(57)【要約】  本発明は一般に治療の方法、特に腎不全の兆候を提示している、または同じものを悪化させる危険にある被験者を治療する方法に関係する。さらには本発明は、腎不全を治療する方法、あるいは敗血症、あるいは重症敗血症、敗血性ショック、および全身性炎症反応症候群、あるいは関連腎不全を伴う肝疾患、あるいは心肺バイパスに続く全身炎症症候群が高心拍出量および全身性または腎臓血管拡張に関係する患者における心肺バイパス後の腎不全、あるいは前述の全身性炎症反応症候群を誘発する可能性がある大きな外傷、大きな手術、および類似状態のような全身性または腎臓血管拡張を伴う全身性炎症反応症候群に至る他の状態の腎不全のような、腎不全に伴う低血圧および高心拍出量を伴う全身性または腎臓血管拡張の状態のいずれかを含む関連状態に続く、またはその間の、またはそれに先立つような、被験者の腎不全を悪化させる危険を軽減する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎不全の兆候を提示する、または腎不全を悪化させる危険にある被験者を治療し、尿産出の増量を促進する、および腎不全を軽減するために十分な時間の間、および条件下で、選択的輸出細動脈収縮剤を有効量、前記被験者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
腎不全が、全身性炎症、敗血症、または低血圧および高心拍出量を伴う全身性および腎臓血管拡張に至る他の関連状態に関係する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
敗血症が、敗血性ショック、または重症敗血症である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
敗血症が身炎症反応症候群である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
全身性炎症反応症候群が、心肺バイパス、大きな外傷、大きな手術、または関連状態の後の全身炎症症候群を含むが限定されない、全身性炎症、ならびに全身性または腎臓血管拡張に至る可能性がある状態である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
被験者がヒトである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
選択的輸出細動脈収縮剤が、アンジオテンシンII(Ang II)、あるいは薬剤として許容しうるその塩、誘導体、ホモログ、アナログ、または機能相当物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
選択的輸出細動脈収縮剤が、Ang IIのレセプター、AT-1とのAng IIの相互作用のアゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
酸化窒素合成酵素インヒビター、抗生物質、抗ウィルス剤、等張晶質、他の血管抑制剤、（ビタミンE、ビタミンC、セレン、NADPHオキシダーゼインヒビター、および/またはフラボノイドのような、しかしそれに限定されない）コロイドまたはフリーラジカルスカベンジャー、ジルチアゼムまたは糸球体の輸入細動脈の選択的血管拡張を引き起こす他の薬剤のようなカルシウムアンタゴニスト、抗生物質または他の抗微生物剤（マイクロビサイド）ならびに/あるいは抗ウィルス剤（ヴィロサイド）より選択される薬剤の投与をさらに含む、請求項１、５、６、または７に記載の方法。
【請求項１０】
他の血管抑制剤がノルアドレナリンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
腎不全の兆候を有する、あるいは全身性炎症、敗血症、あるいは全身性または腎臓血管拡張の状態に至る他の状態に続く、その間、またはそれに先立つ同じものを悪化させる危険にある被験者を治療する治療プロトコルの作製における、酸化窒素合成酵素インヒビター、抗生物質、抗ウィルス剤、等張晶質、他の血管抑制剤、（ビタミンE、ビタミンC、セレン、NADPHオキシダーゼインヒビター、および/またはフラボノイドのような、しかしそれに限定されない）コロイドまたはフリーラジカルスカベンジャー、ジルチアゼムまたは糸球体の輸入細動脈の選択的血管拡張を引き起こす他の薬剤のようなカルシウムアンタゴニスト、抗生物質または他の抗微生物剤（マイクロビサイド）、および/または抗ウィルス剤（ヴィロサイド）より選択される薬剤と組み合わせた、あるいは単独の、輸出細動脈収縮剤の使用。
【請求項１２】
敗血症が敗血生ショックまたは重症敗血症である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
敗血症が全身性炎症反応症候群である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
全身性炎症が、心肺バイパス、大きな外傷、大きな手術、および関連状態後の全身炎症症候群を含むが限定されない、全身性炎症、および全身性または腎臓血管拡張に至る可能性がある全ての状態を含む全身性炎症反応症候群である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
被験者がヒトである、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
選択的輸出細動脈収縮剤が、アンジオテンシンII(Ang II)、あるいは薬剤として許容しうるその塩、誘導体、ホモログ、アナログ、または機能相同体である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１７】
選択的輸出細動脈収縮剤が、Ang IIのレセプター、AT-1とAng IIの相互作用のアゴニストである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１８】
他の血管抑制剤がノルアドレナリンである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１９】
敗血症の後、または間の腎不全を治療するための、選択的輸出細動脈収縮剤、ならびに酸化窒素合成酵素インヒビター、抗生物質、抗ウィルス剤、等張晶質、他の血管抑制剤、（ビタミンE、ビタミンC、セレン、NADPHオキシダーゼインヒビター、および/またはフラボノイドのような、しかしそれに限定されない）コロイドまたはフリーラジカルスカベンジャー、ジルチアゼムまたは糸球体の輸入細動脈の選択的血管拡張を引き起こす他の薬剤のようなカルシウムアンタゴニスト、抗生物質または他の抗微生物剤（マイクロビサイド）、および/または抗ウィルス剤（ヴィロサイド）より選択される薬剤を含む、配合物。
【請求項２０】
敗血症が、敗血性ショック、または重症敗血症である、請求項１９に記載の配合物。
【請求項２１】
敗血症が身炎症反応症候群である、請求項１９に記載の配合物。
【請求項２２】
全身性炎症が、心肺バイパス、大きな外傷、大きな手術、および関連状態後の全身炎症症候群を含むが限定されない、全身性炎症、ならびに全身性または腎臓血管拡張に至る可能性がある全ての状態を含む全身性炎症反応症候群である、請求項１９に記載の配合物。
【請求項２３】
選択的輸出細動脈収縮剤がAng IIである、請求項１９に記載の配合物。
【請求項２４】
選択的輸出細動脈収縮剤がAng II AT-1レセプターアゴニストである、請求項１９に記載の配合物。
【請求項２５】
血管抑制剤がノルアドレナリンである、請求項１９、２３、または２４に記載の配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に治療の方法、特に腎不全の兆候を提示している、または同じものを悪化させる危険にある被験者を治療する方法に関係する。さらには本発明は、腎不全を治療する方法、あるいは敗血症、あるいは重症敗血症、敗血性ショック、および全身性炎症反応症候群、あるいは関連腎不全を伴う肝疾患、あるいは心肺バイパスに続く全身炎症症候群が高心拍出量および全身性または腎臓血管拡張に関係する患者における心肺バイパス後の腎不全、あるいは前述の全身性炎症反応症候群を誘発する可能性がある大きな外傷、大きな手術、および類似状態のような全身性または腎臓血管拡張を伴う全身性炎症反応症候群に至る他の状態の腎不全のような、腎不全に伴う低血圧および高心拍出量を伴う全身性または腎臓血管拡張の状態のいずれかを含む関連状態に続く、またはその間の、またはそれに先立つような、被験者の腎不全を悪化させる危険を軽減する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ここでいずれかの先行技術への言及は、いずれの国でも、先行技術が通常の一般知識の一部を形成するという認識、またはいずれかの形態の提案ととられることはなく、およびとられるべきではない。
【０００３】
敗血症は、米国において集中治療室中の死のもっとも一般的な原因である(Parillo et al. Ann Intern Med 113(3) /227-242, 1990)。敗血症の罹患率は、侵襲的方法の増加、免疫抑制療法、ならびに新生抗生物質およびウィロサイド(virocide)抵抗性の増加により上昇しているように思われる。敗血症は、感染に対する全身性応答である(American College of Chest Physicians, Society of Critical Care Medicine Consensus Conference, Critical Care Medicine 20(6):864-874, 1992)。感染がない場合、それは全身性炎症反応症候群と呼ばれる。重症敗血症は、可能性が高い、または証明される感染、ならびに以下のうち少なくとも2つの存在により定義される：38°Cより高い、または36°Cより低い体温；1分あたり90拍以上の心拍数；1分あたり20以上の呼吸数、または32 mmHgより低いCO2分圧；ならびに/あるいは、重要臓器不全の兆候を伴う、（12,000個/mm3以上、または4,000個/mm3以下のような）白血球細胞数の変化(Fitch and Gossage Postgrad Med 111(3) :53-66, 2002)。
【０００４】
敗血性ショックは、一連の重症敗血症であり、時には、急速輸液にもかかわらず持続し、重要臓器機能不全に関係している敗血症誘導低血圧と呼ばれる。
【０００５】
敗血性ショックは、サイトカインカスケードの結果として生じる、または少なくともサイトカインカスケードによって悪化される。一般に、部分炎症および基質は、エンドトキシンのような病原性微生物およびウィルス、活性化好中球、単球、および組織マクロファージより生産される、またはそれらに関係している。これは、IL-I, IL-8, IL-10, TNFα、プロスタグランジンE1、内因性コルチコステロイド、およびカテコールアミンのような、前炎症サイトカインおよび他のエフェクター分子のカスケードをもたらす。このカスケードは、細胞走化性、内皮損傷、および凝固カスケードの活性化に至る。
【０００６】
最初の、およびしばしば起こる持続性心臓血管反応が、全身性炎症反応症候群または敗血症の間発生し、それは、生物により生産される薬剤、ウィルスへの反応、および酸化窒素のようなメディエーターによる全身性血管抵抗の減少により引き起こされる(Parker et al. Crit Care Med 100(4):483-490, 1984)。血管拡張、および全身性炎症反応症候群により特徴づけられる類似反応もまた、心臓胸郭部手術のための心肺バイパス、大きな外傷、他の大きな手術のような、他の形態の重篤な身体的外傷によりしばしば誘発される。他の形態の身体外傷により誘発されるこの炎症反応は、重症敗血症および敗血性ショックの反応と区別できず、サイトカインおよび酸化窒素誘発血管拡張の同一の免疫系カスケードにより仲介されるように思われる(Argenziano et al. J Thorac Cardiovasc Surg ;116:973-980, 1998)。最初の心臓血管系応答が非補償型であれば、組織血流低下が、細胞機能障害、乳酸アシドーシス、および多臓器不全を引き起こし、しばしば死亡の結果にいたることが提議されてきた。
【０００７】
上述の背景における腎不全の伝統的な治療戦略は、腎臓血流および腎機能の回復を目的とする、容量増大および血管拡張剤の使用を中心としてきた(Schrier and Wang Engl J Med ; 8; 351: 159-169, 2004)。
【０００８】
しかし、敗血性または炎症性ショックによる死亡が高頻度で発生し続けていることは、これらの管理実行が最適ではないことを暗示している。さらに、敗血性の結果生じる多臓器不全は、信頼できる効果的な治療がいまだ開発されていない、世界中のICUにおける主要で費用がかかる問題であり続けている。それゆえ、敗血性ショック含む敗血症、および全身性炎症反応症候群を治療する、不全臓器、この場合腎臓を、重症敗血症、敗血性ショック、または全身性炎症を含む敗血症および全身性炎症、あるいは全身および腎臓血管拡張に至る他の状態の悪影響から防御するための改善医療プロトコールを開発する必要がある。
【非特許文献１】Parillo et al. Ann Intern Med 113(3) /227-242, 1990
【非特許文献２】American College of Chest Physicians, Society of Critical Care Medicine Consensus Conference, Critical Care Medicine 20(6):864-874, 1992
【非特許文献３】Fitch and Gossage Postgrad Med 111(3) :53-66, 2002
【非特許文献４】Parker et al. Crit Care Med 100(4):483-490, 1984
【非特許文献５】Argenziano et al. J Thorac Cardiovasc Surg ;116:973-980, 1998
【非特許文献６】Schrier and Wang Engl J Med ; 8; 351: 159-169, 2004
【非特許文献７】MIMS Annual, CMPMedica Australia Pty Limited: 1-1700, 2005, 出版社C & C Offset Printing Co., Ltd, Hong Kong
【非特許文献８】Remmingtons Pharmaceutical Sciences第18版, 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania,USA
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
＜発明の概要＞
ここで、文脈上別途必要とならない限り、「含む(comprise)」、あるいは「含む(comprises)」または「含んでいる(comprising)」のような変化は、記述される要素、または整数、あるいは要素または整数の群の含有を暗示するが、他のいずれかの要素、または整数、あるいは要素または整数の群の排除を暗示しないと理解されるであろう。
【００１０】
これ以後言及される全ての科学的引用、特許、特許出願、および製造者の技術的仕様書は、その全体が参照されここに取り込まれる。
【００１１】
本発明は部分的に、予想と反対に、敗血症、全身性炎症、あるいは（肝腎不全症候群を含む）腎不全に伴う低血圧および高心拍出量を伴う全身性または腎臓血管拡張に至る他の関連状態により誘発されるような、腎不全の兆候を提示する実験の被験者は、糸球体（腎臓のろ過装置）の輸出細動脈を選択的に収縮させる薬剤の使用を通して制御される腎臓への血流を必要とする、という驚くべき観察を根拠とする。これは、流動および腎臓血管拡張剤を与える必要を強調する、重症敗血症における腎不全の現在の治療と反する。
【００１２】
それゆえ、本発明のある態様は、腎不全の兆候を提示する、または腎不全を悪化させる危険にある被験者を治療する方法を意図する。前記方法は、尿産出の増量を促進する、および腎不全を軽減するために十分な時間の間、および条件下で、選択的輸出細動脈収縮剤を有効量、前記被験者に投与することを含む。この背景では、選択的輸出細動脈収縮は、糸球体輸出細動脈が糸球体輸入細動脈よりも収縮することを意味する。
【００１３】
ある実施態様において、腎不全は、敗血症または全身性炎症の結果として生じる、あるいは敗血症または全身性炎症によって悪化される。ここで「全身性炎症」および「敗血症」への言及は、大きな外傷、手術、または心肺バイパス後の重症敗血症、敗血性ショックおよび全身性炎症反応症候群、あるいは腎不全に伴う低血圧および高心拍出量を伴う全身性または腎臓血管拡張に至る他のいずれかの状態を含む。
【００１４】
従って、本発明の別の態様は、全身性炎症、敗血症、あるいは腎不全またはその危険に伴う低血圧および高心拍出量を伴う全身性または腎臓血管拡張に至る他の状態にある被験者を治療する方法を含み、前記方法は、尿産出の増量に十分な時間の間、および条件下で、選択的輸出細動脈収縮剤を有効量、前記被験者に投与することを含む。
【００１５】
糸球体の輸出細動脈に対して選択的作用を有する便利な収縮剤は、アンジオテンシンII(Ang II)、またはホモログ、誘導体、アナログ、あるいは機能相同物、あるいはAng II-AT-1レセプター相互作用のアゴニストである。血管収縮剤は、単独で、あるいは例えば、酸化窒素合成酵素インヒビター、抗生物質、抗ウィルス剤、等張晶質(isotonic crystalloid)、（ビタミンE、ビタミンC、セレン、NADPHオキシダーゼインヒビター、および/またはフラボノイドのような、しかしそれに限定されない）コロイドまたはフリーラジカルスカベンジャー、ジルチアゼムまたは糸球体の輸入細動脈の選択的血管拡張を引き起こす他の薬剤のようなカルシウムアンタゴニスト、抗生物質または他の抗微生物剤（マイクロビサイド(microbicide)）、および/または抗ウィルス剤（ヴィロサイド(virocide)）と組み合わせて与えられてよい。
【００１６】
それゆえ、本発明はさらに、腎不全の兆候を有する、あるいは全身性炎症または敗血症、あるいは低血圧および高心拍出量により特徴づけられる全身性または腎臓血管拡張の状態に至る他の状態に続く、またはその状態にある間、またはその状態に先立つ同じものを悪化させる危険にある被験者を治療する治療プロトコルの作製において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて、選択的輸出細動脈収縮剤を使用することに関する。
【００１７】
本発明は動物または哺乳類のいずれかに拡大適用するが、特にヒト被験者の治療に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
＜発明の詳細な記述＞
本発明を詳細に記述する前に、他に示されていない限り、それ自体変動してよいように、本発明は特定の成分の配合、製造方法、服用型、またはそれに類似したものに限定されないことが理解される。ここで使用される技術は、特定の実施態様のみを記述する目的であり、限定することを意図されていないこともまた理解される。
【００１９】
本発明の記述および特許請求の範囲において、以下の専門用語が、以下に説明される定義により使用される。
【００２０】
単数形の「一つの(a, an)」および「その、前記(the)」は、文脈が他に明確に記述していない限り、複数の態様を含む。それゆえ、例えば、「血管収縮剤」は、単一の血管収縮剤、ならびに2種類またはそれ以上の血管収縮剤を含む；「薬剤」の言及は、単一の薬剤、ならびに2種類またはそれ以上の薬剤を含む；「方法」の言及は、単一の方法、または方法の組み合わせを含む；など。
【００２１】
「化合物」、「薬剤」、「活性薬剤」、「化学薬剤」、「医薬活性薬剤」、「医薬」、「活性の」、および「薬物」の語は、糸球体ろ過速度の増加を引き起こし、尿産出を回復する、選択的輸出細動脈収縮である所望の医薬および/または生理学効果を誘導する化合物を言及するために、ここでほとんど同じ意味で使用される。前記語はまた、ここで特定して言及され、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、アナログ、および類似物を含むが限定されない、それらの活性薬剤の薬剤として許容しうる、および薬剤として活性な成分を包含する。「化合物」、「薬剤」、「活性薬剤」、「化学薬剤」、「医薬活性薬剤」、「医薬」、「活性の」、および「薬物」の語が使用される際、そのときこれは活性薬剤それ自体、ならびに薬剤として許容しうる、および薬剤として活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物、アナログ、および類似物を含むと理解される。
【００２２】
「化合物」、「薬剤」、「活性薬剤」、「化学薬剤」、「医薬活性薬剤」、「医薬」、「活性の」、「薬物」、および「プロドラッグ」への言及は、酸化窒素合成酵素インヒビター、抗生物質、抗ウィルス剤、等張晶質、（ビタミンE、ビタミンC、セレン、NADPHオキシダーゼインヒビター、および/またはフラボノイドのような、しかしそれに限定されない）コロイドまたはフリーラジカルスカベンジャー、他の血管抑制剤(vasosuppressor)、ジルチアゼムまたは糸球体の輸入細動脈の選択的血管拡張を引き起こす他の薬剤のようなカルシウムアンタゴニスト、抗生物質または他の抗微生物剤（マイクロビサイド）、および/または抗ウィルス剤（ヴィロサイド）のうちの1種類またはそれ以上ならびに、血管収縮剤のような、2種類またはそれ以上の活性物の組み合わせを含む。「組み合わせ」はまた、薬剤が別々に提供され、別々に付与または調剤される、あるいは調剤の前に一緒に混合される、二部(two-part)組成物のような、多部(multi-part)組成物も含む。特定の例は、アンジオテンシンII(Ang II)、および血管抑制剤、ノルアドレナリンを含む。
【００２３】
例えば、多部分医薬包装は、別々に維持される2種類またはそれ以上の活性薬剤を有してよい。包装はまた、活性成分の投与を容易化するように設計されてもよい。
【００２４】
ここで薬剤の「有効量」および、「医薬有効量」の語は、所望の医薬または生理学効果または結果を提供するために十分な薬剤（例えば血管収縮剤）の量を意味する。所望の結果は、尿産出の増加、および正常または発病前のレベルに改善されるクレアチンクリアランスにより計測される、腎不全の軽減である。望ましくない効果、例えば副作用は、時折所望の治療効果に伴って明らかになり；それゆえ、施術者は、適切な「有効量」が何かを決定する際に、潜在的危険に対して潜在的便益をつりあわせる。必要とされる正確な量は、被験者の種、年齢および一般的条件、投与型、ならびにその類似物により、被験者ごとに変動するであろう。それゆえ、正確な「有効量」を特定することは可能ではないかもしれない。しかしながら、個々の場合のいずれにおいても、適切な「有効量」を、日常実験のみを使用して当業者が決定してよい。
【００２５】
「薬剤として許容しうる」担体、賦形剤、または希釈剤により、生物的ではない、またはそれでなければ望ましくない物質からなる媒介物が意味され、すなわち前記物質を、いずれかのまたは実質的副作用を引き起こすことのない、選択される活性薬剤とともに被験者に投与してよい。担体は、賦形剤、ならびに希釈剤、界面活性剤、着色剤、浸潤または乳化剤、pHバッファー剤、保存剤、ならびにその類似物のような、他の添加物を含んでよい。
【００２６】
同様に、ここで提供される「薬剤として許容しうる」塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または化合物の誘導体は、生物的ではない、またはそれでなければ望ましくない、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または誘導体である。
【００２７】
ここで「治療する」および「治療」の語は、治療される状態の兆候の重篤度および/または頻度の軽減、兆候および/または根本原因の除去、前記状態の兆候の発生および/またはその根本原因の防止、ならびにある状態に続く損害の改善または矯正または修正に言及する。
【００２８】
被験者を「治療する」とは、感染しやすい個人における状態または他の悪性生理学的事象の予防、ならびに前記状態の兆候を改善することによる、臨床的症状を示す個人の治療を含んでよい。都合のよいことには、治療は、被験者の尿産出が低下してすぐに、あるいは感染または他の状態が診断されてすぐに開始されてよい。敗血症、あるいは腎不全またはその危険の兆候に伴う低血圧および高心拍出量を伴う全身性血管拡張の状態に至る他の関連状態の診断後、治療が開始されると提案される。それゆえ、本発明は腎不全を悪化させる危険を有する被験者を治療することを包含する。
【００２９】
ここで「被験者」は、動物、好ましくは哺乳類、およびさらに好ましくは本発明の医薬配合物および方法より利益を得ることができるヒトを指す。ここで記述される医薬配合物および方法より利益を得ることができる動物の型について制限はない。ヒトまたは非ヒト動物であるに関わらず、被験者は、個人、被験者、患者、動物、宿主、またはレシピエントとして言及されてよい。本発明の化合物および方法は特に、ヒト医療のみならず、獣医、ならびに一般的、家庭または野生動物畜産における特定の応用を有する。
【００３０】
上記に示されるように、好ましい動物は、ヒト、またはオランウータン、ゴリラ、マーモセットのような他の霊長類、家畜動物、研究室試験動物、愛玩用動物、または捕獲野生動物、ならびに鳥類である。
【００３１】
研究室試験動物の例は、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、サル、モルモット、およびハムスターを含む。ウサギ、齧歯類、ヒツジ、およびサルは、都合のよい試験系または動物モデルを提供する。家畜動物は、ヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマ、およびロバを含む。
【００３２】
それゆえ、本発明のある態様は、腎不全の兆候を提示する、または腎不全を悪化させる危険にある被験者を治療する方法を意図し、前記方法は、尿産出の増量を促進する、および腎不全を軽減するために十分な時間の間、および条件下で、選択的輸出細動脈収縮剤を有効量、前記被験者に投与することを含む。
【００３３】
この文脈中、選択的輸出細動脈収縮は、糸球体輸出細動脈が糸球体輸入細動脈よりも収縮することを意味する。
【００３４】
ある実施態様において、腎不全は、全身性炎症または敗血症の結果として生じる、あるいは全身性炎症または敗血症によって悪化される。ここで「全身性炎症」および「敗血症」への言及は、重症敗血症、敗血性ショックおよび全身性炎症反応症候群、あるいは腎不全に伴う低血圧および高心拍出量を伴う全身性または腎臓血管拡張に至る他のいずれかの状態を含む。
【００３５】
選択的輸出細動脈収縮剤は、血流、特に腎臓に対する血流を減少させる薬剤のいずれかを含む。糸球体輸入細動脈と比較して糸球体輸出細動脈に選択的作用を有する特に有用な血管収縮剤の例は、アンジオテンシンII(Ang II)、あるいはそのホモログ、誘導体、アナログまたは機能相同物、Ang IIのレセプターであるAT-1レセプターとのAng II相互作用のアゴニスト（アンジオテンシンAT-1レセプターアゴニスト）、あるいはAng IIまたはAng II AT-1レセプターアゴニスト、およびノルアドレナリンのような他の血管抑制剤の組み合わせである。
【００３６】
「Ang II」または「アンジオテンシンAT-1レセプターアゴニスト」または「Ang II AT-1レセプターアゴニスト」への言及は、より長い血清または組織液半減期のような、より長い半減期を有する誘導体またはホモログを含む。
【００３７】
それゆえ、本発明は、腎不全の兆候を提示する、または腎不全を悪化させる危険にある被験者を治療する方法を意図し、前記方法は、尿産出の増量を促進する、および腎不全を軽減するために十分な時間の間、および条件下で、Ang II、あるいはホモログ、誘導体、アナログ、あるいは機能相同物、またはAng II-AT-1レセプター相互作用のアゴニストを有効量、前記被験者に投与することを含む。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、全身性炎症、敗血症、あるいは腎不全またはその危険に伴う低血圧および高心拍出量を伴う全身性または腎臓血管拡張に至る他の状態を有する被験者を治療する方法を提供し、前記方法は、尿の増量を促進する、および腎不全を消散するために十分な時間の間、および条件下で、選択的輸出細動脈収縮剤を有効量、前記被験者に投与することを含む。
【００３９】
上記示されるように、被験者は動物または哺乳類のいずれかであってよいが、好ましくはヒトである。本発明はさらに、妊娠した被験者が、全身および腎臓血管拡張の状態に至る敗血症または関連状態と診断される際のような、出生前胎児に拡大適用する。
【００４０】
従って、好ましい実施態様において本発明は、全身性炎症、敗血症、敗血性ショック、あるいは腎不全またはその危険に伴う低血圧および高心拍出量を伴う全身性または腎臓血管拡張に至る他の状態を有する被験者を治療する方法を含み、前記方法は、尿産出の増量を促進する、および腎不全を軽減するための時間の間、および条件下で、Ang II、あるいはホモログ、誘導体、アナログまたは機能相同物、Ang II AT-1レセプター相互作用のアゴニストを有効量、前記被験者に投与することを含む。
【００４１】
さらなる実施態様は、Ang IIおよび/またはAng II AT-1レセプターアゴニスト、ならびにノルアドレナリンのような他の血管抑制剤の投与を含む。
【００４２】
「重症敗血症」の語は、補体系、凝固カスケード、線溶系、カテコールアミン、グルココルチコイド、プレカリクレイン、ブラジキニン、ヒスタミン、β-エンドルフィン、エンケファリン、副腎皮質(adrenocorticoid)ホルモン、循環型心筋抑制因子、カケクチン（腫瘍壊死因子）、インターロイキン、他のサイトカイン、および酸化窒素を含む、活性化されるサイトカインおよび炎症性メディエータのカスケードに至る、急性バクテリア、微生物、またはウィルス感染を指す。重篤なショックの兆候は、発熱、悪寒、気質不安(constitution malaise)、不安および/または混乱を含む。一般に、被験者は38°Cより高い、または36°Cより低い体温；1分あたり90拍以上の心拍数；1分あたり20以上の呼吸数、または32 mmHgより低いCO2分圧；ならびに/あるいは、（12,000個/mm3以上、または4,000個/mm3以下のような）白血球細胞数の変化を提示するであろう。重症敗血症が存在するためには、患者は重要臓器不全（低い尿産出、高い血中酪酸値、幻覚症状、肺機能障害、低い血小板数ほか）の兆候を有しなければならない。血圧が非常に低く、血流とともに改善しなければ、その状態は敗血性ショックと呼ばれる。
【００４３】
活性薬剤は、適切な経路のいずれかにより投与されてよい。投与の適切な経路は、経口、直腸、経鼻、エアロゾルまたは微粒子の吸入、（頬や舌下を含む）局所、経皮、膣、膀胱内、ならびに（皮下、筋肉、点滴、胸骨内(intrasternal)、くも膜下、硬膜外、および皮内を含む）非経口を含んでよい。好ましい経路は、被験者の状態および年齢、治療される状態の性質、被験者中のその位置、ならびに医師または獣医師の判断により変動するであろうことが認識されるであろう。個々の活性薬剤を、同一または異なる独特の経路により投与することもまた理解されるであろう。
【００４４】
上記議論されるように、「有効量」は、尿産出を正常レベルに回復させることにより持続される、腎不全の軽減のような、所望の医薬または生理学的結果を提供する活性薬剤の量を指す。服用を、数秒、数分、数時間、数日、数週間、または数カ月の間隔で行ってよい。適切な服用量および服用型を、担当医師または獣医師が決定することができる。例えば、Ang IIまたはアンジオテンシンAT-1レセプターアゴニスト、あるいは薬剤として許容しうるそれらの塩、誘導体、ホモログ、アナログ、または機能相同物が、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499または500時間のように、約1時間（またはそれ以下）から約500時間またはそれ以上までの時間の間継続的に、約0.01 μg/kg/分と約20 mg/kg/分との間の速度で、一般に被験者への注入により投与されてよい。Ang IIのような輸出細動脈収縮剤の服用を、実際の服用速度とともに担当医師または獣医師が決定することができる。
【００４５】
本発明はさらに、併用療法を考慮する。それゆえ、選択的輸出細動脈収縮剤は、酸化窒素合成酵素インヒビター、抗生物質、抗ウィルス剤、等張晶質、（ビタミンE、ビタミンC、セレン、NADPHオキシダーゼインヒビター、および/またはフラボノイドのような、しかしそれに限定されない）コロイドまたはフリーラジカルスカベンジャー、他の血管抑制剤、ジルチアゼムまたは糸球体の輸入細動脈の選択的血管拡張を引き起こす他の薬剤のようなカルシウムアンタゴニスト、抗生物質または他の抗微生物剤（マイクロビサイド）、および/または抗ウィルス剤（ヴィロサイド）とともに与えられてよい。
【００４６】
「抗生物質」の語は、その最も広い意味で使用され、細胞産生分子、ならびに化学療法薬剤を含む。便利な参考文献は、MIMS Annual, CMPMedica Australia Pty Limited: 1-1700, 2005, 出版社C & C Offset Printing Co., Ltd, Hong Kongである。
【００４７】
併用療法において、2種類またはそれ以上の活性薬剤を同時または逐次投与してよい。同時であれば、薬剤は同一または異なる配合であってよい。逐次であれば、お互いにナノ秒、秒、分、時間、または日おきにそれらを投与してよい。
【００４８】
それゆえ、本発明の別の態様は、腎不全の兆候を提示する、または同じものを悪化させる危険にある被験者を治療する方法を意図し、前記方法は、選択的輸出細動脈収縮剤、ならびに酸化窒素合成酵素インヒビター、抗生物質、抗ウィルス剤、等張晶質、（ビタミンE、ビタミンC、セレン、NADPHオキシダーゼインヒビター、および/またはフラボノイドのような、しかしそれに限定されない）コロイドまたはフリーラジカルスカベンジャー、他の血管抑制剤、ジルチアゼムまたは糸球体の輸入細動脈の選択的血管拡張を引き起こす他の薬剤のようなカルシウムアンタゴニスト、抗生物質または他の抗微生物剤（マイクロビサイド）、および/または抗ウィルス剤（ヴィロサイド）より選択される少なくとも1種類の他の薬剤を有効量、尿産出の増量を促進する、および腎不全を軽減するために十分な時間の間、および条件下で、前記被験者に投与することを含む。他の血管収縮剤の例はノルアドレナリンである。選択的輸出細動脈収縮剤の例は、Ang IIまたはAng II AT-1レセプターアゴニストである。
【００４９】
関連する実施態様において、本発明は、全身性炎症、重症敗血症を含む敗血症、および敗血性ショックを治療する方法を提供し、前記方法は、選択的輸出細動脈収縮剤、ならびに酸化窒素合成酵素インヒビター、抗生物質、抗ウィルス剤、等張晶質、（ビタミンE、ビタミンC、セレン、NADPHオキシダーゼインヒビター、および/またはフラボノイドのような、しかしそれに限定されない）コロイドまたはフリーラジカルスカベンジャー、他の血管抑制剤、ジルチアゼムまたは糸球体の輸入細動脈の選択的血管拡張を引き起こす他の薬剤のようなカルシウムアンタゴニスト、抗生物質または他の抗微生物剤（マイクロビサイド）、および/または抗ウィルス剤（ヴィロサイド）フラボノイドより選択される少なくとも1種類の他の薬剤を有効量、尿産出を増量する時間の間、および条件下で、前記被験者に投与することを含む。
【００５０】
従って、本発明のさらに別の実施態様は、全身性炎症、全身性炎症症候群を含む敗血症、重症敗血症、敗血性ショック、ならびに被験者における腎不全またはその危険に伴う低血圧および高心拍出量を伴う全身性または腎血管膨張により特徴づけられる状態のいずれかのための治療プロトコルを考慮し、前記プロトコルは、腎不全またはその危険を同定し、有効量の選択的輸出細動脈収縮剤、ならびに腎不全のレベルまたは危険を軽減するために有効な、酸化窒素合成酵素インヒビター、抗生物質、抗ウィルス剤、等張晶質、他の血管抑制剤、（ビタミンE、ビタミンC、セレン、NADPHオキシダーゼインヒビター、および/またはフラボノイドのような、しかしそれに限定されない）コロイドまたはフリーラジカルスカベンジャー、ジルチアゼムまたは糸球体の輸入細動脈の選択的血管拡張を引き起こす他の薬剤のようなカルシウムアンタゴニスト、抗生物質または他の抗微生物剤（マイクロビサイド）、および/または抗ウィルス剤（ヴィロサイド）を、前記被験者に投与する工程を含む。
【００５１】
特定の実施態様において、血管収縮剤は、Ang IIおよび/またはAng II AT-1レセプターアゴニストであり、他の血管抑制剤はノルアドレナリンである。
【００５２】
本発明はまた、選択的輸出細動脈収縮剤、あるいは1種類またはそれ以上の薬剤として許容しうる添加剤、および任意に他の医薬とともに、酸化窒素合成酵素インヒビター、抗生物質、抗ウィルス剤、等張晶質、他の血管抑制剤、（ビタミンE、ビタミンC、セレン、NADPHオキシダーゼインヒビター、および/またはフラボノイドのような、しかしそれに限定されない）コロイドまたはフリーラジカルスカベンジャー、ジルチアゼムまたは糸球体の輸入細動脈の選択的血管拡張を引き起こす他の薬剤のようなカルシウムアンタゴニスト、抗生物質または他の抗微生物剤（マイクロビサイド）、および/または抗ウィルス剤（ヴィロサイド）のような他の薬剤を任意に有する、薬剤として許容しうるその塩、誘導体、ホモログ、またはアナログを含む組成物にも関係する。
【００５３】
薬剤として許容しうる添加剤は、担体、希釈剤、アジュバント、および/または賦形剤の形態であってよく、それらは全ての伝統的な溶媒、分散剤、充填剤、固体担体、被覆剤、抗細菌剤または抗微生物剤、皮膚透過剤、界面活性剤、等張および吸着剤、ならびに遅延または制御放出マトリックスを含む。活性薬剤は、活性薬剤の並行、個別、または逐次投与を可能にするために適する成分のキットの形態で存在してよい。それぞれの担体、希釈剤、アジュバント、および/または賦形剤は、組成物の他の成分と両立しうる、および被験者が生理学的に耐えられるという意味で「薬剤として許容しえ」なければならない。前記組成物は、都合よくは投与単位形態で存在してよく、製薬学の当業者に既知の方法により調製されてよい。そのような方法は担体に活性薬剤を結合させる工程を含み、その担体は1種類またはそれ以上の副成分を構成する。一般に、前記組成物は、液体担体、希釈剤、アジュバント、および/または賦形剤、あるいは微細に分割される固体担体、あるいは両方に、活性薬剤を一様におよび密接に結合させ、必要であれば製品を成形することにより調製される。
【００５４】
一般に、本発明の組成物は、連続または断続的注入のような静脈内投与に適している。
【００５５】
しかしながら本発明は、非経口、経口、腹腔内、皮下、筋肉内、経鼻、または眼内髄腔内投与のためのような組成物の他の形態に拡大適用する。
【００５６】
本発明の化合物はまた、持続（すなわち制御）放出または徐放形態で投与されてもよい。持続放出調製は、活性成分が、投与されると被験者の体内でゆっくりと放出され、最小限の時間にわたり所望の薬剤濃度を維持するものである。持続放出配合物の調製は、当業者によく理解されている。服用形態は、経口形態、インプラント、および経皮形態を含んでよい。徐放投与のために、例えば、活性成分は徐放粒子として懸濁されてよく、またはリポソーム中にあってもよい。
【００５７】
本発明の医薬組成物を、販売のために活性薬剤とパッケージ化されてよく、あるいは、他の活性薬剤を、Ang II、またはAng II-AT-1レセプターアゴニスト、あるいはその薬剤塩、誘導体、ホモログ、またはそれらのアナログ単独で、あるいは酸化窒素合成酵素インヒビター、抗生物質、抗ウィルス剤、等張晶質、他の血管抑制剤、（ビタミンE、ビタミンC、セレン、NADPHオキシダーゼインヒビター、および/またはフラボノイドのような、しかしそれに限定されない）コロイドまたはフリーラジカルスカベンジャー、ジルチアゼムまたは糸球体の輸入細動脈の選択的血管拡張を引き起こす他の薬剤のようなカルシウムアンタゴニスト、抗生物質または他の抗微生物剤（マイクロビサイド）、および/または抗ウィルス剤（ヴィロサイド）のうち1種類またはそれ以上と組み合わせて配合してよい。
【００５８】
本発明は、転用による不正混入、不純物混和、または中毒による乱用のための薬物の粉砕の問題を有効に除去すると同時に、（Ang II、またはAng II-AT-1レセプターアゴニストのような）選択的輸出細動脈収縮剤、ならびに酸化窒素合成酵素インヒビター、抗生物質、抗ウィルス剤、等張晶質、他の血管抑制剤、（ビタミンE、ビタミンC、セレン、NADPHオキシダーゼインヒビター、および/またはフラボノイドのような、しかしそれに限定されない）コロイドまたはフリーラジカルスカベンジャー、ジルチアゼムまたは糸球体の輸入細動脈の選択的血管拡張を引き起こす他の薬剤のようなカルシウムアンタゴニスト、抗生物質または他の抗微生物剤（マイクロビサイド）、および/または抗ウィルス剤（ヴィロサイド）より選択される薬剤の完全送達を提供する、不正開封を防止する血管収縮送達系を作り出す。
【００５９】
配合物はまた、担体、希釈剤、および賦形剤を含んでよい。薬剤として許容しうる担体、希釈剤、および賦形剤の詳細、ならびに医薬組成物および配合物を調製する方法は、Remmingtons Pharmaceutical Sciences第18版, 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania,USAで提供される。
【００６０】
本発明における使用のための活性薬剤はまた、獣医組成物における使用のために存在してもよい。これらは、当業者に既知の適切な手段のいずれかにより調製されてよい。そのような組成物の例は、
(a) 経口投与、例えば、水溶液および非水性溶液または懸濁液を含む水浸物(drench)、錠剤、 ボーラス、粉末、顆粒、飼料と混合するためのペレット、舌に適用するためのペースト；
(b) 非経口投与、例えば、無菌溶液または懸濁液としての皮下、筋肉、または静脈注射、あるいは皮内投与を通して；
(c) 局所適用、例えば、クリーム、軟膏、ジェル、ローションほか；
に適するものを含む。
【００６１】
しかしながら、好ましくは組成物は静脈内注入に適していてよい。
【００６２】
本発明は以下の実施例を参照してさらに記載され、その実施例は、説明の目的のみを意図され、これ以前に記述される本発明の一般性を制限することを意図されない、
【発明の効果】
【００６３】
＜実施例１＞
＜動物モデル＞
34.2 kgと47.3 kgとの間の重量であるメリノ種メスヒツジ7頭を、慢性的器具使用(chronic instrumentation)のために入手した。前記ヒツジを、食事および水に自由に接近できる状態で、代謝ケージ(metabolic cage)中に保持し研究した。前記動物は、2つの別々の操作手順を経験した。全ての手順で、気管内チューブ配置（カフサイズ(cuff size)10）のため、チオペントンナトリウム（動物1kgあたり15 mg）で麻酔を導入した。維持麻酔は、酸素/空気/イソフルレン（1%から2 %）によった。吸入される酸素部分(fractional inspired oxygen)を、PaO2をおよそ100 mmHgで維持するよう改変し、PaCO2をおよそ40 mmHgで維持するよう通気を制御した。
【００６４】
第一に、左側の開胸を行った。心膜を開き、心拍出量を測定するために肺動脈のまわりに、通過時間流量プローブ(transit time flow probe)(20 mm, Transonics Systems, Ithaca, N. Y.)を設置した。2週間の回復後、左側隣接切開を行い、左腎動脈が露出するように腹膜後切開を行った。通過時間流量プローブ(4 mm, Transonics Systems, Ithaca, N. Y.)を、腎動脈のまわりに設置した。同じ操作手順の間、単一の頸動脈ループが作られた。前記動物を、実験前2週間回復させた。
【００６５】
通過時間流量プローブを、流量メーター(Transonics Systems, Ithaca, NY)と結合した。実験を開始する前に、動脈圧を測定するために、タイゴン(Tygon)カテーテル(Cole-Parmers; Boronia, Australia, id 1.0 mm, od 1.7 mm)を頸動脈ループ中に挿入した。2本の頸部静脈ポリエチレンカテーテル(Critchley, Silverwater, Australia, id 1.2 mm, od 1.7 mm)を、中心静脈圧を測定するため、および注入のために設置した。背中の羊毛に結ばれる圧力トランスデューサーに、カニューレ(cannulae)を接続した。心臓より上にあるトランスデューサーの高さを補正するために、データ取得プログラム中に補正因子が加えられた(Labview National Instruments)。尿量の測定、および試料採集のために、導尿カテーテルを挿入した。平均動脈圧(MAP)、中心静脈圧(CVP)、心拍出量(CO)、および腎血流(RBF)のアナログシグナルを、カスタマイズされたデータ取得システム(Labview National Instruments)を使用するPCを使用して採集した。実験プロトコルを通して、毎分10秒間、100 Hzでデータを記録した。総周辺伝導率(total peripheral conductance , TPC)（心拍出量/平均動脈圧）、および腎血管伝導率(renal vascular conductance, RVC)（腎血流/平均動脈圧）を計算した。
【００６６】
＜実施例２  プロトコルおよび測定＞
実験期間の間、MAP、CVP、CO、RBF、および心拍数を継続的に測定した。12時間の基準期間の後、48時間の制御期間の間ヒツジを監視した。7日後、第二の基準期間ヒツジを監視し、その後生大腸菌（15mL生理食塩水中3.9x109コロニー形成単位）の、静脈ボーラス投与により敗血症を導入し、その後48時間継続して注入（5mL/時間で1.7x1010コロニー形成単位）した。大腸菌は、もともと敗血症患者由来の血液培養より単離され、-70°Cで維持されたストックから培養され、ブロス中で一晩インキュベートされた。その後培養培地を、微生物の正確な濃度を与えるために、比濁法により調節した。
【００６７】
両方の処理において、12時間基準期間の後、血液量減少を回避するために通常生理食塩水(1 mL/kg/時間)を注入した。尿産出を測定し、90分ごとに尿試料を採取した。クレアチニン、およびクレアチニンを測定するための尿試料の解析のための動脈血試料を12時間ごとに測定した。液体ボーラス、強心療法、機械的人工換気、または抗生物質は処方されなかった。実験を継続するために、動物は意識があり、沈静されなかった。敗血症期間の最後に、ペントバルビタールナトリウム(150 mg/kg)の静脈内投与を使用してヒツジを犠牲とした。
【００６８】
＜実施例３  統計解析＞
データは、平均±標準偏差として提供された。各時間の対照および敗血症群平均値を、ノンパラメトリック双方向繰り返し検定ANOVA（フリードマンの検定）を使用して比較した。中央および腎血行動態、ならびに腎機能変動の対照および敗血症群の値を、ボンフェローニポストホック検定(Bonferroni post-hoc test)でANOVAを使用して比較した。p < 0.05を統計的に有意であると考慮した。
【００６９】
＜実施例４  実験的敗血症急性腎不全(ARF)における腎血流および腎血管伝導率の評価＞
7頭のヒツジのうち6頭において、48時間大腸菌注入を継続した。ヒツジは、多呼吸、頻脈、および41 °C以上の体温を促進し、呼吸補助筋を使用し始めた。大腸菌注入の48時間後、白血球細胞が、対照群における5400±2900個/μLに比較して1,600±800個/μLに減少した(P<0.05)。1頭のヒツジは敗血症の導入後12時間で死亡した。
【００７０】
＜全身性血行動態パターン＞
大腸菌の投与は、遅発性である、亢進した敗血症を誘導した。大腸菌注入の10時間後、COが有意に増加し、注入を通して、対照処理の3.8±0.4 L/分に比較して最大9.8 ± 1.1 L/分に増大し続けた(p<0.05)。同時に有意な低血圧が発生し、血圧は大腸菌注入の間減少し続けた（9.2±3.2 mmHg対64.3±5.3 mmHg; p<0.05)。心拍数は大腸菌の投与に応答して急速に増加し、48時間注入の間維持されたプラトーに9時間で到達した（65.0±7.3対161.1±18.3拍/分; p<0.05）。総周辺伝導率(TPC)の増加により示されるように顕著な周辺血管拡張があり(p<0.05)、そのTPCは大腸菌注入後10時間で有意に到達し、対照処理の間の42.8 ± 3.5 mL/分/mmHgに比較して最大153.7±24.7 mL/分/mmHgに到達した。CVPは両方の群で有意な差異に到達することなく増加する傾向にあった。
【００７１】
＜腎血行動態および機能パラメーター＞
大腸菌注入3時間後、それに続く6時間にわたりRBFは一時的に増加し、12時間までに基準値に回復した。その後RBFは19時間後に再び増加し始め、対照値の262.3±47.7 mL/分に比較して45時間後に最大757.4±250.1 mL/分に到達した。この変化は、増加した腎血管伝導率（3.0±0.7 mL/分/mmHg対11.4 mL/分/mmHg; p<0.05)に依存した。
【００７２】
24時間後、血清クレアチニンが敗血症群で有意に増加し、対照処理の間の73±18 μmol/Lに比較して325±153 μmol/Lに到達した。対照群の血清クレアチニンは、実験の間変化しなかった。糸球体ろ過速度(GFR)は、対照群(95.5±25.9 mL/分)に比較して、大腸菌注入後(20.1±19.3 mL/分)に減少した。尿産出は、敗血症導入後一時的に増加し、その後21時間後に0.5 mL/時間/kg以下に減少した。24時間から48時間の期間の間、尿産出は、0.3 ml/時間/kgに比較して、対照群で1.4 ml/時間/kgであった。
【００７３】
＜実施例５  アンジオテンシンII(Ang II)の効果＞
図１はAng IIの哺乳類に対する投与の効果を示す。データは、敗血症における平均動脈圧の減少、腎血流の上昇、および尿産出の減少、ならびに4頭の覚醒ヒツジにおける、これらの変化を正常に回復するAng II注入の能力を示す。
【００７４】
＜実施例６＞
＜短期敗血症におけるAng IIの効果＞
実施例４の実験を、起こりうる類似結果を伴う短期敗血症において繰り返す。
【００７５】
＜実施例７  長期敗血症におけるAng IIの効果＞
実施例５の実験を、起こりうる類似結果を伴う長期敗血症において繰り返す。
【００７６】
＜実施例８  併用療法＞
実験を、酸化窒素合成酵素インヒビターとともに繰り返す。
【００７７】
＜実施例９  腎ATPレベルの決定＞
実施例１から８に記載された実験方法を使用して、敗血症、およびそれに続くAng IIによる治療における腎ATPの変化を決定するために磁気共鳴スペクトロスコピーが使用される。
【００７８】
＜実施例１０＞
＜臨床研究＞
全身炎症、敗血症、または関連状態と診断される、またはをそれらを有すると推定される、またはそれらを悪化させる危険が高い患者を使用して、臨床試験を実行する。尿産出、および平均動脈圧と同様に、腎血流を測定する。図１に示されるものと類似する結果が期待される。
【００７９】
ここに記載される本発明が、詳細に記述されるものと別に、変化および改変を受け入れる余地があることを当業者は理解するであろう。本発明が、そのような変化および改変全てを含むことが理解される。本発明はまた、ここで個別にまたは全体的に言及されるまたは示される、工程、特徴、組成物、および化合物の全て、ならびに2種類またはそれ以上の前記工程または特徴の組み合わせのいずれか、または全ても含む。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】敗血症における平均動脈圧の減少(A)；腎血流の上昇(B)；および尿生産の減少(C)；をグラフで示し、4頭の覚醒ヒツジ；I、前敗血症対照；II、敗血症対照期間；III、敗血症+Ang II注入期間における、これらの変化を正常に回復するAng II注入の能力を示す。
【図１】
2009521513.tif 000002
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月28日(2008.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性腎不全を治療または予防するための医薬の調製における、選択的輸出細動脈収縮剤の使用。
【請求項２】
急性腎不全が、全身性炎症、敗血症、または低血圧および高心拍出量を伴う全身性および腎臓血管拡張に至る他の関連状態に関係する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
敗血症が、敗血性ショックまたは重症敗血症である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
敗血症が全身性炎症反応症候群である、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
全身性炎症反応症候群が、心肺バイパス、大きな外傷、大きな手術、または関連状態の後の全身性炎症症候群を含むがそれに限定されない、全身性炎症、および全身性または腎臓血管拡張を引き起こす可能性がある状態である、請求項２に記載の使用。
【請求項６】
医薬がヒトの治療のためである、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
選択的輸出細動脈収縮剤が、アンジオテンシンII(Ang II)、あるいは薬剤として許容しうるその塩、誘導体、ホモログ、アナログ、または機能相当物である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
選択的輸出細動脈収縮剤が、Ang IIのレセプター、AT-1とのAng IIの相互作用のアゴニストである、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
医薬が、酸化窒素合成酵素インヒビター、抗生物質、抗ウィルス剤、等張晶質、他の血管抑制剤、（ビタミンE、ビタミンC、セレン、NADPHオキシダーゼインヒビター、および/またはフラボノイドのような、しかしそれに限定されない）コロイドまたはフリーラジカルスカベンジャー、ジルチアゼムまたは糸球体の輸入細動脈の選択的血管拡張を引き起こす他の薬剤のようなカルシウムアンタゴニスト、抗生物質または他の抗微生物剤（マイクロビサイド）、ならびに/あるいは抗ウィルス剤（ヴィロサイド）より選択される薬剤とともに投与される、請求項１、５、６、または７に記載の使用。
【請求項１０】
他の血管抑制剤がノルアドレナリン、アナログ、またはその機能相当物である、請求項９に記載の使用。
【国際調査報告】
2009521513.tif 000003
2009521513.tif 000004
2009521513.tif 000005