(57)【要約】  本発明は一般式（Ｉ）を有する新規なインデン誘導体、ならびにそれらの製造方法、それらの薬剤としての適用およびそれらを含有する医薬組成物に関する。式（Ｉ）の新規な化合物は５−ＨＴ６受容体に対して親和性を示し、従って、これらの受容体が介在する疾病の治療に効果的である。2009514915.tif 000113
2009514915.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2009514915.tif 000069
［式中、
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、環員として場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で場合により少なくとも一置換され、場合により少なくとも一置換された単環式または多環式環状構造と縮合していてもよい、飽和または不飽和シクロ脂肪族基；−ＮＲ８Ｒ９基；−ＣＯＮＲ８Ｒ９基；−ＣＯＯＨ；または−ＯＨを表し；
ここで、
Ｒ８およびＲ９は互いに独立に水素原子；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２、３個の置換基により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−５脂肪族基を表すか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は窒素原子と一緒になって、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニルから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含んでもよい、３〜９員の飽和、不飽和または芳香族複素環式環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに独立に水素原子；−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−ＯＲ１１；−ＳＲ１２；−ＳＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１７；−ＮＨ−Ｒ１８；−ＮＲ１９Ｒ２０；−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯ−Ｒ２２；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ６脂肪族基；または−ＣＦ３、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン基により結合されていてもよい、５〜１４員のアリールまたはヘテロアリール基（このヘテロアリール基は環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）を表し；
ただし、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは−ＮＯ２、−ＳＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯ−Ｒ２２基を表し；
Ａは
【化２】
2009514915.tif 000070
を表し、これはそれぞれ（Ｉｘ）型および（Ｉｙ）型化合物
【化３】
2009514915.tif 000071
を意味し；
Ｒ６およびＲ’６は、同一または異なり、水素原子；ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−ＯＲ１１；−ＳＲ１２；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ１０脂肪族基；または−ＣＦ３、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ１−Ｃ６イリデン直鎖もしくは分枝基によって結合されていてもよい５〜１４員のアリールまたはヘテロアリール基（このヘテロアリール基は環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）を表し；
Ｒ７は水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝脂肪族基を表し；
Ｒ１０〜Ｒ２２は互いに独立に水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ５脂肪族基；Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン基により結合されていてもよい３〜８員の飽和または不飽和シクロ脂肪族基；または−ＣＦ３、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレン基により結合されていてもよい５〜１４員のアリールまたはヘテロアリール基（このヘテロアリール基は環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）を表し；
ただし、Ｒ１が−ＣＯＯＨである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−ＳＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５でなく、ＡはＣ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ６’を表さず、同時にＲ６またはＲ６’の一方がＨであり、他方が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキルで置換されたフェニルである状況、またはＲ６およびＲ６’が−ＯＲ１１を表す状況をもたらし、
Ｒ１が−ＯＨである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５でなく、
Ｒ１が−ＣＯＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−ＳＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５でなく、ＡはＣ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ６’を表さず、同時にＲ６またはＲ６’の一方がＨであり、他方が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されたフェニルである状況をもたらし、
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−ＳＯＲ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３でなく、ＡはＣ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ６’を表さず、同時にＲ６またはＲ６’の一方がＨであり、他方が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキルで置換されたフェニルである状況をもたらす］
で示されるインデン誘導体またはその医薬上許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物、場合により、それらの立体異性体、好ましくは鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体の１つの形態、または少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオマーの、任意の混合比の混合物の形態、またはその生理学上許容される塩もしくはその対応する溶媒和物。
【請求項２】
一般式Ｉ：
【化４】
2009514915.tif 000072
［式中、
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、環員として場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で場合により少なくとも一置換され、場合により少なくとも一置換された単環式または多環式環状構造と縮合していてもよい、飽和または不飽和シクロ脂肪族基；−ＮＲ８Ｒ９基；−ＣＯＮＲ８Ｒ９基；−ＣＯＯＨ；または−ＯＨを表し；
ここで、
Ｒ８およびＲ９は互いに独立に水素原子；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２、３個の置換基により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−５脂肪族基を表すか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は窒素原子と一緒になって、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニルから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含んでもよい、３〜９員の飽和、不飽和または芳香族複素環式環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに独立に水素原子；−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−ＯＲ１１；−ＳＲ１２；−ＳＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１７；−ＮＨ−Ｒ１８；−ＮＲ１９Ｒ２０；−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯ−Ｒ２２；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ６脂肪族基；または−ＣＦ３、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン基により結合されていてもよい、５〜１４員のアリールまたはヘテロアリール基（このヘテロアリール基は環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）を表し；
ただし、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−ＳＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯ−Ｒ２２基を表し；
Ａは
【化５】
2009514915.tif 000073
を表し、これはそれぞれ（Ｉｘ）型および（Ｉｙ）型化合物
【化６】
2009514915.tif 000074
を意味し；
Ｒ６およびＲ’６は、同一または異なり、水素原子；ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−ＯＲ１１；−ＳＲ１２；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ１０脂肪族基；または−ＣＦ３、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ１−Ｃ６イリデン直鎖もしくは分枝基によって結合されていてもよい５〜１４員のアリールまたはヘテロアリール基（このヘテロアリール基は環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）を表し；
Ｒ７は水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝脂肪族基を表し；
Ｒ１０〜Ｒ２２は互いに独立に水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ５脂肪族基；Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン基により結合されていてもよい３〜８員の飽和または不飽和シクロ脂肪族基；または−ＣＦ３、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレン基により結合されていてもよい５〜１４員のアリールまたはヘテロアリール基（このヘテロアリール基は環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）を表し；
ただし、Ｒ１が−ＣＯＯＨである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−ＳＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５でなく、ＡはＣ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ６’を表さず、同時にＲ６またはＲ６’の一方がＨであり、他方が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキルで置換されたフェニルである状況、またはＲ６およびＲ６’が−ＯＲ１１を表す状況をもたらし、
Ｒ１が−ＯＨである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５でなく、
Ｒ１が−ＣＯＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−ＳＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５でなく、ＡはＣ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ６’を表さず、同時にＲ６またはＲ６’の一方がＨであり、他方が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されたフェニルである状況をもたらし、
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−ＳＯＲ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３でなく、ＡはＣ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ６’を表さず、同時にＲ６またはＲ６’の一方がＨであり、他方が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキルで置換されたフェニルである状況をもたらす］
で示されるインデン誘導体またはその医薬上許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物、場合により、それらの立体異性体、好ましくは鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体の１つの形態、または少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオマーの、任意の混合比の混合物の形態、またはその生理学上許容される塩もしくはその対応する、溶媒和物。
【請求項３】
一般式Ｉ：
【化７】
2009514915.tif 000075
［式中、
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、環員として場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で場合により少なくとも一置換され、場合により少なくとも一置換された単環式または多環式環状構造と縮合していてもよい、飽和または不飽和シクロ脂肪族基；−ＮＲ８Ｒ９基；−ＣＯＮＲ８Ｒ９基；−ＣＯＯＨ；または−ＯＨを表し；
ここで、
Ｒ８およびＲ９は互いに独立に水素原子；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２、３個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−５脂肪族基を表すか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は窒素原子と一緒になって、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニルから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含んでもよい、３〜９員の飽和、不飽和または芳香族複素環式環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに独立に水素原子；−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−ＯＲ１１；−ＳＲ１２；−ＳＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１７；−ＮＨ−Ｒ１８；−ＮＲ１９Ｒ２０；−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯ−Ｒ２２；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ６脂肪族基；または−ＣＦ３、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン基により結合されていてもよい、５〜１４員のアリールまたはヘテロアリール基（このヘテロアリール基は環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）を表し；
ただし、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは−ＮＯ２、基を表し；
Ａは
【化８】
2009514915.tif 000076
を表し、これはそれぞれ（Ｉｘ）型および（Ｉｙ）型化合物
【化９】
2009514915.tif 000077
を意味し；
Ｒ６およびＲ’６は、同一または異なり、水素原子；ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−ＯＲ１１；−ＳＲ１２；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ１０脂肪族基；または−ＣＦ３、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ１−Ｃ６イリデン直鎖もしくは分枝基によって結合されていてもよい５〜１４員のアリールまたはヘテロアリール基（このヘテロアリール基は環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）を表し；
Ｒ７は水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝脂肪族基を表し；
Ｒ１０〜Ｒ２２は互いに独立に水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ５脂肪族基；Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン基により結合されていてもよい３〜８員の飽和または不飽和シクロ脂肪族基；または−ＣＦ３、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレン基により結合されていてもよい５〜１４員のアリールまたはヘテロアリール基（このヘテロアリール基は環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）を表し；
ただし、Ｒ１が−ＣＯＯＨである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−ＳＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５でなく、ＡはＣ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ６’を表さず、同時にＲ６またはＲ６’の一方がＨであり、他方が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキルで置換されたフェニルである状況、またはＲ６およびＲ６’が−ＯＲ１１を表す状況をもたらし、かつ／あるいは
Ｒ１が−ＯＨである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５でなく、かつ／または
Ｒ１が−ＣＯＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−ＳＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５でなく、ＡはＣ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ６’を表さず、同時にＲ６またはＲ６’の一方がＨであり、他方が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されたフェニルである状況をもたらし、
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−ＳＯＲ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３でなく、ＡはＣ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ６’を表さず、同時にＲ６またはＲ６’の一方がＨであり、他方が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキルで置換されたフェニルである状況をもたらす］
で示されるインデン誘導体またはその医薬上許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物、場合により、それらの立体異性体、好ましくは鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体の１つの形態、または少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオマーの、任意の混合比の混合物の形態、またはその生理学上許容される塩もしくはその対応する溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ８およびＲ９が窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を場合により含む、３〜９員の飽和、不飽和または芳香族複素環式環を形成している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉのインデン誘導体。
【請求項５】
Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ８およびＲ９が独立にまたは一緒に水素原子またはＣ１−５脂肪族基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉのインデン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１が
【化１０】
2009514915.tif 000078
（式中、波線は任意の化学結合を表し、Ｒ’１は水素原子、Ｃ１−５脂肪族基を表す）
を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉのインデン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＯＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ８およびＲ９が独立にまたは一緒に水素原子またはＣ１−５脂肪族基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉのインデン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＯＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ８およびＲ９が窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を場合により含む、３〜９員の飽和、不飽和または芳香族複素環式環を形成している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉのインデン誘導体。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが−ＳＯＲ１３基を表す、請求項１または２に記載の一般式Ｉのインデン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３基を表す、請求項１または２に記載の一般式Ｉのインデン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５基を表す、請求項１または２に記載の一般式Ｉのインデン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが−Ｎ（Ｒ１６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１７基を表す、請求項１または２に記載の一般式Ｉのインデン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯ−Ｒ２２基を表す、請求項１または２に記載の一般式Ｉのインデン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ６およびＲ’６が同一または異なり、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキレンもしくはＣ１−Ｃ６イリデンにより結合可能なフェニルで場合により置換されていてもよい５〜１４員のアリールもしくはヘテロアリール基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉのインデン誘導体
【請求項１５】
Ｒ１０〜Ｒ２２が、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、塩素原子で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉのインデン誘導体
【請求項１６】
好ましくはｎ＝０、１、２、３または４であり；かつ
Ｒ１が−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９  または  −ＣＯＮＲ８Ｒ９基を表し、
ここで、Ｒ８およびＲ９は独立にまたは一緒に水素原子またはＣ１−５脂肪族基を表すか、あるいはＲ８およびＲ９は窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を場合により含む、３〜９員の飽和、不飽和または芳香族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ１が下記の基：
【化１１】
2009514915.tif 000079
（式中、波線は任意の化学結合を表し、Ｒ’１は水素原子、Ｃ１−５脂肪族基を表す）
の１つを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが基−ＮＯ２；および／または−ＮＨ２；および／または−ＳＯＲ１３；および／または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３；および／または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５；および／または−Ｎ（Ｒ１６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１７；および／または−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯ−Ｒ２２を表し、他のものが水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル基から選択され、かつ、
Ａは
【化１２】
2009514915.tif 000080
を表し、これはそれぞれ（Ｉｘ）型および（Ｉｙ）型化合物を意味する
【化１３】
2009514915.tif 000081
を表し、かつ、
Ｒ６およびＲ’６が同一または異なり、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキレンもしくはＣ１−Ｃ６イリデンにより結合可能なフェニルで場合により置換されていてもよい５〜１４員のアリールもしくはヘテロアリール基を表し、かつ、
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２２が互いに独立に水素原子、Ｃ１−５脂肪族基、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、塩素原子により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項１〜２のいずれか一項に記載の一般式Ｉのインデン誘導体。
【請求項１７】
［１］（２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−インデン−１−イル）酢酸、
［２］［２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸、
［３］［３（Ｚ）−ベンジリデン−２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸、
［４］［２−メチル−４−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸、
［５］［６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸、
［６］［６−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸、
［７］［２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルスルファモイル）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸、
［８］Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−インデン−１−イル）  アセトアミド、
［９］２−（２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−インデン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イルエタノン、
［１０］２−［３（Ｚ）−ベンジリデン−２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
［１１］Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド、
［１２］Ｎ−［２−メチル−３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［１３］Ｎ−［２−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−３Ｈ−インデン−４−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［１４］Ｎ−［３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［１５］Ｎ−［２−メチル−３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［１６］Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルスルファモイル）−３Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド、
［１７］ジメチル−［２−（２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−インデン−１−イル）エチル］アミン、
［１８］３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イルアミン、
［１９］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミド、
［２０］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［２１］Ｎ−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イルスルファモイル］フェニル｝アセトアミド、
［２２］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホンアミド、
［２３］Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［２４］４−アミノ−Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、
［２５］Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−（４−ベンジルオキシフェニル）アセトアミド、
［２６］２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イルアミン、
［２７］（２−｛６−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）エチルアミノ］−２−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル｝エチル）エチルジメチルアンモニウムヨージド、
［２８］１−［２−（２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−インデン−１−イル）エチル］ピロリジン、
［２９］Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミド、
［３０］Ｎ−｛４−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イルスルファモイル］フェニル｝アセトアミド、
［３１］Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホンアミド、
［３２］４−アミノ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、
［３３］Ｎ−［１（Ｚ）−ベンジリデン−３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［３４］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［３５］Ｎ−［２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［３６］Ｎ−［２−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３Ｈ−インデン−４−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［３７］Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［３８］Ｎ−［２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［３９］Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
［４０］Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［４１］６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，１−ジメチル−１Ｈ−インデン−５−イル｝イミダゾ［２，１−６］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド、
［４２］５−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，１−ジメチル−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［４３］Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル｝ナフタレン−１−スルホンアミド、
［４４］Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル｝−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、
［４５］６−クロロ−Ｎ−［２−メチル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド、
［４６］６−クロロ−Ｎ−［２−メチル−３−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド、
［４７］２−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
［４８］６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インデン−５−イル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド、
［４９］６−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］イミダゾ［２，１−ｂ）］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド、
［５０］６−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド
から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉのインデン誘導体。
【請求項１８】
一般式（Ｉａ）：
【化１４】
2009514915.tif 000082
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａは前記の意味を有し、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインデン誘導体。
【請求項１９】
一般式（Ｉｂ）：
【化１５】
2009514915.tif 000083
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａは前記の意味を有し、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインデン誘導体。
【請求項２０】
一般式（Ｉｃ）：
【化１６】
2009514915.tif 000084
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａは前記の意味を有し、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインデン誘導体。
【請求項２１】
一般式（Ｉｄ）：
【化１７】
2009514915.tif 000085
（式中、アミン基はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、他の位置は請求項１に従い、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１およびＡは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインデン誘導体。
【請求項２２】
一般式（Ｉｅ）：
【化１８】
2009514915.tif 000086
（式中、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、他の位置は請求項１に従い、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１、Ａおよびｎは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有する、請求項１または２に記載のインデン誘導体。
【請求項２３】
一般式（Ｉｆ）：
【化１９】
2009514915.tif 000087
（式中、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１３はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、他の位置は請求項１に従い、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ａおよびｎは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有する、請求項１または２に記載のインデン誘導体。
【請求項２４】
一般式（Ｉｇ）：
【化２０】
2009514915.tif 000088
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａは前記の意味を有し、ｎ＝１、２、３、４である）
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインデン誘導体。
【請求項２５】
一般式（Ｉｈ）：
【化２１】
2009514915.tif 000089
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７およびｎは前記の意味を有する）
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインデン誘導体。
【請求項２６】
一般式（Ｉｎ）：
【化２２】
2009514915.tif 000090
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７およびｎは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインデン誘導体。
【請求項２７】
一般式（Ｉｋ）：
【化２３】
2009514915.tif 000091
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびｎは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインデン誘導体。
【請求項２８】
一般式（Ｉａ）：
【化２４】
2009514915.tif 000092
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
のインデン誘導体の製造方法であって、以下の
ａ）好適な反応媒体において一般式ＩＩ：
【化２５】
2009514915.tif 000093
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＡは前記の意味を有する）
を有するインダノンとカルボン酸アルキルを合わせて中間体アルコールを得る工程、
ｂ）得られた中間体アルコールを酸、好ましくはＨ２ＳＯ４の溶液中で反応させる工程
を含む、方法。
【請求項２９】
式ＩＩの化合物とカルボン酸アルキルの間の反応が起こる反応媒体がＬＨＭＤＳおよびＴＨＦを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
一般式（Ｉａ）：
【化２６】
2009514915.tif 000094
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
のインデン誘導体の製造方法であって、以下の
ａ）好適な反応媒体において一般式ＩＩ：
【化２７】
2009514915.tif 000095
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ、Ｒ５、Ｒ７およびＡは前記の意味を有する）
を有するインダノンとカルボン酸アルキルを合わせて中間体アルコールを得る工程、
ｂ）好適な媒体中の得られた中間体アルコールにＴＦＡを滴下する工程、
ｃ）得られた混合物を、その混合物を還流温度としつつ、メタノールに溶解させた金属ナトリウムと反応させる工程
を含む、方法。
【請求項３１】
式ＩＩの化合物とカルボン酸アルキルの間の反応が起こる反応媒体がＬＨＭＤＳおよびＴＨＦを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
中間体アルコールが溶解され、ＴＦＡが滴下される媒体がＣＨ２Ｃｌ２を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
一般式（Ｉｂ）：
【化２８】
2009514915.tif 000096
のインデン誘導体の製造方法であって、好適な反応媒体においてインデニルカルボン酸と一般式（Ｉａ）：
【化２９】
2009514915.tif 000097
（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＡは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を還流温度の十分量のＳＯＣｌ２中で合わせること、および得られた再溶解残渣に式ＮＲ８Ｒ９のアミンを加えることを含む、方法。
【請求項３４】
反応媒体がＣＨ２Ｃｌ２を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
一般式（Ｉｂ）：
【化３０】
2009514915.tif 000098
のインデン誘導体の製造方法であって、好適な反応媒体においてインデニル酸と一般式（Ｉａ）：
【化３１】
2009514915.tif 000099
（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＡは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有する酸とＣＤＩを攪拌しながら合わせ、その反応混合物に式ＮＲ８Ｒ９を有するアミンを加えることを含む、方法。
【請求項３６】
反応媒体がＴＨＦを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
一般式（Ｉｃ）：
【化３２】
2009514915.tif 000100
のインデン誘導体の製造方法であって、好適な反応媒体において一般式（Ｉｂ）：
【化３３】
2009514915.tif 000101
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＡは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有するインデニルアミドとＡＩＨ３−ＤＭＥＡの溶液を合わせることを含む、方法。
【請求項３８】
反応媒体がＴＨＦを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項２１に記載の一般式（Ｉｄ）：
【化３４】
2009514915.tif 000102
（式中、アミン基はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、この環の他の位置は請求項１に従い、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１およびＡは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
のインデン誘導体の製造方法であって、好適な媒体において一般式（Ｉｍ）：
【化３５】
2009514915.tif 000103
（式中、ニトロ基はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、他の位置は請求項１に従い、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−６脂肪族基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１およびＡは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
の化合物と酢酸中のＺｎ粉末懸濁液を合わせることを含む、方法。
【請求項４０】
請求項２２に記載の一般式（Ｉｅ）：
【化３６】
2009514915.tif 000104
（式中、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１３）基はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、この環の他の位置は請求項１に従い、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−６脂肪族基で置換されていてもよい）
のインデン誘導体の製造方法であって、好適な媒体において請求項２１に記載の一般式（Ｉｄ）：
【化３７】
2009514915.tif 000105
（式中、−ＮＨ２基はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、この環の他の位置は請求項１に従い、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−６脂肪族基で置換されていてもよい）
（ここで、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１３、Ａは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
のアミンインデニルとＲ１３ＳＯ２Ｃｌの溶液を室温で合わせることを含む、方法。
【請求項４１】
反応媒体が乾燥ピリジンを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項２３に記載の一般式（Ｉｆ）：
【化３８】
2009514915.tif 000106
（式中、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２（Ｒ１３）基はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、この環の他の位置は請求項１に従い、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−６脂肪族基で置換されていてもよい）
のインデン誘導体の製造方法であって、好適な媒体において請求項２２に記載の一般式（Ｉｅ）：
【化３９】
2009514915.tif 000107
（式中、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３基はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、この環の他の位置は請求項１に従い、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−６脂肪族基で置換されていてもよい）
（ここで、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ａは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
と、Ｋ２ＣＯ３および１〜５個の炭素を有する直鎖または分枝ハロゲン化アルキルを含む反応混合物を室温で合わせることを含む、方法。
【請求項４３】
アセトニトリルを含む媒体中で生じることを特徴とする、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ハロゲン化アルキルがエチルヨー化物であることを特徴とする、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
一般式（Ｉｇ）：
【化４０】
2009514915.tif 000108
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＡは前記の意味を有し、ｎ＝１、２、３または４である）
のインデン誘導体の製造方法であって、好適な反応媒体において一般式（Ｉａ）：
【化４１】
2009514915.tif 000109
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＡが前記の意味を有し、ｎ＝０、１、２、３または４である）
のインデニル酸とＬｉＡｌＨ４−ＡＩＣｌ３溶液を合わせることを含む、方法。
【請求項４６】
反応媒体がＴＨＦを含むことを特徴とする、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
一般式（Ｉｈ）：
【化４２】
2009514915.tif 000110
を有するインデン誘導体の製造方法であって、
好適な反応媒体において、一般式（Ｉｋ）：
【化４３】
2009514915.tif 000111
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７およびＡは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有するインデニルカルボン酸を、ＮａＨおよび好適なアルデヒドを含む反応媒体中で、溶媒の還流温度で合わせることを含む、方法。
【請求項４８】
反応媒体がＴＨＦを含むことを特徴とする、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
好適なアルデヒドがベンズアルデヒドであることを特徴とする、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
一般式（ＩＩ）：
【化４４】
2009514915.tif 000112
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡは前記と同義である）
のインダノン。
【請求項５１】
［５１］２−メチル−６−ニトロインダン−１−オン
［５２］２−メチル−４−ニトロインダン−１−オン
［５３］６−アミノ−２−メチルインダン−１−オン
［５４］Ｎ−（２−メチル−３−オキソインダン−５−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド
［５５］４−アミノ−２−メチルインダン−１−オン
［５６］Ｎ−（２−メチル−１−オキソインダン−４−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド
［５７］６−ニトロインダン−１−オン
［５８］４−ニトロインダン−１−オン
［５９］６−アミノインダン−１−オン
［６０］Ｎ−（３−オキソインダン−５−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド
［６１］Ｎ−（２−メチル−３−オキソインダン−５−イル）−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
［６２］２−メチル−３−オキソインダン−５−スルホニルクロリド
［６３］Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−２−メチル−３−オキソインダノ−５−スルホンアミド
から選択される、請求項５０に記載の一般式（ＩＩ）のインダノン。
【請求項５２】
薬剤としてのその使用のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の一般式Ｉのインデン誘導体。
【請求項５３】
５ＨＴ６受容体が介在する障害または疾病の治療における使用のための、請求項５２に記載のインデン誘導体。
【請求項５４】
摂食関連の障害または疾病の予防および／または治療、好ましくは食欲調節のため、体重の維持、増加もしくは減少のため、肥満、多食症、食欲不振症、悪液質もしくはＩＩ型糖尿病の予防および／または治療のため、あるいは過敏性腸症候群；中枢神経系の障害、不安；パニック発作；鬱病；双極性障害；認知障害；記憶障害；老人性痴呆症；精神病；統合失調症；好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および多発性硬化症から選択される神経変性疾患；または多動性障害、好ましくは注意欠陥／多動性障害の予防および／または治療のため、あるいは認知能の改善のために使用するための請求項５３に記載のインデン誘導体。
【請求項５５】
５ＨＴ６受容体が介在する障害または疾病を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉのインデン誘導体の使用。
【請求項５６】
摂食関連の障害または疾病の予防および／または治療、好ましくは食欲調節のため、体重の維持、増加もしくは減少のため、肥満、多食症、食欲不振症、悪液質もしくはＩＩ型糖尿病の予防および／または治療のため、あるいは過敏性腸症候群；中枢神経系の障害、不安；パニック発作；鬱病；双極性障害；認知障害；記憶障害；老人性痴呆症；精神病；統合失調症；好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および多発性硬化症から選択される神経変性疾患；または多動性障害、好ましくは注意欠陥／多動性障害の予防および／または治療のため、あるいは認知能の改善するための薬剤の製造における、請求項５５に記載のインデン誘導体の使用。
【請求項５７】
請求項１〜２７に記載の一般式Ｉの化合物と少なくとも１種類の医薬上許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規なインデン誘導体、ならびにそれらの製造方法、薬剤としてのそれらの適用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【化１】
2009514915.tif 000003
【０００２】
式Ｉの新規な化合物は５−ＨＴ６受容体に対して親和性を示し、従って、これらの受容体が介在する疾病を治療するために効果的である。
発明の背景
【０００３】
５−ＨＴセロトニン受容体のスーパーファミリーには、１４のサブクラスを含む７クラス（５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７）が含まれる[D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]。５−ＨＴ６受容体は、ラット[F. J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268]およびヒト[R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]の双方で分子クローニングにより同定された最も最近のセロトニン受容体である。５−ＨＴ６受容体に親和性を示す化合物は中枢神経系の、および過敏性腸症候群などの消化管のいくつかの障害の治療に好適である。５−ＨＴ６受容体に親和性を示す化合物はまた、不安、鬱病および認知記憶障害の治療にも好適である[M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; AJ. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T. A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]。統合失調症の治療に用いられる典型的および非典型的抗精神病薬は５−ＨＴ６受容体に高い親和性を有することが示されている[B. L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C. E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F. J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]。５−ＨＴ６受容体に親和性を有する化合物はまた、小児運動亢進（ＡＤＨＤ；注意欠陥／多動性障害）の治療にも好適である[W. D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gerard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M. R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379]。また、５−ＨＴ６受容体は栄養素の摂取にも役割を果たすことが示されている[Neuropharmacology, 2001, 41, 210-219]。摂食障害、特に肥満は、糖尿病または冠動脈疾患など、患者の生命を危険にさらす他のもっと重大な疾病を発症するリスクを増大させるので、あらゆる年齢層で公衆衛生に重大かつ増大しつつある脅威となっている。
【０００４】
いくつかの特許文献が５−ＨＴスーパーファミリーの受容体に親和性を有する化合物に言及している。文献ＷＯ９６／２３７８３、ＷＯ９６／０２５３７、ＷＯ９６／１１９２９およびＷＯ９７／０８１６７は、５−ＨＴ２ｂ／２ｃ受容体のアンタゴニストである複素環式化合物を記載している。
【０００５】
他方、治療活性を有するインデン誘導体を記載している他の特許文献もある。米国特許第５０９２８２７号、同第６０２５３９４号、同第５９５８９８２号、同第５９６５６１９号、同第６０２８１１６号、同第２００１／０００６９６５号および同第２００１／００２００２０は、インデン誘導体が乾癬、座瘡、サルコイドーシス、前癌病変および新生物、ならびに糖尿病性網膜症および黄斑変性の治療に好適であると記載している。これらの化合物の治療作用は、米国特許第６１７７４７１号に記載されているように、ｃＧＭＰの特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ）に対するそれらの阻害作用を発端としていると思われる。
【０００６】
驚くことに、本発明の著者らは、一般式（Ｉ）を有するインデン誘導体化合物が５−ＨＴ６受容体に対して良好〜優れた親和性を示すことを見出した。よって、これらの化合物は、５−ＨＴ６受容体に関連する障害または疾病の予防および／または治療のための薬剤において薬理学的に活性化な薬剤として特に好適である。
発明の目的
【０００７】
第一に、本発明の目的は、一般式Ｉ：
【化２】
2009514915.tif 000004
のインデン誘導体である。
一般式Ｉを有する化合物は５ＨＴ６受容体に高い親和性を示し、従って、該受容体が介在する障害の治療のための優れた治療選択肢となる。
本発明のもう１つの目的は、一般式Ｉのインデン誘導体を製造する手順である。さらに下記に示されるように、本願は、一般式Ｉの化合物の特定の実施形態である化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）および（Ｉｎ）を得るための手順を記載する。具体的には、化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）を得るための１を超える可能な手順を記載する。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物を得るための一般式（ＩＩ）：
【化３】
2009514915.tif 000005
の中間体である。
【０００９】
同様に、５ＨＴ６受容体が介在する障害または疾病を治療するための薬剤の製造における一般式（Ｉ）のインデン誘導体の使用も本発明の目的である。一般式Ｉのインデン誘導体が有用である５ＨＴ６受容体が介在する疾病または障害としては、摂食関連の障害または疾病、好ましくは食欲調節、体重の維持、増加もしくは減少、肥満、多食症、食欲不振症、悪液質もしくはＩＩ型糖尿病、あるいは過敏性腸症候群；中枢神経系の障害；不安；パニック発作；鬱病；双極性障害；認知障害；記憶障害；老人性痴呆症；精神病；統合失調症；好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および多発性硬化症から選択される神経変性疾患；あるいは多動性障害、好ましくは注意欠陥／多動性障害または認知能の改善に関するものがある。
【００１０】
本発明の最後の目的は、一般式Ｉのインデン誘導体と少なくとも１種類の医薬上許容される添加剤を含む医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、いずれの投与経路による投与にも適合させることができ、経口または非経口投与、例えば、肺投与、鼻腔投与、直腸投与および／または静脈内投与される。よって、本発明の処方物は局所適用または全身適用、特に皮膚適用、皮下適用、筋肉内適用、動脈内適用、腹腔内適用、肺適用、頬側適用、舌下適用、鼻腔適用、経皮適用、膣適用、経口適用または非経口適用に適合可能である。
【発明の具体的説明】
【００１１】
第一の態様は一般式Ｉ：
【化４】
2009514915.tif 000006
［式中、
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、環員として場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で場合により少なくとも一置換され、場合により少なくとも一置換された単環式または多環式環状構造と縮合していてもよい、飽和または不飽和シクロ脂肪族基；−ＮＲ８Ｒ９基；−ＣＯＮＲ８Ｒ９基；−ＣＯＯＨ；または−ＯＨを表し；
ここで、
Ｒ８およびＲ９は互いに独立に水素原子；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２、３個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−５脂肪族基を表すか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は窒素原子と一緒になって、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を含んでもよい、３〜９員の飽和、不飽和または芳香族複素環式環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに独立に水素原子；−ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０；−ＯＲ１１；−ＳＲ１２；−ＳＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１７；−ＮＨ−Ｒ１８；−ＮＲ１９Ｒ２０；−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯ−Ｒ２２；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ６脂肪族基；または−ＣＦ３、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン基により結合されていてもよい、５〜１４員のアリールまたはヘテロアリール基（このヘテロアリール基は環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）を表し；
ただし、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは−ＮＯ２、−ＳＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯ−Ｒ２２基を表し；
Ａは
【化５】
2009514915.tif 000007
を表し、これはそれぞれ（Ｉｘ）型および（Ｉｙ）型化合物
【化６】
2009514915.tif 000008
を意味し；
Ｒ６およびＲ’６は、同一または異なり、水素原子；ＮＯ２；−ＮＨ２；−ＳＨ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−ＯＲ１１；−ＳＲ１２；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ１０脂肪族基；または−ＣＦ３、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ１−Ｃ６イリデン直鎖もしくは分枝基によって結合されていてもよい５〜１４員のアリールまたはヘテロアリール基（このヘテロアリール基は環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）を表し；
Ｒ７は水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝脂肪族基を表し；
Ｒ１０〜Ｒ２２は互いに独立に水素原子；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ５脂肪族基；Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン基により結合されていてもよい３〜８員の飽和または不飽和シクロ脂肪族基；または−ＣＦ３、Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−５−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−５−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレン基により結合されていてもよい５〜１４員のアリールまたはヘテロアリール基（このヘテロアリール基は環員としてＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む）を表し；
ただし、好ましくは、Ｒ１が−ＣＯＯＨである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−ＳＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５でなく、ＡはＣ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ６’を表さず、同時にＲ６またはＲ６’の一方がＨであり、他方が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキルで置換されたフェニルである状況、またはＲ６およびＲ６’が−ＯＲ１１を表す状況をもたらし、かつ／あるいは
好ましくは、Ｒ１が−ＯＨである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５でなく、かつ／または
好ましくは、Ｒ１が−ＣＯＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−ＳＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５でなく、ＡはＣ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ６’を表さず、同時にＲ６またはＲ６’の一方がＨであり、他方が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されたフェニルである状況をもたらし、かつ／あるいは
好ましくは、Ｒ１が−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は−ＳＯＲ１３または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３でなく、ＡはＣ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ６’を表さず、同時にＲ６またはＲ６’の一方がＨであり、他方が−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−５−アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５−アルキルで置換されたフェニルである状況をもたらす］
で示されるインデン誘導体またはその医薬上許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物、場合により、それらの立体異性体、好ましくは鏡像異性体またはジアステレオマー、ラセミ体の１つの形態、または少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体および／またはジアステレオマーの、任意の混合比の混合物の形態、またはその生理学上許容される塩もしくはその対応する溶媒和物。
【００１２】
「塩」とは、該化合物がイオン形態であるか、電荷を有し、対イオン（陽イオンまたは陰イオン）と結合しているか、あるいは液相である、本発明に従って用いられる有効化合物のいずれもの形態として理解すべきである。この定義はまた第四級アンモニウム塩および有効分子と他の分子およびイオンとの複合体、特にイオン的相互作用を介して形成された複合体も含む。この定義は特に生理学上許容される塩を含み、この用語は「薬理学上許容される塩」と等価と理解すべきである。
【００１３】
本発明において「生理学上許容される塩」とは、治療に適当な様式で用いた場合、特にヒトおよび／または動物で適用または使用した場合に、生理学上許容されるいずれの塩も意味する（通常、特に対イオンの結果として有毒ではないことを意味する）。
【００１４】
これらの生理学上許容される塩は陽イオンまたは塩基を伴って形成され得、本発明では、本発明に従って用いられる少なくとも１種類の化合物、通常は酸（脱プロトン化）により形成される、例えば、特にヒトおよび／または哺乳類に用いる場合には、陰イオンと少なくとも１種類の生理学上許容される陽イオン、好ましくは無機陽イオンにより形成される塩であると理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属との塩、ならびにアンモニウム陽イオン（ＮＨ４＋）を伴って形成されるものが特に好ましい。好ましい塩は（一）もしくは（二）ナトリウム、（一）もしくは（二）カリウム、マグネシウムまたはカルシウムを伴って形成されるものである。
【００１５】
これらの生理学上許容される塩は陰イオンまたは酸を伴って形成されてよく、本発明では、本発明に従って用いられる少なくとも１種類の化合物、通常は例えば窒素において脱プロトン化されたものにより形成される、例えば、特にヒトおよび／または哺乳類に用いる場合には、陽イオンと少なくとも１種類の生理学上許容される陰イオンにより形成される塩であると理解される。この定義は特に本発明においては、生理学上許容される酸により形成される塩、すなわち、特にヒトおよび／または哺乳類に用いる場合には、特定の有効化合物と生理学上許容される有機酸または無機酸との塩を含む。この種の塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸を伴って形成されるものがある。
【００１６】
本発明において「溶媒和物」とは、該化合物が非共有結合により別の分子（通常は極性溶媒で）と結合されている本発明の有効化合物のいずれの形態も意味するものと理解すべきであり、特に水和物およびアルコレート、例えばメタノレートが挙げられる。
【００１７】
本発明の特定の好ましい実施形態では、Ｒ１は
【化７】
2009514915.tif 000009
（式中、波線は任意の化学結合を表し、Ｒ’１は水素原子、Ｃ１−５脂肪族基、またはベンジルなどの保護基を表す）
を表す。
【００１８】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ８およびＲ９は独立にまたは一緒に窒素原子または水素原子またはＣ１−５脂肪族基を表す。
【００１９】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ８およびＲ９は窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を場合により含む３〜９員の飽和、不飽和または芳香族複素環式環を表す。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ１が−ＣＯＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ８およびＲ９が独立にまたは一緒に水素原子またはＣ１−５脂肪族基を表す式Ｉの化合物を定義する。
【００２１】
別の好ましい実施形態は、Ｒ１が−ＣＯＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ８およびＲ９が窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個の付加的ヘテロ原子を場合により含む３〜９員の飽和、不飽和または芳香族複素環式環を表す式Ｉの化合物である。
【００２２】
さらに、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つが−ＳＯＲ１３基を表す一般式Ｉのインデン誘導体も好ましい。
【００２３】
別の好ましい実施形態は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つが−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３基を表すものである。
【００２４】
別の好ましい実施形態は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つが−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５基を表すものである。
【００２５】
また、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つが−Ｎ（Ｒ１６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１７基を表すものも好ましい実施形態と考えられる。
【００２６】
別の好ましい実施形態は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つが−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯ−Ｒ２２基を表すものである。
【００２７】
Ｒ６およびＲ’６などの他の置換基に関して、Ｒ６およびＲ’６が同一または異なり、水素原子、Ｃ１−５脂肪族基、またはＣ１−Ｃ６アルキレンもしくはＣ１−Ｃ６イリデンにより結合されていてもよいフェニルで場合により置換されている５〜１４員のアリールもしくはヘテロアリール基を表す一般式Ｉのインデン誘導体が好ましい。
【００２８】
最後に、Ｒ１０〜Ｒ２２が、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、Ｃｌで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表す一般式Ｉを有する化合物が好ましい。
【００２９】
一般式Ｉに記載の全ての化合物の中でも、下記から選択されるものが特に好ましい：
［１］（２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−インデン−１−イル）酢酸、
［２］［２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸、
［３］［３（Ｚ）−ベンジリデン−２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸、
［４］［２−メチル−４−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸、
［５］［６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸、
［６］［６−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸、
［７］［２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルスルファモイル）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸、
［８］Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−インデン−１−イル）  アセトアミド、
［９］２−（２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−インデン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イルエタノン、
［１０］２−［３（Ｚ）−ベンジリデン−２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
［１１］Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド、
［１２］Ｎ−［２−メチル−３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［１３］Ｎ−［２−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−３Ｈ−インデン−４−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［１４］Ｎ−［３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［１５］Ｎ−［２−メチル−３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［１６］Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルスルファモイル）−３Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド、
［１７］ジメチル−［２−（２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−インデン−１−イル）エチル］アミン、
［１８］３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イルアミン、
［１９］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミド、
［２０］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［２１］Ｎ−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イルスルファモイル］フェニル｝アセトアミド、
［２２］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホンアミド、
［２３］Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［２４］４−アミノ−Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、
［２５］Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−（４−ベンジルオキシフェニル）アセトアミド、
［２６］２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イルアミン、
［２７］（２−｛６−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）エチルアミノ］−２−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル｝エチル）エチルジメチルアンモニウムヨージド、
［２８］１−［２−（２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−インデン−１−イル）エチル］ピロリジン、
［２９］Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミド、
［３０］Ｎ−｛４−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イルスルファモイル］フェニル｝アセトアミド、
［３１］Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホンアミド、
［３２］４−アミノ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、
［３３］Ｎ−［１（Ｚ）−ベンジリデン−３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［３４］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［３５］Ｎ−［２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［３６］Ｎ−［２−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３Ｈ−インデン−４−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［３７］Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［３８］Ｎ−［２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［３９］Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド、
［４０］Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［４１］６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，１−ジメチル−１Ｈ−インデン−５−イル｝イミダゾ［２，１−６］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド、
［４２］５−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，１−ジメチル−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［４３］Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル｝ナフタレン−１−スルホンアミド、
［４４］Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル｝−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、
［４５］６−クロロ−Ｎ−［２−メチル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド、
［４６］６−クロロ−Ｎ−［２−メチル−３−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド、
［４７］２−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、
［４８］６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インデン−５−イル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド、
［４９］６−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インデン−５−イル］イミダゾ［２，１−ｂ）］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド、
［５０］６−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド。
【００３０】
本発明の特定の実施形態は、本発明のインデン誘導体が一般式（Ｉａ）：
【化８】
2009514915.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａおよびｎは前記の意味を有する）
を有する化合物を表すものである。
【００３１】
また、特定の実施形態は、本発明のインデン誘導体が一般式（Ｉｂ）：
【化９】
2009514915.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａおよびｎは前記の意味を有する）
で表されるものである。
【００３２】
さらに、別の特定の実施形態は、一般式（Ｉｃ）：
【化１０】
2009514915.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａおよびｎは前記の意味を有する）
のインデン誘導体で示される。
【００３３】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式（Ｉｄ）：
【化１１】
2009514915.tif 000013
（式中、アミン基はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、他の位置は式Ｉに関して前記したように、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１およびｎは前記の意味を有する）
を有する化合物である。
【００３４】
別の特定の実施形態は、本発明の化合物が一般式（Ｉｅ）：
【化１２】
2009514915.tif 000014
（式中、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、他の位置は式Ｉに関して前記したように、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１、Ａおよびｎは前記の意味を有する）
を有するものである。
【００３５】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式（Ｉｆ）：
【化１３】
2009514915.tif 000015
（式中、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１３はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、他の位置は式Ｉに関して前記したように、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ａおよびｎは前記の意味を有する）
を有するインデン誘導体である。
【００３６】
別の特定の実施形態は、一般式（Ｉｇ）：
【化１４】
2009514915.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａは前記の意味を有し、ｎ＝１、２、３、４である）
を有するインデン誘導体である。
【００３７】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式（Ｉｈ）：
【化１５】
2009514915.tif 000017
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７およびｎは前記の意味を有する）
を有する化合物である。
【００３８】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式（Ｉｎ）：
【化１６】
2009514915.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７およびｎは前記の意味を有する）
を有する化合物である。
【００３９】
最後に、本発明の別の特定の実施形態は、一般式（Ｉｋ）：
【化１７】
2009514915.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびｎは前記の意味を有する）
を有する化合物である。
【００４０】
異なる態様では、本発明は、一般式Ｉのインデン誘導体を得るための手順を示す。本発明のインデン誘導体を得るためにいくつかの手順が開発されている。これらの各手順を以下に説明する。
【００４１】
方法Ａ
第一に、一般式（Ｉａ）：
【化１８】
2009514915.tif 000020
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ａおよびｎは前記の意味を有する）
を有するインデン誘導体を得るための手順を記載し、ｎ＝１の特定の場合に関して、この手順は以下の
ａ）好適な反応媒体において一般式ＩＩ：
【化１９】
2009514915.tif 000021
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＡは前記の意味を有する）
を有するインダノンとカルボン酸アルキルを合わせて中間体アルコールを得る工程、
ｂ）得られた中間体アルコールを酸、好ましくはＨ２ＳＯ４の溶液中で反応させる工程
を含む。
【００４２】
第一の工程では、好ましくはＬＨＭＤＳおよびＴＨＦを含む反応媒体では−８０℃近くの極低温を用いる。さらに、アルゴン雰囲気でこの工程を行うのが好ましい。これらの条件では、式ＩＩのインダノンをカルボン酸アルキルと反応させる。この反応から中間体アルコールが得られ、これを乾燥および濾過した後、好適な温度および時間、そのアルコールを酸、好ましくはＨ２ＳＯ４で処理することを含む第二工程を行う。この反応混合物を有機酸で抽出し、濾過および乾燥させた後に沈殿を得、これが一般式（Ｉａ）を有する酸であることを確認することができる。
【００４３】
方法Ａの工程ａ）を進める前に、一般式ＩＩのインダノンを、D. L. Musso, F. R. Cochran, J. L. Kelley, E.W. McLean, J. L. Selph, G. C. Rigdon, G. F. Orr, R. G. Davis, B. R. Cooper, V. L. Styles, J. B. ThompsonおよびW. R. Hall, J. Med. Chem., 2003, 46, 399-408に記載のようにＲ２〜Ｒ５位で硝化することができる。
【００４４】
方法Ｂ
この手順でインデニルアルキルカルボン酸を得ることもでき、３つの主要な工程を含み、これらの第一工程は方法Ａと共通である。よって、一般式（Ｉａ）：
【化２０】
2009514915.tif 000022
を有するインデン誘導体を得るための手順が記載され、ｎ＝１である特定の場合には、下記：
ａ）好適な反応媒体において一般式ＩＩ：
【化２１】
2009514915.tif 000023
（式中、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ、Ｒ５、Ｒ７およびＡは前記の意味を有する）
を有するインダノンとカルボン酸アルキルを合わせて中間体アルコールを得る工程、
ｂ）好適な媒体中の得られた中間体アルコールにＴＦＡを滴下する工程、
ｃ）得られた混合物を、その混合物を還流温度としつつ、メタノールに溶解させた金属ナトリウムと反応させる工程
を含む。
【００４５】
前記したように、中間体アルコールを得るための設定は方法Ａと共通である。得られた中間体アルコールをＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒に溶解させ、このＴＦＡに０℃より若干低い温度で、好ましくは攪拌しながら滴下する。この混合物を蒸発させ、乾燥メタノールなどの好適な媒体に再懸濁させる。この溶液に、前記の混合物を再懸濁させたものと同じ媒体に溶解させた十分量のナトリウム金属を加える。得られた混合物を還流温度とし、好適な時間反応させる。この反応混合物の生成物を乾燥および濾過して固体を得、これが一般式（Ｉａ）を有する酸であることを確認することができる。
【００４６】
方法Ａの場合と同様に、一般式ＩＩのインダノンは、D. L. Musso, F. R. Cochran, J. L. Kelley, E.W. McLean, J. L. Selph, G. C. Rigdon, G. F. Orr, R. G. Davis, B. R. Cooper, V. L. Styles, J. B. ThompsonおよびW. R. Hall, J. Med. Chem., 2003, 46, 399-408に記載のようにＲ２〜Ｒ５位で硝化することができる。
【００４７】
他方、ｎが１と異なる式（Ｉａ）の化合物は、
・H. Ochiai, T. Nishihara, Y. TamaruおよびZ. Yoshida. Titanium(IV)-Mediated Aldol-Type Condensation of Zinc Esters and Zinc Ketones with Carbonyl Electrophiles. J. Org. Chem., 1988, 53, 1343-1344
・D. A. H. Taylor. 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methylfluoren-1-one. Journal of the Chemical Society, Abstracts, 1960, 2805-2806
・G. R. Clemo, L. H. Groves, L. MundayおよびG. A. Swan. lndene series. I. A synthesis 1,2,3,8-tetrahydro-1-ketocyclopent[a]indene. Journal of the Chemical Society, Abstracts, 1951, 863-867.
・M. Finze, S. E. ReybuckおよびR. M. Waymouth. Propylene Polymerization with 1,2’-Bridged Bis(indennyl)zirconium Dichlorides. Macromolecules, 2003, 36, 9325-9334
に記載の方法に従い、カルボン酸を経由して製造することができる。
【００４８】
同様に、ｎが１と異なる式（Ｉ）の化合物は、
・R. Perrone, F. Berardi, N. A. Colabufo, V. Tortorella, F. Fiorentini, V. Olgiati, E. VanottiおよびS. Govoni. Mixed 5-HT1A/D-2 Activity of a New Model of Arylpiperazines: 1-Aryl-4-[3-(1,2-dihydronaphtalen-4-yl)-n-propyl]piperazines. 1. Synthesis and Structure-Activity Relationships. J. Med. Chem., 1994, 37, 99-104
・K. Fukatsu, O. Uchikawa, M. Kawada, T. Yamano, M. Yamashita, K. Kato, K. Hirai, S. Hinuma, M. MiyamotoおよびS. Ohkawa. Synthesis of a Novel Series of Benzocycloalkene Derivatives as Melatonin Receptors Agonists. J. Med. Chem., 2002, 45, 4212-4221
に記載の方法に従って得ることができる。
【００４９】
方法Ｃ
本節では、一般式（Ｉｂ）：
【化２２】
2009514915.tif 000024
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＡは前記の意味を有し、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有するインデン誘導体を得るための手順を記載し、その手順は、好適な反応媒体において一般式（Ｉａ）：
【化２３】
2009514915.tif 000025
を有する酸を還流温度の十分量のＳＯＣＬ２中に合わせ、得られた残渣を再溶解させたもの式ＮＲ８Ｒ９を有するアミンを加えることを含む。
【００５０】
一般式（Ｉａ）を有する化合物とＳＯＣｌ２の間の反応はＣＨ２Ｃｌ２などの好適な媒体中、還流温度で行わなければならない。過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去した後に得られた残渣をもう一度好適な媒体（ＣＨ２Ｃｌ２など）に溶解させ、約０℃の温度で一般式ＮＲ８Ｒ９のアミンと混合する。この混合物を室温で、好ましくは攪拌下、必要な時間反応させる。
【００５１】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後に得られた生成物は、一般式（Ｉｂ）の化合物であることを確認する。
【００５２】
方法Ｄ
方法Ｃと同様に方法Ｄもインデニルアミドを得るための方法を提供する。具体的には、これは一般式（Ｉｂ）：
【化２４】
2009514915.tif 000026
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＡは前記の意味を有し、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有するインデン誘導体を得るための手順を記載し、その手順は好適な反応媒体において一般式（Ｉａ）：
【化２５】
2009514915.tif 000027
を有する酸とＣＤＩを攪拌しながら合わせ、その反応混合物に式ＮＲ８Ｒ９を有するアミンを加えることを含む。
【００５３】
化合物（Ｉａ）とＣＤＩの間の反応を行うための好ましい反応媒体はＴＨＦを含む。この反応は攪拌するのが有利である他、アルゴン雰囲気で行うことも有利である。他方、式ＮＲ８Ｒ９のアミンを反応混合物に加える第二段階の攪拌しながら行うのが好ましい。両反応とも室温で好適な時間行うのが好ましい。
【００５４】
方法Ｃの場合と同様に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後に化合物が得られ、これが一般式（Ｉｂ）の化合物であることを確認する。
【００５５】
方法Ｅ
本節は一般式（Ｉｃ）
【化２６】
2009514915.tif 000028
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＡは前記の意味を有し、ｎ＝０、１、２、３または４である）
を有するインデン誘導体を得るための手順を記載し、その手順は好適な反応媒体において一般式（Ｉｂ）：
【化２７】
2009514915.tif 000029
を有する化合物をＡｌＨ３−ＤＭＥＡ溶液と合わせることを含む。
【００５６】
この反応は、好ましくはＴＨＦを含む反応媒体中、０℃付近の温度で、アルゴン雰囲気下、好適な時間行う。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製された残渣は、一般式（Ｉｃ）のインデニルアミンと確認することができる。
【００５７】
方法Ｆ
方法Ｆは一般式（Ｉｄ）：
【化２８】
2009514915.tif 000030
（式中、アミン基はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、他の位置は式Ｉに関して前記されたように、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１およびＡは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
のインデン誘導体を製造するための手順を表し、その手順は好適な媒体において一般式（Ｉｍ）：
【化２９】
2009514915.tif 000031
（式中、ニトロ基はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、他の位置は式Ｉに関して前記されたように、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１およびＡは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
の化合物と酢酸中Ｚｎ粉末の懸濁液を合わせることを含む。
【００５８】
この反応は室温で好適な時間、好ましくは攪拌下で行う。好適なアルカリ水溶液で洗浄すると、得られる生成物が一般式（Ｉｄ）のインデニルアミンであることが確実となる。
【００５９】
方法Ｇ
方法Ｇは一般式（Ｉｅ）：
【化３０】
2009514915.tif 000032
（式中、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、他の位置は式Ｉに関して前記されたように、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１３、Ａは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
のインデン誘導体を製造するための手順を表し、その手順は好適な媒体において一般式（Ｉｄ）：
【化３１】
2009514915.tif 000033
（式中、アミン基はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、他の位置は式Ｉに関して前記されたように、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１、Ａは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
の化合物とＲ１３ＳＯ２Ｃｌ溶液を室温で合わせることを含む。
【００６０】
式（Ｉｄ）のインデニルアミンを好適な媒体、好ましくは乾燥ピリジンに溶解し、これも溶解させたＲ１３ＳＯ２Ｃｌと室温、アルゴン雰囲気下で好適な時間反応させる。シリカゲルカラムで精製すると、得られる化合物が一般式（Ｉｅ）の化合物であることが確実となる。
【００６１】
方法Ｈ
方法Ｈは一般式（Ｉｆ）：
【化３２】
2009514915.tif 000034
（式中、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１３はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、他の位置は式Ｉに関して前記されたように、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ａは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
のインデン誘導体を製造するための手順を表し、その手順は好適な媒体において一般式（Ｉｅ）：
【化３３】
2009514915.tif 000035
（式中、アミン基はベンゼン環のいずれの位置にあってもよく、他の位置は式Ｉに関して前記されたように、好ましくは水素、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１３、Ａは前記の意味を有し、かつ、ｎ＝０、１、２、３または４である）
の化合物と、Ｋ２ＣＯ３および好適なハロゲン化アルキルを含む反応媒体と室温で合わせることを含む。
【００６２】
式（Ｉｅ）のインデニルスルホンアミドを、アセトニトリルなどの好適な媒体に溶解させ、これもまた溶解させたＫ２ＣＯ３および１〜５個の炭素原子を有する好適な直鎖もしくは分枝ハロゲン化アルキルと室温、アルゴン雰囲気下で好適な時間反応させる。シリカゲルカラムで精製すると、得られる生成物が一般式（Ｉｆ）の化合物であることが確実となる。
【００６３】
方法Ｉ
方法Ｉは一般式（Ｉｇ）：
【化３４】
2009514915.tif 000036
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＡは前記の意味を有し、ｎ＝１、２、３または４である）
のインデン誘導体を製造する手順を表し、その手順は好適な反応媒体において一般式（Ｉａ）：
【化３５】
2009514915.tif 000037
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＡが前記の意味を有し、ｎ＝０、１、２、３または４である）
のインデニル酸とＬｉＡｌＨ４−ＡＩＣｌ３溶液を合わせることを含む。
【００６４】
この反応は、好ましくはＴＨＦを含む反応媒体中、０℃付近の温度、アルゴン雰囲気下で好適な時間行う。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製された残渣は、一般式（Ｉｇ）のアルコールと確認することができる。
【００６５】
方法Ｊ
方法Ｊは一般式（Ｉｈ）：
【化３６】
2009514915.tif 000038
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ、Ｒ＆およびＲ７は前記の意味を有し、ｎ＝０、１、２、３または４である）
のインデン誘導体を製造するための手順を表し、その手順は好適な反応媒体において一般式（Ｉｋ）：
【化３７】
2009514915.tif 000039
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前記の意味を有し、ｎ＝０、１、２、３または４である）
と、ＮａＨおよび好適なアルデヒドを含む反応媒体を還流温度で合わせることを含む。
【００６６】
一般式（Ｉｋ）を有する酸を好適な媒体に溶解させ、これもまた溶解させたＮａＨおよび好適なアルデヒドと還流温度、アルゴン雰囲気下で好適な時間反応させる。反応混合物を酸性化し、シリカゲルカラムで精製すると、得られる生成物は一般式（Ｉｈ）の酸であることが確実となる。
【００６７】
本発明のもう１つの重要な態様は、一般式Ｉの化合物を得るための一般式（ＩＩ）：
【化３８】
2009514915.tif 000040
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＡは前記の意味を有する）
の中間体である。
【００６８】
次の化合物は前記式（ＩＩ）の中間体の具体例である。
［５１］２−メチル−６−ニトロインダン−１−オン
［５２］２−メチル−４−ニトロインダン−１−オン
［５３］６−アミノ−２−メチルインダン−１−オン
［５４］Ｎ−（２−メチル−３−オキソインダン−５−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド
［５５］４−アミノ−２−メチルインダン−１−オン
［５６］Ｎ−（２−メチル−１−オキソインダン−４−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド
［５７］６−ニトロインダン−１−オン
［５８］４−ニトロインダン−１−オン
［５９］６−アミノインダン−１−オン
［６０］Ｎ−（３−オキソインダン−５−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド
［６１］Ｎ−（２−メチル−３−オキソインダン−５−イル）−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
［６２］２−メチル−３−オキソインダン−５−スルホニルクロリド
［６３］Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−２−メチル−３−オキソインダノ−５−スルホンアミド
【００６９】
本発明のさらなる態様は一般式Ｉの化合物の治療的使用に関する。最初に述べたように、一般式Ｉのインデン誘導体は５−ＨＴ６受容体に強い親和性を有し、そのアゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、部分的アンタゴニストまたは部分的アゴニストとして挙動し得る。このため、それらは５ＨＴ６受容体が介在する障害および疾病の治療および予防に好適である。この意味で、一般式Ｉのインデン誘導体は、摂食関連の障害または疾病、好ましくは食欲調節のため、体重の維持、増加もしくは減少のため、肥満、多食症、食欲不振症、悪液質もしくはＩＩ型糖尿病の予防および／または治療のため、あるいは過敏性腸症候群；中枢神経系の障害；不安；パニック発作；鬱病；双極性障害；認知障害；記憶障害；老人性痴呆症；精神病；統合失調症；好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および多発性硬化症から選択される神経変性疾患；または多動性障害、好ましくは注意欠陥／多動性障害の予防および／または治療のため、あるいは認知能の改善のために使用するために有用である。
【００７０】
本発明のもう１つの重要な態様は、一般式Ｉの化合物と医薬上許容される少なくとも１種類の添加剤および／または補助剤を含む医薬組成物である。
【００７１】
補助剤および／または添加剤は担体、賦形剤、支持材料、滑沢剤、増量剤、溶媒、希釈剤、着色剤、糖類などの香味調整剤、抗酸化剤および／または接合剤から選択することができる。坐剤の場合、これはワックスまたは脂肪酸エステルまたは保存剤、乳化剤および／または非経口適用用担体を意味し得る。これらの補助剤および／または添加剤の選択および使用量は医薬組成物の適用形態によって異なる。
【００７２】
本発明の医薬組成物はいずれの投与形態にも適合させることができ、経口または非経口投与、例えば、肺投与、鼻腔投与、直腸投与および／または静脈内投与される。よって、本発明の処方物は局所適用または全身適用、特に皮膚適用、皮下適用、筋肉内適用、動脈内適用、腹腔内適用、肺適用、頬側適用、舌下適用、鼻腔適用、経皮適用、膣適用、経口適用または非経口適用に適合可能である。
【００７３】
経口適用に好適な製剤は、丸剤、チューンガム、カプセル剤、顆粒剤、滴剤またはシロップ剤である。
【００７４】
非経口適用に好適な製剤は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥製剤またはスプレーである。
溶解型または場合により皮膚浸透を促進する薬剤を伴ったパッチにおける接着剤としての本発明の化合物は、経皮的適用の手段の例である。
【００７５】
皮膚適用剤としては、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液またはエマルションがある。
【００７６】
直腸適用の好ましい形態は坐剤によるものである。
【００７７】
場合により、本発明の組成物は前記の適用、特に経口、直腸および経皮適用において徐放性を持ち得る。
【００７８】
患者に投与すべき有効成分の量は、患者の体重、適用の種類、疾病の状態および重篤度によって異なる。通常、ヒトでは、１日に１〜５００ｍｇの有効成分を１回または数回で投与する。
【００７９】
以下、いくつかの例を挙げ、本発明を説明する。
【実施例】
【００８０】
実施例１：方法Ａを用いた（２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（化合物１）の合成
【化３９】
2009514915.tif 000041
−７８℃に冷却した十分量の無水ＴＨＦに、１．１〜２．１当量のＴＨＦ中１Ｍ  ＬＨＭＤＳ溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。次に、１．０５当量の乾燥ＡｃＯＥｔを加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。最後に、十分量の無水ＴＨＦに１当量の２−メチル−６−ニトロインダン−１−オン溶液を加え、得られた混合物を−７８℃で１〜２時間維持した。この反応混合物をＨＣＬ  １Ｎで酸性化し、２０℃に達するまで徐々に昇温し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に蒸発乾固させて残渣を得、ＲＭＮ  １Ｈによりこれが中間体アルコールであることを確認した。前記アルコールを−５℃に冷却したＨ２ＳＯ４  ５０％（１：１）溶液に加え６０℃まで２〜５時間加熱した。反応の進行を反応混合物アリコートのＲＭＮ  １Ｈにより追跡した。この反応混合物にＨ２Ｏを加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。得られた残渣を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を用いて砕き、得られた沈殿を濾過して固体を得、これはインデニル酢酸として同定された。
【００８１】
実施例２：方法Ｂによる［２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸（化合物２）の合成
【化４０】
2009514915.tif 000042
−７８℃に冷却した十分量の無水ＴＨＦに、１．１〜２．１当量のＴＨＦ中１Ｍ  ＬＨＭＤＳ溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。次に、１．０５当量の乾燥ＡｃＯＥｔを加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。最後に、十分量の無水ＴＨＦに１当量のＮ−（２−メチル−３−オキソインダン−５−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド溶液を加え、得られた混合物を−７８℃で１〜２時間維持した。この反応混合物をＨＣｌ  １Ｎで酸性化し、２０℃に達するまで徐々に昇温し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に蒸発乾固させて残渣を得、ＲＭＮ  １Ｈによりこれが中間体アルコールであることを確認した。前記アルコールを−１０℃に冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶かした溶液にアルゴン雰囲気下で７当量のＴＦＡを滴下し、同じ温度で３０分間攪拌した。得られた混合物を蒸発乾固させた。十分量の乾燥メタノールに、４当量のナトリウム金属をゆっくり加えた。ナトリウムが全て溶解した後、この溶液を乾燥メタノール中、前記残渣の懸濁液に移した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、還流温度まで１８時間加熱した。反応の経過をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＡｃＯＨ  ５０：４５：５）により追跡した。
【００８２】
この反応混合物にＥｔＯＨを加え、蒸発乾固させた。得られた残渣に５％Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、ＡｃＯＥｔで洗浄した。この水溶液をＨＣｌ  ５Ｎで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させて、［２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸として同定される固体を得た。
【００８３】
実施例３：方法ＣによるＮ，Ｎ−ジメチル−２−［２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド（化合物１１）の合成
【化４１】
2009514915.tif 000043
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中、前記の実施例で得られた化合物１当量の溶液に十分量のＳＯＣｌ２を加えた。次に、この反応混合物を還流温度まで２時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で蒸発させた。
【００８４】
得られた残渣を０℃まで冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、２．２５当量のアミンＮ，Ｎ−ジメチルアミンを加え、室温でアルゴン雰囲気下、１８時間攪拌した。反応の経過をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により追跡した。この反応混合物にＨ２Ｏを加え、ＨＣｌ  ５Ｎで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、極性増大混合物）により精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミドとして同定される化合物を得た。
【００８５】
実施例４：方法ＤによるＮ，Ｎ−ジメチル−２−［２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド（化合物１１）の合成
【化４２】
2009514915.tif 000044
無水ＴＨＦ中、実施例２で得られた化合物１当量の溶液に、２当量のＣＤＩを少量ずつ加え、室温、アルゴン雰囲気下で２時間攪拌した。次に、この反応混合物に２当量のアミンＮ，Ｎ−ジメチルアミンを加え、同じ温度で１８時間攪拌した。反応の経過をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９：１）により追跡した。
【００８６】
この反応混合物を蒸発乾固させた。得られた残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、ＨＣｌ  １Ｎで洗浄した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、極性増大混合物）により精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミドとして同定される化合物を得た。
【００８７】
実施例５：方法ＥによるＮ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド（化合物３４）の合成
【化４３】
2009514915.tif 000045
０℃まで冷却した十分量の無水ＴＨＦに、トルエン中０．５ＭのＡｌＨ３−ＤＭＥＡ１．１〜２．５当量の溶液を加えた。次に、０℃まで冷却した無水ＴＨＦ中、実施例３または４で得られた化合物の１当量溶液を加えた。添加が終了したところで、この混合物をアルゴン雰囲気下、同じ温度で３０分間維持した。反応の経過をＳｉＯ２薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ガス：ＭｅＯＨ  ９９：１）により追跡した。
【００８８】
この反応混合物に水およびＨ２ＳＯ４１０％をゆっくり加え、ゆっくり２０℃まで昇温した。ＮＨ３２０％でアルカリ性とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ガス：ＭｅＯＨ、極性増大混合物）により精製し、Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミドとして同定される化合物を得た。
【００８９】
実施例６：方法Ｆによる３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イルアミン（化合物１８）の合成
【化４４】
2009514915.tif 000046
氷ＡｃＯＨ中１当量のＮ，Ｎ−ジメチル−［２−（２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−インデン−１−イル）エチル］アミン溶液に、１０当量のＺｎを加えた。得られた懸濁液を室温で３時間攪拌した。反応の経過をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ガス：ＭｅＯＨ  ４：１）により追跡した。
【００９０】
この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＮａＨＣＯ３  １０％で洗浄した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ガス：ＭｅＯＨ、極性増大混合物）により精製し、３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イルアミンとして同定される褐色固体を得た。
【００９１】
実施例７：化合物１９、２０、２１および２２の合成（方法Ｇ）
【化４５】
2009514915.tif 000047
乾燥ピリジン中１当量の３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イルアミン溶液に、乾燥ピリジン中、１．１〜１．５当量の６−クロロイミダゾ［２，１−６］チアゾール−５−スルホニルクロリド溶液を加えた。得られた混合物を室温、アルゴン雰囲気下で２〜１８時間攪拌した。反応の経過をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ガス：ＭｅＯＨ  ４：１）により追跡した。この反応混合物を蒸発乾固させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ガス：ＭｅＯＨ、極性増大混合物）により精製し、Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミドとして同定される固体を得た。
【００９２】
化合物２０、２１および２２は同じ方法により、それぞれ５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド、４−アセチルアミノベンゼノスルホニルクロリドおよび２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホニルクロリドから得られる。
【００９３】
実施例８：方法ＨによるＮ−エチル−Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２３）の合成
【化４６】
2009514915.tif 000048
乾燥アセトニトリル中１当量のＮ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド溶液に、６当量の炭酸カリウムを加えた。得られた混合物を室温、アルゴン雰囲気下で１時間攪拌した。次に、１．０５当量のヨウ化エチルを加え、室温で１７時間攪拌しながら維持した。反応の経過をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ガス：ＭｅＯＨ  ９：１）により追跡した。
【００９４】
この反応混合物を濾過し、得られた溶液を蒸発乾固させて残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ガス：ＭｅＯＨ、極性増大混合物）により精製し、Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドを得た。
【００９５】
実施例９：方法ＩによるＮ−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド（化合物４０）の合成
【化４７】
2009514915.tif 000049
０℃まで冷却した無水ＴＨＦ中３．６当量のＬｉＡｌＨ４の懸濁液に、１．２当量のＡｌＣｌ３を加えた。２０℃まで徐々に昇温し、アルゴン雰囲気下で攪拌を１時間維持した。次に、得られた懸濁液を０℃まで冷却し、無水ＴＨＦ中、１当量の［２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミン）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸溶液を滴下した。添加が終了した後、攪拌を０℃で２時間維持した。反応の経過をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＡｃＯＨ  ９５：５）により追跡した。
【００９６】
この反応混合物にＨＣｌ３７％と水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、それらを蒸発乾固させた。残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＡｃＯＨ  ９５：５）により精製し、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミドを得た。
【００９７】
実施例１０：方法Ｂ、ＣおよびＥによるＮ−（ナフタレン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデノ−５−スルホンアミド（化合物３９）の合成
【化４８】
2009514915.tif 000050
−１０℃まで冷却したＣＨ３ＣＮ中１当量の６−アミノインダン−１−オン溶液に、氷ＡｃＯＨ、ＨＣｌ３７％およびＨ２Ｏ中１．２当量のＮａＮＯ２溶液を加えた。得られた混合物を同じ温度で３０分間加えた。この反応混合物に約２０分間ＳＯ２を通気した。次に、１．２５当量のＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ水溶液を、温度を−１０℃に維持しながら加えた。この反応混合物の温度を２０℃に達するまで徐々に昇温し、１６時間攪拌した。得られた溶液にＨ２Ｏを加え、Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に蒸発乾固させて油状物を得、これは２−メチル−３−オキソインダン−５−スルホニルクロリドとして同定された。
【００９８】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２および乾燥ピリジン中１．１当量の１−ナフチルアミン溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中１当量の前記スルホニルクロリド溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応の経過をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン  １：１）により追跡した。この反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２を加え、ＨＣｌ  ２．５Ｎで洗浄した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、極性増大混合物）により精製し、ＲＭＮによりＮ−（ナフタレン−１−イル）−２−メチル−３−オキソインダン−５−スルホンアミドとして同定される化合物を得た。
【００９９】
−７８℃まで冷却した十分量の無水ＴＨＦに、ＴＨＦ中１ＭのＬＨＭＤＳ溶液２．１当量をアルゴン雰囲気下で加えた。次に、１．０５当量の乾燥ＡｃＯＥｔを加え、得られた混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。最後に、無水ＴＨＦ中、前記インダノンの１当量溶液を加え、−７８℃１時間攪拌しながら維持した。この反応混合物をＨＣｌ  １Ｎで酸性化し、２０℃に達するまで徐々に昇温し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。−１０℃まで冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中、得られた残渣の溶液に、アルゴン雰囲気下、７当量のＴＦＡを加え、同じ温度で３０分間攪拌した。得られた混合物を蒸発乾固させた。４当量のナトリウム金属を十分量の乾燥メタノールに加えた。ナトリウムが全て溶解した後、この溶液を、乾燥メタノール中、前記残渣の懸濁液に移した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、還流温度まで１８時間加熱した。反応の経過をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＡｃＯＨ  ５０：４５：５）により追跡した。この反応混合物にＥｔＯＨを加え、蒸発乾固させた。得られた残渣に５％Ｎａ２ＣＯ３を加え、ＡｃＯＥｔで洗浄した。この水溶液をＨＣｌ  ５Ｎで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させて化合物を得、［２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルスルファモイル）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸として同定した。
【０１００】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中１当量の前記酸の溶液に十分量のＳＯＣｌ２を加えた。次に、この反応混合物を還流温度まで２時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で蒸発させた。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中、得られた残渣の溶液を０℃まで冷却したものに、２．５当量のＨＮＭｅ２を加え、室温、アルゴン雰囲気下で１８時間攪拌した。反応の経過をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９：１）により追跡した。この反応混合物にＨ２Ｏを加え、ＨＣｌ  ５Ｎで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、極性増大混合物）により精製し、アミドＮ，Ｎ−ジメチル−２−［２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルスルファモイル）−３Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミドとして同定される固体を得た。
【０１０１】
０℃まで冷却した十分量の無水ＴＨＦに、トルエン中０．５Ｍ  ＡｌＨ３−ＤＭＥＡ溶液２当量を加えた。次に、無水ＴＨＦ中、前記アミド１当量の溶液を予め０℃に冷却したものを加えた。これをアルゴン雰囲気下、０℃で３０分間攪拌しながら維持した。応の経過をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ガス：ＭｅＯＨ  ９５：５）により追跡した。この反応混合物に水およびＨ２ＳＯ４１０％を加え、２０℃までゆっくり昇温した。ＮＨ３２０％でアルカリ性とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ガス：ＭｅＯＨ、極性増大混合物）により精製し、Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミドを得た。
【０１０２】
実施例１１：方法Ｊによる［３（Ｚ）−ベンジリデン−２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミン）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸（化合物３）の合成
【化４９】
2009514915.tif 000051
０℃に冷却した無水ＴＨＦ中６当量のＮａＨの懸濁液に、無水ＴＨＦ中１当量の［２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミン）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸溶液をアルゴン雰囲気下で加え、室温で１時間攪拌した。次に、無水ＴＨＦ中５当量のベンズアルデヒド溶液を加えた。添加が終了した後、得られた混合物を還流温度まで５時間加熱した。反応の経過をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＡｃＯＨ  ５０：４５：５）により追跡した。
【０１０３】
この反応混合物にＥｔＯＨを加え、蒸発乾固させた。得られた残渣に飽和ＮａＣｌ溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この水溶液をＨＣｌ  ５Ｎで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、有機抽出液を蒸発乾固させて残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ  １：１およびＡｃＯＥｔ）により精製した。［３（Ｚ）−ベンジリデン−２−メチル−６−（ナフタレン−２−スルホニルアミン）−３Ｈ−インデン−１−イル］酢酸として同定される固体を得た。
【０１０４】
実施例１２：方法Ｅ、ＦおよびＧによる６−クロロ−Ｎ−［２−メチル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド（化合物４５）の合成
【化５０】
2009514915.tif 000052
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ＬＤＡ（３．８４ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−メチル−２−ピロリジノン（０．５３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をドライアイス温度で１時間攪拌した。次に、前記混合物に２−メチル−６−ニトロインダン−１−オン（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬ中の溶液として加えた。この反応混合物をドライアイス温度で２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に移した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を合わせ、真空濃縮し、中間体アルコールを油状物として得た。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中、前記アルコールの攪拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ、４０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を氷水温度で３０分間攪拌した。得られた混合物を蒸発乾固させた。得られた粗物質を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ラクタムを油状物質として得た。
【０１０５】
２０ｍＬのＴＨＦ中、前記ラクタム（３２２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＡｌＨ３（３．８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を氷水温度で３０分間攪拌した。この反応を、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）の混合物、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。不溶性部分を濾去した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、蒸発させ、中間体アミンを油状物として得た。氷ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中、前記アミンの攪拌溶液にＺｎ末（４６４ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応混合物を真空下、セライト（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発乾固させ、対応する１Ｈ−インデンアミンを固体として得た。
【０１０６】
３ｍＬのピリジン中、前記１Ｈ−インデンアミン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍｌのピリジン中、６−クロロイミダゾ［２，１−６］［１，３］チアゾール−５−スルホニルクロリドの溶液を加えた。この反応混合物を終了するまでＴＬＣによりモニタリングし、その後、蒸発乾固させた。生成物をさらに、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／アンモニアを用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製し、６−クロロ−Ｎ−［２−メチル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−イル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミドを固体として得た。
【０１０７】
これらの実施例に従って製造した一般式Ｉの化合物のいくつかから得られた融点および分光分析データを下表に示す。
【０１０８】
【表１】
2009514915.tif 000053
2009514915.tif 000054
2009514915.tif 000055
2009514915.tif 000056
2009514915.tif 000057
2009514915.tif 000058
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2009514915.tif 000060
2009514915.tif 000061
2009514915.tif 000062
2009514915.tif 000063
2009514915.tif 000064
ａ油
【０１０９】
同様に、下表は、一般式（Ｉ）の化合物を得るために本明細書に記載の手順に従って用いられる一般式（ＩＩ）のいくつかの中間体ならびにそれらの物理化学的データを示す。
【０１１０】
【表２】
2009514915.tif 000065
2009514915.tif 000066
2009514915.tif 000067
【０１１１】
５−ＨＴ６受容体に対する結合試験
５ＨＴ６ヒト組換え受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞の膜はReceptor Biologyにより提供されたものである。これらの膜では、受容体濃度は２．１８ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であり、タンパク質濃度は９．１７ｍｇ／ｍｌである。実験プロトコールは、若干改変したB. L. Roth et al. [B. L. Roth, S. C. Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403]の方法に従う。市販の膜を結合バッファー：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）で希釈する（１：４０希釈）。用いる放射性リガンドは２．７ｎＭ濃度の［３Ｈ］−ＬＳＤであり、最終量は２００μｌである。１００μｌの膜懸濁液（〜２２．９μｇ膜タンパク質）を加えることでインキュベーションを開始し、３７℃で６０分間続ける。Harvester Brandel Cellにて、０．５％ポリエチレンイミン溶液で前処理したSchleicher & Schuell GF 3362製のガラス繊維フィルターを通して急速濾過することでインキュベーションを終了する。これらのフィルターを３ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．４バッファーで３回洗浄する。これらのフィルターをバイアルに移し、各バイアルに５ｍｌの液体シンチレーションカクテルEcoscint Hを加える。これらのバイアルを数時間平衡に到達させた後、Wallac Winspectral 1414シンチレーションカウンターで計数する。非特異的結合は１００μＭセロトニンの存在下で測定する。試験は３回行う。阻害定数（Ｋｉ、ｎＭ）は、ＥＢＤＡ／リガンドプログラム[Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220]を用いた非線形回帰分析により算出する。下表は本発明の対象であるいくつかの化合物の結合結果を示す。
【０１１２】
【表３】
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【０１１３】
医薬処方物
ヒト薬剤の一日量は生成物１ｍｇ〜５００ｍｇの間にあり、これを１回または数回で投与することができる。これらの組成物は、丸剤、錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液または懸濁液など、用いる投与法に適合した形態で製造される。これらの組成物は既知の方法で製造され、１〜６０重量％の有効成分（一般式Ｉの化合物）とその有効成分および用いる組成物の物理的形態に適合する４０〜９９重量％の好適な医薬ビヒクルを含む。例として、本発明の生成物を含有する丸剤の処方を示す。
【０１１４】
丸剤１個当たりの処方例：
実施例１９                    ５ｍｇ
ラクトース                  ６０ｍｇ
結晶性セルロース            ２５ｍｇ
ポビドンＫ  ９０              ５ｍｇ
アルファ化デンプン            ３ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素        １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １ｍｇ
丸剤１個当たりの総重量    １００ｍｇ
【国際調査報告】
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