(57)【要約】  本発明は、装置の生体適合性を高める植込型医療装置を製作するための方法であって、硬化されたポリマ構造体が約２ミクロン未満のサイズの結晶を有する結晶構造を含むように、約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇまでの温度範囲内にあるポリマ構造体を熱硬化させるステップと、熱硬化されたポリマ構造体から植込型医療装置を製作するステップとを含む方法を提供する。【選択図】  図３
2009538700.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
植込型医療装置の生体吸収後の遅発型炎症を低減する植込型医療装置を製作するための方法であって、
硬化したポリマ構造体が約２ミクロン未満のサイズの結晶を有する結晶構造を含むように、ポリマ構造体が約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇまでの温度範囲内にある状態で、前記ポリマ構造体を熱硬化させるステップと、
前記熱硬化させたポリマ構造体から植込型医療装置を製作するステップと、を備える方法。
【請求項２】
前記ポリマ構造体が約１ミクロン未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリマ構造体を熱硬化させる前に、前記ポリマ構造体を約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇまでの温度範囲内に維持しながら、前記ポリマ構造体を変形させるステップをさらに備える、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリマ構造体がチューブであり、前記ポリマ構造体を変形するステップが、前記チューブを半径方向に拡張するステップおよび／または軸方向に変形するステップを備える、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマ構造体がポリ（Ｌ‐乳酸）を含み、変形および加熱が約６０℃から約１００℃の温度で行なわれる、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ポリ（Ｌ‐ラクチド）に対して達成されるパーセント結晶化度が約５％から約６０％である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ポリマ構造体がチューブ、シート、ファイバ、フィルム、およびロッドから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記装置がステントである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
植込型医療装置の生体吸収後の遅発型炎症を低減する植込型医療装置を製作するための方法であって、
約２ミクロン未満のサイズのポリマ構造体の結晶が得られるように、ポリマ構造体を、前記ポリマ構造体の結晶核形成速度が結晶成長速度より大きくなる前記ポリマ構造体のＴｇより高い温度に維持するステップと、
熱硬化させた前記ポリマ構造体から植込型医療装置を製作するステップと、
を備える方法。
【請求項１０】
前記ポリマ構造体が約１ミクロン未満である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
結晶成長速度に対する結晶核形成速度の比が２より大きい、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記温度が約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇまでの範囲内である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリマ構造体がポリ（Ｌ‐乳酸）を含み、第１温度および第２温度が約６０℃から約１００℃の間である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマ構造体がチューブ、シート、ファイバ、フィルム、およびロッドから成る群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記装置がステントである、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリマ構造体を維持する前に、前記ポリマ構造体の結晶核形成速度が結晶成長速度よりかなり大きくなる前記ポリマのＴｇより高い第２温度で、前記ポリマ構造体を変形するステップをさらに備える、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリマ構造体がチューブであり、前記ポリマチューブを変形するステップが、前記ポリマチューブを半径方向に拡張するステップおよび／または軸方向に変形するステップを備える、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２温度が約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇまでの範囲内である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
非晶質ドメイン内に分散された結晶を有する複数の結晶ドメインを含み、前記結晶の大部分が約２ミクロン未満である、植込型医療装置。
【請求項２０】
分解可能なステントで身体管腔を治療する方法であって、
ポリマ内の結晶の大部分が約２ミクロン未満の結晶サイズである、分解可能な半結晶ポリマ製ステントを身体管腔内に配置するステップと、
前記管腔内で前記装置を半径方向に拡張させるステップと、
を備える方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、結晶構造を制御することによって植込型医療装置を製作する方法に関する。
【従来技術の説明】
【０００２】
本発明は一般的に、使用中の様々な機械的要件および治療要件を有する植込型医療装置に関する。特に、本発明は、身体管腔に植え込むようになっている、半径方向に拡張可能な内部人工器官に関する。「内部人工器官」は、身体内部に配置される人工装置に相当する。「管腔」とは、血管のような管状器官の空洞を指す。
【０００３】
ステントは、そのような内部人工器官の１例である。ステントは、血管または他の解剖学的管腔、例えば尿路および胆管の区間を開状態に維持し、かつ時々拡張するように機能する、略筒状の装置である。ステントはしばしば、血管のアテローム硬化性狭窄の治療に使用される。「狭窄」とは、身体の通路または開口部の直径の狭小化または収縮を指す。そのような治療で、ステントは体管を強化し、血管形成術後の再狭窄を防止する。「再狭窄」とは、血管形成術または弁形成術を受けた後、血管または心臓弁の狭窄が再発生することを指す。
【０００４】
ステントは、幾つかの機械的要件を満たすことができなければならない。第１に、ステントは、それが血管内腔の壁を支持するときに、ステントに掛かる構造負荷すなわち半径方向の圧縮力に耐えることができなければならない。これには充分な程度の強度および剛性または曲げ剛性が要求される。適切な径方向の強度を有することに加えて、ステントは、蛇行状の血管路内で扱われることを可能にするため、かつ直線状でないかもしれず、または撓みやすいかもしれない展開部位に順応することを可能にするために、長手方向に可撓でなければならない。ステントを構成する材料は、ステントが展開時に拡張することを可能にしなければならず、それは一般的にステントの部分の実質的な変形を必要とする。ステントはひとたび拡張すると、拍動する心臓によって誘発される周期的荷重をはじめ、ステントに掛かるようになるかもしれない種々の力にもかかわらず、ステントのサイズおよび形状を実用寿命中ずっと維持しなければならない。したがってステントは、高い強度および剛性のみならず可撓性にも対応する比較的高い靭性を示すことができなければならない。
【０００５】
ステントは一般的に、相互接続構造要素または筋かいのパターンまたは網状組織を含む足場（ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ）から構成される。ステントは、筒状の形に巻かれた材料のワイヤ、チューブ、またはシートから形成することができる。パターンは、例えばレーザ切削によってチューブに形成することができる。足場は、ステントを半径方向に拡張可能にすることができるように設計される。パターンは通常、ステントに要求される長手方向の可撓性および半径方向の剛性を維持するように設計される。長手方向の可撓性はステントの送達を容易化し、半径方向の剛性は、展開後に身体管腔を開状態に維持するために必要である。
【０００６】
薬物投与ステントは、金属製またはポリマ製いずれかの足場の表面を、生物活性剤を含むポリマ担体で被覆することによって、製作することができる。ポリマ製の足場は、生物活性剤の担体としても働くことができる。
【０００７】
多くの治療用途において、体内におけるステントの存在は、例えば血管開通および／または薬物送達を維持するというその意図された機能が達成されるまで、限定期間必要である。したがって、生体吸収性ポリマのような生体分解性、生体吸収性、かつ／または生体侵食性の材料から製作されたステントは、それらに対する臨床的必要性が終了した後、完全に腐食するように構成すべきである。
【０００８】
全てのタイプのステントに関連する主要な問題の１つは、ステントが体内で分解および生体吸収し始めた後で、ステントによって生じる遅発型炎症である。炎症はステントの生体吸収後に生じることもある。
【０００９】
当該技術分野で必要とされているものは、治療中の機械的要件を維持するだけでなく、生体吸収中の遅発型炎症の可能性をも低減させる植込型医療装置、および該装置を製造するための方法である。
【概要】
【００１０】
本発明は、装置の生体適合性を高める植込型医療装置を製作するための方法であって、硬化されたポリマ構造体が約２ミクロン未満のサイズの結晶を有する結晶構造を含むように、約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇまでの温度範囲内にあるポリマ構造体を熱硬化させるステップと、熱硬化されたポリマ構造体から植込型医療装置を製作するステップとを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、生体適合性を高める植込型医療装置を製作するための方法であって、約２ミクロン未満の大きさのポリマ構造体の結晶が得られるように、ポリマ構造体の結晶核形成速度が結晶成長速度より高いポリマのＴｇより高い温度にポリマ構造体を維持するステップと、熱硬化されたポリマ構造体から植込型医療装置を製作するステップとを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、非晶質ドメイン内に分散した結晶を有し、該結晶の大部分が約２ミクロン未満である、複数の結晶ドメインを含む、植込型医療装置をも提供する。
【００１３】
最後に、本発明は、ポリマの結晶の大部分が約２ミクロン未満の結晶サイズである、分解可能な半結晶ポリマ製ステントを身体管腔内に配置するステップと、管腔内で装置を半径方向に拡張させるステップとを含む、分解可能なステントで身体管腔を治療する方法を提供する。
【詳細な説明】
【００１４】
本発明の実施形態は、核形成度と関連する結晶成長との間の関係を制御して、強度および可撓性のような機械的特性を改善するだけでなく、装置の生体吸収後の炎症の確率を低減することによって装置の生体適合性をも高める、植込型医療装置および方法に関する。
【００１５】
本発明を目的として、以下の用語および定義を適用する。
【００１６】
「マクロファージ」とは、血中単球に由来する、哺乳類の組織の比較的長命の食細胞である。
【００１７】
「ポリマ構造体（ｐｏｌｙｍｅｒ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）」とは、半結晶ポリマのようなポリマ、またはポリマブレンドから作られた任意の有用な製品、ポリマまたはポリマブレンドで被覆された任意の材料から作られた任意の有用な製品を指す。ポリマ構造体の幾つかの例として、チューブ、シート、ファイバ等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１８】
「ガラス転移温度」Ｔｇとは、ポリマの非晶質ドメインが大気圧で脆弱なガラス状態から固体で変形可能または延性状態に変化するときの温度である。換言すると、Ｔｇはポリマ鎖でセグメント運動が始まる温度に相当する。非晶質または半結晶ポリマが温度上昇にさらされると、温度が上昇するにつれて、ポリマの膨張係数および熱容量が両方とも増加し、分子運動の増加を表わしている。温度が上昇すると、サンプルの実際のモル体積は一定のままであるので、高い膨張係数は、系に関連する自由体積の増大、およびしたがって分子の運動の自由度の増大を暗示する。熱容量の増加は、運動による熱放散の増加に対応する。所与のポリマのＴｇは加熱速度に依存することがあり得、かつポリマの熱履歴によって影響されることがあり得る。さらに、ポリマの化学構造は、移動性に影響を及ぼすことによって、ガラス転移に強く影響する。
【００１９】
「靭性」とは、破壊前に吸収されるエネルギの量、または同等に、材料を破壊するために要求される作業の量である。靭性の１つの尺度は、零ひずみから破壊時のひずみまでの応力‐ひずみ曲線下の面積である。靭性の単位は、材料の単位体積当たりのエネルギである。例えばＬ．Ｈ．Ｖａｎ  Ｖｌａｃｋ，“Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ”，ｐｐ．２７０‐２７１，Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ（Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ、１９８９）を参照されたい。
【００２０】
脆性材料は、塑性変形をほとんどまたは全く示さない、比較的硬質または剛性の材料である。脆性材料に応力が加えられると、プロセス中に塑性変形をほとんどまたは全く経験せず、その終局強度にほぼ等しい応力で破壊する傾向がある。ポリマはそのＴｇ未満で砕けやすい。対照的に、延性材料は応力を加えられると、破壊前に弾性変形および塑性変形の両方を示す。そのＴｇより上では、ポリマは延性を持つ。
【００２１】
破壊は延性または脆性のいずれかに分類することができる。脆性材料を破壊するには、比較的低量のエネルギが必要である。逆に、延性材料は破壊前に比較的高い量のエネルギを吸収することができる。したがって、延性材料は脆性材料より高い靭性を示す傾向がある。靭性は、植込型医療装置における望ましい特徴である。
【００２２】
脆性破壊と延性破壊との間の対比は、植込型医療装置に関しては、装置を特徴付けるのに役立つので重要である。使用中の植込型医療装置の機械的限界は、装置材料の強度よりむしろ、装置によって吸収されるエネルギの量によって、より正確に特徴付けることができる。例えば、２つの装置が同一または類似の最大強度を有する異なる材料から作られるかもしれない。しかし、同一条件下では、より低い靭性の材料の方が、より高い靭性の材料より前に機能しなくなる。
【００２３】
本書で使用する場合、「植込型医療装置」とは、全体的にまたは部分的に患者の体内に導入され、手技後にそこに留まるように意図された、任意のタイプの器具を指す。植込型医療装置の例として、非限定的に、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、植込型心臓ペースメーカ、および除細動器；これらの器具のためのリードおよび電極；神経、膀胱、括約筋、および横隔膜刺激装置のような植込型器官刺激装置、蝸牛インプラント、人工骨；プロテーゼ、移植血管、グラフト、人工心臓弁、および髄液シャントが挙げられる。言うまでもなく、特に治療薬の局所的送達のためにだけ設計かつ意図された植込型医療装置は、本発明の範囲内である。植込型医療装置は、任意の生体適合性材料から構成することができる。
【００２４】
図１は、ステント１００の３次元図を表わす。ステント１００は、種々のパターンを取ることができる筋かい（ｓｔｒｕｔｓ）１１０を含む。本書に開示する実施形態は、図１に示すステントまたはステントパターンに限定されず、それどころか他のステントパターンおよび他の装置に適用することができる。
【００２５】
上述の通り、植込型医療装置は、装置を部分的にまたは完全に生体分解性ポリマから製作することによって、植込み後に分解するように構成することができる。ポリマは生体安定性、生体吸収性、生体分解性、または生体侵食性とすることができる。生体安定性とは、生体分解性でないポリマを指す。生体分解性、生体吸収性、および生体侵食性のみならず、分解された、浸食された、および吸収されたという用語も互換的に使用され、血液のような体液にさらされたときに完全に浸食または吸収することが可能であり、身体によって徐々に吸収され排除されるポリマを指す。
【００２６】
生体分解性装置は、例えば血管開通および／または薬物送達を維持するというその意図された機能が達成されるまで、体内に留まるように意図される。被覆用途に使用される生体分解性ポリマの場合、分解、浸食、吸収のプロセスが完了した後、ポリマはステントに残らない。一部の実施形態では、非常にわずかな痕跡または残渣が残されるかもしれない。期間は一般的に６ヶ月から１２ヶ月の範囲である。
【００２７】
ポリマ製の植込型医療装置が身体によって生体吸収されるときに、非晶質相は離散結晶相に比べて優先的に浸食され、長持ちする結晶が残される。場合によっては、結晶の分解は、炎症、線維症、細胞遊走、細胞増殖、白血球活性化、白血球粘着、リンパ球活性化、リンパ球粘着、マクロファージ活性化、マクロファージ粘着、細胞死、および新血管形成のような望ましくない影響を体内に引き起こす。理論に束縛されることなく、結晶に対する細胞の反応は結晶サイズの関数であると考えられる。結晶サイズが約２ミクロンを越え、特に１０ミクロンを越える場合、ステントの生体分解中に遅発型炎症反応が発生する可能性は高くなる。ステントが生体分解するときに２ミクロン未満の小さい結晶が形成されるように、ステントを製作することによって、炎症の見込みを低減する方法の幾つかの実施形態を開示する。マクロファージのような細胞が例えば２ミクロン未満のサイズの小さい結晶に遭遇すると、炎症反応の確率を低下して、結晶は消化される。
【００２８】
植込型医療装置の結晶サイズを低減し、それによって、装置の強度および可撓性を依然として維持しながら、炎症反応の見込みを低減する方法の幾つかの実施形態を開示する。分解後、装置は、マクロファージによって容易に消化されるより小さい結晶から構成される。
【００２９】
植込型医療装置を製作、被覆、または改変するために使用することのできるポリマの代表例として、ポリ（Ｎ‐アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバリレート）、ポリ（ラクチド‐コ‐グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート‐コ‐バリレート）、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ‐乳酸）、ポリ（Ｌ‐ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ‐乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ‐ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（Ｌ‐ラクチド‐コ‐ε‐カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸‐コ‐トリメチレンカーボネート）、コ‐ポリ（エーテルエステル）（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（例えばフィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、およびヒアルロン酸）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３０】
ステントの足場および被覆に使用される多くのポリマは比較的脆性であり、生物学的状態で機械的に不安定になり易い。これは、ステントのポリマがそのＴｇに達しない、ポリＬ‐ラクチド（「ＰＬＬＡ」）のような、Ｔｇが体温より高いポリマの場合に、特に当てはまる。その結果、ＰＬＬＡは、人体内の状態では、比較的低い破壊靭性および比較的低い分解速度を有する。装置は、植込型医療装置の使用中に経験する応力の範囲全体で、高い破壊靭性を有することが重要である。
【００３１】
ポリマ製ステントの他の潜在的な問題は、クリープ、応力緩和、および物理的老化である。クリープとは、加荷重にさらされる構成部品に発生する漸進的な変形を指す。クリープは、加荷重が一定である場合にさえも発生する。変形中の応力へのポリマ鎖の遅延応答がクリープ挙動の原因であると考えられる。初期折畳み鎖が新しい平衡形態に達する（すなわち、わずかに引き伸ばされる）と、変形は停止する。荷重が取り除かれた後、この変形は復元可能であるが、初期状態に戻るように折り畳むことによって鎖が収縮し、復元はゆっくりと起こる。ポリマがクリープを起こす速度は荷重のみならず、温度にも依存する。一般的に、荷重下の構成部品は、温度が高い方が速くクリープを起こす。ポリマ製ステントの長期クリープは、所望の血管開通を維持するステントの効果を低減する。特に、長期クリープは、半径方向内向きの力により、ステントを半径方向内向きに永久的に変形させる。
【００３２】
応力緩和もまた、クリープの場合と同様に遅延分子運動の結果である。しかし、荷重が一定であるときに経験されるクリープとは異なり、応力緩和は、変形（またはひずみ）が一定であるときに発生し、一定変形を維持するために要求される力（応力）の低下によって現われる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、物理的老化とは、半結晶ポリマの非晶質領域の緻密化を指す。緻密化とは、物質または物質の領域の密度の増加である。緻密化は残留応力および負荷応力に起因する。本書で使用する場合、「残留応力」は、非平衡熱力学的状態にあるバルクポリマの応力を含むが、それに限定されない。本発明を目的として室温すなわち約１５℃から約３５℃である通常の貯蔵温度より高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する半結晶ポリマの物理的老化は主として、緻密化として知られる現象を通じて発生する。
【００３４】
緻密化は、半結晶ポリマがそのＴｇより高い温度からそのＴｇより低い温度に非平衡速度で冷却されるときに発生する。そのようなことは実際、通常、平衡冷却が非常に低速であって経済的に非現実的とみなされる、ほとんどの産業環境で起こることである。非平衡冷却速度は、温度がＴｇより低くなるときに生じるガラス状態で非最適分離距離に非晶質ドメインのポリマ鎖がトラップされる結果を生じる。次いで鎖は、協調的な局所的鎖運動によって最適分離を達成しようとする。ポリマ鎖の再秩序化は結果的に鎖の秩序化、すなわち結晶化を構成するラメラおよび晶子の形成をもたらさないが、ポリマのバルク特性への影響は、結晶化が起こったときに得られるものと同様である。すなわち、ポリマの係数が高くなり、それに付随してポリマの脆性が高くなる。したがって、当初その靭性および弾性のために選択されたポリマの緻密化は、ポリマが老化しまたは緻密化して脆弱になったときに、ポリマから作られまたはポリマで被覆された構造体の使用中の破損を引き起こすおそれがある。
【００３５】
半結晶ポリマのような一部のポリマは通常、それらの融点より低い温度で非晶質および結晶両方のドメインを含む。非晶質領域は、ポリマ鎖が略ランダム配向の状態にある領域である。結晶ドメインは、別個の鎖または同一鎖のセグメントが相互に略平行になり、ラメラとして知られる構造を形成する、秩序配向をポリマ鎖が取るドメインである。ラメラは最初、通常液体ポリマ中の少量の不純物である核形成点から形成される。形成されたラメラは次いで核形成点から外側に成長し、晶子として知られるより大きい略球状の結晶構造を形成する。
【００３６】
ポリマが、溶解しない限り運動することができない鎖間または鎖内結晶構造、（ラメラおよびスフェルライト）を含む場合、非晶質ドメインのポリマ鎖の運動は低減され、鎖が緻密化する能力はそれに相応して減少する。この理由から、ポリマの結晶化度を高めることにより、物理的老化が低減され、または排除されさえする。
【００３７】
しかし、結晶化度を高めるとポリマの脆性が高くなり得るので、高い結晶化度は、高い靭性が重要であるポリマ構造体では望ましくない特性であり得る。特に、ポリマ構造体は、植込型医療装置の使用の温度範囲で脆性になり得る。したがって、高い結晶化度に伴う高い脆性のようなバルク特性の変化を低減または排除しながら、緻密化すなわち物理的老化を軽減するのに充分な結晶質のポリマ構造体を製作することが望ましい。本発明の種々の態様は、高い破壊靭性のみならず、物理的老化を低減するのに充分な結晶化度をも有する装置、および該装置を製作する方法を提供する。
【００３８】
ポリマにおけるポリマ鎖の分子配向または整列が、破壊靭性のようなバルクポリマ特性に強く影響する特に重要な現象であることは、当業者に周知である。配向とは、ポリマ鎖の長手軸または共有結合軸に沿ったポリマ鎖の整列度を指す。例えば、ポリマの特定の方向に沿った強度は、ポリマ鎖がその方向に沿って整列するときに高くなる。ポリマ材料における好適な方向に沿った分子配向は、好適な方向に沿って応力を加えることによって誘発することができる。一般的に、特定の方向に沿った所要強度は、植込型医療装置を製作するときに使用されるポリマ構造体内で生じさせることができる。
【００３９】
既述の通り、半径方向の強度はステントの重要な特性である。したがって、周方向に沿った強度および配向は、ステントを製作するためのチューブを半径方向に拡張することによって生じさせることができる。半径方向の拡張中に、応力はポリマ鎖の配向を生じさせ、結晶化は応力および配向誘発機構によって生じる。ポリマを変形または半径方向に拡張することにより、ポリマ鎖の配向が生じる。このようにして形成されたポリマ構造体では、ステントが誘発配向による高い強度を保持することができるように、生じた配向が維持されることが重要である。ステントは安定しているだけでなく、使用温度、例えば体温で充分な靭性を有することも望ましい。
【００４０】
ポリマ鎖の整列は時間および温度に依存するプロセスであるので、所与の温度で熱力学的に安定した高度配向化構造を即座に形成することはできない。こうして、ポリマ構造体は時間をかけて形成される。したがってポリマ構造体を変形した後、ポリマ構造体は熱硬化させることができる。「熱硬化（heat setting）」とは、ポリマ構造体の整列したポリマ鎖を、昇温で生じる高度配向化構造に向かって平衡化させることを指す。
【００４１】
依然として装置の適切な強度および可撓性を維持しながら、装置の生体吸収後の炎症の見込みを低減するように結晶構造を制御する幾つかの方法および装置が提供される。ポリマのＴｍに近い温度で熱硬化されたポリマ材料に比べて、より多数のより小さいサイズの結晶ドメインを形成するように、ポリマ材料を本発明に係る温度範囲で熱硬化させる。より多数のより小さいサイズの結晶ドメインは、装置が分解した後、装置の生体吸収後の炎症の見込みを低減する。
【００４２】
加えて、より多数のより小さいサイズの結晶ドメインは、ポリマの分子配向および材料安定性を維持するためのネットポイントとして働く。より多数のより小さいサイズの結晶ドメインを有するポリマ材料は、少数のより大きいサイズの結晶に比べて、より多くのタイ分子、つまり結晶ドメインを連結するポリマ鎖を生成する。より多数のより小さいサイズの結晶ドメインを有する材料は、より高い破壊靭性およびより低い脆性を示す。
【００４３】
より多数のより小さいサイズの結晶ドメインを有する材料は、どちらも温度の関数である核形成速度および結晶成長速度を制御することによって、形成することができる。核形成速度は、結晶の形成速度である。結晶成長速度は、既存の結晶が成長する速度である。本発明は、核形成度が関連する結晶成長速度より大きくなるように材料を熱硬化しながら、温度を制御する。このようにして、より多数のより小さいサイズの結晶ドメインを有するポリマ材料が形成され、それにより、装置が分解するときに装置の生体吸収後に炎症の見込みが低減される。
【００４４】
図２は、ＴｇとＴｍとの間のポリマの温度の関数としての核形成速度Ａおよび結晶成長速度Ｂのグラフである。ポリマ結晶化は、核形成、つまり非晶質液体ポリマ中の少量の不純物として始まる小さい結晶ドメインの形成により開始される。図示する通り、核形成速度Ａは、Ｔｇに近い温度で最も急速に起こる。核形成速度Ａとは対照的に、結晶成長Ｂは、Ｔｍに近い温度で最も急速に起こる発生する。Ｔｇより低い温度では、結晶成長Ｂの増大または結晶化度の増大は起きない。温度がＴｍに近づくにつれて、結晶成長Ｂが対数関数的に増大し、温度Ｔｍで、結晶は溶解し、ポリマ鎖は非晶質の完全にランダムな配向を回復する。
【００４５】
本発明は、ポリマ構造体の温度により、比較的低い結晶成長速度に結合された比較的高い核形成速度が可能になるように、ポリマ構造体を熱硬化させることを提供する（本発明に係るポリマ構造体の熱硬化が行なわれる温度範囲の一般的指標として、図２のＲを参照されたい）。こうして、本発明は、核形成度と関連する結晶成長速度との間の関係を制御する方法を提供する。そのような温度範囲で、ポリマのセグメント運動は増加し、ポリマ鎖は配向し結晶化することができ、ポリマ構造体全体にわたってより多数のより小さいサイズの結晶ドメインを形成する。
【００４６】
半径方向の拡張および熱硬化中に、結晶化が生じる。ポリマ構造体の用途に応じて、半径方向に拡張されたポリマチューブを熱硬化させる選択期間は、所与の結晶化度を達成するように調整することができる。さらに、ポリマ構造体が熱硬化される温度は、ポリマ構造体の所望の用途に従った温度範囲内で変化させることができる。したがって熱硬化は、ステントの所望の周方向強度および靭性を達成するように、より多数の小さい結晶、すなわち高い核形成速度および低い結晶成長速度を可能にする温度範囲で実行される。
【００４７】
ポリマ構造体は、ポリマ構造体を熱硬化させるのに充分な期間、そのような温度範囲に維持される。「充分な期間」とは、拡張された状態で治療期間にわたって管腔を支持することのできる植込型医療装置を形成するために必要な時間を意味する。このプロセスから生じさせることによって得られたポリマ構造体は、より小さい結晶ドメインから実質的に形成される結晶化度を有する。加えて、ポリマ構造体における結晶ドメインの数は増大する。
【００４８】
ポリマ構造体は、２つまたはそれ以上のポリマの混合物とすることができる。ポリマ構造体は、植込型医療装置を製作するときに使用されるチューブ、シート、ファイバ、またはいずれかの他の形状とすることができるが、それらに限定されない。
【００４９】
約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇまでの温度で、ポリマ構造体は、比較的低い結晶成長速度Ｂに結合された比較的高い核形成速度Ａを可能にする温度で熱硬化させることができる。こうして本発明は、装置が分解するときに、装置の生体吸収後の炎症の見込みを低減するように、核形成度と関連する結晶成長との間の関係を制御する方法を提供する。
【００５０】
加えて、ポリマ構造体は、熱硬化前に、ポリマ構造体の温度が約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇまでであり、かつ硬化されたポリマ構造体が約２ミクロン未満のサイズの結晶を有する結晶構造を含むように、変形することができる。そのような温度範囲で、ポリマのセグメント運動は増大し、ポリマ鎖は配向し結晶化することができ、ポリマ構造体全体にわたってより多数のより小さいサイズの結晶ドメインを形成する。その結果、物理的老化、クリープ、および応力緩和は、排除されないまでも、低減または削減される。比較的多数の小さい結晶ドメインは、非晶質ドメインにおける鎖の運動を阻止する。
【００５１】
ポリマ構造体の熱硬化中に、結晶化が生じる。熱硬化は従来、Ｔｍに近い温度で実行され、そこでは核形成速度が遅く、かつ結晶成長速度が速く、結果的に、より少数のより大きいサイズの結晶が形成される。そのような構造は、装置の生体吸収後に遅発型炎症を引き起こす傾向がある。
【００５２】
対照的に、本発明の方法は、図２に示すように核形成速度Ａが比較的高くかつ結晶成長速度Ｂが比較的低い温度範囲で、ポリマ構造体を熱硬化させることによって、より小さい結晶の形成を可能にする。この温度範囲における熱硬化は、より小さいサイズのより多くの結晶ドメインを形成する。そのような構造は、装置が分解するときに、装置の生体吸収後の炎症の見込みを低減する傾向がある。
【００５３】
特定の実施形態では、植込型医療装置を製作する方法は、結晶核形成速度Ａが結晶成長速度Ｂより大きくなる温度範囲で、ポリマ構造体を熱硬化させることを含む。一実施形態では、結晶核形成速度は結晶成長速度より大きい。別の実施形態では、結晶核形成速度は結晶成長速度よりかなり大きい。一実施形態では、ポリマ構造体を約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇまでの温度範囲に維持しながら、ポリマ構造体を熱硬化させる。ポリマ構造体は、結晶成長速度に対する結晶核形成速度の比が２、５、１０、５０、１００、または１００を越える温度にポリマ構造体を維持することによって、熱硬化される。ポリマ構造体は、ポリマ構造体を熱硬化させるのに充分に期間にわたって、選択された温度に維持される。例えばポリマ構造体は、約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇまでの温度範囲に維持することができる。熱硬化されたポリマ構造体もまた、結晶成長速度に対する結晶核形成速度の比が２、５、１０、５０、１００、または１００を越える温度に維持することができる。
【００５４】
本発明に係る植込型医療装置のポリマ構造体は、装置の用途に応じて任意の所望の結晶化度を持つことができる。所与の結晶化度で、ポリマ構造体はより多数のより小さいサイズの結晶ドメインを有する。
【００５５】
図３は、部分４００がＴｍよりＴｇに近い温度で変形され熱硬化された図４に比べて、より少数のより大きいサイズの結晶または結晶ドメイン３１０が非晶質ドメイン３２０に分散され、ＴｇよりＴｍに近い温度で変形され熱硬化された筋かい１１０（図１に示す）の部分３００の拡大図を描く。部分３００は、ポリマ構造体の変形および熱硬化がＴｇよりＴｍに近い温度で起こり、そこでは結晶成長速度が核形成速度よりかなり大きいので、より大きいサイズの結晶３１０を含む。結晶ドメイン３１０はより大きいサイズであり、したがって、より少数の結晶ドメインが形成される。図３で、結晶ドメイン３１０は、部分４００の結晶ドメインに比べて大きい。したがって、部分の３００結晶ドメイン間の非晶質ドメイン間の領域はより大きい。
【００５６】
図４は、本発明に従ってＴｇに近い温度で熱硬化された筋かい１１０の部分４００の拡大図を描く。部分４００は、ＴｇよりＴｍに近い温度で熱硬化された部分３００に比較して、より多数のより小さい結晶ドメイン４１０を有する。部分４００の結晶ドメイン４１０および非晶質ドメイン４２０は、より小さいサイズである。選択された期間にわたって本発明に従ってポリマ構造体を熱硬化させることにより、結晶のサイズは１０ミクロン未満、６ミクロン未満、２ミクロン未満、または１ミクロン未満からの範囲とすることができる。
【００５７】
部分４００の非晶質ドメイン４２０は、多数の結晶ドメイン４１０によって束縛されるので、部分４００の非晶質ドメイン４２０における運動の能力は低下する。結晶ドメイン４１０間の距離が短ければ短いほど、多くの結晶ドメインが非晶質ドメイン４２０の領域の運動を束縛することができる。結晶ドメイン４１０は非晶質ドメイン４２０の領域の運動を束縛するので、結晶ドメイン４１０は、結晶ドメイン４１０を取り囲む非晶質ドメイン４２０の領域により大きい影響を及ぼすことができる。結晶ドメイン４１０または核形成部位は、ポリマ構造体の非晶質ドメインの鎖の運動が低減されるように、結晶ドメインを一体に結び付け、それによって結晶ドメインを定位置に固定し、非晶質ドメイン４２０内の「タイ分子」として働く。この理由により、本発明の部分４００は、部分４００の物理的老化、分子クリープ、および応力緩和に抵抗する非晶質ドメイン４２０のより小さい領域を有する。
【００５８】
ポリマ構造体の物理的老化を制御することに加えて、ポリマ構造体の寸法安定性および脆性を制御することができる。結晶ドメインまたはネットポイントは、結晶ドメインを結び付ける非晶質ドメイン内の「タイ分子」として働き、それによって結晶ドメインを適位置に固定する結晶のより緊密なネットワークを形成するので、ポリマ構造体の機械的特性が改善される。例えば、ポリマ構造体の破壊靭性および形状安定性の両方が増大する。結晶のより緊密なネットワークが形成され、亀裂はポリマ構造体中の多くの離散結晶を通して、かつその周りに伝搬させられるので、破壊の可能性はかなり低減される。非晶質ドメイン全体に分散される、より小さくかつより多数の結晶ドメインが、亀裂伝搬によりエネルギを吸収すると考えられる。
【００５９】
チューブ、シート、またはファイバのようなポリマ構造体は、当業者には公知の方法および装置を用いて変形させることができる。例えば、ポリマチューブは、ポリマ構造体を半径方向に拡張することにより、かつ／または軸方向に変形することにより、変形させることができる。上述の通り、ポリマチューブの半径方向の拡張は、周方向の分子配向を誘発することができ、それはポリマチューブの周方向の強度および係数または剛性を高めることができる。ポリマチューブは、半径方向の圧力を加えることによって、半径方向に拡張させることができる。例えば、ポリマチューブは吹込み成形によって拡張させることができる。
【００６０】
ポリマ鎖の配向は、変形軸に沿った変形によって誘発することができる。小さい結晶ドメインは、部分の非晶質ドメインのポリマ鎖を束縛するネットポイントとして働く。ポリマ鎖の運動は、多数の小さい結晶ドメインを通して制限される。より多数のより小さいサイズの結晶は、靭性のようなポリマの望ましいバルク特性を維持しながら、非晶質ドメインのポリマ鎖の運動を劇的に制限することができる。
【００６１】
上述の通り、ポリマチューブは高い核形成速度および低い結晶成長速度の温度範囲で熱硬化されるので、ポリマ鎖の配向は、多数の小さい結晶ドメインによってよりよく維持される。
【００６２】
一実施形態で、本発明は、硬化されたポリマ構造体が約２ミクロン未満のサイズの結晶を有する結晶構造を含むように、変形されたポリマ構造体を約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇまでの温度範囲で変形状態に維持することによって熱硬化させることを提供する。ポリマ鎖の再整列の速度を高めるために、ポリマ構造体を変形温度より高い温度で熱硬化させることが望ましいかもしれない。例えば、一実施形態では、ポリマ鎖を可能にするために、ポリマ構造体は約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇの温度で熱硬化させることができる。ポリマは、チューブの半径方向の圧力および軸方向の張力を維持することによって変形状態に維持することができる。
【００６３】
熱硬化の後、ポリマチューブは次いで、圧力を低減しかつ／または張力を低減する前または後のいずれかに、そのＴｇより低温に冷却することができる。ポリマ構造体の冷却は、チューブがその形成後に適切な形状、サイズ、および長さを維持することを確実にするのに役立つ。冷却後、変形したポリマ構造体は、金型の内面によって与えられる長さおよび形状を維持する。
【００６４】
一実施形態では、ポリマ構造体は基本的に半結晶ポリ（Ｌ‐乳酸）すなわち「ＰＬＬＡ」から成る。ＰＬＬＡのガラス転移温度は６０℃から約１００℃の間である。ＰＬＬＡのポリマ構造体は、約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇの間でポリマ構造体を変形し、かつ変形されたポリマ構造体を変形状態に維持して、ポリマ構造体を約Ｔｇから約０．６（Ｔｍ−Ｔｇ）＋Ｔｇの温度範囲で熱硬化させることによって、作ることができる。一部の実施形態では、基本的にＰＬＬＡから成るポリマ構造体は、ポリマ構造体を変形しかつ熱硬化した後、約４５％から約５５％が結晶質である。一実施形態では、ポリ（Ｌ‐ラクチド）に対して達成されるパーセント結晶化度は、約５％から約６０％である。特定の実施形態では、ポリマ構造体は基本的にＰＬＬＡから成り、結晶核形成速度が結晶成長速度よりかなり大きい温度でポリマ構造体を変形することによって作られる。
【００６５】
上述したポリマ構造体の種々の実施形態は、ステントのような植込型医療装置を製作するために使用することができる。上に示した通り、ステントはチューブから、またはチューブ状に丸めたシートから形成することができる。例えば、シートまたはチューブは、押出しまたは射出吹込み成形のような、当業界で公知の種々の方法によって形成することができる。
【００６６】
さらに、上に示した通り、本書に記載したポリマ構造体の実施形態から製作されたステントは、生物活性剤を含ませることができる。本書で使用する場合、生物活性剤とは、医療もしくは獣医学的治療、予防、または診断に役立つ任意の物質を指す。治療用とは、患者に投与されたときに、疾病または疾患の１つまたはそれ以上の症状を治癒させるか、または少なくともある程度緩和させる生物活性剤を指す。予防用とは、患者に投与されたときに、疾病または疾患の発生を防止するか、または治療薬の後に投与された場合に、疾病または疾患の再発を防止または遅延させる生物活性剤を指す。本発明を目的として、任意のそのような薬剤は、当該方法の条件が薬剤に悪影響を及ぼさない限り、当該方法に従う構造体に含めることができる。
【００６７】
本発明について、半結晶ＰＬＬＡを含む構造体へのその適用可能性のような、その特定の用途例に関連して説明した。例は、本発明をいかなる形でも限定する意図はなく、限定するものと解釈すべきでもない。当業者は、本書の開示に基づき、本発明を適用することのできる他のポリマおよび他の構造体を認識されるであろう。そのようなポリマおよび構造体は全て、本発明の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】ステントの３次元図を示す図である。
【図２】ポリマの温度に対するポリマにおける結晶の核形成速度および成長速度を示すグラフである。
【図３】ＴｍよりＴｇに近い温度で変形され熱硬化された図４のポリマチューブと比較してより大きいサイズの結晶をより少数有するＴｇよりＴｍに近い温度で変形され熱硬化されたポリマチューブの微細構造の略図である。
【図４】ＴｇよりＴｍに近い温度で変形され熱硬化された図３のポリマチューブと比較してより小さいサイズの結晶をより多数有する本発明に従ってＴｍよりＴｇに近い温度で変形され熱硬化されたポリマチューブの微細構造の略図を描く。
【図１】
2009538700.tif 000003
【図２】
2009538700.tif 000004
【図３】
2009538700.tif 000005
【図４】
2009538700.tif 000006
【国際調査報告】
2009538700.tif 000007
2009538700.tif 000008
2009538700.tif 000009
2009538700.tif 000010