(57)【要約】  本発明は、虚血の予防及び治療のために、ヒトで低体温を誘導する場合に使用するための、カンナビノイド受容体アゴニストの使用方法に関連する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける低体温の誘導に使用するためのカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。
【請求項２】
以下の条件を満たす、請求項1に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該化合物が、下記一般式のカンナビノイド化合物である
【化１】
2009539782.tif 000006
式中、R1、R2、R3及びR4は個々に、化学部分又は化学結合である
【請求項３】
以下の条件を満たす、請求項2に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。R1は群C、S、N、Oから選択され、任意で、C、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はリン酸塩によって置換され、任意で、さらに、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロによって1回若しくは複数回置換され、また、好ましくはC、O、Nであり、任意で、O、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はリン酸塩で置換され、任意で、さらに、メチル、アルキル又はリン酸塩で置換され、また、より好ましくはCであり、任意でH、OH、OCH3又はリン酸塩で置換される
【請求項４】
以下の条件を満たす、請求項2に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。R2は群C、S、N、Oから選択され、任意で、C、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれもが分枝してもしなくても又はリン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、スルホニルで置換されても良く、そのいずれもが分枝してもしなくても又は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フッ化物、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル、フェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、OSO2、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニル（例えば、(C1-CX)）、フェニルで置換され、そのいずれもがメチル、ジメチル、スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、フッ化物、フェニル、リン酸塩で置換されても良く、また、より好ましくはCであり、C、O、OSO2、アルキル（例えば、(C3-C11)）で置換され、そのいずれもが、さらに、メチル、ジメチル、アルキル（例えば、(C1-CX)）、フェニル、リン酸塩で置換されても良く、又はフッ化物、リン酸塩、メチル、ジメチルでさらに置換されても良く、また、ここで、X は1から20の整数である
【請求項５】
以下の条件を満たす、請求項2に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。ここでR3は群C、S、N、Oから選択され、任意で、C、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン (NH)、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロシクリル-(C1-4)-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩によって置換され、任意で、さらに、1回若しくは複数回C、S、N、O、OH、メチル、フェニル、ジヘテロシクル、アミン (NH)、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、低級アルコール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロシクリル-(C1-4)-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ,又はニトロで置換され、好ましくはC、O、N、Sであり、任意で、O、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル,又はリン酸塩で置換され、任意で、さらに、1回若しくは複数回メチル、ジヘテロシクル、低級アルコール、アルキル又はリン酸塩で置換され、より好ましくはCであり、それはC、O、N、OH、リン酸塩で置換されても良く、そのいずれもが1回若しくは複数回C、エチル、メチル、リン酸塩、ジヘテロシクル、低級アルコール、アルキル（例えば、(C1-C2)）で置換されても良く、ここで、C2はR4がCである場合にはR4に結合し、任意で、さらに、メチル、ジメチル又はリン酸塩で置換される
【請求項６】
以下の条件を満たす、請求項2に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。R4はC、H、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、H、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ジフェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アルキル（例えばC1-CX）で1回若しくは複数回置換され、そのいずれかがメチル、ジメチル、アルキル（例えばC1-CX）、フェニル、リン酸塩でさらに置換されても良く、或いはフッ化物、リン酸塩、メチル、ジメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキル、トリシクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、若しくはニトロ、（アルコール）でさらに置換されても良く、好ましくはC、H、N、Oであり、任意でアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコール、フェニル、ジフェニル、ジシクロアルキル、トリシクロアルキル、シクロアルケニル（そのいずれかが環を形成するR1若しくはR3と結合しても良い）で置換され、さらに任意で1つ又は複数のアルキル、アルケニル、アルキニル、OHで置換され、より好ましくは、C、H、（C1-Cy）、ジシクロアルキル、若しくはトリシクロアルキル、シクロアルケニル （そのいずれのCも環を形成するR1若しくはR3と結合しても良い）であり、任意でメチル、ジメチル、フェニル、ジフェニルで置換され、さらに任意でアルキル及び／又はOHで置換され、また、ここで、Xが1から15の整数であり、yが1から8の整数である
【請求項７】
以下の条件を満たす、請求項2で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。請求項5で規定されるR1はC、O、Nであり、任意で、O、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はリン酸塩で置換され、任意で、さらに、メチル、アルキル又はリン酸塩で置換され、このとき、請求項6で規定されるR2はCであり、C、O、P、H、OH、OSO2、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニル（例えば、(C1-CX)）、フェニルで置換され、そのいずれもがメチル、ジメチル、スルフォニル、ヘテロシクロアルキル、フッ化物、フェニル又はリン酸塩で置換されても良く、このとき、請求項7で規定されるR3はC、O、N、Sであり、任意で、O、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はリン酸塩で置換され、任意で、さらに、1回若しくは複数回メチル、ジヘテロシクル、低級アルコール、アルキル又はリン酸塩で置換され、このとき、請求項8で規定されるR4はC、H、N、Oであり、任意で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコール、フェニル、ジフェニル、ジシクロアルキル、トリシクロアルキル、シクロアルケニルで置換され、そのいずれも環を形成するR1又はR3と結合しても良く、任意で、さらに1回若しくは複数回アルキル、アルケニル、アルキニル又はOHで置換される
【請求項８】
以下の条件を満たす、請求項2で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。請求項5で規定されるR1はCであり、任意でH、OH、OCH3又はリン酸塩で置換され、このとき、請求項6で規定されるR2はCであり、C、O、OSO2、アルキル（例えば、C3-C11）で置換され、そのいずれもがメチル、ジメチル、アルキル（例えばC1-CX）、フェニル、リン酸塩でさらに置換されても良く、又は、さらに任意でフッ化物、リン酸塩、メチル、ジメチルで置換され、このとき、請求項7で規定されるR3はCであり、それは、C、O、N、OH、リン酸塩で置換されても良く、そのいずれもがC、エチル、リン酸塩、アルキル（例えばC1-C2）で置換されても良く、ここで、C2はR4と結合し、このとき、R4はCであり、さらに任意でメチル、ジメチル若しくはリン酸塩で置換され、このとき、請求項8で規定されるR4は、C、（C1-C8）であり、そのCのいずれもがR3と結合しても良く、また、任意でメチル、ジメチル、フェニル、ジフェニルで置換され、さらに任意でアルコールで置換され、また、ここで、Xは1から15の整数である
【請求項９】
以下の条件を満たす、請求項1に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該化合物は、下記一般式のカンナビノイド化合物である
【化２】
2009539782.tif 000007
式中、R1、R2、R3、R4及びR5は個々に、化学部分又は化学結合である
【請求項１０】
以下の条件を満たす、請求項9で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。R1はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、任意でR5に隣接した環のCと結合し、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、リン酸塩、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換され、好ましくはC、O、Nであり、任意で、O、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はリン酸塩で置換され、さらに任意でアルキル又はリン酸塩で置換され、より好ましくはCであり、任意でH、O、OH、OCH3又はリン酸塩で1回若しくは複数回置換される
【請求項１１】
以下の条件を満たす、請求項9で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。R2はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又はリン酸塩、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、ジメチル等の置換基を含んでいてもいなくても良く、或いはさらにC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、スルフォニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フッ化物、リン酸塩、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル、フェニル等の置換基を含んでいてもいなくても良く、また、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、OSO2、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニル（例えばC1-CX）、フェニルで置換され、そのいずれかがメチル、ジメチル、スルフォニル、ヘテロシクロアルキル、フッ化物、フェニル、リン酸塩で置換されても良く、また、より好ましくはCであり、C、O、OSO2、アルキル（例えばC3-C11） で置換され、さらにそのいずれかがメチル、ジメチル、アルキル（例えばC1-CX）、フェニル、リン酸塩で置換されても良く、又はさらにフッ化物、リン酸塩、メチル、ジメチルで置換され、また、ここで、Xは1から15の整数である
【請求項１２】
以下の条件を満たす、請求項9で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。R3はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換され、そのいずれかがR4と連結しても良く、好ましくはC、O、N、OH、リン酸塩であり、任意でアルキル、OH、リン酸塩で1回又は複数回置換され、そのいずれかがR4と連結しても良く、より好ましくはO、OH、NHであり、任意で、R4と連結し、そして、環を形成する
【請求項１３】
以下の条件を満たす、請求項9で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。R4はC、S、N、Oから成る群から選択され、 任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、 さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、若しくはニトロで1回若しくは複数回置換され、 そのいずれかがR3と連結しても良く、 また、好ましくはC、N、O、P、OH、低級置換アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルであり、 任意でOH、メチル、ジメチルで置換され、 そのいずれかがR3と連結しても良く、 また、より好ましくはCであり、 任意でR3と連結し、 任意でメチル、ジメチル若しくはメチンで置換される
【請求項１４】
以下の条件を満たす、請求項9で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。R5はC、S、N、Oから成る群から選択され、 任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、 任意でR1と結合し、 さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、リン酸塩又はニトロで1回若しくは複数回置換され、 また、好ましくはC、N、Oであり、 任意でC、O、CH2OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、リン酸塩で置換され、 また、より好ましくはC、COであり、 任意でC、メチル、メチン（CH2）で置換され、 任意でCH2OHで置換される
【請求項１５】
以下の条件を満たす、請求項9で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。このとき、請求項12で規定されるR1はC、O、Nであり、任意で、O、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はリン酸塩で置換され、さらに任意でアルキル又はリン酸塩で置換され、このとき、請求項13で規定されるR4はCであり、C、O、P、H、OH、OSO2、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニル（例えば、(C1-CX)）、フェニルで置換され、そのいずれもがメチル、ジメチル、スルフォニル、ヘテロシクロアルキル、フッ化物、フェニル又はリン酸塩で置換されても良く、このとき、請求項14で規定されるR3はC、O、N、OH、リン酸塩であり、任意でアルキル、OH、リン酸塩で1回又は複数回置換され、そのいずれかがR4と連結して、そして、環を形成しても良く、このとき、請求項15で規定されるR4はC、N、O、P、OH、低級置換アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルであり、任意でOH、メチル及び／又はジメチルで1回若しくは複数回置換され、そのいずれかがR3と連結しても良く、このとき、請求項16で規定されるR5はC、N、Oであり、任意で、C、O、CH2OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル又はリン酸塩で置換される
【請求項１６】
以下の条件を満たす、請求項9に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。請求項11で規定されるR1が好ましくはCであり、任意でH、OH、OCH3又はリン酸塩で置換され、このとき、請求項12で規定されるR2は好ましくはCであり、C、O、OSO2、アルキル（例えばC3-C8）で置換され、そのいずれもがメチル、ジメチル、アルキル（例えばC1-CX）、フェニル、リン酸塩でさらに置換されても良く、又は、さらに任意でフッ化物、リン酸塩、メチル、ジメチルで置換され、このとき、請求項13で規定されるR3は好ましくはO、OH、NHであり、任意でR4と連結し、このとき、請求項14で規定されるR4は好ましくはCであり、任意でR3と連結し、任意でメチル、ジメチル又はメチンで置換され、このとき、R5は好ましくはC、COであり、任意でC、メチル、メチン（CH2）で置換され、任意でCH2OHで置換され、また、ここで、Xは1から15の整数である
【請求項１７】
以下の条件を満たす、請求項1で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該化合物は、下記一般式を有し、
【化３】
2009539782.tif 000008
ここで、R1は（C1-CX）であり、飽和又は不飽和であり、任意で低級アルキル、アルケニル、アルキニル、O、OH、Nで1回若しくは複数回置換され、このとき、R2はC、N、O、NH2であり、任意で低級アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、OH、NH2、シクロアルカン、メチル又はOCH3で1回若しくは複数回置換され、また、ここで、Xは1から30の整数である
【請求項１８】
以下の条件を満たす、請求項1で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該化合物は、下記一般式を有し、
【化４】
2009539782.tif 000009
ここで、R1は好ましくは（C1-CX）であり、飽和又は不飽和であり、任意でメチル、ジメチル、O、又はNで置換され、このとき、R2はN、O、NH2であり、任意でC、CH2OH、CH(CH2)2（シクロプロパン）で置換され、さらに任意でCH2OH、CH2Clで1回若しくは複数回置換され、また、ここで、Xは1から21の整数である
【請求項１９】
以下の条件を満たす、請求項1から3に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該化合物は、下記一般式のアミノアルキルインドールであり、
【化５】
2009539782.tif 000010
式中、R1、R2、R3及びR4は個々に、化学部分又は化学結合である
【請求項２０】
以下の条件を満たす、請求項19で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。R1はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換され、好ましくはC、O、Nであり、任意でO、リン酸塩、N、C、低級アルキル、OHで置換され、さらに任意で低級アルキル、OH、リン酸塩で置換され、より好ましくはCであり、Oで置換され、メチルでさらに置換される
【請求項２１】
以下の条件を満たす、請求項19で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。R2はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換され、そのいずれかがR3と結合しても良く、また、好ましくはC、N、Oであり、任意でC、O、N、リン酸塩、低級アルキルで置換され、さらに任意で低級アルキル、OH、リン酸塩で置換され、そのいずれかがR3と結合しても良く、また、より好ましくはCであり、Oで置換され、Cでさらに置換され、任意でR3と結合を形成する
【請求項２２】
以下の条件を満たす、請求項19で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。R3はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換され、そのいずれかがR2と結合しても良く、また、好ましくはC、N、O、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、任意でC、N、O、OH、リン酸塩、ハロゲンで置換され、そのいずれかがR2と結合しても良く、また、より好ましくは（C1-Cx）であり、また、ここで、xは1から3の整数であり、任意でO、ジクロロ-フェニル又はモルフォリンで1回若しくは複数回置換され、そのいずれかがR2と結合しても良い
【請求項２３】
以下の条件を満たす、請求項19で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。R4はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換され、好ましくはC、N、Oであり、任意でC、N、O、OH、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でO、OH、フェニル、ジフェニル、モルフォリノ、及びハロゲンで1回若しくは複数回置換され、より好ましくはCであり、任意でC、O及び／又はジフェニルで置換され、さらに任意でモルフォリンで置換される
【請求項２４】
以下の条件を満たす、請求項19で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。ここでR1はC、O、Nであり、任意でO、リン酸塩、N、C、低級アルキル、OHで置換され、さらに任意で低級アルキル、OH又はリン酸塩で置換され、このとき、R2はC、N、Oであり、任意でC、O、N、リン酸塩、低級アルキルで置換され、さらに任意で低級アルキル、OH、リン酸塩で置換され、そのいずれかがR3と結合しても良く、このとき、R3はC、N、O、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、任意でC、N、O、OH、リン酸塩、ハロゲンで置換され、そのいずれかがR2と結合しても良く、このとき、R4はC、N、Oであり、任意でC、N、O、OH、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でO、OH、フェニル、ジフェニル、モルフォリノ、及び／又はハロゲンで1回若しくは複数回置換される
【請求項２５】
以下の条件を満たす、請求項19で規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。R1は好ましくはCであり、Oで置換され、メチルでさらに置換され、このとき、R2はCであり、Oで置換され、Cでさらに置換され、任意でR3と結合を形成し、このとき、R3は（C1-Cx）であり、また、ここで、xは1から3の整数であり、任意でO、ジクロロ-フェニル又はモルフォリンで1回若しくは複数回置換され、このとき、R4はCであり、任意でC、O及び／又はジフェニルで置換され、さらに任意でモルフォリンで置換される
【請求項２６】
以下の条件を満たす、請求項1に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該カンナビノイド受容体はCB1及び／又はCB2である
【請求項２７】
前記カンナビノイド受容体がCB1である、請求項1に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。
【請求項２８】
請求項1から27のいずれかに記載の、親水性カンナビノイド受容体アゴニスト化合物。
【請求項２９】
以下の条件を満たす、請求項1から28のいずれかに記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該薬物は32度Cと36度Cの間の低体温を誘導する
【請求項３０】
以下の条件を満たす、請求項1から29のいずれかに記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該治療が請求項1から29のいずれかに記載の少なくとも2つの化合物の投与を含む
【請求項３１】
以下の条件を満たす、請求項30に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。少なくとも1つの化合物は、迅速に低体温を誘導する
【請求項３２】
以下の条件を満たす、請求項30及び31に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。少なくとも1つの化合物は、ゆっくりと低体温を誘導する
【請求項３３】
以下の条件を満たす、請求項1から32のいずれかに記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該治療が第二の有効成分の投与を含む
【請求項３４】
以下の条件を満たす、請求項33に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該第二の有効成分が、カプサイシノイド、ニューロテンシン、鎮痛剤、オピオイド、GABA及びアドレナリン拮抗薬からなる群から選択される
【請求項３５】
注射、坐薬、経口投与、舌下錠又は噴霧剤、皮膚適用、又は吸入により投与するための、請求項1から34に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。
【請求項３６】
以下の条件を満たす、請求項35に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該注射は、静脈内、筋肉内、脊髄内、腹腔内、皮下、大量瞬時投与又は継続投与である
【請求項３７】
以下の条件を満たす、請求項38から50に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。30分から24時間の間隔で投与を行う
【請求項３８】
以下の条件を満たす、請求項1から37に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。1時間から6時間の間隔で投与を行う
【請求項３９】
以下の条件を満たす、請求項1から38に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。治療の持続期間が、6時間から72時間である
【請求項４０】
以下の条件を満たす、請求項1から39に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該薬物の投与量は、体重1kg当たり10μgから10mgである
【請求項４１】
以下の条件を満たす、虚血の治療のためのヒトにおける低体温の誘導に使用するためのカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該カンナビノイド受容体アゴニスト化合物は、請求項1から40のいずれかで規定される
【請求項４２】
以下の条件を満たす、虚血に苦しむ又は苦しむ危険のあるヒトにおける低体温の誘導に使用するためのカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該カンナビノイド受容体アゴニスト化合物は、請求項1から40のいずれかで規定される
【請求項４３】
心血管系疾患、窒息及び／又は外傷性脳障害に関係する虚血の予防及び／又は治療のための、請求項41又は42に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。
【請求項４４】
以下の条件を満たす、請求項43に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該虚血が心血管系疾患によるものである（例えば、 心筋梗塞、 急性冠動脈症候群、 心停止、 脳卒中、 動脈瘤、 くも膜下出血、 動脈硬化症、 狭心症、 高血圧症、 高コレステロール血症、 心不整脈、 心肥大、 心筋症、 心臓弁逆流症 及び心臓弁狭窄症など）
【請求項４５】
以下の条件を満たす、請求項43に記載のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物。当該虚血が窒息によるものである（例えば、出生時の窒息及び／又は非出生時の窒息など）
【請求項４６】
少なくとも1つのカンナビノイド受容体アゴニスト化合物又はその塩若しくはエステル、また、所望により、薬剤的に許容可能なキャリアを含む、請求項1から40のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４７】
第二の有効成分を含む、請求項46に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
以下の条件を満たす、請求項47に記載の医薬組成物。当該第二の有効成分が、カプサイシノイド、ニューロテンシン、鎮痛剤、オピオイド、GABA及びアドレナリン拮抗薬からなる群から選択される
【請求項４９】
以下の条件を満たす、請求項46から48のいずれかに記載の医薬組成物。当該組成物のpHが、pH5とpH9の間である
【請求項５０】
注射、坐薬、経口投与、舌下錠又は噴霧剤、皮膚適用、又は吸入により投与されるために処方された、請求項46から49のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５１】
注射用に処方された、請求項46から50のいずれかに記載の医薬組成物。ここで、当該注射は、静脈内、筋肉内、脊髄内、腹腔内、皮下、大量瞬時投与又は継続投与である
【請求項５２】
請求項1から40のいずれかで規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物を少なくとも2つ含む、パーツからなるキット。
【請求項５３】
請求項1から40のいずれかで規定されるカンナビノイド受容体アゴニスト化合物を少なくとも1つ含み、かつ、第二の有効成分を含む、パーツからなるキット。
【請求項５４】
以下の条件を満たす、請求項53に記載のパーツからなるキット。当該第二の有効成分が、カプサイシノイド、ニューロテンシン、鎮痛剤、オピオイド、GABA及びアドレナリン拮抗薬からなる群から選択される
【請求項５５】
ヒトにおける低体温を元に戻す場合に使用するための、カンナビノイド受容体アンタゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は虚血の予防及び治療のために低体温を誘導するための化合物の使用に関連する。虚血は多様な体の部分への酸素化した血流の不足であり、卒中、心停止及び窒息の結果として生じうる。
【背景技術】
【０００２】
虚血は多様な体の部分及び臓器への酸素化した血流の不足である。脳虚血は、脳又は脳の部分が通常の神経性の機能を維持するために十分な血流を受け取らない、虚血性の状態である。脳虚血は、脳卒中や心停止などの種種の重篤な疾患の結果、若しくは、絞扼などの動脈の閉塞の結果でありえる。重度の又は遷延した脳虚血は意識喪失、脳損傷又は死を結果として生じるであろう。
【０００３】
脳虚血後又は最中の低体温療法の神経保護効力は脳卒中の実験動物モデルにおいて明らかとなっている[1-11]。ヒトのばあい、心停止患者において行われた2つの治験では、低体温を誘発することによって神経学的成績が改善することが示された[12;13]。これらの2つの治験では、低体温療法は合併症の割合を増加させず、また、心停止による昏睡状態からの生存者における低体温療法の使用は、現在では国際的に推奨されている[14]。
【０００４】
低体温は虚血性の脳損傷に対し幾つかの機序により対抗する：
1. 虚血は血液脳関門の開口を誘導する。この過程は脳温度に対し非常に敏感らしい [15]。このことは、トレーサー及びその血液脳関門を横切る移入の研究から明らかであり、それによると低体温は虚血後数時間の溢血を減弱させ[16]、血管原性浮腫を防止する[17].
2. 脳虚血後の血流再開はフリーラジカル種の産生を結果として生じ、それは膜脂質の過酸化及び破壊の原因となる[18]。脳虚血後の血流再開の際に、低体温はヒドロキシル及び一酸化窒素などのフリーラジカルの産生を防止する[19;20]。
3. グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、及びグリシンなどのアミノ酸は虚血性損傷の近傍で神経を過剰に刺激することにより、興奮毒性神経伝達物質として作用し、さらなる損傷の原因となる。低体温は、これらの伝達物質の放出を低減させ、また、より迅速な再取り込みを引き起こすことさえある[21-24]。興奮毒性神経伝達物質の放出は脳卒中患者の当該周辺部（penumbra）における進行性の神経細胞死の原因となり得て[22]、そして、大脳性虚血（cerebral ischemia）後の低体温はこの過程を減弱させうる。
4. 虚血の際には、当該周辺部における細胞代謝は著しい変化を遂げる。神経細胞が興奮を継続させるにつれ、カリウムイオンが細胞外空間に溢れ出し、カルシウムイオンが神経細胞に流れ込むことによって細胞骨格の分解を誘導し、そしてエネルギーの欠乏が継続するにつれてATP濃度は低下する[25]。低体温はカルシウム流入及びその後の細胞内構造の分解を減少させ[26]、カリウムイオンのホメオスタシスを改善し[27]、そしてカルシウム若しくはカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ活性などの代謝性機能が回復するのを助ける[28;29]。
5. 虚血後に好中球及びマイクログリアが活性化するのを低減させることにより、低体温は抗炎症性効果も有する[30;31]。
6. アポトーシス及びDNAの変化は一過性脳虚血後の遅発性神経細胞死において重大な段階となる[32]。低体温は直接的にアポトーシスを抑制し[33]、また、内在性の抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の産生を増大させうる[34]。低体温はDNAレベルにおいても影響を及ぼすかもしれない: 脳温度がわずかに低下すると、DNA断片化の低下[35]、及びアポトーシスの低下[36]が結果として生じる。
【０００５】
身体の芯温度を低下させることによる低体温の誘導は、体表面冷却及び大血管内に配置されたカテーテルを用いた冷却などの機械的冷却装置により試みられている。しかしながら、これらの低体温を誘導する機械は、かなりの望まれざる副作用を有することが示されている。これらの副作用には、震え、重大な感染、及び肺の穿刺が含まれる。震えは患者心臓の労作（exertion）増大を引き起こし、これは場合によっては心臓の虚血を結果として生じ、それによって、有病率及び死亡率を上昇させることになるであろう。
【０００６】
低体温を誘導させることができる化合物を含む医薬組成物（pharmaceutical composition）による体芯温度の調節は、虚血の効果を防止するという課題を解決するだけでなく、現在利用されている機械的方法に対する安全かつ安価な代替法としても関連がある。
【０００７】
Leker ら[37]は、SDラット（Sprague-Dawley rats）において、カンナビノイド化合物 HU-210が低体温及び虚血性障害に対する保護作用を与えることを記載した。しかしながら、Leker らは、当該ラットにおいて当該処置を原因とする血行力学的及び行動性の副作用を観察した。このような副作用があると、ヒトにおいて薬として使用するのは妨げられる。
【０００８】
Leker らが発見した結果は、様々な理由によりヒトの治療へと翻訳することはできない。Leker らが自ら述べているように、彼らが選択したカンナビノイド化合物は、ヒトの治療に使用するには与えられる副作用が重大すぎる。さらに、Howlett ら[42]によれば、カンナビノイド受容体の選択に関して、ラット若しくはサルの結果をヒトの結果へと翻訳することはできない。その理由は、カンナビノイド受容体が異なる種では異なって発現しているからであり、これによって同じカンナビノイドを様々な種に投与した場合に観察される異なる効果が説明される。Herkenham ら[43]も、ヒトとイヌではカンナビノイド化合物の効果が異なることを示している。
【０００９】
観察される差異のもう一つの理由は、様々な種のカンナビノイド受容体が100 %相同ではないということかもしれない。
【００１０】
さらに、体重300 gの動物において低体温を医学的に誘導することは、平均体重70-75 kgのヒトにおいて低体温を誘導することとは著しく異なる。即ち、体重、つまり、低体温を誘導するときに温度を減少させなければならない体積、における250倍の相違である。
【００１１】
カンナビノイド化合物含有薬剤は疼痛の治療のためにヒトに投与されてきた。しかしながら、そのような治療の際にヒトにおいて有意な低体温が観察されたという報告は今まで無い。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Busto R、Dietrich WD、Globus MY、Valdes I、Scheinberg P、Ginsberg MD: Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extent of ischemic neuronal injury. J Cereb Blood Flow Metab 1987; 7(6):729-738.
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【非特許文献３】Onesti ST、Baker CJ、Sun PP、Solomon RA: Transient hypothermia reduces focal ischemic brain injury in the rat. Neurosurgery 1991; 29(3):369-373.
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【発明の概要】
【００１３】
本発明者らは、カンナビノイド化合物を投与することにより、ヒトにおいて低体温を医学的に誘導できることを見出した。このように、本発明は、低体温を誘導できる化合物を含有する医薬組成物を使用することにより、ヒトにおいて予測可能かつ用量応答性の様式で低体温の導入をおこない、それによって、組織虚血及び無酸素症により特徴づけられる疾病で苦しむ患者を利することに関連する。当該発明者らは、このような低体温効果は、カンナビノイド、若しくは、カンナビノイド受容体に到達して結合する大麻類似性アゴニストのような化合物の成果として、ヒトで得られることを見出した。
【００１４】
したがって、本発明は、個体における虚血の治療のための、薬物を製剤するための、低体温の誘導のための化合物の使用を開示する。
【００１５】
It is also an aspect of the to provide a comprising a capable of inducing 個体において低体温を誘導することができる化合物を含有する薬物を提供することも、本発明 の一つの側面である。
【００１６】
ここに開示される薬物を含むパーツからなるキットも、本発明の一つの側面である。
【００１７】
さらに、個体における低体温の誘導を解除（obviate）するための薬物を製剤するための化合物の使用は、本発明の一つの側面である。
発明の詳細な説明
【００１８】
定義
【００１９】
アゴニスト: カンナビノイド受容体アゴニストは、カンナビノイド又は大麻類似性化合物である。
【００２０】
アンタゴニスト: カンナビノイド受容体アンタゴニストは、カンナビノイド受容体アゴニストの効果を阻害することが可能な物質である。
【００２１】
アルコール: 1つ又は複数のヒドロキシル基（OH）を含有する有機化合物の種類。この文脈では、より大きな分子上に置換基として位置する飽和若しくは不飽和の分枝又は非分枝の炭化水素基。
【００２２】
脂環式基:「脂環式基」という用語は、脂肪族基の特性に類似している特性を有する環状炭化水素を意味する。
【００２３】
脂肪族基: 本発明の文脈では、「脂肪族基」という用語は、飽和若しくは不飽和の直鎖又は分枝の炭化水素基を意味する。この用語は、例えばアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を包含するのに使用される。
【００２４】
アルキル基:「アルキル基」という用語は、例えばメチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ヘプチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2−エチルヘキシル等を含む飽和の直鎖又は分枝の炭化水素基を意味する。
【００２５】
アルケニル基:「アルケニル基」という用語は、1つ又は複数の炭素間二重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝の炭化水素基（例えば、ビニル基）を意味する。
【００２６】
アルキニル基: 「アルキニル基」という用語は、1つ又は複数の炭素間三重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝の炭化水素基を意味する。
【００２７】
両親媒性物質: 極性の水溶性基及び無極性の水不溶性基の両方を含有する物質。
【００２８】
芳香族基:「芳香族基」又は「アリール基」という用語は、単一又は多環芳香族炭化水素基を意味する。
【００２９】
カンナビノイド化合物: カンナビノイド受容体と結合することが可能であり、且つ植物又は動物のような生物体から単離されるか、或いは植物又は動物のような生物体から単離される化合物と同一である化合物。本発明の文脈では、カンナビノイド受容体と結合することが可能な任意の化合物。
【００３０】
大麻類似性化合物: カンナビノイド受容体と結合することが可能であり、且つ当該技術分野で既知の標準的な技法により化学的に生産又は合成される化合物。本発明の文脈では、カンナビノイド受容体と結合することが可能な任意の化合物。
【００３１】
環状基:「環状基」という用語は、脂環式基、芳香族基又は複素環式基として分類される閉環炭化水素基（closed ring hydrocarbon group）を意味する。
【００３２】
シクロアルケニル: 1個の環当たり3個から8個の炭素を有する1個、2個又は3個の環から成る一価の不飽和炭素環ラジカルを意味し、任意でヒドロキシ、シアノ、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルケニルチオ、ハロ、ハロアルケニル、ヒドロキシアルケニル、ニトロ、アルコキシカルボネニル（alkoxycarbonenyl）、アミノ、アルケニルアミノ、アルケニルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルケニルアミノスルフォニル、アリールアミノスルフォニル、アルキルスルフォニルアミノ、アリールスルフォニルアミノ、アルケニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルケニルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから成る群から選択される1個又は2個の置換基で置換することができる。
【００３３】
シクロアルキル: 1個の環当たり3個から8個の炭素を有する1個、2個又は3個の環から成る一価の飽和炭素環ラジカルを意味し、任意で ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルアミノスルフォニル、アリールアミノスルフォニル、アルキルスルフォニルアミノ、アリールスルフォニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ 及びアリールカルボニルアミノから成る群から選択される1個又は2個の置換基で置換することができる。
【００３４】
カチオン基:  その化学基を含む化合物が溶媒中に溶解される場合、好ましくは水中に溶解される場合にプロトン供与体として機能することが可能な化学基。
【００３５】
環を形成する: 環構造が形成される場合に、言及される原子が結合を通じて連結されることを意味する。
【００３６】
基: (部分/ 置換) この技術領域で十分に理解されているように、かなりの程度の置換が許容されるだけでなく、得策である場合が多い。本発明の材料に関して、置換は期待される。この出願全体にわたって使用される或る特定の用語法の議論及び列挙を単純化する手段として、「基（group）」及び「部分（moiety）」という用語は、置換を可能にさせるか又は置換され得る化学種と、置換を可能にしないか又はそのように置換され得ない化学種とを区別するのに使用される。したがって、「基」という用語が化学置換基について記載するのに使用される場合、記載される化学材料には、未置換基、及び例えば鎖中のO、N、又はS原子並びにカルボニル基又は他の従来の置換を有する当該基が包含される。「部分」という用語が化学物質又は置換基について記載するのに使用される場合、未置換の化学材料のみが包含されるように意図される。例えば、「アルキル基」という語句は、純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基（例えばメチル、エチル、プロピル、t-ブチル等）だけでなく、当該技術分野で既知のさらなる置換基（例えばヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルフォニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル等）を有するアルキル置換基も含むように意図される。したがって、「アルキル基」は、エーテル基、ハロアルキル類、ニトロアルキル類、カルボキシアルキル類、ヒドロキシアルキル類、スルフォアルキル類等を含む。一方で、「アルキル部分」という語句は、純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基（例えばメチル、エチル、プロピル、t-ブチル等）だけを含むように限定される。同じ定義が、「アルケニル基」及び「アルケニル部分」、「アルキニル基」及び「アルキニル部分」、「環状基」及び「環状部分」、「脂環式基」及び「脂環式部分」、「芳香族基」又は「アリール基」及び「芳香族部分」又は「アリール部分」、並びに「複素環式基」及び「複素環式部分」に適用される。
【００３７】
複素環式基:「複素環式基」という用語は、環中の原子の1つ又は複数が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、硫黄等）である閉環炭化水素を意味する。
【００３８】
ヘテロシクリル（N、O又はS（O）0-2から選択される）1個又は2個の環ヘテロ原子を組み込む、1個の環当たり3個から8個の原子を有する1個から2個の環から成る一価の飽和環状ラジカルを意味し、任意でヒドロキシル、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルアミノスルフォニル、アリールアミノスルフォニル、アルキルスルフォニルアミノ、アリールスルフォニルアミノ、アルキルアミノファルボニル（alkylaminofarbonyl）、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、又はアリールカルボニルアミノから成る群から選択される1個又は2個の置換基で置換することができる。
【００３９】
ヘテロアリール 環内に1個又は2個の（窒素、酸素又は硫黄から選択される）ヘテロ原子を組み込む、1個の環当たり4個から8個の原子を有する1個から3個の環から成る一価の芳香族環状ラジカルを意味し、任意でヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルアミノスルフォニル、アリールアミノスルフォニル、アルキルスルフォニルアミノ、アリールスルフォニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボンルアミノ（alkylcarbonlamino）及びアリールカルボニルアミノから成る群から選択される1個又は2個の置換基で置換することができる。
【００４０】
低体温: 正常レベル未満の体温の低下。
【００４１】
虚血: 結果として生じる組織の機能不全又は損傷を伴う血液供給の制限。
【００４２】
虚血性組織障害:  虚血に起因する組織損傷。
【００４３】
特定の化合物の部分は、上記特定の化合物の基（複数可）又は一部（複数可）を網羅する。
【００４４】
医薬組成物: 又は薬物、薬剤若しくは作用物質は、患者へ適切に投与される場合に所望の治療効果を誘導することが可能な任意の化学的若しくは生物的な材料、化合物又は組成物を指す。幾つかの薬物は、医薬活性を有する代謝物へと生体内で変換される不活性形態で販売される。本発明の目的で、「医薬組成物」及び「薬物」という用語は、不活性薬物及び活性代謝物の両方を包含する。
【００４５】
置換低級アルキル ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ及びチオールから成る群から選択される1個から3個の置換基を有する低級アルキルを意味する。
【００４６】
本発明の原理は、虚血の影響を緩和するための低体温の誘導のためのカンナビノイド化合物及び／又は大麻類似性化合物の使用である。
【００４７】
虚血
虚血は組織への血液供給の減少又は消滅である。それに伴って酸素及び栄養素が欠乏することにより、患部組織の領域で細胞死 (ネクローシス) が導かれうる。脳において酸素化した血液が欠乏することにより誘導される障害は2つの段階で発生する。初めに、細胞代謝が酸素の欠乏により停止し、その結果いくらかの細胞及び組織が数分以内に死ぬであろう。第二に、アポトーシスのような過程のカスケードが開始され、虚血性状態を初めに誘導した現象が消滅した後最大12時間まで継続する。第二のカスケードによって損傷を受けた組織は重大であり得、また、虚血の最初の数分以内に生じた第一次障害よりも個体に大きな害を引き起こしうる。
【００４８】
現発明は脳の虚血を矯正し、それによって、中枢神経系への損傷を最小限にすることを目標とする。当該発明は、患者に低体温を導入するために薬物を投与することにより、そのようなことを行う。低体温効果は、虚血性損傷に対し脳内で幾つかの機構により対抗すると推定されている：虚血の発生直後に起こり、溢血（extravasation）による浮腫形成を許す血液脳関門の破壊の防止；マイクログリアや他の細胞型の活性化の結果として生じる酸素ベースのフリーラジカル産生の減少；隣接する神経細胞を過剰に刺激する興奮毒性-神経伝達物質放出の減少；代謝速度及びその後のエネルギー枯渇の低減；及び抗炎症性作用。
【００４９】
個体において低体温を誘導できる化合物を提供すること、及び、さらに、個体において虚血を治療するための薬物の製造のために前記化合物の使用を提供することは、本発明の目的の一つである。
【００５０】
虚血は様々な状況下で発生しうる；本発明に特別に関連があるのは、心血管系疾患、窒息、及び外傷性脳障害に関係する状況である。
【００５１】
従って、虚血の危険を減少させるための手段を提供すること、同様に、虚血が、例えば、心血管系疾患、窒息、及び外傷性脳障害によりもたらされた状況下で、個体において虚血を治療することは、本発明の範囲内である。
【００５２】
心血管系疾患
心血管系疾患は最もありふれた死因であり、先進国においては身体的であると同様に精神的な機能障害の最もありふれた原因である。他の世界においても、脂肪の多い食事や運動不足、平均寿命の増加で西半球の生活様式が模倣されるにつれ、同様の発展が見られる。
【００５３】
心血管系疾患の主要な死因及び身体障害の原因は、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、心停止および脳卒中であるが、多くのより稀な心血管系疾患も罹患した個体にとっては同様に有害でありうる。これらのより稀な病気には、中でも、くも膜下出血、動脈硬化症、狭心症、高血圧、高コレステロール血症、心不整脈、心肥大、心筋症、心臓弁逆流症及び心臓弁狭窄症が含まれる。
【００５４】
上述の疾患のそれぞれが、虚血へ導く一連の過程をたどり、したがって、それらの全てが本発明に関連して興味をそそる。心筋梗塞 (心臓発作)は、冠動脈の内側の裏打ちにゆっくりと積みあがった動脈硬化性プラークが、その後、突然破壊し、部分的に又は完全に動脈を閉塞させ、血流を妨げた結果として生じたものである。心停止は、心臓が効率的に収縮できなくなることにより、正常な血液の循環が突然休止するものである。脳損傷は、医療行為が為されなければ、低体温の場合を除き、おそらく3-4分後に生じるであろう。脳卒中は24時間以上持続する急性の神経学的傷害であり、その場合には、脳の特定部分への血液供給が、動脈内の凝血又は場合によっては動脈の破裂のいずれかにより妨害される。動脈瘤は、動脈が血管の直径の50%以上も局所的に膨らむものである。動脈瘤は、脳の底部の動脈や大動脈において最も一般に発生する。この動脈内の隆起は、破裂して内出血を導く危険がある。動脈瘤は、大きくなるほど破裂する恐れが大きい。くも膜下出血 (SAH)は、脳の周囲のくも膜下腔（即ち、くも膜及び脳軟膜の間の領域）に出血するものである。それは外傷により又は自然発症的に生じうるものであり、たとえ早期に認識され治療されたとしても死亡又は重度の身体障害を導きうる、医学上の緊急事態である。動脈硬化症は、コラーゲン及びカルシウム沈着形成の結果として何年若しくは何十年にも渡り動脈壁が硬化する疾患である。高血圧症又は高血圧は、血圧が慢性的に上昇した医学的な状態である。高コレステロール血症は、血液中にコレステロールが高レベルで存在するものである。それは多くの形態の疾患（最も顕著なものは心血管系疾患である）に寄与しうる撹乱である。不整脈は、心臓の筋収縮が不規則であるか又は通常よりも速いか遅い状態の集合体である。不整脈の中には、心停止及び突然死を引き起こしうる、生命を脅かす医学上の緊急事態もある。心肥大は、心臓が拡大する医学的症状（medical condition）である。それは、しばしば、他の重篤な医学的症状を伴う。心筋症は、心筋（即ち、実際の心臓の筋肉).の機能の悪化である。心筋症を有する人々は、不整脈及び／又は心臓性突然死の危険がある。心臓弁逆流症（心臓弁不全症としても知られる）は、心臓弁から血液が異常に漏出するものである。心臓弁狭窄は、心臓弁（典型的には大動脈弁又は僧帽弁）の不完全な開口により引き起こされる心臓の状態であり、心臓からの血流を損なう。
【００５５】
上述の心血管系疾患のそれぞれは（上述しなかった他のものも同様であるが）、臓器の虚血を引き起こしうる。この虚血は、脳、心臓、若しくは他の臓器の何れのものであれ、迅速に治療されなければ死又は障害を導きうる。
【００５６】
心血管系疾患（以下のものに限定されないが、例えば、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、心停止、脳卒中、動脈瘤、くも膜下出血、動脈硬化症、狭心症、高血圧症、高コレステロール血症、心不整脈、心肥大、心筋症、心臓弁逆流症及び心臓弁狭窄症など）による虚血に苦しむ又は苦しむ危険のある個体の治療又は予防のための薬物を生産するための化合物を提供することは、本発明の目的の一つである。
【００５７】
好ましくは、薬物は、心停止、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、脳卒中、動脈瘤、くも膜下出血又は狭心症による虚血の治療又は予防のためのものである。
【００５８】
窒息
窒息 (酸素が剥奪されて死ぬこと)は、ありふれた死因であり、また、全ての年齢の新生児、小児及び成人の身体的な障害や精神的な障害のありふれた原因である。
【００５９】
窒息は、出生時の窒息と非出生時の窒息に分割できる: 出生時の窒息は、新生児に明白な害を引き起こすのに十分長い時間、酸素が剥奪された結果生じる医学的症状である。それは、最も一般的には、母体血圧の降下又は分娩最中に乳児の脳への血流が妨害された結果として生じる。これは、不十分な循環又は潅流、損なわれた呼吸の努力、又は不十分な換気によって生じうる。窒息の程度が極度になれば、心停止や死の原因となる。低酸素性障害は幼児のほとんどの臓器で起こりうるが、脳損傷が最も懸念されるものであり、かつ、おそらく、最も急速かつ完全には治癒しにくいものである。重症例では、幼児は生存するかもしれないが、脳に障害が残り、発達遅延や痙攣が現れうる。非出生時の窒息は、正常に呼吸できないことから生ずる、体への酸素供給が激しく欠乏した状態である。この共通原因には、溺れ、絞扼及び有毒ガスへの曝露が含まれる。窒息は全身性低酸素症を引き起こし、最初に主に最も低酸素に感受性が高い組織や臓器（脳など）に影響を及ぼし、それ故、低酸素脳症を結果として生じる。効果的な治療上の措置が為されなければ、非常に速く意識喪失、脳損傷及び死亡へと導かれるであろう。
【００６０】
上述のそれぞれの種類の窒息は（上述しなかった他のものも同様であるが）、臓器の虚血を引き起こしうる。従って、それは本発明の目的の一つである。
【００６１】
窒息（例えば、出生時の窒息及び／又は非出生時の窒息など）による虚血に苦しむ個体を治療するための化合物を提供することは、本発明の一つの側面である。
【００６２】
外傷性脳障害
外傷性脳障害 (TBI) は、世界中でありふれた死因であり、身体的な障害や精神的な障害のありふれた原因である。TBI は事故の結果として生じうるし、暴力や自傷（self-inflicted）によっても生じうる。
【００６３】
外傷性脳障害（頭蓋内損傷、又は単純に頭部損傷、とも呼ばれる）は、突発性の外傷が脳損傷を引き起こす場合に発生する。TBI は、閉鎖性頭部損傷又は穿通性頭部外傷の結果として生じる。損傷を受けうる脳の部分には、大脳半球、小脳及び脳幹が含まれる。TBI の症状は、脳の損傷の程度に依存して、軽度、中程度、又は重度でありうる。予後は、完全な回復から永久的な身体障害や死までの何れかでありうる。虚血は、TBIに苦しむ患者において頻繁に見られる神経学的障害に寄与する重要な要因である。
【００６４】
外傷性脳障害による虚血に苦しむ個体を治療するための化合物を提供することは、本発明の一つの側面である。
【００６５】
低体温
低体温は、身体の芯の温度が正常レベルより低下するものである。24時間に渡って直腸で測定された成人の通常の体温は、37度C +/- 0.6度Cであり、従って、個体ごとに可変であり、また、同一個体内でも時間が経つにつれて変化しうる。医学的症状としての低体温 は、通常、芯の温度が35度C以下に降下した場合に身体に現れる影響として定義される。体温が32°C以下に低下した場合には、決定的になるかもしれない。本願において、低体温は、芯体温が正常レベル以下に低下することとして定義される。これが意味するのは、日又はある期間内の特定の時点において自然に変動する特定個体の正常な芯体温以下の任意の温度が、低体温として定義されるということである。特に、低体温は、35.5°C以下の温度、例えば35°C以下、例えば34.5°C以下、例えば34.0°C以下の温度である。
【００６６】
体温は、前頭部、口、腋窩、耳又は直腸などの異なる身体領域上で、様々な手段（水銀、電子、又はプラスチック条片体温計）によって測定しうる。本願で言及される温度とは芯体温のことであるということ、また、上記の測定方法の中には芯温度とは異なる温度を表示するものもあるだろうということは直ちに理解される。
【００６７】
個体における低体温の誘導が予測可能な経過を辿りうるということ、また、それが低体温を誘導できる化合物の投与量に応答するものであるということは、重要である。低体温状態の誘導は、治療が必要な個体の状況に依存して、迅速又は緩慢でありうる。虚血性状態の重症度に依存して、個体を可変な持続時間にわたり低体温状態に保持するための薬物を提供することは、興味深い。ある範囲内の温度で又は特定の温度への低体温の誘導のために、投与量に依存して、単一の化合物が使用されうる。さらに、化合物の組み合わせも、芯体温を最初は急速に低下させ、かつ、その後に到達温度を長期間にわたり維持するために使用されうる。もし、低体温状態が、迅速かつ制御された様式で（個体の状態に依存して遅く又は速くの何れでも）逆行させられるなら、さらに有益である。
【００６８】
従って、虚血に苦しむ個体において低体温を誘導するための薬物の製造のための化合物を提供することは、本発明の目的の一つである。ここで、化合物は、37度Cと31度Cの間の任意の範囲の温度へと低体温を誘導できる（例えば36.5度Cと31.5度Cの間、例えば36度Cと32度Cの間、例えば35.5度Cと32.5度Cの間、例えば35度Cと33度Cの間、例えば34.5度Cと33.5度Cの間）。当該範囲は、さらに、37度Cと34度Cの間（例えば36.5度と34.5度の間、例えば 36度と35度の間、代わりに34度と31度の間、例えば33.5度と31.5度の間、又は34度と32度の間、例えば 33度Cと32度Cの間、代わりに36度と33度の間、又は35度Cと32度Cの間）でも良い。好ましくは、現化合物は、36度Cから32度C、及びさらに好ましくは35度Cと33度Cの間の範囲で低体温を誘導できる
【００６９】
特定の温度（例えば37度C、36.5度C、36度C、35.5度C、35度C、34.5度C、34度C、33.5度C、33度C、32.5度C、32度C、31.5度C又は31度C）へ低体温を誘導できる化合物を提供することは、本発明の目的の一つである。最も好ましくは、本発明の化合物は、任意の上記特定温度へ+/- 0.5度Cの範囲内で低体温を誘導できる。即ち、当該範囲は+/- 0.4度Cの間、例えば+/-0.3度Cの間、例えば+/- 0.2度Cの間、又は、例えば+/- 0.1度Cの間である。ある化合物が誘導することができる特異的温度又は温度範囲は、ここでは、当該化合物及び／又は当該化合物を含有する薬物の標的温度と呼ばれる。
【００７０】
カンナビノイド化合物類
カンナビノイド化合物類及び大麻類似性化合物は、身体のカンナビノイド受容体、CB1及びCB2を活性化させる一群の化学物質である。他の型が発見される前、当該用語は、カンナビス属の植物中に見出された二次代謝物（当該植物に特有な薬理学的作用の原因である）の独特の集団を呼び指していた。カンナビノイド化合物類は、主に化学組成に基づき、また、部分的にはその起源に基づき、一般的に5つのクラスに分類される。
1. エイコサノイド類（エンドカンナビノイド化合物類とも呼ばれる)は、ヒト及び他の動物の身体で産生される。
2. 古典的カンナビノイド化合物類（大麻植物（Cannabis sativa）中に多量又は少量見出される天然カンナビノイド化合物類を含む群)
3. 非古典的カンナビノイド化合物類
4. アミノアルキルインドール類
5. カンナビノイド受容体に結合可能であるが先の4つの範疇に入らない、その他の化合物。
【００７１】
現在認識されている理解によると、エンドカンナビノイド化合物類は、人体の主要な生命機能のほとんど全てにおいて役割を果たしている。カンナビノイド化合物類は、ほとんどの生命過程について、生体制御機構（bioregulatory mechanism）として作用する。このことから、なぜ逸話風の報道や科学文献において、医薬カンナビス属が多くの疾患や病気の治療法として引用されているのかが分かる。これらの病気に含まれるものは：疼痛、関節炎症状、片頭痛、不安症、てんかん性発作、不眠症、食欲減少、GERD (慢性的胸やけ)、吐き気、緑内障、AIDS消耗症候群、うつ病、躁鬱病 (特に、うつ病-躁病-正常)、多発性硬化症、月経性腹痛、パーキンソン病、三叉神経痛 (tic douloureux)、高血圧症、過敏性腸症候群、及び膀胱性尿失禁、である。カンナビノイド化合物類及び大麻類似性化合物 (CB1/CB2 アゴニスト)は、神経保護作用の存在が推定される物質として 、さらに、関心を集めている。
【００７２】
多彩なカンナビノイド化合物類及び大麻類似性物質の神経保護効果を説明する幾つかの機序が提唱されており、例えば、グルタミン酸作動性伝達をカンナビノイド化合物CB1-媒介性に阻害することによる興奮毒性の防止、カルシウム流入の減少、抗酸化体活性、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ/タンパク質キナーゼB経路の活性化、細胞外調節キナーゼのリン酸化及び転写因子及びニュートロフィンの発現の誘導、大脳血管狭窄の低減及び低体温の誘導.
【００７３】
カンナビノイド化合物又は大麻類似性化合物として規定される任意の化合物は、本発明の範囲に含まれる。カンナビノイド及び大麻類似性という用語は、ここでは互換的に使用される。カンナビノイド化合物類は、一又はそれ以上のカンナビノイド受容体CB1及びCB2に結合する能力によって、そのように一般的に名付けられている。
【００７４】
受容体
現在のところ、2つのタイプのカンナビノイド受容体（CB1及びCB2）が知られており、動物に共通して存在し、哺乳類、鳥類、魚類及び爬虫類で見つかっている。
【００７５】
CB1受容体は、主に脳、特に基底核及び海馬を含む辺縁系で見つかっている。それは、小脳及び雌雄両方の生殖系で見つかっている。CB1受容体は、基本的に延髄（呼吸及び心血管系機能を司る脳の部分）には存在しない 従って、他の多くの薬剤に見られるような呼吸系又は心血管系不全の危険が無い。CB1受容体は、カンナビス属の陶酔効果及び抗痙攣効果の原因であるように思われる。
【００７６】
CB2受容体は、ほとんど排他的に免疫系で見つかり、脾臓での密度が最大である。CB2受容体は、カンナビス属の抗炎症性効果及び恐らくは他の治療効果の原因であるように思える。
【００７７】
研究者らは、カンナビノイド化合物類を動物に導入したときに見られる低体温を含む行動性の効果は、CB1受容体刺激以外の他の因子が原因であるように思えると記している[37;40]。従って、カンナビノイド化合物類による低体温の誘導は、CB1受容体の刺激とはそれ単独で等価なものではない。さらに、CB1及びCB2以外の受容体についての文献には、それらがカンナビノイド化合物リガンドを受け取る証拠が示されている。
【００７８】
本発明のカンナビノイド化合物類及び大麻類似性化合物が結合しうる受容体には（CB1及びCB2以外で）以下のものが含まれる: 第三のCB 受容体（ここではCB3と名付ける）、GABA (ガンマアミノ酪酸、gamma-aminobutyric acid) 受容体、NMDA (N-メチル-D-アスパラギン酸) 受容体、5-HT(1A) 受容体（セロトニン受容体としても知られる）、the デルタオピオイド受容体 (DOR) 及びTRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1). さらに、当該発明の化合物がCB1、CB2又はCB3 共同受容体に結合しうることは、当該発明の範囲内である。従って、上記受容体のいずれかに結合できる化合物は本発明の範囲に含まれる。
【００７９】
構造
本願のカンナビノイド化合物は、それらの構造に基づいて以下の通りに分類される：古典的カンナビノイド化合物、非古典的カンナビノイド化合物、アミノアルキルインドール類、エイコサノイド（内因性カンナビノイド化合物）及び分類から外れている他の化合物。これらのカテゴリーのいずれかに属する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００８０】
本発明の化合物が、個体において低体温を誘導できることは、本発明の範囲内である。
【００８１】
さらに、本発明の化合物が、カンナビノイド受容体と結合することが可能であることは、本発明の範囲内である。
【００８２】
したがって、最も広範囲の態様では、本発明は、以下で示される一般式のうちの1つの構造を含む化合物の使用に関する。これらの説明図では、Rは、上記で定義されるような化学結合又は化学部分である。Rは、下記の非限定的なリストに従って何回でも置換される任意の部分であってもよく、Rは、C、H、S、N、O、であり、任意で、1回若しくは複数回C、H、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ジフェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はリン酸塩で置換され、任意で、さらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、H、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル又は アルキル（例えばC1-CX）で置換され、そのいずれかが更に1回若しくは複数回メチル、ジメチル、アルキル（例えばC1-CX）、フェニル、硫酸塩、リン酸塩、ハロゲンでさらに置換されても良く、又は更に フッ化物、硫酸塩、リン酸塩、メチル、ジメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキル、トリシクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はアルコールで置換され、また、ここで、Xは1から30の整数であり、その置換可能な上述の置換基のいずれも、別のRと環を形成してもよい。さらにRは化学結合、又は薬剤的に容認できる付加塩若しくはその水和物でありうる。
【００８３】
リン酸残基は、或る特定のカンナビノイド化合物の毒性を、それらの低体温効果を変更させることなく減少させることに関係づけられてきた。したがって、当該化合物のいずれかが、リン酸エステルとして結合される1つ又は複数のリン酸基を保有し得ることは本発明の対象である。
【００８４】
各一般式に関して、所与のRについてのより具体的な置換基の選択肢は、置換基群の好ましいリスト及びより好ましいリストとともに列挙される。
【００８５】
本発明は、一般式（I）を含む古典的又は非古典的カンナビノイド化合物等の化合物の使用に関する。
【化１】
2009539782.tif 000002
【００８６】
ここで、R1は群C、S、N、Oから選択され、任意で、C、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はリン酸塩によって置換され、任意で、さらに、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロによって1回若しくは複数回置換され、また、好ましくはC、O、Nであり、任意で、O、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はリン酸塩で置換され、任意で、さらに、メチル、アルキル又はリン酸塩で置換され、また、より好ましくはCであり、任意でH、OH、OCH3又はリン酸塩で置換される。
【００８７】
ここで、R2は群C、S、N、Oから選択され、任意で、C、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれもが分枝してもしなくても又はリン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、スルホニルで置換されても良く、そのいずれもが分枝してもしなくても又は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フッ化物、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル、フェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、OSO2、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニル（例えば、(C1-CX)）、フェニルで置換され、そのいずれもがメチル、ジメチル、スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、フッ化物、フェニル、リン酸塩で置換されても良く、また、より好ましくはCであり、C、O、OSO2、アルキル（例えば、(C3-C11)）で置換され、そのいずれもが、さらに、メチル、ジメチル、アルキル（例えば、(C1-CX)）、フェニル、リン酸塩で置換されても良く、又はフッ化物、リン酸塩、メチル、ジメチルでさらに置換されても良く、また、ここで、X は1から20の整数である 。
【００８８】
ここでR3は群C、S、N、Oから選択され、任意で、C、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン (NH)、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロシクリル-(C1-4)-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩によって置換され、任意で、さらに、1回若しくは複数回C、S、N、O、OH、メチル、フェニル、ジヘテロシクル、アミン (NH)、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、低級アルコール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロシクリル-(C1-4)-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ,又はニトロで置換され、好ましくはC、O、N、Sであり、任意で、O、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル,又はリン酸塩で置換され、任意で、さらに、1回若しくは複数回メチル、ジヘテロシクル、低級アルコール、アルキル又はリン酸塩で置換され、より好ましくはCであり、それはC、O、N、OH、リン酸塩で置換されても良く、そのいずれもが1回若しくは複数回C、エチル、メチル、リン酸塩、ジヘテロシクル、低級アルコール、アルキル（例えば、(C1-C2)）で置換されても良く、ここで、C2はR4がCである場合にはR4に結合し、任意で、さらに、メチル、ジメチル又はリン酸塩で置換される 。
【００８９】
上記式中、R4はC、H、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、H、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ジフェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アルキル（例えばC1-CX）で1回若しくは複数回置換され、そのいずれかがメチル、ジメチル、アルキル（例えばC1-CX）、フェニル、リン酸塩でさらに置換されても良く、或いはフッ化物、リン酸塩、メチル、ジメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキル、トリシクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、若しくはニトロ、（アルコール）でさらに置換されても良く、好ましくはC、H、N、Oであり、任意でアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコール、フェニル、ジフェニル、ジシクロアルキル、トリシクロアルキル、シクロアルケニル（そのいずれかが環を形成するR1若しくはR3と結合しても良い）で置換され、さらに任意で1つ又は複数のアルキル、アルケニル、アルキニル、OHで置換され、より好ましくは、C、H、（C1-Cy）、ジシクロアルキル、若しくはトリシクロアルキル、シクロアルケニル （そのいずれのCも環を形成するR1若しくはR3と結合しても良い）であり、任意でメチル、ジメチル、フェニル、ジフェニルで置換され、さらに任意でアルキル及び／又はOHで置換され、また、ここで、Xが1から15の整数であり、yが1から8の整数である 。
【００９０】
好ましくは、本発明は一般式(I)を含む化合物の使用に関し、ここでR1はC、O、Nであり、任意で、O、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はリン酸塩で置換され、任意で、さらに、メチル、アルキル又はリン酸塩で置換され、このとき、R2はCであり、C、O、P、H、OH、OSO2、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニル（例えば、(C1-CX)）、フェニルで置換され、そのいずれもがメチル、ジメチル、スルフォニル、ヘテロシクロアルキル、フッ化物、フェニル又はリン酸塩で置換されても良く、このとき、R3はC、O、N、Sであり、任意で、O、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はリン酸塩で置換され、任意で、さらに、1回若しくは複数回メチル、ジヘテロシクル、低級アルコール、アルキル又はリン酸塩で置換され、このとき、R4はC、H、N、Oであり、任意で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコール、フェニル、ジフェニル、ジシクロアルキル、トリシクロアルキル、シクロアルケニルで置換され、そのいずれも環を形成するR1又はR3と結合しても良く、任意で、さらに1回若しくは複数回アルキル、アルケニル、アルキニル又はOHで置換される。
【００９１】
最も好ましくは、本発明は、一般式（I）を含む化合物の使用に関し、ここで、R1はCであり、任意でH、OH、OCH3又はリン酸塩で置換され、このとき、R2はCであり、C、O、OSO2、アルキル（例えば、C3-C11）で置換され、そのいずれもがメチル、ジメチル、アルキル（例えばC1-CX）、フェニル、リン酸塩でさらに置換されても良く、又は、さらに任意でフッ化物、リン酸塩、メチル、ジメチルで置換され、このとき、R3はCであり、それは、C、O、N、OH、リン酸塩で置換されても良く、そのいずれもがC、エチル、リン酸塩、アルキル（例えばC1-C2）で置換されても良く、ここで、C2はR4と結合し、このとき、R4はCであり、さらに任意でメチル、ジメチル若しくはリン酸塩で置換され、このとき、請求項8で規定されるR4は、C、（C1-C8）であり、そのCのいずれもがR3と結合しても良く、また、任意でメチル、ジメチル、フェニル、ジフェニルで置換され、さらに任意でアルコールで置換され、また、ここで、Xは1から15の整数である。
【００９２】
本発明は、一般式（II）を含む古典的又は非古典的カンナビノイド化合物等の化合物の使用にも関する。
【化２】
2009539782.tif 000003
【００９３】
ここで、R1はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、任意でR5に隣接した環のCと結合し、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、リン酸塩、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換され、好ましくはC、O、Nであり、任意でO、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はリン酸塩で置換され、さらに任意でアルキル又はリン酸塩で置換され、より好ましくはCであり、任意でH、O、OH、OCH3又はリン酸塩で1回若しくは複数回置換される。
【００９４】
ここで、R2がC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又はリン酸塩、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、ジメチル等の置換基を含んでいてもいなくても良く、或いはさらにC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、スルフォニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フッ化物、リン酸塩、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル、フェニル等の置換基を含んでいてもいなくても良く、また、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、OSO2、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニル（例えばC1-CX）、フェニルで置換され、そのいずれかがメチル、ジメチル、スルフォニル、ヘテロシクロアルキル、フッ化物、フェニル、リン酸塩で置換されても良く、また、より好ましくはCであり、C、O、OSO2、アルキル（例えばC3-C11） で置換され、さらにそのいずれかがメチル、ジメチル、アルキル（例えばC1-CX）、フェニル、リン酸塩で置換されても良く、又はさらにフッ化物、リン酸塩、メチル、ジメチルで置換され、また、ここで、Xは1から15の整数である 。
【００９５】
ここで、R3はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換され、そのいずれかがR4と連結しても良く、好ましくはC、O、N、OH、リン酸塩であり、任意でアルキル、OH、リン酸塩で1回又は複数回置換され、そのいずれかがR4と連結しても良く、より好ましくはO、OH、NHであり、任意で、R4と連結し、そして、環を形成する。
【００９６】
ここで、R4はC、S、N、Oから成る群から選択され、 任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、 さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、若しくはニトロで1回若しくは複数回置換され、 そのいずれかがR3と連結しても良く、 また、好ましくはC、N、O、P、OH、低級置換アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルであり、 任意でOH、メチル、ジメチルで置換され、 そのいずれかがR3と連結しても良く、 また、より好ましくはCであり、 任意でR3と連結し、 任意でメチル、ジメチル若しくはメチンで置換される 。
【００９７】
ここで、R5はC、S、N、Oから成る群から選択され、 任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、 任意でR1と結合し、 さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、リン酸塩又はニトロで1回若しくは複数回置換され、 また、好ましくはC、N、Oであり、 任意でC、O、CH2OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、リン酸塩で置換され、 また、より好ましくはC、COであり、 任意でC、メチル、メチン（CH2）で置換され、 任意でCH2OHで置換される 。
【００９８】
好ましくは、本発明は、一般式（II）を含む化合物の使用に関し、ここで、R1はC、O、Nであり、任意でO、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はリン酸塩で置換され、さらに任意でアルキル又はリン酸塩で置換され、このとき、R2はCであり、C、O、P、H、OH、OSO2、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニル（例えばC1-CX）、フェニルで置換され、そのいずれかがメチル、ジメチル、スルフォニル、ヘテロシクロアルキル、フッ化物、フェニル又はリン酸塩で置換されても良く、このとき、R3はC、O、N、OH、リン酸塩であり、任意でアルキル、OH、リン酸塩で1回若しくは複数回置換され、そのいずれかがR4と連結して、そして、環を形成しても良く、このとき、R4はC、N、O、P、OH、低級置換アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルであり、任意でOH、メチル及び／又はジメチルで1回若しくは複数回置換され、そのいずれかがR3と連結しても良く、このとき、R5はC、N、Oであり、任意で、C、O、CH2OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル又はリン酸塩で置換される。
【００９９】
最も好ましくは、本発明は、一般式（II）を含む化合物の使用に関し、ここで、R1はCであり、任意でH、OH、OCH3又はリン酸塩で置換され、このとき、R2はCであり、C、O、OSO2、アルキル（例えばC3-C8）で置換され、そのいずれかがメチル、ジメチル、アルキル（例えばC1-CX）、フェニル、リン酸塩でさらに置換されても良く、或いはフッ化物、リン酸塩、メチル、ジメチルでさらに置換され、このとき、R3はO、OH、NHであり、任意でR4と連結し、このとき、R4はCであり、任意でR3と連結し、任意でメチル、ジメチル又はメチンで置換され、このとき、R5はC、COであり、任意でC、メチル、メチン（CH2）で置換され、任意でCH2OHで置換され、また、ここで、Xは1から15の整数である。
【０１００】
一般式（I）及び一般式（II）により本明細書で示される古典的及び非古典的なカンナビノイド化合物並びに大麻類似性化合物に関して、フェノール性ヒドロキシル基の存在は、カンナビノイド受容体への化合物の高親和性結合を確実にするのに必須の役割を果たすようである。
【０１０１】
特にCB1受容体認識にとって重要なさらなる要素は、R2の側鎖である。それは好ましくは、1個から15個の炭素原子、好ましくは3個から11個の炭素原子を含む親油性炭素鎖である。それは、任意の数及び型の置換基（特に、メチル基及び／又はジメチル基）を有しても良い。メチル基は、フェノール基に近いことが好ましく、これは薬物の最大効果を誘導すると思われるためである。興味深いことに、より短い側鎖は、化合物の活性の強度を増大させて、化合物の活性の持続期間を減少させるようである。
【０１０２】
本発明は、一般式（III）を含む、エイコサノイド等の化合物又は他のカンナビノイド化合物の使用に関する。
【化３】
2009539782.tif 000004
【０１０３】
ここで、R1はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換される、好ましくは、（C1-Cx）であり、飽和又は不飽和であり、任意で低級アルキル、アルケニル、アルキニル、O、OH、Nで1回若しくは複数回置換され、また、ここで、Xは1から30の整数であり、より好ましくは（C1-CY）であり、飽和又は不飽和であり、任意でメチル、ジメチル、O、又はNで置換され、また、ここで、式中、Yは15から21の整数である。
【０１０４】
ここで、R2はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、OCH3、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換され、また、好ましくはC、N、O、NH2であり、任意で低級アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、OH、NH2、シクロアルカン、メチル、OCH3で1回又は複数回置換され、また、より好ましくはN、O、NH2であり、任意でC、CH2OH、CH(CH2)2、C2H4、C3H6で置換され、さらに任意でNH2、OH、CH2OH、CH2Cl、フェニル、CH3及び／又はOCH3で1回若しくは複数回置換される 。
【０１０５】
好ましくは、本発明は、一般式（III）を含む化合物の使用に関し、ここで、R1は（C1-CX）であり、飽和又は不飽和であり、また、任意で低級アルキル、アルケニル、アルキニル、O、OH、Nで1回若しくは複数回置換され、このとき、R2はC、N、O、NH2であり、任意で低級アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、OH、NH2、シクロアルカン、メチル又はOCH3で1回若しくは複数回置換され、また、ここで、Xは1から30の整数である。
【０１０６】
最も好ましくは、本発明は、一般式（III）を含む化合物の使用に関し、ここで、R1は（C1-CX）であり、飽和又は不飽和であり、また、任意でメチル、ジメチル、O、又はNで置換され、このとき、R2はN、O、NH2であり、任意でC、CH2OH、CH(CH2)2（シクロプロパン）で置換され、さらに任意でCH2OH、CH2Clで1回若しくは複数回置換され、また、ここで、Xは1から21の整数である。
【０１０７】
本発明は、一般式（IV）を含む、アミノアルキルインドール化合物又は他のカンナビノイド化合物等の使用に関する。
【化４】
2009539782.tif 000005
【０１０８】
ここで、R1はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換され、また、好ましくはC、O、Nであり、任意でO、リン酸塩、N、C、低級アルキル、OHで置換され、さらに任意で低級アルキル、OH、リン酸塩で置換され、また、より好ましくはCであり、Oで置換され、メチルでさらに置換される。
【０１０９】
ここで、R2はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換され、そのいずれかがR3と結合しても良く、また、好ましくはC、N、Oであり、任意でC、O、N、リン酸塩、低級アルキルで置換され、さらに任意で低級アルキル、OH、リン酸塩で置換され、そのいずれかがR3と結合しても良く、また、より好ましくはCであり、Oで置換され、Cでさらに置換され、任意でR3と結合を形成する 。
【０１１０】
ここで、R3はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換され、そのいずれかがR2と結合しても良く、また、好ましくはC、N、O、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、任意でC、N、O、OH、リン酸塩、ハロゲンで置換され、そのいずれかがR2と結合しても良く、また、より好ましくは（C1-Cx）であり、また、ここで、xは1から3の整数であり、任意でO、ジクロロ-フェニル又はモルフォリンで1回若しくは複数回置換され、そのいずれかがR2と結合しても良い。
【０１１１】
ここで、R4はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（NH）、ハロゲン、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でC、S、N、O、OH、フェニル、アミン（NH）、ハロゲン、メチル、置換低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロアリール-（C1-4）-アルキル、ヘテロシクリル-（C1-4）-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、又はニトロで1回若しくは複数回置換され、また、好ましくはC、N、Oであり、任意でC、N、O、OH、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でO、OH、フェニル、ジフェニル、モルフォリノ、及びハロゲンで1回若しくは複数回置換され、また、より好ましくはCであり、任意でC、O及び／又はジフェニルで置換され、さらに任意でモルフォリンで置換される。
【０１１２】
好ましくは、本発明は、一般式（IV）を含む化合物の使用に関し、ここで、R1はC、O、Nであり、任意でO、リン酸塩、N、C、低級アルキル、OHで置換され、さらに任意で低級アルキル、OH又はリン酸塩で置換され、このとき、R2はC、N、Oであり、任意でC、O、N、リン酸塩、低級アルキルで置換され、さらに任意で低級アルキル、OH、リン酸塩で置換され、そのいずれかがR3と結合しても良く、このとき、R3はC、N、O、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、任意でC、N、O、OH、リン酸塩、ハロゲンで置換され、そのいずれかがR2と結合しても良く、このとき、R4はC、N、Oであり、任意でC、N、O、OH、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、リン酸塩で置換され、さらに任意でO、OH、フェニル、ジフェニル、モルフォリノ、及び／又はハロゲンで1回若しくは複数回置換される。
【０１１３】
最も好ましくは、本発明は、一般式（IV）を含む化合物の使用に関し、ここで、R1はCであり、Oで置換され、メチルでさらに置換され、このとき、R2はCであり、Oで置換され、Cでさらに置換され、任意でR3と結合を形成し、このとき、R3は（C1-Cx）であり、また、ここで、xは1から3の整数であり、任意でO、ジクロロ-フェニル又はモルフォリンで1回若しくは複数回置換され、このとき、R4はCであり、任意でC、O及び／又はジフェニルで置換され、さらに任意でモルフォリンで置換される。
【０１１４】
化合物の例
本発明に特に関連する化合物の例としては、古典的カンナビノイド化合物（例えば（括弧内の名称は代替名である）、デルタ-9-THC（Tetrahydrocanna-binol、テトラヒドロカンナ-ビノール）、デルタ-8-THC、デルタ-8-THCリン酸塩、カンナビノール（Cannabinol、CBN）、カンナビジオール（Cannabidiol、CBD）、カンナビジオール型CBD（Cannabidiol-type CBD）、カンナビジバリン（Cannabidivarin、CBDV）、カンナビクロメン型CBG（Cannabichromene-type CBG）、カンナビゲロール型CBG（Cannabigerol-type CBG）、テトラヒドロカンナ-ビバリン（Tetrahydrocanna-bivarin、THCV、THV）、テトラヒドロカンナ-ビノール型及びカンナビノール型のTHC又はCBN（Tetrahydrocanna-binol- and cannabinol-type THC or CBN）、イソ-テトラヒドロ-カンナビノール型イソ-THC（Iso-Tetrahydro-cannabinol-type iso-THC）、カンナビエルション型CBE（Cannabielsion-type CBE）、カンナビシクロI型CBL（Cannabicyclo I-type CBL）、カンナビシトラン型CBT（Cannabicitran-type CBT）、HU-308、JWH-133、JWH-139、JWH-051、L-759633、L-759656、HU-210（（-）-11-OH-デルタ-8-テトラヒドロカンナビノール-ジメチルヘプチル）（HU-210 ((-)-11-OH-delta-8-tetrahydrocannabinol-dimethylheptyl)）、HU-211（デキサナビノール、7-ヒドロキシ-□6-テトラヒドロカンナビノール1，1-ジメチルヘプチル）（HU-211 (Dexanabinol、7-hydroxy-□6-tetrahydrocannabinol 1,1-dimethylheptyl)）、デサセチル-L-ナンドロロル（Desacetyl-L-nandrolol）、ナビロン及びレボナントラドール（Nabilone and Levonantradol））、非古典的カンナビノイド化合物（例えば CP-55940、CP55244及びCP47497）、アミノアルキルインドール類（例えば R（＋）WIN55212、S（-）WIN-55213、JWH-015及びL-768242）、エイコサノイド（eicosanoids）／内因性カンナビノイド（例えば アナンダミド（アラキドニルエタノールアミン）（Anandamide (arachidonyl ethanolamine)）、2-アラキドニル-グリセロール（2-AG、ノラジンエーテル）（2-Arachidonyl-glycerol (2-AG、Noladin ether)）、パルミトイルエタノール-アミン（Palmitoylethanol-amine）、ビロダミン（O-アラキドノイル-エタノールアミン）（Virodhamine (O-arachidonoyl-ethanolamine)）、パルミトイルエタノールアミド（Palmitoyl ethanolamide）、オレアミド（Oleamide））、他のカンナビノイド化合物（例えば アルバニル（Arvanil）、メタアナンダミド（Metanandamide）、ACEA、ACPA、BAY38-7271 及びO-1812）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物のリン酸誘導体が、本発明に特に関連する。
【０１１５】
特に関連する化合物の例は、アナンダミド（anandamide）、デルタ-9-THC、デルタ-8-THC、カンナビジオール（cannabidiol）、HU-210、BAY 38-7271、WIN 55,212 及びCP55940、並びにこれらのリン酸誘導体である。
【０１１６】
好ましい化合物
本発明の化合物は、低体温を誘導することの他に、二次的効果を誘導しても良いし、または、その他の特性を有していても良い。これらは当該化合物のカンナビノイド化合物的性質に関連しても良い、従って、多かれ少なかれ望ましいものである。本発明の化合物は、いかなる有害な向精神薬的効果も誘発しないことが好ましい。当該化合物は、さらに、鎮痛性、抗痙攣性、抗炎症性、抗不安性、抗嘔気性、脈拍低下性及び血圧改変性の効果を有しても良い。中でも、当該化合物は鎮痛性効果（鎮痛作用）を有することが好ましい。さらに、本発明の化合物は親水性又は疎水性の何れであっても良い。本発明の化合物の投与を促進させるためには、化合物は親水性であることが好ましい。好ましい化合物は、さらに、代謝的に安定である。
【０１１７】
本発明の好ましい化合物は、カンナビノイド受容体（CB1など）に結合することができ、それによって、個体において36から32度Cの範囲の温度へと低体温を誘導し、かつ、当該化合物は親水性である。
【０１１８】
アンタゴニスト
低体温を誘導する化合物の効果を除去できる化合物を提供することは本発明の目的の一つである。これらの化合物は、ここでアンタゴニスト（拮抗物質）と名付けられ、そして、それらが拮抗性効果を発揮するのは、ここに記載された任意のカンナビノイド化合物類又は大麻類似性化合物がそれらの受容体に結合する能力を遮断することによる。そのようなアンタゴニストの目的は、追加的な安全性機構を提供するためであり、それによって、個体の芯体温の低下の停止、芯体温の安定化及び／又は芯体温を上昇させることが可能になる。
【０１１９】
従って、本発明を体現するものには、個体における低体温の誘導を拮抗するための薬物を調製するための上記の任意の化合物の使用が含まれる。
【０１２０】
アンタゴニストの例には以下のものが含まれるが、限定はされない: リモナバン（Rimonabant）（SR141716、アコンピア（Acomplia）、SR147778、SR141716A、SR144528、CP-272,871、NIDA-41020、LY320135、AM251、AM281、AM630、WIN56098及びWIN54461）。
【０１２１】
化合物の新規な用途
カンナビノイド化合物類及び大麻類似性化合物は、長い間様々な目的に利用されてきた。低体温の誘導（特に、虚血に苦しむ又は虚血に苦しむ危険のある個体における低体温の誘導）のためのこれらの化合物の新規な用途を提供することは、本発明の目的の一つである。
【０１２２】
薬物
本明細書中で記載される化合物のいずれかによる低体温の誘導は、当該化合物の少なくとも1つを含む薬物又は医薬組成物を調製し、生産し、そして提供することにより実施される。したがって、本発明の薬物は、個体における虚血の治療及び／又は予防のための当該個体における低体温の誘導のためのものである。
【０１２３】
医薬組成物
本発明の化合物又は塩は未加工化学物質として投与されることが可能である一方で、医薬製剤の形態でそれらを付与することが好ましい。したがって、本発明はさらに、本明細書中で定義されるような本発明の化合物又はそれらの薬剤的に許容可能な塩、及び（そのために）薬剤的に許容可能なキャリアを含む医療用途のための医薬製剤を提供する。
【０１２４】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形で処方されうる。医薬組成物及び剤形は、有効構成成分として、本発明の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはそれらの結晶形を含みうる。薬剤的に許容可能なキャリアは、固体又は液体のいずれかでありうる。固体形態製剤としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤（cachets）、坐剤及び分散性顆粒が挙げられる。固体キャリアは、同様に希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、湿潤剤、錠剤崩壊剤又はカプセルに包んだ材料としても作用し得る1つ又は複数の物質でありうる。
【０１２５】
本発明の化合物は、非経口投与用に（例えば、注射、例えばボーラス注入又は持続点滴により）処方されても良く、またアンプル、プレ充填シリンジ（pre-filled syringes）、小容量点滴における単位用量形態で、或いは防腐剤が添加された複数回用量容器中に付与されうる。組成物は、油性若しくは水性溶媒中での懸濁液、溶液又はエマルジョン（例えば、ポリエチレングリコール水溶液）のような形態を取ってもよい。油性、即ち非水系のキャリア、希釈剤、溶媒又は媒体の例としては、プロピレングリコール（propylene glycol）、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol）、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル（ethyl oleate））が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような処方用(formulatory)作用薬を含有してもよい。あるいは、活性成分は、滅菌された固体を無菌的に単離することにより又は溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよく、これらは適した媒体（例えば、無菌的な発熱物質を含まない水）を用いて使用前に構成される。
【０１２６】
非経口剤形で有用な油としては、石油、動物油、植物油又は合成油が挙げられる。かかる剤形において有用な油の具体例としては、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油が挙げられる。非経口剤形で使用するのに適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。
【０１２７】
非経口剤形で使用するのに適した石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な界面活性剤としては、（a）陽イオン性界面活性剤（例えば ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム 及びハロゲン化アルキルピリジニウム）、（b）陰イオン性界面活性剤（例えば スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール及びスルホン酸オレフィン（alkyl、aryl、and olefin sulfonates）、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫酸モノグリセリド（alkyl、olefin、ether、and monoglyceride sulphates）、並びにスルホサクシネート（sulfosuccinates））、（c）非イオン性界面活性剤（例えば 脂肪酸アミンオキシド（fatty amine oxides）、脂肪酸アルカノールアミド（fatty acid alkanolamides）及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体（polyoxyethylenepolypropylene copolymers））、（d）両性界面活性剤（例えば アルキル-β-アミノプロピオン酸塩（alkyl-beta-aminopropionates）及び2-アルキル-イミダゾリン四級アンモニウム塩（2-alkyl-imidazoline quaternary ammonium salts））、及び（e）それらの混合物が挙げられる。
【０１２８】
非経口剤形は典型的には、溶液中に約0.5重量％から約25重量％の活性成分を含有するであろう。防腐剤及び緩衝剤を使用しても良い。注射の部位での炎症を最小に抑えるか又は排除するために、かかる組成物は、約12から約17の親水性親油性バランス（hydrophile-lipophile balance、HLB）を有する1つ又は複数の非イオン性界面活性剤を含有しても良い。かかる剤形中の界面活性剤の量は典型的には、約5重量％から約15重量％の範囲であろう。適切な界面活性剤としては、モノオレイン酸ソルビタン（sorbitan monooleate）のようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（polyethylene sorbitan fatty acid esters）及び酸化プロピレン（propylene oxide）とプロピレングリコール（propylene glycol）との縮合により形成されるエチレンオキシド（ethylene oxide）と疎水性塩基（hydrophobic base）との高分子量付加物（high molecular weight adducts）が挙げられる。非経口剤形は、単位用量又は複数回用量の密封容器（例えば、アンプル及びバイアル）中に付与することができ、使用直前に注射用の滅菌液体賦形剤（例えば、水）の添加のみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時（extemporaneous）注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【０１２９】
薬剤的に許容可能な塩
当化合物の薬剤的に許容可能な塩は、それらが調製することができる場合には、同様に本発明により網羅されると意図される。これらの塩は、それらの薬剤的な使用への適用に許容可能なものであろう。それによって意図されるのは、当該塩が親化合物（parent compound）の生物活性を保持し、かつ、当該塩は、疾患を治療する際のその適用及び使用において不都合な影響又は有害な影響を有しないであろう、ということである。
【０１３０】
薬剤的に許容可能な塩は、標準的な様式で調製される。親化合物が塩基である場合には、親化合物は、適切な溶媒中で過剰の有機酸又は無機酸により処理される。親化合物が酸である場合には、親化合物は、適切な溶媒中で無機又は有機塩基により処理される。
【０１３１】
本発明の化合物は、それらのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形態で投与され得て、それは、薬剤的に許容可能なキャリア又は希釈剤と併用して（concurrently）、同時に（simultaneously）、或いは共に（together）投与され、特に、また、好ましくは、それらの医薬組成物の形態で、経口経路、直腸経路又は非経口（皮下を含む）経路のいずれによるかに関係なく、有効量で投与される。
【０１３２】
薬剤的に許容可能な塩は、言及された化合物の任意の塩を意味する。特に、これは薬剤的に許容可能な酸付加塩（acid addition salt）を意味する。化合物の薬剤的に許容可能な酸付加塩は、無毒性無機酸由来の塩（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸 等）、並びに無毒性有機酸由来の塩（例えば、脂肪族モノカルボン酸及び脂肪族ジカルボン酸（aliphatic mono and dicarboxylic acids）、フェニル置換アルカン酸（phenyl-substituted alkanoic acids）、ヒドロキシアルカン酸（hydroxy alkanoic acids）、アルカンジオン酸（alkanedioic acids）、芳香族酸（aromatic acids）、脂肪族スルホン酸及び芳香族スルホン酸（aliphatic and aromatic sulfonic acids）等）を含む。したがってこのような塩としては、硫酸塩（sulphate）、ピロ硫酸塩（pyrosulphate）、重硫酸塩（bisulphate）、亜硫酸塩（sulphite）、重亜硫酸塩（bisulphite）、硝酸塩（nitrate）、リン酸塩（phosphate）、リン酸一水素塩（monohydrogenphosphate）、リン酸二水素塩（dihydrogenphosphate）、メタリン酸塩（metaphosphate）、ピロリン酸塩（pyrophosphate）、塩化物（chloride）、臭化物（bromide）、ヨウ化物（iodide）、酢酸塩（acetate）、トリフルオロ酢酸塩（trifluoroacetate）、プロピオン酸塩（propionate）、カプリル酸塩（caprylate）、イソ酪酸塩（isobutyrate）、シュウ酸塩（oxalate）、マロン酸塩（malonate）、コハク酸塩（succinate）、スベリン酸塩（suberate）、セバシン酸塩（sebacate）、フマル酸塩（fumarate）、マレイン酸塩（maleate）、マンデル酸塩（mandelate）、安息香酸塩（benzoate）、クロロ安息香酸塩（chlorobenzoate）、メチル安息香酸塩（methylbenzoate）、ジニトロ安息香酸塩（dinitrobenzoate）、フタル酸塩（phthalate）、ベンゼンスルホン酸塩（benzenesulfonate）、トルエンスルホン酸塩（toluenesulfonate）、フェニル酢酸塩（phenylacetate）、クエン酸塩（citrate）、乳酸塩（lactate）、マレイン酸塩（maleate）、酒石酸塩（tartrate）、メタンスルホン酸塩（methanesulfonate）、等が挙げられる。
【０１３３】
pH
本発明の一側面は、薬物のpHに関する。薬物のpHは投与形態に依存するが、それは、薬物のpHが選択される投与の経路に適合性があることが好ましいからである。本発明を具体化したものには、組成物のpHが、pH5からpH9、例えばpH5.5からpH8.5、例えばpH6からpH8、例えばpH6.5からpH7.5である薬物を含む。最も好ましくは、薬物のpHは、投与の経路及び薬剤が投与される組織（tissue）に調和する。
【０１３４】
徴候
当該発明は、個体において虚血を治療するための薬物の製造のための化合物を提供する。虚血は様々な状況によって生じうる。したがって、複数の医学的徴候（medical indications）から生じる虚血を治療することは本発明の目的の一つである。
【０１３５】
これらの徴候は以下のものを含むが、特に限定はされない：心血管系疾患（例えば、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、心停止、脳卒中、動脈瘤、くも膜下出血、動脈硬化症、狭心症、高血圧症、高コレステロール血症、心不整脈、心肥大、心筋症、心臓弁逆流症 及び心臓弁狭窄症、出生時の窒息 及び非出生時の窒息 並びに外傷性脳障害）。
【０１３６】
標的温度
当該薬物の標的温度は、力価、投与量などに従って処方される本発明の薬物を投与することにより到達できる芯体温である。本発明の範囲（scope）に含まれる様々な範囲（ranges）や特定の低体温の芯体温は、低体温のセクションで列挙した、当該化合物それ自体が誘導しうる温度に等しい。
【０１３７】
従って、本発明を体現するものの一つは、36°Cより下 （36から32度Cの間の範囲、及びより好ましくは35及び33度Cの間で、例えば、35.5°Cより下、35°Cより下、例えば34.5°Cより下、例えば34.0°Cより下）の低体温を誘導できる薬物である。
【０１３８】
投与
当該治療方法における薬物送達の主要な経路は、下で述べるように、静脈内、経口、及び外用である。他の薬剤投与方法（例えば、薬物を標的部位に送達する上で又は薬物を血流に導入する上で効率的な、皮下注射又は吸入などの方法）も熟慮される。
【０１３９】
本発明の医薬品が投与される粘膜は、生理活性物質が与えられる個体の任意の粘膜で良い（例えば、鼻、膣、眼、口、生殖器官、肺、消化管、又は直腸、好ましくは鼻、口又は直腸の粘膜）。
【０１４０】
当該発明の化合物は、非経口的に（即ち、静脈内、筋肉内、脊髄内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内又は腹腔内投与によって）投与されても良い。皮下及び筋肉内の形態での非経口投与は、一般的に好ましい。そのような投与のための適した剤形は、従来技法によって調製しうる。当該化合物は吸入によって（即ち、鼻腔内及び経口吸入投与によって）も投与されうる。そのような投与のための適切な剤形（例えば、噴霧剤製剤又は定量噴霧式吸入器など）は、従来技法によって調製しうる。
【０１４１】
当該発明の化合物は、少なくとも1つの他の化合物と共に投与しても良い。当該複数の化合物は、同時に、別々の製剤として又は単位剤形中で組み合わされて投与されても良いし、又は、経時的に投与されても良い。
【０１４２】
本発明の好ましい具体化は、注射、坐薬、経口投与、舌下錠又は噴霧剤、皮膚適用、又は吸入により投与される薬物である。より好ましくは、投与形態は注射であり、この注射は、静脈内、筋肉内、脊髄内、腹腔内、皮下、大量瞬時投与（bolus）又は継続投与である。
【０１４３】
静脈内経路でのカンナビノイド化合物類の投与は、腹腔内経路により生じるよりも大きな低体温反応を生じることが以前に実証されている[41]。従って、虚血に苦しむ個体において低体温を誘導するための本発明の化合物を含む薬物の、最も好ましい投与方法は、静脈内注射によるものである。
【０１４４】
個体
ここに記載された薬物の投与により利益を得る個体は、虚血に苦しむ又は虚血に苦しむ危険のある個体でありうる。もし、個体が虚血に苦しむ危険にある場合には、薬物の好ましい投与形態は 坐薬、経口投与又は吸入でありうる。好ましくは、個体は虚血に苦しむ個体である。虚血に苦しむ個体のための好ましい投与形態は注射である（例えば、静脈内、筋肉内、脊髄内、腹腔内 又は皮下注射）。
【０１４５】
当該個体はいかなるヒトであっても良く、男性、女性、幼児、老人いずれであっても良い。個体において治療又は防止されるべき虚血性状態は、当該個体の年齢、全般的健康状態、及び当該個体が虚血性状態を誘導した又は誘導しえた疾患又は障害に苦しんだ前病歴を有するかどうかに関連しうる。
【０１４６】
投与量
当該発明の化合物の投与量は、問題となる化合物に依存するが、化合物の量はまた、薬物の医薬組成物、薬物の任意の第二の化合物又は薬物の任意の第二の有効成分に密接に関連する。
【０１４７】
化合物に関して本明細書中で開示される使用方法全てに関して、1日の経口投与計画は好ましくは、約0.01から約80mg／総体重1kgであろう。1日の非経口投与計画は、約0.001から80mg／総体重1kgであろう。
【０１４８】
化合物に関して本明細書中で開示される使用方法全てに関して、1日の経口投与計画は好ましくは、約0.01から約80mg／総体重1kgであろう。1日の非経口投与計画は、約0.01から約2400mg／総体重1kgであり、好ましくは本発明による薬物の投与量は、選択したカンナビノイド化合物に依存して、総体重1kg当たり10μgから10mg、例えば総体重1kg当たり100μgから1mgであろう。カンナビノイド化合物は、カンナビノイド受容体に対する効力及び親和性に関して、並びに分子量に関して多様であることが見出されている。
【０１４９】
本発明における化合物の1つであるHU-210に関して、投与計画は、2μgから1000μg／総体重1kg、例えば4μgから900μg／総体重1kg、例えば6μgから800μg／総体重1kg、例えば8μgから700μg／総体重1kg、例えば10μgから600μg／総体重1kgであろう。好ましくは、投与計画は、15μgから500μg／総体重1kg、より好ましくは20μgから400μg／総体重1kgである。より好ましくは、少なくとも40μg／総体重1kg、例えば少なくとも50μg／総体重1kg、例えば少なくとも60μg／総体重1kg、例えば少なくとも70μg／総体重1kg、例えば少なくとも80μg／総体重1kg、例えば少なくとも100μg／総体重1kgであろう。言及される投与量は、本明細書中で定義されるような低体温を誘導するための投与量である。投与量は、一回大量瞬時投与として投与され得るか、または、或る期間にわたって付与される2回以上の投与量へと分割されうる。そのうえ、低体温効果は、1回目の投与の数時間後に、例えば少なくとも6時間後に、又は少なくとも12時間後に、1回又は複数回の投与量を投与することにより維持されうる。かかるさらなる投与量は、1回目の投与と同じ量、或いは1回目の投与の半分以下又は4分の1以下の量でありうる。
【０１５０】
本発明における別の化合物であるデルタ-8-THCリン酸塩に関して、投与計画は、0.25mgから600mg／総体重1kg、例えば0.5mgから500mg／総体重1kg、1mgから400mg／総体重1kg、2mgから300mg／総体重1kg、3mgから200mg／総体重1kgであろう。好ましくは、投与計画は、4mgから150mg／総体重1kg、より好ましくは5mgから100mg／総体重1kgであろう。より好ましくは、少なくとも20mg／総体重1kg、例えば少なくとも30mg／総体重1kg、例えば少なくとも40mg／総体重1kg、例えば少なくとも50mg／総体重1kg、例えば少なくとも60mg／総体重1kg、例えば少なくとも100mg／総体重1kgである。言及される投与量は、本明細書中で定義されるような低体温を誘導するための投与量である。投与量は、一回大量瞬時投与として投与され得るか、または、或る期間にわたって付与される2回以上の投与量へと分割されうる。そのうえ、低体温効果は、1回目の投与の数時間後に、例えば少なくとも6時間後に、又は少なくとも12時間後に、1回又は複数回の投与量を投与することにより維持されうる。かかるさらなる投与量は、1回目の投与と同じ量、或いは1回目の投与の半分以下又は4分の1以下の量でありうる。
【０１５１】
当該発明の任意の他のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物について、正確な投与量は、実施例5に記載されるブタ研究モデルに基づいて算出されうる。
【０１５２】
本明細書中で使用する場合「単位剤形」という用語は、ヒト及び動物個体に関する単位投与量として適切な物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は予め定めた量の化合物を含有し、単独で又は他の作用薬と組み合わせられ、薬剤的に許容可能な希釈剤、キャリア又は媒体と共同して所望の効果を生成するのに十分な量が計算される。本発明の単位剤形についての詳述は、用いられる特定の化合物（単数又は複数）及び達成されるべき効果、並びにホストにおけるそれぞれの化合物に関連する薬力学に依存する。投与される用量は、「有効量」又は個々の患者において「有効なレベル」を達成するのに必要な量であるべきである。
【０１５３】
「有効なレベル」が投薬に関する好ましい終点として使用されるため、実際の用量及びスケジュールは、薬物動態、薬物分布及び代謝における個体間の差に応じて多様でありうる。「有効なレベル」は、例えば当該発明の1つ又は複数の化合物の濃度に対応する個体における所望の血中レベル又は組織レベルとして定義することができる。また、有効なレベルは、低酸素症又は無酸素症（hyp- or anoxia）を経験した組織の総量や虚血状態の持続期間などの虚血状態の重症度等に依存し、虚血が個体等の最初の虚血性発作であるか、続発性の虚血性発作であるかに関わらない。
【０１５４】
投与計画及び治療期間
薬物は、化合物／薬物の効力、到達されるべき標的温度、化合物の作用の速度、化合物の代謝安定性、治療の持続期間及び薬剤がどのくらいの頻度で至適に投与されるべきであるかに関して適切な、任意の適した投与計画で投与されうる。
【０１５５】
30分から24時間の間隔、例えば1時間から23時間、2時間から22時間、3時間から20時間、4時間から18時間、5時間から16時間、6時間から14時間、7時間から12時間、又は8時間から10時間 の間隔で投与されるように薬物を提供することは、本発明の範囲内である。好ましくは、1時間から6時間、例えば2時間から5時間、3時間から4時間の間隔で投与を行う。
【０１５６】
最適な投与間隔は、低体温治療の持続期間に依存する。治療の持続期間は、とりわけ虚血状態の重症度に依存する。低体温の誘導のために薬物を提供することは、本発明の範囲内であり、ここで治療の持続期間は、6時間から72時間、例えば7時間から69時間、例えば8時間から66時間、9時間から63時間、10時間から60時間、11時間から57時間、12時間から54時間、13時間から51時間、14時間から48時間、15時間から45時間、16時間から42時間、17時間から39時間、18時間から36時間、1時間から35時間、20時間から32時間、21時間から29時間、22時間から26時間、23時間から25時間である。好ましくは、治療の持続期間は、6時間から48時間、好ましくは6時間から24時間である。
【０１５７】
複数化合物の薬物
本発明の目的は、個体において低体温を誘導することが可能な化合物を提供することである。低体温の誘導は化合物の特徴に依存し、これらの特徴は、別々の標的温度又は別々の標的温度範囲に到達すること、標的温度に到達すること及び様々な速度、有効化合物の寿命などでありうる。したがって、本発明の目的は、1つより多くの化合物、例えば本明細書中に記載されるような化合物を少なくとも2つ、少なくとも3つ又は少なくとも4つ含む薬物を提供することである。
【０１５８】
したがって、薬物は、本発明の化合物を含んでも良く、ここで少なくとも1つの化合物は、迅速に低体温を誘導するか、或いは少なくとも1つの化合物は、ゆっくりと低体温を誘導する。本発明の文脈においては、迅速にとは、一、二時間以内（within few hours）、例えば2時間以内、例えば1時間以内を意味するのに対して、ゆっくりとは、数時間後（after several hours）を意味する。
【０１５９】
第二の有効成分
本発明の具体化の一つは、本明細書中に記載されるような化合物を含み、また第二の有効成分をさらに含む医薬組成物である。第二の有効成分は、本発明の化合物の低体温効果を増大させてもよく、或いは鎮痛又は血管拡張の誘導のような代替的な医学的な効果を有しても良い。
【０１６０】
したがって、第二の有効成分は、カプサイシノイド（capsaicinoids）、ニューロテンシン（neurotensins）、鎮痛剤、オピオイド、GABA及びアドレナリン拮抗薬（adrenergic antagonists）の非限定的な群から選択されうる。
【０１６１】
これらの例としては、カプサイシン（Capsaicin）（8-メチル-N-バニリル-6-ノネンアミド（8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide））並びにニューロテンシン類縁体（neurotensin analogues）KK13及びKK14が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
パーツからなるキット
本発明のもう一つの具体化は、パーツからなるキットを含み、ここで当該キットは、上記のいずれかによる少なくとも1つの化合物、当該化合物を投与するための手段及びそれを実施する方法に関する説明書を含む。同じ組成物又は幾つかの異なる組成物の複数の用量（dosages）を包含することは、本発明の範囲内である。好ましい具体化では、パーツからなるキットは、第二の有効成分をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【０１６３】
- 心停止
57歳の女性は、前兆なしに虚脱した（collapsed）21分後に病院へ搬送される。緊急治療室のスタッフは、予め待機態勢をとっている。患者は、緊急治療室で診断され、ここで主治医は、脳及び他の組織へ損傷の危険性を最低限に抑えるために患者が即座に低体温療法を受けるべきであると決断する。HU-210（例えば、100μg／体重1kg）又はデルタ-8-THCリン酸塩（例えば、40mg／体重1kg）が静脈内ボーラス注入により投与される。
【０１６４】
低体温療法の目的は、患者の芯体温を12時間から24時間、32℃から34℃にまで低減させることである（現在の米国心臓協会推奨）。薬物に対する個体の応答に応じて、1回から4回のさらなる静脈内ボーラス注入を要する場合がある（HU-210：20μgから100μg／体重1kgのさらなる注射、デルタ-8-THCリン酸塩：8mgから40mg／体重1kgのさらなる注射）。さらなるボーラス注入は、1回目のボーラス注入から6時間から12時間後に施されうる。
【０１６５】
病院で、併用治療及び検査は、低体温誘導性薬物の投与による影響を受けない。かかる治療及び検査は、中断することなく続行する。
【実施例２】
【０１６６】
- 出生時の窒息
新生児によっては、臍帯がその首に巻きついた状態になったため、分娩中に脳虚血を患う場合がある。分娩の10分後のAPGARスコアは6である。小児科医は、脳及び他の組織への損傷の危険性を最低限に抑えるために患者が即座に低体温療法を受けるべきであると決断する。HU-210（例えば、100μg／体重1kg）又はデルタ-8-THCリン酸塩（例えば、40mg／体重1kg）が静脈内ボーラス注入により投与される。さらなるボーラス注入は、1回目のボーラス注入から6時間から12時間後に施されうる。
【０１６７】
低体温療法の目的は、患者の芯体温を12時間から24時間、32℃から34℃にまで低減させることである（現在の米国心臓協会推奨）。薬物に対する個体の応答に応じて、1回から4回のさらなる静脈内ボーラス注入を要する場合がある（HU-210：20μgから100μg／体重1kgのさらなる注射、デルタ-8-THCリン酸塩：8mgから40mg／体重1kgのさらなる注射）。さらなるボーラス注入は、1回目のボーラス注入から6時間から12時間後に施されうる。
【０１６８】
病院で、併用治療及び検査は、低体温誘導性薬物の投与による影響を受けない。かかる治療及び検査は、中断することなく続行する。
【実施例３】
【０１６９】
- 脳卒中
72歳の方は、起床の1時間30分後に、その体の右側全体に麻痺及び衰弱を感じて病院に搬送される。患者は、神経内科で診断されて、主治医は、脳卒中を疑っており、脳への損傷を減らすために患者は即座に低体温療法を受けるべきであると決断する。HU-210（例えば、100μg／体重1kg）又はデルタ-8-THCリン酸塩（例えば、40mg／体重1kg）が静脈内ボーラス注入により投与される。
【０１７０】
低体温療法の目的は、患者の芯体温を12時間から24時間、32℃から34℃にまで低減させることである（現在の米国心臓協会推奨）。薬物に対する個体の応答に応じて、1回から4回のさらなる静脈内ボーラス注入を要する場合がある（HU-210：20μgから100μg／体重1kgのさらなる注射、デルタ-8-THCリン酸塩：8mgから40mg／体重1kgのさらなる注射）。さらなるボーラス注入は、1回目のボーラス注入から6時間から12時間後に施されうる。
【０１７１】
病院で、併用治療及び検査は、低体温誘導性薬物の投与による影響を受けない。かかる治療及び検査は、中断することなく続行する。
【実施例４】
【０１７２】
- 心筋梗塞
48歳の男性は、突発的な重度の胸痛、息切れ及び非常に不快な動悸を感じた35分後に病院へ搬送される。緊急治療室のスタッフは、予め待機態勢をとっている。患者は診断され、担当の心臓病専門医は、心臓及び他の組織へ損傷の危険性を減らすために患者が即座に低体温療法を受けるべきであると決断する。HU-210（例えば、100μg／体重1kg）又はデルタ-8-THCリン酸塩（例えば、40mg／体重1kg）の静脈内ボーラス注入が施される。
【０１７３】
低体温療法の目的は、患者の芯体温を12時間から24時間、32℃から34℃にまで低減させることである（現在の米国心臓協会推奨）。薬物に対する個体の応答に応じて、1回から4回のさらなる静脈内ボーラス注入を要する場合がある（HU-210：20μgから100μg／体重1kgのさらなる注射、デルタ-8-THCリン酸塩：8mgから40mg／体重1kgのさらなる注射）。さらなるボーラス注入は、1回目のボーラス注入から6時間から12時間後に施されうる。
【０１７４】
病院で、併用治療及び検査は、低体温誘導性薬物の投与による影響を受けない。かかる治療及び検査は、中断することなく続行する。
【実施例５】
【０１７５】
- ブタ研究モデル
当該発明のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物の有効な低体温用量を評価するために、化合物はブタ研究モデルで試験されうる。ブタの体重はヒトの体重に匹敵することから、ブタモデルが使用される。ブタモデルで試験される化合物の有効性は、同じブタ研究モデルで試験されるHU-210又はデルタ-8-THCリン酸塩の有効性と相関しうる。
【０１７６】
検査され得る個々のカンナビノイド化合物は、選択的CB1アゴニスト、CB1及びCB2の混合アゴニスト、又は本発明により網羅される任意の他の組合せでありうる。
【０１７７】
研究対象
評価は、70kgから90キロの体重を有する「ダンスク在来種(dansk landrace)」ブタにおいて実施される。このブタは鎮静状態ではなく、1日2回餌を与え、12時間の光、続く12時間の暗闇で構成される日周期に曝す。
【０１７８】
薬物投与
研究されるカンナビノイド化合物は、ボーラス注入として静脈内投与され、1回の単独注射、或いは最初の注射から24時間の時間枠内での2回から4回の反復注射で構成されうる。
【０１７９】
概して、媒体に加えて4つの異なる用量が試験されて、様々な度合いの低体温応答を生じさせる。.
【０１８０】
低体温効果
評価される主要な効果は低体温である。温度は、研究の開始の2週間前に大腿動脈に外科的に配置された温度プローブを使用して測定される。プローブは、遠隔測定設備（例えば、Data Sciences Internationalからの植込型（implanted）遠隔測定）に接続されて、必要な読み出しを確実にしている。
【０１８１】
温度は、薬物投与の1時間前から薬物投与の12時間後まで15分毎に、続いて薬物投与の24時間後までは30分毎に測定される。温度測定は、永続的な大腿動脈温度プローブ（遠隔測定）により行われる。
【０１８２】
最低温度並びに測定の各点での温度のグラフが、カンナビノイド化合物のそれぞれの用量について記録される。
【０１８３】
他の効果
血圧、心拍数及びECGは、薬物投与の1時間前から薬物投与の12時間後まで15分毎に、続いて薬物投与の24時間後までは30分毎に記載されるであろう。
【国際調査報告】
2009539782.tif 000011
2009539782.tif 000012
2009539782.tif 000013
2009539782.tif 000014
2009539782.tif 000015