(57)【要約】  本発明は、処置を必要とする患者の遺伝性ヘモクロマトーシスからもたらされる鉄過負荷の処置における下記式【化１】2009538329.tif 000005の化合物Ｉの使用、および化合物Ｉを、遺伝性ヘモクロマトーシス患者における鉄過負荷の処置のための指示書と共に含む商品パッケージに関する。
2009538329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝性ヘモクロマトーシスの処置用医薬の製造のための、式Ｉ
【化１】
2009538329.tif 000004
の化合物の使用。
【請求項２】
遺伝性ヘモクロマトーシスを有する患者の鉄過剰の処置用医薬の製造のための、化合物Ｉの使用。
【請求項３】
遺伝性ヘモクロマトーシスを有し、かつ瀉血が不適格であるかまたはそれによって適切に処置されない患者の鉄過剰の処置用医薬の製造のための、化合物Ｉの使用。
【請求項４】
遺伝性ヘモクロマトーシスを有し、かつ瀉血が不適格であるかまたはそれによって適切に処置されない患者に用いる医薬の製造のための、化合物Ｉの使用。
【請求項５】
遺伝性ヘモクロマトーシスが遺伝子ホモ接合変異Ｃ２８２ＹまたはＨ６３Ｄに起因するものである、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
患者が３００ｍｃｇ／Ｌ以上の血清フェリチンレベルを有する、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
患者が２００ｍｃｇ／Ｌ以上の血清フェリチンレベルを有する、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
血清フェリチンレベルが約１００ｍｃｇ／Ｌ以下となったときに処置を中断する、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
血清フェリチンレベルが約５０ｍｃｇ／Ｌ以下となったときに処置を中断する、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
血清フェリチンレベルが約５０−１００ｍｃｇ／Ｌ以下であるときに、そして血清フェリチンレベルが約２００−３００ｍｃｇ／Ｌとなるまで処置を停止する、請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
人体に鉄過負荷を起こす遺伝性ヘモクロマトーシスの処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に治療上有効量の化合物Ｉを投与することを含んで成る方法。
【請求項１２】
遺伝性ヘモクロマトーシスによる鉄過負荷の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に治療上有効量の化合物Ｉを投与することを含んで成る方法。
【請求項１３】
遺伝性ヘモクロマトーシスが変異Ｃ２８２ＹまたはＨ６３Ｄのためである、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
化合物Ｉをかかる処置を必要とする患者に、化合物Iを約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の１日用量で投与する、請求項１１、１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
血清フェリチンレベルが約１００ｍｃｇ／Ｌ以下であるとき処置を中断する、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
血清フェリチンレベルが約５０ｍｃｇ／Ｌ以下であるとき処置を中断する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
血清フェリチンレベルが約５０−１００ｍｃｇ／Ｌ以下であるときに、そして血清フェリチンレベルが約２００−３００ｍｃｇ／Ｌとなるまで処置を停止する、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
ＨＨの処置が：
（ａ）式Ｉの化合物を５−２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で投与する、導入フェーズ、
（ｂ）式Ｉの化合物を１−５ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で投与する、維持フェーズ；
を含む、請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遺伝性ヘモクロマトーシスの処置における化合物Ｉの使用、および化合物Ｉを遺伝性ヘモクロマトーシスの処置のための指示書と共に含む商品パッケージに関する。本発明は、遺伝性ヘモクロマトーシス患者における鉄過負荷の処置のための化合物Ｉの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＨＨと略される遺伝性ヘモクロマトーシスは、白人集団において最も一般的な単一遺伝子障害である。ＨＦＥ遺伝子はヘモクロマトーシス遺伝子の名称である。ＨＦＥ遺伝子変異は最も頻繁に遺伝性ヘモクロマトーシスと関連しており、染色体６の短腕に位置する。約２５０〜３００人に１人の白人がＣ２８２Ｙ  ＨＦＥ遺伝子突然変異に対してホモ接合性であり、少なくとも１０人に１人がキャリアである、すなわち当該変異は、タンパク質のアミノ酸鎖の２８２位でシステインをチロシンに置換しており、Ｃ２８２ＹまたはＣｙｓ２８２Ｔｙｒとも記載される。鉄過負荷を導き得るＨＦＥ遺伝子の他の一般的な変異はＨ６３Ｄである、すなわち当該変異は、６３位でヒスチジンをアスパラギン酸に置換しており、Ｈ６３ＤまたはＨｉｓ６３Ａｓｐとも記載される。鉄過負荷のリスクは、Ｃ２８２Ｙ／Ｈ６３Ｄ複合ヘテロ接合またはＨ６３Ｄホモ接合と比較して、Ｃ２８２Ｙ変異についてホモ接合性である患者においてより高い。ＨＦＥ遺伝子における他の変異であるＳ６５Ｃは、Ｃ２８２ＹでもＨ６３Ｄでもないヘモクロマトーシス変異の約８％に寄与する。ＨＦＥ遺伝子産物の正確な機能は知られていないが、ヘプシジン発現の制御に関与していると思われる。
【０００３】
ＨＪＶ（若年性ヘモクロマトーシス）は、ヘモジュベリンをコードするＨＪＶ遺伝子およびヘプシジンをコードするＨＡＭＰ遺伝子における変異に起因する。若年性ヘモクロマトーシスにおいて、鉄蓄積が人生の初期から開始し、３０歳以前に症状が発現する。男性および女性に等しく発症する。若年性ヘモクロマトーシスの徴候および症状は、ＨＦＥタイプのものよりもより重度であり、内分泌腺および臨床的に最も関連する心臓を含む合併症である。ＨＪＶおよびＨＡＭＰの変異に起因する若年性ヘモクロマトーシスという疾患は、極めて稀であるが、これは様々な異なる民族集団において報告されている。ＨＡＭＰおよびＨＦＥ２遺伝子における変異はＨＪＶを起こす。ＨＡＭＰおよびＨＦＥ２遺伝子は消化における鉄吸収の制御に関与すると考えられる。ＨＡＭＰ遺伝子は細胞に、元は抗菌特性を有するものとして同定されていたヘプシジンと呼ばれる小タンパク質の産生を指示する。近年の研究でヘプシジンレベルが食餌から吸収される鉄の量の決定に重要であることが示されている。例えばＨＡＭＰ変異よるヘプシジンレベルの低下は、腸粘膜からの鉄流入を増加させる。ヘモジュベリンはヘプシジンの上流として作用し、ヘプシジン発現の量を共に決定する。近年の研究で、ヘプシジンレベルがヒトにおける鉄バランスの維持に関与していることが発見された。
【０００４】
一般的に、様々なタイプの遺伝性ヘモクロマトーシスが、鉄の腸管吸収の増加によって特徴付けられ、これは体内、すなわち複数の臓器、例えば肝臓、膵臓、心臓および他の臓器に鉄の堆積をもたらす。過剰な鉄堆積は、処置されないと、組織損傷および様々な臓器に不可逆的損傷を伴う線維症、例えば鉄過負荷臓器、例えば内分泌系機能不全または肝硬変を起こす。
【０００５】
遺伝性ヘモクロマトーシスの処置の開始は、上昇した鉄パラメーターまたはマーカー、例えば血清フェリチンおよびトランスフェリン飽和に基づく鉄過負荷の証拠を以て患者に告げられる。瀉血は、単純であり、有効であり、そして安全であるため現在標準的な治療である。瀉血は、１週間につき２単位までの血液、例えば８００〜１０００ｍｌ（約５００ｍｇの鉄に対応する）を除去する（参考までに、血液１単位、例えば約５００ｍｌは、約２５０ｍｇの鉄を除去する）。目標は、過剰な体内鉄を除去し、フェリチン値を５０ｍｃｇ／Ｌ（１リットルあたりのマイクログラム）以下に低下させることである。このフェーズは１〜３年（稀にそれ以上）行われ、いわゆる「導入フェーズ」に相当する。一旦鉄排除が達成されると、ほとんどの患者は血清フェリチン濃度を５０ｍｃｇ／Ｌ以下に保つために年に４〜８回の瀉血が必要とし、これはいわゆる「維持フェーズ」に相当する。
【０００６】
しかし、５〜１０％の患者は、例えば低いコンプライアンス、静脈アクセスの不良、貧血、鬱血性心不全／左心室機能不全または「針恐怖症」のために瀉血を受けることを望まないため、不適格となるか、適切に処置されない。
【発明の概要】
【０００７】
瀉血に代えて、鉄キレート化が用いられる。鉄キレート化剤は、鉄と結合し、その分泌を促進することができる。この方法では、過剰の遊離鉄と結合する薬剤を投与する。
したがって、遺伝性ヘモクロマトーシス患者、例えば瀉血レジメンを行うことを望まないまたは不可能であるヘモクロマトーシス患者のために他の処置を提供することが必要とされる。１回の瀉血によって除去される鉄の量が限定されるため、そして個人が耐えられる瀉血の回数も限られているため、末端器官の損傷の進行を予防するためにやや上昇したフェリチンレベルを有する患者において鉄除去の期間を短くするために、標準的な治療、すなわち瀉血と組合せて用いることができる他の処置が、これまた必要とされている。
【０００８】
皮下投与デスフェリオキサミン（ＤＦＯと略す）、すなわちＤｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）による鉄過負荷の処置を、それらの重度の臨床的状態または末梢静脈アクセスの欠如のため瀉血が不可能であるかまたは一時的に不可能である、ＨＨを有する患者３人において検討した。ＤＦＯ処置は毎週の瀉血、例えば５００ｍｌと同程度の効果を示した（Nielsen P. et al, Br. J. Haematol 2003, 123(5):952-3）。しかし、この患者集団におけるデスフェリオキサミンの使用を報告した利用可能なデータは極めて限られている。
【０００９】
さらに、ＤＦＯの利点にもかかわらず、ＤＦＯは経口的に投与することができず、その血中での半減期が短い。ＤＦＯは静脈または皮下注入で、１週間あたり少なくとも５日、１日あたり８〜１２時間で投与され、低い患者コンプライアンスを招く。
【００１０】
下記式Ｉの化合物は輸血患者における、例えばベータサラセミア患者における鉄過負荷の処置に用いられることが知られている。しかし、低フェリチンレベル、例えばフェリチンレベル５００ｍｃｇ／Ｌ以下、例えば１００ｍｃｇ／Ｌ以下、例えば５００ｍｃｇ／Ｌ以下での化合物Ｉの安全性についての利用可能な情報は存在しないかほとんど存在しない。したがって、例えば遺伝性ヘモクロマトーシス患者における鉄の除去における化合物Ｉの使用のための適切な処置スケジュールを決定するために、かかる低フェリチンレベルでの化合物Ｉの安全性を決定する必要があった。驚くべきことに、本発明は、化合物Ｉが遺伝性ヘモクロマトーシス患者に適しており安全であることが見出された。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図面の説明：  図１Ａ−Ｄは、肝臓、心臓、脾臓および膵臓について、臓器鉄含有量を経時的（週）に示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明：
化合物Ｉは、下記式：４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸の３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾールであり、経口的に投与可能である。
【００１３】
化合物Ｉは下記式：
【化１】
2009538329.tif 000003
を有する。
【００１４】
遊離酸形態の化合物Ｉ、その塩およびその結晶形は、国際特許公開公報ＷＯ  ９７／４９３９５に開示されている（公開日１９９７年１２月３１日、出典明示により本明細書の一部とする）。
【００１５】
化合物Ｉおよびその製造法は、例えばＵＳ  ６，４６５，５０４  Ｂ１に記載されている。
【００１６】
化合物Ｉを含む医薬組成物は、国際特許出願ＷＯ  ９７／４９３９５に記載されている。
【００１７】
しかし、ＵＳ  ６，４６５，５０４は化合物Ｉが遺伝性ヘモクロマトーシスに起因する鉄過負荷の処置に適しているとは開示していない。ＵＳ  ６，４６５，５０４は、本明細書に記載のような具体的な投与量も、処置スケジュールも開示していない。
【００１８】
本発明の範囲内において、「遺伝性ヘモクロマトーシスの処置」とは、ＨＨ患者の体内鉄バランスの調節を意味する。
【００１９】
ＨＨ患者は、遺伝性ヘモクロマトーシスまたは若年性ヘモクロマトーシスを有する患者と理解されるべきである。遺伝性ヘモクロマトーシスおよび若年性ヘモクロマトーシスは、発明の背景において定義されているとおりである。
【００２０】
遺伝性ヘモクロマトーシスの処置は、断続レジメンで行うことができ、すなわち化合物Ｉを、血清フェリチンが一定の値、例えば約１００ｍｃｇ／Ｌ以下、例えば１００ｍｃｇ／Ｌ以下、例えば約５０ｍｃｇ／Ｌ以下に到達するまで投与し、血清フェリチンレベルが他に定めた一定値、例えば約３００ｍｃｇ／Ｌ以上、例えば約２００ｍｃｇ／Ｌ以上、例えば女性患者については約２００ｍｃｇ／Ｌ以上、例えば男性患者については約３００ｍｃｇ／Ｌ以上を超えたとき、速やかに処置が再開される。
【００２１】
本発明は、上記断続処置による遺伝性ヘモクロマトーシス患者における鉄過負荷の処置に関する。
【００２２】
遺伝性ヘモクロマトーシスの処置を、第二のレジメンにしたがって、２つの連続したステップで行うことができる。すなわち、第１フェーズ（例えば導入フェーズと称する）において、化合物Ｉを５〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば２０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で、同時瀉血と共にまたは瀉血なしで、例えば血清フェリチンレベルが約１００ｍｃｇ／Ｌ以下、例えば１００ｍｃｇ／Ｌ、例えば約５０ｍｃｇ／Ｌ以下に達するまで、投与する。導入フェーズの間に投与する化合物Ｉの１日用量を、ＨＨ患者の測定した血清フェリチンレベルに基づいて決定することができる。例えば血清フェリチンレベル約１５００ｍｃｇ／Ｌ、または例えば女性患者については血清フェリチンレベル約２００ｍｃｇ／Ｌ以上、および男性患者については約３００ｍｃｇ／Ｌ以上を有する例えば鉄過負荷患者について、例えば適当な用量の化合物Ｉの投与と瀉血を同時に行うことができる。この組合せは、関節症を有する例えば遺伝性ヘモクロマトーシス患者に驚くべき有利な利点を有する。例えば血清フェリチンレベル約３００ｍｃｇ／Ｌまたは３００ｍｃｇ／Ｌ以上、または女性については約２００ｍｃｇ／Ｌ以上、例えばまたは男性については約３００ｍｃｇ／Ｌまたは３００ｍｃｇ／Ｌ以上を有する患者について、患者に化合物Ｉを、例えば１日用量５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重で、例えば血清フェリチンレベルが例えば１００ｍｃｇ／Ｌ以下、例えば５０ｍｃｇ／Ｌ以下に低下するまで投与することができる。例えば患者血清フェリチンレベルが一定の値、例えば約３００ｍｃｇ／Ｌ、例えば３００ｍｃｇ／Ｌ、例えば女性患者については約２００ｍｃｇ／Ｌ、例えば２００ｍｃｇ／Ｌ、例えば男性患者については約３００ｍｃｇ／Ｌを超えるとすぐに、患者を、例えば１日または断続用量１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば２〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日での維持フェーズに切り替える。あるいは、導入フェーズ後、患者を断続レジメンに切り替える。
【００２３】
あるいは、導入フェーズを終了した後、患者の鉄過負荷を、例えば年３または４回の瀉血によって管理する。
【００２４】
あるいは、患者を導入フェーズ後の維持フェーズで瀉血のみを用いて処置する。
【００２５】
遺伝性ヘモクロマトーシスの処置のための維持フェーズ中の化合物Ｉの用量は、様々な要因、例えば処置する温血動物、例えばヒトの年齢、体重および／または個体の状態によって変わり得る。
【００２６】
維持フェーズ中の遺伝性ヘモクロマトーシスを有する患者に投与すべき化合物Ｉの経口１日投与量は、例えば１日あたり１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１日あたり１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、とりわけ１日あたり２〜４ｍｇ／ｋｇ体重である。約４０ｋｇの体重を有する温血動物、例えばヒトについて、化合物Ｉの経口１日投与量は、遺伝性ヘモクロマトーシスの維持フェーズについて、約４０〜２００ｍｇ／日である。
【００２７】
化合物Ｉは人体において約８〜１６時間、例えば１２〜１３時間の血漿半減期を有する。したがって、別法として、投与すべき化合物Ｉの用量を、１日おきに服用することができる。例えば体重４０ｋｇのヒトについて、８０〜４００ｍｇの錠剤１個を、１日おきに、例えば連続２週間のとき、最初の週の１、３、５、７日目、そして続く週の２、４および６日目に服用することができる。あるいは、上記のとおり化合物Ｉの投与量を毎服用日ごとに分割することができ、例えば上記１日用量を分割して２回の投与とすることができる。
【００２８】
本発明は、ＨＨを有する患者における体内鉄含有量の調節用医薬の製造のための使用に関する。
【００２９】
１つの態様において、本発明は、化合物Ｉを
（ａ）導入フェーズの間、１日用量２０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重で、同時瀉血と共にまたは瀉血なしで、次に
（ｂ）維持フェーズの間、１日用量例えば１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重で
投与する、ＨＨの処置用医薬の製造のための、化合物Ｉの使用に関する。
【００３０】
１つの局面において、本発明は、化合物Ｉを
（ａ）導入フェーズの間、１日用量２０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重で、同時瀉血と共にまたは瀉血なしで、次に
（ｂ）維持フェーズの間、１、２、３または４週間、１日用量例えば１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の断続用量で、
投与する、ＨＨの処置用医薬の製造のための、化合物Ｉの使用に関する。
【００３１】
１つの局面において、本発明は、化合物Ｉを
（ａ）導入フェーズの間、１日用量２０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重で、同時瀉血と共にまたは瀉血なしで、次に
（ｂ）維持フェーズの間、１または２週間、例えば３〜４ヶ月、例えば３もしくは４ヶ月毎日、１日用量例えば１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の断続用量で
投与する、ＨＨの処置用医薬の製造のための、化合物Ｉの使用に関する。
【００３２】
１つの態様において、本発明は、化合物Ｉを
（ａ）導入フェーズの間、１日用量２０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重で、同時瀉血と共にまたは瀉血なしで、次に
（ｂ）維持フェーズの間、例えば患者血液のフェリチンレベルおよび／または患者体重に基づいて必要とされる用量で
投与する、ＨＨの処置用医薬の製造のための、化合物Ｉの使用に関する。
【００３３】
１つの態様において、本発明は、化合物Ｉを
（ａ）導入フェーズの間、１日用量２０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重で、同時瀉血と共にまたは瀉血なしで、次に
（ｂ）維持フェーズの間、１日用量例えば１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重で
投与する、ＨＨの処置用医薬の製造のための、化合物Ｉの使用に関する。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は、化合物Ｉを断続的に投与するＨＨの処置用医薬の製造のための化合物Ｉの使用に関する。
【００３５】
本発明は、化合物Ｉを１日用量５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重で、同時瀉血と共にまたは瀉血なしで、血清フェリチンレベルが１００ｍｃｇ／Ｌ以下となるまで投与する、ＨＨの処置用医薬の製造のための化合物Ｉの使用に関する。
【００３６】
本発明は、化合物Ｉを１日用量５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重で、同時瀉血と共にまたは瀉血なしで、血清フェリチンレベルが５０ｍｃｇ／Ｌ以下となるまで投与する、ＨＨの処置用医薬の製造のための化合物Ｉの使用に関する。
【００３７】
「断続的」とは、化合物Ｉの投与を、血清フェリチンレベルが約２００〜３００ｍｃｇ／Ｌ、例えば３００ｍｃｇ／Ｌ、例えば２００ｍｃｇ／Ｌ、例えば女性患者については２００ｍｃｇ／Ｌ、例えば男性患者については３００ｍｃｇ／Ｌに達すると速やかに開始し、血清フェリチンレベルが約５０〜１００ｍｃｇ／Ｌ以下、例えば約１００ｍｃｇ／Ｌ、例えば約５０ｍｃｇ／Ｌの値に達するとき処置を停止することを意味する。血清フェリチンレベルが再び約３００ｍｃｇ／Ｌに達するとき、例えば血清フェリチンレベルが例えば３００ｍｃｇ／Ｌ、例えば２００ｍｃｇ／Ｌ、例えば女性患者については２００ｍｃｇ／Ｌ、例えば男性患者については３００ｍｃｇ／Ｌを超えるとき、処置を再開する。
【００３８】
本発明の１つの態様において、本発明は、化合物Ｉを１日あたり５、１０、１５または２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で断続的に投与する、ＨＨの処置用医薬の製造のための化合物Ｉの使用に関する。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は、化合物Ｉを、遺伝性ヘモクロマトーシス患者に化合物Ｉを投与するための指示書と共に含む商品パッケージに関する。
【００４０】
本発明は、下記のものに関する：
１．  遺伝性ヘモクロマトーシスからもたらされる鉄過負荷の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に治療上有効量の化合物Ｉを投与することを含んで成る方法。
２．  人体に鉄過負荷を起こす遺伝性ヘモクロマトーシスの処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に治療上有効量の化合物Ｉを投与することを含んで成る方法。
３．  遺伝性ヘモクロマトーシスが変異Ｃ２８２ＹまたはＨ６３Ｄよるものである、上記１または２に記載の使用。
【００４１】
４．  化合物Ｉを、かかる処置を必要とする患者に、１日あたり約１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物Ｉ／体重のｋｇの１日用量、例えば１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重で投与する、上記１または２に記載の使用。
５．  血清フェリチンレベルが約１００ｍｃｇ／Ｌ以下、例えば約５０〜１００ｍｃｇ／Ｌ以下であるとき処置を中断する、上記１または２または３に記載の方法。
６．  血清フェリチンレベルが約５０−１００ｍｃｇ／Ｌ以下であるときに、そして血清フェリチンレベルが約２００−３００ｍｃｇ／Ｌ、または２００〜３００ｍｃｇ／Ｌ以上となるまで処置を停止する、上記１、２または３に記載の方法。
【００４２】
本発明はまた、下記のものに関する：
７．  遺伝性ヘモクロマトーシスの処置用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用。
８．  遺伝性ヘモクロマトーシスを有する患者の鉄過剰の処置用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用。
９．  遺伝性ヘモクロマトーシスを有し、かつ瀉血が不適格であるか、またはそれによって適切に処置されない患者に用いる医薬の製造のための、化合物Ｉの使用。
１０．  遺伝性ヘモクロマトーシスが遺伝子ホモ接合変異Ｃ２８２ＹまたはＨ６３Ｄに起因するものである、上記７、８および９に記載の使用。
１１．  患者が３００ｍｃｇ／Ｌ以上の血清フェリチンレベルを有する、上記７〜１０のいずれかに記載の使用。
１２．  患者が２００ｍｃｇ／Ｌ以上の血清フェリチンレベルを有する、上記１１に記載の使用。
１３．  患者が男性患者である、上記１１に記載の使用。
１４．  患者が女性患者である、上記１２に記載の使用。
１５．  上記１〜６のいずれかに記載の方法に用いる医薬の製造のための化合物Ｉの使用。
【００４３】
本発明はさらに：
１６．  上記７〜１５のいずれかの使用のための、および上記１〜６のいずれかの方法に用いるための、化合物Ｉおよび少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物
に関する。
【００４４】
本発明はまた：
１７．  （例えば上記１６の）化合物Ｉを、上記使用または方法のいずれかに用いるための指示書と共に含む商品パッケージ
に関する。
【００４５】
本発明はさらに、遺伝性ヘモクロマトーシスが若年性ヘモクロマトーシスである、上記使用、方法、医薬組成物および／または商品パッケージに関する。
【実施例１】
【００４６】
実施例
実施例１：遺伝性ヘモクロマトーシスからもたらされる鉄過負荷を有する患者における化合物Ｉの安全性および効果。
これは、１日あたりに与えられる化合物Ｉの４種の投与量（５、１０、１５、２０ｍｇ／ｋｇ）を検討する、患者間用量漸増試験である。患者を各用量レベルに、５ｍｇ／ｋｇ／日から出発して連続的に割り当てる。各用量レベルの開始を、少なくとも４週間ずらす。
患者を２つの層に、血清フェリチン（スクリーニンク来院で）によって分類する：
層１：血清フェリチン＝３００−６００ｍｃｇ／Ｌおよび
層２：血清フェリチン＞６００ｍｃｇ／Ｌ〜１５００ｍｃｇ／Ｌ。
２週間毎に来院し、処置を合計２４週間継続する。
患者は鉄過負荷を有する成人遺伝性ヘモクロマトーシス患者である。
【００４７】
対象者選定基準：
患者選定基準は下記のとおりである：
・  年齢≧１８歳
・  分子診断試験でＣ２８２Ｙ変異についてホモ接合性である男性または女性ヘモクロマトーシス患者
・  血清フェリチン値≧３００ｍｃｇ／Ｌおよび≦１５００ｍｃｇ／Ｌ、トランスフェリン飽和≧４５％
【００４８】
投与レジメン：
試験する異なる投与レジメンは下記の通りである：１日あたり５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日あたり１５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日あたり２０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ。
【００４９】
血清フェリチの変化
何れかの来院時に血清フェリチンレベルが＜１００ｍｃｇ／Ｌとなっておれば、血清フェリチンが＞３００ｍｃｇ／Ｌに上昇するまで化合物Ｉを停止する。化合物Ｉは、同じ用量で再開されるものとする。
【００５０】
鉄試験：
血清フェリチン、鉄総量、血清トランスフェリン、およびトランスフェリン飽和度を、スクリーニング時および各来院時に測定する。不安定血漿鉄（ＬＰＩ）を１ヶ月に１回測定する。
これらの値を効果および安全性パラメーターとして観察する。さらに、試験の間に得られた血清フェリチンの変化を、効果分析の第２の終点として用いる。
【００５１】
効果
処置の２４週間後の血清フェリチンにおけるベースラインからの変化を、ベースライン血清フェリチン測定を連続共変量としてフィットさせる共分散ＡＮＣＯＶＡの分析を行って分析する。補正平均、標準偏差および９０％信頼区間を得て、比較する。縦断的分析も、血清フェリチンプロファイルについて行う。血清フェリチンの正常化を、血清フェリチン＜１００ｍｃｇ／Ｌの減少の第１の発生と設定する。
【実施例２】
【００５２】
実施例２：遺伝性ヘモクロマトーシスからもたらされる鉄過負荷を有する患者における化合物Ｉの安全性および効果。
これは、１日あたりに与えられる化合物Ｉの４種の投与量（５、１０、１５、２０ｍｇ／ｋｇ）を検討する、患者間用量漸増試験である。患者を各用量レベルに、５ｍｇ／ｋｇ／日から出発して連続的に割り当てる。各用量レベルの開始を、少なくとも４週間ずらす。
来院を１ヶ月毎に行い、処置を合計２４週間継続する。
患者は鉄過負荷を有する成人遺伝性ヘモクロマトーシス患者である。
【００５３】
対象者選定基準：
患者選定基準は下記のとおりである：
・  年齢≧１８歳
・  分子診断試験でＣ２８２Ｙ変異についてホモ接合性である男性または女性ヘモクロマトーシス患者
・  血清フェリチン値≧３００ｍｃｇ／Ｌおよび≦２０００ｍｃｇ／Ｌ、トランスフェリン飽和≧４５％
【００５４】
投与レジメン：
試験する異なる投与レジメンは下記の通りである：１日あたり５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日あたり１５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日あたり２０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、所望により用量を１日あたり２．５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ増加することができる。
【００５５】
血清フェリチンにおける変化：実施例１の通り
鉄試験：実施例１の通り
【００５６】
効果
処置の２４週間後の血清フェリチンにおけるベースラインからの変化を、ベースライン血清フェリチン測定を連続共変量としてフィットさせる共分散ＡＮＣＯＶＡの分析を行って分析する。補正平均、標準偏差および９０％信頼区間を得て、比較する。縦断的分析も、血清フェリチンプロファイルについて行う。血清フェリチンの正規化を、血清フェリチン＜１００ｍｃｇ／Ｌ、あるいは＜５０ｍｃｇ／Ｌの減少の第１の発生と設定する。
【実施例３】
【００５７】
実施例３：化合物Ｉは若年性ヘモクロマトーシスのマウスモデルにおいて鉄過負荷を減少させる。
導入：マウスのヘモジュベリン遺伝子の標的破壊（ＨＪＶ−／−）は、顕著な肝臓、膵臓および心臓鉄堆積の増加を引き起こし、若年性ヘモクロマトーシスのモデルとして作用することが最近報告された（Niederkofler et al. 2005, Huang et al. 2005）。新たな三座経口鉄キレート剤である化合物Ｉは、トランスフュージョン性（transfusional）鉄過負荷を有する患者の処置に効果的であり、原発性鉄過負荷においては調査されていない。本発明者らは、自発的鉄過負荷および鉄過負荷を有するＨＪＶ−／−マウスにおける鉄の除去に対する化合物Ｉの効果を試験することを目的とする。
【００５８】
方法：肝臓、心臓、脾臓および膵臓における誘導結合プラズマ発光分析（ＩＣＰ−ＯＥＳ、鉄元素の測定）測定を、８（試験開始）、１４、２０および２８週で、ＨＪＶ−／−および野生型（ｗｔ）マウス（ｎ＝６−８）で行い、続いて心臓および肝臓のＭＲＩ測定を行った。２０週目でＨＪＶ−／−動物の３つのグループに１日０（ビークル）、３０または１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉを与えて開始し、対照ｗｔ−マウスを処置せずにそのままにした。鉄過負荷を２８週目まで（ビークル群を含む）観察し、化合物Ｉの効果を２８週目群と比較して評価した。ＭＲＩ  Ｒ２＊測定を、４．７Ｔ  ＭＲイメージャーを用いて行った。心筋および肝臓Ｒ２＊評価１切片のために、ＥＣＧをグラジエントエコーイメージに通し、１切片横断グラジエントエコーイメージをそれぞれ得た。
【００５９】
結果：（図１参照、化合物Ｉはデフェラシロクスと記載している）肝臓および心臓の鉄過負荷は、ｗｔマウスのものよりもＨＪＶ−／−において２１倍および５倍高かった。とりわけ膵臓は、最も極端な鉄過負荷の差を示した（３４倍）。８週目と２８週目の間の鉄過負荷の時間経過の目視検査によると、肝臓と比較して心臓および膵臓の負荷の遅延が示唆される。
【００６０】
臓器鉄過負荷に対する化合物Ｉの効果は３０ｍｇ／ｋｇで適切であったが、肝臓および心臓では１００ｍｇ／ｋｇで極めて顕著であった。これは、２０〜３０ｍｇ／ｋｇで鉄過負荷に効果を示したヒト試験のデータと矛盾するように見えるが、マウスにおいて化合物Ｉの曝露が約６〜９倍低下することによって説明することができる。１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉでは、（ＨＪＶ−／−）ビークル処置群と比較して、肝臓鉄は６３％減少し、心臓鉄は４１％減少した。膵臓は１００ｍｇ／ｋｇ用量で明らかにレベルを低減する傾向を示した。肝臓、心臓および膵臓とは異なり、脾臓の鉄過負荷はｗｔマウスと比較してＨＪＶ−／−で低下された。鉄を腸細胞から循環系に入れることが可能な同じ（上昇した）鉄流出機構が網内系細胞にも存在するため、この動態は予期される。
【００６１】
ＭＲＩ  Ｒ２＊値はＩＣＰ−ＯＥＳで測定される臓器鉄濃度よりも変化しやすい。しかし、ＨＪＶ−／−マウスにおける肝臓および心臓のＲ２＊の経時プロファイルはＩＣＰ−ＯＥＳで測定した経時肝臓および心臓鉄と同じであり、Ｒ２＊値と臓器鉄の相関関係を強調している。
【００６２】
結論：化合物Ｉは、ヘモジュベリンノックアウトマウスにおいて肝臓および心臓鉄を顕著に減少させ、そして８週間以内の処置で膵臓鉄過負荷の改善傾向を示した。
【図１】
2009538329.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月23日(2009.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝性ヘモクロマトーシスの処置用医薬の製造のための、式Ｉ
【化１】
2009538329.tif 000007
の化合物の使用。
【請求項２】
遺伝性ヘモクロマトーシスを有する患者の鉄過剰の処置用医薬の製造のための、化合物Ｉの使用。
【請求項３】
遺伝性ヘモクロマトーシスを有し、かつ瀉血が不適格であるかまたはそれによって適切に処置されない患者の鉄過剰の処置用医薬の製造のための、化合物Ｉの使用。
【請求項４】
遺伝性ヘモクロマトーシスを有し、かつ瀉血が不適格であるかまたはそれによって適切に処置されない患者に用いる医薬の製造のための、化合物Ｉの使用。
【請求項５】
遺伝性ヘモクロマトーシスが遺伝子ホモ接合変異Ｃ２８２ＹまたはＨ６３Ｄに起因するものである、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
患者が３００ｍｃｇ／Ｌ以上の血清フェリチンレベルを有する、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
患者が２００ｍｃｇ／Ｌ以上の血清フェリチンレベルを有する、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
血清フェリチンレベルが約１００ｍｃｇ／Ｌ以下となったときに処置を中断する、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
血清フェリチンレベルが約５０ｍｃｇ／Ｌ以下となったときに処置を中断する、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
血清フェリチンレベルが約５０−１００ｍｃｇ／Ｌ以下であるときに、そして血清フェリチンレベルが約２００−３００ｍｃｇ／Ｌとなるまで処置を停止する、請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
ＨＨの処置が：
（ａ）式Ｉの化合物を５−２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で投与する、導入フェーズ、
（ｂ）式Ｉの化合物を１−５ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で投与する、維持フェーズ；
を含む、請求項１に記載の使用。
【国際調査報告】
2009538329.tif 000008
2009538329.tif 000009
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