(57)【要約】  本発明は、ヒト対象に、メラトニン受容体アゴニストとして（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドを投与することによって、概日リズム障害又は睡眠障害を治療又は予防する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＡ−１の投与の必要のあるヒト対象にＭＡ−１を投与する方法であって、前記対象に、１日当たり約１０ｍｇから約１００ｍｇの量で、ＭＡ−１を経口投与するステップを含む方法。
【請求項２】
ＭＡ−１を約０．１ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇの一日量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記用量が約１０ｍｇから約５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記用量が約２０ｍｇから約５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＭＡ−１を、概日リズム障害又は睡眠障害を治療又は予防するために投与する、請求項１、２、３、又は４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
治療又は予防される状態が入眠後の覚醒であり、ＭＡ−１を１日当たり約２０から約５０ｍｇの用量で経口投与する、請求項１、２、３、４、又は５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＭＡ−１を就寝時刻の約２時間前、又はそれ以内に投与する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＭＡ−１を就寝時刻の約０．５時間前に投与する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＭＡ−１を、約２０ｍｇ／日又は約５０ｍｇ／日の用量で経口投与する、請求項１、２、３、４、５、７、又は８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
治療又は予防される状態が長い睡眠潜時であり、前記ＭＡ−１を約１０ｍｇ／日の用量で経口投与する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
治療又は予防される状態が長い睡眠潜時であり、前記ＭＡ−１を約２０ｍｇ／日の用量で経口投与する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
治療又は予防される状態が長い睡眠潜時であり、前記ＭＡ−１を約５０ｍｇ／日の用量で経口投与する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＭＡ−１を約１００ｍｇ／日の用量で経口投与する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＭＡ−１のＤ５０が約１００μｍ未満である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＭＡ−１の前記Ｄ５０が約２０μｍから約５０μｍである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
概日リズム障害又は睡眠障害を患っている患者に、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法によりＭＡ−１を体内投与することによって、そのような障害を治療するためのＭＡ−１の使用。
【請求項１７】
概日リズム障害又は睡眠障害を患っている患者に、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法によりＭＡ−１を体内投与することによって、そのような障害を治療するための薬物の調製のためのＭＡ−１の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、本明細書に組み込まれる、２００６年５月２２日に出願された、同時係属の米国特許仮出願第６０／７４７８４７号明細書の利益を主張する。
【０００２】
［発明の背景］
［発明の分野］
本発明は、医薬用途のためのメラトニンアゴニストの分野におけるものである。
【０００３】
［関連技術］
本明細書でＭＡ−１と呼ばれる化合物は、（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドである。これは、米国特許第５８５６５２９号明細書に開示されており、この特許は、完全に説明されているかのように、本明細書に参照により組み込まれている。
【０００４】
ＭＡ−１は、生体時計に関連する脳の領域である、視交叉上核（ＳＣＮ）中のＭＴ１Ｒ及びＭＴ２Ｒメラトニン受容体の特異的且つ強力なアゴニストである（Ｋｏｋｋｏｌａ，Ｔ．＆Ｌａｉｔｉｎｅｎ，Ｊ．Ｔ．Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅｓ．Ａｎｎ．Ｍｅｄ  ３０，８８〜９４（１９９８））。メラトニンによるこれらの受容体の関与により、睡眠／覚醒サイクルを含めた概日リズムが制御されると考えられる。その受容体結合特性と一致して、ＭＡ−１は、急性位相変化及び慢性再同調の前臨床モデルにおいて、強力な時間生物的（ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｔｉｃ）活性を示す。
【０００５】
以前の研究により、ＭＡ−１は、最大３００ｍｇの単回投与及び最大１５０ｍｇの多回投与（最大２８日）で、健常ボランティアによって良好な耐容性を示すことが示された。原発性不眠を有する高齢患者における、ＭＡ−１の効果を調査するために、２８日のフェーズＩＩ研究も行われた。この研究では、ＭＡ−１は、睡眠潜時及び夜間覚醒の数に関して、プラセボと差異を示さなかった。最低のメラトニンレベル（５ｍｇ未満）を有する患者は、プラセボよりもＭＡ−１処置から効果を得た可能性があるが、この研究の設計では、睡眠−覚醒サイクルに対するＭＡ−１の効果を解釈することは困難になった。
【０００６】
［発明の概要］
本発明は、ＭＡ−１の有効用量の発見に関する。例示的な実施形態では、本発明は、ＭＡ−１の投与の必要のあるヒト対象にＭＡ−１を投与する方法であって、その対象に、１日当たり約１０ｍｇから約１００ｍｇの量で、ＭＡ−１を経口投与するステップを含む方法を含む。
【０００７】
［詳細な説明］
本発明は、例示的な実施形態に対して以下に説明されるが、睡眠障害及び概日リズム障害を治療するための、本明細書でＭＡ−１と呼ばれるメラトニンアゴニストの使用を企図する。ＭＡ−１は、約７８℃の融点（ＤＳＣ）を有する、白色からオフホワイトの粉末であり、式１に示される構造を有する。
【化１】
2009538332.tif 000002
【０００８】
本発明は、ＭＡ１の投与の必要のある、一般的なサイズ、例えば、約７０ｋｇ及び典型的には約４５から約１５０ｋｇの範囲内の、一般的には成人である患者に、約１０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日の用量で、ＭＡ１を体内投与することを含む。
【０００９】
一般的に、薬物は即時放出形態で投与するが、制御放出形態も、本発明の範囲内に含められる。薬物は、単独で、又は別の活性医薬成分と組み合わせて送達することができる。
【００１０】
投与経路は、通常経口であるが、他の投与経路、例えば、非経口、静脈内、筋肉内、口腔、ロゼンジ、経皮、経粘膜なども使用することができる。制御放出形態、例えば、国際公開第２００３０３７３３７号パンフレット若しくは国際公開第２００４００６８８６号パンフレットに開示されているものなどのデポー形態を含めた、徐放、パルス、又は遅延も使用することができる。
【００１１】
組成物は、各投与量が、約５から約１００ｍｇのＭＡ−１を含む、経口単位剤形で製剤化されることが好ましい。用語「単位剤形」は、ヒト対象のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、所要の医薬担体とともに、治療期間にわたって所望の予防的又は治療的効果を生じるように計算された、所定量の活性物質を含有する。したがって、例えば、概日リズム障害を患っている成人患者に、約１０から約１００ｍｇ／日の全１日量に対して、それぞれ約５から約１００ｍｇのＭＡ−１を有する１〜４個の錠剤を処方することができるであろう。用語「約」は、一般に、全部の１桁又は分数の数値に関しては、範囲が列記された最後の桁のプラスマイナス１以内であることを除いて、プラスマイナス１０パーセントの範囲を意味する。したがって、「約１００」は、９０から１１０を含み、「約５」は、４から６を含み、「約１．５」は、１．４から１．６を含む。いかなる場合も、用語「約」は、１００％を超える値やゼロ未満の値などの無意味な値を含まない。
【００１２】
有効量は、定量的には、例えば、患者、治療される障害又は症状の重症度、及び投与経路に応じて変動し得る。そのような用量は、慣例的な研究によって求めることができる。一般に、全身投与、例えば、経口投与については、ＭＡ−１の用量は、１つ又は複数の単位剤形で、約１０から約１００ｍｇ／日の範囲内となるであろう。
【００１３】
実際に投与するＭＡ−１又はＭＡ−２の量を含めた投薬プロトコルは、例えば、治療される状態、選択される投与経路、年齢、体重、及び個々の患者の応答、及び患者の症状の重症度を含めた、関連する状況を踏まえて医師によって決定されることになることが理解されよう。患者は、起こり得る有害事象について、当然モニターされるべきである。
【００１４】
粒径も選択される用量に影響することになる。より大きな粒径、即ち、Ｄ５０が約１００μｍ超、例えば、約１００から約２００μｍでは、高い限度、即ち最大約１００ｍｇでの経口用量が有効であるが、より小さな粒径、即ち、Ｄ５０が約１００μｍ未満、例えば、約２０から約５０μｍでは、より低い用量、即ち、約１００ｍｇ未満、例えば、約１０ｍｇから約８０ｍｇ、及び約２０ｍｇから約５０ｍｇが有用である。（上記を支持する粒径測定は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用するレーザー回折によって行われた。Ｄ５０（Ｄ１０、Ｄ９０、Ｄ１００）値は、粒子の５０重量％（１０重量％、９０重量％、１００重量％）が、示された直径であるか、又はそれより小さいことを意味する。）本発明の一実施形態では、上記用量は、即時放出形態、即ち、非制御放出製剤で投与する。
【００１５】
必要に応じて、用量は、以下のこと、即ち、より大きな粒子に対する有用な量は、最大約１．５ｍｇ／ｋｇであり、より小さな粒子に対する有用な量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ未満、例えば、約．１ｍｇ／ｋｇから約１．２ｍｇ／ｋｇ、及び約．３ｍｇ／ｋｇから約．７ｍｇ／ｋｇの用量を含むことを指針として、身体サイズに対して場合によって調節することができる。
【００１６】
治療は、患者の概日リズムが正常に回復するまで、即ち、患者の正常な日常機能が概日リズム障害によって阻害されなくなるまで、又は睡眠障害の場合、患者が正常に眠るまで、即ち、患者の正常な日常機能が睡眠障害によって阻害されなくなるまで継続される。治療は、これらのエンドポイントが達成された後、しばらくの間継続することによって、再発の可能性を減らすことができる。
【００１７】
治療的又は予防的使用のために、ＭＡ−１又はＭＡ−２は、標準的な従来の技法を使用して、固体又は液体の医薬として許容可能な担体、並びに場合により、医薬として許容可能なアジュバント及び賦形剤とともに、その（又は１つの）必須活性成分として少なくとも１種のそのような化合物を含む医薬組成物として通常投与することになる。
【００１８】
ＭＡ−１は、９５％エタノール、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、イソプロパノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−３００及びＰＥＧ−４００）中に、非常に可溶性、又は自由に可溶性であり、水中にわずかしか可溶性でない。ＭＡ−１の飽和水溶液の自然ｐＨは８．５であり、その水溶解度は、ｐＨによって事実上影響されない。
【００１９】
本発明を実行することにおいて有用な医薬組成物には、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮内及び静脈内を含めて）、経皮、気管支、又は経鼻投与用の適当な剤形が含まれる。したがって、固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤にする、粉末若しくはペレット形態で硬ゼラチンカプセル中に入れる、又はトローチ若しくはロゼンジの形態とすることができる。固体担体は、従来の賦形剤、例えば、結合剤、増量剤、錠剤化滑剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、崩壊剤、湿潤剤などを含有することができる。錠剤は、必要に応じて、従来の技法によってフィルムコートすることができる。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、注射用滅菌ビヒクル、水性若しくは非水性液体懸濁液の形態とすることができ、又は使用前に水若しくは他の適当なビヒクルを用いて再構成するための乾燥製品とすることができる。液体調製物は、従来の添加剤、例えば、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油を含めて）、保存剤、並びに香味剤及び／又は着色剤などを含有することができる。非経口投与については、ビヒクルは通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、食塩液、グルコース溶液などを利用することができる。注射用懸濁液も使用することができ、この場合、従来の懸濁剤を使用することができる。従来の保存剤、緩衝剤なども非経口剤形に加えることができる。特に有用なのは、経口投与製剤での式Ｉの化合物の投与である。医薬組成物は、適切な量のＭＡ−１又はＭＡ−２を含有する所望の調製物に適切な従来の技法によって調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１７版、１９８５年を参照されたい。
【００２０】
本発明で使用するための医薬組成物を製造することにおいて、活性成分は、通常、担体と混合される、又は担体によって希釈される、又はカプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態とすることのできる担体内に封入されることになる。担体が希釈剤として機能する場合、これは、活性成分のためのビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する、固体、半固体、又は液体材料とすることができる。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、又は液体媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液及び滅菌包装粉末（ｐａｃｋａｇｅｄ  ｐｏｗｄｅｒ）の形態とすることができる。
【００２１】
適当な担体及び希釈剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油が挙げられる。製剤は、滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤、又は香味剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与した後、活性成分の急速放出、徐放、又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。
【００２２】
組成物は、各投与量が、約０．１から約１００ｍｇの活性成分を含む、単位剤形で製剤化されることが好ましい。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、所要の医薬担体とともに、治療期間にわたって所望の予防的又は治療的効果を生じるように計算された、所定量の活性物質を含有する。したがって、例えば、抑うつ障害を患っている成人患者に、それぞれ５〜１００ｍｇのＭＡ−１を有する１〜４個の錠剤を、毎日１回、２回又は３回服用するよう処方することができ、約１から約１２週間以内に、その患者の状態が改善することを期待してもよいであろう。
【００２３】
一般的な単位剤形は、無水ラクトース、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素コロイド、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムに加えて、２０、５０、又は１００ｍｇのＭＡ−１を含む、サイズ０又はサイズ１のカプセルとすることができるであろう。湿気及び太陽光から保護して、１５から２０℃で貯蔵することが推奨される。
【００２４】
本発明の一実施形態によれば、投与するＭＡ−１のＤ５０は、約１００μｍ未満、例えば、約２０から約５０μｍ、又は約３０から４０μｍである。
【００２５】
ＭＡ−１は、制御放出形態、例えば、遅延放出、徐放、又はパルス放出として製剤化することもできる。ＭＡ−１は、それだけに限らないが、他の抗うつ剤薬物療法又は他の情動障害を治療するための他の薬物療法を含めた、他の薬物療法と相伴って投与することもできる。したがって、例えば、本発明は、他のメラトニン性（ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ）アゴニスト又は他の睡眠導入剤と組み合わせた、ＭＡ−１又はＭＡ−２の投与を包含する。
【実施例】
【００２６】
以下の実施例は、例示的であり、本発明を限定するものではなく、抑うつ障害の症状の予防及び治療におけるＭＡ−１の有用性を例示する。
【００２７】
実施例１
ＭＡ−１の安全性を評価するため、並びに就寝時刻を５時間進めた後に、ＭＡ−１が睡眠／覚醒サイクルを変化させる能力を判定するために臨床試験を行った。研究は、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照研究であった。これは、２〜４週間の外来患者スクリーニング期間と、その後の８日の入院患者滞在で構成した。睡眠実験室に順応させた後、就寝時刻を５時間進めた。この研究の主な目的は、薄明下メラトニン分泌開始（ｄｉｍ  ｌｉｇｈｔ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｏｎｓｅｔ）（ＤＬＭＯ、睡眠−覚醒サイクルのバイオマーカー）によって測定した場合の、内因性メラトニンリズムの概日性放出（ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｒｅｌｅａｓｅ）の促進についての、ＭＡ−１に対する暴露−応答を調査すること、ＰＳＧによって測定した場合の、平均睡眠効率パラメーターについての、ＭＡ−１に対する暴露−応答を調査すること、コンピューター化した持続パフォーマンス試験（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ）によって測定した場合の、所定作業時間の間の客観的神経行動学的パフォーマンスの経過についての、ＭＡ−１に対する暴露−応答を調査すること、並びにＭＡ−１の安全性及び耐容性を評価することであった。年齢１８から５０の男性及び女性の、４５人の健常ボランティアをこの研究に登録した。３９人の対象を無作為化した。この研究の結果を以下に示す。
【００２８】
この研究は、概日位相変化、主睡眠エピソードの間の睡眠パラメーター、及び対象の敏捷についてマッチングプラセボと比較した、４つの経口用量のＭＡ−１（１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ及び１００ｍｇ）の安全性及び効力を評価するために設計した。文書のインフォームドコンセントに署名した後、スクリーニング及びベースラインで包含／除外判定基準を満たした対象を、研究の８日の入院患者の部分に登録した。すべての入院患者の評価は、時間隔離睡眠実験室中で行い、その中では、患者は告時因子を利用できなかった。最初の３夜の間、患者に、単盲検の様式で就寝時刻（１１：００ＰＭ）の３０分前にプラセボを投与した。効力パラメーターについてのベースライン評価は、この期間の間に測定した。３日目の５：００ＰＭに、対象は、１９時間のプレ一定姿勢（Ｐｒｅ−ｃｏｎｓｔａｎｔ  ｐｏｓｔｕｒｅ）（ＣＰ）セグメントを開始し、その時間の間、対象は半横臥位になったままであり、７：００ＡＭから１２：００ＰＭまで、約１時間ごとに血液試料を採取した。プレ−ＣＰセグメントの目的は、夜間シフトセグメントを開始する前に、各対象の概日位相の基準を提供することである。４日目に、５つの処置グループのうちの１つにおいて、対象を１日１回の処置に無作為化した。加えて、対象の睡眠−覚醒ルーチンを５時間進め、その結果、対象に約６：００ＰＭ〜２：００ＡＭまで眠ることを要求した。処置を施し、この時間シフトを３日間維持した。効力パラメーターをこの時間の間に収集した。研究の最後に概日位相を測定するため、７日目の処置セグメントの直後に２４時間のポスト−ＣＰを行った。この研究の過程にわたって、各対象から約５００ｍＬの血液を抜き取った。安全性は、研究全般を通じて、８日目の研究終了（ＥＯＳ）の訪問時、及びフォローアップ訪問時に評価した。登録の目標対象数は４０人であったが、４５人を実際に登録した。
【００２９】
この研究において使用したＭＡ−１の粒径は、
Ｄ１０ Ｄ５０ Ｄ９０ Ｄ１００
１０μｍ  １１５μｍ  ３１６μｍ  ６３１μｍ
であった。
【００３０】
最大の効力を達成するために、ＭＡ−１のピーク血漿濃度は、対象が就寝する時間に一致するべきであると仮定される。ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、経口投与から０．５〜１時間後に到達するので４，５、ＭＡ−１は、就寝時刻の３０分前に投与した。プラセボ対照を使用することによって、所定の処置期間にわたる、研究集団における薬物の効果を、処置の他の成分と区別した。
【００３１】
選択した経口用量は、以前のＭＡ−１の前臨床試験及び臨床試験から得た安全性及び効力のデータに基づいた。急性及び慢性の位相変化のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理的モデルにより、１から５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で時間生物的活性が実証された。これらのデータのヒトへの外挿によって、０．１４から０．７１ｍｇ／ｋｇ、又は７０ｋｇの対象における１０から５０ｍｇにより、睡眠−覚醒サイクルが有効に進むはずであることが示された。ＭＡ−１の時間生物的可能性を評価するように最適に設計されていないが、臨床試験ＣＮ１１６−００２により、概日性睡眠−覚醒サイクルに対するＭＡ−１の効果が測定された。その研究からの結果は、５０ｍｇのＭＡ−１により、概日リズムが一貫して変化したことを示した。この研究に対して選択した用量（１０、２０、５０及び１００ｍｇ）は、効力についての予想用量範囲内であった。この研究に対して選択した用量の安全性は、以前の臨床研究によって支持されている。フェーズＩ臨床試験では、１から３００ｍｇのＭＡ−１の単回経口用量は、健常対象において安全であり、良好な耐容性を示した。加えて、最大１５０ｍｇの用量でのＭＡ−１の安全性及び耐容性が、健常対象及び慢性不眠を有する高齢対象における、２８日間の連日投与において実証された。この研究における最高用量である１００ｍｇは、フェーズＩ単回及び多回漸増用量試験並びにフェーズＩＩ研究の両方において確立された安全域の十分範囲内である。
【００３２】
この研究において概日性睡眠−覚醒サイクルを評価するために、血漿メラトニンレベルを評価した。メラトニン生成の開始、又は薄明下メラトニン分泌開始（ＤＬＭＯ）は、入眠と関連する。ＤＬＭＯは、概日位相を評価するために頻繁に使用される標準マーカーとみなされる４。睡眠−覚醒サイクルに対するＭＡ−１の効果を評価するために、処置前後に対象においてＤＬＭＯをモニターした。この研究については、ＤＬＭＯは、メラトニン生成が、近似メラトニン位相曲線の夜間ピークの２５％（ＭＥＬ２５％アップ）に到達する時間として定義した７。
【００３３】
照明は、メラトニン放出に対して著しい混乱作用を有するので、睡眠実験室内の照明レベルを慎重に制御した。ＣＰセグメントの最初の６時間を除いて、プロトコルの覚醒部分の間、対象を、凝視角で２５ルクスの照明強度（室内で５０ルクスの最高照明強度）に曝した。凝視角で２５ルクスを選択したのは、この低強度により、照明による位相変化効果が低減され、多くの交代勤務者が仕事で経験する照明暴露にも一致するためである。ＣＰセグメントの最初の６時間の間、対象を、凝視角で２ルクス未満の照明強度（室内で８ルクスの最高照明強度）に曝した。開始及び最高血漿濃度を含めた、内因性メラトニン生成は、プロトコルのＣＰ部分の間に測定する。低照明強度を選択することによって、内因性メラトニン分泌に対する照明の効果を排除した。
ＤＬＭＯ
【００３４】
ＤＬＭＯは、概日性睡眠−覚醒サイクルのバイオマーカーである。この研究の主な目的の１つは、ＤＬＭＯで測定した場合の、睡眠−覚醒サイクルについての、ＭＡ−１の暴露−応答を調査することであった。メラトニン位相曲線を作成するために、ＣＰセグメントの最初の１４時間の間、３０分ごとに１回、及びＣＰセグメントの残りについて１時間ごとに、血漿メラトニンレベル（ｐｇ／ｍｌ）を測定した。完全なメラトニン位相曲線を作成することによって、ピークメラトニン濃度を決めることができた。ピークメラトニン濃度に基づいて、ピークの２５％として定義されるＤＬＭＯを求めた。二重盲検処置の間（４〜６日目）、４：００ＰＭから２：００ＡＭまで３０分ごとに、血漿メラトニンレベルを測定した。この時間帯にＤＬＭＯが含まれると推定した。いずれかの用量のＭＡ−１が、概日リズムにおける位相変化を誘発したかどうかを判定するために、ＭＡ−１で処置した対象についての、処置日のＤＬＭＯとベースラインとの間の差異を、プラセボで処置した対象についての、処置日のＤＬＭＯとベースラインとの間の差異と比較した。
【００３５】
睡眠効率
この研究の別の主な目的は、平均睡眠効率パラメーターについての、ＭＡ−１に対する暴露−応答を調査することであった。睡眠効率（睡眠時間／就床時間×１００％）は、睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）を使用して測定した。ペースト又はテープを用いて、様々なセンサーを対象に付け、それを通じて脳波、眼球運動、筋緊張、身体の動き、心拍数、及び呼吸を記録した。視聴覚記録も採用した。ＰＳＧ記録は、この研究の１、２、３、４、５、６、及び７日目の睡眠エピソードの間（夜間１〜７と呼ぶ）に行った。ＭＡ−１で処置した対象の睡眠効率を、プラセボで処置した対象からの睡眠効率と比較した。夜間３及び７のＰＳＧからのデータは分析しなかった。
【００３６】
二次効力パラメーター
他の睡眠ポリグラフパラメーター
睡眠パラメーターは、すべての睡眠エピソード（夜間１、２、及び３の１１：００ＰＭから７：００ＡＭ、並びに夜間４、５、６、及び７の６：００ＰＭから２：００ＡＭ）の間記録した。これらの記録から、睡眠潜時（持続性睡眠までの潜時）及び入眠後覚醒（ＷＡＳＯ）を計算した。夜間３及び７のＰＳＧは分析しなかった。
【００３７】
効力分析
一次効力変数
薄明下メラトニン分泌開始
メラトニンのピークは、夜間３及び夜間７に得た最大値の平均値として、対象のメラトニン値から求めた。メラトニンをこれらの日の１つに試料採取しなかった場合（又は、メラトニンがピークに達するはずである期間に、不十分な試料しか得られなかった場合）、メラトニンのピークは、他の日についてのピークであった。一次分析のために、閾値をメラトニンのピークの２５％（ＤＬＭＯ２５％）として計算した。ＤＬＭＯは、これらのメラトニン値及び対応する時点の線形補間によって計算した。
【００３８】
エンドポイント日（夜間４、５及び６）とベースライン（夜間３）との間のＤＬＭＯ２５％の差異は、ＳＡＳ（登録商標）（ＳＡＳ（登録商標）Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）の一次一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを使用して、各用量グループをプラセボと対で比較することによって分析した。平均値は、ＳＡＳ（登録商標）のＬＳ  Ｍｅａｎｓ法を使用して計算した。標準偏差は、ＳＡＳ（登録商標）のＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｕｍｍａｒｙ機能を使用して計算した。他の統計的検定もグラフィックスで示した。これらには、応答対暴露（用量、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）の線形回帰、Ｋｅｎｄａｌｌ−τノンパラメトリック回帰、及びＳｐｅａｒｍａｎノンパラメトリック回帰が含まれた。
【００３９】
睡眠効率
別の興味ある主な結果は、睡眠効率（ＳＥ）であった。ＳＥ（％）は、合計の睡眠時間を睡眠機会として許容された時間によって除し、１００％を乗じたものとして定義した。夜間の前半及び後半、並びに夜間の第１、第２及び最後の３分の１を含めた、夜間の部分にわたるＳＥも分析した。睡眠のために許容した時間は８時間（４８０分）であった。
【００４０】
処置の効果（夜間４、５、及び６）対ベースライン（夜間２）は、これらの日のＳＥ値間の差異に基づいた。夜間４、５、及び６の全平均睡眠効率も計算し、ベースラインと比較した。夜間分析の部分については、同じベースラインとエンドポイント日を使用した。エンドポイント日とベースラインとの間のＳＥの差異は、ＳＡＳ（登録商標）（ＳＡＳ（登録商標）Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）の一次一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを使用して、各用量グループをプラセボと対で比較することによって分析した。平均値は、ＳＡＳ（登録商標）のＬＳ  Ｍｅａｎｓ法を使用して計算した。標準偏差は、ＳＡＳ（登録商標）のＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｕｍｍａｒｙ機能を使用して計算した。他の統計的検定もグラフィックスで示した。これらには、応答対暴露（用量、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）の線形回帰、Ｋｅｎｄａｌｌ−τノンパラメトリック回帰、及びＳｐｅａｒｍａｎノンパラメトリック回帰が含まれた。
【００４１】
二次効力変数
ＤＬＭＯ−開始までの時間及び最小有効用量
概日期間中に最大の進行が発生した時間（日）は、前述のようにすべての対象について、ベースライン及び処置した夜間からＤＬＭＯ２５％を比較することによって求めた。加えて、最小有効用量も、上述したようにベースライン及び処置した夜間からＤＬＭＯ２５％を比較することによって求めた。対の対比を伴ったＡＮＯＶＡにおいて統計的に有意なｐ値を有する最初の用量を、最小有効用量とみなした。
【００４２】
睡眠及びＰＳＧに基づいた結果
睡眠潜時（持続性睡眠までの潜時）及び入眠後覚醒（ＷＡＳＯ）を、夜間１、２、４、５、及び６に、ＰＳＧによって測定した。
【００４３】
エンドポイント日とベースラインとの間のこれらの睡眠パラメーターの差異は、ＳＡＳ（登録商標）（ＳＡＳ（登録商標）Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）の一次一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを使用して、各用量グループをプラセボと対で比較することによって分析した。平均値は、ＳＡＳ（登録商標）のＬＳ  Ｍｅａｎｓ法を使用して計算した。標準偏差は、ＳＡＳ（登録商標）のＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｕｍｍａｒｙ機能を使用して計算した。他の統計的検定もグラフィックスで示した。これらには、応答対暴露（用量、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）の線形回帰、Ｋｅｎｄａｌｌ−τノンパラメトリック回帰、及びＳｐｅａｒｍａｎノンパラメトリック回帰が含まれた。
【００４４】
一次効力の結果
１１．１．１．１  薄明下メラトニン分泌開始の変化
この研究では、薄明下メラトニン分泌開始２５％、ＬＯＱ５（ＤＬＭＯ２５％、ＬＯＱ５）を、メラトニンの生成が、最高メラトニン濃度（ＭＥＬｍａｘ）の２５％に到達したときの時間として定義し、メラトニンアッセイの定量限界（ＬＯＱ）未満の試料に５ｐｇ／ｍｌを割り当てた。ＬＯＱ５は、アッセイに対する定量化の最低レベル（１０ｐｇ／ｍｌ）の半分を表し、ゼロの値を割り当てるよりも、定量限界未満の試料について推定するのにより有望な値である。
【００４５】
プラセボと比較した場合、ＭＡ−１は、用量依存的様式で、ベースラインのＤＬＭＯ２５％、ＬＯＱ５（夜間３）と比較したとき、処置の最初の夜間（夜間４）でＤＬＭＯ２５％、ＬＯＱ５の順方向変化を誘発することができた（表１１．１．１）。
【００４６】
【表１】
2009538332.tif 000003
【００４７】
睡眠効率の変化
ＭＡ−１が、位相進行によって生じる睡眠の混乱を修正する能力を、位相進行による、ＭＡ−１で処置した対象の睡眠効率の変化を、位相進行による、プラセボでの睡眠効率の変化に対して比較することによって調査した。睡眠効率（睡眠時間／睡眠機会×１００％）は、一晩の睡眠ポリグラフ記録によって客観的に測定した。ベースライン（夜間１及び２）からの、及び処置夜間４，５、及び６の睡眠ポリグラフ記録を、この研究について分析した。
【００４８】
全夜間睡眠効率
ＭＡ−１は、用量依存的様式で、夜間４と夜間２との間の全夜間睡眠効率の混乱を最小限にすることができた（表１１．１．２）。
【００４９】
【表２】
2009538332.tif 000004
【００５０】
夜間の一部における睡眠効率
全夜間を３分の１ずつに分割することによって、睡眠効率を夜間の一部においても比較した。ＭＡ−１により、用量依存的様式で、夜間の中間の３分の１において睡眠効率が改善された（表１１．１．２）。
【００５１】
１１．１．２  二次効力の結果
１１．１．２．１  ＤＬＭＯ変化−開始までの時間及び最小有効用量
節１１．１．１．１で詳述したように、プラセボと比較した場合、ＭＡ−１は、用量依存的様式で、ベースライン（夜間３）と比較したとき、処置の最初の夜間（夜間４）でＤＬＭＯ２５％、ＬＯＱ５の順方向変化を誘発することができた（表１１．１．１、図１１．１．１）。ノンパラメトリック分析により、全体的な用量−応答が明瞭に示されると同時に、ＭＡ−１  １００ｍｇの用量は、これが対比を伴うＡＮＯＶＡにおいて、統計的に有意なｐ値を有する最初の用量であったので、ＤＬＭＯ変化に対する最小有効用量とみなされる。
【００５２】
１１．１．２．２  他の睡眠パラメーター
睡眠効率に加えて、睡眠潜時、睡眠維持、及び睡眠の仕組みについてのＭＡ−１の暴露−応答を検査した。
【００５３】
睡眠潜時
プラセボと比較した場合、ＭＡ−１は、ベースライン（夜間２）と比較したとき、処置の最初の夜間（夜間４）の持続性睡眠までの潜時（ＬＰＳ）を低減することができた（表１１．１．３）。
【００５４】
【表３】
2009538332.tif 000005
【００５５】
睡眠維持
【００５６】
【表４】
2009538332.tif 000006
【００５７】
入眠後覚醒（ＷＡＳＯ）を、時間単位（対象が、持続性睡眠に入った後に覚醒していた分数）及び割合（対象が、持続性睡眠から照明オンまでの時間枠内に覚醒していた時間の割合）の両方として計算した。時間単位及び割合の両方としてのＷＡＳＯにおいて、ＭＡ−１  １００ｍｇの用量をプラセボと比較した場合、統計的有意性を達成した（表１１．１．４）。ノンパラメトリック分析によって測定した場合の用量応答は、統計的に有意ではなかったが、試験した各用量でのＷＡＳＯの変化の線形回帰分析により、ＭＡ−１  １００ｍｇの用量は、この処置選択肢における大多数の対象において、４日目と２日目との間の入眠後覚醒の混乱を最小限にすることができた。
【００５８】
睡眠の仕組み及びＲＥＭ極性（ＲＥＭ  ｐｏｌａｒｉｔｙ）
ＭＡ−１により、夜間４と夜間２との間で、各睡眠段階の時間の割合は変化しなかった。
【００５９】
夜間４に、ＭＡ−１は、その夜間の最後の３分の１の間にＲＥＭエピソードの数を増加させることによって、位相進行により生じるＲＥＭ極性の混乱を最小限にすることができた。夜間４の４時間目以降、より大用量のＭＡ−１と比較して、プラセボではＲＥＭの累積的なエピソードはより少なかった。このＲＥＭ極性の混乱は、夜間２に観察されなかった。
【００６０】
追加の分析により、夜間の３分の１の間の累積的ＲＥＭ時期を評価した。ＭＡ−１は、位相進行前の夜間２のＲＥＭ睡眠の仕組みを保存することと一致して、夜間の最後の３分の１の間のＲＥＭエピソードの数を用量依存的に増加させることを誘発することができた。
【００６１】
実施例２
多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群研究を行うことによって、誘発された一過性の不眠を有する健常な男性及び女性対象において、ＶＥＣ−１６２の単回経口用量（２０、５０、及び１００ｍｇ）及びマッチングプラセボの効力及び安全性を調査した。約４００人の対象を、処置グループに対して約１：１：１：１の比に無作為化した。
【００６２】
概して、１日目であった評価期間の開始の１４から３５日前に、スクリーニング期間を始めた。１日目の前に、対象に、その睡眠時間を１夜当たり９時間に増やすことを要求した。薬物、又はプラセボは、夜間１に、照明をオフにする約０．５時間前に投与した。
【００６３】
一次効力変数はＬＰＳであった。ＬＰＳは、照明オフと持続性睡眠の開始との間に経過した時間の長さとして定義される。この試験では、持続性睡眠は、１０分の中断なしの睡眠が始まった時点として定義される。睡眠は、睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）に基づいて判定した。
【００６４】
二次効力パラメーターには、以下のものを含めた。
【００６５】
入眠後覚醒（ＷＡＳＯ）：ＷＡＳＯは、ＰＳＧによって判定される、夜間１の間の入眠と照明オンとの間に覚醒状態で費やした時間として定義される。
【００６６】
非覚醒までの潜時（ＬＮＡ）：ＬＮＡは、任意の睡眠段階に到達するまでの分数として定義される。
【００６７】
全睡眠時間（ＴＳＴ）：ＴＳＴは、就床の全時間の間に睡眠状態で費やした分数として定義される。
【００６８】
この研究で使用したＭＡ−１の粒径は、
Ｄ１０ Ｄ５０ Ｄ９０ Ｄ１００
５μｍ  ２５μｍ  ７２μｍ  ３１６μｍ
であった。
【００６９】
例示的な結果には、以下のことが含まれた。
【００７０】
・  持続性睡眠までの潜時（ＬＰＳ）：プラセボと比較して、２０、５０、及び１００ｍｇでそれぞれ、２１．５（ｐ＜０．００１）、２６．３（ｐ＜０．００１）、及び２２．８（ｐ＜０．００１）分の改善。
【００７１】
・  非覚醒までの潜時（ＬＮＡ）：プラセボと比較して、２０、５０、及び１００ｍｇでそれぞれ、１１．１（ｐ＜０．００６）、１４．３（ｐ＜０．００１）、及び１２．３（ｐ＜０．００２）分の改善。
【００７２】
・  入眠後覚醒（ＷＡＳＯ）：プラセボと比較して、２０、５０、及び１００ｍｇでそれぞれ、２４．２（ｐ＜０．０２）、３３．７（ｐ＝０．００１）、及び１７．５（ｐ＝０．０８１）分の改善。
【００７３】
・  全睡眠時間（ＴＳＴ）：プラセボと比較して、２０、５０、及び１００ｍｇでそれぞれ、３３．７（ｐ＜０．００２）、４７．９（ｐ＜０．００１）、及び２９．６（ｐ＜０．００５）分の改善。
【００７４】
この試験により、ＶＥＣ−１６２がすべての用量で良好な耐容性を示すことも実証された。
【００７５】
実施例１及び２から、いくつかの結論を引き出すことができる。これらには、必ずしもそれだけに限らないが、以下のことが含まれる。
【００７６】
・  ＭＡ−１は、１０、２０、５０、及び１００ｍｇの用量で良好な耐容性を示した。
【００７７】
・  プラセボと比較した場合、ＭＡ−１は、用量依存的様式で、処置の最初の夜間でＤＬＭＯ２５％、ＬＯＱ５の順方向変化を誘発した。
【００７８】
・  ＭＡ−１は、位相進行によって生じる睡眠効率の混乱（全夜間、夜間の中間の３分の１）を最小限にした。
【００７９】
・  ＭＡ−１は、夜間の最後の３分の１の間にＲＥＭエピソードの数を増加させることによって、位相進行により生じるＲＥＭ極性の混乱を最小限にした。
【００８０】
・  ＭＡ−１は、位相進行によって生じる入眠後覚醒（ＷＡＳＯ）の混乱を最小限にした。
【００８１】
・  ＭＡ−１は、位相進行によって増加した睡眠潜時を改善した。
【００８２】
・  Ｃｍａｘ値は、用量にほぼ比例する様式で増加した。ＡＵＣは、用量にほぼ比例して増加した。
【００８３】
・  暴露レベルは、年齢、体重、身長、性別、クレアチニンクリアランス、又はＡＬＴベースラインレベルによって影響されなかった。
【００８４】
・  両用量は良好な耐容性を示したにもかかわらず、５０ｍｇは、１００ｍｇより効果的であり、約１００ｍｇの経口用量よりも、約５０ｍｇの単回経口用量が好ましいことを示した。
【００８５】
・  １００ｍｇは良好な耐容性を示すにもかかわらず、効力において２０ｍｇは、１００ｍｇに匹敵し、又は１００ｍｇよりも優れており、約１００ｍｇの経口用量よりも、約２０ｍｇの単回経口用量が好ましいことを示した。
【００８６】
・  約２０から約５０ｍｇの経口用量が、睡眠障害を治療することにおいて有効である。
【００８７】
・  睡眠時間の約１／２時間前に投与する場合、約２０から約５０ｍｇの経口用量が、睡眠障害を治療することにおいて有効である。
【００８８】
本発明は、前述の任意の１つ又は複数の結論を処方者又は患者に普及させることを含む、ＭＡ−１を市販する方法も含む。
【００８９】
本発明の様々な態様の前述の説明を、例示及び説明の目的で示してきた。これは、開示した正確な形態に網羅的であるか、又は本発明を限定することを意図しておらず、改変及び変形が可能である。そのような改変及び変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2009538332.tif 000007
2009538332.tif 000008