(57)【要約】  式Ｉ：  【化１】2009539972.tif 000084（式中、Ｘ、Ａ、R1、R2、R3及びR4は明細書で定義されたとおりであり、塩も同様である）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及びこれらの化合物を含む医薬組成物が製造される。これらは治療において、特に疼痛の管理において有用である。
2009539972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ:
【化１】
2009539972.tif 000078
［式中:
R1は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ、C6−10アリール−C1−6アルキル、C6−10アリール−C(＝O)−C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクリル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C(＝O)−、C3−10シクロアルキル、C4−8シクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリル及びC3−6ヘテロシクリル−C(＝O)−より選択され；ここで該C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ、C6−10アリール−C1−6アルキル、C6−10アリール−C(＝O)−C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクリル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C(＝O)−、C3−10シクロアルキル、C4−8シクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリル又はC3−6ヘテロシクリル−C(＝O)−は、カルボキシ、−(C＝O)−NH2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、−N(R6)−C(＝O)R5、−S(＝O)2−NR5R6、−C(＝O)−NR5R6、−NH−C(＝O)−NR5R6及び−NR5R6より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され；
R2は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル及びC3−6ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでR2の定義において使用される該C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル又はC3−6ヘテロシクロアルキルは、カルボキシ、−(C＝O)−NH2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され； 
R3は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル、C2−5ヘテロアリール、C2−5ヘテロアリール−C1−4アルキル、C2−5ヘテロシクロアルキル、C2−5ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、フェニル及びベンジルより選択され、ここで該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル、C2−5ヘテロアリール、C2−5ヘテロアリール−C1−4アルキル、C2−5ヘテロシクロアルキル、C2−5ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、フェニル又はベンジルは、C1−6アルキル、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、及び−NR5R6より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され；そして
R4は、C1−6アルキル、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、及び−NR5R6より選択され；
【化２】
2009539972.tif 000079
は、示されている窒素に加えて、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子をその環中に場合により含む４、５又は６員の複素環であり；
Ｘは、−O−C(＝O)−、−C(＝O)−NH−、−NH−C(＝O)−、−NHR7−C(＝O)−、−C(＝O)−NHCH2−、−NH−C(＝O)CH2−、−NH−C(＝O)−NH−、−O−C(＝O)−NH−、−NH−(CH2)m−、−O−(CH2)m−、−C(＝O)−O−、及び−NH−C(＝O)−O−より選択され；
ここでR5及びR6は、−H；−OH、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで場合により置換されるC1−6アルキル；−OH、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで場合により置換されるC3−6シクロアルキル−C0−mアルキル；−OH、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで場合により置換されるC2−6アルケニル；及び別の二価のR5又はR6と共に環の一部を形成し、−OH、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで場合により置換される二価のC1−6アルキレンより独立して選択され；
R7はC1−6アルキルであり、そして
ｍは０、１、２又は３である］
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの混合物。
【請求項２】
R1は、C3−7シクロアルキル−C1−2アルキル及びC2−6ヘテロシクロアルキル−C1−2アルキルより選択され、ここで該C3−7シクロアルキル又はC2−6ヘテロシクロアルキルは、カルボキシ、−C(＝O)−NH2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及びアミノより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1は、シクロヘキシルメチル及びテトラヒドロピラニルメチルより選択され、ここで該シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラニルメチルは、カルボキシ、−C(＝O)−NH2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及びアミノより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1は、シクロヘキシルメチル及びテトラヒドロピラニルメチルより選択され、ここで該シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラニルメチルは、メチル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ及びブロモより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R1は、シクロヘキシルメチル及びテトラヒドロピラン−4−イルメチルより選択され、ここで該シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラン−4−イルメチルは、クロロ及びフルオロより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R1は、シクロヘキシルメチル、(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル、(4−フルオロシクロヘキシル)メチル及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−2アルキルより選択され、ここで該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、又はC3−6シクロアルキル−C1−2アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、及びヒドロキシより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R2は、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、1,1−ジメチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、及び2,2 ジメチル−1−プロピルより選択され、ここで該プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、1,1−ジメチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、又は2,2 ジメチル−1−プロピルは、ハロゲン、メトキシ及びエトキシより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R2は、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、1,1−ジメチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、1,1,−ジフルオロエチル及び2,2 ジメチル−1−プロピルより選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2は、t−ブチル、1,1,−ジフルオロエチル及び1,1−ジメチル−1−プロピルより選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物
【請求項１１】
R3は、水素、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−2アルキル、メトキシ−C1−4アルキル、エトキシ−C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルより選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
R4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、イソシアナト、メトキシ、エトキシ、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、フェニル、ベンジル、アミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−2アルキル、及びC1−4アルコキシメチルより選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
【化３】
2009539972.tif 000080
は、ピペリジニル、イソオキサゾリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピロリル及びピロリジニルより選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
R4が水素である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘは、−O−C(＝O)−、−C(＝O)−NH−、−NH−C(＝O)−、−C(＝O)−NHCH2−、−NH−C(＝O)CH2−、−NH−C(＝O)−NH−、−O−C(＝O)−NH−、−NH−、−O−、−C(＝O)−O−、及び−NH−C(＝O)−O−より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
−X−R3は、シクロブタニルカルボニルアミノ、ヒドロカルボニル、2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロブタニルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルアミノ、アリルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、2−フルオロエチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、シクロブチルメチルアミノカルボニル、t−ブトキシカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、イソシアナト、シクロプロピルアミノカルボニルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボキシ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、エチルアミノカルボニルメチル、2−フルオロエチルアミノカルボニルメチル、2,2−ジフルオロエチルアミノカルボニル、2,2−ジフルオロエチルアミノカルボニルメチル、アセチルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、プロピオニルアミノメチル、及びメチルアミノカルボニルメチルより選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド；
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロプロピルピペリジン−3−カルボキサミド；
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−エチルピペリジン−3−カルボキサミド；
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロプロピルピペリジン−4−カルボキサミド；
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−エチルピペリジン−4−カルボキサミド；
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド；
N−(tert−ブチル)−1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボキサミド；
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロブチルピペリジン−4−カルボキサミド；
s1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−イソオキサゾール−3−イルピペリジン−4−カルボキサミド；
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−1,3−チアゾール−2−イルピペリジン−4−カルボキサミド；
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド；
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−エチル−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド；
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−カルボキサミド；
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロプロピルピロリジン−3−カルボキサミド；
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール；
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−[(4−エトキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール；
2−tert−ブチル−5−｛[4−(シクロプロピルメトキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル｝−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール；
2−tert−ブチル−5−｛[4−(シクロブチルメトキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル｝−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール；
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−[(4−プロポキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール；
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−[(4−イソプロポキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール；
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−｛[4−(2,2−ジメチルプロポキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル｝−1H−ベンゾイミダゾール；
5−｛[4−(ベンジルオキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル｝−2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール；
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−[(4−イソブトキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール；
2−[1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)アゼチジン−3−イル]−N−シクロプロピルアセトアミド；
N−[1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド；
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−アミン；
4−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロプロピルピペラジン−1−カルボキサミド；
2−tert−ブチル−5−｛[4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル｝−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール；
2−[1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−イル]−N−シクロプロピルアセトアミド；
2−tert−ブチル−5−｛[3−(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル｝−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール；
1−｛[2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル｝−N−シクロプロピルピペリジン−4−カルボキサミド； 
より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
医薬としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
機能性胃腸障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
過敏性腸症候群の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
不安、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー病、及び心血管障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
温血動物における機能性胃腸障害の治療方法であって、該治療を必要とする該動物に治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
温血動物における過敏性腸症候群の治療方法であって、該治療を必要とする該動物に、治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
式Ｉ：
【化４】
2009539972.tif 000081
の化合物を製造する方法であって、
式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させる工程：
【化５】
2009539972.tif 000082
［式中、
Ｙは、Cl、Br、Ｆ及びOHより選択され；
R1は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ、C6−10アリール−C1−6アルキル、C6−10アリール−C(＝O)−C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクリル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C(＝O)−、C3−10シクロアルキル、C4−8シクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリル及びC3−6ヘテロシクリル−C(＝O)−より選択され； ここで該C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ、C6−10アリール−C1−6アルキル、C6−10アリール−C(＝O)−C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクリル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C(＝O)−、C3−10シクロアルキル、C4−8シクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリル又はC3−6ヘテロシクリル−C(＝O)−は、カルボキシ、−(C＝O)−NH2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、−N(R6)−C(＝O)R5、−S(＝O)2−NR5R6、−C(＝O)−NR5R6、−NH−C(＝O)−NR5R6及び−NR5R6より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され；
R2は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル及びC3−6ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでR2の定義において使用される該C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル又はC3−6ヘテロシクロアルキルは、カルボキシ、−(C＝O)−NH2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され； 
R3は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル、C2−5ヘテロアリール、C2−5ヘテロアリール−C1−4アルキル、C2−5ヘテロシクロアルキル、C2−5ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、フェニル及びベンジルより選択され、ここで該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル、C2−5ヘテロアリール、C2−5ヘテロアリール−C1−4アルキル、C2−5ヘテロシクロアルキル、C2−5ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、フェニル又はベンジルは、C1−6アルキル、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、及び−NR5R6より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され；そして
R4は、C1−6アルキル、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、及び−NR5R6より選択され；
【化６】
2009539972.tif 000083
は、示されている窒素に加えて、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１つ又は２つのさらなるヘテロ原子をその環に場合により含有する４、５又は６員の複素環であり；
Ｘは、−O−C(＝O)−、−C(＝O)−NH−、−NH−C(＝O)−、−NHR7−C(＝O)−、−C(＝O)−NHCH2−、−NH−C(＝O)CH2−、 −NH−C(＝O)−NH−、−O−C(＝O)−NH−、−O−(CH2)m−、−C(＝O)−O−、及び−NH−C(＝O)−O−より選択され；
ここでR5及びR6は、−H；−OH、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで場合により置換されるC1−6アルキル；−OH、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで場合により置換されるC3−6シクロアルキル−C0−mアルキル；−OH、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで場合により置換されるC2−6アルケニル；及び別の二価のR5又はR6と共に環の一部を形成し、−OH、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで場合により置換される二価のC1−6アルキレンより独立して選択され；
R7はC1−6アルキルであり、そして
ｍは０、１、２又は３である］
を含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
1. 発明の分野
本発明は、治療用化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及びそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び／又は心臓血管障害の処置において有効であり得る化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
2. 関連技術の考察
疼痛管理は、長年研究の重要な分野である。アゴニスト、アンタゴニストおよび逆アゴニストを含む、カンナビノイド受容体(例えばCB1受容体、CB2受容体)リガンドが、CB1および／またはCB2受容体との相互作用により、種々の動物モデルにおいて疼痛の軽減をもたらすことがよく知られている。一般的に、CB1受容体は主に中枢神経系に存在し、一方CB2受容体は主に末梢に存在し、免疫系から誘導される細胞および組織に主に限定される。
【０００３】
CB1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)およびアナダミド（anadamide）は動物の抗侵害モデルにおいて有用であるが、これらは望まれていないCNS副作用、例えば精神的副作用、乱用の可能性(abuse potential)、薬物依存および薬物耐性等を引き起こす傾向がある。これらの望まれていない副作用は、CNSに存在するCB1受容体を介することが知られている。しかしながら、末梢部位で作用するかまたはCNSの暴露が僅かであるCB1アゴニストが、非常に改良された全体的インビボプロフィールにより、ヒトまたは動物において疼痛を管理し得ることを示唆する一連の証拠が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、疼痛管理または望ましくないCNS副作用を減少させるかもしくは最小とする他の関連症状もしくは疾患の処置に有用であり得る新規CB1受容体リガンド、例えばアゴニストが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
実施態様の説明
本発明は、疼痛及び／又は他の関連症状若しくは疾患において有用であり得るCB1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
本明細書内で他に明記されていなければ、本明細書において使用される命名法は、Nomenclature of Organic Chemistry, セクションA、B、C、D、E、F及びH、 Pergamon Press, Oxford, 1979（これは、化学構造の命名に関するその典型的化学構造名及び規則に関して本明細書中に参照により加入される）において記載される例及び規則に従う。
【０００７】
単独又は接頭辞として使用される用語「Cm−n」又は「Cm−n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するあらゆる基を指す。
【０００８】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、炭素原子及び水素原子のみで14個までの炭素原子を含むあらゆる構造を指す。
【０００９】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「炭化水素ラジカル」又は「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１つ又はそれ以上の水素を除いた結果としてのあらゆる構造を指す。
【００１０】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、１〜約12個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の一価飽和炭化水素ラジカルを指す。アルキルの説明のための例としては、限定されないが、C1−6アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシル、並びにより長鎖のアルキル基、例えばヘプチル、及びオクチルが挙げられる。アルキルは、非置換であっても１つ又は２つの適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、１〜約12個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素ラジカルを指し、これは２つの構造を一緒に連結するために役立つ。
【００１２】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ少なくとも２つで約12個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。アルケニルの二重結合は、別の不飽和基と共役していなくても共役していてもよい。適切なアルケニル基としては、限定されないが、C2−6アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2−エチルへキセニル、2−プロピル−2−ブテニル、4−(2−メチル−3−ブテン)−ペンテニルが挙げられる。アルケニルは、非置換であっても１つ又は２つの適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ少なくとも２つで約12個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。アルキニル基の三重結合は、共役していなくても別の不飽和基と共役していてもよい。適切なアルキニル基としては、限定されないが、C2−6アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4−メチル−1−ブチニル、4−プロピル−2−ペンチニル、及び4−ブチル−2−ヘキシニルが挙げられる。アルキニルは非置換でも１つ又は２つの適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個で約12個までの炭素原子を含む、環含有飽和一価炭化水素ラジカルを指す。シクロアルキルの例としては、限定されないが、C3−7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、並びに飽和環式及び二環式テルペンが挙げられる。シクロアルキルは非置換であっても１つ又は２つの適切な置換基により置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルは単環式環又は二環式環である。
【００１５】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有しかつ少なくとも３個で約12個までの炭素原子を含む環含有一価炭化水素ラジカルを指す。
【００１６】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有しかつ約７個から約12個までの炭素原子を含む、環含有一価炭化水素ラジカルを指す。
【００１７】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族特性（例えば4n＋２個の非局在化電子）を有しかつ５個から約14個までの炭素原子を含む１つ又はそれ以上の多価不飽和炭素環を有する一価炭化水素ラジカルを指す。
【００１８】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族特性(例えば、4n＋２個の非局在化電子)を有しかつ５から約14個までの炭素原子を含む１つ又はそれ以上の多価不飽和炭素環を有する二価炭化水素ラジカルを指し、これは２つの構造を一緒に連結するために役立つ。
【００１９】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより独立して選択される１つ又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、かつ少なくとも３個で約２０個までの原子を環中に含む、環含有構造又は分子を指す。複素環は飽和でも、１つ又はそれ以上の二重結合を含有する不飽和でもよく、そして複素環は１つより多い環を含有していてもよい。複素環が１つより多い環を含有する場合、それらの環は縮合していても縮合していなくてもよい。縮合環は、一般的にそれらの間で２つの原子を共有する少なくとも２つの環を指す。複素環は、芳香族特性を有していても、芳香族特性を有していなくてもよい。
【００２０】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロ芳香族」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより独立して選択される１つ又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、かつ少なくとも３個で約20個までの原子を環中に含む環含有構造又は分子を指し、ここでこの環含有構造又は分子は、芳香族特性(例えば、4n＋２個の非局在化電子)を有する。
【００２１】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」又は「ヘテロシクロ」は、複素環から１つ又はそれ以上の水素を除くことによりその複素環から誘導されるラジカルを指す。
【００２２】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、複素環から１つの水素を除くことによりその複素環から誘導される一価ラジカルを指す。
【００２３】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から２つの水素を除くことによりその複素環から誘導される二価ラジカルを指し、これは２つの構造を一緒に連結するのに役立つ。
【００２４】
接頭辞として使用される用語「６員」は、６個の環原子を含有する環を有する基を指す。
【００２５】
接頭辞として使用される用語「５員」は、５個の環原子を含有する環を有する基を指す。
【００２６】
５員環ヘテロアリールは、５個の環原子を有し、１、２又は３個の環原子がＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される環を有するヘテロアリールである。
【００２７】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、及び1,3,4−オキサジアゾリルである。
【００２８】
６員環ヘテロアリールは、６個の環原子を有し、１、２又は３個の環原子がＮ、Ｏ及びＳより独立して選択される環を有するヘテロアリールである。
【００２９】
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【００３０】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族特性を有するヘテロシクリルを指す。
【００３１】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル（heterocylcoalkyl）」は、炭素原子及び水素原子並びに少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素及び硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そして不飽和を有さない単環式環又は多環式環を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、及びピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、１つ又は２つの適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は単環式環又は二環式環であり、より好ましくは３〜６個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む単環式環であり、本明細書ではC3−6ヘテロシクロアルキルと呼ばれる。
【００３２】
複素環は、例えば、単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン 2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジヒドロピリジン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン ホモピペラジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドを含む。
【００３３】
さらに、複素環は、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3−トリアゾール、テトラゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−トリアゾール、1,3,4−チアジアゾール、及び1,3,4−オキサジアゾールを含む。
【００３４】
さらに、複素環は、多環式複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジンを包含する。
【００３５】
上記の多環式複素環に加えて、複素環は、２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が両方の環に共通の１つより多い結合及び両方の環に共通の２つより多い原子を含む多環式複素環を含む。このような架橋複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
【００３６】
ヘテロシクリルは、例えば、単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3−ジオキセパニル、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピニル、及びヘキサメチレンオキシジルを含む。
【００３７】
さらに、ヘテロシクリルは、芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、及び1,3,4 オキサジアゾリルを含む。
【００３８】
さらに、ヘテロシクリルは、多環式ヘテロシクリル(芳香族又は非芳香族の両方を含む)、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルを包含する。
【００３９】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルは、２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通の１つより多い結合及び両方の環に共通の２つより多い原子を含む多環式ヘテロシクリルを含む。このような架橋複素環の例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル;及び7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが挙げられる。
【００４０】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、Ｒが炭化水素ラジカルより選択される一般式−O−Rのラジカルを指す。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、及びプロパルギルオキシが挙げられる。
【００４１】
用語「アミン」又は「アミノ」は−NH2を指す。
【００４２】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００４３】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化」は、その基の１つ又はそれ以上の水素が１つ又はそれ以上のハロゲンで置き換えられることを意味する。
【００４４】
「RT」、「r.t.」又は「rt」は室温を意味する。
【００４５】
「DMF」はジメチルホルムアミドを指す。
【００４６】
「DIPEA」はN,N−ジイソプロピルエチルアミンを指す。
【００４７】
「HATU」は2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。
【００４８】
本発明の一局面は、式Ｉ:
【化１】
2009539972.tif 000003
［式中:
R1は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ、C6−10アリール−C1−6アルキル、C6−10アリール−C(＝O)−C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクリル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C(＝O)−、C3−10シクロアルキル、C4−8シクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリル及びC3−6ヘテロシクリル−C(＝O)−より選択され; ここで該C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ、C6−10アリール−C1−6アルキル、C6−10アリール−C(＝O)−C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクリル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C(＝O)−、C3−10シクロアルキル、C4−8シクロアルケニル、C3−6ヘテロシクリル又はC3−6ヘテロシクリル−C(＝O)−は、カルボキシ、−(C＝O)−NH2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、−N(R6)−C(＝O)R5、−S(＝O)2−NR5R6、−C(＝O)−NR5R6、−NH−C(＝O)−NR5R6及び−NR5R6より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され;
【００４９】
R2は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル及びC3−6ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでR2の定義において使用される該C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C4−8シクロアルケニル又はC3−6ヘテロシクロアルキルは、カルボキシ、−(C＝O)−NH2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され; 
R3は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル
−C1−4アルキル、C2−5ヘテロアリール、C2−5ヘテロアリール−C1−4アルキル、C2−5ヘテロシクロアルキル、C2−5ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、フェニル及びベンジルより選択され、ここで該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル、C2−5ヘテロアリール、C2−5ヘテロアリール−C1−4アルキル、C2−5ヘテロシクロアルキル、C2−5ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、フェニル又はベンジルは、C1−6アルキル、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、及び−NR5R6より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され;そして
【００５０】
R4は、C1−6アルキル、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、及び−NR5R6より選択され;
【化２】
2009539972.tif 000004
は、示される窒素に加えて、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子をその環中に場合により含む４、５又は６員の複素環であり;
Ｘは、−O−C(＝O)−、−C(＝O)−NH−、−NH−C(＝O)−、−NHR7−C(＝O)−、−C(＝O)−NHCH2−、−NH−C(＝O)CH2−、−NH−C(＝O)−NH−、−O−C(＝O)−NH−、−NH−(CH2)m−、−O−(CH2)m−、−C(＝O)−O−、及び−NH−C(＝O)−O−より選択され;
ここでR5及びR6は、−H；−OH、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで場合により置換されるC1−6アルキル；−OH、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで場合により置換されるC3−6シクロアルキル−C0−mアルキル；−OH、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで場合により置換されるC2−6アルケニル；及び別の二価のR5又はR6と共に環の一部を形成し、−OH、メトキシ、エトキシ又はハロゲンで場合により置換される二価C1−6アルキレンより独立して選択され;
R7はC1−6アルキルであり、そして
ｍは０、１、２又は３である］
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はそれらの混合物である。
【００５１】
特定の実施態様において、R1は、C3−7シクロアルキル−C1−2アルキル及びC2−6ヘテロシクロアルキル−C1−2アルキルより選択され、ここで該C3−7シクロアルキル又はC2−6ヘテロシクロアルキルは、カルボキシ、−C(＝O)−NH2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及びアミノより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換される。
【００５２】
別の特定の実施態様において、R1は、シクロヘキシルメチル及びテトラヒドロピラニルメチルより選択され、ここで該シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラニルメチルは、カルボキシ、−C(＝O)−NH2、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及びアミノより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換される。
【００５３】
さらなる実施態様において、R1は、シクロヘキシルメチル及びテトラヒドロピラニルメチルより選択され、ここで該シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラニルメチルは、メチル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ及びブロモより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換される。
【００５４】
なおさらなる実施態様において、R1は、シクロヘキシルメチル及びテトラヒドロピラン−4−イルメチルより選択され、ここで該シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラン−4−イルメチルは、クロロ及びフルオロより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換される。
【００５５】
なおさらなる実施態様において、R1は、シクロヘキシルメチル、(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル、(4−フルオロシクロヘキシル)メチル及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルより選択される。
【００５６】
別の特定の実施態様において、R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−2アルキルより選択され、ここで該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、又はC3−6シクロアルキル−C1−2アルキルは、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、及びヒドロキシより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換される。
【００５７】
さらなる実施態様において、R2は、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、1,1−ジメチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、1,1−ジフルオロエチル及び2,2 ジメチル−1−プロピルより選択され、ここで該プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、1,1−ジメチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、又は2,2 ジメチル−1−プロピルは、ハロゲン、メトキシ及びエトキシより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換される。
【００５８】
なおさらなる実施態様において、R2は、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、1,1−ジメチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、1,1,−ジフルオロエチル及び2,2 ジメチル−1−プロピルより選択される。
【００５９】
なおさらなる実施態様において、R2は、t−ブチル、1,1,−ジフルオロエチル及び1,1−ジメチル−1−プロピルより選択される。
【００６０】
特定の実施態様において、R3は、水素、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−2アルキル、メトキシ−C1−4アルキル、エトキシ−C1−4アルキル、及びC2−4アルケニルより選択される。
【００６１】
特に、R4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、イソシアナト、メトキシ、エトキシ、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、フェニル、ベンジル、アミノ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−2アルキル、及びC1−4アルコキシメチルより選択される。
【００６２】
特に、
【化３】
2009539972.tif 000005
は、ピペリジニル、イソオキサゾリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピロリル及びピロリジニルより選択される
【００６３】
特定の実施態様において、R4は水素である。
特定の実施態様において、Ｘは、−O−C(＝O)−、−C(＝O)−NH−、−NH−C(＝O)−、−C(＝O)−NHCH2−、−NH−C(＝O)CH2−、−NH−C(＝O)−NH−、−O−C(＝O)−NH−、−NH−、−O−、−C(＝O)−O−、及び−NH−C(＝O)−O−より選択される。
【００６４】
別の特定の実施態様において、−X−R3は、シクロブタニルカルボニルアミノ、ヒドロカルボニル、2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロブタニルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルアミノ、アリルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、2−フルオロエチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、シクロブチルメチルアミノカルボニル、t−ブトキシカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、イソシアナト、シクロプロピルアミノカルボニルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボキシ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、エチルアミノカルボニルメチル、2−フルオロエチルアミノカルボニルメチル、2,2−ジフルオロエチルアミノカルボニル、2,2−ジフルオロエチルアミノカルボニルメチル、アセチルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、プロピオニルアミノメチル、及びメチルアミノカルボニルメチルより選択される。
【００６５】
当然のことながら、本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、鏡像異性体もしくはジアステレオマー形態で存在し得、そしてそれらの形態としてまたはラセミ混合物として単離することができる。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはこれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性形態は、例えばラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離もしくはキラル分割によるか、光学活性出発物質からの合成によるか、または後述の手順に基づく不斉合成により製造できる。
【００６６】
また当然のことながら、本発明の特定の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を包含する。更に当然ながら、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を包含する。
【００６７】
また、当然ながら本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得る。更に当然のことながら、本発明は式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含する。
【００６８】
式Ｉの化合物の塩もまた、本発明の範囲内である。一般的に、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当該分野で周知の標準的方法を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばHClまたは酢酸と反応させて、生理学的に許容し得るアニオンを得ることにより得ることができる。また、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩を、適切な酸性のプロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを、１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくはアルコキシド(例えばエトキシドもしくはメトキシド)または適切に塩基性の有機アミン(例えばコリンもしくはメグルミン)で水性媒体中において処理し、次いで慣用の精製技術を行うことにより製造することができる。
【００６９】
一実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、その薬学的に許容し得る塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００７０】
本発明者らは、本発明の化合物が医薬としての活性、特にCB1受容体のモジュレーターまたはリガンド、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニストとしての活性を有することを新たに発見した。より詳しくは、本発明の化合物は、CB1受容体のアゴニストとしての活性を示し、そして治療において、特に慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、癌疼痛、関節リウマチにより生じる疼痛、片頭痛、内臓痛等のような様々な疼痛状態の軽減に有用である。しかしながら、このリストを網羅的なものとして解釈するべきではない。更に、本発明の化合物は、CB1受容体の機能障害が存在するかまたはこれが関与するその他の疾患状態において有用である。更に、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および心血管障害の処置に使用することができる。
【００７１】
本発明の化合物は免疫調節剤として、特に関節炎のような自己免疫疾患のために、植皮、臓器移植および類似の外科的要求のために、膠原病、種々のアレルギーのために、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用するために有用である。
【００７２】
本発明の化合物は、そのパラダイムにカンナビノイド受容体の変性または機能障害が存在するかまたはこれが関与するような疾患状態に有用である。これは、診断技術および陽電子放出断層撮影法(PET)のような画像化用途における、本発明の化合物の同位体標識バージョンの使用を包含し得る。
【００７３】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安障害およびストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、対人恐怖症および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神障害、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、過敏性腸症候群および機能性消化不良のような機能性胃腸障害、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓の保護、脊髄損傷および薬物中毒、（アルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物濫用を含む）の処置に有用であり、そして交感神経系の障害、例えば高血圧に有用である。
【００７４】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔処置中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる特性を有する薬剤の組み合わせが、麻酔状態(例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩、および鎮静)を維持することが必要とされる効果のバランスを達成するためにしばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔剤、睡眠剤、抗不安剤、神経筋遮断剤およびオピオイドが含まれる。
【００７５】
本発明の別の局面は、一過性下部食道括約筋弛緩(ＴＬＥＳＲｓ)の阻害のため、したがって胃食道逆流性疾患(ＧＥＲＤ)の治療または予防のための、式Ｉの化合物の使用である。逆流の原因となる主要なメカニズムは低緊張性(hypotonic)下部食道括約筋によると考えられた。しかし、例えばHollowayおよびDent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517−535は、ほとんどの逆流エピソードが一過性下部食道括約筋弛緩(ＴＬＥＳＲｓ)、すなわち嚥下により引き起こされない弛緩の間に生じることを示した。本発明のなおさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は逆流の予防、吐き戻しの処置または予防、喘息の処置または予防、喉頭炎の処置または予防、肺病の処置または予防に、および成長障害の管理に有用である。
【００７６】
本発明のさらなる局面は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害のための、ＧＥＲＤの処置または予防のための、逆流の予防のための、吐き戻しの処置または予防のための、喘息の処置または予防のための、喉頭炎の処置または予防のための、肺病の処置または予防のための、および成長障害の管理のための、医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００７７】
本発明のなお別の局面は、機能性胃腸障害、例えば機能性消化不良(ＦＤ)の処置または予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。本発明のさらに別の局面は、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、例えば便秘型IBS、下痢型IBSまたは交替性排便型(alternating bowel movement predominant）ＩＢＳの処置または予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。例示的過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性胃腸障害（ＦＧＤ）、例えば機能性消化不良（ＦＤ）は、Thompson WG、Longstreth GF、Drossman DA、Heaton KW、Irvine EJ、Mueller−Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA、Talley NJ、Thompson WG、Whitehead WE、Coraziarri E、eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis、Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean、VA: Degnon Associates、Inc.; 2000:351−432及びDrossman DA、Corazziari E、Talley NJ、Thompson WG and Whitehead WE. RomeII: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl.2)、II1−II81.9−1−1999において説明されている。
【００７８】
上で考察された状態のいずれかの処置のための医薬を製造するための、上記式Ｉの化合物のいずれかの使用も本発明の範囲内にある。
【００７９】
本発明のさらなる局面は、上で考察された状態のいずれかに罹患した被験者の処置のための方法であって、それによって、上記式Ｉの化合物の有効量をこのような処置を必要とする患者に投与する。
【００８０】
従って、本発明は、治療における使用のための本明細書で以前に定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
【００８１】
さらなる局面において、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における本明細書で以前に定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００８２】
本明細書の文脈において、反対の特定の指示がない限り、用語「治療」には「予防」も含まれる。用語「治療の」および「治療的に」は、それに応じて解釈されるべきである。本発明の文脈における用語「治療」は、さらに、本発明の化合物の有効量を投与して、既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を予防するための予防的治療および慢性障害の継続治療が包含される。
【００８３】
本発明の化合物は、治療、特にさまざまな疼痛状態の治療に有用であり、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるがこれらに限定されない。
【００８４】
温血動物、例えばヒトの治療における使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口、筋内、皮下、局所的、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含む任意の経路によって、および関節への注射によって投与され得る。
【００８５】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内または筋内であり得る。
【００８６】
投薬量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者に最も適当な個別の処方計画および投薬レベルを決定する場合に主治医によって通常考慮される他の因子に依存する。
【００８７】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性で薬学的に許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００８８】
固形担体は、１つまたはそれ以上の物質であってもよく、それらは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得；また、カプセル化材料であってもよい。
【００８９】
散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、それは微粉砕された本発明の化合物、すなわち活性成分との混合物中に存在する。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズで成形する。
【００９０】
坐剤組成物を製造するには、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよい大きさの型中へ注ぎ、そして冷却して凝固させる。
【００９１】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等である。
【００９２】
また、組成物なる用語は、カプセルを生じる担体としてカプセル化材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分 (他の担体と共にまたはなしで)は担体によって取り囲まれ、このようにしてこれと一体となっている。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００９３】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として使用することができる。
【００９４】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であり得る。また、液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤で処方することができる。
【００９５】
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、所望により、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医薬製剤の分野で公知の他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【００９６】
投与方式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物を０.０５％〜９９％ｗ(質量パーセント)、より好ましくは０.１０〜５０％ｗ含むことが好ましく、全ての質量パーセントは、全組成に基づく。
【００９７】
本発明の実施のための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む、公知の基準を用いて決定することができ、治療されるかまたは予防される疾患の状況内で当業者によって判断され得る。
【００９８】
医薬を製造するための上記定義された式Ｉのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００９９】
また、疼痛の治療のための医薬の製造のための、式Ｉのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０１００】
さらに、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるが、これらに限定されない種々の疼痛状態の治療のための医薬を製造するための、式Ｉのいずれかの化合物の使用が提供される。
【０１０１】
本発明のさらなる局面は、上で考察した状態のいずれかに罹患した被験者の治療のための方法であり、それによって上記式Ｉの化合物の有効量が、このような治療を必要とする患者に投与される。
【０１０２】
さらに、式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１０３】
特に、治療のため、より詳しくは疼痛の治療のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１０４】
さらに、上で考察された状態のいずれかに使用するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１０５】
本発明の別の局面は、本発明の化合物の製造方法である。
【０１０６】
一実施態様において、本発明の方法は、式Ｉ
【化４】
2009539972.tif 000006
の化合物を製造するための方法であり、該方法は式II
【化５】
2009539972.tif 000007
の化合物を、式IIIの化合物と、場合により塩基（例えばDIPEA又はトリエチルアミン）、カップリング試薬（例えばHATU）、溶媒（例えばDMF）の存在下で反応させる工程を含み、式中ＹはCl、Br、Ｆ及びOHより選択され；そしてＸ、Ａ、R1、R2、R3及びR4は上で定義されたとおりである。
【０１０７】
本発明の化合物は、スキーム１〜３に示される合成経路に従って製造され得る。
【０１０８】
【化６】
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【０１０９】
【化７】
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【０１１０】
【化８】
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【０１１１】
生物学的評価
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2受容体結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体(ｈＣＢ1)またはBioSignalからのヒトＣＢ2受容体(ｈＣＢ2)の膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージブラントエンド型ニードルに３回通過させ、カンナビノイド結合緩衝液(50mM トリス，2.5mM EDTA，5mM MgCl2および脂肪酸を含まない0.5mg／mlBSA，pH7.4)中で希釈し、そして適当な量のタンパク質を含むアリコートを９６ウェルプレート中に分配する。ｈＣＢ1およびｈＣＢ2における本発明の化合物のＩＣ50は、最終容積300μｌ中、１ウェル当たり20000〜25000dpm(0.17〜0.21nM)で3Ｈ−ＣＰ55,940を用いて行った１０点用量応答曲線から評価した。それぞれ０.２μＭのＨＵ２１０の不在下および存在下で総結合および非特異的結合を測定した。プレートをボルテックスし、そして室温で６０分間インキューベートし、洗浄緩衝液(50mMトリス，5mM MgCl2,0.5mg BSA pH7.0)３ｍＬを用いてTomtecまたはPackardハーベスターを備えたUnifilters GF／B(０.１％ポリエチレンイミン中に予め浸した)に通して濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを加えた後に放射活性(cpm)をTopCount (Packard)でカウントした。
【０１１２】
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2 ＧＴＰγＳ結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体(ｈＣＢ1)またはヒトＣＢ2受容体の膜(BioSignal)を３７℃で解凍し、２５−ゲージのブラントエンド型ニードルに３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合緩衝液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mM EDTA，5mM MgCl2，pH7.4，0.1％BSA)中に希釈した。本発明の化合物のＥＣ50およびＥmaxは、ウェル当たり適当な量の膜タンパク質および100000〜130000dpmのＧＴＰｇ35Ｓ(０.１１〜０.１４ｎＭ)の入った300μｌ中で行った１０点用量応答曲線から評価した。基底および最大の刺激された結合を、それぞれ１μＭ(ｈＣＢ2)または１０μＭ(ｈＣＢ1)のWin 55,212−2の不存在下および存在下で測定した。プレート中に分配する前に膜を56.25μＭ(ｈＣＢ2)または112.5μＭ(ｈＣＢ1)ＧＤＰと共に５分間プレインキューベートした(最終的に15μＭ(ｈＣＢ2)または３０μＭ(ｈＣＢ1)ＧＤＰ)。プレートをボルテックスし、そして室温で６０分間インキューベートし、洗浄緩衝液(50mMトリス，5mM MgCl2，50mM NaCl，pH7.0)３ｍｌを用いてTomtecまたはPackardハーベスターを備えたUnifilters GF／B(水中に予め浸した)上で濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを加えた後に放射活性(cpm)をTopCount(Packard)でカウントした。アンタゴニスト逆反応研究は、(ａ)アゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアンタゴニストの存在下で行うか、または(ｂ)アンタゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアゴニストの存在下で行ったことを除いて同じ方法で行った。
【０１１３】
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物についての解離定数(Ｋｉ)を以下の等式を用いて決定した：
Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋[rad]／Ｋｄ)、
ここで、ＩＣ50は、５０％の置き換えが観察された本発明の化合物の濃度であり；
[rad]は、その時の標準または参照放射性リガンドの濃度であり；そして
Ｋｄは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【０１１４】
本発明の特定の例示的化合物の特定のヒトCB1受容体に対するＫｉを、上述のアッセイを使用して試験し、それらは16〜3570nMの範囲であった。
【０１１５】
本発明の特定の例示的化合物についてのヒトCB1受容体に対するEC50を測定し、それらは約16〜1768nMの範囲であった。本発明の特定の例示的化合物についてのヒトCB1受容体に対するEmaxを測定し、それらは約112−139％であった。
【０１１６】
以下の表は、例示された化合物のうちのいくつかについて特定の生物学的活性を示す。
【表１】
2009539972.tif 000011
【実施例】
【０１１７】
本発明はさらに、以下の実施例により詳細に記載され、これらは、それにより本発明の化合物が、製造され、精製され、分析され、そして生物学的に試験され得る方法を記載し、そしてこれらは本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【０１１８】
実施例１
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド
【化９】
2009539972.tif 000012
【０１１９】
工程Ａ: 1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド
【化１０】
2009539972.tif 000013
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(製造については以下の工程Ｂ〜Ｇを参照のこと) (0.030ｇ、0.069mmol)及びDIPEA(18μL、0.10mmol)のDMF(5mL)中混合物に、HATU (0.032ｇ、0.084mmol)及びメチルアミンのTHF中2M溶液(0.042mL、0.084mmol)を加えた。この混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。DCMを生じた残留物に加え、そして有機相を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2をを減圧下で除去した。生じた残留物を、10−70％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 15mg (39％)。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.48−1.84(m，6H)，1.67(s，9H)，1.99−2.11(m，2H)，2.20−2.33(m，1H)，2.75(s，3H)，3.41−3.50(m，1H)，4.20−4.26(m，1H)，4.35 (t、J＝9.57Hz，1H)，4.43−4.52(m，2H)，4.55(d，J＝7.62Hz，2H)，7.82 (dd、J＝8.79、1.56Hz，1H)，7.96(d，J＝8.59Hz，1H)，8.00−8.02(m，1 H); MS (ESI) (M+H)+ 447.3; C24H32N4O2F2+ 1.8 TFA + 1.5 H2Oについての計算値: C、48.84; H、5.46; N、8.25. 実測値：C、48.83; H、5.38; N、8.51。
【０１２０】
工程Ｂ: 4−｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝−3−ニトロ安息香酸メチル
【化１１】
2009539972.tif 000014
4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸メチル (2.0ｇ、10mmol)及びDMSO(40mL)の混合物に、DIPEA (5.2mL、30mmol)及び[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミン HCl塩(2.2ｇ、12mmol)を加えた。この混合物を終夜75℃で撹拌した。DCMを反応混合物に加え、そして有機層を5％KHSO4水溶液で１回洗浄した。水層をCH2Cl2で２回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20：80〜30：70 EtOAc／ヘキサン)により精製して黄色固体を得た。収量: 3.0ｇ (92％)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.37−1.50(m，2H)，1.68−1.87(m，3H)，1.90−1.99(m，2H)，2.11−2.23(m，2H)，3.29 (dd、J＝6.84、5.66Hz，2H)，3.91(s，3H)，6.86(d，J＝9.18Hz，1H)，8.07 (ddd、J＝9.03、2.10、0.59Hz，1H)，8.43−8.49(m，1H)，8.90(d，J＝2.15Hz，1 H)。
【０１２１】
工程Ｃ: 3−アミノ−4−｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝安息香酸メチル
【化１２】
2009539972.tif 000015
10％ Pd／C (触媒量)及び酢酸エチル（約10mL)の混合物に、4−｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝−3−ニトロ安息香酸メチル(3.0ｇ、9.2mmol)の酢酸エチル（約50mL)溶液を室温で加えた。混合物を２日間室温で水素雰囲気下(50 psi)にて撹拌した。混合物をCeliteパッドを通してろ過した。酢酸エチルを減圧下で除去した。収量: 2.2ｇ (88％)。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.31−1.46(m，2H)，1.60−1.83(m，6H)，1.88−1.97(m，2H)，2.07−2.20(m，2H)，3.11(d，J＝6.84Hz，2H)，3.85(s，3H)，6.57(d，J＝8.40Hz，1 H,) 7.42(d，J＝1.95Hz，1H)，7.59 (dd、J＝8.40、1.95Hz，1 H)。
【０１２２】
工程Ｄ: 2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチル
【化１３】
2009539972.tif 000016
3−アミノ−4−｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝安息香酸メチル(2.4ｇ、8.1mmol)及びジクロロメタン(50mL)の混合物に、DMAP (1.5ｇ、12mmol)及び塩化トリメチルアセチル (1.1mL、8.9mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。DCMを反応混合物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、そしてブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を60mLの酢酸に溶解した。混合物をPersonal Chemistryマイクロ波機器で150℃にて３時間加熱した。酢酸を減圧下で除去した。DCMを生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を10mLの酢酸エチルに溶解した。不溶性部分をろ過し、これは非環化化合物と思われた。可溶性部分をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5：95〜10：90 Et2O／CH2Cl2)により精製した。ろ過及びカラムから回収されて合わせた非環化部分を再び酢酸に溶解し、マイクロ波中に置いて３時間150℃にした。後処理を上記のように行い、そして生成物を同じようにして精製した。それ以上非環化物質が観察されなくなるまでこの手順に従って反応を行った。収量: 1.15ｇ (34％).  1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.40−1.75(m，6H)，1.57(s，9H)，2.07−2.20(m，3H)，3.93(s，3H)，4.24(d，J＝7.42Hz，2H)，7.32 (dd、J＝8.50、0.49Hz，1H)，7.96 (dd、J＝8.59、1.56Hz，1H)，8.48(d，J＝1.17Hz，1 H)。
【０１２３】
工程Ｅ: 2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
【化１４】
2009539972.tif 000017
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチル(1.15ｇ、3.16mmol)を1M LiOH水溶液及びジオキサン(1：1)の1：1混合物80mLに溶解した。この混合物を75℃で３時間撹拌した。混合物をpH 5−6まで5％KHSO4水溶液を用いて酸性化した。この混合物をEt2Oで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。Et2Oを減圧下で除去した。生成物を次の工程にそのまま使用した。収量: 1.0ｇ (95％).  1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.44−1.77(m，6H)，1.59(s，9H)，2.08−2.21(m，3H)，4.26(d，J＝7.42Hz，2H)，7.36(d，J＝8.59Hz，1H)，8.04 (dd、J＝8.50、1.66Hz，1H)，8.58−8.59(m，1 H)。
【０１２４】
工程Ｆ: 1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル
【化１５】
2009539972.tif 000018
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(0.130ｇ、0.371mmol)、DIPEA (162μL、0.927mmol)及びDMF(5mL)の混合物に、HATU(0.155ｇ、0.408mmol)及びアゼチジン−3−カルボン酸メチル HCl塩(0.062ｇ、0.41mmol)を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。出発物質の一部消費がLC−MSにより観察された。追加のアゼチジン−3−カルボン酸メチル HCl塩(0.030、0.20mmol)、DIPEA (180μL、1.03mmol)及びHATU(0.150ｇ、0.395mmol)を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、100％ 酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量: 166mg (99％)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.34−1.76(m，6H)，1.57(s，9H)，2.07−2.21(m，3H)，3.44−3.54(m，1H)，3.77(s，3H)，4.24(d，J＝7.42Hz，2H)，4.31−4.65(m，4H)，7.35(d，J＝8.59Hz，1H)，7.68 (dd、J＝8.40、1.56Hz，1H)，7.94(d，J＝1.37Hz，1 H)。
【０１２５】
工程Ｇ: 1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸
【化１６】
2009539972.tif 000019
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(0.166ｇ、0.371mmol)を1M LiOH水溶液及びジオキサンの1：1混合物10mLに溶解した。この混合物を75℃で２時間撹拌した。混合物をpH 5−6に5％ KHSO4水溶液を用いて酸性化した。混合物をEt2Oで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。Et2Oを減圧下で除去した。生成物を次の工程にそのまま使用した。収量: 122mg (76％). MS (ESI) m／z434.1 (M+H)+。
【０１２６】
実施例２
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロプロピルピペリジン−3−カルボキサミド
【化１７】
2009539972.tif 000020
【０１２７】
工程Ａ: 1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロプロピルピペリジン−3−カルボキサミド
【化１８】
2009539972.tif 000021
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸(製造については以下の工程Ｂ〜Ｃを参照のこと) (0.047ｇ、0.10mmol)、DIPEA (35μL、0.20mmol)及びDMF (5mL)の混合物に、HATU(0.043ｇ、0.11mmol)及びシクロプロピルアミン (8μL、0.11mmol)を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄して無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を15−60％ CH3CN／H2Oを使用するHPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。
収量: 15mg (24％).  1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.27−0.40(m，1H)，0.43−0.53(m，1H)，0.58−0.77(m，2H)，1.49−1.84(m，8H)，1.67(s，9H)，1.89−2.00(m，1H)，2.00−2.12(m，2H)，2.19−2.34(m，2H)，2.38−2.55(m，1H)，2.62−2.71(m，1H)，3.08−3.40(m，3H)，3.53−3.68(m，1H)，4.30−4.47(m，1H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.59 (dd、J＝8.69、1.46Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.96(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+501.3;  C28H38N4O2F2+ 1.8 TFA + 0.8 H2Oについての計算値: C、52.69; H、5.79; N、7.78. 実測値：C、52.77; H、5.93; N、7.41。
【０１２８】
工程Ｂ: 1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸エチル
【化１９】
2009539972.tif 000022
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(製造については実施例１を参照のこと)(0.103ｇ、0.294mmol)、DIPEA (102μL、0.588mmol)及びDMF(5mL)の混合物に、HATU(0.123ｇ、0.323mmol)及びニペコチン酸エチル(50μL、0.32mmol)を０℃で加えた。混合物をゆっくりと室温まで昇温させて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、100％ 酢酸エチルを移動相として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量: 101mg (70％). MS (ESI) (M+H)+490.3。
【０１２９】
工程Ｃ: 1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
【化２０】
2009539972.tif 000023
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸エチル(0.101ｇ、0.206mmol)を、LiOH 1M水溶液及びジオキサンの1：1混合物10mLに溶解した。混合物を75℃で２時間撹拌した。混合物をpH 5−6まで5％KHSO4水溶液を用いて酸性化した。混合物をEt2Oで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。Et2Oを減圧下で除去した。生成物を次の工程にそのまま使用した。収量:95mg (99％). MS (ESI)
m／z 462.3 (M+H)+。
【０１３０】
実施例３
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−エチルピペリジン−3−カルボキサミド
【化２１】
2009539972.tif 000024
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸(製造については実施例２を参照のこと) (0.047ｇ、0.10mmol)、DIPEA (35μL、0.20mmol)及びDMF(5mL)の混合物に、HATU(0.043ｇ、0.11mmol)及びエチルアミンのTHF中2M溶液(56μL、0.11mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 10mg (16％)。 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ 0.94−1.17(m，2H)，1.45−1.83(m，8H)、1.65(s，9H)，1.91−2.21(m，3H)，2.17−2.52(m，2H)，2.91−3.38(m，6H)、3.56−3.73(m，1H)、4.36−4.59(m，1H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，7.54(d，J＝9.18Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.90(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+489.3。
【０１３１】
実施例４
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロプロピルピペリジン−4−カルボキサミド
【化２２】
2009539972.tif 000025
【０１３２】
工程Ａ: 1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロプロピルピペリジン−4−カルボキサミド
【化２３】
2009539972.tif 000026
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(製造については以下の工程Ｂ〜Ｃを参照のこと) (0.043ｇ、0.093mmol)、DIPEA (32μL、0.186mmol)及びDMF(5mL)の混合物に、HATU(0.039ｇ、0.10mmol)及びシクロプロピルアミン (7μL、0.10mmol)を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 23mg (40％).  1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.42−0.47(m，2H)，0.67−0.74(m，2H)，1.49−1.93(m，11H)，1.68(s，9H)，2.00−2.12(m，2H)，2.20−2.33(m，1H)，2.38−2.49(m，1H)，2.59−2.67(m，1H)，2.87−3.01(m，1H)，3.07−3.22(m，1H)，3.65−3.79(m，1H)，4.57(d，J＝7.42Hz，2H)，4.60−4.71(m，1H)，7.61 (dd、J＝8.59、1.37Hz，1H)，7.77−7.80(m，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+501.3; C28H38N4O2F2 + 1.5 TFA + 0.3 H2Oについての計算値: C、54.99; H、5.97; N、8.27. 実測値：C、55.04; H、5.94; N、8.08。
【０１３３】
工程Ｂ: 1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
【化２４】
2009539972.tif 000027
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(製造については実施例１を参照のこと) (0.050ｇ、0.14mmol)、DIPEA (50μL、0.29mmol)及びDMF(3mL)の混合物に、HATU(0.060ｇ、0.16mmol)及びイソニペコチン酸メチル(21μL、0.16mmol)を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、100％ 酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量: 52mg (80％)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.35−1.83(m，10H)，1.57(s，9H)，1.86−2.03(m，2H)，2.08−2.19(m，3H)，2.55−2.64(m，1H)，3.02−3.14(m，2H)，3.71(s，3H)，4.23(d，J＝7.42Hz，2H)，7.31−7.38(m，2H)，7.74−7.76(m，1 H)。
【０１３４】
工程Ｃ: 1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸
【化２５】
2009539972.tif 000028
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸メチル(0.052ｇ、0.11mmol)を、1M LiOH水溶液及びジオキサンの1：1混合物5mLに溶解した。混合物を75℃で２時間撹拌した。この混合物を5％ KHSO4水溶液を用いてpH 5−6に酸性化した。混合物をEt2Oで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。Et2Oを減圧下で除去した。生成物を次の工程にそのまま使用した。収量: 43mg (85％)。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.40−1.76(m，9H)，1.58(s，9H)，1.83−1.98(m，2H)，2.02−2.20(m，4H)，2.59−2.70(m，1H)，2.94−3.08(m，2H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，7.34−7.39(m，1H)，7.44−7.49(m，1H)，7.90(s，1 H)。
【０１３５】
実施例５
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−エチルピペリジン−4−カルボキサミド
【化２６】
2009539972.tif 000029
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(製造については実施例４を参照のこと) (0.043ｇ、0.093mmol)、DIPEA (32μL、0.186mmol)及びDMF(5mL)の混合物に、HATU(0.039ｇ、0.10mmol)を加え、続いてエチルアミンのTHF中2M溶液(51μL、0.10mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 30mg (53％)。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.09 (t、J＝7.32Hz，3H)，1.48−1.83(m，10H)，1.66(s，9H)，1.83−1.95(m，1H)，1.99−2.11(m，2H)，2.19−2.33(m，1H)，2.43−2.55(m，1H)，2.82−3.01(m，1H)，3.18 (q、J＝7.29Hz，2H)，3.67−3.81(m，1H)，4.54(d，J＝7.62Hz，2H)，4.59−4.73(m，1H)，7.57 (dd、J＝8.59、1.37Hz，1H)，7.76−7.78(m，1H)，7.94(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+489.3。
【０１３６】
実施例６
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド
【化２７】
2009539972.tif 000030
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(製造については実施例４を参照のこと) (0.043ｇ、0.093mmol)、DIPEA (32μL、0.186mmol)及びDMF(5mL) の混合物に、HATU(0.039ｇ、0.10mmol)を加え、続いてメチルアミンのTHF中2M溶液(51μL、0.10mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 23mg (42％)。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.45−1.83(m，9H)，1.65(s，9H)，1.82−1.96(m，1H)，1.97−2.12(m，2H)，2.16−2.34(m，1H)，2.42−2.54(m，1H)，2.70(s，3H)，2.87−3.02(m，1H)，3.08−3.22(m，1H)，3.68−3.85(m，1H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，4.58−4.73(m，1H)，7.54 (dd、J＝8.40、1.37Hz，1H)，7.76(d，J＝0.78Hz，1H)，7.90(d，J＝8.40Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+475.3。
【０１３７】
実施例７
N−(tert−ブチル)−1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
【化２８】
2009539972.tif 000031
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(製造については実施例４を参照のこと) (0.047ｇ、0.10mmol)、DIPEA (35μL、0.20mmol)及びDMF(4mL)の混合物に、HATU(0.046ｇ、0.12mmol)及びtert−ブチルアミン(13μL、0.12mmol)を０℃で加えた。この混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 28mg (44％)。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.30(s，9H)，1.49−1.92(m，8H)，1.67(s，9H)，1.99−2.12(m，2H)，2.18−2.33(m，1H)，2.40−2.51(m，1H)，2.82−2.99(m，1H)，2.83−2.99(m，1H)，3.06−3.23(m，2H)，3.65−3.78(m，1H)，4.56(d，J＝7.62Hz，2H)，4.60−4.72(m，1H)，7.60 (dd、J＝8.59、1.56Hz，1H)，7.78(d，J＝0.98Hz，1H)，7.92−8.01(m，1 H); MS (ESI) (M+H)+ 517.1。
【０１３８】
実施例８
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロブチルピペリジン−4−カルボキサミド
【化２９】
2009539972.tif 000032
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(製造については実施例４を参照のこと) (0.050ｇ、0.108mmol)、DIPEA (28μL、0.162mmol)及びDMF(3mL)の混合物に、HATU(0.049ｇ、0.130mmol)及びシクロブチルアミン (11μL、0.130mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLにより精製し、凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 70mg (99％)。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.51−1.66(m，4H)，1.68(s，9H)，1.69−1.80(m，7H)，1.82−1.98(m，3H)，2.00−2.12(m，3H)，2.19−2.32(m，3H)，2.41−2.51(m，1H)，2.94(s，1H)，3.16(s，1H)，3.71(s，1H)，4.20−4.32(m，1H)，4.57(d，J＝7.62Hz，2H)，7.62 (dd、J＝8.59、1.56Hz，1H)，7.79(d，J＝0.78Hz，1H)，8.01(d，J＝8.79Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+515.3。
【０１３９】
実施例９
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−イソオキサゾール−3−イルピペリジン−4−カルボキサミド
【化３０】
2009539972.tif 000033
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(製造については実施例４を参照のこと) (0.034ｇ、0.0737mmol)を、１滴のDMFを含有する5mLのDCMに０℃にて窒素下で溶解した。塩化オキサリル(0.008mL、0.0884mmol)を加え、そして溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物を3mLのDCMに溶解し、そして3−アミノイソオキサゾール (0.011mL、0.147mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(26μL、0.184mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量:10mg (21％)。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.51−1.63(m，2H)，1.68(s，9H)，1.69−1.85(m，7H)，2.00−2.13(m，3H)，2.27(s，1H)，2.75(s，1H)，3.04(s，1H)，3.22(s，1H)，3.77(s，1H)，4.56(d，J＝7.62Hz，2H)，4.66(s，1H)，6.90(d，J＝1.56Hz，1H)，7.62 (dd、J＝8.59、1.56Hz，1H)，7.80(d，J＝0.78Hz，1H)，7.99(d，J＝8.59Hz，1H)，8.50(d，J＝1.76Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+528.3。
【０１４０】
実施例10
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−1,3−チアゾール−2−イルピペリジン−4−カルボキサミド
【化３１】
2009539972.tif 000034
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(製造については実施例４を参照のこと) (0.050ｇ、0.108mmol)を、１滴のDMFを含有する5mLのDCMに０℃で窒素下にて溶解した。塩化オキサリル(0.011mL、0.130mmol)を加え、そして溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物を3mLのCH2Cl2に溶解し、そして2−アミノチアゾール(0.032ｇ、0.324mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(0.045mL、0.324mmol)
を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 26mg (37％)。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.51−1.64(m，2H)，1.66−1.70(m，9H)，1.70−1.87(m，6H)，2.00−2.12(m，3H)，2.27(s，1H)，2.84(s，1H)，3.07(s，1H)，3.23(s，1H)，3.77(s，1H)，4.58(d，J＝7.42Hz，2H)，4.67(s，1H)，7.11(d，J＝3.32Hz，1H)，7.42(s，1 H,) 7.65 (dd、J＝8.69、1.46Hz，1H)，7.82(d，J＝0.78Hz，1H)，8.02(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+544.3; C28H35N5O2SF2 + 2.2 TFA + 0.1 H2Oについての計算値: C、48.87; H、4.73; N、8.73。実測値：C、48.91; H、4.67; N、8.33。
【０１４１】
実施例11
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
【化３２】
2009539972.tif 000035
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(製造については実施例４を参照のこと) (0.050ｇ、0.108mmol)を、１滴のDMFを含有する5mLのDCMに０℃で窒素下にて溶解した。塩化オキサリル(0.012mL、0.130mmol)を加え、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物を3mLのDCMに溶解し、そして3−アミノ−5−メチルイソオキサゾール (0.032ｇ、0.324mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(0.045mL、0.324mmol)及び触媒量のDMAPを加えた。溶液を50℃で３時間撹拌した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 31mg (44％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.51−1.63(m，2H)，1.68(m，10H)，1.69−1.84(m，6H)，1.97−2.11(m，3H)，2.22−2.32(m，1H)，2.37(d，J＝0.98Hz，3H)，2.68−2.78(m，1H)，3.03(s，1H)，3.21(s，1H)，3.75(s，1H)，4.56(d，J＝7.42Hz，2H)，4.66(s，1H)，6.56(s，1H)，7.62 (dd、J＝8.59、1.56Hz，1H)，7.80(d，J＝0.78Hz，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+542.3; C29H37N5O3F2 + 1.9 TFA + 0.1 H2Oについての計算値: C、51.83; H、5.19; N、9.21。実測値：C、51.91; H、5.26; N、9.03。
【０１４２】
実施例12
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−エチル−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド
【化３３】
2009539972.tif 000036
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(製造については以下の実施例４を参照のこと) (0.050ｇ、0.108mmol)、DIPEA (0.028mL、0.162mmol)及びDMF(5mL)の混合物に、HATU(0.049ｇ、0.130mmol)及びN−エチルメチルアミン(0.011mL、0.130mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 51mg (77％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.08 (t、J＝7.13Hz，1.5H)，1.21 (t、J＝7.13Hz，1.5H)，1.51−1.66(m，4H)，1.69(s，9H)，1.71−1.81(m，5H)，1.80−1.93(m，1H)，2.01−2.12(m，2H)，2.22−2.33(m，1H)，2.90(s，1.5H)，2.96−3.06(m，2H)，3.10(s，1.5H)，3.23(s，1H)，3.34−3.43(m，1H)，3.44−3.52(m，1H)，3.71(s，1H)，4.58(d，J＝7.62Hz，2H)，4.67(s，1H)，7.63 (dd、J＝8.59、1.56Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.02(d，J＝9.18Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+503.3; C28H40N4O2F2 + 2.2 TFA + 1.4 H2Oについての計算値: C、49.97; H、5.82; N、7.19。実測値：C、49.90; H、5.74; N、7.57。
【０１４３】
実施例13
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
【化３４】
2009539972.tif 000037
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(製造については以下の実施例４を参照のこと) (0.050ｇ、0.108mmol)、DIPEA (0.028mL、0.162mmol)及びDMF(5mL)の混合物に、HATU(0.049ｇ、0.130mmol)及びシクロプロパンメチルアミン(0.011mL、0.130mmol)を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して表題化合物対応するTFA塩として得た。収量: 41mg (60％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.14−0.21(m，2H)，0.43−0.51(m，2H)，0.89−0.99(m，1H)，1.51−1.64(m，2H)，1.69(s，12H)，1.71−1.81(m，4H)，1.90(s，1H)，2.01−2.12(m，2H)，2.22−2.32(m，1H)，2.48−2.58(m，1H)，2.95(s，1H)，3.02(d，J＝6.84Hz，2H)，3.17(s，1H)，3.71(s，1H)，4.58(d，J＝7.62Hz，2H)，4.66(s，1H)，7.63 (dd、J＝8.69、1.46Hz，1H)，7.79(d，J＝0.98Hz，1H)，8.01(d，J＝8.79Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+515.3; C29H40N4O2F2 + 1.9 TFA + 2.0 H2Oについての計算値: C、51.10; H、6.05; N、7.31。実測値：C、51.05; H、5.95; N、7.71。
【０１４４】
実施例14
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロプロピルピロリジン−3−カルボキサミド
【化３５】
2009539972.tif 000038
【０１４５】
工程Ａ: 1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロプロピルピロリジン−3−カルボキサミド
【化３６】
2009539972.tif 000039
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(製造については実施例1を参照のこと) (0.050ｇ、0.14mmol)、DIPEA(62μL、0.36mmol)及びDMF(4mL)の混合物に、HATU(0.065ｇ、0.17mmol)及びN−シクロプロピルピロリジン−3−カルボキサミド HCl塩(製造については以下の工程Ｂ及びＣを参照のこと)(0.037ｇ、0.17mmol)を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 12mg (14％)。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.35−0.53(m，2H)，0.62−0.76(m，2H)，1.47−1.82(m，6H)，1.64(s，9H)，1.98−2.32(m，5H)，2.56−2.71(m，1H)，2.86−3.09(m，1H)，3.49−3.84(m，4H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，7.62−7.68(m，1H)，7.83−7.91(m，2 H); MS (ESI) (M+H)+ 487.0。
【０１４６】
工程Ｂ: 3−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
【化３７】
2009539972.tif 000040
1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(0.100ｇ、0.465mmol)、DIPEA (121μL、0.697mmol)及びDMF(5mL)の混合物に、HATU(0.212ｇ、0.557mmol)及びシクロプロピルアミン(39μL、0.557mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、有機層を5％ KHSO4水溶液で１回、飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた生成物を、次の工程にそのまま使用した。収量:115mg (97％)。MS (ESI) (M−C4H9)+ 198、(M−C4H9O)+181、(M−C5H9O2)+ 153。
【０１４７】
工程Ｃ: N−シクロプロピルピロリジン−3−カルボキサミド
【化３８】
2009539972.tif 000041
3−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.115ｇ、0.452mmol)をHClの酢酸中1M溶液5mLに溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を加圧下で除去した。Et2Oを生じた残留物に加えた。生成物をろ過し、そしてポンプ下に置いた。生成物を次の工程にそのまま使用した。収量: 43mg (85％)。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.45−0.50(m，2H)，0.68−0.75(m，2H)，2.03−2.13(m，1H)，2.20−2.31(m，1H)，2.61−2.69(m，1H)，3.04−3.13(m，1H)，3.31−3.42(m，3H)，3.43−3.49(m，1 H)。
【０１４８】
実施例15
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール
【化３９】
2009539972.tif 000042
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(製造については実施例１を参照のこと) (0.050ｇ、0.143mmol)、DIPEA (0.063mL、0.358mmol)及びDMF(5mL)の混合物に、HATU(0.065ｇ、0.172mmol)及び4−メトキシピペリジン塩酸塩(0.026ｇ、0.172mmol)を加えた。混合物を室温１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 80mg (99％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.49−1.63(m，4H)，1.66−1.69(m，10H)，1.71−1.86(m，5H)，1.97−2.11(m，3H)，2.21−2.32(m，1H)，3.36(s，3H)，3.49−3.60(m，3H)，4.02(s，1H)，4.57(d，J＝7.62Hz，2H)，7.61 (dd、J＝8.69、1.46Hz，1H)，7.78(d，J＝0.78Hz，1H)，7.99(d，J＝8.79Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+448.3; C25H35N3O2F2 + 1.7 TFA + 0.5 H2Oについての計算値: C、52.45; H、5.84; N、6.46。実測値：C、52.37; H、5.80; N、6.60。
【０１４９】
実施例16
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−[(4−エトキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール
【化４０】
2009539972.tif 000043
【０１５０】
工程Ａ．2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−[(4−エトキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール
【化４１】
2009539972.tif 000044
NaH(0.012ｇ、0.288mmol)の2mLのDMF中溶液に、０℃にて窒素下で、1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−オール(製造については工程Ｂを参照のこと)のDMF溶液(5mL)(0.050ｇ、0.115mmol)を滴下した。溶液を０℃にて窒素下で30分間撹拌した。ヨードエタン(0.023mL、0.288mmol)を滴下し、そして溶液を室温で３時間撹拌した。反応を０℃にて飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、そして溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。生成物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 55mg (83％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.18 (t、J＝7.03Hz，3H)，1.49−1.63(m，2H)，1.68(s，10H)，1.70−1.85(m，5H)，1.98(s，1H)，2.01−2.12(m，3H)，2.27(m，1H)，3.24(s，1H)，3.47−3.60(m，3H)，3.60−3.68(m，2H)，4.07(s，1H)，4.57(d，J＝7.62Hz，2H)，7.61 (dd、J＝8.69、1.46Hz，1H)，7.78(d，J＝0.78Hz，1H)，7.99(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+462.3; C26H37N3O2F2 + 1.7 TFA + 0.3 H2Oについての計算値: C、53.44; H、5.99; N、6.36。実測値：C、53.41; H、5.87; N、6.43。
【０１５１】
工程Ｂ．1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−オール
【化４２】
2009539972.tif 000045
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(製造については実施例１を参照のこと) (0.250ｇ、0.713mmol)、DIPEA (0.185mL、1.07mmol)及びDMF(8mL)の混合物に、HATU(0.325ｇ、0.856mmol)及び4−ヒドロキシピペリジン (0.086ｇ、0.856mmol)を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、5％ MeOH／DCMを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量: 310mg (99％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.45(s，1H)，1.50−1.64(m，4H)，1.68(s，9H)，1.70−1.85(m，4H)，1.96(s，1H)，2.01−2.12(m，2H)，2.27(s，1H)，3.24(s，1H)，3.40(s，1H)，3.62(s，1H)，3.87−3.95(m，1H)，4.19(s，1H)，4.57(d，J＝7.62Hz，2H)，7.61 (dd、J＝8.59、1.56Hz，1H)，7.78(d，J＝0.78Hz，1H)，7.99(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+434.2; C24H33N3O2F2 + 1.8 TFA + 0.3 H2Oについての計算値: C、51.46; H、5.54; N、6.52. 実測値：C、51.44; H、5.37; N、6.71。
【０１５２】
実施例17
2−tert−ブチル−5−｛[4−(シクロプロピルメトキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル｝−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
【化４３】
2009539972.tif 000046
NaH (0.011ｇ、0.218mmol)の2mLのDMF中溶液に、０℃にて窒素下で1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−オール(製造については実施例16、工程Ｂを参照のこと) (0.079ｇ、0.182mmol)のDMF溶液(5mL)を滴下した。溶液を０℃にて窒素下で30分間撹拌した。(シクロプロピルメチル)ブロミド (0.027mL、0.218mmol)を滴下し、そして溶液を室温で３時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応を０℃でクエンチし、溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。生成物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 95mg (87％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.16−0.22(m，2H)，0.47−0.54(m，2H)，0.98−1.07(m，1H)，1.50−1.63(m，4H)，1.68(s，11H)，1.71−1.85(m，4H)，1.95−2.11(m，3H)，2.27(s，1H)，3.31−3.37(m，2H)，3.51(s，1H)，3.59(s，1H)，3.63−3.70(m，1H)，4.08(s，1H)，4.57(d，J＝7.62Hz，2H)，7.62 (dd、J＝8.59、1.37Hz，1H)，7.78(d，J＝0.98Hz，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+488.3; C28H39N3O2F2 + 1.6 TFA + 0.1 H2Oについての計算値: C、55.78; H、6.12; N、6.25。実測値：C、55.71; H、6.07; N、6.32。
【０１５３】
実施例18
2−tert−ブチル−5−｛[4−(シクロブチルメトキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル｝−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
【化４４】
2009539972.tif 000047
NaH (0.012ｇ、0.288mmol)の2mLのDMF中溶液に、０℃にて窒素下で、1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−オール(製造については実施例16、工程Ｂを参照のこと) (0.050ｇ、0.115mmol)のDMF溶液(5mL)を滴下した。溶液を０℃にて窒素下で30分間撹拌した。(ブロモメチル)シクロブタン(0.032mL、0.288mmol)を滴下し、そして溶液を室温で３時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えることにより０℃で反応をクエンチし、そして溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水でNa2SO4乾燥した。生成物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 20mg (29％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.50−1.64(m，4H)，1.67(s，9H)，1.69−1.80(m，7H)，1.84−1.98(m，3H)，2.00−2.09(m，5H)，2.26(s，1H)，2.49−2.58(m，1H)，3.46(s，2H)，3.56(s，1H)，3.58−3.65(m，2H)，4.03(s，1H)，4.56(d，J＝7.62Hz，2H)，7.60 (dd、J＝8.69、1.46Hz，1H)，7.77(d，J＝0.98Hz，1H)，7.98(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+502.3; C29H41N3O2F2 + 1.7 TFA + 0.4 H2Oについての計算値: C、55.38; H、6.24; N、5.98。実測値：C、55.36; H、6.21; N、5.90。
【０１５４】
実施例19
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−[(4−プロポキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール
【化４５】
2009539972.tif 000048
NaH (0.012ｇ、0.288mmol)の2mLのDMF中溶液に、０℃にて窒素下で、1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−オール(製造については実施例16、工程Ｂを参照のこと) (0.050ｇ、0.115mmol)のDMF溶液(5mL)を滴下した。溶液を０℃にて窒素下で30分間撹拌した。ヨードプロパン(0.028mL、0.288mmol)を滴下し、そしてこの溶液を室温で３時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えることにより０℃にて反応をクエンチし、そして溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。生成物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 40mg (59％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.93 (t、J＝7.42Hz，3H)，1.50−1.63(m，6H)，1.67(s，10H)，1.69−1.77(m，3H)，1.76−1.86(m，2H)，1.97(s，1H)，2.01−2.11(m，2H)，2.20−2.32(m，1H)，3.42−3.48(m，2H)，3.50−3.58(m，1H)，3.59−3.66(m，2H)，4.04(s，1H)，4.55(d，J＝7.62Hz，2H)，7.59 (dd、J＝8.69、1.46Hz，1H)，7.77(d，J＝0.98Hz，1H)，7.96(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+476.3。
【０１５５】
実施例20
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−[(4−イソプロポキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール
【化４６】
2009539972.tif 000049
NaH (0.010ｇ、0.252mmol)の2mLのDMF中溶液に、０℃にて窒素下で、1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−オール(製造については実施例16、工程Ｂを参照のこと) (0.044ｇ、0.101mmol)のDMF溶液(3mL)を滴下した。溶液を０℃にて窒素下で30分間撹拌した。2−ヨードプロパン (0.026mL、0.252mmol)を滴下し、そして溶液を75℃で24時間撹拌した。０℃にて飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応をクエンチし、溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。生成物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 15mg (25％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.14(d，J＝5.66Hz，6H)，1.48(s，1H)，1.50−1.64(m，4H)，1.65−1.71(m，10H)，1.71−1.83(m，4H)，1.96(s，1H)，2.01−2.12(m，2H)，2.21−2.33(m，1H)，3.49(s，1H)，3.60(s，1H)，3.70−3.75(m，1H)，3.74−3.82(m，1H)，4.09(s，1H)，4.57(d，J＝7.62Hz，2H)，7.62 (dd、J＝8.59、1.56Hz，1H)，7.78(d，J＝0.78Hz，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+476.3。
【０１５６】
実施例21
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−｛[4−(2,2−ジメチルプロポキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル｝−1H−ベンゾイミダゾール
【化４７】
2009539972.tif 000050
NaH(0.017ｇ、0.414mmol)の2mLのDMF中溶液に、０℃にて窒素下で、1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−オール(製造については実施例16、工程Ｂを参照のこと) (0.060ｇ、0.138mmol)のDMF溶液(2mL)を滴下した。溶液を０℃にて窒素下で30分間撹拌した。1−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン (0.035mL、0.276mmol)を滴下し、そして溶液を100℃で終夜撹拌した。０℃にて飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応をクエンチし、そして溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。生成物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 45mg (53％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.89−0.93(m，9H)，1.51−1.64(m，2H)，1.65−1.70(m，10H)，1.70−1.85(m，6H)，1.94(s，1H)，2.01−2.12(m，2H)，2.20−2.32(m，1H)，3.14(d，J＝8.59Hz，2H)，3.32(s，1H)，3.54−3.62(m，2H)，3.67(s，1H)，3.93(s，1H)，4.57(d，J＝7.62Hz，2H)，7.62 (dd、J＝8.69、1.46Hz，1H)，7.78(d，J＝0.98Hz，1H)，7.99(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+504.3。
【０１５７】
実施例22
5−｛[4−(ベンジルオキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル｝−2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
【化４８】
2009539972.tif 000051
NaH(0.014ｇ、0.345mmol)の2mLのDMF中溶液に、０℃にて窒素下で、1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−オール(製造については実施例16、工程Ｂを参照のこと) (0.050ｇ、0.115mmol)のDMF溶液(2mL)を滴下した。溶液を０℃にて窒素下で30分間撹拌した。臭化ベンジル(0.027mL、0.230mmol)を滴下し、そして溶液を室温で２時間撹拌した。０℃にて飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応をクエンチし、そして溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。生成物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 50mg (68％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.51−1.64(m，3H)，1.68(s，10H)，1.70−1.80(m，4H)，1.84(s，1H)，1.99−2.11(m，3H)，2.27(s，1H)，3.60(s，2H)，3.73−3.80(m，1H)，4.06(s，1H)，4.55−4.59(m，4H)，7.22−7.29(m，1H)，7.29−7.36(m，4H)，7.62 (dd、J＝8.59、1.37Hz，1H)，7.79(d，J＝0.78Hz，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+524.3。
【０１５８】
実施例23
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−[(4−イソブトキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール
【化４９】
2009539972.tif 000052
【０１５９】
工程Ａ: 2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−[(4−イソブトキシピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール
【化５０】
2009539972.tif 000053
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−(｛4−[(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル｝カルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール (製造については以下の工程Ｂを参照のこと) (0.048ｇ、0.0984mmol)を、触媒量の10％ Pd／Cを含有する15mLのEtOAc中でH2雰囲気下(45 psi)にて室温でParr水素添加装置で12時間振盪した。溶液をセライトのパッドを通してろ過し、そして溶媒をエバポレートした。生成物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 49mg (83％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.91(d，J＝6.64Hz，6H)，1.51−1.63(m，3H)，1.65−1.71(m，11H)，1.71−1.77(m，3H)，1.77−1.86(m，3H)，1.96(s，1H)，2.01−2.13(m，2 H、2.22−2.32(m，1H)，3.25 (t、J＝5.66Hz，2H)，3.55−3.65(m，3H)，4.00(s，1H)，4.57(d，J＝7.42Hz，2H)，7.62 (dd、J＝8.59、1.56Hz，1H)，7.78 (dd、J＝1.56、0.59Hz，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+490.3。
【０１６０】
工程Ｂ: 2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−(｛4−[(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル｝カルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール
【化５１】
2009539972.tif 000054
NaH(0.017ｇ、0.414mmol)の2mLのDMF中の溶液に、０℃にて窒素下で、1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−オール(製造については実施例16、工程Ｂを参照のこと) (0.060ｇ、0.138mmol)のDMF溶液(2mL)を滴下した。溶液を０℃にて窒素下で30分間撹拌した。3−ブロモ−2−メチルプロペン(0.028mL、0.276mmol)を滴下し、そして溶液を室温で２時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えることにより０℃で反応をクエンチし、そして溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。生成物を、50％〜100％ EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量: 51mg (76％); 1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.43−1.53(m，2H)，1.57(s，13H)，1.60−1.73(m，5H)，1.75(s，3H)，1.88(s，1H)，2.07−2.20(m，3H)，3.42(s，2H)，3.57−3.66(m，1H)，3.93(s，2H)，4.23(d，J＝7.42Hz，2H)，4.89(s，1H)，4.98(s，1H)，7.30−7.39(m，2H)，7.76(s，1 H)。
【０１６１】
実施例24
2−[1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)アゼチジン−3−イル]−N−シクロプロピルアセトアミド
【化５２】
2009539972.tif 000055
N−Boc−3−アゼチジン酢酸(0.050ｇ、0.232mmol)、HATU (0.105ｇ、0.278mmol)及びシクロプロピルアミン(0.020mL、0.278mmol)をDIPEA (0.061mL、0.348mmol)を含有する3mLのDMF中で室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生成物を5mLの1M HCl／AcOHに溶解し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして生成物をエーテルですすぎ、そして真空下で乾燥した。生成物を3mLのDMFに溶解し、そして2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(製造については実施例1を参照のこと) (0.030ｇ、0.0856mmol)、DIPEA (22μL、0.128mmol)及びHATU(0.039ｇ、0.102mmol)の混合物に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して表題化合物対応するTFA塩として得た。収量: 17mg (33％). 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.40−0.47(m，2H)，0.65−0.72(m，2H)，1.50−1.62(m，2H)，1.68(s，9H)，1.69−1.82(m，4H)，2.00−2.10(m，3H)，2.26(s，1H)，2.51 (dd、J＝7.71、3.03Hz，2H)，2.57−2.64(m，1H)，2.99−3.08(m，1H)，3.90 (dd、J＝10.35、6.05Hz，0.5H)，4.14 (dd、J＝8.69、5.96Hz，0.5H)，4.33 (t、J＝9.67Hz，0.5H)，4.51 (t、J＝8.79Hz，0.5H)，4.56(d，J＝7.42Hz，2H)，7.83 (dd、J＝8.69、1.46Hz，1H)，7.96−8.01(m，2 H); MS (ESI) (M+H)+ 487.0。
【０１６２】
実施例25
N−[1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド
【化５３】
2009539972.tif 000056
【０１６３】
工程Ａ: N−[1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド
【化５４】
2009539972.tif 000057
[1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(製造については以下の工程Ｂを参照のこと) (0.065ｇ、0.122mmol)を、5mLの1M HCl／AcOH中、室温にて１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。減圧下で除去した。生成物をトリエチルアミン(0.025mL、0.183mmol)を含有する3mLのCH2Cl2に溶解し、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.015mL、0.159mmol)を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 50mg (67％). 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.73(m，2H)，0.81(m，2H)，1.40(s，1H)，1.49−1.64(m，3H)，1.68(s，9H)，1.70−1.80(m，4H)，1.79−1.92(m，1H)，2.00−2.13(m，3H)，2.21−2.32(m，1H)，3.11(s，1H)，3.24(s，1H)，3.67(s，1H)，3.89−3.98(m，1H)，4.57(d，J＝7.62Hz，2H)，7.62 (dd、J＝8.59、1.37Hz，1H)，7.79(d，J＝1.17Hz，1H)，8.01(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+ 501.3。
【０１６４】
工程Ｂ: [1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル
【化５５】
2009539972.tif 000058
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(製造については実施例1を参照のこと)(0.050ｇ、0.143mmol)、DIPEA (37μL、0.215mmol)及びDMF(2mL)の混合物に、HATU(0.065ｇ、0.172mmol)及び4−(N−Boc−アミノ)−ピペリジン (0.035ｇ、0.172mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、100％ 酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量: 68mg (89％). 1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.34−1.42(m，2H)，1.45(s，9H)，1.46−1.54(m，3H)，1.57(s，9H)，1.60−1.66(m，2H)，1.66−1.74(m，4H)，1.98(s，2H)，2.08−2.19(m，3H)，3.06(s，2H)，4.23(d，J＝7.42Hz，2H)，4.44−4.51(m，1H)，7.33−7.35(m，2H)，7.73−7.75(m，1 H)。
【０１６５】
実施例26
1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−アミン
【化５６】
2009539972.tif 000059
[1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(製造については実施例25、工程Ｂを参照のこと) (0.076ｇ、0.143mmol)を5mLのDMFに０℃にて窒素下で溶解した。NaH (0.022ｇ、0.572mmol)を加え、そして溶液を０℃で10分間撹拌した。(シクロプロピルメチル)ブロミド(0.021mL、0.215mmol)を加え、そして溶液を室温で２時間撹拌した。数滴の飽和NaHCO3水溶液を用いて反応をクエンチし、溶媒をエバポレートした。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生成物を3mLの1M HCl／AcOH中で室温にて１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。得られた生成物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 58mg (68％). 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.36−0.43(m，2H)，0.66−0.75(m，2H)，1.02−1.12(m，1H)，1.50−1.64(m，4H)，1.68(s，9H)，1.70−1.85(m，4H)，2.01−2.13(m，3H)，2.26(s，2H)，2.95(d，J＝7.42Hz，2H)，3.23(s，1H)，3.37−3.50(m，1H)，3.82(s，1H)，4.57(d，J＝7.62Hz，2H)，4.77(s，1H)，7.61 (dd、J＝8.59、1.37Hz，1H)，7.81(d，J＝0.98Hz，1 H,) 8.00(d，J＝8.79Hz，1 H); MS (E
SI) (M+H)+ 487.3。
【０１６６】
実施例27
4−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロプロピルピペラジン−1−カルボキサミド
【化５７】
2009539972.tif 000060
【０１６７】
工程Ａ: 4−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)−N−シクロプロピルピペラジン−1−カルボキサミド
【化５８】
2009539972.tif 000061
4−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(製造については以下の工程Ｂを参照のこと) (105mg、0.202mmol)を2mLの1M HCl／AcOH中にて室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。トリホスゲン(0.060ｇ、0.202mmol)の3mLのDCM中溶液に、シクロプロピルアミン(0.042mL、0.606mmol)及びDIPEA(0.175mL、1.01mmol)の2mLのDCM中溶液を０℃で加えた。次いで2mLのDCM中のアミンを加え、そして溶液を室温で20分間撹拌した。溶液混合物を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた生成物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 100mg (80％)。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.41−0.46(m，2H)，0.62−0.68(m，2H)，0.70−0.75(m，1H)，0.81−0.87(m，1H)，1.51−1.62(m，2H)，1.67(s，9H)，1.70−1.82(m，4H)，2.01−2.11(m，2H)，2.21−2.30(m，1H)，2.49−2.56(m，1H)，2.57−2.63(m，1H)，3.36−3.51(m，4H)，3.71−3.80(m，1H)，4.56(d，J＝7.42Hz，2H)，7.62 (dd、J＝8.59、1.37Hz，1H)，7.80(d，J＝0.78Hz，1H)，7.98(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+ 502.0。
【０１６８】
工程Ｂ: 4−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
【化５９】
2009539972.tif 000062
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(製造については実施例1を参照のこと) (0.075ｇ、0.214mmol)、DIPEA (56μL、0.321mmol)及びDMF(3mL)の混合物に、HATU(0.098ｇ、0.257mmol)及び1−Boc−ピペラジン(0.049ｇ、0.257mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、100％ 酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量: 100mg (99％). 1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.41−1.48(m，11H)，1.56(s，9H)，1.59−1.65(m，2H)，1.65−1.73(m，4H)，2.08−2.18(m，3H)，3.45(s，4H)，3.62(s，2H)，4.23(d，J＝7.42Hz，2H)，7.34−7.36(m，2H)，7.75(s，1 H)。
【０１６９】
実施例28
2−tert−ブチル−5−｛[4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル｝−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
【化６０】
2009539972.tif 000063
4−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(製造については工程Ｂ、実施例27を参照のこと) (0.074ｇ、0.143mmol)を3mLの1M HCl／AcOH中で室温にて１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生成物を、トリエチルアミン(0.030mL、0.215mmol)を含有する5mLのCH2Cl2に溶解し、そしてシクロプロパンカルボニルクロリド(0.017mL、0.186mmol)を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶液混合物を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。得られた生成物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 58mg (68％)。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.80−0.85(m，2H)，0.85−0.91(m，2H)，1.50−1.63(m，2H)，1.69(s，9H)，1.70−1.84(m，4H)，1.99−2.12(m，3H)，2.20−2.34(m，1H)，3.38−3.65(m，4H)，3.68−3.98(m，4H)，4.58(d，J＝7.62Hz，2H)，7.68 (dd、J＝8.59、1.37Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.03(d，J＝8.79Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+ 487.3。
【０１７０】
実施例29
2−[1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−イル]−N−シクロプロピルアセトアミド
【化６１】
2009539972.tif 000064
【０１７１】
工程Ａ: 2−[1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−イル]−N−シクロプロピルアセトアミド
【化６２】
2009539972.tif 000065
[1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−イル]酢酸メチル(製造については以下の工程Ｂ及びＣを参照のこと) (0.049ｇ、0.100mmol)を、1mLの1M LiOHを含有する5mLのジオキサン中にて75℃で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物を、5％ KHSO4水溶液を用いてpH＝5−6に酸性化し、そしてエーテル(2X)及びCH2Cl2(2X)で抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。生成物を、DIPEA (0.026mL、0.150mmol)及びシクロプロピルアミン(0.008mL、0.120mmol)を含有する3mLのDMFに溶解し、そしてHATU(0.046ｇ、0.120mmol)を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。得られた生成物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 46mg (74％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.41−0.47(m，2H)，0.66−0.73(m，2H)，1.14−1.32(m，1H)，1.51−1.64(m，2H)，1.67−1.70(m，11H)，1.72−1.87(m，5H)，2.00−2.13(m，5H)，2.21−2.31(m，1 H,) 2.58−2.67(m，1H)，2.91 (t、J＝13.77Hz，1H)，3.14 (t、J＝13.57Hz，1H)，3.62−3.72(m，1H)，4.57(d，J＝7.62Hz，2H)，4.61 (dd、1 H,) 7.61 (dd、J＝8.59、1.56Hz，1H)，7.76(d，J＝0.98Hz，1H)，8.00(d，J＝8.79Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+515.3; C29H40N4O2F2 + 2.1 TFA + 2.4 H2Oについての計算値: C、50.01; H、5.93; N、7.03。実測値：C、49.97; H、5.83; N、7.39。
【０１７２】
工程Ｂ: ピペリジン−4−イル酢酸メチル塩酸塩
【化６３】
2009539972.tif 000066
Boc−(4−カルボキシメチル)−ピペリジン (0.100ｇ、0.411mmol)を3mLのMeOHに０℃で溶解した。2M TMSCHN2／ヘキサンを０℃で淡黄色が維持されるまで滴下した。溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして5％ KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。残留物を5mLの1M HCl／AcOHに溶解し、そして溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をエーテル中で粉砕し、ろ過し、そして真空下で乾燥した。収量: 70mg (89％); 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 1.37−1.52(m，2H)，1.95(d，J＝13.87Hz，2H)，2.00−2.14(m，1H)，2.34(d，J＝7.03Hz，2H)，2.98 (t、J＝12.89Hz，2H)，3.35(d，J＝12.69Hz，2H)，3.65(s，3 H)。
【０１７３】
工程Ｃ: [1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)ピペリジン−4−イル]酢酸メチル
【化６４】
2009539972.tif 000067
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(製造については実施例1を参照のこと) (0.045ｇ、0.128mmol)、DIPEA (0.056mL、0.320mmol)及びDMF(3mL)の混合物に、HATU (0.059ｇ、0.154mmol)及びピペリジン−4−イル酢酸メチル塩酸塩(0.030ｇ、0.154mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、100％ EtOAcを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量: 52mg (84％); 1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.21−1.36(m，2H)，1.42−1.55(m，2H)，1.57(s，9H)，1.63−1.84(m，7H)，2.06−2.19(m，4H)，2.29(d，J＝6.84Hz，2H)，2.94(s，1H)，3.68(s，3H)，4.23(d，J＝7.42Hz，2H)，7.32−7.36(m，2H)，7.74(s，1 H)。
【０１７４】
実施例30
2−tert−ブチル−5−｛[3−(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル｝−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
【化６５】
2009539972.tif 000068
【０１７５】
工程Ａ: 2−tert−ブチル−5−｛[3−(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル｝−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール
【化６６】
2009539972.tif 000069
NaH (0.010ｇ、0.266mmol)の2mLのDMF中の溶液に、０℃にて窒素下で、1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)アゼチジン−3−オール(製造については以下の工程Ｂを参照のこと) (0.054ｇ、0.133mmol)のDMF溶液(2mL)を滴下した。溶液を０℃にて窒素下で30分間撹拌した。(シクロプロピルメチル)ブロミド(0.026mL、0.266mmol)を滴下し、そして溶液を室温で３時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えることにより０℃で反応をクエンチし、溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。生成物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 60mg (79％); 1H
NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.18−0.23(m，2H)，0.49−0.55(m，2H)，0.98−1.06(m，1H)，1.51−1.63(m，2H)，1.68(s，9H)，1.69−1.76(m，4H)，1.76−1.84(m，1H)，2.01−2.11(m，2H)，2.20−2.30(m，1H)，3.31(d，J＝1.76Hz，1H)，4.02−4.08(m，1H)，4.22−4.27(m，1H)，4.38−4.45(m，2H)，4.51−4.54(m，1H)，4.56(d，J＝7.62Hz，2H)，7.84 (dd、J＝8.69、1.46Hz，1H)，7.98(d，J＝8.79Hz，1H)，8.01(d，J＝1.17Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+460.3; C26H35N3O2F2 + 1.7 TFA + 0.3 H2Oについての計算値: C、53.60; H、5.71; N、6.38。実測値：C、53.60; H、5.69; N、6.16。
【０１７６】
工程Ｂ: 1−(｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝カルボニル)アゼチジン−3−オール
【化６７】
2009539972.tif 000070
2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(製造については実施例1を参照のこと) (0.100ｇ、0.285mmol)、DIPEA (0.125mL、0.712mmol)及びDMF(5mL)の混合物に、HATU(0.130ｇ、0.342mmol)及び3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(0.037ｇ、0.342mmol)を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。得られた生成物を、溶離液としてEtOAcを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量: 110mg (96％); 1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.43−1.55(m，2H)，1.57(s，9H)，1.60−1.64(m，1H)，1.64−1.75(m，3H)，2.08−2.19(m，3H)，4.07−4.17(m，1H)，4.24(d，J＝7.62Hz，2H)，4.29(s，1H)，4.54(s，2H)，4.70−4.78(m，1H)，7.36(d，J＝8.40Hz，1H)，7.69 (dd、J＝8.50、1.66Hz，1H)，7.93(d，J＝1.17Hz，1 H)。
【０１７７】
実施例31
1−｛[2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル｝−N−シクロプロピルピペリジン−4−カルボキサミド
【化６８】
2009539972.tif 000071
【０１７８】
工程Ａ: 1−｛[2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル｝−N−シクロプロピルピペリジン−4−カルボキサミド
【化６９】
2009539972.tif 000072
1−｛[2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル｝ピペリジン−4−カルボン酸メチル(製造については以下の工程Ｂ〜Fを参照のこと) (0.068ｇ、0.155mmol)を、ジオキサン: 1M LiOHの5：1混合物6mL中で75℃にて３時間加熱した。溶媒をエバポレートした。残留物を水に溶解し、そして5％ KHSO4水溶液を用いてpH 5−6に酸性化した。混合物をEt2Oで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。Et2Oを減圧下で除去した。生成物をDIPEA (0.040mL、0.233mmol)、シクロプロピルアミン (0.013mL、0.186mmol)及びHATU(0.070ｇ、0.186mmol)を含有する5mLのDMFに溶解し、そして溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、20−50％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量: 70mg (78％)。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4)δ 0.42−0.48(m，2H)，0.66−0.74(m，2H)，1.19−1.29(m，5H)，1.61−1.66(m，3H)，1.66−1.71(m，11H)，1.77(s，3H)，1.86(s，1H)，2.13(s，1H)，2.40−2.49(m，1H)，2.59−2.67(m，1H)，2.94(s，1H)，3.15(s，1H)，3.70(s，1H)，4.49(d，J＝7.62Hz，2H)，4.66(s，1H)，7.62 (dd、J＝8.69、1.46Hz，1H)，7.79(d，J＝1.17Hz，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1 H); MS (ESI) (M+H)+ 465.3。
【０１７９】
工程Ｂ: 4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロ安息香酸メチル
【化７０】
2009539972.tif 000073
実施例１、工程Ｂと同じ手順に従って、4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸メチル(225mg、1.13mmol)及びシクロヘキシルメチルアミン(0.175mL、1.36mmol)を使用した。生成物を通例の洗浄の後次の工程でそのまま使用した。収量: 329mg (99％)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.06(m，2H)、1.26(m，3H)、1.72(m，3H)、1.72(m，2H)、1.86(m，2H)、3.20 (dd、J＝6.64、5.47Hz、2H)、3.90(s，3H)、6.86(d，J＝8.98Hz、1H)、8.04 (ddd、J＝9.03、2.10、0.78Hz、1H)、8.47(s，1H)、8.89(d，J＝1.95Hz、1H)。
【０１８０】
工程Ｃ: 3−アミノ−4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]安息香酸メチル
【化７１】
2009539972.tif 000074
実施例１、工程Ｃと同じ手順を使用して、4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−ニトロ安息香酸メチル(325mg、1.11mmol)を使用した。溶液をCeliteを通してろ過し、そして次の工程にそのまま使用した。収量: 285mg (98％)。MS (ESI) (M+H)+ 263.0。
【０１８１】
工程Ｄ: 2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチル
【化７２】
2009539972.tif 000075
3−アミノ−4−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]安息香酸メチル(285mg、1.09mmol)を、DMAP (33mg、0.272mmol)を含有する10mLのDCMに溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.145mL、1.20mmol)を滴下し、そして溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物を15mLの氷AcOHに溶解し、そして100℃で24時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、そして溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を、7：3 ／ ヘキサン：EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量: 170mg (47％)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.10(m，2H)、1.16(m，2H)、1.57(s，9H)、1.62(m，3H)、1.69(m，1H)、1.73(m，2H)、2.03(m，1H)、3.93(s，3H)、4.15(d，J＝7.62Hz、2H)、7.34(d，J＝8.59Hz、1H)、7.94 (dd、J＝8.59、1.56Hz、1H)、8.47(d，J＝0.98Hz、1H)。
【０１８２】
工程Ｅ: 2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
【化７３】
2009539972.tif 000076
2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチル(165mg、0.502mmol)を、2mLの1M LiOHを含有する10mLのEtOに溶解した。溶液を３時間還流させた。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。溶液を、1M HClを用いて中和し、そしてCH2Cl2及びEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。有機相を合わせて濃縮した。収量: 140mg (87％)。MS (ESI) (M+H)+ 315.0。
【０１８３】
工程Ｆ: 1−｛[2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル｝ピペリジン−4−カルボン酸メチル
【化７４】
2009539972.tif 000077
2−tert−ブチル−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(0.075ｇ、0.238mmol)、DIPEA (0.080mL、0.476mmol)及びDMF (5mL)にHATU(0.110ｇ、0.286mmol)及びイソニペコチン酸メチル(0.039mL、0.286mmol)を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を生じた残留物に加え、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液で１回、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を減圧下で除去した。生じた残留物を、100％ 酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量: 71mg (68％)。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D)δ 1.05−1.22(m，5H)，1.56(s，9H)，1.59−1.67(m，4H)，1.67−1.81(m，5H)，1.93(s，2H)，2.00−2.08(m，1H)，2.54−2.63(m，1H)，3.01−3.12(m，2H)，3.71(s，3H)，4.14(d，J＝7.62Hz，2H)，7.31−7.35(m，1H)，7.35−7.38(m，1H)，7.74(s，1 H)。
【国際調査報告】
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