(57)【要約】  本発明は特に、２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミド−ベンゾチアゼピン、これらの調製、これらを含有する組成物、および医薬品、特に抗癌剤としてのこれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）
【化１０２】
2009537615.tif 000107
の生成物［式中、
ａ）Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルおよびヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ１のアリール基は１個または複数個のハロゲンで場合により置換されており；
ｂ）Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ｃ）Ｒ３は、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮＨ（Ｒ５）、ＣＯ（Ｒ５）、Ｏ（Ｒ５）およびＲ５からなる群から選択され；
ｄ）Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ（Ｒ５）、ＮＨＣＯＯ（Ｒ５）、ＯＣＯＮＨ（Ｒ５）、Ｏ（Ｒ５）およびＲ５からなる群から独立して選択され、または代替的に、フェニルの２個の隣接炭素に結合している２個の置換基Ｒ４は一緒になって、１個または複数個のＲ４で場合により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される環を形成し；
ｅ）ｍは、０、１、２、３または４の値を有し；
ｆ）Ｘは、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
ｇ）Ｒ５は、非結合孤立電子対、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリールアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、
【化１０３】
2009537615.tif 000108
から選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており、それぞれのＲｚは、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮＨ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｒ５）およびＲ５からなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロアリールから選択される置換基で場合により置換されており；
但し、Ｒ１が（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２がメチルであり、ＸがＳであり、ｍが０である場合、Ｒ３は、水素原子、（３，５−ジフルオロフェニル）メチル基または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基ではないことを条件とする。］。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。）から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
Ｒ１が、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２および（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の生成物。
【請求項４】
Ｒ１が、（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２および（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の生成物。
【請求項５】
Ｒ２が、メチルであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項６】
Ｘが、Ｓであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項７】
Ｘが、ＳＯであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項８】
Ｘが、ＳＯ２であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチル、フェニルメチル基および（３，５−ジフルオロフェニル）メチル基から独立して選択されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈであることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチル、メトキシおよびフェノキシから独立して選択され、または代替的に、フェニルの２個の隣接炭素に結合している２個の置換基Ｒ４が一緒になって、ピラジン環を形成することを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１２】
ｍが、０であることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１３】
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−（（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−（（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−９−クロロ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−９−ブロモ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−８−クロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド；
（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−８−エチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−（（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）デス−６−エンアミド
から選択されることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ウンデス−６−エンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロヘキシル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−（２−フルオロフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−（４−フルオロフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−７−フェニルヘプト−６−エンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−４−オキソ−９−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ノン−６−エンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｒ）−９−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メトキシ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−４−オキソ−６−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ノン−６−エンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｚ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ノン−６−エンアミド
から選択されることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１５】
ａ）非キラル形態であること、または、
ｂ）ラセミ形態であること、または
ｃ）１種の立体異性体が高純度であること、または、
ｄ）１種のエナンチオマーが高純度であること；および
場合により塩にされていること
を特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物もしくはこの生成物の医薬として許容できる酸との付加塩、または代替的に、式（Ｉ）の生成物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬として許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物と、さらに少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
病理学的状態の予防または治療に有用な医薬品の製造のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の生成物の使用。
【請求項１９】
前記病理学的状態が、癌であることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
一般式（ＩＩ）
【化１０４】
2009537615.tif 000109
の生成物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｍは、上記定義のとおりである。］を加水分解に供して一般式（Ｉ）の生成物または一般式（Ｉ’）の生成物を生じさせることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の生成物または一般式（Ｉ’）の生成物を調製する方法。
【請求項２１】
一般式（ＩＩＩ）
【化１０５】
2009537615.tif 000110
の生成物［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｍは、上記定義のとおりである。］を、一般式（ＩＶ）：
【化１０６】
2009537615.tif 000111
の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］と反応させて一般式（ＩＩ）の生成物を生じさせることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の生成物または一般式（Ｉ’）の生成物を調製する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
一般式（ＩＩＩ）
【化１０７】
2009537615.tif 000112
の生成物［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｍは、上記定義のとおりである。］を、一般式（Ｖ）
【化１０８】
2009537615.tif 000113
の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］と一緒に反応させて一般式（Ｉ）の生成物または一般式（Ｉ’）の生成物を生じさせることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の生成物または一般式（Ｉ’）の生成物を調製する方法。
【請求項２３】
一般式（ＩＶ）
【化１０９】
2009537615.tif 000114
の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］を加水分解に供して、一般式（Ｖ）
【化１１０】
2009537615.tif 000115
の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］を生じさせることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の生成物または一般式（Ｉ’）の生成物を調製する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
以下の式（ＩＩＩ）
【化１１１】
2009537615.tif 000116
の生成物を、以下の式（Ｖ）
【化１１２】
2009537615.tif 000117
の生成物と反応させて、以下の式（Ｉ’）
【化１１３】
2009537615.tif 000118
の生成物を得ることを特徴とする、一般式（Ｉ’）の生成物を調製する、請求項２２の記載の方法。
【請求項２５】
一般式（ＶＩＩ）
【化１１４】
2009537615.tif 000119
の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］を加水分解に供して、一般式（ＶＩ）
【化１１５】
2009537615.tif 000120
の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］を得、一般式（ＶＩ）の生成物をメタセシスに供して、一般式（Ｖ）
【化１１６】
2009537615.tif 000121
の生成物［式中、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’１を表し、Ｒ’１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を表す。］を得ることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の生成物または一般式（Ｉ’）の生成物を調製する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
一般式（ＶＩＩ）
【化１１７】
2009537615.tif 000122
の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］を、一般式（ＶＩＩＩ）
【化１１８】
2009537615.tif 000123
の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］の二重脱水により得ることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の生成物または一般式（Ｉ’）の生成物を調製する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１が（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２がメチルであり、ＸがＳであり、ｍが０であり、Ｒ３が水素原子、（３，５−ジフルオロフェニル）メチル基または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基である生成物を除く、請求項２０から２６に記載の一般式（Ｉ’）の生成物および一般式（ＩＩ）の生成物。
【請求項２８】
ＸがＳであり、Ｒ３がＨ、メチル、フェニルメチルもしくは（３，５−ジフルオロフェニル）メチルであり、Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチル、メトキシもしくはフェノキシである、または代替的に、ｍが０の値を有することを特徴とする（但し、ＸがＳであり、ｍが０であり、Ｒ３が水素原子もしくは（３，５−ジフルオロフェニル）メチル基である生成物、およびＸがＳであり、Ｒ３がフェニルメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルもしくはメトキシである生成物を除く。）、一般式（ＩＩＩ）の生成物。
【請求項２９】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ１が−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ５Ｈ９または−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５（ここで、フェニルはフッ素原子で置換されている。）であることを特徴とする、一般式（ＩＶ）の生成物および一般式（Ｖ）の生成物。
【請求項３０】
Ｒ２が、メチルであることを特徴とする、一般式（ＶＩ）の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミド−ベンゾチアゼピン、これらの調製、これらを含有する組成物および医薬品としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
より詳細には、第１の態様によれば、本発明は、抗癌剤として有用な２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシアルキルアミド−ベンゾチアゼピンに関する。
【背景技術】
【０００３】
２−メトキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミドは、ＵＳ６２３９１２７、ＵＳ２００１／００４４４３３Ａ１、ＷＯ０１／８５６９７、ＷＯ００／２９３８２、ＵＳ４８３１１３５、ＥＰ６８７６７３およびＵＳ２００２／１２８４７４Ａ１に記載されている。これらの文献は、ベンガミド（カイメン、ジャスピス・コリアセア（Ｊａｓｐｉｓ  ｃｏｒｉａｃｅａ）から単離された天然生成物）のアナログおよび誘導体を本質的に開示している。
【０００４】
これらの同じ生成物は、文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）、５１（２３）、４４９４−７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００１）、６６（５）、１７３３−４１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、３６９２−９に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＵＳ６２３９１２７
【特許文献２】ＵＳ２００１／００４４４３３Ａ１
【特許文献３】ＷＯ０１／８５６９７
【特許文献４】ＷＯ００／２９３８２
【特許文献５】ＵＳ４８３１１３５
【特許文献６】ＥＰ６８７６７３
【特許文献７】ＵＳ２００２／１２８４７４Ａ１
【特許文献８】ＷＯ２００６／０５６６９６
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）、５１（２３）、４４９４−７
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００１）、６６（５）、１７３３−４１
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、３６９２−９
【非特許文献４】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３年５月１９日；２２（２０）：３１７２−９
【非特許文献５】Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９５年１月；１（１）：２７−３１
【非特許文献６】Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００３、７（６）、８５６−８６５
【非特許文献７】Ｄｏｎａｌｄ  Ｗ．Ｍａｒｑｕａｒｄｔ、Ｊ．Ｓｏｃ．Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ａｐｐｌ．、１１巻２号、１９６３年６月
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、抗癌活性を有する新規生成物を得ることである。これらの新規生成物のいくつかは、抗癌活性の維持に加えて、これらの薬理学的活性、例えばこれらの薬物動態、バイオアベイラビリティ、溶解度、安定性、毒性、吸収または代謝に関して有利な特性をも有し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一対象は、以下の一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2009537615.tif 000002
に対応する生成物［式中、
ａ）Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルアルキル、シクロ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキルアルケニル、シクロ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキルアルキニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルおよびヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルからなる群から独立して選択され、各Ｒ１のアリール基は１個または複数個のハロゲンで場合により置換されており；
ｂ）Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ｃ）Ｒ３は、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮＨ（Ｒ５）、ＣＯ（Ｒ５）、Ｏ（Ｒ５）およびＲ５からなる群から選択され；
ｄ）Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ（Ｒ５）、ＮＨＣＯＯ（Ｒ５）、ＯＣＯＮＨ（Ｒ５）、Ｏ（Ｒ５）およびＲ５からなる群から独立して選択され、または代替的に、フェニルの２個の隣接炭素に結合している２個の置換基Ｒ４は一緒になって、１個または複数個のＲ４で場合により置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される環を形成し；
ｅ）ｍは、０、１、２、３または４の値を有し；
ｆ）Ｘは、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択され；
ｇ）Ｒ５は、非結合孤立電子対、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリールアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、
【００１０】
【化２】
2009537615.tif 000003
から選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており、それぞれのＲｚは、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ５）、ＣＯＮＨ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｒ５）およびＲ５からなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ５は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロアリールから選択される置換基で場合により置換されており；
但し、Ｒ１が（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２がメチルであり、ＸがＳであり、ｍが０である場合、Ｒ３は、水素原子、（３，５−ジフルオロフェニル）メチル基または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基ではないことを条件とする。］である。
【００１１】
本発明の一対象は、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルおよびヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルからなる群から独立して選択される、上記の一般式（Ｉ）の生成物である。
【００１２】
本発明の対象は、Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルアリール、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、上記の一般式（Ｉ）の生成物である。
【００１３】
本発明によれば、Ｒ１は、好ましくは、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。）から選択される。
【００１４】
より好ましくは、Ｒ１は、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２および（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、または代替的に、（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２および（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。
【００１５】
より好ましくは、Ｒ１は、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ５Ｈ９、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ１１、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３および（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５（ここで、フェニルはフッ素原子で場合により置換されている。）から選択される。
【００１６】
本発明によれば、Ｒ２は、好ましくはメチルである。
【００１７】
本発明の対象の中で、第１のグループは、ＸがＳであることを特徴とする。第２のグループは、ＸがＳＯであることを特徴とし、第３のグループは、ＸがＳＯ２であることを特徴とする。
【００１８】
本発明の対象の中で、第４のグループは、Ｒ３が、メチル、フェニルメチル基および（３，５−ジフルオロフェニル）メチル基から独立して選択されることを特徴とする。第５のグループは、Ｒ３がＨであることを特徴とする。
【００１９】
本発明の対象の中で、第６のグループは、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチル、メトキシおよびフェノキシから独立して選択されること、または代替的に、フェニルの２個の隣接炭素に結合している２個の置換基Ｒ４は一緒になって、ピラジン環を形成することを特徴とする。第７のグループは、ｍが０であることを特徴とする。
【００２０】
好ましくは、本発明は、表１に例示された生成物に関する。
【００２１】
別の態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の生成物または一般式（Ｉ’）の生成物を調製する方法に関する。一般式（Ｉ’）の生成物は、一般式（Ｉ）の生成物の活性であり得る前駆体である。一般式（Ｉ）の生成物は、記載されている方法により、または当業者にとって標準的な１つもしくは複数の反応、例えばシクロプロパン化、酸化もしくはキラル分離により、一般式（Ｉ’）の生成物から得られる。実施例１および実施例２の生成物は、特に、一般式（Ｉ’）の生成物６の酸化により得られる。
【００２２】
一般式（Ｉ）の生成物または一般式（Ｉ’）の生成物は、一般式（ＩＩ）
【００２３】
【化３】
2009537615.tif 000004
の生成物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｍは、上記定義のとおりである。］の加水分解により得ることができる。
【００２４】
一般式（ＩＩ）の生成物は、一般式（ＩＩＩ）
【００２５】
【化４】
2009537615.tif 000005
の生成物［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｍは、上記定義のとおりである。］を、一般式（ＩＶ）
【００２６】
【化５】
2009537615.tif 000006
の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］と反応させることにより得ることができる。
【００２７】
一般式（Ｉ）の生成物または一般式（Ｉ’）の生成物は、上記定義の一般式（ＩＩＩ）の生成物を、一般式（Ｖ）
【００２８】
【化６】
2009537615.tif 000007
の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］と反応させることにより得ることもできる。
【００２９】
一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（ＩＶ）
【００３０】
【化７】
2009537615.tif 000008
の生成物［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである。］の加水分解により得ることができる。Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’１を表す一般式（Ｖ）の生成物はまた、一般式（ＶＩＩ）
【００３１】
【化８】
2009537615.tif 000009
の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］の加水分解により、一般式（ＶＩ）
【００３２】
【化９】
2009537615.tif 000010
の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］を得、一般式（ＶＩ）の生成物をメタセシスに供して、一般式（Ｖ）
【００３３】
【化１０】
2009537615.tif 000011
の生成物［式中、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’１を表し、Ｒ’１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を表す。］を得ることにより得ることができる。
【００３４】
一般式（ＶＩＩ）の生成物は、一般式（ＶＩＩＩ）：
【００３５】
【化１１】
2009537615.tif 000012
の生成物［式中、Ｒ２は、上記定義のとおりである。］の二重脱水により得ることができる。
【００３６】
上記定義の一般式（Ｉ’）の生成物および一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｒ１が（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２がメチルであり、ＸがＳであり、ｍが０であり、Ｒ３が水素原子、（３，５−ジフルオロフェニル）メチル基または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２基である生成物を除き、本発明の対象である。
【００３７】
ＸがＳであり、Ｒ３がＨ、メチル、フェニルメチルまたは（３，５−ジフルオロフェニル）メチルであり、Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチル、メトキシもしくはフェノキシである、または代替的に、ｍが０の値を有する一般式（ＩＩＩ）の生成物は、ＸがＳであり、ｍが０であり、Ｒ３が水素原子もしくは（３，５−ジフルオロフェニル）メチル基である生成物を除き、ならびにＸがＳであり、Ｒ３がフェニルメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルまたはメトキシである生成物を除き、本発明の対象である。
【００３８】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ１が−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ５Ｈ９または−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５（ここで、フェニルはフッ素原子で置換されている。）である、一般式（ＩＶ）の生成物および一般式（Ｖ）の生成物は、本発明の対象である。
【００３９】
Ｒ２がメチルである一般式（ＶＩ）の生成物は、本発明の対象である。Ｒ２がメチルである一般式（ＶＩＩ）の生成物は、本発明の対象である。
【００４０】
本発明による生成物は、塩基の形態、酸付加塩の形態、溶媒和物の形態、水和物の形態またはプロドラッグの形態で存在し得る。
【００４１】
本発明による生成物は、非キラル形態もしくはラセミ形態、または１種の立体異性体が高純度である形態もしくは１種のエナンチオマーが高純度である形態であり得；および場合により塩にされ得る。環外アミンに結合している炭素が（Ｒ）立体配置をとる生成物が好ましい。
【００４２】
本発明による生成物は、病理学的状態、特に癌の予防または治療に有用な医薬品の製造に使用することができる。
【００４３】
本発明の生成物はまた、血管形成または血管新生が不適切に生ずる、すなわち一般的な癌、および特定の癌、例えばカポジ肉腫もしくは幼児血管腫、さらに関節リウマチ、変形性関節症および／または関連痛、炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎もしくはクローン病、ならびに眼病理、例えば加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、慢性炎症、ならびに乾癬において生ずる病理学的状態の予防または治療に有用な医薬品の製造に使用することができる。
【００４４】
血管新生は、既存の血管からの新たな血管の新生のプロセスである。腫瘍の成長に不可欠である腫瘍血管新生（新たな血管の形成）はまた、転移性播種の不可欠な要因の１つである（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３年５月１９日；２２（２０）：３１７２−９；Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９５年１月；１（１）：２７−３１）。
【００４５】
本発明はまた、本発明による化合物を、選択された投与様式により医薬として許容できる賦形剤と組み合わせて含有する治療組成物に関する。医薬組成物は、固体もしくは液体の形態またはリポソームの形態であり得る。
【００４６】
固体組成物の中には、散剤、ゲルカプセル剤および錠剤を挙げることができる。経口形態の中には、胃の酸性環境に対して保護される固体形態も含めることができる。固体形態に使用される担体は、特に、無機担体、例えばリン酸塩もしくは炭酸塩、または有機担体、例えばラクトース、セルロース、デンプンもしくはポリマーからなる。液体形態は、液剤、懸濁剤または分散剤からなる。これらは、分散性担体として、水もしくは有機溶媒（エタノール、ＮＭＰなど）または界面活性剤と溶媒との混合物もしくは錯化剤と溶媒との混合物のいずれかを含有する。
【００４７】
液体形態は、好ましくは注射可能であり、この結果、このような使用に許容できる配合を有する。
【００４８】
許容できる注射による投与経路としては、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路および皮下経路が挙げられ、静脈内経路が好ましい。
【００４９】
本発明の化合物の投与用量は、患者への投与経路および前記患者の状態に応じて医師により適合される。
【００５０】
本発明の化合物は、単独で、または他の抗癌剤との混合物として投与することができる。考えられる組合せの中では、以下のものを挙げることができる：
アルキル化剤、特にシクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン
白金誘導体、特に、例えばシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン
抗生物質、特に、例えばブレオマイシン、マイトマイシンおよびダクチノマイシン
抗微小管剤、特に、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびタキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル）
アントラサイクリン、特に、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびロソキサントロン
Ｉ群およびＩＩ群のトポイソメラーゼ、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトミュデックス
フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴおよびフロクスウリジン
シチジンアナログ、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｍｕｒｉｎｅ）および６−チオグアニン
アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビン
メトトレキサートおよびホリニン酸
酵素および種々の化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチンおよびハーセプチン、ならびにさらにエストロゲン性ホルモンおよびアンドロゲン性ホルモン
抗血管剤、例えば、コンブレタスタチンまたはコルヒチンの誘導体およびこれらのプロドラッグ
抗血管剤、例えば、コンブレタスタチン、例えばＣＡ４Ｐ、カルコンまたはコルヒチン、例えばＺＤ６１２６、およびこれらのプロドラッグ
キナーゼ阻害剤、例えば、エルトニリブ（ｅｒｔｏｎｉｌｉｂ）またはイマチニブ
生物治療剤、例えば、抗体、例えば、リツキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブまたはアレムツズマブ
プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ。
【００５１】
本発明の化合物と、放射線治療とを組み合わせることも可能である。これらの治療は、同時に、別個に、または連続して施すことができる。この治療は、治療すべき患者に応じて医師により適合される。
【００５２】
定義
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される元素を意味する。
【００５３】
用語「アルキル」は、１個から１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素をベースとする置換基を意味する。置換基メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが、アルキル置換基の例である。
【００５４】
用語「アルケニル」は、１つまたは複数の不飽和を含有し、２個から１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素をベースとする置換基を意味する。置換基エチレニル、１−メチルエチレニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、Ｚ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｚ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、ブト−１，３−ジエニル、１−メチリデニル−プロプ−２−エニル、Ｚ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、Ｅ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、２−メチル−１−メチリデニルプロプ−２−エニル、ウンデス−１−エニルおよびウンデス−１０−エニルが、アルケニル置換基の例である。
【００５５】
用語「アルキニル」は、１対のビシナルな炭素原子により提供される少なくとも２つの不飽和を含有し、および２個から１２個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素をベースとする置換基を意味する。置換基エチニル；プロプ−１−イニル；プロプ−２−イニルおよびブト−１−イニルが、アルキニル置換基の例である。
【００５６】
用語「アリール」は、６個から１４個の炭素原子を含有する単環式または多環式の芳香族置換基を意味する。置換基フェニル、ナフト−１−イル；ナフト−２−イル；アントラセン−９−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルが、アリール置換基の例である。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、１個から１３個の炭素原子と１個から４個のヘテロ原子とを含有する単環式または多環式のヘテロ芳香族置換基を意味する。置換基ピロール−１−イル；ピロール−２−イル；ピロール−３−イル；フリル；チエニル；イミダゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；１，２，４−トリアゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；テトラゾリル；ピリジル；ピリミジル；ピラジニル；１，３，５−トリアジニル；インドリル；ベンゾ［ｂ］フリル；ベンゾ［ｂ］チエニル；インダゾリル；ベンズイミダゾリル；アザインドリル；キノリル；イソキノリル；カルバゾリルおよびアクリジルが、ヘテロアリール置換基の例である。
【００５８】
用語「ヘテロ原子」は、ここにおいては、炭素以外の少なくとも２価の原子を意味する。Ｎ；Ｏ；ＳおよびＳｅがヘテロ原子の例である。
【００５９】
用語「シクロアルキル」は、３個から１２個の炭素原子を含有する飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素をベースとする置換基を意味する。置換基シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロペンテニル；シクロペンタジエニル；シクロヘキシル；シクロヘキセニル；シクロヘプチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプチル；シクロオクチル；ビシクロ［２．２．２］オクチル；アダマンチル；およびペルヒドロナフチルが、シクロアルキル置換基の例である。
【００６０】
用語「ヘテロシクリル」は、１個から１３個の炭素原子と１個から４個のヘテロ原子とを含有する飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素をベースとする置換基を意味する。好ましくは、飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素をベースとする置換基は単環式であり、４個または５個の炭素原子と１個から３個のヘテロ原子とを含有する。
【００６１】
縮合フェニルに関しては、ｍが０の値を有する場合、このことは、縮合フェニルが非置換のフェニル（または４個の水素原子で置換されているフェニル）であることを意味し、ｍが１、２、３または４の値を有する場合、これは１個、２個、３個または４個の水素原子が置換基Ｒ４で置換されていることを意味する。
【００６２】
本発明の利点を、以下の実施例により詳細に例示する。
【００６３】
略語：
Ａｃ  アセテート；Ｂｎ  ベンジル；℃  摂氏度；ｃａｔ．  触媒；ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー；ＰＣＣ  分取カラムクロマトグラフィー；ｃｍ  センチメートル；δ  化学シフト；ｄ  二重線；ｄｄ  二重線の二重線；ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド；ｄｔ  三重線の二重線；ｅｑ．  当量；ＥＳ＋／−  エレクトロスプレー（ポジティブモード／ネガティブモード）；Ｅｔ  エチル；ｇ  グラム；ｈ  時間；Ｈｚ  ヘルツ；ＩＣ５０  ５０％の活性での阻害定数；ｉＰｒ  イソプロピル；ｄ．  日；Ｊ  カップリング定数；ＬＣＭＳ  質量分析に接続されている液体クロマトグラフィー；ｍ  多重線；Ｍｅ  メチル；ｍｇ  ミリグラム；ＭＨｚ  メガヘルツ；ｍＬ  ミリリットル；μＬ  マイクロリットル；ｍｍ  ミリメートル；μｍ  マイクロメートル；ｍｍｏｌ  ミリモル；ｍｉｎ  分；Ｎ  １Ｌあたりのモル；ｍ．ｐ．  融点；Ｐｈ  フェニル；ｐｐｍ  百万分率；ｑ  四重線；Ｙｌｄ  収率；Ｒｆ  フロント比；１Ｈ  ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴；ｓ  一重線；ｂｓ  幅広い一重線；ｔ  三重線；ｒ．ｔ．  室温；ｔＢｕ  ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；ｔＲ  保持時間；Ｕ．Ｖ．  紫外線；Ｖ  ボルト。
【実施例１】
【００６４】
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−（（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド
【実施例２】
【００６５】
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−（（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバメート（２）の調製
【００６６】
【化１２】
2009537615.tif 000013
【００６７】
油中の６０％懸濁液としての１７７ｍｇの水素化ナトリウム（４．４２ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＴＨＦおよび１．３ｇの１（４．４ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下、室温で導入する。媒体を１時間撹拌し、次いで１．８ｇ（８．８３ｍｍｏｌ）の臭化３，５−ジフルオロベンジルを添加する。媒体を一晩撹拌する。１００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、有機相を１００ｍＬの水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。３ｇの黄色油状物を得て、生成物は、シリカカートリッジ（１２０ｇ）上でへプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（勾配：１２％から１００％のＥｔＯＡｃとして）により溶出させてクロマトグラフィーにかけた後、１．５９ｇの生成物２を生ずる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８から７．１０（ｍ，３Ｈ）；７．２８（広幅  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７から７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．６３（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６８】
段階２：（３Ｒ）−３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸塩（３）の調製
【００６９】
【化１３】
2009537615.tif 000014
【００７０】
１．５９ｇの２（３．７８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコ中に装入し、２５ｍＬの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体を室温でアルゴン下、５時間撹拌する。溶媒を蒸散させた後、１．４４ｇのアミン３を塩酸塩形態で得て、生成物を以下の段階に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．０９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７から７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４８から７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（広幅  ｓ，３Ｈ）。
【００７１】
段階３：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（２Ｅ）−（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−２−エニル）−３−メトキシジヒドロフラン−２−オン（５）の調製
【００７２】
【化１４】
2009537615.tif 000015
【００７３】
１０ｍＬの水に溶解している１７ｍＬのＴＦＡを、４０ｍＬの水および３．６ｇの４（４は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００３、７（６）、８５６−８６５に記載されている手順により調製することができる。）を懸濁液として含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに添加する。媒体を室温で１．５時間撹拌し、次いで２９０ｍＬの水により希釈し、凍結させ、凍結乾燥させる。４ｇの油状物を得て、生成物は２０ｍＬのイソプロピルエーテルから室温で結晶化する。これを吸引により濾別し、イソプロピルエーテルにより洗浄し、真空下で４０℃で乾燥させた後、２．４６ｇの予期生成物５を得る（白色結晶）。
ｍ．ｐ．：１２３℃。
ＩＣ：ｍ／ｚ＝２６２ＭＮＨ４＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．００（ｓ，９Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２から４．３１（ｍ，３Ｈ）；５．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．８７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２３９；２９６４；２９１４；１７０１；１４９９；１３１２；１２５３；１０４７および７５１ｃｍ−１。
【００７４】
段階４：Ｎ−［（３Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（６）の調製
【００７５】
【化１５】
2009537615.tif 000016
【００７６】
９９ｍｇの５（４０５μｍｏｌ）、３６２ｍｇの３（１．０ｍｍｏｌ）および１３５ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．８１ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中の２．０ｍＬのＴＨＦに撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。混合物を室温で２４時間撹拌する。３ｍＬの酢酸エチルを反応媒体に添加する。媒体を、３ｍＬのＨＣｌ溶液（１Ｎ）により、次いで５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液および３ｍＬの水により連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。３００ｍｇの褐色固体を得て、生成物をシリカカートリッジ（１０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶出剤（勾配：２５％から１００％のＥｔＯＡｃとして））上でクロマトグラフィーにかける。１２３ｍｇの予期生成物６を回収する。
ＥＳ：５６５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；５４７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−Ｈ２Ｏ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．３２から３．４７（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５０（部分マスクされたｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．３０（広幅  ｍ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６１（広幅  ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．００から７．１０（ｍ，３Ｈ）；７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．４５から７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７７】
段階４：Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−（（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例１）およびＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−（（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例２）の調製
【００７８】
【化１６】
2009537615.tif 000017
【００７９】
１００ｍｇの６（１７７μｍｏｌ）、１ｍＬのヘキサフルオロ−２−プロパノールおよび３５μＬの３３％の過酸化水素水溶液を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で装入する。混合物を、室温で５時間撹拌する。さらに７０μＬの過酸化水素水溶液を添加し、媒体を２４時間撹拌する。３ｍＬのＮａ２ＳＯ３溶液を反応媒体に添加する。得られた媒体を、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。６５ｍｇの粗製生成物を得て、生成物を分取シリカプレート（溶出剤：９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかける。１１．５ｍｇの予期生成物実施例１および２８．５ｍｇの予期生成物実施例２を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．２６から３．３２（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｔｔ，Ｊ＝２．０および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３から７．６８（ｍ，２Ｈ）；８．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；３．１５から３．３２（マスクされたｍ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．４４（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；７．１３（ｔｔ，Ｊ＝２．０および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．６２から７．７３（ｍ，３Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００８０】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド
【００８１】
【化１７】
2009537615.tif 000018
【００８２】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−［５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバメート（７）の調製
【００８３】
【化１８】
2009537615.tif 000019
【００８４】
油中の６０％懸濁液としての４２ｍｇの水素化ナトリウム（１．０７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦおよび３１５ｍｇの１（１．０７ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下、室温で導入する。媒体を１時間撹拌し、次いで１８３ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加する。媒体を一晩撹拌しておき、３０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、有機相を５０ｍＬの水により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。０．４ｇの半透明油状物を得て、生成物は、シリカカートリッジ（１０ｇ）上でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物（勾配：１％から１０％のＭｅＯＨとして）により溶出させてクロマトグラフィーにかけた後、０．２８ｇの生成物７を生ずる。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；３．０９（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３から７．３０（ｍ，６Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８５】
段階２：（３Ｒ）−アミノ−５−ベンジル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸塩（８）の調製
【００８６】
【化１９】
2009537615.tif 000020
【００８７】
０．２８ｇの７（０．７３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、６ｍＬの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下、室温で５時間撹拌する。溶媒を蒸散させ、ＣＨ２Ｃｌ２とイソプロピルエーテルとの混合物により粉砕し、引き続いて乾燥させた後、０．２４ｇのアミン８（黄色泡状物）を塩酸塩の形態で得て、生成物を以下の段階に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７から７．３４（ｍ，６Ｈ）；７．４８から７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（広幅  ｓ，３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２３；２６１３；１６８０；１４７１；１４５３；１２６１；１２０３；７７４；７４３；６９８；６２９および４５８ｃｍ−１
【００８８】
段階３：Ｎ−（（３Ｒ）−５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（１Ｅ）−３，３−ジメチルブト−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（９）の調製
【００８９】
【化２０】
2009537615.tif 000021
【００９０】
５０ｍｇの４（１７６μｍｏｌ）、１１３ｍｇの８（０．３５ｍｍｏｌ）および１ｍＬのＴＨＦ中の７３ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．４４ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌を室温で２４時間継続する。３ｍＬの酢酸エチルを反応媒体に添加する。得られた混合物を３ｍＬのＨＣｌ溶液（１Ｎ）により、次いで３ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液および３ｍＬの水により連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶出剤（勾配：１％から１０％のＭｅＯＨとして））上でクロマトグラフィーにかけて、１００ｍｇの予期生成物９を回収する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｓ，９Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２８（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．２２から３．３４（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．４７（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１１Ｈ）；４．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７（ｍ，１Ｈ）；４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４から７．３０（ｍ，６Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９１】
段階４：Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例３）の調製
【００９２】
【化２１】
2009537615.tif 000022
【００９３】
０．８５ｍＬのＴＨＦ中の１０１ｍｇの９（１７８μｍｏｌ）および１．７８ｍＬの１Ｎの塩酸を、２０ｍＬの丸底フラスコ中で撹拌しながらアルゴン下で一緒に混合する。撹拌を室温で５時間継続する。次いで溶液を０℃に冷却する。これを１Ｎの水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。得られた混合物を、５ｍＬのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。６６ｍｇの粗製生成物を得て、生成物は、分取シリカプレート（溶出剤：９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）上で精製した後、１６．５ｍｇの予期生成物実施例３を生ずる。
ＩＣ：ｍ／ｚ＝５４６ＭＮＨ４＋；ｍ／ｚ＝５２９ＭＨ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；３．１７（部分マスクされたｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３３（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．４０から３．５３（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．４７（ｍ，１Ｈ）；４．５４（広幅  ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２５から５．３２（ｍ，２Ｈ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４から７．３０（ｍ，６Ｈ）；７．４５から７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００９４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド
【００９５】
【化２２】
2009537615.tif 000023
【００９６】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−［５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバメート（１０）の調製
【００９７】
【化２３】
2009537615.tif 000024
【００９８】
油中の６０％懸濁液としての２２４ｍｇの水素化ナトリウム（５．６ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＴＨＦおよび１．５ｇの１（５．１ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下、室温で導入する。媒体を１時間撹拌し、引き続いて０．８０ｇ（５．６ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加する。媒体を１．５時間撹拌し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、有機相を３０ｍＬの水により２回洗浄し、３０ｍｌのＮａＣｌ飽和溶液により１回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（７５／２５）によりシリカカートリッジ（１２０ｇ）上でクロマトグラフィーにかけて、１．３１ｇの生成物１０を生じさせる。ｍ．ｐ．：１１８℃±２℃。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝３０９ＭＨ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｓ，９Ｈ）；３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｄｄ  Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ  ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９９】
段階２：（３Ｒ）−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸塩（１１）の調製
【０１００】
【化２４】
2009537615.tif 000025
【０１０１】
１．０１ｇの１０（３．２８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、２０ｍＬの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を添加する。媒体をアルゴン下、室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸散させ、エーテルにより粉砕し、吸引により濾別した後、０．８３ｇのアミン１１（淡黄色粉末）を塩酸塩の形態で得て、生成物を以下の段階に直接使用する。
ＩＥ：ｍ／ｚ＝２０８Ｍ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｄｄ  Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．５６から７．６３（ｍ，２Ｈ）；７．６９（ｍ，１Ｈ）；８．４１（広幅  ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】
段階３：Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例４）の調製
【０１０３】
【化２５】
2009537615.tif 000026
【０１０４】
２９３ｍｇの５（１．２ｍｍｏｌ）、４４１ｍｇの１１（１．８ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＴＨＦ中の３９９ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（２．４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌を室温で９４時間継続する。２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を反応媒体に添加する。得られた混合物を１５ｍＬのＨＣｌ溶液（０．５Ｎ）により洗浄し、次いで１０ｍＬの水により洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（２５ｇ、溶出剤：９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール）上でクロマトグラフィーにかける。３４５ｍｇの予期生成物実施例４を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９６；２９５８；１６５９；１５８５；１５１７；１４７５；１３９４；１１１０；９７５および７６６ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；３．０７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．２９（部分マスクされたｍ，４Ｈ）；３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．５および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．５２（広幅  ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６１（広幅  ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０１０５】
Ｎ−（（３Ｒ）−９−クロロ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド
【０１０６】
【化２６】
2009537615.tif 000027
【０１０７】
段階１：（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−クロロ−６−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）プロピオン酸（１３）の調製
【０１０８】
【化２７】
2009537615.tif 000028
【０１０９】
８．６ｍＬのエタノール中の１２（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０．９１ｇのＬ−Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＨ（４．１ｍｍｏｌ）、７．２ｍＬの水および１．０ｇのＮａＨＣＯ３（２．８９ｍｍｏｌ）を含有する３口フラスコ中に滴下導入する。媒体を２時間還流させ、エタノールを濃縮する。水相を２５ｍＬのエーテルにより洗浄し、エーテル相を沈降により分別してから、２５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、水相をＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ２−３にする。これを撹拌し、沈降により相分離させた後、水相を２５ｍＬのＥｔＯＡｃにより再度抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。２．０ｇの予期生成物１３を得て（黄色油状物）、生成物を以下の段階に直接使用する。
【０１１０】
段階２：（２Ｒ）−（２−アミノ−６−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（１４）の調製
【０１１１】
【化２８】
2009537615.tif 000029
【０１１２】
１．８５ｇの１３（４．２ｍｍｏｌ）、１８６ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）および４５ｍＬのＭｅＯＨを、オートクレーブ内で２０℃で５ｂａｒで５．５時間水素化する。セライトを介して触媒を濾別し、溶媒を蒸散させた後、１．４５ｇの予期生成物１４を得て、生成物を以下の段階に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３６（広幅  ｓ，９Ｈ）；３．０１（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．５および１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；６．２５（広幅  ｓ，２Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１２．８（大広幅  ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−９−クロロ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）カルバメート（１５）の調製
【０１１４】
【化２９】
2009537615.tif 000030
【０１１５】
ＥＤＣｌ（０．６２４、３．３ｍｍｏｌ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）の溶液および２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１−ヒドロキシイベンゾトリアゾール（０．４４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、１．３５ｇの１４（３．３ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および０．３２５ｇのＴＥＡ（３．３ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの３口フラスコ中に０℃で導入する。反応媒体を室温に温めておき、２４時間撹拌する。媒体を、２００ｍＬの水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗製生成物を、シリカカートリッジ（７０ｇ）上でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（勾配：ＭｅＯＨ  ０％から５％）により溶出させてクロマトグラフィーにかける。０．４４ｇの予期生成物１５を得る（ベージュ色の泡状物）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，９Ｈ）；３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（広幅  ｓ，１Ｈ）；７．８４（広幅  ｓ，１Ｈ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
段階４：（３Ｒ）−３−アミノ−９−クロロ−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸塩（１６）の調製
【０１１７】
【化３０】
2009537615.tif 000031
【０１１８】
１１ｍＬの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を、５８２ｍｇの１５（１．４７ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬの丸底フラスコに添加する。混合物をアルゴン下、室温で４時間撹拌する。白色沈殿物が形成し、白色沈殿物を吸引により濾別し、３ｍＬのジオキサンにより洗浄し、次いで５ｍＬのイソプロピルエーテルにより洗浄する。こうして４５０ｍｇのアミン１６を塩酸塩の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．３９（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５７（広幅  ｓ，３Ｈ）；１０．９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
段階５：Ｎ−（（３Ｒ）−９−クロロ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例５）の調製
【０１２０】
【化３１】
2009537615.tif 000032
【０１２１】
２１０ｍｇの５（０．４３ｍｍｏｌ）、２８７ｍｇの１６（０．８６ｍｍｏｌ）および２．５ｍＬのＴＨＦ中の１７９ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．１ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌を室温で２４時間継続する。１０ｍＬの酢酸エチルを反応媒体に添加する。得られた混合物を、１０ｍＬのＨＣｌ溶液（１Ｎ）により連続的に２回洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物をシリカカートリッジ（２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  溶出剤：ＭｅＯＨ勾配：０％から１０％として）上でクロマトグラフィーにかける。１７６ｍｇの予期生成物実施例５を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；３．２７から３．３８（マスクされたｍ，２Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６】
【０１２２】
Ｎ−（（３Ｒ）−９−ブロモ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド
【０１２３】
【化３２】
2009537615.tif 000033
【０１２４】
段階１：（３Ｒ）−（２−ブロモ−６−ニトロフェニルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（１８）の調製
【０１２５】
【化３３】
2009537615.tif 000034
【０１２６】
２８．５ｍＬのエタノール中の１７（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、３．０２ｇのＬ−Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＨ（１３．６ｍｍｏｌ）、２４ｍＬの水および３．３１ｇのＮａＨＣＯ３（３９．４ｍｍｏｌ）を含有する３口フラスコ中に滴下導入する。媒体を２時間還流させ、次いでエタノールを蒸散させる。次いで、水相を５０ｍＬのエーテルにより洗浄し、エーテル相を沈降により分別してから、さらに２５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、水相をＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ２−３にする。これを撹拌し、沈降により相分離させた後、水相を５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより再度抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発乾固させる。５．９２ｇの予期生成物１８を得て、生成物を以下の段階に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｓ，９Ｈ）；３．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．５および１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．５および１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．７（広幅  ｍ，１Ｈ）。
【０１２７】
段階２：（３Ｒ）−３−（２−アミノ−６−ブロモフェニルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（１９）の調製
【０１２８】
【化３４】
2009537615.tif 000035
【０１２９】
５．９２ｇの１８（１４．１ｍｍｏｌ）、８８２ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）および１００ｍＬのＭｅＯＨを、オートクレーブ内で２０℃で５ｂａｒ下で５時間水素化する。セライトを介して触媒を濾別した後、溶媒を蒸散させて、５．１ｇの予期生成物１９を生じさせ、生成物を以下の段階に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｓ，９Ｈ）；２．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．５および１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．５および１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；６．７２（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（マスクされたｍ，１Ｈ）；１２．７５（広幅  ｍ，１Ｈ）。
【０１３０】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−９−ブロモ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）カルバメート（２０）の調製
【０１３１】
【化３５】
2009537615.tif 000036
【０１３２】
ＥＤＣｌ（２．４６、１２．８ｍｍｏｌ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩）の溶液および６５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、５．０２ｇの１９（１２．８ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１．３０ｇのＴＥＡ（１２．８ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの３口フラスコ中に０℃で導入する。反応媒体を室温に温めておき、撹拌を２４時間継続する。媒体を５００ｍＬの水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物を、シリカカートリッジ（３００ｇ）上でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（勾配：０％から５％のＭｅＯＨとして）により溶出させてクロマトグラフィーにかける。２．９１ｇの予期生成物２０を得る（ベージュ色の泡状物）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｓ，９Ｈ）；３．１３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；７．１７（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
段階４：（３Ｒ）−３−アミノ−９−ブロモ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸塩（２１）の調製
【０１３４】
【化３６】
2009537615.tif 000037
【０１３５】
１０ｍＬの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を、５００ｍｇの２０（１．３４ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬの丸底フラスコに添加する。混合物をアルゴン下、室温で４時間撹拌する。白色沈殿物が形成し、白色沈殿物を吸引により濾別し、３ｍＬのジオキサンにより洗浄し、次いで５ｍＬのイソプロピルエーテルにより洗浄する。こうして３８６ｍｇのアミン２１（ベージュ色の固体）を塩酸塩の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．２９（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（広幅  ｓ，３Ｈ）；１０．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
段階５：Ｎ−（（３Ｒ）−９−ブロモ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例６）の調製
【０１３７】
【化３７】
2009537615.tif 000038
【０１３８】
８０ｍｇの５（３２７μｍｏｌ）、１０１ｍｇの２１（３２７μｍｏｌ）および２．０ｍＬのＴＨＦ中の１６３ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．９８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌を、室温で２４時間継続する。５ｍＬの酢酸エチルを反応媒体に添加する。得られた混合物を５ｍＬのＨＣｌ溶液（１Ｎ）、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および５ｍＬの水により連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物を、シリカカートリッジ（５ｇ、勾配：１％から１０％のＭｅＯＨとしてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶出剤）上でクロマトグラフィーにかける。９５ｍｇの予期生成物実施例６を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，９Ｈ）；３．１７から３．３２（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．５３（部分マスクされたｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７】
【０１３９】
Ｎ−（（３Ｒ）−８−クロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド
【０１４０】
【化３８】
2009537615.tif 000039
【０１４１】
段階１：（３Ｒ）−３−（３−クロロ−６−ニトロフェニルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（２３）の調製
【０１４２】
【化３９】
2009537615.tif 000040
【０１４３】
１２ｍＬのエタノール中の２２（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１．２６ｇのＬ−Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＨ（５．７０ｍｍｏｌ）、１０ｍＬの水および１．３８ｇのＮａＨＣＯ３（１６．５ｍｍｏｌ）を含有する３口フラスコ中に滴下導入する。媒体を６時間還流させる。エタノールを蒸散させる。次いで、水相を３０ｍＬのエーテルにより洗浄し、エーテル相を沈降により分別してから、水相をＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ２−３に酸性化し、次いで３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。２．１ｇの予期生成物２３（黄色泡状物）を得て、生成物を以下の段階に使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０および１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．０および１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；７．２９（広幅  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３．０（広幅  ｍ，１Ｈ）。
【０１４４】
段階２：（３Ｒ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニルスルファニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（２４）の調製
【０１４５】
【化４０】
2009537615.tif 000041
【０１４６】
７．３ｇの亜鉛（０．１１ｍｏｌ）を、２．１ｇの２３（５．５５ｍｍｏｌ）、０．５９ｇの塩化アンモニウムおよび７０ｍＬのＭｅＯＨを含有する３口フラスコ中に装入する。反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いで７５℃で２時間加熱する。得られた混合物をセライトを介して濾過し、２０ｍＬの沸騰ＭｅＯＨにより洗浄する。混合物を蒸発乾固させ、粗製残留物を５０ｍＬの水中に入れ、次いで５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．６２ｇの予期生成物２４（クリーム色の泡状物）を生じさせ、生成物を以下の段階に使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｓ，９Ｈ）；２．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．０および１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；５．４９（広幅  ｓ，２Ｈ）；６．５９（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４７】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−８−クロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）カルバメート（２５）の調製
【０１４８】
【化４１】
2009537615.tif 000042
【０１４９】
２．０７ｇのベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオリド（４．６７ｍｍｏｌ）および１．９６ｇのＮａＨＣＯ３を、１．６２ｇの２４（４．６７ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのＤＭＦを含有する１００ｍＬの丸底フラスコ中に装入する。反応媒体を室温で２４時間撹拌する。７０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、次いで混合物を５０ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）、５０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液および５０ｍＬの水により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗製生成物を、シリカカートリッジ（４０ｇ）上でヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ勾配：１２％から５０％として）により溶出させてクロマトグラフィーにかける。１．１４ｇの予期生成物２５を回収する（淡黄色泡状物）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｓ，９Ｈ）；３．１０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
段階４：（３Ｒ）−３−アミノ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸塩（２６）の調製
【０１５１】
【化４２】
2009537615.tif 000043
【０１５２】
１０ｍＬの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を、５００ｍｇの２５（１．５２ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬの丸底フラスコに添加する。混合物をアルゴン下、室温で４時間撹拌する。白色沈殿物が形成し、白色沈殿物を吸引により濾別し、５ｍＬのジオキサンにより洗浄し、次いで５ｍＬのイソプロピルエーテルにより洗浄して、真空下で乾燥させた後、５１０ｍｇのアミン２６（塩酸塩の形態）を生じさせる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．２６（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（広幅  ｓ，３Ｈ）；１０．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５３】
段階５：Ｎ−（（３Ｒ）−８−クロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例７）の調製
【０１５４】
【化４３】
2009537615.tif 000044
【０１５５】
８７ｍｇの５（３５２μｍｏｌ）、１８７ｍｇの２６（７０４μｍｏｌ）および２．０ｍＬのＴＨＦ中の１４６ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．８８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌を、室温で２４時間継続する。５ｍＬの酢酸エチルを反応媒体に添加する。得られた混合物を、５ｍＬのＨＣｌ溶液（１Ｎ）、５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液および５ｍＬの水により連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物を、シリカカートリッジ（２５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶出剤：ＭｅＯＨ勾配：１％から１０％として）上でクロマトグラフィーにかける。７０ｍｇの予期生成物実施例７を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４９５ＭＮａ＋；ｍ／ｚ＝４７３ＭＨ＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，９Ｈ）；３．１８（部分マスクされたｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３４（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．２９（広幅  ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．５３（広幅  ｍ，１Ｈ）；５．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０１５６】
（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−８−エチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−（（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）デス−６−エンアミド
【０１５７】
【化４４】
2009537615.tif 000045
【０１５８】
段階１：（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−ビニルテトラヒドロフロ［３，２−ｄ］−１，３−ジオキシン−６−オン（２８）の調製
【０１５９】
【化４５】
2009537615.tif 000046
【０１６０】
１７８．２ｇのＰＰｈ３（０．６７９ｍｏｌ）、８４．１ｇのイミダゾール（１．２３５ｍｏｌ）および２４３０ｍＬの無水ＴＨＦを、メカニカルスターラーを備えた４０００ｍＬの丸底フラスコ中に窒素下で装入する。１５６．８ｇの２回昇華されたヨウ素（０．６１８ｍｏｌ）を、反応混合物温度を３０℃に維持しながら慎重に添加する。媒体を１時間還流（６６℃）させ、引き続いて８１ｇの２７（０．３０９ｍｏｌ）（２７は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００３、７（６）、８５６−８６５に記載されている手順により調製することができる。）を、６６℃±２℃で徐々に添加する。こうして得られた均質な媒体を、３時間還流させる。媒体を２０℃±５℃に冷却させておき、引き続いて１０００ｍＬの１０％のＮａＨＣＯ３溶液（発泡性、熱を有しない）（ｐＨ８．０−８．５）を添加する。次いで、１８５．５ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３を、混合物がほぼ完全に無色になる（無機沈殿物の出現）まで添加する。２０℃±５℃で３０分撹拌した後、固体を濾別し、ＴＨＦによりリンスする。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ濾液を、ロータリーエバポレータ内で３５℃未満の温度で部分的に濃縮する。水性濃縮物をＮａＣｌにより飽和させ、１５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。残留物を２０００ｍＬのＨ２Ｏ／アセトン混合物（７５／２５）中に入れ、不溶性物質を濾別し、Ｈ２Ｏ／アセトン混合物（７５／２５）によりリンスする。濾液をロータリーエバポレータ上で５０℃で２０ｍｂａｒで濃縮し、焼結漏斗（多孔度番号４）を介して再度濾過する。水相をＮａＣｌにより飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２により３回抽出する（１０００ｍＬ、５００ｍＬ、および２５０ｍＬ）。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、６０ｇの粗製生成物を生じさせ、粗製生成物を２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させる。次いで、３０ｇのシリカを溶液に添加する。１５分撹拌した後、シリカを濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２により２回リンスする（２５０ｍＬおよび１００ｍＬ）。濾液を濃縮乾固させ、１ｍｂａｒおよび２０℃で乾燥させて、５４．８ｇの予期生成物２８（白色固体）を生じさせる。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：５．８５（ｍ，１Ｈ）；５．３５（ｄ，１Ｈ）；５．２５（ｄ，１Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．６９（ｍ，１Ｈ）；４．４３（ｄ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；１．４９（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
段階２：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−ヒドロキシアリル）−３−メトキシジヒドロフラン−２−オン（２９）の調製
【０１６２】
【化４６】
2009537615.tif 000047
【０１６３】
１０ｍＬのＴＦＡを、１．０ｇの２８（４．３８ｍｍｏｌ）、１０ｍＬの水および１４ｍＬのＴＨＦを含有する１００ｍＬの丸底フラスコに０℃で滴加する。媒体を室温に温めておき、一晩撹拌する。次いで、媒体を減圧下で室温で濃縮し、引き続いて５０ｍＬの水を添加し、凍結し、凍結乾燥させる。凍結乾燥物をヘプタン中でメタノールの最小量の存在下でスラリー化し、溶媒を蒸発させた後、７７８ｍｇの予期生成物２９を得る（白色固体）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｎａ］＋、１８９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５から４．３４（ｍ，３Ｈ）；５．２２（ｄｍ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（部分マスクされたｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．４６（ｍ，１Ｈ）；５．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】
段階３：（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（２Ｅ）−（１Ｒ）−４−エチル−１−ヒドロキシヘキス−２−エニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシジヒドロフラン−２−オン（３０）の調製
【０１６５】
【化４７】
2009537615.tif 000048
【０１６６】
１００ｍｇの２９（０．５３ｍｍｏｌ）、０．５２ｇの３−エチル−１−ペンテン（５．３ｍｍｏｌ）、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および９０ｍｇのグラブス第２世代触媒（Ｃ４６Ｈ６５Ｃｌ２Ｎ２ＰＲｕ、ＭＷ８４８．９８、０．１１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのバイアル中に装入する。封入した赤煉瓦色の溶液を、マイクロ波（Ｓｍｉｔｈｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  ３００ワット）により６０℃で１０分間加熱する。溶媒を蒸散させ、粗製生成物をシリカカートリッジ（２５ｇ）上でヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５５／４５）の混合物により溶出させてクロマトグラフィーにかける。５４ｍｇの予期生成物３０を得る（褐色固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．２３（ｍ，４Ｈ）；１．３２から１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０から４．３１（ｍ，３Ｈ）；５．１１から５．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６７】
段階４：（６Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−８−エチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−（（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）デス−６−エンアミド（実施例８）の調製
【０１６８】
【化４８】
2009537615.tif 000049
【０１６９】
５０ｍｇの３０（０．１９ｍｍｏｌ）、７１ｍｇの１１（０．２９ｍｍｏｌ）および２．０ｍＬのＴＨＦ中の６４ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．３９ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌を室温で９６時間継続する。４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を反応媒体に添加する。得られた混合物を３ｍＬのＨＣｌ溶液（０．５Ｎ）および３ｍＬの水により連続的に洗浄する。水相を、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により２回再抽出する。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物を、シリカカートリッジ（１２ｇ、溶出剤：９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール）上でクロマトグラフィーにかける。６３ｍｇの予期生成物実施例８を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．７５から０．８２（ｍ，６Ｈ）；１．１０から１．３７（ｍ，４Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；３．０６（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３（ｍ，４Ｈ）；３，４４（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１，５Ｈｚ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．５１（ｍ，１Ｈ）；５．２６から５．３７（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例９】
【０１７０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド
【０１７１】
【化４９】
2009537615.tif 000050
【０１７２】
段階１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｅ）−３−シクロペンチル−１−ヒドロキシプロプ−２−エン−１−イル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３１）の調製
【０１７３】
【化５０】
2009537615.tif 000051
【０１７４】
１００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２９、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、７２６μＬ（５．３ｍｍｏｌ）のビニルシクロペンタンを５ｍＬのバイアル中に装入し、次いで９０．２ｍｇ（１０６μｍｏｌ）のグラブス第２世代触媒を装入する。溶液を、マイクロ波により６０℃で１０分間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、次いで残留物をＢｉｏｔａｇｅ  １２−Ｍシリカカラム（溶出剤：４０／６０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上で精製する。生成物３１（７６．３ｍｇ、使用した溶出条件下でＲｆ＝０．３５）を褐色固体の形態で得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｎａ］＋、２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚおよび１６Ｈｚ）、５．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚおよび１６Ｈｚ）、５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２７（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚおよび８Ｈｚ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
段階２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド（実施例９）の調製
【０１７６】
【化５１】
2009537615.tif 000052
【０１７７】
６０ｍｇ（２３４μｍｏｌ）の３１、６８．７ｍｇ（２８１μｍｏｌ）の１１および２．５ｍＬのＴＨＦ中の５８．３ｍｇ（３５１μｍｏｌ）の２−エチルヘキサン酸ナトリウムを、３０ｍＬの１口フラスコ中に装入する。溶液を室温で１週間撹拌する。次いで、溶液を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に入れ、４ｍＬの０．５ＮのＨＣｌにより洗浄し、次いで４ｍＬの水により洗浄する。次いで、水相を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  １２−Ｍシリカカラム（溶出剤：９７／３  ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール）上で精製する。生成物実施例９（９１．７ｍｇ、使用した溶出条件下でＲｆ＝０．２５）を、白色固体の形態で得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝９２９［２Ｍ＋Ｈ］＋、４６５［Ｍ＋Ｈ］＋、４４７［（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋Ｈ］＋、４２９［（Ｍ−２Ｈ２Ｏ）＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚおよび１５Ｈｚ）、５．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚおよび１５Ｈｚ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１０】
【０１７８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ウンデス−６−エンアミド
【０１７９】
【化５２】
2009537615.tif 000053
【０１８０】
段階１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−ヒドロキシヘプト−２−エン−１−イル］−３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３２）の調製
【０１８１】
【化５３】
2009537615.tif 000054
【０１８２】
１００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２９、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、６６５μＬ（５．３ｍｍｏｌ）の１−ヘキセンを５ｍＬのバイアル中に装入し、次いで９０．２ｍｇ（１０６μｍｏｌ）のグラブス第２世代触媒を装入する。溶液を、マイクロ波により６０℃で１０分間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  １２−Ｓシリカカラム（溶出剤：４０／６０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上で精製する。生成物３２（５７．３ｍｇ、使用した溶出条件下でＲｆ＝０．２９）をベージュ色の固体の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚおよび１５．５Ｈｚ）、５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．２６（ｍ，３Ｈ）、３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚおよび８．８Ｈｚ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３２（ｍ，４Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【０１８３】
段階２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ウンデス−６−エンアミド（実施例１０）の調製
【０１８４】
【化５４】
2009537615.tif 000055
【０１８５】
６０ｍｇ（２４６μｍｏｌ）の３２、７２．１ｍｇ（２９４μｍｏｌ）の１１および２．５ｍＬのＴＨＦ中の６１．２ｍｇ（３６８μｍｏｌ）の２−エチルヘキサン酸ナトリウムを、２０ｍＬの１口フラスコ中に装入する。溶液を室温で４８時間撹拌する。次いで、溶液を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に入れ、４ｍＬの０．５ＮのＨＣｌにより洗浄し、次いで３ｍＬの水により洗浄する。次いで、水相を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、次いで残留物をＢｉｏｔａｇｅ  １２−Ｍシリカカラム（溶出剤：９８／２  ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール）上で精製する。生成物実施例１０（３０．２ｍｇ、使用した溶出条件下でＲｆ＝０．１９）を、白色固体の形態で得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝９２６［２Ｍ＋Ｎａ］＋、４７４［Ｍ＋Ｎａ］＋、４５３［Ｍ＋Ｈ］＋、４３５［（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚおよび１６Ｈｚ）、４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，４Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【実施例１１】
【０１８６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロヘキシル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド
【０１８７】
【化５５】
2009537615.tif 000056
【０１８８】
段階１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｅ）−３−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロプ−２−エン−１−イル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３３）の調製
【０１８９】
【化５６】
2009537615.tif 000057
【０１９０】
１００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２９、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、７２８μＬ（５．３ｍｍｏｌ）のビニルシクロヘキサンを５ｍＬのバイアル中に装入し、次いで９０．２ｍｇ（１０６μｍｏｌ）のグラブス第２世代触媒を装入する。溶液を、マイクロ波により６０℃で１０分間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  ２５−Ｍシリカカラム（溶出剤：４５／５５  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上で精製する。生成物３３（１３０．４ｍｇ、使用した溶出条件下でＲｆ＝０．３３）を、ベージュ色の固体の形態で得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝２９３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（ＥＳ−）＝３１５［（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ）−Ｈ］−、２６９［Ｍ−Ｈ］−。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝５．８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚおよび１６Ｈｚ）、５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚおよび１６Ｈｚ）、５．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚおよび９Ｈｚ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｍ，６Ｈ）
【０１９１】
段階２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−シクロヘキシル−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド（実施例１１）の調製
【０１９２】
【化５７】
2009537615.tif 000058
【０１９３】
１２０ｍｇ（４４４μｍｏｌ）の３３、１３０．４ｍｇ（５３３μｍｏｌ）の１１および６ｍＬのＴＨＦ中の１７７ｍｇ（１．０６５ｍｍｏｌ）の２−エチルヘキサン酸ナトリウムを、２０ｍＬの１口フラスコ中に装入する。溶液を室温で１週間撹拌する。次いで、溶液を６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に入れ、５ｍＬの０．５ＮのＨＣｌにより２回洗浄し、次いで５ｍＬの水により洗浄する。次いで、水相を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  １２−Ｓシリカカラム（溶出剤：１５／８５  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上で精製する。生成物実施例１１（９１．１ｍｇ、使用した溶出条件下でＲｆ＝０．２４）を、白色固体の形態で得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝（ＥＳ＋）＝９７９［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５０１［Ｍ＋Ｎａ］＋、４７９［Ｍ＋Ｈ］＋、４６１［（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚおよび１５Ｈｚ）、５．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚおよび１５Ｈｚ）、４．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｍ，６Ｈ）
【実施例１２】
【０１９４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−（２−フルオロフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド
【０１９５】
【化５８】
2009537615.tif 000059
【０１９６】
段階１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｅ）−３−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロプ−２−エン−１−イル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３４）の調製
【０１９７】
【化５９】
2009537615.tif 000060
【０１９８】
１００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２９、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、６３３μＬ（５．３ｍｍｏｌ）の２−フルオロスチレンを５ｍＬのバイアル中に装入し、次いで９０．２ｍｇ（１０６μｍｏｌ）のグラブス第２世代触媒を装入する。溶液を、マイクロ波により６０℃で１０分間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  ２５−Ｍシリカカラム（溶出剤：４０／６０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上で精製する。生成物３４（６４．４ｍｇ、使用した溶出条件下でＲｆ＝０．２４）を、白色固体の形態で得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝２６５［（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋Ｈ］＋
（ＥＳ−）＝３２７［（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ）−Ｈ］−、２８１［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚおよび１６．１Ｈｚ）、５．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚおよび８．３Ｈｚ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）
【０１９９】
段階２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−（２−フルオロフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド（実施例１２）の調製
【０２００】
【化６０】
2009537615.tif 000061
【０２０１】
６０ｍｇ（２１２μｍｏｌ）の３４、６２．４ｍｇ（２５５μｍｏｌ）の１１および２．５ｍＬのＴＨＦ中の５３ｍｇ（３１９μｍｏｌ）の２−エチルヘキサン酸ナトリウムを、３０ｍＬの１口フラスコ中に装入する。溶液を室温で６日間撹拌する。次いで、溶液を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に入れ、次いで４ｍＬの０．５ＮのＨＣｌにより洗浄し、次いで４ｍＬの水により洗浄する。次いで、水相を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  １２−Ｍシリカカラム（溶出剤：９８／２  ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール）上で精製する。生成物実施例１２（４５．７ｍｇ、使用した溶出条件下でＲｆ＝０．３７）を、白色固体の形態で得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋、４７３［（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋Ｈ］＋
（ＥＳ−）＝５３５［（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ）−Ｈ］−、４８９［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈ）、６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚおよび１６Ｈｚ）、４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
【実施例１３】
【０２０２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−（４−フルオロフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド
【０２０３】
【化６１】
2009537615.tif 000062
【０２０４】
段階１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロプ−２−エン−１−イル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３５）の調製
【０２０５】
【化６２】
2009537615.tif 000063
【０２０６】
１００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２９、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、６３６μＬ（５．３ｍｍｏｌ）の４−フルオロスチレンを５ｍＬのバイアル中に装入し、次いで９０．２ｍｇ（１０６μｍｏｌ）のグラブス第２世代触媒を装入する。溶液を、マイクロ波により６０℃で１０分間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  ２５−Ｍシリカカラム（溶出剤：９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール）上で精製する。生成物３５（９９．２ｍｇ、使用した溶出条件下でＲｆ＝０．１５）を、白色固体の形態で得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝２８２［ＭＨ＋］、１５２（１００）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７．５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚおよび９Ｈｚ）、７．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．３３（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚおよび１５Ｈｚ）、５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚおよび９Ｈｚ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）
【０２０７】
段階２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−（４−フルオロフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ヘプト−６−エンアミド（実施例１３）の調製
【０２０８】
【化６３】
2009537615.tif 000064
【０２０９】
９０ｍｇ（３１９μｍｏｌ）の３５、９３．６ｍｇ（３８３μｍｏｌ）の１１および４ｍＬのＴＨＦ中の１２７．２ｍｇ（７６５μｍｏｌ）の２−エチルヘキサン酸ナトリウムを、３０ｍＬの１口フラスコ中に装入する。溶液を室温で２８時間撹拌する。次いで、溶液を６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に入れ、５ｍＬの０．５ＮのＨＣｌにより洗浄し、次いで５ｍＬの水により洗浄する。次いで、水相を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、次いで残留物をＢｉｏｔａｇｅ  １２−Ｍシリカカラム（溶出剤：１５／８５  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上で精製する。生成物実施例１３（５５．５ｍｇ、使用した溶出条件下でＲｆ＝０．１７）を、白色固体の形態で得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝５１３［Ｍ＋Ｎａ］＋、４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（ＥＳ−）＝５３５［（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ）−Ｈ］−、４８９［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚおよび９Ｈｚ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚおよび１６Ｈｚ）、４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
【実施例１４】
【０２１０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−７−フェニルヘプト−６−エンアミド
【０２１１】
【化６４】
2009537615.tif 000065
【０２１２】
段階１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル］−３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３６）の調製
【０２１３】
【化６５】
2009537615.tif 000066
【０２１４】
１００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２９、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、６１５μＬ（５．３ｍｍｏｌ）のスチレンを５ｍＬのバイアル中に装入し、次いで９０．２ｍｇ（１０６μｍｏｌ）のグラブス第２世代触媒を装入する。溶液を、マイクロ波により６０℃で１０分間加熱する。次いで、溶液を減圧下で蒸発乾固させ、次いで残留物をＢｉｏｔａｇｅ  ２５−Ｍシリカカラム（溶出剤：９８／２  ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール）上で精製する。生成物３６（７９．６ｍｇ、使用した溶出条件下でＲｆ＝０．２４）を、褐色固体の形態で得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝５２７［２Ｍ−Ｈ］−、３０９［（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ）−Ｈ］−、２６３［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚおよび１６Ｈｚ）、５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚおよび９Ｈｚ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）
【０２１５】
段階２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−７−フェニルヘプト−６−エンアミド（実施例１４）の調製
【０２１６】
【化６６】
2009537615.tif 000067
【０２１７】
７０ｍｇ（２６５μｍｏｌ）の３６、７７．８ｍｇ（３１８μｍｏｌ）の１１および４ｍＬのＴＨＦ中の１０６ｍｇ（６３６μｍｏｌ）の２−エチルヘキサン酸ナトリウムを、２０ｍＬの１口フラスコ中に装入する。溶液を、室温で４３時間撹拌する。次いで、溶液を６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に入れ、５ｍＬの０．５ＮのＨＣｌにより２回洗浄し、次いで５ｍＬの水により洗浄する。次いで、水相を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  １２−Ｓシリカカラム（溶出剤：１５／８５  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上で精製する。生成物実施例１４（６２．４ｍｇ、使用した溶出条件下でＲｆ＝０．３）を、白色固体の形態で得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝４９５［Ｍ＋Ｎａ］＋、４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（ＥＳ＋）＝５１７［（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ）−Ｈ］−、４７１［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚおよび１６Ｈｚ）、５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
【実施例１５】
【０２１８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−４−オキソ−９−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ノン−６−エンアミド
【０２１９】
【化６７】
2009537615.tif 000068
【０２２０】
段階１：２−フルオロ−３−ニトロビフェニル（３７）の調製
【０２２１】
【化６８】
2009537615.tif 000069
【０２２２】
２７７ｍｇのフェニルボロン酸（２．２７３ｍｍｏｌ）、４６．４１ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（Ｃ３５Ｈ３０Ｃｌ４ＦｅＰ２Ｐｄ、ＭＷ８１６．６５、０．０５７ｍｍｏｌ）および２．９６ｇの炭酸セシウム（９．０９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの水、３ｍＬのジオキサンおよび５００ｍｇの１７（２．２７３ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で装入する。媒体を、撹拌しながら１００℃で３時間加熱する。次いで、２０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を２０ｍＬの水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗製生成物を、シリカカートリッジ（３０ｇ）上でヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ勾配：１０％から５０％として）により溶出させてクロマトグラフィーにかける。３６０ｍｇの予期生成物３７を回収する（黄色油状物）。
ＥＩ：２１７＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．４５から７．６３（ｍ，６Ｈ）；７．９１（ｄｔ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄｔ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２３】
段階２：Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−Ｓ−（３−ニトロビフェニル−２−イル）−Ｌ−システイン（３８）の調製
【０２２４】
【化６９】
2009537615.tif 000070
【０２２５】
２．８ｍＬのエタノール中の３７（３６０ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）の溶液を、３６７ｍｇのＬ−Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＨ（１．６５７ｍｍｏｌ）、２．５ｍＬの水および４０２ｍｇのＮａＨＣＯ３（４．７８９ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬの３口フラスコ中に滴下導入する。媒体を６時間還流させ、次いでエタノールを蒸散させ、５ｍＬの蒸留水を添加する。次いで、水相を５ｍＬのエーテルにより２回洗浄し、エーテル相を沈降により分別してから、水相をＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ２−３にして、５ｍＬのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発乾固させる。０．８１ｇの粗製生成物３８を得て、生成物を以下の段階に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｓ，９Ｈ）；２．３９から２．５７（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０から７．５５（ｍ，５Ｈ）；７．５９（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１５（広幅  ｍ，１Ｈ）。
【０２２６】
段階３：Ｓ−（３−アミノビフェニル−２−イル）−Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）−オキシ］−Ｌ−システイン（３９）の調製
【０２２７】
【化７０】
2009537615.tif 000071
【０２２８】
８１０ｍｇの３８（１．９３６ｍｍｏｌ）、６９．８４ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）および２０ｍＬのＭｅＯＨを、オートクレーブ内で２０℃で５ｂａｒで１０時間水素化する。セライトを介して触媒を濾別した後、溶媒を蒸散させ、５８０ｍｇの予期生成物３９を得て、生成物を以下の段階に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｓ，９Ｈ）；２．６０から２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；５．６０（大広幅  ｍ，２Ｈ）；６．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４から７．４１（ｍ，５Ｈ）；１２．２（大広幅  ｍ，１Ｈ）。
【０２２９】
段階４：（３Ｒ）−３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］アミノ｝−９−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（４０）の調製
【０２３０】
【化７１】
2009537615.tif 000072
【０２３１】
０．２６９ｍＬのシアノホスホン酸ジエチル（２８９．４ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）を、５８０ｍｇの３９（１．４９３ｍｍｏｌ）および７ｍＬのＤＭＦを含有する２５ｍＬの３口フラスコ中に０℃で装入し、引き続いて１０分後に、０．２０１ｍＬのＴＥＡ（１．４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を、０℃で２時間撹拌する。２０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、次いで混合物を２０ｍＬの蒸留水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物（６００ｍｇの黄色油状物）を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶出剤（ＥｔＯＡｃ勾配：１０％から５０％として）によりシリカカートリッジ（３０ｇ）上でクロマトグラフィーにかける。４１０ｍｇの予期生成物４０を得る（白色固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；３．０２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；７．１２から７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．３３から７．５１（ｍ，６Ｈ）；１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
段階４：（３Ｒ）−３−アミノ−９−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（４１）の調製
【０２３３】
【化７２】
2009537615.tif 000073
【０２３４】
８ｍＬの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を、４１０ｍｇの４０（１．１０７ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコ中に装入する。混合物をアルゴン下、室温で４時間撹拌する。白色沈殿物が形成し、白色沈殿物を吸引により濾別し、３ｍＬのジオキサンにより洗浄し、次いで５ｍＬのイソプロピルエーテルにより洗浄する。こうして２６０ｍｇのアミン４１（白色固体）を塩酸塩の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．１７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５から７．４９（ｍ，５Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（広幅  ｓ，３Ｈ）；１０．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０２３５】
段階５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−４−オキソ−９−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ノン−６−エンアミド（実施例１５）の調製
【０２３６】
【化７３】
2009537615.tif 000074
【０２３７】
１００ｍｇの５（４０９μｍｏｌ）、１５１ｍｇの４１（４９１μｍｏｌ）および２．３ｍＬのＴＨＦ中の１０２ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．６１ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌を、室温で２４時間継続する。反応媒体を、濃縮乾固させる。残留物を、シリカカートリッジ（１５ｇ、勾配：１％から１０％ＭｅＯＨとしてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶出剤）上でクロマトグラフィーにかける。１４５ｍｇの予期生成物実施例１５を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ−Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，９Ｈ）；３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．３０（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．４０から３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．５４（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５から７．４６（ｍ，５Ｈ）；７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０２３８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｒ）−９−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド
【０２３９】
【化７４】
2009537615.tif 000075
【０２４０】
段階１：２’−フルオロ−３’−ニトロビフェニル−３−カルボニトリル（４２）の調製
【０２４１】
【化７５】
2009537615.tif 000076
【０２４２】
３３４ｍｇの３−シアノフェニルボロン酸（２．２７３ｍｍｏｌ）、４６．４１ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（Ｃ３５Ｈ３０Ｃｌ４ＦｅＰ２Ｐｄ、ＭＷ８１６．６５、０．０５７ｍｍｏｌ）および２．９６ｇの炭酸セシウム（９．０９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの水、３ｍＬのジオキサンおよび５００ｍｇの１７（２．２７３ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で装入する。媒体を、撹拌しながら１００℃で３時間加熱する。次いで、２０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を２０ｍＬの水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗製生成物を、シリカカートリッジ（３０ｇ）上でヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ勾配：１０％から５０％として）溶出させてクロマトグラフィーにかける。２３０ｍｇの予期生成物４２を回収する（白色固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３から８．０４（ｍ，３Ｈ）；８．１２（広幅  ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄｔ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４３】
段階２：Ｓ−（３’−シアノ−３−ニトロビフェニル−２−イル）−Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−Ｌ−システイン（４３）の調製
【０２４４】
【化７６】
2009537615.tif 000077
【０２４５】
３．０ｍＬのエタノール中の４２（３６０ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）の溶液を、２１０ｍｇのＬ−Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＨ（０．９５０ｍｍｏｌ）、２．５ｍＬの水および２３１ｍｇのＮａＨＣＯ３（２．７４６ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬの３口フラスコ中に滴下導入する。媒体を２時間還流させ、次いでエタノールを蒸散させ、５ｍＬの蒸留水を添加する。次いで、水相を１０ｍＬのエーテルにより２回洗浄し、エーテル相を沈降により分別してから、水相をＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ２−３にして、１０ｍＬのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発乾固させる。０．４１ｇの粗製生成物４３を得て、生成物を以下の段階に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｓ，９Ｈ）；２．４７から２．６０（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３から７．７３（ｍ，３Ｈ）；７．８４から７．９５（ｍ，３Ｈ）；７．９８（広幅  ｓ，１Ｈ）；１２．５５（広幅  ｍ，１Ｈ）。
【０２４６】
段階３：Ｓ−（３−アミノ−３’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−Ｌ−システイン（４４）の調製
【０２４７】
【化７７】
2009537615.tif 000078
【０２４８】
４１０ｍｇの４３（０．９２５ｍｍｏｌ）、４１ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）および２０ｍＬのＭｅＯＨを、オートクレーブ内で２０℃で７ｂａｒで１０時間水素化する。セライトを介して触媒を濾別した後、溶媒を蒸散させて３５０ｍｇの予期生成物４４を生じさせ、生成物を以下の段階に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｓ，９Ｈ）；２．６０から２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｍ，１Ｈ）；５．７０（大広幅  ｍ，２Ｈ）；６．４８（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２から７．８３（ｍ，４Ｈ）；１２．５（大広幅  ｍ，１Ｈ）。
【０２４９】
段階４：３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］アミノ｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−９−イル］ベンゾニトリル（４５）の調製
【０２５０】
【化７８】
2009537615.tif 000079
【０２５１】
０．１５３ｍＬのシアノホスホン酸ジエチル（０．１６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、３５０ｍｇの４１（０．８４６ｍｍｏｌ）および４．１ｍＬのＤＭＦを含有する２５ｍＬの３口フラスコ中に０℃で装入し、引き続いて１０分後に、０．１１４ｍＬのＴＥＡ（０．８１１ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を、０℃で２時間撹拌する。２０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、次いで混合物を２０ｍＬの蒸留水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物を、シリカカートリッジ（１５ｇ）上でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ勾配：０％から３％として）により溶出させてクロマトグラフィーにかける。１３９ｍｇの予期生成物４５を得る（橙黄色固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，９Ｈ）；３．０２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；７．１９から７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（広幅  ｓ，１Ｈ）；１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０２５２】
段階４：３−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−９−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（４６）の調製
【０２５３】
【化７９】
2009537615.tif 000080
【０２５４】
２．６ｍＬの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を、１３９ｍｇの４５（０．３５２ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬの丸底フラスコに添加する。混合物を、アルゴン下、室温で４時間撹拌する。白色沈殿物が形成し、白色沈殿物を吸引により濾別し、３ｍＬのジオキサンにより洗浄し、次いで５ｍＬのイソプロピルエーテルにより洗浄する。こうして７２ｍｇのアミン４６（白色固体）を、塩酸塩の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（広幅  ｓ，１Ｈ）；８．３１（広幅  ｓ，３Ｈ）；１０．７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
段階５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｒ）−９−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例１６）の調製
【０２５６】
【化８０】
2009537615.tif 000081
【０２５７】
５５ｍｇの５（２２５μｍｏｌ）、７４．７ｍｇの４６（２２５μｍｏｌ）および１．３ｍＬのＴＨＦ中の７４ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．４４ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌を、室温で４８時間継続する。反応媒体を、濃縮乾固させる。残留物を、シリカカートリッジ（５ｇ、勾配：１％から１０％のＭｅＯＨとしてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶出剤）上でクロマトグラフィーにかける。１００ｍｇの予期生成物実施例１６を回収する（白色固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，９Ｈ）；３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．３０（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．５３から３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２９（広幅  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５３（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（広幅  ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１７】
【０２５８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド
【０２５９】
【化８１】
2009537615.tif 000082
【０２６０】
段階１：Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−Ｓ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｌ−システイン（４８）の調製
【０２６１】
【化８２】
2009537615.tif 000083
【０２６２】
２６ｍＬのエタノール中の２，６−ジフルオロニトロベンゼン４７（２．０ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、２．７８ｇのＬ−Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＨ（１２．５７ｍｍｏｌ）、２２ｍＬの水および３．０５ｇのＮａＨＣＯ３（３６．３３ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの３口フラスコ中に導入する。反応媒体を室温で一晩放置しておき、次いで媒体を７５℃で１時間維持する。エタノールを蒸散させ、次いで水相を２０ｍＬのエーテルにより洗浄し、エーテル相を沈降により分別してから、水相をＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ２−３にして、２５ｍＬのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発乾固させる。１．２９ｇの粗製生成物４８を得て（黄色油状物）、生成物を以下の段階に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｓ，９Ｈ）；３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０および１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄｔ，Ｊ＝６．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１２．８（広幅  ｍ，１Ｈ）。
【０２６３】
段階２：Ｓ−（２−アミノ−３−フロオロフェニル）−Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−Ｌ−システイン（４９）の調製
【０２６４】
【化８３】
2009537615.tif 000084
【０２６５】
７９０ｍｇの４８（２．１９２ｍｍｏｌ）、７９ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）および２０ｍＬのエタノールを、オートクレーブ内で２０℃で７ｂａｒで１０時間水素化する。セライトを介して触媒を濾別した後、溶媒を蒸散させ、６７０ｍｇの予期生成物４９を得て（黄色油状物）、生成物を以下の段階に直接使用する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ−Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｓ，９Ｈ）；２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０および１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；５．３０（広幅  ｓ，２Ｈ）；６．５２（ｄｔ，Ｊ＝６．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９から７．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０２６６】
段階３  （３Ｒ）−３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］アミノ｝−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（５０）の調製
【０２６７】
【化８４】
2009537615.tif 000085
【０２６８】
０．３６６ｍＬのシアノホスホン酸ジエチル（０．３９３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、６７０ｍｇの４９（２．０２８ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＤＭＦを含有する２５ｍＬの３口フラスコ中に０℃で装入し、引き続いて１０分後に、０．２７３ｍＬのＴＥＡ（１．９４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を、０℃で２時間撹拌する。３０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、次いで混合物を３０ｍＬの蒸留水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶出剤（ＥｔＯＡｃ勾配：８％から５０％として）を用いてシリカカートリッジ（７０ｇ）上でクロマトグラフィーにかける。６８．４ｍｇの予期生成物５０を得る（白色固体）。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ−Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｓ，９Ｈ）；３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２６９】
段階４：（３Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（５１）の調製
【０２７０】
【化８５】
2009537615.tif 000086
【０２７１】
１．６ｍＬの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を、６８．４ｍｇの５０（０．２１９ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬの丸底フラスコに添加する。混合物を、アルゴン下、室温で４時間撹拌する。反応媒体を濃縮乾固させた後、こうして５１ｍｇのアミン５１（黄色固体）を塩酸塩の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄｔ，Ｊ＝６．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（広幅  ｓ，３Ｈ）；１０．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０２７２】
段階５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例１７）の調製
【０２７３】
【化８６】
2009537615.tif 000087
【０２７４】
５０ｍｇの５（２０４μｍｏｌ）、５１ｍｇの５１（２０４μｍｏｌ）および１．２ｍＬのＴＨＦ中の６９ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．４２ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌を、室温で４８時間継続する。反応媒体を、濃縮乾固させる。残留物を、シリカカートリッジ（５ｇ、勾配：１％から１０％のＭｅＯＨとしてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶出剤）上でクロマトグラフィーにかける。７０ｍｇの予期生成物実施例１７を回収する（白色固体）。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４５７（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，９Ｈ）；３．１８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．３０（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．４５から３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０２７５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メトキシ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド
【０２７６】
【化８７】
2009537615.tif 000088
【０２７７】
段階１：１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（５２）の調製
【０２７８】
【化８８】
2009537615.tif 000089
【０２７９】
油中の６０％懸濁液としての２５２ｍｇの水素化ナトリウム（６．２９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦおよび０．２５５ｍＬのＭｅＯＨを含有する１００ｍＬの３口フラスコ中に装入する。混合物を室温で１時間撹拌し、１０ｍＬのＴＨＦ中の２，６−ジフルオロニトロベンゼン４７（１．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応媒体を、室温で１６時間放置する。１０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物を２０ｍＬの蒸留水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発乾固させる。０．９３ｇの生成物５２を得る（クリーム色の固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｓ，３Ｈ）；７．１５（広幅  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄｔ，Ｊ＝６．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８０】
段階２：酸Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−Ｓ−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｌ−システイン（５３）の調製
【０２８１】
【化８９】
2009537615.tif 000090
【０２８２】
１７ｍＬのエタノール中の５２（１．１ｇ、６．４２８ｍｍｏｌ）の溶液を、１．４２２ｇのＬ−Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＨ（６．４２８ｍｍｏｌ）、１３ｍＬの水および１．５６１ｇのＮａＨＣＯ３（１８．５８ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの３口フラスコ中に装入する。媒体を、１００℃で６時間加熱する。エタノールを蒸散させ、次いで水相を２０ｍＬのエーテルにより洗浄し、エーテル相を沈降により分別してから、水相をＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ２−３にして、２５ｍＬのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発乾固させる。残留物を、シリカカートリッジ（２５ｇ、勾配：１％から１０％のＭｅＯＨとしてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶出剤）上でクロマトグラフィーにかけて、２．４３ｇの生成物５３を得る（クリーム色の固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，９Ｈ）；３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１２．８（広幅  ｍ，１Ｈ）。
【０２８３】
段階３：Ｓ−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−Ｌ−システイン（５４）の調製
【０２８４】
【化９０】
2009537615.tif 000091
【０２８５】
２．４３ｇの５３（６．５３ｍｍｏｌ）、２８５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）および１７４ｍＬのメタノールを、オートクレーブ内で２０℃で５ｂａｒで１０時間水素化する。セライトを介して触媒を濾別した後、溶媒を蒸散させ、１．８ｇの予期生成物５４を得て（褐色固体）、生成物を以下の段階に直接使用する。
【０２８６】
段階４：（３Ｒ）−３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］アミノ｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（５５）の調製
【０２８７】
【化９１】
2009537615.tif 000092
【０２８８】
０．９４８ｍＬのシアノホスホン酸ジエチル（１．０１９ｇ、６．２４５ｍｍｏｌ）を、１．８０ｇの５４（５．２６ｍｍｏｌ）および２５ｍＬのＤＭＦを含有する１００ｍＬの３口フラスコ中に０℃で装入し、引き続いて１０分後に、０．７０８ｍＬのＴＥＡ（５．０４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を、０℃で２時間撹拌する。５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、次いで混合物を５０ｍＬの蒸留水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物を、シリカカートリッジ（１５０ｇ）上でヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ勾配：１０％から５０％として）により溶出させてクロマトグラフィーにかける。４５０ｍｇの予期生成物５５を得る（白色固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｓ，９Ｈ）；３．０５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；７．１０から７．１２（ｍ，４Ｈ）；９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０２８９】
段階５：（３Ｒ）−３−アミノ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（５６）の調製
【０２９０】
【化９２】
2009537615.tif 000093
【０２９１】
１０．４ｍＬの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を、４５０ｍｇの５５（１．３８７ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコ中に装入する。混合物を、アルゴン下、室温で３時間撹拌する。白色沈殿物が形成し、白色沈殿物を吸引により濾別し、３ｍＬのジオキサンにより洗浄し、次いで５ｍＬのイソプロピルエーテルにより洗浄する。こうして２５９ｍｇのアミン５６（クリーム色の固体）を、塩酸塩の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；７．１７から７．３０（ｍ，３Ｈ）；８．３９（ｓ，３Ｈ）；１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０２９２】
段階６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−６−メトキシ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−８，８−ジメチルノン−６−エンアミド（実施例１８）の調製
【０２９３】
【化９３】
2009537615.tif 000094
【０２９４】
１００ｍｇの５（４０９μｍｏｌ）、１０７ｍｇの５６（４０９μｍｏｌ）および２ｍＬのＴＨＦ中の１７０ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．０２ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌を、室温で２４時間継続する。反応媒体を、濃縮乾固させる。残留物を、シリカカートリッジ（１２ｇ、溶出剤：ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかける。１７５ｍｇの予期生成物実施例１８を回収する（白色泡状物）。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ−Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｓ，９Ｈ）；３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．３０（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．４５から３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．３０から４．４５（ｍ，３Ｈ）；４．５５（広幅  ｓ，１Ｈ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２から７．２６（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．５８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１９】
【０２９５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−４−オキソ−６−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ノン−６−エンアミド
【０２９６】
【化９４】
2009537615.tif 000095
【０２９７】
段階１：１−フルオロ−２−ニトロ−３−フェノキシベンゼン（５７）の調製
【０２９８】
【化９５】
2009537615.tif 000096
【０２９９】
油中の６０％懸濁液としての２５２ｍｇの水素化ナトリウム（６．２９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦおよび０．５９２ｇのフェノールを含有する５０ｍＬの３口フラスコ中に装入する。混合物を室温で１時間撹拌し、１０ｍＬのＤＭＦ中の２，６−ジフルオロニトロベンゼン４７（１．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応媒体を、室温で２４時間放置する。５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を２０ｍＬの蒸留水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発乾固させる。粗製生成物を、シリカカートリッジ（１２０ｇ）上でヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ勾配：０％から５０％として）により溶出させてクロマトグラフィーにかける。１．０７ｇの予期生成物５７を得る（黄色油状物）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：６．９２（広幅  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（広幅  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｄｔ，Ｊ＝６．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３００】
段階２：Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−Ｓ−（２−ニトロ−３−フェノキシフェニル）−Ｌ−システイン（５８）の調製
【０３０１】
【化９６】
2009537615.tif 000097
【０３０２】
８ｍＬのエタノール中の５７（０．７３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、０．６９３ｇのＬ−Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＨ（３．１３ｍｍｏｌ）、６．３ｍＬの水および０．７６ｇのＮａＨＣＯ３（９．０５ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬの３口フラスコ中に装入する。媒体を、７５℃で６時間加熱する。エタノールを蒸散させ、１０ｍＬの蒸留水を添加し、次いで水相を１０ｍＬのエーテルにより２回洗浄し、エーテル相を沈降により分別してから、水相をＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ２−３にして、１０ｍＬのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、最後に蒸発乾固させる。残留物を、シリカカートリッジ（５０ｇ、勾配：１％から１０％のＭｅＯＨとしてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶出剤）上でクロマトグラフィーにかけて、７６０ｍｇの生成物５８（黄色油状物）を生じさせる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｓ，９Ｈ）；３．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．１８から７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．３９から７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１２．８５（広幅  ｍ，１Ｈ）。
【０３０３】
段階３：Ｓ−（２−アミノ−３−フェノキシフェニル）−Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−Ｌ−システイン（５９）の調製
【０３０４】
【化９７】
2009537615.tif 000098
【０３０５】
０．７６ｇの５８（１．７５ｍｍｏｌ）、７６ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）および３４．５ｍＬのメタノールを、オートクレーブ内で２０℃で５ｂａｒで１０時間水素化する。セライトを介して触媒を濾別した後、溶媒を蒸散させ、０．６３ｇの予期生成物５９を得て（褐色油状物）、生成物を以下の段階に直接使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．９６（ｍ，１Ｈ）；３．１１（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；５．１０（広幅  ｍ，２Ｈ）；６．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．００から７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１２．５（大広幅  ｍ，１Ｈ）。
【０３０６】
段階４：（３Ｒ）−３−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］アミノ｝−６−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（６０）の調製
【０３０７】
【化９８】
2009537615.tif 000099
【０３０８】
０．２８１ｍＬのシアノホスホン酸ジエチル（０．３０２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、０．６３ｇの５９（１．５６ｍｍｏｌ）および７．５ｍＬのＤＭＦを含有する２５ｍＬの３口フラスコ中に０℃で装入し、引き続いて１０分後に、０．２１ｍＬのＴＥＡ（１．４９ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を、０℃で２時間撹拌する。１５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、次いで混合物を１５ｍＬの蒸留水により２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶出剤（ＥｔＯＡｃ勾配：０％から３０％として）によりシリカカートリッジ（１２０ｇ）上でクロマトグラフィーにかける。１８８ｍｇの予期生成物６０を得る（白色固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；６．９７から７．０５（ｍ，３Ｈ）；７．０８から７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０３０９】
段階５：（３Ｒ）−３−アミノ−６−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（６１）の調製
【０３１０】
【化９９】
2009537615.tif 000100
【０３１１】
３．６５ｍＬの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を、１８８ｍｇの６０（０．４８７ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコ中に装入する。反応媒体を濃縮乾固させ、残留物を１０ｍＬのイソプロピルエーテル中に入れる。濾過後、１００ｍｇのアミン６１（白色固体）を、塩酸塩の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．０および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，３Ｈ）；８．４４（広幅  ｓ，３Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０３１２】
段階６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−４−オキソ−６−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ノン−６−エンアミド（実施例１９）の調製
【０３１３】
【化１００】
2009537615.tif 000101
【０３１４】
７５ｍｇの５（３０７μｍｏｌ）、９９．１ｍｇの６１（３０７μｍｏｌ）および１．６ｍＬのＴＨＦ中の１２７ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．７７ｍｍｏｌ）を、Ｗｈｅａｔｏｎチューブ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌を、室温で２４時間継続する。反応媒体を、濃縮乾固させる。残留物を、シリカカートリッジ（５ｇ、溶出剤：ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかける。５６ｍｇの予期生成物実施例１９を回収する（白色泡状物）。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ−Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；３．３０（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．５および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｍ，３Ｈ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．９７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０３１５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｚ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］ノン−６−エンアミド
【０３１６】
【化１０１】
2009537615.tif 000102
【０３１７】
５０ｍｇの６２（２０５μｍｏｌ）（６２は、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００３、７（６）、８５６−８６５に記載されている手順による４の調製に際して少量で得られる（４Ｓ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−４−（（Ｚ）−３，３−ジメチルブト−１−エニル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，２−ｄ］−１，３−ジオキシン−６−オンから出発して、実施例１の段階３に記載されている手順により調製する。）、６１ｍｇの１１（２４６μｍｏｌ）および１ｍＬのＴＨＦ中の５１ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．３１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの丸底フラスコ中に撹拌しながらアルゴン雰囲気下で連続的に導入する。撹拌を、室温で２４時間継続する。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を、反応媒体に添加する。得られた混合物を、５ｍＬのＨＣｌ溶液（１Ｎ）により洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。粗製生成物（０．１５ｇ）を、シリカカートリッジ（５ｇ、溶出剤：１０／９０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかける。６８ｍｇの予期生成物実施例２０を回収する。
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；３．３０（マスクされたｍ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．５および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｍ，３Ｈ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０３１８】
調製生成物の生物学的活性：
本願出願時、実施例５の生成物のＣａｃｏ２−ＴＣ７は、Ｐａｐｐシングルポイント（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ）＝２３×１０−７ｃｍ／秒であることが測定された。この化合物は、総代謝安定性（マウスにおける１１％の代謝）が、特許出願ＷＯ２００６／０５６６９６に記載されている実施例２０の生成物（９９％）よりも良好である。
【０３１９】
表１の実施例の生成物の抗増殖活性は、ＨＣＴ１１６細胞の細胞増殖の阻害を測定することにより決定した。細胞を細胞培養培地中に、１ウエルあたり１００００個細胞の濃度で０．１７ｍＬの培地中に播種し、２０μＬの種々の濃度の試験生成物で、および１０μＬのチミジン［メチル−１４Ｃ］（１００μＣｉ／ｍｌ  比活性４７．９０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  リファレンスＮＥＣ５６８  バッチ３５５０−００１）を添加し、次いで細胞を３７℃および５％ＣＯ２で温置する。
【０３２０】
ＨＣＴ１１６細胞の培養に使用する培地：ＤＭＥＭ培地、２ｍＭのＬ−グルタミン、２００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、２００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび１０％（Ｖ／Ｖ）の牛胎児血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
【０３２１】
９６時間後、１４Ｃ−チミジンの取り込みを、１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンタで数える。結果Ｒは、ｃｐｍ（カウント／分）で表現し、最初に、細胞を有しないウエルの平均ｃｐｍ数Ｂを差し引き、次いで、１％のエタノールを含有する２０μＬの生成物希釈用培地を含む非処理細胞のウエルのｃｐｍ数Ｃにより除することにより成長阻害率ＧＩ％に変換する（ＧＩ％＝（Ｒ−Ｂ）×１００／Ｃ％）。
【０３２２】
ＩＣ５０値は、Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｄｏｎａｌｄ  Ｗ．Ｍａｒｑｕａｒｄｔ、Ｊ．Ｓｏｃ．Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ａｐｐｌ．、１１巻２号、１９６３年６月）を使用する非線形回帰分析によるＸＬＦｉｔソフトウエア（ＩＤＢＳ社、ＵＫ）の式２０５を使用して算出する。
【０３２３】
表１の生成物は、ＨＣＴ１１６細胞についてのＩＣ５０が一般的に３０μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満を示す。例えば、実施例３の生成物のＩＣ５０は１０ｎＭであり、実施例５の生成物のＩＣ５０は１４ｎＭである。実施例１の生成物のＩＣ５０は９ｎＭであり、実施例２の生成物のＩＣ５０は２０ｎＭであり、実施例４の生成物のＩＣ５０は１９ｎＭであり、実施例９の生成物のＩＣ５０は７ｎＭである。
【０３２４】
【表１】
2009537615.tif 000103
2009537615.tif 000104
2009537615.tif 000105
2009537615.tif 000106
【国際調査報告】
2009537615.tif 000124
2009537615.tif 000125
2009537615.tif 000126
2009537615.tif 000127
2009537615.tif 000128
2009537615.tif 000129