(57)【要約】本発明は、認知障害の処置を必要とする患者における、アルツハイマー病等の認知障害の処置方法を提供する。この方法は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ヒドロキシトリプタミン−６拮抗薬との治療的有効量の組み合わせをこの患者に提供することを含む。特定の実施形態では、このアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩から本質的になる群から選択され得る。
2009523728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知障害の処置を必要とする患者における認知障害の処置方法であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および５−ヒドロキシトリプタミン−６拮抗薬の治療有効量の組み合わせを該患者に提供することを含む方法。
【請求項２】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩から本質的になる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記５−ヒドロキシトリプタミン−６拮抗薬が式Ｉ
【化１】
2009523728.tif 000006
の化合物またはその立体異性体もしくはそれらの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
Ｒ１は、
【化２】
2009523728.tif 000007
であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｙ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｙ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯであり、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ａは、Ｃ、ＣＲ１１またはＮであり、
ｎは、ＷがＣＨ２である場合、０または１、２、３、４、５もしくは６の整数であり、
ｎは、ＷがＣＨ２ＣＯ、ＣＯまたはＮＲＣＯである場合、１、２、３、４、５または６の整数であり、
ｎは、ＷがＯ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２ＹまたはＣＯＮＲである場合、２、３、４、５または６の整数であり、
ｍは、０または１、２、３、４、５もしくは６の整数であり、
ｐは、０または１もしくは２の整数であり、
Ｒは、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＳＯ２Ｒ１８または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＳＯ２Ｒ１８であり、ただし、Ｒ３がＳＯ２Ｒ１８である場合、Ｒ４はＨでなければならず、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する必要に応じて置換された３〜７員環を形成することができ、
Ｒ９は、Ｈまたは必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＯＲ１５または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＯＲ１６または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ１７は、Ｈまたは必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１８は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する８〜１３員の二環式もしくは三環式の環構造である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記５−ＨＴ６拮抗薬が、
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝プロパン−１−アミン、
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
（２−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］オキシ｝エチル）アミン、
５−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２，６−ビス（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２，６−ビス（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
それらの薬学的に許容され得る塩および
それらの立体異性体
から本質的になる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記障害がアルツハイマー病である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
薬学的に許容される担体、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ヒドロキシトリプタミン−６拮抗薬との有効量の組み合わせを含む、医薬組成物。
【請求項７】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が基本的にドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記５−ＨＴ６拮抗薬が式Ｉ
【化３】
2009523728.tif 000008
の化合物またはその立体異性体またはそれらの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
Ｒ１は、
【化４】
2009523728.tif 000009
であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｙ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｙ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯであり、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ａは、Ｃ、ＣＲ１１またはＮであり、
ｎは、ＷがＣＨ２である場合、０または１、２、３、４、５もしくは６の整数であり、
ｎは、ＷがＣＨ２ＣＯ、ＣＯまたはＮＲＣＯである場合、１、２、３、４、５または６の整数であり、
ｎは、ＷがＯ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２ＹまたはＣＯＮＲである場合、２、３、４、５または６の整数であり、
ｍは、０または１、２、３、４、５もしくは６の整数であり、
ｐは、０または１もしくは２の整数であり、
Ｒは、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、Ｈまたは必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する８〜１３員の二環式もしくは三環式の環構造であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する必要に応じて置換された３〜７員環を形成することができ、
Ｒ９は、Ｈまたは必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＯＲ１５または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＯＲ１６または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ１７は、Ｈまたは必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ１がＯ（ＣＨ２）３ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２またはピペラジニルであり、Ｒ１８が必要に応じて置換されたアリール基である前記式Ｉの化合物を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４がＳＯ２Ｒ１８であり、Ｒ１８がナフチルである前記式Ｉの化合物を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ４がＨであり、Ｒ３がＳＯ２Ｒ１８であり、Ｒ１８がフェニルである前記式Ｉの化合物を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記５−ＨＴ６拮抗薬が、
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝プロパン−１−アミン、
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
（２−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］オキシ｝エチル）アミン、
５−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２，６−ビス（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２，６−ビス（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
その薬学的に許容され得る塩および
その立体異性体から本質的になる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記５−ＨＴ６拮抗薬が３−（１−ナフチルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１４】
前記５−ＨＴ６拮抗薬がＮ，Ｎ−ジメチル−３−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝プロパン−１−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１５】
前記５−ＨＴ６拮抗薬が１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１６】
認知障害の治療において同時に、別個にまたは連続して使用するための組み合わせた調製物としてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および５−ＨＴ６拮抗薬を含有する、製品。
【請求項１７】
認知障害の処置のための医薬品製造におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および５−ＨＴ６拮抗薬の使用。
【請求項１８】
さらにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の処置を含むレジメンにおいて認知障害を処置するための医薬品製造における５−ＨＴ６拮抗薬の使用。
【請求項１９】
さらに５−ＨＴ６拮抗薬の処置を含むレジメンにおいて認知障害を処置するための医薬品製造におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
アルツハイマー病等の認知障害を処置する現在の主流の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害を介してコリン作用系に直接作用する（非特許文献１）。しかし、コリン作用系のみを標的とする治療は、アルツハイマー病等の認知障害の認知欠損を完全に回復するには十分でないことが次第に明らかになってきている。さらに、一般に、振戦または嘔気等の望ましくない副作用のため、このような治療は制限されている。コリン作用系に加えて、またはこれ以外の標的物質に作用する認知障害を処置するための治療が必要であることは明らかである。
【０００２】
最近の研究により、５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体が認知機能の役割を有することが明らかになっている（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４および非特許文献５）。具体的に、５−ＨＴ６受容体は、認知に関連する主要な脳領域に局在し、認知に関与する多様な神経伝達物質系を調節することが示されている。さらに、動物モデルにおいて、５−ＨＴ６受容体は、シナプス可塑性に関連する事象を媒介し、認知機能を改善することが示されている。
【非特許文献１】Ｉｂａｃｈ  Ｂ．ａｎｄ  Ｈａｅｎ  Ｅ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２００４，１０（３）：２３１−５１
【非特許文献２】Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４；２９（１）：９３−１００
【非特許文献３】Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１；４１（２）：２１０−９
【非特許文献４】Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３；１７０：３５８−６７
【非特許文献５】Ｒｏｇｅｒｓ  Ｄ．Ｃ．，ａｎｄ  Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１；１５８（２）：１１４−９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、アルツハイマー病等の認知障害の処置方法を提供することであり、これは、アセチルコリンエステラーゼ阻害を介してコリン作用系にのみ作用する治療に比べ改善された治療である。
【０００４】
本発明の別の目的は、認知障害の処置に有用な治療剤源を提供することである。
【０００５】
本発明の特徴は、認知障害の処置方法が副作用プロフィールを改善することである。
【０００６】
本発明のさらなる目的および特徴は、以下に記載する詳細な説明によりさらに明らかになるだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、認知障害の処置を必要とする患者における認知障害の処置方法を提供し、これは、この患者に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ヒドロキシトリプタミン−６拮抗薬との治療的有効量の組み合わせを提供することを含む。
【０００８】
また、認知障害の処置に使用するための医薬組成物を提供し、薬学的に許容される担体、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ヒドロキシトリプタミン−６拮抗薬との有効量の組み合わせを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
一般に、アルツハイマー病等の認知障害は、多くの神経伝達物質機能の欠損を特徴とする。アルツハイマー病等の認知障害の処置のための現在の治療手法の多くは、コリン作用系のみを標的とする。しかし、アセチルコリンエステラーゼ酵素の阻害を介して、コリン作用系のみを標的とすることは、前記障害に関連する認知欠損を完全に回復するには十分ではなく、振戦および嘔気を含めた望ましくない副作用プロフィールによりいくらか制限される恐れがある。多くの場合、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、中等度の効果しかなく、疾患の経過にわたり効果期間が限られているとされる。さらに、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、末梢およびＣＮＳに関連した副作用がネックとなる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を使用する場合、特に懸念することは、効果と副作用産生との間の幅が狭いことである。
【００１０】
薬理学的試験では、多くの抗精神薬が５−ＨＴ６受容体に高い親和性を有することを明らかにし、５−ＨＴ６受容体が精神疾患の処置のための治療標的物質として注目されるうることを示唆する（Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９４，２６８（３）．１４０３−１４１０）。研究は、５−ＨＴ６拮抗薬が認知課題の獲得でないが、保持を高めることができることを示し、例えば動物モデルにおいて、５−ＨＴ６拮抗薬が記憶保持を強化していることが報告されている（Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．ａｎｄ  Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，１５８（２），１１４−１１９およびＦｏｌｅｙ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４，２９（１），９３−１００）。
【００１１】
驚くことに、ここで、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ヒドロキシトリプタミン−６拮抗薬との組み合わせが相乗効果を生じ、これを使用して、アルツハイマー病等の認知障害の処置の強化を提供することができることが報告された。それに応じて、本発明は、認知障害の処置方法を提供し、これは、コリンエステラーゼ阻害剤および５−ヒドロキシトリプタミン−６拮抗薬の治療有効量の組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む。有利なことに、認知障害の処置のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および５−ヒドロキシトリプタミン−６拮抗薬の組み合わせの使用は、望ましくない副作用を軽減させることができる。従って、本発明の組み合わせの相乗効果では、低用量、さらに無効量でのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用において、前記阻害剤により引き起こされた副作用の産生を顕著に低下させることが可能である。さらに、５−ＨＴ６受容体が脳内に限定的に局在するため、心血管系等の末梢器官系は、５−ＨＴ６拮抗薬による影響を受けない。望ましくない副作用プロフィールの可能性を軽減させるのに加え、５−ＨＴ６拮抗薬の特異性により、早い作用発現および治療効果の増大を導くことができる。
【００１２】
相乗効果は、２つ以上の物質の作用を相互に補強することを意味するものとして理解される。本発明において、２つの治療剤であるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および５−ＨＴ６拮抗薬の併用は、各治療剤の投与量を減らし、それにも関わらず、同様の治療作用を実現し、または同じ投与量の各治療剤を用いて、別個に使用した治療剤から期待される以上の作用を実現することを可能にする（相乗効果）。
【００１３】
本明細書において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ酵素によりアセチルコリンの産生を阻害することができるいくつかの化合物として定義される。
【００１４】
本発明の方法での使用に適したアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル（すなわち、アリセプト、ファイザー製）、ガランタミン（すなわち、ラザダイン、ジョンソン・アンド・ジョンソン製）、リバスチグミン（すなわち、エキセロン、ノバルティス製）またはアセチルコリンエステラーゼを阻害するいくつかの公知の化合物を含む。
【００１５】
本明細書において、従来の当該技術分野で公知の結合アッセイ法により測定された場合、５−ＨＴ６拮抗薬は、５−ＨＴ６受容体と結合することができるいくつかの化合物として定義され、これは、セロトニンと比較した場合、２５％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは７０％以上、特に９０％以上の５−ＨＴ６受容体部位のアデノシン３´５´−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）の蓄積の低下を示す。
【００１６】
５−ＨＴ６拮抗薬のうち、本発明の方法での使用に適した化合物は、国際公開第９８／２７０８１号、国際公開第９９／４７５１６号、英国特許第２３４１５４９号、米国特許第６７７０６４２号、米国特許第６７６７９１２号、米国特許６８００６４０号、米国特許第６７２７２４６号、米国特許第６８２５２１２号、米国特許出願公開第２００４−０１６７１２２（Ａ）号および同時係属中の米国特許出願第６０／７０８３１５号ならびに第６０／７０８３１７号（国際特許出願第ＰＣＴ／米国２００６／０３０９６５号およびＰＣＴ／米国２００６／０３０８３７号に相当）に記載される化合物である。米国特許出願公開第２００４−０１６７１２２（Ａ）号、同時係属中の米国特許出願第６０／７０８３１５号および第６０／７０８３１７号ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／米国２００６／０３０９６５号とＰＣＴ／米国２００６／０３０８３７号は、本明細書において参照として組み込まれる。
【００１７】
本発明の方法での使用に適した５−ＨＴ６拮抗薬を調製する方法は、上記の特許および特許出願ならびにさらに米国特許第４９４０７１０号に記載される。
【００１８】
本発明の方法での使用に適した好ましい５−ＨＴ６拮抗薬は、米国特許出願公開第２００４−０１６７１２２（Ａ）号および同時係属中の米国特許出願第６０／７０８３１５号および第６０／７０８３１７号（ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／米国２００６／０３０９６５号とＰＣＴ／米国２００６／０３０８３７号）に開示され、式Ｉ
【００１９】
【化５】
2009523728.tif 000003
の構造式を有する化合物またはその立体異性体あるいはその薬学的に許容され得る塩を含み、ここで、
Ｒ１は、以下：
【００２０】
【化６】
2009523728.tif 000004
であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｙ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｙ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯであり、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ａは、Ｃ、ＣＲ１１またはＮであり、
ｎは、ＷがＣＨ２である場合、０または１、２、３、４、５もしくは６の整数であり、
ｎは、ＷがＣＨ２ＣＯ、ＣＯまたはＮＲＣＯである場合、１、２、３、４、５または６の整数であり、
ｎは、ＷがＯ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２ＹまたはＣＯＮＲである場合、２、３、４、５または６の整数であり、
ｍは、０または１、２、３、４、５もしくは６の整数であり、
ｐは、０または１もしくは２の整数であり、
Ｒは、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＳＯ２Ｒ１８または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＳＯ２Ｒ１８であり、ただし、Ｒ３がＳＯ２Ｒ１８である場合、Ｒ４はＨでなければならず、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する必要に応じて置換された３〜７員環を形成することができ、
Ｒ９は、Ｈまたは必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＯＲ１５または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＯＲ１６または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ１７は、Ｈまたは必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１８は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する８〜１３員の二環式もしくは三環式の環構造である。
【００２１】
式Ｉの化合物を、米国特許出願公開第２００４−０１６７１２２（Ａ）号、米国特許出願公開第２００４−０１９２７４９（Ａ１）号および同時係属中の米国特許出願第６０／７０８３１５号および第６０／７０８３１７号（ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／米国２００６／０３０９６５号およびＰＣＴ／米国２００６／０３０８３７号）に記載の方法に従い調製することができる。
【００２２】
本発明の方法での使用に適したより好ましい５−ＨＴ６拮抗薬は、式Ｉ［ここで、Ｒ１は、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２またはピペラジニルおよびＲ１８は、必要に応じて置換されたアリール基である］の化合物である。本発明の方法での使用に適したより好ましい５−ＨＴ６拮抗薬の他の群は、式Ｉ［ここで、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はＳＯ２Ｒ１８であり、Ｒ１８はナフチルである］の化合物である。本発明の方法での使用に適したより好ましい５−ＨＴ６拮抗薬のさらなる群は、式Ｉ［ここで、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３はＳＯ２Ｒ１８であり、Ｒ１８はフェニルである］の化合物である。
【００２３】
５−ＨＴ６拮抗薬のうち、本発明の方法での使用に適した化合物は、３−（１−ナフチルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝プロパン−１−アミン、
（２−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］オキシ｝エチル）アミン、
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド（ＳＢ−２７１０４６）、
４−アミノ−Ｎ−［２，６−ビス（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｒｏ０４−６７９０）、
４−アミノ−Ｎ−［２，６−ビス（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｒｏ６３−０５６３）、
ＳＢ−３５７１３４、
ＳＢ−３９９８８５−Ｔ、
ＧＳＫ−７４２４５７、
ＬＹ−４８３３５１８／ＳＧＳ−５１８、
Ｒｏ４３−６８５５４、
ＰＲＸ−０７０３４、
その薬学的に許容され得る塩またはその立体異性体である。
【００２４】
アセチルコリンエステラーゼ阻害を呈する化合物および５−ＨＴ６受容体拮抗薬活性を呈する化合物は、酸、例えば従来の薬学的に許容される酸、例えば酢酸、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエン、スルホン酸、メタンスルホン酸または同等物で酸付加塩を形成することができる。それゆえ、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の塩および５−ＨＴ６受容体拮抗薬の塩は、本発明の方法により包含される。
【００２５】
本発明の方法は、エステル、カルバミン酸塩または他の従来のプロドラッグ形態のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤化合物あるいは５−ＨＴ６拮抗薬化合物を含み、一般に、これらは、前記化合物の官能性誘導体であり、インビボで容易に活性部分に変換される。それに対応して、本発明の方法は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせ、例えば式Ｉの化合物を用いて、または具体的に開示されていないが投与時にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤もしくは５−ＨＴ６拮抗薬のどちらかにインビボで変換する化合物を用いた認知障害の処置を包含する。また、前記阻害剤または拮抗薬を生体系に導入する時に生成される活性化学種として定義される前記化合物の代謝産物も含まれる。
【００２６】
５−ＨＴ６受容体拮抗薬活性を呈する化合物は、１つまたは複数の立体異性体として存在することができる。種々の立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何学異性体を含む。当業者であれば、他の（複数の）立体異性体に対して富化した場合、または他の（複数の）立体異性体から分離した場合、１種の立体異性体がさらに活性することができ、または有益な効果を呈することができることが理解されるだろう。さらに、当業者は、前記立体異性体の分離、富化または選択的調製方法について既知である。それに応じて、本発明の方法は、５−ＨＴ６拮抗薬化合物、その立体異性体およびその薬学的に許容され得る塩を包含する。前記拮抗薬化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体または光学活性あるいは鏡像異性体的に純粋な形態として存在することができる。
【００２７】
それに応じて、本発明は、認知障害の処置および予防に有効な方法を、それを必要とする患者に提供し、これは、上記の治療的有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせを前記患者に提供することを含む。この組み合わせは、経口もしくは非経口投与により、あるいは治療剤の有効的な投与であると知られているいくつかの通常の様式により、それを必要とする患者に提供することができる。
【００２８】
本明細書に使用される治療的有効量は、アルツハイマー病等の認知障害に関連した症状を処置、予防または改善するのに十分な量である。
【００２９】
認知障害の処置に提供される治療的有効量は、患者の体型、年齢および反応パターン、障害の重症度、主治医の判断等に従い変更することができる。一般に、１日の経口投与の有効量は、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、非経口投与の有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００３０】
実際の実施において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせは、単独で使用するか、あるいは１つまたは複数の薬学的担体または賦形剤と組み合わせて使用するかのいずれかで、固体もしくは液体形態の組み合わせまたはその前駆物質を投与することにより提供される。それに応じて、本発明は、認知障害の処置および予防に使用のための医薬組成物を提供し、これは、薬学的に許容される担体、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ＨＴ６拮抗薬との有効量の組み合わせを含む。
【００３１】
本発明はまた、認知障害の治療において、同時に、別々にまたは連続して使用する組み合わせた調製物としてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および５−ＨＴ６拮抗薬を含有する製品を提供する。
【００３２】
本発明の組成物として使用に適した固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤または封入化材料として作用することもできる１つまたは複数の物質を含む。粉末において、担体は、微粉化された固体であってよく、これは、微粉化されたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤化合物および微粉化された５−ＨＴ６拮抗薬化合物の混合物である。錠剤において、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤化合物および５−ＨＴ６拮抗薬化合物を、適切な割合に必要な圧縮特性を有し、所望の形状および大きさに縮小された担体で混合することができる。前記粉末および錠剤は、化合物の組み合わせの９９重量％まで含有することができる。本発明の組成物として使用に適した固体担体は、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融解ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
【００３３】
溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシルの調製に適した薬学的に許容される液体担体を本発明の組成物として使用することができる。複合アセチルコリンエステラーゼ阻害剤化合物および５−ＨＴ６拮抗薬化合物は、水、有機溶剤等の薬学的に許容される液体担体または薬学的に許容される油もしくは脂肪あるいはその混合物に溶解または懸濁することができる。前記液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、浸透圧調節剤または同等物等の他の適切な薬学的添加物を含有することができる。経口および非経口投与に適した液体担体の例として、水（特に上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）またはそれらの誘導体あるいは油（例えば、分留ココナッツ油およびラッカセイ油）である。非経口投与において、担体はまた、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってよい。
【００３４】
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下注射に適している。滅菌溶液は、静脈内投与することもできる。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体組成物形態のどちらかであってよい。
【００３５】
本発明はまた、認知障害の処置のための医薬品製造におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および５−ＨＴ６拮抗薬の使用、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とともに使用するために、認知障害の処置のための医薬品製造における５−ＨＴ６拮抗薬の使用および５−ＨＴ６拮抗薬とともに使用するために、認知障害の処置のための医薬品製造におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用を提供する。
【００３６】
より明確に理解するために、および本発明をより明確に説明するために、その具体例を以下に記載する。以下の実施例は、単に説明するためのものであり、いかなる方法においても本発明の範囲および基本原則を制限するものとして理解されない。
【実施例】
【００３７】
実施例１：種々の５−ＨＴ６リガンドの５−ＨＴ６結合親和性およびｃＡＭＰ産生の決定
Ａ）試験化合物の５−ＨＴ６結合親和性の評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体における試験化合物の親和性を以下のように評価する。培養Ｈｅｌａ細胞発現ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を採取し、低速度（１０００×ｇ）にて１０．０分間遠心分離し、培養培地を除去する。採取した細胞を新しい生理学的リン酸緩衝食塩液０．５体積に懸濁し、同速度にて再遠心分離する。この操作を繰り返す。次いで、回収した細胞を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ１０体積でホモジナイズする。ホモジネートを４００００×ｇにて３０．０分間遠心分離し、析出物を回収する。得られたペレットをＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液１０体積に再懸濁し、同速度にて再遠心分離する。最終ペレットを少量のＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液で懸濁し、１０〜２５μｌ量の一定分量において組織タンパク質量を測定する。ウシ血清アルブミンをＬｏｗｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５（１９５１）に記載の方法に従いタンパク質測定における標準物質として使用する。懸濁細胞膜量を調節して、懸濁液１．０ｍｇ／ｍｌの組織タンパク質濃度を得る。調製膜懸濁液（１０倍濃縮）を１．０ｍｌ量に等分し、次の結合実験に使用するまで−７０℃にて保存する。
【００３８】
結合実験は、合計２００μｌ量として、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットで行われる。各ウェルに、以下の混合物：１０．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡならびに３．０ｎＭ［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、アマシャムライフサイエンスから入手）２０μｌを含有する５０ｍＭ  ＴｉｓＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で作成したインキュベーション緩衝液８０．０μｌを添加する。［３Ｈ］ＬＳＤ濃度を増加させる飽和結合にて測定した場合、ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体の［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数ＫＤは、２．９ｎＭである。組織懸濁液１００．０μｌを最後に添加することにより、反応を開始する。非特異的な結合をメチオテピン１０．０μＭの存在下において測定する。試験化合物２０．０体積を添加する。
【００３９】
暗室において、室温にて１２０分間反応させ、この時、結合リガンド受容体複合体をＰａｃｋａｒｄのＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、９６ウェルユニフィルター上で濾過し除去する。フィルターディスク上に残った結合複合体を空気乾燥させ、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ４０．０μｌを各シャローウェルに添加後、６つの光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄのＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において放射活性を測定する。ユニフィルタープレートを熱密封し、トリチウム効率３１．０％でＰａｃｋａｒｄのＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において計測する。
【００４０】
５−ＨＴ６受容体に特異的な結合を、放射活性結合の合計量から非標識のメチオテピン１０．０μＭの存在下において結合した量を引いたものとして定義する。種々の濃度の試験化合物の存在下における結合を試験化合物の非存在下における特異的結合の百分率として表す。結果を試験化合物のｌｏｇ％結合対ｌｏｇ濃度としてプロットする。非線形回帰分析のデータを、９５％信頼限界で試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値をともに算出するコンピュータ支援プログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いてポイントする。線形回帰線のデータポイントをプロットし、そこからＩＣ５０値を測定し、Ｋｉ値を以下の式に基づき決定する：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［ここで、Ｌは、使用した放射活性リガンドの濃度であり、ＫＤは、受容体におけるリガンドの解離定数であり、ともにｎＭで表す］。
【００４１】
このアッセイを使用して、Ｋｉ値を測定し、以下の表Ｉに示す。
【００４２】
Ｂ）ｃＡＭＰ蓄積を使用する５−ＨＴ６拮抗薬活性の測定
ＨＥＬＡ細胞に安定してトランスフェクトするヒト５−ＨＴ６受容体を含有する９６ウェルプレートを使用して、細胞内ｃＡＭＰ濃度を測定する。アッセイの開始時に、細胞培養から培地を吸引し、細胞をＫＲＥＢＳ緩衝液で３７℃にて１５分間プレインキュベートする。この一次インキュベーション後、緩衝液を吸引し、追加のインキュベーションを、５００μＭ  ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）を含有するＫＲＥＢＳ緩衝液で３７℃にて５分間行う。続いて、細胞を１０−５〜１０−１０Ｍの試験化合物濃度で３７℃にて１０分間インキュベートする。セロトニン（１００ｎＭ）を添加し、細胞を処理し、３７℃にてさらに１０分間インキュベートする。０．５Ｍ過塩素酸を添加することにより、アッセイを停止する。ｃＡＭＰ  ＳＰＡスクリーニングキットを介した放射免疫アッセイにより、細胞内ｃＡＭＰ濃度を測定する。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いてグラフにて分析する。本明細書において、５−ＨＴ６拮抗薬を、セロトニン（１００ｎＭ）を添加して測定したｃＡＭＰ濃度に対する活性の低下が≧２５％を示す化合物として定義する。値をＩｍａｘ（％）として記録し、表Ｉに示す。（１００％Ｉｍａｘは、０％固有活性を示す）
【００４３】
【表１】
2009523728.tif 000005
実施例２：記憶保持における無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせの効果の評価
本評価において、ドネペジル（アリセプト）をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質として使用し、３−（１−ナフチルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール（試験化合物Ａ）を５−ＨＴ６の構成物質として使用する。新規の物体認識は、単一試験の非嫌悪学習パラダイムであり、これは、既知のもの以上に未知の物体を探索しようとするげっ歯類の自然傾向を利用する。パラダイムの学習相は、ラットが未知の２つの同一の物体を５分以内に探索する時間量を記録することからなる。動物を飼育ケージに戻し４８時間後、動物を元の物体（既知）１つとこれまでに経験していない物体（新規）１つを含有する同一の環境に戻す。認識記憶は、既知のものの探索にかかる時間に対する新規の物体の探索にかかる時間の増加として反映される。記憶試験中に２つの物体を各動物が探索するのにかかる時間量を、反復測定ＡＮＯＶＡを使用して分析する。１時間の遅延後に見られた認識記憶を比較した場合、最初の２つの同一の物体の探索と記憶ステージとの間の４８時間の間隔により、対照動物における認識記憶の減少（忘却）が生じる。処置として全て、経口（試験化合物Ａ）またはｉ．ｐ．（アリセプト）のどちらかを最初の試験前に投与した。
【００４４】
結果および考察
図１において、データを平均＋／−ＳＥＭとして表し、星印は、２つの物体の探索間の有意差（ｐ＜０．０５）を示す。図１に示されるように、アリセプト（０．５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）および試験化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）のみのどちらも、既知の物体における保持を増加しなかった。しかし、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、２つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。
【００４５】
実施例３：記憶保持における無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と有効量の５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせの効果の評価
基本的に、実施例２に記載と同じ手法を使用し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質としてドネペジル（アリセプト）０．５ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ投与および５−ＨＴ６の構成物質として３−（１−ナフチルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール（試験化合物Ａ）３ｍｇ／ｋｇ経口投与を使用し、図２に示す結果を得る。
【００４６】
結果および考察
図２において、データを平均＋／−ＳＥＭとして表し、星印は、２つの物体の探索間の有意差（ｐ＜０．０５）を示す。図２に見ることができるように、アリセプト（０．５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）のみは、認識記憶の増加を生じなかった。試験化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）のみは、既知の物体における保持を増加した。しかし、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、２つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。非特異的副作用を生じた場合、有効量の５−ＨＴ６拮抗薬および無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組み合わせは、当然ながら機能を損なわなかった。
【００４７】
実施例４：記憶保持における有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と有効量の５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせの効果の評価
基本的に、実施例２に記載と同じ手法を使用し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質としてドネペジル（アリセプト）１ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ投与および５−ＨＴ６の構成物質として３−（１−ナフチルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール（試験化合物Ａ）３ｍｇ／ｋｇ経口投与を使用し、図３に示す結果を得る。
【００４８】
結果および考察
図３において、データを平均＋／−ＳＥＭとして表し、星印は、２つの物体の探索間の有意差（ｐ＜０．０５）を示す。図３に見ることができるように、ベヒクル処置の動物の機能と比較した場合、アリセプト（１ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）のみおよび試験化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）のみはともに既知の物体における保持を増加した。また、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、２つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。非特異的副作用を生じた場合、有効量の５−ＨＴ６拮抗薬とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせは、当然ながら機能を損なわなかった。
【００４９】
実施例５：記憶保持における無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせの効果の評価
基本的に、実施例２に記載と同じ手法を使用し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質としてドネペジル（アリセプト）０．５ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ投与および５−ＨＴ６の構成物質としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−｛［３−（１−ナフチル−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝プロパン−１−アミン（試験化合物Ｂ）１．０ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ投与を使用し、図４に示す結果を得る。
【００５０】
結果および考察
図４において、データを平均＋／−ＳＥＭとして表し、星印は、２つの物体の探索間の有意差（ｐ＜０．０５）を示す。図４に見られるように、アリセプト（０．５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）のみおよび試験化合物Ｂ（１ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）のみのどちらも、既知の物体における保持を増加しなかった。しかし、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、無効量のこれらの２つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。
【００５１】
実施例６：記憶保持における無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせの効果の評価
基本的に、実施例２に記載と同じ手法を使用し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質としてガランタミン（ラザダイン）０．１ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ投与および５−ＨＴ６の構成物質としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−｛［３−（１−ナフチル−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝プロパン−１−アミン（試験化合物Ｂ）１．０ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ投与を使用し、図５に示す結果を得る。
【００５２】
結果および考察
図５において、データを平均＋／−ＳＥＭとして表し、星印は、２つの物体の探索間の有意差（ｐ＜０．０５）を示す。図５に見ることができるように、ラザダイン（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）のみおよび試験化合物Ｂ（１ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）のみのどちらも、既知の物体の保持を増加しなかった。しかし、新規および既知の物体を探索する平均時間の有意差により明らかなように、無効量のこれらの２つの化合物の組み合わせは、顕著な記憶保持を生じた。
【００５３】
実施例７：ラット背側海馬のアセチルコリン放出におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせの効果の評価
本評価において、ドネペジル（アリセプト）をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の構成物質として使用し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛［３−（１−ナフチル−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝プロパン−１−アミン（試験化合物Ｂ）を５−ＨＴ６の構成物質として使用する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットをハロタンで麻酔し、定位フレームに固定し、背側海馬上にマイクロ透析ガイドカニューレを埋め込んだ（座標ＸＸＸ；Ｐａｘｉｎｏｓ＆Ｗａｔｓｏｎ  １９８６）。ガイドカニューレを歯科用アクリル糸および頭蓋用小ネジ２個を使用して固定した。術後、動物をマイクロ透析ケージに個別に飼育し、飼料および水を自由摂取させた。翌日、マイクロ透析プローブを、ガイドカニューレを介して海馬に挿入した。プローブを流速０．５μｌ／分にて人工脳脊髄液で潅流した。血液透析液を４０分毎に回収し、次の分析のために回収直後にドライアイス上に置いた。３時間安定化させてから次のプローブを挿入し、その後、１２０分間、初期値の試料を回収した。次いで、ラットにアリセプト（０．５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）またはベヒクル（生理食塩水、１ｍｌ／ｋｇ、ｉｐ）を投与した。３０分後、ラットに試験化合物Ｂ（１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）またはベヒクル（２％ｔｗｅｅｎ、０．５％メチルセルロース、１ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を投与した。投与後、２００分間、透析試料を回収した。実験の終わりに、動物を安楽死させ、プローブ位置を組織学的に検証した。プローブ位置が不正確な動物からのデータを削除した。血液透析液のＡＣｈ量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。結果を図６に示す。
【００５４】
結果および考察
データは、初期値から％変化として表された平均±ｓｅｍアセチルコリン濃度である。矢印は、注入時間を示す。図６に見ることができるように、試験化合物Ｂのみは、アセチルコリンに影響せず、この場合、アリセプトは、５０％増加を生じた。試験化合物Ｂとアリセプトとの組み合わせは、３倍のアセチルコリン量増加を生じた。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、新規の物体認識アッセイによりインビボで測定した場合の、記憶保持における無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせ（アリセプト＋試験化合物Ａ）の効果を表す図表である。
【図２】図２は、新規の物体認識アッセイによりインビボで測定した場合の、記憶保持における無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と有効量の５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせ（アリセプト＋試験化合物Ａ）の効果を表す図表である。
【図３】図３は、新規の物体認識アッセイによりインビボで測定した場合の、記憶保持における有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と有効量の５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせ（アリセプト＋試験化合物Ａ）の効果の増加を表す図表である。
【図４】図４は、新規の物体認識アッセイによりインビボで測定した場合の、記憶保持における無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせ（アリセプト＋試験化合物Ｂ）の効果を表す図表である。
【図５】図５は、新規の物体認識アッセイによりインビボで決定した場合の、記憶保持における無効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせ（ラザダイン＋試験化合物Ｂ）の効果を表す図表である。
【図６】図６は、マイクロ透析分析を使用して、ラット背側海馬のアセチルコリン放出におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ＨＴ６拮抗薬との組み合わせ（アリセプト＋試験化合物Ｂ）の効果を表すグラフである。
【図１】
2009523728.tif 000010
【図２】
2009523728.tif 000011
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年10月20日(2008.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における認知障害の処置に使用するための、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ヒドロキシトリプタミン−６拮抗薬との組み合わせ。
【請求項２】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩から本質的になる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記５−ヒドロキシトリプタミン−６拮抗薬が式Ｉ
【化１】
2009523728.tif 000016
の化合物またはその立体異性体もしくはそれらの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、
Ｒ１は、
【化２】
2009523728.tif 000017
であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｙ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｙ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯであり、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ａは、Ｃ、ＣＲ１１またはＮであり、
ｎは、ＷがＣＨ２である場合、０または１、２、３、４、５もしくは６の整数であり、
ｎは、ＷがＣＨ２ＣＯ、ＣＯまたはＮＲＣＯである場合、１、２、３、４、５または６の整数であり、
ｎは、ＷがＯ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２ＹまたはＣＯＮＲである場合、２、３、４、５または６の整数であり、
ｍは、０または１、２、３、４、５もしくは６の整数であり、
ｐは、０または１もしくは２の整数であり、
Ｒは、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＳＯ２Ｒ１８または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、ＨまたはＳＯ２Ｒ１８であり、ただし、Ｒ３がＳＯ２Ｒ１８である場合、Ｒ４はＨでなければならず、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する必要に応じて置換された３〜７員環を形成することができ、
Ｒ９は、Ｈまたは必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＯＲ１５または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＯＲ１６または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ１７は、Ｈまたは必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１８は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する８〜１３員の二環式もしくは三環式の環構造である、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記５−ＨＴ６拮抗薬が、
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝プロパン−１−アミン、
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
（２−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］オキシ｝エチル）アミン、
５−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２，６−ビス（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２，６−ビス（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
それらの薬学的に許容され得る塩および
それらの立体異性体
から本質的になる群から選択される、請求項３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記障害がアルツハイマー病である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
薬学的に許容される担体、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と５−ヒドロキシトリプタミン−６拮抗薬との有効量の組み合わせを含む、医薬組成物。
【請求項７】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が基本的にドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記５−ＨＴ６拮抗薬が式Ｉ
【化３】
2009523728.tif 000018
の化合物またはその立体異性体またはそれらの薬学的に許容され得る塩であり、ここで、Ｒ１は、
【化４】
2009523728.tif 000019
であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｙ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｙ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯであり、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ａは、Ｃ、ＣＲ１１またはＮであり、
ｎは、ＷがＣＨ２である場合、０または１、２、３、４、５もしくは６の整数であり、
ｎは、ＷがＣＨ２ＣＯ、ＣＯまたはＮＲＣＯである場合、１、２、３、４、５または６の整数であり、
ｎは、ＷがＯ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２ＹまたはＣＯＮＲである場合、２、３、４、５または６の整数であり、
ｍは、０または１、２、３、４、５もしくは６の整数であり、
ｐは、０または１もしくは２の整数であり、
Ｒは、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、Ｈまたは必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたは橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する８〜１３員の二環式もしくは三環式の環構造であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する必要に応じて置換された３〜７員環を形成することができ、
Ｒ９は、Ｈまたは必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＯＲ１５または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＯＲ１６または必要に応じてそれぞれ置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＨまたは必要に応じて置換されたアルキル基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ１７は、Ｈまたは必要に応じてそれぞれ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ１がＯ（ＣＨ２）３ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２またはピペラジニルであり、Ｒ１８が必要に応じて置換されたアリール基である前記式Ｉの化合物を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４がＳＯ２Ｒ１８であり、Ｒ１８がナフチルである前記式Ｉの化合物を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ４がＨであり、Ｒ３がＳＯ２Ｒ１８であり、Ｒ１８がフェニルである前記式Ｉの化合物を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記５−ＨＴ６拮抗薬が、
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝プロパン−１−アミン、
１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール、
（２−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］オキシ｝エチル）アミン、
５−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２，６−ビス（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−アミノ−Ｎ−［２，６−ビス（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
その薬学的に許容され得る塩および
その立体異性体から本質的になる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記５−ＨＴ６拮抗薬が３−（１−ナフチルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１４】
前記５−ＨＴ６拮抗薬がＮ，Ｎ−ジメチル−３−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］オキシ｝プロパン−１−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１５】
前記５−ＨＴ６拮抗薬が１−（フェニルスルホニル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１６】
認知障害の治療において同時に、別個にまたは連続して使用するための組み合わせた調製物としてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および５−ＨＴ６拮抗薬を含有する、製品。
【請求項１７】
認知障害の処置のための医薬品製造におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および５−ＨＴ６拮抗薬の使用。
【請求項１８】
さらにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の処置を含むレジメンにおいて認知障害を処置するための医薬品製造における５−ＨＴ６拮抗薬の使用。
【請求項１９】
さらに５−ＨＴ６拮抗薬の処置を含むレジメンにおいて認知障害を処置するための医薬品製造におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
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【国際調査報告】
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2009523728.tif 000023
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