(57)【要約】【課題】本発明の目的は、従来の不均一触媒の不都合の少なくとも１つを克服するか、または実質的に改善し、担持されていないイミダソリジン−４−オンに匹敵する化学的および立体化学的効率の不均一触媒を作り出すことである。【解決手段】本発明はメソ細孔シリカ発泡体担体に結合した触媒基を含む不均一触媒を提供するものである。該触媒基はフリーデル−クラフト反応およびディールス−アルダー反応からなる群から選ばれた反応を触媒することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
メソ細孔シリカ発泡体担体と結合した触媒基を含む不均一触媒であって、該触媒基がフリーデル−クラフト反応およびディールス−アルダー反応からなる群から選ばれた反応を触媒することができる、不均一触媒。
【請求項２】
前記の触媒基がキラル生成物を生成する前記の反応を触媒することができる請求項１記載の不均一触媒。
【請求項３】
前記の触媒基がキラルである請求項１記載の不均一触媒。
【請求項４】
前記の触媒基が７５％（＋）超の対掌性または７５％（−）超の対掌性のいずれかを有している請求項１記載の不均一触媒。
【請求項５】
前記の触媒基がイミダゾリジン−４−オン基を含む請求項１記載の不均一触媒。
【請求項６】
前記のイミダゾリジン−４−オン基がＣ５上で置換されている請求項５記載の不均一触媒。
【請求項７】
前記のイミダゾリジン−４−オン基がＣ５上でアリールメチル基によって置換されている請求項５記載の不均一触媒。
【請求項８】
前記のイミダゾリジン−４−オン基がイミダゾリジン−４−オンのＮ３またはＣ５のいずれかを通して前記の担体に結合されている請求項５記載の不均一触媒。
【請求項９】
疎水基を有する請求項１記載の不均一触媒。
【請求項１０】
前記の疎水基がアルキルシリル基である請求項９記載の不均一触媒。
【請求項１１】
前記の疎水基がトリメチルシリル基である請求項９記載の不均一触媒。
【請求項１２】
前記の担体が１つまたはそれ以上のそれに結合したキラル修飾剤を有している請求項１記載の不均一触媒。
【請求項１３】
前記の触媒基が結合基によって前記の担体と結合されている請求項１記載の不均一触媒。
【請求項１４】
前記の結合基が該結合基を前記の担体に連結する連結基および該連結器を前記の触媒基に結合するスペーサー基を有する請求項１３の不均一触媒。
【請求項１５】
前記の連結基が−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）４−からなる群から選ばれる請求項１４記載の不均一触媒。
【請求項１６】
前記の連結基が−ＳｉＭｅ２−を含む請求項１４記載の不均一触媒。
【請求項１７】
メソ細孔シリカ発泡体担体と、Ｃ５を通して、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｓｉ（Ｍｅ２）−によって結合している３−アルキルイミダゾリジン−４−オン基を有し、そしてまた該担体に結合しているトリメチルシリル基を有する請求項１記載の不均一触媒。
【請求項１８】
メソ細孔シリカ発泡体担体と、Ｎ３を通して、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｓｉ（Ｍｅ２）−によって結合している５−（フェニルメチル）イミダゾリジン−４−オン基を有し、そしてまた該担体に結合しているトリメチルシリル基を有する請求項１記載の不均一触媒。
【請求項１９】
触媒基をメソ細孔シリカ発泡体担体に結合することを含む不均一触媒の製造方法であって、該触媒基がフリーデル−クラフト反応およびディールス−アルダー反応からなる群から選ばれた少なくとも１つの反応を触媒することができる方法。
【請求項２０】
前記のメソ細孔シリカ発泡体担体を前記の触媒基を含む試薬と反応させることを含む請求項１９記載の方法であって、該試薬が該担体と反応することができるものである方法。
【請求項２１】
前記の触媒基がイミダゾリジン−４−オン基を含む請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
キラルアミノ酸またはその誘導体から前記の試薬を調製する工程を更に含む請求項２０の方法。
【請求項２３】
前記の試薬がアリルジメチルシリル基を含む方法であり、また該方法が該アリルジメチルシリル基を前記の担体と反応させることを含む請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
前記のアリルジメチルシリル基と前記の担体との反応が酸で触媒される請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記のメソシリカ発泡体担体を少なくとも部分的に疎水性化する工程を更に含む請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
前記の少なくとも部分的に疎水化する工程が前記の担体を疎水化剤と反応させることを含む請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記の疎水化剤がトリメチルシリル化剤である請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
キラル修飾剤を前記の担体と結合するために前記のメソ細孔シリカ発泡体担体をキラル修飾する試薬と反応させる工程を含む請求項１９記載の方法であって、該キラル修飾する試薬が前記のキラル修飾剤を含んでいる方法。
【請求項２９】
ａ）チロシンエステルの塩をアルキルアミンおよびアセトンと反応させ、３−アルキル−２，２−ジメチル−５−（４−ヒドロキシフェニルメチル）イミダゾリジン−４−オンを生成する工程、
ｂ）該３−アルキル−２，２−ジメチル−５−（４−ヒドロキシフェニルメチル）イミダゾリジン−４−オンをアリルジメチルハロアルキルシランと反応させ、２，２，３−トリ置換イミダゾリジン−４−オン−５−イル基を含むキラル試薬を生成する工程、
ｃ）該キラル試薬とメソ細孔シリカ発泡体とを、高温で、酸触媒の存在下で結合させる工程、および
ｄ）該メソ細孔シリカ発泡体をトリメチルシリル化剤と反応させる工程、を含む請求項１９記載の方法であって、工程ｄ）が、工程ｃ）の前、間、および後からなる群から選ばれる時に行われる方法。
【請求項３０】
ａ）フェニルアラニンエステルをヒドロキシアルキルアミンおよびアセトンと反応させ、３−ヒドロキシアルキル−２，２−ジメチル−５−（フェニルメチル）イミダゾリジン−４−オンを生成する工程、
ｂ）該３−ヒドロキシアルキル−２，２−ジメチル−５−（フェニルメチル）イミダゾリジン−４−オンをアリルジメチルハロアルキルシランと反応させ、２，２，５−トリ置換イミダゾリジン−４−オン−３−イル基を含むキラル試薬を生成する工程、
ｃ）該キラル試薬とメソ細孔シリカ発泡体とを、高温で、酸触媒の存在下で結合させる工程、および
ｄ）該メソ細孔シリカ発泡体をトリメチルシリル化剤と反応させる工程、を含む請求項１９記載の方法であって、工程ｄ）が、工程ｃ）の前、間、および後からなる群から選ばれる時に行われる方法。
【請求項３１】
少なくとも１つの出発物質を請求項１記載の不均一触媒に接触させることを含む製品の製造方法であって、該少なくとも１つの出発物質が、ディールス−アルダー反応およびフリーデル−クラフト反応からなる群から選ばれる反応を受けて製品を製造することができる方法。
【請求項３２】
前記の製品がキラル、または非対称製品であり、また前記の不均一触媒がキラル不均一触媒である請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記の不均一触媒および前記の少なくとも１つの出発原料を含む不均一反応混合物を調製することを含み、また更に、該少なくとも１つの出発物質に製品を製造せしめた後に、該不均一触媒を該不均一反応混合物から分離して、触媒部分と液体部分を形成する工程を含む請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
前記の触媒部分の少なくとも一部がその後の反応において不均一触媒として用いられる請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記の製品を前記の液体部分から分離することを含む請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
ａ）前記の不均一触媒を溶媒および酸と混合して触媒混合物を形成する工程、
ｂ）芳香族化合物を該触媒混合物に加える工程であって、該芳香族化合物はフリーデル−クラフト反応を受けることができるものである工程、
ｃ）フリーデル−クラフト試薬を該触媒混合物および芳香族化合物に加え、反応混合物を形成する工程、
ｄ）該反応混合物中で、該芳香族化合物と該フリーデル−クラフト試薬との反応に十分な時間を許容する工程、
ｅ）該反応混合物の液体部分から前記の製品を分離する工程であって、該製品は該芳香族化合物と該フリーデル−クラフト試薬との反応生成物である工程、
を含む請求項３１記載の方法。
【請求項３７】
ａ）前記の不均一触媒を溶媒および酸と混合し、触媒混合物を形成する工程、
ｂ）ジエノフィルを該触媒混合物に加える工程、
ｃ）ジエンを該触媒混合物およびジエノフィルに加え、反応混合物を形成する工程、
ｄ）該反応混合物中で該ジエノフィルが該ジエンと反応する十分な時間を許容する工程、
ｅ）該反応混合物の液体部分から前記製品を分離する工程であって、該製品は該ジエノフィルと該ジエンのディールス−アルダー付加生成物である工程、
を含む請求項３１記載の方法。
【請求項３８】
少なくとも１つの出発物質を不均一触媒に接触させることを含む方法によって製造される製品であって、該触媒はメソ細孔シリカ発泡体担体に結合された触媒基を含み、該触媒基はフリーデル−クラフト反応およびディールス−アルダー反応からなる群から選ばれた反応を触媒することができ、該少なくとも１つの出発物質は該反応を受けて該製品を製造することができるものである、製品。
【請求項３９】
キラルまたは非対称である請求項３８記載の製品であって、また前記の不均一触媒が不均一キラル触媒である製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は不均一触媒、その製造方法およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、有機触媒、特にキラル有機触媒に関する研究活動が大幅に増加してきている。ある種の有機分子（有機触媒）は、高度にエナンチオ選択性の生成物をもたらす、様々な基本的に重要な変換を効果的に触媒することができる。有機金属触媒とは異なり、有機触媒は金属を含まず、そのことは有機触媒に医薬産業におけるより大きな適用性を与える。しかしながら、有機触媒は未だ幾つかの不都合を有しており、それは多量の触媒仕込み量が要求されること、および製品流からの触媒の分離が困難であることなどである。固体に担持された触媒はこれらの不都合の解決を提供する可能性を有している。
【０００３】
ポリマーまたはシリカ担持のイミダゾリジン−４−オン触媒が、以前から報告されてきている。しかしながら、メソ細孔シリカ発泡体（ＭＣＦ）上に担持されたイミダゾリジン−４−オンの報告はこれまでにはなく、不均一化された触媒によって触媒された非対称のフリーデル−クラフツアルキル化の報告はこれまでにない。
【０００４】
フリーデル−クラフツアルキル化およびディールス−アルダー付加環化用の、ＭＣＦに担持された高い効率およびエナチオ選択性の再生可能な有機触媒（例えばイミダゾリジン−４−オン）が望まれるであろう。ＭＣＦは新規なメソ多孔性の物質であり、触媒の固体担体として独特の利点を備えている。ポリマーと比べて、このシリカ担体は膨潤の問題がなく、また熱的により頑強である。また、シリカの表面は、担持された触媒の微環境を操作するように容易に修正することができる。水中油マイクロエマルジョンによって形作られて、ＭＣＦは通常５００〜８００ｍ２／ｇの大きな表面積、および窓（通常９〜２２ｎｍ）によって連結された巨大な気泡様の細孔（通常２３〜４２ｎｍ）を備えた３次元細孔構造を有している。このような細孔構造は、嵩高い化合物の不動化にともなう立体的な問題を防ぐことができ、また大きな物質の拡散の制限を最小限化することができる。
【０００５】
イミダゾリジン−４−オン（図１）はキラル有機触媒であり、種々の高度にエナチオ選択性の反応用の効果的な触媒として用いられてきている。これはまた、産業において大きな潜在用途を有している。従って、この有機触媒の不均一化は非常に魅力的である。ポリーおよびシリカゲルに担持されたイミダゾリジン−４−オンが最近では付加環化反応用に研究されている。しかしながら、これらの不均一化触媒の報告されている化学的効率は、均一触媒よりもずっと低い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、担持されていないイミダソリジン−４−オンに匹敵する化学的および立体化学的効率の不均一触媒を作り出すことが望まれている。
【０００７】
本発明の目的は、上記の不都合の少なくとも１つを克服するか、または実質的に改善することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第一の態様では、メソ細孔シリカ発泡体担体に結合された触媒基を含む不均一触媒が提供され、ここで該触媒基はフリーデル−クラフト反応およびディールス−アルダー反応からなる群から選ばれた反応を触媒することができる。この触媒基はフリーデル−クラフト反応を触媒することができ、またディールス−アルダー反応を触媒することができてよい。この触媒は、該反応を触媒することができてよい。
【０００９】
この触媒基、およびこの触媒は、高度のエナンチオ選択性で反応を触媒することができる可能性がある。触媒基はキラルであることができ、また約７０、７５、８０、８５、９０もしくは９５％（＋）より大きい対掌性または約７０、７５、８０、８５、９０もしくは９５％（−）より大きい対掌性を有していることができる。それらはキラル生成物を生成する反応を触媒することができる可能性がある。この触媒基はイミダゾリジン−４−オン基を含んでいることができる。この触媒基は、置換されたもしくは不置換のイミダゾリジン−４−オン基を含んでいることができる。この触媒は不均一触媒であることができる。これはキラル触媒であることができる。これはフリーデル−クラフト反応（例えばアルキル化）用の、および／またはディールス−アルダー反応用の触媒であることができる。これはキラル、または非対称の生成物を生成する試薬の反応を触媒することができてもよい。これは鏡像体過剰率が約５０％超、または約６０、７０、８０もしくは９０％超の生成物を生成することができる可能性がある。これは生成品を約２０％以上、または約５０、７０もしくは９０％以上の収率で生成する反応を触媒することができる可能性がある。これは反応生成物が１でないエキソ／エンド比を有するディールス−アルダー反応を触媒することができる可能性がある。エキソ／エンド比は約１．２〜１以上、または１〜約１．１以上である。この触媒は、再使用可能、および／または再生可能であることができる。これは１、２、３、４もしくは５回以上または５回を超えて再使用または再生可能であることができる。これは反応混合物から取り除くことができ、例えば、濾過、遠心分離、超遠心分離または沈降によって取り除くことができる。
【００１０】
この触媒は固体触媒であってよく、また粒子状触媒であってよい。担体は粒子状担体であってよく、また粒子状発泡体であってよい。それは約１〜約５０μｍの範囲、または約２〜約２０μｍの範囲の粒子径を有していることができる。担体は、窓によって連結された細孔を含む３次元構造を有していることができる。この窓は細孔よりも小さくてよい。この細孔は直径が約２０〜５０ｎｍの範囲であることができる。この窓は直径が約５〜２０ｎｍの範囲であることができる。担体はシリカを含むことができ、そしてまた他の金属酸化物、例えばアルミナ、チタニアまたはジルコニアを含むことができる。担体は、約４００〜約１０００ｍ２/ｇの範囲、または約５００〜約８００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有していることができる。担体は、担体に結合している疎水基を有していることができる。この疎水基は担体の表面上の少なくとも一部にあることができる。この関係において、この表面は、担体の外側表面、細孔の表面および窓の表面を含んでいる。この疎水基は、アルキルシリル基、例えばモノ、ジまたはトリアルキルシリル基であることができる。この担体は、担体に結合された１つまたはそれ以上のキラル修飾剤を有していてよい。このキラル修飾剤は触媒種によって異なっていてよい。このキラル修飾剤は、例えばキラル基を持つアミンを含むことができ、または他の非対称基もしくはキラル基を含んでいてもよい。
【００１１】
この触媒基は、結合基によって担体と結合していてよい。この結合基は、結合基を担体に連結する連結基を含むことができ、また連結基と触媒基を結合するためのスペーサー基を含んでいることができる。この結合基はシリル基、例えばジアルキルシリル（例えばジメチルシリル）基であることができる。このスペーサー基は１つまたはそれ以上のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロ原子を含むことができ、そしてこれらの１つまたはそれ以上の１つ超を含むことができる。これは、例えば−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）４−を含んでいてよい。このキラル修飾剤は、存在するのであれば、結合基によって担体に結合していてよく、結合基は上記のようなものであってよい。キラル修飾剤用の結合基は触媒基用の結合基と、同じでも、または異なっていてもよい。
【００１２】
触媒基はイミダゾリジン−４−オン基を含んでいてよい。イミダゾリン−４−オン基はキラルであってよい。それは７５％以上、８０％以上、もしくは９０％（＋）以上の異性体であってよく、または７５％以上、８０％以上、もしくは９０％（−）以上の異性体であってよい。それはカルボニル基に隣接する炭素原子の非対称のためにキラルであることができる。それはカルボニル基に隣接する環炭素原子（Ｃ５）に結合または連結する１つもしくはそれ以上の基、２つの窒素原子の間の環炭素原子（Ｃ２）、および２つの窒素原子の間の環炭素原子（Ｃ２）に結合または連結する基、の中に非対称を有していることができる。それは、カルボニル基に隣接する環窒素（Ｎ３）を通して、またはカルボニル基に隣接する環炭素（Ｃ５）を通して担体と結合していることができる。イミダゾリジン−４−オン基は、アリールメチル基、例えばＲ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−によって５位（すなわちＣ５上で）置換されていてよく、ＲはＨ、または機能性置換基またはアルキルもしくはアリール置換基または他の置換基、および／またはイミダゾリジン−４−オン基を担体に結合するための結合基、もしくはその一部もしくは連結基を含んでいてもよい。このアリール基はオルト、メタまたはパラ置換されたものであることができる。
【００１３】
１つの実施態様においては、メソ細孔シリカ発泡体担体に結合したキラルイミダゾリジン−４−オン基を含む触媒が提供される。
【００１４】
他の実施態様では、メソ細孔シリカ発泡体担体に結合したキラルイミダゾリジン−４−オン基を含む触媒が提供され、該担体はその表面上、および／または細孔の表面上、および／またはそれらの窓に、疎水性基を有している。
【００１５】
他の実施態様では、メソ細孔シリカ発泡体担体に結合したキラルイミダゾリジン−４−オン基を含む触媒が提供され、該担体は担体に結合した１つまたはそれ以上のキラル修飾剤を有している。
【００１６】
他の実施態様では、メソ細孔シリカ発泡体担体と、Ｎ３を通して、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｓｉ（Ｍｅ２）−によって結合している５−（フェニルメチル）イミダゾリジン−４−オン基を有し、そしてまた担体に結合しているトリメチルシリル基を有する不均一触媒が提供される。
【００１７】
他の実施態様では、メソ細孔シリカ発泡体担体と、Ｃ５を通して、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｓｉ（Ｍｅ２）−によって結合している３−アルキルイミダゾリジン−４−オン基を有し、そしてまた担体に結合しているトリメチルシリル基を有する不均一触媒が提供される。
【００１８】
本発明の第二の態様では、触媒基をメソ細孔シリカ発泡体担体に結合することを含む不均一触媒の製造方法を提供し、該触媒基はフリーデル−クラフト反応およびディールス−アルダー反応からなる群から選ばれた反応を触媒することができる。
【００１９】
この方法は、メソ細孔シリカ発泡体担体を、触媒基を含む試薬と反応させることを含んでいてよく、該試薬は担体と反応することができる。この試薬は担体上のＯＨ基、例えばシラノール基と反応することができてよい。この試薬は、ＯＨ基と反応することができ、例えば担体上の基と反応することができる反応性基、例えば反応性ケイ素基を含んでいてよい。それはＯＨ基と反応してシロキサン（Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ）結合を形成することができてよい。この反応性基は、例えばジメチルシリルアリル（またはアリルジメチルシリル）基であってよい。ジメチルシリルアリル基と担体との反応は酸で触媒されることができる。この試薬は、反応性基と触媒基を結合するスペーサー基を含むことができる。この反応性基は、本発明の第一の態様において記載したように、担体上のＯＨ基との反応において、連結基に変換されるようなものであることができる。
【００２０】
この方法はまた、メソ細孔シリカ発泡体担体を少なくとも部分的に疎水性にする工程を含むことができる。この少なくとも部分的に疎水性にする工程は、担体を疎水化剤と反応させることを含んでいてよく、疎水化剤には例えばアルキルケイ素種、例えばヘキサメチルジシロキサン、ヘキサメチルジシラザンまたはトリメチルシリルクロライドまたは他の適切な疎水化剤が挙げられる。この少なくとも部分的に疎水性にする工程は、担体と触媒基を含む試薬とを反応させる前またはその後、またはそれと同時に行うことができる。
【００２１】
この方法は、キラル修飾剤を担体に結合するために、メソ細孔シラン発泡体担体をキラル修飾する試薬と反応させる工程を含んでいてよく、該キラル修飾する試薬はキラル修飾剤を含んでいる。この工程は、メソ細孔シリカ発泡体担体と触媒基を含む試薬とを反応させる工程および担体を少なくとも部分的に疎水化する工程の前、後または間に行うことができる。この３つの工程は、いずれの所望の順番で行ってもよく、またこれらの工程のいずれの２つもしくはそれ以上を同時に行ってもよい。キラル修飾する試薬は、反応の第一の態様において記載したキラル修飾剤を含むことができる。キラル修飾する試薬は、ＯＨ基、例えば担体上のシラノール基と反応することができてよい。このキラル修飾する試薬は反応性基、例えば担体上のＯＨ基と反応することができる反応性ケイ素基、を含むことができる。この反応性基は、触媒基を含む試薬中の基と同じでよく、または異なる反応性基でもよい。キラル修飾する試薬は、反応性基を触媒基に結合するスペーサー基を含んでいることができる。このスペーサー基は、触媒基を含む試薬中の基と同じで良く、またはこれは異なるスペーサー基でもよい。それは、触媒基を含む試薬のスペーサーについて記載したのと同じ要求を満足することができる。キラル修飾する試薬の反応性基は、本発明の第一の態様において記載したように、担体上のＯＨ基との反応において、連結基へと変換されるようなものであることができる。
【００２２】
このプロセスは更に触媒基を含む試薬を調製する工程を含むことができる。この工程は、反応性基、またはその前駆体を、触媒基、またはその前駆体と結合させることを含んでいることができる。それはキラルアミノ酸、またはその誘導体を、試薬へと変えることを含んでいてよく、該試薬はキラルイミダゾリジン−４−オン基を含んでいる。この誘導体は塩（例えば、Ｎ−末端アンモニウム塩）、例えば塩酸塩であることができる。この誘導体はエステル（例えば、Ｃ−末端エステル）、例えばアルキルエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはターシャリブチルエステルであってよい。
【００２３】
１つの実施態様では、不均一触媒の製造方法であって、
・触媒基を含む試薬を調製する工程であって、該触媒基はフリーデル−クラフト反応およびディールス−アルダー反応からなる群から選ばれた反応を触媒することができ、また該試薬はメソ細孔発泡体上のＯＨ基と反応することができる工程、および
・該試薬をメソ細孔シリカ発泡体担体と反応させ、不均一触媒を作る工程、
を含む製造方法が提供される。
【００２４】
他の実施態様では、不均一触媒の製造方法であって、
・試薬をメソ細孔シリカ発泡体担体と反応させて不均一触媒を作る工程、および
・該メソ細孔シリカ発泡体担体を少なくとも部分的に疎水化する工程であって、該試薬が触媒基を含み、該触媒基はフリーデル−クラフト反応およびディールス−アルダー反応からなる群から選らばれた反応を触媒することができ、また該試薬はメソ細孔発泡体上のＯＨ基と反応することができる工程、
を含む製造方法が提供される。
【００２５】
他の実施態様では、不均一触媒の製造方法であって、
・メソ細孔シリカ発泡体担体を少なくとも部分的に疎水化する工程、および
・試薬をメソ細孔シリカ発泡体担体と反応させて不均一触媒を作る工程であって、該試薬が触媒基を含み、該触媒基はフリーデル−クラフト反応およびディールス−アルダー反応からなる群から選らばれた反応を触媒することができ、また該試薬はメソ細孔発泡体上のＯＨ基と反応することができる工程、
を含む製造方法が提供される。
【００２６】
他の実施態様では、不均一触媒の製造方法であって、
・キラル修飾剤を担体に結合するために、キラル修飾する試薬をメソ細孔シリカ発泡体担体と反応させる工程であって、該キラル修飾する試薬はキラル修飾剤を含んでいる工程、および
・試薬をメソ細孔シリカ発泡体担体と反応させて不均一触媒を作る工程であって、該試薬が触媒基を含み、該触媒基はフリーデル−クラフト反応およびディールス−アルダー反応からなる群から選らばれた反応を触媒することができ、また該試薬はメソ細孔発泡体上のＯＨ基と反応することができる工程、
を含む製造方法が提供される。
【００２７】
他の実施態様では、キラルイミダゾリジン−４−オン基をメソ細孔シリカ発泡体担体に結合することを含む不均一触媒の製造方法が提供される。
【００２８】
他の実施態様では、メソ細孔シリカ発泡体担体をキラルイミダゾリジン−４−オン基を含む試薬と反応させる不均一触媒の製造方法であって、該試薬は担体と反応することができる製造方法が提供される。
【００２９】
他の実施態様では、不均一触媒の製造方法であって、
・メソ細孔シリカ発泡体担体を少なくとも部分的に疎水化する工程、および
・メソ細孔シリカ発泡体担体をキラルイミダゾリジン−４−オン基を含む試薬と反応させる工程であって、該試薬は担体と反応することができる工程、を含む製造方法が提供される。
【００３０】
他の実施態様では、不均一触媒の製造方法であって、
・キラル修飾剤を担体に結合するために、キラル修飾する試薬をメソ細孔シリカ発泡体担体と反応させる工程であって、該キラル修飾する試薬はキラル修飾剤を含んでいる工程、および
・試薬をメソ細孔シリカ発泡体担体と反応させて不均一触媒を作る工程であって、該試薬がキラルイミダゾリジン−４−オン基を含み、また該試薬がメソ細孔シリカ発泡体上のＯＨ基と反応することができる工程、を含む製造方法が提供される。
【００３１】
他の実施態様では、不均一触媒の製造方法であって、
ａ）チロシンエステルの塩をアルキルアミンおよびアセトンと反応させ、３−アルキル−２，２−ジメチル−５−（４−ヒドロキシフェニルメチル）イミダゾリジン−４−オンを生成する工程、
ｂ）該３−アルキル−２，２−ジメチル−５−（４−ヒドロキシフェニルメチル）イミダゾリジン−４−オンをアリルジメチルハロアルキルシランと反応させ、２，２，３−トリ置換イミダゾリジン−４−オン−５−イル基を含むキラル試薬を生成する工程、
ｃ）該キラル試薬とメソ細孔シリカ発泡体とを、高温で、酸触媒の存在下で結合させる工程、および
ｄ）該メソ細孔シリカ発泡体をトリメチルシリル化剤と反応させる工程、を含む製造方法が提供される。工程ｄ）は、工程ｃ）の前でも、間でも、または後で行われてよい。
【００３２】
他の実施態様では、不均一触媒の製造方法であって、
ａ）フェニルアラニンエステルをヒドロキシアルキルアミンおよびアセトンと反応させ、３−ヒドロキシアルキル−２，２−ジメチル−５−（フェニルメチル）イミダゾリジン−４−オンを生成する工程、
ｂ）該３−ヒドロキシアルキル−２，２−ジメチル−５−（フェニルメチル）イミダゾリジン−４−オンをアリルジメチルハロアルキルシランと反応させ、２，２，５−トリ置換イミダゾリジン−４−オン−３−イル基を含むキラル試薬を生成する工程、
ｃ）該キラル試薬とメソ細孔シリカ発泡体とを、高温で、酸触媒の存在下で結合させる工程、および
ｄ）該メソ細孔シリカ発泡体をトリメチルシリル化剤と反応させる工程、を含む製造方法が提供される。工程ｄ）は、工程ｃ）の前でも、間でも、または後で行われてよい。
【００３３】
本発明はまた、第二の態様の方法によって作られた不均一触媒を提供するものである。
【００３４】
本発明の第三の態様では、少なくとも１つの出発物質を本発明による不均一触媒に接触させることを含む製品の製造方法が提供され、該少なくとも１つの出発物質はディールス−アルダー反応またはフリーデル−クラフト反応のいずれかを受けて製品を生成することができるものである。この方法はまた、少なくとも１つの出発物質に製品を生成させることを含むことができる。それは、少なくとも１つの出発物質が製品を生成する反応（ディールス−アルダー反応またはフリーデル−クラフト反応のいずれでも）を受けさせることを含むことができる。
【００３５】
この製品はキラルまたは非対称の製品であることができる。この触媒はキラル不均一触媒であることができる。この少なくとも１つの出発物質は２つの出発物質であることができる。この２つの出発物質は、例えば、ディールス−アルダー反応を共に受けることができるジエンおよびジエノフィル、またはフリーデル−クラフト基質およびフリーデル−クラフト試薬でよく、該フリーデル−クラフト試薬は例えば付加することで、フリーデル−クラフト基質と反応することができる。更に、少なくとも１つの出発物質は、ジエン部およびジエノフィル部を含む単一の出発物質であってもよく、該単一の出発物質は分子内のディールス−アルダー反応を受けることができ、または芳香族フリーデル−クラフト基質部およびフリーデル−クラフト試薬部を含む単一の出発物質であってよく、該単一の出発物質は分子内のフリーデル−クラフト反応を受けることができる。フリーデル−クラフト基質およびフリーデル−クラフト基質部は、それぞれ芳香族またはヘテロ芳香族核を含んでいてよい。フリーデル−クラフト反応は、アルキル化またはアシル化であることができる。フリーデル−クラフト試薬およびフリーデル−クラフト試薬部は、それぞれアルキルまたはアシル基を含むことができ、それぞれは置換されていても、不置換でもどちらでもよい。２つの出発物質が用いられる場合は、それらはモル比で、約３：１〜約１：３の範囲、例えば約３：１、２：１、１：１、１：２または１：３であることができる。
【００３６】
この方法は不均一反応混合物を調製することを含んでいてもよい。不均一反応混合物は、少なくとも１つの出発物質および不均一触媒を含む溶液を混合することによって、または溶媒と不均一触媒とを混合して、そして次いで少なくとも１つの出発物質を加えることによって、または第一の出発物質と不均一触媒を混合し、そして次いで第二の出発物質を加えることによって調製することができる。この第二の出発物質は１つの部分として、または時間をかけてゆっくりと、もしくは分割して加えることができる。この方法は更に、不均一反応混合物を撹拌すること、例えば、不均一反応混合物を、かき回す、渦を巻かせる、振とうする、またはかき混ぜることを含んでいてもよい。更に、少なくとも１つの出発物質が液体または気体または蒸気であったならば、少なくとも１つの出発物質および不均一触媒は溶媒の不存在下で混合することができる。
【００３７】
この少なくとも１つの出発物質は、少なくとも１つの出発物質の内の少なくとも１つの、製品への転換率が８０％以上となるに十分な時間、キラル不均一温度に接触させることができる（すなわち、単一の出発物質の場合は出発物質の少なくとも８０％の転換率で、１つより多い出発物質の場合は少なくとも１つの出発物質が８０％の転換率である）。
【００３８】
この方法は少なくとも１つの出発物質をキラル不均一触媒に、いずれかの都合のよい温度で、接触させることを含むことができる。この温度は触媒、少なくとも１つの出発物質および製品の分解温度よりも低くてよい。この温度は、反応混合物が固体でなく、そしてこの方法が実施される圧力におけるこの反応混合物の沸点よりも低いかまたは沸点と同じであることができる。
【００３９】
この方法は、不均一触媒を、少なくとも１つの出発物質に製品を生成させた後に、不均一反応混合物から分離して、触媒部分と液体部分を形成する工程を含むことができる。この分離は、濾過、マイクロ濾過、遠心分離、超遠心分離または上澄みを静かに注ぐこと（decanting）または蒸留、またはこれらの２つまたはそれ以上の組み合わせを含むことができる。この触媒部分は洗浄溶媒で洗浄することができ、また複数の洗浄溶媒で複数回洗浄することができる。洗浄溶媒は前記の液体部分と混合することができる。この方法は製品を液体部分から分離することを含んでもよい。この分離は、そのようにするためのあらゆる公知の方法を含むことができ、蒸発、蒸留、分別蒸留、分取ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取高圧液体クロマトグラフィー、分子薄層クロマトグラフィー、結晶化、再結晶化、昇華などの１つまたはそれ以上が挙げられる。
【００４０】
この触媒部分、またはその一部は、所望による洗浄および／または乾燥の後で、不均一キラル触媒として続いての反応に用いることができる。
【００４１】
１つの実施態様ではフリーデル−クラフト反応の製品を生成する方法であって、
ａ）本発明による不均一触媒を溶媒および酸と混合して触媒混合物を形成する工程、
ｂ）芳香族化合物を該触媒混合物に加える工程であって、該芳香族化合物はフリーデル−クラフト反応を受けることができるものである工程、
ｃ）フリーデル−クラフト試薬を該触媒混合物および該芳香族化合物に加え、反応混合物を形成する工程、
ｄ）該反応混合物中で、芳香族化合物とフリーデル−クラフト試薬との反応に十分な時間を許容する工程、
ｅ）該反応混合物の液体部分から製品を分離する工程であって、該製品は芳香族化合物とフリーデル−クラフト試薬との反応生成品である工程、
を含むフリーデル−クラフト反応の製品を生成する方法が提供される。
【００４２】
反応混合物中の芳香族化合物とフリーデル−クラフト試薬のモル比は、約１：２であることができる。この芳香族化合物は、ベンゼン環または縮合ベンゼン環を含んでいてよく、またはヘテロ芳香族化合物、所望により縮合ヘテロ芳香族環を含んでいてもよい。
【００４３】
他の実施態様では、ディールス−アルダー反応の製品を生成する方法であって、
ａ）本発明による不均一触媒を溶媒および酸と混合し、触媒混合物を形成する工程、
ｂ）ジエノフィルを該触媒混合物に加える工程、
ｃ）ジエンを該触媒混合物およびジエノフィルに加え、反応混合物を形成する工程、
ｄ）該反応混合物中でジエノフィルがジエンと反応する十分な時間を許容する工程、
ｅ）該反応混合物の液体部分から製品を分離する工程であって、該製品はジエノフィルとジエンのディールス−アルダー付加生成物である工程、
を含むディールス−アルダー反応の製品を生成する方法が提供される。
【００４４】
反応混合物中のジエノフィルとジエンのモル比は約１：１．２であることができる。
【００４５】
本発明はまた、本発明の第三の態様の方法によって作られたキラルまたは非対称の製品を提供する。本発明はまた、本発明の方法によってキラルまたは非対称の製品を製造することへの、本発明によるキラル触媒の使用を提供する。本発明は更に、本発明の方法によってキラルまたは非対称の製品を製造するために用いられる不均一触媒を提供する。
【００４６】
本発明の好ましい形態は例として添付する図面を参照することによって記述される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
新規なシリカＭＣＦ担体および独特の不動化および表面修飾体系を用いることによって、担持されていないイミダゾリジン−４−オンに化学的および立体化学的効率が匹敵する不均一化触媒が得られた。本発明はシリカメソ細孔（ＭＣＦ）に担持された触媒の合成を含んでおり、例えば担持されたイミダゾリジン−４−オン非対称触媒の合成を含んでいる。この不均一化された触媒は非対称フリーデル−クラフトアルキル化およびディールス−アルダー付加環化に成功裏に適用されている。従来は、ポリマーまたはシリカに担持されたイミダゾリジン−４−触媒が低い化学的効率を示しただけであった。本発明では、高度に活性な不均一化された有機触媒が得るのに、イミダゾリン−４−基がＭＣＦ上に不動化される。ＭＣＦの表面は、触媒の効率を改善するのに、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基で部分的に事前にキャップされてもよい。
【００４８】
ＭＣＦに担持されたイミダゾリジン−４−オンはフリーデル−クラフトアルキル化およびディールス−アルダー付加環化を効率よくまたエナンチオ選択的に触媒することが示された。反対に、ポリマーまたはシリカゲルに担持されたイミダゾリジン−４−オンの従来の例は、ディールス−アルダー付加環化を低い効率で触媒しただけであった。
【００４９】
有機化合物をＭＣＦ上に不動化するための同様の方法を、広汎な精製化学製品およびキラル薬品の合成のための新規な不均一化有機触媒の誘導に向けて広く適用することができる。このような新規な触媒は、高い活性、選択性および安定性を与える。それらは容易に再使用のために再生され、また連続反応の中で用いられる。
【００５０】
ＭＣＦに担持されたイミダゾリジン−４−オン触媒は直接の１工程不動化方法によって開発されてきた。ＭＣＦ表面は、固定された有機触媒基の微環境を調節するように修飾された。この不均一化された触媒は、非対称のフリーデル−クラフツアルキル化およびディールス−アルダー付加環化反応の両方で、高いエナンチオ選択性および活性を示した。ポリマーおよび従来のシリカゲル担体と比べて、シリカＭＣＦ担体は、その開放細孔構造、巨大細孔開放および広い表面積で明確な利点を提供する。本発明は、ＭＣＦ表面はＴＭＳ基で部分的に事前にキャップされてよいことを見出したが、それは担体上に分かれた、またよく分散した有機触媒基を実現するように作用するという仮説が立てられている。ここに記載された担体の修飾および触媒の不動化体系は、広汎な精製化学製品およびキラル薬品合成のための、活性な、選択性で再生可能な不均一化有機触媒を得るのに広く適用することができる。
【００５１】
本発明はメソ細孔シリカ発泡体担体に結合された触媒基を含む不均一触媒を提供する。この触媒基はフリーデル−クラフト反応（すなわち、アルキル化またはアシル化）および／またはディールス−アルダー反応（付加環化）を触媒することができる。
【００５２】
この触媒用の適切な触媒基はイミダソリジン−４−オン基である。便宜上、この基の環原子は次のように番号を付すことができる。Ｎ１は環窒素原子でカルボニル基と隣接していないもの、Ｃ２は２つの環窒素原子の間の炭素原子、Ｎ３はその炭素原子に隣接する窒素原子、Ｃ４はカルボニル炭素原子そしてＣ５はこの炭素原子に隣接する炭素原子である。
【００５３】
本発明の触媒のイミダゾリジン−４−オンは、アミド窒素原子（Ｎ３）上で置換されていてよい。アミド窒素の置換基は、アルキル基、所望により例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはターシャリブチル基で置換されたアルキル基でよく、アリールもしくはヘテロアリール基、所望により例えばフェニル基で置換されたアリールもしくはヘテロアリール基でよい。更に、イミダゾリジン−４−オン基は、アミド窒素Ｎ３を通して担体と結合されていてもよい。この触媒基はキラルであることができる。それは単一の立体異性体を約７０％（（＋）または（−）のいずれでも）以上含んでいてよく、または約７５、８０、８５、９０、９５または９９％以上含んでいてよく、また単一の立体異性体を約７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５または９９．５％超含んでいてよい。
【００５４】
触媒基は、触媒中に、約０．０５〜約５ｍｍｏｌ／ｇの範囲、または約０．０５〜約２、０．０５〜１、０．０５〜０．５、０．０５〜０．１、０．１〜５、０．５〜５、１〜５、０．１〜１、０．５〜１または０．１〜０．５の範囲で存在していてよく、また約０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、３．５、４、４．５または５ｍｍｏｌ／ｇ存在していてよい。
【００５５】
２つの窒素原子の間の環炭素（Ｃ２）は、置換されていてもよく、また不置換でもよい。環炭素上の２つの基は、上記のように、独立して、水素、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であってよい。この２つの基は同じでもまたは異なっていてもよい。２つの窒素原子の間の環炭素はそれに結合された２つのメチル基を有していてよい。
【００５６】
カルボニル基に隣接する環炭素原子は水素以外の１つまたは２つの置換基を有することができる。この１つまたは２つの置換基は、カルボニル基に隣接する炭素原子が（Ｓ）または（Ｒ）立体化学的性質を有するように配置されることができる。この炭素原子上の置換基は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、所望により上記のように置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよく、またはアリールアルキル、所望により置換されたアリールアルキルであってよい。この炭素原子上の置換基は、触媒基に対掌性を与えるために、異なっていてよい。適切な置換基の例としては、水素およびフェニルメチルが挙げられる。更に、イミダゾリジン−４−オン基はカルボニル基に隣接した環炭素を通して担体に結合していることができる。
【００５７】
この触媒は、鏡像体過剰率が、約５０％超の、または約６０、７０、８０、９０、９１、９２、９３、９４または９５％超の製品（例えばディールス−アルダーまたはフリーデル−クラフト製品）を生成する試薬の反応を触媒することができる。この製品は約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または９９．５％の鏡像体過剰率を有していてもよい。この製品の収率は、約２０％超（出発物質または出発物質の１つを基にして）、または約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％超であることができ、また約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％であることができる。収率および／またはエナンチオ選択性および／または反応速度は、反応が実施される反応条件、例えば時間、温度による可能性がある。本発明の触媒を用いて生成されるディールス−アルダー製品のエンドおよびエキソの比は、約５〜約０．２の範囲（すなわち、エキソの量で割ったエンドの量）、または約５〜０．５、５〜１、５〜２、２〜０．２２、０．２〜１、０．２〜０．５、０．５、１〜２または０．５〜１の範囲であってよく、また約０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５または５であってよい。それは５超、または０．２未満、または１．２超または０．９未満であってもよい。
【００５８】
この触媒は再使用可能および／または再生可能であることができる。それは製品収率の実質的な損失なく、または製品の鏡像体過剰率の損失なく、少なくとも１、２、３、４もしくは５回再使用することができる。この関係で、実質的な損失は、約３０％超、または約２５、２０、１５、１０または５％超であることができる。
【００５９】
触媒および担体は固体であることができる。それらは粒子状であることができる。それらはメソ細孔であってよい。それらはメソ細孔粒子状発泡体を含むことができる。触媒および担体の粒子径は、約１〜５０μｍの範囲、または約１〜２５ミクロン、１〜１０、１〜５、５〜５０、１０〜５０、２５〜５０、２〜１０、５〜２０、または２０〜２０μｍの範囲であってよく、また１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０μｍであってよい。この関係で、粒子径は平均粒子直径を意味している。触媒および担体は、相対的に小さい窓によって連結された相対的に大きな細孔を含む構造を有していることができる。この細孔は直径が約２０〜５０ｎｍの範囲、または直径が約２０〜４０ｎｍ、２０〜３０、３０〜５０、４０〜５０または３０〜５０ｎｍの範囲であることができ、また直径が約２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０ｎｍであることができる。窓は直径が約５〜２０ｎｍの範囲、または直径が約５〜１５、５〜１０、１０〜２０、１５〜２０または１０〜１５ｎｍの範囲であることができる。細孔径と窓の径の間の比率は、約２５：１〜１．５：１、または約２５：１〜２：１、２５：１〜５：１、１５：１〜１０：１、２０：１〜１．５：１、１０：１〜１．５：１、５：１〜１．５：１、２０：１〜２：１、１０：１〜２：１、１０：１〜５：１、２０：１〜５：１または２０：１〜１０：１の範囲であることができ、約２５：１、２４：１、２３：１、２２：１、２１：１、２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２．５：１、２：１または１．５：１であることができる。触媒または担体のＢＥＴ表面積は、約４００〜約１０００ｍ２／ｇの範囲、または約４００〜８００、４００〜６００、５００〜１０００、７００〜１０００、５００〜８００または５００〜６００ｍ２／ｇの範囲であってよく、また約４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１０００ｍ２／ｇであってよい。
【００６０】
担体は、その表面上に疎水基を有していてよい。これらの疎水基は触媒基と異なっていてよい。この疎水基はアルキルシリル基、例えばジまたはトリアルキルシリル基であってよい。このアルキル基はＣ１〜Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどであることができる。更に、この疎水基はアリルシリル基であってもよい。適切な疎水基としては、トリメチルシリル、ジメチルシリレン、トリエチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。この疎水基は、存在するのであれば、触媒中に約０．１〜２ｍｍｏｌ／ｇの範囲、または約０．５〜２、１〜２、０．１〜１、０．１〜０．５、０．５〜１または０．７〜０．９ｍｍｏｌ／ｇの範囲で存在していてよく、また約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２ｍｍｏｌ／ｇ存在していてもよい。
【００６１】
担体は、担体に結合した１つまたはそれ以上のキラル修飾剤を有していることができる。このキラル修飾剤は、キラル修飾剤を含まない同じ触媒に比較して触媒の立体選択性を増大させるように働くことができる。このキラル修飾剤は比対称炭素原子を含んでいることができる。それは、例えば尿素種を含んでいることができ、少なくとも１つの窒素原子が３つの異なる置換基を有する炭素を持っている。この３つの置換基は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐）および置換アルキル（Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐）から選択することができ、および例えばメチロール（ＣＨ２ＯＨ）および／またはイソプロピルであることができる。このキラル修飾剤は、トリメチレンシリル基などの結合基を通して担体と結合していることができる。このキラル修飾剤は、担体上に約０．１〜２ｍｍｏｌ／ｇの範囲、または約０．５〜２、１〜２、０．１〜１、０．１〜０．５、０．５〜１または０．７〜０．９ｍｍｏｌ／ｇの範囲で存在することができ、また約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２ｍｍｏｌ／ｇ存在することができる。
【００６２】
触媒基は担体に結合基によって結合されていることができる。もしも触媒基がイミダゾリジン−４−オン基であるならば、結合基はカルボニル基に隣接するアミド窒素原子（Ｎ３）かまたは環炭素原子（Ｃ５）のいずれかと結合していることができる。結合基は触媒基に結合するスペーサー基、および担体に結合する連結基を有していることができる。この結合基は、担体と触媒基の間に、触媒基によって効率的な触媒作用をさせるのに十分な距離を与えることができるような適切な基であることができる。この結合基は、約５原子以上の長さであり、または５〜２０の範囲の原子の長さ、または約５〜１０、１０〜２０、５〜１５、７〜１２または７〜１５の範囲の原子の長さであることができ、また５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０原子の長さであることができる。それはアルキル鎖、アリール鎖、ヘテロ原子またはそれらの１つ超を含むことができる。例としては、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）４およびＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｏ（ＣＨ２）４が挙げられる。この連結基は結合基を担体に連結することのできるいずれの連結基であってもよい。それは、例えばシリル基、例えばジメチルシリル基を含んでいてもよい。
【００６３】
不均一触媒は、触媒基をメソ細孔シリカ発泡体担体に結合することによって作ることができる。このように、触媒基を含む試薬が担体と反応することができる。この試薬は更に、上記のような結合基および担体、例えば担体上のシラノールと反応することができる反応性基を含んでいることができる。この目的に都合のよい反応性基としてはジメチルアリルシリルが挙げられ、反応性基はシラノールと脱アルキルによって、所望により酸触媒による脱アルキル化によって反応してよく、またはジメチルクロロシリルが挙げられ、反応性基はシラノールと脱ハロゲン化水素によって反応することができる。本発明者らは、驚くべきことに、ジメチルアリルシリル機能性化合物と基質上のシラノール基とを脱アルキル化によって結合することが、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸を用いることによって高効率および／または高収率（以前の仕事に比べて）行うことができることを見出した。以前の仕事では、酸性の表面、例えば反応の基質としてＦＳＭ−１６が用いられた場合にのみ匹敵する収率が得られている。
【００６４】
不均一触媒の製造方法はまた、触媒基を含む試薬との反応の前に、またはその後で、またはそれと同時に担体を少なくとも部分的に疎水化することを含むことができる。このことは、ヘキサメチルジシロキサンまたはヘキサメチルジシラザンなどのトリメチルシリル化剤との反応を含む、いずれの標準的なシラノール機能性表面の疎水化方法によっても達成される。もしも疎水化が触媒基を含む試薬との反応の前に行われるのであれば、疎水化は全ての表面シラノールを反応させるべきでなく、そして結果としてもたらされる触媒に高い触媒活性を与えるのに十分な程度に触媒基を含む試薬の反応を許容するために、十分なシラノールを未反応のままにしておかなければならない。疎水化に先立って、ＭＣＦは好ましくは乾燥され、例えば真空中で（例えば約１５０℃超で）適切な時間加熱することによって、またはディーン・スターク装置を用いてトルエン中で乾燥することによって乾燥される。疎水化は乾燥溶媒中で行うことができ、例えば乾燥トルエン中で行うことができる。それは約１０〜１００℃の範囲、または約１０〜５０、１０〜２０、２０〜１００、５０〜１００、５０〜７０または２０〜４０℃の範囲、例えば約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００℃で行うことができる。疎水化は、好ましくは疎水化剤（例えば、トリメチルシリル化剤）、例えばヘキサメチルジシラザンまたはクロロトリメチルシランなどを用いて行うことができる。
【００６５】
この方法はまた、担体をキラル修飾する試薬と反応させることを含んでいてもよい。キラル修飾する試薬は先述の通り、キラル修飾剤を含んでいてもよく、またＭＣＦ上のシラノール基と反応することができてもよく、例えば反応性基、例えば上記のようにジメチルクロロシリルもしくはジメチルアリルシリルを通して、またはトリアルコキシシリル基、例えばトリメトキシリル、トリエトキシルなどを通して反応することができてもよい。キラル修飾剤と反応性基との間には結合基、例えばアルキレン（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０の直鎖、脂環式または分岐基、またはＣ１またはＣ２）またはアリーレン基または機能性基（例えば、尿素、アミド、エステル、エーテルなど）またはそれらの組み合わせ、があってもよい。この結合基は所望によっては置換されていてもよい。担体とキラル修飾する試薬との反応は溶液中で行うことができ、例えば、乾燥溶液中、また約２０〜１１０℃の範囲の温度で行うことができ、また溶液の溶媒を還流して行うこともできる。この反応の適切な溶媒はトルエンである。それは酸触媒の存在下で行うことができる。この酸触媒は、約１〜１０質量／質量％または質量／容量％存在していてよく、または約１〜５、１〜２、５〜１０、２〜８、２〜５、２〜３、３〜５、５〜８、４〜８または３〜７％の範囲、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０％質量／質量％または質量／容量％存在していてよい。この酸触媒は溶媒中に可溶であってよい。それは、例えばｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸または他の酸であることができる。それは有機酸であることができる。この酸は溶媒に可溶であってよい。
【００６６】
触媒基を含む試薬は、上記のように、イミダゾリジン−４−オンを含んでいることができる。このような化合物は、アミノ酸、またはその誘導体から合成することができる。このアミノ酸は２−アミノアルカン酸である。このアミノ酸は天然に存在するいずれかのアミノ酸であることができ、または合成アミノ酸であることができる。このアミノ酸は、反応性基を末端とするスペーサー基へと変換（または結合、または変化）することができる側鎖を有することができ、該反応性基はＭＣＦ上のシラノール基と反応することができる。適切なアミノ酸としてはチロシンおよびフェニルアラニンが挙げられる。このアミノ酸側鎖はイミダゾリジン−４−オンの環カルボニルに隣接する炭素上の置換基を決定することができ、またはその置換基に変換することができる。アミノ酸のカルボニルに隣接する炭素原子の立体化学的性質はイミダゾリジン−４−オンの環カルボニルに隣接する炭素の立体化学的性質と同じであることができる。このようにアミノ酸は対応するメチルエステル塩酸塩に、公知の化学によって転換することができる（またはメチルエステル塩酸塩の形で得ることができる）。他のエステルもまた用いることができることは理解されるであろう。他のエステルとしては、例えばＣ１〜Ｃ６直鎖、環状もしくは分岐鎖エステル、例えばエチル、イソプロピル、ブチル、ターシャリブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルもしくはシクロヘキシルが挙げられる。このエステルは、一級アミンとの反応によって対応するＮ−置換アミドに変換することができ、アミン上の置換基は、アミド中に保持され、最終的にはイミダゾリジン−４−オンのアミド窒素上の置換基として保持される。この置換基は、例えばアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、分岐鎖または環状アルキル）、アリールまたはアリールアルキル基であってよく、または担体に結合することができる基、もしくはそのような基の前駆体であってよい。
【００６７】
アミドへの変換は溶液中、例えばアルコール溶液中で達成される。それは室温で、または他の都合のよい温度で行われる。それは好ましくは、アミンの蒸発による損失が反応を妨げるほどには高くない温度で行われる。この温度は約１０〜約５０℃の範囲、または約１０〜３０、２０〜５０、３０〜５０、または２０〜４０℃の範囲であり、例えば、約１０、２０、３０、４０または５０℃であり、しかしながら５０℃超でもまたは１０℃未満でもよい。反応時間は反応温度によって決めることができる。それはアミンの性質（例えばアミンの立体障害）によって決められてよい。それは約１時間〜４８時間の範囲、１２時間から２４時間、６〜２４時間、１８〜３０時間または６〜１８時間の範囲、例えば約１、２、３、４、５、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、３０、３６、４２または４８時間であってよい。それは４８時間超であってもよい。結果として得られるアミノ酸アミドとカルボニル化合物との反応はイミダゾリジン−４−オン環を生成し、カルボニル炭素上の置換基は結果として得られるイミダゾリジン−４−オンの２つの窒素原子間の炭素原子上の置換基と同じである。これらの置換基は、独立に、例えば水素、アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６直鎖、分岐鎖または環状アルキル）、アリールまたはアリールアルキル基であってよく、また同じでも異なっていてもよい。このカルボニル化合物はアルデヒドまたはケトンであってよい。カルボニル化合物との反応は、溶液中で行なうことができ、例えばアルコール（メタノール）溶液中で行うことができる。この反応は高温で行うことができる。それは３０〜約１００℃の範囲、または１００℃超で行うことができる。この反応温度はカルボニル化合物および溶媒の沸点によって決められてよい。この反応は、約３０〜８０、３０〜６０、３０〜４０、５０〜１００、８０〜１００、４０〜８０、４０〜６０または５０〜７Ｏ℃の範囲、例えば約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００℃で行うことができる。反応時間は反応温度によって決めることができる。それは約１時間〜４８時間の範囲、または約１２時間〜４８時間、２４〜４８時間、１２時間〜２４時間、６〜２４時間、１８〜３０時間または６〜１８時間の範囲、例えば約１、２、３、４、５、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、３０、３６、４２または４８時間であることができる。
【００６８】
イミダゾリジン−４−オン環上の種々の置換基の性質により、公知の化学反応による１つまたはそれ以上のこれらの置換基の変化によって、反応性基が末端にあるスペーサー基を与えることができ、該反応性基はＭＣＦ上のシラノール基と反応することができる。
【００６９】
もしも環のＣ５置換基がフェノール基によって置換されている（例えば、４−ヒドロキシフェニルメチル）のであれば、プロトン吸収剤(例えば水素化物）との反応、それに続く適当なアリルシリル機能性試薬、例えばアリルブロモブチルジメチルシランとの反応によって、ジメチルアリルシリル基をその置換基に結合させることができ、それによりアリルシリル機能性イミダゾリジン−４−オン試薬を形成することができる。Ｃ５フェノール置換基を有するイミダゾリジン−４−オンのプロトン吸収剤との反応は、両性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中で行うことができる。この反応は、プロトン吸収剤（例えば水素化ナトリウム）の約１０モル％過剰で好都合に行うことができる。反応温度は準室温でよく、そして約−１０〜１０℃、または約−１０〜０、０〜１０、−５〜５または−２〜２℃の範囲、例えば約−１０、−８、−６、−４、−２、０、２、４、６、８または１０℃の間である。反応時間は反応温度により、そして約１〜５時間の範囲、またはそれ以上であってよく、また約１〜３、３〜５、２〜４または２〜５時間の範囲であってよく、また約１、２、３、４または５時間または５時間超であることができる。アリルシリル機能性試薬とのこの後に続く反応は、中間製品の分離なしで行うことができる。従って、イミダゾリジン−４−オンとプロトン吸収剤との反応からの反応混合物は所望の反応温度に加温することができる。反応温度は室温でよく、または高温でもよい。反応温度は、約１０〜約５０℃の範囲、または約１０〜３０、２０〜５０、３０〜５０または２０〜４０℃の範囲、例えば約１０、２０、３０、４０または５０℃であることができるが、５０℃超、または１０℃未満でもよい。反応時間は反応温度によって決めることができる。それは約１〜２４時間、または２４時間超であることができる。それは約１〜１２、１〜６、１〜３、６〜２４、１２〜２４、３〜１２、２〜９、３〜６または４〜６時間の範囲、また約１、２、３、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５、１８、２１または２４時間であることができる。
【００７０】
もしもＮ３置換基がヒドロキシ機能性（例えばヒドロキシアルキル）であれば、プロトン吸収剤(例えば水素化物）との反応、それに続く適当なアリルシリル機能性試薬、例えばアリルブロモブチルジメチルシランとの反応によって、ジメチルアリルシリル基をその置換基に結合させることができ、それによりアリルシリル機能性イミダゾリジン−４−オン試薬を形成することができる。Ｎ３ヒドロキシ機能性置換基を有するイミダゾリジン−４−オンの反応は、上記のような、Ｃ５フェノール置換基を有するイミダゾリジン−４−オンの反応と同様の方法で行うことができる。
【００７１】
アリルシリル機能性イミダゾリジン−４−オン試薬（これはＣ５またはＮ３のいずれかを通してイミダゾリジン−４−オン間と結合したアリルシリル基を有していてよい）の反応はＭＣＦとの反応によって達成され、所望によっては、酸触媒を用いて、部分的にトリメチルシリル化される。従って、ＭＣＦは好都合には乾燥されている。これは真空中で一晩加熱することによって達成される。この温度は、約８０〜２５０℃の範囲であってよく、また表面上にトリメチルシリル基が存在するのであれば、それに影響するほどは高くあってはならない。この温度は約８０〜２００、８０〜１５０、８０〜１２０、１００〜２００、１５０〜２５０、２００〜２５０、１５０〜２００または１７０〜２００℃の範囲、例えば約８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０または２５０℃であってよい。真空の絶対圧力は約０．０１〜１００ｍｍＨｇの範囲、または約０．０１〜１０、０．０１〜１、０．０１〜０．１、０．１〜１００、０．０１〜１、１〜１０、０．０５〜５、０．１〜１または０．５〜５ｍｍＨｇの範囲、または例えば約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、５０またはｌ００ｍｍＨｇであってよい。乾燥時間は約６〜２４時間の範囲、または約６〜１２、１２〜２４または１２〜１８時間の範囲、例えば約６、９、１２、１５、１８、２１または２４時間または２４時間超であることができる。
【００７２】
ＭＣＦの乾燥に続いて、アリルシリル機能性イミダゾリジン−４−オン試薬との反応を溶媒、例えばトルエンまたはキシレン中で行うことができる。この溶媒は好都合には使用の前に、当技術分野でよく知られた方法によって乾燥されていてよい。ＭＣＦは溶媒、アリルシリル機能性イミダゾリジン−４−オン試薬および添加された酸触媒と混合されてよく、または他の都合のよい添加順序が用いられてもよい。いずれかの試薬の触媒の添加の前にＭＣＦが溶媒と混合されることが好ましい。この反応は高温、例えば４０〜１２０℃の範囲、または約４０〜１００、４〜８０、６０〜１２０、８０〜１２０、１００〜１２０、９０〜１１０または９５〜１０５℃の範囲、例えば４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５または１２０℃で行うことができる。この反応は少なくとも約１２時間、または少なくとも約１８または２４時間、約１２〜４８時間、１２〜３６、１２〜２４、２４〜４８、３６〜４８、１２〜３６または１８〜３０時間の範囲、例えば約１２、１５、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３６、４２または４８時間または４８時間超行うことができる。この時間に続いて、反応溶液から、触媒を濾過するか、または別な方法で除去することができる。それは次いで１つまたはそれ以上の溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトンなど）で、同時にもしくは連続して洗浄し、また乾燥することができる。乾燥は好都合には真空下で行うことができる。真空の絶対圧力は約０．０１〜１００ｍｍＨｇの範囲、または約０．０１〜１０、０．０１〜１、０．０１〜０．１、０．１〜１００、０．０１〜１、１〜１０、０．０５〜５、０．１〜１または０．５〜５ｍｍＨｇの範囲、または例えば約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、５０またはｌ００ｍｍＨｇであってよい。乾燥時間は約６〜２４時間の範囲、または約６〜１２、１２〜２４または１２〜１８時間の範囲、例えば約６、９、１２、１５、１８、２１または２４時間または２４時間超であることができる。乾燥は室温で、または高温で行うことができる。
【００７３】
本発明の不均一触媒は、少なくとも１つの出発物質がフリーデル−クラフトまたはディールス−アルダー反応によって製品を生成する反応を触媒するのに用いることができる。触媒の触媒基の性質によって、この触媒は上記の反応の１方もしくは他方を触媒することができるか、またはこれらの反応の両方を触媒することができることが理解されるであろう。それぞれの反応は分子内反応であってよく、この場合は反応は単一の出発物質で行われてよく、または分子間反応であってもよく、この場合は反応は２つの出発物質で行うことができる。分子内反応である場合には、２つの反応部分の化学量論はモル基準で通常１：１であるが、しかしながらこの例外であってもよい。２つの出発物質の場合は、例えば２つの出発物質のより高価な方の転換率を上げるために化学量論は１：１から変わってもよい。もしも二重の付加が要求されるならば、化学量論はまた１：１から変わってもよい（例えば、もしも１つの出発物質が２つの分離したジエノフィルを含んでおり、また他方が単一のジエンを含んでいれば、最適な化学量論はジエノフィル対ジエンで約１：２であることができる）。
【００７４】
フリーデル−クラフト反応はフリーデル−クラフトアルキル化であることができる。それは酸の存在下で行うことができ、またこの酸は反応媒体中に可溶であることができる。この反応媒体は極性（例えば水混和性）溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、ＤＭＳＯ、アセトン、ＤＭＦなどであることができる。それは他の溶媒、例えばジクロロメタン中で行うこともできる。溶媒の性質および水の濃度は要求される溶解力によって決めることができる。例えば、約０〜約１０％の水（容積／容積）の範囲、または約０〜５、０〜２、２〜１０、５〜１０または２〜７％の水の範囲、例えば約０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０％の水があってもよい。溶媒と水の混合物中に可溶な酸を反応媒体に添加してもよい。それは強酸であってよい。それは有機酸または無機酸であってよい。それは例えばトリフルオロ酢酸であってよい。この酸の濃度は、約１〜約５０ｍＭの範囲、または約１〜２０、１〜１０、１〜５、５〜５０、１０〜５０、２０〜５０、５〜２０、５〜１０または７〜９ｍＭの範囲、そして約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０ｍＭであってよい。反応を行う１つの方法においては、触媒は反応媒体および酸と混合してもよい。触媒と反応媒体との比率は、約１：１０〜約１：５０質量／容積の範囲でよく、または他の適切な比率でよい。この比率は約１：１０〜１：４０、１：１０〜１：３０、１：１０〜１：２０、１：２０〜１：４０、１：１５〜１：３０または１：１５〜１：２０の範囲、また約１：１０、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５または１：５０であることができる。第一の出発物質、芳香族物質が次いで加えられる。第一の出発物質と触媒の触媒基との比率は、約２００：１〜約１０：１の範囲、または約２００：１〜５０：１、２００：１〜１００：１、１００：１〜１０：１、５０：１〜１０：１、８０：１〜３０：１、７０：１〜４０：１または６０：１〜５０：１の範囲、また約１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、４５：１、５０：１、５５：１、６０：１、７０：１、８０：１、９０：１、１００：１、１２０：１、１４０：１、１６０：１、１８０：１または２００：１であることができる。この反応媒体は、不均一触媒および酸共触媒と共に、添加の間、撹拌されていてよい。第二の出発物質、試薬が次に添加されてよい。それは第一の出発試薬との比率が、約１：１〜約３：１の範囲、または約１：１〜２：１、２：１〜３：１または１．５：１〜２．５：１の範囲、例えば約１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、１．５：１、２：１、２．５：１または３：１であることができる。この反応は室温で維持することができ、または他の都合のよい温度で維持することができる（例えば、約０〜５０℃、例えば約１０、２０、３０、４０または５０℃、または他の温度）。幾つかの反応では、温度は約−５０℃、または−４０、−３０、−２０、−１０または０℃の低温であってもよい。この反応は空気中で、または酸素不在の下に、例えば窒素、アルゴン、ヘリウムまたは二酸化炭素の下で行うことができる。この反応は監視することができ、例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＵＶ分光法、ＩＲ分光法、ＮＭＲ分光法または他の適切な方法で監視することができる。所望の転換率が得られた時点で（例えば、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％）、触媒は反応媒体から濾過、遠心分離または他の適切な方法によって分離することができる。製品は液相から分離することができ、そして有機化学の分野でよく知られた方法を用いて精製することができる。
【００７５】
ディールス−アルダー反応は酸の存在下で行うことができ、そして酸は反応媒体中に可溶であってよい。反応媒体は極性（例えば水混和性）溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、ＤＭＳＯ、アセトン、ＤＭＦなどであることができ、水を含んでいてもよい。それは例えばジクロロメタンなどの他の溶剤中でも行うことができる。溶媒の性質および水の濃度は要求される溶解力によって決めることができる。例えば、約０〜約１０％の水（容積／容積）の範囲、または約０〜５、０〜２、２〜１０、５〜１０、２〜４または２〜７％の水の範囲、例えば約０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０％の水があってもよい。溶媒と水の混合物中に可溶な酸を反応媒体に添加してもよい。それは強酸であってよい。それは有機酸または無機酸であってよい。それは例えばトリフルオロ酢酸であってよい。この酸の濃度は、約１〜約５０ｍＭの範囲、または約１〜２０、１〜１０、１〜５、５〜５０、１０〜５０、２０〜５０、５〜２０、５〜１０または４〜６ｍＭの範囲、そして約１、２、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０ｍＭであってよい。反応を行う１つの方法においては、触媒は反応媒体および酸と混合してもよい。触媒と反応媒体との比率は、約１：１０〜約１：５０質量／容積の範囲でよく、または他の適切な比率でよい。この比率は約１：１０〜１：４０、１：１０〜１：３０、１：１０〜１：２０、１：２０〜１：４０、１：２５〜１：３５、１：１５〜１：３０または１：１５〜１：２０の範囲、また約１：１０、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５または１：５０であることができる。第一の出発物質、ジエノフィルが次いで加えられる。第一の出発物質と触媒の触媒基の比率は、約２００：１〜約５：１の範囲、または約２００：１〜１０：１、２００：１〜５０：１、２００：１〜１００：１、１００：１〜１０：１、５０：１〜１０：１、４０：１〜１０：１、３０：１〜１０：１または２５：１〜１５：１の範囲、また約１０：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、３０：１、４０：１、５０：１、６０：１、７０：１、８０：１、９０：１、１００：１、１２０：１、１４０：１、１６０：１、１８０：１または２００：１であることができる。この反応媒体は、不均一触媒および酸共触媒と共に、添加の間、撹拌されていてよい。第二の出発物質、ジエンが次に添加されてよい。それは第一の出発試薬との比率が、約１：１〜約３：１の範囲、または約１：１〜１．５：１、１：１〜２：１、２：１〜３：１または１．５：１〜２．５：１の範囲、例えば約１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、１．５：１、２：１、２．５：１または３：１であることができる。この反応は室温で維持することができ、または他の都合のよい温度で維持することができる（例えば、約０〜５０℃、例えば約１０、２０、３０、４０または５０℃、または他の温度）。幾つかの反応では、温度は約−５０℃、または−４０、−３０、−２０、−１０または０℃の低温であってもよい。この反応は空気中で、または酸素不在の下に、例えば窒素、アルゴン、ヘリウムまたは二酸化炭素の下で行うことができる。この反応は監視することができ、例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＵＶ分光法、ＩＲ分光法、ＮＭＲ分光法または他の適切な方法で監視することができる。所望の転換率が得られた時点で（例えば、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％）、触媒は反応媒体から濾過、遠心分離または他の適切な方法によって分離することができる。製品は液相から分離することができ、そして有機化学の分野でよく知られた方法を用いて精製することができる。
【実施例】
【００７６】
有機触媒をＭＣＦ上に不動化するために、１のアリール残基およびアミド窒素原子が異なる結合を構築するために修飾された（図１）。結合の特性、例えば柔軟性および長さは、不均一化触媒の反応性に重要な意味をもつ。（Ｓ）−チロシンメチルエステル塩酸塩から出発して、イミダソリジノン２および３は、８０〜８２％の収率で容易に得ることができる。一方で、（Ｓ）−フェニルアラニンはエタノールアミン、そして次いでアセトンと反応し、エチレンヒドロキシル基がアミド窒素に固定されている、イミダゾリジノン６を生成した。２および３中のフェノール基、および６中のヒドロキシル基はＯ−アルキル化過程を通してアリルシランによって機能化され、それぞれ４、５および７を、良好な収率で与える。最後に、４、５、７はＭＣＦ表面上に固定され、担持された触媒８、９および１０をそれぞれ生成する（図２参照）。本発明は、驚くべきことに、３〜５％のｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）を触媒として用いて、アリルシラン不動化方法を種々の型のシリカ担体に拡大適用することができることを見出した。通常、アリルシランとアルコールもしくはシラノールとの間の脱アルキル化反応は、酸によって触媒される必要がある。
【００７７】
【化１】
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【００７８】
酸触媒なしでは、有意な反応は、ＦＳＭ−１６などの酸性表面をもつシリカ試料だけで得ることができる。２〜５％の酸触媒を添加することで、反応が室温で行われたとしても、種々のシリカで高いシラン取り込み量を達成することができた。
【００７９】
シリカ表面上のシラノール基が不動化触媒の活性に影響を与えることが知られている。シラノールは触媒の活性点と相互作用することができ、例えば、有機触媒の場合には水素結合またはプロトン転位を通して相互作用することができる。それらはまた、ある種の副反応を触媒する可能性がある。触媒性能とＭＣＦ表面環境との間の関係を調べるという取り組みの中で、不均一化触媒Ａ、ＢおよびＣを、異なるＭＣＦ表面修飾体系を用いて開発した（図２参照）。全ての場合において、２〜１０μｍの球状のＭＣＦ微粒子を担体として用いた。これらの微粒子は５０４ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積、２２ｎｍの気泡様の細孔径および１３ｎｍの窓径を有していた。Ａは、キャップされていないシラノールを含むＭＣＦ担体上に、１工程の不動化で得た。Ｂは、触媒の不動化の後にＭＣＦシラノールをヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）で後キャップすることによって得た。Ｃは、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基（０．６〜０．８ｍｍｏｌ／ｇ）でシラノールを部分的に前もってキャップされたＭＣＦ担体上に、制御された量のＨＭＤＳを用いて触媒を不動化させることによって得た。
【００８０】
ＭＣＦに担持されたキラルアミン触媒Ａ〜Ｃは、最も重要なＣ−Ｃ結合形成反応である、非対称フリーデル−クラフトアルキル化が最初に検討された（図３参照）。この検討の前に、ポリマーおよびシリカで担持されたイミダゾリジン系触媒が報告されているが、それらはフリーデル−クラフトアルキル化には用いられてはいない。一般に、不均一非対称フリーデル−クラフトアルキル化についての文献は極めて限定されている。表１はＭＣＦに担持された触媒は、反応性が担持されていないイミダゾリジノンと同様であることを示している。しかしながら、それらのエナンチオ選択性および再生可能性はＭＣＦ表面修飾に強く依存している。触媒８Ａは良好な収率を与えたが、しかしながら、担持されていない触媒（８２％）に比べて、低い鏡像体過剰率（ｅｅ）６７％を与えた。ＭＣＦ上への触媒の取り込み量（０．１〜０．４ｍｍｏｌ／ｇ）は担持された触媒の性質には大きくは影響しないことがわかった。８Ａの鏡像体過剰率は再使用によって相当に低下する。担持された触媒の活性を保つために、恐らくは触媒洗浄の間のＴＦＡ脱洗に対抗するのに、約２０％の追加のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を導入しなければならなかった。
【００８１】
触媒８Ｂは、４の不動化の後に、ＴＭＳ基で後キャップされた。キャップされていない触媒８Ａに比べて、触媒８Ｂはやや良好なエナンチオ選択性および再生可能性を示した。４の不動化の前にＴＭＳで事前にキャップされている触媒８Ｃは、触媒８Ａおよび８Ｂに比べて優れたエナンチオ選択性および再利用可能性を示した（表１の番号１０〜１３を参照）。このことは、４から誘導された有機触媒は、それらが部分的に事前にキャップされたＭＣＦ担体上に取り込まれた時に、多孔質の担体を通してよりよく分散し、また互いによりよく分離しているという事実に因るものである可能性がある。触媒８Ｃでは、反応が−３０℃で行われた時に、９２％という高い鏡像体過剰率値が得られた（表１、番号１４）。しかしながら、低温では、恐らくはＴＨＦ−Ｈ２Ｏ溶媒の高粘度のために、低い収率（２１％）が示された。
【００８２】
ＭＣＦ担体の表面の化学的性質を操作する他に、本発明者らはまた、有機触媒（触媒基）の結合の化学的性質を修正することを試みた。例えば、７の場合には、結合基は１のアミド基（フェニル基に代えて）に結合した（４および５とは違って）。触媒７は、均一フリーデル−クラフト反応において、原型のマクミラン触媒（触媒２）（８１％）（表１、番号１）よりも、より高いエナンチオ選択性（９０％）を示すことが見出された（表２、番号４）。しかしながら、その不均一化された対応物、触媒１０Ｃは、より低い活性および著しく低下したエナンチオ選択性を示した。このことは、アミノ窒素に結合したアルキルスペーサー基は均一反応では触媒特性に顕著な影響を与えないが、しかしながらこの結合基はそれがＭＣＦ担体上に不動化された触媒中に含まれる場合には有機触媒のエナンチオ選択性に逆効果を有していることを示している。対照的に、原型の均一触媒（２および３のそれぞれ）よりも低いエナンチオ選択性ではあるものの、この不均一化触媒８Ｃおよび９Ｃはなお良好なエナンチオ選択性を示している。このことは、均一触媒を結合基を通して１のフェニル基に結合することは、フリーデル−クラフトアルキル化反応のための有機触媒の不均一化における逆効果を最小限にすることを示唆している。
【００８３】
ディールス−アルダー付加環化反応（図３）をまた、ＭＣＦに担持された触媒を他の不均一化触媒と比較するために検討した。表３は、ＭＣＦに担持された触媒８Ｃおよび１０Ｃ（番号４、５、７および８）は、ポリマーおよびシリカゲルに担持された触媒（番号１１〜１３）とほぼ同様に高いエナンチオ選択性および同様の位置選択性を与え、しかしながらずっと高い化学的活性を与えることを示している。これらの不均一触媒（８Ｃおよび１０Ｃ）は、わずかに長い反応時間で、均一触媒（２および７）によって得られた高い収率にまで上げた。一方で、ポリマーおよびシリカゲルに担持された触媒は、多い触媒取り込み量でも、ずっと長い反応時間であっても、中庸の、または貧弱な収率しか示さなかった。これらの発見は、シリカＭＣＦの、３次元の相互連結された細孔構造、巨大細孔径、および大表面積の利点を示している。有機触媒はまた、多くの場合に、空気および水分に頑強であるが、しかしながら反応系の母体、例えば酸または塩基には敏感であることが知られている。従って、清浄な、そしてよく制御された触媒環境および効果的な担体表面修飾を、直接の１工程触媒不動化体系を通して提供することは、不均一化有機触媒の開発を成功させるには極めて重要である。
【００８４】
更に、本発明者らはキラル補助基でＭＣＦ担体表面を修飾することによって不均一化有機触媒中にキラル微環境を導入することを試みた。キラル環境からの対掌性の反応系への拡大および／または移転は大変興味深く、また大きな挑戦である。本検討では、異なる結合を持つ種々のキラル分子（ＣＭ）を４の不動化の前にＭＣＦ表面上に導入した（図４参照）。触媒４（０．２ｍｍｏｌ／ｇ）およびキラル修飾剤８Ｄ’（０．８ｍｍｏｌ／ｇ）の組み合わされた取り込み量は１．０ｍｍｏｌ／ｇであった。このようにして、取り込まれた分子間の中心から中心の平均の距離は０．９ｎｍであった。それらの多い取り込み量および近接近を考慮すると、ＣＭと有機触媒との間には相互作用を期待することができる。表３は、触媒８Ｄ（これはＴＭＳキャップされていないが、８Ｄ’と共に事前に取り込まれている）（番号９および１０）が触媒８Ｃ（これは部分的に事前にＴＭＳでキャップされている）（番号４および５）と同様のエナンチオ選択性および位置選択性を与えたが、しかしながら８Ａ（これはＴＭＳキャップされていない）よりも良好な選択性を与えたことを示している。この発見は、担体表面のＣＭ修飾はシラノール基のＴＭＳキャッピングと同様の硬化を有していることを示唆している。
【００８５】
実験の項
触媒８Ｃの合成
ＭＣＦを真空下に１８０℃で１６時間乾燥した。乾燥トルエン（３０ｍＬ）およびＨＭＤＳ（２９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を乾燥したＭＣＦ（５ｇ）に加え、そして結果として得た懸濁液を６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその固体をメタノール、アセトンおよびジクロロメタンで連続的に洗浄した。真空中で一晩乾燥した後に、この部分的にＴＭＳでキャップしたＭＣＦ（５．２６ｇ）を収集し、そしてＩＲおよび元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）によって特性を明らかにした。元素分析および質量増加分析に基づいたＴＭＳ基の取り込み量は０．６７ｍｍｏｌ／ｇであった。この修飾したＭＣＦ（５．２６ｇ）を真空下に８５℃で一晩乾燥した。トルエン（３０ｍＬ）、触媒前駆体４（９７２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を次いでこの修飾したＭＣＦに連続して加えた。この懸濁液を１００℃で２４時間撹拌した。この混合物を次いで濾過し、そしてその固体をメタノール、アセトンおよびジクロロメタンで完全に洗浄した。真空中で乾燥した後に、触媒８Ｃ（５．５０ｇ）を収集し、そしてＩＲおよび元素分析によって特性を明らかにした。元素分析および質量増加に基づいた４の取り込み量は０．１４ｍｍｏｌ／ｇであった。
【００８６】
フリーデル−クラフツアルキル化（表１、番号１０）
ＭＣＦで担持された触媒８Ｃ（０．５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ水溶液（０．５Ｍ、１４０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１０分間撹拌し、そして次いでＮ−メチルピロール（３１０μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応ビン中に、桂皮アルデヒド（８８μＬ、０．７ｍｍｏｌ）をポタポタと落とした。この懸濁液を室温で撹拌し、そして次いで反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視した。この懸濁液を遠心分離し、そしてこの溶液の上澄みを移した。この手順を、ＴＨＦを洗浄溶媒として用いて、少なくとも３回繰り返した。この固体触媒を直接に次の実験に用いた。文献の手順に従ってこの組み合わされた溶液を調製し、７２％の収率で純粋なアルコール性生成物を得た（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）。１Ｈ−ＮＭＲのデータは、以前に報告されているデータと一致した。エナンチオ選択性を、対応するアルデヒドのガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）分析によって測定した（キラルデックス（Chiraldex）Γ−ＴＡカラム、０．２５ｍｍ×３０ｍ、７０℃〜１７０℃で５℃／分勾配、１５８．６ＫＰａ（２３ｐｓｉ））、Ｒ異性体：ｔｒ＝２６．６分間、またＳ異性体：ｔｒ＝２７．４分間。
【００８７】
【表１】
2009523605.tif 000004
【００８８】
ａ  ＮａＢＨ４還元後の対応するアルコールの分離に基づく収率
ｂ  キラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）（キラルデックス（chraldex）Γ−ＴＡ）によって測定された製品比率
ｃ  触媒取り込み量はＭＣＦに対して０．２０ｍｍｏｌ／ｇであった。
ｄ  触媒取り込み量はＭＣＦに対して０．３７ｍｍｏｌ／ｇであった。
ｅ  異なるバッチの２回目の実行
ｆ  反応を−３０℃で実行した。
【００８９】
【表２】
2009523605.tif 000005
【００９０】
ａ  ＮａＢＨ４還元後の対応するアルコールの分離に基づく収率
ｂ  キラルＧＣ（キラルデックス（chraldex）Γ−ＴＡ）によって測定された
【００９１】
【表３】
2009523605.tif 000006
【００９２】
ａ  分離された製品またはＧＣに基づく収率
ｂ  １Ｈ−ＮＭＲによって測定された
ｃ  キラルＧＣ（キラルデックス（chraldex）β−ＰＨ）によって測定された
ｄ  M. Benaglia, G. Celentano, M. Cinquini, A. Puglisi, F. Cozzi, Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 149、  A. Puglisi, M. Benaglia, M. Cinquini, F. Cozzi, G. Celentano, Eur. J. Org. Chem. 2004, 2004(3), 567.
ｅ   S. A. Selkala, J. Tois, P. M. Pihko, A. M. P. Koskinen, Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 941.
【００９３】
更なる実験
一般的な情報
全ての溶媒は、特に断りのない限り、商業的な供給者から得られた状態で用いた。遠心分離はエッペンドルフ（Eppendorf）遠心分離５８１０Ｒで実施した（４０００ｒｐｍ、１０分間）。１Ｈ−ＮＭＲ分光スペクトルはブルカー（Brucker）ＡＶ−４００装置（４００ＭＨｚ）で記録した。１Ｈ−ＮＭＲのデータは化学シフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項）として記録した。ＩＲスペクトルは、光音響セル（ＭＴＥＣ  Ｍｏｄｅｌ３００）を用いて、デジラボ（Digilab）ＦＴＳ７０００シリーズで得た。ＧＣ−ＭＳは島津ＧＣＭＳ  ＱＰ２０１０で実施した。ＧＬＣは、分割導入方式（split-mode）注入方式および炎イオン化検出器を備えた、アジレント（Agilent）６８９０Ｎシリーズガスクロマトグラフで、ボドマンキラルデックス（Bodman Chiraldex）Γ−ＴＡカラム（０．２５ｍｍ×３０ｍ）またはボドマンキラルデックスβ−ＰＨカラム（０．２５ｍｍ×３０ｍ）を用いて実施した。Ｃ、Ｈ、Ｎ分析はＥＡＩ  ＣＥ−４４０元素分析器で実施した。
【００９４】
フリーデル−クラフツおよびディールス−アルダー反応の進行を、通常はＴＬＣ分析によって監視し、または必要な場合には、ＧＣまたはＧＣ−ＭＳによって監視した。
【００９５】
シクロペンタジエンを、使用する前に、二量体を分解して得た。他の化学物質は商業的な供給者から受領したままで用いた。球状ＭＣＦ微粒子の合成は、エス、エス、リー（S. S. Lee）、ワイ、ハン（Y. Han）、ジェイ、ワイ、イン（J. Y. Ying）（Ａｄｖ．  Ｍａｔｅｒ．に投稿された）に記載されている。粒子径および球状ＭＣＦ微粒子は触媒反応の後も変化していないことが、ＴＥＭで確認された。
１１および１２の絶対的な構造を、文献（エヌ、エイ、パラス（N. A. Paras）、デー、ダブリュ、シー、マクミラン（D. W. C. MaxMillan）、米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.） 第２００１巻、第１２３号、ｐ．４３７０、ケイ、エイ、アーレンド（K. A. Ahrendt、シー、ジェイ、ボース（C. J. Borths）、ダブリュ、シー、マクミラン（D. W. C. MaxMillan）、米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.） 第２０００巻、第１２２号、ｐ．４２４３）を基に帰属させた。
【００９６】
（５Ｓ）−５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，２，３−トリメチルイミダゾリジン−４−オン（２）の合成
（Ｓ）−チロシンメチルエステル塩酸塩（２３ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＭｅＮＨ２（６０ｍＬ、８Ｍ）のエタノール溶液に加え、そして次いで結果として得た混合物を室温で２４時間撹拌した。過剰のＭｅＮＨ２を、Ｎ−メチルアミド製品が白色の固体となって得られるまで、蒸留またはＴＨＦでの数回の洗浄によって取り除いた。乾燥ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および乾燥アセトン（４０ｍＬ）をこの残渣に加えた。結果として得た溶液を６０℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却し、そして次いで真空下で濃縮した。化合物２を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＯＡｃ：Ｈｅｘが１：１）の後に、総収率８２％で（１９．２ｇ、８２ｍｍｏｌ）、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０９（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（２）の元素分析−計算値：Ｃ６６．６４、Ｈ７．７４、Ｎ１１．９６％、測定値：Ｃ６６．２４、Ｈ７．７０、Ｎ１２．１０％。
【００９７】
（５Ｓ）−５−（４−ヒドロキシル−ベンジル）−２，２−ジメチル−３−ブチルイミダゾリジン−４−オン（３）の合成
（Ｓ）−チロシンメチルエステル塩酸塩（２３ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＮ−ブチルアミン（７９ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）に加え、そして次いで結果として得た混合物を室温で２４時間撹拌した。過剰のブチルアミンを、Ｎ−ブチルアミド製品が白色の固体となって得られるまで、蒸留またはＴＨＦでの数回の洗浄によって取り除いた。乾燥ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および乾燥アセトン（４０ｍＬ）をこの残渣に加えた。結果として得た溶液を６０℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却し、そして次いで真空下で濃縮した。化合物３を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＯＡｃ：Ｈｅｘが１：１）の後に、総収率８０％で（２２．１ｇ、８０ｍｍｏｌ）、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０８（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ)、０．９５（ｔ，３Ｈ)。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２（３）の元素分析−計算値：Ｃ６９．５３、Ｈ８．７５、Ｎ１０．１４％、測定値：Ｃ６９．０１、Ｈ８．６６、Ｎ１０．７６％。
【００９８】
（５Ｓ）−５−（４−アリルジメチルシリルブトキシ−ベンジル）−２，２，３−トリメチルイミダゾリジン−４−オン（４）
ＮａＨ（オイル中で６０％、４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を２（２．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に０℃で加えた。結果として得た混合物を３時間撹拌し、そして氷浴を徐々に室温に温めた。次いでアリルブロモブチルジメチルシラン（１１ｍｍｏｌ）を加え、そして更に５時間撹拌した。この溶液を真空下に６５℃でＤＭＦを取り除いて濃縮した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、塩を取り除いた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘが１：１）の後で、化合物４を無色のオイルとして９０％の収率（３．５０ｇ、９ｍｍｏｌ）で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｄ，２Ｈ）、６．８５  （ｄ，２Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，１Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．０１（ｓ，６Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｓｉ（４）の元素分析−計算値：Ｃ６７．９９、Ｈ９．３４、Ｎ７．２１％、測定値：Ｃ６８．５０、Ｈ９．４５、Ｎ７．２０％。
【００９９】
（５Ｓ）−５−（４−アリルジメチルシリルブトキシ−ベンジル）−２，３−ジメチル−３−ブチルイミダゾリジン−４−オン（５）
ＮａＨ（オイル中で６０％、４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を３（２．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に０℃で加えた。結果として得た混合物を３時間撹拌し、そして氷浴を徐々に室温に温めた。アリルブロモブチルジメチルシラン（１１ｍｍｏｌ）を次いで加え、そして更に５時間撹拌した。この溶液を真空下に６５℃でＤＭＦを取り除いて濃縮した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、塩を取り除いた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘが１：１）の後に、化合物４を無色のオイルとして８５％の収率（３．６６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．９Ｏ〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ）、０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．０１（ｓ，６Ｈ）。Ｃ２５Ｈ４２Ｎ２Ｏ２Ｓｉ（５）の元素分析−計算値：Ｃ６９．７２、Ｈ９．８３、Ｎ６．５０％、測定値：Ｃ６９．４３、Ｈ９．６６、Ｎ６．８７％。
【０１００】
（５Ｓ）−５−ベンジル−２，２−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリジン−４−オン（６）の合成
（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）をエタノールアミン（４８ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）に加え、結果として得た混合物を室温で２４時間撹拌した。過剰のエタノールアミンを蒸留によって、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）アミド製品が白色の固体として得られるまで取り除かれた。この残渣に乾燥ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および乾燥アセトン（４０ｍＬ）を加えた。結果として得た溶液を６０℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却し、そして次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘが２：１）の後に、化合物６を白色の固体として５５％の収率（１３．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、３．６０〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２（６）の元素分析−計算値：Ｃ６７．７１、Ｈ８．１２、Ｎ１１．２８％、測定値：Ｃ６７．１２、Ｈ７．９９、Ｎ１１．５２％。
【０１０１】
（５Ｓ）−−５−（４−アリルジメチルシリルブトキシ−ベンジル）−２，３−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−４−オン（７）
ＮａＨ（オイル中で６０％、４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を６（２．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に０℃で加えた。結果として得た混合物を３時間撹拌し、そして氷浴を徐々に室温に温めた。アリルブロモブチルジメチルシラン（１１ｍｍｏｌ）を次いで加え、そして更に５時間撹拌した。結果として得た溶液を更に５時間撹拌し、そして真空下で、６５℃で濃縮してＤＭＦを取り除いた。残渣をエーテルで抽出し、塩を取り除いた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘが１：１）の後に、化合物４を無色のオイルとして５２％の収率（２．０９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，１Ｈ）、３．３８〜３．５５（ｍ，５Ｈ）、３．１０〜３．２２（ｍ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ２Ｓｉ（７）の元素分析−計算値：Ｃ６８．６１、Ｈ９．５１、Ｎ６．９６％、測定値：Ｃ６８．２２、Ｈ９．００、Ｎ７．２３％。
【０１０２】
（Ｓ）−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）３Ｓｉ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨ（８Ｄ’）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（６７６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を（Ｃ２Ｈ５Ｏ）３Ｓｉ（ＣＨ２）３ＮＣＯ（１．２４ｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に加えた。結果として得た混合物を３日間室温で撹拌し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘが１：１）の後に、化合物８Ｄ’を無色のオイルとして収率８２％（１．４３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８５．７７（ｔ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｑ，６Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，９Ｈ）、１．１１（ｄ，６Ｈ）、０．８５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓｉ（８Ｄ’）の元素分析−計算値：Ｃ５１．４０、Ｈ９．７８、Ｎ７．９９％、測定値：Ｃ５１．１１、Ｈ９．４３、Ｎ８．２２％。
【０１０３】
ＭＣＦのシラン機能化
通常、アリルシランとアルコールまたはシラノールとの脱アルキル化反応は酸によって触媒されることを必要とする。
【０１０４】
【化２】
2009523605.tif 000007
【０１０５】
酸触媒なしでは、有意な反応は、ＦＳＭ−１６などの酸性表面をもつシリカ試料だけで得ることができる。２〜５％の酸触媒を添加することで、反応が室温で行われたとしても、全ての型のシリカで高いシラン取り込み量を達成することができた（表４参照）。
【０１０６】
表４は、同じ反応条件で、アモルファスシリカでは、ＦＳＭ−１６（塩基条件で合成された）に比べてより低いシリカ取り込み量しか得られなかったことを示している。ＭＣＦ（高度に酸性の条件で合成された）は、酸が添加されない場合には無視できるほどのシラン取り込み量であることを示している。ｐ−ＴｓＯＨを触媒として用いて、ＭＣＦで、０．９０ｍｍｏｌ／ｇのような高いシラン取り込み量とより大きなシラン被覆率が達成された。表面シラノールがＭＣＦを基準にして０．６７ｍｍｏｌ／ｇのＴＭＳで事前にキャップされていたとしても、アリルシラン反応を通してＭＣＦに対して０．３７ｍｍｏｌ／ｇの更なるシラン取り込み量が得られた。ＭＣＦ上のＴＭＳ取り込み量の最大値は約１．１〜１．２ｍｍｏｌ／ｇであった。この反応が室温で３０時間行われた場合には、ＭＣＦ上に０．７５ｍｍｏ／ｇの高いシラン取り込み量が得られた。シラン取り込み量は塩素の元素分析によって測定した。
【０１０７】
ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）でのＭＣＦの事前キャッピング
調製されたままのＭＣＦを真空下に、１８０℃で１６時間乾燥した。この乾燥ＭＣＦ（５ｇ）に乾燥トルエン（３０ｍＬ）およびＨＭＤＳ（２９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁液を６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして固体をメタノール、アセトンおよびジクロロメタンで数回洗浄した。真空中で乾燥した後に、ＴＭＳ（５．２６ｇ）で部分的に事前にキャップしたこのＭＣＦを収集し、そして特性を調べた。ＩＲスペクトルは３７３０ｃｍ−１の信号ピークの著しい減少と、また２９６０ｃｍ−１の強いＣ−Ｈピークを示した。元素分析を基にしたＴＭＳの取り込み量は、ＭＣＦを基準にして０．６７ｍｍｏｌ／ｇであり、これはまた反応後の質量の増加と一致している。
【０１０８】
触媒の不動化
調製されたままのＭＣＦ（５ｇ）を真空下で、一晩１８０℃で乾燥した。この乾燥したＭＣＦにトルエン（３０ｍＬ）、触媒前駆体４（９７２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この懸濁液を１００℃で２４時間撹拌し、そして濾過した。得られた固体を連続してメタノール、アセトンおよびジクロロメタンで洗浄した。真空中で乾燥した後、触媒８Ａ（５．５７ｇ）を収集し、そして特性を調べた。触媒８Ｃを部分的に事前にキャップしたＭＣＦを用いた以外は同じ方法で調製した。このシリカ担体は最初に真空下で、一晩８５℃で乾燥した。
【０１０９】
触媒を取り込んだＭＣＦのＩＲスペクトルは、３７３０ｃｍ−１の信号ピークの著しい減少と、また２８３０〜２９７０ｃｍ−１および１６００〜１７００ｃｍ−１にそれぞれ、Ｃ−ＨおよびＣ＝Ｏに結び付けられる強いピークを示した。４の取り込み量は、元素分析（Ｃ７．７８、Ｈ１．２６、Ｎ１．０２％）および質量増加を基にして、８Ａを基準として０．３７ｍｍｏｌ／ｇであった。８Ｃについて測定された元素分析の結果は（ＴＭＳが０．６７ｍｍｏｌ／ｇおよび４が０．１４ｍｍｏｌ／ｇ）：Ｃ６．０１、Ｈ１．０６、Ｎ０．３９％；９Ｃについての測定結果は（ＴＭＳが０．６７ｍｍｏｌ／ｇおよび５が０．１２ｍｍｏｌ／ｇ）：Ｃ４．５９、Ｈ０．８５、Ｎ０．３４％；１０Ｃについての測定結果は（ＴＭＳが０．６７ｍｍｏｌ／ｇおよび７が０．１１ｍｍｏｌ／ｇ）：Ｃ５．５７、Ｈ１．２３、Ｎ０．３０％であった。
【０１１０】
触媒を取り込んだＭＣＦの後キャッピング
触媒で不動化されたＭＣＦ（８Ａ、５．０ｇ）を真空下で、８５℃で１６時間乾燥した。乾燥トルエン（３０ｍＬ）およびＨＭＤＳ（３２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をそれに加え、そして６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして固体をメタノール、アセトンおよびジクロロメタンで連続して洗浄した。真空中で乾燥した後に、触媒で不動化されたＴＭＳでキャップしたＭＣＦ（８Ｂ、５．５２ｇ）を収集し、そして特性を調べた。ＴＭＳと４の取り込み量は、元素分析（Ｃ９．６１、Ｈ１．８１、Ｎ０．６３％）および質量増加を基に、それぞれ０．８ｍｍｏｌ／ｇおよび０．２９ｍｍｏｌ／ｇであった。
【０１１１】
キラル修飾による触媒の不動化
調製されたままのＭＣＦ（５ｇ）を真空下に１８０℃で１６時間乾燥した。この乾燥したＭＣＦに乾燥トルエン（３０ｍＬ）およびキラル修飾剤８Ｄ’（１．７５ｇ、５ｍｍｏｌ）加えた。この懸濁液をトルエン中で還流下に１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして固体を連続してメタノール、アセトンおよびジクロロメタンで洗浄した。真空中で乾燥した後に、キラル分子（ＣＭ）（５．９８ｇ）で修飾したＭＣＦを収集し、ＩＲおよび元素分析（Ｃ１０．２７、Ｈ１．８０、Ｎ２．２９％）によって特性を調べた。キラル分子の取り込み量は、元素分析および質量増加を基にして０．８ｍｍｏｌ／ｇであった。８Ｄ’で修飾されたＭＣＦ（５．９８ｇ）を真空下で、一晩８５℃で乾燥した。次いで、トルエン（３０ｍＬ）、４（９７２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を連続してこれに加えた。この懸濁液を１００℃で２４時間撹拌した。この混合物を次いで濾過し、そして固体をメタノール、アセトンおよびジクロロメタンで数回洗浄した。真空中で乾燥した後に、触媒８Ｄ（６．２２ｇ）を収集し、そしてＩＲおよび元素分析（Ｃ１４．７１、Ｈ２．５３、Ｎ２．８６％）によって特性を調べた。４の取り込み量は元素分析および質量増加に基づいて０．２ｍｍｏｌ／ｇであった。
【０１１２】
フリーデル−クラフツアルキル化（表１、番号１０)
ＭＣＦに担持された触媒８Ｃ（０．５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ水溶液（０．５Ｍ、１４０μｍ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１０分間撹拌し、そして次いでＮ−メチルピロール（３１０μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トランス−桂皮アルデヒド（８８μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を反応ビン中へポタポタと落とした。この懸濁液を室温で撹拌し、そして反応をＴＬＣによって監視した。この懸濁液を遠心分離し、そしてこの溶液の上澄みを移した。この手順を、ＴＨＦを洗浄溶媒として用いて、少なくとも３回繰り返した。回収した触媒を次の実験に直接に用いた。文献（エヌ、エイ、パラス（N. A. Paras）、デー、ダブリュ、シー、マクミラン（D. W. C. MaxMillan）、米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.） 第２００１巻、第１２３号、ｐ．４３７０）の手順に従ってこの組み合わされた溶液を調製し、７２％の収率で純粋なアルコール性生成物を得た（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）。１Ｈ−ＮＭＲのデータは、報告されているデータと一致した。エナンチオ選択性を、対応するアルデヒドのＧＬＣ分析によって測定した（キラルデックス（Chiraldex）Γ−ＴＡカラム、０．２５ｍｍ×３０ｍ、７０℃〜１７０℃で５℃／分勾配、１５８．６ＫＰａ（２３ｐｓｉ））、Ｒ異性体：ｔｒ＝２６．６分間、またＳ異性体：ｔｒ＝２７．４分間。
【０１１３】
ディールス−アルダー反応（表３、番号２）
ＭＣＦで担持された触媒８Ｃ（０．５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．７５ｍＬ）およびＴＦＡ水溶液（０．５Ｍ、１４０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）。この混合物を１０分間撹拌し、そして次いでトランス桂皮アルデヒド（１７７μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で撹拌し、そして反応をＴＬＣで監視した。結果として得た懸濁液を遠心分離し、そして溶液の上澄みを移した。この手順を、ＭｅＣＮを洗浄溶媒として用いて少なくとも３回繰り返した。回収した触媒は直接に次の実験に用いた。文献（エヌ、エイ、パラス（N. A. Paras）、デー、ダブリュ、シー、マクミラン（D. W. C. MaxMillan）、米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.） 第２００１巻、第１２３号、ｐ．４３７０）の手順に従ってこの組み合わされた溶液を調製し、９３％の収率で純粋な生成物を得た（２６４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）。１Ｈ−ＮＭＲのデータは、報告されているデータと一致した（ケイ、石原（K. Ishihara）、エイチ、栗原（H. Kurihara）、エム、松本（M. Matsumoto）、エイチ、山本（H. Yamamoto）、米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.） 第１９９８巻、第１２０号、ｐ．６９２０）。エキソ：エンド比を１Ｈ−ＮＭＲの結果から得た。エナンチオ選択性を、対応するアルデヒドのＧＬＣ分析によって測定した。（キラルデックス（Chiraldex）β−ＰＨカラム、０．２５ｍｍ×３０ｍ、６０℃〜１７０℃で１．５℃／分勾配、１５８．６ＫＰａ（２３ｐｓｉ））、エンド異性体：ｔｒ＝５３．２分間および５３．５分間、またエキソ異性体：ｔｒ＝５２．２分間および５２．８分間。
【０１１４】
【表４】
2009523605.tif 000008
【０１１５】
ａ  シラン取り込み量／総シラノール量。１００％被覆はＦＳＭ−１６では５ｍｍｏｌ／ｇに相当し、またＭＣＦでは約２ｍｍｏｌ／ｇに相当する。
ｂ  アモルファスシリカ
ｃ  アリルブロモフェニルジメチルシランをアリルクロロプロピルジメチルシランの代わりに用いた。
ｄ  ＭＣＦを基準にして０．６７ｍｍｏｌ／ｇのＴＭＳで事前にキャップした。
ｅ  トルエンの代わりにＭｅＣＮを溶媒として用いた。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】図１はキラルイミダゾリジン−４−オン触媒を示しており、また本発明による不均一触媒を作るのに用いられる触媒基を含む試薬の合成体系を示している。
【図２】図２は本発明による不均一触媒への２つの異なる経路を示す体系を示している。
【図３】図３は本発明の不均一触媒によって触媒されたフリーデル−クラフトおよびディールス−アルダー反応の反応体系を示している。
【図４】図４は本発明による不均一触媒の構造を示しており、この触媒は触媒に結合されたキラル修飾剤を有している。
【図１】
2009523605.tif 000009
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年12月10日(2008.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メソ細孔シリカ発泡体担体と結合した有機触媒基を含む不均一触媒であって、該触媒基がフリーデル−クラフト反応およびディールス−アルダー反応からなる群から選ばれた反応を触媒することができ、前記の触媒基が結合基によって前記の担体と結合されており、前記の結合基が該結合基を前記の担体に連結する連結基および該連結器を前記の触媒基に結合するスペーサー基を有する不均一触媒。
【請求項２】
前記の触媒基がキラル生成物を生成する前記の反応を触媒することができる請求項１記載の不均一触媒。
【請求項３】
前記の触媒基がキラルである請求項１記載の不均一触媒。
【請求項４】
前記の触媒基が７５％（＋）超の対掌性または７５％（−）超の対掌性のいずれかを有している請求項１記載の不均一触媒。
【請求項５】
前記の触媒基がイミダゾリジン−４−オン基を含む請求項１記載の不均一触媒。
【請求項６】
前記のイミダゾリジン−４−オン基がＣ５上で置換されている請求項５記載の不均一触媒。
【請求項７】
前記のイミダゾリジン−４−オン基がＣ５上でアリールメチル基によって置換されている請求項５記載の不均一触媒。
【請求項８】
前記のイミダゾリジン−４−オン基がイミダゾリジン−４−オンのＮ３またはＣ５のいずれかを通して前記の担体に結合されている請求項５記載の不均一触媒。
【請求項９】
疎水基を有する請求項１記載の不均一触媒。
【請求項１０】
前記の疎水基がアルキルシリル基である請求項９記載の不均一触媒。
【請求項１１】
前記の疎水基がトリメチルシリル基である請求項９記載の不均一触媒。
【請求項１２】
前記の担体が１つまたはそれ以上のそれに結合したキラル修飾剤を有している請求項１記載の不均一触媒。
【請求項１３】
前記のスペーサー基が−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）４−からなる群から選ばれる請求項１記載の不均一触媒。
【請求項１４】
前記の連結基が−ＳｉＭｅ２−を含む請求項１記載の不均一触媒。
【請求項１５】
メソ細孔シリカ発泡体担体と、Ｃ５を通して、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）４−Ｓｉ（Ｍｅ２）−によって結合している３−アルキルイミダゾリジン−４−オン基を有し、そしてまた該担体に結合しているトリメチルシリル基を有する請求項１記載の不均一触媒。
【請求項１６】
メソ細孔シリカ発泡体担体と、Ｎ３を通して、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｓｉ（Ｍｅ２）−によって結合している５−（フェニルメチル）イミダゾリジン−４−オン基を有し、そしてまた該担体に結合しているトリメチルシリル基を有する請求項１記載の不均一触媒。
【請求項１７】
有機触媒基をメソ細孔シリカ発泡体担体に結合基によって結合することを含む不均一触媒の製造方法であって、前記の結合基が該結合基を前記の担体に連結する連結基および該連結器を前記の触媒基に結合するスペーサー基を有し、該触媒基がフリーデル−クラフト反応およびディールス−アルダー反応からなる群から選ばれた少なくとも１つの反応を触媒することができる方法。
【請求項１８】
前記のメソ細孔シリカ発泡体担体を前記の触媒基を含む試薬と反応させることを含む請求項１７記載の方法であって、該試薬が該担体と反応することができるものである方法。
【請求項１９】
前記の触媒基がイミダゾリジン−４−オン基を含む請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
キラルアミノ酸またはその誘導体から前記の試薬を調製する工程を更に含む請求項１８の方法。
【請求項２１】
前記の試薬がアリルジメチルシリル基を含む方法であり、また該方法が該アリルジメチルシリル基を前記の担体と反応させることを含む請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
前記のアリルジメチルシリル基と前記の担体との反応が酸で触媒される請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記のメソ細胞シリカ発泡体担体を少なくとも部分的に疎水性化する工程を更に含む請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
前記の少なくとも部分的に疎水化する工程が前記の担体を疎水化剤と反応させることを含む請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記の疎水化剤がトリメチルシリル化剤である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
キラル修飾剤を前記の担体と結合するために前記のメソ細孔シリカ発泡体担体をキラル修飾する試薬と反応させる工程を含む請求項１７記載の方法であって、該キラル修飾する試薬が前記のキラル修飾剤を含んでいる方法。
【請求項２７】
ａ）チロシンエステルの塩をアルキルアミンおよびアセトンと反応させ、３−アルキル−２，２−ジメチル−５−（４−ヒドロキシフェニルメチル）イミダゾリジン−４−オンを生成する工程、
ｂ）該３−アルキル−２，２−ジメチル−５−（４−ヒドロキシフェニルメチル）イミダゾリジン−４−オンをアリルジメチルハロアルキルシランと反応させ、２，２，３−トリ置換イミダゾリジン−４−オン−５−イル基を含むキラル試薬を生成する工程、
ｃ）該キラル試薬とメソ細孔シリカ発泡体とを、高温で、酸触媒の存在下で結合させる工程、および
ｄ）該メソ細孔シリカ発泡体をトリメチルシリル化剤と反応させる工程、を含む請求項１７記載の方法であって、工程ｄ）が、工程ｃ）の前、間、および後からなる群から選ばれる時に行われる方法。
【請求項２８】
ａ）フェニルアラニンエステルをヒドロキシアルキルアミンおよびアセトンと反応させ、３−ヒドロキシアルキル−２，２−ジメチル−５−（フェニルメチル）イミダゾリジン−４−オンを生成する工程、
ｂ）該３−ヒドロキシアルキル−２，２−ジメチル−５−（フェニルメチル）イミダゾリジン−４−オンをアリルジメチルハロアルキルシランと反応させ、２，２，５−トリ置換イミダゾリジン−４−オン−３−イル基を含むキラル試薬を生成する工程、
ｃ）該キラル試薬とメソ細孔シリカ発泡体とを、高温で、酸触媒の存在下で結合させる工程、および
ｄ）該メソ細孔シリカ発泡体をトリメチルシリル化剤と反応させる工程、を含む請求項１７記載の方法であって、工程ｄ）が、工程ｃ）の前、間、および後からなる群から選ばれる時に行われる方法。
【請求項２９】
少なくとも１つの出発物質を請求項１記載の不均一触媒に接触させることを含む製品の製造方法であって、該少なくとも１つの出発物質が、ディールス−アルダー反応およびフリーデル−クラフト反応からなる群から選ばれる反応を受けて製品を製造することができる方法。
【請求項３０】
前記の製品がキラル、または非対称製品であり、また前記の不均一触媒がキラル不均一触媒である請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記の不均一触媒および前記の少なくとも１つの出発原料を含む不均一反応混合物を調製することを含み、また更に、該少なくとも１つの出発物質に製品を製造せしめた後に、該不均一触媒を該不均一反応混合物から分離して、触媒部分と液体部分を形成する工程を含む請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
前記の触媒部分の少なくとも一部がその後の反応において不均一触媒として用いられる請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記の製品を前記の液体部分から分離することを含む請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
ａ）前記の不均一触媒を溶媒および酸と混合して触媒混合物を形成する工程、
ｂ）芳香族化合物を該触媒混合物に加える工程であって、該芳香族化合物はフリーデル−クラフト反応を受けることができるものである工程、
ｃ）フリーデル−クラフト試薬を該触媒混合物および芳香族化合物に加え、反応混合物を形成する工程、
ｄ）該反応混合物中で、該芳香族化合物と該フリーデル−クラフト試薬との反応に十分な時間を許容する工程、
ｅ）該反応混合物の液体部分から前記の製品を分離する工程であって、該製品は該芳香族化合物と該フリーデル−クラフト試薬との反応生成物である工程、
を含む請求項２９記載の方法。
【請求項３５】
ａ）前記の不均一触媒を溶媒および酸と混合し、触媒混合物を形成する工程、
ｂ）ジエノフィルを該触媒混合物に加える工程、
ｃ）ジエンを該触媒混合物およびジエノフィルに加え、反応混合物を形成する工程、
ｄ）該反応混合物中で該ジエノフィルが該ジエンと反応する十分な時間を許容する工程、
ｅ）該反応混合物の液体部分から前記製品を分離する工程であって、該製品は該ジエノフィルと該ジエンのディールス−アルダー付加生成物である工程、
を含む請求項２９記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つの出発物質を不均一触媒に接触させることを含む方法によって製造される製品であって、該触媒はメソ細孔シリカ発泡体担体に結合された有機触媒基を含み、該触媒基はフリーデル−クラフト反応およびディールス−アルダー反応からなる群から選ばれた反応を触媒することができ、そして前記の触媒基が結合基によって前記の担体と結合されており、前記の結合基が該結合基を前記の担体に連結する連結基および該連結器を前記の触媒基に結合するスペーサー基を有し、該少なくとも１つの出発物質は該反応を受けて該製品を製造することができるものである、製品。
【請求項３７】
キラルまたは非対称である請求項３６記載の製品であって、また前記の不均一触媒が不均一キラル触媒である製品。
【国際調査報告】
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