(57)【要約】  水、酸性緩衝剤水溶液、中性緩衝剤水溶液又は塩基性緩衝剤水溶液のような媒体中への溶解度が低い医薬活性剤の送達のために、カルボキシアルキルセルロースエステルを含む医薬組成物を本明細書中に開示する。また、医薬組成物の製造方法及び投与方法も開示する。
2009514884.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
媒体中への溶解度が低い少なくとも１種の医薬活性剤と、構造：
【化１】
2009514884.tif 000061
［式中、Ｒ1〜Ｒ6は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）及び−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨ（ここでｘは１〜３の範囲である）並びにそれらの医薬として許容され得る塩から選ばれ；
−ＯＨのアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜０．７の範囲であり；
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）のアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜２．７の範囲であり；且つ
−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨのアンヒドログルコース当たりの置換度は０．２〜０．７５の範囲である］
を有するアンヒドログルコース反復単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が固体分散体を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤又は他の賦形剤から選ばれた少なくとも１種の添加剤を更に含む請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、スクロースアセテートイソブチレート、グルコースペンタプロピオネート、フタル酸ジエチル、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート及びドデシル硫酸ナトリウムから選ばれた少なくとも１種の添加剤を更に含む請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）が−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ21アルキル）から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）が−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ11アルキル）から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）が−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）が−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記の少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルが０．２〜０．４の範囲の置換度を有するカルボキシメチルセルロースエステルから選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記カルボキシアルキルセルロースエステルが１．５〜２．７の範囲の−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3のアンヒドログルコース当たりの置換度を有するカルボキシメチルセルロースアセテートである請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記の少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルが１．５〜２．７の範囲の−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3のアンヒドログルコース当たりの置換度を有するカルボキシメチルセルロースプロピオネートである請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記の少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルが１．５〜２．７の範囲の−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3のアンヒドログルコース当たりの置換度を有するカルボキシメチルセルロースブチレートである請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記の少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルが０．１〜２．６５の範囲の−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3のアンヒドログルコース当たりの置換度及び０．１〜２．６の範囲の−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3のアンヒドログルコース当たりの置換度を有するカルボキシメチルセルロースアセテートプロピオネートである請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
前記の少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルが０．１〜１．６５の範囲の−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3のアンヒドログルコース当たりの置換度及び０．１〜２．６の範囲の−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3のアンヒドログルコース当たりの置換度を有するカルボキシメチルセルロースアセテートブチレートである請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物がポリマーブレンドである請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
医薬として許容され得る媒体中で、前記組成物が少なくともｐＨ５において医薬活性剤の放出を示す請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
医薬として許容され得る媒体中で、前記組成物が少なくともｐＨ６において医薬活性剤の放出を示す請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
医薬として許容され得る媒体中で、前記組成物が少なくともｐＨ６．５において医薬活性剤の放出を示す請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
媒体中への溶解度が低い少なくとも１種の医薬活性剤と、構造：
【化２】
2009514884.tif 000062
［式中、Ｒ1〜Ｒ6は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）及び−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨ（ここでｘは１〜３の範囲である）並びにそれらの医薬として許容され得る塩から選ばれ；
−ＯＨのアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜０．７であり；
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）のアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜２．７であり；且つ
−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨのアンヒドログルコース当たりの置換度は０．２〜０．７５である］
を有するアンヒドログルコース反復単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含んでなり、固体分散体の形態である組成物。
【請求項２０】
前記カルボキシアルキルセルロースが０．３５〜０．６０ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を有するカルボキシメチルセルロースアセテートブチレートである請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨのアンヒドログルコース当たりの置換度が０．７５１〜１．２の範囲である請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
共沈法によって製造された請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
同時蒸発法によって製造された請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
噴霧乾燥法によって製造された請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
凍結乾燥法によって製造された請求項１９に記載の組成物。
【請求項２６】
無溶剤法によって製造された請求項１９に記載の組成物。
【請求項２７】
溶融ブレンドによって製造された請求項１９に記載の組成物。
【請求項２８】
溶融押出によって製造された請求項１９に記載の組成物。
【請求項２９】
１ｇを溶解するのに少なくとも１０，０００ｍＬの水を必要とする少なくとも１種の医薬活性剤と、構造：
【化３】
2009514884.tif 000063
［式中、Ｒ1〜Ｒ6は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）及び−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨ（ここでｘは１〜３の範囲である）並びにそれらの医薬として許容され得る塩から選ばれ；
−ＯＨのアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜０．７の範囲の範囲であり；
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）のアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜２．７であり；且つ
−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨのアンヒドログルコース当たりの置換度は０．２〜０．７５の範囲である］
を有するアンヒドログルコース反復単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含んでなる医薬組成物。
【請求項３０】
治療を必要としている哺乳類に、
少なくとも１種の難溶性医薬活性剤の治療有効量と、
構造：
【化４】
2009514884.tif 000064
［式中、Ｒ1〜Ｒ6は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）及び−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨ（ここでｘは１〜３の範囲である）並びにそれらの医薬として許容され得る塩から選ばれ；
−ＯＨのアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜０．７の範囲であり；
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）のアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜２．７の範囲であり；且つ
−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨのアンヒドログルコース当たりの置換度は０．２〜０．７５の範囲である］
を有するアンヒドログルコース反復単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含む医薬組成物を投与することを含んでなる、治療を必要としている哺乳類の、医薬組成物による治療方法。
【請求項３１】
媒体中への溶解度が低い少なくとも１種の医薬活性剤と、構造：
【化５】
2009514884.tif 000065
［式中、Ｒ1〜Ｒ6は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）並びに−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨ，Ｏ-Ａ+及び−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）Ｏ-Ａ+（ここでｘは１〜３の範囲であり、Ａ+は対イオンである）から選ばれ；
−ＯＨ及びＯ-Ａ+のアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜０．７の範囲であり；
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）のアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜２．７の範囲であり；且つ
−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）Ｏ-Ａ+のアンヒドログルコース当たりの置換度は０．２〜０．７５の範囲である］
を有するアンヒドログルコース反復単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含んでなる医薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物が固体分散体を含む請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
各Ａ+が一価無機陽イオン、二価無機陽イオン、アンモニウム塩及びアルキルアンモニウム塩から独立して選ばれる請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記一価無機陽イオンがリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム及び銀から選ばれる請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記二価無機陽イオンがマグネシウム、カルシウム、ニッケル、亜鉛、鉄、銅及びマンガンから選ばれる請求項３３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、２００５年１１月４日に出願された米国仮特許出願第６０／７３３，４９５号の優先権の利益を請求する。
【０００２】
本明細書中には、難溶性の（例えば媒体中への溶解度が低い）医薬活性物質の送達のためのカルボキシアルキルセルロースエステルを含む医薬組成物を開示する。また、このような医薬組成物の製造方法及び投与方法も開示する。
【背景技術】
【０００３】
水、水性緩衝液（例えば、擬似胃液（ペプシンを含む若しくは含まない）及び擬似腸液（パンクレアチンを含む若しくは含まない））又は生体関連媒体(biorelevant medium)のような媒体への薬物の溶解度及び溶解プロフィールは、原薬(drug substance)のバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）を評価するためによく使用されるパラメーターである。インビボ(in vivo)では、薬物製剤は生理的環境に入り、その環境内で薬物が溶解し且つ溶解した状態であり続ける。しかし、ある種の原薬は溶解することができないか、或いは時間の経過につれて沈殿する（場合によってはｐＨの変化により）可能性がある。このため、製薬業界は、生理的環境への導入後に薬物製剤がたどる経過に関心を持っている。
【０００４】
薬物の溶解度は、新しい薬物製剤の開発において一般的な制約となっている。米国薬局方に記載された薬物の１／３より多くが水に難溶性であるか又は不溶性である（非特許文献１）。更に、多くの薬物について、胃腸管内での吸収の律速段階がその溶解であることがよく知られている（非特許文献２）。水難溶性の薬物の溶解速度を向上させ且つそのバイオアベイラビィティを増大させるために、固体分散体の形成を含む配合戦略のようないくつかの方法が開発されている。しかし、このような製剤は多くの場合、熱力学的に不安定な可能性があり且つ／又は望ましくない副作用を生じるおそれがある。
【０００５】
【非特許文献１】Ｓ．Ｐａｃｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．，１１６〜１３２頁，Ｍａｒｃｈ，１９９９
【非特許文献２】Ｄ．Ｑ．Ｍ．Ｃｒａｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．１７９，１７９〜２０７頁，１９９９
【発明の開示】
【０００６】
従って、水難溶性の医薬活性剤の溶解度及び／又は溶解を改善する組成物を開発することのニーズが依然としてある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
図１はカルバマゼピン及びカルバマゼピン固体分散体の溶解プロフィールを示し；
図２はグリブリド及びグリブリド固体分散体の溶解プロフィールを示し；
図３はグリブリド固体分散体の溶解プロフィールを示し；
図４はＣＭＣＡＢ／グリブリド固体分散体（同時蒸発によって調製）の溶解プロフィールの比較を示し；
図５はＨＰＭＣＡＳ／グリブリド固体分散体とＣＭＣＡＢ／グリブリド固体分散体との溶解プロフィールの比較を示し；
図６はＨＰＭＣＡＳ／グリブリド固体分散体とＣＭＣＡＢ／グリブリド固体分散体との溶解プロフィールの比較を示し；
図７はグリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィールを示し；
図８はＣＭＣＡＢ／グリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィール（放出％）の比較を示し；
図９はＣＭＣＡＢ／グリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィール（放出ｍｇ）の比較を示し；
図１０はＣＭＣＡＢ／グリセオフルビン固体分散体とＰＶＰ／グリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィール（放出％）の比較を示し；
図１１はＣＭＣＡＢ／グリセオフルビン固体分散体とＰＶＰ／グリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィール（放出ｍｇ）の比較を示し；
図１２はＣＭＣＡＢ／グリセオフルビン固体分散体とＨＰＭＣＡＳ／グリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィール（放出％）の比較を示し；
図１３はＣＭＣＡＢ／グリセオフルビン固体分散体とＨＰＭＣＡＳ／グリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィール（放出ｍｇ）の比較を示し；
図１４はグリセオフルビン、グリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ及びグリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ／界面活性剤固体分散体の溶解プロフィールの比較を示し；
図１５はイブプロフェン／ＣＭＣＡＢ固体分散体の％結晶化度に対するＴＰＧＳの影響（Ｄ−最適(D-Optimal)混合物の実験計画法(DOE)の結果）を示す。
【０００８】
本明細書の開示は、医薬活性剤を患者に投与するためのカルボキシアルキルセルロースエステルを含む組成物を提供する。本明細書中において開示する一実施態様は、媒体中への溶解度が低い少なくとも１種の医薬活性剤（pharmaceutically active agent）と、構造：
【０００９】
【化１】
2009514884.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ1〜Ｒ6は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）及び−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨ（ここでｘは１〜３の範囲である）並びにそれらの医薬として許容され得る塩（pharmaceutically acceptable salt）から選ばれ；
−ＯＨのアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜０．７の範囲であり；
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）のアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜２．７の範囲であり；且つ
−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨのアンヒドログルコース当たりの置換度は０．２〜０．７５の範囲である］
を有するアンヒドログルコース反復単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１１】
本明細書中で使用する「置換度」は、アンヒドログルコース当たりの置換基の数を意味する。３．０より大きいアンヒドログルコース単位当たりの最大置換度を有することができるＨＳ−ＣＭＣ（高固形分カルボキシメチルセルロース）エステル又は低分子量ＣＭＣエステルの場合のように特に記述がある場合を除いて、理論的最大置換度は３と仮定する。
【００１２】
一実施態様において、前述の医薬として許容され得る塩は、Ｏ-Ａ+及び−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）Ｏ-Ａ+［式中、Ａ+は対イオンである］の構造をそれぞれ有する−ＯＨ及び−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨの医薬として許容され得る塩を含む。対イオンの例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム又は銀のような一価無機陽イオン；マグネシウム、カルシウム、ニッケル、亜鉛、鉄、銅又はマンガンのような二価無機陽イオン；並びにアンモニウム及びアルキルアンモニウム対イオンが挙げられる。当業者には容易に理解できることであるが、対イオンＡ+は、分子全体にわたって同じであることも異なる対イオンの組合せを含むことも必ずしも必要ではない。
【００１３】
一実施態様において、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）は、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ21アルキル）、例えば−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ11アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）又は−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）から選ばれる。或いは、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ21アルキル）は、カルボキシアルキルセルロースエステルのＣ2〜Ｃ22エステルと称することもできる。
【００１４】
一実施態様において、カルボキシアルキルセルロースエステルはカルボキシメチルセルロースエステルから選ばれる。カルボキシアルキルセルロースエステルの例としては、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）（例えばEastman Chemical Company製のＣＭＣＡＢ−６４１−０．５）、高固形分ＣＭＣＡＢ（ＨＳ−ＣＭＣＡＢ）、カルボキシメチルセルロースブチレート（ＣＭＣＢ）、カルボキシメチルセルロースアセテートプロピオネート（ＣＭＣＡＰ）、高固形分ＣＭＣＡＰ（ＨＳ−ＣＭＣＡＰ）、カルボキシメチルセルロースプロピオネート（ＣＭＣＰ）、カルボキシメチルセルロースアセテート（ＣＭＣＡ）、カルボキシメチルセルロースアセテートイソブチレート（ＣＭＣＡｉＢ）、カルボキシメチルセルロースイソブチレート（ＣＭＣｉＢ）、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレートスクシネート、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレートマレエート、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレートトリメリテートが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００１５】
一実施態様において、前記の少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルは、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3のアンヒドログルコース当たりの置換度が１．５〜２．７の範囲であるカルボキシメチルセルロースプロピーオネートである。
【００１６】
別の実施態様において、前記の少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルは、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3のアンヒドログルコース当たりの置換度が１．５〜２．７の範囲であるカルボキシメチルセルロースブチレートである。
【００１７】
更に別の実施態様において、前記の少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルは、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3のアンヒドログルコース当たりの置換度が０．１〜２．６５の範囲であり且つ−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｈ3のアンヒドログルコース当たりの置換度が０．１〜２．６の範囲であるカルボキシメチルセルロースアセテートプロピオネートである。
【００１８】
別の実施態様において、前記の少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルは、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3のアンヒドログルコース当たりの置換度が０．１〜１．６５の範囲であり且つ−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｈ3のアンヒドログルコース当たりの置換度が０．１〜２．６の範囲であるカルボキシメチルセルロースアセテートブチレートである。
【００１９】
一実施態様において、媒体は水、酸性緩衝剤水溶液、中性緩衝剤水溶液、塩基性緩衝剤水溶液並びに胃液（ペプシンを含む若しくは含まない）又は腸液（パンクレアチンを含む若しくは含まない）のような天然及び擬似体液から選ばれる。一実施態様において、媒体は医薬として許容され得る媒体から選ばれる。
【００２０】
一実施態様において、「低溶解度」、「難溶性」及び「水難溶性」は、生物製剤学分類系（Biopharmaceutics Classification System（ＢＣＳ））によって示されている。（Amidon,G.L.;Lennernas,H.;Shah,V.P.;Crison,J.R.”A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification:The Correlation of in Vitro Drug Product Dissolution and in Vivo Bioavailability,Pharm.Res.1995,12(3)、413〜420;Lennernas,H.;Abrahamsson,B.”The Use of Biopharmaceutic Classification of Drugs in Drug Discovery and Development:Current Status and Future Extension”,J.Pharmacy and Pharmacology,2005,57(3),273〜285;u,C.-Y.;Benet,L.Z.,”Predicting Drug Disposition via Application of BCS:Transport/Absorption/Elimination Interplay and Development of a Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System”,Pharm.Res.2005.22(1).11〜23;Dressman,J.:Butler,J.;Hempenstall,J.;Reppas,C.”The BCS:Where do we go from here?”Pharmaceutical Technology North America 2001,25(7),68〜76。）
【００２１】
薬物のバイオアベイラビリティは、薬物又は薬剤の溶解度及び透過性という少なくとも２つの因子によって影響され得る。生物製剤学分類系（ＢＣＳ）は、インビボにおける薬物の溶解度及び透過性に基づいて薬物のクラスの区別を行うのに使用できる。生物製剤学分類系は薬物の４つのケース（又はクラス）を規定している。これらのケース（又はクラス）は、クラス１、高溶解度−高透過性の薬物；クラス２、低溶解度−高透過性の薬物；クラス３、高溶解度−低透過性の薬物；及びクラス４、低溶解度−低透過性の薬物と定義されている。
【００２２】
一実施態様において、前記の少なくとも１種の医薬活性剤は、ＢＣＳによれば、クラス２、即ち、低溶解度−高透過性の薬物に属する。
【００２３】
別の実施態様において、前記の少なくとも１種の医薬製剤は、ＢＣＳによれば、クラス４、即ち、低溶解度−低透過性の薬物に属する。
【００２４】
別の実施態様において、「低溶解度」、「難溶性」及び「水難溶性」は、薬剤１ｇを溶解するのに少なくとも１０，０００ｍＬの水を必要とするものと定義する。
【００２５】
一実施態様において、組成物は固体分散体（固溶体としても知られる）を含み、即ち、前記の少なくとも１種の医薬活性剤がポリマー担体中に分散される。理論によって拘束されるものではないが、ポリマー担体は薬物の結晶構造を乱すことができ、これにより結晶格子エネルギーを低下させることができる。原薬を溶解させるのに必要なエネルギーを低下させることができ、その結果、溶解速度の増大、ひいては医薬活性剤のバイオアベイラビリティの増大をもたらすことができる。
【００２６】
一実施態様において、固体分散体中では、医薬活性剤の実質的に全ての結晶性がポリマー担体によって抑制される。一実施態様において、医薬活性剤は結晶化度％が２０％未満、例えば１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満又は１％未満である。一実施態様において、医薬活性剤は非晶質である。一実施態様において、医薬活性剤とポリマー担体を含む固体分散体にはＸ線によって結晶性が検出されない。
【００２７】
一実施態様において、ポリマー担体は前記の少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルを含む。一実施態様において、このカルボキシアルキルセルロースエステル担体は親水性化合物又はポリマーのような他の従来の担体とブレンドすることができる。担体の例としては、場合によっては水溶性である生理的に不活性な化合物、例えばポリエチレングリコール、例えば、米国特許第６，１９７，７８７号に開示されたものが挙げられる。前記の少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルと合することができる他の添加剤としては、セルロース及びその誘導体、例えば微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、澱粉、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ブロメライン、セルロースアセテート、非可塑化セルロースアセテート、可塑化セルロースアセテート、強化セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝アセテート＝スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝アセテート＝トリメリテート、セルロースナイトレート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、寒天アセテート(agar acetate)、アミローストリアセテート、β−グルカンアセテート、β―グルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートジメタミノアセテート、セルロースアセテートエチルカーボネート、セルロースアセテートクロロアセテート、セルロースアセテートエチルオキサレート、セルロースアセテートメチルスルホネート、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、ローカストビーンガムのトリアセテート、アセチル化ヒドロキシエチルセルロースを含むセルロースアセテート、ヒドロキシル化エチレン−ビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、ポリアルカン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルエーテルハライド、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックスが挙げられる。
【００２８】
固体分散体は、同時蒸発（噴霧乾燥、回転蒸発(rotovapping)、フィルム流延など）、フリーズドライ（凍結乾燥）、共沈（フレーク沈澱、粉末沈澱など）、溶融ブレンド、溶融押出、共磨砕及びロール混合並びに無溶剤法のような当業界で知られた任意の方法によって製造できる。
【００２９】
例となる２つの方法には、融合法及び溶剤法がある。融合法では、薬物を溶融担体（カルボキシアルキルセルロースエステル）中に溶解させ、混合物を冷却して固体を形成する。溶剤法では、薬物と担体とを溶剤中に溶解させた後に、蒸発、噴霧乾燥、フリーズドライ又は共沈によって溶剤を除去する。
【００３０】
一実施態様において、固体分散体組成物の製造は、カルボキシアルキルセルロースエステル（例えばＣＭＣＡＢ、ＣＭＣＡＰ又はＣＭＣＡ）のようなポリマー担体を適当な容器中に量り入れることを含み、適当な溶剤をこの容器に加えて前記カルボキシアルキルセルロースエステルを溶解させる。薬物は別個の容器中で適用な溶剤に溶解させる。場合によっては、添加剤（例えば界面活性剤、分散剤など）を別の容器中で適当な溶剤に溶解させる。所望の固体分散体の全成分を１つの容器中に合して、充分に混合する。次に、非溶剤（例えば水）中への共沈、同時蒸発、噴霧乾燥又はフリーズドライのうちの１つの方法によって、固体分散体を生成させる。
【００３１】
一実施態様において、共沈は、有機溶剤中に溶解させたポリマー担体（例えばカルボキシアルキルセルロースエステル）及び薬物（例えば難溶性薬物）並びに場合によっては１種又はそれ以上の他の添加剤を含む溶液又は混合物を水性非溶剤と合して、この有機溶液／混合物から、ポリマー担体、医薬活性剤及び場合によっては１種又はそれ以上の他の添加剤の均質混合物である沈殿物を生成させることを記載するのに用いる一般用語である。共沈法の２つの例としてフレーク沈澱及び粉末沈澱が挙げられる。
【００３２】
フレーク沈澱は、セルロースエステル化学の当業者に知られた方法であって、水性非溶剤中にポリマー／薬物／溶剤混合物（即ちドープ）の細流を加えることによって行うことができる。用語「フレーク沈澱」は、この方法によって形成される沈殿物の典型的な外観に由来している。当業者ならば、多くのプロセス変数（例えば温度、添加速度、混合速度、有機混合物中の固形分濃度、非溶剤のｐＨ、沈殿混合物中の有機溶剤含量、硬化時間など）を調整して、共沈物の物理的性質（即ち形態、粒度など）、共沈物の組成及びおそらくは固体分散体の溶解プロフィールを修正できることがわかる。
【００３３】
粉末沈澱は、セルロースエステル化学の当業者に知られた方法であって、適切に混合しながら適切な温度を用いてポリマー／薬物／溶剤混合物（即ちドープ）に水性非溶剤を添加することによって実施する。用語「粉末沈澱」は、この方法によって形成される沈殿物の典型的な外観に由来する。当業者ならば、多くのプロセス変数（例えば温度、添加速度、混合速度、有機混合物中の固形分濃度、非溶剤のｐＨ、沈殿混合物中の有機溶剤含量、硬化時間など）を調整して、同時蒸発物の物理的性質（即ち形態、粒度など）、同時蒸発物の組成及びおそらくは固体分散体の溶解プロフィールを修正できることがわかる。
【００３４】
一実施態様において、同時蒸発は、揮発性有機溶剤又は溶剤混合物中に溶解させたポリマー担体（例えばカルボキシアルキルセルロースエステル）及び薬物（例えば難溶性薬物）並びに場合によっては１種又はそれ以上の他の添加剤を含む溶液又は混合物から溶剤を除去して、有機溶液／混合物の不揮発性成分の均質混合物（即ち固体分散体）である沈殿物を生成させることを記載するのに用いる一般用語である。本発明の組成物の製造に使用する３つの同時蒸発方法は、減圧下における回転蒸発、フィルム形成（即ち、大気圧における混合を伴わない蒸発）及び噴霧乾燥である。
【００３５】
減圧下における回転蒸発は、当業者には理解されているように、回転蒸発及び真空蒸留を含む（これらに限定するものではないが）多くの方法によって実施できる。
【００３６】
一実施態様においては、大気圧における蒸留を固体分散体組成物の製造に使用できる。
【００３７】
一実施態様において、固体分散体組成物は、フィルム形成による同時蒸発によって製造できる。フィルム形成による同時蒸発は、薬物／担体／添加剤／溶剤混合物のフィルムを流延し、そして室温及び大気圧において溶剤の蒸発時にフィルムを形成させることによって実施できる。当業者ならば、大規模の方法から商業規模の方法までの、フィルム形成を実施するための多くの手段があること、及び蒸発速度、温度、圧力及び湿度のような種々のプロセスパラメーターの変更が形成されるフィルムの形態に影響を与え且つこの方法によって製造される固体分散体の性能（即ち放出プロフィール）を変化させ得ることがわかる。
【００３８】
一実施態様において、固体分散体組成物は噴霧乾燥によって製造できる。当業者ならば、この方法によって生成される固体分散体の性質を変性するためにプロセスパラメーターの選択を使用できることがわかる。
【００３９】
一実施態様において、本明細書中に開示した組成物は、医薬活性剤単独の溶解速度よりも増大した溶解速度を示す。
【００４０】
一実施態様において、本明細書中に開示した組成物は、医薬活性剤単独の放出プロフィールよりも持続的な放出プロフィールを示す。一実施態様において、「持続的な放出（sustained release）」は、ある期間にわたる、例えば少なくとも４時間、例えば４〜２４時間、１２〜２４時間、６〜１２時間又は更には２４時間より長い時間、例えば１〜５日にわたる医薬活性剤の持続的な送達（即ち、実質的に連続的な放出）を意味する。
【００４１】
一実施態様において、本明細書中に開示した組成物は、医薬活性剤のみがほぼ直ちに放出される、ほぼゼロ次の放出プロフィールを示す。一実施態様において、「ゼロ次の放出」は、ある期間にわたる、放出された医薬活性剤の実質的に直線的なプロットによって示される持続的な放出の１つのタイプである。ここで、「実質的に直線的な」は、一定の時間にわたる少なくとも０．８，例えば少なくとも０．９又は少なくとも０．９５の相関係数（Ｒ）を意味する。
【００４２】
一実施態様において、水性媒体のような医薬として許容され得る媒体中で、組成物は目標ｐＨにおいて医薬活性剤の放出を示す。一実施態様において、目標ｐＨは少なくとも５、例えば少なくとも６又は少なくとも６．５である。一実施態様において、医薬活性剤の放出は胃液のｐＨ（例えば約１．２）においては停止されるか又は非常に遅い速度まで低下されるが、腸のｐＨ（例えば６．８）ではここに記載した放出が起こる。
【００４３】
一実施態様において、ポリマー担体は水膨潤性である、即ち、中性又は塩基性の値に近いｐＨレベルのような水への暴露時にポリマー担体は体積を増大させることができる。一実施態様において、水及びｐＨへの所望の応答性を得るために、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルセルロースエステルを修正することができる。例えば、このカルボキシアルキルセルロースエステルの酸価を増大させると、水により感受性のポリマーを生成することができ、最終的には水溶性のカルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルセルロースエステルを生成できるであろう。或いは、カルボキシアルキルセルロースエステルは以下：主鎖のヒドロキシル含量の増大、長鎖エステルの短鎖エステルへの置き換え（例えばブチル分をアセチル分に置き換える）且つ／又はセルロースの分子量の低下のうちの１つを実施することによってより水溶性にすることができる。
【００４４】
一実施態様において、前記の少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステルは、ＷＯ  ０４／８３２５３に記載されたような低分子量を有する。この特許の開示を引用することによって本明細書中に組み入れる。
【００４５】
一実施態様において、カルボキシアルキルセルロースエステルの組成の変更は、それと溶剤、薬物、医薬添加剤及び他のポリマーとの相互作用の仕方に影響を与えることができる。一実施態様において、特定の薬物及び任意の添加剤に対する適切なポリマー組成の選択は、溶解度パラメーターを用いてポリマー担体、薬物及び任意の添加剤の「相溶性」を判定することによって助けることができる。
【００４６】
本明細書中で使用する「医薬活性剤」は、状態又は疾病を治療又は予防することができる、生物活性のある有機化合物、バイオロジカル化合物(biological compound)並びにそれらの組合せ及びブレンドを意味する。
【００４７】
一実施態様において、医薬活性剤は、例えば鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリン類を含む）、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン様作用薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静薬（催眠薬及び神経弛緩薬）、収斂薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤及び代用血液、心臓変力薬（強心薬）、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳薬（去痰薬及び粘液溶解薬）、診断用薬、画像診断用薬、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン病薬）、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋肉弛緩薬、副交感神経興奮薬、副甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグランジン類、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー薬、興奮薬及び食欲抑制薬、交感神経興奮薬、甲状腺薬、血管拡張薬並びにキサンチン類を含む薬物の種類から選ばれたもののような、当業界において知られた任意の適当な薬物から選ばれることができる。
【００４８】
鎮痛薬及び抗炎症薬の例としては、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダクが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００４９】
抗不整脈薬の例としては、塩酸アミオダロン、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジンが挙げられる。
【００５０】
抗細菌薬及び抗ニューモシスチス薬の例としては、アクトバクオン、アジスロマイシン、ベネタミンペニシリン、シノキサシン、塩酸シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリムが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００５１】
抗凝血薬の例としては、ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン(nicoumalone)、フェンインジオンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００５２】
抗うつ薬の例としては、アモキサピン、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸トラゾドン、マレイン酸トリミプラミンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００５３】
抗糖尿病薬の例としては、アセトヘキサミド、クロロプロマミド、グリクラジド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００５４】
抗てんかん薬との例としては、ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン(methoin)、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オクスカルバゼピン(oxcarbazepine)、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００５５】
抗真菌薬の例としては、アンフォテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、ポサコナゾール、硝酸スルコナゾール、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００５６】
抗痛風薬の例としては、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００５７】
駆虫薬の例としては、アルベンダゾール、ビフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、ニクロサミド、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、エンボン酸オキサンテル、プラジカンテル、エンボン酸ピランテル、チアベンダゾールが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００５８】
抗高血圧薬の例としては、アムロジピン、アテノロール、ベニジピン、ダロジピン、塩酸ジリタゼム、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸クアナベンズ(quanabenz acetate)、イスラジピン、ミノキシジル、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、塩酸フェノキシベンザミン、塩酸プラゾシン、レセルピン、塩酸テラゾシン、ベラパミル、塩酸ベラパミルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００５９】
抗高コレステロール血症薬、抗高リポタンパク血症薬及び脂質調節剤の例としては、アトロバスタチン、ベザフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、シンバスタチンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６０】
抗マラリア薬の例としては、アモジアキン、クロロキン、塩酸クロルプログアニル、塩酸ハロファントリン、塩酸メフロキン、塩酸プログアニル、ピリメタミン、硫酸キニーネが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６１】
抗片頭痛薬の例としては、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルギド、マレイン酸ピゾチフェン、コハク酸スマトリプタンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６２】
抗ムスカリン様作用薬の例としては、アトロピン、塩酸ベンズヘキソール、ビペリデン、塩酸エトプロパジン、ヒヨスチアミン、臭化メペンゾラート、塩酸オキシフェンシルシミン(oxyphencylcimine HCL)、トロピカミドが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６３】
抗新生物薬及び免疫抑制薬の例としては、アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブーサルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、ドセタキセル、エストラムスチン、エトポシド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、パクリタキセル、塩酸プロカルバジン、ラパマイシン、タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン、テストラクトンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６４】
抗骨粗鬆症薬の例としては、ラロキシフェンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６５】
抗原虫薬の例としては、ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロエート、ジニトルミド、フルゾリドン(furzolidone)、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾールが挙げられるが、これらに限定するものはない。
【００６６】
抗甲状腺薬の例としては、カルビマゾール、プロピルチオウラシルが挙げられるが、これらに限定するものはない。
【００６７】
抗ウイルス薬の例としては、アシクロビル、ネルフィナビル、ネビラピン、サキナビルが挙げられるが、これらに限定するものはない。
【００６８】
抗不安薬、鎮静薬、催眠薬及び神経遮断薬の例としては、アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルナニゾン(flunanisone)、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、デカン酸フルペンチキソール、デカン酸フルフェナジン、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジンピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロンが挙げられるが、これらに限定するものはない。
【００６９】
β−遮断薬の例としては、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロールが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７０】
心臓変力薬（強心薬）の例としては、アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７１】
コルチコステロイドの例としては、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾン−１７−バレレート、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−２１−ヘミスクスネート、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７２】
利尿薬の例としては、アセタゾールアミド、アミロリド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７３】
抗パーキンソン病薬の例としては、メシル酸ブロモクリプチン、マレイン酸リスリド(lysuride maleate)が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７４】
胃腸薬の例としては、ビサコジル、シメチジン、シサプリド、塩酸ジフェノキシレート、ドンペリドン、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、塩酸ラニチジン、スルファサラジンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７５】
ヒスタミンＨ−受容体拮抗薬の例としては、アクリバスチン、アステミゾール、シンナリジン、シクリジン、塩酸シプロヘプタジン、ジメンヒドリナート、塩酸フルナリジン、ロラタジン、塩酸メクロジン、オキサトミド、テレナジン(terrenadine)が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７６】
ナイトレート類及び他の抗狭心症薬の例としては、硫酸アミル、トリニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトールが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７７】
栄養剤の例としては、β−カロチン、ビタミンＡ、ビタミンＢ2、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７８】
オピオイド鎮痛薬の例としては、コデイン、デキストロプロピオキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７９】
ホルモンの例としては、クエン酸クロミフェン、ダナゾール、エチニルエストラジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、結合型エストロゲン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチボエストロール(stiboestrol)、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、チロキシンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００８０】
興奮薬の例としては、アンフェタミン、デキサンフェタミエン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドールが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００８１】
診断用薬の例としては、イオパン酸が挙げられるが、これに限定するものではない。
【００８２】
一実施態様において、前記医薬活性剤は、フェニトイン、カルバマゼピン、グリブリド及びグリセオフルビンから選ばれる。
【００８３】
一実施態様において、前記医薬活性剤は、経口投与用の薬剤から選ばれる。これらのクラスの薬物の説明及び各クラス内の種の一覧は、Martindale,the Extra Pharmacopoeia,Thirty-fourth Edition,the Pharmaceutical Press,London,2005に記載されており、この開示を引用することによって本明細書中に組み入れる。原薬は市販されており且つ／又は当業界で知られた方法によって製造できる。
【００８４】
例えばRoberts et al.,Nutraceuticals:The Complete Encyclopedia of Supplements,Herbs,Vitamins,and Healing Foods(American Nutraceutical Association,2001)（これを引用によって本明細書中に具体的に組み入れる）に開示されたような栄養補助食品及びダイエットサプリメントの例示も含めることができる。植物化学物質又は機能性食品としても知られる栄養補助食品又はダイエットサプリメントは一般にダイエットサプリメント、ビタミン類、ミネラル、ハーブ、又は身体に医療効果又は薬剤効果を及ぼす治療的食品の種類の任意の１つである。栄養補助食品又はダイエットサプリメントの例としては、葉酸、脂肪酸（例えばＤＨＡ及びＡＲＡ）、果実及び野菜エキス、ビタミン及びミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエベラ（Aloe Vera)、グッグル(Guggul)、グルタミン、アミノ酸（例えばイソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン及びバリン）、緑茶、リコピン、自然食品、食品添加物、ハーブ、フィトニュートリエント（植物栄養素）(phytonutrient)、抗酸化物質、果実のフラボノイド成分、月見草油、アマニ油、魚油及び海産動物油、並びにプロバイオティクスが挙げられるが、これらに限定するものではない。栄養補助食品及びダイエットサプリメントは、ファルマフードとしても知られる、所望の性質を有するように遺伝子組み換えが行われた遺伝子組み換え食品（バイオ食品）も含む。
【００８５】
一実施態様において、医薬組成物は少なくとも１種の医薬として許容され得る添加剤、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、界面活性剤、可塑剤及び他の賦形剤を含むことができる。このような賦形剤は当業界で知られている。
【００８６】
結合剤の例としては、炭水化物、天然型又は処理型の澱粉、脂質、ろう及び脂肪が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００８７】
充填剤の例はラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール及び種々の澱粉であり；結合剤の例は種々のセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、微結晶性セルロース、及びケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）である。
【００８８】
圧縮しようとする粉末の流動性に影響を与える物質を含む適当な潤沢剤は、コロイド状二酸化珪素、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びシリカゲルである。
【００８９】
甘味剤の例は、任意の天然又は人口甘味剤、例えばスクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ（シクラメート）、アスパルテーム及びアクスルフェーム(acsulfame)である。矯味矯臭剤の例は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガムフレーバー及びフルーツフレーバーなどである。
【００９０】
矯味矯臭剤の例としては、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガムフレーバー及びフルーツフレーバーが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００９１】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコール若しくはブチルアルコールのようなアルコール類、フェノールのようなフェノール系化合物、又は塩化ベンザルコニウムのような四級化合物である。
【００９２】
適当な希釈剤には、医薬として許容され得る不活性充填剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、第二燐酸カルシウム、サッカライド（糖類）、及び／又は前記のいずれかの混合物などがある。稀釈剤の例としては、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２；ラクトース、例えばラクトース一水和物、無水ラクトース及びＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１；第二燐酸カルシウム、例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）；マンニトール；澱粉；ソルビトール；スクロース；及びグルコースが挙げられる。
【００９３】
崩壊剤の例としては、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉及び加工澱粉、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウム(sodium starch glycolate)並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００９４】
発泡剤の例は、有機酸と炭酸塩又は炭酸水素塩のような発泡性の対である。適当な有機酸としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸及びアルギン酸並びに無水物及び酸塩が挙げられる。適当な炭酸塩及び炭酸水素塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、ナトリウムグリシンカーボネート、炭酸Ｌ−リジン及び炭酸アルギニンが挙げられる。或いは、前記の発泡性の対の酸成分のみが存在することもできる。
【００９５】
本発明において使用できる可塑剤の例としては、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ＰＥＧ  ４００、ヒマシ油、プロピレングリコール、グリセリン、低分子量ポリエチレングリコール、界面活性剤、並びに有機酸エステル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、鉱油とラノリンアルコール類、ペトロラタムとラノリンアルコール類が挙げられる。
【００９６】
可塑剤の更なる例としては、米国特許出願公開第２００３／０１７１４５８号及び第２００５／０２２８０８４号に記載されたもの（これらに限定するものではないが）のような炭水化物及びポリオールのエステル、例えばグルコースペンタプロピオネート、α−グルコースペンタアセテート、β−グルコースペンタアセテート、α−グルコースペンタプロピオネート、β−グルコースペンタプロピオネート、α−グルコースペンタブチレート及びβ−グルコースペンタブチレート、キシリトールアセテート、キシリトールプロピオネート、キシリトールブチレート、ソルビトールアセテート、ソルビトールプロピオネート、ソルビトールブチレート、マンニトールアセテート、マンニトールプロピオネート、マンニトールアセテートが挙げられる。
【００９７】
本発明において使用する可能性がある、医薬用途において一般に使用されていても又は使用されていなくてもよい可塑剤の更なる例としては、Ｅａｓｔｍａｎ  ＤＭＰ、Ｅａｓｔｍａｎ  ＤＥＰ、Ｅａｓｔｍａｎ  ＤＢＰ、フタル酸ブチルベンジル、フタル酸ジヘキシル、Ｅａｓｔｍａｎ  ＤＯＰ、Ｃ6〜Ｃ10直鎖フタレート、Ｃ7〜Ｃ11  ７０％直鎖フタレート、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ジイソデシル、フタル酸ジトリデシル、Ｅａｓｔｍａｎ  ＤＵＰ、Ｅａｓｔｍａｎ  ＴＸＩＢ、Ｅａｓｔｍａｎトリアセチン、Ｅａｓｔｍａｎ  ＤＯＡ、アセライン酸ジオクチル、Ｅａｓｔｍａｎ  ＴＥＧ−ＥＨ、エポキシ化タレート、Ｅａｓｔｍａｎ  ＴＯＴＭ、Ｅａｓｔｍａｎ  ４２５、トリメリット酸トリイソオクチル、トリメリット酸トリイソノニル、Ｅａｓｔｍａｎ  １６、Ｅａｓｔｍａｎ  ＥＰＺ、エポキシ化大豆油、Ｅａｓｔｍａｎ  ＰＡ−６が挙げられる。
【００９８】
本発明において使用する可能性がある四級アンモニウム化合物の例としては、ジ−Ｎ−アルキル（Ｃ8〜Ｃ18；ココナツ油由来の）ジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルジアルキルアンモニウムクロリド及びポリ（ジビニルベンゼン−コ−トリメチル（ビニルベンジル）アンモニウムクロリド）が挙げられる。
【００９９】
本発明の組成物中に含ませる可能性がある他の成分の例としては、アミン及びアミノ誘導体、キトサンを含む（これに限定するものではないが）アミン含有ポリマー、キチンを含む（これに限定するものではないが）アミド含有ポリマーが挙げられる。
【０１００】
本発明の組成物中に含ませることができる他の任意の成分は、酸化防止剤、例えばトコフェロール、酢酸トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及び没食子酸プロピル；ｐＨ安定剤、例えばクエン酸、酒石酸、フマル酸、酢酸、グリシン、アルギニン、リジン及び燐酸水素カリウム；増粘剤及／懸濁化剤、例えば硬化植物油（水素化植物油）、蜜ろう、コロイド状二酸化珪素、ゴム、セルロース類、シリケート類、ベントナイト；矯味矯臭剤、例えばチェリー、レモン及びアニシードフレーバー；甘味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン及びチクロなどである。
【０１０１】
一実施態様において、前記の少なくとも１種の添加剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）、グルコースペンタプロピオネート（ＧＰＰ）、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）又はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）から選ばれる。
【０１０２】
別の実施態様において、前記の少なくとも１種の添加剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ＳＡＩＢ、グルコースペンタプロピオネート、ＤＥＰ、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ  ８０又はドデシル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール及び種々の澱粉から選ばれ；結合剤の例は、種々のセルロース類及び架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、コロイド状二酸化珪素、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００；タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲル、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ、アスパルテーム及びアクスルフェームである。矯味矯臭剤の例は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガムフレーバー、フルーツフレーバー、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール類、例えばエチルアルコール若しくはベンジルアルコール、フェノール系化合物、例えばフェノール、又は四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、微結晶性セルロース、ラクトース、第二燐酸カルシウム、糖類、及び／又は前記のいずれかの混合物である。希釈剤の例としては、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、ラクトース、例えばラクトース一水和物、無水ラクトース、及びＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１、第二燐酸カルシウム、例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）、マンニトール、澱粉、ソルビトール、スクロース、グルコース、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉及び加工澱粉、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウムが挙げられる。適当な有機酸としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸及びアルギン酸並びに無水物及び酸塩が挙げられる。適当な炭酸塩及び炭酸水素塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、ナトリウムグリシンカーボネート、Ｌ炭酸−リジン及びア炭酸アルギニン、α―シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ―シクロデキストリンが挙げられる。シクロデキストリン誘導体のより具体的な例としては、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、メチル−α−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、メチル−γ−シクロデキストリン、エチル−α−シクロデキストリン、エチル−β−シクロデキストリン、エチル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシブテニル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシブテニル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシブチル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシブチル−β−シクロデキストリ���、ヒドロキシブチル−γ−シクロデキストリン、スルホブチル−α−シクロデキストリン、スルホブチル−β−シクロデキストリン、スルホブチル−γ−シクロデキストリン、スルホブテニル−α−シクロデキストリン、スルホブテニル−β−シクロデキストリン、スルホブテニル−γ−シクロデキストリン；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンの有機エステル（前記有機エステルは個別のＣ1〜Ｃ20有機酸エステル又はＣ1〜Ｃ20有機酸エステルの混合物であることができ且つ前記シクロデキストリンは完全エステル化又は部分エステル化されていることができる）が挙げられる。フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ＰＥＧ  ４００、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、プロピレングリコール、グリセリン、低分子量ポリエチレングリコール、界面活性剤、及び有機酸エステル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、鉱油とラノリンアルコール類、ペトロラタムとラノリンアルコール類、グルコースペンタプロピオネート、α−グリコースペンタアセテート、β−グリコースペンタアセテート、α−グルコースペンタプロピオネート、β−グルコースペンタプロピオネート、α−グルコースペンタブチレート及びβ−グルコースペンタブチレート、キシリトールアセテート、キシリトールプロピオネート、キシリトールブチレート、ソルビトールアセテート、ソルビトールプロピオネート、ソルビトールブチレート、マンニトールアセテート、マンニトールプロピオネート、マンニトールアセテート、ジ−Ｎ−アルキル（Ｃ8〜Ｃ18；ココナッツ由来）ジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルジアルキルアンモニウムクロリド及びポリ（ジビニルベンゼン−コ−トリメチル（ビニルベンジル）アンモニウムクロリド）、アミン及びアミノ誘導体、アミン含有ポリマー、キトサン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及び没食子酸プロピル；ｐＨ調整剤、例えばクエン酸、酒石酸、フマル酸、酢酸、グリシン、アルギニン、リジン及び燐酸水素カリウム；増粘剤／懸濁化剤、例えば硬化植物油、蜜ろう、コロイド状二酸化珪素、ゴム、セルロース類、シリケート類、ベントナイト；矯味矯臭剤、例えばチェリー、レモン及びアニシードフレーバー；甘味剤、アスパルテーム、サッカリン及びチクロ。
【０１０３】
医薬組成物は、例えば錠剤、カプレット剤、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、非ゼラチン系カプセル剤、粉剤及びスプリンクル剤から選ばれた剤形を含む種々の形態を取ることができる。組成物は経口剤形に製剤化できる。別の実施態様において、組成物は直腸内投与、腟内投与、注射投与、肺内投与、鼻腔内投与、口腔内投与、局所投与、嚢内投与、腹腔内投与、眼内投与、耳内投与、口腔内噴霧投与、又は鼻内噴霧投与用に製剤化できる。
【０１０４】
一実施態様において、医薬組成物が錠剤の形態である場合には、組成物は錠剤を形成するために充分に圧縮可能である。一実施態様において、組成物は少なくとも１０ｐｓｉの圧縮力に少なくとも１０秒間、例えば少なくとも１００ｐｓｉの圧縮力に少なくとも１０秒間、例えば少なくとも１０００ｐｓｉの圧力に少なくとも１０秒間耐えることができる。
【０１０５】
本明細書中に開示した製剤は、噴霧乾燥、噴霧造粒、流動床造粒、高剪断造粒、流動床乾燥、凍結乾燥、錠剤化、ジェット製粉、ピン製粉、湿式製粉、回転造粒及び噴霧コーティングから選ばれた少なくとも１つの方法を用いて製造できる。
【０１０６】
一実施態様において、組成物は、
（ａ）前記組成物中の（ａ）と（ｂ）の総重量に基づき、０．１〜９９重量％の範囲の量の少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステル；
（ｂ）前記組成物中の（ａ）と（ｂ）の総重量に基づき、０．１〜９９重量％の範囲の量の少なくとも１種の１種の医薬活性剤；及び
（ｃ）前記組成物中の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の総重量に基づき、０〜５０重量％の範囲の量の可塑剤及び流動助剤から選ばれた少なくとも１種の添加剤；
（ｄ）アセトン、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド若しくは水を含む（これらに限定するものではないが）有機溶剤、水性溶剤又は溶剤混合物
を含んでなり、（ａ）と（ｂ）の総重量は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の総重量の約５〜９５重量％である。
【０１０７】
別の実施態様において、組成物は、
（ａ）フェノール／テトラクロロエタンの６０／４０（ｗｔ．／ｗｔ．）溶液中で２５℃で測定した場合に約０．２０〜０．７０ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を有し、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が０．２超〜約０．７５であり且つＣ2〜Ｃ20エステルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が約１．５〜約２．７０である、本明細書中に開示された少なくとも１種のカルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルセルロースエステルを、前記組成物中の（ａ）と（ｂ）の総重量に基づき、約０．１〜約９９重量％；
（ｂ）溶解度が低い少なくとも１種の医薬活性剤を、前記組成物中の（ａ）と（ｂ）の総重量に基づき、約０．１〜９９重量％；及び
（ｃ）可塑剤、流動助剤、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤などから選ばれた少なくとも１種の添加剤を、前記組成物中の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の総重量に基づき、約０〜約５０重量％；
（ｄ）アセトン、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド若しくは水を含む（これらに限定するものではないが）水性及び／若しくは有機溶剤から選ばれた少なくとも１種の溶剤又は溶剤混合物
を含んでなり、（ａ）と（ｂ）の総重量は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の総重量の約５〜約８０重量％である。
【０１０８】
一実施態様において、前記の少なくとも１種のカルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルセルロースエステルはカルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルセルロースエステルのＣ2〜Ｃ4エステルから選ばれる。
【０１０９】
別の実施態様において、本明細書中に開示した組成物中の成分（ａ）は、フェノール／テトラクロロエタンの６０／４０（ｗｔ．／ｗｔ．）溶液中において２５℃で測定した場合に、約０．２０〜０．７０ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を有し、且つカルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が０．２超〜約０．７５、酪酸エステルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が約１．５〜約２．７０、酢酸エステルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が約０．１〜約２．０及びヒドロキシル基の置換度が約０．０１〜約１．５である、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレートを、前記組成物中の（ａ）と（ｂ）の総重量に基づき、約０．１〜約９９重量％含むことができる。
【０１１０】
別の実施態様において、本明細書中に開示した組成物中の成分（ａ）は、フェノール／テトラクロロエタンの６０／４０（ｗｔ．／ｗｔ．）溶液中で２５℃で測定した場合に、約０．２０〜０．７０ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を有し、且つカルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が０．２超〜約０．７５、プロピオン酸エステルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が約１．５〜約２．７０、酢酸エステルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が約０．１〜約２．０及びヒドロキシル基の置換度が約０．０１〜約１．５である、カルボキシメチルセルロースアセテートプロピオネートを、前記組成物中の（ａ）と（ｂ）の総重量に基づき、約０．１〜約９９重量％含むことができる。
【０１１１】
別の実施態様において、本明細書中に開示した組成物中の成分（ａ）は、フェノール／テトラクロロエタンの６０／４０（ｗｔ．／ｗｔ．）溶液中で２５℃で測定した場合に、約０．２０〜０．７０ｄＬ／ｇのインヘレント粘度を有し、且つカルボキシメチル基のアンヒドログルコース単位当たりの置換度が０．２超〜約０．７５、酢酸エステルのアンヒドログルコース単位当たりの置換度が約１．５〜約２．７０及びヒドロキシル基の置換度が約０．０１〜約１．５である、カルボキシメチルセルロースアセテートを、前記組成物中の（ａ）と（ｂ）の総重量に基づき、約０．１〜約９９重量％含むことができる。
【０１１２】
一実施態様において、組成物はカルボキシメチルセルロースブチレート（ＣＭＣＡＢ）、ＢＣＳクラス２の薬物を含む固体分散体を含む。別の実施態様において、組成物はカルボキシメチルセルロースアセテートプロピオネート（ＣＭＣＡＰ）及び少なくとも１種のＢＣＳクラス２の薬物を含む固体分散体を含む。別の実施態様において、組成物はカルボキシメチルセルロースアセテート（ＣＭＣＡ）及び少なくとも１種のＢＣＳクラス２の薬物を含む固体分散体を含む。別の実施態様において、組成物はカルボキシメチルセルロースアセテートイソブチレート（ＣＭＣＡｉＢ）及び少なくとも１種のＢＣＳクラス２の薬物を含む固体分散体を含む。別の実施態様において、組成物はＣ2〜Ｃ20アルキル酸（ＣＭＣのＣ2〜Ｃ20エステル）及び少なくとも１種のＢＣＳクラス２の薬物を含む固体分散体を含む。別の実施態様において、組成物は少なくとも１種のＣ2〜Ｃ20アルキル酸の少なくとも１種のカルボキシメチルセルロース混合エステル（ＣＭＣのＣ2〜Ｃ20混合エステル）及びＢＣＳクラス２の薬物を含む固体分散体を含む。
【０１１３】
一実施態様において、組成物はカルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）、ＢＣＳクラス４の薬物を含む固体分散体を含む。別の実施態様において、組成物はカルボキシメチルセルロースアセテートプロピオネート（ＣＭＣＡＰ）及び少なくとも１種のＢＣＳクラス４の薬物を含む固体分散体を含む。別の実施態様において、組成物はカルボキシメチルセルロースアセテート（ＣＭＣＡ）及び少なくとも１種のＢＣＳクラス４の薬物を含む固体分散体を含む。別の実施態様において、組成物はカルボキシメチルセルロースアセテートイソブチレート（ＣＭＣＡｉＢ）及び少なくとも１種のＢＣＳクラス４の薬物を含む固体分散体を含む。別の実施態様において、組成物はＣ2〜Ｃ20アルキル酸（ＣＭＣのＣ2〜Ｃ20エステル）及び少なくとも１種のＢＣＳクラス４の薬物を含む固体分散体を含む。別の実施態様において、組成物は少なくとも１種のＣ2〜Ｃ20アルキル酸の少なくとも１種のカルボキシメチルセルロース混合エステル（ＣＭＣのＣ2〜Ｃ20混合エステル）及びＢＣＳクラス４の薬物を含む固体分散体を含む。
【０１１４】
本明細書中に開示した別の実施態様は、治療を必要としている哺乳類に、媒体中への溶解度の低い少なくとも１種の医薬活性剤の治療有効量と、構造：
【０１１５】
【化２】
2009514884.tif 000004
【０１１６】
［式中、Ｒ1〜Ｒ6は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）及び−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨ（ここでｘは１〜３の範囲である）並びにそれらの医薬として許容され得る塩から選ばれ；
−ＯＨのアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜０．７の範囲であり；
−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）のアンヒドログルコース当たりの置換度は０．１〜２．７の範囲であり；且つ
−Ｏ（ＣＨ2）xＣ（Ｏ）ＯＨのアンヒドログルコース当たりの置換度は０．２〜０．７５の範囲である］
を有するアンヒドログルコース反復単位を含む少なくとも１種のカルボキシアルキルセルロースエステル及び医薬として許容され得るその塩を含む医薬組成物を投与することを含んでなる、治療を必要としている哺乳類の、医薬組成物による治療方法を提供する。
【０１１７】
一実施態様において、用語「治療」及びその同語源の語（例えば「治療方法」）は、治療上の処置及び予防手段の両方を意味する。治療を必要としている哺乳類は、特定の内科疾病に既にかかっているヒト又は動物と、その疾病のリスクのあるヒト又は動物（即ち、最終的に疾患にかかるおそれのあるヒト又は動物）を含むことができる。治療方法は、症状の予防若しくは寛解又はその他の望ましい生物学的結果をもたらす。治療方法は、臨床的徴候の改善、疾病の発病遅延、リンパ球及び／又は抗体レベルの減少／増加などによって評価することができる。
【０１１８】
本明細書中に記載した医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、個々の患者、組成物及び投与形式に対して所望の治療反応を達成するのに有効な活性化合物の量が得られるように変えることができる。用語「治療有効用量」及び「治療有効量」は、患者の症状の予防若しくは寛解、又は所望の生物学的結果、例えば臨床的徴候の改善、疾病の発病遅延、リンパ球及び／又は抗体レベルの減少／増加などをもたらす化合物の量を意味する。有効量は本明細書中に記載したようにして求めることができる。選択される投与量レベルは、個々の化合物、投与経路、治療されている状態の重症度並びに治療されている患者の状態及び前病歴によって決まるであろう。しかし、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低レベルで化合物の用量を開始すること及び所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは当業界の技術の範囲内である。一実施態様においては、検定から得られたデータを用いて、ヒトに使用するために一定の範囲の投与量を製剤化することができる。
【０１１９】
一般に、活性化合物約０．１μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベル、例えば活性化合物約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲のレベルを哺乳類の患者に局所投与、経口投与又は静脈内投与することができる。他の投与量レベルは１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ及び約５００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。所望ならば、有効日用量を投与のための複数回分に分割する、例えば１日当たり２又は４回の分離した用量に分割することもできる。一実施態様において、医薬組成物は１日当たり１回投与することができる。
【実施例】
【０１２０】
材料及び方法
材料
溶剤：
アセトン（Burdick & Jackson  ＃０１０−４，ロット＃  ＣＮ７８４、ＣＮ７５５など）
ジクロロメタン（Burdick & Jackson  ＃３００−４，ロット＃  ＣＮ０１５など）
ＤＭＳＯ（Burdick & Jackson  ＃０８１−１；ロット＃  ＣＮ９１３など）
脱塩水（共沈のために使用）
水（脱イオン水，Barnstead DiamondPure）（溶解媒体の調製に使用）
テトラヒドロフラン（Burdick & Jackson  ＃３４０−１，ロット＃  ＣＬ１９７など）
アセトニトリル（Burdick & Jackson  ＃０１５−４，ロット＃  ＣＯ９９７、ＣＯ１０６など）
メタノール（Burdick & Jackson  ＃２３０−４，ロット＃  ＣＯ６８０、ＣＯ３５７、ＣＯ９１４など）
エタノール（Aldrich  ＃４９３５３８−４Ｌ，バッチ＃０１９５０ＫＣ）
イソプロパノール（Burdick & Jackson  ＃３２３−４，ロット＃  ＣＮ７１３、ＣＬ４２５など）
【０１２１】
試薬：
燐酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）（９９％，ACS Reagent,Sigma  ＃Ｐ０６６２，ロット＃０６４Ｋ００４５）
水酸化ナトリウム，０．２Ｎ（ＮａＯＨ）（ＶＷＲ  ＃ＶＷ３２２０−１，ロット＃４１９４）
トリアセチン（Eastman Chemical Company）
フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）（Eastman Chemical Company）
ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−４００）（Sigma,Cat.＃Ｐ３２６５−１Ｋ，バッチ＃０５４Ｋ０００３）
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ，ＮＦグレード（Eastman Chemical Company，バッチ＃３００３５０００及び４０００８０００）
スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）（Eastman Chemical Company）
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）（Sigma,Cat.＃Ｐ８０７４，ロット＃８７Ｈ０６４８）
ドデシル硫酸ナトリウム，ＳＤＳ（Sigma,Cat.＃Ｌ６０２６−６５０Ｇ，バッチ＃０８４Ｋ０００１）
【０１２２】
ポリマー：
ＣＭＣＡＢ−６４１−０．５（Eastman Chemical Company，ロット＃ＡＧ−００６４Ｂ）
ＣＭＣＡＢ（Eastman Chemical Company）
ＨＰＭＣＡＳ（CarboMer,Inc.，ロット＃ＢＢ−Ｆ４３３４）
ＰＶＰ，Ｋ２５（Fluka,Cat.＃８１３９９，ロット＃１１２４１４３）
ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ  ４００）（Sigma-Aldrich  ＃２０３９８−５００Ｇ，バッチ＃１０５２８ＫＡ）
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００）（Sigma-Aldrich  ＃Ｐ３２６５−１ＫＧ，バッチ＃０５４Ｋ００６３）
【０１２３】
薬物：
イブプロフェン
フェニトイン（５，５−ジフェニルヒダントイン，〜９９％，Aldrich  ＃Ｄ４００７：ロット＃０５３Ｋ３６６８）
カルバマゼピン（Sigma-Aldrich,Cat.＃Ｃ４０２４−２５Ｇ，バッチ＃０５４Ｋ０６４６）
グリブリド（Sigma-Aldrich,Cat.＃Ｇ−２５３９，ロット＃０２４Ｋ０７０１）
グリセオフルビン（Sigma-Aldrich,Cat.＃６４７５３−２５Ｇ，バッチ＃０８３Ｋ１２１９）
アジスロマイシン（LKT Laboratories,Cat.＃Ａ９８３４，ロット＃２３９３１０１）
フェノフィブラート（Sigma-Aldrich,Cat.＃Ｆ６０２０−２５Ｇ，バッチ＃０６４Ｋ１５８４）
【０１２４】
標準試料：
フェニトインＲＳ（USP,Cat.＃１５３５００８，ロット＃１２Ｂ２３３）
カルバマゼピンＲＳ（USP,Cat.＃０９３００，ロットＪ）
グリブリドＲＳ（USP,Cat.＃１２９５５０５，ロット＃Ｇ１Ｃ３４７）
グリセオフルビンＲＳ（USP,Cat.＃２９９００，ロットＩ）
アジスロマイシンＲＳ（USP,Cat.＃１０４６０５６，ロット＃Ｈ０Ｃ２１２）
【０１２５】
カプセル：
ＶＣａｐｓ（Ｃａｐｓｕｇｅｌ，サイズ０ＣＳ、ロット＃６３０３１１）
Ｃａｐｓｕｇｅｌ（０ＣＳ，ロット＃６２４２８２）
Ｃａｐｓｕｇｅｌ（００ＣＳ，ロット＃６３７７８５）
【０１２６】
装置
全てのＨＰＬＣ研究はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００で行った。
【０１２７】
全ての溶解研究は、Ｖａｒｉａｎ  ＶＫ８０００フラクションコレクターを装着したＶａｒｉａｎＶＫ７０２５溶解装置で行った。
【０１２８】
方法
ＮＭＲによる置換度の測定：1Ｈ  ＮＭＲの結果は、４００MHｚで操作されるＪＥＯＬ  Ｍｏｄｅｌ  ＧＸ−４００  ＮＭＲスペクトロメーターを用いて得た。サンプル管のサイズは５ｍｍであった。サンプル温度を８０℃、パルス遅延時間を５秒とし、各実験について６４のスキャンを得た。化学シフトは、内部基準として残留ＤＭＳＯを用いてテトラメチルシランからｐｐｍで報告した。残留ＤＭＳＯの化学シフトを２．４９ｐｐｍに設定した。
【０１２９】
カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルセルロースエステルについては、カルボキシル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基のメチレンがセルロース主鎖の環プロトンから容易には分離できなかったので、ＮＭＲ法ではなくＧＣ法を用いてアセチル、プロピオニル及びブチリルを測定した。ＤＳ値は、酸価をカルボキシメチル％に変換し且つこれをアセチル、プロピオニル及びブチリルのＧＣ重量％と共に用いることによって計算した。
【０１３０】
アセチル、プロピオニル及びブチリル重量％は加水分解ＧＣ法によって測定した。この方法においては、エステル約１ｇを秤量瓶中に量り入れ、真空オーブン中で１０５℃において少なくとも３０分間乾燥させた。次いで、サンプル０．５００±０．００１ｇを２５０ｍＬのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコ中に量り入れた。このフラスコに、イソ吉草酸（９９％）９．１６ｇのピリジン２０００ｍＬ中溶液５０ｍＬを加えた。この混合物を約１０分間加熱還流させた。その後に水酸化カリウムのイソプロノール溶液３０ｍＬを加える。この混合物を約１０分間還流させながら加熱した。混合物を２０分間撹拌しながら冷却させた。次いで濃塩酸３ｍＬを加える。混合物を５分間撹拌し、次いで５分間放置した。約３ｍＬの溶液を遠心管に移し、約５分間遠心分離した。液体を、１μｍＦＦＡＰ相を有する２５Ｍ×０．５３ｍｍの溶融シリカカラムを用いてＧＣ（スプリット注入及び水素炎イオン化検出器）によって分析した。
【０１３１】
アシル重量％は以下のようにして計算した：
Ｃｉ＝Ｉ（アシル基）の濃度
Ｆｉ＝成分Ｉの相対感度係数
Ｆｓ＝イソ吉草酸の相対感度係数
Ａｉ＝成分Ｉの面積
Ａｓ＝イソ吉草酸の面積
Ｒ＝イソ吉草酸のｇ数／サンプルのｇ数
Ｃｉ＝（（Ｆｉ＊Ａｉ）／Ｆｓ＊Ａｓ））＊Ｒ＊１００
ＧＣ法をＮＭＲと共に用いて、アセチル、プロピオニル及びブチリルの重量％を求めた。使用した方法を示す。
【０１３２】
カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルセルロースエステルの酸価を以下のようにして滴定によって測定した。カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルセルロースエステルの正確に秤量したアリコート（０．５〜１．０ｇ）をピリジン５０ｍＬと混合し、撹拌した。この混合物にアセトン４０ｍＬを添加した後、撹拌した。最後に、水２０ｍＬを添加し、混合物を再び撹拌した。この混合物を、ガラス／組合せ電極を用いて水中０．１Ｎ水酸化ナトリウムで滴定した。ピリジン５０ｍＬ、アセトン４０ｍＬ及び水２０ｍＬを含むブランクも滴定した。酸価を以下のようにして計算した：
Ｅｐ＝サンプルの終点に達するためのＮａＯＨ溶液（ｍＬ）
Ｂ＝ブランクの終点に達するためのＮａＯＨ溶液（ｍＬ）
Ｎ＝水酸化ナトリウム溶液の規定度
Ｗｔ．＝滴定するカルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルセルロースエステルの重量
酸価（ｍｇＫＯＨ／ｇ（サンプル））＝（（Ｅｐ−Ｂ）＊Ｎ＊５６．１）／Ｗｔ．
【０１３３】
＜ＩＶ試験法＞
本明細書中に記載したセルロースエステル及びカルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルセルロースエステルのインヘレント粘度（ＩＶ）は、特に記載する場合を除いて、毛細管粘度計中で既知ポリマー濃度の溶液の流下時間及び溶媒ブランクの流下時間を測定し、次いでＩＶを計算することによって求めた。ＩＶは以下の式によって定義される：
１（ｎ）２５℃．０．５０％＝ｌｎ  ｔs  ｔ0  Ｃ
［式中、（ｎ）＝０．５０ｇ／１００ｍＬ（溶媒）のポリマー濃度での２５℃におけるインヘレント粘度。
【０１３４】
ｌｎ＝自然対数
ｔs＝サンプルの流下時間
ｔ0＝溶媒ブランクの流下時間
Ｃ＝溶媒１００ｍＬ当たりのポリマー（ｇ）濃度＝０．５０］。
【０１３５】
サンプルは０．５０ｇ／１００ｍＬ（溶媒：６０重量％フェノール及び４０重量％１，１，２，２−テトラクロロエタン、又は「ＰＭ９５」）の濃度に調製した。サンプル（０．２５ｇ）を、撹拌棒を含む培養管中に量り入れた。６０重量％フェノール／４０重量％１，１，２，２−テトラクロロエタン（本明細書においては「ＰＭ９５」とも記載してある）５０．０ｍＬを添加する。混合物をヒーター中に入れ、撹拌しながら（３００ｒｐｍ）１２５℃まで加熱した。（目標温度に達するまで７分、そして１２５℃に１５分間保持。）サンプルを室温（２５℃）まで冷却させ、次いで濾過し、粘度計（Model AVS 500-Schott America,Glass & Scientific Products,Inc.,Yonkers，Ｎ．Ｙ．）中に入れた。ＩＶを前記式に従って計算した。
【０１３６】
分子量測定のためのＧＰＣ法：  セルロースエステル及びカルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルセルロースエステルのサンプルの分子量分布を、下記の２つの方法のうち１つを用いてゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定した。
【０１３７】
［００１］方法１，ＴＨＦ：  溶媒としてＴＨＦを用いてＧＰＣによって試験すると示したセルロースエステルのサンプルの分子量分布は、ＢＨＴで安定化されたBurdick and Jackson  ＧＰＣ等級ＴＨＦ中で周囲温度において１ｍＬ／分の流量で測定した。他の全てのサンプルは、以下の方法２に記載したようにして、溶媒としてＮＭＰを用いてＧＰＣによって測定した。サンプル溶液は、ポリマー約５０ｍｇをＴＨＦ  １０ｍＬ中に溶解させることによって調製し、それにトルエン１０μＬを流量マーカーとして添加した。オートサンプラーを用いて、５μｍ  Ｇｕａｒｄ，Ｍｉｘｅｄ−Ｃ（登録商標）及びＯｌｉｇｏｐｏｒｅ（登録商標）カラムを直列に含むＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＰＬｇｅｌ（登録商標）カラムセット上に各溶液５０μＬを注入した。溶出されたポリマーを、３０℃に保持された検出器セルを用いて示差角屈折率検出法によって検出した。検出器シグナルを、Polymer Laboratories  Ｃａｌｉｂｅｒ（登録商標）データ収集システムによって記録し、クロマトグラムを、Eastman Chemical Companyにおいて開発されたソフトウェアを用いて積分した。較正曲線は、分子量２６６〜３，２００，０００ｇ／モルの１８個のほとんど単分散のポリスチレン標準と１６２ｇ／モルの１−フェニルヘキサンのセットを用いて求めた。分子量分布及び平均を、ポリスチレン換算値として又は以下のパラメーター：
ＫPS＝０．０１２８ａPS＝０．７１２
ＫCE＝０．００７５７ａCE＝０．８４２
を用いて普遍較正法によって計算した真分子量として、報告した。
【０１３８】
方法２，ＮＭＰ：  特に断りのない全てのサンプルの分子量分布は、溶媒としてＮＭＰを用いてＧＰＣによって以下のようにして求めた。セルロースエステルサンプルの分子量分布は、４０℃において１重量％のＢａｋｅｒ氷酢酸を含むBurdick and Jackson  Ｎ−メチルピロリドン中で０．８ｍＬ／分の流量を用いてゲル透過クロマトグラフィーによって測定した。サンプル溶液は、ポリマー約２５ｍｇをＮＭＰ  １０ｍＬ中に溶解させることによって調製し、それにトルエン１０μＬを流量マーカーとして添加した。オートサンプラーを用いて、１０μｍ  Ｇｕａｒｄ，Ｍｉｘｅｄ−Ｂ（登録商標）カラムを含むPolymer Laboratories  ＰＬｇｅｌ（登録商標）カラムセット上に各溶液２０μＬを注入した。溶出されたポリマーを、４０℃に保持された検出器セルを用いて示差角屈折率検出法によって検出した。検出器シグナルを、Polymer Laboratories  Ｃａｌｉｂｅｒ（登録商標）データ収集システムによって記録し、クロマトグラムを、Eastman Chemical Companyにおいて開発されたソフトウェアを用いて積分した。較正曲線は、分子量５８０〜３，２００，０００ｇ／モルの１８個１組のほとんど単分散のポリスチレン標準を用いて求めた。分子量分布及び平均を、ポリスチレン換算値として報告した。
【０１３９】
ＣＭＣＡＢ又はＣ−Ａ−Ｐの存在下におけるイブプロフェンのＨＰＬＣ測定：
計測器：  ＨＰ１１００
カラム：  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＣＮ，４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ
流量：  １．０ｍＬ／分  
検出：  ２２５ｎｍのＵＶ
注入容量：  １０μＬ
温度：  制御せず
移動相：
【０１４０】
【表１】
2009514884.tif 000005
【０１４１】
後時間：  ８分
サンプル及び標準はアセトニトリル中に溶解。
【０１４２】
ＣＭＣＡＢ又はＣ−Ａ−Ｐの存在下におけるグリセオフルビン、グリブリド、フェニトイン又はカルバマザピンのＨＰＬＣ測定：
計測器：  ＨＰ１１００
カラム：  Pnenomenex Luna  ３μｍフェニル−ヘキシル，１００×４．６ｍｍ
流量：  １．０ｍＬ／分  
検出：  グリセオフルビン及びグリブリドについては２３０ｎｍのＵＶ
フェニトインについては２２０ｎｍのＵＶ
カルバマザピンについては２４０ｎｍのＵＶ
注入容量：  ５μＬ
温度：  制御せず
移動相：
【０１４３】
【表２】
2009514884.tif 000006
【０１４４】
後時間：  ６分
サンプル及び標準はＴＨＦ中に溶解。
【０１４５】
溶解アリコートを評価するためのＨＰＬＣ法：
＜フェニトイン、カルバマゼピン、グリブリド又はグリセオフルビンの重量％の測定＞
移動相：  ５５％アセトニトリル／４５％酢酸アンモニウム緩衝液（氷酢酸でｐＨ〜５．２５にｐＨ調整したＮＨ4ＯＡｃ  ２．６ｇ／Ｌ（Ｈ2Ｏ））
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ×５μｍ
流量：１．５ｍＬ／分
検出：  ＵＶ  ２５４ｎｍ（フェニトイン又はカルバマゼピンにはＵＶ２１４ｎｍも使用でき、グリセオフルビンにはＵＶ  ２９１ｎｍも使用できる）；典型的には、各サンプルについてＵＶ  ２１４ｎｍ、２２２ｎｍ、２５４ｎｍ、２８７ｎｍ、２９１ｎｍ及び／又は３２５ｎｍから選択した５つのシグナルを収集した。
【０１４６】
保持時間は典型的には１．５〜２．５分であった。
【０１４７】
＜アジスロマイシンの重量％の測定＞
移動相：  ６０％アセトニトリル／１５％  ０．００２Ｎ  （ＮＨ4）2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ９．０）／２５％イソプロパノール
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ×５μｍ
流量：１．０ｍＬ／分
検出：  各サンプルについて、ＵＶ  ２１０ｎｍ、２１４ｎｍ、２２０ｎｍ、２３０ｎｍ及び２４０ｎｍから選択した５つのシグナルを収集した。
【０１４８】
＜Ｘ線による結晶化度％の測定＞
Ｃｕ  Ｋ−αＸ線を用いてＳｃｉｎｔａｇ  ＰＡＤ  Ｖ回折計上で全てのサンプルを試験した。
【０１４９】
この研究で用いる各ポリマー又は薬物について純粋なサンプルを得た。各種の既知量を回折標準であるコランダム、Ａｌ2Ｏ3の既知量と混合した。各混合物を油圧プレスを用いてペレット化し、ペレットのＸＲＤパターンを５〜４５°の散乱角から測定した。回折応答因子(diffraction response factor)、Ｒを各種について式：
Ｒ＝ｗｃ／ｗｓ＊ｌｓ／ｌｃ
［ｗｃはコランダムの重量分率であり、ｗｓは問題の種の重量分率であり、ｌｃはコランダムの主要回折線の正味強度であり、  は薬物の主要回折線の正味強度又はポリマーの場合には非晶質散乱曲線(amorphous scattering curve)の極大の正味強度である］
に従って計算した。
【０１５０】
サンプルを油圧プレスによってペレット化し、ペレットのＸＲＤパターンを５〜４５°の散乱角から測定した。ポリマーからの非晶質散乱の極大の正味強度ｌｐ及び薬物の主要回折線の正味強度ｌｄを、得られた散乱曲線から求めた。結晶性薬物の重量％は、式：
結晶性薬物％＝（ｌｄ／Ｒｄ）／（ｌｄ／Ｒｄ＋ｌｐ／Ｒｐ）×１００
［式中、Ｒｄは薬に対する応答因子であり、Ｒｐはポリマーに対する応答因子である］
から計算した。
【０１５１】
グリブリド標準曲線の作成
ＵＳＰからのグリブリド標準試料を指示通りに乾燥させた（１０６℃で６時間）。次いで、グリブリド約２０〜２５ｍｇを２５ｍＬメスフラスコに加え、ＤＭＳＯ又は５５％アセトニトリル／４５％酢酸アンモニウム（ｐＨ５．２５）に溶解させる。容量を２５ｍＬに稀釈した。１０ｍＬメスフラスコ又はＲａｉｎｉｎ自動ピペットマンを用いて一組の標準稀釈を作成した。
【０１５２】
溶解媒体の調製
パンクレアチンを含まない擬似腸液（ｐＨ６．８）（ＳＩＦsp（ｐＨ６．８））−  燐酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4，３４ｇ）を４０００ｍＬビーカーに加える。脱イオン水／研磨水(deionized/polished water)（２０００ｍＬ）を加え、ＫＨ2ＰＯ4が完全に溶解するまで電磁撹拌棒を用いて混合する。０．２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ，５９０ｍＬ）を加え、撹拌する。ｐＨは、０．２Ｎ  ＮａＯＨを用いて６．８±０．１に調整した。サンプルを脱イオン／研磨水で最終容量５０００ｍＬまで稀釈した。
【０１５３】
このＳＩＦｓｐ媒体をオーブン中において４つの２０００ｍＬ  Ｋｉｍａｘボトル中で〜４５℃に加熱した。サンプルを、ＵＳＰプロトコールに従って、０．４５μｍメンブランフィルター（Ｐａｌｌ，Ｓｕｐｏｒ−４５０，０．４５μｍ，９０ｍｍ、部品＃６０２００，ロット＃４３２１４）を通して濾過し且つ真空下で５分間撹拌することによって、ガス抜きした。
【０１５４】
ペプシンを含まない擬似胃液（ｐＨ１．２）（ＳＧＦsp，ｐＨ１．２）−  塩酸３５．０ｍＬ中に塩化ナトリウム１０．０ｇを溶解させ、充分な水を加えて１０００ｍＬにする。この試験溶液は約１．２のｐＨを有している。
【０１５５】
このＳＧＦｓｐ媒体をオーブン中において４つの２０００ｍＬ  Ｋｉｍａｘボトル中で〜４５℃に加熱した。サンプルを、ＵＳＰプロトコールに従って、０．４５μｍメンブランフィルター（Ｐａｌｌ，Ｓｕｐｏｒ−４５０，０．４５μｍ，９０ｍｍ、部品＃６０２００，ロット＃４３２１４）を通して濾過し且つ真空下で５分間撹拌することによって、ガス抜きした。
【０１５６】
＜溶解条件＃１＞  溶解の研究を、Ｖａｒｉａｎ  ＶＫ８０００フラクションコレクターを装着したＶａｒｉａｎ  ＶＫ７０２５溶解装置上で以下のパラメーターを用いて行った：  撹拌速度（５０ｒｐｍ），サンプルサイズ（５ｍＬ），サンプリング時間（１５分、３０分、１時間、１時間３０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、２４時間）、浴温度（３７．３℃），容器温度（３７℃）、ポンププライム（６０秒）、ポンプパージ（６０秒）、フィルターチップ（１０μｍ）。
【０１５７】
＜溶解条件＃２＞  溶解の研究を、Ｖａｒｉａｎ  ＶＫ８０００フラクションコレクターを装着したＶａｒｉａｎ  ＶＫ７０２５溶解装置上で以下のパラメーターを用いて行った：  撹拌速度（７５ｒｐｍ），サンプルサイズ（５ｍＬ），サンプリング時間（１５分、３０分、４５分、１時間、１時間３０分、２時間、２時間３０分、３時間、３時間３０分、４時間）、浴温度（３７．３℃），容器温度（３７℃）、ポンププライム（６０秒）、ポンプパージ（６０秒）、フィルターチップ（１０μｍ）。
【０１５８】
＜Ｂｕｃｈｉ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂ−２９０／Ｂ２９５  ミニスプレードライヤー（Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ）の操作＞
システムの説明：  Ｂｕｃｈｉ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂ−２９０／Ｂ２９５ミニスプレードライヤーは、引火性溶剤を処理する能力を有する実験室規模のガラス噴霧乾燥機である。オンライン酸素モニタリングを有する閉ループ溶剤回収システムが引火性溶剤の安全な処理を可能にする。噴霧は二流体ノズルによって行う。供給材料は、内蔵ペリスタポンプによってノズルに供給した。乾燥用ガス流は供給材料の噴霧に対して並行流であった。生成物はサイクロン分離器によってガス流から単離する。排気ガス流から残留物質を除去するために、バグフィルターがサイクロンの下流にあった。
【０１５９】
操作方法：  窒素供給バルブを開いて不活性雰囲気を乾燥機に供給し、ファンの電源を入れた。空気をシステム中に入れる漏れがガラス製品にあるかどうかを調べて判定するために、システムを点検した。酸素レベルが５％未満になったら、入口温度を設定し、ヒーターの電源を入れた。凝縮器温度を、凍結することなくガス流からの溶剤の除去を可能にするのに必要な温度に設定した。噴霧ガスは、流量計を調節することによって所望の流量に設定した。供給材料を、粘度が充分な噴霧に適当であることを確実にするために、且つまた、不溶性物質の除去に濾過が必要であるかどうかを判定するために、検査した。所望の入口温度に達したら、供給材料中にポンプチューブを入れ、ポンプの電源を入れた。ポンプ速度を低（〜１０％）に設定し、問題が生じなければゆっくりと増加させた。供給材料の処理後、目詰まりを防ぐために、清浄な溶剤をポンプでノズルに通した。ヒーターの電源を切り、ユニットを冷却するためにファンを作動させた。ユニットが冷えたら、ファン及び噴霧ガスを切った。生成物収集容器を取り外し、生成物を容器に移した。収量を最大にするために、ガラス製品をスパチュラで清浄にし、生成物を収集し、生成物容器からの生成物と合した。典型的なプロセス条件を以下に示す。
【０１６０】
【表３】
2009514884.tif 000007
【０１６１】
例１
この例は、共沈（フレーク法）による固体分散体の製造を説明する。「共沈」は、有機溶剤中に溶解させたポリマー担体（例えばカルボキシアルキルセルロースエステル）及び医薬活性剤並びに場合によっては１種又はそれ以上の添加剤を含む溶液又は混合物を水性非溶剤と合して、有機溶液／混合物の不揮発性成分の均質混合物（即ち固体分散体）である沈殿物を生成させることを記載するのに使用する一般用語である。本発明の組成物の調製に使用する２つの共沈法は、フレーク沈澱及び粉末沈澱である。
【０１６２】
フレーク沈澱は、セルロースエステル化学の当業者に知られた方法であって、ポリマー／薬物／溶剤混合物（即ちドープ）の細流を水性非溶剤に添加することによって行う。用語「フレーク沈澱」は、この方法によって形成される沈殿物の典型的な外観に由来する。当業者ならば、温度、添加速度、混合速度、有機混合物中の固形分濃度、非溶剤のｐＨ、沈澱混合物中の有機溶剤含量、硬化時間などを含む（これらの限定するものではないが）多くのプロセス変数を調整して、共沈物の物理的性質（即ち形態、粒度など）、共沈物の組成及びおそらくは固体分散体の溶解プロフィールなどを修正することができることがわかるであろう。
【０１６３】
共沈のフレーク法においては、適切な有機溶剤又は溶剤混合物（例えばアセトン、塩化メチレン、エタノールなど）を、所望の量のポリマー担体（他の例ではＣＭＣＡＢ、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ又はＰＥＧ）を含む容器（典型的にはガラス瓶）に加え、透明な又は少なくともほとんど透明な溶液が得られるまで容器を混合する（典型的にはローラー上で又は撹拌によって）。混合物の固形分を溶剤ブレンドの溶剤の添加によって調整して、所望の粘度を有する混合物を生成する。原薬(drug substance)を、別の容器中で適切な溶剤又は溶剤混合物（例えばアセトン、塩化メチレン、エタノール、ジメチルスルホキシドなど）に溶解させる。場合によっては、１種又はそれ以上の添加剤を第３の容器に加えて、適切な溶剤に溶解させることができる。ポリマー溶液、薬物溶液及び含ませる場合には添加剤溶液を合して、充分に混合する。或いは、所望ならば又は必要に応じて、ポリマー及び薬物固形分並びに任意の添加剤を単一の容器中で合し、次いで有機溶剤又は溶剤混合物の添加によって同時に溶解させることができる（この方策は必ずしも適切ではなく、ケースバイケースで試すべきである）。
【０１６４】
共沈は、ポリマー／薬物／添加剤溶液の小さい流れを過剰の水、塩基水溶液、酸水溶液又は緩衝剤水溶液中に急速に混合しながら注ぐことによって誘発した。典型的には、少なくとも１：３の有機溶液対水溶液の比がフレーク沈澱の誘発に適するが、系中の固形分％及び使用している有機溶剤の性質によってはより大過剰の水溶液が適することが多々ある。沈澱が完了したら、サンプルを粗目のガラス漏斗上で濾過し、真空オーブン中で４５℃において一晩乾燥させ、低温粉砕機中で約２０μｍ（典型的には２００μｍ未満）の粒度に粉末化する。サンプルは、必要になるまでデシケーター又は真空デシケーター中に貯蔵する。
【０１６５】
例２
この例は、共沈（粉末法）による固体分散体の製造を説明する。粉末沈澱は、セルロースエステル化学の当業者に知られた方法であって、適切に混合しながら適切な温度を用いて水性非溶剤を溶剤／薬物／溶剤混合物（即ちドープ）に添加することによって行う。この場合、用語「粉末沈澱」は、この方法によって形成される沈殿物の典型的な外観に由来する。当業者ならば、温度、添加速度、混合速度、有機混合物中の固形分濃度、非溶剤のｐＨ、沈澱混合物中の有機溶剤含量、硬化時間などを含む（これらに限定するものではないが）多くのプロセス変数を調整して、共沈物の物理的性質（即ち形態、粒度など）、共沈物の組成及びおそらくは固体分散体の溶解プロフィールなどを修正できることがわかるであろう。
【０１６６】
共沈の粉末法においては、適切な有機溶剤又は溶剤混合物（例えばアセトン、塩化メチレン、エタノールなど）を、所望の量のポリマー担体（他の例ではＣＭＣＡＢ、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ又はＰＥＧ）を含む容器（典型的にはガラス瓶）に加え、透明な又は少なくともほとんど透明な溶液が得られるまで容器を混合する（典型的にはローラー上で又は撹拌によって）。固形分を溶剤ブレンドの溶剤の添加によって調整して、所望の粘度を有する混合物を生成する。原薬を、別の容器中で適切な溶剤又は溶剤混合物（例えばアセトン、塩化メチレン、エタノール、ジメチルスルホキシドなど）に溶解させる。場合によっては、１種又はそれ以上の追加の添加剤を第３の容器に加えて、適切な溶剤に溶解させる。ポリマー溶液、薬物溶液及び含ませる場合には添加剤溶液を合して、充分に混合する。或いは、所望ならば又は必要に応じて、ポリマー及び薬物固形分並びに任意の添加剤を単一の容器中で合し、次いで有機溶剤又は溶剤混合物の添加によって同時に溶解させることができる。
【０１６７】
共沈は、急速に混合しながら、ポリマー／薬物／添加剤有機溶液に水、塩基水溶液、酸水溶液又は緩衝剤水溶液をゆっくりと添加することによって誘発した。典型的には、少なくとも１：３の有機溶液対水溶液の比が粉末沈澱の誘発に適するが、系中の固形分％及び使用している有機溶剤の性質によってはより大過剰の水溶液が適することが多々ある。沈澱が完了したら、サンプルを粗目のガラス漏斗上で濾過し、真空オーブン中で４５℃において一晩乾燥させ、低温粉砕機中で約２０μｍ（典型的には２００μｍ未満）の粒度に粉末化する。サンプルは、必要になるまでデシケーター又は真空デシケーター中に貯蔵する。
【０１６８】
例３
この例は、同時蒸発（減圧法）による固体分散体の製造を説明する。「同時蒸発」は、揮発性有機溶剤又は溶剤混合物中に溶解させたポリマー担体（例えばカルボキシアルキルセルロースエステル）及び本明細書中に開示した薬物並びに場合によっては１種又はそれ以上の他の添加剤を含む溶液又は混合物から溶剤を除去して、有機溶液／混合物の不揮発性成分の均質混合物（即ち固体分散体）である沈殿物を生成させることを記載するのに使用する一般用語である。本明細書中に開示した組成物の製造に使用する３つの同時蒸発法は、減圧下における回転蒸発、フィルム形成（即ち、大気圧での混合を行わない蒸発）及び噴霧乾燥である。
【０１６９】
同時蒸発の減圧法においては、適切な有機溶剤又は溶剤混合物（例えばアセトン、塩化メチレン、エタノールなど）を、所望の量のポリマー担体（他の例ではＣＭＣＡＢ、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ又はＰＥＧ）を含む容器（典型的にはガラス瓶）に加え、透明な又は少なくともほとんど透明な溶液が得られるまで容器を混合する（典型的にはローラー上で又は撹拌によって）。固形分を溶剤ブレンドの溶剤の添加によって調整して、所望の粘度を有する混合物を生成する。原薬を別の容器中で適切な溶剤又は溶剤混合物（例えばアセトン、塩化メチレン、エタノール、ジメチルスルホキシドなど）中に溶解させる。場合によっては、１種又はそれ以上の添加剤を第３の容器に添加し、適切な溶媒に溶解させる。ポリマー溶液、薬物溶液及び含ませる場合には添加剤溶液を合して、充分に混合する。或いは、所望ならば又は必要に応じて、ポリマー及び薬物固形分並びに任意の添加剤を、単一容器中で合し、次いで有機溶剤又は溶剤混合物の添加によって同時に溶解させることができる。
【０１７０】
同時蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、典型的には５０℃において系から溶剤を除去することによって誘発する。蒸発の完了時点で、可能な限り多くの残留溶剤を除去するために、サンプルを高真空ライン上に一晩配置する。サンプルをスパチュラによって丸底フラスコから取り出す。次に、サンプルを真空オーブン中で４５℃において一晩乾燥させ、次いで低温粉砕機中で約２０μｍの粒度まで粉末化する。サンプルを、必要となるまでデシケーター又は真空デシケーター中に貯蔵する。
【０１７１】
例４
この例は、フィルム形成法による同時蒸発による固体分散液の製造を説明する。適切な有機溶剤又は溶剤混合物（例えばアセトン、塩化メチレン、エタノールなど）を、所望の量のポリマー担体（他の例ではＣＭＣＡＢ、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ又はＰＥＧ）を含む容器に加え、透明な又は少なくともほとんど透明な溶液が得られるまで容器を混合する（典型的にはローラーで又は撹拌によって）。固形分を溶剤ブレンドの溶剤の添加によって調整して、所望の粘度有する混合物を生成する。薬物を別の容器中で適切な溶剤又は溶剤混合物（例えばアセトン、塩化メチレン、エタノール、ジメチルスルホキシドなど）中に溶解させる。場合によっては、１種又はそれ以上の添加剤を第３の容器に加え、適切な溶剤に溶解させる。ポリマー溶液、薬物溶液及び含ませる場合には添加剤溶液を合して、充分に混合する。或いは、所望ならば又は必要に応じて、ポリマー及び薬物固形分並びに任意の添加剤を単一の容器中で合し、次いで有機溶剤又は溶剤混合物の添加によって同時に溶解させることができる（この方策は必ずしも適切ではなく、ケースバイケースで試さなければならない）。
【０１７２】
同時蒸発は、サンプルを適切な容器中に又はガラス若しくは金属シート上に注ぎ、溶剤をゆっくりと蒸発させ且つフィルムを形成させることによって、系から溶剤を除去することによって誘発する。当業者ならば、多くのパラメーターを制御して、形成されるフィルムの性質を左右できることがわかるであろう。これらに例において典型的には、サンプルを蒸発皿中に注ぎ込み、ペーパータオルで覆いながら一晩放置する。フィルム形成の完了時点で、サンプルを蒸発皿からスパチュラによって取り除く。次いで、サンプルを真空オーブン中で４５℃において一晩乾燥させ、次に低温粉砕機中で約２０μｍ（典型的には２００μｍ未満）の粒度に粉末化する。サンプルは、必要になるまでデシケーター又は真空デシケーター中に貯蔵する。
【０１７３】
例５〜１８
これらの例は、イブプロフェン／ＣＭＣＡＢ固体分散体及びイブプロフェン／ＣＭＣＡＢ／ＤＥＰ固体分散体の製造を説明する。イブプロフェン（ＩＢ）、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）及び場合によってはフタル酸ジエチル（ＤＥＰ）を含む固体分散体を、例１の共沈のフレーク法によって製造した。この製造の具体的な詳細は以下の表Ｉに記載する。
【０１７４】
例１９〜３２
これらの例は、イブプロフェン／ＣＭＣＡＢ固体分散体及びイブプロフェン／ＣＭＣＡＢ／トリアセチン固体分散体の製造を説明する。イブプロフェン（ＩＢ）、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）及び場合によってはトリアセチンを含む固体分散体を、例１の共沈のフレーク法によって製造した。この製造の具体的な詳細は以下の表IIに記載する。
【０１７５】
例３３〜４５
これらの例は、イブプロフェン／ＣＭＣＡＢ固体分散体及びイブプロフェン／ＣＭＣＡＢ／ＳＡＩＤ固体分散体の製造を説明する。イブプロフェン（ＩＢ）、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）及び場合によってはスクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）を含む固体分散体を、例１の共沈のフレーク法によって製造した。この製造の具体的な詳細は以下の表IIIに記載する。
【０１７６】
例４６〜５９
これらの例は、イブプロフェン／ＣＭＣＡＢ固体分散体及びイブプロフェン／ＣＭＣＡＢ／ＴＰＧＳ固体分散体の製造を説明する。イブプロフェン（ＩＢ）、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）及び場合によってはビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ＴＰＧＳ）を含む固体分散体を、例１の共沈フレーク法によって製造した。この製造の具体的な詳細は以下の表IVに記載する。
【０１７７】
例６０〜７３
これらの例は、イブプロフェン／ＣＭＣＡＢ固体分散体及びイブプロフェン／ＣＭＣＡＢ／ＰＥＧ固体分散体の製造を説明する。イブプロフェン（ＩＢ）、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）及び場合によってはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む固体分散体を、例１の共沈のフレーク法によって製造した。この製造の具体的な詳細は以下の表Ｖに記載する。
【０１７８】
例７４〜８６
これらの例は、フェニトイン／ポリマー固体分散体及び物理的ブレンドの製造を説明する。フェニトイン（Ｐｈｅ）、ポリマー担体（カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はセルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ））及び場合によっては添加剤（Ｐｚ）（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ＴＰＧＳ）又はスクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ））を、例の共沈のフレーク法によって（固体分散体）又は物理的混合によって（物理的ブレンド）製造した。この製造の具体的な詳細は以下の表VIに記載する。
【０１７９】
例８７〜９０
これらの例は、材料及び方法のセクションに記載したような噴霧乾燥によるフェニトイン／ポリマー固体分散体の製造を説明する。フェニトイン（Ｐｈｅ）及びポリマー担体（カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はセルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ））の固体分散体を噴霧乾燥によって製造した。この製造の具体的な詳細は以下の表VIIに記載する。
【０１８０】
例９１〜９９
これらの例は、カルバマゼピン／ＣＭＣＡＢ／任意の添加剤の固体分散体と物理的ブレンドの製造を説明する。
カルバマゼピン（Ｃｂｚ）、ポリマー担体（カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ））及び場合によっては添加剤（Ｐｚ）（ビタミン  Ｅ  ＴＰＧＳ（ＴＰＧＳ）又はスクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ））の固体分散体又は物理的ブレンドを、共沈、同時蒸発、凍結乾燥若しくは噴霧乾燥（詳細は例１〜４参照）（固体分散体）又は物理的混合（物理的ブレンド）によって、表VIIIに記載したようにして製造した。
【０１８１】
例１００〜１０８
これらの例は、ニトロフラントイン／ポリマー／任意の添加剤の固体分散体と物理的ブレンドの製造を説明する。
ニトロフラントイン（Ｎｉｔ）、ポリマー担体（カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ））及び場合によっては添加剤（Ｐｚ）（ビタミン  Ｅ  ＴＰＧＳ（ＴＰＧＳ）又はスクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ））の固体分散体又は物理的ブレンドを、共沈、同時蒸発、凍結乾燥若しくは噴霧乾燥（詳細は例１〜４参照）（固体分散体）又は物理的混合（物理的ブレンド）によって、表IXに記載したようにして製造した。
【０１８２】
例１０９〜１１７
これらの例は、グリブリド／ＣＭＣＡＢ／添加剤（任意）の固体分散体と物理的ブレンドの製造を説明する。
グリブリド（Ｇｌｙ）、ポリマー担体（カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ））及び場合によっては添加剤（Ｐｚ）（ビタミン  Ｅ  ＴＰＧＳ（ＴＰＧＳ）又はスクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ））の固体分散体又は物理的ブレンドを、共沈、同時蒸発、凍結乾燥若しくは噴霧乾燥（詳細は例１〜４参照）（固体分散体）又は物理的混合（物理的ブレンド）によって、表Ｘに記載したようにして製造した。グリブリドはアセトンには可溶でなかったので、グリブリドの溶解にはＤＭＳＯを用いた。固体分散体の形成の前に、グリブリド／ＤＭＳＯ溶液をアセトン中ポリマー／添加剤（任意）溶液に添加した。
【０１８３】
例１１８
この例は、噴霧乾燥によるグリブリド／ＣＭＣＡＢ固体分散体の製造を説明する。
グリブリド（Ｇｌｙ）及びポリマー担体（カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ））の固体分散体を、前記の材料及び方法のセクションに記載した噴霧乾燥条件を用いて、表XIに記載したようにして噴霧乾燥によって製造した。グリブリドはアセトンに可溶でなかったので、グリブリドの溶解にはＤＭＳＯを用いた。固体分散体の形成の前に、グリブリド／ＤＭＳＯ溶液をアセトン中ポリマー／添加剤（任意）溶液に添加した。
【０１８４】
例１１９〜１２４
これらの例はグリブリド固体分散体の製造を説明する。
グリブリド（Ｇｌｙ）及びポリマー担体（カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートブチレート（ＨＰＭＣＡＳ））の固体分散体を、表XIIに記載したようにして共沈のフレーク法（詳細は例１参照）によって製造した。注：  グリブリドはアセトンに可溶でなかったので、グリブリドの溶解にはＤＭＳＯを用いた。固体分散体の形成の前に、グリブリド／ＤＭＳＯ溶液をアセトン中ポリマー／添加剤（任意）溶液に添加した。
【０１８５】
例１２５〜１３４
これらの例はグリセオフルビン固体分散体の製造を説明する。
グリセオフルビン（Ｇｒｉｓ）及びポリマー担体（カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートブチレート（ＨＰＭＣＡＳ）又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））の固体分散体を、表XIIIに記載したようにして共沈のフレーク法又は同時蒸発（詳細は例１〜４参照）によって製造した。
【０１８６】
例１３５〜１３８
これらの例は、同時蒸発によるグリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ／界面活性剤の固体分散体の製造を説明する。
グリセオフルビン（Ｇｒｉｓ）、ポリマー担体（カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ））及び界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ  ８０又はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））の固体分散体を、表XIVに記載したようにして同時蒸発（詳細は例３参照）によって製造した。
【０１８７】
例１３９〜１４２
これらの例は、同時蒸発によるアジスロマイシン／ＣＭＣＡＢ／添加剤（任意）の固体分散体の製造を説明する。
アジスロマイシン（Ａｚｉ）、ポリマー担体（カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（ＣＭＣＡＢ））及び任意の添加剤（界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ  ８０）又はビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ＴＰＧＳ））の固体分散体を、表XVに記載したようにして同時蒸発（詳細は例３参照）によって製造した。アジスロマイシン溶液をＣＭＣＡＢ溶液に添加すると直ちに白色沈殿物が形成された。撹拌すると、この沈殿物は溶解し始めたが、溶液は完全には透明ではなく、依然としてわずかに濁っていた。この事象はＣＭＣＡＢ／アジスロマイシン固体分散体を製造しようとした以前の試みでも観察された。その沈澱はこの例の場合よりも顕著であった（即ち、全コンティニュエ(continuer)が固化した）が、必ずしも色が白色ではなく、場合によっては大きいゲルのような外観であり、これはことによると架橋又はヒドロゲル形成を示したので、これらの試みの多くは放棄された。
【０１８８】
溶解の研究
例１４３
これらの例は、例７４〜８６に記載したサンプルを評価する。ＳＩＦｓｐ（ｐＨ６．８）媒体の製造は、前記の材料及び方法のセクションに記載したものである。
【０１８９】
サンプルを、手動単一カプセル充填器を用いて植物系Ｖｃａｐｓ（Ｃａｐｓｕｇｅｌ，サイズ０ＣＳ，ロット＃６３０３１１）中に移した。各カプセルの重量及び添加したサンプルの量は表XVI（カプセルの説明）に記載してある。
【０１９０】
＜溶解プロトコール＞  Ｖａｒｉａｎ  ＶＫ７０２５溶解装置及びＶａｒｉａｎ  ＶＫ８０００オートサンプラーを、以下のパラメーターを用いて溶解の研究に使用した：撹拌速度（５０ｒｐｍ）、サンプルサイズ５ｍＬ）、サンプリング時間（１５分、３０分、１時間、１時間３０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、２４時間）、浴温度（３７．３℃）、容器温度（３７℃）、ポンププライム（６０秒）、ポンプパージ（６０秒）及びフィルターチップ（１０μｍ）。使用媒体は各容器中でＳＩＦｓｐ（ｐＨ６．８）であった。
【０１９１】
薬物が試験管内で冷却された後は再結晶しないように、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）をフラクションコレクター中の各試験管に加えた。
【０１９２】
全てのカプセルは、Ｖａｒｉａｎから購入したカプセルシンカー中に挿入しても、最初は浮いていた。カプセルは１５分間混合しないうちに沈んだ。
【０１９３】
容器１及び３からのサンプルはピルドロッパーから飛び出た。容器１のためのサンプルは、容器に達するまでに、開いたピルドロッパーに加えた。容器３のためのサンプルは、ピルドロッパーが閉じ且つ別の開口部を開かれるまでピルドリッパーには添加せず、その開口部を通して手動で落下させた。容器３は約２０〜３０秒遅れて開始した。
【０１９４】
いくつかのカプセルは２．５時間後に完全には溶解しなかった。以下の部分溶解カプセル（１、３、４、５、７、８）内に若干のサンプルが閉じ込められていた。
【０１９５】
いくつかのサンプルの一部分は、未溶解ＶＣａｐカプセル中に閉じ込められることによって溶解媒体から隔離されていたので、これらのランは放棄した。
【０１９６】
例１４４〜１４６
これらの例は、例９１〜９９に記載したサンプルの評価によって、カルマゼピン及びカルマゼピン固体分散体の溶解を説明する。ＳＩＦｓｐ（ｐＨ６．８）媒体の製造は、前記の材料及び方法のセクションに記載したものである。
【０１９７】
サンプルを、手動単一カプセルフィラーを用いてゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ，サイズ０ＣＳ，ロット＃６２４２８２）中に移した。各カプセルの重量及び添加したサンプルの量は表XVII（カプセルの説明）に記載してある。
【０１９８】
［００２］  図１はカルバマゼピン及びカルバマゼピン固体分散体の溶解プロフィールを示している。
【０１９９】
例１４７〜１４９
これらの例は、例１０９〜１１７に記載したサンプルの評価によって、グリブリド及びグリブリド固体分散体の溶解を説明する。ＳＩＦｓｐ（ｐＨ６．８）媒体の製造は、前記の材料及び方法のセクションに記載したものである。
【０２００】
サンプルを、手動単一カプセルフィラーを用いてゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ，サイズ０ＣＳ，ロット＃６２４２８２）中に移した。各カプセルの重量及び添加したサンプルの量を表XVIII（カプセルの説明）に記載してある。
【０２０１】
図２はグリブリド及びグリブリド固体分散体の溶解プロフィールを示している。
【０２０２】
例１５０〜１５５
これらの例は、例１１９〜１２４に記載したサンプルの評価によって、グリブリド及びグリブリド固体分散体の溶解を説明する。ＳＩＦｓｐ（ｐＨ６．８）媒体の製造は、前記の材料及び方法のセクションに記載したものである。
【０２０３】
サンプルを、手動単一カプセルフィラーを用いてゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ，サイズ０ＣＳ，ロット＃６２４２８２）中に移した。各カプセルの重量及び添加したサンプルの量を表XIX及びXX（カプセルの説明）に記載してある。
【０２０４】
図３はグリブリド固体分散体の溶解プロフィールを示している。
【０２０５】
図４は３種の異なるＣＭＣＡＢ／グリブリド固体分散体の溶解プロフィールである（各サンプルの説明は表XIX及びXX参照）。比較的溶解速度が遅い両方のサンプル（ＥＸ００００３９−０３６−２及び−０３６−３）は結晶化度が約２．７％の固体分散体であった。結晶化度の増加が放出速度及び媒体中に放出されるグリブリドの総量を低下させたものと考えられる。他のプロセス因子も放出速度の低下に関与し得るであろう。
【０２０６】
図５は最も良く機能するＣＭＣＡＢ／グリブリド固体分散体及びグリブリドと比較したＨＰＭＣＡＳ／グリブリド固体分散体の溶解プロフィールを含む（各サンプルについての説明は表XIX及びXX参照）。この結果から、グリブリドの放出速度は１つのグループの固体分散体内では同じポリマー担体を用いて修正し得ること及びある種の系ではＣＭＣＡＢもＨＰＭＣＡＳも同様に機能できることが明白である。
【０２０７】
ＣＭＣＡＢ／グリブリド固体分散体及びＨＰＭＣＡＳ／グリブリド固体分散体から放出されたグリブリドの質量を図６に示してある。このようにしてデータを見た場合には、ＣＭＣＡＢ／グリブリド固体分散体（ＥＸ００００３９−０３６−１）はＨＰＭＣＡＳ／グリブリド固体分散体（ＥＸ００００３９−０３６−４）よりもよく機能したことが明白である。ＨＰＭＣＡＳ／グリブリド固体分散体（ＥＸ００００３９−０３６−５）は、図５でわかるように、これらのサンプルの両方より性能が優れている。図６の方式では、０３６−５のサンプルは０３６−１又は０３６−４のサンプルよりも薬物配合量が低かった。
【０２０８】
例１５６〜１６１
これらの例は、例１２５〜１３４に記載したサンプルの評価によって、グリセオフルビン及びグリセオフルビン固体分散体の溶解を説明する。ＳＩＦｓｐ（ｐＨ６．８）媒体の製造は、前記の材料及び方法のセクションに記載したものである。
【０２０９】
サンプルを、手動単一カプセルフィラーを用いてゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ，サイズ０ＣＳ，ロット＃６２４２８２）中に移した。各カプセルの重量及び添加したサンプルの量を表XXI及びXXII（カプセルの説明）に記載してある。
【０２１０】
グリセオフルビンは、未改質原薬で観察された即時放出とは異なる制御された、持続的な方法でＳＩＦｓｐ（ｐＨ６．８）媒体中に放出された（図７〜９）。ＣＡＣＡＭ／グリセオフルビン固体分散体はＣＭＣＡＢ／グリブリド固体分散体とは異なる放出プロフィールを有している。ＣＭＣＡＢ固体分散体からのグリセオフルビンの放出は、ＰＶＰ固体分散体、ＨＰＭＣＡＳ固体分散体又は未改質グリセオフルビンからのグリセオフルビンの迅速放出よりも制御された放出を示した（図７、図１０〜１３）。しかし、放出されるグリセオフルビンの総量は、固体分散体の形成によって改善されなかった。
【０２１１】
例１６２〜１６４
これらの例は、グリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ固体分散体の溶解プロフィールに対する界面活性剤添加剤の影響を説明する。この例において評価したグリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ、グリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ／Ｔｗｅｅｎ  ８０及びグリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ／ＳＤＳ固体分散体の製造は、例１３５〜１３８に記載されている。ＳＩＦｓｐ（ｐＨ６．８）媒体の製造は、前記の材料及び方法のセクションに記載したものである。
【０２１２】
サンプルを、手動単一カプセルフィラーを用いてゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ，サイズ００ＣＳ，ロット＃６３７７８５）中に移した。各カプセルの重量及び添加したサンプルの量を表XXIII（カプセルの説明）に記載してある。
【０２１３】
グリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ固体分散体の放出プロフィールへの界面活性剤添加の影響は図１４でグラフによって理解できる。総重量のわずか１〜５重量％のレベルでの界面活性剤、より詳細にはＴｗｅｅｎ  ８０及びＳＤＳの固体分散体組成物への添加は、グリセオフルビンの放出プロフィールの性質を変化させた。グリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ固体分散体への約１〜約５重量％のＴｗｅｅｎ  ８０又はＳＤＳの添加においては、界面活性剤は同時蒸発プロセスよりも前に添加し、グリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ固体分散体のほぼゼロ次の放出プロフィールをより速い放出プロフィールに変化させた。グリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ固体分散体への界面活性剤の添加はまた、薬物単独及び界面活性剤を含まないグリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ固体分散体に比較した場合に、系中に放出される薬物の総量を増加させた。
【０２１４】
例１６５
この例はポリマー及び可塑剤レベルの影響を説明する。
理論によって拘束されるものではないが、固体分散体中の原薬及びポリマー支持剤の両者と互いに相溶性である可塑剤の使用は、相溶性成分の系を発生させ且つ、最終的に固体分散体内での原薬の結晶化をもたらすであろう原薬の「貯留」の可能性を低下させることによって、固体分散体中に捕捉される原薬の結晶化度のレベルを低下させることができる。この理論を評価するために、種々の可塑剤及び可塑剤レベルの、Ｃ−Ａ−Ｐ又はＣＭＣＡＢ及びイブプロフェンを含む固体分散体の結晶化度％に対する影響を詳細に調べた。これらの実験は、表XXIVに示されるようにポリマー担体としてＣＭＣＡＢ又はＣ−Ａ−Ｐを含むイブプロフェンの固体分散体の結晶化度％に対する可塑剤（最大配合量１０％）の影響を示した。
【０２１５】
図１５は、イブプロフェン／ＣＭＣＡＢ固体分散体の結晶化度％に対するＴＰＧＳの影響を示している（Ｄ−最適(D-Optimal)混合物の実験計画法(DOE)の結果）。
【０２１６】
例１６６
この例はサンプル製造方法の影響を説明する。固体分散体は、薬物、腸溶性ポリマー及び添加剤をアセトンに溶解させ、次いで混合物を水に加えることによって沈殿させる共沈法を用いて、製造した。薬物の水難溶性が、薬物と腸溶性セルロース系誘導体との共沈を引き起こして、固体分散体を形成させる。ここで評価するのは、共沈（フレーク沈澱及び粉末沈澱）、同時蒸発及び噴霧乾燥を含む、固体分散体を製造するための一連の戦略である。固体分散体の結晶化度％に対する製造方法の影響を示している表XXVに示されているような、種々の方法が固体分散体の結晶化度％に与える影響を判定する。
【０２１７】
例１６７
この例は、プロセスパラメーター（温度）の影響を説明する。具体的には、４０〜１００℃の乾燥温度の、固体分散体の結晶化度％に対する影響を評価した。乾燥温度又は処理温度の増加は、イブプロフェン／Ｃ−Ａ−Ｐ固体分散体の結晶化度％に対する乾燥温度の影響を示している表XXVIに示されるように、共沈によって製造された固体分散体の結晶化度を低下させることができる。
【０２１８】
特に断らない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用した、成分の量、反応条件などを表す全ての数値は、全ての場合において用語「約」で修飾されているものと理解すべきである。従って、そうでないことが示されない限り、本明細書及び添付した特許請求の範囲に記載した数値パラメーターは、本発明が得ようとする目的の性質に応じて変化し得る近似値である。
【０２１９】
本発明の他の実施態様は、本明細書の検討及び本明細書中に開示した本発明の実施から当業者には明らかとなるであろう。本明細書及び実施例は単なる例示と見なすものとし、本発明の真の範囲及び精神は以下の特許請求の範囲によって示されるものとする。
【０２２０】
【表４】
2009514884.tif 000008
【０２２１】
【表５】
2009514884.tif 000009
【０２２２】
【表６】
2009514884.tif 000010
【０２２３】
【表７】
2009514884.tif 000011
【０２２４】
【表８】
2009514884.tif 000012
【０２２５】
【表９】
2009514884.tif 000013
【０２２６】
【表１０】
2009514884.tif 000014
【０２２７】
【表１１】
2009514884.tif 000015
【０２２８】
【表１２】
2009514884.tif 000016
【０２２９】
【表１３】
2009514884.tif 000017
【０２３０】
【表１４】
2009514884.tif 000018
【０２３１】
【表１５】
2009514884.tif 000019
【０２３２】
【表１６】
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【０２３３】
【表１７】
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【０２３４】
【表１８】
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【０２３５】
【表１９】
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【０２３６】
【表２０】
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【０２３７】
【表２１】
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【０２３８】
【表２２】
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【０２３９】
【表２３】
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【０２４０】
【表２４】
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【０２４１】
【表２５】
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【０２４２】
【表２６】
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【０２４３】
【表２７】
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【０２４４】
【表２８】
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【０２４５】
【表２９】
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【０２４６】
【表３０】
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【０２４７】
【表３１】
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【０２４８】
【表３２】
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【０２４９】
【表３３】
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【０２５０】
【表３４】
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【０２５１】
【表３５】
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【０２５２】
【表３６】
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【０２５３】
【表３７】
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【０２５４】
【表３８】
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【０２５５】
【表３９】
2009514884.tif 000043
【０２５６】
【表４０】
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【０２５７】
【表４１】
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【０２５８】
【表４２】
2009514884.tif 000046
【０２５９】
【表４３】
2009514884.tif 000047
【０２６０】
【表４４】
2009514884.tif 000048
【０２６１】
【表４５】
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【０２６２】
【表４６】
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【０２６３】
【表４７】
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【０２６４】
【表４８】
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【０２６５】
【表４９】
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【０２６６】
【表５０】
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【０２６７】
【表５１】
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【０２６８】
【表５２】
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【０２６９】
【表５３】
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【０２７０】
【表５４】
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【０２７１】
【表５５】
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【０２７２】
【表５６】
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【図面の簡単な説明】
【０２７３】
【図１】カルバマゼピン及びカルバマゼピン固体分散体の溶解プロフィールを示す。
【図２】グリブリド及びグリブリド固体分散体の溶解プロフィールを示す。
【図３】グリブリド固体分散体の溶解プロフィールを示す。
【図４】ＣＭＣＡＢ／グリブリド固体分散体（同時蒸発によって調製）の溶解プロフィールの比較を示す。
【図５】ＨＰＭＣＡＳ／グリブリド固体分散体とＣＭＣＡＢ／グリブリド固体分散体との溶解プロフィールの比較を示す。
【図６】ＨＰＭＣＡＳ／グリブリド固体分散体とＣＭＣＡＢ／グリブリド固体分散体との溶解プロフィールの比較を示す。
【図７】グリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィールを示す。
【図８】ＣＭＣＡＢ／グリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィール（放出％）の比較を示す。
【図９】ＣＭＣＡＢ／グリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィール（放出ｍｇ）の比較を示す。
【図１０】ＣＭＣＡＢ／グリセオフルビン固体分散体とＰＶＰ／グリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィール（放出％）の比較を示す。
【図１１】ＣＭＣＡＢ／グリセオフルビン固体分散体とＰＶＰ／グリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィール（放出ｍｇ）の比較を示す。
【図１２】ＣＭＣＡＢ／グリセオフルビン固体分散体とＨＰＭＣＡＳ／グリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィール（放出％）の比較を示す。
【図１３】ＣＭＣＡＢ／グリセオフルビン固体分散体とＨＰＭＣＡＳ／グリセオフルビン固体分散体の溶解プロフィール（放出ｍｇ）の比較を示す。
【図１４】グリセオフルビン、グリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ及びグリセオフルビン／ＣＭＣＡＢ／界面活性剤固体分散体の溶解プロフィールの比較を示す。
【図１５】イブプロフェン／ＣＭＣＡＢ固体分散体の％結晶化度に対するＴＰＧＳの影響（Ｄ−最適混合物の実験計画法の結果）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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