(57)【要約】  本発明は、サンプル室10における磁場Bを生成することができるB/E電極21を有するマイクロエレクトロニック・デバイス200に関し、特に、磁気バイオセンサに関する。そのデバイスは更に、B/E電極21と協調するサンプル室10における電場Eを生成することができるE電極23,24を有する。こうして、B/E電極が２つの目的のために使用されることができる。サンプル室10における電場Eは、流体サンプルのポンピング及び／若しくは混合のため、又は粒子バインディングの厳密性検査のために特に使用されることができる。
2009522570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルを操作するためのマイクロエレクトロニック・デバイスであって、
サンプル室と、
B/E電極と呼ばれる少なくとも１つの電極と、
前記B/E電極に結合される制御回路とを有し、該制御回路が、
前記B/E電極が前記サンプル室における磁場を生成する磁気モードと、
前記B/E電極が前記サンプル室における電場を生成する電気モードとを選択的に制御するよう構成される、マイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項２】
E電極と呼ばれる少なくとも１つの第２の電極を有し、前記B/E電極が、前記E電極と協調して前記電気モードにおいて前記電場を生成する、請求項１に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項３】
例えば、ホールセンサ又はGMR、TMR若しくはAMR要素等の磁気抵抗要素といった、前記サンプル室で生じる磁場を検出する少なくとも１つの磁気センサ要素を有する、請求項１に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項４】
前記磁気モードと前記電気モードとが同時に実行されることができる、請求項１に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項５】
前記電場及び／又は前記磁場の傾斜が、前記サンプル室内部の少なくともある箇所で非ゼロである、請求項１に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項６】
前記電気モードで生成される前記電場が、前記サンプル室における流体におけるフロー及び／又は粒子の動きを誘導する機能を持つ、請求項１に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項７】
前記E電極が、B/E電極として動作されることができる、請求項２に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項８】
処理ユニットのアレイを有し、各処理ユニットが、少なくとも１つのB/E電極を有する、請求項１に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項９】
前記処理ユニットの各B/E電極が、前記電気モードにおける別のB/E電極に対する対極としても機能することができる、請求項８に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項１０】
前記制御回路が、前記B/E電極を異なるパワーサプライ、例えば電流源及び電圧源に選択的に結合するための少なくとも１つのスイッチを有する、請求項１に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項１１】
前記B/E電極及びダミー抵抗が、電流源に並列に接続され、前記制御回路は、前記B/E電極又は前記ダミー抵抗を介して前記電流源に対して前記回路を選択的に閉じる少なくとも１つのスイッチを有する、請求項１に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項１２】
B/E電極としては動作することができない少なくとも１つのE電極を有する、請求項２に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項１３】
少なくとも２つの追加的なE電極を有し、前記追加的なE電極が前記サンプル室における電場を協調的に生成するという態様で、「追加的な電気モード」において前記追加的なE電極を制御するよう前記制御回路が構成される、請求項２に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項１４】
前記サンプル室が、実質的に前記B/E電極により生成される磁場の届く範囲の外側にあるバッファ領域を有する、請求項１に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項１５】
前記B/E電極単独で、又は前記B/E電極と協調して、前記バッファ領域における電場を生成する追加的な電極を有する、請求項１４に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項１６】
前記B/E電極と前記E電極との間の距離、及び／又は複数のE電極間の距離が、200μmより短く、好ましくは50μmより短い、請求項２に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項１７】
前記B/E電極及び／又は前記E電極が、誘電層により前記サンプル室と分離される、請求項１又は２に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項１８】
無線パワーサプライのための受信機を有する、請求項１に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス。
【請求項１９】
サンプル室におけるサンプルを操作する方法において、
B/E電極と呼ばれる少なくとも１つの電極に電流を印加することにより、前記サンプル室に磁場を生成するステップと、
前記B/E電極に電位を印加することにより、前記サンプル室に電場を生成するステップとを有する、方法。
【請求項２０】
電圧が、前記B/E電極とE電極と呼ばれる第２の電極との間に印加される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記サンプルが、流体、好ましくは磁気粒子を備える流体を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
分子診断、生体成分分析、又は化学試料分析のための請求項１乃至１８のいずれかに記載のマイクロエレクトロニック・デバイスの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サンプルを操作するマイクロエレクトロニック・デバイスに関し、特に、磁場の励起のためのワイヤを有するマイクロエレクトロニック・バイオセンサに関する。更に、本発明は、斯かるマイクロエレクトロニック・デバイスの使用と、サンプルチャンバーにおけるサンプルの操作方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開WO 2005/010543 A1号及び国際公開WO 2005/010542 A2号から、磁気ビーズを用いてラベル付けされた(labeled)生体分子の検出のためのマイクロ流体バイオセンサとして使用されるマイクロエレクトロニック・デバイスが知られる。そのデバイスは、磁場の生成のためのワイヤと磁化されたビーズにより生成される浮遊磁場の検出のための巨大磁気抵抗デバイス(GMR)とを有するセンサユニットのアレイを具備する。すると、GMRの抵抗は、センサユニット付近のビーズの数を示すものとなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
前述した種類のマイクロセンサデバイスは通常、サンプルを交換するため、及び／又は拡散処理を促進させるため、調査される流体の動きを開始し、補助し、及び制御する手段を必要とする。斯かる流体フローの操作は、磁気ビーズを動かすため追加的に生成される磁場を用いて実現されることができる。しかしながら、この手法は、操作時間が長いため、比較的エネルギー消費が大きいことを意味する。更に、磁場を伴う反発力を実現することは困難である。サンプル流体又は流体におけるサンプル粒子を動かす代替的な方法は、流体内のイオン又は粒子を結合する電場に基づかれる。しかしながら、この手法の不利な点は、マイクロエレクトロニック・デバイスのデザインをより複雑なものとする追加的な電極を必要とする点である。
【０００４】
US 2004/0219695 A1号によれば、磁気的又は電気的に相互作用する粒子でラベル付けされた分子をバインディング箇所に引き付けるため、及び／又はセンサ領域からバインディングしていないラベル付けされた分子を除去するため、磁場又は電場を用いることが更に知られている。しかしながら、上記文書は、その場がどのように生成されるかについて記載していない。
【０００５】
以上のような状況に鑑み、本発明の目的は、マイクロエレクトロニック・デバイスにおける磁場にさらされるサンプルの効率的な操作のための手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記目的は、請求項１に記載のマイクロエレクトロニック・デバイス、請求項１９に記載の方法、及び請求項２２に記載の使用により実現される。好ましい実施形態が、従属項に開示される。
【０００７】
本発明のマイクロエレクトロニック・デバイスは、サンプルの操作が意図され、サンプルは、特に、粒子を含むことができる生物学的体液といった液体又はガス状化学物質である。「操作」という用語は、そのサンプルとの任意的な相互作用を表し、例えば、サンプルの特徴的な量を測定したり、その特性を調べたり、機械的又は化学的にそのサンプルを処理する等である。マイクロエレクトロニック・デバイスは、以下の要素を有する。
a)  操作されるサンプルが与えられることができるサンプル室。サンプル室は通常、何も入っていない空洞、又はサンプル物質を吸収することができるゲルのような何らかの物質で充填された空洞である。
b)  少なくとも１つの(第１の)電極。この電極は、磁場Bと電場Eとの生成に使用されることになるので、以下、B/E電極と呼ばれる。
c)  上記B/E電極に結合される制御回路であって、２つのモードを選択的に制御するよう構成される制御回路。即ち、２つのモードとは、
(i)  上記B/E電極が、上記サンプル室における磁場を生成する磁気モードと、
(ii)  上記B/E電極が、上記サンプル室における電場を生成する電気モードとである。この文書において、「サンプル室における磁場又は電場」の存在が仮定されるのは、(i)斯かる場が、少なくともサンプル質のサブ領域において存在する場合、及び(ii)それが、操作されるサンプルの所望の／観測可能な反応を引き起こすのに十分強い場合である。この規定は、電極における任意の(移動する)電荷に必ず関連付けられる小さな「寄生の」磁場又は電場を除外する。通常、本発明の意味における磁場の強度は、1-10kA/mのオーダである(電極からの距離に依存する。H = I/2πrに基づき簡単に計算されることができる。ここで、Hは電極周囲での磁場であり、rは電極からの距離であり、Iは電極を通る電流である。)。本発明の意味における電場の強度は、1.000 - 1.000.000 V/mのオーダである(後者の場合を想定すると、3μmの距離にあるワイヤが、3Vの電圧で駆動される)。磁場と電場とは共に静的又は動的とすることができる。更に、「磁気モード」及び「電気モード」がオプションで同時に、連続的に及び／又は追加的なモードと共に、アクティブとなることができる(例えば、B/E電極がスイッチオフされる状態)。
【０００８】
マイクロエレクトロニック・デバイスはオプションで、
d)  少なくとも１つの第２の電極を更に有することができる。この電極は、電場の生成に使用されることになるので、以下、E電極と呼ばれる。E電極は、「電気モード」において、B/E電極に対する対極として機能する。即ち、B/E電極は、E電極と協調して、サンプル室における電場を生成する。
【０００９】
上述のマイクロエレクトロニック・デバイスは、B/E電極がサンプル室における磁場を生成するのに使用されるだけでなく、電場を生成するのにも使用されるという利点を持つ。これは、最小量のハードウェアで磁場及び電場の両方を生成することを可能にする。
【００１０】
B/E電極及びE電極は一般に、任意の物質及び形状の電気的コンダクタとすることができるが、基板上のコンダクタワイヤにより形成されることが好ましい。本書において、「ワイヤ」という用語は、通常と同じく、例えば楕円形又は方形断面を持つ細長い物体を表す。通常、コンダクタワイヤは、アルミニウム又は銅といった金属からなる。基板は通常、ガラス若しくはプラスチック基板といった絶縁基板、又はオプションで１つ若しくは複数の絶縁層を備えるシリコンのような半導体物質である。
【００１１】
本発明の特定の実施形態によれば、マイクロエレクトロニック・デバイスが、上記サンプル室で生じる磁場を検出する少なくとも１つの磁気センサ要素を有する。例えば、B/E電極の磁場に反応して生成される磁気ビーズの浮遊磁場を検出する。磁気センサ要素は特に、ホールセンサ又は磁気抵抗要素により実現されることができる。例えば、巨大磁気抵抗(GMR)要素、トンネル磁気抵抗(TMR)要素、又は異方性磁気抵抗(AMR)要素である。更に、B/E電極、E電極及び磁気センサ要素は、集積回路として実現されることができる。例えば、CMOS回路の表面に磁気抵抗要素を実現するための追加的なステップを備えるCMOS技術を用いて実現される。また、B/E電極、E電極及び磁気センサ要素は、組み込みデバイスとして実現されることもできる。例えば、大きな面積の電子基板の表面に磁気抵抗要素を実現するための追加的なステップを備える大面積電子技術(large area electronics technology)を用いて実現される。例えば薄膜トランジスタ(TFT)を用いる大面積電子技術、特にアクティブマトリクス技術は通常、多くのディスプレイ効果の駆動のためフラットパネルディスプレイの分野において使用される。例えば、LCD、OLED、及び電気泳動などである。大面積電子デバイスは、低温ポリシリコン(LTPS)薄膜トランジスタを用いて製造されることに適している。特に、そのデバイスは、LTPS技術を用いて、大面積ガラス基板上に製造されることができる。なぜなら、LTPSは、大面積に対して使用されるとき特にコスト効率が良いからである。大面積電子デバイスにおいて使用される更なる既知の技術はアモルファスSi薄膜トランジスタ、微結晶若しくはナノ結晶Si、高温ポリSiTFT、CdSe、SnO等に基づかれる他の無機TFT、又は有機TFTである。同様に、例えば、従来技術より知られるリセット付きダブルダイオード(D2R)アクティブマトリクスのアドレッシング法を用いるMIM、即ち金属絶縁金属デバイス又はダイオードデバイスが、本書に開示される発明を開発するのに同様に使用されることができる。集積回路又は大面積電子デバイスはオプションで、マイクロエレクトロニック・デバイスの制御回路も有することができる。
【００１２】
マイクロエレクトロニック・デバイス及びその制御回路はオプションで、磁気モードと電気モードとが同時に実行されることができるようデザインされることができる。これは、B/E電極が、単独で又はE電極と共に、サンプル室における磁場と電場とを同時に生成することができることを意味する。また、マイクロエレクトロニック・デバイスは、磁気モードと電気モードとが常に互いに排他的であるようデザインされることができる。即ち、磁気モードと電気モードとが交互にのみ実行されるようデザインされることができる。更に、あるB/E電極が磁気モードと電気モードとで同時に動作されることができるが、残りのB/E電極は動作することができないという混合デザインにすることもできる。
【００１３】
上記電場及び／又は上記磁場は、上記サンプル室内で一様とすることができる。しかしながら、上記電場及び／又は上記磁場がサンプル室内の至る所で、又は少なくともどこかで非ゼロ傾斜を持つことが好ましい。なぜなら、斯かる傾斜が、磁気又は電気モーメントを持つが全体の磁荷又は電荷がゼロであるような粒子に力を行使することを可能にするからである。
【００１４】
一般に電気モードにおいて生成される電場は任意の目的に使用されることができるが、マイクロエレクトロニック・デバイスは好ましくは、この電場が、流体におけるフロー又は上記サンプル室における粒子の動きを誘導する機能を持つ(即ち、十分強い、適切な方向に向けられる及び／又は十分に非一様である)ようデザインされる。斯かるフローは特に、流体におけるイオンとの電場の相互作用により誘導されることができる。
【００１５】
マイクロエレクトロニック・デバイスの好ましい実施形態によれば、上記E電極が、B/E電極としても動作されることができる。これは、制御回路の追加的な磁気モードが存在することを意味する。その追加的な磁気モードでは、E電極が、サンプル室における磁場を生成するよう動作される。この種のマイクロエレクトロニック・デバイスにおいて、両方の電極がサンプル室における電場だけでなく磁場も生成することができ、従って、最大源の機能性を提供することができる。斯かるマイクロエレクトロニック・デバイスの好ましい実施形態において、すべてのE電極は、それらがB/E電極としても動作されることができるようデザインされる。言い換えると、すべての電極は実質上B/E電極のみである。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、マイクロエレクトロニック・デバイスは、処理ユニットのアレイを有し、各処理ユニットが少なくとも１つのB/E電極を有する。処理ユニットは、例えば、サンプル室におけるサンプルの特徴的な量を測定するセンサユニットとすることができる。処理ユニットは更に、その電子ハードウェアに関して実質的に同一とすることができる。一方、操作されるサンプルの化学性に関する特徴は十分に異なるものとすることができる。こうして、サンプル室を備える処理ユニットのインタフェースは、サンプル流体の異なる化学成分を感知する異なるバインディング分子でコーティングされることができる。
【００１７】
上述の実施形態の更なる発展形として、上記処理ユニットの各B/E電極が、E電極としても機能することができる。これは、上記処理ユニットの各B/E電極が、上記電気モードで動作されるとき、何らかの他の処理ユニット(通常隣接処理ユニット)におけるB/E電極に対する対極としても機能することができることを意味する。こうして、すべての電極が磁場を生成することができるような(即ち、すべての電極がB/E電極であるような)同一又は類似する処理ユニットのマイクロエレクトロニック・デバイスが、サンプル室における電場の協調的な生成のための電極もオプションで用いることにより、かなりの機能性の拡張を実現することができる。
【００１８】
制御回路は多くの異なった態様で実現されることができる。その場合、最適な選択は通常、特定の用途の境界条件に依存する。好ましい実施形態においては、上記制御回路が、上記B/E電極を異なるパワーサプライに選択的に結合するための少なくとも１つのスイッチを有する。これらのサプライは例えば、電流源(通常、磁気モードにおいて磁場を生成するのに使用される)と電圧源(通常、電圧源の他の極が結合されるE電極と協調して、電気モードにおいて電場を生成するのに使用される)とを有する。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、上記B/E電極及びダミー抵抗が電流源の１つの端子に並列にその端部の１つで接続される。更に、上記制御回路が、上記B/E電極又は上記ダミー抵抗の他端に上記電流源の他の端子を選択的に結合する少なくとも１つのスイッチを有する。従って、B/E電極又はダミー抵抗を介して二者択一的に電流源に対して回路が閉じられる。B/E電極を介して回路を閉じることは通常、磁気モードにおいて磁場を生成するのに使用され、一方、ダミー抵抗を介して回路を閉じることは通常、電気モードにおいて電場を生成するのに使用される。
【００２０】
既に述べたように、マイクロエレクトロニック・デバイスは、B/E電極としても動作されることができるE電極のみを有することができる。本発明の別の実施形態において、マイクロエレクトロニック・デバイスは、B/E電極としては動作することができない少なくとも１つのE電極を有する。「真のE電極」では磁場は生成されることがないので、所望の電場の生成に関して、それは最適にデザインされ配置されることができる。
【００２１】
本発明の更なる発展形によれば、特に前述の実施形態において、マイクロエレクトロニック・デバイスは、少なくとも２つの追加的なE電極を有し、上記追加的なE電極が上記サンプル室において電場を協調的に生成するという態様で、「追加的な電気モード」で上記追加的なE電極を制御するよう上記制御回路が構成される。これは、B/E電極を利用することなく、追加的な電場がサンプル室において生成されることができることを意味する。
【００２２】
本発明の別の変形例によれば、上記サンプル室が、実質的に該サンプル室内で上記B/E電極により生成される磁場の届く範囲の外側にあるバッファ領域を有する。斯かるバッファ領域は、上記磁場による影響を受けない磁気的に相互作用する物質を格納するのに使用されることができる。こうして、磁気ビーズが例えば、ポータブル用途に対するバイオセンサの準備の間、ドライ形式(固相)で与えられることができる。
【００２３】
上述の実施形態は更に、上記バッファ領域における電場を生成する追加的な電極を具備することができる。この生成は、上記追加的な電極単独で、及び／又はデバイスのB/E電極と協調して実現されることができる。バッファ領域における電場を生成することにより、そこに存在するサンプルが選択的に操作されることができる。
【００２４】
マイクロエレクトロニック・デバイスの好ましい実施形態において、上記B/E電極と上記E電極との間の距離、及び／又は複数のE電極間の距離が、200μmより短く、好ましくは50μmより短い。こうした距離は、磁気感知のためのマイクロエレクトロニック・デバイスにおける電極間の通常の距離と大きさにおいて同じオーダにある。このことは、特定の強度の電場がわずかな電圧で生成されるという利点を持つ。GMRセンサチップにおけるワイヤ間の通常の距離は、10μmであるが、1μmより短くすることもできる。
【００２５】
上記B/E電極及び／又は上記E電極はオプションで、誘電層により上記サンプル室と分離される。誘電層は、例えば、酸化ケイ素又は窒化ケイ素といった無機絶縁体、ポリイミドといった有機絶縁体、又はフォトレジスト層(例えばSU8)からなる層である。
【００２６】
マイクロエレクトロニック・デバイスは更に、無線パワーサプライのための受信機(例えばアンテナ及び関連回路)を有することができ、そのデバイスをポータブル用途に特に適したものとする。
【００２７】
本発明は更に、サンプル室におけるサンプルを操作する方法に関する。その場合、そのサンプルは、流体、好ましくは、粒子を備える流体を有することができる。その方法は、
a)  少なくとも１つの(第１の)電極(B/E電極と呼ばれる)に電流を印加することにより、上記サンプル室に磁場を生成するステップと、
b)  上記B/E電極に電位を印加することにより、上記サンプル室に電場を生成するステップとを有する。好ましくは、電圧(即ち電位差)が、B/E電極と第２の電極(E電極と呼ばれる)との間に印加される。
【００２８】
その方法は、一般的な形式で、上述した種類のマイクロエレクトロニック・デバイスで実行されることができるステップを有する。従って、その方法の詳細、利点及び改良に関するより多くの情報に関しては、先行する説明が参照される。
【００２９】
本発明は更に、分子診断、生体成分分析、又は化学試料分析のための上述のマイクロエレクトロニック・デバイスの使用に関する。分子診断は例えば、直接又は間接にターゲット分子に付けられる磁気ビーズを用いて実現されることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明のこれら及び他の側面が、以下の実施形態を参照して、明らかとなり、及び説明されることになる。これらの実施形態は、対応する図面を用いて例示を介して説明されることになる。
【００３１】
図面において同様な参照番号は、同一又は類似する要素を参照する。
【００３２】
図面は、サンプル室における磁気的に相互作用する粒子、例えば超常磁性体ビーズ等を検出する磁気バイオセンサのような特定の用途における、本発明によるマイクロエレクトロニック・デバイスを示す。磁気抵抗バイオチップ又はバイオセンサは、感度、特異性、一体性(integration)、使用の簡便性及び費用の観点から、生体分子診断にとって有望な特性を持つ。斯かるバイオチップの例は、WO 2003/054566、WO 2003/054523、WO 2005/010542 A2、WO 2005/010543 A1、及びWO 2005/038911 A1に記載され、本願においても参照により含まれる。
【００３３】
磁気バイオセンサの適用は、とりわけ、血液(例えばたんぱく質)及び唾液(例えば薬物乱用)の分析を有する。すべての場合において、その分析は、磁気ビーズコーティングされたターゲット分子のラベル付けとキャプチャ選択面上でその分子の捕捉との期間で開始される。この処理は、捕捉される分子の数を最大化するために１時間程度要する場合がある。次に重要な分析ステップは通常、いわゆる厳密性(stringency)ステップであり、弱い生化学バインディングによる信号と強い生化学バインディングによる信号とが区別される。斯かるステップにおいて、バインディングされた物質が、その強度及び特異性に関するバインディングを検査するため圧力下に置かれる。捕捉はされないが、表面付近にランダムに位置する望ましくない磁気ビーズが、捕捉された分子の磁気検出が実行される前に(必要な時間期間: 1秒以下)、このステップで表面から除去される(これは、１分より短いオーダの短期間を必要とする)。
【００３４】
上述した処理の速度を増加させることが非常に望まれる。特に、拡散が限定される処理である捕捉期間を短くしたい。そのようなものとして、いくつかの追加的な動きを分子にもたらすことにより、割合が増加されることができる。巨視的な流体フローを使用することは、より大きな量の流体が使用されることができるようなベンチトップ設定には適切であるが、より小さなポータブルデバイスにはあまり適切ではない。更に、厳密性ステップの間、捕捉されない磁気ビーズを除去することは、捕捉されないこうした磁気ビーズを更に別の流体で洗い流すことにより実現されることができる。しかしながら、これは、高速でコスト効率の良いバイオセンサに簡単に導入されるものではない。なぜなら、その方法は、洗浄溶液及び機械的なポンピング又はバルビングを必要とするからである。
【００３５】
ほとんど流体が利用可能でないような状況(例えば唾液分析)において、粒子の磁気ポンピングにより追加的な粒子運動を導入することが提案された。ここで、磁気粒子をキャプチャ面に動かし(こうして、捕捉率を上げ)、捕捉されない磁気粒子を除去するために、磁気バイオセンサに磁場を生成するのに使用されるワイヤがキャプチャ処理の間作動される。しかしながら、捕捉及び除去に磁場を用いることの１つの問題点は、磁場を作成することが非常に電力消費が大きくなることである。感知の間はこれは問題ではないが(なぜなら、この処理は非常に短い持続時間のため)、かなり長い捕捉及び除去フェーズでは重大な問題となる。特に、磁気ポンピングはポータブル用途では好ましくなく、(ポータブル)用途が無線システムにおける電源にアクセスする必要がある場合には、完全に不適切となるであろう。磁場を用いることの別の問題は、反発力を実現するのが非常に困難なことである。
【００３６】
上記問題に対処するため、本書では、バイオセンサ内の非磁性機能を実現するため、磁気バイオセンサにおける磁場を生成するのに使用されるワイヤを再利用することが提案される。このアイデアの最初に述べられる実施形態においては、この機能は、ポンピング機能を有し、解析される流体又は流体における粒子の電場誘導フローに基づかれる。磁気ポンピングに比した電気ポンピングの利点は、低電力消費であり、道路脇での薬物検査といったポータブル用途に対して、このソリューションを特に魅力的なものとしている。
【００３７】
更に、流体の電気ポンピングの場合、この技術は、より大きなフローを提供する。なぜなら、イオン粒子の濃度が、磁気ビーズの濃度より大きいからである。フローに加えて、運動ベクトルの場方向が、より正確に制御されることができる。例えば、電気ポンピングを用いて円形フローが作成されることができる。一方、磁気ポンピングは、主に上下運動することを生じさせることになる。
【００３８】
図１は、上述の原理を組み込むマイクロエレクトロニック・バイオセンサ１００の第１の実施形態を示す。バイオセンサ１００は通常、(例えば100の)センサユニットのアレイからなる。図１には、そのうち２つだけが図示される。バイオセンサ１００は、溶液(例えば、血液、唾液又は尿)における多数の異なった生物学的又は合成されたターゲット分子(例えば、たんぱく質、DNA、アミノ酸、薬物)の濃度を同時に測定するのに使用されることができる。バインディングスキームの１つの可能な例は、いわゆる「サンドイッチアレイ」であり、これは、第１の抗体を備えるキャプチャ面１２を提供することにより実現される。その第１の抗体には、ターゲット分子がバインドされることができる。第２の抗体を運ぶ超常磁性体ビーズ１１が、その後、バインディングされたターゲット分子に付くことができる。超常磁性体ビーズ１１は、以下、磁気粒子とも表される。センサユニットのワイヤ２１、２２(「B/E電極」)内を流れる電流が、サンプル室１０の隣接部分における磁場Bを生成し、その中で超常磁性体ビーズ１１を磁化する。これらの超常磁性体ビーズ１１からの浮遊磁場(図示省略)は、測定可能な抵抗変化を生成するセンサユニットの巨大磁気抵抗(GMR)３１における磁気成分をもたらす。この方法は、薬物といった小さな分子を検出するための他のバインディングスキーム(例えば、阻害アッセイ又は競合アッセイ)にも適用可能である。
【００３９】
ワイヤ２１、２２は好ましくは、サンプル室１０における液体のそばに位置するが、薄い誘電層によりサンプル室における液体から分離されることもできる。通常、磁場Bを生成するため、連続的な電流(DCかACのどちから)が、「磁気モード」における電流源４３によりワイヤ２１、２２を介して通される。斯かる連続的な電流は、かなりの電力損失をもたらす。従って、ワイヤ２１、２２はサンプル室１０における電場を生成するため再利用される。斯かる電場Eを作成するため、少なくとも２つの分離した電極が存在することが必要である。図１に示される本発明の第１の実施形態において、これは、複数の感知ユニットにより実現される。各感知ユニットは、「電気モード」における少なくとも２つの電極の１つの役割を担うことができるワイヤ２１、２２を含む。これは、例えば、少なくとも２つのワイヤを関連する制御された電流源４３から切断し、それらを関連する電圧源４２に接続することにより実現されることができる。このやり方で、所望の電場Eが作成されることができる。例えば、その切り替えは、トランジスタスイッチ４１を用いて実現されることができる。
【００４０】
電場Eは多くの用途に使用されることができる(例えばサンプルのさまざまな特性を感知する等)が、好ましくは、磁気粒子１１の追加的な動きを作成するのに用いられる。印加電場を用いて流体における粒子を動かす多くの既知の方法が存在する。例えば、
−電気泳動システムにおいて、荷電粒子が、DC場の影響の下直接的に動く。
−誘電泳動システムにおいて、非荷電(だが分極の)粒子が、AC場の影響の下直接的に動く。
−電気浸透及び電気流体力学システムにおいて、電場が存在するとき液体におけるイオン種の動きによりもたらされる流体運動の影響下で任意の粒子が間接的に動く。
【００４１】
こうしたすべての場合(及びその他多くの場合)において、粒子の運動は電場の存在により簡単に実現される。電場の作成には、電極間のコンデンサを充電するだけの十分なエネルギーだけが必要であり、その場を維持するには、電極間の任意の漏れ電流が置き換えられることだけを必要とする。どちらの状態も、磁場を作成するのと比べると電力が大きく節約される。従って、本発明の好ましい実施形態において、電場ポンピングが捕捉及び除去処理の両方に対して使用される。ワイヤ２１、２２は、磁場感知の非常に短い期間の間、(「磁気モード」においてその分離した電流源４３にそれらのワイヤを接続することにより)磁場生成機能に戻るのみである。
【００４２】
上述の実施形態は、許容可能な低消費電力で動作しつつ、ポータブルデバイスに必要な高速分析を提供する。好ましい実施形態において、そのデバイスは、外部デバイスから無線方式で必要な電力にアクセスする方法を更に有することができる。
【００４３】
標準的な磁気バイオセンサに存在するワイヤの位置及び／又は数は、必要な粒子運動を提供するには十分でない場合がある。そこで図２に示される磁気バイオセンサ２００の第２の実施形態は、各センサユニットにおいて１つ以上のワイヤを有する。追加的なワイヤ２３、２４は好ましくは、追加的な電極として専用の機能を持ち、電圧源４４に直接接続されることができる。これらの電極２３、２４は、単一の磁気感知ユニットを備えるバイオセンサにおいて電場誘導粒子運動を可能にする第２の電極として使用されることができる。また、追加的な電極２３、２４が、粒子の運動を強化するため、所望の電場パターン又は電場強度を誘導するのに使用されることができる。例えば、標準的なワイヤより近い距離により多くの電極を一緒に与えることは、所望の粒子運動をより小さな電圧で可能にすることができる(なぜなら、電場 = 電圧／距離だからである)。これは、結果として、このデバイスにおける電力節約を更に進めることになる。
【００４４】
図３は、磁気粒子のバッファの分解を強化するため、追加の電極２４を持つ磁気バイオセンサ３００の第３の実施形態を示す。その追加の電極２４は、近くの磁気感知ユニット３１とは異なる位置に配置されるが、粒子運動を電気的に誘導するため、その磁気感知ユニットと同じ個室に配置することもできる。
【００４５】
すべての場合において、磁気バイオセンサを用いる体液(例えば、血液、唾液等)の解析は、(コーティングされた)磁気粒子をサンプルに追加することで開始される。ポータブル用途では、好ましくは、ドライ形式(固相)の磁気粒子のバッファ１３(又は複数のバッファ)が、その流体が挿入される前に、磁気感知ユニットを含む個室に既に存在する。分析に向けた第１歩として、磁気粒子のこのバッファ１３が、検査下の流体に溶解され、及び混合される必要がある。通常、磁気粒子のバッファは、磁気感知ユニット３１の近くには配置されない。なぜなら、溶解していない部分が、捕捉された粒子の磁気信号の監視と干渉するからである。
【００４６】
従って、本書では、追加の電極を使用することが提案される。例えば、磁気粒子のバッファ１３の近く(例えば、その下)に配置される上述の追加の電極２４が使用され、電気的に誘導される粒子運動を用いて流体における磁気粒子のバッファの溶解が促進される。同様に、近くの磁気感知ユニット以外の個室の特定の領域において電気的なポンピングを行うことにより、磁気粒子及び流体の混合を促進させるのに、追加の電極が使用されることができる。
【００４７】
図４は、本発明の第４の実施形態によるマイクロエレクトロニック磁気バイオセンサ４００の１つのセンサユニットのレイアウトを示す。そのセンサユニットは、GMRセンサ３１が間に配置されるB/E電極２１として機能する２つの平行な磁気励起ワイヤを有する。各ワイヤ２１は、電流源４３と電圧源４４との両方に接続される。こうして、電場と磁場とを同時に生成することが可能である。即ち、「磁気モード」と「電気モード」とで同時に動作することが可能である。
【００４８】
図５は、本発明の第５の実施形態による磁気バイオセンサ５００の１つのセンサユニットのレイアウトを示す。センサユニットはここでも、GMRセンサ３１が間に配置されるB/E電極２１として機能する２つの平行な磁気励起ワイヤを有する。各ワイヤ２１は、異なる電流源４３の一端に接続される。図示される状態において、各ワイヤ２１を介する回路は、スイッチ４１を備えるその他端を接地に接続することにより閉じられる。ワイヤ２１は従って、磁場を生成する。即ち、ワイヤは、「磁気モード」で動作する。スイッチ４１がトグルされる場合、電流源４３から接地までの回路は、ワイヤ２１の代わりに、(例えば10オームの)ダミー抵抗Rを介して閉じられる。これは、(電流のない)ワイヤ２１間の電圧差を生成することを可能にし、従って、電場の生成を可能にする。即ち、ワイヤは、「電気モード」で動作する。
【００４９】
以上の図面における説明において、生成された電場が、電気的に荷電された粒子に関して、例えば、イオンに関して動作することが例示的に想定された。以下の一般的な議論が示すように、しかしながら、全体は電気的に(及び／又は磁気的に)ニュートラルである粒子に関して力を行使することも可能である。
【００５０】
単純なワイヤを通る電流は、ワイヤに向かって強いグラジエントを持つ磁場を生成する。超常磁性体ビーズにおける傾斜磁場の存在による引力Fmは、図６の式(1)で与えられる。ここでは、mは、ビーズの磁気モーメントであり、Bは、磁気誘導である。超常磁性体ビーズに対して、この力は、式(2)で表されることができる。ここで、rbeadは、磁気ビーズの半径である。χbead及びχfluidは、それぞれビーズ物質及び流体の体積磁化率である。磁気ビーズの磁化率は通常、水の磁化率よりかなり高いので、ビーズは傾斜磁場を用いてかなり容易に引き付けられることができる。しかしながら、磁気反発力は非常に困難である。
【００５１】
強い傾斜電場を生成するためには、通常２つのコンダクタが必要とされる。その２つのコンダクタの間には、電位差が印加される。(十分高い周波数に対する)強い電場の結果としての力FDEPは、式(3)及び(4)で表される。ここで、εliquid及びεbeadはそれぞれ液体及びビーズの誘電率であり、E0は、電場強度である。εliquidは通常、εbeadより大きいので、ビーズの反発が、傾斜電場(誘電泳動)を用いて実現されることができる。しかしながら、誘電泳動での引力は、水中で実現することはほとんど不可能である。
【００５２】
上述の分析にて明らかになったジレンマは、磁気力が引力に使用され、かつ電気力が磁気ビーズの反発に使用される場合には解決されることができる。一般に、ビーズに強制的に電流を流すことによってビーズを引き付けるのに細長いコンダクタが使用されることができる。ビーズの反発は、同じコンダクタを用いて、その同じ２つのコンダクタに電位差を印加することにより電流を流すことなく実現されることができる。傾斜磁場及び／又は傾斜電場によりビーズを作動させることで、オンチップ結合の電気及び磁気ビーズ励起が使用される場合、磁気センサの上述した実施形態が特に適している。その傾斜はオプションで、ビーズの検出に使用される同じ既存の励起ワイヤにより誘導される。
【００５３】
センサ表面にわたる磁気ビーズの引力、反発、及び運動は、非特異な、かつバインディングしていない物質、例えばターゲット分子、ラベル及びビーズを洗い出すために特に実行されることができる。それは、せん断力であり、表面との衝突であり、及び、洗浄ビーズと運動流体と厳密性検査下のバインディング済み物質を置く表面との間の非特異な相互作用である。従って、この方法は、流体フロー、他のビーズ上で動くビーズからの影響力、及びビーズのチェーン形成を実現する。その方法は、広範なバイオセンサシステム(光学検出、磁気検出、電気検出、音響検出等)に対して汎用的である。磁気的方法以外の検出を用いて、検出のための異なるターゲットを指定可能である。これらのターゲットは、ターゲット分子であり、ターゲット分子に付けられる及び／若しくは磁気ビーズに付けられるタグであり、又は、好ましくは磁気ビーズである。磁気ビーズは、光学的手段により検出される１つの変形例である。
【００５４】
追加的な発展において、複数のワイヤによりヘッドの動きが実現されることができる。その場合、ワイヤ電流及びワイヤ電圧は、時間マルチプレクスにおいて作動される(例えば、コンベアベルトとして動作するNフェーズリニアモータのように)。
【００５５】
最後に、本願において、単語「comprising(有する)」は、他の要素又はステップを排除するものではないこと、単語「a」又は「an」は複数性を排除するものではないこと、及び単一のプロセッサ又は他のユニットが、複数の手段の機能を果たすことができることに留意されたい。本発明は、それぞれ及びすべての新規な特有な特徴並びに特有な特徴のそれぞれ及びすべての組み合わせに存在する。更に、請求項における参照符号は本願発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】本発明の第１の実施形態によるマイクロエレクトロニック磁気バイオセンサの２つのセンサユニットを通る概略的な断面を示し、同じワイヤがB/E電極及びE電極として使用される状態を示す図である。
【図２】本発明の第２の実施形態によるマイクロエレクトロニック磁気バイオセンサの１つのセンサユニットを通る概略的な断面を示し、E電極としてのみ機能する追加的なワイヤが提供される状態を示す図である。
【図３】本発明の第３の実施形態によるマイクロエレクトロニック磁気バイオセンサの１つのセンサユニットを通る概略的な断面を示し、バッファ領域及び関連する追加的なE電極が提供される状態を示す図である。
【図４】本発明の第４の実施形態によるマイクロエレクトロニック磁気バイオセンサの１つのセンサユニットのレイアウトを示し、磁場及び電場の同時生成のため、磁気励起ワイヤが電流源と電圧源との両方に接続される状態を示す図である。
【図５】本発明の第５の実施形態によるマイクロエレクトロニック磁気バイオセンサの１つのセンサユニットのレイアウトを示し、電流源を有する回路が、磁気励起ワイヤ又はダミー抵抗を介して二者択一的に閉じられる状態を示す図である。
【図６】場グラジエントの効果に関する式を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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