(57)【要約】  本発明は、特にγ線照射または電子線照射である照射によって水の存在下で滅菌されるぬれた親水性コーティングを、コーティングと、水を照射することで形成されるラジカルおよび／または別の反応性部分との間の反応の結果としての潤滑性の喪失および／またはドライアウト時間の喪失から保護するための、脂肪族化合物、脂環式化合物、および抗酸化剤からなる群から選択される、少なくとも１つの化合物の使用に関する。【選択図】  図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
特にγ線照射または電子線照射である照射によって水の存在下で滅菌される、ぬれた親水性コーティングを、コーティングと、水を照射することで形成されるラジカルおよび／または別の反応性部分との間の反応の結果としての潤滑性の喪失および／またはドライアウト時間の喪失から保護するための、脂肪族化合物、脂環式化合物、および抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項２】
化合物が飽和脂肪族化合物または飽和脂環式化合物であり、好ましくは飽和脂肪族アルコール、飽和脂肪族エーテル、飽和脂肪族アルデヒド、飽和脂肪族アミド、飽和脂肪族エステル、飽和脂肪族チオール、飽和脂肪族チオエステル、飽和脂肪族有機酸、および飽和脂肪族ケトンから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
親水性コーティングを含む装置を提供するステップと；
装置のコーティングを水性湿潤流体でぬらすステップと；
有効量の照射、特にγ線または電子線照射に曝露することによって、ぬれた被覆装置を滅菌するステップとを含み；
ぬれたコーティングおよび／または湿潤流体が、水の重量を基準にして少なくとも０．５重量％、好ましくは１．０〜２５重量％、より好ましくは２．５〜２０重量％の総濃度で、少なくとも１つの脂肪族または脂環式化合物を含む、
親水性コーティングを含む滅菌医療装置を調製する方法。
【請求項４】
親水性コーティングを含む装置を提供するステップと；
装置のコーティングを水性湿潤流体でぬらすステップと；
有効量の照射、特にγ線または電子線照射に曝露することによって、ぬれた被覆装置を滅菌するステップとを含み；
ぬれたコーティングおよび／または湿潤流体が、水の重量を基準にして、少なくとも０．００５重量％、好ましくは０．０１〜１重量％、より好ましくは０．０５〜０．２重量％の総濃度で少なくとも１つの抗酸化剤を含む、
親水性コーティングを含む、任意選択的に請求項３に記載の、滅菌医療装置を調製する方法。
【請求項５】
親水性コーティングを含む装置を提供するステップと；
装置のコーティングを水性湿潤流体でぬらすステップと；
有効量の照射、特にγ線または電子線照射に曝露することによって、ぬれた被覆装置を滅菌するステップとを含み；
ぬれたコーティングおよび／または湿潤流体が、少なくとも１つの抗酸化剤と、脂肪族および脂環式化合物から選択される少なくとも１つの化合物とを含む、
親水性コーティングを含む、任意選択的に請求項３または４に記載の、滅菌医療装置を調製する方法。
【請求項６】
存在する場合、脂肪族または脂環式化合物が、アルコール、エーテル、アルデヒド、アミド、エステル、チオール、チオエステル、有機酸、およびケトンからなる群から、好ましくは飽和脂肪族アルコール、飽和脂肪族エーテル、飽和脂肪族アルデヒド、飽和脂肪族アミド、飽和脂肪族エステル、飽和脂肪族チオール、飽和脂肪族チオエステル、飽和脂肪族有機酸、および飽和脂肪族ケトンから、より好ましくはグリセロール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
医療装置が、湿潤流体と共に密封包装内にある間に滅菌される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項８】
表面に親水性コーティングを含み、コーティングが、親水性ポリマー、水、および少なくとも１つの脂肪族または脂環式化合物を含み、脂肪族または脂環式化合物の総濃度が水の重量を基準にして、少なくとも０．５重量％、好ましくは１〜２５重量％、より好ましくは２．５〜２０重量％である、医療装置。
【請求項９】
親水性コーティングを外面に含み、コーティングが、親水性ポリマー、水、および水の重量を基準にして、少なくとも０．００５重量％、好ましくは０．０１〜１重量％、より好ましくは０．０５〜０．２重量％の総濃度で少なくとも１つの抗酸化剤を含む、任意選択的に請求項８に記載の、医療装置。
【請求項１０】
親水性コーティングを外面に含み、コーティングが、親水性ポリマー、少なくとも１つの脂肪族または脂環式化合物、少なくとも１つの抗酸化剤、および水を含む、任意選択的に請求項８または９に記載の、医療装置。
【請求項１１】
脂肪族または脂環式化合物が、アルコール、エーテル、アルデヒド、アミド、エステル、チオール、チオエステル、有機酸、およびケトンからなる群から選択され、好ましくは飽和脂肪族アルコール、脂肪族エーテル、飽和脂肪族アルデヒド、飽和脂肪族アミド、飽和脂肪族エステル、飽和脂肪族チオール、飽和脂肪族チオエステル、飽和脂肪族有機酸、および飽和脂肪族ケトンから、より好ましくはグリセロール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項１２】
コーティングが、親水性ポリマー、水、および脂肪族または脂環式化合物を含み、脂肪族または脂環式化合物が、グリセロール、ジエチレングリコール、およびソルビトール以外のアルコール、エーテル、アルデヒド、アミド、エステル、チオール、チオエステル、有機酸、およびケトンからなる群から選択される、親水性コーティングを外面に含む、任意選択的に請求項８〜１１のいずれか一項に記載の、医療装置。
【請求項１３】
抗酸化剤が、好ましくは水溶性フェノール抗酸化剤および水溶性抗酸化ビタミンからなる群から、より好ましくはビタミンＣ（アスコルビン酸）、アルキルヒドロキシベンジルアルコール（５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルアルコールなど）、アルキルヒドロキシ安息香酸（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸、３，３”−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジルアルコールなど）、ピロガロール、アルキル化ヒドロキシトルエン（ブチル化ヒドロキシトルエンなど）、および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−フェノールから選択される水溶性抗酸化剤である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項１４】
コーティングが、特にポリビニルピロリドンであるポリ（ラクタム）；ポリウレタン；アクリル酸およびメタクリル酸のホモポリマーおよび共重合体；ポリビニルアルコール；ポリビニルエーテル；無水マレイン酸ベースの共重合体；ポリエステル；ビニルアミン；ポリエチレンイミン；ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｏｄｅｓ）；ポリ（カルボン酸）；ポリアミド；ポリ酸無水物；ポリホスファゼン；特にメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースであるセルロース、および特にキトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、ゼラチン、キチン、ヘパリン、デキストランであるその他の多糖類；コンドロイチン硫酸；特にコラーゲン、線維素、エラスチン、アルブミンである（ポリ）ペプチド／タンパク質；特にポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトンであるポリエステル；ポリヌクレオチド；およびこれらのポリマーの２つ以上の組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項１５】
コーティングが、好ましくは第一級、第二級、および第三級アミン基、第一級、第二級、第三級、および第四級アンモニウム基、ホスホニウム基、スルホニウム基、カルボン酸基、カルボキシレート基、スルホン酸基、硫酸基、スルフィン酸基、スルフィン基、ホスフィン酸基、およびリン酸基からなる群から選択される少なくとも１つのイオン化基またはイオン化可能基を含むポリ電解質、より好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、マレイン酸、スルホン酸、第四級アンモニウム塩のホモポリマーおよび共重合体（の塩）およびそれらの混合物および／または誘導体からなる群から選択されるポリ電解質を含む、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項１６】
装置が、カテーテル、医療用チューブ、ガイドワイヤ、シリンジ（の針）、栄養送達系、カニューレ、温度計、コンドーム、経鼻胃管、気管内挿入管、およびコンタクトレンズからなる群から選択される、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項１７】
装置が無菌である、請求項８〜１６のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項１８】
請求項８〜１７のいずれか一項に記載のぬれた医療装置、および水性湿潤流体を密封包装内に含むアセンブリ。
【請求項１９】
硬化性であり滑らかなコーティングを提供する親水性ポリマーと、脂肪族化合物、脂環式化合物、および抗酸化剤からなる群から選択される化合物と、さらに任意選択的にポリ電解質、任意選択的に光重合開始剤、任意選択的に溶剤を含む、医療装置に滑らかなコーティングを提供するコーティング組成物。
【請求項２０】
特にポリビニルピロリドンであるポリ（ラクタム）；ポリウレタン；アクリル酸およびメタクリル酸のホモポリマーおよび共重合体；ポリビニルアルコール；ポリビニルエーテル；無水マレイン酸ベースの共重合体；ポリエステル；ビニルアミン；ポリエチレンイミン；ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｏｄｅｓ）；ポリ（カルボン酸）；ポリアミド；ポリ酸無水物；ポリホスファゼン；特にメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースであるセルロース、および特にキトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、ゼラチン、キチン、ヘパリン、デキストランであるその他の多糖類；コンドロイチン硫酸；特にコラーゲン、線維素、エラスチン、アルブミンである（ポリ）ペプチド／タンパク質；特にポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトンであるポリエステル；およびポリヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも１つのポリマー、
第一級、第二級、および第三級アミン基、第一級、第二級、第三級、および第四級アンモニウム基、ホスホニウム基、スルホニウム基、カルボン酸基、カルボキシレート基、スルホン酸基、硫酸基、スルフィン酸基、スルフィン基、ホスフィン酸基、およびリン酸基からなる群から選択される少なくとも１つのイオン化基またはイオン化可能基を含む少なくとも１つのポリ電解質、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、マレイン酸、スルホン酸、第四級アンモニウム塩のホモポリマーおよび共重合体（の塩）、およびそれらの混合物および／または誘導体からなる群から選択されるポリ電解質、
アルコール、エーテル、アルデヒド、アミド、エステル、チオール、チオエステル、有機酸、およびケトンからなる群から、好ましくは飽和脂肪族アルコール、エーテル、アルデヒド、アミド、エステル、チオール、チオエステル、有機酸、およびケトンから選択される少なくとも１つの脂肪族または脂環式化合物、および
好ましくは水溶性フェノール抗酸化剤および水溶性抗酸化的ビタミンから選択される少なくとも１つの水溶性抗酸化剤
を含む、請求項１９に記載のコーティング組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つのポリビニルピロリドン；
アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、マレイン酸、スルホン酸、第四級アンモニウム塩のホモポリマーおよび共重合体（の塩）およびそれらの混合物および／または誘導体からなる群から選択される少なくとも１つのポリ電解質；
グリセロール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、ギ酸、および特にグルコースである糖類からなる群から選択される少なくとも１つの脂肪族または脂環式化合物；および
ビタミンＣ（アスコルビン酸）、アルキルヒドロキシベンジルアルコール（５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルアルコールなど）、アルキルヒドロキシ安息香酸（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸、３，３”−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジルアルコールなど）、ピロガロール、アルキル化ヒドロキシトルエン（ブチル化ヒドロキシトルエンなど）、および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−フェノールから選択される少なくとも１つの水溶性抗酸化剤
を含む、請求項２０に記載のコーティング組成物。
【請求項２２】
親水性ポリマー濃度が組成物の乾燥重量を基準にして１〜９０重量％、好ましくは１０〜８５重量％、より好ましくは５０〜８０重量％であり；ポリ電解質濃度が組成物の乾燥重量を基準にして１〜９０重量％、好ましくは５〜５０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％であり；抗酸化剤濃度が組成物の乾燥重量を基準にして少なくとも０．００５重量％、好ましくは０．０１〜１重量％、より好ましくは０．０５〜０．５重量％であり；脂肪族および／または脂環式化合物濃度が少なくとも０．５重量％、好ましくは１．０〜２５重量％、より好ましくは２．５〜２０重量％である、請求項１９、２０または２１に記載のコーティング組成物。
【請求項２３】
脂肪族化合物、脂環式化合物、および抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む親水性コーティング組成物で装置をコーティングするステップを含む、請求項８〜１７のいずれか一項に記載の装置を製造する方法。
【請求項２４】
コーティング組成物が、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のコーティング組成物である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特にカテーテルである被覆装置の滅菌、およびこのような被覆装置に関する。本発明は、このような被覆装置のコーティング性能に対する照射の悪影響を排除または低減できる有機化合物の使用にさらに関する。
【０００２】
尿道または心臓血管カテーテルなどの多くの医療装置は、外面に塗布される潤滑剤を有して、身体への挿入および／またはそれからの除去を容易にし、および／または身体からの流体の排液を容易にしなくてはならない。滑らかな特性はまた、挿入または除去時の軟部組織損傷を最小化するために所望される。特に潤滑目的で、このような医療装置には、対象（患者など）の身体への装置の挿入に先だって、湿潤流体を塗布した後に、特定の時間にわたり滑らかになって低摩擦特性を獲得する親水性外面コーティングを施してもよい。水性湿潤流体を塗布した後に滑らかであるまたは滑らかになる親水性外面コーティングは、以降の本明細書中において親水性コーティングと称される。湿潤流体が備わっている親水性コーティングは、以降の本明細書中において滑らかなコーティングと称されてもよい。ここで滑らかとは、平滑または滑りやすい表面を有することと定義される。湿潤流体の例は、水、１つ以上の有機溶剤をさらに含む、および／または塩などの１つ以上の溶解された構成要素をさらに含む水含有混合物である。特に湿潤流体は、体液または（ほぼ）生理学的容積モル浸透圧濃度を有する食塩溶液であることができる。
【０００３】
原則として、医療装置は使用直前にぬらすことができる（そしてそれによって滑らかになる）。しかし使用者の観点からは、装置が保存されている包装を開けた後に、それを直接使用できることが望ましい。この観点から、十分な湿潤流体を含有してコーティングがぬれた（したがって滑らかな）状態を保つ、パッケージ内に無菌包蔵された親水性コーティングを備えた医療装置が導入されている。
【０００４】
しかしコーティングが水中に長期間保存される場合、高圧蒸気滅菌または照射などの適切な滅菌技術が、保水容量および摩擦係数に有害であることが報告されている。
【０００５】
米国特許第６，９８６，８６８号明細書は、親水性コーティングを有する医療装置を、親水性ポリマーを含む水性液体でぬらす方法を開示する。次に液体と接している間に装置を滅菌する。米国特許第６，９８６，８６８号明細書は、大まかに言えば可塑剤または抗酸化剤の存在に関するが、これらが滅菌工程で何らかの機能を有するかもしれないことはもちろん、照射の有害な影響を回避するためにこれらを組み合わせて使用することも示唆されていない。米国特許第６，９８６，８６８号明細書に従って、そこで述べられている方法によって３分間を超える保水時間が実現できる。実施例では、照射によって滅菌されたカテーテル上のぬれたコーティングについて、１〜９分間の保水時間が示される。
【０００６】
本発明者らはポリビニルピロリドン（以下の比較例参照）を含む湿潤流体の存在下における、２５ｋＧｙのγ−照射を使用したカテーテルの滅菌時に、コーティングおよび湿潤流体の双方が高粘度ゲルに転換し、取り扱いが困難であることを発見した。コーティングおよび／または湿潤流体を高粘度ゲルに転換させるリスクなしに、高線量の使用を可能にする滅菌方法、または少なくともこのような変換のリスクを低下させる方法を提供することが望ましいであろう。
【０００７】
使いやすさのために、水性湿潤流体の存在下で滅菌された（カテーテルまたはその他の管状医療装置などの）医療装置のコーティングが、医療装置が保存されている湿潤流体からそれを取りだした後に、比較的長時間、好ましくは少なくとも１０分間にわたって、身体、特に体腔（特に血管などの脈管、または尿道など）への都合よい挿入ができるように十分滑らかなままであることが望ましいであろう。医療装置を身体から除去する際に、潤滑性の低下に起因する不便さのリスクを低下させるために、長期の潤滑性もまた望ましい。
【０００８】
コーティングおよび／または湿潤液体が、ゲルまたは高度に粘稠な液体に形質転換するリスクが低下した、または本質的に存在すらしない、滅菌方法および／または被覆装置を提供することもさらに望ましい。
【０００９】
本発明者らは、水性液体でぬれた親水性コーティングを照射によって滅菌すると、高度に反応性のラジカル（例えば・ＯＨ、Ｈ２Ｏ＋、超酸化物（ＨＯ２／Ｏ２−））および／またはその他の反応性部分（例えばＨ２Ｏ２）が、水から形成されることを理解した。理論によって拘束されることなく、これらの反応性部分が医療装置の（外）表面コーティングの潤滑性に、特にドライアウト時間に有害な反応を引き起こすことが考察される。このような反応は、特にコーティング中のポリマーの過剰な架橋を含むかもしれない。
【００１０】
既知の方法／装置の代案の役割を果たす、特にカテーテルなどである、親水性コーティングを含む医療装置を滅菌する方法を提供することが、本発明の目的である。無菌のまたは本発明方法で滅菌できる、このような新しい装置を提供することもさらなる目的である。
【００１１】
特に上で同定された１つ以上の問題／不都合を克服するこのような方法／装置を提供することも目的である。
【００１２】
本発明に従って解決されてもよい１つ以上のその他の目的は、以下の説明から明らかになるであろう。
【００１３】
本発明者らは、特異的添加剤の存在下で滅菌を実施することで、照射によって滅菌される親水性コーティングの特質、特にドライアウト時間および／または（初期）潤滑性（平滑さおよび／または滑りやすさの観点から）をこのような添加剤を含まない同様の装置と比較して、維持または改善できることを意外にも発見した。
【００１４】
したがって本発明は、照射、特にγ線照射または電子線照射での照射によって滅菌される、ぬれた親水性コーティング中の潤滑性−安定化剤としての、脂肪族化合物、脂環式化合物、および抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【００１５】
「ぬれた」という用語は、一般に当該技術分野で知られており、広い意味では「水を含有する」ことを意味する。特にこの用語は、滑らかであるのに十分な水を含有するコーティングについて述べるのに本明細書中で使用される。水濃度の観点から、通常ぬれたコーティングは、コーティングの乾燥重量を基準にして少なくとも１０重量％、好ましくはコーティングの乾燥重量を基準にして少なくとも５０重量％、より好ましくはコーティングの乾燥重量を基準にして少なくとも１００重量％の水を含有する。
【００１６】
特に、本発明は、特にγ線照射または電子線照射である照射によって水の存在下で滅菌される親水性コーティングを、コーティングと、水を照射することで形成されるラジカルおよび／または別の反応性部分との間の反応の結果としての潤滑性の喪失および／またはドライアウト時間の喪失から保護するための、脂肪族化合物、脂環式化合物、および抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【００１７】
特に、このような使用は、照射の結果として水から形成されるラジカルまたはその他の反応性部分の不活性化を伴う。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】滅菌後のカテーテル上のコーティングの潤滑性に対するビタミンＣの存在の効果を示す。Ａは抗酸化剤、脂肪族化合物または脂環式化合物なしで、滅菌されていない。ＢおよびＣは、コーティングがそれぞれ０．１および２重量％の抗酸化剤を含む、滅菌カテーテルである。
【図２】滅菌後のカテーテル上のコーティングの潤滑性に対するＰＥＧ４００またはグリセロールの存在の効果を示す。Ａは抗酸化剤、脂肪族化合物または脂環式化合物なしで、滅菌されていない。ＤおよびＥは、コーティングがそれぞれ５重量％のＰＥＧそれぞれグリセロールを含む、滅菌カテーテルである。
【図３】滅菌後のカテーテル上のコーティングの潤滑性に対するビタミンＣおよびグリセロールの双方の存在の効果を示す。Ａは抗酸化剤、脂肪族化合物または脂環式化合物なしで、滅菌されていない。Ｆは、コーティングが０．１重量％のビタミンＣおよび５重量％のグリセロールを含む滅菌カテーテルである。
【００１９】
以下、安定化脂肪族化合物、脂環式化合物または抗酸化剤は、「潤滑性安定化化合物」または「安定化化合物」と称される。
【００２０】
特に安定化化合物は、潤滑性、および／またはドライアウト時間の低下などの照射によって水から形成されるラジカルの潤滑性に対する有害効果に対して、コーティングを部分的にまたは完全に安定化できる化合物である。
【００２１】
脂肪族化合物、脂環式化合物および／または抗酸化剤を添加することが、特に脂肪族または脂環式化合物、より特には飽和脂肪族または脂環式化合物を添加することが、照射による滅菌の結果として潤滑性および／またはドライアウト時間を低下させる影響に、少なくとも部分的に対抗することは意外である。理論による拘束は意図しないが、安定化化合物の存在下では、照射に際して水から形成されるラジカルおよび／またはその他の反応性部分の攻撃からコーティングが保護されることが考察される。安定化化合物は、反応性部分と反応し、または別のやり方でそれを不活性化して（例えばそれを捕捉する）、反応性部分がコーティングと反応してコーティングが過剰に架橋されるのを妨げるかもしれないことが考察される。化合物が、水から直接形成された部分との反応によって形成される部分を不活性化するかもしれないこともさらに考察される。
【００２２】
本発明の文脈で、カテーテルなどの医療装置の（外）表面のコーティングは、対象に損傷を引き起こさずおよび／または許容できないレベルの痛みを与えずに、それが意図される身体部分に挿入できれば滑らかであると見なされる。特にコーティングは、実施例で同定される設定を使用して、型締力３００ｇおよび引っ張り速度１ｃｍ／ｓでのハーランド（Ｈａｒｌａｎｄ）ＦＴＳ摩擦試験機上における測定で、２０ｇ以下、好ましくは１５ｇ以下の摩擦を有すれば滑らかであると見なされる。
【００２３】
本発明の文脈で、ドライアウト時間とは、実施例で述べられているような方法を使用して、装置がその中で保存され／ぬらされる湿潤流体からそれを取りだした後に、コーティングが滑らかなままである持続時間である。
【００２４】
本発明の文脈で、照射による滅菌は、滅菌する物品を特にγ線または電子線照射である照射に、物品が無菌になるまで曝露させることを伴う。通常、少なくとも１０ｋＧｙの照射エネルギーで十分である。好ましくは照射エネルギーは少なくとも１５ｋＧｙ、より好ましくは少なくとも２０ｋＧｙである。実用上の理由から、照射エネルギーは好ましくは３０ｋＧｙ以下である。
【００２５】
好ましくは脂肪族安定化化合物および／または脂環式潤滑性安定化化合物が使用され、より好ましくはこのような化合物は飽和である。特に飽和脂肪族化合物で良好な結果が達成されている。
【００２６】
原則として、あらゆる脂肪族安定化化合物および／または脂環式潤滑性安定化化合物、特に生理学的に許容可能であり、好ましくは使用濃度で無毒のあらゆる化合物を使用してもよい。好ましくは脂肪族／脂環式安定化化合物は、十分な安定剤を溶解して、滅菌中にコーティングを十分に保護できるようにするため、水への溶解度（２５℃）が少なくとも０．０５重量％である。より好ましくは溶解度は少なくとも１重量％、さらにより好ましくは少なくとも２．５重量％、最も好ましくは少なくとも５重量％である。
【００２７】
安定化化合物の蒸発を部分的にまたは完全に回避する観点から、安定化化合物は、好ましくは５０℃を超え、特に少なくとも８０℃、より特に少なくとも１００℃または少なくとも１４０℃、そしてさらにより特に少なくとも２００℃の沸点を有する。
【００２８】
好ましくは安定化化合物は、コーティングに対してよりも、照射によって水から形成されるラジカルおよび／またはその他の反応性部分（電子、過酸化水素）に対して反応性がより高い。
【００２９】
好ましくは安定化化合物は、コーティングのポリマー中に形成されるかもしれないラジカルを不活性化でき、それによってコーティングの過剰な架橋を妨げる。
【００３０】
水から形成されるラジカルおよびコーティング中に形成されるラジカルに対する反応性に関して、安定化化合物が、安定化化合物からの水素ラジカル転移を可能にする１つ以上の結合を含めば、有利であると見なされる。その観点から脂肪族／脂環式安定化化合物が、３９５ＫＪ／ｍｏｌ以下、より好ましくは３９０ＫＪ／ｍｏｌ以下、最も好ましくは３８５ＫＪ／ｍｏｌ以下の強度を有する、１つ以上の結合を含むことが好ましい。
【００３１】
分子量が１０００ｇ／ｍｏｌ未満の、より特に８００ｇ／ｍｏｌ以下、好ましくは６００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物などの比較的低分子量の安定化化合物が特に適切である。低分子量化合物の使用は、より高い分子量を有する化合物と比較して、次の１つ以上の利点を有してもよい。
【００３２】
一般に、低分子量安定化化合物（を含む液体）の粘度はより低く、それはコーティング／湿潤流体の粘性の低さ、（それが活性化化合物を含有する場合）湿潤流体中へのより容易な浸漬などの取り扱い特性の観点から特に有利である。
【００３３】
このような低分子量安定化化合物を含む湿潤流体は、高分子量化合物（特にポリマー）と比較して、カテーテルに付着する傾向が低下するかもしれない。高すぎる付着傾向は、有効塗り厚に望まれない多様性をおよび／または取り扱いに問題をもたらすかもしれない。
【００３４】
低分子量安定化化合物（を含む湿潤流体）は、通常、匹敵する高分子量有機化合物と比較して、滅菌条件下で、湿潤流体および／またはコーティングがゲル化するリスクが低く、または皆無である。
【００３５】
それは、医療装置（カテーテルなど）が挿入されてもよい身体への汚染がより少ない、さらなる利点を提供してもよい。高分子化合物は、低分子量を有する安定化化合物（グリセロールなど）よりも内皮などの体組織への付着性がより高い傾向があり、および／または身体によって除去されるのがさらに難しく、したがって有害効果を引き起こしそうにない。
【００３６】
さらに本発明者らは、低分子量安定化化合物の有効性（重量単位あたり）が、高分子量を有する構造的に匹敵する化合物よりも高いかもしれないと結論した。このような化合物は、より多数の易動性結合（水から形成されるラジカルと反応する結合）を有するかもしれないことが考察される。
【００３７】
特に好ましい脂肪族／脂環式安定化化合物としては、アルコール、エーテル、アルデヒド、ケトン、アミド、エステル、チオール、チオエステル、有機酸、およびそれらの組み合わせが挙げられる。高度に好ましいのは、（飽和）脂肪族アルコール、エーテル、アルデヒド、ケトンアミド、エステル、チオール、チオエステル、有機酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される（飽和）脂肪族化合物である。
【００３８】
好ましいアルコールとしては、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロリエングリコールなどのアルキレングリコールと、（低分子）エトキシル化またはプロポキシル化アルコールと、および／またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンのようなアミンと、特に約６００ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有するポリアルキレングリコールなどのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と、特にＣ１〜Ｃ８アルコールであり、より特にグリセロールおよびイソプロパノール、エタノール、１−プロパノールおよび１−ブタノールなどのＣ２〜Ｃ４アルコールである低級脂肪族アルコールと、それらの組み合わせが挙げられる。良好な結果が炭水化物、特に単糖類、より特にグルコースでさらに達成されている。
【００３９】
好ましいエーテルとしては、ＰＥＧなどのポリアルキレングリコールが挙げられる。
【００４０】
適切なアルデヒドとしては、Ｃ１〜Ｃ８アルデヒドが挙げられる。好ましいアルデヒドとしては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、およびブタナールが挙げられる。
【００４１】
適切なケトンとしては、Ｃ３〜Ｃ８ケトンが挙げられる。好ましいケトンとしては、アセトンおよびメチルエチルケトンが挙げられる。
【００４２】
適切な有機酸としては、Ｃ１〜Ｃ８有機酸が挙げられる。好ましい有機酸としては、ギ酸が挙げられる。
【００４３】
安定化化合物は、一般にコーティングそれ自体の中および／または滅菌中にコーティングをぬらす湿潤流体中に、ドライアウト時間に対する有害効果などの照射の有害効果を低下させるのに有効な濃度で存在する。より高い絶対量の安定化化合物存在下における照射が可能になることから、湿潤流体中の存在がより効果的かもしれない、
【００４４】
特に（照射滅菌後の）ドライアウト時間が少なくとも１０分、好ましくは１５分以上、より好ましくは２０分以上になるような濃度であってもよい。
【００４５】
存在する場合、１つ以上の脂肪族／脂環式化合物の濃度は、水の重量を基準として通常少なくとも０．５重量％である。コーティングの安定化のために、特に１つ以上の脂肪族／脂環式化合物のみが使用される場合、脂肪族／脂環式安定化化合物の濃度は、水の重量を基準として通常少なくとも１重量％（ぬれたコーティング中および／または湿潤流体中で）である。脂肪族／脂環式化合物の濃度は、好ましくは少なくとも２．５重量％、より好ましくは少なくとも５重量％である。実用上の理由から、濃度は水の重量を基準として通常２５重量％以下、好ましくは２０重量％以下、特に１５重量％以下である。
【００４６】
照射によって滅菌される医療装置のコーティング性能（ドライアウト時間、初期滑りやすさ／低摩擦、平滑さ）は、滅菌中に抗酸化剤が存在しない同様のコーティングと比較して、（コーティングおよび／または湿潤流体中で提供される）抗酸化剤を使用することで改善できることがさらに分かった。
【００４７】
抗酸化剤は、脂環式および／または脂肪族安定化化合物と組み合わせて、または単独で使用してもよい。
【００４８】
上で定義される１つ以上の脂環式および／または脂肪族安定化化合物と、１つ以上の抗酸化剤との組み合わせは、抗酸化剤が比較的低濃度で使用される場合、潤滑性／ドライアウト時間の驚くべき改善をもたらすことが分かった。
【００４９】
抗酸化剤の使用は、包装された医療装置を蒸気水和システムでぬらす用途において特に有利であると見なされ、そこでは医療装置がぬらされて、パッケージ内で気化してパッケージ内にコーティングの少なくとも一部をぬらす蒸気雰囲気を提供できる親水性コーティングおよび湿潤流体を含む装置を含有する、ガス不透過性パッケージを含むパッケージに包装される。このようなシステムについては、例えば国際公開第２００５／０１４０５５号パンフレットで述べられている。このような用途では、コーティングと接するまたはその周辺にある湿潤流体の量は、コーティングの保護に寄与するそこに存在する安定化化合物が限定的であるような量である。したがって脂環式および／または脂肪族安定化化合物と組み合わさった抗酸化剤の改善された効率は、特に興味深い。
【００５０】
特に滅菌中に脂環式および／または脂肪族安定化化合物および抗酸化剤の双方が存在する実施態様では、欠陥が非常にわずかであり、または重要な欠陥が皆無でさえあるコーティングが得られることが分かった。特に併用は、コーティング中の局在性の増大する摩擦（静摩擦または摩擦ピーク）があるバッドスポットの回避に関して有利なことが分かった。
【００５１】
抗酸化剤としては、原則としてあらゆる抗酸化剤、特にあらゆる生理学的に許容可能な抗酸化剤が使用されてもよい。
【００５２】
抗酸化剤は、酸化反応を防止しまたは遅らせることができる有機分子である。抗酸化剤は、本願明細書での用法では、一般に二重結合、特にいくつかの抱合型二重結合を含む有機化合物である。好ましくは少なくとも１つの二重結合を含有する（１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい）炭素環中に、少なくとも１つの二重結合（ｄｏｕｂｌｅ  ｂｏｕｎｄ）が存在する。
【００５３】
適切な抗酸化剤としては、特に抗酸化ビタミン（ビタミンＣおよびビタミンＥなど）およびフェノール抗酸化剤が挙げられる。
【００５４】
特に良好な結果が水溶性抗酸化剤で達成されている。抗酸化剤は、２５℃での水への溶解度が、抗酸化剤を意図される濃度に溶解するのに十分であれば水溶性と見なされる。特に抗酸化剤は、その溶解度が少なくとも５００ｍｇ／ｌであれば水溶性と見なされる。
【００５５】
好ましい抗酸化剤としては、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、アルキルヒドロキシベンジルアルコール（５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルアルコールなど）、アルキルヒドロキシ安息香酸（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸など）、ピロガロール、アルキル化ヒドロキシトルエン（ブチル化ヒドロキシトルエンなど）、２，６−ジーｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−フェノールが挙げられる。
【００５６】
市販されるフェノール類の好ましい例としては、イルガノックス（ｉｒｇａｎｏｘ）１３００ＴＭ、イルガノックス１０９８ＴＭ、イルガノックス１０７６ＴＭ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５７】
存在する場合、１つ以上の抗酸化剤の濃度は、水の重量を基準として一般に少なくとも０．００５重量％である。特に単独で使用される場合、抗酸化剤濃度は水の重量を基準にして通常少なくとも０．０１重量％である。濃度は水相を基準にして、好ましくは少なくとも０．０５重量％、より好ましくは少なくとも０．１重量％である。
【００５８】
効率などの実用上の理由から、濃度は水の重量を基準として通常１重量％以下、好ましくは０．５重量％以下である。特に望ましくない着色（黄変／褐変）のリスクを低下させまたは回避するために、濃度は、好ましくは滅菌条件における実質的な望ましくない着色を避けるのに十分低いように選択される。通常、０．２重量％以下の濃度は、望ましくない着色を避けるのに適切であると見なされる。望ましくない着色のリスクは、いくつかの抗酸化剤で他よりもより大きいことに気付かれた。ポリフェノール抗酸化剤の利点は、例えばアスコルビン酸と比較して、高用量の照射への曝露後に着色を引き起こす傾向が小さいことである。
【００５９】
安定化化合物は、特に無菌の医療装置を調製する方法において使用されてもよい。
【００６０】
本発明の方法では、
装置に親水性コーティングを提供するステップと；
装置のコーティングを水性湿潤流体でぬらすステップと；
有効量の照射に曝露することによって、ぬれた被覆装置を滅菌するステップとにより、親水性コーティングを外面に含む滅菌医療装置が調製され、
ぬれたコーティングおよび／または湿潤流体は、少なくとも１つの脂肪族または脂環式潤滑性安定化化合物（照射の結果として水から形成されるラジカルの潤滑性に対する有害効果から保護できる）を水の重量を基準にして、少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１．０より好ましくは少なくとも２．５重量％の総濃度で含む。通常、前記化合物の濃度は２５重量％まで、好ましくは２０重量％までである。
【００６１】
本発明は、
装置に親水性コーティングを提供するステップと；
装置のコーティングを水性湿潤流体でぬらすステップと；
有効量の照射に曝露することで、ぬれた被覆装置を滅菌するステップと；
を含む、親水性コーティングを含む、滅菌医療装置を調製する方法をさらに提供し、
ぬれたコーティングおよび／または湿潤流体は、少なくとも１つの抗酸化剤を少なくとも０．００５重量％、好ましくは少なくとも０．０１重量％、より好ましくは少なくとも０．０５重量％の総濃度で含む。抗酸化剤濃度は、水の重量を基準にして、通常１重量％、特に０．５重量％まで、好ましくは０．２重量％までである。
【００６２】
本発明のさらなる方法では、
装置に親水性コーティングを提供するステップと；
装置のコーティングを水性湿潤流体でぬらすステップと；
有効量の照射に曝露することによって、ぬれた被覆装置を滅菌するステップとにより、親水性コーティングを外面に含む滅菌医療装置が調製され、
ぬれたコーティングおよび／または湿潤流体は、少なくとも１つの抗酸化剤と、脂肪族および脂環式潤滑性安定化化合物から選択される少なくとも１つの化合物とを含む。
【００６３】
本発明のさらなる方法では、
装置に親水性コーティングを提供するステップと；
装置のコーティングを水性湿潤流体でぬらすステップと；
有効量の照射に曝露することによって、ぬれた被覆装置を滅菌するステップとにより、親水性コーティングを外面に含む滅菌医療装置が調製され、
コーティングおよび／または湿潤流体は、脂肪族および脂環式エーテル、脂肪族および脂環式アルデヒド、脂肪族および脂環式ケトン、脂肪族および脂環式アミド、脂肪族および脂環式エステル、脂肪族および脂環式チオール、脂肪族および脂環式チオエステル、脂肪族および脂環式有機酸、およびグリセロール、ジエチレングリコール、およびソルビトール以外の脂肪族および脂環式アルコールからなる群から選択される、少なくとも１つの潤滑性安定化化合物を含む。
【００６４】
本発明は、本発明に従った方法によって滅菌され得る医療装置にさらに関する。
【００６５】
実施態様では、医療装置は親水性コーティングを外面に含み、コーティングは、親水性ポリマー、水、および少なくとも１つの脂肪族または脂環式潤滑性安定化化合物を含み、脂肪族または脂環式潤滑性安定化化合物の総濃度は、水の重量を基準にして少なくとも０．５重量％、好ましくは１〜２５重量％、より好ましくは２．５〜２０重量％である。
【００６６】
本発明は、親水性コーティングを外面に含む医療装置をさらに提供し、コーティングは、親水性ポリマー、水、および少なくとも１つの抗酸化剤を水の重量を基準にして、少なくとも０．００５重量％、好ましくは０．０１〜１重量％、より好ましくは０．０５〜０．２重量％の総濃度で含む。
【００６７】
本発明のさらなる医療装置は、親水性コーティングを外面に含み、コーティングは、水性ポリマーと、水を含む湿潤流体と、潤滑性安定化脂環式化合物および潤滑性安定化脂肪族化合物から選択される少なくとも１つの化合物とを含み、潤滑性安定化化合物の（総）濃度は、水重量を基準にして少なくとも１重量％である。
【００６８】
さらに本発明は、親水性コーティングを外面に含む医療装置を提供し、コーティングは親水性ポリマー、少なくとも１つの脂肪族または脂環式潤滑性安定化化合物、少なくとも１つの抗酸化剤、および水を含む。
【００６９】
さらなる実施態様では、医療装置は親水性コーティングを外面に含み、コーティングは、親水性ポリマーと、水を含む湿潤流体と、脂肪族および脂環式エーテル、脂肪族および脂環式アルデヒド、脂肪族および脂環式ケトン、脂肪族および脂環式アミド、脂肪族および脂環式エステル、脂肪族および脂環式チオール、脂肪族および脂環式チオエステル、およびグリセロール、ジエチレングリコールおよびソルビトール以外の脂肪族および脂環式アルコールからなる群から選択される、少なくとも１つの安定化化合物を含む。その例は上述される。
【００７０】
特定化合物、濃度、およびその他の特徴の適切で好ましい選択は、一般に本説明および／または特許請求の範囲での他の箇所で同定されるが、ただし上で特定方法／装置で規定するように、グリセロール、ジエチレングリコール、およびソルビトール以外の少なくとも１つの安定化化合物が存在する。通常、水の量は、コーティングの乾燥重量を基準にして少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも１００重量％である。
【００７１】
本発明は、脂肪族安定化化合物、脂環式安定化化合物、および抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む親水性コーティング組成物で被覆された、本発明に従った装置を製造する方法にさらに関する。
【００７２】
コーティング手順は、当該技術分野で知られている手順にさらに基づいてもよい。
【００７３】
原則として被覆装置は、親水性コーティングが備わっているあらゆる装置、特に身体の脈管壁または眼の外面などの体組織に逆らって移動できなくてはならないあらゆる装置であることができる。特に装置は、医療用チューブ、ガイドワイヤ、シリンジ（の針）、栄養送達系、カニューレ、温度計、コンドーム、経鼻胃管、気管内挿入管、およびコンタクトレンズからなる群から選択されてもよい。好ましくは装置はカテーテル、特に尿道または心臓血管カテーテルなどの腔内カテーテルである。代案としてカテーテルは、ガイディングカテーテルであってもよい。適切な装置については、例えば米国特許第６，９８６，８６８号明細書および国際公開第９８／１９７２９号パンフレットで述べられている。カテーテルのタイプおよびコーティングの性質に関するこれらの公報の内容は、参照によって本願明細書に援用する。
【００７４】
コーティング厚は、広い制限内で選択されてもよい。適切な厚さは、当該技術分野で知られている。例えば特にカテーテルでは、厚さは０．１μｍ以上、特に１μｍ以上、より特に５μｍ以上であってもよい。身体内への都合よい挿入のためには、約１００μｍ以下、特に５０μｍ以下、より特に３５μｍ以下の厚さが一般に十分である。
【００７５】
特にコーティングは、特にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であるポリ（ラクタム）；ポリウレタン；アクリル酸およびメタクリル酸（酸性形態）のホモポリマーおよび共重合体；ポリビニルアルコール；ポリビニルエーテル；無水マレイン酸ベースの共重合体；ポリエステル；ビニルアミン；ポリエチレンイミン；ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｏｄｅｓ）；ポリ（カルボン酸）；ポリアミド；ポリ酸無水物；ポリホスファゼン；特にメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびであるセルロース、および特にキトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、ゼラチン、キチン、ヘパリン、デキストランであるその他の多糖類；特にコラーゲン、線維素、エラスチン、アルブミンであるコンドロイチン硫酸；（ポリ）ペプチド／タンパク質；特にポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトンであるポリエステル、およびポリヌクレオチドからなる群から選択される、少なくとも１つのポリマーを含んでもよい。これらの内、ＰＶＰが特に好ましい。
【００７６】
一般にこのような親水性ポリマーは、約８０００〜５００００００ｇ／ｍｏｌの範囲内である重量平均分子量（Ｍｗ）を有してもよい。好ましくはＭｗは少なくとも、２００００、より好ましくは少なくとも１０００００である。有利にはＭｗは２００００００まで、特に１３０００００ｇ／ｍｏｌまでである。Ｍｗは、任意選択的にサイズ排除クロマトグラフィーと組み合わさった光散乱によって判定される値である。
【００７７】
特に同一クラスのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリマーでは、少なくともＫ１５、より特にＫ３０、なおもより特にＫ８０に相当する分子量を有するポリマーが好ましい。少なくともＫ９０に相当する分子量を有するポリマーで、特に良好な結果が達成されている。上限に関しては、Ｋ１２０以下、特にＫ１００が好ましい。Ｋ−値は、ニスコテック（Ｖｉｓｃｏｔｅｋ）Ｙ５０１自動化相対粘度計の５／２００１改訂のＷ１３０７法によって判定できる値である。このマニュアルは、ｗｗｗ．ｉｓｐｃｏｒｐ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｈａｉｒｓｃｉｎ／ｉｎｄｅｘ＿３．ｈｔｍｌで閲覧できる。
【００７８】
（乾燥）コーティング中のポリマーの濃度は、乾燥コーティングの総重量を基準にして通常少なくとも１重量％、特に少なくとも２重量％、好ましくは少なくとも１０重量％である。その濃度はより高くてもよいが、通常は９０重量％までの濃度である。好ましくは濃度は８０重量％、特に７０重量％まで、６０重量％まで、または５０重量％までである。
【００７９】
コーティング中では、ドライアウト時間に対するその有益な効果のために、ポリ電解質の存在が好ましい。照射（好ましくは抗酸化剤と組み合わさった）に際してラジカルを形成できる化合物の使用は、特にポリ電解質を含むコーティング、特にポリ電解質および上述の親水性ポリマーの双方を含むコーティングの滑らかさ／ドライアウト時間改善する上で有利であることが分かった。
【００８０】
ここでポリ電解質はポリマーと定義され、それは直鎖、分枝または架橋であってもよく、構成単位を含む高分子から構成され、その中で５〜１００％の構成単位がイオン性基またはイオン化可能基または双方を含有する。構成単位は、例えばモノマーなどの反復単位であってもよい。
【００８１】
ポリ電解質は、任意選択的にサイズ排除クロマトグラフィーと組み合わさった光散乱による判定で、好ましくは１０００〜５００００００ｇ／ｍｏｌ範囲内の分子量を有する。
【００８２】
存在してもよいイオン性基またはイオン化可能基の例としては、第一級、第二級、および第三級アミン基、第一級、第二級、第三級、および第四級アンモニウム基、ホスホニウム基、スルホニウム基、カルボン酸基、カルボキシレート基、スルホン酸基、硫酸基、スルフィン酸基、スルフィン基、ホスフィン酸基、およびリン酸基が挙げられる。
【００８３】
好ましくはポリ電解質は、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、マレイン酸、スルホン酸、第四級アンモニウム塩のホモポリマーおよび共重合体（の塩）、それらの混合物および／または誘導体からなる群から選択される。
【００８４】
存在する場合、ポリ電解質の濃度は、通常１〜９０重量％の範囲内である。好ましくは、それは少なくとも５重量％、特に少なくとも１０重量％である。好ましくは、濃度は５０重量％まで、より好ましくは３０重量％までである。重量百分率は、コーティングの乾燥重量に基づく。
【００８５】
ポリ電解質は、好ましくは（上述のＰＶＰまたは別の非イオン性／イオン化可能親水性ポリマーなどの）イオン性基を本質的に含まない親水性ポリマーと組み合わさって存在する。ここでその他のポリマーは、ポリ電解質のための親水性支持網状組織の役割を果たしてもよい。その利点は、コーティングの安定性増大である。このようにして特にポリ電解質がコーティングから漏出する傾向が低下される。さらにこのようなポリマーの２つ以上の組み合わせは、潤滑性（特に平滑さ）およびドライアウト時間の双方に関して有利である。
【００８６】
ポリ電解質とその他の親水性ポリマーとの重量対重量比は、好ましくは１：９０〜９：１、より好ましくは１：３０〜１：１、なおもより好ましくは１：１０〜１：５の範囲内である。
【００８７】
コーティングは、当該技術分野で知られている様式で医療装置に塗布されていてもよい。コーティングを形成する構成要素（ポリマー、重合される構成要素、架橋／重合試薬などのその他の試薬）は、水または別の適切な液体（水溶液、有機溶剤（アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、アセトンなどのケトン、テトラヒドロフランなど）およびそれらの混合物など）に溶解または分散されてもよい。次に溶液／分散体は装置外面の少なくとも一部に適切に塗布されてもよく、外面はポリマー、セラミック、ガラスおよび／または複合材を含んでもよい。
【００８８】
コーティング調合物として、本発明に従ったコーティング組成物を使用してもよい。医療装置に本発明に従った滑らかなコーティングを提供するためのコーティング組成物は、硬化性であり滑らかなコーティングを提供する水性ポリマーと、脂肪族安定化化合物、脂環式安定化化合物、および抗酸化剤からなる群から選択される化合物と、任意選択的にポリ電解質とを含む。任意選択的に有効量の重合試薬、特にベンゾフェノンなどの有効量の（光）重合開始剤が存在する。保存料と、抗菌剤や抗血栓薬などの医薬品と、可塑剤から選択される１つ以上の添加剤などのさらなる１つ以上のその他の添加剤が存在してもよい。
【００８９】
組成物の特に適切でそれぞれ好ましい構成要素は、本文献の他の箇所で述べられているものである。適切な量は、使用材料、特に使用ポリマーの特性、および本文献の他の箇所で提供される文献情報に基づいて判定できる。
【００９０】
親水性ポリマー濃度は、通常少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも５０重量％である。通常、濃度は９０重量％まで、好ましくは８５重量％まで、より好ましくは８０重量％までである。重量百分率は組成物の乾燥重量を基準にする。
【００９１】
存在する場合、ポリ電解質濃度は、組成物の乾燥重量を基準にして通常１〜９０重量％、好ましくは５〜５０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％であり；
存在する場合、抗酸化剤濃度は、組成物の乾燥重量を基準にして通常少なくとも０．００５重量％、好ましくは０．０１〜１重量％、より好ましくは０．０５〜０．５重量％であり；
存在する場合、脂肪族および／または脂環式安定化化合物濃度は、通常少なくとも０．５重量％、好ましくは１．０〜２５重量％、より好ましくは２．５〜２０重量％である。
【００９２】
存在してもよい１つ以上のその他の成分の適切な濃度は、当該技術分野で知られている適切な濃度に基づくことができる。
【００９３】
特定の好ましい組成物では、抗酸化剤および少なくとも１つの脂環式および脂肪族安定化化合物の双方が存在する。アルコールが脂肪族安定化化合物として存在する場合、好ましくは、適切な溶剤であり、それらの低沸点のために比較的容易に蒸発するかもしれないエタノールおよびメタノール以外の少なくとも１つのアルコールが存在する。
【００９４】
以下を含むコーティング組成物で、特に良好な結果が達成されている。
少なくとも１つのポリビニルピロリドン；および／または
アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、マレイン酸、スルホン酸、第四級アンモニウム塩のホモポリマーおよび共重合体（の塩）、およびそれらの混合物および／または誘導体からなる群から選択される少なくとも１つのポリ電解質；および／または
特にグリセロールである脂肪族ポリオール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、ギ酸および、特にグルコースである糖類からなる群から選択される少なくとも１つの脂肪族または脂環式安定化化合物；および／または
ビタミンＣ（アスコルビン酸）、アルキルヒドロキシベンジルアルコール（５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルアルコールなど）、アルキルヒドロキシ安息香酸（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸、３，３”−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジルアルコールなど）、ピロガロール、アルキル化ヒドロキシトルエン（ブチル化ヒドロキシトルエンなど）、および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−フェノールから選択される少なくとも１つの水溶性抗酸化剤。
【００９５】
組成物には、溶剤があってもなくてもよい。好ましくは組成物は、十分な溶剤（好ましくは水、または水とエタノールとメタノールを含む混合物、またはこれらの少なくとも２つを含む混合物）を含み、即座に使用できる組成物を提供する。通常、溶剤の量は、組成物の総重量を基準にして少なくとも５０重量％、特に少なくとも７５重量％、より特に少なくとも９０重量％である。
【００９６】
通常、溶液／分散体中の構成要素は、その後ある程度硬化して、装置上に親水性コーティングを提供する。ここで硬化とは、あらゆる方法による、特に加熱、冷却、乾燥、結晶化、化学反応（例えば熱または照射によって誘発される）による物理的および／または化学的硬化（ｈａｒｄｅｎｉｎｇ）または凝固を指すと理解される。硬化状態では、親水性コーティング中の構成要素の全部または一部が架橋されて構成要素の全部または一部の間に共有結合を形成しても、イオン結合しても、双極子−双極子タイプ相互作用によって、ファンデルワールス力によって、水素結合（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｏｕｎｄｓ）によって、またはその組み合わせによって結合してもよい。任意選択的にコーティングは、医療装置表面に化学的に結合する（共有結合的／イオン結合的に）。
【００９７】
適切な化学硬化としては、特に照射（任意選択的に光重合開始剤または熱重合開始剤の存在下における可視光、ＩＲ、ＵＶ、プラズマ、γ線照射）を利用する硬化が挙げられる。適切な開始剤の例は、例えば国際公開第００／１８６９６号パンフレットなどから当該技術分野で知られている。
【００９８】
乾燥または冷却によるコーティング形成の適切な例は、国際公開第０３／０４７６３７号パンフレットの実施例１によって示される。米国特許第６，２３８，７８８号明細書の実施例１は、別の適切なコーティング調製品を示す。
【００９９】
水性湿潤流体（通常２５℃の液体）は、原則として純水であっても（安定化化合物および任意選択的に抗酸化剤がコーティングに既に組み込まれている場合）、または水とアルコールなどの極性溶剤との混合物であってもよい。通常、総流体の含水量は、総流体を基準にして少なくとも８０重量％である。
【０１００】
好ましくは流体のモル浸透圧濃度は、生理学的モル浸透圧濃度（０．９重量％食塩溶液のモル浸透圧濃度）とほぼ同じである。これを達成するために、通常約０．９重量％までのＮａＣｌが存在する。
【０１０１】
ドライアウト時間を増大させるのに有利には、安定化化合物が好ましくは湿潤流体中に、特に上述の濃度で存在する。
【０１０２】
ドライアウト時間を増大させるのに有利には、抗酸化剤が好ましくは湿潤流体中に、特に上述の濃度で存在する。
【０１０３】
有利には上で同定されるようなポリ電解質は、コーティングについて論じる場合、好ましくは湿潤流体中に存在する。これは特に被覆装置を湿潤流体中に保存する場合に、滑らかな特性を保つのに有利である。存在する場合、湿潤流体中のポリ電解質の濃度は好ましくは０．１〜５重量％の範囲内である。
【０１０４】
湿潤流体（および／またはコーティング）は界面活性剤を含んでもよい。これによってコーティングの表面特質が改善されてもよい。界面活性剤は、イオン性（アニオン性／カチオン性）、非イオン性または両性界面活性剤であってもよい。イオン性界面活性剤の例としては、硫酸アルキル（ドデシル硫酸ナトリウムなど）、コール酸ナトリウム、ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム塩、臭化または塩化セチルトリメチルアンモニウムなどの第四級アンモニウム化合物、ラウリルジメチルアミンオキシド、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、およびデオキシコール酸ナトリウムが挙げられる。非イオン性界面活性剤の例としては、アルキルポリグルコシド、分枝第二級アルコールエトキシレート、オクチルフェノールエトキシレートが挙げられる。存在する場合、界面活性剤の濃度は液相（ぬれたコーティング中の湿潤流体または液体）の通常０．００１〜１重量％、好ましくは０．０５〜０．５重量％である。
【０１０５】
所望ならば、保存料、抗生物質などから選択される１つ以上の添加剤などの１つ以上のさらなる添加剤を湿潤流体に含めることができる。適切な量およびその例は、当該技術分野で知られている。
【０１０６】
湿潤化は、例えば装置を（液体）湿潤流体中に浸して、または吹き付けによって、湿潤流体と被覆装置とを単に接触させて達成してもよい。湿潤化はまた、液体を気化させて、装置と気化した液体とを接触させることで実現してもよい。
【０１０７】
好都合には、装置は湿潤流体と共に、密封包装内において滅菌される。適切な密封包装は、例えば米国特許第６，９８６，８６８号明細書、およびそこで引用される参考文献から当該技術分野で知られている。
【０１０８】
例えば医療装置（特にカテーテル）は、医療装置を収容するくぼみを有するパッケージ内に少なくとも１つの医療装置および湿潤流体を含むアセンブリ内に包装されてもよい。通常、パッケージは、前記湿潤流体と共に装置を収容するためにガス不透過性材料で作られる。このようなアセンブリについては、例えばアセンブリの説明に関係する部分、特にその図および説明をここで参照によって援用する、国際公開第９８／１９７２９号パンフレットで述べられている。
【０１０９】
有利には、医療装置は、親水性被覆医療装置と湿潤流体を含有するガス不透過性パッケージとを含む、すぐ使用できる蒸気水和された親水性医療装置アセンブリ内に包装され、医療装置のすぐ使用できる状態は、ガス不透過性パッケージ内に親水性被覆医療装置の少なくとも一部を活性化する蒸気雰囲気を生じる湿潤液体に、少なくともある程度起因する。このようなアセンブリについては、例えばアセンブリの説明に関係する部分、特にその図および説明をここで参照によって援用する、国際公開第２００５／０１４０５５号パンフレットで述べられている。
【０１１０】
ここで以下の実施例によって、発明を例証する。
【０１１１】
［実施例１］
下述する様式で、カテーテルにプライマーおよびトップコートから形成されるコーティングを施した。
【０１１２】
プライマーの組成は次のとおりであった：４．２５重量％のＰＴＧＬ１０００（Ｔ−Ｈ）２オリゴマー、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）からの０．７５重量％のＰＶＰ  １．３Ｍ、アルドリッチからの０．２重量％のイルガキュア（Ｉｒｇａｃｕｒｅ）２９５９（９８％）、およびメルク（Ｍｅｒｃｋ）からの９４．８重量％のエタノール（最高純度）。
【０１１３】
ＰＴＧＬ１０００（Ｔ−Ｈ）２オリゴマーを次のようにして合成した：乾燥不活性大気内で、アルドリッチからのトルエンジイソシアネート（ＴＤＩまたはＴ、９５％純度、８７．１ｇ、０．５ｍｏｌ）、チバ・スペシャルティ・ケミカルズ（Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）からのイルガノックス１０３５（０．５８ｇ、アクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＡまたはＨ）に対して１重量％）、およびシグマ（Ｓｉｇｍａ）からの２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）（９５％純度、０．２ｇ、０．５ｍｏｌ）を１Ｌのフラスコに入れて３０分間撹拌した。氷浴を使用して、反応混合物を０℃に冷却した。アルドリッチからのＨＥＡ（９６％純度、５８．１ｇ、０．５ｍｏｌ）を３０分かけて滴下して添加し、その後氷浴を除去して混合物が室温になるまで置いた。３時間後、反応は完結した。保土谷化学工業（Ｈｏｄｏｇａｙａ）からのポリ（２−メチル−１，４−ブタンジオール）−ａｌｔ−ポリ（テトラメチレングリコール）（Ｍｎ＝１０００ｇ／ｍｏｌ、ＰＴＧＬ、２５０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を３０分かけて滴下して添加した。引き続いて反応混合物を６０℃に加熱して１８時間撹拌すると反応は完結し、ＧＰＣ（ＨＥＡの完全な消費が示される）、ＩＲ（ＮＣＯ関連バンドが示されない）、およびＮＣＯ滴定（０．０２重量％未満のＮＣＯ含量）によって示された。
【０１１４】
トップコートの組成は次のとおりであった：アルドリッチからの５重量％ＰＶＰ１．３Ｍ、アルドリッチから供給される１．２５重量％ポリアクリルアミド−コ−アクリル酸ナトリウム塩（以下ＰＡｃＡ）、アルドリッチからの０．０６重量％のベンゾフェノン（９９％）、４６．７重量％の水、およびペンシルベニア州のメルク（Ｍｅｒｃｋ，ｐａ）からの４６．７重量％のメタノール。
【０１１５】
［コーティングおよび硬化工程］
コーティングを塗布するためのシャフトは長さ２３ｃｍでＰＶＣ管材料から切断し、加熱および加圧して一端を閉じた。もう一方の端に金属ガイドワイヤを挿入し、引き続いてＰＣＸ塗布機のカテーテルホルダー内に付着した。
【０１１６】
浸漬長さはプライマーで１７．５ｃｍであり、トップコートでは１７ｃｍであった。ハーランド（Ｈａｒｌａｎｄ）ＰＣＸ塗布機を使用してシャフトを浸漬塗装し、硬化させた。ランプの強度は平均して６０ｍＷ／ｃｍ２であり、インターナショナル・ライト（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｇｈｔ）の検出器ＳＥＤ  ００５＃９８９を装着したハーランドＵＶＲ  ３３５（ＩＬ  １４００としてもまた知られている）を使用して測定した。入力光学部品：Ｗ＃１１５２１、フィルターウェブ３２０＃２７７９４。インターナショナル・ライトの手引を使用し、それはインターネットで入手できる：ｗｗｗ．ｉｎｔｌ−ｌｉｇｈｔ．ｃｏｍ。ＵＶ用量はプライマーでおよそ０．９Ｊ／ｃｍ２であり、トップコートでは２１．６Ｊ／ｃｍ２であった。
【０１１７】
被覆ＰＶＣ管材料をおよそ２０ｃｍの断片に切断し、引き続いてＰＥバッグ内で次の表で指定される１０ｍｌの異なる湿潤液体に浸した。
【０１１８】
【表１】
2009538647.tif 000002
【０１１９】
非滅菌のままにしたカテーテルＡを除いて、カテーテルを湿潤流体中で２５ｋＧｙのγ−照射に曝露することで、それらを滅菌した。
【０１２０】
カテーテルを潤滑性およびドライアウト時間について試験した。
【０１２１】
ハーランドＦＴＳ５０００摩擦試験機（ＨＦＴ）内で潤滑性試験を実施した。プロトコルは、下の表で指定示されるとおりであった。
【０１２２】
【表２】
2009538647.tif 000003
【０１２３】
ハーランド・メディカル・システムズ（Ｈａｒｌａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）からの次の摩擦試験機パッドを使用した：Ｐ／Ｎ  １０２６９２、ＦＴＳ５０００フリクション・テスター・パッド（Ｆｒｉｃｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｅｒ  Ｐａｄｓ）０．１２５”０．５”０．１２５”  ６０デュロメータ。
【０１２４】
引き続いて「試験実行」が起動したら、所望のテスト描写を挿入した。ガイドワイヤをカテーテルに挿入後、カテーテルをホルダーに付着した。カテーテルが湿潤液体に１分間浸されるように、装置を所望の位置に調節した。水中でのゼロ合わせ後、「スタート」ボタンを押して、プロトコルを起動した。ホルダーをフォースゲージから取り出し、引き続いてカテーテルをホルダーから取り出した。
【０１２５】
ＨＦＴ上でカテーテルが空気に曝露した時間（上記参照）の関数として、摩擦をグラムで測定することで、ドライアウト時間を判定した。ぬれた被覆カテーテルを湿潤液体から取りだした２５分以内に、特定の間隔をおいて測定を実施した。ドライアウト時間は、摩擦が２０ｇ以上の値に達する時点であった。これらの実験における型締力は１００ｇであった。
【０１２６】
摩擦の関数として、いくつかのカテーテルについて乾燥時間（カテーテルを湿潤液体から取りだした後に経過した時間）を図１〜３に示す。滅菌カテーテルＡ（水中での滅菌）の摩擦測定結果は示されない。初期摩擦（それを湿潤液体から取りだした直後）は、既に２００ｇを超える値を有した。
【０１２７】
図中で、照射による滅菌なしでは、添加剤の必要なしに２０分を超えるドライアウト時間が可能であることが示された。湿潤液体にビタミンＣのみを添加した場合（図１）、純水中での滅菌と比較していくらかの改善が観察されたが、２重量％のビタミンＣの濃度であっても、望ましいドライアウト時間は現実化しなかった。さらにこのような高濃度のビタミンＣでは滅菌後に着色が観察された。
【０１２８】
５重量％のグリセロールまたはＰＥＧ４００を含む湿潤液体中で滅菌を行うことで、１０分以上のドライアウト時間が観察された（図２参照）。
【０１２９】
抗酸化剤および安定化化合物の双方を含む湿潤液体の存在下での滅菌は、最も長いドライアウト時間を有することが示された（図３参照）。２０分を超えるドライアウト時間が観察された。コーティングは目に見える欠陥がなく、静摩擦／摩擦ピークがない。
【０１３０】
［比較例］
実施例１で述べられているのと同一手順に従って調製されたコーティングを含むカテーテルをＧＡＦコーポレーション（ＧＡＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からの５重量％のＰＶＰ  Ｋ１５（分子量約１００００ｇ／ｍｏｌ）水溶液に浸し、実施例１で述べられているのと同一条件で滅菌した。コーティングおよび湿潤流体の双方が高粘度ゲルに転換することが分かった。これは取り扱いの困難さをもたらした。
【０１３１】
［実施例２］
ここでは５重量％でなく１０重量％のグリセロールを用いて、実施例１Ｅを繰り返した。表３は時間（空気への曝露）の関数として摩擦を示す。
【０１３２】
【表３】
2009538647.tif 000004
【０１３３】
［実施例３］
ＰＥＧ４００の代わりに５重量％イソプロパノールを使用して、新しいカテーテルで実施例１Ｄを繰り返した。コーティングは少なくとも１５分間滑らかなままであった（１５分後の摩擦は１２ｇ、２０分後の摩擦は７１．８ｇ）。
【０１３４】
［実施例４］
ＰＥＧ４００の代わりにギ酸を使用して、新しいカテーテルで実施例１Ｄを繰り返した。表４に示すように、コーティングは少なくとも１０分間滑らかなままであった。
【０１３５】
【表４】
2009538647.tif 000005
【０１３６】
［実施例５］
１０００ｐｐｍのビタミンＣの代わりに２０００ｐｐｍのピロガロールを使用して、新しいカテーテルで実施例１Ｃを繰り返した。ドライアウト時間は、表５に示すように２５分間を超える。
【０１３７】
【表５】
2009538647.tif 000006
【０１３８】
［実施例６］
ＰＥＧ４００の代わりにグルコースを使用して、新しいカテーテルで実施例１Ｄを繰り返した。ドライアウト時間は、少なくとも１５分間であった（１５分後の摩擦は１２ｇ）。
【０１３９】
［実施例７］
以下の実施例は、安定化化合物がコーティング手順の一環としてコーティングに含まれる本発明の実施態様を示す。
【０１４０】
実施例１と同一の手順およびプライマー調合物、および下のトップコート調合物を使用してカテーテルを製造した。トップコートＩは安定剤グリセロールおよび３，３”−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジルアルコールを含有した。トップコートＩＩは安定剤を含有しなかった。
【０１４１】
【表６】
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【０１４２】
空気が水で飽和される環境内にカテーテルを置いた。カテーテルあたりおよそ７０ｍｇの水の取り込み後、２５ｋＧｙのγ照射を使用してカテーテルを滅菌した。滅菌後、カテーテルを脱塩水で１分間ぬらした。
【０１４３】
表７は、滅菌または非滅菌カテーテルを水から取りだした５、１０または１５分後の潤滑性（摩擦、ｇ単位）を示す。
【０１４４】
【表７】
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【０１４５】
本発明に従って安定化化合物を使用すると、滅菌後に潤滑性が保たれることが示される。このような化合物の不在下で滅菌を実施すると、摩擦は５分以内に既に高すぎる。
【０１４６】
非滅菌カテーテルでは、比較コーティング（トップコートＩＩ）の潤滑性が、グリセロールと３，３”−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジルアルコールとを含むコーティングよりも良好であることもさらに興味深い。したがってこのような化合物が潤滑性を改善することは、明らかである。これはこれらの化合物が、照射の結果として水から形成されるラジカルおよび／またはその他の部分と、コーティングが反応するのを避ける役割を果たす、という本発明者らの発見を支持する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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