(57)【要約】術後の心房細動のような不整脈を制御するための、種々の非切断性因子としては、ポリマー、線維芽細胞、細胞毒、および増殖因子が挙げられ、房室結節の脂肪パッド内の１以上の心臓の脂肪パッド内に、この脂肪パッド内の自律神経節に対して近位に導入される。注射を含む任意の所望の技術が因子の導入に使用され得る。洞房結節の脂肪パッド標的部位、房室結節の脂肪パッド標的部位は、刺激器を用いて同定され、この刺激器は、刺激器に連結された電極を有し得るか、または、送達システム内に作りつけられた電極に連結され得る。
2009537223.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の心臓における不整脈を処置するためのキットであって、以下：
心臓の脂肪パッド上で、該脂肪パッド内にある自律神経節に対して近位に標的部位を位置決めするように適合された神経刺激器であって、該自律神経節は、自律神経系の一部である、神経刺激器と；
該自律神経系の神経組織による神経伝達を改変するのに有効な非切断性因子の供給源と；
因子送達システムであって、以下：
該供給源に連結するための近位部分と；
該因子を該供給源から該標的部位へと送達するための遠位部分と
を備える、因子送達システムと；
を備える、キット。
【請求項２】
前記神経刺激器が、一体型の電極セクションを持つ、手で持てる大きさのユニットを備える、請求項１に記載のキット。
【請求項３】
前記因子送達システムが、以下：
少なくとも１つのシリンジと；
該シリンジに係合され、かつ、前記標的部位に非切断性因子を注射するように適合された先端を有する、少なくとも１つの針と
を備える、請求項２に記載のキット。
【請求項４】
請求項１に記載のキットであって、
前記因子送達システムがカテーテルを備え；かつ
前記神経刺激器が、以下：
該カテーテルの遠位部分に配置された電極セクションと；
該カテーテル内に配置されかつ該電極セクションに連結された少なくとも１本のリードワイヤと；
該ワイヤに連結された刺激発生器と
を備える、キット。
【請求項５】
前記因子送達システムが、経皮経管送達システムを備える、請求項４に記載のキット。
【請求項６】
前記因子送達システムが、経胸腔最小侵襲性送達システムを備える、請求項４に記載のキット。
【請求項７】
前記非切断性因子がポリマーを含む、請求項１に記載のキット。
【請求項８】
前記ポリマーがフィブリン糊である、請求項７に記載のキット。
【請求項９】
前記ポリマーがアルギン酸である、請求項７に記載のキット。
【請求項１０】
前記ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項７に記載のキット。
【請求項１１】
前記非切断性因子が生細胞を含む、請求項１に記載のキット。
【請求項１２】
前記非切断性因子が線維芽細胞を含む、請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
前記非切断性因子が神経毒を含む、請求項１に記載のキット。
【請求項１４】
前記神経毒がボツリヌス毒素Ａ型である、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記非切断性因子が増殖因子を含む、請求項１に記載のキット。
【請求項１６】
前記増殖因子が線維芽細胞増殖因子である、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
患者の心臓における不整脈を処置するためのキットであって、以下：
心臓の脂肪パッド上で、該脂肪パッド内にある自律神経節に対して近位に標的部位を位置決めするための刺激発生器に遠隔的に連結されるように適合された電極セクションであって、該自律神経節は自律神経系の一部である、電極セクションと；
該自律神経系の神経組織による神経伝達を改変するのに有効な非切断性因子の供給源と；
因子送達システムであって、以下：
該供給源に連結するための近位部分と；
該因子を該供給源から該標的部位へと送達するための遠位部分と
を備える、因子送達システムと；
を備える、キット。
【請求項１８】
前記電極セクションが単回使用用である、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
患者の心臓における不整脈の処置のための自律神経系の神経組織による神経伝達を改変するのに有効な非切断性因子の使用であって、該使用は、心臓の脂肪パッドに刺激を与えて、該心臓の脂肪パッド上で、該脂肪パッド内にある自室神経節に対して近位に標的部位を位置決めし、そして、該標的部位に治療上有効な量の非切断性因子を送達することによるものであり、該自律神経節は、該自律神経系の一部である、使用。
【請求項２０】
開胸心臓処置の術後に行われる、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記開胸心臓処置が、冠動脈バイパス移植片外科手術である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記開胸心臓処置が、僧帽弁外科手術である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
患者の心臓における不整脈を処置する方法であって、以下：
自律神経系の神経組織による神経伝達を改変するのに有効な非切断性因子の供給源を調製する工程；
心臓の脂肪パッドに刺激を与えて、該心臓の脂肪パッド上で、該脂肪パッド内にある自室神経節に対して近位に標的部位を位置決めする工程であって、該自律神経節は該自律神経系の一部である、工程；および
該非切断性因子の治療上有効な量を該供給源から該標的部位へと送達する工程
を包含する、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記刺激する工程が、以下：
心臓の房室結節（「ＡＶＮ」）脂肪パッド内に含まれる自律神経節を刺激して、ＡＶＮ脂肪パッド標的部位を同定する工程；および
心臓の洞房結節（「ＳＡＮ」）脂肪パッド内に含まれる自律神経節を刺激し、てＳＡＮ脂肪パッド標的部位を同定する工程；
を備え、かつ、前記送達する工程が、前記非切断性因子の治療上有効な量を前記供給源から該ＡＶＮ脂肪パッド標的部位および該ＳＡＮ脂肪パッド標的部位へと送達する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
請求項２３に記載の方法であって、開胸外科手術において冠動脈バイパス移植片外科手術を行う工程をさらに包含し、前記送達する工程が、該開胸外科手術の間に、前記非切断性因子の治療上有効な量を前記供給源から前記標的部位へと送達する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
請求項２３に記載の方法であって、開胸外科手術において僧帽弁外科手術を行う工程をさらに包含し、前記送達する工程が、該開胸外科手術の間に、前記非切断性因子の治療上有効な量を前記供給源から前記標的部位へと送達する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
請求項２３に記載の方法であって、前記送達する工程が、経皮経管処置の間に、前記非切断性因子の治療上有効な量を前記供給源から前記標的部位へと送達する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
請求項２３に記載の方法であって、前記送達する工程が、経胸腔最小侵襲性処置の間に、前記非切断性因子の治療上有効な量を前記供給源から前記標的部位へと送達する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記非切断性因子がポリマーを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記ポリマーがフィブリン糊である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ポリマーがアルギン酸である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記非切断性因子が生細胞を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
前記非切断性因子が線維芽細胞を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記非切断性因子が神経毒を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３６】
前記神経毒がボツリヌス毒素Ａ型である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記非切断性因子が増殖因子を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３８】
前記増殖因子が線維芽細胞増殖因子である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３９】
前記非切断性因子が、フィブリン糊、コラーゲン、アルギン酸、ポリエチレングリコール、これらの前駆体および／または誘導体、ならびに、これらの２以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項４０】
患者の心臓における不整脈を処置するための、ポリエチレングリコール因子の使用であって、該使用は、心臓の脂肪パッドに対して、該脂肪パッド内の自律神経節に対して近位に、該ポリエチレングリコール因子の治療上有効な量を送達することによるものである、使用。
【請求項４１】
患者の心臓における不整脈を処置する方法であって、以下：
自律神経系の神経組織による神経伝達を改変するのに有効なポリエチレングリコール因子の供給源を調製する工程；および
心臓の脂肪パッドに対して、該脂肪パッド内の自律神経節に対して近位に、該供給源から該ポリエチレングリコール因子の治療上有効な量を送達する工程であって、該自律神経節は該自律神経系の一部である、工程
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明者）
ニコラス  Ｓ．ピーターズ，ファーナムコモンバックス在住のイギリス国民、
マーク  マシージェウスキー，アメリカ合衆国  ミネソタ  エディナ在住のアメリカ国民、
トドル  マズガレフ，アメリカ合衆国  オハイオ  ペッパーパイク在住のアメリカ国民。
【０００２】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２００６年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／８００，５６６号の利益を主張し、この仮出願は、本明細書中でその全体が本明細書に対する参考として援用される。本出願は、２００４年１１月１５日に出願された米国出願第１０／９８９，２２７号の一部係属出願であり、この’２２７特許出願は、２００３年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／５１９，５８８号、２００３年１１月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／５２３，８４８号、２００４年３月３日に出願された米国特許仮出願第６０／５５０，１８５号、および２００４年３月４日に出願された米国仮特許出願第６０／５５０，０７６号の利益を主張するものであり、これらは、本明細書中でその全体が本明細書に対する参考として援用される。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、心臓に関連する医学的状態の処置、より詳細には、心臓の１以上の脂肪パッド内の神経伝達の改変による不整脈の処置に関し、より詳細には、心臓の房室結節および洞房結節の脂肪パッド内の神経伝達の一時的な改変による術後の心房細動の処置に関する。
【背景技術】
【０００４】
（関連する分野の説明）
自律神経系（ＡＮＳ）は、交感神経系と副交感神経系とに分けられる。心臓の神経制御は、交感神経と副交感神経との活性のレベル、およびこれらの間に生じる相互作用に依存する。非特許文献１に開示されるように、局所的な心臓の機能の制御について、接合前相互反応（ｐｒｅ  ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）および接合後相互反応（ｐｏｓｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）の両方が、心臓、特に末端器官の標的部位における別個の自律神経の突起（例えば、ＳＡ結節、ＡＶ結節、ならびに心房および心室の収縮要素）の間で生じる。交感神経系は、心拍数および血管収縮を増加し、骨格筋における血管を拡張させ、皮膚および腸における血管を収縮させ、血糖レベルを高め、発汗を刺激し、瞳孔を拡張させ、腸および胃の分泌活性を阻害する。副交感神経系は、休息時により活性であり、一般に、同化促進作用を有する。例えば、副交感神経系は、心拍数を遅くし、瞳孔を収縮させ、胃液分泌および腸の運動性を高める。
【０００５】
自律神経系は、種々のシグナル伝達機構を通してメッセージを受容、処理、開始および伝達する神経細胞またはニューロンから形成される。ニューロンは、以下の３つの構造のうちの１つにおいて終結し得る：筋肉、腺または別のニューロン。ニューロンが筋肉または腺において終結する場合、ニューロンは、構造に「神経を分布させる」と言われる。しかし、２つのニューロンが例えば、神経系の神経節叢（ｇａｎｇｌｉｏｎａｔｅｄ  ｐｌｅｘｓｕｓ）内にあるときに一緒に接合される場合、これらの間の接合部は、「シナプス」として知られる。代表的に、シナプスは、シナプス前ニューロンと呼ばれる一方のニューロンの軸索末端と、シナプス後ニューロンと呼ばれる第二のニューロンの樹状突起または細胞体との間の接合部を含む。多くのニューロンの、この樹状突起、および、より少ない程度ではあるが細胞体（これらは、多くの他のニューロンからの軸索終末である）は、数千ものシナプスの入力を受容する。腺のシナプス後電位は、全シナプス前入力の活性の総和に依存する。
【０００６】
心臓は、ペースメーカー活性を示す筋肉細胞から形成され、心臓は、あらゆる外部からの影響を受けることなく、その独自の活動電位を起こすと言われている。心臓の細胞は、ギャップジャンクションにより相互に連結されており、心臓全体への活動電位の拡がりを増強している。正常な生理学的プロセスにおいて、心臓の伝導は、細胞から細胞へ、洞房（「ＳＡ」）結節から房室（「ＡＶ」）結節へ、そして、心房から心室へと移動する。心臓のような多くの他の器官は、自律神経系が分布しているが、自律神経系の役割は、本質的には、収縮の速度および強度を改変することである。
【０００７】
不整脈は、心臓の種々の房および他の構造に関連する異常な状態である。心房細動（「ＡＦ」）は、特に高齢者、および器官性心疾患を有する患者、ならびに冠動脈バイパス移植片（「ＣＡＢＧ」）外科手術からの回復中の患者の間で、もっとも頻繁に生じる持続性の不整脈である；非特許文献２を参照のこと。ＡＦは、例えば、心臓の手術を受けた患者の５０％ほどに生じる。慢性ＡＦの患者は、徴候性の頻拍または低い心拍出量を有し、かつ５〜１０％の血栓塞栓症の合併症および事象の危険性を有する。
【０００８】
ＡＦの処置の多くは、心臓自体に対し直接行われる。ＡＦのための一般的な処置は、洞調律を回復するための電気的除細動単独かまたは抗不整脈療法と組み合わせた電気的除細動である。このような治療後の７５％という高い再発率が、報告されている。薬理学的療法は、ＡＦ患者の有意な割合において、副作用に関連する。ＡＦを処置する他のより最近の従来の方法は、外科的アプローチを介してかまたは離れた心房領域を電気的に単離するために伝達を切断する種々の形態のエネルギーを使用することによるかのいずれかにより、異常な伝達経路の切断（破壊）を中心とする。しかし、切断は、心臓に対し構造的な損傷をもたらす。不運なことに、これらの技術は、心臓自体に対し直接的に行われる動作を伴い、そしてさらに、かなり不都合な結果を有する。
【０００９】
切断は、自律神経系の神経節の除去を伴い得る。肺静脈および心房は、主として、種々の明確に規定された心臓周囲の脂肪パッドに存在し、いくつかは肺静脈に隣接する自律神経節を介して、自律神経支配に富む。自律神経操作（ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｍａｎｉｐｕｒａｔｉｏｎ）および自律神経支配は、ＡＦの誘発および維持についての閾値を劇的に変更することができ、そしてこの知識は、過去に、適切なＡＦモデルを作製するために実験的に使用されてきたことが、長きに渡り理解されている。ＰＶ単離のための戦略に基づいた臨床試験からの新しいデータは、臨床的な成功が、完全な単離を達成することなく可能であり得ることを示す。これらの観察は、ＡＦに対する誘発因子の単離だけでなく、自律神経支配の切断による基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）の改変もまた達成されることを、示す。例えば、非特許文献３および非特許文献４を参照のこと。多くの研究者らは、脂肪パッドにおける自立神経節への実験的干渉が、ＡＦへの傾向の改変を達成でき、最近の臨床研究では、自律神経節からの自立神経支配の下流部位に指示を出し、刺激が自律神経の緊張における測定可能な変化を生み出す部位を標的とすることにより、肺静脈の開口部の周囲を切断することが、ＡＦの根絶を成功させることを示したことを、報告した。例えば、非特許文献５を参照のこと。
【００１０】
不運なことに、従来の外科的切開および従来のエネルギーによる切断は、多くの問題を有し得る。切断エネルギーの送達様式に対する応答としては、コラーゲンの収縮に伴う高熱および他の実質的な傷跡を残す応答が挙げられる。さらに、多くの切断技術は、標的とする位置においてまたはそこを越えての、そこから組織内へのエネルギーの送達および衝撃の程度の制御に苦しんでいる。例えば、多くのＲＦエネルギー切断のデバイスおよび技術は、高温度勾配に伴う焦げを引き起こす。多くの従来のエネルギー切断技術を用いた場合、しばしば、周囲の組織への所望されないエネルギーの散逸が観察される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ＭｃＧｕｉｒｔ，Ａ．Ｓ．，Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ａｔｒｉａｌ  ｒａｔｅ  ａｒｅ  ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ  ａｆｔｅｒ  ＳＡ  ｎｏｄａｌ  ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｃｔｏｍｙ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７２（Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４１），１９９７，Ｈ２５２５−Ｈ２５３３
【非特許文献２】Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｓ．，Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：Ａ  Ｂｉｌｌｉｏｎ−Ｄｏｌｌａｒ  Ｐｒｏｂｌｅｍ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．６，２００４
【非特許文献３】Ｌａｚｚａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｓｉｎｏａｔｒｉａｌ  ａｎｄ  Ａｔｒｉｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｎｏｄｅｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．３２，Ｍａｒｃｈ  １９７３，ｐ．３９３−４０１
【非特許文献４】Ｓｃｈｅｒｌａｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｉｎｏ−Ａｔｒｉａｌ  Ｆａｔ  Ｐａｄ  Ｃｏｎｖｅｒｔｓ  Ｆｏｃａｌ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｖｅｉｎ  Ｆｉｒｉｎｇ  Ｉｎｔｏ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｏｇ  Ｈｅａｒｔ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．１７，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２８，２００３，ｐ．３９６
【非特許文献５】Ｐａｐｐｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｖｅｉｎ  Ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  ｂｅｎｅｆｉｔ  Ａｆｔｅｒ  Ｃｉｒｃｕｍｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ａｂｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１０９，２００４，ｒ７−ｒ１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、切除できない不整脈の改善された処置に対する需要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の簡単な要旨
本発明による不整脈の処置は、心臓の脂肪パッドを通して神経を分布する自律神経系の組織における神経伝達を改変するための非常に有益な非切断性の技術である。この局面は、特定の従来の外科的切除および従来のエネルギー的切断においてのような他の従来の技術の他の副作用および欠点の多くを伴うことなく、意図する治療を提供することにおいて利益を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有益なことに、種々の心臓の構造、そしてある場合には、神経系の、永続的な変更ではなく、内在する神経系の一過的かつ可逆的な介入を提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態においては心臓の脂肪パッドへの非切断性因子の適用を必要とする本発明による不整脈の処置は、比較的行うのが容易である。というのも、大部分の心臓の脂肪パッドは、容易に識別可能でありかつ容易にアクセス可能だからである。さらに、治療上有効な量の非切断性因子は、この因子が心臓の形態構造に対して適用される場合よりも、心臓の脂肪パッドに対して適用される場合の方が危険性が低い。
【００１５】
本発明の一実施形態は、患者の心臓における不整脈を処置するためのキットであって、このキットは、心臓の脂肪パッド上で、この脂肪パッド内にある自律神経節（この自律神経節は自律神経系の一部である）に対して近位に標的部位を位置決めするように適合された神経刺激器と；自律神経系の神経組織による神経伝達を改変するのに有効な非切断性因子の供給源と；因子送達システムとを備える。この因子送達システムは、供給源に連結するための近位部分と；因子を供給源から標的部位へと送達するための遠位部分を備える、因子送達システムと；を備える。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、患者の心臓における不整脈を処置するためのキットであって、このキットは、心臓の脂肪パッド上で、脂肪パッド内にある自律神経節（この自律神経節は自律神経系の一部である）に対して近位に標的部位を位置決めするための刺激発生器に遠隔的に連結されるように適合された電極セクションと；自律神経系の神経組織による神経伝達を改変するのに有効な非切断性因子の供給源と；因子送達システムとを備える。この因子送達システムは、供給源に連結するための近位部分と；因子を供給源から標的部位へと送達するための遠位部分と；を備える。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、患者の心臓における不整脈の処置のための自律神経系の神経組織による神経伝達を改変するのに有効な非切断性因子の使用であって、この使用は、心臓の脂肪パッドに刺激を与えて、心臓の脂肪パッド上で、脂肪パッド内にある自室神経節（この自律神経節は自律神経系の一部である）に対して近位に標的部位を位置決めし、そして、標的部位に治療上有効な量の非切断性因子を送達することによるものである。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、患者の心臓における不整脈を処置する方法であって、この方法は、自律神経系の神経組織による神経伝達を改変するのに有効な非切断性因子の供給源を調製する工程と；心臓の脂肪パッドに刺激を与えて、心臓の脂肪パッド上で、脂肪パッド内にある自室神経節（この自律神経節は自律神経系の一部である）に対して近位に標的部位を位置決めする工程と；非切断性因子の治療上有効な量を供給源から標的部位へと送達する工程と；を包含する。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、患者の心臓における不整脈を処置するためのポリエチレングリコール因子の使用であって、この使用は、心臓の脂肪パッドに対して、脂肪パッド内の自律神経節に対して近位に、ポリエチレングリコール因子の治療上有効な量を送達することによるものである。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、患者の心臓における不整脈を処置する方法であって、この方法は、自律神経系の神経組織による神経伝達を改変するのに有効なポリエチレングリコール因子の供給源を調製する工程と；心臓の脂肪パッドに対して、脂肪パッド内の自律神経節（この自律神経節は自律神経系の一部である）に対して近位に、供給源からポリエチレングリコール因子の治療上有効な量を送達する工程と；を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、頸部の迷走神経（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｖａｇｕｓ）における節前ニューロンから心臓の洞房結節までの神経経路の概略図である。
【図２】図２は、イヌ試験被験体の洞房結節の脂肪パッドへのフィブリン糊（ｆｉｂｒｉｎ  ｇｌｕｅ）の注射からある期間後の結果を時間変域で示すグラフである。
【図３】図３は、単一成分の非切断性因子のためのカテーテル注入システムの概略図である。
【図４】図４は、針がカテーテル本体内の単一の管腔シャフト内にスライド可能に収容される、カテーテルの横面断面図である。
【図５】図５は、３つの管腔を有し、その１つは針をスライド可能に収容する、カテーテルの横面断面図である。
【図６】図６は、針、引張りワイヤ、および２本のリードワイヤをスライド可能に収容する、４つの管腔を有するカテーテルの横面断面図である。
【図７】図７は、２種類の成分の非切断性因子のための例示的なカテーテル注入システムの概略図である。
【図８】図８は、それぞれ針をスライド可能に収容する２つの管腔を有するカテーテルの横面断面図である。
【図９】図９は、２種類の成分の非切断性因子を注射するための、例示的な注入システムの概略図である。
【図１０】図１０は、２種類の成分の非切断性因子を注射するための、別の例示的な注入システムの概略図である。
【図１１】図１１は、仕切りで区分されて分離されかつ別個の管腔を形成する本体を有する、針を示す。
【図１２】図１２は、本体内に２つの分離されかつ別個の管腔が形成される本体を有する、針を示す。
【図１３】図１３は、第２の内部の本体を取り囲んで分離されかつ別個の管腔を形成する本体を有する、針を示す。
【図１４】図１４は、フィブリン糊注射前のＳＮ脂肪パッド刺激の洞調律に対する影響を時間変域で示すグラフである。
【図１５】図１５は、フィブリン糊注射直後のＳＮ脂肪パッド刺激の洞調律に対する影響を時間変域で示すグラフである。
【図１６】図１６は、フィブリン糊注射前のＡＶＮ脂肪パッド刺激の心房ペーシングに対する影響を時間変域で示すグラフである。
【図１７】図１７は、フィブリン糊注射直後のＡＶＮ脂肪パッド刺激の心房ペーシングに対する影響を時間変域で示すグラフである。
【図１８】図１８は、フィブリン糊注射前のＡＶＮ脂肪パッド刺激の心房細動に対する影響を時間変域で示すグラフである。
【図１９】図１９は、フィブリン糊注射直後のＡＶＮ脂肪パッド刺激の心房細動に対する影響を時間変域で示すグラフである。
【図２０】図２０は、神経節叢が同定された種々の心臓脂肪パッドを持つ、後心臓の平面図である。
【図２１】図２１は、ＳＡ結節およびＡＶ結節の位置を示す、心臓の断面図である。
【図２２】図２２は、ＳＡ結節の脂肪パッドの拡大した概略図である。
【図２３】図２３は、ＡＶ結節の脂肪パッドの拡大した概略図である。
【図２４】図２４は、フィブリンシーラント注射前のＲ−Ｒ間隔の持続を示すグラフである。
【図２５】図２５は、ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物の注射を示す、処置の間の心臓の平面図である。
【図２６】図２６は、ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物の注射直後のＲ−Ｒ間隔の持続を示すグラフである。
【図２７】図２７は、臨床的な見通し（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ）からの術後ＡＦの発生を示す表である。
【図２８】図２８は、薬理学的もしくは非薬理学的な介入を必要とする、永続的な術後ＡＦの発生を示す棒グラフである。
【図２９】図２９は、イヌ１についての周期長を示すグラフである。
【図３０】図３０は、イヌ２についての周期長を示すグラフである。
【図３１】図３１は、イヌ１についてのＡＶ伝導時間を示すグラフである。
【図３２】図３２は、イヌ２についてのＡＶ伝導時間を示すグラフである。
【図３３】図３３は、イヌ１についての、心房細動誘導後に迷走神経刺激を加えた際の心拍数を示すグラフである。
【図３４】図３４は、イヌ２についての、心房細動誘導後に迷走神経刺激を加えた際の心拍数を示すグラフである。
【図３５】図３５は、脂肪パッド上に標的部位を位置決めするために適した例示的な手で持てる大きさの刺激器の平面図である。
【図３６】図３６は、心臓の脂肪パッドを通して神経伝達を一過的に改変することによって、心房細胞の術後制御を達成するためのキットの構成物の概略図である。
【図３７】図３７は、２成分の送達システムの絵による図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
最良の形態を含む発明の詳細な説明
本発明者らは、心房細動（「ＡＦ」）が、神経組織（この神経組織は心臓の心外膜の脂肪パッドを通る）に含まれる抹消自律神経系の神経節内での神経伝達を改変することにより処置され得ることを見出した。主な目的の神経節は、３つの心外膜脂肪パッドにある：右肺（「ＲＰＶ」）脂肪パッド（この脂肪パッドは、上部右心房および洞房結節に優先的に神経線維を供給する）；下部大静脈−左動脈（「ＩＶＣ−ＬＡ」）脂肪パッド（この脂肪パッドは、ＡＶ結節領域および両方の房に神経線維を供給する）；ならびに上部大静脈と大動脈との間に位置する第３の脂肪パッド（「ＳＶＣ−ＡＯ」）。ＳＶＣ−ＡＯ脂肪パッドは、ＲＰＶ脂肪パッドおよびＩＶＣ−ＬＡ脂肪パッドの両方に遠心性の線維を提供し、ならびに両方の房にさらなる線維を提供する。これらの脂肪パッドは、特に関心がある。なぜならば、これらの脂肪パッドは、アクセス可能でありかつ別個に識別可能であるからである（他の脂肪パッドも同様に適切であり得る）。これらの３つの内のＲＰＶ脂肪パッドおよびＩＶＣ−ＬＡ脂肪パッドは、特に好ましい。なぜならば、ＳＶＣ−ＡＯ脂肪パッドからの遠心性の線維は、上記脂肪パッドに同様に提供されるからである。
【００２３】
神経伝達は、非切断性因子の使用によって改変され得る。いくつかの状況において神経伝達の増強が望ましくあり得るが、心房細動を含む不整脈の処置には、神経伝達の抑制が特に有益である。適切な非切断性因子としては、種々のポリマー（例えば、フィブリン糊、アルギン酸およびポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」））、種々の細胞（例えば、線維芽細胞（同種異系または自系）、種々の神経毒（例えば、ボツリヌス毒素Ａ型（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｙｐｅ  Ａ））、および種々の増殖因子（例えば、線維芽細胞増殖因子）が挙げられる。非切断性因子は、任意の所望の様式（経皮カテーテルからの注射によるか、または開胸外科手術の場合において心外膜を通った直接の注射による）において、脂肪パッド内に心外膜から導入される。神経シグナルの改変が有益である開胸外科処置としては、冠動脈バイパス移植片外科手術および僧帽弁外科手術が挙げられる。患者の心臓は、注射の間中鼓動し得る。
【００２４】
非切断性因子は、例えば、トロンビン前駆体に対するフィブリノーゲン前駆体の１対１（１：１）比の混合物から形成されたフィブリン糊であり得る。この比は、所望される特徴を達成するために変更され得る；例えば、トロンビンに対するフィブリノーゲンの量は、硬化を遅くするために減らされ得る。フィブリノーゲンおよびトロンビンは、標的の解剖学的位置において混合が生じかつ送達システム内でも標的の解剖学的位置の外側でも混合が生じないように、好ましくは２本のチャネルを備えた針または別個の針を通して混合されない形態で標的の解剖学的位置に別個に送達される。陽性の臨床的結果のための十分な用量は、標的の解剖学的位置への１回１ｍｌのフィブリン注射であるが、この用量は、所望の治療効果を達成するために必要に応じて変化し得る。
【００２５】
一般に、非切断性因子がバイオポリマーであるかまたはバイオポリマーを含む場合、注射物の容量は、約０．１ｍｌ〜約５ｍｌ、または、約０．５ｍｌ〜約２．０ｍｌの範囲であり得る。
【００２６】
非切断性因子は、例えば、ヒト患者の心臓へ注射される線維芽細胞であり得る。線維芽細胞は、ウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）の溶液またはヒト組織に生体適合性である任意の他の適切なキャリア溶液で注射され得る。注射される溶液の容量は、一回の注射あたり１０００万個〜１億個の線維芽細胞を含んで、一回の注射あたり約０．１ｍｌ〜約５ｍｌまでの容量の範囲であり得る。線維芽細胞の複数の注射は、同じ医療処置の間かまたは別の医療処置にわたるかのいずれかで、同じ解剖学的位置に送達され得る。例えば、線維芽細胞の「用量」は、最初に、臨床的効力を評価するために設定された適切な「経過観察」期間で、処置部位に送達され得る。次いで、適切であると判断された場合、さらなる線維芽細胞が、最初の投薬を補うために同じ全身性（ｇｅｎｅｒａｌ）の解剖学的位置へ注射されて、所望の臨床結果を生じ得る。５０回以上の線維芽細胞の注射は、同じ全身性の解剖学的位置に注射されて、所望の臨床結果を生じ得る。
【００２７】
他の細胞型が線維芽細胞のように神経伝達を改変し得る場合、他の細胞型が使用され得る。細胞の送達にさらに関して、これらの細胞は、患者自身の細胞（例えば自家細胞）から培養されても、または身体に対する異物（例えば、調節細胞培養由来）でもよい。
【００２８】
非切断性因子は、因子送達システムを用いて送達される。因子送達システムの１つの特定のかつ例示的な実施において、不整脈は、非切断性因子を１つ以上の心臓の脂肪パッドに送達することにより処置される。非切断性因子の供給源が提供される。因子送達システムは、その供給源に接続されて、その供給源から心臓の脂肪パッドの所望の位置に非切断性因子の容量を送達する。
【００２９】
因子送達システムの別の例示的な実施において、物質の供給源は、２種類（または複数）の前駆体の非切断性因子の調製物である。カテーテルは、不整脈を軽減もしくは排除するために、非切断性因子を不整脈に関連し得る自律神経節を含む脂肪パッドに送達し、自律神経節における神経伝達を改変するために提供される。前駆体の各々について別個のシリンジが使用され得、このシリンジは、分枝セクションに接続されて、次に複数のチャネルを備えたカテーテルに接続される。別個のチャネルは、各々のシリンジから分枝セクションを通り、そしてカテーテルの端部まで延びる。このシリンジのプランジャーが押されると、前駆体はそれぞれ別個のチャネル内を運搬され、カテーテルの開口部を通過した直後に神経節叢の近位の脂肪パッド中で混ざる。このカテーテルは、神経節叢の近位においてその端部を脂肪パッド内に注射されように適合される。
【００３０】
不整脈処置システムを組み立てるための方法の例示的な実施において、送達用カテーテルは、非切断性因子の調製物を、自律神経節を含む脂肪パッドに送達可能なものが選択される。この送達用カテーテルは、そして非切断性因子の供給源に連結される。
【００３１】
組み立て方法のバリエーションにおいて、送達用カテーテルを介して非切断性因子を所望の脂肪パッド部位に注射するために、送達用カテーテル内に注射器が備え付けられる。
【００３２】
患者において不整脈を処置するためのシステムの別の例示的な実施は、因子送達システムとその因子送達システムに連結された非切断性因子の供給源とを備える。この因子送達システムは、非切断性因子を供給源から、実質的に患者の心臓に付随する脂肪パッドへと送達するように適合される。この因子送達システムは、心外膜か心内膜かのいずれかであり得、そして非切断性因子は、開胸外科処置の間に送達システムにより直接送達され得るか、あるいは経皮経管（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒａｎｓｌｕｍｅｎａｌ）（好ましくは、経静脈）送達アプローチで送達され得る。送達は、それぞれさらに適切なデバイスおよび方法のバリエーションに従って、例えば、冠状静脈洞または心臓の中隔の穿孔（ｓｅｐｔａｌ  ｐｅｒｆｏｒａｔｏｒｓ）を介して、経胸腔または経血管的になされ得る。送達は、経胸腔最小侵襲性技術によってなされ得る。
【００３３】
このシステムの１つのバリエーションにおいて、因子送達システムは、実質的に脂肪パッド内の自律神経節に対して近位に、脂肪パッドに接触するように適合された接触部材をさらに備え、この因子送達システムは、接触部材が実質的に脂肪パッドに接触すると、非切断性因子をその接触部材に送達する。
【００３４】
このシステムの別のバリエーションにおいて、因子送達システムは、接触部材と協働する複数の針を備える。この複数の針は、神経伝達を改変するために実質的に脂肪パッド内に、そして脂肪パッド全体に線維芽細胞を注射するように、この脂肪パッド内に、そして実質的にこの脂肪パッド全体に因子送達システムにより位置決めされる。
【００３５】
本明細書中に記載される種々の細胞治療の局面に従って、種々のさらなる局面および形態が、非切断性因子を使用して企図されることが理解されるべきである。これらのさらなる局面および形態は、本特許明細書を精読することにより当業者に明らかである。
【００３６】
種々の物質が非切断性因子として有用である。１つのこのような物質は、線維芽細胞および／または神経毒および／または増殖因子と合わされたフィブリン糊由来または他のバイオポリマー剤由来の骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）を含む組成物である。必要に応じてこの組成物は、（１）フィブリン糊または他のバイオポリマー剤由来の骨格、（２）線維芽細胞、（３）神経毒、（４）増殖因子、あるいは（５）脂肪パッドに含まれる自律神経節における神経伝達をブロックするかまたは減じる任意の他の生物剤のみを含有する。
【００３７】
１つの実施において、非切断性因子は、自家性の線維芽細胞を含有する。線維芽細胞は、非伝達型の細胞であり、そしてまたコラーゲンを分泌する。コラーゲンは、電気絶縁体として作用する。自家性の線維芽細胞は、患者の皮膚のバイオプシー由来であり、増殖されて、注射されおよび／または移植される。別の実施において、このような線維芽細胞は患者から取り出され、そして心臓の所望の領域に送達するのに適切であるような様式で調製される。調製物は、適切な送達カテーテルに連結される。
【００３８】
本明細書中に記載される原理による不整脈の処置は、比較的行うのが容易である。というのも、大部分の心臓の脂肪パッドは、容易に識別可能であり、かつ、内部にある神経節叢が容易にアクセス可能だからである。さらに、治療上有効な量の非切断性因子は、この因子が、心臓の携帯構造に適用される場合よりも、脂肪パッドに適用される場合の方が危険性が低い。この治療上有効な量が全身性に危険でないことは、自律神経節から離れた脂肪パッド内の領域に分布する非切断性因子が、心機能に対して影響をほとんど有しないか、または全く有しないことに起因する。
【００３９】
（心臓の脂肪パッドに含まれる自律神経節の神経伝達改変の原理）
哺乳動物の心臓は、自律神経系の両方の分枝により神経支配を受ける。心臓への副交感神経は、主に、心房、特に、ＳＡ結節およびＡＶ結節に供給される。心室の副交感神経支配は乏しい。心臓への交感神経もまた、心房（ＳＡ結節およびＡＶ結節を含む）に供給され、そして、心室も豊富に神経支配されている。副交感神経および交感神経の両方が、神経節叢としても知られる種々の自律神経節の集合が見出され得る心外膜の脂肪を通過する。この自律神経節は、多くの内在性のニューロンを含み、そのほとんどは多極であるが、いくつかの単極ニューロンおよび双極ニューロンもまた存在する。ヒト心臓において、内在性の神経節およびその付随する神経は、主に心外膜の脂肪内に埋包されて見出される。その脂肪内において、神経は、心房の５つの神経節叢および心室の５つの神経節をもつ叢を形成する。Ａｒｍｏｕｒ，Ｊ．Ａｎｄｒｅｗら、Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ａｎａｔｏｍｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｔｈｅ  Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  Ｒｅｃｏｒｄ，Ｖｏｌ．２４７，１９９７，ｐｐ．２８９−２９８に開示されるように、心房性の神経節叢（「ＡＧＰ」）は、右心房の上部表面（上部右ＡＧＰ）、左心房の上部表面（上部左ＡＧＰ）、右心房の後部表面（後部右ＡＧＰ）、左心房の後中部表面（後内側ＡＧＰ）（後部右ＡＧＰおよび後内側左ＡＧＰは、心房中隔へ前部に延びて内部で融合する）、および後部左心房の上部および外側の局面（後外側左ＡＧＰ）上において見出され得る；一方、心室の神経節叢（「ＶＧＰ」）は、大動脈根（ａｏｒｔｉｃ  ｒｏｏｔ）を取り巻く脂肪（大動脈根ＶＧＰ、右部、前部、左部、および後部の構成要素がある）、右冠状動脈および左冠状動脈の起点（ｏｒｉｇｉｎ）、左前下行冠動脈および左前回旋冠動脈の起点の後部に伸びる脂肪（前部下行ＶＧＰ）、後部下行冠動脈の起点における脂肪（後部下行ＶＧＰ）、右鋭角冠状動脈の起点に隣接する脂肪（右鋭角ＶＧＰ）、および左鈍角冠状動脈の起点における脂肪（鈍角ＶＧＰ）において見出され得る。ニューロンはまた、これらの部位の外側、主に他の大きな冠状動脈の分枝点に付随する脂肪に位置し得る。
【００４０】
脂肪パッドの多くに含まれる自律神経節は、本明細書中に記載される原理に従う処置を受容し得るが、３つの心外膜の脂肪パッドが、主な関心の対象となる。これらは、右肺（「ＲＰＶ」）脂肪パッド（この脂肪パッドは、上部右心房および洞房結節に優先的に神経線維を供給する）、下部大静脈−左動脈（「ＩＶＣ−ＬＡ」）脂肪パッド（この脂肪パッドは、ＡＶ結節領域および両方の房に神経線維を供給する）；ならびに上部大静脈−大動脈（「ＳＶＣ−ＡＯ」）脂肪パッド（この脂肪パッドは、ＲＰＶ脂肪パッドおよびＩＶＣ−ＬＡ脂肪パッドの両方に遠心性の線維を提供し、ならびに両方の心房にさらなる線維を提供する）である。
【００４１】
神経節叢内で、シナプスとして公知のニューロン間の機能的接着部位において、一方のニューロンから他方のニューロンへとインパルスが伝達される。中枢神経系における数個のシナプスは、電気シナプスであるが、シナプス伝達は、通常、活性化細胞またはシナプス前部細胞の軸索終末により放出される化学的神経伝達物質によるものである。神経伝達物質は、シナプス間隙を越えて広がり、シナプス後部細胞膜上のレセプターに結合する。このことは、シナプス後部細胞における電気的変化を提供する。
【００４２】
非切断性因子の１つの型は、注射可能なバイオポリマーである（フィブリン糊およびアルギン酸がその例である）。注射の際に、バイオポリマーは、自律神経節の周囲で半剛性の骨格となり、主として神経伝達を物理的に乱す。意図される治療的応答についての最も可能性のある機構は、バイオポリマーが、物理的な障壁として機能し、そして、バイオポリマーの容量が、神経伝達を抑制するのに十分な圧力をもたらすことである。バイオポリマー自体が電気的に絶縁である場合、存在し得る任意の電気的シナプスにおける伝達を阻害することが期待される。
【００４３】
代表的なフィブリンマトリクスは、冠状動脈バイパス移植片（「ＣＡＢＧ」）外科手術ならびに他の心臓外科手術および手順から回復した患者において、ＡＦの制御のために特に有利である興味深い性質を有する。Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｓ．，Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｃｏｍｍｅｎｔ：Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ，Ａ  Ｂｉｌｌｉｏｎ  Ｄｏｌｌａｒ  Ｐｒｏｂｌｅｍ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．６，Ｍａｒｃｈ  １７，２００４，ｐｐ．１００１−１００３において認められるように、ＡＦは、冠状動脈バイパス移植片（「ＣＡＢＧ」）外科手術に関連する最も一般的な合併症である。ＡＦは、外科手術後の最初の２〜４日間において急に群発する。その群発は、房において以前から存在する電気生理学的脆弱性の一部結果であるが、手術前の電気的異常および構造的異常ならびに手術後の細動促進因子（ｐｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒｓ）とともに、多くの寄与因子が存在する可能性がある。Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｅ．，Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｅｒｉｏｒ  Ｆａｔ  Ｐａｄ  Ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌｌｙ  Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４３，２００４，ｐｐ．９９４−１０００において報告されるように、ＣＡＢＧの間の前部脂肪パッドの除去の一般的な実施は、不整脈促進性（ｐｒｏａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ）であるように見え、そして交感神経調節および副交感神経調節のバランスの不調に起因し得る。Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇは、前部脂肪パッドの除去に起因する心房の神経支配の不均質な損失は、異質性の難病を悪化させ得、このことは、ＡＦ機構の再入の促進に重要であり、そしてＡＦの重要な決定要因であることを報告した。もしそうであれば、多くの問題が提起される。１つのこのような問題は、完全な脱神経が、保存された神経支配よりも有効であるかどうかということである。別のこのような問題は、脂肪パッドが取り除かれた場合、洞房結節またはＡＶ結節の機能、あるいは他の自律神経系の心筋応答に対する重要な、有害な効果が存在するかどうかということである。
【００４４】
冠状動脈バイパス移植片（「ＣＡＢＧ」）外科手術ならびに他の心臓外科手術および手順から回復した患者において、代表的なフィブリンマトリクスをＡＦの制御のために特に有利にする興味深い性質は、フィブリンマトリクスが７日間〜１０日間だけ維持され、その時点においてフィブリンマトリクスは分解し始めることである。したがって、代表的なフィブリンマトリクスについての神経伝達の改変は、一時的なものであり、そして外科手術または手順に続く重要な期間の間の完全な脱神経に事実上類似する有意な改変を達成し、次に完全な不可逆性の脱神経から生じるその他の任意の有害な影響を避けるための機能を回復するために使用され得る。ＳＶＣ−ＡＯ脂肪パッドが取り除かれた場合においてさえも、残ったＲＰＶ脂肪パッドおよびＩＶＣ−ＬＡ脂肪パッドは、外科手術または手順に続く重要な期間に完全な脱神経に事実上類似する神経伝達の有意な改変を達成し、次に残ったＲＰＶ脂肪パッドおよびＩＶＣ−ＬＡ脂肪パッドの機能を回復するために、バイオポリマーで処置され得る。
【００４５】
図１は、頸部迷走神経１２０の節前ニューロン１１０から洞房結節１６０への神経経路１００を示す、単純化した概略図である。節前ニューロン１１０は、ＲＰＶまたは洞房結節の脂肪パッド１４０内の神経節のシナプス１３０を通して節後ニューロン１５０と連絡する。節後ニューロン１５０は、洞房結節１６０に連結されている。
【００４６】
図２は、試験のイヌ被験体の洞房結節の脂肪パッド１４０（図１）へのフィブリン糊（フィブリン糊）の注射期間後の結果を時間変域で示すグラフ２００である。時間変域追跡２１０、２２０、２３０、および２４０は、洞調律応答についてのコントロールデータを表し、そしてそれぞれフィブリン混合物を注射した約４週間後の頸部迷走神経１２０に電気刺激を与える前のＥＣＧ、右心房ＲＡ、右心室ＲＶ、および血圧ＢＰシグナルを示す。時間変域追跡２５０〜２８０は、電気刺激が頸部迷走神経１２０に適用された後の電気刺激後の同じ生理学的応答を示す。まとめると、追跡２５０〜２８０は、心臓事象（ｃａｒｄｉａｃ  ｅｖｅｎｔ）の時間間隔の増加による動物の心拍数の有意な「減速」を示す。本発明者らは、フィブリン糊マトリクスが、頸部迷走神経１２０への電気刺激が有効となるように再吸収し、そして動物の心拍数を下げるための副交感神経応答を開始することが可能であると考えている。
【００４７】
非切断性因子の別の型としては、線維芽細胞の注射可能な調製物がある。線維芽細胞は、身体内に線維組織を形成する結合組織細胞である。本発明者らは、線維芽細胞が神経節をもつ叢の近位の脂肪パッドに注射された場合、線維芽細胞は、シナプスの付近に移植され、そして自律神経節における神経伝達を物理的に乱すと考えている。線維芽細胞は、電気的に絶縁性であり、存在し得る任意の電気シナプスにおける伝達を阻害すると期待される。その効果は持続性である。
【００４８】
非切断性因子の別の型は、線維芽細胞増殖因子（「ＦＧＦ」）の注射可能な調製物である。線維芽細胞増殖因子は、線維芽細胞増殖を誘導するために身体内で線維芽細胞に作用するサイトカインのファミリーを記載する。身体の種々の器官（神経系および心臓が挙げられる）のほとんどの細胞は、ＦＧＦに対するレセプターを所持し、それゆえにその生物学的効果に感受性である。さらに、線維芽細胞増殖因子は、種々のバイオポリマーに結合されて結合分子を形成し得る。適切なバイオポリマーとしては、多糖および粘膜付着物（ｍｕｃｏ−ａｄｈｅｓｉｖｅｓ）が挙げられる。ＦＧＦは、熱または酸に暴露された場合に容易に変性され得る小タンパク質である。ＦＧＦが結合した場合、そのタンパク質はより安定となる。結合は、特定の部位におけるＦＧＦの所望の作用が維持されることを確実にするために、そのキャリアからのＦＧＦの放出をさらにプログラムすることができる。
【００４９】
非切断性因子の別の型は、神経毒の注射可能な調製物である。有用な神経毒としては、ボツリヌス毒素（例えば、ボツリヌス毒素Ａ型，これは、Ｉｒｖｉｎｅ，ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＡｌｌｅｒｇａｎ  Ｉｎｃ．からＢＯＴＯＸ（登録商標）Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘの名で入手可能である）が挙げられる。当該分野で周知の別のボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素Ｂ型である、本発明者らは、ボツリヌス毒素が神経節叢の近位の脂肪パッドに注射される場合、ボツリヌス毒素は、自律神経節における神経伝達を乱すと考えている。その効果は一過性であり、そしてニューロンは、一般に約３〜６ヶ月で回復する。
【００５０】
（いくつかの非切断性因子のための調製技術）
線維芽細胞は、心臓の脂肪パッドの自律神経節における神経伝達を改変するために使用され得る。線維芽細胞は、通常組織の癒合に関連する。活性化の際に、細胞型から活性化された表現型への遷移がおこる。活性化された表現型は、正常組織において対応する休止細胞とは基本的に異なる生物機能を有する。これらの細胞の表現型（調節された遺伝子発現から生じる）は、サイトカイン、増殖因子および下流の核標的により調節される。これらは、低酸素環境においてさえも生存しそして増殖し得る。正常組織内の休止線維芽細胞は、主に細胞外マトリクスの定常状態の代謝回転を担う。
【００５１】
脂肪パッド内の神経節叢に線維芽細胞を送達するために線維芽細胞の移植が使用される。線維芽細胞の性質は、組織内の空間を充填することである。脂肪パッドに注射された場合、線維芽細胞は脂肪パッド内の間隙を充填するが、一旦線維芽細胞が一杯になり始めると、一般的に増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）および増殖（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を停止するように遺伝的にプログラムされている。１つの特定の有益な観点において、線維芽細胞は、増殖細胞から成熟細胞への遷移段階を、骨格筋芽細胞が筋管へ転換する場合にそうであるようには、通らない。それゆえに、線維芽細胞は、骨格筋と比較してより均一な励起パターンを有する。さらに、線維芽細胞の電気生理学的特性は、１つの線維芽細胞から次の線維芽細胞へ均一に一貫している。
【００５２】
線維芽細胞調製の例示的な方法は、患者自身の身体由来の自家性線維芽細胞（例えば、皮膚サンプル由来の線維芽細胞）を使用し、次にそれらを適切に（例えば、培養／調製キットで）調製し、そしてそれらを所望の位置に移植する。
【００５３】
皮膚線維芽細胞は、ＰＤＧＦへの移動を促進し、そしてコラーゲン蓄積およびＭＭＰ合成を増加し、そして正味のコラーゲン蓄積物を増加する。この線維芽細胞のギャップジャンクションの欠けたタンパク質と結合したコラーゲンマトリクスの形成は、神経組織において電気機械的単離（ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）のための電位を作成する。
【００５４】
線維芽細胞は、身体内の多くの組織（肺、心臓、皮膚）から生検され得、単離し、培養により増殖させ、そしてポリマーキャリアまたは骨格を用いてかあるいは用いないかのいずれかで注射、移植片送達（ｇｒａｆｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）、移植などを介して所望の位置へと導入される。線維芽細胞の調製物は、主に１つの物質または１つのみの物質あるいは物質の組み合わせを含有し得る。例えば、線維芽細胞を含む調製物はまた、例えば、特に送達カテーテルの送達管腔を通って注射されるように適合される細胞内媒体として全体の調製物中に細胞を提供するために、他の物質（例えば、流体または他の基質）を含有し得る。１つの特定の実施例において、線維芽細胞は、バイオポリマー物質（例えば、フィブリン糊）と合わせられ得る。このフィブリン糊は、それ自体が、心臓内の所望の位置において細胞に送達される場合に、混合されて神経伝達の改変を補助するフィブリン糊を形成する２種類の前駆体として提供される。コラーゲンまたはその調製物（コラーゲンの前駆体またはアナログまたは誘導体が挙げられる）はまた、この組み合わせにおいて有用であると考えられる。
【００５５】
一般に、ポリマーは、複数の単位または「マー」の鎖であると考えられる。身体により耐えられるポリマーは、心臓の脂肪パッドにおける神経節叢の近くに送達され得、ここで、主として物理的に神経伝達を乱す。意図される治療的応答についての最も可能性のある機構は、ポリマーが物理的な障壁として機能し、そして、ポリマーの容量が神経伝達を抑制するのに十分な圧力を生じることである。術後の処置について、適切なポリマーは、代表的には、標準的な２３ゲージ針を介して注射可能である。このポリマーは、一般に意図される位置に残るように、適切な粘性特性、または、適切な迅速なゲル化もしくは凝固特性を有する。注射時のその粘性は、注射にとって容認可能なものであるべきであり、代表的には、シリンジに対し、約７．５ｐｓｉ未満の力を必要とする。その滞留時間および剛性の特性は、約５日間にわたり自律神経節における神経伝達の抑制を維持するのに適切であるべきであり、そして、有意な代謝副産物を伴うことなく、約３０日以内に再吸収または分解を受けるべきである。例示的には、ポリマーは、約１２ｋＰａ〜４０ｋＰａの間の圧縮係数（Ｙｏｕｎｇ）を有するべきである。そのｐＨは生理学的であるべきであり、そして、滅菌であるべきである。種々のポリマーが適切である。適切なフィブリンシーラントは、種々の製造業者から入手可能であり、例えば、Ｏｍｒｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋから入手可能なＣｒｏｓｓｅａｌ（登録商標）フィブリンシーラントおよびＱｕｉｘｉｌ（登録商標）フィブリンシーラント、ならびに、Ｈａｅｍａｃｕｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｒｏｓｏｔａ，Ｆｌｏｒｉｄａから入手可能なＨｅｍａＳｅｅｌフィブリンシーラントである。適切なフィブリンシーラントはまた、被験体自身の血漿から調製された自家フィブリノーゲンの供給源である、寒冷沈降物から作製されてもよい。他の適切なポリマーとしては、合成の再吸収可能な自己硬化性ヒドロゲル物質が挙げられる。１つのこのような物質は、ＤｕｒａＳｅａｌ（登録商標）シーラントであり、これは、Ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓから入手可能である。ＤｕｒａＳｅａｌシーラントは、ポリエチレングリコールベースのシーラントである。別のこのようば物質は、ＣｏＳｅａｌ（登録商標）外科用シーラントであり、これは、Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＣａｎａｄａおよびＢａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手可能である。ＣｏＳｅａｌ外科用シーラントは、２種の合成ポリエチレングリコールすなわちＰＥＧと、希塩酸溶液およびリン酸ナトリウム／炭酸ナトリウム溶液から作製される。投与時に、混合されたＰＥＧと溶液とが、ヒドロゲルを形成して、組織に付着する。ＤｕｒａＳｅａｌシーラントおよびＣｏＳｅａｌシーラントは共に、数秒以内に重合し、そして、数週間以内で加水分解により体内で分解される。他の適切なポリマーとしては、シアノアクリレート糊が挙げられる。他の適切なポリマーとしては、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ＰＥＯ−ポリ−ｌ−乳酸（「ＰＬＬＡ−ＰＥＯブロックコポリマー」）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−アクリル酸）（「ポリ（ＮＩＰＡＡｍ−コ−Ａａｃ）」）、プルロニック剤（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、およびポリ−（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）（「ＰＶＰ」）が挙げられる。他の適切なポリマーとしては、単糖類、二糖類および三糖類のような糖類が挙げられる。一般にアルギン酸として知られる物質のクラスも適切なポリマーである。他の適切なポリマーとしては、単独で注射されて、神経伝達を乱し得るか、または、他の物質と共に治療を施し、物理的に崩壊し得る、種々のビーズおよびヒドロゲルが挙げられる。ポリマーベースのビーズおよびヒドロゲルは、ポリマー物質のみを含んでも、幹細胞、線維芽細胞もしくは骨格細胞のような細胞；タンパク質、プラスミドもしくは遺伝子；タンパク質もしくはプラスミドのいずれかの形態の増殖因子；化学誘引物質；フィブリン因子（またはフラグメント）Ｅ；ＲＤＧ結合部位；種々の薬学的組成物；新組織（ｎｅｏ−ｔｉｓｓｕｅｓ）；または、他の治療上有益な物質；あるいは、これらの任意の組み合わせを含んでいてもよい。ビーズおよびヒドロゲルに適切なポリマーとしては、フィブリン糊、コラーゲン、アルギン酸およびキトサンが挙げられる。他の適切なポリマーとしては、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウムおよび他の処方物、Ｒｅｓｔｙｌａｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｇｅｌ（Ｑ−Ｍｅｄ，ＳｃａｎｄｉｎａｖｉａまたはＭｅｄｉｃｉｓ  Ａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．から入手可能）およびＳｙｎｖｉｓｃヒアルロン酸（Ｇｅｎｓｙｍｅから入手可能）が挙げられる。本明細書中に記載されるポリマー物質は一般に、特定のより広い分類の物質を代表するものであり、これらの分類は、当業者に明らかであるように、さらなる選択肢を与え得る。本明細書中において、本明細書中に記載される１以上の実施形態に関連してある化合物が識別される場合、これらの前駆体またはアナログまたは誘導体がさらに企図される。例えば、体内で代謝または他の方法で変更されてこのような化合物を形成する物質構造が企図される。あるいは、反応してこのような化合物を形成する物質の組み合わせもまた企図される。また企図されるさらなる物質、このように設計される化合物の分子構造に対しわずかに異なる分子構造を持つ物質、または、他に、本明細書において企図される意図される使用に関して実質的に類似する生物活性（例えば、このような生物活性機能に関する非機能的な基の除去または変更）を有する物質である。このような化合物の群およびこれらのこのような前駆体もしくはアナログもしくは誘導体は、本明細書において、「化合物剤（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ａｇｅｎｔ）」と呼ばれる。同様に、本明細書における他の形態の「薬剤」（例えば、「ポリマー剤」または「フィブリン糊剤」）への参照は、さらに、実際の最終生成物（例えば、それぞれ、ポリマーまたはフィブリン糊）、または、一緒に、もしくは配位される様式で送達されて最終的な物質を形成する１以上のそれぞれの前駆物質を含み得る。
【００５６】
例示的なバイオポリマーであるフィブリン糊は、例えば、重合されたフィブリンモノマーを含有し、そして本明細書中でさらにその構成要素が生物学的であることから、バイオポリマーの例示であると考えられる。キット中のトロンビンは、酵素学的にフィブリノーゲンをフィブリンに切断する開始剤または触媒である。次いで、そのモノマーを、フィブリンゲルまたはフィブリン糊に重合化し得る。有用なフィブリン糊は、ＴＩＳＳＥＡＬＴＭであり、このフィブリン糊は、Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．（Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から入手可能である。フィブリン糊の他の例は、Ｓｉｅｒｒａ，ＤＨ，「Ｆｉｂｒｉｎ  ｓｅａｌａｎｔ  ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｍａｔｅｒｉａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，」Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ａｐｐｌ．，Ｖｏｌ．７，１９９３，３０９−５２（これは、本明細書により、その全体が本明細書中において参考として援用される）に開示される。
【００５７】
バイオポリマーは、単独でか、または別の物質と組み合わされて使用され得る。１つの有益な組み合わせにおいて、線維芽細胞およびバイオポリマーの調製物は、心臓の脂肪パッドに含まれる自律神経節内の神経伝達を改変するために脂肪パッド内に送達される。バイオポリマーは、送達される位置における線維芽細胞の保持を向上し、そしてまた、神経伝達の改変にも寄与し得る。このような線維芽細胞の細胞治療との組み合わせにおいて有意な利益を提供する物質の１つの特定の例は、フィブリン糊である。
【００５８】
線維芽細胞増殖因子は、身体内の線維芽細胞に作用して、線維芽細胞増殖を誘導するサイトカインのファミリーを記載する。おそらく、ＦＧＦスーパーファミリーの２３のメンバーが存在し、これらは、少なくとも４つの異なるタイプの細胞表面レセプターと相互作用する。線維芽細胞増殖因子は、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮからの種々の物質にさらに詳細に記載されている（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．２００１  Ｃａｔａｌｏｇ：Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ，２００１（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｎｄｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ／ａｓｐ／ｇ＿ＳｉｔｅＢｕｉｌｄｅｒ．ａｓｐ？ＢｏｄｙｌＤ＝３０８）；およびＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．１９９６  Ｃａｔａｌｏｇ：Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ９，１９９６（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｎｄｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ／ａｓｐ／ｇ＿ｓｉｔｅｂｕｉｌｄｅｒ．ａｓｐ？ｂＢｏｄｙＯｎｌｙ＝１＆ｂｏｄｙｌｄ＝１９９）を含む）；Ｇｏｓｐｏｄａｒｏｗｉｃｚ，Ｄｅｎｉｓ，Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ：ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｎｕｍｂｅｒ  ２５７，Ａｕｇｕｓｔ  １９９０，ｐｐ．２３１−２４８もまた参照のこと）。
【００５９】
神経毒は、心臓脂肪パッドに含まれる自律神経節における神経伝達を改変するために使用され得る。有用な神経毒の例は、ボツリンであり、これは、ボツリヌス菌によって産生される任意のいくつかの潜在的な神経毒であり、タンパク質分解消化に耐性である。ボツリヌス毒素Ａ型の作用の機構は、Ａｌｌｅｒｇａｎ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｔｏｘ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｏｔｏｘ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅ／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ｐｒｏｄｕｃｔ＿ｉｎｆｏ／ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，ａｓｐ）２００４印刷によって公開された製品情報に開示されている。本質的に、ボツリヌス毒素Ａ型は、ＳＮＡＰ−２５（細胞膜に存在し、この伝達物質の放出に必要な細胞質タンパク質）を切断することによって、アセチルコリン放出を遮断する。
【００６０】
本明細書中に記載される種々の物質は、例えば、フィブリン糊およびその関連する薬剤、アナログおよび誘導体として、特に有効かつ有益である。しかし、他の適切な物質は、記載されたこのような特定の物質と組み合わせてまたは代替としてのいずれかで、特定の適用において使用され得る。フィブリン糊または関連するバイオポリマー剤が本明細書中に記載される１つの特定の関連において、コラーゲンまたはその前駆体もしくはアナログもしくは誘導体がまた、このような状況（特に、自律神経節における神経伝達の改変に関して）において使用され得ることがさらに企図される。さらに、このようにコラーゲンが含まれる場合、その前駆体またはアナログまたは誘導体は、例えば、身体内で代謝するかまたはそれ以外で変化してコラーゲンを形成する構造、あるいはコラーゲンを形成することに達する組み合わせ物質、あるいは分子構造が非実質的にコラーゲンの構造に変化し、その結果、その活性が、本明細書中に企図される意図される使用に関してそれらに実質的に類似した（例えば、このような機能に関して非官能性基を除去するかまたは変化させた）物質をさらに企図とする。このようなコラーゲンおよびその前駆体もしくはアナログもしくは誘導体の群は、「コラーゲン剤」と呼ばれ得る。同様に、他の「薬剤」（例えば、バイオポリマー剤、フィブリン糊剤、神経毒剤、および増殖因子剤）は、実際の最終産物、それらの別々の前駆体、または一緒もしくは配位した様式で送達されて結果として生じる物質を形成するそれらの前駆体を含み得る。
【００６１】
神経伝達の改変は非切断性因子により達成されるが、「非切断性」のような用語ならびに「実質的に切断しない」「実質的に非切断性」および「最小限に切断性」および他の類似の意味の用語は、作用の主要な機構が組織を切断しないこと、および組織の大部分が物質送達の部位において切断されないことを意味するように意図されることが理解される。しかし、組織に送達される任意の物質がいくらの寄与性の細胞死を生じ得ることがまた考慮される。例えば、注射の圧力、または針の貫入それ自体でさえ、いくらかの細胞の殺傷の原因であり得るが、これは、神経伝達の改変が主に達成される機構ではない。類似の関連において、いくらかのレベルにおいて、全ての物質が、全ての細胞に対していくらかの毒性を有する場合が存在し得る。したがって、物質は、本明細書中において、このような物質が、送達されるときに実質的に神経組織を切断せず、そして心臓細胞が、一般的に、このような送達量のこのような物質の存在下において生存し得る場合、ニューロンに関して非切断性である考えられる。
【００６２】
本発明に従う細胞送達が、特定の状況において、送達が実行される組織の領域におけるもとの細胞における実質的な細胞死または引き続くアポトーシスを生じ得るが、このようなもとの細胞が移植された細胞によって置換されることが企図される。このような状況の結果は、有益なままである。なぜなら、この構造は、組織として細胞性のままであり、古典的な切断技術から生じるような、瘢痕損傷領域に対して好ましいと考えられるからである。
【００６３】
さらに、非切断性の神経伝達の改変についての本発明の種々の局面に従って提供される有意な利点にもかかわらず、さらなる実施形態はまた、例えば、同時にまたは連続的にのいずれかで、細胞またはフィブリン糊送達と切断とを組み合わせることによって、切断様式を含み得る。
【００６４】
（非切断性因子を脂肪パッドに送達する方法）
非切断性因子を脂肪パッド内に含まれる自律神経節に送達するために、種々の方法が適合され得る。適切な方法は、以下に記載される：米国特許出願番号１０／３２９，２９５（２００２年１２月２３日に出願）（Ｒａｎｄａｌｌ  Ｊ．Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｍａｒｋ  Ｍａｃｉｅｊｅｗｓｋｉ，Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  ａ  Ｎｏｎ−Ａｂｌａｔｉｖｅ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ  Ｂｌｏｃｋ），国際公開番号ＷＯ  ０３／０９４８５５  Ａ１（２００３年１１月２０日に公開）（Ｒａｎｄａｌｌ  Ｊ．Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｍａｒｋ  Ｍａｃｉｅｊｅｗｓｋｉ，Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ  ｗｉｔｈ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｃｅｌｌｓ）；米国特許出願番号１０／３４９，３２３（２００３年１月２１日に出願）（Ｒａｎｄａｌｌ  Ｊ．Ｌｅｅ，Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  ａ  Ｎｏｎ−Ａｂｌａｔｉｖｅ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  Ｂｌｏｃｋ）、および国際公開番号ＷＯ  ０３／０９５０１６  Ａ１（２００３年１１月２０日に公開）（これらの全てが、その全体において、本明細書中で参考として援用される）。
【００６５】
図３は、単一成分非切断性因子についての例示的なカテーテル注入システム３００の概略図である。カテーテル注入システムは、送達カテーテル３３０を備え、これは、その近位端においてカプラー３４０によって、シリンジ３１０からチューブ３５０に接続する細長本体であり、その遠位端に針３２０を有する。管腔は、送達カテーテル３３０を通って延びる。針３２０は、送達カテーテル３３０の遠位先端を超えて、組織内に、薬剤をシリンジ３１０から組織内に送達するために延びる。針３２０は、送達カテーテル３３０に対して固定され得るか、または軸方向に可動であり得る。針３２０は、標的部位に固定することを補助するために、直線型先端タイプ、および中空ネジ型タイプを含む種々の異なる形態のいずれかをとり得る。
【００６６】
送達カテーテル３３０の性質は、実行される手順に依存して、かなり変化し得る。図４は、カテーテル４００の横方向断面図であり、針４２０が、カテーテル本体４１０内の単一の管腔シャフト内にスライド可能に収容される。図５は、カテーテル５００の横方向断面図であり、針５２０が、カテーテル本体５１０内の管腔内にスライド可能に収容される。追加の管腔５３０および５４０は、カテーテル本体５１０内に提供され、特定の必要性に依存して、種々の異なる機能を有し得る。図６は、４管腔を有するカテーテル６００の横方向断面図である。管腔の１つは、針６３０をスライド可能に収容し、管腔の１つは、プルワイヤ６４０をスライド可能に収容し、そして残りの２つの管腔は、リードワイヤ６２０および６５０を収容し、これらは、例えば、マッピング電極に接続され得る。マッピング電極は、物質の注射（心臓内（心内膜）の脂肪パッド内への注射を含む）のための適切な部位を刺激および検出するためのマッピングシステムの一部である。
【００６７】
図３のカテーテルシステムおよび図４〜６に示されるカテーテルのバリエーションが単なる例示であることが理解される。種々の異なるタイプのカテーテルシステムおよびカテーテルが、脂肪パッド内に非切断性因子を送達および注入するために使用され得る。
【００６８】
図７は、２成分の非切断性因子のための例示的なカテーテル注入システム７００の概略図である。カテーテル注入システムは、送達カテーテル７５０を備え、これは、その近位端において、それぞれのシリンジ７２０および７１０から２つのチューブ７７０および７８０にカプラー７６０によって接続し、そしてその遠位端にそれぞれ針７３０および７４０を有する細長本体である。針７３０および７４０は、シリンジ７１０および７２０から組織内に薬剤を送達するために、送達カテーテル７５０の遠位先端を超えて組織内に延びる。針７３０および７４０は、送達カテーテル７５０に対して固定され得るか、または軸方向に可動であり得る。
【００６９】
カテーテル注入システム７００は、成分がバイオポリマー前駆体（例えば、フィブリン糊）である２成分の非切断性因子とともに使用するのに特に適切である。フィブリノーゲンがカルシウムイオンの存在下でトロンビンと混合される場合、それは、フィブリン（血液の凝固に必須であるフィラメント状タンパク質）を形成する。特定の適用において、フィブリノーゲンおよびトロンビンを身体組織の特定の領域（例えば、心臓の周り（心外膜）または心臓内（心内膜）の脂肪パッド）において混合することが望ましい。一般的に、これらの適用の多くについて、これらが注射される正確な場所以外で２つの成分を混合させることは望ましくない。カテーテル注入システム７００において、２つの成分は、成分がカテーテル注入システム７００内においてまたは注射される場所以外の任意の場所で重合する可能性が存在しないように、針７３０および７４０の遠位端から出るまで、全体的に分離されたままで維持される。
【００７０】
図８は、カテーテル注入システム７００に適切なカテーテル８００の横方向断面図である。カテーテル８００は、それぞれの針８２０および８３０をスライド可能に収容するカテーテル本体８１０中に２つの管腔を有する。針７３０および７４０（図７）は、管腔を通してシリンジ７２０および７１０と流体連絡する。フィブリン糊前駆体は、そのそれぞれのシリンジからそのそれぞれの針に、別々のチャネル全体に沿って流れ、その結果、前駆体が組織内への注射後にのみ混合する。
【００７１】
図７のカテーテルシステム７００および図８に示されるカテーテルのバリエーションが、単なる例示であることが理解される。種々の異なるタイプのカテーテルシステムおよびカテーテルは、脂肪パッド内に非切断性因子を送達および注入するために使用され得る。
【００７２】
図９は、例えば、開胸外科手術の間、２成分の非切断性因子を注射するための例示的な注入システムの概略図である。図９の注入システムは、２つのシリンジ９４０および９６０を備え、これらは、単一のユニットとして成型され得るか、またはクランプ９５０によって一緒に保持される別々のシリンジであり得る。シリンジ９４０および９６０は、それらのそれぞれのプランジャーを嵌められたそれぞれの中空のバレルを有するように示される。あるいは、各バレルからのプランジャーは、一緒に結合され得、その結果、それらは、同時に押し下げられ得る。針セクション９００は、二重チャネル部分９１０および分枝部分９２０および９３０を有し、これらの分枝部分は、それぞれ、シリンジ９４０および９６０に連結される。シリンジ９４０および９６０からの非切断性因子の２つの成分は、それぞれの分枝９２０および９３０を通って、チャネル部分９１０のそれぞれのチャネル内に方向付けられる。これらは、成分が注射器内においてまたは注射される場所以外の任意の場所で重合する可能性が存在しないように、針セクション９００の遠位端から出るまで、全体的に分離されたままで維持される。
【００７３】
図１０は、例えば、開胸外科手術の間、２成分の非切断性因子を注射するための別の例示的な注入システムの概略図である。図１０の注入システムは、針セクション１０００における違いを除いて、図９の注入システムと同一である。針セクション１０００は、螺旋二重チャネル部分１０１０および分枝部分１０２０および１０３０を有し、これらの分枝部分は、それぞれ、シリンジ９４０および９６０に連結される。シリンジ９４０および９６０からの非切断性因子の２つの成分は、それぞれの分枝１０２０および１０３０を通って、チャネル部分１０１０内のそれぞれのチャネル内に方向付けられる。これらは、成分が注射器内においてまたは注射される場所以外の任意の場所で重合する可能性が存在しないように、針セクション１０００の遠位端から出るまで、全体的に分離されたままで維持される。
【００７４】
針９００（図９）は、線形運動によって組織内に導入されるが、一方、針１０００（図１０）は、ねじり運動で組織内に導入され、心臓のような移動する組織に特に適切である。針９００および針１０００は、好ましくは、それらの遠位先端への全ての経路でチャネル化されている。
【００７５】
図９および１０の注入システムは、二重チャネルであるが、任意の数の別々のチャネルが針内に提供され得る。複数チャネル針の別々のチャネルが、それぞれの前駆体を針の遠位先端にガイドする。先端は、身体組織の特定の領域内（例えば、心臓の周りの脂肪パッドまたは心臓内）へ注入される。分配される物質は、先端を離れ、次いで、針またはシリンジの内側よりも、注射される組織内で混合する。任意の数のバレルが、バレルから遠位先端へと延びる対応する数のチャネルを有するシリンジ上に存在し得る。複数チャネルの針は、別々の処理のためにバレルから除去され得るか、または中空バレルに固定され得る。さらに、カテーテル注入システム３００（図３）および７００（図７）は、示される単一チャネルの針の代わりに複数チャネルの針を提供され得る。
【００７６】
図１１、１２および１３は、二重チャネルが針内に提供され得るいくつかの可能な方法を示す。図１１は、仕切り１１４０で区分けされ、別々の異なる管腔１１２０および１１３０を形成する本体１１１０を有する針１１００を示す。図１２は、２つの別々の異なる管腔１２２０および１２３０が形成される本体１２１０を有する針１２００を示す。図１３は、第２の内側本体１３４０を取り囲み、別々の異なる管腔１３２０および１３３０を形成する本体１３１０を有する針１３００を示す。管腔および針が丸として示されるものの、これらは、卵形または任意の他の所望の形状であり得る。
【００７７】
本明細書中に記載されるカテーテル注入システムおよび注入システムが例示であり、他の適切な代替物が、２つの前駆体物質を送達し、それらを混合して注射される薬剤を形成する目的を達成するために、使用され得る。例えば、いくつかのタイプの前駆体物質は、針の遠位部分からの送達前に（例えば、カテーテルのカプラーの近位の混合チャンバにおいて）混合され得るかまたは送達カテーテルに対する連結の前に混合され得る。さらに、１つより多くの送達デバイスが、送達される２つの物質のそれぞれのために使用され得る；例えば、２つの別々の異なる針が、患者の身体の外側に配置されたそれぞれの供給源から２つの前駆体物質のそれぞれを送達するために使用され得る。
【実施例】
【００７８】
実施例１
外科手術の準備は、以下の通りであった。２匹の雑種のイヌ（体重２３〜３０ｋｇ）を、チオペンタールナトリウム（２０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内で前投与し、挿管し、そして、人工呼吸器（タイプＮａｒｋｏｍｅｄ  ２、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＴｅｌｆｏｒｄのＮｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｒａｇｅｒ  Ｉｎｃ．から市販）によって、正常動脈血液ガスを維持するために必要とされるように酸素を補充した室内空気を用いて肺換気を行った。次いで、麻酔を、実験全体を通して１〜２％イソフルランで維持した。通常の生理食塩水溶液を、１００〜２００ｍＬ／ｈでＩＶ注入し、自然に発生する流体の損失を補った。標準的な表面ＥＣＧリード（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）を、研究全体を通して継続してモニターした。断続的に動脈血液ガス測定を行い、あらゆる代謝異常を補正するために人工呼吸器調節を行った。直腸温度を直腸プローブでモニターし、動物の下の電気加熱パッドおよび作業室ランプを使用して、３６℃〜３７℃の体温に維持した。
【００７９】
右大腿動脈にカニューレを挿入し、マイクロマノメーター先端カテーテル圧力変換器（Ｔｅｘａｓ、ＨｏｕｓｔｏｎのＭｉｌｌａｒ，Ｉｎｃ．から市販）を挿入し、大動脈弁近くの胸部大動脈内に進め、全身血圧をモニターした。胸骨正中切開を通して胸郭を開いた後に、心臓を支持するために、心膜クレードルを作製した。カスタムメードのＡｇ−ＡｇＣｌ四重極プレート電極を、双極ペーシングおよび記録のために高右心房および右心室尖に縫合した。類似の双極プレート電極をまた、洞もしくは洞房（「ＳＡ」）結節および房室（「ＡＶ」結節それぞれを選択的に刺激する副交感神経系神経経路を介した２つの心外膜脂肪パッドの刺激のために使用した。ＳＡＮ脂肪パッドを右肺静脈（ＲＰＶ）動脈接合部に配置した。ＡＶＮ脂肪パッドを下大静脈および左心房（ＩＶＣ−ＬＡ）の接合部に配置した。全ての信号（表面ＥＣＧ、右心房および右心室エレクトログラム、動脈血圧）を増幅し、濾波し、デジタル化し、そしてモニタリングシステム（Ｐｒｕｃｋａ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｉｎｃ．）で連続的に表示した。さらに、較正信号とともに、これらの信号を、ＡｘｏＳｃｏｐｅ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびカスタムソフトウェアプログラムを用いる後のコンピューター分析のために、磁気テープ（Ｖｅｔｔｅｒ  Ｄｉｇｉｔａｌ，４０００Ａ）で同時に記録した。
【００８０】
研究プロトコルは以下の通りであった。研究は、２段階（最初の急性手術、および４週間の回復後の観察）を有した。初期急性外科手術の間、本発明者らは、脂肪パッド電気刺激を送達することによって迷走神経の影響を試験した。後者を、２０Ｈｚ（５０ｍｓ間隔）、０．２〜０．５ｍｓ持続期間、および３〜５ｍＡの振幅の矩形パルスとして送達した。最終研究の間、脂肪パッドに加えて、本発明者らはまた、電気刺激を頸部迷走神経に送達した（インタクトなまま、および分散（ｄｅｃｅｎｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）後）。この場合、パラメーターは、３Ｈｚ、５Ｈｚおよび１０Ｈｚ、１ｍｓ持続期間、および振幅５ｍＡであった。
【００８１】
フィブリン糊を、最初の急性研究の間に、２つの脂肪パッド内へ注射した。本発明者らは、Ｑｕｉｘｉｌ（２チャンネル注射器および２３ゲージ針を通して送達され、その結果、２つの成分が脂肪パッド内のみで混合される、トロンビンおよびＢＡＣの２成分の混合物）を使用した。針を脂肪パッドの心外膜表面下１〜２ｍｍ挿入した。合計１ｍｌのフィブリン糊を各脂肪パッドに送達した。
【００８２】
以下の結果が観察された。フィブリン糊注射の前の脂肪パッドの電気刺激は、種々の観察可能な影響を生じた。図１４は、フィブリン糊の注射の前に、洞房結節脂肪パッドの電気刺激が、明白な変時効果を生じた；周期長の延長を見るために、間隔１４１０と間隔１４２０とを比較した。同様に、図１６は、フィブリン糊の注射前に、ＡＶ結節脂肪パッドの電気刺激が、明確な変伝導効果を生じたことを示す；ＲＡ−ＲＶ間隔の延長を見るために、パルス１６１０および１６２０の相対的タイミングを比較した。さらに、図１８は、誘導された心房細動の間、ＡＶ結節脂肪パッドの刺激が、心室速度の強力な減少を生じたことを示す；間隔１８１０および１８２０を比較した。しかし、これらの効果は、フィブリン糊の注射直後の脂肪パッドの電気刺激の際に観察されなかった。図１５は、間隔１５１０および１５２０が、本質的に等しいことを示す；図１５と図１４を比較した。図１７は、パルス１７１０と１７２０の相対的なタイミングが、本質的に変化しないことを示す；図１７と図１６とを比較した。図１９は、間隔１９１０および１９２０が、本質的に等しいことを示す；図１９と図１８と比較した。
【００８３】
最初の注射の４週間後、同じプロトコルに従って、実験を繰り返し、そしてさらに、迷走神経刺激もまた、頸部迷走神経を通して送達した。４週の期間後、全ての迷走神経効果が存在した。
【００８４】
実施例２
臨床研究において、低度〜中程度のリスクの開胸外科手術を受けている患者における術後のＡＦの発生を減らすために、タイプＣＭ−１フィブリンシーラント処方物を、ＳＡ結節およびＡＶ結節の脂肪パッド内に注射した。このフィブリンシーラントの注射は、低度〜中程度のリスクの開胸外科手術を受けている患者における心外膜の脂肪パッドの一過的な改変を達成し、それによって、代表的には、外科的介入後に生じ、かつ、術後の心房細動の主要な決定因子である自律神経系の不均衡を緩和するものと考えられる。
【００８５】
６６±８歳の平均年齢で、４．１±２．６の平均Ｅｕｒｏｓｃｏｒｅを持ち、かつ、ＣＡＢＧおよび／または僧帽弁外科手術について検査に来た患者で、さらに、以前にＡＦの病歴を持たない１８人のヒト患者（このうち、１５人が男性であった）をこの研究に含めた。ＳＡおよびＡＶの脂肪パッドを、高周波数刺激を用いて確定させた。予定された外科処置の間に、ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物を、これらの確定させた脂肪パッド中に注射した。患者は全て、術後９６時間にわたりＨｏｌｔｅｒ監視による継続的な心電図遠隔測定を受け、また、術後１４日および３０日にも得た。１８人の患者全てが、ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物の連続的な注射を受けた。１４人の患者は３０日間を完遂し、そして、１６人の患者が、１４日の追跡を完遂した。ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物に関連する大きな副作用は立証されなかった。表１は、この研究の結果を示す。
【００８６】
【表１】
2009537223.tif 000003
この研究は、低度〜中程度のリスクの開胸外科手術を受けている患者における心外膜の脂肪パッド内に注射されたＣＭ−１フィブリンシーラント処方物の安全性、および、ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物の持続的な術後ＡＦを防止する能力の、最初の臨床上の証拠を提供する。ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物の注射は、持続的なＡＦの徴候を減少させ、かつ、発作的なＡＦの持続時間を短くすることによって、ＡＦの処置のための術後介入に対する必要性を無くすことが観察された。
【００８７】
図２０は、種々の心臓脂肪パッドの神経節を持つ叢が同定された、後心臓の平面図である。ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物は、図面において太く長い矢印で示されるように、それぞれ、洞房結節の脂肪パッドおよび房室結節の脂肪パッドとして知られる脂肪パッド内の、上部左心房神経節叢および後内側左心房神経節叢に注射した。
【００８８】
図２１は、ＳＡ結節およびＡＶ結節の位置を示す心臓の断面図であり、図２２は、ＳＡ結節の脂肪パッドの拡大した概略図であり、そして、図２３は、ＡＶ結節の脂肪パッドの拡大した概略図である。各図面において、頸部迷走神経の節前ニューロンは、脂肪パッド内に入るように示され、そして、節後ニューロンは、脂肪パッドから結節のうちの一方（図２２においてはＳＡ結節および図２３においてはＡＶ結節）へと延びるように示される。フィブリン糊は、ＳＡ結節の脂肪パッドおよびＡＶ結節の脂肪パッドの両方に注射される。
【００８９】
プロトコルは、第Ｉ／ＩＩ相のオープンラベルの単回投薬（ｎ＝２０）研究についてのものであった。参加した患者は、冠動脈バイパス移植片外科手術を受け、そして、５未満のＥｕｒｏｓｃｏｒｅを示した、すなわち、低度〜中程度のリスクの患者であった。多くの異なるタイプのフィブリンシーラント（糊）が適切であるが、使用したフィブリンシーラントは、ＱｕｉｘｉｌTMヒト止血用シーラント（Ｏｍｒｉｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡから入手可能）であった。Ｑｕｉｘｉｌシーラントは、それぞれ、フィブリン前駆体およびトロンビン前駆体を含む２つの生物学的に活性な成分の１対１（１：１）の比の混合物である。単回の注射は、前部および後部の脂肪パッドの各々に対して行った。
【００９０】
処置は以下のとおりであった。予定されたＣＡＢＧまたは弁置換処置の間に、外科医は、上行性大静脈の右側でかつ、後部ＰＡの中央部分の高さに位置する洞房（「ＳＡ」）結節の脂肪パッドと、下行性大静脈の接合部でかつ左心房（ＩＶＣ−ＬＡ）に位置する房室（「ＡＶ」）結節の脂肪パッドとを同定した。各心臓の脂肪パッドの位置は、手で持てる大きさの電気刺激デバイスを用いて確認され、このデバイスは、わずかな電流を提供し、心臓の脂肪パッドの領域に適用されたときに、観察される心拍数の識別できる（２０％以上の）低下をもたらした。心臓の脂肪パッドの持続的（２０秒以上）な電気刺激は、電気刺激を中断すると直ちに逆転する、完全な心臓ブロックをもたらし得る。図２４は、フィブリンシーラントの注射前のＲ−Ｒ間隔の持続時間を示すグラフである。神経刺激の前、Ｒ−Ｒ間隔は８４０ｍｓであり、これは、毎分約７１の心拍数（「ｂｐｍ」）に対応する。神経刺激は、顕著な陽性変時作用をもたらした；神経刺激の後、Ｒ−Ｒ間隔は、１１２０ｍｓ（これは、約５４ｂｐｍに対応する）まで延長された。この処置は、ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物の注射のための位置の正確な配置を提供した。
【００９１】
図２５は、処置の間の心臓の平面図であり、ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物の注射を示す。
【００９２】
図２６は、ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物注射直後のＲ−Ｒ間隔の持続時間を示すグラフである。フィブリンシーラントの注射直後に行った刺激は、Ｒ−Ｒ間隔に対して影響を持たず、９６０ｍｓすなわち約６３ｂｐｍに留まった。これは、フィブリンシーラントが、自律神経節に対する刺激のいかなる作用をも効果的にブロックしていることを示す。
【００９３】
この研究の終点での評価は以下のとおりであった。全ての患者を、心電図（ＥＣＧ）遠隔測定装置を用い、Ｈｏｌｔｅｒ監視により継続的に監視した。患者の２４時間の報告を、毎日、研究担当医が検討し、ＡＦのあらゆる病状の出現について評価した。この研究の終点は、３０分以上継続するＡＦの出現、または、胸部疼痛、もしくは血行力学上の合併症（例えば、低血圧または心不全）のような症状に起因して介入を必要とする任意の長さの時間、あるいは、３０日の追跡期間の完遂であった。
【００９４】
安全性の評価は以下のとおりであった。ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物の安全性および耐性は、有害な体験、臨床的な研究室の検査、心電図および医師による検査、心エコー図ならびにＨｏｌｔｅｒ監視の解析により評価した。
【００９５】
患者の実態的人口統計は以下のとおりであった。２０人の患者は、６６±８歳であった。１５人の患者は、男性であった。患者のＥｕｒｏＳｃｏｒｅは、４．１±２．６であった。高血圧の患者の割合は、１００％であった。慢性心不全の患者の割合は１４％であった。患者の駆出率は、５８±１１であった。ＣＡＧＢおよび弁処置の組み合わせを必要とする患者の割合は１１％であった。術後にβ−ブロッカーを用いた患者の割合は６１％であった。
【００９６】
図２７は、臨床的な見通しからの術後ＡＦの発生を示す表である。オープンラベルの研究における人数が少ないこと、そして、種々の研究についての方法におけるかなりの差に起因して、確実な評価は行うのは困難である。それにもかかわらず、図２７に示される値は、見通しを与えるのに有用である。
【００９７】
図２８は、薬理学的介入または非薬理学的介入を必要とする持続的な術後ＡＦ（１４日未満）の発生を示す棒グラフである。ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物の使用に付随する事象はなかった。図２７と同じ理由から、図２８の棒グラフは、見通しを与えるのに有用である。
【００９８】
研究からの所見は以下のとおりである。ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物の技術的な実現可能性が、全患者へのＣＭ−１フィブリンシーラント処方物の首尾よい投与により確認された。処置とは直接的には関係のない１人の死亡が生じたという、代表的な術後の死亡が存在したが、注意すべき有意な安全上の問題は観察されなかった。３０分より長いか、または、介入を必要とするという標準的な定義により明確にすると、１２人の患者のうち２人が、持続的なＡＦと評される事象を有した。この研究は、ＡＦから術後３０日までの、厳密な終点の定義を採用した。２つの条件付け事象のうち１つは、自己終結型（ｓｅｌｆ−ｔｅｒｍｉｎａｔｉｎｇ）である。２つの条件付け事象のうちの１つは、術後２週間であった。ＣＭ−１フィブリンシーラント処方物の作用は、おそらく投与後２週間継続する。術直後（９６時間）の期間に介入を必要とする持続的な心房細動を経験した患者はいなかった。
【００９９】
実施例３
実施例１において使用したものと同様のプロトコルを用いて、アルギン酸をＳＡＮ脂肪パッドおよびＡＶＮ脂肪パッドに注射した。注射部位は、脂肪パッドの刺激により確認した。注射した物質の作用を、頸部迷走神経に刺激を加えることにより調べた。観察された結果は、頸部迷走神経の刺激の強い減衰であり、これは、注射した物質が、短期間にわたり、脂肪パッド内に含まれる自律神経節の神経伝達を機能的に阻害するのに有効であったことを示唆する。
【０１００】
使用したアルギン酸処方物は、ＮｏｖａＭａｔｒｉｘ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ，Ｄｒａｍｍｅｎ，Ｎｏｒｗａｙから入手可能な自己ゲル化アルギン酸であった。このアルギン酸は、２つの成分、カルシウム成分およびアルギン酸ナトリウム成分を有し、これらは、単一の管腔の二重チャンバ送達システム内で予め混合されている。アルギン酸の量および成分の割合は必要に応じて変更され得るが、この実験においては、４．０ｍｌのアルギン酸を使用し、そして、カルシウム成分（３．２ｍｌ）のアルギン酸ナトリウム（０．８ｍｌ）に対する割合は４：１の比であった。これら２つの成分は、成分をバイアルからバイアルへと通過させるように設定された弁を用いて、成分のバイアル内で予め混合されており、そして、弁が第二の位置に設定された状態で、単一の管腔を通して脂肪パッド内へと注射した。
【０１０１】
頸部迷走神経の刺激は、２０ヘルツ（５０ミリ秒間隔）の周波数および０．５ｍｓの持続期間のインパルスを用いた。２つの異なる振幅レベル（４ｍＡの中程度レベルと、６ｍＡ〜７ｍＡの非常に強いレベル）を使用した。
【０１０２】
図２９および３０は、周期長を示すグラフである。周期長は、本質的には、洞房結節の脂肪パッドの機能的能力（主に、洞房結節の神経支配）を調べるものである。注射前の基線測定は、約５００ｍｓの洞周期（ｓｉｎｕｓ  ｃｙｃｌｅ）を示す。迷走神経刺激が増すにつれ、周期長が延長される。注射後約２時間以内に、中程度の迷走神経刺激は、中期長さに対して任意の有意な影響がなくなり、これは、ＳＡＮ脂肪パッド内に含まれる自律神経節における神経伝達の機能的な妨害を示す。強い迷走神経刺激は、いくらかの影響を与え続けたが、この影響は、経時的に減少傾向にあった。
【０１０３】
図３１および３２は、ＡＶ伝導時間を示すグラフである。ＡＶ伝導時間は、本質的には、房室結節の脂肪パッドの機能的能力（主に、房室結節の神経支配であり、これが専ら、ＡＶＮの伝導時間を決定する）を調べるものである。外部ペースメーカーを用いて、心房を１５０ｂｐｍにし、これが、迷走神経の入力を支配した。例えば、イヌ２についての注射前の基線測定は、強い迷走神経刺激が、２：１のＡＶＢ（ＡＶブロック）を引き起こす、すなわち、心拍が１つおきに完全にブロックされたことを示す。しかし、わずか１時間後（イヌ２）、中程度の迷走神経刺激は影響がなく、そして、強い迷走神経刺激は有意に減少した影響を有した。このことは、ＡＶＮ脂肪パッド内に含まれる自律神経節における神経伝達の機能的な妨害を示す。
【０１０４】
図３３および３４は、脂肪細動を誘導した後の、迷走神経刺激を加えたときの心拍数を示すグラフである。ＡＦの間、洞結節は、本質的には、迷走神経刺激に対して非応答性である。心拍数は本質的に、房室結節の脂肪パッドの機能的能力（主に、房室結節の神経支配である）を調べるものである。例えば、イヌ２についての注射前の基線測定は、迷走神経刺激が、心拍数を減らすのに有効であることを示す。しかし、注射後、迷走神経刺激は、一般には、有効ではなくなる。このことは、ＡＶＮ脂肪パッド内に含まれる自律神経節における神経伝達の機能的な妨害を示す。
【０１０５】
イヌ１およびイヌ２における周期長の特定の値は、以下の表２および表３に示すとおりであった。
【０１０６】
【表２】
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【０１０７】
【表３】
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イヌ１およびイヌ２におけるＡＶ伝導時間の特定の値は、以下の表４および表５に示すとおりであった。
【０１０８】
【表４】
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【０１０９】
【表５】
2009537223.tif 000007
イヌ１およびイヌ２におけるＡＦ心拍数の特定の値は、以下の表６および表７に示すとおりであった。
【０１１０】
【表６】
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【０１１１】
【表７】
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。
【０１１２】
実施例４
５つの脂肪パッド（具体的には、洞結節脂肪パッド、ＡＶ結節脂肪パッド、左上行性肺静脈（「ＬＳＰＶ」）脂肪パッド、左下行性肺静脈（「ＬＩＰＶ」）脂肪パッドおよびＭａｒｓｈａｌｌの靭帯の脂肪パッド（Ｌｉｇａｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍａｒｓｈａｌｌ  ｆａｔ  ｐａｄ））への、アルギン酸、フィブリンシーラントおよびポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）の異なる処方物の直接的注射の作用を比較するために、さらなる研究を行った。１４匹のイヌをこの研究にに含めた。開胸処置を行った。非切断性試験因子を、脂肪パッド内に直接注射し、そして、洞の周期長（「ＳＣＬ」）、ＡＦ閾値および心房細動中のＲＲ間隔に対する種々の試験因子の影響について評価を行った。評価は、２０Ｈｚおよび０．１ｍＡ〜１０ｍＡの範囲の可変電流の刺激を用いる脂肪パッドの直接的な刺激により行った。評価は、注射後１時間、および、注射後５〜８日に行った。動物は屠殺し、そして、組織学的評価を行った。
【０１１３】
７つの群において２４匹のイヌを研究した。アルギン酸処方物１の研究は３匹の動物について行い、アルギン酸処方物２の研究は４匹の動物について行い（１匹の死亡を伴った）、アルギン酸処方物５の研究は２匹の動物について行い、Ｄｕｒａｓｅａｌの研究は４匹の動物について行い（１匹の死亡を伴った）、Ｃｏｓｅａｌの研究は５匹の動物について行い（２匹の死亡を伴った）、そして、ＴｉｓＳｅｅｌの研究は３匹の動物について行った。動物３匹の生理食塩水の群を含めた。試験物品に関連した死亡はないものと考えた。３匹の死亡は、術中のもので、おそらくは、虚血事象に起因するものであり、そして、１匹の死亡は、気胸に起因するものであった。
【０１１４】
以下の表８は、脂肪パッド刺激後の基線と比較した、追跡中に得られる最大の延長の割合として表した、洞の周期長のデータを示す。脂肪パッド刺激に応答する減少の割合は、３つの群、すなわち、有意な減少（＞９０％）、中程度の減少（＞４０％かつ＜９０％）、および控えめな減少（＜４０％）に分類される。動物の死亡、および、基線における脂肪パッド刺激に対する応答がない場合は除外する。
【０１１５】
【表８】
2009537223.tif 000010
以下の表９は、追跡と基線とを比較する、ＡＦを誘導するために必要なエネルギー変化として決定した、基線および追跡時における脂肪パッド刺激中のＡＦ閾値データを示す。このデータは、３つの群、すなわち、閾値の控えめな増加（＜２ｍＡ）、閾値の中程度の増加（＞２ｍＡ）および追跡時の誘導なし、に分類される。動物の死亡、および、基線における脂肪パッド刺激に対する応答がない場合は除外する。
【０１１６】
【表９】
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データによって示されるように、試験した因子は全て、脂肪パッド内に含まれる神経節における神経伝達を弱め得、そして、神経により誘導されるＡＦ誘導に対して保護し得る。
【０１１７】
脂肪パッドの注射部位の同定
非切断性因子の注射のための脂肪パッド上の部位を正確に同定するために、刺激器を用いて脂肪パッド内に含まれる自律神経節を刺激する。刺激は任意の適切な様式で適用され得る。１つのアプローチにおいて、刺激は、双極プレート電極を介して脂肪パッドに適用され得る。実施例１ににおいて報告したように、フィブリン糊注射前の脂肪パッドの電気的刺激は、種々の観察可能な作用、最も顕著には、周期長の延長、ＲＡ−ＲＶ間隔の延長および心房細動中の心室拍数（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｒａｔｅ）の強い減少、をもたらす。別のアプローチでは、刺激は、手で持てる大きさのユニットによって適用され得る。実施例２において報告したように、手で持てる大きさの電気刺激デバイス（このデバイスは、わずかな電流を提供し、自律神経節付近の心臓の脂肪パッドの領域に適用されたときに、観察される心拍数の識別できる（２０％以上の）低下をもたらす）を用いることによって、高周波刺激が脂肪パッドに適用され得る。心臓の脂肪パッドの持続的（２０秒以上）な電気刺激は、電気刺激を中断すると直ちに逆転する、完全な心臓ブロックをもたらし得る。神経刺激は、顕著な陽性変時作用をもたらした；神経刺激の後、Ｒ−Ｒ間隔が延長された。別のアプローチでは、刺激は、カテーテルを介して適用され得る。図６のカテーテルは、リードワイヤ６２０および６５０を備え、これらは、脂肪パッドに刺激エネルギーを適用するために、刺激電極に接続され得る。刺激電極が脂肪パッド内に含まれる自律神経節の近くにあるとき、心臓に対するはっきりとして陽性変時作用および変導（ｄｒｏｍｏｔｒｏｐｉｃ）作用が観察できる。こうして同定された位置は、非切断性因子の注射に適している。別のアプローチでは、脂肪パッド上の標的部位の同定および非切断性因子の注射が１回の連続動作によりなされ得るように、適切な電極が、注射針の端部にマウントされる。
【０１１８】
刺激器の電子機器および電極の種々の配置が可能である。刺激器の電子機器は、再利用可能なハウジング内に収容され得、そして、電極は、単回使用用でかつ取り外し可能であり得る。刺激器の電子機器は、再利用可能なハウジング内に収容され得、そして、電極は、取り外し可能であり、複数回の使用のために滅菌され得る。刺激器の電子機器および電極は、一緒になって、手で持てる大きさのユニットを形成し得、この場合、電極は、必要に応じて、永続的に取り付けられるか、または、取り外し可能である。手で持てる大きさのユニットは、使い捨て用であっても再利用可能であってもよい。刺激器の電子機器は、心臓から遠隔であり得、そして、電極は、ワイヤにより刺激器の電子機器に接続され得る。
【０１１９】
図３５は、脂肪パッド上に標的部位を位置決めするために適した例示的な手で持てる大きさの刺激器の平面図である。細長の本体が、刺激を生成するための、電子機器とバッテリーとを収容する。電極の頭部は、刺激器の細長の本体に対して３０度の角を成す平らな面を有する。電極の頭部は直径１２ｍｍであり、そして、平らな面から突出し、かつ、直径が１．５ｍｍで３ｍｍの間隔を空けた２本の電極を双極の配置で収容する。図３５は、双極の電極配置を示すが、所望される場合、他の電極配置（例えば、単極）が使用され得る。好ましくは、図３５の刺激器は単回使用用である。
【０１２０】
キット
図３６は、心臓の脂肪パッドを通した神経伝達の一過的な改変により、心房細動の術後の制御を達成するためのキットの構成要素の概略図である。このキットは、任意の適切な非切断性因子（代表的には、Ｑｕｉｘｉｌヒト止血用シーラントの２成分をそれぞれのバイアル中に含むようなフィブリンシーラント）と；任意の適切な因子送達デバイス（例えば、Ｐｌａｓｍｅｄ  Ｌｔｄ．，Ｔｅｌ  Ａｖｉｖ，Ｉｓｒａｅｌから入手可能な脂肪パッド注射のためのフィブリンシーラント塗布器、図３７においては、バイアルが挿入された状態の絵として示される）と；任意の適切な刺激器および刺激電極とを備える。例示として、図３５の一体型電極を備える刺激器が示される。
【０１２１】
図３５に示される刺激器は単回使用用であるが、適切な刺激器は、電子機器を収容する再利用可能な本体セクションと、単回使用用の電極セクションとを備え得る。再利用可能な刺激器の電子機器セクションが別々に販売される場合、適切なキットは、刺激器全体ではなく、単回使用用の電極セクションを備え得る。
【０１２２】
本明細書中に記載されるようなその適用および利点を含む本発明の説明は、例示であり、本発明の範囲（特許請求の範囲に記載される）を限定することを意図しない。本明細書中に開示される実施形態のバリエーションおよび改変が可能であり、実施形態の種々の要素の実際的な代替および等価物は、この特許明細書を検討して、当業者に理解される。本明細書中に開示される実施形態のこれらおよび他のバリエーションおよび改変は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、なされ得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【国際調査報告】
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