(57)【要約】  低減したプロラクチンの血清レベルに関連する障害および状態を治療する方法を含む、哺乳動物におけるプロラクチンレベルを上昇させ安定化させる方法が提供される。血清プロラクチンレベルを上昇させ、または安定化させるための、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストである特定の合成テトラペプチドアミドを用いる方法もまた提供される。  【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
高いまたは安定した血清プロラクチンレベルを必要とする哺乳動物における血清プロラクチンレベルを高める方法であって、前記哺乳動物における血清プロラクチンレベルを高めまたは安定化させるために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニスト、その塩またはそのプロドラッグを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記末梢選択性κオピオイド受容体アゴニスト、その塩またはそのプロドラッグがペプチドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ペプチドのκオピオイド受容体に対する結合親和性が、非κオピオイド受容体に対する結合親和性よりも１０倍高い、１００倍高い、１，０００倍高い、またはそれ以上である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ペプチドが、式：
Ｈ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｑ
を有し；
式中、Ｘａａ１は、（Ａ）Ｄ−Ｐｈｅ、（ＣαＭｅ）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＴｉｃまたはＤ−Ａｌａ（シクロペンチルまたはチエニル）であり、ここで、ＡはＨ、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；Ｘａａ２は、（Ａ’）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−ＴｙｒまたはＤ−Ｔｒｐであり、ここで、Ａ’はＡまたは３，４Ｃｌ２であり；Ｘａａ３は、Ｄ−Ｎｌｅ、（Ｂ）Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｈｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｌａ（シクロペンチル）であり、ここで、ＢはＨまたはＣαＭｅであり；Ｘａａ４は、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｉｐｒ）、Ｄ−Ａｒｇ（Ｅｔ２）、Ｄ−Ｈａｒ（Ｅｔ２）、Ｄ−Ａｍｆ（Ｇ）、Ｄ−Ｄｂｕ、（Ｂ）Ｄ−ＯｒｎまたはＤ−Ｏｒｎ（Ｉｐｒ）であり、ここで、ＧはＨまたはアミジノであり；およびＱは、ＮＲ１Ｒ２、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｃ）ピペリジニル、ピペラジニル、４−モノ−または４，４−ジ−置換ピペラジニルまたはδ−オルニチニルであり、ここで、Ｒ１は低級アルキル、置換低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、アミノシクロヘキシル、２−チアゾリル、２−ピコリル、３−ピコリルまたは４−ピコリルであり、Ｒ２はＨまたは低級アルキルであり；およびＣはＨ、４−ヒドロキシまたは４−オキソである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｑが、モルホリニルまたはチオモルホリニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＱがＮＨＲ１であり、Ｒ１が４−ピコリルである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記ペプチドが、式：
Ｈ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｑ
を有し；
式中、Ｘａａ１は、Ｄ−Ｐｈｅ（未置換またはＣα、Ｍｅ、２Ｆ、４Ｆまたは４Ｃｌによって置換されている）またはＤ−Ａｌａ（シクロペンチルまたはチエニル）であり；Ｘａａ２は、（Ａ’）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２ＮａｌまたはＤ−Ｔｒｐであり、ここで、Ａ’はＨ、４Ｆ、４Ｃｌ、４ＮＯ２または３，４Ｃｌ２であり；Ｘａａ３は、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−ＣＭＬ、Ｄ−ＭｅｔまたはＤ−Ａｃｐであり；Ｘａａ４は、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ（Ｅｔ２）、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｙ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−Ｈａｒ（Ｅｔ２）、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｉｏｒ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ａｍｆ、およびＤ−Ａｍｆ（Ａｍｄ）であり；およびＱは、ＮＲ１Ｒ２、Ｍｏｒ、Ｔｍｏ、Ｐｉｐ、４−Ｈｙｐ、ＯｘＰまたはＰｐｚであり、ここで、Ｒ１はＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ｈＥｔ、Ｃｙｐ、Ｂｚｌまたは４−ピコリルであり、およびＲ２はＨまたはＥｔである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
Ｘａａ２がＤ−Ｐｈｅであり、Ｘａａ３がＤ−Ｎｌｅであり、Ｘａａ４がＤ−Ａｒｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｑがモルホリニルまたはチオモルホリニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ＱがＮＨＲ１であり、Ｒ１が４−ピコリルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘａａ３がＤ−ＮｌｅまたはＤ−Ｌｅｕであり、Ｑがモルホリニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘａａ１が、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−４Ｆｐａ、Ｄ−２Ｆｐａ、Ｄ−ＡｃｐまたはＤ−Ａｌａ（２Ｔｈｉ）であり；Ｘａａ２が、（Ａ）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２ＮａｌまたはＤ−Ｔｒｐであり、ここで、Ａが４Ｆまたは４Ｃｌであり；Ｘａａ３が、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−ＭｅｔまたはＤ−Ｌｅｕであり；Ｘａａ４が、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＯｒｎまたはＤ−Ａｍｆ（Ａｍｄ）であり；およびＱが、ＮＨＲ１、Ｍｏｒ、Ｔｍｏ、ＰｉｐまたはＰｐｚであり、ここで、Ｒ１がＥｔ、Ｐｒまたは４Ｐｉｃである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記ペプチドが、式：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＥｔ、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−モルホリニル、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−４−ピコリル、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＰｒ、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−チオモルホリニル、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｎｅｔ２、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＭｅ、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｏｒｎ−モルホリニル、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨｈＥｔ、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−シクロプロピル、Ｈ−Ｄ−Ａｌａ（２Ｔｈｉ）−Ｄ−４Ｃｐａ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−モルホリニル、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ピペリジニル、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｏｒｎ−ＮＨＥｔ、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｌｙｓ−モルホリニル、またはＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ピペラジニルを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストが、末梢投与されたときに、実質的に血液脳関門を越えない、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与が、静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内、経口、または経皮投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記経皮投与が、電気輸送デバイスによって提供される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与が：
（ａ）第１の電極を提供するステップ；
（ｂ）第２の電極を提供するステップ；
（ｃ）前記第１および前記第２の電極に電気的に接続された電源を提供するステップ；
（ｄ）末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを有する少なくとも１つの、前記第１または第２の電極に関連しているドナーリザーバを提供するステップ；および
（ｅ）治療的有効量の前記末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、前記体表を通して送達するステップ
を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
高いまたは安定したプロラクチンレベルを必要とする哺乳動物を治療する方法であって、前記方法が、前記哺乳動物に、前記哺乳動物を治療するために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを投与するステップ、および前記末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグとは別にまたはこれと組み合わせて、哺乳動物を治療するために有効な量の追加のプロラクチン上昇化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１９】
プロラクチン上昇剤が、Ｄ２ドーパミン受容体アンタゴニストまたはμオピオイド受容体アゴニストである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物における、低下した精子運動能、加齢障害、１型糖尿病、不眠症、または不適当なＲＥＭ睡眠、不十分なまたは不適当な泌乳を治療する、または、不十分なまたは不適当な泌乳を予防する方法であって、前記哺乳動物における、不十分なまたは不適当な泌乳を治療または予防するのに有効な、または低下した精子運動能、加齢障害、１型糖尿病、不眠症、または不適当なＲＥＭ睡眠を治療するのに有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
このような量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグが、出産前または後に、前記哺乳動物を治療するために有効な泌乳促進剤または安定剤と併せて、前記哺乳動物に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
泌乳促進剤がオキシトシンを含む、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年５月２６日に出願され、「METHOD FOR ELEVATING PROLACTIN IN MAMMALS」と題された米国仮特許出願第６０／８０８，６７７号明細書に優先権を主張すると共に、これを本明細書において参照により援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、プロラクチンの血清レベルを上昇させることを目的とした、このような上昇を必要とする哺乳動物の有益性のための、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
プロラクチンは、下垂体のプロラクチン産生細胞において合成される１９８アミノ酸ポリペプチドであり、腺下垂体細胞の約２０パーセントを構成する（概説については、「Harrison’s Principles of Internal Medicine」、第１６版、２０８４頁；また、Freeman MEら、「Prolactin: Structure, function, and regulation of secretion」 Physiol. Rev. ８０：１５２３〜１６３１頁、２０００年を参照のこと）。プロラクチンは、当該技術分野において、ガラクチン、ラクトゲン、ラクトロピン、ＬＭＴＨ、ＬＴＨ、乳腺刺激ホルモン、黄体刺激ホルモン、ルテオトロピン、および催乳ホルモン（Mammotrophin）とも称されるが、これらの名称は現在ではあまり使われていない。プロラクチンの最も研究された効果は乳腺に対するものであり、乳腺の成長および発達（乳腺形成）、乳汁の合成（乳汁産生）、および乳汁の分泌の維持（乳汁分泌(galactopoiesis)）を含む。泌乳(lactation)の内分泌調節は、乳腺形成、乳汁産生、乳汁分泌、およびガラクトキネシス（galactokinesis）のすべてが適切な乳汁分泌のために重要であるために、複数の複雑な生理学的メカニズムを含む。プロラクチンは泌乳の重要なホルモンであり、単一の最も重要な乳汁分泌ホルモンであると考えられている。オキシトシン、セロトニン、オピオイドペプチド、ヒスタミン、物質Ｐ、および他の生理学的物質は、視床下部レベルでの自己分泌／パラ分泌メカニズムによってプロラクチン放出を調節するが、その一方で、エストロゲンおよびプロゲステロンホルモンは、視床下部および腺下垂体レベルで作用することが可能である。ヒト胎盤性ラクトゲンおよび増殖因子は、重要なガラクトキネティック（galactokinetic）ホルモンとして機能するオキシトシンと共に、妊娠中の良好な泌乳に重要な役割を果たす。
【０００４】
正常な成人血清プロラクチンレベルは、女性で約１０ ２５ｎｇ／ｍｌであり、男性で１０ ２０ｎｇ／ｍｌである。プロラクチンは、明確な２４時間パターンで間欠的に分泌される。循環プロラクチンレベルは、正午で最も低く、午後の間にわずかに増加する。プロラクチンレベルは、睡眠の開始の後すぐに増加し、早朝に最高に達する。血清プロラクチンレベルは、実質的に妊娠期に高まり（１５０ ２００ｎｇ／ｍｌ）、分娩の２週間以内に急激に低減する。母乳での授乳は、通常、プロラクチン放出を誘引する神経反射の活性化が吸乳により誘起されることにより、プロラクチンレベルを高いままに維持させる。しかしながら、プロラクチン放出の不十分な活性化は、例えば母子の絆の破綻および保護抗体物質の乳児への伝達の不全といった、多様な潜在的な有害な心理学的および生理学的事象で母乳での授乳を妨げる場合があるであろう（American Academy of Pediatrics、「Section on Breastfeeding. Breastfeeding and the use of human milk」Pediatrics、１１５：４９６〜５０６頁、２００５年）。American Academy of Pediatricsによれば、母乳での授乳へのガイダンスのこの最近の版においては、「向上した疫学的方法および現代的な実験技術を用いる広範なリサーチは、母乳での授乳および乳児の哺乳のためのヒト乳汁の使用からの、乳児、母親、家族および社会に対する多様な説得力のある利点を実証する。これらの利点は、健康上、栄養上、免疫上、発育上、精神上、社会的、経済的、および環境的有益性を含む。」とされている。十分に実証された母乳での授乳の有益性のために、不十分な泌乳は、現在では、重要な医学的問題として見られている。
【０００５】
以下を含む不十分な泌乳に対する数多くのリスク因子がある：
（ｉ）例えば、病気の乳児に対する看護のための、終止後の泌乳の再開（Thompson N、「Relactation in a newborn intensive care setting」、J. Hum. Lact.、１２：２３３〜２３５頁、１９９６年）
（ｉｉ）乳房の物理的異常（Neifert MRら、「Lactation failure due to insufficient glandular development of the breast」、Pediatrics、７６：８２３〜８２８頁、１９８５年）
（ｉｉｉ）妊娠中の乳房肥大の欠如（Moon Jら、「Breast engorgement: contributing variables and variables amenable to nursing intervention」、J. Obstet. Gynecol. Neonatal Nurs.、１８：３０９〜３１５頁、１９８９年）。
（ｉｖ）乳房手術の履歴（Widdice L、「The effects of breast reduction and breast augmentation surgery on lactation: An annotated bibliography.」、J. Hum. Lact.、９：１６１〜１６３頁、１９９３年）。
（ｖ）乳児の初産（Dewey KGら、「Risk factors for suboptimal infant breastfeeding behavior, delayed onset of lactation, and excess neonatal weight loss.」、Pediatrics、１１２：６０７〜６１９頁、２００３年）。
（ｖｉ）乳児の未熟分娩（Ehrenkranz RAら、「Metoclopramide effect on faltering milk production by mothers of premature infants.」、Pediatrics；７８：６１４〜２０頁、１９８６年；Feher SDKら、「Increasing breast milk production for premature infants with a relaxation/imagery audiotape.」、Pediatrics、８３：５７〜６０頁、１９８９年）
（ｖｉｉ）２人以上の乳児の出産（Leonard, L.、「Breastfeeding higher order multiples: Enhancing support during the postpartum hospitalization period」、J. Hum. Lact.、１８：３８６〜３９２頁、２００２年）。
（ｖｉｉｉ）乳児の養子縁組（Cheales Siebenaler, N.、「Induced lactation in an adoptive mother」、J. Hum. Lact.、１５：４１〜４３頁、１９９９年）。
（ｉｘ）胎盤片の残留（Neifert, MRら、「Failure of lactogenesis associated with placental retention.」、Am. J. Obstet. Gynecol.、１４０：４７７〜４７８頁、１９８１年）
（ｘ）ホルモン受胎調節の使用（Tankeyoon Mら、「Effects of hormonal contraceptives on milk volume and infant growth. WHO Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction Task force on oral contraceptives」 Contraception、３０：５０５〜２２頁、１９８４年）
（ｘｉ）ある種のＯＴＣうっ血除去薬の使用（Aljazaf Kら、「Pseudoephedrine: effects on milk production in women and estimation of infant exposure via breastmilk」、Br. J. Clin. Pharmacol.、５６：１８〜２４頁、２００３年）
（ｘｉｉ）喫煙（Andersen ANら：「Suppressed prolactin but normal neurophysin levels in cigarette smoking breast feeding women」、Clin. Endocrinol.（Oxf.）、１７：３６３〜８頁、１９８２年。
（ｘｉｉｉ）妊娠前の過体重および肥満症（Hilson JAら、「High prepregnant body mass index is associated with poor lactation outcomes among white, rural women independent of psychosocial and demographic correlates」、J. Hum. Lact.、２０：１８〜２９頁、２００４年；Rasmussen KMら、「Prepregnant overweight and obesity diminish the prolactin response to suckling in the first week postpartum」、Pediatrics、１１３：４６５〜７１頁、２００４年）。
（ｘｉｖ）帝王切開（Chapman DJら、「Identification of risk factors for delayed onset of lactation」、J. Am. Diet. Assoc.、９９：４５０〜４５４頁、１９９９年）
（ｘｖ）インスリン依存性母体糖尿病（Neubauer, SHら、「Delayed lactogenesis in women with insulin dependent diabetes mellitus」、Am. J. Clin. Nutr.、５８：５４〜６０頁、１９９３年）
（ｘｖｉ）陣痛を治療するための投薬（Riordan Jら、「The effect of labor pain relief medication on neonatal suckling and breastfeeding duration」、J. Hum. Lact.、１６：７〜１２頁、２０００年；Ransjo Arvidson ABら、「Maternal analgesia during labor disturbs newborn behavior: effects on breastfeeding, temperature, and crying」、Birth、２８：５〜１２頁；２００１年）。
（ｘｖｉｉ）ストレス（Chen DCら、「Stress during labor and delivery and early lactation performance」、Am. J. Clin. Nutr. ６８：３３５〜３４４頁、１９９８年；Dewey K.、「Maternal and fetal stress are associated with impaired lactogenesis in humans」、J. Nutr.、１３１：３０１２Ｓ〜３０１５Ｓ頁、２００１年）。
【０００６】
ヒト乳児における不十分な泌乳の徴候としては：（１）母乳栄養でのみ栄養物をもらっている乳児において、乳児が満足しているように見えたとしても体重増加が不十分；（２）乳児の元気のない付きまとい；（３）乳児の一貫性のない吸い付き；（４）一貫性のない射乳反射(let down reflex)、および（５）哺乳直後の泣きによって示される空腹感の証拠が挙げられる。
【０００７】
ヒトにおける泌乳不全は、重大な情動性後遺症を伴う一般的な臨床的現象である。これは、すべての泌乳の５〜１０％において顕著な問題であると考えられてきている。多くの場合において、これは早期の栄養補助の開始、または完全な離乳をもたらす。これは、劣った育児法であるとみなされ、一定の乳児に、胃炎および他の障害のリスクを高め、有害であり得る。多くの女性患者は、自身の力不足により激しく感情的に苦しんでおり、それ故、親子の絆に影響している。乳児における発育不全は、母親が栄養補助を拒絶する場合には、珍しくない。
【０００８】
従って、例えば、子供の出産の後に泌乳が不十分であるときなど、ヒト泌乳を促進することが可能である薬剤に対する要求が長い間あった。動物育種家については、家畜、例えば雌馬の出産後に乳汁を産生し、分泌する能力のなさは、顕著な問題となり得る。繁殖動物が適当に泌乳できなければ、子孫は、人工哺乳されなければならず、これは時間を浪費し、大きな労働力を要し、経費がかかり；それ故、安全に、かつ、効果的に繁殖動物の泌乳を促進させる薬剤に対する要求がある。雌ウシおよびヤギのような市販されている乳汁産生動物に対して、これらの乳汁産生を通常レベル以上に安全、かつ、効果的に高める経済的必要性が存在する。
【０００９】
不十分な泌乳に関連するプロラクチンレベルを低減させる多数の原因を上述した。例えば喫煙といったこれらの原因のいくつかはまた、非授乳対象における低減したプロラクチンレベルにも関連する（Fuxe Kら、「Neuroendocrine actions of nicotine and of exposure to cigarette smoke: medical implications」、Psychoneuroendocrinology、１４：１９〜４１頁、１９８９年）。低プロラクチンレベル（低プロラクチン血症）の他の原因は、偏頭痛の治療のためのＬデプレニルなどの種々の治療薬の使用を含む（Fanciullacci Mら、「Dopamine involvement in the migraine attack」、Funct Neurol.、１５、追補３：１７１〜８１頁、２０００年）。原因不明の低プロラクチン血症はまた、成人男性における劣った精子運動能に関連しており（Gonzales GFら、「Hypoprolactinemia as related to seminal quality and serum testosterone」、Arch. Androl.、２３：２５９〜６５頁、１９８９年）、これは、若い男性における数週間にわたるプロラクチン放出の薬理学的抑制がその後のｈＣＧ誘導テストステロン分泌を低減させたことの知見によって支持される発見である（Oseko Fら、「Effects of chronic bromocriptine induced hypoprolactinemia on plasma testosterone responses to human chorionic gonadotropin stimulation in normal men」、Fertil. Steril.、５５：３５５〜３５７頁、１９９１年）。低プロラクチン血症はまた、生理学的機能における加齢性変化の一因となる可能性がある。血清プロラクチン濃度は、例えば高齢の男性では年齢と共に低下する傾向にあり、およびエストロゲンは閉経後の女性では補充されない（Maddox Pら、「Bioactive and immunoactive prolactin levels after TRH stimulation in the sera of normal women」、Horm. Metab. Res.、２４：１８１〜１８４頁、１９９２年；Maddox Pら、「Basal prolactin and total lactogenic hormone levels by microbioassay and immunoassay in normal human sera.」、「Acta Endocrinol.（Copenh.）」、１２５：ｐ．６２１〜６２７、１９９１年）。著しいことに、プロラクチン分泌物の比較的定量的な低減が、重篤状態の個体（Van den Berghe Gら、「Thyrotropin and prolactin release in prolonged critical illness-dynamics of spontaneous secretion and effects of growth hormone secretagogues」、Clin. Endocrinol. （Oxf.）、４７：５９９〜６１２頁、１９９８年）、ならびにコントロール不良のＩ型真性糖尿病患者（Iranmanesh Aら、「Attenuated pulsatile release of prolactin in men with insulin dependent diabetes mellitus」、J. Clin. Endocrinol. Metab.、７１：７３〜７８頁、１９９０年）に生じる。低プロラクチン血症はまた、重篤状態の子供の院内敗血症関連死におけるリンパ器官の持続的なリンパ球減少症およびアポトーシス関連欠乏に対するリスク因子として報告されている（Felmet KAら、「Prolonged lymphopenia, lymphoid depletion, and hypoprolactinemia in children with nosocomial sepsis and multiple organ failure」、J. Immunol.、１７４：３７６５〜７２頁、２００５年）。上記に概説した所見は、プロラクチン欠乏症は、テストステロン依存性機能障害および加齢性変化、ならびに疾病に対する脆弱性の一因となり得ることを示す。
【００１０】
上述のプロラクチンの明らかな役割に追加して、プロラクチンは、正常な脳の機能に必要なレム睡眠（ＲＥＭ睡眠）の維持に重要であるという証拠がある。妊娠時随伴睡眠促進が日々のプロラクチンの急増に相関していることを観察した後、研究者らは、メスラットへのプロラクチンの投与が著しくＲＥＭ睡眠を増加させることを見出した（Zhang SQら、「Effects of prolactin on sleep in cyclic rats」、Psychiatry Clin. Neurosci.、５３：１０１〜３頁、１９９９年）。これらの発見と整合して、オスラットにおける実験的低プロラクチン血症の誘導がＲＥＭ睡眠を低減させることが見出された（Obal Jr Fら、「Antiserum to prolactin decreases rapid eye movement sleep （REM sleep） in the male rat」、Physiol. Behav.、５２：１０６３〜１０６８頁、１９９２年）。これらの発見は、不十分なＲＥＭ睡眠を経験している対象が、プロラクチンの上昇から恩恵を受けることが可能であることを示している。
【００１１】
上記に概説した所見に基づいて、特に、不十分な泌乳を抱えている女性、さらには、不十分なテストステロン関連機能を抱えている男性、およびＩ型糖尿病を含む重篤な疾病の影響で苦しんでいる、または例えば不眠症による不十分なＲＥＭ睡眠の影響で苦しんでいる女性および男性の両方を含む、機能性低プロラクチン血症を有する多様な対象において、プロラクチンレベルを安全、かつ、効果的に高めることが可能である薬剤に対する要求がある。
【００１２】
本明細書における任意の文献の引用は、このような文献が本出願に対して「従来技術」として利用可能であることの承認であると理解されるべきではない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
全体で、本発明は、機能性低プロラクチン血症、および本明細書に開示したおよび当該技術分野において公知である不十分なまたは不適当な血清プロラクチンに関連した障害などの、不十分なまたは不適当な血清プロラクチンで苦しむ対象を治療する方法、ならびに高いまたは安定したプロラクチンレベルを必要とする対象を治療する方法を提供する。一実施形態において、方法は、場合により局所的、領域的または全身的投与のために薬学的に許容可能なビヒクル中において、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニスト化合物を使用し、前記化合物は、プロラクチン上昇、増加または安定化活性を備え、任意選択的に、ＣＮＳ作用または利尿作用などの重篤なまたは臨床的に顕著な副作用を生じさせることなく投与される。
【００１４】
他の実施形態において、本発明は、場合により、制御された薬物送達デバイスへの組み込みに好適な、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの配合物によって、対象における機能性低プロラクチン血症を治療する方法に特徴を有する。特定の態様において、制御された薬物送達デバイスは、対象の皮膚に適用される。一定の実施形態において、制御された薬物送達デバイスが対象の皮膚に適用され、および場合により、さらに、経皮薬物送達を高めるためにイオントフォレシス(iontophoresis)が利用される。
【００１５】
一定の実施形態において、配合物は、固体または液体またはゲルである。
【００１６】
一定の実施形態において、配合物は液体キャリアを含む。
【００１７】
一定の実施形態において、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの治療的に有効な投与量は、重篤なまたは顕著な利尿作用および／またはＣＮＳ副作用をもたらすことなく、上昇した、高められたまたは安定化された血清プロラクチンレベルをもたらすよう選択される。
【００１８】
一定の実施形態において、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、前記アゴニストで治療された対象からの母乳、またはその対象により産生された母乳を摂取する乳児の血漿中に、薬理学的に重要ではないまたは生理学的に許容できるレベルの前記アゴニストをもたらす。
【００１９】
一定の実施形態において、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、前記アゴニストで治療された対象からの母乳、またはその対象により産生された母乳を摂取する乳児における、重篤なまたは臨床的に顕著な副作用が回避されるよう選択される。
【００２０】
一定の態様において、本発明は、上昇され、高められまたは安定化されたプロラクチンを必要とする対象に対する、プロラクチンの血漿レベルを上昇させ、高め、または安定化させる方法に特徴を有する。一実施形態においては、方法は、治療的に有効な投与量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの対象への投与を含む。他の実施形態において、方法は、治療的に有効な投与量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの、プロラクチン上昇−増加または−安定化投与量の、Ｄ２ドーパミン受容体アンタゴニスト、μオピオイド受容体アゴニスト、またはプロラクチンから選択される第２の化合物と組み合わせた対象への投与を含む。
【００２１】
種々の実施形態において、対象とは、人間、例えば高いプロラクチンレベルを必要とするヒト患者である。例えば、対象は、例えば母親といった、泌乳の刺激または泌乳の安定化を必要としている人間であることが可能である。
【００２２】
本発明は：
ａ）乳児が母乳を与えた後でも不満足および不機嫌である、
ｂ）乳児の年齢／身長に対する体重増加が乏しい、
ｃ）哺乳を欠かした場合でも乳房肥大／漏出が不足する、
ｄ）母乳哺乳後の補充的哺乳により乳児が満足する、
ｅ）５００ｍｌ／日未満の乳汁分泌、
を含む種々の基準によって診断されることが可能である泌乳不全の治療および／または予防のための方法に特徴を有する。
【００２３】
これらの方法は、プロラクチン上昇、増加または安定化活性をκオピエート受容体を介して発揮するが、有効な投与量ではＣＮＳ作用または利尿作用などの重篤なまたは顕著な副作用を示さない１種または複数種の化合物を含有する組成物の全身投与を含む。
【００２４】
種々の実施形態において、方法は、本明細書に記載のとおり、特にプロラクチンを上昇させる投与量で、全身投与に際して、重篤なまたは臨床的に顕著な利尿作用またはＣＮＳ効果を惹起しない末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを含有する組成物を用いる。末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、他のプロラクチン上昇化合物と一緒に含有する組成物もまた提供される。
【００２５】
典型的には、本明細書に記載のとおり、本明細書における組成物および方法において使用が意図される化合物は、いずれの理論にも束縛はされないが、実質的に血液脳関門を越えないため、プロラクチン上昇、増加または安定化活性および低いまたは許容可能なＣＮＳ作用を有する。実質的な血液脳関門の横断の相対的または完全な欠如は、ＣＮＳ全身作用の発生を低減させる。血液脳関門を容易に越えるκオピオイド受容体アゴニストはプロラクチン上昇剤として有効であることが可能であるが、血液脳関門を通過する浸透性は、不快感および幻覚などの重篤なまたは過度の副作用をもたらす可能性がある。
【００２６】
末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、本明細書に記載のアッセイによって査定されるとおり、または当該技術分野において公知であるとおり、血液脳関門を実質的に越えないκオピオイド受容体アゴニストを含む。本明細書において提供される方法および組成物における使用のための末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストはまた、有効な投与量で、不快感および幻覚などの医学的に重篤なまたは顕著なＣＮＳ作用を示すことなく、直接的または間接的な末梢κオピオイド受容体とのその相互作用により、泌乳の不全を回復させ、または血清プロラクチンレベルを上昇させ、増加させまたは安定化させる、いずれかの化合物をも含む。
【００２７】
本明細書において用いられる「末梢選択性」という用語は、「κオピオイド受容体アゴニスト」に関して用いられるときには、ＣＮＳ（脳および脊髄）に投与されない場合には、血液脳関門を越える（通過する）能力が低い、または血液脳関門の横断をほとんどまたは実質的に示さない化学化合物を指す。血液脳関門を越える（通過する）能力が低いまたは能力がないことの結果として、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、典型的には、より少ない、またはより軽度の（軽微なまたは許容可能な）、不快感、幻覚、または鎮静などのＣＮＳにおける副作用を示す。
【００２８】
血液脳関門を越える（通過する）化合物の能力の種々の尺度が当該技術分野において公知であり、血液脳関門横断（通過）の量または速度（動態）を計測するために用いることが可能である。非限定的な一例は、化合物の末梢効果を誘発する能力と、化合物の中枢効果を誘発する能力との、特定の化合物（例えばκオピオイド受容体アゴニスト）での治療後の比較である。末梢効果は、マウスライジングテスト（ＷＴ）を用いて計測することが可能であり、脳および脊髄に位置するκオピオイド受容体の作用による中枢効果は、マウステールフリックテスト（ＴＦ）を用いて計測することが可能である。
【００２９】
簡潔には、マウスライジング(writhing)テスト（ＷＴ）（Bentley ら、Br. J. Phamac.、７３：３２５頁（１９８１年）に記載されている）は、体重約２０〜３０グラムの意識のあるオスのＩＣＲマウス（Harlanから入手可能）を利用する。マウスは、テスト前に約１２〜１６時間絶食させ、ライジングが希酢酸（１０ｍＬの０．６％水性酢酸／ｋｇ体重）の腹腔内投与により誘導される。ライジングは、酢酸投与後の１５分間の間スコアをとった。化合物（例えば、κオピオイド受容体アゴニスト）は、典型的には、静注経路による３〜４回の漸増用量で、および固有の前処理時間（例えば、酢酸注入前の−５分間）でテストされる。このステップは、効力（ＷＴ−ＥＤ５０）ならびに亜最大有効投与量（約８０〜９０％抗侵害受容(antinociception)）を判定するために用いられる。第２のステップにおいて、作用持続時間を判定するために、特定の化合物の各々に対する亜最大有効投与量が、酢酸の投与前での種々の前処理時間（例えば、−５分間、−６０分間、−１２０分間および−１８０分間）で投与される。テスト全体を通して、化合物を含まないビヒクルのみが投与されたマウスの対照グループが用いられる。ライジングの回数が、酢酸注入時からの１５分間にわたって計数され、生理活性、すなわち抗侵害受容が割合として表記され、これは以下のとおり算出される：
１００×（対照グループにおけるライジング−処置グループにおけるライジング）／対照グループにおけるライジング
【００３０】
各亜最大投与量は変化しやすく、直接的に比較可能でないため、結果は、比較可能な値をもたらすために数学的に正規化される。１００％を超える値は、実験の開始時より大きな抗侵害受容を示す。１時間後にライジングを少なくとも約２５％低減させる有効な化合物は、長期間のインビボ作用を有するとみなされる。
【００３１】
抗侵害受容性活性の持続時間を判定するためのライジングテストの使用に加えて、ペプチドのインビボ生物活性能（短期間）の計測も用いられる。この値は、ミリグラム／体重ｋｇでのＷＴ−ＥＤ５０として表され、テストされたマウスにおけるライジングの回数を１５分間の時間で５０％低減させる（対照マウスと比して）ために必要な投与量の尺度である。
【００３２】
テールフリックテスト（ＴＦ）は、中枢性鎮痛薬の効力および作用持続時間を査定するために設計された急性体性痛のアッセイである（例えば、Vanderahら、J. Pharm. Exper. Therapeutics、２６２：１９０頁（１９９２年）に記載されている）。湯（５２℃）への尾部の浸漬により誘起される痛覚は、急な尾部の退避、すなわち「テールフリック」をもたらす。中枢性化合物は、投与量に関連する様式で、尾部の退避潜時を長期化させると予期される。
【００３３】
「脳透過指数」（ＢＰＩ）は、化合物が中枢的にまたは末梢的に機能するかどうかの数値表現を提供するために用いられることが可能である。ＢＰＩは：ＢＰＩ＝ＴＦ−ＥＤ５０／ＷＴ−ＥＤ５０として定義され、ここで、ＥＤ５０値は、静脈内投与されたとき、マウスライジングテスト（ＷＴ−ＥＤ５０）およびマウステールフリックテスト（ＴＦ−ＥＤ５０）のそれぞれにおいて最大半量の効果をもたらす投与量である。高ＢＰＩ値は、低い脳透過を示し、従って、血液脳関門を実質的に越える可能性が低い、または重篤なＣＮＳ副作用をもたらす可能性が低い化合物を示す。５未満のＢＰＩ値は、顕著なまたは相当な脳透過を示し、従って、血液脳関門を実質的に越える可能性が高く、臨床的に用いられた場合には重篤な副作用（例えば、不快感、幻覚および鎮静）をもたらす可能性がある化合物を示す。従って、本発明において有用である化合物は、典型的には、５を超える、またはそれ以上のＢＰＩ値、例えば、１０、１５、２０、２５、３０、４０、４５、５０、６０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、またはこれ以上のＢＰＩ値を有する。
【００３４】
特に非限定的な本発明の化合物が米国特許第５，９６５，７０１号明細書に開示されており、モノまたはジ置換アミドである、Ｃ末端を有する４つのＤ−異性体アミノ酸残基の配列である。μオピオイド受容体に対する親和性より少なくとも１，０００倍の親和性をκオピオイド受容体に対して有する、および約０．５ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０を有する代表的な化合物としては、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＥｔ、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−モルホリニル、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−４−ピコリル、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＰｒ、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−チオモルホリニル、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＥｔ２、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＭｅ、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｏｒｎ−モルホリニル、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨｈＥｔ、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−シクロプロピル、
Ｈ−Ｄ−Ａｌａ（２Ｔｈｉ）−Ｄ−４Ｃｐａ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−モルホリニル、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ピペリジニル、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｏｒｎ−ＮＨＥｔ、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｌｙｓ−モルホリニル、および
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ピペラジニルが挙げられる。
【００３５】
本発明の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、Ｌ−アミノ酸の代わりにＤ−アミノ酸を含有するものなどのペプチドであることが可能であり、これは、場合によって、例えば、エンケファリン、エンドルフィン、およびダイノルフィンといった公知の哺乳類内在性オピオイドペプチドとは、ほとんど、または全く配列ホモロジーを有さない可能性がある。末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、テトラペプチドＤ−アミノ酸配列を含むことが可能である。本発明の基準によって包含されるペプチドは、例えば、Akilら（１９８４年）に確認されているような、任意の公知哺乳類内在性オピオイドペプチドであり、例えばダイノルフィンＡ（１〜１７）であり、ダイノルフィンＡ（１〜１３）およびダイノルフィンＡ（１〜８）等といった、これらのペプチドの天然型、加工形態を含む。
【００３６】
本発明は、とりわけ、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの、対象における泌乳不全、または不適当なあるいは不十分な泌乳の治療に対する、単独での、または泌乳促進剤、上昇剤、または安定化剤と併せた使用に関する。
【００３７】
本発明はまた、末梢選択性κオピオイドアゴニストの、対象における泌乳不全または不適当なあるいは不十分な泌乳の治療の薬剤の製造に対する、単独での、または泌乳促進剤、上昇剤、または安定化剤と併せた使用に関する。
【００３８】
泌乳促進剤、上昇剤、または安定化剤は、例えばＤ２ドーパミン受容体アンタゴニスト、μオピオイド受容体アゴニスト、プロラクチン、またはオキシトシンから選択されることが可能である。
【００３９】
本発明は、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストが、単独で、または泌乳促進剤、上昇剤、または安定剤と併せて女性の被験者に投与されることを特徴とする、対象における泌乳不全、または不適当なあるいは不十分な泌乳を治療する方法にさらに関連する。非限定的な投与方法としては、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、経口または経皮投与が挙げられる。
【００４０】
本発明は、さらに、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、泌乳促進剤、上昇剤、または安定化剤と併せて含み、場合により薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物に関する。本明細書に記載のこれらのおよび他の組成物は、本発明による対象における泌乳不全、または不適当なあるいは不十分な泌乳を治療する方法、ならびにこれらの組成物を製造するための方法において用いることが可能である。
【００４１】
泌乳不全とは、ここで、女性が、乳汁が皆無または不十分な量である、または乳汁が皆無または不十分な量になるおそれがある場合の両方を意味する。
【００４２】
泌乳は促進することが可能であり、従って、対象における泌乳不全、または不適当なまたは不十分な泌乳に、方法は以下の状況において提供される：
ｉ）泌乳不全の女性における泌乳量を正常化させる；
ｉｉ）新生児ユニットにおいて看護される早産児をもつ女性における泌乳を維持／促進、増加させる
ｉｉｉ）双生児および三つ子を有する女性における泌乳性能を促進させる；
ｉｖ）人工乳汁を用いた場合にラクトース不耐症または他の乳汁アレルギーを発症させるおそれがある子を有する女性における泌乳を促進させ延長させる（頻度または時間）；
ｖ）劣悪な衛生状態から人工物の使用が望ましくない女性における泌乳の促進／延長；
ｖｉ）例えば働く母親といった、１日の一部の間、哺乳頻度が減少する女性における泌乳を促進、増加または安定化させる；
ｖｉｉ）不十分なまたは不適当な量の乳汁産生のおそれがある場合に、女性を予防的に治療する。
【００４３】
本発明の一定の実施形態は、κオピオイド受容体に結合し、血液脳関門を実質的に越えて脳に進入せず、μオピオイド受容体に対して、κオピオイド受容体に高い親和性を示し、高い作用強度および効力を有し、および比較的長いインビボ作用持続時間を示すことが可能である、ペプチド、場合により４つのＤ−異性体アミノ酸残基を含有するテトラペプチドに関する。
【００４４】
本明細書においては、プロラクチンを上昇させ、高めまたは安定化させるに十分な投与量において、あったとしても許容可能、最小またはかすかなＣＮＳまたは利尿作用を有する、全身適用用の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを提供し、これにより、泌乳の増加、または泌乳における顕著な低下あるいは減少の予防などの有益性を、これらを必要とする対象にもたらすことを目的とする。
【００４５】
哺乳動物は、本明細書において、メスが乳腺を有し乳汁を産生する種である、ヒト、霊長類および有蹄動物を含むすべての動物として定義される。
【００４６】
本明細書において「乳畜」とは、乳汁を産生する動物を指す。一定の実施形態において、乳畜は、多量の乳汁を産生し、長い泌乳期間を有する、例えば、雌ウシまたはヤギである。
【００４７】
「薬学的に許容可能な組成物」という用語は、１種または複数種の薬学的に許容可能なキャリアと一緒に配合された、治療的有効量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを含む組成物を指す。
【００４８】
本明細書において「配合物」という用語は、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを含む、固体、例えば、粉末、または液体形態の組成物を指す。配合物は、治療的有益性を提供することが可能である。これらの配合物は、微生物の増殖を予防するために防腐剤を含有し得る。
【００４９】
「治療的に有効な」量とは、所望の治療的効果をもたらすための、活性薬剤の、許容可能な（例えば、比較的、実質的に、または完全に無毒であることが可能である、重篤な副作用をもたらさない）量を意味する。
【００５０】
「経皮的」薬物送達とは、薬物が皮膚組織を通って個体の血液流中に通過し、これにより全身的効果をもたらすよう、個体の皮膚表面へ薬物を投与することを意味する。「経皮的」という用語は、「経粘膜」薬物投与、すなわち、薬物が粘膜組織を通って個体の血液流中に通過するよう、個体の粘膜（例えば、舌下、頬側、膣、肛門直腸）の表面に対して薬物を投与することを含むことを意図する。
【００５１】
「体表」という用語は、皮膚または粘膜の組織を指すために用いられる。
【００５２】
皮膚または粘膜組織の「予め定められた面積」とは、薬物促進剤配合物が送達される皮膚または粘膜組織の面積を指し、無傷の破損していない生きている皮膚または粘膜組織の画定された面積を意図する。この面積は、通常は、約５ｃｍ２〜約２００ｃｍ２の範囲、より通常は約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲、典型的には約２０ｃｍ２〜約６０ｃｍ２の範囲となる。しかしながら、薬物が投与される皮膚または粘膜組織の面積は、パッチ構成、投与量等に応じて著しく変化し得ることが薬物送達の当業者によって認識されるであろう。
【００５３】
本明細書において用いられるところ、「透過促進」または「浸透促進」とは、選択された薬理学的活性薬剤に対する皮膚または粘膜組織の浸透性を高めることに関する。すなわち、薬剤が浸透する速度（すなわち、体表を通過する薬剤の「フラックス」）が、浸透促進なしで達成されるであろう速度と比して高くなる。このような促進剤の使用を介して生じた促進された浸透性は、当該技術分野において公知であるとおり、および本明細書における実施例において利用されるとおり、例えばFranz拡散装置を用いて、動物またはヒト皮膚を介した薬物の拡散速度を計測することにより観察することが可能である。
【００５４】
浸透促進剤の「有効量」または「有効な浸透促進量」とは、皮膚浸透性の所望の増加をもたらし、および、それに応じて、所望の透過深度、投与速度、および薬物送達量をもたらす、促進剤組成物の無毒で、非損傷性であるが、十分な量を指す。
【００５５】
κオピオイド受容体に対して高い選択性および比較的長期間のインビボ作用を示すと共に、あったとしても低減したまたは実質的にわずかな、顕著な脳透過を示すことが可能な、ペプチドの属が発見された。これらのペプチドは、モノまたはジ置換アミドのいずれかであるＣ末端を有する４つのＤ−異性体アミノ酸の配列である配列を含む。これらの化合物は、以下の一般式：
Ｈ  Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−置換アミド
を有し、式中、Ｘａａ１は、（Ａ）Ｄ−Ｐｈｅ、（ＣαＭｅ）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＴｉｃまたはＤ−Ａｌａ（シクロペンチルまたはチエニル）であり、ここで、ＡはＨ、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；Ｘａａ２は、（Ａ’）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−ＴｙｒまたはＤ−Ｔｒｐであり、ここでＡ’はＡまたは３，４Ｃｌ２であり；Ｘａａ３は、Ｄ−Ｎｌｅ、（Ｂ）Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｈｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｌａ（シクロペンチル）であり、ここで、ＢはＨまたはＣαＭｅであり；Ｘａａ４は、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｉｐｒ）、Ｄ−Ａｒｇ（Ｅｔ２）、Ｄ−Ｈａｒ（Ｅｔ２）、Ｄ−Ａｍｆ（Ｇ）、Ｄ−Ｄｂｕ、（Ｂ）Ｄ−ＯｒｎまたはＤ−Ｏｒｎ（Ｉｐｒ）であり、ここで、ＧはＨまたはアミジノである。非限定的なアミドとしては、エチルアミド、モルホリニルアミド、４−ピコリルアミド、ピペラジンアミド、プロピルアミド、シクロプロピルアミドおよびジエチルアミドが挙げられる。
【００５６】
本発明はまた、高いプロラクチンを必要とする哺乳動物を、前記哺乳動物の血清プロラクチンレベルを増加させることにより治療する方法であって、哺乳動物を治療するために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。一定の実施形態において、この方法は、哺乳動物における血清プロラクチンレベルを、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、または２００ｎｇ／ｍｌ血清超に増加させ、または安定化させる。方法の他の実施形態において、哺乳動物を治療するために有効である末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグは、ペプチドであり、またはイオン化、または代謝されてペプチドを形成する。ペプチドは、モノ−またはジ−置換アミドの一方であるＣ末端を有する４つのＤ−異性体アミノ酸の配列を含むことが可能であるペンタペプチドまたはテトラペプチドを含むことが可能である。一定の実施形態において、ペプチドは、非κオピオイド受容体に対するその結合親和性よりも大きな結合親和性を、κオピオイド受容体に対して有する。特定の実施形態において、このペプチドは、μオピオイド受容体に対するその結合親和性よりも少なくとも１，０００倍高い結合親和性をκオピオイド受容体に対して有する。これらの特定の実施形態のいくつかにおいて、ペプチドは、μオピオイド受容体に対するその結合親和性より少なくとも１，０００倍高い結合親和性をκオピオイド受容体に対して有し、さらに、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下の、プロラクチンを上昇させるためのＥＤ５０を有する。
【００５７】
本発明の方法において有用である特定の化合物としては、式：
【化１】
2009538310.tif 000003
【００５８】
を有する化合物、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−４−ピコリル、またはそのピコリルＮ−オキシドであって、場合によりアセテート対イオンを含まないまたは含むものが挙げられる。
【００５９】
本発明の方法において有用である他の特定の化合物は、式：
【化２】
2009538310.tif 000004
【００６０】
を有する化合物、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｏｒｎ−モルホリニルであって、場合によりアセテート対イオンを含まないまたは含むものである。
【００６１】
詳細な説明
ペプチドを定義するために用いた命名法は、Schroder & Lubke、「The Peptides」、「Academic Press」、１９６５年によって特定され、ここで、従来の表記によれば、Ｎ末端が左側におよびＣ末端が右側に現れる。アミノ酸残基が異性型を有する場合、これは、本明細書において他に示されていない限り、表現されるアミノ酸のＬ−異性形態である。
【００６２】
本発明は、κオピオイド受容体について選択的であり、およびκオピオイド受容体に対する強い親和性を示すばかりでなく、場合により、ＣＮＳ副作用または利尿作用などの重篤なまたは顕著な副作用なしで長期のインビボプロラクチン上昇活性を示す、ペプチドなどの化合物を、利用するおよび／または含有する方法、組成物、または剤形を提供する。例示的なκ選択性オピオイド受容体化合物（例えば、アゴニスト）は、１０００ｎＭ未満、または１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満の、ヒトκオピオイド受容体などの哺乳類κオピオイド受容体に対するＫｉを有し、場合により、他の哺乳類オピオイド受容体サブタイプより、１００倍、または１，０００倍または１０，０００倍超の親和性（哺乳類、例えばヒトの、μおよびδオピオイド受容体のそれぞれに対するそれらのＩＣ５０またはＫｉ値の比によってインビトロで計測可能である）でκオピオイド受容体に対する選択性を有する。κオピオイド受容体アゴニストは、顕著な脳透過の欠如、およびインビボ活性期間の延長の、両方を示すことが可能である。従って、上述のκオピオイド受容体親和性および選択性に加えて、化合物はまた、例えば、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、３時間以上（例えば、４、５、６、１２、２４、４８時間または２日以上）といった計測可能なまたは検出可能な時間にわたる実質的な活性を保全する一方で、顕著な脳透過を示さないものを含む。
【００６３】
一定の実施形態において、本発明の方法は、末梢的に投与されたときに、実質的に対象の血液脳関門を越えることなく、プロラクチンのレベルを増加させまたは安定化させるのに有効である、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを用いて実施されることが可能である。他の実施形態において、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの投与量は、対象において重篤な副作用を生じさせることなく、プロラクチンのレベルを増加させまたは安定化させるのに有効な量である。あるいは、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの投与量は、対象におけるわずかなまたは許容可能な副作用で、プロラクチンのレベルを増加させまたは安定化させるのに有効な量である。副作用は、神経精神病的副作用（特にこれらに限定されないが、不快感または幻覚など）、利尿作用または鎮静作用を含むことが可能である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、哺乳動物中の血清プロラクチンレベルを上昇させる本発明の方法によれば、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの投与される投与量は、１時間当たり、または１日当たり、または１週間当たりまたは１月当たり、前記哺乳動物の、約１マイクログラム／体重１ｋｇ〜約１００ミリグラム／体重１ｋｇの間である。プロラクチンレベルは、血清プロラクチンのベースラインレベルより、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、または２００ｎｇ／ｍｌ血清超に上昇されることが可能である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、哺乳動物における不十分なまたは不適当な泌乳を治療する本発明の方法は、個別にまたは組み合わせて、哺乳動物における不十分なまたは不適当な泌乳を治療するために有効な量の、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグ、およびプロラクチンを投与するステップを含む。他の実施形態において、本発明は、不十分なまたは不適当な泌乳を治療する方法を提供する。本方法は、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを、個別にまたは、（１）他のプロラクチン上昇剤、（２）プロラクチン、または（３）哺乳動物における不十分なまたは不適当な泌乳を治療するために有効な、非薬物治療方法と組み合わせて、哺乳動物に投与するステップを含む。さらに他の実施形態において、本発明は、哺乳動物における不十分なまたは不適当な泌乳を治療する方法を提供する。本方法は、個別にまたは組み合わせで、１）末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグ、および；２）他のプロラクチン上昇剤を投与するステップを含み、前記投与は、哺乳動物における不十分なまたは不適当な泌乳の治療に有効な量でなされる。
【００６６】
他の実施形態において、本発明は、不十分なまたは不適当な乳汁産生を示す、または不十分なまたは不適当な乳汁産生のおそれのある哺乳動物を治療する方法を提供する。本方法は、前記哺乳動物に、哺乳動物を治療するために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを投与するステップを含む。末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグは、ペプチドを含むことが可能であり、またはイオン化、または代謝されてペプチドを形成することが可能である。ペプチドは、テトラペプチドまたはペンタペプチドを含むことが可能である。
【００６７】
特定の実施形態において、本発明の方法において有用なプロラクチン上昇剤は、（ｉ）モルヒネ、（ｉｉ）ヒドロモルホン、（ｉｉｉ）オキシモルホン、（ｉｖ）レボルファノール、（ｖ）メサドン、（ｖｉ）コデイン、（ｖｉｉ）ヒドロコドン、（ｖｉｉｉ）オキシコドン、（ｉｘ）モルヒネ６グルクロニド、（ｘ）トラマドール、（ｘｉ）メペリジン、（ｘｉｉ）ジフェノキシレート、（ｘｉｉｉ）ロペラミド、（ｘｉｖ）フェンタニル、（ｘｖ）スフェンタニル、（ｘｖｉ）アルフェンタニル、（ｘｖｉｉ）レミフェンタニル、（ｘｖｉｉｉ）レボメサジルおよび（ｘｖｉｖ）プロポキシフェンからなる群から選択されるμオピオイド受容体アゴニストと共に投与されることが可能である。
【００６８】
本方法の一定の実施形態において、プロラクチン上昇剤は、非末梢性κオピオイド受容体に対するその結合親和性より高い結合親和性を末梢性κオピオイド受容体に対して有するペプチドであることが可能である。あるいは、ペプチドは、非末梢性κオピオイド受容体に対するその結合親和性より、１０倍高い、１００倍高い、１，０００倍高い、またはそれ以上の結合親和性を末梢性κオピオイド受容体に対して有することが可能である。例えば、ペプチドは、μオピオイド受容体に対するその結合親和性より少なくとも１，０００倍高い結合親和性をκオピオイド受容体に対して有することが可能である。一定の実施形態において、ペプチドは、μオピオイド受容体に対するその結合親和性よりも少なくとも１，０００倍高い結合親和性をκオピオイド受容体に対して有すると共に、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下の、プロラクチンを上昇させるためのＥＤ５０を有する。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明は、高いまたは安定化されたプロラクチンレベルを必要とする哺乳動物を治療する方法を提供し、ここで、本方法は、前記哺乳動物に、哺乳動物を治療するために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを、哺乳動物を治療するために有効な量の追加のプロラクチン上昇化合物と併せて投与するステップを含む。追加のプロラクチン上昇化合物は、Ｄ２ドーパミン受容体アンタゴニストまたはμオピオイド受容体アゴニストを含むことが可能である。
【００７０】
一実施形態においては、Ｄ２ドーパミン受容体アゴニストは、（ｉ）ドンペリドン、（ｉｉ）メトクロプラミド、（ｉｉｉ）レボスルピリド、（ｉｖ）スルピリド、（ｖ）チエチルペラジン、（ｖｉ）ジプラシドン、（ｖｉｉ）ゾテピン、（ｖｉｉｉ）クロザピン、（ｉｘ）クロルプロマジン、（ｘ）アセトフェナジン、（ｘｉ）カルフェナジン（ｘｉｉ）クロルプロチキセン、（ｘｉｉｉ）フルフェナジン、（ｘｉｖ）ロキサピン、（ｘｖ）メソリダジン、（ｘｖｉ）モリンドン、（ｘｖｉｉ）ペルフェナジン、（ｘｖｉｉｉ）ピモジド、（ｘｖｉｖ）ピペラセタジン、（ｘｘ）プロクロルペラジン、（ｘｘｉ）チオリダジン、（ｘｘｉｉ）チオチキセン、（ｘｘｉｉｉ）トリフロペラジン、（ｘｘｉｖ）トリフルプロマジン、（ｘｘｖ）ピパンペロン、（ｘｘｖｉ）アンペロジド、（ｘｘｖｉｉ）クエチアピン、（ｘｘｖｉｉｉ）メルペロン、（ｘｘｉｘ）レモキシプリド、（ｘｘｘ）ハロペリドール、（ｘｘｘｉ）リスペリドン（rispiridone）、（ｘｘｘｉｉ）オランザピン（olanzepine）、（ｘｘｘｉｉｉ）セルチンドール、および（ｘｘｘｉｖ）プロクロルペラジンからなる群から選択される。
【００７１】
他の実施形態においてμオピオイド受容体アゴニストは、（ｉ）モルヒネ、（ｉｉ）ヒドロモルホン、（ｉｉｉ）オキシモルホン、（ｉｖ）レボルファノール、（ｖ）メサドン、（ｖｉ）コデイン、（ｖｉｉ）ヒドロコドン、（ｖｉｉｉ）オキシコドン、（ｉｘ）モルヒネ−６−グルクロニド、（ｘ）トラマドール、（ｘｉ）メペリジン、（ｘｉｉ）ジフェノキシレート、（ｘｉｉｉ）ロペラミド、（ｘｉｖ）フェンタニル、（ｘｖ）スフェンタニル、（ｘｖｉ）アルフェンタニル、（ｘｖｉｉ）レミフェンタニル、（ｘｖｉｉｉ）レボメサジル、および（ｘｖｉｖ）プロポキシフェンからなる群から選択される。
【００７２】
本明細書において用いられる「プロラクチン上昇活性」とは、対象におけるプロラクチンの循環血漿または血清レベルを上昇させる場合の、化合物の薬理学的活性を指す。「プロラクチン増加活性」とは、対象におけるプロラクチンの循環血漿または血清レベルを計測可能または検出可能に、過渡的またはより長期で増加させる化合物を指す。「プロラクチン安定化活性」とは、対象におけるプロラクチンの循環血漿または血清レベルを計測可能または検出可能に、過渡的またはより長期で安定化させる化合物を指し、例えば、プロラクチンレベルの低減を予防または阻害し、プロラクチンの特定のレベルをかなりの期間にわたって維持し、一定の量未満（例えば、２００、１７５、１５０、１２５、１００、７５、５０、２５ｎｇ／ｍｌ血清未満）へのプロラクチンレベルの低下を予防または阻害したりなどする。
【００７３】
本明細書において用いられる「機能性低プロラクチン血症(hypoprolactinemia)」とは、対象が生理学的機能、例えば泌乳を、開始し、維持しまたは促進するために必要なレベルに不十分なまたは不適当なレベルの循環プロラクチンを有する状態を指す。所与の生理学的機能のために必要な循環プロラクチンのレベルは、当該技術分野において公知であるとおり、対象の機能および性別および生理学的または病態生理学的状態に応じて変化する。それ故、例えば、循環プロラクチンの正常な妊娠前ベースラインレベルは、出産後に泌乳を持続させるには不十分であろう。これらの状況下、非授乳メスには正常なプロラクチンの循環レベルでも、このレベルのプロラクチンでの妊娠後のメスにおける泌乳不全は、機能性低プロラクチン血症として特徴付けられるであろう。
【００７４】
本明細書において用いられる「ＣＮＳ副作用」とは、精神医学的または神経学的な症状、例えば、幻覚または幻聴、錯覚、知的機能障害、または随意運動の制御障害である、化合物の臨床的に顕著な副作用を指す。
【００７５】
本明細書において用いられる「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を包含することを意図する。対象は、プロラクチンの上昇され、増加されまたは安定化されたレベルを必要とする人間、例えば、患者、例えば、泌乳の刺激を必要とする人間、例えば、女性（母親）を含む。「哺乳動物」という用語は、ヒトおよびすべての非ヒト哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、有蹄動物および反芻動物などを含む。
【００７６】
本明細書において用いられる「有効量」または「十分な量」とは、特定の疾病、障害、状態、または副作用の症状を阻害し、予防しまたは治療するために治療的に有効であり得る、本明細書に記載の化合物の量を指す。このような疾病、障害、状態、および副作用は、プロラクチンの不十分なまたは不適当な循環レベルに関連する状態のものを含み、ここで、治療は、細胞、組織または受容体を本明細書に記載の化合物と接触させることにより、プロラクチンの循環レベルを上昇させ、増加させまたは安定化させることを含む。それ故、例えば、「有効量」とは、泌乳機能不全または不足に関して用いられるとき、例えば、この状態の治療および／または予防に必要な化合物の量を指す。「有効量」とは、機能性低プロラクチン血症に関して用いられるとき、例えば、生理学的機能を至適に持続させるには不適切に低いプロラクチンの循環レベルに関連する１つまたは複数の症状、疾病、障害、および状態の治療および／または予防に関する。
【００７７】
本明細書において用いられる「薬学的に許容可能な」とは、適切な医学的判断の範囲内で、重篤な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または合理的な有益性／リスク比に相応の他の合併症無しで、人間および動物の組織と接触させるために好適な化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【００７８】
本明細書において用いられる「との組み合わせで」、「併用治療」および「組み合わせ生成物」とは、一定の実施形態において、本発明の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストと、プロラクチンおよびプロラクチン上昇、増加または安定化活性を有するが末梢選択性κオピオイド受容体アゴニスト活性に欠く化合物（例えば、Ｄ２ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、ドンペリドン）のいずれかまたは両方との、患者に対する同時的な投与を指す。組み合わせで投与されるとき、各成分は、同時にまたは異なる時点でのいずれかの順番で順次に投与され得る。それ故、各成分は、所望の治療的効果を提供するよう、個別に、しかしながら時間的に十分に近接して投与され得る。
【００７９】
本明細書において用いられる「Ｄ２ドーパミン受容体アンタゴニスト」とは、他の受容体に対する結合親和性にかかわらず、１０マイクロモル濃度未満の哺乳類Ｄ２ドーパミン受容体に対する結合親和性（ＫＤまたはＫｉ）を有する化合物を指す。哺乳類Ｄ２ドーパミン受容体に対する化合物の結合親和性がこの定義を満たすかに関し、不明確または有用な情報に欠く場合、通例当業者によって利用されるインビトロまたはインビボ機能実験からのデータを用いて、化合物が哺乳類Ｄ２ドーパミン受容体の機能性アンタゴニストであるかを判定することが可能である。
【００８０】
本明細書において用いられる「μオピオイド受容体アゴニスト」とは、他の受容体に対する結合親和性にかかわらず、１０マイクロモル濃度未満の哺乳類μオピオイド受容体に対する結合親和性（ＫＤまたはＫｉ）を有する化合物を指す。哺乳類μオピオイド受容体に対する化合物の結合親和性がこの定義を満たすかに関し、不明確または有用な情報に欠く場合、通例当業者によって利用されるインビトロまたはインビボ機能実験からのデータを用いて、化合物が哺乳類μオピオイド受容体の機能性アゴニストであるかを判定することが可能である。
【００８１】
本明細書において用いられる「投与単位」とは、治療されるべき特定の個体または状態に単回投与量として適している物理的に不連続の単位を指す。各単位は、場合により薬学的キャリアと共に、所望の治療的効果をもたらすよう算出された、予め定められた分量の活性化合物を含有し得る。投与単位形態に対する仕様は、（ａ）活性化合物の固有の特徴および達成されるべき特定の治療的効果、および（ｂ）このような活性化合物を配合する当該技術分野における固有の制限により指示され得る。
【００８２】
本明細書において用いられる「薬学的に許容可能な塩」とは、化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、その酸または塩基塩を形成することにより改変される。薬学的に許容可能な塩の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、無毒の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩または第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の無毒の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸、硝酸等などの無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩等が挙げられる。これらの生理学的に許容可能な塩は、当該技術分野において公知である方法、例えば、遊離アミン塩基を水性アルコール中の過剰量の酸に溶解させることによる、または遊離カルボン酸を水酸化物などのアルカリ金属塩基またはアミンで中和することによる方法により調製される。
【００８３】
本明細書に記載の化合物は、代替的な形態で用いられ、または調製されることが可能である。例えば、多くのアミノ含有化合物は、酸付加塩として用いられ、または調製されることが可能である。度々、このような塩は、化合物の単離および取扱い特性を向上させる。例えば、試薬、反応条件等に応じて、本明細書に記載の化合物は、例えば、塩酸塩またはトシレート塩として用いられ、または調製されることが可能である。同形結晶形態、すべてのキラルおよびラセミ形態、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、および酸塩水和物がまた、本発明の範囲内にあると意図される。
【００８４】
本発明の一定の酸性または塩基性化合物は、双性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基および双性イオンを含む本化合物のすべての形態は、本発明の範囲内にあると意図される。アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する化合物は、度々、それらの両性イオン性形態と平衡状態で存在することが当該技術分野において周知である。それ故、例えば、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する本明細書全体に記載の化合物のいずれかはまた、それらの関連する双性イオンへの言及を含む。
【００８５】
薬学組成物
本発明の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、例えば、不十分なまたは不適当な血漿レベルのプロラクチンに関連する泌乳の欠乏または機能不全を呈する対象といった、対象における機能性低プロラクチン血症を回復させるための薬学組成物に組み込まれることが可能である。本組成物は、有効量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、薬学的に許容可能なキャリア中に含有するべきである。
【００８６】
薬学的キャリアは、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを対象に送達するために好適な、適合性の無毒の物質のいずれかであることが可能である。無菌水、アルコール、脂肪、ワックス、および不活性固形分がキャリアとして用いられ得る。薬学的に許容可能な補助剤、緩衝剤、分散剤等もまた、薬学組成物に組み込まれ得る。薬学組成物における末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたは他の活性薬剤の濃度は幅広く異なる可能性があり、すなわち、約０．０１重量％未満から、通常は少なくとも約１％重量から５０重量％以上の量である。
【００８７】
経口投与のために、活性処方成分は、カプセル、錠剤、および粉末などの固体剤形、またはエリキシル剤、シロップ剤、および懸濁液などの液体剤形で投与されることが可能である。活性成分は、ゼラチンカプセル中に、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、スターチ、セルロースまたはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムサッカリン、タルカム、炭酸マグネシウム等などの不活性成分および粉末キャリアと一緒に被包されていることが可能である。所望の色、味、安定性、緩衝能、分散または他の公知の所望の特徴を提供するために添加され得る追加の不活性成分の例は、赤色酸化鉄、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、食用白色インク等である。同様の希釈剤を圧縮錠剤を形成するために用いることが可能である。錠剤およびカプセルの両方は、ある期間にわたる薬剤の持続的な放出を提供する徐放製品として製造されることが可能である。圧縮錠剤は、いずれかの不快な味をマスクし、および錠剤を大気から保護するために糖衣またはフィルムコーティングされて、または胃腸管での選択的な崩壊のために腸溶コーティングされていることが可能である。経口投与用の液体剤形は、着色剤および香味剤を含有させて、患者の認容性を高めることが可能である。薬物安定性および吸収を促進するために、本発明のペプチドは、胃の厳しいタンパク質分解性環境を通過した後にカプセルから放出されることが可能である。経口投与後のペプチド安定性および吸収を促進する方法は、当該技術分野において周知である（例えば、Mahato RI.、「Emerging trends in oral delivery of peptide and protein drugs」、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、２０：１５３〜２１４頁、２００３年）。加えて、本発明の化合物の経口送達は、WildingおよびPriorによって、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、２０：４０５〜４３１頁（２００３年）に開示される遠隔制御されるカプセルの使用を介して最適化されることが可能である。
【００８８】
経鼻投与のために、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、エアロゾルとして処方されることが可能である。「エアロゾル」という用語は、気管支梢または経鼻流路に吸入されることが可能である、本発明の化合物のいずれかの気体由来の懸濁相を含む。具体的には、エアロゾルは、定量吸入器または噴霧器、またはミストスプレーヤーとして製造され得る、本発明の化合物の小滴の気体由来の懸濁物を含む。エアロゾルはまた、例えば吸入により吸入器デバイスから送達され得る、空気または他のキャリアガス中に懸濁された本発明の化合物の乾燥粉末組成物をも含む。Ganderton & Jones、「Drug Delivery to the Respiratory Tract」、Ellis Horwood（１９８７年）；Gonda（１９９０年）、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、６：２７３〜３１３頁；およびRaeburnら（１９９２年）、J. Pharmacol. Toxicol. Methods、２７：１４３〜１５９頁を参照のこと。
【００８９】
本発明の配合物の非経口投与は静脈内、皮下、筋肉内および経皮投与を含む。
【００９０】
非経口投与用の調製物は、すぐに注入可能な無菌溶液、使用の直前にすぐに溶液と組み合わされることが可能である無菌乾燥不溶生成物（皮下注射錠剤を含む）、すぐに注入可能な無菌懸濁液、使用の直前にすぐにビヒクルと組み合わされることが可能である無菌乾燥可溶性生成物、および無菌エマルジョンを含む。溶液は、水性であっても非水性であってもよく、これにより、注射、点滴による、または植え込み型ポンプを用いることによる送達のために処方される。静脈内、皮下、および筋肉内投与のために、本発明の有用な配合物は、制御された放出特性を備えるマイクロカプセル調製物（R. Pwarら、「Protein and peptide parenteral controlled delivery」、Expert Opin Biol Ther.、４（８）：１２０３〜１２頁、２００４年）または、脈管構造における延長された循環時間を得るために当該技術分野において公知である、例示的な形態がポリエチレンコーティングリポソームであるリポソーム中への封入物（例えば、Koppal, T.、「Drug delivery technologies are right on target」、Drug Discov. Dev.、６、４９〜５０頁、２００３年）を含む。
【００９１】
経皮送達用調製物が前記送達用に好適なデバイスに組み込まれ、前記デバイスは、薬の経皮送達を向上させるために有用であると当該技術分野において公知である、例えば、イオントフォレシス（Kalia YNら、「Iontophoretic drug delivery」、Adv Drug Deliv Rev.、５６：６１９〜５８頁、２００４年）または真皮透過表面（Prausnitz MR.、「Microneedles for transdermal drug delivery」、Adv Drug Deliv Rev.、５６：５８１〜７頁、２００４年）などを利用する。同等に作動する電気輸送デバイスおよび方法が、米国特許第６，７１８，２０１号明細書に開示されている。イオントフォレシスを使用してペプチドの経皮送達を促進する方法が、米国特許第６，３１３，０９２号明細書および米国特許第６，７４３，４３２号明細書に開示されている。本明細書において、「電気輸送(electrotransport)」、「イオントフォレシス」、および「イオントフォレシス性」という用語は、体表（例えば、皮膚または粘膜）を通した、１種または複数種の薬学的に活性な化合物の、薬剤を含有するリザーバに印加された起電力による送達を指すために用いられる。化合物は、電気泳動、エレクトロポレーション、電気浸透またはこれらのいずれかの組み合わせによって送達され得る。電気浸透はまた、電気流体力学的運動（electrohydrokinesis）、電気対流、および電気的誘起浸透作用とも称される。普通、化合物の組織への電気浸透は、治療種リザーバへの起電力の印加によりもたらされる、化合物を含有する溶剤の泳動、すなわち、他のイオン性種の電気泳動により誘起される溶剤流からもたらされる。電気輸送プロセスの最中、「エレクトロポレーション」とも称される、皮膚において過渡的に存在するポアの形成などの、皮膚の一定の改変または変質が生じ得る。体表への改変または変質（例えば、皮膚へのポアの形成）により促進された、種の電気的に補助された輸送のいずれかはまた、本明細書において用いられる「電気輸送」という用語に包含される。それ故、本明細書において、本発明の化合物への適用で、「電気輸送」、「イオントフォレシス」および「イオントフォレシス性」という用語は、（１）電気泳動による荷電薬剤の送達、（２）電気浸透プロセスによる未荷電薬剤の送達、（３）エレクトロポレーションによる荷電または未荷電薬剤の送達、（４）電気泳動および電気浸透の複合プロセスによる荷電薬剤の送達、および／または（５）電気泳動および電気浸透の複合プロセスによる荷電および未荷電薬剤の混合物の送達を指す。電気輸送デバイスは、一般に、両方が身体の皮膚のいくらかの部分と密接な電気的接触状態に配置された２つの電極を利用する。活性電極またはドナー電極と呼ばれる一方の電極は、治療薬が身体に送達される電極である。対電極または戻り電極と呼ばれる他方の電極は、身体を通った電気回路を閉じるために役立つ。患者の皮膚と併せて、この回路は、例えばバッテリーといった電気エネルギー源、および、通常は、デバイスを通過する電流を制御することが可能である回路への電極の接続により完結される。
【００９２】
経皮的に送達されるべき化合物の電荷に応じて、陽極または陰極の一方が活性電極またはドナー電極であり得る。それ故、輸送されるべき化合物が正に荷電されている場合（例えば本明細書において実施例１に例示されている化合物）、正極（陽極）が活性電極であり、負極（陰極）が対電極として機能して、回路が完結されることとなる。しかしながら、送達されるべき化合物が負に荷電されている場合には、陽極が活性電極であり、陰極が対電極となる。電気輸送デバイスは、さらに、身体に送達されるべき治療薬のリザーバまたはソースを必要とする。このような薬物リザーバは、電気輸送デバイスの陽極または陰極に接続されて、１種または複数種の所望の種または薬剤の、固定された、または交換可能なソースを提供する。電極アセンブリの各々は、使用中は患者の皮膚に接触して配置されるイオン伝導性液体リザーバとイオン伝達関係にある導電性電極から構成される。Webster（米国特許第４，３８３，５２９号明細書）に記載のものなどのゲルリザーバは、水和ゲルは液体充填コンテナより取扱いおよび生産が容易であるため、リザーバの一形態である。水は、部分的には本発明のペプチド化合物の塩は水溶性であり、および部分的には水は皮膚に対して非刺激性であるため、このようなリザーバにおいて用いられることが可能である１つの液体溶剤であり、これにより、ヒドロゲルリザーバと皮膚との間の持続的な接触が可能とされている。リザーバおよびソースの例としては、米国特許第４，２５０，８７８号明細書に記載のポーチ、米国特許第４，３８２，５２９号明細書に開示の予め形成されたゲル体、および米国特許第４，７２２，７２６号明細書の図面に開示の薬物の液体溶液を保持するガラスまたはプラスチックコンテナが挙げられる。電気輸送のために、本発明の化合物（例えば、ペプチド）は、イオン性界面活性剤（例えば、米国特許第４，７２２，７２６号明細書）または水以外の共溶媒（例えば、欧州特許第２７８，４７３号明細書）などのフラックス促進剤と共に処方されることが可能である。あるいは、皮膚の外側層（すなわち、角質層）を、それを通す電気輸送送達の前に機械的に破壊することが可能である（例えば、米国特許第５，２５０，０２３号明細書）。
【００９３】
電気輸送用に良好に適している末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、例えば、公知の電気輸送フラックス特性を有する標準検査ペプチド、例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（R. Burnetteら、J. Pharm. Sci.（１９８６年）７５：７３８頁）またはバソプレシン（Nairら、Pharmacol Res.、４８：１７５〜８２頁、２００３年）と比した体表（例えば、皮膚または粘膜）を介したそれらの電気輸送フラックスを計測することにより選択されることが可能である。経皮電気輸送フラックスは、当該技術分野において周知である多数のインビボまたはインビトロ方法を用いて測定することが可能である。インビトロ方法は、適切な哺乳動物の皮膚の一片（例えばヒト屍骸皮膚）を、電気輸送フラックスセルのドナーおよび受容体コンパートメントの間に、皮膚片の角質層側をドナーコンパートメントに向けてクランピングする方法を含む。送達されるべき薬物を含有する液体溶液またはゲルを角質層と接触するよう配置し、各コンパートメントにつき１つの電極に電流を印加する。経皮フラックスは、受容体コンパートメント中のある量の薬物のサンプルを採ることにより算出される。経皮電気輸送薬物送達を至適化するために用いた２つの良好なモデルは、例えば、摘出ブタ皮膚フラップモデル（Heit MCら、「Transdermal iontophoretic peptide delivery: in vitro and in vivo studies with luteinizing hormone releasing hormone」、J. Pharm. Sci.、８２：２４０〜３頁、１９９３年）、および無毛げっ歯類またはモルモット由来の摘出無毛皮膚の使用である。Hadzija BWら、「Effect of freezing on iontophoretic transport through hairless rat skin」、J. Pharm. Pharmacol.、４４、３８７〜３９０頁、１９９２年を参照のこと。経皮イオントフォレシス送達用の本発明の化合物は、自身の送達を促進するために、１つの、または典型的には、２つの荷電窒素を有することが可能である。
【００９４】
本発明の範囲はまた、高いプロラクチンを必要とする哺乳動物を治療する方法を含み、ここで、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグは、例えば、特にこれらに制限されないが、電気輸送デバイスにより経皮的に投与される。電気輸送デバイスは、いくつかの実施形態において、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを体表を介して送達することが可能である。
【００９５】
他の有用な経皮送達デバイスは、針を用いることなく皮膚透過を達成する圧力下での高速送達を利用する。経皮送達は、当該技術分野において公知であるとおり、時々、当該技術分野において「浸透促進剤」と称され、すなわち、角質層の浸透性を高めるために、薬物と一緒に投与され（またはいくつかの場合において、薬物投与の前に皮膚を前処理するために用いられ）、これにより、皮膚を介した薬物の透過の促進を提供する化合物である、化学的促進剤の使用により向上されることが可能である。化学的透過促進剤は、無害であり、受動拡散か、または電気輸送などのエネルギー生起プロセスかによって、角質層を介した薬物の拡散を単に手助けするよう作用する化合物である。例えば、Meidan VMら、「Enhanced iontophoretic delivery of buspirone hydrochloride across human skin using chemical enhancers」、Int. J. Pharm.、２６４：７３〜８３頁、２００３年を参照のこと。
【００９６】
非経口的な調製物に用いられる薬学的に許容可能なキャリアとしては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌性薬剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤および他の薬学的に許容可能な物質が挙げられる。
【００９７】
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、等張性ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖および乳酸化リンガー液が挙げられる。非水性非経口的なビヒクルとしては、植物由来の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油および落花生油が挙げられる。静細菌性または静真菌性濃度の抗菌性薬剤がマルチ投与コンテナにパックされた非経口的な調製物に添加されなければならず、これは、フェノールまたはクレゾール、水銀化合物、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびブドウ糖が挙げられる。緩衝剤としては、リン酸およびクエン酸が挙げられる。酸化防止剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（Tween 80）が挙げられる。金属イオン封鎖剤または金属イオンのキレート化剤としてはＥＤＴＡが挙げられる。薬学的キャリアとしてはまた、水混和性のビヒクルとしては、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整用としては水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が挙げられる。
【００９８】
典型的には、治療的有効量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、少なくとも約０．０１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ以下、またはそれ以上、または活性化合物の０．１％ｗ／ｗ超である。活性処方成分は、一度に投与され得、または時間的間隔をおいて投与されるべき多数のより少量の投与量に分割され得、または徐放性配合物として投与され得る。「徐放性配合物」という用語は、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの対象への、しばらくの期間、例えば、数日〜数週間にわたる持続的な送達を許容する配合物を包含する。このような配合物は、皮下または筋肉内に投与され得、予め定められた量の化合物の対象への長期にわたる継続的な定常的放出を許容する。末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの徐放性配合物は、本明細書において参照により援用される米国特許第４，６７７，１９１号明細書および米国特許第４，７２８，７２１号明細書に記載のものなどの、例えば、高分子マイクロカプセルを含有する薬物の配合物であり得る。薬学的に活性な化合物の濃度は、投与が所望の効果をもたらす有効量を提供するよう調整される。正確な投与量は、当該技術分野において公知であるとおり、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。いずれかの特定の対象について、特定の投与計画は、個体要求および投与する人物または配合物の投与を指図する人物の専門的判断により、時間の経過で調整されることが可能である。それ故、本明細書に規定の濃度範囲は、単に例示的であり、特許請求の範囲に記載の発明の範囲または実施が制限されることを意図するものではない。
【００９９】
単位投与量非経口調製物としては、アンプル中のパッケージングまたは針付きのシリンジが挙げられる。
【０１００】
非経口投与用のすべての調製物は、当該技術分野において公知であり、実施されているとおり、典型的には無菌である。
【０１０１】
具体的には、活性化合物を含有する無菌水性緩衝溶液の静脈内注射は、投与の有効な形態である。他の実施形態は、所望の薬理学的効果をもたらすために必要に応じて注射される、活性物質を含有する無菌水性または油性の溶液または懸濁物である。
【０１０２】
本発明の組成物および方法は、静脈内、経皮的、鼻腔内、皮下、筋肉内、または経口的に送達されまたは投与されることが可能である。組成物は、疾病または障害を患っているまたはそのおそれのある個体、例えば、不十分なまたは不適当な泌乳を経験しているメスの予防的治療のために投与されることが可能である。治療的用途のために、薬学組成物は、典型的には、疾病または障害、例えば泌乳不全を患っている対象に、疾病または障害を阻害し、予防し、または寛解するのに十分な量で投与される。これを達成するために適切な量は、「治療的に有効な投与量」として定義される。
【０１０３】
いずれの理論にも束縛されることは望まないが、対象に投与された末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、下垂体前葉ホルモンプロラクチンの放出を刺激すると考えられている。この化合物は、典型的には、ＣＮＳ副作用または利尿作用などの重篤な副作用を生じさせることなく、プロラクチンの分泌を刺激するのに十分な、またはプロラクチンの低減または低下を安定化させまたは予防しまたは阻害するのに十分な量で投与される。末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの有用な投与量範囲は、当業者による日常試験を通して判定されることが可能である。投与量は、部分的に、例えば体重といった治療されるべき患者の物理的特徴、ならびに、例えば静脈内注射または経皮送達といった投与経路、およびその投与経路による化合物の生体利用率および血漿クリアランス、ならびに、化合物のκオピオイド受容体親和性に依存することを、当業者は認識する。有効な投与量を推定する１つの方法は、例えば当該技術分野においてルーチン的に利用されているとおり従来のラジオレセプターアッセイによって測定される薬物のκオピオイド受容体に対する親和定数（ＫｄまたはＫｉ）を超える薬物の血漿濃度を達成するための用量にあわせて用量を漸増することである。１つの方法は、プロラクチンに選択的なイムノアッセイによって計測されるプロラクチンレベルを、効果的に上昇させると認められる投与量を採用するなど、効果に合わせて用量を漸増することである。この場合、薬物投与の前後の２つの血液のサンプルのみがベースプロラクチンレベルと、誘導プロラクチンレベルとを比較するために必要であるが、持続的に高いプロラクチンレベルを維持するために投与間隔を調節することが可能であるよう、誘導ホルモンレベルを時間間隔で計測することが典型的である。血清プロラクチン濃度は、当該技術分野において公知であるとおり、例えば、プロラクチン特異的イムノアッセイ、例えば、IMxプロラクチンアッセイ（Abbott Laboratories, イリノイ州アボットパーク（Abbott Park, IL））、Abbott IMx Automated Immunoassay Analyzerと併せて用いられる微粒子酵素イムノアッセイといった、数々の実証された方法のいずれかによって査定することが可能である。所望の治療効果が泌乳の増加である場合、投与量設定のさらなる方法は、搾乳可能である乳汁の量を効果的に増加させる、プロラクチン−上昇性投与量を利用することであり、例えば、授乳するヒトの母親については約５００〜１０００ｍＬ／日の間の、乳児への授乳に対する必要性に応じて選択される乳汁搾乳レベルである。授乳されている乳児の必要性は、当業者に公知の方法によって査定されることが可能であり、これは：（１）乳児が母乳栄養後に満足している、（２）年齢／身長に関して、乳児は適切に体重が増加している、（３）乳児への哺乳がされなかった場合に乳房肥大および／または漏出が生じる、および（４）乳汁が５００ｍｌ／日超の体積で分泌されているといった適当な泌乳に対する証拠を含むことが可能である。乳児によって摂取される乳汁の体積は、通例、１５０ｍｌ／ｋｇ／日と推定される。
【０１０４】
The American Academy of Pediatricsは、米国における母乳での授乳の増加を重要視してきており、授乳期間中の母親に処方される可能性の高いほとんどの薬は、乳汁補給または乳児の健康に影響を有さないべきであることを注意している（American Academy of Pediatrics、Committee on Drugs、「The Transfer of Drugs and Other Chemicals Into Human Milk」、Pediatrics  １０８：７７６〜７８９頁、２００１年）。本発明の方法は、従って、乳児などの子孫に哺乳される母乳に化合物または本発明の化合物の移行が最低であるものを含む。母乳への薬の移行は、もっとも一般的には、乳汁対血漿（Ｍ／Ｐ）濃度比を用いて定量的に記載されている。この値の精度は、母体の乳汁および血漿中の薬物の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）に基づく場合に向上する。
【０１０５】
乳児一日量は、以下の式で推定することが可能である：
推定乳児一日量（ｍｇ／ｋｇ／日）＝Ｍ／Ｐ×平均母体血清濃度×１５０ｍＬ／ｋｇ／日
【０１０６】
この場合、Ｍ／Ｐ（乳汁対血漿比）は、ＡＵＣｍｉｌｋ対ＡＵＣｐｌａｓｍａの比である。平均母体血清濃度とは、単回投与量の薬物の母体への投薬後のＡＵＣまたは長期にわたる母体への投与の最中の定常状態でのＡＵＣを指す（Bennett、１９８８、１９９６年）。乳児一日量を推定するためにこのアプローチを用いる場合、ＡＵＣは、単回投与量の薬物の母体への投薬後の時間ゼロから無限でのＡＵＣ、または長期にわたる母体への投与の最中の定常状態での投与の合間でのＡＵＣのいずれかである。乳児により摂取される乳汁の体積は、通例、１５０ｍｌ／ｋｇ／日と推定される。そして、乳児投与量（ｍｇ／ｋｇ）は、母体投与量（ｍｇ／ｋｇ）の割合として表記されることが可能である。本発明の化合物は、母体投与量の１０％未満、または母体投与量の１％未満または０．１％未満の乳児投与量をもたらすことが可能である。本発明の化合物はペプチドを含むため、分解から保護するため、および胃腸管における吸収を促進するために、例えば、高分子微小球と共に処方されることが可能である（例えば、Mahato RI.、「Emerging trends in oral delivery of peptide and protein drugs」、Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst.、２０：１５３〜２１４頁、２００３年）。微小球−カプセル化ペプチドは、例えば典型的には母体の胃腸管系環境で残存せず、遊離ペプチドを循環中に放出し、これにより、ペプチドが、顕著な量で、子孫に対して母乳を介して経口的に生物学的利用可能となり、これは、乳児血漿および／または尿の薬物アッセイにより容易に確認することが可能である。
【０１０７】
本発明の実用性は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物における泌乳を、促進させ、上昇させ、増加させ、または安定化させることに限定されない。プロラクチン受容体は、実際に、哺乳動物におけるプロラクチン活性のもっとも特徴的な部位の２つである乳腺および卵巣に見出されるが、受容体はまた、血液脳関門の外側の脳の領域にも見出され、従って、循環プロラクチンに利用可能である（Freeman MEら、「Prolactin: Structure, function, and regulation of secretion」、Physiol. Rev.、８０：１５２３〜１６３１頁、２０００年）。特に、プロラクチン受容体（および／またはｍＲＮＡをコードするプロラクチン受容体）が、脈絡叢最後野、および内側基底視床下部に見出される。プロラクチン受容体はまた、脳下垂体、心臓、肺、胸腺、脾臓、肝臓、膵臓、腎臓、副腎、子宮、骨格筋、および皮膚を含む末梢組織の広い範囲に存在する。従って、本明細書に記載の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、脳のこれらの領域および周辺にも関連する状態を予防する、寛解させる、または調節することに有用であろうことが意図される。それ故、例えば、本発明の化合物による高い循環プロラクチンは、前室周囲領域、室傍核、および弓状核を含む血液脳関門の外側領域である内側基底視床下部に利用可能であろう（例えば、Merchenthaler I.、「Neurons with access to the general circulation in the central nervous system of the rat: a retrograde tracing study with fluoro gold」、Neuroscience、４４：６５５〜６２頁、１９９１年）。これらの視床下部性核は、神経内分泌調節のために重要であると共に、プロラクチン受容体を含有し、これにより、例えば、本発明の化合物によって生じる循環プロラクチンの上昇によって、神経内分泌関連障害に治療的に作用するであろう。
【０１０８】
本発明の化合物が、κオピオイド受容体に対する高い親和性および選択性、長期にわたるインビボ生理活性、ＣＮＳ副作用の欠如、およびプロラクチン上昇活性を示すかどうかをテストするために多様なアッセイが利用され得る。受容体アッセイは当該技術分野において公知であり、数々の種からのκオピオイド受容体が、μおよびδオピオイド受容体を有するものとしてクローン化されている。κオピオイド受容体ならびにμおよびδオピオイド受容体は、古典的な、７経膜貫通型、Ｇ−タンパク質結合受容体である。これらのクローン化された受容体は特定の候補化合物、例えばペプチドのスクリーニングを容易に許容するが、哺乳類オピオイド受容体の天然ソースもまた、当該技術分野において周知であるとおりスクリーニング用に有用である（Dooley CTら、「Selective ligands for the mu, delta, and kappa opioid receptors identified from a single mixture based tetrapeptide positional scanning combinatorial library」、J. Biol. Chem.、２７３：１８８４８〜５６頁、１９９８年）。それ故、κおよびμオピオイド受容体の両方に対するスクリーニングは、組み換え型または天然のいずれであろうと、μオピオイド受容体を超えるκオピオイド受容体に対する化合物の選択性を測定するために実施し得る。普通、オピオイド受容体の哺乳類形態がスクリーニングに用いられ、典型的には、受容体の種のソースは、査定される本発明の化合物の種と同一である（例えば、使用が予期されるスクリーニング化合物がヒト対象の治療用である場合、ヒト胎盤組織がスクリーニング用のκオピオイド受容体のソースである）（Porthe Gら、「Kappa opiate binding sites in human placenta」、Biochem. Biophys. Res. Commun.、１０１：１〜６頁、１９８１年）。
【０１０９】
結合親和性とは、リガンドと受容体との間の相互作用の強度を指す。オピオイド受容体に対する結合親和性を実証するために、本発明の化合物は、競合結合実験を用いて査定することが可能である。これらの実験は、上記のとおり、安定な形質移入株細胞において発現されるクローン化κおよびμオピオイド受容体または受容体−濃縮組織ソース由来の天然のオピオイド受容体を用いて実施することが可能である。これらの実験において、テスト化合物（未標識または非放射性リガンド）は、実験対象の受容体に対して高い親和性および選択性を有する放射性標識化リガンドの特定の結合を置き換えるために、高濃度で用いられる。トリチウム標識Ｕ−６９，５９３およびＤＡＭＧＯを、それぞれ、κおよびμオピオイド受容体実験において、リガンドとして用いることが可能である。両方のリガンドが市販されている（NEN−デュポン（DuPont））。ＤＡＭＧＯは、［Ｄ−Ａｌａ２、ＭｅＰｈｅ４、Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリンについての頭字語である。放射性リガンドの親和性は、放射性リガンドの濃度によって定義され、これは飽和実験における最大半量の特定の結合（ＫＤ）をもたらす。テスト化合物（未標識または非放射性リガンド）の親和性は、阻害定数（Ｋｉ）を以下の式により算出することにより競合結合実験において判定される：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（Ｆ／ＫＤ）］
式中、ＩＣ５０＝放射性リガンドの特定の結合の５０％を阻害する非放射性リガンドの濃度
Ｆ＝遊離放射性リガンド濃度
ＫＤ＝飽和実験において判定される放射性リガンドの親和性。
【０１１０】
これらのアッセイを、比較的低濃度の受容体での特定の条件下で実施する場合、算出したテスト化合物についてのＫｉは、結合部位の半分（５０％）を占有するために必要なリガンドの濃度を表すその解離定数ＫＤの良好な近似である。ナノモル濃度およびナノモル濃度以下の範囲での低いＫｉ値が、オピオイド分野における高い親和性リガンドを識別すると考えられている。例示的な類似体は、約１０ナノモル濃度（ｎＭ）以下のκオピオイド受容体に対するＫｉを有し、典型的な類似体は約１ｎＭ以下のＫｉを有する。高い親和性化合物は：（１）比較的低投与量の薬物の使用を可能とし、これは低い親和性相互作用による副作用の可能性を最低とする、および（２）同等の吸収、分散、代謝、および排出を仮定すると、より微量のより親和性の高い化合物が、所望の治療効果をもたらすために必要とされることから、潜在的に１投与量の生産コストを低減する。
【０１１１】
κオピオイド受容体およびμオピオイド受容体を利用するこれらの結合アッセイは実施が簡単であり、多数の化合物で、これらのような化合物がκオピオイド受容体選択性であり、高い親和性を有するかを判定するために容易に実施することが可能である。このような結合アッセイは、当業者に周知であるとおり多様な方法で実施することが可能であり、この一般的なタイプのアッセイの１つの詳細な例が、Young EAら、「[3H]Dynorphin A binding and kappa selectivity of prodynorphin peptides in rat, guinea pig and monkey brain」、Eur. J. Pharmacol.、１２１：３５５〜６５頁、１９８６年に記載されている。
【０１１２】
本明細書において用いられている種々の略語は以下のとおりである：
Ｄ−ＮｌｅとはＤ−ノルロイシンを意味し、およびＤ−ＨｌｅはＤ−ホモロイシンを表す。Ｄ−ＨａｒはＤ−ホモアルギニンを表し、およびＤ−ｎＡｒｇは、Ｄ−Ａｒｇより炭素１個分短いＤ−ノルアルギニンを表す。Ｄ−Ｎａｌとは、β炭素でナフチルにより置換されているアラニンのＤ−異性体を意味する。典型的には、Ｄ−２Ｎａｌ（すなわちナフタレンへの結合が、環構造上の２位である）が利用されるが、しかしながら、Ｄ−１Ｎａｌもまた用いられ得る。略語Ｄ−ＣｐａおよびＤ−Ｆｐａが、クロロ−Ｄ−Ｐｈｅおよびフルオロ−Ｄ−Ｐｈｅをそれぞれ表すために用いられ、ここで、Ｄ−４Ｃｐａ、Ｄ−２Ｆｐａ、Ｄ−３ＦｐａおよびＤ−４Ｆｐａが典型的である。Ｄ−Ｎｐａはニトロ−Ｄ−Ｐｈｅを意味し、Ｄ−ＭｐａはメチルＤ−Ｐｈｅを表すために用いられる。Ｄ−３，４Ｃｐａは３，４−ジクロロ−Ｄ−Ｐｈｅを意味する。Ｄ−ＡｃｐはＤ−Ａｌａ（シクロペンチル）を表す。Ｄ−ＯｒｎはＤ−オルニチンを表し、Ｄ−Ｄｂｕはα、γ−ジアミノ酪酸を表す。ＣＭＬはＣαメチルＬｅｕを表し、ＣＭＰおよびＣＭＯはＣαＭｅＰｈｅおよびＣαＭｅＯｒｎを表す。Ｄ−４Ａｍｆとは、Ｄ−４（ＮＨ２ＣＨ２）Ｐｈｅを意味し、およびＤ−Ｇｍｆとは、４位がＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２で置換されているＤ−Ｐｈｅを表すＡｍｆ（アミジノ）を意味する。Ａｍｄはアミジノを表し、および符号Ｄ−Ａｍｆ（Ａｍｄ）もまた用いられる。Ｄ−Ｔｉｃとは、Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を意味する。Ａｌａ（Ｔｈｉ）において、Ｔｈｉは、３−チエニルも均等物であるが、典型的にはその２位でアラニンに結合しているチエニル基を表す。ＩｌｙおよびＩｏｒは、それぞれ、イソプロピルＬｙｓおよびイソプロピルＯｒｎを意味し、ここで、側鎖アミノ基はイソプロピルでアルキル化されている。
【０１１３】
低級アルキルとは、Ｃ１〜Ｃ６、例えば、Ｃ１〜Ｃ４を意味するが、シクロプロピルおよびシクロブチルを含む。Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｉｐｒ、Ｂｕ、ＰｎおよびＢｚｌは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルおよびベンジルを表すために用いられる。Ｃｙｐとは、シクロプロピルを意味し、およびＣｙｂとは、シクロブチルを意味する。リンケージは、典型的にはアルキル鎖の一端にあるが、リンケージは、例えば、エチルプロピルとしても称され得る３−ペンチルのように鎖中の他の箇所にあってもよい。４Ｎｂｚおよび４Ａｂｚは４−ニトロベンジルおよび４−アミノベンジルを表す。２−、３−および４−ピコリル（Ｐｉｃ）とは、メチルピリジン基を意味し、ここで、結合は、２−、３−または４位でメチレンを介している。
【０１１４】
Ｍｏｒとはモルホリニル
【化３】
2009538310.tif 000005
【０１１５】
を意味し、およびＴｍｏとはチオモルホリニル
【化４】
2009538310.tif 000006
【０１１６】
を意味する。Ａｈｘが４−アミノシクロヘキシルを表すために用いられ、およびｈＥｔがヒドロキシエチル、すなわち−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表すために用いられる。Ａｅｂは４−（２−アミノ−２−カルボキシエチル）ベンジル、すなわち
【化５】
2009538310.tif 000007
【０１１７】
を表すために用いられる。
【０１１８】
Ｐｉｐとはピペリジニルを意味し、および４−ＨｙＰおよびＯｘＰとは４−ヒドロキシピペリジニルおよび４−オキソ−ピペリジニルを意味する。Ｐｐｚとはピペラジニルを意味する。Ｅｃｐは４−エチルカルバモイルピペラジニルを表し、４−ジメチルピペラジニル（Ｄｍｐ）などの第４級アンモニウム部分または他のジ−低級アルキル置換基もまた用いられ得る。置換ベンジルは、典型的には４−アミノベンジル、すなわち
【化６】
2009538310.tif 000008
【０１１９】
であり、および２−Ｔｚｌとは２−チアゾリル、すなわち
【化７】
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【０１２０】
を意味する。
Ｄｏｒとはδ−オルニチニルを意味し、ここで、Ｌ−オルニチンの側鎖アミノ基はＣ末端へのアミド結合により接続されている。
【０１２１】
Ｄ−Ｐｈｅまたは置換Ｄ−Ｐｈｅは、１位での例である。フェニル環は、２位、３位および／または４位で置換されていてもよく、通例、塩素またはフッ素による２位または４位での置換が特定の例である。α−炭素原子もまたメチル化されていてもよい。Ｄ−Ｐｈｅに似ている他の等価な残基もまた用いられ得、これらとしては、Ｄ−Ａｌａ（シクロペンチル）、Ｄ−Ａｌａ（チエニル）、Ｄ−ＴｙｒおよびＤ−Ｔｉｃが挙げられる。２位残基はまたＤ−Ｐｈｅまたは置換Ｄ−Ｐｈｅであることができ、このような置換は、フェニル環の４位炭素上の置換基または３位および４位を含む。あるいは、ナフチルで置換された、Ｄ−アラニンならびにＤ−ＴｒｐおよびＤ−Ｔｙｒを用いることが可能である。３位は、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−ＣＭＬ、Ｄ−Ｈｌｅ、Ｄ−ＭｅｔまたはＤ−Ｖａｌなどの残基により占有されていることが可能であるが；しかしながら、Ｄ−Ａｌａ（シクロペンチル）またはＤ−Ｐｈｅもまた用いられ得る。ジエチルで置換されていてもよいＤ−ＡｒｇおよびＤ−Ｈａｒは、４位の例であるが；しかしながら、Ｄ−ｎＡｒｇおよび、Ｄ−ＬｙｓまたはＤ−Ｏｒｎなどの他の等価な残基が用いられ得る（そのいずれも、そのω−アミノ基がイソプロピルによりアルキル化されるか、またはそのα−炭素基をがメチル化されることが可能である）。さらには、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−４Ａｍｆ（典型的にはアミジノで置換されている）、およびＤ−Ｈｉｓもまた用いられ得る。
【０１２２】
【表１】
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【０１２３】
【表２】
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【０１２４】
一実施形態においては、本発明は、不十分なまたは不適当な乳汁産生を示す、または不十分なまたは不適当な乳汁産生のおそれのある哺乳動物を治療する方法を提供し、ここで、本方法は、哺乳動物に、哺乳動物を治療するために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを投与するステップを含み、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグは、ペプチドであり、またはイオン化、または代謝されて、式：
Ｈ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｑ
を有するペプチドを形成し、
式中、Ｘａａ１は、（Ａ）Ｄ−Ｐｈｅ、（ＣαＭｅ）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＴｉｃまたはＤ−Ａｌａ（シクロペンチルまたはチエニル）であり、ここで、ＡはＨ、ＮＯ２、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；Ｘａａ２は、（Ａ’）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−ＴｙｒまたはＤ−Ｔｒｐであり、ここで、Ａ’はＡまたは３，４Ｃｌ２であり；Ｘａａ３はＤ−Ｎｌｅ、（Ｂ）Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｈｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｌａ（シクロペンチル）であり、ここで、ＢはＨまたはＣαＭｅであり；Ｘａａ４はＤ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｉｐｒ）、Ｄ−Ａｒｇ（Ｅｔ２）、Ｄ−Ｈａｒ（Ｅｔ２）、Ｄ−Ａｍｆ（Ｇ）、Ｄ−Ｄｂｕ、（Ｂ）Ｄ−ＯｒｎまたはＤ−Ｏｒｎ（Ｉｐｒ）であり、ここで、ＧはＨまたはアミジノであり；およびＱはＮＲ１Ｒ２、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｃ）ピペリジニル、ピペラジニル、４−モノ−または４，４−ジ−置換ピペラジニルまたはδ−オルニチニルであり、ここで、Ｒ１は低級アルキル、置換低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、アミノシクロヘキシル、２−チアゾリル、２−ピコリル、３−ピコリルまたは４−ピコリルであり、Ｒ２はＨまたは低級アルキルであり；およびＣはＨ、４−ヒドロキシまたは４−オキソである。特定の実施形態において、Ｘａａ２はＤ−Ｐｈｅであり、Ｘａａ３はＤ−Ｎｌｅであり、Ｘａａ４はＤ−Ａｒｇである。他の実施形態において、ＱはＮＨＲ１であり、Ｒ１はエチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。代替的な実施形態において、Ｑはモルホリニルまたはチオモルホリニルであるか、またはＱはＮＨＲ１であり、Ｒ１は４−ピコリルである。他の実施形態において、Ｘａａ１はＤ−Ａｌａ（２−チエニル）であるか、あるいは、Ｘａａ１はＤ−４ＦＰｈｅであり、Ｘａａ２はＤ−４ＣｌＰｈｅである。さらに他の実施形態において、Ｘａａ３はＤ−ＮｌｅまたはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘａａ４はＤ−ＯｒｎまたはＤ−Ａｍｆ（Ａｍｄ）である。他の実施形態において、Ｘａａ２はＤ−Ｐｈｅであり、Ｘａａ３はＤ−ＬｅｕまたはＤ−ＣＭＬであり、Ｘａａ４はＤ−Ｏｒｎである。
【０１２５】
本発明は、さらに、不十分なまたは不適当な乳汁産生を示している、または不十分なまたは不適当な乳汁産生のおそれのある哺乳動物を治療する方法を提供し、ここで、本方法は、哺乳動物に、哺乳動物を治療するのに有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを投与するステップを含み、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグは、ペプチドであるか、またはイオン化または代謝されて、式：
Ｈ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｑ
を有するペプチドを形成し、
式中、Ｘａａ１はＤ−Ｐｈｅ（未置換またはＣα、Ｍｅ、２Ｆ、４Ｆまたは４Ｃｌにより置換されている）またはＤ−Ａｌａ（シクロペンチルまたはチエニル）であり；Ｘａａ２は、（Ａ’）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２ＮａｌまたはＤ−Ｔｒｐであり、ここで、Ａ’はＨ、４Ｆ、４Ｃｌ、４ＮＯ２または３，４Ｃｌ２であり；Ｘａａ３はＤ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−ＣＭＬ、Ｄ−ＭｅｔまたはＤ−Ａｃｐであり；Ｘａａ４はＤ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ（Ｅｔ２）、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｉｌｙ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−Ｈａｒ（Ｅｔ２）、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｉｏｒ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ａｍｆ、およびＤ−Ａｍｆ（Ａｍｄ）であり；およびＱはＮＲ１Ｒ２、Ｍｏｒ、Ｔｍｏ、Ｐｉｐ、４−Ｈｙｐ、ＯｘＰまたはＰｐｚであり、ここで、Ｒ１はＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ｈＥｔ、Ｃｙｐ、Ｂｚｌまたは４−ピコリルであり、およびＲ２はＨまたはＥｔである。一実施形態において、Ｘａａ２はＤ−Ｐｈｅであり、Ｘａａ３はＤ−Ｎｌｅであり、Ｘａａ４はＤ−Ａｒｇである。他の実施形態において、ＱはＮＨＲ１であり、Ｒ１はエチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。あるいは、Ｑは、モルホリニルまたはチオモルホリニルであることが可能である。さらなる実施形態において、ＱはＮＨＲ１であり、Ｒ１は４−ピコリルである。あるいは、ＱはＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルである。さらに他の実施形態において、Ｘａａ１はＤ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｌａ（２−チエニル）であり、Ｘａａ２はＤ−４ＣｌＰｈｅである。他の実施形態において、Ｘａａ３はＤ−ＮｌｅまたはＤ−Ｌｅｕであり、Ｑはモルホリニルである。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｘａａ１はＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−４Ｆｐａ、Ｄ−２Ｆｐａ、Ｄ−ＡｃｐまたはＤ−Ａｌａ（２Ｔｈｉ）であり；Ｘａａ２は、（Ａ）Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２ＮａｌまたはＤ−Ｔｒｐであり、ここで、Ａは４Ｆまたは４Ｃｌであり；Ｘａａ３はＤ−Ｎｌｅ、Ｄ−ＭｅｔまたはＤ−Ｌｅｕであり；Ｘａａ４はＤ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−ｎＡｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＯｒｎまたはＤ−Ａｍｆ（Ａｍｄ）であり；およびＱはＮＨＲ１、Ｍｏｒ、Ｔｍｏ、ＰｉｐまたはＰｐｚであり、ここで、Ｒ１はＥｔ、Ｐｒまたは４Ｐｉｃである。
【０１２７】
他の特定の実施形態において、ペプチドは式：
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＥｔ、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−モルホリニル、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−４−ピコリル、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＰｒ、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−チオモルホリニル、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｎｅｔ２、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨＭｅ、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｏｒｎ−モルホリニル、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨｈＥｔ、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ−シクロプロピル、
Ｈ−Ｄ−Ａｌａ（２Ｔｈｉ）−Ｄ−４Ｃｐａ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｒｇ−モルホリニル、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ピペリジニル、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｏｒｎ−ＮＨＥｔ、
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｌｙｓ−モルホリニル、または
Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｒｇ−ピペラジニル
を有する。
【０１２８】
不十分なまたは不適当な乳汁産生を示している、または不十分なまたは不適当な乳汁産生のおそれのある哺乳動物は、本発明による方法により治療されることが可能であり、本方法は、哺乳動物を治療するために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与するステップを含み、ここで、投与は、静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内、経口、または例えば電気輸送デバイスなどによる経皮投与を含む。本方法の一実施形態において、電気輸送デバイスは、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、体表を介して送達する。
【０１２９】
特定の一態様において、本方法は、（ａ）第１の電極を提供するステップ；（ｂ）第２の電極を提供するステップ、（ｃ）前記第１および前記第２の電極に電気的に接続された電源を提供するステップ、（ｄ）末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを含む少なくとも１つの、前記第１または第２の電極に関連しているドナーリザーバを提供するステップ、および（ｅ）治療的有効量の前記末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、前記体表を介して送達するステップを含む。
【０１３０】
末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、これらの方法のいずれかにより、約１マイクログラム／体重１ｋｇ〜約１００ミリグラム／前記哺乳動物の体重１ｋｇ／時間、日、週または月で投与されることが可能である。投与された末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを送達するこれらの本発明の方法は、プロラクチンを、血清プロラクチンのベースラインレベルより、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、または２００ｎｇ／ｍｌ血清超のレベルに増加させることが可能である。これらの方法は、メス動物対象（特に、例えば霊長類、有蹄動物、イヌまたはネコなどの哺乳動物）またはヒト患者、特に妊娠中のメスまたは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１２〜２４、２４〜２６、３６〜４８時間、日間、週、または月以内に子孫を出産したメスの治療に特に有利である。好適な霊長類としては、類人猿、ゴリラ、サル、マカク、チンパンジー、キツネザルまたはオランウータンが挙げられる。好適な有蹄動物としては、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギまたはウマが挙げられる。
【０１３１】
本発明は、さらに、不十分なまたは不適当な量の乳汁産生を示している、または不十分なまたは不適当な量の乳汁産生を示すおそれのある哺乳動物を治療する方法を提供し、ここで、本方法は、出産前または後の対象に、哺乳動物の治療に有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、例えばオキシトシンなどの泌乳促進剤または安定剤と併せて、投与するステップを含む。オキシトシンは、出産後１または数時間、１または数日間、または１または数週間以内に投与されることが可能である。特定の実施形態において、泌乳促進剤または安定剤は、出産後１または数時間、１または数日間、または１または数週間以内に投与される。
【０１３２】
本発明は、さらなる限定であるとどのようにも解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに例示される。本出願の全体にわたって引用されたすべての引用文献（参考文献、発行された特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、本明細書において、参照により明示的に援用される。
【実施例】
【０１３３】
本発明の化合物の１つである、本明細書においてＣＲ６６５と呼ぶＤ−フェニルアラニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ノルロイシル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−Ｄ−アルギニンアミド、アセテート塩の単回静脈内（ＩＶ）漸増投与の安全性、許容性、薬物動態学、およびプロラクチン−上昇活性を、健常な男性および手術で不妊となった女性ヒト対象において、１時間または５分間の点滴（注入）の後に査定した。文献においてＦＥ２００６６５としても称されるＣＲ６６５は、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストである。米国特許第５，９６５，７０１号明細書；また、Riviere P. J.-M．ら、「Novel D-amino acid tetrapeptides demonstrate unprecedented k-opioid receptor selectivity and antinociception」、30th Int. Narcotics Res. Conf. (INRC) 1999、ニューヨーク州サラトガスプリングス、１９９９年７月１０〜１２日；Wisniewski Kら、「Long acting, selective, peripheral kappa agonists」、26th European Peptide Symposium、仏国モンペリエ、２０００年９月１１〜１５日；Binder Wら、「Analgesic and antiinflammatory effects of two novel kappa-opioid peptides」、Anesthesiology.、９４：１０３４〜４４頁、２００１年；Riviere PJ.「Peripheral kappa-opioid receptor agonists for visceral pain」、Br J Pharmacol.  １４１：１３３１〜４頁、２００４年）を参照のこと。
【０１３４】
実験設計および手法
この臨床実験は、二重盲検プラセボ対照で、単回静脈内（ＩＶ）漸増投与の連続グループ実験として実施した。本明細書において報告した結果は、以下の表Ｘに示すとおり、１５のグループの、５４人の男性および女性ヒト対象で得た。この実験は、データの収集および評価を行う間のバイアスを予防するために、二重盲検およびプラセボ対照であった。プラセボは、観察した効果のいずれかが処置に関連するものであるか、または単に実験条件を反映したかを査定するために、対照処置として選択した。各グループにおいて、対象はＣＲ６６５またはプラセボを与えられた。投与量は、１時間（パートＡ）または５分間（パートＢ）にわたる単回の定速ＩＶ点滴として、１日目の朝に投与した。投与量は、安全性データおよび薬物動態学的データの十分なレビューに従って、より低投与量レベルから増大する様式で投与した。投与量の増大の間は、適切な安全性レビューのために十分な時間を許容するために最低で６日間あった。
【０１３５】
投与量レベルは表１に示したとおりであった：
【０１３６】
【表３】
2009538310.tif 000012
【０１３７】
ＣＲ６６５を、適正製造基準（GMP）規格に準拠して調製し、各ＣＲ６６５溶液（等張性０．０４Ｍアセテート緩衝剤中に１０ｍｇ／ｍＬ［遊離塩基］の濃度、ｐＨ４．５で１．１ｍＬ）を含有する２ｍＬガラスバイアル中に、バルク供給として提供した。同等の外観のＩＶ投与用プラセボ溶液（等張性０．０４Ｍアセテート緩衝剤、ｐＨ４．５）、すなわち、清澄な無色の溶液もまた調製した。ＩＶ投与溶液を２℃〜８℃で保管した。
【０１３８】
各対象についての個々の静脈内投与量を、バルク供給から調製した（１．１ｍＬのＣＲ６６５またはプラセボ溶液を含有する２ｍＬバイアル）。各投与調製物について、適切な体積のＣＲ６６５溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）またはプラセボ溶液を、１つまたは複数のバイアルからシリンジを用いて抜き出し、適切な体積の無菌ＮａＣｌ緩衝剤を含有する６０ｍＬのPlastipakポリプロピレンシリンジ（Beckton Dickinson S.A.、スペイン）中に注入した。
【０１３９】
１時間の点滴用に、調製した最終体積は４０ｍＬであり、その内３０ｍＬを点滴した。投与量計算は以下のとおりであった：
１０ｍｇ／ｍＬの体積    ＝投与量レベル  ×  体重  ×  （［４０／３０］／１０）
必要なＣＲ６６５（ｍＬ）  （ｍｇ／ｋｇ）    （ｋｇ）
緩衝剤の体積＝４０ｍＬ  必要なＣＲ６６５の体積（ｍＬ）
【０１４０】
表２は、７０ｋｇの体重に基づくいくつかの希釈例を提供する。
【０１４１】
【表４】
2009538310.tif 000013
【０１４２】
投与量を、対象の利き手でない側の前腕の好適な静脈に挿入したカニューレを介して投与した。投与量を、午前中０７：００〜１０：３０の間に１時間かけて、０．５ｍＬ／ｍｉｎ（３０ｍＬ／ｈ）の定速作動IMED Gemini PC 1点滴ポンプを用いて点滴した。合計で３０ｍＬの投薬溶液（シリンジ中の４０ｍＬから）を、投与し、対象は点滴の間中仰臥位のままであった。
【０１４３】
点滴の開始の後２４時間から、食事を各日の適切な時間に提供した。１日目の液体の制限以外、水はすべての時間で自由に摂取可能であった。点滴の開始後２４時間以内に消費された液体の体積を体液バランス診断の一部として記録した。対象は、食品および飲料（水以外の）を、１日目の２２：００から、臨床実験用サンプルが次の日に採取されるまで、および経過観察来診前の少なくとも６時間の間絶食した。
【０１４４】
第１日目に臨床実験センターに到着したら、違法薬の存在のための尿サンプルのテスト、アルコール呼気テストの投与、および体重の記録（下着で）を含む投与前診断を実施した。対象は、次いで、クレアチニンクリアランスおよび体液バランスの診断のための２４時間の尿回収を開始した。重要な徴候および１２誘導心電図（ＥＣＧ）もまた査定し、すべての対象が身体検査を受けた。
【０１４５】
各対象の状態を実験を通して監視した。加えて、いずれかの徴候または症状を、観察し、および実験の各パートについて以下の時間で「前回の質問時から、どのように感じていますか？」などの自由回答式質問により引き出した：投与前、点滴の開始から０．５、１、３、１２、２４、３６および４８時間後（グループＡ１〜Ａ４については２４時間以内のみ）、および経過観察査定時。
【０１４６】
対象にはまた、実験の最中の他の時間のいつでも、生じた有害事象を自発的に報告することを奨励した。いずれの有害事象および必要な改善措置も各対象について記録した。性質、発生時間、継続時間および重症度を、薬物投与との関係性についてのプロジェクト医師の意見と一緒に記述した。
【０１４７】
各対象に対する投薬カニューレ部位の状態を紅斑症、そう痒症および以下の部位での膨張について監視した：投与前、点滴の開始から０．５、１、２および２４時間後。対象はまた、実験の最中の他の時間のいつでも、点滴部位に関する有害事象を自発的に報告することを奨励した。点滴部位に関するいずれの有害事象および観察および必要な改善措置を、各対象について記録された。性質、発生時間、継続時間、および重症度は、薬物投与との関係性についてのプロジェクト医師の意見と一緒に記述された。
【０１４８】
仰臥位および立位血圧、仰臥位脈拍数および経口体温を以下の時間で２回反復して計測した：１日目；投与前、点滴の開始から１５分間（パートＢのみ）、３０分間、５５分間、１．５、２、２．５、３、４、８、１２、２４および４８時間後（グループＡ１〜Ａ４については２４時間以内のみ）；および経過観察来診時。仰臥位重要徴候のみを点滴時間の最中に計測した。投与前血圧および脈拍数を、およそ２分間隔で３回反復して計測した。中央値をデータ分析においてベースライン値として用いた。すべてのその後の計測は１回実施したが、関連する臨床的基準範囲外であった場合には２回反復した。反復した場合には、３つの値の中央値をデータ分析において用いた。血圧および脈拍数は、自動化Critikon Dinamap（商標） PRO 400モニターを用いて計測した。対象には、血圧および脈拍数計測の前の少なくとも５分間の間は仰臥位にあることを要求した。立位血圧および脈拍数を次いで、対象がおよそ１分間座り、次いでおよそ２分間立っていた後に１回計測した。経口体温を、Omronデジタル体温計を用いて１回計測した。心血管系機能に対する薬物効果を診断するために、１０秒のリズムストリップ(rhythm strip)で１２誘導安静時ＥＣＧをMarquette MAC5000 ECG装置で以下の時間で記録した：対象が仰臥位についてから少なくとも５分間：１日目；投与前、点滴の開始から５０分間、２、４、８、２４および４８時間後（グループＡ１〜Ａ４については２４時間以内のみ）；および経過観察来診時。ＥＣＧ装置は、ＰＲ、ＱＴおよびＱＴｃ間隔、ＱＲＳ時間、および心拍数を計算した。ＱＴ間隔を心拍数（ＱＴｃ）についてBazettの式を用いて補正した。連続ＥＣＧ計測のために、Reynolds Tracker II Holterモニターを用いる各対象の連続心臓Holter監視を点滴の開始１時間前から点滴の開始から４時間後まで実施した。血液および尿サンプルを臨床実験評価のために実験の間の以下の時間で採取した：最初に少なくとも６時間後、投与前および点滴の開始から２４時間後；および経過観察来診時。
【０１４９】
表３に示すとおり以下の評価を実施した。
【０１５０】
【表５】
2009538310.tif 000014
【０１５１】
血液サンプル（２．５ｍＬ）を、血清プロラクチンの評価のために以下の時間で採取した：投与前（３回の反復、各３回の反復投与前サンプルの間は少なくとも１５分間隔）、１５分間、３０分間、４５分間、１時間（点滴終了の直前）、点滴の開始から１時間５分間、１時間１０分間、１時間１５分間、１．５、２、２．５、３、４、６、８および１２時間後（１８サンプル）。
【０１５２】
ＣＲ６６５およびＮオキシド代謝産物の分析のための血漿および尿サンプルを固相抽出により抽出した。遠心分離した溶出液を、タンデム質量分光検出（ＬＣＭＳ／ＭＳ）で液体クロマトグラフィーにより定量化した。定量化の下限は１ｎｇ／ｍＬであった。
【０１５３】
尿サンプルの採取の後、薬物アッセイ用および／または尿検査用アリコートを取り除いた後、尿を以下の時間間隔にわたってプールした：２４〜０時間および点滴の開始から０〜２４時間後。１０ｍＬアリコートを、尿中クレアチニンの測定のために各プールした収集物から取出した。
【０１５４】
体液バランスの診断（消費された体液の体積および排泄された体液の体積を比較することにより行った）を、以下の時間にわたって行った：２４〜０時間および点滴の開始から０〜２４時間後。これらの時間の間、消費した体液の体積および排泄された尿の体積を記録した。
【０１５５】
神経学的検査を含む完全な身体検査を以下の時間で実施した：退院（２または３日目）および経過観察来診時。
【０１５６】
薬物動態学的診断のために、血液サンプル（１×３ｍＬ）を反対側の前腕静脈から以下の時間で採取した：投与前、点滴の開始から１５分間、３０分間、４５分間、１時間（点滴終了の直前）、１時間５分間、１時間１０分間、１時間１５分間、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６および４８時間後）。留置カニューレ（Venflon（登録商標）；BOC Ohmeda AB、スウェーデン）を、投与前〜点滴の開始後少なくとも１２時間以前のすべての血液採取について用いた。そうでなければ、サンプルは、静脈穿刺を用いて採取した。血液サンプルは、予冷した３ｍＬK3EDTA Vacutainer（商標）チューブ（Becton Dickinson UK, Ltd.,オックスフォード）中に採取し、混合した後、砕氷／水を含有する保冷箱中においた。サンプルを、採取から３０分間以内に、１５００ｇで１０分間、およそ４℃で遠心分離した。各サンプルについて、分離した血漿を、２つの５ｍＬの適宜ラベルを付したポリプロピレンチューブに移し、およそ−２０℃で直ぐに保管した。血漿サンプルをタンデム質量分光検出での液体クロマトグラフィーを用いてＣＲ６６５について分析した。
【０１５７】
尿を、標準重量ポリエチレンコンテナ中に、以下の時間間隔にわたって採取した：投与前（−２４〜０）、点滴の開始から０〜４、４〜８、８〜１２、１２〜２４および２４〜４８時間後。各採集時間の間、コンテナは、冷蔵庫で２〜８℃で保管した。各採集物の重量（ｇ）を、適宜ラベルを付したポリプロピレンコンテナ中への２つのサブサンプル（各およそ４ｍＬ）の取り出しの前に記録し、サブサンプルは採集から２時間以内におよそ−２０℃で保管した。追加のアリコート（１×１００ｍＬ／採集時間）を、可能性のある将来の分析のために保管した。投与後採集間隔からの残りの尿のいずれも、０〜２４時間採集時間の間に採取したほかの尿と一緒に、クレアチニンクリアランスの分析のためにプールした。１．０１８の比重についての公称値を用いて尿体積を計算した。
【０１５８】
薬物動態学的分析を、WinNonlin Enterprise Version 4.0.1を用いて実施した。
【０１５９】
薬物動態学的パラメータは、ＣＲ６６５およびＮ−オキシド代謝産物の血漿および尿濃度から、非コンパートメント手法を用いて判定した。判定した薬物動態学的パラメータが以下の表４に示されている。
【０１６０】
【表６】
2009538310.tif 000015
【０１６１】
投与量および体重正規化値（正規化）を、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、ＣｉｎｆおよびＣｍａｘについて判定した。体重正規化値［正規化］を、Ｖｚ、Ｖｓｓ、ＣＬおよびＣＬＲについて判定した。
【０１６２】
薬物動態学的分析を、ＣＲ６６５を投与され、評価可能な血漿濃度−時間プロファイルを有する対象からのＣＲ６６５の血漿濃度に基づく、WinNonlinソフトウェアに実装されているモデル非依存的方法を用いて実施した。
【０１６３】
以下の血漿薬物動態学的パラメータを、ＣＲ６６５について判定した：
Ｃｍａｘ  最大血漿濃度
ｔｍａｘ  最大血漿濃度の時間
ｔ１／２ｚ  末端半減期＝ｌｎ（２）／λｚ
ＡＵＣ０−ｔ  時間ゼロから時間ｔ（最後の数量化可能な血漿濃度の時間）の血漿濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣｉｎｆ  時間ゼロから無限までの［ＡＵＣ０−ｔ＋（Ｃｌａｓｔ／λｚ）］として計算した血漿濃度−時間曲線下面積。式中Ｃｌａｓｔは最後の数量化可能な濃度曲線での推定濃度。
λｚ  Ｋｅｌとしても公知である末期フェーズ速度定数
ＣＬ  合計身体クリアランス＝投与量／ＡＵＣｉｎｆ
Ｖｚ  Ｖｚ／Ｆ＝投与量／λｚ×ＡＵＣｉｎｆとして計算した末期フェーズに基づく分布の体積
【０１６４】
サンプル時間の経過した個体を薬物動態学的分析において用いた。Ｃｍａｘおよびｔｍａｘを、実験の観察から直接的に得た。ＡＵＣ０−ｔを算出する目的のために、ｔｍａｘの後に、定量化の下限値（ＬＬＯＱ）未満の２つの連続した血漿濃度に遭遇したとき、すべてのその後の値を分析から排除した。末期フェーズλｚの指数関数的な速度定数を、血漿濃度−時間プロファイルの末期フェーズに関連したｌｏｇ濃度−時間データの線形回帰により推定した。回帰に含まれるデータ点の数を、目視検査により判定した。Ｃｍａｘを除いて、末期フェーズにおける最低で３つのデータ点が、λｚを推定するために必要であった。
【０１６５】
ＣＲ６６５の薬物動態学的の投与量−比例関係の診断も実施した。ｌｏｇ−形質転換ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘを導き出し、
Ｌｏｇ（パラメータ）＝妨害＋β×Ｌｏｇ（投与量）＋誤差
（ここで投与量は固定項である）の形態のモデルをあてはめて、投与量−比例関係を査定するために勾配の対象間の推定を査定した。９０％信頼区間での勾配βの推定点は、真の勾配が生じるための真実味のある範囲を提供する。勾配の解釈は、勾配についての９０％ＣＩが値１を含有する場合に、ＣＲ６６５のＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘに対する投与量−比例関係の結論がだされることとなるようなものである。
【０１６６】
薬力学的な分析を、WinNonlin Enterprise Version 4.0.1（Pharsight Corporation、米国カリフォルニア州マウンテンビュー）を用いて実施した。以下の薬力学的なパラメータをプロラクチンの血清濃度から計算した。
各サンプル時間でのベースラインからの変化（３重反復投与前値の平均）
ベースラインからの最大観察変化（Ｃｍａｘ）
０〜１２時間でのベースライン時間曲線からの変化下での面積（ＡＵＣ０−１２ｈ）
【０１６７】
この実験は：（１）the 18th World Medical Assemblyによって１９６４年に承認され、東京（１９７５年）、ベニス（１９８３年）、香港（１９８９年）、南アフリカ（１９９６年）およびスコットランド（２０００年）で改定されたヘルシンキ宣言の関連条項；および（２）ＥＵにおいてCPMPにより、１９９６年７月に承認された統合ガイドラインであって、ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／１３５／９５として発行されたthe ICH Good Clinical Practices （GCP）に準拠して、MHRA Clinical Trials Authorization （CTA）の下で実施された。
【０１６８】
薬物安全性
すべての５４人の対象は、処置期間を重篤なまたは重大な有害事象を起こすことなく完了した。特に、最高の投与量レベルにおいてさえも、以前にテストした許容されない投与量レベルのκオピオイド受容体アゴニストに関連したより典型的なＣＮＳ症状（幻覚または不快感）の徴候はなかった。１２誘導ＥＣＧ評価について、処置に関連する傾向、顕著な臨床的変化、または１２誘導ＥＣＧの形態における異常はなかった。同様に、臨床実験用評価について、処置に関連する傾向または顕著な臨床的知見は血清生化学、血液学、または尿検査パラメータにおいてなかった。対象の身体検査はまた、処置に関連する知見がないことを明らかにした。
【０１６９】
実験のパートＡおよびＢにおいて、平均仰臥位および立位収縮期および弛緩性血圧、仰臥位および立位脈拍数または経口体温に処置または投与量に関連する傾向はなかった。１２誘導ＥＣＧパラメータにおける明らかな処置また投与量に関連する傾向はパートＡおよびＢにおいて注目されなかった。加えて、ＣＲ６６５の各投与量レベルでは、個々の対象に対する１２誘導ＥＣＧの形態に臨床的に重要な知見はなかった。男性および女性対象におけるＣＲ６６５の各投与量レベルでのＱＴｃ間隔の延長（BazettおよびFriedericia補正済）の証拠はなかった。
【０１７０】
パートＡおよびＢについて、実験の最中のいずれかの対象に対する血清クレアチニンから推定したクレアチニンクリアランスにおける臨床的に重要な変化はなかった。平均クレアチニンクリアランスは、投薬前、およびＣＲ６６５の各投与量レベルおよびプラセボについて投薬から２４時間で全体的に同様であった。点滴の開始後０〜２４時間の間にわたって、体液バランス（尿排出−消費した液体）における明らかな処置または投与量に関連する傾向はなかった。しかしながら、点滴の開始後の最初の４時間にわたる排出された尿の体積の増加が、実験のパートＡおよびＢについての男性および女性対象において、プラセボに比してＣＲ６５５の各投与量レベルで観察された。
【０１７１】
薬力学：ＣＲ６６５によるプロラクチン上昇の時間経過
単回ＩＶ投与のＣＲ６６５の投与は、男性および女性対象におけるすべての投与量レベルにわたって、プロラクチンの血清濃度に急速、かつ、著しい増加を生じさせた。男性および女性対象における、プラセボおよびＣＲ６６５の１時間および５分間の点滴後のプロラクチンの血清濃度におけるベースラインからの変化（投与前）が図１〜３に示されている。
【０１７２】
男性および女性対象における、プラセボおよびＣＲ６６５の１時間および５分間の点滴後の血清プロラクチンについての導き出した薬力学的なパラメータが表５〜７にまとめられている。
【０１７３】
【表７】
2009538310.tif 000016
【０１７４】
【表８】
2009538310.tif 000017
【０１７５】
【表９】
2009538310.tif 000018
【０１７６】
パートＡにおいて、０．０１５〜０．４８ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５の男性対象への１時間の点滴の後、血清プロラクチン濃度に急速、かつ、著しい増加があった。各投与量レベルでは、最大血清プロラクチン濃度は、一般に、点滴の開始から１時間後、すなわち点滴の終了時に生じた。Ｃｍａｘについての平均値（血清プロラクチンにおけるベースラインからの最大変化）に、０．３６ｍｇ／ｋｇ投与量レベルまでで、明らかな、投与量に関連した増加があった。平均Ｃｍａｘ値は、０．３６、０．４２および０．４８ｍｇ／ｋｇ投与量レベルで一般に同様であり、ここで、最大血清プロラクチンレベルは、これらの投与量レベルにわたってベースライン（投与前）よりおよそ５倍〜６倍高い。ＡＵＣ０−１２ｈ（ベースラインからの変化）についての平均値は０．３６ｍｇ／ｋｇまで増加し、その後は、０．３６〜０．４８ｍｇ／ｋｇ投与量範囲にわたって一般に同様であった。プロラクチンの最大濃度の後、投与量に関連する低減がベースラインレベルにあった。平均値は、８時間後には、０．３６、０．４２および０．４８ｍｇ／ｋｇ投与量レベルでベースライン値近くまで低下した。
【０１７７】
パートＡにおいて、女性対象における０．２４ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５の１時間の点滴の後、最大血清プロラクチン濃度は点滴の開始後１時間で生じた。女性における平均Ｃｍａｘ値（ベースラインからの変化）は男性対象におけるものより高く、ここで、最大血清プロラクチンレベルは、女性においては、ベースライン（投与前）よりおよそ１２倍高い。
【０１７８】
パートＢにおいて、男性対象における０．０３〜０．０９ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５の５分間の点滴の後、最大血清プロラクチン濃度は点滴の開始後３０分間、すなわち、点滴の終了から２５分後で生じた。平均Ｃｍａｘ値は、０．０３、０．０６および０．０９ｍｇ／ｋｇ投与量レベルで一般に同様であり、ここで、最大血清プロラクチンレベルは、これらの投与量レベルにわたってベースライン（投与前）よりおよそ４倍〜６倍高かった。女性対象において、最大血清プロラクチン濃度は、０．０６ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５の５分間の点滴の開始後０．５〜１時間で生じた。女性における平均Ｃｍａｘ値は、男性対象と同様であり、ここで、最大血清プロラクチンレベルは、女性においておよそベースライン（投与前）より４倍大きかった。
【０１７９】
パートＡ：１時間の静脈内点滴後のＣＲ６６５の薬物動態学
男性対象における１時間の点滴後のＣＲ６６５の血漿濃度が図４および５に示されている。
【０１８０】
男性対象における１時間の点滴後のＣＲ６６５の薬物動態学的パラメータが表８にまとめられている。
【０１８１】
【表１０】
2009538310.tif 000019
【０１８２】
男性対象における０．０１５〜０．４８ｍｇ／ｋｇの投与量レベルでのＣＲ６６５のＩＶ点滴の最中に、血漿濃度は、１時間の点滴の終了時に一般に生じる最大濃度で、急速に増加した。ＣＲ６６５の血漿濃度は、各投与量レベルで個々の対象について、一般に点滴の開始後４５分間および１時間で同様であった。
【０１８３】
ＩＶ点滴の終了後、ＣＲ６６５の血漿濃度は、点滴の開始から１．２５および６．０時間後の間に消失フェーズが開始して基本的に二相性様式で低下したと思われた。
【０１８４】
平均見掛け消失半減期は、０．０１５〜０．０６ｍｇ／ｋｇ投与量範囲で、約０．７時間で比較的一定であったが、０．１２〜０．４８ｍｇ／ｋｇ投与量範囲にわたってより長くなり、より多量の投与量でのより長い半減期値への傾向を伴って１．４から１．９時間に変化した。０．１２〜０．４８ｍｇ／ｋｇ投与量範囲にわたる個々の対象に対して、見掛け消失半減期は、１．２〜３．０時間の範囲であった。より多量の投与量レベルでの半減期におけるこの明らかな増加は、より多量の投与量レベルでより長い期間にわたって数量化可能であるＣＲ６６５の血漿濃度と一致しており、真の末期消失フェーズをさらに明らかにしている。その結果、統計学的分析は、ＣＲ６６５についての消失半減期は、全投与量範囲にわたって投与量依存性であったことを示した。
【０１８５】
ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘは、一般に、０．０１５〜０．４８ｍｇ／ｋｇの投与量範囲にわたって投与量−比例様式で増加すると思われた。この所見は、１．０２（０．９７８〜１．０６）および１．０２（０．９８４〜１．０５）であるＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘに対する回帰分析からの勾配の推定（９５％ＣＩ）での統計学的分析によって確認された。図６は、０．０１５〜０．４８ｍｇ／ｋｇの投与量範囲にわたるＣＲ６６５についてのＡＵＣ０−∞における投与量−比例的増加を図示する。
【０１８６】
ＡＵＣにおける増加の投与量比例関係は、図６に示されるとおり、０．９８のＲ２値でほとんど完全に線形であることが見出されており、これは、このデータセットについては、ＣＲ６６５に対する全身的な曝露の９８％の変動が、ＣＲ６６５の投与された量の変動によることを意味している。この所見の重要性は、何の薬物曝露が薬物の所与の投与量で生じることとなるかを、実務者が高精度で予測することを可能とすることである。実際には、当業者は、この情報を、薬物の計算された薬物動態学的パラメータ（表６を参照のこと）と一緒に用いて、異なる投与量の静脈内点滴からもたらされることとなる薬物の血漿レベルの推定、何時に薬物の定常状態濃度が達成されることとなるか、および特定の患者に対する定常状態薬物濃度を達成するために個別化された投与量投与計画をどのように設計するか、を正確に推定することが可能である（Bauer, L.A.、Applied Clinical Pharmacokinetics、第２章、「Clinical pharmacokinetic equations and calculations」、２６〜４９頁、２００１年）。徐放性配合物（例えば、微小球）およびデバイス（例えば、電気輸送用）は持続的な定常状態薬物濃度を提供することを意図しているため、当業者は、この薬物動態学的情報を薬物送達のモードの有用な操作特徴を定義するために利用する。
【０１８７】
統計学的分析は、ＣＲ６６５の合計血漿クリアランス（ＣＬ）は、投与量−独立的であったことを示したが、しかしながらＭＲＴｉｎｔおよび分布の体積（ＶｚおよびＶｓｓ）は、投与量−依存性であると見出された。これは、おそらく、ＣＲ６６５の動態学における真の投与量−依存性よりも、むしろ、ＣＲ６６５が、点滴後、より多量の投与量レベルで、より長い時間の間にわたっての数量化が可能であったという事実により、消失速度定数（λｚ）において観察された変化によるものである。
【０１８８】
女性対象における０．２４ｍｇのＣＲ６６５の１時間の点滴後のＣＲ６６５の幾何平均血漿濃度が図７および８にまとめられている。
【０１８９】
男性および女性対象における０．２４ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５の１時間の点滴後の算術平均ＣＲ６６５の血漿濃度が図９にまとめられている。
【０１９０】
男性および女性対象における０．２４ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５の１時間の点滴後のＣＲ６６５の薬物動態学的パラメータが表９にまとめられている。
【０１９１】
【表１１】
2009538310.tif 000020
【０１９２】
女性対象における０．２４ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５の投与の後、最大血漿濃度は、男性において観察されたものと同様の時間、すなわち、ＩＶ点滴の終了間近に得られた。その後、ＣＲ６５５の体内動態学(disposition kinetics)は、およそ１．２〜１．４時間の平均末期消失半減期で男性および女性対象において同様であった。０．２４ｍｇ／ｋｇ投与量レベルで、ＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−∞（正規化）、ＣｍａｘおよびＣｍａｘ（正規化）についての平均値は、一般に、男性および女性対象において同様であった。ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘに対する対象間偏差は低く、男性および女性対象において０．２４ｍｇ／ｋｇ投与量レベルで同様であった。これらの知見は、長期にわたる薬物の特定の血漿レベルを達成することを意図する代替的投与計画の設計において当業者を補助する、ＣＲ６６５の薬物動態学的の予測性を確認するため重要である。
【０１９３】
男性および女性対象における０．２４ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５の１時間の点滴後のＣＲ６６５の尿中の排泄が表１０にまとめられている。
【０１９４】
【表１２】
2009538310.tif 000021
【０１９５】
尿中に未変化の薬物として排泄された投与量の画分は女性対象においては低く、および男性対象について見られたもので同様であった。
【０１９６】
パートＢ：ＣＲ６６５の短時間ＩＶ点滴の設計のためのパートＡ  ＰＫデータの外挿
パートＢ実験について、５分の点滴投薬プロトコルを、１時間の点滴実験（パートＡ）において得られた結果に基づいて従来の薬物動態学的計算を用いて設計した（例えば、Bauer, L.A.、Applied Clinical Pharmacokinetics、第２章、「Clinical pharmacokinetic equations and calculations」、２６〜４９頁、２００１年）。投与量を、１時間の点滴実験において見られるものと同様のＣＲ６６５に対する全身的な曝露をもたらすために計算した。
【０１９７】
男性および女性対象における、５分間の点滴後のＣＲ６６５の血漿濃度が図１０および１１に示されている。
【０１９８】
男性および女性対象における、５分間の点滴後のＣＲ６６５の薬物動態学的パラメータが表１１にまとめられている。
【０１９９】
【表１３】
2009538310.tif 000022
【０２００】
男性対象における０．０３〜０．０９ｍｇ／ｋｇの投与量レベルでのＣＲ６６５のＩＶ点滴の後、血漿濃度は、５分間の点滴の終了時に一般に生じる最大濃度で急速に増加した。同様に、女性対象における０．０６ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５の投与後のＣＲ６６５の最大濃度もまた、５分間の点滴の終了時に達成された。ＩＶ点滴の終了後、ＣＲ６６５の血漿濃度は、男性および女性対象の両方において、点滴の開始から１．０〜２．０時間後の間に消失フェーズが開始して基本的に二相性様式で低下したと思われた。
【０２０１】
男性対象において、平均見掛け消失半減期、約１．０〜１．３時間は、０．０３〜０．０９ｍｇ／ｋｇ投与量範囲にわたって同様であった。統計学的分析は、ＣＲ６６５についての消失半減期は、投与量に依存していなかったことを確認した。ＣＲ６５５の体内動態学は、０．０６ｍｇ／ｋｇ投与量レベルで、ＣＲ６６５の平均末期消失半減期が女性においておよそ０．８時間と、男性および女性対象において同様であった。
【０２０２】
男性対象において、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘは、一般に、０．０３〜０．０９ｍｇ／ｋｇの投与量範囲にわたって投与量−比例様式で増加するように思われた。これは、１．０４（０．８５３〜１．２２）および１．１２（０．８００〜１．４４）であるＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘに対する回帰分析からの勾配の推定（９５％ＣＩ）での統計学的分析によって確認された。図１２は、男性対象における、０．０３〜０．０９ｍｇ／ｋｇの投与量範囲にわたるＣＲ６６５についてのＡＵＣ０−∞における投与量−比例的増加を図示する。
【０２０３】
０．０６ｍｇ／ｋｇ投与量レベルでは、ＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−∞（正規化）、ＣｍａｘおよびＣｍａｘ（正規化）に対する平均値は、一般に、５分間の点滴後は、男性および女性対象において同様であった。
【０２０４】
ＭＲＴｉｎｔ、ＣＬ、ＶｚおよびＶｓｓに対する平均値は、男性対象における０．０３〜０．０９ｍｇ／ｋｇ投与量範囲にわたって同様であり、これは、統計学的分析によって確認された。各パラメータについての平均値もまた、０．０６ｍｇ／ｋｇ投与量レベルで男性および女性対象について同様であった。
【０２０５】
全般に、男性対象において、低い対象間変動が注目され、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘについて、それぞれ、１１．８〜１６．４％および１９．６％〜３２．２％の範囲のＣＶ％値であった。男性対象におけるすべての投与量にわたって、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘに対するプールされた対象間変動は、それぞれ、１５．３％および２４．１％であった。ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘについての対象間変動は、女性対象においても低く、０．２４ｍｇ／ｋｇ投与量レベルで、それぞれ、８．８％および１８．８％のＣＶ％値であった。
【０２０６】
男性および女性対象における５分間の点滴後のＣＲ６６５の尿内排泄は表１２にまとめられている。
【０２０７】
【表１４】
2009538310.tif 000023
【０２０８】
男性対象において、尿中に未変化の薬物として排泄される投与量の割合は、投与後２４時間以内におよそ３．５％の消失であり、すべての投与量レベルについて低かった。尿中に排泄される未変化の薬物の割合はまた、女性対象においても低く（３．８％）、男性対象と同様であった。
【０２０９】
尿中に排泄されるＣＲ６６５の量は、男性対象において実験した投与量範囲にわたって、投与量比例様式で増加した。これは、回帰の勾配が１とは著しく異ならないという、統計学的分析によって確認された。腎性クリアランスは一般に低く、すべての投与量レベルにわたって同様であり、投与量独立性は統計学的分析によって確認された。
【０２１０】
男性対象におけるＣＲ６６５の薬物動態学的パラメータへの点滴時間の効果を査定する統計学的分析の結果が表１３に示されている。
【０２１１】
【表１５】
2009538310.tif 000024
【０２１２】
男性対象において、ＣＲ６６５についての以下の薬物動態学的パラメータ：ＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ、ｔ１／２、ＣＬ、Ｖｚ、Ｖｓｓ、およびｆｅ０−２４ｈは、１時間対５分間のＩＶ点滴時間後で同様であり、ＡＵＣおよび体内動態学に基づく全体的なＣＲ６６５に対する全身的曝露は、異なる点滴時間によっては影響されなかったことを示唆している。統計学的分析が顕著な変化を認めた唯一のパラメータは、しかしながら、予想したとおりＣｍａｘであり、１時間の点滴と比すると、５分ではおよそ４．５倍高かった。
【０２１３】
女性対象におけるＣＲ６６５の薬物動態学的パラメータへの点滴時間の影響の統計学的分析が表１４に示されている。
【０２１４】
【表１６】
2009538310.tif 000025
【０２１５】
女性対象において、ＣＲ６６５についての以下の薬物動態学的パラメータ：ＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ、ｔ１／２、ＣＬ、Ｖｚ、Ｖｓｓ、およびｆｅ０−２４ｈは、１時間対５分間のＩＶ点滴時間後に同様であり、ＡＵＣおよび体内動態学に基づく全体的なＣＲ６６５に対する全身的曝露は、異なる点滴時間によっては影響されなかったことを示唆している。しかしながら、予想されるとおり、Ｃｍａｘは、１時間の点滴と比すると、５分では著しく高かった（５．３倍）。これらの知見は、過度の実験無しで薬物に対する特定のレベルの全身的曝露を達成するよう設計された薬物投与プロトコルの設計において当業者を補助するＣＲ６６５の薬物動態学的の予測性を強める。
【０２１６】
薬力学的−薬物動態学的関連性
男性対象における０．０１５〜０．３６ｍｇ／ｋｇのＩＶ点滴後の、血清プロラクチンの薬力学的なパラメータ（ベースラインからの変化）と、ＣＲ６６５の薬物動態学的パラメータとの関係が図１３および１４に示されている。
【０２１７】
パートＡにおいて、プロラクチンの血清濃度（ＡＵＣ０−１２ｈおよびＣｍａｘに基づく）と、ＣＲ６６５の血漿濃度（ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘに基づく）との間に、男性対象における１時間の点滴での、０．０１５〜０．３６ｍｇ／ｋｇ投与量範囲にわたって直接的な線形相関関係があり、相関係数は、ＡＵＣおよびＣｍａｘ値についてそれぞれ０．６６７および０．５６５であった。血清プロラクチンについてのＡＵＣ０−１２ｈおよびＣｍａｘ値は、０．３６〜０．４８ｍｇ／ｋｇの投与量レベルに関連するＣＲ６６５についての、より高いＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘ値でプラトーにあると思われ、これは、血清プロラクチンにおける最大増加が、１時間の点滴として投与された０．３６ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５によって達成されたことを示している。
【０２１８】
パートＢにおいて、男性対象における、５分間の点滴後の血清プロラクチン濃度と血漿ＣＲ６６５濃度との間に明らかな相関関係はなかった。相関関係の欠如の可能性のある原因は、これらの対象における薬物動態学および薬力学の一時的な解離であり、血漿ＣＲ６６５濃度は、５分間の点滴の終了時にピークに達し、その後低下する一方、血清プロラクチン濃度は、１０分間で初めて著しく上昇し始め（点滴の終了から５分後）、および３０分間で上昇し続け、大幅なしかし低下するレベルは６０分間で計測された。これらの条件下では、血漿ＣＲ６６５濃度と血清プロラクチン濃度との間の相関関係は予期されないであろう。しかしながら、ＣＲ６６５のより長い（例えば、１時間）点滴では、ＣＲ６６５の血漿濃度は、薬力学的に関連するコンパートメントにおけるＣＲ６６５の濃度（すなわち、高親和性κオピオイド受容体）をよりよく反映し得、これにより、図１３および１４に示される顕著な線形関係が得られる。
【０２１９】
０．０１５〜０．４８ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５の、男性対象における１時間の点滴としての投与の後、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘは、投与量−比例様式で、全投与量範囲にわたって増加した。ＣＲ６６５の動態学における対象間変動は、男性対象において低かった。
【０２２０】
女性対象において、ＣＲ６６５の最大血漿濃度は、０．２４ｍｇ／ｋｇ投与量の１時間の点滴時間の終了時に生じ、これは男性対象と同様であった。ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘに基づくＣＲ６６５の全身的曝露は、男性および女性対象において同様であった。ＣＲ６６５の体内動態はまた、性別間で同様であり、女性対象において１．２時間の平均末期消失半減期であった。しかも、同様の対象間変動が男性および女性対象において観察された。
【０２２１】
点滴時間は、全体的なＣＲ６６５に対する全身的曝露に対して効果を有しておらず、ＡＵＣ０−∞は、男性および女性対象の両方における１時間および５分間の点滴後に、同様であった。しかしながら、ＣＲ６６５の最大血漿濃度は、１時間の点滴と比して、５分間の点滴の後に著しく大きく、男性対象においてはおよそ４．５倍大きく、および女性対象においては５．３倍大きかった。１時間の点滴（３０ｍＬ／時間）と比して、５分間の点滴について用いたより速い点滴速度（３６０ｍＬ／時間）のため、Ｃｍａｘにおける差は予期された。ＣＲ６６５の体内動態学は、１時間および５分間の点滴について同様であり、および低対象間変動が両方の点滴時間について観察された。
【０２２２】
男性対象におけるＣＲ６６５の定常状態（Ｖｓｓ）での見掛けの分布体積は、０．１２〜０．４８ｍｇ／ｋｇ投与量範囲にわたって１９〜２３Ｌの範囲であり、これは、細胞外体液の体積と同様であり、および脂質含有メンブランへの透過に対して限定的な能力を有するペプチドについて一致している。この所見は、本発明の他の態様に反映する：比較的低体積の分布。分布体積は、脈管構造での薬物の分布の程度の定量的測定であり、身体中の薬物の全量を、血液中に存在するのと同一の濃度で含有するであろう見掛けの体積である。普通、低い分布体積を有する化合物は、生物学的メンブランを越える輸送を妨害する物理的特徴を有するであろう。それ故、ＣＲ６６５などの低い見掛けの分布体積を有する極性化合物は、典型的にはより高い見掛けの分布体積を有し、血液脳関門を越えるより大きい傾向を有する脂溶性化合物のようには、血液脳関門を超えるとは予期されない。
【０２２３】
本明細書において引用したすべての特許および他の文献は、参照により本明細書に援用される。
【０２２４】
他の実施形態が以下の特許請求の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【０２２５】
【図１】オス対象における、種々の投与量でのＣＲ６６５の１時間のＩＶ点滴後の、血清プロラクチン濃度におけるベースライン（投与前）からの算術平均変化を示すグラフである（パートＡ）。
【図２】メス対象における、ＣＲ６６５の１時間のＩＶ点滴後の、血清プロラクチン濃度におけるベースライン（投与前）からの算術平均変化を示すグラフである（パートＡ）。
【図３】オス対象における、ＣＲ６６５の５分間のＩＶ点滴後の、血清プロラクチン濃度におけるベースライン（投与前）からの算術平均変化を示すグラフである（パートＢ）。
【図４】オス対象における、ＣＲ６６５の１時間のＩＶ点滴後の、ＣＲ６６５の幾何平均血漿濃度を示すグラフである（パートＡ）（均等目盛）。
【図５】オス対象における、ＣＲ６６５の１時間のＩＶ点滴後の、ＣＲ６６５の幾何平均血漿濃度を示すグラフである（パートＡ）（片対数目盛）。
【図６】オス対象における、ＣＲ６６５の１時間のＩＶ点滴後の、ＣＲ６６５対投与量レベルに対する幾何平均ＡＵＣ０−∞を示すグラフである（パートＡ）。
【図７】メス対象における、０．２４ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５の１時間のＩＶ点滴後の、ＣＲ６６５の幾何平均血漿濃度を示すグラフである（パートＡ）（均等目盛）。
【図８】メス対象における、０．２４ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５の１時間のＩＶ点滴後の、ＣＲ６６５の幾何平均血漿濃度を示すグラフである（パートＡ）（片対数目盛）。
【図９】オスおよびメス対象における、０．２４ｍｇ／ｋｇのＣＲ６６５の１時間のＩＶ点滴後の、ＣＲ６６５の算術平均（±ＳＤ）血漿濃度を示すグラフである（パートＡ）（均等目盛）。
【図１０】オスおよびメス対象における、ＣＲ６６５の５分間のＩＶ点滴後の、ＣＲ６６５の幾何平均血漿濃度を示すグラフである（パートＢ）（均等目盛）。
【図１１】オスおよびメス対象における、ＣＲ６６５の５分間のＩＶ点滴後の、ＣＲ６６５の幾何平均血漿濃度を示すグラフである（パートＢ）（片対数目盛）。
【図１２】オス対象における、ＣＲ６６５の５分間のＩＶ点滴後の、ＣＲ６６５対投与量レベルに対する幾何平均ＡＵＣ（０〜無限）を示すグラフである（パートＢ）。
【図１３】オス対象における、０．０１５〜０．３６ｍｇ／ｋｇ投与量範囲での、血清プロラクチンにおけるベースラインからの変化のＡＵＣ０〜１２時間と、ＣＲ６６５のＡＵＣ（０〜無限）との関係を示すグラフである（パートＡ）。
【図１４】オス対象における、０．０１５〜０．３６ｍｇ／ｋｇ投与量範囲での、血清プロラクチンにおけるベースラインからの変化のＣｍａｘと、ＣＲ６６５のＣｍａｘとの関係を示すグラフである（パートＡ）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2009538310.tif 000032
【図８】
2009538310.tif 000033
【図９】
2009538310.tif 000034
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2009538310.tif 000037
【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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2009538310.tif 000041
2009538310.tif 000042
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