(57)【要約】  本出願は、一般式の置換４−フェニルピペリジン類およびそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容しうる塩（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、およびＸは、本明細書中で説明された意味を有する）、それらの製造方法、およびこれらの化合物の医薬、特にレニン阻害剤としての使用に関する。
2009523762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009523762.tif 000024
（式中、
（Ａ）Ｒ1は、オキソもしくはオキシドで、または（Ｂ）もしくは（Ｃ）において示されているように置換されているヘテロシクリル、特にアゼパニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、キノリニル、クロメニル、ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、インダゾリル、インドリル、３Ｈ−イソベンゾフラニル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリジル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアジニルであるか；あるいは
（Ｂ）Ｒ１は、１〜４個のアセトアミジニル−Ｃ１−８アルキル、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−１−イル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１−８アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、ポリハロ−Ｃ１−８アルコキシ、またはポリハロ−Ｃ１−８アルキルで置換されているアリールであるか；あるいは
（Ｃ）Ｒ１は、３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−ピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチル−モルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルキル、４−メチルピペラジニル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、モルホリニル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピロリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、またはチオモルホリニルで置換されているアリールであるか；あるいは
（Ｄ）Ｒ１は、Ｘが−ＯＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｒ１または−ＯＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｚ（ここで、ＺはＡｌｋ−Ｒ１（ここで、ＡｌｋはＣ１−８アルキレンである）である）である場合、アリールであるか；あるいは
（Ｅ）Ｒ１は、Ｘが−Ｏ−Ｚ（ここで、ＺはＡｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１である）であるかまたはＸが−Ｚ（ここで、Ｚは−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１（ここで、ＡｌｋはＣ１−８アルキレンである）である）である場合、アリールであり；
Ｒ２は、
ａ）Ｗがシアノである場合、存在しないか；あるいは
ｂ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ３は、
ａ）ハロゲン−および／またはヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ、ハロゲン−および／またはヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、置換されているＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−スルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ２−８アルキニルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ２−８アルキニルオキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノカルボニル−Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、かつ場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されており、かつ場合によりヒドロキシ置換されているアミノ−Ｃ０−８アルキル−カルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲン−またはヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲン−またはヒドロキシ置換されているヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲン置換されているヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲン置換されているＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、あるいは場合によりハロゲン置換されているＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；あるいはさらに、
ｂ）−Ｗ−Ｒ２がＣ１−８アルコキシではない場合、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−８アルコキシ、非置換で、非分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、または非置換Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシであり；
Ｒ４は、アシル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル、または水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｒ６は、アシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｘは、Ｚ、−Ｏ−Ｚ、または−Ｓ−Ｚ（ここで、酸素または硫黄原子から生じる結合は、Ｚ基の飽和Ｃ原子に至る）であるか、あるいは基−ＣＨＲ６−Ｚ、−ＣＨＯＲ４−Ｚ、−Ｏ−ＣＯ−Ｚ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１、−ＣＯ−Ｚ、−Ｃ＝ＮＯＲ５−Ｚ、−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｚ、−Ｏ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｚ、−Ｏ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｒ１、または−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｒ１であり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、またはシアノであり；
Ｚは、Ｃ１−８−Ａｌｋ−Ｒ１、Ｃ２−８アルケニレン−Ｒ１、ヒドロキシ置換−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−Ｓ−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｓ−Ｒ１、または−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１（ここで、Ａｌｋは、Ｃ１−８アルキレンである）であり；ここで、
（ａ）Ｚが−Ｏ−Ｒ１または−Ｓ−Ｒ１であるとき、Ｘは、−ＣＨ−Ｒ６−Ｚであり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１または−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１であるとき、Ｘは、−ＣＨ−Ｒ６−Ｚであり
（ｃ）ＸがＺであるとき、Ｚは、Ｃ２−８アルケニレン−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｓ−Ｒ１、またはＡｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１である）
の化合物ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式（ＩＡ）：
【化２】
2009523762.tif 000025
に対応する、請求項１記載の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩（式中、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、およびＸは、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物について示されたとおりである）。
【請求項３】
Ｘが、−ＣＨＲ６−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｓ−Ｒ１、Ｃ２−８アルケニレン−Ｒ１、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ｏ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ｓ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＯ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｒ１、−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｒ１、または−Ｏ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ａｌｋ−Ｒ１（ここで、Ａｌｋは、Ｃ１−８アルキレンである）である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ａ）ハロゲン−および／またはヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ、ハロゲン−および／またはヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、置換されているＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＣ１−８アルコキシまたはヒドロキシ置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲン置換されているヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲン置換されているＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、あるいは場合によりハロゲン置換されているＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；あるいはさらに、
ｂ）−Ｗ−Ｒ２がＣ１−８アルコキシではない場合、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−８アルコキシ、非置換で、非分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、または非置換Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシである、
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ３が、ａ）ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、またはＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；あるいはさらに、
ｂ）Ｒ２がＣ１−８アルキルではない場合、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−８アルコキシ、または非置換で、非分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシであり；
Ｗが、−Ｏ−である、
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換されているクロメニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ３が、ａ）ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、またはＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；あるいはさらに、
ｂ）Ｒ２がＣ１−８アルキルではない場合、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−８アルコキシ、または非置換で、非分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシであり；
Ｒ６が、Ｃ１−８アルキルまたは水素であり；
Ｘが、−ＣＨＲ６−Ａｌｋ−Ｒ１またはＯ−Ａｌｋ−Ｒ１（ここで、Ａｌｋは、Ｃ１−８アルキレンである）であり；
Ｗが、−Ｏ−である、
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項記載の、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項８】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、または脳卒中の予防、進行の遅延、または治療のためのヒト用医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項記載の、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項記載の、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の治療有効量が使用される、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、または脳卒中の予防、進行の遅延、または治療のための方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項記載の、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および慣用の賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項１１】
ａ）請求項１〜６のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩およびｂ）心血管作用を有している活性成分として少なくとも一つの医薬剤形を含む個々の要素から構成された調製物またはキットの形態の、薬学的組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換４−フェニルピペリジン類、それらの製造方法、および医薬、特にレニン阻害剤としてのその化合物の使用に関する。
【０００２】
背景技術
医薬として使用するためのピペリジン誘導体は、例えば、ＷＯ９７／０９３１１に開示されている。しかしながら、特にレニン阻害に関しては、高度に有効な活性成分が依然として必要とされている。この点に関して、薬物動態学的特性の改良は、最も重要である。より良好な生物学的利用能をめざすこれらの特性は、例えば吸収、代謝安定性、可溶性、または親油性である。
【０００３】
発明の詳細な説明
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００４】
【化３】
2009523762.tif 000003
【０００５】
（式中、
（Ａ）Ｒ1は、オキソもしくはオキシドで、または（Ｂ）もしくは（Ｃ）において示されているように置換されているヘテロシクリル、特にアゼパニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、キノリニル、クロメニル、ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、インダゾリル、インドリル、３Ｈ−イソベンゾフラニル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリジル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアジニルであるか；あるいは
（Ｂ）Ｒ１は、１〜４個のアセトアミジニル−Ｃ１−８アルキル、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−１−イル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１−８アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、ポリハロ−Ｃ１−８アルコキシ、またはポリハロ−Ｃ１−８アルキルで置換されているアリールであるか；あるいは
（Ｃ）Ｒ１は、３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−ピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチル−モルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルキル、４−メチルピペラジニル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、モルホリニル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピロリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、またはチオモルホリニルで置換されているアリールであるか；あるいは
（Ｄ）Ｒ１は、Ｘが−ＯＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｒ１または−ＯＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｚ（ここで、ＺはＡｌｋ−Ｒ１（ここで、ＡｌｋはＣ１−８アルキレンである）である）である場合、アリールであるか；あるいは
（Ｅ）Ｒ１は、Ｘが−Ｏ−Ｚ（ここで、ＺはＡｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１である）であるか、またはＸが−Ｚ（ここで、Ｚは−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１（ここで、ＡｌｋはＣ１−８アルキレンである）である）である場合、アリールであり；
Ｒ２は、
ａ）Ｗがシアノである場合、存在しないか；あるいは
ｂ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ３は、
ａ）ハロゲン−および／またはヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ、ハロゲン−および／またはヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、置換されているＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−スルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ２−８アルキニルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ２−８アルキニルオキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノカルボニル−Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されており、かつ場合によりヒドロキシ置換されているアミノ−Ｃ０−８アルキル−カルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲン−またはヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲン−またはヒドロキシ置換されているヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲン置換されているヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲン置換されているＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、あるいは場合によりハロゲン置換されているＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；あるいはさらに、
ｂ）−Ｗ−Ｒ２がＣ１−８アルコキシではない場合、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−８アルコキシ、非置換で、非分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、または非置換Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシであり；
Ｒ４は、アシル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル、または水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｒ６は、アシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｘは、Ｚ、−Ｏ−Ｚ、または−Ｓ−Ｚ（ここで、酸素または硫黄原子から生じる結合は、Ｚ基の飽和Ｃ原子に至る）であるか、あるいは基−ＣＨＲ６−Ｚ、−ＣＨＯＲ４−Ｚ、−Ｏ−ＣＯ−Ｚ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１、−ＣＯ−Ｚ、−Ｃ＝ＮＯＲ５−Ｚ、−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｚ、−Ｏ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｚ、−Ｏ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｒ１、または−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｒ１であり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、またはシアノであり；
Ｚは、Ｃ１−８−Ａｌｋ−Ｒ１、Ｃ２−８アルケニレン−Ｒ１、ヒドロキシ置換Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−Ｓ−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｓ−Ｒ１、または−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１（ここで、Ａｌｋは、Ｃ１−８アルキレンである）であり；ここで、
（ａ）Ｚが−Ｏ−Ｒ１または−Ｓ−Ｒ１であるとき、Ｘは、−ＣＨ−Ｒ６−Ｚであり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１または−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１であるとき、Ｘは、−ＣＨ−Ｒ６−Ｚであり
（ｃ）ＸがＺであるとき、Ｚは、Ｃ２−８アルケニレン−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｓ−Ｒ１、または−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１である）
の化合物ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００６】
Ｃ１−８アルキルおよびアルコキシ基は、直鎖状または分岐状でありうる。Ｃ１−８アルキルおよびアルコキシ基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ならびにメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシである。Ｃ１−８アルキレンジオキシ基は、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびプロピレンジオキシである。Ｃ１−８アルカノイル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルである。シクロアルキルとは、炭素原子３〜１２個を有する飽和環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、およびアダマンチルである。シクロアルキルは、非置換または一置換もしくは多置換されていてもよく、例えば、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−８アルキレンジオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ、アリール、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているカルバモイル、場合によりエステル化されているカルボキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、オキソ、ポリハロ−Ｃ１−８アルコキシ、またはポリハロ−Ｃ１−８アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよい。Ｃ１−８アルキレン基は、直鎖状または分岐状でありえ、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、２−メチルブチレン、２−メチルプロピル−２−エン、ブチル−２−エン、ブチル−３−エン、プロピル−２−エン、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレンであり；Ｃ２−８アルケニレン基は、例えば、ビニレンおよびプロペニレンであり；Ｃ２−８アルキニレン基は、例えば、エチニレンであり；アシル基は、アルカノイル基、好ましくはＣ１−８アルカノイル基、またはベンゾイル等のアロイル基である。アリールとは、一置換または多置換されていてもよい単環式または多環式の芳香族基、例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、テトラヒドロナフチルまたは置換テトラヒドロナフチルを意味する。そのようなアリール基上の置換基の例は、Ｃ１−８アルキル、ポリハロ−Ｃ１−８アルコキシ、ポリハロ−Ｃ１−８アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、カルボキシおよびＣ１−８アルキレンジオキシであり、場合により、ハロゲン−、Ｃ１−８アルキル−、Ｃ１−８アルコキシ−またはジヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルで置換されている、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ���フェニル−Ｃ１−８アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−８アルコキシである。アリールまたはヘテロシクリル基上の置換基のさらなる例は、Ｃ１−８アルコキシカルボニルフェニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルフェニル、ベンジルオキシ、ピリジルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、メトキシベンジルオキシ、ヒドロキシベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、ジオキソラニル−Ｃ１−８アルコキシ、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルバモイルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ベンゾイルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、���１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルイミダゾール−２−イル、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−１−イル、２−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、カルバモイル−Ｃ１−８アルキル、カルバモイル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、アセトアミジニル−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルカノイル、アリール−Ｃ１−８アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルカノイルであり；ならびに、場合により、ハロゲン−、Ｃ１−８アルキル−、Ｃ１−８アルコキシ−またはジヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルで置換されている、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルアミノ、ピリジル−Ｃ１−８アルキル、ピリジル−Ｃ１−８アルコキシ、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル−Ｃ１−８アルキル、ピリミジニル−Ｃ１−８アルコキシ、チエニル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルコキシ、フリル、フリル−Ｃ１−８アルキル、フリル−Ｃ１−８アルコキシである。
【０００７】
ヘテロシクリルという用語は、一置換または多置換、特に一置換、二置換、または三置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子および／または１もしくは２個の硫黄もしくは酸素原子を有する、単環式、二環式、または多環式の、飽和および不飽和の複素環式基を意味する。ヘテロシクリルという用語は、さらに上記のオキソ置換されている基を包含する。窒素原子を含むヘテロシクリル基は、Ｎ原子またはＣ原子を介して分子の他の部分と結合しうる。
【０００８】
不飽和ヘテロシクリル基の例は、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、クロメニル、ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、１−オキシドピリジル、２−オキソベンゾイミダゾリル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソベンゾオキサゾリル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２−オキソ−１Ｈ−キノリニル、２−オキソ−クロメニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール、２−オキソジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリニル、４−オキソジヒドロイミダゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、２−オキソ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、２−オキソテトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアジニル、Ｃ１−８アルキレンジオキシ置換されているフェニル、フタラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１，１，３−トリオキソジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、または［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルである。
【０００９】
飽和ヘテロシクリルという用語は、１〜４個の窒素原子および／または１もしくは２個の硫黄もしくは酸素原子を有する、３〜１６員の、単環式、二環式、または多環式の、飽和複素環式基を意味する。好ましくは、３〜８員の、特に好ましくは５員または６員の単環式の基であり、場合により、炭素環式または複素環式でありうる、３〜８員の縮合環を有している。複素環式基のさらに好ましい群は、場合によりスピロ環または架橋環を有する二環式または多環式の複素環式基である。好ましい複素環式基は、各々の環に、１個の窒素、酸素、もしくは硫黄原子、１〜２個の窒素原子および１〜２個の酸素原子、または１〜２個の窒素原子および１〜２個の硫黄原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜７個の炭素原子が各々の環に存在する。
【００１０】
飽和ヘテロシクリル基の例は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、［１，４］ジオキセパニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、４−メチルピペラジニル、１−メチルピペリジニル、１−メチルピロリジニル、モルホリニル、オキサチアニル、オキセパニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、またはチオモルホリニルである。
【００１１】
二環式または多環式のヘテロシクリル基の例は、２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１−オキサスピロ［２．５］オクタニル、６−オキサスピロ［２．５］オクタニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナニル、２−オキソ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、または１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニルである。
【００１２】
ヘテロシクリルは、非置換のものまたは、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−８アルキレンジオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ、アリール、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているカルバモイル、場合によりエステル化されているカルボキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、ポリハロ−Ｃ１−８アルコキシ、またはポリハロＣ１−８アルキルで一置換もしくは二置換以上、一置換もしくは二置換されているものであってもよい。
【００１３】
Ｒ１の場合におけるアリールおよびヘテロシクリル基は、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、またはヘテロシクリル、例えばピペリジノアルキル、ピペリジノアルコキシ、ピペリジノアルコキシアルキル、モルホリノアルキル、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルコキシアルキル、ピペラジノアルキル、ピペラジノアルコキシ、ピペラジノアルコキシアルキル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−テトラゾール−１−イルアルキル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、イミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルキル、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシアルキル、ならびにまた、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルキル、モノ−およびポリヒドロキシアルキル、モノ−およびポリヒドロキシアルコキシ、モノ−およびポリヒドロキシアルコキシアルキル、モノ−およびポリヒドロキシアルコキシアルコキシ、カルバモイルアルキルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、ジチアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル等、あるいは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲｘ基（ここで、ＮＲｘは、モノもしくはジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、またはＮ−メチルピペラジノ基である）によりさらに置換されていてもよい。
【００１４】
ハロゲン−および／またはヒドロキシ−置換されているＣ１−８アルコキシは、例えば、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシでありうる。
【００１５】
ポリヒドロキシアルキルという用語は、２〜８個のヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、例えば、グリセリル、アラビチル、ソルビチル等を意味する。類似の記述は、それから誘導される基、例えばポリヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシに適用される。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも３個の不斉炭素原子を有し、したがって、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、ジアステレオマーラセミ化合物の混合物の形態で、またはメソ化合物として存在してもよい。本発明はこれらの形態を全て包含する。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ化合物またはジアステレオマーラセミ化合物の混合物は、慣用の方法により、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等により分画することができる。
【００１７】
塩形成性基を持つ化合物の塩は、特に、酸付加塩、塩基との塩、または、複数の塩形成性基が存在する場合、場合により、混合塩もしくは内部塩であってもよい。
【００１８】
塩は、本質的に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるまたは非毒性の塩である。
そのような塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシまたはスルホ基を有する式（Ｉ）の化合物により形成され、例えば、好適な塩基とのそれらの塩、例えば周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａ、およびＩＩｂ族の金属から誘導される非毒性塩、例えばアルカリ金属、特にリチウム、ナトリウム、もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムもしくはカルシウム塩、さらに亜鉛塩またはアンモニウム塩、また、有機アミン、例えば場合によりヒドロキシ−置換されているモノ−、ジ−もしくはトリアルキルアミン、特にモノ−、ジ−もしくはトリ低級アルキルアミン、または四級アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−、もしくはトリエチルアミン、モノ−、ビス−もしくはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンもしくは２−ヒドロキシ−三級ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または水酸化テトラヒドロアンモニウム等の水酸化四級アンモニウムとの塩である。塩基性基、例えばアミノ基を有する式Ｉの化合物は、例えば好適な無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、一方もしくは双方のプロトンが置換した硫酸、１個もしくは２個以上のプロトンが置換したリン酸、例えばオルトリン酸もしくはメタリン酸、または１個もしくは２個以上のプロトンが置換したピロリン酸、あるいは有機カルボン酸、スルホン酸、もしくはホスホン酸またはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、さらにアミノ酸、例えば上記のα−アミノ酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラート、グルコース６−ホスファート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラマートを形成）との、あるいは他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸との酸付加塩を形成しうる。酸性基および塩基性基を有する式（Ｉ）の化合物は、また、内部塩をも形成しうる。
【００１９】
薬学的に好適ではない塩も、単離および精製に使用しうる。
【００２０】
本発明に係る好ましい化合物は、一般式（ＩＡ）の化合物ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩：
【００２１】
【化４】
2009523762.tif 000004
【００２２】
（式中、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、およびＸは、式（Ｉ）の化合物について上で示されたとおりである）である。
【００２３】
式（Ｉ）、特に好ましくは式（ＩＡ）の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩のさらに好ましい群は、
Ｒ1が、オキソもしくはオキシドで、または（Ｂ）もしくは（Ｃ）において示されているように置換されているヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルが、特に好ましくはアゼパニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、キノリニル、クロメニル、ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、インダゾリル、インドリル、３Ｈ−イソベンゾフラニル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリジル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアジニルである化合物である。
【００２４】
特に好ましい基Ｒ１は、１〜３個のＣ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、オキシド、オキソ、ポリハロ−Ｃ１−８アルコキシ、ポリハロ−Ｃ１−８アルキル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルキル、またはチアゾール−４−イルアルキルで置換されている、アゼパニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、キノリニル、クロメニル、ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、インダゾリル、インドリル、３Ｈ−イソベンゾフラニル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリジル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアジニルである。
【００２５】
Ｒ１は、非常に特別に好ましくは、１〜３個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、オキソ、ポリハロ−Ｃ１−８アルコキシ、またはポリハロ−Ｃ１−８アルキルで置換されている、クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、または１，３−ジヒドロインドリルである。
【００２６】
式（Ｉ）、特に好ましくは式（ＩＡ）の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩のさらに好ましい群は、
Ｒ１が、（Ａ）または（Ｂ）に示されているような、特に（Ａ）に示されているような意味を有し；
Ｒ２が、（ａ）または（ｂ）に示されているような意味を有し；
Ｒ３が、（ａ）または（ｂ）に示されているような意味を有し；
Ｒ４が、Ｃ１−８アルキルまたは水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１−８アルキルまたは水素であり；
Ｒ６が、Ｃ１−８アルキルまたは水素であり；
Ｘが、−ＣＨＲ６−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｓ−Ｒ１、Ｃ２−８アルケニレン−Ｒ１、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ｏ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ｓ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＯ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｒ１、−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｒ１、または−Ｏ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ａｌｋ−Ｒ１（ここで、Ａｌｋは、Ｃ１−８アルキレンである）であり；
Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ−、またはシアノである、
化合物である。
【００２７】
式（Ｉ）、特に好ましくは式（ＩＡ）の化合物、およびその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩のさらに好ましい群は、
Ｒ１が、（Ａ）または（Ｂ）に示されているような、特に（Ａ）に示されているような意味を有し；
Ｒ２が、（ａ）または（ｂ）に示されているような意味を有し；
Ｒ３が、（ａ）または（ｂ）に示されているような意味を有し；
Ｒ４が、Ｃ１−８アルキルまたは水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１−８アルキルまたは水素であり；
Ｒ６が、Ｃ１−８アルキルまたは水素であり；
Ｘが、−ＣＨＲ６−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｒ１、またはＯ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｒ１（ここで、Ａｌｋは、Ｃ１−８アルキレンである）であり；
Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ−、またはシアノである、
化合物である。
【００２８】
さらに好ましいものは、Ｘが、好ましくは−ＣＨＲ６−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｒ１、または−Ｏ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｒ１である、式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩である。
【００２９】
さらに好ましいものは、
Ｒ３が、ａ）ハロゲン−および／またはヒドロキシ−置換されているＣ１−８アルコキシ、ハロゲン−および／またはヒドロキシ−置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、置換されているＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＣ１−８アルコキシまたはヒドロキシ置換されているヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲン置換されているヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲン置換されているＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、あるいは場合によりハロゲン置換されているＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；あるいはさらに、
ｂ）−Ｗ−Ｒ２がＣ１−８アルコキシではない場合、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−８アルコキシ、非置換で、非分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、または非置換Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシである、
式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩である。
【００３０】
Ｒ３は、非常に特別に好ましくは、
ａ）ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ、場合によりヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、またはＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；あるいはさらに、
ｂ）−Ｗ−Ｒ２がＣ１−８アルコキシではない場合、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−８アルコキシ、または非置換で、非分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシである。
【００３１】
さらに好ましいものは、
Ｒ２が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ３が、ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ、場合によりヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｗが、−Ｓ−である、
式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩である。
【００３２】
さらに好ましいものは、
Ｒ２が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ３が、ａ）ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、またはＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；あるいはさらに、
ｂ）Ｒ２がＣ１−８アルキルではない場合、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−８アルコキシ、または非置換で、非分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシであり；
Ｗが、−Ｏ−である、
式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩である。
【００３３】
特に好ましいＲ２基は、Ｗが−Ｏ−またはＳ−である場合、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキルである。
【００３４】
非常に特別に好ましいものは、
Ｒ１が、置換されているクロメニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ３が、ａ）ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、またはＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；あるいはさらに、
ｂ）Ｒ２がＣ１−８アルキルではない場合、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−８アルコキシ、または非置換で、非分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシであり；
Ｒ６が、Ｃ１−８アルキルまたは水素であり；
Ｘが、−ＣＨＲ６−Ａｌｋ−Ｒ１またはＯ−Ａｌｋ−Ｒ１（ここで、Ａｌｋは、Ｃ１−８アルキレンである）であり；
Ｗが、−Ｏ−である、
式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩である。
【００３５】
上記に明示された化合物群は、限定的なものと見なされるべきではなく、むしろ、これらの化合物群の一部を、価値のある様式で、与えられた定義または好ましさにより相互に交換もしくは置き換えるか、またはそれらを省略すること、例えば、一般的な定義をより具体的な定義に置き換えることが、可能である。言及された定義および好ましさは、一般的な化学的原則、例えば通常の原子の価数の範囲内で適用する。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、文献に開示されている調製法に類似した方法で調製することができる。類似の調製方法は、例えば、ＷＯ９７／０９３１１に記載されている。特定の調製方法の変形の詳細は、実施例に見出すことができる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な形態で調製することもできる。鏡像体への分離は、それ自体公知の方法により、好ましくは、合成の初期段階で光学的に活性な酸、例えば（＋）−もしくは（−）−マンデル酸との塩形成、かつ分別結晶によるジアステレオマー塩の分離によるか、あるいは好ましくは、後期段階でキラル補助成分、例えば（＋）−もしくは（−）−カンファノイルクロリドでの誘導体化、クロマトグラフィーおよび／または結晶化によるジアステレオマー生成物の分離、そしてその後のキラル補助成分との結合の切断のいずれかにより、行うことができる。純粋なジアステレオマー塩および誘導体は、含まれているピペリジンの絶対配置を決定するために、慣用の分光学的方法により分析することができ、その中でも、単結晶に対するＸ線分光法が、特に好適な方法をもたらす。
【００３８】
式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物には、１個以上の原子が、安定な非放射性同位体で交換された化合物；例えば、水素原子が重水素に交換された化合物も含まれる。
【００３９】
本明細書に記載された化合物のプロドラッグ誘導体とは、インビボ適用時に、化学的または生理学的な方法により元の化合物を放出する誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理学的ｐＨに到達した時に、または酵素的変換により、元の化合物に変換され得る。プロドラッグ誘導体の可能な例は、例えば、容易に入手可能なカルボン酸のエステル、チオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、アシル基は上で定義された通りである。好ましい誘導体は、生理学的な媒体中での加溶媒分解により元のカルボン酸に変換される薬学的に許容しうるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、低級ω−（アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）アルキルエステルもしくは低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル）アルキルエステルなどの、一置換または二置換された低級アルキルエステルであり；従来のように、ピバロイルオキシメチルエステルおよび類似のエステルが、従来の様式で利用される。
【００４０】
遊離化合物とプロドラッグ誘導体と塩化合物との間の密接な関係のゆえに、本発明におけるある種の化合物には、可能でありかつ適切である場合には、そのプロドラッグ誘導体および塩形態も包含される。言及された定義は、一般的な化学的原則、例えば通常の原子の価数の範囲内で適用する。
【００４１】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、天然酵素レニンに対する阻害作用を有する。後者は、腎臓から血液へ移り、そこで、アンジオテンシノーゲンを切断してデカペプチド、アンジオテンシンＩを生成し、これは、次いで、肺、腎臓およびその他の器官においてオクタペプチド、アンジオテンシンＩＩへと切断される。アンジオテンシンＩＩは、動脈収縮により直接的にも血圧を増加させるし、細胞外液の容量の増大に関連している、ナトリウムイオンを保持する、副腎からのホルモン、アルドステロンの放出によって間接的にも血圧を上昇させる。この上昇は、アンジオテンシンＩＩ自体の作用、または切断産物としてそれから形成されるヘプタペプチド、アンジオテンシンＩＩＩの作用に起因する。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシンＩの生成を減少させ、その結果として、より少ない量のアンジオテンシンＩＩの生成をもたらす。この活性ペプチドホルモンの濃度の減少が、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接の原因である。
【００４２】
レニン阻害剤の効果は、異なる系（ヒト血漿、合成または天然のレニン基質と共に使用される精製されたヒトレニン）においてアンジオテンシンＩの生成の減少が測定されるインビトロ試験により、特に、実験的に検出される。Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol.9, p.39-44の以下のようなインビトロ試験が、特に使用される。この試験は、ヒト血漿におけるアンジオテンシンＩの生成を測定する。生成されたアンジオテンシンＩの量が、その後のラジオイムノアッセイにおいて決定される。アンジオテンシンＩの生成に対する阻害剤の効果が、種々の濃度のこれらの物質を添加することにより、この系において試験される。ＩＣ５０とは、アンジオテンシンＩの形成を５０％低下させる特定の阻害剤の濃度として定義される。本発明の化合物は、約１０−６〜１０−１０mol/lの最小濃度でインビトロ系における阻害作用を示す。本発明の例証として、実施例１、２、５、８、６１、６８、７０、７１、７３、７４、８７および９１の化合物は、アンジオテンシンＩの生成を、約３．８〜８１４×１０−９mol/lの範囲のＩＣ５０値で阻害する。
【００４３】
本明細書に記載の化合物の血圧低下作用は、以下のプロトコールによりインビボで試験しうる。
【００４４】
検討は、ヒトアンジオテンシノーゲンおよびヒトレニンの双方を発現し、その結果、高血圧を発症する５〜６週齢の雄の二重遺伝子組み換えラット（ｄＴＧＲ）において行う。この二重遺伝子組み換えラット株は、第一のものは内因性プロモーターでヒトアンジオテンシノーゲンについて遺伝子組み換えされ、第二のものは内因性プロモーターでヒトレニンについて遺伝子組み換えされた、２種の株を交雑させることにより発生させた。遺伝子組み換え株のいずれも、以前には高血圧ではなかった。二重遺伝子組み換えラットは、雄であれ、雌であれ、重篤な高血圧（平均収縮期動脈血圧は約２００mmHg）を発症し、平均５５日生存する。ヒトレニンをラットで検討できるということが、このモデルのユニークな特徴である。年齢を合わせたスプラーグ−ドーレイ（Sprague-Dawley）ラットを、非高血圧の対照動物として用いる。動物を、処理群に分け、数週間のあいだ、活性化合物、比較物質、またはビヒクル（対照）を毎日投与する。経口投与に使用される用量は、０．５〜１００mg/kg体重の範囲でありうる。この検討の間中、動物は、標準的な餌と水道水を自由に摂取する。収縮期および拡張期血圧および心拍数は、腹部大動脈中に埋め込んだトランスデューサーを用いて遠隔測定し、動物は、自由にかつ無制限に動くことができる。
【００４５】
腎臓損傷（タンパク尿）に対する本明細書に記載の化合物の効果は、以下のプロトコールによりインビボで試験しうる。
【００４６】
検討は、上記の４週齢の雄の二重遺伝子組み換えラット（ｄＴＧＲ）において行う。動物を、処理群に分け、７週間のあいだ、活性化合物、比較物質、またはビヒクル（対照）を投与する。経口投与に使用される用量は、０．５〜１００mg/kg体重の範囲でありうる。この検討の間中、動物は、標準的な餌と水道水を自由に摂取する。動物は、尿中の２４時間アルブミン排泄、尿排泄、ナトリウム排泄、および尿浸透圧を測定するために、代謝ケージに周期的に移す。検討の最後に、動物を屠殺して、腎臓と心臓を、重量測定および免疫組織学的検討（繊維形成、マクロファージ／Ｔ細胞浸潤など）のために取り出す。
【００４７】
低塩（salt-depeted）動物において、レニン阻害剤は、血圧低下をもたらす。ヒトレニンは、他の種のレニンとは異なる。ヒトレニンと霊長類レニンとは酵素活性領域において実質的に相同的であるため、ヒトレニンの阻害剤は、霊長類（マーモセット、カリスリックスジャッカス（Callithrix jacchus））を使用して試験される。以下のインビボ試験が、特に使用される：試験化合物を、通常のケージ内で、束縛なしで、意識のある約３５０gの体重を有する両方の性別の正常血圧マーモセットについて試験する。血圧および心拍数を、下行大動脈中のカテーテルを使用して測定し、放射測定的に記録する。内因性のレニンの放出が、１週間の減塩食と、フロセミド（５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸）（５mg/kg）の単回筋肉内注射との組み合わせにより、刺激される。フロセミドの注射から１６時間後に、試験物質を、皮下注射器によって大腿動脈に直接的に投与、または懸濁物もしくは溶液として胃管栄養法により胃に投与のいずれかにより投与して、血圧および心拍数に対するそれらの効果を評価する。本発明の化合物は、i.v.では約０．００３〜約０．３mg/kgの用量で、そして経口では約０．３〜約３０mg/kgの用量で、記載のインビボ試験において、血圧低下作用を有する。
【００４８】
本明細書に記載の化合物の薬物動態学的特性は、以下のプロトコールによりインビボで試験しうる。
【００４９】
検討は、プロトコールの間無制限に動くことができる、前もってカテーテルを付けた（頸動脈）雄のラット（３００ｇ±２０％）において行う。化合物を、静脈内におよび経口的に（胃管栄養法）個々の動物に投与する。経口投与に使用される用量は、０．５〜５０mg/kg体重の範囲であり；静脈内投与に使用される用量は、０．５〜２０mg/kg体重の範囲でありうる。血液試料は、化合物の投与前および投与に続く２４時間の間、AccuSampler（DiLab Europe, Lund, Sweden）を用いて、自動的に、カテーテルを通して採取する。次いで、化合物の血漿レベルを、有効なＬＣ−ＭＳ分析法を用いて測定する。その後、薬物動態学的分析を、それぞれの時点での平均濃度の決定後に、血漿濃度−時間プロットに基づいて着手する。分析は、以下のパラメーターを包含する：最大濃度（Cmax）、最大濃度に到達する時間（tmax）、０時間から最後の定量濃度の時間の曲線下の面積（AUC0-t）、０時間から無限までの曲線下の面積（AUC0-inf）、排出定数（K）、終末半減期（t1/2）、絶対的経口生物学的利用能（F）、クリアランス（CL）、および終末相中の分布の容積（Vd）。
【００５０】
式（Ｉ）および好ましくは式（ＩＡ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬調製物の形態で使用することができる。医薬調製物は、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、もしくは懸濁剤の剤形で、経鼻的に、例えば、点鼻薬の形態で、経直腸的に、例えば、坐剤の形態で、または経皮的に、例えば、軟膏もしくはパッチの形態で、投与することができる。しかしながら、投与は、非経口的に、例えば、注射剤の形態で、筋肉内または静脈内に行うこともできる。
【００５１】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤は、式（Ｉ）または好ましくは式（ＩＡ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を、薬学的に不活性の無機または有機の賦形剤を用いて製剤化することにより製造することができる。
例えば、錠剤、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤のために使用できるこのような種類の賦形剤は、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等である。
軟ゼラチンカプセル剤のための好適な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半液体および液体のポリオール等である。
液剤およびシロップ剤の製造のための好適な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
注射剤のための好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、胆汁酸、レシチン等である。
坐剤のための好適な賦形剤は、例えば、天然油または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体のポリオール等である。
【００５２】
医薬調製物は、さらに、保存剤、可溶化剤、粘性増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧改変用の塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含んでもよい。それらは、その他の治療的に有益な物質をも含み得る。
【００５３】
本発明は、さらに、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、および脳卒中の治療または予防における、式（Ｉ）、または好ましくは式（ＩＡ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００５４】
式（Ｉ）および好ましくは式（ＩＡ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩は、心血管作用を有する１つ以上の薬剤、例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等のようなα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナン等のような血管拡張薬；アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピン等のようなカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル等などのＡＣＥ阻害剤；ピナシジルのようなカリウム活性化剤；ケタンセリンのような抗セロトニン作動薬；トロンボキサン合成酵素阻害剤；中性エンドペプチターゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；およびヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルサリドン等のような利尿薬；メチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンのような交感神経遮断薬；ならびにヒトおよび動物における糖尿病または急性もしくは慢性腎不全などの腎障害に関連している高血圧、心不全、または血管疾患の処置に適しているその他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。そのような組み合わせは、別々に、または複数の成分を含む調製物中で、使用することができる。
【００５５】
式（Ｉ）、（ＩＡ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩と組み合わせて使用することができるさらなる物質は、ＷＯ０２／４０００７の１頁のクラス（ｉ）〜（ｉｘ）の化合物（ならびにその中にさらに詳述された好ましいものおよび例）、ならびにＷＯ０３／０２７０９１の２０頁および２１頁に挙げられた物質である。
【００５６】
そこで、本発明は、さらに、ａ）請求項１〜６のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩およびｂ）心血管作用を有している活性成分としての少なくとも一つの医薬剤形を含む個々の要素から構成された調製物またはキットの形態にある薬学的組み合わせを提供する。
【００５７】
用量は、広い範囲内で変動し得、当然、個々の各症例における個々の状況に適応させられなければならない。一般に、経口投与に適切な１日用量は、成人（７０kg）１人あたり約３mg〜約３g、好ましくは約１０mg〜約１g、例えば約３００mgであり、これは、好ましくは、例えば等しいサイズである１〜３回分に分割されるが、適切であることが見出された場合には、明示された上限を超えてもよく、通常、子供は、年齢および体重に相応してより低い用量を受容する。
【００５８】
実施例
以下の実施例で本発明を説明する。全ての温度を摂氏で、圧をmbarで表わす。特記のない限り、反応を室温で行う。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、Ｒｆｘｘが溶媒系Ａ中に検出されることを意味する。各々の溶媒の量の比を、常に体積比で表す。最終生成物および中間体の化学名を、化学構造式に基づいてAutoNom 2000（Automatic Nomenclature）プログラムを用いて生成した。
【００５９】
【表１】
2009523762.tif 000005
2009523762.tif 000006
2009523762.tif 000007
2009523762.tif 000008
2009523762.tif 000009
2009523762.tif 000010
2009523762.tif 000011
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2009523762.tif 000013
2009523762.tif 000014
2009523762.tif 000015
2009523762.tif 000016
2009523762.tif 000017
2009523762.tif 000018
2009523762.tif 000019
2009523762.tif 000020
2009523762.tif 000021
2009523762.tif 000022
2009523762.tif 000023
【００６０】
薄層クロマトグラフィーのための移動相系：
Ａ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１
Ｂ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：０．５
Ｃ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：１０：１
Ｄ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝９０：１０：１
Ｅ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝６０：１０：１
Ｆ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：３０：１
Ｇ  ジクロロメタン−メタノール＝９：１
Ｈ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：４０：１
Ｉ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝１００：１０：１
Ｊ  ジクロロメタン−メタノール＝２０：１
Ｋ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝４０：１０：１
【００６１】
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ−１８（５μm）；カラム：４×１２５mmでのＨＰＬＣ勾配
（Ｉ）９０％水＊／１０％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊５分間＋２．５分間（１．５ml/min）
（ＩＩ）９５％水＊／５％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊４０分間（０．８ml/min）
Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（３．５μm）；カラム：２．１×３０mmでのＨＰＬＣ勾配
（ＩＩＩ）９７．５％水＊／２．５％アセトニトリル＊〜５％水＊／９５％アセトニトリル＊５．５分間＋２．４分間（０．５ml/min）
＊  ０．１％トリフルオロ酢酸含有
【００６２】
以下の略語を使用する：
Ｒｆ  薄層クロマトグラフィーにおいて、開始点から溶媒の最前線までの距離に対する物質が移動した距離の比
Ｒｔ  物質のＨＰＬＣ中での保持時間（分）
Ｍ．ｐ．  融点（温度）
【００６３】
一般法Ａ：（Ｎ−ＢＯＣ脱保護）
メタノール１５mlおよび２N  ＨＣｌ  ２．５mlをクロロホルム５ml中の「Ｎ−ＢＯＣ誘導体」１mmolの溶液に順次加え、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１M重炭酸ナトリウム水溶液（４０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×６０ml）で抽出した。有機相をブライン（１×６０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６４】
一般法Ｂ：（水素化）
テトラヒドロフラン／メタノール  １：１  １５ml中の「基質」１mmolの溶液を、Ｐｄ／Ｃ１０％  １００〜２００mgの存在下で１５〜２０℃で２〜２０時間水素化した。反応混合物を濾過して清澄にし、濾液を蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６５】
一般法Ｃ：（９−ＢＢＮ還元）
テトラヒドロフラン３ml中の「ラクタム」１mmolの溶液を、９−ＢＢＮ（テトラヒドロフラン中０．５M）３．２〜６．４mmolと混合し、還流下で１〜２時間撹拌した（ＨＰＬＣにより変換を確認）。反応混合物を室温まで冷却し、エタノールアミン３．２〜６．４mmolを加えた後、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘプタン  １：１（３０ml）中で０℃で一晩撹拌し、濾過して清澄にし、濾液を蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６６】
一般法Ｄ：（Ｏ−アルキル化）
水素化ナトリウム（油中６０％分散）１．１mmolを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ml中の「アルコール」１mmol、「ハロゲン化ベンジル」１．０〜２．０mmolの溶液に撹拌しながら−１０℃で加えた。反応混合物を−１０℃で１時間、室温で１８時間撹拌した。混合物を１M重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×５０ml）で抽出した。有機相を水（１×５０ml）およびブライン（１×６０ml）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６７】
一般法Ｅ：（塩素化）
ピリジン６．４０mlおよびジクロロメタン１００ml中の「ベンジルアルコール」４０mmolの溶液を、０〜５℃にあらかじめ冷却したジクロロメタン２０ml中の塩化チオニル７．６５mlの溶液にゆっくりと滴下した。反応混合物を０℃で、次に室温で各々１時間撹拌し、次に氷水２００mlに注いだ。混合物をジクロロメタン（２×２００ml）で抽出した。有機相を１M重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ml）およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６８】
一般法Ｆ：（フェノールアルキル化Ｉ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ml中の「フェノール」２０mmolの混合物を、炭酸カリウム４．１５ｇおよび「ハロゲン化物」または「トシラート」３０mmolとともに１００℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発させた。残留物を１M重炭酸ナトリウム水溶液（４０ml）と混合し、酢酸エチル（２×６０ml）で抽出した。有機相をブライン（１×６０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６９】
一般法Ｇ：（フェノールアルキル化ＩＩ）
「トシラート」１mmol、「フェノール」２mmol、炭酸カリウム２mmolおよびアセトニトリル２０mlの懸濁液を、９０℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００７０】
一般法Ｈ：（トシル化）
ジクロロメタン１５ml中のｐ−塩化トルエンスルホニル１２mmolの溶液を、ジクロロメタン９０ml中の「アルコール」１０mmol、トリエチルアミン１５mmol、４−ジメチルアミノピリジン１mmolの溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温で２〜１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００７１】
一般法Ｉ：（フェノールアルキル化ＩＩＩ）
「フェノール」１mmol、「トシラート」または「ブロミド」１．０〜１．５mmol、炭酸セシウム１．５mmolおよびアセトニトリル２mlの懸濁液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００７２】
一般法Ｊ（アルコール脱シリル化）
テトラヒドロフラン５ml中の「シリルエーテル」１mmolの溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M溶液）１．５〜２．０mmolと混合し、溶液を室温で１〜２時間撹拌した。次に反応溶液を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００７３】
一般法Ｋ（ボラン還元）
テトラヒドロフラン３ml中の「ラクタム」１mmolの溶液をボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M）３．０〜６．０mmolと混合し、室温で１〜３時間撹拌した（ＨＰＬＣまたはＴＬＣにより変換を確認）。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール３．０〜６．０mmolと混合し、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００７４】
一般法Ｌ（Ｎ−Ｔｏｓ脱保護Ｉ）
リン酸二水素ナトリウム０．４４mmolおよびナトリウムアマルガム（１０％Ｎａ）０．９０mmolを、メタノール１０ml中の「トシルアミド」０．０９mmolの溶液に室温で順次加えた。反応混合物を２〜１８時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００７５】
一般法Ｍ（Ｏ−アルキル化ＩＩ）
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３５％溶液）１mmolを、テトラヒドロフラン５ml中の「第２級アルコール」１mmolの溶液に室温で加えた。反応溶液を５分間加熱還流し、次にＴＨＦ  １ml中の「オキシラン」２．２mmolの溶液を加えた。反応混合物を１〜５時間加熱還流し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００７６】
一般法Ｎ（Ｎ−Ｔｏｓ脱保護ＩＩ）
青みを帯びた緑色のナトリウムナフタレニド原液（ジメトキシエタン５ml中のナトリウム０．０４ｇおよびナフタレン０．２２ｇより）０．５mlを、ジメトキシエタン２ml中の「トシルアミド」０．１mmolの溶液に−６０℃で加えた。３〜６時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００７７】
実施例１
｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝アセトニトリル
標記化合物を、方法Ｌと同様に［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］アセトニトリル０．１８５ｇから調製した。
【００７８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］アセトニトリル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．１６４ｇを、アセトニトリル４ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール０．５０ｇの撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ブロモアセトニトリル０．７６２ｇを−２０℃で加え、混合物を−２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を１M重炭酸ナトリウム水溶液（３０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．１３（勾配Ｉ）。
【００７９】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物１４．７４ｇを、テトラヒドロフラン５００ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン２３．２ｇの溶液に室温で加えた。１時間後、水１０mlを反応混合物に加え、混合物を蒸発乾固した。標記化合物を黄色を帯びた油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．０６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝４．７３（勾配Ｉ）。
【００８０】
ｃ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン２４．９９ｇを方法Ｃと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）。
【００８１】
ｄ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−３−オール１９．０ｇおよび６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１１．５２ｇを方法Ｄと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝６．６７（勾配Ｉ）。
【００８２】
ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール５５．６４ｇ、ジメチル硫酸１５．０ｇ、炭酸カリウム２０．９２ｇおよびアセトン７５０mlの懸濁液を、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過して清澄にし、蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテル１．７５Ｌで希釈し、水１Ｌを加えた。水相を再度tert−ブチルメチルエーテル１Ｌで抽出した。合わせた有機相をブライン７５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗標記化合物を白色の泡状物として残留物から得た。Ｒｔ＝６．２７（勾配Ｉ）。
【００８３】
ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール
塩化トルエンスルホニル２６．０８ｇを、酢酸エチル１Ｌおよび２N炭酸ナトリウム１Ｌ溶液中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール５０ｇの混合物に０℃で加えた。０℃で４時間後、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル２００mlで抽出した。合わせた有機相をブライン２００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を白色の結晶の形態で得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１．５）；Ｒｔ＝５．７７（勾配Ｉ）。
【００８４】
ｇ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−３−オール５．２１０ｇを方法Ｂと同様に反応させた。標記化合物を無色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１９（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．８０（勾配Ｉ）。
【００８５】
ｈ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−３−オール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M）１５０mlを、１，２−ジメトキシエタン２８０ml中の（Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン２０．００ｇの溶液に０℃で滴下した。次に反応溶液を３０℃で３時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水７０mlでクエンチした。５分間撹拌した後、過炭酸ナトリウム５６．００ｇを加え、懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水６００mlに注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を水およびブライン各４００mlで洗浄し、蒸発させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  Ｆ６０）により得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝５．７５（勾配Ｉ）。
【００８６】
ｉ）（Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
２，６−ルチジン６．８０mlを、ジクロロメタン２５０ml中の４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（１（Ｒ）−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３（Ｓ）−オール［２５７９２８−４５−３］１４．７０ｇの懸濁液に加え、混合物を０℃まで冷却した。トリイソプロピルシリルトリフルオロメタン−スルホナート１２．６０mlを滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応溶液を水４００mlに注ぎ、相を分離した。水相をジクロロメタン２００mlで逆抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄褐色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  Ｆ６０）により得た。Ｒｆ＝０．６６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝５．８３（勾配Ｉ）。
【００８７】
ｊ）６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．３７ｇを方法Ｅと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．０５（勾配Ｉ）。
【００８８】
ｋ）６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
アセトニトリル１５０ml中の６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１．７９ｇ、１−クロロ−３−メトキシプロパン２．２０ml、アルミナ上フッ化カリウム１０ｇおよびヨウ化カリウム０．０３３ｇの懸濁液を、還流下で７２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過して清澄にし、濾液を蒸発乾固した。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．６０（ジクロロメタン−メタノール９：１）；Ｒｔ＝２．７４（勾配Ｉ）。
【００８９】
ｍ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチル［２０２１９５−６７−３］６．９ｇおよびテトラヒドロフラン２３０mlの混合物を、−４０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５M）８８．９mlを−４０℃で３０分間かけて滴下した。反応混合物を−４０℃〜−２０℃で１．５時間撹拌し、次に２N  ＨＣｌ（冷）１５０mlに注意深く注いだ。有機相を分離し、水相をテトラヒドロフラン（５×１００ml）で抽出した。有機相をブライン（１×１００ml）で洗浄し、脱脂綿を通して濾過し、蒸発させた。標記化合物をベージュ色の結晶として残留物から結晶化により（エタノールより）得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝２．２３（勾配Ｉ）；融点：１８６〜１８７℃。
【００９０】
実施例２
（Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（Ｒ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−プロパン−２−オール０．２８２ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【００９１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１ｂ）０．３０ｇおよびＳ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［６４４９１−６８−５］０．０９８ｇを方法Ｍと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．８１（勾配Ｉ）。
【００９２】
以下の化合物を実施例２に記載の方法と同様に調製した：
実施例
３  （Ｓ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
Ｒ−（−）−グリシジルメチルエーテル［６４４９１−７０−９］を使用
【００９３】
実施例５
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−プロパ−２−イニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
リン酸二水素ナトリウム０．２３６ｇおよびナトリウムアマルガン（１０％Ｎａ）０．７４３ｇを、テトラヒドロフラン２０ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．２０９ｇの溶液に０℃で順次加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で２０時間撹拌した。混合物をデカントし、Ｈｙｆｌｏで濾過して清澄にした。濾液を蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００９４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．２６３ｇを、テトラヒドロフラン２５ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１ｂ）１．５０ｇおよび３−ブロモプロピン１．０９９ｇの溶液に加えた。２２時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液４０mlと混合し、tert−ブチルメチルエーテル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン４０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝５．２６（勾配Ｉ）。
【００９５】
実施例６
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブタ−２−イニルオキシ）ピペリジン−３−イルオキシ−メチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
リン酸二水素ナトリウム０．１９４ｇおよびナトリウムアマルガン（１０％Ｎａ）０．６１２ｇを、テトラヒドロフラン２０ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルブタ−２−イニルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．１９９ｇの溶液に０℃で順次加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で２４時間撹拌した。混合物をデカントし、Ｈｙｆｌｏで濾過して清澄にした。濾液を蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００９６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルブタ−２−イニルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
ジオキサン４ml中のパラホルムアルデヒド０．０３８ｇおよびモルホリン０．０３２ｇの懸濁液を、溶液が清澄になるまで加熱し、次に室温で２０分間撹拌した。ジオキサン１ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−プロパ−２−イニルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例５ａ）０．２１ｇおよび酢酸銅（ＩＩ）０．０６８ｇの溶液を、この溶液に加えた。９０℃で１８時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．５５（勾配Ｉ）。
【００９７】
以下の化合物を実施例６に記載の方法と同様に調製した：
実施例
７  （４−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−ブタ−２−イニル）ジメチルアミン
【００９８】
実施例８
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．２０ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【００９９】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０３ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ml中の１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２−メチルプロパン−２−オール０．２０ｇの撹拌溶液に加えた。室温で４５分後、ヨウ化メチル０．１２９ｇを混合物に加えた。室温で３時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｔ＝５．５６（勾配Ｉ）。
【０１００】
ｂ）１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２−メチルプロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３N）の溶液０．５５８mlを、テトラヒドロフラン１．５ml中の［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸メチル０．２３ｇの溶液に加えた。５０℃で１５分後、反応混合物を室温まで冷却し、tert−ブチルメチルエーテル５０mlで希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０mlおよびブライン１０mlで順次洗浄した。合わせた水相をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を白色の樹脂として残留物から得た。Ｒｔ＝５．１６（勾配Ｉ）。
【０１０１】
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸メチル
【０１０２】
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０８５ｇを、テトラヒドロフラン８ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１ｂ）０．５１３ｇの溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で１時間、次に−２０℃で撹拌し、ブロモ酢酸メチル０．４０ｇを加えた。−２０℃で１時間および室温で３時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ml）で洗浄した。水相をtert−ブチルメチルエーテル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝５．２１（勾配Ｉ）。
【０１０３】
実施例９
１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−２−メチルプロパン−２−オール
標記化合物を、１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−２−メチルプロパン−２−オール（実施例８ｂ）０．１２５ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１０４】
以下の化合物を実施例９に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１０  ３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシメチル｝ペンタン−３−オール
【０１０５】
実施例１１
（Ｒ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．３０３ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１０６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、無色の油状物として（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．４００ｇおよびＳ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［６４４９１−６８−５］０．４６０ｇから方法Ｍと同様に得た。Ｒｆ＝０．３４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５．０６（勾配Ｉ）。
【０１０７】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、無色の樹脂として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．８６０ｇから方法Ｊと同様に得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝４．９７（勾配Ｉ）。
【０１０８】
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
炭酸カリウム０．８２０ｇおよび臭化アリル０．３００mlを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２．０９０ｇの溶液に室温で加えた。反応混合物を４０〜６０℃で５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）。
【０１０９】
ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、赤みを帯びた樹脂として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル５．０１０ｇから方法Ｋと同様に得た。Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝２９．３２（勾配ＩＩ）。
【０１１０】
ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）１．６２０ｇおよび炭酸カリウム７．３００ｇを、メタノール１００ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１３．８８ｇの溶液に加えた。次に反応混合物を室温で３時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６．３７（勾配Ｉ）。
【０１１１】
ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の樹脂として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１６．５０ｇから方法Ｄと同様に得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝７．０７（勾配Ｉ）。
【０１１２】
ｇ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１６．６６ｇを方法１１ｃと同様に反応させた。標記化合物を淡褐色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６．５４（勾配Ｉ）。
【０１１３】
ｈ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１１４】
クロロギ酸ベンジル２０．０７mlを、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０００mlおよび酢酸エチル１０００ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール（実施例１ｇ）５０ｇの２相混合物に０℃でゆっくりと加えた。０℃で３時間および室温で１５時間後、水相を分離し、酢酸エチル２００mlで抽出した。合わせた有機相をブライン２００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１．５）；Ｒｔ＝５．７７（勾配Ｉ）。
【０１１５】
実施例１２
（Ｒ）−１−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−３−メトキシプロパン−２−オール
４０％水酸化カリウム水溶液５mlを、１：１  メタノール−ジオキサン１０ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．３７５ｇ（実施例１１ａ）の溶液に加えた。混合物を密閉したフラスコ内で８０℃で５時間加熱した。反応溶液を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１１６】
実施例１３
（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ］−３−メトキシプロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．６００ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１１７】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色を帯びた樹脂として（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．８００ｇおよびＳ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［６４４９１−６８−５］０．２６８ｇから方法Ｍと同様に得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝４．９８（勾配Ｉ）。
【０１１８】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の樹脂として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２．１００ｇから方法Ｊと同様に得た。Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．８８（勾配Ｉ）。
【０１１９】
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−エトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．１８５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２．５００ｇ（実施例１１ｄ）およびヨウ化エチル０．５６mlの溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の樹脂として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）。
【０１２０】
実施例１４
４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−２−メチルブタン−２−オール
標記化合物を、４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−２−メチルブタン−２−オール０．０４４ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１２１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２−メチルブタン−２−オール
３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロピオン酸メチル０．０４６ｇおよび臭化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中３N）０．１０９mlを実施例８ｂと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Ｒｔ＝５．１１（勾配Ｉ）。
【０１２２】
ｂ）３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロピオン酸メチル
アクリル酸メチル０．０４３ｇを、アセトニトリル０．５ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１ｂ）０．１０ｇおよび２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド−［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ）０．０１３ｇの溶液に加えた。４５℃で１８時間後、アクリル酸メチル０．０４３ｇを反応溶液に再度加えた。２４時間後、反応混合物を蒸発させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．４７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．２３（勾配Ｉ）。
【０１２３】
実施例１６
３−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−１−オール
標記化合物を、、３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−１−オール０．０８８ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１２４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−１−オール
６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３−トリイソプロピルシラニルオキシプロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．３８９ｇを方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ４：１）；Ｒｔ＝４．８０（勾配Ｉ）。
【０１２５】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０４３ｇを、テトラヒドロフラン８ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１ｂ）０．５０ｇ、（３−ブロモプロポキシ）−トリイソプロピルシラン［２１５６５０−２４−１］０．２６８ｇおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム０．００９ｇの溶液に加えた。５０℃で１５時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル２００mlで室温で希釈した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液３０ml、水３０mlおよびブライン２０mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）。
【０１２６】
実施例１７
６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．１５０ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１２７】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
１，２，４−トリアゾールナトリウム塩［４１２５３−２１−８］０．１１５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中のトルエン−４−スルホン酸３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロピル０．１８４ｇの溶液に０℃で加えた。室温で１５時間後、反応混合物を酢酸エチル１００mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５mlおよびブライン１５mlで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ４：１）；Ｒｔ＝４．７２（勾配Ｉ）。
【０１２８】
ｂ）トルエン−４−スルホン酸３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロピル
標記化合物を、無色の油状物として３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−１−オール（実施例１６ａ）０．１９５ｇから方法Ｈと同様に得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．６８（勾配Ｉ）。
【０１２９】
実施例１８
（Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２００ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１３０】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、無色の油状物として（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．５８０ｇおよびＳ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［６４４９１−６８−５］０．１８５ｇから方法Ｍと同様に得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．７０（勾配Ｉ）。
【０１３１】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、無色の油状物として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１１ｄ）０．５８４ｇおよびトルエン−４−スルホン酸２−メトキシエチル［１７１７８−１０−８］０．３３４ｇから方法Ｉと同様に得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．６２（勾配Ｉ）。
【０１３２】
以下の化合物を、実施例１８に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１４２  （Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１４０ａ）から出発
１４３  （Ｓ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１４０ａ）からＲ−（−）−グリシジルメチルエーテル［６４４９１−７０−９］を用いて出発
１４７  （Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１４５ａ）から出発
１４８  （Ｓ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１４５ａ）からＲ−（−）−グリシジルメチルエーテル［６４４９１−７０−９］を用いて出発
【０１３３】
実施例１９
（Ｒ）−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−１，２−ジオール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２２５ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１３４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル４．６００ｇから方法Ｊと同様に得た。Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝４．３８（勾配Ｉ）。
【０１３５】
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、褐色を帯びた油状物として（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２．２１０ｇおよびtert−ブチルジメチル（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−シラン［１２３２３７−６２−７］１．８６mlから方法Ｍと同様に得た。Ｒｔ＝６．１４（勾配Ｉ）。
【０１３６】
ｃ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、淡黄色の油状物として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２６．５９ｇから方法Ｄおよび実施例１ｂ〜ｃ記載の方法と同様に得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝４．６９（勾配Ｉ）。
【０１３７】
ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色を帯びた樹脂として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１１ｈ）２５ｇから実施例１ｅと同様に得た。Ｒｔ＝６．３５（勾配Ｉ）。
【０１３８】
実施例２０
（Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２６０ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１３９】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、淡黄色の樹脂として（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．５８０ｇおよびＳ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［６４４９１−６８−５］０．１８１ｇから方法Ｍと同様に得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝４．９２（勾配Ｉ）。
【０１４０】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル３９．１０ｇから方法Ｊと同様に得た。Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ４：１）；Ｒｔ＝４．８０（勾配Ｉ）。
【０１４１】
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色を帯びた油状物として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル４０．７５ｇから方法Ｋと同様に得た。Ｒｆ＝０．５１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）。
【０１４２】
ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色を帯びた油状物として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル３３．４５ｇから方法Ｄと同様に得た。Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝７．０５（勾配Ｉ）。
【０１４３】
ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、無色の油状物として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［４−ヒドロキシフェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１１ｈ）３２．００ｇから方法Ｆと同様に得た。Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝６．４８（勾配Ｉ）。
【０１４４】
実施例２１
１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オン
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（３−メトキシ−２−オキソ−プロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１２３ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１４５】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（３−メトキシ−２−オキソプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
トリエチルアミン１．００mlを、ジクロロメタン−ジメチルスルホキシド  ５：１  １２ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．８２０ｇの溶液に０〜５℃で滴下した。三酸化硫黄−ピリジン錯体０．９８１ｇを加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、１M重硫酸カリウム水溶液でpH２〜３に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を淡黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．９７（勾配Ｉ）。
【０１４６】
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、無色の油状物として（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１９ｃ）１．５７０ｇおよびＳ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［６４４９１−６８−５］０．１８１ｇから方法Ｍと同様に得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．７７（勾配Ｉ）。
【０１４７】
実施例２２
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メタンスルホニルエトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メタンスルホニルエトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．４８ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１４８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メタンスルホニルエトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１ｂ）０．４７２ｇおよびメチルビニルスルホン［３６８０−０２−２］０．８３４ｇを実施例１４ｂと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．９１（勾配Ｉ）。
【０１４９】
実施例２３
４−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシメチル｝テトラヒドロピラン−４−オール
標記化合物を、４−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］テトラヒドロピラン−４−オール０．２７０ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１５０】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）４−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］テトラヒドロピラン−４−オール
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０４ｇを、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＤＭＰＵ）６ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１ｂ）０．４０ｇの溶液に加えた。混合物を６０℃で１０分間撹拌し、次にＤＭＰＵ  ２ml中の１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン［１８５−７２−８］０．１７４ｇの溶液を加えた。６０℃で１時間後、反応混合物を室温で冷却し、tert−ブチルメチルエーテル２００mlで希釈した。溶液を１N  ＨＣｌ  ２０ml、不飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０mlおよびブライン２０mlで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．８７（勾配Ｉ）。
【０１５１】
以下の化合物を実施例２３に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１３７  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［１−（２−メトキシ−エトキシ）−シクロペンチルメトキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
１−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−エトキシ）−シクロペンタンを使用
【０１５２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）１−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−エトキシ）−シクロペンタン
乾燥アセトニトリル中の２−メトキシエタノール［１０９−８６−４］２５．９８mmolおよびメチレン−シクロペンタン［１５２８−３０−９］２３．６２mmolの溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド２５．９８mmolを一度に加えた。反応混合物を室温で２０時間光を排除して撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、ジエチルエーテル（２×）で抽出し、蒸発させて濃溶液にした。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：４）。
【０１５３】
実施例２４
２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
標記化合物を、２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．１４０ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１５４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ジメチルアミド（３３％エタノール中）５ml中の［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸メチル（実施例８ｃ）０．１４５ｇの溶液を、５０℃で２４時間撹拌し、次に蒸発乾固した。標記化合物を黄色の油状物として残留物から得た。Ｒｔ＝４．８２（勾配Ｉ）。
【０１５５】
実施例２５
（Ｒ，Ｓ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−２−メチルプロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．３８１ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１５６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
臭化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中３５％）０．３０mlを、乾燥テトラヒドロフラン５ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（３−メトキシ−２−オキソプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２１ａ）０．５４２ｇの溶液に室温で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１M重硫酸カリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を淡黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．０３（勾配Ｉ）。
【０１５７】
実施例２６
（Ｒ）−２−フルオロ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−１−オール
２M  ＨＣｌ水溶液０．１０mlを、１：１  テトラヒドロフラン−メタノール６ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−フルオロプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１３５ｇの溶液に加え、水素化を１０％Ｐｄ／Ｃ  ６０mgの存在下で２０℃で６時間行った。反応混合物をＨｙｆｌｏを通して濾過して清澄にし、濾液を蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１５８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−フルオロプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
乾燥ジクロロメタン５ml中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド０．０８１mlの溶液を、−７８℃に冷却した。ジクロロメタン５ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．４１８ｇの溶液を、この温度で滴下した。反応溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温まで３〜４時間かけて温めた。反応混合物を、氷および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を淡黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．７０（勾配Ｉ）。
【０１５９】
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１９ｃ）０．４０６ｇおよび（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチルオキシラン［１４６１８−８０−５］０．２５７ｇから方法Ｍと同様に得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５．３３（勾配Ｉ）。
【０１６０】
以下の化合物を実施例２６に記載の方法と同様に調製した：
実施例
２７  （Ｓ）−２−フルオロ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−１−オール
【０１６１】
実施例２８
２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
標記化合物を、２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン０．２９ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１６２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸メチル０．３７ｇおよびピロリジン０．３９ｇの溶液を、７５℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、標記化合物を白色の結晶の形態で残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝４．９４（勾配Ｉ）。
【０１６３】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸メチル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．５３ｇを、テトラヒドロフラン４０ml中の（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１ｂ）３．２ｇの溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを−５℃に冷却し、ブロモ酢酸メチル２．４９ｇを１時間かけて滴下した。反応混合物を−５℃で３時間撹拌し、次に室温に温めた。次にそれをtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、０．５M  ＨＣｌ水溶液に注いだ。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．１４（勾配Ｉ）。
【０１６４】
以下の化合物を実施例２８に記載の方法と同様に調製した：
実施例
３２  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）アセトアミド
３４  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−モルホリン−４−イルエタノン
【０１６５】
実施例２９
（Ｓ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．４９５ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１６６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０ｂ）０．６３５ｇおよびＲ−（−）−グリシジルメチルエーテル［６４４９１−７０−９］０．２０２ｇを方法Ｍと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝４．９１（勾配Ｉ）。
【０１６７】
実施例３０
６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．２６ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１６８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
酢酸０．０３４ml、モルホリン０．０５４mlおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１８１ｇを、テトラヒドロフラン３．５ml中の３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］プロピオンアルデヒド０．３５ｇの溶液に順次加えた。室温で１時間後、反応混合物を氷水３０mlに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機相を水３０mlおよびブライン３０mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の樹脂として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．３３（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：１０：１）；Ｒｔ＝４．４６（勾配Ｉ）。
【０１６９】
ｂ）３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロピオンアルデヒド
ピリジン−三酸化硫黄錯体０．３２８ｇを、１：５  ジメチルスルホキシド−ジクロロメタン６ml中の３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−プロパン−１−オール（実施例１６ａ）０．４０５ｇおよびトリエチルアミン０．４３３mlの溶液に０℃で加えた。０℃で３時間後、反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、さらにピリジン−三酸化硫黄錯体０．１ｇを加えた。さらに１時間後、反応混合物を氷水１０mlに注ぎ、１N重硫酸カリウム溶液０．５mlでpH２．５に調整し、ジエチルエーテル（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機相を水２０mlおよび５％重炭酸ナトリウム水溶液２０mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗標記化合物を黄色を帯びた樹脂として残留物から得た。Ｒｆ＝０．０９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝５．０４（勾配Ｉ）。
【０１７０】
実施例３１
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．１１ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１７１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］アセトアルデヒド０．１２２ｇおよびモルホリン０．０１５４ｇを、実施例３０ａと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．３８（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：１０：１）；Ｒｔ＝４．４５（勾配Ｉ）。
【０１７２】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］アセトアルデヒド
２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］エタノール０．１３５ｇを、実施例３０ｂと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．０５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝４．６７（勾配Ｉ）。
【０１７３】
ｃ）２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］エタノール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．１９ｇを、実施例１ｂと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝４．７７（勾配Ｉ）。
【０１７４】
ｄ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０４４ｇを、テトラヒドロフラン５ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１ｂ）０．５０ｇおよび（２−ヨードエトキシ）−トリイソプロピルシラン［９３５５０−７７−７］０．３０３ｇの溶液に撹拌しながら室温で加えた。５０℃で４時間後、（２−ヨードエトキシ）トリイソプロピルシラン０．３０３ｇおよび水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０４４ｇを、混合物に再度加えた。５０℃で１５時間後、反応混合物を室温でtert−ブチルメチルエーテルで希釈した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）。
【０１７５】
実施例３３
６−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（３−メトキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−メトキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２１８ｇから方法Ｂと同様に得た。
【０１７６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−メトキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０９０ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．０ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０ｂ）０．９５５ｇの溶液に撹拌しながら０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。１−ブロモ−３−メトキシプロパン０．２５８ｇおよびヨウ化ナトリウム０．０２３ｇを混合物に順次加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水５０mlに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（３×５０ml）で抽出した。有機相を水（２×５０ml）およびブライン（５０ml）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５．４５（勾配Ｉ）。
【０１７７】
実施例３５
３−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−１−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．３００ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１７８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−トリイソプロピルシラニルオキシプロポキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２．９５ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．８３（勾配Ｉ）。
【０１７９】
ｂ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−トリイソプロピルシラニルオキシプロポキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０ｂ）４．０ｇおよび（３−ブロモプロポキシ）トリイソプロピルシラン２．０７ｇを実施例３１ｄと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）。
【０１８０】
実施例３６
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．３４０ｇから方法Ｂと同様に得た。
【０１８１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０６５ｇを、テトラヒドロフラン５ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０ｂ）０．８６０ｇの溶液に加えた。混合物を４０℃で４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン３ml中のトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−１−オキシラニルメチル［１１３８２６−０６−５］０．６２５ｇの溶液を加え、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．２６（勾配Ｉ）。
【０１８２】
以下の化合物を実施例３６に記載の方法と同様に調製した：
実施例
４４  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０ｂ）およびトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−オキシラニルメチル［７０９８７−７８−９］０．６２２ｇから出発
１４０  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから出発
【０１８３】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１１ｈ）から実施例２０ｂ、ｃ、ｄ、ｅに記載の方法と同様に、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブチルエステル（実施例１４４ａ）を用いて得た。標記化合物を残留物からＲｆに基づきフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により同定した。
【０１８４】
１４１  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１４０ａ）から（Ｓ）−１−オキシラニルメチルエステル［７０９８７−７８−９］を用いて出発。
１４５  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから出発。
【０１８５】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１１ｈ）から、実施例２０ｂ、ｃ、ｄ、ｅに記載の手順と同様に、トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−４−メトキシ−ペンチルエステル（実施例１４９ａ）を用いて得た。標記化合物を残留物からＲｆに基づきフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により同定した。
【０１８６】
１４６  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１４５ａ）から（Ｓ）−１−オキシラニルメチルエステル［７０９８７−７８−９］を用いて出発。
【０１８７】
実施例３７
（３−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロピル）ジメチルアミン
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１９０ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１８８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
酢酸０．０４８ml、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン０．５ml中）０．０８ｇおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１８１ｇを、酢酸エチル５．３ml中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−オキソプロポキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．５３０ｇの溶液に室温で順次加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に１M重炭酸ナトリウム溶液（３０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×３０ml）で抽出した。有機相を水（３０ml）およびブライン（３０ml）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２２（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．５０（勾配Ｉ）。
【０１８９】
ｂ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−オキソプロポキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ピリジン−三酸化硫黄０．４６ｇを、１：５  ジメチルスルホキシド−ジクロロメタン９ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例３５ａ）０．６００ｇの溶液に０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に氷水（１０ml）に注いだ。１M重亜硫酸カリウム溶液（０．５ml）を混合物に加え、次にそれをジエチルエーテル（３×２０ml）で抽出した。有機相を水（３０ml）および０．５M重炭酸ナトリウム溶液（２０ml）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｔ＝５．１４（勾配Ｉ）。
【０１９０】
実施例３８
６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルプロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルプロポキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．３９０ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１９１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１９２】
１，２，４−トリアゾールナトリウム塩［４１２５３−２１−８］０．３０５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロポキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．５１０ｇの溶液に０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．６３（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１）。Ｒｔ＝４．８０（勾配Ｉ）。
【０１９３】
ｂ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロポキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１９４】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例３５ａ）０．５００ｇを、方法Ｈと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）。Ｒｔ＝５．７８（勾配Ｉ）。
【０１９５】
実施例３９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝アセトアミド
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ジエチルカルバモイルメトキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．４４ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１９６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ジエチルカルバモイルメトキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
プロパンホスホン酸無水物［６８９５７−９４−８、Ｔ３Ｐ］（酢酸エチル中５０％）０．５３mlを、ジクロロメタン８ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−カルボキシメトキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．５１７ｇ、ジエチルアミン０．０６６ｇおよびトリエチルアミン０．５２mlの溶液に０℃で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１M  ＨＣｌ水溶液を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ５：１）；Ｒｔ＝５．２０（勾配Ｉ）。
【０１９７】
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−カルボキシメトキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
１．５M水酸化リチウム水溶液８mlを、テトラヒドロフラン６ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシカルボニルメトキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．６ｇの溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２M  ＨＣｌでpH２に調整した。得られた混合物を酢酸エチル各回１５０mlで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として得て、次の工程でさらに精製しないで使用した。Ｒｔ＝４．７８（勾配Ｉ）。
【０１９８】
ｃ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシカルボニルメトキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．２９ｇを、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０ｂ）３．５ｇの溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを−５℃に冷却し、ブロモ酢酸メチル１．３０ｇを１時間かけて滴下した。反応混合物を−５℃で３時間撹拌し、次に室温に温めた。次にそれをtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、０．５M  ＨＣｌに注いだ。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．２６（勾配Ｉ）。
【０１９９】
以下の化合物を実施例３９に記載の方法と同様に調製した：
実施例
４０  Ｎ−エチル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド
４１  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアセトアミド
４６  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−プロピルアセトアミド
４７  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−ピロリジン−１−イルエタノン
１１０  Ｎ−エチル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７８ａ）から出発
１１１  Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝アセトアミド
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７８ａ）から出発
１１２  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７８ａ）から出発
【０２００】
実施例４２
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１９９ｇから方法Ｂと同様に得た。
【０２０１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．１２３ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０ｂ）０．７７８ｇおよび５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩［９０７７３−４１−４］０．２６９ｇの溶液に０℃で加えた。ヨウ化テトラブチルアンモニウム０．０４６ｇを加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン−メタノール  ９５：５）；Ｒｔ＝４．５１（勾配Ｉ）。
【０２０２】
実施例４３
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−（２−［１，２，４］トリアゾール−ａ−イル−エトキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．２１０ｇから実施例３８記載の方法と同様に調製した。
【０２０３】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、淡黄色の樹脂として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから方法Ｊと同様に得た。Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝４．８７（勾配Ｉ）。
【０２０４】
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．１６４ｇを、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０ｂ）２．０００ｇの溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、（２−ヨードエトキシ）トリイソプロピルシラン［９３５５０−７７−７］２．２７６ｇを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を橙色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．６１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）。
【０２０５】
実施例４５
４−（２−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝エチル）テトラヒドロピラン−４−オール
水素化リチウムアルミニウム０．０５９４ｇを、ジエチルエーテル２８ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−２−イルメトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．２８８ｇの溶液に加えた。室温で４５分後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで希釈し、０．５N  ＮａＯＨ  ３０mlで注意深くクエンチした。水相をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで再度抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０２０６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（１，６−ジオキサスピロ［２，５］オクタ−２−イルメトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−２−イルメトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．３８７ｇを、方法Ｂと同様に反応させた。標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｔ＝３．４８（勾配Ｉ）。
【０２０７】
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１，６−ジオキサスピロ［２，５］オクタ−２−イルメトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタ−２−イルメトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．５４８ｇを、方法Ｋと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．１１（勾配Ｉ）。
【０２０８】
ｃ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１，６−ジオキサスピロ［２，５］オクタ−２−イルメトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０２０９】
３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％ｍＣＰＢＡ）０．２３６ｇを、ジクロロメタン５ml中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［２−（テトラヒドロピラン−４−イリデン）エトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．６１ｇの溶液に加えた。室温で９０分後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル２００mlで希釈した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液１５ml、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５ml、水３０mlおよびブライン２０mlで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．７８（勾配Ｉ）。
【０２１０】
ｄ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［２−（テトラヒドロピラン−４−イリデン）エトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０５７ｇを、テトラヒドロフラン５ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．５６ｇおよび４−（２−プロモエチリデン）テトラヒドロピラン［２１３７８−２０−１］０．５４６ｇの撹拌溶液に加えた。室温で２．５時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル２００mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５ml、水１０mlおよびブライン１０mlで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．１０（勾配Ｉ）。
【０２１１】
ｅ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．０ｇを、実施例１ｂと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．２９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．３６（勾配Ｉ）。
【０２１２】
ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１９ｄ）２６．５９ｇおよび６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１７．０９ｇを、方法Ｄと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝６．６７（勾配Ｉ）。
【０２１３】
実施例４８
（２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝エチル）−２−ジメチルアミン
４Åモレキュラーシーブ０．１００ｇを、テトラヒドロフラン１．５ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１２９ｇの溶液に加えた。テトラヒドロフラン１ml中のジメチルアミン０．０３０ｇの溶液を滴下し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。固体をＨｙｆｌｏを通して濾別し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液をアルゴンで１５分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ  ０．０２５ｇを加えた後、大気圧下で２０℃で５時間水素化した。触媒を濾別し、濾液をさらにＰｄ／Ｃ  ０．０２５ｇおよび２M  ＨＣｌ  ０．１５５mlと混合し、大気圧下で２０℃で１２時間水素化した。触媒をＨｙｆｌｏを通して濾別し、濾液を蒸発させた。標記化合物を褐色の樹脂として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０２１４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例４３ａ）１．１２１ｇから実施例３７ａ〜ｂに記載の方法と同様に調製した。標記化合物を褐色の樹脂として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝４．７４（勾配Ｉ）。
【０２１５】
実施例４９
６−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）エトキシ］ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［２−（４−メトキシ−テトラ−ヒドロピラン−４−イル）エトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１６９ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０２１６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［２−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）エトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０１４ｇを、４：１  テトラヒドロフラン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）エトキシ］−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１６６ｇおよびヨウ化メチル０．０７４mlの溶液に加えた。室温で３時間後、さらに水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０１４ｇおよびヨウ化メチル０．０７４mlを加えた。室温で１４時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗標記化合物を濁った油状物として残留物から得た。Ｒｆ＝０．７５（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝５．３１（勾配Ｉ）。
【０２１７】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）エトキシ］−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−（２−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝エチル）テトラヒドロピラン−４−オール（実施例４５）０．１３５ｇを、実施例１１ｈと同様に反応させた。標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４３（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．８７（勾配Ｉ）。
【０２１８】
実施例５０
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１９１ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０２１９】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２７９ｇを、方法Ｋと同様に反応させた。メタノリシスをメタノール７mlを用いて６５℃で２４時間行った。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｔ＝４．４６（勾配Ｉ）。
【０２２０】
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−カルボキシメトキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例３９ｂ）０．２７６ｇおよびモルホリン０．０４５mlを、実施例３９ａと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｔ＝４．８７（勾配Ｉ）。
【０２２１】
以下の化合物を実施例５０に記載の方法と同様に調製した：
実施例
５４  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０２２２】
実施例５１
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０ｂ）０．３６０ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０２２３】
実施例５２
６−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−プロポキシピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アリルオキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２５５ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０２２４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アリルオキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の樹脂として（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０ｂ）０．４００ｇおよび臭化アリル０．１１mlから方法Ｄと同様に得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．６４（勾配Ｉ）。
【０２２５】
実施例５３
２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイルメトキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２６２ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０２２６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイルメトキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ジメチルアミン（エタノール中３３％）１４ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシカルボニルメトキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例３９ｃ）０．２６６ｇの溶液を、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗標記化合物を黄色の油状物として残留物から得た。Ｒｔ＝４．８８（勾配Ｉ）。
【０２２７】
実施例５５
２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）エタノン
標記化合物を、２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）エタノン０．０６５ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０２２８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−１−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）エタノン
プロパンホスホン酸無水物［６８９５７−９４−８、Ｔ３Ｐ］（酢酸エチル中５０％）０．３８９mlを、ジクロロメタン８ml中の［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸０．４０ｇ、（Ｓ）−３−メチルモルホリン［３５０５９５−５７−２］０．０６７１ｇおよびトリエチルアミン０．３８５mlの溶液に０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．２M  ＨＣｌを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．９３（勾配Ｉ）。
【０２２９】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸
１．５M水酸化リチウム水溶液５mlを、テトラヒドロフラン５ml中の［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸メチル（実施例２８ｂ）０．７５ｇの溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１M  ＨＣｌでpH２に調整した。得られた混合物を酢酸エチル各回８０mlで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として得て、さらに精製しないで次の工程に使用した。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．７０（勾配Ｉ）。
【０２３０】
以下の化合物を実施例５５に記載の方法と同様に調製した：
実施例
５６  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−エタノン
５７  １−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−エタノン
５８  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−エタノン
６１  １−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−エタノン
７５  １−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−エタノン
７９  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−（（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−エタノン
９９  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−エタノン
１００  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝アセトアミド
１０１  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−ピペリジン−１−イルエタノン
【０２３１】
実施例５９
６−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）エトキシ］ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）エトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．４３９ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０２３２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）エトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（テトラヒドロフラン中１M）２mlをテトラヒドロフラン２０ml中の２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）エタノン０．４９３ｇの溶液に加え、混合物を５５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物をメタノール１０mlと混合し、６５℃で２時間加熱した。溶液を真空下で蒸発させ、標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．０７（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．５２（勾配Ｉ）。
【０２３３】
ｂ）２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−１−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）エタノン
プロパンホスホン酸無水物［６８９５７−９４−８、Ｔ３Ｐ］（酢酸エチル中５０％）０．３８９mlを、ジクロロメタン８ml中の［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸０．４０ｇ、（３Ｓ）−３−メチルモルホリン［３５０５９５−５７−２］０．０６７１ｇおよびトリエチルアミン０．３８５mlの溶液に０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．２M  ＨＣｌを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．９３（勾配Ｉ）。
【０２３４】
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸
１．５M水酸化リチウム水溶液５mlを、テトラヒドロフラン５ml中の［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸メチル（実施例２８ｂ）０．７５ｇの溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１M  ＨＣｌでpH２に調整した。得られた混合物を酢酸エチル各回８０mlで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として得て、さらに精製しないで次の工程に使用した。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．７０（勾配Ｉ）。
【０２３５】
以下の化合物を実施例５９に記載の方法と同様に調製した：
実施例
６０  ６−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）エトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
６２  ６−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［２−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
６３  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
６８  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）エトキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
７６  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エトキシ］−４−（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０２３６】
実施例６４
（（Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−メチルエチル）ジメチルアミン
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１１８ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０２３７】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ジメチルアミン５ml（エタノール中３３％）中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１７７ｇの溶液を、５０℃で２０時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０mlで洗浄した。次に水相をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗標記化合物を黄色の油状物として残留物から得た。Ｒｔ＝４．７０（勾配Ｉ）。
【０２３８】
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
塩化メタンスルホニル０．０３４mlを、ジクロロメタン５ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２７ｇおよびトリエチルアミン０．０６６mlの溶液に０℃で加えた。０℃で１時間後、さらに塩化メタンスルホニル０．００５mlおよびトリエチルアミン０．０１２mlを反応溶液に加えた。室温で６時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル２００mlで希釈し、０．１N  ＨＣｌ  ２０ml、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ml、水２０mlおよびブライン１０mlで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗標記化合物を黄色の油状物として残留物から得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．２７（勾配Ｉ）。
【０２３９】
ｃ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール（実施例４４）０．３４７ｇを、実施例１１ｈと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．０３（勾配Ｉ）。
【０２４０】
以下の化合物を実施例６４に記載の方法と同様に調製した：
実施例
６５  （（Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−メチルエチル）ジメチル−アミン
【０２４１】
実施例６６
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブトキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２８０ｇから方法Ｂと同様に得た。
【０２４２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブトキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
シアン化銅（Ｉ）０．０１０ｇを、乾燥テトラヒドロフラン５mlにアルゴン下で熱乾燥シュレンク試験管内に取った。懸濁液を−７８℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中３５％）０．３０mlを滴下した。乾燥テトラヒドロフラン４ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例３６ａ）０．４７５ｇの溶液を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に２０℃に１６時間かけて融解した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、２５％水酸化アンモニウム水溶液でpH１０に調整した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．２２（勾配Ｉ）。
【０２４３】
以下の化合物を実施例６６に記載の方法と同様に調製した：
実施例
６７  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−オキシラニルメチルエステル［７０９８７−７８−９］を使用
１０６  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７８ａ）からトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−オキシラニルメチルエステル［７０９８７−７８−９］を用いて出発
１０８  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７８ａ）から出発
１１３  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ペンタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７８ａ）から臭化エチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中１M）、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−オキシラニルメチルエステル［７０９８７−７８−９］を用いて出発
１１４  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ペンタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７８ａ）から臭化エチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中１M）を用いて出発
１２５  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−ペンタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例２０ｂ）からトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−オキシラニルメチルエステル［７０９８７−７８−９］および臭化エチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中１M）を用いて出発
１２６  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−ペンタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例２０ｂ）から臭化エチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中１M）を用いて出発
【０２４４】
実施例６９
（Ｒ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
４０％水酸化カリウム水溶液３mlを、メタノール３mlおよびジオキサン１ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．０４７ｇの溶液に加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。次にそれを水４０mlで希釈し、酢酸エチル各回４０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０２４５】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．０６８ｇおよびＳ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［６４４９１−６８−５］０．０２３ｇを、方法Ｍと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．０４（勾配Ｉ）。
【０２４６】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．０９５ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝４．９５（勾配Ｉ）。
【０２４７】
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
フッ化セシウム０．４７７ｇを、ＤＭＦ  １５ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−４−（４−トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．７１８ｇの脱気した溶液にアルゴン下で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物を−１２℃に冷却し、ヨウ化メチル０．０６０mlを加えた後、この温度で３時間撹拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水に注いだ。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．５６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）。
【０２４８】
ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−４−（４−トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ナトリウムtert−ブトキシド０．３２３ｇを、トルエン７ml中のトリイソプロピルシランチオール０．７３mlにシュレンク試験管内で０℃で加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。２個目のフラスコに、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７２ｃ）２．０ｇをトルエン７mlに溶解し、アルゴン下で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．４１５ｇを加えた。この懸濁液を上記「チオラート」溶液に加え、それを９０℃にあらかじめ加熱し、アルゴン下９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水に注いだ。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を褐色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）
【０２４９】
以下の化合物を実施例６９に記載の方法と同様に調製した：
実施例
７０  （Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
７１  （Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−メトキシプロピルスルファニル）フェニル］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
１０３  （Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７８ａ）から出発
１０４  （Ｓ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７８ａ）からＲ−（−）−グリシジルメチルエーテル［６４４９１−７０−９］を用いて出発。
【０２５０】
実施例７２
４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝ベンゾニトリル
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（−シアノフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．０５３８ｇから方法Ｂと同様に得た。
【０２５１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．２９０ｇ、シアン化亜鉛（ＩＩ）０．４４０ｇおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．１９３ｇの混合物を１２０℃で１６時間加熱し、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、次に混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ蒸発させた。標記化合物を無色の樹脂として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３：２）；Ｒｔ＝４．６１（勾配Ｉ）。
【０２５２】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、淡黄色の樹脂として（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２．３４０ｇから方法Ｊと同様に得た。Ｒｆ＝０．３７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．２０（勾配Ｉ）。
【０２５３】
ｃ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
トリエチルアミン０．５４４mlを、乾燥ジクロロメタン２０ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１１ｄ）２．５９０ｇおよびＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）１．３５３ｇの溶液に加えた。反応溶液を室温で３時間放置し、次に蒸発乾固した。標記化合物を赤色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．５６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）。
【０２５４】
実施例７３
４−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝ベンゾニトリル
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．０６５ｇから方法Ｂと同様に得た。
【０２５５】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、無色の樹脂として（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７２ａ）０．１００ｇおよびＳ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［６４４９１−６８−５］０．０６１ｇから方法Ｍと同様に得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．６８（勾配Ｉ）。
【０２５６】
以下の化合物を実施例７３に記載の方法と同様に調製した：
実施例
７４  ４−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−４−イル｝−ベンゾニトリル
【０２５７】
実施例７７
７−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルメトキシ）−５−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．３５０ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０２５８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルメトキシ）−５−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M溶液）４０mlを、テトラヒドロフラン１８ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［３，３−ジメチル−２−オキソ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルメトキシ］−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．７８ｇの溶液に加え、混合物を還流温度で４日間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を白色の泡状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝４．５４（勾配Ｉ）。
【０２５９】
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［３，３−ジメチル−２−オキソ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルメトキシ］−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０ｅ）２．０ｇおよび７−ブロモメチル−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン［９８５２７８−９７−８］１．６０ｇを、方法Ｄと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：４）。
【０２６０】
実施例７８
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２６４ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０２６１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．１１ｇを、実施例１ｂと同様に反応させた。標記化合物を濁った白色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．９４（勾配Ｉ）。
【０２６２】
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１１ｈ）１．１５ｇおよび１−ブロモ−３−メトキシプロパン［４４５７−６７−４］０．４６１ｇから実施例２０ｃ〜ｅに記載の方法と同様に調製した。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）。
【０２６３】
実施例８０
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］ピペリジン−３−オール
４０％水酸化カリウム水溶液５mlを、メタノール５mlおよびジオキサン２ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．３８ｇの溶液に加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。次にそれを水４０mlで希釈し、酢酸エチル各回４０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０２６４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．２ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ４：１）；Ｒｔ＝５．１５（勾配Ｉ）。
【０２６５】
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１１ｄ）３．０ｇおよびトルエン−４−スルホン酸３−メチルスルファニルプロピル［１８７７２２−１８−５］１．４９ｇを、方法Ｇと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）。
【０２６６】
実施例８１
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブチルスルファニル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
ジオキサン５ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシブチルスルファニル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．３３ｇ、４０％水酸化カリウム水溶液６mlおよびメタノール６mlの溶液を、９０℃で４日間撹拌した。反応混合物を室温でtert−ブチルメチルエーテル５０mlで希釈し、水２０mlと混合した。次に水相をtert−ブチルメチルエーテル２×５０mlで抽出した。合わせた有機相をブライン２０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０２６７】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシブチルスルファニル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、無色の油状物として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシ−ブチルスルファニル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから方法Ｋと同様に得た（温度：４５℃）。Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）。
【０２６８】
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシブチルスルファニル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブチルスルファニル）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから実施例１６ｂと同様に得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝７．３８（勾配Ｉ）。
【０２６９】
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブチルスルファニル）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−４−（４−トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルおよび１−ブロモ−３−メトキシプロパン［４４５７−６７−４］から実施例６９ｃと同様に得た。Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６．７６（勾配Ｉ）。
【０２７０】
ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−４−（４−トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、赤色の油状物として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから実施例６９ｄと同様に得た。Ｒｆ＝０．０７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：４）。
【０２７１】
ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色を帯びた樹脂として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１９ｄ）から実施例７２ｃと同様に得た。Ｒｆ＝０．５８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６．６１（勾配Ｉ）。
【０２７２】
以下の化合物を実施例８１に記載の方法と同様に調製した：
実施例
８２  （３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−メトキシプロピルスルファニル）フェニル］ピペリジン−３−オール
【０２７３】
実施例８３
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルブチルスルファニル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
ジオキサン１ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−３−メチル−ブチルスルファニル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチル０．４４ｇ、４０％ＫＯＨ水溶液  ０．７mlおよびメタノール１．２mlの溶液を、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温でtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水と混合した。水相をtert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０２７４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルブチルスルファニル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸メチル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルブチルスルファニル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸メチル０．３１ｇを、実施例１ｂと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．７３（勾配Ｉ）。
【０２７５】
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルブチルスルファニル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸メチル
標記化合物を、無色の油状物として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルブチルスルファニル）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸メチル０．５ｇから実施例８１ａ〜ｂに記載の方法と同様に得た。Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）。
【０２７６】
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルブチルスルファニル）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸メチル
【０２７７】
ナトリウムメトキシド１０．９ｇを、メタノール１１mlおよびテトラヒドロフラン１５ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［（Ｒ）−３−メチル−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ブチルスルファニル］フェニル｝−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２．０９ｇの溶液に加えた。反応混合物を５０℃で変換が完了するまで撹拌し、次にtert−ブチルメチルエーテル１５０mlで室温で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０ml、水１００mlおよびブライン３０mlで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗標記化合物を黄色を帯びた油状物として残留物から得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６．５３（勾配Ｉ）。
【０２７８】
ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［（Ｒ）−３−メチル−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ブチルスルファニル］−フェニル｝−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−４−（４−トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例８１ｄ）１．５ｇおよび（Ｒ）−２−メチルブタン−１，４−ジオール  ビストルエンスルホナート［２８１２１４−２６−４］１．５ｇを、実施例８１ｃと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝１．６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）。
【０２７９】
実施例８７
イソプロピル−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アミン
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（イソプロピルアミノメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから出発して方法Ｂと同様に調製した。
【０２８０】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（イソプロピルアミノメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
１−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）４ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．５０mmolおよびイソプロピルアミン１．０mmolの溶液を、８５℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：１０：１）；Ｒｔ＝４．４５（勾配Ｉ）。
【０２８１】
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから出発して方法Ｈと同様に得た。粗標記化合物を次の工程で用いた。Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝２：１）。
【０２８２】
ｃ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから出発して実施例１１ｄに記載の方法と同様に得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝２：１）；Ｒｔ＝４．７９（勾配Ｉ）。
【０２８３】
ｄ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
メタノール２０mlおよびテトラヒドロフラン４ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリチルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．８７ｇの溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．５３ｇと混合し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗標記化合物を次の工程で用いた。
【０２８４】
ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリチルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、無色のワックスとして（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリチルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから出発して方法Ｄと同様に得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝１：１）；Ｒｔ＝６．２５（勾配Ｉ）。
【０２８５】
ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリチルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリチルオキシメチルピペリジン−３−オール（Ｌ）−（＋）−マンデラート［３０３０４３−５４−１］から出発して方法Ｂ（３：１  メタノール−テトラヒドロフランを溶媒として使用）および実施例１１ｈに記載の方法と同様に得た。粗標記化合物を次の工程で用いた。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝１：１）。
【０２８６】
以下の化合物を実施例８７に記載の方法と同様に調製した：
実施例
８８  tert−ブチル−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アミン
８９  （２−メトキシエチル）−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アミン
９０  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−モルホリン−４−イルメチルピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０２８７】
実施例９１
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アセトアミド
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（アセチルアミノメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから方法Ｂと同様に調製した。
【０２８８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（アセチルアミノメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
トリエチルアミン３mmolを、ジクロロメタン２０ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１mmolおよび塩化アセチル１．１mmolの溶液に０℃で加えた。１．５時間後、反応混合物を１M重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．５８（勾配Ｉ）。
【０２８９】
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
メタノール０．９ml中の２５％濃アンモニア０．１９５mlの溶液を、テトラヒドロフラン０．９５mlおよび水０．２３ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アジドメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２００mgの溶液に室温で加えた。トリフェニルホスフィン１２８mgを加えた後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．３１（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．２４（勾配Ｉ）。
【０２９０】
ｃ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アジドメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＰＵ  ５ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例８７ｂ）０．５０mmolおよびアジ化ナトリウム２mmolの溶液を、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝１：１）；Ｒｔ＝５．６１（勾配Ｉ）。
【０２９１】
以下の化合物を実施例９１に記載の方法と同様に調製した。
実施例
９２  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝プロピオンアミド
１１５  モルホリン−４−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アミド
モルホリン−４−カルボニルクロリド［１５１５９−４０−７］を使用
１１６  ペンタン酸｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アミド
１２３  １−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝−３−プロピルウレア
プロピルカルバモイルクロリド［４１８９１−１６−１］を使用
１２４  １−シクロペンチル−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝ウレア
シクロペンチルカルバモイルクロリド［８０４１３−８２−７］を使用
１２７  シクロペンタンカルボン酸｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミド
シクロペンタンカルボニルクロリド［４５２４−９３−０］ を使用
１２８  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルメチル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ピバロイルクロリド［３２８２−３０−２］を使用
１２９  ｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル
クロロギ酸メチル［７９−２２−１］を使用
１３３  １−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルメチル｝−３−メチル−ウレア
Ｎ−スクシンイミジルＮ−メチルカルバマート［１８３４２−６６−０］を使用
１３４  ３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルメチル｝−１，１−ジメチル−ウレア
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド［７９−４４−７］を使用
１３０  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルメチル｝−ブチルアミド
ブチリルクロリド［１４１−７５−３］を使用
１３１  Ｎ−（（Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−メチル−エチル）−イソブチルアミド
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから塩化イソブチリル［７９−３０−１］を用いて出発
【０２９２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、褐色の油状物として（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから実施例６４ｂで使用された方法と同様に得た。Ｒｔ＝５．２４（勾配Ｉ）。
【０２９３】
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エタノール７０ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．７８mmolの溶液を、水素化ホウ素ナトリウム２０．３６mmolで処理した。溶液を４５℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで順次洗浄した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．９６（勾配Ｉ）。
【０２９４】
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、黄色の油状物として（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１９ｃ）から実施例３６ａで使用した方法と同様に、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−オキシラニメチルエステル［７０９８７−７８−９］を用いて得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．１２（勾配Ｉ）。
【０２９５】
１３２  Ｎ−（（Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−メチル−エチル）−プロピオンアミド
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１３１ａ）からプロパノイルクロリド［７９−０３−８］を用いて出発
１３５  Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−メチル−エチル）−アセトアミド
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから出発
【０２９６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エタノール２５ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１３１ａ）１．８２mmolの溶液を、エチルアミン１００．３２mmolで処理した。溶液を５０℃で４日間撹拌し、室温まで冷却し、蒸発させ、tert−ブチルメチルエーテルに溶解した。有機相を水およびブラインで順次洗浄した。水相をtert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ−トリエチルアミン  １００：１）；Ｒｔ＝４．６１（勾配Ｉ）。
【０２９７】
１３６  Ｎ−（（Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−メチル−エチル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−２−プロピルアミノ−プロポキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから出発。
【０２９８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−２−プロピルアミノ−プロポキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、黄色の油状物として（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１３１ａ）から実施例１３５ａで使用した方法と同様に、プロピルアミンを用いて得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−トリエチルアミン  １００：１）；Ｒｔ＝４．７５（勾配Ｉ）。
【０２９９】
実施例９３
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルブチルスルファニル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
エタノール４mlおよびテトラヒドロフラン１ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルブチルスルファニル）−フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸メチル０．４mmolの溶液を、水素化ホウ素ナトリウム１２mmolと混合した。反応溶液を５０℃で１５時間撹拌し、次にジオキサン３ml、４０％水酸化カリウム水溶液３．６mlおよびメタノール１mlと混合した。反応混合物を９０℃で１時間、次に室温で撹拌し、水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０３００】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルブチルスルファニル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルブチルスルファニル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（実施例８３ａ）０．５mmolおよびトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−１−オキシラニルメチル［１１３８２６−０６−５］１mmolを、実施例３６ａと同様に反応させた。標記化合物をＲｆに基づき同定した。
【０３０１】
以下の化合物を実施例９３に記載の方法と同様に調製した。
実施例
９４  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−メトキシプロピルスルファニル）フェニル］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
９５  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブチルスルファニル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
１０２  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（３−メチルスルファニルプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例８０ａ）から出発。
【０３０２】
実施例９６
（Ｓ）−４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブトキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．６３ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０３０３】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブトキシ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブトキシ］−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．８０７ｇから方法Ｊと同様に得た。Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．０８（勾配Ｉ）。
【０３０４】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブトキシ］−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．１５ｇを、ＤＭＦ  １０ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２０ｂ）１．６８ｇの溶液に０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。次にそれを−５℃に冷却し、tert−ブチル（（Ｓ）−３−ヨード−１−メチルプロポキシ）ジメチルシラン［１３４５１０−７０−６］１．２５ｇを１時間かけて滴下した。反応混合物を−５℃で３時間撹拌し、次に室温に温めた。次にそれをtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、氷水に注いだ。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）。
【０３０５】
以下の化合物を実施例９６に記載の方法と同様に調製した：
実施例
９７  （Ｒ）−４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
１０７  （Ｓ）−４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７８ａ）から出発
１０９  （Ｒ）−４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７８ａ）から出発
【０３０６】
実施例９８
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）−フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２８２ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０３０７】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例７８ａ）０．３２ｇおよびトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−１−オキシラニルメチル［１１３８２６−０６−５］０．２２７ｇを、実施例３６ａと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．３６（勾配Ｉ）。
【０３０８】
以下の化合物を実施例９８に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１０５  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−オキシラニルメチル［７０９８７−７８−９］を使用
【０３０９】
実施例１１７
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アミド
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−｛［（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから方法Ｂと同様に調製した。
【０３１０】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−｛［（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アミノ］−メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
トリエチルアミン５mmolおよびプロパンホスホン酸無水物［６８９５７−９４−８、Ｔ３Ｐ］（酢酸エチル中５０％）１mmolを、ジクロロメタン２０ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例９１ｂ）１mmolおよびテトラヒドロピラン−４−カルボン酸［５３３７−０３−１］１．１mmolの溶液に室温で順次加えた。１２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１N  ＨＣｌおよびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．６３（勾配Ｉ）。
【０３１１】
以下の化合物を実施例１１７に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１１８  ２−シクロペンチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アセトアミド
シクロペンチル酢酸［１１２３−００−８］を使用
１１９  （メソ−１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アミド
（メソ−１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸［５５７８０−８８−６］を使用
１２０  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝−２−（メソ−１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセトアミド
（メソ−１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）酢酸を使用
【０３１２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（メソ−１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）酢酸
トリエチルアミン３mmolおよびトリフルオロ酢酸銀０．５mmolを、１０：１  テトラヒドロフラン−水７０ml中の１−ジアゾ−３−（メソ−１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルプロパン−２−オン１mmolの溶液に−１５℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。それをtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、１M  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からＲｆに基づきフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により同定した。
【０３１３】
ｂ）１−ジアゾ−３−（メソ−１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−プロパン−２−オン
トリエチルアミン１．２mmolおよびクロロギ酸エチル１mmolを、テトラヒドロフラン６０ml中の（メソ−１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸［５５７８０−８８−６］１mmolの溶液に−１５℃で加えた。反応混合物を−５℃に温め、この温度で１時間撹拌した。それを−３０℃に冷却し、エーテル中のジアゾメタン溶液２．５mmolを加え、混合物を一晩撹拌した。それをtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からＲｆに基づきフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により同定した。
【０３１４】
１２１  ４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミド
４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸［９９１８３−１４−９］を使用
１２２  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸［８５０６４−６１−５］を使用
【０３１５】
実施例１３８
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド
標記化合物を、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アセトアミドから方法Ｌと同様に得た。
【０３１６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アセトアミド
標記化合物を、白色の泡状物としてトルエン−４−スルホン酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルメチルエステルから実施例９１ａ、ｂおよびｃに記載の方法と同様に得た。Ｒｆ＝０．７２（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．８６（勾配Ｉ）。
【０３１７】
ｂ）トルエン−４−スルホン酸（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルメチルエステル
標記化合物を、黄色を帯びた油状物として［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノールから方法Ｈと同様に得た。Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝２：１）；Ｒｔ＝５．７６（勾配Ｉ）。
【０３１８】
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イル１−メタノール
標記化合物を、黄色の油状物として４−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−フェノールおよび１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン［４４５７−６７−４］から方法Ｆと同様に得た。Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝２：１）；Ｒｔ＝５．０７（勾配Ｉ）。
【０３１９】
ｄ）４−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−フェノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール１mmolの溶液を、ナトリウムエタンチオラート５mmolと混合し、得られた懸濁液を１３０℃で一晩加熱した。それを１N  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を黄色の泡状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝２：１）；Ｒｔ＝４．３５（勾配Ｉ）。
【０３２０】
ｅ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール
標記化合物を、無色の油状物として｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イル｝−メタノールから実施例１ｆに記載の方法と同様に得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝２：１）；Ｒｔ＝４．８３（勾配Ｉ）。
【０３２１】
ｆ）｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール
標記化合物を、黄色の油状物として（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例８７ｃ）から方法Ｂと同様に得た。Ｒｔ＝３．３４（勾配Ｉ）。
【０３２２】
以下の化合物を実施例１３８に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１４４  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブチルエステルを使用
【０３２３】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブチルエステル
標記化合物を、（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブタン−１−オールから方法Ｈと同様に調製し、残留物からＲｆに基づきフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により同定した。
【０３２４】
ｂ）（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブタン−１−オール
メタノール１０mlおよび２M水酸化ナトリウム水溶液１０ml中の（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブチロニトリル１mmolの溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。メタノールをほぼ蒸発させ、残った水相を２M  ＨＣｌ溶液でpH２に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からＲｆに基づきフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により同定した。
【０３２５】
ｃ）（Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−ブチロニトリル
ジメチルスルホキシド５ml中のメタンスルホン酸（Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−プロピルエステル１mmolおよびナトリウムシアニド５mmolの混合物を、６０℃で１６時間撹拌し、次に室温まで冷却し、水１０mlを加えた。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル（３×５０ml）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を残留物からＲｆに基づきフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により同定した。
【０３２６】
ｄ）メタンスルホン酸（Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−プロピルエステル
ジクロロメタン１０ml中の（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オール［９１３９６９−３１−０］１mmolおよびトリエチルアミン５mmolの溶液に、メタンスルホニルクロリド２mmolを０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に、混合物を水、１Mクエン酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得て、粗状物を次の工程で用いた。Ｒｆ＝０．５７（ジエチルエーテル）。
【０３２７】
１４９  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−４−メトキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−４−メトキシ−ペンチルエステルを使用
【０３２８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−４−メトキシ−ペンチルエステル
標記化合物を、（Ｒ）−３−メトキシ−ブタン−１−オール［１１９７８４−９８−４］から実施例１４４ａ、ｂ、ｃおよびｄに記載の方法と同様に得て、残留物からＲｆに基づきフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により同定した。
【０３２９】
実施例１３９
３−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから方法Ｂと同様に調製した。
【０３３０】
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、無色の油状物として（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）−フェニル］−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロポキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから方法Ｊと同様に得た。Ｒｆ＝０．０６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．０１（勾配Ｉ）。
【０３３１】
ｂ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）−フェニル］−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロポキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標記化合物を、無色の油状物として（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例７８ａ）から実施例３３ａに記載の方法と同様に得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝８．０４（勾配ＩＩＩ）。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月19日(2008.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009523762.tif 000026
（式中、
（Ａ）Ｒ1は、オキソまたはオキシドで；あるいは１〜４個のアセトアミジニル−Ｃ１−８アルキル、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−１−イル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボ��ルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１−８アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、ポリハロ−Ｃ１−８アルコキシ、またはポリハロ−Ｃ１−８アルキルで；あるいは
３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−ピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチル−モルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルキル、４−メチルピペラジニル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、モルホリニル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピロリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、またはチオモルホリニルで置換されているヘテロシクリル、特にアゼパニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、キノリニル、クロメニル、ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、インダゾリル、インドリル、３Ｈ−イソベンゾフラニル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピリド［２���３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリジル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアジニルであり；
Ｒ２は、
ａ）Ｗがシアノである場合、存在しないか；あるいは
ｂ）Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ３は、
ａ）ハロゲン−および／またはヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ、ハロゲン−および／またはヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、置換されているＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−スルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ２−８アルキニルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ２−８アルキニルオキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノカルボニル−Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、かつ場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されており、かつ場合によりヒドロキシ置換されているアミノ−Ｃ０−８アルキル−カルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲン−またはヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲン−またはヒドロキシ置換されているヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されているヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲン置換されているヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲン置換されているＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、あるいは場合によりハロゲン置換されているＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；あるいはさらに、
ｂ）−Ｗ−Ｒ２がＣ１−８アルコキシではない場合、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−８アルコキシ、非置換で、非分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、または非置換Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシであり；
Ｒ４は、アシル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル、または水素であり；
Ｒ５は、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｒ６は、アシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｘは、Ｚ、−Ｏ−Ｚ、または−Ｓ−Ｚ（ここで、酸素または硫黄原子から生じる結合は、Ｚ基の飽和Ｃ原子に至る）であるか、あるいは基−ＣＨＲ６−Ｚ、−ＣＨＯＲ４−Ｚ、−Ｏ−ＣＯ−Ｚ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１、−ＣＯ−Ｚ、−Ｃ＝ＮＯＲ５−Ｚ、−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｚ、−Ｏ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｚ、−Ｏ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｒ１、または−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｒ１であり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、またはシアノであり；
Ｚは、Ｃ１−８−Ａｌｋ−Ｒ１、Ｃ２−８アルケニレン−Ｒ１、ヒドロキシ置換−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−Ｓ−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｓ−Ｒ１、または−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１（ここで、Ａｌｋは、Ｃ１−８アルキレンである）であり；ここで、
（ａ）Ｚが−Ｏ−Ｒ１または−Ｓ−Ｒ１であるとき、Ｘは、−ＣＨ−Ｒ６−Ｚであり、
（ｂ）Ｚが−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１または−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１であるとき、Ｘは、−ＣＨ−Ｒ６−Ｚであり
（ｃ）ＸがＺであるとき、Ｚは、Ｃ２−８アルケニレン−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｓ−Ｒ１、またはＡｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１である）
の化合物ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式（ＩＡ）：
【化２】
2009523762.tif 000027
に対応する、請求項１記載の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩（式中、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、およびＸは、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物について示されたとおりである）。
【請求項３】
Ｘが、−ＣＨＲ６−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１、−Ａｌｋ−Ｓ−Ｒ１、Ｃ２−８アルケニレン−Ｒ１、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ｏ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ｓ−Ｒ１、−ＣＨＲ６−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ１、−ＣＯ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｒ１、−Ｏ−ＣＨＲ６−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ｒ１、または−Ｏ−ＣＨＲ６−ＣＯ−ＮＲ４−Ａｌｋ−Ｒ１（ここで、Ａｌｋは、Ｃ１−８アルキレンである）である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ａ）ハロゲン−および／またはヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ、ハロゲン−および／またはヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、置換されているＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＣ１−８アルコキシまたはヒドロキシ置換ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲン置換されているヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲン置換されているＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、あるいは場合によりハロゲン置換されているＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；あるいはさらに、
ｂ）−Ｗ−Ｒ２がＣ１−８アルコキシではない場合、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−８アルコキシ、非置換で、非分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、または非置換Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシである、
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ３が、ａ）ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、またはＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；あるいはさらに、
ｂ）Ｒ２がＣ１−８アルキルではない場合、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−８アルコキシ、または非置換で、非分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシであり；
Ｗが、−Ｏ−である、
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換されているクロメニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ３が、ａ）ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシ置換されているＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、またはＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；あるいはさらに、
ｂ）Ｒ２がＣ１−８アルキルではない場合、ヒドロキシ、非置換Ｃ１−８アルコキシ、または非置換で、非分岐状Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシであり；
Ｒ６が、Ｃ１−８アルキルまたは水素であり；
Ｘが、−ＣＨＲ６−Ａｌｋ−Ｒ１またはＯ−Ａｌｋ−Ｒ１（ここで、Ａｌｋは、Ｃ１−８アルキレンである）であり；
Ｗが、−Ｏ−である、
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項記載の、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項８】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、または脳卒中の予防、進行の遅延、または治療のためのヒト用医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項記載の、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項記載の、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の治療有効量が使用される、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、または脳卒中の予防、進行の遅延、または治療のための方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項記載の、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および慣用の賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項１１】
ａ）請求項１〜６のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩およびｂ）心血管作用を有している活性成分として少なくとも一つの医薬剤形を含む個々の要素から構成された調製物またはキットの形態の、薬学的組み合わせ。
【国際調査報告】
2009523762.tif 000028
2009523762.tif 000029
2009523762.tif 000030
2009523762.tif 000031