、負担する総リスクと関係がある。例えば、特に長期療法の間に、収縮期圧を５水銀柱ミリメートル（ｍｍ）以上増加させる医薬は、罹患率及び死亡率の増加を招くことが知られている（Ｎｉｓｓｅｎ，Ｓ．Ｅ．  ＮＥＪＭ  ２００６；３５４：１４４５）。しかし、最小の収縮期血圧上昇（例えば、２ｍｍ収縮期）でさえ、異脂肪血症、肥満等の複数のリスク因子を有する人々におけるＣＶ有害事象の水準を増大させるであろう。
【００４６】
本明細書において、「ＣＶ有害事象リスク低減量の１種又は複数種の予防医薬」という語は、予防薬の量が、本明細書で定義した１種又は複数種の第１の医薬に伴うＣＶ有害事象のリスクを打ち消す（すなわち、相当程度低下させる）のに十分であることを指す。
【００４７】
副交感神経のホメオスタシス変化（ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ  ｓｈｉｆｔ）の有用な効果を模倣するために直接設計された医薬も、本発明に含まれる。いくつかの例は、一酸化窒素（ＮＯ）の濃度を増加させるために直接設計された医薬である。ＮＯ放出性薬物は、１世紀以上の間、ＩＨＤに使用されており（Ｂｅｈｒｅｎｄｓ  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００３；１０：２９１−３０１）、様々な薬理学的ＮＯプロドラッグが開発されている（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２００５；２０８：２８９−２９７）。ＮＯ供与体の例は、ＮＣＸ  ４０１６（Ｅｍａｎｕｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．  ２００４；２４：２０８２−２０８７）及びＳ−ニトロシル化カプトプリル（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００１；１３４：１６９８−１７０４）である。
【００４８】
〔リスク／予防バランス及びホメオスタシス変化の理論〕
虚血性心疾患（ＩＨＤ）、高血圧症、及び他のＣＶ有害事象を予防するための、現行の標準的な方法は、単にリスク因子の除去又は低減に基づくものである。証拠として、ＩＨＤのリスク因子は、変更可能か変更不可能かで２つのグループに分けられる。変更可能なリスク因子は、高血圧症、喫煙、糖尿病、肥満、身体活動、及びアテローム生成性食餌である。変更不可能なリスク因子は、年齢、男性、及び早発性ＩＨＤの家族歴である（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ．  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ  （Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）：  ｔｈｉｒｄ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  （ＮＣＥＰ）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０６：３１４５−３４２１）。予想されるように、この報告でのリスク因子の考察は変更可能なグループに限られており、年齢という間違いなく変更不可能なリスク因子を変更することが明らかに不可能であることにより、より高齢の個体の疾患を予防することへの興味が制限されている。
【００４９】
例えば、単にリスク因子の低減（すなわち、標準方法）によるＩＨＤの予防は、おそらく、ＩＨＤに関する複数のリスク因子が個別の機構によって作用するという前提に基づいている。異脂肪血症、情緒的ストレス、寒冷暴露、及び高血圧症、のような多様なリスク因子が個別の機構を有するというのは妥当なように思われるが、各リスク因子が各自の機構を有する場合、個々のリスク因子の除去が、ＩＨＤのリスクを低減させる唯一の方法となる。
【００５０】
ＣＶ事象の予防に関するこの一見標準的な考えと対照的なのが、リスク及び予防因子の全体バランス、すなわちリスク／予防バランスを有利に変更するという原理に基づくＣＶ事象の予防である。理論に制約されることを望むものではないが、全体リスク／予防バランスを改善する原理は、リスク因子（複数の場合を含む。）が、（複雑であっても）単一の機構によって作用し、予防因子（複数の場合を含む。）の（複雑であっても）単一の機構によって拮抗される、という原理に基づいている。更に、全体リスク／予防バランスの有利な変更に基づく疾患の予防は、例えばＩＨＤ及び高血圧症の基本的機構をより正確に反映するものと主張されているが、もしそうであれば、この手法に基づく予防はより効果的であろう。
【００５１】
この仮説は、ＩＨＤ及び高血圧症が、ホメオスタシス変化の共通の基本的機構を有することを初めて主張した（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  ＨＲ．  Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ．  １９９９；５３：１９４−１９９及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ  ＨＲ．Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ．  ２００３；６０：１２−２５を参照）ものであり、現在では糖尿病にも適用されている。この仮説は、リスク因子はホメオスタシスを疾患へと変化させ、予防因子はホメオスタシスを健康へと変化させることを主張し、より具体的には、リスク因子は、交感神経の防御作用（闘争／逃走）の不適切な急性及び／又は慢性の活性化を生じ、予防因子は、ホメオスタシスを副交感神経の安静（保存／撤退）へと有利に変化させることを主張する。自律神経系は、血管系、神経系及び代謝系を含む基本機能に関与し、ホメオスタシスの変化は、これらの系の主な機構を含むと考えられる（Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ  ＲＪ，Ｈｏｆｆｍａｎ  ＢＢ，Ｔａｙｌｏｒ  Ｐ．  “Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ：  ｔｈｅ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  ｓｏｍａｔｉｃ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍｓ．”  Ｉｎ：  Ｈａｒｄｍａｎ  ＪＧ，Ｌｉｍｂｉｒｄ  ＬＥ，Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ＰＢ，Ｒｕｄｄｏｎ  ＲＷ，Ｇｉｌｍａｎ  ＡＧ，ｅｄｉｔｏｒｓ．  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９６：１０５−１３９）。したがって、理論に制約されることを望むものではないが、リスク因子が交感神経活性化によって作用し、予防因子が副交感神経活性化によって作用する場合、リスク因子及び予防因子は、（複雑であっても）単一の拮抗する機構によって作用する。
【００５２】
リスク因子及び予防因子が（複雑であっても）単一の拮抗する機構によって作用する、という見解は重要な意味を有する。リスク因子が単一の機構によって作用し、拮抗する機構を通じて作用する予防因子に拮抗される場合、任意の予防因子は、任意のリスク因子と拮抗し、リスク／予防バランスを有利に変更することができる。任意のリスク因子が拮抗され得るので、この見解によれば、年齢等の変更不可能なリスク因子の減衰が可能になる。この見解は、１種又は複数種の第１の医薬による治療を中断する必要なく、様々な治療目的のための１種又は複数種の第１の医薬の投与（例えば、ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤の使用）に伴うリスク因子の減衰も可能にする（すなわち、リスク因子を除去する）。
【００５３】
疾患を生じる不適切なホメオスタシスの変化が交感神経活性化を伴い、有益な変化が副交感神経活性化を伴うという考えは、リスク／予防バランスの概念を支持するために用いることができる。自律神経系は、交感神経及び副交感神経の活動のバランスによって作用することが知られており（Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ  ＲＪ，ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎ：  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９６：１０５−１３９）、リスク因子及び予防因子についても類似のバランス、すなわちリスク／予防バランスが提唱されている。
【００５４】
この理論は、他の提唱との大きな類似性を有している。好都合なことに、交感神経活性化はＩＨＤ、高血圧症及び糖尿病と関連づけられており、これらの障害の共通の機構が提唱されている。しかし、本発明の根底にある仮説は、リスク因子及び予防因子が、ホメオスタシスの変化を通じて動的バランスを取りながら作用する、という立場を採る点で独自性を有する。
【００５５】
この仮説は、以前の提唱の改変及び拡張とみなすことができる。セリエのストレス症候群（Ｓｅｌｙｅ  Ｈ．  Ｔｈｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ：  Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ，１９７８  及びＭｃＥｗｅｎ  ＢＳ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  １９９８；３３８：１７１−１７９）及びホメオスタシス変化の理論はいずれも、交感神経の活動亢進に対する基本的な役割を示し、ＩＨＤ、高血圧症及び糖尿病に適用されている。更に、ＩＨＤ（Ｒｅｍｍｅ  ＷＪ．  Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  １９９８；１９（Ｓｕｐｐｌ  Ｆ）：Ｆ６２−Ｆ７１）及び高血圧症（Ｊｕｌｉｕｓ  Ｓ．  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  １９９５；１７：３７５−３８６）は、交感神経系の不適切な活性化、及び闘争／逃走反応の活性化に起因すると考えられ、糖尿病は、交感神経活性化（Ｍ，Ｒｕｍａｎｔｉｒ  Ｍ，Ｗｉｅｓｎｅｒ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  ２００１；１４：３０４Ｓ−３０９Ｓ）、及び交感神経活性化を含むストレス誘導性の視床下部−下垂体−副腎軸の障害に起因すると考えられている（Ｒｏｓｍｏｎｄ  Ｒ．  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ．  ２００３；９：ＲＡ３５−ＲＡ３９）。
【００５６】
ホメオスタシス変化の理論は、ＩＨＤ、高血圧症及び／又は糖尿病に関連する共通の病因に関する提唱にも類似している。例えば、ＩＨＤ及び糖尿病は炎症に関係し（Ｒｉｄｋｅｒ  ＰＭ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０５：２−４及びＰｉｃｋｕｐ  ＪＣ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．  ２００４；２７：８１３−８２３）、高血圧症及びＩＨＤは防御反応に起因し（Ｊｕｌｉｕｓ  Ｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  １９９５；１７：３７５−３８６）、ＩＨＤ、高血圧症、糖尿病、異脂肪血症、血栓傾向及び肥満のクラスター形成を伴うメタボリック症候群は、交感神経活性化及びインスリン抵抗性に起因するとされている（Ｒｅａｖｅｎ  ＧＭ，Ｌｉｔｈｅｌｌ  Ｈ，Ｌａｎｄｓｂｅｒｇ  Ｌ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  １９９６；３３４：３７４−３８１）。
【００５７】
下記表１は、交感神経性の闘争／逃走反応の特質と、ＩＨＤ、高血圧症及び糖尿病との関連性を要約したものである。表中の上付き文字は、本明細書の最後に列挙した公開文献の参照を示す。交感神経性の闘争／逃走反応とリスク因子との間の関連性は、表中で事項ごとに報告されている。
【００５８】
表１に示すデータから明らかなように、リスク因子は、交感神経活性化を伴う単一の機構によって作用すると考えられる。ＩＨＤ、高血圧症及び糖尿病に関する１２個の異なるリスク因子（そのほとんどが主要な因子である。）は交感神経活性化を発現するものであり、このことは、リスク因子が、交感神経活性化を伴う単一の機構によって作用することの証拠を提供する。
【００５９】
リスク因子が、交感神経活性化に関与することの更なる証拠が存在する。すなわち、交感神経活性化の主な特質は、ＩＨＤ、高血圧症及び糖尿病に関する４つの主要リスク因子と等価である。表１に示されるように、交感神経性の闘争／逃走反応は内皮障害を促進し（血栓及び血管収縮傾向；Ｖｅｒｍａ  Ｓ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＴＪ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０５：５４６−５４９を参照）、脂質、炎症及びグルコースのレベルを増大させる。交感神経性の闘争／逃走反応のこれらの４つの特質は、内皮障害、異脂肪血症、炎症及びインスリン抵抗性という、ＩＨＤ、高血圧症及び糖尿病に関するリスク因子と等価である（表１）。
【００６０】
特定の理論に制約されることを望むものではないが、防御的な交感神経活性化は、不適切で長期に及ぶと、疾患を生じ得ると推測される。急性の闘争／逃走状態では、交感神経系及びその関連成分の活性化によって、より効果的な防御が可能になり、救命が可能となる。脂質及びグルコースのレベルの上昇によって防御が刺激され、血栓及び血管収縮傾向の活性化によって傷害後の失血から保護され（すなわち止血応答）、血圧の上昇（すなわち血管収縮）及び心拍数の上昇によって応答能力が高まり、炎症の活性化によって傷害誘発性感染から保護される。しかし、不適切で長期の交感神経活性化は、これらの交感神経活性化の有益な要素を、異脂肪血症、インスリン抵抗性、内皮障害及び炎症という、交感神経に関連するリスク因子へ変化させると考えられる。
【００６１】
交感神経系は高度に相関しており、これらのリスク因子／交感神経活性化の特質の１つを低減させること、例えば、コレステロール値を下げることにより、他のリスク因子の低減が生じ、交感神経活性化から有益な副交感神経活性化への変化が促進されるであろう。更に、例えば、副交感神経活性化を介した異脂肪血症の改善は、炎症、内皮障害及びグルコース不耐性のような他の交感神経性のリスク因子を改善するという有益な作用を有するであろう。
【００６２】
【表１】
2009504733.tif 000002
【００６３】
表２は、ＣＶ関連疾患、ＣＶ有害事象に対するリスク因子、及びＣＶ事象に直接関連しない他の状況、に対する医薬の有益な効果を要約したものである。表中の上付き文字は、本明細書の最後に列挙した公開文献の参照を示す。有害ＣＶ関連疾患に対する医薬の効果は、表中で事項ごとに報告されている。
【００６４】
【表２】
2009504733.tif 000003
【００６５】
表３は、ＣＶ関連疾患、ＣＶ有害事象に対するリスク因子、及びＣＶ有害事象に直接関連しない他の状況に対する、「生活様式作用因子（ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ  ａｇｅｎｔｓ）」、例えば、健全な生活習慣（例えば、適切な体重の維持、運動、ストレス解消、及び健康な食習慣）の有益な効果を要約したものである。表中の上付き文字は、本明細書の最後に列挙した公開文献の参照を示す。ＣＶ関連疾患に対する生活様式作用因子の効果は、表中で事項ごとに報告されている。
【００６６】
【表３】
2009504733.tif 000004
【００６７】
表２及び３に示したデータから明らかなように、予防因子（すなわち、医薬及び生活様式作用因子）は、副交感神経活性化を伴う単一の拮抗する機構によって作用すると考えられる。ＩＨＤ、高血圧症及び糖尿病に対する複数の多様な主要予防作用因子は、ＩＨＤ、高血圧症及び糖尿病に対するリスク因子の所見と反対の所見を示し、この情報は、予防作用因子が単一の機構によって作用することの証拠を提供する。
【００６８】
予防因子による副交感神経活性化に関する証拠は、複数の多様な医薬及び生活様式作用因子が、交感神経の活動の減少、及び副交感神経の活動の増大を発現するという知見に基づいており、また、予防因子の所見は、交感神経性の闘争／逃走反応、及びリスク因子の所見と正反対である。
【００６９】
表２及び３は、任意の予防因子が、任意のリスク因子と拮抗可能である、という考えに関する完全な証拠を提供することを意図したものではないが、内皮障害、血栓形成傾向、異脂肪血症、炎症及びインスリン抵抗性というリスク因子は、複数の医薬及び生活様式作用因子によって改善される。しかし、予防医薬及び予防生活様式作用因子が、副交感神経活性化、及び副交感神経活性化の特質を相当程度一律に発現するという所見は、予防因子が単一の機構によって作用し、それ故、１種又は複数種の第１の医薬（例えば、非選択的ＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤ）に起因すると考えられるリスクを含む任意のリスク因子と拮抗し、この任意のリスク因子を完全に又は部分的に打ち消す、ということの強い証拠を提供する。予防医薬及び予防生活様式作用因子が、単一の機構によって作用することの追加の証拠として、種々の薬剤が、認知機能及び骨密度を改善する同じ作用を有し、アルツハイマー病、心房細動及び癌の発症率を減少させることが一般に示されている。
【００７０】
このように、表１〜３に独自に反映させた文献からのデータを統合させると、複数の多様なリスク因子、及び複数の多様な予防因子の所見の予想外の緊密な類似性が存在する。これらの類似性は、リスク因子及び予防因子が、単一の拮抗する機構によって、且つリスク／予防バランスを通じて作用することの強い証拠を提供するものと考えられる。
【００７１】
例えば、ＮＳＡＩＤは基本的にリスク因子に相当するので、予防因子の追加によるリスク因子のバランス喪失の原理は、リスク／予防バランスを改善し、非選択的ＮＳＡＩＤ及び／又はＣＯＸ−２阻害剤の投与に起因するＣＶ事象のリスクの顕著な低減を可能にするであろう。１種又は複数種の第１の医薬によって誘発されるＣＶ有害事象のリスクはホメオスタシスの特定の媒介物と関連づけられるので、こうした媒介物を検討するのは有用であろう。
【００７２】
例えば、ＣＯＸ−２阻害剤に起因するＣＶ有害事象のリスクは、トロンボキサン／プロスタサイクリンのアンバランスによるものと一般に認められている。ＣＯＸ−２阻害剤誘発性梗塞のリスクは、通常、トロンボキサンＡ２・プロスタサイクリン間のバランスによってしか表現されないので、この枠組では追加の予防対策を考慮することはできない。ホメオスタシス変化の理論の立場からは、重要事項はリスク因子対予防因子の全体バランスであり、この全体バランスの方が、トロンボキサンＡ２及びプロスタサイクリンより重要である。心筋梗塞については、決定的事項は、血栓形成／血管収縮と抗血栓形成／血管拡張との間の全体バランスである。議論を内皮のみに限定すると、内皮から放出される、少なくとも６種の血栓促進（ｐｒｏ−ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ）物質、５種の血管収縮物質、６種の抗血栓物質、及び６種の血管拡張物質が存在する（Ｖｅｒｍａ  Ｓ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＴＪ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０５：５４６−５４９）。
【００７３】
特定の理論に制約されることを望むものではないが、ＣＶ有害事象を招く２つの異なる型のリスク因子が存在する可能性がある。第１の型は、交感神経活性化の４つの特質の同時発現、すなわち、血栓形成／血管収縮、炎症、異脂肪血症及びインスリン抵抗性を発現する内皮障害を伴う、一般的な交感神経活性化を生じるリスク因子である。一般的な交感神経活性化を招くリスク因子として、例えば、情緒的ストレス及び寒冷暴露が挙げられる。第２の型は、４つの交感神経性特質のうちの１つのみを活性化するが、他の３つの特質の発現によって自律神経系の一般的な交感神経活性化を招くリスク因子である。自律神経系の高度な統合性のために、１つの交感神経性特質は他の特質に影響を及ぼす。第２の型のリスク因子の例は、食餌誘発性異脂肪血症及び感染誘発性炎症である。表１から、異脂肪血症及び炎症が交感神経活性化を伴い、交感神経活性化の他の３つの対応する特質の活性化を招くことが分かる。
【００７４】
ＣＶ事象に関しては、決定的な因子はリスク因子による血栓形成／血管収縮の発現である。ＣＶ事象は一般に血栓形成に起因するとされ、また、れん縮にも起因すると考えられている（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ  ２００３；６０：３６−５１）。このため、ＣＯＸ−２阻害剤の有害ＣＶリスクは血栓形成／血管収縮の超過によるものと考えられるが、これは、本発明の予防対策の抗血栓形成／血管拡張効果によって拮抗させることができる。
【００７５】
入手可能な情報から、ＣＯＸ−２阻害剤は、トロンボキサン及びプロスタサイクリンのアンバランスのため、血栓形成／血管収縮傾向の増大の直接の原因となるようである。ＣＶ事象は一般に血栓形成に起因するとされ、また、血管収縮にも起因すると考えられているので、このアンバランスはＣＶ事象を促進するであろう（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  ＨＲ．  Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ  ２００３；６０：３６−５１）。標準的な予防対策は抗血栓形成／血管拡張を発現するので、予防対策は、ＣＯＸ−２阻害剤に起因する血栓形成／血管収縮傾向に拮抗するであろう。ＣＯＸ−２阻害剤誘発性の血栓形成／血管収縮傾向の存在により、交感神経系は、交感神経活性化、並びに交感神経活性化の他の特質、すなわち、炎症、異脂肪血症及びインスリン抵抗性の発現、へと「引き寄せられる」傾向がある。
【００７６】
ＣＯＸ−２阻害剤のクラス効果はＣＶ事象の促進である、というのが標準の立場と思われるが、ＣＯＸ−２阻害剤は異なった観点から考えることができ、これは、時折見られる異種の効果を説明することを可能にすると考えられる。ＣＯＸ−２阻害剤のクラス効果は、内皮障害（血栓形成／血管収縮を発現する）、異脂肪血症、炎症及びインスリン抵抗性の改善を含む副交感神経優勢な状態にホメオスタシスを有利に変化させることである、と提唱されている。ＣＯＸ−２阻害剤は抗炎症性であり（Ａｎｔｍａｎ  ＥＭ，ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５；１１２：７５９−７０）、ＮＳＡＩＤは交感神経の有害な変化の他の要素を改善する。非選択的及び選択的ＮＳＡＩＤは高脂血症を改善し（Ｋｏｕｒｏｕｎａｋｉｓ  ＡＰ，ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐ  Ｍｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００２；７３：１３５）、セレコキシブは、インスリン抵抗性（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｏｒｔｉｚ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．  Ｈｏｒｍ  Ｍｅｔａｂｏｌ  Ｒｅｓ  ２００１；３３：２５０）及び内皮障害（Ｗｉｄｌａｎｓｋｙ  ＭＥ，ｅｔ  ａｌ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２００３；４２：３１０）を改善する。
【００７７】
ＣＯＸ−２阻害剤がＣＶ事象を生じる傾向は、血栓形成／血管収縮の薬物誘発性発現による副作用と考えられる。特定のＣＯＸ−２阻害剤がＣＶ事象を誘発するかどうかは、血栓形成／血管収縮の副作用が、抗血栓形成／血管拡張のクラス効果のバランスを失わせるかどうかに依存すると考えられる。本態性高血圧症の個体中のパレコキシブによる内皮障害の悪化（Ｂｕｌｕｔ  ＤＪ  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  ２００３；２１：１６６３）は、クラス効果に対して副作用が優勢であることの証拠と考えられる。
【００７８】
クラス効果及び副作用の間のバランスは、ＣＯＸ−２阻害剤の複雑な知見を説明する方法を提供するが、本発明の重要な態様は、予防因子である抗血栓形成／血管拡張による、リスク因子である血栓形成／血管収縮への拮抗である。したがって、ＣＶ有害事象を促進する全ての医薬が、クラス効果対副作用の機構を通じて作用すると考えられるわけではない。例えば、ＣＶ有害事象を促進する交感神経刺激剤は、血栓形成／血管収縮を促進する基本的な傾向によって作用すると思われる。
【００７９】
本発明の根底にあるホメオスタシス変化の理論は、予防対策を加えることにより、利用可能な抗血栓剤及び血管拡張剤が、トロンボキサンＡ２のリスクに拮抗するように上方制御されて、ＣＶ事象のリスクを低減させる、と仮定している。有益な医薬が、梗塞リスクをどのように特異的に低減し得るかの例として、スタチンは一酸化窒素（抗血栓形成及び血管拡張性）の生体利用率を増加させ、抗アンジオテンシン薬は一酸化窒素蓄積及びブラジキニンレベル（抗血栓形成及び血管拡張性）を促進する。
【００８０】
多くの個体は複数のリスク因子を有し、例えば、ＮＳＡＩＤ誘発性のトロンボキサンのアンバランス、及びその結果生じる血栓形成／血管収縮傾向、を打ち消すために使用される予防作用因子は、他のリスク因子の影響も低減するであろう。ＣＶ有害事象に関連する全てのリスク因子は血栓形成／血管収縮力を生ずると考えられ、予防作用因子の抗血栓形成／血管拡張力は他のリスク因子に対して作用するであろう。リスク因子は相加的に作用すると考えられ、予防因子の抗血栓形成／血管拡張力は、ＮＳＡＩＤ誘発性リスク因子及び他のリスク因子の血栓形成／血管収縮力全体に対して相加的に作用するであろう。
【００８１】
スタチン及び抗アンジオテンシン薬は、例えばＣＯＸ−２阻害剤の有害ＣＶリスクを著しく低減するであろう追加予防医薬の例である。スタチンは、ＩＨＤを予防する証明済みの能力を有する。また、抗アンジオテンシン薬は、梗塞を予防することも知られているが、血圧の増加、及び、例えばＣＯＸ−２阻害剤による高血圧制御の不安定化、を打ち消すのに特に有用であろう。より重大なリスクを有する個体では、複数の医薬、例えばスタチン、並びに／或いは、抗アンジオテンシン薬、血管拡張剤（カルシウムチャネル拮抗薬等）、ＰＰＡＲ作動薬、フィブリン酸誘導体、腸コレステロールの阻害剤、β遮断薬、葉酸及びチアジドを含む群から選ばれるより多くの医薬を使用することができる。スタチン、ＡＣＥ阻害剤等の予防薬の抗炎症作用はまた、アテローム性動脈硬化プラークを安定化させるのを助長すると考えられており（Ａｍｂｒｏｓｅ  ＪＡ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０５：２０００−２００４）、それ故、プラーク破綻の発生率及び梗塞リスクを低減させるように作用するであろう。
【００８２】
本発明の予防作用因子（例えば、ＣＶ事象のリスク低減用医薬及び健全な生活習慣）はまた、アテローム硬化性冠動脈プラークを安定化させるのを助長するであろう。プラーク破綻は梗塞を直接誘発し（Ｆｕｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９２；３２６：２４２−２５０，３１０−３１８）、食餌による脂質低下、及びスタチンは、例えばコレステロール低減及び炎症の低減によってプラークを安定化させて、梗塞の発症率を低下させる（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９３；８７：１７８１−１７９１；  Ｌｉｂｂｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９８；１０４：１４Ｓ−１８Ｓ；  Ａｍｂｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０５：２００２−２００４）と一般に認められている。プラーク物質は高い血栓形成性を有し（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｏｒｔｉｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １９９４；２３：１５６２−１５６９）、血栓が一次又は二次であっても、プラーク破綻の予防はＣＶ有害事象の発生率を低下させるであろう。プラーク破綻については、例えばＮＳＡＩＤ誘発性梗塞との関連において一般的には考察していないが、本発明で使用する予防医薬及び予防生活様式作用因子は、脂質濃度を低下させ、炎症を低減させることから、プラークを安定化させるように作用するであろう。この立場と一致するが、スタチンに加えて、アンジオテンシン変換酵素阻害剤等の薬剤も、プラークを安定化させるのを助長するであろうということが最近提唱されている（Ａｍｂｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０５：２０００−２００４）。
【００８３】
健康で、肥満でなく、よく運動する若い成人のような、ＩＨＤの一般的なリスクがかなり低い個体では、例えばＣＯＸ−２阻害剤による梗塞リスクはより低くなると思われる。このような個体では、予防対策の総合的な影響力により、ＣＯＸ−２阻害剤のリスクが低減されるであろう。更に、最低有効用量を用いるだけでも、このような個体中の好ましいリスク／予防バランスの維持が助長されるであろう。
【００８４】
本発明の一実施形態では、本明細書中の方法、組成物及び計画は、１種又は複数種の第１の医薬による治療を必要とする患者において、１種又は複数種の第１の医薬、特にＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤、に伴うＣＶ有害事象のリスクを低減させることに関し、ＣＶ有害事象のリスクには、心停止の可能性、急性若しくは慢性心筋梗塞、冠動脈心疾患、虚血、心発作、末梢血管疾患、跛行、進行性狭心症、再狭窄、心発作、アテローム性動脈硬化、心臓性突然死及び／又は心不整脈が含まれる。
【００８５】
ＮＳＡＩＤ治療を必要とする患者は、疼痛、特に外傷後疼痛及び炎症に伴う疼痛、を処置するための薬物療法が必要である場合があり、また、これらに限られないが、関節炎（関節リウマチ、骨関節炎等）及び他の自己免疫異常（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、アルツハイマー病、糸球体腎炎、クローン病、ギランバレー症候群、紅斑性狼瘡及び過敏性腸症候群）；アテローム性動脈硬化；喘息、及び呼吸窮迫症候群を含む他の肺障害；乾癬、類天疱瘡、扁平苔癬、やけど、創傷等の皮膚病状及び皮膚損傷；敗血症及び他の感染症；出血性ショック；並びに多臓器系不全を含む炎症関連性病状、を有する場合がある。このような状態には、炎症の結果、回復が阻害されるか遅れる可能性のある、臓器移植（例えば肺）、組織移植、血液透析、心肺バイパス手術等の医療処置も含まれる。
【００８６】
本発明の特定の実施形態では、本発明の方法、組成物及び計画は、ＣＯＸ−２阻害剤療法を必要とする患者において、ＣＯＸ−２阻害剤に伴うＣＶ有害事象のリスクを低減させることに関する。ＮＳＡＩＤついて上述した治療に加えて、ＣＯＸ−２阻害剤療法は、癌（特に前立腺癌（米国特許第６５３４５４０号明細書））、大腸ポリープの治療、及び常染色体優性多発性嚢胞腎の治療（米国特許出願公開第２００４／００２４０４２号明細書）にも使用されている。
【００８７】
本発明の別の実施形態では、本発明の方法、組成物及び計画は、第１の医薬、特にＮＳＡＩＤやＣＯＸ−２阻害剤による治療を必要とし、第１の医薬による治療開始前に、他の任意のリスク又は疾患因子によってＣＶリスクが上昇していない健常者を対象とする。
【００８８】
本発明の更に別の実施形態では、本発明の方法、組成物及び計画は、１種又は複数種の第１の医薬、特にＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤療法による治療を必要とし、第１の医薬による治療開始前にＣＶリスクが上昇している個体を対象とする。ＣＶリスクが上昇している個体としては、これらに限られないが、全身性エリテマトーデス、糖尿病、狭心症、著しい冠動脈疾患、心発作、高血圧症、高コレステロール血症、腎臓疾患、クラミジア感染症、バルトネラ感染症、閉塞性肺疾患に罹患している個体；血液透析中の個体；臓器移植を受けた個体；肥満の個体；高齢の個体；心疾患、アテローム性動脈硬化又は心発作の家族歴を有する個体；喫煙者であるか、又は以前から喫煙者であった個体；心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心発作、アテローム性動脈硬化、ストレス、異脂肪血症、内皮障害又は末梢血管疾患の病歴を有する個体が挙げられる。
【００８９】
別の実施形態では、本発明の方法組成物、及び計画には、特定の化学的性質のため、ＣＶ有害事象の発生率を増加させる、ＮＳＡＩＤ以外の第１の医薬が含まれる。薬物がＣＶ有害事象の増加を生じさせる正確な機構に関係なく、その機構は、血栓形成／血管収縮傾向の増大を伴うと考えられる。したがって、抗血栓形成／血管拡張を発現する予防薬は、これらの他の第１の医薬に伴うＣＶ有害事象の発生率を低下させるであろう。このような薬剤としては、これらに限られないが、ＳＥＲＭＳ（ラロキシフェン等）、ムラグリタザール、交感神経刺激剤（例えば、抗ＡＤＨＤ薬）及びアセトアミノフェンが挙げられる。
【００９０】
医薬ラロキシフェンが心発作のリスクを増大させるという知見（Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ２００６；３５５：１２５−３７）は、ＳＥＲＭが、骨粗鬆症のリスク及び女性の浸潤乳癌のリスクを減少させるが、一方でＣＶ有害事象を増加させる可能性があることの証拠を提供する。
【００９１】
医薬ムラグリタザールが心筋梗塞及び心発作のリスクを増大させるという知見（Ｎｉｓｓｅｎ  ＳＥ，ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＭＡ．  ２００５；２９４：２５８１−２５８６）は、他の薬物も、たとえＣＶリスクを低減させると予想される医薬クラスに属していても、ＣＶ有害事象を増加させる可能性があることの証拠を提供する。ムラグリタザールはＰＰＡＲ作動薬であり、そのクラス作用は梗塞の発症率を低下させるであろう（表２）。保護的なクラス効果と一致するが、ムラグリタザールは二元的なα及びγＰＰＡＲ薬剤（ｄｕａｌ  ａｎｄ  ＰＰＡＲ  ａｇｅｎｔ）であり、インスリン感受性を増加し、異脂肪血症を改善する。しかし、ＣＯＸ−２阻害剤と同様に、ムラグリタザールの副作用はそのような保護的なクラス効果のバランスを失わせるようである。
【００９２】
上述のように、本発明の方法、組成物及び計画は、抗ＡＤＨＤ薬を含む交感神経刺激剤に伴うＣＶ有害事象のリスクを低減させることにも関する。ＦＤＡは、刺激剤系ＡＤＨＤ薬物療法（Ｎｉｓｓｅｎ，Ｓ．Ｅ．  ＮＥＪＭ  ２００６；３５４：１４４５）に伴うＣＶ有害事象のリスクを説明する「ブラックボックス」警告を最近勧告した。ＡＤＨＤの治療に使用する医薬としては、これらに限られないが、アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカラート、硫酸デキストロアンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ（登録商標）及びＡｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（登録商標））、メチルフェニデート（Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）、Ｒｉｔａｌｉｎ  ＬＡ（登録商標）、Ｒｉｔａｌｉｎ  ＳＲ（登録商標）、Ｍｅｔｈａｌｙｎ  ＣＤ（登録商標）及びＭｅｔａｄａｔｅ（登録商標））、デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ（登録商標））及びアトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標））の組合せが挙げられる。
【００９３】
更に、本発明中の方法、組成物及び計画は、アセトアミノフェンに伴うＣＶ有害事象のリスクを低減させることにも関する。最近の研究により、アセトアミノフェンの高頻度又は高用量での使用がＣＶ有害事象のリスクの著しい増加を伴うことが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００６；１１３：１５７８−１５８７）。
【００９４】
予防発明によれば、予防対策は、第１の医薬だけでなく、標準のリスク因子に対しても作用し、いずれの場合もリスク／予防バランスが改善される。
【００９５】
〔ＮＳＡＩＤ〕
本明細書において、「非ステロイド性抗炎症剤」及び「ＮＳＡＩＤ」という語は同義であり、抗炎症剤、鎮痛薬及び解熱薬として作用する非ステロイド性の薬物であることを特徴とする非オピオイド鎮痛薬を指す。このクラスの薬物は当分野で周知であり、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．及びＧｉｌｍａｎ，Ａの第２７章を参照されたい（“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６）。このクラスの薬物としては、アスピリン等のサリチル酸塩；フェニルブタゾン、オニフェンブタゾン（ｏｎｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、メタミゾール、フェナゾン、プロピフェナゾン、アパゾン等のピラゾロン誘導体；インドメタシン；スリンダク；メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、エトフェナム酸（ｅｔｏｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）等のフェナメート；メロキシカム、ピロキシカム、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤；イブプロフェン、スプロフェン、オキサプロジン、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム等のアリール酢酸化合物及びプロピオン酸化合物；ナプロキセン；インドプロフェン；ケトプロフェン；フルルビプロフェン；並びにトルメチンが挙げられる。ゾメピラックナトリウム；ピロキシカム、テノキシカム、ジフルニサル又はプロクアゾン；アルクロフェナク、ジクロフェナク、エトドラク、ケトロラクトロメタミン、トラドール等のフェニル酢酸誘導体；及びナブメトンを含むクラス内の化合物もＮＳＡＩＤに含まれる。
【００９６】
ＦＤＡは、ＣＶ事象のリスクは、全てのＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤ及び非選択的ＮＳＡＩＤのクラス効果と思われると指摘しているが、ＮＳＡＩＤアスピリンは心保護効果を伴うことに注意すべきである。心筋梗塞の発症率の低減を含む、アスピリンの心保護効果を提供する効力の説明については、Ｓｃｈｉｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ９１：１２Ｈ−１８Ｈ  （２００３）を参照されたい。したがって、本発明の特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤという語からアスピリンを除外する。
【００９７】
〔選択的ＣＯＸ−２阻害剤〕
本明細書において、「ＣＯＸ−２阻害剤」（場合によっては、「選択的ＣＯＸ−２阻害剤」）及び「ＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤ」は同義であり、ＣＯＸ−２を特異的に阻害し、ＣＯＸ−１に対してほとんど又は全く影響しないＮＳＡＩＤを指す。例えば、ＣＯＸ−２の５０％の阻害を生じる用量では、ＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−１を１０％未満しか阻害しないであろう。
【００９８】
例えば、米国特許第５３９３７９０号、第５４０９９４４号、第５４１８２５４号、第５４２０３４３号、第５４３６２６５号、第５４７４９９５号、第５４７６９４４号、第５４８６５３４号、第５５１０３６８号、第５５２１２１３号、第５５３６７５２号、第５５４７９７５号、第５５５０１４２号、第５５５２４２２号、第５５６５４８２号、第５５７６３３９号、第５５８０９８５号、第５５８５５０４号、第５５９３９９４号及び第５５９６００８号明細書に開示されている、薬学的に許容可能な全てのＣＯＸ−２阻害剤は、本発明に含まれる。本発明を実施するのに適した特定のＣＯＸ−２阻害剤としては、これらに限られないが、ジメチルフラノン、ＯＮ−０９３００、ＯＮ−０９２５０、ロフェコキシブ、ＸＵ−７４５、ＲＷＪ−６３５５６、ＧＲ−２５３０３５、Ｌ−７６８２７７、ＴＪＮ−１２０Ｐ、ＦＲ−１２３８２６、ＤＦＰ、ＳＣ−５７６６６、ＮＳ−３９８、ダルブフェロン、フロスリド、ナブメトン（経口）、Ｎｏｂｅｘ、Ｓ−３３５１６、Ｓ−２４７４、チルマコキシブ、ＳＣ−５８４５１、Ｌ−７４６４８３、Ｌ−７４８７３１、Ｌ−７５２８６０、ＰＧＶ−２０２２９、ＰＤ−０９８１２０−０００３、ＦＲ−１８８５８２、ＢＭＳ−３４７０７０、ＵＰ−４５４２１、ＳＣＸＸ９０６、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、Ｌ−７８４５１２、ＦＲ−１４０４２３、Ｌ−７４８７８０、ＣＳ−１７９、Ｌ−７４５３３７、Ｌ−７６１０６６、ＡＢＴ−９６３、ＣＳ−５０２、Ｌ−７７８７３６、ＢＩＲＬ−７９０、ＰＤ−１３８３８７、ＰＤ−１６４３８７、Ｌ−７８３００３、Ｌ−７５８１１５、ＳＣ−５８２３１、ＳＣ−５８２３６、ＡＰＦ−３２８、Ｒｏ−２６−２１９８、ＤＲＦ−４８４８、三環系デキストロカンナビノイド、アカントイック（ａｃａｎｔｈｏｉｃ）酸、ＰＭＩ−００６、ＴＲＰＶ  １作動薬、ＭＭ−５３１２０７９、ＰＭＩ−００５、ＯＳＵ−０３０１２、ＯＣＩＤ−２０６５、ＵＲ−１４０４８、ＮＯ−ナプロキセン、ＪＢ−７／Ｇ、ＡＦ−３１６１、ＬＡＵ−０５０１、ＬＭ−４１０８、Ｌ−７７６９６７、トリテルペノイドｉＮＯＳ／ＣＯＸ−２阻害剤、Ｍ−５０１１、ＮＯ強化ＮＳＡＩＤ、ＰＨ−６８６４６４、ニトロフルルビプロフェン、ｐ３８キナーゼ阻害剤、６４４７８４、ＳＶＴ−２０１６、ＬＲ−３００１、アジュレミック（ａｊｕｌｅｍｉｃ）酸、ＩＤＥＡ−０７０、ニトロフルルビプロフェン、ＰＭＩ−００１、Ｐ−５４、シミコキシブ（ｃｉｍｉｃｏｘｉｂ）、ＣＳ−７０６、ＬＡＳ−３４４７５、ＧＷ−４０６３８１、セレコキシブ、パレコキシブ、メロキシカム、ジクロフェナク、ニメスリド、エトリコキシブ、ルミラコキシブ及びバルデコキシブが挙げられる。
【００９９】
ＣＯＸ−２の活性を選択的に阻害する化合物は、当分野で周知のアッセイを用いて容易に同定することができる。科学者の国際グループは、ＣＯＸ−２スクリーニングアッセイに関する合意レビューを、Ｂｒｏｏｋｓ  ｅｔ  ａｌ；  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  １９９９；３８：  ７７９−７８８に公表した。この合意論文で、委員会は、Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉら（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９９４；２７１：１７０５−１２）によって開発されたヒト全血アッセイが、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の阻害の評価、或いは新規のＣＯＸ阻害剤の評価に利用可能な最善のアッセイであると指摘した。更に最近、最初の全血アッセイを発展させたものとして、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｈａｒｖｅｙ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｓｓａｙが開発され、ＮＳＡＩＤ薬、及びより新規のＣＯＸ−２阻害剤のほとんどが、この方法を用いてスクリーニングされている。
【０１００】
特定の実施形態では、本発明を実施するのに用いるＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、メロキシカム、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、チラコキシブ、シミコキシブ、ピロキシカム、デラコキシブ、エトドラク及びデルマックス（ｄｅｒｍａｘｘ）である。
【０１０１】
更に特定の実施形態では、ＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブである。
【０１０２】
上述のように、本発明は、ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤を、ＡＣＥ阻害剤及び／又はＡＲＢ（これらに限られない。）を含む、ＣＶ事象のリスクを低減させるための１種又は複数種の医薬と共投与することにより、ＮＳＡＩＤの投与によって生じるＣＶ有害事象のリスクを低減させ、又はＣＶ有害事象を予防するものである。本発明との関連では、ＣＶ事象のリスクを低減させる医薬は、ＮＳＡＩＤと共に、単独で、又はＣＶ事象のリスクを低減させるための他の医薬と組み合わせて投与することができる。このようにＮＳＡＩＤと共投与することが可能な薬剤の例を以下に説明する。
【０１０３】
〔ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（「スタチン」）〕
ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）還元酵素は、コレステロール生合成の律速段階を触媒する酵素である。スタチンとしても知られるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の酵素活性を阻害する分子であり、高コレステロール血症を患っている患者を治療するために使用されている。最初のこのような阻害剤（コンパクチン又はメバスタチン）は１９７６年に単離され（Ｅｎｄｏ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｆ．Ｅ．Ｂ．Ｓ．  Ｌｅｔｔ．，７２：  ３２３−３２６，１９７６）、それ以来、多くの他の天然の、又は化学的に修飾されたメバスタチンが同定され、臨床用途のために開発されている。
【０１０４】
現在入手可能なスタチンとして、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン及びアトルバスタチンが挙げられる。ロバスタチン（米国特許第４２３１９３８号明細書に開示）及びシンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号明細書及び国際公開第００／５３５６６号パンフレットに開示）は、ラクトン形態で投与される。吸収後、肝臓内で、化学的又は酵素的加水分解によってラクトン環が開裂し、活性なヒドロキシ酸が生成する。プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号明細書に開示）は、ナトリウム塩として投与される。フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第４７３９０７３号明細書に開示）、アトルバスタチンカルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号明細書を参照）及びセリバスタチンナトリウム塩（リバスタチンとしても知られる；米国特許第５１７７０８０号明細書を参照）もよく知られたスタチンである。
【０１０５】
最近の研究により、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、高脂血症の治療に加えて、にきび及び／又は皮膚の老化の治療に有用であり（例えば、Ｂｒｅｔｏｎ，Ｌ．らの米国特許第５９０２８０５号明細書を参照）、一酸化窒素（ＮＯ）媒介型血管拡張及び血管弛緩を促進することができ（例えば、Ｌｉａｏ，Ｊ．Ｋ．らの国際公開第９９／１８９５２号パンフレットを参照）、２回目又は追加の心筋梗塞を予防するのを助長することができる（例えば、Ｂｅｈｏｕｎｅｋ，Ｂ．Ｄ．らの米国特許第５６７４８９３号明細書；Ｏｌｕｋｏｔｕｎ，Ａ．Ｙ．らの米国特許第５６２２９８５号明細書を参照）ことが示されている。
【０１０６】
Ｂｅｈｏｕｎｅｋ，Ｂ．Ｄ．ら（米国特許第５６７４８９３号明細書）は、高コレステロール血症等の冠血管事象に対する１つ又は複数のリスク因子を有し、プラバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤で治療される患者が、ＣＶ有害事象の急速かつ顕著な低減を経験することを示した。すなわち、冠血管事象に対する１つ又は複数のリスク因子を有する患者の一部は、心筋梗塞及び／又は不安定狭心症のようなＣＶ有害事象を患うと予想されるが、このような患者がプラバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤で治療されると、このようなＣＶ有害事象の急速かつ顕著な低減を経験することが意外にも判明した。更により注目すべきことは、このようなＣＶ有害事象の低減が、１年以内、通常は６カ月の治療以内に、或いは更に早期に起こるという事実である。冠血管一次予防試験（ｔｈｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ）（ＪＡＭＡ  １９８４；２５１：３５１−３６４）及びヘルシンキ心臓研究（ｔｈｅ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ  Ｈｅａｒｔ  Ｓｔｕｄｙ）（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  １９８７；３１７：１２３７−１２４５）から明らかなように、これまで、心臓事象に対する治療効果は２年の遅滞期後に初めて現れるというのが一般的な見解であったので、これは特に重要である。
【０１０７】
リスク状態にある高齢者におけるプラバスタチンの前向き研究（ｔｈｅ  ＰＲＯｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｌｄｅｒｌｙ  ａｔ  Ｒｉｓｋ）（ＰＲＯＳＰＥＲ）では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤プラバスタチンが、現状の血管疾患を有する人（二次予防）、及び血管疾患を発症するリスクの高い人（一次予防）で、ＣＶ事象のリスクを低減（プラセボに対して１５％の低減）させることが示されている（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ３６０：１６２３（２００２））。
【０１０８】
本明細書で使用する「コレステロール低下剤」、「コレステロール低下薬」及び「脂質低下剤」という語は、ヒト被験者に投与すると、血清コレステロールレベルを修正する効果を有する、薬理学的に活性で、薬学的に許容可能な薬剤を指す。より詳細には、コレステロール低下剤は、血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルを低下させるか、ＬＤＬコレステロールの酸化を阻害するが、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血清コレステロールレベルについては、低下する場合も、同じままの場合も、増加する場合もある。
【０１０９】
本明細書において、「ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤」及び「スタチン」は同義であり、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害する化合物のクラスのメンバーを指す。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、脂質低下剤のより広いクラスに属する。この酵素は、ＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸への変換を触媒し、これは、コレステロールの生合成における初期及び律速段階をなす。使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の例としては、これらに限られないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４２３１９３８号明細書を参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４４４４７８４号明細書を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、米国特許第４３４６２２７号明細書を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）、米国特許第５３５４７７２号明細書を参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、米国特許第５２７３９９５号明細書を参照）、セリバスタチン（リバスタチンとも呼ばれる；米国特許第５１７７０８０号明細書を参照）、メバスタチン（米国特許第３８８３１４０号明細書を参照）、フルインドスタチン（Ｓａｎｄｏｚ  ＸＵ−６２−３２０）、ベロスタチン（シンビノリン（ｓｙｎｖｉｎｏｌｉｎ）とも呼ばれる；米国特許第４４４８７８４号及び第４４５０１７１号明細書を参照）及び、引用した文献に記載されたこれらに関連する化合物が挙げられる。使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のいくつかの他の例は、これらに限定されないが、米国特許第６２６４９３８号明細書の表１、及び米国特許第５６２２９８５号明細書の第３段〜第６段に示されている。薬学的に許容可能な全てのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が本発明に含まれる。
【０１１０】
特定の実施形態では、本発明のスタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンであり、特にアトルバスタチンである。
【０１１１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害する化合物は、当分野で周知のアッセイを用いて容易に同定することができる。例として、米国特許第４２３１９３８号明細書の第６段、及び国際公開第８４／０２１３１号パンフレットの３０〜３３ページに記載又は引用されているアッセイを参照されたい。
【０１１２】
〔レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）及び抗アンジオテンシン薬〕
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）は、従来より、血液容量、血管緊張及びＮａホメオスタシスを調節すると考えられている、内分泌カスケードである。このカスケードの最終の酵素であるアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）は、ペプチドホルモンアンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ  ＩＩ）の産生における重要な触媒である。この酵素は、不活性プロホルモンアンジオテンシンＩ（Ａｎｇ  Ｉ）から２つのアミノ酸を切断することにより、強力な血管収縮薬である、生体的に活性なオクタペプチドＡｎｇ  ＩＩを形成する。更に、ＡＣＥは、最初に不活性ペプチドＢＫ  １−７、続いて更にＢＫ  １−５を切断する２段階切断過程で、ブラジキニン（ＢＫ）を失活させる（Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  ６：  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｓｓ，ｐｐ．  １８９−２１７，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９８９））。ＡＣＥは、性腺刺激ホルモン放出ホルモン等のいくつかの神経ペプチドを含む他のペプチドを加水分解することもできる（Ｓｋｉｇｄｅｌ  ａｎｄ  Ｅｒｄｏｓ，Ｊ  Ｃｌｉｎ．ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  １９９８７；Ａ９（２＆３）：２４３−２５９）。
【０１１３】
ＲＡＳは、最近、ＣＶ疾患における重要で有害な発症機序に関係があるものと考えられている（Ｄｚａｕ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９８８；７７：４−１３）。上述したように、ＡＣＥは、ＲＡＳにおいて重要な役割を果たす。この酵素は、Ａｎｇ  ＩをＡｎｇ  ＩＩに変換し、また、血管拡張剤及びＢＫ等の抗増殖性キニンを加水分解する。ＡＣＥの作用によって産生されるＡｎｇ  ＩＩはまた、強力な非血管収縮効果を有する。Ａｎｇ  ＩＩは、心筋及び血管平滑筋の増殖を促進し、動脈壁損傷後の新生内膜過形成の原因となり得る（Ｌｉｎｄｐａｉｎｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９２；２０：Ｓ４１−Ｓ４７）。Ａｎｇ  Ｉは、ＡＣＥがない場合にもＡｎｇ  ＩＩに変換し得るが（Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９９１；２６６：１９１９２−１９１９７；  Ｕｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９３；９１：１２６９−１２８１；  Ｕｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．  １９９０；６６：８８３−８９０）、ＡＣＥ阻害剤の投与により、Ａｎｇ  Ｉの増殖効果及び昇圧効果は大幅に減少し、このことは、ＡＣＥ媒介によるＡｎｇ  ＩＩの産生が重要な生理過程であることを示唆している（Ｓｗａｌｅｓ  ａｎｄ  Ｄｚａｕ，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  １９９２；１２３：１４１２−１４１３）。ＲＡＳは、その体液容量制御及び血圧制御の役割のために、主としてＣＶ疾患に関連づけられているが、Ａｎｇ  ＩＩの平滑筋及び心筋に対する成長促進効果が疾患過程に直接関与する場合もある。更に、強力な局所血管拡張剤であるＢＫのＡＣＥ媒介による加水分解の増大は、有害効果を有する可能性がある。ＲＡＳはまた、心筋梗塞後の左心室リモデリングに関係があるものと考えられている。これにより、進行性の左心室拡張及び収縮性の機能障害が生じる（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９２；２０：Ｓ４１−Ｓ４７）。
【０１１４】
本明細書で使用する「抗アンジオテンシン剤」及び「レニン−アンジオテンシン系の阻害剤」という語は同義であり、アンジオテンシン、特にアンジオテンシンＩＩの有害効果を直接的又は間接的に阻害する、薬理学的に活性で、薬学的に許容可能な薬剤を指す。これらに限定されないが、アンジオテンシンＩＩ合成を阻害する薬剤、アンジオテンシンＩＩのＡＴ１受容体への結合を阻害する薬剤、又はレニン活性を阻害する薬剤が含まれる。
【０１１５】
〔アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤〕
ＡＣＥ阻害剤は、高血圧症及びＣＨＦの血管拡張剤として主要な役割を有し、これらの障害を治療するための最も効率的な薬物の一つである（例えば、Ｏｐｉｅ  ｅｔ  ａｌ．  “Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｓ，”  ｉｎ  Ｌｉｏｎｅｌ  Ｈ．  Ｏｐｉｅ，Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９１，ｐ１０６を参照されたい）。いくつかの臨床試験により、心室機能障害に無症候性である患者から、症候性心不全を有するが、正常圧で血行力学的に安定である患者までを含む、心筋梗塞及び心不全を有する広範囲の患者で、ＡＣＥ阻害剤が生存時間を延ばすことが示されている。例えば、一研究では、重篤な心不全の患者において６カ月での死亡率が４０％低減することが実証されている（Ｔｈｅ  ＣＯＮＳＥＮＳＵＳ  Ｔｒｉａｌ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  １９８７；３１６：１４２９；  Ｔｈｅ  ＣＯＮＳＥＮＳＵＳ  Ｔｒｉａｌ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  １９９１；３２５：２９３）。
【０１１６】
治療の利点は、生存時間に限定されない。利尿療法にＡＣＥ阻害剤を加えると、症状に関する重要な利点である心不全の制御が改善される。これにより、入院の必要性が低減し、おそらく患者の生活の質が改善される。健康管理制度にとっては経済的な利点もあり得る。１９８０年代半ばに導入して以来、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、高血圧症及び心不全の治療に関して定着したものとなった。
【０１１７】
治療される患者の選択は、ＡＣＥレベルの変化の有無又は遺伝子の多型の存在ではなく、ＡＣＥ阻害剤の既知の血管拡張性が有用であると証明された症状の観察のみに基づいて行われる。これらの患者は、一般に、血圧を下げるのに有効な量で、比較的低用量のＡＣＥ阻害剤を用いて治療される。
【０１１８】
最近の研究により、心筋梗塞の患者にＡＣＥ阻害剤を用いると、特に、これらの薬剤を、心不全の徴候、左心室収縮不全の証拠、又はその両方を有する患者のような高リスクの患者に長期治療のために用いると、生存時間が改善し、非致死性のＣＶ事象の割合が低減することが示されている（Ｐｆｅｆｆｅｒ，ＭＡ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ２００３；３４９：１８９３）
【０１１９】
心臓転帰予防評価（Ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）（ＨＯＰＥ）研究では、真性糖尿病を有する高リスクの患者の現行の医療措置に、ＡＣＥ阻害剤ラミプリルを追加すると、ＣＶ有害事象のリスクを低減させることができるかどうかが調査された。心筋梗塞、心発作及び心血管死の主な転帰を合わせた割合は、プラセボのグループと比較して、ラミプリルのグループでは有意に低かった（相対的なリスク低減は２５％であった）（Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ２０００；３５５：２５３を参照）。
【０１２０】
本明細書で使用する「アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤」という語は、アンジオテンシンＩからアンジオテンシンＩＩへの変換を阻害する任意の化合物を指す。アンジオテンシンＩは、高血圧活性をアンジオテンシンＩＩの約１％しか有していないので、ＡＣＥ阻害剤は、一般に、血圧及びアンジオテンシンＩＩによって生じる他の有害ＣＶ効果を低減させるのに有効である。ＡＣＥは、ブラジキニンを含めて、アンジオテンシンＩ以外の多数の基質を有する。ＡＣＥ阻害剤は、ブラジキニンの変換を妨害することにより、ブラジキニンのレベルを増加させる。この機構は、ＡＣＥ阻害剤の効力に寄与し得る。
【０１２１】
多数のＡＣＥ阻害剤が合成されている。これらの化合物のほとんどは、その化学構造に基づいて、次の３つのグループに分類することができる。（１）カプトプリル、及びフェンチアプリル（ｆｅｎｔｉａｐｒｉｌ）、ピバロプリル、ゾフェノプリル、アラセプリル等、構造的にカプトプリルに関連する薬剤、を含むスルフヒドリル（メルカプトとも呼ばれる。）含有ＡＣＥ阻害剤、（２）エナラプリル、及びリシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、モエキシプリル、ラミプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、インドラプリル、ペントプリル、インダラプリル（ｉｎｄａｌａｐｒｉｌ）、シラザプリル等、構造的にエナラプリルに関連する薬剤、を含むジカルボキシル含有ＡＣＥ阻害剤、並びに（３）構造的にフォシノプリルに関連するリン含有ＡＣＥ阻害剤。ＡＣＥ阻害剤の多くは、高い経口生体利用率のために開発されたエステルであるが、それ自体は効力が低く、強力な活性を有する特定の代謝産物に体内で変換されなければならない。
【０１２２】
ＡＣＥ阻害剤は、当分野で周知であり、先行する段落で述べた任意のＡＣＥ阻害剤を含む、薬学的に許容可能な任意のＡＣＥ阻害剤の使用は、その混合物、及び／又はその薬学的に許容可能な塩を含めて、本発明に含まれる。本発明の実施に用いることのできるＡＣＥ阻害剤のいくつかの更なる例は、これらに限定されないが、ＡＢ−１０３、アンコベニン、ベナゼプリラト、ＢＲＬ−３６３７８、ＢＷ−Ａ５７５Ｃ、ＣＧＳ１３９２８Ｃ、ＣＬ２４２８１７、ＣＶ−５９７５、Ｅｑｕａｔｅｎ、ＥＵ−４８６５、ＥＵ−４８６７、ＥＵ−５４７６、フォロキシミチン（ｆｏｒｏｘｙｍｉｔｈｉｎｅ）、ＦＰＬ  ６６５６４、ＦＲ−９００４５６、Ｈｏｅ−０６５、１５Ｂ２、インドラプリル、ケトメチル尿素、ＫＲＩ−１１７７、ＫＲＩ−１２３０、Ｌ６８１１７６、リベンザプリル、ＭＣＤ、ＭＤＬ−２７０８８、ＭＤＬ−２７４６７Ａ、モベルチプリル、ＭＳ−４１、ニコチアナミン、ペントプリル、フェナセイン（ｐｈｅｎａｃｅｉｎ）、ピボプリル、レンチアプリル、ＲＧ−５９７５、ＲＧ−６１３４、ＲＧ−６２０７、ＲＧＨ０３９９、ＲＯＯ−９１１、ＲＳ−１００８５−１９７、ＲＳ−２０３９、ＲＳ  ５１３９、ＲＳ−８６１２７、ＲＵ−４４４０３、Ｓ−８３０８、ＳＡ−２９１、スピラプリラト、ＳＱ２６９００、ＳＱ−２８０８４、ＳＱ−２８３７０、ＳＱ−２８９４０、ＳＱ−３１４４０、Ｓｙｎｅｃｏｒ、ウチバプリル、ＷＦ−１０１２９、Ｗｙ−４４２２１、Ｗｙ−４４６５５、Ｙ２３７８５、Ｙｉｓｓｕｍ、Ｐ−０１５４、ザビシプリル、Ａｓａｈｉ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＡＢ−４７、アラトリオプリル、ＢＭＳ  １８２６５７、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃ−１１１、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃ−１１２、Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  ＤＵ−１７７７、ミキサンプリル、Ｐｒｅｎｔｙｌ、ゾフェノプリラト、１（−（１−カルボキシ−６−（４−ピペリジニル）ヘキシル）アミノ）−１−オクソプロピルオクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸、Ｂｉｏｐｒｏｊｅｃｔ  ＢＰ１．１３７、Ｃｈｉｅｓｉ  ＣＨＦ  １５１４、Ｆｉｓｏｎｓ  ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル、ペリンドプリラト、Ｓｅｒｖｉｅｒ  Ｓ−５５９０、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、フォシノプリラート（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラト、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリラト、スピラプリル、及び米国特許第６２４８７２９号明細書に列挙されたＡＣＥ阻害剤である。
【０１２３】
特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フェンチアプリル、フォシノプリル、インドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、ピボプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル及びゾフェノプリルであり、特に、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリルである。代表的なＡＣＥ阻害剤はラミプリルである。
【０１２４】
〔アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）〕
アンジオテンシン産生の代替の代謝経路及びＡＣＥ阻害剤の副作用は、アンジオテンシンＩＩを遮断する代替法の探索に導いた。アンジオテンシンＩＩの既知の全ての昇圧効果はＡＴ１受容体によって媒介されるので、これらの受容体を遮断した薬物療法は、理論的にはＡＣＥ阻害剤の治療効果を共有するであろう。この新しい手法は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）をもたらした。アンジオテンシンＩＩ受容体の最初の遮断は１９７０年代に酢酸サララシンで達成されたが、これは持続期間が短く、非経口的に投与しなければならなかった。経口的に投与された最初のアンジオテンシンＩＩタイプＩ（ＡＴ１）受容体拮抗薬であるロサルタンは、１９９５年に利用可能となった。
【０１２５】
ＡＲＢは、アンジオテンシンＩＩの作用を妨害し、ＡＴ１受容体部位を遮断することによって血圧を下げる。これは、産生の部位又は機構に関わらず、アンジオテンシンＩＩの作用を妨害する。
【０１２６】
ＡＲＢ及びＡＣＥ阻害剤は各々、レニンアンジオテンシン系（ＲＡＳ）を妨害するので、これら２つのクラスを互いに代替物として認識する傾向があった。しかし、ＡＣＥ阻害剤は、長期治療の間、アンジオテンシンＩのアンジオテンシンＩＩへの変換を完全に阻止するものではない。これは、おそらく、ＡＣＥが遮断されると、ＡＣＥ以外の酵素が、変換の促進により大きな役割を担う場合があるためである。一般に、この２つのクラスの降圧性の効力を比較する臨床試験では、同等の血圧低下効果が示されている。
【０１２７】
ＣＨＦを有する患者を治療するためのＡＲＢの可能性は、高齢者におけるロサルタンの評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｏｓａｒｔａｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｌｄｅｒｌｙ）（ＥＬＩＴＥ）の２つの研究によって判断された。これらのうちの第１の研究では、心不全の患者に１日３回、ロサルタン（５０ｍｇ）を投与する場合と、ＡＣＥ阻害剤カプリトル（５０ｍｇ）を投与する場合とが比較され、ＡＲＢを服用する患者について、死亡率の有意な低下が見られたようである（対ＡＣＥ阻害剤）。第２の研究（ＥＬＩＴＥ  ＩＩ）では、２つの治療間で臨床エンドポイントに有意差が見られなかったが、ロサルタンがより良好な耐容性を示した（対カプトプリル）。最近、ＦＤＡは、ＡＣＥ阻害剤を耐容できない患者の心不全の治療のためにＡＲＢバルサルタンを認可した。
【０１２８】
薬剤のクラスとしてのＡＲＢは、高血圧症の治療に対して軽微な寄与しかしていない。これらの薬剤は効果的に血圧を低減させ、耐用性がよい。しかし、他の臨床試験では、ＡＲＢをより広範に、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、心筋梗塞後の管理、糖尿病性ニューロパチー等の状態に使用することに重点が置かれている。最近の研究により、ＡＲＢが、高血圧症に関して、従来の降圧薬（例えば、ＡＣＥ阻害剤）によってもたらされる利点と同等の、又はおそらくより良好な標的臓器保護を可能にする証拠が提供されている。そのため、ＡＲＢは、ＣＶ事象及び心発作を予防する効力について注意深く精査され続けている。
【０１２９】
最近、ＡＲＢは、急性心筋梗塞におけるバルサルタン試験（ｔｈｅ  ＶＡＬｓａｔａｎ  Ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ）（ＶＡＬＩＡＮＴ）で実証されたように、ＣＶ事象の低減に効力を示した（Ｎｉｃｋｅｎｉｇ  Ｇ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１０：１０１３  （２００４）。Ｐｆｅｆｆｅｒらは、バルサルタンが、心筋梗塞の患者で生存時間を改善し、非致死性のＣＶ事象の割合を低下させたことを実証した（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ  ２００３；３４９：１８９３を参照）。１６０ｍｇを１日２回、という目標用量で、バルサルタンは、ＡＣＥ阻害剤カプトプリル（生存時間を改善し、心血管罹患率を低下させることが証明されている投与計画）と同じ効果を有することが証明された。
【０１３０】
「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬」、「アンジオテンシンＩＩ拮抗薬」及び「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ｂｌｏｃｋｅｒ）（ＡＲＢ）」という語は同義であり、アンジオテンシンＩＩが、その既知の受容体に結合するのを阻害する任意の薬剤を指す。アンジオテンシンＩＩは、アンジオテンシンサブタイプＩ（ＡＴ１）受容体及びアンジオテンシンサブタイプＩＩ（ＡＴ２）受容体、並びにいくつかの他の受容体に結合する。アンジオテンシンＩＩの既知の全ての生理的効果は、明らかにそのＡＴ１受容体への結合及びＡＴ１受容体の活性化によるものであり、このＡＴ１受容体は、アンジオテンシンＩＩによって影響される組織中に大量に発現する。ＡＴ２受容体は、いくつかの胎児組織に一般的に見られるが、成人組織では少なく、現時点では既知の機能が発見されていない。経口的に有効な、非ペプチド性の多くのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が開発された。これらのほとんどはＡＴ１受容体を対象としているが、ＡＴ２受容体の不安定な活性化に関する問題のため、いくつかのより新規のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、ＡＴ１受容体及びＡＴ２受容体の両方を標的とする。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、一般に非常に特異的であり、他のホルモン受容体又はイオンチャネルに対してはほとんど作用しない。
【０１３１】
本発明では、薬学的に活性な、ＡＴ１アンジオテンシンＩＩ受容体の任意の拮抗薬を用いることができる。本発明での使用に適したアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬のいくつかの例は、サララシン（酢酸サララシンを含む）、カンデサルタン（カンデサルタンシレキセチルを含む）、ＣＧＰ−６３１７０、ＥＭＤ−６６３９７、ＫＴ３−６７１、ＬＲＢ／０８１、バルサルタン、Ａ−８１２８２、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１８４６９８、ＣＶ１１１９４、ＥＸＰ−３１７４、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、ＬＲ−Ｂ／０５７、ＬＹ−２３５６５６、ＰＤ１５０３０４、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＹＭ−３１４７２、ロサルタン（ロサルタンカリウムを含む）、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−７３４９５、エプロサルタン、ＨＮ−６５０２１、イルベサルタン、Ｌ−１５９２８２、ＭＥ−３２２１、ＳＬ−９１．０１０２、タソサルタン、テルミサルタン、ＵＰ−２６９−６、ＹＭ−３５８、ＣＧＰ−４９８７０、ＧＡ−００５６、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、ＰＤ−１２３１７７、Ａ８１９８８、ＢＭＳ−１８０５６０、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤｕＰ−１６７、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ  Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、イソテオリン（ｉｓｏｔｅｏｌｉｎｅ）、ＫＲＩ−１１７７、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９８７４、ＬＲ  Ｂ０８７、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、サプリサルタン、サルメシン（ｓａｒｍｅｓｉｎ）、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５、ＺＤ−８７３１、ＢＩＢＳ３９、ＣＩ−９９６、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−５３２、ＥＸＰ−９２９、Ｌ１６３０１７、ＬＹ−３０１８７５、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ゾラサルタン、ＰＤ−１２３３１９である。
【０１３２】
特定の実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として、ロサルタン（プロトタイプであり、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として最もよく知られている）、イルベサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、ゾラサルタン及びタソサルタンが挙げられる。特に代表的なＡＣＥ阻害剤はロサルタンである。
【０１３３】
〔健全な生活習慣〕
本発明の別の実施形態では、（１）ＮＳＡＩＤと、ＣＶ有害事象のリスクを低減させるための１種又は複数種の医薬と、を共投与すること、及び／又は（２）より健全な生活習慣を開始する勧告に従うこと、を含む、ＮＳＡＩＤの投与に伴うＣＶ有害事象のリスクを低減させる全体計画である。本明細書で使用する「健全な生活習慣」及び「生活様式作用因子」という語は同義であり、ＣＶ有害事象のリスクを低減させる目的で、医師が勧告することができる任意の健全な生活習慣を含む。本発明の実施に適した健全な生活習慣としては、これらに限られないが、運動計画の履行、体重の減量、ストレス解消、適度な水準のアルコールの吸収、ポリミール（ｐｏｌｙｍｅａｌ）食事、並びに／或いは、例えば、魚油若しくは魚、ナッツ、及び／又はフラボノイドの多い食事の摂取が挙げられる。勧告は、例えば、医師の勧告であっても、医薬又は添付文書に含まれる勧告であってもよい
【０１３４】
梗塞の予防における多剤及び生活様式変化の効力に関する予測に基づくと、複数の予防医薬及び適切な生活様式に基づく計画は、薬物誘発性梗塞の発症率をおそらく相当程度低減させることが可能である。非薬物誘発性梗塞の発症率は、多剤により最大８０％（Ｗａｌｄ  ＮＪ，Ｌａｗ  ＭＲ  ＢＭＪ  ２００３；３２６：１４１９）、適切な食事により最大７５％（Ｆｒａｎｃｏ  ＯＨ，ｅｔ  ａｌ．  ＢＭＪ  ２００４；３２９：１１４７）、多剤及び生活様式変化により９０％超（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＪＧ，Ｍａｈｅｓｈｗａｒｉ  Ｎ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００５；９５：３７３）低減するであろうと見積もられている。
【０１３５】
〔塩、プロドラッグ及び代謝産物〕
前述の任意の活性薬剤は、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物等の形態で投与することができる。但し、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物等は、本発明との関連で、薬学的に許容可能で、薬理学的に活性であるものとする。活性薬剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は代謝産物は、有機合成化学の当業者に知られている標準的な方法、及び、例えばＪ．  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載されている標準的な方法を用いて調製することができる。
【０１３６】
例えば、酸付加塩は、遊離塩基の酸との反応を伴う従来の方法を用いて、遊離塩基の形態の薬物から調製される。酸付加塩を調製するための適当な酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸、並びに塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸の両方が挙げられる。酸付加塩は、適当な塩基での処理によって遊離塩基に再変換することができる。逆に、活性薬剤に存在し得る酸部分の塩基性塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミン等の薬学的に許容可能な塩基を用いて同様の方法で実施することができる。エステルの調製は、ＲＯ−部分のカルボニル炭素の求核攻撃を伴う従来のエステル化反応によるカルボン酸基の変換を伴う。エステル化は、酸塩化物等のエステル化試薬と水酸基との反応によっても実施することができる。所望の場合、エステルは、従来の水素化分解法又は加水分解法を用いて、遊離酸に再変換することができる。アミドは、適当なアミン反応物を用いて、エステルから調製することができ、或いは、無水物又は酸塩化物から、アンモニア又は低級アルキルアミンとの反応によって調製することができる。プロドラッグ及び活性代謝産物も、当業者に知られている方法又は適切な文献に記載されている方法を用いて調製することができる。プロドラッグは、一般に、個体の代謝系によって修飾されるまで治療上不活性である化合物を生じる部分の共有結合によって調製される。
【０１３７】
活性薬剤の他の誘導体及びアナログは、有機合成化学の当業者に知られている標準的な方法を用いて調製することができ、又は適切な文献を参照して推定可能な標準的な方法を用いて調製することができる。更に、キラルな活性薬剤は、異性体として純粋な形態であってもよく、また、異性体のラセミ混合物として投与することもできる。
【０１３８】
〔処方及び投与経路〕
上記で検討した方法及び組成物は、任意の剤形又は投与経路に適合する。したがって、薬剤は、経口投与、鼻腔内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、非経口投与又は経皮投与することができる。剤形としては、錠剤、トローチ、カプセル、カプレット、糖衣丸、ロゼンジ、非経口剤、液体、粉末、及び皮膚表面への埋込又は投与用に設計された製剤が挙げられる。一般に、経口製剤は最も好都合と考えられる。全ての製剤は、当分野で標準的な方法を用いて調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ｅｄ  Ａ．  Ｏｓｌｏ．  ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８０）、及びより最近の版を参照されたい）。
【０１３９】
活性成分は、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、水性又は非水性溶媒、油、パラフィン誘導体、グリコール等、医薬組成物中に一般に使用される任意の媒体及び賦形剤と共に用いることができる。着色剤及び着香剤も、経口投与用に設計された調製物に加えることができる。溶液は、水、又はエタノール、１−２プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステル、のような生理的に適合した有機溶媒を用いて調製することができる。活性成分を含有する非経口組成物は、従来の方法を用いて調製することができ、無菌等張食塩水、水、１，３−ブタンジオール、エタノール、１，２−プロピレングリコール、水と混合したポリグリコール、リンガー液等が挙げられる。
【０１４０】
特定の実施形態では、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、及びＣＶ事象のリスクを低減又は予防するための１種又は複数種の前述の医薬が、経口製剤である医薬組成物を提供する。
【０１４１】
経口製剤は、活性薬剤の組合せを投与するために用いられ、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液及び／又はシロップが挙げられ、複数の顆粒剤、ビーズ、粉末、又はカプセル化されていてもされていなくてもよいペレットを含むことができる。このような製剤は、薬剤処方の分野の当業者に知られている従来の方法、及び適切な教科書、例えばＧｅｎｎａｒｏ，Ａ．  Ｒ．，ｅｄｉｔｏｒ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）に記載されている従来の方法を用いて調製される。錠剤及びカプセルは最も好都合な経口製剤であり、この場合、固体の医薬担体が使用される。
【０１４２】
錠剤は、標準的な錠剤加工方法及び装置を用いて製造することができる。錠剤を形成する一方法は、活性薬剤を含む、粉末、結晶、又は顆粒の組成物を、単独又は１種若しくは複数種の担体、添加剤等と組み合わせて、直接圧縮することによるものである。直接圧縮の代替として、錠剤は、湿式顆粒化法又は乾式顆粒化法を用いて調製することができる。錠剤は、圧縮するのではなく、湿性の、さもなければ扱いやすい材料から始めて成型することもできるが、圧縮法及び顆粒化法が特に有用である。
【０１４３】
一般に、活性薬剤に加えて、更に、本発明の方法を用いて経口投与用に調製した錠剤は、結合剤、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤等の他の材料を含んでもよい。
【０１４４】
結合剤は、錠剤に凝集性を与えるために使用され、したがって錠剤が、圧縮後に無傷のままであることを確実にする。適当な結合剤材料としては、これらに限られないが、デンプン（コーンスターチ及びアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（ショ糖、グルコース、ブドウ糖及び乳糖を含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、並びに天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アラビアゴムアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む）、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられる。
【０１４５】
希釈剤は、実用的な大きさの錠剤が最終的に供給されるように、容積を増やすために一般に必要である。適当な希釈剤としては、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン及び粉末糖が挙げられる。潤滑剤は、錠剤の製造を促進するために使用され、適当な潤滑剤の例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸が挙げられる。ステアリン酸塩は、存在するとしても、通常は、薬物含有コアのせいぜい約２重量％しか含有されない。崩壊剤は、錠剤の崩壊を促進するために使用され、通常、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、又は架橋ポリマーである。
【０１４６】
充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、微結晶セルロース等の材料、並びにマンニトール、尿素、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、ソルビトール等の可溶性材料が挙げられる。
【０１４７】
安定剤は、例えば酸化反応を含む薬物分解反応を阻害し、又は遅らせるために使用される。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性、及び非イオン性の表面活性剤のいずれであってもよい。
【０１４８】
製剤は、カプセルであってもよく、この場合、活性薬剤含有組成物は、液体又は固体（顆粒剤、ビーズ、粉末、又はペレット等の微粒子物を含む。）の形態でカプセル化することができる。適当なカプセルは、硬くても柔らかくてもよく、一般にゼラチン、デンプン又はセルロース材料から作製され、ゼラチンカプセルが最も一般的である。２部分の硬ゼラチンカプセルは、ゼラチンバンド（ｇｅｌａｔｉｎ  ｂａｎｄ）等で通常密封される。例えば、カプセル化した医薬を調製するための材料及び方法を記載している、上記に引用したＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙを参照されたい。活性薬剤含有組成物が、液体形態でカプセル内に存在する場合、活性薬剤を溶解するために液体担体が必要である。この担体は、カプセル材料及び医薬組成物の全ての成分と適合し、経口摂取に適したものである。
【０１４９】
本発明の特定の実施形態において、経口製剤は単位剤形である。
【０１５０】
２種以上の活性薬剤を１つの医薬製剤内に組み合わせる場合、活性薬剤間、及び活性薬剤と賦形剤との間のあり得る相互作用を考慮しなければならない。このような考慮は、十分に医薬処方の当業者の知見の範囲内にある。例えば、酸性薬剤は、１種又は複数種の活性薬剤の加水分解又は分解を起こすように塩基性化合物又はアルカリエステルと反応する場合がある。したがって、本発明の組成物は、必要に応じて、例えば、独立した平らな層の錠剤（例えば、２重層又は３重層の錠剤）、同心層、コーティングしたビーズ又は顆粒剤（圧縮した錠剤又はカプセル内に組み込むことができる。）のような、場合によっては相互作用する化合物を医薬製剤内で互いに分離することによって、且つ／或いは緩衝剤を用いて（例えば、米国特許６２３５３１１号明細書を参照）、医薬製剤内で２種以上の活性薬剤が互いに分離した医薬組成物を包含する。また、２種以上の活性薬剤が、互いに他の活性薬剤から物理的に分離されているような製剤は、異なる活性薬剤が異なる放出プロファイルを有するように、例えば、１つの活性薬剤が腸溶コーティングで製剤化されている場合、別の活性薬剤が徐放基質内に含有されるように製造することができることは当業者に理解されよう。或いは、相互作用する可能性のある１種又は複数種の化合物の、非反応性の、薬学的に活性な誘導体を用いてもよい。
【０１５１】
錠剤、カプセル、カプレット又は微粒子のいずれについても、固体製剤は、所望の場合、遅延放出性が付与されるようにコーティングすることができる。遅延放出コーティングを有する製剤は、標準的なコーティング方法及び装置を用いて製造することができる。このような方法は、当業者に知られており、適切な教科書、例えば上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎに記載されている。一般に、固体製剤の調製後、遅延放出コーティング組成物は、コーティングパン、無気噴霧法、流動層コーティング装置等を用いて塗布される。遅延放出コーティング組成物としては、ポリマー材料、例えば、セルロースブチレートフタレート、セルロース水素フタレート、セルロースプロプリオネートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ジオキシプロピルメチルセルローススクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、アクリル酸、メタクリル酸及び／又はそれらのエステル、から形成されるポリマー及びコポリマーが挙げられる。
【０１５２】
徐放性製剤は、長時間にわたる薬物放出を可能とするものであり、遅延放出性であっても、遅延放出性でなくてもよい。一般に、当業者によって理解されるように、徐放性製剤は、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、又は脂肪族化合物等の漸進的生体内分解性（加水分解性）材料の基質内に薬物を分散させることによって、或いは、固体の薬物含有製剤をそのような材料でコーティングすることによって製剤化される。不溶性プラスチック基質は、例えば、ポリ塩化ビニル又はポリエチレンからなる。徐放性コーティング又は基質セルロースポリマーを提供するのに有用な親水性ポリマーとしては、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、セルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロースポリマー；例えば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステル等から形成されるアクリル酸ポリマー及びコポリマー；例えば、アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び／又はエチルメタクリレートのコポリマーであって、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳの商標で販売）のターポリマーを含むコポリマー；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、エチレンビニルアセテートコポリマー等のビニルポリマー及びコポリマー；ゼイン；並びにセラック、アンモニア処理したセラック、セラックアセチルアルコール及びセラックｎ−ブチルステアレートが挙げられる。徐放基質材料として用いるための脂肪族化合物としては、これらに限られないが、一般にワックス（例えば、カルナバワックス）及びグリセリルトリステアレートが挙げられる。
【０１５３】
〔治療上の使用〕
ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤は、疼痛、例えば、片頭痛による疼痛、及び炎症の治療に特に有用である。したがって、本発明は、ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤を組み合わせて、ＣＶ有害事象のリスクを低減させるための薬剤を投与することによって、これらの状態を治療する方法を含む。これらの薬剤は、共に適時に（ｃｏ−ｔｉｍｅｌｙ  ｍａｎｎｅｒ）投与され、疼痛又は炎症を低減させるのに十分な量で送達される。一般に、薬物は、互いに２４時間以内に投与されるであろう。
【０１５４】
特定の実施形態では、活性薬剤は、上記で強調したように、単位剤形で投与されるべきである。しかし、場合によっては、患者に、活性薬剤を各々独立した剤形で、又は２つ以上の活性薬剤を含む、個々の「組合せ」剤形の組合せで投与することができる。別個の剤形を使用する場合、ＮＳＡＩＤ若しくはＣＯＸ−２阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤及び／又はＡＲＢは、本質的に同時に（同時的に）、或いは別々に時間をずらして（逐次的に）投与することができる。最も有益な効果は、各活性薬剤の有効血中レベル濃度が実質的に同時に維持される場合に達成され、このことは、一般に同時薬物投与が好ましいことを意味する。例えば、ＮＳＡＩＤを１日当たり１回投与し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を１日当たり２回以上投与するような他の投薬計画も意図されている。しかし、全ての活性薬剤を含む単一の経口製剤が患者及び医療提供者にとってより好都合である。このような製剤は患者に利便性及び単純性を提供し、それ故、特に、既存の心疾患又は他の疾患のための複数の薬物療法を受けている患者において服薬遵守の機会が増加する。
【０１５５】
〔用量〕
治療薬剤に関しては、経験のある医師であれば、臨床医学で十分に確立した方法を用いて、ケースバイケースで用量を調節するものと考えられる。しかし、場合によっては、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、スタチン、ＡＣＥ阻害剤及びＡＲＢに関する以下の一般指針が役立つ。
【０１５６】
ＣＯＸ−２阻害剤に関して、例えば、ＰＤＲ（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に示されているロフェコキシブ、セレコキシブ及びバルデコキシブについて、１回又は分割用量で１日当たり約５ｍｇ〜８００ｍｇ、特に、１回又は分割用量で１日当たり約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ使用する用量で満足な結果を得ることができる。他の全てのＣＯＸ−２阻害剤について、本発明の用量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約５〜５００ｍｇである。
【０１５７】
セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））は、約１００ｍｇ〜２００ｍｇの錠剤に含まれている場合に特に有用である。推奨される用量は、典型的には１日当たり１００ｍｇを２回、又は１日当たり２００ｍｇを１回、である（Ｂｏｌｔｅｎ，Ｊ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇ．Ｓｕｐｐｌ．  １９９８；５１：２−７を参照）が、１日８００ｍｇまで使用することができる。骨関節炎に対して推奨される日用量は２００ｍｇ／日であり、急性疼痛に対しては、初期用量が４００ｍｇであり、その後は２００ｍｇである。
【０１５８】
経口投与用のロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））は、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇの錠剤、及び５ｍｌ当たり１２．５ｍｇ又は２５ｍｇのロフェコキシブを含む経口懸濁剤の形態で製造される。急性疼痛への対応のために推奨される初期日用量は、典型的には５０ｍｇであるが、１日２００ｍｇまで使用することができる。骨関節炎に対して推奨される典型的な日用量は１２．５ｍｇ／日であり、関節リウマチに対する典型的な日用量は２５ｍｇ／日である。
【０１５９】
経口投与用のバルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））は、１０ｍｇ又は２０ｍｇの錠剤の形態で製造される。骨関節炎に対して推奨される典型的な日用量は１０ｍｇ／日であり、月経困難症に対しては、典型的には２０ｍｇを１日２回、であるが、１日２００ｍｇまで使用することができる。
【０１６０】
スタチンに関しては、例えば、ＰＤＲに示されたプラバスタチン、ロバスタチン及びシンバスタチンの場合、１回又は分割用量で１日当たり約１ｍｇ〜２０００ｍｇ、特に、１回又は分割用量で１日当たり約４ｍｇ〜約２００ｍｇ、のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を使用して、満足な結果を得ることができる。
【０１６１】
一実施形態では、本発明の製剤は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、特に約５ｍｇ〜約８０ｍｇのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明の製剤は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、特に約２５ｍｇ〜約６０ｍｇの、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンからなる群より選択されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。
【０１６３】
ＰＤＲによると、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））は、通常、２０ｍｇ及び４０ｍｇの単位用量で処方されるが、８０ｍｇの持続放出用量も利用可能である。ロバスタチン（ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）、Ｍｅｖａｃｏｒ）は、通常、１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇの単位用量で処方されるが、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ及び６０ｍｇの持続放出用量も利用可能である。プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））は、通常、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇの単位用量で処方される。シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））は、通常、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇの単位用量で処方される。アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））は、通常、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇの単位用量で処方される。ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））は、通常、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇの単位用量で処方される。
【０１６４】
本発明の実施に関しては、副作用が用量と関係していることが報告されているので（Ｇｒｕｎｄｙ  ＳＭ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５；１１１：３０１６−３０１９）、できるだけ低用量のスタチンを使用することが特に有利である。様々なスタチンの等価用量はＧｒｕｎｄｙらの方法によって決定することができる（Ｇｒｕｎｄｙ  ＳＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；１１０；２２７：２３９の表１を参照）。コレステロール低下におけるスタチンの有効性は、ＣＯＸ−２阻害剤の投与に伴うＣＶ事象のリスクの低減に関するスタチンの有効性の基準として使用することができる。したがって、代表的な用量投与計画は、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））が他のスタチンと比較してＬＤＬの最大の低減（１０ｍｇの用量で３９％の低減）を示したことから、１日５ｍｇ〜２０ｍｇの用量でのアトルバスタチンの投与であろう。
【０１６５】
ＡＣＥ阻害剤の場合、具体的な用量は、例えば、約１ｍｇ〜約８００ｍｇ、特に約５ｍｇ〜約６００ｍｇ、特に約１０ｍｇ〜約４００ｍｇである。
【０１６６】
例えば、ＰＤＲによる好ましい用量は、例えば、ベナゼプリルでは、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇ；カプトプリルでは、約６．５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇ；エナラプリルでは、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇ；フォシノプリルでは、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ又は２０ｍｇ；約２．５ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは２ｍｇ又は４ｍｇのペリンドプリル；キナプリルでは、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇ；ラミプリルでは、約１．２５ｍｇ〜約５ｍｇ、好ましくは１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ又は５ｍｇである。
【０１６７】
日用量は、１回用量及び多回用量いずれの投与計画でも提供することができ、後者が一般に好ましい。実際の用量は、各患者に固有の臨床因子に基づいて、主治医によって慎重に選択・決定されなければならないので、これらは単なる指針である。最適な日用量は、当分野で知られている方法によって決定され、患者の年齢、病状、投与されている特定の薬剤に関連する副作用、及び他の臨床に関連する因子のような因子によって影響されるであろう。場合によっては、患者は、検討中の組合せによる治療を開始する時点で、既に薬物療法を受けていることがある。他のこれらの薬物療法は、患者によって報告される許容できない有害な副作用がないという条件で続けることができる。
【０１６８】
併用療法では、２種以上の活性薬剤が一緒に使用されるので、各薬剤の効力、及び薬剤を組み合わせることによって達成される相互作用効果も考慮しなければならない。これらの因子の考慮は、治療上有効な用量又は予防上有効な用量を決定することに関して通常の経験のある臨床医の考慮範囲内のものである。例えば、ＣＯＸ−２阻害剤と低用量のスタチン／ＡＣＥ阻害剤／ＡＲＢとの組合せは、梗塞リスクのより低い個体（すなわち、唯一の主要なリスク因子がＣＯＸ−２阻害剤の投与であり、他の点では健康である個体）を想定している。ＣＯＸ−２阻害剤と高用量のスタチン／ＡＣＥ阻害剤／ＡＲＢとの組合せは、梗塞リスクのより高い個体（すなわち、ＣＯＸ−２阻害剤の投与から生じるＣＶリスク因子に加えてＣＶリスク因子を有する個体）を想定している。
【０１６９】
ＡＲＢの場合、具体的な用量は、例えば、約１ｍｇ〜約８００ｍｇ、特に約２ｍｇ〜約６００ｍｇ、特に約２ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【０１７０】
例えば、ＰＤＲによる具体的な用量は、例えば、カンデサルタンでは、約２ｍｇ〜約３２ｍｇ、特に４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇ又は３２ｍｇ；エプロサルタンでは、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、特に４００ｍｇ又は６００ｍｇ；イルベサルタンでは、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、特に１５０ｍｇ又は３００ｍｇ；ロサルタンでは、約１２．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、特に２５ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇ；オルメサルタンでは、約２．５ｍｇ〜約４０ｍｇ、特に５ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇ；テルミサルタンでは、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、特に２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ；バルサルタンでは、約２０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、特に３０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は３２０ｍｇである。
【０１７１】
本発明の別の実施形態は、重大なＣＶ有害事象のリスクが上昇しており、このリスクを低減させるために、（ＮＳＡＩＤ、特にＣＯＸ−２阻害剤の投与の前に）スタチン、ＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢを既に服用している個体に関する用量投与計画である。これらの因子の考慮は、通常の経験のある臨床医の考慮範囲内のものである。例えば、ＮＳＡＩＤの投与において、臨床医は、必要となる追加又は補充のスタチン、ＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢの有効用量を決定することができる。一方、患者が既に、スタチンを含む投与計画の過程にあり、スタチン用量の増加による副作用のリスクが存在する場合、臨床医は、ＣＯＸ−２阻害剤を有効用量のＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢと共投与することを決定することができる。
【０１７２】
本発明のリスク／予防バランスは、例えばＣＯＸ−２阻害剤の問題に対して、基本的に、これらの薬剤を低減又は排除することによってリスクを最小化することに基づいている現在の解決法よりも良好な解決法を提供する（現在の解決法については、Ａｎｔｍａｎｎ  ＥＭ，  ＤｅＭｅｔｓ，Ｄ，  Ｌｏｓｃａｌｚｏ，Ｊ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５；１１２：７５９−７７０を参照されたい）。拮抗的な予防薬剤の追加により、ＣＶ促進性医薬は、ＣＶ有害事象のリスクを低減させるのに適切な投薬水準及び持続時間で処方することができるであろう。しかし、既に標準的予防対策を取っている、ＣＶ有害事象のリスクの高い個体では、相当の注意を払う必要がある。リスクのバランス喪失の原理は、スタチン等の予防医薬の用量増加による予防力の増大、及び／又は追加の医薬、健全な生活習慣等のより多くの予防作用因子の追加、を適宜行うことを可能にする。
【０１７３】
更なる詳述なしでも、当業者であれば、先の説明を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は例証に過ぎず、開示内容の他の部分を限定するものではないと解釈されるべきである。
【０１７４】
〔実施例１：ＣＯＸ−２阻害剤セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））とスタチン  アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））との共投与のための日用量投与計画〕
表４は、セレコキシブとアトルバスタチンとの共投与のための用量投与計画を提供する。表４に示したように、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）の比は、患者の有効な疼痛軽減の必要性、及び患者の重大なＣＶ有害事象（例えば、心筋梗塞）のリスクに基づいて加減する。例えば、ＣＯＸ−２阻害剤療法の前に梗塞リスクの高い患者には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）／ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）を１０：１の比で共投与する。ＣＯＸ−２阻害剤療法の前に梗塞リスクの低い患者には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）／ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）を２０：１の比で共投与する。
【０１７５】
【表４】
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【０１７６】
〔実施例２：ＣＯＸ−２阻害剤ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））とスタチン  アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））との共投与のための日用量投与計画〕
表５は、ロフェコキシブとアトルバスタチンとの共投与のための用量投与計画を提供する。表４に示したように、ＶＩＯＸＸ（登録商標）及びＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）の比は、患者の有効な疼痛軽減の必要性、及び患者の重大なＣＶ有害事象（例えば、心筋梗塞）のリスクに基づいて加減する。例えば、ＣＯＸ−２阻害剤療法の前に梗塞リスクの高い患者には、ＶＩＯＸＸ（登録商標）／ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）を０．６２５：１の比で共投与する。ＣＯＸ−２阻害剤療法の前に梗塞リスクの低い患者には、ＶＩＯＸＸ（登録商標）／ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）を１．２５：１の比で共投与する。
【０１７７】
【表５】
2009504733.tif 000006
【０１７８】
〔実施例３：ＣＯＸ−２阻害剤バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））とスタチン  アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））との共投与のための日用量投与計画〕
表６は、バルデコキシブとアトルバスタチンとの共投与のための用量投与計画を提供する。表４に示したように、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）及びＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）の比は、患者の有効な疼痛軽減の必要性、及び患者の重大なＣＶ有害事象（例えば、心筋梗塞）のリスクに基づいて加減する。例えば、ＣＯＸ−２阻害剤療法の前に梗塞リスクの高い患者には、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）／ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）を０．５：１の比で共投与する。ＣＯＸ−２阻害剤療法の前に梗塞リスクの低い患者には、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）／ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）を１：１の比で共投与する。
【０１７９】
【表６】
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【０１８０】
これら３種のＣＯＸ−３阻害剤に関する代表的な用量パターンは、個々の薬物の等価用量を適切に調整することによって、他のＣＯＸ−２阻害剤、非選択的ＮＳＡＩＤ、及びＣＶ有害事象のリスクを誘発又は増大する他の医薬に転用することができる。ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）に関する代表的な用量パターンは、個々の薬物の等価用量を適切に調整することによって、他のスタチン、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、及びＣＶ事象を予防する他の医薬に転用することができる。
【０１８１】
本発明は、本明細書で説明した特定の実施形態によりその範囲を限定されることがない。実際、本明細書で説明した改変を含む本発明の様々な改変は、先の説明から当業者に明らかとなろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。更に、前述の実施例に示した全ての値が近似値であり、説明のために提供されていることは理解されよう。
【０１８２】
本願で引用される、特許、特許出願、公開文献、製品説明書及び手順書は、参照されることにより本明細書にその全体が組み込まれる。
【０１８３】
表１〜３の参照文献リスト：
１．  Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ  ＲＪ，Ｈｏｆｆｍａｎ  ＢＢ，Ｔａｙｌｏｒ  Ｐ．  Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ：  ｔｈｅ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  ｓｏｍａｔｉｃ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｉｎ：  Ｈａｒｄｍａｎ  ＪＧ，Ｌｉｍｂｉｒｄ  ＬＥ，Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ＰＢ，Ｒｕｄｄｏｎ  ＲＷ，Ｇｉｌｍａｎ  ＡＧ，ｅｄｉｔｏｒｓ．  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９６：  １０５−１３９．
２．  Ｈｉｊｍｅｒｉｎｇ  ＭＬ，Ｓｔｒｏｅｓ  ＥＳＧ，Ｏｌｉｊｈｏｅｋ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｍａｒｋｅｄｌｙ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ，ｆｌｏｗ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００２；３９：６８３−６８８．
３．  Ｃａｎｎｏｎ  ＷＢ．  Ｂｏｄｉｌｙ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ，Ｈｕｎｇｅｒ，Ｆｅａｒ  ａｎｄ  Ｒａｇｅ．  Ａｎ  Ａｃｃｏｕｎｔ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ．  ２ｎｄ  ｅｄ．  Ｂｏｓｔｏｎ：  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｔ．  Ｂｒａｎｆｏｒｄ  Ｃｏ，１９５３．
４．  Ｂｌａｃｋ  ＰＨ．  Ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．  Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ  Ｉｍｍｕｎ．  ２００２；１６：６２２−６５３．
５．  Ｒｅｍｍｅ  ＷＪ．  Ｔｈｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  １９９８；１９（ｓｕｐｐｌ  Ｆ）：Ｆ６２−Ｆ７１．
６．  Ｊｕｌｉｕｓ  Ｓ，Ｍａｊａｈａｌｍｅ  Ｓ．  Ｔｈｅ  ｃｈａｎｇｉｎｇ  ｆａｃｅ  ｏｆ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｏｖｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  Ａｎｎ  Ｍｅｄ．  ２０００；３２：３６５−３７０．
７．  Ｅｓｌｅｒ  Ｍ，Ｒｕｍａｎｔｉｒ  Ｍ，Ｗｉｅｓｎｅｒ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：  ｆｒｏｍ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｏ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  ２００１；１４：３０４Ｓ−３０９Ｓ．
８．  Ｖｅｒｍａ  Ｓ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＴＪ．  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｉｓｔ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；  １０５：  ５４６−５４９．
９．  Ｉａｃｃａｒｉｎｏ  Ｇ，Ｃｉｃｃａｒｅｌｌｉ  Ｍ，Ｓｏｒｒｉｅｎｔｏ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  ＡＫＴ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ  ｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；  １０９：２５８７−２５９３．
１０．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ＥａＴｏＨＢＣ．  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ  （Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）：  ｔｈｉｒｄ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  （ＮＣＥＰ）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０６：３１４５−３４２１．
１１．  Ｃｈｏｂａｎｉａｎ  ＡＶ，Ｂａｋｒｉｓ  ＧＬ，Ｂｌａｃｋ  ＨＲ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：  ｔｈｅ  ＪＮＣ  ７  ｒｅｐｏｒｔ．  ＪＡＭＡ．  ２００３；２８９：２５６０−２５７２．
１２．  Ｗｅｌｚｉｇ  ＣＭ，Ｓｈｉｎ  ＤＧ，Ｐａｒｋ  ＨＪ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｉｐｉｄ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｂｙ  ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ：  Ｇαι２，ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３；  １０８：２７４３−２７４６．
１３．  Ｄｅ  Ｃｕｒｔｉｓ  Ａ，Ｄ’Ａｄａｍｏ  ＭＣ，Ａｍｏｒｅ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ｉｎ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｏｒ  ｄｉｅｔ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ  ｉｎ  ｒａｔｓ-ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｌｏｔｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｂｙ  ｌｏｗ−ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ．  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ．  ２００１  ；８６：  １４４０−１４４８．
１４．  Ｈｕｔｔｅｒ  Ｒ，Ｖａｌｄｉｖｉｅｚｏ  Ｃ，Ｓａｕｔｅｒ  ＢＶ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｓｐａｓｅ−３  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｌｉｐｉｄ−ｒｉｃｈ  ｐｌａｑｕｅ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｓ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；  １０９：２００１−２００８．
１５．  Ｒｅａｖｅｎ  ＧＭ，Ｌｉｔｈｅｌｌ  Ｈ，Ｌａｎｄｓｂｅｒｇ  Ｌ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ-  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐａｔｈｏａｄｒｅｎａｌ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  １９９６；３３４：３７４−３８１．
１６．  Ｒｉｄｋｅｒ  ＰＭ，Ｇｌｙｎｎ  ＲＪ，Ｈｅｎｎｅｋｅｎｓ  ＣＨ．  Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｄｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｔｏｔａｌ  ａｎｄ  ＨＤＬ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｆｉｒｓｔ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９８；９７：２００７−２０１１．
１７．  Ｓｅｓｓｏ  ＨＤ，Ｂｕｒｉｎｇ  ＪＥ，Ｒｉｆａｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  ＪＡＭＡ．  ２００３；２９０：２９４５−２９５１．
１８．  Ｐｉｃｋｕｐ  ＪＣ．  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．  ２００４；２７：８１３−８２３．
１９．  Ｅｓｍｏｎ  ＣＴ．  Ｃｒｏｓｓｔａｌｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．  Ｍａｔｕｒｉｔａｓ．  ２００４；４７：３０５−３１４．
２０．  Ｒｏｓｓ  Ｒ．  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  −  ａｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  １９９９；３４０：ｌ  １５−１２６．
２１．  Ｇｒｕｎｄｙ  ＳＭ．  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  ＪＡＭＡ．  ２００３；２９０：３０００−３００２．
２２．  Ｊｕｌｉｕｓ  Ｓ，Ｇｕｄｂｒａｎｄｓｓｏｎ  Ｔ．  Ｅａｒｌｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｏｖｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ，ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｒｉｓｋ．  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９２；２０（ｓｕｐｐｌ  ８）：Ｓ４０−Ｓ４８．
２３．  Ｂｏｄｅｎ  Ｇ，Ｈｏｅｌｄｔｋｅ  ＲＤ．  Ｎｅｒｖｅｓ，ｆａｔ，ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００３；３４９：１９６６−１９６７．
２４．  Ｓｏｂｅｌ  ＢＥ．  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ：  ａ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｉｓｔ’ｓ  ｖｉｅｗ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  １９９９；８４：３７Ｊ−４１Ｊ．
２５．  Ｍｏｒｒｏｗ  ＬＡ，Ｈａｌｔｅｒ  ＪＢ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔ．  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ．  １９８８；４３（ｓｕｐｐｌ）：５７−６５．
２６．  Ｅｓｌｅｒ  Ｍ，Ｈａｓｔｉｎｇｓ  Ｊ，Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００２；２８２：Ｒ９０９−Ｒ９１６．
２７．  Ｍａｙ  Ｏ，Ａｒｉｌｄｓｅｎ  Ｈ，Ｍｏｌｌｅｒ  Ｍ．  Ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｄｅｅｐ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｎｏｒｍａｌ  ｒａｎｇｅ．  Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．  １９９９；２４５：２８７−２９４．
２８．  Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ  ＷＲ，Ｓａｎｅ  ＤＣ．  Ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．  Ｓｅｍｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈｅｍｏｓｔ．  ２００２；２８：５５５−５６７．
２９．  Ｇｏｓｔｙｎｓｋｉ  Ｍ，Ｇｕｔｚｗｉｌｌｅｒ  Ｆ，Ｋｕｕｌａｓｍａａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｏｔａｌ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ａｇｅ，ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ  ａｍｏｎｇ  ｍａｌｅｓ  ａｎｄ  ｆｅｍａｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＷＨＯ  ＭＯＮＩＣＡ  Ｐｒｏｊｅｃｔ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ．  ２００４；２８：１０８２−１０９０．
３０．  Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉ  Ｃ，Ｂｏｎａｆｅ  Ｍ，Ｖａｌｅｎｓｉｎ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｆｌａｍｍ−ａｇｉｎｇ：  ａｎ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ．  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  ２０００；９０８：２４４−２５４．
３１．  Ｒｏｄｅｒ  ＭＥ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＲＳ，Ｐｒｉｇｅｏｎ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ：  ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｐｒｏｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．  ２０００；８５：２２７５−２２８０．
３２．  Ｐａｒａｄｉｓ  Ｇ，Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｍ，Ｏ’Ｌｏｕｇｈｌｉｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ａｄｉｐｏｓｉｔｙ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｎｄ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；１１０：１８３２−１８３８．
３３．  Ｅｃｋｅｌ  ＲＨ，Ｂａｒｏｕｃｈ  ＷＷ，Ｅｒｓｈｏｗ  ＡＧ．  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ＣＶ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０５：２９２３．
３４．  Ａｌｖａｒｅｚ  ＧＥ，Ｂｅｓｋｅ  ＳＤ，Ｂａｌｌａｒｄ  ＴＰ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｏｂｅｓｉｔｙ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０６：２５３３．
３５．  Ｐａｔｈａｋ  Ａ，Ｓｍｉｈ  Ｆ，Ｇａｌｉｎｉｅｒ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｍ（２）−ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ  ａｔｒｉａｌ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ：  ａ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｃｏｒｄ．  ２００５；２９：１７６−１８２．
３６．  Ｂｅｒｇ  ＡＨ，Ｓｃｈｅｒｅｒ  ＰＥ．  Ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ＣＶ  ｄｉｓｅａｓｅ．  ［Ｒｅｖｉｅｗ］  ［１３３  ｒｅｆｓ］．  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．  ２００５；９６：９３９−９４９．
３７．  Ｂａｒｅｎｇｏ  ＮＣ，Ｈｕ  Ｇ，Ｋａｓｔａｒｉｎｅｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｏｗ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｓ  ａ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｄｒｕｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ２５−６４−ｙｅａｒ−ｏｌｄ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｅａｓｔｅｒｎ  ａｎｄ  ｓｏｕｔｈ−ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｆｉｎｌａｎｄ．ｆｓｅｅ  ｃｏｍｍｅｎｔ］．  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  ２００５；２３：２９３−２９９．
３８．  Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ＰＷ，Ｍｏｒｒａｔｏ  ＥＨ，Ｇｈｕｓｈｃｈｙａｎ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．，２０００−２００２．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．  ２００５；２８：１５９９−１６０３．
３９．  Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  ＨＲ．  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｉｎ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐａｓｍ  ｏｆ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｖｅｓｓｅｌ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｏｆｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｉｎ  １９９３．  Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ．  １９９３；４１：１１−２２．
４０．  Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ  ＲＬ，Ｂｉｇｇｅｒ  ＪＴＪｒ，Ｓｔｅｉｎｍａｎ  ＲＣ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ２４−ｈｏｕｒ  ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｅｎｄｕｒａｎｃｅ−ｔｒａｉｎｅｄ  ａｎｄ  ｕｎｔｒａｉｎｅｄ  ｙｏｕｎｇ  ｍｅｎ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  １９９２；２０：５５２−５５８．
４１．  Ｌｅｅ  ＫＷ，Ｌｉｐ  ＧＹＨ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ  ｏｎ  ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ，ｆｉｂｉｎｏｌｙｓｉｓ，ａｎｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ：  ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．  ２００３；１６３：２３６８−２３９２．
４２．  Ｄａｓ  ＵＮ．  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ．  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．  ２００４；２０：３２３−３２６．
４３．  ＬａＭｏｎｔｅ  ＭＪ，Ｂｌａｉｒ  ＳＮ，Ｃｈｕｒｃｈ  ＴＳ．  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．  ［Ｒｅｖｉｅｗ］  ［８４  ｒｅｆｓ］．  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００５；９９：１２０５−１２１３．
４４．  Ｒｏｚａｎｓｋｉ  Ａ，Ｂｌｕｍｅｎｔｈａｌ  ＪＡ３  Ｋａｐｌａｎ  Ｊ．  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ＣＶ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９９；９９：２１９２−２２１７．
４５．  Ｙａｎ  ＬＬ，Ｌｉｕ  Ｋ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ  ＫＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：  ｔｈｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｒｉｓｋ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｙｏｕｎｇ  Ａｄｕｌｔｓ  （ＣＡＲＤＩＡ）  ｓｔｕｄｙ．  ＪＡＭＡ．  ２００３；２９０：２１３８−２１４８．
４６．  Ｒｏｓｍｏｎｄ  Ｒ．  Ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＰＡ  ａｘｉｓ：  ａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｔｏ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ？  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ．  ２００３；９：ＲＡ３５−ＲＡ３９．
４７．  Ｂｌａｃｋ  ＰＨ，Ｇａｒｂｕｔｔ  ＬＤ．  Ｓｔｒｅｓｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＣＶ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ  Ｒｅｓ．  ２００２，５２：１−２３．
４８．  Ｍｅｚｚａｃａｐｐａ  ＥＳ，Ｋｅｌｓｅｙ  ＲＭ，Ｋａｔｋｉｎ  ＥＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｖａｇａｌ  ｒｅｂｏｕｎｄ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｆｒｏｍ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｒｅｓｓ．  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ  Ｍｅｄ．  ２００１；６３：６５０−６５７．
４９．  Ｂｌａｃｋ  ＰＨ．  Ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｐａｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ．  Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ  Ｉｍｍｕｎ．  ２００３；１７：３５０−３６４．
５０．  Ｈａｉｒｅ−Ｊｏｓｈｕ  Ｄ，Ｇｌａｓｃｏｗ  ＲＥ，Ｔｉｂｂｓ  ＴＬ．  Ｓｍｏｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．  １９９９；２２：１８８７−１８９８．
５１．  Ｈｊｅｍｄａｈｌ  Ｐ．  Ｓｍｏｋｉｎｇ，ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｒｉｓｋ−  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ？  Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ２００１；２２：１６−１８．
５２．  Ｔｓｉａｒａ  Ｓ，Ｅｌｉｓａｆ  Ｍ，Ｍｉｋｈａｉｌｉｄｉｓ  ＤＰ．  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｏｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ．  ２００３；５４：５０７−５３０．
５３．  Ｅｌｉａｓｓｏｎ  Ｂ．  Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｐｒｏｇ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｉｓ．  ２００３；４５：４０５−４１３．
５４．  Ｍａｎｆｒｅｄｉｎｉ  Ｒ，Ｇａｌｌｅｒａｎｉ  Ｍ，Ｐｏｒｔａｌｕｐｐｉ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｒｈｙｔｈｍｓ  ｏｆ  ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ，ｉｓｃｈｅｍｉｃ，ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ，ａｎｄ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｅｖｅｎｔｓ  ｔｏ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｒｈｙｔｈｍｓ．  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  １９９６；７８３：１４１−１５８．
５５．  Ｉａ  Ｆｌｅｕｒ  ＳＥ，Ｋａｌｓｂｅｅｋ  Ａ，Ｗｏｒｔｅｌ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｄａｉｌｙ  ｒｈｙｔｈｍ  ｉｎ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ：  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔｉｃ  ｎｕｃｌｅｕｓ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．  ２００１；５０：１２３７−１２４３．
５６．  Ｔｒｏｔｔｉ  Ｒ，Ｒｏｎｄａｎｅｌｌｉ  Ｍ，Ｃｕｚｚｏｎｉ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄｉｃ  ｆｒａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｐｅｏｐｌｅ：  ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ．  Ａｇｉｎｇ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ．  ２００２；１４：９４−９９．
５７．  Ｐａｎｚｅｒ  ＳＥ，Ｄｏｄｇｅ  ＡＭ，Ｋｅｌｌｙ  ＥＡＢ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｕｔｕｍ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｍｉｌｄ  ａｓｔｈｍａ．  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００３；１１１：３０８−３１２．
５８．  Ｓｐｅｎｃｅｒ  ＦＡ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ＲＪ，Ｂｅｃｋｅｒ  ＲＣ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｅａｓｏｎａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  １９９８；３１：１２２６−１２３３．
５９．  Ｓｕｎ  Ｚ，Ｗａｎｇ  Ｘ，Ｗｏｏｄ  ＣＥ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｅｎｅｔｉｃ  ＡＴ１Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｃｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  Ａｍ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００５；２８８：Ｒ４３３−Ｒ４３９．
６０．  Ｔｓｅｎｇ  ＣＬ，Ｂｒｉｍａｃｏｍｂｅ  Ｍ，Ｘｉｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｅａｓｏｎａｌ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｉｎ  ｍｏｎｔｈｌｙ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ＡＩｃ  ｖａｌｕｅｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ．  ２００５；１６１：５６５−５７４．
６１．  Ｋａｗａｈａｒａ  Ｊ，Ｓａｎｏ  Ｈ，Ｆｕｋｕｚａｋｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｕｔｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｃｏｌｄ  ｏｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  １９８９；２：７２４−７２６．
６２．  Ｇｙｌｌｅｒｕｐ  Ｓ，Ｌａｎｋｅ  Ｊ，Ｌｉｎｄｈｏｌｍ  ＬＨ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｏｌｄ  ｃｌｉｍａｔｅ  ｉｓ  ａｎ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｅｘｐｌａｉｎｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｅｖｅｎ  ｉｆ  ｓｅｒｕｍ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｒｅ  ｔａｋｅｎ  ｉｎｔｏ  ａｃｃｏｕｎｔ．  Ｓｃｏｔ  Ｍｅｄ  Ｊ．  １９９３；３８：１６９−１７２．
６３．  Ｍｅｒｃｅｒ  ＪＢ，Ｏｓｔｅｒｕｄ  Ｂ，Ｔｖｅｉｔａ  Ｔ．  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ  ｃｏｌｄ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｏｎ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ＣＶ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｒｅｓ．  １９９９；９５：９３−１０４．
６４．  Ｔｏｒｓｏｎｉ  ＭＡ，Ｃａｒｖａｌｈｅｉｒａ  ＪＢ，Ｐｅｒｅｉｒａ−Ｄａ−Ｓｉｌｖａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｉｎ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ  ｏｆ  ｒａｔｓ  ｅｘｐｏｓｅｄ  ｔｏ  ｃｏｌｄ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００３；２８５：Ｅ２１６−Ｅ２２３．
６５．  Ｈａｙｄｅｎ  Ｍ，Ｐｉｇｎｏｎｅ  Ｍ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｓｐｉｒｉｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ：  ａ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ．  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．  ２００２；１３６：１６１−１７２．
６６．  Ｐｆｅｆｆｅｒ  ＭＡ，ＭｃＭｕｒｒａｙ  ＪＪＶ，Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ  ＥＪ  ｅｔ  ａｌ．  Ｖａｌｓａｒｔａｎ，ｃａｐｔｏｐｒｉｌ，ｏｒ  ｂｏｔｈ  ｉｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ  ｂｙ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ，ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｏｒ  ｂｏｔｈ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００３；３４９：１８９３−１９０６．
６７．  Ｃｈｉｑｕｅｔｔｅ  Ｅ，Ｒａｍｉｒｅｚ  Ｇ，ＤｅＦｒｏｎｚｏ  Ｒ．  Ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ  ｏｎ  ＣＶ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ．  Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．  ２００４；１６４：２０９７−２１０４．
６８．  Ｍｉｃｈｅｌｓ  ＫＢ，Ｍａｎｓｏｎ  ＪＥ．  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ：  ａ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｆｏｒｔｕｎｅ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３；１０７：１８３０−１８３３．
６９．  Ｂｙｂｅｅ  ＫＡ，Ｋｏｐｅｃｋｙ  ＳＬ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＢＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｃｒｅａｔｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｔｉｎ  ｕｓｅ  ａｔ  ｔｈｅ  ｔｉｍｅ  ｏｆ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００４；９６：４６１−４６６．
７０．  Ｂｒｏｕｗｅｒ  ＭＡ，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇｈ  ＰＪＰＣ，Ａｅｎｇｅｖａｅｒｅｎ  ＷＲＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｓｐｉｒｉｎ  ｐｌｕｓ  ｃｏｕｍａｒｉｎ  ｖｅｒｓｕｓ  ａｓｐｉｒｉｎ  ａｌｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  Ｉｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  （ＡＰＲＩＣＯＴ）−２  Ｔｒｉａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０６：６５９−６６５．
７１．  Ｔａｋａｇｉ  Ｔ，Ａｋａｓａｋａ  Ｔ，Ｙａｍａｍｕｒｏ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｔｅｎｔ  ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ：  ａ  ｓｅｒｉａｌ  ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｓｔｕｄｙ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２０００；３６：１５２９−１５３５．
７２．  Ｇｏｌｏｍｂ  ＢＡ，Ｒｉｔｃｈｉｅ  ＪＢ，Ｃｒｉｑｕｉ  ＭＨ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｔａｔｉｎｓ  ｌｏｗｅｒ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＵＣＳＤ  ｓｔａｔｉｎ  ｓｔｕｄｙ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；１１０  （ｓｕｐｐｌ  ＩＩＩ）：ＩＩＩ−４０２．
７３．  ＷａＩｄ  ＮＪ，Ｌａｗ  ＭＲ．  Ａ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ＣＶ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ８０％．  ＢＭＪ．  ２００３；３２６：１４１９−１４２２．
７４．  Ｄｏｂｒｉａｎ  ＡＤ３  Ｓｃｈｒｉｖｅｒ  ＳＤ，Ｋｈｒａｉｂｉ  ＡＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  ２００４；４３：４８−５６．
７５．  Ｗｙｓｓ  ＪＭ，Ｃａｒｌｓｏｎ  ＳＨ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ．  Ｃｕｒｒ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｒｅｐ．  ２００３；５：２４１−２４６．
７６．  Ｍａｇｅｎ  Ｅ，Ｖｉｓｋｏｐｅｒ  Ｒ，Ｍｉｓｈａｌ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ａｒｔｅｒａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ：  ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，ｎｏｔ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｃ，ｆｏｒ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ．  Ｉｓｒ  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃ  Ｊ．  ２００４；６：７４２−７４６．
７７．  Ｈｅｒｍｉｄａ  ＲＣ，Ａｙａｌａ  ＤＥ，Ｃａｌｖｏ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｏｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  ２００３；４１：１２５９−１２６７．
７８．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ＤＪ，Ｎｏｒｒｉｅ  Ｊ，Ｓａｔｔａｒ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｗｅｓｔ  ｏｆ  Ｓｃｏｔｌａｎｄ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００１；１０３：３５７−３６２．
７９．  Ｓｃｈｅｅｎ  ＡＪ．  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｄｒｕｇｓ．  ２００４；６４：２５３７−２５６５．
８０．  Ｂｕｃｈａｎａｎ  ＴＡ，Ｘｉａｎｇ  ＡＨ，Ｐｅｔｅｒｓ  ＲＫ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β−ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｂｙ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｈｉｓｐａｎｉｃ  ｗｏｍｅｎ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．  ２００２；５１：２７９６−２８０３．
８１．  Ｋａｎａｙａ  ＡＭ，Ｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ  Ｄ，Ｖｉｔｔｉｎｇｈｏｆｆ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｌｙｃｅｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ：  ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ／ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｓｔｕｄｙ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ａｎｎ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ．  ２００３；１３８：１−９．
８２．  Ｐａｎｉａｇｕａ  ＪＡ，Ｌｏｐｅｚ−Ｍｉｒａｎｄａ  Ｊ，Ｅｓｃｒｉｂａｎｏ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ−ｓｔａｔｅ  ｏｂｅｓｅ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．  ２００２；５１：２５９６−２６０３．
８３．  Ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ−ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒａｍｉｐｒｉｌ，ｏｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２０００；３４２：１４５−１５３．
８４．  Ｙｋｉ−Ｊａｒｖｉｎｅｎ  Ｈ．  Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ．  Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００４；３５１  ：  １１０６−１１１８．
８５．  Ａｂｅｌｓｏｎ  ＫＳＰ，Ｋｏｍｍａｌａｇｅ  Ｍ，Ｈｏｇｌｕｎｄ  Ｕ．  Ｓｐｉｎａｌ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ａｆｔｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｓｐｉｒｉｎ  ａｎｄ  ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．  ２００４；３６８：１１６−１２０．
８６．  Ｋｏｎｔｏｐｏｕｌｏｓ  ＡＧ，Ａｔｈｙｒｏｓ  ＶＧ，Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕ  ＡＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｑｕｉｎａｐｒｉｌ  ｏｒ  ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ  ｏｎ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  １９９９；８４：１１６４−１１６９．
８７．  Ｍａｎｈｅｍ  Ｋ，Ｂｒａｎｄｉｎ  Ｌ，Ｇｈａｎｏｕｍ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｕｔｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｏｎ  ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｗｏｍｅｎ．  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  ２００３；２１：３８７−３９４．
８８．  Ｋｉｓｈｉ  Ｔ，Ｈｉｒｏｏｋａ  Ｙ，Ｍｕｋａｉ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ｃａｕｓｅｓ  ｄｅｐｒｅｓｓｏｒ  ａｎｄ  ｓｙｍｐａｔｈｏ−ｉｎｌｉｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅｓ  ｉｎ  ｓｔｒｏｋｅ−ｐｒｏｎｅ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ．  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  ２００３；２１  ：３７９−３８６．  
８９．  Ｎａｇａｉ  Ｙ，Ｓｕｇｉｙａｍａ  Ｙ，Ｎａｋａｔｓｕｍｉ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒａｐｉｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｉｎ  ａｎ  ｏｂｅｓｅ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔ．  Ｄｉａｂｅｔ  Ｍｅｄ．  ２００３；２０：８６８−８６９．
９０．  Ｖｏｎｇｐａｔａｎａｓｉｎ  Ｗ，Ｔｕｎｃｅｌ  Ｍ，Ｍａｎｓｏｕｒ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ．
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００１；１０３：２９０３−２９０８．
９１．  Ｑｕｙｙｕｍｉ  ＡＡ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｏｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  １９９８；８２：３１Ｓ−３３Ｓ．
９２．  Ｓｉｄｈｕ  ＪＳ，Ｃｏｗａｎ  Ｄ，Ｋａｓｋｉ  Ｊ−Ｃ．  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ａ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｇａｍｍａ  ａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｎｄ  ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００３；４２：１７５７−１７６３．
９３．  Ｒｏｓｅｎｓｏｎ  ＲＳ，Ｔａｎｇｎｅｙ  ＣＣ．  Ａｎｔｉａｔｈｅｒｏｔｌｉｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｎｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．  ＪＡＭＡ．  １９９８；２７９：１６４３−１６５０．
９４．  Ｃｈｉａｎｇ  Ｎ，Ｂｅｒｍｕｄｅｚ  ＥＡ，Ｒｉｄｋｅｒ  ＰＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｓｐｉｒｉｎ  ｔｒｉｇｇｅｒｓ  ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  １５−ｅｐｉ−ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ  ｉｎ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｔｒｉａｌ．  ＰＮＡＳ．  ２００４；１０１：１５１７８−１５１８３．
９５．  Ｇｒｙｇｌｅｗｓｋｉ  ＲＪ，Ｓｗｉｅｓ  Ｊ，Ｕｒａｃｚ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｗｉｓｔａｒ  ｒａｔｓ．  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｒｅｓ．  ２００３；１１０：３２３−３２９．
９６．  Ｒｏｓｅｎｄａａｌ  ＦＲ，Ｈｅｌｍｅｒｈｏｒｓｔ  ＦＭ，Ｖａｎｄｅｎｂｒｏｕｃｋｅ  ＪＰ．  Ｆｅｍａｌｅ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｅ  Ｂｉｏｌ．  ２００２；２２：２０１−２１０．
９７．  Ｈｕｎｄａｌ  ＲＳ，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ＫＦ，Ｍａｙｅｒｓｏｎ  ＡＢ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｂｙ  ｗｈｉｃｈ  ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００２；１０９：１３２１−１３２６．
９８．  Ｋｏｎ  Ｖ，Ｊａｂｓ  Ｋ．  Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  ２００４；１３：２９１−２９７．
９９．  Ｋｈａｎ  Ｍ，Ｘｕ  Ｙ，Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．  ２００４；５８：９０７−９１２．
１００．  Ｆａｌｕｄｉ  ＡＡ，Ａｌｄｒｉｇｈｉ  ＪＭ，Ｂｅｒｔｏｌａｍｉ  ＭＣ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｂｏｌｉｓｈｅｓ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｄ／ｏｒ  ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ．  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  ２００４；ｌ７７：８９−９６．
１０１．  Ｌｅｆｅｒ  ＤＪ．  Ｓｔａｔｉｎｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０６：２０４１−２０４２．
１０２．  Ｈｓｕｅｈ  ＷＡ，Ｌｙｏｎ  ＣＪ，Ｑｕｉｆｉｏｎｅｓ  ＭＪ．  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ．  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００４；１１７：１０９−１１７．
１０３．  Ｔｈｏｍａｓ  ＴＮ，Ｒｈｏｄｉｎ  ＪＡ，Ｃｌａｒｋ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  １７−β  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ．  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ．  ２００３；５２：４５２−４６０．
１０４．  Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ  ＪＲ，Ｓａｍａｒａｓ  Ｋ，Ｊｅｎｋｉｎｓ  ＡＢ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ，ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ：  ｉｓ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ａｄｉｐｏｓｉｔｙ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｔｏｒ？  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．  ２００３；２６：２７３４−２７４０．
１０５．  Ｓｔａｒｒ  ＪＭ，ＭｃＧｕｒｎ  Ｂ，Ｗｈｉｔｅｍａｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｉｆｅ  ｌｏｎｇ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｂｉｌｉｔｙ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｄ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｌｄ  ａｇｅ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  ２００４；３２７−３３２．
１０６．  Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ＣＥ，Ｐｉｇｕｅｔ  Ｏ，Ｂｒｏｅ  ＧＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｔｉｇｅｎｓ，ａｓｐｉｒｉｎ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｄｅｍｅｎｔｅｄ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００４；１４８：１７８−１８２．
１０７．  Ｔｅｄｅｓｃｏ  ＭＡ，Ｒａｔｔｉ  Ｇ，Ｄｉ  Ｓａｌｖｏ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｌｏｓａｒｔａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ？  Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ．  ２００２；１９：７２３−７３２．
１０８．  Ｆｉｌｌｉｔ  ＨＭ，Ｂｕｔｌｅｒ  ＲＮ，Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ  ＡＷ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｈｉｅｖｉｎｇ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｖｉｔａｌｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ａｇｉｎｇ．  Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ．  ２００２；７７：６８１−６９６．
１０９．  Ｌｕｐａｔｔｅｌｌｉ  Ｇ，Ｓｃａｒｐｏｎｉ  ＡＭ，Ｖａｕｄｏ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ．  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．  ２００４；５３：７４４−７４８．
１１０．  Ｃａｒｂｏｎｅ  ＬＤ，Ｔｙｌａｖｓｋｙ  ＦＡ，Ｃａｕｌｅｙ  ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ａｓｐｉｒｉｎ：  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００３；１８：１７９５−１８０２．
１１１．  Ｈａｍｅｒｍａｎ  Ｄ．  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｌｉｎｋａｇｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｕａｌ−ｐｕｒｐｏｓｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．  Ｑ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００５；９８：４６７−４８４．
１１２．  Ｃｌｅｍｏｎｓ  Ｍ，Ｇｏｓｓ  Ｐ．  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００１；３４４：２７６−２８５．
１１３．  Ｒｅａ  ＴＤ，Ｂｒｅｉｔｎｅｒ  ＪＣ，Ｐｓａｔｙ  ＢＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｔａｔｉｎ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２００５；６２：１０４７−１０５１．
１１４．  Ｂｒｏｅ  ＧＡ，Ｇｒａｙｓｏｎ  ＤＡ，Ｃｒｅａｓｅｙ  ＨＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ａｇａｉｎｓｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｔ  ｌｏｗ  ｄｏｓｅｓ．  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０００；５７：１５８６−１５９１．
１１５．  Ｃｏｍｂｓ  ＣＫ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＤＥ，Ｋａｒｌｏ  ＪＣ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  β  −ａｍｙｌｏｉｄ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｂｙ  ＰＰＡＲγ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０００；２０：５５８−５６７．
１１６．  Ｚａｎｄｉ  ＰＰ，Ｃａｒｌｓｏｎ  ＭＣ，Ｐｌａｓｓｍａｎ  ＢＬ  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ｗｏｍｅｎ：  ｔｈｅ  Ｃａｃｈｅ  Ｃｏｕｎｔｙ  Ｓｔｕｄｙ．  ＪＡＭＡ．  ２００２；２８８：２１２３−２１２９．
１１７．  Ｙｏｕｎｇ−Ｘｕ  Ｙ，Ｊａｂｂｏｕｒ  Ｓ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｎ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ａｇａｉｎｓｔ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００３；９２：１３７９−１３８３．
１１８．  Ｈｅａｌｅｙ  ＪＳ，Ｂａｒａｎｃｈｕｋ  Ａ，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｓ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ：  ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００５；４５：１８３２−１８３９．
１１９．  Ｐｏｙｎｔｅｒ  ＪＮ，Ｇｒｕｂｅｒ  ＳＢ，Ｈｉｇｇｉｎｓ  ＰＤＲ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｔａｔｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００５；３５２：２１８４−２１９２．
１２０．  Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｐｅｒｅｚ  Ａ，Ｇａｒｃｉａ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ＬＡ，Ｌｏｐｅｚ−Ｒｉｄａｕｒａ  Ｒ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎｏｎ−  ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｉｔｅｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｔｈｅ  ｃｏｌｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｃｔｕｍ：  ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．  ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００３；３：２８．
１２１．  Ｌｉｎｄｂｅｒｇ  Ｈ，Ｎｉｅｌｓｅｎ  Ｄ，Ｊｅｎｓｅｎ  ＢＶ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ？  Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌ．  ２００４；４３：１４２−１５２．
１２２．  Ｎａｈｌｅ  Ｚ．  ＰＰＡＲ  ｔｒｉｌｏｇｙ  ｆｒｏｍ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｔｏ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  Ｍｅｔａｂ  Ｃａｒｅ．  ２００４；７：３９７−４０２．
１２３．  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤ，Ｂｕｃｈｎｅｒ  Ｄ，Ｐｉｎａ  ＩＬ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ＣＶ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ａ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  （Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ，Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  （Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３；１０７：３１０９−３１１６．
１２４．  ｄｅ  Ｌｏｒｇｅｒｉｌ  Ｍ，Ｓａｌｅｎ  Ｐ．  Ｉｓ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｅｘｔ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ？  Ｈｅａｒｔ．  ２００４；９０：３５５−３５７．
１２５．  Ｈｅ  Ｋ，Ｓｏｎｇ  Ｙ，Ｄａｖｉｇｌｕｓ  ＭＬ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｎ  ｆｉｓｈ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ：  ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；１０９：２７０５−２７１１．
１２６．  Ｒｏｓ  Ｅ，Ｎｕｎｅｚ  Ｉ５  Ｐｅｒｅｚ−Ｈｅｒａｓ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｗａｌｎｕｔ  ｄｉｅｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｔｒｉａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；１０９：１６０９−１６１４．
１２７．  ｄｅ  Ｌｏｒｇｅｒｉｌ  Ｍ，Ｓａｌｅｎ  Ｐ，Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ−Ｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔ，ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：  ｆｉｎａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｙｏｎ  Ｄｉｅｔ  Ｈｅａｒｔ  Ｓｔｕｄｙ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９９；９９：７７９−７８５．
１２８．  Ｓｉｅｓ  Ｈ，Ｓｃｈｅｗｅ  Ｔ，Ｈｅｉｓｓ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｏｃｏａ  ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．  ２００５；８１（ｓｕｐｐｌ）：３０４Ｓ−３１２Ｓ．
１２９．  ＧＩＳＳＩ−Ｐｒｅｖｅｎｚｉｏｎｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．  Ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｎ−３  ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ａｆｔｅｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＧＩＳＳＩ−Ｐｒｅｖｅｎｚｉｏｎｅ  ｔｒｉａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ．  １９９９；３５４：４４７−４５５．
１３０．  Ｆｒａｎｃｏ  Ｖ，Ｏｐａｒｉｌ  Ｓ，Ｃａｒｒｅｔｅｒｏ  ＯＡ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ：  ｐａｒｔ  ＩＩ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；１０９：３０８１−３０８８．
１３１．  Ｍａｔｔｈｅｗｓ  ＫＡ，Ｋａｔｈｏｌｉ  ＣＲ，ＭｃＣｒｅａｔｈ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｒｅｓｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＡＲＤＩＡ  ｓｔｕｄｙ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；１１０：７４−７８．
１３２．  Ｐｓａｌｔｏｐｏｕｌｏｕ  Ｔ，Ｎａｓｋａ  Ａ，Ｏｒｆａｎｏｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｌｉｖｅ  ｏｉｌ，ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔ，ａｎｄ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：  ｔｈｅ  Ｇｒｅｅｋ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  （ＥＰＩＣ）  ｓｔｕｄｙ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．  ２００４；８０：１０１２−１０１８．
１３３．  Ａｌ−Ａｗｗａｄｉ  ＮＡ，Ｂｏｒｎｅｔ  Ａ，Ａｚａｙ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｄ  ｗｉｎｅ  ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ  ａｌｏｎｅ  ｏｒ  ｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ，ａｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｆｒｕｃｔｏｓｅ−ｆｅｄ  ｒａｔ．  Ｊ  Ａｇｒｉｃ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．  ２００４；５２：５５９３−５５９７．
１３４．  Ｋｒａｎｔｚ  ＤＳ，ＭｃＣｅｎｅｙ  ＭＫ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｓｏｃｉａｌ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｏｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｓｙｃｈｏｌ．  ２００２；５３：３４１−３６９．
１３５．  Ｇｅｌｅｉｊｎｓｅ  ＪＭ，Ｇｉｌｔａｙ  ＥＪ，Ｇｒｏｂｂｅｅ  ＤＥ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｆｉｓｈ  ｏｉｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ：  ｍｅｔａｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  １９２０；１４９３−１４９９．
１３６．  Ｓｊｏｓｔｒｏｍ  Ｌ，Ｌｉｎｄｒｏｏｓ  Ａ−Ｋ，Ｐｅｌｔｏｎｅｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ，ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  １０  ｙｅａｒｓ  ａｆｔｅｒ  ｂａｒｉａｔｒｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ．  Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００４；３５１：２６８３−２６９３．
１３７．  Ｗａｌｅｓ  ＪＫ．  Ｄｏｅｓ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｒｅｓｓ  ｃａｕｓｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ？  Ｄｉａｂｅｔ  Ｍｅｄ．  １９９５；１２：１０９−１１２．
１３８．  Ｈｏｗａｒｄ  ＡＡ，Ａｒｎｓｔｅｎ  ＪＨ，Ｇｏｕｒｅｖｉｔｃｈ  ＭＮ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｏｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ：  ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．  ２００４；１４０：２１１−２１９．
１３９．  Ｊｉａｎｇ  Ｒ，Ｍａｎｓｏｎ  ＪＥ，Ｓｔａｍｐｆｅｒ  ＭＪ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｕｔ  ａｎｄ  ｐｅａｎｕｔ  ｂｕｔｔｅｒ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ．  ＪＡＭＡ．  ２００２；２８８：２５５４−２５６０．
１４０．  Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ  ＨＫ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｔｒ．  ２００４；４３（ｓｕｐｐｌ  １）：ｉ２６−ｉ３０．
１４１．  Ｉｎｕｉ  Ａ，Ｋｉｔａｏｋａ  Ｈ，Ｍａｊｉｍａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｏｂｅ  ｅａｒｔｈｑｕａｋｅ  ｏｎ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｇｌｙｃｅｍｉｃ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ．  Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．  １９９８；１５８：２７４−２７８．
１４２．  Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ  ＲＬ，Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄ  ＤＭ，Ｒｏｓｅｎｗｉｎｋｅｌ  ＥＴ．  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ａｎｄ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｃｏｒｏｎ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓ．  ２０００；ｌ  １：１２９−１３５．
１４３．  Ｌａａｋｓｏｎｅｎ  ＤＥ，Ｌａｉｔｉｎｅｎ  Ｔ，Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ，ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｔｏｎｅ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  ２００３；２１：３７１−３７８．
１４４．  Ｓａｋａｌａｂａｒａ  Ｍ，Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｓ，Ｈａｙａｎｏ  Ｊ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｏｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｔｏｎｅ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．  １９９４；３１：２２３−２２８．
１４５．  Ｍｕｒａｔａ  Ｋ，Ａｒａｋｉ  Ｓ，Ｙｏｋｏｙａｍａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｓｓｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ．  Ｊ  Ａｕｔｏｎ  Ｎｅｒｖ  Ｓｙｓｔ．  １９９４；４８：１０５−１１１．
１４６．  Ｄａｓ  ＵＮ．  Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔ（ｓ）  ｏｆ  ｎ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ＣＶ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：  ｂｕｔ，ｗｈｙ  ａｎｄ  ｈｏｗ？  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ  Ｅｓｓｅｎｔ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ．  ２０００；６３：３５１−３６２．
１４７．  Ｔｒｏｍｂｅｔｔａ  ＩＣ，Ｂａｔａｌｈａ  ＬＴ，Ｒｏｎｄｏｎ  ＭＵＰＢ  ｅｔ  ａｌ．  Ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍｅｔａｂｏｒｅｆｌｅｘ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００３；２８５：Ｈ９７４−Ｈ９８２．
１４８．  Ｌｕｃｉｎｉ  Ｄ，Ｃｏｖａｃｃｉ  Ｇ，Ｍｉｌａｎｉ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｅｎｔａｌ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｏｎ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ  Ｍｅｄ．  １９９７；５９：５４１−５５２．
１４９．  ｖａｎ  ｄｅ  Ｂｏｒｎｅ  Ｐ，Ｍａｒｋ  ＡＬ，Ｍｏｎｔａｎｏ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｏｎ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｒｅｆｉｅｘ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  １９９７；２９：１２７８−１２８３．
１５０．  Ｊｅｎｎｉｎｇｓ  ＧＬＲ，Ｃｈｉｎ−Ｄｕｓｔｉｎｇ  ＪＰＦ，Ｋｉｎｇｗｅｌｌ  ＢＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｉｅｔ  ａｎｄ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ．  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  １９９７；１９：７２７−７３７．
１５１．  Ｈｉｇａｓｈｉ  Ｙ，Ｓａｓａｋｉ  Ｓ，Ｋｕｒｉｓｕ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｇｕｌａｒ  ａｅｒｏｂｉｃ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ａｕｇｍｅｎｔｓ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅ  ａｓ  ｗｅｌｌ  ａｓ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９９；１００：１１９４−１２０２．
１５２．  Ｚｉｃｃａｒｄｉ  Ｐ，Ｎａｐｐｏ  Ｆ，Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｗｏｍｅｎ  ａｆｔｅｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｏｖｅｒ  ｏｎｅ  ｙｅａｒ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０５：８０４−８０９．
１５３．  Ｓｐｉｅｋｅｒ  ＬＥ，Ｈｕｒｌｉｍａｎｎ  Ｄ，Ｒｕｓｃｈｉｔｚｋａ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｎｔａｌ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２；１０５：２８１７−２８２０．
１５４．  Ｔｅｒａｇａｗａ  Ｈ，Ｆｕｋｕｄａ  Ｙ，Ｍａｔｓｕｄａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｏｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  ２００２；１６５：１４５−１５２．
１５５．  Ｅｓｐｏｓｉｔｏ  Ｋ，ＭＡＲＢｅｌｌａ  Ｒ，Ｃｉｏｔｏｌａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ−ｓｔｙｌｅ  ｄｉｅｔ  ｏｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  ＪＡＭＡ．  ２００４；２９２：１４４０−１４４６．
１５６．  Ｌａｃｏｓｔｅ  Ｌ，Ｈｕｎｇ  Ｊ，Ｌａｍ  ＪＹＴ．  Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｄｅｌａｙｅｄ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００１；８７：８２−８５．
１５７．  Ｍｒｕｋ  ＪＳ，Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＭＷＩ，Ｈｅｒａｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｌａｖｏｎｅ−８−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  （ｆｌａｖｏｎｏｉｄ）  ｐｒｏｆｏｕｎｄｌｙ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｄｅｅｐ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  Ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０００；１０１：３２４−３２８．
１５８．  Ｋｌｅｉｎ  Ｓ，Ｂｕｒｋｅ  ＬＥ，Ｂｒａｙ  ＧＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｃａｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；１１０：２９５２−２９６７．
１５９．  Ｗａｎｎａｍｅｔｈｅｅ  ＳＧ，Ｌｏｗｅ  ＧＤＯ，Ｓｈａｐｅｒ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｄｒｉｎｋｓ  ｏｎ  ｌｉｐｉｄｓ，ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｈａｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ｍｅｎ．  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ．  ２００３；９０：１０８０−１０８７．
１６０．  Ｔａｐｓｅｌｌ  ＬＣ，Ｇｉｌｌｅｎ  ＬＪ，Ｐａｔｃｈ  ＣＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｗａｌｎｕｔｓ  ｉｎ  ａ  ｌｏｗ−  ｆａｔ／ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｆａｔ  ｄｉｅｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ＨＤＬ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ｔｏ−ｔｏｔａｌ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｒａｔｉｏｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．  ２００４；２７：２７７７−２７８３．
１６１．  Ｃｈｉｂａ  Ｈ，Ｕｅｈａｒａ  Ｍ，Ｗｕ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ，ａ  ｃｉｔｒｕｓ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｓｅｒｕｍ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｍｉｃｅ．  Ｊ  Ｎｕｔｒ．  ２００３；１３３：１８９２−１８９７．
１６２．  Ｋａｓａｐｉｓ  Ｃ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤ．  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｓｅｒｕｍ  Ｃ−  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍａｒｋｅｒｓ：  ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００５；４５：１５６３−１５６９．
１６３．  Ｌｕｔｇｅｎｄｏｒｆ  Ｓ，Ｌｏｇａｎ  Ｈ，Ｋｉｒｃｈｎｅｒ  ＨＬ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｒｅｓｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｏｃａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ  Ｍｅｄ．  ２０００；６２：５２４−５３４．
１６４．  Ａｌｂｅｒｔ  ＭＡ，Ｇｌｙｎｎ  ＲＪ，Ｒｉｄｋｅｒ  ＰＭ．  Ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３；１０７：４４３−４４７．
１６５．  Ｒａｉｋｋｏｎｅｎ  Ｋ，Ｋｅｌｔｉｋａｎｇａｓ−Ｊａｒｖｉｎｅｎ  Ｌ，Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．  １９９６；４５：１５３３−１５３８．
１６６．  Ｓｉｒｔｏｒｉ  ＣＲ，Ｇａｌｌｉ  Ｃ．  Ｎ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ２００２；５６：３９７−４０６．
１６７．  Ｇａｒｃｉａ−Ｌｏｒｄａ  Ｐ，Ｍｅｇｉａｓ  Ｒ，Ｉ，Ｓａｌａｓ−Ｓａｌｖａｄｏ  Ｊ．  Ｎｕｔ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ，ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎｌ  Ｎｕｔｒ．  ２００３；５７（ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ８−Ｓ１１．
１６８．  Ｗｅｕｖｅ  Ｊ，Ｋａｎｇ  ＪＨ，Ｍａｎｓｏｎ  ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｗａｌｋｉｎｇ，ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ｗｏｍｅｎ．  ＪＡＭＡ．  ２００４；２９２：１４５４−１４６１．
１６９．  Ｂａｇｇｅｒ  ＹＺ，Ｔａｎｋｏ  ＬＢ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｂｏｄｙ  ｆａｔ  ｍａｓｓ  ａｎｄ  ｆａｔ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｗｏｍｅｎ．  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ．  ２００４；１２：１５１９−１５２６．
１７０．  Ｓｔａｍｐｆｅｒ  ＭＪ，Ｋａｎｇ  ＪＨ，Ｃｈｅｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００５；３５２：２４５−２５３．
１７１．  Ｋａｌｍｉｊｎ  Ｓ．  Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｇｉｎｇ．  ２０００；４：２０２−２０７．
１７２．  Ｊｏｓｅｐｈ  ＪＡ，Ｓｈｕｋｉｔｔ−Ｈａｌｅ  Ｂ，Ｃａｓａｄｅｓｕｓ  Ｇ．  Ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ  ｏｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ：  ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｆｒｕｉｔ  ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｎｔｒ．  ２００５；８１（ｓｕｐｐｌ）：３１３Ｓ−３１６Ｓ．
１７３．  ＭａｃＫｅｌｖｉｅ  ＫＪ，Ｐｅｔｉｔ  ＭＡ５  Ｋｈａｎ  ＫＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｏｎｅ  ｍａｓｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｒｅ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ａ  ２−ｙｅａｒ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｉｎ  ｐｒｅｐｕｂｅｒｔａｌ  ｂｏｙｓ．  Ｂｏｎｅ．  ２００４；３４：７５５−７６４．
１７４．  Ｇｕｎｅｙ  Ｅ，Ｋｉｓａｋｏｌ  Ｇ，Ｏｚｇｅｎ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｖｅｒｔｉｃａｌ  ｂａｎｄｅｄ  ｇａｓｔｒｏｐｌａｓｔｙ  ａｎｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ．  Ｏｂｅｓ  Ｓｕｒｇ．  ２００３，１３：３８３−３８８．
１７５．  Ｂａｋｈｉｒｅｖａ  ＬＮ，Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｏｒ  Ｅ，Ｋｒｉｔｚ−Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｄｉｆｉａｂｌｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ｍｅｎ：  ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｒｅｖ  Ｍｅｄ．  ２００４；２６：４３６−４４２．
１７６．  Ｊｕｄｅｘ  Ｓ，Ｗｏｈｌ  ＧＲ，Ｗｏｌｆｆ  ＲＢ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｅｔａｒｙ  ｆｉｓｈ  ｏｉｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｄｖｅｒｓｅｌｙ  ａｆｆｅｃｔｓ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ  ｉｎ  ｇｒｏｗｉｎｇ  ｒａｂｂｉｔｓ．  Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．  ２０００；６６：４４３−４４８．
１７７．  Ａｂｂｏｔｔ  ＲＤ，Ｗｈｉｔｅ  ＬＲ，Ｒｏｓｓ  ＧＷ  ｅｔ  ａｌ．  Ｗａｌｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｉｎ  ｐｈｙｓｉｃａｌｌｙ  ｃａｐａｂｌｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｍｅｎ．  ＪＡＭＡ．  ２００４；２９２：１４４７−１４５３．
１７８．  Ｗｉｌｓｏｎ  ＲＳ，Ｅｖａｎｓ  ＤＡ，Ｂｉｅｎｉａｓ  ＪＬ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｎｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００３；６１：１４７９−１４８５．
１７９．  Ｌｕｃｈｓｉｎｇｅｒ  ＪＡ，Ｔａｎｇ  ＭＸ，Ｓｉｄｄｉｑｕｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｌｃｏｈｏｌ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．  Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．  ２００４；５２：５４０−５４６．
１８０．  Ｍｏｒｒｉｓ  ＭＣ，Ｅｖａｎｓ  ＤＡ，Ｂｉｅｎｉａｓ  ＪＬ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｏｆｆｉｓｈ  ａｎｄ  ｎ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｎｃｉｄｅｎｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２００３；６０：９４０−９４６．
１８１．  Ｐａｎｚａ  Ｆ，Ｓｏｌｆｒｉｚｚｉ  Ｖ，Ｃｏｌａｃｉｃｃｏ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒ．  ２００４；７：９５９−９６３．
１８２．  Ｗｅｉｎｒｅｂ  Ｏ，Ｍａｎｄｅｌ  Ｓ，Ａｍｉｔ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｇｒｅｅｎ  ｔｅａ  ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．  Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００４；１５：５０６−５１６．
１８３．  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ  ＪＬ，Ｄｅｖｌｉｎ  ＣＷ，Ｂｅｓｓｏｎ  ＷＴＩ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｅａｒｔｓ  ｂｙ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｒｅｓｓｏｒｓ：  ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｃａｓｅｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．  １９９０；３００：２３４−２３６．
１８４．  Ｆｒｏｓｔ  Ｌ，Ｖｅｓｔｅｒｇａａｒｄ  Ｐ．  Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｏｒ  ｆｌｕｔｔｅｒ：  ａ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ．  Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．  ２００４；１６４：１９９３−１９９８．
１８５．  Ｍｏｚａｆｆａｒｉａｎ  Ｄ，Ｐｓａｔｙ  ＢＭ，Ｒｉｍｍ  ＥＢ  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｉｓｈ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４；１１０：３６８−３７３．
１８６．  Ａｌｆａｎｏ  ＣＭ，Ｋｌｅｓｇｅｓ  ＲＣ，Ｍｕｒｒａｙ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｌｌ−  ｓｉｔｅ  ａｎｄ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｏｒｍｅｒ  ｓｍｏｋｅｒｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．  ２００４；１３：２２３３−２２４１．
１８７．  Ｋｕｒｉｙａｍａ  Ｓ，Ｔｓｕｂｏｎｏ  Ｙ，Ｈｏｚａｗａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  Ｊａｐａｎ．  Ｉｎｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００５；１１３：１４８−１５７．
１８８．  Ｒｅｉｃｈｅ  ＥＭ，Ｎｕｎｅｓ  ＳＯ，Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ＨＫ．  Ｓｔｒｅｓｓ，ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ，ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．  ２００４；５：６１７−６２５．
１８９．  Ｂｉａｎｃｈｉｎｉ  Ｆ，Ｖａｉｎｉｏ  Ｈ．  Ｗｉｎｅ  ａｎｄ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ？  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ．  ２００３；１２：４１７−４２５．
１９０．  Ｖｉｓｉｏｌｉ  Ｆ，Ｇｒａｎｄｅ  Ｓ，Ｂｏｇａｎｉ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  ｄｉｅｔｓ：  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ．  ２００４；１３：３３７−３４３．
１９１．  Ｎｅｕｈｏｕｓｅｒ  ＭＬ．  Ｄｉｅｔａｒｙ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｉｓｋ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ｎｕｔｒ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００４；５０：１−７．