(57)【要約】イブプロフェンの感覚器官的に許容される固形経口投与製剤及びそれの製造及び使用法が提供される。主題の製剤の特徴は該製剤がイブプロフェンとマスキング成分を含有することにある。ある具体例では、該マスキング成分は冷却剤、有機酸及びシクロデキストリンを１種以上含む。主題の発明は種々の適用における使用の知見である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェンの感覚器官的に許容される固形経口製剤であって、該製剤が: 
イブプロフェン;及び
マスキング成分を含有する製剤。
但し該製剤がイブプロフェンの２倍以上のシクロデキストリンを含有しない。
【請求項２】
マスキング成分が冷却剤である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
冷却剤がl-メントール、dl-メントール、WS-23 (N,2,3-トリメチル-2-イソプロピルブタナミド)、WS-3(シクロヘキサンカルボキサミド、N-エチル-5-メチル-2-(1-メチルエチル)）、ペパーミント油及びスペアミント油から選択される請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
マスキング成分が有機酸を含有する請求項１に記載の製剤。 
【請求項５】
有機酸がアスパラギン酸、クエン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、タウリン、酒石酸及びコハク酸から選ばれる請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
マスキング成分がシクロデキストリンを含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
マスキング成分が２種以上の冷却剤と有機酸を含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
マスキング成分が冷却剤、有機酸及びシクロデキストリンを含有する請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
固形投与製剤が口内錠、トローチ、錠剤、ガーグル、スプレイまたはガムである請求項１に記載の製剤
【請求項１０】
イブプロフェンの感覚器官的に許容される固形経口製剤であって、該製剤が: 
(a) イブプロフェン;及び
(b)(i) 冷却剤;及び
(ii) 有機酸;
の少なくとも１成分からなるマスキング成分を含有する製剤;
但し該製剤がイブプロフェンの２倍以上のシクロデキストリンを含有しない。
【請求項１１】
マスキング成分が冷却剤と有機酸の双方を含有する請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
製剤がシクロデキストリンを含有する請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
冷却剤がl-メントール、dl-メントール、WS-23、WS-3、ペパーミント油及びスペアミント油から選ばれる請求項１０に記載の製剤。
【請求項１４】
有機酸がアスパラギン酸、クエン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、タウリン、酒石酸及びコハク酸から選ばれる請求項１０に記載の製剤。
【請求項１５】
固形投与製剤が口内錠、トローチ、錠剤またはガムである請求項１０に記載の製剤。
【請求項１６】
A method of orally administering ibuprofen to a subject in need thereof, said method comprising; 
administering a formulation according to Claim 1 to said subject. 
【請求項１７】
The method according to Claim 16, wherein said method is a method of treating said subject for sore throat or hoarse voice. 
【請求項１８】
イブプロフェンの感覚器官的に許容される固形経口製剤をマスクする方法であって、該方法が: 
(a) イブプロフェン;及び
マスキング成分を含む中間組成物を製造し;
但し該中間組成物がイブプロフェンの２倍以上のシクロデキストリンを含有せず、そして
(b) 該中間組成物から固形経口製剤を作製することよりなる方法。
【請求項１９】
マスキング成分が冷却剤と有機酸の少なくとも１つを含有するする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
固形投与製剤が口内錠、トローチ、錠剤、またはガムである請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
イブプロフェンの感覚器官的に許容される固形投与製剤を含むキット。
【請求項２２】
固形投与製剤が口内錠、トローチ、錠剤またはガムである請求項２０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
米国特許法 35 U.S.C. § 119 (e)の規定に基づき、本願は２００５年１１月２日出願の米国仮特許出願 Serial No. 60/733,127の優先権、並びに２００６年６月１日出願の米国仮特許出願 Serial No. 60/810,417の優先権を主張し、かつそこでの開示を引例としてここに合体される。
【背景技術】
【０００２】
咽喉炎、喉頭炎、口や喉の潰瘍、過剰粘液及び口や喉の刺激が、典型的に通常の風邪、インフルエンザ及び病気などに付随する。薬局店頭で入手可能な薬品を含めて、種々の異なった薬品がこの種のタイプの病気を治療するために開発されてきた。そのような薬品にはジクロニン（Dyclonine）口内錠(例えばSUCRETSTMの名で市販されている); ベンゾカイン+メントール 口内錠(例えばCEPACOLTMの名で市販されている）; メントール 口内錠(例えばVICKSTMの名で市販されている）; 及びアスピリン含有チューインガム(例えばASPERGUMTM の名で市販されている）。 
【０００３】
イブプロフェン (2-(p-イソブチルフェニル)プロピオン酸)は鎮痛、解熱作用を有することで知られている非ステロイド性消炎剤(NSAID)である。イブプロフェンは、発熱の減少のみならず、通常の風邪、歯痛、頭痛、背痛、月経困難(Dysmennorhea)、月経開始前症候群に伴う筋肉痛、リウマチ性関節炎、骨関節炎を含む種々の病気に伴う痛と炎症の治療に有用である。 
【０００４】
従って、他のNSAIDsのように、イブプロフェンは、軽度の及び慢性の双方の炎症に伴う痛の治療のための、処方箋薬及び薬局店頭製剤の形で広く使用されてきた。しかし、その欠点の１つはイブプロフェンが多くの経口投与形態において許容性を制限しがちな、不快な、苦みを有することである。この制限を緩和する方法は、風味剤及び／または甘味剤で苦みをマスク或いは経口投与の間、味蕾と接触することを妨げる物質でイブプロフェンを被覆することによって苦みをマスクする試みを含んできた。例えば、薬局店頭で一般に入手しうるイブプロフェン製剤には経口シュガーシロップ形態のイブプロフェン懸濁液である。
【０００５】
特許文献２にはイブプロフェン含有ローゼンジ（口内錠）及びそれらによる咽喉炎の治療への使用が開示されている。イブプロフェン活性剤の苦みをなくし、そしてそれにより感覚器官的に許容される口内錠を作製するために、そこに開示の口内錠製剤は、マスキング剤として、十分量のシクロデキストリン(例えば、イブプロフェンの少なくとも２倍量のシクロデキストリン)を含んでいる。
シクロデキストリンが相対的に高コストであるため、新たな感覚器官的に許容される経口イブプロフェン製剤、例えば、仮にあるとして、特許文献２に教示のシクロデキストリンよりも少量のシクロデキストリンが存する製剤の開発に興味が持たれている。
【０００６】
（関連文献）
【特許文献１】特開昭62-298528号公報
【特許文献２】特開平4-26618号公報
【特許文献３】米国特許第5,024,997号
【特許文献４】米国特許第5,055,461号
【特許文献５】米国特許第5,780,046号
【特許文献６】米国特許第6,166,083号
【特許文献７】米国特許第6,194,003号
【特許文献８】米国特許第6,517,870号
【特許文献９】米国特許第6,616,083号
【非特許文献１】Breslin et al., Chem. Senses (2001) 26: 55-65; Hahn, Int. J. Clin. Pharm. Res. VI(1) 81-86 (1986)
【非特許文献２】Schactel et al., Clin. Pharmacol. Ther. (1988) 44: 704-711
【非特許文献３】Wilson et al., Drugs made in Germany 38, No.3 (1995)
【０００７】
（発明の要約）
イブプロフェンの感覚器官的に許容される固形経口投与製剤、該製剤の作成法並びに使用法が提供される。主題の製剤の特徴はそれらがイブプロフェンとマスキング成分を含有することにある。ある具体例において、マスキング成分が１種以上の冷却剤、有機酸及びシクロデキストリンを含む。主題の発明は種々の適用への使用の知見に関する。
【０００８】
詳細な記述
イブプロフェンの感覚器官的に許容される固形経口投与製剤及びその製法並びに使用法が提供される。主題の製剤の特徴はイブプロフェンとマスキング成分を含有することにある。ある事例では、該マスキング成分は１種以上の冷却剤、有機酸及びシクロデキストリンを含有する。主題の発明は、種々の適用への使用の知見である。
【０００９】
本発明につき、より詳細に記述する前に、本発明は記載の特定の具体例に限定されるものでなく、勿論変形を含むものと理解されるべきである。本発明の範囲は添付の請求項のみによって制限されるものであるから、ここで使用されている用語は、特定の具体例のみの記述のためであり、制限するためのものでないと、また理解されるべきである。
ある値の範囲が示されている場合、その間に存在する値のそれぞれ（その範囲の上限と下限との間において、文脈がそうでないことを明らかに示さない限り、下限の1/10の単位にまで）、及び、その言及された範囲における任意の他の言及された値または間に存在する値は本発明に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は独立してそれらのより小さい範囲に含まれうる。従って、そのような実施形態もまた本発明に包含される。しかし、そのような実施形態は、言及された範囲における何らかの特に含まれない限界に依存する。言及された範囲が上限、下限の一方または両方を含む場合、それらの含まれる上限、下限のいずれかまたは両方を含まない範囲もまた、本範囲において含まれる。
【００１０】
他に規定がなければ、ここで使用された全ての技術的、科学的用語は本発明が属する当業者によって共通的に理解される意味と同じ意味を有する。ここに記載した方法、材料と類似または均等なそれらは、また、本発明の実施または試験に使用されうるが、代表的例示の方法、材料を目下記載する。
本願で述べた全ての刊行物または特許は、あたかも引例により合体されると特別に、個々に示したかの如く、そして刊行物が引用された関連の方法及び／または材料を開示、記載するために引例によって、ここに合体したかの如く、それに関連してその刊行物が引用された関連の方法及び／または材料を開示、記載する。刊行物の引用は本願の出願日前の単なる開示を提供するものでが、本発明が先発明の特典によりそのような刊行物に先行する権利を放棄したものであることを容認するものでない。更に、提供された刊行物の日付は現実の刊行日と異なるかもしれず、ここに確認される必要があるかもしれない。
【００１１】
本文及び請求項で使用されている如く、単数形、“a”、“an”、及び“the”は、文脈が明確に他のことを指示していなければ、複数対象物を含む。請求項がいかなる任意の要素を除外するよう起案されているかもしれないことが更に注意される。従って、この記述はクレーム要素の列挙に関連して、“solely”、“only”等の排他的用語の使用、または“negative”限定の使用のための先行基礎として、使用されると意図される。
【００１２】
本開示を読むとき当業者にとって明らかな様に、ここに記載のあるいは例示の個々の具体例は、本発明の範囲あるいは精神から逸脱することなく、他のいくつかの具体例の特徴と容易に分離あるいは結合しうる別個の構成及び特徴を有する。ここに挙げた方法は、事象の挙げた順番のみならず、論理的に可能な挙げた事象のいかなる順番で実施してもよい。
上記にレビューしたように、本発明は感覚器官的に許容されるイブプロフェンの経口固形投与製剤並びにその製法と使用法を提供する。より詳細に発明の代表的事例を更に記述するに際して、感覚器官的に許容される製剤がまずより詳細にレビューされ、次いで製剤の製法のプロトコルのレビューと製剤が使用に関する知見である代表的適用のレビューを行う。
感覚器官的に許容されるイブプロフェン固形経口投与製剤
【００１３】
上記に要約したとおり、主題の発明は感覚器官的に許容されるイブプロフェン経口固形投与製剤を提供する。該製剤は感覚器官的に許容されるので、それらは被投薬者の口の味覚受容体と接触され、そして被投薬者の感覚、特に味覚感覚に一般的に受け入れられると考えられる。より具体的には本発明の感覚器官的に許容される製剤は、イブプロフェンの不快な、苦い味が十分にマスクされている固形経口製剤である。特に下記の実験の項で報告されている評価プロトコルを使用するとき、組成物のスコアが１かそれ以下、例えば、−２を含む−１かそれ以下のような０かそれ以下ならば、イブプロフェンの不快な、苦い味が完全にマスクされているとみなされる。
【００１４】
普通の意味で、主題の製剤はイブプロフェン製剤に限定されず、その代わり、プロピオン酸誘導体製剤として考えられる。プロピオン酸誘導体は鎮痛化合物としてよく知られている。ここで使用されるプロピオン酸誘導体には限定的でなく、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、ナプロキセンナトリウム（naproxen sodium）、フルビプロフェン（flurbiprofen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、フェノブプロフェン（fenbuprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、インドプロフェン（indoprofen）、ピルプロフェン（pirprofen）、カプロフェン（carpofen）、オキサプロフェン（oxaprofen）、プロノプロフェン（pranoprofen）、ミクロプロフェン（microprofen）、チオキサプロフェン（tioxaprofen）、スプロプロフェン（suproprofen）、アルミノフェン（alminoprofen）、チアプロフェン酸（tiaprofenic acid）、フルプロフェン（fluprofen）及びブクロキシック酸を含むと理解されるべきである。その構造式はU.S. Pat. No. 4,923,898に開示されており、ここに引例として合体される。ここに定義されるプロピオン酸誘導体は、遊離の-CH(CH3)COOHまたは-CH2CH2COOH、或いは-CH(CH3)COO-Na+やCH2CH2COO-Na+などの薬学的に許容される塩を有し、それらが芳香環に典型的には直接かカルボニル基を介して結合している、薬学的に許容される鎮痛剤／非ステロイド性消炎剤として定義される。
【００１５】
記載の簡略と容易さのために、本発明はイブプロフェン製剤事例の用語でまず、ここに記載される。従ってこれらの代表的イブプロフェン製剤事例の主題の剤形にはイブプロフェンの有効量を含有している。イブプロフェンは広く使用され、よく知られた非ステロイド性消炎性プロピオン酸誘導体である。イブプロフェンは化学的に2-(4-イソブチルフェニル)-プロピオン酸として知られている。ここに使用のイブプロフェンには2-(4-イソブチルフェニル)-プロピオン酸及びその薬学的に許容される塩が含まれると理解されるべきである。好ましいイブプロフェン塩には、U.S. Pat. No. 4,279,926、4,873,231、5,424,075及び5,510,385に記載（これらの要部が引用として合体される）のアルギニン、リジン、ヒスチジン、及びその他の塩が挙げられる。イブプロフェン活性剤はラセミ混合物、あるいはS(+)またはR(-)イブプロフェンステレオアイソマー等のステレオアイソマーとして存在してもよいと理解されるべきである。
【００１６】
主題の製剤に含まれるイブプロフェンの量は、それが本製剤の意図した目的を達成するに有効である限り、例えば、下記に更にレビューするように、必要としている主体に咽喉炎疼痛緩和を提供するに有効である限り、変更される。代表的事例においては、該製剤に含まれるイブプロフェンの量は、約５０〜約２００mgを含む約２０〜約４００mgのような約５〜約６００mgの範囲である。
イブプロフェン活性剤に加えて、主題の製剤は、またマスキング成分を含む。マスキング成分とは、イブプロフェンの苦みを十分にマスクし、感覚器官的に許容される製剤を提供する１種以上の剤からなる成分を意味する。代表的事例では、マスキング成分は１種以上の冷却剤、有機酸及びシクロデキストリンから構成される。ある事例では、該マスキング成分には、全て３種の冷却剤、有機酸及びシクロデキストリンを含む、２種以上の冷却剤、有機酸及びシクロデキストリンを含む。
【００１７】
従って、主題の発明のある事例では、１種以上の冷却剤を含む。「冷却剤」とは、主体の皮膚に接触させると、主体に冷却感、或いは冷却効果を与える剤を意味する。冷却剤は種々の物質から選ばれる。それらの物質の中からカルボキサミド類、メントール、ケタール類、ジオール類及びそれらの混合物が含まれる。ある事例では、冷却剤はアクリル酸アミドで、代表的アクリル酸アミドは下記式で示される化合物を含む: 
2009514857.tif 000002
【００１８】
但し、R1、R2及びR3はそれぞれC1-C5 アルキルであり、これらは合わせて、炭素数５から１０等の少なくとも合計５の炭素数を表し、R'はC1-C5 アルキル、C1-C8 ヒドロキシアルキルまたは炭素数８までのアルキルカルボキシアルキルを表す。R1の具体例は、メチル、エチルまたはn-プロピル、及びR2及びR3の双方或いは１つが＊印を付した炭素原子のalphaまたはbeta位で分枝している。代表的事例において、冷却剤はN,2,3-トリメチル-2-イソプロピルブタナミド(またWS-23として公知; CAS # 51115-67-4)である。上記の化合物はいかなる好都合なプロトコルを用いて製造でき、代表的プロトコルはU.S. Patent No. 4,296,255に記載されている。他の代表的好ましい冷却剤としては、限定的でなく、リナロール（linalool）、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラル（hydroxycitronellal）、シクロヘキサンカルボキサミド、N-エチル-5-メチル-2-(1-メチルエチル)(またWS-3として公知; CAS # (39711-79-0)、Flescolat MGA (Haarman & Reimer)、Frescolat ML (Haarmann & Reimer)、PMD38 (Takasago)、CoolactP (Takasago)及びCooling Agent 10 (Takasago)が挙げられる。更なる好ましい冷却剤はメントール、3-1-メトキシプロパン-1,2-ジオール（Takasago製のTK-10として公知; メントール類及びメンチル類（ここで使用されるこれらはｄ体、ｌ体及びそれらのラセミ混合物も含む）からなる群から選ばれる。TK-10はAmanoらのU.S. Pat. No. 4,459,425（１９８４年７月１０か発行）に記載されている。WS-3及び他の成分はWatsonらのU.S. Pat. No. 4,136,163（１９７９年１月２３日発行）に記載されている。これらの開示は、ペパーミント油やスペアミント油などのような種々の油と同様にここにレファレンスとして合体される。
【００１９】
製剤に存する冷却剤の量はイブプロフェンの苦みをマスク或いは隠すに十分量である（例えば、該マスキング成分により、或いは他のマスキング成分との併用により）そしてそれにより製剤を感覚器官的に許容されるものに作製される。代表的事例において、イブプロフェンの含量を基準として、製剤中に存在するイブプロフェンに対する冷却剤の割合は、約０．５から約１を含む約０．５から約１．５等の約０．２５から約２の範囲である。
該マスキング成分はまたアミノ酸を含む一種以上の有機酸を含む。好ましい有機酸は、限定的でなく、グリコール酸、乳酸、メチル乳酸、例えばリンゴ酸、クエン酸、タルトロン酸、酒石酸、コハク酸などのポリカルボン酸、好ましいアミノ酸は限定的でなく、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、5-ヒドロキシリジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、プロリン、ホモシステイン、ホモシスチン、ホモセリン、オルニチン、シトルリン、クレアチン、asparaginic acid、3-アミノプロパン酸、テアニン（theanine）、2-アミノブタン酸、4-アミノブタン酸、2-アミノ-2-メチルプロパン酸、2-メチルl-3-アミノプロパン酸、2,6-アミノピメリン酸、2-アミノ-3-フェニルブタン酸、フェニルグリシン、カナバニン（canavanine）、カナリン（canaline）、4-ヒドロキシアルギニン、4-ヒドロキシオルニチン、ホモアルギニン、4-ヒドロキシホモアルギニン（hydroxyhomoarginine）、β−リジン、2、4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2-メチルセリン、3-フェニルセリン  ベタイン、タウリン、システインスルフィン酸（cysteinesulfinic acid）、メチオニンスルホキサイド及びメチオニンスルホンなどのＳ−含有アミノ酸である。
【００２０】
製剤に存するマスキング成分としての有機酸（アミノ酸を含めて）の量はイブプロフェンの苦みをマスク或いは隠すに十分量である（例えば、該マスキング成分により、或いは他のマスキング成分との併用により）そしてそれにより製剤を感覚器官的に許容されるものに作製される。代表的事例において、イブプロフェンの含量を基準として、製剤中に存在するイブプロフェンに対する冷却剤の割合は、約１から約２を含む約１から約３などの約0.５から約４の範囲である。
【００２１】
代表的事例において、該マスキング成分はシクロデキストリンを含む。シクロデキストリンには手頃なシクロデキストリンあるいはα-、β-またはγ-シクロデキストリンを含むシクロデキストリの混合物である。代表的事例では、シクロデキストリンはβ-シクロデキストリンである。本発明の事例の特徴は、存在する場合、該製剤中のシクロデキストリンの全量は、massに換算して該製剤中のイブプロフェンの約１倍量を含め、イブプロフェン活性剤の約１．５倍量以下などのイブプロフェン活性剤の約２倍以下である。
上に要約したように、主題の製剤は経口的に許容される固形製剤である。固形製剤は沢山の異なる剤形で存在し、代表的剤形は、限定的でなく口内錠、トローチ、錠剤、ガーグル、スプレイのような液剤及びガムである。ここで使用される「口内錠“lozenge”」は活性剤を含有するシュガー基剤或いはシュガーアルコール基剤（例えばソルビトール）の溶かした塊を冷却することにより形成される全ての投与形態を含むと意図される。ここで使用される「錠剤“tablet”」は、圧縮した散剤、顆粒、或いは圧縮ペーストから作製される単一用量剤形を包含すると意図される。固形投与剤形は口内錠、トローチ、錠剤、カプセル、チュイングガムの製造に当業界で公知の方法で作成され、酸調節剤、乳化剤、安定化剤、緩衝剤、香料、甘味剤、着色剤、保存剤などのそのような投与剤形に公知の他の成分を含有させてもよい。
【００２２】
例えば、本発明の固形製剤は口内錠の基剤（例えばシュガーと液体ブドウ糖の混合物）を真空で加熱し、過剰の水分を除去して口内錠として作製される。残余の成分を混合し混合物とする。生じた混合物を連続した円柱状の塊とし、それから個々の口内錠が形成される。その口内錠は冷却され、目でチェックを受け、適当な容器にパックされる。適切な包装の１つは、アルミニウムホイルなどの金属で閉鎖された水不浸透のプラスチック材（例えばポリビニルクロライド）からなる発砲性パックである。患者はブリスターに圧力かけ、口内錠を移動させ、口内錠を破裂させ、金属ホイルシールを通過させる。口内錠は通常患者により吸い込まれ、イブプロフェンを放出させる。所望により、エタノールがイブプロフェン、メントール、WS-23、及びWS-3を溶解させるため使用されうる。
トローチの作製に関しては、湿潤顆粒法が通常使用され、打錠用の顆粒を作製し、トローチ剤形に作製される。エタノールが必要に応じ、イブプロフェン、メントール、WS-23、及びWS-3を溶解させるために使用されうる。顆粒化後、湿潤顆粒が乾燥され、滑沢剤と混合し、最後に打錠され、トローチとする。
【００２３】
咀嚼しうる固形投与剤形は、咀嚼キャンデーやチュイングガムを製造するに使用される方法で作製される。例えば、咀嚼しうる固形投与剤形はシュガーシロップの押出し混合物から作製され、それにイブプロフェン及び必要に応じて、泡立ち剤、保湿剤、滑沢剤、香料及び着色剤を加えられる(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, Second Edition edited by H A Lieberman, L Lachman and J B Schwartz published in 1989参照)。
【００２４】
従って、種々の異なった固形投与製剤が本発明により提供される。更に固形投与製剤が常法で容易に作製されるので、その製剤用に特別な手順を必要としない。例えば、味マスキング剤、希釈剤、結合剤または他の適当な添加剤がイブプロフェンに添加され、それに必要に応じ、水または有機溶媒が加えられ、そして均等に混合され、圧縮或いは造粒され、そして滑沢剤と混合され、圧縮される。希釈剤として、シュガーが主に使用され、白糖、粉糖、ラクトース、フラクトース、スターチシロップ、還元麦芽糖、D-マンニトール、D-ソルビトール及びブドウ糖などの１種以上が使用される。結合剤にはポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシ澱粉、ゼラチン及びアラビヤガムが使用される。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル等が適切に選択され、使用される。
多くの事例において、製造方法は、活性成分とマスキング成分を含有する中間組成物を製造する最初の工程とついでその中間組成物から経口投与剤形を製造する第２の工程を含むことを特徴としうる。 
【００２５】
主題の製剤を使用する方法
主題の感覚器官的に許容されるイブプロフェン固形経口投与製剤はそれを必要としている主体、特に主体の咽喉頭（例えば喉）部位にイブプロフェンを配送適用の使用の知見である。本発明を実施する場合、該用量が例えば本人または介護士により主体の口に置かれ、その際に主体が口中に製剤を維持し、所望の利益を享受する。その際の維持とは広く使用され、製剤のタイプによるが、吸い込み、咀嚼などを含む。この様にして、唾液または口腔で溶解されたイブプロフェンの直接の作用は、例えば喉頭炎の治療のために、粘膜上で発揮される。 
【００２６】
主題の方法を実施する際には、製剤は定められた期間、例えば病状、例えば炎症の経過により、単回或いは複数回投与され、その場合にその期間複数回投与されるときの投与スケジュールは時間毎、日毎などである。
上記の製剤及び方法は、イブプロフェンの主体への投与、殊に主体の咽喉頭への投与が望ましいいかなる適用への使用の知見である。他の適用において、ここに述べた主題の方法は、例えば咽喉炎、しわがれ声等のこの適用の導入項でレビューした病状を含め、炎症、痛みなどの治療に有効である。
【００２７】
一般的にはそのような主体は、“哺乳動物”または“哺乳類”であり、これらの用語は広義に使用され、食肉目(犬、猫など)、齧歯類(マウス、モルモットモ、ラッテなど)、霊長類(例えばヒト、チンパンジー、サル)を含む哺乳類綱に属する有機体を表す。多くの事例ではホストはヒトである。
代表的事例において、主題の方法は、咽喉炎の治療に使用の知見である。なお他の事例では、主題の方法は、例えば、演説、歌唱などの長期間の声を使用することから生じるしわがれ声の治療に使用の知見である。治療（treatment）とは、少なくともホストを悩ませている痛みの改善を意味し、その際の改善（amelioration）とは痛みの程度の少なくとも減少に関する広い意味で使用される。従って治療はまた、最早痛みから解放されるような、発作の停止、中止、終了などの痛みが完全に阻止される状態も含む。従って、治療(treatment)は、例えば咽喉頭の痛みの治療（cure）と制御の双方を意味する。
【００２８】
キット
主題のキットが、少なくとも１個以上、例えば上記のような感覚器官的に許容される経口投与製剤の複数を含むキットも提供される。
キット中の主題の製剤は、パッケージの中にあってもよい。キットの製剤は使用まで製剤の組成物を保管するために、個々のポーチ又はそれに類した物に入れてもよい。 
主題のキットはまた、如何に製剤を使用するかの指示書を含んでもよい。その指示書は、代表的には製剤の投与方法や投与スケジュールなどを含む。その指示書は適切な記録媒体上に記録されうる。その指示書は例えば、紙あるいはプラスチックのような代替物に印刷されてよい。従って、その指示は、容器挿入物として、キットの中、キットの容器のラベルの中に、あるいはその部品の中（即ち、容器またはサブ容器と共に）などに存在してもよい。他の態様においては、指示は、ＣＤ−ＲＯＭ、デスケットなどの適当なコンピュターで読み取り可能な貯蔵媒体に存する電子貯蔵データとして存在する。
【実施例】
【００２９】
以下の実施の例、比較の例は例示であって、限定を目的としたものでない。
１．実施例１
１．０gのイブプロフェン及び０．５gのl-メントールを２mlのエタノールに溶解後、生じた溶液をモーター中の４gのD-ソルビトールに加え、生じた組成物をよく捏ねた。室温で１夜乾燥後モーターで粉砕し、０．５ｍｍ穴の篩で篩いにかけ、ついで０．１ｇのステアリン酸マグネシウムと１０秒間混合した。得られた顆粒を錠剤用の型(直径１３ｍｍ、１．５−２．０トンの圧、２０秒間)に押し込み、１個あたりの重量２００mgのトローチ２０個（３６．４mg のイブプロフェン、１８．２mgのl-メントール)を作製した。
【００３０】
２．実施例２
１．０gのイブプロフェン及び０．５gのWS-23 (市販の冷却剤; N,2,3-トリメチル-2-イソプロピルブタナミド; Millennium Specialty Chemicalsから)を２mlのエタノールに溶解し、生じた溶液をモーター中の４gのD-ソルビトールに加えた。生じた混合物をよく捏ねた後、混合物を室温で１晩乾燥し、モーターで粉砕し、０．５ｍｍ穴の篩で篩いにかけ、ついで生じた細粒を０．１ｇのステアリン酸マグネシウムと１０秒間混合した。得られた顆粒を錠剤用型(直径１３ｍｍ、１．５−２．０トンの圧、２０秒間)に押し込み、１個あたりの重量２００mgのトローチ２０個を得た(３６．４mg のイブプロフェン、１８．２mgのWS-23)。
【００３１】
３．実施例３
１．０gのイブプロフェン及び０．５gのWS-3 (市販の冷却剤;シクロヘキサンカルボキサマイド, N-エチル-5-メチル-2-（１−メチルエチル）; Millennium Specialty Chemicalsから)を２mlのエタノールに溶解し、生じた溶液をモーター中の４gのD-ソルビトールに加えた。生じた混合物をよく捏ねた後、混合物を室温で１晩乾燥し、モーターで粉砕し、０．５ｍｍ穴の篩で篩いにかけ、ついで生じた細粒を０．１ｇのステアリン酸マグネシウムと１０秒間混合した。得られた顆粒を錠剤用型(直径１３ｍｍ、１．５−２．０トンの圧、２０秒間)に押し込み、１個あたりの重量２００mgのトローチ２０個を得た(３６．４mgのイブプロフェン、１８．２mgのWS-3)。
【００３２】
４．実施例４
１．０gのイブプロフェンを２mlのエタノールに、そして１．０gのクエン酸を１mlの精製水にそれぞれ溶かした。両液を合し、a vortex mixerを用いてよく混合した。生じた溶液をモーター中の４gのD-ソルビトールに加えた。生じた混合物をよく捏ねた後、混合物を５日間減圧下５０℃で乾燥し、モーターで粉砕し、０．５ｍｍ穴の篩で篩いにかけ、ついで生じた細粒を０．１ｇのステアリン酸マグネシウムと１０秒間混合した。得られた顆粒を錠剤用型(直径１３ｍｍ、１．５−２．０トンの圧、２０秒間)に押し込み、１個あたりの重量２００mgのトローチ２５個を得た(３３．３mg のイブプロフェン、３３．３mgのクエン酸)。
【００３３】
５．実施例５
１．０gのイブプロフェンを２mlのエタノールに、そして１．０gのリンゴ酸を１mlの精製水にそれぞれ溶かした。両液を合しボルテックスミキサー（vortex mixer）を用いてよく混合した。生じた溶液をモーター中の４gのD-ソルビトールに加えた。生じた混合物をよく捏ねた後、混合物を７日間減圧下５０℃で乾燥し、モーターで粉砕し、０．５ｍｍ穴の篩で篩いにかけ、ついで生じた細粒を０．１ｇのステアリン酸マグネシウムと１０秒間混合した。得られた顆粒を錠剤用型(直径１３ｍｍ、１．５−２．０トンの圧、２０秒間)に押し込み、１個あたりの重量２００mgのトローチ２５個を得た(３３．３mgのイブプロフェン、３３．３mgのリンゴ酸)。
【００３４】
６．実施例６
１．０gのイブプロフェンを２mlのエタノールに、そして１．０gのグルタミン酸を１mlの精製水にそれぞれ溶かした。両液を合しボルテックスミキサー（vortex mixer）を用いてよく混合した。生じた溶液をモーター中の４gのD-ソルビトールに加えた。生じた混合物をよく捏ねた後、混合物を室温で１晩乾燥し、モーターで粉砕し、０．５ｍｍ穴の篩で篩いにかけ、ついで生じた細粒を０．１ｇのステアリン酸マグネシウムと１０秒間混合した。得られた顆粒を錠剤用型(直径１３ｍｍ、１．５−２．０トンの圧、２０秒間)に押し込み、１個あたりの重量２００mgのトローチ２５個を得た(３３．３mgのイブプロフェン、３３．３mgのグルタミン酸)。
【００３５】
７．実施例７
１．０gのイブプロフェンを２mlのエタノールに、そして１．０gのタウリンを１mlの精製水にそれぞれ溶かした。両液を合しボルテックスミキサー（vortex mixer）を用いてよく混合した。生じた溶液をモーター中の４gのD-ソルビトールに加えた。生じた混合物をよく捏ねた後、混合物を７日間減圧下５０℃で乾燥し、モーターで粉砕し、０．５ｍｍ穴の篩で篩いにかけ、ついで生じた細粒を０．１ｇのステアリン酸マグネシウムと１０秒間混合した。得られた顆粒を錠剤用型(直径１３ｍｍ、１．５−２．０トンの圧、２０秒間)に押し込み、１個あたりの重量２００mgのトローチ２５個を得た(３３．３mg のイブプロフェン、３３．３mgのタウリン)。
【００３６】
８．実施例８
３．０gのイブプロフェンを４mlのエタノールに溶かし、３．０gのβ−シクロデキストリンを２mlの精製水と共にモーター中で捏ねた。イブプロフェン溶液をモーター中のbeta-シクロデキストリン組成物に加えた。生じた混合物をよく捏ねた後、混合物を室温で１晩乾燥し、モーターで粉砕し、０．５ｍｍ穴の篩で篩いにかけ、ついで生じた細粒を０．１ｇのステアリン酸マグネシウムと１０秒間混合した。得られた顆粒を錠剤用型(直径１３ｍｍ、１．５−２．０トンの圧、２０秒間)に押し込み、１個あたりの重量８０mgのトローチ６０個を得た(４０mgのイブプロフェン、４０mgのβ−シクロデキストリン)。
【００３７】
９．実施例９ (比較例として)
１．０gのイブプロフェンを２mlのエタノールに溶かし、そして１mlの精製水を加えた。生じた溶液をモーター中の４gのD-ソルビトールに加えた。生じた混合物をよく捏ねた後、混合物を５０-６０℃で１晩乾燥し、モーターで粉砕し、０．５ｍｍ穴の篩で篩いにかけ、ついで０．１ｇのタルクと１０秒間混合した。得られた顆粒を錠剤用型(直径１３ｍｍ、１．５−２．０トンの圧、２０秒間)に押し込み、１個あたりの重量２００mgのトローチ２０個を得た(４０mgのイブプロフェン)。
【００３８】
１０．試験例: イブプロフェンの許容し難い刺激感を減少させる効果
(方法) イブプロフェンの不愉快な刺激感は実施例１−８と比較例としての実施例９の方法で作製したイブプロフェントローチを用いて、パネリストで試験した。
(結果) Table 1に示すように、イブプロフェンの不快な刺激感は以下の成分を加えることにより減少することが確認される。
l-メントール、WS-23、WS-3、クエン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、タウリン及びβ−シクロデキストリン。
【００３９】
【表１】
2009514857.tif 000003
【００４０】
主題のイブプロフェントローチ(5mg及び10mg)が８人のボランチアにおいて疼痛緩和効果を示し、そして１０ｍｇのトローチの方がよりよい結果を示し、平４−２６６１８の他の製剤で観察された結果に類似することが見られた。 
上に示した如く、上にリストした成分を更に含有する、口内錠、トローチ、ガムなどのイブプロフェン含有固形投与製剤は口腔粘膜及び咽頭粘膜に直接に作用して、咽喉頭における炎症や疼痛を緩和しうる。単位当たりのイブプロフェンの量はＯＴＣの経口剤の量よりも少なく、該製剤は安全で副作用がないことが確認されている。
【００４１】
１１．試験例: イブプロフェントローチの刺激感のマスキング効果のみならず、咽喉炎の緩和効果
(方法) 以下のようにして作製されたイブプロフェントローチを用い、咽喉炎の緩和効果をボランテアにおいて評価した: 
１．０gのイブプロフェンを２mlのエタノールに溶かし、そしてモーター中で１．０gのβ−シクロデキストリンを０．５ mlの精製水で捏ねた。イブプロフェン溶液をモーター中のβ−シクロデキストリン組成物に加えた。得られた混合物をよく捏ねた。その後、混合物を室温で１晩乾燥し、モーターで粉砕し、０．５ｍｍ穴の篩で篩いにかけ、イブプロフェン／β−シクロデキストリン顆粒を作製した。
０．５gのl-メントールを２mlのエタノールに溶解し、そして２．５gのD-ソルビトールをモーター中で1mlの精製水と捏ねた。そのl-メントール溶液をモーター中でのD-ソルビトール組成物に加えた。生じた組成物をよく捏ねた。その後、混合物を室温で１晩乾燥し、モーターで粉砕し、０．５ｍｍ穴の篩で篩いにかけ、l-メントール/D-ソルビトール顆粒を作製した。
【００４２】
ついで、イブプロフェン／β−シクロデキストリン顆粒とl-メントール/D-ソルビトール顆粒を０．１gのステアリン酸マグネシウムと10秒間よく混合した。得られた顆粒を錠剤用型(直径１３ｍｍ、１．５−２．０トンの圧、２０秒間)に押し込み、１個あたりの重量２００mgのトローチ２５個を得た(４０mgのイブプロフェン、４０mgのβ−シクロデキストリン、２０mgのl-メントール)。
【００４３】
(結果)
Table 2に示すように、イブプロフェントローチは咽喉炎の緩和によく作用し、かつイブプロフェンの刺激感はこの製剤を適用することにより減少したことが確認された。
【表２】
2009514857.tif 000004
【００４４】
主題の発明は感覚器官的に許容され、そして製造に経済的である重要な新規経口イブプロフェン製剤を提供することは上記結果及び議論から明らかである。従って、主題の発明は当該分野に多大な貢献するものである。
上記の発明が理解を明確にするために、例示や実施例である程度詳細に記載しているが、添付の請求項の精神または範囲内で、ある程度の変更や修正が可能であることは、本発明の教示にてらし、当業者にとって自明である。
したがって、前述は単なる発明の原理を例示している。当業者が、ここに明らかに記載或いは示されていなくても、発明の原理を具現し、そしてその精神及び範囲に含まれる種々の変形を考案しうることは理解されるであろう。ここに列挙した全ての例示及び条件付き用語は原則的には、発明の原理と技術を助長すべく発明者により貢献された概念を理解するために読者を手助けすることを意図されており、そしてそのような特定的に列挙した例示及び条件に限定されないと理解されるべきである。更に発明の特定の例示のみならず、発明の原理、形態及び具体例を列挙した全ての記述は構造的、機能的均等の両者を含むと意図されている。更にそのような均等は現在の均等及び将来展開される均等を含み、即ち構造に関係なく同じ機能を達成すると展開される要素を含む。従って本発明の範囲は、ここに示され、記載の具体的事例に限定されるものではなく、むしろ本発明の範囲及び精神は、添付の請求項によって具現されている。
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月14日(2008.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェンの感覚器官的に許容される固形経口製剤であって、該製剤が: 
イブプロフェン;及び
マスキング成分を含有する製剤。
但し該製剤がイブプロフェンの２倍以上のシクロデキストリンを含有しない。
【請求項２】
マスキング成分が冷却剤である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
冷却剤がl-メントール、dl-メントール、WS-23 (N,2,3-トリメチル-2-イソプロピルブタナミド)、WS-3(シクロヘキサンカルボキサミド、N-エチル-5-メチル-2-(1-メチルエチル)）、ペパーミント油及びスペアミント油から選択される請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
マスキング成分が有機酸を含有する請求項１に記載の製剤。 
【請求項５】
有機酸がアスパラギン酸、クエン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、タウリン、酒石酸及びコハク酸から選ばれる請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
マスキング成分がシクロデキストリンを含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
マスキング成分が２種以上の冷却剤と有機酸を含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
マスキング成分が冷却剤、有機酸及びシクロデキストリンを含有する請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
固形投与製剤が口内錠、トローチ、錠剤またはガムである請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
イブプロフェンの感覚器官的に許容される固形経口製剤であって、該製剤が: 
(a) イブプロフェン;及び
(b)(i) 冷却剤;及び
(ii) 有機酸;
の少なくとも１成分からなるマスキング成分を含有する製剤;
但し該製剤がイブプロフェンの２倍以上のシクロデキストリンを含有しない。
【請求項１１】
マスキング成分が冷却剤と有機酸の双方を含有する請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
製剤がシクロデキストリンを含有する請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
冷却剤がl-メントール、dl-メントール、WS-23、WS-3、ペパーミント油及びスペアミント油から選ばれる請求項１０に記載の製剤。
【請求項１４】
有機酸がアスパラギン酸、クエン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、タウリン、酒石酸及びコハク酸から選ばれる請求項１０に記載の製剤。
【請求項１５】
固形投与製剤が口内錠、トローチ、錠剤またはガムである請求項１０に記載の製剤。
【請求項１６】
イブプロフェンの感覚器官的に許容される固形経口製剤をマスクする方法であって、該方法が: 
(a) イブプロフェン;及び
マスキング成分を含む中間組成物を製造し;
但し該中間組成物がイブプロフェンの２倍以上のシクロデキストリンを含有せず、そして
(b) 該中間組成物から固形経口製剤を作製することよりなる方法。
【請求項１７】
マスキング成分が冷却剤と有機酸の少なくとも１つを含有するする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
固形投与製剤が口内錠、トローチ、錠剤またはガムである請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
イブプロフェンの感覚器官的に許容される固形投与製剤を含むキット。
【請求項２０】
固形投与製剤が口内錠、トローチ、錠剤またはガムである請求項１９に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
代表的事例において、該マスキング成分はシクロデキストリンを含む。シクロデキストリンには手頃なシクロデキストリンあるいはα-、β-またはγ-シクロデキストリンを含むシクロデキストリの混合物である。代表的事例では、シクロデキストリンはβ-シクロデキストリンである。本発明の事例の特徴は、存在する場合、該製剤中のシクロデキストリンの全量は、massに換算して該製剤中のイブプロフェンの約１倍量を含め、イブプロフェン活性剤の約１．５倍量以下などのイブプロフェン活性剤の約２倍以下である。
上に要約したように、主題の製剤は経口的に許容される固形製剤である。固形製剤は沢山の異なる剤形で存在し、代表的剤形は、限定的でなく口内錠、トローチ、錠剤及びガムである。ここで使用される「口内錠“lozenge”」は活性剤を含有するシュガー基剤或いはシュガーアルコール基剤（例えばソルビトール）の溶かした塊を冷却することにより形成される全ての投与形態を含むと意図される。ここで使用される「錠剤“tablet”」は、圧縮した散剤、顆粒、或いは圧縮ペーストから作製される単一用量剤形を包含すると意図される。固形投与剤形は口内錠、トローチ、錠剤、カプセル、チュイングガムの製造に当業界で公知の方法で作成され、酸調節剤、乳化剤、安定化剤、緩衝剤、香料、甘味剤、着色剤、保存剤などのそのような投与剤形に公知の他の成分を含有させてもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
１１．試験例: イブプロフェントローチの刺激感のマスキング効果のみならず、咽喉炎の緩和効果
(方法) 以下のようにして作製されたイブプロフェントローチを用い、咽喉炎の緩和効果をボランテアにおいて評価した: 
実施例１０
１．０gのイブプロフェンを２mlのエタノールに溶かし、そしてモーター中で１．０gのβ−シクロデキストリンを０．５ mlの精製水で捏ねた。イブプロフェン溶液をモーター中のβ−シクロデキストリン組成物に加えた。得られた混合物をよく捏ねた。その後、混合物を室温で１晩乾燥し、モーターで粉砕し、０．５ｍｍ穴の篩で篩いにかけ、イブプロフェン／β−シクロデキストリン顆粒を作製した。
０．５gのl-メントールを２mlのエタノールに溶解し、そして２．５gのD-ソルビトールをモーター中で1mlの精製水と捏ねた。そのl-メントール溶液をモーター中でのD-ソルビトール組成物に加えた。生じた組成物をよく捏ねた。その後、混合物を室温で１晩乾燥し、モーターで粉砕し、０．５ｍｍ穴の篩で篩いにかけ、l-メントール/D-ソルビトール顆粒を作製した。
【国際調査報告】
2009514857.tif 000005