(57)【要約】【化１】2009539942.tif 000006  本発明は、ドーパミン作動性機能の回復を必要とする疾患、特にパーキンソン病及びむずむず脚症候群（レストレス・レッグス症候群）の治療における、同時の、別々の、又は連続する使用のためのビフェプルノックス若しくはそのＮ−オキシド又はそれら化合物の薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ＤＯＰＡの組み合せ製剤の使用に関する。
2009539942.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ビフェプルノックス若しくはそのＮ−オキシド：
【化１】
2009539942.tif 000005
又はこれら化合物の薬理学的に許容される塩と、（ｉｉ）Ｌ−ＤＯＰＡ又はその薬理学的に許容される塩を含んでなり、かつ、ドーパミン作動性機能の回復を必要とする疾患の治療における、同時の、個別の又は連続する使用のための組み合せ製剤
【請求項２】
デカルボキシラーゼ阻害剤をさらに含む請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ＣＯＭＴ阻害剤をさらに含む請求項１又は請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤をさらに含む請求項１、２又は３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
ドーパミン作動性機能の回復を必要とする疾患の治療用薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の製剤の使用。
【請求項６】
疾患がパーキンソン病である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
疾患がむずむず脚症候群である請求項５に記載の使用。
【請求項８】
製薬学的に許容される担体及び／又は少なくとも１つの製薬学的に許容される補助物質に加えて、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤の薬理学的に活性量を有効成分として含む、製薬学的組成物。
【請求項９】
パーキンソン病、又はむずむず脚症候群の治療を必要とするヒト又は動物の患者におけるかような疾患の治療方法であって、患者にある量のビフェプルノックス若しくはそのＮ−オキシド又はそれらの薬理学的に許容される塩、及びある量のＬ−ＤＯＰＡが同時に、個別に又は連続して投与されることを含んでなり、かつ、該量が該治療に有効である、上記方法。
【請求項１０】
デカルボキシラーゼ阻害剤及び／又はＣＯＭＴ阻害剤及び／又は１つのＭＡＯ−Ｂ阻害剤がさらに投与される請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）若しくはそのＮ−オキシド又はそれらの化合物の薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ＤＯＰＡの組み合せ製剤の、ドーパミン作動性機能の回復を必要とする疾患、特にパーキンソン病及びむずむず脚症候群（ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療における使用に関する。
【０００２】
【化１】
2009539942.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
絶え間なく続く手足の震え、次第により固く、より遅くそしてより弱くなる身体の動きおよびマスクの顔のような表情は、人類の歴史を通じて観察されてきた症状である。１８１７年にジェームス  パーキンソンが一群のこの症状を「振戦麻痺」と記述した。そしてその後程なくしてその病気は最初にそれを詳細に記述した内科医の名をとって名づけられた。パーキンソン病の病因には筋肉の動きに関わる脳の一部分である黒質の神経細胞の破壊が含まれる。パーキンソン病における線条体ドーパミンの約８０％の減損が、主要な症状である無動、硬直及び運動緩徐の原因となる（非特許文献１）。患者は運動開始に問題があり、体位の不安定性や調和運動の欠如を示す。
【０００４】
現在のパーキンソン病の薬物療法はドーパミン作動性機能の回復に基づいている（非特許文献２；非特許文献３）。ドーパミンは脳血管関門を通過せず、それゆえパーキンソン病の治療に使用できないのであるが、その直近の前駆体のＬ−ＤＯＰＡ（３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンの左旋性の鏡像異性体であり、レボドパとも呼ばれている）が替わりに使用されている。なぜなら、脳内に入り込み、そこでそれが脱カルボン酸化されてドーパミンになるからである。しかし、レボドパは末梢組織でもまた、脱カルボン酸化される。それゆえ、投与されたレボドパのごく少量部分が、脳に輸送される。カルビドパは末梢のレボドパの脱カルボン酸化を阻害するが、それ自身脳血管関門を通過することができず、脳におけるレボドパの代謝に影響を示さない。カルビドパとレボドパの併用は、パーキンソン病の症状の最も効果的な治療法と考えられている。それにも関わらず、２年から５年以内の初期治療において一定の限界が明らかになってくる。病気が進行するにつれ、各用量による恩恵はより短くなり［「効果消退」（“ｔｈｅ  ｗｅａｒｉｎｇ  ｏｆｆ  ｅｆｆｅｃｔ”）］、予測できないが、可動（ｍｏｂｉｌｉｔｙ）と不動（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）の間を変動する患者がいくらかでてくる［「オン−オフ効果］（“ｔｈｅ  ｏｎ−ｏｆｆ  ｅｆｆｅｃｔ”）］。「オン」（“Ｏｎ”）期間は、通常はレボドパの高い血漿濃度と関連がありしばしば異常な不随意運動、即ち、運動異常・ジスキネジー（ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ）を含む。「オフ」（“Ｏｆｆ”）期間はレボドパの低い血漿濃度や運動緩徐なエピソードと関連づけられてきた（非特許文献４；非特許文献５）。このことが臨床医にドーパミン作動性アゴニストによる事前の治療によって、Ｌ−ＤＯＰＡ治療法の開始を遅らせることを促した。
【０００５】
しかしながら、アポモルフィン、ブロモクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール又はロピニロールのような完全ドーパミン受容体アゴニストの使用もまた、それの限界がある。それらはジスキネジーの呼び水となるし、幻覚や起立性低血圧や傾眠や他の副作用（非特許文献６；非特許文献７）を含む精神病性類似の症状（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ−ｌｉｋｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ）を誘導する。これは部分的ドーパミンＤ２／３受容体アゴニスト（即ち、ドーパミンＤ２／３受容体を最大には刺激しない化合物）を使用することによって対処することができることが示唆されてきた（非特許文献８）。そのような化合物はドーパミン作動性トーンが低い時には、仮説的にドーパミンＤ２／３受容体を刺激することが可能であるが、ドーパミン作動性トーンが高い際には、ドーパミンＤ２受容体の過剰な刺激を中和することができるので脳内のドーパミン作動性伝達の安定化をもたらす（非特許文献８）。
【０００６】
５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストのタンドスピロンがＬ−ＤＯＰＡ治療パーキンソン病患者におけるジスキネジー（非特許文献９）や霊長類のハロペリドール誘導の錐体外路系副作用（非特許文献１０）を減少させたので、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストはジスキネジーの誘導を改善するかもしれない。より最近では、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストでドーパミン受容体リガンドであるサリゾタンがジスキネジー症状を改善できることが示唆されてきた（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３）。５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストの存在は、ドーパミンＤ２／３受容体部分的アゴニストの治療効果に有益となりうる（非特許文献１４）。
【０００７】
最近、Ｌ−ＤＯＰＡと１つあるいはそれより多くの他の酵素阻害剤の異なる組み合せ製剤が導入されてきた。よく知られているのは、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ（例えばＳｉｎｅｍｅｔ(R)）、Ｌ−ＤＯＰＡ／ベンセラジド（例えばＭａｄｏｐａｒ(R)）およびＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ／エンタカポン（例えばＳｔａｌｅｖｏ(R)、（非特許文献１５：Ｊｏｓｔ，２００５））である。更に最近、トルカポンやエンタカポンのようなカテコールアミン−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤がＬ−ＤＯＰＡに対する補助療法として提案されてきた。これら化合物はＬ−ＤＯＰＡの血漿半減期を、Ｃｍａｘを大きく増加させることなく延長させる。こうしてそれらは効果消退の期間を減少させるが、ピーク用量ジスキネジーを含むピーク用量の副作用の強さを増加させる傾向がある。トルカポンは僅かな％の患者に重大な肝毒性を惹起するようである。ドーパミン代謝を遅らせることを目的とした他の方策は、Ｌ−ＤＯＰＡと組み合わせたモノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤の使用である。だが、ＭＡＯ阻害剤の投与はそれらの使用を制限する多くの消耗性の副作用と関連している。これらの副作用には例えば、吐気、めまい、立ちくらみ、失神、腹痛、錯乱、幻覚、口渇、生々しい夢（ｖｉｖｉｄ  ｄｒｅａｍｓ）、ジスキネジー、そして頭痛がある。組み合せ製剤の特色は、それらが多くの異なる用量の組み合せの存在にあり、病気の経過の間に、通常より高い用量のＬ−ＤＯＰＡが症状をコントロ−ルするためには必要であるからであるという点である。一定量の薬剤を含む錠剤形態の合剤は使用が容易であるが、同時にまた限られた適応性を与える。固定した組み合わせが普遍的に有用ということではないという事実の実例は、例えばパーキンソン病の治療における選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤セレジリンの使用である。病気の初期段階ではセレジリンは単剤療法として投与されるかもしれない。即ち、この化合物は、症状を我慢できる限界内におさめておくのに十分な内因性のドーパミンの代謝を遅らさせるであろう。病気のより後の段階では、Ｌ−ＤＯＰＡの使用が必要となろう。Ｌ−ＤＯＰＡの効能が弱くなり始めた時、通常、その問題の最初の解決策はカルビドパのようなデカルボキシラーゼ阻害剤の使用であり（上記参照）、またそれが不十分となった際には、セレジリンとの併用療法がＬ−ＤＯＰＡから生成されるドーパミンの分解を減少させることによってＬ−ＤＯＰＡの有効性を回復させるだろう。こうして、実際に、Ｌ−ＤＯＰＡとセレジリンは同時にあるいは継続して与えられうる別々の製剤の中で投与される。
【０００８】
むずむず脚症候群（ＲＬＳ；Ｅｋｂｏｍ’ｓ症候群としても知られる）でひどく苦しむ患者は、座ったままでいたりあるいは立ったままでいることは実質的にかなわない。交通輸送（車、飛行機、列車など）又はより長い会合への出席、講義、映画あるいは他の行動のような、運動静止（ｍｏｔｏｒ  ｒｅｓｔ）や制限された認識刺激（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）を持続させる必要がある行動は、不可能とならなくとも困難になる。夜によりひどくなるこれらの感覚に悩まされてＲＬＳ患者は、生活の質の減少に加えて、睡眠が実質的に不可能であることが分かる。休止の期間中に増加する動こうとする強い衝動は歩行のような運動によって完全に消散されうる。しかし、一旦運動が止むと症状は強さを増してまた戻る。もしＲＬＳ患者がじっと横にさせられたままなら、症状は荷重を加えられたバネのような形をなして続くだろう。そして結局、脚は、直ちに症状を和らげて不随意に動くだろう。もしその患者が寝たままでいようと試みると、リズミカルまたは半リズミカルな脚の運動が観察される（非特許文献１６）。これらの運動はジスキネジー‐ホワイル−アウェイク［ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ−ｗｈｉｌｅ−ａｗａｋｅ（ＤＷＡ）］又はもっと一般には、周期的覚醒中脚運動［ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｌｉｍｂ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｗｈｉｌｅ  ａｗａｋｅ（ＰＬＭＷ）］と呼ばれている（非特許文献１７）。臨床的にはＲＬＳは４つの診断基準が適合した時に適応される。（１）四肢を動かしたいという衝動の感覚（通常は脚）；（２）感覚を減らそうとする運動性不穏状態；（３）休止の際、症状が戻ったり、悪化したりする；及び（４）ＲＬＳ症状即ち、夕方や夜に悪化する症状の発生あるいは激しさの顕著な日内変動（非特許文献１８）。
【０００９】
ＲＬＳの現在の治療法は多種多様であるが、望ましくない副作用で悩まされている。治療には、ドーパミンアゴニスト、他のドーパミン作動性薬、ベンゾジアゼピン、オピエイト及び抗痙れん剤の投与が含まれてきた。ＲＬＳが妊娠、末期の腎疾患、エリスロポエチン治療、又は鉄欠乏症のような二次的な条件から生じた場合には、出産あるいは伝統的な鉄補充で処置するような条件の除去により少なくともいくつかのケースでは症状を減らせるか除くことができる（非特許文献１８）。しかし、非二次的条件に由来するＲＬＳ（特発性ＲＬＳ）は、より大きな治療の挑戦を与える。レボドパのようなドーパミン作動性薬は一般的に効果的な初期治療を与えるが、継続使用によって、耐性や症状増大が約８０％のＲＬＳ患者に生じる（非特許文献１９）。この合併症はドーパミンアゴニストについても共通である（非特許文献２０）。他の選択方法のベンゾジアゼピン、オピエイト及び抗痙れん剤はドーパミン作動性薬ほどには一定した効果はない（非特許文献２１；非特許文献２２）。治療レジメンの変更にも関わらず、１５−２０％の患者はすべての薬物は副作用や限られた治療上の恩恵のため不十分であると知られている。
【００１０】
【化２】
2009539942.tif 000004
【００１１】
ＤＵ  １２７０９０、７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンは、今日ビフェプルノックスとして知られ、ドーパミンＤ２−様受容体及び５−ＨＴ１Ａ受容体に結合する。即ち、それはドー
パミンＤ２／３受容体の部分的アゴニストおよびセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の部分的アゴニストでもある（特許文献１；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８）。特許文献２には、インビボでビフェプルノックスのＮ−オキシドは速やかに親化合物に変換され、こうしてプロドラッグとして機能することが開示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ９７／３６８９３明細書
【特許文献２】ＷＯ２００７／０２３１４１明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｈｏｒｎｙｋｉｅｗｉｃｚ  Ｏ（１９６６）．Ｄｏｐａｍｉｎｅ（３−ｈｙｄｒｏｘｙｔｙｒａｍｉｎｅ）ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１８，９２５−９６４）．
【非特許文献２】Ｂｌａｎｄｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，‘Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂａｓａｌ  ｇａｎｇｌｉａ  ｃｉｒｃｕｉｔｒｙ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ’，．Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ６２，６３−８８，２０００．
【非特許文献３】Ｌｌｅｄｏ，Ａ．，‘Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＸＸＩ  ｃｅｎｔｕｒｙ？  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  Ｒｅｌａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  ７，５１−５８，２０００．
【非特許文献４】Ｊａｎｋｏｖｉｃ，Ｊ．，‘Ｎａｔｕｒａｌ  ｃｏｕｒｓｅ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｅｖｏｄｏｐａ  ｔｈｅｒａｐｙ’．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４３：Ｓ１４−Ｓ１７，１９９３．
【非特許文献５】Ｒａｓｃｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｆｉｖｅ−ｙｅａｒ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ  ｅａｒｌｙ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｈｏ  ｗｅｒｅ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ  ｏｒ  ｌｅｖｏｄｏｐａ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４２：１４８４−１４９１，２０００
【非特許文献６】Ｌｏｚａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｔｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｉｔｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ８：７８３−９０，１９９８．
【非特許文献７】Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｐｉｅｒｃｅｙ，Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ−ａ  ｎｅｗ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  １６３：２５−３１，１９９９．
【非特許文献８】Ｊｅｎｎｅｒ  Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２６：Ｓ１−８，２００２．
【非特許文献９】Ｋａｎｎａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ１Ａ  ａｇｏｎｉｓｔ，Ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ  Ｌ−ＤＯＰＡ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｏ  Ｔｏ  Ｓｈｉｎｋｅｉ  ５４：１３３−１３７，２００２．
【非特許文献１０】Ｃｈｒｉｓｔｏｆｆｅｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｍｅｌｔｚｅｒ，１９９８．Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｃｅｂｕｓ  ｍｏｎｋｅｙｓ  ｂｙ  ８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｄｉ−ｎ−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）ｔｅｔｒａｌｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １８：３９９−４０２）．
【非特許文献１１】Ｏｌａｎｏｗ  ｅｔ  ａｌ，２００４，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｏｐｅｎ  ｌａｂｅｌ，ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｓａｒｉｚｏｔａｎ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｉｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ（ｔｈｅ  ＳＰＬＥＮＤＩＤ  Ｓｔｕｄｙ）．Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２７：５８−６２；
【非特許文献１２】Ｂａｒａ−Ｊｉｍｅｎｅｚ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ，．２００５．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ１Ａ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２０：９３２−９３６；
【非特許文献１３】Ｂｉｂｂｉａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ１Ａ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｒｉｍａｔｅ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７：１８２９−１８３４；
【非特許文献１４】Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｌ．Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  Ａｇｏｎｉｓｔ  ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  １−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌ−１，２，３，６−ｔｅｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  Ｔｒｅａｔｅｄ  Ｐｒｉｍａｔｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．１０：Ｓ１，２１５８，２００３．
【非特許文献１５】Ｊｏｓｔ，Ｗ．Ｈ．ｅｔａｌ．，‘Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｔａｌｅｖｏ(R)  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｉｎｇ  ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ，Ａｋｔｕｅｌｌｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｅ，３２，Ｓｕｐｐｌ．６，Ｓ３１８−Ｓ３２５，２００５．
【非特許文献１６】Ｐｏｌｌｍａｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｌｚ，‘Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｌｅｇ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ（ＰＬＭ）：ｔｈｅｉｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ｓｌｅｅｐ  ｓｔａｇｅｓ．Ｓｌｅｅｐ  １６：５７２−５７７，１９９３
【非特許文献１７】Ｈｅｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８６）Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ  ｗｈｉｌｅ  ａｗａｋｅ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｓｌｅｅｐ  ｉｎ  ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｏｐｉｏｉｄｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３６：１３６３−６
【非特許文献１８】Ａｌｌｅｎ  ａｎｄ  Ｅａｒｌｅｙ，Ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｆｅａｔｕｒｅｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  １８：１２８−１４７，２００１
【非特許文献１９】Ａｌｌｅｎ  ａｎｄ  Ｅａｒｌｅｙ‘Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｗｉｔｈ  ｃａｒｂｉｄｏｐａ／ｌｅｖｏｄｏｐａ．Ｓｌｅｅｐ  １９：２０５−２１３，１９９６．
【非特許文献２０】Ｅａｒｌｅｙ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｎ（１９９６）Ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ  ａｎｄ  ｃａｒｂｉｄｏｐａ／ｌｅｖｏｄｏｐａ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｌｅｇ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｓｌｅｅｐ  ｉｎ  ａ  ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｓｌｅｅｐ  １９：８０１−８１０．
【非特許文献２１】Ｃｈｅｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｌｉｍｂ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｐｏｒｔ．Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｓｌｅｅｐ  ２２：９６１−９６８；
【非特許文献２２】Ｈｅｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）Ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｌｉｍｂ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ．Ｓｌｅｅｐ  ２２：９７０−９９９
【非特許文献２３】Ｖａｎ  Ｖｌｉｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，“ＤＵ  １２７０９０：ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ，ａｔｙｐｉｃａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（ＥＣＮＰ），１０（３），Ｓ２９４，２０００  ＷＯ９７／３６８９３
【非特許文献２４】Ｆｅｅｎｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，“Ｎｅｗ  １−ａｒｙｌ−４−（Ｂｉａｒｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｘｅｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ１Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ”，Ｂｉｏｏｒｑ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１，２３４５−２３４９．
【非特許文献２５】Ｆｅｅｎｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，“Ｎｅｗ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｉｎ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ：ｄｅｓｉｇｎａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｄｏｐａｍｉｎｅ−Ｄ２  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ１Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ＤＵ  １２７０９０  ａｎｄ  ＳＬＶ３１３”，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２００２，２７（Ｓｕｐｐｌ．Ａ）．
【非特許文献２６】Ｈｅｓｓｅｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，ＤＵ  １２７０９０，ＳＬＶ３０８  ａｎｄ  ＳＬＶ３１８：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐａｒｔｉａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｗｉｔｈ  ｖａｒｙｉｎｇ  ｄｅｇｒｅｅｓ  ｏｆ  ５−ＨＴ１Ａ  ａｇｏｎｉｓｍ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．１０：Ｓ１，２１５１，２００３
【非特許文献２７】Ｈｅｓｓｅｌｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＵ  １２７０９０，ＳＬＶ３０８  ａｎｄ  ＳＬＶ３１８：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐａｒｔｉａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｗｉｔｈ  ｖａｒｙｉｎｇ  ｄｅｇｒｅｅｓ  ｏｆ  ５−ＨＴ１Ａ  ａｇｏｎｉｓｍ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．１０：Ｓ１，２１５１，２００３
【非特許文献２８】Ｍｅａｌｙ，Ｎ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，‘Ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ  ｍｅｓｙｌａｔｅ”，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２９（９），９３８，２００４．
【非特許文献２９】Ｌａｎｇｅ  Ｋ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）．Ｔｅｒｇｕｒｉｄｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｔ  ２ｍｏｎｔｈｓ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  １０  ｍｏｎｔｈｓ  ａｆｔｅｒ  ＭＰＴＰ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｍｍｏｎ  ｍａｒｍｏｓｅｔｓ．ＥｕｒＪｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１２，２４７−５２；
【非特許文献３０】Ｌａｎｇｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，．（１９８４）．ＭＰＴＰ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅｓ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ７０，４９−５４）．
【非特許文献３１】Ｌａｎｇｓｔｏｎ  ａｎｄ  Ｉｒｗｉｎ（１９８６）．ＭＰＴＰ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ．Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ９，４８５−５０７．
【非特許文献３２】Ｐｅａｒｃｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ  ａｎｄ  Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｌｅｓｓ  Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｔｈａｎ  Ｌ−ＤＯＰＡ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＭＰＴＰ−ｔｒｅａｔｅｄ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｍａｒｍｏｓｅｔ．Ｍｏｖ  Ｄｉｓ，Ｍａｒ，１３（２），２３４−４１，１９９８
【発明の概要】
【００１４】
＜発明の詳細な記述＞
本発明の目的はＬ−ＤＯＰＡと同等に効果があるが、副作用のない治療法を開発することである。即ち、特にその特徴である「オン」期間のジスキネジー、及び「オフ」期間の運動緩徐なエピソードを惹起する「オン−オフ」効果のないものである。
【００１５】
驚くべきことに、パーキンソン病に対する予測値を持つ動物モデルであるＭＰＴＰ処置マーモセットの研究において、Ｌ−ＤＯＰＡとビフェプルノックスとの併用療法は、Ｌ−ＤＯＰＡ単独後に観察されるピーク自発運動（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を減少させ、多動が観察されなかったことが見出された。Ｌ−ＤＯＰＡ投与後の作用期間（「オン」−時間）が、ビフェプルノックスの併用投与で増大した。
【００１６】
本発明の主題は、ドーパミン作動性機能の回復を必要とする疾患、特にパーキンソン病およびむずむず脚症候群の治療における、同時の、個別の又は連続する使用のための、ビフェプルノックス若しくはそのＮ−オキシド、又は薬理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物と、Ｌ−ＤＯＰＡ、及び随意にデカルボキシラーゼ阻害剤および／又は随意にＭＡＯ−Ｂとの組み合せ製剤に関する。
【００１７】
本発明は、Ｌ−ＤＯＰＡがジスキネジーを誘導するか誘導することが予期されうる場合におけるビフェプルノックスあるいはその真の「プロドラッグ」であるＮ−オキシドの使用に関する。そのような場合に、その化合物の特異的薬理学活性、即ち、ドーパミン−Ｄ２およびドーパミン−Ｄ３受容体への部分アゴニスト作用およびセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体への完全アゴニスト作用により、結果としてＬ−ＤＯＰＡの治療効果を減少させることなくジスキネジーが遮断される。
【００１８】
本発明は、（ｉ）および（ｉｉ）からなる製薬学的製剤に関する。
（ｉ）ビフェプルノックス若しくはそのＮ−オキシド、又はそれらの薬理学的に許容される塩、水和物および溶媒和化合物、ならびに
（ｉｉ）製薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体との混合状態のＬ−ＤＯＰＡ
本発明の更なる態様は（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含んでなる製品のキットに関する：
（ｉ）任意に、製薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体との混合した状態にある、ビフェプルノックス若しくはそのＮ−オキシド、又はそれらの薬理学的に許容される塩、水和物および溶媒和物を含む容器、と
（ｉｉ）任意に、製薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体との混合した状態にある、Ｌ−ＤＯＰＡを含む容器、と
（ｉｉｉ）ビフェプルノックスおよびＬ−ＤＯＰＡをそれを必要とする患者へ連続して、個別に、又は同時に投与するための使用説明書。
【００１９】
本発明の更なる態様によれば、本明細書に定義される部品のキットを作製する方法であって、上記に定義されるような構成部品（ｉ）を、上記に定義されるような構成部品（ｉｉ）と関連づけて、２つの構成部品を相互に組み合せて投与するのに適合させることを含
んでなる方法、が提供される。２つの構成部品を相互に関連づけることは、構成要素の（ｉ）および（ｉｉ）が以下でありうることを含む：
（ｉ）併用療法において相互に組み合せて使用するために連続して集められている別々の（すなわち、相互に独立した）製剤として提供される。
（ｉｉ）併用療法において相互に合同して使用するための組み合せパックの別々の構成部品として一緒に包装され、提供される。
【００２０】
更に本発明の他の態様は、ドーパミン作動性機能の回復が必要とされるか、又は望まれる状態になっているか、若しくはその状態に陥り易い患者の治療方法であって、
（ｉ）任意に、製薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体との混合した状態にある、ビフェプルノックス若しくはそのＮ−オキシド、又はそれらの薬理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、と合同して
（ｉｉ）任意に、製薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体との混合した状態にある、Ｌ−ＤＯＰＡ
の治療上効果のある合計量を患者に投与することからなる方法に関する。
【００２１】
本発明の更に他の態様は、
（ｉ）ビフェプルノックス若しくはそのＮ−オキシド、又はそれらの薬理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、と
（ｉｉ）ドーパミン作動性機能の回復が必要とされるか望まれる状態の治療のための薬剤の製造において、製薬学的に許容される添加剤、希釈剤あるいは担体と混合した状態にあるＬ−ＤＯＰＡ
を含んでなる製薬学的製剤の使用に関する。
【００２２】
＜定義＞
デカルボキシラーゼ阻害剤の例は：カルビドパ及びベンセラジドである。カテコールアミン−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤の例は：エンタカポン、ニテカポン及びトルカポンであり、そしてモノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤は：デプレニル、（−）−デプレニル（セレジリン）、デスメチルデプレニル、Ｎ−プロパギル−１−（Ｒ）−アミノインダン（ラサガリン）、フェネルジン（ナルジル）、トラニルシプロミン（パルネート）、ＣＧＰ３４６６、フラゾリドン、イソカルボキサジド、パルジリン、メチルクロチアジド及びプロカルバジンを包含する。
【００２３】
より簡潔な記述を提供するため、本明細書で与えられる定量的な表現のいくつかは「約」という用語によって限定されないものとする。「約」という用語が明示的に用いられていようとそうでなかろうと、本発明で与えられた量はどれも実際に与えられた値を示すことを意味するし、そして当業者の技術に基づいて合理的に推論されるような任意の値に対する近似値を示し、及びそのような任意の値に対する実験上及び／又は測定上の条件に基づく近似値を含むことを示すことをも意味すると理解される。
【００２４】
本明細書の記載および請求項を通して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語及び「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）や「含むの単数形表現（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」のような用語の変形は、他の付加体、構成成分、整数（ｉｎｔｅｇｅｒｓ）又はステップを除外することは意図されていない。
【００２５】
本明細書で用いられる「組成物」という用語は特定の成分を所定の量若しくは割合で含む製品、ならびに特定の成分を特定の量、組み合せることから直接的に若しくは間接的に生ずるいかなる製品をも包含する。製薬学的組成物に関連して、この用語は１つ若しくはそれより多くの活性成分、及び不活性な成分を含む任意の担体を含んでなる製品、ならびにいかなる２つ若しくはそれ以上の成分の混合、錯体形成または凝集により、あるいは１
つ若しくはそれより多くの成分の解離により、あるいは１つ若しくはそれより多くの他のタイプの反応または相互作用により、直接的若しくは間接的に生ずる、いかなる製品も包含する。一般的に製薬学的組成物は有効成分を液状担体若しくは微粉固型担体または両方を均一に、そして密接に結合させることによって、そしてついで必要ならば、その製品を所望の製剤に成形することによって調製される。製薬学的製剤は、病気の進展または状態に対する所望の効果を生み出すため十分な有効対象化合物を含む。従って、本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物及び製薬学的に許容される担体を混合して作製されるいかなる組成物も包含する。「製薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分に適合しなければならないし、それの容器に悪影響しないことを意味する。
【００２６】
この出願の文脈において、「組み合せ製剤」という用語は、ビフェプルノックスと他の医薬品を錠剤または注射液の如き１つの製剤に物理的に組み合せたことを意味する真の組み合せ剤、ならびにビフェプルノックスとＬ−ＤＯＰＡを別々の投与形態で、使用上の注意書と一緒に、任意には、さらに構成部品の化合物の投与へ順守を促す、例えばラベルや図面の如き手段をともに含む「製品のキット」を含むものである。真の組み合せ剤については、薬理学的治療は定義では「同時」である。「製品のキット」の内容物は、同時にあるいは様々な時間間隔で投与しうる。同時にあるいは「連続して」行う治療は、使用される他の医薬品の特徴、作用の発現と期間、血漿レベル、消退等のような特徴及び病気、その病期および個々の患者の特徴に依存する。
【００２７】
投与される組成物の「用量」は患者の関連の適応症、年齢、体重、性別に依存するし、医師によって決定されうる。用量は好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲にあるだろう。有効成分の典型的な１日の用量は、広い範囲の中で変動し、関連の適応症、投与経路、患者の年齢、体重、性別の如き様々な因子に依存するであろうし、医師により決定されうる。一般的に、経口の及び非経口の用量は全有効成分として１日あたり０．１から１，０００ｍｇの範囲であろう。
【００２８】
本明細書で使われる「治療的有効量」という用語は、本発明の組成物の投与により治療しうる状態を治療するための治療剤の量を示す。該量は組織系、動物またはヒトにおける検出可能な治療または改善反応を示すに十分な量である。効果は例えば、本明細書に記載された状態を治療することを含んでなる。被験者に対する正確な効果ある量は、被験者の身体の大きさや健康、治療されている状態の性質や程度、主治医（研究者、獣医師、医学博士または他の臨床医）の推奨、及び投与について選択された療法、または療法の組み合せに依存するであろう。従って、前もって正確な効果量を特定することは役には立たない。
【００２９】
「製薬学的に許容される塩」という用語は適切な医学的判断の範囲において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応や同類のものを伴うことなしに、ヒトや下等動物の組織と接触して使用するに適当で、妥当な便益対リスク比に整合した塩を示す。製薬学的に許容される塩は当該技術分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物を最後に分離し精製する際に、または無機または有機塩基、及び無機または有機酸を含む製薬学的に許容される毒性のない塩基または酸とそれらを別々に反応させる際にその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）調製されうる。製薬学的に許容される塩は当該技術分野で周知の、例えば、本発明の化合物を無機または有機酸のような適当な酸との混合による如き、標準的な方法を用いて取得できる。
【００３０】
「合同して投与」は、ビフェプルノックスおよびＬ−ＤＯＰＡが連続して、別々に及び／又は関連状態の治療の過程中同時に投与されることからなるそれぞれの製剤を含む。好ましくは、この用語は２つの製剤が（任意に繰り返して）十分に、投与される患者に対し
て有益な効果があるべき時間にぴたりと間に合うように投与される。有益な効果とは、関連の状態の治療の過程において、もし２つの製剤のどちらかが、他方の製剤が無い場合に、（任意に繰り返して）単独で、治療の同じ過程中に投与される時に比べて、より高いものである。併用が個々の状態に関して及び治療の過程中、より有益な効果を提供するかどうかの判定は、治療されるべきまたは阻止されるべき状態に依存するであろうが、当業者により日常的に実現しうる。このように、「合同して」という用語は２つの製剤の１つまたは他が、他方成分と一緒に投与される前に、後に及び／又は、と同時に（任意に繰り返して）投与されることを含んでなる。この文脈で用いられる時、「同時に投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）」と「同時に投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｔｉｍｅ  ａｓ）」という用語は、個々の用量のビフェプルノックスおよびＬ−ＤＯＰＡが互いに４８時間以内、例えば、２４時間、１８時間、１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間あるいは３０分以内に投与されることを含んでいる。
【００３１】
本明細書で用いるような用語「治療」は、哺乳動物、好ましくはヒトの状態又は病気の治療のいずれかを指し、それには、（１）病気又は状態を阻害する、即ち、その発症を妨げること、（２）病気又は状態を軽快すること、即ち、状態を快方に向かわせること、あるいは（３）病気の症状を止めることが含まれる。
【００３２】
本明細書で使われているように、用語「医学的治療」は、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｅｘ  ｖｉｖｏで、ヒト又は他の哺乳動物に行われる予防的、診断的、治療的療法を含むことを意図している。
【００３３】
ここに用いられているような用語「被験者」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは治療、観察または実験の対象であったヒトを指す。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ＭＰＴＰ処置の普通のマーモセットにおけるビフェプルノックス（４ｍｇ／ｋｇ／経口）単独またはＬ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  経口）との併用による自発運動への効果。
【図２】ＭＰＴＰ処置の普通のマーモセットにおけるビフェプルノックス（８ｍｇ／ｋｇ／経口）単独またはＬ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  経口）との併用による自発運動への効果。
【図３】ＭＰＴＰ処置の普通のマーモセットの７時間中のビフェプルノックス（活性４ａ）の効果。＊賦形剤−賦形剤に比べｐ，０．０５（Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ）
【図４】ＭＰＴＰ処置の普通のマーモセットにおけるビフェプルノックス（４若しくは８ｍｇ／ｋｇ  経口）単独またはＬ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  経口）との併用による７時間後の自発運動「オン」タイムへの効果。＊賦形剤−賦形剤に比べｐ＜０．０５（Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ）
【図５】ＭＰＴＰ処置の普通のマーモセットにおけるビフェプルノックス（４ｍｇ／ｋｇ／経口）単独又はＬ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  経口）との併用による障害スコアへの効果。
【図６】ＭＰＴＰ処置の普通のマーモセットにおけるビフェプルノックス（８ｍｇ／ｋｇ／経口）単独又はＬ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ／経口）との併用による障害スコアへの効果。
【図７】ＭＰＴＰ処置普通のマーモセットにおけるビフェプルノックス（４若しくは８ｍｇ／ｋｇ／経口）単独又はＬ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  経口）との併用による７時間後の合計障害スコアへの効果。＊賦形剤−賦形剤に比べｐ＜０．０５（Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ）
【図８】ＭＰＴＰ処置の普通のマーモセットにおけるビフェプルノックス（４若しくは８ｍｇ／ｋｇ／経口）単独又はＬ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  経口）との併用による７時間後の合計障害スコアへの効果。＊賦形剤−賦形剤に比べｐ＜０．０５（Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ）
【実施例】
【００３５】
非ヒト霊長類およびヒト霊長類においてニューロトキシンＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）による処置は、尾状核−被殻のドーパミンの枯渇と「パーキンソン病様」行動に導く（非特許文献２９；非特許文献３０；非特許文献３１）。
【実施例１】
【００３６】
ビフェプルノックスとＬ−ＤＯＰＡとの間の相互作用
動物：試験にはＭＰＴＰ（２ｍｇ／ｋｇ／日  皮下投与）で５日間前処置され、安定した運動欠損を示した普通のマーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ  ｊａｃｃｈｕｓ）（ｎ＝６，３歳と５歳の間の年齢；５匹の雌と１匹の雄）が用いられた。これら動物はＬ−ＤＯＰＡ反応性があり、試験薬投与未経験ではなかった。それらはいくらかジスキネジーがあったけれども、実験的にジスキネジーの準備はされてはこなかった。
【００３７】
薬物治療：ビフェプルノックスメシラートは１０％ショ糖溶液に懸濁して２．０ｍｌ／ｋｇの液量で経管的に強制経口投与された。Ｌ−ＤＯＰＡ：Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）メチルエステル（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ，英国）は１０％ショ糖溶液に溶解して２．０ｍｌ／ｋｇの液量で経管的に強制経口投与された。カルビドパ：（Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐ  ａｎｄ  Ｄｏｈｍｅ，英国）は１０％ショ糖溶液懸濁液として２．０ｍｌ／ｋｇの液量で経口投与された。ドンペリドン：（２．０ｍｇ／ｋｇ  経口，Ｓｉｇｍａ  英国）は１０％ショ糖溶液に溶解して２．０ｍｌ／ｋｇの液量でビフェプルノックスに６０分先立って経口投与された。ビフェプルノックス（４又は８ｍｇ／ｋｇ  経口投与  フリー塩基）あるいはその賦形剤（１０％ショ糖）は単独で及びＬ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  経口  フリー塩基が、カルビドパ１２．５ｍｇ／ｋｇ  経口と併用で投与された）と併用でＭＰＴＰ−処置マーモセットに投与された（ｎ＝６）。動物はＬ−ＤＯＰＡの投与あるいはその賦形剤投与の９０分前にビフェプルノックスあるいはその賦形剤で処置された。カルビドパはＬ−ＤＯＰＡの投与の３０分前に投与された。ドンペリドンはビフェプルノックス投与の６０分前に投与された。
【００３８】
行動試験：すべての試験において、動物は処置の１時間前に行動試験ケージに慣らされた。動物は観察のため明瞭に見渡せられるように、透明な風防ガラスドアがはめられた活動ケージ（５０×６０×７０ｃｍ）に個々に配置された。各ケージには運動を最大限評価できるようにしつらえられた８つの水平に向けられた赤外線フォトセルエミッターおよびそれらに対応する検出器が備えられた。自発運動は動物の運動によって起こる１０分間隔で７時間までの間蓄積された光線のさえぎりの数として評価された。動物は薬物投与の前に、活動ケージ内で６０分馴化期間におかれ、その間に基本的活動が評価された。ＭＰＴＰ−処置マーモセットでは「オン」閾値は、基本的活動の３倍と定義された。活動亢進は、未経験のマーモセットでは正常活動の３倍と定義された。「オン」タイムは、活動が「オン」閾値を越えて分単位の期間であった。動物はビフェプルノックス、賦形剤及び／又はＬ−ＤＯＰＡで処置された。薬物処置の後、動物は薬物投与６時間までの下記の自発運動及び障害を評価された。試験に用いた動物はいずれの試験日にも８時間以上長くはなく自動化活動ケージにおかれた。そして適切な動物福祉の配慮を確実なものとするため、薬物処置間に少なくも３日間の回復期間をもうけた。自発運動（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）、運動障害（ｍｏｔｏｒ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）及びジスキネジーの存在は次のように評価された。
【００３９】
自発運動：すべての試験において動物はビフェプルノックス処置に先立って１時間行動試験ケージに馴化させられた。動物はそれから適当な薬物で処置された。処置後、動物は自動化活動ケージを用いて、そして処置にブラインドされた観察者により、６時間までの間、抗パーキンソン病活性を評価された。自発運動「オン」タイムは、ベースライン自発運動の３倍以上あるいはこれまでにおいてより大きかった自発運動活性１００を示す動物の期間と定義された。
【００４０】
身体障害（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）及びジスキネジーのスコア：身体障害及びジスキネジーのスコアは、薬物処置６時間までビフェプルノックス投与後３０分毎の最後の１０分前とその１０分の間に評価された。次の障害評価スケールが用いられた。
【００４１】
身体障害の評価：動物の障害は次のようにスコア化された；覚醒の度合い（正常０、眠い２）；反応性（正常０、減少１、遅い２、無し３）；チェッキング運動（ｃｈｅｃｋｉｎｇ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ）（有り０、減少１、無し２）；注意および目運動（正常０、異常１）、姿勢（正常０、胴体異常＋１，後尾部異常（ａｂｎｏｒｍａｌ  ｔａｉｌ）＋１，あるいは甚だしく異常４）；バランス／協調（正常０、悪くなった１、不安定２、自然低下３）；発声（正常０、減少１、無し２）；運動性（正常０、動作緩慢／運動過剰症１、無動／運動過剰症２）；鎮静状態は、もしある場合は記載した。障害「オン」タイムは動物が６あるいはそれ以下（「オン」閾値）の障害スコアを示した期間として定義した。
【００４２】
データおよび統計的解析：実験の７時間中の平均自発運動（回数／３０分）あるいは障害スコア［１０分／３０分（１０ｍｉｎ／３０ｍｉｎをこえるスコア）］として、あるいは合計自発運動（回数／４２０分）あるいは身体障害（４２０分をこえる合計スコア）として、データは提供される。データは適合する場合、Ｋｒｕｓｋａｌｌ  Ｗａｌｌｉｓ  ＡＮＯＶＡおよびｐｏｓｔ−ｈｏｃ  Ｍａｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  ｔｅｓｔにより解析された。解析は多重比較のために下の計算式を用いて補正された。
許容確率＝  α／α＝５％である比較の数
この試験に用いた動物とは別のグループの動物が賦形剤で処置されて、統計解析比較に用いられた。
【実施例２】
【００４３】
Ｌ−ＤＯＰＡ誘発の運動障害の逆転に対するビフェプルノックスの効果
自発運動：Ｌ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ）＋カルビドパ（Ｌ−ＤＯＰＡの３０分前に１２．５ｍｇ／ｋｇ  経口投与）は投与後直ちに賦形剤投与に比べて（図１、２、３及び４）、自発運動を増加させた。ピーク活性（中央値１６２７、範囲８３２−２２８９回数／３０分）はＬ−ＤＯＰＡ投与後６０分から１８０分の間に到達した。活性の持続期間（「オン」タイム）の中央値は１８０分／４２０分であった（図４）。自発運動及び自発運動「オン」タイムの合計は賦形剤処置動物よりも大きかった（ｐ＜０．０５，Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ）。
【００４４】
ビフェプルノックス（４ｍｇ／ｋｇ  経口）は賦形剤投与に比較して（図１及び３）、投与後直ちに自発運動を増加させた。ピーク活性（中央値６８５、範囲５１２−１９６７回数／３０分）は投与後６０分から１８０分の間に到達した。活性持続期間（「オン」タイム）の中央値は２４０分／４２０分であった（図４）。自発運動及び自発運動「オン」タイムの合計は賦形剤処置動物よりも大きかった（ｐ＜０．０５，Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ）。
【００４５】
ビフェプルノックス（８ｍｇ／ｋｇ  経口）は賦形剤投与に比較して（図２及び３）、
投与後直ちに自発運動を増加させた。ピーク活性（中央値１１１０、範囲６６９−２０５８回数／３０分）は投与後６０分から３００分の間に到達した。活性持続期間（「オン」タイム）の中央値は３４５分／４２０分であり、賦形剤処置より大きかった（図４）。自発運動及び自発運動「オン」タイムの合計は賦形剤処置動物よりも大きかった（ｐ＜０．０５，Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ）。
【００４６】
Ｌ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ）＋カルビドパ（Ｌ−ＤＯＰＡの３０分前に１２．５ｍｇ／ｋｇ  経口投与）の９０分前にビフェプルノックス（４ｍｇ／ｋｇ  経口）で前処置を行うと、ベースラインに比べて（図２及び３）、投与後直ちに自発運動を増加させた。ピーク活性（中央値１５８１、範囲５５６−２２３２回数／３０分）は投与後６０分から３９０分の間に到達した。活性持続期間の中央値（「オン」タイム、３９０分／４２０分、図４）はＬ−ＤＯＰＡ単独とビフェプルノックス投与の後で見られるよりも僅かに大きかった。自発運動はＬ−ＤＯＰＡ単独及びビフェプルノックス（４ｍｇ／ｋｇ  経口）単独に比べて増加する傾向があった（図１、２、３及び４）。
【００４７】
Ｌ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  経口）＋カルビドパ（Ｌ−ＤＯＰＡの３０分前に１２．５ｍｇ／ｋｇ  経口）の９０分前にビフェプルノックス（８ｍｇ／ｋｇ  経口）で前処置を行うと、ベースラインに比べて（図２及び３）、投与後直ちに自発運動を増加させた。ピーク活性（中央値１２１１、範囲４０９−１３４２回数／３０分）は投与後６０分から３６０分の間に到達した。活性持続期間の中央値（「オン」タイム、３００分／４２０分、図４）はビフェプルノックス単独よりも僅かに短かかった。自発運動および活性持続期間（「オン」タイム）の合計は、ビフェプルノックス（８ｍｇ／ｋｇ  経口）単独およびＬ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  経口）＋カルビドパ（Ｌ−ＤＯＰＡの３０分前に１２．５ｍｇ／ｋｇ  経口）単独と比べた時、違わなかった（図２、３及び４）。
【００４８】
身体障害：Ｌ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  経口）＋カルビドパ（Ｌ−ＤＯＰＡの３０分前に１２．５ｍｇ／ｋｇ  経口）は賦形剤投与に比べて（図５、６、７及び８）、投与後直ちに障害スコアを減少させた（賦形剤処置コントロールに比べてｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ）。ピーク活性（中央値スコア、３；スコア範囲２−４）はＬ−ＤＯＰＡ投与後３０分から３００分（中央値７５）の間に到達した。Ｌ−ＤＯＰＡ単独に対する障害「オン」タイムは１２０分／４２０分であった。
【００４９】
ビフェプルノックス（４ｍｇ／ｋｇ  経口）は賦形剤投与に比べて（図５及び７）、投与後直ちに（３０−６０分）障害スコアを減少させた（賦形剤処置コントロールに比べてｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ）。ピークスコア（中央値スコア３；スコア範囲２−４）は投与後３０分から２４０分の間に到達した。活性持続期間「オン」タイム中央値は２１０分／４２０分であった（図８）。
【００５０】
ビフェプルノックス（８ｍｇ／ｋｇ  経口）は賦形剤処置に比べて（図６及び７）、投与後直ちに障害スコアを減少させた（賦形剤処置コントロールに比べてｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ）。障害の減少合計は賦形剤処置動物よりも低かった（図７）。ピークスコア（中央値スコア４；範囲２−５）は投与後３０分から１５０分の間に到達した。活性持続期間（「オン」タイム）は２２５分／４２０分であり、賦形剤処置より大きかった（図８）。
【００５１】
Ｌ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ）＋カルビドパ（Ｌ−ＤＯＰＡの３０分前に１２．５ｍｇ／ｋｇ  経口投与）の９０分前にビフェプルノックス（４ｍｇ／ｋｇ  経口）で前処置を行うと、試験の期間中障害スコアを減少させた（図及び７）。ピークスコア（中央値スコア３；範囲２−４）は投与後６０分から２４０分の間に到達した。活性持続期間（「オン」タイム）は３６０分／４２０分であった。活性持続期間はビフェプルノック
ス単独に比べて増加する傾向があった（図８）。
【００５２】
Ｌ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  経口）＋カルビドパ（Ｌ−ＤＯＰＡの３０分前に１２．５ｍｇ／ｋｇ  経口）の９０分前にビフェプルノックス（８ｍｇ／ｋｇ  経口）で前処置を行うと、障害スコアを減少させた（図６及び７）。ピークスコア（中央値スコア３；範囲２−５）は、投与後６０分から１２０分の間に到達した。活性持続期間（「オン」タイム）は１６５分／４２０分であった。活性持続期間はビフェプルノックス（８ｍｇ／ｋｇ  経口）単独ともあるいはＬ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  経口）＋カルビドパ（Ｌ−ＤＯＰＡの３０分前に１２．５ｍｇ／ｋｇ  経口）とも違わなかった（図８）。
【００５３】
結論：Ｌ−ＤＯＰＡ（７．５ｍｇ／ｋｇ  経口）はＭＰＴＰ−処置の普通のマーモセットの自発運動を増加させ、障害スコアを減少させた。ビフェプルノックス（４及び８ｍｇ／ｋｇ  経口）もまた自発運動を増加させ障害スコアを減少させた。Ｌ−ＤＯＰＡと組み合わせて投与された時に、ビフェプルノックス（４及び８ｍｇ／ｋｇ  経口）は自発運動及び活性持続期間（「オン」タイム）の合計をＬ−ＤＯＰＡ単独に比べて増加させる傾向があった。
【実施例３】
【００５４】
製薬学的調製物
使用されることができる製薬学的組成物のタイプには、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤（マイクロカプセル剤を含む）、液剤、非経口液剤、軟膏（クリーム及びゲル剤）、座薬、懸濁剤、並びに本明細書に開示されるかあるいは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者に明らかである他のタイプが含まれるが、これらに限定されるものではない。組成物は経口、静注、皮下注、気管投与、気管支投与、経鼻、経肺、経皮、口腔投与、直腸経由、非経口あるいは他の投与法のために用いられる。製薬学的製剤は製薬学的に許容される添加剤、希釈剤及び／又は担体と混合して、少なくも本発明の１つの調製物を含む。有効の合計量は相応には、製剤約０．１％（ｗ／ｗ）から約９５％（ｗ／ｗ）までの範囲、適切には約０．５％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）まで、そして好ましくは約１％（ｗ／ｗ）から約２５％（ｗ／ｗ）までの範囲にある。ビフェプルノックス（そのＮ−オキシド）とＬ−ＤＯＰＡとのモル比は約１０００：１から約１：１０００までの範囲に入り得るし、相応には、３００：１から１：３００までの範囲に、好ましくは５０：１から１：５０の範囲にある。
【００５５】
本発明の調製物は、液体若しくは固体、粉末成分のような、また、製薬学的に常用の液体若しくは固体賦形剤及び増量剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、香料、着色剤及び／又は緩衝物質のような補助物質を用いて、通常のプロセスを用いた投与に適合した形態に組み込まれうる。しばしば使用される補助剤物質は炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及び他の糖類又は糖アルコール類、タルク、ラクトプロテイン、ゼラチン、澱粉、セルロース及びその誘導体、魚肝油、ヒマワリ、塊茎又はゴマ油、ポリエチレングリコールのような動物及び植物油、及び例えば、殺菌水のような溶媒、及びグリセロールのような１価もしくは多価アルコール類である。またマグネシウムステアレイト、カルシウムステアレイト、ステアリルフマル酸ナトリウム及びポリエチレングリコールワックスのような崩壊剤や潤滑剤と一緒に使用される。混合物はついで顆粒に加工されあるいは錠剤にプレスされうる。
【００５６】
有効成分は、製剤を作るべく混合される前に、他の非活性成分と別々に前もって混合されてよい。また製剤を作るべく他の非活性成分と混合される前に、有効成分同士で混合されてもよい。
【００５７】
ソフトゼラチンカプセルは、本発明の有効成分の混合物、植物性オイル、脂肪、または
ソフトゼラチンカプセルに適する他の賦形剤を用いて調製されうる。ハードゼラチンカプセルは有効成分の顆粒を含んでよい。ハードゼラチンカプセルは有効成分と、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体又はゼラチンの如き固型の粉末成分とともにでも含んでよい。経腸投与のための投薬ユニットは、（ｉ）中性脂肪基剤と混ぜた有効成分を含む座薬の形態で（ｉｉ）植物性オイル、パラフィンオイルまたは他の適当な賦形剤ゼラチン経腸カプセル用賦形剤とともに有効成分を含むゼラチン経腸カプセルの形態で（ｉｉｉ）既成のミクロかん腸製剤の形態で（ｉｖ）投与直前に適当な溶媒の中で再構成される乾燥させたミクロかん腸製剤の形態で調製しうる。
【００５８】
液体製剤はシロップ、エリキシル剤、濃縮ドロップ又は懸濁液、例えば、有効成分及び残剤、例えば砂糖、糖アルコール及びエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールの混合物を含む残剤を含む溶液または懸濁液の形態で調製しうる。所望ならば、該液体調製物には着色剤、芳香剤、保存料、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の増粘剤を含みうる。液体製剤はまた乾燥粉末の形態でも調製され、使用前に適当な溶媒で再構成されうる。非経口投与用溶液は製薬学的に許容される溶媒に入れた本発明の製剤の溶液として調製されうる。これら溶液は安定化成分、保存料、及び／又は緩衝成分を含みうる。非経口投与用溶液は乾燥製剤として調製され、使用前に適当な溶媒で再構成されうる。
【００５９】
本発明に従って、同様に提供されるものは、製剤及び本発明の医学的治療における使用のための、製薬学的組成物の成分の１つ又はそれ以上を詰めた、１つ又はそれ以上の容器を含んでなる製品のキットである。そのような１つまたは複数の容器に付随するのは、使用説明書、または製薬学的製品の製造、使用あるいは販売を規制する政府機関により指示される形態の通知のような様々な文書でありうるし、この通知はヒトまたは家畜投与のための製造、使用もしくは販売の機関による承認を表わす。ドーパミン作動性の機能の回復が必要とされ、望まれている状態の治療に使用のための医薬品の製造における本発明の製剤の使用、及び医療処置の方法、すなわちドーパミン作動性の機能の回復が必要とされ、望まれている状態を患っているかまたはその状態に罹りやすい患者への治療効果のある少なくも１つの本発明の製剤の治療的に効果的な合計量の投与を含んでなる医療処置方法。
【図１】
2009539942.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年5月21日(2009.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ビフェプルノックス若しくはそのＮ−オキシド：
【化１】
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又はこれら化合物の薬理学的に許容される塩と、（ｉｉ）Ｌ−ＤＯＰＡ又はその薬理学的に許容される塩を含んでなり、かつ、ドーパミン作動性機能の回復を必要とする疾患の治療における、同時の、個別の又は連続する使用のための組み合せ製剤
【請求項２】
デカルボキシラーゼ阻害剤をさらに含む請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ＣＯＭＴ阻害剤をさらに含む請求項１又は請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤をさらに含む請求項１、２又は３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
ドーパミン作動性機能の回復を必要とする疾患の治療用薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の製剤の使用。
【請求項６】
疾患がパーキンソン病である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
疾患がむずむず脚症候群である請求項５に記載の使用。
【請求項８】
製薬学的に許容される担体及び／又は少なくとも１つの製薬学的に許容される補助物質に加えて、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤の薬理学的に活性量を有効成分として含む、製薬学的組成物。
【請求項９】
パーキンソン病、又はむずむず脚症候群の治療を必要とするヒト又は動物の患者におけるかような疾患の治療方法であって、患者にある量のビフェプルノックス若しくはそのＮ−オキシド又はそれらの薬理学的に許容される塩、及びある量のＬ−ＤＯＰＡが同時に、個別に又は連続して投与されることを含んでなり、かつ、該量が該治療に有効である、上記方法。
【請求項１０】
デカルボキシラーゼ阻害剤及び／又はＣＯＭＴ阻害剤及び／又は１つのＭＡＯ−Ｂ阻害剤がさらに投与される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
むずむず脚症候群の治療用薬剤の製造のためのビフェプルノックス若しくはそのＮ−オキシドの使用。
【請求項１２】
むずむず脚症候群の治療に使用するためのビフェプルノックス若しくはそのＮ−オキシド。
【国際調査報告】
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2009539942.tif 000018
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