(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１は、本明細書において上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩；それらの製造の方法、それらを含有する医薬組成物、並びに、療法における、例えば、ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼにより仲介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
2009537621.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009537621.tif 000034
［式中：
環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、又は２−ピラジニルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
存在するそれぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｒ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ１−Ｑ１
｛式中、Ｘ１は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ４）２Ｏ、Ｃ（Ｒ４）２Ｓ、及びＣ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）より選択され、ここでそれぞれのＲ４基は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ２基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２Ｓ、及びＣ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒ５）より選択され、ここでそれぞれのＲ５基は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ３−Ｒ６
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮ（Ｒ７）より選択され、ここでＲ７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか又は、Ｏ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ８）より選択され、ここでＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ２基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
存在するそれぞれのＲ３基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ４−Ｘ５−
｛式中、Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ９）、ＣＯＮ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）ＣＯ、Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ９）２、ＳＣ（Ｒ９）２、及びＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２より選択され、ここでそれぞれのＲ９基は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ３基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｒ１０−Ｘ６−
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１１）より選択され、ここでＲ１１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１２）、及びＮ（Ｒ１２）ＣＯより選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ３基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｒ１３−Ｘ８−
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１４）より選択され、ここでＲ１４は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１３は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
Ｑ６−Ｘ９−
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ３基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2009537621.tif 000035
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
2009537621.tif 000036
［式中、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、又は式：
−ＮＨ−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、請求項１に定義される意味のいずれかを有する｝の基であり；
そしてｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化４】
2009537621.tif 000037
［式中、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、請求項１に定義される意味のいずれかを有する｝の基であり；
そしてｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉ：
［式中、Ｒ２基は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及び（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ１−Ｑ１
｛式中、Ｘ１は、ＮＨ、ＮＨＣＯ、及びＮＨＳＯ２より選択され、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ２基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮＨより選択され、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
−Ｘ３−Ｒ６
｛式中、Ｘ３は、Ｏであり、Ｒ６は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合又はＯであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく；
そして、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉ：
［式中、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、又は式：
−ＮＨ−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基であり、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
−Ｏ−Ｒ６
｛式中、Ｒ６は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合又はＯであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３基は、ハロゲノ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく；
そして、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉ：
［式中、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアルキルアミノ基、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基であり、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
−Ｏ−Ｒ６
｛式中、Ｒ６は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合又はＯであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３基は、ハロゲノ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく；
そして、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉ：
［式中、Ｇ１は、ＣＨであり；
そして、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ３のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉ：
［式中、Ｇ１は、Ｎであり；
そして、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ３のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化５】
2009537621.tif 000038
［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びメチルスルホニルより選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、２，２−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、２−クロロエタンスルホニルアミノ、３−クロロプロパンスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、３−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、３−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−（シクロペンチルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンスルホニルアミノ、又は３−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、又はＲ２は、式：
−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、又はアセチルであり、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、このそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシより選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、そして最後に挙げた７つの置換基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基であり；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、及びメチルスルホニルより選択される］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１０に記載の式ＩＩ：
［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、クロロ及びメチルより選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ又は２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノであるか、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、フェニル又は５−チアゾリルであり、このそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基であり；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、メチルである］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１０に記載の式ＩＩ：
［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びメチルスルホニルより選択され；
Ｒ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノ、又は３−ジエチルアミノプロピルアミノであるか、又はＲ２は、式：
−Ｎ（Ｒ４）−Ｑ１
｛式中、Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｑ１は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリダジニルメチルであり、このそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシより選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、そして最後に挙げた７つの置換基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基であり；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、及びメチルスルホニルより選択される］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１０に記載の式ＩＩ：
［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、クロロ及びメチルより選択され；
Ｒ２は、式：
−ＮＨ−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、フルオロ、クロロ、メチル、及びエチルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい、ベンジル又は４−ピラゾリルメチルである｝の基であり；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、メチルである］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を保有して、それ故にヒト又は動物の身体の治療の方法に有用である、ある種の新規インドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記インドール誘導体の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、そして、抗増殖効果の産生における使用と固形腫瘍疾患の予防又は治療における使用が含まれる、治療法における、例えば、ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼにより仲介される疾患の治療における、例えば、ヒトのような温血動物における癌の予防又は治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
癌及び乾癬のような細胞増殖疾患への現行の治療方式の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。そのような化合物は概して細胞に有毒であるが、腫瘍細胞のような迅速に分裂する細胞に対するその毒性効果は、有益になり得る。ＤＮＡ合成の阻害以外の機序により作用する抗腫瘍剤への代替アプローチには、亢進された作用選択性を表出するポテンシャルがある。
【０００３】
近年、細胞は、そのＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子（即ち、活性化時に、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）への形質変換により癌化する可能性があることが発見された（Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91）。いくつかのそのような腫瘍遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの産生を生じる。増殖因子受容体複合体の活性化が、その後、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードすること、そしてある種の増殖因子受容体もチロシンキナーゼ酵素であることが知られている（Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, 第13章）。同定されたチロシンキナーゼの第一群は、そのようなウイルスの腫瘍遺伝子、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｖ−Ｓｒｃとして知られる）と正常細胞中の対応のチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｃ−Ｓｒｃとして知られる）より現れた。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始させる生化学シグナルの伝達に重要である。それらは、大きな酵素であり、細胞膜を貫通して、表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子への細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化して細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を保有する。異なる受容体チロシンキナーゼへ結合する増殖因子のファミリーに基づいて、様々なクラスの受容体チロシンキナーゼが知られている（Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73）。この分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ、及びｅｒｂＢ受容体のような受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含んでなるクラスＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
また、ある種のチロシンキナーゼは、細胞内に位置して、腫瘍細胞の運動性、播種、及び浸潤、そしてその後の転移性の腫瘍増殖に影響を及ぼすような生化学シグナルの伝達に関与する非受容体チロシンキナーゼのクラスに属することが知られている。Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、及びＹｅｓチロシンキナーゼのようなＳｒｃファミリーが含まれる、非受容体チロシンキナーゼの様々なクラスが知られている。
【０００６】
また、ある種のキナーゼは、細胞内とチロシンキナーゼ活性化の下流に位置して、腫瘍細胞増殖に影響を及ぼすような生化学シグナルの伝達に関与するセリン／トレオニンキナーゼのクラスに属することが知られている。そのようなセリン／トレオニンシグナル伝達経路には、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケードと、ＰＤＫ−１、ＡＫＴ、及びｍＴＯＲのようなＰＩ３Ｋとして知られている脂質キナーゼの下流経路が含まれる（Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, 355）。
【０００７】
また、脂質キナーゼのクラスに属するキナーゼは、細胞内に位置して、腫瘍細胞の増殖及び浸潤に影響を及ぼすような生化学シグナルの伝達にも関与することが知られている。脂質キナーゼの様々なクラスが知られていて、ホスホイノシチド３−キナーゼ（以下、ＰＩ３Ｋと略す）ファミリー（あるいは、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーとして知られている）が含まれる。
【０００８】
今日、腫瘍遺伝子や腫瘍抑制遺伝子の脱調節が、例えば、細胞増殖の増加又は細胞生存の増加により悪性腫瘍の形成に寄与することはよく理解されている。また、ＰＩ３Ｋファミリーにより仲介されるシグナル伝達経路が、増殖及び生存が含まれるいくつかの細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たし、これらの経路の脱調節が広範囲のヒト癌や他の疾患における原因の因子になることも今日知られている。（Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617 及び Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040）。
【０００９】
脂質キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、ホスファチジルイノシトール（以下、ＰＩと略す）のイノシトール環の３位をリン酸化する酵素の群である。その生理学的な基質特異性に従って分類される、ＰＩ３Ｋ酵素の３つの主要な群が知られている（Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267）。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩだけをリン酸化する。対照的に、クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩとＰＩ４−リン酸［以下、ＰＩ（４）Ｐと略す］をともにリン酸化する。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ、及びＰＩ４，５−ビスリン酸［以下、ＰＩ（４，５）Ｐ２と略す］をリン酸化するが、ＰＩ（４，５）Ｐ２だけが生理学的な細胞基質であると考えられている。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質のセカンドメッセンジャー、ＰＩ３，４，５−三リン酸［以下、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と略す］を産生する。このスーパーファミリーのより遠縁のメンバーは、ｍＴＯＲ及びＤＮＡ依存性キナーゼのような、タンパク基質内のセリン／トレオニン残基をリン酸化するクラスＩＶキナーゼである。これらの脂質キナーゼの中で最もよく研究されて理解されているのは、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素である。
【００１０】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットと調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、このファミリーは、調節パートナーと調節の機序に基づいて、クラスＩａ及びクラスＩｂの酵素へさらに分割される。クラスＩａ酵素は、５つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、及びｐ５５γ）と二量体化する３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ）からなり、すべての触媒サブユニットは、すべての調節サブユニットと相互作用して、多様なヘテロ二量体を形成することができる。一般に、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に反応して、この活性化された受容体又はＩＲＳ−１のようなアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基と調節サブユニットＳＨ２ドメインの相互作用を介して活性化される。ｐ１１０αとｐ１１０βがともにすべての細胞種で構成的に発現されるのに対し、ｐ１１０δの発現は、白血球集団と一部の上皮細胞により制限されている。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）系に反応して活性化されて、その発現は、白血球に限られるようである。
【００１１】
今日、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が多種多様なヒト癌において直接的又は間接的に腫瘍形成へ寄与することを示すかなりの証拠がある（Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣（Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102）及び頚部（Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744）の腫瘍のようなある種の腫瘍において増幅されている。より最近になって、ｐ１１０αの触媒部位内の活性化突然変異が結直腸領域と乳房及び肺の腫瘍のような他の様々な腫瘍と関連づけられてきた（Samuels et al., Science, 2004, 304, 554）。卵巣癌及び結腸癌のような癌では、ｐ８５α中の腫瘍関連の突然変異も確認されている（Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429）。直接効果だけでなく、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系、又はインテグリンのリガンド依存型又はリガンド非依存型の活性化により、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成事象へ寄与すると考えられている（Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204）。そのような上流のシグナル伝達経路の例には、多様な腫瘍においてＰＩ３Ｋ仲介経路の活性化をもたらす受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114）と腫瘍遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548）が含まれる。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、様々な下流のシグナル伝達事象により引き起こされる腫瘍形成へ間接的に寄与する場合がある。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への戻り変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制ホスファターゼの効果の消失は、ＰＩ３Ｋ仲介性のＰＩ（３，４，５）Ｐ３の産生の脱調節による、きわめて広い範囲の腫瘍と関連づけられている（Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41）。さらに、他のＰＩ３Ｋ仲介性シグナル伝達事象の効果の増強は、例えばＡｋｔの活性化により、多様な癌へ寄与すると考えられている（Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395）。
【００１２】
腫瘍細胞における増殖及び生存のシグナル伝達に仲介する役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素は、腫瘍関連の支質細胞におけるその機能を介した腫瘍形成にも寄与するという十分な証拠もある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ＶＥＧＦのような好血管新生因子へ反応して内皮細胞における血管新生事象に仲介することに重要な役割を担うことが知られている（Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、運動や遊走にも関与している（Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19）ので、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤及び転移の阻害を介した治療利益を提供するはずである。
【００１３】
加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、炎症細胞の好腫瘍形成効果へ寄与するＰＩ３Ｋ活性のある免疫細胞の調節において重要な役割を担っている（Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867）。
【００１４】
上記の知見は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる様々な形態の癌の疾患の治療に療法上有用であることを示唆する。特に、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と、前立腺癌、そして胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療に療法上有用であるはずである。
【００１５】
クラスＩｂ  ＰＩ３ＫであるＰＩ３Ｋγは、この酵素を欠くマウスにおいて最終的に実証されたように、ＧＰＣＲにより活性化される。従って、ＰＩ３Ｋγ欠損動物に由来する好中球及びマクロファージは、プロテインチロシンキナーゼ共役型受容体を介したクラスＩａ  ＰＩ３Ｋへのシグナル伝達がインタクトである一方で、様々な化学走化性の物質（ＩＬ−８、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、及びＭＩＰ−１ａのような）での刺激に応答してＰＩ（３，４，５）Ｐ３を産生することができなかった（Hirsch et al., Science, 2000, 287 (5455), 1049-1053; Li et al., Science, 2002, 287 (5455), 1046-1049; Sasaki et al., Science, 2002, 287 (5455), 1040-1046）。さらに、ＰＩ３Ｋγ−ヌル細胞においては、ＰＫＢのＰＩ（３，４，５）Ｐ３仲介性リン酸化がこれらのＧＰＣＲリガンドにより始動されなかった。まとめると、上記の結果は、少なくとも安定期の造血細胞では、ＰＩ３ＫγがＧＰＣＲにより in vivo で活性化される唯一のＰＩ３Ｋアイソフォームであることを実証した。野生型及びＰＩ３Ｋγ−／−マウス由来のマウス骨髄由来好中球と腹膜マクロファージについて in vitro で試験したとき、化学走化性及び接着のアッセイでは、低下したが、完全には消失しないパフォーマンスが観測された。しかしながら、このことは、組織へのＩＬ−８推進性の好中球浸潤の強い損害へ翻訳された（Hirsch et al., Science, 2000, 287 (5455)）。最近のデータは、ＰＩ３Ｋγを欠く細胞ではランダム遊走が損なわれなかったので、ＰＩ３Ｋγが、運動への機械力の産生ではなく、経路発見プロセスに関与していることを示唆する（Hannigan et al., Proc. Nat. Acad. of Sciences of U.S.A., 2002, 99(6), 3603-8）。ＰＩ３Ｋγを呼吸疾患の病理へ結びつけるデータは、ＰＩ３Ｋγが急性の肺損傷をもたらす内毒素誘発性の肺浸潤と好中球の活性化を調節するのに中心的な役割を担うことの実証に付随している（Yum et al., J. Immunology, 2001, 167(11), 6601-8）。ＰＩ３Ｋγが白血球では高度に発現されているものの、その損失が造血に干渉するようには見えないという事実と、ＰＩ３Ｋγ−ヌルマウスが生存可能であり生殖能があるという事実は、このＰＩ３Ｋアイソフォームを潜在的な薬物標的としてさらに意義付けるものである。ノックアウトマウスを用いた研究も、ＰＩ３Ｋγが肥満細胞活性化に必須の増幅因子であることを立証した（Laffargue et al., Immunity, 2002, 16(3), 441-451）。
【００１６】
このように、腫瘍形成に加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、他の疾患においてもある役割を担うとする証拠がある（Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376)。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素と単一のクラスＩｂ酵素は、ともに免疫系の細胞において重要な役割を担う（Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319）ので、それらは、炎症とアレルギーの適応症への療法上の標的になる。ＰＩ３Ｋの阻害は、抗炎症効果を介して、又は直接的には心筋細胞に影響を及ぼすことによって、心臓血管系疾患を治療するのにも有用である（Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212）。従って、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌に加えて多種多様な疾患の予防及び治療に有用であることが期待される。
【００１７】
一般に、研究者は、ＰＩ３Ｋ阻害剤のＬＹ２９４００２及びウォルトマンニンを使用して、ＰＩ３Ｋ酵素ファミリーの生理学的及び病理学的な役割を探究してきた。これらの化合物の使用は、ある細胞の事象におけるＰＩ３Ｋの役割を示唆するかもしれないが、それらは、ＰＩ３Ｋファミリー内で十分に選択的ではないので、このファミリーメンバーの個別の役割の解析を可能にしない。この理由から、より強力で選択的な医薬品のＰＩ３Ｋ阻害剤があれば、ＰＩ３Ｋ機能のより完全な理解を可能にして、有用な療法剤を提供するのに有用であろう。
【００１８】
従って、癌、炎症性又は閉塞性の気道疾患、免疫又は心臓血管系の疾患の治療における使用にさらに有効なＰＩ３Ｋ阻害剤を提供することは、望ましいであろう。
国際特許出願ＷＯ２００３／０２８７２４は、癌や他の増殖性障害を治療するのに有用な、ｃｈｋ１キナーゼの阻害剤としてのある種のアザインドール誘導体について記載する。開示される化合物には：
Ｎ−［５−（３−アセトアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ブチルアミド、及び
Ｎ−［５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ブチルアミドのような５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類が含まれる。
【００１９】
この開示にはまた、化合物：
Ｎ−［５−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ブチルアミド、及び
Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ブチルアミドが含まれる。
【００２０】
国際特許出願ＷＯ２００３／０８２８６８は、アポトーシス及び／又は炎症に関連した神経変性障害を治療するのに有用な、ｃ−ＪＵＮプロテインキナーゼの阻害剤としてのある種のアザインドールについて記載する。開示される化合物には：
３−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのような、多くの３−カルバモイル−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類が含まれる。
【００２１】
国際特許出願ＷＯ２００３／０８２８６９は、アポトーシス及び／又は炎症に関連した神経変性障害を治療するのに有用な、ｃ−ＪＵＮプロテインキナーゼの阻害剤としてのある種のアザインドールについて記載する。開示される化合物には：
５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、及び
５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが含まれる。
【００２２】
国際特許出願ＷＯ２００５／０２８４７５は、癌や他の増殖性障害を治療するのに有用な、ｃ−Ｍｅｔ及びＧＳＫ３のようなプロテインキナーゼの阻害剤としてのある種のアザインドール誘導体について記載する。開示される化合物には：
３−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−５−（３−ジメチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（３−アセトアミドフェニル）−３−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−５−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、及び
３−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが含まれる、多くの３−イソオキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類が含まれる。
【００２３】
国際特許出願ＷＯ２００５／０６２７９５は、神経組織の癌を治療するのに有用な、Ｒｅｔチロシンキナーゼの変調剤としてのある種のアザインドール誘導体について記載する。開示される化合物には：
５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（３−アセトアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、及び
５−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと：
３−（２−フルオロベンゾイル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（３−アミノフェニル）−３−（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−５−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（２−メチルベンゾイル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（３−アミノフェニル）−３−（２−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（２，５−ジフルオロベンゾイル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（３−アミノフェニル）−３−（２，３−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（４−クロロベンゾイル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（３−アミノフェニル）−３−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（４−クロロベンゾイル）−５−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（３−メトキシベンゾイル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（３−アミノフェニル）−３−（３−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルカルボニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（３−アミノフェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イルカルボニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（３−アミノフェニル）−３−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、及び
３−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イルカルボニル）−５−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのような多くの３−ベンゾイル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類が含まれる。
【００２４】
今回、別の系列のインドール誘導体がＰＩ３Ｋ酵素に対する、及び／又はクラスＩＶキナーゼｍＴＯＲに対する阻害活性を有することが見出された。
今日、腫瘍遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の脱調節が、例えば細胞増殖の増加又は細胞生存の増加により悪性腫瘍の形成に寄与することは、よく理解されている。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲファミリーにより仲介されるシグナル伝達経路が、増殖及び生存が含まれる数多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を有して、これらの経路の脱調節が広範囲のヒト癌や他の疾患において原因の因子になることも知られている。
【００２５】
マクロライド抗生物質、ラパマイシン（シロリムス）の哺乳動物の標的は、酵素のｍＴＯＲであり、これは、プロテインキナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属し、これには、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、及びｈＳＭＧ−１が含まれる。ｍＴＯＲは、他のＰＩＫＫファミリーメンバーのように、検出可能な脂質キナーゼ活性を保有しないが、その代わりにセリン／トレオニンキナーゼとして作用する。ｍＴＯＲシグナル伝達についての知見の多くは、ラパマイシンの使用に基づいている。ラパマイシンは、初めに１２ｋＤａイムノフィリンＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）へ結合して、この複合体がｍＴＯＲシグナル伝達を阻害する（Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。ｍＴＯＲタンパク質は、触媒キナーゼドメイン、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメイン、Ｃ末端近傍の推定レプレッサードメイン、及びＮ末端での２０までのタンデム反復ＨＥＡＴモチーフ、並びにＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ（ＦＡＴ）及びＦＡＴ  Ｃ末端ドメインからなる（Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377）。
【００２６】
ｍＴＯＲキナーゼは、細胞増殖の主要な調節因子であり、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク安定性、アクチン細胞骨格再構成、及び自食作用が含まれる、広範囲の細胞機能を調節することが示されてきた（Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126）。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子（インスリン又はインスリン様増殖因子のような）や栄養素（アミノ酸及びグルコースのような）からのシグナルを統合して、細胞増殖を調節する。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子により、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を介して活性化される。哺乳動物細胞中のｍＴＯＲキナーゼの最もよく特性決定された機能は、２つの経路（即ち、５’末端オリゴピリミジン系（tract）（ＴＯＰ）を担うｍＲＮＡの翻訳を高めるリボソームＳ６Ｋ１の活性化と、ＣＡＰ依存性ｍＲＮＡ翻訳を可能にする４Ｅ−ＢＰ１の抑圧）を介した翻訳の調節である。
【００２７】
一般的には、研究者は、ラパマイシンと細胞内標的としてのｍＴＯＲへのその特異性に基づいた関連ラパマイシン類似体での阻害を使用して、ｍＴＯＲの生理学的及び病理学的な役割を探究してきた。しかしながら、最新のデータは、ラパマイシンがｍＴＯＲシグナル伝達機能に対して多様な阻害作用を表示することを示唆して、ｍＴＯＲキナーゼドメインの直接的な阻害は、ラパマイシンにより達成されるよりも実質的により広汎な抗癌活性を表示する可能性があることを示唆する（Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460）。この理由からすれば、ｍＴＯＲキナーゼ活性の強力で選択的な阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ機能のより完全な理解を可能にして、有用な療法剤を提供するのに有用であろう。
【００２８】
今日、ｍＴＯＲの上流の経路が癌において頻繁に活性化されていることを示すかなりの証拠がある（Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24）。例えば、異なるヒト腫瘍において突然変異しているＰＩ３Ｋ経路の要素には、増殖因子受容体の活性化突然変異と、ＰＩ３Ｋ及びＡｋｔの増幅及び／又は過剰発現が含まれる。
【００２９】
さらに、内皮細胞増殖もｍＴＯＲシグナル伝達に依存している可能性があるという証拠がある。内皮細胞増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）活性化により刺激される（Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328）。さらに、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達は、低酸素症誘導因子−１α（ＨＩＦ−１a）の発現に対する効果を介してＶＥＧＦ合成を部分的に制御すると考えられている（Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014）。故に、腫瘍の血管新生は、腫瘍と支質細胞による低酸素症誘導性のＶＥＧＦ合成によるものと、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達を介した内皮の増殖及び生存のＶＥＧＦ刺激による、２つのやり方でｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達に依存する可能性がある。
【００３０】
上記の知見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる様々な形態の癌の治療にとって療法的に有用であることを示唆する。
【００３１】
腫瘍形成に加えて、ｍＴＯＲキナーゼは、一群の過誤腫症候群においてある役割を果たすとする証拠がある。最近の研究は、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮ、及びＬＫＢ１のような腫瘍抑制タンパク質がｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達をしっかり制御することを示した。これらの腫瘍抑制タンパク質の損失は、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達の上昇の結果として、様々な過誤腫状態をもたらす（Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。ｍＴＯＲキナーゼの調節不全との分子上の関連が確定された症候群には、ポッツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）、コードン病、バンナヤン−ライリー−ルバルカーバ症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レールミット−デュクロス（Lhermitte-Duclos）病、及びＴＳＣが含まれる（Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24）。これらの症候群のある患者は、特徴的に、多数の臓器において良性の過誤腫性腫瘍を発症する。
【００３２】
最近の研究は、他の疾患におけるｍＴＯＲキナーゼの役割を明らかにした（Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564）。ラパマイシンは、抗原誘発性のＴ細胞、Ｂ細胞の増殖と抗体産生を阻害することによって、強力な免疫抑制薬となることが証明された（Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S）ので、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、有用な免疫抑制薬となるかもしれない。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、再狭窄の予防、即ち、血管系疾患の治療におけるステントの導入に応答した血管構造中の正常細胞の望まれない増殖の制御にも有用であるかもしれない（Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780）。さらに、ラパマイシン類似体のエベロリムスは、心臓の同種移植片血管障害の重症度及び発症を抑えることができる（Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858）。ｍＴＯＲキナーゼ活性の上昇は、心不全の重要な危険因子として臨床的に重要であり、心筋細胞の細胞サイズの増加の結果である、心肥大症と関連づけられてきた（Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。従って、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、癌に加えて、多種多様な疾患の予防及び治療に有用であると期待されている。
【００３３】
本発明のある種のインドール誘導体は、ＰＩ３Ｋ酵素に対してだけでなく、ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼファミリーの酵素に対しても阻害活性を有することが見出された。
【００３４】
我々は、驚くべきことに、ある種のインドール誘導体が強力な抗腫瘍活性を保有し、悪性腫瘍疾患より生じる非制御の細胞増殖を阻害するのに有用であることを見出した。本発明に開示する化合物が単一の生物学的プロセスに対する効果によってのみ薬理学的活性を保有すると示唆することを望まないが、本化合物は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害により、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害により、より特別には、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられている。
【００３５】
本発明の化合物は、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチと炎症性腸疾患）、線維症疾患（例えば、肝硬変と肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、皮膚の過敏性反応、血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症と再狭窄）、アレルギー喘息、インスリン依存型糖尿病、糖尿病性網膜症、及び糖尿病性腎症のような様々な非悪性疾患より生じる非制御の細胞増殖を阻害するのにも有用である。
【００３６】
一般に、本発明の化合物は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して強力な阻害活性を保有する一方で、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ及び／又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）のようなチロシンキナーゼ酵素に対しても、Ｓｒｃのような非受容体チロシンキナーゼに対しても、さほど強力な阻害活性を保有しない。さらに、本発明のある種の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対するよりも、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して実質的に優る効力を保有する。そのような化合物は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して十分な効力を保有するので、それらは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼにもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼにもＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対してもほとんど活性を示さない一方で、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害する、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するのに十分な量で使用することができる。
【００３７】
本発明により、式Ｉ：
【００３８】
【化１】
2009537621.tif 000003
【００３９】
［式中：
環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、又は２−ピラジニルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
存在するそれぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｒ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ１−Ｑ１
｛式中、Ｘ１は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ４）２Ｏ、Ｃ（Ｒ４）２Ｓ、及びＣ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）より選択され、ここでそれぞれのＲ４基は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ２基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２Ｓ、及びＣ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒ５）より選択され、ここでそれぞれのＲ５基は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ３−Ｒ６
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮ（Ｒ７）より選択され、ここでＲ７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか又は、Ｏ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ８）より選択され、ここでＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ２基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
存在するそれぞれのＲ３基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ４−Ｘ５−
｛式中、Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ９）、ＣＯＮ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）ＣＯ、Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ９）２、ＳＣ（Ｒ９）２、及びＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２より選択され、ここでそれぞれのＲ９基は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ３基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｒ１０−Ｘ６−
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１１）より選択され、ここでＲ１１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１２）、及びＮ（Ｒ１２）ＣＯより選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ３基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｒ１３−Ｘ８−
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１４）より選択され、ここでＲ１４は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１３は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
Ｑ６−Ｘ９−
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ３基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４０】
本明細書において、一般用語「（１−８Ｃ）アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基と、さらにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような（３−８Ｃ）シクロアルキル基、そしてまたシクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、及び２−シクロヘキシルエチルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖バージョンだけに特定され、「シクロペンチル」のような個別のシクロアルキル基への言及は、５員環だけに特定される。類似の慣例が他の一般用語に適用され、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ基と（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシ、及びシクロペンチルメトキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノには、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基と（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノ、及びシクロペンチルメチルアミノが含まれ；そしてジ［（１−６Ｃアルキル］アミノには、ジ［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基とジ［（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。
【００４１】
上記に定義される式Ｉの化合物のあるものが１以上の不斉炭素原子により光学活性又はラセミの形態で存在する場合がある限りにおいて、本発明には、その定義において上記の活性を保有するそのようなどの光学活性又はラセミ型も含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行ってよい。同様に、上記の活性は、下記に述べる標準実験技術を使用して評価してよい。
【００４２】
上記に定義される式Ｉのある種の化合物は、互変異性の現象を明示する場合があると理解されたい。特に、互変異性は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担う、Ｒ２及びＲ３基内の複素環式基に影響を及ぼす場合がある。本発明には、その定義において、上記の活性を保有するそのようなどの互変異性型又はその混合物も含まれ、式図内で利用するか又は実施例で取り上げるどの１つの互変異性型にも限定されないと理解されたい。
【００４３】
環Ａが、例えば、３−ピリジル基であるとき、その位置番号（locant）は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環（Ｇ１がＣＨであるとき）の５位に連結している位置を示すとさらに理解されたい。
【００４４】
環Ａ上に存在するどのＲ１基も、前記６員環のいずれのどの利用可能な位置に位置してもよいとさらに理解されたい。多数のＲ１基が存在するとき、Ｒ１基は、同じであっても、異なっていてもよい。簡便には、ｍが０であって、環Ａに存在するＲ１基はない。簡便には、単一のＲ１基がある。簡便には、単一のＲ１基は、環Ａの２、３又は４位に位置する［位置番号は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環（Ｇ１がＣＨであるとき）の５位へ連結している環Ａの位置より数える］。
【００４５】
環Ａ上に存在するＲ２基は、前記６員環のいずれのどの利用可能な位置に位置してもよいとさらに理解されたい。簡便には、Ｒ２基は、環Ａの３又は４位に位置する［位置番号は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環（Ｇ１がＣＨであるとき）の５位へ連結している環Ａの位置より数える］。より簡便には、Ｒ２基は、環Ａの３位に位置する。
【００４６】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環（Ｇ１がＣＨであるとき）に存在するどのＲ３基も、前記二環系環のどの利用可能な位置に位置してもよいとさらに理解されたい。即ち、どのそのようなＲ３基も、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環（Ｇ１がＣＨであるとき）のピロール環部分に、又はそのピリジン環部分に位置してよい。多数のＲ３基が存在するとき、Ｒ３基は、同じであっても、異なっていてもよい。簡便には、ｎが０であって、存在するＲ３基はない。簡便には、存在するどのＲ３基も、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環（Ｇ１がＣＨであるとき）の２若しくは３位に、又はその４若しくは６位に位置する。簡便には、存在するどのＲ３基も、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン環（Ｇ１がＮであるとき）の２位に、又はその５若しくは７位に位置する。より簡便には、Ｒ３基は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環（Ｇ１がＣＨであるとき）の６位に位置する。あるいは、Ｒ３基は、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン環（Ｇ１がＮであるとき）の５位に位置する。
【００４７】
どの好適なＲ３基も、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環（Ｇ１がＣＨであるとき）の１位に、又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン環（Ｇ１がＮであるとき）の３位に、又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン環の互変異性体が存在するならば１位にある窒素原子上に位置してよいとさらに理解されたい。そのような窒素原子上に位置してよい好適なＲ３基は、比較的安定な化合物を形成する、（１−６Ｃ）アルキル基又は（２−６Ｃ）アルカノイル基のような基であると理解されよう。この文脈において、さほど好適でないＲ３基の例は、例えば、ハロゲノ、ヒドロキシ、又は（１−６Ｃ）アルコキシ基である。
【００４８】
上記に言及した一般的な残基に適した意義には、以下に示すものが含まれる。
アリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ６）のどの１つにも、又は「Ｑ」基内のアリール基に適した意義は、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
【００４９】
（３−８Ｃ）シクロアルキルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ６）のどの１つにも、又は「Ｑ」基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基に適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、又はシクロオクチルであるか、インダニル又はテトラヒドロナフチルのようなベンゾ縮合（３−８Ｃ）シクロアルキル基である。
【００５０】
ヘテロアリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ６）のどの１つにも、又は「Ｑ」基内のヘテロアリール基に適した意義は、例えば、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでの環ヘテロ原子がある、芳香族の５若しくは６員単環系環又は９若しくは１０員二環系環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、又はナフチリジニルである。
【００５１】
ヘテロシクリルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ６）のどの１つにも、又は「Ｑ」基内のヘテロシクリル基に適した意義は、例えば、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでのヘテロ原子がある、非芳香族の飽和又は一部飽和の３〜１０員単環系又は二環系環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジン、チアゾリジン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリダジン、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担う、そのような基に適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソチアゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００５２】
ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合の「Ｑ」基に適した意義は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル、及び３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基ではなく、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合の「Ｑ」基に適した対応の意義を含む。
【００５３】
「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ１５）のいずれにも、又はＲ１、Ｒ２又はＲ３基内の様々な基に、又はあらゆる「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ６）内の様々な基に適した意義には：
ハロゲノに：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（１−８Ｃ）アルキルに：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、及び２−シクロプロピルエチル；
（２−８Ｃ）アルケニルに：ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブト−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルに：エチニル、２−プロピニル、及びブト−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシに：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシに：ビニルオキシ及びアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシに：エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオに：メチルチオ、エチルチオ、及びプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルに：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルに：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ；
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルに：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシに：アセトキシ及びプロピニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに：アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに：Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルに：Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに：メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシに：２−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシプロポキシ；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシに：２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、及び４−メトキシブトキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルに：アセチル、プロピオニル、及びイソブチリル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルに：クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、及び３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び３−メトキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル、及び３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチル、及び３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチル、及び３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルに：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、及び３−シアノプロピル；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、及び５−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、及び３−メチルアミノプロピル；
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、及び３−ジメチルアミノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチル、及び１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル、及び１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；
カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル、及び３−カルボキシプロピル；そして
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルに：メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、１−メトキシカルボニルエチル、及び３−エトキシカルボニルプロピルが含まれる。
【００５４】
上記に定義されるように、Ｒ２基が式：−Ｘ１−Ｑ１の基であり、そして例えば、Ｘ１がＣＯＮ（Ｒ４）連結基であるとき、環Ａへ付くのは、ＣＯＮ（Ｒ４）連結基の炭素原子であって、窒素原子ではなく、窒素原子は、Ｑ１基へ付く。同様に、例えば、Ｒ２が式：−Ｘ１−Ｑ１の基であり、そして例えば、Ｘ１がＣ（Ｒ４）２Ｏ連結基であるとき、環Ａへ付くのは、Ｃ（Ｒ４）２Ｏ連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子は、Ｑ１基へ付く。
【００５５】
同様に、例えば、Ｒ２基内のＣＨ３基が式：−Ｘ２−Ｑ２の基を担い、そして例えば、Ｘ２がＣ（Ｒ５）２Ｏ連結基であるとき、ＣＨ３基へ付くのは、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子は、Ｑ２基へ付く。
【００５６】
同様に、例えば、Ｒ３基が式：Ｑ４−Ｘ５−の基であり、そして例えば、Ｘ５がＮ（Ｒ９）ＣＯ連結基であるとき、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環（Ｇ１がＣＨであるとき）へ付くのは、Ｎ（Ｒ９）ＣＯ連結基の炭素原子であって、窒素原子ではなく、Ｎ（Ｒ９）ＣＯ連結基の窒素原子は、Ｑ４基へ付く。同等の慣例がＱ５−Ｘ７−基の連結へ適用可能である。
【００５７】
上記に定義されるように、Ｒ２基内又はＲ３基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、上記に定義されるような置換基を担ってもよい場合、前記ＣＨ及びＣＨ２基は、非環式のＲ２又はＲ３基の成分部分を形成する、即ち、前記ＣＨ及びＣＨ２基は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環内の環原子を形成しないと理解されたい。
【００５８】
上記に定義されるように、Ｒ２基内又はＲ３基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を担ってもよい場合、それぞれの前記ＣＨ基には、好適には単一のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基が存在し、それぞれの前記ＣＨ２基には、好適には１又は２のそのような置換基が存在し、そしてそれぞれの前記ＣＨ３基には、好適には１、２又は３のそのような置換基が存在する。
【００５９】
上記に定義されるように、Ｒ２基内又はＲ３基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、上記に定義されるような置換基を担ってもよい場合、そのように形成される好適なＲ２又はＲ３基には、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ−置換（１−８Ｃ）アルキル基、２−ヒドロキシプロポキシ及び３−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ−置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メトキシエトキシ及び３−エトキシプロポキシのような（１−６Ｃ）アルコキシ−置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ−置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシのようなヒドロキシ−置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ−置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノのようなヒドロキシ−置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、及び３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ−置換ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基が含まれる。
【００６０】
上記に定義されるように、Ｒ２基内又はＲ３基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、上記に定義されるような置換基を担ってもよい場合、そのような任意選択の置換基は、Ｒ２又はＲ３基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に存在し得る上記に定義される置換基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に存在してよいとさらに理解されたい。例えば、（１−８Ｃ）アルキル基により置換されるアリール又はヘテロアリール基がＲ２に含まれるならば、その（１−８Ｃ）アルキル基は、その中のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上で、上記に定義されるそのための置換基の１つによって置換されていてもよい。例えば、例えば（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基により置換されるヘテロアリール基がＲ２に含まれるならば、この（１−６Ｃ）アルキルアミノ基の末端ＣＨ３基は、例えば、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基又は（２−６Ｃ）アルカノイル基によりさらに置換されていてよい。例えば、Ｒ２基が、Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル基により置換されるチエニル基のようなヘテロアリール基である場合、Ｒ２は、例えば、５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基である。さらに、例えば、Ｒ２基に、その窒素原子上で、例えば（２−６Ｃ）アルカノイル基により置換されるピペリジニル又はピペラジニル基のようなヘテロシクリル基が含まれるならば、この（２−６Ｃ）アルカノイル基の末端ＣＨ３基は、例えば、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基によりさらに置換されてよい。例えば、そのＲ２基は、Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基又は４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基であり得る。
【００６１】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩；又は、例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属の塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。式Ｉの化合物のさらに好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で形成される塩である。
【００６２】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される溶媒和物も他の側面を形成するとさらに理解されたい。好適な医薬的に許容される溶媒和物は、例えば、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、又は三水和物のような水和物、又はその代替量である。
【００６３】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグも本発明の側面を形成するとさらに理解されたい。従って、本発明の化合物は、プロドラッグ、即ち、ヒト又は動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物の形態で投与してよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を改変するために使用してよい。プロドラッグは、特性修飾基を付けることができる好適な基又は置換基を本発明の化合物が含有するときに生成することができる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成し得る in vivo 切断可能エステル誘導体と、式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で形成し得る in vivo 切断可能アミド誘導体が含まれる。
【００６４】
従って、本発明には、有機合成により利用可能になる場合と、ヒト又は動物の体内においてそのプロドラッグの切断により利用可能になる場合の、上記に定義される式Ｉの化合物が含まれる。従って、本発明には、有機合成の手段により生成される式Ｉの化合物と、また、ヒト又は動物の体内において前駆体化合物の代謝により産生されるような化合物が含まれ、即ち、式Ｉの化合物は、合成により生成される化合物であっても、代謝的に産生される化合物であってもよい。
【００６５】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、望まれない薬理活性も不当な毒性も有さずにヒト又は動物の身体への投与に適しているという妥当な医学的判断に基づくものである。
【００６６】
例えば、以下の文献には、様々な形態のプロドラッグが記載されている：
ａ）「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder et al. 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「プロドラッグの設計（Design of prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）；
ｃ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第5章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、113-191頁（1991）；
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；  ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)；
ｇ）T. Higuchi and V. Stella,「新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-Drugs as Novel Delivery Systems）」Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、14巻；及び
ｈ）E. Roche（監修者）、「ドラッグデザインにおける生可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」ペルガモンプレス、1987。
【００６７】
カルボキシ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 切断可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元の酸を産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、メチル、エチル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルのような（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルのような２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、及び、メトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルが含まれる。
【００６８】
ヒドロキシ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能エステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 切断可能エステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元のヒドロキシ化合物を産生する医薬的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシに適した医薬的に許容されるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホロアミド環状エステルが含まれる）のような無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に適したさらなる医薬的に許容されるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル、及び２−カルボキシアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基が含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適した医薬的に許容されるエーテル形成基には、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基のようなα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
【００６９】
カルボキシ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド、例えば、アンモニアのようなアミン、メチルアミンのような（１−４Ｃ）アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン、又はジエチルアミンのようなジ（１−４Ｃ）アルキルアミン、２−メトキシエチルアミンのような（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキルアミン、ベンジルアミンのようなフェニル−（１−４Ｃ）アルキルアミン、及びグリシンのようなアミノ酸と形成されるアミド、又はそのエステルである。
【００７０】
アミノ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド誘導体である。アミノ基からの好適な医薬的に許容されるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイルのような（１−１０Ｃ）アルカノイル基やフェニルアセチル基と形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【００７１】
式Ｉの化合物の in vivo 効果は、式Ｉの化合物の投与の後でヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物により一部発揮される場合がある。上記に述べたように、式Ｉの化合物の in vivo 効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝により発揮されてもよい。
【００７２】
本発明のさらなる側面において、式ＩＩ：
【００７３】
【化２】
2009537621.tif 000004
【００７４】
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体を提供する。
本発明のさらなる側面において、式ＩＩ：［式中、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、又は式：
−ＮＨ−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、上記に定義される意味のいずれかを有する｝の基であり、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体を提供する。
【００７５】
本発明のさらなる側面において、式ＩＩ：［式中、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、上記に定義される意味のいずれかを有する｝の基であり、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体を提供する。
【００７６】
本発明のさらなる側面において、式ＩＩＩ：
【００７７】
【化３】
2009537621.tif 000005
【００７８】
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体を提供する。
本発明のさらなる側面において、式ＩＶ：
【００７９】
【化４】
2009537621.tif 000006
【００８０】
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体を提供する。
本発明のさらなる側面において、式Ｖ：
【００８１】
【化５】
2009537621.tif 000007
【００８２】
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体を提供する。
本発明のさらなる側面において、式ＶＩ：
【００８３】
【化６】
2009537621.tif 000008
【００８４】
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体を提供する。
本発明のさらなる側面において、式ＶＩＩ：
【００８５】
【化７】
2009537621.tif 000009
【００８６】
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体を提供する。
本発明のさらなる側面において、式ＶＩＩＩ：
【００８７】
【化８】
2009537621.tif 000010
【００８８】
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体を提供する。
本発明のさらなる側面において、式ＩＸ：
【００８９】
【化９】
2009537621.tif 000011
【００９０】
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体を提供する。
本発明のさらなる側面において、式Ｘ：
【００９１】
【化１０】
2009537621.tif 000012
【００９２】
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体を提供する。
本発明のさらなる側面において、式ＸＩ：
【００９３】
【化１１】
2009537621.tif 000013
【００９４】
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体を提供する。
本発明の特別な新規化合物には、例えば、他に述べなければ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれが上記又は下記のパラグラフ（ａ）〜（ｍｍ）に定義される意味のいずれかを有する、式Ｉのインドール誘導体又はその医薬的に許容される塩が含まれる。本発明の特別な新規化合物にはまた、例えば、他に述べなければ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれが、上記又は下記のパラグラフ（ａ）〜（ｍｍ）より選択される適切なパラグラフ内で定義される意味のいずれかを有する、式ＩＩ〜ＸＩのいずれものインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩が含まれる：
（ａ）環Ａは、２−ピリジル又は３−ピリジル基である；
（ｂ）環Ａは、３−ピリジル基である；
（ｃ）環Ａは、２−ピラジニル基である；
（ｄ）環Ａは、４−ピリジル又は４−ピリミジニル基である；
（ｅ）環Ａは、５−ピリミジニル基である；
（ｆ）環Ａは、３−ピリダジニル又は４−ピリダジニル基である；
（ｇ）ｍは、０である；
（ｈ）ｍは、１又は２であり、存在するそれぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルより選択される；
（ｉ）ｍは１であり、Ｒ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルより選択される；
（ｊ）ｍは１であり、Ｒ１基は、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｋ）ｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシより選択される；
（ｌ）ｍは０であるか又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びメチルスルホニルより選択される；
（ｍ）ｍは０であるか又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシより選択される；
（ｎ）Ｒ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ１−Ｑ１
｛式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、及びＮ（Ｒ４）ＳＯ２より選択され、ここでぞれぞれのＲ４基は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ２基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、及びＣＯより選択され、ここでＲ５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
−Ｘ３−Ｒ６
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮ（Ｒ７）より選択され、ここでＲ７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか又は、Ｏ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ８）より選択され、ここでＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ２基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい；
（ｏ）Ｒ２基は、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルより、又は式：
−Ｘ１−Ｑ１
｛式中、Ｘ１は、Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨ、及びＮＨＳＯ２より選択され、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ２基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか、又はＯ及びＮＨより選択され、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
−Ｘ３−Ｒ６
｛式中、Ｘ３はＯであり、Ｒ６は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合又はＯであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよい；
（ｐ）Ｒ２基は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及び（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ１−Ｑ１
｛式中、Ｘ１は、ＮＨ、ＮＨＣＯ、及びＮＨＳＯ２より選択され、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、  そしてここでＲ２基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか、又はＯ及びＮＨより選択され、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
−Ｘ３−Ｒ６
｛式中、Ｘ３はＯであり、Ｒ６は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合又はＯであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよい；
（ｑ）Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、又は式：
−ＮＨ−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基であり、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
−Ｏ−Ｒ６
｛式中、Ｒ６は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合又はＯであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３基は、ハロゲノ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい；
（ｒ）Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基であり、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
−Ｏ−Ｒ６
｛式中、Ｒ６は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合又はＯであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３基は、ハロゲノ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい；
（ｓ）Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、２，２−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、２−クロロエタンスルホニルアミノ、３−クロロプロパンスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、３−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、３−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−（シクロペンチルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンスルホニルアミノ、又は３−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、又はＲ２は、式：
−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、又はアセチルであり、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、そのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシより選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、そして最後に挙げた７つの置換基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基である；
（ｔ）Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、又はプロパンスルホニルアミノ、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリル、４−ピラゾリル、５−オキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−チアゾリル、４−イソチアゾリル、又は３−ピリジルであり、そのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、アセトアミド、及びモルホリノより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基である；
（ｕ）Ｒ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノ、又は３−ジエチルアミノプロピルアミノであるか、又はＲ２は、式：
−Ｎ（Ｒ４）−Ｑ１
｛式中、Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｑ１は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリダジニルメチルであり、そのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシより選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、そして最後に挙げた７つの置換基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基である；
（ｖ）Ｒ２は、式：
−ＮＨ−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、ベンジル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、４−イミダゾリルメチル、４−ピラゾリルメチル、５−オキサゾリルメチル、４−イソオキサゾリルメチル、５−チアゾリルメチル、４−イソチアゾリルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、及び３−ピリジルメチルであり、そのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、及びアセトアミドより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基である；
（ｗ）Ｇ１は、ＣＨである；
（ｘ）Ｇ１は、Ｎである；
（ｙ）ｎは、０である；
（ｚ）ｎは１又は２であり、存在するそれぞれのＲ３基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルより選択される；
（ａａ）ｎは１であり、Ｒ３基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルより選択される；
（ｂｂ）ｎは１であり、Ｒ３基は、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｃｃ）ｎは１であり、Ｒ３基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシより選択される；
（ｄｄ）ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びメチルスルホニルより選択される；
（ｅｅ）ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシより選択される；
（ｆｆ）ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、メチル及びエチルより選択される；
（ｇｇ）ｎは１であり、Ｒ３基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ４−Ｘ５−
｛式中、Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ９）、ＣＯＮ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）ＣＯ、Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）、及びＮ（Ｒ９）ＳＯ２より選択され、ここでそれぞれのＲ９基は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ３基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、及びＣＯより選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ３基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
Ｒ１３−Ｘ８−
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１４）より選択され、ここでＲ１４は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１３は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
Ｑ６−Ｘ９−
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ３基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい；
（ｈｈ）ｎは１であり、Ｒ３基は、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルより、又は式：
Ｑ４−Ｘ５−
｛式中、Ｘ５は、Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨ、及びＮＨＳＯ２より選択され、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ３基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮＨより選択され、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ３基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
Ｒ１３−Ｘ８−
｛式中、Ｘ８はＯであり、Ｒ１３は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
Ｑ６−Ｘ９−
｛式中、Ｘ９は、直結合又はＯであり、Ｑ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよい；
（ｉｉ）ｎは１であり、Ｒ３基は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及び（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ４−Ｘ５−
｛式中、Ｘ５は、ＮＨ、ＮＨＣＯ、及びＮＨＳＯ２より選択され、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ３基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮＨより選択され、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ３基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
Ｒ１３−Ｘ８−
｛式中、Ｘ８はＯであり、Ｒ１３は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
Ｑ６−Ｘ９−
｛式中、Ｘ９は、直結合又はＯであり、Ｑ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよい；
（ｊｊ）ｎは１であり、Ｒ３基は、アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、及び（１−６Ｃ）アルキルより、又は式：
Ｑ４−Ｘ５−
｛式中、Ｘ５はＮ（Ｒ９）であり、ここでＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ３基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ３基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい；
（ｋｋ）ｎは１であり、Ｒ３は、式：
Ｑ４−ＮＨ−
｛式中、Ｑ４は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基であり、
そしてここでＲ３基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロアリール基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい；
（ｌｌ）ｎは１であり、Ｒ３は、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、アニリノ、Ｎ−ベンジルアミノ、又はＮ−シクロプロピルアミノであり、最後に挙げた３つの基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい；そして
（ｍｍ）ｎは１であり、Ｒ３基は、アミノ、メチルアミノ、メチル、及びエチルより選択される。
【００９５】
本発明の特別な化合物は、式ＩＩ：
【００９６】
【化１２】
2009537621.tif 000014
【００９７】
［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びメチルスルホニルより選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、２，２−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、２−クロロエタンスルホニルアミノ、３−クロロプロパンスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、３−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、３−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−（シクロペンチルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンスルホニルアミノ、又は３−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、又はＲ２は、式：
−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、又はアセチルであり、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、そのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシより選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、そして最後に挙げた７つの置換基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基であり；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、及びメチルスルホニルより選択される］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００９８】
本発明のさらに特別な化合物は、式ＩＩ［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、又はプロパンスルホニルアミノ、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリル、４−ピラゾリル、５−オキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−チアゾリル、４−イソチアゾリル、又は３−ピリジルであり、そのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、及びアセトアミドより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基であり；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシより選択される］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００９９】
本発明のさらに特別な化合物は、式ＩＩ［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、クロロ及びメチルより選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ又は２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、フェニル又は５−チアゾリルであり、そのそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基であり；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、メチルである］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【０１００】
本発明のさらに特別な化合物は、式ＩＩ：
【０１０１】
【化１３】
2009537621.tif 000015
【０１０２】
［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びメチルスルホニルより選択され；
Ｒ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノ、又は３−ジエチルアミノプロピルアミノであるか、又はＲ２は、式：
−Ｎ（Ｒ４）−Ｑ１
｛式中、Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｑ１は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリダジニルメチルであり、そのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシより選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、最後に挙げた７つの置換基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基であり；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、及びメチルスルホニルより選択される］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【０１０３】
本発明のさらに特別な化合物は、式ＩＩ［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、式：
−ＮＨ−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、ベンジル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、４−イミダゾリルメチル、４−ピラゾリルメチル、５−オキサゾリルメチル、４−イソオキサゾリルメチル、５−チアゾリルメチル、４−イソチアゾリルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、及び３−ピリジルメチルであり、それらは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、及びアセトアミドより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシより選択される］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【０１０４】
本発明のさらに特別な化合物は、式ＩＩ［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、クロロ及びメチルより選択され；
Ｒ２は、式：
−ＮＨ−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、ベンジル又は４−ピラゾリルメチルであり、そのそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、及びエチルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基であり；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、メチルである］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【０１０５】
本発明の特別な化合物は、例えば、「実施例」の中で下記に開示される、式Ｉのインドール誘導体である。
例えば、本発明の特別な化合物は、実施例１として、又は実施例２内の化合物番号１として、又は実施例３として、又は実施例４内の化合物番号１として、又は実施例７として開示される式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【０１０６】
式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩は、化学的に関連した化合物の製造へ適用可能であることが知られている方法によって製造してよい。そのような方法は、式Ｉのインドール誘導体を製造するために使用するとき、本発明のさらなる特徴として提供されて、以下の代表的な方法のバリアント（variants）によって例示され、ここで他に述べなければ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、ｎ、及びＲ３のそれぞれは、上記に定義される意味のいずれかを有する。必要な出発材料は、有機化学の標準手順によって入手してよい。そのような出発材料の製法は、以下の代表的な方法のバリアントとともに、そして付帯の実施例内に記載する。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示のものに類似した手順によって入手可能である。
【０１０７】
（ａ）簡便には、好適な触媒の存在下での、式ＸＩＩ：
【０１０８】
【化１４】
2009537621.tif 000016
【０１０９】
［式中、Ｌは、置換可能基であり、Ｇ１、ｎ、及びＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のインドールの、式ＸＩＩＩ：
【０１１０】
【化１５】
2009537621.tif 000017
【０１１１】
［式中、Ｌ１とＬ２のそれぞれは、同じであっても異なっていてもよく、好適なリガンドであり、環Ａ、ｍ、Ｒ１、及びＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の有機ホウ素試薬との反応（その後、存在するあらゆる保護基を外す）。
【０１１２】
好適な置換可能基、Ｌは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨードメトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。簡便には、置換可能基は、ヨード基である。
【０１１３】
有機ホウ素試薬のホウ素原子上に存在するリガンド、Ｌ１及びＬ２に適した意義には、例えば、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルリガンド、例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチルリガンドが含まれる。あるいは、リガンド、Ｌ１及びＬ２は、それらが付くホウ素原子と一緒にそれらが環を形成するように連結してよい。例えば、Ｌ１とＬ２は、それらが付くホウ素原子と一緒にそれらが環状ボロン酸エステル基を形成するように、オキシ−（２−４Ｃ）アルキレン−オキシ基、例えば、オキシエチレンオキシ、オキシトリメチレンオキシ基、又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−基を一緒に規定してよい。特に好適な有機ホウ素試薬には、例えば、Ｌ１とＬ２のそれぞれが、ヒドロキシ、イソプロポキシ、又はエチル基であるか、又はＬ１とＬ２が一緒に式：−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−基の基を規定する化合物が含まれる。
【０１１４】
この反応に適した触媒には、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）、又はニッケル（ＩＩ）触媒のような金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が含まれる。さらに、簡便には、フリーラジカルのイニシエーター、例えば、アゾ（ビスイソブチロニトリル）のようなアゾ化合物を加えてよい。簡便には、この反応は、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、又は、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は、例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、又は、例えば、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下に行ってよい。
【０１１５】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又は１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような芳香族溶媒、又はメタノール又はエタノールのようなアルコールの存在下に行って、そしてこの反応は、簡便には、例えば、１０〜２５０℃の範囲、好ましくは４０〜１２０℃の範囲の温度で行う。
【０１１６】
式ＸＩＩＩのヘテロアリール−ホウ素試薬は、有機化学者の通常の技量内にある有機化学の標準手順によって入手してよい。例えば、ヘテロアリール−金属試薬（ここで金属は、例えば、リチウムであるか又はグリニャール試薬のハロゲン化マグネシウム部分である）を、式：Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）（ここでＬは、上記に定義されるような置換可能基である）の有機ホウ素化合物と反応させてよい。好ましくは、式：Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）の化合物は、例えば、ホウ酸又は、ホウ酸トリイソプロピルのようなホウ酸トリ（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１１７】
あるいは、例えば、式ＸＩＩＩのヘテロアリール−ホウ素試薬を式：ヘテロアリール−Ｍ｛ここでＭは、金属原子又は金属性の基（即ち、好適なリガンドを担っている金属原子）である｝の有機金属化合物に置き換えてよい。金属原子に適した意義には、例えば、リチウムと銅が含まれる。金属性の基に適した意義には、例えば、スズ、ケイ素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、水銀、又は亜鉛原子を含有する基が含まれる。そのような金属性の基内の好適なリガンドには、例えば、ヒドロキシ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチル基のような（１−６Ｃ）アルキル基、クロロ、ブロモ、及びヨード基のようなハロゲノ基、及び、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ基のような（１−６Ｃ）アルコキシ基が含まれる。式：ヘテロアリール−Ｍの特別な有機金属化合物は、例えば、式：ヘテロアリール−ＳｎＢｕ３の化合物のような有機スズ化合物、式：ヘテロアリール−Ｓｉ（Ｍｅ）Ｆ２の化合物のような有機ケイ素化合物、式：ヘテロアリール−ＺｒＣｌ３の化合物のような有機ジルコニウム化合物、式：ヘテロアリール−ＡｌＥｔ２の化合物のような有機アルミニウム化合物、式：ヘテロアリール−ＭｇＢｒの化合物のような有機マグネシウム化合物、式：ヘテロアリール−ＨｇＢｒの化合物のような有機水銀化合物、又は式：ヘテロアリール−ＺｎＢｒの化合物のような有機亜鉛化合物である。
【０１１８】
一般に、保護基は、問題の基の保護に適していると文献に記載されているか又は熟練化学者に知られている基のいずれより選択してもよく、慣用法によって導入してよい。保護基は、問題の保護基の除去に適していると文献に記載されているか又は熟練化学者に知られているどの簡便法により外してもよく、そのような方法は、分子中の他所の基をほとんど妨害せずに保護基の除去をもたらすように選択される。
【０１１９】
保護基の具体例を以下に便宜上示すが、ここで「低級」は、例えば、低級アルキルのように、それが適用される基が好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味する。これらの例は、網羅的ではないと理解されたい。保護基の除去の方法の具体例を以下に示す場合、これらも同様に網羅的ではない。具体的には言及しない保護基の使用と脱保護の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。
【０１２０】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族又はアリール脂肪族アルコール、又はエステル形成性シラノールの残基であってよい（前記アルコール又はシラノールは、好ましくは、１〜２０の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖又は分岐鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属、又は酵素で触媒される切断が含まれる。
【０１２１】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、及びアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【０１２２】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル及び置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、及び２，４−ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル）；ジ４−アニシルメチル、及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）、並びに、ベンジリデン及び置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１２３】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基では、酸、塩基、金属、又は酵素で触媒される加水分解、ベンジルのような基では、水素化、そして２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基では、光分解が含まれる。
【０１２４】
読者には、反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスについては、「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）」第４版（J. March 著）出版元：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1992）、そして保護基に関する一般的なガイダンスについては「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第２版（T. Green, et al. 著）出版元：やはりジョン・ウィリー・アンド・サンズが参考になる。
【０１２５】
式ＸＩＩのインドール出発材料は、下記に示す「実施例」に開示するような慣用の手順によって入手してよい。
（ｂ）簡便には遷移金属触媒の存在下での、そして簡便には好適な塩基の存在下での、式ＸＩＶ：
【０１２６】
【化１６】
2009537621.tif 000018
【０１２７】
［式中、Ｇ１、ｎ、及びＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、式ＸＶ：
【０１２８】
【化１７】
2009537621.tif 000019
【０１２９】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、環Ａ、ｍ、Ｒ１、及びＲ２はは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物との反応（その後、存在するあらゆる保護基を外す）。
【０１３０】
この反応に適した遷移金属触媒は、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）、又はニッケル（ＩＩ）触媒のような触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、又は塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）である。簡便には、遷移金属触媒は、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
【０１３１】
簡便には、遷移金属のホスフィンリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンが存在する。より簡便には、ホスフィンリガンドは、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである。
【０１３２】
この反応に適した塩基は、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水素化物、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。簡便には、この反応は、フッ化セシウムの存在下に行う。
【０１３３】
簡便には、この方法は、ＤＭＳＯのような有機溶媒において行ってよく、反応温度は、約６０℃〜２００℃、簡便には約１３０℃〜１５０℃であってよい。
式ＸＩＶのインドール出発材料は、科学文献に、又は下記に示す「実施例」内に開示されるような慣用の手順によって入手してよい。同様に、式ＸＶの化合物は、科学文献に、又は下記に示す「実施例」内に開示されるような慣用の手順によって入手してよい。
【０１３４】
（ｃ）Ｒ２が（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基である式Ｉの化合物の生成では、簡便には好適な塩基の存在下での、式ＸＶＩ：
【０１３５】
【化１８】
2009537621.tif 000020
【０１３６】
［式中、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｇ１、ｎ、及びＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、（１−６Ｃ）アルカンスルホン酸、又はその反応性誘導体との反応（その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段によって外す）。
【０１３７】
このアルカンスルホニル化反応に適した塩基は、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、又は、例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、又は、例えば、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムである。
【０１３８】
（１−６Ｃ）アルカンスルホン酸の好適な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アルカンスルホニル、例えば、無機酸塩化物（例えば、塩化チオニル）とスルホン酸の反応により生成される塩化アルカンスルホニル、又はジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドとスルホン酸の反応の生成物である。
【０１３９】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在下に行う。簡便には、この反応は、簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
【０１４０】
式ＸＶＩのインドール出発材料は、慣用的には、例えば、上記に記載したような方法バリアント（ａ）又は（ｂ）により、及び／又は下記に示す「実施例」内に開示するような手順を使用して、入手してよい。
【０１４１】
（ｄ）Ｒ２が式：
−Ｘ１−Ｑ１
［式中、Ｘ１は、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２基であり、Ｑ１は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の基である式Ｉの化合物の生成では、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下での、式ＸＶＩＩ：
【０１４２】
【化１９】
2009537621.tif 000021
【０１４３】
［式中、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｇ１、ｎ、Ｒ３、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、式：
ＨＯ−ＳＯ２−Ｑ１
［式中、Ｑ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のスルホン酸又はその反応性誘導体との反応（その後、存在するあらゆる保護基を外す）。
【０１４４】
式：ＨＯ−ＳＯ２−Ｑ１のスルホン酸の好適な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化スルホニル、例えば、無機酸塩化物（例えば、塩化チオニル）とスルホン酸の反応により生成される塩化スルホニル、又はジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドとスルホン酸の反応の生成物である。
【０１４５】
この反応は、簡便には、上記に定義されるような、好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
【０１４６】
式ＸＶＩＩのインドール出発材料は、慣用的には、例えば、上記に記載したような方法バリアント（ａ）又は（ｂ）により、及び／又は下記に示す「実施例」内に開示するような手順を使用して、入手してよい。
【０１４７】
（ｅ）Ｒ２が式：
−Ｘ１−Ｑ１
［式中、Ｘ１は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）基であり、Ｑ１は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の基である式Ｉの化合物の生成では、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下での、式ＸＶＩＩＩ：
【０１４８】
【化２０】
2009537621.tif 000022
【０１４９】
［式中、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｇ１、ｎ、及びＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のスルホン酸又はその反応性誘導体の、式：
Ｒ４ＮＨ−Ｑ１
［式中、Ｒ４とＱ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のアミンとの反応（その後、存在するあらゆる保護基を外す）。
【０１５０】
この反応は、簡便には、上記に定義されるような、好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
【０１５１】
式ＸＶＩＩＩのインドール出発材料は、慣用的には、例えば、上記に記載したような方法バリアント（ａ）又は（ｂ）により、及び／又は下記に示す「実施例」内に開示するものに類似した手順を使用して、入手してよい。
【０１５２】
（ｆ）Ｒ２が（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ基である式Ｉの化合物の生成では、簡便には、上記に定義されるような、好適な塩基の存在下での、式ＸＶＩ：
【０１５３】
【化２１】
2009537621.tif 000023
【０１５４】
［式中、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｇ１、ｎ、及びＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、（２−６Ｃ）アルカン酸、又はその反応性誘導体との反応（その後、存在するあらゆる保護基を外す）。
【０１５５】
（２−６Ｃ）アルカン酸の好適な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル（例えば、無機酸塩化物（例えば、塩化チオニル）とその酸の反応により生成する塩化アシル）；混合無水物（例えば、クロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エステルとその酸の反応により生成する無水物）；活性エステル（例えば、ペンタフルオロフェノールのようなフェノールと、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステルと、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールとその酸の反応により生成するエステル）；アジ化アシル（例えば、ジフェニルホスホリルアジドのようなアジドとその酸の反応により生成するアジド）；シアン化アシル（例えば、シアン化ジエチルホスホリルのようなシアン化物とその酸の反応により生成するシアン化物）；又は、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドと、又は２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）のようなウロニウム化合物とその酸の反応の生成物である。
【０１５６】
この反応は、簡便には、上記に定義されるような、好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
【０１５７】
（ｇ）Ｒ２が式：
−Ｘ１−Ｑ１
［式中、Ｘ１は、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ基であり、Ｑ１は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の基である式Ｉの化合物の生成では、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下での、式ＸＶＩＩ：
【０１５８】
【化２２】
2009537621.tif 000024
【０１５９】
［式中、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｇ１、ｎ、Ｒ３、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、式：
ＨＯ２Ｃ−Ｑ１
［式中、Ｑ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のカルボン酸、又はその反応性誘導体との反応（その後、存在するあらゆる保護基を外す）。
【０１６０】
式：ＨＯ２Ｃ−Ｑ１のカルボン酸の好適な反応性誘導体は、例えば、無機酸塩化物（例えば、塩化チオニル）とその酸の反応により生成するハロゲン化アシル；又は、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドと、又は２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）のようなウロニウム化合物とその酸の反応の生成物である。
【０１６１】
この反応は、簡便には、上記に定義されるような、好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
【０１６２】
（ｈ）Ｒ２が式：
−Ｘ１−Ｑ１
［式中、Ｘ１は、ＣＯＮ（Ｒ４）基であり、Ｑ１は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の基である式Ｉの化合物の生成では、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下での、式ＸＩＸ：
【０１６３】
【化２３】
2009537621.tif 000025
【０１６４】
［式中、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｇ１、ｎ、及びＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のカルボン酸の、式：
Ｒ４ＮＨ−Ｑ１
［式中、Ｒ４とＱ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］のアミンとの反応（その後、存在するあらゆる保護基を外す）。
【０１６５】
この反応は、簡便には、上記に定義されるような、好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
【０１６６】
式ＸＩＸのインドール出発材料は、慣用的には、例えば、上記に記載したような方法バリアント（ａ）又は（ｂ）により、及び／又は下記に示す「実施例」内に開示するものに類似した手順を使用して、入手してよい。
【０１６７】
（ｉ）Ｒ２が式：
−Ｘ１−Ｑ１
［式中、Ｘ１は、Ｎ（Ｒ４）基であり、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基である］の基である式Ｉの化合物の生成では、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下での、式ＸＶＩＩ：
【０１６８】
【化２４】
2009537621.tif 000026
【０１６９】
［式中、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｇ１、ｎ、Ｒ３、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、式：
Ｌ−Ｑ１
［式中、Ｌは、上記に定義される意味のいずれも有し、Ｑ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基である］の化合物でのアルキル化（その後、存在するあらゆる保護基を外す）。
【０１７０】
この反応は、簡便には、上記に定義されるような、好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは、５０℃又はその付近で行う。
【０１７１】
（ｊ）Ｒ２が式：
−Ｘ１−Ｑ１
［式中、Ｘ１は、Ｎ（Ｒ４）基であり、Ｑ１は、アリール−メチル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−メチル、ヘテロアリール−メチル、又はヘテロシクリル−メチル基である］の基である式Ｉの化合物の生成では、簡便には好適な還元剤の存在下での、式ＸＶＩＩ：
【０１７２】
【化２５】
2009537621.tif 000027
【０１７３】
［式中、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｇ１、ｎ、Ｒ３、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれかを有する］の化合物の、式：
ＯＨＣ−Ｑ１
［式中、Ｑ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基である］のアルデヒドとの反応（その後、存在するあらゆる保護基を外す）。
【０１７４】
この反応は、簡便には、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム又はポリマー結合シアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤を酢酸のようなカルボン酸の存在下に使用する、アルデヒドの還元アミノ化について知られている手順を使用して行う。この反応は、簡便には、上記に定義されるような、好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、そして例えば、０〜１００℃の範囲の温度で、簡便には周囲温度付近で行う。
【０１７５】
還元アミノ化反応に適した他の還元剤には、例えば、ヒドリド還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような水素化アルカリ金属アルミニウム、又は、好ましくは、ホウ水素化ナトリウム、トリエチルホウ水素化ナトリウム、トリメトキシホウ水素化ナトリウム、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化アルカリ金属が含まれる。この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなより強力な還元剤に対してはテトラヒドロフランとジエチルエーテル、そして、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム及びシアノホウ水素化ナトリウムのようなさほど強力でない還元剤に対しては塩化メチレン、又はメタノール及びエタノールのようなプロトン性溶媒において実施する。
【０１７６】
式Ｉのインドール誘導体は、上記に記載のような方法バリアントより、遊離塩基の形態で入手しても、あるいは、式：Ｈ−Ｌ（ここでＬは、上記に定義される意味のいずれかを有する）の酸との塩の形態で入手してもよい。塩より遊離塩基を得ることが望まれる場合、塩は、好適な塩基、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムで処理してよい。
【０１７７】
式Ｉのインドール誘導体の医薬的に許容される塩、例えば、酸付加塩が求められる場合、それは、例えば、慣用の手順を使用する、好適な酸と前記チアゾール誘導体の反応によって入手してよい。
【０１７８】
式Ｉのインドール誘導体の医薬的に許容されるプロドラッグが求められる場合、それは、慣用の手順を使用して入手してよい。例えば、式Ｉのインドール誘導体の in vivo 切断可能エステルは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるアルコールとの反応によるか、又はヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるカルボン酸との反応によって入手してよい。例えば、式Ｉのインドール誘導体の in vivo 切断可能アミドは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるアミンとの反応によるか、又はアミノ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるカルボン酸との反応により入手してよい。
【０１７９】
本明細書に定義される中間体の多くは新規であり、これらは、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、及びＸＩＸの多くの化合物が新規化合物である。
【０１８０】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物のＰＩ３キナーゼ阻害剤として、ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害剤として、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の活性化の in vitro 阻害剤として、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖の in vitro 阻害剤として、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４６８癌腫組織の異種移植片のヌードマウスにおける増殖の in vivo 阻害剤としての効果を測定することができる。
【０１８１】
（ａ）in vitro ＰＩＫ３酵素アッセイ
本アッセイは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を使用して、組換えＩ型ＰＩ３Ｋ酵素による脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０１８２】
標準の分子生物学とＰＣＲクローニング技術を使用して、ヒトＰＩ３Ｋ触媒及び調節サブユニットをコードするＤＮＡ断片をｃＤＮＡライブラリーより単離した。この選択したＤＮＡ断片を使用して、バキュロウイルス発現ベクターを作製した。特に、ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０アイソフォーム（ＥＭＢＬ受入れ番号：１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δについて、それぞれＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）のそれぞれの全長ＤＮＡをｐＤＥＳＴ１０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ファウンティンドライブ、ペーズリー、イギリス）へサブクローニングした。このベクターは、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するＦａｓｔｂａｃ１のＧａｔｅｗａｙ適合バージョンである。アミノ酸残基１４４〜１１０２（ＥＭＢＬ受入れ番号：Ｘ８３３６Ａ）に対応するＩｂ型ヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０γアイソフォームの先端切断型と全長ヒトｐ８５α調節サブユニット（ＥＭＢＬ受入れ番号：ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するｐＦａｓｔＢａｃ１ベクターへサブクローニングした。このＩａ型ｐ１１０構築体は、ｐ８５α調節サブユニットと同時発現させた。標準のバキュロウイルス発現技術を使用するバキュロウイルス系での発現に続いて、発現されたタンパク質を、標準の精製技術を使用して、Ｈｉｓエピトープタグを利用して精製した。
【０１８３】
標準の分子生物学とＰＣＲクローニング技術を使用して、ホスホイノシチド（Ｇｒｐ１）ＰＨドメインに対するヒトの一般的な受容体のアミノ酸２６３〜３８０に対応するＤＮＡをｃＤＮＡライブラリーより単離した。Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245 に記載されるように、生じるＤＮＡ断片を、ＧＳＴエピトープタグを含有するｐＧＥＸ  ４Ｔ１大腸菌発現ベクター（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，ラインハム、エセックス州、イギリス）へサブクローニングした。このＧＳＴタグ付きＧｒｐ１  ＰＨドメインを発現させて、標準技術を使用して精製した。
【０１８４】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、必要に応じて水へ希釈して、最終アッセイ濃度の範囲を得た。各化合物希釈液のアリコート（２μｌ）をＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｂｒｕｎｅｌ  Ｗａｙ，ストーンハウス、グローセスター州、イギリス、カタログ番号：７８４０７５）のウェルへ入れた。それぞれの選択された組換え精製ＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ社、Ｋｉｎｎｅａｒ  Ｒｏａｄ，コロンバス、アメリカ、カタログ番号９０１）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）、及び緩衝溶液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）緩衝液（４０ｍＭ，１０μｌ）、３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）、及び塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含んでなる］の混合物を室温で２０分間激しく振り混ぜた。
【０１８５】
最大の酵素活性に対応する最小のシグナルをもたらす対照ウェルは、試験化合物の代わりに５％  ＤＭＳＯを使用することによって創出した。完全に阻害された酵素に対応する最大シグナルをもたらす対照ウェルは、試験化合物の代わりにウォルトマンニン（６μＭ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｄｇｅ  Ｒｏａｄ，Ｂｅｅｓｔｏｎ，ノッチンガム、イギリス、カタログ番号：６８１６７５）を加えることによって創出した。これらのアッセイ溶液も室温で２０分間激しく振り混ぜた。
【０１８６】
ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，０．０４５％）及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）緩衝液（４０ｍＭ）の混合物の１０μｌの添加により各反応を止めた。
【０１８７】
ビオチニル化ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ社、カタログ番号：１０７）、組換え精製ＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）、及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ａｎｔｉ−ＧＳＴドナー及びアクセプタビーズ（１００ｎｇ；Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｏａｄ，Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ，バークシア、イギリス、カタログ番号：６７６０６０３Ｍ）を加えて、このアッセイプレートを暗所に室温で約５〜２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起より発生する生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ機器を使用して読み取った。
【０１８８】
ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ３Ｋ仲介性のリン酸化の結果として、in situ で生成する。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ａｎｔｉ−ＧＳＴドナービーズと結合したＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨドメインタンパク質は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎストレプタビジンアクセプタビーズと結合するビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と複合体を形成する。酵素的に産生されるＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨドメインタンパク質への結合について、ビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍでのレーザー光励起時に、ドナービーズ：アクセプタビーズ複合体は、測定し得るシグナルを産生する。故に、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成するＰＩ３Ｋ酵素活性と後続のビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３との競合により、減少したシグナルが生じる。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の存在下では、シグナル強度が回復する。
【０１８９】
所与の試験化合物についてのＰＩ３Ｋ酵素阻害をＩＣ５０値として表した。
それにより、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素（例、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδ）及びクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋγ）のようなＰＩ３Ｋ酵素に対する式（Ｉ）の化合物の阻害特性を実証することができる。
【０１９０】
（ｂ）in vitro ｍＴＯＲキナーゼ関連キナーゼアッセイ
本アッセイでは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を使用して、組換えｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０１９１】
Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272 に記載のように、ｍＴＯＲのアミノ酸残基１３６２〜２５４９（ＥＭＢＬ受入れ番号：Ｌ３４０７５）が含まれるｍＴＯＲのＣ末端トランケーションをＨＥＫ２９３細胞においてＦＬＡＧタグ付き融合物として安定的に発現させた。このＨＥＫ２９３  ＦＬＡＧタグ付きｍＴＯＲ（１３６２〜２５４９）安定細胞系を、１０％加熱不活性化胎仔ウシ血清（ＦＣＳ；シグマ、ドーセット州プール、イギリス、カタログ番号：Ｆ０３９２）、１％  Ｌ−グルタミン（ギブコ、カタログ番号：２５０３０−０２４）、及び２ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇ４１８硫酸塩；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、イギリス、カタログ番号：１０１３１−０２７）を含有するダルベッコ改良イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ペイズリー、イギリス、カタログ番号：４１９６６−０２９）において、３７℃、５％  ＣＯ２で、７０〜９０％の集密度まで定型的に維持した。哺乳動物ＨＥＫ２９３細胞系における発現に続き、発現されたタンパク質を、標準の精製技術を使用して、ＦＬＡＧエピトープタグを使用して精製した。
【０１９２】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、求められるように水へ希釈して、ある範囲の最終アッセイ濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート（２μｌ）をＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）のウェルへ入れた。組換え精製ｍＴＯＲ酵素、１μＭビオチニル化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；Ｂａｃｈｅｍ  ＵＫ社）、ＡＴＰ（２０μＭ）、及び緩衝溶液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）及び塩化マンガン（１０ｍＭ）を含んでなる］の３０μｌ混合物を室温で９０分間激しく撹拌した。
【０１９３】
試験化合物の代わりに５％  ＤＭＳＯを使用することによって、最大酵素活性に対応する最大シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を加えることによって、完全阻害酵素に対応する最小シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。これらのアッセイ溶液を室温で２時間インキュベートした。
【０１９４】
ｐ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号９２０６Ｂ）を含有する、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍＬ）、及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（５０ｍＭ）の混合物の１０μｌの添加により各反応を止めて、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプタビジンドナーとプロテインＡアクセプタビーズ（２００ｎｇ；パーキンエルマー、それぞれカタログ番号６７６０００２Ｂ及び６７６０１３７Ｒ）を加えて、アッセイプレートを暗所に室温で約２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起より発生する生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器を使用して読み取った。
【０１９５】
ｍＴＯＲ仲介性リン酸化の結果として、リン酸化したビオチニル化ペプチドが in situで生成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプタビジンドナービーズと会合したリン酸化ビオチニル化ペプチドは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロテインＡアクセプタビーズと会合したｐ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体と複合体を生成する。６８０ｎｍでのレーザー光励起時に、このドナービーズ：アクセプタビーズ複合体は、測定し得るシグナルを産生する。従って、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルをもたらす。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在下では、シグナル強度が低下する。
【０１９６】
所与の試験化合物についてのｍＴＯＲ酵素阻害をＩＣ５０値として表した。
（ｃ）in vitro ホスホ−Ｓｅｒ４７３Ａｋｔアッセイ
本アッセイは、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ技術（ＴＴＰ  ＬａｂＴｅｃｈ社、Ｒｏｙｓｔｏｎ，ハーツ、ＳＧ８  ６ＥＥ  イギリス）、レーザースキャニングにより作成される造影の特徴を迅速に定量するために使用し得るプレートリーダーを使用して評価されるように、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１９７】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，ミドルセックス州テッディントン、イギリス、カタログ番号：ＨＴＢ−１３２）を、１０％  ＦＣＳ及び１％  Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭにおいて、７０〜９０％の集密度まで、３７℃、５％  ＣＯ２で定型的に維持した。
【０１９８】
このアッセイのために、標準の組織培養法を使用して、「Ａｃｃｕｔａｓｅ」（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ、カタログ番号：ＡＴ１０４）を使用して培養フラスコより上記細胞を剥離し、培地に再懸濁させて、５．５ｘ１０４細胞／ｍｌを得た。黒色「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェルプレート（コーニング社、ニューヨーク州、アメリカ、カタログ番号：３９０４）の内側６０ウェルのそれぞれへアリコート（９０μｌ）を播いて、約５０００細胞／ウェルの密度を得た。培養基のアリコート（９０μｌ）を外側ウェルへ入れて、エッジ効果を防いだ［代わりの細胞処理手順は、「ＳｅｌｅｃＴ」ロボットデバイス（Ｔｈｅ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｎｅｒｓｈｉｐ，Ｒｏｙｓｔｏｎ，ハーツ、ＳＧ８  ５ＷＹ  イギリス）において該細胞を維持することであった。細胞を培地に再懸濁させて、５ｘ１０４細胞／ｍｌを得た。黒色「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェルプレートのウェルへアリコート（１００μｌ）を播いた］。この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
【０１９９】
２日目、この細胞を試験化合物で処理した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、求められるようにＤＭＳＯと増殖培地で連続的に希釈して、求められる最終試験濃度の１０倍である濃度の範囲を得た。各化合物希釈液のアリコート（１０μｌ）を同一２検体でのウェルに入れて、最終の必要濃度を得た。最小応答の対照として、３０μＭ  ＬＹ２９４００２（カルビオケム、ビーストン、イギリス、カタログ番号：４４０２０２）の最終濃度を有するウェルを各プレートに含めた。最大応答の対照として、試験化合物の代わりに０．５％  ＤＭＳＯをウェルに含めた［代わりの細胞処理手順は、「Ｅｃｈｏ  ５５０」液体ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ社、サニーヴェイル、カリフォルニア州９４０８９、アメリカ）を使用して、試験化合物をウェルへ移すことであった。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として試験化合物を調製して、各化合物のアリコート（４０μｌ）を３８４ウェルプレート（Ｌａｂｃｙｔｅ社、カタログ番号Ｐ−０５５２５−ＣＶ１）内ウェルの象限（quadrant）の１つのウェルへ分配した。「Ｈｙｄｒａ  ＩＩ」ピペッター（マトリックス・テクノロジーズ・コーポレーション、ハンドフォース、ＳＫ９  ３ＬＰ，イギリス）を使用して、４つの濃度の各化合物を３８４ウェルプレート中のウェルの各象限において調製した。「Ｑｕａｄｒａ  Ｔｏｗｅｒ」液体ピペッティングシステム（Ｔｏｍｔｅｃ社、ハムデン、コネティカット州０６５１４、アメリカ）と「Ｅｃｈｏ  ５５０」液体ディスペンサーを使用して、求められる濃度の各化合物を特定のウェルに同一２検体で入れた］。この処理済の細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で２時間インキュベートした。
【０２００】
インキュベーションに続き、１．６％ホルムアルデヒド水溶液（シグマ、ドーセット州プール、イギリス、カタログ番号：Ｆ１６３５）で、室温で３０分間の処理により、プレートの内容物を固定した。
【０２０１】
その後のすべての吸引及び洗浄工程は、Ｔｅｃａｎ  ９６ウェルプレート洗浄機（吸引速度：１０ｍｍ／秒）を使用して行った。固定化溶液を除去して、プレートの内容物をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；ギブコ、カタログ番号：１００１００１５より入手可能なもの）で洗浄した。このプレートの内容物を、ＰＢＳ、０．５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、及び乾燥スキムミルクの混合物からなる細胞浸透化／ブロッキング緩衝液［「Ｍａｒｖｅｌ」（登録商標）；Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｅｖｅｒａｇｅｓ，スタッフォード、イギリス］のアリコート（５０μｌ）で、室温で１時間処理した。この浸透化／ブロッキング緩衝液により細胞壁を一部破壊して、非特異的な結合部位を遮断しながら、免疫染色を進行させた。この緩衝液を除去して、ＰＢＳ、０．５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、及び乾燥スキムミルクの混合物からなる「ブロッキング」緩衝液ですでに５００倍希釈したウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（５０μｌ／細胞；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｈｉｔｃｈｉｎ，ハーツ、イギリス、カタログ番号：３７８７）とともにこの細胞を４℃で１６時間インキュベートした。ＰＢＳ及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物において、細胞を３回洗浄した。引き続き、「ブロッキング」緩衝液ですでに５００倍希釈したＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８標識化ヤギ抗ウサギＩｇＧ（５０μｌ／ウェル；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ペイズリー、イギリス、カタログ番号：Ａ１１００８）とともに細胞を４℃で１時間インキュベートした。ＰＢＳ及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物で細胞を３回洗浄した。１．６％ホルムアルデヒド水溶液を含有するＰＢＳのアリコート（５０μｌ）を各ウェルへ加えた。１５分後、ホルムアルデヒドを除去し、ウェルのそれぞれをＰＢＳ（１００μｌ）で洗浄した。ＰＢＳのアリコート（５０μｌ）を各ウェルへ加えて、プレートを黒いプレートシーラーで密封して、蛍光シグナルを検出して、解析した。
【０２０２】
各化合物で入手した蛍光の用量応答データを解析して、Ａｋｔ中のセリン４７３の阻害の度合いをＩＣ５０値として表した。
（ｄ）in vitro ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌増殖アッセイ
本アッセイは、テトラゾリウム色素の生存細胞による代謝の程度により評価されるように、細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳癌細胞系（ＡＴＣＣ，カタログ番号：ＨＴＢ−１３２）を、増殖培地がフェノールレッドを含有しないこと以外は上記の生物学的アッセイ（ｃ）に記載のように定型的に維持した。
【０２０３】
この増殖アッセイでは、「Ａｃｃｕｔａｓｅ」を使用して培養フラスコよりこの細胞を剥離して、１００μｌの完全増殖培地において４０００細胞／ウェルの密度で、この細胞を「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェル組織培養処理済プレート（コーニング社、カタログ番号３５９８）中のウェルへ入れた。いくつかのウェルへ増殖培地のアリコート（１００μｌ）／ウェルを加えて、比色測定用のブランク値を得た。この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
【０２０４】
十分なエト硫酸フェナジン（ＰＥＳ，シグマ、カタログ番号：Ｐ４５４４）を３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム塩（ＭＴＳ；プロメガＵＫ，サザンプトン、ＳＯ１６  ７ＮＳ，イギリス；カタログ番号：Ｇ１１１１）の１．９ｍｇ／ｍｌ溶液へ加えて、０．３ｍＭ  ＰＥＳ溶液を得た。生じるＭＴＳ／ＰＥＳ溶液のアリコート（２０μｌ）を１つのプレートの各ウェルへ加えた。この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で２時間インキュベートして、４９２ｎｍの波長を使用して、プレートリーダーで吸光度を測定した。それにより、本アッセイの開始時での相対的な細胞数を測定した。
【０２０５】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、増殖培地で連続希釈して、ある範囲の試験濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート（５０μｌ）を９６ウェルプレート中のウェルに入れた。試験化合物のない対照ウェルを各プレートに含めた。プレートブランクを含有するウェル以外は、各９６ウェルプレートの外側ウェルを使用しなかった。この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で７２時間インキュベートした。ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液のアリコート（３０μｌ）を各ウェルへ加えて、この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で２時間インキュベートした。４９２ｎｍの波長を使用して、プレートリーダーで吸光度を測定した。
【０２０６】
それぞれの試験化合物について用量応答データを入手して、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖の阻害の度合いをＩＣ５０値として表した。
（ｅ）in vivo ＭＤＡ−ＭＢ−４６８異種移植片増殖アッセイ
本試験は、無胸腺ヌードマウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ  ｎｕ／ｎｕ系統）において腫瘍として増殖するＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル（ベクトン・ディキンソン、カタログ番号：４０２３４）中の全数約５ｘ１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を各試験マウスの左脇腹へ皮下注射して、生じる腫瘍をそのまま約１４日間増殖させる。ノギスを使用して腫瘍サイズを週に２回測定して、理論体積を計算する。動物は、ほぼ等しい平均腫瘍体積の対照及び処置群を提供するように選択する。試験化合物は、１％ポリソルベート担体中のボールミル処理（ball-milled）懸濁液として調製して、約２８日の期間の間、１日１回経口で投薬する。腫瘍増殖に対する効果を評価する。
【０２０７】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予測されるように、構造変化に伴って変動するが、式Ｉの化合物の多くにより保有される活性は、概して、上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）の１以上において以下の濃度又は用量で明示され得ると予測される：
試験（ａ）：ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対して、例えば、０．０１〜２０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼに対して、例えば、０．０１〜２０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、０．１〜５０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば、０．１〜５０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｅ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性。
【０２０８】
例えば、実施例１内に開示するインドール化合物は、試験（ａ）において、ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対してほぼ０．５μＭのＩＣ５０で、試験（ｂ）において、ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼに対してほぼ１μＭのＩＣ５０で、そして試験（ｃ）においてほぼ１３μＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２０９】
例えば、実施例２内の化合物番号１として開示するインドール化合物は、試験（ａ）において、ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対してほぼ０．５μＭのＩＣ５０で、そして試験（ｃ）においてほぼ１７μＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２１０】
例えば、実施例３内に開示するインドール化合物は、試験（ａ）において、ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対してほぼ０．２μＭのＩＣ５０で、そして試験（ｃ）においてほぼ５μＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２１１】
例えば、実施例４内の化合物番号１として開示するインドール化合物は、試験（ａ）において、ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対してほぼ０．１μＭのＩＣ５０で、そして試験（ｃ）においてほぼ２μＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２１２】
例えば、実施例７内に開示するインドール化合物は、試験（ａ）において、ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対してほぼ０．５μＭのＩＣ５０で、そして試験（ｃ）においてほぼ２μＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２１３】
例えば、実施例８内に開示するインドール化合物は、試験（ａ）において、ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対してほぼ０．１μＭのＩＣ５０で、そして試験（ｃ）においてほぼ３μＭのＩＣ５０で活性を保有する。
【０２１４】
上記に定義されるような式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩を上記に規定される投与量範囲で投与するとき、望まれない毒性学的効果は、予測されない。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０２１５】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性溶液剤として）、又は直腸投与に（例えば、坐剤として）適した形態であってよい。
【０２１６】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順により入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０２１７】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、１ｍｇ〜１ｇ（より好適には、１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇ）の活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。
【０２１８】
式Ｉの化合物の治療又は予防目的の用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理に従って、疾患状態の本質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、そして投与の経路に従って当然ながら変動するものである。
【０２１９】
式Ｉの化合物を治療又は予防の目的で使用するときには、分割量で求められるならば、一般に、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量を受けるように投与されるものである。一般に、非経口経路を利用するときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を一般に使用する。同様に、吸入による投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を使用する。しかしながら、経口投与が、特に錠剤型において好ましい。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０２２０】
上記に述べたように、ＰＩ３Ｋ酵素は、癌や他の細胞の増殖に仲介する、血管新生事象に仲介する、及び、癌細胞の移動、遊走、及び浸潤に仲介する効果の１以上により腫瘍形成へ寄与することが知られている。我々は、本発明のインドール誘導体が、腫瘍細胞の増殖及び生存と転移する腫瘍細胞の浸潤及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ）の１以上の阻害により得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。
【０２２１】
従って、本発明の誘導体は、抗腫瘍剤として、特に、腫瘍の増殖及び生存の阻害と転移性の腫瘍増殖の阻害をもたらす、哺乳動物の癌細胞の増殖、生存、移動、播種、及び浸潤の選択阻害剤として有用である。特に、本発明のインドール誘導体は、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗増殖及び抗浸潤剤として有用である。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖及び生存と転移する腫瘍細胞の遊走能力及び浸潤をもたらすシグナル伝達工程に関与するクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような多数のＰＩ３Ｋ酵素の１以上の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に有用であると期待される。さらに、本発明の化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のようなＰＩ３Ｋ酵素の阻害により単独で、又はそれに一部仲介される腫瘍の予防又は治療に有用であると期待される、即ち、該化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用し得る。
【０２２２】
上記に述べたように、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と、前立腺癌、そして胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病［急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれる］、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に療法上有用であるはずである。
【０２２３】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における医薬品としての使用に提供する。
【０２２４】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生における使用に提供する。
【０２２５】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としての使用に提供する。
【０２２６】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生への使用を提供する。
【０２２７】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２２８】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤として使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２２９】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗増殖効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２３０】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療による抗浸潤効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２３１】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２３２】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２３３】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩を、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療における使用に提供する。
【０２３４】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２３５】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２３６】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩を、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果のような）をもたらすことにおける使用に提供する。
【０２３７】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果のような）をもたらすことに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２３８】
本発明のさらなる側面により、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果のような）をもたらすための方法も提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【０２３９】
上記に述べたように、本発明のある化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対するよりも、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素とｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）に対してより優れた効力を保有する。そのような化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素とｍＴＯＲキナーゼに対して十分な効力を保有し得るので、それらは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対してほとんど活性を明示しない一方で、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素とｍＴＯＲキナーゼを阻害するのに十分な量で使用し得る。そのような化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素とｍＴＯＲキナーゼの選択阻害に有用である可能性があり、例えば、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素推進性の腫瘍の効果的な治療に有用である可能性がある。
【０２４０】
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩を、選択的なクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果をもたらすことの使用に提供する。
【０２４１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の、選択的なクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果をもたらすことに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２４２】
本発明のさらなる側面により、選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果をもたらすための方法も提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【０２４３】
「選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果」は、式Ｉのインドール誘導体が他の多くのキナーゼ酵素に対するよりもクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼに対してより強力であることを意味する。特に、本発明による化合物の中には、他の受容体又は非受容体チロシンキナーゼ又はセリン／トレオニンキナーゼのような他のキナーゼに対するよりもクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼに対してより強力であるものがある。例えば、本発明による選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤ならば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼのような他のキナーゼに対するよりもクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して少なくとも５倍より強力、好ましくは少なくとも１０倍より強力、より好ましくは少なくとも１００倍より強力であろう。
【０２４４】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩を、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌の治療における使用に提供する。
【０２４５】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩を、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療における使用に提供する。
【０２４６】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２４７】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に使用の医薬品の製造おける使用を提供する。
【０２４８】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌をそのような治療が必要であるヒトのような温血動物において治療するための方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【０２４９】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫をそのような治療が必要であるヒトのような温血動物において治療するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【０２５０】
上記に述べたように、式Ｉの化合物の in vivo 効果は、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物によって一部発揮される場合がある。
上記に定義される抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明のインドール誘導体に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、及びゲンシタビンのような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体［例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブと抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ（Ｃ２２５）及びパニツムマブ］が含まれる；そのような阻害剤にはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤［例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（ＯＳＩ−７７４）、及びＣＩ１０３３のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤と、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、インスリン増殖因子受容体の阻害剤、イマチニブ、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、及びニロチニブ（ＡＭＮ１０４）のような血小板由来増殖因子ファミリー及び／又はｂｃｒ／ａｂｌキナーゼの阻害剤、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＰＩ３、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＣＳＦ−１Ｒ及び／又はａｕｒｏｒａキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤］が含まれる；そのような阻害剤には、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４阻害剤が含まれるサイクリン依存型キナーゼ阻害剤も含まれ；そしてそのような阻害剤には、例えば、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、及びロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）も含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤［例えば、ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）のような抗血管内皮細胞増殖因子抗体、又は、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、又は、例えば、他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４や、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物のような血管傷害剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０２５１】
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離の投薬により行ってよい。そのような組合せ製品は、上記に記載される投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０２５２】
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式Ｉのインドール誘導体と上記に定義される追加の抗腫瘍剤を含んでなる医薬品を癌の併用治療に提供する。
式Ｉの化合物は、（ヒトが含まれる）温血動物における使用の治療薬剤として主に有用であるが、それらはまた、ＰＩＫ３酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼの効果を阻害することが求められる場合はいつでも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発と新たな薬理剤の探索に使用の薬理学的標準品として有用である。
【０２５３】
これから本発明を以下の実施例に例示するが、ここでは一般に：
（ｉ）他に述べなければ、各種操作は、周囲温度で、即ち１７〜２５℃の範囲で、そして窒素又はアルゴンのような不活性気体の雰囲気下で行った；
（ｉｉ）反応は、マイクロ波照射下に、「Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ」（３００キロワット）のような機器を通常設定又は高設定のいずれかで使用して実施してよいが、この機器は、マイクロ波電力量を自動的に調整する温度プローブを利用して、必要とされる温度を維持する；あるいは、「Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ」マイクロ波機器を使用してよい；
（ｉｉｉ）全般に、反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追跡した；示す反応時間は、必ずしも達成可能な最小値ではない；
（ｉｖ）必要な場合、有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、後処理手順は、残留固形物の濾過による除去の後で行い、蒸発は、真空でのロータリーエバポレーションにより行った；
（ｖ）収率は、提示する場合、必ずしも達成可能な最大値ではなく、必要な場合、より多量の反応生成物が必要とされるならば、反応を繰り返した；
（ｖｉ）全般に、式Ｉの最終生成物の構造は、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル技術により確定した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、陽イオンデータと陰イオンデータをともに獲得するＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ又はＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／質量分析計を使用して入手してよく、一般に、元の構造に関するイオンのみを報告する；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ  ＤＰＸ３００分光計、又は４００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計を使用して、δスケールで測定してよい；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉｉ）他に述べなければ、不斉炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（ｖｉｉｉ）中間体は、必ずしも十分に精製しなかったが、その構造及び純度については、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分析によって評価した：
（ｉｘ）他に述べなければ、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）と中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｘ）分取用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカで、例えば、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で、又はＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で、極性が減少する溶媒混合物、例えば、水（０．０５％〜２％のギ酸水溶液を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物、又は、例えば、水（０．０５％〜２％の水酸化アンモニウム水溶液を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用して実施した；
（ｘｉ）以下に提示するものより選択される分析用ＨＰＬＣ法を使用してよい；一般に、逆相シリカを約１ｍｌ／分の流速で使用して、検出は、ダイオードアレイ検出器を２２０〜３００ｎｍの波長にわたり使用して、エレクトロスプレー質量分析とＵＶ吸光度によった；それぞれの方法で、溶媒Ａは、水（少量のギ酸又は酢酸、又は少量の水酸化アンモニウム水溶液を含有してもよい）であり、溶媒Ｂは、アセトニトリルであった：
方法Ａ１：０．１％ギ酸水溶液を含んでなる溶媒Ａとアセトニトリルの溶媒Ｂ、溶媒Ａ及びＢの１９：１混合物〜溶媒Ａ及びＢの１：１９混合物の４分にわたる溶媒勾配、及び１．２ｍｌ／分の流速を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径２ｍｍ、長さ５０ｍｍ）；
方法Ｂ１：０．１％水酸化アンモニウム水溶液を含んでなる溶媒Ａとアセトニトリルの溶媒Ｂ、溶媒Ａ及びＢの１９：１混合物〜溶媒Ａ及びＢの１：１９混合物の４分にわたる溶媒勾配、及び１．２ｍｌ／分の流速を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径２ｍｍ、長さ５０ｍｍ）；
（ｘｉ）ある種の化合物を酸付加塩、例えば一塩酸塩又は二塩酸塩として得る場合、その塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数及び性質に基づき、その塩の正確な化学量論は、全般的には、例えば元素分析データにより決定しない。
【０２５４】
（ｘｉｉ）以下の略語を使用した：
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
【０２５５】
実施例１
Ｎ−［２−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
氷浴において０℃へ冷やした５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１５ｇ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、及びＴＨＦ（８ｍｌ）の撹拌混合物へ塩化メタンスルホニル（０．０５３ｍｌ）を滴下して、生じる混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物をそのまま周囲温度へ温めて、１６時間撹拌した。水（１ｍｌ）とメタノール中７Ｍアンモニア（４ｍｌ）を順に加えて、生じる混合物を２時間撹拌した。この混合物を蒸発により濃縮して、残渣を、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）付きのＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ機器と０．１％水酸化アンモニウム水溶液及びアセトニトリルの極性が減少する混合物（溶出液として）を使用する分取用逆相クロマトグラフィーによって精製した。このようにして、表題化合物（０．０４８ｇ）を入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.21 (s, 3H), 6.56 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.8 (s, 1H), 11.84 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 323 及び 325。
【０２５６】
出発材料として使用する５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、以下のように製造した：
７−アザインドール（１２ｇ）、ラネー・ニッケル（１．２ｇ）、及びエタノール（１２０ｍｌ）の混合物を５気圧の水素ガス下に撹拌して、９５℃まで１６時間加熱した。生じる混合物を珪藻土のパッドに通して濾過して、濾液を蒸発させた。塩化メチレン及びメタノールの４０：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。このようにして、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９．７３ｇ）を白い固形物として入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.95 (t, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.38-6.42 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.67 (d, 1H)。
【０２５７】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．１ｇ）、４−トルエンスルホン酸一水和物（１．０３ｇ）、及び塩化メチレン（５５０ｍｌ）の混合物へ１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（９．６４ｇ）を加えて、生じる混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応溶液を黒いタールからデカントした。この有機溶液を０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｘ２５０ｍｌ）と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。このようにして、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．０５ｇ）を入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.99 (t, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.72 (t, 1H). 質量スペクトル; M+H+ 199 及び 201。
【０２５８】
このように入手した材料の一部（２．７５ｇ）、二酸化マンガン（３．９１ｇ）、及びトルエン（５０ｍｌ）の混合物を撹拌して、９０℃まで１時間加熱した。この熱い溶液を珪藻土のパッドに通して濾過した。フィルター上の固形物をアセトンで洗浄して、洗液を濾液へ加えた。生じる有機溶液を蒸発させた。このようにして、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．３２ｇ）をクリーム色の固形物として入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 6.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 11.86 (s, 1H); 質量スペクトル; M+H+ 197 及び 199。
【０２５９】
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．３ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．５ｇ）、酢酸カリウム（３．４７ｇ）、及びＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物を窒素で５分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、塩化メチレンとの１：１錯体（０．１３ｇ）を加えて、この反応混合物を撹拌して、８０℃まで３時間加熱した。先のホウ素試薬（２．３ｇ）及びパラジウム触媒の第二分量を加えて、この反応混合物を８０℃までさらに１６時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濾液を蒸発させた。塩水（２００ｍｌ）を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。このようにして、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．９２ｇ）を白い固形物として入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.33 (s, 12H), 6.44-6.46 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 11.73 (s, 1H); 質量スペクトル; M+H+ 245。
【０２６０】
このように入手した材料、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（J. Het. Chem., 2003, 40, 261;３．７３ｇ）、塩化リチウム（０．６３４ｇ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、エタノール（５０ｍｌ）、及びトルエン（５０ｍｌ）の混合物を窒素で１０分間パージした。ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８４ｇ）を加えて、生じる混合物を撹拌して、８０℃まで３時間加熱した。この混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと塩水の間で分画した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。このように入手した材料を、塩化メチレン及び７Ｍメタノール性アンモニア溶液の４０：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．４３ｇ）を黄色い固形物として入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 5.62 (d, 2H), 6.52 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.45 (t, 1H), 11.76 (s, 1H); 質量スペクトル; M+H+ 245 及び 247。
【０２６１】
実施例２
実施例１の記載に類似した手順を使用して、適正な５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを適正なアルカンスルホニル塩化物と反応させて、表Ｉに記載の化合物を得た。他に述べなければ、それぞれ求められるアルカンスルホニル塩化物は、市販の材料であった。
【０２６２】
他に述べなければ、それぞれの反応生成物は、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）と０．１％水酸化アンモニウム水溶液及びアセトニトリルの極性が減少する混合物（溶出液として）を使用する分取用逆相クロマトグラフィーによって精製した。
【０２６３】
表Ｉ
【０２６４】
【化２６】
2009537621.tif 000028
【０２６５】
【表１】
2009537621.tif 000029
【０２６６】
註  生成物より、以下に示す特性決定データを得た。
[1]  1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 4.04 (d, 2H), 6.54 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.77 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 391 及び 393。
【０２６７】
[2]  1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 4.7 (s, 2H), 6.58 (t, 1H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 11.83 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+399 及び 401。
【０２６８】
実施例３
Ｎ−［２−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２ｇ）及びピリジン（６ｍｌ）の混合物へ塩化ベンゼンスルホニル（０．３１２ｍｌ）を加えて、生じる混合物を撹拌して、５５℃まで３時間加熱した。この混合物を蒸発させた。ピロリジン（４ｍｌ）を加えて、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を蒸発させて、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）と０．１％水酸化アンモニウム水溶液及びアセトニトリルの極性が減少する混合物（溶出液として）を使用する分取用逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製した。このようにして、表題化合物（０．０６４ｇ）を白い固形物として入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 6.57 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 10.41 (s, 1H), 11.9 (m, 1H); 質量スペクトル: M+H+385 及び 387。
【０２６９】
実施例４
実施例３の記載に類似した手順を使用して、適正な５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを適正な塩化アリールスルホニル又は適正な塩化ヘテロアリールスルホニルと反応させて、表ＩＩに記載の化合物を得た。他に述べなければ、それぞれの塩化アリールスルホニル又は塩化ヘテロアリールスルホニルは、市販の材料であった。
【０２７０】
他に述べなければ、それぞれの反応生成物は、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）と０．１％水酸化アンモニウム水溶液及びアセトニトリルの極性が減少する混合物（溶出液として）を使用する分取用逆相クロマトグラフィーによって精製した。
【０２７１】
表ＩＩ
【０２７２】
【化２７】
2009537621.tif 000030
【０２７３】
【表２】
2009537621.tif 000031
【０２７４】
註  生成物より、以下に示す特性決定データを得た。
[1]  1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.38 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 12.11 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 420 及び 422。
【０２７５】
２，４−ジメチルチアゾール−５−イルスルホニル塩化物の出発材料は、市販されていて、J. Het. Chem., 1981, 18, 997 にも記載されている。この材料は、以下のように製造してもよい：
クロロスルホン酸（２０ｍｌ）を氷／メタノール浴において１５℃へ冷やした。２，４−ジメチルチアゾール（１１．３２ｇ）を４５分間にわたり滴下すると、添加の間に塩化水素ガスの発生があった。このように入手した混合物を１４０〜１５０℃まで１６時間加熱した。生じる混合物を１１０〜１２０℃へ冷やして、微粉化した五塩化リン（４１．６ｇ）を少量ずつ加えると、この添加の間にさらなる塩化水素ガスの発生があった。このように入手した混合物を１２０℃まで１時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やして、氷（２００ｇ）及び水（２００ｍｌ）の激しく撹拌する混合物へゆっくり注いだ。このように入手した混合物を３０分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、イソヘキサン及びジエチルエーテルの極性が増加する混合物を溶出液として使用するシリカのクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、２，４−ジメチルチアゾール−５−イルスルホニル塩化物（１８．４ｇ）を黄色いオイルとして入手した；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.76 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。
【０２７６】
実施例５
５−［６−クロロ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１５ｇ）、氷酢酸（０．６ｍｌ）、及びＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物へ４−フルオロベンズアルデヒド（０．０７３ｍｌ）と塩化トリメチルシリル（０．２２８ｍｌ）を順に加えて、生じる混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２４７ｇ）を加えて、この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を蒸発により濃縮した。残渣へメタノールを加えて、この溶液を、はじめはカラムを塩化メチレン中１０％〜８０％メタノールの勾配で洗浄し、７Ｍメタノール性アンモニア溶液での溶出を続けることによって、「Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２」カラム（１ｇ；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、ミッドグラモルガン、イギリス）に通過させた。このように入手した材料を、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）と０．１％水酸化アンモニウム水溶液及びアセトニトリルの極性が減少する混合物（溶出液として）を使用する分取用逆相クロマトグラフィーによってさらに精製した。このようにして、表題化合物（０．０６６ｇ）を固形物として入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 4.55 (d, 2H), 6.51 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 11.75 (s, 1H); 質量スペクトル; M+H+ 353 及び 355。
【０２７７】
実施例６
実施例５の記載に類似した手順を使用して、適正な５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを適正なアリールアルデヒド又は適正なヘテロアリールアルデヒドと反応させて、表ＩＩＩに記載の化合物を得た。他に述べなければ、それぞれのアリールアルデヒド又はヘテロアリールアルデヒドは、市販の材料であった。
【０２７８】
他に述べなければ、それぞれの反応生成物は、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）と０．１％水酸化アンモニウム水溶液及びアセトニトリルの極性が減少する混合物（溶出液として）を使用する分取用逆相クロマトグラフィーによって精製した。
【０２７９】
表ＩＩＩ
【０２８０】
【化２８】
2009537621.tif 000032
【０２８１】
【表３】
2009537621.tif 000033
【０２８２】
註  生成物より、以下に示す特性決定データを得た。
[1]   1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.28 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.31 (m,2H), 5.82 (s, 1H), 6.53 (q, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 11.77 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+353 及び 355。
【０２８３】
実施例７
Ｎ−［２−クロロ−５−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
０℃へ冷やした６−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１３５ｇ）及びピリジン（４ｍｌ）の混合物へ塩化ベンゼンスルホニル（０．１３２ｍｌ）を加えた。生じる混合物を０℃で２時間、そして周囲温度で４時間撹拌した。塩化ベンゼンスルホニルの第二分量（０．０４４ｍｌ）を加えて、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水を加えて、この混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間で分画した。有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。このように入手した材料をメタノール（４ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）の混合物に溶かして、多孔性ポリスチレンカーボネート樹脂（ＭＰカーボネート樹脂、２．９１ｍＭ／ｇ，０．５９ｇ；Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｒｏａｄ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，ミッドグラモルガン、イギリス、ＣＦ８２８ＡＵ）を加えて、この混合物を３時間撹拌した。この樹脂の第二分量（０．５ｇ）を加えて、この混合物を２０時間撹拌した。樹脂をフィルター上に単離して、メタノールで洗浄した。メタノール中２Ｍ酢酸及びメタノールの混合物を溶出液として使用して、反応生成物を樹脂より溶出させた。このように入手した濾液を蒸発させて、残渣をトルエンと共沸させた。このようにしてＮ−｛２−クロロ−５−［５−メチル−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミドを入手して、これをさらに精製せずに使用した。
【０２８４】
このように入手した材料を氷中に冷やして、水（０．６ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（２．４ｍｌ）を加えた。生じる混合物を０℃で１０分間、そして周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を蒸発させて、残渣をメタノールに溶かし、この溶液を、はじめはカラムをメタノールで洗浄し、２Ｍメタノール性アンモニア溶液での溶出を続けることによって、「Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２」カラム（１０ｇ）に通過させた。このように入手した材料を、塩化メチレン及びメタノールの漸次勾配（９７：３〜９４：６）を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、表題化合物（０．０２９ｇ）を入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.4 (s, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 13.0 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 400 及び 402。
【０２８５】
出発材料として使用する６−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、以下のように製造した：
窒素の雰囲気下に、０℃へ冷やした６−ブロモ−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Graboyes et al., J. Amer. Chem. Soc., 1957, 79, 6421；０．２１２ｇ）の乾燥ＤＭＦ撹拌溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０４８ｇ）を加えた。生じる混合物を０℃で１０分間、そして周囲温度で３０分間撹拌した。２−トリメチルシリルエトキシメチル塩化物（０．２１ｍｌ）を加えて、この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この混合物を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルと水の間で分画した。有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。このように入手した材料を、イソヘキサン及び酢酸エチルの４：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、６−ブロモ−５−メチル−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１６８ｇ）を入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 0.0 (s, 9H), 0.95 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 5.7 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.66 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 344。
【０２８６】
３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（０．１５１ｇ）、酢酸カリウム（０．２１５ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．１９６ｇ）、及び乾燥１，４−ジオキサンの撹拌混合物を窒素で１０分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、塩化メチレンとの１：１錯体（０．０３６ｇ）を加えて、この反応混合物を撹拌して、窒素下に８０℃まで２．５時間加熱した。６−ブロモ−５−メチル−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２ｇ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１．８３ｍｌ）、及びエタノール（０．８ｍｌ）を順に加えて、生じる混合物を窒素で１０分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、塩化メチレンとの１：１錯体（０．０１８ｇ）を加えて、この反応混合物を撹拌して、８０℃まで８時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分画した。この有機溶液を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。このように入手した材料を、９９：１〜９：１の塩化メチレン及びメタノールの勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、６−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−３−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１４５ｇ）を入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 0.0 (s, 9H), 0.93 (m, 2H), 2.56 (s, 3H + DMSO peak), 3.7 (t, 1H), 5.7 (s, 4H), 7.22 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.6 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 390 及び 392。
【０２８７】
実施例８
Ｎ−［２−クロロ−５−（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例３の記載に類似した手順を使用して、５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０８２ｇ）、塩化ベンゼンスルホニル（０．０８７ｍｌ）、及びピリジン（５ｍｌ）の混合物を撹拌して、４０℃まで３時間加熱した。この混合物を蒸発させた。ピロリジン（３ｍｌ）を加えて、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を蒸発させて、残渣をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かして、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）と０．１％水酸化アンモニウム水溶液及びアセトニトリルの極性が減少する混合物（溶出液として）を使用する分取用逆相クロマトグラフィーによって精製した。このようにして、表題化合物（０．０３９ｇ）をモノピロリジン塩として入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.83-1.87 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.09-3.12 (m, 4H), 6.39 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38-7.4 (m, 6H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (d, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 399 及び 401。
【０２８８】
出発材料として使用する５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、以下のように製造した：
６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（１５ｇ）及び酢酸（１５０ｍｌ）の混合物へトリフルオロ酢酸（０．７５ｍｌ）とＮ−ヨードスクシンイミド（１８．０５ｇ）を順に加えて、生じる混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応混合物を氷及び水の混合物へ注いで、２８％水酸化アンモニウム水溶液の添加により中和した。沈殿を単離して、４５℃の真空で７２時間乾燥させた。このようにして、２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨード−６−メチルピリジン（１２．７７ｇ）を入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.37 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.83 (s, 1H); 質量スペクトル; M+H+ 315。
【０２８９】
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨード−６−メチルピリジン（１０ｇ）、トリエチルアミン（２００ｍｌ）、及びＴＨＦ（４０ｍｌ）の混合物へヨウ化銅（０．１２２ｇ）を加えて、生じる混合物を窒素ガスでパージした。トリメチルシリルアセチレン（５．４２ｍｌ）と塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．４４９ｇ）を順に加えて、それぞれの添加の後で、この反応混合物を窒素ガスでパージした。窒素の雰囲気下に、生じる反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと水の間で分画した。この有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。このように入手した材料を、イソヘキサン及びメタノールの１０：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、２−アミノ−５−ブロモ−６−メチル−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン（７．２２ｇ）を固形物として入手した；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 0.17-0.19 (m, 9H), 2.4 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 7.54 (s,1H); 質量スペクトル: M+H+ 285。
【０２９０】
２−アミノ−５−ブロモ−６−メチル−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン（７．２ｇ）、ピリジン（２．４ｍｌ）、及び塩化メチレン（４５ｍｌ）の混合物を撹拌して、０℃へ冷やした。塩化アセチル（１．２１ｍｌ）を滴下した。この反応混合物をそのまま周囲温度へ温めて、４時間撹拌した。水（４５ｍｌ）を加えた。有機相を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。このようにして、Ｎ−［５−ブロモ−６−メチル−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（４．５９ｇ）をオイルとして入手した；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 0.07 (m, 9H), 0.99 (t, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 327。
【０２９１】
Ｎ−［５−ブロモ−６−メチル−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（４．５９ｇ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ；２８．２ｍｌ）、及びＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物を撹拌して、加熱して１．５時間還流させた。生じる混合物を周囲温度へ冷やした。この混合物を蒸発させて、残留オイルを酢酸エチルと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。このように入手した材料を、イソヘキサン及び酢酸エチルの１０：３混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．９７ｇ）を固形物として入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.62 (s, 3H), 6.38-6.39 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.65 (s, 1H); 質量スペクトル; M+H+ 213。
【０２９２】
５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．９７ｇ）及び塩化メチレン（１００ｍｌ）の混合物へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ）を１分量で加えた。４−ジメチルアミノピリジン（０．０１１ｇ）を加えて、この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。生じる混合物を蒸発させて、残留オイルを、イソヘキサン及びメタノールの５：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．３４ｇ）を固形物として入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.62 (s, 9H), 2.66 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.27 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 309。
【０２９３】
５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．７５ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１５ｇ）、酢酸カリウム（１．６６ｇ）、及びＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を窒素で５分間パージした。塩化メチレン及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の１：１錯体（０．０６２ｇ）を加えて、この反応混合物を撹拌して、８０℃まで２時間加熱した。ホウ素試薬（１ｇ）及びパラジウム触媒（０．０６２ｇ）の第二分量を加えて、この反応混合物を８０℃までさらに２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間で分画した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた．このようにして、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０１ｇ）を固形物として入手した；質量スペクトル; M+H+359。
【０２９４】
このように入手した材料、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．７５ｇ）、塩化リチウム（０．２９８ｇ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１４ｍｌ）、エタノール（３０ｍｌ）、及びトルエン（３０ｍｌ）の混合物を窒素で１０分間パージした。ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３９４ｇ）を加えて、生じる混合物を撹拌して、８０℃まで４時間加熱した。この混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと塩水の間で分画した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。このように入手した材料を、イソヘキサン、酢酸エチル、及びトリエチルアミンの１００：４０：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２４６ｇ）を固形物として入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.64 (s, 9H), 2.5 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.86 (s, 1H); 質量スペクトル; M+H+359 及び 361。
【０２９５】
実施例９
５−［６−クロロ−５−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０８２ｇ）、氷酢酸（０．３ｍｌ）、及びＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物へ１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．０４２ｇ）と塩化トリメチルシリル（０．０８５ｍｌ）を順に加えて、生じる混合物を周囲温度で２時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０２１ｇ）を加えて、この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を蒸発により濃縮した。残渣へメタノールを加えて、この溶液を、はじめはカラムを塩化メチレン中１０％〜８０％メタノールの勾配で洗浄し、７Ｍメタノール性アンモニア溶液での溶出を続けることによって、「Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２」カラム（５ｇ；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、ミッドグラモルガン、イギリス）に通過させた。このように入手した材料を、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）と０．１％水酸化アンモニウム水溶液及びアセトニトリルの極性が減少する混合物（溶出液として）を使用する分取用逆相クロマトグラフィーによってさらに精製した。このようにして、表題化合物（０．０１７ｇ）を固形物として入手した；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.23 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.21-4.23 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.42-6.43 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.74 (s, 1H); 質量スペクトル; M+H+ 367 及び 369。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月22日(2009.1.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009537621.tif 000039
［式中：
環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、又は２−ピラジニルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
存在するそれぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｒ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ１−Ｑ１
｛式中、Ｘ１は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ４）２Ｏ、Ｃ（Ｒ４）２Ｓ、及びＣ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）より選択され、ここでそれぞれのＲ４基は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ２基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２Ｓ、及びＣ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒ５）より選択され、ここでそれぞれのＲ５基は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ３−Ｒ６
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮ（Ｒ７）より選択され、ここでＲ７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか又は、Ｏ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ８）より選択され、ここでＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ２基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
存在するそれぞれのＲ３基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ４−Ｘ５−
｛式中、Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ９）、ＣＯＮ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）ＣＯ、Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ９）２、ＳＣ（Ｒ９）２、及びＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２より選択され、ここでそれぞれのＲ９基は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ３基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｒ１０−Ｘ６−
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１１）より選択され、ここでＲ１１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１２）、及びＮ（Ｒ１２）ＣＯより選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ３基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｒ１３−Ｘ８−
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１４）より選択され、ここでＲ１４は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１３は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
Ｑ６−Ｘ９−
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ３基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2009537621.tif 000040
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
2009537621.tif 000041
［式中、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、又は式：
−ＮＨ−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、請求項１に定義される意味のいずれかを有する｝の基であり；
そしてｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化４】
2009537621.tif 000042
［式中、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、請求項１に定義される意味のいずれかを有する｝の基であり；
そしてｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉ：
［式中、Ｒ２基は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及び（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ１−Ｑ１
｛式中、Ｘ１は、ＮＨ、ＮＨＣＯ、及びＮＨＳＯ２より選択され、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここでＲ２基内のどのＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基上に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮＨより選択され、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
−Ｘ３−Ｒ６
｛式中、Ｘ３は、Ｏであり、Ｒ６は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合又はＯであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく；
そして、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉ：
［式中、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、又は式：
−ＮＨ−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基であり、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
−Ｏ−Ｒ６
｛式中、Ｒ６は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合又はＯであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３基は、ハロゲノ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく；
そして、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉ：
［式中、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアルキルアミノ基、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基であり、
そしてここでＲ２基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、又は式：
−Ｏ−Ｒ６
｛式中、Ｒ６は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ４−Ｑ３
｛式中、Ｘ４は、直結合又はＯであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３基は、ハロゲノ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく；
そして、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、及びＧ１のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉ：
［式中、Ｇ１は、ＣＨであり；
そして、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ３のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉ：
［式中、Ｇ１は、Ｎであり；
そして、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ３のそれぞれは、請求項１に定義される意味のいずれかを有する］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化５】
2009537621.tif 000043
［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びメチルスルホニルより選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、２，２−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、２−クロロエタンスルホニルアミノ、３−クロロプロパンスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、３−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、３−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−（シクロペンチルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンスルホニルアミノ、又は３−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、又はＲ２は、式：
−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、又はアセチルであり、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、このそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシより選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、そして最後に挙げた７つの置換基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基であり；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、及びメチルスルホニルより選択される］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１０に記載の式ＩＩ：
［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、クロロ及びメチルより選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ又は２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノであるか、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、フェニル又は５−チアゾリルであり、このそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、及びメトキシより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基であり；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、メチルである］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１０に記載の式ＩＩ：
［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びメチルスルホニルより選択され；
Ｒ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノ、又は３−ジエチルアミノプロピルアミノであるか、又はＲ２は、式：
−Ｎ（Ｒ４）−Ｑ１
｛式中、Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｑ１は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリダジニルメチルであり、このそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシより選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、そして最後に挙げた７つの置換基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい｝の基であり；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、及びメチルスルホニルより選択される］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１０に記載の式ＩＩ：
［式中：
ｍは０であるか、又はｍは１であり、Ｒ１基は、クロロ及びメチルより選択され；
Ｒ２は、式：
−ＮＨ−Ｑ１
｛式中、Ｑ１は、フルオロ、クロロ、メチル、及びエチルより選択される、同じであっても異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい、ベンジル又は４−ピラゾリルメチルである｝の基であり；
Ｇ１は、ＣＨ又はＮであり；そして
ｎは０であるか、又はｎは１であり、Ｒ３基は、メチルである］のインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Ｉのインドール誘導体、又はその医薬的に許容される塩をヒトなどの温血動物に投与することを含む、腫瘍の予防又は治療の方法。
【国際調査報告】
2009537621.tif 000044
2009537621.tif 000045
2009537621.tif 000046