(57)【要約】  本発明は式：2009537460.tif 000097の新規化合物又はその医薬的に許容可能な塩に関する。これらの化合物はミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素の阻害剤であり、従って、変形性関節症、関節リウマチ及び急性又は慢性疼痛等の各種疾患又は病態に伴う疼痛及び／又は炎症を治療するために有用である。ｍＰＧＥＳ−１酵素により介在される疾患又は病態の治療方法と、医薬組成物にも関する。
2009537460.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化４６】
2009537460.tif 000072
［式中、
Ａはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキル又は前記基のいずれかの縮合類似体から構成される群から選択され；
Ｂはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキル又は前記基のいずれかの縮合類似体から構成される群から選択され；
但し、ＡとＢが同時にフェニルであることはなく；
Ｊは−Ｃ（Ｘ２）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
Ｋは−Ｃ（Ｘ３）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
Ｌは−Ｃ（Ｘ４）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
Ｍは−Ｃ（Ｘ５）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
但し、Ｊ、Ｋ、Ｌ又はＭの少なくとも１個は−Ｎ−以外のものであり；
Ｘ１は（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；（５）−ＯＨ；（６）−Ｎ３；（７）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル（ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ又はオキソ基で置換されていてもよい。）；（８）Ｃ１−４アルコキシ；（９）ＮＲ９Ｒ１０−、ＮＲ９Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−又はＮＲ９Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−；（１０）Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−；（１１）−ＮＯ２；（１２）Ｃ３−６シクロアルキル；（１３）Ｃ３−６シクロアルコキシ；（１４）フェニル；（１５）カルボキシ；（１６）Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；及び（１７）−ＣＮから構成される群から選択され；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＯＨ；（７）−Ｎ３；（８）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル（ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ又はオキソ基で置換されていてもよい。）；（９）Ｃ１−４アルコキシ；（１０）ＮＲ９Ｒ１０−、ＮＲ９Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−又はＮＲ９Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−；（１１）Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−；（１２）−ＮＯ２；（１３）Ｃ３−６シクロアルキル；（１４）Ｃ３−６シクロアルコキシ；（１５）フェニル；（１６）カルボキシ；（１７）Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；及び（１８）−ＣＮから構成される群から独立して選択され；
各Ｒ１及びＲ２は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＣＮ；（７）Ｃ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニル（ここで、前記Ｃ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、あるいは隣接する炭素原子上の２個の水素は一緒になり、−ＣＨ２−で置換され、シクロプロピル基を形成してもよく、あるいは同一炭素原子上の２個の水素は置換され、一緒になってスピロＣ３−６シクロアルキル基を形成してもよく、前記Ｃ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニルは場合により−ＯＨ、アセチル、アセチルオキシ、メトキシ、エテニル、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−Ｎ（Ｒ３６）、−Ｒ３７−Ｎ（Ｒ３８）−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル及びフェニルから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記ピロリル、イミダゾリル、ピリジル及びフェニルは場合によりＣ１−４アルキル又はモノヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルで置換されている。）；（８）Ｃ３−６シクロアルキル；（９）Ｒ１２−Ｏ−；（１０）Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｋ−；（１１）Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（Ｒ１５）−；（１２）Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−；（１３）Ｒ１７−Ｎ（Ｒ１８）−；（１４）Ｒ１９−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−；（１５）Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２２）−Ｓ（Ｏ）ｋ−；（１６）Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−；（１７）Ｚ−Ｃ≡Ｃ；（１８）−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又は−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３；（１９）Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；（２０）Ｒ３９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；並びに（２１）各々場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、Ｒ２５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ２６−Ｎ（Ｒ２７）−から構成される群から独立して選択される置換基で置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル又はフリル（ここで、前記Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されている。）から構成される群から独立して選択され；
各Ｚは（１）Ｈ；（２）Ｃ１−６アルキル（ここで、前記Ｃ１−６アルキルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、Ｃ１−６アルキルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリル、Ｒ２８−Ｎ（Ｒ２９）−及びＲ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）；（３）−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又は−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３；（４）Ｒ３１−Ｃ（Ｏ）−；（５）フェニル；（６）ピリジル又はそのＮ−オキシド；（７）場合によりヒドロキシで置換されたＣ３−６シクロアルキル；（８）場合によりヒドロキシで置換されたテトラヒドロピラニル；及び（９）Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個の原子を含み、場合によりメチルで置換された５員芳香族複素環から構成される群から独立して選択され；
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ２４及びＲ３２は（１）Ｈ；及び（２）Ｃ１−４アルキルから構成される群から独立して選択され；
各Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３４及びＲ３９は（１）Ｈ；（２）Ｃ１−４アルキル；（３）Ｃ３−６シクロアルキル；（４）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−；（５）フェニル；（６）ベンジル；（７）ピリジル；及び（８）ピリジルメチルから構成される群から独立して選択され；前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びピリジルメチルは各々場合によりＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１−４アルキルは更にオキソ又はメトキシ又は両者で置換されていてもよく；
各Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３８は（１）Ｈ；（２）Ｃ１−６アルキル；（３）Ｃ１−６アルコキシ；（４）ＯＨ；及び（５）ベンジル又は１−フェニルエチルから構成される群から独立して選択され；Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２６とＲ２７、Ｒ２８とＲ２９、Ｒ３５とＲ３６、及びＲ３７とＲ３８はこれらが結合している窒素原子と一緒になり、場合により−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−及び−Ｎ（Ｒ３２）−から独立して選択される１又は２個の原子を含む５又は６員単環を形成してもよく；
各ｋは独立して０、１又は２である。］により表される化合物又はそのプロドラッグ又は前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩
｛但し、式Ｉの前記化合物がプロドラッグであるとき、前記プロドラッグは式Ａ
【化４７】
2009537460.tif 000073
［式中、
Ｙ１は（１）Ｃ１−６アルキル；（２）ＰＯ４−Ｃ１−４アルキル−；（３）Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−（ここで、Ｃ１−４アルキル部分は場合によりＲ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置換されている。）；及び（４）Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から構成される群から選択され；
Ｒ３３は（１）Ｈ；（２）Ｃ１−４アルキル；（３）Ｃ３−６シクロアルキル；（４）フェニル；（５）ベンジル；及び（６）ピリジルから構成される群から選択され；前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジルは各々場合によりＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。］により表される。｝。
【請求項２】
式Ｂ
【化４８】
2009537460.tif 000074
（式中、
ＷはＯ又はＳであり、ＸはＣＲ２であり、ｂは二重結合であるか、あるいは
ＸはＯ又はＳであり、ＷはＣＲ２であり、ａは二重結合である。）により表される請求項１に記載の化合物又はそのプロドラッグ又は前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｘ２及びＸ４がＨであり；
ＫがＣＨ又はＮであり；
Ｍが−Ｃ（Ｘ５）−であり；
Ｘ１及びＸ５が（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；及び（５）ＣＮから構成される群から独立して選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、メトキシ、エチル、ビニル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、−ＳＯ２ＣＦ３、３−ピリジル、アセチル、フェニル、
【化４９】
2009537460.tif 000075
2009537460.tif 000076
2009537460.tif 000077
2009537460.tif 000078
2009537460.tif 000079
から構成される群から独立して選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
下表
【表７】
2009537460.tif 000080
2009537460.tif 000081
から選択される請求項４に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
式Ｃ
【化５０】
2009537460.tif 000082
（式中、
Ｙ及びＺはＣＨ及びＮ、又はそのＮ−オキシドから構成される群から独立して選択される。）により表される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２及びＸ４がＨであり；
ＫがＣＨ又はＣＦであり；
Ｍが−Ｃ（Ｘ５）−であり；
Ｘ１及びＸ５が（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；及び（５）ＣＮから構成される群から独立して選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、メトキシ、エチル、ビニル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、−ＳＯ２ＣＦ３、３−ピリジル、アセチル、フェニル、
【化５１】
2009537460.tif 000083
2009537460.tif 000084
2009537460.tif 000085
2009537460.tif 000086
2009537460.tif 000087
から構成される群から独立して選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下表
【表８】
2009537460.tif 000088
2009537460.tif 000089
から選択される請求項８に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｘ１が（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；及び（５）ＣＮから構成される群から選択され；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；及び（６）ＣＮから構成される群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが−Ｃ（Ｘ５）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ５がＨ以外のものである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１とＸ５が同一であり、（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；及び（５）ＣＮから構成される群から選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１又はＲ２の少なくとも一方が存在しており及びＨ以外のものである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、メトキシ、エチル、ビニル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、−ＳＯ２ＣＦ３、３−ピリジル、アセチル、フェニル、
【化５２】
2009537460.tif 000090
2009537460.tif 000091
2009537460.tif 000092
2009537460.tif 000093
2009537460.tif 000094
から構成される群から独立して選択され、但し、Ｒ１又はＲ２の少なくとも一方が存在しており及びＨ以外のものである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａがアリール及びヘテロアリール、又は前記基のいずれかの縮合類似体から構成される群から選択され；
Ｂがアリール及びヘテロアリール、又は前記基のいずれかの縮合類似体から構成される群から選択され；
但し、ＡとＢが同時にフェニルであることはない請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
下記群
【化５３】
2009537460.tif 000095
2009537460.tif 000096
から選択される請求項１に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１により介在される疾患又は病態の治療を必要とするヒト患者における前記疾患又は病態の治療方法であって、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１により介在される疾患又は病態を治療するために有効な量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項２０】
疾患又は病態が急性又は慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、滑液包炎、強直性脊椎炎及び原発性月経困難症から構成される群から選択される請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
プロスタグランジン代謝の調節は現在の抗炎症治療の中心に位置する。ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤はシクロオキシゲナーゼの活性を妨害し、アラキドン酸（ＡＡ）をプロスタグランジン（ＰＧ）Ｈ２に変換するのを妨げる。ＰＧＨ２はその後、末端プロスタグランジンシンターゼにより代謝され、対応する生理的に活性なＰＧ類、即ちＰＧＩ２、トロンボキサン（Ｔｘ）Ａ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２α及びＰＧＥ２となる。薬理学、遺伝学及び中和抗体の各面のアプローチを総合すると、炎症におけるＰＧＥ２の重要性は明白である。多くの点で、炎症動物モデルにおけるＰＧＥ２依存性シグナル伝達の妨害はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ−２阻害剤治療として有効であると言える。従って、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）によるＰＧＨ２からＰＧＥ２への変換は炎症刺激の伝達における中枢段階であると思われる。
【０００２】
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）は向炎症刺激暴露後に誘導される誘導性ＰＧＥＳである。ｍＰＧＥＳ−１は炎症により末梢とＣＮＳで誘導されるので、急性及び慢性炎症性疾患の新規ターゲットとなる。特定ｍＰＧＥＳ−１阻害剤の開発の基本原理はＮＳＡＩＤ及びＣｏｘ−２阻害剤の治療効用が主に向炎症性ＰＧＥ２の阻害に起因し、副作用特性が主に他のプロスタグランジンの阻害に起因するという前提に基づく。
【０００３】
本発明はミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１酵素の選択的阻害剤であり、従って、変形性関節症、関節リウマチ及び急性又は慢性疼痛等の各種疾患又は病態における疼痛及び炎症の治療に有用であると思われる新規化合物に関する。更に、向炎症性ＰＧＥ２を選択的に阻害することにより、本発明の化合物は胃腸及び腎毒性等の従来の非ステロイド性抗炎症薬による他のプロスタグランジンの阻害に伴う副作用の可能性が低いと考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，２５６，１０８号
【特許文献２】米国特許第４，１６６，４５２号
【特許文献３】米国特許第４，２６５，８７４号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５
【非特許文献２】ＪＯＣ  ２０００，６５，８２１０
【発明の概要】
【０００６】
本発明は式Ｉ
【０００７】
【化１】
2009537460.tif 000003
の１属の化合物又はその医薬的に許容可能な塩に関する。これらの化合物はミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素の阻害剤であり、従って、変形性関節症、関節リウマチ及び急性又は慢性疼痛等の各種疾患又は病態に伴う疼痛及び／又は炎症を治療するために有用である。ｍＰＧＥＳ−１酵素により介在される疾患又は病態の治療方法と、医薬組成物にも関する。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ
【０００９】
【化２】
2009537460.tif 000004
［式中、
Ａはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキル又は前記基のいずれかの縮合類似体から構成される群から選択され；
Ｂはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキル又は前記基のいずれかの縮合類似体から構成される群から選択され；
但し、ＡとＢが同時にフェニルであることはなく；
Ｊは−Ｃ（Ｘ２）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
Ｋは−Ｃ（Ｘ３）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
Ｌは−Ｃ（Ｘ４）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
Ｍは−Ｃ（Ｘ５）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
但し、Ｊ、Ｋ、Ｌ又はＭの少なくとも１個は−Ｎ−以外のものであり；
Ｘ１は（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；（５）−ＯＨ；（６）−Ｎ３；（７）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル（ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ又はオキソ基で置換されていてもよい。）；（８）Ｃ１−４アルコキシ；（９）ＮＲ９Ｒ１０−、ＮＲ９Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−又はＮＲ９Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−；（１０）Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−；（１１）−ＮＯ２；（１２）Ｃ３−６シクロアルキル；（１３）Ｃ３−６シクロアルコキシ；（１４）フェニル；（１５）カルボキシ；（１６）Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；及び（１７）−ＣＮから構成される群から選択され；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＯＨ；（７）−Ｎ３；（８）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル（ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ又はオキソ基で置換されていてもよい。）；（９）Ｃ１−４アルコキシ；（１０）ＮＲ９Ｒ１０−、ＮＲ９Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−又はＮＲ９Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−；（１１）Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−；（１２）−ＮＯ２；（１３）Ｃ３−６シクロアルキル；（１４）Ｃ３−６シクロアルコキシ；（１５）フェニル；（１６）カルボキシ；（１７）Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；及び（１８）−ＣＮから構成される群から独立して選択され；
各Ｒ１及びＲ２は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＣＮ；（７）Ｃ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニル（ここで、前記Ｃ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、あるいは隣接する炭素原子上の２個の水素は一緒になり、−ＣＨ２−で置換され、シクロプロピル基を形成してもよく、あるいは同一炭素原子上の２個の水素は置換され、一緒になってスピロＣ３−６シクロアルキル基を形成してもよく、前記Ｃ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニルは場合により−ＯＨ、アセチル、アセチルオキシ、メトキシ、エテニル、Ｒ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−Ｎ（Ｒ３６）、−Ｒ３７−Ｎ（Ｒ３８）−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル及びフェニルから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記ピロリル、イミダゾリル、ピリジル及びフェニルは場合によりＣ１−４アルキル又はモノヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルで置換されている。）；（８）Ｃ３−６シクロアルキル；（９）Ｒ１２−Ｏ−；（１０）Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｋ−；（１１）Ｒ１４−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（Ｒ１５）−；（１２）Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）−；（１３）Ｒ１７−Ｎ（Ｒ１８）−；（１４）Ｒ１９−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−；（１５）Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２２）−Ｓ（Ｏ）ｋ−；（１６）Ｒ２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−；（１７）Ｚ−Ｃ≡Ｃ；（１８）−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又は−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３；（１９）Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；（２０）Ｒ３９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；並びに（２１）各々場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、Ｒ２５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ２６−Ｎ（Ｒ２７）−から構成される群から独立して選択される置換基で置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル又はフリル（ここで、前記Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されている。）から構成される群から独立して選択され；
各Ｚは（１）Ｈ；（２）Ｃ１−６アルキル（ここで、前記Ｃ１−６アルキルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、Ｃ１−６アルキルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリル、Ｒ２８−Ｎ（Ｒ２９）−及びＲ３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）；（３）−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又は−（ＣＨ３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ３；（４）Ｒ３１−Ｃ（Ｏ）−；（５）フェニル；（６）ピリジル又はそのＮ−オキシド；（７）場合によりヒドロキシで置換されたＣ３−６シクロアルキル；（８）場合によりヒドロキシで置換されたテトラヒドロピラニル；及び（９）Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１〜３個の原子を含み、場合によりメチルで置換された５員芳香族複素環から構成される群から独立して選択され；
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ２４及びＲ３２は（１）Ｈ；及び（２）Ｃ１−４アルキルから構成される群から独立して選択され；
各Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３４及びＲ３９は（１）Ｈ；（２）Ｃ１−４アルキル；（３）Ｃ３−６シクロアルキル；（４）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−；（５）フェニル；（６）ベンジル；（７）ピリジル；及び（８）ピリジルメチルから構成される群から独立して選択され；前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びピリジルメチルは各々場合によりＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１−４アルキルは更にオキソ又はメトキシ又は両者で置換されていてもよく；
各Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７及びＲ３８は（１）Ｈ；（２）Ｃ１−６アルキル；（３）Ｃ１−６アルコキシ；（４）ＯＨ；及び（５）ベンジル又は１−フェニルエチルから構成される群から独立して選択され；Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１９とＲ２０、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２６とＲ２７、Ｒ２８とＲ２９、Ｒ３５とＲ３６、及びＲ３７とＲ３８はこれらが結合している窒素原子と一緒になり、場合により−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−及び−Ｎ（Ｒ３２）−から独立して選択される１又は２個の原子を含む５又は６員単環を形成してもよく；
各ｋは独立して０、１又は２である。］により表される１属の化合物又はそのプロドラッグ又は前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩｛但し、式Ｉの前記化合物がプロドラッグであるとき、前記プロドラッグは式Ａ
【００１０】
【化３】
2009537460.tif 000005
［式中、
Ｙ１は（１）Ｃ１−６アルキル；（２）ＰＯ４−Ｃ１−４アルキル−；（３）Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−（ここで、Ｃ１−４アルキル部分は場合によりＲ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置換されている。）；及び（４）Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から構成される群から選択され；
Ｒ３３は（１）Ｈ；（２）Ｃ１−４アルキル；（３）Ｃ３−６シクロアルキル；（４）フェニル；（５）ベンジル；及び（６）ピリジルから構成される群から選択され；前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジルは各々場合によりＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。］により表される。｝に関する。
【００１１】
この属内で、本発明は式Ｂ
【００１２】
【化４】
2009537460.tif 000006
（式中、
ＷはＯ又はＳであり、ＸはＣＲ２であり、ｂは二重結合であるか、あるいは
ＸはＯ又はＳであり、ＷはＣＲ２であり、ａは二重結合である。）により表される第１の亜属の化合物又はそのプロドラッグ又は前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩に関する。
【００１３】
第１の亜属内で、本発明は、
Ｘ２及びＸ４がＨであり；
ＫがＣＨ又はＮであり；
Ｍが−Ｃ（Ｘ５）−であり；
Ｘ１及びＸ５が（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；及び（５）ＣＮから構成される群から独立して選択される式Ｂの１分類の化合物に関する。
【００１４】
この分類内で、本発明はＲ１及びＲ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、メトキシ、エチル、ビニル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、−ＳＯ２ＣＦ３、３−ピリジル、アセチル、フェニル、
【００１５】
【化５】
2009537460.tif 000007
2009537460.tif 000008
2009537460.tif 000009
2009537460.tif 000010
2009537460.tif 000011
から構成される群から独立して選択される式Ｂの１亜分類の化合物に関する。
【００１６】
上記亜分類内で、本発明は下表
【００１７】
【表１】
2009537460.tif 000012
2009537460.tif 000013
から選択される化合物又は前記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩に関する。
【００１８】
同様に上記属内で、本発明は式Ｃ
【００１９】
【化６】
2009537460.tif 000014
（式中、
Ｙ及びＺはＣＨ及びＮ、又はそのＮ−オキシドから構成される群から独立して選択される。）により表される第２の亜属の化合物に関する。
【００２０】
第２の亜属内で、本発明は、
Ｘ２及びＸ４がＨであり；
ＫがＣＨ又はＣＦであり；
Ｍが−Ｃ（Ｘ５）−であり；
Ｘ１及びＸ５が（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；及び（５）ＣＮから構成される群から独立して選択される式Ｃにより表される１分類の化合物に関する。
【００２１】
この分類内で、本発明はＲ１及びＲ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、メトキシ、エチル、ビニル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、−ＳＯ２ＣＦ３、３−ピリジル、アセチル、フェニル、
【００２２】
【化７】
2009537460.tif 000015
2009537460.tif 000016
2009537460.tif 000017
2009537460.tif 000018
2009537460.tif 000019
から構成される群から独立して選択される式Ｃにより表される１亜分類の化合物に関する。
【００２３】
上記亜分類内で、本発明は下表
【００２４】
【表２】
2009537460.tif 000020
2009537460.tif 000021
から選択される化合物又は前記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩に関する。
【００２５】
同様に上記属内で、本発明は、
Ｘ１が（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；及び（５）ＣＮから構成される群から選択され；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；及び（６）ＣＮから構成される群から独立して選択される式Ｉにより表される第３の亜属の化合物に関する。
【００２６】
同様に上記属内で、本発明はＭが−Ｃ（Ｘ５）−である式Ｉにより表される第４の亜属の化合物に関する。
【００２７】
第４の亜属内で、本発明はＸ５がＨ以外のものである式Ｉにより表される１分類の化合物に関する。
【００２８】
この分類内で、本発明はＸ１とＸ５が同一であり、（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；及び（５）ＣＮから構成される群から選択される式Ｉにより表される１亜分類の化合物に関する。
【００２９】
同様に上記属内で、本発明はＲ１又はＲ２の少なくとも一方が存在しており及びＨ以外のものである式Ｉにより表される第５の亜属の化合物に関する。
【００３０】
第５の亜属内で、本発明はＲ１及びＲ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、メトキシ、エチル、ビニル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、−ＳＯ２ＣＦ３、３−ピリジル、アセチル、フェニル、
【００３１】
【化８】
2009537460.tif 000022
2009537460.tif 000023
2009537460.tif 000024
2009537460.tif 000025
2009537460.tif 000026
から構成される群から独立して選択され、但し、Ｒ１又はＲ２の少なくとも一方が存在しており及びＨ以外のものである式Ｉにより表される１分類の化合物に関する。
【００３２】
同様に上記属内で、本発明は、
Ａがアリール及びヘテロアリール、又は前記基のいずれかの縮合類似体から構成される群から選択され；
Ｂがアリール及びヘテロアリール、又は前記基のいずれかの縮合類似体から構成される群から選択され；
但し、ＡとＢが同時にフェニルであることはない式Ｉにより表される第６の亜属の化合物に関する。
【００３３】
同様に上記属内で、本発明は下記群
【００３４】
【化９】
2009537460.tif 000027
2009537460.tif 000028
から選択される化合物又は前記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩に関する。
【００３５】
別の態様では、本発明は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００３６】
別の態様では、本発明はミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１により介在される疾患又は病態の治療を必要とするヒト患者における前記疾患又は病態の治療方法に関し、この方法は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１により介在される疾患又は病態を治療するために有効な量の式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む。
【００３７】
本明細書に記載する表において、実施例１８のＲ２、実施例２３のＲ１、実施例２８〜３１のＲ１、実施例４４〜４５のＲ２、実施例４７〜５３のＲ２及び実施例５５のＲ２は環との結合を示す。１例として実施例５３参照。
【００３８】
この態様内で、本発明は疾患又は病態が急性又は慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、滑液包炎、強直性脊椎炎及び原発性月経困難症から構成される群から選択される上記方法に関する。
【００３９】
Ｒ１又はＲ２が存在しない場合または各種原子の原子価要件を満たすに足りない数でしか存在しない場合、原子の原子価要件を満たすように水素原子が存在する。
【００４０】
本発明は適宜、上記化合物の任意のものの医薬的に許容可能な塩を含む。本明細書の趣旨では、「Ｒ３／Ｒ６」なる項目はこの欄に記載する置換基がＲ３又はＲ６で表される位置に置換していることを意味する。隣の欄の「Ｒ６／Ｒ３」なる項目は記載する置換基がＲ３又はＲ６位のうちの前欄で置換されていないほうに置換していることを意味する。例えば、実施例６はＲ３＝ＣＮ及びＲ６＝Ｈ又はＲ３＝Ｈ及びＲ６＝ＣＮであり、両方の互変異性体を表す。
【００４１】
「ハロゲン」又は「ハロ」なる用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
【００４２】
「アルキル」なる用語は指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味する。従って、例えばＣ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及び１，１−ジメチルエチルが挙げられる。
【００４３】
「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもち、水素が別の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味する。例えばＣ２−６アルケニルとしては、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等が挙げられる。
【００４４】
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味する。例えばＣ３−６アルキニルとしては、プロピニル、１−メチルエチニル、ブチニル等が挙げられる。
【００４５】
「アルコキシ」なる用語は指定炭素原子数の直鎖、分岐鎖又は環状構造のアルコキシ基を意味する。例えばＣ１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
【００４６】
「シクロアルキル」とは各々炭素原子数４〜８の単環式又は二環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの「縮合類似体」とは結合点が非芳香族部分に位置するようにアリール又はヘテロアリール基と縮合した単環を意味する。シクロアルキルとその縮合類似体の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。
【００４７】
「アリール」とは炭素原子のみを含む単環式又は二環式芳香環を意味する。アリールの「縮合類似体」とは結合点が芳香族部分に位置するように単環式シクロアルキル基又は単環式ヘテロシクリル基と縮合したアリール基を意味する。アリールとその縮合類似体の例としてはフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が挙げられる。
【００４８】
「ヘテロアリール」とはＯ、Ｓ又はＮ（又はそのＮ−オキシド）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、各環が５〜６員環の単環式又は二環式芳香環を意味する。ヘテロアリールの「縮合類似体」とは結合点が芳香族部分に位置するように単環式シクロアルキル基又は単環式ヘテロシクリル基と縮合したヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールの例としてはピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等が挙げられる。
【００４９】
「ヘテロシクリル」とはＯ、Ｓ又はＮ（又はそのＮ−オキシド）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、各環が４〜８員環の単環式又は二環式飽和環を意味し、結合点は炭素でも窒素でもよい。ヘテロシクリルの「縮合類似体」とは結合点が非芳香族部分に位置するようにアリール又はヘテロアリール基と縮合した単環式複素環を意味する。「ヘテロシクリル」とその縮合類似体の例としてはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル等が挙げられる。この用語は芳香族以外の部分不飽和単環（例えば窒素又はＮ置換（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ置換ウラシル）を介して結合した２−又は４−ピリドン）も含む。
【００５０】
本明細書に記載する化合物は不斉中心を含む場合があり、従ってエナンチオマーとして存在する場合がある。本発明の化合物が２個以上の不斉中心をもつ場合には、更にジアステレオマーとして存在する場合もある。本発明は実質的に純粋な分割したエナンチオマー、そのラセミ混合物及びジアステレオマーの混合物としてのこのような可能な全立体異性体を含む。上記式Ｉは所定位置に明確な立体配置を指定せずに示している。本発明は式Ｉの全立体異性体とその医薬的に許容可能な塩を含む。例えば適切な溶媒から分別結晶によりエナンチオマーのジアステレオマー対を分離することができ、例えば光学活性酸もしくは塩基を分割剤として使用するか又はキラルＨＰＬＣカラムを利用して従来手段により、こうして得られたエナンチオマーの対を個々の立体異性体に分離することができる。更に、既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体特異的合成により一般式Ｉの化合物の任意エナンチオマー又はジアステレオマーを得ることもできる。
【００５１】
本明細書に記載する化合物はオレフィン二重結合を含む場合があり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体を含むものとする。
【００５２】
本明細書に記載する化合物は水素結合点を変えて存在する場合もある（互変異性体と言う）。式Ｉの化合物は以下の互変異性体
【００５３】
【化１０】
2009537460.tif 000029
として存在する。個々の互変異性体とその混合物が式Ｉに含まれる。
【００５４】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にインビボ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、「投与する」なる用語は具体的に開示する化合物又は具体的に開示していないとしても、患者に投与後に指定化合物にインビボ変換する化合物で各種記載病態を治療することを意味する。適切なプロドラッグ誘導体の従来の選択及び製造手順は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物としては、本発明の化合物を生体環境に導入後に生成される活性種が挙げられる。本発明のプロドラッグの具体例は式Ｃの化合物である。
【００５５】
「ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１により介在される疾患又は病態を治療する」なる用語はミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素を阻害することにより有利に治療又は予防される任意疾患又は病態を治療又は予防することを意味する。この用語はリウマチ熱、インフルエンザや他のウイルス感染症に伴う症状、感冒、腰痛及び頸痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛（急性及び予防処置）、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（関節リウマチを含む）、変形性関節疾患（変形性関節症）、通風及び強直性脊椎炎、急性、亜急性及び慢性筋骨格系疼痛症候群（例えば滑液包炎）、熱傷、外傷、並びに外科及び歯科処置後の疼痛等の各種病態の疼痛、発熱及び炎症の緩和に加え、外科疼痛の予防処置も含む。更に、この用語は細胞悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖の抑制、従って癌の治療も含む。この用語は更に子宮内膜症及びパーキンソン病の治療に加え、糖尿病網膜症や腫瘍血管新生で発生するようなｍＰＧＥＳ−１により介在される増殖性疾患の治療も含む。「治療」なる用語は上記疾患又は病態の徴候及び症状を緩和するように患者を治療することのみならず、上記疾患又は病態の発症又は進行を予防するために無症状患者を予防処置することも意味する。
【００５６】
「治療するために有効な量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬剤の量を意味する。この用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により組織、系、動物又はヒトで予防することが求められる生物学的又は医学的イベントの発生の危険を防止又は低減する薬剤の量も意味する。本発明で使用される式Ｉの化合物の適切な用量レベルについては後述する。化合物は１日１回又は２回のレジメンで投与することができる。
【００５７】
本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有しており、更に医薬的に許容可能なキャリヤーと場合により他の治療成分を加えることができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩を生じる塩基から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な塩を生じる酸から塩を製造することができる。このような酸としては、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデセン等が挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物のｍＰＧＥＳ−１阻害活性により、式Ｉの化合物はリウマチ熱、インフルエンザや他のウイルス感染症に伴う症状、感冒、腰痛及び頸痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛（急性及び予防処置）、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチを含む）、変形性関節疾患（変形性関節症）、急性通風及び強直性脊椎炎、急性、亜急性及び慢性筋骨格系疼痛症候群（例えば滑液包炎）、熱傷、外傷、並びに外科及び歯科処置後の疼痛等の各種病態の疼痛、発熱及び炎症の緩和に加え、外科疼痛の予防処置にも有用である。更に、このような化合物は細胞悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖を抑制すると思われるので、癌の治療に使用することもできる。式Ｉの化合物は子宮内膜症、血友病性関節症及びパーキンソン病の治療又は予防にも有用であると思われる。
【００６０】
式Ｉの化合物は更に収縮性プロスタノイドの合成を防止することによりプロスタノイド誘発性平滑筋収縮を抑制し、従って、月経困難症、早産及び喘息の治療に有用であると思われる。
【００６１】
ｍＰＧＥＳ−１酵素の選択的阻害により、式Ｉの化合物は特に消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又は胃腸障害の再発病歴をもつ患者；ＧＩ出血、低プロトロンビン血症等の貧血を含む凝固障害、血友病又は他の出血障害（血小板機能低下又は障害に関係するものを含む）；腎疾患（例えば腎機能障害）；外科手術又は抗凝固剤投与前の患者；並びにＮＳＡＩＤ誘発性喘息を生じやすい患者のように非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が禁忌となるような場合に従来の非ステロイド性抗炎症薬の代用として有用であることが実証されよう。
【００６２】
本発明の化合物は治療又は予防を必要とする対象における新生物形成の治療又は予防にも有用である。「治療」なる用語は新生物増殖、瀰漫又は転移の部分的又は完全な抑制に加え、新生物細胞の部分的又は完全な破壊を意味する。「予防」なる用語は臨床的に明白な新生物形成の発症の完全な予防又は危険のある個体における新生物形成の前臨床的に明白な段階の発症の予防を意味する。悪性細胞への転換の予防又は前癌細胞から悪性細胞への進行の阻止もしくは逆転もこの定義に含むものとする。この用語は新生物形成を発症する危険のある対象の予防処置を含む。治療の目的である「対象」なる用語は公知新生物形成の任意１種をもつ任意ヒト又は哺乳動物対象を意味し、ヒト対象が好ましい。予防法では、対象は任意ヒト又は哺乳動物対象であり、新生物形成を発現する危険のあるヒト対象が好ましい。対象としては発癌物質接触により危険のある場合や、新生物形成の遺伝的素因のある場合等が挙げられる。
【００６３】
「新生物形成」なる用語は良性及び癌性両者の腫瘍、増殖及びポリープを含む。従って、本発明の化合物は扁平上皮乳頭腫、基底細胞腫、移行上皮乳頭腫、腺腫、ガストリノーマ、胆管細胞腺腫、肝細胞腺腫、尿細管腺腫、オンコサイトーマ、グロムス腫瘍、メラニン細胞性母斑、線維腫、粘液腫、脂肪腫、平滑筋腫、横紋筋腫、良性奇形腫、血管腫、骨腫、軟骨腫及び髄膜腫等の良性腫瘍、増殖及びポリープの治療又は予防に有用である。本発明の化合物は扁平上皮癌、基底細胞癌、移行上皮癌、腺癌、悪性ガストリノーマ、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性奇形腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性髄膜腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫及び白血病等の癌性腫瘍、増殖及びポリープの治療又は予防にも有用である。本明細書の趣旨では、「新生物形成」は脳腫瘍、骨癌、上皮性新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、消化管癌（例えば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌及び胃癌）、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌及び皮膚癌（例えば扁平上皮癌及び基底細胞癌）、前立腺癌、腎細胞癌、並びに全身の上皮細胞、間葉細胞又は血液細胞を冒す他の公知癌を含む。本発明の化合物は上記癌の任意のものの治療又は予防に有用である。本発明の化合物は扁平上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、Ｇ細胞、胆管上皮、肝細胞、尿細管上皮、メラニン細胞、線維性結合組織、心臓骨格、脂肪組織、平滑筋、骨格筋、生殖細胞、血管、リンパ管、骨、軟骨、髄膜、リンパ球及び造血細胞の各種細胞型の良性及び癌性腫瘍、増殖及びポリープの治療又は予防に有用である。前記化合物は家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）の対象等の腺腫性ポリープをもつ対象を治療するために使用することができる。更に、前記化合物はＦＡＰの危険のある患者でポリープの形成を予防するために使用することができる。好ましくは、本発明の化合物は結腸直腸癌、食道胃癌、乳癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、肝臓癌、胆嚢癌、膵臓癌、膀胱癌、子宮内膜／頸癌、前立腺癌、甲状腺癌及び脳腫瘍の治療又は予防に有用である。
【００６４】
同様に、式Ｉの化合物は従来のＮＳＡＩＤを他の物質又は成分と現在併用投与している製剤においてこれらのＮＳＡＩＤの部分的又は完全な代用として有用である。従って、別の側面では、本発明は上記定義によるｍＰＧＥＳ−１により介在される疾患の治療用医薬組成物として、非毒性治療有効量の上記定義による式Ｉの化合物と、別の疼痛緩和剤（例えばアセトアミノフェンやフェナセチン）；オピオイド鎮痛薬（例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルヒネ、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン及びペンタゾシン）；興奮剤（例えばカフェイン）；Ｈ２−アンタゴニスト；水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム；シメチコン；消炎剤（例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン）；利尿薬；鎮静又は非鎮静抗ヒスタミン薬；プロトンポンプ阻害剤（例えばオメプラゾール）；ブラジキニン−１アンタゴニスト；ＶＲ１受容体アンタゴニスト；及びナトリウムチャネル遮断薬（ＮＡＶ１）等の１種以上の成分を含有する医薬組成物に関する。偏頭痛の治療又は予防用として、本発明は５−ＨＴアゴニスト（例えばリザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン及びナラトリプタン）又はＣＧＲＰアンタゴニストとの併用投与にも関する。更に、本発明はｍＰＧＥＳ−１により介在される疾患の治療方法として、場合により上記のような成分の１種以上と併用して、このような治療を必要とする患者に非毒性治療有効量の式Ｉの化合物を投与する方法に関する。
【００６５】
上記のように、上記定義によるｍＰＧＥＳ−１により介在される疾患の治療用医薬組成物は場合により１種以上の上記成分を加えてもよい。
【００６６】
別の側面では、本発明は式Ｉの化合物とプロトンポンプ阻害剤の併用投与に関する。本発明のこの側面で使用することができるプロトンポンプ阻害剤としてはオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾール又は前記阻害剤の任意のものの医薬的に許容可能な塩が挙げられる。これらのプロトンポンプ阻害剤は市販されており、例えばオメプラゾール（ＰＲＩＬＯＳＥＣ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ランソプラゾール（ＰＲＥＶＡＣＩＤ，ＴＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラベプラゾール（ＡＣＩＰＨＥＸ，Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）、パントプラゾール（ＰＲＯＴＯＮＩＸ，Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）及びエソメプラゾール（ＮＥＸＩＵＭ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が挙げられる。前記プロトンポンプ阻害剤は従来の用量で投与することができる。例えば、オメプラゾール又はオメプラゾールマグネシウムは１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇの用量で投与することができる。ランソプラゾールは１５ｍｇ又は３０ｍｇの用量で投与することができる。ラベプラゾールナトリウムは２０ｍｇの用量で投与することができる。パントプラゾールは２０ｍｇ又は４０ｍｇの用量で投与することができる。エソメプラゾールは２０ｍｇ又は４０ｍｇの用量で投与することができる。式Ｉの化合物とプロトンポンプ阻害剤は単一医薬製剤として又は患者に実質的に同時に投与される２個の別個の製剤として同時に投与することができる。あるいは、２種の物質の医薬効果が患者に同時に得られるのであれば、式Ｉの化合物とプロトンポンプ阻害剤を時差的に逐次投与してもよい。
【００６７】
活性成分を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の経口使用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造方法として当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の物質を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長期持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延剤を使用することができる。錠剤は制御放出用浸透圧治療用錠剤を形成するように米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングしてもよい。
【００６８】
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合したソフトゼラチンカプセルの形態でもよい。本発明の製剤の具体例は微結晶セルロースとラクトースの５０／５０ブレンドと、式Ｉの化合物１ｍｇ、１０ｍｇ又は１００ｍｇを含有する乾燥充填カプセル剤である。
【００６９】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する。このような賦形剤としては懸濁剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム）；分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液は更に１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム）を添加することができる。
【００７０】
液体製剤は自己乳化性薬剤送達システム及びＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）技術の使用を含む。シクロデキストリン包接錯体も使用することができる。
【００７１】
油性懸濁液は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤にするために上記のような甘味剤や香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
【００７２】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の他の賦形剤も添加することができる。
【００７３】
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションは更に甘味剤と香味剤を添加することができる。
【００７４】
シロップ及びエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を加えて製剤化することができる。このような製剤は更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶剤を媒体とする滅菌注射溶液又は懸濁液（例えば１，３−ブタンジオール溶液）でもよい。使用可能な許容可能なビヒクル及び溶剤としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、従来通りに滅菌不揮発油を溶剤又は懸濁媒体として使用する。この目的には、合成モノ又はジグリセリド等の任意無刺激性不揮発油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
【００７５】
式Ｉの化合物は薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料はカカオバターとポリエチレングリコールである。
【００７６】
局所用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用する。（本願の趣旨では、局所投与はマウスウォッシュと嗽薬を含む。）
【００７７】
本発明の医薬組成物は更にｔｗｅｅｎ  ８０、ｔｗｅｅｎ  ２０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル）及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）等の吸収促進剤を利用することができる。
【００７８】
上記病態の治療には、約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は患者１人１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの用量レベルが有用である。例えば、化合物約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は患者１人１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ、好ましくは患者１人１日当たり２．５ｍｇ〜１ｇを投与することにより炎症を有効に治療することができる。
【００７９】
単一製剤を製造するためにキャリヤー材料と配合することができる活性成分の量は治療する宿主と特定投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤は組成物全体の約５〜約９５％の適量のキャリヤー材料と配合した活性成分０．５ｍｇ〜５ｇを含有することができる。用量単位形態は一般に活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、通常は２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。４ｍｇ、８ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、３６ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ及び６４０ｍｇの用量も利用できる。１ｍｇ、１０ｍｇ又は１００ｍｇを含有する用量単位形態も考えられる。
【００８０】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤併用及び治療する特定疾患の重篤度等の種々の因子によって異なる。
【００８１】
合成方法
１）チオフェン／オキサゾール系
本発明の式Ｉａ−ｄの化合物は下記スキーム１〜５に要約する合成経路に従い、本明細書に記載する方法により製造することができる。式Ｉａ−ｂのイミダゾールは必要なヘテロフェナントレンキノンｉａから多段階シーケンスで製造することができる。ヘテロフェナントレンイミダゾールＩａはヘテロフェナントレンキノンｉａと適切に置換されたアルデヒドｉｉを酢酸等の溶媒中、ＮＨ４ＯＡｃやＮＨ４ＨＣＯ３等の試薬で処理することにより得られる。官能基Ｒ１〜Ｒ５のいずれかの適切な相互変換（例えばＴＨＦや酢酸等の適切な溶媒中で臭素やＮ−ブロモスクシンイミド等の適切なハロゲン化剤によるハロゲン化、又はＴＨＦ等の適切な溶媒中でブチルリチウム等の有機金属試薬によるトランスメタル化後にヨウ素や二酸化炭素等の求電子剤の添加、又は他の適切な任意官能基相互変換）によりイミダゾールＩａを更にイミダゾールＩｂに変換することができる。イミダゾールＩａ又はＩｂをＤＭＦやＤＭＳＯ等の溶媒中、ＣｕＣＮで処理し、モノ又はビスニトリル（Ｍ＝ＣＣＮ）Ｉｃを生成する。その後、Ｒ１〜Ｒ５位のいずれかで官能基相互変換を行うことができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ５置換基の１個以上がＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、ＭがＣＢｒ又はＣＩ以外のものである場合には、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＥ等の適切な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４やＣｕＩ等の触媒と、炭酸ナトリウムやジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で加熱する等の交差カップリング反応を促進する条件下でＩｃをモノ置換アルキニル、スタナン、ボロン酸、ボラン又はボロン酸エステルの存在下におくことによりＩｃをＩｄに変換することができる。この最後の例示段階又は他の適切な任意官能基変換をＲ１〜Ｒ５で反復することができる。
【００８２】
【化１１】
2009537460.tif 000030
【００８３】
ヘテロフェナントレンキノンｉａはスキーム２及び３に要約するシーケンスに従って製造することができる。スキーム２に示すように、（例えばフェニル酢酸のエステル化、活性化弗化アリールをマロン酸誘導体で置換後に脱炭酸、又は安息香酸のウルフ転位により製造することができる）適切に置換されたブロモフェニル酢酸エステルｉｉｉをＤＭＦやＤＭＥ等の適切な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の触媒と弗化セシウム等の塩基の存在下にヘテロアリールボロン酸ｉｖで処理した後に、ＴＨＦとメタノール等の適切な溶媒混合物中、水酸化ナトリウム等の塩基でエステルを加水分解し、フェニル酢酸ｖを生成する。１，２−ジクロロエタンやＴＨＦ等の溶媒中、触媒量のＤＭＦの存在下に塩化チオニルや塩化オキサリル等の適切な試薬で処理して酸ｖをその塩化アシルに変換した後に、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、三塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下で分子内環化を行い、フェナントロールｖｉを生成する。ＤＭＦ等の溶媒中、空気の存在下に触媒量のＮ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物［Ｃｏ（ＳＡＬＥＮ）２］で処理することによりこのフェナントロールｖｉを直接酸化してヘテロフェナントレンキノンｉａとすることができる。あるいは、ＤＭＦ等の適切な溶媒中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等の触媒と酢酸カリウム等の塩基の存在下にビス（ピナコラート）ジボロンで処理することによりブロモフェニル酢酸エステルｉｉｉをそのボロン酸エステルに変換することもできる。ＤＭＦ等の適切な溶媒中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等の触媒と酢酸カリウム等の塩基の存在下にこのボロン酸エステルｖｉｉを臭化ヘテロアリールｖｉｉｉと交差カップリングさせてフェニル酢酸ｖを生成した後に、上記のようにヘテロフェナントレンキノンｉａに変換することができる。
【００８４】
ヘテロフェナントレンキノンｉａはスキーム３に示すように製造することもできる。ＤＭＦ等の溶媒中、水素化ナトリウムやナトリウムメトキシド等の塩基の存在下でホスホニウム塩ｉｘを脱プロトン化した後にアルデヒドｘを加え、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物としてスチルベンｘｉを生成する。シクロヘキサン等の適切な溶媒中、ヨウ素等の酸化剤と酸化プロピレン等の酸スカベンジャーの存在下で紫外線を照射してこの混合物の分子内環化を行い、ヘテロフェナントレンｘｉｉａを生成する。このヘテロフェナントレンｘｉｉａを酢酸等の適切な溶媒中、ＣｒＯ３等の酸化剤で直接酸化してヘテロフェナントレンキノンｉａとすることができ、あるいは場合により、官能基Ｒ１〜Ｒ５のいずれかの適切な相互変換（例えばＴＨＦ等の適切な溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の試薬によるハロゲン化又はブチルリチウム等の有機金属試薬によるトランスメタル化後にヨウ素や二酸化炭素等の求電子剤の添加）により（スキーム４及び５に例示するように）ヘテロフェナントレンｘｉｉａを更にヘテロフェナントレンｘｉｉｂに変換することもできる。
【００８５】
【化１２】
2009537460.tif 000031
【００８６】
スキーム４に例示するように、トルエン等の適切な溶媒中、酢酸パラジウム等の触媒とトリブチル錫メトキシド等の適切なスタナンとトリ−ｏ−トリルホスフィン等の適切なリガンドの存在下に酢酸イソプロペニルで処理し、官能基化されたヘテロフェナントレンｘｉｉｂ−１とすることにより２段階法でヘテロフェナントレンｘｉｉａ−１をヘテロフェナントレンｘｉｉｂ−２に変換することができる。予め形成しておいた四塩化チタンと金属リチウムの混合物でこのヘテロフェナントレンｘｉｉｂ−１を処理し、第３級アルコールｘｉｉｂ−２を得、酢酸中、ＣｒＯ３で酸化し、ヘテロフェナントレンキノンｉａ−１を生成し、スキーム１に示すように更に対応するイミダゾールＩａ−ｄに変換することができる。
【００８７】
【化１３】
2009537460.tif 000032
【００８８】
ｘｉｉｂ−２に存在するメチレン第３級アルコール置換基はスキーム５に示す変換シーケンスにより付加することもできる。ヘテロフェナントレンｘｉｉａ−１をメチルリチウムとブチルリチウムで順次処理した後、ＴＨＦ等の溶媒中、三フッ化ホウ素エーテル錯体の存在下に酸化イソブチレンで処理し、メチレン第３級アルコールで官能基化されたヘテロフェナントレンｘｉｉｂ−２を直接生成する。このアルコールをＴＨＦ中、水素化ナトリウムで処理した後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで処理し、ＴＢＳ保護アルコールとし、酢酸中、ＣｒＯ３で酸化後、酢酸等の溶媒中、適切に置換されたアルデヒドｉｉとＮＨ４ＯＡｃやＮＨ４ＨＣＯ３等の試薬で処理することによりヘテロフェナントレンイミダゾールＩａ−１に変換する。イミダゾールＩａ−１の第３級アルコール置換基をＴＨＦ中、ＴＢＡＦで脱保護した後、ＤＭＦやＤＭＳＯ等の溶媒中、ＣｕＣＮで処理し、モノ又はビスニトリル（Ｍ＝ＣＣＮ）Ｉｃ−１を生成する。
【００８９】
【化１４】
2009537460.tif 000033
【００９０】
２）ピリジン系
本発明の式Ｉｅ−ｈの化合物は下記スキーム６〜１１に要約する合成経路に従い、本明細書に記載する方法により製造することができる。式Ｉｅ−ｆのイミダゾールは必要なアザフェナントレンキノンｉｂから多段階シーケンスで製造することができる。アザフェナントレンイミダゾールＩｅはアザフェナントレンキノンｉｂと適切に置換されたアルデヒドｉｉを酢酸等の溶媒中、ＮＨ４ＯＡｃやＮＨ４ＨＣＯ３等の試薬で処理することにより得られる。官能基Ｒ１〜Ｒ６のいずれかの適切な変換により、（スキーム１０に例示するように）イミダゾールＩｅを更にイミダゾールＩｆに変換することができる。イミダゾールＩｅ又はＩｆをＤＭＦやＤＭＳＯ等の溶媒中、ＣｕＣＮ又はＮａＣＮで処理し、モノ又はビスニトリル（Ｍ＝ＣＣＮ）Ｉｇを生成する。その後、Ｒ１〜Ｒ６位のいずれかで官能基相互変換を行うことができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ６置換基の１個以上がＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、ＭがＣＢｒ又はＣＩ以外のものである場合には、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＥ等の適切な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４やＣｕＩ等の触媒と、炭酸ナトリウムやジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で加熱する等の交差カップリング反応を促進する条件下でＩｇをモノ置換アルキニル、スタナン、ボロン酸、ボラン又はボロン酸エステルの存在下におくことによりＩｇをＩｈに変換することができる。この最後の例示段階又は他の適切な任意官能基変換をＲ１〜Ｒ６で反復することができる。
【００９１】
【化１５】
2009537460.tif 000034
【００９２】
アザフェナントレンキノンｉｂはスキーム７−９に要約するシーケンスに従って製造することができる。スキーム７に示すように、市販アザフェナントレンｘｉｉｉ−ａを酢酸等の溶媒中、五酸化二ヨウ素等の酸化剤で処理することにより直接酸化してアザフェナントレンキノンｉｂとすることができる。あるいは、市販７，８−ベンゾキノリンをトルエン等の溶媒中、フェニルリチウム等のアルキル又はアリールリチウム試薬で処理した後に、塩化メチレン等の溶媒中、二酸化マンガン等の酸化剤で酸化し、官能基化されたアザフェナントレンｘｉｉｉ−ｂを生成した後に、上記のように酸化してアザフェナントレンキノンｉｂとすることもできる。
【００９３】
【化１６】
2009537460.tif 000035
【００９４】
アザフェナントレンキノンｉｂはスキーム８に示すシーケンスにより製造することもできる。ＤＭＦ等の適切な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の触媒と炭酸ナトリウム等の塩基の存在下に（例えばアリールベンズアミドのオルトリチオ化後にホウ酸トリメチルでクエンチした後、酸ワークアップにより製造した）ベンズアミドボロン酸ｘｖで３−メチル−２−ブロモピリジンｘｉｖを処理し、ビアリールｘｖｉａを生成した後、ＴＨＦ等の溶媒中、ＬＤＡやＫＨＭＤＳとジイソプロピルアミンの混合物等の脱プロトン化剤で処理し、アザフェナントロールｘｖｉｉａを生成する。空気の存在下にＤＭＦ等の溶媒中、触媒量のＮ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物［Ｃｏ（ＳＡＬＥＮ）２］で処理することによりこのアザフェナントロールｘｖｉｉａを直接酸化してアザフェナントレンキノンｉｂとすることができる。あるいは、塩化メチレン等の溶媒中、ピリジン窒素をＭＣＰＢＡ等の酸化剤で酸化後、ＤＭＦ等の溶媒中、オキシ塩化リンの存在下に転位させる等の一連の官能基変換をビアリールｘｖｉａに実施し、２−クロロピリジン誘導体を得ることもできる。この誘導体化ビアリールｘｖｉｂに上記と同一の環化及び酸化手順を実施し、アザフェナントレンｉｂを得ることができる。同様に、アザフェナントロールｘｖｉｉａに一連の官能基変換を実施することができ、例えば、Ｒ１〜Ｒ７置換基の１個以上がＣｌ、Ｂｒ又はＩである場合には、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＥ等の適切な溶媒中、又はメタノール等のアルコール溶媒とＤＭＦの混合物中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４やＣｕＩ等の触媒と、炭酸ナトリウムやジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で加熱する等の交差カップリング反応を促進する条件下でｘｖｉｉａをモノ置換アルキニル、スタナン、ボロン酸、ボラン、ボロン酸エステル又は一酸化炭素の存在下におくことによりｘｖｉｉａをｘｖｉｉｂに変換することができる。
【００９５】
【化１７】
2009537460.tif 000036
【００９６】
アザフェナントレンキノンｉｂの第３の合成経路をスキーム９に記載する。ＤＭＥ等の適切な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の触媒と、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下に２−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドｘｖｉｉｉを３−アルコキシボロン酸ｘｉｘで処理し、ビアリールｘｘを生成する。予めブチルリチウムで処理しておいた２−トリメチルシリル−１，３−ジチアンの溶液でこのアルデヒドｘｘを処理した後、メタノールと水の混合物中、塩化水銀（ＩＩ）で処理し、エステルｘｘｉａを得る。このエステルｘｘｉａをＴＨＦとメタノール等の適切な溶媒混合物中、水酸化ナトリウム等の塩基で水素化し、酸ｘｘｉｉを生成することができる。あるいは、塩化メチレン等の溶媒中、ピリジン窒素をＭＣＰＢＡ等の酸化剤で酸化後、ＤＭＦ等の溶媒中、オキシ塩化リンの存在下に転位させる等の一連の官能基変換をエステルｘｘｉａに実施して２−クロロピリジン誘導体ｘｘｉｂを得、上記のように加水分解して酸ｘｘｉｉを得ることもできる。ＴＨＦ等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下に（ＪＯＣ  ２０００，６５，８２１０に記載されているようにベンゾトリアゾールと塩化メチルスルホニルから製造した）Ｎ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾールで酸ｘｘｉｉをアシル化し、Ｎ−アシルベンゾトリアゾールｘｘｉｉｉを生成する。１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、三塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下でｘｘｉｉｉの分子内環化を行い、アザフェナントロールｘｖｉｉｃを生成し、ＤＭＦ等の溶媒中、空気の存在下に触媒量のＮ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物［Ｃｏ（ＳＡＬＥＮ）２］で処理するか又は酢酸等の溶媒中、五酸化二ヨウ素等の酸化剤で処理することにより直接酸化してアザフェナントレンキノンｉｂとすることができる。あるいは、（スキーム１１に例示するように）アザフェナントロールｘｖｉｉｃに一連の官能基変換を実施して官能基化されたアザフェナントロールｘｖｉｉｄを生成し、上記のように酸化してアザフェナントレンキノンｉｂとすることができる。
【００９７】
【化１８】
2009537460.tif 000037
【００９８】
上記スキーム中の各種中間体で場合により実施される官能基変換の例をスキーム１０及び１１に示す。スキーム１０に示すように、イミダゾールＩｅ−１を塩化メチレン等の溶媒中、ＭＣＰＢＡ等の酸化剤で処理してＮ−オキシドＩｆ−１を生成し、無水酢酸で処理してピリドンＩｆ−２を形成するか又はＤＭＦ等の溶媒中、オキシ塩化リンで処理して２−クロロピリジン誘導体Ｉｆ−３を生成することができる。これらのイミダゾールＩｆ−１、Ｉｆ−２及びＩｆ−３をスキーム６に示すようにＤＭＦやＤＭＳＯ等の溶媒中、ＣｕＣＮで処理し、モノ又はビスニトリル（Ｍ＝ＣＣＮ）Ｉｇを生成することができる。
【００９９】
【化１９】
2009537460.tif 000038
【０１００】
スキーム１１に示すように、ＤＭＦ等の適切な溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下にｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド等の試薬を使用してハロアザフェナントロールｘｖｉｉｃを適切な保護基で保護し、保護ハロアザフェナントロールｘｖｉｉｄ−１を得る。次に、塩化メチレン等の溶媒中、三臭化ホウ素等の試薬を使用してこのハロアザフェナントロールｘｖｉｉｄ−１上のアルコキシ置換基を脱保護し、フェノールｘｖｉｉｄ−２を得、ＴＨＦ等の適切な溶媒中、第１級アルコールＲ８ＯＨ、トリフェニルホスフィン及び活性化剤（例えばアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）の存在下に光延反応を実施し、ハロアザフェナントロールｘｖｉｉｄ−３を生成することができる。次に、トルエン等の適切な溶媒中、酢酸パラジウム等の触媒とトリブチル錫メトキシド等の適切なスタナンとトリ−ｏ−トリルホスフィン等の適切なリガンドの存在下に酢酸イソプロペニルで処理し、官能基化されたアザフェナントレンｘｖｉｉｄ−４を得ることにより２段階法でこのハロアザフェナントロールｘｖｉｉｄ−３をアザフェナントレンｘｖｉｉｄ−５に変換することができる。予め形成しておいた四塩化チタンと金属リチウムの混合物でこのアザフェナントレンｘｖｉｉｄ−４を処理し、第３級アルコールｘｖｉｉｄ−５を得、ＴＨＦ等の溶媒中、弗化テトラブチルアンモニウムで処理し、フェノールｘｖｉｉｄ−６を遊離させる。このアザフェナントロールｘｖｉｉｄ−６をＤＭＦ等の溶媒中、空気の存在下に触媒量のＮ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物［Ｃｏ（ＳＡＬＥＮ）２］で処理するか又は酢酸等の溶媒中、五酸化二ヨウ素等の酸化剤で処理し、アザフェナントレンキノンｉｂ−１を生成し、スキーム６に記載するように更に対応するイミダゾールＩｅ−ｈに変換する。
【０１０１】
【化２０】
2009537460.tif 000039
【０１０２】
３）インドール系
本発明の式Ｉｉ−ｍの化合物は下記スキーム１２〜１３に要約する合成経路に従い、本明細書に記載する方法により製造することができる。式Ｉｉ−ｊのイミダゾールは必要なヘテロフェナントレンキノンｉｃから多段階シーケンスで製造することができる。ヘテロフェナントレンイミダゾールＩｉはヘテロフェナントレンキノンｉｃと適切に置換されたアルデヒドｉｉを酢酸等の溶媒中、ＮＨ４ＯＡｃやＮＨ４ＨＣＯ３等の試薬で処理することにより得られる。官能基Ｒ１〜Ｒ８のいずれかの適切な変換によりイミダゾールＩｉを更にイミダゾールＩｊに変換することができる。イミダゾールＩｉ又はＩｊをＤＭＦやＤＭＳＯ等の溶媒中、ＣｕＣＮで処理し、モノ又はビスニトリル（Ｍ＝ＣＣＮ）Ｉｋを生成する。その後、Ｒ１〜Ｒ８位のいずれかで官能基相互変換を行うことができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ８置換基の１個以上がＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、ＭがＣＢｒ又はＣＩ以外のものである場合には、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＥ等の適切な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４やＣｕＩ等の触媒と、炭酸ナトリウムやジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で加熱する等の交差カップリング反応を促進する条件下でＩｋをモノ置換アルキニル、スタナン、ボロン酸、ボラン又はボロン酸エステルの存在下におくことによりＩｋをＩｍに変換することができる。この最後の例示段階又は他の適切な任意官能基変換をＲ１〜Ｒ８で反復することができる。
【０１０３】
【化２１】
2009537460.tif 000040
【０１０４】
ヘテロフェナントレンキノンｉｃはスキーム１３に要約するシーケンスに従って製造することができる。スキーム１３に示すように、（例えばフェニル酢酸のエステル化、活性化弗化アリールをマロン酸誘導体で置換後に脱炭酸、又は安息香酸のウルフ転位により製造することができる）適切に置換されたブロモフェニル酢酸エステルｉｉｉをキシレン等の適切な溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等の触媒と、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３等のリガンドと、炭酸カリウム等の塩基の存在下にインドールｘｘｉｖで処理した後に、ＴＨＦとメタノール等の適切な溶媒混合物中、水酸化ナトリウム等の塩基でエステル官能基を加水分解し、フェニル酢酸ｘｘｖを生成する。ＴＨＦ等の溶媒中、触媒量のＤＭＦの存在下に塩化オキサリル等の適切な試薬で処理して酸ｘｘｖをその塩化アシルに変換した後に、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、三塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下で分子内環化を行い、ヘテロフェナントロールｘｘｖｉを生成する。ＤＭＦ等の溶媒中、空気の存在下に触媒量のＮ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物［Ｃｏ（ＳＡＬＥＮ）２］で処理することによりこのフェナントロールｘｘｖｉを直接酸化してヘテロフェナントレンキノンｉｃとすることができる。
【０１０５】
【化２２】
2009537460.tif 000041
【０１０６】
４）ビスチオフェン系
本発明の式Ｉｎ−ｑの化合物は下記スキーム１４〜１６に要約する合成経路に従い、本明細書に記載する方法により製造することができる。式Ｉｎ−ｏのイミダゾールは必要なヘテロフェナントレンキノンｉｄから多段階シーケンスで製造することができる。ヘテロフェナントレンイミダゾールＩｎはヘテロフェナントレンキノンｉｄと適切に置換されたアルデヒドｉｉを酢酸等の溶媒中、ＮＨ４ＯＡｃやＮＨ４ＨＣＯ３等の試薬で処理することにより得られる。官能基Ｒ１〜Ｒ４のいずれかの適切な相互変換（例えばＴＨＦや酢酸等の適切な溶媒中、臭素やＮ−ブロモスクシンイミド等の適切なハロゲン化剤によるハロゲン化、又はＴＨＦ等の適切な溶媒中、ブチルリチウム等の有機金属試薬によるトランスメタル化後にヨウ素や二酸化炭素等の求電子剤の添加、又は他の適切な任意官能基相互変換）によりイミダゾールＩｎを更にイミダゾールＩｏに変換することができる。イミダゾールＩｎ又はＩｏをＤＭＦやＤＭＳＯ等の溶媒中、ＣｕＣＮで処理し、モノ又はビスニトリル（Ｍ＝ＣＣＮ）Ｉｐを生成する。その後、（スキーム１６に例示するように）Ｒ１〜Ｒ４位のいずれかで官能基相互変換を行うことができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ８置換基の１個以上がＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、ＭがＣＢｒ又はＣＩ以外のものである場合には、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＥ等の適切な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４やＣｕＩ等の触媒と、炭酸ナトリウムやジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で加熱する等の交差カップリング反応を促進する条件下でＩｐをモノ置換アルキニル、スタナン、ボロン酸、ボラン又はボロン酸エステルの存在下におくことによりＩｐをＩｑに変換することができる。この最後の例示段階又は他の適切な任意官能基変換をＲ１〜Ｒ４で反復することができる。
【０１０７】
【化２３】
2009537460.tif 000042
【０１０８】
ヘテロフェナントレンキノンｉｄはスキーム１５に要約するシーケンスに従って製造することができる。スキーム１５に示すように、適切に置換されたブロモチオフェンｘｘｖｉｉをＤＭＥ等の適切な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の触媒と、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下にチオフェンボロン酸ｘｘｖｉｉｉで処理し、ビスチオフェンｘｘｉｘを生成する。このビスチオフェンｘｘｉｘを１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、塩化オキサリルで処理し、ヘテロフェナントレンキノンｉｄを生成する。
【０１０９】
【化２４】
2009537460.tif 000043
【０１１０】
スキーム１６に例示するように、イミダゾールＩｐ−１をＴＨＦと水等の適切な溶媒混合物中、ＮＢＳで処理し、ジブロモイミダゾールＩｑ−１を生成する。
【０１１１】
【化２５】
2009537460.tif 000044
【実施例】
【０１１２】
以下、非限定的な実施例により本発明を例示する。
【０１１３】
【表３】
2009537460.tif 000045
2009537460.tif 000046
【０１１４】
【表４】
2009537460.tif 000047
2009537460.tif 000048
【０１１５】
【表５】
2009537460.tif 000049
2009537460.tif 000050
【０１１６】
（実施例１）
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［３’，２’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
【０１１７】
【化２６】
2009537460.tif 000051
【０１１８】
ステップ１：（２−ブロモフェニル）酢酸メチル
（２−ブロモフェニル）酢酸（１４．５ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）の０℃のメタノール３００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（７．４ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を０℃で１５分間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、（２−ブロモフェニル）酢酸メチル（１６．４ｇ）を得た。
【０１１９】
ステップ２：［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸メチル
上記ステップ１からの（２−ブロモフェニル）酢酸メチル（４．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、ジボロンピナコールエステル（７ｇ，２７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６５３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（６．８７ｇ，７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３０ｍＬ）に加えた混合物を窒素雰囲気下に１０分間パージした後、８０℃に一晩加熱した。付加当量のパラジウム触媒（３００ｍｇ）を加え、加熱を５時間続けた後、反応混合物を水で希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水洗し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中２．５−１０％酢酸エチル）により精製し、［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸メチル（１．７２ｇ）を無色シロップ状物として得た。
【０１２０】
ステップ３：［２−（２−チエニル）フェニル］酢酸メチル
上記ステップ２からの［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸メチル（３４５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）と、２−ブロモチオフェン（２４２μＬ，２．５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（２Ｍ，３ｍＬ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に加えた混合物を１０分間窒素パージした後、８５℃に２時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製し、［２−（２−チエニル）フェニル］酢酸メチル（１４８ｍｇ）を無色シロップ状物として得た。
【０１２１】
ステップ４：［２−（２−チエニル）フェニル］酢酸
上記ステップ３からの［２−（２−チエニル）フェニル］酢酸メチル（１８１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）／メタノール（６ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１Ｎ，３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．５時間、次いで４５℃で３０分間撹拌した後、室温まで冷却し、小容量になるまで濃縮した。残渣を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿を濾過し、［２−（２−チエニル）フェニル］酢酸（１２６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１２２】
ステップ５：ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−４−オール
上記ステップ４からの［２−（２−チエニル）フェニル］酢酸（１１８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１３７ｍｇ，１０８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（２０μＬ）を加えた。得られた黄色溶液を０℃で２時間撹拌した後、（３０℃で）減圧濃縮した。残渣を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）と同時蒸発させ、得られた黄色シロップ状物を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶かした。この溶液に室温で三塩化アルミニウム（１０８ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷水でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製し、ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−４−オール（１０３ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
【０１２３】
ステップ６：ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−４，５−ジオン
反応混合物に空気をバブリングしながら、上記ステップ５からのナフト［１，２−ｂ］チオフェン−４−オール（９４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物（１６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を水でクエンチし、５分間撹拌し、得られた固体沈殿を濾過し、水洗し、ナフト［１，２−ｂ］チオフェン−４，５−ジオン（６１ｍｇ）を赤レンガ色固体として得た。
【０１２４】
ステップ７：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［３’，２’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
上記ステップ６からのナフト［１，２−ｂ］チオフェン−４，５−ジオン（５４ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（１９５ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）と２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（５２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間加熱還流した後、水に注ぎ、５分間撹拌し、濾過した。固形分をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製し、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［３’，２’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール（７５ｍｇ）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６，互変異性体混合物）：１２．８（０．５Ｈａ，ｂｓ），１２．６（０．５Ｈｂ，ｂｓ），８．７３−８．７１（０．５Ｈａ，ｍ），８．４６−８．４１（０．５Ｈｂ，ｍ），８．３０−８．２５（０．５Ｈａ，０．５Ｈｂ，ｍ），７．９８−７．８７（２Ｈａ，ｂ，ｍ），７．７１−７．６２（３Ｈａ，ｂ，ｍ），７．５４（１Ｈａ，ｂ，ｄ），７．４０（１Ｈａ，ｂ，ｔ）。
【０１２５】
（実施例２）
２−（８−クロロ−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
【０１２６】
【化２７】
2009537460.tif 000052
【０１２７】
ステップ１：（２−ブロモ−４−クロロフェニル）酢酸ベンジル
２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（１．１８ｇ，５ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に塩化オキサリル（１．２７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（２０μＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮した（３０℃）。残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）と同時蒸発させ、残渣を高減圧下に乾燥した。この粗酸塩化物の０℃のＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（１：１，２０ｍＬ）溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ，３．１３ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（８７０μＬ，６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を０℃で１時間、５℃で一晩撹拌した。反応混合物を半固体残渣となるまで減圧濃縮し、２，４，６−トリメチルピリジン（４ｍＬ）とベンジルアルコール（４ｍＬ）に取った。混合物を１７５℃に２０分間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水（２回）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製し、（２−ブロモ−４−クロロフェニル）酢酸ベンジル（９２６ｍｇ，５５％）を赤茶色油状物として得た。
【０１２８】
ステップ２：［４−クロロ−２−（３−チエニル）フェニル］酢酸ベンジル
上記ステップ１からの（２−ブロモ−４−クロロフェニル）酢酸ベンジル（４２４ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）と、３−チエニルボロン酸（３２０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）と、弗化セシウム５７０ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に加えた混合物を１０分間窒素パージした後、３．５時間加熱還流した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１００％トルエン）により精製し、［４−クロロ−２−（３−チエニル）フェニル］酢酸ベンジル（３５８ｍｇ，８３％）を黄色シロップ状物として得た。
【０１２９】
ステップ３：［４−クロロ−２−（３−チエニル）フェニル］酢酸
この酸は［２−（２−チエニル）フェニル］酢酸メチルの代わりに上記ステップ２からの［４−クロロ−２−（３−チエニル）フェニル］酢酸ベンジルを使用した以外は実施例４のステップ４に記載したように製造した。
【０１３０】
ステップ４：８−クロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４−オール
本化合物は［２−（２−チエニル）フェニル］酢酸の代わりに上記ステップ３からの［４−クロロ−２−（３−チエニル）フェニル］酢酸を使用した以外は実施例４のステップ５に記載したように製造した。
【０１３１】
ステップ５：８−クロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４，５−ジオン
本ジオンはナフト［１，２−ｂ］チオフェン−４−オールの代わりに上記ステップ４からの８−クロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４−オールを使用した以外は実施例４のステップ６に記載したように製造した。
【０１３２】
ステップ６：８−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
本イミダゾールはナフト［１，２−ｂ］チオフェン−４，５−ジオンの代わりに上記ステップ５からの８−クロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４，５−ジオンを使用し、２−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジブロモベンズアルデヒドを使用した以外は実施例４のステップ７に記載したように製造した。
【０１３３】
ステップ７：２−（８−クロロ−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
上記ステップ６からの８−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール（２１２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（１５４ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間、次いで１１５℃で２０分間撹拌した。更にＣｕＣＮ（８０ｍｇ）を加え、反応混合物を１１５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、水、酢酸エチル及び１５％水酸化アンモニウムで希釈した。混合物を室温で２０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水洗し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧除去した。材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６６％酢酸エチル）により精製し、２−（８−クロロ−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル（１０７ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１３．２（１Ｈ，ｂｓ），８．７０−８．５５（２Ｈ，ｍ），８．４０−８．２８（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｔ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１３４】
（実施例３）
６−ブロモ−５，８−ジクロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
【０１３５】
【化２８】
2009537460.tif 000053
【０１３６】
ステップ１：４−ブロモ−２−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］チオフェン
塩化（４−クロロベンジル）トリフェニルホスホニウム（１７．３ｇ）の０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にＮａＨ（油中６０％，２ｇ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、４−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒド（８ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで昇温し、１時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌとＥｔ２Ｏを加えることにより反応混合物をクエンチした。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。揮発分を減圧除去し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製し、４−ブロモ−２−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］チオフェン（１０ｇ）を異性体混合物として得た。
【０１３７】
ステップ２：１−ブロモ−８−クロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン
パイレックス（登録商標）内側水冷ジャケット付き２Ｌ容器に上記ステップ１からの４−ブロモ−２−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］チオフェン（５ｇ）のシクロヘキサン溶液を加えた後にヨウ素（４２４ｍｇ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物に空気をバブリングしながら４５０Ｗ中圧水銀ランプを内側インサートに挿入することにより溶液に撹拌下に紫外線を２４時間照射した。反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧除去した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製し、１−ブロモ−８−クロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン（３．８ｇ）を得た。
【０１３８】
ステップ３：１−ブロモ−２，８−ジクロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン
上記ステップ２からの１−ブロモ−８−クロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン（３０６ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）／水（３ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（４１１ｍｇ）を加えた。反応混合物を７０℃に一晩加熱した後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３と酢酸エチルでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧除去した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製し、１−ブロモ−２，８−ジクロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン（３３５ｍｇ）を得た。
【０１３９】
ステップ４：１−ブロモ−２，８−ジクロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４，５−ジオン
上記ステップ３からの１−ブロモ−２，８−ジクロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン（３３５ｍｇ）の酢酸溶液にＣｒＯ３（４０４ｍｇ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、水と酢酸エチルに注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧除去した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製し、１−ブロモ−２，８−ジクロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４，５−ジオン（１８０ｍｇ）を得た。
【０１４０】
ステップ５：６−ブロモ−５，８−ジクロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
上記ステップ４からの１−ブロモ−２，８−ジクロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４，５−ジオン（１８０ｍｇ）の酢酸溶液に酢酸アンモニウム（７６６ｍｇ）と２，６−ジブロモベンズアルデヒド（１９７ｍｇ）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、水と酢酸エチルでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧除去した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−５０％酢酸エチル）により精製し、６−ブロモ−５，８−ジクロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール（１８０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００Ｍｈｚ，アセトン−ｄ６）：９．７４（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ），７．８７（２Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｔ）。
【０１４１】
（実施例４）
２−（６−ブロモ−５，８−ジクロロ−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
【０１４２】
【化２９】
2009537460.tif 000054
【０１４３】
実施例２４からの６−ブロモ−５，８−ジクロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール（１８０ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液にＣｕＣＮ（１０６ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した後、室温まで冷却し、水と酢酸エチルでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧除去した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−７５％酢酸エチル）により精製し、２−（６−ブロモ−５，８−ジクロロ−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル（７８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭｈＨｚ，アセトン−ｄ６）：９．８６（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ），８．４０（２Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｔ），７．８３（１Ｈ，ｄ）。
【０１４４】
（実施例５）
２−［５−クロロ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
【０１４５】
【化３０】
2009537460.tif 000055
【０１４６】
本イミダゾールは下記のような２種類の経路により製造することができた。
【０１４７】
経路Ａ：
ステップ１：２−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−５−クロロチオフェン
本化合物は塩化（４−クロロベンジル）トリフェニルホスホニウムの代わりに臭化（４−ブロモベンジル）トリフェニルホスホニウムを使用し、４−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒドの代わりに５−クロロチオフェン−２−カルボアルデヒドを使用した以外は実施例２４のステップ１に記載したように製造した。
【０１４８】
ステップ２：８−ブロモ−２−クロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン
本ナフトチオフェンは４−ブロモ−２−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］チオフェンの代わりに上記ステップ１からの２−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−５−クロロチオフェンを使用し、反応混合物に紫外線を２４時間でなく２日間照射した以外は実施例２４のステップ２に記載したように製造した。
【０１４９】
ステップ３：１−（２−クロロナフト［２，１−ｂ］チエン−８−イル）アセトン
上記ステップ２からの８−ブロモ−２−クロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン（３．６７ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に酢酸イソプロペニル（２．０４ｍＬ）を加え、次いでトリブチル（メトキシ）スタナン（５．３３ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７７ｍｇ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（８２６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を８５℃に一晩加熱し、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し，有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製し、１−（２−クロロナフト［２，１−ｂ］チエン−８−イル）アセトン（２ｇ，３９％）を得た。
【０１５０】
ステップ４：１−（２−クロロナフト［２，１−ｂ］チエン−８−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
ＴｉＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，１８．２ｍＬ）の−７８℃のジエチルエーテル溶液にメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ，１１．４ｍＬ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した後、上記ステップ３からの１−（２−クロロナフト［２，１−ｂ］チエン−８−イル）アセトン（２．５ｇ，９．１ｍｍｏｌ）の−７８℃のジエチルエーテル溶液を加えた。５分後に混合物を０℃まで昇温し、２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、水及び酢酸エチルでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を次段階（下記ステップ５）で直接使用した。
【０１５１】
ステップ５：２−クロロ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４，５−ジオン
上記ステップ４からの粗１−（２−クロロナフト［２，１−ｂ］チエン−８−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの酢酸溶液にＣｒＯ３（３．４ｇ）を加えた。混合物を７０℃で３０分間撹拌した後、水と酢酸エチルでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製し、２−クロロ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４，５−ジオン（６３０ｍｇ，２２％，２段階）を得た。
【０１５２】
ステップ６：１−［５−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−８−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
本イミダゾールは１−ブロモ−２，８−ジクロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４，５−ジオンの代わりに上記ステップ５からの２−クロロ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４，５−ジオンを使用し、反応混合物を１２０℃に一晩ではなく７０℃に一晩加熱した以外は実施例２４のステップ５に記載したように製造した。
【０１５３】
ステップ７：２−［５−クロロ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
本イミダゾールは６−ブロモ−５，８−ジクロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾールの代わりに上記ステップ６からの１−［５−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−８−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを使用した以外は実施例２５に記載したように製造し、２−［５−クロロ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．４１（１Ｈ，ｓ），８．３６（２Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄ），３．４９（１Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｓ），１．２７（６Ｈ，ｓ）。
【０１５４】
経路Ｂ：
ステップ１：１−（２−クロロナフト［２，１−ｂ］チエン−８−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
実施例３０の経路Ａのステップ２からの８−ブロモ−２−クロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ，４７２μＬ）とブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２．３ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、酸化イソブチレン（６７０μＬ）を加え、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（９５８μＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製し、１−（２−クロロナフト［２，１−ｂ］チエン−８−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（７８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１５５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−クロロナフト［２，１−ｂ］チエン−８−イル）−１，１−ジメチルエトキシ］ジメチルシラン
上記ステップ１からの１−（２−クロロナフト［２，１−ｂ］チエン−８−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１ｇ）のＴＨＦ溶液に水素化ナトリウム（６０％油分散液，８２６ｍｇ）を加えた。混合物を２分間加熱還流した後、室温まで冷却した。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３．１ｇ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した後、水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を次段階（下記ステップ３）で直接使用した。
【０１５６】
ステップ３：８−（２−（［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ)−２−メチルプロピル）−２−クロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４，５−ジオン
本化合物は１−ブロモ−２，８−ジクロロナフト［２，１−ｂ］チオフェンの代わりに上記ステップ２からの粗ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−クロロナフト［２，１−ｂ］チエン−８−イル）−１，１−ジメチルエトキシ］ジメチルシランを使用し、１２０℃で２時間ではなく７０℃で２０分間反応を行った以外は実施例２４のステップ４に記載したように製造した。粗生成物を次段階（下記ステップ４）で直接使用した。
【０１５７】
ステップ４：８−（２−（［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ)−２−メチルプロピル）−５−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
本イミダゾールは１−ブロモ−２，８−ジクロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４，５−ジオンの代わりに上記ステップ３からの粗８−（２−（［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ)−２−メチルプロピル）−２−クロロナフト［２，１−ｂ］チオフェン−４，５−ジオンを使用し、１２０℃で一晩ではなく７０℃で一晩反応を行った以外は実施例２４のステップ５に記載したように製造した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製し、８−（２−（［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ)−２−メチルプロピル）−５−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール（１．１ｇ，４７％）を得た。
【０１５８】
ステップ５：１−［５−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−８−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
上記ステップ４からの８−（２−（［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ)−２−メチルプロピル）−５−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール（１．１ｇ）を仕込んだフラスコにＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２４時間加熱還流した後、反応混合物に水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を次段階（下記ステップ６）で直接使用した。
【０１５９】
ステップ６：２−［５−クロロ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリル
本イミダゾールは６−ブロモ−５，８−ジクロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾールの代わりに上記ステップ５からの粗１−［５−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−８−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを使用した以外は実施例２５に記載したように製造し、２−［５−クロロ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３Ｈ−チエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］イソフタロニトリルを得た。
【０１６０】
（実施例６）
２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン
【０１６１】
【化３１】
2009537460.tif 000056
【０１６２】
ステップ１：ベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオン
ベンゾ［ｈ］キノリン（２．６４ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液に五酸化二ヨウ素（５．５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間加熱還流した後、１０％チオ硫酸ナトリウムと酢酸エチルに注ぎ、３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて１０％チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗ベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオン（３．５ｇ）を茶−オレンジ色固体として得た。
【０１６３】
ステップ２：２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン
上記ステップ１からのベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオン（２．２５ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ）の酢酸（１６０ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（１７ｇ，２２０ｍｍｏｌ）と２，６−ジブロモベンズアルデヒド（４ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した後、水で希釈し、１時間撹拌し、濾過した。固形分を酢酸エチルに溶かし、有機層を水とブラインで順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。  粗材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１−１０％アセトン）により精製し、２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン（２．６７ｇ，５５％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８−７．９４（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１６４】
（実施例７）
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル）イソフタロニトリル
【０１６５】
【化３２】
2009537460.tif 000057
【０１６６】
実施例３６のステップ２からの２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン（２０６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（１３０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に２０時間加熱した後、更にＣｕＣＮ（１３０ｍｇ）を加え、混合物を１００℃に７時間加熱した後、室温まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ、ブライン及び酢酸エチルの混液に注ぎ、１６時間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３−３０％アセトン）により精製し、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル）イソフタロニトリル（１６ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．０８−９．０４（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０２−７．９２（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０１６７】
（実施例８）
２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン７−オキシド
【０１６８】
【化３３】
2009537460.tif 000058
【０１６９】
実施例３６からの２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン（２．６７ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）懸濁液にＭＣＰＢＡ（約６０％，３．５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。最少量の酢酸エチル、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを加え、混合物を室温で数分間撹拌した後、濾過し、２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン７−オキシド（２．１６ｇ，７８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：１０．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．０Ｈｚ），７．９５−７．８７（４Ｈ，ｍ），７．７９−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０１７０】
（実施例９）
２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル）イソフタロニトリル
【０１７１】
【化３４】
2009537460.tif 000059
【０１７２】
ステップ１：６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン
実施例３８からの２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン７−オキシド（３４０ｍｇ）のオキシ塩化リン（５ｍＬ）懸濁液を１００℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと２５％酢酸アンモニウムに分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中２−３０％酢酸エチル）により精製し、６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン（５５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１７３】
ステップ２：２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル）イソフタロニトリル
上記ステップ１からの６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン（４７ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に４時間加熱した後、更にＣｕＣＮ（１０ｍｇ）を加え、混合物を８０℃に２３時間加熱した後、室温まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ、ブライン及び酢酸エチルの混液に注ぎ、１．５時間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中２０−７０％酢酸エチル）により精製し、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル）イソフタロニトリル（１５ｍｇ，４１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４９（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９４−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０１７４】
（実施例１０）
２−（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル）イソフタロニトリル
【０１７５】
【化３５】
2009537460.tif 000060
【０１７６】
ステップ１：２−フェニルベンゾ［ｈ］キノリン
ベンゾ［ｈ］キノリン（４３０ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の室温のトルエン（８ｍＬ）溶液にフェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテル（７０／３０）中１．８Ｍ，２ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌した後、０℃まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（２４ｇ，２７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＭｇＳＯ４（２４ｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した後、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２−５％エーテル）により精製し、２−フェニルベンゾ［ｈ］キノリン（３９６ｍｇ，６４％）を黄色油状物として得た。
【０１７７】
ステップ２：２−フェニルベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオン
本ジオンはベンゾ［ｈ］キノリンの代わりに上記ステップ１からの２−フェニルベンゾ［ｈ］キノリンを使用した以外は実施例３６のステップ１に記載したように製造し、２−フェニルベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオンを得た。
【０１７８】
ステップ３：２−（２，６−ジブロモフェニル）−６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン
本イミダゾールはベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオンの代わりに上記ステップ２からの２−フェニルベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオンを使用した以外は実施例３６のステップ２に記載したように製造し、２−（２，６−ジブロモフェニル）−６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリンを得た。
【０１７９】
ステップ４：２−（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル）イソフタロニトリル
本イミダゾールは２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリンの代わりに上記ステップ３からの２−（２，６−ジブロモフェニル）−６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリンを使用し、ＣｕＣＮ４当量を使用した以外は実施例３７に記載したように製造し、２−（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル）イソフタロニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：９．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５１−８．４１（６Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１８０】
（実施例１１）
６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−９−メトキシ−１Ｈ−ベンゾール［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン
【０１８１】
【化３６】
2009537460.tif 000061
【０１８２】
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
三口フラスコにＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０．５ｇ，９ｍｍｏｌ）を仕込み、１５分間窒素パージした。次にＤＭＥ（５００ｍＬ）を加え、次いで２−ブロモ−３−メチルピリジン（２０ｍＬ，０．１８ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した後、｛２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−５−メトキシフェニル｝ボロン酸（０．２８ｍｏｌ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２０００，７８，９０５）のＤＭＥ（３００ｍＬ）溶液を滴下漏斗で加えた後、炭酸ナトリウム（２Ｍ，５５０ｍＬ）を同じく滴下漏斗で加えた。混合物を５時間加熱還流した後、２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−９０％酢酸エチル）により精製し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（５３．８ｇ，定量的）を黄色固体として得た。
【０１８３】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−２−（３−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）ベンズアミド
上記ステップ１からのＮ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１．９５ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）とＭＣＰＢＡ（約６０％，６ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）懸濁液を室温で２２時間撹拌した後、２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水相を酢酸エチルで数回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０−５０％エタノール）により精製し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−２−（３−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）ベンズアミド（１．３７ｇ，６７％）を茶色油状物として得た。
【０１８４】
ステップ３：２−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンズアミド
オキシ塩化リン（１１ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（１３０ｍＬ）に加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した後、上記ステップ２からのＮ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−２−（３−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）ベンズアミド（１７．１１ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。混合物を室温まで昇温し、１０分間撹拌した後、１００℃の油浴に５分間浸した。反応混合物を室温まで冷却し、２５％酢酸アンモニウムに注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−７０％酢酸エチル）により精製し、２−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンズアミド（１０．９３ｇ，６０％）を薄いオレンジ色固体として得た。
【０１８５】
ステップ４：２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン−６−オール
ジイソプロピルアミン（２２０μＬ，１．５７ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，６００μＬ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した後、上記ステップ３からの２−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンズアミド（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで再冷却し、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ，２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで昇温し、０．５時間撹拌した後、２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製し、２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン−６−オール（１１５ｍｇ，７４％）をベージュ色固体として得た。
【０１８６】
本カルビノールは下記手順を使用することにより製造することもできた。
【０１８７】
ステップ４−ａ：２−（３−メトキシフェニル）ニコチンアルデヒド
丸底フラスコに２−ブロモニコチンアルデヒド（１０．４５ｇ，５６ｍｍｏｌ）、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（１７．１ｇ，１１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．３ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を仕込み、１５分間窒素パージした。次にＤＭＥ（３００ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２Ｍ，９０ｍＬ）を加え、混合物を１７時間加熱還流した後、２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０−７０％酢酸エチル）により精製し、２−（３−メトキシフェニル）ニコチンアルデヒド（１５．１４ｇ，定量的）を黄色固体として得た。
【０１８８】
ステップ４−ｂ：［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］酢酸メチル
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，３０．２ｍＬ）を１，３−ジチアン−２−イル（トリメチル）シラン（１４．４ｍＬ，７５．６ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に滴下漏斗で加えた。添加の完了後、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。この溶液に上記ステップ４−ａからの２−（３−メトキシフェニル）ニコチンアルデヒド（１４．６２ｇ，６８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１時間１５分間撹拌した後、２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（５６０ｍＬ）と水（６２ｍＬ）に溶かし、塩化水銀（ＩＩ）（３８ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に６時間加熱した後、室温まで冷却し、セライトで濾過した後、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと２５％酢酸アンモニウムに分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０−５０％酢酸エチル）により精製し、［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］酢酸メチル（１０．７ｇ，６１％）を黄色油状物として得た。
【０１８９】
ステップ４−ｃ：［２−（３−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−３−イル］酢酸メチル
上記ステップ４−ｂからの［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］酢酸メチル（１０．７ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）とＭＣＰＢＡ（約６０％，３６ｇ，１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）懸濁液を室温で２０時間撹拌した後、２５％酢酸アンモニウムと酢酸エチルでクエンチした。エタノールを加えて粒状物質を可溶化した。水相を酢酸エチルで数回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中３０−５０％エタノール）により精製し、［２−（３−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−３−イル］酢酸メチル（１１．４５ｇ，定量的）をオレンジ色シロップ状物として得た。
【０１９０】
ステップ４−ｄ：［６−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］酢酸メチル
オキシ塩化リン（８．２ｍＬ，８７．９ｍｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（３６ｍＬ）に加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した後、上記ステップ４−ｃからの［２−（３−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−３−イル］酢酸メチル（１１ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１８ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混液に溶かした溶液をカニューレで加えた。混合物を室温まで昇温し、１０分間撹拌した後、１００℃の油浴に１０分間浸した。反応混合物を室温まで冷却し、２５％酢酸アンモニウムに注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）により精製し、［６−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］酢酸メチル（６．７ｇ，５７％）を黄色油状物として得た。
【０１９１】
ステップ４−ｅ：［６−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）酢酸
上記ステップ４−ｄからの［６−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］酢酸メチル（６．７ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）／水（３５ｍＬ）の混液に加えた混合物を０℃まで冷却した。この混合物に水酸化ナトリウム（２Ｎ，３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、２０分間撹拌した後、ＨＣｌ（２Ｎ，３５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルと２５％酢酸アンモニウムに分配した。水相を酢酸エチルで数回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、［６−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）酢酸（６．２２ｇ，９８％）を黄色固体として得た。
【０１９２】
ステップ４−ｆ：１−｛［６−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］アセチル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
上記ステップ４−ｅからの［６−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）酢酸（２．５５ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）と１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（１．８２ｇ，９．２８ｍｍｏｌ，ＪＯＣ，２００２，６５，８２１０）の室温のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．８ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１９時間加熱還流した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルと２５％酢酸アンモニウムに分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−２０％酢酸エチル）により精製し、１−｛［６−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］アセチル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（１．５２ｇ，４４％）を黄色固体として得た。
【０１９３】
ステップ４−ｇ：２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン−６−オール
上記ステップ４−ｆからの１−｛［６−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］アセチル｝−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（１．５１ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液に三塩化アルミニウム（１．６２ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に０．５時間加熱した後、２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中５−１０％酢酸エチル）により精製し、２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン−６−オール（９２７ｍｇ，９０％）を得た。
【０１９４】
ステップ５：２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオン
反応混合物に空気をバブリングしながら上記ステップ４からの２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン−６−オール（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に加えた混合物を室温で３時間撹拌した。次に混合物を２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオン（３００ｍｇ，９５％）をオレンジ色固体として得た。
【０１９５】
ステップ６：６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−９−メトキシ−１Ｈ−ベンゾール［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン
上記ステップ５からの２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオン（３００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（１．７ｇ，２２ｍｍｏｌ）と２，６−ジブロモベンズアルデヒド（４４０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５分間加熱還流した後、２５％酢酸アンモニウムに注ぎ、１時間撹拌し、濾過した。固形分を酢酸エチルに溶かし、有機層を水とブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中５−２０％酢酸エチル）により精製し、６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−９−メトキシ−１Ｈ−ベンゾール［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン（４８０ｍｇ，８５％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０−７．５６（２Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ）。
【０１９６】
（実施例１２）
２−（６−クロロ−９−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル）イソフタロニトリル
【０１９７】
【化３７】
2009537460.tif 000062
【０１９８】
実施例４２からの６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−９−メトキシ−１Ｈ−ベンゾール［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン（１５０ｍｇ，．２８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に１５時間加熱した後、室温まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ、ブライン、酢酸エチル及びＴＨＦの混液に注ぎ、２時間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料はトルエンで１００℃にて０．５時間スウィッシュされ（ｓｗｉｓｈｅｄ）、濾過され、２−（６−クロロ−９−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル）イソフタロニトリル（７５ｍｇ，６３％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．４９−８．３８（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ）。
【０１９９】
（実施例１３）
２−［９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル］イソフタロニトリル
【０２００】
【化３８】
2009537460.tif 000063
【０２０１】
ステップ１：６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンゾ［ｈ］キノリン−９−オール
ジイソプロピルアミン（７ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ，１００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、実施例４２のステップ３からの２−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンズアミド（６．６ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にカニューレで４０分間かけて加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム数滴でクエンチした後、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を２５％酢酸アンモニウムと酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン−６−オールを得た。この粗材料のＤＭＦ（１８０ｍＬ）溶液にイミダゾール（４．１ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１４．５ｍＬ，５５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５日間撹拌した。２５％酢酸アンモニウムでクエンチし、有機層を水とブラインで順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカ（ヘキサン中２−５％酢酸エチル）で短時間濾過し、６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン（１４．７８ｇ）を得た。この生成物とトリエチルアミン（１．７ｍＬ，１２．１９ｍｍｏｌ）の−１０℃のジクロロエタン（３００ｍＬ）溶液に内部温度を−５℃未満に維持しながらＢＢｒ３を滴下漏斗で４０分間かけて加えた。添加の完了後、反応混合物を０℃まで昇温し、１時間撹拌した後、室温まで昇温し、４時間撹拌した。反応混合物を２５％酢酸アンモニウムでクエンチし、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２−２０％酢酸エチル）により精製し、６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンゾ［ｈ］キノリン−９−オール（５．８ｇ，６１％，３段階）をベージュ色固体として得た。
【０２０２】
ステップ２：６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルオキシ）−２−クロロ−９−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｈ］キノリン
上記ステップ１からの６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンゾ［ｈ］キノリン−９−オール（５９２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にシクロプロピルメタノール（１８０ｕＬ，２．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５８０ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカ（ヘキサン中２−３０％酢酸エチル）で濾過した。材料を集めてヘキサンで２０時間スウィッシュし、濾過し、６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルオキシ）−２−クロロ−９−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｈ］キノリン（６６０ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。
【０２０３】
ステップ３：９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゾ［ｈ］キノリン−６−オール
丸底フラスコに上記ステップ２からの６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルオキシ）−２−クロロ−９−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｈ］キノリン（４．９８ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（５７０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を仕込み、１５分間窒素パージした。次にトルエン（２０ｍｌ）を加え、次いで酢酸イソプロペニル（１．６ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）とトリブチル（メトキシ）スタナン（４ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃に１時間加熱した後、室温まで冷却し、付加当量の酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１０ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５７０ｍｇ）、酢酸イソプロペニル（１．６ｍＬ）及びトリブチル（メトキシ）スタナン（４ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃に２時間加熱した後、室温まで冷却し、２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中０−５％酢酸エチル）により精製し、１−［６−｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−９−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｈ］キノリン−２−イル］アセトン（２．４ｇ）を得、以下の手順で使用した。ＴｉＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，１８ｍＬ）を仕込んだ−７８℃の丸底フラスコにメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ，１１．２ｍＬ）を滴下漏斗で加えた。得られた深紅色溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した後、１−［６−｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−９−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｈ］キノリン−２−イル］アセトンの０℃のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液にカニューレで加えた。得られた混合物を０℃で５時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルでクエンチし、次いで２５％酢酸アンモニウムを加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中０−６％酢酸エチル）により精製し、１−［６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル]オキシ)−９−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｈ］キノリン−２−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（６５５ｍｇ）を得た。この材料のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に弗化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，２．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５０分間撹拌した後、２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）により精製し、９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゾ［ｈ］キノリン−６−オール（２００ｍｇ）を得た。
【０２０４】
ステップ４：９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオン
本キノンは２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン−６−オールの代わりに上記ステップ３からの９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゾ［ｈ］キノリン−６−オールを使用した以外は実施例４２のステップ５に記載したように製造した。
【０２０５】
ステップ５：１−［９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
本イミダゾールは２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオンの代わりに上記ステップ４からの９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオンを使用した以外は実施例４２のステップ６に記載したように製造し、１−［９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを得た。
【０２０６】
ステップ６：２−［９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル］イソフタロニトリル
本化合物は６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−９−メトキシ−１Ｈ−ベンゾール［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリンの代わりに上記ステップ５からの１−［９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを使用した以外は実施例４３に記載したように製造し、２−［９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル］イソフタロニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６，互変異性体混合物）：１３．１８−１３．１０（１Ｈａ，ｂ，ｂｓ），８．８８（０．６Ｈａ，ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），８．７６−８．６７（１．４Ｈａ，ｂ，ｍ），８．６１（０．３Ｈｂ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ），８．３９−８．３１（２．６Ｈａ，ｂ，ｍ），７．９８（１Ｈａ，ｂ，ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），７．７４−７．６６（１Ｈａ，ｂ，ｍ），７．５１−７．４３（１Ｈａ，ｂ，ｍ），４．９２（０．６Ｈａ，ｂｓ），４．７７（０．４Ｈｂ，ｂｓ），４．０９（２Ｈａ，ｂ，ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ），３．２４（２Ｈａ，ｂ，ｓ），１．４３−１．３４（１Ｈａ，ｂ，ｍ），１．２８（６Ｈａ，ｂ，ｓ），０．６９−０．６２（２Ｈａ，ｂ，ｍ），０．４９−０．４３（２Ｈａ，ｂ，ｍ）。
【０２０７】
（実施例１４）
９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジシアノフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボン酸エチル
【０２０８】
【化３９】
2009537460.tif 000064
【０２０９】
ステップ１：６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−９−（シクロプロピルメトキシベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボン酸エチル
実施例４５のステップ２からの６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルオキシ）−２−クロロ−９−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾ［ｈ］キノリン（１．５２ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（３２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の混液に溶かした溶液を減圧下にパージし、一酸化炭素を３回再充填した。トリエチルアミン（８２０μＬ，３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一酸化炭素雰囲気下で９０℃に３時間加熱した。２５％酢酸アンモニウムと酢酸エチルに注ぐことにより反応混合物をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中０−２０％酢酸エチル）により精製し、９−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボン酸エチル（３００ｍｇ）に加えて６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−９−（シクロプロピルメトキシベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボン酸エチル（３８０ｍｇ）を得た。
【０２１０】
ステップ２：９−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボン酸エチル
上記ステップ１からの６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−９−（シクロプロピルメトキシベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボン酸エチル（３８０ｍｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に弗化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，６７０μＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中５−２０％酢酸エチル）により精製し、９−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボン酸エチル（１２４ｍｇ）を得た。
【０２１１】
ステップ３：９−（シクロプロピルメトキシ）−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボン酸エチル
本キノンは２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン−６−オールの代わりに上記ステップ２からの９−（シクロプロピルメトキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボン酸エチルを使用した以外は実施例４２のステップ５に記載したように製造した。
【０２１２】
ステップ４：９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボン酸エチル
本イミダゾールは２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］キノリン−５，６−ジオンの代わりに上記ステップ３からの９−（シクロプロピルメトキシ）−５，６−ジオキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−２−カルボン酸エチルを使用した以外は実施例４２のステップ６に記載したように製造し、９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボン酸エチルを得た。
【０２１３】
ステップ５：９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジシアノフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボン酸エチル
本イミダゾールは６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−９−メトキシ−１Ｈ−ベンゾール［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリンの代わりに上記ステップ４からの９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボン酸エチルを使用した以外は実施例４３に記載したように製造し、９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジシアノフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボン酸エチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６７Ｈｚ），８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），８．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５７，２．１１Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．６７Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），１．３８−１．３１（１Ｈ，ｍ），０．６７−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．４８−０．４２（２Ｈ，ｍ）。
【０２１４】
（実施例１５）
２−［９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル］イソフタロニトリル
【０２１５】
【化４０】
2009537460.tif 000065
【０２１６】
ステップ１：３−［９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−イル］ペンタン−３−オール
実施例５２のステップ４からの９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−カルボン酸エチル（３４０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ，１．４ｍＬ）を加えた。混合物を−４５℃まで昇温し、０．５時間撹拌した後、−３０〜−２５℃まで昇温した。反応混合物をこの温度で４時間撹拌した後、２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中５−４０％酢酸エチル）により精製し、３−［９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−イル］ペンタン−３−オール（３００ｍｇ，８６％）を得た。
【０２１７】
ステップ２：２−［９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル］イソフタロニトリル
本イミダゾールは６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−９−メトキシ−１Ｈ−ベンゾール［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリンの代わりに上記ステップ１からの３−［９−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，６−ジブロモフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−６−イル］ペンタン−３−オールを使用した以外は実施例４３に記載したように製造し、２−［９−（シクロプロピルメトキシ）−６−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］キノリン−２−イル］イソフタロニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）：８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６２Ｈｚ），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ），８．０１−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７４，２．６２Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），２．１８−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．２６（１Ｈ，ｍ），０．７０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），０．６６−０．５７（２Ｈ，ｍ），０．４９−０．３８（２Ｈ，ｍ）。
【０２１８】
（実施例１６）
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３’，２’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
【０２１９】
【化４１】
2009537460.tif 000066
【０２２０】
ステップ１：［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］酢酸メチル
実施例４のステップ１からの（２−ブロモフェニル）酢酸メチル（３４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と、１−ベンゾチエン−２−イルボロン酸（３３４ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）と、弗化セシウム（４５６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（８ｍＬ）に加えた混合物を窒素雰囲気下で１０分間パージした後、５時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１００％トルエン）により精製し、［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］酢酸メチル（３２８ｍｇ）を淡黄色シロップ状物として得た。
【０２２１】
ステップ２：［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］酢酸
上記ステップ１からの［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］酢酸メチル（３２５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１Ｎ，５ｍＬ）を加えた。混合物を５５℃で１．５時間撹拌した後、室温まで冷却し、小容量になるまで濃縮した。残渣を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿を濾過し、［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］酢酸（２３５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２２２】
ステップ３：ベンゾ［ｂ］ナフト［２，１−ｄ］チオフェン−６−オール
上記ステップ２からの［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］酢酸（２３０ｍｇ）と塩化チオニル（３１４μＬ，４．３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に加えた混合物を２．５時間加熱還流した後、反応混合物を蒸発乾凅した。残渣を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）と同時蒸発させ、得られたレンガ色固体を１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に室温で三塩化アルミニウム（１７０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、水とＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１００％トルエン）により精製し、ベンゾ［ｂ］ナフト［２，１−ｄ］チオフェン−６−オール（５６ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
【０２２３】
ステップ４：ベンゾ［ｂ］ナフト［２，１−ｄ］チオフェン−５，６−ジオン
反応混合物に空気をバブリングしながら上記ステップ４からのベンゾ［ｂ］ナフト［２，１−ｄ］チオフェン−６−オール（４８．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物［Ｃｏ（ＳＡＬＥＮ）２］（６．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を水でクエンチし、１５分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し，有機層を合わせて水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ベンゾ［ｂ］ナフト［２，１−ｄ］チオフェン−５，６−ジオン（４４ｍｇ）を暗赤色固体として得た。
【０２２４】
ステップ５：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３’，２’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
上記ステップ４からのベンゾ［ｂ］ナフト［２，１−ｄ］チオフェン−５，６−ジオン（３６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２８．５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と、酢酸アンモニウム（１０５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に加えた混合物を１１０℃に５時間加熱した後、水で希釈し、１０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、得られた固形分を水洗した後、分取クロマトグラフィープレート２枚（溶離液：ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製し、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３’，２’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール（４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１２．８５（１Ｈ，ｂｓ），９．２５（１Ｈ，ｄ），８．５４（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），７．７９−７．５８（６Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ）。
【０２２５】
（実施例１７）
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
【０２２６】
【化４２】
2009537460.tif 000067
【０２２７】
ステップ１：［２−（１−ベンゾチエン−３−イル）フェニル］酢酸メチル
本化合物は１−ベンゾチエン−２−イルボロン酸の代わりに１−ベンゾチエン−３−イルボロン酸を使用した以外は実施例５６のステップ１に記載したように製造した。
【０２２８】
ステップ２：［２−（１−ベンゾチエン−３−イル）フェニル］酢酸
本酸は［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］酢酸メチルの代わりに上記ステップ１からの［２−（１−ベンゾチエン−３−イル）フェニル］酢酸メチルを使用した以外は実施例５６のステップ２に記載したように製造した。
【０２２９】
ステップ３：ベンゾ［ｂ］ナフト［１，２−ｄ］チオフェン−６−オール
上記ステップ２からの［２−（１−ベンゾチエン−３−イル）フェニル］酢酸（１．１７ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２９７ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（１滴）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した後、（４０℃で）減圧濃縮した。残渣を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）と同時蒸発させた後、高減圧下に３０分間乾燥した。粗酸塩化物を１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶かした。この溶液に室温で三塩化アルミニウム（２１３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２と水で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製し、ベンゾ［ｂ］ナフト［１，２−ｄ］チオフェン−６−オール（９６ｍｇ）を得た。
【０２３０】
ステップ４：ベンゾ［ｂ］ナフト［１，２−ｄ］チオフェン−５，６−ジオン
本ジオンはベンゾ［ｂ］ナフト［２，１−ｄ］チオフェン−６−オールの代わりに上記ステップ３からのベンゾ［ｂ］ナフト［１，２−ｄ］チオフェン−６−オールを使用した以外は実施例５６のステップ４に記載したように製造した。
【０２３１】
ステップ５：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
本イミダゾールはベンゾ［ｂ］ナフト［２，１−ｄ］チオフェン−５，６−ジオンの代わりに上記ステップ４からのベンゾ［ｂ］ナフト［１，２−ｄ］チオフェン−５，６−ジオンを使用した以外は実施例５６のステップ５に記載したように製造し、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２’，３’：３，４］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾールをベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６，互変異性体混合物）：１２．９（０．５Ｈａ，ｂｓ），１２．７５（０．５Ｈｂ，ｂｓ），９．３１−９．２９（１Ｈａ，ｂ，ｍ），９．０９−９．０２（１Ｈａ，ｂ，ｍ），８．８８（０．２Ｈｂ，ｄ），８．５８（０．８Ｈｂ，ｄ），８．２１（１Ｈａ，ｂ，ｄ），７．８５−７．６７（４Ｈａ，ｂ，ｍ），７．５９−７．５６（２Ｈａ，ｂ，ｍ），７．４２（１Ｈａ，ｂ，ｔ）。
【０２３２】
（実施例１８）
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，１２−ジヒドロベンゾ［ｃ］イミダゾ［４，５−ａ］カルバゾール
【０２３３】
【化４３】
2009537460.tif 000068
【０２３４】
ステップ１：［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル］酢酸メチル
実施例４のステップ１からの（２−ブロモフェニル）酢酸メチル（２．５２ｇ，１１ｍｍｏｌ）と、１Ｈ−インドール（１．１７ｇ，１０ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（６１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３当量）をキシレン（４０ｍＬ）に加えた混合物を窒素雰囲気下に１０分間パージした後、１１０−１２０℃に一晩加熱した。次にＰ（ｔ−Ｂｕ）３数滴と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）を加え、反応混合物を１１０−１２０℃に６時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルと水に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製し、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル］酢酸メチル（４３５ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
【０２３５】
ステップ２：［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル］酢酸
本酸は［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）フェニル］酢酸メチルの代わりに上記ステップ１からの［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル］酢酸メチルを使用した以外は実施例５６のステップ２に記載したように製造した。
【０２３６】
ステップ３：７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−６−オール
上記ステップ２からの［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル］酢酸（３８７ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３９２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（２．５μＬ）を加えた。得られた懸濁液を０℃で３時間撹拌した後、室温まで昇温し、１時間撹拌した。次に三塩化アルミニウム（１３３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製し、７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−６−オール（２３０ｍｇ）を得た。
【０２３７】
ステップ４：５Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−５，６（７Ｈ）−ジオン
本ジオンはベンゾ［ｂ］ナフト［２，１−ｄ］チオフェン−６−オールの代わりに上記ステップ３からの７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−６−オールを使用した以外は実施例５６のステップ４に記載したように製造した。
【０２３８】
ステップ５：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，１２−ジヒドロベンゾ［ｃ］イミダゾ［４，５−ａ］カルバゾール
本イミダゾールはベンゾ［ｂ］ナフト［２，１−ｄ］チオフェン−５，６−ジオンの代わりに上記ステップ４からの５Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−５，６（７Ｈ）−ジオンを使用した以外は実施例５６のステップ５に記載したように製造し、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，１２−ジヒドロベンゾ［ｃ］イミダゾ［４，５−ａ］カルバゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１２．７５（１Ｈ，ｂｓ），１１．３５（１Ｈ，ｂｓ），９．００（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｄ），８．６−８．４（１Ｈ，ｍ），７．９−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．６−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５−７．３（３Ｈ，ｍ）。
【０２３９】
（実施例１９）
２−（１Ｈ−ビスチエノ［２，３−ｅ：３’，２’−ｇ］ベンズイミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
【０２４０】
【化４４】
2009537460.tif 000069
【０２４１】
ステップ１：３，３’−ビチオフェン
３−ブロモチオフェン（２ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）と３−チエニルボロン酸（２．４ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１００ｍＬ）に加えた混合物に炭酸ナトリウム（２Ｍ，１８．４ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下に脱気し、窒素を再充填した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０時間加熱還流した後、酢酸エチルと水で希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製し、３，３’−ビチオフェン（１．１ｇ，５５％）を得た。
【０２４２】
ステップ２：２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ビスチエノ［２，３−ｅ：３’，２’−ｇ］ベンズイミダゾール
上記ステップ１からの３，３’−ビチオフェン（１．１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２８７μＬ）を加えた。反応混合物を２日間加熱還流した後、付加量の塩化オキサリル（１００μＬ）を加えた。反応混合物を更に２日間加熱還流した後、付加量の塩化オキサリル（２５０μＬ）を加えた。反応混合物を更に３日間加熱還流した後、５℃に２時間保持した。得られた沈殿を濾過した。得られた固形分をヘキサンで洗浄した後、熱エタノールで３０分間スウィッシュし、濾過し、高減圧下に乾燥し、対応するジオン（５００ｍｇ）を得た。このジオン（５００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）と、酢酸アンモニウム（１．７ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）と、２，６−ジブロモベンズアルデヒド（７７８ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を酢酸（１１ｍＬ）に加えた混合物を２時間加熱還流した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、得られた沈殿を濾過した。得られた固形分を酢酸エチルに溶かし、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１００％酢酸エチル）により精製し、２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ビスチエノ［２，３−ｅ：３’，２’−ｇ］ベンズイミダゾール（６３０ｍｇ，６３％）を得た。
【０２４３】
ステップ３：２−（１Ｈ−ビスチエノ［２，３−ｅ：３’，２’−ｇ］ベンズイミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
上記ステップ２からの２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−ビスチエノ［２，３−ｅ：３’，２’−ｇ］ベンズイミダゾール（６３０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（４８７ｍｇ，５．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、室温まで冷却し、１０％水酸化アンモニウムと酢酸エチルとＴＨＦの混液に注いだ。混合物を室温で１時間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し，有機層を１０％水酸化アンモニウムとブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−１００％酢酸エチル）により精製し、２−（１Ｈ−ビスチエノ［２，３−ｅ：３’２’−ｇ］ベンズイミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル（２００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．３（１Ｈ，ｓ），８．４５（２Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｔ），７．９（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ）。
【０２４４】
（実施例２０）
２−（５，８−ジブロモ−１Ｈ−ビスチエノ［２，３−ｅ：３’，２’−ｇ］ベンズイミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル
【０２４５】
【化４５】
2009537460.tif 000070
【０２４６】
実施例５９からの２−（１Ｈ−ビスチエノ［２，３−ｅ：３’，２’−ｇ］ベンズイミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（１００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に加えた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、酢酸エチルと水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（５，８−ジブロモ−１Ｈ−ビスチエノ［２，３−ｅ：３’，２’−ｇ］ベンズイミダゾール−２−イル）イソフタロニトリル（２５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．４（１Ｈ，ｓ），８．４８（２Ｈ，ｄ），８．３（２Ｈ，ｄ），８．０（１Ｈ，ｔ）。
【０２４７】
生物活性測定アッセイ
プロスタグランジンＥシンターゼ活性の阻害
ミクロソームプロスタグランジンｅシンターゼアッセイ、全細胞アッセイ及びｉｎ  ｖｉｖｏアッセイでプロスタグランジンＥシンターゼ活性の阻害剤として化合物を試験する。これらのアッセイは酵素免疫測定法（ＥＩＡ）又は質量分析法を使用してプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）合成を測定する。ミクロソーム調製に使用する細胞はヒトｍＰＧＥＳ−１  ｃＤＮＡをコードするプラスミドを一過的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞とする。細胞実験に使用する細胞は（ヒトｍＰＧＥＳ−１を発現する）ヒトＡ５４９とする。選択した化合物の活性のインビボ試験にはモルモットを使用する。これらの全アッセイで１００％活性はビヒクル処理サンプルにおけるＰＧＥ２産生として定義する。ＩＣ５０及びＥＤ５０は未阻害対照に比較してＰＧＥ２合成を５０％阻害するために必要な阻害剤濃度又は用量を表す。
【０２４８】
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼアッセイ
ヒトｍＰＧＥＳ−１  ｃＤＮＡをコードするプラスミドを一過的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞からプロスタグランジンＥシンターゼミクロソームフラクションを調製する。次にミクロソームを調製し、５μｇ／ｍｌミクロソームＰＧＥＳ−１を化合物又はＤＭＳＯ（終濃度１％）と共に２０〜３０分間室温でインキュベートすることによりＰＧＥＳアッセイを開始する。酵素反応は２００ｍＭ  ＫＰｉ  ｐＨ７．０，２ｍＭ  ＥＤＴＡ及び２．５ｍＭ  還元型ＧＳＨ中で実施する。次にＰＧＨ２基質をイソプロパノールで終濃度１μＭに調製した溶液（アッセイウェルの終濃度３．５％）を添加することにより酵素反応を開始し、室温で３０秒間インキュベートする。ＳｎＣｌ２の１Ｎ  ＨＣｌ溶液（終濃度１ｍｇ／ｍｌ）を加えることにより反応を終了する。標準市販キット（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ製品Ｃａｔ  ＃：９０１−００１）を使用してＥＩＡにより酵素反応アリコートにおけるＰＧＥ２産生の測定を実施する。
【０２４９】
代表的な化合物のこのアッセイのデータを下表に示す。効力はＩＣ５０として表し、記載値は少なくともｎ＝３の平均である。
【０２５０】
【表６】
2009537460.tif 000071
【０２５１】
ヒトＡ５４９全細胞プロスタグランジンＥシンターゼアッセイ
基本原理
全細胞はプロスタグランジンＥシンターゼ阻害剤等の抗炎症性化合物の細胞透過性と生化学的特異性の試験用に無傷の細胞環境を提供する。これらの化合物の阻害活性を試験するために、ヒトＡ５４９細胞を１０ｎｇ／ｍｌ組換えヒトＩＬ−１βで２４時間刺激する。インキュベーション後にｍＰＧＥＳ−１依存性ＰＧＥ２産生に対する選択性及び効果の測定値としてＰＧＥ２とＰＧＦ２αの産生をＥＩＡにより測定する。
【０２５２】
方法
ヒトＡ５４９細胞はヒトミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１を特異的に発現し、ＩＬ−１βで２４時間処理後にその発現を誘導する。細胞２．５×１０４個を１００μｌ／ウェル（９６ウェルプレート）で播種し、標準条件下に一晩インキュベートする。次にＩＬ−１β  １０ｎｇ／ｍｌを添加した細胞培養用培地１００μｌを細胞に加えた後、２％  ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ又は５０％  ＦＢＳを添加したＲＰＭＩを加える。次に薬剤又はビヒクル（ＤＭＳＯ）２μｌを加え、サンプルをすぐに混合する。細胞を２４時間インキュベートし、インキュベーション後に培地１７５μｌを回収し、ＰＧＥ２とＰＧＦ２αの含量をＥＩＡによりアッセイする。
【０２５３】
ヒト全血プロスタグランジンＥシンターゼアッセイ
基本原理
全血はプロスタグランジンＥシンターゼ阻害剤等の抗炎症性化合物の生化学的効力の試験用に蛋白及び細胞リッチ培地を提供する。これらの化合物の阻害活性を試験するために、ヒト血液をリポ多糖（ＬＰＳ）で２４時間刺激し、ｍＰＧＥＳ−１発現を誘導する。インキュベーション後にｍＰＧＥＳ−１依存性ＰＧＥ２産生に対する選択性及び効果の測定値としてプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）とトロンボキサンＢ２（ＴｘＢ２）の産生をＥＩＡにより測定する。
【０２５４】
方法
文献（Ｂｒｉｄｅａｕら，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４５，ｐ．６８，１９９６）に報告されているｍＰＧＥＳ−１活性のヒト全血アッセイを下記のように実施する。
【０２５５】
ヒトボランティアから新たに採取した静脈血をヘパリン管に採血する。これらの対象は外観上炎症症状がなく、採血前少なくとも７日間ＮＳＡＩＤの投与を停止する。血液２５０μｌをビヒクル（ＤＭＳＯ）１μｌ又は試験化合物１μｌと共にプレインキュベートする。その後、細菌由来ＬＰＳ  １００μｇ／ｍｌ（０．１％  ｗ／ｖウシ血清アルブミンを添加したリン酸緩衝食塩水で希釈した大腸菌血清型０１１１：Ｂ４）を加え、サンプルを２４時間３７℃でインキュベートする。０時点の未刺激対照血液（ＬＰＳ未添加）をブランクとして使用する。２４時間インキュベーション後に血液を４℃にて１０分間３０００ｒｐｍで遠心する。上記のようなＥＩＡキットを使用してＰＧＥ２とＴｘＢ２について血漿をアッセイする。
【０２５６】
抗炎症活性のインビボ測定
基本原理
丸ごとの動物はインビトロで特性決定された試験化合物の抗炎症活性を確認するための総合生理系を提供する。プロスタグランジンＥシンターゼ阻害剤の活性をインビボ測定するために、ＬＰＳ炎症刺激前後に動物に化合物を投与する。ＬＰＳをモルモットの後肢に注射し、注射から４．５及び／又は６時間後に痛覚過敏測定値を記録する。
【０２５７】
経口投与用試験化合物の調製
ボールミルシステムを使用して試験化合物を粉砕し、非晶質化する。瑪瑙製ボールを充填した瑪瑙製ジャーに化合物を仕込み、Ｐｌａｎｅｔａｒｙ  Ｍｉｃｒｏ  Ｍｉｌｌ  Ｐｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ  ７システム等の装置で１０分間高速回転する。その後、ジャーを開き、粉砕した固体に０．５％  ｍｅｔｈｏｃｅｌ溶液を加える。この混合物を再び１０分間高速回転する。得られた懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、適量の０．５％  ｍｅｔｈｏｃｅｌ溶液で希釈し、２分間音波処理し、懸濁液が均質になるまで撹拌する。あるいは、適切な任意化学的又は機械的方法により得られた非晶質材料を使用して試験化合物を調製することもできる。その後、投与前にこの非晶質固体に適切なビヒクル（例えばドデシル硫酸ナトリウム０．０２〜０．２％を添加した０．５％  ｍｅｔｈｏｃｅｌ）を加えて所定時間（例えば１２時間）混合撹拌する。
【０２５８】
方法
体重２００〜２５０グラムの雄性Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを使用する。ＬＰＳ（３０ｍｇ／ｋｇ）をモルモットの左後肢足蹠に注射し、注射した足に痛覚過敏を誘発する。直腸温度と疼痛過敏（痛覚過敏）の指標である足逃避潜時をＬＰＳ注射前に測定し、基線として使用する。足逃避潜時は熱性痛覚過敏計器（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ｃｏｒｐ．）を使用して測定する。この測定中は、ガラス底の８”×８”プレキシガラス収容箱に動物を収容する。低出力（２２３ｍＷ／ｃｍ２）の赤外線を後肢足蹠に照射する。動物が足を引っ込める（熱に誘発される疼痛知覚の徴候）までの時間を記録する。赤外線は動物が照射領域から足を引っ込めるとすぐに遮断する。赤外線は時間が２０秒に達したときにも自動的に遮断する。
【０２５９】
予防投与パラダイム：
１８ゲージ給餌針を使用して試験化合物５ｍｌ／ｋｇを経口投与する。化合物投与の１時間後に２６ゲージ針を使用して容量１００μｌのＬＰＳ（血清型０１１１：Ｂ４，１０μｇ）又は０．９％食塩水を左後肢足蹠領域に注射する。ＬＰＳ投与の４．５時間後に直腸温度と熱性足逃避潜時を測定する。測定後にＣＯ２を使用して動物を安楽死させ、腰椎、後肢及び血液サンプルを採取する。
【０２６０】
逆パラダイム：
ＬＰＳの足蹠注射前と３時間後に各動物の熱性足逃避を測定する。ＬＰＳを投与し、３時間の時点で逃避潜時の低下を示さない動物は試験から除外し、安楽死させる。熱性足逃避測定直後に試験化合物５ｍｌ／ｋｇを経口投与する。化合物投与から１．５時間後と３時間後（ＬＰＳ投与から４．５時間後と６時間後）に熱性逃避潜時を測定する。最終読取り後に、ＣＯ２を使用して動物を安楽死させ、夫々質量分析と薬剤濃度によるプロスタグランジン測定用に腰椎サンプルと血液サンプルを採取する。
【国際調査報告】
2009537460.tif 000098
2009537460.tif 000099
2009537460.tif 000100
2009537460.tif 000101