(57)【要約】その多くの実施形態において、本発明は、プロテインおよび／またはチェックポイントキナーゼの阻害剤としての式Ｉの新規のクラスのイミダゾピラジン化合物、このような化合物の調製方法、１つまたは複数のこのような化合物を含む薬剤組成物、１つまたは複数のこのような化合物を含む製剤の調製方法、およびこのような化合物または薬剤組成物を用いるプロテインまたはチェクポイントキナーゼに関連する１つまたは複数の疾患の治療、予防、抑制または緩和の方法を提供する。2009539840.tif 000113
2009539840.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７８】
2009539840.tif 000080
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであって、
［式中、
Ｒは、Ｈ、ハロ、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル−、アリールアルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル−、アルケニル−、アルキニル−および−ＣＮからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なってよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立に選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、アリール、シアノ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１５、および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、アルケニル、アルキニルおよび−ＣＮからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立に選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−ＣＮからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立に選択され；
Ｘは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ２）−；または部分
【化７９】
2009539840.tif 000081
は
【化８０】
2009539840.tif 000082
（ここで、ｎ１は１〜３である）からなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］、
ただし、本発明は、次の化合物：
【化８１】
2009539840.tif 000083
を除外することが条件である、化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒが、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、置換されていないアリール、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、ならびにハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換されていないアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化８２】
2009539840.tif 000084
からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、置換されていないヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたチオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたベンゾチオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、メチル、シアノ、フェニル、４−クロロフェニル、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチル、シアノ、フェニル、４−クロロフェニル、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたチオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、メチル、シアノ、フェニル、４−クロロフェニル、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたベンゾチオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、アルキルで置換されたピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、１−メチル−ピラゾール−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、Ｈ、置換されていないアリール、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、ならびにハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、置換されていないアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、置換されていないヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、
【化８３】
2009539840.tif 000085
［式中、Ｒ１４は上記に論じられたとおりであり、ｎは０〜３であり、Ｒ１６は、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される］からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、アルキルで置換されたピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、１−メチル−ピラゾール−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、Ｈ、置換されていないアリール、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、ならびにハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が、置換されていないアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、メトキシおよびカルベトキシからなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が、置換されていないヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３がピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が、アルキルで置換されたピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３が、１−メチル−ピラゾール−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘが、結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、
【化８４】
2009539840.tif 000086
［式中、Ｒ１４、ｎおよびＲ１６は、先に記載されたとおりである］からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘが共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
【化８５】
2009539840.tif 000087
が
【化８６】
2009539840.tif 000088
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
【化８７】
2009539840.tif 000089
が
【化８８】
2009539840.tif 000090
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４が、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルのそれぞれが、置換されていなくてよく、または同じであるか異なる１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分が、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４が、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択され、ここで、前記ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なる１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分が、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４が、アルキル、
【化８９】
2009539840.tif 000091
からなる群から選択され、
式中、Ｒ８は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および（Ｒ１４Ｒ１５）Ｎ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
ｎは０〜２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであるか異なっていてよく、それぞれが、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４がピロリジニルであり、ここで、前記ピロリジニルが、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分が、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４がピペリジニルであり、ここで、前記ピペリジニルが、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分が、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ４がフェニルであり、ここで、前記フェニルが、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分が、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ４がエトキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
次式：
【化９０】
2009539840.tif 000092
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３およびＲ４は、両方とも置換されていないピラゾリルであり、ここで、前記ピラゾリルは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、
ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項５２】
次式：
【化９１】
2009539840.tif 000093
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３およびＲ４は、両方ともアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項５３】
次式：
【化９２】
2009539840.tif 000094
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項５４】
次式：
【化９３】
2009539840.tif 000095
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ピラゾリルおよびアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項５５】
次式：
【化９４】
2009539840.tif 000096
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ピラゾリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項５６】
次式：
【化９５】
2009539840.tif 000097
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１はアリールであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項５７】
次式：
【化９６】
2009539840.tif 000098
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項５８】
次式：
【化９７】
2009539840.tif 000099
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項５９】
次式：
【化９８】
2009539840.tif 000100
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１はアリールであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ピラゾリルおよびアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項６０】
次式：
【化９９】
2009539840.tif 000101
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ピラゾリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項６１】
次式：
【化１００】
2009539840.tif 000102
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項６２】
次式：
【化１０１】
2009539840.tif 000103
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ１＝Ｒ２＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項６３】
次式：
【化１０２】
2009539840.tif 000104
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ１＝Ｒ２＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項６４】
次式：
【化１０３】
2009539840.tif 000105
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項６５】
次式：
【化１０４】
2009539840.tif 000106
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ４はピペリジニルであり、ここで、前記ピペリジニルは、置換されていなくてよく、または独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項６６】
次式：
【化１０５】
2009539840.tif 000107
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ４はピロリジニルであり、ここで、前記ピロリジニルは、置換されていなくてよく、または独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項６７】
次式：
【化１０６】
2009539840.tif 000108
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル［式中、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２＝Ｒ３＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］。
【請求項６８】
【化１０７】
2009539840.tif 000109
【化１０８】
2009539840.tif 000110
【化１０９】
2009539840.tif 000111
【化１１０】
2009539840.tif 000112
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項６９】
請求項１に記載の化合物または精製された形態のその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項７０】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む薬剤組成物。
【請求項７１】
請求項１に記載の化合物とは異なる１つまたは複数の抗癌剤をさらに含む、請求項７６に記載の薬剤組成物。
【請求項７２】
前記１つまたは複数の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタク、デポサイト、マイロターグ、カムパス、セレブレックス、ステント、アラネスプ、ノイポジン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８およびＰＴＫ７８７からなる群から選択される、請求項７７に記載の薬剤組成物。
【請求項７３】
１つもしくは複数のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための、または患者におけるサイクリン依存性キナーゼに関連する１つもしくは複数の疾患を治療するための薬剤を製造するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項７４】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を治療するための薬剤を製造するための、（ｉ）請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ；および（ｉｉ）少なくとも１つの第２の化合物を含む組合せの使用であって、前記第２の化合物は請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、使用。
【請求項７５】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１である、請求項７３に記載の使用。
【請求項７６】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項７３に記載の使用。
【請求項７７】
前記疾患が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮細胞癌を含めた皮膚癌；
白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、請求項７３に記載の使用。
【請求項７８】
放射線療法をさらに含む、請求項７３に記載の使用。
【請求項７９】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタク、デポサイト、マイロターグ、カムパス、セレブレックス、ステント、アラネスプ、ノイポジン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８およびＰＴＫ７８７からなる群から選択される、請求項７４に記載の使用。
【請求項８０】
１つもしくは複数のチェックポイントキナーゼを阻害するための、または患者における１つもしくは複数のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するための、または進行を遅らせるための薬剤を製造するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項８１】
患者におけるチェックポイントキナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を治療するための薬剤を製造するための、（ｉ）請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ；および（ｉｉ）少なくとも１つの第２の化合物を含む組合せの使用であって、前記第２の化合物は請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、使用。
【請求項８２】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタク、デポサイト、マイロターグ、カムパス、セレブレックス、ステント、アラネスプ、ノイポジン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８およびＰＴＫ７８７からなる群から選択される、請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
患者における１つもしくは複数のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するための、または進行を遅らせるための薬剤を製造するための、少なくとも１つの薬学的に許容される担体および少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを組み合わせて含む薬剤組成物の使用。
【請求項８４】
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ１である、請求項８３に記載の使用。
【請求項８５】
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ２である、請求項８３に記載の使用。
【請求項８６】
１つもしくは複数のチロシンキナーゼ用の、または患者における１つもしくは複数のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するための、または進行を遅らせるための薬剤を製造するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項８７】
患者におけるチロシンキナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を治療するための薬剤を製造するための、（ｉ）請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ；および（ｉｉ）少なくとも１つの第２の化合物を含む組合せの使用であって、前記第２の化合物は請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、使用。
【請求項８８】
１つもしくは複数のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するか、または進行を遅らせる必要のある患者における、１つもしくは複数のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するための、または進行を遅らせるための薬剤を製造するための、少なくとも１つの薬学的に許容される担体および少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを一緒に含む薬剤組成物の使用。
【請求項８９】
チロシンキナーゼが、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよびＴＥＫからなる群から選択される、請求項８７に記載の使用。
【請求項９０】
チロシンキナーゼが、ＶＥＧＦ−Ｒ２である、請求項８７に記載の使用。
【請求項９１】
チロシンキナーゼが、ＥＧＦＲである、請求項８７に記載の使用。
【請求項９２】
１つもしくは複数のＰｉｍ−１キナーゼ用の、または患者における１つもしくは複数のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療するための、または進行を遅らせるための薬剤を製造するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項９３】
患者における、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する１つもしくは複数の疾患を治療するための、または１つもしくは複数のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療するための、または進行を遅らせるための薬剤を製造するための、（ｉ）請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ；および（ｉｉ）少なくとも１つの第２の化合物を含む組合せの使用であって、第２の化合物は請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、使用。
【請求項９４】
患者における癌を治療するための薬剤を製造するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項９５】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮細胞癌を含めた皮膚癌；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部癌、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
患者における癌を治療するための薬剤を製造するための、（ｉ）請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ；および（ｉｉ）少なくとも１つの第２の化合物を含む組合せの使用であって、第２の化合物は請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、使用。
【請求項９７】
放射線療法をさらに含む、請求項９６に記載の使用。
【請求項９８】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタク、デポサイト、マイロターグ、カムパス、セレブレックス、ステント、アラネスプ、ノイポジン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８およびＰＴＫ７８７からなる群から選択される、請求項９６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、調整剤または調節剤として有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物と、この化合物を含有する薬学的組成物と、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患、および真菌疾患などの疾患を治療するためのこの化合物および組成物を使用する治療方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、タンパク質、特に、タンパク質中の特定のチロシン、セリン、またはトレオニン残基のヒドロキシル基リン酸化反応を触媒する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、および細胞生存を含めた多様な細胞プロセスの調整において極めて重要である。無制限増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、２つの方法（刺激性遺伝子を機能亢進性にすることまたは抑制性遺伝子を不活性にすること）の１つにおける細胞分裂周期の調節解除によって発現され得る。プロテインキナーゼ阻害剤、調整剤または調節剤は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲン合成キナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）、チェックポイント（Ｃｈｋ）（例えば、ＣＨＫ−ｌ、ＣＨＫ−２など）キナーゼ、ＡＫＴキナーゼ、ＪＮＫなどのキナーゼの機能を改変する。プロテインキナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ０２／２２６１０Ａ１においておよびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（２００３年）４６巻２２２〜２３６頁においてＹ．Ｍｅｔｔｅｙらによって記載されている。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼは、細胞周期および増殖を支える原動力であるセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＣＤＫ機能の誤調整は、多くの重要な固形腫瘍において非常に頻繁に生じる。ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８などの個別のＣＤＫは、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、Ｇ１、Ｓ、またはＧ２Ｍ期酵素のいずれかに分類され得る。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、それらの活性が多様なヒトの癌において頻繁に誤調整されるので特に興味深い。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１からＳ期の進行に必要であり、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持するのに役立ち、細胞の損傷または増殖シグナルへの応答を可能にするが、癌細胞における適切なチェックポントの制御の喪失は、癌発症の原因となる。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制因子の機能（例えば、ｐ５２、ＲＢ、およびＰ２７）および癌遺伝子の活性化（サイクリンＥ）のレベルにおいて癌発症に影響を与える。多くの報告が、ＣＤＫ２のコアクチベーターのサイクリンＥ、および阻害剤のｐ２７の両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、およびその他の癌においてそれぞれ過剰に発現または過少に発現されるかのいずれかであることを示している。それらの変化した発現は、増加したＣＤＫ２活性レベルおよび乏しい全生存に関係することが示されている。この観察によって、ＣＤＫ２およびその調整経路が癌治療の開発の切実な目標となっている。
【０００４】
いくつかのアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）に競合性の小有機分子およびペプチドが、潜在的な癌治療のためのＣＤＫ阻害剤として文献に報告されている。Ｕ．Ｓ．６，４１３，９７４の１列２３行〜１５列１０行は、様々なＣＤＫおよび様々な種類の癌とのそれらの関係の好適な記載を提供している。
【０００５】
フラボピリドール（以下に示されている）は、ヒト臨床試験を現在受けている非選択的ＣＤＫ阻害剤である（Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８年）１６、２９８６〜２９９９頁）。
【０００６】
【化１】
2009539840.tif 000003
他の周知のＣＤＫの阻害剤には、例えば、オロモウシン（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９４年）２２４巻、７７１〜７８６頁）およびロスコビチン（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９７年）２４３巻、５２７〜５３６頁）が含まれる。Ｕ．Ｓ．６，１０７，３０５は、ＣＤＫ阻害剤として特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。‘３０５特許からの例示的な化合物は、
【０００７】
【化２】
2009539840.tif 000004
であり（Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５巻（２００２年）３９０５〜３９２７頁）、ＷＯ０２／１０１６２は、ＣＤＫ阻害剤として特定のアミノチアゾール化合物を開示している。
【０００８】
イミダゾピラジンは周知である。例えば、Ｕ．Ｓ．６，９１９，３４１（この開示を参照により本明細書に組み込む）およびＵＳ２００５／０００９８３２は、様々なイミダゾピラジンを開示している。同様に言及されるのは、次のもの、即ち、ＷＯ２００５／０４７２９０；ＵＳ２００５／０９５６１６；ＷＯ２００５／０３９３９３；Ｗ０２００５／０１９２２０；Ｗ０２００４／０７２０８１；Ｗ０２００５／０１４５９９；Ｗ０２００５／００９３５４；Ｗ０２００５／００５４２９；ＷＯ２００５／０８５２５２；ＵＳ２００５／００９８３２；ＵＳ２００４／２２０１８９；Ｗ０２００４／０７４２８９；ＷＯ２００４／０２６８７７；Ｗ０２００４／０２６３１０；Ｗ０２００４／０２２５６２；Ｗ０２００３／０８９４３４；ＷＯ２００３／０８４９５９；ＷＯ２００３／０５１３４６；ＵＳ２００３／０２２８９８；Ｗ０２００２／０６０４９２；Ｗ０２００２／０６０３８６；ＷＯ２００２／０２８８６０；ＪＰ（１９８６）６１−０５７５８７；Ｊ．Ｂｕｒｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．、２７８巻（３号）、１４５０〜１４５６頁（２００３年）；およびＦ．Ｂｏｎｄａｖａｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４５巻（２２号）、４８７５〜４８８７頁（２００２年）である。さらに、共有に係るＵ．Ｓ．６，９１９，３４１、および２００５年１１月１０日に出願された係属中の米国仮特許出願６０／７３５，９８２（参照により本明細書に組み込む）は、いくつかのイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを開示している。
【０００９】
プロテインキナーゼの別の系列は、細胞周期の進行においてチェックポイントとして重要な役割を果たすものである。チェックポイントは、ＤＮＡ損傷への応答時などの不適切な時期における細胞周期の進行を防止し、細胞が停止されたときに細胞の代謝のバランスを維持し、また場合によってはチェックポイントの要件が満足されない場合にアポプトーシス（プログラム細胞死）を誘発し得る。チェックポイント制御は、Ｇ１期（ＤＮＡ合成の前）において、および有糸分裂の開始前にＧ２において起こり得る。
【００１０】
ある一連のチェックポイントは、ゲノムの完全性をモニターし、ＤＮＡの損傷を感知すると、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」がＧ１およびＧ２期における細胞周期の進行を阻止し、Ｓ期までの進行を遅くする。この作用は、ゲノムの複製および続いてのこの遺伝物質の新しい娘細胞への分離が起こる前に、ＤＮＡ修復プロセスがその役割を完了するのを可能にする。ＣＨＫ１の不活性化は、ＤＮＡ損傷知覚複合体からのシグナルを変換してサイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性化を阻害し、これは、有糸分裂への進行を促進し、抗癌剤または内因性のＤＮＡ損傷のいずれかにより加えられたＤＮＡ損傷により誘発されるＧ２停止を抑止し、同様に得られるチェックポイント欠損細胞の優先的な死をもたらすことが示された。例えば、Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７巻、１５０１〜１５０５頁（１９９７年）；Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７巻、１４９７〜１５０１頁（１９９７年）、Ｎｕｒｓｅ、Ｃｅｌｌ、９１巻、８６５〜８６７頁（１９９７年）；Ｗｅｉｎｅｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７巻、１４５０〜１４５１頁（１９９７年）；Ｗａｌｗｏｒｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ、３６３巻、３６８〜３７１頁（１９９３年）；およびＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙら、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．、５巻、１４７〜１６０頁（１９９４年）を参照されたい。
【００１１】
癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的操作は、癌の化学療法および放射線治療法における広範囲の利用を提供することができ、さらに、癌細胞の破壊のための選択的基準として利用されるべきヒトの癌の「ゲノムの不安定性」の一般的な特徴を提供することができる。いくつかの要素は、ＣＨＫ１をＤＮＡ損傷チェックポイント制御における中枢の目標としている。これおよびＳ期進行の調整においてＣＨＫ１と助け合うことが最近見出されたキナーゼであるＣＤＳ１／ＣＨＫ２などの機能的に関連するキナーゼの阻害剤の解明（Ｚｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５巻、５０７〜５１０頁（１９９８年）；Ｍａｔｓｕｏｋａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２巻、１８９３〜１８９７頁（１９９８年）を参照されたい）は、癌の治療用の有用な新しい治療法を提供し得る。
【００１２】
キナーゼの別のグループは、チロシンキナーゼである。チロシンキナーゼは、受容体型（細胞外、膜貫通および細胞内ドメインを有する）または非受容体型（完全に細胞内）であり得る。受容体型チロシンキナーゼは、多様な生物活性を有する多くの膜貫通受容体からなる。実際に、約２０の異なるサブファミリーの受容体型チロシンキナーゼが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと呼ばれる１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。これまで同定されたこのサブファミリーの受容体のリガンドには、上皮成長因子、ＴＧＦ−アルファ、アムフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンが含まれる。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、これには、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、およびＩＲ−Ｒが含まれる。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ−アルファおよびベータ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが含まれる。ＦＬＫファミリーは、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−Ｉ）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなる。受容体型チロシンキナーゼの詳細な考察については、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ７巻（６号）：３３４〜３３９頁、１９９４年を参照されたい。
【００１３】
非受容体プロテインチロシンキナーゼ、即ち、ＬＣＫの少なくとも１つは、細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）の架橋抗Ｃｄ４抗体との相互作用からのシグナルのＴ細胞における変換を媒介すると考えられる。非受容体チロシンキナーゼのより詳しい考察は、Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８巻、２０２５〜２０３１頁（１９９３年）に提供されている。チロシンキナーゼの非受容体型は、同様に、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫを含む多数のサブファミリーからなる。これらのサブファミリーのそれぞれは、様々な受容体にさらに細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最大のものの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、発癌と関係している。非受容体型のチロシンキナーゼのより詳細な考察については、Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８巻：２０２５〜２０３１頁（１９９３年）を参照されたい。
【００１４】
細胞周期の制御におけるその役割に加えて、プロテインキナーゼは、それにより新しい毛細血管が既存の血管から形成されるメカニズムである血管形成にも重要な役割を果たす。必要に応じて、脈管系は、組織および器官の適切な機能を維持するために新しい毛細血管網を形成する可能性がある。しかし、成人においては、血管形成は、かなり限られており、創傷治癒および月経中の子宮内膜の新血管新生の過程に限り起こる。一方、望ましくない血管形成は、網膜症、乾癬、関節リウマチ、加齢による黄斑変性、および癌（固形腫瘍）などのいくつかの疾患の特徴である。血管形成過程に関与することが示されているプロテインキナーゼには、成長因子受容体チロシンキナーゼファミリーの３種のメンバー；ＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体）およびＦＬＫ１としても知られる血管内皮成長因子受容体２）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞増殖因子受容体）；およびＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られる）が含まれる。
【００１５】
内皮細胞上にのみ発現されるＶＥＧＦ−Ｒ２は、重要な血管形成成長因子ＶＥＧＦに結合し、その細胞内キナーゼ活性の活性化によりその後のシグナル変換を媒介する。したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接阻害は、シグナル変換を媒介できないＶＥＧＦ−Ｒ２の突然変異体で示されたように、外因性のＶＥＧＦの存在下でさえも血管形成の減少をもたらすことが予想される（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６巻、３５４０〜３５４５頁（１９９６年）を参照されたい）。Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６巻、１６１５〜１６２０頁（１９９６年）。さらに、ＶＥＧＦ−Ｒ２は、ＶＥＧＦの血管形成活性を媒介することの機能以上には成人において機能を有さないようである。したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤は、ほとんど毒性を示さないと予想される。
【００１６】
同様に、ＦＧＦＲは、血管形成成長因子ａＦＧＦおよびｂＦＧＦに結合し、その後の細胞内シグナル変換を媒介する。最近、ｂＦＧＦなどの成長因子が、特定のサイズに到達した固形腫瘍における血管形成の誘発に重要な役割を果たし得ることが示唆された。Ｙｏｓｈｉｊｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７巻、３９２４〜３９２８頁（１９９７年）。しかし、ＶＥＧＦ−Ｒ２と異なり、ＦＧＦ−Ｒは、身体中の多くの異なる細胞タイプにおいて発現され、成人の他の通常の生理過程において重要な役割を果たすことがあるか、重要な役割を果たすことがない。それにもかかわらず、ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の小分子阻害剤の全身投与は、明らかな毒性を伴わずマウスにおけるｂＦＧＦにより誘発された血管形成を阻止することが報告されている。Ｍｏｈａｍｍａｄら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１７巻、５９９６〜５９０４頁（１９９８年）。
【００１７】
ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られる）は、血管形成に役割を果たすことが示された内皮細胞上にのみ発現される別の受容体チロシンキナーゼである。因子アンジオポイエチン−１の結合は、ＴＥＫのキナーゼドメインの自己リン酸化をもたらし、内皮細胞と周囲内皮支持細胞の相互作用を媒介すると思われるシグナル変換過程をもたらし、それにより新しく形成された血管の成熟が促進される。他方では、因子アンジオポイエチン−２は、ＴＥＫへのアンジオポイエチン−１の作用に拮抗するようであり、血管形成を妨害する。Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７巻、５５〜６０頁（１９９７年）。
【００１８】
キナーゼ、ＪＮＫは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）スーパーファミリーに属する。ＪＮＫは、炎症反応、ストレス反応、細胞増殖、アポプトーシス、および腫瘍形成に重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ活性は、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−アルファおよびインターロイキン−１）、リンパ球共刺激受容体（ＣＤ２８およびＣＤ４０）、ＤＮＡ損傷化学薬品、放射線、およびＦａｓシグナル伝達を含めた様々な刺激によって活性化され得る。ＪＮＫノックアウトマウスからの結果は、ＪＮＫがアポプトーシス誘発およびＴヘルパー細胞分化に関与することを示している。
【００１９】
Ｐｉｍ−１は小分子のセリン／トレオニンキナーゼである。Ｐｉｍ−１の高い発現レベルが、リンパ性および骨髄性悪性腫瘍において検知されており、最近、Ｐｉｍ−１は、前立腺癌における予後マーカーとして同定された。Ｋ．Ｐｅｌｔｏｌａ、「Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｉｍ−１  Ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ」、Ａｎｎａｌｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ  Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ，Ｓａｒｊａ−Ｓｅｒ．Ｄ  Ｏｓａ−Ｔｏｍ．６１６巻、（２００５年８月３０日）、ｈｔｔｐ：／／ｋｉｒｊａｓｔｏ．ｕｔｕ．ｆｉ／ｊｕｌｋａｉｓｕｐａｌｖｅｌｕｔ／ａｎｎａａｌｉｔ／２００４／Ｄ６１６．ｈｔｍｌ。Ｐｉｍ−１は、細胞生存因子として作用し、悪性細胞におけるアポプトーシスを防ぎ得る。Ｋ．  Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｓｈａｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ３巻：１７０〜１８１頁（２００５年）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
異常な細胞増殖に関連する疾患状態を治療または予防するための、プロテインキナーゼの有効な阻害剤のニーズが存在する。さらに、キナーゼ阻害剤が、標的キナーゼへの高い親和性、およびその他のプロテインキナーゼに対する高い選択性の両方を有することが望ましい。容易に合成することができ、細胞増殖の強力な阻害剤である小分子化合物は、例えば、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、Ｐｉｍ−１、ＣＤＫまたはＣＤＫ／サイクリン複合体および受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼの両方などの１つまたは複数のプロテインキナーゼの阻害剤である小分子化合物である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、新規のクラスのイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、このような化合物の調製方法、１つまたは複数のこのような化合物を含む薬剤組成物、１つまたは複数のこのような化合物を含む製剤の調製方法、およびこのような化合物または薬剤組成物を用いるプロテインキナーゼに関連する１つまたは複数の疾患の治療、予防、抑制または緩和の方法を提供する。
【００２２】
一態様においては、本発明は、式Ｉで表わされる化合物
【００２３】
【化３】
2009539840.tif 000005
またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを提供し
［式中、
Ｒは、Ｈ、ハロ、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル−、アリールアルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル−、アルケニル−、アルキニル−および−ＣＮからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なってよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立に選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、アリール、シアノ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１５、および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、アルケニル、アルキニルおよび−ＣＮからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立に選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−ＣＮからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から独立に選択され；
Ｘは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ２）−；または部分
【００２４】
【化４】
2009539840.tif 000006
は
【００２５】
【化５】
2009539840.tif 000007
（ここで、ｎ１は１〜３である）からなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ−、アルキルチオ−、アルキルスルホニル−、ジアルキルアミノスルホニル−、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、ハロ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）および−ＮＯ２からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、アシル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６Ｒ７）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される］、
ただし、本発明は、次の化合物：
【００２６】
【化６】
2009539840.tif 000008
を除外することが条件である。
【００２７】
Ｘが共有結合である場合、Ｒ４はイミダゾール環に直接結合している。
【００２８】
式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得、増殖性疾患、例えば、癌、炎症および関節炎、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌疾患の治療および予防に有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
一実施形態においては、本発明は、イミダゾピラジン化合物、特に構造式Ｉで表わされるイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ（ここで、様々な部分は上記に記載されたとおりである）を提供する。
【００３０】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、ＲはＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノである。
【００３１】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、ＲはＨである。
【００３２】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、Ｈ、置換されていないアリール、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリールおよびハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたヘテロアリールから選択される。
【００３３】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１はＨである。
【００３４】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は置換されていないアリールである。
【００３５】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリールである。
【００３６】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、
【００３７】
【化７】
2009539840.tif 000009
からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリールである。
【００３８】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、置換されていないヘテロアリールである。
【００３９】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたヘテロアリールである。
【００４０】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたピラゾリルである。
【００４１】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたチオフェニルである。
【００４２】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたベンゾチオフェニルである。
【００４３】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、メチル、シアノ、フェニル、４−クロロフェニル、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたピラゾリルである。
【００４４】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、メチル、シアノ、フェニル、４−クロロフェニル、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたチオフェニルである。
【００４５】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、メチル、シアノ、フェニル、４−クロロフェニル、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたベンゾチオフェニルである。
【００４６】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、アルキルで置換されたピラゾリルである。
【００４７】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ１は、１−メチル−ピラゾール−４−イルである。
【００４８】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ２は、Ｈ、置換されていないアリール、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリールおよびハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたヘテロアリールである。
【００４９】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ２はＨである。
【００５０】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ２は置換されていないアリールである。
【００５１】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ２は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリールである。
【００５２】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ２は置換されていないヘテロアリールである。
【００５３】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ２は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたヘテロアリールである。
【００５４】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ２は、
【００５５】
【化８】
2009539840.tif 000010
［式中、Ｒ１４は上記に論じられたとおりであり、ｎは０〜３であり、Ｒ１６は、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される］からなる群から選択される。
【００５６】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ２はピラゾリルである。
【００５７】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ２はアルキルで置換されたピラゾリルである。
【００５８】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルである。
【００５９】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ３は、Ｈ、置換されていないアリール、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、ならびにハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたヘテロアリールから選択される。
【００６０】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ３はＨである。
【００６１】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ３は置換されていないアリールである。
【００６２】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ３は、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリールである。
【００６３】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ３は、メトキシおよびカルベトキシからなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたアリールである。
【００６４】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ３は置換されていないヘテロアリールである。
【００６５】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ３は、ハロ、アルキル、シアノ、アルコキシ、アリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されたヘテロアリールである。
【００６６】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ３はピラゾリルである。
【００６７】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ３はアルキルで置換されたピラゾリルである。
【００６８】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ３は１−メチル−ピラゾール−４−イルである。
【００６９】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ３はヘテロシクリルである。
【００７０】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ３はピペリジニルである。
【００７１】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｘは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−からなる群から選択される。
【００７２】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ３は、
【００７３】
【化９】
2009539840.tif 000011
［式中、Ｒ１４、ｎおよびＲ１６は、先に記載されたとおりである］からなる群から選択される。
【００７４】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｘは共有結合である。
【００７５】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、
【００７６】
【化１０】
2009539840.tif 000012
は
【００７７】
【化１１】
2009539840.tif 000013
である。
【００７８】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、
【００７９】
【化１２】
2009539840.tif 000014
は
【００８０】
【化１３】
2009539840.tif 000015
である。
【００８１】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ４は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なる１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）から独立に選択される。
【００８２】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ４は、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択され、ここで、前記ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なる１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）から独立に選択される。
【００８３】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ４は、アルキル、
【００８４】
【化１４】
2009539840.tif 000016
からなる群から選択され、
式中、Ｒ８は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および（Ｒ１４Ｒ１５）Ｎ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択され；
ｎは０〜２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【００８５】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ４はピロリジニルであり、ここで、前記ピロリジニルは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）から独立に選択される。
【００８６】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ４はピペリジニルであり、ここで、前記ピペリジニルは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）から独立に選択される。
【００８７】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ４はフェニルであり、ここで、前記フェニルは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）から独立に選択される。
【００８８】
別の実施形態においては、式Ｉにおいて、Ｒ４はエトキシカルボニルである。
【００８９】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【００９０】
【化１５】
2009539840.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３およびＲ４は、両方とも置換されていないアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりである］。
【００９１】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【００９２】
【化１６】
2009539840.tif 000018
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３およびＲ４は、両方とも置換されていないピラゾリルであり、ここで、前記ピラゾリルは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりである］。
【００９３】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【００９４】
【化１７】
2009539840.tif 000019
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３およびＲ４は、両方ともアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりである］。
【００９５】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【００９６】
【化１８】
2009539840.tif 000020
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３およびＲ４は、両方ともアリールであり、ここで、前記ピラゾリルおよびアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりである］。
【００９７】
別の実施形態においては、本発明は、次式
【００９８】
【化１９】
2009539840.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【００９９】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１００】
【化２０】
2009539840.tif 000022
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ピラゾリルおよびアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１０１】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１０２】
【化２１】
2009539840.tif 000023
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ピラゾリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１０３】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１０４】
【化２２】
2009539840.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１はアリールであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１０５】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１０６】
【化２３】
2009539840.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１０７】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１０８】
【化２４】
2009539840.tif 000026
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１０９】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１１０】
【化２５】
2009539840.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１はアリールであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ピラゾリルおよびアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１１１】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１１２】
【化２６】
2009539840.tif 000028
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ピラゾリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１１３】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１１４】
【化２７】
2009539840.tif 000029
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１１５】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１１６】
【化２８】
2009539840.tif 000030
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ１＝Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１１７】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１１８】
【化２９】
2009539840.tif 000031
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ１＝Ｒ２＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１１９】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１２０】
【化３０】
2009539840.tif 000032
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ４はヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１２１】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１２２】
【化３１】
2009539840.tif 000033
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ４はピペリジニルであり、ここで、前記ピペリジニルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１２３】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１２４】
【化３２】
2009539840.tif 000034
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ４はピロリジニルであり、ここで、前記ピロリジニルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１２５】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１２６】
【化３３】
2009539840.tif 000035
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２＝Ｒ３＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ４は、ヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１２７】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１２８】
【化３４】
2009539840.tif 000036
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２＝Ｒ３＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ４は、アリールであり、ここで、Ｒ１の前記アリールは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ４の前記アリールは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１２９】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１３０】
【化３５】
2009539840.tif 000037
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２＝Ｒ３＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは共有結合であり、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであり、ここで、前記アリールは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、上記に定義されたとおりである］。
【０１３１】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１３２】
【化３６】
2009539840.tif 000038
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２＝Ｒ３＝１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｘは−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−であり、Ｒ４は、ヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数の独立に選択されるＲ８基で場合によっては置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＯＲ１４、ＳＲ１４、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）からなる群から選択される］。
【０１３３】
別の実施形態においては、本発明は、次式：
【０１３４】
【化３７】
2009539840.tif 000039
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する［式中、Ｒ２はハロまたはヘテロアリールであり、Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１＝−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）であり、Ｘは共有結合であり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の部分で場合によっては独立に置換されてよく、それぞれの部分は、ハロ、アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）および−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、上記に定義されたとおりであり、前記ヘテロシクリルは、置換されていなくてよく、または１つまたは複数のハロ、アルキルもしくはシアノ基で場合によっては置換されていてよい］。
【０１３５】
別の実施形態においては、式Ｉの化合物の限定されない例には、
【０１３６】
【化３８】
2009539840.tif 000040
【０１３７】
【化３９】
2009539840.tif 000041
【０１３８】
【化４０】
2009539840.tif 000042
【０１３９】
【化４１】
2009539840.tif 000043
が含まれる。
【０１４０】
上記に、および本開示を通して使用された次の用語は、特に指示のない限り、次の意味を有すると理解されたい。
【０１４１】
「患者」には、ヒトおよび動物の両方が含まれる。
【０１４２】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１４３】
「アルキル」は、直鎖または分枝であってよく、鎖中に約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約６個の炭素原子を含有する。分枝は、メチル、エチルもしくはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。低級アルキルは、直鎖または分枝であり得る鎖中に約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されていてよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の限定されない例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【０１４４】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝であってよく、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝は、メチル、エチルもしくはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。低級アルケニルは、直鎖または分枝であり得る鎖状の約２から約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されていてよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の限定されない例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【０１４５】
「アルキレン」は、上記に定義されたアルキル基からの水素の除去により得られる二官能性基を意味する。アルキレンの限定されない例には、メチレン、エチレンおよびプロピレンが含まれる。
【０１４６】
「アルケニレン」は、上記に定義されたアルケニル基からの水素の除去により得られる二官能性基を意味する。アルケニレンの限定されない例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が含まれる。
【０１４７】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分枝であってよく、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２から約４個の炭素原子を有する。分枝は、メチル、エチルもしくはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。低級アルキニルは、直鎖または分枝であり得る鎖状の約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の限定されない例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。「アルキニル」は、置換されていなくてよく、または同じであるか異なっていてよい１つもしくは複数の置換基で場合によっては置換されていてよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【０１４８】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じであるか異なっていてよく、本明細書で定義されたとおりである、１つまたは複数の「環系置換基」で場合によっては置換され得る。適切なアリール基の限定されない例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【０１４９】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味し、この環系において、環原子の１つまたは複数は、単独でまたは組合せでの炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであるか異なっていてよく、本明細書で定義されたとおりである１つまたは複数の「環系置換基」で場合によっては置換され得る。ヘテロアリールの根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物に場合によっては酸化され得る。「ヘテロアリール」は、上記に定義されたアリールに縮合した上記に定義されたヘテロアリールも含み得る。適切なヘテロアリールの限定されない例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も意味する。
【０１５０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが先に記載されたとおりであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の限定されない例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分との結合はアルキルを介する。
【０１５１】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが先に記載されたとおりであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の限定されない例はトリルである。親部分との結合はアリールを介する。
【０１５２】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであるか異なっていてよく、上記に定義されたとおりである１つまたは複数の「環系置換基」で場合によっては置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの限定されない例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの限定されない例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【０１５３】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義された）を介して親コア（ｐａｒｅｎｔ  ｃｏｒｅ）に連結した上記に定義されたシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの限定されない例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが含まれる。
【０１５４】
「シクロアルケニル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族の単環または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであるか異なっていてよく、上記に定義されたとおりである１つまたは複数の「環系置換基」で場合によっては置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの限定されない例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルケニルの限定されない例はノルボルニレニルである。
【０１５５】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義された）を介して親コアに連結した上記に定義されたシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの限定されない例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが含まれる。
【０１５６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのはフッ素、塩素および臭素である。
【０１５７】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであるか異なっていてよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであるか異なっていてよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接した炭素原子上の利用可能な水素（各炭素に１個のＨ）を同時に置換する単一部分も意味し得る。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
【０１５８】
【化４２】
2009539840.tif 000044
などの部分を形成する。
【０１５９】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記に定義された）を介して親コアに連結した上記に定義されたヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの限定されない例には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが含まれる。
【０１６０】
「ヘテロシクリル」は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味し、この環系において、環系中の１つまたは複数の原子は、単独でまたは組合せにおける炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である。環系中に存在する隣接した酸素および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在してよく、このような保護も本発明の部分とみなされる。ヘテロシクリルは、同じであるか異なっていてよく、本明細書で定義されたとおりである１つまたは複数の「環系置換基」で場合によっては置換され得る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、場合によっては酸化されて対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物またはＳ，Ｓ−二酸化物になり得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の限定されない例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。「ヘテロシクリル」は、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一部分（例えば、カルボニル）も意味し得る。このような部分の例はピロリドン：
【０１６１】
【化４３】
2009539840.tif 000045
である。
【０１６２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義された）を介して親コアに連結した上記に定義されたヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの限定されない例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが含まれる。
【０１６３】
「ヘテロシクレニル」は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味し、この環系において、環系中の１つまたは複数の原子は、単独でまたは組合せでの炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄原子であり、この環系は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。環系中に存在する隣接した酸素および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、「環系置換基」は上記で定義されたとおりである１つまたは複数の環系置換基で場合によっては置換され得る。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、場合によっては酸化されて対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物またはＳ，Ｓ−二酸化物になり得る。適切なヘテロシクレニル基の限定されない例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。「ヘテロシクレニル」は、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一部分（例えば、カルボニル）も意味し得る。このような部分の例は、ピロリジノン：
【０１６４】
【化４４】
2009539840.tif 000046
である。
【０１６５】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記に定義された）を介して親コアに連結した上記に定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。
【０１６６】
本発明のヘテロ原子を含有する環系においては、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子上のヒドロキシル基はなく、同様に別のヘテロ原子に隣接した炭素上のＮまたはＳ基はないことを留意されたい。したがって、例えば、環：
【０１６７】
【化４５】
2009539840.tif 000047
においては、２および５と印をつけた炭素に直接結合している−ＯＨはない。
【０１６８】
例えば、部分：
【０１６９】
【化４６】
2009539840.tif 000048
などの互変異性型は、本発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることも留意されたい。
【０１７０】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが先に記載されたとおりであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分との結合はアルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の限定されない例にはプロパルギルメチルが含まれる。
【０１７１】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載されたとおりであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なヘテロアラルキル基の限定されない例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分との結合はアルキルを介する。
【０１７２】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に記載されたとおりであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なヒドロキシアルキル基の限定されない例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【０１７３】
「アシル」は、種々の基が先に記載されたとおりである基、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。親部分との結合はカルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキル基を含有する。適切なアシル基の限定されない例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが含まれる。
【０１７４】
「アロイル」は、アリール基が先に記載されたとおりであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介する。適切な基の限定されない例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれる。
【０１７５】
「アルコキシ」は、アルキル基が先に記載されたとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の限定されない例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介する。
【０１７６】
「アリールオキシ」は、アリール基が先に記載されたとおりであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の限定されない例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介する。
【０１７７】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が先に記載されたとおりであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の限定されない例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介する。
【０１７８】
「アルキルチオ」は、アルキル基が先に記載されたとおりであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の限定されない例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親部分との結合は硫黄を介する。
【０１７９】
「アリールチオ」は、アリール基が先に記載されたとおりであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の限定されない例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分との結合は硫黄を介する。
【０１８０】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が先に記載されたとおりであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の限定されない例は、ベンジルチオである。親部分との結合は硫黄を介する。
【０１８１】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の限定されない例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合はカルボニルを介する。
【０１８２】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の限定されない例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合はカルボニルを介する。
【０１８３】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の限定されない例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合はカルボニルを介する。
【０１８４】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合はスルホニルを介する。
【０１８５】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合はスルホニルを介する。
【０１８６】
用語「置換された」は、既存の環境下での指定された原子の通常の原子価を上回らず、置換によって安定な化合物がもたらされることを条件として、指定された原子上の１つまたは複数の水素が指示された基からの選択で置換されていることを意味する。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、有用な純度への反応混合物からの単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分丈夫である化合物を意味する。
【０１８７】
用語「場合によっては置換された」は、指定された基、ラジカルまたは部分による任意選択の置換を意味する。
【０１８８】
化合物についての用語「精製された」、「精製された形態における」または「単離され精製された形態における」は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）、または天然源またはそれらの組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を意味する。したがって、用語「精製された」、「精製された形態における」または「単離され精製された形態における」は、本明細書に記載されたまたは当業者に周知の標準の分析技術により特徴づけできるのに十分な純度で、本明細書に記載されたまたは当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から得られた後の前記化合物の物理的状態を意味する。
【０１８９】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における不飽和原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、上記原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると仮定されることも留意されたい。
【０１９０】
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれる場合、これは、化合物が反応にさらされるときに、上記基が保護された位置における望ましくない副反応を排除するための改変された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準のテキストブックを参照することによって理解されよう。
【０１９１】
任意の変項（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の成分においてまたは式Ｉにおいて２度以上出現する場合、それぞれの出現におけるその定義は、すべての他の出現におけるその定義から独立している。
【０１９２】
本明細書で使用される用語「組成物」は、指定の量の指定の成分を含む製品、および指定の量の直接的にまたは間接的に指定の成分の組合せに由来する任意の製品を包含するよう意図されている。
【０１９３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で検討される。プロドラッグの考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻において、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。用語「プロドラッグ」は、生体内で変換されて式（Ｉ）の化合物または化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。上記変換は、例えば、血液中の加水分解によるなどの様々なメカニズム（例えば、代謝または化学プロセスにより）により起こり得る。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻において、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。
【０１９４】
例えば、式（Ｉ）の化合物または化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなどの）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基による酸基の水素原子の置換により形成されるエステルを含み得る。
【０１９５】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸から独立に選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）などの基によるアルコール基の水素原子の置換により形成され得る。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１であり、ここで、Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３であり、ここで、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５であり、ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基によるアミン基における水素原子の置換により形成され得る。
【０１９７】
本発明の１つまたは複数の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との非溶媒和および溶媒和形態で存在することができ、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が関与する。特定の場合においては、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれる場合、溶媒和物は単離が可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の限定されない例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１９８】
本発明の１つまたは複数の化合物は、場合によっては溶媒和物へと変換され得る。溶媒和物の調製は一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中のおよび水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様な調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｅｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻（１号）、１２章（２００４年）；およびＡ．Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。一般的な、限定されないプロセスは、周囲より高い温度で本発明の化合物を所望の溶媒（有機物または水またはそれらの混合物）の所望量に溶解させること、および結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却し、次いで、この結晶を標準の方法で単離することを含む。例えば、ＩＲ分光法などの分析技術によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【０１９９】
「有効量」または「治療有効量」は、上記に記載された疾患を抑制する（したがって所望の治療的、改善的、抑制または予防効果を生ずる）のに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載するよう意図されている。
【０２００】
式Ｉの化合物は、同様に本発明の範囲に含まれる塩を形成し得る。本明細書の式Ｉの化合物への言及は、特に指示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書で使用される用語「塩」は、無機および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が、それだけには限らないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分、およびそれだけには限らないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内部塩」）が形成されることがあり、本明細書で使用される用語「塩」に含まれる。他の塩も有用であるが、薬学的に許容される（即ち、無毒性、生理学的に許容される）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、塩が沈殿する媒体などの媒体中でまたは水性媒体中で当量などの一定量の酸または塩基と反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成され得る。
【０２０１】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）などが含まれる。さらに、塩基性の薬剤化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；によっておよびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）において論じられている。これらの開示は、参考として本明細書に組み込まれる。
【０２０２】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化され得る。
【０２０３】
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であるよう意図されており、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に関して対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【０２０４】
本化合物の薬学的に許容されるエステルには、次の群：（１）エステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によっては置換されたフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０２０５】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。すべてのこのような互変異性型は、本発明の部分として本明細書では考えられる。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有することができ、したがって、様々な立体異性体で存在することができる。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物は、本発明の部分を形成することが意図されている。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が、二重結合または縮合環を組み込む場合、シス型とトランス型の両方、および混合物は、本発明の範囲に包含される。
【０２０７】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によるなどの、当業者に周知の方法によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個別のジアステレオマーに分離し得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物などのキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個別のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離し得る。同様に、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本発明の部分としてみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離し得る。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物は、様々な互変異性型で存在し得ることも可能であり、すべてのこのような形態は、本発明の範囲内に包含される。同様に、例えば、上記化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン型は、本発明に含まれる。
【０２０９】
本発明の化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含めて）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、鏡像異性体形態（不斉炭素の不存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含めた様々な置換基上に不斉炭素のために存在し得るものなどは、本発明の範囲に含まれると考えられ、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）も同様である。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス型とトランス型の両方、および混合物は、本発明の範囲に包含される。同様に、例えば、本化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン型は、すべて本発明に含まれる）。
【０２１０】
本発明の化合物の個別の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まず、または、例えば、ラセミ体として、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と一緒に混合され得る。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ、１９７４年、Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されたＳまたはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用するよう意図されている。
【０２１１】
本発明は、本発明の同位体標識した化合物も包含し、これらは１つまたは複数の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を別にすれば本明細書で列挙されるものと同じである。本発明の化合物に組み込み得る同位元素の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３５Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位元素が含まれる。
【０２１２】
式（Ｉ）の特定の同位体標識した化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（即ち、３Ｈ）および炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位元素は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）などの重い同位体元素による置換は、大きな代謝的安定性に由来する特定の治療利益（例えば、インビボ半減期増加または必要用量減少）を提供することができ、したがってある状況において好ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識した化合物は、一般的に、本明細書で以下のスキーム中および／または実施例中に開示されたものと類似した手順に従うことによって、同位体標識していない試薬を同位体標識した試薬で置換することにより調製し得る。
【０２１３】
式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形相は、本発明に含まれるよう意図されている。
【０２１４】
本発明による化合物は、薬理学的特性を有し、特に、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤、調整剤または調節剤であり得る。阻害、調整または調節され得るプロテインキナーゼの限定されない例には、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８などのサイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲン合成キナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）、Ｐｉｍ−１キナーゼ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２などのＣｈｋキナーゼ、ＨＥＲサブファミリーなどのチロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む）、インスリンサブファミリー（例えば、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、およびＩＲ−Ｒを含む）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えば、ＰＤＧＦ−アルファおよびベータ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩ）、ＦＬＫファミリー（例えば、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ｆｌｔ−１）を含む）、非受容体プロテインチロシンキナーゼ、例えば、ＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫ、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ、Ａｋｔキナーゼなどの成長因子受容体チロシンキナーゼなどが含まれる。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２などのチェックポイントキナーゼなどのプロテインキナーゼの阻害剤であり得る。好ましい化合物は、約５μｍ未満、好ましくは約０．００１から約１．０μｍ、より好ましくは約０．００１から約０．１μｍのＩＣ５０値を示し得る。アッセイ方法は、以下に記載される実施例に記載されている。
【０２１６】
式Ｉの化合物は、癌などの増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌疾患、神経障害／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼網膜症）、神経疾患、脱毛疾患および循環器疾患の療法において有用であり得る。これらの疾患および障害の多くは、参考として本明細書に組み込まれた先に引用したＵ．Ｓ．６，４１３，９７４に列挙されている。
【０２１７】
より具体的には、式Ｉの化合物は、次のものを含めた（それだけには限らないが）種々の癌：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含めた肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）を含めた癌腫；
白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血器腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含めた骨髄細胞系列の造血器腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉由来の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含めた中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍の治療において有用であり得る。
【０２１８】
一般的な細胞増殖の調整におけるＣＤＫの重要な役割のために、阻害剤は、異常な細胞増殖、例えば、良性前立腺過形成、家族性腺腫様ポリープ、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術に続く再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染症を特徴づける任意の疾患過程の治療において有用であり得る可逆的細胞増殖抑制剤として作用し得る。
【０２１９】
式Ｉの化合物は、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化反応に関与するという最近の発見（Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５年）１１７巻、７４１〜７４９頁）により示唆されるように、アルツハイマー病の治療においても有用であり得る。
【０２２０】
式Ｉの化合物は、アポプトーシスを誘発または阻害し得る。アポプトーシス応答は、様々なヒトの疾患において異常である。アポプトーシスの調節剤としての式Ｉの化合物は、癌（それだけには限らないが、本明細書で上記に記載されたそれらのタイプを含む）、ウイルス感染（それだけには限らないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）、ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（それだけには限らないが、全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、間接リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含む）、神経変性障害（それだけには限らないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含む）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳梗塞および再灌流傷害に関連する虚血性傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒素に誘発されたまたはアルコールに関係した肝疾患、血液病（それだけには限らないが、慢性貧血および再生不良性貧血を含む）、筋骨格系の変性疾患（それだけには限らないが、骨粗しょう症および関節炎を含む）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌疼痛の治療において有用となろう。
【０２２１】
ＣＤＫの阻害剤としての式Ｉの化合物は、細胞ＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。したがって、これらの薬剤は、ウイルス感染（それだけには限らないが、ＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）の治療において有用となろう。
【０２２２】
式Ｉの化合物は、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、初期突然変異事象を遮断すること、または既に傷害を受けている前癌状態の細胞の進行を遮断することのいずれかによって、浸潤癌の進行を阻害すること、または腫瘍再発を阻害することと定義される。
【０２２３】
式Ｉの化合物は、腫瘍の血管新生および転移の阻害においても有用であり得る。
【０２２４】
式Ｉの化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌの阻害剤としても作用することができ、したがって、他のプロテインキナーゼに関連した疾患の治療においても有効であり得る。
【０２２５】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを哺乳類に投与することによる、ＣＤＫに関連した疾患または状態を有する哺乳類（例えば、ヒト）の治療方法である。
【０２２６】
好ましい用量は、式Ｉの化合物の約０．００１から５００ｍｇ／体重１ｋｇ／１日である。特に好ましい用量は、式Ｉの化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの約０．０１から２５ｍｇ／体重１ｋｇ／１日である。
【０２２７】
本発明の化合物は、放射線療法などの１つまたは複数の抗癌治療、および／または式Ｉの化合物とは異なる１つまたは複数の抗癌剤との併用（同時に固定用量として、または逐次的に一緒に投与される）においても有用であり得る。本発明の化合物は、抗癌剤と同じ用量単位でまたは別々の用量単位で存在し得る。
【０２２８】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである第１の化合物のある量；および式Ｉの化合物とは異なる抗癌剤である少なくとも１つの第２の化合物のある量（ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果をもたらす）を、このような治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、サイクリン依存性キナーゼに関連した１つまたは複数の疾患の治療方法である。
【０２２９】
適切な抗癌剤の限定されない例には、細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬（例えば、それだけには限らないが、ＤＮＡ相互作用薬（シスプラチンまたはドキソルビシンなどの））；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなどの）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター、またはトポテカンなどの）；チューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロンなどの）；ホルモン剤（タモキシフェンなどの）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなどの）；代謝拮抗物質（メトキシトレキセートなどの）；アルキル化剤（テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＴＥＭＯＤＡＲ（商標））、シクロホスファミドなどの）；ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳＣＨ６６３３６）、ティピファニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤などの）；シグナル伝達阻害剤（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（またはＡｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄからのゲフィチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（塩酸エルロチニブ）（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのイマチニブ、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤）など；例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから）、Ｐｅｇイントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから）などのインターフェロン；ホルモン療法の併用；アロマターゼの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサンおよびゲムシタビンが含まれる。
【０２３０】
他の抗癌剤（抗新生物薬としても知られている）には、それだけには限らないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、トリエチレンチオホスホラミン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＦｒａｎｃｅからのＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー（Ｂｅｘｘａｒ）、ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎｅ）、トリセノックス、キセローダ（Ｘｅｌｏｄａ）、ビノレルビン、プロフィマー（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂからのセツキシマブ）、リポソーマル（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスファミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙから）、ドキシル（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから）、オンタク（Ｏｎｔａｋ）（Ｓｅｒａｇｅｎから）、デポサイト（Ｄｅｐｏｓｙｔ）（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａから）、マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（Ｗｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから）、カムパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（Ｇｅｎｚｙｍｅ／ｌｌｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから）、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋから）、ステント（Ｓｕｔｅｎｔ）（Ｐｆｉｚｅｒから）、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）（Ａｍｇｅｎから）、ノイポジン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（Ａｍｇｅｎから）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（Ａｍｇｅｎから）、ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（Ａｍｇｅｎから）、ＳＵ１１２４８���よびＰＴＫ７８７が含まれる。
【０２３１】
固定用量として製剤化される場合、このような併用製品は、本明細書で記載された用量範囲内の本発明の化合物、およびその用量範囲内のその他の薬学的活性剤または治療を使用する。例えば、ＣＤＣ２阻害剤オロムシンは、アポプトーシス誘発において既知の細胞毒性薬と相乗的に作用することが見出された（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、（１９９５年）１０８巻、２８９７頁）。式Ｉの化合物は、併用製剤が適切ではない場合に、既知の抗癌剤または細胞毒性薬に続けて投与することもできる。本発明は、投与の順序において限定されず、式Ｉの化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性薬の投与前または投与後のいずれかに投与し得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞毒性は、抗癌剤との投与の順序により影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７年）５７巻、３３７５頁。このような技術は、当業者および担当医の裁量内である。
【０２３２】
したがって、一態様においては、本発明は、ある量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、ならびにある量の１つまたは複数の上記に列挙された抗癌治療および抗癌剤（ここで、この化合物／治療の量は、所望の治療効果をもたらす）を含む併用を含む。
【０２３３】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において１つまたは複数のチェックポイントキナーゼを阻害する方法。
【０２３４】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを投与することを含む、それを必要とする患者における１つまたは複数のチェックポイントキナーゼに関連する疾患の進行を治療する、または遅くする方法である。
【０２３５】
本発明のさらに別の態様は、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグである第１の化合物のある量；および抗癌剤である少なくとも１つの第２の化合物のある量（ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は治療効果をもたらす）を、このような治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、チェックポイントキナーゼに関係する１つまたは複数の疾患の治療方法である。
【０２３６】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを一緒に含む治療有効量の薬剤組成物を投与することを含む、１つまたは複数のチェックポイントキナーゼに関連する疾患の治療またはその進行を遅らせる必要のある患者において、１つまたは複数のチェックポイントキナーゼに関連する疾患の治療またはその進行を遅らせる方法である。
【０２３７】
上記の方法においては、阻害すべきチェックポイントキナーゼは、Ｃｈｋ１および／またはＣｈｋ２であり得る。
【０２３８】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、それを必要とする患者における１つまたは複数のチロシンキナーゼの阻害方法である。
【０２３９】
本発明のさらに別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、１つまたは複数のチロシンキナーゼに関連する疾患の治療、またはその進行を遅くする必要のある患者において、１つまたは複数のチロシンキナーゼに関連する疾患の治療、またはその進行を遅くする方法である。
【０２４０】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである第１の化合物のある量、および抗癌剤である少なくとも１つの第２の化合物のある量（ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は治療効果をもたらす）を、チロシンキナーゼに関連した１つまたは複数の疾患の治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、チロシンキナーゼに関連した１つまたは複数の疾患の治療方法である。
【０２４１】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを一緒に含む治療有効量の薬剤組成物を投与することを含む、１つまたは複数のチロシンキナーゼに関連した疾患の治療、またはその進行を遅くする必要のある患者における、１つまたは複数のチロシンキナーゼに関連した疾患の治療、またはその進行を遅くする方法である。
【０２４２】
上記の方法においては、チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよび／またはＴＥＫであり得る。
【０２４３】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、１つまたは複数のＰｉｍ−１キナーゼの阻害を必要とする患者における１つまたは複数のＰｉｍ−１キナーゼの阻害方法である。
【０２４４】
本発明のさらに別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、１つまたは複数のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患の治療、またはその進行を遅くする必要のある患者における１つまたは複数のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患の治療、またはその進行を遅くする方法である。
【０２４５】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである第１の化合物のある量；および抗癌剤である少なくとも１つの第２の化合物のある量（ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は治療効果をもたらす）を、このような治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する１つまたは複数の疾患の治療方法である。
【０２４６】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを一緒に含む、治療有効量の薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする患者におけるＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患の治療、またはその進行を遅くする方法である。
【０２４７】
本発明の化合物の薬理学的性質は、多くの薬理学的アッセイによって確認し得る。本明細書で以下に記載される例示的な薬理学的アッセイは、本発明の化合物およびその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを用いて実施された。
【０２４８】
本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物も対象とする。
【０２４９】
本発明により記載された化合物からの薬剤組成物を調製するためには、不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が含まれる。粉末および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分からなり得る。適切な固体担体は、当技術分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖または乳糖である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適する固体剤形として使用し得る。薬学的に許容される担体の例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出し得る。
【０２５０】
液体製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。例として、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液または経口溶液、懸濁液および乳濁液用の甘味料および乳白剤の添加に言及し得る。液体製剤は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
【０２５１】
吸入に適するエアゾール製剤は、溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これらは、不活性な圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わせ得る。
【０２５２】
同様に含まれるのは、経口または非経口投与のいずれかのための液体製剤に使用直前に変換されることを目的とした固体製剤である。このような液体には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。
【０２５３】
本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳濁液の形態をとることができ、この目的について当技術分野で一般的であるマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチ中に含まれ得る。
【０２５４】
本発明の化合物は、皮下的に送達することもできる。
【０２５５】
好ましくは、化合物は、経口でまたは静脈内にまたはくも膜下にまたはそれらのいくつかの適切な組合せにより投与される。
【０２５６】
好ましくは、製剤は単位剤形である。このような形態においては、製剤は、活性成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０２５７】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に応じて、約１ｍｇから約１００ｍｇに、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇに、より好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇに変更または調節し得る。
【０２５８】
使用される実際の用量は、患者の要件および治療する状態の重篤性に応じて変更し得る。特定の状況のための適切な投与計画の決定は、当技術分野の技術に含まれる。便宜上、１日当たりの総用量は、必要に応じてその日中に部分に分割し投与し得る。
【０２５９】
本発明の化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療する症状の重篤性などの要素を考慮して担当臨床医の判断により調節される。経口投与用の一般的に推奨される１日当たりの投与計画は、２から４回に分割した用量で、約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の範囲にわたり得る。
【０２６０】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットである。
【０２６１】
本発明のさらに別の態様は、ある量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグならびにある量の少なくとも１つの上記に列挙された抗癌療法および／または抗癌剤（ここで、２種以上の成分の量は、所望の治療効果をもたらす）を含むキットである。
【０２６２】
本明細書に開示される発明は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない次の製剤および実施例によって例示される。別の機構経路および類似の構造は当業者には明らかであろう。
【０２６３】
ＮＭＲデータが示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）より得られ、そして括弧に示されたヘルツでのプロトンの数、多重度、およびカップリング定数で、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場のｐｐｍとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配フロー：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を用いて実施した。保持時間および観察された親イオンが提供される。
【０２６４】
次の溶媒および試薬は、括弧中のそれらの略語で呼ばれ得る。
【０２６５】
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢＯＣまたはＢｏｃ
核磁気共鳴スペクトル測定法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲温度）：約２５℃
本発明の化合物の合成が以下に例示される。同様に、共有に係るＵ．Ｓ．６，９１９，３４１の開示を参照により本明細書に組み込むことを留意されたい。
【０２６６】
（合成）
本発明の化合物を合成するための一般的なスキームが以下に示される。
【０２６７】
【化４７】
2009539840.tif 000049
特定の限定されない合成手順が以下に記載される。
【実施例】
【０２６８】
（実施例１）
【０２６９】
【化４８】
2009539840.tif 000050
パートＡ：
２−アミノ−３−クロロピラジン１（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した。ＮａＳＭｅ（１０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、得られた混合物を８０℃に加熱し３時間攪拌した。室温への冷却および濃縮後、残渣をＨ２Ｏで希釈しＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（９：１）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。得られた残渣をカラム（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製し固体として生成物２（１２１ｍｇ）が得られた。
【０２７０】
【化４９】
2009539840.tif 000051
パートＢ：
ｎ−ＢｕＬｉ（１７ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｎ、４４．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でゆっくりと無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｉ−Ｐｒ２ＮＨ（６．８ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）に添加した。添加の完了後、この混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いで０℃に温めた。上記のＬＤＡを、−７８℃でカニューレを通してＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチルエステル（３、約１０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（３．２ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。添加を１時間以内に完了し、次いでこの混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＡｃＯＨ（５．５ｍＬ）を、−７８℃で一滴ずつ添加して反応をクエンチした。添加後、反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温に温めた。セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで溶解し、ブライン、Ｎａ２ＨＰＯ４（飽和水溶液）、５％ＮａＨＳＯ３およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０）で精製し、油として生成物４（２．１１ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝２．１０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ３０ＢＮ３Ｏ４の質量計算値２６１．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
パートＣ：
ＤＭＥ（４ｍＬ）中のクロロケトン４（２６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、２−アミノピラジン（２．１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃に加熱し２日間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を濃縮により除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥および濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０から２０／８０）で精製し、油として生成物５（２２２ｍｇ）を得た。
【０２７２】
【化５０】
2009539840.tif 000052
パートＤ：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物５（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（１１３０ｍｇ、７７％、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌しＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍｌ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗生成物６を、さらに精製することなく直接次のステップで使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．５３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの質量計算値３８０．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
パートＥ：
パートＤからの粗化合物６を、ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍｌ、２Ｎ）およびＮＨ３（Ｈ２Ｏ中３７％、８ｍＬ）に溶解し、高圧力管中に封じ込めた。この管を８０℃に加熱し終夜攪拌した。室温に冷却後、この混合物を濃縮しカラム（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製し、固体として生成物７（４７０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の質量計算値３１７．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
パートＦ：
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の化合物７（７４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４５７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を氷−水浴上で３０分間攪拌し濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈しＮａＨＣＯ３（飽和水溶液３０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗生成物８を、さらに精製することなく直接次のステップで使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ２の質量計算値３９５．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
パートＧ：
粗化合物８（３６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ボロン酸（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を装入した２５ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＥ（４ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。この混合物を、フラスコを真空とアルゴンに交互に接続して完全に脱気した。この得られた混合物を、次いで８０℃に終夜加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製し油として生成物９（３１２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．６４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の質量計算値４６５．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
パートＨ：
化合物９（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。濃縮後、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値をＨＣｌ（１Ｎ）で６〜７に希釈した。水相をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥および濃縮後、残渣を、真空下で乾燥し、さらに精製することなく直接次のステップで使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．３０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ４の質量計算値４３７．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
パートＩ：
化合物１０（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＥＡ（１８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてジメチルアミン（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を終夜攪拌し、ＨＰＬＣで精製し化合物１１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．３８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ３の質量計算値４６４．３、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
パートＪ：
化合物１１（１０ｍｇ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４ｍＬ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。濃縮後、残渣を凍結乾燥により乾燥し、化合物１２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．６１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏの質量計算値３６４．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
（実施例２）
調製実施例１、パートＩおよびパートＪに示されたのと本質的に同じ手順により、表１の第２列に示された化合物（１３〜１７）を化合物１０から調製し得る。
【０２８０】
【化５１】
2009539840.tif 000053
【０２８１】
【化５２】
2009539840.tif 000054
（実施例３）
【０２８２】
【化５３】
2009539840.tif 000055
パートＡ：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のボロン酸化合物１８（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で終夜攪拌した。濃縮後、残渣を水（６０ｍＬ）に溶解し、固体をろ過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体（２．７１ｇ）として生成物１９を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１６ＢＮＯ４の質量計算値２８５．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
パートＢ：
化合物２０を、実施例１のパートＧに記載されたカップリング条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ４の質量計算値５５６．３、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
パートＣ：
化合物２１を、実施例１のパートＪに記載された条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．９２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏの質量計算値３６３．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
（実施例４）
【０２８６】
【化５４】
2009539840.tif 000056
パートＡ：
化合物２２を、実施例１のパートＢに記載された手順および条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝２．０３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ２０ＣｌＮＯ３の質量計算値２６１．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
パートＢ：
化合物２３を、実施例１のパートＣに記載された環化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．８１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの質量計算値３４８．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
パートＣ：
化合物２４を、実施例１のパートＤに記載された酸化条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．４８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの質量計算値３８０．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
パートＤ：
化合物２５を、実施例１のパートＥに記載された条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の質量計算値３１７．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
パートＥ：
化合物２６を、実施例１のパートＦに記載された条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．５８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ２の質量計算値３９５．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
パートＦ：
化合物２８を、実施例２のパートＡに記載されたカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１６ＢＮＯ４の質量計算値２８５．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
パートＧ：
化合物２９を、実施例１のパートＧに記載されたカップリング条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．５１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ４の質量計算値５５６．３、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
パートＨ：
化合物３０を、実施例１のパートＪに記載された脱保護条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．９０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の質量計算値４５６．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
（実施例５）
調製実施例４に示された手順と本質的に同じ手順によって、表２の第２列に示された化合物３１〜４３を調製し得る。
【０２９５】
【化５５】
2009539840.tif 000057
【０２９６】
【化５６】
2009539840.tif 000058
【０２９７】
【化５７】
2009539840.tif 000059
【０２９８】
【化５８】
2009539840.tif 000060
（実施例６）
【０２９９】
【化５９】
2009539840.tif 000061
パートＡ：
化合物４４を、実施例１のパートＪに記載された脱保護条件を使用して化合物２５から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．６１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５の質量計算値２１７．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
（実施例７）
調製実施例３に示された手順と本質的に同じ手順によって、表３の第２列に示された化合物を調製し得る。
【０３０１】
【化６０】
2009539840.tif 000062
（実施例８）
【０３０２】
【化６１】
2009539840.tif 000063
パートＡ：
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の化合物４７（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液３０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗生成物４８を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．６４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓの質量計算値４４４．０、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．０（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）。
【０３０３】
パートＢ：
化合物４９を、実施例１のパートＥに記載された条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．３１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２の質量計算値３８１．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
パートＣ：
化合物５０を、実施例１のパートＧに記載されたカップリング条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．１２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の質量計算値３８３．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
パートＤ：
化合物５１を、実施例１のパートＪに記載された脱保護条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１７Ｎ７の質量計算値２８３．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
（実施例９）
【０３０７】
【化６２】
2009539840.tif 000064
化合物８は実施例１において合成された。
【０３０８】
パートＡ：
化合物５２を、実施例１のパートＧに記載されたカップリング条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値４１３．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
パートＢ：
化合物５２（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１−メチルピラゾール（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（４μＬ）を、アルゴン下でトルエン（３ｍＬ）中で混合した。この混合物をアルゴン下で密封し、１００℃に加熱し終夜攪拌した。室温に冷却後、反応物を後処理し、粗生成物を分取ＬＣで精製して生成物５３（２９ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ３１Ｎ７Ｏ２Ｓの質量計算値４９３．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
パートＣ：
化合物５４を、実施例１のパートＪに記載された脱保護条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．２０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｓの質量計算値３９３．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
（実施例１０）
【０３１２】
【化６３】
2009539840.tif 000065
パートＡ：
化合物５５を、実施例９のパートＢに記載されたのと同じカップリング条件を使用して化合物７から出発して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．２０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７Ｓの質量計算値３９３．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
パートＢ：
化合物５６を、実施例１のパートＪに記載された脱保護条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．５６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７の質量計算値２９７．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
（実施例１１）
【０３１５】
【化６４】
2009539840.tif 000066
化合物５２は実施例９において合成された。
【０３１６】
パートＡ：
化合物５２（約１０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１，１，１−トリクロロアセチルイソシアネート（３滴）を添加し、この混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、再び濃縮した。粗生成物を真空下で３時間乾燥し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。この混合物に、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中、約７Ｎ、０．０５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。濃縮後、粗生成物５７を分取ＬＣで精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓの質量計算値４５６．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
パートＢ：
化合物５８を、実施例１のパートＪに記載された脱保護条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．１１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６ＯＳの質量計算値３５６．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
（実施例１２）
【０３１９】
【化６５】
2009539840.tif 000067
化合物２は実施例１のパートＡにおいて合成された。
【０３２０】
パートＡ：
化合物５９を、実施例１のパートＣに記載された環化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓの質量計算値２５１．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
パートＢ：
化合物６０を、実施例１のパートＨに記載された加水分解条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．８６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ２Ｓの質量計算値２２３．０、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
パートＣ：
化合物６１を、実施例１のパートＩに記載されたペプチドカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの質量計算値４０５．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
パートＤ：
化合物６２を、実施例１のパートＤに記載された酸化条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．３１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓの質量計算値４３７．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
パートＥ：
化合物６３を、実施例１のパートＥに記載された条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．０１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２６Ｎ６Ｏ３の質量計算値３７４．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
パートＦ：
化合物６４を、実施例１のパートＦに記載された条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮ６Ｏ３の質量計算値４５２．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
パートＧ：
化合物６５を、実施例１のパートＧに記載されたカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓの質量計算値４７０．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
パートＨ：
化合物６６を、実施例１のパートＪに記載された脱保護条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．７２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６ＯＳの質量計算値３７０．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
（実施例１３）
【０３２９】
【化６６】
2009539840.tif 000068
化合物６９は実施例１のパートＦにおいて調製された。
【０３３０】
パートＡ：
化合物６７を、実施例１のパートＧに記載されたカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝２．０９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ８Ｓの質量計算値１６０．０、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
パートＢ：
化合物６７（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し０℃に冷却した。この混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間攪拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をゆっくりと室温に温め終夜攪拌した。後処理の後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５）で精製し、生成物６８（２０１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝２．４２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１９ＢＯ２Ｓの質量計算値２８６．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
パートＣ：
化合物７０を、実施例１のパートＧに記載されたカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．８７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値４７５．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
パートＤ：
化合物７１を、実施例１のパートＪに記載された脱保護条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．９７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６ＯＳの質量計算値３７５．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
（実施例１４）
調製実施例１３に示されたと本質的に同じ手順によって、表４の第２列に示された化合物を調製し得る。
【０３３５】
【化６７】
2009539840.tif 000069
【０３３６】
【化６８】
2009539840.tif 000070
（実施例１５）
【０３３７】
【化６９】
2009539840.tif 000071
パートＡ：
化合物エチルチオフェン−３−カルボキシレート（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０ｍＬ）中のＢｒ２（４．０６ｇ）を一滴ずつ添加した。添加後、この混合物を６０℃に加熱し４０時間攪拌した。この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０／９０）で精製し、黄色がかった油（４．８ｇ）として生成物７５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝２．０８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ７Ｈ７ＢｒＯ２Ｓの質量計算値２３３．９、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
パートＢ：
化合物７５（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下でバイアル中においてＤＭＳＯ（２ｍＬ）に混合し、このバイアルをアルゴン下で密封した。得られた混合物を８０℃に加熱し終夜攪拌した。室温に冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、生成物をカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０）で精製し、半固体（３９ｍｇ）として生成物７６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝２．２７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ１９ＢＯ４Ｓの質量計算値２８２．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
パートＣ：
化合物７７を、実施例１のパートＧに記載されたカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．６５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓの質量計算値４７１．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
パートＤ：
化合物７８を、実施例１のパートＧに記載されたカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．８４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値３７１．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
（実施例１６）
【０３４２】
【化７０】
2009539840.tif 000072
パートＡ：
化合物７７（０．２５ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を上記溶液に添加し、室温で６時間攪拌し、濃縮およびｐＨ４への中和により白色沈殿が得られた。この沈殿を酢酸エチル中で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、有機層を真空下で蒸発して遊離カルボン酸（７９）を得た。
【０３４３】
パートＢ：
化合物７９を精製することなくこのステップで使用した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物７９（０．２５ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で終夜攪拌した。濃縮後、残渣を水（６ｍＬ）に溶解し、固体を酢酸エチル中で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒の蒸発および続いてのＨＰＬＣ精製によって白色固体（９０ｍｇ）として化合物８０が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の質量計算値４７０．２１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
パートＣ：
化合物８１を、実施例１のパートＪに記載された条件を使用して化合物８０からＢｏｃ基の脱保護により合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６ＯＳの質量計算値３７０．１６、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
（実施例１７）
調製実施例１６に示されたと本質的に同じ手順によって、表５の第２列に示された化合物を調製し得る。
【０３４６】
【化７１】
2009539840.tif 000073
（実施例１８）
【０３４７】
【化７２】
2009539840.tif 000074
パートＡ：
化合物８３を、実施例１のパートＪに記載された条件を使用して化合物７９からＢｏｃ基の脱保護により合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝０．６８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値３４３．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
（実施例１９）
【０３４９】
【化７３】
2009539840.tif 000075
パートＡ：
化合物８４を、実施例１のパートＣに記載された条件と同じ条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．７８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３の質量計算値２６３．０、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
パートＢ：
パートＡからの化合物８４（４８０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）およびアミン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃に加熱し１日攪拌した。室温に冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０）で精製し、固体として生成物８５（４６１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．７７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２の質量計算値４２７．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
パートＣ：
化合物８６を、実施例１のパートＦに記載されたと同じ臭素化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝２．４７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＣｌＮ５Ｏ２の質量計算値５０５．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
パートＤ：
化合物８６（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を装入した２５ｍｌ丸底フラスコにＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。この混合物を真空とアルゴンに交互にフラスコを接続することによって完全に脱気した。次いで、この得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、それをＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、セライトを通してろ過した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０／７０）で精製し、油として生成物８７（８２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝２．３７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２の質量計算値４５２．２、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
パートＥ：
２０バイアル中の化合物８７（２０ｍｇ）に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、氷（２ｇ）を添加し、５０％ＮａＯＨでｐＨを９に調節した。固体をろ過により回収し、分取ＬＣにより精製して生成物８８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．２４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏの質量計算値３７０．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
（実施例２０）
【０３５５】
【化７４】
2009539840.tif 000076
パートＡ：
化合物８７（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで５０℃に加熱し終夜攪拌した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０／７０）で精製し、油として生成物８９（１６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝２．４８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＣｌＮ６Ｏ２の質量計算値５３０．１、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
パートＢ：
化合物９０を、実施例１９のパートＥに記載されたと同じ条件で合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳｔＲ＝１．２４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＣｌＮ６Ｏの質量計算値４４８．０、実測値ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
アッセイ：
ＣＨＫ１  ＳＰＡアッセイ
酵素源としてバキュロウイルス発現系に発現した組み換えＨｉｓ−ＣＨＫ１および基質としてＣＤＣ２５Ｃに基づいたビオチン化ペプチド（ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）を使用するインビトロアッセイを開発した。
【０３５８】
材料および試薬：
１）ＣＤＣ２５Ｃ  Ｓｅｒ２１６  Ｃ末端ビオチン化ペプチド基質（２５ｍｇ）、−２０℃で貯蔵、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓによる受託合成：ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ  ２５９５．４ＭＷ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１内部ロットＰ９７６、２３５μｇ／ｍＬ、−８０℃で貯蔵。
【０３５９】
３）Ｄ−ＰＢＳ（ＣａＣｌおよびＭｇＣｌを含まない）：ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１４１９０−１４４
４）ＳＰＡビーズ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号ＳＰＱ００３２：５００ｍｇ／バイアル。５００ｍｇのＳＰＡビーズに１０ｍｌのＤ−ＰＢＳを添加して５０ｍｇ／ｍｌの作用濃度とする。４０℃で貯蔵する。水和後２週間以内に使用する。
【０３６０】
５）貼り合わせたＧＦ／Ｂフィルターを有する９６ウェルホワイトマイクロプレート：Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６００５１７７
６）Ｔｏｐ  ｓｅａｌ−Ａ  ９６ウェル接着フィルム：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５１８５
７）９６ウェル非結合白色ポリスチレンプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号６００５１７７
８）ＭｇＣｌ２：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ−８２６６
９）ＤＴＴ：Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ３１５５
１０）ＡＴＰ、４℃で貯蔵：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ−５３９４
１１）γ３３Ｐ−ＡＴＰ、１０００〜３０００Ｃｉ／ｍＭｏｌ：Ａｍｅｒｃｈａｍ、カタログ番号ＡＨ９９６８
１２）ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＢＰ３５８−２１２
１３）Ｈ３ＰＯ４８５％Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ａ２４２−５００
１４）トリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０：Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、カタログ番号１６−０１５Ｖ
１５）スタウロスポリン、１００ｕｇ：ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ、カタログ番号５６９３９７
１６）Ｈｙｐｕｒｅ細胞培養級水、５００ｍＬ：ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３０５２９．０２
反応混合物：
１）キナーゼ緩衝剤：５０ｍＭトリスｐＨ８．０；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ  ＤＴＴ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１、内部ロットＰ９７６、ＭＷ約３０ＫＤａ、−８０℃で貯蔵。
【０３６１】
約５，０００ＣＰＭの陽性対照を得るのに６ｎＭを必要とする。１プレート用（１００ｒｘｎ）：２ｍＬキナーゼ緩衝剤中に２３５ｕｇ／ｍＬ（７．８３ｕＭ）ストックの８μＬを希釈する。これにより３１ｎＭ混合物が作られる。１ウェル当たり２０μＬを添加する。これにより６ｎＭの最終反応濃度となる。
【０３６２】
３）ＣＤＣ２５Ｃビオチン化ペプチド
ＣＤＣ２５Ｃを希釈して１ｍｇ／ｍＬ（３８５ｕＭ）ストックとし、−２０℃で貯蔵する。１プレート（１００ｒｘｎ）用：２ｍｌキナーゼ緩衝剤に１ｍｇ／ｍＬペプチド原料の１０μＬを希釈する。これにより１．９２５ｕＭミックスが得られる。２０μＬ／ｒｘｎを添加する。これにより３８５ｎＭの最終反応濃度となる。
【０３６３】
４）ＡＴＰミックス
１プレート（１００ｒｘｎ）用：５ｍｌキナーゼ緩衝剤に１０μＬの１ｍＭ  ＡＴＰ（冷）ストックおよび２μＬの新しいＰ３３−ＡＴＰ（２０μＣｉ）を希釈する。これにより２ｕＭ  ＡＴＰ（冷）溶液が得られ、１ウェル当たり５０μｌを添加して反応を開始する。最終体積は１００μｌ／ｒｘｎであるので、最終反応濃度は１ｕＭ  ＡＴＰ（冷）および０．２μＣｉ／反応となろう。
【０３６４】
５）停止液：
１プレート添加用：１０ｍＬ洗浄緩衝液２（２Ｍ  ＮａＣｌ  １％Ｈ３ＰＯ４）に対して：１ｍＬ  ＳＰＡビーズスラリー（５０ｍｇ）；１ウェル当たり１００μＬを添加
６）洗浄緩衝液１：２Ｍ  ＮａＣｌ
７）洗浄緩衝液２：２Ｍ  ＮａＣｌ、１％Ｈ３ＰＯ４
アッセイ手順：
【０３６５】
【化７５】
2009539840.tif 000077
＊アッセイ用の総反応物体積。＊＊反応停止時の最終反応物体積（停止液の添加後）。
【０３６６】
１）化合物を水／１０％ＤＭＳＯ中で所望の濃度に希釈し、これにより反応物中１％の最終ＤＭＳＯ濃度が得られる。適切なウェルに１０μｌ／ｒｘｎを分注する。１０μＬの１０％ＤＭＳＯを陽性（ＣＨＫ１＋ＣＤＣ２５Ｃ＋ＡＴＰ）および陰性（ＣＨＫ１＋ＡＴＰのみ）対照ウェルに添加する。
【０３６７】
２）氷上で酵素を解凍し、酵素をキナーゼ緩衝剤（反応混合物を参照されたい）中で適切な濃度に希釈し、各ウェルに２０μｌを分注する。
【０３６８】
３）氷上でビオチン化基質を解凍し、キナーゼ緩衝剤（反応混合物を参照されたい）中に希釈する。陰性対照ウェルを除いて１ウェル当たり２０μＬを添加する。代わりに、これらのウェルに２０μＬのキナーゼ緩衝剤を添加する。
【０３６９】
４）ＡＴＰ（冷）およびＰ３３−ＡＴＰをキナーゼ緩衝剤（反応混合物を参照されたい）中に希釈する。１ウェル当たり５０μＬを添加して反応を開始する。
【０３７０】
５）室温で２時間反応を進める。
【０３７１】
６）１００μＬのＳＰＡビーズ／停止液（反応混合物を参照されたい）の添加によって反応を停止し、回収前に１５分間インキュベートさせる。
【０３７２】
７）ブランクのＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレートを真空ろ過装置（Ｐａｃｋａｒｄプレートハーベスター）に置き、２００ｍＬの水を吸引して装置を湿らせる。
【０３７３】
８）ブランクを取り出し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレートを入れる。
【０３７４】
９）フィルタープレートを通して反応物を吸引する。
【０３７５】
１０）洗浄：各洗浄２００ｍｌ；２Ｍ  ＮａＣｌで１回；２Ｍ  ＮａＣｌ／１％Ｈ３ＰＯ４で１回
１１）フィルタープレートを１５分乾燥させる。
【０３７６】
１２）フィルタープレートの表面にＴｏｐＳｅａｌ−Ａ接着フィルムを置く。
【０３７７】
１３）Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔでフィルタープレートを計数する
設定：データモード：ＣＰＭ
放射性核種：マニュアルＳＰＡ：Ｐ３３
シンチレーター：液体／プラスチック
エネルギー範囲：低
ＩＣ５０の測定：阻害化合物の８点連続希釈（各２回ずつ）から得られた阻害データから用量反応曲線をプロットした。化合物の濃度を、未処理サンプルのＣＰＭで処理サンプルのＣＰＭを割ることにより計算された％キナーゼ活性に対してプロットした。ＩＣ５０値を生成するために、次いで、用量反応曲線を標準のシグモイド曲線に適合させ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析によって導いた。上記の方法に従って測定された本発明のいくつかの化合物のＩＣ５０値が以下の表６に記載されている。アッセイの値により上記に示されたように、本発明の化合物は、良好なＣｈｋ１阻害特性を示す。
【０３７８】
ＣＤＫ２アッセイ：
バキュロウイルス構造：サイクリンＥを、アミノ末端における５ヒスチジン残基の添加によって、ＰＣＲでｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクローニングして、ニッケル樹脂で精製した。発現されたタンパク質は約４５ｋＤａであった。ＣＤＫ２を、カルボキシ末端（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）における血球凝集素エピトープ標識の添加を用いてＰＣＲによってｐＶＬ１３９３にクローニングした。発現されたタンパク質はサイズが約３４ｋＤａであった。
【０３７９】
酵素産生：サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現している組み換えバキュロウイルスを、４８時間、感染の等しい多重度で（ＭＯＩ＝５）ＳＦ９細胞に重感染させた。細胞を１０分間１０００ＲＰＭの遠心分離によって回収し、次いで、ペレットを、５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、１ｍＭのＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する５倍のペレット体積の溶解緩衝液中に３０分間氷上で溶解した。溶解物を１０分間１５０００ＲＰＭで回転し上澄みを保持した。５ｍｌのニッケルビーズ（１リットルのＳＦ９細胞について）を溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄した。バキュロウイルスの上澄みにイミダゾールを添加して２０ｍＭの最終濃度とし、次いで、４℃で４５分間ニッケルビーズと一緒にインキュベートした。タンパク質を、２５０ｍＭイミダゾールを含有する溶解緩衝液で溶離した。溶離液を、５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｕＭオルトバナジウム酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含有する２リットルのキナーゼ緩衝液中で終夜透析した。酵素を−７０℃でアリコートにて貯蔵した。
【０３８０】
インビトロキナーゼアッセイ：サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）中で実施した。酵素を、５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウムを含有するキナーゼ緩衝剤中で、５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで希釈した。これらの反応に使用された基質は、ヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫから）から誘導されたビオチン化ペプチドであった。この基質を氷上で解凍し、キナーゼ緩衝剤中で２μＭまで希釈した。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中で、所望の濃度まで希釈した。それぞれのキナーゼ反応について、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μｌの２μＭ基質溶液を混合し、次いで、試験用に各ウェル中で１０μｌの希釈した化合物と混合した。キナーゼ反応を、５０μｌの２μＭ  ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫから）の添加によって開始した。反応を室温で１時間進めた。０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および５ｍｇ／ｍｌストレプタビジンコートＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫから）を含有する２００μｌの停止液を１５分かけて添加して反応を停止した。次いで、ＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕獲した。ビーズを２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄し、次いで１％リン酸を含む２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄することによって、非特異的シグナルを排除した。次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから）を用いて、放射性シグナルを測定した。
【０３８１】
ＩＣ５０測定：阻害化合物の８点連続希釈（各２回ずつ）から得られた阻害データから用量反応曲線をプロットした。化合物の濃度を、未処理サンプルのＣＰＭで処理サンプルのＣＰＭを割ることにより計算された％キナーゼ活性に対してプロットした。ＩＣ５０値を生成するためには、次いで、用量反応曲線を標準のシグモイド曲線に適合させ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析によって導いた。表６は本発明の化合物の例示的な代表リストの活性データを示している。
【０３８２】
【化７６】
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【０３８３】
【化７７】
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本発明が、上記に記載された特定の実施形態とともに記載されたが、多くのその代替、変更および他の変形が当業者には明らかであろう。すべてのこのような代替、変更および変形は、本発明の精神および範囲に含まれることが意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月13日(2009.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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