(57)【要約】  本発明は、薬学的に活性な化合物、とりわけレニン阻害剤、例えば、アリスキレンの合成における有用な新規処理、新規処理工程および新規中間体に関する。とりわけ、本発明は式ＶＩ【化１】2009514914.tif 000056〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は本明細書に定義のとおりである〕で示される化合物またはそれらの塩を製造するための処理、および中間体を含むこの化合物を製造するための処理に関する。
2009514914.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）
【化１】
2009514914.tif 000035
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；そして
Ｒ’はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、フェニルまたはナフチル−Ｃ１−４アルキル（それぞれ非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている）である〕
で示される化合物またはそれらの塩の製造法であって、
開環を行うための、式（Ｖ）
【化２】
2009514914.tif 000036
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ’は式（ＶＩ）に定義のとおりである〕
で示されるピロン化合物またはそれらの塩の水素化を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルオキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２がＣ１−４アルコキシである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３が分岐Ｃ３−６アルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ’がＣ１−６アルキルまたはフェニルである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式（ＶＩ）の化合物が下記立体化学：
【化３】
2009514914.tif 000037
を有する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式（ＶＩ）
【化４】
2009514914.tif 000038
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；そして
Ｒ’はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、フェニルまたはナフチル−Ｃ１−４アルキル（それぞれ非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている）である〕
で示される化合物またはそれらの塩の製造法であって、
開環を行うための、式（Ｖ’）
【化５】
2009514914.tif 000039
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ’は式（ＶＩ）に定義のとおりである〕
で示されるピロン化合物またはそれらの塩の水素化を含む、方法。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルオキシである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２がＣ１−４アルコキシである、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３が分岐Ｃ３−６アルキルである、請求項７から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ’がＣ１−６アルキルまたはフェニルである、請求項７から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
式（ＶＩ）の化合物が下記立体化学：
【化６】
2009514914.tif 000040
を有する、請求項７から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｖ）：
【化７】
2009514914.tif 000041
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル、好ましくは分岐Ｃ３−６アルキルであり；そして
Ｒ’はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、フェニルまたはナフチル−Ｃ１−４アルキル（それぞれ非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはフェニルによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている）である〕
で示される化合物またはそれらの塩。
【請求項１４】
下記構造：
【化８】
2009514914.tif 000042
を有する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｖ’）：
【化９】
2009514914.tif 000043
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル、好ましくは分岐Ｃ３−６アルキルである〕
で示される化合物またはそれらの塩。
【請求項１６】
下記構造：
【化１０】
2009514914.tif 000044
を有する請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｖ）：
【化１１】
2009514914.tif 000045
〔式中、Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル、好ましくは分岐Ｃ３−６アルキルであり；そして
Ｒ’はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、フェニルまたはナフチル−Ｃ１−４アルキル（それぞれ非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはフェニルによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている）である〕
で示される化合物またはそれらの塩の製造法であって、
ピロン部分を形成するための閉環を行うために、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2009514914.tif 000046
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｖ）の化合物に定義のとおりであり、Ｒ４およびＲ５は独立してＣ１−６アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである〕
で示されるエナミン化合物またはそれらの塩を、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）
【化１３】
2009514914.tif 000047
〔式中、Ｒ’は式（Ｖ）の化合物に定義のとおりである〕
で示されるアミドグリシン誘導体または式（ＩＶ’）の互変異性体またはそれらの塩と反応させることを含む方法。
【請求項１８】
式（ＩＶ）のアミドグリシン誘導体が馬尿酸またはＮ−アセチルグリシンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
変換が酢酸無水物のような酸無水物の存在下で実施される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2009514914.tif 000048
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル、好ましくは分岐Ｃ３−６アルキルであり；そして
Ｒ４およびＲ５は独立してＣ１−６アルキル、好ましくは両方がメチルまたはエチルである〕
で示される化合物またはそれらの塩。
【請求項２１】
下記構造：
【化１５】
2009514914.tif 000049
を有する請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｖ）：
【化１６】
2009514914.tif 000050
〔式中、Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル、好ましくは分岐Ｃ３−６アルキルであり；そして
Ｒ’はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、フェニルまたはナフチル−Ｃ１−４アルキル（それぞれ非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはフェニルによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている）である〕
で示される化合物またはそれらの塩の製造法であって、
ａ）式（Ｉ）
【化１７】
2009514914.tif 000051
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｖ）の化合物に定義のとおりである〕
で示されるアリールケトンまたはそれらの塩を、式（ＩＩ）
【化１８】
2009514914.tif 000052
〔式中、Ｒ４およびＲ５は独立してＣ１−６アルキル、好ましくは両方がメチルまたはエチルであり；Ｒ６およびＲ７は独立してＮＲ４Ｒ５またはＯ−Ｃ１−６アルキルである〕
で示されるアミンまたはそれらの塩と反応させ；
ｂ）次に式（ＩＶ）または（ＩＶ’）
【化１９】
2009514914.tif 000053
〔式中、Ｒ’は式（Ｖ）の化合物に定義のとおりである〕
で示されるアミドグリシン誘導体または式（ＩＶ’）の互変異性体と反応させることを含む方法。
【請求項２３】
Ｒ６およびＲ７が両方Ｏ−Ｃ１−６アルキルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＩ）のアミンがブレデレク試薬（ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン）、メトキシビス（ジメチルアミノ）メタン、トリス（ジメチルアミノ）メタンおよびジメチルホルムアミド二酢酸メチル、もっとも好ましくはジメチルホルムアミド二酢酸メチルからなる群から選択される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＶＩ）
【化２０】
2009514914.tif 000054
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；そして
Ｒ’はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、フェニルまたはナフチル−Ｃ１−４アルキル（それぞれ非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている）である〕
で示される化合物またはそれらの塩の製造法であって、
１つまたはそれ以上の下記工程
−請求項１７から１９のいずれかに記載の式Ｖの化合物、またはそれらの塩の製造法、および
−請求項１から１２のいずれかに記載の式ＶＩの化合物、またはそれらの塩の製造法
を個々にまたは任意の組合せで含む方法。
【請求項２６】
アリスキレンのようなレニン阻害活性を有する２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体の製造法であって、
１つまたはそれ以上の下記工程
−請求項１７から１９のいずれかに記載の式Ｖの化合物、またはそれらの塩の製造法、および
−請求項１から１２のいずれかに記載の式ＶＩの化合物、またはそれらの塩の製造法
を個々にまたは任意の組合せで含む方法。
【請求項２７】
請求項１７から１９のいずれかに記載の式Ｖの化合物、またはそれらの塩の製造法を含む、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１から１２のいずれかに記載の式ＶＩの化合物、またはそれらの塩の製造法を含む、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２９】
式（ＶＩ）
【化２１】
2009514914.tif 000055
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；そして
Ｒ’はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、フェニルまたはナフチル−Ｃ１−４アルキル（それぞれ非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている）である〕
で示される化合物またはそれらの塩の製造法であって、
１つまたはそれ以上の下記工程
−請求項２２から２４のいずれかに記載の式Ｖの化合物、またはそれらの塩の製造法、および
−請求項１から１２のいずれかに記載の式ＶＩの化合物、またはそれらの塩の製造法
を個々にまたは任意の組合せで含む方法。
【請求項３０】
アリスキレンのようなレニン阻害活性を有する２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体の製造法であって、
１つまたはそれ以上の下記工程
−請求項２２から２４のいずれかに記載の式Ｖの化合物、またはそれらの塩の製造法、および
−請求項１から１２のいずれかに記載の式ＶＩの化合物、またはそれらの塩の製造法
を個々にまたは任意の組合せで含む方法。
【請求項３１】
請求項２２から２４のいずれかに記載の式Ｖの化合物、またはそれらの塩の製造法を含む、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から１２のいずれかに記載の式ＶＩの化合物、またはそれらの塩の製造法を含む、請求項２９または３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、アリールアミノ酸化合物を製造するための新規方法に関する。さらに、本発明は、これらの化合物の製造法の中間体に関する。
【０００２】
これらのアリールアミノ酸化合物は、さらに具体的には、下記に示すとおりの式（ＶＩ）のＮ−置換２−アミノ−４−アルキル−５−アリールペンタン酸である。このような化合物はレニン阻害剤、特に２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造における重要な中間体である。したがって、本発明は、また、これらのレニン阻害剤の製造における有用な中間体ならびにこれらの中間体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
レニンは腎臓から血液に入り、その場所でそれはアンギオテンシノーゲンの開裂に影響し、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出し、これが次に肺、腎臓および他の臓器で開裂され、オクタペプチドアンギオテンシンＩＩを形成する。オクタペプチドが、動脈血管収縮により直接的に、および副腎からのナトリウム−イオン−維持ホルモンであるアルドステロンの遊離により間接的の両方で血圧を上昇させ、同時にアンギオテンシンＩＩの作用に起因して細胞外液量が増加する。レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンＩの形成を減少させ、その結果、少量のアンギオテンシンＩＩが生産される。活性なペプチドホルモンの濃度の減少は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接の原因である。
【０００４】
（ＩＮＮ名）アリスキレン、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチルノナンアミド）のような化合物を含む、アンギオテンシンＩＩ生合成の最初でレニン−アンギオテンシン系を妨害する新規抗高血圧剤が開発された。
【０００５】
該化合物は４個のキラル炭素原子を含むとき、エナンチマー的に純粋な化合物の合成が非常に要求される。したがって、この精製された型の分子のより好都合な合成を可能にする改良された合成経路は歓迎される。
【０００６】
このような（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体は、すべてのレニン阻害剤活性、したがって、医薬有用性を有するものであり、例えば、米国特許第５，５５９，１１１号に記載のものを含む。これまでに（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体を製造する様々な方法が文献に記載されている。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−０６７８５０３において、レニン阻害特性を示し、医薬製剤で抗高血圧剤として使用されて得る、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドが記載されている。
【０００８】
ＷＯ０２／０２５０８において、中心の中間体が２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクタン酸（octenic acid）または２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクタン酸エステルである、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドを得るための多段階製造処理が記載されている。この中間体の二重結合は、ハロ−ラクトン化条件を介して（下で）、４／５位で同時にハロゲン化され、そして４位でヒドロキシル化される。ハロラクトンをヒドロキシラクトンに変換し、次にヒドロキシ基を脱離基（アジドで置換されている）に変換し、ラクトンをアミド化し、次にアジドをアミン基に変換する。
【０００９】
さらなるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドを製造するための中間体の製造法は、ＷＯ０２／０９２８２８（２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸エステルの製造に関する）、ＷＯ２００１／００９０７９（２−アルキル−５−ハロゲンペンタ−４−エンカルボン酸の製造に関する）、ＷＯ０２／０８１７２（２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリールオクタノイルアミド製造に関する）、ＷＯ０２／０２５００（２−アルキル−３−フェニルプロピオン酸に関する）、およびＷＯ０２／０２４８７８（２−アルキル−３−フェニルプロパノールに関する）に記載されている。
【００１０】
Ｎ−置換２−アミノ−４−アルキル−５−アリールペンタン酸およびその誘導体の製造法は、例えば、Helv. Chim. Act., 2003, 86, 8, 2848-2870（これは、
【化１】
2009514914.tif 000003
の化合物をそれぞれ１２および１３の合成工程で製造している）；Tet. Lett., 2005, 46, 6337-6340に記載されており、これは、
【化２】
2009514914.tif 000004
の化合物をそれぞれ９および１０の合成工程で製造しているが、
【化３】
2009514914.tif 000005
を単離せず、中間体として使用し、１１の合成工程で製造している。
【００１１】
ＥＰ−Ａ−１２１５２０１において、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドを得るための別の経路が記載されている。ＰＣＴ出願ＥＰ２００５／００９３４７（ＷＯ２００６／０２４５０１）において、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドの製造法がＬ−ピロ−グルタミン酸から出発して、Ｎ−置換２−アミノ−４−アルキル−５−アリールペンタン酸を中間体として使用することが記載されている。この方法は確かに有利であるが、Ｎ−置換２−アミノ−４−アルキル−５−アリールペンタン酸中間体の製造は多くの工程が必要であり、さらに改良できる。
【００１２】
存在する処理は所望のレニン阻害剤、特に（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体を得ることができるが、簡単で効率よい方法でのその製造を確実にする、これらの（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体への別の合成経路を提供する必要性がある。
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
驚くべきことに、今回、レニン阻害剤、特に（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体を、高純度のジアステレオマーおよびエナンチオマーにおいて、ならびに中間体としてＮ−置換２−アミノ−４−アルキル−５−アリールペンタン酸を使用することによる経済的な方法において得ることができることを見いだした。特に、Ｎ−置換２−アミノ−４−アルキル−５−アリールペンタン酸を製造するための新規処理および新規中間体を使用することにより、レニン阻害剤、特に（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド誘導体の全合成に対する工程を、処理が既知の処理よりも経済的であるように、かなり減少させ改良させることを見いだした。したがって、中間体としてのＮ−置換２−アミノ−４−アルキル−５−アリールペンタン酸および同様のものを得る改良された処理の使用は、このような分子の精製された型の製造法を簡単にする。
【００１４】
発明の詳細な説明
第１の局面において、本発明は、式（ＶＩ）
【化４】
2009514914.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；そして
Ｒ’はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、フェニルまたはナフチル−Ｃ１−４アルキル（それぞれ非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている）である〕
で示される化合物またはそれらの塩の製造法であって、
開環を行うための、式（Ｖ）
【化５】
2009514914.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ’は式（ＶＩ）に定義のとおりである〕
で示されるピロン化合物またはそれらの塩の水素化を含む、方法に関する。
【００１５】
水素化は好ましくは当業者に既知の方法を使用することにより完全な分子における他の機能性を維持するような条件下で実施する。水素化は一般的に不均一触媒または均一触媒、例えば、ウィルキンソン触媒、好ましくは不均一触媒から選択される触媒の存在下で実施する。触媒の例は、ラネーニッケル、パラジウム／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２（パールマン触媒）、ホウ化ニッケル、白金族金属または白金族金属酸化物、ロジウム、ルテニウムおよび酸化亜鉛、より好ましくはパラジウム／Ｃ、白金族金属または白金族金属酸化物、もっとも好ましくはパラジウム／Ｃを含む。パラジウム／Ｃが使用されるとき、好ましくは湿気ペースト状、より好ましくは４０−６０％の湿気ペースト状として使用される。触媒は好ましくは１から２０ｍｏｌ％、より好ましくは５から１０ｍｏｌ％の量で使用される。反応は大気圧または高水素圧、例えば、２−１２ｂａｒ、例えば５−１０ｂａｒ、より好ましくは８ｂａｒの圧力で実施できる。高水素圧で反応を行うことが好ましい。水素化は、好ましくは一般的に水素化で使用される不活性溶媒、より好ましくはアルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールおよびイソブタノール、好ましくはエタノール、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｎ−ブタノール、もっとも好ましくはｓｅｃ−ブタノール、ならびにこれらの溶媒と水の混合物（可能であるとき）中で実施する。反応時間および温度は、望ましくない副生物の生産なしで最小の時間で完全に反応が起こるように選択される。一般的に反応は、０℃から還流、好ましくは０から１００℃、より好ましくは２０−８０℃、例えば、５０−７０℃、６時間から４８時間、好ましくは１０時間から３６時間、もっとも好ましくは１２時間から２４時間、例えば、２０時間から２４時間で実施できる。
【００１６】
あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、開環を行うための、式（Ｖ’）
【化６】
2009514914.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（ＶＩ）に定義のとおりである〕
で示されるピロン化合物またはそれらの塩の水素化により製造できる。水素化は好ましくは化合物（Ｖ）に対して上記と類似条件下で実施する。Ｃ（Ｏ）Ｒ’基を組み込むため、アミン基を、好ましくは原位置に保護するように無水物を同時にまたは後に使用すべきである。好ましくは、水素化は無水物の存在下で実施される。具体的に、水素化は２−ブタノールおよびＢｏｃ−無水物中のパラジウム／Ｃと一緒に実施できる。
【００１７】
式（ＶＩ）の化合物は当業者に既知のアミド加水分解反応条件下で種類（Ｖ）から製造される。アミドの加水分解は、好ましくは、例えば、６ＭのＨＣｌを使用することによる酸条件下、好ましくは高温、例えば、６０℃で実施する。
【００１８】
置換ピロン化合物（Ｖ）および（Ｖ’）の平面性はピロン環の水素化を１つの面で起こることを可能とし、ラクトンを得ることを可能とし、Ｎ−置換３−アミン（Ｃ２）、５−アルキル（Ｃ４）および６−アリール（Ｃ５）の３個の立体中心の適当な立体化学を定める。アリール置換ラクトンはベンジル型であり、水素化分解を介して開環できる。ラクトン中のＣ５での立体化学が失われる。ピロン環のラクトンへの触媒還元は、Ｎ−置換３−アミン（Ｃ２）および５−アルキル（Ｃ４）の立体化学を限定し、２−アミノ−４−アルキル−５−アリールペンタン酸（アミノ酸）誘導体の可能である立体異性体の数の４種（２Ｓ，４Ｓ；２Ｓ，４Ｒ；２Ｒ，４Ｒおよび２Ｒ，４Ｓ）から２種（２Ｓ，４Ｓおよび２Ｒ，４Ｒ）への減少につながる。
【００１９】
式（ＶＩ）の化合物が特定の立体化学を有するとき、すなわち単一のジアステレオマーとして存在するとき、得られたラセミ体生成物を当業者に既知の方法（例えば、Jacques, J; Collet, A and Wilen, S.H. (1991) ‘Enatiomers, Racemates and Resolutions’ Reprint, Krieger Publishing Company, Florida ISBN 0-89464-618-4参照）を使用して光学的分割に付すことができる。もっとも好ましくは式（ＶＩ）の化合物は
【化７】
2009514914.tif 000009
で示される（２Ｓ、４Ｓ）異性体として得ることができる。
【００２０】
第１の態様において、化合物（ＶＩ）の分割は酵素的分割を介して成し遂げる。具体的に、塩基性条件下（例えば、水性ＬｉＯＨ中）でアミドの加水分解をし、ブタ腎臓アシラーゼの使用によりエナンチオ選択的アミンアシル化をする。（２Ｒ、４Ｒ）異性体が（２Ｓ、４Ｓ）異性体よりも選択的アシル化されるとき、この異性体の遊離アミンは、保護基化学を介して、後で種類（ＶＩ）に変換できる。
【００２１】
式（ＶＩ）の化合物は、薬学的に活性な物質、好ましくはレニン阻害剤、例えば、アリスキレンの合成における重要な中間体である。したがって、ある態様において、本発明はまた、薬学的に活性な物質、好ましくはレニン阻害剤、例えば、アリスキレンを製造するための式（ＶＩ）の化合物の使用に関する。
【００２２】
合成したとき、直接そのままの様々な純度の式（Ｖ）のピロン化合物を使用することが可能であるが、精製された生成物を使用することが好ましい。このことが式（ＶＩ）の化合物を良い収率および純度で得ることを助ける。粗ピロン生成物の使用は、望ましくないわずかなラクトン、加水分解生成物（触媒試薬からの飽和ラクトン副生物および水の反応から）およびエステル（アルコール溶媒およびラセミ生成物の反応から）の形成を引き起こし得る。
【００２３】
ピロン自体は、Ｎ−置換２−アミノ−４−アルキル−５−アリールペンタン酸の製造および、薬学的に活性な物質、好ましくはレニン阻害剤、例えば、アリスキレンの合成における重要な中間体である。したがって、ある態様において、本発明はまた、式（Ｖ）：
【化８】
2009514914.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；そして
Ｒ’はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、フェニルまたはナフチル−Ｃ１−４アルキル（それぞれ非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている）である〕
で示される化合物またはそれらの塩に関する。
【００２４】
好ましい態様において、Ｒ１が水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ、もっとも好ましくはメトキシプロポキシである。
【００２５】
好ましい態様において、Ｒ２が水素、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ、より好ましくはＣ１−４アルコキシ、もっとも好ましくはメトキシである。
【００２６】
好ましい態様において、Ｒ３がＣ１−７アルキル、好ましくは分岐Ｃ３−６アルキル、もっとも好ましくはイソプロピルである。
【００２７】
好ましい態様において、Ｒ’がＣ１−７アルキルまたはフェニルである（ここで、フェニルは、好ましくはＣ１−６アルキルまたはフェニル、もっとも好ましくはメチルまたはフェニルでモノ−またはジ−置換されていてよい）。
【００２８】
もっとも好ましくは、式（Ｖ）の化合物が下記構造：
【化９】
2009514914.tif 000011
を有する。
【００２９】
他の態様において、本発明は、式（Ｖ’）：
【化１０】
2009514914.tif 000012
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｖ）に定義のとおりである〕
で示される化合物に関する。
【００３０】
好ましい態様において、Ｒ１が水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ、もっとも好ましくはメトキシプロポキシである。
【００３１】
好ましい態様において、Ｒ２が水素、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ、より好ましくはＣ１−４アルコキシ、もっとも好ましくはメトキシである。
【００３２】
好ましい態様において、Ｒ３がＣ１−７アルキル、好ましくは分岐Ｃ３−６アルキル、もっとも好ましくはイソプロピルである。
【００３３】
もっとも好ましくは、式（Ｖ’）の化合物は下記の構造を有する：
【化１１】
2009514914.tif 000013
【００３４】
本発明者は下記に詳細に示されている式（Ｖ）の重要な中間体の好都合な製造法を見いだした。この反応工程、単独または適当な組合せのいずれかは、式（Ｖ）の化合物を得るために使用され得る。さらに、下記反応工程、単独または適当な組合せのいずれかは、レニン阻害剤、例えば、アリスキレンの合成で使用され得る。
【００３５】
したがって、第２の局面において、本発明は、上記式（Ｖ）の化合物の製造法であって、ピロン部分を形成するための閉環を行うために、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2009514914.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｖ）の化合物に定義のとおりであり、Ｒ４およびＲ５は独立してＣ１−６アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである〕
で示されるエナミン化合物またはそれらの塩を、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）
【化１３】
2009514914.tif 000015
〔式中、Ｒ’は式（Ｖ）の化合物に定義のとおりである〕
で示されるアミドグリシン誘導体または式（ＩＶ’）の互変異性体またはそれらの塩と反応させることを含む方法に関する。この処理工程自体、ならびに式（ＩＩＩ）の化合物はまた本発明の態様を形成する。
【００３６】
式（ＩＶ’）の化合物の互変異性体は一般的に式（ＩＶ’’）のエノール互変異性体である。エノール（ＩＶ’’）およびケト（ＩＶ’）互変異性体は平衡である化学種であり、したがって、好都合および簡単なため、この概念により下記式（ＩＶ’）の化合物のみの記載が（ＩＶ’）およびその互変異性体（ＩＶ’’）の両方を包含することを意図する。
【化１４】
2009514914.tif 000016
【００３７】
式（Ｖ）の化合物は、当分野で既知の方法による上記反応の使用により、特に、例えば、Renata Toplak, Jurij Svete and Branko Stanovnik, J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 225-235（５，６−二置換−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび他のヘテロ環の合成が記載されている）；またはJurij Svete, Zvonko Cadez, Branko Stanovnik and Miha Tisler; Synthesis, 1990, 1, 70-72（３−ベンゾイルアミノ−２Ｈ−ピラン−２−オンの合成が記載されている）に記載のとおりのピラノンの製造法により得ることができる。
【００３８】
ピロン部分を得るための反応は、好ましくは完全な分子における他の機能性を維持するような条件下で実施する。化合物（ＩＩＩ）の化合物（Ｖ）へのアミドグリシン誘導体（ＩＶ）との反応による変換は、一般的に酸無水物、好ましくは低沸点の酸無水物、例えば、２０から２００℃の沸点を有するものの存在下で実施する。酸無水物の好ましい例は、酢酸無水物、プロピオン酸無水物、イソ酪酸無水物、ｎ−酪酸無水物およびトリメチル酢酸無水物、より好ましくは酢酸無水物を含む。酸無水物は化学量論的に使用できるか、または溶媒（そのまま）として、好ましくは２から２００当量、より好ましくは２から１０当量で使用される。化合物（ＩＩＩ）とアミドグリシン誘導体（ＩＶ）の反応は通常、不活性雰囲気下、例えば、窒素またはアルゴン下で実施する。反応は不活性溶媒、より好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、フェニルエタン、キシレン、もっとも好ましくはトルエン中で実施できる。反応時間および温度は、望ましくない副生物の生産なしで最小の時間で完全に反応が起こるように選択される。一般的に反応は、０℃から還流、好ましくは２０から２００℃、より好ましくは５０から１８０℃、例えば、１００から１４０℃、１０分から３時間、好ましくは２０分から２時間、もっとも好ましくは３０分から５０分、例えば、４０分で実施できる。
【００３９】
式（ＩＶ）のアミドグリシン誘導体は、０．９から１０当量、好ましくは１．０から１．５当量、例えば、１．１当量の量で使用できる。このようなアミドグリシン誘導体は、供給者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｋａまたはＡｃｒｏｓから購入できるか、または、グリシンアミンにおける簡単なペプチド化学により得ることができる。変換において使用される式（ＩＶ）のアミドグリシン誘導体は、Ｒ’の好ましい態様が上記化合物（Ｖ）に記載のとおりである全ての適当なアミドグリシン誘導体から選択できる。もっとも好ましくは、式（ＩＶ）のアミドグリシン誘導体は、馬尿酸またはＮ−アセチルグリシンである。
【００４０】
あるいは、化合物（ＩＩＩ）の化合物（Ｖ）への変換はアミドグリシン誘導体（ＩＶ’）との反応により達成できる。化合物（ＩＩＩ）の化合物（Ｖ）へのアミドグリシン誘導体（ＩＶ’）との反応による変換は通常、不活性雰囲気下、例えば、窒素またはアルゴン下で実施する。該反応は、不活性溶媒、より好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、フェニルエタン、キシレン、もっとも好ましくはトルエン中で実施できる。反応時間および温度は、望ましくない副生物の生産なしで最小の時間で完全に反応が起こるように選択される。一般的に反応は、０℃から還流、好ましくは２０から２００℃、より好ましくは５０から１８０℃、例えば、１００から１４０℃、１０分から３時間、好ましくは２０分から２時間、もっとも好ましくは４０分から１時間、例えば、１時間で実施できる。
【００４１】
上記式（ＩＶ’）のアミドグリシン誘導体は０．９から１０当量、好ましくは１．０から１．５当量、例えば、１．１当量の量で使用され得る。変換において使用される式（ＩＶ’）のアミドグリシン誘導体は、Ｒ’の好ましい態様が上記化合物（Ｖ）に記載のとおりである、全ての適当なアミドグリシン誘導体から選択できる。
【００４２】
一般的に、式（ＩＶ’）のアミドグリシン誘導体は、酸無水物、好ましくは低沸点の酸無水物、例えば、２０から２００℃の沸点を有するものの存在下で、および弱塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物から形成できる。酸無水物の好ましい例は、酢酸無水物、プロピオン酸無水物、イソ酪酸無水物、ｎ−酪酸無水物およびトリメチル酢酸無水物、より好ましくは酢酸無水物を含む。酸無水物は化学量論的に使用できるか、または溶媒（そのまま）として、好ましくは２から２００当量、より好ましくは２から１０当量で使用される。塩基の好ましい例は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、もっとも好ましくはトリエチルアミンを含む。一般的に反応は０℃から１００℃、好ましくは０から５０℃、より好ましくは１０から３０℃、例えば、２０から３０℃、１０分から３時間、好ましくは２０分から２時間、もっとも好ましくは３０分から５０分、例えば、３０分で実施できる。もっとも好ましくは式（ＩＶ’）のアミドグリシン誘導体はＮ−アセチルグリシン由来２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オンである。
【００４３】
生成物（Ｖ）はさらなる変換のためにそのまま使用できるが、好ましくは精製する。好ましくは、適当な溶媒、例えば、アルコールまたはアルコールおよび炭化水素の混合物、例えば、イソプロパノールおよびイソプロパノール／ヘプタン中のトリチュレーションにより単離できる。
【００４４】
エナミン自体はＮ−置換２−アミノ−４−アルキル−５−アリールペンタン酸の製造、例えば、薬学的に活性な物質、好ましくはレニン阻害剤、例えば、アリスキレンの合成における重要な中間体である。したがって、ある態様において、本発明はまた、式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2009514914.tif 000017
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり； 
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；そして
Ｒ４およびＲ５は独立してＣ１−６アルキルである〕
で示される化合物またはそれらの塩に関する。
【００４５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’に対する好ましい態様は式（Ｖ）の化合物に定義のとおりである。
好ましい態様において、Ｒ４およびＲ５が独立してメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル、より好ましくはメチルまたはエチル、もっとも好ましくはメチルである。好ましくはＲ４およびＲ５が同じである。
【００４６】
もっとも好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は下記構造：
【化１６】
2009514914.tif 000018
を有する。
【００４７】
本発明者は下記に詳細に示されている式（ＩＩＩ）の重要な中間体の好都合な製造法を見いだした。この反応工程、単独または適当な組合せのいずれかは、レニン阻害剤、例えば、アリスキレンの合成で使用され得る。
【００４８】
したがって、第３の局面において、本発明は、上記式（ＩＩＩ）の化合物の製造法であって、エナミン部分を形成するため、式（Ｉ）
【化１７】
2009514914.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｖ）の化合物に定義のとおりである〕
で示されるアリールケトンまたはそれらの塩を、式（ＩＩ）
【化１８】
2009514914.tif 000020
〔式中、Ｒ４およびＲ５は式（ＩＩＩ）の化合物に定義のとおりであり；Ｒ６およびＲ７は独立してＯ−Ｃ１−６アルキルまたはＮＲ４Ｒ５である〕
で示されるアミンまたはそれらの塩と反応させることを含む方法に関する。この処理工程自体はまた本発明の態様を形成する。それぞれの存在でのＲ４は同じかまたは異なっていてよい。それぞれの存在でのＲ５は同じかまたは異なっていてよい。
【００４９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に既知の方法により、特に適当なケトンを使用するエナミンの製造法にしたがって、上記反応の使用により得ることができる。例示的方法はJurij Svete, Zvonko Cadez, Branko Stanovnik and Miha Tisler, Synthesis, 1990, 1, 70-72（３−ベンゾイルアミノ−２Ｈ−ピラン−２−オンの合成を記載している）；Harry Wasserman and Jeffrey Ives, J. Org. Chem., 1985, 50, 3573-3580（エナミノケトンを形成するためのｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンとケトンの反応および続くα−ジケトンへの反応を記載している）；John Gupton, Keith Krumpe, Bruce Burnham, Kate Dwornik et al, Tetrahedron, 1998, 54, 5075-5088（置換ピロールを得るための、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）を使用するアルキルフェノンのエナミノカルボニル誘導体の合成およびβ−クロロエナールへの変換、続くエチルＮ−置換グリシネートの凝縮を記載している）； J. Org. Chem., 1978, 43, 21, 4248-4250（ＤＭＦＤＭＡとアセトフェノン試薬のアリール誘導体の反応が記載されている）；またはTetrahedron, 1994, 50, 7, 2255-2264（ＤＭＦＤＭＡと単一のアリールケトン試薬の反応が記載されている）に記載されているものを含む。
【００５０】
エナミン部分を得るための反応は、好ましくは完全な分子における他の機能性を維持するような条件下で実施する。反応は通常、不活性雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン下で実施する。反応はそのまま、または、なんらかの不活性溶媒、好ましくは適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン；エーテル、例えば、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ、またはジオキサン；または芳香族性溶媒、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、フェニルエタン、キシレン中で実施できる。好ましくは溶媒はトルエンである。反応時間および温度は、望ましくない副生物の生産なしで最小の時間で完全に反応が起こるように選択される。一般的に反応は、０℃から還流、好ましくは２０から２００℃、より好ましくは６０から１３０℃、例えば、８０から１１０℃、６時間から４８時間、好ましくは１０時間から３６時間、もっとも好ましくは１２時間から２４時間、例えば、２０から２４時間で実施できる。
【００５１】
ある態様において、式（ＩＩ）のケトンとＲ６およびＲ７が独立してＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４およびＲ５がＣ１−６アルキル、好ましくは両方がメチルまたはエチルである式（Ｉ）のアミンを反応するとき、該反応は好ましくは塩基の存在下で実施する。もっとも好ましくは式（Ｉ）のアミンはトリス（ジメチルアミノ）メタンである。この態様において使用される好ましい塩基は、好ましくは１０から５０ｍｏｌ％、より好ましくは１０ｍｏｌ％のトリエチルアミンである。
【００５２】
他の態様において、式（ＩＩ）のケトンとＲ４およびＲ５が独立してＣ１−６アルキル、好ましくは両方がメチルまたはエチルであり；Ｒ６およびＲ７が両方がＯ−Ｃ１−６アルキルである式（Ｉ）のアミンを反応するとき、該反応はまた塩基の存在下で実施する。もっとも好ましくは式（Ｉ）のアミンはジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。この態様において使用される好ましい塩基は、好ましくは２当量のＬＤＡである。
【００５３】
他の態様において、式（ＩＩ）のケトンとＲ６がＯ−Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ７がＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５がＣ１−６アルキル、好ましくは両方がメチルまたはエチルである式（Ｉ）のアミンを反応するとき、該反応は好ましくは塩基の存在下で実施する。もっとも好ましくは式（Ｉ）のアミンは、ブレデレク試薬｛ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン｝である。
【００５４】
生成物（ＩＩＩ）はさらなる変換のためにそのまま使用できるか、または一般の手段により精製できる。好ましくは、化合物（ＩＩＩ）はそのまま使用する。
【００５５】
変換で使用される式（ＩＩ）のアミンは、Ｒ４およびＲ５の好ましい態様が上記化合物（ＩＩＩ）に記載のとおりである上記定義下の適当なアミンから選択できる。
【００５６】
好ましい態様において、Ｒ６がＮＲ４Ｒ５である（ここで、Ｒ４およびＲ５に対して好ましい定義が独立して上記化合物（ＩＩＩ）に対する記載と同じである）。他の好ましい態様において、Ｒ６がＯ−Ｃ１−４アルキル、例えば、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはＯ−ｎ−ブチル、より好ましくはＯ−メチルまたはＯ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５７】
好ましい態様において、Ｒ７がＮＲ４Ｒ５である（ここで、Ｒ４およびＲ５に対する好ましい定義が独立して上記化合物（ＩＩＩ）に対する記載と同じである）。他の好ましい態様において、Ｒ７がＯ−Ｃ１−４アルキル、例えば、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはＯ−ｎ−ブチル、より好ましくはＯ−メチルまたはＯ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｒ６およびＲ７は同じまたは異なっていてよい。それらが異なるとき、１個がＮＲ４Ｒ５であり、そしてもう一方がＯ−Ｃ１−６アルキルであることが好ましい。
【００５８】
式（ＩＩ）のアミンの好ましい例は、ブレデレク試薬｛ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン｝、メトキシビス（ジメチルアミノ）メタン、トリス（ジメチルアミノ）メタンおよびジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含む。ある態様において、式（ＩＩ）のアミンは、もっとも好ましくはブレデレク試薬である。他の態様において、式（ＩＩ）のアミンは、もっとも好ましくはトリス（ジメチルアミノ）メタンである。さらに他の態様において、式（ＩＩ）のアミンはもっとも好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）である。式（ＩＩ）のアミンを１．０から１０当量、好ましくは１．５から５当量、例えば、３当量の量で使用できる。さらなる量の試薬を、変換を増加するために、例えば、１、２または３当量を加えることができる。該アミンは供給者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｋａまたはＡｃｒｏｓから購入できるか、または、例えば、J. Org. Chem., 1985, 50, 3573-3580に記載の製造法にしたがって得ることができる。
【００５９】
あるいは、式（Ｖ）の化合物は単離なしで式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物から製造できる。したがって、第４の態様において、本発明は、式（Ｖ）
【化１９】
2009514914.tif 000021
〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル、好ましくは分岐Ｃ３−６アルキルであり；そして
Ｒ’はＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、フェニルまたはナフチル−Ｃ１−４アルキル（それぞれ非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはフェニルによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている）である〕
で示される化合物またはそれらの塩の製造法であって、
ａ）式（Ｉ）
【化２０】
2009514914.tif 000022
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｖ）の化合物に定義のとおりである〕
で示されるアリールケトンまたはそれらの塩を、式（ＩＩ）
【化２１】
2009514914.tif 000023
〔式中、Ｒ４およびＲ５は独立してＣ１−６アルキル、好ましくは両方がメチルまたはエチルであり；Ｒ６およびＲ７は独立してＮＲ４Ｒ５またはＯ−Ｃ１−６アルキルである〕
で示されるアミンまたはそれらの塩と反応させ；
ｂ）次に式（ＩＶ）または（ＩＶ’）
【化２２】
2009514914.tif 000024
〔式中、Ｒ’は式（Ｖ）の化合物に定義のとおりである〕
で示されるアミドグリシン誘導体または式（ＩＶ’）の互変異性体と反応させることを含む方法に関する。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は市販により得ることができ、例えば、イソバレロフェノンはＦｌｕｋａから購入できる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、当分野で既知の方法により、特に適当な市販により入手できるアリールアルデヒドを使用してスキーム１で下記概説にしたがって製造できる。
【化２３】
2009514914.tif 000025
スキーム１：式（Ｉ）の化合物の例示的な製造法
【００６１】
例示的な方法はHelv. Chim. Act., 2003, 86, 8, 2003に記載のものを含み、最終酸化工程は例えば、J. Org. Chem., 1995, 60,2267 -2270を含む。
【００６２】
本発明により包含される完全な合成は、スキーム２に記載する。
【化２４】
2009514914.tif 000026
スキーム２：式（ＶＩ）の化合物への完全な変換
【００６３】
矢印により示されるそれぞれの変換は単回工程で実施できる。あるいは、化合物（Ｉ）から出発する完全な変換は、生成物のさらなる精製なしでワンポット合成として完全にまたは部分的に実施できる。好ましくは化合物（Ｉ）から生成物（Ｖ）への変換をワンポット合成で実施する。好ましくは化合物（Ｖ）を単離し、好ましくは変換の実施前にさらなる精製を実施し、化合物（ＶＩ）を得る。
【００６４】
上記それぞれの方法工程はレニン阻害剤、例えば、アリスキレンの製造法で個々に使用できる。好ましくは本工程は、レニン阻害剤、例えば、アリスキレンを製造するために、１個またはそれ以上、もっとも好ましくは全ての組合せで使用できる。
【００６５】
これらの合成工程は、とりわけレニン阻害剤、例えば、アリスキレンの合成のための、重要な中間体（ＩＩＩ）および（Ｖ）を介して処理することによる、既知よりも少ない合成工程を使用する効率よい経済的な方法における多くの可能な合成経路に対する中心的な中間体を発見した、式（ＶＩ）の化合物を製造することが可能であることを示す。したがって、これらの式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物またはそれらの塩、ならびにそれらの合成が本発明の特に好ましい態様を形成する。
【００６６】
レニン阻害剤、例えば、アリスキレンの式（ＶＩ）の化合物からの製造法の１つがＰＣＴ出願ＥＰ２００５／００９３４７（ＷＯ２００６／０２４５０１）に記載されており、これらの中間体を式（ＶＩＩ）の化合物として記載されている。
【００６７】
下記は、本発明の新規中間体および合成工程を記載するために使用する様々な用語を定義する。これらの定義は、本明細書において使用される１つ、１つ以上または全ての一般的な表現または記号を置き換えることにより、故に本発明の好ましい態様を生じることにより、好ましくは個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用される。
【００６８】
“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”なる用語は、最大７個まで（７を含む）、とりわけ最大４個まで（４を含む）の炭素原子を有する部分であって、分岐（１回またはそれ以上）または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している部分である。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６９】
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、もっとも好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり；ハロが記載されているとき、これは１個またはそれ以上（例えば、３個まで）のハロゲン原子が、例えば、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルに存在することを意味することができる。
【００７０】
アルキルは好ましくは２０個までの炭素原子を有し、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルである。アルキルは直鎖または分岐（１回または所望により複数回）である。より好ましくはメチルである。
【００７１】
ハロゲンアルキルは直線または分岐であってよく、好ましくは１から４個のＣ原子、とりわけ１または２個のＣ原子を含む。例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００７２】
分岐アルキルは好ましくは３から６個のＣ原子を含む。例はｉ−プロピル、ｉ−およびｔ−ブチルならびにペンチルおよびヘキシルの分岐異性体である。
【００７３】
シクロアルキルは好ましくは３から８個の環炭素原子を含み、３または５個がとりわけ好ましい。いくつかの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルである。シクロアルキルは所望により１個またはそれ以上の置換基、例えば、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリルなどにより置換されていてよい。
【００７４】
アルケニルは、二重結合を含み、好ましくは２から１２個のＣ原子、とりわけ好ましくは２から８個のＣ原子を含む、直線または分岐アルキルであってよい。特に好ましくは直線Ｃ２−４アルケニルである。アルキル基のいくつかの例は、エチルおよびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシル（これらはそれぞれ二重結合を含む）の異性体である。とりわけ好ましくはアリルである。
【００７５】
アルキルアミノおよびジアルキルアミノは直線または分岐であってよい。いくつかの例はメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、およびジエチルアミノである。
【００７６】
アルコキシ−アルキルオキシは直線または分岐であってよい。アルコキシ基は好ましくは１から４個、とりわけ１または２個のＣ原子を含み、そしてアルキルオキシ基は好ましくは１から４個のＣ原子を含む。例はメトキシメチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシ、４−メトキシブチルオキシ、５−メトキシペンチルオキシ、６−メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、２−エトキシエチルオキシ、３−エトキシプロピルオキシ、４−エトキシブチルオキシ、５−エトキシペンチルオキシ、６−エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、２−プロピルオキシエチルオキシおよび２−ブチルオキシエチルオキシである。
【００７７】
アルコキシアルキルは直線または分岐であってよい。アルコキシ基は好ましくは１から４個、とりわけ１または２個のＣ原子を含み、そしてアルキル基は好ましくは１から４個のＣ原子を含む。例はメトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−プロピルオキシエチルおよび２−ブチルオキシエチルである。
【００７８】
アルコキシは直線または分岐であってよく、そして好ましくは１から４個のＣ原子を含む。例はメトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロピルオキシ、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシならびにヘキシルオキシである。
【００７９】
非置換または置換アリールは、好ましくは６から２２個の炭素原子を有する単または多環式、とりわけ単環式、二環式または三環式アリール部分、とりわけフェニル（とても好ましい）、ナフチル（とても好ましい）、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、そして、非置換であるか、または、好ましくは独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル）−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルおよびニトロからなる群から選択される、１個またはそれ以上、とりわけ１から３個の部分により置換されている。
【００８０】
塩が当業者が容易に理解できる化学理由のために除去されないとき、塩はとりわけ式ＶＩの化合物の薬学的に許容される塩または一般に上記の何れかの中間体の塩である。それらは塩形成基、例えば、塩基性または酸性基が存在するとき形成でき、例えば、ｐＨ４から１０の水溶液において、少なくとも部分的に解離された形態で存在できるか、またはとりわけ固体、とりわけ結晶形で単離できる。
【００８１】
このような塩は、例えば、好ましくは有機または無機塩基と式ＶＩの化合物または本明細書に記載の何れかの中間体と酸性カルボキシ基からの塩基付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として形成される。無機塩基の適当な金属イオンは、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩である。適当な有機塩基は、例えば、アンモニアまたは適当な有機アミンとのアンモニウム塩、例えば、三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンまたはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンである。
【００８２】
正に荷電したラジカル、例えば、アミノが存在するとき、塩はまた酸とで形成し得る。このような塩は、例えば、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩として形成する。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボキシル酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００８３】
塩基性基および酸性基が同じ分子中に存在するとき、式ＶＩの化合物または本明細書に記載の全ての中間体はまた内部塩を形成し得る。
【００８４】
式ＶＩの化合物または本明細書に記載の何れかの中間体の単離または精製目的のために、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩もまた使用できる。治療的使用のために、（適用可能であれば医薬製剤に包含されて）式ＶＩの薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを使用し、したがって少なくとも式ＶＩの化合物の場合において、これらが好ましい。
【００８５】
遊離形および、例えば化合物またはそれらの塩の精製または同定における、中間体として使用できる塩を含む塩形の、化合物と中間体との密接な関係を考慮して、上記および下記の“化合物”、“出発物質”および“中間体”、とりわけ式ＶＩの化合物への言及は、他に記載のない限り、適当におよび好都合に、１種またはそれ以上のそれらの塩、または、対応する遊離化合物、中間体または出発物質および１種またはそれ以上のそれらの塩の混合物（これらそれぞれのすべての溶媒和物、式ＶＩの化合物のエステルまたはアミドのような代謝前駆体、またはこれらの１種またはそれ以上の塩を含む）と言及するものとしてもまた理解されるべきである。異なる結晶形を得ることができ、それも含む。
【００８６】
複数形を化合物、出発物質、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害などで使用するとき、これは１種（好ましい）またはそれ以上の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などを意味することを意図し、単数形または明確でない冠詞を使用するとき、これは好ましくは“１”のみを好ましくは意味するが、複数を排除しないことを意図する。
【００８７】
出発物質はとりわけ本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＶの化合物であり、中間体はとりわけ式ＩＩＩおよび／またはＶの化合物である。
【００８８】
本発明はまた上記式ＩＩＩおよびＶの中間体の上記それらそれぞれの前駆物質からの合成方法であって、式ＶＩの化合物および／または薬学的に活性な物質、とりわけレニン阻害剤、もっとも好ましくはアリスキレンに至る一連の単一工程、該工程の１つを超えるまたは全工程を含む方法、式ＶＩの化合物に至る一連の単一工程、該工程の１つを超えるまたは全工程を含む方法、および／または薬学的に活性な化合物、例えば、レニン阻害剤、とりわけアリスキレンの合成におけるそれらの使用に関する。
【００８９】
一般的な反応条件
単反応の場合における可能な制限について当業者の知識にしたがって、具体的に上記または下記の反応条件が好ましいが、下記のものは上記および下記のすべての処理に一般的に適用する：
【００９０】
上記および下記の任意の反応において、保護基は、たとえ具体的に記載がなくても、ある反応への参加を意図しない官能基の保護のために、適当にまたは所望により使用され得、それらは適当なまたは所望の工程で導入および／または除去できる。したがって、保護および／または脱保護の明確な記載のない反応が本明細書に記載されているとき、保護基の使用を含む反応が可能であるとして含まれる。
【００９１】
他に示す内容がない限り、本明細書の範囲内において、式ＶＩの特に所望の最終生成物の構成要素でない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびこれらの導入および除去のための適当な反応は、例えば標準参考資料、例えばJ. F. W. McOmie、“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic 合成 alternatively, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Pep-tides alternatively; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer)、Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jesch-keit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach、and Basel 1982, およびin Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974（これら全てを出典明示により包含する）に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち不要な二次反応の発生なしに）例えば加溶媒分解、還元反応、光分解により、または別法として生理学的条件下（例えば酵素的切断による）、除去できることである。保護基が異なる工程で選択的に除去できるが、他の保護基はそのまま維持されるように、異なる保護基を選択できる。対応する代案は当業者により上記標準参考資料または本明細書の記載もしくは実施例で得られるものから容易に選択できる。
【００９２】
上記すべての処理工程は、それ自体既知の反応条件下、好ましくはここに特に記載の条件下、慣用的に、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬およびそれらの溶解物に非活性である溶媒または希釈剤の、非存在下または存在下、触媒、縮合または中和剤例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ＋形態の陽イオン交換体の存在下、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温、または高温、例えば約−１００℃から約１９０℃の温度範囲、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温で、−２０から４０℃または還流温度で、大気圧下または密封容器中、適当なとき圧力下、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【００９３】
特定の反応に適当な溶媒は、具体的に記載のものを含むか、または、例えば処理の記載において他に記載がない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカン酸塩、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、亜硝酸塩、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分岐鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはそれらの混合物、例えば水性溶液から選択され得る。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分離法による後処理に使用し得る。必要または所望のとき、水非含有または無水溶媒を使用し得る。
【００９４】
所望のとき、とりわけ所望の化合物または中間体を単離するための反応混合物の後処置は慣用の処理および例えば、限定しないが、抽出、中和、結晶化、クロマトグラフィー、蒸発、乾燥、濾過、遠心などを含む群から選択される工程に従う。
【００９５】
本発明はまた、処理の任意の工程での中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの処理工程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体の形態、例えば保護された形態または塩形態で使用するか、または本発明の処理により得られる化合物を該処理条件下で製造し、さらに、その場で処理する、処理の形態に関する。本発明の処理において、好ましいとして記載の式ＶＩの化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。特に好ましくは実施例の記載と同一または類似である反応条件である。本発明はまた、本明細書に記載の新規出発化合物および中間体、とりわけ本明細書において好ましいとして記載のものに関する。
【００９６】
本発明は、とりわけアリスキレンまたはそれらの薬学的に許容される塩に至る、すべての上記または下記の方法に関する。
【００９７】
下記実施例は、本発明を説明するためであり、本発明の範囲を制限せず、アリスキレンまたはそれらの塩の反応工程、中間体および／または製造処理の好ましい態様を示す。
【実施例】
【００９８】
実施例：
ラセミ体（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−４−ベンジル−５−メチルヘキサン酸（ＶＩａ）の合成
【化２５】
2009514914.tif 000027
中間体Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンズアミド（Ｖａ）の合成
不活性雰囲気下（Ｎ２）、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（ＩＩａ）（１８．５ｍＬ、１５．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（７５ｍＬ）中のイソバレロフェノン（Ｉａ）（７．５ｍＬ、７．２５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で満たす。得られた混合物を還流温度で２０時間撹拌する。揮発性物質を減圧下除去し、所望のエナミン中間体（ＩＩＩａ）および出発イソバレロフェノン（Ｉａ）の混合物として特徴付けられる、粗橙色油状物を得る。
イソバレロフェノン（Ｉａ）：1H NMR (CDCI3) 1.00 (d, 6 H, J = 6.6 Hz, CH(CH3)2), 2.30 (sept, 1 H, J = 6.6 Hz, CH(CH3)2),  2.84 (d,  2 H, J = 7.1 Hz, CH2), 7.43-7.45 (m, 2 H, PhCH), 7.54-7.57 (m, 1 H, PhCH), 7.94-7.96 (m, 2 H, PhCH)。
２−ジメチルアミノメチレン−３−メチル−１−フェニルブタン−１−オン（ＩＩＩａ）：1H NMR (CDCI3) 1.37 (d, 6 H, J = 6.8 Hz, CH(CH3)2), 2.98 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.12 (sept, 1 H, J = 6.8 Hz, CH(CH3)2),  6.65 (s,  1 H, CHN(CH3)2), 7.33-7.48 (m, 5 H, PhCH)。
【００９９】
粗残渣に馬尿酸（ＩＶａ）（８．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）および酢酸無水物（７５ｍＬ）を室温で加え、得られた混合物を還流温度で４０分撹拌する。揮発性物質を減圧下除去し、得られた粗生成物を冷（０−４℃）イソプロパノール（４０ｍＬ）中でトリチュレートする。沈殿を濾過により回収し、少量の冷（０−４℃）イソプロパノール（３×４ｍＬ）で洗浄し、空気下で室温で吸引により乾燥させ、所望のピロン（Ｖａ）を結晶ベージュ色の固体として得る。
【０１００】
Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンズアミド（Ｖａ）：
1H NMR (CDCI3) 1.24 (d, 6 H, J = 6.8 Hz, CH(CH3)2), 3.08 (sept, 1 H, J = 6.8 Hz, CH(CH3)2),  7.45-7.59 (m, 8 H, PhCH), 7.92-7.94 (m, 2 H, PhCH), 8.63 (s, 1 H, ピロンCH), 8.78 (s, 1 H, NH)。
13C NMR (CDCI3) 22.62 (CH(CH3)2), 27.71 (CH(CH3)2), 123.95, 127.06, 128.39, 128.84, 128.87, 129.54 および 132.40(PhCH および ピロンCH), 123.13, 124.61, 132.03, 133.58 および 150.12 (PhC および ピロンC), 159.67 および166.10 (CO) 。
ラセミ体（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−４−ベンジル−５−メチルヘキサン酸（ＶＩａ）の合成
圧力容器をＮ−（５−イソプロピル−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンズアミド（Ｖａ）（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム−炭素（２０％）（６０％湿気）（６６ｍｇ、０．１３ｗｔ）およびイソプロパノール（２０ｍＬ）で満たす。圧力容器を密閉し、ｖａｃ−Ｎ２サイクル、次にｖａｃ−Ｈ２サイクルにより脱気し、最後に所望のＨ２圧力（８ｂａｒ）にする。次に混合物を６０℃で２０時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、パッドをイソプロパノールで濯ぎ、濾液を合わせ、真空濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃ−ヘプタン（１：４）の混合物から０−４℃で再結晶し、所望の生成物（ＶＩａ）を白色結晶固体として得る。
【０１０１】
ラセミ体（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−４−ベンジル−５−メチルヘキサン酸（ＶＩａ）：
1H NMR (CD3OD) 0.87 (dd, 6 H, J = 6.9 Hz および 12.5 Hz, CH(CH3)2), 1.67-1.94 (m, 4 H, CH(CH3)2, CHCH(CH3)2 および NHCHCH2), 2.53 および 2.77 (m, 2 H, Ph-CH2), 4.80 (m, 1 H, NHCH), 7.09-7.22 (m, 5 H, PhCH), 7.44-7.55 (m, 3 H, PhCH), 7.84-7.86 (m, 2 H, PhCH) 。
13C NMR (CD3OD) 17.51 および20.45 (CH(CH3)2), 29.15 (CH(CH3)2), 33.12 (NHCHCH2), 37.85 (Ph-CH2), 43.77 (CHCH(CH3)2), 52.31 (NHCH), 126.84, 128.53, 129.28, 129.30, 129.59, 130.14 および 132.83 (PhCH), 135.52 および142.54 (PhC), 170.52 および176.05 (CO)。
ラセミ体（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−２−アセチルアミノ−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−５−メチルヘキサン酸（ＶＩｂ）の合成
【化２６】
2009514914.tif 000028
中間体Ｎ−｛５−イソプロピル−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アセトアミド（Ｖｂ）の合成
不活性雰囲気下（Ｎ２）で、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（ＩＩａ）（５０．０ｍＬ、４２．２ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１００ｍＬ）中の１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オン（Ｉｂ）（２５．４ｇ、９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で加える。得られた混合物を還流温度で２０時間撹拌する。揮発性物質を減圧下除去し、所望のエナミン中間体（ＩＩＩｂ）および出発１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オン（Ｉｂ）の混合物として特徴ある粗橙色油状物を得る。
【０１０２】
１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチルブタン−１−オン（Ｉｂ）：1H NMR (CDCI3) 0.99 (d, 6 H, J = 6.6 Hz, CH(CH3)2), 2.13 (quint, 2 H, J = 6.4 Hz, CH2CH2O), 2.29 (sept, 1 H, J = 6.6 Hz, CH(CH3)2),  2.78 (d,  2 H, J = 6.8 Hz, COCH2), 3.37 (s, 3 H, OCH3), 3.58 (t, 2 H, J = 6.4 Hz, CH2O),  3.93 (s, 3 H, OCH3), 4.19 (t, 2 H, J = 6.6 Hz, CH2O), 6.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, ArCH), 7.57-7.59 (m, 2 H, ArCH)。
【０１０３】
２−ジメチルアミノメチレン−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチルブタン−１−オン（ＩＩＩｂ）：1H NMR (CDCI3) 1.28 (d, 6 H, J = 7.1 Hz, CH(CH3)2), 2.09 (quint, 2 H, J = 6.4 Hz, CH2CH2O), 2.91 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.05 (sept, 1 H, J = 6.8 Hz, CH(CH3)2),  3.28 (s, 3 H, OCH3), 3.50 (t, 2 H, J = 6.4 Hz, CH2O),  3.82 (s, 3 H, OCH3), 4.09 (t, 2 H, J = 6.6 Hz, CH2O), 6.62 (s, 1 H, CHN(CH3)2), 6.72 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, ArCH), 6.97 (m, 1 H, ArCH), 7.08 (m, 1 H, ArCH)。
【０１０４】
粗残渣にＮ−アセチルグリシン（ＩＶｂ）（１０．４ｇ、８９ｍｍｏｌ）および酢酸無水物（１００ｍＬ）を室温で加え、得られた混合物を還流温度で４０分撹拌する。揮発性物質を減圧下除去する。得られた粗生成物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中に取る。有機相を抽出し、水（２００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（２０ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗固体残渣をヘプタン（５００ｍＬ）中でスラリーにし、濾過し、次にイソプロパノール／ヘプタン（１：４）（１８５ｍＬ）の混合物中でスラリーにする。懸濁液を濾過により単離し、固体を少量のイソプロパノール／ヘプタン（１：４）（３×１８．５ｍＬ）の混合物で洗浄し、次に空気下で室温で吸引により乾燥させ、所望のピロン（Ｖｂ）をベージュ色の固体として得る。
【０１０５】
Ｎ−｛５−イソプロピル−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アセトアミド（Ｖｂ）：
1H NMR (CDCI3) 1.12 (d, 6 H, J = 6.9 Hz, CH(CH3)2), 2.05 (quint, 2 H, J = 6.4 Hz, CH2CH2O), 2.15 (s, 3 H, NCOCH3), 2.99 (sept, 1 H, J = 6.9 Hz, CH(CH3)2), 3.28 (s, 3 H, OCH3), 3.50 (t, 2 H, J = 6.1 Hz, CH2O),  3.84 (s, 3 H, OCH3), 4.07 (t, 2 H, J = 6.6 Hz, CH2O), 6.84 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, Ar-CH), 6.95-6.97 (m, 2 H, Ar-CH), 7.93 (s, 1 H, NH), 8.34 (s, 1 H, ピロンCH)。
13C NMR (CDCI3) 22.66 (CH(CH3)2), 24.70 (CH(CH3)2), 27.81 (NHCOCH3), 29.51 (OCH2CH2), 56.01 および58.70 (OCH3), 66.20 および69.16 (OCH2),  110.98, 113.58, 121.95 および124.16 (Ar CH およびピロンCH), 122.60, 124.08, 124.63, 148.28, 150.13 および150.54 (Ar-C およびピロンC), 159.60 および169.35 (CO)。
【０１０６】
ラセミ体（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−２−アセチルアミノ−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−５−メチルヘキサン酸（ＶＩｂ）の合成
圧力容器をＮ−｛５−イソプロピル−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝−アセトアミド（Ｖｂ）（８．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、パラジウム−炭素（５％）（５０％湿気）（５．２ｇ、０．６ｗｔ）およびｎ−ブタノール（２００ｍＬ）で満たす。圧力容器を密閉し、ｖａｃ−Ｎ２サイクル、次にｖａｃ−Ｈ２サイクルにより脱気し、最後に所望のＨ２圧力（８ｂａｒ）にする。次に混合物を８０℃で２０時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、パッドをイソプロパノールで濯ぎ、濾液を合わせ、真空濃縮し、所望の生成物（ＶＩｂ）を無色の油状物として得る。
【０１０７】
ラセミ体（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−２−アセチルアミノ−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−５−メチルヘキサン酸（ＶＩｂ）：
1H NMR (CDCI3) 0.86 (dd, 6 H, J = 6.8 Hz および14.0 Hz, CH(CH3)2), 1.59-1.66 および1.76-1.81 (m, 4 H, CH(CH3)2, CHCH(CH3)2 およびNHCHCH2), 1.98 (s, 3 H, NCOCH3), 2.10 (quint, 2 H, J = 6.4 Hz, CH2CH2O), 2.50 (m, 2 H, ArCH2), 3.36 (s, 3 H, OCH3), 3.61 (m, 2 H, CH2O),  3.81 (s, 3 H, OCH3), 4.11 (m, 2 H, CH2O), 4.58 (m, 1 H, NHCH), 6.14 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, NH), 6.67 (m, 1 H, Ar-CH), 6.73-6.78 (m, 2 H, Ar-CH), 8.91 (b, 1 H, COOH)。
13C NMR (CDCI3) 17.90 および19.26 (CH(CH3)2), 22.84 (NHCOCH3), 28.16 (CH(CH3)2), 29.12 (OCH2CH2), 33.05 (NHCHCH2), 36.08 (ArCH2), 41.87 (CHCH(CH3)2), 50.77 (ArCH2), 55.94 および58.44 (OCH3), 65.85 および69.42 (OCH2),  111.56, 114.22 および121.59 (Ar CH), 133.47, 147.60 および147.99 (Ar-C), 170.70 および175.11 (CO)。
【０１０８】
トリス（ジメチルアミノ）メタン（ＩＩｂ）を使用する、中間体２−ジメチルアミノメチレン−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチルブタン−１−オン（ＩＩＩｂ）の合成
【化２７】
2009514914.tif 000029
トルエン（８００ｍＬ）中の１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オン（Ｉｂ）（１００ｇ、０．３５８ｍｏｌ）（Ｉｂ）、トリエチルアミン（３．６ｇ、０．０３５６ｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）メタン（ＩＩｂ）（６２ｇ、０．４２６９ｍｏｌ）の混合物を＞９０％の変換が観察されるまで還流温度に加熱する。
1H NMR (D6-ベンゼン) 1.4 および 1.8 (d, 6 H, J = 6.85Hz, (CH3)2CH), 2.05 (m, 2 H, CH3OCH2CH2CH2O), 2.3 および 2.35 (s, 6 H, (CH3)2N), 3.0 および 3.2 (septet, 1 H, J = 6.85Hz, (CH3)2CH), 3.1 (s, 3 H, CH3OCH2CH2CH2O), 3.5 (m, 5 H, CH3OCH2CH2CH2O および CH3OAr), 6.2 および 6.8 (s, 1 H, CHN(CH3)2), 6.6 (dd, 1 H, J = 8.3, J = 3.42, CHAr), 7.4 および 7.8 (dd, 1 H, J = 8.3, J = 1.95, CHAr), 7.6 および 7.85 (d, 1 H, J = 1.95, CHAr)。
13C NMR (D6-ベンゼン) 22.5 および 24.2 ((CH3)2CH), 27.3 および 32.9 ((CH3)2CH), 30.0 (CH3OCH2CH2CH2O), 43.0 および 43.1 ((CH3)2N), 55.3 および 55.5 (CH3OAr), 58.3 (CH3OCH2CH2CH2O), 65.9 (CH3OCH2CH2CH2O), 69.3 (CH3OCH2CH2CH2O), 114.6 および 117.5 (CCHN(CH3)2), 142.8 および 152.4 (CCHN(CH3)2), 110.6, 110.8, 112.5, 114.6, 122.4, 123.4, 134.9, 136.4, 148.9, 149.3, 151.6 および 153.1 (アリール-C)。
【０１０９】
トリス（ジメチルアミノ）メタン（ＩＩｂ）およびＮ−アセチルグリシン（ＩＶｂ）を使用する、１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−３−メチルブタン−１−オン（Ｉｂ）からのＮ−｛５−イソプロピル−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アセトアミド（Ｖｂ）の合成
１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチルブタン−１−オン（Ｉｂ）（２．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、トルエン（１８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０７９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）メタン（ＩＩｂ）（１．３６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を容器に満たし、還流を行うため１１３℃に加熱する。反応は＞９０％の変換が観察されるまで該温度を保つ。反応溶液を４０℃に冷却し、溶媒を真空蒸留により除去する。Ｎ−アセチルグリシン（ＩＶｂ）（０．９１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、トルエン（８．８ｍＬ）および酢酸無水物（４．４ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を１１０℃に加熱する。エナミンの完全な消費を１時間後に観察する。反応物を３０−４０℃に冷却し、溶媒を真空蒸留により除去する。酢酸エチル（１８ｍＬ）および水（１８ｍＬ）を残渣に加え、相を激しく混合する。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機相を水（９ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。乾燥させた有機溶液を減圧下で３０−４０℃で濃縮し、粗Ｎ−｛５−イソプロピル−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アセトアミド（Ｖｂ）を橙色固体として得る。粗生成物を１０％  ｖ／ｖ  ＩＰＡ／ヘプタン（８ｖｏｌ）中で２時間でスラリーにし、次に濾過により単離する。フィルターケーキを１０％  ｖ／ｖ  ＩＰＡ／ヘプタン（４．４ｍＬ）で洗浄し、フィルターで１時間で濾過する。生成物（Ｖｂ）をオフホワイト色固体として単離する。
【０１１０】
２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン（ＩＶ’ａまたはＩＶ”ａ）の合成
【化２８】
2009514914.tif 000030
Ｎ−アセチルグリシン（ＩＶｂ）（５４ｇ、０．４６１１ｍｏｌ）、トルエン（２７０ｍＬ）および酢酸無水物（１４２ｇ）を適当なサイズの容器に窒素下で満たし、温度を２０℃に調節する。温度は２０−２６℃を維持しながら、トリエチルアミン（４７ｇ、０．４６４４ｍｏｌ）を３０分にわたって満たす。３０分後ＩＰＣ分析がＮ−アセチルグリシンの完全な消費を示す。反応生成物を精製なしで粗溶液として使用する。
1H NMR (D6-DMSO) 2.3 (s, 3 H, CH3), 4.2 (s, 1 H, CH)。
【０１１１】
Ｎ−｛５−イソプロピル−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アセトアミド（Ｖｂ）の合成
【化２９】
2009514914.tif 000031
方法１：２−ジメチルアミノメチレン−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチルブタン−１−オン（ＩＩＩｂ）および２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オンを使用することによる
１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチルブタン−１−オン（Ｉｂ）（１００ｇ、０．３５８ｍｏｌ）、トルエン（８００ｍＬ）、トリエチルアミン（３．６ｇ、０．０３５６ｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）メタン（ＩＩｂ）（６２ｇ、０．４２６８ｍｏｌ）を容器に満たし、還流を行うために１１３℃に加熱する。反応は＞９０％の変換が観察されるまで該温度を保つ。還流温度を維持しながら、上記で製造される２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オンの溶液を１時間にわたって満たす。エナミンの完全な消費を１時間後に観察する。反応物を３０−４０℃に冷却し、溶媒を真空蒸留により除去する。トルエン（１Ｌ）を満たし、溶媒を真空蒸留により除去する。酢酸エチル（６００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を残渣に満たし、相を激しく混合する。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機相を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。乾燥させた有機溶液を減圧下で３０−４０℃で濃縮し、粗Ｎ−｛５−イソプロピル−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アセトアミド（Ｖｂ）を橙色固体として得る。粗生成物を１０％  ｖ／ｖ  ＩＰＡ／ヘプタン（８ｖｏｌ）中で２時間でスラリーにし、次に濾過により単離する。フィルターケーキを１０％  ｖ／ｖ  ＩＰＡ／ヘプタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、フィルターで３時間で濾過する。生成物（Ｖｂ）をオフホワイト色固体として単離する。
【０１１２】
方法２：１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オン（Ｉｂ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩｃ）を使用し、次にＮ−アセチルグリシン（ＩＶｂ）との反応することによる
ＴＨＦ（２．０Ｍ、３５．７ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピルアミドをゆっくりテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチルブタン−１−オン（Ｉｂ）（１０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に０−４℃で加える。撹拌を１時間続け、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩｃ）（８．５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５−２５℃に１時間温め、次に還流温度に一晩加熱する。揮発性物質を減圧下除去し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を粗残渣に加える。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させる。得られた粗生成物にＮ−アセチルグリシン（ＩＶｂ）（４．２ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）およびトルエン（４８ｍＬ）を加える。溶液を０−４℃に冷却し、酢酸無水物（２４ｍＬ）を加え、反応混合物を還流温度で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、真空乾燥させる。水（１２０ｍＬ）および酢酸エチル（１２０ｍＬ）を満たす。水性層をさらに酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、減圧下で乾燥させる。得られた固体をヘプタン／２−プロパノール（９：１、１２０ｍＬ）中でスラリーにし、濾過により回収する。フィルターケーキをヘプタン／２−プロパノール（９：１、１２ｍＬ）で洗浄し、フィルターで乾燥させ、所望の生成物（Ｖｂ）をベージュ色の粉末として得る。
【０１１３】
方法３：方法２の変法
ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、３５．７ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりエチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）中の１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチルブタン−１−オン（Ｉｂ）（１０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に０−４℃で加える。撹拌を１時間続け、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩｃ）（８．５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５−２５℃に１時間にわたって加え、還流温度に一晩加熱する。反応混合物を０−４℃に冷却し、得られた固体を濾過により除去する。Ｎ−アセチルグリシン（Ｉｖｂ）（４．２ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を濾液に加え、０−４℃に冷却する。酢酸無水物（２４ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃に一晩加熱する。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させる。水（１２０ｍＬ）および酢酸エチル（１２０ｍＬ）を満たす。水性層をさらに酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、減圧下で乾燥させる。得られた固体をヘプタン／２−プロパノール（９：１、１２０ｍＬ）中でスラリーにし、濾過により回収する。フィルターケーキをヘプタン（１２ｍＬ）で洗浄し、フィルターで乾燥させ、所望の生成物（Ｖｂ）をベージュ色の粉末として得る。
【０１１４】
３−アミノ−５−イソプロピル−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピラン−２−オン（Ｖ’ａ）の合成
【化３０】
2009514914.tif 000032
Ｎ−｛５−イソプロピル−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アセトアミド（Ｖｂ）（７７ｇ、１ｗｔ）、酢酸（４００ｍＬ）および６Ｍの塩酸（４００ｍＬ）を容器に満たし、６０℃に２時間加熱する。溶媒を真空蒸留により除去し、残渣をトルエン（４×１００ｍＬ）で共沸乾燥させる。残渣を水（２００ｍＬ）に溶解し、１ＭのＫＯＨでｐＨを７に調節する。生成物をトルエン（２×４００ｍＬ）で抽出し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空蒸留により除去し、所望の生成物（Ｖ’ａ）を粘性の油状物として得る；1H-NMR (CDCl3) 1.05 (d, 6 H, J = 6.85, CH(CH3)2), 2.05 (quint, 2 H, J = 6.4 Hz, CH2CH2O), 2.95 (septet, 1 H, J = 6.85 Hz, CH(CH3)2), 3.3 (s, 3 H, OCH3), 3.45 (t, 2 H, J = 6.1 Hz, CH2O),  3.84 (s, 3 H, OCH3), 4.07 (t, 2 H, J = 6.6 Hz, CH2O), 6.4 (s, 1 H, ピロンCH), 6.84 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, Ar-CH), 6.95-7.0 (m, 2 H, Ar-CH)。
【０１１５】
３−アミノ−５−イソプロピル−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピラン−２−オン（Ｖ’ｂ）からのラセミ体（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−５−メチルヘキサン酸（ＶＩｃ）の合成
【化３１】
2009514914.tif 000033
２−ブタノール（２４０ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（１６．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）中のＰｄ／Ｃ（５％ｗｔ  ５０％湿気、デグッサ型Ｅ１０１、１２ｇ）、３−アミノ−５−イソプロピル−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］ピラン−２−オン（Ｖ’ａ）（２４ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を窒素下で圧力容器に満たす。混合物を真空／窒素で３回、次に真空／水素（３ｂａｒ）で３サイクル満たす。反応混合物を水素の３ｂａｒ下におき、３ｂａｒの水素圧に調節しながら５５−６５℃に１−２時間加熱する。次に反応物を９５−１０５℃に１−２時間加熱する。完了後、反応混合物を１５−２５℃に冷却し、真空／窒素で３回満たす。次に反応混合物を４５−５５℃に加熱し、１μｍフィルター膜を介して濾過する。固体を温２−ブタノール（４５−５５℃、２×１２０ｍＬ）で洗浄する。得られた２−ブタノール濾液を約５容量に濃縮し、２−ブタノール中のラセミ体２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−５−メチルヘキサン酸（ＶＩｃ）の溶液を得る。
1H NMR (CDCl3) 0.9 (m, 6 H, CH(CH3)2), 1.4 (s, 9 H, Boc), 1.6 (dd, 2 H, CH2), 1.7-1.8 (m, 2 H, 2 x CH), 2.1 (m, 2 H, CH2), 2.4 (m, 2 H, ArCH2), 3.4 (s, 3 H, CH3O), 3.6 (m, 2 H, CH2O), 3.8 (s, 3 H, CH3O), 4.1-4.2 (m, 2 H, CH2O), 4.3 (m, 1 H, CHNH), 4.9 (d, 1 H, NH), 6.7-6.8 (m, 3 H, Ar)。
【０１１６】
酵素的分割を介してラセミ体（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−２−アセチルアミノ−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−５−メチルヘキサン酸（ＶＩｃ）からの（２Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−５−メチルヘキサン酸（ＶＩｃ）の合成
【化３２】
2009514914.tif 000034
ラセミ体（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−２−アセチルアミノ−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−５−メチルヘキサン酸（ＶＩｃ）（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム水溶液（０．１２Ｍ、２ｍＬ）に懸濁し、水性酢酸（１０％  ｗ／ｗ）でｐＨ９．０に調節する。ブタ腎臓アシラーゼ（２５ｍｇ）を加え、懸濁液を３８℃で４８時間撹拌する。水性塩酸（１Ｍ、１ｍＬ）でｐＨ１に調節し、水性層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出して４１％の変換である。脱色炭（１１０ｍｇ）を加え、懸濁液を１μｍのフィルター膜を介して濾過する。ｐＨ８−９に調節する（１ＭのＮａＯＨ；０．９ｍＬ、次に０．１ＭのＨＣｌ；０．４ｍＬ）。Ｂｏｃ無水物（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）を満たし、反応物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、クエン酸（０．５Ｍ、５ｍＬ）を加える（ｐＨ２）。水性層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で除去し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させる。乾燥した溶液を濾過し、濃縮し、キラルＨＰＬＣにより９８％ｄ．ｅと測定されるように単一のエナンチオマーとして、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−５−メチルヘキサン酸（ＶＩｃ）を得る。
【０１１７】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−５−メチルヘキサン酸：
1H NMR (CDCl3) 0.9 (m, 6 H, CH(CH3)2), 1.4 (s, 9 H, Boc), 1.6 (dd, 2 H, CH2), 1.7-1.8 (m, 2 H, 2 x CH), 2.1 (m, 2 H, CH2), 2.4 (m, 2 H, ArCH2), 3.4 (s, 3 H, CH3O), 3.6 (m, 2 H, CH2O), 3.8 (s, 3 H, CH3O), 4.1-4.2 (m, 2 H, CH2O), 4.3 (m, 1 H, CHNH), 4.9 (d, 1 H, NH), 6.7-6.8 (m, 3 H, Ar)。
【国際調査報告】
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