(57)【要約】  Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｒ４、Ｂ、Ｒ５及びＲ６が明細書に標示された意味を有しているものとして特定の構造式（Ｉ）をもつ化合物が、抗増殖性及び／又はアポトーシス誘発性活性を伴う有効な化合物である。
2009539936.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式中、
−  Ｒ１が水素又はハロゲンであり、
−  Ｒ２が１−４Ｃ−アルキルであり、
−  Ａがアリール−１−４Ｃ−アルキルであり、ここで
アリールはフェニル又はＲ３−及びＲ３１−置換フェニルであり、ここで
Ｒ３は１−４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、又は完全に又は大部分がフッ素置換の１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ３１は水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシであり、
−  Ｒ４は水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキルであり、
−  Ｒ５は水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
−  Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
−  Ｂはフェニル、又はＲ７−及びＲ７１−置換フェニルであり、ここで
Ｒ７は１−４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、１−４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は完全に又は大部分がフッ素置換の１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ７１は、水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシであり
−  ｎが２、３、４、５又は６である、以下の構造式Ｉ：
【化１】
2009539936.tif 000023
で表される化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項２】
−  Ｒ１が水素又はハロゲンであり、
−  Ｒ２がメチル又はエチルであり、
−  Ａがアリールメチルであり、ここで
アリールはフェニル又はＲ３−及びＲ３１−置換フェニルであり、ここで、
Ｒ３はメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３１は水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり、
−  Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルであり、
−  Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
−  Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
−  Ｂは、フェニル又はＲ７−及びＲ７１−置換フェニルであり、ここで
−  Ｒ７は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、カルボキシル、アセチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ７１は水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり、
−  ｎは２、３又は４である、
請求項１に記載の構造式Ｉの化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項３】
−  Ｒ１が水素、塩素又は臭素であり
−  Ｒ２がメチル又はエチルであり、
−  Ａが、ベンジル、ハロベンジル（例えばフルオロベンジル、クロロベンジル又はブロモベンジル）、メチルベンジル、メトキシベンジル又はヒドロキシベンジルであり、
−  Ｒ４がエチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はシクロプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であるか、
又は、
Ｒ５がメチルで、かつ
Ｒ６が水素であるか、
又は、
Ｒ５がエチルで、かつ
Ｒ６が水素であるか、
又は、
Ｒ５がプロピルで、かつ
Ｒ６が水素であるか、
又は、
Ｒ５がイソプロピルでかつ
Ｒ６が水素であるか、
又は、
Ｒ５及びＲ６が両方共メチルであり、
−  Ｂは、フェニル又はＲ７−及びＲ７１−置換フェニルであり、ここで、
Ｒ７はメチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、カルボキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル又はヒドロキシメチルであり、
Ｒ７１は、水素、ハロゲン、メチル又はエチルであり、
−  ｎは２又は３である、
請求項１に記載の構造式１の化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項４】
−  Ｒ１が塩素又は臭素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジルであり
−  Ｒ４がエチル又はイソプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であるか、
又は
Ｒ５及びＲ６が両方共メチルであり、
−  Ｂは、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は３−フルオロ−４−メチルフェニルであり、かつ
−  ｎは３である、
ことのいずれか１つ以上のことを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の構造式Ｉの化合物、又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項５】
−  Ｒ１が水素、塩素、臭素又はフッ素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジルであり、
−  Ｒ４がエチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であるか、
又は
Ｒ５及びＲ６が両方共メチルであり、
−  Ｂは４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル又は２，３−ジクロロフェニルであり、
−  ｎは２、３又は４である、
請求項１に記載の構造式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項６】
−  Ｒ１が塩素、臭素又はフッ素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジルであり、
−  Ｒ４がエチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はシクロプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であり、
−  Ｂは４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、
−  ｎは３又は４である、
請求項１に記載の構造式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項７】
以下の構造式Ｉ*：
【化２】
2009539936.tif 000024
で表される立体配置を有する請求項１〜６のいずれかに記載の構造式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項８】
（１）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド、
（２）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド、
（３）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−３−メチル−ベンズアミド、
（４）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
（５）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メトキシ−ベンズアミド、
（６）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド、
（７）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−クロロ−ベンズアミド、
（８）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド、
（９）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド，
（１０）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（１１）Ｎ−［（ＲＳ）−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド、
（１２）Ｎ−（４−アミノ−ブチル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド、
（１３）Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド、
（１４）Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド、
（１５）Ｎ−［（ＲＳ）−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチル−プロピル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド、
（１６）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロブチル−メチル］−４−メチル−ベンズアミド、
（１７）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−４−メチル−ベンズアミド、
（１８）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピル−メチル］−４−メチル−ベンズアミド、
（１９）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピル−メチル］−４−ブロモ−ベンズアミド、
（２０）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド、
（２１）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−２−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド、
（２２）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−３，４−ジクロロ−ベンズアミド、
（２３）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−２，３−ジクロロ−ベンズアミド、
（２４）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド、
（２５）Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−フルオロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド、
の中から選択される、構造式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩、立体異性体又は立体異性体の塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
（ｉ）  Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の意味が請求項１〜８のいずれかに記載の化合物について示された通りであるか又は、Ｒ５及びＲ６の少なくとも一方が保護基の一部分であるものとして、構造式ＩＩの化合物をベンゾイル化する段階、
【化３】
2009539936.tif 000025
（ｉｉ）  Ｒ１＝Ｈである構造式Ｉの化合物をハロゲン化して、Ｒ１＝ハロゲンである構造式Ｉの化合物を得る段階、
【化４】
2009539936.tif 000026
又は
（ｉｉｉ）  （ｉ）で記されている通りのＲ５及びＲ６のうちの少なくとも一方により表わされる保護基を任意に除去する段階、
のうちの少なくとも１つを含む前記方法。
【請求項１０】
疾病の治療において使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
通例の薬学的補助剤及び／又は賦形剤と共に請求項１〜８のいずれかに記載の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１２】
例えば良性及び／又は悪性新生組織形成例えば癌といったような、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害を治療するための薬学的組成物の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含む、良性新生組織形成及び癌を含めた悪性新生組織形成を含む、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害を治療するための薬学的組成物。
【請求項１４】
哺乳動物における例えば良性又は悪性の新生組織形成例えば癌といったような、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害を治療、予防又は改善するための方法において、治療上有効な耐容量の請求項１〜８のいずれかに記載の１つ以上の化合物を、それを必要としている前記哺乳動物に対して投与する段階を含む方法。
【請求項１５】
Ｅｇ５キネシン活性を変調させるための方法において、治療上有効な耐容量の請求項１〜８のいずれかに記載の１つ以上の化合物を前記変調を必要としている哺乳動物に対して投与する段階を含む方法。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物である第１の活性成分、及び、化学療法用抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群の中から選択された少なくとも１つの抗癌剤である第２の活性成分、
を含む、例えば良性又は悪性新生組織形成例えば癌といったような、良性又は悪性挙動をもつ（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害の療法などといった療法における個別、逐次、同時、並行又は時差使用のための組合せ。
【請求項１７】
患者の体内の例えば良性又は悪性新生組織形成例えば癌といった、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害を治療、予防又は改善するための方法において、それを必要とする前記患者に対して、個別に、同時に、並行して、逐次的に又は時差を伴って、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物である一定量の第１の活性化合物、及び一定量の少なくとも１つの第２の活性化合物を投与する段階を含む方法であって、前記第２の活性化合物は、化学療法用抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群の中から選択された抗癌剤であり、第１の活性化合物及び前記第２の活性化合物の量が治療的効果を結果としてもたらしている、方法。
【請求項１８】
前記化学療法用抗癌剤が、（ｉ）シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、メルファラン及びクロロエチルニトロソウレアを含むアルキル化／カルバミル化剤；（ｉｉ）シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン及びカルボプラチンを含む白金誘導体；（ｉｉｉ）ビンカアルカロイド例えばビンクリスチン、ビンプラスチン又はビノレルビン、タキサン例えばパクリタキセル、ドセタキセル及びその類似体ならびに処方物及び接合体、及びエポチロン例えばエポチロンＢ、アザエポチロン又はＺＫ−ＥＰＯを含む抗縮瞳剤／チューブリン阻害剤；（ｉｖ）アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、及びカンプトセシン及びカンプトセシン類似体、例えばイリノテカン又はトポテカンを含むトポイソメラーゼ阻害剤；（ｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、アラビノシルシトシン／シタラビン及びゲムシタビンを含むピリミジン拮抗薬；（ｖｉ）６−メルカプトプリン、６−チオグアニン及びフルダラビンを含むプリン拮抗薬；及び（ｖｉｉ）メトレキセート及びペメトレキセドを含む葉酸拮抗薬の中から選択されている、請求項１６又は１７に記載の組合せ又は方法。
【請求項１９】
前記標的特異的抗癌剤が、（ｉ）イマチニブ、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ、ＢＡＹ４３−９００６／ソラフェニブ、ＳＵ１１２４８／スニチニブ及びＯＳＩ−７７４／エルロチニブを含むキナーゼ阻害剤；（ｉｉ）ＰＳ−３４１／ボルテツォミブを含むプロテアゾーム阻害剤；（ｉｉｉ）ＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、バルプロ酸（ＶＰＡ）及び酪酸塩を含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤；（ｉｖ）１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）を含む熱ショックタンパク質９０阻害剤；（ｖ）コンブレタスタチンＡ４ホスフェート及びＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００を含む血管標的因子（ＶＡＴ）及びＶＥＧＦ抗体例えばベバシツマブなどを含む抗血管新生薬、及び例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）といったようなＫＤＲチロシンキナーゼ阻害剤；（ｖｉ）トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツマブ、セツキシマブ及びベバシズマブを含むモノクローナル抗体ならびにモノクローナル抗体例えばゲムツズマブ、オゾガマイシン又はイブリツズマブ・チウキセタン、及び抗体フラグメントの突然変異体及び接合体；（ｖｉｉ）Ｇ−３１３９／オブリマーセンを含むオリゴヌクレオチドベースの治療用物質；（ｖｉｉｉ）Ｐｒｏｍｕｎｅ（登録商標）を含むトール様受容体／ＴＬＲ９作動薬、イミキモド及びイサトリビン及びその類似体を含むＴＬＲ７作動薬、又はレシキモドを含むＴＬＲ７／８作動薬ならびにＴＬＲ７／８作動薬としての免疫刺激性ＲＮＡ；（ｉｘ）プロテアーゼ阻害剤；（ｘ）抗エストロゲン例えばタモキシフェン又はラロキシフェン、抗アンドロゲン例えばフルタミド又はカソデックス、ＬＨＲＨ類似体例えばルプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン及びアラマターゼ阻害剤を含むホルモン治療用物質；ブレオマイシン；オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含むレチノイド；２−デオキシシチジン誘導体デシタビン及び５−アザシチジンを含むＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；アラノシン；インターロイキン−２を含むサイトカイン；インタフェロンα２及びインタフェロンγを含むインタフェロン；及びＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５作動性抗体、ＦａｓＬ及びＴＮＦ−Ｒ作動薬を含む死受容体作動薬の中から選択されている、請求項１６、１７又は１８に記載の組合せ又は方法。
【請求項２０】
前記癌が、乳癌、膀胱癌、骨肉腫、脳腫瘍、中枢及び末梢神経系の癌、結腸癌、内分泌腺癌、食道癌、子宮内膜癌、胚細胞癌、頭頸部癌、腎臓（kidney）癌、肝臓癌、肺癌、喉頭及び下咽頭癌、中皮腫、肉腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓（renal）癌、小腸癌、軟組織癌、睾丸癌、胃癌、皮膚癌、尿管癌、膣癌及び外陰癌；
遺伝性癌、網膜芽腫及びウイルムス腫瘍；
白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫；
骨髄異形成症候群、形質細胞新生組織形成、傍新生物性症候群、原発部位がわかっていない癌及びエイズ関連悪性腫瘍からなる群の中から選択されている、請求項１２、１４、１６及び１７のいずれか１項に記載の使用方法又は組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的組成物の生産のために製薬業界において使用可能であるピラゾロピリミドン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許出願第２００４／０２４２５９６号（US2004/0242596）は、抗癌剤として有用であり有系分裂停止を誘発するものと言われているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミドンを含んでいる。
【発明の概要】
【０００３】
現在、以下でより詳細に記述されているピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミドン誘導体は、予期せぬ構造上の特長によって先行技術の化合物と異なっており、驚くべき極めて有利な特性を有することがわかっている。
【０００４】
かくして、例えば、本発明に従った化合物は、Ｅｇ５キネシンの阻害物質として作用することができる。より詳細には、これらの誘導体が、細胞（過剰）増殖の強力できわめて有効な阻害物質でありかつ／又は癌細胞内のアポトーシスの細胞周期特異的誘発物質であることが、予想外に発見されてきた。従って、これらの化合物は、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害、特に癌を治療するのに特に有用であり得る。細胞周期特異的な作用様式を有することにより、これらの誘導体は、ＤＮＡ複製のような基本的細胞プロセスを標的とするか又はＤＮＡなどの基本的細胞分子と干渉する標準的化学療法用薬物に比べて高い治療指数を有するはずである。
【０００５】
かくして、例えば、本発明に従った化合物は、標的癌療法において有用であると期待されている。
【０００６】
本発明は、かくして、
式中、
−  Ｒ１が水素又はハロゲンであり、
−  Ｒ２が１−４Ｃ−アルキルであり、
−  Ａがアリール−１−４Ｃ−アルキルであり、ここで
アリールはフェニル又はＲ３−及びＲ３１−置換フェニルであり、ここで
Ｒ３は１−４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、又は完全に又は大部分がフッ素置換の１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ３１は水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシであり、
−  Ｒ４は水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル又は３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキルであり、
−  Ｒ５は水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
−  Ｒ６は水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、
−  Ｂはフェニル、又はＲ７−及びＲ７１−置換フェニルであり、ここで
Ｒ７は１−４Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、１−４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は完全に又は大部分がフッ素置換の１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ７１は、水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシであり
−  ｎが２、３、４、５又は６である、
【化１】
2009539936.tif 000003
という構造式Ｉの化合物、及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩に関する。
【０００７】
本書で使用される単独の又はもう１つの基の一部としての「アルキル」という用語は、例えば規定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、１−４Ｃ−アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルラジカルである。例としてはブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルラジカルがあり、そのうちプロピル、イソプロピル、エチル及びメチルがより言及に値する。
【０００８】
本発明の意味に入るハロゲンは、ヨウ素、臭素、塩素又はフッ素である。
【０００９】
１−４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルラジカルを含有するラジカルを表わす。言及し得る例としては、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシラジカルがあり、そのうちプロポキシ、イソプロポキシ、及び特にエトキシ及びメトキシがより言及に値するものである。
【００１０】
単独の又はもう１つの基の一部としての「シクロアルキルという用語は、規定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、３−７Ｃ−シクロアルキルというのはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表わし、そのうちシクロペンチル、シクロブチルそして特にシクロペンチルがより言及に値するものである。
【００１１】
３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキルは、上述の３−７Ｃ−シクロアルキルラジカルのうちの１つによって置換される上述の１−４Ｃ−アルキルラジカルの１つを表わす。言及し得る例としては、３−７Ｃ−シクロアルキルメチルラジカルがあり、そのうちシクロペンチルメチル、シクロブチルメチル及び特にシクロプロピルメチルがより言及に値するものである。
【００１２】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルは、上述の１−４Ｃ−アルコキシラジカルのうちの１つにより置換される上述の１−４Ｃ−アルキルラジカルの１つを表わす。言及し得る例としては、２−イソプロポキシエチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルそして特にイソプロポキシメチル、エトキシメチル及び、より特定的にはメトキシメチルラジカルがある。
【００１３】
ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシルラジカルにより置換される上述の１−４Ｃ−アルキルラジカルのうちの１つを表わす。言及し得る例としては、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシエチル及び特にヒドロキシメチルラジカルがある。
【００１４】
完全に又は大部分がフッ素置換の１−４Ｃ−アルコキシは、例えば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシそして特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシラジカルであり、そのうちトリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシラジカルが好まれる。これに関連して「大部分が」という用語は、１−４Ｃ−アルコキシ基の水素原子の半分以上がフッ素原子により置き換えられていることを意味している。
【００１５】
１−４Ｃ−アルキルカルボニルは、上述の１−４Ｃ−アルキルラジカルの１つが結合されているカルボニル基である。一例としては、アセチルラジカル（ＣＨ3ＣＯ−）がある。
【００１６】
アリール−１−４Ｃ−アルキルというのは、例えばアリール−メチル又は２−アリール−エチルラジカルといったような、以下で定義される通りのアリールラジカルによって置換されている上述の１−４Ｃ−アルキルラジカルの１つを表わし、このうちアリール−メチルラジカルを強調すべきである。
【００１７】
アリールはフェニル、又はＲ３−及びＲ３１−置換のフェニルを表わす。
【００１８】
アリール−１−４Ｃ−アルキルラジカルの例には、フェネチル及び特にベンジルラジカルが含まれ、その各々が、フェニル部分上でＲ３及びＲ３１によって任意に置換される。
【００１９】
本発明に従った化合物の適切な塩は、置換に応じて、全て酸付加塩か又は全て塩基を伴う塩である。特に言及しうるのは、薬学において習慣的に用いられている薬理学的に及び／又は薬学的に耐容性ある無機及び有機酸及び塩基である。適切なものとしては、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、スチアリン酸、トルエンスルホン酸、フェニルスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトイン酸といった酸との不水溶性そして特に水溶性の酸付加塩が含まれるが、これらに限定されず、これらの酸は、−塩基酸又は多塩基酸のいずれに関係するかに応じて、又どの塩が望まれているかに応じて、等モル量比か又はそれとは異なる比で塩調製において利用されている。好ましいのは、塩酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩又は硫酸塩の中から選択された塩である。
【００２０】
一方、塩基を伴う塩も、置換に応じて、同様に適している。塩基を伴う塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジウム塩に言及できるが、ここでも又、塩基は、等モル量比か又はそれとは異なる比で塩調製において利用される。
【００２１】
薬学的用途には適さないものの例えば構造式Ｉの遊離化合物又はその薬学的に受容可能な塩の単離又は精製のために利用することのできる塩も同様に含み入れられる。
【００２２】
例えば、本発明に従った化合物の調製中にプロセス産物として工業的規模で得ることのできる薬学的に受容可能でない塩は、当業者にとって既知のプロセスにより薬学的に受容可能な塩に変換される。
【００２３】
専門的な知識によると、本発明に従った構造式Ｉの化合物ならびにその塩は、例えば結晶質形状で単離された場合、可変量の溶媒を含有し得る。従って、本発明の範囲内に含まれるのは、本発明に従った構造式Ｉの化合物の全ての溶媒和物そして特に全ての水和物、ならびに本発明に従った構造式Ｉの化合物塩の全ての溶媒和物特に全ての水和物である。
【００２４】
本発明の１実施形態においては、構造式Ｉの化合物の塩は、塩酸を伴う構造式Ｉの化合物の塩（塩酸塩）を含む。
【００２５】
構造式Ｉの化合物の置換基Ｒ３及びＲ３１は、アリール環が１−４Ｃ−アルキル基に結合される結合位置との関係においてオルト、メタ又はパラ位置に付着され得、従って、メタ又はパラ位置でのＲ３の付着が強調される。１つの実施形態においては、Ｒ３１は水素である。
【００２６】
構造式Ｉの化合物の置換基Ｒ７及びＲ７１は、フェニル環がカルボニル基に結合される結合位置との関係においてオルト、メタ又はパラ位置に付着され得、従って、メタ又はパラ位置でのＲ７の付着が強調される。１つの実施形態においては、Ｒ７１は水素である。
【００２７】
本発明に関しては、癌といった疾病の特質である異常な／無調節の細胞成長を記述するために、過剰増殖及び類似の用語が使用される。この過剰増殖は、それぞれの細胞中の単一の又は多数の細胞／分子改変によって引き起こされると考えられ、生体全体に関しては、良性又は悪性の挙動を有し得る。細胞増殖の阻害及びそれに類する用語は、本明細書では、その化合物と接触していない細胞に比べてその化合物と接触した細胞の成長を遅延させかつ／又はその細胞を殺すその化合物の能力を意味するために用いられている。最も好ましいこの細胞増殖阻害は１００％であり、これは全ての細胞の増殖が停止されかつ／又は細胞がプログラム細胞死を起こすことを意味している。新生細胞というのは、異常な細胞増殖及び／又は潜在的に異なる組織又は器官に転移する可能性を有する細胞として定義づけされる。良性新生組織形成は、インビボで攻撃的な転移性腫瘍を形成する能力をもたない細胞の過剰増殖によって描写される。これと対照的に、悪性新生組織形成は、例えば腫瘍転移を形成する能力をもつ、異なる細胞及び生化学異常を伴う細胞によって描写される。（「癌の特質」として同様に定義づけされている）悪性新生細胞の後天的機能異常は、複製能（「過剰増殖」）、成長シグナルの自給自足、抗成長シグナルに対する不感応性、アポトーシスの回避、持続的血管形成及び組織浸潤及び転移である。
【００２８】
本明細書では、接触した細胞内でプログラム細胞死を達成する化合物を識別するために、アポトーシス誘発物質及びそれに類する用語が用いられる。アポトーシスは、システイン特異的プロティナーゼ（「カスパーゼ」）の活性化及びクロマチンのフラグメント化といったような、接触した細胞内部の複雑な生化学的事象により定義づけされる。化合物と接触した細胞内のアポトーシスの誘発は、必ずしも細胞増殖の阻害と対を成すわけではないかもしれない。好ましくは、細胞増殖の阻害及び／又はアポトーシスの誘発は、異常な細胞成長（過剰増殖）を伴う細胞に特異的である。かくして、異常な細胞成長をもつ細胞に比べて、正常な増殖細胞又は停止細胞は、化合物の増殖阻害又はアポトーシス誘発活性に対する感受性が低いかさらには全く無い。最後に、細胞毒性という用語は、細胞周期依存的な又は細胞周期非依存的なアポトーシス／プログラム細胞死の誘発を含めたさまざまな機序により細胞を殺す化合物を識別するべく、より一般的な意味で用いられる。
【００２９】
細胞周期特異的、及びそれに類する用語は、本明細書では、静止中の非分裂細胞中ではなく、細胞周期の特定の段階を活発に通過する連続的に増殖する細胞の中でのみアポトーシスを誘発するものとして１つの化合物を識別するために用いられる。連続的に増殖する細胞は、癌といったような疾病に典型的であり、細胞分裂周期の全ての段階にある、すなわちＧ（「ギャップ」）１、Ｓ（「ＤＮＡ合成」）、Ｇ２及びＭ（「有系分裂」）段階にある細胞によって特徴づけされる。
【００３０】
言及するに値する本発明に従った化合物は、
式中、
−  Ｒ１が水素又はハロゲンであり、
−  Ｒ２が１−２Ｃ−アルキルであり、
−  Ａがアリール−１−２Ｃ−アルキルであり、ここでアリールはフェニル又はＲ３−及びＲ３１−置換フェニルであり、ここで
Ｒ３は１−２Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、１−２Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、又は完全に又は大部分がフッ素置換の１−２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ３１は水素、ハロゲン、１−２Ｃ−アルキル又は１−２Ｃ−アルコキシであり、
−  Ｒ４は水素、１−４Ｃ−アルキル、シクロプロピル又はシクロプロピル−１−２Ｃ−アルキルであり、
−  Ｒ５は水素又は１−３Ｃ−アルキルであり、
−  Ｒ６は水素又は１−３Ｃ−アルキルであり、
−  Ｂはフェニル、又はＲ７−及びＲ７１−置換フェニルであり、ここで
Ｒ７は１−２Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、１−２Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、１−２Ｃ−アルキルカルボニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、１−２Ｃ−アルコキシ−１−２Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−２Ｃ−アルキル又は完全に又は大部分がフッ素置換の１−２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ７１は、水素、ハロゲン、１−２Ｃ−アルキル又は１−２Ｃ−アルコキシであり
−  ｎが２、３又は４である、
構造式Ｉの化合物、及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００３１】
より言及に値する本発明に従った化合物は、
−  Ｒ１が水素又はハロゲンであり、
−  Ｒ２がメチル又はエチルであり、
−  Ａがアリールメチルであり、ここで
アリールはフェニル又はＲ３−及びＲ３１−置換フェニルであり、ここで、
Ｒ３はメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３１は水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり、
−  Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルであり、
−  Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり
−  Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
−  Ｂは、フェニル又はＲ７−及びＲ７１−置換フェニルであり、ここで
Ｒ７は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、カルボキシル、アセチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ７１は水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり、
−  ｎは２、３又は４である、
構造式Ｉの化合物、及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００３２】
特に言及に値する本発明に従った化合物は、
−  Ｒ１が水素、フッ素、塩素又は臭素であり、
−  Ｒ２がメチル又はエチルであり、
−  Ａがアリールメチルであり、ここで
アリールはフェニル又はＲ３−及びＲ３１−置換フェニルであり、ここで、
Ｒ３はメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又はハロゲンであり、
Ｒ３１は水素、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
−  Ｒ４は、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルであり、
−  Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
−  Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
−  Ｂは、フェニル又はＲ７−及びＲ７１−置換フェニルであり、ここで
Ｒ７は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、カルボキシル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル又はヒドロキシメチルであり、
Ｒ７１は水素、ハロゲン、メチル、エチル又はメトキシであり、
−  ｎは２、３又は４である、
構造式Ｉの化合物、及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００３３】
さらに一層言及に値する本発明に従った化合物は、
−  Ｒ１が水素、塩素又は臭素であり、
−  Ｒ２がメチル又はエチルであり、
−  Ａがベンジル、ハロベンジル（例えばフルオロベンジル、クロロベンジル又はブロモベンジル）、メチルベンジル、メチルハロベンジル、メトキシベンジル、ヒドロキシベンジル、ジハロベンジル（例えばジクロロベンジル）又はジメトキシベンジルであり、
−  Ｒ４は、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルであり、
−  Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
−  Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、
−  Ｂは、フェニル又はＲ７−及びＲ７１−置換フェニルであり、ここで
−  Ｒ７は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、カルボキシル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル又はヒドロキシメチルであり、
Ｒ７１は水素、ハロゲン、メチル又はエチルであり、
例えば、
−  Ｂはフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、ハロフェニル、メチルハロフェニル、（ヒドロキシメチル）フェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ハロ（トリフルオロメチル）フェニル、ジハロフェニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、（メトキシメチル）フェニル、メトキシクロロフェニル、カルボキシフェニル又はシアノフェニルであり、
−  ｎは２、３又は４である、
構造式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００３４】
さらに一層言及に値する本発明に従った化合物は、
−  Ｒ１が水素、塩素又は臭素であり
−  Ｒ２がメチル又はエチルであり、
−  Ａが、ベンジル、ハロベンジル（例えばフルオロベンジル、クロロベンジル又はブロモベンジル）、メチルベンジル、メトキシベンジル又はヒドロキシベンジルであり、
−  Ｒ４がエチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はシクロプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であるか、
又は、
Ｒ５がメチルで、かつ
Ｒ６が水素であるか、
又は、
Ｒ５がエチルで、かつ
Ｒ６が水素であるか、
又は、
Ｒ５がプロピルで、かつ
Ｒ６が水素であるか、
又は、
Ｒ５がイソプロピルでかつ
Ｒ６が水素であるか、
又は、
Ｒ５及びＲ６が両方共メチルであり、
−  Ｂは、フェニル又はＲ７−及びＲ７１−置換フェニルであり、ここで、
Ｒ７はメチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、カルボキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル又はヒドロキシメチルであり、
Ｒ７１は、水素、ハロゲン、メチル又はエチルであり、
例えば、
−  Ｂはフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、メチルハロフェニル、（ヒドロキシメチル）フェニル、ハロ（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル又はシアノフェニルであり、
例えば、より詳細な例としては、
−  Ｂはフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル又は２，３−ジクロロフェニルであり、
−  ｎが２、３又は４である、
構造式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００３５】
強調すべき本発明に従った化合物は、
−  Ｒ１が水素、塩素又は臭素であり、
−  特にＲ１は塩素又は臭素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル又はヒドロキシベンジルであり、
−  特にＡは、ベンジル又はフルオロベンジル（例えば３−フルオロベンジル又は４−フルオロベンジル）であり、
−  Ｒ４がエチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はシクロプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であるか、
又は、
Ｒ５がメチルで、かつ
Ｒ６が水素であるか、
又は、
Ｒ５及びＲ６が両方共メチルであり、
−  Ｂは、フェニル又はＲ７−及びＲ７１−置換フェニルであり、ここで、
Ｒ７はメチル、エチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ７１は、水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素であり、
例えば、
−  Ｂはフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル又はメチルハロフェニルであり、
例えば、より詳細な例としては、
−  Ｂは、フェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、メチルフルオロフェニル、メチルクロロフェニル又はメチルブロモフェニルであり、
例えばさらにより詳細な例としては、
−  Ｂはフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、
−  ｎが２又は３である、
構造式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００３６】
さらに強調すべき本発明に従った化合物は、
−  Ｒ１が塩素又は臭素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジル又はフルオロベンジル（例えば３−フルオロベンジル又は４−フルオロベンジル）であり、
−  Ｒ４がエチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はシクロプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であるか、
又は
−  Ｒ５及びＲ６は両方共がメチルであり、
−  Ｂはフェニル、メチルフェニル、トリフルオロエチルフェニル、メトキシフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル又はメチルハロフェニルであり、
例えば
−  Ｂは、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、メチルフルオロフェニル、メチルクロロフェニル又はメチルブロモフェニルであり、
例えば、より詳細な例としては、
−  Ｂは、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、
−  ｎは２又は３である、
構造式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００３７】
特に強調すべき本発明に従った化合物は、
−  Ｒ１が塩素又は臭素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジル、３−フルオロベンジル又は４−フルオロベンジルであり、
−  Ｒ４がエチル、プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であるか、
又は
−  Ｒ５及びＲ６は両方共がメチルであり、
−  Ｂはメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル又はメチルフルオロフェニルであり、
例えば
−  Ｂは、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル又は３−フルオロ−４−メチルフェニルであり、
−  ｎは２又は３である、
構造式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００３８】
好ましい実施形態においては、本発明は、
−  Ｒ１が水素、塩素又は臭素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジル又はフルオロベンジルであり、
−  Ｒ４がエチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はシクロプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であるか、
又は
−  Ｒ５及びＲ６は両方共がメチルであり、
−  Ｂはフェニル、メチルフェニル、トリフルオロエチルフェニル、メトキシフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル又はメチルハロフェニルであり、
−  ｎは２又は３である、
本発明に従った、構造式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩に関する。
【００３９】
さらに特に強調すべき本発明に従った化合物は、
−  Ｒ１が塩素又は臭素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジルであり、
−  Ｒ４がエチル又はイソプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であるか、
又は
−  Ｒ５及びＲ６は両方共がメチルであり、
−  Ｂは、メチルフェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル又はフルオロフェニルであり、
例えば
−  Ｂは、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は４−フルオロフェニルであり、
−  ｎは３である、
構造式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００４０】
特に強調すべき本発明に従った化合物は、
−  Ｒ１が塩素又は臭素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジルであり、
−  Ｒ４がエチル又はイソプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であるか、
又は
−  Ｒ５及びＲ６は両方共がメチルであり、
−  Ｂは、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は３−フルオロ−４−メチルフェニル；及びであり、
−  ｎは３である、
構造式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００４１】
さらに一層特に強調すべき本発明に従った化合物は、
−  Ｒ１が塩素又は臭素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジルであり、
−  Ｒ４がイソプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であり、
−  Ｂは、メチルフェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル又はフルオロフェニルであり、
例えば
−  Ｂは、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル又は４−ブロモフェニルであり、
−  ｎは３である、
構造式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩である。
【００４２】
本発明は同様に、
−  Ｒ１が塩素又は臭素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジルであり、
−  Ｒ４がイソプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であり、
−  Ｂは４−メチルフェニル、４−クロロフェニル又は４−ブロモフェニルであり、かつ
−  ｎは３である、
本発明に従った構造式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩にも関する。
【００４３】
さらに好ましい実施形態において本発明は、
−  Ｒ１が水素、塩素、臭素又はフッ素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジルであり、
−  Ｒ４がエチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であるか、
又は
−  Ｒ５及びＲ６は両方共がメチルであり、
−  Ｂは、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル又は２，３−ジクロロフェニルであり、
−  ｎは２、３又は４である、
構造式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩に関する。
【００４４】
さらに好ましい実施形態においては、本発明は、
−  Ｒ１が水素、塩素又は臭素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジルであり、
−  Ｒ４がエチル又はイソプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であるか、
又は
−  Ｒ５及びＲ６は両方共がメチルであり、
−  Ｂは、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルであり、
−  ｎは３である、
本発明に従った構造式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩に関する。
【００４５】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、
−  Ｒ１が塩素、臭素又はフッ素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジルであり、
−  Ｒ４がエチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はシクロプロピルであり、
−  Ｒ５及びＲ６は両方共水素であり、
−  Ｂは、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、
−  ｎは３又は４である、
構造式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、立体異性体及び立体異性体の塩に関する。
【００４６】
本発明に従った化合物において特に有利であるのは、以下の特別な実施形態のうちの１つ又は可能な場合にはそのうちの２つ以上のものの組合せによって（本発明の範囲内に）含み入れられているこれらの構造式Ｉの化合物である：
【００４７】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１）は、
−  Ｒ１が水素である、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００４８】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態２）は、
−  Ｒ１が塩素である、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００４９】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態３）は、
−  Ｒ１が臭素である、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００５０】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態３ａ）は、
−  Ｒ１がフッ素である、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００５１】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態４）は、
−  Ｒ２がメチルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００５２】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態５）は、
−  Ｒ１が塩素であり、Ｒ２がメチルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００５３】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態６）は、
−  Ｒ１が臭素であり、Ｒ２がメチルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００５４】
本発明に従った構造式Ｉの化合物の特別な実施形態（実施形態７）は、
−  Ａがベンジルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００５５】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態８）は、
−  Ａがフルオロベンジル、例えば３−フルオロベンジルまたは４−フルオロベンジルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００５６】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態９）は、
−  Ａがベンジル、ハロベンジル（例えばクロロベンジル又はブロモベンジル）、メチルベンジル、ヒドロベンジル又はメトキシベンジルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００５７】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１０）は、
−  Ｒ４がエチルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００５８】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１１）は、
−  Ｒ４がイソプロピルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００５９】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１１ａ）は、
−  Ｒ１が塩素であり、Ｒ２がメチルであり、かつ
−  Ｒ４がイソプロピルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００６０】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１１ｂ）は、
−  Ａがベンジルであり、
−  Ｒ４がイソプロピルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００６１】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１１ｃ）は、
−  Ｒ１が塩素であり、
−  Ｒ２がメチルであり、
−  Ａがベンジルであり、かつ
−  Ｒ４がイソプロピルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００６２】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１２）は、
−  Ｒ４がプロピルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００６３】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１３）は、
−  Ｒ４がシクロプロピルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００６４】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１３ａ）は、
−  Ｒ４がシクロブチルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００６５】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１４）は、
−  Ｒ４がｓｅｃ−ブチルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００６６】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１５）は、
−  ｎが２である、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００６７】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１６）は、
−  ｎが３である、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００６８】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１７）は、
−  Ｒ５及びＲ６が同じであり水素、メチル及びエチルの中から選択されている、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００６９】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１８）は、
−  Ｒ５がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルでありＲ６が水素である、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００７０】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態１９）は、
−  Ｒ５がメチル又はエチルであり、Ｒ６が水素である、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００７１】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態２０）は、
−  Ｒ５及びＲ６が両方共水素であり、ｎが２である、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００７２】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態２１）は、
−  Ｒ５及びＲ６が両方共メチルであり、ｎが２である、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００７３】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態２２）は、
−  Ｒ５及びＲ６が両方共水素であり、ｎが３である、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００７４】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態２３）は、
−  Ｒ５及びＲ６が両方共メチルであり、ｎが３である、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００７５】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態２４）は、
−  Ｂがフェニル又はＲ７−及びＲ７１−置換フェニルであり、ここで
Ｒ７は、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はエチルであり、
Ｒ７１は、水素、フッ素、塩素又はメチルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００７６】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態２５）は、
−  Ｂが、フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、シアノフェニル、ハロ（トリフルオロメチル）フェニル、（ヒドロキシメチル）フェニル、（メトキシメチル）フェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、カルボキシフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、メトキシクロロフェニル、メチルハロフェニル又は（トリフルオロメチル）フェニルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００７７】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態２６）は、
−  Ｂが、フェニル、メチルフェニル、ハロフェニル（例えばクロロフェニル又はブロモフェニル）、ジハロフェニル（例えばジクロロフェニル）、メチルハロフェニル（例えばメチルフルオロフェニル）、（ヒドロキシメチル）フェニル、ハロ（トリフルオロメチル）フェニル、メチレンジオキシフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル又はシアノフェニルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００７８】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態２７）は、
−  Ｂが、メチルフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル又はメチルフルオロフェニルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００７９】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態２８）は、
−  Ｂが、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は３−フルオロ−４−メチルフェニルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００８０】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態２９）は、
−  Ｂが、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル又は４−ブロモフェニルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００８１】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態３０）は、
−  Ｂが４−メチルフェニルである、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００８２】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態３１）は、以下に示されているとおりの構造式Ｉ*に由来する化合物に言及している。
【００８３】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のもう１つの特別な実施形態（実施形態３２）は、以下に示されているとおりの構造式Ｉ**に由来する化合物に言及している。
【００８４】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のそれぞれのもう１つの特別な実施形態（実施形態３３〜９２）は、
−  Ｒ１が臭素であり、Ｒ２がメチルであり、
−  Ａ、Ｒ４、ｎ、Ｒ５及びＲ６が、下表に示されたそれぞれの意味を有している、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００８５】
【表１】
2009539936.tif 000004
【表２】
2009539936.tif 000005
【００８６】
本発明に従った構造式Ｉの化合物のそれぞれのもう１つの特別な実施形態（実施形態９３〜１５２）は、
−  Ｒ１が塩素であり、Ｒ２がメチルであり、かつ
−  Ａ、Ｒ４、ｎ、Ｒ５及びＲ６が、下表２に示されたそれぞれの意味を有している、
構造式Ｉの化合物に言及している。
【００８７】
【表３】
2009539936.tif 000006
【表４】
2009539936.tif 000007
【００８８】
本発明は、以上で定義された特別な実施形態の任意の又は全ての考えられる組合せ及びサブセットを含むものと理解すべきである。
【００８９】
Ｒ４が水素と異なるものである、構造式Ｉの化合物は、位置２’にキラル中心をもつキラル化合物である。
【化２】
2009539936.tif 000008
【００９０】
本発明は、そのラセメートならびにその塩を含めた、実質的に純粋な形ならびに任意の混合比での、例えばジアステレオマ及び鏡像体などの、本発明の化合物の全ての想定可能な立体異性体を内含する。
【００９１】
この関係において、言及に値する構造式Ｉの化合物は、位置２’との関係において構造式Ｉ*に示されているものと同じ立体配置を有するものである：
【化３】
2009539936.tif 000009
【００９２】
従って、好ましい実施形態において、本発明は、構造式Ｉ*に示されている通りの立体配置を有する本出願に記述されている通りの構造式Ｉの化合物、及びその塩に関する。
【００９３】
例えば、構造式Ｉ*の化合物の中でＲ４がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はシクロプロピルの意味を有する場合には、（カーン・インゴルド・プレローグ（Cahn,Ingold and Prelog）則に従った）立体配置は、２’位におけるＲである。
【００９４】
さらに、同様に言及するに値する構造式Ｉの化合物は、位置２’との関係において、構造式Ｉ**に示されているものと同じ構造をもつものである：
【化４】
2009539936.tif 000010
【００９５】
例えば、構造式Ｉ**の化合物の中でＲ４がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はシクロプロピルの意味を有する場合には、（カーン・インゴルド・プレローグ則に従った）立体配置は、位置２’におけるＳである。
【００９６】
一般に、本発明の鏡像体的に純粋な化合物は、例えば、キラルシントン又はキラル試薬を使用することによってか、又は（例えば適切な溶媒からクロマトグラフィ分離又は（分別）晶出による）既知の方法によって分離され得る適切なジアステレオ異性体化合物／中間体の調製及び分離によって；キラル分離カラム上での対応するラセミ酸塩のクロマトグラフィ分離によって；光学活性の酸（例えば以下に言及されているもの）又は塩基でのラセミ化合物のジアステレオマ塩の形成とその後の塩の分割及び塩からの所望の化合物の放出を用いて；キラル補助試薬でのラセミ化合物の誘導体化とそれに続くジアステレオマの分離及びキラル補助基の除去によって；ジアステレオマ−化合物封入体（例えば錯体又はクラスレート）を介入した分割によって；（例えば酵素的分割による）ラセミ酸塩の速度論的分割によって；適当な条件下での対称結晶の集合体からのエナンチオ選択的（優先）晶出（又は同伴による晶出）によって；又はキラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの（分別）晶出によって、例えば非対称合成を介した当該技術分野で既知のプロセスに従って、調製され得る。
【００９７】
かくして、例えば、鏡像体分離に対する１つの考えられる代替案を、例えば以下で定義されているような構造式ＩＩの出発化合物といったような遊離アミノ基などのプロトン化可能な基をもつ出発化合物又は構造式Ｉの化合物の段において実施してもよい。これによって、鏡像体の分離は、例えば、光学活性の酸、好ましくはカルボン酸を用いた構造式ＩＩのラセミ化合物の塩形成、後続する塩の分割、及び塩からの所望の化合物の放出を用いて実施可能である。これに関連して言及できる光学活性カルボン酸の例としては、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、キナ酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、リンゴ酸、カンファースルホン酸、３−ブロモカンファースルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸又は２−フェニルプロピオン酸などの鏡像体形状があるが、それらに限定されない。
【００９８】
鏡像体分離に対するもう１つの考えられる代替案は、構造式Ｉの化合物のラセミ混合物又はその出発化合物を以下の実施例において記述されているようなキラル分離カラム上でクロマトグラフィ分離することによってか又はそれに類する又は類似する要領で、適切な分離条件を用いて実施可能である。
【００９９】
構造式Ｉ*を有する鏡像体及びその塩は本発明の一部を成す。構造式Ｉ**を有する鏡像体及びその塩も又、本発明の一部を成す。
【０１００】
これに関連して好ましいのは、非対称性−Ｃ（Ｒ４）Ｈ−原子（位置２’’）との関係において、比旋光度［α］D20＝＋２３１°（ｃ＝０．４５３５、ＣＨＣｌ3）を有する化合物（＋）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ―［１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリドと同じ絶対配置を有する構造式Ｉの化合物、ならびにその塩である。
【０１０１】
従って、本発明は、Ｒ４が水素と異なり、非対称性−Ｃ（Ｒ４）Ｈ−原子との関係において、比旋光度［α］D20＝＋２３１°（ｃ＝０．４５３５、ＣＨＣｌ3）を有する化合物（＋）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ―［１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−Ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリドと同じ絶対配置を有する本発明に従った構造式Ｉの化合物、ならびにその塩に関する。
【０１０２】
本発明に従った例示的化合物として、
−  Ｒ１が臭素であり、Ｒ２がメチルである、
構造式Ｉ*の以下の化合物及びその塩について、下表３中のＡ、Ｒ４、ｎ、Ｒ５、Ｒ６及びＢに対する置換基の意味を用いて言及することができる。
【０１０３】
本発明に従ったさらなる例示的化合物として、
−  Ｒ１が塩素であり、Ｒ２がメチルである、
構造式Ｉ*の以下の化合物及びその塩について、下表３中のＡ、Ｒ４、ｎ、Ｒ５、Ｒ６及びＢに対する置換基の意味を用いて言及することができる。
【０１０４】
本発明に従ったさらなる例示的化合物として、
−  Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである、
構造式Ｉ*の以下の化合物及びその塩について、下表３中のＡ、Ｒ４、ｎ、Ｒ５、Ｒ６及びＢに対する置換基の意味を用いて言及することができる。
【０１０５】
本発明に従ったさらなる例示的化合物として、
−  Ｒ１が臭素であり、Ｒ２がメチルである、
構造式Ｉ**の以下の化合物及びその塩について、下表３中のＡ、Ｒ４、ｎ、Ｒ５、Ｒ６及びＢに対する置換基の意味を用いて言及することができる。
【０１０６】
本発明に従ったさらなる例示的化合物として、
−  Ｒ１が塩素であり、Ｒ２がメチルである、
構造式Ｉ**の以下の化合物及びその塩について、下表３中のＡ、Ｒ４、ｎ、Ｒ５、Ｒ６及びＢに対する置換基の意味を用いて言及することができる。
【０１０７】
本発明に従ったさらなる例示的化合物として、
−  Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである、
構造式Ｉ**の以下の化合物及びその塩について、下表３中のＡ、Ｒ４、ｎ、Ｒ５、Ｒ６及びＢに対する置換基の意味を用いて言及することができる。
【０１０８】
【表５】
2009539936.tif 000011
【表６】
2009539936.tif 000012
【表７】
2009539936.tif 000013
【表８】
2009539936.tif 000014
【表９】
2009539936.tif 000015
【表１０】
2009539936.tif 000016
【表１１】
2009539936.tif 000017
【０１０９】
本発明に従った化合物は、例えば以下で記述されている通りに、そして以下の特定された反応段階に従って、又は以下の実施例において例を用いて記述されている通りの要領で、又はそれと同様の又は類似の形で、当業者にとって既知の調製手順又は合成戦略に従って、調製可能である。
【０１１０】
以下のスキーム１の中で概説された合成経路で示されているように、Ｒ２が上述の意味をもつ（特にＲ２はメチルである）構造式ＩＸのトリオン化合物は、縮合され、セミカルバジド（Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮＨ2*ＨＣｌ）で環化されて、構造式ＶＩＩＩの対応するピラゾロピリミドン化合物を提供する。前記環化縮合反応は、当業者にとって習慣的である通りに、又は以下の実施例中で記述されているように、又はそれと同様の又は類似の形で、例えば水などの適切な溶媒中の適切な塩基（例えば炭酸ナトリウム）の存在下で高温で実施可能である。
【０１１１】
Ｒ２が以上で示された意味をもつ、特にそれがメチルである、構造式ＩＸの化合物は既知であり、そうでなければ、既知の手順に従って又は以下の実施例で記述されている通りに、又はそれと同様の又は類似の形で、調製可能である。かくして、例えば構造式ＩＸの化合物は、アルカリ加水分解により、構造式Ｘの対応する化合物から得ることができる。
【０１１２】
構造式Ｘの化合物は既知であり、そうでなければ既知の手順に従って得ることができる。
【０１１３】
構造式ＶＩＩＩの化合物は、Ａが以上で示された意味をもちＸ１が適切な離脱基（例えばハロゲンなど）であるものとして式Ａ−Ｘ１の化合物を用いて、標準的な要領で又は以下の実施例において例示的に記述されているようにベンジル化されて、構造式ＶＩＩの対応する化合物を提供する。
【０１１４】
Ｒ２及びＡが以上で記された意味を有している構造式ＶＩＩの化合物は、Ｒ２及びＡが以上で記された意味を有しＲ１がハロゲン特にフッ素又さらに特定的には塩素又は臭素である構造式ＶＩの対応する化合物を得るべく、適切な条件下で適切なハロゲン化試薬を用いてハロゲン化される。前記ハロゲン化反応は、慣習的な手順に従って、又は以下の実施例で記述されている通りに、又はそれと同様の又は類似の形で実施される。
【０１１５】
かくして、塩素化又は臭素化反応は、当業者にとって慣習的な条件下で又は以下の例で記述されている通りに、それぞれ例えばＮ−クロロスクシニミド（ＮＣＳ）又はＮ−ブロモスクシニミド（例えばＮＢＳ／ＡＩＢＮ）といった適切な求電子性塩素化又は臭素化試薬を用いて、実施可能である。
【０１１６】
【化５】
2009539936.tif 000018
【０１１７】
フッ素化反応は、適切な条件下で、例えば１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス−（テトラフルオロボレート）（Ｓｃｌｅｃｔｌｕｏｒ Ｉ）又は１−メチル−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス−テトラフルオロボレート）（Selectfluor II）などといったような適切な求電子フッ素化試薬を用いて実施可能である。
【０１１８】
適切な条件を用いて、前記ハロゲン化反応は、ピラゾロピリミドン足場のピラゾール部分上すなわちピラゾロピリミドン足場の３位上でハロゲン化を得るため、概して位置選択的に実施される。
【０１１９】
Ｒ１がハロゲンであり、Ａ及びＲ２が上述の意味を有する、構造式ＶＩの化合物のピラゾロピリミドンのピリミドン部分に付着されたメチル基は、構造式Ｖの対応する化合物を得るように、適当な条件下で酸化される。前記酸化は、当業者にとって習慣的な形で、又は例えば二酸化セレンなどの適切な酸化試薬を用いて以下の実施例で記述された通りに実施され、構造式Ｖの５−ホルミル誘導体を概して位置選択的に提供する。
【０１２０】
Ｒ１がハロゲンでありＡ及びＲ２が以上で示された意味を有する構造式Ｖの化合物は、Ｒ４が水素と異なり以上で示された意味を有するものとして式Ｒ４−Ｍの化合物との求核付加反応において反応させられて、構造式ＩＶの対応する化合物を提供する。前記求核付加反応は、さらなる添加剤（例えばＬｉＣｌ又はアルキルリチウム試薬）を伴って又は伴わずに式Ｒ４−Ｍｇ−Ｘ（Ｘ＝ハロゲン）の有機マグネジウムハロゲン化物（グリニャール試薬）を用いて得ることができる。有利には、前記反応は、アルキルリチウム試薬例えばメチルリチウムの存在下で実施され、インサイチュでより反応性の高い有機マグネシウム試薬、例えばリチウムトリアルキルマグネシエート例えば２当量ＬｉＭｅと１当量Ｒ４−Ｍｇ−ＸからのＲ４Ｍｅ2ＭｇＬｉを形成する。求核付加反応は、当業者にとって慣習的な要領で、又は以下の実施例で記述されている通りに実施され得る。
【０１２１】
Ｒ１が臭素である構造式Ｖの化合物が前記求核付加反応においてグリニャール試薬と反応させられる場合、３−ブロモ置換基の脱臭素化が、反応条件に応じて得られ、Ｒ１が水素である構造式ＩＶの対応する化合物を提供する。前記脱臭素化は、以下の例で記述されている通りに実施される。
【０１２２】
Ｒ１が水素、フッ素又は塩素であり、Ａ、Ｒ２、及びＲ４が以上で示された意味を有する構造式ＩＶのアルコールは、当業者にとって既知の条件下で、又は以下の実施例で記述されている通りに、例えばＮＭＯ（Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド）／ＴＲＡＰ（テトラプロピルアンモニウムペルルテネート）などといった適切な酸化試薬を用いた酸化反応により、構造式ＩＩＩの対応するケトンへと変換される。
【０１２３】
Ｒ１が水素、フッ素又は塩素であり、Ａ、Ｒ２及びＲ４が以上で示された意味を有する構造式ＩＩＩの化合物は、ｎが以上で標示された意味を有しＲ５及びＲ６が適切な一時的保護基ＰＧ１を表わすか又はＲ５及びＲ６が水素でない点を除いて以上で示された意味を表わしている式Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６のアミンとの還元的アミノ化反応に付されて、当業者にとって習慣的であるか又は以下の実施例で記述されている要領で構造式ＩＩの対応する化合物を提供する。より詳細には、還元的アミノ化反応の第１の段階において、反応パートナは、適切なルイス酸、例えばチタン（ＩＶ）イソプロポキシドのような適切なチタン試薬などの存在下で反応させられて、対応するイミン化合物を提供し、このイミン化合物は、例えばホウ化水素（例えばＮａＣＮＢＨ3、ＮａＢＨ4又はＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ）などといった適切な水素化物、ラニーニッケルなどの適切な還元性試薬を用いてか又は水素／遷移金属触媒（例えばＨ2／Ｐｄ）の存在下でといったような第２段階において還元される。
【０１２４】
ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は４−メトキシ−ベンジルオキシカルボニルといったアミノ基のための適切な一時的保護基、又は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ著「有機合成における保護基」（John Wiley&Sons、Inc.１９９９年、第３版）又はＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著「保護基（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group)(Thieme Medical Publishers、２０００年）の中で言及されているような当該技術分野で既知の保護基の１つを表わす。
【０１２５】
Ｒ１が水素、フッ素又は塩素でありＡ、ｎ、Ｒ２及びＲ４が以上で示された意味を有し、Ｒ５及びＲ６が以上で定義づけされた通りの適切な一時的保護基ＰＧ１を表わすか又はＲ５及びＲ６が水素でない点を除いて以上で示された意味を表わしている、構造式ＩＩの化合物は、Ｂが以上で示された意味を有し、Ｘ２が適切な離脱基（例えば塩素）であるものとして式Ｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２の化合物を用いてベンゾイル化されて、構造式Ｉの対応する化合物を提供する。
【０１２６】
Ｒ１が水素、フッ素又は塩素でありＡ、ｎ、Ｂ、Ｒ２及びＲ４が以上で示された意味を有しＲ５及びＲ６が以上で定義づけされた通りの適切な一時的保護基ＰＧ１を表わすか又はＲ５及びＲ６が水素でない点を除いて以上で示された意味を表わしている、構造式Ｉの化合物が、Ｒ１をハロゲンとする構造式Ｉの対応するさらなる化合物を得るべく、適切な条件下で適切なハロゲン化試薬（臭素化については例えばＮＢＳ）を用いてハロゲン化、特に臭素化され得る。前記ハロゲン化反応は、以上で言及されたもののような慣習的な手順に従って又は以下の実施例で記述されている通りに、又はそれと同様の又は類似の形で実施可能である。
【０１２７】
Ｒ１、Ａ、ｎ、Ｂ、Ｒ２及びＲ４が以上で示された意味を有しＲ５及びＲ６が以上で定義づけされた通りの適切な一時的保護基ＰＧ１を表わす構造式Ｉの化合物は、当業者にとって既知の要領で又は以下の実施例で記述されている通りに前記保護基ＰＧ１を除去することによって脱保護されて、構造式Ｉの対応する脱保護化合物を提供する。
【０１２８】
Ｒ５及びＲ６が１−４Ｃ−アルキル例えばメチルであり、Ｒ１、Ａ、ｎ、Ｂ、Ｒ２及びＲ４が以上で示された意味を有する構造式Ｉの化合物は、Ｒ５及びＲ６が１−４Ｃ−アルキル例えばメチルでありＲ１、Ａ、ｎ、Ｂ、Ｒ２及びＲ４が以上で示された意味を有する構造式Ｉの化合物から出発して、上述の方法によって得ることができる。代替的には、Ｒ５及びＲ６が１−４Ｃ−アルキル例えばメチルでありＲ１、Ａ、ｎ、Ｂ、Ｒ２及びＲ４が以上で示された意味を有する構造式Ｉの化合物は、Ｒ５及びＲ６が水素である構造式Ｉの化合物のアルキル化、例えばメチル化によって得ることができる。代替的には、Ｒ５及びＲ６が１−４Ｃアルキル例えばメチルである構造式Ｉのこれらの化合物を、当業者にとって既知のその他の任意の方法で得ることができる。
【０１２９】
従って、本発明は、本出願において記述された通りの化合物を調製するためのプロセスにおいて、
（ｉ）  Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の意味が本発明に従った化合物について示された通りであるか又は、Ｒ５及びＲ６の少なくとも一方が保護基の一部分であるものとして、構造式ＩＩの化合物をベンゾイル化する段階、
【化６】
2009539936.tif 000019
（ｉｉ）  Ｒ１＝Ｈである構造式Ｉの化合物をハロゲン化して、Ｒ１＝ハロゲンである構造式Ｉの化合物をハロゲン化する段階、
【化７】
2009539936.tif 000020
又は
（ｉｉｉ）  （ｉ）で記されている通りのＲ５及びＲ６のうちの少なくとも一方により代表される保護基を任意に除去する段階、
のうちの少なくとも１つを含むプロセスに関する。
【０１３０】
任意には、構造式Ｉの化合物は、それらの塩へと変換され得、そうでなければ任意には、構造式Ｉの化合物の塩は遊離化合物へと変換され得る。対応するプロセスは当業者にとって慣習的なものである。
【０１３１】
最終段階又は精製のうちの１つが無機又は有機酸（例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸又はギ酸など）の存在下で実施される場合、構造式１の化合物は、（その個々の化学的性質及び使用される酸の個々の性質に応じて）遊離塩基としてか又は前記酸を化学量論量又は非化学量論量含有するものとして得ることができる。含有されている酸の量は、当該技術分野において既知の手順に従って、例えば滴定によって判定できる。
【０１３２】
さらに、当業者にとっては、出発又は中間化合物上に数多くの反応中心が存在する場合、所望の反応中心において特異的に反応を進行させることができるようにするべく、保護基により一時的に１つ以上の反応中心を遮断することが必要となり得るということは既知である。多数の証明済み保護基の使用についての詳細な記述が、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ著「有機合成における保護基」（John Wiley&Sons、Inc.１９９９年、第３版）又はＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著「保護基（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group）」(Thieme Medical Publishers、２０００年)の中に見出される。
【０１３３】
本発明に従った物質は、例えば減圧下で溶媒を蒸留すること及び適切な溶媒から得られた残渣を再結晶させるか又はそれを例えば適切な支持材上のカラムクロマトグラフィといったような慣習的な精製方法の１つに付すことによって、それ自体既知の要領で単離され精製される。
【０１３４】
所望の酸又は塩基を含有するか又はその後所望の酸又は塩基が添加される適切な溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンといったケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンといったエーテル、塩化メチレン又はクロロホルムといった塩素化炭化水素、又はメタノール、エタノール又はイソプロパノールといった低分子量脂肪族アルコール）の中に遊離化合物を溶解させることにより、塩を得ることができる。塩は、付加塩についてはろ過、再沈殿、非溶媒での沈殿によって、又は溶媒の蒸発によって得ることができる。得られた塩は、遊離化合物へと変換でき、この遊離化合物を今度はアルカリ化又は酸性化により塩に変換させることができる。この要領で、薬理学的及び／又は薬学的に受容できない塩を薬理学的及び／又は薬学的に受容可能な塩に変換することができる。
【０１３５】
適切には、本発明で言及されている変換は、それ自体当業者が精通している方法と同様の又は類似の形で実施可能である。
【０１３６】
当業者であれば、自らの知識に基づきかつ本発明の明細書中で示され記述されている合成経路に基づいて、本発明に従った化合物について考えられるその他の合成経路をいかにして見出すかがわかるかもしれない。これらの考えられるその他の合成経路も同様に本発明の一部を成している。
【０１３７】
本発明は同様に、本発明に従った化合物を合成する上で有用な中間体（それらの塩、立体異性体ならびにこれらの立体異性体の塩をも含む）、方法及びプロセスにも関する。
【０１３８】
本発明を詳細に記述してきたが、本発明の範囲は、これらの記述された特徴又は実施形態のみに制限されるわけではない。当業者には明白となるように、当該技術分野において既知の知識に基づいて及び／又は特に本発明の開示（例えば明示的、暗示的又は内在する開示）に基づいて、添付のクレームにより定義づけされている通りの本発明に精神及び範囲から逸脱することなく、記述された発明に対する修正、類推、変形、誘導体化、相同化及び適応を加えることが可能である。
【０１３９】
以下の実施例は、本発明を制限することなくさらに詳細に例示している。かくして、その調製について明示的に記述されていない本発明に従ったさらなる化合物を、同様の又は類似の要領で又はそれ自体当業者が精通している要領で、慣習的なプロセス技術を用いて調製することができる。
【０１４０】
以下の実施例において最終化合物として言及されている本発明に従った構造式Ｉの化合物ならびにその塩、立体異性体及び立体異性体の塩のいずれか又は全てが、本発明の好ましい主題である。
【０１４１】
実施例中で、ｍ．ｐ．は融点を、ｈは時間（単複）を、ｍｉｎは分を、ｃｏｎｃ．は濃縮を、ｃａｌｃ．は計算値、ｆｎｄは実際値、ＥＦは元素式、ＭＳは質量分析法、Ｍは質量分析法中の分子イオン、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表わし、その他の略字は、それ自体当業者にとって慣習的なそれらの意味を有する。
【０１４２】
さらに、立体化学の一般的実践に従って、「（ＲＳ）」という用語は、Ｒという立体配置をもつ１つの鏡像体とＳという立体配置をもつ１つの鏡像体を含むラセミ酸塩を特徴づけしている。これらの鏡像体及び純粋な形でのそれらの塩ならびにラセミ混合物を含むその混合物の各々が本発明の一部を成している。
【実施例】
【０１４３】
最終化合物
１．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリド
１５０ｍｇの｛３−［［１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジエチルエーテル中に溶解させる。ジエチルエーテル中のＨＣｌ（ｃａ．４Ｎ）１０ｍｌを加え、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌する。その後、懸濁液を蒸発させ、無色の固体をジエチルエーテルで２回洗浄し、真空中で乾燥させる。この方法により、１２０ｍｇ（９１％）の無色の固体が得られる。
Ｍ．ｐ．：２３５〜２５０℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝４７２．１。
【０１４４】
２．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリド
１５０ｍｇの｛３−［［１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのジエチルエーテル中に溶解させ、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（ｃａ．４Ｎ）４ｍｌを加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌する。その後、懸濁液を蒸発させ、無色の固体をジエチルエーテルで２回洗浄し、真空中で乾燥させる。この方法により、１３５ｍｇ（８８％）の無色の固体が得られる。
Ｍ．ｐ．：＞１９０℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５５０．０、５５２．０。
【０１４５】
３．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−３−メチル−ベンズアミド；トリフルオロ酢酸塩として単離
０．１４４ｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［［１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｍ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを８ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理する。周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後にトリフルオロ酢酸塩として０．１０８ｇ（７３％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．１６２℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５２０．１、５２２．１。
【０１４６】
４．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ベンズアミド；トリフルオロ酢酸塩として単離
０．０９０ｇ（１．０ｅｑ）の（３−｛［１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−フルオロ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、６ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理する。周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後にトリフルオロ酢酸塩として０．０６８ｇ（７５％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．１８２℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５２４．１、５２６．１。
【０１４７】
５．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メトキシ−ベンズアミド；トリフルオロ酢酸塩として単離
０．０１４ｇ（１．０ｅｑ）の（３−｛［１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１．５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−メトキシ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、０．８ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理する。周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後に、トリフルオロ酢酸塩として０．００７ｇ（４８％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．１４９℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５３６．１、５３８．１。
【０１４８】
６．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド；トリフルオロ酢酸塩として単離
０．１５３ｇ（１．０ｅｑ）の（３−｛［１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１．５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−ブロモ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、２．５ｍＬトリフルオロ酢酸で処理する。周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後にトリフルオロ酢酸塩として０．０８６ｇ（５５％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．２０４〜２０５℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５８４．０、５８５．９、５８７．９。
【０１４９】
７．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−クロロ−ベンズアミド；トリフルオロ酢酸塩として単離
０．１３０ｇ（１．０ｅｑ）の（３−｛［１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−クロロ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、８ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理する。周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後にトリフルオロ酢酸塩として０．０７５ｇ（５６％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．１９９〜２０１℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５４０．０、５４２．０、５４４．０。
【０１５０】
８．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリド
０．１２９ｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［［１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１．５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ８）を、周囲温度でジエチルエーテル中の塩酸１Ｍ溶液２０ｍＬ中に溶解させる。１６時間撹拌した後、沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。こうして乾燥後にヒドロクロリド塩として０．０８３ｇ（７１％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．１８３℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５２０．０、５２２．１。
【０１５１】
鏡像体の分離：
８ａ．  （＋）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリド（仮定上の（Ｒ）異性体）
及び
８ｂ．  （−）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリド（仮定上の（Ｓ）異性体）
１．７９ｇのラセミ型Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリドを、分取ＨＰＬＣによりその鏡像体に分離する（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ１０μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：ｎ−へプタン／エタノール／ジエチルアミン８０：２０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：３０ｍｌ／分；検出：ＵＶ２３０ｎｍ；温度：２５℃）。
【０１５２】
鏡像体は、７．４９ｍｉｎ及び１３．９５ｍｉｎで溶出する。両方の異性体共、ジクロロメタン中への溶解及びジオキソラン中のＨＣｌの４Ｍ溶液での処理により単離される。周囲温度で６時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。
【０１５３】
第１の溶出鏡像体のＨＣｌ塩（τ＝７．４９ｍｉｎ、ｅｅ９９．５％超、純度９４％、５５６ｍｇ、実施例８ａ）は、［α］D20＝＋２２５°（ｃ＝１．０２、ジクロロメタン）の旋光度、２０３〜２６３℃（分解）の融点及びＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５１９．８、５２１．９を有している。
【０１５４】
第２の溶出鏡像体のＨＣｌ塩（τ＝１３．９５ｍｉｎ、ｅｅ９８％超、純度９９％超、８７０ｍｇ、実施例８ｂ）は、［α］D20＝−２０５°（ｃ＝０．７２５、ジクロロメタン）の旋光度、２０６〜２３３℃（分解）の融点及びＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５２０．１、５２２．０を有している。
【０１５５】
（＋）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリド（８ａ）の絶対立体化学は、Ｒ−立体配置をもつ鏡像体、（＋）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリドに暫定的に割り当てられる。従って、Ｓ立体配置は（−）−鏡像体に割り当てられる。
【０１５６】
さらに、化合物８、８ａ及び８ｂの多様な塩が調製される：
８ｃ．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドホスフェート
１００ｍｇの（−）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（実施例８ｂ）を、１ｍＬのエタノール中に懸濁させ、アミンが完全に溶解するまで還流にて加熱する。３．１μＬのリン酸（水中８５％、１．０ｅｑ）を加え、さらなる加熱なく混合物を５分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その後ジエチルエーテルを添加することにより（３０分間の超音波処理後に）白色スラリーがもたらされ、これをろ過し、いくつかのジエチルエーテル分量で洗浄する。真空中で無色の固体を乾燥させ、６３ｍｇ（５３％）の表題化合物が得られる。ジエチルエーテルとリン酸ジエチルアンモニウムの僅かな不純物が存在する。
Ｍ．ｐ．：１２３℃で発泡、融解１６０〜２０５℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５１９．９、５２２．１。
【０１５７】
８ｄ．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド半フマレート
１００ｍｇの（−）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（実施例８ｂ）及び２２．３ｍｇのフマル酸（１．０ｅｑ）を、１ｍＬのエタノール中に懸濁させ、還流にて２分間加熱する。さらなる加熱なく混合物を５分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その後ジエチルエーテルを添加することにより白色スラリーがもたらされ、これをろ過し、いくつかのジエチルエーテル分量で洗浄する。真空中で無色の固体を乾燥させ、６１ｍｇ（５５％）の表題化合物が得られる。ジエチルエーテルとフマル酸ジエチルアンモニウムの僅かな不純物が存在する。半フマル酸塩はＮＭＲ分光法によって明らかにされる。
Ｍ．ｐ．：１４０℃から焼結、１９５〜２１５℃で融解（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５１９．９、５２２．１。
【０１５８】
８ｅ．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドスルフェート
１００ｍｇの（−）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（実施例８ｂ）を１ｍＬのエタノール中に懸濁させ、アミンが完全に溶解するまで還流にて加熱する。１０．２μＬの硫酸（１．０ｅｑ）を加え、さらなる加熱なく５分間混合物を撹拌する。溶媒を蒸発させ、その後ジエチルエーテルを添加することにより（１５分間の超音波処理後）白色スラリーがもたらされ、これをろ過し、いくつかのジエチルエーテル分量で洗浄する。真空中で無色の固体を乾燥させ、７３ｍｇ（６２％）の表題化合物が得られる。ジエチルエーテルと硫酸ジエチルアンモニウムの僅かな不純物が存在する。
Ｍ．ｐ．：１３０℃で発泡、融解１９８〜２０９℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５１９．９、５２２．１。
【０１５９】
８ｆ．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドセスキシトレート
１００ｍｇの（−）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（実施例８ｂ）及び３７ｍｇのクエン酸（１．０ｅｑ）を、１ｍＬエタノール中に懸濁させ、還流にて２分間加熱する。さらなる加熱なく混合物を５分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その後ジエチルエーテルを添加することにより（１５分間の超音波処理後）白色スラリーがもたらされ、これをろ過し、いくつかのジエチルエーテル分量で洗浄する。真空中で無色の固体を乾燥させ、８５ｍｇ（５５％）の表題化合物が得られる。ジエチルエーテルとクエン酸ジエチルアンモニウムの僅かな不純物が存在する。セスキクエン酸塩は、ＮＭＲ分光法によって明らかにされる。
Ｍ．ｐ．：１１０℃から焼結、融解１６０〜１９１℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５２０．０、５２２．０．
【０１６０】
８ｇ．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（Ｄ）−タルトレート
１００ｍｇの（−）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（実施例８ｂ）及び２９ｍｇのＤ−酒石酸（１．０ｅｑ）を、１ｍＬエタノール中に懸濁させ、還流にて２分間加熱する。さらなる加熱なく混合物を５分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その後ジエチルエーテルを添加することにより（２０分間の超音波処理後）白色スラリーがもたらされ、これをろ過し、いくつかのジエチルエーテル分量で洗浄する。真空中で無色の固体を乾燥させ、９８ｍｇ（７６％）の表題化合物が得られる。ジエチルエーテルと酒石酸ジエチルアンモニウムの僅かな不純物が存在する。モノ酒石酸塩は、ＮＭＲ分光法により明らかにされる。
Ｍ．ｐ．：１００℃で発泡、融解１６２〜１７６℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５１９．９、５２２．０。
【０１６１】
８ｈ．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドメシレート
１００ｍｇの（−）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（実施例８ｂ）を１ｍＬのエタノール中に懸濁させ、アミンが完全に溶解するまで還流にて加熱する。１２．５μＬのメタンスルホン酸（１．０ｅｑ）を加え、さらなる加熱なく混合物を５分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その後ジエチルエーテルを添加することにより（１５分間の超音波処理後）白色スラリーがもたらされ、これをろ過して、いくつかのジエチルエーテル分量で洗浄する。真空中で無色の固体を乾燥させ、６３ｍｇ（５３％）の表題化合物が得られる。ジエチルエーテルとメシル酸ジエチルアンモニウムの僅かな不純物が存在する。モノメシル酸塩は、ＮＭＲ分光法によって明らかにされる。
Ｍ．ｐ．：融解１５０〜２１４℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５２０．０、５２２．０。
【０１６２】
８ｉ．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドベンゾエート
５０ｍｇの（−）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（実施例８ｂ）を１ｍＬのエタノール中に懸濁させ、アミンが完全に溶解するまで還流にて加熱する。１１．８ｍｇの安息香酸（１．０ｅｑ）を加え、さらなる加熱なく混合物を５分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その後ジエチルエーテルを添加することにより（１０分間の超音波処理後）白色スラリーがもたらされ、これをろ過し、いくつかのジエチルエーテル分量で洗浄する。真空中で無色の固体を乾燥させ、２９ｍｇ（４７％）の表題化合物が得られる。ジエチルエーテルと安息香酸ジエチルアンモニウムの僅かな不純物が存在する。モノ安息香酸塩は、ＮＭＲ分光法によって明らかにされる。
Ｍ．ｐ．：１４５℃から焼結、融解１６０〜１７５℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５２０．０、５２２．０。
【０１６３】
８ｊ．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドメシレート
６０ｍｇの（−）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（実施例８ａ）を１ｍＬエタノール中に懸濁させ、アミンが完全に溶解するまで還流にて加熱する。７．５μＬのメタンスルホン酸（１．０ｅｑ）を加え、さらなる加熱なく混合物を５分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その後ジエチルエーテルを添加することにより（１０分間の超音波処理後）白色スラリーがもたらされ、これをろ過し、いくつかのジエチルエーテル分量で洗浄する。真空中で無色の固体を乾燥させ、６３ｍｇ（８９％）の表題化合物が得られる。モノメシル酸塩は、ＮＭＲ分光法によって明らかにされる。
Ｍ．ｐ．：１２５℃で発泡、融解１９０〜１９８℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５１９．９、５２１．９。
【０１６４】
８ｋ．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドフマレート
５９ｍｇの（−）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（実施例８ａ）及び１３．２ｍｇのフマル酸（１．０ｅｑ）を、１ｍＬのエタノール中に中に懸濁させ、還流にて２分間加熱する。さらなる加熱なく混合物を５分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その後ジエチルエーテルを添加することにより、白色スラリーがもたらされ、これをろ過し、いくつかのジエチルエーテル分量で洗浄する。真空中で無色の固体を乾燥させ、７３ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）の表題化合物が得られる。モノフマル酸塩は、ＮＭＲ分光法によって明らかにされる。
Ｍ．ｐ．：１６５℃から焼結、融解１９０〜２００℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５２０．０、５２２．０。
【０１６５】
８Ｉ．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドトシレート
５８ｍｇの（−）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（実施例８ａ）及び２１．２ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０ｅｑ）を、１ｍＬのエタノール中に中に懸濁させ、還流にて２分間加熱する。さらなる加熱なく混合物をさらに５分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その後ジエチルエーテルを添加することにより白色スラリーがもたらされ、これをろ過し、いくつかのジエチルエーテル分量で洗浄する。真空中で無色の固体を乾燥させ、６５ｍｇ（８５％）の表題化合物が得られる。モノトシル酸塩は、ＮＭＲ分光法によって明らかにされる。
Ｍ．ｐ．：１６０℃から焼結、融解１７０〜１７５℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５１９．９、５２２．０。
【０１６６】
９．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリド
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジエチルエーテル（４Ｎ、１００ｍＬ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄する。ｍ．ｐ．２０１〜２０３℃の無色の固体として３．９０ｇ（８７％）の表題化合物が得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５０６．０、５０８．１。
【０１６７】
鏡像体の分離：
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリド、及び
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリド
ラセミ型Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリドの鏡像体の分離は、分取クロマトグラフィにより実施される：２５０×２０ｍｍ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ５μＭ、４０℃で０．７ｍｌ／分のエタノール＋０．１％ジエチルアミン：
【０１６８】
鏡像体は、６．５９及び１５．３８分で溶出する。両方の鏡像体共、ジエチルエーテル中の１ＮのＨＣｌと混合し、当該混合物中で撹拌することにより単離される。混合物を蒸発させ、残渣を水とアセトニトリルの混合物中に溶解させ凍結乾燥させる。
【０１６９】
第１の溶出鏡像体（６．５９分、実施例９ａ）は、５０６．１（ｅｅ＝９７．９％）のＭＨ+3及びＣＨＣｌ3（０．４５３５ｇ／１００ｍｌ）中２０℃にてＮａ５８９ｎｍで［α］D20＝＋２２６°を有する。かくして、鏡像体的に純粋な（＋）−Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリドは、［α］D20＝＋２３１°（ｃ＝０．４５３５、ＣＨＣｌ3）を有する。
第２の溶出鏡像体（１５．３８分、実施例９ｂ）は、５０６．０（ｅｅ＝９９．７％）のＭＨ+を有する。（＋）−異性体（９ａ）の絶対立体化学は、Ｒ−立体配置をもつ鏡像体に暫定的に割り当てられる。その結果、Ｓ立体配置は（−）−鏡像体（９ｂ）に割り当てられる。
【０１７０】
１０．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート
８１ｍｇの（３−｛［（ＲＳ）−１−６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１０）を４ｍＬジクロロメタンと１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。この方法により、無色の固体として６４ｍｇ（７８％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：２１８℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５７４．０、５７５．９。
【０１７１】
以下に列記されている出発材料を適切に選択した上で、本書中で以上に記述されたものと類似の手順を用いて、構造式Ｉの下記の化合物を（特にその塩酸塩の形で）調製することができる：
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−３−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７２】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−３−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７３】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−３−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−３−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ベンズアミド
【０１７４】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７５】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−３−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７６】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−３−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−４−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−４−ブロモ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７７】
１１．  Ｎ−［（ＲＳ）−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−メチル−ベンズアミド
２ｍＬのジクロロメタン中の、８９ｍｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−５−［（ＲＳ）−１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−２−メチル−プロピル］−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ａ１１）、８７μＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミン及び３３μＬ（１．２ｅｑ）の４−メチルベンゾイルクロリドの溶液を、周囲温度で１６時間撹拌する。生成物をジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ3−溶液の間で抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。凍結乾燥を介して２０ｍｇ（１７％）の表題化合物を単離する。
Ｍ．ｐ．：７１〜７２℃で焼結、８８〜９１℃で融解。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５４８．１、５５０．２。
【０１７８】
以下に列記されている出発材料及び適正な安息香酸誘導体を選択した上で、実施例１１に記述されたものと類似の手順を用いて、構造式Ｉの下記の化合物を調製することができる：
Ｎ−［（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−ブロモ−ベンズアミド
Ｎ−［（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−［（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７９】
１２．  Ｎ−（４−アミノ−ブチル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート
【０１８０】
１２６ｍｇの｛４−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１２）を、４ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。この方法により、無色の泡として８５ｍｇ（６６％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：１７９〜１８２℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５３４．１、５３６．１。
【０１８１】
１３．  Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド
１６４ｍｇの｛２−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１３）を、４ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジクロロメタンを添加し飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化した後ジクロロメタンで水性相を抽出した結果として、硫酸マグネシウム上での乾燥及び溶媒の蒸発の後に、１４５ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：１１９〜１２Ｏ℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５０６．１、５０７．９。
【０１８２】
１４．  Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート
１２５ｍｇの｛２−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１３）を、４ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。この方法により、無色の固体として７０ｍｇ（５５％）の題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：１７３〜１７４℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５０６．０、５０８．０。
【０１８３】
１５．  Ｎ−［（ＲＳ）−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−メチル−プロピル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
７０ｍｇのＮ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（化合物１３）、３３μＬのホルマリン及び５２μＬのギ酸の混合物を、１００℃で８時間加熱する。冷却後、粗製生成物を１００：０から９０：１０までのジクロロメタン及びメタノール勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製する。こうして、無色の固体として３５ｍｇ（４６％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：９４〜９５℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５３４．０、５３６．０。
【０１８４】
１６．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロブチル−メチル］−４−メチル−ベンズアミド−トリフルオロアセテート
１５９ｍｇの｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロブチルメチル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１４）を、４ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。この方法により、無色の固体として１４０ｍｇ（８７％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：１５８〜１７９℃で焼結、１８０〜１８５℃で融解。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５３２．０、５３４．１。
【０１８５】
１７．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−４−メチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート
６０ｍｇの｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１５）を、４ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。この混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。この方法により、無色の固体として４３ｍｇ（７０％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：１７９−１８２℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５３４．０、５３５．８。
【０１８６】
１８．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピル−メチル）−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリド
８０ｍｇの｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピル−メチル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１６）を、４ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を除去する。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で処理する。水性相を抽出しそれに続いてＭｇＳＯ4上で乾燥させた結果として、表題化合物の遊離塩基がもたらされる。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理する。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。こうして、無色の固体として１８ｍｇ（２６％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：１５６〜１５８℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５１８．０、５２０．１。
【０１８７】
１９．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピル−メチル］−４−ブロモ−ベンズアミドトリフルオロアセテート
３４ｍｇの（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピル−メチル］−［１−（４−ブロモ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１７）を、４ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。この方法により、無色の固体として２１ｍｇ（６０％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：１７８〜１８０℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５８１．９、かつ同様にＭＨ+＋２およびＭＨ+＋４。
【０１８８】
２０．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート
１０４ｍｇの（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１８）を、４ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。この混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。この方法により、淡黄色の固体として６１ｍｇ（５７％）の表題化合物が得られる。Ｍ．ｐ．：１４０〜１５８℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５３７．９、５４０．０。
【０１８９】
２１．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−２−フルオロ−４−メチル−ベンズアミドトリフルオロアセテート
８３ｍｇの（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１９）を、４ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。この方法により、無色の粉末として３９ｍｇ（４６％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：焼結１７８〜１８１℃、１８２〜１９２℃で融解。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５３８．０、５３９．９。
【０１９０】
２２．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−３，４−ジクロロ−ベンズアミドトリフルオロアセテート
８８ｍｇの（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２０）を、２ｍＬのジクロロメタン及び０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。この方法により、無色の固体として３７ｍｇ（４１％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：１８４〜１８５℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５７３．８、５７５．９、５７７．８。
【０１９１】
２３．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−２，３−ジクロロベンズアミドトリフルオロアセテート
６７ｍｇの（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（２，３−ジクロロフェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２１）を、２ｍＬのジクロロメタン及び０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解させる。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を除去する。ジエチルエーテルを添加した結果として白色スラリーがもたらされ、これをろ過する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。この方法により、無色の固体として３１ｍｇ（４６％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：１８７〜１８８℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５７３．９、５７６．０、５７７．８。
【０１９２】
２４．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリド
８７ｍｇの｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２２）を、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中に溶解させる。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、溶媒を除去する。この方法により、無色の固体として７８ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）の表題化合物が得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５６３．９、５６６．０。
【０１９３】
２５．  Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−フルオロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドヒドロクロリド
１５５ｍｇの｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−フルオロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２４）を、２ｍＬのジオキサン中に溶解させ、ジオキサン（３ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理する。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、溶媒を除去する。この方法により、無色の固体として８０ｍｇ（５７％）の表題化合物が得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５０４．０。
【０１９４】
出発材料：
この節の一部の化合物は、系統名では、フェニル−カルボニル基又代替的にはフェニル−メタノイル基と呼称され得る任意には置換されているベンゾイル基を有している。これに関連した、特殊な置換フェニル基が、ｍ−トリル基（３−メチル−フェニル）又はｐ−トリル基（４−メチル−フェニル）である。
【０１９５】
Ａ１．  ｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３９３ｍｇの｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８７ｍｍｏｌ）（化合物Ｂ１）を、５ｍｌジクロロメタン中に溶解させ、その後、０．３７ｍｌのトリエチルアミン（２．６１ｍｍｏｌ）及び１６１ｍｇの４−メチル−ベンゾイルクロリド（１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌する。生成物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製する。この方法により、３７７ｍｇ（７７％）の無色の固体が得られる。
【０１９６】
Ａ２．  ｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−  プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２２０ｍｇの｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｍｍｏｌ）（化合物Ａ１）を２ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。７０ｍｇのＮ−ブロモ−スクシンイミド（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌する。生成物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製する。この方法により、１７０ｍｇ（６９％）の無色の固体が得られる。
Ｍ．ｐ．：９５〜９７℃。
【０１９７】
Ａ３．  ｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｍ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．３００ｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３）、０．０９５ｍＬ（１．２ｅｑ）のｍ−トルオイルクロリド及び０．２４８ｍＬの（３．０ｅｑ）トリエチルアミンを、３ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、周囲温度で４８時間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。３：２の混合物中のｎ−ヘキサンと酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することで、出発材料と表題化合物の混合物が得られる。３９：５９：２から０：１００：０までのＮ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸勾配を用いた２回目のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより、白色の固体として０．１５１ｇ（４１％）の表題化合物が得られ、その上０．１０５ｇ（３５％）の出発材料を回収する。
Ｍ．ｐ．：８３．９℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６１９．９、６２１．９。
【０１９８】
Ａ４．  （３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−フルオロ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．３００ｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３）、０．０８５ｍＬ（１．２ｅｑ）の４−フルオロベンゾイルクロリド及び０．２４８ｍＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンを、３ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、周囲温度で４８時間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。ｎ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸の５９：３９：２から０：１００：０までの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することにより、幾分か不純物を伴う標題化合物と純粋な出発材料（０．１９０ｇ、６３％）が得られる。１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いた２回目のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって、白色の固体として０．０９６ｇ（２６％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．１４３．０℃（泡）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６２３．９、６２５．９。
【０１９９】
Ａ５．  （３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−メトキシ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．３００ｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３）、０．１２２ｇ（１．２ｅｑ）のｐ−アニゾイルクロリド及び０．２４８ｍＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンを、３ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、周囲温度で４８時間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。３９：５９：２の混合物中のｎ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することによって、白色の固体として０．０１８ｇ（５％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．１１５．７℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６３５．９、６３７．９。
【０２００】
Ａ６．  （３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−ブロモ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．３００ｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３）、０．１５８ｍｇ（１．２ｅｑ）のｐ−ブロモベンゾイルクロリド及び０．２４８ｍＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンを、３ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、周囲温度で４８時間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトウム水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。３：２の混合物中のｎ−ヘキサンと酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗製生成物の精製により、出発材料と表題化合物の混合物が得られる。３９：５９：２から０：１００：０までのｎ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸勾配を用いた２回目のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより、白色の固体として０．１５９ｇ（３９％）の表題化合物が得られる。その上０．１８０ｇ（６０％）の出発材料を回収する。
Ｍ．ｐ．９６℃（泡）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６８３．８、６８５．８、６８７．８。
【０２０１】
Ａ７．  （３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−クロロ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．３００ｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３）、０．０９２ｍＬ（１．２ｅｑ）の４−クロロベンゾイルクロリド及び０．２４８ｍＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンを、３ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、周囲温度で４８時間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。３：２の混合物中のｎ−ヘキサンと酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することによって、出発材料と表題化合物の混合物が得られる。３９：５９：２から０：１００：０までのｎ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸勾配を用いた２回目のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより、白色の固体として０．１６０ｇ（４２％）の表題化合物が得られる。その上、０．１７０ｇ（５７％）の出発材料を回収する。
Ｍ．ｐ．９３℃（泡）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６３９．９、６４１．８、ＭＨ+＋４。
【０２０２】
Ａ８．  ｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．４０５ｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３）、０．３３６ｍＬ（１．２ｅｑ）の４−メチルベンゾイルクロリド及び０．１２８ｍＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンを、４ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、周囲温度で１６時間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。３９：５９：２から０：１００：０までのｎ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより、白色の固体として０．１４５ｇ（２９％）の表題化合物が得られる。その上、０．２５９ｇ（６４％）の出発材料を回収する。
Ｍ．ｐ．９２−９４℃、焼結８２℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６１９．９、ＭＨ+＋２。
【０２０３】
Ａ９．  ｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．００ｇ、８．２ｍｍｏｌ）（化合物Ｂ２）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゾイルクロリド（１．３０ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１５時間撹拌する。それをジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機相を乾燥させる。蒸発後、残渣をクロマトグラフィで精製する。ｍ．ｐ．８０〜８２℃の無色の固体４．５ｇ（９０％）が得られる。
【０２０４】
Ａ１０．  （３−｛［（ＲＳ−）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍＬのピリジン中の２００ｍｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３）、８８μＬ（１．５ｅｑ）の４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリド及び触媒量のＤＭＡＰの溶液を、７０℃で１６時間加熱する。ピリミジンを蒸発させそれに続いてトルエンで２回同時蒸発させた結果として、粗製生成物が得られる。この材料を、１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製する。この方法により、無色の固体として１０２ｍｇ（３８％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：１０６〜１０８℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６７３．９、６７５．８。
【０２０５】
以下の化合物を、化合物Ａ１及びＡ３〜Ａ９について記述されたものと同様の又は類似の形で、適切な安息香酸誘導体と化合物Ｂ１のベンゾイル化反応によって調製することができる：
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（３−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−メトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−ブロモ−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−クロロ−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０６】
以下の化合物を、化合物Ａ２について記述されたものと同様の又は類似の形で、前述された適切な化合物の臭素化反応によって調製することができる：
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（３−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−メトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−ブロモ−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−クロロ−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０７】
以下の化合物を、化合物Ａ１及びＡ３〜Ａ９について記述されたものと同様の又は類似の形で、適切な安息香酸誘導体と化合物Ｂ２のベンゾイル化反応によって調製することができる：
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（３−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−メトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−ブロモ−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−クロロ−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０８】
以下の化合物を、化合物Ａ１及Ａ３〜Ａ９について記述されたものと同様の又は類似の形で、適切な安息香酸誘導体と化合物Ｂ４のベンゾイル化反応によって調製することができる：
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｍ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−フルオロ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−メトキシ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−  ブロモ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−  クロロ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−  トリフルオロメチル−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
以下の化合物を、化合物Ａ２について記述されたものと同様の又は類似の形で、前述された適切な化合物の臭素化反応によって調製することができる：
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｍ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−フルオロ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−メトキシ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−ブロモ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−クロロ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０９】
以下の化合物を、化合物Ａ１及Ａ３〜Ａ９について記述されたものと同様の又は類似の形で、適正な安息香酸誘導体と化合物Ｂ５のベンゾイル化反応によって調製することができる：
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−（１−ｍ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−［１−（４−フルオロ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−［１−（４−メトキシ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−［１−（４−ブロモ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−［１−（４−クロロ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１０】
Ａ１１．  ６−ベンジル−３−クロロ−５−［（ＲＳ）−１−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−２−メチル−プロピル］−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
１．５ｍＬのＴｉ（Ｏ1Ｐｒ）4中の５４４ｍｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−５−（２−メチル−プロパノイル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｃ３）及び７４２μＬのＮ1，Ｎ1−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（２．５ｅｑ）の懸濁液を５０℃で１６時間加熱する。主生成物としてイミンを伴うこの粗製混合物を５ｍＬの氷酢酸中に溶解させ、４００ｍｇ（６．６ｅｑ）ＮａＢＨ4で処理する。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、表題化合物を含む粗製混合物を得る。溶液を２ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２まで処理し、１−ブタノールで抽出する。８９：９：２から７９：１９：２までのジクロロメタン、メタノール及びトリエチルアミン勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製した結果、無色の油として１０５ｍｇ（１５％）の表題化合物が得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝４３０．１、４３２．２。
【０２１１】
下記の化合物を、Ｂ１〜Ｂ３の化合物について記述されたものと同様の又は類似の形で、Ｎ1，Ｎ1−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（Ｍｅ2Ｎ−（ＣＨ2）3−ＮＨ2）と適切な化合物Ｃ１〜Ｃ６の還元的アミノ化反応によって調製することができる：
６−ベンジル−５−［（ＲＳ）−１−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
６−ベンジル−３−クロロ−５−［（ＲＳ）−１−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
６−ベンジル−５−［（ＲＳ）−１−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２−メチル−プロピル］−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
６−ベンジル−５−［（ＲＳ）−１−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２−メチル−ブチル］−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
６−ベンジル−３−クロロ−５−［（ＲＳ）−１−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２−メチル−ブチル］−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
【０２１２】
Ａ１２．  ｛４−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３．５ｍＬのジクロロメタン中の１８０ｍｇ（１．０ｅｑ）の｛４−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロピルアミノ］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ６）、１７５μＬ（１．５ｅｑ）の４−メチルベンゾイルクロリド及び１４５μＬ（３．７ｅｑ）のトリエチルアミンの溶液を、周囲温度で３日間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで粗製生成物を精製することにより、無色の固体として１２７ｍｇ（７１％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：８２〜８４℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＮａ＋）＝６５６．２、及び同じくＭＮａ+＋２。
【０２１３】
Ａ１３．  ｛２−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４ｍＬのジクロロメタン中の２００ｍｇ（１．０ｅｑ）の｛２−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ７）、２０５μＬ（３．８ｅｑ）の４−メチルベンゾイルクロリド及び１７１μＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンの溶液を、周囲温度で６２時間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。３９：５９：２から０：１００：０までのｎ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより、無色の固体として１２５ｍｇ（５０％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：１１９〜１２Ｏ℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６０５．９、６０８．０。
【０２１４】
Ａ１４．  ｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロブチル−メチル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６ｍＬのジクロロメタン中の３００ｍｇ（１．０ｅｑ）の（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロブチルメチル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ８）、１１５μＬ（１．５ｅｑ）の４−メチルベンゾイルクロリド及び２４１μＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンの溶液を、周囲温度で２日間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することによって、無色の泡として１９４ｍｇ（５３％）の表題化合物が得られた。その上７６ｍｇ（２５％）の出発材料を回収する。
Ｍ．ｐ．：１０８〜１１１℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６３１．８、６３３．８。
【０２１５】
Ａ１５．  ｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５ｍＬのジクロロメタン中の２６０ｍｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルブチルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ５）、１００μＬ（１．５ｅｑ）の４−メチルベンゾイルクロリド及び２０８μＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンの溶液を、周囲温度で１６時間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。３９：５９：２から０：１００：０までのｎ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することによって、淡黄色の泡として８１ｍｇ（２６％）の表題化合物が得られた。その上１４７ｍｇ（５７％）の出発材料を回収する。
Ｍ．ｐ．：６７〜６８℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６３３．９、６３５．８。
【０２１６】
Ａ１６．  ｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピル−メチル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５ｍＬのジクロロメタン中の、２５７ｍｇ（１．０ｅｑ）の（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピル−メチル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ９）、１３５μＬ（２．０ｅｑ）の４−メチルベンゾイルクロリド及び２１２μＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンの溶液を、周囲温度で３日間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。３９：５９：２から０：１００：０までのｎ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することによって、無色の泡として９０ｍｇ（２９％）の表題化合物が得られた。その上７３ｍｇ（２９％）の出発材料を回収する。
Ｍ．ｐ．：８５〜８７℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６１７．９、６１９．９。
【０２１７】
Ａ１７．  （３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピル−メチル］−［１−（４−ブロモ−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４ｍＬジクロロメタン中の１９６ｍｇ（１．０ｅｑ）の（３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピル−メチル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ９）、１０５ｍｇ（１．２ｅｑ）の４−ブロモベンゾイルクロリド及び１６６μＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンの溶液を、周囲温度で３日間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することによって、無色の泡として５０ｍｇ（１８％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：１２０〜１２２℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６８１．８、６８３．６、６８５．４。
【０２１８】
Ａ１８．  （３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８ｍＬのジクロロメタン中の３３０ｍｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３）、１７１ｍｇ（１．５ｅｑ）の３−フルオロ−４−メチルベンゾイルクロリド及び２７４μＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンの溶液を、周囲温度で３日間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。５９：３９：２から０：１００：０までのｎ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することによって、淡黄色の泡として１１５ｍｇ（２７％）の表題化合物が得られた。その上１２２ｍｇ（３７％）の出発材料を回収する。
Ｍ．ｐ．：８８〜９１℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６３７．８、６３９．８。
【０２１９】
Ａ１９．  （３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７ｍＬのジクロロメタン中の２７７ｍｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３）、１４２ｍｇ（１．５ｅｑ）の２−フルオロ−４−メチルベンゾイルクロリド及び２２９μＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンの溶液を、周囲温度で２日間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。５９：３９：２から０：１００：０までのｎ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することによって、無色の泡として１００ｍｇ（２８％）の表題化合物が得られた。その上１００ｍｇ（３６％）の出発材料を回収する。
Ｍ．ｐ．：１００℃で焼結、１１０〜１１２℃で融解。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６３７．９、６３９．９。
【０２２０】
Ａ２０．  （３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６ｍＬのジクロロメタン中の２５９ｍｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３）、１２９ｍｇ（１．２ｅｑ）の３，４−ジクロロベンゾイルクロリド及び２１４μＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンの溶液を、周囲温度で３日間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することによって、無色の泡として８８ｍｇ（２２％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：１０４〜１０７℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６７３．６、６７５．７、６７７．８。
【０２２１】
Ａ２１．  （３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−［１−（２，３−ジクロロフェニル）−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７ｍＬのジクロロメタン中の３００ｍｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３）、１４３ｍｇ（１．２ｅｑ）の２，３−ジクロロベンゾイルクロリド及び２４９μＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンの溶液を、周囲温度で３日間撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。３９：５９：２から０：１００：０までのｎ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することによって、無色の固体として６７ｍｇ（１７％）の表題化合物が得られた。その上１６４ｍｇ（５５％）の出発材料を回収する。
Ｍ．ｐ．：１０９〜１１０℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝６７３．８、６７６．０、６７７．９。
【０２２２】
Ａ２２．  ｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．１０ｇの｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２３）を、３ｍＬのＤＭＦ中に溶解させる。０℃で３６．３ｍｇ（１．２ｅｑ）のＮＢＳを添加した後、混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。水を添加し、それに続いてジクロロメタンでの水性相を抽出することにより、硫酸マグネシウム上での乾燥及び溶媒の蒸発の後に、粗製生成物が得られた。２：１の比率でｎ−ヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製し、無色の油として９０ｍｇ（８０％）の表題化合物が得られた。
【０２２３】
Ａ２３．  ｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５ｍＬのジクロロメタン中の１５１ｍｇの｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｅｑ）（化合物Ｂ４）、５５ｍｇ（１．５ｅｑ）のｐ−メチルベンゾイルクロリド及び１３２μＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンの溶液を、周囲温度で１日、かつ４０℃で１日撹拌する。１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加した後、相を分離させ、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。６６：３２：２というｎ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸勾配用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することによって、酢酸の不純物を伴う１０５ｍｇ（８０％）の表題化合物が得られた。
【０２２４】
Ａ２４．  ｛３−［［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−フルオロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピル］−（１−ｐ−トリル−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６ｍＬのテトラヒドロフラン中の、１５５ｍｇ（１．０ｅｑ）の｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−フルオロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ１０）、６２μＬ（１．５ｅｑ）のｐ−トリルベンゾイルクロリド及び１３７μＬ（３．０ｅｑ）のトリエチルアミンの溶液を、３日間周囲温度で撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させる。６６：３２：２というｎ−ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗製生成物を精製することによって、酢酸の不純物を伴う１５０ｍｇ（７８％）の表題化合物が得られた。
【０２２５】
Ｂ１．  ｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４３７ｍｇの６−ベンジル−２−メチル−５−プロピオニル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（１．４８ｍｍｏｌ）（化合物Ｃ１）及び５１６ｍｇの（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９６ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのＴＨＦ中に溶解させる。１．９ｍｌのＴｉ（ＯiＰｒ）4（４．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌する。その後、４ｍｌのエタノール及び４１２ｍｇのＮａＣＮＢＨ3（５．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌する。水を添加した後、無機塩をろ過し、エタノールで洗浄してろ液を蒸発させる。残渣をジクロロメタン中に懸濁させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過する。溶媒を除去した後、粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製する。この方法により、５４０ｍｇ（８０％）の無色の固体が得られる。
Ｍ．ｐ．：７２〜７４℃。
【０２２６】
Ｂ２．  ｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−５−プロピオニル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（３．７０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）（化合物Ｃ２）及びＮ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパン（２．６０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２８ｍＬ）中に溶解させる。Ｔｉ（Ｏ1Ｐｒ）4（６．４０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１４時間撹拌する。次に、エタノール（２８ｍＬ）及びＮａＣＮＢＨ3（１．４０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加え、それを周囲温度で２時間撹拌する。水の添加後それをろ過し、ろ液を蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製する。ｍ．ｐ．７３〜７５℃の無色の固体が得られる。
【０２２７】
Ｂ３．  ｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．１０ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−５−（２−メチル−プロパノイル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｃ３）を、１５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させる。１．３９ｇ（２．５ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバメート及び２．８６ｍＬ（３．０ｅｑ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この混合物を還流で７２時間撹拌する。冷却後、混合物をクエン酸水溶液で処理し、周囲温度でさらに１５分間撹拌する。ジクロロメタンを添加し混合物をろ過することにより２相系を得る。２相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。こうして、対応するイミンの粗製混合物が得られる。
【０２２８】
粗製イミンのこの混合物を、２０ｍＬの酢酸中に溶解させる。０．６１ｇ（５．０ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出する。組み合わさった有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。粗製生成物を、１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製する。こうして白色の泡として０．６２ｇ（３９％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．５１〜５３℃（泡）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５０１．９、５０４．０。
【０２２９】
Ｂ４．  ｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物を、Ｂ１〜Ｂ３の化合物について記述したものと同様の又は類似の形で、Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパンと化合物Ｃ４の還元的アミノ化反応によって調製することができる：
【０２３０】
Ｂ５．  ｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−ブチルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．７０ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−５−（２−メチル−ブタノイル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｃ５）を、４０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させる。１．３６ｇ（４．０ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバメート及び３．５０ｍＬ（６．０ｅｑ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この混合物を密封した管内で還流にて７２時間撹拌する。冷却した後、混合物をクエン酸水溶液で処理し、周囲温度でさらに１５分間撹拌する。ジクロロメタンを添加し混合物をろ過することにより２相系を得た。相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。こうして対応するイミンの粗製混合物を得た。
【０２３１】
粗製イミンの混合物を、１２ｍＬ酢酸中に溶解させる。０．３７ｇ（５．０ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンの間で分配する。相分離の後、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わされた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。粗製生成物を、１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製する。こうして無色の泡として０．３４ｇ（３４％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：６４〜６５℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５１６．０、５１８．０。
【０２３２】
Ｂ６．  ｛４−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．８７ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−５−（２−メチル−プロパノイル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｃ３）を、２３ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させる。２．５６ｇ（２．５ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−アミノブチル）カルバメート及び４．８６ｍＬ（３．０ｅｑ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この混合物を密封した管内で８０℃で７２時間撹拌する。冷却した後、混合物をクエン酸水溶液で処理し、周囲温度でさらに１５分間撹拌する。ジクロロメタンを添加し混合物をろ過することにより２相系を得た。相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。こうして対応するイミンの粗製混合物が得られた。
【０２３３】
粗製イミンの混合物を、３５ｍＬの酢酸中に溶解させる。１．０５ｇ（５．０ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンの間で分配する。相分離の後、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。粗製生成物を、１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製する。こうして無色の泡として０．４４ｇ（１６％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：６３〜６５℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５１６．０、５１８．０。
【０２３４】
Ｂ７．  ｛２−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．６１ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−５−（２−メチル−プロパノイル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｃ３）を、８ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させる。０．７１ｇ（２．５ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−アミノ−エチル）カルバメート及び１．５８ｍＬ（３．０ｅｑ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この混合物を密封した管内で８０℃で７２時間撹拌する。冷却した後、混合物をクエン酸水溶液で処理し、周囲温度でさらに１５分間撹拌する。ジクロロメタンを添加し混合物をろ過することにより２相系を得た。相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。こうして対応するイミンの粗製混合物が得られた。
【０２３５】
粗製イミンの混合物を、１１ｍＬの酢酸中に溶解させる。０．３３ｇ（５．０ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンの間で分配する。相分離の後、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。粗製生成物を、１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製する。こうして無色の泡として０．２１ｇ（２５％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：７３〜７５℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝４８７．９、４９０．０。
【０２３６】
Ｂ８．  （３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロブチルメチル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．６３ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−５−（１−6シクロブチルカルボニル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｃ６）を、４ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させる。０．５４ｇ（２．５ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバメート及び１．１０ｍＬ（３．０ｅｑ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この混合物を密封した管内で８０℃で７２時間撹拌する。冷却した後、混合物をクエン酸水溶液で処理し、周囲温度でさらに１５分間撹拌する。ジクロロメタンを添加し混合物をろ過することにより２相系を得た。相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。こうして対応するイミンの粗製混合物が得られた。
【０２３７】
粗製イミンのこの混合物を、８ｍＬの酢酸中に溶解させた。０．２３ｇ（５．０ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンの間で分配する。相分離の後、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。粗製生成物を、１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製する。こうして無色の泡として０．５０ｇ（７９％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：７３〜７５℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５１４．０、５１６．０。
【０２３８】
Ｂ９．  （３−｛［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピル−メチル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．８１ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−５−（１−シクロプロピル−カルボニル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｃ７）を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させる。２．３１ｇ（２．５ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバメート及び４．７０ｍＬ（３．０ｅｑ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この混合物を密封した管内で８０℃で５日間撹拌する。冷却した後、混合物をクエン酸水溶液で処理し、周囲温度でさらに１５分間撹拌する。ジクロロメタンを添加し混合物をろ過することにより２相系を得た。相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。こうして対応するイミンの粗製混合物が得られた。
【０２３９】
粗製イミンのこの混合物を、３０ｍＬの酢酸中に溶解させる。１．０ｇ（５．０ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。混合物を周囲温度で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンの間で分配する。相分離の後、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。粗製生成物を、１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製する。こうして表題化合物を含む０．２６ｇの混合物を得た。この混合物をさらなる合成経路のために使用した。
Ｍ．ｐ．：７４〜７６℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝５００．０、５０２．０（Ａ１６由来の回収済み純粋出発材料を用いて測定された分析的データ）。
【０２４０】
Ｂ１０．  ｛３−［（ＲＳ）−１−（６−ベンジル−３−フルオロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．５５ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−５−（２−メチル−プロパノイル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｃ８）を、７ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させる。０．７４ｇ（２．５ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−アミノエチル）カルバメート及び１．５１ｍＬ（３．０ｅｑ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この混合物を密封した管内で８０℃で７２時間撹拌する。冷却した後、混合物をクエン酸水溶液で処理し、周囲温度でさらに１５分間撹拌する。ジクロロメタンを添加し混合物をろ過することにより２相系を得た。相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。こうして対応するイミンの粗製混合物が得られた。
【０２４１】
粗製イミンの混合物を、１２ｍＬの酢酸中に溶解させる。０．３３ｇ（５．０ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を周囲温度で９０分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とジクロロメタンの間で分配する。相分離の後、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。粗製生成物を、２：１の混合物中のシクロヘキサン酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製する。こうして無色の固体として０．１６ｇ（１９％）の表題化合物が得られた。
【０２４２】
Ｃ１．  ６−ベンジル−２−メチル−５−プロピオニル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
７７０ｍｇの６−ベンジル−５−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（２．５９ｍｍｏｌ）（化合物Ｄ１）を、１５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。１．５ｇの分子ふるい（４Å、５００ｍｇ／ｍｍｏｌ基板）及び１０６０ｍｇのＮＭＯ（７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。その後、ＴＰＡＰ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１４時間撹拌する。反応混合物をシリカゲル上でろ過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製する。この方法により、４５２ｍｇ（５９％）の黄色の固体が得られる。Ｍ．ｐ．：１２８〜１３０℃。
【０２４３】
Ｃ２．  ６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−５−プロピオニル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
６−ベンジル−３−クロロ−５−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（６．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）（化合物Ｄ２）を、ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）中に溶解させ、分子ふるい（４Å、９．００ｇ）及びＮＭＯ（７．３０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌する。この混合物にＴＰＡＰ（６３３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、それを周囲温度で１４時間撹拌する。混合物をろ過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製する。ｍ．ｐ．１２８℃の３．８０ｇの黄色の固体として表題化合物が得られる。
【０２４４】
Ｃ３．  ６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−５−（２−メチル−プロパノイル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−−７−オン
１．６１ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−５−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｄ３）を、周囲温度で６０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させる。この混合物に対して、７ｇ（１．５ｇ／ｍｍｏｌ）の分子ふるい４Å及び２．５３ｇ（４．０ｅｑ）のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを加える。周囲温度で３０分間撹拌した後、０．３３ｇ（０．２ｅｑ）のテトラプロピルアンモニウムパールテネートを加える。１６時間後、反応混合物をシリカゲルを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄する。真空中で溶媒を除去する。１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィによって、白色の固体として１．０９ｇ（６８％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．１４６．７℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝３４４．１、３４６．１。
【０２４５】
Ｃ４．  ６−ベンジル−２−メチル−５−（２−メチル−プロパノイル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
Ｃ１〜Ｃ３の化合物について記述されたものと同様の又は類似の形で、化合物Ｄ４を酸化することによってこの表題化合物を調製することができる：
【０２４６】
Ｃ５．  ６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−５−（２−メチル−ブタノイル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
１．１２ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−５−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−ブチル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｄ５）を、周囲温度で５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させる。この混合物に対して、４．６ｇ（１．５ｇ／ｍｍｏｌ）の分子ふるい４Å及び１．６８ｇ（４．０ｅｑ）のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを加える。周囲温度で３０分間の撹拌後、０．２２ｇ（０．２ｅｑ）のテトラプロピルアンモニウムパールテネートを加える。１６時間後、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルを通して反応混合物をろ過する。真空中で溶媒を除去する。１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィにより、無色の固体として０．７８ｇ（７０％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：１２２〜１２３℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝３５８．１、３６０．１。
【０２４７】
Ｃ６．  ６−ベンジル−３−クロロ−５−（１−シクロブチル−カルボニル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
４ｍＬのジクロロメタン中の、０．６３ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−５−（（ＲＳ）−１−シクロブチル１−ヒドロキシ−メチル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｄ６）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）及び１．２９ｇのヨードベンゼンジアセテートの懸濁液を周囲温度で２日間撹拌する。
【０２４８】
この混合物を、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１Ｍ）及びジクロロメタンで処理する。相を分離させジクロロメタンを用いて水性相を抽出した結果として、硫酸マグネシウム上での乾燥及び真空中での溶媒の蒸発の後に粗製生成物が得られる。３：７というｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって、無色の固体として０．６３ｇ（ｑｕａｎｔ．）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：９６〜９７℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝３５６．１、３５８．１。
【０２４９】
Ｃ７．  ６−ベンジル−３−クロロ−５−（１−シクロプロピル−カルボニル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
０．３３ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−５−（１−シクロプロピル−（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−メチル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｄ７）を、周囲温度で１５ｍＬのジクロロメタン中に溶解させる。１．４３ｇ（１．５ｇ／ｍｍｏｌ）の分子ふるい４Å及び０．５１ｇ（４．０ｅｑ）のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドをこの混合物に加える。周囲温度で３０分間撹拌した後、６７ｍｇ（０．２ｅｑ）のテトラプロピルアンモニウムパールテネートを加える。１６時間後、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲルを通して反応混合物をろ過する。真空中で溶媒を除去する。１００：０から３０：７０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィにより、無色の固体として０．２３ｇ（６８％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：１５１〜１５２℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝３４２．２、３４４．２。
【０２５０】
Ｃ８．  ６−ベンジル−３−フルオロ−２−メチル−５−（２−メチル−プロパノイル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
１０ｍＬのジクロロメタン中の０．５５ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｄ８）、５５ｍｇ（０．２２ｅｑ）の２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）及び１．２１ｇ（２．２ｅｑ）のヨードベンゼンジアセテートの懸濁液を、周囲温度で３日間撹拌する。２５ｍｇ（０．１ｅｑ）のＴＥＭＰＯを添加した後、混合物を周囲温度でさらに２日間撹拌する。この混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１Ｍ）及びジクロロメタンで処理する。相分離させジクロロメタンを用いて水性相を抽出した結果として、硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶媒の蒸発後に、粗製生成物がもたらされた。３：２というシクロヘキサン及び酢酸エチル比率でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって、黄色の固体として０．５５ｇ（ｑｕａｎｔ．）の表題化合物が得られた。
【０２５１】
Ｄ１．  ６−ベンジル−５−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の７．２ｍｌのＭｅＬｉ（１１．５ｍｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中１．６Ｍ）の溶液に対して、２．３ｍｌのＥｔＭｇＢｒ（６．９ｍｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ）を−７８℃で加える。溶液を−７８℃で１時間撹拌する。
４ｍｌのＤＭＰＵ及び１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させた１ｇの６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（２．８９ｍｍｏｌ）（化合物Ｅ１）を、アルゴン雰囲気下で滴下により加える。その後、反応混合物を−７８℃で２時間そして−３０℃で３時間撹拌する。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で急冷し、次に周囲温度まで温める。生成物を酢酸エチル及び水の間で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製する。この方法により、３５２ｍｇ（４２％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：１９０〜１９１℃。
【０２５２】
Ｄ２．  ６−ベンジル−３−クロロ−５−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＬｉ（１．２５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中１．６Ｍ）の混合物に対して、−７８℃でＥｔＭｇＢｒ（０．４８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中３．０Ｍ）を加え、溶液をこの温度で１時間撹拌し、６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１．５−ｃ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（化合物Ｅ２）を加える。混合物を−７０℃で６時間撹拌し、その後混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解し、周囲温度で撹拌する。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させかつ蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製する。８０−８２℃の融点で２０１ｍｇを得る。
【０２５３】
Ｄ３．  ６−ベンジル−３−クロロ−５−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
−７８℃で、２００ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに対し、２５ｍＬのメチルリチウム（２．０ｅｑ、ジエチルエーテル中の１．６Ｍ溶液）及び２４ｍＬのイソプロピルマグネシウムブロミド（１．２ｅｑ、テトラヒドロフラン中の最高１Ｍの溶液）を加える。−７８℃で１時間後、６ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（化合物Ｅ２）を加える。この混合物をさらに２時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加える。周囲温度にて混合物を酢酸エチルで抽出し、組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ろ過後、溶媒を真空下で蒸発させる。粗製生成物を酢酸エチルから結晶化させる。こうして２．８３ｇの表題化合物が得られる。１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いて母液をフラッシュクロマトグラフィに付すことより、白色の固体としてさらに１．１５ｇ（合計収量５８％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．７２．９℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝３４５．９、３４７．９。
【０２５４】
Ｄ４．  ６−ベンジル−５−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
化合物Ｄ１について記述されているものと同様の又は類似の形で、化合物Ｅ１から表題化合物を調製することができる。
【０２５５】
Ｄ５．  ６−ベンジル−３−クロロ−５−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−ブチル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
−７８℃で、１００ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに対して、１２．５ｍＬのメチルリチウム（２．０ｅｑ、ジエチルエーテル中の１．６Ｍ溶液）及び１２ｍＬのｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミド（１．２ｅｑ、テトラヒドロフラン中の最高１Ｍの溶液）を加える。−７８℃で１時間後、３．０ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（化合物Ｅ２）を加える。この混合物をさらに２．５時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ろ過後、溶媒を真空中で蒸発させる。１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって、無色の泡として１．２ｇ（３３％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：７２〜７３℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝３６０．２、３６２．２。
【０２５６】
Ｄ６．  ６−ベンジル−３−クロロ−５−（（ＲＳ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−メチル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
１．０ｍＬ（３．０ｅｑ）のシクロブチルブロミド及び０．２４ｇ（３．０ｅｑ）のマグネシウム（グリニヤール）を、２０ｍＬのジエチルエーテル中に溶解させる。グリニヤール反応を、イオジン及び懸濁液の還流までの加熱を用いて開始させる。還流で９０分の後、１５ｍＬのＴＨＦ中の１．０ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（化合物Ｅ２）の溶液を滴下により加える。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応を塩酸アンモニウムで停止させる。酢酸エチルで水性相を抽出した結果として、硫酸マグネシウム上での乾燥及び真空中での溶媒の蒸発の後に粗製生成物がもたらされた。１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配用いたシリカゲルクロマトグラフィによって、無色の固体として０．２０ｇ（１７％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：１８８〜１９３℃（分解）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝３５８．１、３６０．０。
【０２５７】
Ｄ７．  ６−ベンジル−３−クロロ−５−（１−シクロプロピル−（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−メチル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
１．０ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（化合物Ｅ２）を、３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、０℃で１６．５ｍｌ（２．５ｅｑ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）のシクロプロピルマグネシウムブロミドを滴下により加える。周囲温度で３日間撹拌した後、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理する。ジクロロメタンを用いて水相を抽出した結果として、硫酸マグネシウム上での乾燥及び真空中での溶媒の蒸発の後に粗製生成物がもたらされた。１００：０から５０：５０までのｎ−ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって無色の固体として０．５６ｇ（４９％）の表題化合物が得られた。
Ｍ．ｐ．：１１９〜１２０℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝３４４．１、３４６．１。
【０２５８】
Ｄ８．  ６−ベンジル−３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
３．２ｍＬのメチルリチウム（２．０ｅｑ、ジエチルエーテル中の１．６Ｍ溶液）及び３ｍＬのイソプロピルマグネシウムブロミド（１．２ｅｑ、テトラヒドロフラン中の最高１Ｍの溶液）を、−７８℃で２５ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに加える。−７８℃で１時間後、０．６ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−フルオロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（化合物Ｅ３）を加える。この混合物をさらに３時間撹拌した後、１０％塩化アンモニウム水溶液を用いた処理により反応を急冷する。混合物をジエチルエーテルで抽出し、組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ろ過後、溶媒を真空中で蒸発させる。１：１というｎ−ヘキサン及び酢酸エチル比率を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって、僅かに黄色の固体として０．２３ｇ（２７％）の表題化合物が得られた。
【０２５９】
Ｅ１．  ６−ベンジル−３−ブロモ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−カルバルデヒド
６−ベンジル−３−ブロモ−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（２４．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）（化合物Ｆ１）を、３５０ｍｌのジオキサン中に溶解させる。２４ｇの二酸化セレンを加え、反応混合物を１２時間還流まで加熱する。その後、反応混合物をろ過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を蒸発させる。この方法により、２２．７ｇ（９０％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．：１８７〜１８９℃。
【０２６０】
Ｅ２．  ６−ベンジル−３−クロロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−カルバルデヒド
２．２９ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３−クロロ−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｆ２）を、４０ｍＬのジオキサン中に溶解させ、２．６４ｇ（３．０ｅｑ）の二酸化セレンで処理する。この混合物を還流にて５時間加熱する。無機塩をろ過した後、ろ液を真空中で蒸発させる。この残渣を、２：１の混合物中のシクロヘキサン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製して、２．１０ｇ（８８％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃。
【０２６１】
Ｅ３．  ６−ベンジル−３−フルオロ−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−カルバルデヒド
１２５ｍＬのジオキサン中の、６．７５ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−３（４）−フルオロ−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｆ３）の溶液を、１０．５５ｇ（３．０ｅｑ）の二酸化セレンで処理する。混合物を還流で７日間加熱する。この混合物をろ過し、溶液を濃縮させ、ジエチルエーテルで３回洗浄する。フラッシュクロマトグラフィ（溶離剤として酢酸エチル）を用いて母液を精製する。その結果として、０．６０ｇ（８％）の表題化合物がもたらされた。
【０２６２】
Ｆ１．  ６−ベンジル−３−ブロモ−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
３２ｇ（１２６ｍｍｏｌ）の６−ベンジル−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｇ１）を、３００ｍｌのＣＣｌ4中に溶解させる。２２．５ｇ（１２６ｍｍｏｌ）のＮＢＳ及び２．１ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のＡＩＢＮを溶液に加え、１８時間周囲温度で混合する。その後、溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製する。この方法により、２４．１ｇ（５８％）の表題化合物が得られる。
【０２６３】
Ｆ２．  ６−ベンジル−３−クロロ−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
２．８３ｇ（１．０ｅｑ）の６−ベンジル−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｇ１）を、３５ｍＬテトラクロロメタン中に溶解させ、１．５０ｇ（１．０ｅｑ）のＮ−クロロスクシンイミドで還流で５時間処理する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させることにより、粗製生成物が得られる。２：１の混合物中のシクロヘキサン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製して、２．７０ｇ（８４％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．１４０〜１４２℃。
【０２６４】
Ｆ３．  ６−ベンジル−３（４）−フルオロ−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
１４．７ｇの６−ベンジル−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（１．０ｅｑ、化合物Ｇ１）を、３００ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、２２．６ｇのＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．１ｅｑ）で０℃で処理する。この温度で１時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、飽和炭酸水素水溶液で中和する。水性相をジクロロメタンで抽出し、組み合わさった有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒の蒸発後、油性の残渣をジエチルエーテルから結晶化させる。フラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１．５：１）を用いて結晶をさらに精製する。こうして無色の固体として２．６７ｇ（１７％）の表題化合物が得られた。
【０２６５】
Ｇ１．  ６−ベンジル−２，５−ジメチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
２．３０ｇ（１．０ｅｑ）の２，５−ジメチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｈ１）を、３５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解させる。２．２０ｇ（１．１ｅｑ）の炭酸カリウム及び１．９ｍＬのベンジルブロミドを加える。混合物を、１４時間周囲温度で撹拌する。水を添加した後、水性相をジクロロメタンで抽出する。組み合わさった有機相を有酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、３．３５ｇ（９４％）の表題化合物が得られる。
【０２６６】
Ｈ１．  ２，５−ジメチル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−オン
２．３０ｇ（１．０ｅｑ）のセミカルバジドヒドロクロリドを、４０ｍＬの水に溶解させる。１．１０ｇ（０．５ｅｑ）の炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び２．９０ｇ（１．０ｅｑ）のへプタン−２，４，６−トリオン（化合物Ｉ１）を加えた後、混合物を１００℃で１時間加熱する。ジクロロメタンにより混合物を抽出することによって、真空中での溶媒の蒸発後に２．６ｇ（７９％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．２０５〜２０８℃。
【０２６７】
Ｉ１．  へプタン−２，４，６−トリオン
５０．０ｇの２，６−ジメチル−γ−ピロンを、２５０ｍＬのエタノール中に溶解させ、５０ｍＬの１６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理する。この混合物を６０℃で５時間、さらに１００℃で１時間加熱する。残渣をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。次にこの残渣を水中に溶解させ、これを３Ｍ塩酸水溶液５００ｍＬ中に入れる。水性相をジエチエーテルで抽出する。組み合わさった有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。こうして３１．６ｇ（５５％）の表題化合物が得られる。
Ｍ．ｐ．４３〜４５℃。
【０２６８】
商業的有用性
構造式Ｉ、Ｉ*及びＩ**の化合物及びそれらの薬理学的及び／又は薬学的に受容可能な塩（＝本発明に従った化合物）は、それらを商業的に応用できるようにしている貴重な薬理学的及び／又は薬学的特性を有している。かくして例えば、本発明に従った化合物は、有糸分裂キネシンＥｇ５の阻害物質として作用することができ、これらの化合物は、このキネシンの阻害に対する応答性をもつ疾病、例えば以下で言及されている疾病の療法において商業的に応用可能であるものとして期待されている。同様に、例えば、本発明に従った化合物は、細胞周期依存性活性、増殖防止活性及び／又はアポトーシス誘発活性を示し得る。
【０２６９】
有糸分裂キネシンＥｇ５は、双極紡錘体の組立て及び機能にとって不可欠な酵素である。Ｅｇ５は、有糸分裂の全ての期の間に不可欠な役割を果たす。有糸分裂を混乱させる薬物は、数多くの癌の治療において臨床的に有効であることがわかっている。新規癌療法の発見のための標的としてさまざまな数多くの必須紡錘体タンパク質を開発利用できたにも関わらず、今日臨床的に使用されている全ての紡錘体標的治療用物質は、１つのタンパク質つまりチューブリンにしか作用しない。驚くべきことに、キネシンＥｇ５発現は、増殖するヒト組織において最も豊富であり、一方でこれは、細胞増殖におけるＥｇ５についての排他的又はほぼ限定的な役割と一貫して、例えばヒト中枢神経系ニューロンといった大部分の有糸分裂後の細胞には存在しない。微小管動的不安定に直接干渉する薬物とは異なり、Ｅｇ５キネシン阻害物質は、増殖に関係しない例えばニューロン輸送などの微小管ベースの細胞プロセスを分断しないものと予想されている。有糸分裂の間、Ｅｇ５は基本的に、有糸分裂紡錘体を形成する双極構造へと微小管を組織する作業に関与する。Ｅｇ５機能の実験的混乱は、有糸分裂紡錘体の特徴的な奇形又は機能不全をひき起し、細胞周期停止及び細胞死を結果としてもたらすことが多い。
【０２７０】
本発明に従った化合物は、有糸分裂紡錘体形成を変調させ、かくして、アポトーシスが後続することの多い有糸分裂における長時間の細胞周期停止をひき起こすために使用することができる。本明細書中の「変調させる」という用語は、紡錘体の増加及び減少を含めた、有糸分裂紡錘体形成の改変を行なうことを意味する。本明細書中の「有糸分裂紡錘体形成」という用語は、有糸分裂キネシンによる微小管の双極構造への組織を意味する。本明細書中の「有糸分裂紡錘体の機能不全」というのは、有糸分裂停止及び単極紡錘体形成を意味する。「有糸分裂紡錘体の奇形」は、有糸分裂紡錘体の極の扁平化（splaying）、又はその他の形で有糸分裂紡錘体の形態学的混乱をひき起こすことを包含する。
【０２７１】
さらに、これらの化合物は、良性又は悪性新生組織形成の治療において有用であり得る。「新生組織形成」は、異常な細胞増殖及び／又は存続及び／又は分化の遮断を示す細胞として定義づけされる。「良性新生組織形成」は、インビボで攻撃的な転移腫瘍を形成させる能力をもたない細胞の過剰増殖として描写される。これに反して、「悪性新生組織形成」は、全身的疾患例えば遠位臓器内の腫瘍転移を形成する能力をもつ、多数の細胞及び生化学的異常を伴う細胞として描写される。
【０２７２】
さまざまな疾病が異常細胞増殖（「過剰増殖」）ならびにアポトーシス回避によりひき起こされる。これらの疾病には、例えば前立腺のもの（「ＢＰＨ」）又は結腸上皮のものといったような良性過形成、乾癬、糸球体腎炎又は骨関節炎などが含まれる。最も重要なことに、これらの疾病には一般的に癌として記述され、最終的に全く異なる臓器又は組織へと転移する腫瘍細胞により特徴づけされる悪性新生組織形成が含まれる。悪性新生組織形成には、中実及び血液学的腫瘍が含まれる。中実腫瘍は、乳房腫瘍、膀胱腫瘍、骨肉腫、脳腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、胚細胞、頭頸部、腎臓（kidney）、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の腫瘍、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓（renal）、小腸、軟組織、睾丸、胃、皮膚、尿管、膣及び外陰の腫瘍により例証される。悪性新生組織形成には、網膜芽腫及びウイルムス腫瘍により例証される遺伝性癌が含まれる。さらに、悪性新生組織形成には、前記臓器内の原発性腫瘍及び遠位臓器内での対応する２次性腫瘍（「腫瘍転移」）が含まれる。血液性腫瘍は、白血病及びリンパ腫の攻撃的形態、すなわち非ホジキン病、慢性及び急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫により例証される。同様に含まれるのは、骨髄異形成症候群、形質細胞新生組織形成、傍新生物性症候群、原発部位がわかっていない癌及びエイズ関連悪性腫瘍である。
【０２７３】
従って本発明は、治療すべき癌が、乳癌、膀胱癌、骨肉腫、脳腫瘍、中枢及び末梢神経系の癌、結腸癌、内分泌腺癌、食道癌、子宮内膜癌、胚細胞癌、頭頸部癌、腎臓（kidney）癌、肝臓癌、肺癌、喉頭及び下咽頭癌、中皮腫、肉腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓（renal）癌、小腸癌、軟組織癌、睾丸癌、胃癌、皮膚癌、尿管癌、膣癌及び外陰癌；遺伝性癌、網膜芽腫及びウイルムス腫瘍；白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫；骨髄異形成症候群、形質細胞新生組織形成、傍新生物性症候群、原発部位がわかっていない癌及びエイズ関連悪性腫瘍からなる群の中から選択されている、薬学的組成物製造における本発明に従った化合物の使用、本発明に従った治療方法又は組合せに関する。
【０２７４】
癌疾患ならびに悪性新生組織形成が必ずしも遠位臓器における転移の形成を必要としない、という点を指摘しておくべきである。一部の腫瘍は、その攻撃的成長特性を通して原発臓器自体に対し圧倒的な影響を及ぼす。これらの腫瘍は、組織及び臓器の構造の破壊を導き、その結果、臓器に割当てられた機能の不全をもたらし得る。
【０２７５】
新生細胞の増殖は、正常な細胞の挙動及び臓器機能に影響を及ぼす可能性がある。例えば、新血管形成として記述されるプロセスである、新しい血管の形成は、腫瘍又は腫瘍転移によって誘発される。本発明に従った化合物は、良性又は新生細胞増殖によりひき起こされる病態生理学的な関連するプロセス、例えば（ただし制限的意味なく）血管内皮細胞の非生理的増殖による新血管形成を治療するために商業的に応用可能であり得る。
【０２７６】
標準的な癌療法に頻発する失敗では、薬物耐性が特に重要性をもつ。この薬物耐性は、薬物排出ポンプの過剰発現又は細胞標的タンパク質内部の突然変異といったようなさまざまな細胞及び分子機序によってひき起こされる。本発明に従った化合物の商業的利用可能性は、患者の一次治療に制限されない。明確な癌化学療法又は標的特異的抗癌薬（２次又は３次治療）に対して耐性をもつ患者も又、本発明に従った化合物での治療に適している可能性がある。
【０２７７】
その細胞抗増殖特性に起因して、本発明に従った化合物は、同様に、以上で論述した癌以外に、例えば線維増殖及び分化障害、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、過形成、再狭窄、心臓肥大、（自己）免疫障害、真菌障害、骨疾患、又は急性又は慢性炎症といったような細胞周期及び細胞増殖に関連する疾病の治療のために商業的に使用可能であり得る。かくして、本発明は、疾病の治療において使用するための本発明に従った化合物に関する。
【０２７８】
本発明に従った化合物は、例えば良性又は悪性新生組織形成、特に癌（例えば以上で記述した癌疾患のいずれか）、特にＥｇ５阻害の影響を受けやすい癌といったような、良性及び悪性挙動をもつ疾病の治療、予防又は改善のために商業的に応用可能であり得る。
【０２７９】
本書で言及されているその特性、機能及び使用可能性に関しては、本発明に従った化合物は、それらに関係した貴重でかつ望ましい効果、例えば低い毒性、優れた生物学的利用能全般（例えば良好な腸内吸収）、優れた治療濃度域、有意な副作用の不在、及び／又はその治療的及び薬学的適合性に関するさらなる有益な効果によって際立つものと期待されている。
【０２８０】
本発明はさらに、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害、特に上述の通りの疾患、障害、身体条件又は病気を、それを患うヒトを含めた哺乳動物において治療するための方法において、本発明に従った化合物のうちの１つ以上のものをそれを必要とする前記哺乳動物に対して薬理学的及び／又は薬学的に活性でかつ治療上有効な耐容量だけ投与する段階を含む方法を内含する。
【０２８１】
本発明はさらに、例えば癌といったような良性又は悪性の腫瘍性疾患の療法におけるアポトーシス及び／又は異常細胞成長を変調させるのに有用な方法において、本発明に従った化合物のうちの１つ以上のものをかかる療法を必要としている対象に対して、薬理学的及び／又は薬学的に活性でかつ治療上有効な耐容量だけ投与する段階を含む方法を内含する。
【０２８２】
本発明は、細胞内のＥｇ５活性を変調、特に阻害する方法において、本発明に従った化合物のうちの１つ以上のものを薬理学的及び／又は薬学的に活性でかつ治療上有効な耐容量だけかかる変調特に阻害を必要としている患者に対して投与する段階を含む方法をさらに内含している。
【０２８３】
本発明は、有糸分裂紡錘体を変調させる方法、すなわち例えば有糸分裂紡錘体極の奇形をひき起こす紡錘体極分離の増加又は減少、又は紡錘体形成の減少を含めた有糸分裂紡錘体形成の改変などの方法において、かかる変調を必要としている患者に対して本発明に従った化合物のうちの１つ以上のものを薬理学的及び／又は薬学的に活性でかつ治療上有効な耐容量だけ投与する段階を含む方法を内含している。
【０２８４】
本発明はさらに、細胞内有糸分裂を阻害する方法において、かかる阻害を必要としている患者に対して本発明に従った化合物のうちの１つ以上のものを薬理学的及び／又は薬学的に活性でかつ治療上有効な耐容量だけ投与する段階を含む方法を内含している。
【０２８５】
本発明はさらに、例えば哺乳動物において例えば癌などの悪性新生組織形成又は良性新生組織形成などの、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害といったようなＥｇ５キネシン活性と関連する疾患及び／又は障害を治療、予防又は改善するための方法において、それを必要としている前記哺乳動物に対し本発明に従った化合物のうちの１つ以上のものを薬理学的及び／又は薬学的に活性でかつ治療上有効な耐容量だけ投与する段階を含む方法を内含している。
【０２８６】
本発明はさらに、言及した病気のうちの１つ以上のものの治療、予防及び／又は改善のために利用される薬学的組成物の生産を目的とした本発明に従った化合物の使用に関する。
【０２８７】
本発明はさらに、例えば良性新生組織形成又は癌などの悪性新生組織形成といった哺乳動物におけるアポプトーシスの誘発に対する応答性をもつ良性又は悪性の挙動を示す（過剰）増殖疾患及び／又は障害の治療、予防又は改善において使用することのできる薬学的組成物を生産することを目的とした、本発明に従った化合物の使用に関する。
【０２８８】
本発明はさらに、異常な細胞成長の停止及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害の治療、予防又は改善において使用することのできる薬学的組成物を生産することを目的とした、本発明に従った化合物の使用に関する。
【０２８９】
本発明はさらに、以上で記述した癌疾患のいずれかといったような良性又は悪性の新生組織形成特に癌を治療、予防又は改善するための薬学的組成物の生産を目的とした本発明に従った化合物の使用に関する。
【０２９０】
本発明はさらに、本発明に従った化合物のうちの１つ以上のもの及び薬学的に受容可能な担体又は希釈剤を含む薬学的組成物に関する。
【０２９１】
本発明はさらに、本発明に従った化合物のうちの１つ以上のもの及び薬学的に受容可能な担体又は希釈剤を組合せることによって作られる薬学的組成物に関する。
【０２９２】
本発明はさらに、本発明に従った化合物のうちの１つ以上のもの及び薬学的に受容可能な補助剤及び／又は賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【０２９３】
本発明は同様に、本発明に従った化合物を含む、良性新生組織形成及び癌を含めた悪性新生組織形成を含む（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害を治療するための薬学的組成物にも関する。
【０２９４】
本発明はさらに、良性又は悪性の新生組織形成特に癌例えば以上で記述した癌疾患のいずれかを治療、予防又は改善することなどのための、本発明に従った化合物のうちの１つ以上のもの、及び薬学的に受容可能な補助剤、賦形剤及び／又はビヒクルを含む組合せに関する。
【０２９５】
本発明はさらに、良性又は悪性の新生組織形成特に癌例えば以上で記述した癌疾患のいずれかを治療、予防又は改善することなどのための、本発明に従った化合物及び薬学的に受容可能な賦形剤を含む組合せに関する。
【０２９６】
本発明はさらに、過剰増殖性疾患例えば癌及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害を治療、予防又は改善することなどを目的とする、療法中で使用するための通常の薬学的に受容可能なビヒクル、希釈剤及び／又は賦形剤と共に治療上有効な耐容量の本発明に従った１つ以上の化合物から基本的に構成されている組成物に関する。
【０２９７】
本発明はさらに、例えば本明細書中で言及されている疾病特に癌といったアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害及び／又は良性又は悪性の挙動をもつ（過剰）増殖性疾患の治療、予防又は改善においてといったように療法中で使用するための本発明に従った化合物に関する。
【０２９８】
本発明はさらに、抗増殖及び／又はアポトーシス誘発活性をもつ本発明に従った化合物に関する。
【０２９９】
本発明はさらに、Ｅｇ５阻害特性をもつ本発明に従った化合物に関する。
【０３００】
本発明はさらに、Ｅｇ５阻害特性をもつ本発明に従った薬学的組成物に関する。
【０３０１】
本発明はさらに、抗増殖活性をもつ本発明に従った薬学的組成物に関する。
【０３０２】
本発明はさらに、アポトーシス誘発活性を有する本発明に従った薬学的組成物に関する。
【０３０３】
本発明はさらに、以上で言及されている病気の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、単独活性成分（単複）としての本発明に従った化合物のうちの１つ以上のもの及び薬学的に受容可能な担体又は希釈剤を含む薬学的組成物の使用に関する。
【０３０４】
さらに、本発明は、包装材料とその中に収納された製剤を含む製造品において、製剤がＥｇ５を阻害しかつ／又は細胞（過剰）増殖を阻害しかつ／又はアポトーシスを誘発し、Ｅｇ５媒介型疾患及び／又は（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害の症候を改善する上で治療上有効であり、包装材料は、Ｅｇ５媒介型疾患及び／又は（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害を予防又は治療するために製剤が有用であることを標示するラベル又は能書を含み、かつ前記製剤が本発明に従った化合物を１つ以上含んでいる製造品に関する。包装材料、ラベル及び能書は、その他の点では、関係する効用をもつ調合薬用の標準的な包装材料、ラベル又は能書と一般的にみなされているものに匹敵するか又は類似している。
【０３０５】
本発明に従った薬学的組成物は、それ自体当業者にとって既知でありかつ当業者が精通しているプロセスにより調製される。薬学的組成物として、本発明の化合物（＝活性化合物）はその状態のままでか又は好ましくは適切な薬学的補助剤及び／又は賦形剤と組合わされた状態で、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、カシェ剤、顆粒、カプセル、カプレット、座薬、パッチ（例えばＴＴＳとして）、エマルジョン（例えばマイクロエマルジョン又は脂質エマルジョン）、懸濁液（例えばナノ懸濁液）、ジェル、可溶化物又は溶液（例えば無菌溶液）の形で利用されるか、又はリポソーム中に封入されるか又はベータ−シクロデキストリン包接錯体などとして利用され、ここで活性化合物の含有量は有利には０．１〜９５％であり、又、ここでは補助剤及び／又は賦形剤の適切な選択により、該活性化合物及び／又は所望の作用発現に正確に適した薬学的投与形態（例えば遅延放出形態又は腸溶性形態）を達成することが可能である。
【０３０６】
当業者であれば自らの専門知識に基づき所望の薬学的処方物、調製物又は組成物に適した補助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、担体又はアジュバントに精通している。溶媒、ゲル生成剤、軟こう基剤及びその他の活性化合物賦形剤に加えて、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤（例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート３５、ＰＥＧ４００、Tween 80、Solutol HS15など）、着色料、錯化剤、浸透促進剤、安定化剤、充填剤、結合剤、増粘剤、崩壊剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤（例えば中性、アルカリ性又は酸性処方物を得るため）、重合体、潤滑剤、コーティング剤、推進剤、等張化調整剤、表面活性剤、着香剤、甘味料又は染料を使用することができる。
【０３０７】
特に、所望の処方物及び所望の投与様式に適切なタイプの補助剤及び／又は賦形剤が使用される。
【０３０８】
本発明に従った化合物、薬学的組成物又は組合せの投与は、当該技術分野において利用可能な一般に受容れられた投与様式のいずれかにおいて実施可能である。適切な投与様式の例としては、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内送出がある。経口及び静脈内送出が好ましい。
【０３０９】
皮膚病の治療のためには、本発明の化合物は特に、局所施用に適したこれらの薬学的組成物の形で投与され得る。薬学的組成物の生産のためには、本発明の化合物（＝活性化合物）は好ましくは適切な薬学的補助剤と混合され、さらに加工されて適切な薬学的処方物を提供する。適切な薬学的処方物は、例えば粉末、エマルジョン、懸濁液、スプレー、オイル、軟こう、脂肪質軟こう、クリーム、ローション、ペースト、ジェル又は溶液である。
【０３１０】
本発明に従った薬学的組成物は、それ自体既知のプロセスで調製可能である。本発明の化合物（＝活性化合物）の投薬量は、Ｅｇ５阻害物質、細胞（過剰）増殖又はアポトーシス誘発剤に慣習的である規模で決定される。かくして、皮膚病の治療のための（軟こうといったような）局所施用形態は、例えば０．１〜９９％の濃度で活性化合物を含有する。全身的療法の場合の慣習的用量（ｐ．ｏ．）は一日０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇであってよく、（ｉ．ｖ．では）０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ／ｈの間であり得る。もう１つの実施形態においては、全身的療法の場合の慣習的用量（ｐ．ｏ．）は一日０．３〜３０ｍｇ／ｋｇであり、（ｉ．ｖ．では）０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／ｈである。
【０３１１】
最適な投薬量計画及び薬物治療持続時間、特に各ケースにおいて必要な活性化合物の最適用量及び投与様式は、当業者が自らの専門知識に基づいて決定できる。
【０３１２】
治療又は予防すべき特定の疾病に応じて、その疾病を治療又は治療するために通常投与される付加的な活性治療薬を、本発明に従った化合物と任意に同時投与することができる。本明細書中で使用される通り、特定の疾病を治療又は予防するために通常投与される付加的な治療薬が、治療対象の疾病に適したものとして知られている。
【０３１３】
例えば、本発明に従った化合物を、先に言及した通りの疾病の治療のために用いられる１つ以上の標準治療薬と組合せてもよい。
【０３１４】
１つの特定の実施形態においては、本発明に従った化合物は、当該技術分野では既知の１つ以上の抗癌剤例えば以下で記述する１つ以上の化学療法及び／又は標的特異的抗癌剤と組合わせることができる。
【０３１５】
組合せ療法において頻繁に用いられる既知の化学療法抗癌剤の例としては、（ｉ）シクロホスファミド（Endoxan（登録商標））、イホスファミド（Holoxan（登録商標））、チオテパ（Tiotepa Lederie（登録商標））、メルファラン（Alkeran（登録商標））及びクロロエチルニトロソウレア（BCNU）を含むアルキル化／カルバミル化剤；（ｉｉ）シスプラチン（Platinex（登録商標）BMS）、オキサリプラチン、サトラプラチン及びカルボプラチン（Cabroplat（登録商標）BMS）のような白金誘導体；（ｉｉｉ）ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンプラスチン又はビノレルビン）、タキサン例えばパクリタキセル（Taxol（登録商標））、ドセタキセル（Taxotere（登録商標））及びその類似体ならびに処方物及び接合体、及びエポチロン例えばエポチロンＢ（Patupilone（登録商標））、アザエポチロン（Ixabepilone（登録商標））又は完全に合成のエポロチンＢ類似体であるＺＫ−ＥＰＯなどといった抗縮瞳剤／チューブリン阻害剤；（ｉｖ）アントラサイクリン（ドキソルビシン／Adriblastin（登録商標）で例証される）、エピポドフィロトキシン（エトポシド／Etopophos（登録商標）で例証される）、及びカンプトセシン及びカンプトセシン類似体（イリノテカン／Camptosar（登録商標）又はトポテカン／Hycamitin（登録商標）で例証される）といったようなトポイソメラーゼ阻害剤；（ｖ）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（Xeloda（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（Alexan（登録商標））及びゲムシタビン（Gemzar（登録商標））といったようなピリミジン拮抗薬；（ｖｉ）６−メルカプトプリン（Puri-Nethol（登録商標））、６−チオグアニン及びフルダラビン（Fludara（登録商標））といったようなプリン拮抗薬；及び（ｖｉｉ）メトレキセート（Farmitrexat（登録商標））及びペメトレキセド（Alimta（登録商標））といった葉酸拮抗薬が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０３１６】
実験的又は標準的な癌療法において使用される標的特異的抗癌薬物の種類の一例としては、（ｉ）イマチニブ（Glivec（登録商標））、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ（Iressa（登録商標））、Bay４３−９００６／（ソラフェニブ）、ＳＵ１１２４８／スニチニブ（Sutent（登録商標））又はＯＳＩ−７７４／エルロチニブ（Tarceva（登録商標））といったキナーゼ阻害剤；（ｉｉ）ＰＳ−３４１／ボルテズミブ（Velcade（登録商標））といったプロテアゾーム阻害剤；（ｉｉｉ）ＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、バルプロ酸（ＶＰＡ）及び酪酸塩のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤；（ｉｖ）１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）のような熱ショックタンパク質９０阻害剤；（ｖ）コンブレタスチンＡ４ホスフェート及びＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００のような血管標的因子（ＶＡＴ）及びＶＥＧＦ抗体例えばベバシツマブ（Avastin（登録商標））などのような抗血管新生薬、及び例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）といったようなＫＤＲチロシンキナーゼ阻害剤；（ｖｉ）トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））又はリツキシマブ（Mab Thera/Rituxan（登録商標））又はアレツズマブ（Campath（登録商標））又はトシツマブ（Bexxar（登録商標））又はＣ２２５／セツキシマブ（Erbitux（登録商標））又はアバスチン（以上参照）といったようなモノクローナル抗体ならびにモノクローナル抗体例えばゲムツズマブ・オゾガマイシン（Mylotarg（登録商標））又はイブリツズマブ・チウキセタン（Zevalin（登録商標））及び抗体フラグメントの突然変異体及び接合体；（ｖｉｉ）Ｇ−３１３９／オブリマーセン（Genasense（登録商標））のようなオリゴヌクレオチドベースの治療用物質；（ｖｉｉｉ）Promune（登録商標）のようなトール様受容体／ＴＬＲ９作動薬、イミキモド（Aldara（登録商標））及びイサトリビン及びその類似体のようなＴＬＲ７作動薬、又はレシキモドのようなＴＬＲ７／８作動薬ならびにＴＬＲ７／８作動薬としての免疫刺激性ＲＮＡ；（ｉｘ）プロテアーゼ阻害剤；（ｘ）抗エステロゲン（例えばタモキシフェン又はラロキシフェン）、抗アンドロゲン（例えばフルタミド又はカソデックス）、ＬＨＲＨ類似体（例えばルプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン）及びアラマターゼ阻害剤といったホルモン治療用物質が含まれるがこれらに制限されるわけではない。
【０３１７】
組合せ療法のために使用し得るその他の既知の標的特異的抗癌剤としては、ブレオマイシン；オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）といったレチノイド、２−デオキシシチジン誘導体デシタビン（Dacogen（登録商標））及び５−アザシチジンといったＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害薬、アラノシン、インターロイキン−２といったサイトカイン、インタフェロンα２及びインタフェロン−γといったインタフェロン、及びＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５作動性抗体、ＦａｓＬ及びＴＮＦ−Ｒ作動薬を含む死受容体作動薬がある。
【０３１８】
本発明に従った組合せ療法において有用であり得る抗癌剤の例としては、制限的な意味なく以下の薬物に言及することができる：５ＦＵ、アクチノマイシンＤ、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリロース、アムルビシン、アナストロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロクスウリジン、ブスルファン、キャンパス、カペシタビン、カルポプラチン、カルボコン、カルムスチン、セトロレリクス、クロランブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビタックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスウリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホスカルネット、ホスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラン、ゲフィチニブ、ジェナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ヘルセプチン、イダルビシン、イドクスウリジン、イホスファミド、イマチニブ、インプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、レトロゾール、ロイプロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテクサフィン、マイロターグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パツピロン、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルフォスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、プロスピジウムクロリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、サイマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、ＴＲＡＩＬ（腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド）、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジコン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロフォスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール及びゼバリン。
【０３１９】
本発明に従った化合物の組合せパートナとして以上で言及した抗癌剤は、例えばその薬学的に受容可能な塩といったようなその薬学的に受容可能な誘導体を内含するように意図されている。
【０３２０】
当業者は、自らの専門知識に基づいて、同時投与される付加的な治療薬（単複）の種類、合計一日投薬量（単複）及び投与形態（単複）を認識している。前記合計一日投薬量（単複）は、広い範囲内で変動し得る。
【０３２１】
本発明を実践するにあたっては、本発明に従った化合物は、１つ以上の標準的治療用物質（化学療法及び／又は標的特異的抗癌剤）特に例えば以上で言及したもののいずれかといったような当該技術分野で既知の抗癌剤と、個別に、逐次的に、同時に、並行して、又は時差を伴って（例えば組合された単位剤形として、別々の単位剤形として、近接する個別的単位剤形として、固定又は非固定型組合せとして、キットオブパーツ（kit of parts）として、又は混和物として）、組合せ療法において投与可能である。
【０３２２】
これに関連して本発明はさらに、本発明に従った少なくとも１つの化合物である第１の活性成分、及び、例えば以上で言及されたもののうちの１つ以上のものといった少なくとも１つの当該技術分野において既知の抗癌剤である第２の活性成分を含む、例えば本明細書中で言及されている疾病のいずれかの療法などにおける個別、逐次、同時、並行又は時差使用のための組合せに関する。
【０３２３】
本発明に従った「組合せ」という用語は、固定型組合せ、非固定型組合せ又はキットオブパーツとして存在し得る。
【０３２４】
「固定型組合せ」は、前記第１の活性成分と前記第２の活性成分が１つの単位投薬量中又は単一体の中で一緒に存在している組合せとして定義づけされる。「固定型組合せ」の一例としては、前記第１の活性成分と前記第２の活性成分が、例えば１つの処方物中といったように同時投与のための混和物の形で存在している薬学的組成物がある。「固定型組合せ」のもう１つの例としては、前記第１の活性成分と前記第２の活性成分が、混和物の形をとることなく１つの単位内に存在している薬学的組合せがある。
【０３２５】
「キットオブパーツ」は、前記第１の活性成分と前記第２の活性成分が２つ以上の単位内で存在している組合せと定義づけされる。「キットオブパーツ」の一例としては、前記第１の活性成分と前記第２の活性成分が別々に存在している組合せがある。「キットオブパーツ」の構成成分は、個別に、逐次的に、同時に、並行して又は時差を伴って投与され得る。
【０３２６】
本発明はさらに、本発明に従った少なくとも１つの化合物である第１の活性成分、及び例えば以上で言及されたもののうちの１つ以上のものといった少なくとも１つの当該技術分野において既知の抗癌剤である第２の活性成分、そして任意には薬学的に受容可能な担体又は希釈剤、
を含む、療法における個別、逐次、同時、並行又は時差使用のための薬学的組成物に関する。
【０３２７】
本発明はさらに、
ａ）  薬学的に受容可能な担体又は希釈剤を用いて処方された本発明に従った少なくとも１つの化合物、及び
ｂ）  薬学的に受容可能な担体又は希釈剤を用いて処方された、以上で言及されたもののうちの１つ以上のものといった少なくとも１つの当該技術分野で既知の抗癌剤、
を含む組合せ製品に関する。
【０３２８】
本発明はさらに、療法における同時、並行、逐次、個別又は時差使用のための、本発明に従った化合物である第１の活性成分及び薬学的に受容可能な担体又は希釈剤の調製物；上述のもののうちの１つといったような当該技術分野で既知の抗癌剤である第２の活性成分と薬学的に受容可能な担体又は希釈剤の調製物を含むキットオブパーツにも関する。任意には、前記キットは、例えば、癌、より厳密には上述のような癌疾患のうちのいずれかといったような（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害を治療するため、療法においてのその使用に関する説明書を含んでいる。
【０３２９】
本発明はさらに、同時、並行、逐次又は個別投与のための本発明に従った少なくとも１つの化合物及び当該技術分野で既知の少なくとも１つの抗癌剤を含む組合せ型化合物に関する。
【０３３０】
本発明はさらに、Ｅｇ５阻害活性及び／又は抗増殖及び／又はアポトーシス誘発特性をもつ本発明に従った組合せ、組成物、処方物、調製物又はキットに関する。
【０３３１】
その上、本発明はさらに、患者の体内の例えば癌といったような（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害を組合せ療法の形で治療するための方法において、それを必要としている前記患者に対して本明細書中に記述されている通りの組合せ、組成物、処方物、調製物又はキットを投与する段階を含む方法に関する。
【０３３２】
その上、本発明はさらに、患者の体内の例えば癌といったような良性又は悪性挙動をもつ（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害を治療するための方法において、本発明に従った化合物及び薬学的に受容可能な担体又は希釈剤を含む薬学的に活性でかつ治療上有効な耐容量の薬学的組成物及び例えば本明細書中で言及されているもののうちの１つ以上のものといったような薬学的に活性でかつ治療上有効な耐容量の当該技術分野で既知の１つ以上の抗癌剤を、それを必要としている前記患者に対して、個別に、同時に、並行して、逐次的に又は時差を伴って組合せ療法の形で投与する段階を含む方法に関する。
【０３３３】
その上さらに、本発明は、患者の体内の例えば良性又は悪性新生組織形成例えば癌、特に本明細書中で言及されているような癌疾患のいずれかといった（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害を治療、予防又は改善するための方法において、それを必要とする前記患者に対して、個別に、同時に、並行して、逐次的に又は時差を伴って、本発明の化合物である一定量の第１の活性化合物、及び一定量の少なくとも１つの第２の活性化合物を投与する段階を含む方法であって、前記少なくとも１つの第２の活性化合物が標準的な治療薬、特に当該技術分野で既知の少なくとも１つの抗癌剤、例えば本明細書中で言及された化学療法及び標的特異的抗癌剤のうちの１つ以上のものであり、第１の活性化合物及び前記第２の活性化合物の量が治療的効果を結果としてもたらしている方法に関する。
【０３３４】
さらにその上、本発明は、本発明に従った組合せを投与する段階を含む、患者の体内で例えば良性又は悪性の新生組織形成、例えば癌、特に本明細書中で言及されている癌疾患のうちのいずれかといったような（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害を治療、予防又は改善するための方法に関する。
【０３３５】
その上、本発明はさらに、癌といったような（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害特に本明細書中で言及されている疾患例えば悪性又は良性新生組織形成を治療、予防又は改善するための、例えば商業包装又は薬剤といった医薬品の製造における、本発明に従った組成物、組合せ、処方物、調製物又はキットの使用に関する。
【０３３６】
本発明はさらに、１つ以上の化学療法用及び／又は標的特異的抗癌剤例えば本明細書中で言及されているもののうちのいずれかとの同時、並行、逐次又は個別使用のための説明書と合わせた、本発明の１つ以上の化合物を含む商業包装に関する。
【０３３７】
本発明はさらに、１つ以上の化学療法用及び／又は標的特異的抗癌剤例えば本明細書中で言及されているもののうちのいずれかとの同時、並行、逐次又は個別使用のための説明書と合わせた、単独活性成分としての本発明の１つ以上の化合物で本質的に構成されている商業包装に関する。
【０３３８】
本発明はさらに、１つ以上の化学療法用及び／又は標的特異的抗癌剤例えば本明細書中で言及されているもののうちのいずれかを、本発明に従った１つ以上の化合物との同時、並行、逐次又は個別使用のための説明書と合わせて含む商業包装に関する。
【０３３９】
本発明に従った組合せ療法に関して言及された組成物、組合せ、調製物、処方物、キット又は包装は、同様に、本発明に従った化合物のうちの２つ以上のもの及び／又は言及された当該技術分野で既知の抗癌剤のうちの２つ以上のものを内含していてよい。
【０３４０】
本発明に従った組合せ又はキットオブパーツの第１及び第２の活性成分は、後に組合せ療法の中で同時、並行、逐次、個別又は時差使用するために合わせられる別々の処方物として（すなわち互いに独立した形で）提供されてもよいし、そうでなければ、組合せ療法の中で同時、並行、逐次、個別又は時差使用するために組合せパックの別々の構成成分として包装され合わせて提示されてもよい。
【０３４１】
本発明に従った組合せ又はキットオブパーツの第１及び第２の活性成分の薬学処方タイプは、両方の成分共個別の錠剤又はカプセルの形で処方されている類似のものであり得、そうでなければ、異なる投与形態に適合させられており、例えば１つの活性成分は錠剤又はカプセルとして処方され、もう一方の活性成分は例えば静脈内投与のために処方される異なるものであり得る。
【０３４２】
本発明に従った組合せ、組成物又はキットの第１及び第２の活性成分の量は合わせて、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘発に対する応答性をもつ障害特に本明細書中で言及されている疾患のうちの１つ、例えば悪性又は良性新生組織形成、特に本明細書中中で言及されている癌疾患のいずれかのような癌の治療、予防又は改善のための治療上有効な量を構成し得る。
【０３４３】
さらに、本発明に従った化合物は、癌の外科手術前後の治療において使用することができる。
【０３４４】
さらにその上、本発明の化合物は、放射線療法と組合せて使用することができる。
【０３４５】
本発明に従った組合せは、本発明に従った化合物（単複）及びもう一方の活性抗癌剤（単複）の両方を固定型組合せ（固定型単位剤形）の形で含む組成物、又は別個の分離した剤形（非固定型組合せ）として２つ以上の活性成分を含む薬剤パックを意味し得る。２つ以上の活性成分を含む薬剤パックの場合には、活性成分は好ましくは、コンプライアンスを改善するのに適したブリスタカード内に詰め込まれる。
【０３４６】
各々のブリスタカードは好ましくは、１治療日に摂取されるべき薬剤を収納する。薬剤を異なる時刻に摂取しなければならない場合、その薬剤は、それを摂取する異なる時刻範囲（例えば朝晩又は朝昼晩）に応じて、ブリスタカード上の異なる区分の中に配置される。特定の時刻に合わせて摂取すべき複数の薬剤のためのブリスタキャビティは、それぞれの時刻範囲内に収容される。当然のことながら、さまざまな時刻は、ブリスタ上に明確に見えるような形で記されている。同様に、例えば時間を記してその薬剤を摂取すべき一期間を標示することも当然可能である。
【０３４７】
日区分は、ブリスタカードの１本の線で表わすことができ、このとき時刻はこの欄内に時間的順序で識別される。
【０３４８】
特定の時刻に一緒に摂取しなければならない薬剤は、ブリスタカード上の該当する時間に、好ましくは、容易にブリスタから押出すことができかつブリスタからの剤形の取出しが忘れられることがなくなるという効果をもつように、狭い離隔距離で一緒に置かれている。
【０３４９】
生物学的調査
調節剤の効果を監視するために、Ｅｇ５キネシンモータードメインのＡＴＰアーゼ活性（Cytoskeleton、カタログ番号ＥＧ０１号）を用いることができる。テスト化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ｍＭ溶液として溶解させる。テスト化合物の適切なＤＭＳＯ希釈物２μｌを、９６ウェルの平底平板の各ウェルに付加する。トリプリケートとして各々の化合物希釈物をテストする。試薬を添加し、標準検定の最終的反応は１５ｍＭのパイプス、ｐＨ６．８、５．０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１μＭのパクリタキセル、２５０ｎＭの予備成形微小管（Cytoskeleton、カタログ番号ＭＴ００１）、３００μＭのＡＴＰ及びＥｇ５のタンパク質（５０ｎｇ）を、１００μｌの反応体積中に含有している。対照は、ＡＴＰと２％のＤＭＳＯを伴う緩衝液ウェルを含んでいる。反応は、ＡＴＰの添加で開始され、３０分間室温でインキュベートされ、２０μｌの反応体積を取出しそれを８０μｌの１Ｍの過塩素酸に加えそれに続いて８０μｌのマラカイトグリーン試薬を添加することで終結される。マラカイトグリーン試薬は、１００ｍｌの４ＮのＨＣｌ中の４．２ｇのモリブデン酸アンモニウムの溶液と、３００ｍｌのＨ2Ｏ中の０．１３５ｇのマレカイトグリーンの溶液とを混合することにより調製される。反応をさらに２０分間インキュベートし、その後６１５ｎｍで読みとる。
【０３５０】
Ｅｇ５阻害用化合物の対応するＩＣ50値を濃度−効果曲線から決定する。
【０３５１】
上述の検定において決定された代表的阻害値［−logＩＣ50（mol／l）として測定］が、下表Ａから得られる。なおこの表中、化合物の番号は例の番号に対応する。
【０３５２】
【表１２】
2009539936.tif 000021
【０３５３】
本明細書中に記述された化合物の抗増殖／細胞毒性活性は、Alamer Blue細胞生存率検定（O’Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421~5426頁、２０００年の中で記述されている）を用いてＲＫＯヒト結腸腺癌細胞（Schmidt et al., Oncogene 19, 2423~2429頁；２０００年）のサブクローンについてテストすることができる。化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として溶解させ、その後、片対数的段階で希釈させる。ＤＭＳＯ希釈物を、試験中の最終濃度の２倍の最終濃度まで、１０％のウシ胎児血清を含有するダルベッコの修正イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に１：１００の割合でさらに希釈させる。１ウェルあたり５０μｌの体積で、１ウェルあたり細胞４０００個の密度で９６ウェルの平底平板の中にＲＫＯサブクローンを播種する。播種から２４時間後に、ＤＭＥＭ培地中の化合物希釈物各５０μｌずつを、９６ウェル平板の各ウェルに添加する。各化合物希釈物をトリプリケートとしてテストする。未処置の対照細胞を含有するウェルに、１％のＤＭＳＯを含有する５０μｌのＤＭＥＭを充填する。その後、５％の二酸化炭素を含有する加湿された雰囲気中で３７℃で７２時間、細胞を物質と共にインキュベートする。細胞の生存率を決定するためには、１０μｌのAlamar Blue溶液（Biosource）を添加し、蛍光を５４４ｎｍの消光及び５９０ｎｍの発光で測定する。細胞生存率の計算のため、未処置細胞からの発光値を１００％の生存率として設定し、処置済み細胞の発光率を未処置細胞の値との関係において設定する。生存率は％値として表現される。得られた用量−応答曲線の外の抗増殖／細胞毒性活性についてのＥＣ50値の計算のためには、Graphpad Prismプログラムを使用する。
【０３５４】
細胞周期特異的作用モードを決定するため、１０μＭのポナステロンＡを含有する１０％のＦＣＳを伴うＤＭＥＭ成長培地内で１ウェルあたり５０μｌの体積で１ウェルあたり細胞１６０００個の密度で９６ウェルの平底平板中に、ＲＫＯ結腸腺癌細胞のサブクローン（Oncogene 19, 2423~2429頁；２０００年中でSchmidt et al.により記述されている通りのＲＫＯｐ２７）を播種する。播種から２４時間後に、９６ウェル平板の各ウェル中に、ＤＭＥＭ培地中の化合物希釈物各５０μｌずつを添加する。各化合物希釈物をトリプリケートとしてテストする。未処置の対照細胞を含有するウェルに、１％のＤＭＳＯを含有する５０μｌのＤＭＥＭを充填する。その後、５％の二酸化炭素を含有する加湿された雰囲気中で３７℃で７２時間、細胞を物質と共にインキュベートする。細胞の生存率を決定するためには、１０μｌのAlamar Blue溶液（Biosource）を添加し、蛍光を５４４ｎｍの消光及び５９０ｎｍの発光で測定する。細胞生存率の計算のため、未処置細胞からの発光値を１００％の生存率として設定し、処置済み細胞の発光率を未処置細胞の値との関係において設定する。生存率は％値として表現される。得られた用量−応答曲線の外のＥＣ50値の計算のためには、Graphpad Prismプログラムを使用する。誘発物質ポナステロンＡの不在下で成長させた増殖する細胞の生存率を、ポナステロンＡにより誘発された異所性ｐ２７Ｋｉｐ１の発現により停止された細胞の生存率と比較する。
【０３５５】
上述の検定において決定された抗増殖／細胞毒性についての代表値［−logＩＣ50（mol／l）として測定］が、下表Ｂから得られる。なおこの表中、化合物の番号は例の番号に対応する。
【０３５６】
【表１３】
2009539936.tif 000022
【０３５７】
誘発された（停止された）ＲＫＯｐ２７の−logＥＣ50［mol／l］値は、検定仕様により決定された最低値よりも低いものであった（５．０以下、５．５以下又は６．０以下）。
【０３５８】
アポトーシスの誘発は、細胞死検出ＥＬＩＳＡ（Roche Biochemicals, Manheim、ドイツ）を使用することにより測定することができる。１ウェルあたり（１０％のウシ胎児血清を含有する）ＲＰＭＩ培地５０μｌ体積で１ウェルあたり細胞１００００個の密度で９６ウェルの平底平板中にＮＣｌ−Ｈ４６０非小細胞肺癌細胞を播種する。化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として溶解させ、その後、片対数的段階で希釈させる。ＤＭＳＯ希釈物を、試験中の最終濃度の２倍の最終濃度まで（１０％のウシ胎児血清を含有する）ＲＰＭＩ培地中に１：１００の割合でさらに希釈させる。播種から２４時間後に、ＲＰＭＩ培地中の化合物希釈物各５０μｌずつを、９６ウェル平板の各ウェルに添加する。各化合物希釈物を少なくともデュプリケートとしてテストする。未処置の対照細胞を含有するウェルに、１％のＲＰＭＩを含有する５０μｌのＲＰＭＩを充填する。その後、５％の二酸化炭素を含有する加湿された雰囲気中で３７℃で２４時間、細胞を物質と共にインキュベートする。アポトーシス誘発の正の対照として、細胞を５０μＭのシスプラチン（Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten, ドイツ）で処置する。その後、培地を取出し、細胞を２００μｌの溶解緩衝液中で溶解させる。メーカーが説明した通りの遠心分離後、プロトコル中で記述されている通りに細胞溶解物１０μｌを処理する。アポトーシス度を以下の通りに計算する：５０μＭのシスプラチンで処置した細胞由来の溶解物を用いて得た４０５ｎｍでの吸光度を１００ｃｐｕ（シスプラチン単位）として設定し、一方０．０の４０５ｎｍにおける吸光度を０．０ｃｐｕとして設定する。アポプトーシス度は、５０μＭのシスプラチンで処置された細胞から得られた溶解物で達成された１００ｃｐｕの値との関係におけるｃｐｕとして表現される。
【０３５９】
Ｅｇ５機能の実験的混乱は、有糸分裂紡錘体の特徴的奇形をひき起こし、これは、共進点レーザー走査顕微鏡によって検査できる。１０％のウシ胎児血清を含有する１８００μｌのＤＭＥＭ培地中でガラスカバースリップ（NuncTM Lab-TekTM Chamber Slides）上で一晩、ＨｅＬａ子宮頸癌細胞を成長させる。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として、テスト化合物を溶解させる。試験中の最終濃度の１０倍の最終濃度まで１０％のウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ培地内にテスト化合物の適切なＤＭＳＯ希釈物を１：２０の割合でさらに希釈させる。播種から２４時間後に、ＤＭＥＭ培地中の化合物希釈物２００μｌをカバースリップの各ウェル内に添加する。対照として、５％のＤＭＳＯを含有する２００μｌのＤＭＥＭ培地を添加する。テスト化合物とのインキュベーションから２４時間後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、３７℃で２０分間、Ｈ2Ｏ中の３．７％のホルムアルデヒドで定着させる。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、室温で１５分間、１．４７１ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、８．５０４ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4、１３７ｍＭのＮａＣｌ、１．３２５ｍＭのＣａＣｌ2、２．６８５ｍＭのＫＣｌ、０．５４２ｍＭのＭｇＣｌ2を含有する緩衝液、ｐＨ７．２中で０．１％のトリトンＸ−１００とインキュベートする。非特異的結合の飽和のため、細胞を室温で３０分間、ＰＢＳ（遮断用緩衝液）中２％のＢＳＡ／１０％のＦＣＳの中でインキュベートしてから抗アルファチュブリンモノクローナル抗体（Sigma, #T5168; 1:1000）でインキュベートし、その後Ｃｙ３接合型ウサギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（Jackson Immuno Research; 1:1000）とインキュベートする。全ての抗体インキュベーションは、遮断用緩衝液中３７℃で１時間実施され、異なるインキュベーション間でＰＢＳ中で３回細胞を洗浄する。ＤＮＡをHoechst 33342（０．１μｇ／ｍｌ）で対比染色する。カバースリップをVectashield （Vector Laboratories, Burlingame, CA）内に取付け、適切なフィルタがはめ込まれたライカＴＣＳ  ＳＰ２共進点レーザー走査顕微鏡（Leica Micro Systems, Bensheim, ドイツ）で検査する。
【０３６０】
本発明に従った化合物の一部は、ｐ−糖タンパク質媒介型多剤耐性腫瘍細胞系（例えばＨＣＴ−１５）に対して有効であり得、これは以下の通りに測定することができる。すなわち、使用される全ての細胞系を、３７℃、５％のＣＯ2及び９５％の湿度で、組織培養インキュベータ内で標準的条件で培養させる。一日目に、細胞をトリプシン／ＥＤＴＡで脱離させ、遠心分離によりペレット化する。細胞を、培地内で適切な密度で再懸濁させ、９６ウェルのマイクロタイタープレート内に播種し、３７℃、５％のＣＯ2及び９５％の湿度で組織培養インキュベータ内において一晩インキュベートさせる。テストすべき全ての化合物の原液をＤＭＳＯ中において１０ｍＭで溶解させ、２日目に所望の希釈物中でマイクロタイタープレートにこれを加える。マイクロタイタープレート内の最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％に保つ。対照細胞を、０．５％という最終濃度のＤＭＳＯしか含まない培地で処置する。３７℃、５％のＣＯ2そして９５％の湿度で組織培養インキュベータ内でさらに７２時間、マイクロタイタープレートを化合物と共にインキュベートする。５日目に細胞の生存率を決定するために、マイクロタイタープレートに対し、１／１０の培養体積で、Alamar Blue溶液（Biosource）を添加する。細胞をさらに１〜６時間、３７℃、５％のＣＯ2及び９５％の湿度で組織培養インキュベータ内でインキュベートし、５４４ｎｍの消光及び５９０ｎｍの発光で蛍光を測定する。細胞生存率の計算のためには、未処置細胞からの発光値を１００％の生存率として設定し、処理済み細胞の発光率は未処置細胞の値との関係において設定する。生存率は％値として表現される。
【０３６１】
得られた用量／応答曲線の外のＥＣ50値の計算のためには、Graphpad Prismプログラムを使用する。
【国際調査報告】
2009539936.tif 000027
2009539936.tif 000028
2009539936.tif 000029