(57)【要約】  生体吸収性で水溶性の止血性セルロースをベースとしたガーゼマトリックス構造物が開述され、その構造物は、１つもしくはそれ以上の種のキトサン、エーテル化されたセルロース、非イオン性界面活性剤、水溶性ポリサッカリドヒドロコロイド及び／又はガムを含む。約２重量％から約１５重量％までの量で存在する大凡８５％から９５％まで脱アセチル化された脱結晶化キトサンが特に有利であることが見出されている。数ある中でもとりわけ、迅速な出血停止特性および生体吸収特性に関する好ましい特性が見出されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
止血性組成物であって：
１つまたはそれ以上の種のキトサン；および
１つまたはそれ以上の種のエーテル化されたセルロース；および
１つまたはそれ以上の種の非イオン性界面活性剤；および
多糖類親水コロイド、多糖類ガムおよびそれらの混合物からなる群より選択される、１つまたはそれ以上の水溶性種；
を含む、止血性組成物。
【請求項２】
前記１つまたはそれ以上の種のエーテル化されたセルロースが：ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースおよびそれらの混合物；からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記１つまたはそれ以上の種のエーテル化されたセルロースが、大凡１：２：１．５の割合におけるヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシセルロースおよびメチルヒドロキシエチルセルロースの混合物である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記ヒドロキシプロピルセルロースが約０．３から約２．５までの範囲のＤＳを有しており；そして
前記メチルヒドロキシプロピルセルロースが約０．６から約２．８までの範囲のＤＳを有しており；そして
前記メチルヒドロキシエチルセルロースが約０．５から約２．６までの範囲のＤＳを有している；
請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記ヒドロキシプロピルセルロースが約０．８から約２．０までの範囲のＤＳを有しており；そして
前記メチルヒドロキシプロピルセルロースが約１．２から約２．５までの範囲のＤＳを有しており；そして
前記メチルヒドロキシエチルセルロースが約１．０から約２．２までの範囲のＤＳを有している；
請求項２記載の組成物。
【請求項６】
前記１つまたはそれ以上の種のキトサンが、大凡８５％乃至大凡９０％脱アセチル化された脱結晶化キトサンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記１つまたはそれ以上の種のキトサンが、約２重量％から約１５重量％までの範囲の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記１つまたはそれ以上の種のエーテル化されたセルロースおよび前記１つまたはそれ以上の種のキトサンが、約１０：１から約１５：１までの範囲の比で存在する、請求項６記載の組成物。
【請求項９】
前記１つまたはそれ以上の水溶性種がキサンタンガムおよび少なくとも１つのガラクトマンナンを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのガラクトマンナンが、ガーガム、ローカストビーンガムおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記ガーガムが約１：２のガラクトースとマンノースとの比を有しており、前記ローカストビーンガムが約１：４のガラクトースとマンノースとの比を有している、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記１つまたはそれ以上の水溶性種が、１つまたはそれ以上の種のグルコサミノグリカン、ならびにキサンタンガム、アラビアガムおよびそれらの混合物からなる群より選択される１つまたはそれ以上の種の天然に生じるガムを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記１つまたはそれ以上の種のグルコサミノグリカンが、ガーガム、ローカスビーンガムおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記１つまたはそれ以上の水溶性種が、約１５重量％から約３０重量％までの範囲の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記１つまたはそれ以上の種のエーテル化されたセルロース、前記１つまたはそれ以上の種のグルコサミノグリカンおよび前記１つまたはそれ以上の種の天然に生じるガムが、重量で約１０：３：２から約１０：２：１までの範囲の比で存在する、請求項１２記載の組成物。
【請求項１６】
前記１つまたはそれ以上の種の非イオン性界面活性剤が：飽和型または不飽和型の第１級、第２級または分岐型のアミン、アミド、アミン−オキシド、脂肪族アルコール、アルキルフェノール、アルキルアリールカルボン酸、それらのエステルおよび混合物；からなる群より選択され、ここで、前記１つまたはそれ以上の種の各非イオン性界面活性剤が、アルキルまたはアルキレン鎖に約６個から約２２個までのカルボン酸基を有しており、且つ、約８から約２０までの範囲のＨＬＢをもたらすべく、充分にエトキシル化されている、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
前記１つまたはそれ以上の種の非イオン性界面活性剤が、約０．１重量％から約３重量％までの範囲の量で存在している、請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
前記１つまたはそれ以上の種の非イオン性界面活性剤が、約０．１重量％から約１．５重量％までの範囲の量で存在している、請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
前記１つまたはそれ以上の種のエーテル化されたセルロースが約５５重量％から約９５重量％までの量で存在し；そして
前記１つまたはそれ以上の種のキトサンが約０．５重量％から約１５重量％までの量で存在し；そして
前記１つまたはそれ以上の水溶性種が約５重量％から約５０重量％までの量で存在し；そして
前記１つまたはそれ以上の種の非イオン性界面活性剤が約０．１重量％から約５重量％までの量で存在し；そして
更に、約０．０１重量％から約１０重量％までの量で存在する酢酸を含む；
請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
前記１つまたはそれ以上の種のエーテル化されたセルロースが約６５重量％から約８５重量％までの量で存在し；そして
前記１つまたはそれ以上の種のキトサンが約１重量％から約５重量％までの量で存在し；そして
前記１つまたはそれ以上の種の水溶性多糖類ガムが約１５重量％から約２５重量％まで
の量で存在し；そして
前記１つまたはそれ以上の種の非イオン性界面活性剤が約０．２重量％から約２重量％までの量で存在する；
請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
エーテル化されたセルロースを製造する方法であって：
ａ）反応物質を閉じた化学容器に入れ、約１時間から約６時間までのある時間の間、約３０度Ｃから約１６０度Ｃまでの範囲で加熱し、これにより第１生成物を生成するステップ；および
ｂ）前記第１生成物を酸で処理し、約４．５から約８までの範囲のｐＨを有する第２生成物を生成するステップ；および
ｃ）前記第２生成物を、ハロゲン含有量が約１％より低くなるまで、大凡７０％乃至９０％のエタノールで洗浄し、これにより、第３生成物を生成するステップ；および
ｄ）前記第３生成物を凍結乾燥し、微粉化するステップ；
を含み、ここで、前記反応物質が、セルロースのソース、１つまたはそれ以上の種のアルカリ金属ヒドロキシド、１つまたはそれ以上の種のハロゲン化アルキル化合物および場合によっては１つまたはそれ以上の種のアルケニルオキシドを含む、エーテル化セルロースの製造方法。
【請求項２２】
止血ガーゼを製造する方法であって：
１つまたはそれ以上の種のエーテル化されたセルロースを、非水性溶媒中において、止血性化合物と混合し、これにより、繊維状パルプを形成するステップ；および
前記繊維状パルプを前記非水性溶媒から分離し、前記繊維状パルプをフォーミングファブリック上に収集するステップ；および
前記収集された繊維状パルプを加圧し、凍結乾燥するステップ；
を含み、ここで、前記止血性化合物が、１つまたはそれ以上の種のキトサン、１つまたはそれ以上の種の水溶性多糖類ガムおよび１つまたはそれ以上の種の界面活性剤を含む、止血ガーゼの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示の背景
１．発明の分野
本発明は、一般的には止血用の組成物および止血性組成物を含有したガーゼマトリックス構造物に関係し、より詳細には、出血を停止させるための、生体吸収性で水溶性のセルロースをベースとした組成物に関係する。
【背景技術】
【０００２】
２．先行技術の説明
事故の犠牲者および戦闘中に負傷した軍人における主要な死亡原因は出血である。従って、局所的な出血を抑制するための応急処置を施すことが極めて重要である。
【０００３】
セルロースをベースとした材料、例えばコットンまたは再生セルロース繊維、再生セルローススポンジ、他のセルロース繊維などから製造されたセルロースガーゼなどが、外科手術時に体液および血液を吸収するために利用されてきた。身体の脆弱（ｔｅｎｄｅｒ）または敏感な領域、例えば眼、擦傷部、切開部などと接触させた状態でそのような製品を使用することにおける重大な欠点は、それらのセルローススポンジおよび繊維が、典型的には、ゴワゴワした、ザラザラした及び／又はチクチクする性状を有していることである。セルロースのこれらの特性は、刺激を引き起こし、皮膚または膜の裂傷の原因となり、その創傷部に感染症をもたらしかねない。このセルロース材料は、恐らくはスピードが重視される状態の緊急事態下において救急医療師または応急処置者により、様々なサイズに切断されたときに、その切断面のシャープなエッジが刺激の原因となり得る。また、典型的には、その切断面に沿って、ほぐれた繊維断片が形成される。従って、この切断されたセルロース材料が眼部、開放創及び／又は手術部で使用されるときには、これらの切断面が刺激をもたらし得る。これに加え、ほぐれた繊維断片は、更に、皮膚または細胞膜を刺激することがあり、また、感染源となり得る。
【０００４】
米国特許第４，５４３，４１０号は、従来製品の幾つかの欠点を克服する吸収性セルロース構造物を開示しているが、これらの構造物は尚もいくつかの重大な欠点を有している。例えば、これらの構造物からほぐれた繊維が創傷部に入ったときには、すべてのそのような繊維を目視検査によって検出および除去することは実現不可能であり得る。水に不溶性のセルロース材料は、身体に吸収されないため、汚染源または感染源となり、創傷治癒プロセスを悪化させ、患者の迅速な回復を遅らせる可能性がある。
【０００５】
外出血を治療する場合、約２５０ｍＬ（ミリリットル）の血液を吸収する能力を備えたコットンガーゼパッドが、現在、軍隊および民間の外傷治療施設（ｔｒａｕｍａ  ｕｎｉｔｓ）により使用されている主要な包帯材料である。これらのパッドは、典型的には受動的に使用される包帯材料であり、即ち、そのような包帯材料は、典型的には血液凝固を開始または加速させない。
【０００６】
ウシフィブリノーゲンおよびトロンビンを組み合わせることにより形成されるフィブリン接着剤を含有した止血圧迫包帯がＬａｒｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．らによるＡｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１３０：４２０−４２２（１９９５）で提案されており、この止血圧迫包帯の目的は、ブタモデルにおいて、損傷を負った動脈をコントロールすることである。
【０００７】
米国特許第６，０５６，９７０号は、生体吸収性ポリマーと止血性化合物、例えばトロンビンまたはフィブリノーゲンなどとを含有した、固体で繊維性の生体吸収性止血性組成
物を開示している。動物または動物性製品から誘導されるコラーゲンまたは他の材料の場合と同様に、フィブリン接着剤を使用することの１つの欠点は、その止血性組成物によって、疾患または他の汚染物質を感染させる固有のリスクが存在することである。即ち、その止血性組成物における１つまたはそれ以上の成分のソースとして機能する血液または他の物質は、精製手順をすり抜け、または並外れて完璧な精製を必要とすることによってその生成物のコストを増大させ得る、病原菌を持った物質またはその止血性組成物を使用することが意図されているパテントにとって有害な他の物質を含んでいる可能性がある。
【０００８】
先行技術における幾つかの製品の別の重大な欠点は、出血を効果的に止めるため、それらの成分は、保管および輸送中には別々に保持され、使用時に混ぜ合わされなければならないということである。例えば、トロンビン成分は、高温で劣質化するため、典型的には３０度Ｃまたはそれ以下の温度に維持されなければならず、これは、高温環境下または保管および輸送中に冷却することができない状況下において使用することが意図された救急キットにおいては必ずしも都合がよくない。
【０００９】
キトサンは、天然に生じるポリサッカリドであるキチンが部分的または完全に脱アセチル化された形態である。キチンと同様に、キトサンは、約５０パーセントから９０パーセントまでの間の脱アセチル化度を伴った、アセチルグルコサミンの一群のポリマーに対する一般名である。キトサンは、第１級アミン基を含有したポリサッカリドであり、ある配分のβ−（１−４）−連結Ｄ−グルコサミン（脱アセチル化単位）およびＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（アセチル化単位）を含む。キトサンは、セルロースと構造的に同様であり、セルロースのＣ−２ヒドロキシル基がキトサンでは第１級アミン基で置換されている点において異なっている。多数の遊離アミン基（約６．３のｐＫａを有する）がキトサンをポリマー弱塩基に成している。キチンおよびキトサンは共に、水、希塩基水溶液および殆どの有機溶媒に不溶性である。しかし、キチンとは異なり、キトサンは、キトソニウム塩の如く、希酸水溶液、通常はカルボン酸に可溶性である。従って、希酸水溶液中における溶解度は、キチンとキトサンとを識別する簡単な方法である。
【００１０】
キトサンおよびその誘導体は、外科用の包帯材料および縫合材料、眼球の包帯およびレンズを製造するのに有用である。キトサンは、多くの有機および無機酸と共に水溶性の塩を形成することができる。そのような塩は、典型的には、皮膚、毛および殆どの生体組織と生物学的に適合する。幾つかのキトサン塩は損傷を負った組織における速やかな治癒を促進させることができるため、そのようなキトソニウム誘導体は生物医学的応用に有用であり得る。これらのキトサン塩の組織適合性および治癒加速特性は、多くの共有結合キトサン誘導体、共有結合キチン誘導体、キトサンおよびキチンにも共通である。
【００１１】
しかし、キトサン誘導体は、典型的には、非常に結晶性の高いポリマーであり、調製するのが難しい。米国特許第４，９２９，７２２号は、キトサンを希釈剤で膨張した非晶質構造物にすることができる脱結晶化プロセスを開示している。この形態のキトサンは、典型的には、誘導体化合物の形成に一層適している。
【００１２】
米国特許第５，８００，３７２号は、どちらも血液を吸収し、凝固を誘発する、止血包帯において組み合わされた微小繊維コラーゲンおよび高吸水性ポリマーを提案している。しかし、それの欠点は、出血の停止が比較的遅いこと、生体吸収性の観点において可制御性が乏しいこと、およびコラーゲンのドナーから患者へ疾患が移るリスクがあることを含む。
【００１３】
米国特許第５，０４７，２４４号は、粘膜組織を介して制御された方法で治療薬を放出する粘膜接着剤担体を開述している。この粘膜接着剤担体は、無水ではあるが水和可能なポリマーマトリックスおよび非晶質のヒュームド・シリカを含む。場合によっては、水に
不溶性のフィルムを加え、非粘着性の表面をもたらすことができる。ＷＯ第９１／０６２７０号では、同じ著者らが、口腔内における活性成分の送給を長引かせるための３層フィルムを開示している。
【００１４】
米国特許第４，８７６，０９２号は、シート状の接着剤調製物を開示している。この接着剤調製物は、水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとを含有する接着剤層および水不溶性担体を含む。この調製物は、口腔粘膜に付着し、これにより、口腔に活性物質を放出することができる。しかし、これらの装置は、完全には生体吸収性でなく、従って、治療が終了した後に口腔内に留まり、主として口内に不溶性の残留物を残す支持層からもたらされる特定の不快感を患者に残すであろう。
【００１５】
この支持層が剛性および不撓性であることにより引き起こされる口腔内の好ましくない感覚を低減するため、軟質のフィルム支持体を導入すべく、数多くの試みが為されてきた。ＥＰ０２００５０８Ｂ１号およびＥＰ０３８１１９４Ｂ１号は、軟質のフィルム支持体として、ポリエチレンフィルム、ポリビニルアセタート、エチレン−ビニルアセタートコポリマー、金属箔、布または紙とプラスチックフィルムとのラミネートおよび同様な材料の使用を開示しており、そこでは、合成樹脂様のポリエチレン、ビニルアセタートホモポリマーおよびエチレン−ビニルアセタートが好適な材料である。ＣＡ１２６３３１２号は、軟質の支持体材料として、ポリオレフィン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ＰＶＣなど、および不織布の使用を開示している。
【００１６】
しかし、これらの装置は、その支持体フィルムの性状が水に不溶性であることにより、患者にかなりの量の残留物を残す。これが不快な感覚を引き起こす。この問題を克服するための１つの手法は、完全に分解可能な粘膜接着剤フィルムまたは唾液中において完全に溶解可能なフィルムを開発することであった。ＦｕｃｈｓおよびＨｉｌｍａｎｎ（ＤＥ２４４９８６５．５号）は、フィルム形成剤として、均一な水溶性セルロース誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルヒドロキシプロピルセルロースなどを開述している。
【００１７】
ＤＥ３６３０６０３号およびＥＰ０２１９７６２号の両文献は、フィルム形成剤として膨潤可能なポリマー（例えばゼラチンまたはコーンスターチなど）の使用を開示しており、これらの膨潤可能なポリマーは、口腔に適用されるとゆっくり分解し、これにより、そのフィルム内に組み込まれている活性成分が放出される。また、ＥＰ０４５２４４６Ｂ１号に開述されているように、それらの同じポリマーを、歯の洗浄に使用することが意図されたフィルムを調製するために使用することもできる。これらの調製物は、最初は剛性であって、その後遅れて軟化するため、尚も、口内に好ましくない感覚を創出する。従って、当技術分野においては、依然として、患者の口内における不快な感覚を低減または回避する、口腔内で使用するための組成物に対するニーズが存在する。
【００１８】
米国特許第６，１７７，０９６号は、水溶性ポリマーに、１つもしくはそれ以上の可塑剤または界面活性剤、１つもしくはそれ以上のポリアルコール、および、口腔粘膜に即座の湿潤性をもたらすことが意図されている薬剤学的または美容学的に活性な成分を組み込むことにより、好ましくない感覚を回避するための方法および組成物を開示している。生体吸収性であることは、多くのこれまでの非生体吸収性包帯に対する改善である。しかし、１つの欠点は、液体吸収性が限られていること、止血能力が遅いこと、およびそれの身体吸収性の観点における可制御性が乏しいことと関係する。
【００１９】
創傷包帯および創傷治療用組成物としてのポリサッカリドの使用も研究されている。創傷包帯として、アルギナートゲル、フィルム、繊維及び／又は布が提案されている。このアルギナートの溶解度は、それらの組成物中におけるアルギン酸ナトリウム（可溶性）と
アルギン酸カルシウム（不溶性）との比に依存して様々に変えることができる。
【００２０】
ＥＰ−Ａ−０２２７５５３号は、止血包帯として使用するためのナトリウム／カルシウムアルギナートスポンジを開述している。このスポンジは、不活性な雰囲気下において、アルギン酸ナトリウムの水溶液を塩化カルシウムの溶液と混合することにより形成される。この後、その混合物は凍結乾燥される。結果として得られたそれらのアルギナートスポンジは、過度に可溶性（ナトリウム含有量が高い場合）であるかまたは過度に脆性（カルシウム含有量が高い場合）であるかのいずれかにより、創傷包帯として使用するには都合がよくなかったと報じられている。
【００２１】
他のポリサッカリドを創傷包帯材料として、または創傷包帯材料において使用することが提案されており、それらのポリサッカリドは、グルコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸とそれの誘導体およびヘパリンなど、ならびに他の天然に生じるポリサッカリド、例えばキチンなどを含む。天然に生じる多糖類ガムを使用して創傷包帯ゲルを形成することも提案されている。詳細には、ＷＯ−Ａ−９１０６３２３号およびＷＯ−Ａ−９３０６８０２号は、創傷包帯ゲルの調製におけるゲル化剤としてキサンタンまたはグアーガムの使用を示唆している。米国特許第４，９９４，２７７号は、組織接着性を低減させるための手術において、キサンタンを含有する特定の水性ゲルを使用することを開述している。また、これらのゲルは、ガラクトマンナン、例えば粘度を増大させるためのグアーガムなど、またはゼラチンも含んでいてよい。米国特許第４，３４１，２０７号は、水溶性または膨潤性のヒドロコロイド、例えばグアーガムなどとそれらのヒドロコロイドのための他の結合剤との混合物を包含した創傷接触層を含む、多層の褥瘡性潰瘍包帯を開述している。
【００２２】
これら２つのタイプのポリサッカリドの混合物の使用は、それぞれの創傷包帯の適用に合わせて調整することができる制御可能な溶解度を持った材料をもたらし得る。米国特許第６，３０９，６６１号は、キサンタンガムと少なくとも１つのガラクトマンナン、例えばグアーガムまたはローカストビーンガムなどとの混合物を用いて製造された、凍結乾燥固体の生体吸収性包帯を開述しており、そこでは、キサンタンと全ガラクトマンナンとの重量比は、１０：９０から９０：１０までの範囲であるべきことが記されている。より好適には、その比は、２５：７５から７５：２５までの範囲である。生体吸収性であることは、多くのこれまでの非生体吸収性包帯に対する改善であり、典型的には、他の従来の包帯よりも良好に水溶性をコントロールすることができる。欠点は、出血を急速に停止させることに関する性能、治癒のスピードに関する性能、液体吸収能力に関する性能、および液体吸収のスピードに関する性能が比較的乏しいことを含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
従って、当技術分野においては、以下のうちの１つまたはそれ以上において改善された性能特性を有する止血用組成物および製品に対するニーズが存在する：数ある中でもとりわけ、生体吸収性のスピード及び／又は可制御性、感染及び／又は刺激のリスクの低減、副作用の低減、低アレルゲン性、出血停止のスピード及び／又は治癒促進、高い液体吸収性、迅速な液体の吸収、制御可能な稠度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）および耐久性。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の概要
この発明の幾つかの実施形態は、一般的に、生体吸収性で水溶性の止血性セルロースをベースとしたガーゼマトリックス構造物、ガーゼ構造物と協働するのに有用な止血性組成物、製作および使用の方法、ならびに創傷の治療に有用な製品に関係する。本発明の幾つかの実施形態によるそのようなガーゼマトリックス構造物は、現在使用されている多くの他の治療手段および治療用製品と比較して判定したときに、１つまたはそれ以上の以下の
効果を果たすことができる：創傷からの出血を急速に停止させること、及び／又は感染のリスクを低減もしくは最小限に抑えること、及び／又は治癒のスピードを高めること、及び／又は有害な副作用を低減すること。本発明の幾つかの実施形態による止血性セルロースをベースとしたガーゼは、典型的には、以下のもののうちの幾つかまたはすべてを含む：１つもしくはそれ以上の種のエーテル化セルロース、キトサン、１つもしくはそれ以上の種の水溶性多糖類親水コロイド、および１つもしくはそれ以上の種の非イオン性界面活性剤。１つまたは複数のこれらの構造物を身体に適用すると、典型的には、水性の体液がその繊維を膨らませ、それらの繊維および原繊維（ｆｉｂｒｉｌｓ）を突き出し、これにより、シャープなエッジが溶解または平滑化されるのを促進する。従って、刺激は、低減され、または実質的に排除される。
【００２５】
本発明の幾つかの実施形態によるガーゼマトリックス構造物は、一般的に、優れた止血特性を示す。本発明の幾つかの実施形態における一様に分散された多糖類親水コロイドの包含は、典型的には、止血効能を増大させる。本発明の幾つかの実施形態における多糖類ガムおよび非イオン性界面活性剤種の使用は、典型的には、本ガーゼの制御溶解度特性を増大させる。
【００２６】
本発明の幾つかの実施形態は、有利に短い生体吸収時間、創傷からの出血を急速に停止させる能力、感染のリスクを低減または最小限に抑える能力、治癒のスピードを増大させる能力、および副作用を低減または排除する能力などの有利な能力を備えた、適切に生体吸収性で水溶性の止血性セルロースをベースとしたガーゼマトリックス構造物の調製に関係する。
【００２７】
本発明の幾つかの実施形態の目的は、典型的には創傷包帯として使用される、改善された固体の生体吸収性止血材料を提供することである。本発明の幾つかの実施形態による改善された材料での望ましい特性は、１つまたはそれ以上の以下の特性を含む：出血の急速な停止、速やかな治癒、体液中における制御可能な溶解度、体内における短い生体吸収時間、副作用の低減、低アレルゲン性、感染の低いリスク、高い液体吸収性、迅速な液体吸収性、耐久性を有する制御可能な稠度、生物分解性、および低コスト。
【００２８】
本発明の幾つかの実施形態の目的は、身体によって即座に吸収され、従って、手術後または他の治療後に身体からそれらの材料を取り除く必要がない、改善された固体の生体吸収性止血材料を提供することである。この特性は、数ある中でもとりわけ、手術手順を簡単化し、また、術後の回復期間中に被る疼痛を低減することができる。
【００２９】
本発明の幾つかの実施形態の目的は、以下の成分を用いることから生じる幾つかまたはすべてのメリットを組み合わせることにより、固体の生体吸収性止血材料を製造することである：（１）急速な生体吸収、高い液体吸収性および生物分解性を持って、出血の急速な停止および速やかな治癒をもたらす、水溶性で生体吸収性のセルロースポリマー；（２）堅さの低減、湿性／乾性強度比の改善、ならびにリンティング（ｌｉｎｔｉｎｇ）およびスラフィング（ｓｌｏｕｇｈｉｎｇ）の低減をもたらす、充分に脱アセチル化され、且つ、脱結晶化されたキトサン；（３）急速な湿潤性を増強し、口腔止血包帯として使用されたときに、口内に心地よい感覚を残すことができる（また、場合により、キトサンと相乗的に作用して、セルロースを軟質化し、リンティングおよびスラフィングを低減することもできる）、１つまたは複数の界面活性剤；（４）体液中における制御可能な溶解度をもたらし、且つ、それの生体吸収性において、エーテル化されたセルロースと共に相乗的に機能することができる、多糖類ガム。
【００３０】
従って、本発明の幾つかの実施形態は、１つまたは複数の凝固因子を活性化することによる効果的な創傷包帯として使用するための固体で生体吸収性の材料を提供する。
【００３１】
本発明の幾つかの実施形態の更なる目的は、望ましい特性を有するエーテル化セルロースを製造する方法を提供することである。
【００３２】
本発明の幾つかの実施形態の更なる目的は、上で列挙されている１つまたはそれ以上の望ましい特徴を備えた固体で生体吸収性の材料を製造する方法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
詳細な説明
本発明の幾つかの実施形態は、以下のもののうちの１つまたはそれ以上に関係する：
短い生体吸収時間を持った、生体吸収性で水溶性の止血ガーゼマトリックスの組成物であって、約５５重量％から約９５重量％までの量で存在する１つもしくはそれ以上のエーテル化セルロース、約０．５重量％から約１５重量％までの範囲のキトサン、約５重量％から約５０重量％までの範囲の１つもしくはそれ以上の水溶性多糖類ガム、約０．１重量％から約５重量％までの範囲の１つもしくはそれ以上の非イオン性界面活性剤、および約０．０１％から約１０％までの範囲の酢酸（有利には試薬級）を含有する、生体吸収性で水溶性の止血ガーゼマトリックス組成物。上述のエーテル化セルロースは、典型的には、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択される。これらの組成物の重量によるもっと有利な百分率組成は、約６５％から約８５％までの１つもしくはそれ以上のエーテル化セルロース、約１％から約５％までのキトサン、約１５％から約２５％までの１つもしくはそれ以上の水溶性多糖類親水コロイドおよび約０．２％から約２．０％までの１つもしくはそれ以上の界面活性剤である。
【００３４】
本組成物の幾つかの実施形態において有利に使用されるエーテル化セルロースは、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択される。本組成物は、個別のエーテル化ポリマー、様々な比におけるいずれか２つの組み合わせまたは３つすべての組み合わせを含むことができる。我々の研究は、最も有利な組み合わせが大凡１：２：１．５の比におけるヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルヒドロキシエチルセルロースであることを示している。
【００３５】
本発明の幾つかの実施形態によるエーテル化セルロースは、有利には、約０．３から約２．５までの範囲のＤＳ（置換度）を有するヒドロキシプロピルセルロース、約０．６から約２．８までの範囲のＤＳを有するメチルヒドロキシプロピルセルロース、および約０．５から約２．６までの範囲のＤＳを有するメチルヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択される。特に有利なエーテル化セルロースは、約０．８から約２．０までの範囲のＤＳを有するヒドロキシプロピルセルロース、約１．２から約２．５までの範囲のＤＳを有するメチルヒドロキシプロピルセルロース、および約１．０から約２．２までの範囲のＤＳを有するメチルヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択される。
【００３６】
本発明の幾つかの実施形態により調製されるエーテル化セルロースは、典型的には、以下の１つもしくはそれ以上の特性を含め、１つもしくはそれ以上の有利な特性を有している：出血の急速な停止、速やかな治癒、短い生体吸収時間、高い液体吸収性および生物分解性。数ある中でもとりわけ、短い生体吸収時間は、本発明の幾つかの実施形態の特に有利な特徴である。現在市販されている最短の生体吸収時間を持った止血包帯は、約４８時間の生体吸収時間を有している。しかし、本発明の幾つかの実施形態によるガーゼマトリックス構造物は、２時間程の短時間で、体内において完全に溶解され得る。この短い生体吸収時間は、身体が、手術後体内に残される本質的に異物である包帯材料に対する抵抗性を減少させたことを意味する。従って、そのような実施形態は、高い水準の安全性および
低減された感染リスクを提供する。
【００３７】
キトサンは、典型的には、アセチル化された単位と脱アセチル化された単位とを含む、高分子量線状炭水化物である。キトサンはキチンの脱アセチル化誘導体である。キチンは、セルロースと構造的に同様なグルコサミンポリサッカリドである。キチンは、典型的には、甲殻類の殻から商業的な量で製造される。キチンは、殆どの一般的な溶媒に不溶性である。しかし、キトサンは、塩基性アミノ基の存在により、酸性化された水中に可溶性である。脱アセチル化のソースおよび程度によって、キトサンは、分子量および遊離アミン含有量が変わり得る。充分に酸性の環境下において、それらのアミノ基はプロトン化された状態になり、キトサンは陽イオン高分子電解質として振る舞う。キトサンは、数ある用途の中でもとりわけ、紙に対する効果的な乾燥強度添加剤として使用されている。
【００３８】
本発明の幾つかの実施形態による幾つかの組成物において使用されるキトサンは、大凡８５％乃至９０％脱アセチル化された脱結晶化キトサンからなる群より選択される。特に有利には、エーテル化セルロースと脱アセチル化された脱結晶化キトサンとの比は、約１０：１から約１５：１までの範囲である。
【００３９】
８５％乃至９０％脱アセチル化された脱結晶化キトサンが使用される場合、実質的に完全な水溶性を達成するためには、調製段階における繊維状パルプのｐＨは、約４．５〜６．０の範囲に収まるように調整されるべきであり、典型的には試薬級の酢酸（典型的には８４％の重量・重量（ｗ／ｗ）濃度）を用いて調整される。水溶性の脱アセチル化された脱結晶化キトサンが示唆されている組成において示唆されている非イオン性界面活性剤と組み合わせて使用されるときには、本ガーゼマトリックスは、湿性／乾性強度比の改善、ならびにリンティングおよびスラフィングの低減を伴って、有意に軟質化される。これらの特性は、創傷領域における汚染の可能性を低減または実質的に排除する上で非常に有利である。また、本調合物において使用される８５％乃至９０％のパーセンテージが脱アセチル化された脱結晶化キチセン（ｃｈｉｔｉｓｅｎ）は、生体吸収時間にも影響を及ぼす。一般的に言えば、使用されるキトサンのそのパーセンテージが高ければ高いほど、それだけ生体吸収時間が長くなる。従って、最適な性能または最適に近い性能の止血ガーゼを達成するためには様々な成分のバランスをとることが必要である。
【００４０】
キサンタンは、典型的には、炭水化物の発酵によって作られる合成の水溶性バイオポリマーである。キサンタンのみまたはガラクトマンナンのみから形成される固体材料は、典型的には、水に非常に可溶性であり、これは、生体吸収性包帯にとって有利な特性である。しかし、典型的には、そのような材料は、適切な期間にわたって存続すべき創傷包帯にとって必要な構造をもたらさない。従って、マニュアル圧力（ｍａｎｕａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）に充分に耐えられるだけの頑丈さを有し、且つ、使用に際して、特に緊急事態、例えばできるだけ速やかに血流を止めることが極めて重要であり得る致死的外傷などの状況において、適度に簡単に使用することができる、生体吸収性の止血用組成物に対するニーズが存在する。
【００４１】
本発明の幾つかの実施形態によるエーテル化セルロースと多糖類ガム（有利には２つ）との混合物の使用は、それぞれの創傷包帯用途に合わせて最適または最適に近い特性に調整することができる、高度に制御可能な溶解度を有する材料をもたらす。エーテル化セルロース、キトサン、非イオン性界面活性剤、キサンタンガムおよび少なくとも１つのガラクトマンナン、例えばグアーガムまたはローカストビーンガムなどの混合物を用いて作られた固体包帯は：実質的に即座の出血の停止、速やかな治癒、体液中における制御可能な溶解度、短い生体吸収時間、副作用の実質的な不在、低アレルゲン性、低い感染のリスク、高い液体吸収性、高速の液体吸収、耐久性であるが制御可能な稠度、生物分解性、および低コスト；を含め、幾つもの有利な特性を有していることが判明している。
【００４２】
ガラクトマンナンは、ガラクトース残基とマンノース残基との両方を含有するポリサッカリドである。有利には、これらのガラクトマンナンは、グアーガム（ここでのガラクトースとマンノースとの比は約１：２である）、ローカストビーンガム（ここでのガラクトースとマンノースとの比は約１：４である）およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００４３】
本発明の幾つかの実施形態による組成物において使用される水溶性の多糖類親水コロイドは、有利には、グルコサミノグリカンおよび幾つかの天然に生じるガムからなる群より選択される。本発明の幾つかの実施形態において使用するのに特に有利なグルコサミノグリカンは、グアーガムおよびローカストビーンガムを含む。上述の天然に生じるガムは、キサンタンガムおよびアラビアガムを含む。本発明の幾つかの実施形態における多糖類ガムの特に有利な使用レベルは、約１５％から約３０％までの範囲である。エーテル化セルロースとグルコサミノグリカンおよび天然に生じるガムとの特に有利な比は、約１０：３：２から約１０：２：１までの範囲である。
【００４４】
本発明の幾つかの実施形態によるエーテル化ポリマーと多糖類ガムとの組み合わせを用いることの重要な利点は、以下のことを含む：（１）使用されるエーテル化ポリマーと多糖類ガムのタイプおよび比を変えることにより得ることができる、体液中における溶解度に対する相乗効果。例えば、約２：１．５：１．２５の比におけるエーテル化されたヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルヒドロキシエチルセルロースでできたガーゼは、本質的に、約４時間で身体により完全に吸収され得る。しかし、もしヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、グアーガムおよびキサンタンガムが約２：１．５：１．２５：１．００：１．１５の比で使用された場合には、身体吸収時間は約２時間にまで減少する。（２）使用されるエーテル化ポリマーと多糖類ガムのタイプおよび比を変えることにより、種々の異なる適用に対する多用途性を高めることができ、また、種々の異なる治療用途で有利であることが認められるような特定の吸収時間を持った止血ガーゼの特別誂えを可能に成すことができる。有利には、その分散系は溶液またはゲルの形態であり、溶媒は水性溶媒である。更に有利には、その溶媒は本質的に水から成る。有利には、本発明の幾つかの実施形態による分散系におけるキサンタンおよびガラクトマンナンの総重量濃度は、約２ｍｇ／ｍｌ（ミリグラム／ミリリットル）から約２０ｍｇ／ｍｌまでの範囲である。その分散系は、典型的には、透明な水性ゲルであろう。
【００４５】
本発明の幾つかの実施形態による幾つかの組成物において使用される非イオン性界面活性剤成分は、有利には、飽和型及び／又は不飽和型の第１級、第２級、及び／又は分岐型のアミン、アミド、アミン−オキシド、脂肪族アルコール、脂肪酸、アルキルフェノール、及び／又はアルキルアリールカルボン酸及び／又はエステル化合物からなる群より選択され、それぞれは、典型的には、アルキルまたはアルキレン鎖に約６個から約２２個までのカルボキシル基を有しており、ここで、前述の化合物の少なくとも１つの活性水素は、約８から約２０までのＨＬＢ（親水親油バランス）をもたらすべく、約３０個のエチレンオキシド部分でエトキシル化されている。
【００４６】
本発明の幾つかの実施形態により使用される界面活性剤は、１つまたはそれ以上の非イオン性界面活性剤であってよい。複数の界面活性剤の組み合わせが使用されるときには、第１の構成成分は脂肪族アルコールであってよく、一方、第２の構成成分は、あらゆる他の第１級、第２級、及び／又は分岐型のアミン、アミド、アミン−オキシド、脂肪酸、アルキルフェノール、及び／又はアルキルアリールカルボン酸及び／又はエステル化合物であってよく、有利には、それぞれは、アルキルまたはアルキレン鎖に約１０個から約１８個までのカルボキシル基を有しており、ここで、前述の化合物の少なくとも１つの活性水
素は、約１２から約１８までの範囲のＨＬＢをもたらすべく、約３０個のエチレンオキシド部分でエトキシル化されている。
【００４７】
即座の湿潤性または非常に迅速な湿潤性に関する望ましい特性を達成するためには、キトサンの使用レベルは約２％から約１５％までの範囲であるべきであり、２元界面活性剤混合物の第１および第２構成成分間の比は、約１：８乃至１：２の範囲内、有利には約１：５から約１：３までの間に保つべきである。最終製品において望まれる界面活性剤の総濃度は、他の成分の特性に依存するが、通常、有利には、約０．１％から約３％（ｗ／ｗ）までの範囲であり、一層有利には、大凡、０．１％から１．５％（ｗ／ｗ）までの範囲である。
【００４８】
脂肪族アルコールは、典型的には、その製品の望ましいレベルの柔らかさを達成するために使用される。脂肪族アルコールの例は、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、脂肪酸とのグリセロールモノエステルまたは製薬分野において典型的に使用される他の脂肪族アルコールを含む。その製品における脂肪族アルコールの濃度は、通常、約０．１％から約１．５％（ｗ／ｗ）までの間の範囲である。
【００４９】
本発明の幾つかの実施形態によるエーテル化セルロースの製造において使用される原料は、セルロースのソース、典型的には数ある中でもとりわけコットン、脱脂綿、再生セルロース、スポンジ、原繊維化された木材パルプを含む。
【００５０】
本発明の幾つかの実施形態によるエーテル化セルロースを製造する方法は、閉じた化学反応器内に上述の原料を入れるステップおよびアルカリ金属ヒドロキシドを加えるステップを含む。使用されるそれらの物質は、有利には、ナトリウムヒドロキシド水溶液、カリウムヒドロキシド水溶液である。また、ハロゲン化アルキル化合物、例えば数ある中でもとりわけメチルクロリド、エチルクロリドおよびプロピルクロリドなど、ならびに数ある中でもとりわけクロロ酢酸、クロロプロパン酸およびクロロブタン酸を使用することができる。付加的なアルケニルオキシドも使用することができ、例えば、数ある中でもとりわけエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドなどを使用することができる。その混合物が、約３０度Ｃから約１６０度Ｃまでのある温度で約１〜６時間加熱される。更に有利な加熱パラメータは、約８０度Ｃから約１５０度Ｃで約１〜２時間、または約６０度Ｃから約１５０度Ｃで約１〜３時間であることが判明している。
【００５１】
この後、その生成物は、酸、例えば酢酸またはリン酸などと共に、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびイソプロピルアルコールを含むＣ１−Ｃ５低級アルキルアルコールを用いて、約４．５〜８のｐＨに中和される。その後、結果として生じた生成物は、その生成物中におけるハロゲン含有量が約１％より低くなるまで、大凡７０％〜９０％のエタノールで洗われる。最後に、その生成物は、凍結乾燥され、微粉化される。本発明の幾つかの実施形態によるエーテル化セルロースは、ヒドロキシプロピルセルロース（約０．３から約２．５までの範囲のＤＳを有する）、約０．６〜２．８のＤＳを有するメチルヒドロキシプロピルセルロース、および約０．５〜２．６のＤＳを有するメチルヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択される。
【００５２】
本発明の幾つかの実施形態による生体吸収性で水溶性の止血ガーゼマトリックスを製造する方法は、非水性溶媒中において１つまたはそれ以上のエーテル化セルロース化合物（典型的には、本明細書の別の個所で開述されているように製造された化合物）および止血性化合物を混合して繊維状パルプを形成するステップを含み、前述の止血性化合物は、典型的には、キトサン、１つまたはそれ以上の水溶性多糖類ガムおよび１つまたはそれ以上の界面活性剤を含む。
【００５３】
上で開述されている非水性溶媒は、有利には、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ５アルコール、ケトン、脂肪族エーテル、脂環式エーテル、エステル、亜硝酸塩および脂肪族ハロゲン化炭化水素からなる群より選択される。有利には、使用される溶媒は、９５％乃至１００％エタノールのアルコールである。本発明の幾つかの実施形態においては、材料の実質的に均等な分散をもたらすべく、高せん断混合が用いられる。その繊維状パルプはフォーミングファブリック（ｆｏｒｍｉｎｇ  ｆａｂｒｉｃ）上に収集される。「フォーミングファブリック」という用語は、典型的には製紙工程の間に使用される材料であって、繊維を保持しながらパルプ溶液の排液を可能にする材料を意味する。上述のフォーミングファブリックは、機械的な支持を提供し、加圧および乾燥工程の間に表面特性を付与し、その後、乾燥された紙製品から剥離される。そのフォーミングファブリックは、これらに限定するものではないが、テフロン（登録商標）またはステンレス鋼製のメッシュスクリーンを含め、様々な材料であってよく、有利には、ポリエステル製の織物である。他の実施形態においては、繊維状パルプは、真空条件下においてフォーミングファブリック上に収集される。収集されたその湿ったパルプは、加熱圧縮工程および凍結乾燥工程にかけられる。その生成物は、最初に、約−３０度Ｃから約−５０度Ｃまでの範囲の温度で約１５〜４０分間凍結され、その後、凍結乾燥される。スポンジを製造するための通常のサイクルは、夜通し、約−３０度Ｃから約＋２５度Ｃまでである。
【００５４】
その後、繊維状パルプは、紙製品を形成するための製紙プロセスにかけられる。この製紙プロセスは、初めに、非水性溶媒から繊維状パルプを分離し、数ある中でもとりわけステンレス鋼製のメッシュ、ポリエステル製の織物、テフロン（登録商標）製のメッシュを含むフォーミングファブリック上にその繊維状パルプを収集するステップ、次いで、その収集された繊維状パルプを加熱圧縮により処理するステップを含む。この後、そのパルプは、脱泡を目的として真空工程にかけられる。その後、結果として得られた生成物は、加圧および凍結乾燥され、スポンジの形態に成される。
【００５５】
本発明の幾つかの実施形態においては、その方法は、本止血性組成物の成分を非水性溶媒中において別々または共に沈殿させるステップ、繊維状パルプを形成するのに充分な条件下において、それらの沈殿した成分を混ぜ合わせるステップ、その後、その繊維状パルプを収集、加圧および乾燥させ、固体で生体吸収性の止血性組成物を生成するステップを含む。本発明の幾つかの実施形態によるそれらの材料はスポンジの形態であってよい。本発明の幾つかの実施形態によるそのスポンジ材料は、あらゆる形状で提供されてよいが、有利には、約１ｍｍから約５ｍｍまでの厚みを有する創傷包帯層として提供される。有利には、そのスポンジ材料は、少なくとも約３０ｇ／ｇの吸水度を有している。
【００５６】
本発明の幾つかの実施形態は、外傷、手術または他の原因による創傷からの出血を止めるための局所治療用に本止血性組成物を使用する。これに加え、本発明の幾つかの実施形態による方法は、臓器、例えば数ある中でもとりわけ肝臓、腎臓、脾臓、膵臓または肺などの出血を抑制または停止させるための１つもしくは複数の止血性組成物を含む。更に、幾つかの実施形態の方法は、手術中、例えば、これらに限定するものではないが、腹部、脈管、泌尿器、婦人科、甲状腺、神経外科、組織移植および歯科の手術を含む手術中の出血または体液喪失を抑制または停止させることを含む。本発明の幾つかの実施形態は、創傷部に、有利な創傷治癒のメリットをもたらし得る生体吸収性ポリマーおよび他の成分を含有した固体の止血性組成物を適用することにより、創傷部からの血液喪失を速やかに止める方法に関係する。
【００５７】
本発明の幾つかの実施形態による止血性組成物は、有利には、血を止めて血液凝固が起るのに充分な時間の間軽く圧力を加えることにより、創傷部と接触した状態に維持される。一般的には、本止血性組成物は、約２０秒間から約１０分間までの間、有利には約２０秒間から約５分間までの間、一層有利には約２０秒間から約２分間までの間、創傷部の表
面と接触した状態に維持される。また、本発明の幾つかの実施形態は、創傷部位に圧力を提供すべくパッチの周囲に巻き付けることができる弾性包帯も含むことができる。
【００５８】
また、本発明の幾つかの実施形態による止血性組成物は、粘着テープへの付着物の形態にすることもでき、またはバンド・エイドの形態における粘着性裏当てに付着することもできる。使用される粘着剤のタイプは、医学的に許容可能なあらゆるタイプの粘着剤であってよい。使用される粘着剤は、有利には多孔質タイプであり、これにより、創傷部と接触している表面へ空気を拡散することができる。様々なニーズ、例えば防水、個別無菌包装、様々な形およびサイズの包帯を包含した箱入りなどのニーズに合わせて、または、使い捨て式の予め滅菌された器具、例えば数ある中でもとりわけハサミ、メス、鉗子、止血帯、弾性または非弾性包帯なども含むことができる救急用または軍事用に設計されたキットにおいて、様々な形態、形、サイズおよびタイプの止血包帯を作ることができる。
【００５９】
本発明の幾つかの実施形態における別な利点は、使い易さに関する。典型的には、専門的な研修は何ら必要でない。例えば軍人、レスキュー隊員、救急車／救急医療チームおよび消防士のための外傷パック（ｔｒａｕｍａ  ｐａｃｋｓ）における場合、および緊急治療室要員による場合、ならびに一般の人々が使用するための応急処置キットにおける場合など、現場での使用も充分に実行可能である。従って、本発明の幾つかの実施形態による止血性組成物の利用は、外傷による死亡者数の低減をもたらすことが期待され、また、より効果的に出血を止めることにより、災害局面においては深刻な不足を来たし得る保存血液供給の消費のもとを減らすことができる。
【００６０】
溶解度の制限、胃腸管内における分解または多量の代謝により吸収の問題を呈する薬剤学的に活性な成分および治療薬は、本発明の幾つかの実施形態による止血性組成物において使用するのに適している。そのような治療薬の例は、数ある中でもとりわけ、催眠薬、鎮痛薬、抗てんかん薬、覚醒薬、精神向神経薬、神経筋遮断薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー薬、強心剤、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、昇圧剤、鎮咳去痰薬、甲状腺ホルモン、性ホルモン、抗糖尿病薬、抗腫瘍薬、抗生物質、化学療法薬および麻酔薬を含む。
【００６１】
本止血性組成物に組み込まれる薬剤の量は、薬剤のタイプおよび患者に及ぼすその薬剤の意図される効果に依存する。止血剤における薬剤の典型的な濃度は、約０．０１％乃至１５％（ｗ／ｗ）の間であるが、所望の効果を達成するために必要である場合にはもっと高濃度であってもよい。
【００６２】
矯味矯臭薬（数ある中でもとりわけ、メントール、ペパーミント油、スペアミント油の如き呼気を清涼にする化合物を含む）、及び／又は歯及び／又は口腔の洗浄で使用される他の物質（例えば第４級アンモニウム塩基など）が本発明の幾つかの実施形態による止血性組成物に組み込まれてよい。酒石酸、クエン酸、バニリンなどのような香味増強剤も使用することができる。場合によって本止血性組成物に混ぜ合わされてよいＦＤ＆Ｃ（食品医薬品化粧品法）着色剤は、毒性の観点において安全でなければならず、そのような使用が食品医薬品局により認められているべきである。
【００６３】
次に、本発明の幾つかの実施形態による止血性化合物、調合物および構造物を製造するための特定の手順が提示される。そのような手順は、例証的なものであり、限定的なものではなく、ここで提示されている技術から派生する異なる手順、及び／又はここで提示されている技術に関連する異なる手順が当業者にとっては明らかであり、それらの手順は本発明の範囲内に包含される。
【実施例】
【００６４】
実施例１
５０ｇの脱脂綿を閉じた化学反応器に入れる。７５０ｍｌの５０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液を加える。その反応を、室温で２時間、一定の攪拌下において進行させる。次いで、その溶液に、約１５０ｍｌの５０％ｗ／ｗのクロロ酢酸、２００ｍｌのエチレンオキシドおよび４００ｍｌのプロピレンオキシドを加え、８時間、反応を続ける。この後、その混合物を５０度Ｃ乃至５５度Ｃに加熱し、そのスラリーを穏やかに攪拌しながら、その高められた温度に５時間維持する。それらの誘導体化された繊維を濾過により回収する。結果として得られた生成物を試薬級の酢酸（８４％）で約７．０のｐＨに中和する。この後、それらの回収された繊維を約２５０ｍｌの１００％イソプロパノール中においてスラリー化する。最後の洗浄工程から回収された繊維をもっと低い割合の有機溶媒を含有した媒質中においてスラリー化し、約１０％の稠度のスラリーを形成する。加圧して過剰な液体を排出した後、それらのマットまたはシートを凍結乾燥させた。この最終生成物は、１．２乃至１．４のＤＳを有するヒドロキシルプロピルセルロースである。この後、その仕上げられた製品は、滅菌され、包装される。滅菌は、有利には、コバルト−６０のソースからガンマ線を照射することにより果たされ、または当技術分野において公知の他の滅菌方法により果たされる。
【００６５】
７５重量％の上述の凍結乾燥ヒドロキシルプロピルセルロース、５重量％の９０％脱アセチル化された脱結晶化キトサン（Ｉｎｄｉａｎ  Ｓｅａ  Ｆｏｏｄｓにより供給）、１２重量％のアラビアガム（Ｇｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．により供給）、７％のローカスビーンガム（Ｄａｎｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．により供給）、０．４重量％のグリセロールおよび０．１重量％のポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、（ｘ）−ソルビタンモノ−９−オクタデセノアートポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）を含有する５０グラムの混合物を１，０００ｍｌの９５％エタノールに加え、Ｖｉｒｉｓｈｅａｒ  １７００ホモジナイザ内で、５，０００ｒｐｍにおいて５０秒間高せん断で混合し、この後、結果として得られたパルプ溶液を、次いで、２５０ｍｌの９５％エタノールで希釈する。このサンプルを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタハウジング（直径＝７．４ｃｍ）を用いてフォーミングファブリック上に収集する。この湿ったサンプルを、２メートルトンで２０秒間加圧し、−４０Ｃに冷凍し、凍結乾燥してスポンジの形態に成し、その後、包装し、滅菌する。典型的には、その製品は包装され、この包装および製品が一体として滅菌される。しかし、これは本質的な制限ではなく、無菌性を保持すべく包装された滅菌製品をもたらすあらゆる手順を用いることができる。
【００６６】
実施例２
５０ｇのコットンを閉じた化学反応器に入れる。７００ｍｌの５０％ｗ／ｗの水酸化カリウム水溶液を加える。その反応を、室温で２時間、一定の攪拌下において進行させる。次いで、その溶液に、約１００ｍｌの５０％ｗ／ｗのクロロ酢酸、５０ｍｌのクロロプロパン酸、４００ｍｌのエチレンオキシドおよび２００ｍｌのプロピレンオキシドを加え、８時間、反応を続ける。結果として得られた生成物を試薬級の酢酸（８４％）で約６．０のｐＨに中和する。この後、その生成物中における塩素含有量が１％より低くなるまで、７０−９０％のエタノールを用いて、その仕上げられた生成物を洗浄する。この最終生成物は、１．０乃至１．２のＤＳを有するメチルヒドロキシルプロピルセルロースである。この後、その仕上げられた製品は、凍結乾燥、包装および滅菌される。
【００６７】
７５重量％の上述の凍結乾燥メチルヒドロキシルプロピルセルロース、５重量％の９０％脱アセチル化された脱結晶化キトサン、１２重量％のアラビアガム、７％のグアーガム、０．４重量％のプロピレングリコールおよび０．１重量％のポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、（ｘ）−ソルビタンモノ−９−オクタデセノアートポリ（オキシ−１，２−エタンジイル、により供給）を含有する５０グラムの混合物を１，０００ｍｌの９５％エタノールに加え、Ｖｉｒｉｓｈｅａｒ  １７００ホモジナ
イザ内で、４，５００ｒｐｍにおいて３０秒間高せん断で混合する。この後、結果として得られたパルプ溶液を２５０ｍｌの９５％エタノールで希釈する。このサンプルを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタハウジング（直径＝７．４ｃｍ）を用いてフォーミングファブリック上に収集する。この湿ったサンプルを、２メートルトンで３０秒間加圧し、−４０度Ｃに冷凍し、凍結乾燥してスポンジの形態に成し、その後、包装し、滅菌する。
【００６８】
実施例３
１０ｇの再生セルロースを閉じた化学反応器に入れる。１５０ｍｌの５０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液を加える。その反応を、室温で約１時間、一定の攪拌下において進行させる。次いで、約３０ｍｌの５０％ｗ／ｗのクロロ酢酸、６５ｍｌのエチレンオキシドおよび１６０ｍｌのプロピレンオキシドをその溶液に加え、８時間、反応を続ける。結果として得られた生成物を試薬級の酢酸（８４％）で約６．２のｐＨに中和する。この後、その生成物中における塩素含有量が１％より低くなるまで、７０−９０％のイソプロピルアルコールを用いて、その仕上げられた生成物を洗浄する。この最終生成物は、１．２乃至１．４のＤＳを有するヒドロキシルプロピルセルロースである。この後、その仕上げられた製品は、凍結乾燥、包装および滅菌される。
【００６９】
７５重量％の上述の凍結乾燥ヒドロキシルプロピルセルロース、５重量％の９０％脱アセチル化された脱結晶化キトサン、８重量％のキサンタンガム、１１％のローカスビーンガム、０．４重量％のプロピレングリコールおよび０．１重量％の１．５ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０（ポリビニルピロリドン、ポビドン、供給業者：ＢＡＳＦ）を含有する５０グラムの混合物を１，０００ｍｌの９５％エタノールに加え、Ｖｉｒｉｓｈｅａｒ  １７００ホモジナイザ内で、５，０００ｒｐｍにおいて５０秒間高せん断で混合する。この後、結果として得られたパルプ溶液を２５０ｍｌの９５％エタノールで希釈する。このサンプルを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタハウジング（直径＝７．４ｃｍ）を用いてフォーミングファブリック上に収集する。この湿ったサンプルを、２メートルトンで２０秒間加圧し、−４０度Ｃに冷凍し、凍結乾燥してスポンジの形態に成し、その後、包装し、滅菌する。
【００７０】
本明細書において、本発明の教示を組み込んだ様々な実施形態が詳細に示され、説明されてきたが、当業者であれば、これらの教示を尚も組み込んだ多くの他の変更された実施形態を容易に考案することができる。
【国際調査報告】
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