(57)【要約】  抗微生物活性を有する式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体、それらの製造方法、それらを含有する組成物、および医薬におけるそれらの使用。2009514918.tif 000025
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
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で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
化合物４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ。
【請求項３】
請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法。
【請求項４】
治療用の請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項５】
ヒトまたは動物体における全身または局所微生物感染症の治療用または予防用の請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
ヒトまたは動物体における全身または局所微生物感染症の治療用または予防用の薬剤の製造における請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項７】
微生物感染症と戦うためのヒトまたは非ヒト動物体の治療方法であって、かかる治療を必要とする身体に請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物活性、特に、抗細菌活性を有する新規半合成マクロライド類に関する。さらに詳しくは、本発明は、４''位が置換されている１４員マクロライド類、それらの製造方法、それらを含有する組成物および医薬におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド抗細菌剤は、細菌感染症の治療または予防に有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド耐性細菌株の出現により、新しいマクロライド化合物の開発が必要となってきた。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０および特許文献１１には、抗細菌活性を有するマクロライドの４''位が修飾されている誘導体が記載されている。
【特許文献１】ＥＰ ０ ８９５ ９９９
【特許文献２】ＷＯ ０３／０４２２２８
【特許文献３】ＷＯ ０４／１０１５８５
【特許文献４】ＷＯ ０４／１０１５８６
【特許文献５】ＷＯ ０４／１０１５８７
【特許文献６】ＷＯ ０４／１０１５８８
【特許文献７】ＷＯ ０４／１０１５８９
【特許文献８】ＷＯ ０４／１０１５９０
【特許文献９】ＷＯ ０４／０３９８２２
【特許文献１０】ＷＯ ０５／１０８４１２
【特許文献１１】ＷＯ ０５／１０８４１３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明によれば、本発明者らは、この度、抗微生物活性を有する４''位が置換されている新規１４員マクロライド類を見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
かくして、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
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で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
本明細書で用いられる「医薬上許容される」なる用語は、医薬用途に適している化合物を意味する。医薬における使用に適している本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば本発明の他の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体としての使用のために本発明の範囲内である。
【０００６】
本明細書で用いられる「誘導体」なる用語は、受容者に投与されると本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）提供する能力を有する、本発明の化合物のいずれもの塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味する。かかる誘導体は、当業者であれば過度の実験なしに認識できる。
【０００７】
本明細書で用いる「医薬上許容される誘導体」なる用語は、受容者に投与されると本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）提供する能力を有する、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味する。かかる誘導体は、当業者であれば過度の実験なしに認識できる。それにもかかわらず、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を引用する（かかる誘導体を教示するという点で出典明示により本明細書の一部を構成する）。医薬上許容される誘導体の例は、塩、溶媒和物、エステル、カルバマートおよびリン酸エステルである。医薬上許容される誘導体のさらなる例は、塩、溶媒和物およびエステルである。また、医薬上許容される誘導体の例は、塩およびエステルであり、例えば塩である。
【０００８】
基または基の一部として本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。本明細書で用いられる「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一の態様では、「アルキル」とは、Ｃ1−4アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルをいう。
【０００９】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩についての検討のためには、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1−19を参照。
【００１０】
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて、所望の酸または塩基を使用することによって容易に製造することができる。該塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって回収することができ、または、溶媒の蒸発によって回収することができる。例えば、式（Ｉ）で示される化合物のアセトニトリル、アセトンまたはＴＨＦのような溶媒中溶液にラクトビオン酸のような酸の水溶液を添加することができ、得られた混合物を蒸発乾固させ、水に再溶解し、凍結乾燥させて、酸付加塩を固体として得ることができる。別法としては、式（Ｉ）で示される化合物を適当な溶媒、例えばイソプロパノールのようなアルコールに溶解することができ、同溶媒または別の適当な溶媒中で該酸を加えることができる。次いで、得られた酸付加塩を、直接またはジイソプロピルエーテルもしくはヘキサンのような低極性溶媒の添加により沈殿させることができ、濾過により単離することができる。
【００１１】
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物が塩基性基を２個以上含有すること、したがって、モノ塩（酸：式（Ｉ）で示される化合物＝１：１）またはビス塩（２：１）が形成され得、それらが本発明による塩であることを当然理解するであろう。
【００１２】
適当な付加塩は、無毒性塩を形成する無機酸または有機酸から形成され、例えば、ラクトビオン酸塩、マンデル酸塩（(Ｓ)−(＋)−マンデル酸塩、(Ｒ)−(−)−マンデル酸塩および(Ｒ,Ｓ)−マンデル酸塩が挙げられる）、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸、コハク酸塩、エチルコハク酸塩（４−エトキシ−４−オキソ−ブタン酸塩）、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、スルホン酸塩類（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩である。一の実施態様では、適当な塩としては、リン酸塩、フマル酸塩および酒石酸塩、例えば、二リン酸塩、Ｄ−酒石酸塩および二フマル酸塩が挙げられる。
【００１３】
医薬上許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびに、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような第１級、第２級および第３級アミンの塩を包含する有機塩基との塩が挙げられる。
【００１４】
本発明の化合物は、塩基性中心および酸性中心の両方を有しており、したがって、両性イオンの形態であり得る。
【００１５】
有機化学分野における当業者は、多くの有機化合物が、それらと反応するかまたはそれらを沈殿または結晶化させる溶媒と錯体を形成することができることを当然理解するであろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）で示される化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成することができ、本発明またこのような溶媒の全てを包含する。
【００１６】
本明細書で用いる「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば血液中での加水分解によって、医学的効果を有するその活性形態へ変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series；Edward B. Roche, ed., “Bioreversible Carriers in Drug Design”, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987；およびD. Fleisher、S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（各々、出典明示により本明細書の一部を構成する）。
【００１７】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合にインビボで式（Ｉ）で示される化合物を放出するいずれもの共有結合したキャリアーである。プロドラッグは、一般に、修飾がルーチン操作によるかまたはインビボで開裂されて親化合物を生じるように官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与した場合に開裂してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれもの基と結合している本発明の化合物が挙げられる。かくして、プロドラッグの代表的な例としては、式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸エステル誘導体、フマル酸エステル誘導体および安息香酸エステル誘導体が挙げられるがこれらに限定されるものではない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステルおよびエチルエステルなどのようなエステルを用いることができる。エステルは、それ自体で活性であり得、および／または、人体中のインビボ条件下で加水分解可能であり得る。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を放出することができるものが挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物についての以下の言及は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の両方を包含する。
【００１９】
立体異性体に関して、式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素原子を２個以上有する。記載される一般式（Ｉ）において、黒塗りの楔形結合は、結合が紙面の上方にあることを示す。破断した楔形結合は、結合が紙面の下方にあることを示す。
【００２０】
当然のことながら、マクロライドの置換基もまた１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよい（例えばプロドラッグエステル基において）。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。このような異性体形態はそれらの混合物を含む全てが本発明の範囲内に包含される。
【００２１】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用技術によって、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって行うことができる。当該作用物質の立体異性体混合物もまた、対応する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を使用して対応する混合物のＨＰＬＣによるような分割によって、または、対応する混合物と適当な光学的に活性な酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶化によって、適宜、調製することができる。
【００２２】
本発明の化合物は、結晶形であっても非晶形であってもよい。さらにまた、本発明の化合物の結晶形には多形体として存在することができるものがあり、それは本発明に包含される。
【００２３】
本発明は、上記実施態様および代表例の全ての組合せを網羅すると解すべきである。
【００２４】
本発明の化合物としては、
４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
またはその医薬上許容される誘導体
が挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物は、様々な臨床病原微生物に対する広範囲の抗微生物活性、特に、抗細菌活性を示すことができる。標準的マイクロタイターブロス段階希釈試験を使用して、本発明の化合物が様々な病原微生物の１種類またはそれ以上（例えばグラム陽性細菌）に対して有用な活性レベルを示すことが見出された。本発明の化合物は、スタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptopococcus pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）を包含する菌株、例えば、スタヒロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、エンテロコッカス・フェカーリスおよびストレプトコッカス・ピオゲネスに対して活性であり得る。本発明の化合物はまた、耐性菌株、例えば、エリスロマイシン耐性菌株に対して活性であり得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびスタヒロコッカス・アウレウスのエリスロマイシン耐性菌株に対して活性であり得る。
【００２６】
したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび動物において病原微生物（特に細菌）によって引き起こされる種々の疾患の治療に有用であり得る。当然のことながら、治療についての言及は、急性期治療または予防、および確立された症状の軽減を包含する。
【００２７】
本発明の化合物はまた、類似の公知化合物よりも、効果的であり得るか、大きな選択性を示し得るか、副作用が少ないか、作用時間が長いか、好ましい投与経路によって生物学的利用能があり得るか、適切な薬力学的もしくは薬物動態学的性質を有し得るか、または他のより望ましい性質を有し得る、例えば、結晶化度のような優れた物理的性質を有し得る。
【００２８】
かくして、本発明の別の態様によると、治療用の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる態様によると、ヒトまたは動物体における全身または局所微生物感染症の治療用または予防用の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる態様によると、ヒトまたは動物体における全身または局所微生物感染症の治療用または予防用の薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる態様によると、微生物感染症と戦うためのヒトまたは非ヒト動物体の治療方法であって、かかる治療を必要とする身体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００３２】
本発明の化合物が有用性を有する病状の例としては、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症および過敏症反応のような皮膚病；喘息（アレルゲン誘発性喘息反応を包含する）、鼻炎（枯草熱を包含する）、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および線維症のような鼻、喉または肺の炎症状態；潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸状態；アテローム性動脈硬化症；虚血および再灌流後の糖尿病；心筋梗塞；脳卒中；肝硬変；ならびに関節リウマチのような自己免疫疾患が挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物はまた、結膜および結膜炎の治療用途も有し得る。
【００３４】
治療用途について、本発明の化合物は、化学物質そのものとして投与することができるが、例えば当該作用物質を予定の投与経路および標準的な製薬プラクティスに関して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体と混合した場合の医薬製剤として活性成分を提供するのが好ましい。
【００３５】
したがって、一の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む医薬組成物または製剤を提供する。該賦形剤、希釈剤および／または担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で、また、その受容者に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【００３６】
別の態様では、本発明は、活性成分としての本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む、治療用の、および、特に、抗微生物化合物によって寛解し易い状態に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療用の医薬組成物を提供する。
【００３７】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量および医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体（それらの組合せを含む）を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
また、本発明により、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を混合することを含む、医薬組成物の製造方法が提供される。
【００３９】
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医学用のいずれもの好都合な方法での投与のために製剤化され得、したがって、本発明は、その範囲内に、ヒトまたは獣医学用に適した本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。かかる組成物は、１種類またはそれ以上の適当な賦形剤、希釈剤および／または担体の助けを借りて慣用の方法での使用のために提供され得る。治療用に許容される賦形剤、希釈剤および担体は、製薬分野で周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。医薬的賦形剤、希釈剤および／または担体の選択は、予定の投与経路および標準的な製薬プラクティスに関して選択され得る。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤および／または担体として、またはそれらに加えて、いずれもの適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【００４０】
保存剤、安定剤、色素、および香味剤でさえ、当該医薬組成物に配合することができる。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁化剤を使用することもできる。
【００４１】
いくつかの実施態様について、本発明の作用物質はまた、シクロデキストリンと組み合わせて使用することができる。シクロデキストリンは、薬物分子との包接および非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、溶解性、溶出速度、バイオアベイラビリティおよび／または薬物分子の安定性を変更することができる。薬物−シクロデキストリン錯体は、一般に、ほとんどの投与剤形および投与経路に有用である。シクロデキストリンは、薬物との錯体形成のため以外に、補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、適切な例がＷＯ ９１／１１１７２、ＷＯ ９４／０２５１８およびＷＯ ９８／５５１４８に記載されている。
【００４２】
本発明の化合物は、錠剤形成および他の製剤タイプに適当な粒度を得るために湿式磨砕のような公知の磨砕法を使用して磨砕することができる。本発明の化合物の微細（ナノ粒子）製剤は、当該技術分野で知られている方法によって調製することができる。例えば、国際特許出願公開ＷＯ ０２／００１９６（SmithKline Beecham）を参照。
【００４３】
投与（送達）経路としては、経口（例えば、錠剤もしくはカプセル剤として、または経口摂取溶液として）、局所、粘膜（例えば、鼻スプレーまたは吸入用エアゾールとして）、鼻、非経口（注射用剤形による）、胃腸、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼部（ガラス体内または前房内を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外および舌下のうち１つまたはそれ以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
様々な送達系に応じて様々な組成物／製剤要求が存在し得る。例えば、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを使用して、または粘膜経路によって、例えば鼻スプレーもしくは吸入用エアゾールまたは経口摂食溶液として送達されるように製剤化され得るか、または非経口的に送達されるように、組成物が例えば静脈内、筋肉内または皮下経路による送達のために注射用剤形によって製剤化される。別法として、製剤は、両方の経路によって送達されるように設計され得る。
【００４５】
当該作用物質を胃腸粘膜を介して粘膜により送達すべき場合、胃腸管を通過する間じゅう安定を保つことができるべきである；例えば、タンパク質分解に対して耐性であるべきであり、酸性ｐＨで安定であるべきであり、胆汁の清浄作用に対して耐性であるべきである。
【００４６】
必要に応じて、当該医薬組成物は、吸入によって、坐剤もしくはペッサリーの剤形で、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散布剤の剤形で局所的に、皮膚用パッチ剤の使用により、デンプンもしくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の剤形で経口的に、または、単独または賦形剤と混合してカプセル剤またはオビュール剤中にて、または、香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の剤形で投与することができるか、または、それらは、非経口的、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射することができる。非経口投与については、当該組成物は、他の物質、例えば、溶液を血液に対して等張にするのに十分な塩もしくは単糖類を含有することができる滅菌水溶液の形態で最良に使用することができる。口腔または舌下投与については、当該組成物は、慣用方法で製剤化することができる錠剤またはロゼンジ剤の剤形で投与することができる。
【００４７】
当然のことながら、化合物の全てを同一経路により投与する必要はない。同様に、組成物が２種類以上の活性成分を含む場合には、これらの成分は、異なる経路によって投与することができる。
【００４８】
本発明の組成物は、特に非経口用、経口用、口腔用、直腸用、局所用、植込用、眼用、鼻用または尿生殖器用に製剤化される剤形のものが挙げられる。いくつかの用途については、本発明の作用物質は、全身（例えば、経口、口腔、舌下）、より好ましくは経口で送達される。したがって、好ましくは、当該作用物質は、経口送達に適している剤形である。
【００４９】
本発明の化合物が非経口投与される場合、かかる投与の例としては、当該作用物質の静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、クモ膜下腔内投与、脳室内投与、子宮内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与もしくは皮下投与、および／または輸液法の使用による投与の１つまたはそれ以上が挙げられる。
【００５０】
非経口投与については、当該化合物は、他の物質、例えば溶液を血液に対して等張にするのに十分な塩もしくはグルコースを含有することができる滅菌水溶液の形態で最良に使用される。水溶液は、必要に応じて、適当に（好ましくは、ｐＨ３〜９に）緩衝化される。無菌条件下での適当な非経口製剤の調製は、当該技術分野における当業者に周知の標準的な製薬法により容易に行われる。
【００５１】
本発明の化合物は、注射により（例えば、静脈内ボーラス注射もしくは輸液により、または筋肉内、皮下もしくはクモ膜下腔内経路により）ヒトまたは獣医学用に製剤化することができ、必要に応じて保存剤を添加した、単位投与剤形で、アンプルもしくは他の単回投与用容器で、または複数回投与用容器で提供され得る。注射用組成物は、油性もしくは水性ビヒクルでの懸濁剤、液剤または乳剤の剤形であってよく、懸濁化剤、安定剤、可溶化剤および／または分散剤のような製剤化用剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェン不含水）による復元のための滅菌粉末形態であってよい。
【００５２】
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出または制御放出用の、香味剤または着色剤を含有していてもよい、錠剤、カプセル剤、オビュール剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の剤形で（例えば、経口または局所）投与することができる。
【００５３】
本発明の化合物はまた、香味剤および着色剤を含んでもよい、経口もしくは口腔投与に適した剤形で、例えば、液剤、ゲル剤、シロップ剤、マウスウォッシュ剤もしくは懸濁剤の剤形で、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルによる復元のための乾燥散剤の剤形で、ヒトまたは獣医学用に提供することもできる。錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ピル剤、ボーラス剤、散剤、ペースト剤、顆粒剤、薬包またはプレミックス製剤のような固体組成物もまた使用することができる。経口用の固体および液体組成物は、当該技術分野において周知の方法に従って調製することができる。かかる組成物は、固体形態であっても液体形態であってもよい１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体および賦形剤を含有することもできる。
【００５４】
錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびグリシン、マンニトール、アルファ化デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプンのような賦形剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種のケイ酸錯体のような崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアのような顆粒化結合剤を含有することができる。
【００５５】
加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような滑沢剤を含むことができる。
【００５６】
類似のタイプの固体組成物をゼラチンまたはＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセル中の充填物として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤としては、微結晶セルロース、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびマンニトール、アルファ化デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたは高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤については、当該作用物質を種々の甘味剤または香味剤、着色剤または色素、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンのような希釈剤、またはこれらの組合せと組み合わせることができる。
【００５７】
カプセル剤には、（薬物だけの、または選択された充填剤とのブレンドとして）粉末、または別法として液体を充填することができ、各々、１種類またはそれ以上の式（Ｉ）で示される化合物および担体を含んでいる。カプセルに粉末を充填する場合、式（Ｉ）で示される化合物および／または担体を磨砕または微粒子化して適当な粒度を有する物質にすることができる。
【００５８】
本発明の化合物は、経口摂取後に酸分解する傾向があり、したがって、錠剤またはカプセル剤として経口投与する場合には腸溶性コーティングのようなコーティングを要する場合がある。
【００５９】
錠剤またはカプセル剤は、必要に応じて、例えば、胃腸管での溶出制御を可能にするRohm Pharma Polymersから入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）フィルムのような薄膜で被覆することができる。該フィルムは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ １００（アミノアルキルメタクリレート共重合体）として、またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ（メタクリル酸共重合体）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓのような陰イオンアクリル酸重合体として入手可能である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ（アンモニオメタクリレート共重合体）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳのような透過性アクリル酸重合体もまた利用可能である。
【００６０】
これらのコーティング製剤は、タルク、シリコーン消泡剤エマルション、ポリエチレングリコールのような任意成分を含む水性分散体として調製することができる。別法として、コーティング製剤は、有機ポリマー溶液として調製することができる。
【００６１】
別法として、錠剤は、Colorconから入手可能なＯＰＡＤＲＹ（登録商標）（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標））コーティング系を使用してコーティングすることができる。水性系は、一般に、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を１５％ｗ／ｗまで含む。有機溶媒系は、一般に、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を５％ｗ／ｗまで含む。
【００６２】
コーティングは、公知技術、例えば、
１．ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）フィルムコーティング系の必要な量を計量すること、
２．混合容器中に水または他の溶媒の必要な量を計量すること、
３．容器の中心で、かつ、できる限り容器の底の近くで、ミキシングプロペラを用いて、液体中に空気を引き込まずに渦を形成するように溶媒を撹拌すること、
４．確実にかつ素早く、該渦にＯＰＡＤＲＹ（登録商標）粉末を添加し、液面上での粉末の浮遊を回避すること、
５．必要に応じて、渦を維持するために撹拌速度を速めること、および
６．粉末成分を全て添加した後、混合速度を減速し、約４５分間混合を続けること
により調製することができる。
【００６３】
コーティングは、錠剤塗布機を用いて、公知技術によって塗布することができる。
【００６４】
塗布されたコーティングの厚さは、所望の効果に応じて、一般に、５〜３５ミクロンの範囲、例えば、１０〜３０ミクロンの範囲、特に、１０または２０ミクロンである。
【００６５】
別法として、錠剤またはカプセル剤は、必要に応じて、別のカプセル（好ましくは、ＨＰＭＣカプセル、例えばＣａｐｓｕｇｅｌ（登録商標））に充填することができて、患者に投与されると胃腸管中での溶出制御を生じて腸溶性コーティングと同様の効果をもたらすカプセル中錠剤またはカプセル中カプセルのいずれかの構成を提供する。
【００６６】
かくして、一の態様では、本発明は、製剤が腸溶性コーティングを有する、式（Ｉ）で示される化合物の固体製剤を提供する。
【００６７】
別の態様では、本発明は、外層として保護カプセルを含む、例えばカプセル中錠剤またはカプセル中カプセルとしての固体製剤を提供する。
【００６８】
本発明の化合物はまた、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒になって活性成分の溶液、懸濁液または分散体のような水薬の剤形で獣医学において経口投与することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、例えば、ヒトもしくは獣医学用の慣用の坐剤基剤を含有するような坐剤として、または、慣用のペッサリー基剤を含有するようなペッサリー剤として製剤化することもできる。
【００７０】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ハイドロゲル剤、ローション剤、液剤、シャンプー剤、散剤（スプレーまたは散布剤を包含する）、ペッサリー剤、タンポン剤、スプレー剤、ディップ剤、エアゾール剤、滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）またはポアオン剤の剤形で、ヒトおよび獣医学用に局所投与用に製剤化することができる。
【００７１】
皮膚への局所適用については、本発明の作用物質は、例えば鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水のうち１つまたはそれ以上の混合物に、懸濁または溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化することができる。
【００７２】
別法として、例えば鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水のうち１つまたはそれ以上の混合物に、懸濁または溶解した適当なローションまたはクリームとして製剤化することができる。
【００７３】
当該化合物はまた、例えば皮膚用パッチ剤の使用により、皮膚または経皮投与することもできる。
【００７４】
眼科用については、当該化合物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または、好ましくは、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液として、所望によりベンジルアルコニウムクロリドのような保存剤と組み合わせて製剤化することができる。別法として、それらは、ワセリンのような軟膏中にて製剤化することができる。
【００７５】
示したように、本発明の化合物は鼻腔内投与することができるかまたは吸入により投与することができ、乾燥粉末吸入器、または、適当な噴射剤、例えば、１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ＡＴ''''）もしくは１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴う加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからのエアゾールスプレー提供形態の剤形で慣用的に送達される。加圧エアゾールの場合、投与単位は、定量を送達するためのバルブを備えることによって決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えばエタノールおよび溶媒としての噴射剤の混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができ、加えて、滑沢剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンを含有することもできる。
【００７６】
吸入器用または注入器用のカプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチンから作られる）は、当該化合物およびラクトースまたはデンプンのような適当な散剤基剤の混合粉末を含有するように製剤化することができる。
【００７７】
吸入による局所投与については、本発明の化合物は、ネブライザーを介してヒトまたは獣医学用に送達することができる。
【００７８】
本発明の化合物はまた、他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。かくして、別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を別の治療剤と一緒に含む組合せを提供する。
【００７９】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同一の病状に対して活性な別の治療剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独で使用した場合の投与量とは異なってもよい。適当な投与量は、当該技術分野の当業者に容易に理解されるであろう。当然のことながら、治療で用いるのに必要な本発明の化合物の量は治療される状態ならびに患者の年齢および状態により異なり、最終的には主治医または獣医の裁量である。本発明の化合物は、必要に応じて、コルチコステロイドまたは抗真菌剤のような他の活性成分と一緒に局所投与に使用することができる。
【００８０】
上記の組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供されてもよく、かくして、上記で定義した組合せを医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、いずれもの好都合な経路により、別々のまたは組み合わせた医薬製剤で連続的にまたは同時に投与することができる。
【００８１】
投与が連続である場合、本発明の化合物または別の治療剤のどちらを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、該組合せは、同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれでも投与し得る。
【００８２】
同一製剤中で組み合わせる場合、当然のことながら、２つの化合物は安定していなければならず、お互いにおよび製剤の他の成分と適合していなければならない。別々に製剤化される場合、それらは、好都合には当該技術分野でかかる化合物について知られているような方法で、いずれもの好都合な製剤で提供することができる。
【００８３】
当該組成物は、活性物質を０.０１〜９９％含有することができる。局所投与については、例えば、当該組成物は、一般に、活性物質を０.０１〜１０％、より好ましくは０.０１〜１％含有する。
【００８４】
典型的には、医師が個々の対象体に最も適している実際の投与量を決定する。いずれもの特定の個体についての特定の投与量および投与回数は異なり、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物組合せ、特定の状態の重篤度、ならびに個々が受けている治療を含む種々の因子に依存するであろう。
【００８５】
ヒトへの経口および非経口投与については、当該作用物質の日用量は、単回投与量であっても分割投与量であってもよい。
【００８６】
全身投与については、成人の治療に用いられる日用量は、体重１ｋｇにつき２〜１００ｍｇの範囲、好ましくは、体重１ｋｇにつき５〜６０ｍｇの範囲であり、例えば投与経路および患者の状態に応じて、１日に１〜４回で投与することができる。当該組成物が投与単位を含む場合、各ユニットは、好ましくは、活性成分２００ｍｇ〜１ｇを含有する。治療期間は、任意の日数によるのではなくむしろ応答の速度により指示されるであろう。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、以下に概略記載する一般方法によって調製することができ、該方法は、本発明のさらなる態様を構成する。
【００８８】
感受性基を保護し得る方法および得られた保護誘導体を開裂する方法の包括的な検討は、例えば、T.W. Greene and P.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991およびP.J. Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994（出典明示により本明細書の一部を構成する）により得られる。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ、ならびに９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびベンジル型保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリルもしくはtert−ブチルジメチルシリルのようなシリル基；テトラヒドロピラニルもしくはtert−ブチルのようなエーテル；または酢酸エステルもしくは安息香酸エステルのようなエステルが挙げられる。ヒドロキシ基は、例えば非プロトン溶媒中での無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロリドの反応によって保護することができる。非プロトン溶媒の例はジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランなどである。カルボキシレート基は、エステル、例えば、エチルまたはベンジルエステルとして保護することができる。
【００８９】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体は、当該技術分野で知られている慣用方法によって精製することができる。例えば、当該化合物は、アセトニトリルまたはメタノールのような有機共溶媒と一緒にギ酸またはトリフルオロ酢酸のような酸の水溶液を使用してＨＰＬＣにより精製することができる。別法として、該化合物は、結晶化、クロマトグラフィーおよび／または水性溶媒と有機溶媒との間での分配によって精製することができる。
【００９０】
式（Ｉ）で示される化合物は、中性から緩酸までの条件下でＤＣＭ、メタノール、ジオキサンまたはＤＭＦのような適当な溶媒中で行うことができる還元的アミノ化反応において、式（ＩＩ）：
【化２】
2009514918.tif 000004
［ここで、１個またはそれ以上の官能基は、（例えば、ベンゾイル、トリエチルシリル、ベンジルオキシカルボニルによって、または９−ケトンと１２−ＯＨおよびアルコール（例えば、メタノール）との相互作用による二環式ケタールの形成によって）保護されていてもよい；別法として、または、加えて、３'−ジメチルアミノ基は、Ｎ−オキシドの形態で、または、Flynn et al（J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 3104-3106）により記載されている２'−Ｏ−３'−Ｎ−ビス−ベンジルオキシカルボニル基の一部として存在し得る］
で示される４''アルデヒド化合物またはその誘導体を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009514918.tif 000005
［式中、Ｒ1は、水素またはカルボン酸保護基であり、Ｒ*は、水素またはメチルを表す］
で示されるアミンと反応させることによって製造することができる。適当な還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムまたはポリマー結合水素化ホウ素が挙げられる。酢酸を含有する溶媒中の水素化ホウ素（ここで、その場でトリアセトキシ水素化ホウ素が形成される）を使用することもできる。別法として、パラジウム−炭および水素を用いて還元させることができる。酸性度を調整するのに適している試薬としては、酢酸および酢酸ナトリウムが挙げられる。
【００９１】
次いで、必要に応じて、任意の順序で、リンカー中の窒素のメチル化、３'アミンの再メチル化、および上記した１個またはそれ以上の保護基の除去を達成するために適当な化学変換が行われる。
【００９２】
リンカー中の窒素のメチル化および／または３'位の再メチル化は、好ましくは、ホルムアルデヒドとの還元的アルキル化反応によって行うことができる。これは、中性から緩酸条件下にてＤＣＭ、メタノールまたはＤＭＦのような溶媒中にて行うことができる。適当な還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、またはポリマー結合水素化ホウ素が挙げられる。酢酸を含有する溶媒中の水素化ホウ素（ここで、その場でトリアセトキシ水素化ホウ素が形成される）を使用することもできる。別法として、パラジウム−炭および水素を用いて還元させることができる。酸性度を調整するのに適している試薬としては、酢酸および酢酸ナトリウムが挙げられる。適当な温度は、０〜５０℃の範囲であり、典型的には２０℃である。別法として、還元的メチル化は、例えば還流クロロホルム中、高温にて、ホルムアルデヒド水溶液およびギ酸を使用して行うことができる。
【００９３】
メチル化は、塩基（例えば、Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)(ＣＨ[ＣＨ3]2)2または炭酸カリウム）の存在下、アルキル化剤（例えば、ヨウ化メチル）で処理することによって行うこともできる。
【００９４】
化合物（ＩＩ）またはその誘導体は、例えば四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、酸化的開裂により、化合物（ＩＩａ）
【化４】
2009514918.tif 000006
［ここで、１個またはそれ以上の官能基は、（例えば、ベンゾイル、トリエチルシリル、ベンジルオキシカルボニルによって、または９−ケトンと１２−ＯＨおよびアルコール（例えば、メタノール）との相互作用による二環式ケタールの形成によって）保護されていてもよい；別法として、または、加えて、３'−ジメチルアミノ基は、Ｎ−オキシドの形態で、またはFlynn et al（J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 3104-3106）により記載されている２'−Ｏ−３'−Ｎ−ビスベンジルオキシカルボニル基の一部として存在し得る］
またはその誘導体から製造することができる。別法として、酸（例えば、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸））の存在下にて０℃またはそれ以下、典型的には、−５０〜−７８℃の低温でのオゾンを用いることができる。酸の不在下では、基：
【化５】
2009514918.tif 000007
の−Ｎ(ＣＨ3)2の酸化が生じ得る。Ｎ−オキシドは、必要に応じて、例えば、J. of Antib. 41 (1988) 1029-1047に記載されている適当な条件下でトリフェニルホスフィンのような適当な還元剤による処理により、またはＥＰ ０ ９８５ ６７９に記載されているＺｎ粉末による処理により、該方法の様々な段階で還元することができる。
【００９５】
式（ＩＩａ）で示される化合物またはその誘導体は、例えば２',１１−ビスシリル化により適当に保護されている４''ヒドロキシ化合物のパラジウム触媒アリル化、および１２−ＯＨおよびアルコール（例えば、メタノール）との相互作用による９−ケトンの二環式ケタールへの変換により形成することができる。また、Ｏ−アリル化に対する指針は、Stoner et al J.Org Chem 68, 8847-8852、該文献中の参考文献（エリスロマイシン誘導体における６−ＯＨのパラジウム触媒アリル化）およびFreiberg et alのUS ５,２８８,７０９（高度に修飾および保護されたエリスロマイシン誘導体に対してＮａＮ(ＴＭＳ)2／臭化アリルを使用する４''−Ｏアリル化）から得ることができる。
【００９６】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基（例えば、ＬｉＮ(ＴＭＳ)2、ＤＢＵ、炭酸カリウムまたは立体障害性第３級アミン（例えば、Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)(ＣＨ[ＣＨ3]2)2））の存在下、−７８〜１００℃、例えば、０〜５０℃の温度で、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適当な非プロトン溶媒中にて、式（ＩＩｂ）：
【化６】
2009514918.tif 000008
［式中、Ｌはハロゲン、メシラートまたはトシラートのような適当な脱離基である；ここで、１個またはそれ以上の官能基は、（例えば、ベンゾイル、トリエチルシリル、ベンジルオキシカルボニルによって、または９−ケトンと１２−ＯＨおよびアルコール（例えば、メタノール）との相互作用による二環式ケタールの形成によって）保護されていてもよい；別法として、または、加えて、３'−ジメチルアミノ基は、Ｎ−オキシドの形態で、または、Flynn et al（J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 3104-3106）により記載されている２'−Ｏ−３'−Ｎ−ビスベンジルオキシカルボニル基の一部として存在することができる］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ1は、水素またはカルボン酸保護基であり、Ｒ*は、水素、メチル、またはベンジルオキシカルボニルのようなＮＨ基の脱プロトン化を容易にする窒素保護基を表す）で示される化合物と反応させることによって製造することができる。
【００９７】
次いで、必要に応じて、任意の順序で、リンカー中の窒素のメチル化、３'アミンの再メチル化、および上記した１個またはそれ以上の保護基の除去を達成するために適当な化学変換が行われる。
【００９８】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基（例えば、ＬｉＮ(ＴＭＳ)2、ＤＢＵ、炭酸カリウムまたは立体障害性第３級アミン（例えば、Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)(ＣＨ[ＣＨ3]2)2））の存在下、−７８〜１００℃、例えば、０〜５０℃の温度で、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適当な非プロトン溶媒中にて、式（ＩＶ）：
【化７】
2009514918.tif 000009
［ここで、Ｒ*は、メチル、水素、またはベンジルオキシカルボニルのようなＨＮ基の脱プロトン化を容易にする窒素保護基を表す；１個またはそれ以上の官能基は、（例えば、ベンゾイル、トリエチルシリル、ベンジルオキシカルボニルによって、または、９−ケトンと１２−ＯＨおよびアルコール（例えば、メタノール）との相互作用による二環式ケタールの形成によって）保護されていてもよい；別法として、または、加えて、３'−ジメチルアミノ基は、Ｎ−オキシドの形態で、またはFlynn et al（J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 3104-3106）によって記載されている２'−Ｏ−３'−Ｎ−ビスベンジルオキシカルボニル基の一部として存在することができる］
で示される化合物またはその誘導体をアルキル化剤（Ｖ）：
【化８】
2009514918.tif 000010
［式中、Ｒ1は、水素またはカルボン酸保護基であり、Ｌは、ハロゲン、メシラートまたはトシラートのような適当な脱離基である］
と反応させることによって製造することができる。
【００９９】
次いで、必要に応じて、任意の順序で、リンカー中の窒素のメチル化、３'アミンの再メチル化、および上記した１個またはそれ以上の保護基の除去を達成するために適当な化学変換が行われる。
【０１００】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、中性から緩酸の条件下にてＤＣＭ、メタノールまたはＤＭＦのような適当な溶媒中で行うことができる還元的アルキル化反応において、式（ＩＶ）［ここで、Ｒ*は、メチルまたは水素を表す；１個またはそれ以上の官能基は、（例えば、ベンゾイル、トリエチルシリル、ベンジルオキシカルボニルによって、または、９−ケトンと１２−ＯＨおよびアルコール（例えば、メタノール）との相互作用による二環式ケタールの形成によって）保護されていてもよい；別法として、または、加えて、３'−ジメチルアミノ基は、Ｎ−オキシドの形態で、またはFlynn et al（J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 3104-3106）によって記載されている２'−Ｏ−３'−Ｎ−ビスベンジルオキシカルボニル基の一部として存在することができる］で示される化合物またはその誘導体を式（Ｖａ）：
【化９】
2009514918.tif 000011
［式中、Ｒ1は、水素またはカルボン酸保護基である］
で示される化合物と反応させることによって製造することができる。適当な還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムまたは類似のポリマー結合水素化ホウ素が挙げられる。酢酸のような溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム（ここで、その場でトリアセトキシ水素化ホウ素が形成される）を使用することもできる。別法として、パラジウム−炭および水素を用いて還元させることができる。酸性度を調整するのに適している試薬としては、酢酸および酢酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０１】
次いで、必要に応じて、任意の順序で、リンカー中の窒素のメチル化、３'アミンの再メチル化、および上記した１個またはそれ以上の保護基の除去を達成するために適当な化学変換を行うことができる。
【０１０２】
化合物（ＩＩｂ）またはその誘導体は、当業者に周知の反応によって、化合物（ＩＶａ）：
【化１０】
2009514918.tif 000012
またはその誘導体の第１級アルコールをトシル、メシルまたはハロゲンのような適当な脱離基に変換することによって製造することができる。
【０１０３】
化合物（ＩＶａ）またはその誘導体は、化合物（ＩＩ）またはその誘導体を水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理することによって製造することができる。
【０１０４】
上記の化学反応は全て、以下に示すような二重結合または三重結合を含有する（ＩＩＩ）、（Ｖ）または（Ｖａ）のアナログを用いて行うこともできる：
【化１１】
2009514918.tif 000013
中間体（ＩＩＩ'）、（ＩＩＩ''）、（Ｖ'）、（Ｖ''）、（Ｖａ'）または（Ｖａ''）を用いる場合、式（Ｉ）で示される化合物が得られる前にさらなる水素添加工程を行って不飽和結合を還元する。
【０１０５】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ'）および（ＩＩＩ''）で示される化合物は、下記スキーム１に示されるように製造することができる。
【０１０６】
【化１２】
2009514918.tif 000014
上記スキームにおいて、
Ｐ1は、Ｂｏｃまたはベンジルオキシカルボニルのようなアミン保護基を表し、Ｒ*は、水素またはメチルであり、点線の結合は、単結合、二重結合または三重結合である。
【０１０７】
工程１）では、０〜４０℃（典型的には、２０℃）の温度で約３時間、触媒としてＤＭＦと一緒にホスゲン、塩化オキサリルまたは塩化チオニルのような試薬を用いて酸を酸塩化物に変換する。別の出発物質は、ヨウ素原子の代わりに例えば塩素、臭素またはスルホニルオキシ基（例えば、トリフラート）を有することができ、フッ素原子の代わりに塩素またはスルホニルオキシ基（例えば、トリフラート）を有することができる。
【０１０８】
工程２）では、３−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチルとの反応は、６０〜１２０℃（典型的には、９０℃）の温度で約２.５時間、ＤＭＦまたは他の適当な溶媒中で行うことができる。
【０１０９】
工程３）では、Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラジンとの反応は、０〜４０℃（典型的には、２０℃）の温度で約１.５時間、行うことができる。
【０１１０】
工程４）では、環化は、５０〜１２０℃（典型的には、７０℃）の温度で約２時間、炭酸カリウムのような塩基の存在下にてＤＭＦまたは別の適当な溶媒中にて生じる。
【０１１１】
工程５）では、適当なアセチレンのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応は、０〜８０℃（典型的には、２０℃）の温度で約１.５時間、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）および塩基（例えば、トリエチルアミン）中にて適当な触媒（例えば、ヨウ化銅(Ｉ)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩｂ)）の存在下にて生じる。
Ｐ1がベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ*がＨである場合、Ｒ*がベンジルオキシカルボニルであるタイプ（ＩＩＩ''）の化合物が得られる。
【０１１２】
工程６）では、不飽和結合の水素添加は、２４時間の典型的な反応時間で典型的には２０℃にて触媒（例えば、パラジウム−炭）を用いて適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、エタノールもしくはこの２種類の混合物）中にて生じる。Ｐ1がベンジルオキシカルボニルである場合、この基は除去されて、中間体（ＩＩＩ）が得られるであろう。
【０１１３】
工程７）では、Ｐ1がＢｏｃである場合は、このＢｏｃ保護は、強酸（例えば、ジオキサン中ＨＣｌまたはＤＣＭ中ＴＦＡ）での処理により除去される。
【０１１４】
工程８）では、０〜３０℃（典型的には、２０℃）の温度にて水／ＤＣＭまたはクロロホルムのような二相系中での炭酸カリウムのような塩基での処理によりアミノエステル遊離塩基が得られる。
【０１１５】
工程９）では、適当なオレフィンを使用するＨｅｃｋ反応を行って、点線の結合が二重結合である中間体を得ることができる。別法として、例えば適当なオレフィンの水素化ホウ素化によって誘導されるボランとのＳｕｚｕｋｉ反応を行って、点線の結合が単結合である生成物を得ることができる。これらの場合、Ｐ1がベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ*がＨである場合は、Ｒ*がベンジルオキシカルボニルであるタイプ（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ'）の化合物が得られるであろう。
【０１１６】
かかる中間体は、示されている点線が単結合または二重結合を表し、Ｐ1がＢｏｃである場合は、工程７および工程８の条件を課してタイプ（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ'）の化合物を得ることができる。
【０１１７】
かかる中間体は、示されている点線が二重結合を表し、Ｐ1がＢｏｃである場合は、工程６、７および８の条件を課してタイプ（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０１１８】
化合物（ＩＶ）またはその誘導体は、例えば還元的アミノ化について上記した一般的な条件を用いる、化合物（ＩＩ）またはその誘導体の還元的アミノ化によって製造することができる。
【０１１９】
上記定義の式（Ｖ）および（Ｖａ）で示される化合物は、下記スキーム２に示される方法を用いることにより製造することができる。
【０１２０】
【化１３】
2009514918.tif 000015
【０１２１】
工程１）では、０〜８０℃（典型的には、２０℃）の温度で約１時間、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）および塩基（例えば、トリエチルアミン）中、適当な触媒（例えば、ヨウ化銅(Ｉ)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)）の存在下にて、プロパルギルアルコールとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応を行うことができる。別法として、アリルアルコールを用いるＨｅｃｋ反応を行って、点線が二重結合である中間体を得ることができる。別法として、例えばアリルアルコールの水素化ホウ素化により誘導されるボランとのＳｕｚｕｋｉ反応を行って、点線の結合が単結合である生成物を得ることができる。別の出発物質は、ヨウ素原子の代わりに塩素、臭素またはスルホニルオキシ基（例えば、トリフラート）を有することができる。
【０１２２】
必要に応じて、典型的には２０℃で、触媒（例えば、パラジウム−炭）を用いて、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、エタノールまたはこれら二種類の混合物）中にて多重結合の水素化を生じる工程２）を行うことができる。
【０１２３】
工程３）では、例えばＳｗｅｒｎ条件（トリエチルアミンの存在下のＤＭＳＯおよび塩化オキサリル）または二酸化マンガンを用いて、アルコールのアルデヒドへの酸化が行われて、タイプ（Ｖａ）、（Ｖａ'）または（Ｖａ''）のアルデヒド（それぞれ、点線が単結合、二重結合または三重結合を表す）が得られる。
【０１２４】
工程４）では、当業者に周知の化学反応によってハロゲン、メシラートまたはトシラートのような脱離基が導入されて、式（Ｖ）、（Ｖ'）または（Ｖ''）で示される化合物（それぞれ、点線が単結合、二重結合または三重結合を表す）が得られる。
【０１２５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応、Ｈｅｃｋ反応またはＳｕｚｕｋｉ反応において、式（Ｘ）：
【化１４】
2009514918.tif 000016
［ここで、点線は、二重結合または三重結合を表し、Ｒ*は、メチル、水素、またはベンジルオキシカルボニルのような窒素保護基を表す；１個またはそれ以上の官能基は、（例えば、ベンゾイル、トリエチルシリル、ベンジルオキシカルボニルによって、または９−ケトンと１２−ＯＨおよびアルコール（例えば、メタノール）との相互作用による二環式ケタールの形成によって）保護されていてもよい；別法として、または、加えて、３'−ジメチルアミノ基は、Ｎ−オキシドの形態で、またはFlynn et al（J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 3104-3106）によって記載されている２'−Ｏ−３'−Ｎ−ビス−ベンジルオキシカルボニル基の一部として存在することができ、点線は二重結合または三重結合を表す］
で示される化合物またはその誘導体を適当な６−ハロキノロンとカップリングすることによって製造することもできる。
【０１２６】
次いで、必要に応じて、任意の順序で、リンカー中の窒素のメチル化、３'−アミンの再メチル化、リンカー中の不飽和結合の還元、および上記した１個またはそれ以上の保護基の除去を達成するために適当な化学変換が行われる。
【０１２７】
式（Ｘ）で示される化合物またはその誘導体は、アルキル化反応または還元的アルキル化反応においてタイプ（ＩＩ）または（ＩＩｂ）の化合物またはその誘導体を適当な試薬（例えば、Ｎ−メチルプロパルギルアミン）と反応させることによって製造することができる。式（Ｘ）で示される中間体はまた、アルキル化反応または還元的アルキル化反応においてタイプ（ＩＶ）の化合物またはその誘導体を適当な試薬（例えば、臭化プロパルギルまたはプロペナール）と反応させることによって製造することもできる。
【０１２８】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基（例えば、ＬｉＮ(ＴＭＳ)2、ＤＢＵ、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウムまたは立体障害性第３級アミン（例えば、Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)(ＣＨ[ＣＨ3]2)2））の存在下、−７８〜１００℃（例えば、０〜５０℃）の温度でＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦのような適当な非プロトン性溶媒中にて、化合物（ＶＩ）：
【化１５】
2009514918.tif 000017
［式中、４''−ヒドロキシル以外の１個またはそれ以上の官能基は、（例えば、ベンゾイル、トリエチルシリル、ベンジルオキシカルボニルによって、または、９−ケトンと１２−ＯＨおよびアルコールとの相互作用による二環式ケタールの形成によって）保護されていてもよい；該ケトンはまた、例えばオキシムとして、保護することができる；別法として、または加えて、３'−ジメチルアミノ基は、Ｎ−オキシドの形態で、またはFlynn et al（J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 3104-3106）によって記載されている２'−Ｏ−３'−Ｎ−ビス−ベンジルオキシカルボニル基の一部として存在することができる；または９−ケトンは、オキシム誘導体として保護することができる］またはその誘導体を式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2009514918.tif 000018
［式中、Ｒ1は、水素またはカルボン酸保護基であり、Ｒ*は、水素、メチル、またはベンジルオキシカルボニのような窒素保護基を表し、Ｌは、ハロゲン、メシラートまたはトシラートのような適当な脱離基であり、Ｘは酸素であるかまたはＣ＝Ｘ部分はＣＨ2である］
で示される化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１２９】
次いで、必要に応じて、または、任意の順序で、リンカー中の窒素のメチル化、３'アミンの再メチル化、および上記した１個またはそれ以上の保護基の除去を達成するために適当な化学変換が行われる。Ｘが酸素である式（ＶＩＩ）で示される化合物を用いる場合、アミドのアミンへの還元もまた必要である。
【０１３０】
Ｃ＝Ｘ部分がＣＨ2である上記定義の式（ＶＩＩ）で示される化合物は、適当な塩基の存在下、必要に応じて適当な溶媒（例えば、エタノール、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中にて、式（ＩＩＩ）で示される化合物をエチレンオキシドまたはハロエタノールと反応させ、次いで、適当な塩基の存在下、必要に応じて適当な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）中にて、例えば塩化チオニルまたは無水スルホン酸との反応によって、得られたヒドロキシル基を脱離基へ変換させることによって製造することができる。
【０１３１】
Ｘが酸素である上記定義の式（ＶＩＩ）で示される化合物は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適当な塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて式（ＩＩＩ）で示される化合物をハロアセチル誘導体（例えば、クロロアセチルクロリド）と反応させることによって製造することができる。
【０１３２】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１３３】
本発明がさらに十分に理解できるように、以下の実施例を単なる例示として記載する。
【０１３４】
本明細書では以下の略語が用いられることがある：９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンについての９−ＢＢＮ、ｔ−ブトキシカルボニについてのＢＯＣ、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンついてのＤＢＵ、ジクロロメタンについてのＤＣＭ、４−ジメチルアミノピリジンについてのＤＭＡＰ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについてのＤＭＦ、ジメチルスルホキシドについてのＤＭＳＯ、酢酸エチルについてのＥｔＯＡｃ、エタノールについてのＥｔＯＨ、アセトニトリルについてのＭｅＣＮ、メタノールについてのＭｅＯＨ、トリフルオロ酢酸についてのＴＦＡ、テトラヒドロフランについてのＴＨＦ、無水硫酸マグネシウムについてのＭｇＳＯ4、および無水硫酸ナトリウムについてのＮa2ＳＯ4。
【０１３５】
以下の方法では、中間体の言及は典型的には番号で行われる。これは、単に、熟練化学者が使用した出発物質を同定するのを補助するためだけに記載される。出発物質は、必ずしも言及されているバッチから製造されたとは限らない。加えて、実施例の化合物の製造は、典型的には、一連の個々の反応工程（たとえば、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）など）として示される。これもまた、単に、熟練化学者が実施例の化合物を製造するのに適した反応工程シーケンスを同定するのを補助するためだけに記載される。指示された反応工程は各々上記のとおり行われたが、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）などは、同一の出発物質バッチから一続きのシーケンスで行われなくてもよい。
【実施例】
【０１３６】
実施例の化合物が塩として単離される場合、これらは典型的に特徴付けられ、化学量論は、プロトンＮＭＲを使用して、例えば、化学シフト値、プロトンの積分値を考慮することによって、ならびに酸および親塩基からの１つまたはそれ以上の等価なピークの割当によって決定される。
【０１３７】
中間体１：  ４''−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化１７】
2009514918.tif 000019
【０１３８】
ａ）  ４''−Ｏ−(１−イミダゾール−１−イル−カルボニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（５００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１０８ｇ）を氷浴で冷却しながらカルボニルジイミダゾール（４３.２ｇ）で滴下処理し、次いで、冷却浴を外した。２４時間後、さらにＴＨＦ（３００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、次いで、さらに水（５００ｍＬ）を滴下した。３時間撹拌した後、濃厚な白色沈殿物が生じた。固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空乾燥して、標記化合物（１０７.５８ｇ）を白色固体として得た。さらに、母液から標記化合物（９.０ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ８４２.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１３９】
ｂ）  ４''−Ｏ−(アリルオキシカルボニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４''−Ｏ−(１−イミダゾール−１−イル−カルボニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン（５０ｇ）をアルゴン下にて０℃に冷却し、アリルアルコール（２３.８ｍＬ）およびＤＢＵ（９.１ｍＬ）で処理した。該反応物を０℃で２時間および２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を３％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、相を分取し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。乾燥および蒸発乾固後、残留物を撹拌しながら石油エーテル（沸点４０〜６０℃）でトリチュレートし、次いで、濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（４１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ８３２.６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４０】
ｃ）  (９Ｓ)−４''−Ｏ−(アリルオキシカルボニル)−９−ジヒドロ−９−メトキシ−２',１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−９,１２−アンヒドロ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ・一アセトニトリル溶媒和物
【化１８】
2009514918.tif 000020
乾燥ピリジン（３０ｍＬ）に溶解した４''−Ｏ−(アリルオキシカルボニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１０ｇ）をクロロトリメチルシラン（１２.０ｍＬ）で処理した。１時間撹拌した後、ピリジンを蒸発させ、残留物をトルエン／ジエチルエーテルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。有機層を分取し、水相を新しいジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を泡沫体して得た（１０.５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ９９０.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
この泡沫体をアセトニトリル（約１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を約５℃に冷却した。種結晶（標記化合物の以前の試料をシリカゲルクロマトグラフィー処理してヘキサン中３３〜７０％ジエチルエーテルで溶離することにより精製し、次いで、約５℃で２週間、アセトニトリル中１００ｍｇ／ｍＬ溶液を維持することによって製造された）を添加し、すぐに結晶化が始まった。約５℃で一夜放置した後、該混合物を濾過して、標記化合物の一アセトニトリル溶媒和物を結晶性固体として得た（５.２ｇ）。
【０１４１】
ｄ）  ４''−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
アルゴン下での乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の(９Ｓ)−４''−Ｏ−(アリルオキシカルボニル)−９−ジヒドロ−９−メトキシ−２',１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−９,１２−アンヒドロ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ・一アセトニトリル溶媒和物（１５.０ｇ）をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０.３６ｇ）で処理し、得られた混合物を還流させながら１.５時間加熱した。炭酸アリルｔ−ブチル（５ｍＬ）（F. Houlihan et al, Can. J. Chem. 1985, 63, 153）を添加し、加熱をさらに３.７５時間続けた。冷却し、２０℃で一夜放置した後、ＴＨＦを蒸発させ、暗褐色の残留物を４０／６０石油エーテル（１００ｍＬ）に溶解した。該溶液を木炭で処理し、濾過し、蒸発させた。次いで、固体をアセトニトリルに溶解し、再蒸発させ、一夜真空乾燥させて、１５.８９ｇを得た。生成物（１２.８ｇ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）および１０％酢酸水溶液（１３０ｍＬ）に溶解した。２０℃で６時間撹拌した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、層を分取し、有機層を水で抽出し、合わせた水性抽出物を炭酸カリウムの添加により塩基性にした。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を固体として得た（１０.０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ７８８.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４２】
ｅ）  ４''−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
４''−Ｏ−(アリルオキシカルボニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（２７２.０２ｇ）をＤＣＭ（１３６０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（２０８ｍＬ）を添加した。該溶液を０〜５℃に冷却し、トリエチルシリルクロリド（２２０ｍＬ）を５０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温まで加温し、２４時間撹拌した。
【０１４３】
反応混合物を水（０.９８Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（０.９８Ｌ）で連続洗浄し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブライン（０.９８Ｌ）で洗浄した。有機相を減圧濃縮した。残留物をメタノール（１Ｌ）に溶解し、メタノール（３６０ｍＬ）中のピリジン・塩酸塩（３７.７９ｇ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。ＤＣＭ（２.７２Ｌ）を添加し、該溶液を水（１.６３２Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3（１.６３２Ｌ）で洗浄した。有機相を減圧下にて蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１.６５Ｌ）に溶解し、減圧下にて蒸発させた。これを繰り返した。残留物をＴＨＦ（３３００ｍＬ）に溶解し、脱気し、窒素でフラッシュした。Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（１４.８２ｇ）を添加し、該溶液を加熱還流し、窒素下にて６時間撹拌した。
【０１４４】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のさらなるＰｄ(ＰＰｈ3)4（１.５０ｇ）を１０分間にわたって添加し、次いで、炭酸tert-ブチルアリル（１６２ｍＬ）を３０分間にわたって滴下した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。該溶液を６０℃に冷却し、活性炭（２７.５ｇ）を添加し、混合物を４０分間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、セライトで濾過し、濾取した固体をＴＨＦ（２Ｌ）で洗浄した。
【０１４５】
濾液を真空濃縮し、残留物をアセトニトリル（１Ｌ）に溶解し、減圧下にて蒸発させた。これを繰り返した。残留物をアセトニトリル（１Ｌ）に溶解し、酢酸（３Ｌ）および水（５Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で７０時間撹拌した。
【０１４６】
反応混合物を固体Ｋ2ＣＯ3でｐＨ９に塩基性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで２回（２×２.５Ｌ）抽出した。合わせた有機相を水（２Ｌ）で洗浄し、真空下にて８０％濃縮した。メチルシクロヘキサン（１Ｌ）を添加し、該混合物を真空下にて８０％濃縮した。これを繰り返し、次いで、さらにメチルシクロヘキサン（１Ｌ）を添加し、懸濁液を濾過した。固体をメチルシクロヘキサン（３×３５０ｍＬ）で洗浄し、４２℃で真空乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得た（１１５.４ｇ）。δc（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）９.０、１０.５、１２.３、１５.９、１６.０、１８.０、１９.０、１９.７、２０.９、２１.５、２１.６、２８.４、３５.５、３７.１、３９.０、３９.２、４０.１、４４.９、４５.３、４９.６、５０.６、６４.７、６４.８、６８.０、６９.０、７１.０、７３.４、７４.２、７５.０、７６.５、７８.２、７８.４、８０.２、８６.５、９６.２、１０２.３、１１７.１、１３４.８、１７５.９、２２１.１。
【０１４７】
中間体２：  ４''−Ｏ−(２−オキソエチル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化１９】
2009514918.tif 000021
ＤＣＭ（１Ｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）中の４''−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（９５.８ｇ）をアルゴン下にて−７０℃に冷却し、ＴＦＡ（１８.８ｍＬ）を添加した。青色を発色するまで（１.２５時間）オゾン化酸素を通気した。該混合物にアルゴンを通気してオゾンを追い出し、次いで、ジメチルスルフィド（３５.７ｍＬ）およびトリエチルアミン（５０.５ｍＬ）を添加した。反応物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで、冷却浴から取り出した。０.５時間後、水浴中にて反応物（現時点で−３０℃）を０℃に加温し、さらに０.５時間撹拌した。
【０１４８】
反応混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固させた。残留物をトルエンに溶解し、減圧下にて蒸発させて（３回、毎回３００ｍＬ）、標記化合物（１０３.７ｇ）を得、これを精製せずに使用した；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ８２２.７ [Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ]+、８３４.６ [Ｍ＋ＨＣＯ2]-。
【０１４９】
中間体３:  ６−(３−メチルアミノプロピル)−１−(ジメチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化２０】
2009514918.tif 000022
【０１５０】
ａ）  ３−(ジメチルアミノ)−２−(２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル)−２−プロペン酸エチル
２０℃での２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（９９.７ｇ）のＤＣＭ（１Ｌ）中撹拌懸濁液を塩化オキサリル（４９.８ｍＬ）およびＤＭＦ（０.３ｍＬ）で処理した。３時間後、さらにＤＭＦ（０.１ｍＬ）を添加した。さらに２時間後、透明溶液を蒸発させ、トルエン（３×２００ｍＬ）から再蒸発させた。該酸塩化物をトルエン（１.５Ｌ）に再溶解し、トリエチルアミン（７９.２ｍＬ）および３−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル（６５.３ｇ）で処理した。９０℃で２.５時間撹拌した後、該混合物を濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×）、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、脱色用木炭で０.５時間処理した。混合物を濾過し、蒸発させ、ジエチルエーテルに再溶解し、結晶化させた。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を得た（９１.２ｇ）。濃縮し、播種して、第２生成物を得た（９.０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３９１.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５１】
ｂ）  １−(ジメチルアミノ)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
中間体３ａ（５０ｇ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中撹拌懸濁液を１,１−ジメチルヒドラジン（１０.７ｍＬ）で処理した。２.５時間撹拌した後、透明溶液を蒸発させた。残留物をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２６.５ｇ）で処理し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。２０℃に冷却した後、過剰のクエン酸を含有する水中に該混合物を注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（４８.０７ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３８６.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５２】
ｃ）  ６−(３−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノプロピン−１−イル)−１−(ジメチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
中間体３ｂ（４８.０７ｇ）およびヨウ化銅(Ｉ)（２.３６ｇ）のトリエチルアミン（５１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１Ｌ）中撹拌混合物をアルゴン下にて１５分間撹拌した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルプロパルギルアミン（３１.７２ｇ）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（２.８ｇ）を添加した。１.５時間後、該混合物を蒸発させ、ＤＣＭに再溶解した。該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×）、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、次いで、ＥｔＯＡｃ中で沸騰させ、濾過し、該溶液をジエチルエーテルで希釈し、結晶化させて、標記化合物（１３.８８ｇ）を得た。熱ＥｔＯＡｃに不溶の固体を熱エタノールに溶解し、脱色用木炭で処理した。熱混合物を濾過し、蒸発させて、さらなる標記化合物を得た（３２.５７ｇ）；δH（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）１.４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、１.５０（９Ｈ，ｓ）、２.９２（６Ｈ，ｓ）、２.９９（３Ｈ，ｓ）、４.２９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.９＆８.８Ｈｚ）、８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、８.５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ）、８.７３（１Ｈ，ｓ）。
【０１５３】
ｄ）  ６−(３−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノプロピル)−１−(ジメチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
中間体３ｃ（３２.５７ｇ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）で処理し、１分間撹拌した。触媒を濾去し、新しい触媒（２ｇ）と取り替えた。周囲温度および圧力で一夜、該混合物を水素添加し、濾過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（２６.３３ｇ）を得た。エーテル溶液を蒸発させ、ＥｔＯＨに再溶解し、脱色用木炭で処理した。濾過し、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートして、さらなる生成物を得た（３.９６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４３２.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５４】
ｅ）  ６−(３−メチルアミノプロピル)−１−(ジメチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
中間体３ｄ（３０.２９ｇ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液を１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）で処理した。１時間後、混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭと１０％Ｋ2ＣＯ3溶液との間で分配させた。ＤＣＭ溶液を回収し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。ガム状固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、次いで、ライト・ペトロリューム４０−６０を滴下した。固体を濾過し、ライト・ペトロリューム４０−６０で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１９ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３３２.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５５】
ｆ）  ６−(３−メチルアミノプロピル)−１−(ジメチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
６−(３−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノプロピル)−１−(ジメチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（５１８ｇ）のクロロホルム（２０７０ｍＬ）中撹拌溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ混合物（１０７０ｍＬ、水２０〜３０％を含有する）を１時間にわたって添加した。反応物をさらに１時間撹拌した。相を分取し、有機層を真空濃縮し、水層と合わせた。これにクロロホルム（３Ｌ）を添加した。水（４Ｌ）中の炭酸カリウム（４７５ｇ）を添加し、有機層を分取し、水層をクロロホルム（３Ｌおよび１.５Ｌ）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して固体を得た。物質をジエチルエーテル（１.５Ｌ）でトリチュレートし、２０分間撹拌した後、ヘキサン（７５０Ｌ）を添加した。該懸濁液をさらに１０分間撹拌した後、濾過し、乾燥させて、標記生成物３２８ｇをオフホワイト色の固体として得た。
ＤＩＭＳ ｍ／ｚ ３３２.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５６】
実施例１：  ４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ・Ｄ−酒石酸塩
【化２１】
2009514918.tif 000023
【０１５７】
ａ）  ４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのエチルエステル
アルゴン下にてＤＣＭ（１Ｌ）中の中間体２（９１.５ｇ）を６−(３−メチルアミノプロピル)−１−(ジメチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（３３.６ｇ）および３Ａモレキュラーシーブ（４５ｇ）と一緒に３０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５.１ｇ）を添加した。４０分後、溶液をモレキュラーシーブからデカントし、さらなるＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を水で２回および５％炭酸カリウムで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下にて蒸発させて、粗生成物を得た（１１０.６ｇ）。これを、２本のＢｉｏｔａｇｅ ７５ ８００ｇカラムを用い、ＤＣＭ中０〜６.４％（ＭｅＯＨ／.８８０ ＮＨ3（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を得た（６５.１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １１０６.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５８】
ｂ）  ４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ・Ｄ−酒石酸塩
アルゴン下、室温にてＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の実施例１ａ（６５.１ｇ）を０.５Ｍ ＬｉＯＨ（２８３ｍＬ）で処理した。２.５時間後、１Ｍリン酸二水素ナトリウムを添加してｐＨを約１１にし、該混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。水層を少量のリン酸で処理してｐＨを１０.４にしたら固体が急速に分離した。これを濾過により回収し、ジエチルエーテルおよび水で洗浄して、湿固体１２５ｇを得た。この一部（１０９ｇ）を水および酢酸エチル中でスラリー化し、１Ｍリン酸二水素ナトリウムでｐＨを７.２に調整した。減圧下にて酢酸エチルを蒸発させ、水層をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下にて蒸発させて、遊離塩基生成物を得た（４７.８ｇ）。この物質を４５℃にてアセトン（３.２Ｌ）に溶解し、Ｄ−酒石酸（水２４０ｍＬ中６.６６ｇ）で処理し、真正物質を播種した。撹拌し、２時間冷却し、次いで、氷浴で１５℃に冷却した後、固体を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得た（４３.９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １０７７.９ [Ｍ＋Ｈ]+。δH（５００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ＋１滴のＤ2Ｏ）、とりわけ、４.３２（２Ｈ，ｓ，酒石酸塩）、２.８１（３Ｈ，ｓ，２２''−ＣＨ3）、２.８４（６Ｈ，７'−，８'−ＣＨ3）。
δc（１２５ＭＨｚ，ＨＳＱＣ／ＨＭＢＣ、ＣＤ3ＯＤ＋１滴のＤ2Ｏ）８.６、９.７、１１.２、１５.０、１５.７、１７.１、１８.０、１９.４、２０.５、２０.５、２０.８、２５.３、３０.３、３１.７、３４.５、３７.９、３８.４、３８.７、３８.８、３９.６、４４.８、４５.０、４５.０、４８.９、４９.９、５５.６、５５.８、６４.４、６４.８、６６.６、６７.３、６９.１、６９.４、７３.５、７４.３、７４.７、７６.８、７８.４、７８.４、８０.６、８７.０、９６.２、１０１.７、１０８.７、１１７.６、１２４.４、１２５.６、１３５.５、１３９.４、１４０.０、１４３.３、１６８.０、１７７.２、１７６.６、１７７.７、２２１.５。
【０１５９】
実施例２：  アセトン／水から結晶化した４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の実施例１（１８ｇ）を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）と一緒に振盪した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、４つの有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下にて蒸発させて泡沫体とした。この物質をアセトンに溶解し、蒸発乾固させて、白色固体泡沫体を得た（１４.２ｇ）。別の調製物からの同様の物質（０.６ｇ）を添加し、該物質をアセトン／水（１：１、１１ｍＬ／ｇ）から２回結晶化し、五酸化リンで真空乾燥させた後、標記化合物を得た（１０.７４８ｇ）；融点１４４〜１４５℃、ＥＳ ｍ／ｚ １０７７.６ [Ｍ＋Ｈ]+。δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、とりわけ、２.２５（６Ｈ，７'−，８'−ＣＨ3）、２.２６（３Ｈ，ｓ，２２''−ＣＨ3）。
【０１６０】
実施例３：  エタノールから結晶化した４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（８０９.０ｍｇ）にエタノール（３ｍＬ）を添加した。この溶液に結晶性遊離塩基の種（アセトン／超臨界流体二酸化炭素からの結晶化により生成した結晶を播種したエタノール結晶化から）を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌し、白色の結晶性固体を形成した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、ＦＴ−ＩＲおよびＤＳＣを使用して分析した。結晶性遊離塩基（約５０３.５ｍｇ）を得た。
ＤＳＣは、１９２.３８℃で単一の最大吸熱量を示した。
【０１６１】
実施例４：  ４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ・二リン酸塩
アセトニトリル（４５０ｍＬ）中の４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（９.１ｇ）をリン酸（１.６５６ｇ）の水（４０ｍＬ）およびアセトニトリル（９０ｍＬ）中溶液で処理した。濁りを帯びた溶液を珪藻土で濾過し、２０℃で一夜および４℃で３時間結晶化させた。白色固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を得た（８.２３８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １０７７.９ [Ｍ＋Ｈ]+、δH（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）、とりわけ、２.７７（３Ｈ，ｓ，２２''−ＣＨ3）、２.８４（６Ｈ，７'−，８'−ＣＨ3）。
【０１６２】
実施例５：  ４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ａ）  ２'−Ｏ−ベンゾイル−４''−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
アルゴン下での乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４''−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（５.０ｇ）をトリエチルアミン（１.４１ｍＬ）で処理した。次いで、塩化ベンゾイル（０.９５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで、さらに塩化ベンゾイル（０.１４ｍＬ）を導入した。さらに１時間撹拌した後、１Ｎ ＮａＯＨの添加により該混合物をクエンチした。層を分取し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3）で溶離し、標記化合物を白色泡沫体として得た（５.６ｇ）；ＥＳ ｍ／ｚ ８９２.５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６３】
ｂ）  ２'−Ｏ−ベンゾイル−４''−Ｏ−(２−オキソエチル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の実施例５ａ（８６２ｍｇ）を−７０℃に冷却し、ＴＦＡ（１４３μＬ）を添加した。青色を発色するまでオゾン化酸素を通気した。該混合物に酸素、次いで、アルゴンを通気してオゾンを追い出し、ジメチルスルフィド（２８３μＬ）およびトリエチルアミン（４０４μＬ）を添加した。次いで、反応物を冷却浴から取り出し、室温に加温した。次いで、反応混合物を水で希釈し、有機層を除去し、次いで、水で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固させて、標記化合物を得、これを精製せずに使用した；ＥＳ ｍ／ｚ ９１２.５ [Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ]+。
【０１６４】
ｃ）  ２'−Ｏ−ベンゾイル−４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのエチルエステル
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の実施例５ｂをアルゴン下にて６−(３−メチルアミノプロピル)−１−(ジメチルアミノ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（３０１ｍｇ）および３Ａモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）と一緒に撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１１ｍｇ）を添加した。２０分後、溶液をモレキュラーシーブからデカントした。ＤＣＭ溶液を水およびＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭで再抽出し、次いで、合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中０〜１７％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3）で溶離し、標記化合物を無色の泡沫体として得た（６４８ｍｇ）；ＥＤ ｍ／ｚ １２０９.６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６５】
ｄ）  ２'−Ｏ−ベンゾイル−４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
アルゴン下にて室温で、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の実施例５ｃ（２００ｍｇ）を０.５Ｍ ＬｉＯＨ（６ｍＬ）で処理した。３時間後、ＡｃＯＨ ４０滴を添加し、混合物を真空濃縮した。シリカクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中０〜２０％（ＭｅＯＨ／０.８８０ ＮＨ3（９：１））で溶離し、標記化合物を無色の泡沫体として得た（２００ｍｇ）；ＥＳ ｍ／ｚ １１８１.６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６６】
ｅ）  ４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例５ｄ（２００ｍｇ）をアルゴン下にて４８時間還流させた。粗生成物をヘキサンでトリチュレートした。シリカクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中５〜１６％（ＭｅＯＨ／０.８８０ ＮＨ3（９：１））で溶離し、標記化合物を無色の泡沫体として得た（１３０ｍｇ）；ＥＳ ｍ／ｚ １０７７.６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６７】
実施例６：  ４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ・二フマル酸塩
４''−Ｏ−｛２−[(３−[３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−６−キノリニル]プロピル)メチルアミノ]エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（２３１.７ｍｇ）にイソプロパノール（２ｍＬ）を添加した。該溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、該溶液にフマル酸（５２.４２ｍｇ）を添加した。該スラリーを５０℃に加熱し、一夜撹拌した。スラリーを濾過し、ｉ−プロパノールで洗浄し、５０℃の真空オーブン中にてゆっくりとした窒素流下で乾燥させて、標記化合物を得た（１１２.２ｍｇ）。δH（４００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ）、とりわけ、２.２６（３Ｈ，ｓ，２２''−ＣＨ3）、２.４４（６Ｈ，７'−，８'−ＣＨ3）、６.５５（４Ｈ，ｓ，フマル酸塩）
ＤＳＣは、２１５.４３℃で単一の最大吸熱量を示した。
【０１６８】
生物学的データ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＣＬＳＩ）推奨法（Document M7-A6A7, Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically）を使用してブロス微量希釈により全細胞抗微生物活性を測定した。化合物をＤＭＳＯに溶解し、水で希釈して、６４０μｇ／ｍＬの原液を生成した。該原液をさらにＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ Ｔｅｓｔ Ｍｅｄｉａで１：１０に希釈して、６４μｇ／ｍＬの実験原液を生成した。Ｍｉｃｒｏｌａｂ ＡＴ Ｐｌｕｓ ２（ネバダ州レノのHamilton Co.）を使用して、９６ウェルマイクロタイタープレート中にて実験原液の段階２倍希釈液（５０μＬアリコート）を調製した。化合物を希釈した後、マイクロタイタープレートの各ウェルに試験分離株（約１×１０6ｃｆｕ／ｍｌ）の５０μＬアリコートを添加した。最終試験濃度は、０.０１６〜１６μｇ／ｍＬの範囲であった。接種したプレートを周囲空気中にて３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、可視増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定した。上記実施例の化合物のＭＩＣは、一般に、ストレプトコッカス・ニューモニエおよび／またはストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン感受性およびエリスロマイシン耐性株に対して１μｇ／ｍＬ未満であった。
しかしながら、当業者は、本発明の化合物が同一細菌の株が異なればそれに対する活性レベルも異なる可能性があることを当然理解するであろう。
化合物のＭＩＣは、ヘモフィルス・インフルエンゼの４２種類の株に対して決定することができる。これらの値の９０番目の百分位数はＭＩＣ９０と称され、５０番目の百分位数はＭＩＣ５０と称される。４２個の値の幾何平均を算出することもできる。
【０１６９】
気道感染のインビボモデル（ヘモフィルス・インフルエンゼ１２８）
これらの実験のために、感染前の４日間、ＣＤ−１マウスを食餌制限（８ｇ／日）に順化させる。実験に入ると、毎朝、マウスに１日の糧食を与える。接種材料は、ヘモフィルス・インフルエンゼＨ−１２８の４０μｌをＣｈｏｃｏｌａｔｅ ＩＩ寒天プレート上にプレーティングし、それらをＣＯ2インキュベーター中に約１８時間入れておくことにより得られる。該プレートからコロニー２０個を採取し、５％Ｆｉｌｄｅｓを含むＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス５０ｍｌ中に入れ、ＣＯ2インキュベーター中に約２４時間置く。円錐管を３７℃にて４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。該ペレットを、５％Ｆｉｌｄｅｓを含むＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロスに再懸濁する。この管を１０−７に生理食塩水で１：１０に段階希釈する。接種材料の計数（ＣＯ2インキュベーター中にて一夜増殖させた後にコロニー形成単位をスコア付けすることによって行われる）のために１０−５−１０−７希釈液（各々２００μｌ）を三重にプレーティングする。オリジナルの円錐管から細菌：融解栄養寒天の１：５希釈物を調製し、３８〜４１℃の水浴中に直接置く。
【０１７０】
感染のために、麻酔マシーンを使用してイソフランでマウスに麻酔をかける。次いで、この麻酔をかけたマウスを気管内挿管による直接気管支内注入によりマウス１匹につき２０μｌの融解栄養寒天中細菌懸濁液で感染させる。感染の１時間後、７時間後、２４時間後、３１時間後、４８時間後、５５時間後、７２時間後および７９時間後に、対応する化合物をマウスに投与する。９６時間目にＣＯ2の過剰投与によりマウスを屠殺し、肺を摘出し、ＣＯ2インキュベーター中にて一夜増殖させた後に可視細菌数を計数する。
【０１７１】
生物学的利用能／経口暴露
ラットまたはマウスにおいて以下のプロトコールを用いて本発明の化合物の生物学的利用能／経口暴露を試験することができる。
【０１７２】
ラット動物モデル − 手術によってラットにＴｙｇｏｎカテーテルを移植し、実験開始前に４日間の術後回復期を与える。市販の自動サンプリングシステム（Ｃｕｌｅｘ、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、West Lafayette, In.）に入れるまで食物（ＰＭＩ ５００２認定食餌）および水を自由に与える。実験開始前に最低２４時間、動物をケージングおよび自動システム上での束縛システムに順化させる。順化の間および実験期間の全体にわたって、動物には１日５個のフードペレット（約２０ｇ）を与え、水は自由に取らせる。
【０１７３】
投薬調製 − ラットにおける経口投与量は、１６ｍＬ／ｋｇで５０ｍｇ／ｋｇであり、静脈内投与量は、４ｍＬ／ｋｇで５ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与量は、１時間にわたって注入される。最終投与溶液組成物は以下のとおりである：１.０％ＤＭＳＯ；水（経口）または生理食塩水（静脈内）中２０％Ｅｎｃａｐｓｉｎ（ｗ／ｖ）ｐＨ３.５〜４.０。投与溶液アリコートを重量でとり（Ｎ＝３、５０−μＬ）、次に血液／水試料と一緒にＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで−８０℃で冷凍させる。
【０１７４】
実験方法および試料回収 − 経口投与期間の間、ステンレス鋼製強制経口投与針を用いて標準投与量１６ｍＬ／ｋｇを動物に経口投与する。次いで、ラットに２日間の休薬期間を与え、次なる静脈投与に切り替えて動物の大腿静脈中に１時間注入し（４ｍＬ／ｋｇ）、一方、大腿動脈カテーテルを介して血液試料を取り出す。Ｃｕｌｅｘ装置によって大腿動脈から血液試料を取り出した後、ヘパラン処理したガラス管中３３°Ｆでフラクションコレクター中に試料を保持する。標準的な血液試料回収時点は以下のとおりである：
経口：０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、７２０、９６０および１４４０分（試料１つにつき７５μＬ）
静脈内：０、２０、４０、６０、６５、７５、９０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、９６０、１４４０および１８００分（試料１つにつき７５μＬ）
二重血液試料をアリコートし（２５ｕＬ）、Ｔｅｃａｎ（登録商標）ロボット式ピペッティング装置により水２５ｕＬを添加する。次いで、次にＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量化するまで、血液／水溶解物を−８０℃で貯蔵する。
【０１７５】
ＰＫ分析 − ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン４.１；ＮＣＡおよび内部ＤＭＰＫソフトウェアプログラム、ＭＰＫＲ １.７４を用いて非区画薬物動態分析を行う。
【０１７６】
マウス動物モデル − 最低３日間、マウスを１日に２個のペレット（約８ｇ）（ＰＭＩ ５００２ 認定食餌）に順化させ、水は自由に取らせる。マウスを個々にポリカーボネートシューズボックス中に収容する。
【０１７７】
薬物調製 − マウスにおける経口用投与量は、１６ｍＬ／ｋｇで３００ｍｇ／ｋｇである。最終投薬溶液組成物は、１.０％ＤＭＳＯ；水（経口）中２０％Ｅｎｃａｐｓｉｎ（ｗ／ｖ）ｐＨ３.５〜５.５である。投薬溶液アリコートを重量でとり（Ｎ＝２−３、５０−μＬ）、次に血液／水試料と一緒にＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで−８０℃で冷凍させる。
【０１７８】
実験計画および試料回収 − 経口投与期間の間、ステンレス鋼製強制経口投与針を用いて標準投与量１６ｍＬ／ｋｇを動物に経口投与する。大腿動脈から側部尾静脈を介してリチウムヘパリン処理した微量遠心管中へ血液試料を取り出した。標準的な血液試料回収時点は以下のとおりである：経口：２０、４０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０および１４４０（試料１つにつき２５ｕＬ）。血液をアリコートし（２５ｕＬ）、すぐに水２５ｕＬを添加する。次いで、次にＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量化するまで、血液／水溶解物を−８０℃で貯蔵する。
【０１７９】
ＰＫ分析 − ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン４.１；ＮＣＡおよび内部ＤＭＰＫソフトウェアプログラム、ＭＰＫＲ １.７４を用いて非区画薬物動態分析を行う。
【０１８０】
文脈が他を必要としない限り、明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む」なる語および「含むこと」のようなバリエーションは、記載された整数もしくは工程または整数群を含むが、いずれもの他の整数もしくは工程または整数群もしくは工程群を排除するものではないと解される。
【０１８１】
この説明および特許請求の範囲が一部を構成する本願は、いずれの後願についても優先権の基礎として使用することができる。このような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されているいずれもの特徴または特徴の組合せを対象とすることができる。それらは、生成物、組成物、方法または使用の発明の形態を取ることができ、例えば、特許請求の範囲を含むことができるが、これに限定されるものではない。
【国際調査報告】
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