(57)【要約】  本発明は、非小細胞肺癌などの癌を治療するための薬物の組み合わせ、及び医薬組成物に関し、該組み合わせは、（１）ＢＡＹ４３‐９００６などの少なくとも１種類の置換ジアリールウレア、（２）パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、及びアブラキサン（商標）などの少なくも１種類のタキサン、並びに（３）カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））、及びシスプラチン（プラチノール（登録商標））などの白金錯体抗悪性腫瘍核酸結合剤を含み、ここで、これらの成分はいずれも、その薬理学的に許容される塩、又はその他のその誘導体の形で存在することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の癌の治療に対して治療的に有効な組み合わせであって：
（１）少なくとも１種類の、式（Ｉ）
【化１】
2009538317.tif 000033
（式中、
Ｑは、‐Ｃ（Ｏ）Ｒxであり、
Ｒxは、ヒドロキシ、Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、又はＮＲaＲbであり、
Ｒa及びＲbは、独立して： 
ａ）水素、
ｂ）‐ヒドロキシ
‐Ｃ1‐4アルコキシ、
‐ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イソキノリン、若しくはキノリンであるヘテロアリール基；
‐ピペラジン若しくはピペリジンであるヘテロ環基；
‐任意に、１若しくは２個のＣ1‐4アルキル基で置換されていてもよいアミノ（‐ＮＨ2）、若しくは、
‐フェニル、
で任意に置換されていてもよいＣ1‐4アルキル、又は
ｃ）‐ハロゲン、若しくは、
‐任意に、１若しくは２個のＣ1‐4アルキル基で置換されていてもよいアミノ（‐ＮＨ2）、
で任意に置換されていてもよいフェニルであり、又は
Ａは、式１ｘｘのフェニル、式１ｘのピリジル、又は式１ｙのナフチルであり：
【化２】
2009538317.tif 000034
Ｂは、式２ａのフェニル、又は式２ｂのナフチルであり：
【化３】
2009538317.tif 000035
Ｌは、‐Ｓ‐又は‐Ｏ‐である架橋基であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｒ1は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1‐5ハロアルキル、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1‐6アルキル、Ｃ1‐6ジアルキルアミン、Ｃ1‐3アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、又はＣ1‐3アルコキシであり；
Ｒ2は、各々独立して、Ｃ1‐5アルキル、Ｃ1‐5ハロアルキル、Ｃ1‐3アルコキシ、Ｎ‐オキソ、又はＮ‐ヒドロキシであり、
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｒ4、ＯＲ4、Ｓ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、オキソ、シアノ、又はニトロ（ＮＯ2）であり、そして
Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素、Ｃ1‐6アルキル、及び過ハロゲン化までであるハロゲン化Ｃ1‐6アルキルである）の置換ジアリールウレア、又はその多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、ジアステレオ異性体、若しくは薬理学的に許容される塩；
（２）少なくとも１種類のタキサン若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩、及び
（３）少なくとも１種類の白金錯体抗悪性腫瘍核酸結合剤若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩、
を含んでなる組み合わせ。
【請求項２】
（１）式Ａの４‐｛４‐［（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキシアミドである置換ジアリールウレア、
【化４】
2009538317.tif 000036
又はその多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、若しくは薬理学的に許容される塩と、
（２）パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、アブラキサン（商標）、若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩である少なくも１種類のタキサンと、
（３）カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））、オキサプラチン（エロキサチン（登録商標））、シスプラチン（プラチノール（登録商標））、若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩である少なくも１種類の白金錯体抗悪性腫瘍核酸結合剤と、
を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療のための治療的有効量である請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
（ａ）４‐｛４‐［（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝‐カルボニル）アミノ］フェノキシ｝‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキシアミドのトシレート塩である置換ジアリールウレアの薬理学的に許容される塩と、
（ｂ）パクリタキセル若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩と、
（ｃ）カルボプラチン若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩と、
を含む、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療のための治療的に有効な請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記成分（１）、（２）、及び（３）を、これらを必要とする患者へ
（ａ）同一の製剤として、
（ｂ）同一の投与経路を用いた別々の製剤として、又は、
（ｃ）異なる投与経路を用いた別々の製剤として、
投与するために適応された、請求項１、２、又は３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記成分（１）、（２）、及び（３）を、これらを必要とする患者へ、経口送達により、及び／又は、静脈内注射若しくは注入、又は筋肉内、皮下、若しくは非経口の投与経路により投与するために適応された、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
（１）１日あたり１若しくは２回以上、最大で連続２８日間にわたり、少なくとも１種類の置換ジアリールウレア、又はその多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、ジアステレオ異性体、若しくは薬理学的に許容される塩を、
（２）少なくとも１種類のタキサン若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩、及び、
（３）少なくも１種類の白金錯体抗悪性腫瘍核酸結合剤若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩の、同一の期間にわたる、同時又は間欠的な投与と共に、
これらを必要とする患者へ投与するように適応された、請求項１、２、３、４、又は５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
以下に示す薬剤：
（１）全体重に対して約０．１乃至約３００ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量の、少なくとも１種類の置換ジアリールウレア化合物、又はその多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、ジアステレオ異性体、若しくは薬理学的に許容される塩、
（２）患者の表面積に対して約１０乃至約３００ｍｇ／ｍ2の範囲の投与量の、少なくとも１種類のタキサン若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩、及び、
（３）患者の表面積に対して約１００乃至約５００ｍｇ／ｍ2の範囲内の、少なくも１種類の白金錯体若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩を、
これらを必要とする患者へ投与するように適応された、請求項１、２、３、４、５、又は６に記載の組み合わせ。
【請求項８】
式ＩのＲ1が、塩素又はフッ素であり；
式ＩのＲ2が、メチル又はトリフルオロメチルであり；
式ＩのＲ3が、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロメチルチオであり；
式ＩのＡが、３‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル、５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐メトキシフェニル、５‐（トリフルオロメチル）‐２‐フェニル、３‐（トリフルオロメチル）‐４クロロフェニル、３‐（トリフルオロメチル）‐４‐ブロモフェニル、又は５‐（トリフルオロメチル）‐４‐クロロ‐２‐メトキシフェニル；であり、そして
式ＩのＢが：
【化５】
2009538317.tif 000037
である、請求項１、４、５、６、又は７に記載の組み合わせ。
【請求項９】
式ＩのＲ3が、塩素、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、又はメトキシであり、そしてＢが、フェニレン、フルオロ置換フェニレン、又はジフルオロ置換フェニレンである、請求項１、４、５、６、７、又は８に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
式Ｉの置換ジアリールウレアが、式Ｘの構造を有し、
【化６】
2009538317.tif 000038
ここで、Ａが請求項１の式Ｉで定義されるものである、請求項１、４、５、６、７、８又は９に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
４‐｛４‐［（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）‐アミノ］フェノキシ｝‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキシアミドのトシレート塩の少なくとも８０％が、安定な多形体Ｉとして存在する、請求項３、４、５、６、又は７に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、前立腺癌、白血病、肝細胞癌、腎臓癌、頭頚部癌、神経膠腫、肺癌、膵臓癌、及び卵巣癌を治療するためのキットであって：
（１）少なくとも１種類の、式（Ｉ）：
【化７】
2009538317.tif 000039
（式中、
Ｑは、‐Ｃ（Ｏ）Ｒxであり、
Ｒxは、ヒドロキシ、Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、又はＮＲaＲbであり、
Ｒa及びＲbは、独立して： 
ａ）水素；
ｂ）‐ヒドロキシ
‐Ｃ1‐4アルコキシ、
‐ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イソキノリン、若しくはキノリンであるヘテロアリール基；
‐ピペラジン若しくはピペリジンであるヘテロ環基；
‐任意に、１若しくは２個のＣ1‐4アルキル基で置換されていてもよいアミノ（‐ＮＨ2）、若しくは、
‐フェニル、
で任意に置換されていてもよいＣ1‐4アルキル、又は、
ｃ）‐ハロゲン、若しくは、
‐任意に、１若しくは２個のＣ1‐4アルキル基で置換されていてもよいアミノ（‐ＮＨ2）、
で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ａは、式１ｘｘのフェニル、式１ｘのピリジル、又は式１ｙのナフチルであり：
【化８】
2009538317.tif 000040
Ｂは、式２ａのフェニル、又は式２ｂのナフチルであり：
【化９】
2009538317.tif 000041
Ｌは、‐Ｓ‐又は‐Ｏ‐の架橋基であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｒ1は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1‐5ハロアルキル、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1‐6アルキル、Ｃ1‐6ジアルキルアミン、Ｃ1‐3アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、又はＣ1‐3アルコキシであり；
Ｒ2は、各々独立して、Ｃ1‐5アルキル、Ｃ1‐5ハロアルキル、Ｃ1‐3アルコキシ、Ｎ‐オキソ、又はＮ‐ヒドロキシであり、
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｒ4、ＯＲ4、Ｓ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、オキソ、シアノ、又はニトロ（ＮＯ2）であり、そして
Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素、Ｃ1‐6アルキル、及び過ハロゲン化までであるハロゲン化Ｃ1‐6アルキルである）の置換ジアリールウレア、又はその多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、ジアステレオ異性体、若しくは薬理学的に許容される塩；
（２）少なくとも１種類のタキサン若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩、及び
（３）少なくとも１種類の白金錯体抗悪性腫瘍核酸結合剤若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩、
を含むキット。
【請求項１３】
（１）式Ａの４‐｛４‐［（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキシアミドである置換ジアリールウレア、
【化１０】
2009538317.tif 000042
又はその多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、若しくは薬理学的に許容される塩と、
（２）パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、アブラキサン（商標）、若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩である少なくも１種類のタキサンと、
（３）カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））、オキサプラチン（エロキサチン（登録商標））、シスプラチン（プラチノール（登録商標））、若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩である少なくも１種類の白金錯体抗悪性腫瘍核酸結合剤とを、
別々の容器に、治療的有効量の別々の投与量で含む、請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
（ａ）４‐｛４‐［（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキシアミドのトシレート塩である置換ジアリールウレアの薬理学的に許容される塩と、
（ｂ）パクリタキセル若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩と、
（ｃ）カルボプラチン若しくはその立体異性体、その前駆体（プロドラッグ）、又はその薬理学的に許容される塩とを、
別々の容器に、治療的有効量の別々の投与量で含む、請求項１２に記載のキット。
【請求項１５】
非小細胞肺癌の治療のための、請求項１２、１３、又は１４に記載のキット。
【請求項１６】
前記成分が、単一の容器内の単一の医薬製剤内に含まれる、請求項１２に記載のキット。
【請求項１７】
前記成分が、別々の容器内の別々の医薬製剤内に含まれる、請求項１２に記載のキット。
【請求項１８】
式ＩのＲ1が、塩素又はフッ素であり；
式ＩのＲ2が、メチル又はトリフルオロメチルであり；
式ＩのＲ3が、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロメチルチオであり；
式ＩのＡが、３‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル、５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐メトキシフェニル、５‐（トリフルオロメチル）‐２‐フェニル、３‐（トリフルオロメチル）‐４クロロフェニル、３‐（トリフルオロメチル）‐４‐ブロモフェニル、又は５‐（トリフルオロメチル）‐４‐クロロ‐２‐メトキシフェニル；であり、そして
式ＩのＢが：
【化１１】
2009538317.tif 000043
である、請求項１２に記載のキット。
【請求項１９】
式ＩのＲ3が、塩素又はトリフルオロメチルであり、Ｂが、フェニレン、フルオロ置換フェニレン、又はジフルオロ置換フェニレンである、請求項１２に記載のキット。
【請求項２０】
式Ｉの置換ジアリールウレアが、式Ｘの構造を有し、
【化１２】
2009538317.tif 000044
ここで、Ａが、式Ｉで定義されるものである、請求項１２に記載のキット。
【請求項２１】
４‐｛４‐［（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキシアミドのトシレート塩の少なくとも８０％が、安定な多形体Ｉとして存在する、請求項１４又は１５に記載のキット。
【請求項２２】
（１）置換ジアリールウレア、又はその多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、若しくは薬理学的に許容される塩の投与量が５０乃至６００ｍｇであり、
（２）タキサン若しくはその立体異性体、前駆体（プロドラッグ）、又は薬理学的に許容される塩の投与量が約３０乃至２００ｍｇ／ｍ2であり、そして
（３）白金錯体抗悪性腫瘍核酸結合剤若しくはその立体異性体、前駆体（プロドラッグ）、又は薬理学的に許容される塩の投与量が１００乃至５００ｍｇ／ｍ2である、請求項１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１に記載のキット。
【請求項２３】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１に記載の組み合わせと、少なくとも１種類の薬理学的に許容される担体とを含む、哺乳類の癌を治療するための医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１に記載の組み合わせと、少なくとも１種類の薬理学的に許容される担体とを含む、非小細胞肺癌を治療するための医薬組成物。
【請求項２５】
哺乳類の癌を治療するための薬物の製造における、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１に記載の組み合わせの使用方法。
【請求項２６】
非小細胞肺癌を治療するための薬物の製造における、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１に記載の組み合わせの使用方法。
【請求項２７】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、前立腺癌、白血病、肝細胞癌、腎臓癌、頭頚部癌、神経膠腫、肺癌、膵臓癌、及び卵巣癌を治療するための請求項１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２に記載のキットの製造における、４‐｛４‐［（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキシアミドのトシレート塩の使用方法。
【請求項２８】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するための請求項１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２に記載のキットの製造における、４‐｛４‐［（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキシアミドのトシレート塩の使用方法。
【請求項２９】
治療されるべき哺乳類の癌が、非小細胞肺癌、並びに結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、及び卵巣癌である、請求項１、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１に記載の組み合わせ。
【請求項３０】
治療されるべき哺乳類の癌が、
（ａ）小細胞肺癌、非小細胞癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫；
（ｂ）脳幹及び視床下部の（hypophtalmic）神経膠腫、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉、松果体の腫瘍；
（ｃ）子宮内膜癌、子宮頸部癌、卵巣癌、膣癌、外陰部癌、子宮骨肉腫；
（ｄ）肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、唾液腺癌；
（ｅ）肝細胞癌、胆管癌、及び混合型肝細胞胆管癌（mixed hepatocellular cholangiocarcinoma）；
（ｆ）膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎臓腫瘍、腎盂癌、尿管癌、尿道癌；
（ｇ）扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌；
（ｈ）眼球内黒色腫、網膜芽腫；
（ｉ）喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、口唇及び口腔癌;
（ｊ）精巣癌、前立腺癌；
（ｋ）ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、中枢神経系のリンパ腫；
（ｌ）神経膠芽腫、血液系腫瘍、レルミット・デュクロ病、悪性神経膠腫、多発性骨髄腫、骨髄化生、骨髄異形成症候群;
（ｍ）軟部肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫；
（ｎ）急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリーセル白血病、
である、請求項１、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１に記載の組み合わせ。
【請求項３１】
治療されるべき哺乳類の癌が、非小細胞肺癌、並びに結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、及び卵巣癌である、請求項２４に記載の使用方法。
【請求項３２】
治療されるべき哺乳類の癌が、
（ａ）小細胞肺癌、非小細胞癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫；
（ｂ）脳幹及び視床下部の（hypophtalmic）神経膠腫、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉、松果体の腫瘍；
（ｃ）子宮内膜癌、子宮頸部癌、卵巣癌、膣癌、外陰部癌、子宮骨肉腫；
（ｄ）肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、唾液腺癌；
（ｅ）肝細胞癌、胆管癌、及び混合型肝細胞胆管癌（mixed hepatocellular cholangiocarcinoma）；
（ｆ）膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎臓腫瘍、腎盂癌、尿管癌、尿道癌；
（ｇ）扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌；
（ｈ）眼球内黒色腫、網膜芽腫；
（ｉ）喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、口唇及び口腔癌;
（ｊ）精巣癌、前立腺癌；
（ｋ）ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、中枢神経系のリンパ腫；
（ｌ）神経膠芽腫、血液系腫瘍、レルミット・デュクロ病、悪性神経膠腫、多発性骨髄腫、骨髄化生、骨髄異形成症候群;
（ｍ）軟部肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫；
（ｎ）急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリーセル白血病、
である、請求項２４に記載の使用方法。
【請求項３３】
治療されるべき哺乳類の癌が、非小細胞肺癌、並びに結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、及び卵巣癌である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
治療されるべき哺乳類の癌が、
（ａ）小細胞肺癌、非小細胞癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫；
（ｂ）脳幹及び視床下部の（hypophtalmic）神経膠腫、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉、松果体の腫瘍；
（ｃ）子宮内膜癌、子宮頸部癌、卵巣癌、膣癌、外陰部癌、子宮骨肉腫；
（ｄ）肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、唾液腺癌；
（ｅ）肝細胞癌、胆管癌、及び混合型肝細胞胆管癌（mixed hepatocellular cholangiocarcinoma）；
（ｆ）膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎臓腫瘍、腎盂癌、尿管癌、尿道癌；
（ｇ）扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌；
（ｈ）眼球内黒色腫、網膜芽腫；
（ｉ）喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、口唇及び口腔癌;
（ｊ）精巣癌、前立腺癌；
（ｋ）ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、中枢神経系のリンパ腫；
（ｌ）神経膠芽腫、血液系腫瘍、レルミット・デュクロ病、悪性神経膠腫、多発性骨髄腫、骨髄化生、骨髄異形成症候群;
（ｍ）軟部肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫；
（ｎ）急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリーセル白血病、
である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ジアリールウレアキナーゼ阻害薬と、２種類のその他の化学治療薬との組み合わせ、並びにヒト及びその他の動物における癌などの過剰増殖性疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、類表皮癌又は扁平上皮癌、腺癌、及び大細胞癌を含む肺癌の少なくとも３種類の異なる組織学的診断から成る異種凝集体（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ａｇｇｒｅｇａｔｅ）である。これらは、局在的な状態ではすべて外科手術によって治癒する可能性があるため、同じ分類とされることが多い。診断時、ＮＳＣＬＣの患者は、疾患の程度と治療方法を反映する３つのグループに分けることができる。第一のグループは、腫瘍が外科手術によって切除可能であることが特徴であり、ステージＩ又はＩＩの段階に分けることができる。これは、腫瘍及びホストの種々の要因によるが、予後が最も良いグループである。第二のグループは、進行肺癌の患者であり、局所性（ｌｏｃａｌ）又は領域性（ｒｅｇｉｏｎａｌ）というサブカテゴリーに分けることができる。好ましい治療方法は、化学療法を伴うか、若しくは伴わない放射線療法、又はその他の治療モダリティである。最後のグループは、遠隔転移の患者を含む。このグループは、原発腫瘍の症状を緩和するための放射線療法、又は化学療法によって治療することができる。シスプラチンに基づく化学療法では、症状の軽減が短期的であることと、生存率という恩恵が小さいことが示されている。
【０００３】
手術可能な患者の場合、肺の症状の存在、腫瘍のサイズが大きいこと（＞３センチメートル）、及びＥｒｂ‐２腫瘍性タンパク質の存在により、予後が悪影響を受ける［１‐６］。切除可能な非小細胞肺癌を持ついくつかのグループの患者で、有害な予後因子として識別されたその他の因子としては、Ｋ‐ｒａｓ遺伝子の変異、 血管浸潤、及び腫瘍検体中の血管数の増加が挙げられる［３，７，８］。
【０００４】
【表１】
2009538317.tif 000002
【０００５】
化学応答性である小細胞肺癌と非小細胞癌とを混同する場合があるため、どのような肺癌患者に対しても、その治療を開始する前に熟練の病理学者による病理学的検体の再検査を行うことは重要であり得る［１］。非小細胞肺癌は、組織学的には扁平上皮細胞（類表皮）癌、腺癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、及び未分化癌に分類することができる。同様に、ステージ分類の手順は、対癌米国合同委員会（ＡＪＣＣ）によって設定されたガイドラインを用いて行うことができる。この分類は、原発腫瘍の特徴付け（Ｔ）、リンパ節のサイズの測定（Ｎ）、及び遠隔転移の評価（Ｍ）に基づいているため、略して、ＮＳＣＬＣのＴＮＭ分類システムとして知られる。
【０００６】
進行ステージの疾患では、化学療法によって生存期間のメジアン値がやや改善されると報告されている［１，２］。化学療法は疾患関連の症状の短期的な改善をもたらすと報告されているが、一方、併用化学療法では症状の軽減が見られるとの報告がある［３，４］。
【０００７】
パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、トポテカン、イリノテカン、ビノレルビン、及びゲムシタビンを含む数種類の新しい薬剤が進行ＮＳＣＬＣの治療に効果的であることが示されている。
【０００８】
【表２】
2009538317.tif 000003
【０００９】
シスプラチンを含む、及びカルボプラチンを含む併用化学療法レジメンによって、単剤化学療法よりも高い奏効率（数例の完全寛解を含む）が得られると報告されている。毒性の影響は様々であり得るが、結果はシスプラチンを含むほとんどのレジメンで類似しており；チスプラチンを含む５種類のレジメンを比較した無作為化試験では、その応答、応答の期間、又は生存率に有意の差が見られなかったとの報告がある［１］。全身状態が良好で遠隔転移部位の数が限定的である患者が化学療法を施された場合、他の患者と比較して、優れた応答と生存率を示したと報告されている［２］。２つの小規模なフェーズＩＩの研究の報告によると、パクリタキセル（タキソール）は単剤で有効であり、奏効率は２１％乃至２４％であった［４，５］。パクリタキセルの組み合わせに関する報告では、相対的に高い奏効率、高い１年生存率、及び肺癌症状の寛解が示された［６］。パクリタキセルとカルボプラチンとを用いたレジメンでは、奏効率は２７％乃至５３％であり、１年生存率は３２％乃至５４％であった［６，７］。シスプラチンとパクリタキセルとの組み合わせでは、シスプラチンとエトポシドとの組み合わせよりも高い奏効率が見られた［８］。
【００１０】
これらの結果は、転移性及び局所性両方の進行非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に対する化学療法的手段と現在のプログラムの有効性のさらなる検討を支持するものだが、標準的な治療方法とみなすことができる特定のレジメンというものはないと報告されている。放射線療法は、気管、食道性、若しくは気管支の圧迫、骨若しくは脳への転移、痛み、声帯麻痺、喀血、又は上大静脈症候群などの、ＮＳＣＬＣの局所的な合併症の症状の軽減に効果的であり得る。
【００１１】
以下の化学療法レジメンは、同様の生存率の結果と関連付けられている：
シスプラチンとビンブラスチンとマイトマイシン［１５］
シスプラチンとビノレルビン［３］
シスプラチンとパクリタキセル［８］
シスプラチンとゲムシタビン［１６］
カルボプラチンとパクリタキセル［６，７］。
【００１２】
【表３】
2009538317.tif 000004
【００１３】
肺は原発性肺癌を持つ患者の第二の原発性悪性腫瘍の部位となることも多い。その新しい病変部が新たな原発性癌か又は転移癌であるかを判断することは困難である場合がある。研究により大部分の患者において新しい病変部は第二の原発性腫瘍であり、切除によって患者の中には長期間の生存を達成する場合もあることが示唆されている。従って、第一の原発性腫瘍が制御された場合、第二の原発性腫瘍は可能であれば切除すべきである［８，９］。
【００１４】
転移性疾患の患者に対する化学療法の使用により、有効な応答（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、及び生存率のわずかな改善が見られたとの報告がある［１０］。
【００１５】
治療オプション：
１．緩和放射線療法。
２．化学療法単独。以前に化学療法を受けたことのない患者の場合、以下のレジメンが、同様の生存率の結果と関連付けられている：
シスプラチンとビンブラスチンとマイトマイシン［１３］
シスプラチンとビノレルビン［１４］
シスプラチンとパクリタキセル［１５］
シスプラチンとゲムシタビン［１６］
カルボプラチンとパクリタキセル［１７，１８］。
３．孤立性脳転移の外科手術による切除（厳選された患者）［６］。
４．気管支内病変部位に対するレーザー療法又は組織内放射線療法［１９］。
５．定位放射線手術（厳選された患者）［３，５］。
【００１６】
【表４】
2009538317.tif 000005
【表５】
2009538317.tif 000006
【００１７】
置換ジアリールウレアは、本技術分野で公知のセリンスレオニンキナーゼ阻害薬、並びにチロシンキナーゼ阻害薬に分類される（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，２７７５‐２７７８，Ｌｏｗｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６（ｓｕｐｐｌ．），３３５，Ｌｙｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ．‐Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００１，８，２１９‐２２５，Ｌｏｗｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００２，８，９９‐１１０）。オメガ‐カルボキシアリールジフェニルウレアが、ＷＯ００／４２０１２及びＷＯ００／４１６９８に開示されている。特に、「ＢＡＹ４３‐９００６」、又は「４‐｛４‐［（｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝‐カルボニル）アミノ］フェノキシ｝‐Ｎ‐メチルピリジン‐２‐カルボキシアミド」、又は「Ｎ‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ’‐（４‐（２‐（Ｎ‐メチルカルバモイル）‐４‐ピリジルオキシ）フェニル）ウレア」、又は「４‐｛４‐［３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐ウレイド］‐フェノキシ｝‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド」とも称する、式（Ａ）のジフェニルウレア、
【化１】
2009538317.tif 000007
及びその薬理学的に許容される塩は、ｒａｆ、ＶＥＧＦＲ‐２、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、及び／又はｆｌｔ‐３シグナル伝達キナーゼの強力な阻害薬である。例えば、ＵＳ２００５００３８０８０、を参照のこと。これらの酵素はすべて、癌を含む過剰増殖性疾患の治療において対象となる分子標的である。
【００１８】
ソラフェニブ（ＢＡＹ４３‐９００６のトシレート塩を活性成分として含有する薬物）とカルボプラチン及びパクリタキセルとの組み合わせが、切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶの黒色腫及び再発性卵巣癌、原発性腹膜癌、並びに卵管癌の治療のためのフェーズＩＩＩの臨床試験中であると報告されている（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ．参照）。
【００１９】
非小細胞肺癌の治療における置換ジアリールウレア、ＢＡＹ４３‐９００６、の使用については開示されている。Ｌｅｅ  ａｎｄ  ＭｃＣｕｂｒｅｙ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，４：６５７‐６３，Ｊｕｎｅ  ２００３、及びＷｉｌｈｅｌｍ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６４：７０９９‐７１０９，２００４、２００４年１１月１１日、２００３年４月２９日公開のＷＯ／０４０９６２２４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ；Ｈｉｌｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．）を参照のこと。
【００２０】
ＷＯ０３／０４７５７９は、置換ジアリールウレアの、細胞毒性化合物又は細胞分裂阻害化合物と組みあせての癌治療のための使用に関する。
【００２１】
ＢＡＹ４３‐９００６などの置換ジアリールウレアの作製方法は、以下に示す米国特許出願に記載されている：
１９９９年１０月２２日出願、第０９／４２５，２２８号；
２０００年１１月２８日出願、第０９／７２２，４１８号；
２００１年１月１２日出願、第０９／７５８，５４７号；
２００１年４月２０日出願、第０９／８３８，２８５号；及び
２００１年４月２０日出願、第０９／８３８，２８６号。
【発明の概要】
【００２２】
発明の説明
本発明は、薬物の組み合わせ、医薬組成物、並びに、結腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、黒色腫、肝細胞癌、腎臓癌、頭頚部癌、神経膠腫、及び乳癌を含むがこれらに限定されない癌など、これらに限定されない細胞増殖性疾患を含む疾患及び状態を治療する方法を提供する。
【００２３】
薬物の組み合わせは、（１）少なくとも１種類の式Ｉ（下記で定める）の置換ジアリールウレア、（２）パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、及びアブラキサン（商標）などの少なくも１種類のタキサン、並びに（３）カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））、及びシスプラチン（プラチノール（登録商標））などの少なくとも１種類の白金錯体抗悪性腫瘍核酸結合剤を含み、ここで、これらの成分はいずれも、その薬理学的に許容される塩、又はその他のその公知の誘導体の形で存在することができる。
【００２４】
組み合わせの好ましい態様では、置換ジアリールウレアはソラフェニブ、タキサンはパクリタキセル、及び白金錯体はカルボプラチンである。
【００２５】
本発明は、１若しくは２種類以上の薬理学的に許容される担体分子、並びに式Ｉ（下記で定める）のジアリールウレア化合物、タキサン（例：パクリタキセル）、及び白金錯体（例：カルボプラチン）を、合わせて癌の治療に有効となる量含む医薬組成物にも関し、ここで、これらの成分はいずれも、その薬理学的に許容される塩、又はその他の一般的な誘導体の形で存在することができる。
【００２６】
方法は、（１）式Ｉの置換ジアリールウレア化合物（例：ソラフェニブ）、（２）タキサン（例：パクリタキセル）、及び（３）白金錯体（例：カルボプラチン）、又はこれらの薬理学的に許容される塩若しくは誘導体などを投与する工程を含むことができる。
【００２７】
本発明の特定の態様では、薬物の組み合わせの活性成分は、経口送達、及び／又は静脈内注射若しくは注入によって患者に投与される。
【００２８】
本発明の特定の態様では、式Ｉの置換ジアリールウレア化合物は、タキサン（例：パクリタキセル）、及び白金錯体（例：カルボプラチン）と同時に、同一の製剤として又は別々の製剤として、任意に異なる投与経路を用いて、癌患者へ投与される。投与は、いずれの順序でも、逐次的に行うこともできる。
【００２９】
本発明の特定の態様では、式Ｉの置換ジアリールウレア化合物（例：ソラフェニブ）は、タキサン（例：パクリタキセル）、及び白金錯体（例：カルボプラチン）とタンデム方式で投与され、ここで、式Ｉの置換ジアリールウレア化合物は、一日に１若しくは２回以上、最大連続して２８日間まで患者に投与され、タキサン及び白金錯体は、同じ全期間にわたって、同時に若しくは間欠的に投与される。
【００３０】
本発明の特定の態様では、式Ｉの置換ジアリールウレア化合物（例：ソラフェニブ）は、全体重に対して約０．１乃至約３００ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる経口、静脈内、筋肉内、皮下、又は非経口投与量で患者に投与することができる。
【００３１】
本発明の特定の態様では、タキサン（例：パクリタキセル）は、患者の表面積に対して約１０乃至３００ｍｇ／ｍ2の範囲とすることができる静脈内、筋肉内、皮下、又は非経口投与量で患者に投与される。
【００３２】
本発明の特定の態様では、白金錯体（例：カルボプラチン）は、患者の表面積に対して約１００乃至５００ｍｇ／ｍ2の範囲とすることができる静脈内、筋肉内、皮下、又は非経口投与量で患者に投与される。
【００３３】
本発明の特定の態様では、式Ｉの置換ジアリールウレア化合物はソラフェニブであり、「Ｂａｙ４３‐９００６」、Ｎ‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ’‐（４‐（２‐（Ｎ‐メチルカルバモイル）‐４‐ピリジルオキシ）フェニル）ウレアのトシレート塩である。このアリールウレア化合物のスケールアップ可能な合成は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００２），Ｖｏｌ．６，Ｉｓｓｕｅ  ＃６，７７７‐７８１、及び２００１年９月１０日出願の同時継続出願である特許出願第０９／９４８，９１５号に開示されており、これらは参照することで本明細書に組み入れられる。
【００３４】
本発明は、本発明の目的に一致する量の式Ｉの置換ジアリールウレア化合物、パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む組成物にも関する。本発明は、さらに、この３種類の化学療法薬の別々の製剤を別々の容器に有するキットに関する。本発明の組み合わせは、例えば、患者の体内など、インビボで形成することもできる。
【００３５】
パクリタキセルは、タキソール（登録商標）という商品名でＢｒｉｓｔｏｌ‐Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙより販売されている。パクリタキセル（５β，２０‐エポキシ‐１，２α，４，７β，１０β，１３α‐ヘキサヒドロキシ‐１１‐タキセン‐９‐オン  ４，１０‐ジアセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐［（２Ｒ，３Ｓ）‐Ｎ‐ベンゾイル‐３‐フェニルイソセリン］エステル）は、実験式Ｃ47Ｈ51ＮＯ14を有し、分子量は８５３．９である。水中では高い親油性を示す。パクリタキセルは、チュブリン二量体からの微小管の構築を促進し、解重合を防ぐことで微小管を安定化させる微小管阻害薬である。理論に束縛されるわけではないが、この安定性により、静止期及び有糸分裂期の細胞の生体機能にとって不可欠である微小管ネットワークの通常の動的な再構築を阻害する結果になると考えられる。さらに、パクリタキセルは、全細胞周期を通して微小管の異常な配列又は異常な束を、そして有糸分裂の間には微小管の複数の星状体を誘発すると考えられる。パクリタキセルは、静脈内注射、又は従来の製剤及びレジメンにおいて単独での使用が知られているその他の適切な注入法によって投与される。
【００３６】
式（Ｉ）の置換ジアリールウレア化合物、その塩、多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、及びプロドラッグは、ジアステレオ異性体の形（立体異性体の単離物、及び立体異性体の混合物の両方）を含めて、本明細書ではまとめて「式（Ｉ）の化合物」と称する。式（Ｉ）は以下の通りであり：
【化２】
2009538317.tif 000008
ここで、
Ｑは、‐Ｃ（Ｏ）Ｒxであり；
Ｒxは、ヒドロキシ、Ｃ1‐4アルキル、Ｃ1‐4アルコキシ、又はＮＲaＲbであり；
Ｒa及びＲbは、独立して： 
ａ）水素、
ｂ）‐ヒドロキシ、
‐Ｃ1‐4アルコキシ、
‐ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾキサゾール、イソキノリン、キノリン、及びイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基、
‐テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３‐ジオキソラン、１，４‐ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、及びジヒドロチオフェンから選択されるヘテロ環基、
‐任意に、１若しくは２個のＣ1‐4アルキル基で置換されていてもよいアミノ、‐ＮＨ2、若しくは
‐フェニル、
で任意に置換されていてもよいＣ1‐4アルキル、
ｃ）‐ハロゲン、若しくは、
‐任意に、１若しくは２個のＣ1‐4アルキルで置換されていてもよいアミノ、‐ＮＨ2、
で任意に置換されていてもよいフェニル、又は、
ｄ）ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾキサゾール、イソキノリン、キノリン、及びイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基であり；
Ａは、任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、ナフチル、ベンゾキサゾール、イソキノリン、キノリン、又はイミダゾピリミジンであり；
Ｂは、任意に置換されていてもよい、フェニル又はナフチルであり；
Ｌは、‐Ｓ‐又は‐Ｏ‐である架橋基であり；
Ｍは、０、１、２、又は３であり、並びに
Ｒ2は、各々独立して、Ｃ1‐5アルキル、Ｃ1‐5ハロアルキル、Ｃ1‐3アルコキシ、Ｎ‐オキソ、又はＮ‐ヒドロキシである。
【００３７】
特に重要である、式（Ｉ）のＡに対する任意に置換されていてもよいフェニル部分の構造には、式１ｘｘの構造が含まれる。
【化３】
2009538317.tif 000009
【００３８】
特に重要である、式（Ｉ）のＡに対する任意に置換されていてもよいピリジニル部分の構造には、式１ｘの構造が含まれる。
【化４】
2009538317.tif 000010
【００３９】
特に重要である、式（Ｉ）のＡに対する任意に置換されていてもよいナフチル部分の構造には、式１ｙの構造が含まれる。
【化５】
2009538317.tif 000011
【００４０】
構造１ｙは、置換基Ｒ3が、それがなければ水素原子が置換基として埋めるはずである価数を有するいずれかの環のいずれの炭素原子上にも存在することができることを表している。ウレア基との結合も、それがなければ水素原子が置換基として埋めるはずである価数を有するいずれかの環のいずれの炭素原子を通しても形成することができる。
【００４１】
Ｂは、任意に置換されていてもよいフェニル又はナフチルである。特に重要である、式（Ｉ）のＢに対する任意に置換されていてもよいフェニル又はナフチル部分の構造には、２ａ及び２ｂの構造が含まれる。
【化６】
2009538317.tif 000012
【００４２】
２ａ及び２ｂの構造は、置換基Ｒ1が、それがなければ水素原子が置換基として埋めるはずである価数を有する構造のいずれの炭素原子上にも存在することができること、及びウレア基との結合が、それがなければ水素原子が置換基として埋めるはずである価数を有する構造のいずれの炭素原子を通しても形成することができることを表している。
【００４３】
本発明の態様の１つの群では、Ｂは、少なくとも１個のハロゲン置換基によって置換されている。態様の別の群では、Ｒxは、ＮＲaＲbであり、Ｒa及びＲbは、独立して、水素、又は任意にヒドロキシで置換されていてもよいＣ1‐4アルキルであり、Ｌは、‐Ｓ‐又は‐Ｏ‐である架橋基である。
【００４４】
変数ｐは、０、１、２、３、又は４であり、通常は０又は１である。変数ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、通常は０、１、２、３、又は４である。変数ｍは、０、１、２、又は３であり、通常は０である。
【００４５】
Ｒ1は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1‐5ハロアルキル、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1‐6アルキル、Ｃ1‐6ジアルキルアミン、Ｃ1‐3アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、又はＣ1‐3アルコキシである。存在する場合、Ｒ1は、より一般的にはハロゲンであり、ハロゲンの中では、通常は、塩素又はフッ素であり、より一般的にはフッ素である。
【００４６】
Ｒ2は、各々独立して、Ｃ1‐5アルキル、Ｃ1‐5ハロアルキル、Ｃ1‐3アルコキシ、Ｎ‐オキソ、又はＮ‐ヒドロキシである。存在する場合、Ｒ2は、通常は、メチル又はトリフルオロメチルである。
【００４７】
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｒ4、ＯＲ4、Ｓ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、オキソ、シアノ、又はニトロ（ＮＯ2）から選択される。
【００４８】
Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素、Ｃ1‐6アルキル、及び過ハロゲン化までのハロゲン化Ｃ1‐6アルキルより選択される。
【００４９】
Ａのその他の例としては、３‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル、５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐メトキシフェニル、５‐（トリフルオロメチル）‐２‐フェニル、３‐（トリフルオロメチル）‐４クロロフェニル、３‐（トリフルオロメチル）‐４‐ブロモフェニル、及び５‐（トリフルオロメチル）‐４‐クロロ‐２‐メトキシフェニルが挙げられる。
【００５０】
Ｂのその他の例としては：
【化７】
2009538317.tif 000013
が挙げられる。
【００５１】
好ましくは、ウレア基‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐、及び架橋基Ｌは、Ｂの近接する環炭素とは結合せず、１若しくは２個の環炭素によって両者が分けられている。
【００５２】
Ｒ1基の例としては、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＮＯ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、メトキシ、ＳＣＨ3、トリフルオロメチル、及びメタンスルホニルが挙げられる。
【００５３】
Ｒ2基の例としては、メチル、エチル、プロピル、酸素、及びシアノが挙げられる。
【００５４】
Ｒ3基の例としては、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルチオが挙げられる。
【００５５】
重要な化合物の一つのクラスとしては、以下の式ＩＩであり、
【化８】
2009538317.tif 000014
ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、及びＣ1‐Ｃ4アルキルであり、式ＩＩのＢは、
【化９】
2009538317.tif 000015
であり、
ここで、ウレア基‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐、及び酸素架橋基は、Ｂの近接する環炭素とは結合せず、１若しくは２個の環炭素によって両者が分けられており、式（ＩＩ）のＡは、
【化１０】
2009538317.tif 000016
であり、
ここで、変数ｎは、０、１、２、３、又は４である。
【００５６】
Ｒ3は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロメチルチオである。
【００５７】
そのような化合物の一つのサブクラスでは、式ＩＩのＡ上のＲ3置換基は、各々、塩素、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、又はメトキシから選択される。
【００５８】
そのような化合物の別のサブクラスでは、式ＩＩのＡは、
【化１１】
2009538317.tif 000017
であり、
式ＩＩのＢは、フェニレン、フルオロ置換フェニレン、又はジフルオロ置換フェニレンである。
【００５９】
重要な化合物の別のクラスは、以下の式Ｘの構造を有する化合物を含み、ここで、フェニレン環「Ｂ」は、任意に、１個のハロゲン置換基、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦを有する。
【化１２】
2009538317.tif 000018
【００６０】
式Ｘの化合物において、Ａは、式Ｉに対して上記で定めた通りである。Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3の部分は、ピリジニル部分の唯一の置換基である。Ａに対する好ましい内容は、少なくとも１個の置換基Ｒ3を有する置換フェニルである。Ｒ3は、好ましくは、Ｃｌ又はＦが好ましいハロゲン、トリフルオロメチル、及び／又はメトキシである。
【００６１】
重要な化合物の一つのサブクラスは、以下の式Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の構造を有する化合物を含む。
【化１３】
2009538317.tif 000019
化合物Ｚ１は、ＷＯ００／４２０１２に記載されている。ＷＯ００／４２０１２、及びＢａｎｋｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００２，６，７７７‐７８１）の両文献には、化合物Ｚ１の作製プロセスが記載されており、それは以下のスキームで示される。
【化１４】
2009538317.tif 000020
【００６２】
本発明にかかる医薬組成物に好ましく使用されるのは、４‐｛４‐［３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐ウレイド］‐フェノキシ｝‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミドのｐ‐トルエンスルホン酸塩である（化合物（Ｉ）のトシレート塩）。４‐｛４‐［３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐ウレイド］‐フェノキシ｝‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミドのｐ‐トルエンスルホン酸塩の少なくとも８０％が、安定な多形Ｉとして存在することがより好ましい。４‐｛４‐［３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐ウレイド］‐フェノキシ｝‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミドのｐ‐トルエンスルホン酸塩の少なくとも８０％が、安定な多形体Ｉ、及び微粒子形態で存在することが最も好ましい。
【００６３】
微粒子化は、当業者に公知の標準的な粉砕方法によって達成することができ、エアーチャットミリング（ａｉｒ  ｃｈａｔ  ｍｉｌｌｉｎｇ）が好ましい。微粒子形態は、０．５乃至１０μｍの平均粒子径を有することができ、好ましくは１乃至６μｍであり、より好ましくは１乃至３μｍである。記載の粒子径は、当業者に公知のレーザー回折によって測定した粒子径分布の平均値である（測定機器：ＨＥＬＯＳ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ）。
【００６４】
４‐｛４‐［３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐ウレイド］‐フェノキシ｝‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミドのｐ‐トルエンスルホン酸塩、及びその安定な多形体Ｉを作製するプロセスは、欧州特許出願ＥＰ０４０２３１３１．８及びＥＰ０４０２３１３０．０に記載されている。
【００６５】
いずれかの部分が「置換される」場合、記載の置換基の最大数まで有することができ、各置換基は、その部分の可能ないずれの位置にも存在することができ、その置換基のいずれの可能な原子を通しても結合することができる。「可能ないずれの位置にも」とは、本技術分野で公知の又は本明細書で開示する手段によって化学的に利用可能であり、及び、例えば、ヒトに投与できないなどの不安定な分子を形成することのない、その部分上のいずれの位置をも意味する。いずれかの部分上に２若しくは３個以上の置換基が存在する場合、各置換基は、その他のいずれの置換基とも独立して決定され、従って、同一であっても異なっていてもよい。
【００６６】
「任意に置換されていてもよい」という用語は、そのように修飾された部分が、無置換であってもよく、又は示される置換基によって置換されていてもよいということを意味する。
【００６７】
ピリジンの置換基としての「ヒドロキシ」という用語は、２‐、３‐、及び４‐ヒドロキシピリジンを含み、さらに、本技術分野で１‐オキソピリジン、１‐ヒドロキシピリジン、又はピリジンＮ‐オキシドと称される構造も含むことは理解される。
【００６８】
本明細書において、化合物及び塩などの単語の複数形が用いられる場合、単一の化合物又は塩なども意味するとみなされる。
【００６９】
Ｃ1‐6アルキルという用語は、特に断りのない限り、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状、又は環状アルキル基を意味し、これらは、単一の若しくは複数の分岐鎖を有する環状、直鎖状、又は分岐鎖状であってよい。このような基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、及びシクロブチルなどが挙げられる。
【００７０】
Ｃ1‐6ハロアルキルという用語は、特に断りのない限り、最大６個の炭素原子を有し、少なくとも１個のハロゲン原子に置換され、最大で過ハロゲン化までである飽和炭化水素ラジカルを意味する。このラジカルは、単一の若しくは複数の分岐鎖を有する環状、直鎖状、又は分岐鎖状であってよい。ハロゲン置換基としては、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。フッ素、塩素、及び臭素が好ましく、フッ素及び塩素がより好ましい。ハロゲン置換基は、置換可能ないずれの炭素上に位置してもよい。この部分に２個以上のハロゲン置換基が存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。そのようなハロゲン化アルキル置換基の例としては、これらに限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、及び１，１，２，２‐テトラフルオロエチルなどが挙げられる。
【００７１】
Ｃ1‐6アルコキシという用語は、特に断りのない限り、１乃至６個の炭素原子を有する環状、直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、これらは、単一の若しくは複数の分岐鎖を有する環状、直鎖状、又は分岐鎖状であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びペントキシなどの基が挙げられる。２，２‐ジクロロエトキシ及びトリフルオロメトキシなどのハロゲン化基も含まれる。
【００７２】
ハロ又はハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素、及び臭素が好ましく、フッ素及び塩素がより好ましい。
【００７３】
Ｃ1‐3アルキルアミンは、特に断りのない限り、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、又はイソプロピルアミノを意味する。
【００７４】
Ｃ1‐6ジアルキルアミンの例としては、これらに限定されないが、ジエチルアミノ、エチル‐イソプロピルアミノ、メチル‐イソブチルアミノ、及びジヘキシルアミノが挙げられる。
【００７５】
ヘテロアリールという用語は、単環式及び二環式ヘテロアリール環の両方を意味する。単環式へテロアリールは、５乃至６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を１乃至４個有して、残りの原子が炭素である、芳香族単環を意味する。この部分に２個以上のヘテロ原子が存在する場合、それらは他のヘテロ原子とは独立して選択され、同一であっても異なっていてもよい。単環式へテロアリール環としては、これらに限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。
【００７６】
二環式へテロアリールは、環の一方が上述の単環式へテロアリール環から選択され、第二の環がベンゼン、又は上述の別の単環式へテロアリール環である、縮合二環部分を意味する。二環式部分の両方の環がヘテロアリール環である場合、それらは、本技術分野で公知の手段で化学的に入手可能である限り、同一であっても異なっていてもよい。二環式へテロアリール環は、合成によって入手可能な５‐５、５‐６、又は６‐６縮合二環式芳香族構造を含み、例としては、限定されないが、ベンゾオキサゾール（フェニルとオキサゾールの縮合）、キノリン（フェニルとピリジンの縮合）、及びイミダゾピリミジン（イミダゾールとピリミジンの縮合）などが挙げられる。
【００７７】
二環式へテロアリール部分は、そう記載されている場合、部分的に飽和されていてもよい。部分飽和されている場合、上述の単環式へテロアリール環が完全に若しくは部分的に飽和されているか、上述の第二の環が完全に若しくは部分的に飽和されているか、又は両方の環が部分的に飽和されているかのいずれかである。「酸素、窒素、及び硫黄から選択される少なくとも１個の原子を含み、飽和、部分飽和、又は芳香族である５又は６員環のへテロ環」という用語は、限定されないが、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３‐ジオキソラン、１，４‐ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、及びトリアジンなどを含む。
【００７８】
「Ｃ1‐3アルキル‐フェニル」という用語は、例えば、２‐メチルフェニル、イソプロピルフェニル、３‐フェニルプロピル、又は２‐フェニル‐１‐メチルエチルを含む。置換された例としては、２‐［２‐クロロフェニル］エチル、及び３，４‐ジメチルフェニルメチルなどが挙げられる。
【００７９】
特に断り又は記載のない限り、「アリール」という用語は、０、１、２、３、４、５、若しくは６個の置換基を有する６乃至１２員環の単環式又は二環式芳香族炭化水素基（例：フェニル、ナフタレン、アズレン、インデン基）を含む。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、所望の種々の置換基の位置及び性質に応じて、１若しくは２箇所以上の不斉中心を有することができる。不斉炭素原子は、（Ｒ）、（Ｓ）、又は（Ｒ，Ｓ）の立体配置で存在することができる。ある場合では、不斉性は、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環を繋ぐ中心結合など、ある結合の周りの回転が制限されることによっても存在することができる。環上の置換基は、シス又はトランスの形で存在することもできる。そのような立体配置（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）はすべて、本発明の範囲内に含まれることを意図している。好ましい化合物は、より望ましい生物活性を発生させる式（Ｉ）の化合物の絶対立体配置を有する化合物である。分離された、純粋な、若しくは部分的に精製された本発明の化合物の異性体、又はラセミ体の混合物も、本発明の範囲内に含まれる。前記異性体の精製、及び前記異性体混合物の分離は、本技術分野で公知の標準的な技術によって達成することができる。
【００８１】
光学異性体は、例えば、光学活性な酸若しくは塩基を用いたジアステレオマーの塩を形成、又は共有結合性ジアステレオマーの形成など、従来のプロセスに従ったラセミ体混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、その物理的及び／又は化学的な違いに基づき、例えば、クロマトグラフィー若しくは分別再結晶などの本技術分野で公知の方法により、個々のジアステレオマーに分離することができる。そして、分離されたジアステレオマーの塩から光学活性な塩基又は酸を遊離させる。光学異性体の分離のための別のプロセスでは、従来の誘導体化を伴うか若しくは伴わない、エナンチオマーの分離が最大となるように最適に選択されたキラルクロマトグラフィー（例：キラルＨＰＬＣカラム）の使用を含む。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄｉａｃｅｌ製の、数ある中で、例えば、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ、及びＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪがあり、すべて通常通りに選択可能である。誘導体化を伴うか若しくは伴わない酵素分離も有用である。光学活性な式Ｉの化合物は、同様に、光学活性である出発物質を用いたキラル合成によって得ることができる。
【００８２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物すべての薬理学的に許容される塩、代謝物、及びプロドラッグなど、本明細書で開示する化合物の有用な形態にも関する。「薬理学的に許容される塩」という用語は、比較的無毒性である本発明の化合物の無機酸又は有機酸の付加塩を意味する。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１‐１９、を参照のこと。薬理学的に許容される塩としては、親化合物を塩基として機能させて無機酸又は有機酸と反応させ、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸の塩などの塩を形成することによって得られる塩が含まれる。薬理学的に許容される塩としては、親化合物を酸として機能させ、適切な塩基と反応させて形成される、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及び塩素の塩なども含まれる。当業者であれば、さらに、請求された化合物の酸付加塩を、数多くの公知の方法のいずれによっても、その化合物と適切な無機酸若しくは有機酸との反応によって作製可能であることが認識されるであろう。別の選択肢として、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が、種々の公知の方法により、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって作製される。
【００８３】
本発明の化合物の代表的な塩としては、従来の無毒性の塩及び四級アンモニウム塩が挙げられ、これらは、例えば、無機若しくは有機の酸又は塩基より本技術分野で公知の手段によって形成される。例えば、そのような酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、硫酸水素塩、ブチレート、シトレート、カンファレート、カンファースルホネート、シナメート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２‐ヒドロキシエタンスルホネート、イタコネート、ラクテート、マレエート、マンデレート、メタンスルホネート、２‐ナフタレンスルホネート、ニコチネート、硝酸塩、オキサレート、パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３‐フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネ−ト、スクシネート、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、トリフルオロメタンスルホネート、及びウンデカノエートが挙げられる。
【００８４】
塩基塩としては、ジシクロヘキシルアミン及びＮ‐メチル‐Ｄ‐グルカミンなどの有機塩基の、カリウム塩及びナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びにアンモニウム塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素を有する基を、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル、及びジブチルサルフェート、並びにジアミルサルフェートなどのジアルキルサルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジル及びフェネチルの臭化物などのアリール又はアラルキルハロゲン化物、並びに、その他の一置換アラルキルハロゲン化物又は多置換アラルキルハロゲン化物などの剤で四級化することもできる。
【００８５】
本発明の目的のための溶媒和物は、本化合物のそのような形態のことであり、ここで、溶媒分子は、固体状態で複合体を形成し、例えばエタノール及びメタノールであるがこれらに限定されない。水和物は、溶媒和の特別な形態であり、ここで、溶媒分子が水である。
【００８６】
特定の薬理学的に活性な薬剤を、インビボでの投与後に開裂して主たる活性薬剤と薬理学的に不活性な誘導基とを提供する不安定性の官能基でさらに修飾することができる。このような誘導体は、一般にプロドラッグと称され、これを用いることにより、例えば、活性薬剤の物理化学的性質の変化、活性薬剤の特定の組織への標的化、活性薬剤の薬物動態学的及び薬力学的性質の変化、並びに望ましくない副作用の低減などが可能となる。本発明のプロドラッグとしては、例えば、耐容性が良好であって薬理学的に許容されるエステルである本発明の適切な化合物のエステルであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、又はペンチルのエステルを含むアルキルエステルなどが挙げられる。メチルエステルが好ましいが、フェニル‐Ｃ1‐Ｃ5アルキルなどのさらなるエステルも用いることができる。
【００８７】
その他のプロドラッグの合成に用いることができる方法は、この件に関する以下のレビューに記載されており、これらの合成法に関する記述は参照することで本明細書に組み入れられる。
【表６】
2009538317.tif 000021
【００８８】
本発明の化合物の代謝物としては、式Ｉ、ＩＩ、Ｘ、Ｙ、Ｚａ、Ｚｂ、Ｚｃ、及びＺｄの化合物の酸化誘導体が挙げられ、ここで、１若しくは２個以上の窒素がヒドロキシ基で置換されており；本技術分野で１‐オキソ‐ピリジンと称されるピリジン基の窒素原子が酸化された形である誘導体、又は本技術分野で１‐ヒドロキシ‐ピリジンと称されるピリジン基の窒素原子がヒドロキシ置換基を有する誘導体が含まれる。
【００８９】
一般的な作製方法
本発明の本態様で用いられる化合物の作製に用いられる特定のプロセスは、所望する具体的な化合物に応じて異なる。具体的な置換基の選択などの因子が、本発明の具体的な化合物を作製する際に辿る経路に影響を与える。このような因子は、当業者であれば容易に認識される。
【００９０】
本発明の化合物は、以下に示すＷＯ００／４２０１２、ＷＯ０３／０４７５７９、ＷＯ２００５／００９９６１、ＷＯ２００４／０７８７４７、及びＷＯ０５／０００２８４、並びに欧州特許出願、ＥＰ０４０２３１３１．８及びＥＰ０４０２３１３０．０に記載の公知の化学反応及び手順を用いることによって作製することができる。
【００９１】
本発明の化合物は、従来の化学的な方法に従い、及び／又は、以下に開示するように、市販されている出発物質、若しくは通常の従来の化学的な方法に従って作製可能である出発物質から作製することができる。本化合物を作製するための一般的な方法を以下に示し、代表的な化合物の作製については、例の中で具体的に例示する。
【００９２】
式（Ｉ）のウレアの作製は、これら特許公開公報の１若しくは２つ以上に記載のように、ホスゲン、ジ‐ホスゲン、トリ‐ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、又は同等物の存在下、いずれの出発物質とも反応しない溶媒中での２種類のアリールアミン成分の縮合によって行うことができる。別の選択肢として、式（Ｉ）の化合物は、上述の公開国際特許出願の１若しくは２つ以上に記載のように、アミノ化合物をイソシアネート化合物と反応させることによって合成することができる。
【００９３】
イソシアネートは、市販されており、又は、当業者に公知の方法に従ってヘテロ環アミンから合成することができる（例：アミンを、ホスゲン、又はトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）、若しくはＮ，Ｎ’‐カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン同等物で処理することにより；又は、別の選択肢として、アミド、若しくはエステル、酸ハライド、若しくは無水物などのカルボン酸誘導体のＣｕｒｔｉｕｓ転位により）。
【００９４】
式のアリールアミンは、市販されており、又は、当業者に公知の方法に従って合成することができる。アリールアミンは、一般に、Ｎｉ、Ｐｄ、若しくはＰｔなどの金属触媒、及びＨ2、又はホルメート、シクロヘキサジエン、若しくはボロヒドリドなどのヒドリド転位剤を用いたニトロアリールの還元によって合成される（Ｒｙｌａｎｄｅｒ．Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（１９８５））。ニトロアリールは、ＬｉＡｌＨ4などの強力なヒドリド源を用いることで（Ｓｅｙｄｅｎ‐Ｐｅｎｎｅ．  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ‐  ａｎｄ  ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））、又は、Ｆｅ、Ｓｎ、若しくはＣａなどのゼロ価金属を、多くの場合酸性媒体中で用いることで、直接還元することもできる。ニトロアリールの合成には多くの方法が存在する（Ｍａｒｃｈ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３rd  Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５）．Ｌａｒｏｃｋ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９））。ニトロアリールは、一般に、ＨＮＯ3、又は別のＮＯ2+源を用いた求電子芳香族ニトロ化反応によって形成される。
【００９５】
ピリジン環がその窒素原子上にヒドロキシ置換基を有し、Ａ、Ｂ、Ｌが上記で広く定められる式（Ｉ）のピリジン‐１‐オキシドは、本技術分野で公知の酸化条件を用い、対応するピリジンから作製することができる。いくつかの例を以下に示す：
・  ジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなどの塩素化溶媒中のメタクロロ過安息香酸などの過酸（Ｍａｒｋｇｒａｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９１，４７，１８３）；
・  ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、触媒量の過レニウム酸の存在下での（Ｍｅ3ＳｉＯ）2（Ｃｏｐｅｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，７６１）；
・  ハロゲン化溶媒のいくつかの組み合わせの中でのパーフルオロ‐シス‐２‐ブチル‐３‐プロピルオキサジリジン（Ａｍｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，７８３１）；
・  クロロホルム中の次亜フッ素酸（ｈｙｐｏｆｌｕｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）‐アセトニトリル複合体（Ｄａｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９９，１４２７）；
・  ＫＯＨなどの塩基の存在下、水中のオキソン（Ｒｏｂｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．１９９３，１０，４１２）；
・  氷酢酸の存在下でのモノパーオキシフタル酸マグネシウム（Ｋｌｅｍｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９０，６，１５３７）；
・  水及び酢酸の存在下での過酸化水素（Ｌｉｎ  Ａ．Ｊ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．  Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９９１．２３（１），１１４）；
・  アセトン中のジメチルジオキシラン（Ｂｏｙｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１９９１，９，２１８９）。
【００９６】
さらに、ジアリールウレア及び中間化合物を作製する具体的な方法が、別の特許文献に既に記載されており、本発明の化合物に適応することができる。例えば、
【表７】
2009538317.tif 000022
である。前述の特許出願はすべて、参照することで本明細書に組み入れられる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の合成、及び式（Ｉ）の化合物の合成に関わる中間体の合成で用いることができる合成のための変換法は、当業者に公知であるか、又は当業者が利用可能である。様々な合成のための変換法を編纂物中に見ることができ、例えば：
【表８】
2009538317.tif 000023
などである。
【００９８】
さらに、合成方法、及び関連事項に関するレビューは頻繁に行われており、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ；及び、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ‐Ｗｅｙｌ）；Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ、が挙げられる。さらに、合成のための変換法に関するデータベースとしては、ＣＡＳ  ＯｎＬｉｎｅ又はＳｃｉＦｉｎｄｅｒを用いて検索可能であるＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、ＳｐｏｔＦｉｒｅを用いて検索可能であるＨａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）、及びＲＥＡＣＣＳが挙げられる。
【００９９】
式Ｉの化合物は、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路、ｃ‐ｒａｆ、ｂ‐ｒａｆ、ｐ３８、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＲ３、ＦＬＴ３、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ‐ベータ、及びｃ‐ｋｉｔの阻害を含む種々の活性を有するという特性がすでに確認されている。これらの活性、並びに種々の疾患及び状態の治療へのその利用については、例えば、ＷＯ００／４２０２１、ＷＯ００／４１６９８、ＷＯ０３／０６８２２８、ＷＯ０３／０４７５７９、ＷＯ２００５／００９９６、ＷＯ２００５／０００２８４、及び米国特許出願第２００５００３８０８０号に開示されており、これらはその全文が参照することで本明細書に組み入れられる。
【０１００】
経口投与を意図した医薬組成物は、医薬組成物の製造のための本技術分野で公知の適切ないかなる方法によっても作製することができる。医薬組成物は、本発明の化合物を速やかに送達させる適切な投与形態を含み、例えば、錠剤（コーティングなし、又はコーティングありの錠剤）、口腔内で速やかに崩壊する錠剤若しくは任意に顆粒剤を充填してもよいカプセル剤（例えば、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル剤）、シュガーコートした錠剤、粉末剤、袋剤（ｓａｃｈｅｔ）、顆粒剤、ペレット、糖衣錠、チュアブル錠、分散錠、トローチ、及びロゼンジである。このような組成物は、飲みやすい製剤を提供するために、希釈剤、甘味料、香味料、着色剤、及び保存剤から成る群より選択される１若しくは２種類以上の剤を含むことができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適する無毒性の薬理学的に許容される賦形剤との混合物として含有する。このような賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、若しくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ、若しくはアルギン酸などの造粒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ）剤及び崩壊（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ）剤；並びに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、若しくはタルクなどの結合剤であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は、胃腸管内での崩壊及び吸着を遅らせ、それによって長期間にわたる持続作用をもたらすために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル、又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延剤（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を使用することができる。このような化合物は、固体の速放性の形態で作製することもできる。
【０１０１】
経口投与のための医薬組成物は、硬質ゼラチンカプセル錠として提供することもでき、この場合、活性成分は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合され、又は、軟質ゼラチンカプセル錠として提供することもでき、この場合、活性成分は、水、又は例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油などの油媒体と混合される。
【０１０２】
水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物として活性成分の少なくとも１種類を含有する水性懸濁液を用いることもできる。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル‐メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアゴムなどの懸濁剤であり；分散剤若しくは湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然のホスファチド、又は、例えば、ポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、又は、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、又は、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、又は、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物であってよい。水性懸濁液は、さらに、例えば、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸のエチル又はｎ‐プロピルエステルなどの１若しくは２種類以上の保存剤、１若しくは２種類以上の着色剤、１若しくは２種類以上の香味料、及びショ糖又はサッカリンなどの１若しくは２種類以上の甘味料を含有することもできる。
【０１０３】
薬理学的に許容される担体は、その担体に起因するいかなる副作用も活性成分の有益な効果を損なうことのないように、活性成分の有効作用に適合する濃度において、比較的無毒性であり、患者に無害であるいずれかの担体である。
【０１０４】
本化合物の薬理学的効果量とは、治療される特定の状態に対して効果をもたらすか、又は影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、本技術分野で公知の薬理学的に許容される担体と共に、速放性、徐放性、及び時限放出性製剤を含む効果的である従来のいずれの単位剤形を用いても投与することができる。
【０１０５】
薬理学的に許容される賦形剤は、その賦形剤に起因するいかなる副作用も活性成分の有益な効果を損なうことのないように、活性成分の有効作用に適合する濃度において、比較的無毒性であり、患者に無害であるいずれかの賦形剤である。
【０１０６】
本発明にかかる薬理学的に許容される賦形剤は、例えば、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、結合剤、滑沢剤、充填剤、可塑剤、界面活性剤及び湿潤剤、膜形成剤及びコーティング剤、並びに、例えば顔料などの着色剤である。
【０１０７】
崩壊剤としては、これらに限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカルシウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、部分加水分解デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びデンプンが挙げられる。クロスカルメロースナトリウム、及び／又は架橋ポリビニルピロリドンが好ましく、クロスカルメロースナトリウムがより好ましい。
【０１０８】
医薬組成物に含まれる崩壊剤の量は、組成物の総重量に対して、０乃至１５％とすることができ、好ましくは５乃至１２％である。
【０１０９】
結合剤としては、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ハイプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びアルファ化デンプンが挙げられる。顆粒化液（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ｌｉｑｕｉｄ）中に溶解する水性結合剤が好ましく、ハイプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）及び／又はポリビニルピロリドンがより好ましく、ハイプロメロースが最も好ましい。
【０１１０】
医薬組成物に含まれる結合剤の量は、組成物の総重量に対して、０乃至１５％とすることができ、好ましくは０．５乃至８％である。
【０１１１】
滑沢剤としては、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、フマル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
【０１１２】
医薬組成物に含まれる滑沢剤の量は、組成物の総重量に対して、０乃至２％とすることができ、好ましくは０．２乃至０．８％である。
【０１１３】
充填剤としては、これらに限定されないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、珪化微結晶セルロース（ｓｉｌｉｃａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、三珪酸マグネシウム、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、例えば無水物若しくは一水和物などの水和物の形のラクトース、デキストロース、マルトース、ショ糖、グルコース、フルクトース若しくはマルトデキストリン、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びデンプンが挙げられる。微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、及び／又はリン酸二カルシウムが好ましく、微結晶セルロースがより好ましい。
【０１１４】
医薬組成物に含まれる充填剤の量は、組成物の総重量に対して、０乃至６０％とすることができ、好ましくは３乃至２０％である。
【０１１５】
界面活性剤及び湿潤剤としては、これらに限定されないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベートの例えば２０、４０、６０、若しくは８０、ソルビタンモノパルミテート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、などの脂肪アルコール硫酸ナトリウム塩、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどのスルホコハク酸ナトリウム塩、グリセリンモノステアレートなどのアルコールによる脂肪酸の部分エステル、ソルビタンモノラウレートなどのソルビタンによる脂肪酸の部分エステル、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、モノステアレート、若しくはモノオレエートなどのポリヒドロキシエチレンソルビタンによる脂肪酸の部分エステル、脂肪アルコールのポリヒドロキシエチレンによるエーテル、脂肪酸のポリヒドロキシエチレンによるエステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、並びにエチレンオキシド付加トリグリセリドが挙げられる。好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１１６】
医薬組成物に含まれる界面活性剤の量は、組成物の総重量に対して、０乃至５％とすることができ、好ましくは０．１乃至２％である。
【０１１７】
膜形成剤及びコーティング剤としては、これらに限定されないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ハイプロメロース、ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、シェラック、ポリビニルピロリドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４  ＢＡＳＦなどのビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、アクリル酸及び／又はメタクリル酸のエステルとトリメチルアンモニウムメチルアクリレートとの共重合体、ジメチルアミノメタクリル酸と中性メタクリル酸エステルとの共重合体、メタクリル酸又はメタクリル酸エステルの重合体、アクリル酸エチルエステルとメタクリル酸メチルエステルとの共重合体、並びにアクリル酸とアクリル酸メチルエステルとの共重合体が挙げられる。膜形成剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ハイプロメロース、ＨＰＭＣ）が好ましい。
【０１１８】
可塑剤としては、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、及びグリセロールが挙げられる。好ましくはポリエチレングリコールである。
【０１１９】
着色剤としては、これらに限定されないが、顔料、無機顔料、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、カラメル、赤酸化第二鉄、黄酸化第二鉄、及び二酸化チタンが挙げられる。好ましくは、赤酸化第二鉄、黄酸化第二鉄、及び二酸化チタンである。
【０１２０】
必要に応じて意図する投与経路のための組成物の製剤に使用することができる、通常使用されるさらなる医薬賦形剤としては、これらに限定されないが；例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、及び硝酸などの酸性化剤；例えば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、及びトロラミンなどのアルカリ化剤；例えば、粉末セルロース及び活性炭などの吸着剤；例えば、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、及びメタ重亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤及び抗酸化剤；例えば、ブロック重合体、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン、並びにスチレン‐ブタジエン共重合体などのその他の結合剤；例えば、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物、及びクエン酸ナトリウム水和物などの緩衝剤；例えば、ゼラチン、デンプン、及びセルロース誘導体などのカプセル化剤；例えば、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンなどの香味料、マスク剤、及び香料；例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びソルビトールなどの湿潤剤；例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、及びショ糖などの甘味料；例えば、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどの粘着防止剤（ａｎｔｉ‐ａｄｈｅｒｅｎｔ）、例えば、リン酸水素カルシウム、ラクトース、及び微結晶セルロースなどの直打用賦形剤（ｄｉｒｅｃｔ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）；例えばカルナウバロウ及び白ロウなどの錠剤研磨剤、が挙げられる。
【０１２１】
必要に応じて意図する投与経路のための組成物の製剤に使用することができる、通常使用される医薬成分としては；
酸性化剤（例としては、これらに限定されないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、これらに限定されないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、これらに限定されないが、粉末セルロース及び活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、これらに限定されないが、二酸化炭素、ＣＣｌ2Ｆ2、Ｆ2ＣｌＣ‐ＣＣｌＦ2、及びＣＣｌＦ3が挙げられる）；
空気置換剤（ａｉｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）（例としては、これらに限定されないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、これらに限定されないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗菌保存剤（例としては、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、及びチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、これらに限定されないが、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合剤（例としては、これらに限定されないが、ブロック重合体、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン、並びにスチレン‐ブタジエン共重合体が挙げられる）；
緩衝剤（例としては、これらに限定されないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物、及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
担体（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例としては、これらに限定されないが、アラビアゴムシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液、及び注射用の静菌水が挙げられる）；
キレート化剤（例としては、これらに限定されないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、これらに限定されないが、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、カラメル、及び赤酸化第二鉄が挙げられる）；
透明化剤（ｃｌａｒｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例としては、これに限定されないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、これらに限定されないが、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、これらに限定されないが、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられる）；
香味料（例としては、これらに限定されないが、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンが挙げられる）；
湿潤剤（例としては、これらに限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、及びソルビトールが挙げられる）；
研和剤（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例としては、これらに限定されないが、鉱油及びグリセリンが挙げられる）；
油類（例としては、これらに限定されないが、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油、及び植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、これらに限定されないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏、及びバラ水軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、これらに限定されないが、モノヒドロキシ若しくはポリヒドロキシアルコール、１価若しくは多価アルコール、飽和若しくは不飽和脂肪アルコール、飽和若しくは不飽和脂肪エステル、飽和若しくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン、及びウレアが挙げられる）；
可塑剤（例としては、これらに限定されないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、これらに限定されないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、純水、注射用水、注射用殺菌水、及び灌注用殺菌水が挙げられる）；
硬化剤（例としては、これらに限定されないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白ロウ、及び黄ロウが挙げられる）；
坐薬基剤（例としては、これらに限定されないが、ココアバター及びポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、及びソルビタンモノパルミテートが挙げられる）；
懸濁剤（例としては、これらに限定されないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントガム、及びビーゴム（ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられる）；
甘味料（例としては、これらに限定されないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、及びショ糖が挙げられる）；
錠剤用抗粘着剤（例としては、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられる）；
錠剤用結合剤（例としては、これらに限定されないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン、及びアルファ化デンプンが挙げられる）；
錠剤及びカプセル剤用希釈剤（例としては、これらに限定されないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、及びデンプンが挙げられる）；
錠剤用コーティング剤（例としては、これらに限定されないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、及びシェラックが挙げられる）；
錠剤直打用賦形剤（例としては、これに限定されないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤用崩壊剤：（例としては、これらに限定されないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、及びデンプンが挙げられる）；
錠剤用流動化剤（ｔａｂｌｅｔ  ｇｌｉｄａｎｔ）（例としては、これらに限定されないが、コロイダルシリカ、コーンスターチ、及びタルクが挙げられる）；
錠剤用滑沢剤（例としては、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤用不透明化剤（例としては、これに限定されないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤用研磨剤（例としては、これらに限定されないが、カルナウバロウ及び白ロウが挙げられる）；
粘稠化剤（例としては、これらに限定されないが、蜜ロウ、セチルアルコール、及びパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）（例としては、これらに限定されないが、デキストロース及び塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、これらに限定されないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、及びトラガカントガムが挙げられる）；並びに、
湿潤剤（例としては、これらに限定されないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、及びポリオキシエチレンステアレートが挙げられる）； 
が挙げられる。
【０１２２】
水を添加することによる水性懸濁液の調製に適する分散性粉末及び顆粒により、活性成分が、分散剤又は湿潤剤と、懸濁剤と、１若しくは２種類以上の保存剤との混合物として提供される。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤は、上記ですでに述べられているもので例示される。例えば、甘味料、香味料、及び着色剤などのさらなる賦形剤も存在していてよい。
【０１２３】
医薬組成物は、例えば、ポリエチレングリコール、例えばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはピーナッツ油などの植物油、又は液状パラフィンなどの鉱油の中に活性成分を懸濁させて製剤することができる油状懸濁液などの、非水液体製剤の形であってもよい。油状懸濁液は、例えば、密ロウ、硬質パラフィン、又はセチルアルコールなどの粘稠化剤を含むことができる。上述のような甘味料、及び香味料を添加して飲みやすい経口製剤を提供することができる。このような組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形であってもよい。油相は、例えば、オリーブ油若しくはアラキス油などの植物油、又は、例えば、液体パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、例えば、アラビアゴム若しくはトラガカントガムなどの天然ガム、例えば、大豆レシチンなどの天然ホスファチド、例えばソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステル若しくは部分エステル、並びに、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物であってよい。エマルジョンは、甘味料及び香味料をさらに含んでいてもよい。
【０１２５】
シロップ及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖などの甘味料を用いて製剤することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、並びに香味料及び着色剤をさらに含んでもよい。
【０１２６】
本発明の薬物の組み合わせの活性成分は、当業者に公知の方法を用いて、経皮投与することもできる（例えば、Ｃｈｉｅｎ；”Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．；１９８７．、１９９４年３月３日公開のＬｉｐｐ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９４／０４１５７、を参照）。例えば、アリールウレア化合物の、任意に浸透促進剤を含有してもよい適切な揮発性溶媒中の溶液又は懸濁液は、マトリックス剤及び殺菌剤など、当業者に公知のさらなる添加剤と組み合わせることができる。殺菌の後、得られた混合物は、公知の手順に従って剤形へ製剤することができる。さらに、懸濁剤及び水で処理することにより、アリールウレア化合物の溶液又は懸濁液は、ローション又は軟膏へ製剤することができる。
【０１２７】
経皮送達システムを行うための適切な溶媒は、当業者に公知であり、ジメチルスルホキシド、エタノール若しくはイソプロピルアルコールなどの低級アルコール、アセトンなどの低級ケトン、酢酸エチルなどの低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフランなどの極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、若しくはベンゼンなどの低級炭化水素、又はジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタン、若しくはトリクロロフルオロエタンなどのハロゲン化炭化水素が含まれる。適切な溶媒としては、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選択される１若しくは２種類以上の物質の混合物も含むことができる。
【０１２８】
経皮送達システムに適切な浸透促進剤は、当業者に公知であり、例えば、エタノール、プロピレングリコール、又はベンジルアルコールなどのモノヒドロキシ若しくはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコール又はセチルアルコールなどの飽和若しくは不飽和Ｃ8‐Ｃ18脂肪アルコール、ステアリン酸などの飽和若しくは不飽和Ｃ8‐Ｃ18脂肪酸、酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、又はパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、又はモノグリセリンエステルなどの炭素数が最大２４個までの飽和若しくは不飽和脂肪エステル、又は、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル、又はフマル酸ジイソプロピルなどの炭素数の総数が最大２４個までの飽和若しくは不飽和脂肪ジカルボン酸のジエステルなどが含まれる。さらなる浸透促進剤としては、レシチン若しくはセファリンなどのホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、ウレア及びその誘導体、並びにジメチルイソソルビド及びジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテルが含まれる。適切な浸透促進製剤は、さらに、モノヒドロキシ若しくはポリヒドロキシアルコール、飽和若しくは不飽和Ｃ8‐Ｃ18脂肪アルコール、飽和若しくは不飽和Ｃ8‐Ｃ18脂肪酸、炭素数が最大２４個までの飽和若しくは不飽和脂肪エステル、炭素数の総数が最大２４個までの飽和若しくは不飽和脂肪ジカルボン酸のジエステル、ホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、ウレア及びその誘導体、並びにエーテルから選択される１若しくは２種類以上の物質の混合物も含むことができる。
【０１２９】
経皮送達システムに適切な結合剤は、当業者に公知であり、ポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロック重合体、スチレンブタジエン共重合体、並びに天然及び合成ゴムが含まれる。セルロースエーテル、誘導体化ポリエチレン、及びシリケートも、マトリックス成分として使用することができる。粘稠性樹脂又は油類などのさらなる添加剤を加えてマトリックスの粘度を上昇させることができる。
【０１３０】
本発明の薬物の組み合わせの範囲内である化合物の具体的な製剤は、本技術分野で公知のその他から適合させることができる。例えば、Ｒｉｅｄｌ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｏ‐Ｃａｒｂｏｘｙ  Ａｒｙｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｄｉｐｈｅｎｙｌ  Ｕｒｅａｓ  ａｓ  ｒａｆ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”ＷＯ００  ４２０１２、Ｒｉｅｄｌ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｏ‐Ｃａｒｂｏｘｙ  Ａｒｙｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｄｉｐｈｅｎｙｌ  Ｕｒｅａｓ  ａｓ  ｐ３８  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”ＷＯ００  ４１６９８であり、これらは参照することで本明細書に組み入れられる。
【０１３１】
本発明にかかる医薬組成物は、以下のように例示することができる。
【０１３２】
殺菌ＩＶ溶液：
本発明の薬物の組み合わせの所望の化合物の溶液５ｍｇ／ｍｌを、殺菌注射用水で作製し、必要に応じてｐＨを調節する。この溶液を、投与用に、５％の殺菌デキストロースで１乃至２ｍｇ／ｍｌに希釈し、ＩＶ注入液として６０分かけて投与する。
【０１３３】
ＩＶ投与のための凍結乾燥粉末：
殺菌製剤は、（ｉ）本発明の薬物の組み合わせの所望の化合物を凍結乾燥粉末として１００乃至１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウムを３２乃至３２７ｍｇ／ｍｇ、及び（ｉｉｉ）デキストラン４０を３００乃至３０００ｍｇ使用して調製することができる。この製剤は、注射用殺菌食塩水又は５％の殺菌デキストロースにより１０乃至２０ｍｇ／ｍｌの濃度へ再構築し、これをさらに、食塩水又は５％デキストロースにより０．２乃至０．４ｍｇ／ｍｌへ希釈し、ＩＶボーラス又はＩＶ注入により、１５乃至６０分かけて投与する。
【０１３４】
筋肉内投与用懸濁液：
筋肉注射用には、以下の溶液又は懸濁液を調製することができる。
本発明の薬物の組み合わせの所望の水溶性化合物を５０ｍｇ／ｍｌ
カルボキシメチルセルロースナトリウムを５ｍｇ／ｍｌ
ＴＷＥＥＮ８０を４ｍｇ／ｍｌ
塩化ナトリウムを９ｍｇ／ｍｌ
ベンジルアルコールを９ｍｇ／ｍｌ
【０１３５】
ハードシェルカプセル剤：
標準的なツーピース（ｔｗｏ‐ｐｉｅｃｅ）硬質ゼラチンカプセルの各々に、粉末活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより、大量の単位カプセル剤が作製される。
【０１３６】
軟質ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油、又はオリーブ油などの消化可能な油類中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐｕｍｐ）を用いた手段によって溶融ゼラチン中へ注入して、１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を形成する。このカプセル剤を洗浄し、乾燥させる。活性成分は、ポリエチレングリコール、グリセリン、及びソルビトールの混合物へ溶解させて、水混和性の薬剤混合物を調製してもよい。
【０１３７】
錠剤：
単位投与量が活性成分１００ｍｇ、コロイダル二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ、及びラクトース９８．８ｍｇとなるように、従来の手順により、大量の錠剤が作製される。適切な水性及び非水性コーティングを施すことにより、飲みやすさを向上させたり、高級感及び安定性を改善したり、又は吸収を遅らせたりすることができる。
【０１３８】
速放性錠剤／カプセル剤：
これは、従来の、及び新規なプロセスによって作製される固体経口剤形である。これらの単位剤形は、水なしで経口摂取され、直ちに溶解して薬物を送達する。活性成分は、糖分、ゼラチン、ペクチン、及び甘味料などの成分を含有する液体中で混合される。このような液体を凍結乾燥及び固体抽出法によって固化し、固形錠剤又はカプセル剤とする。この薬物化合物は、粘弾性及び熱弾性である糖分、並びに重合体、又は発泡成分と共に圧縮し、水を必要としない速放性を意図した多孔性マトリックスを形成することができる。
【０１３９】
本発明は、さらに、哺乳類の癌を治療するためのキットも包含する。そのようなキットを用いて、ｒａｆキナーゼに刺激された癌、並びにｒａｆキナーゼによって刺激されない癌を有する患者を治療することができる。このキットは、式Ｉの置換ジアリールウレア化合物（例：ソラフェニブ）、及びタキサン（例：パクリタキセル）、及び白金錯体（例：カルボプラチン）を含有する単一の医薬製剤を含むことができる。別の選択肢として、このキットは、別々の製剤として、置換ジアリールウレア化合物、タキサン、及び白金錯体を含むことができる。このキットは、さらに、治療を必要とする癌患者への化合物の投与方法を示した説明書も含むことができる。このキットを用いて、ＮＳＣＬＣ、結腸癌、前立腺癌、白血病、黒色腫、肝細胞癌、腎臓癌、頭頚部癌、神経膠腫、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、及び乳癌を含むがこれらに限定されない種々の癌を治療することができる。
【０１４０】
当業者であれば、特定の投与方法が様々な要因に依存し、それらは全て治療薬の投与の際に通常の手順として考慮されるということは、正しく認識されるであろう。しかしながら、ある患者に対する具体的な投与レベルが、使用する具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的健康状態、患者の性別、患者の食事習慣、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、及び治療を行う状態の重症度を含む種々の要因に依存することも理解されるであろう。さらに、当業者であれば、最適な治療方針、すなわち、治療方法、及び定められた日数の間投与される組み合わせの範囲内の１若しくは２種類以上の薬物（又は、その薬理学的に許容される塩）の一日あたりの投与回数は、従来の治療試験を用いることで、当業者によって確認可能であることは、正しく認識されるであろう。
【０１４１】
標準的な毒性試験、上記で識別された哺乳類の状態の治療方法を決定するための標準的な薬理学的アッセイ、及びこれらの状態の治療に用いられる公知の薬物による結果とこれらの結果との比較によって、過剰増殖性疾患の治療に有用である化合物を評価することで知られる標準的な実験方法に基づき、各所望の適応症の治療に対する本発明の化合物の効果投与量を容易に決定することができる。これらの状態の一つを治療する際に投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物及び投与単位、投与方法、治療期間、治療を受ける患者の年齢及び性別、並びに治療する状態の性質及び程度、などの考慮事項に応じて、大きく変わり得る。
【０１４２】
一般的に、本発明の薬物の組み合わせの使用によって、（１）単一の化学療法薬の投与と比較して、より優れた腫瘍の増殖を低減する効力、又は腫瘍の根絶さえも得られ、（２）投与される化学療法薬の量が低減し、（３）単一の化学療法薬のより多い投与量、及び特定のその他の併用治療に起因する薬理学的な合併症による有害な影響が低減される結果として、患者の耐容性が高い化学療法治療が提供され、（４）哺乳類、特にヒトにおける広範囲にわたる様々な種類の癌の治療が提供され、（５）治療を行った患者の中で、高い応答率が得られ、（６）通常の化学療法治療と比較して、長い生存期間が得られ、（７）腫瘍の進行時間が引き伸ばされ、及び／又は（８）その他の癌治療薬の組み合わせが拮抗効果を生み出す公知のケースと比較して、薬剤を単独で用いた結果と少なくとも同程度に優れた効力と耐容性が得られる。
【０１４３】
式Ｉの置換ジアリールウレア化合物は、全体重に対して約０．００１乃至約３００ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる投与量で患者に投与することができる。単位投与量は、約０．５ｍｇ乃至約２０００ｍｇの活性成分を含有することができ、一日あたり１若しくは２回以上投与することができる。医薬組成物中の式（Ｉ）の置換ジアリールウレア化合物の量としては、２０乃至２０００ｍｇが好ましく、４０乃至８００ｍｇが好ましく、５０乃至６００ｍｇがさらに好ましい。特に好ましいのは、医薬組成物中の４‐｛４‐［３‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）‐ウレイド］‐フェノキシ｝‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミドのｐ‐トルエンスルホン酸塩の量が２７乃至２７４０ｍｇであり、５４乃至１０９６ｍｇが好ましく、６８乃至８２２ｍｇがさらに好ましい。
【０１４４】
経口投与の毎日の投与量は、全体重に対して０．１乃至３００ｍｇ／ｋｇが好ましく、通常は、体重に対して一日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至５０ｍｇ／ｋｇである。静脈内、筋肉内、皮下、及び非経口の注射、並びに注入法を含む注射投与の場合の一日の投与量としては、全体重に対して０．１乃至３００ｍｇ／ｋｇが好ましい。一日の膣内投与計画としては、全体重に対して０．１乃至３００ｍｇ／ｋｇが好ましい。一日の局所投与レジメンンとしては、一日１乃至４回の投与で、０．１乃至３００ｍｇが好ましい。経皮投与の濃度としては、一日の投与量を１乃至３００ｍｇ／ｋｇに維持するのに必要な濃度が好ましい。上述のすべての投与経路について、好ましい投与量は０．１乃至３００ｍｇ／ｋｇである。一日の吸入投与レジメンとしては、全体重に対して０．１乃至３００ｍｇ／ｋｇが好ましい。
【０１４５】
パクリタキセルなどのタキサン、及びカルボプラチンなどの白金錯体は、各々、非経口投与されることが好ましく、静脈内注入がより好ましく、癌の単剤療法で従来から通常用いられる量、又は活性薬剤との組み合わせに基づいて減少させた量で投与される。
【０１４６】
体表面積に基づき、パクリタキセルの注入投与量は、約１０乃至３００ｍｇ／ｍ2の範囲とすることができ、好ましくは約３０乃至２００ｍｇ／ｍ2、さらに好ましくは約１００、１３５、又は１７５ｍｇ／ｍ2である。パクリタキセルの注入に先立って、当業者に公知の適切な前投薬を行うべきである。パクリタキセルの投与量は、好ましくは静脈内注入により、少なくとも約３時間、好ましくは約３又は２４時間かけて投与される。カルボプラチンの投与量は、好ましくは静脈内注入により、好ましくは少なくとも約１５分かけて投与される。カルボプラチンの注入投与量は、約１００乃至５００ｍｇ／ｍ2の範囲とすることができ、好ましくは約３００、又は３６０ｍｇ／ｍ2である。
【０１４７】
カルボプラチンとパクリタキセルを合わせた投与量は、一回の注入あたり、５０乃至５００ｍｇ／ｍ2、１００乃至４００ｍｇ／ｍ2、１５０乃至３００ｍｇ／ｍ2、１７５乃至２７５ｍｇ／ｍ2、及び２００乃至２５０ｍｇ／ｍ2の範囲とすることができる。
【０１４８】
式Ｉの置換ジアリールウレア化合物、タキサン、及び白金錯体の各々について、その化合物の投与量は、定期的な測定によって、本発明により得られる優れた又は予期しない結果に応じて変更することができる。標準的な毒性試験、上記で識別された哺乳類の状態の治療方法を決定するための標準的な薬理学的アッセイ、及びこれらの状態の治療に用いられる公知の薬物による結果とこれらの結果との比較によって、過剰増殖性疾患の治療に有用である化合物を評価することで知られる標準的な実験方法に基づき、当業者であれば本発明の医薬組成物の効果投与量を容易に決定することができる。活性成分の投与量は、使用される特定の化合物及び投与単位、投与の方法及び時間、治療期間、治療を受ける患者の年齢、性別、及び一般的健康状態、治療する状態の性質及び程度、薬物の代謝及び排出の速度、考えられる薬物の組み合わせ、並びに薬物同士の相互作用などの考慮事項に応じて、大きく変わり得る。
【０１４９】
式Ｉの置換ジアリールウレア化合物は、経口、局所、非経口、直腸、吸入、及び注射投与することができる。注射投与としては、静脈内、筋肉内、皮下、及び非経口投与、並びに注入法による投与が挙げられる。アリールウレア化合物は、１若しくは２種類以上の無毒性の薬理学的に許容される担体、及び所望する場合はその他の活性成分と共に存在することができる。アリールウレア化合物の好ましい投与経路は、経口投与である。
【０１５０】
タキサン及び白金錯体は、これらの化合物に対する従来のいずれの投与経路によっても、患者へ投与することができる。これには、経口、局所、非経口、直腸、及び吸入投与、並びに注射投与を挙げることができる。注射投与としては、静脈内、筋肉内、皮下、及び非経口投与、並びに注入法による投与が挙げられる。本発明で用いられるタキサン及び白金錯体に対する好ましい投与経路としては、通常、注射投与であり、これはこの薬剤単独に対して用いられる投与経路と同じである。いずれのタキサン及び白金錯体も、置換ジアリールウレア化合物と組み合わせて、既述のいずれの投与経路によっても投与することができる。
【０１５１】
式Ｉの置換ジアリールウレア化合物、並びにタキサン及び白金錯体の両方を、本明細書で議論するいずれの投与経路によって投与する場合でも、置換ジアリールウレア化合物は、タキサン及び白金錯体と同時に投与することができる。これは、置換ジアリールウレア化合物と、タキサン及び白金錯体との両方を含有する単一の製剤を投与することによって、又は、独立した製剤中の置換ジアリールウレア化合物、タキサン、及び白金錯体を同時に患者へ投与することによって実施することができる。
【０１５２】
別の選択肢として、式Ｉの置換ジアリールウレア化合物は、タキサン及び白金錯体と共にタンデム方式で投与することができる。置換ジアリールウレア化合物は、タキサン、白金錯体のいずれか、又は両方に先立って投与することができる。例えば、置換ジアリールウレア化合物は、一日に１若しくは２回以上、最大連続して２８日間まで投与し、これに続いてタキサン及び白金錯体を投与することができる。さらに、タキサン、白金錯体のいずれか、又は両方をまず投与し、これに続いて置換ジアリールウレア化合物を投与することもできる。タキサン及び白金錯体に対する置換ジアリールウレア化合物の投与順序の選択は、薬剤に応じて変わり得る。さらに、タキサン及び白金錯体は、これらの薬剤に対して従来から用いられるいかなるレジメンを用いても、投与することができる。
【０１５３】
別の投与レジメンでは、式Ｉの置換ジアリールウレア化合物、及びタキサン、及び白金錯体は、投与日に、一日あたり１乃至２回以上投与することができる。
【０１５４】
使用方法
本発明は、癌を含む哺乳類の過剰増殖性疾患を治療するための本発明にかかる薬物又は医薬組成物を製造するための、本発明の組み合わせの使用方法にも関する。
【０１５５】
過剰増殖性疾患の治療方法
本発明は、癌を含む哺乳類の過剰増殖性疾患を治療するための本発明にかかる医薬組成物の使用方法にも関する。本方法は、薬物の組み合わせを含有する医薬組成物のその疾患を治療するために効果的な量を、ヒトを含むそれを必要とする哺乳類に投与する工程を含む。
【０１５６】
「過剰増殖性疾患」及び／又は「癌」という用語は、乳癌、気道癌、脳癌、生殖器癌、消化管癌、尿路癌、眼癌、肝臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、並びにこれらの遠隔転移などの固形腫瘍を意味するだけでなく、リンパ腫、肉腫、及び白血病も含む。
【０１５７】
本発明の薬物の組み合わせを用いることにより、その組み合わせを構成する化合物によって調節される細胞経路に関連する、若しくはこれによって媒介されるいかなる疾患、又は状態も治療することができる。このような経路としては、これらに限定されないが、例えば、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ、Ａｋｔ／ＰＩ３Ｋ、ＭＴＯＲ、ＰＴＥＮなどを含むシグナル伝達経路が挙げられる（上記も参照）。この薬物の組み合わせは、ＰＴＥＮ、ｒａｓ、Ｒａｆ、Ａｋｔ、ＰＩ３Ｋなどでの癌関連変異を含む、これらの経路内に存在する１若しくは２個以上の遺伝子の変異に関連する、若しくはこれによって媒介される疾患の治療にも有用であり得る。
【０１５８】
化合物が特定の阻害薬として公知である場合もあるが、本発明には、作用のメカニズム又はその達成される方法に関係なく、いかなる寛解効果、又は治療効果も含まれる。
【０１５９】
薬物の組み合わせは、以下に示すものを含む活性、抗増殖；抗腫瘍；抗血管新生；内皮細胞又は腫瘍細胞の増殖の阻害；抗悪性腫瘍；免疫抑制；免疫調節；アポトーシス促進など、の１若しくは２個以上を有することができる。
【０１６０】
本発明に従って治療することができる状態又は疾患には、癌などの増殖性疾患が含まれる。
【０１６１】
いかなる腫瘍又は癌も治療することができ、それらには、これらに限定されないが、ｒａｆ、ＶＥＧＦＲ‐２、ＶＥＧＦＲ‐３、ＰＤＧＦＲ‐ベータ、Ｆｌｔ‐３、ｒａｓ、ＰＴＥＮ、Ａｋｔ、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、並びにこれらがその一部分を成すシグナル伝達経路の上流若しくは下流の構成要素における１若しくは２個以上の変異を有する癌が含まれる。その原因となるメカニズムに関係なく、腫瘍又は癌を本発明の化合物によって治療することができる。 いかなる器官の癌も治療することができ、例えば、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、精巣癌、皮膚癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、頭頚部癌、血球癌、リンパ癌などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
本発明に従って治療可能な癌としては、これらに限定されないが、特に、脳腫瘍、乳癌、骨肉腫（例：骨肉腫、及びユーイング肉腫）、気管支前癌状態（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｐｒｅｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）、子宮内膜癌、神経膠芽腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、ホジキン病、腎臓腫瘍、白血病、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ腫、レルミット・デュクロ病、悪性神経膠腫、黒色腫、悪性黒色腫、転移、多発性骨髄腫、骨髄化生、骨髄異形成症候群、非小細胞肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌（例：進行癌、治療抵抗性進行癌）、横紋筋肉腫、軟部肉腫、皮膚の扁平上皮癌、ＰＴＥＮの機能の欠損；Ａｋｔの活性化に伴う癌（例：ＰＴＥＮ欠損腫瘍、及びｒａｓ変異を有する腫瘍）が挙げられる。
【０１６３】
乳癌の例としては、これらに限定されないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び非浸潤性小葉癌が挙げられる。
【０１６４】
気道癌の例としては、これらに限定されないが、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、及び胸膜肺芽腫が挙げられる。
【０１６５】
脳癌の例としては、これらに限定されないが、脳幹及び視床下部の（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉及び松果体の腫瘍が挙げられる。
【０１６６】
雄性生殖器官の腫瘍としては、これらに限定されないが、前立腺癌及び精巣癌が挙げられる。雌性生殖器官の腫瘍としては、これらに限定されないが、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、及び外陰部の癌、並びに子宮肉腫が挙げられる。
【０１６７】
消化管の腫瘍としては、これらに限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺の癌が挙げられる。
【０１６８】
尿路の腫瘍としては、これらに限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、及び尿道の癌が挙げられる。
【０１６９】
眼癌としては、これらに限定されないが、眼球内黒色腫及び網膜芽腫が挙げられる。
【０１７０】
肝臓癌の例としては、これらに限定されないが、肝細胞癌（線維層板の変異を伴うか、または伴わない肝細胞の癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、及び混合型肝細胞胆管癌（ｍｉｘｅｄ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）が挙げられる。
【０１７１】
皮膚癌としては、これらに限定されないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚癌が挙げられる。
【０１７２】
頭頸部癌としては、これらに限定されないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、及び／又は口咽頭の癌、並びに口唇及び口腔の癌が挙げられる。
【０１７３】
リンパ腫としては、これらに限定されないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【０１７４】
肉腫としては、これらに限定されないが、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫が挙げられる。
【０１７５】
白血病としては、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリーセル白血病が挙げられる。
【０１７６】
腫瘍細胞の増殖の阻害に加えて、本発明の化合物は、例えば、腫瘍の大きさの減少、又は体内の癌の程度の低下などの腫瘍退縮も引き起こすことができる。
【０１７７】
さらに、薬物の組み合わせを投与することにより、以下に示すプロセス、すなわち、細胞成長（例：増殖）、腫瘍細胞成長（例えば、分化、細胞生存、及び／又は増殖を含む）、腫瘍退縮、内皮細胞成長（例えば、分化、細胞生存、及び／又は増殖を含む）、血管新生（血管成長）、血管新生、及び／又は血球新生（例：増殖、Ｔ細胞発生など）、の１又は２種類以上を調節することができる。
【０１７８】
薬物は、異なる時間に、順番に投与することもできる。薬剤は、従来の方法で製剤し、例えば、１２時間、２４時間などの長い時間にわたって放出される所望の放出速度を達成することができる。これは、適切な代謝半減期を有する薬剤及び／若しくは誘導体を用いることにより、並びに／又は、徐放性製剤を用いることによって達成することができる。
【０１７９】
薬物の組み合わせは、相乗作用的であってよもよく、例えば、その場合、薬物の作用が組み合わされることにより、組み合わせられた効果が、個々の効果の代数的な合計よりも大きくなる。従って、薬物の投与量を少なくすることができ、例えば、毒性又はその他の有害若しくは望ましくない影響を低減したり、並びに／又は、薬剤を単独で投与した場合と同じ量を用いながらも、例えば、より強力な抗増殖作用及びアポトーシス促進作用を有するなど、より高い効力を達成したりすることが可能である。
【０１８０】
本発明の化合物は、さらにその他の適切ないかなる添加剤又は薬理学的に許容される担体とも組み合わせることができる。そのような添加剤には、既述の物質のいずれも、並びに、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ  ａｎｄ  Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄｓ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）；Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９８６）；Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｂｏｙｌａｎ，ｅｄｓ．，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，２００２）、に記載のものなどの従来から用いられるいずれもが含まれる。これらは、本明細書では「薬理学的に許容される担体」と称する場合があり、これらが活性薬物と組み合わせられて、治療目的で対象に安全に投与することができることを示している。
【０１８１】
さらに、本発明の化合物は、上述の疾患及び／若しくは状態の治療に用いられるその他の活性薬剤、又は治療法（例：放射線）と合わせて投与することができる。
【０１８２】
アッセイ
本発明の組み合わせの活性は、効果的ないかなるインビトロ又はインビボの方法によっても測定することができる。
【０１８３】
キナーゼ活性
キナーゼ活性は、従来のアッセイの方法を用いた通常の手順により測定することができる。キナーゼアッセイは、通常、キナーゼ酵素、基質、バッファー、及び検出システムの成分を含む。典型的なキナーゼアッセイは、タンパク質キナーゼと、ペプチド基質及び32Ｐ‐ＡＴＰなどのＡＴＰとの反応によるリン酸化最終産物（例えば、ペプチド基質を用いた場合は、リン酸化タンパク質）の生成を含む。得られた最終産物は、適切ないずれかの方法によって検出することができる。放射性ＡＴＰを使用した場合は、親和性膜又はゲル電気泳動を用いて、放射標識されたリン酸化タンパク質を未反応のガンマ‐32Ｐ‐ＡＴＰから分離し、その後、オートジオグラフィーを用いてゲル上に可視化するか、又はシンチレーションカウンターで検出することができる。非放射性の方法も使用することができる。例えば抗ホスホチロシン抗体など、リン酸化基質を認識する抗体を使用することができる方法がある。例えば、キナーゼ酵素を、基質と共に、ＡＴＰ及びキナーゼバッファーの存在下、酵素が基質をリン酸化するのに効果的な条件下でインキュベートすることができる。この反応混合物を、例えば電気泳動などによって分離し、その後、基質のリン酸化を、例えば抗ホスホチロシン抗体を用いたウエスタンブロッティング法などによって測定することができる。抗体は、例えば、ＨＲＰなどの酵素、アビジン若しくはビオチン、化学発光試薬など、検出可能な標識によって標識することができる。その他の方法では、ＥＬＩＳＡ方式、親和性膜分離、蛍光偏光アッセイ、発光アッセイなどを用いることができる。
【０１８４】
放射性方式に代わる方法としては、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ‐ＦＲＥＴ）がある。この方法は、標準的なキナーゼ反応に従うが、ここで、例えば、ビオチン化ポリ（ＧｌｕＴｙｒ）などの基質が、ＡＴＰの存在下でタンパク質キナーゼによりリン酸化される。そして、最終産物は、ユーロピウムキレートリン酸化型特異的抗体（ｅｕｒｏｐｉｕｍ  ｃｈｅｌａｔｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）（抗ホスホチロシン、又は抗ホスホセリン／スレオニン）、及びビオチン化基質と結合するストレプトアビジン‐ＡＰＣによって検出することができる。この２つの成分は、結合によって空間的に接近し、リン酸化型特異的抗体から受容体（ＳＡ‐ＡＰＣ）へのエネルギー転移によって、読み取ることができる均一な形での蛍光を発生させる。
【０１８５】
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ活性
ｃ‐Ｒａｆキナーゼアッセイは、Ｌｃｋキナーゼによって活性化（リン酸化）されたｃ‐Ｒａｆ酵素を用いて実施することができる。Ｌｃｋで活性化されたｃ‐Ｒａｆ（Ｌｃｋ／ｃ‐Ｒａｆ）は、ポリヘドリンプロモーターの支配下でＧＳＴ‐ｃ‐Ｒａｆ（アミノ酸３０２からアミノ酸６４８）、及びＬｃｋ（全長）を発現するバキュロウイルスで細胞を共感染させることにより、Ｓｆ９昆虫細胞内で産生される。両バキュロウイルスは、感染効率２．５で用い、細胞は、感染後４８時間で回収する。
【０１８６】
ＭＥＫ‐１タンパク質は、Ｓｆ９昆虫細胞内で産生され、ＧＳＴ‐ＭＥＫ‐１（全長）融合タンパク質を発現するバキュロウイルスにより感染効率５で細胞を感染させ、細胞を感染後４８時間で回収する。ＧＳＴ‐ｃ‐Ｒａｆ３０２‐６４８及びＧＳＴ‐ＭＥＫ‐１に対しては、類似の精製手順を用いる。
【０１８７】
トランスフェクトされた細胞を、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７.３、０.５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ‐１００、及びプロテアーゼ阻害薬カクテルを含有するバッファー中に、１ｍＬあたり湿潤状態の細胞の生物体量（ｗｅｔ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｍａｓｓ）１００ｍｇで懸濁させる。細胞をＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで破砕し、３００００ｇを３０分間遠心分離にかける。この３００００ｇの上清をＧＳＨ‐セファロースにかける。この樹脂を、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８.０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び０.０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ‐１００を含有するバッファーで洗浄する。ＧＳＴタグタンパク質を、１００ｍＭのグルタチオン、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８.０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び０.０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ‐１００を含有する溶液で溶出させる。精製したタンパク質を、２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７.５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び２０％のグリセロールを含有するバッファー中へ透析する。
【０１８８】
試験化合物を、三倍希釈によってＤＭＳＯ中へ段階希釈し、通常は、５０μＭ乃至２０ｎＭの範囲のストック液濃度とした（例：アッセイでの最終濃度は、１μＭ乃至０．４ｎＭの範囲とすることができる）。ｃ‐Ｒａｆ生化学アッセイは、放射性フィルターマットアッセイとして、９６ウェルのＣｏｓｔａｒポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５）中で実施する。プレートに、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、７０ｍＭのＮａＣｌ、８０ｎｇのＬｃｋ／ｃ‐Ｒａｆ、及び１μｇのＭＥＫ‐１を含有する溶液７５μＬを充填する。続いて、段階希釈した個々の化合物２μＬを、ＡＴＰを添加する前に、この反応液に添加する。５μＭのＡＴＰ及び０.３μＣｉの［３３Ｐ］‐ＡＴＰを含有するＡＴＰ溶液２５μＬで反応を開始させる。プレートを密封し、３２℃で１時間インキュベートした。４％のリン酸５０μｌを添加することで反応を停止し、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｏｍｔｅｃ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用してＰ３０フィルターマット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で回収を行う。フィルターマットをまず１％のリン酸で、次に脱イオン水で洗浄する。フィルターをマイクロ波中で乾燥し、シンチレーション液に浸漬し、Ｗａｌｌａｃ  １２０５  Ｂｅｔａｐｌａｔｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，米国、ジョージア州、アトランタ）で読み取りを行う。結果をパーセント阻害として表す。
％阻害＝［１００−（Ｔｉｂ／Ｔｉ）］ｘ１００
ここで、
Ｔｉｂ＝（阻害薬ありのカウント毎分）−（バックグラウンド）
Ｔｉ＝（阻害薬なしのカウント毎分）−（バックグラウンド）
【０１８９】
Ｒａｆ活性は、ＥＲＫリン酸化（すなわち、ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ）を誘発するカスケードを開始させてリン酸化‐ＥＲＫを産生する能力によってモニタリングすることも可能である。Ｂｉｏ‐Ｐｌｅｘ  Ｐｈｏｓｐｈｏ‐ＥＲＫ１／２免疫アッセイは、以下のように実施することができる：
【０１９０】
細胞株中の基底ｐＥＲＫの阻害を測定するために、レーザーフローサイトメトリーのプラットフォームを用いる９６ウェルのリン酸化‐ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）免疫アッセイを確立した。ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞を、細胞数５００００個／ウェルで、９６ウェルマイクロタイタープレート上の完全増殖培地中へ播種する。基底ｐＥＲＫ１／２の阻害に対する試験化合物の効果を調べるために、播種の翌日、ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞を０.１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭに移し、最終濃度３ｍＭ乃至１２ｎＭとなるように０.１％ＤＭＳＯ中に１：３で希釈した試験化合物と共にインキュベートする。細胞を試験化合物と共に２時間インキュベートし、洗浄し、Ｂｉｏ‐Ｐｌｅｘ全細胞溶解バッファーＡの中に溶解する。サンプルをバッファーＢで１：１（ｖ／ｖ）に希釈し、直接アッセイプレートに移すか、又は、処理を行うまで−８０℃で冷凍しておく。希釈したＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞溶解液５０ｍＬを、抗‐ＥＲＫ１／２抗体を結合させた５ミクロンのＢｉｏ‐Ｐｌｅｘビーズ約２０００個と共に、シェーカー上、室温で一晩インキュベートする。翌日、ビオチン化リン酸化‐ＥＲＫ１／２サンドイッチ免疫アッセイを実施し、各インキュベーションの間にビーズを３回洗浄し、次にＰＥ‐ストレプトアビジン５０ｍＬを現像剤として使用する。Ｂｉｏ‐Ｐｌｅｘフローセル（プローブ）を用いて高感度で２５個のビーズを計数することにより、ｐＥＲＫ１／２の相対蛍光単位を検出する。未処理細胞を最大値とし、細胞無し（ビーズのみ）をバックグラウンドとして、ＩＣ５０を算出する。
【０１９１】
細胞増殖
細胞増殖アッセイの例は、下記の例の中で述べる。しかし、増殖アッセイは、適切ないかなる方法によっても実施することができる。例えば、乳癌細胞増殖アッセイは、以下のように実施することができる。他の種類の細胞を、ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞株と置き換えることができる。
【０１９２】
ヒト乳癌細胞（ＭＤＡ  ＭＢ‐２３１、ＮＣＩ）を、１０％熱失活ＦＢＳを添加した標準的な増殖培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ2（ｖｏｌ／ｖｏｌ）下、３７℃で、加湿インキュベーター内で培養する。細胞を、細胞３０００個／ウェルの密度で、増殖培地９０μＬ中、９６ウェル培養ディッシュ上に播種する。Ｔ0hＣＴＧ値を決定するために、播種の２４時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ‐Ｇｌｏ発光試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）１００μＬを各ウェルに添加し、室温で３０分間インキュベートする。Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  ＩＩ装置で発光を記録する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ‐Ｇｌｏ試薬により、細胞が溶解し、そしてＡＴＰ存在量に比例する発光シグナルが発生し、それはさらに、存在する細胞数に直接比例する。
【０１９３】
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭのストック液を調製する。ストック液を増殖培地中でさらに１：４００に希釈し、０.２５％ＤＭＳＯ中２５μＭの試験化合物の作業用ストック液を得る。試験化合物を、０.２５％ＤＭＳＯを含有する増殖培地により、全ウェルで一定のＤＭＳＯ濃度が維持されるように段階希釈する。希釈した試験化合物６０μＬを各培養ウェルに添加し、最終体積を１８０μＬとする。細胞を、個々の試験化合物と共に、及び試験化合物なしで、７２時間インキュベートし、前述のように、そこでＡＴＰによる発光を測定することでＴ72h値を得る。任意に、化合物濃度対パーセント阻害を用いた最小二乗解析プログラムにより、ＩＣ50値を決定することができる。
％阻害＝［１−（Ｔ72h test−Ｔ0h）／（Ｔ72h ctrl−Ｔ0h）］ｘ１００
ここで、
Ｔ72h test＝試験化合物存在下、７２時間でのＡＴＰによる発光
Ｔ72h ctrl＝試験化合物非存在下、７２時間でのＡＴＰによる発光
Ｔ0h＝ゼロ時間でのＡＴＰによる発光
【０１９４】
血管新生
血管新生を研究するための１つの有用なモデルは、増殖因子（例：ＦＧＦ‐１）を添加したＭａｔｒｉｇｅｌなどの再構築された基底膜マトリックスをホスト動物に皮下注射すると、内皮細胞がマトリックスに取り込まれ、数日間かけて新しい血管が形成されるという観察に基づいている。例えば、Ｐａｓｓａｎｉｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６７：５１９‐５２８，１９９２、を参照のこと。抽出物を様々な時間でサンプリングすることにより、血管新生を時間的に分析することができ、例えば、内皮細胞のマトリックス中への遊走、内皮細胞の血管新生経路への関与、細胞伸長及び嚢状の空間（ｓａｃ‐ｌｉｋｅ  ｓｐａｃｅ）の形成、並びに赤血球を含有する連結した線状構造を有する機能的毛細血管の確立などを含む、血管新生の全段階に関与する遺伝子の同定が可能となる。増殖因子の安定化、及び／又はマトリックスからのその放出の遅延化のために、増殖因子をヘパリン、又はその他の安定化剤に結合させることができる。マトリックスに定期的に増殖因子を再注入して、血管新生プロセスを促進及び延長することもできる。
【０１９５】
血管新生を研究するためのその他の有用なシステムとしては、例えば、腫瘍外植片の新血管新生（例：米国特許第５,１９２,７４４号；第６,０２４,６８８号）、ニワトリ絨毛尿膜（ＣＡＭ）アッセイ（例：Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２９７：３０７‐３１２，１９８２；Ｅｌｉｃｅｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１４０，１２５５‐１２６３，１９９８）、ウシ毛細血管内皮（ＢＣＥ）細胞アッセイ（例：米国特許第６,０２４,６８８号；Ｐｏｌｖｅｒｉｎｉ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１９８：４４０‐４５０，１９９１）、遊走アッセイ、ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯血管内皮細胞）増殖阻害アッセイ（例：米国特許第６,０６０,４４９号）、などが挙げられる。
【０１９６】
フェーズＩデータ
固形腫瘍の治療におけるソラフェニブ、カルボプラチン、及びパクリタキセルの組み合わせに関するフェーズＩデータは、Ｆｌａｈｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．による「カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせた、経口用マルチキナーゼ阻害薬ソラフェニブのフェーズＩ試験（Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒａｌ，  Ｍｕｌｔｉ‐ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ  ａｎｄ  Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）」という表題の文書に報告されており、これは、２００６年１１月１６日出願の米国特許仮出願第６０／８５９，２４１号に、「Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ａ」として添付されている。２００６年１１月１６日出願の米国特許仮出願第６０／８５９，２４１号のＡｐｐｅｎｄｉｘ  Ａは、本出願の一部分を成しており、以下に示す内容である。
【０１９７】
カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせた、経口用マルチキナーゼ阻害薬ソラフェニブのフェーズＩ試験
Ｋｅｉｔｈ  Ｔ．Ｆｌａｈｅｒｔｙ，Ｊｏａｎ  Ｓｃｈｉｌｌｅｒ，Ｌｙｎｎ  Ｍ．Ｓｃｈｕｃｈｔｅｒ，Ｉｎｓｅｒｔ  ２ｎｄ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ａｕｔｈｏｒ，Ｄａｖｉｄ  Ａ．Ｔｕｖｅｓｏｎ，Ｍａｒｙａｎｎ  Ｒｅｄｌｉｎｇｅｒ，Ｃｈｅｔａｎ  Ｌａｔｈｉａ，Ｃｈｅｎｇｈｕａ  Ｘｉａ，Ｏａｎａ  Ｐｅｔｒｅｎｃｉｕｃ，Ｓｕｎｉｌ  Ｒ．Ｈｉｎｇｏｒａｎｉ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ａ．Ｊａｃｏｂｅｔｚ，Ｐａｔ  ＶａｎＢｅｌｌｅ，Ｄａｖｉｄ  Ｅｌｄｅｒ，Ｍａｒｃｉａ  Ｓ．Ｂｒｏｓｅ，Ｂａｒｂａｒａ  Ｌ．Ｗｅｂｅｒ，Ｉｎｓｅｒｔ  ３ｒｄ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ａｕｔｈｏｒ，ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｊ．Ｏ’Ｄｗｙｅｒ
ペンシルベニア大学アブラムソンがんセンター（Ｔｈｅ  Ａｂｒａｍｓｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ペンシルベニア州、フィラデルフィア；ウィスコンシン大学がんセンター（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ウィスコンシン州、マジソン；及びＢａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、コネチカット州、ウエストヘイブン、米国
研究サポート：著者による情報提供
連絡先の著者：Ｋｅｉｔｈ  Ｔ．Ｆｌａｈｅｒｔｙ，Ｍ．Ｄ．，Ａｂｒａｍｓｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，５１  Ｎ．３９ｔｈ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｒｔｓ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｓｕｉｔｅ  １０３，３９ｔｈ  ＆  Ｍａｒｋｅｔ  Ｓｔｒｅｅｔｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  １９１０４
電話：＋１‐２１５‐６６２‐８６２４；ファックス：＋１‐２１５‐２４３‐３２６９
Ｅｍａｉｌ：ｋｔｆｌａｈｅｒｔｙ＠ａｏｌ．ｃｏｍ
欄外見出し：フェーズＩソラフェニブ‐カルボプラチン‐パクリタキセル試験
過去の発表：ＡＳＣＯ２００４
免責事項：著者が情報を提供
キーワード：ソラフェニブ、カルボプラチン、パクリタキセル、転移性黒色腫、薬物動態、安全性
要約語数：２４９（最大２５０まで）
語数：２９６９（最大３０００まで）
【図面の簡単な説明】
【０１９８】
【図１】黒色腫又はその他の腫瘍を持つ患者の無進行生存期間を示す図である。略語：無進行生存期間（ＰＦＳ）
【図２Ａ】ソラフェニブによる治療の前後での白金の薬物動態を示す図である。平均値は、少なくともデータの３分の２が定量限界（ＬＯＱ）である５０μｇ／Ｌを超える場合に算出した。平均値の算出において、ＬＯＱである５０μｇ／Ｌより低い濃度はＬＯＱの半分の値に置き換えた。
【図２Ｂ】ソラフェニブによる治療の前後でのパクリタキセルの薬物動態を示す図である。平均値は、少なくともデータの３分の２が定量限界（ＬＯＱ）である５μｇ／Ｌを超える場合に算出した。平均値の算出において、ＬＯＱの５μｇ／Ｌより低い濃度はＬＯＱの半分の値に置き換えた。
【図３】ＢＲＡＦ変異を有する応答患者からの連続生検を示す図である。
【実施例】
【０１９９】
要約
目的
本研究は、パクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わされた、マルチキナーゼ阻害薬であるソラフェニブの、固形腫瘍を有する患者に対する安全性、最大許容投与量、薬物動態、及び抗腫瘍活性を評価したものである。
【０２００】
患者と方法
進行癌を有する３９人の患者（２４人は黒色腫）に対して、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は４００ｍｇのソラフェニブを一日２回、２１日間のサイクルの中の第２日から第１９日に経口投与した。すべての患者は、第１日に、血漿中曲線下面積６（ＡＵＣ６）に対応するカルボプラチン、及び２２５ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルの投与を受けた。薬物動態分析は、ソラフェニブに対してはサイクル１の第２日及び第１９日に行い、白金及びパクリタキセルに対してサイクル１及び２の第１日に行った。黒色腫患者１７人からの前処理腫瘍サンプルを、Ｂ‐Ｒａｆ変異について分析した。
【０２０１】
結果
ソラフェニブは、評価した投与量において、良好な耐容性を示した。最も多い重度の有害事象は、血液毒性であった（３３人の患者においてグレード３又は４、８５％）。２７人の患者（６９％）でソラフェニブ関連の有害事象が発生し、その中で最も多かったのは皮膚科学的事象であった（２６人の患者、６７％）。カルボプラチン及びパクリタキセルへの曝露が、ソラフェニブによる介入治療によって変化することはなかった。ソラフェニブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンによる治療により、１人が完全寛解を、９人が部分応答を示し、これはすべて黒色腫の患者であった。Ｂ‐Ｒａｆ変異の状態と黒色腫患者の腫瘍の応答との間に明確な関連性は見られなかった。
【０２０２】
結論
推奨されるフェーズＩＩでの投与量は、経口で、ソラフェニブが４００ｍｇを一日２回、カルボプラチンはＡＵＣ６の投与量、及びパクリタキセルは２２５ｍｇ／ｍ2である。黒色腫患者で観察された腫瘍の応答は、さらなる研究を行うに値するものである。
【０２０３】
緒言
ソラフェニブ（ＢＡＹ４３‐９００６；Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））は、Ｒａｆ‐１、野生型Ｂ‐Ｒａｆ、変異体V600EＢ‐Ｒａｆ、ｃ‐Ｋｉｔ、Ｒｅｔ、血管内皮増殖因子受容体‐１／‐２／‐３、及び血小板由来増殖因子受容体‐βの活性をインビトロで阻害する強力な経口用マルチキナーゼ阻害薬である1‐3。インビボでは、ソラフェニブは、例えば、結腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び黒色腫など、Ｂ‐Ｒａｆ又はＫ‐Ｒａｓ変異を有するいくつかの異種移植モデルで、腫瘍の増殖を阻害することが示されている1。黒色腫の異種移植モデルでは、ソラフェニブは、Ｂ‐Ｒａｆを標的とする低分子干渉（ｓｉ）ＲＮＡと同様の方法により、V600EＢ‐Ｒａｆ活性、ＭＥＫ及びＥＲＫのリン酸化、並びに血管発生を阻害することによって、腫瘍の進行を遅延させた4。単剤によるフェーズＩ／ＩＩ試験では、ソラフェニブが、良好な毒性プロフィールを示した5,6。効力の予備分析では、種々の固形腫瘍を持つ患者で、ソラフェニブによる抗腫瘍活性が明らかとなった5,6。さらに、腎細胞癌（ＲＣＣ）の患者での単剤療法のフェーズＩＩＩ試験では、ソラフェニブを用いた治療による無進行生存期間のメジアン値が、プラセボの投与を受けた患者の１２週間に比べて、２４週間であるという結果が示された7。ソラフェニブは現在、米国及び欧州においてＲＣＣの治療薬として認可されている。
【０２０４】
前臨床試験では、ソラフェニブとその他の抗癌剤との組み合わせにより、ヒトの癌細胞の増殖がインビトロで8、及び、異種移植モデルで9阻害された。ソラフェニブとその他の抗癌剤との組み合わせは、種々の癌を持つ患者への臨床試験で期待の持てる結果をもたらした10‐14。しかし、ソラフェニブを用いた単剤療法による臨床成功例は限定的であり、病勢の安定化は、黒色腫の患者のわずかに１６％でしか達成されなかった15。同様に、黒色腫の患者をカルボプラチン又はパクリタキセル単独で治療した場合、得られた全応答率（ＯＲＲ）は＜２０％であった16‐22。カルボプラチンとパクリタキセルとの組み合わせによってもＯＲＲは改善せず、２つの試験において＜１０％及び２０％であった22,23。後向き分析では、カルボプラチン‐パクリタキセルの組み合わせでの治療を受けた黒色腫の患者の４５％で部分応答、又は病勢の安定化が見られ、このことにより、このレジメンが、恐らくは他の治療法との組み合わせによって有望であることが示唆された24。従って、進行黒色腫の患者に対してソラフェニブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンの組み合わせの使用の可能性を考慮することは妥当なことであった。
【０２０５】
ソラフェニブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンによる併用療法の効果を評価する前に、まずはそのような組み合わせの安全性を評価することが不可欠である。従って、本研究の主たる目的は、進行癌の患者にパクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせてソラフェニブを投与した場合の安全性を評価し、その最大耐容量（ＭＴＤ）を決定することであった。治療効力に関する予備分析も行った。
【０２０６】
患者と方法
患者
Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  （ＥＣＯＧ）一般状態が０又は１であり、病勢が測定可能であり、平均余命が少なくとも１２週間である、組織学的又は細胞学的な報告された癌を持つ１８歳以上の患者が研究に参加した。ＭＴＤの確立後、さらに薬物動態を評価し、ソラフェニブの介入治療によってカルボプラチン及びパクリタキセルへの曝露に著しい違いが生じることを除外するために、さらに追加の患者が参加した。ソラフェニブの製剤を５０ｍｇの錠剤から２００ｍｇの錠剤に変更するため、追加の患者のコホートが参加し、これらの錠剤が類似の薬物動態を持つことを確認した。患者はすべて、適切な骨髄、肝臓、及び腎臓の機能を有することが条件であった。
【０２０７】
ニューヨーク心臓病学会分類でクラス２度よりも重いうっ血性心不全を持つことが臨床的に明らかであるか、又は、研究期間中若しくは研究への参加後３週間以内に抗癌化学治療若しくは免疫治療を受けたか、又は研究への参加後６週間以内にマイトマイシンＣ若しくはニトロソ尿素の投与を受けた患者は除外した。アジュバント化学療法を以前に受けた患者は参加することができた。患者は、転移性疾患に対して最大２回までであれば以前に化学療法レジメンを受けていても良かった（以前に３若しくは４回以上のレジメンを受けている患者は、スポンサーとの協議の後、参加可能であった）。研究期間中及び研究への参加後４週間以内は、治験薬の併用を禁止した。ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、グレープフルーツ製品の使用、及び過去のＲａｓ経路阻害薬への曝露は禁止した。妊娠中及び授乳中の女性は除外した。妊娠の可能性のある女性は、治療開始後７日以内に妊娠テストが陰性であること、及び研究期間中は適切な避妊手段を使用することが必要であった。本研究で用いるいずれかの薬剤に対してアレルギーを有することが分かっているか若しくはそう疑われる場合、不適切な状態であるか、又は安全性若しくは研究手順に従う能力が脅かされる得る状態である場合、又は、結果の評価の妨げになる可能性がある場合は、そのような患者は除外した。
【０２０８】
すべての患者は、本研究への参加に関する文書でのインフォームドコンセントを提出しており、この研究は、ヘルシンキ宣言、米国食品医薬品局の研究用新薬及びバイオ研究に関する規制（ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ）、医薬品の臨床試験の実施の基準のガイドライン（ｔｈｅ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）、並びに地域の該当するすべての法律、及び規制に準じて実施した。研究のプロトコル及び修正事項は、各施設内審査委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄ）又は独立倫理委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）による承認を受けた。
【０２０９】
研究計画及び治療
これは、二施設、オープンラベル、プラセボ対照なしで、投与量を段階的に増加させる試験であった。第１日に、パクリタキセルを静脈内注入で３時間かけて患者に投与し、続いてカルボプラチンを３０分かけて注入した。ソラフェニブは１日２回（ｂｉｄ）、第２日から第１９日にかけて経口投与した。第２０日及び２１日は、いずれの薬剤も投与しなかった。開始時の投与量は、ソラフェニブが１日２回１００ｍｇ、パクリタキセルが２２５ｍｇ／ｍ2、及びカルボプラチンが曲線下面積６（ＡＵＣ６）に対応する量とした。患者は、許容されない毒性の発生、腫瘍の進行、又は死亡まで、続けての治療サイクルを受け続けることができた。第６サイクルの化学治療の後にソラフェニブによる単剤治療を続けることができた。
【０２１０】
用量規制毒性（ＤＬＴ）は、以下に示すもののいずれか一つとして定めた：少なくとも７日間のグレード４の好中球減少；その期間に関係なく、敗血症、若しくは＞３８．５℃の熱を伴うグレード４の好中球減少；血小板数＜２５０００／μＬ；グレード３若しくは４の非血液系毒性（制吐薬に対する抵抗性のない吐き気、若しくは嘔吐、及び引き続いての前投薬によって制御された過敏症反応は除く）；並びに、研究者が治験薬に関連すると考え、その記述があてはまるような十分な重度を有する毒性。治療の第一サイクルからのデータを用いてＤＬＴを決定した。次の投与量コホート（ｄｏｓｅ  ｃｏｈｏｒｔ）は、任意の投与量レベルで参加した患者３人がＤＬＴを経験することなく第２１日に到達した場合に開始した。１人の患者がＤＬＴを経験した場合は、３人の患者をそのコホートに追加した。いずれのコホートでも２若しくは３人以上の患者がＤＬＴを経験した場合、ＭＴＤを超過したと見なした。投与量コホートは：（ｉ）パクリタキセル２２５ｍｇ／ｍ2、カルボプラチンＡＵＣ６、及びソラフェニブ１日２回１００ｍｇ；（ｉｉ）パクリタキセル２２５ｍｇ／ｍ2、カルボプラチンＡＵＣ６、及びソラフェニブ１日２回２００ｍｇ；並びに（ｉｉｉ）パクリタキセル２２５ｍｇ／ｍ2、カルボプラチンＡＵＣ６、及びソラフェニブ１日２回４００ｍｇ、であった。
【０２１１】
研究アセスメント
治療を開始する前に、各患者に対して、病歴、身体検査、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）若しくは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を適宜用いた腫瘍測定、ＥＣＯＧ一般状態のアセスメント、構成成分を含む全血球数、血清の化学的性質、尿検査、及び心電図についての評価を行った。これらのアセスメントは、続けて行う各サイクルの投与前にも実施した。身体検査、バイタルサイン、有害事象、併用薬物、及び実験室での試験の結果を含む、ソラフェニブの安全性に関連するすべての観察結果を記録した。全血球数は、１週間に２回測定し、血清の化学的性質の検査は、第一サイクル中に毎週実施し、重度の骨髄抑制が発生した場合は検査回数を増やした。患者のチェックは３週間毎に行い、有害事象発生の場合は必要に応じて行った。腫瘍の応答及び進行は、治療の２サイクル毎のサイクル終了後に、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）を用い、画像分析を実施して評価した。サイクル１の第２日及び第１９日に血液サンプルを採取し、ソラフェニブの血漿内濃度の分析を行った。さらに、サイクル１及び２の第１日にサンプルを採取し、白金（全白金、及び遊離白金）、パクリタキセル、及び６‐ＯＨ‐パクリタキセルの分析を行った。時間０から時間ｔまでの濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ0‐t）の幾何平均及びパーセント変動係数（％ＣＶ）、最大血漿中濃度（Ｃmax）、血漿中の薬物の半減期（ｔ1/2）、並びに薬物が最大血漿中濃度に達するまでの時間（ｔmax）を含む薬物動態の変数を算出した。
【０２１２】
Ｂ‐Ｒａｆ及びＮ‐Ｒａｓ変異の分析のために、すべての黒色腫患者から腫瘍サンプルを採取するよう試みた。対象領域の少なくとも７０％に黒色腫が存在することを確認するために、パラフィン包埋組織又は凍結組織のいずれかより、既に報告されている技術を用いてＤＮＡを単離した25。ゲノムＤＮＡを、ＡＢＩ３１００自動配列決定装置を用いた増幅された対象領域の直接配列決定により、Ｂ‐Ｒａｆ変異についてのスクリーニングにかけた。転移性黒色腫を持つ１人の患者の同意を得て、皮膚病変部位の連続する４ｍｍのパンチ生検を、ソラフェニブ、カルボプラチン、及びパクリタキセルによる併用治療の３週間前と３週間後とに実施した。サンプルはヘマトキシリン及びエオシンの染色によって分析し、サンプルの大部分が黒色腫であることを確認した。ＭＡＰキナーゼカスケードの活性化は、免疫ブロット法で確認した26。リン酸化ＭＥＫ及び全ＭＥＫに対する一次抗体は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、マサチューセッツ州、べバリー、より入手した。西洋わさびペルオキシダーゼ抱合二次抗体はＪａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ（ペンシルベニア州、ウエストグローブ）より入手した。
【０２１３】
結果
患者の性質及びベースライン特性
本試験の投与量増加フェーズ（ｄｏｓｅ‐ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）に参加した３９人の患者のベースライン特性を表１に示す。これらの患者の一次診断は黒色腫（皮膚、ｎ＝２３；眼、１）、結腸癌（ｎ＝４）、ＮＳＣＬＣ（ｎ＝４）、ＲＣＣ（ｎ＝２）、又はその他の腫瘍（ｎ＝５）であった。すべての患者は、少なくとも１回の治験薬の投与を受け、安全性及び包括解析の両方に含まれた。
【０２１４】
用量規制毒性
１日２回ソラフェニブ１００ｍｇを投与された２人の患者は、治療の第一サイクル中にグレード３／４の毒性を示した（１人は、７日間未満の好中球減少でグレード４、もう１人は、ソラフェニブに関連すると考えられる発疹でグレード３）。グレード３の発疹はＤＬＴと見なされたことから、このコホートに４人の患者を追加した。１日２回ソラフェニブ２００ｍｇを投与された３人の患者、又は５０ｍｇの錠剤でソラフェニブ４００ｍｇを投与された最初の３人の患者の中ではＤＬＴは見られなかった。第三のコホートに追加された９人の患者のうち、４人（４４％）が治療の第一サイクル中にグレード３又は４の毒性を経験し、その中でＤＬＴと見なされたのは１例（グレード３手足皮膚反応（ＨＦＳＲ））だけであった。第四のコホートを追加し、ここでは、１７人の患者が２００ｍｇの錠剤を用いて１日２回ソラフェニブ４００ｍｇを投与され、この内８人（４７％）が治療の第一サイクル中にグレード３の毒性を示し、その内５人（２９％）がＤＬＴと見なされた（ＨＦＳＲ４人、及び高血圧１人）。
【０２１５】
安全性
治療に関連する有害事象がすべての患者で発生した。最もよく見られた個々の薬物関連の有害事象を表２に示す。最も多く見られた有害事象は、血液系（９５％）、皮膚系（８５％）、疲労感（５９％）、感覚性ニューロパシー（５９％）、吐き気（５６％）、及び関節痛（２６％）であった。グレード４の好中球減少は、１日２回１００ｍｇ投与のコホートの３人（４３％）、１日２回２００ｍｇ投与のコホートの１人（３３％）、及び１日２回４００ｍｇ投与のコホートの２０人（６９％）で発生した。グレード４の血小板減少の例はなかった。発疹及び足の裏の手掌紅斑が、１日２回１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び４００ｍｇ投与のコホートで、それぞれ、７１％、３３％、及び５９％の患者で報告された。１日２回４００ｍｇのソラフェニブを投与した患者２９人の内、グレード３以上の手足の皮膚の反応が報告されたのは５人（１７％）であった。しかし、本研究では、これらの薬物関連の有害事象の投与量に関連しての明らかな増加は見られなかった。
【０２１６】
効力
ＲＥＣＩＳＴ基準で部分応答が９人、完全寛解が１人であり、すべて黒色腫の患者の中からであった（ＯＲＲ２６％）。さらに、１９人の患者で病勢が安定し、５人で疾患が進行し、５人が応答アセスメントの前に研究から除外された。最初のアセスメントの時点で、２９人の患者（７４％）が無進行であった。米国対癌合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）によるステージ分類、個体群統計特性、及び黒色腫の患者に投与された治療サイクル数を表３に示す。完全寛解が見られたのは、転移性黒色腫を皮下部位、肺、及び副腎に持ち、過去にテモゾロミドを投与されたことのある男性であった。応答期間のメジアン値は４６７日（範囲：８１‐５７５日）であり、投与レベルによって大きく異なることはなかった。黒色腫を持つ２４人の患者の中での無進行生存期間のメジアン値は、他の種類の腫瘍を持つ患者の１０４日（範囲：３４‐２８６日）と比較して、３０７日（範囲：２７‐６５８日）であった（図１）。
【０２１７】
薬物動態
その長い半減期（第１９日で２３．３７‐３４．８３時間）から想定されるように、サイクル１の第２日から第１９日まで、投与量１００、２００、及び４００ｍｇに対してＡＵＣ0‐12の平均値がそれぞれ２１．２８、１５．６６、及び３２．６１ｍｇ・ｈ／Ｌ増加して、すべての投与量においてソラフェニブの著しい蓄積が見られ、これは、Ｃmaxの増加に反映している（表４）。この増加は、ソラフェニブの投与量を増加させることによる最大曝露への到達時間の短縮を伴った。サイクル１（ソラフェニブなし）、及びサイクル２（１８日間のソラフェニブ投与後）における全白金及びパクリタキセルの薬物動態プロフィールに目立った違いはなかった（図２）。平均全白金Ｃmax、及びＡＵＣ0-∞値（％ＣＶ）は、ソラフェニブ治療後の各々２４．８２ｍｇ／Ｌ（２６．３９％）及び４８．４３ｍｇ・ｈ／Ｌ（１３．５７％）に対して、サイクル１では各々２３．２７ｍｇ／Ｌ（３７．３３％）及び５１．２３ｍｇ・ｈ／Ｌ（１８．１５％）であった。パクリタキセル及び６‐ＯＨ‐パクリタキセルの平均Ｃmax値は、すべての投与量でのソラフェニブ治療後の各々９．９３ｍｇ／Ｌ（３９．４０％）及び１．２８ｍｇ／Ｌ（７３．９８％）に対して、サイクル１では各々９．５７ｍｇ／Ｌ（４６．２２％）及び１．１５ｍｇ／Ｌ（５８．５１％）であった。パクリタキセル及び６‐ＯＨ‐パクリタキセルの平均ＡＵＣ0-∞値は、すべての投与量でのソラフェニブ治療後の各々２９．２０ｍｇ・ｈ／Ｌ（３３．６０％）及び３．８１ｍｇ・ｈ／Ｌ（１２８．８２％）に対して、サイクル１では各々３１．４９ｍｇ・ｈ／Ｌ（４３．０１％）及び３．２２ｍｇ・ｈ／Ｌ（７４．１５％）であった。
【０２１８】
相関性分析
試験を行った黒色腫患者１７人の内１１人でV600EＢ‐Ｒａｆ変異が検出され（６５％）、これらの患者の内６人（５５％）で有効な応答を達成した。Ｎ‐Ｒａｓに変異を有する２人の患者の内の１人が、部分応答を示した（５０％）。野生型Ｎ‐Ｒａｓ及びＢ‐Ｒａｆを有する４人の患者の内の３人が（７５％）、治療に対して応答を示した。７人の患者からは分析用の腫瘍サンプルを採取できなかった；この７人の患者は全員、有効な応答を示さなかった。皮膚病変部位の連続生検（ｓｅｒｉａｌ ｂｉｏｐｓｙ）を行った患者からの黒色腫サンプルも、V600EＢ‐Ｒａｆ変異を有していた。免疫ブロット分析により、３週間の治療の後、ＭＥＫタンパク質レベルに変化は見られなかったが、リン酸化ＭＥＫは著しく減少したことが明らかとなった（図３）。
【０２１９】
考察
この投与量増加試験は、カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせた場合のソラフェニブの安全性とＭＴＤを調べ、さらなるフェーズＩＩ／ＩＩＩの評価に適したレジメンを明らかにするよう計画されたものである。本試験では重度の骨髄抑制が見られたものの、その発生率は、同様の投与量のカルボプラチン及びパクリタキセルに関して報告されたものと同程度である27。皮膚系の有害事象（発疹が最も多い）は、ソラフェニブ治療に付随する主な毒性であった。症状は第一サイクル中に始まり、通常、第二サイクルの終わりまでには回復した。ソラフェニブに関連する累積毒性を示す証拠はなかった。神経障害は通常は軽度であり、この投与量及び投与計画でカルボプラチンとパクリタキセルを使用した場合に想定される頻度と重症度で発生した27。さらに、本試験におけるソラフェニブの薬物動態は、過去に報告された結果と一致するものである28。重要なことは、１日２回ソラフェニブ４００ｍｇの投与が、白金とパクリタキセルいずれの薬物動態にも、統計的に有意な影響を与えなかったことである。このことは、ソラフェニブと、カルボプラチン及びパクリタキセルの組み合わせとの間には、ソラフェニブの投与をこれらの化学療法薬の投与前少なくとも２４時間は休止する場合、相互作用が発生しない可能性があることを示唆している。これらのデータは、ソラフェニブ、カルボプラチン、及びパクリタキセルの全投与量を、このレジメンに沿って安全に投与可能であることを示唆している。
【０２２０】
黒色腫の患者へのソラフェニブによる単剤治療に関する過去の研究で得られた応答率は低いものであったが、いくつかの臨床試験により、ソラフェニブは、タキサン及び白金含有薬物を含むその他の抗癌剤と組み合わせて用いた場合に効果を示すことが実証されている10‐14。従って、進行黒色腫の患者に対するソラフェニブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンの組み合わせの効力を評価することは理にかなったことであった。この組み合わせにより、３９人の患者中完全寛解が１人、部分応答が９人、そして合計２４人の患者（６２％）で病勢の安定又は有効な応答が見られるという、有望な結果が得られた。完全寛解及び部分応答はすべて、これらの患者が化学治療を停止後メジアン値で少なくとも６ヶ月は無進行の状態が維持されたことから、継続して行くと思われる。この１０人の患者がすべて黒色腫と診断されていたということは興味深い。この効力分析は予備的なものであるが、カルボプラチンとパクリタキセルの組み合わせを用いた黒色腫の治療に関する過去の臨床成功例の報告が非常に限られているという観点から22‐24、この治療レジメンにソラフェニブを加えたことが、黒色腫の患者で観察された成功の原因であった可能性があると推論することは理にかなっている。これらの結果は、さらに規模の大きい対照研究によって確認する必要があるであろう。
【０２２１】
黒色腫細胞株及び生検でＢ‐Ｒａｆ内の変異の活性化が高頻度であることが報告されており、因果関係を示唆している25,29。しかし、２４人の黒色腫患者の内１７人で実施することができた変異解析によると、臨床応答とＢ‐Ｒａｆの状態との間に相関関係は見られなかった。活性化された遺伝子産物は、ＭＥＫ及びＥＲＫのリン酸化を引き起こすキナーゼカスケードを誘発し、単に遺伝子の変異というよりも、癌の表現型とより密接に関連している可能性がある。ＭＥＫのリン酸化の試験を実施した黒色腫を持つ唯一の患者からのデータは、この仮説を裏付けるものであると思われる。この患者は、治療に対して応答を示し、治療開始後３週間の時点で皮膚病変部位に実施した連続生検でＭＥＫリン酸化の著しい低下が見られた。しかし、これはわずかに１人の患者の結果であり、いかなる結論を導くにしてもさらなるデータを収集する必要があるであろう。Ｂ‐Ｒａｆ変異状態と治療への応答との間の明らかな不一致は、サンプルサイズが小さいことが原因である可能性があり、より大規模な研究によってＢ‐Ｒａｆと治療への応答との間の関係をより詳細に解明できる可能性があることを示唆している。一方、この２つのパラメーター間には単に予測可能な関係が存在しないだけである可能性もある。
【０２２２】
結論として、この投与量増加試験は、ソラフェニブをカルボプラチン及びパクリタキセルと安全に組み合わせることができることを示している。本試験の結果に基づいて、黒色腫の治療に対するこの薬物の組み合わせのフェーズＩＩでの推奨投与量は、１日２回の経口投与で４００ｍｇのソラフェニブ、ＡＵＣ６のカルボプラチン、及び２２５ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルである。このレジメンは、ＮＳＣＬＣ、卵巣癌、及び頭頚部癌での評価においても、カルボプラチン及びパクリタキセルがこれらの種類の腫瘍に対する標準的な治療薬であることから、適したものである。黒色腫の患者で見られた応答は、より大きな患者の集団でのさらなる研究を行うに値するものであり、治療への応答とＢ‐Ｒａｆ変異状態との間の関係を解明する一助となり得る。
【０２２３】
【表９】
2009538317.tif 000024
*その他の腫瘍に含まれるのは、虫垂壁の粘液性腺癌、遠位食道の腺癌、食道の神経内分泌腫瘍、右肋骨部及び肺のユーイング肉腫、並びに右肩部の基底細胞癌であった。
略語：ＥＣＯＧ、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ；ＮＳＣＬＣ、非小細胞肺癌；ＳＤ、標準偏差
【０２２４】
【表１０】
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＊４×５０ｍｇ及び２×２００ｍｇの錠剤レジメンにおける有害事象発生数の合計
略語：ＮＣＩ‐ＣＴＣ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ‐Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ
【０２２５】
【表１１】
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【表１２】
2009538317.tif 000027
*患者は眼内黒色腫を有していた。
略語：ＡＪＣＣ  Ｍ、米国対癌合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）転移分類；ＣＲ、完全寛解；ＥＣＯＧ、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ；Ｆ、女性；Ｍ、男性；Ｎ／Ａ、該当せず；ＮＥ、評価できず；ＷＴ、野生型；ＰＤ、進行性疾患；ＰＲ、部分応答；ＳＤ、病勢安定
【０２２６】
【表１３】
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略語：ＡＵＣ0‐12、０時間から１２時間の間の濃度‐時間曲線下面積；Ｃmax、最大血漿中濃度；ＣＶ、変動係数；ｔ1/2、血漿中の薬物の半減期
【０２２７】
【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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