(57)【要約】本発明は、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）などのキサンテノン酢酸クラスおよびＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤の組み合わせに関する。より詳細には、本発明は、癌治療におけるそのような組み合わせおよびそのような組み合わせを含有する医薬組成物の使用に関する。【選択図】図１
2009506020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
新生物増殖を調節するための方法であって、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2009506020.tif 000012
（式中、
（ａ）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換基−Ｒ３およびラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨ（式中、Ｂは直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは未置換の、飽和もしくはエチレン性不飽和であるＣ１−Ｃ６アルキルラジカルである）を有する６員芳香族環を形成する、ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＯ２ＲもしくはＮＨＲ（式中、各Ｒは、独立してヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される；または
（ｂ）Ｒ４およびＲ５の一方はＨもしくはフェニルラジカルであり、Ｒ４およびＲ５の他方はＨまたは任意に置換されてよいフェニルラジカル、テニル、フリル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルラジカルである；Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシラジカルである；Ｒ２は、ラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨ（式中、Ｂは直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは未置換の、飽和もしくはエチレン性不飽和であるＣ１−Ｃ６アルキルラジカルである）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程と、および同時または連続的にＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤を投与する工程とを含む方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2009506020.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＢは、請求項１の（ｂ）項において式（Ｉ）について規定されたとおりである）の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009506020.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＯ２ＲもしくはＮＨＲ（式中、各Ｒは、独立してヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される；
Ｂは、請求項１において式（Ｉ）について規定されたとおりである；
および式（Ｉ）における芳香族炭素環の各々では、２つまでのメチン（−ＣＨ＝）基はアザ（−Ｎ＝）基で置換されてよい；
およびＲ１、Ｒ２およびＲ３の任意の２つは、付け加えて、その基が付着している炭素もしくは窒素原子と一緒に縮合６員芳香族環を形成するように−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基であってもよい）の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化４】
2009506020.tif 000015
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項３において式（ＩＩＩ）について規定されたとおりである）の化合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化５】
2009506020.tif 000016
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項４において式（ＩＶ）について規定されたとおりである）の化合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＸＡＡまたはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤は同時に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤は連続的に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
新生物増殖を調節するための、ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤と同時、個別または連続的に投与するための、請求項１〜６のいずれか一項に規定された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項１０】
新生物増殖を調節するために、請求項１〜６のいずれか一項に規定された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと同時、個別または連続的に投与するための医薬品を製造するための、ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤の使用。
【請求項１１】
新生物増殖を調節するために、ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤と同時、個別または連続的に投与するための、請求項１〜６のいずれか一項に規定された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの、医薬品を製造するための使用。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか一項に規定された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、およびＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤の組み合わせを含む医薬製剤。
【請求項１３】
前記製剤は、静脈内または経口投与に適合する、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
追加して医薬上許容される担体を含む、請求項１２または１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
新生物増殖を調節する際に同時、個別または連続的に組み合わせて使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に規定された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、およびＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤を含むキット。
【請求項１６】
前記ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤はモノクローナル抗体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の使用、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤、または請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
前記ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤はＥｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）である、請求項１６に記載の方法、使用、医薬製剤またはキット。
【請求項１８】
前記ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤はチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の使用、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤、または請求項１５に記載のキット。
【請求項１９】
前記ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤は、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブ）またはＩｒｅｓｓａ（商標）（ゲフィチニブ）である、請求項１８に記載の方法、使用、医薬製剤またはキット。
【請求項２０】
請求項１〜６のいずれか一項に規定された前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物は、ＤＭＸＡＡまたはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の使用、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤、または請求項１５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下に規定した式（Ｉ）を有するクラスの化合物、例えば、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）などの以下に規定した式（ＩＩ）を有するキサンテノン酢酸クラスの化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよびＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤の組み合わせに関する。例えば、本発明は、以下に規定した式（Ｉ）を有するクラスの化合物、例えば、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）などの以下に規定した式（ＩＩ）を有するキサンテノン酢酸クラスの化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよびＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤の組み合わせに関する。より詳細には、本発明は、癌治療におけるそのような相乗的組み合わせの使用に関する。本発明は、そのような組み合わせを含有する医薬組成物にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）は、以下の式：
【化Ａ】
2009506020.tif 000003
によって表示される。
【０００３】
単剤療法としてのＤＭＸＡＡの３件の第Ｉ相臨床試験は近年完了しており、動的ＭＲＩは、それが良好に忍容される用量で腫瘍血流量における有意な減少を惹起することを証明した。そこでＤＭＸＡＡは、それについての活性（腫瘍血流量の不可逆性阻害）がヒト腫瘍において立証された最初の血管障害剤（ＶＤＡ）の１つである。これらの所見は、その抗血管活性が広範囲の領域の出血性壊死を導く腫瘍血流量の長期的阻害を生じさせることを証明した同系マウス腫瘍もしくはヒト腫瘍異種移植片を使用した前臨床試験と一致している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、これらのＤＭＸＡＡ第Ｉ相臨床試験では、腫瘍奏効がほとんど発生しなかったので、ＤＭＸＡＡ単独は癌治療においては単剤として有意な可能性を有していないことを証明している。このため、ＤＭＸＡＡとの相乗作用を有する可能性がある化合物を同定する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
細胞障害薬ではないが上皮成長因子シグナリング経路を遮断する、新規クラスの抗癌剤を利用できる。例には、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に結合するモノクローナル抗体であるＥｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）ならびにＥＧＦＲ経路における細胞シグナリングを阻害する小分子であるＴａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブ）およびＩｒｅｓｓａ（商標）（ゲフィチニブ）が含まれる。本発明者らは、驚くべきことに、ＤＭＸＡＡがこれらの新規作用物質と相乗作用的に作用して、それらの抗癌活性を強化できることを見いだした。
【０００６】
＜ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤＞
腫瘍は、それらが迅速に増殖することを可能にする所定の成長因子を過剰発現することが見いだされており、その１つはＥＧＦである。ＥＧＦの結合および活性受容体ダイマーの形成によるＥＧＦＲの活性化は、この受容体の細胞内ドメイン内のチロシンキナーゼのリン酸化を誘導する。ｒａｓタンパク質は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性化を生じさせるリン酸化のカスケードを開始させる。ＭＡＰＫは、結果として細胞分裂を生じさせる核内のイベントを誘発する。結果として、細胞表面上でのＥＧＦ、またはＥＧＦＲの過剰発現は、癌に特徴的な制御されない細胞分裂を生じさせることができる。ＥＧＦおよびＥＧＦＲの発現レベルは癌における予後および生存率と逆に相関しており、シグナリング経路を阻害すると生存率が改善されることが証明されている。
【０００７】
ＥＧＦＲ経路は、ＥＧＦ受容体に結合してＥＧＦがそれらに結合することを遮断するＥｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ、米国内ではＩｍｃｌｏｎｅ  ａｎｄ  Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社および欧州ではＳｃｈｅｒｉｎｇ社によって結腸直腸癌のために市販されているキメラモノクローナル抗体）の標的とされる。Ｔａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブ、米国内ではＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社およびＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社およびそれ以外ではＲｏｃｈｅ社によって市販されている）および非小細胞肺癌のために市販されている小分子であるＩｒｅｓｓａ（商標）（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社によって市販されている）は、細胞内チロシンキナーゼのリン酸化を阻害して、細胞シグナリングを妨害する。これは、ＥＧＦＲシグナリング経路の過剰刺激によって誘発される制御されない細胞分裂を制限する。
【０００８】
ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤中では、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）だけが第ＩＩＩ相試験において生存率についての長所を証明し、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）およびＩｒｅｓｓａ（商標）はどちらも腫瘍奏効率に基づいて承認されている。Ｉｒｅｓｓａ（商標）は承認されて以降、多数の第ＩＩＩ相試験を完了しているが、本剤が標準療法より優れた奏効率における改善を示すにもかかわらず、メジアン生存率を延長させないことが見いだされている。
【０００９】
＜以前のＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤の組み合わせ試験＞
ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤の臨床試験は、それらが血管標的抗癌薬との相乗作用を示す可能性があることを示唆していない。Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）は、単剤療法として、または非血管標的細胞傷害薬であるイリノテカンと組み合わせて使用するために承認されている。
【００１０】
Ｉｒｅｓｓａ（商標）およびＴａｒｃｅｖａ（商標）はどちらも、その細胞障害性活性に続発性の抗血管形成特性を有することが知られている化合物であるパクリタキセルを含む組み合わせを用いて試験されているが、有益性の証拠は得られていない。両方の製剤について、２件の臨床試験は、標準化学療法にＥＧＦＲシグナリング阻害剤を加える利点を証明することができなかった。Ｉｒｅｓｓａ（商標）は、２件の大規模対照無作為化臨床試験がプラチンおよびパクリタキセルであってよいまた別の作用物質を含む化学療法と組み合わせて第一選択薬を使用した場合に生存率の利点を生じさせないことを証明しているので、単剤療法としてのみ適応である。Ｔａｒｃｅｖａ（商標）は、カルボプラチン／パクリタキセルまたはシスプラチン／ゲムシタビンと組み合わせた場合に生存率の利点を証明することに同様に成功しなかった。Ｔａｒｃｅｖａ（商標）は、非血管標的細胞障害性抗癌薬であるゲムシタビンと組み合わせた場合に膵臓癌患者における生存率の利点を証明した。
【００１１】
＜以前のＤＭＸＡＡ組み合わせ試験＞
ＤＭＸＡＡは、以前に異種移植片試験において多数の作用物質との相乗作用を有することが証明されている。これらの作用物質には、タキサン類（パクリタキセルおよびドセタキセル）、プラチン類（シスプラチンおよびカルボプラチン）、ビンカアルカロイド類（ビンクリスチン）、代謝拮抗物質（ゲムシタビン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシド）およびアントラサイクリン類（ドキソルビシン）などの広汎に使用される細胞障害性化学療法薬が含まれる。ＤＭＸＡＡは腫瘍の中心部で壊死を引き起こすが、癌細胞の生育性の縁を残すと思われるので、相乗作用が発生すると考えられる。これらは、主として急速に増殖する細胞に作用する細胞障害薬の標的とされる。これらの化学療法薬は、いずれもＥＧＦＲシグナリング経路に影響を及ぼさないことが知られている。
【００１２】
ＤＭＸＡＡは現在、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて、そして１件の臨床試験ではドセタキセルと組み合わせて、抗腫瘍有効性を試験している２件の第ＩＩ相臨床試験下にある。タキサン類の細胞障害性作用は、正常有糸分裂（細胞分裂）を妨害するチューブリンへの干渉によって誘発される。二次作用は新規に形成された血管の破壊であるが、それは新規血管内皮の細胞はそれらの形状を維持するためにチューブリンに依存しているからである。しかし、細胞障害性作用は、化学療法において使用される用量などの高用量では決定的である。ＤＭＸＡＡとタキサン類との任意の相乗作用は、上述したように、腫瘍の相違する部分を標的とした結果であると考えられる。
【００１３】
その他の作用物質もまた異種移植片試験においてＤＭＸＡＡの活性を増強することが証明されている。ＤＭＸＡＡの正確な作用機序は解明されていないが、本剤は様々なサイトカインのアップレギュレーションを誘発すると考えられており、類似の活性を備える化合物はその有効性を増強すると思われる。これらには、腫瘍壊死因子刺激化合物および細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）などの免疫調節化合物が含まれる。
【００１４】
ＤＭＸＡＡの抗腫瘍活性を増強することが証明されているＮＳＡＩＤであるジクロフェナクは、代謝経路に対する競合を介してＤＭＸＡＡのＰＫに影響を及ぼすと考えられている。１００μＭの濃度では、ジクロフェナクは、マウスおよびヒト肝ミクロソームにおいてＤＭＸＡＡのｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ（＞７０％）および６−メチルヒドロキシル化（＞５４％）を有意に阻害することが証明されている。インビボでは、ジクロフェナク（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）は、雄性および雌性マウスにおいて各々、血漿中ＤＭＸＡＡ  ＡＵＣ（血漿中濃度−時間曲線下面積）における２４％および３１％の増加ならびにＴ１／２における閾値上昇（Ｐ＜０．０５）を生じさせることが証明されている（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７，３１９−３２６を参照されたい）。その他のＮＳＡＩＤも類似作用を有することが証明されている。
【００１５】
ジクロフェナクと類似して、らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）に対して承認されているサリドマイドは、ＤＭＸＡＡの活性を増強すると思われる。サリドマイドは抗血管形成作用を有することも知られているが、相乗作用はＤＭＸＡＡの代謝に及ぼす作用によって誘発される。サリドマイドは、グルクロン酸抱合と競合し、腫瘍組織内の治療レベルでのＤＭＸＡＡの存在を延長させる。サリドマイドは、ＤＭＸＡＡのＡＵＣを血漿、肝臓および脾臓中では１．８倍、腫瘍中では３倍増加させる（Ｋｅｓｔｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６（２），１３５−４１を参照されたい）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
第１態様では、本発明は、新生物増殖を調節するための方法であって、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2009506020.tif 000004
（式中、
（ａ）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換基−Ｒ３およびラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨ（式中、Ｂは直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは未置換の、飽和もしくはエチレン性不飽和であるＣ１−Ｃ６アルキルラジカルである）を有する６員芳香族環を形成する、ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＯ２ＲもしくはＮＨＲ（式中、各Ｒは、独立してヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される；または
（ｂ）Ｒ４およびＲ５の１つはＨもしくはフェニルラジカルであり、Ｒ４およびＲ５のもう１つはＨまたは任意に置換されてよいフェニルラジカル、テニル、フリル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、もしくはアラルキルラジカルである；Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシラジカルである；Ｒ２は、ラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨ（式中、Ｂは直鎖状もしくは分枝状の置換もしくは未置換の、飽和もしくはエチレン性不飽和であるＣ１−Ｃ６アルキルラジカルである）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程と、および同時または連続的にＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤を投与する工程とを含む方法を提供する。
【００１７】
ラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨ中の（Ｂ）が置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンラジカルである場合は、置換基はアルキル、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル、または例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ基などのハロゲン化物であってよい。１つの実施例では、置換基はメチルである。
【００１８】
本発明の第１態様の１つの実施形態では、上記に規定した式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2009506020.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＢは、式（Ｉ）について（ｂ）項において規定されたとおりである）の化合物であってよい。
【００１９】
本発明の第１態様のまた別の実施形態では、上記に規定した式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009506020.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＯ２ＲもしくはＮＨＲ（式中、各Ｒは、独立してヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される；
Ｂは上記の式（Ｉ）について規定されたとおりである；
および式（Ｉ）における芳香族炭素環の各々では、２つまでのメチン（−ＣＨ＝）基はアザ（−Ｎ＝）基で置換されてよい；
およびＲ１、Ｒ２およびＲ３の任意の２つは、追加して、この基がそれが付着している炭素もしくは窒素原子と一緒に縮合６員芳香族環を形成するように−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を表してよい）の化合物であってよい。
【００２０】
例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化４】
2009506020.tif 000007
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（ＩＩＩ）について規定されたとおりである）の化合物であってよい。
【００２１】
式（ＩＶ）の化合物の１つの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ１およびＲ３の１つはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＳＯ２ＲもしくはＮＨＲ（式中、各Ｒは、独立してヒドロキシ、アミノおよびメトキシから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ３のもう１つはＨである。
【００２２】
例えば、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化５】
2009506020.tif 000008
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（ＩＶ）について規定されたとおりである）であってよい。
【００２３】
式（Ｖ）の化合物は、例えば、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであってよい。
【００２４】
本発明の１つの実施形態では、ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤はモノクローナル抗体である。
【００２５】
本発明の１つの実施形態では、ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤はＥｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）である。
【００２６】
本発明の１つの実施形態では、ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。
【００２７】
本発明の１つの実施形態では、ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤はＴａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブ）である。
【００２８】
本発明の１つの実施形態では、ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤はＩｒｅｓｓａ（商標）（ゲフィチニブ）である。
【００２９】
また別の態様では、本発明は、新生物増殖を調節するために、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ（例、単位用量の上記に規定した（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）と同時、個別または連続的に投与するための医薬品（例、単位用量の医薬品）を製造するためのＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤の使用を提供する。
【００３０】
さらに別の態様では、本発明は、新生物増殖を調節するために、ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤（例、単位用量のＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤）と同時、個別または連続的に投与するための、医薬品（例、単位用量の医薬品）を製造するための、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００３１】
１つの態様によると、新生物増殖は、腫瘍および／または癌である。
【００３２】
また別の態様では、新生物増殖は、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および頭頸部癌の１つまたは複数である。
【００３３】
また別の態様では、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ（例、単位用量で）およびＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤（例、単位用量で）の組み合わせを含む医薬製剤が提供される。
【００３４】
１つの実施形態では、新生物増殖を修飾するための医薬品として（組み合わせて）使用するための、式（Ｉ）による化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよびＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤が提供される。
【００３５】
本発明は、さらに医薬製剤を調製するためのプロセスであって、任意の１つまたは複数の医薬上許容されるそれらのための担体と一緒に、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ（例、単位用量の上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）およびＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤（例、単位用量のＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤）の組み合わせを結合させる工程を含むプロセスを提供する。例えば、医薬製剤は、単位用量であってよい。
【００３６】
医薬製剤は、有効成分（すなわち、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび成長因子阻害剤、例えばＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤の組み合わせ）を、例えばそれらのための１つまたは複数の医薬上許容される担体および任意で他の治療用および／または予防用成分と一緒に含む。担体は、製剤中の他の成分と適合性であり、それらの受容者にとって有害ではないという意味において許容できるものでなければならない。
【００３７】
上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよびＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤は、同時に、個別に、または連続的に投与されてよい。
【００３８】
１つの実施形態では、医薬上許容される塩はナトリウム塩である。
【００３９】
新生物増殖の調節因子として有効であるために必要とされる上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよびＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤の組み合わせの量は、当然ながら様々であり、最終的には開業医の裁量に任されている。考慮すべき要素には、製剤の投与経路および性質、哺乳動物の体重、年齢および全身状態ならびに治療すべき疾患の性質および重症度が含まれる。
【００４０】
癌を治療するための、ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤と同時に、個別に、または連続的に投与するための、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩の適切な有効量は、６００〜４９００ｍｇ／ｍ２の範囲内である。例えば、２５００〜４０００ｍｇ／ｍ２、１２００〜３５００ｍｇ／ｍ２、より適切には２０００〜３０００ｍｇ／ｍ２、詳細には１２００〜２５００ｍｇ／ｍ２、より詳細には２５００〜３５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは２２５０〜２７５０ｍｇ／ｍ２。
【００４１】
当然ながら、患者の体重を用量の基礎とすることもまた可能である。例えば、癌を治療するために、ＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤と同時に、個別に、または連続的に投与するための、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩の用量は、１５〜１２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内であってもよく投与されてもよい。より好ましくは、用量は、３０〜８０ｍｇ／ｋｇ、または３０〜７０ｍｇ／ｋｇである。
【００４２】
１つの実施形態では、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）は、２５０〜５００ｍｇ／ｍ２（例、約４００ｍｇ／ｍ２）の負荷用量、およびその後は１５０〜３５０ｍｇ／ｍ２（例、約２５０ｍｇ／ｍ２）の週用量で投与されてよい。
【００４３】
上述したように、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）の用量は、患者の体重に基づいてよい。例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）は、６〜１３ｍｇ／ｋｇ（例、約１０ｍｇ／ｋｇ）の負荷用量、およびその後は４〜９ｍｇ／ｋｇ（例、約６ｍｇ／ｋｇ）の週用量で投与されてよい。
【００４４】
１つの実施形態では、Ｉｒｅｓｓａ（商標）およびＴａｒｃｅｖａ（商標）は、１日１回１００〜３５０ｍｇ錠の量で投与されてよい。例えば、Ｉｒｅｓｓａ（商標）は、１日１回２５０ｍｇ錠の量で投与されてよく、そしてＴａｒｃｅｖａ（商標）は１日１回１５０ｍｇ錠の量で投与されてよい。
【００４５】
本医薬製剤は、静脈内（例、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）を含有する製剤）または経口（例、Ｉｒｅｓｓａ（商標）またはＴａｒｃｅｖａ（商標）を含有する製剤）で送達することができる。静脈内投与するための医薬組成物は、無菌水溶液の形状または例えば溶液を血液と等張性にするために十分な塩もしくはグルコースのような他の物質を含有していてよい油脂性ビヒクル中で使用されてよい。水溶液は、必要であれば、（例えば、ｐＨ３から９へ）緩衝されてよい。
【００４６】
本医薬製剤（例、Ｉｒｅｓｓａ（商標）またはＴａｒｃｅｖａ（商標）を含有する）は、例えば、即放型、遅延放出型、放出調節型、徐放型、パルス型もしくは放出制御型使用のために、フレーバー剤もしくは着色剤を含有していてよい錠剤、カプセル剤、卵形剤、エリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形状の１つまたは複数で経口投与することができる。
【００４７】
本医薬製剤が錠剤である場合は、錠剤は微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモもしくはタピオカデンプン）などの錠剤崩壊剤、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび所定の複合ケイ酸塩、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの造粒結合剤を含有していてよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの潤滑剤もまた含まれてよい。
【００４８】
類似タイプの固体製剤もまた、ゼラチンカプセル内の増量剤として使用できる。これに関連して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤については、本化合物は様々な甘味料もしくはフレーバー剤、着色物質もしくは色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤、ならびにそれらの組み合わせと結合されてよい。
【００４９】
経口投与のために適合する医薬製剤は、適切な場合は、便宜的には個別剤形で提示されてよく、製薬学の分野において周知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法は有効成分を液体担体もしくは微細に粉末化した固体担体またはその両方と結合させる工程と、その後に必要であれば、生成物を所望の製剤に成形する工程とを含む。
【００５０】
担体が固体である、経口投与のために適合する医薬製剤は、最も好ましくは、各々が所定量の有効成分を含有するボーラス、カプセルもしくは錠剤などの単位用量製剤として提示される。錠剤は、１つまたは複数の補助成分を任意に用いて圧縮もしくは成形によって製造されてよい。圧縮錠剤は、適切な機械の中で任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合された散剤もしくは顆粒剤などの自由流動形にある活性化合物を圧縮する工程によって調製されてよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤を成形する工程によって製造されてよい。錠剤は、任意でコーティングされてよく、コーティングされない場合は、任意で折り線が付けられてよい。カプセル剤は、単独または１つもしくは複数の副成分との混合剤のいずれかで、有効成分をカプセルシェル内に充填する工程と、次にそれらを通常の方法で密封する工程とによって調製されてよい。カシェ剤は、カプセル剤に類似して、有効成分が任意の副成分と一緒にライスペーパーエンベロープ内に密封される。式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩もしくはエステルは、例えば、投与前に水中に懸濁させることのできる、または食品上に振りかけられることのできる分散性顆粒として調製されてよい。顆粒剤は、例えば、小袋内に包装されてよい。
【００５１】
本有効成分は、経口投与のための液剤もしくは懸濁剤として調製されてもよい。担体が液体である、経口投与のために適合する製剤は、水性液もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型液体エマルジョンとして提示されてよい。
【００５２】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」には、所定の保護基を有し、それ自体は薬理学的活性を有していなくてよいが、所定の場合に（経口もしくは非経口などで）投与されると、その後に身体内で代謝されて薬理学的に活性である作用物質を形成する実体が含まれる。
【００５３】
さらに、本発明は、新生物増殖を調節する際に同時、個別または連続的に組み合わせて使用するために、上記に規定した式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルもしくはプロドラッグおよびＥＧＦＲシグナリング経路阻害剤を含むキットもまた提供する。
【実施例１】
【００５４】
＜方法＞
ヒト肺癌についての異種移植片は、無胸腺ヌードマウス群において構成する。選択した細胞系は、肺癌Ａ５４９（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−１８５）であった。
【００５５】
Ａ５４９を選択したのは、ＤＭＸＡＡが異種移植片試験においてパクリタキセルまたは５−ＦＵと組み合わせて使用した場合にこれらの細胞系において有効であることが証明されているためであった。
【００５６】
【表Ａ】
2009506020.tif 000009
【００５７】
本試験のためには、ＤＭＸＡＡは、試験の第１および第４週の各々に２回ずつ投与する。Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）は、４週間にわたり週２回投与する。
【００５８】
異種移植片は、１週に付き２もしくは３回測定し、それらの絶対容積を記録する；次に第０日に記録された容積（Ｖ０）に比較した異種移植片腫瘍容積を計算する。Ｖ０の３倍の相対腫瘍容積に達するために要した時間を生存率についての代理マーカーとして使用する。
【００５９】
＜結果＞
下記の表１および２、ならびに図１および２は、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）およびＤＭＸＡＡの組み合わせが腫瘍増殖を遅延させることに予想外の相乗作用を提供することを証明している。
【００６０】
【表１】
2009506020.tif 000010
【００６１】
【表２】
2009506020.tif 000011
【００６２】
＜略語＞
ＡＵＣ＝曲線下面積（血漿中濃度対時間）
ＣＲ＝完全奏効
ＤＭＸＡＡ＝５，６−ジメチルキサンテノン酢酸
ＥＧＦ＝内皮成長因子
ＥＧＦＲ＝内皮成長因子受容体
ＥＮＬ＝らい性結節性紅斑
５−ＦＵ＝５−フルオロウラシル
ＨＰＣ＝ヒドロキシプロピルセルロース
ＨＰＭＣ＝ヒドロキシメチルセルロース
ＩＣＡＭ＝細胞内接着分子
ｉ．ｐ．＝腹腔内
ＭＲＩ＝磁気共鳴イメージング
ＰＤ＝進行
ＰＫ＝薬物動態
ＰＲ＝部分奏効
ＳＤ＝安定
ＴＴＰ＝疾患進行までのメジアン時間
ＶＤＡ＝血管障害剤
ＶＱＴ＝（腫瘍）容積四倍加時間
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】マウスの未処置コントロール群ならびにＥｒｂｉｔｕｘ（商標）（単独）、ＤＭＸＡＡ（単独）またはＥｒｂｉｔｕｘ（商標）およびＤＭＸＡＡの組み合わせが投与（すなわち処置された）マウスについて観察されたＡ５４９（肺癌）異種移植片についての（処置第１日の平均容積に比較した）平均腫瘍容積を示す。
【図２】図１を作製するために使用したものと同一データの表示であるが、処置第１日に測定した容積の４倍未満の腫瘍容積を有するマウスの百分率に関して表示する。
【図１】
2009506020.tif 000017
【図２】
2009506020.tif 000018
【国際調査報告】
2009506020.tif 000019
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