(57)【要約】  細胞周期の阻害活性を有する式（Ｉ）で示される化合物を説明する。2009538351.tif 000050
2009538351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009538351.tif 000041
で示される化合物
［式中：
環Ａは、１個の窒素原子を含む５〜７員環の飽和複素環であり、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく；ここで、環Ａの２個の原子は、架橋によって連結されていてもよく；
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルケニルスルホニル、カルボシクリル−Ｒ６、または、ヘテロシクリル−Ｒ７から選択され；ここで、Ｒ１は、炭素において１個またはそれより多くのＲ８で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１０−、または、ヘテロシクリル−Ｒ１１−から選択され；ここで、Ｒ２は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１２で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ１３から選択される基で置換されていてもよく；
ｑは、０〜４であり；ここで、Ｒ２の意味は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアミノから選択され；
ｎは、０〜２であり、ここでＲ３の意味は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ４は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、または、シクロブチルから選択され；ここで、Ｒ４は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル、または、シクロプロピルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−から選択され；ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−、または、ヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ８およびＲ１２は、互いに独立して、炭素において１個またはそれより多くのＲ１９で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３およびＲ２０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ９、Ｒ１３およびＲ２０は、互いに独立して、炭素において１個またはそれより多くのＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−、または、−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、ｓは、０〜２であり；
Ｒ１４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択され；および、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、または、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］、
または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項２】
環Ａが、アゼパン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、または、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項３】
Ｒ１が、窒素における置換基であり、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルケニルスルホニル、または、ヘテロシクリル−Ｒ７から選択され；ここで、Ｒ１は、炭素において１個またはそれより多くのＲ８で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−から選択され；ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素であり；
Ｒ８が、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−、または、ヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ８は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１９で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ２０が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、および、ベンジルオキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ９およびＲ２０は、互いに独立して、炭素において１個またはそれより多くのＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、直接結合、または、−Ｎ（Ｒ２２）−から選択され；ここで、Ｒ２２は、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され；および、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、メチル、プロピル、シクロプロピル、および、メトキシから選択される、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項４】
ｑが０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項５】
Ｒ３がハロである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項６】
ｎが０または１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項７】
Ｒ４が、イソプロピルまたはシクロペンチルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項８】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化２】
2009538351.tif 000042
で示される化合物
［式中：
環Ａは、アゼパン−３−イル、（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル、（Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、または、エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり；
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、メチル、プロピル、イソプロピル、エテニルスルホニル、メシル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、フェネチル、エトキシカルボニル、２−メトキシエチル、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ベンジル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）エチルスルホニル、２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニル、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（チオモルホリン−４−イル）エチルスルホニル、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（ホモピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−ジエチルアミノエチルスルホニル、２−アゼチジン−１−イルエチルスルホニル、２−モルホリノエチルスルホニル、２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（４−シアノピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（４−プロピルピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）エチルスルホニル、２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）エチルスルホニル、２−（６−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−６−イル）エチルスルホニル、２−ホモモルホリノエチルスルホニル、２−（２−オキソピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（１−アセチルピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピル）エチルスルホニル、２−（２−オキソホモピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（１−アセチルホモピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルメチル）エチルスルホニル、２−（ホモチオモルホリン−４−イル）エチルスルホニル、３−クロロプロピルスルホニル、３−ジメチルアミノプロピルスルホニル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルスルホニル、３−ジエチルアミノプロピルスルホニル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピルスルホニル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロピルスルホニル、３−ヒドロキシプロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロピルスルホニル、３−（１−イソプロピルピペラジン−４−イル）プロピルスルホニル、３−（６−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−６−イル）プロピルスルホニル、３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）プロピルスルホニル、３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−４−イル］プロピルスルホニル、３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル、３−（１，４−ジメチルピロリジン−１−イル）プロピルスルホニル、３−モルホリノプロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシブタ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−メトキシプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルスルホニル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（シクロペンチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（シクロブチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（イソプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルスルホニル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］プロピルスルホニル、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］プロピルスルホニル、３−アゼチジン−１−イルプロピルスルホニル、３−（シクロプロピルメチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）プロピルスルホニル、３−ニトロ−３−メチルブチルスルホニル、３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル、３−ジメチル−３−メチルブチルスルホニル、２−（ピペリジン−３−イル）アセチル、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）アセチル、２−（ピペリジン−４−イル）アセチル、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アセチル、２−ジメチルアミノアセチル、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）プロパノイル、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロパノイル、３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル、３−（ピペラジン−４−イル）プロパノイル、３−ジメチルアミノプロパノイル、４−モルホリノブタノイル、４−ジメチルアミノブタノイル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニル、１−メチルピペリジン−３−イルカルボニル、１−メチルピロリジン−２−イルカルボニル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−イルカルボニル、モルホリン−２−イルカルボニル、１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル、Ｎ−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル、Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）スルファモイル、２−（ジメチルアミノ）エチルスルファモイル、２−（ジエチルアミノ）エチルスルファモイル、２−（モルホリノ）エチルスルファモイル、２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチルスルファモイル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルスルファモイル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルスルファモイル、３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロピルスルファモイル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルスルファモイル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルスルホニル、１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル、１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル、および、１−メチルホモピペラジン−４−イルスルホニルから選択され；
ｑは、０であり；
Ｒ３は、フルオロ、または、クロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ４は、イソプロピル、または、シクロペンチルから選択され；
Ｒ５は、メチルである］、
または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項１０】
以下から選択される式（Ｉ）：
【化３】
2009538351.tif 000043
で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステル：
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニル）−４−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［１−（３−クロロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［１−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［１−［３−（１−ピペリジニル）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［１−［２−（６−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−６−イル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［１−［３−（６−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−６−イル）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［１−［３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；および、
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［１−［（１−プロパン−２−イル−４−ピペリジニル）スルホニル］−４−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの製造方法であって、該方法は（ここで可変基は、特に他の規定がない限り請求項１で定義された通りである）：
工程ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2009538351.tif 000044
で示されるピリミジン（式中、Ｌは、置換可能な基である）と式（ＩＩＩ）：
【化５】
2009538351.tif 000045
で示されるアミンとの反応；または
工程ｂ）式（ＩＶ）：
【化６】
2009538351.tif 000046
で示される化合物と式（Ｖ）：
【化７】
2009538351.tif 000047
（式中、ＴはＯまたはＳであり、Ｒｘは、同一でもよいし、または異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキルから選択される）で示される化合物とを反応させること；または、
工程ｃ）式（ＶＩ）：
【化８】
2009538351.tif 000048
で示されるピリミジンと式（ＶＩＩ）： 
【化９】
2009538351.tif 000049
で示される化合物（式中Ｙは、置換可能な基である）とを反応させること；
およびその後、必要に応じて：
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルを形成すること、
で構成される、前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩またはインビボで加水分解性のエステル、および、医薬上許容できる希釈剤、または、キャリアーを含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩またはインビボで加水分解性のエステル。
【請求項１４】
細胞増殖抑制作用を生じさせるための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩またはインビボで加水分解性のエステル、の使用。
【請求項１５】
ＣＤＫ２阻害作用を生じさせる医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩またはインビボで加水分解性のエステル、の使用。
【請求項１６】
癌治療のための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩またはインビボで加水分解性のエステル、の使用。
【請求項１７】
白血病またはリンパ性悪性疾患、または、乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、陰門、皮膚もしくは卵巣の癌を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩またはインビボで加水分解性のエステル、の使用。
【請求項１８】
癌、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩またはインビボで加水分解性のエステル、の使用。
【請求項１９】
細胞増殖抑制作用を生じさせる治療が必要な温血動物において、細胞増殖抑制作用を生じさせる方法であって、前記動物に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
ＣＤＫ２阻害作用を生じさせる治療が必要な温血動物においてＣＤＫ２阻害作用を生じさせる方法であって、前記動物に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
癌の治療が必要な温血動物における癌の治療方法であって、前記動物に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
白血病またはリンパ性悪性疾患、または、乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、陰門、皮膚もしくは卵巣の癌の治療が必要な温血動物における、白血病またはリンパ性悪性疾患、または、乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、陰門、皮膚もしくは卵巣の癌の治療方法であって、前記動物に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
癌、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼疾患の治療が必要な温血動物における、癌、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼疾患の治療方法であって、前記動物に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステルの有効量を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、細胞周期の阻害活性を有し、そのため、それらの細胞増殖抑制（例えば抗癌）活性に関して有用であり、従ってヒトまたは動物の体の治療方法において有用である、ピリミジン誘導体、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルに関する。本発明はまた、前記ピリミジン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、および、温血動物（例えばヒト）において細胞増殖抑制作用を生じさせることにおいて使用される医薬品の製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
細胞周期は、細胞の生存、調節および増殖にとって重要であり、各工程が時期的に適切且つ規則正しい方式で進行するように高度に調節されている。細胞周期を介した細胞の発達は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのうちいくつかの種類が連続的に活性化および非活性化することによって起こる。ＣＤＫの活性化は、それらとサイクリンと呼ばれる細胞内タンパク質のファミリーとの相互作用に依存する。サイクリンはＣＤＫに結合するが、この結合は細胞内でのＣＤＫ活性に必須である。ＣＤＫの活性化および不活性化が細胞周期の進行に応じて正しい順序で起こるように、様々なサイクリンが、細胞周期中の様々な時点で発現されて、分解される。
【０００３】
さらにＣＤＫは、多数の腫瘍遺伝子シグナル伝達経路の下流にあるようである。サイクリンのアップレギュレーション、および／または、内因性の阻害剤の欠失によるＣＤＫ活性の制御の解除は、細胞分裂シグナル経路と腫瘍細胞増殖との間の重要な軸のようである。
【０００４】
従って、細胞周期に関与するキナーゼの阻害剤、具体的には、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６（これらは、それぞれＧ２／Ｍ、Ｇ１／Ｓ−Ｓ−Ｇ２／ＭおよびＧ１−Ｓ相で作動する）の阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の増殖のような細胞増殖の活性阻害剤として有用であり得ると認識されている。
【０００５】
腫瘍細胞はまた、適切なレベルの抗アポトーシスタンパク質を維持し、腫瘍細胞の生存を確実にするためにＲＮＡポリメラーゼＩＩの継続的な転写活性に高度に依存していると考えられる。ＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９は特に、このタンパク質のＣ末端ドメインのリン酸化を介してＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性を調節することがわかっている。従って、これらのＣＤＫの阻害剤によるＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性の阻害は、腫瘍細胞においてアポトーシス促進作用に寄与する可能性がある。
【０００６】
細胞周期に関与するキナーゼの阻害は、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼疾患のような異常な細胞周期および細胞増殖に関連する病態の治療に有用であると予想される。
【０００７】
ＷＯ０２／２０５１２、ＷＯ０３／０７６４３５、ＷＯ０３／０７６４３６、ＷＯ０３／０７６４３４、ＷＯ０３／０７６４３３、および、ＷＯ０４／１０１５４９は、細胞周期に関与するキナーゼの作用を阻害する所定の２−アニリノ−４−イミダゾリルピリミジン誘導体を説明している。本発明は、非アニリノピリミジンの新規の群がＣＤＫ２の作用を阻害するため、細胞増殖を抑制する特性を有するという発見に基づく。
【０００８】
従って、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルを提供する：
【０００９】
【化１】
2009538351.tif 000003
【００１０】
式中：
環Ａは、１個の窒素原子を含む５〜７員環の飽和複素環であり、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく；ここで、環Ａの２個の原子は、架橋によって連結されていてもよく；
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルケニルスルホニル、カルボシクリル−Ｒ６、または、ヘテロシクリル−Ｒ７から選択され；ここで、Ｒ１は、炭素において１個またはそれより多くのＲ８で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１０−、または、ヘテロシクリル−Ｒ１１−から選択され；ここで、Ｒ２は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１２で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ１３から選択される基で置換されていてもよく；
ｑは、０〜４であり；ここで、Ｒ２の意味は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアミノから選択され；
ｎは、０〜２であり、ここでＲ３の意味は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ４は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、または、シクロブチルから選択され；ここで、Ｒ４は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル、または、シクロプロピルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−から選択され；ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−、または、ヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ８およびＲ１２は、互いに独立して、炭素において１個またはそれより多くのＲ１９で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３およびＲ２０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ９、Ｒ１３およびＲ２０は、互いに独立して、炭素において１個またはそれより多くのＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−、または、−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、ｓは、０〜２であり；
Ｒ１４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択され；および、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、または、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。
【００１１】
本発明のさらなる特徴によれば、式（Ｉ）で示される化合物（上記で示された通り）、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルが提供され、ここで：
環Ａは、１個の窒素原子を含む５〜７員環の飽和複素環であり、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく；ここで、環Ａの２個の原子は、架橋によって連結されていてもよく；
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルケニルスルホニル、カルボシクリル−Ｒ６、または、ヘテロシクリル−Ｒ７から選択され；ここで、Ｒ１は、炭素において１個またはそれより多くのＲ８で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１０−、または、ヘテロシクリル−Ｒ１１−から選択され；ここで、Ｒ２は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１２で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ１３から選択される基で置換されていてもよく；
ｑは、０〜４であり；ここで、Ｒ２の意味は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアミノから選択され；
ｎは、０〜２であり、ここでＲ３の意味は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ４は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、または、シクロブチルから選択され；ここで、Ｒ４は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル、または、シクロプロピルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−から選択され；ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−、または、ヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ８およびＲ１２は、互いに独立して、炭素において１個またはそれより多くのＲ１９で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１３およびＲ２０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ９、Ｒ１３およびＲ２０は、互いに独立して、炭素において１個またはそれより多くのＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）−、または、−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、ｓは、０〜２であり；
Ｒ１４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択され；および、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、または、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。
【００１２】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含むが、「プロピル」のように個々のアルキル基について述べる場合、直鎖の形態のみを特定して示す。例えば「Ｃ１〜６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および、ｔ−ブチルを含む。しかしながら、「プロピル」のように個々のアルキル基について述べる場合、直鎖の形態のみを特定して示し、「イソプロピル」のように個々の分岐鎖アルキル基について述べる場合、分岐鎖の形態のみを特定して示す。他のラジカルにも同様の慣例が適用される。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを意味する。
【００１３】
任意の置換基が、「１種またはそれより多くの」基から選択される場合、当然のことながら、この定義は、特定の基の１種から選択されるすべての置換基、または、特定の基の２種またはそれより多くから選択される置換基を含む。
【００１４】
環Ａは、「１個の窒素原子を含む５〜７員環の飽和複素環であり、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい」。「１個の窒素原子を含む５〜７員環の飽和複素環であり、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい」とは、５、６または７個の原子を含み、そのうち少なくとも１個が窒素原子であり（その窒素原子にＲ１が結合している）、その他の原子が炭素原子であるか、または、炭素原子、および、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子である飽和複素環であり；ここで、−ＣＨ２−基は任意に−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよい。「１個の窒素原子を含む５〜７員環の飽和複素環であり、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい」の具体的な例は、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、３−オキソピペリジン−１−イル、および、ピロリジン−３−イルである。
【００１５】
環Ａのうち２個の原子が、任意に架橋によって連結されていてもよい。架橋は、結合であって、１個の原子または２個の原子が、環Ａの２個の異なる原子と連結している状態である。架橋が１個または２個の原子である場合、これらの原子は、独立して炭素、窒素、硫黄または酸素から選択することができる。具体的には、架橋は、直接結合である。具体的には、架橋は、１個の炭素原子である。あるいは架橋は、２個の炭素原子である。あるいは架橋は、炭素原子と窒素原子である。「１個の窒素原子を含む５〜７員環の飽和複素環であり、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく；ここで、環Ａの２個の原子は」「架橋によって連結されていてもよく；」の例としては、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル、６，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、２−アザビシクロ［２．１．０］ペンタ−５−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、または、エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルが挙げられる。
【００１６】
「ヘテロシクリル」は、飽和、部分的に飽和した、または、不飽和の単環式の環または二環式の環であって、４〜１２個の原子を含み、そのうち少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、これらは、特に他の規定がない限り、炭素連結または窒素連結であり、ここで−ＣＨ２−基は任意に−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の窒素原子は、任意にＣ１〜６アルキル基を有していてもよく、及び、四級化合物を形成してもよく、または、環の窒素および／または硫黄原子は、任意に酸化されていてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」の例および適切な意味は、モルホリノ、ピペリジニル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド、および、キノリン−Ｎ−オキシドである。本発明の一形態において、「ヘテロシクリル」は、飽和、部分的に飽和した、または、不飽和の単環式の環または二環式の環であって、５または６個の原子を含み、そのうち少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、これらは、特に他の規定がない限り、炭素連結または窒素連結であり、ここで−ＣＨ２−基は任意に−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の硫黄原子は、任意に酸化されていてＳ−オキシドを形成してもよい。誤解を避けるために言えば、「ヘテロシクリル」はまた、本明細書の上記で定義された架橋した化合物も含み、例えば７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および、６−アザビシクロ［２．２．２］オクタンである。「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含む飽和、部分的に飽和した、または、不飽和の単環式または二環式の炭素環であり；ここで、−ＣＨ２−基は任意に−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよい。具体的には、「カルボシクリル」は、５または６個の原子を含む単環式の環、または、９または１０個の原子を含む二環式の環である。「カルボシクリル」として適切な意味としては、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、または、１−オキソインダニルが挙げられる。
【００１７】
「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、および、プロポキシが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、および、エチルスルホニルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルカノイル」の例としては、プロピオニル、および、アセチルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルカノイルオキシ」の例としては、プロピオニルオキシ、および、アセトキシが挙げられる。「Ｃ１〜６アルカノイルアミノ」の例としては、プロピオニルアミノ、および、アセチルアミノが挙げられる。「Ｃ２〜６アルケニル」の例としては、ビニル、アリル、および、１−プロペニルが挙げられる。「Ｃ２〜６アルキニル」の例としては、エチニル、１−プロピニル、および、２−プロピニルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル」の例としては、Ｎ−（メチル）スルファモイル、および、Ｎ−（エチル）スルファモイルが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル」の例としては、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル、および、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）スルファモイル」の例としては、Ｎ−（アリル）スルファモイル、および、Ｎ−（エテニル）スルファモイルが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）２スルファモイル」の例としては、Ｎ，Ｎ−（ジアリル）スルファモイル、および、Ｎ−（アリル）−Ｎ−（エテニル）スルファモイルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル」の例としては、メチルアミノカルボニル、および、エチルアミノカルボニルが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル」の例としては、ジメチルアミノカルボニル、および、メチルエチルアミノカルボニルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）カルバモイル」の例としては、アリルアミノカルボニル、および、エテニルアミノカルボニルが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルケニル）２カルバモイル」の例としては、ジアリルアミノカルボニル、および、（アリル）（エテニル）アミノカルボニルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」の例としては、メチルスルホニル、および、イソプロピルスルホニルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルケニルスルホニル」の例としては、アリルスルホニル、および、エテニルスルホニルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ」の例としては、メシルアミノ、および、イソプロピルスルホニルアミノが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」の例としては、メチルアミノ、および、エチルアミノが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ」の例としては、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ、および、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物の適切な医薬上許容できる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、例えば無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性の本発明の化合物の適切な医薬上許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または、生理的に許容できるカチオンを生じる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、または、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１９】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親の酸またはアルコールを生産する医薬上許容できるエステルである。カルボキシの場合の適切な医薬上許容できるエステルとしては、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、これらは、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００２０】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルとしては、無機エステル、例えばリン酸エステル、および、α−アシルオキシアルキルエーテル、および、エステルのインビボでの加水分解の結果として破壊されて親のヒドロキシ基が生じる関連化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ、および、２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシの場合、インビボで加水分解性のエステルを形成する基の選択肢としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および、置換されたベンゾイル、および、置換されたフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルが生じる）、ジアルキルカルバモイル、および、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートが生じる）、ジアルキルアミノアセチル、および、カルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイルにおける置換基の例としては、環の窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３または４位に連結したモルホリノおよびピペラジノが挙げられる。
【００２１】
いくつかの式（Ｉ）で示される化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（ＥおよびＺ−異性体）を有することがあり、当然のことながら、本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有するあらゆる光学異性体、ジアステレオ異性体、および、幾何異性体を包含する。
【００２２】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有する式（Ｉ）で示される化合物のありとあらゆる互変異性型に関する。
また当然ながら、所定の式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒和の形態で存在していてもよいし、加えて非溶媒和の形態で存在していてもよく、例えば水和物の形態で存在する。当然のことながら、本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有するあらゆる溶媒和型を包含する。
【００２３】
可変基の具体的な意味は、以下の通りである。このような意味は、適切な場合、上記または下記で規定された定義、請求項または実施態様のいずれかと共に用いてもよい。
環Ａは、１個の窒素原子を含む５員環の飽和複素環であり、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく；ここで、環Ａの２個の原子は、架橋によって連結されていてもよい。
【００２４】
環Ａは、１個の窒素原子を含む６員環の飽和複素環であり、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく；ここで、環Ａの２個の原子は、架橋によって連結されていてもよい。
【００２５】
環Ａは、１個の窒素原子を含む７員環の飽和複素環であり、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく；ここで、環Ａの２個の原子は、架橋によって連結されていてもよい。
【００２６】
環Ａは、１個の窒素原子を含む５または６員環の飽和複素環であり；ここで、環Ａの２個の原子は、架橋によって連結されていてもよい。
環Ａは、１個の窒素原子を含む５〜７員環の飽和複素環であり；ここで、環Ａの２個の原子は、架橋によって連結されていてもよい。
【００２７】
環Ａは、ピペリジン−４−イル、または、ピロリジン−３−イルであり；ここで、環Ａの２個の原子は、２個の炭素原子の架橋によって連結されていてもよい。
環Ａは、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、または、ピロリジン−３−イルであり；ここで、環Ａの２個の原子は、結合、または、２個の炭素原子の架橋によって連結されていてもよい。
【００２８】
環Ａは、アゼパン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、または、ピロリジン−３−イルであり；ここで、環Ａの２個の原子は、結合、または、２個の炭素原子の架橋によって連結されていてもよい。
【００２９】
環Ａは、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、または、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである。
環Ａは、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、または、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである。
【００３０】
環Ａは、アゼパン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、または、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである。
【００３１】
環Ａは、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、または、エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである。
環Ａは、（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル、（Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、または、エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである。
【００３２】
環Ａは、アゼパン−３−イル、（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル、（Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、または、エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルである。
【００３３】
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルケニルスルホニル、または、ヘテロシクリル−Ｒ７から選択され；ここで、Ｒ１は、炭素において１個またはそれより多くのＲ８で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ８は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−、または、ヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ８は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１９で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ２０は、任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、直接結合であり；および、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ヒドロキシ、および、メトキシから選択される。
【００３４】
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルケニルスルホニル、または、ヘテロシクリル−Ｒ７から選択され；ここで、Ｒ１は、炭素において１個またはそれより多くのＲ８で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−から選択され；ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素であり；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−、または、ヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ８は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１９で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ２０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、および、ベンジルオキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ９およびＲ２０は、互いに独立して、炭素において１個またはそれより多くのＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、直接結合、または、−Ｎ（Ｒ２２）−から選択され；ここで、Ｒ２２は、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され；および、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、メチル、プロピル、シクロプロピル、および、メトキシから選択される。
【００３５】
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、スルファモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、エテニルスルホニル、または、ピペリジニル−Ｒ７から選択され；ここで、Ｒ１は、炭素において１個またはそれより多くのＲ８で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ８は、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、ブタ−２−イルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、３−メチルブタ−２−イルアミノ、フェニル−Ｒ１７−、ピペラジニル−Ｒ１８−、ピペリジニル−Ｒ１８−、モルホリノ−Ｒ１８−、または、ピロリジニル−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ８は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１９で置換されていてもよく；および、ここで前記ピペリジニルまたはピペラジニルは、窒素においてＲ２０から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、メチル、エチル、または、ｔ−ブトキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ２０は、炭素において１個またはそれより多くのＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、直接結合であり；および、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ヒドロキシ、および、メトキシから選択される。
【００３６】
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）スルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、エテニルスルホニル、モルホリニル−Ｒ７、ホモピペラジニル−Ｒ７、ピペラジニル−Ｒ７、ピロリジニル−Ｒ７、または、ピペリジニル−Ｒ７から選択され；ここで、Ｒ１は、炭素において１個またはそれより多くのＲ８で置換されていてもよく；および、ここで前記モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルは、Ｒ９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−から選択され；ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素であり；
Ｒ８は、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブタ−２−イルアミノ、３−メチルブタ−２−イルアミノ、２−メチルプロパ−２−イルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、シクロペンチル−Ｒ１７−、シクロブチル−Ｒ１７−、シクロプロピル−Ｒ１７−、フェニル−Ｒ１７−、モルホリノ−Ｒ１８−、ホモモルホリノ−Ｒ１８−、チオモルホリノ−Ｒ１８−、ホモチオモルホリノ−Ｒ１８−、ピペリジニル−Ｒ１８−、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−Ｒ１８−、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−Ｒ１８−、６−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−Ｒ１８−、アゼチジニル−Ｒ１８−、ピロリジニル−Ｒ１８−、２−オキソピペラジニル−Ｒ１８−、２−オキソホモピペラジニル−Ｒ１８−、ホモピペラジニル−Ｒ１８−、または、ピペラジニル−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ８は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１９で置換されていてもよく；および、ここで前記ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、または、ピペリジニルは、窒素においてＲ２０から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ２０は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、および、ベンジルオキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ９およびＲ２０は、互いに独立して、炭素において１個またはそれより多くのＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、直接結合、または、−Ｎ（Ｒ２２）−から選択され；ここで、Ｒ２２は、水素またはメチルから選択され；および、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、メチル、プロピル、シクロプロピル、および、メトキシから選択される。
【００３７】
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、メチル、プロピル、イソプロピル、エテニルスルホニル、メシル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、フェネチル、エトキシカルボニル、２−メトキシエチル、スルファモイル、ベンジル、３−クロロプロピルスルホニル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピルスルホニル、３−ヒドロキシプロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロピルスルホニル、３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−４−イル］プロピルスルホニル、３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル、３−モルホリノプロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシブタ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−メトキシプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、４−モルホリノブタノイル、３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（ピペラジン−４−イル）プロパノイル、２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチルスルホニル、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アセチル、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）プロパノイル、２−（ピペリジン−４−イル）アセチル、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロパノイル、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）アセチル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル、４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、および、２−（ピペリジン−３−イル）アセチルから選択される。
【００３８】
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、メチル、プロピル、イソプロピル、エテニルスルホニル、メシル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、フェネチル、エトキシカルボニル、２−メトキシエチル、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ベンジル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）エチルスルホニル、２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニル、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（チオモルホリン−４−イル）エチルスルホニル、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（ホモピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−ジエチルアミノエチルスルホニル、２−アゼチジン−１−イルエチルスルホニル、２−モルホリノエチルスルホニル、２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（４−シアノピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（４−プロピルピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）エチルスルホニル、２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）エチルスルホニル、２−（６−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−６−イル）エチルスルホニル、２−ホモモルホリノエチルスルホニル、２−（２−オキソピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（１−アセチルピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピル）エチルスルホニル、２−（２−オキソホモピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（１−アセチルホモピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルメチル）エチルスルホニル、２−（ホモチオモルホリン−４−イル）エチルスルホニル、３−クロロプロピルスルホニル、３−ジメチルアミノプロピルスルホニル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルスルホニル、３−ジエチルアミノプロピルスルホニル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピルスルホニル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロピルスルホニル、３−ヒドロキシプロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロピルスルホニル、３−（１−イソプロピルピペラジン−４−イル）プロピルスルホニル、３−（６−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−６−イル）プロピルスルホニル、３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）プロピルスルホニル、３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−４−イル］プロピルスルホニル、３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル、３−（１，４−ジメチルピロリジン−１−イル）プロピルスルホニル、３−モルホリノプロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシブタ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−メトキシプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルスルホニル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（シクロペンチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（シクロブチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（イソプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルスルホニル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］プロピルスルホニル、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］プロピルスルホニル、３−アゼチジン−１−イルプロピルスルホニル、３−（シクロプロピルメチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）プロピルスルホニル、３−ニトロ−３−メチルブチルスルホニル、３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル、３−ジメチル−３−メチルブチルスルホニル、２−（ピペリジン−３−イル）アセチル、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）アセチル、２−（ピペリジン−４−イル）アセチル、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アセチル、２−ジメチルアミノアセチル、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）プロパノイル、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロパノイル、３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル、３−（ピペラジン−４−イル）プロパノイル、３−ジメチルアミノプロパノイル、４−モルホリノブタノイル、４−ジメチルアミノブタノイル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニル、１−メチルピペリジン−３−イルカルボニル、１−メチルピロリジン−２−イルカルボニル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−イルカルボニル、モルホリン−２−イルカルボニル、１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル、Ｎ−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル、Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）スルファモイル、２−（ジメチルアミノ）エチルスルファモイル、２−（ジエチルアミノ）エチルスルファモイル、２−（モルホリノ）エチルスルファモイル、２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチルスルファモイル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルスルファモイル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルスルファモイル、３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロピルスルファモイル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルスルファモイル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルスルホニル、１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル、１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル、および、１−メチルホモピペラジン−４−イルスルホニルから選択される。
【００３９】
ｑは、０である。
Ｒ３は、ハロである。
Ｒ３は、フルオロ、または、クロロである。
【００４０】
ｎは、０である。
ｎは、１である。
ｎは、０または１である。
【００４１】
Ｒ４は、イソプロピルである。
Ｒ４は、シクロペンチルである。
Ｒ４は、イソプロピル、または、シクロペンチルから選択される。
【００４２】
Ｒ５は、メチルである。
環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびｑは、一緒になって、１−アセチル−４−ピペリジニル、１−アセチルピロリジン−３−イル、１−ベンジル−４−ピペリジニル、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル、１−カルバモイル−４−ピペリジニル、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル、１−イソプロピル−４−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル、１−メチルスルホニルピロリジン−３−イル、１−フェネチル−４−ピペリジニル、１−プロピル−４−ピペリジニル、１−スルファモイル−４−ピペリジニル、１−スルファモイルピロリジン−３−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル、１−ビニルスルホニル−４−ピペリジニル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノプロピルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）エチルスルホニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−（１−ピペリジニル）プロピルスルホニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）プロピルスルホニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）プロピルスルホニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−（シクロペンチル−メチル−アミノ）プロピルスルホニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチルスルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（３Ｒ）−１−メチルスルホニル−３−ピペリジニル、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジニル、（３Ｒ）−３−ピペリジニル、（３Ｓ）−１−メチルスルホニル−３−ピペリジニル、（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジニル、（３Ｓ）−３−ピペリジニル、１−（１−メチルピペリジン−３−カルボニル）−４−ピペリジニル、１−（１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−４−ピペリジニル、１−（２−ジエチルアミノエチルスルファモイル）−４−ピペリジニル、１−（２−ジエチルアミノエチルスルホニル）−４−ピペリジニル、１−（２−ジメチルアミノアセチル）−４−ピペリジニル、１−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−４−ピペリジニル、１−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル、１−（２−ジメチルアミノエチルスルファモイル）−４−ピペリジニル、１−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）−４−ピペリジニル、１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル、１−（２−モルホリノエチルスルファモイル）−４−ピペリジニル、１−（２−モルホリノエチルスルホニル）−４−ピペリジニル、１−（２−ピロリジン−１−イルエチルカルバモイル）−４−ピペリジニル、１−（２−ピロリジン−１−イルエチルスルファモイル）−４−ピペリジニル、１−（２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニル）−４−ピペリジニル、１−（２−チオモルホリノエチルスルホニル）−４−ピペリジニル、１−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル、１−（３−クロロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル、１−（３−クロロプロピルスルホニル）ピロリジン−３−イル、１−（３−ジエチルアミノプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル、１−（３−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル、１−（３−ジメチルアミノプロパノイル）−４−ピペリジニル、１−（３−ジメチルアミノプロピル−メチル−スルファモイル）−４−ピペリジニル、１−（３−ジメチルアミノプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル、１−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル、１−（３−メチル−３−ニトロ−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル、１−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル、１−（３−ピペラジン−１−イルプロパノイル）−４−ピペリジニル、１−（３−ピペラジン−１−イルプロパノイル）ピロリジン−３−イル、１−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルファモイル）−４−ピペリジニル、１−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル、１−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル）ピロリジン−３−イル、１−（４−ジメチルアミノブタノイル）−４−ピペリジニル、１−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−４−ピペリジニル、１−（４−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−ピペリジニル、１−（４−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イル、１−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−４−ピペリジニル、１−（４−メチルピペリジン−４−カルボニル）−４−ピペリジニル、１−（４−メチルピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イル、１−（４−モルホリノブタノイル）−４−ピペリジニル、１−（４−ピペリジニルスルホニル）−４−ピペリジニル、１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−カルボニル）−４−ピペリジニル、１−（ジメチルカルバモイル）−４−ピペリジニル、１−（ジメチルスルファモイル）−４−ピペリジニル、１−（メチルカルバモイル）−４−ピペリジニル、１−（メチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル、１−（モルホリン−２−カルボニル）−４−ピペリジニル、１−［（１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピペリジニル）メチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル）スルホニル］−４−ピペリジニル、１−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）スルファモイル］−４−ピペリジニル、１−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）スルホニル］−４−ピペリジニル、１−［（１−メチル−４−ピペリジニル）カルバモイル］−４−ピペリジニル、１−［（１−メチル−４−ピペリジニル）スルファモイル］−４−ピペリジニル、１−［（１−メチル−４−ピペリジニル）スルホニル］−４−ピペリジニル、１−［（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）スルファモイル］−４−ピペリジニル、１−［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］スルホニル−４−ピペリジニル、１−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−カルボニル］−４−ピペリジニル、１−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］−４−ピペリジニル、１−［［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチルカルバモイル］−４−ピペリジニル、１−［［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチルカルバモイル］−４−ピペリジニル、１−［２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（１，４−チアゼパン−４−イル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルスルファモイル］−４−ピペリジニル、１−［２−（１−ピペリジニル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）アセチル］−４−ピペリジニル、１−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）アセチル］ピロリジン−３−イル、１−［２−（２−メトキシエチルアミノ）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（４−カルバモイル−１−ピペリジニル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（４−シアノ−１−ピペリジニル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルスルファモイル］−４−ピペリジニル、１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（４−ピペリジニル）アセチル］−４−ピペリジニル、１−［２−（４−ピペリジニル）アセチル］ピロリジン−３−イル、１−［２−（４−プロピル−１−ピペリジニル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（８−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−８−イル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（アゼチジン−１−イル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジニル］アセチル］−４−ピペリジニル、１−［２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジニル］アセチル］ピロリジン−３−イル、１−［２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−［（３Ｒ）−３−ピペリジニル］アセチル］−４−ピペリジニル、１−［２−［（３Ｒ）−３−ピペリジニル］アセチル］ピロリジン−３−イル、１−［２−［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジニル］アセチル］−４−ピペリジニル、１−［２−［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジニル］アセチル］ピロリジン−３−イル、１−［２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［２−［（３Ｓ）−３−ピペリジニル］アセチル］−４−ピペリジニル、１−［２−［（３Ｓ）−３−ピペリジニル］アセチル］ピロリジン−３−イル、１−［３−（１−ピペリジニル）プロピルスルファモイル］−４−ピペリジニル、１−［３−（１−ピペリジニル）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）プロパノイル］−４−ピペリジニル、１−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル、１−［３−（２−シアノエチル−エチル−アミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（２−シアノエチル−メチル−アミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピルス
ルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピルスルホニル］ピロリジン−３−イル、１−［３−（２−メトキシエチル−メチル−アミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロピルスルホニル］ピロリジン−３−イル、１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルスルホニル］ピロリジン−３−イル、１−［３−（４−ピペリジニル）プロパノイル］−４−ピペリジニル、１−［３−（４−ピペリジニル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル、１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−４−ピペリジニル、１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル、１−［３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（８−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−８−イル）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（アゼチジン−１−イル）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（シクロブチルアミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（シクロブチル−メチル−アミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（シクロペンチルアミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（シクロペンチル−メチル−アミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（シクロプロピルアミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（シクロプロピルメチルアミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（シクロプロピル−メチル−アミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（エチル−メチル−アミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（イソプロピルアミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−（イソプロピル−メチル−アミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミノ］プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）アミノ］プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−［（２−メトキシ−１−メチル−エチル）アミノ］プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］プロピルスルファモイル］−４−ピペリジニル、１−［３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］アミノ］プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、１−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル、４−ピペリジニル、アゼパン−３−イル、ピロリジン−３−イル、および、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼパン−３−イルを形成する。
【００４３】
従って、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物（上記で示された通り）、または、それらの医薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルが提供され、ここで：
環Ａは、１個の窒素原子を含む５または６員環の飽和複素環であり；ここで、環Ａの２個の原子は、架橋によって連結されていてもよく；
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、スルファモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルケニルスルホニル、または、ヘテロシクリル−Ｒ７から選択され；ここで、Ｒ１は、炭素において１個またはそれより多くのＲ８で置換されていてもよく；
ｑは、０であり；
ｎは、０であり；
Ｒ４は、イソプロピルであり；
Ｒ５は、メチルであり；
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ８は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−、または、ヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ８は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１９で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ２０は、炭素において１個またはそれより多くのＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、直接結合であり；および、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ヒドロキシ、および、メトキシから選択される。
【００４４】
従って、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物（上記で示された通り）、または、それらの医薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルが提供され、ここで：
環Ａは、１個の窒素原子を含む５または６員環の飽和複素環であり；ここで、環Ａの２個の原子は、架橋によって連結されていてもよく；
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルケニルスルホニル、または、ヘテロシクリル−Ｒ７から選択され；ここで、Ｒ１は、炭素において１個またはそれより多くのＲ８で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ９から選択される基で置換されていてもよく；
ｑは、０であり；
Ｒ３は、ハロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ４は、イソプロピル、または、シクロペンチルから選択され；
Ｒ５は、メチルであり；
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−から選択され；ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素であり；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−、または、ヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ８は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１９で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ２０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、および、ベンジルオキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ９およびＲ２０は、互いに独立して、炭素において１個またはそれより多くのＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、直接結合、または、−Ｎ（Ｒ２２）−から選択され；ここで、Ｒ２２は、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され；および、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、メチル、プロピル、シクロプロピル、および、メトキシから選択される。
【００４５】
従って、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物（上記で示された通り）、または、それらの医薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルが提供され、ここで：
環Ａは、（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル、（Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、または、エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり；
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、メチル、プロピル、イソプロピル、エテニルスルホニル、メシル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、フェネチル、エトキシカルボニル、２−メトキシエチル、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ベンジル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）エチルスルホニル、２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニル、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（チオモルホリン−４−イル）エチルスルホニル、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（ホモピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−ジエチルアミノエチルスルホニル、２−アゼチジン−１−イルエチルスルホニル、２−モルホリノエチルスルホニル、２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（４−シアノピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（４−プロピルピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）エチルスルホニル、２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）エチルスルホニル、２−（６−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−６−イル）エチルスルホニル、２−ホモモルホリノエチルスルホニル、２−（２−オキソピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（１−アセチルピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピル）エチルスルホニル、２−（２−オキソホモピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（１−アセチルホモピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルメチル）エチルスルホニル、２−（ホモチオモルホリン−４−イル）エチルスルホニル、３−クロロプロピルスルホニル、３−ジメチルアミノプロピルスルホニル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルスルホニル、３−ジエチルアミノプロピルスルホニル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピルスルホニル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロピルスルホニル、３−ヒドロキシプロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロピルスルホニル、３−（１−イソプロピルピペラジン−４−イル）プロピルスルホニル、３−（６−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−６−イル）プロピルスルホニル、３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）プロピルスルホニル、３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−４−イル］プロピルスルホニル、３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル、３−（１，４−ジメチルピロリジン−１−イル）プロピルスルホニル、３−モルホリノプロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシブタ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−メトキシプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルスルホニル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（シクロペンチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（シクロブチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（イソプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルスルホニル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］プロピルスルホニル、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］プロピルスルホニル、３−アゼチジン−１−イルプロピルスルホニル、３−（シクロプロピルメチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）プロピルスルホニル、３−ニトロ−３−メチルブチルスルホニル、３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル、３−ジメチル−３−メチルブチルスルホニル、２−（ピペリジン−３−イル）アセチル、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）アセチル、２−（ピペリジン−４−イル）アセチル、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アセチル、２−ジメチルアミノアセチル、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）プロパノイル、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロパノイル、３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル、３−（ピペラジン−４−イル）プロパノイル、３−ジメチルアミノプロパノイル、４−モルホリノブタノイル、４−ジメチルアミノブタノイル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニル、１−メチルピペリジン−３−イルカルボニル、１−メチルピロリジン−２−イルカルボニル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−イルカルボニル、モルホリン−２−イルカルボニル、１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル、Ｎ−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル、Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）スルファモイル、２−（ジメチルアミノ）エチルスルファモイル、２−（ジエチルアミノエチル）エチルスルファモイル、２−（モルホリノ）エチルスルファモイル、２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチルスルファモイル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルスルファモイル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルスルファモイル、３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロピルスルファモイル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルスルファモイル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルスルホニル、１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル、１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル、および、１−メチルホモピペラジン−４−イルスルホニルから選択され；
ｑは、０であり；
Ｒ３は、フルオロ、または、クロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ４は、イソプロピル、または、シクロペンチルから選択され；
Ｒ５は、メチルである。
【００４６】
従って、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物（上記で示された通り）、または、それらの医薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルが提供され、ここで：
環Ａは、１個の窒素原子を含む５〜７員環の飽和複素環であり；ここで、環Ａの２個の原子は、架橋によって連結されていてもよく；
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルケニルスルホニル、または、ヘテロシクリル−Ｒ７から選択され；ここで、Ｒ１は、炭素において１個またはそれより多くのＲ８で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ９から選択される基で置換されていてもよく；
ｑは、０であり；
Ｒ３は、ハロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ４は、イソプロピル、または、シクロペンチルから選択され；
Ｒ５は、メチルであり；
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−から選択され；ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素であり；
Ｒ８は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−、または、ヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ８は、炭素において１個またはそれより多くのＲ１９で置換されていてもよく；および、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ２０は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、および、ベンジルオキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ９およびＲ２０は、互いに独立して、炭素において１個またはそれより多くのＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、直接結合、または、−Ｎ（Ｒ２２）−から選択され；ここで、Ｒ２２は、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され；および、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、メチル、プロピル、シクロプロピル、および、メトキシから選択される。
【００４７】
従って、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物（上記で示された通り）、または、それらの医薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルが提供され、ここで：
環Ａは、アゼパン−３−イル、（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（Ｒ）−ピペリジン−３−イル、（Ｓ）−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、または、エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルであり；
Ｒ１は、窒素における置換基であり、水素、メチル、プロピル、イソプロピル、エテニルスルホニル、メシル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、フェネチル、エトキシカルボニル、２−メトキシエチル、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ベンジル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル）エチルスルホニル、２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−ピロリジン−１−イルエチルスルホニル、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（チオモルホリン−４−イル）エチルスルホニル、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（ホモピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−ジエチルアミノエチルスルホニル、２−アゼチジン−１−イルエチルスルホニル、２−モルホリノエチルスルホニル、２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（４−シアノピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（４−プロピルピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）エチルスルホニル、２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）エチルスルホニル、２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）エチルスルホニル、２−（６−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−６−イル）エチルスルホニル、２−ホモモルホリノエチルスルホニル、２−（２−オキソピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（１−アセチルピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチルスルホニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピル）エチルスルホニル、２−（２−オキソホモピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（１−アセチルホモピペラジン−４−イル）エチルスルホニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルメチル）エチルスルホニル、２−（ホモチオモルホリン−４−イル）エチルスルホニル、３−クロロプロピルスルホニル、３−ジメチルアミノプロピルスルホニル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルスルホニル、３−ジエチルアミノプロピルスルホニル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピルスルホニル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロピルスルホニル、３−ヒドロキシプロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロピルスルホニル、３−（１−イソプロピルピペラジン−４−イル）プロピルスルホニル、３−（６−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−６−イル）プロピルスルホニル、３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）プロピルスルホニル、３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−４−イル］プロピルスルホニル、３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル、３−（１，４−ジメチルピロリジン−１−イル）プロピルスルホニル、３−モルホリノプロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシブタ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−メトキシプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イルアミノ）プロピルスルホニル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルスルホニル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（シクロペンチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（シクロブチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（イソプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルスルホニル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］プロピルスルホニル、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］プロピルスルホニル、３−アゼチジン−１−イルプロピルスルホニル、３−（シクロプロピルメチルアミノ）プロピルスルホニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）プロピルスルホニル、３−ニトロ−３−メチルブチルスルホニル、３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル、３−ジメチル−３−メチルブチルスルホニル、２−（ピペリジン−３−イル）アセチル、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）アセチル、２−（ピペリジン−４−イル）アセチル、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アセチル、２−ジメチルアミノアセチル、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）プロパノイル、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロパノイル、３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル、３−（ピペラジン−４−イル）プロパノイル、３−ジメチルアミノプロパノイル、４−モルホリノブタノイル、４−ジメチルアミノブタノイル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニル、１−メチルピペリジン−３−イルカルボニル、１−メチルピロリジン−２−イルカルボニル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−イルカルボニル、モルホリン−２−イルカルボニル、１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル、Ｎ−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル、Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）スルファモイル、２−（ジメチルアミノ）エチルスルファモイル、２−（ジエチルアミノ）エチルスルファモイル、２−（モルホリノ）エチルスルファモイル、２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチルスルファモイル、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルスルファモイル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルスルファモイル、３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロピルスルファモイル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルスルファモイル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルファモイル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルスルホニル、１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル、１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル、および、１−メチルホモピペラジン−４−イルスルホニルから選択され；
ｑは、０であり；
Ｒ３は、フルオロ、または、クロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ４は、イソプロピル、または、シクロペンチルから選択され；
Ｒ５は、メチルである。
【００４８】
本発明のその他の形態において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一種、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルである。
【００４９】
本発明のさらなる形態において、具体的な化合物は、実施例１２９、１３８、１４０、１４２、１４４、１４５、１４６、１４９、１５０または１８７のいずれか一種、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルである。
【００５０】
本発明の好ましい形態は、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩に関する形態である。
本発明のその他の形態は、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの製造方法を提供し、本プロセス（ここで可変基は、特に他の規定がない限り、式（Ｉ）で定義された通りである）は、以下で構成される：
工程ａ）式（ＩＩ）：
【００５１】
【化２】
2009538351.tif 000004
【００５２】
（式中Ｌは、置換可能な基である）で示されるピリミジンと式（ＩＩＩ）：
【００５３】
【化３】
2009538351.tif 000005
【００５４】
で示されるアミンとの反応；または、
工程ｂ）式（ＩＶ）：
【００５５】
【化４】
2009538351.tif 000006
【００５６】
で示される化合物と式（Ｖ）：
【００５７】
【化５】
2009538351.tif 000007
【００５８】
（式中Ｔは、ＯまたはＳであり；Ｒｘは、同一でもよいし、または異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキルから選択される）で示される化合物とを反応させること；または、
工程ｃ）式（ＶＩ）：
【００５９】
【化６】
2009538351.tif 000008
【００６０】
で示されるピリミジンと式（ＶＩＩ）： 
【００６１】
【化７】
2009538351.tif 000009
【００６２】
（式中Ｙは、置換可能な基である）で示される化合物とを反応させること；
およびその後、必要に応じて：
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、その他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルを形成すること。
【００６３】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌとして適切な意味は、例えば、ハロゲノ、または、スルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００６４】
Ｙは、置換可能な基であり、Ｙとして適切な意味は、例えば、ハロゲノ、または、スルホニルオキシ基、例えばブロモ、ヨード、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｙは、ヨードである。
【００６５】
上記の反応に関する具体的な反応条件は、以下に示す通りである。
工程ａ）式（ＩＩ）で示されるピリミジン、および、式（ＩＩＩ）で示されるアミンは、２５〜２００℃の範囲の温度で、具体的には６０〜１６０℃の範囲の温度で、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、または、イソプロピルアルコールのような適切な溶媒中で一緒に反応させてもよいし、または、そのまま一緒に反応させてもよい。この反応は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、または、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で行ってもよい。
【００６６】
Ｌがクロロである式（ＩＩ）で示されるピリミジンは、スキーム１に従って製造することができる：
【００６７】
【化８】
2009538351.tif 000010
【００６８】
式（ＩＩＩ）で示されるアミンは、市販の化合物であるか、または、それらは文献において既知であるか、または、それらは当業界既知の標準的な方法によって製造される。
工程ｂ）式（ＩＶ）で示される化合物、および、式（Ｖ）で示される化合物は、Ｎ−メチルピロリジノン、または、ブタノールのような適切な溶媒中で、１００〜２００℃の範囲の温度で、好ましくは１５０〜１７０℃の範囲の温度で一緒に反応させる。この反応は、好ましくは、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、または、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で行われる。
【００６９】
式（Ｖ）で示される化合物は、スキーム２に従って製造することができる：
【００７０】
【化９】
2009538351.tif 000011
【００７１】
式（ＩＶ）および（Ｖａ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、または、それらは文献において既知であるか、または、それらは当業界既知の標準的な方法によって製造される。
【００７２】
工程ｃ）式（ＶＩ）で示される化合物、および、式（ＶＩＩ）で示されるアミンは、工程ａで説明されている条件下で一緒に反応させてもよい。
スキーム１において、式（ＶＩ）で示される化合物の合成を説明する。
【００７３】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、または、それらは文献において既知であるか、または、それらは当業界既知の標準的な方法によって製造される。
当然のことながら、本発明の化合物における様々な環の置換基のうち特定のものは、標準的な芳香族置換反応によって導入されてもよいし、または、上述の工程の前に、または、その直後のいずれかに従来の官能基の改変によって生成してもよく、これらは、そのようなものとして本発明の方法の形態に含まれる。このような反応および改変としては、例えば、芳香族置換反応を用いた置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および、置換基の酸化が挙げられる。このような手法のための試薬および反応条件は、化学技術においてよく知られている。芳香族置換反応の具体的な例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えばフリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アシルおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；および、ハロゲノ基の導入が挙げられる。改変の具体的な例としては、例えば、ニッケル触媒での接触水素化、または、加熱しながらの塩酸存在下での鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【００７４】
また当然ながら、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいて、化合物中の何らかの感受性を有する基を保護することが必要である／望ましい場合がある。保護が必要であるか、または望ましいような例、および、適切な保護方法は、当業者既知である。一般的な保護基が、標準的な技法に従って使用可能である（説明として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ），１９９１を参照）。従って、反応物がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいてそれらの基を保護することが望ましい場合がある。
【００７５】
アミノまたはアルキルアミノ基にとっての適切な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、または、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に関する脱保護条件も必然的に、保護基の選択に応じて様々である。従って、例えばアシル基、例えばアルカノイル、または、アルコキシカルボニル基、または、アロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸での処理によって除去することができ、さらに、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒上での水素添加によって、または、ルイス酸、例えばホウ素トリス（トリフルオロ酢酸）での処理によって除去してもよい。一級アミノ基のための適切な代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、または、ヒドラジンでの処理によって除去することができる。
【００７６】
ヒドロキシ基にとっての適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々であると予想される。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、または、アロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基での加水分解によって除去してもよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒上での水素添加によって除去してもよい。
【００７７】
カルボキシ基にとっての適切な保護基は、例えばエステルを形成する基であり、例えばメチルまたはエチル基であり、これらは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができ、または、例えばｔ−ブチル基であり、これらは、例えば、酸、例えば有機酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理によって除去することができ、または、例えばベンジル基であり、これらは、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒上での水素添加によって除去することができる。
【００７８】
上記保護基は、合成中のあらゆる都合のよい段階で、化学技術においてよく知られた従来技術を用いて除去することができる。
上述したように、本発明において定義された化合物は、抗癌活性のような細胞増殖抑制活性を有しており、このような活性は、本化合物のＣＤＫ阻害活性に起因するものと考えられる。これらの特性は、例えば以下に記載の手法を用いて評価することができる。
【００７９】
アッセイ
以下の略語を用いた：
ＨＥＰＥＳは、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］であり、
ＤＴＴは、ジチオスレイトールであり、
ＰＭＳＦは、フェニルメチルスルホニルフルオリドである。
【００８０】
試験基質（ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質；ＧＳＴ−Ｒｂ）への［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の取り込みを測定するためのシンチレーション近接分析（ＳＰＡ−アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）製）を用いた９６ウェルフォーマットのインビトロでのキナーゼアッセイで化合物を試験した。各ウェルに、試験しようとする化合物（ＤＭＳＯと水で希釈して正しい濃度にした）を入れ、コントロールウェルに、阻害剤コントロールとしてロスコビチン、または、ポジティブコントロールとしてＤＭＳＯのいずれかを入れた。
【００８１】
約０．２μｌのＣＤＫ２／サイクリンＥの部分的に精製した酵素（量は酵素活性に依存する）を２５μｌのインキュベート緩衝液で希釈し、各ウェルに添加し、続いて２０μｌのＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３混合物（インキュベート緩衝液中に、０．５μｇのＧＳＴ−Ｒｂ、および、０．２μＭのＡＴＰ、および、０．１４μＣｉの［γ−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸を含む）、そして、得られた混合物を穏やかに振盪し、続いて周囲温度で６０分間インキュベートした。
【００８２】
次に、各ウェルに、（０．８ｍｇ／ウェルのプロテインＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（アマシャム））、２０ｐＭ／ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（モレキュラープローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）製）、６１ｍＭのＥＤＴＡ、および、０．０５％アジ化ナトリウムを含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含むストップ溶液１５０μｌを添加した。
【００８３】
これらのプレートをトップシール（Ｔｏｐｓｅａｌ）−Ｓプレートシーラーで密封し、２時間そのままにし、続いて２５００ｒｐｍ、１１２４×ｇで５分間で遠心した。これらのプレートを、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）でウェルあたり３０秒間で読み取った。
【００８４】
酵素と基質混合物の希釈に用いられたインキュベート緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、１００μＭのＮａＦ、１０ｍＭのグリセロリン酸ナトリウム、ＢＳＡ（最終的に１ｍｇ／ｍｌ）を含んでいた。
【００８５】
試験基質
このアッセイにおいて、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８７  Ｍａｒ１３；２３５（４７９４）：１３９４〜１３９９；Ｌｅｅ  Ｗ．Ｈ．，Ｂｏｏｋｓｔｅｉｎ  Ｒ．，Ｈｏｎｇ  Ｆ．，Ｙｏｕｎｇ  Ｌ．Ｊ．，Ｓｈｅｗ  Ｊ．Ｙ．，Ｌｅｅ  Ｅ．Ｙ．）の一部だけを用いて、ＧＳＴタグに融合させた。アミノ酸３７９〜９２８をコードする網膜芽腫遺伝子（網膜芽腫プラスミドＡＴＣＣｐＬＲｂＲＮＬから得られた）のＰＣＲを行い、配列をｐＧＥｘ２Ｔ融合ベクターにクローニングし（Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｂ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．Ｇｅｎｅ  ６７，３１（１９８８）；これは、誘導型発現のためのｔａｃプロモーター、あらゆるＥ．Ｃｏｌｉ宿主で利用される内部のｌａｃＩｑ遺伝子、および、トロンビン切断のコード領域を含むものであり、ファルマシア・バイオテク（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）製である）、これを用いてアミノ酸７９２〜９２８を増幅した。この配列を再度ｐＧＥｘ２Ｔにクローニングした。
【００８６】
このようにして得られた網膜芽腫の７９２〜９２８配列をＥ．Ｃｏｌｉ（ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞）で標準的な誘導による発現技術を用いて発現させ、以下のようにして精製した。
【００８７】
Ｅ．ｃｏｌｉのペーストを、１０ｍｌ／ｇのＮＥＴＮ緩衝液（ｐＨ７．５の５０ｍＭトリス、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％ｖ／ｖのＮＰ−４０、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌのロイペプチン、１μｇ／ｍｌのアプロチニン、および、１μｇ／ｍｌのペプスタチン）に再懸濁し、ホモジネート１００ｍｌあたり２×４５秒間で超音波破砕した。遠心分離後、上清をグルタチオンセファロースカラム（ファルマシア・バイオテク（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｈｅｒｔｓ、ＵＫ）１０ｍｌにローディングし、ＮＥＴＮ緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液（ｐＨ７．５の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌのロイペプチン、１μｇ／ｍｌのアプロチニン、および、１μｇ／ｍｌのペプスタチン）で洗浄した後、タンパク質を、キナーゼ緩衝液中の５０ｍＭの還元グルタチオンで溶出させた。ＧＳＴ−Ｒｂ（７９２〜９２７）を含む分画をプールし、キナーゼ緩衝液で一晩透析した。最終産物を、８〜１６％のトリス−グリシンゲル（ノヴェックス（Ｎｏｖｅｘ），サンディエゴ，米国）を用いたドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル）によって解析した。
【００８８】
ＣＤＫ２およびサイクリンＥ
ＨｅＬａ細胞、および、テンプレートとして活性化されたＴ細胞のｍＲＮＡを用いた逆転写酵素−ＰＣＲによって、ＣＤＫ２およびサイクリンＥのオープンリーディングフレームを単離し、昆虫発現ベクターｐＶＬ１３９３（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）製，１９９５年カタログ番号：Ｖ１３９２−２０）にクローニングした。次に、ＣＤＫ２とサイクリンＥとを、昆虫ＳＦ２１細胞系（市販のヨトウムシ（Ｆａｌｌ  Ａｒｍｙ  Ｗｏｒｍ）の卵巣組織から誘導されたスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞）で二重発現させた［標準的なウイルスのバキュロゴールド（ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）共感染技術を用いた］。
【００８９】
サイクリンＥ／ＣＤＫ２の実験的生産
以下の例で、サイクリンＥおよびＣＤＫ２各ウイルスに関して重複感染ＭＯＩ３を有するＳＦ２１細胞におけるサイクリンＥ／ＣＤＫ２の生産（ＴＣ１００＋１０％ＦＢＳ（ＴＣＳ）＋０．２％プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）中での）の詳細を示す。
【００９０】
ローラーボトル培養器で２．３３×１０６細胞／ｍｌまで増殖させたＳＦ２１細胞を用いて、１０×５００ｍｌのローラーボトルに０．２×１０Ｅ６細胞／ｍｌで植え付けた。これらのローラーボトルを回転装置で２８℃でインキュベートした。
【００９１】
３日（７２時間）後に細胞を数えたところ、２本のボトルの平均が１．８６×１０Ｅ６細胞／ｍｌであることがわかった（９９％の生存率）。次にこの培養物を、二種のウイルスで、それぞれのウイルスにつきＭＯＩ３で感染させた。
【００９２】
これらのウイルスを一緒に混合した後、培養物に添加し、培養物を２８℃の回転装置に戻した。
感染させてから２日（４８時間）後に、５ｌの培養液を回収した。回収時の総細胞数は、１．５８×１０Ｅ６細胞／ｍｌであった（９９％の生存率）。これらの細胞を、２５０ｍｌのロットで、ヘレウス（Ｈｅｒａｅｕｓ）のオムニヒュージ（Ｏｍｎｉｆｕｇｅ）２．０ＲＳで、２５００ｒｐｍで３０分間、４℃で遠心した。上清を捨てた。
【００９３】
ＣＤＫ２およびサイクリンＥの部分的な同時精製
Ｓｆ２１細胞を、溶解緩衝液（ｐＨ８．２の５０ｍＭのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのグリセロリン酸塩、０．１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、０．１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌのロイペプチン、および、１μｇ／ｍｌのアプロチニン）に再懸濁し、１０ｍｌのダウンス型ホモジナイザーで２分間ホモジナイズした。遠心分離後、上清をプロス（Ｐｏｒｏｓ）ＨＱ／Ｍ１．４／１００陰イオン交換カラム（ＰＥバイオシステムズ（ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ），ハートフォード，英国）にローディングした。カラムの２０倍量での０〜１ＭのＮａＣｌの勾配の開始時に（プロテアーゼ阻害剤を含まない溶解緩衝液でのラン）、ＣＤＫ２およびサイクリンＥが共溶出した。共溶出を、抗ＣＤＫ２および抗サイクリンＥ抗体の両方を用いたウェスタンブロットでチェックした（サンタ・クルーズ・バイオテクノロジー（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），カリフォルニア州，米国）。
【００９４】
同様にして、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４の阻害を評価するために設計されたアッセイを構築してもよい。ＣＤＫ２（ＥＭＢＬ寄託番号Ｘ６２０７１）は、サイクリンＡまたはサイクリンＥ（ＥＭＢＬ寄託番号Ｍ７３８１２を参照）と共に用いてもよく、このようなアッセイに関するさらなる詳細はＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９９／２１８４５に記載されており、その関連する生化学および生物学的な評価の章は、参照により本明細書に含める。
【００９５】
式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的特性は構造変化に応じて様々であるが、一般的に、式（Ｉ）で示される化合物が有する活性は、２５０μＭ〜１ｎＭの範囲のＩＣ５０濃度または用量で実証することが可能である。
【００９６】
上記のインビトロアッセイで試験した場合、実施例２９のＣＤＫ２阻害活性は、ＩＣ５０＝９５ｎＭのように測定された。
本発明のさらなる形態によれば、医薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に、上記で定義されたような式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルを含む医薬組成物が提供される。
【００９７】
本組成物は、経口投与に適した形態、例えば錠剤もしくはカプセル、非経口の注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または、点滴）に適した形態、例えば滅菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョン、外用投与に適した形態、例えば軟膏もしくはクリーム、または、直腸内投与に適した形態、例えば坐剤であってもよい。
【００９８】
一般的に、上記の組成物は、従来の方式で従来の賦形剤を用いて製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、一般的に、温血動物に、５〜５０００ｍｇ／平方メートル（動物の体面積）の範囲内の単位用量で、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇで投与されると予想され、それにより、一般的に、治療上の有効量が提供される。錠剤またはカプセルのような単位用量の形態は、一般的に、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含むと予想される。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が用いられる。しかしながら、１日用量は、治療される宿主、具体的な投与経路、および、治療しようとする疾患の重症度に応じて様々であると予想される。従って、最適な用量は、それぞれ個々の患者を治療している医師によって決定してもよい。
【００９９】
本発明のさらなる形態によれば、療法によるヒトまたは動物の体の治療方法に使用するための、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルが提供される。
【０１００】
我々は、本発明において定義された化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルは、有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖剤）であることを発見し、その特性は、それらのＣＤＫ阻害特性に起因するものと考えられる。従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素が単独で、または、部分的に介在する病気または治療を要する状態の治療において有用であると期待され、すなわち本化合物は、このような治療が必要な温血動物においてＣＤＫ阻害作用を生じさせるのに用いてもよい。従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害を特徴とする悪性細胞増殖の治療方法を提供し、すなわち本化合物は、ＣＤＫ阻害が単独で、または、部分的に介在する増殖抑制作用、および、場合によってはアポトーシスの作用を生じさせるのに用いてもよい。具体的には、阻害作用は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６、特にＣＤＫ２を阻害してＳ期の開始またはＳ期の進行を予防することによって、および、ＣＤＫ１を阻害してＭ期の開始またはＭ期の進行を予防することによって生じる。またアポトーシスの作用は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及び特にはＣＤＫ９を阻害してＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性をダウンレギュレーションすることによっても想定することが可能である。ＣＤＫは、多くの一般的なヒトの癌、例えば白血病、ならびに、乳房、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓および卵巣癌に関与しているため、このような本発明の化合物は多様な抗癌特性を有することが期待される。従って、本発明の化合物は、これらの癌に対して抗癌活性を有することが期待される。加えて、本発明の化合物は、各種の白血病、リンパ球系腫瘍、ならびに、充実性腫瘍、例えば、肝臓、腎臓、前立腺および膵臓のような組織における癌腫および肉腫に対する活性を有することが期待される。具体的には、このような本発明の化合物は、例えば結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させることが期待される。より具体的には、このような本発明の化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルは、ＣＤＫに関連する原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの増殖および拡散に関してＣＤＫに有意に依存する腫瘍、例えば結腸、乳房、前立腺、肺、陰門および皮膚の腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
【０１０１】
さらに、本発明の化合物は、白血病、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼疾患などの多様なその他の病態における他の細胞増殖性の病気に対する活性を有することも期待される。
【０１０２】
従って、この本発明の形態によれば、医薬品として使用するための、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルが提供される。
【０１０３】
本発明のさらなる形態において、細胞周期阻害作用を生じさせるための医薬品の製造における、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１０４】
細胞周期阻害作用について言及されている本発明の一形態において、この阻害作用は、ＣＤＫ１の阻害を意味する。本発明のさらなる形態において、これは、ＣＤＫ２の阻害を意味する。本発明のさらなる形態において、これは、ＣＤＫ４の阻害を意味する。本発明のさらなる形態において、これは、ＣＤＫ５の阻害を意味する。本発明のさらなる形態において、これは、ＣＤＫ６の阻害を意味する。本発明のさらなる形態において、これは、ＣＤＫ７の阻害を意味する。本発明のさらなる形態において、これは、ＣＤＫ８の阻害を意味する。本発明のさらなる形態において、これは、ＣＤＫ９の阻害を意味する。
【０１０５】
本発明のさらなる形態において、細胞増殖抑制作用を生じさせるための医薬品の製造における、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１０６】
本発明のさらなる形態において、ＣＤＫ２阻害作用を生じさせるための医薬品の製造における、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１０７】
本発明のさらなる形態において、癌治療のための医薬品の製造における、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１０８】
本発明のさらなる形態において、白血病もしくはリンパ球系腫瘍、または、乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、陰門、皮膚もしくは卵巣の癌を治療するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１０９】
本発明のさらなる特徴によれば、癌、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼疾患を治療するための医薬品の製造における、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１１０】
本発明のさらなる形態において、細胞周期阻害作用を生じさせる治療が必要な温血動物に、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステルの有効量を投与することを含む、前記温血動物において細胞周期阻害作用を生じさせる方法が提供される。
【０１１１】
本発明のさらなる形態において、細胞増殖抑制作用を生じさせる治療が必要な温血動物に、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステルの有効量を投与することを含む、前記動物において細胞増殖抑制作用を生じさせる方法が提供される。
【０１１２】
本発明のさらなる形態において、ＣＤＫ２阻害作用を生じさせる治療が必要な温血動物に、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステルの有効量を投与することを含む、前記動物においてＣＤＫ２阻害作用を生じさせる方法が提供される。
【０１１３】
本発明のさらなる形態において、癌の治療が必要な温血動物に、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステルの有効量を投与することを含む、前記動物における癌の治療方法が提供される。
【０１１４】
本発明のさらなる形態において、白血病もしくはリンパ球系腫瘍、または、乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、陰門、皮膚もしくは卵巣の癌の治療が必要な温血動物に、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステルの有効量を投与することを含む、前記動物における、白血病もしくはリンパ球系腫瘍、または、乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、陰門、皮膚もしくは卵巣の癌の治療方法が提供される。
【０１１５】
本発明のさらなる形態において、癌、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼疾患の治療が必要な温血動物に、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステルの有効量を投与することを含む、前記動物における、癌、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼疾患の治療方法が提供される。
【０１１６】
本発明のさらなる形態において、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステル、および、医薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを含む医薬組成物が提供される。
【０１１７】
本発明のさらなる形態において、医薬品として使用するための、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステル、および、医薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを含む医薬組成物が提供される。
【０１１８】
本発明のさらなる形態において、細胞周期阻害作用を生じさせるのに使用するための、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステル、および、医薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを含む医薬組成物が提供される。
【０１１９】
本発明のさらなる形態において、細胞増殖抑制作用を生じさせるのに使用するための、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステル、および、医薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを含む医薬組成物が提供される。
【０１２０】
本発明のさらなる形態において、ＣＤＫ２阻害作用を生じさせることに使用するための、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステル、および、医薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを含む医薬組成物が提供される。
【０１２１】
本発明のさらなる形態において、癌の治療で使用するための、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステル、および、医薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを含む医薬組成物が提供される。
【０１２２】
本発明のさらなる形態において、白血病もしくはリンパ球系腫瘍、または、乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、陰門、皮膚もしくは卵巣の癌の治療に使用するための、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステル、および、医薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを含む医薬組成物が提供される。
【０１２３】
本発明のさらなる形態において、癌、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼疾患の治療で使用するための、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステル、および、医薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを含む医薬組成物が提供される。
【０１２４】
本発明のさらなる形態において、細胞周期阻害作用を生じさせることにおける、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、医薬上許容できる塩、または、それらのインビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１２５】
本発明のさらなる形態において、細胞増殖抑制作用を生じさせることにおける、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１２６】
本発明のさらなる形態において、ＣＤＫ２阻害作用を生じさせることにおける、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１２７】
本発明のさらなる形態において、癌の治療における、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１２８】
本発明のさらなる形態において、白血病もしくはリンパ球系腫瘍、または、乳房、肺、結腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、陰門、皮膚もしくは卵巣の癌の治療における、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１２９】
本発明のさらなる特徴によれば、癌、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼疾患の治療における、本明細書において上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１３０】
また、ＣＤＫ２の開始のような本質的なＳ期を開始させる活性を阻害することによって細胞がＤＮＡ合成を開始することを予防することも、体の正常な細胞を周期特異的な薬剤の毒性から保護することにおいて有用であり得る。ＣＤＫ２または４を阻害すれば、正常な細胞において細胞周期を開始させることを予防できると予想され、従ってそれによりＳ期、Ｇ２または有糸分裂において作用する周期特異的な薬剤の毒性を制限することができる。このような保護によって、一般的にこれらの物質に付随する脱毛を予防する可能性がある。
【０１３１】
従って、本発明のさらなる形態において、細胞保護剤として使用するための、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルが提供される。
【０１３２】
従って、本発明のさらなる形態において、薬剤を用いた悪性疾患の治療によって生じる脱毛の予防において使用するための、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルが提供される。
【０１３３】
脱毛を引き起こすことがわかっている悪性疾患を治療するための薬剤の例としては、アルキル化剤、例えばイフォスファミド、および、シクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、および、シタラビン；ビンカアルカロイドおよび類似体、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン；タキサン、例えばパクリタキセル、および、ドセタキセル；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリントテカン（ｉｒｉｎｔｏｔｅｃａｎ）、および、トポテカン；細胞毒性の抗生物質、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン−Ｄ、および、マイトマイシン；および、エトポシド、および、トレチノインのようなその他の薬剤が挙げられる。
【０１３４】
本発明のその他の形態において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルは、１またはそれより多くの上記薬剤と共に投与してもよい。この例において、式（Ｉ）で示される化合物は、全身投与の手段によって投与してもよいし、または、非全身投与の手段によって投与してもよい。具体的には、式（Ｉ）で示される化合物は、非全身投与の手段によって投与してもよく、例えば外用投与である。
【０１３５】
従って、本発明のさらなる特徴において、温血動物（例えばヒト）における、薬剤を用いた１種またはそれより多くの悪性疾患の治療中の脱毛を予防する方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルを投与することを含む。
【０１３６】
本発明のさらなる特徴において、温血動物（例えばヒト）における、薬剤を用いた１種またはそれより多くの悪性疾患の治療中に脱毛を予防する方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルを、前記薬剤の有効量と同時に、連続して、または別々に投与しながら投与することを含む。
【０１３７】
本発明のさらなる形態によれば、薬剤を用いた悪性疾患の治療によって生じる脱毛の予防に使用するための医薬組成物が提供され、本組成物は、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステル、および、前記薬剤を、医薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む。
【０１３８】
本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、 インビボで加水分解性のエステル、および、 脱毛を引き起こすことがわかっている悪性疾患を治療するための薬剤を含むキットが提供される。
【０１３９】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の単位剤形の、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステル；
ｂ）第二の単位剤形の、脱毛を引き起こすことがわかっている悪性疾患を治療するための薬剤；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を包含させるための容器手段、を含むキットが提供される。
【０１４０】
本発明のその他の特徴によれば、薬剤を用いた悪性疾患の治療中の脱毛を予防するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１４１】
本発明のさらなる形態によれば、脱毛の予防のための併用療法が提供され、本併用療法は、温血動物（例えばヒト）に、悪性疾患を治療するための薬剤の有効量を同時に、連続的に、または別々に投与しながら、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルを、任意に医薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に投与することを含む。
【０１４２】
上述したように、特定の細胞増殖性の病気の治療または予防的治療に必要な用量は、治療される宿主、投与経路、および、治療しようとする疾患の重症度に応じて様々であると予想される。想定される単位用量は、例えば１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０１４３】
上記で定義されたＣＤＫ阻害活性は、単独療法として適用されてもよいし、または、本発明の化合物に加えて、１またはそれより多くのその他の物質および／または治療を含んでいてもよい。このような併用治療は、治療の個々の構成要素の同時、連続的または別々の投与によって達成することができる。臨床腫瘍学分野において、癌を有する各患者を治療するために異なる形態の治療を併用することは一般的な通常の行為である。臨床腫瘍学において、このような併用治療の、上記で定義された細胞周期阻害の治療に追加されるその他の構成要素としては、外科手術、放射線治療、または、化学療法が挙げられる。このような化学療法は、以下の３種の主要な治療剤のカテゴリーを取り扱うものであってもよい：
（ｉ）上記で定義されたメカニズムと同一または異なるメカニズムで作用するその他の細胞周期阻害物質；
（ｉｉ）細胞増殖抑制性剤、例えば抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン）、抗プロゲストゲン剤、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロライド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤剤（例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、および、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）、および、増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子としては、例えば、血小板由来増殖因子、および、肝細胞増殖因子が挙げられ、このような阻害剤としては、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、および、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が挙げられる）；および、
（ｉｉｉ）臨床腫瘍学で用いられるような抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組み合わせ、例えば代謝拮抗物質（例えば、抗葉酸剤、例えばメトトレキセート、フルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、および、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア類、チオテパ）；細胞分裂抑制薬（例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、および、タキソイド、例えばタキソール、タキソテール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、および、テニポシド、アムサクリン、トポテカン）。この本発明の形態によれば、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、および、癌の併用治療に関して上記で定義されたような追加の抗腫瘍性物質を含む医薬品が提供される。
【０１４４】
それらの治療薬における使用に加えて、式（Ｉ）で示される化合物、および、それらの医薬上許容できる塩はまた、新しい治療剤の検索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、および、マウスのような実験動物における細胞周期活性の阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボの試験システムの開発および標準化のための薬理学的なツールとしても有用である。
【０１４５】
上記のその他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬品製造の特徴において、本明細書において説明される本発明の化合物の代替物および好ましい実施態様も適用される。
【０１４６】
実施例
ここで、以下の非限定的な例によって本発明を説明するが、特に他の指定がない限り以下の通りとする：
（ｉ）温度は、セルシウス度（℃）で示される；操作は、周囲温度で、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行われた；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下で（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃以下の槽温度で行われた；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行われた；
（ｉｖ）一般的に、反応経過はＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のためだけに示した；
（ｖ）最終生成物は、十分なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、および／または、マススペクトルデータを有していた；
（ｖｉ）収量は説明のためだけに示したものであり、必ずしも入念な工程の成果により得ることができる収量ではない；より多くの材料が必要な場合は製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータが示されている場合、そのデータは、特に他の指定がない限り、主要な診断用プロトンに関するデルタ値の形態であり、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて３００ＭＨｚで決定された内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示される；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、それらの一般的な意味を有する；ＳＩ単位および記号が用いられる；
（ｉｘ）溶媒比は、体積：体積（ｖ／ｖ）の関係で示される；
（ｘ）マススペクトルは、７０電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化（ＣＩ）モードで、直接接触プローブを用いて実施された；ここで、指定されたイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）、または、エレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって実行された；ｍ／ｚに関する値が示される；一般的に、親の質量を示すイオンのみを報告した；
（ｘｉ）特に他の指定がない限り、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含む化合物は、分割しなかった；
（ｘｉｉ）合成が、前出の実施例で説明されている合成に類似していると説明されている場合、用いられる量は、その前出の実施例で用いられるミリモル比に相当するミリモル比を有する；
（ｘｖｉ）以下の略語を用いた：
ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＩＰＡ    イソプロピルアルコール；
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン；
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＦ−ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；
ＤＭＡ    ジメチルアセトアミド；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＭｅＯＨ    メタノール；
エーテル    ジエチルエーテル；
ＥｔＯＨ    エタノール；
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；
ＤＣＭ    ジクロロメタン；
ＴＥＡ    トリエチルアミン；
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸；および、
ＲＰＨＰＬＣ    逆相高速液体クロマトグラフィー；
（ｘｖｉｉ）ろ過に用いられるＰＴＦＥフィルターは、ゲルマン（Ｇｅｌｍａｎ（Ｒ））によって製造されたものであり、０．４５μＭ膜のフィルターカップからなる。これらは、フィッシャー−サイエンティフィックＵＫ（Ｆｉｓｈｅｒ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ，部分コード０９７３０１５５）より入手可能であり；
（ｘｖｉｉｉ）ＳＣＸ−２またはＳＣＸ−３カラムについて述べられている場合、これは、塩基性化合物を吸着するための「イオン交換」抽出カートリッジ、すなわち、ベンゼンスルホン酸ベースの強力な陽イオン交換吸着剤を含むポリプロピレンチューブを意味し、これは、インターナショナル・ソーベント・テクノロジーズ社（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｄｙｆｆｒｙｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｈｅｎｇｅｏｄ，Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＵＫ，ＣＦ８２７ＲＪ）から入手した製造元の説明書に従って用いられる；および、
（ｘｉｘ）３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン系に関して用いられる学術名を以下に示すが、ここで（１α，５α，６α）は、１、５および６位における置換基が全て、分子の同じ面にあることを意味する：
【０１４７】
【化１０】
2009538351.tif 000012
【０１４８】
（以下のすべてにおいて、ここで示した通りとする）。
実施例１
ベンジル４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
２−メトキシエタノール（１２０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法２４，１８．９ｇ，８５．４６ｍｍｏｌ）、および、ベンジル４−カルバムイミドアミドピペリジン−１−カルボキシラート（方法１；３０．７ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を２４時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度で一晩冷却した。得られた沈殿をろ過し、少量のＭｅＯＨ、続いてエーテルで洗浄し、および、真空中で乾燥させ、必要な生成物を白色の固体として得た（２９．８ｇ，８０％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.39 (m, 2H), 1.48 (d, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.27 (m, 6H), 8.13 (d, 1H); MH+ 435。
【０１４９】
実施例２
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン
ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）中のベンジル４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１、２９．８ｇ，６８．５ｍｍｏｌ）、および、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を、圧力５ｂａｒの水素下で１８時間、４０℃で撹拌した。触媒をろ過して除き、溶媒を蒸発させ、透明なゴムを得た。エーテルで粉砕することによって、白色の固体を得て、これをろ過し、乾燥させた。（１９．２ｇ，９３％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.34 (m, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.49 (d, 6H), 1.99 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.12 (d, 1H); MH+ 301。
【０１５０】
実施例３
Ｎ−［１−（３−クロロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
３−クロロプロパンスルホニルクロリド（１．５ｍｌ，１２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２；１．９ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（２．６ｍｌ，１２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくり添加した。この反応混合物を、４０℃で９０分間加熱し、続いて追加の３−クロロプロパンスルホニルクロリド（０．７５ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液をさらに２時間撹拌した。この反応溶液をＤＣＭ（７０ｍｌ）で希釈し、水（１５０ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。得られた材料をシリカで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させることによって精製し、表題の化合物を茶色の固体として得た（７７０ｍｇ，２８％）。ＭＨ＋４４１。
【０１５１】
実施例４
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
濃塩酸（５０ｍｌ）中のベンジル４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１、７．４ｇ，１７ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間加熱した。この反応液を周囲温度に冷却し、４０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１に中和した。この水溶液をＤＣＭ（４×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた材料をシリカで１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２０％の２Ｍアンモニアで溶出させることによって精製し、４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２，２．３ｇ）、および、表題の化合物（２．４ｇ，３６％）と同定された２種の生成物を得た。NMR (400.132 MHz) 1.48 (d, 6H), 1.56 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 8.18 (d, 1H); MH+ 391。
【０１５２】
実施例５
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［１−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン
ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解させたＮ−［１−（３−クロロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例３，７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、それに続いてピロリジン（０．０５ｍｌ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液をマイクロ波照射で１５０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた材料を塩基改変型のＲＰＨＰＬＣによって精製した。得られた材料をＭｅＯＨに溶解させ、これをＭｅＯＨで予め湿らせたＳＣＸ−３カラムに添加した。このカラムをＭｅＯＨでフラッシングし、生成物を２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶出させた。溶媒を蒸発させて、表題の化合物を黄色の固体として得た（４７ｍｇ，６２％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.54 (m, 8H), 1.72 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.49 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.14 (d, 1H); MH+ 476。
【０１５３】
実施例６〜８
以下の化合物を実施例５の手法で、および同じスケールで、適切なアミン出発原料を用いて製造した。
【０１５４】
【表１】
2009538351.tif 000013
【０１５５】
実施例９
２−［３−［［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］スルホニル］プロピルアミノ］ブタン−１−オール
ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解させたＮ−［１−（３−クロロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例３，７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、それに続いて２−アミノ−１−ブタノール（０．２２ｍｌ，２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液をマイクロ波照射で１５０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた材料を塩基改変型のＲＰＨＰＬＣによって精製した。得られた材料をＭｅＯＨに溶解させ、これをＭｅＯＨで予め湿らせたＳＣＸ−３カラムに添加し、このカラムをＭｅＯＨでフラッシングし、生成物を２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶出させた。溶媒を蒸発させて、表題の化合物を白色の固体として得た（３６ｍｇ，４６％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 0.85 (t, 3H), 1.30-1.49 (m, 8H), 1.57 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.14 (d, 1H); MH+ 494。
【０１５６】
実施例１０〜１４
以下の化合物を実施例９の手法で、および同じスケールで、適切なアミン出発原料を用いて製造した。
【０１５７】
【表２】
2009538351.tif 000014
【０１５８】
実施例１５
Ｎ−［１−［３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピルスルホニル］−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させたＮ−［１−（３−クロロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例３，４２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、それに続いて２−メトキシエタンアミン（０．１４ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液をマイクロ波照射で１５０℃で２時間加熱した。この反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。得られた材料をＤＣＭに溶解させ、シリカでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の５％の２Ｍアンモニアで溶出させることによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、ゴムを得て、これをエーテルで粉砕して、表題の化合物を黄色の固体として得た（３６ｍｇ，７９％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.49 (d, 6H), 1.60 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.94 (m, 6H), 3.09 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.14 (d, 1H); MH+ 480。
【０１５９】
実施例１６
３−［［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］スルホニル］プロパン−１−オール
Ｎ−［１−（３−クロロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例３，５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍｌ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（４７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液をマイクロ波照射で１４０℃で１時間加熱した。この反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液に２ＭのＮａＯＨ（３ｍｌ）を添加し、この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この反応溶液を２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、溶媒を蒸発させた。得られた材料をＤＣＭと水との間で分配した。有機相に含まれている物質を、シリカで、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出させることによって精製した。生成物を含む分画を合わせて、蒸発させてゴム状にして、これをエーテルで粉砕して、表題の化合物を黄色の固体として得た（１７ｍｇ，３６％）。NMR (399.902 MHz, CDCl3) 1.55 (m, 8H), 1.70 (m, 1H), 2.05 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.90 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), MH+ 423。
【０１６０】
実施例１７
４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−スルホンアミド
ジオキサン中の４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２，６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびスルファミド（１９２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を１６時間加熱還流した。この反応液を周囲温度に冷却し、水（５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で希釈した。この水溶液をＤＣＭ（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、得られた材料を少量のＭｅＯＨを含むＤＣＭに溶解させ、シリカで、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出させることによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（４０ｍｇ，５３％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.49 (d, 6H), 1.61 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H); MH+ 380。
【０１６１】
実施例１８
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−スルホンアミド
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のジメチルスルファモイルクロリド（０．０２６ｍｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２；６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８４ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。水（２ｍｌ）を添加し、続いてこの混合物をＰＴＦＥカップを通過させてろ過し、シリカで、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出させることによって精製し、固体を得た。エーテルでの粉砕、続いて再び蒸発させて、表題の化合物を無色の固体として得た（６２ｍｇ，７６％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.49 (d, 6H), 1.55 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 2.92 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H); MH+ 408。
【０１６２】
実施例１９
４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２；１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、水（１ｍｌ）中のシアン酸カリウム（１６３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて周囲温度で一晩温めた。この反応混合物を、ＳＣＸ−３カラム（５ｇ）にアプライし、水（２×１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、続いて３．５ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ（２×１０ｍｌ）で溶出させた。溶媒を真空中で除去して、無色のゴムを得て、これをエーテルで粉砕し、ろ過し、乾燥させ、表題の化合物を無色の固体として得た（１４２ｍｇ，８３％）。NMR (400MHz, CDCl3) 1.44-1.59 (m, 8H), 2.10 (d, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 3.88-4.07 (m, 3H), 4.42 (brs, 2H), 4.90-5.03 (m, 1H), 5.49-5.64 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.21 (d, 1H); MH+ 344。
【０１６３】
実施例２０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２；１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させた。ジメチルカルバミルクロリド（０．０６ｍｌ）を添加し、この反応液を不活性雰囲気下で１６時間撹拌した。トリスアミン樹脂（１５０ｍｇ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌し、続いてけいそう土のプラグを通過させてろ過し、真空中で蒸発させた。エーテルで粉砕することによって、表題の化合物を無色の固体として得た（８１ｍｇ，４４％）。NMR (400 MHz) 1.39-1.57 (m, 8H), 1.87 (d, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.69-2.84 (m, 8H), 3.57 (d, 2H), 3.79-3.93 (brs, 1H), 5.74-6.54 (brs, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.97-7.23 (brs, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.12 (d, 1H); MH+ 372。
【０１６４】
実施例２１
Ｎ−メチル−４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１０９の手法で、および同じスケールで、出発原料として４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２）を用いて製造した。NMR (CDCl3) 2.19 (m, 7H), 2.27 (q, 1H), 2.49 (t, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 2.97 (dd, 2H), 3.86-4.05 (m, 3H), 4.46 (d, 1H), 5.04-5.24 (brs, 1H), 5.48-5.68 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.32 (s, 2H), 8.19 (d, 1H)。
【０１６５】
実施例２２
（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］メタノン
４−ニトロフェニルクロロホルマート（１１１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２；１５１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（０．１５ｍｌ，１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。２時間後に、Ｎ−メチルホモピペラジン（０．０６９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を８０℃で４時間加熱した。その後、この混合物を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（５×１０ｍｌ）、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、固体を得た。残留物をＳＣＸ−２カラムにローディングし、水、ＭｅＯＨで洗浄し、続いて３．５ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、表題の化合物を黄色の固体として得た（７８ｍｇ，３５％）。NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.44-1.58 (m, 8H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.08 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.52-2.60 (m, 5H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.42-3.52 (m, 4H), 3.60 (d, 2H), 3.89-4.02 (m, 1H), 4.98 (brd, 1H), 5.51-5.67 (appbrs, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.20 (d, 1H); MH+ 441。
【０１６６】
実施例２３〜２８
以下の化合物を実施例２２の手法で、および同じスケールで、適切なアミンを用いることによって、さらにＲＰＨＰＬＣで追加の精製を行うことによって製造した。
【０１６７】
【表３】
2009538351.tif 000015
【０１６８】
実施例２９
１−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エタノン
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２，８３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）に懸濁した。ＴＥＡ（０．０７７ｍｌ，０．５５ｍｌ）、それに続いてＤＣＭ（１ｍｌ）中の無水酢酸（０．０３ｍｌ，０．３０ｍｍｏｌ）を１分間かけて添加した。この反応液を周囲温度で３日間撹拌した。この反応溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＰＴＦＥカップを通過させてろ過し、溶媒を蒸発させ、表題の化合物を白色の発泡体として得た（７２ｍｇ，７７％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.39 (m, 2H), 1.49 (d, 6H), 2.05 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H); MH+ 343。
【０１６９】
実施例３０
１−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−４−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２，６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−モルホリン−４−イルブタン酸塩酸塩（方法３；５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた材料をＤＣＭ（２ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍｌ）との間で分配し、ＰＴＦＥカップを通過させて重力ろ過し、蒸発させた。得られた材料をＤＣＭに溶解させ、シリカで、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの狭い範囲の勾配で溶出させることによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、表題の化合物を白色のガラス状の固体として得た（６４ｍｇ，７０％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.39 (m, 2H), 1.49 (d, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.39 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H); MH+ 456。
【０１７０】
実施例３１
Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２，５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた。酢酸（０．０１ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加したところ、材料の沈殿が起こった。ホルムアルデヒド水溶液（３７％，１ｍｌ）を添加して、沈殿を溶解させた。この反応液を周囲温度で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を添加し、この反応液をさらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた材料を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（１５ｍｌ）で抽出し、ＰＴＦＥカップを通過させてろ過し、シリカカラムに添加した。このカラムを、０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍアンモニアの狭い範囲の勾配で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た。（３３ｍｇ，６３％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.52 (m, 8H), 2.01 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.12 (d, 1H); MH+ 315。
【０１７１】
実施例３２
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−プロパン−２−イル−４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２，７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、アセトン（３ｍｌ）に懸濁した。酢酸（０．０１３ｍｌ，０．２３ｍｍｏｌ）、それに続いてＤＣＭ（１ｍｌ）を添加して溶解を促進させた。この反応液を周囲温度で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を撹拌しながら１６時間そのままにした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をさらに添加し、この反応液を４０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭと共に振盪し、ＰＴＦＥカップを通過させてろ過した。ＤＣＭ溶媒を蒸発させ、透明な油を得た。エーテルを添加し、この溶液を再び蒸発させた。得られた油を高真空下に置き、表題の化合物を白色の固体として得た（４５ｍｇ，５６％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 0.98 (d, 6H), 1.49 (m, 8H), 1.99 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.12 (d, 1H); MH+ 343。
【０１７２】
実施例３３
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２，７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルベンゼン（６５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９７ｍｌ，０．７ｍｍｏｌ）を５０℃で６５時間加熱した。温度を２時間かけて９０℃に高め、続いて溶媒を蒸発させた。得られた材料をＤＣＭに溶解させ、シリカでのクロマトグラフィーにかけ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの狭い範囲の勾配で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させてゴム状にして、エーテルを添加し、再び蒸発させ、真空中で乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（３３ｍｇ，３５％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.59 (m, 8H), 2.08 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 8.20 (d, 1H); MH+405。
【０１７３】
実施例３４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させた（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（４４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させた４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２，６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出させることによってシリカカラムを通過させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、透明なゴムを得た。このゴムにエーテルを添加し、再び蒸発させ、表題の化合物を白色の発泡体として得た（４７ｍｇ，５９％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.36 (m, 11H), 1.48 (d, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H)。
【０１７４】
実施例３５
Ｎ−（１−エテニルスルホニル−４−ピペリジニル）−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
ＴＥＡ（０．７ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２；５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液に、少量のＤＣＭ中の２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．２６ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を滴下したところ、色が無色から黄色に変化した。添加が完了したら、固体が形成された。３０分間後、この固体材料をろ過して除いた。ろ液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた材料をＤＣＭに溶解させ、シリカでのクロマトグラフィーにかけ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（２１８ｍｇ，３４％）。ＭＨ＋３９１。
【０１７５】
実施例３６
Ｎ−［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルスルホニル］−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
１−メチルピペラジン（０．０６ｍｌ，０．５４ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＨＦ／ＤＣＭ（３ｍｌ）中のＮ−（１−エテニルスルホニル−４−ピペリジニル）−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例３５，７２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた材料を塩基改変型のＲＰＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物をゴムとして得た（６０ｍｇ，６８％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.49 (d, 6H), 1.56 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.39-2.46 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.14 (d, 1H); MH+ 491。
【０１７６】
実施例３７〜６２
以下の化合物を実施例３６の手法で、および同じスケールで、適切なアミン出発原料を用いて製造した．
【０１７７】
【表４】
2009538351.tif 000016
【０１７８】
【表５】
2009538351.tif 000017
【０１７９】
【表６】
2009538351.tif 000018
【０１８０】
【表７】
2009538351.tif 000019
【０１８１】
実施例６３
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン
２−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法５；１０５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、１−メチルスルホニルピペリジン−４−アミンＴＦＡ塩（実施例１６２，ＷＯ０４／０６９１３９，１５６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，１．３３ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（３ｍｌ）を合わせて、マイクロ波照射で１４０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をポリマーに支持された炭酸水素塩カートリッジに通過させ、続いて１４０℃で３０分間、再度加熱した。追加量の１−メチルスルホニルピペリジン−４−アミンＴＦＡ塩（実施例１６２，ＷＯ０４／０６９１３９，２２０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させ、これをＭｅＯＨで予め湿らせたＳＣＸ−２カラムに添加した。このカラムをＭｅＯＨでフラッシングし、遊離塩基をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶出させた。溶出液を蒸発させ、得られた材料を、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）中の溶液として反応液に添加した。この反応液を１５０℃で５時間加熱した。得られた沈殿をろ過によって回収し、ＤＣＭに溶解させ、シリカで、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させることによって精製した。この反応液からのろ液を蒸発させ、ＤＣＭに溶解させ、シリカで、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの狭い範囲勾配、続いて５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させることによって精製した。両方のカラムからの必要な生成物を含む分画を合わせて、蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た。（７０ｍｇ，４２％）。NMR (400.132 MHz) 1.55 (d, 6H), 1.64 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.27 (d, 1H); MH+ 379。
【０１８２】
実施例６４
エチル４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
２−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法５；７０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、エチル−４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシラート（１０３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８４ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（３ｍｌ）を合わせて、マイクロ波照射で１６０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、ＰＴＦＥカップを通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた材料を塩基改変型のＲＰＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（５２ｍｇ，４６％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.20 (t, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.49 (d, 6H), 1.99 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.07 (m, 4H), 4.89 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.14 (d, 1H); MH+ 373。
【０１８３】
実施例６５
エンド−８−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
２−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法５；７０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩化水素化物（１２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２５ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（３ｍｌ）を合わせて、マイクロ波照射で１６０℃で８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解させ、水で抽出した。水相をＭｅＯＨで予め湿らせたＳＣＸ−３カラムに添加した。このカラムをＭｅＯＨでフラッシングし、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶出させ、溶出液を蒸発させた。得られた材料を塩基改変型のＲＰＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（１０ｍｇ，１０％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.46 (d, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.23 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.11 (d, 1H); MH+ 341。
【０１８４】
実施例６６
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
２−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法５；７０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−アミン（９５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８４ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（３ｍｌ）を合わせて、マイクロ波照射で１６０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、ＰＴＦＥカップを通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた材料を塩基改変型のＲＰＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物をゴムとして得た（３４ｍｇ，３２％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.49 (d, 6H), 1.56 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.52 (m, 5H), 2.87 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.12 (d, 1H); MH+ 359。
【０１８５】
実施例６７
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−プロピル−４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン
２−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法５；７０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、１−プロピルピペリジン−４−アミン（８５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８４ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（３ｍｌ）を合わせて、マイクロ波照射で１６０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、水（１０ｍｌ）で洗浄し、続いてＰＴＦＥカップを通過させてろ過し、ＤＣＭ層を蒸発させた。得られた材料をＤＣＭに溶解させ、シリカで、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの２Ｍアンモニアの勾配で溶出させることによって精製した。純粋な生成物を含む分画を合わせて、蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（４５ｍｇ，４４％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 0.84 (t, 3H), 1.47 (m, 10H), 2.01 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.12 (d, 1H); MH+ 343。
【０１８６】
実施例６８
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソ−エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２，１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−４−ピペリジン酢酸（９７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）を合わせて、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた材料をＤＣＭ（２ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍｌ）との間で分配し、ＰＴＦＥカップを通過させて重力ろ過し、蒸発させた。得られた材料をＤＣＭに溶解させ、シリカで、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの狭い範囲の勾配で溶出させることによって精製した。純粋な材料を含む分画を合わせて、蒸発させ、表題の化合物を得た（２３ｍｇ，１３％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.07 (m, 2H), 1.37 (m, 11H), 1.49 (d, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.15 (d, 1H); MH+ 526。
【０１８７】
実施例６９〜７９
以下の化合物を実施例６８の手法で、および同じスケールで、適切な酸出発原料を用いて製造した。
【０１８８】
【表８】
2009538351.tif 000020
【０１８９】
【表９】
2009538351.tif 000021
【０１９０】
実施例８０
１−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（４−ピペリジニル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソ−エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６８，〜１７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解させ、等しい体積のＴＦＡを添加した。この反応液を周囲温度で３時間撹拌し、続いてＭｅＯＨ（カラム体積の２倍量）で予め湿らせたＳＣＸ−３カラム５ｇに添加した。このカラムをＭｅＯＨ（カラムの２倍量）で溶出させ、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶出させた。塩基性の溶出液を蒸発させ、表題の化合物をガラスとして得た（４６ｍｇ，２７％）。NMR (500.133 MHz) 1.10 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.51 (d, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.10 (m, 1H, 5.58 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.19 (d, 1H); MH+ 426。
【０１９１】
実施例８１〜８５
以下の化合物を実施例８０の手法で、および同じスケールで製造した。
【０１９２】
【表１０】
2009538351.tif 000022
【０１９３】
実施例８６
［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−モルホリン−２−イル−メタノン
４ＭのＨＣｌのジオキサン（４ｍｌ）溶液を、ＤＣＭ（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボニル］モルホリン−４−カルボキシラート（実施例７９；０．３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間撹拌した後、２ＭのＮａＯＨを添加してｐＨ１２に調節し、水層をＤＣＭで抽出した（３×１５ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、無色の発泡体を得た。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出させることによって、表題の化合物を無色の発泡体として得た（０．１９ｇ，７９％）。NMR (CDCl3, 400.132 MHz) 1.46 (m, 2H), 1.56 (d, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.89 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.21 (d, 1H); MH+ 414。
【０１９４】
実施例８７
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート
（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０３／０７６４３６の方法２４，１．８５ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバムイミドアミドピロリジン−１−カルボキシラート（方法２；２．１ｇ，９．１ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）を合わせて、２４時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させて、黄色の粘性のゴムを得た。エーテル（〜１００ｍｌ）を添加し、この混合物を振盪し、超音波破砕した。固形の沈殿を吸引ろ過によって回収し、真空中で乾燥させ、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（８６３ｍｇ，２７％）。ろ液を蒸発させ、得られたゴムをエーテル（〜２５ｍｌ）で処理した。固形の沈殿を吸引ろ過によって回収し、真空中で乾燥させ、追加の表題の化合物を白色の固体として得て、これをシリカ（１２ｇのカートリッジ）でのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、追加の表題の化合物を白色の固体として得た（１２２ｍｇ，３．５％）。NMR (400.132 MHz) 1.40 (m, 9H), 1.49 (d, 6H), 1.91 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 8.23 (d, 1H); MH+ 387.3。
【０１９５】
実施例８８
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例８７；８５５ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、続いてＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）上に直接注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄した。カートリッジからの生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア（１００ｍｌ）を用いて溶出させた。塩基性の分画を蒸発させて、コハク色のゴム（〜５００ｍｇ）を得て、これを、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨの０〜１５％の勾配で溶出させることによって精製した。生成物を含む分画を蒸発させて、黄色のゴムを得て、これをエーテルで粉砕／超音波破砕して、オフホワイト色の固体を得て、これを真空ろ過によって回収し、乾燥させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（２３０ｍｇ，３６％）。NMR (400.132 MHz) 1.49 (d, 6H), 1.66 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.20 (d, 1H); MH+ 287.4。
【０１９６】
実施例８９
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルスルホニルピロリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
触媒のＤＭＡＰ（５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン（実施例８８；６２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次に、メタンスルホニルクロリド（０．０２５ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その後、追加のＤＣＭ（２０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を添加し、この混合物を振盪し、続いて相分離用のカートリッジを通過させて流した。有機性の溶出液を乾燥するまで蒸発させ、薄黄色のゴムを得て、これを水相と合わせて、真空中で濃縮した。得られた黄色のゴムを、ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解させ、硫酸マグネシウムで処理し、ろ過し、ろ液を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出させて精製した。得られた残留物をエーテルで粉砕して、固体を得て、これをろ過し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（２３ｍｇ，２９％）。NMR (400.132 MHz) 1.55 (d, 6H), 2.04 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 8.31 (d, 1H); MH+ 365.3。
【０１９７】
実施例９０
３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−スルホンアミド
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン（実施例８８；６２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびスルファミド（１０２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射で１３０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、続いて合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出させることによって、表題の化合物を無色の固体として得た（５１ｍｇ，６３％）。NMR (400.132 MHz) 1.50 (d, 6H), 1.94 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.29-7.38 (br m, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.24 (d, 1H); MH+ 366.2。
【０１９８】
実施例９１
１−［３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］エタノン
無水酢酸（０．０６０ｍｌ，０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン（実施例８８；１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を２時間撹拌し、続いて水（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を添加した。この混合物をＰＴＦＥフィルターカップを通過させてろ過し、蒸発させ、続いてシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出させることによって精製し、無色のゴムを得た。このゴムをエーテルで粉砕し、ろ過し、乾燥させ、表題の化合物を無色の固体として得た（７９ｍｇ，６９％）。NMR (400.132 MHz)(回転異性体) 1.49 (m, 6H), 1.88-2.03 (m, 4H), 2.05-2.24 (m, 1H), 2.48 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.56-3.75 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.34-7.49 (m, 2H), 8.24 (m, 1H); MH+ 329.3。
【０１９９】
実施例９２
Ｎ−［１−（３−クロロプロピルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
表題の化合物を、実施例３の手法で、および同じスケールで、出発原料として４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン（実施例８８）を用いて製造した。NMR (400.132 MHz) 1.55 (d, 6H), 2.06 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 3.25-3.45 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.79 (t, 2H), 4.47 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 8.30 (d, 1H); MH+ 427。
【０２００】
実施例９３〜９８
以下の化合物を実施例６８の手法で、および同じスケールで、４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン（実施例８８）、および、適切な酸出発原料を用いて製造した。
【０２０１】
【表１１】
2009538351.tif 000023
【０２０２】
実施例９９〜１０４
以下の化合物を実施例８０の手法で、および同じスケールで、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［４−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−オキソ−エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６８）の代わりに指定された出発原料を用いて製造した。
【０２０３】
【表１２】
2009538351.tif 000024
【０２０４】
実施例１０５
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［１−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル）ピロリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン
３−クロロ−１−プロピルスルホニルクロリド（０．０４６ｍｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン（実施例８８；７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７０ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を３時間撹拌し、続いて水（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を添加し、５分間撹拌した。有機層を分離し、続いて蒸発させ、オフホワイト色の固体を得て、これをＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させ、続いてヨウ化ナトリウム（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１０ｍｌ，１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波で１５０℃で１時間加熱し、続いて冷却し、蒸発させた。残留物をＲＰＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（１７ｍｇ，１５％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.56 (d, 6H), 1.85 (m, 4H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.64-2.78 (m, 6H), 3.11 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.68-5.93 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.19 (d, 1H); MH+ 462.3。
【０２０５】
実施例１０６
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［１−［３−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピルスルホニル］ピロリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン
ヨウ化ナトリウム（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および１−イソプロピルピペラジン（１１６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−［１−（３−クロロプロピルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例９２；７５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物をマイクロ波で１５０℃で４５分間加熱した。この反応混合物を冷却し、蒸発させ、得られた残留物をＲＰＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（４９ｍｇ，５２％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.33 (d, 6H), 1.59 (t, 6H), 2.05 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.79-2.97 (m, 8H), 3.07 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.25 (d, 1H); MH+ 519.3。
【０２０６】
実施例１０７〜１０８
以下の化合物を実施例１０６の手法で、および同じスケールで、適切なアミンを用いることによって製造した。
【０２０７】
【表１３】
2009538351.tif 000025
【０２０８】
実施例１０９
Ｎ−メチル−３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキサミド
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン（実施例８８；１４４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のメチルイソシアネート（１０５ｍｇ）の溶液に溶解させ、２時間周囲温度で撹拌した。トリスアミン樹脂（２００ｍｇ）を添加し、この反応混合物を穏やかに３０分間撹拌し、続いてろ過し、真空中で蒸発させ、無色のゴムを得た。ＤＣＭ（０．５ｍｌ）／エーテル（３ｍｌ）を添加し、この溶液を真空中で濃縮し、表題の化合物を無色の発泡体として得た（５１ｍｇ，３０％）。NMR (CDCl3) 1.51 (d, 6H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.47-3.61 (m, 2H), 5.47-5.66 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.04 (d, 1H)。
【０２０９】
実施例１１０
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキサミド
表題の化合物を実施例２２と類似の方式で、および、類似のスケールで、４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２）の代わりに４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ピリミジン−２−アミン（実施例８８）を適切なアミンと共に用いることによって製造した。NMR (CDCl3, 400MHz) 1.56 (d, 6H), 1.95-2.07 (m, 1H), 2.19-2.32 (m, 7H), 2.43 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.28-3.41 (m, 3H), 3.43-3.60 (m, 2H), 3.66-3.76 (m, 1H), 4.49-4.60 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.52-5.67 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.21 (d, 1H); MH+ 401.6。
【０２１０】
実施例１１１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
２−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法５；５．０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．５ｍｌ，４６．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（４．３３ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１００ｍｌ）に添加し、１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、黄色のゴムを得て、水（１００ｍｌ）を添加し、次にこの混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、黒っぽい色のゴムを得た（７．０ｇ）。ＭＨ＋４０１。
【０２１１】
実施例１１２
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１１；５．５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解させ、６．０ＭのＨＣｌのプロパン−２−オール（５０ｍｌ）溶液を添加した。この反応液を２時間撹拌し、続いて乾燥するまで蒸発させ、得られたゴムを、水（１００ｍｌ）に溶解させ、反応液が塩基性になるまで固形のＮａＨＣＯ３を添加した。水層をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、黄色のゴムを得た。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出させることによって、表題の化合物を黒っぽい色のゴムとして得た（２．５ｇ）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.50-1.62 (m, 8H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.68 (dd, 1H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.55-5.67 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.19 (d, 1H); MH+ 301。
【０２１２】
実施例１１３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
表題の化合物を実施例１１１と類似の方式で、および、類似のスケールで、出発原料としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートを用いることによって製造した。ＭＨ＋４０１。
【０２１３】
実施例１１４
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン
表題の化合物を実施例１１２と類似の方式で、および、類似のスケールで、出発原料として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１３）を用いることによって製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.51-1.57 (m, 6H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.81-3.00 (m, 3H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.34-3.52 (m, 1H), 4.02-4.13 (m, 1H), 5.58-5.65 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.19 (d, 1H); MH+ 301。
【０２１４】
実施例１１５
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチルスルホニル−３−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン（実施例１１２；０．３０ｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に添加し、続いて塩化メシル（０．０９１ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、淡黄色のゴムを得た。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させることによって、表題の化合物を白色の固体として得た（０．２６ｇ）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.56-1.59 (m, 7H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.95-3.09 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.57 (七重線, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.21 (d, 1H); MH+ 379。
【０２１５】
実施例１１６
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチルスルホニル−３−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン
表題の化合物を実施例１１５と類似の方式で、および、類似のスケールで、出発原料として、４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン（実施例１１４）を用いることによって製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.56-1.66 (m, 7H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.56 (七重線, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.20 (d, 1H); MH+ 379。
【０２１６】
実施例１１７
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
２，５−ジクロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法６；３．５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．９５ｍｌ，２８．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（２．８４ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（８０ｍｌ）に添加し、１００℃で１６時間加熱した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、黄色のゴムを得て、水（１００ｍｌ）を添加し、続いてこの反応液をＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、表題の化合物を黄色の固体として得た（５．５ｇ）。ＭＨ＋４３５。
【０２１７】
実施例１１８
５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１７；５．５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解させ、６．０ＮのＨＣｌのプロパン−２−オール（５０ｍｌ）溶液を添加した。この反応液を２時間撹拌し、続いて乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物を水（１００ｍｌ）に溶解させ、反応液が塩基性（ｐＨ９）になるまで固形のＮａＨＣＯ３を添加した。次に水層をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。これを、最小限の量の熱いアセトニトリルに溶解させ、冷却して固体を沈殿させ、これをろ過した。ろ液を濃縮し、この工程を繰り返して、２つの追加のバッチを得て、これらを合わせて、表題の化合物を無色の固体として得た（３．７ｇ，８５％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.40 (ddd, 2H), 1.53 (d, 6H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.11 (ddd, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.89-5.10 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H); MH+ 337。
【０２１８】
実施例１１９
５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン
表題の化合物を実施例１１５と類似の方式で、および、類似のスケールで、出発原料として、５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例１１８）を用いることによって製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.52 (d, 6H), 1.64 (ddd, 2H), 2.13-2.17 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 1H), 4.90 (七重線, 1H), 5.12 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H); MH+ 415。
【０２１９】
実施例１２０
５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチルスルホニル）−４−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン
５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例１１８；０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２ｍｌ，０．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解させ、−１０℃に冷却した。２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．０１１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この反応液を周囲温度に温め、３０分間撹拌し、その後モルホリン（０．２ｍｌ）を添加した。１６時間撹拌した後、この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、続いてＳＣＸカラム、それに続いてＲＰＨＰＬＣを通過させることによって精製し、表題の化合物を無色のゴムとして得た（１４６ｍｇ）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.52 (d, 6H), 1.57-1.66 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.28 (s, 1H); MH+ 514。
【０２２０】
実施例１２１〜１２３
以下の化合物を実施例１２０の手法で、および同じスケールで、適切なアミンを用いることによって製造した。
【０２２１】
【表１４】
2009538351.tif 000026
【０２２２】
実施例１２４
５−クロロ−Ｎ−［１−（３−メチル−３−ニトロ−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例１１８；０．２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３ｍｌ，０．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍｌ）に溶解させた。２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．０７ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この混合物を周囲温度に温め、３０分間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、続いてＤＭＡ（７ｍｌ）に溶解させ、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１９１ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）および２−ニトロプロパン（０．１１２ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を６０℃で３０分間加熱した。次に水を添加し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させることによって、表題の化合物を黄色のゴムとして得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.52 (d, 6H), 1.57-1.66 (m, 8H), 2.11-2.15 (m, 2H), 2.36-2.41 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.92-2.97 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.90-3.99 (m, 1H), 4.92 (七重線, 1H), 5.31-5.37 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H); MH+ 516。
【０２２３】
実施例１２５
５−フルオロ−Ｎ−［１−（３−メチル−３−ニトロ−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
表題の化合物を実施例１２４と類似の方式で、および、類似のスケールで、出発原料として、５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例１３７）を用いることによって製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.55-1.64 (m, 14H), 2.14-2.17 (m, 2H), 2.37-2.41 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.92-3.05 (m, 4H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 1H), 4.92 (d, 1H), 5.49 (七重線, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H); MH+ 498。
【０２２４】
実施例１２６
Ｎ−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル］−５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
５−クロロ−Ｎ−［１−（３−メチル−３−ニトロ−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１２４；１８９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍｌ）に溶解させ、これに鉄（６３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を６０℃で１時間加熱した。その後、この反応液を乾燥するまで蒸発させ、１．０ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、黄色のゴムを得た（０．１６ｇ，７０％）。ＭＨ＋４８６。
【０２２５】
実施例１２７
Ｎ−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
表題の化合物を実施例１２６と類似の方式で、および、類似のスケールで、出発原料として、５−フルオロ−Ｎ−［１−（３−メチル−３−ニトロ−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１２５）を用いることによって製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.16 (s, 6H), 1.45 (brs, 2H), 1.55-1.67 (m, 8H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.97-3.08 (m, 4H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 5.49 (七重線, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.15 (d, 1H); MH+ 468。
【０２２６】
実施例１２８
５−クロロ−Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）およびホルムアルデヒド（１．０ｍｌ）を、Ｎ−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル］−５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１２６；１６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を３０分間撹拌し、その後、ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加した。この反応液をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出させることによって、表題の化合物をオフホワイト色の発泡体として得た（０．０６８ｇ，４４％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.04 (s, 6H), 1.52 (d, 6H), 1.62 (ddd, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.94-3.04 (m, 4H), 3.77 (d, 2H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.91 (七重線, 1H), 5.12-5.19 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H); MH+ 514。
【０２２７】
実施例１２９
Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
表題の化合物を実施例１２８と類似の方式で、および、類似のスケールで、出発原料として、Ｎ−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチル）スルホニル−４−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１２７）を用いることによって製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.03 (s, 6H), 1.55-1.67 (m, 8H), 1.88-1.92 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 4H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 5.50 (七重線, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.15 (d, 1H); MH+ 496。
【０２２８】
実施例１３０
５−クロロ−Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例１１８；１．０ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６２ｍｌ，４．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、−１０℃に冷却した。これに、２−クロロプロパンスルホニルクロリド（０．５８ｍｌ，３．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この反応液を周囲温度に温め、３０分間撹拌した。その後、この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＤＭＡ（５０ｍｌ）を添加し、続いてＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のジメチルアミン溶液を添加し、この反応液を９０℃で１６時間加熱した。続いてこの反応液を乾燥するまで蒸発させ、ＲＰＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物をオフホワイト色の発泡体として得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.52 (d, 6H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.94-3.02 (m, 4H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.91 (七重線, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H); MH+ 486。
【０２２９】
実施例１３１〜１３４
以下の化合物を実施例１３０の手法で、および同じスケールで、ジメチルアミンの代わりに適切なアミンを用いることによって製造した。
【０２３０】
【表１５】
2009538351.tif 000027
【０２３１】
実施例１３５
ベンジル４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法８；１０ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５．４ｍｌ，８６．７ｍｍｏｌ）およびベンジル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（１１．０ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２００ｍｌ）に添加し、１２５℃で２日間加熱した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、水（１００ｍｌ）を添加し、この反応液をＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。これをＤＣＭに溶解させ、プロパン−２−オールを添加し、続いてＤＣＭをゆっくり蒸発させ、固体を得た。これをろ過し、エーテルで洗浄し、ろ液を用いてこの工程を繰り返して２つの追加のバッチを得て、これを合わせて、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１３．７５ｇ）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.38-1.48 (m, 2H), 1.55 (d, 6H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.13-4.16 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.54 (七重線, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.52 (d, 1H), 8.15 (d, 1H); MH+ 453。
【０２３２】
実施例１３６
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法８；５．０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．０３ｍｌ，４３．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（４．３３ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（８０ｍｌ）に添加し、１１０℃で２日間加熱した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、黄色のゴムを得て、水（１００ｍｌ）を添加し、水層をＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、黄色の固体を得た（７．２ｇ，８７％）。ＭＨ＋４１９。
【０２３３】
実施例１３７
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン
ＥｔＯＨ（７００ｍｌ）中のベンジル４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１３５；１３．７５ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を、圧力５ｂａｒの水素下で１８時間、２５℃で撹拌した。この反応混合物をけいそう土を通過させてろ過し、溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。これを熱いアセトニトリルに溶解させ、続いて冷却して固体を沈殿させ、これをろ過し、乾燥させた。ろ液を用いてこの工程を繰り返して、追加の材料を得て、続いてバッチを合わせて表題の化合物を無色の固体として得た（７．５ｇ）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.41 (ddd, 2H), 1.56 (d, 6H), 2.04-2.06 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.78-3.87 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.59-5.62 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.14 (d, 1H); MH+ 319。
【０２３４】
実施例１３８
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン
１−メチルスルホニルピペリジン−４−アミン（０．０９８ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍｌ）に懸濁し、続いて２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法８；７０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１ｍｌ，０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をマイクロ波で１６０℃で５００分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーで、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出させることによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、ゴムを得て、これをエーテルで粉砕し、続いて蒸発させ、表題の化合物をクリーム色の固体として得た（５２ｍｇ，４８％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.48 (d, 6H), 1.58 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.09 (d, 1H); MH+ 397。
【０２３５】
実施例１３９
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例１３７；２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解させ、ＴＥＡ（０．２６ｍｌ，１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を０℃に冷却した。この冷却した溶液に、２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．０８ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応液を２０分間撹拌し、続いてＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のジメチルアミンを添加した。１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＲＰＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物をゴムとして得た（８２ｍｇ）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.55-1.66 (m, 8H), 2.11-2.15 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.09-3.12 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 5.50 (七重線, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.15 (d, 1H); MH+ 454。
【０２３６】
実施例１４０〜１４２
以下の化合物を実施例１３９の手法で、および同じスケールで、適切なアミンを用いることによって製造した。
【０２３７】
【表１６】
2009538351.tif 000028
【０２３８】
実施例１４３
Ｎ−［１−（３−クロロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例１３７；１．０ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６６ｍｌ，４．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、−１０℃に冷却した。２−クロロプロパンスルホニルクロリド（０．６６ｍｌ，４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を周囲温度に温め、３０分間撹拌した。この反応液を乾燥するまで蒸発させ、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させることによって精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.55-1.67 (m, 8H), 2.13-2.17 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.97-3.04 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.49 (七重線, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.15 (d, 1H); MH+ 459。
【０２３９】
実施例１４４
Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中のジメチルアミンを、ＤＭＡ（１０ｍｌ）中のＮ−［１−（３−クロロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１４３；０．１４ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、９０℃で１６時間加熱した。続いてこの反応液を乾燥するまで蒸発させ、ＲＰＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物をゴムとして得た（９１ｍｇ）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.55-1.67 (m, 8H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.95-3.02 (m, 4H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.50 (七重線, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.15 (d, 1H); MH+ 468。
【０２４０】
実施例１４５〜１６６
以下の化合物を実施例１４４の手法で、および同じスケールで、適切なアミンを用いることによって製造した。
【０２４１】
【表１７】
2009538351.tif 000029
【０２４２】
【表１８】
2009538351.tif 000030
【０２４３】
【表１９】
2009538351.tif 000031
【０２４４】
【表２０】
2009538351.tif 000032
【０２４５】
実施例１６７
４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−スルホンアミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例１３７）、および、ＴＥＡ（０．０４４ｍｌ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、塩化スルフリル（０．０２６ｍｌ，０．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、続いて周囲温度に温めた、ＴＥＡ（０．０４４ｍｌ，０．３１ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン（４４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。６０時間撹拌した後、ＤＣＭ（７ｍｌ）を添加し、この反応混合物を水（５ｍｌ）で洗浄した。水層をさらなるＤＣＭ（５ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を相分離膜に通過させ、真空中で蒸発させた。残留物をＲＰＨＰＬＣで精製し、表題の化合物をゴムとして得た（５０ｍｇ，３３％）。NMR (CDCl3, 400.132 MHz) 1.52-1.65 (m, 9H), 1.74-1.81 (m, 4H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 5.46-5.59 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.15 (d, 1H); MH+ 495。
【０２４６】
実施例１６８〜１８２
以下の化合物を実施例１６７の手法で、および同じスケールで、適切なアミンを用いることによって製造した。
【０２４７】
【表２１】
2009538351.tif 000033
【０２４８】
【表２２】
2009538351.tif 000034
【０２４９】
実施例１８３
ベンジル３−［［４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］スルホニルメチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例１３７；０．５ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３３ｍｌ，２．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させ、続いてベンジル３−（クロロスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ＷＯ９９／４５００６の製造例６２；０．８２ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を１時間撹拌し、続いて乾燥するまで蒸発させ、ＳＣＸカラムに通過させた。次に得られた材料を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させることによって精製し、表題の化合物を黄色の発泡体として得た（０．４ｇ，４１％）。ＭＨ＋６１４。
【０２５０】
実施例１８４
ベンジル４−［［４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（３ｍｌ）中のベンジル４−クロロスルホニルピペリジン−１−カルボキシラート（３３４ｍｇ）を、乾燥ＤＣＭ（９ｍｌ）中の５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例１３７；３１８ｍｇ）、および、ＴＥＡ（２０２ｍｇ）の撹拌溶液に周囲温度で滴下した。２時間後に、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出させることによって精製し、表題の化合物をとして固形の発泡体得た（５７０ｍｇ，９５％）。NMR (400.13 MHz, CDCl3) 1.50-1.80 (m, 10H), 2.10 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.52 (d, 1H), 8.15 (d, 1H); MH+ 600。
【０２５１】
実施例１８５
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルスルホニル）−４−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン
ＭｅＯＨ（１６ｍｌ）中のベンジル４−［［４−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］スルホニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１８４；４８０ｍｇ）を、Ｈ−ＣＵＢＥシステム（タレス・ナノテクノロジー（Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））を用いて、５０℃で１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いて、全開流量の水素（１ｂａｒ，１ｍｌ／分）を用いて水素化した。溶媒を蒸発させ、生成物をゴムとして得た（３４４ｍｇ，９２％）。NMR (400.13 MHz, CDCl3) 1.50-1.75 (m, 10H), 2.08 (m, 4H), 2.60 (m, 5H), 3.08 (m, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.92 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.15 (d, 1H); MH+ 466。
【０２５２】
実施例１８６
５−フルオロ−Ｎ−［１−［（１−メチル−４−ピペリジニル）スルホニル］−４−ピペリジニル］−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルスルホニル）−４−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン（実施例１８５；７０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のホルムアルデヒド（３７％水溶液，６０ｍｇ）と共に周囲温度で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，０．３ｍｌ）を添加し、１時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。残留物を２ＭのＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。ＲＰＨＰＬＣで精製することによって、表題の化合物を無色の油として得た（５４ｍｇ，７５％）。NMR (400.13 MHz, CDCl3) 1.55 (m, 8H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.15 (d, 1H); MH+ 480。
【０２５３】
実施例１８７
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［１−［（１−プロパン−２−イル−４−ピペリジニル）スルホニル］−４−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルスルホニル）−４−ピペリジニル］ピリミジン−２−アミン（実施例１８５；７０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のアセトン（３５ｍｇ）と共に周囲温度で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，０．３ｍｌ）を添加し、１６時間撹拌した。濃塩酸（ＭｅＯＨで希釈した）を滴下して、ｐＨを６に調節し、続いて追加のアセトン（２００ｍｇ）、および、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，０．３ｍｌ）を添加し、この混合物を３時間撹拌した。その後、残留物を２ＭのＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、続いてＲＰＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を無色の油として得た（５４ｍｇ，７１％）。NMR (400.13 MHz, CDCl3) 1.03 (d, 6H), 1.55 (m, 8H), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.15 (d, 1H); MH+ 508。
【０２５４】
実施例１８８
ベンジル６−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン（方法８；１．５３ｇ）を撹拌し、ＤＭＡ（１２ｍｌ）中のベンジル（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（ＷＯ９７／１９９４２の製造例２；１．５４ｇ）、および、ＤＩＰＥＡ（０．９３ｇ）と共に１２５℃で１０時間加熱した。この混合物を蒸発することによって濃縮し、続いて炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させることによって精製し、表題の化合物をゴムとして得た（８００ｍｇ，２２％）。NMR 1.42 (d, 6H), 1.77 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 5.06 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.40 (m, 7H), 8.36 (d, 1H); MH+ 451。
【０２５５】
実施例１８９
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］−（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン
ＥｔＯＨ（３６ｍｌ）中のベンジル６−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（実施例１８８；７２０ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の存在下で、１気圧の圧力で、および、４０℃で２時間、水素化した。触媒をけいそう土に通過させてろ過し、ろ液を蒸発させ、表題の化合物をゴムとして得た（５００ｍｇ，９８％）。NMR (400.13 MHz, CDCl3 + D2O) 1.60 (m, 8H), 2.60 (m, 4H), 2.95 (d, 2H), 3.15 (d, 2H), 5.56 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.16 (d, 1H); MH+ 317。
【０２５６】
実施例１９０
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］−３−メチルスルホニル−（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］−（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（実施例１８９；６５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させた。塩化メシル（０．０２５ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．０６ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させることによって精製し、表題の化合物をゴムとして得た（３３ｍｇ，４０％）。NMR (400.132 MHz) 1.56 (d, 6H), 1.87 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.46 (m, 4H), 5.60 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H); MH+ 395。
【０２５７】
実施例１９１〜１９３
以下の実施例を実施例１３９と類似の方式で、および、類似のスケールで、Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］−（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（実施例１８９）、および、適切なアミンを用いることによって製造した。
【０２５８】
【表２３】
2009538351.tif 000035
【０２５９】
実施例１９４
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピルスルホニル）−（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］−（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（実施例１８９；２８５ｍｇ）、および、ＤＩＰＥＡ（３４９ｍｇ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解させ、−１０℃に冷却した。次に、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３−クロロプロパンスルホニルクロリド（１７６ｍｇ）を滴下した。この反応混合物を、周囲温度に温め、３０分間撹拌し、続いて乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させ、６×１ｍｌのアリコートに分けた。このアリコートに、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ）およびピロリジン（３００ｍｇ）を添加し、この反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、続いてＲＰＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物をゴムとして得た（５６ｍｇ，７３％）。NMR (400.13 MHz, CDCl3) 1.57 (d, 6H), 1.80 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.55 (m, 9H), 2.83 (d, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.72 (d, 2H), 5.08 (d, 1H), 5.57 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.17 (d, 1H); MH+ 492。
【０２６０】
実施例１９５〜１９９
以下の化合物を実施例１９４の手法で、および同じスケールで、残りのアリコートを適切なアミンと共に用いることによって製造した。
【０２６１】
【表２４】
2009538351.tif 000036
【０２６２】
実施例２００
ベンジル４−［［４−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
（Ｅ）−１−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロパ−２−エン−１−オン（方法１３；６．７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１４０ｍｌ）に添加し、−２℃に冷却し、続いて、温度を−２℃に維持しながら、セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）ＴＭ（１２ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。続いてこの反応液を周囲温度に温め、３０分間撹拌し、その後乾燥するまで蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、続いて水層をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、黄色のゴムを得た。このゴムおよびベンジル４−カルバムイミドアミドピペリジン−１−カルボキシラート（方法１４；８．２ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（１００ｍｌ）に添加し、還流下で１６時間加熱した。続いてこの反応液を乾燥するまで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、続いてＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、粘性の黒色の油を得た。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させることによって固体を得て、これをＤＣＭに溶解させ、アセトニトリルを添加し、続いてＤＣＭをゆっくり真空中で除去して、固体を沈殿させた。沈殿をろ過し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を無色の固体として得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.40-1.48 (m, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 6H), 2.11-2.19 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.97-3.03 (m, 2H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.14 (d, 2H), 4.90 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.57-5.62 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.51 (d, 1H), 8.15 (d, 1H); MH+ 479。
【０２６３】
実施例２０１
４−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のベンジル４−［［４−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２００；４．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ）を、圧力５ｂａｒの水素下で１６時間、４０℃で撹拌した。この反応混合物をけいそう土に通過させてろ過し、溶媒を除去して、ろう質の固体を得た。これを短いシリカカラムに通過させ、ＤＣＭ中の３．５〜１０％ＭｅＯＨで溶出させた。得られたゴムを熱いアセトニトリルから再結晶化させ、表題の化合物を得た。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.41 (ddd, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.89-2.05 (m, 6H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.67-2.74 (m, 2H), 3.11-3.14 (m, 2H), 3.77-3.86 (m, 1H), 4.94 (d, 1H), 5.61-5.73 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.14 (d, 1H); MH+ 345。
【０２６４】
実施例２０２
４−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン
表題の化合物を実施例１１５と類似の方式で、および、類似のスケールで、出発原料として、４−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２０１）を用いることによって製造した。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.61-1.73 (m, 4H), 1.89-2.08 (m, 4H), 2.13-2.17 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.91 (dt, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 5.53 (五重線, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.16 (d, 1H); MH+ 423。
【０２６５】
実施例２０３〜２０４
以下の実施例を実施例１３９と類似の方式で、および、類似のスケールで、出発原料として、４−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２０１）を用いることによって製造した。
【０２６６】
【表２５】
2009538351.tif 000037
【０２６７】
実施例２０５
Ｎ−［１−（３−クロロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］−４−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−アミン
表題の化合物を実施例１４３と類似の方式で、および、類似のスケールで、出発原料として、４−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（４−ピペリジニル）ピリミジン−２−アミン（実施例２０１）を用いることによって製造した。ＭＨ＋４８７。
【０２６８】
実施例２０６〜２０７
以下の化合物を実施例１４４の手法で、および同じスケールで、Ｎ−［１−（３−クロロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル］−４−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−アミン（実施例２０５）、および、適切なアミンを用いることによって製造した。
【０２６９】
【表２６】
2009538351.tif 000038
【０２７０】
実施例２０８
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］アゼパン−１−カルボキシラート
２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−カルバムイミドアミドアゼパン−１−カルボキシラート（方法１５；１９２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＷＯ０７０１５０６４の方法１）（３６０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間加熱還流した。次に溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させることによって精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（４８ｍｇ，１５％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.43 (m, 16H), 1.65 (m, 4H), 1.92 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.06 (s, 1H); m/z 433。
【０２７１】
実施例２０９
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−３−アミン
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、周囲温度で、ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］アゼパン−１−カルボキシラート（実施例２０８；４８ｍｇ，０．１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。２．５時間後に溶媒を蒸発させ、表題の化合物をゴムとして得た（１０３ｍｇ）。Ｍ／ｚ３３３。
【０２７２】
実施例２１０
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−１−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］−１−メチルスルホニル−アゼパン−３−アミン
メタンスルホニルクロリド（０．０１３ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４６ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＮ−［５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アゼパン−３−アミン（実施例２０９；１０３ｍｇ）の撹拌溶液に添加した。４時間後に、追加のメタンスルホニルクロリド（０．０１３ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で６４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ゴムを得て、これをＭｅＯＨに溶解させ、ＳＣＸ−２カラムにローディングした。このカラムをＭｅＯＨで３回洗浄し、続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させた。ＲＰＨＰＬＣを用いてさらに精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（７ｍｇ，１６％）。NMR (400.132 MHz, MeOH) 1.65 (d, 6H), 1.82 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); m/z 411。
【０２７３】
出発原料の製造
方法１
ベンジル４−カルバムイミドアミドピペリジン−１−カルボキシラート
ベンジル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（２５ｇ，１０６．７ｍｍｏｌ）、ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド（３１．３ｇ，２１３．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０ｍｌ）を、ＭｅＣＮ（５００ｍｌ）に溶解させ、６０℃で一晩加熱した。１８時間後に、溶媒を蒸発させた。得られたオレンジ色の残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍｌ）とＤＣＭ（５００ｍｌ）との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、その中に含まれる微細な沈殿をろ過によって回収し、続いて少量のＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させ、白色の固体を得た。（３０.８ｇ，１００%）。NMR (400.132 MHz) 1.31 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.96 (s, 2H)。
【０２７４】
方法２
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバムイミドアミドピロリジン−１−カルボキシラート
アセトニトリル（６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（３．０３ｇ，１６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．７ｍｌ，３２．７５ｍｍｏｌ）、それに続いて１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（４．８ｇ，３３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、６５℃（内部温度）で６時間加熱し、続いて一晩そのままにして冷却した。この反応混合物を蒸発させ、サーモンピンク色の粘性の油を得て、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）とＤＣＭ（７５ｍｌ）との間で分配した。次にこの混合物を激しく振盪し、１０分間静置し、その後再度振盪し、得られた固体をろ過によって回収した。ろ過ケークをＤＣＭ、水で洗浄し、〜３０分間吸引しながら吸引乾燥し、その後真空デシケーターに移し、乾燥するまで週末中そのままにして、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（２．１４ｇ，５８％）。NMR (400.132 MHz) 1.41 (s, 9H), 1.78 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.15-3.51 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 7.01-8.81 (m, 3H)。
【０２７５】
方法３
４−モルホリン−４−イルブタン酸塩酸塩
エチル４−ブロモブタノアート（６７ｍｌ，０．５Ｍ）を、乾燥トルエン（１ｌ）中のモルホリン（１７５ｍｌ，２Ｍ）の溶液に滴下した。この反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、続いて周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を０℃でろ過し、ろ液を蒸発させた。得られた材料を６０〜８０の石油エーテルで粉砕し、蒸発させ、オレンジ色の油（９１．４ｇ）を得て、これを減圧下で蒸留して、透明な油（沸点９０．２℃／３〜４ｍｍＨｇ）を得た（７３．２ｇ）。得られた油を１８％ＨＣｌ（水溶液）（１ｌ）中で１６時間加熱還流した。酸を蒸発させたところ、粘性の固体が残留し、これをエーテルで粉砕することによって白色の固体（７５．２５ｇ）を得て、これを氷酢酸／アセトンから再結晶させ、表題の化合物を、融点１８１〜３℃の白色の結晶質固体として得た（５６．４３ｇ，５３％）。
【０２７６】
方法４
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−オール
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ２００３／０７６４３６の方法３９、５ｇ，２３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で７０％ＡｃＯＨ−水（１４５ｍｌ）に溶解させた。水（１０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（５．５２ｇ，８０ｍｍｏｌ）を５分間かけて周囲温度で滴下したところ、穏やかに発熱した。この反応混合物を６０℃にゆっくり加熱し、この温度で３時間保持した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、４０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ×５）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た。（８.２ g ４３%）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.51 (d, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 5.93 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.57 (m, 2H); MH+ 219。
【０２７７】
方法５
２−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン
４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−オール（方法４；８．２ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１２０ｍｌ）、および、五塩化リン（６．６ｇ）を混合し、１８時間加熱還流した。過量のオキシ塩化リンを蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解させ、氷および水中で撹拌した。この混合物に４０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって混合物をｐＨ１１にした。有機相と水相とを分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた材料をＤＣＭに溶解させ、シリカでのクロマトグラフィーにかけ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの狭い範囲勾配で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、表題の化合物を薄茶色のゴムとして得た。（５.８ｇ，８４%）。NMR (400.132 MHz) 1.53 (d, 6H), 2.50 (s, 3H), 5.27 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.62 (d, 1H); MH+ 237。
【０２７８】
方法６
２，５−ジクロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン
５−クロロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ０５／０７５４６１の方法５；５ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（７０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）に溶解させ、水（８ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２．７５ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応液を１０分間周囲温度で撹拌し、その後６０℃で３時間加熱した。続いてこの反応液を乾燥するまで蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨ９にし、水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去し、固体を得て、これを最小限の量の熱いアセトニトリルに溶解させ、冷却し、白色の固体を得た。この固体をオキシ塩化リン（５０ｍｌ）に添加し、８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、続いて慎重に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８にクエンチした。この反応液を乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を黄色の固体として得た（３．４７ｇ，６４％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.58 (d, 6H), 2.61 (s, 3H), 4.96 (七重線, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H); MH+ 273。
【０２７９】
方法７
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−オールアセテート
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＷＯ２００６／０６４２５１の方法１７；４ｇ，１７ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で７０％ＡｃＯＨ−水（１０８ｍｌ）に溶解させた。水（８ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４．０８ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で５分かけて滴下した。この反応混合物を６０℃にゆっくり温めた。３時間後に、この反応混合物を冷却し、続いて４０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に中和した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×６）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．０７ｇ，８１％）。NMR (400.132 MHz) 1.48 (d, 6H), 1.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 5.44 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.29 (d, 1H); MH+ 237。
【０２８０】
方法８
２−クロロ−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−プロパン−２−イル−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−オールアセテート（方法７；４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（２５ｍｌ）に懸濁し、９０℃で３．５時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、続いて残留物をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解させ、氷／水（５０ｍｌ）中で撹拌した。この混合物を氷水浴中で冷却し、４０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に中和し、続いて水およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（７５ｍｌ）で抽出し、続いて合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、茶色の油を得た。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、５０％ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで溶出させることによって、表題の化合物を黄色の油として得て、これをそのままにして結晶化させた（２．８４ｇ，８３％）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.54 (d, 6H), 2.54 (s, 3H), 5.34 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.32 (m, 1H); MH+ 255。
【０２８１】
方法９
Ｎ−シクロペンチル−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−アミン
５−メチル−１，２−オキサゾール−４−アミン塩酸塩（２０ｇ）、シクロペンタノン（１３．９ｍｌ）、および、酢酸ナトリウム（１２．３ｇ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に添加し、０℃で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１１．５ｇ）を２０分かけてゆっくり添加し、同時に温度を０℃未満に維持した。添加が完了した後、この反応混合物を周囲温度に温め、１６時間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去した。得られた固体を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）に溶解させ、エーテル（２×２００ｍｌ、続いて１×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去し、黄色の油を得た。この油を、シリカでのカラムクロマトグラフィーで、溶出液としてイソヘキサン中の１０〜５０％エーテルを用いて精製した。溶媒を真空中で除去し、表題の化合物を黄色の油として得た（１７．２ｇ）。NMR (300.072 MHz, CDCl3) 1.37-1.47 (m, 2H), 1.54-1.79 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.51 (五重線, 1H), 8.03 (s, 1H); m/z 167。
【０２８２】
方法１０
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）アセトアミド
酢酸（１６０ｍｌ）中のＮ−シクロペンチル−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−アミン（方法９；１６．０ｇ）の撹拌溶液に、無水酢酸（１８．９ｍｌ）を２０分かけて滴下した。１時間後に、溶媒を真空中で除去し、得られたスラリーを、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ，注意：ＣＯ２が発生）で処理した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を高真空下で乾燥させ、表題の化合物を黄色の固体として得た（１９．０ｇ）。NMR (300.074 MHz) 1.08-1.24 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 4.77 (五重線, 1H), 8.64 (s, 1H); MH+ 209。
【０２８３】
方法１１
Ｎ−［（Ｅ）−１−アミノ−３−オキソ−ブタ−１−エン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（方法１０；１９ｇ，９１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中の１０％炭素担持パラジウム（３ｇ）と共に、高圧（４ａｔｍ）の水素雰囲気下、撹拌した。続いてこの反応液をろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留物に、ＤＣＭ、続いてエーテルを添加し、この反応液をろ過して、表題の化合物を無色の固体として得た（１６ｇ，８４％）。NMR (300.074 MHz) 1.19-1.49 (m, 6H), 1.59-1.80 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 4.44 (五重線, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.59 (t, 1H); MH+ 211。
【０２８４】
方法１２
１−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）エタノン
Ｎ−［（Ｅ）−１−アミノ−３−オキソ−ブタ−１−エン−２−イル］−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド（方法１１；１６．０ｇ）、および、ＮａＯＨ（３．６６ｇ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に添加し、還流下で４時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ（６．１１ｇ）を添加し、この混合物を１６時間周囲温度で撹拌し、続いて真空中で濃縮した。エーテル（３５０ｍｌ）を添加し、この混合物を１０分間撹拌し、続いてろ過し、真空中で濃縮した。得られた黄色の油を減圧下で蒸留し（０．５５ｍｂａｒ／１００℃）、表題の化合物を透明な油として得た（１０．０８ｇ）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.66-1.71 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 5.22 (五重線, 1H), 7.73 (s, 1H); MH+ 193。
【０２８５】
方法１３
（Ｅ）−１−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノ−プロパ−２−エン−１−オン
１−（３−シクロペンチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル）エタノン（方法１２；１０．０８ｇ）、および、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１７．９ｍｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）に添加し、１３０℃で６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）、続いてエーテル（１００ｍｌ）を添加した。この混合物を１０分間超音波破砕し、その後ろ過し、乾燥させ、表題の化合物を黄色の固体として得た（９．７４ｇ）。NMR (400.132 MHz, CDCl3) 1.61-1.72 (m, 2H), 1.91-2.14 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 5.35 (五重線, 1H), 5.52 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.62 (d, 1H); MH+ 248。
【０２８６】
方法１４
ベンジル４−カルバムイミドアミドピペリジン−１−カルボキシラート
ベンジル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（２０ｇ，８５．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４ｍｌ，１７１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ｍｌ）に溶解させ、続いて１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（２５ｇ，１７１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を６５℃で１６時間加熱した。次に、この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、オレンジ色の固体を得た。アセトニトリル（１００ｍｌ）を添加し、６５℃で２０分間撹拌し、得られたスラリーを冷却し、ろ過し、表題の化合物を無色の固体として得た。NMR (400.132 MHz) 1.27-1.36 (m, 2H), 1.81-1.83 (m, 2H), 3.18-3.55 (m, 3H), 3.93 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30-7.41 (m, 5H), 7.60-8.55 (brs, 4H); MH+ 277。
【０２８７】
方法１５
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバムイミドアミドアゼパン−１−カルボキシラート
ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩（７３９ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼパン−１−カルボキシラート（５４１ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ，５．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を３．５時間加熱還流し、続いて周囲温度に冷却し、ろ過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題の化合物を無色の固体として得た（１７９ｍｇ，２８％）。アセトニトリルのろ液を真空中で蒸発させ、得られたゴムをＤＣＭに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、この混合物を周囲温度で１６時間放置した。沈殿した固体をろ過し、真空中で乾燥させ、追加の表題の化合物を無色の固体として得た（１９２ｍｇ，３０％）。NMR (400.132 MHz) 1.41 (m, 9H), 1.68 (m, 3H), 3.37 (m, 8H), 7.81 (s, 2H)。
【０２８８】
実施例２１１
以下、ヒトにおける治療または予防用途のための、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの医薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステル（以降、化合物Ｘ）を含む代表的な医薬の投薬形態を説明する：
【０２８９】
【表２７】
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【０２９０】
【表２８】
2009538351.tif 000040
【０２９１】
注釈
上記の製剤は、医薬分野において周知の従来の手法により得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供するための従来の手段を用いて、腸溶性にすることもできる。
【国際調査報告】
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