(57)【要約】  本発明は、呼吸器障害の処置用医薬化合物として有用な置換アリール酸、それらを含む医薬組成物、およびそれらの製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物またはそのカルボン酸バイオアイソスター(bioisostere)：
【化１】
2009514935.tif 000038
〔式中：
ＶはＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−ＣＲ１Ｒ２であるか、またはＶはＳ(Ｏ)ｎＣＲ１Ｒ２(ここで、ｎは０、１または２である)、ＮＲ１１ＣＲ１Ｒ２、ＣＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２ＣまたはＣＲ１ＣＲ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル基であり、後４者の基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１から選択される１個以上の原子を所望により含む３−８員環を形成でき、そしてそれ自体、所望により１個以上のＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されており；
Ｗは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ８、またはＣ１−６アルキルであり、後者は、所望によりハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ８、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１１ＣＯＲ７またはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり、後者は、所望によりハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｘは、結合、またはＣ１−Ｃ６アルキル（所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、後者は、所望によりハロゲン、ＯＲ６およびＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)であり；
Ｙは、以下のタイプのジアミンであり：−
【化２】
2009514935.tif 000039
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７およびＣ１−Ｃ６アルキルであり、後者は、所望により、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、またはＲ４とＲ５の一方がＰまたはＱに結合して、１個または２個の環内窒素原子を有する飽和ヘテロ環式３−１０員環を形成し；
ＰおよびＱは、所望により、独立して、(＝Ｏ)、ハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(ここで、ｎは０、１または２である)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(後２者は、所望によりハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚは、結合、(ＣＲ１２)ｎ−Ｃ(Ｏ)、(ＣＲ１２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１２)ｎ、またはＳ(Ｏ)２(ＣＲ１２)ｎ、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＲ１２)ｎ（ここで、ｎ＝０、１または２である）であり；
ＨＥＴは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり、後４者の基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(ここで、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０およびＮＲ８ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、これら全て、所望によりハロゲン原子、ＯＲ８、ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてよく；
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ６、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、これら全て、所望によりハロゲン原子、ＯＲ８、ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてよく；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者の基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＮＲ１３から選択される１個以上の原子を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であり、それ自体、所望によりハロゲンまたはＣ１−３アルキルで置換されており；
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールまたはヘテロアリール基(後３者は、所望によりハロゲンで置換されていてよい)であり；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−６アルキル基からの１個以上であり、後者は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＹＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、ＹはＯまたはＮＲ７である）であり；そして
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＮＲ１３から選択される１個以上の原子を含む３−８員飽和ヘテロ環式環を形成でき、それ自体、所望によりハロゲンまたはＣ１−３アルキルで置換されている。〕
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＶがＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−ＣＲ１Ｒ２、ＣＣＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが水素、ハロゲンまたはＣＦ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨ２である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
基ＺがＳＯ２、ＳＯ２ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ２である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
基Ｙが、それが結合している２個の窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されている４−７員飽和環を形成する、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
カルボン酸バイオアイソスターが、式(XI)から(XV)：
【化３】
2009514935.tif 000040
の群である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
３−(２−{[４−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)プロパン酸ナトリウム；
３−(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)プロパン酸；
３−(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)プロパン酸ナトリウム；
３−(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)プロパン酸；
３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸；
３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(３−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸；
３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(２−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸；
(２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸；
(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸；
{４−クロロ−２−[((３Ｓ)−３−メチル−４−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}ピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−エチル−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−エチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
２−(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
およびそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１２】
プロスタグランジン類が仲介する疾患の処置方法であって、患者に治療的有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
プロスタグランジンＤ２が仲介する疾患の処置方法であって、患者に治療的有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
喘息および鼻炎のような呼吸器疾患を有するまたは危険性のある患者における、該疾患の処置方法であって、該患者に、治療的有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器障害の処置のための医薬化合物として有用な置換アリール酸、それらを含む医薬組成物、およびそれらの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰＡ１１７０５９４は、オーファン受容体ＣＲＴＨ２のリガンドである、プロスタグランジンＤ２が仲介する疾患状態の処置に有用な化合物の同定方法を開示する。ＧＢ１３５６８３４は、抗炎症性、鎮痛性および解熱性活性を有すると言われる一連の化合物を開示する。本発明により、ある種のフェノキシ酢酸類がＣＲＴＨ２受容体で活性であることが判明し、その結果、喘息およびＣＯＰＤを含む種々の呼吸器疾患の処置に有用であることが期待される。
【発明の開示】
【０００３】
第一の局面において、故に、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはそのカルボン酸バイオアイソスター(bioisostere)：
【化１】
2009514935.tif 000002
〔式中：
ＶはＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−ＣＲ１Ｒ２であるか、またはＶはＳ(Ｏ)ｎＣＲ１Ｒ２(ここで、ｎは０、１または２である)、ＮＲ１１ＣＲ１Ｒ２、ＣＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２ＣまたはＣＲ１ＣＲ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル基であり、後４者の基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１から選択される１個以上の原子を所望により含む３−８員環を形成でき、そしてそれ自体、所望により１個以上のＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されており；
Ｗは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ８、またはＣ１−６アルキルであり、後者は、所望によりハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ８、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１１ＣＯＲ７またはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり、後者は、所望によりハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｘは、結合、またはＣ１−Ｃ６アルキル（所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル後者は、所望によりから独立して選択される１個以上の置換基で置換されておりハロゲン、ＯＲ６およびＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
【０００４】
Ｙは以下のタイプのジアミンであり：−
【化２】
2009514935.tif 000003
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７およびＣ１−Ｃ６アルキルであり、後者は、所望により、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、またはＲ４とＲ５の一方がＰまたはＱに結合して、１個または２個の環内窒素原子を有する飽和ヘテロ環式３−１０員環を形成し；
ＰおよびＱは、所望により(＝Ｏ)、ハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(ここで、ｎは０、１または２である)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(後２者は、所望によりハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７（ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚは、結合、(ＣＲ１２)ｎ−Ｃ(Ｏ)、(ＣＲ１２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１２)ｎ、またはＳ(Ｏ)２(ＣＲ１２)ｎ、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＲ１２)ｎ（ここで、ｎ＝０、１または２である）であり；
ＨＥＴは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり、後４者の基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(ここで、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０およびＮＲ８ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
【０００５】
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、これら全て、所望によりハロゲン原子、ＯＲ８、ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、これら全て、所望によりハロゲン原子、ＯＲ８、ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてよく；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後２者の基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＣＯＲ７,ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＮＲ１３から選択される１個以上の原子を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であり、それ自体、所望によりハロゲンまたはＣ１−３アルキルで置換されており；
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールまたはヘテロアリール基(後３者は、所望によりハロゲンで置換されていてよい)であり；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−６アルキル基からの１個以上であり、後者は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＹＣ１−Ｃ４アルキル（こおで、ＹはＯまたはＮＲ７である）であり；そして
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＮＲ１３から選択される１個以上の原子を含む３−８員飽和ヘテロ環式環を形成でき、それ自体、所望によりハロゲンまたはＣ１−３アルキルで置換されている。〕
およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【０００６】
ここで使用される基−ＣＯ２Ｈは、カルボン酸バイオアイソスターを含むと理解すべきである。これは、医薬品化学者には周知の用語であり、カルボン酸基と類似の酸−塩基特性を有する官能基を意味する。既知のカルボン酸アイソスターは、以下の基を含むが、これらに限定されない：
【化３】
2009514935.tif 000004
【０００７】
Ｙとして定義の単環式飽和環の例は、ピペラジン、アルキル置換ピペラジン(例えばメチル、エチルまたはプロピルピペラジン)、ピペラジノン、イミダゾリジン、ホモピペラジン、アミノピロリジン、アミノアゼチジンおよびアミノピペリジンを含む。
アリールの例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【０００８】
ヘテロアリールは、所望によりＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５−７員芳香環として定義され、または６,６−もしくは６,５−縮合二環式環であり得る。本二環式環は炭素または窒素を介して結合してよく、５または６員環を介して結合してよく、そして完全にまたは一部飽和であってよい。例は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソキサゾール、ピロール、イソチアゾールおよびアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジン、キノロンおよび１,２−メチレンジオキシベンゼンを含む。
【０００９】
本明細書の文脈内で、特記しない限り、基アリールおよびヘテロアリールは、所望によりＲ６で置換されていてよい。
【００１０】
本明細書の文脈内で、特記しない限り、置換基中のアルキルもしくはアルケニル基またはアルキルもしくはアルケニル部分は、直鎖でも分枝鎖でもよい。
【００１１】
Ｒ１４およびＲ１５について定義のヘテロ環式環は飽和ヘテロ環を意味し、例は、モルホリン、チオモルホリン、アゼチジン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
【００１２】
好ましくはＶがＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−ＣＲ１Ｒ２、ＣＣＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｃであり、より好ましくはＶがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
好ましくはＷが水素またはハロゲンであり、より好ましくはＷがハロゲンであり、最も好ましくはクロロである。
【００１３】
好ましくはＲ１およびＲ２が独立して水素である。
好ましくはＲ３が水素である。
好ましくはＸがＣＨ２である。
好ましくは基Ｙ(それが結合している２個の窒素原子と一緒になって)がピペラジンであり、それは、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい。
【００１４】
好ましくは基ＺがＳＯ２、ＳＯ２ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ２、より好ましくはＳＯ２ＣＨ２またはＣ(Ｏ)ＣＨ２である。
好ましくはＨＥＴがアリール、またはヘテロアリールであり、より好ましくはＨＥＴがフェニルである。
好ましくはＲ６が水素またはハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル(所望により１個以上のハロゲン原子で置換されている)、アルコキシ(アルキル基は、所望によりハロゲン原子で置換されている)から選択される１個以上の置換基である。より好ましくはＲ６がここで例示の置換基の一つである。
【００１５】
本発明の好ましい化合物は以下を含む：
３−(２−{[４−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)プロパン酸ナトリウム；
３−(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)プロパン酸；
３−(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)プロパン酸ナトリウム；
３−(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)プロパン酸；
３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸；
３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(３−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸；
３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(２−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸；
(２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸；
(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸；
{４−クロロ−２−[((３Ｓ)−３−メチル−４−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}ピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−エチル−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−エチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
２−(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【００１６】
ある種の式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むそれらの混合物を包含することは理解すべきである。互変体およびそれらの混合物も本発明の一つの局面を形成する。
【００１７】
上記式(Ｉ)の化合物は、それらの薬学的に許容される塩または溶媒和物、好ましくは塩基付加塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカイン、または酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換できる。
【００１８】
本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物に存在するある種の官能基を、保護基により保護する必要があり得ることを、当業者は認識するであろう。故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階で、１個以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press(1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience(1999)に十分に記載されている。
【００１９】
式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化４】
2009514935.tif 000005
〔式中、Ｒ１５はメチル、エチルまたは３級ブチルであり、そして酸性または塩基性条件下で、例えば適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦまたはメタノール中、トリフルオロ酢酸または希水酸化ナトリウム中の撹拌により容易に除去できる。〕
の加水分解により製造できる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)の化合物において定義の通りであるか、またはそれらの保護された誘導体である。式(II)の化合物は、新規であり、本発明のさらなる部分を形成する。
【００２０】
式(II)の化合物は、式(III)の化合物から、スキーム１に記載の通り製造する。
【化５】
2009514935.tif 000006
スキーム１
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、Ｐ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(II)の化合物において定義の通りであるか、またはそれらの保護された誘導体である。
【００２１】
ＺがＳＯ２、またはＣ(Ｏ)であるとき、式(III)の化合物を式(IV)のスルホニルクロライドまたは酸クロライド（式中、Ｌ＝塩素である）と反応させる。本反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、水性炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中で行う。Ｚがアルキルであるとき、式(III)の化合物を、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたは水素化ナトリウムを使用して、有機溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＣＭ中、アルキルクロライドと反応させる。
【００２２】
Ｌ＝ＯＨおよびＺ＝Ｃ(Ｏ)であるとき、本反応は、カップリング剤、例えばＨＡＴＵを、適当な有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰ中で使用して行う。
式(IV)の化合物は市販されているか、または当業者により容易に製造できる。
【００２３】
式(III)の化合物は、式(Ｖ)の化合物から、式(VI)のジアミン化合物と、塩基、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等の存在下、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦまたはジクロロメタン中でのカップリング反応により製造できる；
【化６】
2009514935.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｐ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、およびＸは、式(II)の化合物において定義の通りであるか、またはそれらの保護された誘導体である。〕。Ｌ１は適当な脱離基、例えばメシレートまたはハロゲンである。
【００２４】
式(VI)のジアミン化合物は、適当なアミン保護基、例えばＢＯＣ(ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル)で式(VIａ)の化合物として一保護されている。この保護基を、その後酸性条件、例えばＴＦＡ下に除去する。
【００２５】
式(VIａ)の化合物（ここで、アミンがＢＯＣ保護基で置換されている）は、市販されているか、または式(VI)の化合物とＢＯＣ無水物を、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることにより保護し得る：
【化７】
2009514935.tif 000008
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、ＰおよびＱは式(II)の化合物において定義の通りである。〕。ある種の式(VIａ)の化合物は、式(VIｂ)の化合物から製造する：
【化８】
2009514935.tif 000009
〔式中、Ｐ２は適当なアミン保護基、例えばトリチルである。〕。Ｒ４、Ｒ５、ＰおよびＱは式(Ｉ)において定義の通りであるか、またはそれらの保護された誘導体である。トリチル保護基を、酸、例えば希ＨＣｌと、適当な有機溶媒、例えばエタノール中反応させることにより選択的に除去できる。
【００２６】
式(VIｂ)の化合物はスキーム２に概説の通り形成できる：
【化９】
2009514935.tif 000010
スキーム２
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｐ、Ｑ、およびＰ２は先に式(Ｉ)の化合物について定義の通りであるか、またはそれらの保護された誘導体である。〕。Ｐ２は式(VIｂ)の化合物について定義の通りである。
【００２７】
ＶがＣＣＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は水素である）の式(Ｖ)の化合物は、スキーム３に概説の通り、製造できる：
【化１０】
2009514935.tif 000011
スキーム３
〔式中、Ｒ３およびＷは式(Ｉ)の化合物について定義の通りであるか、またはそれらの保護された誘導体である。〕。Ｌ２は式(Ｖ)の化合物について定義の通りである。
【００２８】
ヒドロキシル基を脱離基、好ましくはトリフレートに、適当な試薬、例えばフェニルトリフラミドを、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な有機溶媒中、適当にはＤＭＦ中で使用することにより変換する。次いで、この中間体をアクリレート、例えばアクリル酸メチルとヘック反応に付す。アルケン部分およびアルデヒドを、両方とも水素化条件を使用して、適当には白金／炭により触媒して還元する。得られるヒドロキシメチル基を、メタンスルホニルクロライドと、ジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下反応させることにより、適当な脱離基に変換させる。クロロ化合物とメシレート(Ｖ)両方の混合物を得る。本混合物を分離してよく、または式(VI)の化合物との反応に直接使用する。
【００２９】
ＶがＣＨ２ＣＯＯＨである式(Ｖ)の化合物を、スキーム４に概説の通り、合成できる：
【化１１】
2009514935.tif 000012
スキーム４
〔式中、ＷおよびＲ３は式(Ｉ)の化合物について説明の通りであるか、またはそれらの保護された誘導体である。〕。Ｌ２は式(Ｖ)の化合物について定義の通りである。
【００３０】
安息香酸出発物質を、還元剤、好ましくは、ボランを適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ中使用して、アルコールに変換する。次いで、アルコールを適当な塩素化剤、例えば塩化チオニルを、ＤＭＦの存在下、溶媒、例えばＤＣＭを使用してハロゲン化する；その後のナトリウムシアニドまたはカリウムシアニドとの反応によりニトリルを得る。次いで、ニトリルを水性水酸化カリウム中、高温で、好ましくは１００℃で加水分解する。この段階で酸を、メタノール中でのトリメチルシリルクロライドとの撹拌のような標準法を使用してエステル化できる。
【００３１】
アリールアイオダイド(VII)を、カルボニル化反応に付して、ギ酸ナトリウムおよび酢酸無水物およびパラジウム触媒との反応により酸を形成できる。好ましい触媒は、適当な有機溶媒、例えばＤＭＦ中、高温、好ましくは８０℃でのビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)である。本酸を、先に記載の通りボランを使用してベンジルアルコールに還元する。得られるアルコールを、当業者に既知の標準法を使用して、メシル化またはハロゲン化により活性化する。化合物をメタンスルホニルクロライドを使用してメシル化するとき、メシレートおよびベンジルクロライド両方の混合物がしばしば得られる。この混合物を直接使用できる−  先に記載の通り。
【００３２】
いくつかの式(Ｖ)の化合物は、式(Ｖａ)の化合物と、アルコール性溶媒、例えばエタノール中のＨＢｒの溶液との、低温、好ましくは０℃での極性有機溶媒、例えばエタノールまたはメタノール中の反応により製造できる；
【化１２】
2009514935.tif 000013
〔式中、Ｖ、Ｗ、Ｒ３およびＲ１５は式(II)の化合物について定義の通りである。〕。
【００３３】
ある種の式(II)の化合物はまたスキーム５に概説の通り製造できる：
【化１３】
2009514935.tif 000014
スキーム５
〔式中、Ｒ３、Ｖ、ＷおよびＲ１５は式(II)の化合物について説明の通りであるか、またはそれらの保護された誘導体である。〕。アリールアイオダイド(VII)を、ビニルトリブチル錫と、適当なパラジウム触媒の存在下、高温で、好ましくは８５−１００℃でスチレカップリング反応に付すことができる。アルケンを、四酸化オスミウムと、適当な溶媒、例えば３級ブタノール、ＴＨＦおよび水中での反応によりアルデヒドに変換する。次いで、アルデヒドを式(VIII)の化合物と、還元的アミノ化条件下に反応させ得る。好ましくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＣＭ中で反応させる。
【００３４】
式(VIII)の化合物を、式(VI)の化合物から、式(Ｖ)のフェノール性化合物とＬ２Ｃ(Ｒ１、Ｒ２)ＣＯ２Ｒ１５を、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させることにより製造できる。
【００３５】
式(VIII)の化合物は、式(VI)の化合物から、先にスキーム１に記載の通り、式(IV)の化合物と反応させることにより製造できる：
【化１４】
2009514935.tif 000015
【００３６】
式(VI)の化合物のアミノ基は、式(IV)の化合物との反応雨に保護する必要があるかもしれない。適当な保護基は、先に記載の方法を使用して容易に除去できるＢＯＣ、トリチルまたはベンジルである。いくつかの保護された式(VI)の化合物は、市販されている。
【００３７】
式(IX)の化合物は、スキーム６に示す通り、式(Ｉ)の化合物から、式(Ｘ)の化合物との反応により製造できる：
【化１５】
2009514935.tif 000016
スキーム６
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＨＥＴは式(Ｉ)の化合物において定義された通りであるか、またはそれらの保護された誘導体である。〕。本カップリングは、標準カップリング法を使用して実施できる。例えば、式(Ｉ)の化合物は、塩化オキサリルのような試薬を使用して酸クロライドに変換し、その後、適当な塩基、例えばヒューニッヒ塩基を適当な溶媒、例えばＤＣＭで使用して式(Ｘ)のアシルスルホンアミドと反応させることができる。あるいは、式(Ｉ)の化合物を、適当なカップリング剤、例えばＰｙＢＯＰまたはＨＡＴＵまたはＣＤＩと適当な塩基、例えばヒューニッヒ塩基またはＤＢＵを適当な溶媒、例えばＤＣＭまたはＴＨＦ中で使用して、式(Ｘ)のアシルスルホンアミドと直接カップリングできる。
【００３８】
さらなる局面において、本発明は、治療において使用するための式(Ｉ)の化合物、それらのプロドラッグ、薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００３９】
式(Ｉ)の化合物は、医薬としての、特にＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、過剰のもしくは制御されていないＰＧＤ２およびその代謝物により悪化するまたはそれらが原因の、ヒトおよび非ヒト動物における状態／疾患の処置(治療的または予防的)に使用できる。
【００４０】
このような状態の例は：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：間欠性および永続性両方のそして全ての重症度の気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、および気道過敏の他の原因を含む、喘息、；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性間質性肺炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスが原因の感染を含む急性ウイルス感染；
【００４１】
２. 骨および関節：原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の両方の、骨関節症／変形性関節症に関連するまたはそれらを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ症候群を含む、結核；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎（arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ性熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインに関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever）、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００４２】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患が原因の筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎)；
【００４３】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００４４】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００４５】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症を含む大腸炎；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００４６】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００４７】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００４８】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後のまたは輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００４９】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠的または永続的)；ニューロサルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００５０】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００５１】
１２. 炎症性または免疫学的要素を有する他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００５２】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫性心筋症；虚血再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)を含む大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
【００５３】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍を含む一般的癌および骨髄(白血病を)ならびにホジキンおよび非ホジキンリンパ腫のようなリンパ増殖系に影響する悪性物；転移性疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防を含む；および
【００５４】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００５５】
故に、本発明は、治療において使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００５６】
好ましくは本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＲＴｈ２受容体サブファミリーに属する疾患の処置に使用する。
【００５７】
本発明の化合物で処置できる具体的疾患は喘息、鼻炎および、ＰＧＤ２またはその代謝物のレベルが増加している他の疾患である。本発明の化合物を喘息の処置に使用するのが好ましい。
【００５８】
さらなる局面において、本発明は、治療に使用するための薬剤の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５９】
さらなる局面において、本発明は、喘息および鼻炎の処置に使用されている薬剤(例えば吸入および経口ステロイド、吸入β２−受容体アゴニストおよび経口ロイコトリエン受容体アンタゴニスト)と組み合わせて使用するための薬剤の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６０】
本発明は、さらに、１種以上の列記した状態の処置のために、本発明の化合物もしくはそれらの薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、他の１種以上の治療剤と、同時にまたは連続的にまたは組合せ製剤として投与することを含む、組合せ治療に関する。
【００６１】
特に、炎症性疾患であるリウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、ＣＤＰ−８７０およびアダリムマブ)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel)；局所適用であれ全身適用であれ非選択的シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート、レフルノミド(lefunomide)；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤のような薬剤と組合せ得る。
【００６２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；インドールおよびキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ  ｘ  １００５の組合せに関する。
【００６３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンズオキサラミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばＢＩＩＬ  ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５から成る群から選択されるロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【００６４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；およびＰＤＥ４阻害剤およびアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、およびＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤との組合せに関する。
【００６５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用するヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、およびミゾラスチンとの組合せに関する。
【００６６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とヒスタミン４型受容体のアンタゴニストとの組合せに関する。
【００６７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンとの組合せに関する。
【００６８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート(glycpyrrrolate)、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンとの組合せに関する。
【００６９】
本発明は、さらに、本発明の化合物とベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロールとの組合せに関する。
【００７０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ナトリウムクロモグリケートおよびネドクロミルナトリウムを含むクロモンの組合せに関する。
【００７１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)模倣物の組合せに関する。
【００７２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、吸入グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニド、およびモメタゾンフロエートの組合せに関する。
【００７３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組合せに関する。
【００７４】
本発明は、さらに、本発明の化合物とケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組合せに関する。
【００７５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のモジュレーター；サイトカインシグナル伝達経路上に作用する薬剤を含む、インターロイキン(ＩＬ)１から１５を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤との組合せに関する。
【００７６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(オマリズマブ)との組合せに関する。
【００７７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、サリドマイドおよび誘導体、レチノイド、ジトラノール、およびカルシポトリオールを含む他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤の組合せに関する。
【００７８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、および吸入アミノグリコシドを含む抗菌剤；およびアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル；アマンタジン、リマンタジン；リバビリン；ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン、エファビレンツとの組合せに関する。
【００７９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチン、およびフィブラート；血液細胞形態学、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、および血小板凝集阻害剤を含む抗凝血剤との組合せに関する。
【００８０】
本発明は、さらに、本発明の化合物とＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばTasmar、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、および抗アルツハイマー病剤、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートとの組合せに関する。
【００８１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、中枢性および末梢性に作用する鎮痛剤、例えばオピオイドアナログおよび誘導体、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)および他の抗鬱剤、および非ステロイド性抗炎症剤を含む急性および慢性疼痛の処置剤との組合せに関する。
【００８２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸的または局所的に投与する局所麻酔剤、例えばリグノカインとの組合せに関する。
【００８３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−およびＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物剤；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８から成る群から選択されるタキキニンＮＫ.sub1.およびＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２から成る群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)または(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)(xxiv)Ｐ３８の阻害剤との組合せに関する。
【００８４】
本発明の化合物はまた、ホルモン剤を含む抗骨粗鬆症剤、例えばラロキシフェン、およびビホスホネート、例えばアレンドロネートと組み合わせても使用できる。
【００８５】
本発明の化合物はまた、骨関節症の既に存在する治療剤と組み合わせても使用できる。組み合わせる適当な薬剤は、標準非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(フルルビプロフェン)、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛剤、および関節内治療、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸誘導体、および栄養補助食品、例えばグルコサミンと組み合わせても使用できる。
【００８６】
本発明の化合物はまた、癌の処置のための既に存在する薬剤と組み合わせても使用できる。組み合わせて使用する適当な薬剤は以下を含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される抗増殖性／抗新生物剤およびそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば抗葉酸剤、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル；抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)および５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブおよび抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３))、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤を含む阻害剤；
【００８７】
(ｖ)抗血管形成剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、化合物、例えば国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に記載の薬剤)および他の機能で作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に記載の化合物；
(vii)アンチセンス治療、上記の標的に対する治療、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置き換えるための方法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐性を増加させるための方法、例えば多剤耐性遺伝子治療を含む、遺伝子治療法；および
(ix)例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクションのような、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ法、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用した方法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用した方法、および抗イディオタイプ抗体を使用した方法を含む、免疫治療法。
【００８８】
さらなる局面において、本発明は、ＣＲＴｈ２受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用薬剤の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８９】
本明細書の文脈内で、特に反する指示がない限り、用語“治療”はまた“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もこれに応じて解釈すべきである。
【００９０】
本発明はさらに、ＰＧＤ２またはその代謝物が仲介する疾患（ここで、プロスタノイドがその受容体(とりわけＣＲＴｈ２)受容体に結合する）を処置する方法であって、患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【００９１】
本発明はまた、炎症性疾患、とりわけ乾癬を有するまたは危険性がある患者における、該疾患の処置方法であって、患者に、前記で定義の治療的有効量の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００９２】
上記の治療的使用について、投与する用量は、もちろん、用いる化合物、投与形態、望む処置および適応される障害に依存して変化する。
【００９３】
上記の治療的使用について、投与する用量は、もちろん、用いる化合物、投与形態、望む処置および適応される障害に依存して変化する。
【００９４】
式(Ｉ)の化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自体で投与できるが、一般に、式(Ｉ)化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合されている医薬組成物の形で投与する。投与形態に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量％)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０から７０％ｗ、およびなお好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含み、全重量パーセントは総組成物に基づく。
【００９５】
本発明はまた、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物に関する。
【００９６】
本医薬組成物は、局所的(例えば肺および／または気道にまたは皮膚に)溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末または顆粒の形での経口投与により、または溶液または懸濁液での非経腸投与により、または皮下投与または、坐薬の形での直腸投与により、または経皮的に投与できる。好ましくは本発明の化合物は経口投与する。
【００９７】
本発明を、ここで、以下の非限定的実施例により説明し、特記しない限り、以下が適用される：
(ｉ)示すとき、１Ｈ  ＮＭＲデータは、主要構造決定的プロトンについてのδ値の形で引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示し；
(ii)マススペクトル(ＭＳ)：一般に親マスを示すイオンのみを報告し、特記しない限りマスイオンは正マスイオン−(Ｍ＋Ｈ)＋に言及し；
(iii)実施例および方法の表題化合物はAdvanced Chemical Development Inc, CanadaからのACD/nameおよびACD/name batch(version 6.0)を使用して命名し；
(iv)特記しない限り、逆相ＨＰＬＣをSymmetry, NovaPakまたはEx-Terra逆相シリカカラムを使用して行い；
(ｖ)溶媒をＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥させ；
(vi)以下の略語を使用する：
【表１】
2009514935.tif 000017
【実施例】
【００９８】
実施例１
３−(２−{[４−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)プロパン酸ナトリウム
【化１６】
2009514935.tif 000018
(ｉ)４−クロロ−２−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
フェニルトリフリメート(triflimate)(Ｔｆ２ＮＰｈ)(３.０５ｇ)を、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(１.１３ｇ)およびトリエチルアミン(１.２ml)のＤＭＦ(５ml)溶液に少しずつ添加し、４時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。エーテル層を水、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤４：１、次いで２：１石油／ＤＣＭ)で精製し副題化合物を得る、収率１.８９ｇ
1H NMR CDCl3:δ10.23 (1H, s), 7.97(1H, d), 7.67(1H, dd), 7.36(1H, d)。
【００９９】
(ii)(２Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ホルミルフェニル)アクリル酸メチル
アクリル酸メチル(１ml)、工程(ｉ)の生成物(１.３６ｇ)、トリエチルアミン(１.３ml)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(３５mg)のＴＨＦ(４ml)中の混合物を還流で８時間加熱した。水を添加し、エーテルで抽出した。エーテル層を水、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤２：１石油／エーテル)で精製し、副題化合物を得た、収量４１０mg
1H NMR CDCl3:δ10.27(1H, s), 8.44(1H, d), 7.86(1H, s), 7.59(2H, d), 6.38(1H, d), 3.84(3H, s)。
【０１００】
(iii)３−[４−クロロ−２−(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン酸メチル
工程(ii)の生成物(３９０mg)、５％白金／炭素(１５１mg)のＥｔＯＡｃ(１０ml)中の混合物を４気圧の水素下、２日間撹拌した。反応を濾過し、濾液を減圧下受発させて、副題化合物を黄色油状物として得た(３７６mg)。
1H NMR CDCl3:δ7.39(1H, d), 7.22(1H, dd), 7.12(1H, d), 4.70(2H, s), 4.63(3H, s), 2.97(2H, t), 2.66(2H, t)。
【０１０１】
(iv)３−[４−クロロ−２−(クロロメチル)フェニル]プロパン酸メチル
メタンスルホニルクロライド(０.１８ml)を工程(iii)の生成物(４３７mg)およびトリエチルアミン(０.４ml)のＤＣＭ(４ml)溶液に添加し、３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤１：２石油／エーテル)で精製して、副題化合物を得た、収量２７３mg。
1H NMR CDCl3:δ7.34(1H, d), 7.24(1H, dd), 7.16(1H, d), 4.60(2H, s), 3.69(3H, s), 3.03(2H, t), 2.66(2H, t)。
【０１０２】
(ivａ)(３−(４−クロロ−２−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}フェニル)プロパン酸メチル)
メシレートも得られた、収量１７０mg。
1H NMR CDCl3:δ7.39(1H, d), 7.33(1H, dd), 7.20(1H, d), 5.28(2H, d), 3.67(3H, s), 3.01(3H, s), 3.0(2H, t), 2.64(2H, t)。
1H NMR CDCl3:δ7.41-6.91(8H, m), 4.21(3H, s), 4.14(2H, q), 3.66(2H, s), 3.12(4H, t), 2.93(2H, t), 2.58(2H, t), 2.40(4H, t), 1.26(3H, t)。
【０１０３】
(ｖ)４−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリエチルアミン(６ml)を、撹拌しているピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７.７５ｇ)およびベンジルスルホニルクロライド(７.９２ｇ)のＤＣＭ溶液に添加し、次いで、一晩撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た、収量１５.３６ｇ
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)３３９(Ｍ−Ｈ)
【０１０４】
(vi)１−(ベンジルスルホニル)ピペラジン
ＴＦＡ(１０ml)を、工程(ｖ)の生成物(１５.３６ｇ)のＤＣＭ(２０ml)溶液に添加し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して油状物を得て、それを、次いでジエチルエーテルでトリチュレートして、ピンク色固体を得た、収量５.６１ｇ。
1H NMR DMSO-D6:δ8.74(1H, s, br), 7.46-7.39(5H, m), 4.55(2H, s), 3.29(4H, t), 3.09(4H, t)。
【０１０５】
(vii)３−(２−{[４−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)プロパン酸メチル
工程(iv)の生成物(３５mg)、工程(ivａ)の生成物(１７０mg)、工程(vi)の生成物(２９３mg)およびＫ２ＣＯ３(２４１mg)のエタノール(４ml)中の混合物を２.５日間撹拌した。水性塩化アンモニウムを添加し、反応をＤＣＭで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤２：３石油／エーテル)で精製して、副題化合物をメチルおよびエチルエステルの混合物として得た、収量２０６mg。
【０１０６】
(viii)３−(２−{[４−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)プロパン酸ナトリウム
工程(vii)の生成物(２０４mg)、ＮａＯＨ(０.４４ml)、ＴＨＦ(２ml)、メタノール(２ml)の溶液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をエーテルで洗浄し、次いで、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨから再結晶して、表題化合物を白色固体として得た、収量１８５mg。
1H NMR DMSO-D6:δ7.42-7.14(8H, m), 4.41(2H, s), 3.49(2H, s), 3.14(4H, s), 2.78(2H, t), 2.41(4H, s), 2.08(2H, t)。
MS:ESI(+ve)439(M+1)
【０１０７】
実施例２
３−(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)プロパン酸
【化１７】
2009514935.tif 000019
(ｉ)(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリエチルアミン(２.８５ml)を、(Ｓ)−２−メチルピペラジン(１ｇ)のメタノール(２５ml)に添加し、その後ＢＯＣ無水物(２.１８ｇ)を少しずつ添加した。反応混合物を１７時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。水を残渣に添加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤ＥｔＯＡｃ、次いで９：１：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３)で精製して、副題化合物を無色油状物として得た、収量１.３ｇ。
1H NMR CDCl3:δ4.04-3.82(2H, m), 2.95(1H, d), 2.81-2.66(3H, m), 2.48-2.32(1H, m), 1.47(9H, s), 1.05(3H, d)。
【０１０８】
(ii)(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程(ｉ)の生成物(６５０mg)、Ｋ２ＣＯ３(１.１５ｇ)、ＤＣＭ(６ml)および水(６ml)の混合物を激しく撹拌した。ベンジルスルホニルクロライド(９９２mg)を２分にわたり少しずつ添加し、次いで、４.５時間撹拌した。反応をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、塩水、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た、収量１.０６ｇ。
1H NMR CDCl3:δ 7.38(5H, s), 4.20(2H, d), 4.04-3.82(2H, m), 2.95(1H, d), 2.81-2.66(3H, m), 2.48-2.32(1H, m), 1.47(9H, s), 1.05(3H, d)。
【０１０９】
(iii)(２Ｓ)−１−(ベンジルスルホニル)−２−メチルピペラジン、トリフルオロ酢酸塩
副題化合物を、実施例１  工程(vi)の方法により、工程(ii)の生成物を使用して製造し、オフホワイト色固体を得た、収量１.０３ｇ。
1H NMR CDCl3:δ 7.41(5H, s), 4.24(2H, d), 4.11-3.98(1H, m), 3.4-3.26(2H, m), 3.11(1H, d), 2.97(2H, s), 2.81-2.65(1H, m), 1.32(3H, d)。
【０１１０】
(iv)３−(４−クロロ−２−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}フェニル)プロパン酸メチル
メタンスルホニルクロライド(０.３９ml)を、実施例１  工程(iii)の生成物(９４６mg)およびトリエチルアミン(０.８５ml)のＤＣＭ(１０ml)溶液に添加し、次いで、３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、実施例１  工程(iv)および(ivａ)のクロライドおよびメシレートの２.５：１  混合物を得た。混合物を精製せずに直接使用した。
【０１１１】
(ｖ)３−(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)プロパン酸メチル
工程(iv)からの生成物(２００mg)、工程(iii)の生成物(３３２mg)およびＫ２ＣＯ３(２６３mg)のＤＭＦ(５ml)中の混合物をフラスコに入れ、２.５日間撹拌した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤３：２、次いで２：３  イソヘキサン：エーテル)で精製し、副題化合物を無色油状物として得た、収量２１１mg。
1H NMR CDCl3:δ7.39(5H, s), 7.28-7.14(2H, m), 7.09(1H, d), 4.19(2H, d), 3.92-3.81(1H, m), 3.67(3H, m), 3.43-3.3(2H, m), 3.27-3.18(1H, m), 3.09(1H, td), 2.97(2H, t), 2.65-2.55(3H, m), 2.52(1H, d), 2.14(1H, dd), 1.93(1H, td), 1.24(3H, d)。
【０１１２】
(vi)３−(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)プロパン酸
表題化合物を実施例１  工程(viii)の方法により製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣで単離した。
1H NMR DMSO-D6:δ7.45-7.33(5H, m), 7.3(1H, s), 7.23(2H, s), 4.46-4.33(2H, m), 3.84-3.71(1H, m), 3.48-3.25(3H, m), 3.06(1H, t), 2.86(2H, t), 2.63-2.39(4H, m), 2.21(1H, dd), 1.99-1.86(1H, m), 1.17(3H, d)。
MS:APCI(+ve)451(M+H)
【０１１３】
実施例３
３−(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)プロパン酸ナトリウム
【化１８】
2009514935.tif 000020
(ｉ)(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２  工程(ｉ)の生成物(０.６５ｇ)をＤＣＭに溶解しトリエチルアミン(１.３６ml)を添加し、その後ベンゼンスルホニルクロライド(０.５ml)を滴下し、次いで、２４時間撹拌した。さらにベンゼンスルホニルクロライド(０.１５ml)を添加し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し(溶離剤８：２  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ)、副題化合物を薄黄色固体として得た、収量１ｇ。
1H NMR CDCl3:δ7.81(2H, dt), 7.62-7.47(3H, m), 4.17-4.07(2H, m), 3.86-3.71(1H, m), 3.62(1H, d), 3.12(1H, dt), 3.04-2.88(1H, m), 2.87-2.7(1H, m), 1.42(9H, s), 1.01(3H, d)。
【０１１４】
(ii)(２Ｓ)−２−メチル−１−(フェニルスルホニル)ピペラジン
副題化合物を実施例１  工程(vi)の方法により工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR CDCl3:δ7.81(2H, d), 7.64(1H, t), 7.56(2H, t), 4.41-4.28(1H, m), 3.86(1H, d), 3.58-3.4(1H, m), 3.33(1H, d), 3.14(2H, s), 3.06-2.9(1H, m), 1.23(3H, d)。
【０１１５】
(iii)３−(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)プロパン酸メチル
副題化合物を実施例２  工程(ｖ)の方法により、実施例２  工程(iv)および工程(ii)の生成物の生成物を使用して製造した。
1H NMR CDCl3:δ7.82(2H, d), 7.62-7.45(3H, m), 7.23-7.05(3H, m), 4.17-4.05(1H, m), 3.65(3H, s), 3.62-3.58(1H, m), 3.44-3.28(2H, m), 3.19(1H, td), 2.96(2H, t), 2.68(1H, d), 2.63-2.48(3H, m), 2.21(1H, dd), 2.03(1H, td), 1.12(3H, d)。
【０１１６】
(iv)３−(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)プロパン酸ナトリウム
表題化合物を実施例１  工程(viii)の方法により製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣで単離した。
1H NMR DMSO-D6:δ7.8(2H, d), 7.68(1H, t), 7.61(2H, t), 7.24(1H, s), 7.18(2H, s), 4.03-3.94(1H, m), 3.57(1H, d), 3.35(2H, s), 3.11(2H, t), 2.75(2H, t), 2.64(1H, d), 2.15(2H, t), 2.0(1H, dd), 1.89(1H, td), 1.03(3H, d)。
MS:APCI(+ve)437(M+H)
【０１１７】
実施例４
３−(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)プロパン酸
【化１９】
2009514935.tif 000021
(ｉ)(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物を実施例２  工程(ii)の方法により、実施例２  工程(ｉ)の生成物、フェニルアセチルクロライドおよびＫ２ＣＯ３の代わりにＮａＨＣＯ３を塩基として使用して、製造した。
1H NMR CDCl3:δ7.32(2H, t), 7.28-7.18(3H, m), 4.87-4.76(1H, m), 4.49-4.38(1H, m), 4.18-3.92(1H, m), 3.87-3.68(2H, m), 3.01-2.81(2H, m), 2.8-2.68(1H, m), 2.62-2.5(1H, m), 1.45(9H, s), 1.18-1.05(3H, m)。
【０１１８】
(ii)(２Ｓ)−２−メチル−１−(フェニルアセチル)ピペラジン
副題化合物を実施例１  工程(vi)の方法により、工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR CDCl3:δ7.32(2H, t), 7.27-7.15(3H, m), 4.84-4.64(1H, m), 4.55-4.32(1H, m), 4.06-3.87(1H, m), 3.75(2H, s), 3.27-3.13(2H, m), 3.05(1H, dd), 2.83(1H, td), 1.15(3H, d)。
【０１１９】
(iii)３−(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)プロパン酸メチル
副題化合物を実施例１  工程(vi)の方法により、工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR CDCl3:δ7.32(2H, t), 7.27-7.18(4H, m), 7.17(1H, d), 7.1(1H, d), 4.83-4.74(1H, m), 4.44(1H, d), 4.06-3.98(1H, m), 3.71(2H, s), 3.66(3H, s), 3.57-3.5(1H, m), 3.42-3.16(2H, m), 2.98(2H, t), 2.95-2.86(1H, m), 2.81-2.73(1H, m), 2.68-2.53(3H. m), 2.2-2.13(1H, m), 2.05-1.92(1H, m), 1.85-1.76(1H, m)。
MS:ESI(+ve)429(M+H)
【０１２０】
(iv)３−(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)プロパン酸
表題化合物を実施例１  工程(viii)の方法により、工程(iii)の生成物を使用して製造した。
1H NMR CDCl3:δ7.32-7.28(3H, m), 7.25-7.16(5H, m), 4.59-4.50(1H, m), 4.23-4.15(1H, m), 3.77-3.62(2H, m), 3.41(2H, q), 3.11(1H, t), 2.88(2H, t), 2.8-2.55(2H, m), 2.48(2H, t), 2.05(1H, dd), 1.85(1H, dd), 1.13-1.05(3H, m)。
MS:ESI(+ve)415(M+H)
【０１２１】
実施例５
３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸
【化２０】
2009514935.tif 000022
(ｉ)(３Ｓ)−３−メチル−１−(トリフェニルメチル)−ピペラジン
(Ｓ)＋−２−メチルピペラジン(１０ｇ)をアセトニトリル(１４０ml)に溶解し、５−１０℃に冷却し、そこでトリエチルアミン(３５ml)を添加し、その後トリチルクロライド(２７.９ｇ)のＤＣＭ(８０ml)を滴下した。反応を１時間、ＲＴで撹拌した。得られるスラリーを約０℃に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として０−１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)、次いでエーテルでトリチュレートして精製し、副題化合物を白色固体として得た、収量２９.８ｇ。
1H NMR CDCl3:δ7.49-7.37(6H, m), 7.26(6H, t), 7.15(3H, t), 3.38-3.28(1H, m), 3.22(1H, dd), 3.11-2.99(3H, m), 1.74-1.6(1H, m), 1.44-1.3(1H, m), 1.11(3H, d)。
【０１２２】
(ii)(２Ｓ)−１−ピペラジンカルボン酸、２−メチル−４−(トリフェニルメチル)−１,１−ジメチルエチルエステル
トリエチルアミン(２４.３ml)をパートａ)の生成物(２９.８ｇ)のメタノール(３５０ml)溶液に添加した。ＢＯＣ無水物(１９ｇ)を次いで反応混合物に添加し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和塩水の間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで真空で濃縮し、副題化合物を泡状物として得た、収量、３５ｇ。
1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.16(15H, m), 4.13(1H, t), 3.74(1H, d), 3.33(1H, t), 2.97(4H, m), 1.68(3H, dd)および1.33(9H, s)。
【０１２３】
(iii)(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル
２Ｍ  ＨＣｌ(５０ml)を、パートｂ)の生成物(３４ｇ)のエタノール(１５００ml)溶液に滴下し、反応を１.５時間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３(８.４ｇ)を添加し、１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して副産物を除き、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで輸出して、副題化合物を得た、収量１６.５ｇ。
1H NMR(CDCl3)δ4.51(1H, t), 4.07(1H, d), 3.46-3.33(2H, m), 3.21(1H, d), 3.09(1H, dd), 2.88(1H, td)および1.49-1.43(12H, m)。
【０１２４】
(iv)(２Ｓ)−４−[５−クロロ−２−(３−メトキシ−３−オキソプロピル)ベンジル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物を実施例２  工程(ｖ)の方法により、実施例２  工程(iv)の生成物および工程(iii)の生成物を使用して製造した。
1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.26(1H, m), 7.19(1H, dd), 7.11(1H, d), 4.25-4.16(1H, m), 3.80(1H, d), 3.67(3H, s), 3.4(2H, q), 3.09-2.95(3H, m), 2.7(1H, d), 2.67-2.57(3H, m), 2.2(1H, dd), 1.9(1H, td), 1.46(9H, s), 1.20(3H, d)。
【０１２５】
(ｖ)３−(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)プロパン酸メチル、ＴＦＡ塩
副題化合物を実施例１  工程(vi)の方法により工程(iv)の生成物を使用して製造した。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.4(2H, m), 7.24(1H, s), 4.5(1H, d), 4.45(1H, d), 4.01-3.91(1H, m), 3.76-3.52(6H, m), 3.62(3H, s), 2.95(2H, t), 2.78(2H, t), 1.48(13H, d)。
【０１２６】
(vi)３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸メチル
工程(ｖ)の生成物(３６０mg)をＤＣＭ(５ml)に溶解し、その後ＮａＨＣＯ３(２１８mg)の水(５ml)溶液を添加した。(４−メチルフェニル)メタンスルホニルクロライド(２８０mg)を少しずつ添加し、１日撹拌し、次いでさらにＮａＨＣＯ３およびスルホニルクロライドを添加し、全体で３日間撹拌した。反応を水で希釈し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し(塩水)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下濃縮して、副題化合物を薄黄色油状物として得た、収量２１０mg。
MS:ESI(+ve)479(M+H)
【０１２７】
(vii)３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸
表題化合物を実施例１  工程(viii)の方法により工程(vi)の生成物を使用して製造した。
1H NMR CD3OD:δ7.31(2H, d), 7.25(1H, s), 7.22-7.15(4H, m), 4.26(2H, s), 3.77-3.62(2H, m), 3.41(2H, q), 3.11(1H, t), 2.88(2H, t), 2.8-2.55(2H, m), 2.48(2H, t), 2.34(3H, s), 2.05(1H, dd), 1.85(1H, dd), 1.13-1.05(3H, m)。
MS:ESI(+ve)415(M+H)
【０１２８】
実施例６
３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(３−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸
【化２１】
2009514935.tif 000023
(ｉ)３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(３−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸メチル
実施例５  工程(ｖ)の生成物(４００mg)をＤＣＭ(５ml)に溶解し、その後Ｋ２ＣＯ３(５２０mg)の水(４ml)溶液を添加した。(３−メチルフェニル)メタンスルホニルクロライド(３０７mg)を少しずつ添加し、２時間撹拌した。反応を水で希釈し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し(塩水)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下濃縮して、副題化合物を得た、収量１９０mg。
MS:ESI(+ve)479(M+H)
【０１２９】
(ii)３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(３−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸
表題化合物を実施例１  工程(viii)の方法により工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR CD3OD:δ7.40(1H, t), 7.42-7.38(2H, m), 7.3-7.2(4H, m), 4.44-4.34(3H, m), 4.19-4.09(2H, m), 3.56(1H, d), 3.43-3.27(2H, m), 3.15(1H, d), 3.03-2.89(3H, m), 2.83(2H, t), 2.78-2.75(1H, m), 2.36(3H, s), 1.3(3H, d)。
MS:ESI(+ve)465(M+H)
【０１３０】
実施例７
３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(２−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸
【化２２】
2009514935.tif 000024
(ｉ)３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(２−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸メチル
副題化合物を実施例５  工程(vi)の方法により実施例５  工程(ｖ)の生成物および(２−メチルフェニル)メタンスルホニルクロライドを使用して製造した。
MS:ESI(+ve)479(M+H)
【０１３１】
(ii)３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(２−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸
表題化合物を実施例１  工程(viii)の方法により工程(ｉ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR CD3OD:δ7.46(1H, d), 7.44-7.34(3H, m), 7.3-7.19(3H, m), 4.45(2H, s), 4.37(1H, d), 4.21-4.09(2H, m), 3.62(1H, d), 3.45(1H, td), 3.36-3.29(1H, m), 3.18(1H, d), 3.09(1H, dd), 3.04-2.89(3H, m), 2.83(2H, t), 2.44(3H, s), 1.34(3H, d)。
MS:APCI(+ve)465(M+H)
【０１３２】
実施例８
(２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸
【化２３】
2009514935.tif 000025
(ｉ)[２−(ブロモメチル)フェニル]酢酸エチル
アセチルブロマイド(１ml)を、エタノール(１０ml)に０℃で滴下し、５分撹拌した。３−イソクロマノン(０.５６ｇ)を添加し、次いで、ＲＴに到達させ、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物を得た、収量２５７mg。
1H NMR(CDCl3)δ7.40 - 7.20(4H, m), 4.60(2H, s), 4.16(2H, q), 3.79(2H, s), 1.26(3H, t)。
【０１３３】
(ii)(２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸
[２−(ブロモメチル)フェニル]酢酸エチル(２５７mg)、実施例２  工程(ii)の生成物(２６６mg)、エタノール(２ml)およびトリエチルアミン(０.２８ml)をフラスコに入れ、６０℃で４時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下濃縮した。残渣をＳＣＸ樹脂により精製して、エステルを得た。エステルをＴＨＦ(２ml)および２５％ＮａＯＨ(１ml)の混合物に溶解し、次いで１時間、５７℃で撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、次いで酢酸(１０ml)で酸性化し、次いで、減圧下濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色泡状物として得た、収量５９mg。
1H NMR DMSO-D6:δ7.79(2H, m), 7.71-7.58(3H, m), 7.24-7.13(4H, m), 3.98(1H, s), 3.72(1H, d), 3.65(1H, d), 3.52(1H, d), 3.41(1H, d), 3.33(1H, m), 3.27(1H, d), 3.05(1H, dt), 2.56(1H, m), 2.0(1H, dd), 1.8(1H, td), 1.0(3H, d)。
MS:APCI(-ve)387(M-H)
【０１３４】
実施例９
(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸
【化２４】
2009514935.tif 000026
(ｉ)４−クロロ−１−(クロロメチル)−２−ヨードベンゼン
ボラン(２４ml、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を、４−クロロ−２−ヨード安息香酸(２.４ｇ)のＴＨＦ(１５ml)溶液に添加し、５０℃で１時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。反応混合物をメタノールでクエンチし、次いで、減圧下濃縮(メタノールと２回共沸)して、白色固体を得た。固体をＤＣＭ(２０ml)に溶解し、ＤＭＦ(１ml)を添加し、その後塩化チオニル(０.９３ml)を滴下して、次いで１時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をジエチルエーテルおよび水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下濃縮して、副題化合物を得た、収量２.４ｇ。特徴付けせずに直接使用した。
【０１３５】
(ii)(４−クロロ−２−ヨードフェニル)酢酸
工程(ｉ)からの生成物(２.４ｇ)をＤＭＦ(８ml)に溶解した。ナトリウムシアニド(０.８１ｇ)を添加し、反応混合物を３時間、ＲＴで撹拌した。氷を添加し、固体が形成され、それを濾過した。固体を水性ＫＯＨ(１４ml  水中２.６５ｇ)に溶解し、１００℃で２４時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。反応混合物をエーテルで洗浄し、次いで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで減圧下濃縮して、副題化合物を黄色固体１.９３ｇとして得た。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H, d), 7.32(1H, dd), 7.22(1H, d), 3.83(2H, s)。
【０１３６】
(iii)(４−クロロ−２−ヨードフェニル)酢酸メチル
トリメチルシリルクロライド(２ml)を工程(ii)からの生成物(１.９３ｇ)のＭｅＯＨ(５０ml)溶液に添加し、次いで、４８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤ジエチルエーテル)で精製し、副題化合物を黄色油状物として得た、収量１.９３ｇ
1H NMR CDCl3:δ 7.84(1H, d), 7.31(1H, dd), 7.21(1H, d), 3.78(2H, s), 3.72(3H, s)。
【０１３７】
(iv)(４−クロロ−２−ビニルフェニル)酢酸メチル
工程(iii)からの生成物(１.９４ｇ)、ビニルトリブチル錫(２.１９ml)、テトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン(０)(０.３６ｇ)およびトルエン(１０ml)をフラスコに入れ、８５℃で１時間、次いで１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤０−５％ジエチルエーテル：ヘキサン)で精製し、副題化合物を黄色油状物として得た、収量１.０５ｇ
1H NMR CDCl3:δ 7.48(1H, d), 7.21(1H, dd), 7.14(1H, d), 6.86(1H, dd), 5.66(1H, dd), 5.39(1H, dd), 3.68(3H, s), 3.66(2H, s)。
【０１３８】
(ｖ)(４−クロロ−２−ホルミルフェニル)酢酸メチル
Ｎ−メチル−モルホリンＮ−オキシド(０.７ｇ)および四酸化オスミウム(３ml、水中５０％溶液)を、３級ブタノール(２９ml)、ＴＨＦ(９.７ml)および水(２.９ml)中の工程(iv)からの生成物(１.０５ｇ)の混合物に添加した。反応を１時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０ml)に注ぎ、エーテルで抽出した(×３)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで減圧下濃縮して、副題化合物を黄色油状物として得た、収量０.７１ｇ。
1H NMR CDCl3:δ 10.07(1H, s), 7.82(1H, d), 7.53(1H, dd), 7.26(1H, d), 4.02(2H, s), 3.71(3H, s)。
【０１３９】
(vi)(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸メチル
工程(ｖ)の生成物(２００mg)、実施例３  工程(ii)の生成物(３３０mg)、ＭｇＳＯ４(０.５４ｇ)および無水ＴＨＦ(３ml)をフラスコに入れ、６時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.５７ｇ)を少しずつ添加し、混合物を１６時間撹拌し、次いで２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。残渣をＳＣＸ(ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、次いで７％ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶離)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、次いで、シリカクロマトグラフィー(１：１  ジエチルエーテル：ヘキサン)で精製し、副題化合物を無色油状物として得た、収量１１４mg。
1H NMR CDCl3:δ 7.81(2H, d), 7.54(3H, m), 7.21(2H, m), 7.13(1H, d), 4.07(1H, m), 3.79(1H, d), 3.32(1H, d), 3.32(1H, d), 3.17(1H, td), 2.63(1H, d), 2.49(1H, d), 2.18(1H, dd), 2.0(1H, td), 1.11(3H, d)。
【０１４０】
(vii)(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸
表題化合物を実施例１  工程(viii)の方法により工程(vi)の生成物を使用して製造した。
1H NMR DMSO-D6:δ7.79(2H, d), 7.68(1H, tt), 7.61(2H, m), 7.28(1H, s), 7.27(1H, dd), 7.22(1H, d), 3.98(1H, m), 3.70(1H, d), 3.65(1H, d), 3.53(1H, d), 3.32(2H, m), 3.06(1H, dt), 2.56(1H, d), 2.48(1H, d), 2.00(1H, dd), 1.83(1H, dt), 1.01(3H, t)。
【０１４１】
実施例１０
{４−クロロ−２−[((３Ｓ)−３−メチル−４−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}ピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}酢酸
【化２５】
2009514935.tif 000027
(ｉ)５−クロロ−２−(２−メトキシ−２−オキソエチル)安息香酸
ギ酸ナトリウム(０.６６ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(１.１２ml)、酢酸無水物(０.６１ml)、およびＤＭＦ(３.８ml)をフラスコに入れ、１時間撹拌した。実施例９  工程(iii)からの生成物(１ｇ)、Ｐｄ２ｄｂａ３(７５mg)およびリチウムクロライド(４１２mg)のＤＭＦ(７.６ml)の溶液を添加し、反応を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ(×３)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで減圧下濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し(溶離剤ＥｔＯＡｃ)、副題化合物を黄色油状物として得た、収量３９８mg
1H NMR DMSO-D6:δ7.88(1H, d), 7.62(1H, dd), 7.41(1H, d), 4.01(2H, s), 3.58(3H, s)。
【０１４２】
(ii)[４−クロロ−２−(ヒドロキシメチル)フェニル]酢酸メチル
ボラン(１.７ml、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)工程(ｉ)の生成物(３９８mg)のＴＨＦ(５ml)溶液に−０℃で滴下し、次いで２時間にわたりＲＴに到達させた。反応混合物を水でクエンチし、ｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで減圧下濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し(溶離剤ＥｔＯＡｃ)、副題化合物を黄色油状物として得た、収量３３５mg
1H NMR CDCl3:δ7.43(1H, d), 7.25(1H, dd), 7.17(1H, d), 4.65(2H, s), 3.72(2H, s), 3.71(3H, s)。
【０１４３】
(iii)(２Ｓ)−４−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタンスルホニルクロライド(１.８１ml)を、工程(ii)の生成物(２.８５ｇ)、トリエチルアミン(３.７２ml)のＤＣＭ(１５ml)溶液に０℃で添加した。反応を１時間、ＲＴで撹拌して、次いでで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで減圧下濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤１：１  エーテル／イソヘキサン)で精製し、メシレートを黄色油状物として得た。このメシレートをＤＭＦ(７ml)溶解し、Ｋ２ＣＯ３(０.９４ｇ)、次いで実施例５  工程(iii)の生成物(１.３７ｇ)を加え、７５℃で４時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで減圧下濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤３：７、次いで１：１  エーテル／イソヘキサン)で精製し、副題化合物を黄色油状物として得た、収量１.５１ｇ。
1H NMR DMSO-D6:δ7.37(1H, d), 7.33(1H, dd), 7.27(1H, d), 4.09(1H, m), 3.87(1.4H, s), 3.67(1H, d), 3.62(3H, s), 3.45(1H, d), 3.35(1H, d), 3.33(0.6H, s), 2.89(1H, dt), 2.58(2H, m), 2.08(1H, dd), 1.87(1H, dt), 1.40(9H, s), 1.12(3H, d)。
【０１４４】
(iv)(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸メチルＴＦＡ塩
ＴＦＡ(１０ml)を工程(iii)の生成物(１.５１ｇ)のＤＣＭ(２ml)溶液に添加し、２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、副題化合物を油状物として得た、収率  −  定量的。
MS:ESI(+ve)297(M+H)
【０１４５】
(ｖ){４−クロロ−２−[((３Ｓ)−３−メチル−４−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}ピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}酢酸
ＤＭＦ(１滴)を塩化オキサリル(２当量)、[４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(０.１４ｇ)のＤＣＭ溶液に添加し、１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下除去した。残渣をＤＣＭ(１ml)に溶解し、工程(iv)の生成物(０.２５ｇ)、ＤＣＭ(３ml)および３Ｍ  水性Ｋ２ＣＯ３(２ml)の激しく撹拌している溶液に滴下した。反応を２日間撹拌し、次いでＤＣＭ(３ml)および水で希釈した。有機相を分離し、洗浄し(１Ｍ  ＮａＯＨ)、次いで、減圧下濃縮した[MS:ESI(+ve)483(M+H)]。残渣をＴＨＦ(１ml)に溶解した。４Ｎ  ＮａＯＨ(１ml)を添加し、混合物を４時間激しく撹拌し、次いで０℃に冷却し、濃ＨＣｌ(０.６ml)で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を減圧下濃縮して、次いでＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR DMSO-D6:δ7.66(2H, d), 7.47(2H, d), 7.36(1H, s), 7.27(2H, m), 4.43(1H, s), 3.96(1H, s), 3.85(1H, d), 3.79(1H, d), 3.76(1H, d), 3.70(1H, d), 3.52(1H, s), 3.44(1H, d), 3.08(1H, m), 2.73(1H, d), 2.63(1H, td), 2.14(1H, dd), 1.95(1H, td), 1.20(3H, d)。
MS:APCI(-ve)435(M-H)
【０１４６】
実施例１１−１４を、実施例１０  工程(ｖ)の方法により、実施例１０  工程(ｖ)の生成物および適当な酸またはスルホニルクロライドを使用して合成した。
【０１４７】
実施例１１
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸
【化２６】
2009514935.tif 000028
1H NMR DMSO-D6:δ7.36(1H, s), 7.27(2H, s), 7.16(2H, d), 6.88(2H, d), 4.41(1H, s), 3.95(1H, s), 3.77(3H, s), 3.74(2H, s), 3.65(1H, d), 3.59(1H, d), 3.48(1H, d), 3.42(1H, d), 3.02(1H, t), 2.70(1H, d), 2.61(1H, d), 2.10(1H, d), 1.91(1H, t), 1.16(3H, d)。
MS:APCI(-ve)429(M-H)
【０１４８】
実施例１２
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸
【化２７】
2009514935.tif 000029
1H NMR DMSO-D6:δ7.38(1H, s), 7.36 - 7.26(3H, m), 7.09(1H, dt), 7.00(1H, tdd), 4.41(1H, s), 3.96(1H, m), 3.79(1H, d), 3.73(1H, d), 3.69(2H, s), 3.51(1H, d), 3.45(1H, d), 3.10(1H, m), 2.74(1H, d), 2.65(1H, td), 2.18(1H, dd), 1.99(1H, td), 1.23(3H, d)。
MS:APCI(-ve)435(M-H)
【０１４９】
実施例１３
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸
【化２８】
2009514935.tif 000030
1H NMR DMSO-D6:δ7.37(1H, s), 7.33 - 7.22(4H, m), 7.08(1H, m), 4.41(1H, s), 3.96(1H, s), 3.78(1H, d), 3.72(1H, d), 3.74(1H, d), 3.68(1H, d), 3.49(1H, d), 3.43(1H, d), 3.05(1H, t), 2.72(1H, d), 2.63(1H, td), 2.13(1H, dd), 1.94(1H, td), 1.19(3H, d)。
MS:APCI(-ve)435(M-H)
【０１５０】
実施例１４
(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)酢酸
【化２９】
2009514935.tif 000031
1H NMR DMSO-D6:δ7.46 - 7.33(6H, m), 7.27(2H, m), 4.39(1H, d), 4.33(1H, d), 3.83(1H, m), 3.76(1H, d), 3.70(1H, d), 3.47(1H, d), 3.42(1H, d), 3.32(1H, dt), 3.13(1H, td), 2.60(1H, d), 2.51(1H, m), 2.17(1H, dd), 2.00(1H, td), 1.22(3H, d)。
MS:APCI(-ve)435(M-H)
【０１５１】
実施例１５
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸
【化３０】
2009514935.tif 000032
(ｉ)(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物を実施例２  工程(ｉ)の生成物および(４−クロロ)フェニルアセチルクロライドを使用して実施例４  工程(ｉ)の方法により製造した。
1H NMR CDCl3:δ7.3(2H, d), 7.22-7.13(2H, m), 4.85-4.36(1H, m), 4.08-3.15(6H, m), 3.01-2.55(2H, m), 1.45(9H, s), 1.13(3H, d)。
【０１５２】
(ii)[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸
実施例１０  工程(ii)からのメシレート(３００mg)、工程(ｉ)の生成物(２７５mg)、Ｋ２ＣＯ３(２５６mg)およびＤＭＦ(３ml)をフラスコに入れ、次いで６０℃で３時間加熱した。反応をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。残渣をＳＣＸ(溶離剤ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、次いでＮＨ３のＭｅＯＨ溶液)で精製した。生成物含有フラクションを減圧下濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤エーテル)で精製し、副題化合物を黄色油状物として得た、収量１.５１ｇ。
MS:ESI(+ve)449(M+H)
【０１５３】
(iii)[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸
工程(ii)からの生成物をＴＨＦ(３ml)および２５％ＮａＯＨ(３ml)の混合物に溶解し、次いで１時間、５０℃で撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸(１０ml)で酸性化し、次いで、減圧下濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た、収量９０mg。
1H NMR DMSO-D6:δ7.31(3H, m), 7.24(4H, m), 4.37(1H, s), 3.90(1H, s), 3.72(1H, d), 3.69(1H, d), 3.66(1H, d), 3.63(1H, d), 3.45(1H, d), 3.39(1H, d), 3.01(1H, m), 2.67(1H, d), 2.58(1H, d), 2.08(1H, dd), 1.89(1H, td), 1.14(3H, d)。
MS:APCI(-ve)433(M-H)
【０１５４】
実施例１６
(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸
【化３１】
2009514935.tif 000033
(ｉ)(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸メチル
ＨＡＴＵ(０.２８ｇ)を実施例１０  工程(iv)の生成物(１００mg)、フェニル酢酸(１０２mg)、ヒューニッヒ塩基(０.２６ml)、ＤＣＭ(２ml)およびＮＭＰ(２ml)の撹拌している溶液に添加した。反応を２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し性ＮａＨＣＯ３、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで、減圧下濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤８：２  エーテル／イソヘキサン)で精製し、副題化合物を得た  −粗製のまま使用。
MS:ESI(+ve)415(M+H)
【０１５５】
(ii)(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸
表題化合物を工程(ｉ)の生成物を使用して実施例１(viii)の方法により製造した。
1H NMR DMSO-D6:δ7.30 - 7.16(8H, m), 4.38(1H, s), 4.05 - 3.38(7H, m), 3.01(1H, s), 2.68(1H, d), 2.57(1H, d), 2.06(1H, dd), 1.89(1H, m), 1.13(3H, d)。
MS:APCI(-ve)401(M-H)
【０１５６】
実施例１７
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸
【化３２】
2009514935.tif 000034
(ｉ)[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸メチル
副題化合物を実施例１０  工程(iv)の生成物を使用して実施例１６  工程(ｉ)の方法により製造した。
【０１５７】
(ii)[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸
表題化合物を工程(ｉ)の生成物を使用して実施例１(viii)の方法により製造した。
1H NMR DMSO-D6:δ7.29 - 6.95(7H, m), 4.36(1H, s), 4.03 - 3.22(7H, m), 3.04(1H, s), 2.71(1H, d), 2.59(1H, d), 2.06(1H, dd), 1.90(1H, td), 1.15(3H, d)。
MS:APCI(-ve)419(M-H)
【０１５８】
実施例１８
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−エチル−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸
【化３３】
2009514935.tif 000035
ｉ)(３Ｓ)−３−エチル−１−(フェニルメチル)−２,５−ピペラジンジオン
ＤＣＣ(５.０７ｇ)のＤＣＭ(１４０ml)溶液に、０℃で、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−α−アミノ酪酸(５ｇ)、その後エチルＮ−ベンジルグリシネート(４.６mL)を滴下した。得られる溶液を０℃で２時間、次いで、ＲＴで１時間撹拌し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。これをＤＣＭ(１００mL)およびＴＦＡ(１００ml)に溶解し、１時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３(１２５ml)およびＥｔＯＡｃ(１２５ml)中で６時間撹拌した。有機物を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、副題化合物を白色固体として得た(５.６８ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ7.37 - 7.31(3H, m), 7.26(2H, m), 6.80(1H, s), 4.70(1H, d), 4.50(1H, d), 4.05(1H, s), 3.87(1H, d), 3.80(1H, d), 1.93(2H, m), 0.98(3H, t)。
【０１５９】
ii)(３Ｓ)−３−エチル−１−(フェニルメチル)−ピペラジン
実施例１８  i)の生成物(５.６８ｇ)のＴＨＦ(３０ml)溶液に、０℃で、ＬＡＨ(１００ml、ＴＨＦ中１.０Ｍ)を滴下した。得られる溶液を還流で一晩加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水(３.８ml)、１５％水性ＮａＯＨ(３.８ml)、および水(１１.４ml)の注意深い連続的添加によりクエンチした。沈殿性(precipitous)溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Celiteを通して濾過した。残渣をＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で洗浄し、合わせた有機物を真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに濾過し、Celiteを通して濾過し、溶媒を真空で除去して、副題生成物を黄色油状物として得た(４.７４ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ7.41 - 7.19(5H, m), 3.53(1H, d), 3.46(1H, d), 2.99 - 2.61(5H, m), 2.01(1H, dt), 1.69(1H, t), 1.35(2H, dquin), 0.90(3H, t)。
【０１６０】
iii)(２Ｓ)−２−エチル−４−(フェニルメチル)−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例１８  ii)の生成物(４.７４ｇ)のＤＣＭ(１５０ml)溶液に、(ＢＯＣ)２Ｏ(５.５２ｇ)を添加し、反応をＲＴで４８時間撹拌した。反応を減圧下濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカ、(溶離剤として０−１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン))で精製して、副題化合物を無色油状物として得た(６.０９ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ7.33 - 7.22(5H, m), 3.89(2H, m), 3.53(1H, d), 3.38(1H, d), 3.04(1H, t), 2.71(2H, dd), 2.02(2H, ddd), 1.83(1H, m), 1.64(1H, m), 1.45(9H, s), 0.80(3H, t)。
【０１６１】
iv)(２Ｓ)−２−エチル−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例１８  iii)の生成物(６.０９ｇ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１.１４ｇ)のＥｔＯＨ(８５mL)溶液を、３.８バールで１６時間水素化した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濾液を真空で濃縮し、副題化合物を油状物として得た(３.６５ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ3.87(2H, m), 2.87(4H, m), 2.68(1H, td), 1.76(1H, m), 1.59(1H, m), 1.46(9H, s), 0.89(3H, t)。
【０１６２】
ｖ)(２Ｓ)−４−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル]−２−エチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
副題化合物を実施例１０  工程(ii)の生成物および工程(iv)の生成物を使用して実施例１０  工程(iii)の方法により製造した。
1H NMR DMSO-D6:δ7.33(1H, d), 7.30(1H, dd), 7.25(1H, d), 3.83(2H, s), 3.71(1H, d), 3.60(3H, s), 3.42(1H, d), 3.31(1H, m), 2.81(2H, m), 2.63(1H, d), 2.57(1H, d), 1.99(1H, dd), 1.85(1H, td), 1.63(1H, m), 1.53(1H, m), 1.38(9H, s), 0.73(3H, t)。
【０１６３】
vi)(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−エチルピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸メチルトリフルオロアセテート
副題化合物を工程(ｖ)の生成物を使用して実施例１０  工程(iv)の方法により製造した。
【０１６４】
vii)[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−エチル−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸
表題化合物を工程(vi)の生成物および４−フルオロフェニルアセチルクロライドを使用して実施例２  工程(ii)の方法および実施例１  工程(viii)の方法により製造した。
1H NMR DMSO-D6(90℃):δ7.35(1H, s), 7.27(4H, m), 7.11(2H, t), 4.06(2H, m), 3.78 - 3.64(4H, m), 3.47(1H, d), 3.42(1H, d), 3.00(1H, s), 2.71(2H, m), 2.02(1H, dd), 1.92(1H, td), 1.67(2H, m), 0.74(3H, t)。
MS:APCI(-ve)431(M-H)
【０１６５】
実施例１９
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−エチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸
【化３４】
2009514935.tif 000036
表題化合物を実施例１８  工程(vi)の生成物および４−クロロフェニルアセチルクロライドを使用して実施例２  工程(ii)の方法におよび実施例１  工程(viii)の方法より製造した。
1H NMR DMSO-D6(90℃):δ 7.39 - 7.20(7H, m), 3.89 - 2.84(5H, m), 3.75(1H, d), 3.67(1H, d), 3.64(1H, d), 3.58(1H, d), 2.73(2H, d), 2.02(1H, dd), 1.96(1H, dd), 1.69(2H, m), 0.75(3H, t)。
MS:APCI(-ve)447(M-H)
【０１６６】
実施例２０
２−(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
【化３５】
2009514935.tif 000037
実施例１５  工程(iii)の生成物(５０mg)をＤＣＭ(１ml)に溶解し、メタンスルホンアミド(１３mg)およびＰｙＢＯＰ(８９mg)、その後ヒューニッヒ塩基(０.０６ml)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。得られるフラクションを減圧下蒸発させ、ＳＣＸ樹脂(メタノール、次いで７Ｎアンモニアのメタノール溶液で溶出)を通した。塩基性フラクションを減圧下蒸発させて、白色固体を得た(１３mg)。
1H NMR DMSO-D6:δ 7.42-7.34(5H, m), 7.31(1H, d), 7.24(1H, dd), 7.19(1H, d)4.41(1H, d), 4.35(1H, d), 3.77(1H, m), 3.62(1H, d), 3.53(1H, d), 3.41(2H, s), 3.12(2H, m), 2.94(3H, s), 2.60(1H, d), 2.46(1H, d), 2.07(1H, dd), 1.95(1H, dt), 1.18(3H, d)。
MS:APCI(+ve)514(M+H)。
【０１６７】
薬理学的データ
リガンド結合アッセイ
[３Ｈ]ＰＧＤ２をPerkin Elmer Life Sciencesから、１００−２１０Ci／mmolの特異的活性で購入した。全ての他の化学物質は分析グレードであった。
ｒｈＣＲＴｈ２／Ｇα１６を発現するＨＥＫ細胞を、１０％ウシ胎児血清(HyClone)、１mg／mlジェネテシン、２mM  Ｌ−グルタミンおよび１％非必須アミノ酸含有ＤＭＥＭで慣用的に維持した。膜調製のために、接着したトランスフェクトＨＥＫ細胞を、二層組織培養ファクトリーでコンフルエンスに増殖させた(Fisher, catalogue number TKT-170-070E)。受容体発現の最大レベルを、５００mM  酪酸ナトリウムを培養の最後１８時間に添加する。接着性細胞を１回リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ、５０ml／細胞ファクトリー)で洗浄し、５０ml／細胞ファクトリーの氷冷膜ホモゲニゼーション緩衝液[２０mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、０.１mM  ジチオスレイトール、１mM  ＥＤＴＡ、０.１mM  フェニルメチルスルホニルフルオリドおよび１００mｇ／ml  バシトラシン]により剥がした。細胞を２２０ｘｇで１０分、４℃で遠心することによりペレット化し、元の半量の新鮮な膜ホモゲニゼーション緩衝液を使用して再懸濁し、Polytronホモゲナイザーを２×２０秒バーストを使用して、破壊し、チューブをこの全時間氷上に維持した。非破壊細胞を２２０ｘｇで１０分、４℃の遠心により除去し、膜フラクションを９００００ｘｇで３０分、４℃での遠心によりペレット化した。最終ペレットを４mlの膜ホモゲニゼーション緩衝液／使用細胞ファクトリーに再懸濁し、およびタンパク質含量を決定した。膜を−８０℃で適当なアリコートで貯蔵した。
【０１６８】
全アッセイをCorning透明底、白色９６ウェルＮＢＳプレート(Fisher)で行った。アッセイ前に、ＣＲＴｈ２含有ＨＥＫ細胞膜をＳＰＡ  ＰＶＴ  ＷＧＡビーズ(Amersham)上にコーティングした。コーティングのために、膜をビーズと典型的に２５μg膜タンパク質／mgビーズで、４℃で、一晩一定に撹拌しながらインキュベートした。(最適コーティング濃度を各膜のバッチについて決定した)ビーズを遠心(８００ｘｇで７分、４℃)によりパレット化し、１回アッセイ緩衝液(５mM  塩化マグネシウム含有５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４)で線上し、最後に１０mg／mlビーズ濃度でアッセイ緩衝液に再懸濁した。
【０１６９】
各アッセイは２０μlの６.２５nM  [３Ｈ]ＰＧＤ２、２０μl膜飽和ＳＰＡビーズを、アッセイ緩衝液および１０μlの化合物溶液の両方にまたは１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２(ＤＫ−ＰＧＤ２、非特異的結合の決定のために、Cayman chemical company)中に含んだ。化合物およびＤＫ−ＰＧＤ２をＤＭＳＯに溶解し、同じ溶媒で必要な最終濃度の１００倍に希釈した。アッセイ緩衝液を添加し、１０％ＤＭＳＯの最終濃度とし(化合物は、現在、必要濃度の１０倍である)、これがアッセイプレートに添加する溶液であった。アッセイプレートをＲＴで２時間インキュベートし、Wallac Microbeta液体シンチレーションカウンター(１分／ウェル)で計測した。
【０１７０】
式(Ｉ)の化合物は、(＜)１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。具体的に、実施例４は７.１のｐＩＣ５０値を、実施例９は７.８５のｐＩＣ５０値を、実施例１２は８.１のｐＩＣ５０値を有する。
【国際調査報告】
2009514935.tif 000041
2009514935.tif 000042
2009514935.tif 000043