(57)【要約】本明細書は、可能性のある副作用の重篤度を低減するか、または可能性のある副作用を未然に防ぐ、式 I の化合物の有効量を投与するための方法を提供する。2009539774.tif 000009
2009539774.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物を対象に投与するための方法であって、下記式 I 
2009539774.tif 000008
の化合物を含有する組成物を、1日に1時間を超える時間をかけて、注入により対象に投与する段階を含む方法。
【請求項２】
化合物が160 mg/m2またはそれより多い用量である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
組成物が、1時間を超えかつ約6時間より短い時間をかけて投与される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
組成物が約5時間〜約7時間の時間をかけて投与される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
組成物が約3時間〜約5時間の時間をかけて投与される、請求項1または2記載の方法。
【請求項６】
組成物が約22時間〜約26時間の時間をかけて投与される、請求項1または2記載の方法。
【請求項７】
組成物が5日間、毎日1回投与される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
1時間またはそれより短い時間での注入中に現れる副作用の重篤度が低減される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
対象における腫瘍の大きさを安定化または縮小するための方法であって、式 I の化合物を含む組成物を、1日に1時間を超える時間をかけて、注入により対象に投与する段階を含む方法。
【請求項１０】
腫瘍が、結腸の腫瘍、直腸の腫瘍、前立腺の腫瘍、頭部の腫瘍、頸部の腫瘍、神経内分泌の腫瘍および膵臓の腫瘍からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
投与量が約240 mg/m2またはそれより多い量である、請求項9記載の方法。
【請求項１２】
投与量が約360 mg/m2またはそれより多い量である、請求項9記載の方法。
【請求項１３】
化合物を対象に投与するための方法であって、(i) 式 I の化合物と、(ii) 該化合物を1日に1時間より短い時間をかけて注入により投与する場合に生じる副作用の重篤度を低減する物質とを含有する組成物を、注入により対象に投与する段階を含む方法。
【請求項１４】
注入が1日に1時間を超える時間をかけてなされる、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
式 I の化合物が160 mg/m2またはそれより多い用量である、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
式 I の化合物の投与量が約360 mg/m2またはそれより多い量である、請求項13〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
組成物が、1時間を超えかつ約6時間より短い時間をかけて投与される、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
組成物が、約22時間〜約26時間の時間をかけて投与される、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
物質が、コデイン、デキストロメトルファン、テオブロミンおよびチョコレートからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
組成物の投与が、対象における腫瘍の大きさを安定化または縮小する、請求項13記載の方法。
【請求項２１】
腫瘍が、結腸の腫瘍、直腸の腫瘍、前立腺の腫瘍、頭部の腫瘍、頸部の腫瘍、神経内分泌の腫瘍および膵臓の腫瘍からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
化合物を投与するための方法であって、式 I の、用量が約160 mg/m2またはそれより多い量である化合物を含有する組成物を、7日間に1回、約24時間かけて、静脈内注入により投与する段階を含む方法。
【請求項２３】
化合物の用量が約360 mg/m2またはそれより多い量である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
化合物の用量が約720 mg/m2またはそれより多い量である、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
化合物の用量が約1370 mg/m2またはそれより多い量である、請求項22記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の投与方法、より具体的には、薬物の有効量を有効に送達し、かつ付随して可能性のある副作用を低減するか、または未然に防ぐためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
数種類の縮合多環式化合物が、抗がん剤として公知であり、例えば、下記式 I の化合物等の化合物を開示する、例えば米国特許第7,141,565号（特許文献1）およびその関連出願を参照されたい。抗がん剤は種々の手段で、通常は注射または経口摂取により送達され得る。しかしながら、抗がん剤を包含する多くの薬物は、治療的に有用な用量で副作用を引き起こす可能性がある。これらの副作用を最小限にすることが望ましい。式 I の化合物を包含する化合物のヒトでの試験中、ある特定の副作用が認められ、これはおそらく化合物に関連していた。驚くべきことに、少なくとも1時間という時間にわたって化合物を送達する注入法を用いることにより、これらの可能性のある副作用を最小限にすることができることが、現在、見出されている。本発明は、可能性のある副作用を最小限にする、式 I の化合物を投与する方法を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第7,141,565号
【発明の概要】
【０００４】
発明の開示
本明細書は、薬物の有効量を送達し、かつ可能性のある薬物副作用を低減するか、または未然に防ぐ様式で、抗がん剤を対象に投与するための方法を提供する。従って、本明細書は、化合物を対象に投与するための方法であって、下記式 I
2009539774.tif 000003
の化合物を含有する薬学的組成物を、1日に1時間を超える時間をかけて、注入により対象に投与する段階を含む方法を提供する。「化合物」はまた、式 I の化合物の塩、エステル、代謝産物または前駆体であってもよい。式 I の化合物は、本明細書中で「化合物 A」、「CX-3543」および「Quarfloxacin」と称されることもある。対象はヒトであることが多く、特定の態様において、対象は、例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類、有蹄類、サル、類人猿、鳥類、爬虫類または魚等の動物であることもある。
【０００５】
特定の態様において、化合物は160 mg/m2もしくはそれより多い用量であり、例えば、240 mg/m2もしくはそれより多い用量、または360 mg/m2もしくはそれより多い用量等である。式 I の化合物を含有する薬学的組成物に関して本明細書で用いられる、「含有する（containing）」という用語は、多くの場合1種またはそれ以上の他の成分（例えば、薬学的に許容される担体および／または賦形剤）とともに化合物を含む組成物のことをいう。薬学的組成物の製剤は、当業者に公知であるように、投与の方法に適している。特定の態様において、化合物は、約5〜8のpHで、マンニトール、リン酸緩衝液およびポリエチレングリコール（PEG）を含む製剤であり、例えば、製剤が約5.8のpHである、2% D-マンニトール、25 mM リン酸緩衝液、10% PEG 300および約10%の化合物等を含むような製剤である。特定の態様における後者の製剤は、製剤のpH調整のための酸または塩基（例えば、HClまたはNaOH）の添加に由来し得る、約25 mM NaClを含むこともある。他の成分を製剤中に含むことができ、かつある特定の成分を除去するか、または当業者が決定することができるような他の成分と置き換えることができる（例えば、「Substituted quinobenzoxazine analogs」という表題で2005年4月21日に公開された、米国特許出願公開第20050085468号）。特定の態様において、化合物は別の化合物または手法と組み合わせて投与される。用いられ得る手法の例としては、放射線療法および外科手術が挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、化学療法剤と組み合わせて投与されてもよく、細胞増殖を減少させるため、細胞死を誘導するため、および／または細胞増殖性障害を改善するために用いられる。
【０００６】
いくつかの態様において、組成物は、(a) 1時間より長い；(b) 1時間を超え、約6時間より短い；(c) 1時間を超え、約4時間より短い；(d) 約4時間；(e) 約3時間；(f) 約2時間；(g) 約3時間〜約5時間；(h) 約5時間〜約7時間；(i) 約6時間；(j) 約22〜約26時間；または (k) 約24時間の時間をかけて投与される。特定の態様における組成物は、何日か（例えば、2、3、4、5、6または7日）にわたって、毎日1回投与され、組成物はあるサイクル（1.5、2、3または4週間のサイクル）で投与されることもある。特定の態様において、組成物は、3週間のサイクルで、連日5日間、1日に1回投与される（すなわち、組成物を、連日5日間、毎日1回投与し、2週間は組成物を投与せず、その後、任意でこのサイクルを繰り返す）。化合物が約5時間またはそれ以上かけて投与される態様において、投与は、周期的（例えば、1週間に1回）、および／またはあるサイクル（例えば、2週間は1週間に1投与、その後2週間は無投与）であり得る。
【０００７】
本明細書で用いられる、「約」という用語は、基となるパラメータの10%の範囲内の場合もある値（すなわち、プラスマイナス10%）、基となるパラメータの5%の範囲内の場合もある値（すなわち、プラスマイナス5%）、基となるパラメータの2.5%の範囲内の場合もある値（すなわち、プラスマイナス2.5%）、または基となるパラメータの1%の範囲内の場合もある値（すなわち、プラスマイナス1%）のことをいい、かつ変動のないパラメータのことをいうこともある。従って、特定の態様において、「約2時間」の注入時間とは、1.8〜2.2時間の時間（すなわち、10%の変動）または2時間の時間（すなわち、変動なし）を包含する。
【０００８】
投与の態様において、組成物は、対象に注入されることが多く、静脈内注入によることが多い。他の種類の注入は、例えば、皮下注入、硬膜外注入、動脈注入および眼内注入等を利用することができる。例えば、埋め込み式ポンプおよび非埋め込み式ポンプ、あるいは非携帯式の注入ポンプ等の使用による、注入投与のための多様な種類の装置が公知である。多様な種類の注入の方法論も公知であり、連続注入、間欠注入または脈動注入が包含されるが、これらに限定されない（例えば、米国特許第5,403,590号）。投与中、注入は連続的であることが多い。本明細書で用いられる「連続的」という用語は、実質的に中断なしの投与のことをいう。特定の注入の変化は、投与中に変動してもよく、例えば、流量が変動してもよく、かつ脈動させてもよい。いくつかの注入の態様において、患者が注入装置につながれている間に、投与中のある一定の時間、1回または複数回、実質的に流れないように流量を減らしてもよい。
【０００９】
特定の投与の態様において、1時間またはそれより短い時間での注入中に現れる副作用の重篤度が低減される。本明細書に記載の投与方法により、副作用の重篤度を、改善するか、緩和するか、減少させるかもしくは少なくするか、または未然に防ぐか、排除するかもしくは完全に消滅させることができる。副作用は、薬物の投与により引き起こされ得る任意の副作用であり、一般的な障害（例えば、門脈の発赤（port redness）、疲労、悪寒、胸部圧迫感、発熱）、栄養障害（例えば、食欲不振）、神経系障害（例えば、不随意運動、味覚異常、頭痛、感覚性ニューロパシー）、体液含量の障害（例えば、高AST、蛋白尿）、心臓障害（例えば、高血圧）、呼吸器障害（例えば、咳、咽喉のいがいが）、皮膚障害（例えば、脱毛）、血液およびリンパの障害（例えば、血小板減少、貧血、白血球減少）、ならびに胃腸の調子（例えば、下痢、悪心、嘔吐、口内炎）を包含するが、これらに限定されない。特定に態様において、副作用は咳である。重篤度は、当業者に公知のグレーディング・システム（grading system）（例えば、グレード1（軽度）、2（中程度）および3（重度））に従って特徴づけされ得る。
【００１０】
また、化合物を投与するための方法であって、1時間またはそれより短い時間での注入中に現れる副作用の重篤度が低減される、式 I の、用量が160 mg/m2またはそれより多い量である化合物を含有する組成物を1日に1時間を超える時間をかけて連続的静脈内注入により投与する段階を含む方法も特徴とする。
【００１１】
また、対象における腫瘍の大きさを安定化または縮小するための方法であって、式 I の化合物を含む組成物を、1日に1時間を超える時間をかけて、注入により対象に投与する段階を含む方法も提供する。腫瘍は、対象のいずれの部位のものでもあり得、いくつかの態様において、腫瘍は、結腸の腫瘍、直腸の腫瘍、前立腺の腫瘍、頭部の腫瘍、頸部の腫瘍、神経内分泌の腫瘍、乳房の腫瘍、肺の腫瘍、肝臓の腫瘍、骨の腫瘍および膵臓の腫瘍からなる群より選択される。本明細書で用いられる腫瘍の「安定化」という用語は、薬物を一定の時間をかけて対象に投与した後に、腫瘍の大きさが実質的に増加しないことをいう（例えば、1、2または3サイクルの薬物投与の後に、腫瘍の大きさが増加しない）。腫瘍の大きさの評価は、当業者に公知である（例えば、断層撮影法、超音波、キャリパー法）。
【００１２】
また、化合物を投与するための方法であって、組成物を160 mg/m2またはそれより多い投与量で1週間に1回または2回投与する、式 I の化合物を含む組成物を1日に約2時間〜約6時間の時間をかけて注入により対象に投与する段階を含む方法も特徴とする。特定の態様において、投与量は、約240 mg/m2もしくはそれより多い量、または約360 mg/m2もしくはそれより多い量である。組成物を約2時間〜約4時間の時間をかけて投与してもよい。
【００１３】
また、対象における腫瘍の大きさを安定化または縮小するための方法であって、組成物を160 mg/m2またはそれより多い投与量で1週間に1回または2回投与する、式 I の化合物を含有する組成物を1日に約2時間〜約6時間の時間をかけて注入により対象に投与する段階を含む方法も提供する。特定の態様において、投与量は、約240 mg/m2もしくはそれより多い量、または360 mg/m2もしくはそれより多い量である。組成物を約2時間〜約4時間の時間をかけて投与してもよい。
【００１４】
また、化合物を対象に投与するための方法であって、(i) 式 I の化合物と、(ii) 該化合物を1日に1時間より短い時間をかけて注入により投与する場合に生じる副作用の重篤度を低減する物質とを含有する組成物を、注入により対象に投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様において、副作用は咳であり、かつ物質はコデイン、デキストロメトルファン、テオブロミンおよびチョコレートからなる群より選択される。特定の態様において、組成物の投与は、対象における腫瘍の大きさを安定化または縮小し、該腫瘍は、結腸の腫瘍、直腸の腫瘍、前立腺の腫瘍、頭部の腫瘍、頸部の腫瘍、神経内分泌の腫瘍または膵臓の腫瘍であり得る。
【００１５】
また、本明細書では、化合物を投与するための方法であって、式 I の、用量が160 mg/m2またはそれより多い量である化合物を含有する組成物を、7日間に1回、約24時間かけて、静脈内注入により投与する段階を含む方法も提供する。いくつかの態様において、化合物の用量は、約360 mg/m2もしくはそれより多い量；約540 mg/m2もしくはそれより多い量；約720 mg/m2もしくはそれより多い量；約1053 mg/m2もしくはそれより多い量；または約1370 mg/m2もしくはそれより多い量である。化合物は、1サイクルまたはそれ以上のサイクルで投与されてもよく、特定の態様において、サイクルは、対象が化合物を投与される連続3週間と、対象が化合物を投与されない1週間とのサイクルであってもよい。注入は、連続注入であり得、いくつかの態様において、注入は携帯式ポンプによる。
【００１６】
また、対象における腫瘍の大きさを安定化または縮小するための方法であって、式 I の、用量が約160 mg/m2またはそれより多い量である化合物を含む組成物を、1週間に1回、約24時間かけて、静脈内注入により対象に投与する段階を含む方法も提供する。特定の態様において、腫瘍は、結腸の腫瘍、直腸の腫瘍、前立腺の腫瘍、頭部の腫瘍、頸部の腫瘍、神経内分泌の腫瘍および膵臓の腫瘍からなる群より選択され得る。いくつかの態様における化合物の用量は、約360 mg/m2もしくはそれより多い量；約540 mg/m2もしくはそれより多い量；約720 mg/m2もしくはそれより多い量；約1053 mg/m2もしくはそれより多い量；または約1370 mg/m2もしくはそれより多い量である。化合物は、1サイクルまたはそれ以上のサイクルで投与されてもよく、特定の態様において、サイクルは、対象が化合物を投与される連続3週間と、対象が化合物を投与されない1週間とのサイクルであってもよい。注入は、連続注入であり得、いくつかの態様において、注入は携帯式ポンプによる。
【００１７】
これらおよび他の態様は、後述の実施例および請求項で記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】式 I の化合物が、投薬初日に、用量レベルに比例したAUC増加を伴う線形薬物動態挙動を呈することを示す。
【図２】実施例の部分に記載した試験に登録した、患者群の特徴を示す。
【図３】図2に記載した群における患者で治療された固形腫瘍を示す。
【図４】化合物Aに関する平均薬物動態パラメータを示す。
【図５】化合物Aの生物活性の根拠を示す。
【図６】化合物Aを5日間毎日静脈内投与した後、第1日目および第5日目に採取したラットの血液および血漿試料の分析を示す。
【図７】ヒト全血を1、5、10、25および50μMの濃度の化合物Aでスパイクした（spiked）、インビトロ実験を示す。
【図８】1回洗浄後、血液細胞から化合物Aを洗浄する、新鮮な血漿の能力を示す。
【図９】2回洗浄後、血液細胞から化合物Aを洗浄する、新鮮な血漿の能力を示す。
【図１０】4回洗浄後、血液細胞から化合物Aを洗浄する、新鮮な血漿の能力を示す。
【図１１】臨床試験被験者からのヒト血中の化合物Aの分析を示す。第1日目と第5日目の結果を比較した場合、結合が飽和しているようには見えなかった。
【図１２】臨床試験被験者からのヒト血中の化合物Aの分析を示す。第1日目で、化合物Aの全血中濃度が、化合物Aの血漿中濃度の約10倍であった。
【図１３】臨床試験被験者からのヒト血中の化合物Aの分析を示す。第5日目で、化合物Aの全血中濃度が、化合物Aの血漿中濃度の約10倍であった。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明を実施するための最良の形態
後述で示す実施例は、本発明を説明するものであるが、限定するものではない。
【００２０】
実施例1：1〜2時間の注入での化合物Aの投与
本明細書で化合物Aと称される、式 I の化合物（化合物A）は、がん細胞に欠かせない蛋白質‐rDNA相互作用を標的として設計された新規小分子であり、それ故にアポトーシスを引き起こす。前臨床で、化合物Aは、幅広い治療濃度域（therapeutic window）で異種移植片腫瘍の成長を抑制する効力が実証され、かつインビトロで薬物耐性は認められなかった。リボソームRNA（rRNA）の生合成の速度が細胞の増殖状態を限定し、この過程が極めて無秩序になり、がん細胞を増加させる。上流キナーゼ経路を標的にすることによるrRNA生合成の間接的な阻害が、例えば、ベバシズマブ、トラスツズマブ、イマチニブおよびスニチニブ等の薬物を用いて実証されている。対照的に、化合物Aは、がん細胞中に過剰発現した本質的な蛋白質‐rDNAの四重鎖相互作用を分断することにより、がん細胞中の異常rRNAバイオゲネシスを、直接的に阻害する（例えば、2006年2月22日に出願された米国特許出願第60/775,924号、および参照によりそれに組み込まれる他の特許出願）。フルオロキノロンに分類される薬物の構造の鋳型から誘導される、化合物Aは、インビトロで速やかに悪性細胞での選択的なアポトーシス、およびインビボの異種移植片モデルでの腫瘍の成長阻害を誘導する。
【００２１】
後述する試験の目的は、最大耐量（MTD）および用量規定毒性（DLT）を決定すること、薬物動態（PK）を確立すること、ならびに化合物Aのさらなる臨床開発のための推奨用量を決定することである。
【００２２】
方法
その腫瘍が進行してしまっているか、またはそれための標準的治療がない、進行性固形腫瘍またはリンパ腫の適格患者は、10、20、40、80および160 mg/m2での連続的な用量コホートで、化合物Aを受ける。連続5日間、毎日、1または2時間の静脈内注入による投薬は、3週間のサイクルで繰り返される。療法は、患者に化合物Aに不耐性の兆候、または進行性の疾患の根拠が見られるまで続けられる。RECISTによる応答は、2サイクル毎後に判定される。図2は、試験に登録した患者群の特徴付けを示し、図3は、該患者において治療される固形腫瘍を示す。
【００２３】
結果
固形腫瘍の患者21人（1コホート当たり3〜8人の患者）が、化合物Aの静脈内投与を受け、用量は良好な耐容性を示している。試験中、グレード3の有害事象が9例報告されているが、これらのどれも、化合物Aに関連しないと考えられる。目的の腫瘍応答は認められなかったが、3人の患者が、4ヶ月より長い期間、疾患の安定を有していた。化合物Aは、初回投与後約10時間の終末半減期（terminal half life）をもつ、用量コホート間のPKパラメータにおける線形性を実証した。
【００２４】
試験中、重度の有害事象に関連する薬物は認められなかった。少なくとも薬物に関連する可能性があると考えられる有害事象（AE）が、試験した用量レベルの全てで報告されているが、全て、グレード1または2の重篤度であった。何人かの患者が、最高用量レベル（160 mg/m2）での1時間の注入で、一時的なグレード1の咳を経験し、これは注入の終了後、自然に解消した。注入継続時間を2時間まで延長するように、プロトコルを修正した場合、咳は解消した。概して化合物Aは、用量規定毒性の日を認めることなく、非常に良好な耐容性を示している。最大耐量（MTD）が未だこの最高用量で定められていないため、用量を160 mg/m2より高いレベルまでさらに増加できるように、プロトコルを修正した。
【００２５】
化合物Aは、投薬の第1日目に、用量レベルに比例したAUC増加を伴う線形薬物動態挙動を呈した（図1）。血漿中半減期は、全ての用量レベルにわたって、第1日目に約10時間で、一貫性を残した（図4）。160 mg/m2の用量レベルで2時間まで注入継続時間を延長することは、予想通り、最大血漿中濃度（Cmax）を低下させたが、AUCは線形を残しており、用量レベルの割合を増加させた。
【００２６】
6人の患者は、2サイクルの治療後の疾患の評価で病態安定（stable disease）（SD）を呈し、これらのうち3人は、少なくとも4ヶ月間、疾患が安定化した。これらの患者に関して疾患が安定化した期間の中央値は、9〜24週間の範囲内である、14週間であった（図5）。
【００２７】
総括
化合物Aは、薬物に関連する毒性を示さず、かつ予測可能なPKを有した。最高プロトコル用量レベルで、未だDLTは認められておらず、MTDはこの第I相試験でいまだ定められていない。段階的な用量の増加を拡大させて、さらなる患者の登録が進行中である。薬物に関連すると見られる重篤な有害事象の報告はなく、化合物Aは良好な耐容性を示している。今までに報告された有害経験（adverse experience）は、重篤度において軽度〜中程度にグレード付けされている。一時的なグレード1の咳は、160 mg/m2の最高用量レベルでの1時間の注入で確認された。この咳は、注入の終了後、自然に解消し、注入継続時間が2時間まで延長される場合、投与の用量は限定されない。最大耐量（MTD）は未だ定められておらず、用量を160 mg/m2より高いレベルまでさらに増加できるように、プロトコルを修正した。2サイクル後に評定した場合、病態安定（SD）が、24週間の日までの最長期間の病態安定を伴って、6名の患者で認められた。第1日目の薬物動態パラメータは、試験した全ての用量レベルで線形であり、かつ予測可能である。
【００２８】
実施例2：6時間注入での化合物Aの投与
化合物Aは、それによって選択的アポトーシスを誘導する、本質的な蛋白質‐rDNAの四重鎖複合体を分断することにより、がん細胞中に過剰発現したリボソームRNAの合成を阻害するように設計されている。化合物Aに関する第I相臨床試験は、1日に約6時間かけた注入による投与での、この薬剤の用量規定毒性（DLT）、最大耐量（MTD）および薬物動態（PK）を決定するために行われた。
【００２９】
方法
進行性固形腫瘍の適格患者は、10、20、40、80、160、240、360および480 mg/m2での連続的な用量コホートで、化合物Aを受けた。薬物は、3週間1サイクルの最初の連続5日に、毎日静脈内注入により投与され、注入継続時間は1時間〜6時間で多様であった。RECISTによる応答は、2サイクル毎後に判定される。
【００３０】
結果
結腸直腸のがん（9）、前立腺がん（7）、肺がん（5）、膵臓がん（5）、頭頸部がん（3）、腎臓がん（2）およびその他（11）の42人の患者（M /F：25/17；年齢中央値69、範囲44〜83）を、2サイクルの中央値（範囲：1〜26）に関して、化合物Aの静脈内投与で治療した。患者の特性を以下の表1に、より詳細に記載する。
【００３１】
（表１）患者の特徴
2009539774.tif 000004
【００３２】
1人の患者が、1年半を超える期間、依然として試験中であり、現在、治療を継続中である。試験患者の治療期間を、以下の表2に提示する。
【００３３】
（表２）試験患者の治療期間
2009539774.tif 000005
a体内用量を240 mg/m2まで増加した1人の患者を含む。この患者は、240 mg/m2で依然として試験中である。
b体内用量を160 mg/m2まで増加した1人の患者を含む。
cこの用量レベルをMTDとして定めた。
【００３４】
薬物に関連する重篤な有害事象（SAE）には遭遇しなかった。注入に関連する咳、O2飽和度の減少を伴わない呼吸困難、筋けいれんおよび頭痛のDLTは、480 mg/m2と特定された。360 mg/m2を受けた1人の患者は、一時的な、注入に伴う高血圧を理由に中断された。これらの毒性は、注入をゆっくりにする、または中断することにより完全に可逆的であった。MTDは360 mg/m2であると決定された。他の薬物に関連する有害事象は、軽度〜中程度の強さであった。少なくとも2人の患者で認められ、かつ少なくとも化合物Aに関連する可能性があると考えられる、有害事象のリストを、以下の表3に提示する。
【００３５】
4人の患者が、4ヶ月より長い間、病態安定しており、1年より長い間、疾患の安定化を経験した患者1人が、現在、試験を継続している。特に、(a) 10 mg/m2の用量レベルで、前立腺がんの患者1人が6サイクルの間、病態安定しており；(b) 160 mg/m2の用量レベルで、脂肪肉腫の患者1人が6サイクルの間、病態安定しており；(c) 160 mg/m2の用量レベルで、肛門直腸がんの患者1人（体内用量を80 mg/m2の用量レベルから増加）が12サイクルの間、病態安定しており；かつ (d) 240 mg/m2の用量レベルで、膵臓の神経内分泌の島細胞がんの患者1人（体内用量を40 mg/m2の用量レベルから増加）が、化合物Aの26サイクルを完了した後も、依然として試験中である。
【００３６】
化合物Aは、より高い用量レベルでの血漿中終末半減期の増加を実証し、これは、今では、可逆的に血液細胞に結合し、その後血液細胞から徐々に放出される、化合物Aからの「レザバー（reservoir）」作用によるものとして特徴づけられている。具体的には、化合物Aの血漿中終末半減期は、繰り返し投薬およびそれぞれの用量レベルの増加とともに増加するが、化合物Aの血漿中濃度での著しい蓄積は伴わないことが認められた。薬物動態の試料採取手法を、それぞれの時点で分析用の全血検体および血漿検体を採取するように修正し、化合物Aが血液細胞に可逆的に結合することが認められた。分析は、化合物Aの全血中濃度が化合物Aの血漿中濃度の10倍近いことを、判定した。可逆的結合およびその後の血液細胞からの化合物Aの徐放は、化合物Aの血漿中終末半減期を延長する「レザバー」作用を提供する。これらの知見のさらなる詳細は、以下に示す実施例で記載される。この薬物動態特性は、より少ない回数の投薬スケジュールを検討することを可能にし、週に1回の化合物Aの静脈内投与での第I相試験が実施されている。
【００３７】
総括
3週間1サイクルで、連続5日間、6時間の注入として投与された化合物Aは、良好な耐容性を示しており、第I相試験に登録した多くの患者において、疾患の安定化が示された。化合物Aに関するMTDは、480 mg/m2の停止用量で、DLTとして可逆性の咳、呼吸困難および頭痛を伴う、360 mg/m2として特定された。化合物Aは、薬物に関連のないSAEを伴う良好な耐容性を示し、他の報告された有害事象は軽度〜中程度の強さであった。4人の患者が、4ヶ月またはそれより長い間、永続的な疾患の安定化を示し、これらの患者のうちの1人は、1年半を超えた後も、試験を継続中である。薬物動態分析は、可逆的な血液細胞の結合により、化合物Aが血漿中終末半減期を延長することを示した。これは、より少ない回数の投薬スケジュールを検討することを可能にし、週に1回の化合物Aの静脈内投与での第I相試験が実施されている。
【００３８】
（表３）少なくとも化合物Aに関連する可能性があると考えられる有害事象
2009539774.tif 000006
グレード4の有害事象は報告されなかった。 
a列挙した有害事象は、全用量レベルにわたって、服用した2人またはそれ以上の患者において報告されている。
b有害事象は、480 mg/m2から低減された用量である、1人の患者により報告された。
【００３９】
実施例3：化合物Aと血液細胞との相互作用
全ての患者から投薬の第1日目と第5日目に採取した血漿試料の薬物動態分析は、難治性固形腫瘍およびリンパ腫における化合物Aの第I相試験の実施中、コホ−トバッチ（cohort batch）で遂行された（プロトコルC3-05-001）。これらの分析から、第1日目と比較した場合、化合物Aの血漿中終末半減期が第5日目では延長されているようにみえること、およびそれぞれの用量レベルの増加に伴い、半減期も延ばされる傾向にあることが明らかになった。血漿中に薬物の明らかな蓄積がないことから、排泄の飽和が半減期の延長の原因であるとは考えにくかった。さらに、化合物Aが尿中に変化せずに排泄されることは公知であるが、12時間の定量採尿から算出された薬物の尿クリアランスから、クリアランス率が10%の糸球体ろ過率であることが明らかになった。
【００４０】
これらの知見は、化合物Aによる血液細胞結合が、血漿中終末半減期を延長する理由であることを支持した。この可能性を調査するために、第1日目と第5日目に血液試料および血漿試料をラットから採取し、化合物Aを5日間毎日静脈内投薬した後に分析した。この分析の結果を図6に示す。この試験から、全血中で達した化合物Aの濃度が、第1日目と第5日目の両方の血漿中で達した化合物Aの濃度の約10倍であることが明らかになり、血液細胞への結合が裏付けられた。
【００４１】
この結合がヒト血液細胞でも起こるかどうかを試すために、1、5、10、25および50μMの濃度で化合物Aをスパイクしたヒトの全血を用いて、インビトロ実験を行った。この分析から、50μMにおいてさえ飽和しなかった、ヒト血液細胞への化合物Aの濃度依存性の結合が明らかになった。全血および血漿の分析結果を図7に示す。結合の持続性を、結合した薬物を新鮮血漿で「洗い流す」ことを試みることにより試験した。この試験から、結合が容易に可逆であり、血液細胞に結合した薬物の「レザバー」から置き換えられて、血漿中に薬物を伴うことが示された。この血液細胞への可逆的な結合が、血漿中終末半減期の延長が認められたことに対する理由である。1、2および4回の洗浄後、血液細胞から化合物Aを洗い流す新鮮血漿の能力を、図8、9および10に、それぞれ示す。
【００４２】
全血および血漿を試験患者から採取できるように、第I相臨床試験での薬物動態の試料採取手法を修正した。これらの試料を分析した際、化合物Aの血液細胞への結合が、さらにまた明白であった。第1日目と第5日目の結果を比較した場合に（図11に示す）、この結合は可飽和でないように思われたが、もう一度繰り返すと、第1日目（図12に示す）で、および第5日目（図13に示す）で、化合物Aの全血中濃度は、化合物Aの血漿中濃度の約10倍であった。
【００４３】
実施例4：1週間に1回の化合物Aの投与
患者は、3週間、週に1回、24時間の静脈内注入として、彼らに割り当てられた用量の治験薬の投与を受けた後、続いて、1週間、治療を受けない。治療に関連する顕著な毒性または進行性疾患の根拠を呈しないで、4週間（28日）の1治療サイクルを無事に終えた患者は、治療を受け続ける。
【００４４】
診療所で用いられる場合、24時間を超える静脈内投与による投与の前に、25 mLを最小単位に端数を丸めた、注射用水の5%ブドウ糖水溶液を等量用いて、患者に適した用量に希釈する。治験薬の最初の24時間投与（サイクル1、第1日目）は、終夜での患者の観察およびPK試料の採取が可能である診療所で行われるであろう。治験薬の最初の投与中、観察および検体採取のために、入院（＜24時間）または終夜でスタッフが配置された研究センターが必要であろう。サイクル1の第1日目の治療以後、携帯式注入ポンプが、外来患者への治験薬の投与のために用いられるであろう。携帯式注入ポンプの管理および自宅での注入のための補助的支援が必要である可能性がある。治験薬の全ての注入は、Form FDA 1572 に記載されている施設で、治験責任医師の監督下、医学上の資格がある現場スタッフにより投与されるであろう。
【００４５】
この試験での用量増加の段階は、臨床毒性の知見に基づくであろう。治療量以下のレベルで治療され得る患者の数を最小限にするために、試験デザイン（study design）は、最初の3つの最低用量レベルに対する（すなわち、360、540および810 mg/m2で）単一の患者の用量増加期間を包含するであろう。単一の患者の用量増加期間中、患者がグレード＞2の毒性（NCI-CTCAE第3.0版に従う）を経験しなければ、後続の患者は、用量増加計画の、次に高い用量レベルで治療されるであろう。しかしながら、この期間中、患者がグレード＞2の毒性を経験したら、コホートは3人の患者を含むように拡大されるであろうし、かつMTDが決定されるまで、標準の3＋3用量増加デザインに従う全てのその後の用量増加は、30%ずつであろう。
【００４６】
レベル1：レベル2：レベル3：レベル4：レベル5のアプローチに従う推定した用量増加計画は、以下のレベルで実施されるであろう：1週間に360 mg/m2を1回×3；1週間の休止、1週間に540 mg/m2を1回×3；1週間の休止、1週間に720 mg/m2を1回×3；1週間の休止、1週間に1053 mg/m2を1回×3；1週間の休止、1週間に1370 mg/m2を1回×3；1週間の休止。停止用量が1370 mg/m2のコホートで達成されない場合には、用量増加を30%用量ずつで継続してもよい。単一の患者の用量増加期間中、試験第15日目の後、患者がCTCAEグレード2またはそれ以上の薬物に関連する毒性を発症しない場合には、次の患者を次に高い用量レベルで登録してもよい。3＋3用量増加部分中、該用量レベルで登録した最初の患者は、第二の患者および第三の患者が治療を受けるために、1週間の間隔をあけて該当コホートに登録する前に、DLTを認めることなく第15日目を終えなければならない。コホート中の最後の患者に関して、治療第15日目の後でも、用量規定毒性（DLT）を経験する患者がコホートにいない場合には、次に高いコホートへの用量増加を進めてもよい。
【００４７】
DLTが、ある一定の用量レベルで、3人の患者のうち1人で認められる場合には、患者は追加で最大3人まで（すなわち、合計6人の患者に対して）登録され、該用量レベルで治療されるであろう。任意の拡大されたコホート中、6人の患者のうち1人だけがDLTを有する場合には、用量は、次に高い用量レベルに増加されるであろう。その用量レベルで6人のうち2人の患者がDLTを有する場合には、用量は、前の用量レベルに低減されるであろうし、かつそのより低い用量レベルの患者が6名より少ない場合、患者は追加で最大3人まで登録されてもよい。治験責任医師および治験依頼者の裁量で、選択される増加用量は、順序において次に高い用量レベルよりも低い用量であってもよい。その用量レベルで6人のうち2人の患者がDLTを有する場合には、用量は、前の用量レベルに低減されるであろうし、かつより低い該用量レベルの患者が6人より少ない場合、患者は追加で最大3人まで登録されてもよい。最大耐量（MTD）は、6人の患者のうち2人より少ない患者がDLTを有する、最高レベルとして定められる。いったんMTDが確立されれば、安全性確認、薬物動態のため、およびさらなる薬力学的パラメータを評価するために、該MTDレベルで、患者が追加で最大10人まで登録されるであろう。どんな用量レベルでDLTを経験した患者も、そのレベルでの追加用量の投与は受けないであろうが、治験責任医師および治験依頼者によりこれが安全であると考察される場合、次に低いレベルで投薬を継続するという選択肢を提供されてもよい。
【００４８】
安全で適切と考えられる場合、ただし、患者が、彼の／彼女の割り当てられた用量レベルで、少なくとも4サイクルの試験薬物に耐容性を示した場合に、最大、現行の最高安全用量レベルのすぐ下か、またはMTDのすぐ下の用量レベルまで、患者の範囲内で用量を増加してもよい。このより高い用量が、その後、耐えられないと考えられた場合には、患者は、彼の／彼女の以前に割当てられた用量レベルで投薬を再開するという選択肢を提供されてもよい。
【００４９】
実施例5：態様の例
以下に、本発明の態様の限定されない例を提供する。
【００５０】
1. 化合物を対象に投与するための方法であって、下記式 I 
2009539774.tif 000007
の化合物を含有する組成物を、1日に1時間を超える時間をかけて、注入により対象に投与する段階を含む方法。
2. 化合物が160 mg/m2またはそれより多い用量である、局面1記載の方法。
3. 組成物が1時間を超える時間をかけて投与される、局面1記載の方法。
4. 組成物が1時間を超え、かつ約6時間より短い時間をかけて投与される、局面1記載の方法。
5. 組成物が1時間を超え、かつ約4時間より短い時間をかけて投与される、局面1記載の方法。
6. 組成物が約2時間の時間をかけて投与される、局面1記載の方法。
7. 組成物が2時間の時間をかけて投与される、局面1記載の方法。
8. 組成物が約5時間〜約7時間の時間をかけて投与される、局面1記載の方法。
9. 組成物が約6時間の時間をかけて投与される、局面1記載の方法。
10. 組成物が約3時間〜約5時間の時間をかけて投与される、局面1記載の方法。
11. 組成物が約4時間の時間をかけて投与される、局面1記載の方法。
12. 組成物が約22時間〜約26時間の時間をかけて投与される、局面1記載の方法。
13. 組成物が約24時間の時間をかけて投与される、局面1記載の方法。 
14. 組成物が5日間、毎日1回投与される、局面1記載の方法。
15. 組成物が3週間1サイクルで投与される、局面14記載の方法。
16. 1時間またはそれより短い時間での注入中に現れる副作用の重篤度が低減される、前記局面のいずれか一つに記載の方法。
17. 副作用が咳である、局面16記載の方法。
18. 注入が静脈内注入である、局面1記載の方法。
19. 化合物を投与するための方法であって、1時間またはそれより短い時間での注入中に現れる副作用の重篤度が低減される、式 I の、用量が約160 mg/m2またはそれより多い量である化合物を含有する組成物を1日に1時間を超える時間をかけて連続的静脈内注入により投与する段階を含む方法。
20. 対象における腫瘍の大きさを安定化または縮小するための方法であって、式 I の化合物を含む組成物を1日に1時間を超える時間をかけて注入により対象に投与する段階を含む方法。
21. 腫瘍が、結腸の腫瘍、直腸の腫瘍、前立腺の腫瘍、頭部の腫瘍、頸部の腫瘍、神経内分泌の腫瘍および膵臓の腫瘍からなる群より選択される、局面20記載の方法。
22. 化合物を投与するための方法であって、組成物を160 mg/m2またはそれより多い投与量で1週間に1回または2回投与する、式 I の化合物を含有する組成物を1日に約2時間〜約6時間の時間をかけて注入により対象に投与する段階を含む方法。
23. 投与量が約240 mg/m2またはそれより多い量である、局面22記載の方法。
24. 投与量が約360 mg/m2またはそれより多い量である、局面22記載の方法。
25. 組成物が約2時間〜約4時間の時間をかけて投与される、局面22記載の方法。
26. 組成物が1週間に1回投与される、局面22記載の方法。
27. 組成物が1週間に2回投与される、局面22記載の方法。
28. 対象における腫瘍の大きさを安定化または縮小するための方法であって、組成物を160 mg/m2またはそれより多い投与量で1週間に1回または2回投与する、式 I の化合物を含む組成物を1日に約2時間〜約6時間の時間をかけて注入により対象に投与する段階を含む方法。
29. 投与量が約240 mg/m2またはそれより多い量である、局面28記載の方法。
30. 投与量が約360 mg/m2またはそれより多い量である、局面28記載の方法。
31. 組成物が約2時間〜約4時間の時間をかけて投与される、局面28記載の方法。
32. 腫瘍が、結腸の腫瘍、直腸の腫瘍、前立腺の腫瘍、頭部の腫瘍、頸部の腫瘍、神経内分泌の腫瘍および膵臓の腫瘍からなる群より選択される、局面28記載の方法。
33. 組成物が1週間に1回投与される、局面28記載の方法。
34. 組成物が1週間に2回投与される、局面28記載の方法。
35. 化合物を対象に投与するための方法であって、(i) 式 I の化合物と、(ii) 該化合物を1日に1時間より短い時間をかけて注入により投与する場合に生じる副作用の重篤度を低減する物質とを含有する組成物を、注入により対象に投与する段階を含む方法。
36. 注入が1日に1時間を超える時間をかけてなされる、局面35記載の方法。
37. 式 I の化合物が160 mg/m2またはそれより多い用量である、局面35記載の方法。
38. 式 I の化合物の投与量が240 mg/m2またはそれより多い量である、局面35記載の方法。
39. 式 I の化合物の投与量が約360 mg/m2またはそれより多い量である、局面35記載の方法。
40. 組成物が1時間を超え、かつ約6時間より短い時間をかけて投与される、局面35記載の方法。
41. 組成物が約22時間〜約26時間の時間をかけて投与される、局面35記載の方法。
42. 組成物が約24時間の時間をかけて投与される、局面35記載の方法。
43. 組成物が5日間、毎日1回投与される、局面35記載の方法。
44. 組成物が3週間1サイクルで投与される、局面43記載の方法。
45. 副作用が咳である、局面35記載の方法。
46. 物質が、コデイン、デキストロメトルファン、テオブロミンおよびチョコレートからなる群より選択される、局面45記載の方法。
47. 物質がコデインである、局面45記載の方法。
48. 組成物の投与が、対象における腫瘍の大きさを安定化または縮小する、局面35記載の方法。
49. 腫瘍が、結腸の腫瘍、直腸の腫瘍、前立腺の腫瘍、頭部の腫瘍、頸部の腫瘍、神経内分泌の腫瘍および膵臓の腫瘍からなる群より選択される、局面48記載の方法。
50. 注入が静脈内注入である、局面35記載の方法。
51. 注入が連続注入である、前記局面のいずれか一つに記載の方法。
52. 化合物を投与するための方法であって、式 I の、用量が約160 mg/m2またはそれより多い量である化合物を含有する組成物を、7日間に1回、約24時間かけて、静脈内注入により投与する段階を含む方法。
53. 化合物の用量が約360 mg/m2またはそれより多い量である、態様52記載の方法。
54. 化合物の用量が約540 mg/m2またはそれより多い量である、態様52記載の方法。
55. 化合物の用量が約720 mg/m2またはそれより多い量である、態様52記載の方法。
56. 化合物の用量が約1053 mg/m2またはそれより多い量である、態様52記載の方法。
57. 化合物の用量が約1370 mg/m2またはそれより多い量である、態様52記載の方法。
58. 化合物が1サイクルまたはそれ以上のサイクルで投与される、態様52〜57のいずれか一つに記載の方法。
59. サイクルが、対象が化合物を投与される連続3週間と、対象が化合物を投与されない1週間とのサイクルである、態様58記載の方法。
60. 注入が連続注入である、態様52〜59のいずれか一つに記載の方法。
61. 注入が携帯式ポンプによる、態様52〜60のいずれか一つに記載の方法。
62. 対象における腫瘍の大きさを安定化または縮小するための方法であって、式 I の、用量が約160 mg/m2またはそれより多い量である化合物を含む組成物を、1週間に1回、約24時間かけて、静脈内注入により対象に投与する段階を含む方法。
63. 腫瘍が、結腸の腫瘍、直腸の腫瘍、前立腺の腫瘍、頭部の腫瘍、頸部の腫瘍、神経内分泌の腫瘍および膵臓の腫瘍からなる群より選択される、態様62記載の方法。
64. 化合物の用量が約360 mg/m2またはそれより多い量である、態様62記載の方法。
65. 化合物の用量が約540 mg/m2またはそれより多い量である、態様62記載の方法。
66. 化合物の用量が約720 mg/m2またはそれより多い量である、態様62記載の方法。
67. 化合物の用量が約1053 mg/m2またはそれより多い量である、態様62記載の方法。
68. 化合物の用量が約1370 mg/m2またはそれより多い量である、態様62記載の方法。
69. 化合物が1サイクルまたはそれ以上のサイクルで投与される、態様62〜68のいずれか一つに記載の方法。
70. サイクルが、対象が化合物を投与される連続3週間と、対象が化合物を投与されない1週間とのサイクルである、態様69記載の方法。
71. 注入が連続注入である、態様62〜70のいずれか一つに記載の方法。
72. 注入が携帯式ポンプによる、態様62〜71のいずれか一つに記載の方法。
【００５１】
本明細書で参照した、それぞれの特許、特許出願、刊行物および書類は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。前記の特許、特許出願、刊行物および書類の引用は、上述のいずれかが関連先行技術であることを承認するものではなく、これらの刊行物または書類の内容または日付に関していかなる承認も構成するものではない。
【００５２】
本発明の基本局面から逸脱することなく、上述のものに改変を加えてもよい。本発明を、1つまたは複数の特定の態様を参照して、かなり詳細に記載してきたが、当業者は、本出願で具体的に開示された態様に変更を加えてもよく、なおかつこれらの改変と改良が本発明の範囲と精神の範囲内であることを認識するであろう。本明細書で例証として記載した本発明は、本明細書で具体的に開示されていない任意の要素がない場合、適切に実行され得る。従って、例えば、本明細書中のそれぞれの例において、「〜を含む（comprising）」、「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」および「〜からなる（consisting of）」という用語のいずれも、他の2つの用語のどちらかと置き換えてもよい。従って、使用されてきた用語および表現は、限定の用語ではなく、説明の用語として用いられ、提示および記載された機能の等価物、あるいはそれらの一部分は除外されることなく、種々の改変が本発明の範囲内で可能であることが認識される。本発明の態様は、以下の特許請求の範囲で説明される。
【図１】
2009539774.tif 000010
【図２】
2009539774.tif 000011
【図３】
2009539774.tif 000012
【図４】
2009539774.tif 000013
【図５】
2009539774.tif 000014
【図６】
2009539774.tif 000015
【図７】
2009539774.tif 000016
【図８】
2009539774.tif 000017
【図９】
2009539774.tif 000018
【図１０】
2009539774.tif 000019
【図１１】
2009539774.tif 000020
【図１２】
2009539774.tif 000021
【図１３】
2009539774.tif 000022
【国際調査報告】
2009539774.tif 000023
2009539774.tif 000024