(57)【要約】  本発明は、オレキシン受容体の拮抗薬であり、オレキシン受容体が関与する神経障害および疾患ならびに精神障害および疾患の治療または予防において有用であるジアザスピロデカン化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにオレキシン受容体が関与するこれらの疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009506061.tif 000023
の化合物
［式中、
Ｘは、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−ＣＨ２−から選択され、
Ｒ１は、
（１）−Ｙ−フェニル（このフェニルはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）、
（２）−Ｙ−ナフチル（このナフチルはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）、
（３）−Ｙ−ヘテロアリール（このヘテロアリールはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）、および
（４）−Ｙ−Ｃ３〜６シクロアルキル（このシクロアルキルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）
（Ｙは、結合、−ＮＲ１０−、および−Ｃ１〜６アルキル−から選択される。）
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
（１）−Ｚ−フェニル（このフェニルはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）、
（２）−Ｚ−ナフチル（このナフチルはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）、
（３）−Ｚ−ヘテロアリール（このヘテロアリールはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）、
（４）−Ｚ−Ｃ１〜６アルキル（このアルキルは置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（５）−Ｚ−Ｃ３〜６シクロアルキル（このシクロアルキルは置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）
（Ｚは、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ（ＮＲ１０）−、および−ＣＯ（ＮＲ１０）−Ｃ１〜６アルキルから選択される。）
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１〜６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０であるまたはｎが０である場合、結合が存在する。）、このアルキルは置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３〜６シクロアルキル（このシクロアルキルは置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２〜４アルケニル（このアルケニルは置換されていないまたはＲ１３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２〜４アルキニル（このアルキニルは置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（このフェニルまたはこのナフチルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（このヘテロ環は置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜６アルキル（このアルキルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（ｃ）Ｃ３〜６アルケニル（このアルケニルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（ｄ）シクロアルキル（このシクロアルキルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（ｅ）フェニル（このフェニルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（ｆ）ヘテロ環（このヘテロ環は、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
からなる群から独立に選択される。）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、Ｒ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択され、
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１〜６アルキル（このアルキルは、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１〜３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３〜６シクロアルキル（このシクロアルキルは置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２〜４アルケニル（このアルケニルは置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（このフェニルまたはこのナフチルは、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（このヘテロ環は、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され、
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１〜６アルキル、
（４）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロ環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。］
またはこの医薬的に許容される塩またはこの個別のエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ
【化２】
2009506061.tif 000024
の請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉｂ
【化３】
2009506061.tif 000025
の請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉｃ
【化４】
2009506061.tif 000026
の請求項２に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式Ｉｄ
【化５】
2009506061.tif 000027
の請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式Ｉｅ
【化６】
2009506061.tif 000028
の請求項５に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘが−ＳＯ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−ＣＯ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
（１）−Ｙ−フェニル、
（２）−ナフチル、
（３）−Ｙ−ヘテロアリール、および
（４）−Ｃ３〜６シクロアルキル
［このフェニル、このナフチルまたはこのヘテロアリールは、置換されていなくまたはメチル、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２もしくはフェニルで置換されており、
Ｙは、結合、−Ｃ１〜６アルキル、および−ＮＲ１０−から選択される（Ｒ１０は水素またはＣ１〜６アルキルである。）。］
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾチアジアゾリル、
（３）シクロブチル、
（４）インドリル、
（５）ナフチル、
（６）フェニル、
（７）キノリニル、
（８）チアゾリル、
（９）チエニル、
（１０）−ＣＨ２−フェニル、
（１１）−ＣＨ２−ベンゾジオキシニル、
（１２）−ＮＨ−フェニル、
（１３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル
（これは、置換されていないまたはメチル、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、ＮＯ２もしくはフェニルで置換されている。）
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）１，３−ベンゾチアジアゾール−２−イル、
（３）シクロブチル、
（４）１Ｈ−インドール−２−イル、
（５）ナフチル、
（６）フェニル、
（７）キノリン−１−イル、
（８）１，３−チアゾール−４−イル、
（９）２−チエニル、
（１０）３−チエニル、
（１１）−ＣＨ２−フェニル、
（１２）−ＣＨ２−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、
（１３）−ＮＨ−フェニル、
（１４）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル
（これは、置換されていないまたはメチル、フルオロ、−ＯＣＦ３、メトキシ、−ＣＯ２ＣＨ３もしくはフェニルで置換されている。）
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がフェニルである（これは、置換されていないまたはメチル、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２もしくはフェニルで置換されている。）、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、
（１）−Ｚ−フェニル、および
（２）−ヘテロアリール
（このヘテロアリールまたはこのフェニルは、置換されていなくまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくはフェニルで置換されており、
Ｚは、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＮＲ１０−、および−ＣＯＮＲ１０−Ｃ１〜６アルキル−から選択される（Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルである。）。）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾチアゾリル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）イソオキサゾリル、
（５）ナフチリジニル、
（６）ピリジニル、
（７）ピリミジニル、
（８）キナゾリニル、
（９）キノリニル、
（１０）キノキサリニル、
（１１）−ＣＯ−フェニル、
（１２）−ＣＯ−ＮＨ−フェニル、
（１３）−ＣＯ−ＮＨ−ピリジル、
（１４）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１５）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル
（これは、置換されていないまたはメチル、ハロ、メトキシもしくはフェニルで置換されている。）
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、
（１）ベンズイミダゾール−２−イル、
（２）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（３）１，２−ベンゾオキサゾール−２−イル、
（４）イソオキサゾール−４−イル、
（５）１，８−ナフチリジニル、
（６）ピリジン−２−イル、
（７）ピリミジン−２−イル、
（８）キナゾリニル、
（９）キノリニル、
（１０）キノキサリン−２−イル、
（１１）−ＣＯ−フェニル、
（１２）−ＣＯ−ＮＨ−フェニル、
（１３）−ＣＯ−ＮＨ−ピリジル、
（１４）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１５）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル
（これは、置換されていないまたはメチル、フルオロまたはフェニルで置換されている。）
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、キノキサリン−２−イルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０およびＲ１１が、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
２−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアセチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
メチル  ２−［（８−キノキサリン−２−イル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル）スルホニル］ベンゾエート；
Ｎ−フェニル−８−キノキサリン−２−イル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキサミド；
２−［１−（ベンジルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
２−［１−（キノリン−８−イルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
２−｛１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝キノキサリン；
２−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝キノキサリン；
２−［１−（ビフェニル−３−イルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
２−｛１−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝キノキサリン；
２−［１−（２−チエニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
２−｛１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝キノキサリン；
２−（１−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）キノキサリン；
２−［１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
３−［（８−キノキサリン−２−イル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル；
メチル  ３−［（８−キノキサリン−２−イル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル）スルホニル］チオフェン−２−カルボキシレート；
２−｛１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝キノキサリン；
２−［１−（シクロブチルカルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
２−［１−（フェニルアセチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
２−｛１−［（３，４−ジメトキシフェニル）アセチル］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝キノキサリン；
２−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝キノキサリン；
２−［１−（４−フェニルブタノイル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
２−［１−（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
Ｎ−１−ナフチル−８−キノキサリン−２−イル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エトキシフェニル）−８−キノキサリン−２−イル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキサミド；
２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル｝キノキサリン；
２−［１−（３−フェノキシベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
２−［１−（３，５−ジクロロベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
２−［１−（２−メトキシベンジル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
２−［１−（１−ナフチルメチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
２−［１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノキサリン；
８−ベンゾイル−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
Ｎ−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
８−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
２−［１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キノリン；
２−［１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−１，８−ナフチリジン；
２−［１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］キナゾリン；
８−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
８−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
８−（６−フェニルピリジン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
８−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
１−（フェニルスルホニル）−８−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
Ｎ−ベンジル−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
からなる群から選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
不活性担体および、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、睡眠の質の向上を必要とする哺乳類患者の睡眠の質を向上させるための方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、不眠症の治療を必要とする哺乳類患者の不眠症を治療するための方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、肥満症の治療または抑制を必要とする哺乳類患者の肥満症を治療または抑制するための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部において産生される２つの神経ペプチドであるオレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（アミノ酸３３個のペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（アミノ酸２８個のペプチド）を含む（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３〜５８５）。オレキシンは、ラットにおける食物消費を刺激することが見出されており、摂食行動を制御する中枢フィードバック機構におけるメディエーターとしてこれらのペプチドの生理学的役割が示唆されている（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３〜５８５）。オレキシンはまた、睡眠および覚醒状態を制御し、睡眠発作または不眠症患者に対する新規な治療手法の可能性を切り開きつつある（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９、９８、４３７〜４５１）。２つのオレキシン受容体が哺乳動物でクローン化され、特徴付けされた。これら受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属し（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３〜５８５）、オレキシン−１受容体（ＯＸまたはＯＸ１Ｒ）は、ＯＸ−Ａに選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２またはＯＸ２Ｒ）は、ＯＸ−ＡとＯＸ−Ｂに結合することができる。オレキシンが関与すると推測される生理学的作用は、オレキシン受容体の２つの亜型としてのＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体の一方または双方を介して発現されると考えられる。オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、全身的なオレキシン機能不全に関連する病態における多くの意味を有する可能性を有する。
【０００２】
ある種のオレキシン受容体拮抗薬が、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７６、ＷＯ００／４７５７７、ＷＯ００／４７５８０、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０１／８５６９３、ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ２００２／０４４１７２、ＷＯ２００２／０５１２３２、ＷＯ２００２／０５１８３８、ＷＯ２００２／０８９８００、ＷＯ２００２／０９０３５５、ＷＯ２００３／００２５５９、ＷＯ２００３／００２５６１、ＷＯ２００３／０３２９９１、ＷＯ２００３／０３７８４７、ＷＯ２００３／０４１７１１、ＷＯ２００３／０５１３６８、ＷＯ２００３／０５１８７２、ＷＯ２００３／０５１８７３、ＷＯ２００４／００４７３３、ＷＯ２００４／０３３４１８、ＷＯ２００４／０８３２１８、ＷＯ２００４／０８５４０３、ＷＯ２００５／０６０９５９に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、オレキシン受容体の拮抗薬であるジアザスピロデカン化合物に関し、これはオレキシン受容体が関与する神経障害および疾患ならびに精神障害および疾患の治療または予防に有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにオレキシン受容体が関与するような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化７】
2009506061.tif 000002
の化合物
［式中、
Ｘは、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−ＣＨ２−から選択され、
Ｒ１は、
（１）−Ｙ−フェニル（このフェニルはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）、
（２）−Ｙ−ナフチル（このナフチルはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）、
（３）−Ｙ−ヘテロアリール（このヘテロアリールはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている。）、および
（４）−Ｙ−Ｃ３〜６シクロアルキル（このシクロアルキルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（Ｙは、結合、−ＮＲ１０−、および−Ｃ１〜６アルキル−から選択される。）
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
（１）−Ｚ−フェニル（このフェニルはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）、
（２）−Ｚ−ナフチル（このナフチルはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）、
（３）−Ｚ−ヘテロアリール（このヘテロアリールはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換されている。）、
（４）−Ｚ−Ｃ１〜６アルキル（このアルキルは置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（５）−Ｚ−Ｃ３〜６シクロアルキル（このシクロアルキルは置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）
（Ｚは、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ（ＮＲ１０）−、および−ＣＯ（ＮＲ１０）−Ｃ１〜６アルキルから選択される。）
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１〜６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０であるまたはｎが０である場合、結合が存在する。）、このアルキルは置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３〜６シクロアルキル（このシクロアルキルは置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２〜４アルケニル（このアルケニルは置換されていないまたはＲ１３から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２〜４アルキニル（このアルキニルは置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（このフェニルまたはこのナフチルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（このヘテロ環は置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜６アルキル（このアリキルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（ｃ）Ｃ３〜６アルケニル（このアルケニルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（ｄ）シクロアルキル（このシクロアルキルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（ｅ）フェニル（このフェニルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（ｆ）ヘテロ環（このヘテロ環は、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）
からなる群から独立に選択される。）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、Ｒ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択され、
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１〜６アルキル（このアルキルは、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１〜３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３〜６シクロアルキル（このシクロアルキルは置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２〜４アルケニル（このアルケニルは置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（このフェニルまたはこのナフチルは、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（このヘテロ環は、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され、
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１〜６アルキル、
（４）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロ環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。］
またはこの医薬的に許容される塩、またはこの個別のエナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する。
【０００６】
本発明の実施形態は、式Ｉａ
【０００７】
【化８】
2009506061.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において定義されている。）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【０００８】
本発明の実施形態は、式Ｉｂ
【０００９】
【化９】
2009506061.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において定義されている。）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【００１０】
本発明の実施形態は、式Ｉｃ
【００１１】
【化１０】
2009506061.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において定義されている。）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【００１２】
本発明の実施形態は、式Ｉｄ
【００１３】
【化１１】
2009506061.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＸは、本明細書において定義されている。）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【００１４】
本発明の実施形態は、式Ｉｅ
【００１５】
【化１２】
2009506061.tif 000007
（式中、Ｒ１は、本明細書において定義されている。）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【００１６】
本発明の実施形態は、Ｘが−ＳＯ２−である化合物を含む。
【００１７】
本発明の実施形態は、Ｘが−ＣＯ−である化合物を含む。
【００１８】
本発明の実施形態は、Ｘが−ＣＨ２−である化合物を含む。
【００１９】
本発明の実施形態は、Ｙが結合である化合物を含む。
【００２０】
本発明の実施形態は、Ｚが結合である化合物を含む。
【００２１】
本発明の実施形態は、Ｒ１が、
（１）−Ｙ−フェニル、
（２）−ナフチル、
（３）−Ｙ−ヘテロアリール、および
（４）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
［このフェニル、このナフチルまたはこのヘテロアリールは、置換されていなくまたはメチル、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２もしくはフェニルで置換されており、
Ｙは、結合、−Ｃ１〜６アルキル、および−ＮＲ１０−から選択される（Ｒ１０は水素またはＣ１〜６アルキルである。）。］
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２２】
本発明の実施形態は、Ｒ１が、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾチアジアゾリル、
（３）シクロブチル、
（４）インドリル、
（５）ナフチル、
（６）フェニル、
（７）キノリニル、
（８）チアゾリル、
（９）チエニル、
（１０）−ＣＨ２−フェニル、
（１１）−ＣＨ２−ベンゾジオキシニル、
（１２）−ＮＨ−フェニル、
（１３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル
（これは、置換されていないまたはメチル、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、ＮＯ２もしくはフェニルで置換されている。）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２３】
本発明の実施形態は、Ｒ１が、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）１，３−ベンゾチアジアゾール−２−イル、
（３）シクロブチル、
（４）１Ｈ−インドール−２−イル、
（５）ナフチル、
（６）フェニル、
（７）キノリン−１−イル、
（８）１，３−チアゾール−４−イル、
（９）２−チエニル、
（１０）３−チエニル、
（１１）−ＣＨ２−フェニル、
（１２）−ＣＨ２−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、
（１３）−ＮＨ−フェニル、
（１４）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、
（これは、置換されていないまたはメチル、フルオロ、−ＯＣＦ３、メトキシ、−ＣＯ２ＣＨ３もしくはフェニルで置換されている。）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２４】
本発明の実施形態は、Ｒ１がフェニルであり、置換されていないまたはメチル、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２もしくはフェニルで置換されている化合物を含む。
【００２５】
本発明の実施形態は、Ｒ１がフェニルである化合物を含む。
【００２６】
本発明の実施形態は、Ｒ２が、
（１）−Ｚ−フェニル、および
（２）−ヘテロアリール、
［このヘテロアリールまたはこのフェニルは、置換されていなくまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくはフェニルで置換されており、
Ｚは、結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＮＲ１０−、および−ＣＯＮＲ１０−Ｃ１〜６アルキル−から選択される（Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルである。）。］
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２７】
本発明の実施形態は、Ｒ２が、
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）ベンゾチアゾリル、
（３）ベンゾオキサゾリル、
（４）イソオキサゾリル、
（５）ナフチリジニル、
（６）ピリジニル、
（７）ピリミジニル、
（８）キナゾリニル、
（９）キノリニル、
（１０）キノキサリニル、
（１１）−ＣＯ−フェニル、
（１２）−ＣＯ−ＮＨ−フェニル、
（１３）−ＣＯ−ＮＨ−ピリジル、
（１４）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１５）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、
（これは、置換されていないまたはメチル、ハロ、メトキシもしくはフェニルで置換されている。）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２８】
本発明の実施形態は、Ｒ２が、
（１）ベンズイミダゾール−２−イル、
（２）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（３）１，２−ベンゾオキサゾール−２−イル、
（４）イソオキサゾール−４−イル、
（５）１，８−ナフチリジニル、
（６）ピリジン−２−イル、
（７）ピリミジン−２−イル、
（８）キナゾリニル、
（９）キノリニル、
（１０）キノキサリン−２−イル、
（１１）−ＣＯ−フェニル、
（１２）−ＣＯ−ＮＨ−フェニル、
（１３）−ＣＯ−ＮＨ−ピリジル、
（１４）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、
（１５）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル
（これは、置換されていないまたはメチル、フルオロまたはフェニルで置換されている。）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２９】
本発明の実施形態は、Ｒ２がキノキサリン−２−イルである化合物を含む。
【００３０】
本発明の実施形態は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される化合物を含む。
【００３１】
本発明の実施形態は、Ｒ１０が水素である化合物を含む。
【００３２】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書における実施例の主題化合物またはこの医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含む。
【００３３】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。さらなる不斉中心が、分子上の様々な置換基の性質に依存して存在してもよい。このような各不斉中心は、独立に、２つの光学異性体を生じ、混合物における可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、純粋または部分的に精製された化合物として、本発明の範囲内に含まれることを意図する。本発明は、これら化合物のこのような異性体のすべての形態を包含することを意味する。式Ｉは、好ましい立体化学を有しない化合物のクラスの構造を示す。
【００３４】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはこのクロマトグラフィーの分離は、本明細書に開示された方法論の適切な修正によって当該技術分野で知られるように達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶生成物または、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する反応剤を用いて誘導化される結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００３５】
必要に応じて、該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーを単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物に結合させて、ジアステレオマー混合物を形成し、その後分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーの分離をするなどの当該技術分野において周知の方法によって実施することができる。結合反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラルな残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。該化合物のラセミ混合物はまた、当該技術分野において周知なキラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することができる。
【００３６】
他に、化合物の任意のエナンチオマーを、当該技術分野において周知な方法によって既知の配置の光学的に純粋な出発物質または反応剤を使用して立体選択的合成によって得ることができる。
【００３７】
当業者によって認められるように、本明細書において使用されるようなハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことを意図する。同様に、Ｃ１〜６アルキルにおけるようなＣ１〜６は、その基を直鎖状または分岐の配列で１、２、３、４、５または６個の炭素を有するものと特定すると定義され、Ｃ１〜８アルキルにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが特に含まれる。置換基で独立に置換されているとして指定される基は、複数の置換基で独立に置換されていてもよい。本明細書において使用される用語「ヘテロ環」は、不飽和および飽和ヘテロ環部分の双方を含み、ここで、不飽和ヘテロ環部分（すなわち、「ヘテロアリール」）としては、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピローリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびこのＮ−オキシドなどが挙げられ、飽和ヘテロ環部分としては、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オンイル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにこのＮ−オキシドなどが挙げられる。
【００３８】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。固体形態における塩は、２つ以上の結晶構造において存在してもよく、また水和物の形態において存在してもよい。医薬的に許容される有機の非毒性塩基由来の塩としては、第１級、第２級、および第３級アミンの塩、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、セオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸または有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸が特に好ましい。本明細書において使用されるように、式Ｉの化合物への言及はまた、医薬的に許容される塩を含むことを意味すると理解されたい。
【００４０】
本発明の例証は、実施例および本明細書に開示される化合物の使用である。本発明の範囲内の具体的な化合物に、以下の実施例において開示される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【００４１】
本発明の主題化合物は、該化合物の有効量を投与することを含む阻害などを必要とする哺乳動物などの患者におけるオレキシン受容体活性に対して拮抗させる方法において有用である。本発明は、オレキシン受容体活性の拮抗薬として本明細書に開示される化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。
【００４２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と医薬担体または希釈剤とを組み合わせることを含む、オレキシン受容体活性に対して拮抗する、またはヒトおよび動物において本明細書において言及する障害および疾患を治療するための薬剤の製造のための方法に関する。
【００４３】
本方法において治療される対象は一般に、哺乳動物、好ましくは、ヒトで、雄もしくは雌である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を導き出す本発明の主題化合物の量を意味する。当業者であれば、本発明の化合物の有効量を用いて、現在障害に罹っている患者を治療するまたは障害に罹っている患者を予防的に治療することによって神経障害または精神障害に影響を与えることができると認められる。本明細書において使用される用語「治療」および「治療する」は、特にこのような疾患または障害に罹りやすい患者における言及された状態の予防的治療のみならず、本明細書に記載される神経障害および精神障害の進行の遅延化、干渉、阻止、制御または停止であるすべての過程について言うが、必ずしもすべての障害徴候をまったくなくすことを意味しない。化合物「の投与」および／または化合物「を投与する」の用語は、これを必要とする個体に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味すると理解されるべきである。
【００４４】
本明細書において使用される用語「組成物」は、特定の量における特定の成分を含む生成物および特定の量における特定の成分の組合せから直接または間接に生じる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関するこのような用語は、活性成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに該成分の任意の２つ以上の組合せ、複合体形成もしくは凝集により、または該成分の１つもしくは複数の解離により、または該成分の１つもしくは複数の反応もしくは相互作用の他のタイプにより、直接または間接に生じる任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって作られる任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」によって、担体、希釈剤または賦形剤が、処方物の他の成分と混合可能でなければならず、この受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００４５】
オレキシン受容体ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ２Ｒ拮抗薬として本発明による化合物の有用性は、「ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋  Ｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ」（Ｏｋｕｍｕｒａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２８０：９７６〜９８１、２００１）を含む、当該技術分野において周知な方法によって過度の実験なしで容易に決定することができる。典型的な実験において、本発明の化合物のＯＸ１およびＯＸ２受容体拮抗薬の活性は、以下の実験方法に従って決定した。細胞内カルシウムの測定について、ラットオレキシン−１受容体またはヒトオレキシン−２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．５ｇ／ｍｌのＧ４１８、１％ヒポキサンチン−チミジンサプリメント、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％の加熱不活性化した胎児ウシ血清（ＦＣＳ）を含むＩｓｃｏｖｅ変性ＤＭＥＭにおいて培養する。この細胞を、ポリ−Ｄ−リジンを塗布したＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ黒色３８４−ウェル透明底の滅菌プレート中にウェル当たり２０，０００個の細胞を播種する。すべての試薬は、ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製であった。播種したプレートを３７℃、５％ＣＯ２で一夜インキュベートする。作動薬としてＡｌａ６，１２ヒトオレキシン−Ａを１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中１ｍＭ原液として調製し、アッセイに使用するために７０ｐＭの最終濃度でアッセイバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＢＳＡおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中に希釈する。試験化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液として調製し、次いで、最初にＤＭＳＯ、その後アッセイバッファーにおいて、３８４−ウェルプレートで希釈する。アッセイの日に、細胞を１００μｌアッセイバッファーで３回洗浄し、次いで１μＭのＦｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％のプルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）および１％のＢＳＡを含む６０μｌのアッセイバッファー中で、６０分間（３７℃、５%ＣＯ２）温置する。ついで、色素負荷溶液を吸引し、細胞を１００μｌのアッセイバッファーで３回洗浄する。同じバッファーの３０μｌを各ウェルに入れたままとする。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、試験化合物を２５μｌの容量でプレートに添加し、５分間温置し、最後に２５μｌの作動薬を添加する。１秒間隔で５分間各ウェルについて蛍光を測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬の代りにバッファーを有する７０ｐＭのＡｌａ６，１２オレキシン−Ａによって誘発された蛍光ピークの高さと比較する。各拮抗薬について、ＩＣ５０の値（作動薬反応の５０％を抑制するために必要な化合物の濃度）を決定する。本発明において使用され得る化合物の内因性オレキシン受容体拮抗薬活性をこれらのアッセイによって決定することができる。
【００４６】
特に、以下の実施例の化合物は、一般に約１００μＭ未満のＩＣ５０、特に約５０μＭ未満のＩＣ５０で、前述のアッセイにおいてラットオレキシン−１受容体および／またはヒトオレキシン−２受容体に対して拮抗させる活性を示した。本発明の範囲内の好ましい化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０で前述のアッセイにおいてラットオレキシン−１受容体および／またはヒトオレキシン−２受容体を拮抗させる活性を示した。このような結果は、オレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体の拮抗薬としての使用における化合物の内因性活性を示す。本発明は、本発明の包括的範囲内で、オレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体の作動薬として活性を有する化合物も含む。
【００４７】
オレキシン受容体は、生物学的機能の広い範囲に関与している。これは、ヒトまたは他の種における様々な疾患過程におけるこれらの受容体の役割の可能性を示唆している。
【００４８】
本発明の化合物は、以下の状態または疾患の１つまたは複数を含むオレキシン受容体に関連する様々な神経障害および精神障害を、治療、予防、改善、調節し、またはそのリスクを減少させることにおいて有用性を示す。睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）（睡眠の質向上、睡眠の質改善、睡眠効率の増加、睡眠維持の増大；対象が眠る時間を対象が眠ろうと試みる時間で除することによって計算される値の増加；睡眠開始の改善；睡眠待ち時間または開始（眠りに落ちるのに要する時間）の減少；眠りに落ちる困難性の減少；睡眠継続の増加；睡眠中の目覚め数の減少；睡眠中の間欠的な覚醒の減少；夜間の目覚めの減少；初期の睡眠開始後の目が覚めている時間の減少；睡眠の総量の増加；睡眠の分断の減少；レム睡眠発作の時間的調節、頻度または持続時間の変更；徐波（すなわち、３相または４相）睡眠発作の時間的調節、頻度または持続時間の変更；２相睡眠の量および割合増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の向上；夜間の目覚め、特に早朝の目覚めの減少；昼間覚醒の増強；昼間嗜眠状態の減少；昼間眠気過剰の治療または減少；睡眠強度の満足増加；睡眠維持の増大を含む）；特発性不眠症；睡眠問題；不眠症、過睡眠、特発性過睡眠、過睡眠反復性、内因性過睡眠、発作睡眠、断続性睡眠、睡眠時無呼吸、覚醒状態、夜間ミロクローヌス、錯睡眠、レム睡眠断絶、時差ぼけ、交代勤務従業員睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、抑うつ症関連睡眠障害および不眠症、感情／気分障害、アルツハイマー病または認知障害、ならびに夢遊および遺尿、老化に伴う睡眠障害；アルツハイマー日暮れ時徴候；概日リズム関連状態、ならびに旅行時差越えおよび輪番交代勤務スケジュール関連の精神障害および身体障害、副作用としてレム睡眠の減少を引き起こす薬剤による状態；線維筋痛症；非回復性睡眠および筋肉痛、または睡眠中呼吸障害を伴う睡眠時無呼吸によって顕在化する症候群；睡眠の質減退から生じる状態を含む；食物摂取過剰を伴う摂食障害およびこれに関連する合併症、心因性摂食障害、肥満症（遺伝子または環境を問わず、任意の原因による。）、過食症および神経性過食症を含む肥満症関連障害、高血圧症、糖尿病症、血漿インスリン濃度上昇およびインスリン抵抗性、耐糖能障害、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心拍リズム異常および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠性心疾患、肺疾患、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、虚血性または出血性発作、クモ膜下出血、潰瘍、アレルギー、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏対象、正常範囲内変異低身長、ターナー症候群、および、代謝活性減少または総除脂肪体重の割合（％）として安静時エネルギー消費低下を示す他の病的状態（例えば、急性リンパ芽球性白血病に罹っている小児）、代謝症候群（症候群Ｘとしても知られる。）、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、性および生殖機能不全（低受胎能など）、不妊症、雄の性機能不全および雌の男性型多毛症、母体肥満を伴う胎児欠損、胃腸の��動性障害（肥満関連胃食道逆流など）、呼吸障害（肥満症呼吸低下症候群など（ピックウィック症候群））、呼吸困難、心血管障害、炎症（血管系の全身性炎症など）、動脈硬化症、高コレステロース血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、麻酔リスク増大、肥満症二次性転帰のリスク減少（左心室肥大のリスク減少など）；抑うつ、片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神障害および統合失調症を含む脳内で振動活性が生じる疾患または障害、ならびに特に視床を介する活性の異常な共役が存在する疾患または障害；認識機能の増強；記憶の増強；記憶力の増強；免疫応答の増加；免疫機能の増加；顔面潮紅；寝汗；生存期間延長；統合失調症；心調律などの神経系によって強いられた興奮／弛緩リズムによって調節される筋関連障害および心血管系の他の障害；血管拡張または血管拘束および血圧などの細胞の増殖に関連する状態；癌；心不整脈；性器／尿路系の状態；性機能および受胎能障害；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎臓病；至適腎機能；麻酔反応性；気分障害（抑うつまたは、例えば、単回エピソード的もしくは反復性大うつ障害および気分変調性障害のより特定の抑うつ障害、あるいは、例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害などの双極性障害および循環気質障害、全身性病状による気分障害、ならびに物質誘発気分障害など）；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、対人恐怖、特定恐怖症、物質誘発不安障害および全身性病状による不安を含む不安障害；心臓バイパス手術および移植後の脳欠損などの急性神経疾患および精神障害、脳梗塞、虚血性脳梗塞、脳虚血、脊髄損傷、頭蓋骨損傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼損傷；網膜症；認識力障害；特発性および薬物誘発パーキンソン病；振戦、てんかん、痙攣を含む痙縮関連の筋肉痙攣および障害；脱抑制−痴呆−パーキンソニズム−筋萎縮症複合などの疾病分類学単位を含む神経変性障害；淡蒼球−ｐｏｎｔｏ−黒質退化；痴呆（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周生期低酸素症、他の一般医学状態または薬物乱用関連）を含む認識力障害；せん妄、健忘症障害または加齢に伴う認識力減退；統合失調症（妄想型、破瓜型、緊張型または未分化）を含む統合失調症または精神疾患、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、簡単な精神異常、共有精神病障害、一般病状および物質誘発精神異常による精神異常；物質関連障害および嗜癖行動（物質誘発せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神異常または不安障害；嗜癖；強迫性障害；感情神経症；抑うつ神経症；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性的不全；精神性機能障害；性的障害；統合失調症；躁うつ病；せん妄；認知症；重症精神遅滞；拒食症、過食症、悪液質、および肥満症などの摂食障害；心臓血管疾患；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、悪心；ぜんそく；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾��；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；脳下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃無運動；胃潰瘍；フローリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性腺機能低下症；カルマン症候群（臭覚障害、嗅覚障害）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部甲状腺機能低下症；視床下部−副腎不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠損症の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；末端肥大症；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮痛剤、睡眠薬または抗不安薬を含む薬物寛容、依存もしくは断薬を含む）；運動不能および無動性硬直症候群（パーキンソン病、薬剤誘発パーキンソニズム、脳炎後のパーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症複合および大脳基底核石灰化を含む）を含む運動障害、慢性疲労症候群、疲労（パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または概日リズム障害に起因する疲労を含む）、薬物誘発パーキンソニズム（神経抑制薬誘発パーキンソニズム、神経遮断薬による悪性症候群、神経抑制薬誘発急性ジストニア、神経抑制薬誘発静座不能、精神安定薬誘発遅発性ジスキネジアおよび薬物誘発姿勢振戦など）、ジルドラトゥレット症候群、てんかん、およびジスキネジア（振戦（静止時振戦、本態性振戦、姿勢振戦および企図振戦など）、発作性疾患、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズムなど）、ミオクローヌス（全身ミオクローヌスおよび焦点性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む）、レストレスレッグ症候群およびジストニア（特発性ジストニア、薬剤誘発ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアなどの全身ジストニア、ならびに眼瞼痙攣、口下顎ジストニアおよび痙性ジストニア、痙性斜頚、軸性ジストニア、ジストニア書痙ならびに片麻痺性ジストニアを含む）；注意欠陥／活動亢進障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；片頭痛（反復性片頭痛を含む）；尿失禁；膀胱失禁（切迫尿失禁など）；薬物寛容；断薬（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛剤、睡眠薬などの薬剤を含む）；精神障害；統合失調症；不安症（全身不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む）；気分障害（抑うつ、躁病、双極性障害を含む）；神経痛；三叉神経痛；聴力損失；耳鳴；眼損傷を含む神経障害；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、悪心、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）；脳水腫；過敏性腸管症候群などの内臓痛関連状態、および狭心症；疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨関節痛（骨関節症）、反復運動痛、灼熱痛、非定型顔面痛、背部痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜疼痛（筋損傷、線維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ、関節痛、スポーツ損傷痛、例えばＨＩＶの感染関連疼痛、幻痛、化学療法後疼痛、卒中後��痛、術後疼痛、慢性疼痛、神経障害痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛および反復性片頭痛、痛覚過敏などの疼痛に対する感受性増大または誇大、灼熱痛、ならび異痛）；および一般のオレキシン系機能障害に関する他の疾患。
【００４９】
したがって、好ましい実施形態において本発明は、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、これを必要とする哺乳動物患者において、睡眠の質を向上させる；睡眠維持を増加させる；レム睡眠を増加させる；第２相睡眠を増加させる；睡眠パターンの分断を低下させる；不眠症を治療する；認知を向上させる；記憶保持を増加させる；肥満症を治療または制御する；抑うつ症を治療または制御する；アブサンスてんかんを含むてんかんを治療する、制御する、改善するまたはそのリスクを減少させる；神経障害性疼痛を含む疼痛を治療するまたは制御する；パーキンソン病を治療または制御する；精神障害を治療または制御する；あるいは統合失調症を治療、制御、改善し、またはそのリスク減少させるための方法を提供する。
【００５０】
本発明の主題化合物は、本明細書において記された疾患、障害および状態の予防、治療、制御、改善、またはそのリスクの減少のための方法においてさらに有用である。本発明の組成物中の活性成分の用量は、変化し得るが、活性成分が好適な剤形が得られるようであることが必要である。活性成分は、最適な医薬効果を与える用量においてこのような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与することができる。選択用量は、必要とされる治療効果、投与経路、および治療期間に依存する。疾患の性質および重症度、患者の体重、患者がその後従う特定の食事療法、同時薬物治療、および当業者が認める他の因子に依存して用量は患者ごとに変化する。一般に、オレキシン受容体の効果的拮抗作用を得るために患者、例えばヒトおよび高年ヒトに、１日当たり体重の１ｋｇ当たり０．０００１から１０ｍｇの用量レベルを投与する。単回または多回投与において投与し得る用量範囲は、一般に１日当たり患者当たり約０．５ｍｇから１．０ｇである。好ましくは、用量範囲は、１日当たり患者当たり約０．５ｍｇから５００ｍｇであり、より好ましくは、１日当たり患者当たり約０．５ｍｇから２００ｍｇであり、さらにより好ましくは、１日当たり患者当たり約５ｍｇから５０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分、より好ましくは約１ｍｇから２５０ｍｇの活性成分を含む固体製剤において提供することができる。該医薬組成物は、好ましくは、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの活性成分を含む固体製剤において提供される。
【００５１】
経口投与として、該組成物は、治療される患者に対する用量の対症的調整のために、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で、好ましくは提供される。該化合物は、１日当たり１回から４回、好ましくは１日当たり１回から２回の投薬計画で投与することができる。
【００５２】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が有用性を有する疾患または状態の治療、予防、制御、改善、またはそのリスクの減少において１つまたは複数の薬剤を併用して使用してもよく、ここで、薬剤一緒の併用は、いずれの薬剤単独よりも安全または有効である。このような他の薬剤は、そのために通常使用する経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つまたは複数の他の薬剤と同時に使用する場合、このような他の薬剤および本発明の化合物を含む単位剤形における医薬組成物が好ましい。しかし、この併用療法は、本発明の化合物および１つまたは複数の他の薬剤を異なる重複スケジュールで投与する療法を含んでもよい。１つまたは複数の他の活性成分と併用して使用する場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれを単独で使用する場合より低用量で使用することもまた企図する。したがって、本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物には、１つまたは複数の活性成分を含むものが含まれる。上記併用としては、本発明の化合物と他の１つの活性成分との併用のみでなく、他の２つ以上の活性成分との併用も含まれる。
【００５３】
同様に、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、制御、改善、またはそのリスクの減少において使用する他の薬剤と併用して使用してもよい。このような他の薬剤は、そのために通常使用する経路または量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与してもよい。本発明の化合物を１つまたは複数の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つまたは複数の他の活性成分も含むものが含まれる。
【００５４】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は、変化させてもよく、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量を使用する。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との併用は、一般に後述の範囲内に入るが、しかし、各々の場合に、各活性成分の有効用量を使用するべきである。このような併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤とは、別個にまたは併用して投与してもよい。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であってもよい。
【００５５】
本発明の化合物は、睡眠の質を向上させ、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｒｓ）および睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）を予防および治療するために有用であると当該技術分野において知られる他の化合物と併用投与してもよく、これら化合物としては、例えば、鎮痛剤、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、シクロピロロン、ＧＡＢＡ作動薬、５ＨＴ−２Ａ拮抗薬および５ＨＴ−２Ａ／２Ｃ拮抗薬を含む５ＨＴ−２拮抗薬、ヒスタミンＨ３拮抗薬を含むヒスタミン拮抗薬、ヒスタミンＨ３逆作動薬、イミダゾピリジン、抗不安薬穏和精神安定薬、メラトニン作動薬および拮抗薬、メラトニン活性化剤、他のオレキシン拮抗薬、オレキシン作動薬、プロキネチシン作動薬および拮抗薬、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネル拮抗薬、トリアゾロピリジン、ならびに同様のもの：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルエタート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホスアゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルール、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、カゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、およびこの塩、ならびにこの組合せなどがあり、または本発明の化合物は、光療法もしくは電気刺激を用いるなどの物理的方法の使用と併せて投与してもよい。
【００５６】
もう１つの実施形態において、本発明主題の化合物は、当該技術分野において知られた他の化合物と併用して、別個にまたは同じ医薬組成物においてのいずれかで使用してもよく、これらの他の化合物としては、限定されないが、以下の（ｉ）から（ｉｉｉ）を含むインスリン増感薬（（ｉ）ＰＰＡＲγ拮抗薬（グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、およびＬＹ−３００５１２など）など）；（ｉｉｉ）ビグアニド（メトホルミンおよびフェンホルミンなど））；（ｂ）インスリンまたはインスリン模倣物（ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）など）；（ｃ）スルホニル尿素（アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソルアミド；トラザミド；およびトルブタミドなど）；（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボゼ、アジポシン；カミグリボゼ；エミグリタート；ミグリトール；ボグリボゼ；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５、６３７；ＭＤＬ−７３、９４５；およびＭＯＲ１４など）；（ｅ）コレステロール低下薬（（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、および他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）など）、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこの塩、（ｉｉｉ）増殖化剤−活性化剤受容体α作動薬（フェノフィブリン酸誘導体（ジェミフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）など）、（ｉｖ）コレステロール吸収の阻害剤（スタノールエステル、ベータ−シトステロール、チクエシドなどのステロールグリコシド；およびエゼチミベなどのアゼチジノンなど）ならびに（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤（アバシミベおよびメリナミドなど）、（ｖ）抗酸化剤（プロブコールなど）、（ｖｉ）ビタミンＥ、および（ｖｉｉ）甲状腺模倣物など）；（ｆ）ＰＰＡＲα作動薬（ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、およびジェムフィブロジルなど；ならびに他のフィブリン酸誘導体（Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）など）、ならびにＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９に記載されるようなＰＰ���Ｒα作動薬など）；（ｇ）ＰＰＡＲδ作動薬；（ｈ）ＰＰＡＲα／δ作動薬（ムラグリタザール、およびＵＳ６４１４００２に開示される化合物など）；および（ｉ）抗肥満薬（（１）成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン分泌促進薬受容体作動薬／拮抗薬（ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、およびＬ−１６３，２５５など）；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カナビノイド受容体リーガンド（カナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬など、または逆作動薬（リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ならびにＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）など）；（４）抗肥満症セロトニン活性化剤（フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、およびシブトラミンなど）；（５）β３−アドレノレセプター作動薬（ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａなど）；（６）膵リパーゼ阻害剤（オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェートなど）；（７）神経ペプチドＹ１拮抗薬（ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａなど）；（８）神経ペプチドＹ５拮抗薬（ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４など）；（９）メラニン−濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬；（１０）メラニン−濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬（Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）など）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作動薬／拮抗薬；（１２）オレキシン受容体拮抗薬（ＳＢ−３３４８６７−Ａ、および本明細書における特許公報に開示されるものなど）；（１３）セロトニン再摂取阻害剤（フルオキセチン、パロキセチン、およびセルトラリンなど）；（１４）メラノコルチン作動薬（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩなど）；（１５）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作動薬（ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１、およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）など）；（１６）５ＨＴ−２作動薬；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作動薬（ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１���１５０３、Ｒ−１０６５など）；（１８）ガラニン拮抗薬；（１９）ＣＣＫ作動薬；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作動薬（ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３など）；（２２）コルチコトロピン放出ホルモン作動薬；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節物質；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）拮抗薬／逆作動薬（ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメートなど）；（２５）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤（テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、およびシロミラストなど）；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノレピネフリン）輸送阻害剤（ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、およびノミフェンシンなど）；（２９）グレリン受容体拮抗薬；（３０）レプチン（組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）など）；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体亜型３）作動薬（（Ｄ−Ｐｈｅ６、ベータ−Ａｌａ１１、Ｐｈｅ１３、Ｎｌｅ１４）Ｂｎ（６−１４）および（Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｐｈｅ１３）Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、およびＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２年８月；８（８）：４６１〜７５に開示される化合物など）；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）（ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２、およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体（アクソキネ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）など）；（３５）モノアミン再摂取阻害剤（シブトラミンなど）；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２、または３活性剤（フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸など）；（３７）甲状腺ホルモンβ作動薬（ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）など）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤（ＣｅｒｕｌｅｎｉｎおよびＣ７５など）；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイド拮抗薬；（４３）アシルエストロゲン（ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ、Ｍ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９：２０２〜２０９（２００１）に開示される、オレオイル−エストロンなど）；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤（イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４など）；（４６）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；（４７）グルコース輸送体阻害剤；（４８）ホスフェート輸送体阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；および（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；および（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹアナログ、誘導体、および断片（ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ、Ｄ．Ａ．ら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３〜４８（１９９９））など）；（５１）神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体作動薬（ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８、３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、およびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹなど）；（５２）神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）作動薬（膵臓ペプチド（ＰＰ）など、および他のＹ４作動薬（１２２９Ｕ９１など））；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤（エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、ティラコキシブまたはＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２およびＧＷ４０６３８１、ならびにこの医薬的に許容される塩など）；（５５）神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）拮抗薬（ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａなど）；（５６）麻薬拮抗薬（ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソンなど）；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイド脱水素酵素型１）阻害剤（ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３など）；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８
）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタムフェプラモン；（８１）メタアンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７；および（８８）ゾニサミドなど）などがある。
【００５７】
もう１つの実施形態において、本発明の主題化合物は、抗うつ薬または抗不安薬と併用して使用することができ、これらとしては、ノレピネフィリン再摂取阻害剤（第３アミン三環系抗うつ薬および第２アミン三環系抗うつ薬を含む）、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレノセプター拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、異型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａ作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作動薬、ならびにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。具体的薬剤としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレジリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロルアゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびにこの医薬的に許容される塩などがある。
【００５８】
もう１つの実施形態において、本発明の主題化合物は、抗アルツハイマー剤；ベータ−セクレターゼ阻害剤；ガンマ−セクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進薬；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ’ｓ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；抗生物質（ＣＢ−１受容体拮抗薬またはＣＢ−１受容体逆作動薬；デオキシサイクリンおよびリファムピンなど）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬（メマンチンなど）；コリンステラーゼ阻害剤（ガランタミン、リバスティグミン、ドネペジルおよびタクリンなど）；成長ホルモン分泌促進薬（イブタモレン、イブタモレンメシラート、およびカプロモレリンなど）；ヒスタミンＨ３拮抗薬；ＡＭＰＡ作動薬；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；または神経ニコチン様作動薬と併用して使用してもよい。
【００５９】
もう１つの実施形態において、主題化合物は、鎮痛剤、睡眠薬、抗不安薬（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ）、抗精神病薬、抗不安剤（ａｎｔｉａｎｘｉｅｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、抗不安薬穏和精神安定薬、メラトニン作動薬および拮抗薬、メラトニン活性化剤、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、５ＨＴ−２拮抗薬、および同様のものとして、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキシクラモル、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エチクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバマート、メタカロン、ミダフルール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、カゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ゼレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびこの塩、ならびにこの組合せなどがあり、または本発明の主題化合物は、光療法もしくは電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与してもよい。
【００６０】
もう１つの実施形態において、主題化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒またはなしで）、抗コリン作動薬（ビペリデン（場合によってその塩酸塩または乳酸塩）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩など）、ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポンなど）、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬およびドーパミン受容体作動薬（アレンテモル、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなど）と併用して使用してもよい。ドーパミン作動薬は、医薬的に許容される塩、例えば、アレンテモル臭化水素塩、ブロモクリプチンメシラート、フェノルドパムメシラート、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシラートの形態であってもよいことが認められる。リスリドおよびプラミペキソールは一般に非塩形態で使用される。
【００６１】
もう１つの実施形態において、主題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモル、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドと一緒のレボドパ、カルビドパと一緒のレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフルオペラジンと併用して使用してもよい。
【００６２】
もう１つの実施形態において、主題化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペラジンおよび神経抑制薬のインドロンクラスの化合物と併用して使用してもよい。フェノチアジンの好適な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの好適な例としては、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの一例は、クロザピンである。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例は、ピモジドである。インドロンの一例は、モリンドロンである。他の神経抑制薬としては、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。主題化合物と併用して使用される場合、神経抑制薬は医薬的に許容される塩、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシラート、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレエート、フルフェナジン塩酸塩、フルルフェナジンエナタート、フルフェナジンデカノエート、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカノエート、ロキサピンスクシネートおよびモリンドン塩酸塩の形態であってもよいと理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、一般に非塩形態で使用される。
【００６３】
もう１つの実施形態において、主題化合物は、食欲抑制薬と併用して使用してもよく、これらとしては、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキシフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタムフェプラモン、メタアンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体（クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミンを含む）；およびこの医薬的に許容される塩などがある。
【００６４】
もう１つの実施形態において、主題化合物は、麻薬性作動薬、リプロキシゲナーゼ阻害剤（５−リポキシゲナーゼの阻害剤など）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤など）、インターロイキン阻害剤（インラーロイキン−１阻害剤など）、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド抗炎症薬、またはサイトカイン−抑制抗炎症薬（例えば、アセタミノフェン、アスピリン、コジエン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、スンリンダック、テニダップなどの化合物と一緒）と併用して使用してもよい。同様に、主題化合物は、鎮痛薬；カフェインなどの増強剤、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；充血除去剤（フェニルエフィリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフィリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デソキシ−エフェドリンなど）；抗咳嗽性（コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデクストラメトルファンなど）；利尿薬；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミンと併用して使用してもよい。
【００６５】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または輸液、皮下注射、または挿入物）、吸入スプレーによって、鼻、膣、直腸、舌下、または局所の投与経路によって投与してもよく、投与の各経路に適切な従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む好適な用量単位製剤において単独または一緒に製剤してもよい。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に有効である。
【００６６】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、好都合には投与単位形態としてよく、薬学の当該技術分野においてよく知られた任意の方法によって調製してよい。すべての方法は、活性成分を１つまたは複数の補助成分を構成する担体との関連をもたらすステップを含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体または微細化固体担体または双方に均一に、密接に合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性目的化合物は、疾患の過程または状態に所望の影響をもたらすのに十分な量において含まれる。本明細書において使用される用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定成分の組合せから直接または間接に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００６７】
経口使用について意図する医薬組成物は、医薬組成物の製造の技術分野について知られた任意の方法によって調製してもよく、このような組成物は、医薬的に洗練されて、口当たりのよい調製物を提供するために甘味剤、風味剤、色剤および防腐剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含んでもよい。錠剤には、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤と一緒の混合物中に活性成分が含まれる。これらの賦形剤は、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギニン酸など）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）であることができる。錠剤は、胃腸管における分解および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる作用持続を提供する既知の技術によってコーティングを施していなくても、またはコーティングを施していてもよい。経口使用のための組成物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬いゼラチンカプセル、または活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟らかいゼラチンカプセルとして提示することができる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。油性懸濁液は、活性成分を好適な油中に懸濁させることによって製剤することができる。水中油型乳剤をまた使用してもよい。水を添加することによる水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたは複数の防腐剤と混合した活性成分を与える。本発明の化合物の医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油脂性懸濁液の形態であってもよい。本発明の化合物はまた、直腸投与のための座薬の形態で投与されてもよい。局所使用としては、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用してもよい。本発明の化合物はまた、吸入による投与のために製剤してもよい。本発明の化合物はまた、当該技術分野で知られた方法による経皮貼布によって投与してもよい。
【００６８】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下のスキームおよび実施例において例証する。出発物質は、当該技術分野において知られた、または本明細書において例示されているような手順によって作製する。以下の略語を本明細書において使用する：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は、様々な方法で調製することができる。
【００６９】
一部の場合において、最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに変更してもよい。これらの操作には、限定されないが、当業者に一般的に知られた還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応が含まれる。一部の場合において、前述の反応スキームを実施する順序を変更して、反応を促進しまたは不要な反応生成物を避けることができる。本発明をより完全に理解することができるように以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例証のみであり、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７０】
【化１３】
2009506061.tif 000008
【００７１】
１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボニトリル（Ａ−１）
１８０ｍＬのＥｔ２Ｏ中３８０．４ｇ（２．０ｍｏｌ）の１−ベンジル−４−ピペリドンの溶液に、３００ｍＬの水中２４６ｇ（５．０ｍｏｌ）のＮａＣＮを添加した。反応を０℃まで冷却し、４２０ｍＬの濃ＨＣｌを少量ずつ添加した。添加後、反応物を２時間攪拌したままとし、その後３００ｍＬのＥｔ２Ｏおよび３００ｍＬの水を含む分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、茶色固体を得、これをヘキサン／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、白色固体としてＡ−１を得た。Ａ−１に対するデータ：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１７、実測値；２１７．１、計算値。
【００７２】
１−ベンジル−４−（ジアリルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（Ａ−２）
２００ｍＬの再蒸留ジアリルアミン中１００ｇ（４６０ｍｍｏｌ）のＡ−１の溶液を５時間還流した。溶媒を真空下で除去し、茶色固体としてＡ−２を得、これは次のステップに続行するために十分な純度であった。再結晶をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから行って、オフホワイトの固体としてＡ−２を得てもよい。Ａ−２に対するデータ：ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９６．４７、実測値；２９６．２、計算値。
【００７３】
Ｎ，Ｎ−ジアリル−１−ベンジル−４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−アミン（Ａ−３）
１０ｇ（４１０ｍｍｏｌ）のＭｇ削りくずを含む１Ｌのフラスコに、十分なＴＨＦを添加し、蓋をした。４２０ｍＬのＴＨＦに溶解した７４ｇ（４００ｍｍｏｌ）の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランの溶液を別のフラスコ中に調製した。ヨウ素の結晶および２０ｍＬの臭化物溶液をＭｇ削りくずに加え、ヨウ素の色が消えるまで室温または５０℃で攪拌した。次いで、反応の内部温度を３０℃を超えて上昇させない速度で臭化物溶液の残りを削りくずに室温で滴下した。添加が終わると直ちに、反応物を室温でさらに３０分攪拌させ、その後０℃に冷却した。２５０ｍＬのＴＨＦ中Ａ−２（６０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で一夜攪拌した。溶液をろ過し、ＴＨＦをＣＨ２Ｃｌ２で置換し、その後攪拌しながらｐＨ９のＥＤＴＡ溶液（５００ｍＬの水中５９ｇ（１．５ｍｏｌ）のＮａＯＨに、１４４ｇ（５００ｍｍｏｌ）のＥＤＴＡを加えて調製）中に注いだ。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、溶媒を除去して、粘稠の茶色の油としてＡ−３を得た。これを次のステップに直接使用した。
【００７４】
１−ベンジル−４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−アミン（Ａ−４）
１３９ｇの上記由来の粗Ａ−３に９００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、１１７ｇ（７５０ｍｍｏｌ）のジメチルバルビツール酸、および１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。この混合物を、出発物質がＴＬＣによって判断されて消費されるまで約３時間還流した。５００ｍＬの水中３２ｇ（８００ｍｍｏｌ）のＮａＯＨの溶液を加え、層を分離した。有機相を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗残渣を蒸留し、黄色の油としてＡ−４を得た；０．２ミリバールで１８０〜２０８℃。
【００７５】
８−ベンジル−１，８−ジアザスピロ［４，５］デク−１−エン（Ａ−５）
Ａ−４（１５０ｇ、５１０ｍｍｏｌ）を１ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５００ｍＬの水中１５２ｇ（１．５ｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４を添加した。フラスコに栓をして、室温で一夜攪拌し、次いで、分液漏斗中に入れた。層を分離し、水層を３×５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、３００ｍＬの水中１５０ｇ（３．７５ｍｏｌ）のＮａＯＨで塩基性化した。次いで、この水相を２×５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、これらの一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して黄色の油として粗Ａ−５を得た。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２９、実測値；２２９．２、計算値。
【００７６】
８−ベンジル−１，８−ジアザスピロ［４，５］デカン（Ａ−６）
１．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２中３１７．９ｇ（１．５ｍｏｌ）のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨの懸濁液に、１２０ｇ（２．０ｍｏｌ）のＨＯＡｃを添加した。これに、内部温度が２５℃未満のままであることを確保した速度で５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中２２８ｇ（１．０ｍｏｌ）のＡ−５をゆっくりと添加した。添加の後で、攪拌を３時間続け、その後３００ｍＬの水、続けて２００ｍＬの水中２８０ｇ（７．０ｍｏｌ）のＮａＯＨを加えた。層を分離し、水層を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、黄色の油を得た。粗物質を蒸留して無色の油としてＡ−６を得た；０．５ミリバールで１２５℃。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３１．６、実測値；２３１．２、計算値。
【００７７】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ベンジル−１，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１−カルボキシレート（Ａ−７）
１ＬのＣＨ２Ｃｌ２中１４０ｇ（５９０ｍｍｏｌ）のＡ−６の溶液に、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中１４０ｇ（６４０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートをゆっくり加えた。ＴＬＣが、出発物質が存在しないことを示した時、溶媒を除去し、２００ｇの粗Ａ−７を得た。これをさらなる精製なしで、次の反応において使用した。
【００７８】
ｔｅｒｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１−カルボキシレート（Ａ−８）
粗Ａ−７（２００ｇ、６０７ｍｍｏｌ）を、トルエン相として２０ｇのＰｄ／Ｃを加えた１Ｌのオートクレーブ中の６００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。オートクレーブを密閉し、７０気圧の水素を入れ、水素の所要量が消費されるまで９０℃で加熱した。この溶液を、セライトを通してろ過し、ＭｅＯＨを除去し、粗物質を得て、蒸留し、無色の油としてＡ−８を生じ、放置した後固化した；０．２５ミルバールで９８〜１０３℃。Ａ−８に対するデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５〜３．４（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，３Ｈ）、２．４（ｂｓ，１Ｈ）、２．１５（ｂｓ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４１．１９１２、実測値；２４１．１９４０、計算値。
【００７９】
【化１４】
2009506061.tif 000009
2009506061.tif 000010
【００８０】
ｔｅｒｔ−ブチル８−キノキサリン−２−イル−１，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１−カルボキシレート（Ｂ−１）
５ｍＬのＤＭＦ中５００ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）のＡ−８の溶液に、４１０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の２−クロロキノキソリンおよび５７５ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加えた。この混合物を１００℃で３時間加熱後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水を有する分液漏斗中に投入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上カラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体としてＢ−１を得た。Ｂ−１に対するデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．３４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３６９．１、実測値；３６９．２、計算値。
【００８１】
２−（１，８−ジアザスピロ［４，５］デク−８−イル）キノキサリン（Ｂ−２）
２５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中３．３ｇ（９．０ｍｍｏｌ）のＢ−１の溶液に、溶液が飽和するまで塩化水素ガスを加えた。溶液を周囲温度で３０分攪拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、黄色固体としてＢ−２の塩酸塩を得た。Ｂ−２に対するデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２６９．１、実測値；２６９．２、計算値。必要に応じて、クロロホルム：２−プロパノールの２：１混合物にＢ−２の塩酸塩を溶解し、１ＮＮａＯＨを有する分液漏斗中に投入することによってＢ−２の遊離の塩基を調製した。層を分離し、水層をクロロホルム：２−プロパノールの２：１混合物で２回以上洗浄した。有機層を一緒にし、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。得られたガムをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、黄色固体としてＢ−２の遊離の塩基を得た。
【００８２】
２−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアセチル）−１，８−ジアザスピロ［４，５］デク−８−イル］キノキサリン（Ｂ−３）
２ｍｌのＤＭＦ中５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＢ−２の塩酸塩の溶液に、３６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル酢酸、３１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、５４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、および２００μＬ（１．４ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを加えた。得られた混合物を周囲温度で９６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を含む分液漏斗中に投入し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン中でスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）し、白色固体としてＢ−３を得た。Ｂ−３に対するデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（遊離の塩基に対するＭ＋Ｈ）４４５．２２０８実測値；４４５．２２３４、計算値。この反応を、平行溶液−相ライブラリーフォーマットにおいて実施でき、所望の生成物をアセトニトリル−水（変性剤として０．１％トリフルオロ酢酸を有する。）の勾配を用いて逆相、質量向けＨＰＬＣによって精製し、そのＴＦＡ塩として単離することができる。
【００８３】
メチル２−［（８−キノキサリン−２−イル−１，８−ジアザスピロ［４，５］デク−１−イル）スルホニル］ベンゾエート（Ｂ−４）
この反応を平行溶液−相ライブラリー合成フォーマットにおいて実施した。１．０ｍＬのＤＭＦ中、３０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）のＢ−２の遊離の塩基および７８μｌ（０．４４８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液を、３９ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）のメチル２−（クロロスルホニル）ベンゾエートに加えた。反応物を均一になるまで振とうし、次いで、室温で一夜放置した。所望の生成物をアセトニトリル−水（変性剤として０．１％トリフルオロ酢酸を有する。）の勾配を用いて逆相、質量向けＨＰＬＣによって精製し、そのＴＦＡ塩として単離した。Ｂ−４に対するデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（遊離の塩基に対するＭ＋Ｈ）４６７．１７９８実測値；４６７．１７４８、計算値。
【００８４】
Ｎ−フェニル−８−キノキサリン−２−イル−１，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１−カルボキサミド（Ｂ−５）
１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中３５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＢ−２の遊離の塩基の溶液に、１００μＬ（０．９２ｍｍｏｌ）のフェニルイソシアネートを加えた。得られた溶液を周囲温度で１８時間攪拌し、窒素気流下で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン中でスウィッシュし、白色固体としてＢ−５を得た。Ｂ−５に対するデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（遊離の塩基に対するＭ＋Ｈ）３８８．２１２８実測値；３８８．２１３２、計算値。
【００８５】
還元アミノ化に対する一般手順
細粉化Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．７当量）をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＳＯ中Ｂ−２の遊離の塩基（１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２中適当なアルデヒド（１．５当量）の溶液を加えた。反応混合物を２４〜４８時間激しく攪拌し、その後溶媒を蒸発させて乾燥した。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁し、ピリジン型のＤｏｗｅｘ−５０カチオン交換樹脂充填のカラムに適用した。中性不純物をＭｅＯＨで洗い落とし、粗生成物をＭｅＯＨ中３０％ジエチルアミンを用いて溶出した。所望の生成物を含む画分を蒸発させて乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【００８６】
【表１】
2009506061.tif 000011
2009506061.tif 000012
2009506061.tif 000013
【００８７】
【表２】
2009506061.tif 000014
2009506061.tif 000015
2009506061.tif 000016
【００８８】
【化１５】
2009506061.tif 000017
2009506061.tif 000018
【００８９】
８−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，８−ジカルボキシレート（Ｃ−１）
０℃に冷却した２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中５．０ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）のＡ−８の溶液に、７．３ｍＬ（４１．６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび３．１ｍＬ（２１．８ｍｍｏｌ）のベンジルクロロホルメートを添加した。３０分後、冷却バスを取り除き、反応物を室温で約３時間攪拌し、その後分液漏斗中０．５ＭＨＣｌの中に投入した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出し、一緒にした有機層を０．５ＭＨＣｌで再度洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上カラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体としてＣ−１を得た。Ｃ−１に対するデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．７３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３７５．１、実測値；３７５．２、計算値。
【００９０】
８−［（ベンジロキシ）カルボニル］−８−アザ−１−アゾニアスピロ［４，５］デカンクロライド（Ｃ−２）
０℃に冷却した１５０ｍＬのＴＨＦ中５．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のＣ−１の溶液に、５０ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）の、ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液を添加した。反応物を攪拌しながら一夜で室温までゆっくりと加温させた。２４時間後、揮発性物質をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をＥｔ２Ｏに再懸濁させ、再度濃縮して、無色の油として粗Ｃ−２を得た。Ｃ−２に対するデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ；ｍ／ｚ（遊離の塩基のＭ＋Ｈ）＝２７５．０、実測値；２７５．２、計算値。
【００９１】
ベンジル１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−８−カルボキシレート（Ｃ−３）
０℃で２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解された前述のステップ由来の粗Ｃ−２（５．９ｇ）に、９．３ｍＬ（５３．２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび２．５５ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホニルクロライドを添加した。この反応物を攪拌しながら室温までゆっくりと加温させた。室温で７２時間後、反応物を分液漏斗中１０％クエン酸水溶液中に投入した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出し、一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上カラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体としてＣ−３を得た。Ｃ−３に対するデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．５５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４１５．０、実測値；４１５．２、計算値。
【００９２】
１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４，５］デカン（Ｃ−４）
２００ｍＬの１：１ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ中４．８ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のＣ−３の溶液を、Ｎ２で５分間脱ガスした。１０％Ｐｄ／Ｃの触媒量を添加し、雰囲気をＨ２に入れ換え、反応物をＨ２のバルーン下で３時間攪拌した。反応物をセライトを通してろ過し、濃縮して、白色固体としてＣ−４を得た。Ｃ−４に対するデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２８１．０、実測値；２８１．１、計算値。
【００９３】
２−［１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４，５］デク−８−イル］キノキサリン（Ｃ−５）
Ａｒ下で、１ｍＬのＤＭＦ中７５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＣ−４、４４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の２−クロロキノキサリン、および５５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液を、マイクロ波反応器中１０分間で１５０℃に加熱した。反応物を３ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液と２ｍＬのＣＨＣｌ３間に分配し、有機層をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上カラムクロマトグラフィーによって直接精製し、オフホワイトの固体としてＣ−５を得た。Ｃ−５に対するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．６（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．６〜７．４（ｍ，５Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：４０９．１６７８；計算値：４０９．１６９３。
【００９４】
８−ベンゾイル−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４，５］デカン（Ｃ−６）
Ａｒ下室温で、１．０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中５０ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）のＣ−４および６２μｌ（０．３５６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に、２７μｌ（０．２３１ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを添加した。反応物を一夜攪拌した。反応混合物を３．０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液と１．０ｍＬのＣＨＣｌ３間に分配した。有機層をシリカゲルカラムに直接入れ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、透明な無色の油としてＣ−６を得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８５．１５７７実測値；３８５．１５８１、計算値。
【００９５】
Ｎ−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−８−カルボキシアミド（Ｃ−７）
Ａｒ下室温で、１．０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に５０ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）のＣ−４および６２μｌ（０．３５６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に、２５μｌ（０．２３１ｍｍｏｌ）のフェニルイソシアネートを添加した。反応物を一夜攪拌した。反応物を３．０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液と１．０ｍＬのＣＨＣｌ３間に分配した。有機層をシリカゲルカラムに直接入れ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固体としてＣ−７を得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４００．１６６５実測値；４００．１６９０、計算値。
【００９６】
【表３】
2009506061.tif 000019
2009506061.tif 000020
【００９７】
【表４】
2009506061.tif 000021
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本発明を特定の具体的な実施形態を参照して記載および例示したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルの様々な適用、変化、変更、置換、削除、または付加がなされ得ることを認めるものである。
【国際調査報告】
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