(57)【要約】  埋め込み型医療機器に薬物を組み込む方法。一変形形態において、水に溶けない薬物を使用して、機器の多孔質構造内に結晶を形成させる。移植すると、薬物結晶はゆっくりと溶解し、周囲の組織に薬物を放出する。一例において、ｅＰＴＦＥ人工血管の細孔内で水に溶けない薬物を結晶化させる。
2009506875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
埋め込み型医療機器の構造に水に溶けない薬物を組み込むこと、および
埋め込み型医療機器の前記構造内に前記水に溶けない薬物の結晶を形成すること
を含む、埋め込み型医療機器に薬物を取り込む方法。
【請求項２】
水に溶けない薬物を組み込むステップが、
前記水に溶けない薬物を溶解させた有機溶媒を提供すること、
前記埋め込み型医療機器を前記有機溶媒中に設置すること、および
前記有機溶媒中で前記埋め込み型医療機器をある期間温置すること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
水に溶けない薬物を組み込むステップが、前記埋め込み型医療機器から前記有機溶媒を取り除くことをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記埋め込み型医療機器が多孔質ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記多孔質ポリマーが結節および微小繊維を含み、前記水に溶けない薬物の前記結晶が前記結節と前記微小繊維との間の間隙に形成される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記埋め込み型医療機器が人工血管を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記埋め込み型医療機器がステントを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記結晶形成ステップが、前記多孔質ポリマー内の複数の細孔内に結晶を形成させることを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記水に溶けない薬物が細胞周期阻害剤を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記多孔質ポリマーがｅＰＴＦＥを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記水に溶けない薬物が、パクリタキセル、ロバスタチン、シンバスタチン、酢酸クロルヘキシジン、ラパマイシンおよびこれらの組合せから本質的になる群から選択される物質を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン、オクタンおよびこれらの組合せから本質的になる群から選択される溶液を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記多孔質ポリマーが、炭素を含浸させたｅＰＴＦＥを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記医療機器が、全体的に管状の構造を形成する格子をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
前記提供するステップが、前記水に溶けない薬物を前記有機溶媒に溶解させることをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
前記埋め込み型医療機器から前記有機溶媒を取り除く前記ステップが、前記埋め込み型医療機器の本体から前記有機溶媒を蒸発させることをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記温置するステップが、前記医療機器の少なくとも一部に浸透するように前記有機溶媒を促進することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
前記促進するステップが、前記埋め込み型医療機器本体にわたる圧力勾配を誘起することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記埋め込み型医療機器を患者の体内に挿入するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記結晶を溶解させ、前記水に溶けない薬物の少なくとも一部を前記患者の体内に放出するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記水に溶けない薬物が、パクリタキセル、ロバスタチン、シンバスタチン、酢酸クロルヘキシジン、ラパマイシンおよびこれらの組合せから本質的になる群から選択される物質を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記水に溶けない薬物が、細胞成長を抑制する物質を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記埋め込み型医療機器が人工血管を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記水に溶けない薬物が、平滑筋増殖を低減する物質を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記水に溶けない薬物が、抗血栓症剤を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記埋め込み型医療機器を温置する前記期間が１秒以上である、請求項２に記載の方法。
【請求項２７】
前記埋め込み型医療機器を温置する前記期間が５分以上である、請求項２に記載の方法。
【請求項２８】
多孔質ポリマーを含む細長い全体的に管状の構造と、および
前記多孔質ポリマーの壁に埋め込まれ、各々が水に溶けない薬物を含む複数の結晶と
を含む埋め込み型医療機器。
【請求項２９】
前記多孔質ポリマーがｅＰＴＦＥを含む、請求項２８に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項３０】
前記多孔質ポリマーが複数の細孔を含み、前記水に溶けない薬物が結晶化により前記複数の細孔内に直接堆積される、請求項２９に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項３１】
前記水に溶けない薬物が、平滑筋増殖を抑制する物質を含む、請求項２８に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項３２】
前記物質がパクリタキセルを含む、請求項２９に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項３３】
前記水に溶けない薬物が、抗血栓症剤を含む、請求項２８に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項３４】
前記水に溶けない薬物が、パクリタキセル、ロバスタチン、シンバスタチン、酢酸クロルヘキシジン、ラパマイシンおよびこれらの組合せから本質的になる群から選択される物質を含む、請求項２８に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項３５】
前記多孔質ポリマーがｅＰＴＦＥを含む、請求項３４に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項３６】
前記多孔質ポリマーが、炭素を含浸させたｅＰＴＦＥを含む、請求項２８に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項３７】
前記全体的に管状の構造が人工血管として構成されている、請求項２８に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項３８】
前記細長い全体的に管状の構造がｅＰＴＦＥを含む、請求項３７に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項３９】
前記複数の結晶が、蒸発により前記複数の細孔内に直接形成される、請求項３８に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項４０】
前記水に溶けない薬物が細胞成長抑制剤を含む、請求項３９に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項４１】
前記細胞成長抑制剤がパクリタキセルを含む、請求項４０に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項４２】
前記水に溶けない薬物が、パクリタキセル、ロバスタチン、シンバスタチン、酢酸クロルヘキシジン、ラパマイシンおよびこれらの組合せから本質的になる群から選択される物質を含む、請求項３９に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項４３】
前記全体的に管状の構造がステントとして構成されている、請求項２８に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項４４】
前記全体的に管状の構造が格子をさらに含む、請求項２８に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項４５】
前記格子が金属合金を含む、請求項４４に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項４６】
前記格子が圧縮性である、請求項４５に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項４７】
前記複数の結晶が、蒸発プロセスにより前記複数の細孔内に直接形成されている、請求項２８に記載の埋め込み型医療機器。
【請求項４８】
前記構造が多孔質ポリマー材料を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
前記埋め込み型医療機器が人工血管として構成される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
水に溶けない薬物を組み込む前記ステップが、前記水に溶けない薬物を含む有機溶媒中に前記人工血管を浸漬すること、および前記有機溶媒を蒸発させることを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記多孔質ポリマー材料がｅＰＴＦＥを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記水に溶けない薬物が、パクリタキセル、ロバスタチン、シンバスタチン、酢酸クロルヘキシジン、ラパマイシンおよびこれらの組合せから本質的になる群から選択される物質を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記水に溶けない薬物が細胞成長抑制剤を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記細胞成長抑制剤が平滑筋細胞の増殖を抑制する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記人工血管を患者の循環系に埋め込み、３日以上かけて前記水に溶けない薬物を前記患者の体内に放出させるステップさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
人工血管移植片は、血管疾患を患う患者の血流を回復させるために日常的に使用される。たとえば、発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）から作製される人工器官移植片が一般に使用され、また良好な開存率を示しており、このことは、所与の期間にもよるが、移植片がここを流れる血液の流れに対して開いた内腔を維持することを意味する。開存率は、移植部位、移植片設計、移植片表面の化学的性質、表面形態、テクスチャ、気孔率および移植片の直径によって異なることがある。
【０００２】
様々な機械的、生物学的および／または化学的条件により、合成ポリマー移植片の不良が生じることがある。合成ポリマー移植片不良の考えられる原因には、移植片の吻合部位におけるまたは吻合部位近くでの血栓症および内膜過形成を含めることができる。血栓症は、経口抗凝結療法または移植片表面改質の化学を取り入れることによって制御することができる。一方、内膜過形成の制御は難しいことがある。内膜過形成は、移植片の中膜から内膜までの平滑筋細胞の増殖および移動が原因となって引き起こされることがある。平滑筋細胞の成長および増殖により、血流の途絶および閉塞を引き起こすことがある細胞外基質材料がもたらされる。人工血管移植片上での他の組織成長および物質の堆積により、人工血管移植片の閉塞が生じることもある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、医療機器に薬物を組み込むための方法が、人工血管移植では特に有用であろう。人工血管に組み込まれた薬物は、移植後の人工血管の開存の維持に役立つことができる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
埋め込み型医療機器からの薬物の局所的な送達を利用して、患者の体内の特定の領域に標的治療を提供することができる。たとえば、人工血管内に埋め込んだ薬物を使用して、移植した機器内の血流の閉塞を防ぎ、移植した機器内の血流の部分的な障害を最小限に抑えることができる。抗炎症性物質、抗凝結性物質、細胞成長を抑制する薬剤などが含まれるがこれらに限定されない様々な薬物を、埋め込み型医療機器の構造内に組み込むことができ、次いで、医療機器を移植したら、周囲の組織に放出させることができる。
【０００５】
医療機器に薬物を組み込む際の一変形形態において、水に溶けない薬物を、埋め込み型医療機器の構造内に固体結晶として組み込む。次いで、固体結晶が埋め込まれているおよび／または固体結晶で覆われている埋め込み型医療機器を、患者の体内に配置する。移植後、埋め込み型機器内の結晶がゆっくりと溶解し、埋め込み型機器を取り囲んでいる組織内へと拡散する。一実施形態において、埋め込み型機器の少なくとも一部が、薬物結晶をこの中に組み込むことができる多孔質構造を含む。一変形形態において、埋め込み型医療機器が多孔質ポリマー材料を含む。別の変形形態において、埋め込み型機器がポリマー材料と金属合金とを共に含む。金属合金を格子または足場で構成して、埋め込み型機器用の基底構造支持体を提供することができる。
【０００６】
医療機器に薬物を組み込むための可能性がある一方法は、まず水に溶けない薬物を有機溶媒に溶解させ、次いでこの有機溶媒に埋め込み型医療機器を浸漬することを含む。薬物を有する有機溶媒が医療機器の少なくとも一部に浸透したら、埋め込み型機器を有機溶媒から取り出す。有機溶媒を蒸発させ、それにより埋め込み型機器の構造内および／または構造の上に薬物結晶が形成される。有機溶媒の除去および／または薬物結晶の形成を容易にするために、加熱、気流、真空および当業者に周知の他の方法を実施することができる。
【０００７】
一例では、水に溶けない薬物をエタノールなどの有機溶媒に溶解させる。次いで、この有機溶媒にｅＰＴＦＥ移植片を浸漬する。溶解した薬物を有する有機溶媒が多孔質ｅＰＴＦＥ構造の少なくとも一部に浸透したら、ｅＰＴＦＥ移植片を溶媒から取り出す。ｅＰＴＦＥ移植片から有機溶媒を取り除き、それにより薬物が残される。これにより、ｅＰＴＦＥ移植片内の多孔質構造内に結晶が形成される。次いで、薬物結晶を埋め込んだ結果のｅＰＴＦＥ移植片を、患者の体内に移植することができる。
【０００８】
本発明の以下のより詳細な説明を、本明細書中で以下に簡単に説明する添付の図面と併せて参照すると、本発明のこれらおよび他の実施形態、特徴および利点が当業者にはより明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下の詳細な説明は、図面を参照して読むべきであり、図面中、異なる図を通じて同一の参照番号は同様の要素を指す。必ずしも原寸に比例していないこれらの図面は、抜粋した実施形態を示し、本発明の範囲を限定するものではない。この詳細な説明は、本発明の原理を一例として示すが、限定しない。この説明は、当業者が本発明を行い使用することを可能にするはずであり、本発明を実施するための最良の形態であると現在考えられていることを含む、本発明のいくつかの実施形態、適応形態、変形形態、代替形態および使用形態を説明する。
【００１０】
好ましい実施形態を説明する前に、別段の定めがない限り、本発明を人間への適用に限定する必要はないことを理解されたい。当業者には理解されるように、本発明の変形形態を他の哺乳類にも同様に適用することができる。さらに、様々なカテーテル、導入器、もしくは患者の体内に埋め込み可能な機器を設置するための他の移植用および接続用機器と組み合わせて、本発明の実施形態を適用することができることも理解されたい。
【００１１】
本明細書中に開示されている本発明の様々な態様を説明するために、患者の体内への送達用のために結晶化した薬物を積むことができる埋め込み型機器のタイプの例として、ここでは合成血管およびステントを使用する。本明細書中の開示を踏まえて、局所的な薬物送達用の埋め込み型機器に各種適切な薬物を組み込むために本明細書中に記載されている薬物を取り込む方法を利用できることが、当業者に理解される。本明細書中に記載されている方法による移植に適している薬物には、様々な医薬品、抗血栓症剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤などが含まれるが、これらに限定されないことも、本開示の利益を得る当業者に理解される。
【００１２】
文脈が別段明示していない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する単数形、不定冠詞および定冠詞は複数形も含むことにも留意しなければならない。したがって、たとえば、用語「分岐」は単一の分岐または分岐の組合せを意味するものであり、「ポリマー」は１つまたはそれ以上のポリマーまたはポリマーの混合物を意味するものである。加えて、ここで使用される水に溶けない薬物には、水に難溶性の薬物が含まれる。水に溶けない薬物の例には、パクリタキセル、ロバスタチン、シンバスタチン、酢酸クロルヘキシジン、ラパマイシンおよびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、この薬物の溶解度の範囲は約０．００１％から約５％である。より好ましくは、この薬物の溶解度の範囲は約０．１％から約３％、および最も好ましくは約０．１％から約２％である。本明細書中で使用される、任意の数値についての用語「約」および「およそ」は、一実施形態がその意図された目的のために薬物放出人工器官として機能することを可能にする適切な許容範囲を示す。
【００１３】
ここには、局所的な薬物送達用に薬物結晶が埋め込まれている埋め込み型医療機器、およびこの埋め込み型医療機器の基底構造内に薬物結晶を組み込む方法が開示されている。一変形形態において、細胞成長を抑制するおよび／または血栓形成を防ぐように構成された薬物を、医療機器の多孔質ポリマー構造に組み込む。この医療機器は、患者の循環系内への移植に適合させることができる。たとえば、この構造の少なくとも一部分が多孔質ポリマー材料で形成される血管移植片は、薬液を受け入れ、この中での薬物結晶の形成を可能にするための基底基質として働くことができる。
【００１４】
別の変形形態において、埋め込み型医療機器に薬物を取り込む方法は、まず水に溶けない薬物を有機溶媒に溶解させることを含む。次いで、図１に示すように、２：水に溶けない薬物を有する有機溶媒を、埋め込み型医療機器の構造内に薬物を送達するために媒体として提供する。次いで、４：この有機溶媒に埋め込み型医療機器を浸漬し、６：有機溶媒中で埋め込み型医療機器をある期間（たとえば、１秒、５分、１０分、２４時間など）温置する。医療機器への有機溶媒の浸透を容易にするために、浸漬した医療機器にわたっておよび／または浸漬した医療機器のまわりに圧力勾配を生成する、流体の流れを生成するまたは撹拌することができる。有機溶媒が埋め込み型医療機器の少なくとも一部分に浸漬した後、埋め込み型医療機器を有機溶媒から抽出する。次いで、８：医療機器上の残留有機溶媒を、たとえば、蒸発によって取り除く。医療機器から有機溶媒が取り除かれたので、１０：埋め込み型医療機器の構造内で水に溶けない薬物の結晶が形成される。次いで、１２：これらの薬物結晶が埋め込まれている埋め込み型医療機器を、患者の体内に配置することができる。埋め込み型医療機器を患者の体内に設置したら、１４：薬物結晶が時間をかけて溶解し、埋め込み型医療機器を取り囲んでいる組織に薬物を放出する。一変形形態において、体液（たとえば、血液など）および／または対応する温かい温度（たとえば、摂氏約３７度）により、この結晶が溶解し、薬物を放出する。
【００１５】
一例では、埋め込み型医療機器を形成する構造の少なくとも一部分が、多孔質ポリマー（たとえば、ｅＰＴＦＥなど）を含み、この多孔質ポリマーの細孔内に結晶が形成される。別の例では、患者の循環系への移植用の人工血管を作製するために、通常管状のポリマー構造が利用される。さらに別の例では、この管状のポリマー構造がステントとして構成される。金属合金（たとえば、ニチノールなど）を含む格子を多孔質ポリマー管状構造内に組み込んで、折り畳み式の骨格を形成することができる。
【００１６】
別の移植において、発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）から作製された人工血管を利用して薬物を受け入れる。この発泡ｅＰＴＦＥ移植片は、結節が微小繊維によって相互接続された多孔質微細構造を有し、この微細構造は通常、結節間距離（ＩＮＤ）、すなわち、微細構造の所与の位置（たとえば、内面、外面、壁厚平均など）にある結節間の距離によって特徴付けられる。一変形形態において、ＩＮＤが約１０ミクロンから約７０ミクロンの範囲にあるｅＰＴＦＥ移植片を利用して薬物を受け入れる。移植片のこの外面でのＩＮＤによっては、この多孔質微細構造により、成長中の組織が移植片を移植部位に固定することが可能となり得る。移植片を患者に移植したら薬物結晶が時間をかけて溶解され、それにより周囲の組織に薬物が放出されるように、ｅＰＴＦＥ移植片の多孔質微細構造中に結晶化した薬物を形成する。
【００１７】
一変形形態において、この多孔質ポリマー微細構造に水に溶けない薬物（たとえば、パクリタキセル、ロバスタチン、シンバスタチン、酢酸クロルヘキシジン、ラパマイシンなど）を組み込む。たとえば、水に難溶性の生物活性薬物を使用して、ｅＰＴＦＥ移植片の多孔質微細構造内に結晶を形成する。次いで、この薬物結晶−ｅＰＴＦＥ移植片を、導管／人工血管として患者の体内に移植する。移植すると、薬物結晶が周囲の組織にゆっくりと溶解する。可溶化した薬物により、局所的な治療効果がもたらされる。たとえば、選択された薬物を組み入れて、人工血管中および人工血管の周りの平滑筋増殖を低減し、したがって人工血管の閉塞を防ぐことができる。
【００１８】
代表的な一手法において、パクリタキセル、抗癌剤および細胞周期阻害剤を、エタノールなどの有機溶媒に溶解させて１０％の溶液を作製する。本開示の利益を得る当業者は、パクリタキセルを溶解させるために他の様々な有機溶媒を使用することを理解しよう。使用することができる有機溶媒には、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン、オクタンなどが含まれるが、これらに限定されない。一変形形態において、毒性が低く沸点の低い溶媒を利用する。
【００１９】
ｅＰＴＦＥ人工血管（たとえば、直径６ｍｍ、長さ２０ｃｍ、Ｃ．Ｒ．Ｂａｒｄカタログ番号Ｖ２００６Ｃ、または炭素ライニングを有するまたは有しない同類の移植片）を、エタノール中に調製されたパクリタキセル溶液中に設置する。一変形形態において、炭素を含浸させたｅＰＴＦＥ移植片を含浸させて薬物を受け入れる。次いでこの人工血管を、周囲温度である期間（たとえば、１０分など）温置する。温置後、人工血管を溶液から取り出し、乾燥させる。一変形形態において、移植片を室温の空気中につるして、溶媒、すなわちエタノールの蒸発を可能にする。エタノールの除去／蒸発時に、移植片の多孔質構造内にパクリタキセル結晶が形成される。顕微鏡による観察によって、パクリタキセル結晶の存在を確認できる。溶媒の除去を容易にするために、他の方法を実施することもできる。たとえば、一変形形態において、移植片を真空室内に設置することができる。別の変形形態において、加熱ランプまたは他の加熱装置を利用して、移植片を加熱することができる。蒸発プロセスを容易にするために、移植片の上で気流を発生させることもできる。
【００２０】
人工血管にパクリタキセル結晶を組み込んだら、人工血管を患者の体内に移植する。移植後、パクリタキセル結晶が時間をかけて周囲の組織に溶解する。この溶解したパクリタキセルは、局所的な治療効果をもたらすことができる。たとえば、この溶解したパクリタキセルは、人工血管の内腔内における平滑筋細胞の成長を抑制することができる。パクリタキセルは食塩水に比較的不溶性であるため、患者の体内に移植されると、パクリタキセルは長期間（たとえば、３から１８０日）にわたってゆっくりと溶解する。
【００２１】
一変形形態において、製造業者は、移植片内に形成されるパクリタキセル結晶の量を制御することによって、様々な濃度でパクリタキセルを有する移植片を作製することができる。たとえば、埋め込み型医療機器の多孔質ポリマー構造内に形成される薬物結晶の量を制御するために、有機溶液中の薬物の濃度を変更することができる。一適用形態において、様々なパクリタキセル濃度の（たとえば、約０．１％から約３０％の間の様々な範囲の）エタノール溶液を利用して、様々な量でパクリタキセルを有する人工血管を作製することができる。上記薬物取込み技法により、水に溶けないまたは水に難溶性の薬物を、薬物を最初に中間ポリマー担体と組み合わせる必要なしに、医療機器に組み入れることが可能となる。ポリマー担体を使用して薬物を結合させ、次いでこのポリマー担体を医療機器に挿入することは、面倒なプロセスであり得る。さらには、薬物をポリマー担体に結合させるプロセスは、薬物の生体活性を変性させる、またはそうでなければ損なうことがある。加えて、ポリマー担体を使用せずに薬物を人工血管に挿入することにより、移植片の設計が簡略化され、血液と組織との接触のためにｅＰＴＦＥ表面を使用することが可能となる。
【００２２】
ここに記載されている方法を利用して多孔質構造を有する様々な医療機器に薬物結晶を組み込むことができることを、本開示の利益を得る当業者は理解しよう。図２は、血液透析用途向けに構成されたｅＰＴＦＥ人工血管２０（Ｖｅｎａｆｌｏ（登録商標），Ｃ．Ｒ．Ｂａｒｄ，Ｍａｒｒａｙ  Ｈｉｌｌ，ＮＪ）の例を示す。このｅＰＴＦＥ人工血管を、パクリタキセルを有する有機溶媒中に浸漬し、１０分間温置する。次いで、ｅＰＴＦＥ移植片を有機溶媒から取り出し、空気乾燥させる。人工血管中の有機溶媒が蒸発するので、人工血管のｅＰＴＦＥポリマーの細孔内にパクリタキセルの結晶が形成される。図３および図４は、上述の方法に従ってポリマー内に薬物結晶を取り込むことができるように、生体適合性である多孔質ポリマーから作製された人工血管の追加の変形形態を示す。図３は、多孔質ポリマーから作製されたバイパス移植片２２（Ｄｙｎａｆｌｏ（登録商標）Ｂｙｐａｓｓ  Ｇｒａｆｔｓ，Ｃ．Ｒ．Ｂａｒｄ，Ｍａｒｒａｙ  Ｈｉｌｌ，ＮＪ）の例を示す。図４は、分岐２６を有する人工血管２４の別の例を示す。
【００２３】
一変形形態において、連続多孔質ポリマー管から移植片を形成することによって、薬物放出人工血管を作製する。移植片の構造が形成されたら、人工血管を有機溶媒に浸漬して、移植片の構造を形成する多孔質ポリマーに薬物を取り込む。温置期間の最後に、人工血管を取り出し、有機溶媒を蒸発させて多孔質ポリマー内に結晶を形成する。
【００２４】
別の変形形態において、薬物放出移植片を作製するために調製された多孔質ポリマー材料に薬物を取り込む。たとえば、薬物を溶解させた有機溶液にｅＰＴＦＥ管を浸漬することができる。次いで、このｅＰＴＦＥ管をある期間温置し、その後ここから有機溶媒を抽出する。ｅＰＴＦＥ管上に残存する有機溶媒を蒸発させ、ｅＰＴＦＥポリマー内に薬物の結晶を形成する。次いで、薬物結晶を埋め込んだｅＰＴＦＥ管を利用して人工血管を作製する。たとえば、リング、らせんおよび拡張端部を、薬物結晶を埋め込んだｅＰＴＦＥ管上に加熱固化させる。薬物放出人工血管を形成するために、さらなる機械加工を実施してこの管を修正することもできる。
【００２５】
放出制御の研究
図２および図３にその例が示されている人工血管カフに関して、カフ表面からのポリマー担体なしの薬物の放出を研究するために実験を行った。実験用に選択した薬物は酢酸クロルヘキシジン（ＣｈＡｃ）であり、放出時間は９週間とした。実験の材料および方法には、検量線を作成し、人工血管カフを作製し、吸光度を測定することが含まれていた。これらの各々について以下に詳細に説明する。
【００２６】
最初に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中のＣｈＡｃの濃度を測定するために、検量線を作成した。この検量線を使用して、人工血管カフの細孔から溶出する薬物の濃度を測定した。０．０１％重量／体積（ｗ／ｖ）の原液を調製し、０．００２５％ｗ／ｖ、０．００５％ｗ／ｖおよび０．００７５％ｗ／ｖに希釈した。これらの溶液各々の吸光度を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＶ−１６０１分光光度計を用いて測定した。吸光度対濃度の曲線は線形になると見込まれた。このデータを線形トレンド直線にフィットさせ、０．９５を超える期待値Ｒ２を得た。表１は、異なるＣｈＡｃ濃度についての吸光度の読取り値の一覧を示し、チャート１は、線形トレンドフィットによる検量線を示す。
【００２７】
【表１】
2009506875.tif 000003
【００２８】
【化１】
2009506875.tif 000004
【００２９】
人工血管カフを作製するために、以下の手順を用いて薬物をこの中に埋め込んだ。まず、０．４００ｇのＣｈＡｃを、ガラスのサンプルバイアル中の２ｍＬのエタノールに溶解させて、２０％ｗ／ｖの溶液を作製した。次いで、この試料をホットプレート上で数分間ボルテックスし加熱して試料を完全に溶解させ、溶液を５０ｍＬの遠心分離管に移した。４つの血管カフからの４つの１ｃｍ２断面をかみそりの刃で切り取った。これらの断面のうちの３つ（１から３）を２０％の溶液中に設置し、残りの断面（Ｃ）を未処理の対照として使用した。３つのカフ断面を２時間浸し、取り出し、ドラフト内で一晩乾燥させた。次いで、薬物を取り込んだカフ断面の重量を決定し、記録した。薬物が取り込まれていないカフ断面の重量は、カフをエタノールで洗浄し乾燥させることによって、調査後に決定した。３７℃で温置する間はこれらの試料を撹拌しなかったことに留意されたい。
【００３０】
吸光度を測定して、カフ断面から放出された薬物の量を決定した。これは、処理済みカフ断面試料２つ（１から２）と、未処理のカフ断面試料１つ（Ｃ）とを使用することによって実現させた。残りの処理済みカフ断面試料（３）は、光学顕微鏡および走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による画像化のために使用した。未処理の試料および２つの処理済み試料を、５ｍＬのＰＢＳを含有する３つの５０ｍＬの遠心分離管に設置した。各遠心分離管に、開始時間および取り出し時間をラベル付けした。異なる時刻に、カフ断面試料を取り出し、新しいＰＢＳ溶液中に設置した。対照試料の汚染を防ぐために、異なる鉗子を使用して対照試料および処理済み試料を取り出した。次いで、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＶ  １６００分光光度計を用いてこれらのＰＢＳ溶液を分析した。分光光度計における測定には、取り出した２ミリリットルの溶液を使用した。２ｍＬのＰＢＳを有する参照キュベットを、参照ホルダ内に設置した。各測定の前に、基準線補正を行った。〜２８６ｎｍにおける吸光度を、分光光度計による自動ピーク検出によって記録した。ｙが吸光度の読取り値である検量線（ｙ＝４７．８４ｘ）を用いて、薬物の濃度を決定した。
【００３１】
表２は、試料に取り込まれた薬物の量の推定値を示し、９週間の後に収集したデータである。表３は、試料を取り出し新しいＰＢＳ溶液中に設置した時刻の一覧を示す。表４には、今回の調査による吸光度の読取り値すべてをまとめてある。チャート２は、９週間の期間中に放出された薬物の百分率を示す。
【００３２】
【表２】
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【００３３】
【表３】
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【００３４】
【表４】
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【００３５】
【化２】
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【００３６】
対照試料カフは非常に疎水性であり、そのためＰＢＳ溶液中に設置した場合、移植片が表面に浮くことが観察された。一方、処理済みの試料カフはさほど疎水性ではなく（より親水性で）、表面近くではあるが溶液中にとどまっていた。ＣｈＡｃに関して、最初の時点において薬物の一部の溶解を視覚的に確認することができたが、今回の調査を通じて、ＣｈＡｃはｅＰＴＦＥカフ断面からゆっくりと溶解した。図５Ａは、あらゆる薬物なしの未処理の対照試料のＳＥＭ写真であり、ｅＰＴＦＥの結節−微小繊維微細構造を示す。図５Ｂは、ＣｈＡｃがこの中に組み込まれた処理済み試料のＳＥＭ写真であり、ｅＰＴＦＥの微細構造中の大きい結晶を示す。ｅＰＴＦＥ材料の多孔性により、薬物結晶の堆積のための良好な環境が提供される。薬物用の放出制御ポリマー担体の使用を排除することによって、移植片表面の血液適合性が高まると考えられる。水に溶けない薬物ＣｈＡｃは、少なくとも一つにはエタノールなどの有機溶媒に可溶であるため、この実験に適している。本明細書中に言及されているような他の水に溶けない薬物も、上述のように、ｅＰＴＦＥ移植片へ組み込むのに適している。
【００３７】
要約すると、ｅＰＴＦＥ人工血管カフからのカフの断面がＣｈＡｃの溶液中に浸され、この溶液が材料の多孔質微細構造に浸透した。次いで溶媒を蒸発させ、それにより水に溶けない薬物の結晶が材料基質中に残された。水性の環境中で温置すると、薬物がゆっくりと溶解した。水に溶けない薬物を人工血管中に埋め込むことによって、薬物の徐放を長期にわたって実現することができる。この実験において、薬物のおよそ５０％が１日で放出されたが、これは、容易に発散される移植片の外面上の薬物粒子の損失に起因すると考えられている。９週間後、徐放を示す薬物レベルが依然として検出可能であった。薬物の放出速度は、濃度が減少したことで横ばい状態となる前は線形であるように思われる。
【００３８】
別の実施形態において、図６に示すように、薬物放出移植片２８が、柔軟性のある金属合金３２（たとえば、ニチノールなど）を埋め込んだ管状多孔質ポリマー構造３０により構成される。一変形形態において、格子をポリマーと共に組み込んで移植片を形成する前に、移植片のポリマー部分に薬物結晶を組み込む。別の変形形態において、上述の方法により移植片のポリマー部分の中に薬物結晶を形成する前に、移植片の完全なポリマー−格子構造をまず作製する。図７は、薬物放出移植片のさらに別の実施形態を示す。この実施形態において、薬物放出移植片が、多孔質ポリマーシート３８によって覆われた拡張型格子３６を有するステント移植片３４を含む。薬物結晶は、多孔質ポリマーシートの細孔内に取り込まれる。
【００３９】
多孔質ポリマー材料を用いて人工血管を作製するための方法の例は、２０００年１１月３０日に公開されたＥｄｗｉｎらによる「ＥＸＰＡＮＤＥＤ  ＰＯＬＹＴＥＴＲＡＦＬＵＯＲＯＥＴＨＹＬＥＮＥ  ＶＡＳＣＵＬＡＲ  ＧＲＡＦＴ  ＷＩＴＨ  ＩＮＣＲＥＡＳＩＥＤ  ＨＥＡＬＩＮＧ  ＲＥＳＰＯＮＳＥ」という名称のＰＣＴ国際公開番号ＷＯ００／７１１７９、２００４年２月２６日に公開されたＨｏｕｓｔｏｎらによる「ＢＬＯＯＤ−ＦＬＯＷ  ＴＵＢＩＮＧ」という名称の米国特許出願公開第２００４／００３７９８６号、１９９８年５月１２日付けでＢａｎａｓらに付与された「ＥＮＤＯＬＵＭＩＮＡＬ  ＥＮＣＡＳＵＬＡＴＥＤ  ＳＴＥＮＴ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＥ  ＡＮＤ  ＥＮＤＯＬＵＭＩＮＡＬ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ」という名称の米国特許第５，７４９，８８０号、２００１年６月１２日付けでＥｄｗｉｎらに付与された「ＳＥＬＥＣＴＩＶＥ  ＡＤＨＥＲＥＮＣＥ  ＯＦ  ＳＴＥＮＴ−ＧＲＡＦＴ  ＣＯＮＶＥＲＩＮＧＳ，ＭＡＮＤＲＥＬ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＭＡＫＩＮＧ  ＳＴＥＮＴ−ＧＲＡＦＴ  ＤＥＶＩＣＥ」という名称の米国特許第６，２４５，０９９  Ｂ１号に開示されており、これらの文献は各々、参照によりこの全体があらゆる点について本明細書中に組み込まれる。
【００４０】
本明細書中の開示を考慮すると、当業者は、各種適切な多孔質ポリマー材料により薬物放出移植片を作製できることを理解しよう。薬物放出移植片を作製するために利用することができる多孔質ポリマー材料の例には、多孔質ポリテトラフルオロエチレン、多孔質高密度ポリエチレン、多孔質ポリウレタン、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）のコポリマーおよび他の生体適合性微孔質ポリマー類が含まれるが、これらに限定されない。加えて、多孔質生分解性ポリマーを、薬物放出移植片の作製において利用することもできる。たとえば、上述の方法を使用して、多孔質ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸ポリグリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）またはこれらのポリマー類の組合せを含む医療機器内に薬物結晶を形成することができる。本明細書中に開示されている方法を利用して、医療機器内のメッシュ状の材料中に薬物結晶を形成することができることも、本開示の利益を得る当業者に理解されよう。もしくは、移植用の医療機器を作製するために後で利用するメッシュ状の材料中に、薬物結晶を形成することができる。
【００４１】
特定の変形形態および実例となる図面に関して本発明を説明してきたが、当業者は、本発明は本明細書中に記載されている変形形態または図面に限定されないことを理解する。加えて、上述の方法およびステップが特定の順序で生じる特定の事象を示す場合、当業者は、一部のステップの順序付けを変更することができ、またこのような変更は本発明の変形形態によるものであることを理解する。さらに、これらのステップの一部を可能な場合には並行プロセスにおいて同時に行うことも、上述のように順次行うこともできる。したがって、本開示の精神の範囲内にある、または特許請求の範囲に見られる発明と等価である本発明の変形形態が存在する限りは、本特許はこれらの変形形態も同様に包含するものである。最後に、本明細書中で引用されているすべての刊行物および特許出願は、個々の公報または特許出願が具体的におよび個別に本明細書中に記載されているかのように、参照によりこれら全体が本明細書中に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、埋め込み型医療機器に薬物を組み込むための方法の一変形形態を説明する略図である。薬物がこの埋め込み型医療機器の構造内に結晶として取り込まれ、次いで移植後に患者の体内に放出される。
【図２】図２は、多孔質ｅＰＴＦＥ管から作製された人工血管の例を示す。図１に記載されている方法を利用してこの多孔質ｅＰＴＦＥ管内に薬物結晶を形成することができる。
【図３】図３は、多孔質ポリマーを用いて作製された人工血管の別の例を示す。この特定の例において、人工血管はバイパス用途向けに設計されている。
【図４】図４は、分岐を有する、多孔質ポリマーをベースとする人工血管の例を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、ｅＰＴＦＥ移植片の結節−微小繊維微細構造のＳＥＭ写真を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、薬物結晶がこの中に組み込まれたｅＰＴＦＥ移植片の結節−微小繊維微細構造のＳＥＭ写真を示す。
【図６】図６は、構造を支持するための柔軟性のある金属合金格子を埋め込んだ多孔質ポリマー管で人工血管が構成されている一例を示す。
【図７】図７は、折り畳み式のニチノール格子を覆って配置された薄く柔軟性のあるｅＰＴＦＥ層から作製されたステント移植片を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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