(57)【要約】  本発明は、リン酸二水素２−｛エチル［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル（ＡＺＤ１１５２）のような医薬化合物の調製において有用な新しい方法、及びそれに使用される中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（ＩＩ）：
【化１】
2009537496.tif 000018
［式中、Ａは、一つの窒素原子を含有し、そして１、２又は３個の更なる窒素原子を所望により含有していてもよい５員のヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ）によって置換され、そして１又は２個のＣ１−４アルコキシ基によって所望により更に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素或いは１、２又は３個のＣ１−４アルコキシ基若しくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここでｐは０、１又は２である）によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或いはＲ２は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択される基であり；
或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素と一緒に、５−ないし７−員の環を形成し、この環は、飽和、不飽和又は部分的に飽和であることができ、ここにおいて、この環は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ）及びＣ１−４アルキルから選択される一つの基によって置換され、このＣ１−４アルキルは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ）によって置換され、そしてここで、この環は１、２又は３個のＣ１−４アルキル基によって所望により更に置換されていることができ；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される基であり；
Ｒ４は、水素、又はＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アリール及びアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、この基は、メチル、エチル、シクロプロピル及びエチニルから選択される１、２又は３個の置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
ここにおいて、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ｐ−メトキシフェニル、ベンジル又はフェニルのような酸解離性保護基である；］
の中間体化合物を調製するための方法であって、以下の式（ＩＩＩ）：
【化２】
2009537496.tif 000019
［式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式（ＩＩ）のために定義したとおりであり；
Ｒ１’は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２で置換され、そして１又は２個のＣ１−４アルコキシ基によって所望により更に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２’は、水素、或いは１、２若しくは３個のＣ１−４アルコキシ基又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここでｐは、０、１又は２である）によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或いはＲ２’は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択される一つの基であり；
或いはＲ１’及びＲ２’は、これらが接続している窒素と一緒に、５−ないし７−員の環を形成し、この環は、飽和、不飽和又は部分的に飽和であることができ、ここにおいて、この環は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２及びＣ１−４アルキルから選択される一つの基によって置換され、このＣ１−４アルキルは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２によって置換され、そしてここで、この環は、１、２又は３個のＣ１−４アルキル基によって所望により更に置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルである；］
の化合物の溶液のｐＨを、ｐＨ５ないし６．５に、−１０℃ないし周囲温度で調節すること含んでなる、前記方法。
【請求項２】
Ｒが、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ｐ−メトキシフェニル、ベンジル又はフェニルのような酸解離性保護基である以下の式（ＩＩＡ）：
【化３】
2009537496.tif 000020
の中間体化合物を調製するための、請求項１に記載の方法であって、Ｒが式（ＩＩＡ）に関連して定義したとおりである以下の式（ＩＩＩＡ）：
【化４】
2009537496.tif 000021
の化合物の溶液のｐＨを、ｐＨ５ないし６．６に、−１０℃ないし周囲温度で調節することを含んでなる、前記方法。
【請求項３】
以下の式（Ｉ）：
【化５】
2009537496.tif 000022
［式中、Ａは、一つの窒素原子を含有し、そして１、２又は３個の更なる窒素原子を所望により含有していてもよい５員のヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２によって置換され、そして１又は２個のＣ１−４アルコキシ基によって所望により更に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、或いは１、２若しくは３個のＣ１−４アルコキシ基又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここでｐは０、１又は２である）によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或いはＲ２は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択される基であり；
或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素と一緒に、５−ないし７−員の環を形成し、この環は、飽和、不飽和又は部分的に飽和であることができ、ここにおいて、この環は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及びＣ１−４アルキルから選択される一つの基によって置換され、このＣ１−４アルキルは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２によって置換され、そしてここで、この環は、１、２又は３個のＣ１−４アルキル基によって所望により更に置換されていることができ；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される基であり；
Ｒ４は、水素、又はＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アリール及びアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、この基は、メチル、エチル、シクロプロピル及びエチニルから選択される１、２又は３個の置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルである；］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の、本明細書中で記載したとおりの式（ＩＩ）からの調製のための方法であって、
１）適した酸を、本明細書中で定義したとおりの式（ＩＩ）の化合物の溶液に加え；
２）ｐＨを、ｐＨ４．５ないし５．５の範囲に調節し；そしてその後、必要な又は所望する場合
３）式（Ｉ）の化合物を、医薬的に受容可能なその塩に転換すること；
の工程を含んでなる、前記方法。
【請求項４】
以下の式：
【化６】
2009537496.tif 000023
のＡＺＤ１１５２（式ＩＡ）の、Ｒがｔｅｒｔ−ブチルである以下の式（ＩＩＡ）：
【化７】
2009537496.tif 000024
の化合物からの調製のための、請求項３に記載の方法であって、
１）式（ＩＡ）の化合物の溶液に適した酸を加え；
そして
２）得られた混合物のｐＨを、ｐＨ４．５ないし５．５に調節し；
そして次いで所望により
３）ＡＺＤ１１５２の医薬的に受容可能な塩を形成すること；
の工程を含んでなる、前記方法。
【請求項５】
以下の式：
【化８】
2009537496.tif 000025
のＡＺＤ１１５２（式（ＩＡ））の、以下の式（ＩＩＩＡ）：
【化９】
2009537496.tif 000026
の化合物からの調製のための方法であって、
ｉ）Ｒがｔｅｒｔ−ブチルである式（ＩＩＩＡ）の化合物の溶液のｐＨを、ｐＨ５ないし６．５に、−１０℃ないし周囲温度で調節して、以下の式（ＩＩＡ）：
【化１０】
2009537496.tif 000027
の化合物を形成し；
（ｉｉ）適した酸を式（ＩＩＡ）の化合物の溶液に加え；
（ｉｉｉ）得られた混合物のｐＨを、ｐＨ４．５ないし５．５に調節して、ＡＺＤ１１５２（式（ＩＡ））を形成し；
そして次いで、ＡＺＤ１１５２の医薬的に受容可能な塩を、所望により形成すること；
の工程を含んでなる、前記方法。
【請求項６】
請求項１において定義したとおりの式（ＩＩ）の化合物。
【請求項７】
請求項２において定義したとおりの式（ＩＩＡ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌のような過剰増殖性疾病の治療において有用であるオーロラキナーゼ阻害剤である、リン酸二水素２−｛エチル［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキシエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル（本明細書中で以下ＡＺＤ１１５２と呼ぶ）のような医薬化合物の調製において有用な新しい方法に関する。特に本発明は、リン酸塩プロドラッグの形態のある種のオーロラキナーゼ阻害剤の調製のための方法に関する。本発明は、更に前記の方法において使用のための新規な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
癌（及び他の過剰増殖性疾病）は、細胞増殖の正常な制御が喪失した場合に起こる制御されない細胞増殖によって特徴づけられる。この喪失は、その細胞分裂周期を通して細胞の進行を制御する細胞増殖経路に対する遺伝子的損傷の結果としてしばしば表れる。
【０００３】
真核生物において、タンパク質リン酸化の秩序正しいカスケードが、細胞分裂周期を制御すると考えられる。このカスケードにおいて重要な役割を演じるタンパク質キナーゼのいくつかのファミリーが確認されている。これらのキナーゼの多くのものの活性は、正常な組織と比較した場合、ヒトの腫瘍において増加する。これは、タンパク質発現の増加したレベル（例えば遺伝子増幅の結果として）によって、又は活性化補助因子若しくは阻害タンパク質の発現の変化のいずれかによって起こることができる。
【０００４】
これらの細胞分裂周期制御因子の最初に確認され、そして最も広く研究されているものは、サイクリン依存性キナーゼ（又はＣＤＫ）である。更に最近になって、ＣＤＫファミリーと構造的に別個であるタンパク質キナーゼが確認され、そして細胞分裂周期を制御することにおいて重要な役割を演じることが見出された。これらのキナーゼは、更に発癌において重要であるように見受けられ、そしてＤｒｏｓｏｐｈｉｌａオーロラ及びＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ  Ｉｐｌ１タンパク質のヒト相同体を含む。これらの遺伝子、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ及びオーロラ−Ｃ（更にそれぞれオーロラ２、オーロラ１及びオーロラ３としても知られる）の三つのヒト同族体は、細胞分裂周期で制御されたセリン−トレオニンタンパク質キナーゼをコードする（Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．１１（２）：４９−５４中で要約されている）。これらは、Ｇ２及び有糸分裂を通して発現及びキナーゼ活性のピークを示す。いくつかの観察は、癌におけるヒトオーロラタンパク質の関与を関係づけている。オーロラ−Ａ遺伝子は、乳房及び大腸腫瘍の両方を含むヒトの腫瘍においてしばしば増幅される領域である染色体２０ｑ１３に位置する。オーロラＡは、オーロラ−ＡのＤＮＡが増幅され、そしてｍＲＮＡが５０％より多い原発性ヒト直腸結腸癌において過剰発現するために、この単位複製配列の主要な標的遺伝子であることができる。これらの腫瘍において、オーロラ−Ａタンパク質レベルは、隣接する正常な組織と比較して非常に上昇するように見受けられる。更に、ヒトオーロラ−Ａによる齧歯類の線維芽細胞の形質移入は、形質転換に導き、軟寒天中で増殖する能力を与えられ、そしてヌードマウスに腫瘍を形成する（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ．１７（１１）：３０５２−３０６５）。他の研究（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０（２）：１８９−９３）は、オーロラ−Ａの人工的過剰発現が、癌の発症におけるイベントとして知られる中心体数の増加、及び異数体の増加に導くことを示している。
【０００５】
腫瘍細胞において、正常細胞と比較した場合、腫瘍細胞中のオーロラ−Ｂ（Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃｈｒｏｍｓｏｍａ．１１０（２）：６５−７４）及びオーロラ−Ｃ（Ｋｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７４（１１）：７３３４−４０）の発現に増加があることも更に示されている。オーロラ−Ｂは、癌細胞中で過剰発現し、そして増加したオーロラ−Ｂのレベルが、直腸結腸癌の進行期と相関することが示されている（Ｋａｔａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９１：１１６０）。更に、一つの報告書は、オーロラ−Ｂの過剰発現が、セリン１０におけるヒストンＨ３のリン酸化の増加により異数体を誘導し、そしてオーロラ−Ｂを過剰発現している細胞が、転移を発症する更に攻撃的な腫瘍を形成することを示唆している（Ｏｔａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，２００２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２：５１６８−５１７７）。オーロラ−Ｂは、少なくとも三つの他のパッセンジャータンパク質、サバイビン、ＩＮＣＥＮＰ及びボレアリンと安定な複合体で存在する染色体パッセンジャータンパク質である（Ｃａｒｍｅｎａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２００３，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４：８４２−８５４）。サバイビンは、更に癌中で上方制御され、そしてＢＩＲ（バキュロウイルスのアポトーシス抑制タンパク質（ＩＡＰ）の繰返し）領域を含有し、そして従って、アポトーシス及び／又は有糸分裂の破局から腫瘍細胞を保護する役割を演じることができる。
【０００６】
オーロラ−Ｃに関して、これの発現は、精巣に限定されていると考えられるが、しかしこれは、各種の癌系で過剰発現していることが見出されている（Ｋａｔａｙａｍａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ，２００３，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２２：４５１−４６４）。
【０００７】
重要なことには、ヒト腫瘍細胞系のアンチセンスオリゴヌクレオチド治療によるオーロラ−Ａ発現及び機能の抑止（ＷＯ  ９７／２２７０２及びＷＯ  ９９／３７７８８）が、細胞分裂周期の停止に導き、そしてこれらの腫瘍細胞系の抗増殖効果を発揮することも更に証明されている。更に、オーロラ−Ａ及びオーロラ−Ｂの小分子阻害剤が、ｓｉＲＮＡ治療により単独のオーロラ−Ｂ発現の選択的抑止を有する（Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．２００３，ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１６１（２）：２６７−２８０）ように、ヒト腫瘍細胞の抗増殖効果を有することが証明されている（Ｋｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００１，Ｐｏｓｔｅｒ  ＃２４５５，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ）。これは、オーロラ−Ａ及び／又はオーロラ−Ｂの機能の阻害が、ヒトの腫瘍及び他の過剰増殖性疾病の治療において有用であることができる抗増殖性効果を有するものであることを示す。これらの疾病に対する療法的方法としてのオーロラキナーゼの阻害は、細胞分裂周期の上流のシグナル伝達経路（例えば上皮細胞増殖因子（ＥＧＦＲ）又は他の受容体のような増殖因子受容体型チロシンキナーゼによって活性化されたもの）を標的とすることに対して有意な利益を有することができる。細胞分裂周期が、最終的にこれらの多様なシグナル伝達イベントの全ての下流であるために、オーロラキナーゼの阻害のような細胞分裂周期に向けられた療法は、全ての増殖する腫瘍細胞に対して活性であることが予想されるものであり、一方特異的シグナル伝達分子（例えばＥＧＦＲ）に向けられた方法は、これらの受容体を発現する腫瘍細胞のサブセットにおいてのみ活性であることが予想されるものである。これらのシグナル伝達経路間に、有意な“クロストーク”が存在し、一つの成分の阻害が、もう一つのものによって代償されることができることを意味していることも更に信じられる。
【０００８】
オーロラキナーゼの阻害剤は、国際特許出願ＷＯ０３／５５４９１及びＷＯ２００４／０５８７８１中に記載され、そして特にＷＯ２００４／０５８７８１は、本明細書中でＡＺＤ１１５２と呼ばれる、以下の構造式（ＩＡ）：
【０００９】
【化１】
2009537496.tif 000002
【００１０】
を保有する化合物を開示している。
ＡＺＤ１１５２は、本明細書中でＡＺＤ１１５２ＨＱＰＡと呼ばれる、以下の構造式（ＩＶＡ）：
【００１１】
【化２】
2009537496.tif 000003
【００１２】
を保有する活性分子に、急速に、そして完全に転換される（ヒトの血漿中で）プロドラッグである。
ＡＺＤ１１５２ＨＱＰＡは、オーロラ−Ａ、Ｂ−ＩＮＣＥＮＰ及びＣ−ＩＮＣＥＮＰに対する強力な活性（それぞれ１３６９±４１９．２ｎＭ、０．３５９±０．３８６ｎＭ及び１７．０３±１２．２ｎＭのＫｉ）を持つオーロラキナーゼのＡＴＰ−競合的で、そして可逆性の阻害剤である。ＡＺＤ１１５２は、ヒトの直腸結腸（ＳＷ６２０，ＨＣＴ１１６，Ｃｏｌｏ２０５）及び肺（Ａ５４９，Ｃａｌｕ−６）腫瘍の異種移植片のパネルにおける腫瘍の増殖を、統計的有意性を伴って阻害することが見出されている。
【００１３】
ＷＯ２００４／０５８７８１は、ＡＺＤ１１５２の型と同様な化合物の調製のための一般的な方法の経路を開示している。ＷＯ２００４／０５８７８１は、更にＡＺＤ１１５２の調製のための方法の経路も開示している。この方法の概要を、スキーム１に示す。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、ＡＺＤ１１５２及び同様な化合物の調製のための改良された方法に関する。特に、本発明は、ＡＺＤ１１５２のＡＺＤ１１５２ＨＱＰＡからの調製のための改良された方法に関する。この方法の特にＡＺＤ１１５２に関連する場合の概要を、スキーム２に示す。この方法は、以下の式（ＩＩＡ）：
【００１５】
【化３】
2009537496.tif 000004
【００１６】
の新規な中間体を含む点において、先に開示した方法とは異なっている。
本出願人等は、この中間体を容易に単離することができ、そして単離が式（ＩＩＩＡ）：
【００１７】
【化４】
2009537496.tif 000005
【００１８】
の先に開示した中間体より驚くほど容易であることを発見した。
従って本発明の方法は、より少ない不純物及び改良された収率を伴うＡＺＤ１１５２のような化合物の調製を可能にする。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
従って、本発明は、以下の式（ＩＩ）：
【００２０】
【化５】
2009537496.tif 000006
【００２１】
［式中、Ａは、一つの窒素原子を含有し、そして１、２又は３個の更なる窒素原子を所望により含有していてもよい５員のヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ）によって置換され、そして１又は２個のＣ１−４アルコキシ基によって所望により更に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、或いは１、２又は３個のＣ１−４アルコキシ基若しくは−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここでｐは０、１又は２である）によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或いはＲ２は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択される基であり；
或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素と一緒に、５−ないし７−員の環を形成し、この環は、飽和、不飽和又は部分的に飽和であることができ、ここにおいて、この環は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ）及びＣ１−４アルキルから選択される一つの基によって置換され、このＣ１−４アルキルは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ）によって置換され、そしてここで、この環は１、２又は３個のＣ１−４アルキル基によって所望により更に置換されていることができ；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される基であり；
Ｒ４は、水素、又はＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アリール及びアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、この基は、メチル、エチル、シクロプロピル及びエチニルから選択される１、２又は３個の置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
ここにおいて、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ｐ−メトキシフェニル、ベンジル又はフェニルのような酸解離性保護基である；］
の中間体化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化６】
2009537496.tif 000007
【００２３】
［式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式（ＩＩ）のために定義したとおりであり；
Ｒ１’は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２で置換され、そして１又は２個のＣ１−４アルコキシ基によって所望により更に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２’は、水素、或いは１、２若しくは３個のＣ１−４アルコキシ基又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここでｐは、０、１又は２である）によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或いはＲ２’は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択される基であり；
或いはＲ１’及びＲ２’は、これらが接続している窒素と一緒に、５−ないし７−員の環を形成し、この環は、飽和、不飽和又は部分的に飽和であることができ、ここにおいて、この環は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２及びＣ１−４アルキルから選択される一つの基によって置換され、このＣ１−４アルキルは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２によって置換され、そしてここで、この環は、１、２又は３個のＣ１−４アルキル基によって所望により更に置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルである；］
の化合物の溶液のｐＨを、ｐＨ５ないし６．５に、−１０℃ないし４０℃で調節すること含んでなる。
【００２４】
適当には、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
適当には、このｐＨは、ｐＨ５ないし６．５の範囲のｐＨに１０℃ないし２５℃間の温度で調節される。更に適当には、このｐＨは、ｐＨ５ないし６．５の範囲のｐＨに概略２０℃のような周囲温度で調節される。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を、それと共に形成するために適した溶媒は、一般的にジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はこれらの混合物のような双極性非プロトン性の液体を含む。溶媒は、水を各種の比率で含有することができる。
【００２６】
本発明のこの側面の一つの態様は、以下の式（ＩＩＡ）：
【００２７】
【化７】
2009537496.tif 000008
【００２８】
の中間体化合物を調製するための方法を提供し、式中、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ｐ−メトキシフェニル、ベンジル又はフェニルのような酸解離性保護基であり；
この方法は、以下の式（ＩＩＩＡ）：
【００２９】
【化８】
2009537496.tif 000009
【００３０】
の化合物｛式中、Ｒは、式（ＩＩＡ）に関連して定義したとおりである｝の溶液のｐＨを、ｐＨ５ないし６．５に−１０℃ないし周囲温度で調節することを含んでなる。
適当には、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３１】
適当には、このｐＨは、ｐＨ５ないし６．５の範囲のｐＨに１０℃ないし２５℃間の温度で調節される。更に適当には、このｐＨは、ｐＨ５ないし６．５の範囲のｐＨに概略２０℃のような周囲温度で調節される。
【００３２】
式（ＩＩＩＡ）の化合物の溶液を、それと共に形成するために適した溶媒は、一般的にジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はこれらの混合物のような双極性非プロトン性の液体を含む。溶媒は、水を各種の比率で含有することができる。
【００３３】
本発明は、更に以下の式（Ｉ）：
【００３４】
【化９】
2009537496.tif 000010
【００３５】
［式中、Ａは、一つの窒素原子を含有し、そして１、２又は３個の更なる窒素原子を所望により含有していてもよい５員のヘテロアリールであり；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２によって置換され、そして１又は２個のＣ１−４アルコキシ基によって所望により更に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、或いは１、２若しくは３個のＣ１−４アルコキシ基又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここでｐは０、１又は２である）によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或いはＲ２は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択される基であり；
或いはＲ１及びＲ２は、これらが接続している窒素と一緒に、５−ないし７−員の環を形成し、この環は、飽和、不飽和又は部分的に飽和であることができ、ここにおいて、この環は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２及びＣ１−４アルキルから選択される一つの基によって置換され、このＣ１−４アルキルは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２によって置換され、そしてここで、この環は、１、２又は３個のＣ１−４アルキル基によって所望により更に置換されていることができ；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される基であり；
Ｒ４は、水素、又はＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アリール及びアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、この基は、メチル、エチル、シクロプロピル及びエチニルから選択される１、２又は３個の置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択され；
Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルである；］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の、本明細書中に記載したとおりの式（ＩＩ）の化合物からの調製のための方法を提供し、この方法は：
１）適した酸を、本明細書中で定義したとおりの式（ＩＩ）の化合物の溶液に加え；
２）このｐＨを、ｐＨ４．５ないし５．５の範囲に調節し；そしてその後、必要な又は所望する場合
３）式（Ｉ）の化合物を、医薬的に受容可能なその塩に転換すること；
の工程を含んでなる。
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物の溶液を、それと共に形成するために適した溶媒は、一般的にジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はこれらの混合物のような双極性非プロトン性の液体を含む。溶媒は、水を各種の比率で含有することができる。
【００３７】
適当には、工程１）において使用される酸は、塩酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、重硫酸ナトリウム又は酸解離性保護基の除去を容易にするために十分なｐＫａを持ついずれもの他の酸から選択される。
【００３８】
適当には、工程２）において、ｐＨは、ｐＨ４．５ないし５．５の範囲に、適当な塩基の添加によって調節される。このような塩基は、ナトリウム、カリウム又はリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物から選択することができる。
【００３９】
適当には、工程２）は、１５℃ないし６０℃間のような、反応混合物が溶液のままである温度で行われる。
工程２）のための適当な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水の、好ましくは等体積の混合物であることができる。
【００４０】
本発明のこの側面の一つの態様は、ＡＺＤ１１５２（以下の式（ＩＡ））：
【００４１】
【化１０】
2009537496.tif 000011
【００４２】
の、以下の式（ＩＩＡ）：
【００４３】
【化１１】
2009537496.tif 000012
【００４４】
の化合物｛式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである｝からの調製のための方法を提供し；
この方法は：
１）適した酸を、式（ＩＩＡ）の化合物の溶液に加え；
そして
２）得られた混合物のｐＨを、ｐＨ４．５ないし５．５に調節し；
そして次いで所望により
３）ＡＺＤ１１５２の医薬的に受容可能な塩を形成すること；
の工程を含んでなる。
【００４５】
式（ＩＩＡ）の化合物の溶液を形成するために用いるのに適した溶媒は、一般的にジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はこれらの混合物のような双極性非プロトン性の液体を含む。溶媒は、水を各種の比率で含有することができる。
【００４６】
適当には、工程１）において使用される酸は、塩酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、重硫酸ナトリウム又は酸解離性保護基の除去を容易にするために十分なｐＫａを持ついずれもの他の酸から選択される。
【００４７】
適当には、工程２）において、ｐＨは、ｐＨ４．５ないし５．５の範囲に、適当な塩基の添加によって調節される。このような塩基は、ナトリウム、カリウム又はリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物から選択することができる。
【００４８】
適当には、工程２）は、１５℃ないし６０℃間のような、反応混合物が溶液のままである温度で、特に室温で行われる。
工程２）のための適当な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水の、好ましくは等体積の混合物であることができる。
【００４９】
式（ＩＩ）の化合物は、新規な中間体であり、そして本発明の更なる特徴を形成する。式（ＩＩＡ）の化合物も、更に新規な中間体であり、そして本発明のなおもう一つの特徴を形成する。
【００５０】
本発明の更なる側面は、ＡＺＤ１１５２（以下の式（ＩＡ））：
【００５１】
【化１２】
2009537496.tif 000013
【００５２】
の、以下の式（ＩＩＩＡ）：
【００５３】
【化１３】
2009537496.tif 000014
【００５４】
からの調製のための方法を提供し、ここにおいて、この方法は：
（ｉ）Ｒが上記式（ＩＩＡ）に関連して定義したとおりである式（ＩＩＩＡ）の化合物の溶液のｐＨを、ｐＨ５ないし６．５に、−１０℃ないし周囲温度で調節して、以下の式（ＩＩＡ）：
【００５５】
【化１４】
2009537496.tif 000015
【００５６】
の化合物を形成し；
（ｉｉ）適した酸を、式（ＩＩＡ）の化合物の溶液に加え；
（ｉｉｉ）得られた混合物のｐＨを、ｐＨ４．５ないし５．５に調節して、ＡＺＤ１１５２（式（ＩＡ））を形成し；
そして次いで所望によりＡＺＤ１１５２の医薬的に受容可能な塩を形成すること；
の工程を含んでなる。
【００５７】
上記工程（ｉ）において：
適当には、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
適当には、ｐＨは、ｐＨ５ないし６．５の範囲のｐＨに、１０℃ないし２５℃間の温度で調節される。更に適当には、ｐＨは、ｐＨ５ないし６．５の範囲のｐＨに、概略２０℃のような周囲温度で調節される。
【００５８】
式（ＩＩＩＡ）の化合物の溶液を形成するために用いるのに適した溶媒は、一般的にジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はこれらの混合物のような双極性非プロトン性の液体を含む。溶媒は、水を各種の比率で含有することができる。
【００５９】
上記工程（ｉｉ）において：
式（ＩＩ）の化合物の溶液を、それと共に形成するために適した溶媒は、一般的にジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はこれらの混合物のような双極性非プロトン性の液体を含む。溶媒は、水を各種の比率で含有することができる。
【００６０】
適当には、工程（ｉｉ）において使用される酸は、塩酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、エタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、重硫酸ナトリウム又は酸解離性保護基の除去を容易にするために十分なｐＫａを持つ任意の他の酸から選択される。
【００６１】
上記工程（ｉｉｉ）において：
ｐＨは、ｐＨ４．５ないし５．５の範囲に、適当な塩基の添加によって調節される。このような塩基は、ナトリウム、カリウム又はリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物から選択することができる。
【００６２】
適当には、工程（ｉｉｉ）は、１５℃ないし６０℃間のような、反応混合物が溶液のままである温度で、そして特に室温で行われる。
工程（ｉｉｉ）のための適当な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水の、好ましくは等体積の混合物であることができる。
【００６３】
本発明において、本明細書中で記載され定義されたある種の化合物が、一つ又はそれより多い不斉炭素原子によって光学的に活性な又はラセミの形態で存在することができる限り、本発明が、その定義中にいずれものこのような光学的に活性な又はラセミの形態を含むことは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術によって、例えば光学的に活性な出発物質からの合成によって、又はラセミの形態の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、標準的な研究室の技術を使用して評価することができる。
【００６４】
本発明において、本明細書中に記載された化合物が、互変異性の現象を示すことができ、そして本明細書中の式の図面が、可能な互変異性の形態の一つのみを表すことができることは理解されることである。本発明が、いずれもの互変異性の形態を包含し、そして式の図面において使用されたいずれか一つの互変異性の形態に単に制約されないことは理解されることである。
【００６５】
本明細書中に記載されたある種の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００６６】
本発明は、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物中に使用される塩は、医薬的に受容可能な塩であるものであるが、しかし他の塩も、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩の製造において、有用であることができる。本発明の医薬的に受容可能な塩は、例えば、このような塩の形成のために十分に塩基性である、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を含むことができる。このような酸付加塩は、制約されるものではないが、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩及びマレイン酸塩、並びにリン酸及び硫酸と共に形成された塩を含む。更に、式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、塩は、塩基塩であり、そして例は、制約されるものではないが、アルカリ金属、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、或いは有機アミン、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、又はリシンのようなアミノ酸塩を含む。
【００６７】
本明細書中で、一般的用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含む。然しながら、“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして“ｔｅｒｔ−ブチル”のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。類似の慣例は、他の一般的用語、例えば“アルケニル”及び“アルキニル”に適用される。
【００６８】
“シクロアルキル”は、単環式の飽和のアルキル環であり、そして“アリール”は、単環又は二環式芳香族環である。
他に規定しない限り、“ヘテロアリール”は、その１、２、３若しくは４個の環の原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５ないし１０個の環の原子を含有する単環式或いは二環式芳香族環であり、ここで、一つの環の窒素又は硫黄は、酸化されていることができる。
【００６９】
所望による置換基が、“１又は２個”又は“１、２又は３個”の基或いは置換基から選択される場合、この定義が、全ての置換基が規定された基の一つから選択される、即ち、全ての置換基が同一であるか、或いは置換基が規定された基の二つ又はそれより多くから選択される、即ち置換基が同一ではないことを含むことは理解されることである。
【００７０】
本発明の化合物は、コンピューターソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン６．６又はＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈバージョン６．０）の援助により命名されている。
いずれかのＲ基（Ｒ及びＲ１ないしＲ８）又はこのような基のいずれかの部分或いは置換基のための適した意義は：
Ｃ１−４アルキルのために：  メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル；
Ｃ１−６アルキルのために：  Ｃ１−４アルキル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル及びヘキシル；
Ｃ２−４アルケニルのために：  ビニル、アリル及び１−プロペニル；
Ｃ２−６アルケニルのために：  Ｃ２−４アルケニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル及び４−ヘキセニル；
Ｃ２−４アルキニルのために：  エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及び３−ブチニル；
Ｃ２−６アルキニルのために：  Ｃ２−４アルキニル、２−ペンチニル、ヘキシニル及び１−メチルペンタ−２−イニル；
Ｃ３−６シクロアルキルのために：  シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルのために：  シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチル；
アリールのために：  フェニル及びナフチル；
アリールＣ１−４アルキルのために：  ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル及びナフチルエチル；
ハロのために：  フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
Ｃ１−４アルコキシのために：  メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシ；
Ｃ１−６アルコキシのために：  Ｃ１−４アルコキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ及びヘキシルオキシ；
ヘテロアリールのために：  ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びピラジニル、そして好ましくはチアゾリル、ピリジル、イミダゾリル及びピリミジニル；
ヘテロアリールＣ１−４アルキルのために：  ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、１，３，４−トリアゾリルプロピル及びオキサゾリルメチル；
を含む。
【００７１】
記載中に使用される用語のために与えられた例は、制約的ではないことに注意すべきである。
【実施例】
【００７２】
本発明は、ここに、非制約的実施例によって例示され、この中のデータ及び図面は、他に記述しない限り：−
（ｉ）収率は、例示のためのみに与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない；
（ｉｉ）生成物が種結晶の添加のために使用される場合、これは、ＷＯ２００４／０５８７８１中に記載されているもののように従来の既知の方法によって得ることができる；
（ｉｉｉ）ここに記載されるように調製された化合物の識別は、一般的に六重水素化ジメチルスルホキシド中で、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を参照（ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ）のために、トリフルオロ酢酸を溶解性を補助するために、そしてマレイン酸のような内部標準を加えた、４００ＭＨｚの１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【００７３】
本明細書中で記載したように、ＡＺＤ１１５２及びＡＺＤ１１５２ＨＱＰＡは、ＷＯ２００４／０５８７８１中に開示されている。ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ１１５２ＨＱＰＡ及び前記の化合物に至る全ての中間体に関連してＷＯ２００４／０５８７８１中に提供されている方法の詳細は、その全てが本明細書中に参考文献として援用される。
【００７４】
７−（３−ヒドロキシプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸及び１，３−プロパンジオールを、一緒に撹拌し、そして１２０℃に加熱した。酢酸ホルムアミジンを加え、そして混合物を３．５時間撹拌して、７−フルオロキナゾリン−４−オンを得た。次いで水酸化カリウムの１，３−プロパンジオール中の溶液を混合物に２時間５０分かけて加え、次いでこれを１５℃に冷却した。これに続いて、混合物を１２５℃で５時間加熱してから、７５℃に冷却した。希塩酸（約６重量／重量％）を反応混合物に４．５のｐＨが達成されるまでゆっくりと加えた。混合物を０℃に６時間かけて冷却し、そしてこの温度で更に１時間維持してから、粗製生成物を遠心によって単離した。粗製の物質を水で洗浄し、そして真空中で乾燥してから、メタノール中に穏やかな還流で溶解し、そして減圧下の４２℃の温度で部分的に濃縮した。次いでこの溶液を０℃に３時間かけて冷却し、そして得られた生成物を濾過によって単離してから、真空中で乾燥した。７−（３−ヒドロキシプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、７３％の収率で回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリンの調製
７−（３−ヒドロキシプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、トルエン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−ホルムアミド（ＤＩＰＦ）を一緒に混合し、そして７６℃に加熱してから、塩化チオニルを１時間かけて７６℃で加えた。次いで更なる塩化チオニルを１時間かけて加え、その後、温度を７６℃で１時間維持した。混合物を１１時間還流して、透明な溶液を得て、これを３８℃に冷却し、そして真空蒸留にかけて、トルエン及び塩化チオニルを除去した。次いでトルエンを加え、そして溶液を３５℃に保ち、この間にこれは濾過助剤（セライト又はハーバーライト（ｈａｒｂｏｒｌｉｔｅ）及び活性炭）で清浄化した。得られた溶液を部分的に濃縮してから、ヘプタンを加え、そして混合物を０℃に冷却し、そして２３時間撹拌した。形成された明るい褐色の懸濁液を濾過によって単離し、冷ヘプタンで洗浄し、次いで真空中の３０℃で乾燥して、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン（６３．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ）：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２５７，２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸の調製
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリンを、１モル当量の（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸のＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中の溶液に加え、そして次いで１２時間放置した。種結晶の添加の有無、及び貧溶媒としてのアセトニトリルの添加の有無に関わらず生成物の結晶化が起こることが観察された。得られた固体を濾過によって単離し、Ｎ−メチルピロリジノン及びアセトニトリルで洗浄し、そして次いで真空中で乾燥して、（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸・塩酸塩を、１モル当量のＮＭＰを含有するオフホワイト色の固体として得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｐｒ  ｏｆ  ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．３（ｔ），２．７（ｓ，），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｔ），１．９（ｍ）：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：３６２．１０１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの調製
（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸・塩酸塩のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中の懸濁液に、温度を１５−２５℃（理想的には１５℃）に維持しながら４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を、続いて更に温度を維持しながらＮ−メチルモルホリンを加える。３−フルオロアニリン（理想的には１０−１５モル当量間の大過剰で）を、温度を２５℃より低く維持するような速さで加える。一方、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）を、水中に溶解して、約４２重量／容量％の溶液を得る（存在する水の量は、方法中の後の結晶化の結果に対して重要である）。この溶液を、スラリーに８時間かけて、反応物が２０−２５℃間を維持するように制御された様式で加え；次いで混合物に生成物の好ましい形態の結晶で種結晶を添加する（理想的には予想される収量の約１％の量）。混合物を温度を維持しながら（理想的には２０−２５℃）約１６時間撹拌し、次いで貧溶媒のアセトニトリルを、続いて水を制御された様式で加え、そして温度を２０−２５℃間に維持し、続いて２１時間の長い撹拌を行う；これは、生成物の回収及び形成を最適化するためである。物質を濾過によって単離し、そしてケーキをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド：水：アセトニトリル（５：３：２の容積比）の混合物、アセトニトリルで洗浄し、そして次いで乾燥（真空中又は窒素の流れ下で）して、ある程度のＤＭＡを含有する２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドを、約７６−７８％の収率で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６；残留ＤＭＡを含有）：１０．４（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｐｒ  ｏｆ  ｍ，１Ｈ），７．４６（ｐｒ  ｏｆ  ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｔ，４Ｈ），２．９５（ｓ），２．８３（ｓ），２．５６（ｓ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ）：
ＭＳ（＋ｖｅ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド  （ＡＺＤ１１５２ＨＱＰＡ）の調製
２−（３−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド及び２−（エチルアミノ）エタノール（理想的には１２モル当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに不活性雰囲気下（窒素によって得られるような）で加え、そして混合物を９０℃で撹拌しながら加熱した。１２−１６時間（理想的には１２時間）後、反応物を約８５℃に冷却し戻し、そして水を温度を８０−８５℃に維持するために制御された様式で加える。バッチを８０℃に調節し、そして生成物の好ましい形態の結晶で種結晶を添加する（理想的には予想される収量の約１％の量）。混合物を、必要な形態及び良好な濾過速度を得るために十分な大きさで生成物が結晶するように、注意深く制御された様式で約２０時間かけて、２０℃に冷却した。次いで生成物を濾過し、そして水／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物及びアセトニトリルで洗浄し、そして適切に脱液して、水和された形態の生成物を得る。これに続いて、ケーキをｉｎ  ｓｉｔｕである時間（理想的には２時間）温アセトニトリル（理想的には４０℃の温度）でスラリー化し、次いで濾過し、更なるアセトニトリルで洗浄し、そして次いで乾燥（真空中又は窒素の流れ下で）して、殆んど無水の２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドを、オフホワイト色の固体として８５−９０％の収率で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｐｒ  ｏｆ  ｍ，１Ｈ），７．４７（ｐｒ  ｏｆ  ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
２−［［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］（エチル）アミノ］エチルリン酸モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）  ［ＡＺＤ１１５２  ｔ−ＢｕＰ  （５）エステル］の調製
２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド及びピリジン・塩酸塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で混合し、そして溶液を−１５℃に冷却した。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（１．５−２．１モル当量）を、温度を維持しながら加えた。反応混合物を、ｉｎ  ｓｉｔｕで３０重量／重量％の過酸化水素（約４．２モル当量）で温度を周囲温度より低く維持しながら処理した。残留した過酸化水素を、メタ重亜硫酸ナトリウム（１０重量／容量％溶液として）の添加によって、温度を４０℃より低く維持しながら破壊した。次いで得られた２−［［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］（エチル）アミノ］エチルリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を、４０℃に加熱し、そして水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）を加えて、ｐＨを５−６．５に調節した。温度及びｐＨを、約９０分間種結晶を添加して維持した。次いで水を入れ、そしてｐＨを更にｐＨ８−９の範囲に調節して、回収を最適化した。温反応混合物を直接濾過して、２−［［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］（エチル）アミノ］エチルリン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／水の混合物及び水で洗浄し、そして最終的に乾燥（真空中又は適した不活性ガスの流れ中で）して、２−［［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］（エチル）アミノ］エチルリン酸モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）を、オフホワイト色の固体として８６−９３％間の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｐｒ  ｏｆ  ｍ，１Ｈ），７．４８（ｐｒ  ｏｆ  ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ６４４．２７６１  断片（ブチルなし）５８８．２１４７。
【００８０】
２−［［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］（エチル）アミノ］エチルリン酸モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）  ［ＡＺＤ１１５２  ｔ−Ｂｕ  Ｐ（５）エステル］の調製−別経路
ピリジン・塩酸塩のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のスラリーに、２−｛３−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（理想的には１モル当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の溶液を、長い時間（理想的には３時間）をかけて、そして−２０ないし−１０℃間の温度（理想的には−１５℃）を維持しながら入れた。続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（理想的には０．５モル当量）を１時間中に更に−２０ないし−１０℃間の温度（理想的には−１５℃）を維持しながら更に加える。
【００８１】
反応混合物を、ｉｎ  ｓｉｔｕで３０重量／重量％の過酸化水素（約４．２モル当量）で温度を−１０℃より低く（理想的には−１２ないし−８℃）維持しながら処理し、そしてある時間（理想的には１６時間）この温度で保つ。残留した過酸化水素を、メタ重亜硫酸ナトリウム（１０重量／容量％の水溶液として）の添加によって、温度を４０℃より低く維持しながら破壊する。
【００８２】
次いで２−［［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］（エチル）アミノ］エチルリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの得られた溶液を、４０℃に加熱し、そして適当には結晶質物質による種結晶の添加を伴って、水酸化ナトリウム溶液（理想的には２Ｍ）を加えて、ｐＨを５．５−６．５（理想的にはｐＨ６）に調節した。温度を保ち、そしてｐＨ５−６の範囲を更なる水酸化ナトリウム溶液の添加によって少なくとも２時間維持する。次いで水を入れ、ｐＨをｐＨ８−９の範囲（理想的にはｐＨ８．８）に更に調節し、そして回収を最適化するために温度（理想的には４０℃、しかし３５−４５℃の範囲）を１６時間維持する。温反応混合物を直接濾過して、２−［［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］（エチル）アミノ］エチルリン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを水で数回洗浄し、そして最終的に乾燥（真空中又は適した不活性ガスの流れ中で）して、２−［［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］（エチル）アミノ］エチルリン酸モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）を、オフホワイト色の固体として８６−９３％の収率で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｐｒ  ｏｆ  ｍ，１Ｈ），７．４８（ｐｒ  ｏｆ  ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ６４４．２７６１  断片（ブチルなし）５８８．２１４７。
【００８３】
リン酸二水素２−｛エチル［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル  （ＡＺＤ１１５２）の調製
２−［［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］（エチル）アミノ］エチルリン酸モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）を、水／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物中に懸濁し、そして１．５ないし３．０モル当量の過剰の塩酸（理想的には２Ｍの濃度で、そして１．５モル当量を含有）で処理した。混合物を５５−６５℃（理想的には６０℃）に加熱し、そして６０℃で約１時間保つ。次いで熱溶液を水酸化ナトリウム（好ましくは２Ｍの濃度で、そして１．７モル当量を含有）を使用して塩基性化して、ｐＨ５．０−５．５の範囲のｐＨを得て、そして次いで５５−６０℃（理想的には６０℃）で生成物の好ましい形態の結晶の種結晶（理想的には予想される収量の約０．０５重量／重量％の量）を添加する。混合物をこの温度で少なくとも１時間撹拌してから、水を加え、そしてスラリーを撹拌し、そして制御された様式で約１２時間かけて冷却してから、周囲温度で少なくとも４時間撹拌し、そして次いで生成物を濾過によって単離する。フィルターケーキを水で、次いでＴＨＦで連続して洗浄し、そして真空中で又は水蒸気で湿らせた不活性ガスを一定重量が得られるまで固体上を通過させる加湿法のいずれかで乾燥する。真空中の乾燥後、固体のリン酸二水素２−｛エチル［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチルを、周囲条件下で一定重量まで平衡させて、水和された形態を淡黄色の針状物質として得る。生成物を約８１％の収率で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５８７．８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｑ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）：
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ７Ｏ６Ｐ＋３．０Ｈ２Ｏは、Ｃ，４８．７％；Ｈ，５．８％；Ｎ，１５．３％を必要とする；実測値Ｃ，４８．８％；Ｈ，５．３５％；Ｎ，１５．１５％。
【００８４】
【化１５】
2009537496.tif 000016
【００８５】
【化１６】
2009537496.tif 000017
【国際調査報告】
2009537496.tif 000028
2009537496.tif 000029
2009537496.tif 000030