(57)【要約】  本発明は、本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩；式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物；式（Ｉ）の化合物の調製方法；ヒスタミンＨ３受容体に拮抗することによって治療することができる障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に上述のような式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法；ならびにうつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、認知障害、睡眠障害、肥満、めまい、てんかん、動揺病、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギーによって誘発される気道反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心血管疾患、消化管疾患、消化管の運動性および酸の分泌の過剰および低下からなる群から選択される障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に上述のような式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を対象とする。2009539762.tif 000029
2009539762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる化合物
【化１】
2009539762.tif 000026
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｚ、Ｙ、Ｑ、Ｘは、それぞれ独立に窒素または炭素であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルであり、各（Ｃ０〜Ｃ４）は、１個〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、少なくとも２個の原子によって前記ヘテロシクロアルキル環中の前記窒素から隔てられている前記ヘテロシクロアルキル環の炭素の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、またはＣ＝Ｏによって置き換えられていてもよく、Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル環は、ハロ、１または２個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、各（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルは、１個〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、メチレンヒドロキシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、およびＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ｐは１または２である）であり、
Ｒ４およびＲ５は、
水素、
１〜４個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
ＯＨ、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ；ハロゲンで置換されていてもよく、１〜２個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール；ならびに（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基で置換されていてもよく、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクロアルキル、
１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル［各（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルおよび各（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレンは、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されていてもよい］
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成していてもよく、少なくとも２個の原子によって前記複素環中の前記窒素から隔てられている前記複素環の炭素の１個は、ＯまたはＮＲ６によって置き換えられていてもよく、Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、前記複素環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ７は水素であり、
またはＲ３およびＲ７が、これらが結合している、Ｚ、Ｙ、Ｑ、およびＸを含む環中の２個の近接する原子と一緒になって、５員または６員複素環を形成していてもよく、少なくとも２個の原子によって前記複素環中の前記窒素から隔てられている前記複素環の炭素の１個は、ＯまたはＮＲ８によって置き換えられていてもよく、Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである］。
【請求項２】
ＹおよびＸが炭素であり、ＱおよびＺが炭素または窒素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい５員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、Ｒ３が、メトキシ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、およびＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｐが１または２である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｚ、Ｙ、Ｘ、およびＱが炭素であり、
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と一緒になって、メチルで置換されていてもよい５員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ３が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ５は、
水素、
１〜４個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
ＯＨ、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ；ハロゲンで置換されていてもよく、１〜２個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール；ならびに（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基で置換されていてもよく、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクロアルキル、
１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル［各（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルおよび各（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレンは、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されていてもよい］
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成していてもよく、少なくとも２個の原子によって前記ヘテロシクロアルキル環中の前記窒素から隔てられている前記ヘテロシクロアルキル環の炭素の１個は、ＯまたはＮＲ８によって置き換えられていてもよく、Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、前記ヘテロシクロアルキル環が、ハロ、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ、Ｙ、Ｚが炭素であり、Ｑが窒素であり、
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と一緒になって、メチルで置換されていてもよい５員複素環を形成しており、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択され、Ｒ７が水素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｘが炭素であり、ＺおよびＱが窒素であり、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択され、Ｒ７が水素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
次の構造を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化２】
2009539762.tif 000027
【請求項９】
次の構造を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化３】
2009539762.tif 000028
【請求項１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
１−［６−（２，５−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
２−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアルデヒド、
１−［６−（２−フェノキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−（６−フェノキサチイン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン、
［３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−メタノール、
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゾニトリル、
１−（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
１−［６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−（６−ｍ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン、
１−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３，５−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３−エトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン、
１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，２’］ビナフタレニル−６−イル）−ピロリジン、
１−［６−（２−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−エチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（２−エトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−エタノン、
１−［４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−エタノン、
１−［６−（２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−エトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−エタノン、
１−［６−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
ジメチル−［４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−アミン、
［４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−メタノール、
１−［６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
［２−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−メタノール、
１−（４−メチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−［１，２’］ビナフタレニル−６’−イル）−ピロリジン、
Ｎ−［３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド、
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−安息香酸エチルエステル、
１−［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゾニトリル、
１−［６−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−（６−ビフェニル−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン、
１−［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（２−エチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェノール、
１−［６−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
３，５−ジメチル−１−［３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
１−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−［１，２’］ビナフタレニル−６’−イル）−ピロリジン、
１−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−｛６−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−ピロリジン、
１−［６−（３−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
１−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
２−イソプロピル−５−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、
１−［６−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
４−メトキシ−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアルデヒド、
３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンゾニトリル、
１−（６−ビフェニル−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−メチル−１−（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン、
１−［６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−（６−チアントレン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン、
２−メチル−１−（６−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−メトキシ−６−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
１−［６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
１−［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−（６−ｍ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン、
１−｛６−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−（６−ｏ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン、
１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−（６−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（４−フェノキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３，５−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，２’］ビナフタレニル−６−イル）−ピロリジン、
１−［６−（２−エトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３−エトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（３−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−エチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（２−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（４−エトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−｛３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−エタノン、
｛４−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−メタノール、
１−［６−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
｛３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−メタノール、
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（２，３−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−イソブチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（２−フェノキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
４−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−安息香酸イソプロピルエステル、
１−［６−（２，５−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−｛２−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−エタノン、
４−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−フェノール、
２−メチル−１−（４−メチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−［１，２’］ビナフタレニル−６’−イル）−ピロリジン、
１−［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン、
｛２−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−メタノール、
１−［６−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−安息香酸エチルエステル、
１−（６−フラン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（３−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
｛４−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
２−メチル−１−［６−（５−メチル−フラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
４−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−安息香酸エチルエステル、
２−メトキシ−５−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン、
１−（６−ビフェニル−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
Ｎ−｛３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
１−［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−（６−ジベンゾチオフェン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（３，４−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
４−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−安息香酸ベンジルエステル、
１−［６−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
４−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンゾニトリル、
１−［６−（４−イソプロピル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（４−ペンチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
４−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−フェノール、
２−メチル−１−［６−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−安息香酸、
１−［６−（２−エチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（４−ブチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−［１，２’］ビナフタレニル−６’−イル）−ピロリジン、
１−［６−（３−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−｛３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール、
３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
１−（６−ジベンゾフラン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
３−クロロ−４−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン、
１−［６−（３−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−メチル−１−［６−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
２−メチル−１−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン、
１−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
３，５−ジメチル−１−｛３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール、
５−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリミジン、
１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（４−エチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−｛６−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−ベンゼンスルホニル−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
１−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−イソプロピル−５−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、
２−［エチル−（６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミノ］−エタノール、
［１−（６−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール、
３−（６−アゼチジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン、
４−（６−アゼチジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
１−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アゼチジン、
１−［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メトキシメチル−ピロリジン、
１−［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メトキシメチル−ピロリジン、
１−［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アゼチジン、
１−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
１−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メトキシメチル−ピロリジン、
２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン、
３−［６−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
１−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アゼチジン、
４−［６−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
３−［６−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
４−［６−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
１−［６−（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
３−［６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
３−（６−アゼチジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
１−イソプロピル−４−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペラジン、
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン、
１−イソプロピル−４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペラジン、
１−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン−３−オール、
１−［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−４−イソプロピル−ピペラジン、
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン−３−オール、
１−［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン、
４−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−チオモルホリン、
［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジエチル−アミン、
１−［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン−３−オール、
６−メトキシ−２−メチル−３−（６−ピペリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン、
ジエチル−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン、
４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−３−メチル−モルホリン、
ジエチル−（６−ピリミジン−５−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン、
４−［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−チオモルホリン、
４−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−３−メチル−モルホリン、
４−［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−３−メチル−モルホリン、
１−イソプロピル−４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペラジン、
４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−チオモルホリン、
５−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリミジン、
４−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
１−（６−ピリミジン−５−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−３−オール、
１−イソプロピル−４−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペラジン、
１−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン−３−オール、
５−（６−ピペリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリミジン、
４−［６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
２−メトキシ−５−（６−ピペリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン、
１−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン−３−オール、
４−（６−チオモルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
３−［６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
３−［６−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン、
１−［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
２−［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、
２−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、
１−［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−イソプロピル−ピロリジン、
５−［６−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリミジン、
４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−モルホリン、
４−［６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−モルホリン、
４−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−モルホリン、
４−（６−ピリミジン−５−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−モルホリン、
３−［６−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン−３−オール、
４−［６−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
２−メトキシ−５−［６−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン、
３−［６−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−モルホリン、
３−［６−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
５−［６−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メトキシ−ピリジン、
４−［６−（ベンジル−メチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
４−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−モルホリン、
１−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−３−フェニル−ピロリジン、
およびこれらの薬学的に許容できる塩
からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
アゼチジン−１−イル−［４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−メタノン、
Ｎ−シクロブチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−イソブチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン、
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミドメタノン、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンズアミド、
５−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−オキサゾール、
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−イソブチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
１−［６−（４−メトキシ−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
アゼチジン−１−イル−［４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−メタノン、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
２−メトキシ−５−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン、
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン、
２−メトキシ−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン、
６−メトキシ−２−メチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン、
Ｎ−イソプロピル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェノール、
１−［６−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
（Ｒ）−１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
（Ｓ）−１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
（Ｒ）−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
（Ｒ）−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
（Ｓ）−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−イソプロピル−４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペラジン、
（Ｓ）−（−）−１−［６−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
（Ｒ）−（＋）−１−［６−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
３−フルオロ−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−エタノン、
３，４−ジフルオロ−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
（Ｒ，Ｒ）−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
（Ｓ，Ｒ）−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
（Ｒ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピロリジン、
（Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピロリジン、
（Ｒ，Ｒ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
（Ｓ，Ｒ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
（Ｒ，Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
（Ｓ，Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
（Ｓ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン、
（Ｒ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン、
１−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
４−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
（Ｓ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
およびこれらの薬学的に許容できる塩
からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物と、場合により薬学的に許容できる担体とを含む、ヒスタミン３受容体に拮抗することによって治療することができる障害または状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１３】
ヒスタミン３受容体に拮抗することによって治療することができる障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、精神病性障害、睡眠障害、肥満、めまい、てんかん、動揺病、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギーによって誘発される気道反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心血管疾患、消化管疾患、消化管の運動性および酸分泌の過剰および低下からなる群から選択され、そのような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
障害または状態が、不安障害、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、呼吸器疾患、肥満、認知障害、および精神病性障害からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
障害または状態が、成人呼吸促迫症候群、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎、および慢性副鼻腔炎からなる群から選択される呼吸器疾患である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
アレルギー性鼻炎、鼻づまり、またはアレルギー性うっ血を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）式ＩのＨ３受容体拮抗薬化合物または薬学的に許容できるその塩と、
（ｂ）Ｈ１受容体拮抗薬または薬学的に許容できるその塩と、
（ｃ）薬学的に許容できる担体とを含み、
活性成分（ａ）および（ｂ）が、組成物をアレルギー性鼻炎、鼻づまり、またはアレルギー性うっ血の治療に有効なものにする量で存在する組成物。
【請求項１８】
前記Ｈ１受容体拮抗薬が、セチリジンクロルフェニラミン、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン、およびデスロラタジンからなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、うつ病、気分障害、または認知障害を治療するための医薬組成物であって、
ａ）式ＩのＨ３受容体拮抗薬化合物または薬学的に許容できるその塩と、
ｂ）神経伝達物質再取込み遮断薬または薬学的に許容できるその塩と、
ｃ）薬学的に許容できる担体とを含み、
活性成分（ａ）および（ｂ）が、組成物をうつ病、気分障害、および認知障害の治療に有効なものにする量で存在する組成物。
【請求項２０】
神経伝達物質再取込み遮断薬が、セルトラリン、フルオキセチン、およびパロキセチンからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載の式Ｉの化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびにそのような化合物を使用してヒスタミン３（Ｈ３）受容体に拮抗することによって治療することができる障害または状態の治療方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、一般にヒスタミン拮抗薬または「抗ヒスタミン剤」で治療される過敏感反応（たとえばアレルギー、枯草熱、および喘息）のよく知られた介在物質である。ヒスタミン受容体が、Ｈ１およびＨ２受容体と呼ばれる少なくとも２種の異なる型で存在することも認められている。
【０００３】
第３のヒスタミン受容体（Ｈ３受容体）は、中枢神経系での神経伝達において役割を果たすと考えられており、中枢神経系において、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性神経終末上でシナプス前性に処理されると考えられている（Ｎａｔｕｒｅ、第３０２環、Ｓ３２〜８３７ページ（１９８３年））。Ｈ３受容体の存在は、選択的なＨ３受容体作動薬および拮抗薬の開発によって確証を得ており（Ｎａｔｕｒｅ、第３２７巻、１１７〜１２３ページ（１９８７年））、後に、中枢神経系と、末梢臓器、特に肺、心臓血管系、および消化管の両方で、神経伝達物質の放出を調節することがわかっている。
【０００４】
いくつかの疾患または状態は、ヒスタミン３受容体リガンドによって治療することができ、Ｈ３リガンドは、拮抗薬でも、作動薬でも、または部分作動薬でもよく、以下を参照されたい。（Ｉｍａｍｕｒａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、（１９９６年）第７８巻、４７５〜４８１ページ）、（Ｉｍａｍｕｒａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、（１９９６年）第７８巻、８６３〜８６９）、（Ｌｉｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９０年）第５２３巻、３２５〜３３０ページ）、（Ｍｏｎｔｉら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９６年）第１５巻、３１  ３５ページ）、（Ｓａｋａｉら．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（１９９１年）第４８巻、２３９７〜２４０４ページ）、（Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｅｚ−ＫｗｉｌｅｃｋｉおよびＮｓｏｎｗａｈ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９年）第６７巻、７５〜７８ページ）、（Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８年）第４４巻、４６５〜４８１ページ）、（Ｗａｄａら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１年）第１４巻、４１５ページ）、（Ｍｏｎｔｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１年）第２０５巻、２８３ページ）、（Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−ＫｗｉｌｅｃｋｉおよびＮｓｏｎｗａｈ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９年）第６７巻、７５〜７８ページ）、（Ｈａａｓら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９５年）第６６巻、４１〜４４ページ）、（Ｄｅ  ＡｌｍｅｉｄａおよびＩｚｑｕｉｅｒｄｏ、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．（１９８６年）第２８３巻、１９３〜１９８ページ）、（Ｋａｍｅｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９０年）第１０２巻、３１２〜３１８ページ）、（ＫａｍｅｉおよびＳａｋａｔａ、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１年）第５７巻、４３７〜４８２ページ）、（Ｓｃｈｗａｒｔｚら、「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；Ｔｈｅ  ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ」、ＢｌｏｏｍおよびＫｕｐｆｅｒ編、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、米国ニューヨーク（１９９５年）３  ９７）、（Ｓｈａｙｗｉｔｚら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８４年）第８２巻、７３〜７７ページ）、（ＤｕｍｅｒｙおよびＢｌｏｚｏｖｓｋｉ、Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９８７年）第６７巻、６１〜６９ページ）、（Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９５年）第２７５巻、５９８〜６０４ページ）、（Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．（１９９６年）第２２巻、２２ページ）、（Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３年）第２３４巻、１２９ページ）、（Ｙｏｋｏｙａｍａおよびｌｉｎｕｍａ、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ（１９９６年）第５巻、３２１ページ）、（Ｏｎｏｄｅｒａら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（１９９４年）第４２巻、６８５ページ）、（ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９２年）第３９巻、１２７ページ）、（「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅ���ｅｐｔｏｒ」、ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、オランダ国アムステルダム（１９９８年）、（Ｌｅｕｒｓら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．（１９９８年）第１９巻、１７７〜１８３ページ）、（Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８年）第３３巻、３１〜４０ページ）、（Ｍａｔｓｕｂａｒａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２年）第２２４巻、１４５ページ）、（Ｒｏｕｌｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７年）第２８１巻、１０８５ページ）、（Ａｄａｍ  Ｓｚｅｌａｇ、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．、第４巻（５）：７４７〜７５５ページ（１９９８年））、（Ｆｉｔｚｓｉｍｏｎｓ，Ｃ．、Ｈ．Ｄｕｒａｎ、Ｆ．Ｌａｂｏｍｂａｒｄａ、Ｂ．Ｍｏｌｉｎａｒｉ、およびＥ．Ｒｉｖｅｒａ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｈ−ｒａｓ  ｇｅｎｅ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ」、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．、第４７巻（増刊１）：Ｓ５０〜Ｓ５１（１９９８年））、（Ｒ．Ｌｅｕｒｓ、Ｒ．Ｃ．Ｖｏｌｌｉｎｇａ、およびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ第４５巻：１７０〜１６５ページ（１９９５年））、（Ｒ．ＬｅｖｉおよびＮ．Ｃ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ａ  ｎｅｗ  ｆｒｏｎｔｉｅｒ  ｉｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２９２巻：８２５〜８３０ページ（２０００年））、（Ｈａｔｔａ，Ｅ．、Ｋ  Ｙａｓｕｄａ、およびＲ．Ｌｅｖｉ、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃａｒｒｉｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｒｏｔｒａｃｔｅｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２８３巻：４９４〜５００ページ（１９９７年）、（Ｈ．ＹｏｋｏｙａｍａおよびＫ．ｌｉｎｕｍａ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｉｚｕｒｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、第５巻（５）：３２１〜３３０ページ（１９９５年））、（Ｋ．Ｈｕｒｕｋａｍｉ、Ｈ．Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｋ．Ｏｎｏｄｅｒａ、Ｋ．ｌｉｎｕｍａ、およびＴ．Ｗａｔａｎａｂｅ、ＡＱ−０  １４５、「Ａ  ｎｅｗｌｙ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１７巻（Ｃ）：７０〜７３ページ（１９９５年）、（Ｄｅｌａｕｎｏｉｓ  Ａ．、Ｇｕｓｔｉｎ  Ｐ．、Ｇａｒｂａｒｇ  Ｍ．、およびＡｎｓａｙ  Ｍ．、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ａｎｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｂｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｒａｂｂｉｔ  ｌｕｎｇｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第２７７巻（２−３）：２４３〜５０ページ（１９９５年））、および（Ｄｉｍｉｔｒｉａｄｏｕら、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｃ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｒｅｓ  ｅｖｉｄｅｎｃｅｄ  ｂｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｌｕｎｇ  ａｎｄ  ｓｐｌｅｅｎ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ第８７巻（２）：１５１〜６３ページ（１９９４年））。そのような疾患または状態には、急性心筋梗塞などの心臓血管障害；アルツハイマー病や注意欠陥多動性障害などの、記憶プロセス、認知症、および認知障害；パーキンソン病、統合失調症、うつ病、てんかん、発作または痙攣などの神経障害；皮膚癌、甲状腺髄様癌、黒色腫などの癌；喘息などの呼吸器障害；ナルコレプシーなどの睡眠障害；メニエール病などの前庭機能不全；炎症、偏頭痛、動揺病、肥満、疼痛、敗血症ショックなどの消化器疾患が含まれる。
【０００５】
Ｈ３受容体拮抗薬は、たとえば、ＷＯ０３／０５００９９、ＷＯ０２／０７６９２５２、ＷＯ０２／１２２２４、および米国特許公開第２００５／０１７１１８１  Ａ１号に以前から記載されている。ヒスタミンＨ３受容体（Ｈ３Ｒ）は、ヒスタミン、ならびにセロトニンおよびアセチルコリンを含む他の神経伝達物質の放出を調節する。Ｈ３Ｒは、相対的にニューロン特異的であり、ヒスタミンなどの特定のモノアミンの放出を阻害する。Ｈ３Ｒ受容体への選択的な拮抗作用は、脳ヒスタミンレベルを上昇させ、食物消費などの活性を抑制する一方で、非特異的な末梢への影響を最小限に抑える。この受容体の拮抗薬は、大脳のヒスタミンおよび他のモノアミンの合成および放出を増大させる。この受容体拮抗薬は、この機序によって、覚醒の延長、認知機能の改善、食物摂取の減少、および前庭反射の正常化を誘発する。したがって、この受容体は、アルツハイマー病；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む気分および注意の調整、認知不全、肥満、めまい、統合失調症、てんかん、睡眠障害、ナルコレプシー、および動揺病、ならびに様々な形の不安における新しい治療の重要なターゲットである。
【０００６】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬の大多数はこれまで、たとえばＷＯ９６／３８１４２に記載されているように、置換されていてもよいイミダゾール環を有する点でヒスタミンに似ている。βヒスタミンなどの非イミダゾール向神経活性化合物（Ａｒｒａｎｇ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８５年、第１１１巻：７２〜８４ページ）は、若干のヒスタミンＨ３受容体活性を示したが、効力が不十分であった。ＥＰ９７８５１２およびＥＰ０９８２３００Ａ２は、非イミダゾールアルキルアミンをヒスタミンＨ３受容体拮抗薬として開示している。ＷＯ０２／１２２２４（Ｏｒｔｈｏ  ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、非イミダゾール二環式誘導体をヒスタミンＨ３受容体リガンドとして記載している。他の受容体拮抗薬は、ＷＯ０２／３２８９３およびＷＯ０２／０６２３３に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、先行する段落で列挙した状態の治療に有用な本発明のヒスタミン３（Ｈ３）受容体拮抗薬を対象とする。本発明の化合物は、（他のヒスタミン受容体に対してよりも）Ｈ３受容体に高度に選択的であり、注目すべき薬物動態（ｄｒｕｇ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）特性（薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ））を有する。特に、本発明の化合物は、他の受容体サブタイプのＨ１ＲおよびＨ２ＲからＨ３Ｒを選択的に識別する。当業界でヒスタミンＨ３受容体作動薬、逆作動薬、および拮抗薬への関心が高まっていることを考えると、ヒスタミンＨ３受容体と相互作用する新規な化合物は、当業界に大いに望ましく貢献するはずである。本発明は、新規なクラスのテトラリンアミンがヒスタミンＨ３受容体に対して高度かつ特異的な親和性を有するという知見に基づき、当業界にそのような貢献を果たす。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物
【０００９】
【化１】
2009539762.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｚ、Ｙ、Ｑ、Ｘは、それぞれ独立に窒素または炭素であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルであり、各（Ｃ０〜Ｃ４）は、１個〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、少なくとも２個の原子によって前記ヘテロシクロアルキル環中の前記窒素から隔てられている前記ヘテロシクロアルキル環の炭素の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、またはＣ＝Ｏによって置き換えられていてもよく、Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル環は、ハロ、１または２個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、各（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルは、１個〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、メチレンヒドロキシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、およびＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ｐは１または２である）であり、
Ｒ４およびＲ５は、
水素、
１〜４個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
ＯＨ、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ；ハロゲンで置換されていてもよく、１〜２個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール；ならびに（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基で置換されていてもよく、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクロアルキル、
１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル［式中、各（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルおよび各（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレンは、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されていてもよい］
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成していてもよく、少なくとも２個の原子によって前記複素環中の前記窒素から隔てられている前記複素環の炭素の１個は、ＯまたはＮＲ６によって置き換えられていてもよく、Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、前記複素環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ７は水素であり、
またはＲ３およびＲ７が、これらが結合している、Ｚ、Ｙ、Ｑ、およびＸを含む環中の２個の近接する原子と一緒になって、５員または６員複素環を形成していてもよく、少なくとも２個の原子によって前記複素環中の前記窒素から隔てられている前記複素環の炭素の１個は、ＯまたはＮＲ８によって置き換えられていてもよく、Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである］を対象とする。
【００１０】
好ましい実施形態は、式Ｉの化合物を含み、本発明は、ＹおよびＸが炭素であり、ＱおよびＺが炭素または窒素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい５員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、Ｒ３が、メトキシ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、およびＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｐが１または２である式Ｉの化合物を対象とする。
【００１１】
別の好ましい実施形態は、Ｚ、Ｙ、Ｘ、およびＱが炭素であり、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と一緒になって、メチルで置換されていてもよい５員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ３が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ５が、
水素、
１〜４個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、
ＯＨ、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ；ハロゲンで置換されていてもよく、１〜２個のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール；ならびに（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基で置換されていてもよく、１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、
（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクロアルキル、
１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル［各（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルおよび各（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレンは、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されていてもよい］
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
またはＲ４およびＲ５が、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員複素環を形成していてもよく、少なくとも２個の原子によって前記ヘテロシクロアルキル環中の前記窒素から隔てられている前記ヘテロシクロアルキル環の炭素の１個は、ＯまたはＮＲ８によって置き換えられており、Ｒ８は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはヒドロキシルで置換されていてもよい式Ｉの化合物を含む。
【００１２】
別の好ましい実施形態は、Ｚ、Ｙ、Ｘ、およびＱが炭素であり、
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と一緒になって、メチルで置換されていてもよい５員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ３が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される式Ｉの化合物を含む。
【００１３】
別の好ましい実施形態は、Ｚ、Ｙ、Ｘ、およびＱが炭素であり、
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と一緒になって、メチルで置換されていてもよい５員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ３が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、前記ヘテロシクロアルキル環は、ハロ、ヒドロキシ、または（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されていてもよい式Ｉの化合物を含む。
【００１４】
別の好ましい実施形態は、Ｘ、Ｙ、Ｚが炭素であり、
Ｑが窒素であり、
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と一緒になって、メチルで置換されていてもよい５員複素環を形成しており、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択され、Ｒ７が水素である式Ｉの化合物を含む。
【００１５】
別の好ましい実施形態は、Ｘが炭素であり、ＺおよびＱが窒素であり、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択され、Ｒ７が水素である式Ｉの化合物を含む。
【００１６】
別の好ましい実施形態は、次の構造
【００１７】
【化２】
2009539762.tif 000004
を有する式Ｉの化合物を含む。
【００１８】
別の好ましい実施形態は、次の構造
【００１９】
【化３】
2009539762.tif 000005
を有する式Ｉの化合物を含む。
【００２０】
別の好ましい実施形態は、
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
アゼチジン−１−イル−［４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−メタノン、
Ｎ−シクロブチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−イソブチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン、
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミドメタノン、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンズアミド、
５−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−オキサゾール、
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−イソブチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
１−［６−（４−メトキシ−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
アゼチジン−１−イル−［４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−メタノン、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
（−）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
２−メトキシ−５−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン、
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン、
２−メトキシ−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン、
６−メトキシ−２−メチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン、
Ｎ−イソプロピル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェノール、
１−［６−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
（Ｒ）−１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
（Ｓ）−１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
（Ｒ）−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
（Ｒ）−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
（Ｓ）−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−イソプロピル−４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペラジン、
（Ｓ）−（−）−１−［６−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
（Ｒ）−（＋）−１−［６−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
３−フルオロ−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−エタノン、
３，４−ジフルオロ−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン、
１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
（Ｒ，Ｒ）−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
（Ｓ，Ｒ）−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
（Ｒ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピロリジン、
（Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピロリジン、
（Ｒ，Ｒ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
（Ｓ，Ｒ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
（Ｒ，Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
（Ｓ，Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン、
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
（Ｓ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン、
（Ｒ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン、
１−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
１−［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、
４−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
（Ｒ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
（Ｓ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド、
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン、
およびこれらの薬学的に許容できる塩
からなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００２１】
本発明は、式Ｉの化合物と、場合により薬学的に許容できる担体とを含む、ヒスタミン３受容体に拮抗することによって治療することができる障害または状態を治療するための医薬組成物を対象とする。
【００２２】
本発明はまた、ヒスタミン３受容体に拮抗することによって治療することができる障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することを含む方法を対象とする。
【００２３】
本発明は、うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、睡眠障害、肥満、めまい、てんかん、動揺病、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギーによって誘発される気道反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心血管疾患、消化管疾患、消化管の運動性および酸分泌の過剰および低下からなる群から選択される障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することを含む方法を対象とする。
【００２４】
本発明はまた、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、またはアレルギー性うっ血を治療するための医薬組成物であって、（ａ）Ｈ３受容体拮抗薬である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、（ｂ）Ｈ１受容体拮抗薬または薬学的に許容できるその塩と、（ｃ）薬学的に許容できる担体とを含み、活性成分（ａ）および（ｂ）が、組成物をアレルギー性鼻炎、鼻づまり、またはアレルギー性うっ血の治療に有効なものする量で存在する組成物を対象とする。
【００２５】
本発明はまた、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、うつ病、気分障害、または認知障害を治療するための医薬組成物であって、（ａ）Ｈ３受容体拮抗薬である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、（ｂ）神経伝達物質再取込み遮断薬または薬学的に許容できるその塩と、（ｃ）薬学的に許容できる担体とを含み、活性成分（ａ）および（ｂ）が、組成物をうつ病、気分障害、および認知障害の治療に有効なものにする量で存在する医薬組成物を対象とする。
【００２６】
本発明による一般式Ｉでは、基が一置換または多置換されるとき、前記置換基は、別段の記述がない限り、任意の所望の位置に配置されていてよい。また、基が多置換されるとき、前記置換基は、別段の記述がない限り、同一でも異なっていてもよい。
【００２７】
本発明のヒスタミン３（Ｈ３）受容体拮抗薬は、特に、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、肥満、不安障害、および呼吸器疾患の治療に有用である。本発明によって治療することができる呼吸器疾患には、成人呼吸促拍症候群、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎、および慢性副鼻腔炎が含まれる。
【００２８】
本発明の医薬組成物および方法は、前段落に記載の障害または状態において再発の予防にも使用することができる。そのような再発の予防は、そのような予防を必要とする哺乳動物に上述のような式Ｉの化合物を投与することによって実現される。
【００２９】
開示する化合物は、その別個の物質としての投与または単一送達系の中で組み合わせるものを含めて、一般式Ｉの有効量のヒスタミンＨ３拮抗薬化合物と、セチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ（商標））、クロルフェニラミン（Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ（商標））、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）（Ｃｌａｒｉｔｉｎ（商標））、フェキソフェナジン（Ａｌｌｅｇｒａ（商標））、デスロラタジン（Ｃｌａｒｉｎｅｘ（商標））などの有効量のヒスタミンＨ１拮抗薬とを用いる、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、およびアレルギー性うっ血を治療するための併用療法の一環として使用することもできる。
【００３０】
開示する化合物は、その別個の物質としての投与または単一送達系の中で組み合わせるものを含めて、有効量の一般式ＩのヒスタミンＨ３拮抗薬化合物および有効量の神経伝達物質再取込み遮断薬を用いる併用療法の一環として使用することもできる。神経伝達物質再取込み遮断薬の例には、セロトニン選択的再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）様セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、およびパロキセチン（Ｐａｘｉｌ（商標））、またはＡＤＤ、ＡＤＨＤ、うつ病、気分障害、または認知障害治療用の非選択的なセロトニン、ドーパミン、もしくはノルエピネフリン再取込み阻害剤が含まれる。
【００３１】
本発明の化合物は、光学的な中心を有する場合もあり、したがって異なる鏡像異性の立体配置で存在することもある。上で示した式Ｉには、構造式Ｉで示す化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および他の立体異性体、ならびにそのラセミ混合物および他の混合物が含まれる。個々の異性体は、最終生成物またはその中間体の調製の際に、光学分割、光学的に選択的な反応、またはクロマトグラフィーによる分離などの既知の方法によって得ることができる。
【００３２】
本発明はまた、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置き換えられていることを除き、式Ｉで挙げるものと同一である同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、たとえば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１５Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ、１２３Ｉが含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含んでいる本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、たとえば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製および検出が容易であるために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の利点、たとえばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがってある種の状況で好ましいといえる。
【００３３】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００３４】
不安障害には、たとえば、全般性不安障害、パニック障害、ＰＴＳＤ、および社会不安障害が含まれる。気分適応障害には、たとえば、抑うつ気分、不安と抑うつ気分の混合、挙動不審、および挙動不審と抑うつ気分の混合が含まれる。注意適応障害には、たとえば、ＡＤＨＤに加え、注意欠陥障害、または一般の医学的状態による他の認知障害が含まれる。精神病性障害には、たとえば分裂感情障害および統合失調症が含まれ、睡眠障害には、たとえばナルコレプシーおよび遺尿症が含まれる。
【００３５】
本発明の化合物、組成物、および方法によって治療することができる障害または状態の例はまた次のとおりである。すなわち、たとえば癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を有する患者のうつ病、亜症候群性症候性うつ病、不妊女性のうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、小児虐待によって誘発されるうつ病、産後うつ病、ＤＳＭ−ＩＶ大うつ病、治療抵抗性大うつ病、重症うつ病、精神病性うつ病、脳卒中後うつ病、神経因性疼痛、混合型エピソードを伴う躁うつ病およびうつ病エピソードを伴う躁うつ病を含む躁うつ病、季節性情動障害、双極性うつ病ＢＰＩ、双極性うつ病ＢＰＩＩ、または情緒異常を伴う大うつ病を含むうつ病；情緒異常；たとえば広場恐怖、対人恐怖、または単純恐怖を含む恐怖；たとえば神経性拒食症または過食症を含む摂食障害；たとえばアルコール、コカイン、アンフェタミンおよび他の覚醒剤、モルヒネ、ヘロインおよび他のオピオイド作動薬、フェノバルビタールおよび他のバルビツレート、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン、ならびに他の精神賦活性物質への嗜癖を含む化学物質依存症；たとえばパーキンソン病における認知症、神経弛緩薬によって誘発されるパーキンソニズム、または遅発性ジスキネジアを含むパーキンソン病；たとえば血管性障害に関連する頭痛を含む頭痛；禁断症候群；年齢に関連する学習および精神の障害；感情鈍麻；双極性障害；慢性疲労症候群；慢性または急性のストレス；行動障害；気分循環性障害；身体化障害、転換性障害、疼痛障害、心気症、身体醜形障害、鑑別不能型障害、身体表現性ＮＯＳなどの身体表現性障害；失禁；吸入障害；中毒障害；狂躁；反抗挑戦性障害；末梢性神経障害；外傷後ストレス障害；後期黄体期不快障害；特異的な発達障害；ＳＳＲＩ「ｐｏｏｐ  ｏｕｔ」症候群、すなわち良好な応答の最初の期間後に患者がＳＳＲＩ療法に対して良好な応答を維持しなくなること；ならびにトゥーレット病を含むチック障害。
【００３６】
一例として、治療または予防を必要とする哺乳動物は、ヒトでよい。別の例として、治療または予防を必要とする哺乳動物は、ヒト以外の哺乳動物でよい。
【００３７】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００３８】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものである。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【００３９】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。
【００４０】
酸および塩基の半塩、たとえば半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００４１】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツ国Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年）を参照されたい。
【００４２】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態と溶媒和した形態の両方で存在する場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、化学量論量の１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子の複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００４３】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体によって置換されたもの、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでよいものが含まれる。
【００４４】
本発明の範囲内には、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在するクラスレート、すなわち薬物−ホスト包接錯体などの複合体が含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機の成分を含有する薬物の複合体も含まれる。得られる複合体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４５】
以下では、式Ｉの化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
【００４６】
本発明の化合物には、そのすべての多形体および晶癖を含めて、上で規定した式Ｉの化合物、以下で定義するそのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された式Ｉの化合物が含まれる。
【００４７】
示したとおり、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい式Ｉの化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されると、たとえば加水分解による切断によって所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ  Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【００４８】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる式Ｉの化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こり得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、またはオキシム基を含んでいる式Ｉの化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。このため、単一化合物が１種類に留まらない異性を示す。
【００４９】
１種類に留まらない異性を示す化合物およびその１種または複数の混合物を含めて、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体の形態は本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性のある酸付加塩または塩基の塩、たとえば、ｄ−乳酸塩またはｌ−リジン、またはラセミ化合物、たとえばｄｌ−酒石酸またはｄｌ−アルギニンも含まれる。
【００５０】
別段の指摘がない限り、用語「ハロ」は、本明細書では、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００５１】
別段の指摘がない限り、用語「アルキル」は、本明細書では、直線状または分枝状の部分を有する飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが含まれるがこの限りでない。
【００５２】
別段の指摘がない限り、用語「アルコキシ」は、本明細書では、直鎖状および分枝状のアルコキシ基を含み、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシがこれに含まれる。
【００５３】
別段の指摘がない限り、用語「アルキレン」は、本明細書では、直鎖状または分枝状のアルカンから派生する二価の基を含む。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン（１，２−エチレンまたは１，１−エチレン）、トリメチレン（１，３−プロピレン）、テトラメチルエン（１，４−ブチレン）、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンである。
【００５４】
別段の指摘がない限り、用語「シクロアルキル」は、本明細書では、別段の指摘がない限り、非芳香族の飽和環状アルキル部分（アルキルは上で定義したとおりである）を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれるがこの限りでない。
【００５５】
別段の指摘がない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書では、それぞれ好ましくは酸素、硫黄、および窒素から選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる非芳香族の環状基を指す。本発明のヘテロシクロアルキル基には、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系も含めることができる。非芳香族のヘテロシクロアルキル基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、および１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００５６】
別段の指摘がない限り、用語「アリール」は、本明細書では、フェニル、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、インデニル、フルロレニル（ｆｌｕｒｏｅｎｙｌ）などの、１個の水素の除去によって芳香族化合物から派生する有機の基を含む。「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である縮合環基を含む。
【００５７】
別段の指摘がない限り、用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、それぞれ５〜９個および９〜１４個の環員を有し、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含んでいる単環式または二環式のヘテロアリール基を含む。ヘテロアリール基は、無置換でも、一置換でも、または二置換でもよい。ヘテロアリール基の例には、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアジアジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロロピラジニル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルが含まれるがこの限りでない。
【００５８】
別段の指摘がない限り、用語「複素環」は、本明細書では、上で定義したヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基の両方を指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
式Ｉの化合物は、以下で述べる方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成法、または当業者によく知られている変更形態および派生形態によって調製することができる。好ましい方法には、以下で述べるものが含まれるがこの限りでない。
【００６０】
以下の合成順序のいずれかの間に、関係のあるいずれかの分子上の感応性または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合もある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１年；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１年に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。
【００６１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書で以下に論述する以下の反応スキームＩからＩＩに従って調製することができる。別段の指摘がない限り、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、およびＲ１からＲ５は、上記のように規定される。生成物の単離および精製は、通常の技量の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【００６２】
以下のスキームは、式Ｉの化合物の生成方法を例示するものである。
【００６３】
スキームＩは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｑ、Ｚ、およびＸが上記のように規定される式Ｉの基本構造を有する化合物の調製方法を例示する。
【００６４】
スキームＩに関して、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）のブロモ−テトラロン化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２やＤＣＥなどの溶媒中にて、−５℃から室温の範囲の温度、好ましくは室温付近で、適切に置換された式（ＩＩ）のアミン試薬、およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）３などの適切な還元剤で処理して、所望の式（ＩＩＩ）のアミンを生成することにより調製できる。この反応に適する他の還元剤には、ＭｅＯＨやＥｔＯＨなどの溶媒中のＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ４が含まれる。この変換に適する他の条件には、式（Ｉ）の対応するテトラロンを、４Ａ分子ふるい、およびＴＥＡなどの塩基の存在下、室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＥ中のアミン試薬（ＩＩ）で処理した後、ＮａＢＨ４またはＮａＨＢ（ＯＡｃ）３で処理するものが含まれる。次いで、式（ＩＩＩ）の化合物は、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物などの適切なパラジウム触媒、および炭酸ナトリウムなどのアルカリ塩基の適切な水溶液の存在下、ジメトキシエタンなどの溶媒中にて、室温から約１００℃の範囲の温度、好ましくは約９０℃で、適切に置換された式（ＩＶ）のボロン酸で処理すると、所望の式（Ｖ）化合物を生成することができる。この変換に適する他の条件には、式（ＩＩＩ）の化合物および適切に置換された式（ＩＶ）のボロン酸を、３０℃〜１１０℃の範囲の温度、好ましくは還流温度付近で、エタノール／水混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムで処理して、対応する式（Ｖ）の化合物を生成するものが含まれる。
【００６５】
【化４】
2009539762.tif 000006
【００６６】
スキームＩＩは、Ｒ３がＣＯＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｚ、Ｑ、およびＸが上記のように規定される式Ｉの基本構造を有する化合物を調製する代替法を例示するものである。臭化物（ＩＩＩ）と式（ＶＩ）の適切なボロン酸試薬とのカップリングを、スキームＩで上述したとおりに実施すると、所望の式（ＶＩＩ）の化合物を生成することができる。式（ＶＩＩ）の対応するｔ−ブチルエステル誘導体を、塩化メチレン中にて室温でトリフルオロ酢酸処理すると、対応するカルボン酸（示さず）が生成する。ＨＯＢＴやＥＤＣＩなどの適切なカップリング試薬、およびトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、カルボン酸を式（ＶＩＩＩ）のアミンで処理すると、式（ＩＸ）の所望の化合物を生成することができる。
【００６７】
【化５】
2009539762.tif 000007
【００６８】
別法として、式の化合物（ＩＸ）は、カルボン酸と式（ＶＩＩＩ）の適切なアミンを、塩化メチレンなどの溶媒中にて、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリン塩化物およびジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基で処理することにより調製することもできる。
【００６９】
以下の実施例および調製例は、本発明を例示するものである。しかし、本発明は、本明細書に十分に記載され、請求項で列挙されるので、以下の実施例の詳細によって限定されるものではないことを理解されたい。
【実施例】
【００７０】
調製例１
１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピロリジン
丸底フラスコに入った、１０．０ｇ（４３．８４ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンを５５０ｍＬの塩化メチレンに溶かした溶液に、５．５ｍＬのピロリジン（６５．７６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。溶液の色が暗紫色になった。溶液を０℃に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０．０ｇ、８７．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、終夜（１５時間）攪拌した。次いで、反応を水（３００ｍＬ）で失活させた。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて（２００ｍＬ）ｐＨを７にする。反応液が塩基性（ｐＨ９）になるまで固体炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
【００７１】
次いで、粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。酢酸エチル中ＨＣｌを加え、反応液を数分間攪拌し、次いで濾過して、砕けた固体を収集する。固体生成物を５０：５０のヘキサン／酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、１３．７ｇ、収率９８．４％の１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピロリジンを得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，３Ｈ）、２．９〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（Ｍ＋１）２８０．３、２８２．３。ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：塩化メチレン−メタノール（４：１）でＲｆ＝０．５０。
【００７２】
調製例２
３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）安息香酸ｔ−ブチル
１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピロリジン（９．０ｇ、２８．４１７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１６５ｍＬ）溶液に、３−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸（９．４６５ｇ、４２．６２５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（７１ｍＬ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物（０．２３ｇ、０．２４８）を加えた。反応液を９０℃に温め、６時間還流させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析では、出発材料がないことが示された。反応液を室温に冷却し、濃縮した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水×３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗収量１３．４５ｇを得た。得られる固体を、塩化メチレン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１０：１：０．１）を溶離液とする３３０ｇのシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して、１２．２３ｇの３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）安息香酸ｔ−ブチルを得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、２．７〜３．１（ｍ，６Ｈ）、２．５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，３Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｓ，９Ｈ）、１．５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３７８．３、３７９．２。
【００７３】
調製例３
３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）安息香酸
粗製の３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）安息香酸ｔ−ブチルを塩化メチレンに希釈した。トリフルオロ酢酸を加えた。反応液を終夜攪拌した。ＬＣＭＳでは、出発材料がないことが示された。反応液を濃縮して、定量的収率（１４．０ｇ）の所望の３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）安息香酸ＴＦＡ塩を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，３Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．０〜２．１（ｍ，２Ｈ）、１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３２２．２、３２３．２。
【００７４】
調製例３に記載した手順に従って調製した他の例
４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−安息香酸
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．９〜２．１（ｍ，３Ｈ）。
【００７５】
ボロン酸カップリング反応の一般手順
式（ＩＩＩ）のブロモ−アミノ−テトラリン中間体（１当量）のジメトキシエタン溶液（０．１８Ｍ）に、ボロン酸（１．５当量）を加えた。次いで、この溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５当量）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物（０．０１当量）を加えた。反応液を９０℃に温め、６時間還流させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析によって反応をモニターした。反応液を室温に冷却し、濃縮した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。得られる固体を、塩化メチレン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１０：１：０．１）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【００７６】
（実施例１）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド
１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピロリジン（１０．０ｇ、３１．５７５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１８０ｍＬ）溶液に、ボロン酸（９．１４、４７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（７８ｍＬ、１５７．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３１６ｇ、０．３１５７  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃に温め、終夜（２０時間）還流させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析では、出発材料がないことが示された。反応液を室温に冷却し、濃縮した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる固体を、塩化メチレン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１０：１：０．１）を溶離液とする３３０ｇのシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分３０〜６５が、７．７２ｇの純粋なＮ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド、収率７０．３％を与えた。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．７〜３．０（ｍ，１１Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，３Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３４９．３。
【００７７】
（実施例２）
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）安息香酸（上で調製したもの、１．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を２７．５ｍＬの塩化メチレンに溶かした溶液に、Ｎ−エチルメチルアミン（０．３５５ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＯＢＴ（０．５１２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８６ｇ、４．４７８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水で失活させ、塩化メチレンで抽出し（３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる固体を、塩化メチレン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１０：１：０．１）を溶離液とする２２０ｇのシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して、７７５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド、収率６２％を得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．１（ｓ，３Ｈ）、２．７〜３．０（ｍ，９Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，１Ｈ）、１．１〜１．２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６３．３、３６４．３。ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：塩化メチレン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（１０：１：０．１）でＲｆ＝０．２５。
【００７８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド調製の代替アミドカップリング条件
３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）安息香酸（上で調製したもの、１１．３５ｇ、２６．０６ｍｍｏｌ）を１３０ｍＬの塩化メチレンに溶かした、０℃（反応が大規模であるため）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍＬ、１３０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、ジメチルアミンＨＣＬ（３．１９ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メチレンを使用して吸湿性の試薬を移動させながら、反応液に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリン塩化物（４．４ｇ）を少量ずつ加えた。反応液を氷浴から取り出し、室温で終夜（１８時間）攪拌した。ＬＣＭＳでは出発材料がないことが示された。反応液を濃縮し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３．９ｇの粗Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミドを得た。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．７〜３．０（ｍ，１１Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，３Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ，２Ｈ）；３４９．３。
【００７９】
一般の塩生成：
遊離塩基を酢酸エチルに溶解させた。溶液に酢酸エチル中飽和ＨＣｌを加え、５分間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、その結果として生じるＨＣＬ塩を得た。
【００８０】
以下の実施例は、上述の手順および実施例を利用して調製した。
【００８１】
（実施例３）
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２〜７．３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，３Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．９〜２．１（ｍ，３Ｈ）。
【００８２】
（実施例４）
Ｎ−イソプロピル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６〜７．７（ｍ，２Ｈ）、７．４〜７．５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９〜６．０（ｍ，１Ｈ）、４．２〜４．３（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．２〜１．３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【００８３】
（実施例５）
アゼチジン−１−イル−［４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−メタノン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）。
【００８４】
（実施例６）
Ｎ−シクロブチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６〜７．７（ｍ，２Ｈ）、７．４〜７．５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１〜７．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．１（ｍ，４Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，３Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．７〜２．０（ｍ，８Ｈ）。
【００８５】
（実施例７）
Ｎ−イソブチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６〜７．７（ｍ，２Ｈ）、７．４〜７．５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．１〜７．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、３．０〜３．１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，７Ｈ）、２．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，６Ｈ）、１．２〜１．３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【００８６】
（実施例８）
４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６（ｍ，２Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８〜３．１（ｍ，４Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．７〜１．９（ｍ，５Ｈ）。
【００８７】
（実施例９）
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６〜７．７（ｍ，２Ｈ）、７．４〜７．５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．１〜７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６〜３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５〜３．６（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ，４Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ，１Ｈ）。
【００８８】
（実施例１０）
（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−［３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−メタノン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６〜７．７（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１〜７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２〜５．４（ｍ，１Ｈ）、４．２〜４．６（ｍ，４Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．９〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ，１Ｈ）。
【００８９】
（実施例１１）
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｍ，２Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ，４Ｈ）、７．１〜７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．３〜３．５（ｍ，１Ｈ）、２．７〜３．１（ｍ，１０Ｈ）、２．５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ，７Ｈ）。
【００９０】
（実施例１２）
Ｎ−シクロプロピル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６〜７．７（ｍ，２Ｈ）、７．４〜７．５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１〜７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，４Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ，１Ｈ）、０．８〜１．９（ｍ，２Ｈ）、０．６〜０．７（ｍ，２Ｈ）。
【００９１】
（実施例１３）
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７〜６．８（２Ｈ）、６．１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７〜３．０（ｍ，８Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，１Ｈ）。
【００９２】
（実施例１４）
５−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−オキサゾール
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．０〜７．１（ｍ，１Ｈ）、２．７〜３．１（ｍ，４Ｈ）、２．６〜２．７（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，１Ｈ）。
【００９３】
（実施例１５）
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８〜７．９（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０〜７．１（ｍ，２Ｈ）、６．７〜６．８（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、２．７〜３．０（ｍ，８Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，１Ｈ）。
【００９４】
（実施例１６）
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１〜７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４〜３．５（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，３Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，８Ｈ）、２．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，６Ｈ）。
【００９５】
（実施例１７）
４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．５〜３．６（ｍ，２Ｈ）、３．０〜３．１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５〜１．８（ｍ，７Ｈ）。
【００９６】
（実施例１８）
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．１〜７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、３．６〜３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５〜３．６（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、２．９〜３．４（ｍ，８Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ，５Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，１Ｈ）。
【００９７】
（実施例１９）
Ｎ−イソブチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ）、２．１〜２．３（ｍ，１Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ，６Ｈ）、１．０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【００９８】
（実施例２０）
１−［６−（４−メトキシ−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０（ｍ，３Ｈ）、６．８〜６．９（ｍ，２Ｈ）、６．７（ｍ，１Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ，７Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，１Ｈ）。
【００９９】
（実施例２１）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１〜７．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７〜３．１（ｍ，１２Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ，７Ｈ）。
【０１００】
（実施例２２）
アゼチジン−１−イル−［４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−メタノン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６〜７．７（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１〜７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３〜４．４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，４Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ，５Ｈ）。
【０１０１】
（実施例２３）
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１〜７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．６〜３．１（ｍ，１０Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，２Ｈ）、１．１〜１．３（ｍ，３Ｈ）。
【０１０２】
（実施例２４）
（＋）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．２〜７．３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．２〜３．３（ｍ，３Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，６Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．９〜２．０（ｍ，３Ｈ）、１．２〜１．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１〜１．２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６３．４。［＿］＝（＋）３４．３２。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、移動相  ９５／５のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝１５．１６２分。
【０１０３】
（実施例２４）
（−）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．２〜７．３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．２〜３．３（ｍ，３Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，６Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．９〜２．０（ｍ，３Ｈ）、１．２〜１．３（ｍ，２Ｈ）、１．１〜１．２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６３．４。［＿］＝（−）３１．５６。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、移動相  ９５／５のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝１８．１３１分。
【０１０４】
（実施例２５）
２−メトキシ−５−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７〜７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ，１Ｈ）。
【０１０５】
（実施例２６）
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，１Ｈ）、２．７〜３．０（ｍ，７Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ，１Ｈ）、１．７〜１．９（ｍ，５Ｈ）。
【０１０６】
（実施例２７）
２−メトキシ−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１（ｍ，１Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ，１Ｈ）。
【０１０７】
（実施例２８）
６−メトキシ−２−メチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、６．６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）。
【０１０８】
（実施例２９）
Ｎ−イソプロピル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ，１Ｈ）、１．３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１０９】
（実施例３０）
Ｎ−シクロブチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．６〜２．０（ｍ，１０Ｈ）。
【０１１０】
（実施例３１）
４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェノール
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、（７．０ｍ，１Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、２．５〜２．９（ｍ，８Ｈ）、２．３ｂｒｓ，１Ｈ）、２．０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．５〜１．６（ｍ，５Ｈ）。
【０１１１】
（実施例３２）
１−［６−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、６．６（ｓ，２Ｈ）、３．７〜３．８（ｍ，５Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．９〜２．０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３３６．４。
【０１１２】
（実施例３３）
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１〜３．２（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．８（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ，１Ｈ）、１．７〜１．９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３５６．３。
【０１１３】
（実施例３４）
（Ｒ）−１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１〜３．２（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．８（ｍ，４Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ，１Ｈ）、１．７〜１．９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）３５６．２。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、移動相  ３０／７０のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝９．４３１分。
【０１１４】
（実施例３５）
（Ｓ）−１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８〜７．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３〜３．８（ｍ，５Ｈ）、２．９〜３．２（ｍ，７Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、１．８〜２．２（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）３５６．４。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、移動相  ３０／７０のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝１３．９１１分。
【０１１５】
（実施例３６）
３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１（ｓ，１Ｈ）、７．７〜７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ，７Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）３２１．３、３２２．４。
【０１１６】
（実施例３７）
（Ｓ）−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、移動相  ８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝１４．００６分ＭＳ（Ｍ＋１）３２１．４。
【０１１７】
（実施例３８）
（Ｒ）−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、移動相  ８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝９．２５３分ＭＳ（Ｍ＋１）３２１．４。
【０１１８】
（実施例３９）
１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５（ｍ，２Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９〜７．０（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．０〜３．１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ，３Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３０８．２。
【０１１９】
（実施例４０）
（Ｒ）−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、移動相  ８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝１０．２４８分、ＭＳ（Ｍ＋１）３０８．３。
【０１２０】
（実施例４１）
（Ｓ）−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、移動相  ８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝１２．３６０分、ＭＳ（Ｍ＋１）３０８．２。
【０１２１】
（実施例４２）
１−イソプロピル−４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペラジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．６〜３．０（ｍ，１３Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６５．３。
【０１２２】
（実施例４３）
（Ｓ）−（−）−１−［６−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２〜３．３（ｍ，３Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）３１２．３、３１３．４。［＿］＝（−）４１．３９。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ、移動相  ９０／１０のヘプタン／ＩＰＯ、ＴＲ＝６．４８８分。
【０１２３】
（実施例４４）
（Ｒ）−（＋）−１−［６−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６（ｍ，２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２〜３．３（ｍ，３Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）３１２．３、３１３．４。［＿］＝（−）３９．５８。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ、移動相  ９０／１０のヘプタン／ＩＰＯ、ＴＲ＝５．５７３分。
【０１２４】
（実施例４５）
３−フルオロ−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．４〜５．６（ｍ，１Ｈ）、３．９〜４．１（ｍ，２Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ，３Ｈ）、３．３（ｍ，４Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，３Ｈ）、２．３〜２．６（ｍ，３Ｈ）、１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）３２６．３。
【０１２５】
（実施例４６）
１−［４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−エタノン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０〜８．１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３（Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．４〜３．５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０〜３．３（ｍ，６Ｈ）、２．４〜２．６（ｍ，４Ｈ）、１．９〜２．１（ｍ，４Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３２０．４。
【０１２６】
（実施例４７）
３，４−ジフルオロ−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｍ，１Ｈ）、５．５（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．２〜３．３（ｍ，６Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３４４．３。
【０１２７】
（実施例４８）
１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８〜３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ，３Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，３Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．０〜２．１（ｍ，２Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３２２．４
【０１２８】
（実施例４９）
（Ｒ，Ｒ）−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，３Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．０〜２．１（ｍ，２Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３２２．４。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、移動相  ８５／１５のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝１３．２１３分。
【０１２９】
（実施例５０）
（Ｓ，Ｒ）−１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、移動相  ８５／１５のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝１３．６５９分、ＭＳ（Ｍ＋１）３２２．４
【０１３０】
（実施例５１）
（Ｒ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピロリジン
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、移動相  ８０／２０のヘプタン／ＩＰＡ、ＴＲ＝９．３７８分。
【０１３１】
（実施例５２）
（Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピロリジン
Ｃｈｒｉａｌｃｅｌ  ＯＤ、移動相  ８０／２０のヘプタン／ＩＰＡ、ＴＲ＝１４．３２５分。
【０１３２】
（実施例５３）
（Ｒ，Ｒ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、移動相  ８５／１５のヘプタン／ＩＰＯ、ＴＲ＝１９．５９１分。
【０１３３】
（実施例５４）
（Ｓ，Ｒ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６〜３．０（ｍ，８Ｈ）、１．５〜２．１（ｍ  ５Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．０〜１．１（ｍ，３Ｈ）。ＧＣＭＳ  ２９３．０。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、移動相  ８５／１５のヘプタン／ＩＰＯ、ＴＲ＝２４．１０９分。
【０１３４】
（実施例５５）
（Ｒ，Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、移動相  ８５／１５のヘプタン／ＩＰＯ、ＴＲ＝１８．０５０分。
【０１３５】
（実施例５６）
（Ｓ，Ｓ）−１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２−メチル−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６〜３．０（ｍ，８Ｈ）、１．５〜２．１（ｍ  ５Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．０〜１．１（ｍ，３Ｈ）。ＧＣＭＳ  ２９３．０。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、移動相  ８５／１５のヘプタン／ＩＰＯ、ＴＲ＝２０．１０９分。
【０１３６】
（実施例５７）
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、移動相  ９０／１０のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝１１．８１４分ＭＳ（Ｍ＋１）３４９．３
【０１３７】
（実施例５８）
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、移動相  ９０／１０のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝１３．６７７分ＭＳ（Ｍ＋１）３４９．３
【０１３８】
（実施例５９）
（Ｓ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６〜８．７（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ，２Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）２９３．４。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、移動相  ８５／１５のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝８．５１２分。
【０１３９】
（実施例６０）
（Ｒ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６〜８．７（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ，２Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）２９３．４。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、移動相  ８５／１５のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝６．４４５分。
【０１４０】
（実施例６１）
１−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．３〜３．８（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３５２．１。
【０１４１】
（実施例６２）
１−［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３〜７．４（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｄ，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，４Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ，２Ｈ）、１．８〜２．２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３４０．１。
【０１４２】
（実施例６３）
Ｎ−メチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８〜７．９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．２〜７．３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．３〜３．４（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，３Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．９〜２．２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３３５．４。
【０１４３】
（実施例６４）
４−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８〜３．５（ｍ，８Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．３（ｂｒｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３３５．４。
【０１４４】
（実施例６５）
３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１〜８．２（ｍ，１Ｈ）、７．８〜７．９（ｍ，２Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ，３Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ，２Ｈ）、１．８〜２．２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３３５．４。
【０１４５】
（実施例６６）
（Ｒ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、移動相  ８５／１５のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝１０．９３４分、ＭＳ（Ｍ＋１）３３５．４
【０１４６】
（実施例６７）
（Ｓ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、移動相  ８５／１５のヘプタン／ＥｔＯＨ、ＴＲ＝１４．２１９分、ＭＳ（Ｍ＋１）３３５．４。
【０１４７】
（実施例６８）
１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−２−メチル−ピロリジン
４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８〜７．９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７〜３．９（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ，７Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ，２Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）３６９．３。ＧＣＭＳ  ３６９．０。
【０１４８】
以下の表の実施例も、上述の手順および実施例に従って調製した。
【０１４９】
【表１−１】
2009539762.tif 000008
【０１５０】
【表１−２】
2009539762.tif 000009
【０１５１】
【表１−３】
2009539762.tif 000010
【０１５２】
【表１−４】
2009539762.tif 000011
【０１５３】
【表１−５】
2009539762.tif 000012
【０１５４】
【表１−６】
2009539762.tif 000013
【０１５５】
【表１−７】
2009539762.tif 000014
【０１５６】
【表１−８】
2009539762.tif 000015
【０１５７】
【表１−９】
2009539762.tif 000016
【０１５８】
【表１−１０】
2009539762.tif 000017
【０１５９】
【表１−１１】
2009539762.tif 000018
【０１６０】
【表１−１２】
2009539762.tif 000019
【０１６１】
【表１−１３】
2009539762.tif 000020
【０１６２】
【表１−１４】
2009539762.tif 000021
【０１６３】
【表１−１５】
2009539762.tif 000022
【０１６４】
【表１−１６】
2009539762.tif 000023
【０１６５】
【表１−１７】
2009539762.tif 000024
【０１６６】
【表１−１８】
2009539762.tif 000025
【０１６７】
本発明の組成物は、式Ｉの化合物と、場合により薬学的に許容できる担体とを含む組成物でよい。本発明の組成物は、式Ｉの化合物と、ヒスタミンＨ１拮抗薬と、場合により薬学的に許容できる担体とを含む組成物でもよい。本発明の組成物は、式Ｉの化合物と、神経伝達物質再取込み遮断薬と、場合により薬学的に許容できる担体とを含む組成物でもよい。
【０１６８】
本発明の組成物は、１種または複数の薬学的に許容できる担体を使用して、従来の方法によって製剤することができる。本発明の組成物は、経口、頬側、鼻腔内、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下もしくは植込錠によるもの）、経鼻、経膣、舌下、直腸、または局所投与用に、または吸入もしくはガス注入による投与に適する形態で製剤することができる。
【０１６９】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、次の３方法の１つまたは複数によって調製することができる。（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環状前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、式Ｉの化合物の塩を別の塩に変換することによる方法。
【０１７０】
３つの反応はすべて、通常は溶液中で実施される。得られる塩は、析出すれば、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全にイオン化したものからほとんどイオン化していないものまで様々でよい。
【０１７１】
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち薬物が投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで生成する化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物の一部の例には、次のものが含まれる。（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含んでいる場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含んでいる場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含んでいる場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲａＲｂ→−ＮＨＲａまたは−ＮＨＲｂ）、（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含んでいる場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲａ→−ＮＨ２）、（ｖ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含んでいる場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＲｃＲｄ→ＣＯＯＨ）。
【０１７２】
同位体標識された本発明の式Ｉの化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることにより、前述のスキーム、および／または実施例および調製例で開示した手順を実施して調製することができる。
【０１７３】
経口投与については、医薬組成物は、たとえば、薬学的に許容できる賦形剤、たとえば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤；ラクトース、微結晶セルロース、リン酸カルシウムなどの充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどの滑沢剤；ジャガイモデンプンやナトリウムデンプングリコラートなどの崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を用いる従来の手段によって調製される錠剤またはカプセル剤の形をとり得る。錠剤は、当業界でよく知られている方法によってコーティングすることもできる。経口投与用の液体調製物は、たとえば溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形をとることができ、または使用前に水もしくは他の適切な媒体で戻すための乾燥製品として提供してもよい。そのような液体調製物は、薬学的に許容できる添加剤、たとえば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、水素添加された食用脂などの懸濁化剤；レシチンやアカシアなどの乳化剤；扁桃油、油性エステル、エチルアルコールなどの非水性媒体；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの保存剤を用い、従来の手段によって調製することができる。
【０１７４】
頬側投与では、組成物は、従来の方法で製剤される錠剤またはトローチ剤の形をとり得る。
【０１７５】
本発明の組成物は、従来のカテーテル処置技術または注入の使用を含めて、注射による非経口投与用に製剤することができる。注射用の製剤は、単位剤形にして、たとえば、アンプルまたは多用量容器に入れ、保存剤を加えて提供することもできる。本発明の組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、または乳濁液などの形をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有していてもよい。別法として、使用前に適切な媒体、たとえば、発熱物質を含まない無菌水で戻すために、組成物中の１種または複数の活性成分を粉末形態にしてもよい。用語「活性成分」とは、本明細書では、式Ｉの化合物、ヒスタミンＨ１拮抗薬、または神経伝達物質再取込み遮断薬を指す。
【０１７６】
本発明の組成物は、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤や保持式浣腸などの直腸用組成物に製剤することもできる。経膣投与用の組成物は、１種または複数の活性成分に加えて、カカオ脂や坐剤ワックスなどの賦形剤を含有する場合もある坐剤であることが好ましい。経鼻投与または舌下投与用の組成物も、当業界でよく知られている標準の賦形剤を用いて調製することができる。
【０１７７】
鼻腔内投与または吸入による投与では、患者によって圧迫またはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形で、または適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用し、加圧容器またはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁として、組成物を好都合に送達することができる。加圧エアロゾルの場合では、バルブを設けて、計量された量を送達することにより、投与量単位を決定することができる。加圧容器またはネブライザーは、１種または複数の活性成分の溶液または懸濁液を含有していてよい。吸入器または注入器に入れて使用するための、１種または複数の活性成分とラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有する、たとえばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。組成物中の１種または複数の活性成分は、大きさがナノ粒子から微小粒子の範囲に及ぶものでよい。
【０１７８】
本明細書で言及した状態を治療するために、式Ｉの化合物を含む本発明の組成物を平均的な成人に経口、非経口、または頬側投与するための好例となる用量は、単位用量あたり式Ｉの化合物約０．０１〜約１０００ｍｇであり、これをたとえば１日１〜３回投与することができるはずである。
【０１７９】
本明細書で言及した状態を治療するために、式Ｉの化合物とヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取込み遮断薬とを含む本発明の組成物を、平均的な成人に経口、非経口、または頬側投与するための好例となる用量は、単位用量あたり式Ｉの化合物約０．０１〜約５００ｍｇとヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取込み遮断薬約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇであり、これをたとえば１日１〜３回投与することができるはずである。
【０１８０】
平均的な成人において本明細書で言及した状態を治療するためのエアロゾル製剤は、エアロゾルの計量された各用量または「ひと吹き」が約２０μｇ〜約１０００μｇの式Ｉの化合物を含有するように準備することが好ましい。エアロゾルの全体としての１日量は、約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲内となろう。投与は、たとえば各回１、２、または３用量として毎日数回、たとえば２、３、４、または８回でよい。式Ｉの化合物とヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取込み遮断薬とを含有するエアロゾル製剤は、エアロゾルの計量された各用量または「ひと吹き」が、約１００μｇ〜約１００００μｇの式Ｉの化合物と約１００μｇ〜約３００００μｇのヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取込み遮断薬とを含有するように準備することが好ましい。投与は、たとえば各回１、２、または３用量として、毎日数回、たとえば１、３、４、または８回でよい。式Ｉの化合物とヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取込み遮断薬とを含む本発明の組成物は、場合により薬学的に許容できる担体を含有していてもよく、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、飴、粉末、スプレー、水性の懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロップなどの異なる様々な剤形として、１回および複数回のどちらの投与量で投与してもよい。薬学的に許容できる担体には、固体の希釈剤または充填剤、無菌水性媒質、ならびに様々な非毒性の有機溶媒などが含まれる。経口医薬製剤は、そのような目的のために通常用いられる種類の様々な薬品によって適切に甘味付けおよび／または味付けすることができる。一般に、式Ｉの化合物は、そのような剤形中に、全組成物の約０．１重量％〜約９９．９重量％の範囲の濃度レベル、すなわち所望の単位投与量を提供するのに十分な量で存在し、ヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取込み遮断薬は、そのような剤形中に、全組成物の約０．１重量％〜約９９．９重量％の範囲の濃度レベルで、すなわち所望の単位投与量を提供するのに十分な量で存在する。
【０１８１】
式Ｉの化合物およびヒスタミンＨ１拮抗薬は、一緒にまたは別々に投与することができる。式Ｉの化合物およびヒスタミンＨ１拮抗薬は、別々に投与するとき、いずれかの順序で投与することができるが、但し、２種の活性成分のうちの最初のものを投与した後、２４時間以内、好ましくは１２時間以内に次の活性成分を投与する。
【０１８２】
式Ｉの化合物および神経伝達物質再取込み遮断薬は、一緒にまたは別々に投与することができる。式Ｉの化合物および神経伝達物質再取込み遮断薬は、別々に投与するとき、いずれかの順序で投与することができるが、但し、２種の活性成分のうちの最初のものを投与した後、２４時間以内、好ましくは１２時間以内に次の活性成分を投与する。
【０１８３】
本明細書で言及した状態を治療するための、平均的な成人への経口、非経口、または頬側投与での式Ｉの化合物対ヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取込み遮断薬の好ましい用量比は、約０．００１〜約１０００、好ましくは約０．０１〜約１００である。
【０１８４】
組成物は、均質なものでよく、均質とは、１種または複数の活性成分が組成物中のいたるところに均等に分散しているので、組成物を、錠剤、丸剤、カプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分できることを意味する。そこで、この固体組成物は、１種または複数の活性成分を約０．１〜約１０００ｍｇ含有する本明細書に記載の種類の単位剤形に小分けする。典型的な単位剤形は、１種または複数の活性成分を約１〜約３００ｍｇ、たとえば約１、２、５、１０、２５、５０、または１００ｍｇ含有する。この新規な組成物の錠剤または丸剤は、コーティングし、または別な形で配合すると、持続作用という利点をもたらす剤形となる。たとえば、錠剤または丸剤は、内側の剤形成分と外側の剤形成分とを、後者を前者に被さる外被の形にして含んでよい。２種の成分は、胃での分解を阻止するのに役立ち、内側の成分が無傷で十二指腸に移るのを可能にし、またはその放出を遅らせる腸溶性の層によって隔てることができる。そのような腸溶性の層またはコーティングには、様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、いくつかの重合体の酸、ならびに重合体の酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースといった材料の混合物が挙げられる。
【０１８５】
本発明の組成物および方法における１種または複数の活性成分の用量は様々でよい。しかし、そのような組成物中の１種または複数の活性成分の量は、適切な剤形が得られるようなものにすることが必要である。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路、投与する特定の化合物、治療期間、および他の要素に応じて決まる。本明細書で述べるすべての投与量範囲および投与量レベルは、本発明の医薬組成物中に存在する各活性成分、ならびに本発明の方法で使用する各活性成分を指す。一般に、１日約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの投与量レベルがヒトおよび他の哺乳動物に投与される。ヒトにおける好ましい投与量範囲は、１日約０．１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇであり、これを単一用量として投与してもよいし、または複数回の用量に分けてもよい。ヒト以外の哺乳動物における好ましい投与量範囲は、１日約０．０１〜約１０．０ｍｇ／体重ｋｇであり、これを単一用量として投与してもよいし、または複数回の用量に分けてもよい。ヒト以外の哺乳動物におけるより好ましい投与量範囲は、１日約０．１〜約５．０ｍｇ／体重ｋｇであり、これを単一用量として投与してもよいし、または複数回の用量に分けてもよい。
【０１８６】
式Ｉの化合物とヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取込み遮断薬とを含む医薬組成物では、式Ｉの化合物および第２の活性成分の治療有効量である投与量を、１回で、または数回に分けて投与することができる。
【０１８７】
任意の特定の患者のための詳細な治療有効量レベルは、治療対象となる障害およびその障害の重症度、用いる特定の化合物の活性、用いる特定の組成物、ならびに年齢を含む様々な要素に応じて決まる。しかし、治療を行う対象の状態に応じて、投与量の若干の差異は必然的に生じる。いずれにせよ、投与の責任者が、個々の対象のための適切な用量を決定することになる。
【０１８８】
この明細書および添付の請求項に記載の投与量は、たとえば、体重が約６５ｋｇ〜約７０ｋｇである平均的なヒト対象に使用することができる。熟練した従業者ならば、対象の治療歴に基づき、体重が約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの範囲外にある対象に必要となるであろう投与量の任意の変量を容易に決定することができよう。医薬品の組合せは、１日６回まで、好ましくは１日１〜３回、たとえば１日２回または１日１回の投与計画で投与することができる。
【０１８９】
生物活性の測定
ラットまたはヒトヒスタミンＨ３受容体での本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ親和性は、次の手順に従って測定することができる。凍結したラット前頭脳または凍結した死後のヒト前頭脳を、２ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する２０体積の冷５０ｍＭトリスＨＣｌ（４℃で７．４までのｐＨ）中でホモジナイズする。次いで、ホモジネートを４５０００ｇで１０分間遠心分離する。上清をデカントし、膜ペレットを、Ｐｏｌｙｔｒｏｎによって、２ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する冷５０ｍＭトリスＨＣｌ（４℃で７．４までのｐＨ）中に再懸濁し、再び遠心分離する。最終ペレットを、２ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭのトリスＨＣｌ（２５℃で７．４までのｐＨ）に１２ｍｇ／ｍＬの濃度で再懸濁する。化合物を１０％ＤＭＳＯ／５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）に（最終ＤＭＳＯ濃度が１％になる１０×最終濃度で）希釈する。２５μｌの薬物希釈物および２５μｌの放射性リガンド（最終濃度１ｎＭの３Ｈ−Ｎ−メチル−ヒスタミン）を含有する９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレートに膜（２００μｌ）を加えて、インキュベートを開始する。１時間インキュベートした後、アッセイサンプルを、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを使用しながら、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターで急速濾過し、氷冷５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）ですすぐ。ＢｅｔａＰｌａｔｅシンチレーション計数器を使用して放射能を定量化する。次いで、特異的結合の阻害パーセントを算出することができる。
【０１９０】
当業者ならば、上記手順を他のアッセイに適合させることができるはずである。
【国際調査報告】
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