(57)【要約】  本発明は、微粒子製剤およびモノリシックインプラント製剤を含む、アナストロゾールが組み込まれた徐放性アナストロゾール製剤、さらにとりわけ生分解性ポリマー、典型的にはポリラクチドまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーに関する。本発明はまた、上記製剤を使用した治療の方法、とりわけ乳癌の治療のための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
（ｉ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｉｉ）１００：０〜５０：５０のラクチド対グリコリドのモル比；および
（ｉｉｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜５５重量％のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤であって、水性の生体型環境に置かれた場合、少なくとも１０日間にわたり継続的にアナストロゾールを放出する、持続放出性製剤。
【請求項２】
モノリシックインプラントである、請求項１に記載の持続放出性製剤。
【請求項３】
微粒子製剤である、請求項１に記載の持続放出性製剤。
【請求項４】
以下：
（ｉ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｉｉ）１００：０〜５０：５０のラクチド対グリコリドのモル比；および
（ｉｉｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜６５重量％のアナストロゾール
を含み、持続放出性製剤がモノリシックインプラントであって、ポリマーの最小平均分子量が以下の式：
ＭＷ＝９．９３７−１３．０（ｆＡ＋０．５４７）＋５．６８４（ｆＡ＋０．５４７）３−９．８９（ｆＧ−０．１７７）＋７８．９５（ｆＧ−０．１７７）３＋８３．２５（ｆＡ＊ｆＧ）
（式中、ｆＡは１．０が１００％、すなわち５％は０．０５として表されるアナストロゾールの割合であり；そして
ｆＧは１．０が１００％、すなわち５０％は０．５として表されるグリコリドの割合である）から計算することができる、持続放出性モノリシックインプラント製剤。
【請求項５】
以下：
（ｉ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｉｉ）１００：０〜５０：５０のラクチド対グリコリドのモル比；および
（ｉｉｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜５５重量％のアナストロゾール
を含み、持続放出性製剤が微粒子製剤であって、ポリマーの最小平均分子量が以下の式：
ＭＷ＝−７１．８８＋２５．０（０．５＋ｔａｎｈ（１４．３（ｆＡ−０．３３）））＋８４．５（ｆＧ＋１．０８）−１２．８（ｆＧ＋１．０８）２
（式中、ｆＡは１．０が１００％、すなわち５％は０．０５として表されるアナストロゾールの割合であり；そして
ｆＧは１．０が１００％、すなわち５０％は０．５として表されるグリコリドの割合である）から計算することができる、持続放出性微粒子製剤。
【請求項６】
ラクチド対グリコリドのモル比が１００：０〜９５：５である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の持続放出性製剤。
【請求項７】
ポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーが８，０００ダルトン〜４５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の持続放出性製剤。
【請求項８】
ポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーが１５，０００ダルトン〜３０，０００ダルトンの平均分子量を有し、ラクチド対グリコリドのモル比が１００：０〜９５：５である、請求項２または請求項４に記載の持続放出性モノリシックインプラント製剤。
【請求項９】
製剤の総重量に基づいて約１０〜６０重量％のアナストロゾールを含む、請求項４に依存した場合の、請求項８に記載の持続放出性モノリシックインプラント製剤。
【請求項１０】
ポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーが１０，０００ダルトン〜３５，０００ダルトンの重量平均分子量を有し、ラクチド対グリコリドのモル比が１００：０〜９５：５である、請求項３または請求項５に記載の持続放出性微粒子製剤。
【請求項１１】
製剤の総重量に基づいて約１０〜３０重量％のアナストロゾールを含む、請求項１０に記載の持続放出性微粒子製剤。
【請求項１２】
医薬品としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の持続放出性製剤の使用。
【請求項１３】
温血動物におけるアナストロゾールによって治療可能な状態の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の持続放出性製剤の使用。
【請求項１４】
乳癌の治療のための医薬品の製造における、請求項１３に記載の持続放出性製剤の使用。
【請求項１５】
温血動物に請求項１〜１１のいずれか１項に記載の持続放出性製剤を埋め込むことを含む、温血動物にアロマターゼ阻害剤を投与するための方法。
【請求項１６】
以下のステップ：
（ｉ）ポリラクチドまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーおよび適切な有機溶媒を含む溶液中でアナストロゾールの溶液または分散液を製造すること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で形成される溶液または分散液からすべての有機溶媒を実質的に除去すること；および
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の生成物を必要な大きさのモノリシックインプラントに形成すること
を含む、請求項２または４のいずれか１項に記載のモノリシックインプラント製剤の製造方法。
【請求項１７】
以下のステップ：
（ｉ）アナストロゾールとポリラクチドまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの混合物を製造すること；
（ｉｉ）混合物を必要な大きさのモノリシックインプラントに形成すること
を含む、請求項２に記載のモノリシックインプラント製剤の製造方法。
【請求項１８】
以下のステップ：
（ｉ）ポリラクチドまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーおよび適切な有機溶媒を含む溶液中でアナストロゾールの溶液または分散液を製造すること；
（ｉｉ）水性プロセッシングメディウムにステップ（ｉ）で製造される溶液を分散し、水中油型エマルションを形成すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で形成されるエマルションからすべての有機溶媒を実質的に除去し、微粒子を形成すること；および
（ｉｖ）微粒子を洗浄し、乾燥すること
を含む、請求項３に記載の微粒子製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、微粒子製剤およびモノリシックインプラント（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  ｉｍｐｌａｎｔ）製剤を含む、アナストロゾールが組み込まれる徐放性（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）アナストロゾール製剤、さらにとりわけ生分解性ポリマー、典型的にはポリラクチドポリマーおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーに関する。本発明はまた、上記製剤を使用した治療の方法、とりわけ乳癌の治療のための方法に関する。
【０００２】
アナストロゾール（ＡｒｉｍｉｄｅｘＴＭ）はアロマターゼ阻害剤であり、アロマターゼ阻害剤は組織中でエストロゲン合成を阻害する化合物群である。これらの化合物は、副腎アンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）からエストロゲン（エストロゲンおよびエストラジオール）への変換を触媒する、酵素アロマターゼを阻害することによってエストロゲン生合成を妨げる。アナストロゾールは選択性が高く、よく許容され、進行した乳癌を治療することにおいて効果的な非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤である（Ｂｕｚｄａｒ  ｅｔ  ａｌ  １９９５，５  Ｔｈｅ  Ｂｒｅａｓｔ  ４（３）：２５６−２５７  Ａｂｓ  １０４；Ｊｏｎａｔ  ｅｔ  ａｌ  １９９５，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ（３）：４０４−４１２；Ｐｌｏｕｒｄｅ  ｅｔ  ａｌ  １９９５，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ５３：１７５−１７９）。（Ａｒｉｍｉｄｅｘによる臨床経験に関するさらなる情報は、Ａｒｉｍｉｄｅｘの処方情報シートの中に見いだすことができる）。アナストロゾールは米国特許ＲＥ３６６７１７号に記載され、これを参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００３】
ポリラクチドおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを使用した多数の持続放出性（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤が公知である。例えば、ＥＰ  ０５８  ４８１は生分解性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーおよびＬＨ−ＲＨアゴニストを含むモノリシックインプラントを記載する。
【０００４】
アナストロゾールは現在、即時放出１ｍｇ経口錠剤として毎日与えられる。患者は最適な治療的利益を受けるために毎日アナストロゾールを服用することが重要である。しかし、とりわけ治療の経過が長期、または中程度の期間、または生涯の期間である場合、患者によるそのような毎日の投薬計画のコンプライアンスを保証することは困難である。したがって、患者のコンプライアンス／利便性を改善し、患者に最適な治療的利益を与えるためにアナストロゾールの持続放出性製剤に対する必要性が存在する。モノリシックインプラントおよび微粒子製剤のような持続放出性剤形中に化合物を配合することは、さらに別の利益を提供する。例えば、持続放出性製剤の形態における薬物の、頻度の少ない投薬は血漿中の濃度−時間特性における変動を効果的に平坦化する。そのような血漿中の特性の平坦化は、薬物の治療効果を改善するだけでなく、何らかの望ましくない副作用を軽減する可能性を有する。持続放出性製剤の、とりわけ腫瘍の適用にとって重要なさらなる利点は、毎日病気を思い出させないようにすることによってそれが与える、‘生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）’における改善である。
【０００５】
慣用の経口治療に優るそのようなインプラントまたは微粒子製剤についての患者の支持を得るために、製剤が注入時に僅かな不快感を引き起こすに過ぎないことが重要である。したがって、できるだけ少量の製剤、すなわち、微粒子または小さいサイズのインプラントを低い注入量で投与することは、非常に有益である。１ｍｇ／日の経口投薬でこれを達成するためには、製剤は高い重量百分率のアナストロゾールを含む必要がある。しかし、アナストロゾールは分子量２９３．４ダルトン、および２５℃での水に対する溶解度は０．５３ｍｇ／ｍｌである。そのような溶解度の低分子量化合物は持続放出性製剤の形成に理想的に適しているとはいえない。これは、初期の急激な大量の薬物放出および短い期間だけの薬物放出を伴うｉｎ  ｖｉｖｏでの低レベルの薬物送達が、そのような化合物を含む微粒子またはインプラント製剤において典型的に予想されるためである。製剤が高いレベルの薬物および低いレベルの速度改変ポリマーを含む場合、効果は増強される。その上、持続放出性微粒子製剤を製造するために使用される、多くの最も確立された製造方法は、水性溶媒を利用する。これらの方法の場合、アナストロゾールのような低分子量水溶性化合物は、カプセル化工程中にこれらの水性相に分配する傾向があり、低いカプセル化効率および低い薬物負荷の原因となる。
【０００６】
我々は驚くべきことに、水性の生体型環境に置かれた場合、少なくとも１０日間にわたりアナストロゾールを放出するポリラクチドおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーを使用したアナストロゾールの持続放出性製剤を製造することが可能であることを見いだした。
【０００７】
本発明の第１の側面によれば、以下：
（ｉ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｉｉ）１００：０〜５０：５０のラクチド対グリコリドのモル比；および
（ｉｉｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜５５重量％のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤は水性の生体型環境に置かれた場合、少なくとも１０日間にわたり継続的にアナストロゾールを放出する。
【０００８】
本発明の別の側面によれば、以下：
（ｉ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｉｉ）１００：０〜５０：５０のラクチド対グリコリドの比；および
（ｉｉｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜５５重量％のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで：
（ｉ）以下の表で示されたラクチド対グリコリドの比におけるアナストロゾール負荷の場合、ポリマーの平均分子量は表に示された数字より大きく：
【０００９】
【表１】
2009506100.tif 000002
【００１０】
そして
（ｉｉ）３０％より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド／グリコリド比は６５：３５またはそれ以上であり、そして４０％より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド／グリコリド比は８５：１５またはそれ以上である。
【００１１】
本発明の別の側面によれば、以下：
（ｉ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｉｉ）１００：０〜５０：５０のラクチド対グリコリドの比；および
（ｉｉｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜５５重量％のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで：
（ｉ）以下の表で示されたラクチド対グリコリドの比におけるアナストロゾール負荷の場合、平均分子量は表に示された数字より大きく：
【００１２】
【表２】
2009506100.tif 000003
【００１３】
そして
（ｉｉ）３０％より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド／グリコリド比は６５：３５またはそれ以上であり、そして４０％より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド／グリコリド比は８５：１５またはそれ以上である。
【００１４】
例えば、アナストロゾール負荷が２０％より多く、そしてラクチド／グリコリド比が５０：５０〜６５：３５の場合、ポリマーまたはコポリマーの分子量は２５，０００ダルトンより大きい。
【００１５】
本発明の別の側面によれば、以下：
（ｉ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｉｉ）１００：０〜５０：５０のラクチド対グリコリドの比；および
（ｉｉｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜５５重量％のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここでポリマーの最小平均分子量は以下の式：
ＭＷ＝−７１．８８＋２５．０（０．５＋ｔａｎｈ（１４．３（ｆＡ−０．３３）））＋８４．５（ｆＧ＋１．０８）−１２．８（ｆＧ＋１．０８）２
（式中、ｆＡは１．０が１００％、すなわち５％は０．０５として表されるアナストロゾールの割合であり；そして
ｆＧは１．０が１００％、すなわち５０％は０．５として表されるグリコリドの割合である）から計算することができる。
【００１６】
本発明の別の側面によれば、以下：
（ｉ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｉｉ）１００：０〜５０：５０のラクチド対グリコリドのモル比；および
（ｉｉｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜６５重量％のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤はモノリシックインプラントであり、そして持続放出性製剤は水性の生体型環境に置かれた場合、少なくとも１０日間にわたり継続的にアナストロゾールを放出する。
【００１７】
本発明の別の側面によれば、以下：
（ｉ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｉｉ）１００：０〜５０：５０のラクチド対グリコリドの比；および
（ｉｉｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜６５重量％のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤はモノリシックインプラントであり、そして以下の表で示されたラクチド対グリコリドの比におけるアナストロゾール負荷の場合、平均分子量は表に示された数字より大きい：
【００１８】
【表３】
2009506100.tif 000004
【００１９】
本発明の別の側面によれば、以下：
（ｉｖ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｖ）１００：０〜５０：５０のラクチド対グリコリドの比；および
（ｖｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜６５重量％のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤はモノリシックインプラントであり、そしてポリマーの最小平均分子量は以下の式：
ＭＷ＝９．９３７−１３．０（ｆＡ＋０．５４７）＋５．６８４（ｆＡ＋０．５４７）３−９．８９（ｆＧ−０．１７７）＋７８．９５（ｆＧ−０．１７７）３＋８３．２５（ｆＡ＊ｆＧ）
（式中、ｆＡは１．０が１００％、すなわち５％は０．０５として表されるアナストロゾールの割合であり；そして
ｆＧは１．０が１００％、すなわち５０％は０．５として表されるグリコリドの割合である）から計算することができる。
【００２０】
本発明の別の側面によれば、以下：
（ｉ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｉｉ）１００：０〜５０：５０のラクチド対グリコリドのモル比；および
（ｉｉｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜５５重量％のアナストロゾールを含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤は微粒子製剤であり、そして持続放出性製剤は水性の生体型環境に置かれた場合、少なくとも１０日間にわたり継続的にアナストロゾールを放出する。
【００２１】
本発明の別の側面によれば、以下：
（ｉ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｉｉ）１００：０〜５０：５０のラクチド対グリコリドの比；および
（ｉｉｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜５５重量％のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤は微粒子製剤であり、そして：
（ｉ）以下の表で示されたラクチド対グリコリドの比におけるアナストロゾール負荷の場合、平均分子量は表に示された数字より大きく：
【００２２】
【表４】
2009506100.tif 000005
【００２３】
そして
（ｉｉ）３０％より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド／グリコリド比は６５：３５またはそれ以上であり、そして４０％より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド／グリコリド比は８５：１５またはそれ以上である。
【００２４】
本発明の別の側面によれば、以下：
（ｉ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｉｉ）１００：０〜５０：５０のラクチド対グリコリドの比；および
（ｉｉｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜５５重量％のアナストロゾール
を含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤は微粒子製剤であり、そして：
（ｉ）以下の表で示されたラクチド対グリコリドの比におけるアナストロゾール負荷の場合、平均分子量は表に示された数字より大きく：
【００２５】
【表５】
2009506100.tif 000006
【００２６】
そして
（ｉｉ）３０％より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド／グリコリド比は６５：３５またはそれ以上であり、そして４０％より多いアナストロゾール負荷の場合、ラクチド／グリコリド比は８５：１５またはそれ以上である。
【００２７】
本発明の別の側面によれば、以下：
（ｉ）５，０００ダルトン〜５０，０００ダルトンの平均分子量を有するポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー；
（ｉｉ）１００：０〜５０：５０の比のラクチド対グリコリド；および
（ｉｉｉ）製剤の総重量に基づいて約１０〜５５重量％のアナストロゾールを含む持続放出性製剤が提供され、ここで持続放出性製剤は微粒子製剤であり、そしてポリマーの最小平均分子量は以下の式：
ＭＷ＝−７１．８８＋２５．０（０．５＋ｔａｎｈ（１４．３（ｆＡ−０．３３）））＋８４．５（ｆＧ＋１．０８）−１２．８（ｆＧ＋１．０８）２
（式中、ｆＡは１．０が１００％、すなわち５％は０．０５として表されるアナストロゾールの割合であり；そして
ｆＧは１．０が１００％、すなわち５０％は０．５として表されるグリコリドの割合である）から計算することができる。
【００２８】
本発明の製剤はインプラントおよび微粒子製剤を含む。
微粒子は一般に粉末であり、実質的に直径が２ミリメーターまたはそれ未満、通常直径が５００ミクロンまたはそれ未満の固体球形粒子からなる。微粒子は粒子の全体に分散した、または溶解したその活性な薬剤を有する；すなわち、内部構造は薬剤と賦形剤、通常はポリマー系の賦形剤、のマトリックスである。生分解性制御放出の微粒子、例えばポリラクチドまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）に基づいたものは、典型的には薬物拡散およびポリマー浸食の組み合わせによりそれらの薬剤を放出し、それはしばしば多相放出、すなわち一部の薬物が放出される第１の期間、より少ない薬物が放出される第２の短い期間、および薬物の残りの大部分が放出される第３の期間を含む放出を示す。薬物負荷、コポリマーを調製するために使用されるラクチド／グリコリドの比、分子量およびポリマーの結晶度のようなパラメータを変化させることにより、またはポリラクチドとＰＬＧＡポリマーの混合物を使用することにより、薬物拡散およびポリマー浸食速度が制御され、時にはゼロ次に近い特性を得ることができる［さらなる情報に関しては、読者はＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，Ｅ．Ｓ．Ｅ  Ｈａｆｅｚ  ａｎｄ  Ｗ．Ａ．Ａ  ｖａｎ  Ｏｓ編，ＭＴＰ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＵＫ  １９８０またはＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍ．  Ｃｈａｓｉｎ  ａｎｄ  Ｒ．  Ｌａｎｇｅｒ編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９０の中のＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  Ｌａｃｔｉｄｅ／Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ．  Ｄ．  Ｈ．  Ｌｅｗｉｓのような、当該技術分野の標準テキストを参照されたい］。
【００２９】
以後、微粒子という用語は、一般に薬剤と賦形剤のマトリックスを含む内部構造を持つマイクロスフェア、マイクロカプセルおよび粒子を含むことになる。
微粒子を調製するための多様な方法が文献に記載されている。これらの方法のいくつかは微粒子を作製するため、とりわけ直径２ミリメートル未満の微粒子を作製するためにエマルションを使用する。そのような方法の一般的な例を示すために、適切な有機溶媒（ポリマー溶媒）中にポリマーを溶解し、このポリマー溶液に薬剤を溶解するか、もしくは分散させ、得られたポリマー／薬剤混合物を水性相（プロセッシングメディウム）に分散させて、プロセッシングメディウムに分散したオイルマイクロドロップレットを含む水中油型エマルションを得て、マイクロドロップレットから溶媒を除去し、微粒子を形成することができる。これらの方法はまた、油中水型エマルションおよびダブルエマルション：すなわち水中油中水型（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）エマルションにより行うことができる。この基本的アプローチに続くエマルションを基礎にした方法の使用はいくつかの米国特許に記載される。例えば、米国特許第４，３８４，９７５号は、エマルションを形成し、その後真空蒸留によりエマルション中の微粒子からポリマー溶媒をゆっくり除去することによる微粒子の生産を記載する。別の例としては、米国特許第３，８９１，５７０号は、製造容器中で加熱するか、または減圧することにより、エマルション中のマイクロドロップレットからポリマー溶媒が除去される方法を開示する。さらに別の例、米国特許第４，３８９，３３０号では、真空蒸留によりエマルション中のマイクロドロップレットからポリマー溶媒が部分的に除去され（好ましくはポリマー溶媒の４０〜６０％）、その後ポリマー溶媒の残りが抽出され、微粒子を固体化させる。
【００３０】
上記の方法の主な不都合な点は、微粒子が硬化する前に、低分子量の水溶性化合物がマイクロドロップレットから水性相に分配され、薬物カプセル化効率を低下させやすいことである。別のアプローチは、溶媒抽出法を使用することであり、該方法はマイクロドロップレットからのポリマー溶媒の速やかに抽出し、微粒子をより急速に硬化させ、そうして水性相への薬物の分配を減少させることを含む（実施例３を参照されたい）。非エマルションを基礎にする方法、例えば相分離、スプレードライ（噴霧乾燥）およびスプレーチリング（噴霧冷却）を使用して、微粒子を調製することも可能である［そのような方法に関する情報に関しては、読者はＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｉｍｏｎ  Ｂｅｎｉｔａ編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９６中のＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．Ｊ．Ｂｅｎｏｉｔ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｍａｒｃｈａｉｓ．のような当該技術分野の標準テキストを参照されたい］。
【００３１】
微粒子は適切な媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）を使用して投与される。媒体は滅菌水、リン酸緩衝生理食塩水、または微粒子を投与するための他の慣用の媒体であってもよい。微粒子の凝集を低下させるために添加剤が存在してもよい。都合のよいことに、マンニトールが媒体の約４〜７重量％存在してもよい。他の生理的に受容できる添加剤としては、存在する場合、媒体の約０．０５〜０．２重量％で存在することになる非イオン性界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ，ポリソルベートなど、媒体の約０．１〜１重量％の範囲で粘度強化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、および適宜、他の慣用の添加剤を含んでもよい。微粒子は使用直前に媒体中に分散される。
【００３２】
モノリシックインプラントのようなインプラントは、薬剤がマトリックス全体にわたって溶解、または分散する固体構造である；すなわち、内部構造は薬剤と賦形剤のマトリックスである。そのようなインプラントは、典型的には約０．５ｍｍより大きい、より好ましくは１ｍｍ〜３０ｍｍの大きさを有するユニタリ構造を有し、そして典型的には１４または１６ゲージ針を介して送達を促進するための直径を有する。インプラントの形状およびサイズはインプラントを調製するために使用される方法、患者にインプラントを挿入するために使用される手段、製剤の組成、ならびに必要とするアナストロゾールの投薬量および放出特性に依存することになる。インプラントの挿入は、インプラントのサイズに依存して、切開または大きな内径の針を介して行うことができる。適切な形状は、スラブ、ディスク、シリンダー、ロッド、球またはペレットを含む。シリンダー状ロッドの形状は、針またはトロカールのような慣用の外科器具を使用して患者への皮下埋め込みのための都合のよい形状を提供する。
【００３３】
生分解性持続放出性モノリシックインプラント、例えばポリラクチドまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）に基づいたものは、典型的には薬物拡散およびポリマー浸食の組み合わせによりそれらの薬剤を放出し、それはしばしば多相放出、すなわち一部の薬物が放出される第１の期間、より少ない薬物が放出される第２の短い期間、および薬物の残りの大部分が放出される第３の期間を含む放出を示す。薬物負荷、コポリマーを製造するために使用されるラクチド／グリコリドの比、分子量およびポリマーの結晶度のようなパラメータを変化させることにより、またはポリラクチドとＰＬＧＡポリマーの混合物を使用することにより、薬物拡散およびポリマー浸食速度が制御され、時にはゼロ次に近い特性を得ることができる［さらなる情報に関しては、読者は上記の微粒子のもとで参照したように、標準テキストを参照されたい］。
【００３４】
インプラントは標準法、例えば圧縮成形、射出成形、およびスクリュー押し出しによって製造することができる。［そのような情報に関するさらなる情報に関しては、読者はＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍ．  Ｃｈａｓｉｎ  ａｎｄ  Ｒ．  Ｌａｎｇｅｒ編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９０の中のＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  Ｌａｃｔｉｄｅ／Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ．  Ｄ．  Ｈ．  Ｌｅｗｉｓのような当該技術分野の標準テキストを参照されたい］。
【００３５】
インプラントは、製剤が約−１０℃〜約−１００℃の温度に保たれるようにドライアイスまたは液体窒素で冷却しながら破砕または粉砕することにより、あるいは室温またはそれより低い温度でいずれか慣用の粉砕法により、粉末に粉砕して微粒子を形成することもできる。注入可能な粒子サイズ（例えば０．１〜１０００μｍ）を有する粉砕された材料は注入のために適切な媒体に懸濁することができる。
【００３６】
‘約’という用語は、製剤中のアナストロゾールの割合に関係する場合、製剤の±５％重量パーセント、とりわけ製剤の±２％重量パーセントを表す。
‘約’という用語は製剤からのアナストロゾールの放出期間に関係する場合、±２日、とりわけ±１日、さらにとりわけ±１２時間を表す。
【００３７】
‘約’という用語はポリマーの分子量に関係する場合、±５ｋＤａ、とりわけ±２ｋＤａ、さらにとりわけ±１ｋＤａを表す。
本明細書で使用する“水性の生体的環境”という用語は、温血動物の身体、とりわけヒト、そしてとくにそのような身体の皮下環境を表す。これらの状態は、３５〜４０℃の温度において、場合により生理的ｐＨに緩衝液で調節された水性溶解メディウム中に製剤を置くことにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでシミュレーションされてもよい。適切な溶解メディウムは、リン酸バッファー、例えばリン酸緩衝生理食塩水またはＭｃＩｌｖａｉｎｅｓクエン酸リン酸を使用して約７．４のｐＨに緩衝された生理食塩水を含む。好ましくは、水性溶解メディウムは３７℃±２℃の温度で維持される。与えられた期間にわたり放出されるアナストロゾールの量は、溶解メディウムを抜き取り、例えばＨＰＬＣのような適切な分析法を使用してアナストロゾールの濃度を測定することにより特定してもよい。
【００３８】
本明細書で使用する“継続して”という用語は、水性の生体的環境に埋め込みまたは注入後、少なくとも１０日間のインプラントまたは微粒子製剤からのアナストロゾールの連続的な放出を表す。アナストロゾールの放出速度は少なくとも１０日の期間中変化してもよく、例えばアナストロゾールの短い“初期の急激な放出”が埋め込み／注入後すぐに観察され、より遅い放出が続いてもよい。しかし、埋め込みまたは注入後少なくとも１０日間に、インプラントまたは微粒子製剤からのアナストロゾールの放出がｉｎ  ｖｉｖｏにおけるアナストロゾールレベルを維持するために不十分である期間は全くない。アナストロゾールの放出の好ましいレベルとしては、水性生体的環境にインプラントまたは微粒子製剤が置かれた場合、少なくとも１日につき０．２５ｍｇ、とりわけ少なくとも１日につき０．５ｍｇ、さらにとりわけ１日につきアナストロゾール約１ｍｇが挙げられる。好ましくは、アナストロゾールの放出速度は、少なくとも１０日間の大部分において、だいたい一定であるが、いつも継続的である。
【００３９】
‘ｋＤａ’という用語はキロダルトンを表す。
本発明の製剤は乳酸およびグリコール酸のポリマーを含む。
ポリラクチドポリマーはホモポリマーであり、該ポリマーのすべての反復ユニットは式（１）：
【００４０】
【化１】
2009506100.tif 000007
【００４１】
に由来する。反復ユニットはＤ−配置またはＬ−とＤ−配置の混合物のポリマーから選択される。好ましくは、式（１）の反復ユニットはＬ−およびＤ−配置の混合物を含む。ポリマーがＬ−およびＤ−配置の反復ユニットの混合物を含む場合、ポリマーのＬ−対Ｄ−ユニットの比は好ましくは２５：７５〜７５：２５、より好ましくは３０：７０〜７０：３０，そしてとりわけおよそ１：１である。
【００４２】
ポリラクチドまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーのそれぞれのポリマー鎖は好ましくは１つのヒドロキシ基および１つの−ＣＯＯＨ基によって停止する。しかし、本発明の態様において、他の末端基の存在が製剤からのアナストロゾールの放出に悪影響を与えないならば、そのような末端基が存在してもよい。ポリマーに存在してもよい−ＯＨまたは−ＣＯＯＨ以外の適切な末端基としては、適切な酸またはアルコールとポリマーの−ＯＨおよび／または−ＣＯＯＨ末端基との反応によって形成されるエステルが挙げられる。適切なエステルには、アルキル（好ましくはＣ１〜４−アルキル）またはアラルキル（好ましくはベンジル）エステルが挙げられる。
【００４３】
ポリラクチドポリマーは単一のポリラクチドホモポリマーまたは２種以上のポリラクチドホモポリマーの混合物を含んでよい。２種以上のポリラクチドポリマーの混合物、または２種以上のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーまたはポリラクチドポリマーおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の混合物を使用して、製剤からのアナストロゾールの放出速度の更なる制御を提供でき、それによって生体型環境下でのインプラントのライフタイム全般にわたり、さらに一定の放出速度を提供することができる。ポリマーの混合物は、アナストロゾールの放出特性における“フラットスポット（ｆｌａｔ  ｓｐｏｔｓ）”を最小限度にするため使用することもでき、それによって製剤からのアナストロゾールの滑らかで安定した放出を提供することができる。
【００４４】
ポリラクチドまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーは公知の方法を使用して調製してもよい。ポリラクチドおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー調製のための好ましい方法は、２つの乳酸または２つのグリコール酸ユニット、すなわちラクチドおよびグリコリドそれぞれから構成される複素環モノマーの開環重合である。開環重合はポリマー技術分野で公知の条件を使用して、高温条件下、および適切な触媒の存在下で行われる。
【００４５】
開環重合のための適切な触媒には、亜鉛、酸化亜鉛、塩化亜鉛、ｐ−トルエンスルホン酸、アンチモン触媒、例えばアンチモントリフルオリド、または有機スズ触媒、例えば、オクタン酸第一スズ（ｓｔａｎｎｏｕｓｏｃｔｏａｔｅ）（２−エチルヘキサン酸第一スズ（ｓｔａｎｎｏｕｓ  ２−ｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏａｔｅ））または塩化スズ（ｔｉｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４６】
開環重合にとって適切な反応温度は約１２０℃〜約２４０℃、より好ましくは１４０℃〜２００℃である。開環重合は好ましくは１〜１０時間、より好ましくは２〜６時間かけて行われる。
【００４７】
好ましくは、開環重合反応は、適切な連鎖停止剤の存在下で行われ、それによって結果として生じるポリラクチドまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーのＭＷを制御する。適切な連鎖停止剤には、水、乳酸のようなヒドロキシ−カルボン酸またはＣ１〜６−アルカノールのようなアルコールが挙げられる。［適切な方法に関するさらなる情報に関しては、読者はＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １巻，Ｅ  Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ編，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９の中のＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ．Ｓ．Ｌｉ  ａｎｄ  Ｍ．Ｖｅｒｔ．またはＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄｏｎａｌｄ  Ｌ．  Ｗｉｓｅ編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０００の中のＰｏｌｙｌａｃｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ．Ｌ．Ｂｒａｎｎｏｎ−Ｐｅｐｐａｓ  ａｎｄ  Ｍ．Ｖｅｒｔ．  のような当該技術分野の標準テキストを参照されたい］。
【００４８】
ポリラクチドおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーを調製するために使用される方法は、典型的には個々のポリラクチドポリマー鎖の混合物に帰着し、それらの多くは異なる鎖長からなる。ポリマーの多分散度（ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ）はそのような混合物中における鎖長の広がりの指標を提供し、そして重量平均分子量（ＭＷ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比であると定義される。適切には、ポリマーの多分散度は１．３〜４．５である。
【００４９】
本発明のとりわけ新規な製剤は、例えば特徴が以下に定義される意味のいずれかを含む製剤である：−
（ａ）製剤は、モノリシックインプラント製剤のような、固体インプラントである；
（ｂ）製剤は、典型的には約０．５ｍｍより大きい、とりわけ１ｍｍ〜３０ｍｍの大きさと、インプラントが１４または１６ゲージ針を使用して送達されうるような直径を有するモノリシックインプラント製剤である。
（ｃ）製剤は、モノリシックインプラント製剤であり、そしてスラブ、ディスク、シリンダー、ロッド、球またはペレット、とりわけシリンダー状のロッドである；
（ｄ）製剤は微粒子製剤である。
（ｅ）製剤は平均直径が５００ミクロンより小さい、とりわけ直径が３００ミクロン未満、さらにとりわけ直径が２００ミクロン未満の微粒子製剤である。
（ｆ）ポリラクチドポリマーの重量平均分子量は：
（ｉ）９，０００〜４４，０００ダルトン；
（ｉｉ）１１，０００〜４４，０００ダルトン；または
（ｉｉｉ）２１，０００〜３１，０００ダルトンである。
【００５０】
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの重量平均分子量は：
（ｉ）９，０００〜４４，０００ダルトン；
（ｉｉ）１１，０００〜４４，０００ダルトン；または
（ｉｉｉ）２１，０００〜３１，０００ダルトンである。
【００５１】
ポリマーの重量平均分子量（ＭＷ）は、ＭＷ２００〜４００ｋＤａの直線範囲を有する２×３０ｃｍ２混合ベッド‘Ｄ’ｓ  ＰＬＧｅｌカラム（納入業者：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を備えた、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のポリマー溶液を使用したサイズ排除クロマトグラフィーを使用して測定され；ここでシステムは初めに５８０〜４００ｋＤａの範囲のＭＷを持つＰＬ  Ｅａｓｉｃａｌ  ＰＳ−２ポリスチレンキャリブラントを使用してキャリブレーションされる。ＰＬＧｅｌパッキング材料は、高度に架橋した球状のポリスチレン／ジビニルベンゼンマトリックスである。Ｗｙａｔｔ  Ｏｐｔｉｌａｂ  ＤＳＰ屈折計を検出のために使用してもよい。
（ｇ）製剤は以下の割合のアナストロゾールを含む：
（ｉ）約５〜５５重量％；
（ｉｉ）約１０〜５５重量％；
（ｉｉｉ）約１５〜５０重量％
（ｉｖ）約２０〜４０重量％；または
（ｖ）約２５重量％；
（ｈ）製剤はモノリシックインプラント製剤であり、以下の割合のアナストロゾールを含む：
（ｉ）約１０〜６５重量％；
（ｉｉ）約２０〜６５重量％；
（ｉｉｉ）約２０重量％
（ｉｖ）約３０重量％；
（ｖ）約４０重量％；
（ｖｉ）約５０重量％；または
（ｖｉｉ）約５５重量％；
（ｉ）製剤は微粒子製剤であり、以下の割合のアナストロゾールを含む：
（ｉ）約５〜５５重量％；
（ｉｉ）約１０〜５０重量％；
（ｉｉｉ）約１０〜３０重量％
（ｉｖ）約１０重量％；
（ｖ）約２０重量％；または
（ｖｉ）約３０重量％；
（ｊ）放出期間は：
（ｉ）少なくとも約７日間である；
（ｉｉ）少なくとも約１０日間である；
（ｉｉｉ）少なくとも約１４日間である；
（ｉｖ）少なくとも約１８日間である；
（ｖ）少なくとも約２１日間である；
（ｖｉ）少なくとも約２５日間である；
（ｖｉｉ）少なくとも約３０日間である；
（ｖｉｉｉ）少なくとも約４０日間である；
（ｉｘ）少なくとも約５０日間であり、ここで製剤は微粒子製剤であり、ラクチド対グリコリドのモル比は１００：０〜９５：５であり、ポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーは１５，０００〜２０，０００ダルトンの重量平均分子量を有し、そして薬物負荷は８〜１７重量％である；
（ｘ）少なくとも約６０日間であり、ここで製剤は微粒子製剤であり、ラクチド対グリコリドのモル比は１００：０〜９５：５であり、ポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーは２０，０００〜２５，０００ダルトンの重量平均分子量を有し、そして薬物負荷は１０〜２０重量％である；
（ｘｉ）少なくとも約７０日間であり、ここで製剤は微粒子製剤であり、ラクチド対グリコリドのモル比は１００：０〜９５：５であり、ポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーは２７，０００〜３５，０００ダルトンの重量平均分子量を有し、そして薬物負荷は１２〜２３重量％である；
（ｘｉｉ）少なくとも約８０日間であり、ここで製剤は微粒子製剤であり、ラクチド対グリコリドのモル比は１００：０〜９５：５であり、ポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーは３５，０００〜４０，０００ダルトンの重量平均分子量を有し、そして薬物負荷は１３〜２６重量％である；
または
（ｘｉｉｉ）少なくとも約９０日間であり、ここで製剤は微粒子製剤であり、ラクチド対グリコリドのモル比は１００：０〜９５：５であり、ポリラクチドポリマーまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーは４０，０００〜５０，０００ダルトンの重量平均分子量を有し、そして薬物負荷は１５〜３０重量％である；
（ｋ）製剤は以下の特徴を持つモノリシックインプラントである：
【００５２】
【表６】
2009506100.tif 000008
【００５３】
（ｌ）製剤は以下の特徴を持つ微粒子である：
【００５４】
【表７】
2009506100.tif 000009
【００５５】
上記の項ｋおよびｌにおける放出期間は、以下の実施例１に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏシステムで測定される場合の放出期間に関連する。一般に、ｉｎ  ｖｉｖｏでは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏより長い放出期間が観察され、例えば以下の表を参照されたい：
【００５６】
【表８】
2009506100.tif 000010
【００５７】
本発明の別の側面によれば、本発明の製剤を含む医薬品が提供される。
本発明に記載の２種以上の異なるインプラントまたは微粒子製剤の組み合わせの使用は、適切なポリマーの選択および／またはアナストロゾールの負荷によって広範な放出特性を獲得しうる。これはある種の疾患の治療にとって好都合でありうる。例えば、アナストロゾールの高い初期投薬量、続いて治療の残りの期間に低い投薬量を提供することが好ましくてもよい。これは、アナストロゾールの高い初期放出速度を有する第１のインプラントまたは微粒子製剤、およびより一定の放出速度を有する第２のインプラントまたは微粒子製剤を選択することにより達成されてもよい。２種の製剤からアナストロゾールが累積的に放出されることによって、高い初期投薬量、続いて残りの治療期間に実質的に一定の放出速度が提供される。あるいは、２種以上の異なるインプラントまたは微粒子製剤の適切な選択により、治療期間を通して実質的にゼロ次（すなわち、実質的に一定）であるアナストロゾールの累積的な放出を提供することが可能である。
【００５８】
第１および第２インプラント／微粒子製剤からのアナストロゾールの放出特性は、例えば、ラクチド：グリコリド比、および／またはポリラクチドまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の分子量、および／またはインプラント中のアナストロゾールの負荷を変化させることによって制御されてもよい。
【００５９】
第１および第２インプラントまたは微粒子製剤は患者の身体の同じ、または異なる部分に埋め込まれるか、または注入（好ましくは皮下に）されてもよい。
したがって、本発明の別の側面によれば、本発明の２種以上の異なるインプラントまたは微粒子の組み合わせを含む、持続放出性製剤が提供される。
【００６０】
本発明の別の側面によれば、以下のステップを含む、本発明に記載のモノリシックインプラント製剤の調製方法が提供される：
（ｉ）ポリラクチドまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーおよび適切な有機溶媒を含む溶液中のアナストロゾールの溶液または分散液を調製すること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で形成される溶液または分散液からすべての有機溶媒を実質的に除去すること；および
（ｉｉｉ）必要とされる大きさのモノリシックインプラントにステップ（ｉｉ）の生成物を形成すること。
【００６１】
製造ステップ（ｉ）
好ましくは、アナストロゾールおよびポリマーは有機溶媒溶液中に溶解される。適切な有機溶媒には、例えば氷酢酸が挙げられる。典型的にはアナストロゾールおよびポリマーは室温で攪拌することにより溶解される。
【００６２】
製造ステップ（ｉｉ）
有機溶媒はいずれか都合のよい技術、例えばエバポレーションまたは凍結乾燥を使用してステップ（ｉｉ）で除去されてもよい。好ましくは、有機溶媒の少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％が製造ステップ（ｉｉ）で除去される。ステップ（ｉｉ）で有機溶媒を除去するための好ましい方法は、液体窒素にポリマー／溶媒／アナストロゾール混合物を滴下して加え、凍結乾燥により凍結したドロップレットから有機溶媒を除去することである。場合により、例えば真空乾燥またはオーブン乾燥により、得られた凍結乾燥材料からさらに有機溶媒が除去されてもよい。適切には真空またはオーブン乾燥中の温度は２０℃から６５℃、例えば２５〜６０℃である。
【００６３】
製造ステップ（ｉｉｉ）
ポリマー／アナストロゾール組成物は、例えば圧縮成形、注入成形または押し出し成形によりモノリシックインプラントに形成されてもよい。
【００６４】
本発明の別の側面によれば、以下のステップを含む本発明に記載のモノリシックインプラント製剤の調製方法が提供される：
（ｉ）アナストロゾールおよびポリラクチドまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの混合物を製造すること；
（ｉｉ）必要とされる大きさのモノリシックインプラントに混合物を形成すること。
【００６５】
製造ステップ（ｉ）
アナストロゾールおよびポリマーは、乳鉢および乳棒のような、当業者が利用可能ないずれか都合のよい方法により混合されてもよい。
【００６６】
製造ステップ（ｉｉ）
ポリマー／アナストロゾール組成物は、例えば圧縮成形、注入成形または押し出し成形によりモノリシックインプラントに形成されてもよい。
【００６７】
本発明の別の側面によれば、以下のステップを含む本発明に記載の微粒子製剤の調製方法が提供される：
（ｉ）ポリラクチドまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーおよび適切な有機溶媒を含む溶液中のアナストロゾールの溶液または分散液を製造すること；
（ｉｉ）（ｉ）で製造された溶液を水性プロセッシングメディウムに分散し、水中油型エマルションを形成すること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で形成されたエマルションから実質的にすべての有機溶媒を除去すること；および
（ｉｖ）微粒子を洗浄し、乾燥すること。
【００６８】
製造ステップ（ｉ）
好ましくは、アナストロゾールおよびポリマーは有機溶媒に溶解される。適切な有機溶媒には、ジクロロメタン、酢酸エチルおよび蟻酸メチルまたはその混合物が挙げられる。好ましくは、溶液は約５重量パーセント〜約３５重量パーセントのポリマーおよびアナストロゾールを含み、その中でポリマー／アナストロゾール成分の約１０重量パーセント〜約６０重量パーセントがアナストロゾールである。典型的には、アナストロゾールおよびポリマーは室温で攪拌することによって溶解される。
【００６９】
製造ステップ（ｉｉ）
乳化ステップは典型的には、少ない容量のポリマー／アナストロゾール溶液を、界面活性剤を含むより多い容量の水性プロセッシングメディウムに添加することにより行われ、該ステップは安定なエマルションの形成を可能にし、凝集を妨げることを含む。プロセスメディウムは、ポリマー／アナストロゾール溶液がプロセッシングメディウムに添加されるに従って、ホモゲナイザー、プロペラなどのような装置により機械的に攪拌される。典型的にはより少ない容量とより多い容量の比は１：１００である。界面活性剤として使用しうる化合物の例としては、メチルセルロース、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン）およびゼラチン、好ましくはメチルセルロースが挙げられる。プロセスメディウム中の界面活性剤の濃度はエマルションを安定化させるために十分であるべきである。
【００７０】
製造ステップ（ｉｉｉ）
エマルションの形成後、マイクロドロップレットを含むプロセッシングメディウムを連続して攪拌（ａｇｉｔａｔｅｄ／ｓｔｉｒｒｅｄ）し、有機溶媒を有機マイクロドロップレットから水性プロセッシングメディウムに分配し、その後留去して、硬化した微粒子を残す。典型的には、これは使用される溶媒、溶媒／プロセッシングメディウムの容量比およびプロセッシングメディウムの攪拌方法に依存して２〜１２時間かかる。場合により、エマルションが形成されるとすぐに、有機マイクロドロップレットを含むすべてのプロセッシングメディウムはさらに大きな容量の水性抽出メディウムに直ちに移されて、マイクロドロップレットから有機溶媒を速やかに抽出し、さらに微粒子の形成を助ける。典型的には水である抽出メディウムはまた、有機マイクロドロップレットを含むプロセッシングメディウムが抽出メディウムに添加されるに従って、ホモゲナイザー、プロペラなどのような装置で機械的に攪拌される。典型的には、これは使用される溶媒、溶媒／プロセッシングメディウムの容量比および抽出メディウムの攪拌方法に依存して１５〜６０分間かかる。典型的には、より多いプロセッシング容量とさらに多い抽出容量の比は少なくとも約１：３である。
【００７１】
製造ステップ（ｉｖ）
マイクロドロップレットからすべてまたはほとんどすべての溶媒の抽出後、硬化した微粒子は遠心分離または濾過などにより集め、蒸留水で洗浄して最後に凍結乾燥などにより乾燥させる。
【００７２】
本発明の別の側面によれば、アナストロゾールによって治療可能な状態を患う温血動物（好ましくはヒト）に本発明に記載の製剤を投与することを含む、該温血動物を治療するための方法が提供される。
【００７３】
本発明の別の側面によれば、温血動物（好ましくはヒト）におけるアナストロゾールによって治療可能な状態（好ましくは乳癌）の治療のための医薬品の製造における本発明の製剤の使用が提供される。
【００７４】
本発明の別の側面によれば、アナストロゾールによって治療可能な状態（好ましくは乳癌）を患う温血動物（好ましくはヒト）に本発明に記載のモノリシックインプラントを投与することを含む、該温血動物を治療するための方法が提供される。
【００７５】
本発明の別の側面によれば、温血動物（好ましくはヒト）におけるアナストロゾールによって治療可能な状態（好ましくは乳癌）の治療のための医薬品の製造における本発明のモノリシックインプラントの使用が提供される。
【００７６】
本発明の別の側面によれば、アナストロゾールによって治療可能な状態（好ましくは乳癌）を患う温血動物（好ましくはヒト）に本発明に記載の微粒子製剤を投与することを含む、該温血動物を治療するための方法が提供される。
【００７７】
本発明の別の側面によれば、温血動物（好ましくはヒト）におけるアナストロゾールによって治療可能な状態（好ましくは乳癌）の治療のための医薬品の製造における本発明の微粒子製剤の使用が提供される。
【００７８】
本発明の別の側面によれば、アナストロゾールによって治療可能な状態（好ましくは乳癌）の治療における医薬品としての使用のための本発明に記載の製剤が提供される。
本発明の別の側面によれば、アナストロゾールによって治療可能な状態（好ましくは乳癌）の治療における医薬品としての使用のための本発明に記載のモノリシックインプラントが提供される。
【００７９】
本発明の別の側面によれば、アナストロゾールによって治療可能な状態（好ましくは乳癌）の治療における医薬品としての使用のための本発明に記載の微粒子製剤が提供される。
【００８０】
本発明に記載の製剤は、アナストロゾールのようなアロマターゼ阻害剤の投与を必要とする多様な医学的状態の治療において有用である。そのような医学的状態には、乳癌、卵巣癌、子宮内膜症および良性前立腺肥大が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８１】
特定の状態の治療に必要とされるアナストロゾールの投薬量は、治療される状態およびそれが投与される動物の両方に依存することになる。例えば、乳癌の治療および予防の場合、アナストロゾールの投薬量は一般に１日につき１ｍｇである。
【００８２】
本発明の別の側面によれば、温血動物、とりわけヒトに本発明に記載の製剤を注入（好ましくは皮下に）することを含む、該温血動物にアナストロゾールを投与するための方法が提供される。
【００８３】
本発明の別の側面によれば、温血動物、とりわけヒトに本発明に記載の微粒子製剤を注入（好ましくは皮下に）することを含む、該温血動物にアナストロゾールを投与するための方法が提供される。
【００８４】
本発明の別の側面によれば、温血動物、とりわけヒトに本発明に記載のモノリシックインプラントを埋め込む（ｉｍｐｌａｎｔｉｎｇ）（好ましくは皮下に）ことを含む、該温血動物にアナストロゾールを投与するための方法が提供される。
【００８５】
モノリシックインプラントは慣用の医学的技術を使用して埋め込まれてもよい。例えば、皮下埋め込みは針を使用して、またはトロカールなどにより達成されてもよい。
本発明は以下の実施例によってさらに説明され、すべての部分は特記しない限り重量を単位にする。
【００８６】
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）およびポリラクチドポリマー
表１に示したポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）ポリマーおよびポリ（ｄｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）ポリマーは、ｄｌ−ラクチドおよびグリコリド二量体の開環重合により調製した。ポリマーＡ〜Ｆはすべてカルボン酸として存在する末端残基によりアンキャップされる。ポリマーＧ（１００ＤＬ  ２Ｍ、Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡにより供給される）はメチルエステルにより官能基化された末端残基によりエンドキャップされる。
【００８７】
【表９】
2009506100.tif 000011
【００８８】
実施例１：モノリシックインプラント
表２に示したインプラントは、薬物とポリマーの混合物の溶融押し出し成形によって調製した。１グラムまでのバッチサイズは、表２で示す量のアナストロゾールと表１で示す適切なポリマーを乳鉢にはかり入れ、視覚的に均質な混合物が得られるまで、乳棒により一緒に混合することにより調製した。このようなやり方で調製された薬物／ポリマーブレンドは、１．１ｍｍの直径を持つバレル／ノズル、ベースとダイスからなる３ピース、１グラムキャパシティー、ステンレススチール押し出し成形機を使用して押し出し成形した。押し出し成形機はパイプクランプを使用して加熱され、その温度は押し出し成形機バレルとの熱接触面に位置する熱電対、および注文製のコントローラーユニットを含む、フィードバック回路を通して制御した。圧は標準液圧ＫＢｒプレス（Ｓｐｅｃａｃ）により押し出し成形機ダイスに加えた。押し出し圧は手動で制御した。すべての押し出し成形体は、同じ名目の加熱プログラムを使用して製造した。押し出し成形機の温度は初めに３０〜６０分間かけて８５℃の名目値に上げられ、その後さらに１５分間この温度に維持された。次に薬物／ポリマー溶融物の押し出し成形は、押し出し機のダイスに１トン（名目）までの圧を加えることにより行った。得られた押し出し成形体は必要な長さに切断した。
【００８９】
薬物含量を特定するために、１０ｍｇのインプラントは２５ｍｌ容量のフラスコ中で１ｍｌの酢酸（分析用等級、ＢＤＨ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＵＫ）に溶解した。完全に溶解後、溶液はＭｉｌｌｉＱ水で規定の容積に合わせ、ポリマーを沈殿させた。その後固体は、０．４５μｍ  Ｍｉｌｌｅｘ  ＰＴＦＥフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＵＫ）を使用して濾過し、濾液の一部はアイソクラティックＨＰＬＣ法（ＨｉＣｈｒｏｍ  ＲＰＢカラム、移動相  ０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含む水およびアセトニトリルの７０／３０ｖ／ｖ混合物）を使用して分析した。アナストロゾール濃度は、重量を測定したアナストロゾールを純水に溶解することにより調製した外部キャリブレーション標準に対して、ピーク面積を基礎にして計算した。薬物含量解析は、インプラントのそれぞれのバッチに対して２回行われ、表２に示した薬物負荷は２回の測定の平均を表す。
【００９０】
溶解試験はそれぞれのインプラント製剤の３つの試料に対して行われ、その重量は表２に示す。示されたすべての放出特性は、並行して行われる３回の溶解試験の平均を表す。
【００９１】
【表１０】
2009506100.tif 000012
【００９２】
放出特性
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアナストロゾールの放出速度は、脱イオン水１リットルにつき、１．３８ｇ  Ｎａ２ＨＰＯ４、０．１９ｇ  ＫＨ２ＰＯ４、８．００ｇ  ＮａＣｌおよび０．２０  ｇ  ＮａＮ３（０．１Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ７．４＋／−０．０５に調整）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０ｍｌ中に表２に示すインプラントを置き、３７℃の温度でインキュベーターに保存することによって測定した。一定の時間間隔で、溶解メディウムの試料１ｍｌをそれぞれの試料バイアルから抜き取った。試料採取後、等しい容量の新鮮なＰＢＳをそれぞれのバイアルに速やかに戻した。試料採取はピペットにより手動で行った。すべての溶解メディウム試料のアナストロゾール含量は、アイソクラティックＨＰＬＣ法（ＨｉＣｈｒｏｍ  ＲＰＢカラム、移動相  ０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含む水およびアセトニトリルの７０／３０ｖ／ｖ混合物）を使用して測定した。アナストロゾール濃度は、重量を測定したアナストロゾールを純水に溶解することにより調製した外部キャリブレーション標準に対して、ピーク面積を基礎にして計算した。測定されたアナストロゾール濃度から計算した放出特性は図１に示す。
【００９３】
図１は、インプラントＡが２週間にわたりアナストロゾールの継続的な放出を提供し、初めの２４時間にわたる薬物の急激な放出が最小限であったことを示す。それぞれ４０および６０％ｗ／ｗ薬物負荷において、より高いラクチド含量（ＰＬＧＡ９５／５、ラクチド／グリコリド）および分子量（２６ｋＤａ）を持つポリマーから調製されたインプラントＢおよびＣは、２５日間にわたり継続放出を示した。９ｋＤａ分子量を持つｄｌ−ポリラクチドから調製されたインプラントＤも４０％ｗ／ｗ薬物負荷において、２０日間制御された放出を提供することが可能であった。これらの結果は、長期間にわたり制御された方式でアナストロゾールを放出することが可能なインプラントが、ある範囲のＰＬＧＡおよびＰＬＡポリマーを使用して、高い薬物負荷で製剤されうることを示す。
【００９４】
実施例２：溶媒のエバポレーションによって調製された微粒子
微粒子はシングルエマルション技術を使用して調製した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、０．４ｇの所望する重量比（表３に詳述する）のアナストロゾールおよびポリマーを含む４ｍｌ溶液を、３６０ｍｌの０．２５％ｗ／ｖメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＭＣ，Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＵＫ）の溶液と共に３分間、オーバーヘッドスターラーとステンレス直線刃インペラー（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ，ＲＺＲ１型、ドイツ）により、高速（２１００ｒｐｍ）で乳化した。得られたｏ／ｗエマルションはさらに３０分間、８００ｒｐｍで攪拌し、溶媒を留去した。最後に、得られた微粒子は冷却した蒸留水中で沈殿および再懸濁を合計３回行って不純物を除去し、凍結乾燥し、２〜８℃で保存した。
【００９５】
薬物含量を特定するために、１０ｍｇの微粒子は２５ｍｌ容量のフラスコ中で１ｍｌの酢酸（分析用等級、ＢＤＨ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＵＫ）に溶解した。完全に溶解後、溶液はＭｉｌｌｉＱ水で規定の容積に合わせ、ポリマーを沈殿させた。固体は、０．４５μｍ  Ｍｉｌｌｅｘ  ＰＴＦＥフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＵＫ）を使用して濾過し、濾液の一部はアイソクラティックＨＰＬＣ法（ＨｉＣｈｒｏｍ  ＲＰＢカラム、移動相  ０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含む水およびアセトニトリルの７０／３０ｖ／ｖ混合物）を使用して測定した。アナストロゾール濃度は、重さを測定したアナストロゾールを純水に溶解することにより製造した外部キャリブレーション標準に対して、ピーク面積を基礎にして計算した。薬物含量解析は、微粒子のそれぞれのバッチに対して２回行われ、表２に示した薬物負荷は２回の測定の平均を表す。
【００９６】
１１％ｗ／ｗまでのアナストロゾール負荷が達成されるが、負荷効率は３０〜３６％にすぎなかった。これらの適度な負荷効率は、微粒子硬化相中に、薬物を簡単に水性相へ拡散させるアナストロゾールの水溶性（０．５３ｍｇ／ｍｌ）のためであるように見える。分散相のＰＬＧＡおよび薬物含量を１００ｍｇ／ｍｌから４００ｍｇ／ｍｌまで増すことにより、コア負荷効率が４８％に増加した。ＤＣＭを酢酸エチル（ＥＡ）または蟻酸メチル（ＭＦ）に置き換えることでも負荷効率は増加したが、２種の溶媒のいずれかを使用して生み出されたバッチは、高い割合の非球形材料を含むことが見いだされた。形態の改良は、乳化ステップの前に外部相に少量の溶媒を添加することにより達成されたが、カプセル化効率は結果として低下した。分散相としての混合溶媒系（ＥＡ：ＤＣＭ  ３：１）の使用は、負荷効率を８３％に増し、球形の形態の粒子が得られた。
【００９７】
【表１１】
2009506100.tif 000013
【００９８】
実施例３：溶媒抽出により調製した微粒子
表４に示す微粒子製剤は、抽出プロセスを使用して、シングルエマルション技術により調製した。ＤＣＭ中、１．６ｇの所望する重量比（表４に詳述する）のアナストロゾールおよびポリマーを含む４ｍｌ溶液を、３６０ｍｌの０．２５％ｗ／ｖメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＭＣ，Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＵＫ）の溶液と共に３分間、オーバーヘッドスターラーとステンレス直線刃インペラー（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ，ＲＺＲ１型、ドイツ）により、高速（２１００ｒｐｍ）で乳化した。ｏ／ｗエマルションの形成後、容器の全内容物は約２００〜４００ｒｐｍで攪拌する超純水１．５Ｌに直ちに注ぎ、エマルションドロップレットから速やかに有機溶媒を抽出した。得られた微粒子は１時間水中で硬化させ、その後冷却した蒸留水中で沈殿および再懸濁を合計３回行い、不純物を除去した。最後に微粒子を凍結乾燥し、２〜８℃で保存した。
【００９９】
溶媒抽出によるアナストロゾールのマイクロカプセル化によって、より高い負荷効率を達成したことを確認した。２３〜２５％（理論値３２％）のアナストロゾール含量を持つ微粒子を、平均７２．６％の薬物負荷効率で調製した。ＳＥＭ解析により、微粒子が滑らかな、固体の球体であることを確認した。
【０１００】
【表１２】
2009506100.tif 000014
【０１０１】
表４に示す微粒子のそれぞれのバッチからのアナストロゾールの放出特性を実施例１に記載のようにｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した。放出特性を図２に示す。一般に、１０〜２０％のアナストロゾールが初めの２４時間に放出され、１４〜４０日間にわたる期間、比較的一定の放出が続いた。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】組成［５０／５０Ｌ／Ｇｗｔ％］および重量平均分子量（ＭＷ）１８ｋＤａおよび薬物負荷２０％ｗ／ｗを持つポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（ＰＬＧＡ）“インプラントＡ”（データポイントとして黒の正方形）；組成［９５／５Ｌ／Ｇｗｔ％］およびＭＷ２６ｋＤａおよび薬物負荷３６．９％ｗ／ｗのＰＬＧＡ“インプラントＢ”（データポイントとして黒のダイヤ型）ならびに６０．８％ｗ／ｗ“インプラントＣ”（データポイントとして灰色の三角形）を持つＰＬＧＡ；ならびにＭＷ９ｋＤａ、アナストロゾール負荷３９．６％ｗ／ｗを持つＤ／Ｌ−ＰＬＡポリマー、“インプラントＤ”（データポイントとして灰色の円）を含むモノリシックインプラントからのアナストロゾール（薬物）のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出を示し、ここでｘ軸は時間（日）であり、ｙ軸は放出されたアナストロゾールの百分率である。
【図２】本発明に記載の異なるラクチド含量および分子量を持つ種々のコポリマーを含む微粒子製剤からのアナストロゾールのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出を示す。曲線Ａ（データポイントとして黒の正方形）はＭＷ２０ｋＤａおよび薬物負荷２２．８％ｗ／ｗを有する組成［７５／２５Ｌ／Ｇｗｔ％］のＰＬＧＡ、“製剤Ａ”に対応する。曲線Ｂ（データポイントとして黒のダイヤ型）はＭＷ２３ｋＤａおよび薬物負荷２３．３％ｗ／ｗを有する組成［８５／１５Ｌ／Ｇｗｔ％］のＰＬＧＡ、“製剤Ｂ”に対応する。曲線Ｃ（データポイントとして灰色の三角形）はＭＷ２６ｋＤａおよび薬物負荷２４．５％ｗ／ｗを有する組成［９５／５Ｌ／Ｇｗｔ％］のＰＬＧＡ、“製剤Ｃ”に対応する。曲線Ｄ（データポイントとして灰色の円）はＭＷ４４ｋＤａおよび薬物負荷２４．０％ｗ／ｗのＤ／Ｌ−ＰＬＡ、“製剤Ｄ”に対応する。曲線Ｅ（データポイントとして白の円）はＭＷ１５．７ｋＤａおよび薬物負荷２５．３％ｗ／ｗのメチルエステルにエンドキャップされたＤ／Ｌ−ＰＬＡ、“製剤Ｅ”に対応し、ここでｘ軸は時間（日）であり、ｙ軸は放出されたアナストロゾールの百分率である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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