(57)【要約】  本発明は、神経因性疼痛のための治療を必要とする対象にＳ（＋）−ミルタザピンの治療有効量を投与することを含む神経因性疼痛の治療方法および神経因性疼痛の治療用の薬剤の製造のためのＳ（＋）−ミルタザピンの使用およびＳ（＋）−ミルタザピンを含む、神経因性疼痛の治療用の薬学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経因性疼痛の治療用の薬剤の製造のためのＳ（＋）−ミルタザピンの使用。
【請求項２】
神経因性疼痛が糖尿病性神経障害に起因する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｓ（＋）−ミルタザピンを含む、神経因性疼痛の治療用の薬学的組成物。
【請求項４】
疼痛が糖尿病性神経障害に起因する、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
神経因性疼痛のための治療を必要とする対象にＳ（＋）−ミルタザピンの治療有効量を投与することを含む、神経因性疼痛の治療方法。
【請求項６】
対象が糖尿病性神経障害を患っている請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経因性疼痛の治療用のミルタザピンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗うつ剤が疼痛状態の治療に有効であることについては、臨床的および予備臨床的の両方について証拠がある。特に、抗うつ剤は慢性疼痛の治療に有用である（Ａｎｓａｒｉ、Ｈａｒｖ  Ｒｅｖ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７巻（２０００年）２５７−７７頁；ＣａｒｔｅｒおよびＳｕｌｌｉｖａｎ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、３巻（２００２年）４５４−８頁；Ｒｅｉｓｎｅｒ、Ｃｕｒｒ  Ｐａｉｎ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｒｅｐ、７巻（２００３年）２４−３３巻；Ｍａｔｔｉａら、Ｍｉｎｅｒｖａ  Ａｎｅｓｔｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ、６８巻（２００２年）１０５−１１４頁）。特に、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）が、神経因性疼痛および緊張型頭痛などの困難な状態の治療において良く確立されている（ＣａｒｔｅｒおよびＳｕｌｌｉｖａｎ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、３巻（２００２年）４５４−８頁；Ｌｙｎｃｈ、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２６巻（２００１年）３０−３６頁）。しかし、多くの場合、ＴＣＡは重篤な副作用を有し過剰投薬量における安全性が欠如しているため（Ｒｅｉｓｎｅｒ、Ｃｕｒｒ  Ｐａｉｎ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｒｅｐ、７巻（２００３年）２４−３３頁）、より良好な許容性を有し副作用がより少ないより安全な抗うつ剤の次世代が、慢性疼痛を治療するために次第に使用されつつある（Ａｎｓａｒｉ、Ｈａｒｖ  Ｒｅｖ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７巻（２０００年）２５７−７７頁）。三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）の３０％が疼痛状態の治療のために処方されており（Ｓｕ、Ｘ、Ｇｅｂｈａｒｔ、ＧＦ（１９９８年）Ｐａｉｎ  ７６巻：１０５−１１４頁）、抑うつ症でない場合においても有効である（Ｍｏｎｋｓ、Ｒ  Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（１９９４年）編集：ＰＤ  Ｗａｌｌ  ＆  Ｒ  Ｍｅｌｚａｃｋ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、９６３−９８９頁；ＭｃＱｕａｙ、Ｈ．Ｊ．およびＭｏｏｒｅ、Ｒ．Ａ．、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．、３１４巻（１９９７年）７６３−７６４頁）ことが示唆されてきた。事実、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｐａｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃを訪れる患者の５０％超が抗うつ薬物を服用している。しかし、抗うつ剤の鎮痛特性の機構は理解に乏しい。抗うつ剤が、これらの抗侵害受容作用を発揮する機構は依然として知られていないため、いずれの抗うつ剤が疼痛の治療、特に神経因性疼痛の治療において効果があるかを予測することは残念ながら困難である。
【０００３】
旧来の三環系剤は多様な受容体に作用することが知られているが、より選択的な再摂取性の遮断剤、例えばベンラファキシンも疼痛の治療に有効である（Ｓｕｍｐｔｏｎ、Ｊ．Ｅ．およびＭｏｕｌｉｎ、Ｄ．Ｅ．、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、３５巻（２００１ｂ）５５７−５５９頁）。よって、これらの抗うつ剤の鎮痛効果が、中枢神経系（ＣＮＳ）中のセロトニンおよびノルアドレナリンの再摂取を遮断する抗うつ剤の能力に関与することが可能である。神経因性疼痛の治療におけるデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（商標））（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｐａｉｎ  １１６巻（１−２号）（２００５年）１０９−１１８頁）、二重のセロトニンおよびノルアドレナリンの再摂取阻害剤の有効性が、この仮説を支持している。
【０００４】
ミルタザピンは、ラセミ混合物として治療用に上市されており、エナンチオマーであるＲ（−）−ミルタザピンおよびＳ（＋）−ミルタザピンを含む抗うつ薬物である。ヒトの疼痛の治療においてミルタザピンが有用な場合があることを示唆する幾つかの臨床的指摘がある（ＣａｒｔｅｒおよびＳｕｌｌｉｖａｎ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、３巻（２００２年）４５４−８頁）。ＢｒａｎｎｏｎおよびＳｔｏｎｅ、Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ、１８巻（１９９９年）３８２−５頁は、抑うつ症との組合せで慢性腰痛を有する患者の治療について報告している。ＢｅｎｄｔｓｅｎおよびＪｅｎｓｅｎ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６２巻（２００４年）１７０６−１１頁は、ミルタザピンにより緊張性頭痛を治療する試みについて報告している。Ａｎｓａｒｉ、Ｈａｒｖ  Ｒｅｖ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７巻（２０００年）２５７−７７頁は、ミルタザピンによる慢性疼痛の治療について報告している。癌患者の疼痛の治療においてミルタザピンを使用することが、Ｔｈｅｏｂａｌｄら、Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ、２３巻（２００２年）４４２−７頁により報告されている。これらの障害において、破損または刺激された神経細胞の疼痛の一次供給源としての役割は示されていない。神経因性疼痛は、末梢神経または中枢神経系の領域に対する破損の結果だと考えられている。Ｗａｎｇら（ＵＳ２００３／０９６８０５）は、神経因性疼痛を低減するために局部麻酔と局所的または局部的に併用するための選択肢のリスト中において、ミルタザピンに言及している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＵＳ２００３／０９６８０５
【特許文献２】ＷＯ２００５／０５１７１４
【特許文献３】ＵＳ４，０６２，８４８
【特許文献４】ＷＯ２００５／００５４１０
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｎｓａｒｉ、Ｈａｒｖ  Ｒｅｖ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７巻（２０００年）２５７−７７頁
【非特許文献２】ＣａｒｔｅｒおよびＳｕｌｌｉｖａｎ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、３巻（２００２年）４５４−８頁
【非特許文献３】Ｒｅｉｓｎｅｒ、Ｃｕｒｒ  Ｐａｉｎ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｒｅｐ、７巻（２００３年）２４−３３巻
【非特許文献４】Ｍａｔｔｉａら、Ｍｉｎｅｒｖａ  Ａｎｅｓｔｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ、６８巻（２００２年）１０５−１１４頁）
【非特許文献５】Ｌｙｎｃｈ、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２６巻（２００１年）３０−３６頁）
【非特許文献６】Ｓｕ、Ｘ、Ｇｅｂｈａｒｔ、ＧＦ（１９９８年）Ｐａｉｎ  ７６巻：１０５−１１４頁
【非特許文献７】Ｍｏｎｋｓ、Ｒ  Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（１９９４年）編集：ＰＤ  Ｗａｌｌ  ＆  Ｒ  Ｍｅｌｚａｃｋ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、９６３−９８９頁；ＭｃＱｕａｙ、Ｈ．Ｊ．およびＭｏｏｒｅ、Ｒ．Ａ．、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．、３１４巻（１９９７年）７６３−７６４頁）
【非特許文献８】Ｓｕｍｐｔｏｎ、Ｊ．Ｅ．およびＭｏｕｌｉｎ、Ｄ．Ｅ．、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、３５巻（２００１ｂ）５５７−５５９頁
【非特許文献９】Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｐａｉｎ  １１６巻（１−２号）（２００５年）１０９−１１８頁
【非特許文献１０】ＢｒａｎｎｏｎおよびＳｔｏｎｅ、Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ、１８巻（１９９９年）３８２−５頁
【非特許文献１１】ＢｅｎｄｔｓｅｎおよびＪｅｎｓｅｎ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６２巻（２００４年）１７０６−１１頁
【非特許文献１２】Ｔｈｅｏｂａｌｄら、Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ、２３巻（２００２年）４４２−７頁
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、神経因性疼痛の治療用のミルタザピンのＳ（＋）−エナンチオマーの使用を提供する。
【０００８】
本発明の文脈において、用語「Ｒ−エナンチオマー（またはＲ（−）−ミルタザピン）を本質的に含まない」は、ミルタザピンの総量の５％、２％、１％、０．５％または０．１％未満のＲ（−）−ミルタザピンの含有量を意味する。
【０００９】
本発明の実施形態は、神経因性疼痛の治療の薬剤の製造のために純粋なＳ（＋）−ミルタザピンを使用することである。この文脈において、純粋なＳ（＋）−ミルタザピンはＲ（＋）−ミルタザピンを本質的に含まないことを意味する。
【００１０】
本発明の文脈において、神経因性疼痛は、神経の（一部の）損傷または一次刺激に起因する神経因性疾病または状態に伴う疼痛の任意の形態を意味し、変性、毒性、代謝性、虚血性および機械的な損傷形態が挙げられる。神経因性状態としては、神経炎および多発性神経炎の全ての形態が挙げられる。神経因性状態は、遺伝性感覚運動神経障害および遺伝性感覚および自律神経障害など遺伝性の場合がある。神経障害は、糖尿病、リウマチ性疾病またはウイルス感染（ヘルペスウイルスによる；ヘルペス後神経痛など）に続発する場合がある。顔面筋疼痛は神経因性疼痛の１つの形態である。
【００１１】
本発明の特定の実施形態によれば、本発明は：
神経因性疼痛の治療用の薬剤の製造のためのＳ（＋）−ミルタザピンの使用；
Ｓ（＋）−ミルタザピンを含む、神経因性疼痛の治療用の薬学的組成物；
神経因性疼痛のための治療を必要とする対象にＳ（＋）−ミルタザピンの治療有効量を投与することを含む神経因性疼痛の治療方法
に関する。
【００１２】
特に、Ｓ（＋）−ミルタザピンを糖尿病性神経障害に起因する疼痛の治療のために使用でき、糖尿病性神経障害は多発性神経障害の場合があり、慢性糖尿病性代謝性疾病に関する末梢および中枢神経性状態の全ての形態を含む。この文脈において神経障害は糖尿病に続発し、そこでは糖尿病は血管に破損を生じ、栄養素などを神経に与え、最終的に神経自身の破損へと至る。したがって、本発明は、特に、糖尿病性神経障害に起因する疼痛の治療のためにＳ（＋）−ミルタザピンを使用すること、ならびにＳ（＋）−ミルタザピンを含む、前記疼痛の治療用の薬学的組成物に関する。また、本発明は、必要とする対象にＳ（＋）−ミルタザピンの治療有効量を投与することを含む、糖尿病性神経障害に起因する疼痛の治療方法にも関する。
【００１３】
本発明の目的のために、Ｓ（＋）−ミルタザピンは、遊離塩基または一般に認められている酸付加塩の１種類もしくは複数として使用できる。これらのような化合物は、純粋な形態または薬学的賦形剤と混合して使用できる。ミルタザピンの好ましい形態は、ＷＯ２００５／０５１７１４中で報告された通りの安定した薬剤の結果となる塩の形態のものであり、この中でもマレイン酸塩が好ましい。
【００１４】
Ｓ（＋）−ミルタザピンは幾つかの方法、例えばラセミ混合物のミルタザピンから精製することで調製できる。ミルタザピンは、ＵＳ４，０６２，８４８に記載される方法を使用して調製できる。また、Ｓ（＋）−ミルタザピンは、立体選択的合成（ＷＯ２００５／００５４１０参照）によっても入手できる。
【００１５】
本発明の文脈において、対象は、神経因性疼痛の先に述べた形態の１種類または複数を伴う状態を患っている患者、ヒトまたは動物であり、前記疼痛を治療するためにＳ（＋）−ミルタザピンが投与される。
【００１６】
治療効果を達成するために必要とされ、治療的に有効な量であるＳ（＋）−ミルタザピン（以降において活性成分とも呼ぶ）の量は、特定の化合物、投与の経路ならびに対象の年齢および他の条件によって変化する。本記載中で決定されるミルタザピンの量は、他に示されない限り、ミルタザピンの遊離塩基の量を指す。
【００１７】
ヒトにとって適切な１日当たり投薬量は、塩基の重量含有量に基づいて計算され、受容者当たり１日当たりで０．５から１４０ｍｇの範囲内であり、好ましくは、受容者当たり１日当たりで塩基の５から９０ｍｇの範囲内である。一般に、非経口投与は、これよりも吸収に依存する投与の他の方法よりも少ない投薬量を必要とする。しかし、ヒトにおける１日当たりの投薬量は、対象の体重１ｋｇ当たり０．０１および３ｍｇの間である。
【００１８】
耐性が生じた場合、ヒトにおける慢性治療の過程において投薬量を５倍まで増加することで、治療を更に最適化できる。所望の投薬量は、１日を通して適切な間隔で投与される１回、２回、３回またはそれより多数の部分投薬量として提示される場合もある。治療は、「必要に応じて」に基づき患者の判断により１日の場合もあれば、数日、数週間もしくは数カ月と決められた限られ決定された治療期間の場合もある。
【００１９】
活性成分をそのまま投与することも可能であるが、活性成分を薬剤として提示することが好ましい。したがって、本発明は、神経因性疼痛の治療において使用するためで、その薬学的に許容可能な担体および場合によって他の治療剤と共に純粋なＳ（＋）−ミルタザピンを含む薬剤を更に提供する。担体は製剤の他の成分と相容性であるという意味において「許容可能」でなければならず、その受容者に有害であってはならない。本発明は、薬剤に適切な包装材料との組合せで、以上に記載された通りの薬剤を更に含み、前記包装材料としては、疼痛の治療における薬剤の使用のための指示書が挙げられる。
【００２０】
製剤としては、経口または直腸投与に適切なものが挙げられる。製剤は製薬の分野で良く知られている任意の方法により調製できる。このような方法は、活性成分を、１種類または複数の付属成分を構成する担体と会合する工程を含む。このような付属成分としては、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、香料剤および湿潤剤などの当技術分野において従来のものが挙げられる。
【００２１】
経口投与に適切な製剤は、それぞれが活性成分の予め決定された量を含む錠剤またはカプセルなどの個別の単位として；散剤または顆粒として；溶液または懸濁液として提示できる。また、活性成分はペーストとして提示することもでき、またはリポソームもしくは微粒子に含まれていてもよい。製剤はボーラスとして投与されてもよい。
【００２２】
また、非経口で投与される（例えば皮下に）製剤を、適切な持続性放出形態中で提示することもできる。
【００２３】
本発明の文脈において、神経障害の治療用のＳ（＋）−ミルタザピンの使用は、他の鎮痛性共医薬品のいずれもなしの単独療法としてであり得るまたは治療される状態の治療用の他の活性化合物のいずれかと組み合わせることもできる。他の活性化合物は、Ｓ（＋）−ミルタザピンの前、同時に、または後に投与できる。Ｓ（＋）−ミルタザピンを１つの薬学的組成物中に他の活性化合物と共に混合すらできる。併用または追加療法のそれぞれの場合において、専門家は投薬量および／または製剤を状況に応じて変化させなければならないことがあると認識する。
【実施例】
【００２４】
Ｃｈｕｎｇ神経因性モデルにおけるＳ（＋）−ミルタザピンの効果
Ｃｈｕｎｇ神経因性モデルは神経因性疼痛の動物モデルである。Ｌ５脊髄神経の緊密結紮を有する動物は痛覚過敏症および異痛症を発症し、これらは標準行動パラダイムを使用して測定できる。
【００２５】
Ｃｈｕｎｇ外科治療：動物を酸素中で投与されたイソフルランで麻酔した。無菌性条件下において、腰仙骨下部に縦切開（正中線から約５ｍｍ側方）を作製し、傍脊柱筋群を左手に露出させた。次いで、傍脊柱筋群を単離し、小型鈍頭ばさみを使用してＬ４棘突起より仙骨へ除去した。これにより、関節突起の腹側外側、Ｌ６横突起の背面側、および回腸の内側に空間が開けられた。Ｌ６横突起を可能な限り完全に除去するために、小型ラウンジャーを使用した。次いで、Ｌ５脊髄神経を単離し、緊密に結紮した。術式の完了時に止血を確認し、絹縫合および金属クリップを使用して創傷を層状に閉じた。次いで、麻酔を終了した。動物が完全に麻酔から覚めるまで、動物を温床を有する籠の中に留めた。
【００２６】
機械的刺激（較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）に対してラットが引き下がる閾値を測定した（基準線の読み取り）。パースペクス箱中の高架（約４０ｃｍ）になっている網目の床面上にラットを配置し、上下法（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４年）を使用して増加する力（２．６−１６７ｍＮ）のフィラメントを足底面に印加した。硬さが対数的に増加する一連の８本のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛の１本に、足を接触させた。足に対してバックリングを生じるのに十分な力によって、底面に対して垂直にｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛を置き、約１−３秒間保持した。足が敏速に引き下げられた場合、正の応答を記録した。毛が硬くなるとバックリングよりもむしろ肢全体を上げる傾向にあり、刺激の質が実質的に変化してしまうため、試験の上限として１５ｇで止めることを選択した。
【００２７】
基準線の測定に続いて、それぞれの動物を麻酔し、Ｌ５脊髄神経を緊密に結紮した。少なくとも５日の期間で、動物を外科治療から回復させた。薬物投与の日に、足を引き下げる閾値を再測定した（０分）。この読み取りの直後に、ビヒクル（１ｍｌ／ｋｇ）またはＳ（＋）−ミルタザピン（０．３−１２０μｍｏｌ／ｋｇ）をラットに皮下注射した（投薬量およびグループの規模につては表１参照）。次いで、化合物注射後、定期的な間隔で読み取りを行った。
【００２８】
データーは平均±標準誤差として表し、クラスカル−ワリス一方向分散分析、即ち非パラメトリック統計検定を使用してグループ間で比較した。次いで、非パラメトリック的ダン検定を使用して、治療グループのそれぞれをビヒクルグループに対して比較した。最大効果の時間（Ｔｍａｘ）を計算した。
【００２９】
Ｓ（＋）−ミルタザピンのマレイン酸塩の皮下投与は、この動物モデルに発症した機械的異痛症を有意に軽減した（表１参照）。Ｓ（＋）−ミルタザピンの１２０μｍｏｌ／ｋｇの投与後、機械的異痛症は基準線の５３％まで逆転した。Ｓ（＋）−ミルタザピンの１２０μｍｏｌ／ｋｇにおいて、注射（皮下）の際の発声／もがきおよび注射の部位の壊死の両方が観察されたことが観察された。更に、試験後にラットを保持籠に戻した際に、６０および１２０μｍｏｌ／ｋｇのグループ中の動物が過活動／興奮性行動を示したことに気付いた。
【００３０】
【表１】
2009537601.tif 000002
【００３１】
比較の目的のための、Ｃｈｕｎｇ神経因性モデルにおけるＲ（＋）−ミルタザピンの効果の欠如
Ｒ−ミルタザピン（遊離塩基）（１０−１００μｍｏｌ／ｋｇ）を皮下投与しても、ラット中でＬ５脊髄神経の結紮により誘発された機械的異痛症に対して効果はなかった（表２参照）。
【００３２】
【表２】
2009537601.tif 000003
【００３３】
比較の目的のための、Ｃｈｕｎｇ神経因性モデルにおけるＲａｃ−ミルタザピンの効果
ビヒクル処理されたラットと比較した際に、投与後４０分での引き下げる閾値（４ｇまで）に対して、ラセミ体のミルタザピン（１０および３０μｍｏｌ／ｋｇ）は僅かではあるが有意な効果を有していた（マンホイットニー検定、Ｐ＜０．０５）。しかし、この効果は投薬量に依存的ではなかった。
【００３４】
結論
Ｌ５脊髄神経の結紮後の機械的異痛症を有するラット中における抗異痛活性が、６０および１２０μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与後のＳ−ミルタザピンにより観察された。対して、投薬量１００μｍｏｌ／ｋｇまでのＲ−ミルタザピンの皮下投与は、効果を有さなかった。
【国際調査報告】
2009537601.tif 000004
2009537601.tif 000005
2009537601.tif 000006
2009537601.tif 000007