(57)【要約】6-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを塩化オキサリルと反応させ、その後該塩化物をオキソ酢酸に、さらに(I)の化合物に変換することを含む、式(I) 2009506024.tif 000018のイミダゾピリジンの製造方法。
2009506024.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2009506024.tif 000014
の(6-メチル-2-p-トリル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)酢酸(ゾルピジン酸)の製造方法であって、
a）式(II)
【化２】
2009506024.tif 000015
の6-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを塩化オキサリルと反応させて、式(III)
【化３】
2009506024.tif 000016
の(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソアセチルクロライドを形成すること；
b）式(III)の化合物を式(IV)、
【化４】
2009506024.tif 000017
の(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸またはその塩に変換すること;
c）式(IV)の酸またはその塩を、グリコールおよび塩基の存在下でヒドラジンと反応させることを含む、方法。
【請求項２】
ステップb)が式(III)の化合物と水とを反応させることによるか、または式(III)の化合物と水および無機塩基とを反応させることによって実施される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選択される、請求項2記載の方法。
【請求項４】
塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項3記載の方法。
【請求項５】
グリコールがエチレングリコールまたはジエチレングリコールから選択される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
ステップc)が120-200℃の温度で実施される、請求項1記載の方法。 
【請求項７】
温度が130-160℃である、請求項6記載の方法。 
【請求項８】
温度が約150℃である、請求項7記載の方法。 
【請求項９】
本明細書に記載したような(6-メチル-2-p-トリル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)酢酸(ゾルピジン酸)を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ケトン類、ラクタム類および医薬的に活性な成分、例えば、N,N-ジメチル-6-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミド(ゾルピデム)の製造の際に、中間体として有用なイミダゾピリジンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
米国特許出願番号4382938は、(6-メチル-2-p-トリル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)酢酸［ゾルピジン酸（zolpidic acid)］をジメチルアミンとカルボニルイミダゾールの存在下で反応させることによる、ゾルピデムの製造方法を示唆するものである。カルボニルジイミダゾールを用いる大規模な製造は、カルボニルジイミダゾールが、非常に高価で、毒性、アレルギー性および吸湿性であるために実施できない。
【０００３】
様々なイミダゾピリジンを形成するためのさらなる方法は、Schmitt et. al, Aust. J. Chem., 1997, 50, 719 - 725に開示されている。その中の一つは、エチル2-ヒドロキシ−2-(2'-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3'-イル)アセテートを形成するための、特定の2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジンと新たに蒸留されたグリオキシル酸エチルの反応である。この化合物は、ジクロロメチル中の四ヨウ化二リン（phosphorus tetraiodide）を添加することによって還元され、エチル ２-(2'-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3'-イル)アセテートを形成する。
【０００４】
EP1038875には、商業規模での製造には不都合なグリオキシル酸エチルの使用が記載されている。また、四ヨウ化二リンは、高価で、入手困難で、ヨウ素およびリン含有廃棄物を生成する。‘875特許には、式(I) 
【化１】
2009506024.tif 000003
のイミダゾピリジンの製造方法が記載されており、
これは式(II) 
【化２】
2009506024.tif 000004
の6-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを、グリオキシル酸または式(V)
【化３】
2009506024.tif 000005
［式中、R3およびR4が各々独立して水素または低級アルキルを示す］
の化合物と反応させて、
式(VI)
【化４】
2009506024.tif 000006
の化合物を形成させ、そして水素化分解触媒の存在下で水素化分解剤を用いて(VI)のα−ヒドロキシル基をさらに除去して(I)を形成させることによる、製造方法である。この方法は、パラジウム、プラチナおよびロジウムからなる群から選択される高価な水素化分解触媒の使用を包含する。水素化分解剤としての蟻酸、ホスホン酸およびホスフィン酸の使用によっては、環境に優しいEP1038875の方法は達成されない。
【０００５】
(I)の化合物の製造のための合成経路はEP1172364に開示されており、式(II)の2-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジンをオキサレートと反応させること、その後の還元を包含するものである。
【０００６】
WO0214306には、
一般式(VIII)
【化５】
2009506024.tif 000007
の化合物を、
一般式(IX) 
【化６】
2009506024.tif 000008
の化合物
［式中、Aはハロゲンであり、Bはハロゲン、C1-4 アルコキシまたはNR1R2を示す］
と反応させて、
一般式(X)
【化７】
2009506024.tif 000009
の化合物を形成させることによる、
一般式(VII)
2009506024.tif 000010
［式中、Yは、H、ハロゲンまたはC1-4アルキル基を示し、
X1 およびX2は互いに独立して、水素、ハロゲンまたはC1-4 アルコキシ、C1-6アルキル、CF3、CH3S、CH3SO2またはNO2基を表し、
R1およびR2は、各々独立して、HまたはC1-5アルキル基を表す、但しR1およびR2両方が水素またはその塩でない場合］
のイミダゾピリジンの製造方法が記載されている。
BがハロゲンまたはC1-4アルコキシであるなら、式(X)の化合物をNHR1R2と反応させて、式(VII）の化合物を形成する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、式(I)の化合物に関するより効率的かつ商業的に利用できる製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（本発明の要旨）
本発明に従って、式（I)の化合物を下記の通りに製造し得る：
a)式(II)
【化８】
2009506024.tif 000011
の6-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを塩化オキサリルと反応させ、式(III)
【化９】
2009506024.tif 000012
の(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソアセチルクロライドを形成させる;
b)式(III)の塩化物を式(IV) 
【化１０】
2009506024.tif 000013
の(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸またはその塩に変換する；そして
c)式(IV)の酸またはその塩を、グリコールおよび塩基の存在下でヒドラジンと反応させる。
【０００９】
（本発明の詳細な説明）
式(II)の開始化合物を、英国特許991589に記載の方法に従って製造した。該方法で使用した塩化オキサリルは市販購入し得る。
【００１０】
本発明の方法に従って、式(I)の(6-メチル-2-p-トリル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル) 酢酸を下記の通りに得た：
a) 式(II)の6-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを、ハロゲン化オキサリル、好ましくは塩化オキサリルと反応させて、式(III)の(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ-アセチルクロライドを形成させる；
b)式(III)の塩化物を、式(IV)の(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸またはその塩に変換する;そして、
c)式（IV)の酸またはその塩を、グリコールおよび塩基の存在下でヒドラジンと反応させる。
【００１１】
通常、式(II)の化合物を、溶媒および塩基存在下において塩化オキサリルと、約15−30℃の温度で反応させる。該溶媒は、二塩化エチレン、メチルtert-ブチルエーテル、二塩化メチレン、ヘキサンおよびトルエン、好ましくは二塩化エチレンおよび二塩化メチレン、より好ましくは二塩化エチレンから選択される。塩基は、トリエチルアミン、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、好ましくはトリエチルアミンから選択される。
【００１２】
式(III)の塩化物の式(IV)のオキソ酢酸への変換は、(III)と水とを反応させることによって実施されるのが好ましい。さらに、塩は、(III)と水および塩基とを反応させることによって(IV)も製造し得る。塩基は、好ましくはアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩から選択される。該アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどから選択される。ステップｃで使用したグリコールは、エチレングリコールおよびジエチレングリコールから選択される。
【００１３】
式(I)のゾルピジン酸から、ゾルピデムは、当業者にはよく知られているアミド化の方法によって容易に製造できる。例えば、式(I)の酸を、アミド化試薬を用いて、直接的または中間体の活性化の後のいずれかで、塩化アシル、無水物、活性化エステルまたは活性化アミド中で反応させ得る。アミド化試薬はアミンを包含する。通常、アミンは、カルボニルイミダゾールの存在下でアミド化試薬として使用される。好ましいアミド化試薬はジメチルアミンである。
【００１４】
単離した場合の式(I)のゾルピジン酸は、通常、特別な精製ステップを行う必要性なく、少なくとも95%、好ましくは少なくとも97%、より好ましくは少なくとも98%の純度を有する。このような高純度は、商業規模の製造のために有利である。
【００１５】
本発明は、ここで下記の非限定的に実施例によりさらに説明するものである。
【実施例１】
【００１６】
実施例1：
(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸
6-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (45 mmol)および20−25℃の温度で維持した二塩化エチレン（40 ml）を攪拌して、該溶液を得た。この攪拌した溶液に、塩化オキサリル(60 mmol)の二塩化エチレン（10 ml）溶液を、１時間かけて添加した。上記反応混合物に、トリエチルアミン(59 mmol)を15分間かけて添加した。該反応を3-4 時間攪拌して30−35℃でさらに維持した。該反応をTLCにより追跡した。該反応の完了時に、該反応物を冷却し、水（100 ml）を用いて停止させた。25% NaOH（25 ml）を加えて該反応物を塩基性化した。該層を分離した。該水層を、二塩化エチレン（40 ml）で抽出し、冷却して、酢酸（20 ml）(pH 4-5)を用いて酸性化した。該固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。収量：標題化合物（10.2 gm）、m.p. 190 -195 ℃。純度96 % (HPLC)。
【実施例２】
【００１７】
実施例2:
(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸を、二塩化エチレンの代わりに二塩化メチレン（130 ml）を用いる以外、実施例１に記載した方法に従って製造した。収量：7.9 gm、純度97.43 % (HPLC)。
【実施例３】
【００１８】
実施例3:
(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸を、二塩化エチレンの代わりにヘキサン（130 ml）を用いる以外、実施例1に記載した方法に従って製造した。収量: 5.14 gm、純度95.25 % (HPLC)。
【実施例４】
【００１９】
実施例4:
(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸を、二塩化エチレンの代わりに、トルエン（60 ml）を用いる以外、実施例1に記載した方法に従って製造した。収量: 6.2 gm、純度97.27 % (HPLC)。
【実施例５】
【００２０】
実施例5:
(6-メチル-2-p-トリル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-オキソ酢酸を、二塩化エチレンの代わりにメチル tert-ブチルエーテル（120 ml）を使用する以外、実施例1に記載した方法に従って製造した。収量: 10.0 gm、純度95.27 % (HPLC)。
【実施例６】
【００２１】
実施例6: 
(6-メチル-2-p-トリル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル) 酢酸 (ゾルピジン酸)
無菌丸底フラスコ内に、実施例１からのオキソ酢酸 (68 mmol)、ジエチレングリコール(100 ml)、ヒドラジン水和物(184 mmol)および水酸化カリウム(115 mmol)を充填した。該反応混合物を、120-180℃まで加熱した。反応をTLCによって追跡した。反応の完了後、該反応物を、室温まで冷却し、水（100 ml）を添加した。該反応物を、さらに0-10℃に冷却し、酢酸を用いてpHを6-6.5に調整し、1時間攪拌した。得られた固体を、濾過して、水で洗浄し、90-100℃のオーブン内で乾燥させた。収量：標題化合物（16 gm）、m.p.228 -230 ℃. 純度97 % (HPLC)。
【００２２】
本発明の記載から、下記の請求項によって規定したような本発明の範囲から逸脱せずに、本発明に記載した精神の実際的な遂行におけるさらなる変更および修飾が、発明の実施によって容易に為し得るか、または理解され得ることは当業者には容易に理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009506024.tif 000019
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