(57)【要約】【課題】脱毛症患者に対して美容的に許容可能な発毛をより速くもたらすことのできる化合物のための技術の提供。【解決手段】新規のベンゾニトリル類がアンドロゲン受容体調節剤として作用し、皮脂の過剰な分泌を減らし、かつ、発毛を促す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物：
【化１】
2009504629.tif 000110
またはそれらの塩もしくは溶媒和物、
式中；
ａ）Ｘ１は、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロアルキルを表し；
ｂ）Ｘ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロアルキルを表し；
ｃ）Ａは、次式ｉまたはｉｉを表し；
【化２】
2009504629.tif 000111
ｄ）Ｑは、非置換または次のｉ）〜ｖｉｉ）からそれぞれ独立に選択された１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し：
ｉ）置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；
ｉｉ）置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；
ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；
ｉｖ）置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；
ｖ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（ここで、アルキルおよびアリール部分はそれぞれ置換されていてもよい）；
ｖｉ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキルおよびアリール部分はそれぞれ置換されていてもよい）；および
ｖｉｉ）置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ；
ｅ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、次のｉ）〜ｘｘｉｖ）からなる群より選択された置換基を表し：
ｉ）水素；
ｉｉ）ハロゲン；
ｉｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｖ）アミノ；
ｖ）ニトロ；
ｖｉ）シアノ；
ｖｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；
ｖｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；
ｉｘ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ；
ｘ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル；
ｘｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；
ｘｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル；
ｘｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；
ｘｉｖ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール；
ｘｖ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキルおよびアリール部分はそれぞれ置換されていてもよい）；
ｘｖｉ）置換されていてもよいヘテロアリール；
ｘｖｉｉ）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル（ここで、ヘテロアリールおよびアルキル部分はそれぞれ置換されていてもよい）；
ｘｖｉｉｉ）置換されていてもよい、−Ｏ−複素環；
ｘｉｖ）複素環（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（ここで、アルキルおよび複素環部分はそれぞれ置換されていてもよい）；
ｘｘ）−ＣＯ２Ｒ６；
ｘｘｉ）−Ｏ−ＣＯＲ６；
ｘｘｉｉ）−ＣＯＮＨＲ６；
ｘｘｉｉｉ）−ＮＣＯＲ６；および
ｘｘｉｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；並びに
ｆ）Ｒ６は、独立に水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す；
但し、Ａが式ｉを表す場合には、Ｘ１またはＸ２はハロゲンであり、Ｑはメチレン、エチレンまたはｎ−プロピレンであり、Ａは、
【化３】
2009504629.tif 000112
ではなく、かつＲ３は、シアノ、臭素、アルキニル、またはハロゲンのいずれでもない。
【請求項２】
Ｘ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２が水素であり、Ｘ１がトリフルオロメチル、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、
【化４】
2009504629.tif 000113
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化５】
2009504629.tif 000114
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑがメチレン、エチレンおよびプロピレンから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロアルキルを表し、Ｘ２が水素、Ｑがメチレンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素およびヒドロキシから独立に選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物を含む群より選択される化合物
４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−２−ｔ−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（−）−４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（＋）−４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（１−ピリジン−３−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（１−ピリジン−３−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−［１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（＋）４−［１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物の、医薬品としての使用。
【請求項１１】
請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物の、アンドロゲン受容体の活性化を抑制するための医薬品の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物の、ホルモン依存性癌、良性前立腺過形成、にきび、多毛、皮脂過剰、脱毛症、月経前症候群、肺癌、思春期早発症、骨粗鬆症、性腺機能低下症、加齢による筋肉量低下、および貧血症からなる群より選択される症状を緩和する医薬品の製造における使用。
【請求項１３】
１つ以上の医薬的に許容しうる賦形剤と混合した、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
皮膚塗布に好適な１つ以上の医薬的に許容しうる賦形剤と混合した、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物を含んでなる局所用医薬製剤。
【請求項１５】
にきび、脱毛症、および油性肌からなる群より選択される症状を緩和する化合物の使用方法を消費者に知らせるために小売り流通用にパッケージされた、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規のベンゾニトリル誘導体およびアンドロゲン受容体調節剤としてのそれらの使用に関する。本発明の他の側面は、皮脂の分泌を減らし、かつ、発毛を促すこれらの化合物の使用に向けられている。
【発明の背景】
【０００２】
脱毛症または禿げは医学がまだこれから解決していかなければならない共通の課題である。アンドロゲンは禿げに関係しているが、この抜け毛が生じる生理的なメカニズムは知られていない。しかしながら、脱毛症で悩む人たちの中で発毛が改善されることが知られている。
【０００３】
髪は絶えず成長し続けるのではなく、成長、休止、および抜け落ちの期間からなる活動周期を経ている。人間の頭皮は、一般的に１００，０００から３５０，０００の毛髪繊維または毛幹を含んでおり、３つの異なる段階で変質を受ける：
（a）成長段階（成長期）では、毛包（すなわち、毛根）は、髪の主成分であるケラチンの合成過程において、急速に毛包細胞の分裂および分化を起こしながら真皮深くに浸透していく。禿げていない人では、この成長期は１〜５年続く；
（b）移行段階（退行期）は、有糸分裂の休止によって特徴づけられ、２〜３週間続く；および
（c）休止段階（休止期）においては、髪は、髪が頭皮下部からの新しい毛包の成長によって生え替わるまでの１２週間までの間、頭皮内部に保持される。
【０００４】
人間の中では、この成長周期は一致しない。個人では、これら３つの段階のそれぞれで何千もの毛包を持つ。しかし、毛包のほとんどは成長期に存在する。健康な若い成人では、成長期と休止期の比は９対１にもなりうる。脱毛症の人たちにおいては、この比は２対１まで低下する。
【０００５】
アンドロゲン性脱毛症は、循環アンドロゲンホルモンへの遺伝的な感受性の活性化によって生じる。それは最も一般的なタイプの脱毛症である。それは、主として白人系において、男性（５０％）と女性（３０％）の両方に影響を及ぼしている。早い時期に、毛幹の幅と長さの段階的な変化を、時が経つにつれそして年を重ねるにつれて実感してくる。末期の髪は徐々に、短く、か細く、無色の産毛に生え替わっていく。結果として、２０代の男性および３０代と４０代の女性は、髪がだんだん細く、短くなってきていることに気づき始める。男性では、抜け毛のほとんどは頭頂部で起こる。女性は、頭皮全体にわたって薄くなっていることを実感する。上記のように、休止期に対する成長期の比は著しく低下し、結果として発毛低下を招く。
【０００６】
ミノキシジル（カリウムチャンネル開口薬）は発毛を促進する。ミノキシジルは、米国において商標名、ロゲイン（登録商標）として市販されている。ミノキシジルの作用の正確なメカニズムは分かっていないが、ミノキシジルの発毛周期ヘの影響はよく報道されている。ミノキシジルは毛包の成長を促進し、毛包が成長期にある期間を延ばす（すなわち、休止期に対する成長期の比を増やす）。
【０００７】
ミノキシジルは発毛を促進するが、この発毛の審美的効果はばらつきが大きいと考えられる。たとえば、Ｒｏｅｎｉｇｋは、ミノキシジル３％の局所用溶液を１９ヶ月間使用した８３人の男性に関する臨床試験結果を報告した。被験者の５５％に発毛が見られた。しかしながら、その発毛が美容的に適切であると考える被験者はわずか２０％に過ぎなかった。（Clin. Res., 33, No.4, 914A, 1985）。Ｔｏｓｔｉは、彼の被験者のうちの１８．１％に美容的に許容可能な再成長が見られたと報告した。（Dermatologica, 173，No.3, 136−138，1986）。したがって、脱毛症患者に対して美容的に許容可能な発毛をより速くもたらすことのできる化合物のための技術が必要となる。
【発明の要旨】
【０００８】
本発明に従って、新規のアンドロゲン調節剤が見出された。これらの化合物、それらの塩、溶媒和物、およびそれらのプロドラッグは、下記の式Ｉで表される：
【０００９】
【化１】
2009504629.tif 000002
［式中；
ａ）Ｘ１は、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロアルキルを表し；
ｂ）Ｘ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロアルキルを表し；
ｃ）Ａは、次式ｉまたはｉｉを表し；
【００１０】
【化２】
2009504629.tif 000003
ｄ）Ｑは、非置換または次のｉ）〜ｖｉｉ）からそれぞれ独立に選択された１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表し：
ｉ）置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；
ｉｉ）置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；
ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；
ｉｖ）置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；
ｖ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（ここで、アルキルおよびアリール部分はそれぞれ置換されていてもよい）；
ｖｉ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキルおよびアリール部分はそれぞれ置換されていてもよい）；および
ｖｉｉ）置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ；
ｅ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、次のｉ）〜ｘｘｉｖ）からなる群より選択された置換基を表し：
ｉ）水素；
ｉｉ）ハロゲン；
ｉｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｖ）アミノ；
ｖ）ニトロ；
ｖｉ）シアノ；
ｖｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；
ｖｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；
ｉｘ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ；
ｘ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル；
ｘｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；
ｘｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル；
ｘｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；
ｘｉｖ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール；
ｘｖ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキルおよびアリール部分はそれぞれ置換されていてもよい）；
ｘｖｉ）置換されていてもよいヘテロアリール；
ｘｖｉｉ）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル（ここで、ヘテロアリールおよびアルキル部分はそれぞれ置換されていてもよい）；
ｘｖｉｉｉ）置換されていてもよい、−Ｏ−複素環；
ｘｉｖ）複素環（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（ここで、アルキルおよび複素環部分はそれぞれ置換されていてもよい）；
ｘｘ）−ＣＯ２Ｒ６；
ｘｘｉ）−Ｏ−ＣＯＲ６；
ｘｘｉｉ）−ＣＯＮＨＲ６；
ｘｘｉｉｉ）−ＮＣＯＲ６；および
ｘｘｉｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；並びに
ｆ）Ｒ６は、独立に水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す；
但し、Ａが式ｉを表す場合には、Ｘ１またはＸ２はハロゲンであり、Ｑはメチレン、エチレンまたはｎ−プロピレンであり、Ａは、
【００１１】
【化３】
2009504629.tif 000004
ではなく、かつＲ３は、シアノ、臭素、アルキニル、またはハロゲンのいずれでもない。
【００１２】
１つの態様において、Ｑはメチレン、エチレンおよびプロピレンから選択される。あるいは、Ｑはメチレンであってもよい。１つの態様において、Ｘ２は水素である。別の態様において、Ｘ１またはＸ２の１つはハロアルキルである。さらに別の態様では、該ハロアルキルはトリフルオロメチルである。別の態様において、Ｒ１はヒドロキシを表す。さらに別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨである。あるいは、Ａはフェニルであってもよく、その場合、Ｑはメチレン、エチレンおよびプロピレンから選択され、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つはヒドロキシである。あるいは、Ａはピリジニルであってもよく、その場合、Ｑはメチレン、エチレンおよびプロピレンから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つはヒドロキシルである。
【００１３】
本発明の代表的な化合物としては、以下のものが挙げられる：
４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−２−ｔ−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（−）−４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（＋）−４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（１−ピリジン−３−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（１−ピリジン−３−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−［１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（＋）４−［１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。
【００１４】
本発明は、また、本発明の化合物の医薬としての使用も含む。別の態様において、本発明は、アンドロゲン受容体の活性化を抑制する医薬品の製造における化合物の使用に関する。別の態様では、本発明は、ホルモン依存性癌、良性前立腺過形成、にきび、多毛、皮脂過剰、脱毛症、月経前症候群、肺癌、思春期早発症、骨粗鬆症、性腺機能低下症、加齢による筋肉量低下、および貧血症からなる群より選択される症状を緩和する医薬品の製造における本発明に従った化合物の使用を含む。
【００１５】
さらに、本発明には、１つ以上の医薬的に許容しうる賦形剤と混合した本発明の化合物を含む医薬組成物が含まれる。式Ｉの化合物は、皮膚塗布に好適な１つ以上の医薬的に許容しうる賦形剤と混合した局所用医薬製剤として調製することができる。式Ｉの化合物は、小売り流通用にパッケージされた製品として調製することができ、にきび、脱毛症、および油性肌からなる群より選択される症状を緩和する化合物の使用方法を消費者に知らせることができる。
【００１６】
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体調節剤である。該化合物は、アンドロゲン受容体に対する親和性があり、受容体と結合して生物学的効果を引き起こす。一般的に、該化合物は拮抗薬として作用する。選ばれた態様においては、それらは、部分アゴニスト、完全アゴニスト、または組織選択的アゴニストとして作用する。アンドロゲン受容体調節剤として、該化合物は該アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関係する症状を、治療または緩和するために用いることができる。拮抗薬に対する症状の例としては、限定はされないが、過剰皮脂分泌、男性ホルモン性脱毛症、前立腺癌などのホルモン依存性癌、および多毛が挙げられる。部分アゴニスト、または完全アゴニストである該化合物は、骨粗鬆症、性腺機能低下症、貧血症の治療用、または、特に消耗性疾患時における筋肉量の増加を促すために用いることができる。
【００１７】
本発明はまた、該アンドロゲン受容体の活性化を調節するのに有効な量の該化合物を少なくとも１つ含有する医薬組成物にも関する。さらなる態様では、本発明は、該アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関係する症状を緩和する該化合物の使用方法を消費者に知らせる使用説明書を付けて、小売り流通用にパッケージされた、該化合物を少なくとも１つ含有する製品に関する。さらに別の態様は、該アンドロゲン受容体の不適切な活性化を検知する診断試薬としての化合物の用途に関する。
【００１８】
さらなる態様では、該化合物は、発毛を誘発および/または促し、および/または抜け毛を抑えるために局所的に用いられる。該化合物は、皮脂過剰および/またはにきびの治療用にも局所的に用いることができる。
【００１９】
さらなる態様においては、該化合物は、牛、豚、鶏、魚などの家畜に用いることができる。該化合物は、動物の成長速度を高め、脂肪に対する赤身の割合を増やし、飼料効率を向上させる。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
本文書中の見出しは、読者によるレビューがはかどるように用いたにすぎない。いずれにせよ、これらは本発明または請求の範囲を限定的に解釈するものではない。
【００２１】
定義と例示
特に指示がない限り、請求の範囲を含む本出願を通して用いられる次に示す用語の意味を以下のように定義する。複数および単数は、数字の表示を除いて、交換可能であるとして扱われるべきである。
【００２２】
ａ．「ハロゲン」とは、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子または臭素原子を表す。
【００２３】
ｂ．「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの炭素数１〜６の分岐状または直鎖状のアルキル基を表す。
【００２４】
ｃ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの、炭素数１〜６の分岐状または直鎖状のアルキル基を表す。このようなアルキル基は、６個までの水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、およびＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す）からなる群より選択された置換基によって置換されてもよい。
【００２５】
ｄ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、オクチル、デシルなどの、炭素数１〜１２の分岐状または直鎖状のアルキル基を表す。このようなアルキル基は、８個までの水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、およびＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、上記の定義を表す）からなる群より選択された置換基によって置換されてもよい。
【００２６】
ｅ．「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」とは、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ペンチレンなどの、炭素数１〜６の二価の直鎖状アルキルラジカルを表す。
【００２７】
ｆ．「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を表す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル、１−ヘキセニル、１，３−オクタジエニルなどが挙げられる。
【００２８】
ｇ．「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を表す。このようなアルケニル基は、８個までの水素原子が、化学的に許される範囲で、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、およびＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、上記に定義したとおりである）からなる群より選択された置換基によって置換されてもよい。「置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基」の例としては、限定はされないが、プロペン−２−オール、プロパ−２−エン−１−オール、５−フロロ−ペンタ−２−エン−３−オール、および５−フロロ−ヘキサ−２，５−ジエン−３−オールが挙げられる。
【００２９】
ｈ．「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を表す。用語「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する２〜１２個の任意の数の炭素原子を包含する。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル、１−ヘキセニル、１，３−オクタジエニルなどが挙げられる。
【００３０】
ｉ．「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を表す。このようなアルケニル基は、８個までの水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、およびＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、上記に定義したとおりである）からなる群より選択された置換基によって置換されてもよい。置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル、１−ヘキセニル、１，３−オクタジエニルなどが挙げられる。置換されたアルケニル基の例としては、限定はされないが、１−プロピル−ヘキサ−３，５−ジエニルアミン、７−アミノ−ヘプタ−５−エン−３−オール、５−フルオロメチル−ヘプタ−２−エニルアミンなどが挙げられる。
【００３１】
ｊ．「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を表す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニルなどが挙げられる。このようなアルキニル基は、８個までの水素原子が、化学的に許される範囲で、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、チオール、シアノ、および−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、上記に定義したとおりである）からなる群より選択された置換基によって置換されてもよい。
【００３２】
ｋ．「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を表す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニルなどが挙げられる。このようなアルキニル基は、８個までの水素原子が、化学的に許される範囲で、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、チオール、シアノ、および−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、上記に定義したとおりである）からなる群より選択された置換基によって置換されてもよい。置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル基の例としては、限定はされないが、４−クロロ−ヘキサ−２−イン、および５−フルオロメチル−ヘプタ−２−エニルアミンが挙げられる。
【００３３】
ｌ．「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を表す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニルなどが挙げられる。このようなアルキニル基は、８個までの水素原子が、化学的に許される範囲で、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、チオール、シアノ、および−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、上記に定義したとおりである）からなる群より選択された置換基によって置換されてもよい。置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル基の例としては、限定はされないが、４−クロロ−ヘキサ−２−イン、５−フルオロメチル−ヘプタ−２−エニルアミン、５−フルオロメチル−ヘプタ−２−イニルアミン、（５，５，５−トリフルオロ−４−メチル−ペンタ−２−イニル）−ヒドラジンなどが挙げられる。
【００３４】
ｍ．「ハロアルキル」とは、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換された炭素数１〜６の分岐状または直鎖状のアルキル基を表す（すなわち、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）。好ましいハロアルキルの例としては、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロ−エチル、５−フルオロヘキシル、３−ジフルオロ−イソプロピル、３−クロロ−イソブチルなどが挙げられる。
【００３５】
ｎ．「1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル」とは、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換された炭素数１〜２の直鎖状のアルキル基（すなわち、メチルまたはエチル）を表す（すなわち、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチルなど）。
【００３６】
ｏ．「1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ」とは、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換された炭素数１〜２の直鎖状のアルコキシ基（すなわち、メトキシまたはエトキシ）を表す（すなわち、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなど）。
【００３７】
ｐ．「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどの炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を表す。
【００３８】
ｑ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、少なくとも１つの水素原子が，ハロゲン、ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルなどからなる群より選択された置換基によって置換された、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなど）を表す。
【００３９】
ｒ．「ハロアルコキシ」とは、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換された炭素数１〜６の分岐状または直鎖状アルコキシ基を表す（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ）。好ましいハロアルコキシの例としては、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロ−２−クロロ−エトキシ、５−フルオロ−ヘキソキシ、３−ジフルオロ−イソプロポキシ、３−クロロ−イソブトキシなどが挙げられる。
【００４０】
ｓ．「置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」とは、炭素数６〜１０の環状、芳香族炭化水素を表す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。このようなアリール部分は、４個までの置換基（非水素原子）で置換されていてもよく、それぞれの置換基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６からなる群より選択される。Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは水素を表す。これらの置換基は、同一または異なっていてもよく、化学的に許される範囲で、環のいかなる位置に配置されていてもよい。
【００４１】
ｔ．「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」とは、それぞれの環状部分が３〜６個の炭素原子を有する、飽和もしくは部分的に飽和された単環式、二環式または三環式アルキル基を表す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。このようなシクロアルキル基は、４個までの水素原子が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、上記に定義したとおりである）からなる群より選択された置換基によって置換されてもよい。
【００４２】
ｕ．「置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」とは、それぞれの環状部分が３〜６個の炭素原子を有し、４個までの水素原子が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、上記に定義したとおりである）からなる群より選択された置換基によって置換された、飽和もしくは部分的に飽和された単環式、二環式または三環式アルキル基を表す。
【００４３】
ｖ．「置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」とは、それぞれの環状部分が３〜１０個の炭素原子を有する、飽和もしくは部分的に飽和された単環式、二環式または三環式アルキル基を表す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。このようなシクロアルキル基は、４個までの水素原子が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、上記に定義したとおりである）からなる群より選択された置換基によって置換されてもよい。
【００４４】
ｗ．「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素および硫黄の中から選択された1つ以上のヘテロ原子を有する芳香族環を表す。より具体的には、１、２、３、もしくは４つの窒素原子；１つの酸素原子；１つの硫黄原子；１つの窒素原子と１つの硫黄原子；１つの窒素原子と１つの酸素原子；２つの窒素原子と１つの酸素原子；または２つの窒素原子と１つの硫黄原子を含む５員環または６員環を表す。５員環は２つの二重結合を有し、６員環は３つの二重結合を有する。ヘテロアリールという用語には、ヘテロアリール環が、ベンゼン環、複素環、シクロアルキル環、または別のヘテロアリール環に縮合した二環式の基も含まれる。このようなヘテロアリール環系の例としては、限定はされないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、ベンゾフラン、テトラゾール、イソキノリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２−，４−，５−，６−，もしくは７−ベンゾキサゾリル、７−ベンズイミダゾリル、またはベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００４５】
ｘ．「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、ヘテロアリール部分の４個までの炭素原子が置換基によって置換されていてもよい、直前に定義されたヘテロアリール基であって、それぞれの置換基が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＯ２Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、ＳＲ６、およびＮＲ６（ここで、Ｒ６は上記に定義したとおりである）からなる群より選択される、ヘテロアリール基を表す。
【００４６】
ｙ．「複素環」とは、酸素、窒素および硫黄の中から選択された１つのヘテロ原子を有する任意の３員環もしくは４員環；または、１、２、もしくは３個の窒素原子；１つの酸素原子；１つの硫黄原子；１つの窒素原子と１つの硫黄原子；１つの窒素原子と１つの酸素原子；隣接しない位置に２つの酸素原子；隣接しない位置に１つの酸素原子と１つの硫黄原子；もしくは隣接しない位置に２つの硫黄原子を含む、５、６、７、８、９、もしくは１０員環を表す。５員環は０〜１個の二重結合を有し、６員環と７員環は０〜２個の二重結合を有し、さらに８、９、または１０員環は０、１、２、もしくは３個の二重結合を有する。「複素環」という用語には、上記の任意の複素環が、ベンゼン環、シクロヘキサン環もしくはシクロペンタン環または別の複素環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニルなど）に縮合した二環式の基も含まれる。複素環としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、イソクロミル、キノリニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００４７】
ｚ．「置換されていてもよい複素環」とは、複素環部分の４個までの炭素原子が置換基によって置換されていてもよい、直前に定義された複素環であって、それぞれの置換基が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、1つ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６およびＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、上記に定義したとおりである）からなる群より選択される、複素環を表す。このような複素環内の任意の窒素原子は、化学的に許される範囲で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されてもよい。
【００４８】
ａａ．「アンドロゲン」とは、テストステロンおよびその前駆体と代謝物を表し、５−アルファ還元アンドロゲンとしては、限定はされないが、ジヒドロテストステロンがある。アンドロゲンは、精巣、副腎、および卵巣からのアンドロゲンと、天然、合成および置換または変性されたアンドロゲンのすべての形態を表す。
【００４９】
ｂｂ．「医薬的に許容しうる」とは、哺乳動物への使用に適することを表す。
【００５０】
ｃｃ．「塩」とは、医薬的に許容しうる塩、および化合物の調製などの工業プロセスにおける使用に適した塩を表す。
【００５１】
ｄｄ．「医薬的に許容しうる塩」とは、化合物の実際の構造に応じて、「医薬的に許容しうる酸付加塩」または「医薬的に許容しうる塩基付加塩」のどちらかを表す。
【００５２】
ｅｅ．「医薬的に許容しうる酸付加塩」という表現は、式Ｉによって表わされる塩基化合物または任意のその中間体の全ての無毒の有機または無機酸付加塩に適用されることを意図する。適当な塩を形成する無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに、オルトリン酸一水素ナトリウム、および硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が挙げられる。適当な塩を形成する有機酸の例としては、モノ、ジ、およびトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例としては、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２-フェノキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸や２-ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられる。このような塩は、水和物または実質的に無水物の形態のいずれかで存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性の有機溶媒に可溶であり、それらの遊離塩基形態と比べて、一般的により高い融点を示す。
【００５３】
ｆｆ．「医薬的に許容しうる塩基付加塩」という表現は、式Ｉによって表わされる化合物または任意のその中間体の全ての無毒の有機または無機塩基付加塩に適用されることを意図する。適当な塩を形成する塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニア、およびメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、並びにピコリンなどの脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンが挙げられる。
【００５４】
ｇｇ．「プロドラッグ」とは、生体内で速やかに変化し、例えば、血液中における加水分解によって上記式の親化合物をもたらす化合物を表す。T. Higuchi and V. Stella,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design,  ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において、徹底的な考察がなされており、これらの両方は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
ｈｈ．「式Ｉの化合物」、「本発明の化合物」、および「化合物」は、本出願を通して交換可能に用いられ、同義語として扱われるべきである。
【００５６】
ｉｉ．「患者」とは、例えばモルモット、ハツカネズミ、ラット、アレチネズミ、猫、ウサギ、犬、猿、チンパンジー、ベニガオザル、およびヒトのような温血動物を表す。
【００５７】
ｊｊ．「治療する」とは、患者の病気（または症状）もしくは病気に関係する任意の組織損傷の進行を軽減、緩和、または鈍化する化合物の能力を表す。
【００５８】
ｋｋ．「家畜」とは、人間の食肉に適した動物を表す。例として、豚、牛、鶏、魚、七面鳥、ウサギなどが挙げられる。
【００５９】
ｌｌ．「異性体」とは、以下に定義する「立体異性体」および「幾何異性体」を表す。
【００６０】
ｍｍ．「立体異性体」とは、１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心がＲまたはＳ配置に存在しうる化合物を表す。立体異性体としては、全てのジアステレオメリック、エナンチオメリックおよびエピメリックの形態、並びにラセミ体およびその混合体が挙げられる。
【００６１】
ｎｎ．「幾何異性体」とは、シス、トランス、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の形態、並びにその混合体で存在しうる化合物を表す。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物のうちのいくつかは、幾何異性体として存在しうる。式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し、したがって２つ以上の立体異性体として存在しうる。本発明には、式（Ｉ）の化合物の全ての個々の立体異性体および幾何異性体、並びにそれらの混合体が含まれる。個々のエナンチオマーは、合成の際にキラル分離または関係するエナンチオマーを用いることによって得られる。
【００６３】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの医薬的に許容しうる溶媒を伴う溶媒和形態で存在しうる。一般に、本発明の目的のために、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であると考えられる。この化合物は、１つ以上の結晶状態（すなわち、多形）で存在することもでき、または非晶質固体として存在する。このような全ての形態が、請求の範囲によって包含される。
【００６４】
式Ｉの全ての態様は、ベンゾニトリル部分を含む。さらに本発明を例示するために、この環の付番方式および置換パターンを以下に示す。
【００６５】
【化４】
2009504629.tif 000005
上に示すように、このベンゾニトリルの１の位置はシアノ基で置換されている。４の位置は酸素原子で置換され、エーテル部分を形成する。ベンゾニトリルは、Ｘ１で示されるように、２、３、５または６の位置をハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ニトロ、またはハロアルキル基でさらに置換される。一般的に、２または６の位置に配置されるのはハロゲンまたはハロアルキル基である。より一般的には、ベンゾニトリルの２、３、５、または６の位置に配置されるのはトリフルオロメチルである。ベンゾニトリルは、Ｘ２で示されるように、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、およびハロアルキルからなる群より選択される第３の置換基でさらに置換されてもよく、これらの置換基は、別の基で置換されていないベンゾニトリルの任意の位置に配置することができる。
【００６６】
式Ｉの全ての化合物は、少なくとも１つのフェニル基（環ｉ）またはピリジル基（環ｉｉ）を含む（上記のように、環ｉまたは環ｉｉの部分は置換されていなくても置換されていてもよい）。さらに本発明を例示するために、環ｉの付番方式を以下に示す。
【００６７】
【化５】
2009504629.tif 000006
フェニル基は、２、３、４、５、または６の任意の位置で、メチレン、エチレンまたはｎ−プロピレン基と結合していてもよい。フェニルは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の基によって示されるように、１つ以上の残位置でさらに置換されてもよい。２、３、４、５、または６のいかなる位置でも置換されることができる（化学的に許される範囲で）。
【００６８】
第２の態様では、ピリジル基（環ｉｉ）を以下に示す。
【００６９】
【化６】
2009504629.tif 000007
窒素原子がピリジン部分の１の位置に配置されている。ピリジン環は、２ないし６の位置において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の基の代わりに上に示す１つ以上の実体で独立に置換されてもよい。ピリジルは、２、３、４、５、または６の任意の位置で、メチレン、エチレンまたはｎ−プロピレン基と結合していてもよい。ピリジルは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の任意の基によって示されるように、１つ以上の残位置でさらに置換されてもよい。２、３、４、５、または６のいかなる位置でも、モノ−置換、またはジ−置換されることができる（化学的に許される範囲で）。
【００７０】
本発明のより具体的な態様としては、次のｉ）〜ｖ）の式Ｉの化合物が挙げられる：
ｉ）Ｘ１はクロロまたはトリフルオロメチルであって、フェニル環の２の位置に配置され、Ｘ２は水素である；
ｉｉ）Ｘ１はクロロまたはトリフルオロメチルであって、フェニル環の２の位置に配置され、Ｘ２は水素でＱはメチレンである；
ｉｉｉ）Ｘ１はトリフルオロメチルであって、フェニル環の２の位置に配置され、Ｘ２は水素でＱはメチレンである；
ｉｖ）Ｘ１はトリフルオロメチルであって、フェニル環の２の位置に配置され、Ｘ２は水素、Ｑはメチレン、さらにＡは環ｉを表す；
ｖ）Ｘ１はトリフルオロメチルであって、フェニル環の２の位置に配置され、Ｘ２は水素、Ｑはメチレン、さらにＡは環ｉｉを表す。
【００７１】
合成
式Ｉの化合物は、エーテル調製のための当技術分野では周知の方法を用いて調製することができる。読者は、アリールエーテル調製の一般的な説明のための、１９８２年９月１日に公開された欧州特許出願第５８９３２号を参照するとよい。
【００７２】
以下のスキームＩによって、Ａが環ｉまたは環ｉｉを表す化合物を調製するための１つの技術の全体像をつかむことができる。
【００７３】
【化７】
2009504629.tif 000008
上に示すように、工程Ａの出発物質の１つは、構造式Ｉで示される４−フルオロ−ベンゾニトリルである。Ｘ１とＸ２のそれぞれは、最終生成物で望まれるのと同じ置換基を表すべきである。これらのベンゾニトリルは当技術分野では周知のものであり、商業的に購入可能であるか、または当技術分野で周知の方法で合成することができる。例えば、Organic Letters, 6（17），2837-2840，2004; Journal of Organometallic Chemistry，684(1-2)，50-55，2003；Journal of European Chemistry，45(18), 3597-3603, 1980；日本公開特許公報，2001-097937；欧州特許出願第534317号および欧州特許出願第1266904号を参照されたい。
【００７４】
工程Ａの他の出発物質は、構造式２で示されるアルコールである。Ｑ−Ａは、最終生成物で望まれるのと同じ置換基を表すべきである。このようなフェニルアルカノール類またはピリジニルアルカノール類は当技術分野では周知のものである。多くのものは、周知の販売元から購入可能である。あるいは、これらは、Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 308（5），325-331，1975に示された方法に従って調製することができる。
【００７５】
工程Ａでは、構造式３のベンゾニトリルエーテルフェニルアルカノールまたはピリジニルアルカノールを、当技術分野では周知の求核置換によって生成する。構造式２のアルコールを、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどのわずかに過剰の塩基と接触させ、アルコキシドイオンを生成する。この反応は、一般的にテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、約０℃の不活性雰囲気下（一般的には窒素）で行う。アルコールを、５分から８時間、一般的には約５分から６０分までの範囲の時間、塩基と一緒に攪拌する。
【００７６】
次いで、構造式Ｉの４−フルオロ−ベンゾニトリル１当量を反応媒質に加え、反応物を十分な時間攪拌して、ベンゾニトリルからフッ素をアルコキシドイオンに置換する。一般的に、これには３０分から２４時間要する。反応系は一般的に室温まで加温する。
【００７７】
あるいは、構造式２のアルコールとフルオロベンゾニトリルを１つの反応容器内で混合し、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどのわずかに過剰の塩基と接触させて、アルコキシドイオンを生成する。この反応は、構造式３の化合物を生成するための上記の条件下で行う。
【００７８】
構造式３で示される生成化合物は、抽出、蒸発、または当技術分野で周知の他の方法で回収することができる。それは、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、または当技術分野で周知の他の方法で精製してもよい。
【００７９】
あるいは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、亜リン酸カリウム、亜リン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどの弱塩基を用いて、エーテル化を行うことができる。弱塩基との反応は、一般的に、水和条件下（すなわち、水と、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合物）で行う。あるいは、この反応は、無水条件下で、非プロトン性溶媒中の弱塩基を用いて行うことができる。構造式Ｉの４−フルオロ−ベンゾニトリルおよび構造式２のアルコールを、塩基存在下、室温から還流までの範囲の温度で接触させる。
【００８０】
これらの化合物合成のある工程では、合成の際に特定の反応基を保護し、反応がその所望する基で確実に行われるようにするための反応を用いることができる。このような保護工程は、当技術分野ではよく知られている。
【００８１】
脱保護反応は、保護基の素性に応じて変化する。例えば、ベンジル保護基を用いる場合、それを加熱下でトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランと接触させて取り除くことができる。他の保護基を用いることもできる。読者は、可能性のある保護基およびそれらの除去についてのさらなる考察のために、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照するとよい。
【００８２】
上記反応スキームは、Ａが環（ｉｉ）（すなわち、置換または非置換のピリジニル基）を表す化合物にも同様に適用される。必要とされる唯一の修飾が、工程Ａで用いられる出発物質の１つに関係する。
【００８３】
当業者には理解されるとおり、このような化合物を調製するためのいくつかの有用な方法では、上記のように、特定の官能基の保護が必要となるかもしれない（例えば、このような官能基による、分子内の別の場所での反応における干渉の防止、またはこのような官能基を完全に保つための保護）。このような保護の必要性、および型式は、当業者によって容易に決定され、例えば、官能基の性質および選択した調整方法の条件に応じて変化する。例えば、上記のT. W. Greeneの引用文献を参照されたい。
【００８４】
本発明のいくつかの化合物は酸性であり、医薬的に許容しうる陽イオンと共に塩を形成する。本発明のいくつかの化合物は塩基性であり、医薬的に許容しうる陰イオンと共に塩を形成する。このような塩はすべて本発明の範囲内にあり、それらは、通例化学量論比で、必要に応じて、水性、非水性または部分的に水性のうちのいずれかの媒体中において、酸性および塩基性物質を混合するなどの通常の方法で調製することができる。これらの塩は、必要に応じて、濾過、非溶媒で沈殿させた後の濾過、溶媒留去、または水溶液の場合は、凍結乾燥のうちのいずれかの方法で回収する。本化合物は、エタノール、ヘキサンまたは水／エタノール混合物などの適当な溶媒に溶解するなどの当技術分野で周知の手順に従って、結晶形態で得られる。
【００８５】
医薬および化粧用途
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体調節剤である。これらは、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関係する症状を緩和するために用いることができる。アンドロゲン拮抗薬として作用する化合物は、前立腺癌、良性前立腺過形成、にきび、多毛（hirsutism）、皮脂過剰、脱毛症、多毛症（hypertrichosis）、思春期早発症、前立腺肥大症、男性化、および多嚢胞性卵巣症候群などのホルモン依存性癌を治療または緩和するのに用いることができる。部分アゴニスト、または完全アゴニストとして作用する化合物は、男性性腺機能低下症、男性性機能障害（インポテンス、男性精子形成障害性不能症）、異常性分化（男性半陰陽）、男性思春期遅発症、男性不妊症、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、腎性貧血、消耗性疾患（術後、悪性腫瘍、精神的外傷、慢性腎疾患、火傷またはエイズ誘発性）、女性器末期癌の疼痛軽減、手術不能の乳癌、乳腺症、子宮内膜症、女性性機能障害、骨粗鬆症、創傷治療、および筋肉組織修復を治療または緩和するのに用いることができる。
【００８６】
上記のこれらの治療性状を示すためには、アンドロゲン受容体の活性を調節するのに十分な量の化合物を投与する必要がある。この量は、個々の治療すべき病気／症状、患者の病気／症状の重篤度、患者、投与すべき個々の化合物、投与経路、および患者の根底にある他の病状の存在などに応じて変化しうる。全身投与する場合には、本化合物は、一般的に、上記のいずれの病気または症状に対しても約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日までの用量範囲で効果を示す。毎日の繰り返し投与が望ましいが、上に概略的に述べた症状に応じて変わる。
【００８７】
本発明の化合物は、種々の経路によって投与することができる。それらは、経口投与することができる。これらの化合物はまた、非経口的に（すなわち、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔膜内、または髄腔内に）、経直腸的に、または局所的に投与することができる。
【００８８】
典型的な態様においては、本化合物は局所的に投与される。局所的投与は、多毛、脱毛症、にきびおよび皮脂過剰に対して特に適している。一般的なガイドラインを除いて用量は変化し、この化合物は、皮膚科学的に許容しうる担体の中に、約０．０１から５０ｗ／ｗ％まで、より一般的には約０．１から１０ｗ／ｗ％までの量で存在する。皮膚用製剤は、1日に1回ないし４回患部に塗布する。「皮膚科学的に許容しうる」とは皮膚または髪に塗布され、薬剤が作用部位に拡散していくようにする担体を表す。より具体的には、アンドロゲン受容体の活性化を抑制することが望まれる部位を表す。
【００８９】
さらなる態様では、本化合物は、脱毛症、特にアンドロゲン性脱毛症を軽減するために用いられる。アンドロゲンは、発毛と抜け毛の両方に多大な影響を及ぼす。あごひげや陰部の皮膚などのほとんどの身体部位において、アンドロゲンは、髪周期の成長段階（成長期）を延ばし、かつ、毛包のサイズを大きくすることによって発毛を促進する。頭皮における発毛にはアンドロゲンを必要としないが、逆説的に、成長期の期間および毛包のサイズに進行性の低下が見られる遺伝的に罹患しやすい人（アンドロゲン性脱毛症）における頭皮の禿げにはアンドロゲンが必要となる。アンドロゲン性脱毛症はまた、女性にも共通であり、それは通常、男性に見られるパターニングを示すよりもむしろ、びまん性の抜け毛として現れる。
【００９０】
本化合物は、アンドロゲン性脱毛症を緩和するために最も一般的に用いられるが、本発明は、この特定の症状に限定されるものではない。本化合物は、いかなるタイプの脱毛症をも緩和するのに用いることができる。非アンドロゲン性脱毛症の例としては、円形脱毛症、放射線治療法または化学療法による脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス性の脱毛症などが挙げられる。本出願で使用されている「脱毛症」という用語は、頭皮における部分的または完全な抜け毛を表す。
【００９１】
したがって、本化合物は、禿げを予防または緩和するために、頭皮または髪に局所的に塗布することができる。さらに、本化合物は、頭皮における発毛を誘発または促進するために、局所的に塗布することができる。
【００９２】
本発明のさらなる態様では、式Ｉの化合物は、発毛を望まないような部位において発毛を妨げるために、局所的に塗布される。このような用途の１つは、多毛を緩和することである。多毛とは、一般的に体毛のない部位（すなわち、女性の顔）における過剰発毛のことである。このような不適当な発毛は、女性に最も一般的に発症し、閉経時に頻繁に見られる。本化合物の局所的な投与によって、この症状が緩和され、結果として、この不適当な、または望ましくない発毛の低減、または除去がもたらされる。
【００９３】
本化合物は、皮脂生成を減少させるためにも局所的に用いることができる。皮脂は、トリグリセリド、ワックスエステル、脂肪酸、ステロールエステルおよびスクアレンから成っている。皮脂は、皮脂腺の腺房細胞で生成され、これらの細胞が老化するにつれて蓄積されていく。成熟期において、この腺房細胞は溶解し、内腔管に皮脂を放出して、皮膚表面を皮脂で覆うことができる。
【００９４】
一部の人々においては、過剰量の皮脂が皮膚上に分泌される。これは、多くの悪影響を招く。皮脂は「アクネ桿菌」の主要な食料源であり、にきびの原因物質であるため、にきびを悪化させうる。それは、皮膚を脂ぎった外観にし、一般的に、美容上魅力的でないとみなされている。
【００９５】
皮脂の形成は、成長因子およびアンドロゲンを含有する種々のホルモンによって調節される。アンドロゲンが皮脂腺に働きかける、細胞および分子のメカニズムは、完全に解明されてはいない。しかしながら、臨床経験によって、アンドロゲンの皮脂生成に及ぼす影響力は立証されている。アンドロゲンレベルが最も高くなる思春期において、皮脂生成は著しく増加する。フィナステライドなどの抗アンドロゲン剤が、アンドロゲン分泌を低下させることが分かってきた。皮脂生成および皮膚代謝におけるアンドロゲンの役割についてのさらなる情報については、Moshell et al, Progress in Dermatology, vol. 37, No. 4, Dec. 2003を参照されたい。
【００９６】
このように、式Ｉの化合物は、皮脂の分泌を抑制することにより、皮膚表面における皮脂の量を減少させる。本化合物は、にきびや脂漏性皮膚炎などの種々の皮膚疾患を治療するのに用いることができる。
【００９７】
過剰な皮脂生成に関係する病気の治療の他に、本化合物は、美容効果を得るためにも用いることができる。消費者の中には、自分たちが皮脂腺機能亢進症で苦しんでいると信じている人もいる。その人たちは、自分たちの皮膚は脂ぎっているために魅力的でないと感じている。これらの人々は、皮膚上の皮脂量を減少させるために、式Ｉの化合物を用いることができる。皮脂の分泌を減少させることによって、そのような症状で悩んでいる人々の油性肌を緩和する。
【００９８】
本化合物は、皮脂腺肥大症の治療にも用いることができる。皮脂腺肥大症は、中高年の皮膚に見られる肥大した皮脂腺に対して用いる用語である。それらは、額または頬に発症するのが最も一般的である。これらの肥大した腺は有害ではないが、多くの人々はそれらを美容上魅力的でないと感じている。皮脂分泌を減少させるイソトレチノインが、これらの肥大した腺のサイズを減少させることが分かってきた。したがって、これらの化合物は、皮脂分泌を減少させることにより、皮脂腺肥大症も緩和する。
【００９９】
さらなる態様では、部分アゴニスト、または完全アゴニストとして作用するそれらの化合物は、骨粗鬆症の治療、または緩和に用いることができる。骨粗鬆症には、骨吸収（破壊）と骨形成の間の不均衡から生じる骨量減少という特徴があり、それは、３０代で始まり、生涯を通じて１年に約１〜４％の割合で継続していく（Eastell, Treatment of postmenopausal osteoporosis, New Eng. J. Med. 338: 736, 1998を参照）。米国には、現在、骨粗鬆症が原因で脊椎骨に検知できる骨折が見られる人々が約２千万人いる。さらに、骨粗鬆症が原因で１年に約２５万件の股関節骨折があり、これは最初の２年間で１２〜２０％の死亡率を伴う一方、患者の３０％が骨折後に在宅介護を必要とし、多くの人が二度と完全に歩行できなくなっている。閉経後の女性では、閉経直後に、エストロゲン不足によって骨吸収が増加し、脊椎骨に1年に約５％の骨量減少が起こる。したがって、この症状の一次治療／予防は、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭｓ）およびカルシトニンによる骨吸収の抑制である。しかしながら、骨吸収の抑制剤は、既にかなりの量の骨を失った患者の骨量を十分に回復することはできない。ビスホスホネート治療によって得られた脊椎骨密度の増加は、７年間のアレンドロネートを用いた治療の後、１１％に達することができた。さらに、骨代謝回転率は、場所によって異なるので（脊椎骨の骨梁部は長骨皮質部よりも速い）、股関節骨密度の増加および股関節骨折の予防に対する骨吸収抑制剤の効果は低い。したがって、皮質／骨膜骨形成および長骨の骨量を増加させる骨同化剤（osteoanabolic agent）は、骨粗鬆症の治療でまだ対処されていない要求、特に、股関節骨折の危険性が高い患者のために用いられる。
【０１００】
多くの研究によって、アンドロゲンが男性および女性において骨同化することが立証されている。デカン酸ナンドロロンやスタノゾロールなどの同化ステロイド剤が、閉経後の女性の骨量を増加させることが分かってきた。閉経後の骨粗鬆症の骨に対するアンドロゲンの有益な効果が、テストステロンとエストロゲンを同時投与した最近の研究においてよく立証されている（Hofbauer, et al., Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies, Eur. J. Endocrinol. 140, 271-286, 1999）。このように、アゴニストまたは部分アゴニスト活性を示す式Ｉの化合物は、老年性、閉経後および若年性骨粗鬆症などの一次骨粗鬆症、並びに甲状腺機能亢進症による骨粗鬆症などの二次骨粗鬆症またはクッシング症候群（コルチコステロイド治療が原因）、末端肥大症、性腺機能低下症、骨形成不全症および低ホスファターゼ血症を含む骨粗鬆症の治療、または緩和に用いることができる。アンドロゲンアゴニストからの治療によって修復できる他の骨に関する適応症としては、骨粗鬆症性骨折、幼児期特発性の骨量減少、歯槽骨減少、下顎骨減少、骨折、骨切り術、歯周病、または人工装具の内殖が挙げられる。
【０１０１】
アゴニストまたは部分アゴニストとして作用するこれらの化合物はまた、エイズ、癌悪液質、火傷、腎臓病などの消耗性疾患に苦しむ患者の筋肉を刺激するためにも用いることができる。精神的外傷、床擦れ、加齢などに悩む患者も、アンドロゲンの同化作用によって効果が得られる。
【０１０２】
同時投与
本発明のさらなる態様では、式Ｉの化合物は、その活性をさらに高めるか、または潜在的副作用を最小にするための他の化合物と同時投与することができる。例えば、発毛を促し、成長期を誘発するものとして、ミノキシジルなどのカリウムチャンネル開口薬が知られている。他のカリウムチャンネル開口薬の例としては、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、ジアクソザイド（diaxozide）、およびレオ製薬で開発中のＰ１０７５が挙げられる。このような化合物は、脱毛症を緩和するために、式Ｉの本化合物と同時投与することができる。
【０１０３】
甲状腺ホルモンは、発毛を促すことでも知られている。合成甲状腺ホルモン代替品（すなわち、甲状腺様作用薬（thyromimetics））が、発毛を促すことも分かってきた。このような甲状腺様作用薬は、以前に、文献に記載されたことがある。読者は、これらの化合物および脱毛症を緩和するためのそれらの用途についての考察のために、欧州特許出願第1262177号（この内容は、参照により本明細書に組み込まれる）を参照するとよい。特に重要な化合物の１つは、２−｛４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンである。このような化合物は、脱毛症を緩和するために、式Ｉの本化合物と同時投与することができる。
【０１０４】
抗アンドロゲン剤は、多くの異なるメカニズムで作用することができる。例えば、化合物の中には、テストステロンが、多くの組織において生物学的作用の役割を持つ５−α−ジヒドロテストステロンへ転化するのを阻止するものもある。フィナステライドなどの５−α−還元酵素阻害剤が、発毛を促し、皮脂生成を減少させることが分かってきた。フィナステライドは、メルク社からプロペシア（登録商標）という商標名で市販されている。他の５−α−還元酵素阻害剤の例としては、デュタステライド（グラクソ・スミスクライン社製）がある。このような化合物は、脱毛症の緩和および／または皮脂生成の減少のために、式Ｉの本化合物と同時投与することができる。
【０１０５】
プロテインキナーゼＣ阻害剤もまた、発毛を促し、成長期を誘発することが分かってきた。プロテインキナーゼＣの選択的阻害剤であるカルホスチンＣが、成長期を誘発することが分かってきた。ヘキサデシルホスホコリン、パルミトイル−ＤＬ−カルニチンクロライド、およびポリミキシンＢ硫酸塩などの他の選択的プロテインキナーゼＣ阻害剤もまた、成長期を誘発することが分かってきた。（Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000 May-Aug; 13(3-4): 133-42を参照）。このようなプロテインキナーゼＣ阻害剤はいずれも、脱毛症を緩和するために、式Ｉの化合物と同時投与することができる。
【０１０６】
イムノフィリンは、細胞質蛋白質の一種である。それらのリガンドは、シクロスポリンおよびＦＫ５０６を含む。それらは菌類から得られ、主としてそれらの強力な免疫抑制作用を求めて開発された。シクロスポリンが蛋白質、シクロフィリンと結合するのに対して、ＦＫ５０６はＦＫ結合蛋白質（ＦＫＢＰｓ）と結合する。これらの全ての化合物が、発毛を促し、成長期を誘発することが分かってきた。このようなイムノフィリンリガンドはいずれも、脱毛症を緩和するために、式Ｉの化合物と同時投与することができる。
【０１０７】
アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤は、当初、高血清コレステロールの治療薬として評価されていた。後に、これらの化合物が皮脂生成を減少させるということが分かった（米国特許第6,133,326号を参照）。このようなＡＣＡＴ阻害剤はいずれも、皮脂生成の減少、油性肌の緩和などのために、式Ｉの化合物と同時投与することができる。
【０１０８】
テトラサイクリンやクリンダマイシンなどの抗生物質は、にきびを緩和するために用いられてきた。この抗生物質は、微生物であるアクネ桿菌を根絶し、患者のにきびを減少させる。式Ｉの化合物は、にきびの治療に適したいずれの抗生物質とも同時投与することができる。
【０１０９】
イソトレチノインなどのレチノイドは、皮脂生成を減少させることが分かり、にきびの治療に用いられている。これらのレチノイドは、皮脂生成の減少および／またはにきびの治療のために、式Ｉの化合物と同時投与することができる。
【０１１０】
エストロゲンとプロゲステロンのそれぞれが、皮脂生成を減少させることが分かってきた。これらの化合物、またはこの化合物のいずれの合成アゴニストも、皮脂生成を減少させるために、式Ｉの化合物と同時投与することができる。
【０１１１】
本出願で使用されている同時投与という用語は、一般的に異なる作用メカニズムを有し、望ましい効果を促進する投与方式を用いて、第２の医薬品と一緒に式Ｉの化合物を投与することを意味する。これは、同時投与、1日の内で異なる時間での投与、または異なる日での投与までも意味することができる。本化合物は、別々に投与することも、単一製剤に混合することもできる。このような製剤を調製する手法を以下に説明する。
【０１１２】
製剤
所望であれば、本化合物は、いかなる担体も用いずに直接投与することができる。しかしながら、投与を容易にするためには、一般的に、本化合物は医薬用担体の中に処方される。さらに、最も一般的には、それらは皮膚科用、または化粧用担体の中に処方される。本出願の中の「皮膚科用担体」および「化粧用担体」は、同じ意味で用いられている。それらは、皮膚や髪に直接投与するために設計された製剤を意味する。
【０１１３】
医薬用および化粧用組成物は、当技術分野で周知の手法を用いて製造することができる。一般的に、有効量の本化合物は、医薬用／化粧用として許容しうる担体と一緒に混合される。
【０１１４】
経口投与用には、本化合物は、カプセル、丸薬、錠剤、トローチ剤、溶液、粉末、懸濁液、または乳濁液などの固体や液体製剤の中に処方することができる。固体単位投与形態は、例えば界面活性剤、潤滑剤、ならびに乳糖、ショ糖、およびコーンスターチのような不活性充填剤を含む通常のゼラチンタイプのカプセル、または徐放性製剤にすることができる。
【０１１５】
別の態様では、式Ｉの本化合物は、乳糖、ショ糖、およびコーンスターチなどの錠剤基剤を、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、コーンスターチやアルギン酸などの崩壊剤、およびステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と一緒に用いて錠剤にすることができる。液体製剤は、水性または非水性の医薬的に許容しうる溶媒中に活性成分を溶解することによって調製され、これらの溶媒は、当技術分野で周知のように、懸濁化剤、甘味剤、香料、および防腐剤も含有することができる。
【０１１６】
非経口投与用には、本化合物は生理学的に許容しうる医薬用担体中に溶解され、溶液または懸濁液として投与することができる。適当な医薬用担体の例としては、水、生理食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、または動物、植物もしくは合成起源の油が挙げられる。医薬用担体は、当技術分野で周知のように、防腐剤、緩衝剤なども含有することができる。本化合物を髄腔内に投与する時は、当技術分野で周知のように、これらはまた脳脊髄液に溶解することもできる。
【０１１７】
本発明の化合物は、通常局所的に投与される。本明細書で使用されている局所的という用語は、本化合物（および任意の担体）の皮膚および／または髪への直接的な塗布を表す。本発明に従った局所用組成物は、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、発泡体、ローラースティックの形態、または皮膚科で日常的に使用される他のすべての形態をとることができる。
【０１１８】
したがって、さらなる態様は、化粧用または医薬用組成物、特に皮膚科用組成物に関し、少なくとも１つの上記式Ｉに相当する本化合物を含む。このような皮膚科用組成物は、皮膚科学的に許容しうる担体と混合されて、本化合物を０．００１〜１０ｗ／ｗ％、より一般的には０．１〜５ｗ／ｗ％の本化合物を含有する。このような組成物は、通常１日に１ないし４回塗布される。読者は、このような製剤の調整方法についての考察のために、Remington’s Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Co., Easton, PAを参照するとよい。
【０１１９】
本発明に従った組成物は、洗浄用の石鹸または固形物を構成する固体製剤から成ることもできる。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。
【０１２０】
本化合物は、水溶液、アルコール溶液または水−アルコール溶液の形態、またはクリーム、ゲル、乳濁液またはムースの形態、あるいは加圧下で噴射剤も含むエアロゾル組成物の形態で髪に用いることもできる。本発明に従った組成物は、ヘアケア組成物、特にシャンプー、ヘアセット用ローション、治療用ローション、スタイリング用クリームまたはゲル、染料組成物、抜け毛予防用のローションまたはゲルなどにもなりうる。本発明に従った皮膚科用組成物における種々の成分の量は、検討分野で慣例的に用いられている量である。
【０１２１】
本発明の化合物を含有する医薬品および化粧品は、通常、小売り流通用にパッケージされる（すなわち、製品）。このような製品は、製品の使用方法を患者に知らせるためにラベルを貼ってパッケージされる。そのような使用説明書には、治療される症状、治療期間、投薬スケジュールなどが含まれる。
【０１２２】
式Ｉの本化合物は、いずれの不活性担体とも混合することができ、当技術分野で周知のように、患者の血清、尿などの中の本化合物の濃度を測定するために、実験室検定法に利用することができる。本化合物は、研究ツールとして用いることもできる。
【０１２３】
家畜における用途
上記の医薬用および化粧用用途の他に、本化合物は、動物、特に家畜の成長を促進するために用いることもできる。本化合物は、体重増加速度を高め、得られる肉の赤身部分を増やし、飼料利用効率を向上させる。これは、有効量の式Ｉの化合物を、成長を維持するための適切な栄養（すなわち、十分なカロリー、アミノ酸類、ビタミン類、ミネラル類、必須脂肪類など）を摂取している動物に投与することによって実現することができる。
【０１２４】
投与を容易にするために、本化合物は、一般的に、動物飼料と混合するか、または動物飼料と混合することができる動物飼料プレミックス、濃厚飼料、もしくはサプリメントの形態で調製される。選択された手順にかかわらず、本化合物は、通常、飼料中に約０．０５〜５００ｐｐｍの濃度で存在する。
【０１２５】
動物飼料プレミックス、サプリメントまたは濃厚飼料は、重量基準で約０．５〜５０％の化合物を約５０〜９９．５％の食用希釈剤と混合することにより調製することができる。動物飼料サプリメント、濃厚飼料、およびプレミックスの製造に適した希釈剤としては、以下の物が挙げられる：コーンミール、大豆粉、骨粉、アルファルファミール、綿実油粕、尿素、糖蜜、および他の類似物質。飼料サプリメント、濃厚飼料、およびプレミックス中の希釈剤を使用すると、完成飼料中における活性成分の均一性が向上する。
【０１２６】
豚、牛、羊、魚、および山羊の飼料は、通常、飼料１トン当たり約０．０５〜４００グラムの活性成分を含んでいる。家禽や飼い慣らされたペットの飼料は、飼料１トン当たり約０．０５〜４００グラムに及ぶ。
【０１２７】
本発明を、その特定の態様に関して説明してきたが、それはさらに改良することができ、かつ、この出願が、一般的に、本発明の原理に従い、本発明の属する技術分野内で公知または通例の実施の範囲に入るような本発明からの逸脱を含む、本発明のいかなる変更、使用、または適応をも包含することを意図していることが理解されよう。以下の実施例および生物学データは、本発明をさらに説明するために提示されている。いずれにせよ、この開示は、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１２８】
特に記載がない限り、実施例１〜７７で用いられている一般的な分析方法は以下に示すものである：
１）質量分析：
ＭＳ条件：Ｃｏｍｂｉ  ＲＰ３  ５０ｘ４．６ｍｍカラム，４５℃，グラジエント時間３．５分，定温０．５分
２）高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ１８，２５０×４．６  ｍｍ，流速＝１．５ｍＬ／分，２０分で８０／２０から１０／９０Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡにグラジエントをかけた後５分間保持
３）旋光度：
条件：波長＝５８９ｎｍ，温度＝２４．６℃，溶媒＝ＣＨＣｌ３
４）融点：
キャピラリー融点測定装置（Ｔｈｏｍａｓ  ＨｏｏｖｅｒまたはＭｅｌ−Ｔｅｍｐ）にて測定
５）液体クロマトグラフ質量分析「ＬＣＭＳ」：
移動相:  ３．５分かけて５０％から２％Ｈ２Ｏにグラジエントをかけ０．５分間保持，測定時間４分；固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ  ＲＰ３  ５０×４．６ｍｍカラム；４５℃（特に指示がない限り）
以下の実施例１〜３６、４５〜５６、７２〜７５および７９〜９１では、構造式Ｉが４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルである、上記スキーム１の一般的な手順に従った化合物の合成法を説明する。
【０１２９】
以下の実施例３７〜４２および５７では、構造式Ｉが３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルである、上記スキーム１の一般的な手順に従った化合物の合成法を説明する。
【０１３０】
以下の実施例４３〜４４および５８〜７１では、構造式Ｉが２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルである、上記スキーム１の一般的な手順に従った化合物の合成法を説明する。
【０１３１】
以下の実施例７１Ａおよび７１Ｂでは、構造式Ｉが４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾニトリルである、上記スキーム１の一般的な手順に従った化合物の合成法を説明する。
【０１３２】
実施例1
実施例１では、反応スキームＩに記した合成経路工程Ａに従った４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルのラセミ体混合物の調整法について説明する。それは、具体的に、構造式Ｉの出発物質として４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、構造式２の出発物質としてｓｅｃ−フェネチルアルコールを用いたエーテル生成法（工程Ａ）を説明する。
【０１３３】
実施例1
４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１３４】
【化８】
2009504629.tif 000009
スキームＩで説明したように、ｓｅｃ−フェネチルアルコール（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４ｇ）およびＤＭＦ（乾燥品、５０ｍＬ）を混合することによりエーテルを生成した。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却した。冷却した反応混合物を、水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を水（４回）とブライン（１回）で洗浄し、濃縮して標題生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した［ＳｉＯ２ｇｅｌ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）］。１．７２ｇの所望の油状生成物を回収した（分析値：C16H12F3NO：計算値C 65.98, H 4.15, N 4.81；実測値C 65.84, H 3.94, N 4.84、ＬＣＭＳ＝＞９５％純度、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２．９２（Ｍ＋Ｈ））。
【０１３５】
実施例２および３
実施例２および３では、ラセミ体の代わりにアルカノールの適当な鏡像体を用いることによる、実施例１の化合物の（Ｓ）および（Ｒ）エナンチオマーの調製法について説明する。
【０１３６】
実施例２
（Ｓ）−４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
ラセミ体の代わりに（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−フェネチルアルコール（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の反応に従って、実施例１の（Ｓ）エナンチオマーである（Ｓ）−４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを調製した。０．２４ｇの（Ｓ）−４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを油状物として回収した。（分析値：C16H12F3NO：計算値C 65.98, H 4.15, N 4.81；実測値C 65.46, H 3.99, N 4.83、ＬＣＭＳ＝＞９５％純度）
実施例３
（Ｒ）−４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
構造式２の出発物質として（Ｒ）−１−フェニルエタノール（０．４１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を用い、それを４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ）およびＤＭＦ（乾燥品、２０ｍＬ）と反応させ、実施例１の反応に従って、実施例１の（Ｒ）エナンチオマーである（Ｒ）−４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを調製した。０．３５ｇの（Ｒ）−４−（１−フェニル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを油状物として回収した。（分析値：C16H12F3NO：計算値C 65.98, H 4.15, N 4.81；実測値C 65.85, H 3.97, N 4.84、ＬＣＭＳ＝＞９５％純度）
実施例４
４−［１−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−２−ｔ−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１３７】
【化９】
2009504629.tif 000010
を、構造式２の出発物質として１−（３−メトキシ−フェニル）エタノールを用いて、実施例１に記載したとおりに調製した。標題生成物を油状物として回収した。（分析値：C17H14F3NO2：計算値C 63.55, H 4.39, N 4.36；実測値C 63.15, H 4.19, N 4.43、ＬＣＭＳ＝＞９５％純度）
実施例５
４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−２−ｔ−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１３８】
【化１０】
2009504629.tif 000011
構造式２の出発物質としてｓｅｃ−フェネチルアルコールの代わりに１−（２−メトキシル−フェニル）エタノールを用いた以外は実施例１と同様の方法により、標題化合物を得た。標題生成物を油状物として回収した。（分析値：C17H14F3NO2：計算値C 63.55, H 4.39, N 4.36；実測値C 63.79, H 4.31, N 4.45、ＬＣＭＳ＝＞９５％純度）
実施例６
４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１３９】
【化１１】
2009504629.tif 000012
本発明の化合物を調製するための別の方法を、以下のスキーム２で説明する。
【０１４０】
【化１２】
2009504629.tif 000013
工程Ａ−保護
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．５ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）とピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．５２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）中で攪拌することにより、３−ヒドロキシベンズアルデヒドのヒドロキシ部分を保護した。次いで、３，４−ジヒドロピラン（２１．７ｇ、２５８ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下し、室温で２日間攪拌した。２日後、反応物を水（５００ｍＬ）で洗浄した後濃縮した。ＴＬＣには２つのスポットが見られた。シリカカラムはヘキサン、酢酸エチル（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）を用いて操作した。１４．６９ｇ（収率８３％）の化合物Ａを、透明な黄色油状物として得た。
【０１４１】
工程Ｂ−還元
化合物Ａ（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬ中で０℃に冷却することにより、アルデヒドである化合物Ａをアルコールに還元した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２．１１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２０分間攪拌した。次いで、水を加えてメタノールを除去した。次いで、この化合物を酢酸エチル（６０ｍＬ、３回）で抽出した。次いで、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）とブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し、濃縮した。得られた生成物Ｂ（１０．１ｇ、収率１００％）を、以下の工程Ｃに説明するように、スキーム１の構造式２のアルコールとして用いた。
【０１４２】
工程Ｃ−エーテル生成
工程Ｃでは、スキーム１の構造式２として調製された上記化合物Ｂを用いたエーテル生成法について説明する。化合物Ｂ（５．００ｇ、２４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．５４ｇ、２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を、窒素ライン、凝縮器、および温度計を具備した３００ｍＬの３つ口丸底フラスコに入れた。反応物を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（１．０６ｇ、２６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で一晩加熱した。この反応物を冷却した後、水（１００ｍＬ）を加えた。標題生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）とブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いてクロマトグラフにかけ、化合物Ｃを得た（８．５５ｇ、収率９４％）。
【０１４３】
工程Ｄ−脱保護
上記化合物Ｃ（８．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下室温で一晩攪拌することにより、化合物Ｃを脱保護した。次いで、炭酸ナトリウム水溶液を反応物に加えると、若干の固体が沈殿した。この固体を濾過し、濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して所望の化合物６を得た（ＬＣ／ＭＳによる純度９８．９％）。Ｍ−１＝２９２．２。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ 4.78 (s, 1 H) 5.12 (s, 2 H) 6.83 (m, 1 H) 6.89 (m, 1 H) 6.96 (ddd, J=7.63, 1.52, 0.85 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 7.29 (m, 1 H) 7.34 (d, J=2.68 Hz, 1 H) 7.74 (m, 1 H)。
【０１４４】
この化合物は、実施例６Ａとして表Ｉに記載されているようなコンビナトリアル化学によっても調製することができた。
【０１４５】
実施例７
４−｛１−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１４６】
【化１３】
2009504629.tif 000014
出発物質として３’−ヒドロキシアセトフェノンを用い、実施例６におけるスキーム２の工程Ａ〜Ｃに従って、実施例７の化合物を調製した。生成物である４−｛１−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの純度は９７％（ＬＣ／ＭＳによる）であった。Ｍ−１＝３９１．２。
【０１４７】
実施例８
４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１４８】
【化１４】
2009504629.tif 000015
出発物質として３−ヒドロキシアセトフェノンを用い、実施例６におけるスキーム２の工程Ａ〜Ｃに従って、実施例８の化合物を調製した。生成物である４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの純度は９８．８％（ＬＣ／ＭＳによる）であった。Ｍ−１＝３０６．１。
【０１４９】
実施例９および１０
実施例９および１０では、実施例８のラセミ体混合物の、その（＋）および（−）エナンチオマーへの分離法について説明する。
【０１５０】
ＳＦＣ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ  ９：１＝ＣＯ２：ＭｅＯＨを流量７０ｍＬ／分で用いて、実施例８の化合物である４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを、（＋）および（−）エナンチオマーに分離した。保持時間（−）５．２分、（＋）５．９分。
【０１５１】
実施例９
（−）４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１０
（＋）４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１１
４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１５２】
【化１５】
2009504629.tif 000016
【０１５３】
【化１６】
2009504629.tif 000017
スキーム３に従って、化合物Ｄの４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを次のように調製した。
【０１５４】
工程Ａ−アルデヒドへの求核付加反応
実施例６におけるスキーム２の工程Ａに記載したとおりに調製した化合物Ａ（１．２５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でガラス瓶に入れた。次いで、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）をガラス瓶にシリンジで注入した後、化合物を丸底フラスコに移し、０℃に冷却した。次いで、塩化エチルマグネシウム（３．７９ｍＬ、２Ｍ溶液）をシリンジで滴下した。反応物を室温で一晩温めた。次いで、反応物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてｐＨを８にした後、この化合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、４回）で抽出した。この反応混合物を乾燥、濃縮後、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いたカラムに通した。所望の画分を集めて、化合物Ｂを得た（０．９７ｇ、収率６８％）。
【０１５５】
工程Ｂ−エーテル生成
化合物Ｂ（０．３０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２６４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を、窒素ライン、凝縮器、および温度計を具備した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに入れた。反応物を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（０．０５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で一晩加熱した。この反応物を冷却した後、水（５０ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ、３回）。有機層を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いてクロマトグラフにかけ、所望の生成物Ｃを得た（０．３３ｇ、収率６４％）。
【０１５６】
工程Ｃ−脱保護
化合物Ｃ（０．３３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に入れた後、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．００５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下室温で一晩攪拌した。次いで、炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を反応物に加えると、若干の固体が沈殿した。この固体を濾過した後、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を乾燥、濃縮して粗生成物を得た。カラムは、まず３００ｍＬのヘキサンでフラッシングした後に、２０００ｍＬの１７％ＥｔＯＡｃをカラムに通して操作した。所望の画分を集め、濃縮して所望の生成物４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。純度９９．５％（ＣＨＮによる）CHN 計算値 C 63.55%, H 4.39%, N 4.36%; 実測値 C 63.21%, H 4.39%, N 4.12%。
【０１５７】
実施例１２および１３
実施例１２および１３では、ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９：１）を流量０．８ｍＬ／分で用いた、実施例１１のラセミ体生成物の（＋）および（−）エナンチオマーへの分離法について説明する。保持時間（＋）１２．７８３分、（−）１５．５６７分。
【０１５８】
実施例１２
（＋）４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１３
（−）４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１４
４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）ブトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１５９】
【化１７】
2009504629.tif 000018
ＥｔＭｇＣｌの代わりに塩化プロピルマグネシウムを用い、実施例１１のスキーム３に記載した方法により、実施例１４の化合物を調製した。生成物である４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）ブトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの純度は９９．５％（ＣＨＮによる）であった。計算値 C 64.47%, H 4.81 % N 4.18 %; 実測値 C 64.25% H 4.79% N 4.17%。
【０１６０】
実施例１５
（＋）４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）ブトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１６１】
【化１８】
2009504629.tif 000019
ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９：１）を流量０．８ｍＬ／分で用いて、実施例１４のラセミ体生成物を分離し、（＋）および（−）エナンチオマーを得た。保持時間（−）１１．１６９分、（＋）１３．４０２分。
【０１６２】
実施例１６
４−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１６３】
【化１９】
2009504629.tif 000020
工程Ａにおいて、Ｅｔ−ＭｇＣｌの代わりに塩化ビニルマグネシウムを用い、実施例１１のスキーム３に記載した方法により、実施例１６の化合物を調製した。生成物である４−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの純度は９９．５％（ＣＨＮによる）であった。計算値 C 63.95 %, H 3.79 %, N 4.39 %; 実測値 C 64.23%, H 3.91%, N 4.10%。
【０１６４】
実施例１７
４−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）ブタ−３−エニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１６５】
【化２０】
2009504629.tif 000021
工程Ａにおいて、Ｅｔ−ＭｇＣｌの代わりに塩化アリルマグネシウムを用い、実施例１１のスキーム３に記載した方法により、実施例１７の化合物を調製した。生成物である４−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）ブタ−３−エニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの純度は９９．５％（ＣＨＮによる）であった。計算値 C 64.86 %, H 4.23 %, N. 4.20 %; 実測値 C 64.51%, H 4.37%, N 4.09%。
【０１６６】
実施例１８および１９
ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラム（ＨＥＸ：ＩＰＡ＝９．５：０．５）を流量７０ｍＬ／分で用いて、実施例１７のラセミ体生成物を、（＋）および（−）エナンチオマーに分離した。保持時間（＋）５分、（−）１３分。
【０１６７】
実施例１８
（＋）４−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）ブタ−３−エニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例１９
（−）４−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）ブタ−３−エニル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例２０
４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０１６８】
【化２１】
2009504629.tif 000022
工程Ａにおいて、塩化イソブチルマグネシウムを用い、実施例１１のスキーム３に記載した方法により、実施例２０の化合物を調製した。純度９９．６％（ＬＣＭＳによる）。Ｍ−１＝３４８．１。
【０１６９】
実施例２１
（＋）４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈカラム（ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝８．５：１．５）を流量４ｍＬ／分で用いて、実施例２０のラセミ体生成物を分離し、（＋）および（−）エナンチオマーを得た。保持時間（＋）１．８分、（−）２．１分。実施例２１の化合物は（＋）エナンチオマーである。
【０１７０】
実施例２２
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１７１】
【化２２】
2009504629.tif 000023
１−（２−クロローフェニル）−エタノール（０．８２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、乾燥窒素でパージした。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、常温で４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を常温で２時間攪拌した後、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた後に、４０−ｇ  Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ(R)シリカゲルカラム（ヘキサン中の酢酸エチルに５％から５０％のグラジエントをかける）にかけて、１．０３ｇ（５９．８％）の標題化合物を得た。ＨＰＬＣ：１００％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７２】
実施例２３
４−［１−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１７３】
【化２３】
2009504629.tif 000024
原料アルコールとして１−（４−クロロ−フェニル）−エタノールを用い、実施例２２と同様の方法で標題化合物を調製し、標題生成物を収率３０．１％で得た。ＨＰＬＣ＞９８％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７４】
実施例２４
４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１７５】
【化２４】
2009504629.tif 000025
原料アルコールとして１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノールを用い、実施例２２と同様の方法で標題化合物を調製した。標題化合物を３７．３％の収率で得た。ＨＰＬＣ＞９８％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７６】
実施例２５
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１７７】
【化２５】
2009504629.tif 000026
原料アルコールとして１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノールを用い、実施例２２と同様の方法で標題化合物を調製した。標題化合物を３９．１％の収率で得た。ＨＰＬＣ＞９９％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７８】
実施例２６
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１７９】
【化２６】
2009504629.tif 000027
原料アルコールとして１−（３−クロロ−フェニル）−エタノールを用い、実施例２２と同様の方法で標題化合物を調製した。標題化合物を３０．１％の収率で得た。ＨＰＬＣ＞９８％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８０】
実施例２７
４−（１−ｏ−トリル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１８１】
【化２７】
2009504629.tif 000028
原料アルコールとして１−ｏ−トリル−エタノールを用い、実施例２２と同様の方法で標題化合物を調製した。標題化合物を８５．５％の収率で得た。ＨＰＬＣ＞９８％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８２】
実施例２８
４−（１−ｍ−トリル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１８３】
【化２８】
2009504629.tif 000029
原料アルコールとして１−ｍ−トリル−エタノールを用い、実施例２２と同様の方法で標題化合物を調製した。標題化合物を５４．５％の収率で得た。ＨＰＬＣ＞９８．０％。ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝３０４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８４】
実施例２９
（±）−４−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−安息香酸メチルエステル
【０１８５】
【化２９】
2009504629.tif 000030
（±）−４−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−安息香酸メチルエステルを以下のように調製した：
４−（１−ヒドロキシエチル）安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、５．５４９ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０４９ｇ、５．５４９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解した冷却溶液（０℃）中に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散物として０．２２２ｇ）を加えた。反応混合物を室温に温めた後、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。粗反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬで２回）、水（１５０ｍＬで１回）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬで１回）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、濃縮した。粗物質を、ヘキサンおよび酢酸エチル（４：１）を用いてクロマトグラフにかけ、０．８００ｇ（収率４１．２７％）の無色粘性油状物を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）a  8.03 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.26 (溶媒に閉塞された見掛けのｓ, 1H), 6.97 (dd, 1H, J=8.54, 2.44 Hz), 5.43 (q, 1H, J=6.34 Hz), 3.90 (s, 3H), 1.69 (d, 3H, 6.34 Hz)；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７３．１（［Ｍ＋１］＋Ｎａ）；ＣＨＮ    理論値/実測値: C 61.89/61.90, H 4.04/4.02, N 4.01/3.94, F 16.32/16.20。
【０１８６】
実施例３０
４−［１−（３−シアノ−フェニル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１８７】
【化３０】
2009504629.tif 000031
以下のように調製した３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリルを用い、実施例２２と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を収率７８．６％で得た。ＨＰＬＣ＝１００．０  ％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８８】
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル
２−アセチルベンゾニトリル（１．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理した後、常温で１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた後、クロマトグラフ（ヘキサン中の酢酸エチルに５０％から１００％のグラジエントをかける）にかけて、０．９５ｇ（９３．７％）の３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリルを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例３１
２−トリフルオロメチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾニトリル
【０１９０】
【化３１】
2009504629.tif 000032
原料アルコールとして１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールを用い、実施例２２と同様の方法で標題化合物を調製した。標題化合物を４１．９％の収率で得た。ＨＰＬＣ＝９８．９％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９１】
実施例３２
２−トリフルオロメチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾニトリル
【０１９２】
【化３２】
2009504629.tif 000033
原料アルコールとして１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールを用い、実施例２２と同様の方法で標題化合物を調製した。標題化合物を４１．９％の収率で得た。ＨＰＬＣ＝９８．１％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９３】
実施例３３
４−（１−ピリジン−３−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１９４】
【化３３】
2009504629.tif 000034
原料アルコールとして１−ピリジン−３−イル−エタノールを用い、実施例２２と同様の方法で標題化合物を調製した。標題化合物を８４．１％の収率で得た。ＨＰＬＣ＞９８％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９５】
実施例３４
４−（１−ピリジン−３−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１９６】
【化３４】
2009504629.tif 000035
実施例３３で調製したラセミ化合物１５．４ｇを、溶離液を２０％イソプロパノール／ヘキサンとするChiralcel ODカラムを用いたキラルＨＰＬＣによって精製し、７．６ｇの所望のエナンチオマーを得た。Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ  １００％は、  １００％ｅｅ (enantioenriched＝エナンチオ濃縮された)を意味する。ＨＰＬＣ＝１００％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９７】
実施例３５
４−（１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１９８】
【化３５】
2009504629.tif 000036
原料アルコールとして、以下のように調製した１−ピリジン−２−イル−エタノールを用い、実施例２２と同様の方法で標題化合物を調製して、９３．２％の収率を得た。ＨＰＬＣ＞９９．０％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９９】
１−ピリジン−２−イル−エタノール
２−アセチルピリジン（１．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．６２ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）で処理した後、常温で１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた後、クロマトグラフ（ヘキサン中の酢酸エチルに５０％から１００％のグラジエントをかける）にかけて、０．５７ｇ（５６．１％）の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例３６
（Ｒ）−（＋）−４−（１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２０１】
【化３６】
2009504629.tif 000037
原料アルコールが（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン（３．５８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）である以外は、実施例３５の手順に従って、（Ｒ）−（＋）−４−（１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを調製した。クロマトグラフ（ヘキサン中の酢酸エチルに０％から５０％のグラジエントをかける）にかけた後、４．３５ｇ（５６．５％）の標題化合物を回収した。ＨＰＬＣ＝１００％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１  （Ｍ−Ｈ）−。
【０２０２】
標題化合物を調製するための別の方法を用いて、キラルＨＰＬＣ（溶離液を２０％イソプロパノール／ヘキサンとするＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを使用）により実施例３５で調製したラセミ化合物を精製し、８８．８ｍｇの所望のエナンチオマーを得た（保持時間（＋）１３．４９１分；（−）１１．３９０分）。Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ＝９９．９６、ＨＰＬＣ＝９６．３  ％。    ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０３】
実施例３７
３−クロロ−４−（１−メチル−１−フェニル−エトキシ）−ベンゾニトリル
【０２０４】
【化３７】
2009504629.tif 000038
２−フェニル−２−プロパノール（０．１９１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０６２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を１０分間攪拌した。３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（０．２００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を週末にかけて攪拌した。反応混合物を１００ｍＬの氷水に注ぎ、激しく攪拌した。固体沈澱物を濾過し、真空乾燥して、０．１０６ｇの灰白色の固体を得た。（ｍｐ＝６０−６２°Ｃ，ＬＣＭＳ＝９１％純度）。
【０２０５】
実施例３８
（Ｒ）−３−クロロ−４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンゾニトリル
【０２０６】
【化３８】
2009504629.tif 000039
原料アルコールがＲ−（＋）−１−フェニル−エタノールである以外は、実施例３７に記載したとおりに行い、（Ｒ）−３−クロロ−４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンゾニトリルを調製した。ＤＭＦに溶解した粗反応混合物を１００ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した後、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して、無色の油状物を得た。ＬＣＭＳ純度＝６９％．CHN 計算値 C 69.91% H 4.69% N 5.43%, 実測値 C 69.02% H 5.11% N 5.25% 水 0.40%。
【０２０７】
実施例３９
（Ｓ）−３−クロロ−４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンゾニトリル
【０２０８】
【化３９】
2009504629.tif 000040
出発物質がＲ−（＋）−１−フェニル−エタノールの代わりにＳ−（−）−１−フェニル−エタノールである以外は、実施例３８に記載したとおりに行い、（Ｓ）−３−クロロ−４−（１−フェニル−エトキシ）−ベンゾニトリルを調製した。ＬＣＭＳ純度＝９３％。CHN 計算値 C 69.91% H 4.69% N 5.43%, 実測値 C 70.05% H 5.07% N 5.04% 水 0.40%。
【０２０９】
実施例４０
３−クロロ−４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゾニトリル
【０２１０】
【化４０】
2009504629.tif 000041
出発物質として３−メチルベンジルアルコールを用いて、実施例３７に記載したとおりに行い、３−クロロ−４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゾニトリルを調製した。標題化合物を白色固体として回収した（ｍｐ＝７３−７５°Ｃ，ＬＣＭＳ＝１００％  純度，Ｍ−＝２５６）。
【０２１１】
実施例４１
３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−ベンゾニトリル
【０２１２】
【化４１】
2009504629.tif 000042
出発反応物として３−トリイソプロピルシラノキシ−ベンジルアルコールおよび３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルを用いて、実施例１のようにして、３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−ベンゾニトリルを調製した。このカップリング反応の生成物（２．６２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解した後、３．９ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）、および０．１５ｍＬの酢酸を加え、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を１００ｍＬの氷水に注いだ後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回抽出した後、ブラインで１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、回転エバポレーターにかけて、粗黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲルのクロマトグラフ（２０％酢酸エチル／クロロホルム）にかけて、０．１４６６ｇの無色油状物を得た。(分析: CHN 計算値 C 64.75% H 3.88% N 5.39%; 実測値 C 63.62% H 3.40% N 5.07% 水 0.64%)。ＬＣＭＳ純度＝８４％。
【０２１３】
実施例４２
３−クロロ−４−（１−メチル−１，２−ジフェニル−エトキシ）−ベンゾニトリル
【０２１４】
【化４２】
2009504629.tif 000043
出発物質として１−メチル−１，２−ジフェニル−エタノールおよび３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルを用いて、実施例４１に記載したとおりに行い、３−クロロ−４−（１−メチル−１，２−ジフェニル−エトキシ）−ベンゾニトリルを調製した。生成物は黄色の油状物であった。ＬＣＭＳ純度＝８０％。
【０２１５】
実施例４３
２−クロロ−４−（シクロプロピル−フェニル−メトキシ）−ベンゾニトリル
【０２１６】
【化４３】
2009504629.tif 000044
シクロプロピル−フェニル−メタノール（２４ｍｇ）のＴＨＦ（１５０μＬ）溶液に、室温で、１５０μＬのｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を１５分間攪拌した後、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２３ｍｇ）のＴＨＦ（１５０μＬ）溶液にシリンジで移した。反応物を室温で１６時間振盪し、濃縮、２５０μＬのＤＭＦで希釈、濾過した後、逆相クロマトグラフィー（島津社製準分取HPLC）により精製して、９ｍｇ（２０％）の標題化合物を無色油状物として得た。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３ (計算値 283.1)。
【０２１７】
実施例４４
２−クロロ−４−（１−フェニル−プロポキシ）−ベンゾニトリル
【０２１８】
【化４４】
2009504629.tif 000045
１−フェニル−プロパン−１−オール（２１ｍｇ）のＴＨＦ（１５０μＬ）溶液に、室温で、１５０μＬのｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を１５分間攪拌した後、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２３ｍｇ）のＴＨＦ（１５０μＬ）溶液にシリンジで移した。反応物を室温で１６時間振り、濃縮、２５０μＬのＤＭＦで希釈、濾過した後、逆相クロマトグラフィー（島津社製準分取HPLC）により精製して、７ｍｇ（１７％）の標題化合物を無色油状物として得た。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１（計算値  ２７１．１）。
【０２１９】
実施例４５〜７１
実施例４５〜７１の化合物を、反応スキーム１の一般的な合成方法を用いて、コンビナトリアル化学により調製した。
【０２２０】
反応物１は、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル、４−フルオロ−２−（クロロ）−ベンゾニトリル、または４−フルオロ−３−（クロロ）−ベンゾニトリルのいずれかである。もう１つの反応物は、構造式２で示される適当なアルコールである。種々のコンビナトリアル法を用いた。それぞれの詳細については以下に記載する。以下の例では、化合物の製法、精製法、特性評価法を説明するために、それぞれの方法を表す記号を用いている。
【０２２１】
コンビナトリアル法
Ｉ）合成法
Ａ法：
対応するフッ化アリールの０℃１Ｍテトラヒドロフラン「ＴＨＦ」（０．３ｍｍｏｌ）溶液０．３３ｍＬに、カリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ  ＴＨＦ（０．６ｍｍｏｌ）溶液０．６ｍＬおよび対応するアルコール（０．３ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液０．３ｍＬを加えた。得られた混合物を振盪し、室温で約１８時間温めた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−１２を用いて真空除去し、サンプルを得た後、それを逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０２２２】
Ｂ法：
対応するフッ化アリールの０℃０．３Ｍテトラヒドロフラン「ＴＨＦ」（０．３ｍｍｏｌ）溶液１ｍＬに、カリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ  ＴＨＦ（０．６ｍｍｏｌ）溶液０．６ｍＬおよび対応するアルコール（０．３ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液０．３ｍＬを加えた。得られた混合物を振盪し、室温で約７２時間温めた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−１２を用いて真空除去し、サンプルを得た後、それを逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０２２３】
Ｃ法：
対応するフッ化アリールの０．３Ｍテトラヒドロフラン「ＴＨＦ」（０．３ｍｍｏｌ）溶液１ｍＬに、水素化ナトリウム（６０％）の０．６３Ｍ  ＴＨＦ（０．６３ｍｍｏｌ）スラリー溶液１ｍＬおよび対応するアルコール（０．３ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液０．３ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で約１８時間振盪した。反応物を、メタノールおよびマクロ多孔性のｐ−トルエンスルホン酸樹脂（０．３２ｍｍｏｌ、１．５３ｍｍｏｌ／ｇ充填）で急冷した。得られた混合物を室温で約１８時間振盪した。反応物を濾過し、ＴＨＦですすいだ。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−１２を用いて真空除去し、サンプルを得た後、それを逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０２２４】
Ｄ法：
対応するフッ化アリールの０．２５Ｍ  Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド「ＤＭＦ」（０．２５ｍｍｏｌ）溶液１ｍＬに、水素化ナトリウム（６０％）の０．２５Ｍ  ＴＨＦ（０．２５ｍｍｏｌ）スラリー溶液１ｍＬおよび対応するアルコール（０．２５ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液０．２５ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で約１８時間振盪した。反応物を、メタノールおよびマクロ多孔性のｐ−トルエンスルホン酸樹脂（０．３ｍｍｏｌ、１．５３ｍｍｏｌ／ｇ充填）で急冷した。得られた混合物を室温で約１８時間振盪した。反応物を濾過し、ＴＨＦですすいだ。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−１２を用いて真空除去し、サンプルを得た後、それを逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０２２５】
Ｅ法：
対応するフッ化アリールの０．３Ｍ  ＤＭＦ（０．３ｍｍｏｌ）溶液１ｍＬに、水素化ナトリウム（６０％）の０．６Ｍ  ＤＭＦ（０．６ｍｍｏｌ）スラリー溶液１ｍＬおよび対応するアルコール（０．３３ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液０．３３ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で約１８時間振盪した。反応物を、メタノールおよびマクロ多孔性のｐ−トルエンスルホン酸樹脂（０．６１ｍｍｏｌ、４．０７ｍｍｏｌ／ｇ充填）で急冷した。得られた混合物を室温で約１８時間振盪した。反応物を濾過し、メタノールですすいだ。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−１２を用いて真空除去し、サンプルを得た後、それを逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０２２６】
Ｆ法：
対応するフッ化アリール（０．２ｍｍｏｌ）および対応するアルコール（０．２００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％）の０．６Ｍ  ＤＭＦ（０．３ｍｍｏｌ）スラリー溶液０．５ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で約４８時間振盪した。反応物を水（０．５ｍＬ）で急冷した。溶媒を真空下で蒸発させた。濃縮した反応混合物に塩化メチレン（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。有機層をシリカ（０．５ｇ）固相抽出カラムを通して濾過し、蒸発させ、得られた物質を逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０２２７】
ＩＩ）ＨＰＬＣ法（高速液体クロマトグラフィー）
Ａ法：
カラム：ＢＨＫ  ３０×１００ｍｍ  ＯＤＳ−Ｏ／Ｂ  ５ｍｍ  Ｃ−１８。
【０２２８】
流量：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリルｗ／３％１−プロパノール；Ｂ＝水ｗ／３％１−プロパノール
方法：０−６分：１００％Ｂ；６−１０分：１００％Ａ
Ｂ法：
カラム：ＢＨＫ  ３０×１００ｍｍ  ＯＤＳ−Ｏ／Ｂ  ５ｍｍ  Ｃ−１８。
【０２２９】
流量：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリルｗ／３％１−プロパノール；Ｂ＝水ｗ／３％１−プロパノール
方法：０−７分：１００％Ａ；７−１０．５分：１００％Ｂ
Ｃ法：
カラム：ＹＭＣ  ３０×１００ｍｍ  ＯＤＳ−Ａ  ５ｍｍ  Ｃ−１８。
【０２３０】
流量：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリルｗ／３％１−プロパノール；Ｂ＝水ｗ／３％１−プロパノール
方法：０−７分：１０％Ａ，９０％Ｂ；７−１０分：１００％Ａ
Ｄ法：
カラム：ＹＭＣ  ３０×１００ｍｍ  ＯＤＳ−Ａ  ５ｍｍ  Ｃ−１８。
【０２３１】
流量：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリルｗ／３％１−プロパノール；Ｂ＝水ｗ／３％１−プロパノール
方法：０−６分：１０％Ａ，９０％Ｂ；６−１０．５分：１００％Ａ
Ｅ法：
カラム：ＢＨＫ  ３０×１００ｍｍ  ＯＤＳ−ＯＢ  ５ｍｍ  Ｃ−１８。
【０２３２】
流量：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリルｗ／３％１−プロパノール；Ｂ＝水ｗ／３％１−プロパノール
方法：０−６．５分：１５％Ａ，８５％Ｂ；６．５−１０．５分：１００％Ａ
Ｆ法：
カラム：ＹＭＣ  ３０×１００ｍｍ  ＯＤＳ−Ａ  ５ｍｍ  Ｃ−１８。
【０２３３】
流量：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリルｗ／３％１−プロパノール；Ｂ＝水ｗ／３％１−プロパノール
方法：０−６．５分：１０％Ａ，９０％Ｂ；６．５−１０．５分：１００％Ａ
Ｇ法：
カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ３０×１００ｍｍ  ＯＤＳ−Ａ  ５ｍｍ  Ｃ−１８。
【０２３４】
流量：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリルｗ／３％１−プロパノール；Ｂ＝水ｗ／３％１−プロパノール
方法：０−７．５分：１５％Ａ，８５％Ｂ；７．５−１０．５分：１００％Ａ
Ｈ法：
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  １９×１００  ｍｍ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｍｉｃｒｏｎ
流量：３０ｍＬ／分
溶媒：Ａ＝アセトニトリルｗ／０．１％蟻酸；Ｂ＝水ｗ／０．１％蟻酸
方法：０−１分：２５％Ａ；１−７．５分：２５％Ｂから１００％Ｂ
ＩＩＩ）ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析）法
Ａ法：
ＬＣＭＳ：Ｌｕｎｃ  Ｐｈｅｎｙｌ  Ｈｅｘｙｌ  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ，３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水ｗ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリルｗ／０．００５Ｍ蟻酸，方法：０−２分：８０％Ａ，２０％Ｂ；２−４．１分：２％Ａ，９８％Ｂ；４．１−６分：８０％Ａ，２０％Ｂ
Ｂ法：
ＬＣＭＳ：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ，３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水ｗ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリルｗ／０．００５Ｍ蟻酸，方法：０−３分：９０％Ａ，１０％Ｂ；３−５．１分：２％Ａ，９８％Ｂ；５．１−７分：９０％Ａ，１０％Ｂ
Ｃ法：
ＬＣＭＳ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８，５０ｍｍ×４．６ｍｍ，３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水ｗ／０．１Ｍ蟻酸；Ｂ＝アセトニトリルｗ／０．１Ｍ蟻酸，方法：０−１．５分：９５％Ａ，５％Ｂ；１．５−４．１分：２％Ａ，９８％Ｂ；４．１−７分：９５％Ａ，５％Ｂ。
【０２３５】
Ｄ法：
ＬＣＭＳ：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ，５０ｍｍ×４．６ｍｍ，３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水ｗ／０．１Ｍ蟻酸；Ｂ＝アセトニトリルｗ／０．１Ｍ蟻酸，方法：０−２．５分：８０％Ａ，２０％Ｂ；２．５−５．１分：２％Ａ，９８％Ｂ；５．１−７分：８０％Ａ，２０％Ｂ。
【０２３６】
Ｅ法：
ＬＣＭＳ：  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８，  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ，３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水ｗ／０．１Ｍ蟻酸；Ｂ＝アセトニトリルｗ／０．１Ｍ蟻酸，方法：０−３分：８５％Ａ，１５％Ｂ；３−５．１分：２％Ａ，９８％Ｂ；５．１−７分：８５％Ａ，１５％Ｂ。
【０２３７】
Ｆ法：
ＬＣＭＳ：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８，５０ｍｍ×４．６ｍｍ，３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水ｗ／０．１Ｍ蟻酸；Ｂ＝アセトニトリルｗ／０．１Ｍ蟻酸，方法：０−２．５分：８０％Ａ，２０％Ｂ；２．５−５．１分：２％Ａ，９８％Ｂ；５．１−７分：８０％Ａ，２０％Ｂ。
【０２３８】
Ｇ法：
ＬＣＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ  Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８，１５０ｍｍ×３．２ｍｍ，５ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水ｗ／０．１Ｍ蟻酸；Ｂ＝アセトニトリルｗ／０．１Ｍ蟻酸，方法：０−６分：６５％Ａ，３５％Ｂ；６−８．１分：２％Ａ，９８％Ｂ；８．１−１０分：６５％Ａ，３５％Ｂ。
上記のコンビナトリアル法によって調製した化合物を、以下の表Ｉに示す。保持時間：分
【０２３９】
【表１】
2009504629.tif 000046
【０２４０】
【表２】
2009504629.tif 000047
【０２４１】
【表３】
2009504629.tif 000048
【０２４２】
【表４】
2009504629.tif 000049
【０２４３】
【表５】
2009504629.tif 000050
【０２４４】
【表６】
2009504629.tif 000051
【０２４５】
【表７】
2009504629.tif 000052
【０２４６】
【表８】
2009504629.tif 000053
【０２４７】
【表９】
2009504629.tif 000054
【０２４８】
【表１０】
2009504629.tif 000055
実施例７２
４−［１−（５−メトキシピリジン−３−イル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０２４９】
【化４５】
2009504629.tif 000056
【０２５０】
【化４６】
2009504629.tif 000057
工程Ａ−グリニア交換反応
３−ブロモ−５−メトキシピリジン（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）および塩化イソプロピルマグネシウム（２．１９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによって臭素が失われていることが判明した。次いで、反応物を−２１℃に冷却し、アセチルアルデヒド（２．３４ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、一晩攪拌した。次いで、ＴＨＦを除去した。反応物に水（１００ｍＬ）を加えた後、塩化メチレンを用いて、生成物を抽出した（７５ｍＬ、３回）。塩化メチレン層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。塩化メチレン層を乾燥、濃縮して、粗生成物を得た。この生成物をシリカカラム（２４００ｍＬ  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  （５：１）に続いて、１００％  ＥｔＯＡｃを使用）に通した。生成物Ａ（０．５０３ｇ、収率６１．７４％）を集めて、濃縮した。
【０２５１】
工程Ｂ−エーテル生成
化合物Ａ（０．５０３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で２日間攪拌した。次いで、炭酸セシウムを濾別し、酢酸エチルで洗浄した。反応混合物を濃縮し、シリカカラムとヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いて、クロマトグラフにかけた。所望の画分を濃縮して、化合物７２（０．３２５、収率３１％）を得た。純度９９．５％（ＣＨＮによる）。計算値 炭素 59.63, 水素 4.07, 窒素 8.69. 実測値 C 59.26, H 4.05, N 8.57。
【０２５２】
実施例７３
４−［１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０２５３】
【化４７】
2009504629.tif 000058
スキーム５に従って、４−［１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを調製した。
【０２５４】
【化４８】
2009504629.tif 000059
工程Ａ−ホフマン転位
水（２００ｍＬ）に水酸化ナトリウム（２３．８８ｇ、５９７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、臭素（１８．７６ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に５−ブロモニコチンアミド（２０．００ｇ、９９．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で４５分間加熱した。反応物を冷却し、濃塩酸で酸性にした。多少の不溶性物質が存在した。不溶性物質を濾過によって除去した。この溶液を酢酸エチルで洗浄した（１５０ｍＬ、２回）。この水溶液を、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした（ｐＨ１０）。この混合物を、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ、２回）。酢酸エチルを乾燥、濃縮して、化合物Ａ（１０．０７ｇ、収率５８．５％）を得た。
【０２５５】
工程Ｂ−ジアザ化
化合物Ａ（１０．００ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を、Journal of the American Chemical Society, 1973, 95(22), 7458-7464に概説された手順に従って、化合物Ｂ（９．４６ｇ、収率９４％）に転化した。
【０２５６】
工程Ｃ−保護
化合物Ｂ（０．５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却することによって、化合物Ｂのヒドロキシル基をＭＥＭエーテルとして保護した。次いで、水素化ナトリウム（０．１５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間攪拌した。次いで、ＭＥＭ塩化物（０．５７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で５分間攪拌した後、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。次いで、水（１５０ｍＬ）を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出（１００ｍＬ、３回）した後、ＥｔＯＡｃを飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥、濃縮して、化合物Ｃ（０．６８ｇ、収率９０．２８％）を得た。
【０２５７】
工程Ｄ−グリニア交換反応
工程Ｄでは、塩化イソプロピルマグネシウムと交換することによりピリジルグリニア試薬を生成した後に、このグリニア試薬とアセチルアルデヒドを反応させるグリニア交換反応について説明する。化合物Ｃ（０．４９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および塩化イソプロピルマグネシウム（０．７７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによって臭素が失われたことが確認された。次いで、反応物を−２１℃に冷却し、アセチルアルデヒド（０．８２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め一晩攪拌した。次いで、ＴＨＦを真空下で除去した。反応物に水（１００ｍＬ）を加えた後、塩化メチレンを用いて生成物を抽出した（７５ｍＬ、３回）。塩化メチレン層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。塩化メチレンを乾燥、濃縮し、生成物Ｄ（０．４３ｇ、収率５９％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０２５８】
工程Ｅ−エーテル生成
化合物Ｄ（３．００ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．７５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で２日間攪拌した。次いで、炭酸セシウムを濾別し、酢酸エチルで洗浄した。反応混合物を濃縮し、シリカカラムとヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いて、クロマトグラフにかけた。所望の画分を濃縮して、化合物Ｅを得た。
【０２５９】
工程Ｆ−脱保護
化合物Ｅ（３．４１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）、メタノール（３５ｍＬ）、および２Ｎ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）に溶解した。ＬＣ／ＭＳで出発物質が存在しないことが確認されるまで、反応物を室温で攪拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（８％溶液１００ｍＬ）に加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ、３回）。酢酸エチルを乾燥、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液を酢酸エチルとするシリカカラムに通して、７３（２．６４ｇ、９９．５％）を純度９５％（ＬＣＭＳによる）で得た。Ｍ＋１＝３０９．１。
【０２６０】
実施例７４
（＋）４−［１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０２６１】
【化４９】
2009504629.tif 000060
実施例７３に記載した方法で、実施例７４の化合物を調製した。実施例７３のラセミ生成物を、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ（９：１）を用いて（流量：１０ｍＬ／分）、ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムに通して、その（＋）および（−）エナンチオマーを得た。保持時間：（＋）＝１６．２分；（−）＝１２．１８分。比旋光度＝（＋）-５９．５（メタノール中、５８９ｎｍ）。
【０２６２】
実施例７５
４−［２−（４−シアノ−フェニル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２６３】
【化５０】
2009504629.tif 000061
４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル（２．３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散物、０．８９０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。１時間後、１０ｍＬの水を加え、過剰の水素化ナトリウムを急冷した。反応混合物を１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、２５０ｍＬ分のブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、真空下で蒸発させた。残渣を、ＳｉＯ２を通す（ヘキサン中の酢酸エチルに５％から４０％のグラジエントの）クロマトグラフにかけて、４−［２−（４−シアノ−フェニル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２．１１ｇ）を得た。(分析: C17H11F3N2O: 理論値 C: 64.56, H: 3.51, N: 8.86; 実測値 C 63.69, H 3.34, N 8.67)。
【０２６４】
実施例７６
４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２６５】
【化５１】
2009504629.tif 000062
原料アルコールが２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノールである以外は、実施例１に記載したとおりに行い、実施例７６の化合物を調製した。ＬＣＭＳ純度＞９９％。CHN 計算値 CHN 計算値 C: 63.55%, H: 4.39%, N: 4.36; 実測値 C: 63.44%, H: 4.20%, N: 4.32% (C17H14F3NO2)。
【０２６６】
実施例７７
４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２６７】
【化５２】
2009504629.tif 000063
構造式２の原料アルコールが２−（３−メトキシ−フェニル）−エタノールである以外は、実施例１に記載したとおりに行い、実施例７７の化合物を調製した。ＬＣＭＳ純度＞９９％。CHN 計算値 C: 63.55%, H: 4.39%, N: 4.36; 実測値 C: 63.41%, H: 4.18%, N: 4.31% (C17H14F3NO2)。
【０２６８】
実施例７８
４−［１−（３−シアノ−フェニル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２６９】
【化５３】
2009504629.tif 000064
原料アルコールとして、以下に説明するとおりに調製した３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（８．８１ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１の方法により、４−［１−（３−シアノ−フェニル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを調製した。クロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルに０％から５０％のグラジエントをかける）にかけた後、標題化合物のラセミ体を１６．１ｇ（８５％）得た。ラセミ物質の一部を、Chiralcel ODカラム（溶離液を２０％イソプロパノール／ヘキサンとする）を用いたchiral HPLCによって精製し、２５７．６ｍｇの所望のエナンチオマーを得た（（＋）保持時間１３．５０６分；（−）保持時間１１．５４４分）。Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ＝９９．９％。ＨＰＬＣ＝９８．６％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７０】
３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
３−アセチルベンゾニトリル（１２．５ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（６．５３ｇ、１７２．６ｍｍｏｌ）で処理した後、常温で１８時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させた後、クロマトグラフ（ヘキサン中の酢酸エチルに５０％から１００％のグラジエントをかける）にかけて、８．８１ｇ（６９．４％）の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例７９
４−（１−ピリジン−２−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２７２】
【化５４】
2009504629.tif 000065
工程１−ケトンの還元
溶媒として１−フェニル−プロパン−１−オンおよびエタノールを用い、実施例６におけるスキーム２の工程Ｂの一般的な方法により、１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オールを調製した。反応物を室温で約１８時間攪拌した。得られた油状物を、さらに精製することなく工程２で用いた。
【０２７３】
工程２−エーテル生成
溶媒としてＴＨＦを用い、かつ、出発物質が１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オールである以外は、実施例７２におけるスキーム４の工程Ｂに記載した方法により、標題化合物を調製した。反応物を６０℃で約１８時間加熱した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．１（ＭＨ＋）。元素分析：理論値C: 62.74, H: 4.28, N: 9.15; 実測値 C: 62.46, H: 4.02, N: 9.05。
【０２７４】
実施例８０
４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２７５】
【化５５】
2009504629.tif 000066
工程１−アルデヒドへの求核付加反応
２−ブロモ−６−メトキシピリジン（３．０６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した無色溶液を−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を約１５分かけて加え、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。アセトアルデヒド（１．１当量）を加え、反応物を１時間攪拌した後、室温に温めて一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水で急冷した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、５０％エーテル／ヘキサンを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈフラッシュクロマトグラフ法によって精製し、１．９７ｇ（７９％）の１−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エタノールを橙赤色油状物として得た。
【０２７６】
工程２−エーテル生成
１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オールの代わりに１−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エタノールを用い、実施例７９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．１（ＭＨ＋）。元素分析: (C16H13F3N2O2・0.03H2O): 理論値 C: 59.53, H: 4.08, N: 8.68; 実測値 C: 59.13, H: 3.85, N: 8.55。
【０２７７】
実施例８１
４−（１−ピリジン−２−イル−ブトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２７８】
【化５６】
2009504629.tif 000067
出発物質として２−ブロモピリジンおよびブチルアルデヒドを用い、実施例８０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．１（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ＝９４％。
【０２７９】
実施例８２
４−（２−フェニル−１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２８０】
【化５７】
2009504629.tif 000068
出発物質として２−ブロモピリジンおよびフェニル−アセトアルデヒドを用い、実施例８０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．６（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ＝１００％。
【０２８１】
実施例８３
４−（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−ブトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２８２】
【化５８】
2009504629.tif 000069
出発物質として２−ブロモピリジンおよび３−メチル−ブチルアルデヒドを用い、実施例８０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ，１００％。
【０２８３】
実施例８４
４−（１−ピリジン−２−イル−ペンチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２８４】
【化５９】
2009504629.tif 000070
出発物質として２−ブロモピリジンおよびペンタナールを用い、実施例８０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．５（ＭＨ＋）。元素分析: (C18H17F3N2O・0.32H2O): 理論値 C: 63.57, H: 5.23, N: 8.24; 実測値 C: 63.20, H: 4.93, N: 8.20。
【０２８５】
実施例８５
４−［３−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ブトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２８６】
【化６０】
2009504629.tif 000071
出発物質として２−ブロモ−６−メチル−ピリジンおよび３−メチル−ブチルアルデヒドを用い、実施例８０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ＝９５．６％。
【０２８７】
実施例８６
４−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ブトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２８８】
【化６１】
2009504629.tif 000072
出発物質として２−ブロモ−６−メチル−ピリジンおよびブチルアルデヒドを用い、実施例８０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．４（ＭＨ＋）。元素分析: 理論値 C: 64.66, H: 5.13, N: 8.38; 実測値 C: 64.51, H: 5.00, N: 8.26。
【０２８９】
実施例８７
４−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロポキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２９０】
【化６２】
2009504629.tif 000073
出発物質として２−ブロモ−６−メチル−ピリジンおよびプロピオンアルデヒドを用い、実施例８０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ＝１００％。元素分析: 理論値 C: 63.675, H: 4.72, N: 8.75; 実測値 C: 64.72, H: 4.01, N: 8.53。
【０２９１】
実施例８８〜９５
実施例８８〜９５では、次の分析用ＬＣＭＳを用いた：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６×１５０ｍｍ  ５ｕＭ，  流量＝１．５  ｍＬ／分；８分で１０％から９０％アセトニトリル＋０．１％蟻酸／水＋０．１％蟻酸にグラジエントをかけ、１．５分間９０％アセトニトリル＋０．１％蟻酸／水＋０．１％蟻酸で保持する。
【０２９２】
実施例８８
４−（３−メチル−１−ピリジン−３−イル−ブトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２９３】
【化６３】
2009504629.tif 000074
工程１−スキーム４Ａ：ケトンの還元
実施例７２におけるスキーム４の工程Ａの一般的な方法により、３−メチル−１−ピリジン−３−イル−ブタン−１−オールを調製した。３−ブロモピリジン（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、−２０℃で攪拌した後、塩化イソプロピルマグネシウム（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間温めた。この反応混合物を−２０℃に冷却した後、イソバレルアルデヒド（２．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩温めた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した後、飽和塩化アンモニウムおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた油状物を、さらに精製することなく工程２で用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６（ＭＨ＋）。
【０２９４】
工程２−エーテル生成
出発物質として３−メチル−１−ピリジン−３−イル−ブタン−１−オールを用い、実施例７２におけるスキーム４の工程Ｂに記載した方法により、標題化合物を調製した。反応物を６０℃で１６時間加熱した；次いで、この混合物を８０℃で２４時間加熱した後、後処理を行った。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏの（ＭＨ＋））ＬＣＭＳ：保持時間：２．９５分、純度＝９４．１％。
【０２９５】
実施例８９
４−［３−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ブトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２９６】
【化６４】
2009504629.tif 000075
工程１−アルデヒドへの求核付加反応
２−ブロモ−６−メトキシピリジンの代わりに２−ブロモ−５−メチルピリジンを用い、実施例８０の一般的な方法により、３−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ブタン−１−オールを調製した。反応混合物を室温で一晩温めた後、１ｍＬの水で急冷した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した後、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、粗生成物を直接次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０（ＭＨ＋）。
【０２９７】
工程２−エーテル生成
１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オールの代わりに３−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ブタン−１−オールを用い、実施例７９と同様の方法により、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９  （ＭＨ＋），ＬＣＭＳ：保持時間＝２．１分、純度＝８７．９％。
【０２９８】
実施例９０
４−（１−ピリジン−３−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２９９】
【化６５】
2009504629.tif 000076
出発物質として３−ブロモピリジンおよびプロピオンアルデヒドを用い、実施例８９と同様の方法により、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（ＭＨ＋）。ＬＣＭＳ：保持時間＝２．０分、純度＝９８．８％。
【０３００】
実施例９１
４−（２−フェニル−１−ピリジン−３−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０３０１】
【化６６】
2009504629.tif 000077
出発物質として３−ブロモピリジンおよびプロピオンアルデヒドを用い、実施例８９と同様の方法により、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９（ＭＨ＋）。ＬＣＭＳ：保持時間＝２．５分、純度＝９７．２％。
【０３０２】
実施例９２
４−｛１−［５−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ピリジン−３−イル］−プロポキシ｝−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０３０３】
【化６７】
2009504629.tif 000078
出発物質として１−［５−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ピリジン−３−イル］−ブタン−１−オールおよび４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルを用い、実施例７２におけるスキーム４の工程Ｂと同様の方法により、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５（ＭＨ＋）。ＬＣＭＳ：保持時間＝２．９分、純度＝９８．５％。
【０３０４】
実施例９３
４−｛１−［５−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−ブトキシ｝−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０３０５】
【化６８】
2009504629.tif 000079
出発物質として１−［５−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−ブタン−１−オールおよび４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルを用い、実施例７２におけるスキーム４の工程Ｂと同様の方法により、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９（ＭＨ＋）。ＬＣＭＳ：保持時間＝３．２分、純度＝１００％。
【０３０６】
実施例９４
４−［１−（５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−プロポキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０３０７】
【化６９】
2009504629.tif 000080
粗４−｛１−［５−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ピリジン−３−イル］−プロポキシ｝−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４．５ｇ）を３Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液である反応混合物を、５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗反応混合物を、BIOTAGEシステム（酢酸エチル／ヘキサンに５％から５５％のグラジエントをかける）を用いて精製し、所望の生成物（２．３４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（ＭＨ＋）。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．２分、純度＝９８．８％。
【０３０８】
実施例９５
４−［１−（５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ブトキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０３０９】
【化７０】
2009504629.tif 000081
出発物質として４−｛１−［５−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ピリジン−３−イル］−プロポキシ｝−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルおよび４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルを用い、実施例９４と同様の方法により、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（ＭＨ＋）。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．５分、純度＝９８．３％。
【０３１０】
実施例９６
ＡＲ結合試験
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体に対する親和性を有する。この親和性は、ヒト受容体を用いて、選択された化合物に対して立証された。以下にその試験方法を説明する。
【０３１１】
トレーサーとして固定濃度の３Ｈ−ジヒドロテストステロン（３Ｈ−ＤＨＴ）を用い、異なる濃度の試験薬の存在あるいは非存在下でｈＡＲ抽出物を生成するバキュロウイルス／Ｓｆ９について、競合結合分析を実施した。この結合試験法は、以前から説明されている手順を改良したものである(Liao S., et. al., J. Steroid Biochem., 20:11-17, 1984)。要約すると、徐々に濃度を下げた化合物を、ｈＡＲ抽出物(Chang et al., P.N.A.S., Vol. 89, pp. 5546-5950, 1992)、ヒドロキシルアパタイト、および１ｎＭの３Ｈ−ＤＨＴの存在下、４℃で１時間インキュベートする。続いて、結合反応物を３回洗浄して、過剰の非結合３Ｈ−ＤＨＴを完全に除去する。ｈＡＲ結合３Ｈ−ＤＨＴレベルを、化合物の存在下（すなわち、競合結合）で測定し、競合物が存在しない時（すなわち、最大結合）の結合レベルと比較する。ｈＡＲと結合親和性のある化合物を、最大結合の半分が抑制される化合物の濃度として表す。以下の表ＩＩに、選択された化合物に対して得られた結果を示す（報告データは、以下に示すように多数の試験の平均値である）。
【０３１２】
【表１１】
2009504629.tif 000082
【０３１３】
【表１２】
2009504629.tif 000083
【０３１４】
【表１３】
2009504629.tif 000084
【０３１５】
【表１４】
2009504629.tif 000085
【０３１６】
【表１５】
2009504629.tif 000086
【０３１７】
【表１６】
2009504629.tif 000087
【０３１８】
【表１７】
2009504629.tif 000088
【０３１９】
【表１８】
2009504629.tif 000089
【０３２０】
【表１９】
2009504629.tif 000090
【０３２１】
【表２０】
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【０３２２】
【表２１】
2009504629.tif 000092
【０３２３】
【表２２】
2009504629.tif 000093
【０３２４】
【表２３】
2009504629.tif 000094
実施例９７
アンドロゲン受容体に及ぼすアンドロゲンの効果に拮抗しうる化合物を、以下に示すような全細胞検定で測定した。
【０３２５】
ＡＲ拮抗薬細胞検定の実験手順
細胞株：ＭＤＡ−ＭＢ４５３−ＭＭＴＶクローン５４−１９。この細胞株は、ＭＤＡ−ＭＢ４５３細胞背景を有するトランスフェクトされた安定な細胞株である（アンドロゲン受容体を発現するヒト乳房腫瘍細胞株）。まず、ＡＲＥを含むＭＭＴＶ最小プロモーターを、ホタルのルシフェラーゼレポーター遺伝子の前でクローン化した。次いで、カスケードをトランスフェクションベクターｐＵＶ１２０ｐｕｒｏの中にクローン化した。電気穿孔法を用いて、ＭＤＡ−ＭＢ４５３細胞をトランスフェクトした。プロマイシン耐性安定細胞株を選択した。
【０３２６】
細胞培養培地および試薬
培養培地：ＤＭＥＭ（高グルコース、Ｇｉｂｃｏ  ｃａｔ  Ｎｏ．：  １１９６０−０４４）、１０％ＦＢＳ、および１％Ｌ−グルタミン
プレート培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッド非含有）、活性炭処理した１０％ＨｙＣｌｏｎｅ血清、１％Ｌ−グルタミン
アッセイ培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッド非含有）、活性炭処理した１％ＨｙＣｌｏｎｅ血清、１％Ｌ−グルタミン、および１％ペニシリン／ストレプトマイシン
３Ｘルシフェラーゼ緩衝剤：２％β−メルカプトエタノール、０．６％ＡＴＰ、０．０１３５％ルシフェリン／細胞溶解緩衝液
検定手順
細胞を培養培地で維持し、細胞が８０〜９０％の集密度に達すると分割する。
【０３２７】
化合物を試験するために、１０，０００細胞／ウェルを不透明な９６細胞培養プレート上の１００μＬ／ウェルプレート培地の中に植えて、３７℃の細胞培養インキュベーター内で一晩培養する。慎重にプレート培地を取り除いた後、８０μＬ／ウェルの加温前アッセイ培地を加え、１０μＬ／ウェルの試験化合物を加えて（最終濃度１０００ｎＭ，２００ｎＭ，４０ｎＭ，８ｎＭ，１．６ｎＭ，および０．３２ｎＭ）、３７℃で３０分間インキュベートする。
【０３２８】
それぞれのウェルに、新たに調製したＤＨＴを１０μＬ／ウェル加え（最終濃度１００ｐＭ）、３７℃で１７時間（一晩）インキュベートする。
【０３２９】
５０μＬ／ウェルの3Xルシフェラーゼ緩衝剤を加え、室温で５分間インキュベートした後、ルミノメーターでカウントする。
【０３３０】
試験化合物の非存在下において、１００ｐＭのＤＨＴによる背景一面の発光量を１００％として標準化し、実験結果を試験化合物による抑制のパーセンテージで表す。
【０３３１】
結果を以下の表ＩＩＩに示す。結果は、以下に示すように多数の試験の平均値として報告する（試験回数を脚注に示す）。ＮＤは、その化合物は試験しなかったことを意味する。
【０３３２】
【表２４】
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【０３３３】
【表２５】
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【０３３４】
【表２６】
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【０３３５】
【表２７】
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【０３３６】
【表２８】
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【０３３７】
【表２９】
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【０３３８】
【表３０】
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【０３３９】
【表３１】
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【０３４０】
【表３２】
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【０３４１】
【表３３】
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【０３４２】
【表３４】
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【０３４３】
【表３５】
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【０３４４】
【表３６】
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実施例９８
皮脂生成抑制のための動物モデル
Luderschmidtらは、Arch. Derm. Res., 258, 185-191 (1977)で、化合物に皮脂分泌を調節する能力があるかどうかを試験するための動物モデルについて述べている。このモデルとして、耳に皮脂腺を有する雄のシリアンハムスターを用いる。結合データおよび細胞アッセイデータに基づいて、このモデルでスクリーニングするために選択すべき化合物を選んだ。これらの化合物としては、実施例１、２０、８１、８２、および１０９の生成物が挙げられる。
【０３４５】
皮脂抑制のための試験は、以下の方法で行った。
生後９週から１０週の雄のシリアンハムスターを実験室環境に取り入れ、新しい環境に２週間慣らしてから研究に用いた。それぞれのグループは５匹からなり、媒体対照および陽性対照を用いて同時に行った。投与する前に、十分な量のそれぞれの化合物を、エタノール、トランスカトール、およびプロピレングリコールからなる溶媒１ｍＬ（６０／２０／２０％ｖ／ｖ／ｖ）に溶解し、下記の表ＩＶに明記した最終濃度に調整した。
【０３４６】
２回／日、５日／週で４週間、動物に局所的に投薬した。１回の用量は、２５μＬの媒体対照または薬剤からなる。この用量を左右両耳の腹面に塗布した。全ての動物を、最終投薬後約１８〜２４時間で屠殺した。それぞれの動物から右耳を集め、皮脂分析に用いた。
【０３４７】
これらの耳は、以下の方法でＨＰＬＣ分析に備えた。サンプル領域を標準化するために、耳の中の解剖学上の「Ｖ」マークのすぐ上から、１つ８ｍｍの遠位生検パンチを採取した。生検パンチをバラバラにした。腹部生検表面（局所用量を皮脂腺に直接塗布する領域）を試験のために保持し、生検パンチの背面は廃棄した。
【０３４８】
組織サンプルを窒素ガスでブローし、ＨＰＬＣ分析を行うまで窒素雰囲気下、−８０℃で保管した。耳のサンプルの他に、それぞれの薬剤および媒体対照（少なくとも２５０μＬ）のアリコートも、ＨＰＬＣ分析で用いるため−８０℃で保管した。
【０３４９】
組織サンプル抽出物のＨＰＬＣ分析を行った。組織サンプルを３ｍＬの溶媒（２，２，４−トリメチルペンタンとイソプロピルアルコールの４：１混合溶媒）と接触させた。この混合物を１５分間振盪した後、光を遮断して室温で一晩保管した。翌朝、このサンプルに１ｍＬの水を加え、１５分間振盪した。次いで、このサンプルを１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離器機にかけた。２ｍＬの有機層（上層）をガラス瓶に移し、窒素雰囲気下、３７℃で約１時間乾燥した後、約４８時間凍結乾燥した。次いで、このサンプルを凍結乾燥機から取り出し、それぞれのガラス瓶に６００μＬの溶媒Ａ（トリメチルペンタン／テトラヒドロフラン（９９：１））を入れて戻した。次に、このサンプルに再度栓をし、５分間攪拌した。
【０３５０】
次いで、それぞれ２００μＬのサンプルを、２００μＬのガラスインサートを用いて２００μＬのＨＰＬＣ用プレラベル瓶に移した。このＨＰＬＣ用ガラス瓶を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣ装置の自動サンプリングトレイに置いた。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣ装置は、サーモスタット付き自動サンプラー、クォータナリポンプ、カラムヒーター、およびＡ／Ｄインターフェースモジュールで構成されていた。全ての構成部分はＡＧＩＬＥＮＴ  ＣＨＥＭＳＴＡＴＩＯＮソフトウェアで制御されていた。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ  Ｓ３Ｗ  ４．６×１００  ｍｍ分析用カラムを、Ａｇｉｌｅｎｔカラムヒーターユニットで３０℃に維持した。
【０３５１】
ＨＰＬＣ自動サンプラーをプログラムに組み込み、試験中サンプル温度を２０℃に維持した。
【０３５２】
それぞれ１０μＬのサンプルを、このカラムに３回注入した。２種類の溶媒をグラジエントのために用いた。溶媒Ａはトリメチルペンタンとテトラヒドロフランの混合溶媒（９９：１）であり、溶媒Ｂは酢酸エチルであった。用いたグラジエントを以下の表に示す：
【０３５３】
【表３７】
2009504629.tif 000108
Ｓｅｄｅｘ７５蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を、ゲイン値５で、４５℃で操作し、Ｎ２圧力を３．１バールに保った。計器で得られたアナログ信号をＡ／Ｄインターフェースモジュールに送信し、それをデジタル出力に変換した。変換は１００００ｍＡＵ／ｖｏｌｔ設定値に基づき、データ信号速度は１０Ｈｚ（０．０３分）に設定した。次に、ピーク面積を積分するため、得られたデジタル出力をＡｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアに送った。
【０３５４】
ＨＰＬＣ分析の結果を以下の表Ｖに報告する。結果は、媒体対照と比較した時のコレステロールエステル（ＣＥ）およびワックスエステル（ＷＥ）の減少量として報告する。負の値は皮脂が増加したことを表し、正の値は皮脂が減少したことを表す。
【０３５５】
【表３８】
2009504629.tif 000109
【国際調査報告】
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