(57)【要約】  本発明は、式(I)(式中、X-は説明と特許請求の範囲に示された意味を有し得るアニオンである。)を有する抗コリン作用剤を含有する吸入用粉末製剤、その製法及び呼吸器系疾患の治療、特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)や喘息の治療用薬剤を製造するためのその使用に関する。  【化１】2009514778.tif 000008
2009514778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
唯一の活性物質として下記式1
【化１】
2009514778.tif 000006
(式中、X-は、薬学的に許容しうるアニオンである。)
を有する化合物を生理的に許容しうる賦形剤と混合して含有する吸入可能な粉末であって、賦形剤の平均粒径が10 - 50μmであることを特徴とする、前記吸入可能な粉末。
【請求項２】
アニオンX-が、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンからなる群より選ばれることを特徴とする、請求項1記載の吸入可能な粉末。
【請求項３】
下記式1'
【化２】
2009514778.tif 000007
を有する薬理学的に活性なカチオンに基づく活性物質の含量が0.0008〜33%であることを特徴とする、請求項1又は2記載の吸入可能な粉末。
【請求項４】
生理的に許容しうる賦形剤が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、多価アルコール類、シクロデキストリン類、アミノ酸類又はその塩類より選ばれることを特徴とする、請求項1、2又は3記載の吸入可能な粉末。
【請求項５】
賦形剤の平均粒径が12〜35μmであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の吸入可能な粉末。
【請求項６】
賦形剤の10%微細粒子径が0.5〜6μmであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の吸入可能な粉末。
【請求項７】
賦形剤の比表面積が0.1〜2m2/gであることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の吸入可能な粉末。
【請求項８】
呼吸器系疾患の治療用、特にCOPD及び/又は喘息の治療用医薬組成物を調製するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の吸入可能な粉末の使用。
【請求項９】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の吸入可能な粉末を含有するカプセル。
【請求項１０】
カプセル材料が合成プラスチックを含むことを特徴とする、請求項9記載のカプセル。
【請求項１１】
請求項9又は10のカプセルと、粉末充填カプセルから吸入可能な粉末を投与するために用いることができる吸入器とから構成される吸入キット。
【請求項１２】
2つの窓2を有するハウジング1；空気入口ポートがあり且つスクリーンハウジング4によって固定されたスクリーン5を備えているデッキ3；2本の鋭いピン7とスプリング8に対する可動カウンタを備えた押しボタン9があるデッキ3に接続された吸入チャンバ6；及びハウジング1と、デッキ3と、開いたり閉じたり反転することを可能にするスピンドル10によってカバー11とに接続された口金12；並びに流動抵抗を調整するための空気通し穴13を特徴とする、請求項11記載の吸入キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、唯一の活性物質として下記式1
【０００２】
【化１】
2009514778.tif 000003
【０００３】
(式中、X-は明細書と特許請求の範囲において指定される意味を有するアニオンを示すことができる。)
を有する抗コリン作用剤を含有する吸入用粉末製剤、その調製方法及び呼吸器系疾患の治療、特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)や喘息の治療用医薬組成物を調製するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
式1の化合物は、国際出願第02/32899号から既知であり、有益な薬理特性を有し、呼吸系疾患の治療において、特に気道の炎症性及び/又は閉塞性疾患の治療において、特に喘息又はCOPD(慢性閉塞性肺疾患)を治療するために非常に有効な抗コリン作用剤として治療のためになることができるものである。
上記の疾患を治療する場合、吸入によって活性物質を投与することが便利である。計量したエアゾールや吸入可能な溶液の形での気管支溶菌素生成的に活性な化合物の吸入による投与に加えて活性物質を含有する吸入可能な粉末の投与も特に重要である。
効力が特に高い活性物質の場合、治療的に所望される効果を達成するために一回量につき必要とされる活性物質は少量だけである。そのような場合、活性物質は、吸入可能な粉末を調製するために適切な賦形剤で希釈されなければならない。賦形剤が多量であることから、吸入可能な粉末の特性は、賦形剤の選択によって極めて影響される。賦形剤を選ぶ場合、その粒径は特に重要である。一般に、賦形剤が微細であるほど、その流動性は不十分である。しかしながら、調製物の個々の投与量を装填し分割する場合、例えば、粉末吸入用カプセル(インハレット)を製造する場合又は患者が多回投与量吸入器を用いる前に個々の投与量を計量する場合、良好な流動性は極めて正確に計量することが必要条件である。更に、吸入器が使われる場合、賦形剤の粒径はカプセルの流出特性にとって非常に重要である。賦形剤の粒径が、吸入送達される吸入可能な粉末において活性物質の割合にかなり影響することもわかった。活性物質の吸入可能な割合という用語は、呼吸によって吸入された場合に肺の分岐の中に深く運搬される吸入可能な粉末の粒子を意味する。このことに必要とされる粒径は、1〜10μm、好ましくは6μm未満である。
【０００５】
本発明の目的は、バッチ間のわずかだけの変動で正確に計量されつつ(各々の吸入過程で肺に放出され送達される活性物質の量に関して)、活性物質がかなりの吸入可能な割合で投与されることを可能にする式1の活性物質を含有する吸入可能な粉末を調製することである。本発明の目的は、更に、粉末が粉末充填カプセルによって投与される場合、カプセルの良好な流出特性を確実にする式1の活性物質を含有する吸入可能な粉末を調製することである。
本発明の目的は、更に、粉末混合物の高度な均一性と粉末の一バッチから次のバッチへの分散特性における最小変動を特徴とする吸入可能な粉末を提供することである。粉末混合物の均一性と分散性における小さい変動は、活性物質の吸入可能な割合が一定量で、それ故、最も可能性の低い変動によって再現的に放出されることを確実にするのに重要である。従って、本発明は、また、活性物質の吸入可能な割合が最も可能性の低い変動によって投与されることを可能にする吸入可能な粉末を調製するものである。
粉末レザバー(活性物質を含有する吸入可能な粉末が吸入放出される容器)から流出する特性は、粉末充填カプセルを用いる吸入可能な粉末の投与において、排他的でなく、特に重要な部分の役割を果たしている。最少限の又は不十分な流出特性の結果として、少量の粉末製剤だけが粉末レザバーから放出さる場合には、活性物質を含有する吸入可能な粉末の有意量が粉末レザバー(例えば、カプセル)に残り、治療使用のために患者に利用できない。このことの結果は、送達される活性物質の量が所望の治療効果を生じるのに十分であるように粉末混合物における活性物質の用量を増加しなければならないことである。
この背景に対して本発明は、更に、非常に良好な流出特性を特徴とする吸入可能な粉末に提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
驚くべきことに、上で示された目的は、以下に記載される本発明の吸入用粉末製剤(吸入可能な粉末)によって達成することができることがわかった。
従って、本発明は、唯一の活性物質として下記式1
【０００７】
【化２】
2009514778.tif 000004
【０００８】
(式中、X-は、薬学的に許容しうるアニオンである。)
を有する化合物を生理的に許容しうる賦形剤と混合して含有する吸入可能な粉末であって、賦形剤の平均粒径が10 - 50μmであることを特徴とする、前記粉末に関する。
平均粒径とは、ここでは乾燥分散法によってレーザ回折計を用いて測定された体積配分の50%値を意味する。
好ましい吸入可能な粉末は、それらの唯一の有効成分として式1 (式中、アニオンX-は、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンからなる群より選ばれる。)の化合物を含有するものである。
好ましくは、X-が塩素アニオン、臭素アニオン、4-トルエンスルホン酸アニオン及びメタンスルホン酸アニオンより選ばれたアニオンである式1の塩が用いられる。
唯一の活性物質として式1(式中、X-は臭素アニオンである。)の化合物を含有する製剤が本発明の範囲内で特に好ましい。
本発明の範囲内の式1の化合物への指示には、この化合物の全ての可能な非晶質型と結晶質型が常に含まれる。本発明の範囲内の式1の化合物への指示には、この化合物によって形成されることができる全ての可能な溶媒和物すや水和物も含まれる。
本発明の範囲内の化合物1'へのあらゆる指示は1に含有される下記式の薬理学的に活性なカチオンへの指示とみなされるべきである。
【０００９】
【化３】
2009514778.tif 000005
【００１０】
本発明の吸入可能な粉末における活性物質の含量は、薬理学的に活性なカチオン1'に基づいて、0.0008〜33%の範囲にある。本発明の範囲内でパーセントで示される量は、特にそうでないと述べられない限り常に質量パーセントと解釈されるべきである。
本発明によれば0.008〜20.6%の1'を含有する吸入可能な粉末が好ましい。特に好ましい吸入可能な粉末は、約0.025〜9.9%、好ましくは0.05〜6.6%、特に好ましくは0.07〜3.3%の量で1'を含有する。最後に、本発明によれば約0.08〜2.5%のカチオン1'を含有する吸入可能な粉末が特に重要である。
式1(=カチオン1'とアニオンX-)の化合物の含量は、対応するアニオンX-の選択に左右される薬理学的に活性カチオン1'の含量から簡単に算出することができる。例えば、X-が本発明に従って特に好ましい臭素アニオンである場合には、本発明の吸入可能な粉末は、0.001〜40%、好ましくは0.01〜25%の化合物1(臭化物の形で)を含有することができる。約0.03〜12%、好ましくは0.06〜8%、特に好ましくは0.08〜4%の臭化物の形での化合物1を含有する吸入可能な粉末が特に興味深い。約0.1〜3%の式1の化合物(臭化物の形で)を含有する吸入可能な粉末が本発明によれば特に重要である。
本発明の製剤は、唯一の活性物質として式1の化合物を含有する。式1の化合物に加えて他の活性物質を含有する医薬製剤は、本発明の主題ではない。
特に好ましい吸入可能な粉末においては、賦形剤は平均粒径12〜35μm、特に好ましくは13〜30μmを特徴とする。
本発明の特に好ましい実施態様は、更に、賦形剤の10%微細粒子径（fine content）が0.5〜6μmであることを特徴とする。この場合の10%微細粒子径は、乾燥分散法によってレーザ回折計を用いて測定された体積分布の10%値を意味する。10%微細粒子径が約1〜4μm、好ましくは約1.5〜3μmである吸入可能な粉末が本発明によれば特に好ましい。
また、賦形剤の比表面積が0.1〜2m2/gである吸入可能な粉末が特に好ましい。比表面積とは、本発明のためには、液体窒素(ブルナウアー、エメット、テラーの方法)の沸点で観察されるN2吸着等温式から算出される質量特定の粉末表面積を意味する。
【００１１】
また、賦形剤の比表面積が0.2〜1.5m2/g、好ましくは0.3〜1.0m2/gである吸入可能な粉末が本発明によれば好ましい。
本発明のために用いられる賦形剤は、好ましくは、当該技術において既知の一般法によって適切なグラインディング及び/又はスクリーニングによって調製される。本発明に従って用いられる賦形剤は、おそらくまた、異なる平均の粒径の賦形剤部分を共に混合することによって得られる賦形剤の混合物であってもよい。
本発明のインハレットに用いられる吸入可能な粉末を調製するために用いることができる生理的に許容しうる賦形剤の例としては、例えば、単糖類(例えば、グルコース、フルクトース、アラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ糖類や多糖類(例えば、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン、セルロール)、多価アルコール類(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、シクロデキストリン類(例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、χ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)、アミノ酸類(例えば、塩酸アルギニン)又は塩類(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)が挙げられる。好ましくは、単糖類又は二糖類が用いられ、特に、しかしこれに限らずそれらの水和物の形で、ラクトース又はグルコースの使用が好ましい。本発明のためには、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース１水和物が最も好ましい。
好ましくは、本発明の粉末製剤には高結晶化度の賦形剤が用いられる。この結晶化度は、賦形剤が溶解されるにつれて放出されるエンタルピーによって評価され得る(溶液エンタルピー)。本発明に従って用いられることが最も好ましい賦形剤ラクトース１水和物の場合、溶液エンタルピーが≧45J/g、好ましくは≧50J/g、特に好ましくは≧52J/gを特徴とするラクトースを用いることが好ましい。
本発明の吸入可能な粉末は、本発明が基づいている問題によれば、一回量の精度の意味で高度な均一性を特徴とする。このことは、約<8%、好ましくは<6%、最も好ましくは<4%である。
【００１２】
出発材料の質量を計った後、賦形剤と活性物質から当該技術において既知の方法を用いて吸入可能な粉末が調製される。例えば、国際出願02/30390号の開示内容を参照することができる。本発明の吸入可能な粉末は、従って、例えば、以下に記載される方法によって得ることができる。以下に記載される製剤方法においては、吸入可能な粉末の上述の組成物に記載される質量割合で成分が用いられる。
まず、賦形剤と活性物質を適切な混合容器に入れる。用いられる活性物質の平均粒径は、0.5〜10μm、好ましくは1〜6μm、最も好ましくは2〜5μmである。賦形剤と活性物質は、好ましくは、メッシュサイズが0.1〜2mm、好ましくは0.3〜1mm、最も好ましくは0.3〜0.6mmの篩又は造粒篩を用いて添加される。好ましくは、賦形剤を最初に入れ、次に、活性物質が混合容器に添加される。この混合過程の間、2つの成分はバッチに添加されることが好ましい。交互層の2つの成分で篩過することが特に好ましい。賦形剤と活性物質との混合は、2つの成分がなお添加されつつ行われてもよい。しかしながら、好ましくは、一旦2つの成分が層状で篩にかけられると、混合が行われるだけである。
化学的に調製された後に上記過程に用いられる活性物質は、以前に述べた粒径を有する結晶形ですでに得られない場合には、上述のパラメータにあてはまる粒径に摩砕することができる(いわゆる微粉化)。
微粉化過程は、従来のミルを用いて行うことができる。微粉化は、好ましくは水分を除いて、更に好ましくは、例えば、窒素のような対応する不活性ガスを用いて行うことができる。粒子が相互に、また、グラインディング容器の壁に衝撃することによって材料を粉砕するエアジェットミルを用いることが特に好ましいことがわかった。本発明によれば、グラインディングガスとして窒素を用いることが好ましい。グラインディング用材料は、特定圧(グラインディング圧)の下にグラインディングガスによって運搬される。本発明の範囲内で、グラインディング圧は、通常は約2〜8bar、好ましくは約3〜7bar、最も好ましくは約3.5〜6.5barに設定される。グラインディング用材料は、特定圧(供給圧)の下に、供給ガスによってエアジェットミルに送られる。本発明の範囲内で、約2〜8bar、好ましくは約3〜7bar、最も好ましくは約3.5〜6barの供給圧が十分であった。用いられる供給ガスは、さらにまた、好ましくは不活性ガス、最も好ましくは窒素)である。摩砕すべき材料(式1の結晶質化合物)は、約5-35g/minの速度で、好ましくは約10-30g/minで送ることができる。
【００１３】
例えば、本発明の主題をそれに制限することなく、以下の装置: グラインディング環を有する2インチのマイクロナイザー、孔0.8mm、Messrs Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA製がエアジェットミルの可能な実施態様として適切であった。この装置を用いたグラインディング過程は、以下のグラインディングパラメータ: グラインディング圧: 約4.5−6.5bar; 供給圧: 約4.5-6.5bar; グラインディング材料の供給量: 約17-21g/minで行われることが好ましい。
平均粒径が1〜9μmの微細な賦形剤部分を本発明の吸入可能な粉末に添加することが任意に有利であってもよい。式1の活性物質に加えて、上文に言及された平均粒径が10-50μmの賦形剤に加えて、平均粒径が1-9μmの特に添加された賦形剤部分を含む賦形剤混合物を含有するこのような吸入可能な粉末は、まず2つの賦形剤部分を混合し、次にこの賦形剤混合物に活性物質を添加することにより調製されることが好ましい。この種類の活性物質製剤を調製するための適切な方法は、当該技術において既知である(例えば、国際出願第02/30390号、同第03/017970号、同第03/017979号)。
粗い賦形剤部分と微細な賦形剤部分の賦形剤混合物が用いられる場合には、賦形剤の合計量において微細な賦形剤の割合は好ましくは1〜20%である。
粗い賦形剤部分と微細な賦形剤部分の賦形剤混合物が用いられる場合には、粗い賦形剤部分は、平均粒径、比表面積又は結晶化度に関して上述の特性を有することが好ましいが、それとともに混合される微細な賦形剤部分は平均粒径が2〜8μm、特に好ましくは3〜7μmを特徴とすることが好ましい。更に、用いることができるこの種類の吸入可能な粉末における賦形剤の合計量における微細賦形剤部分の割合は、好ましくは3〜15%、特に好ましくは5〜10%である。
本発明は、また、呼吸器系疾患の治療用、特にCOPD及び/又は喘息の治療用医薬組成物を調製するための本発明の吸入可能な粉末の使用に関する。
本発明の吸入可能な粉末は、例えば、米国特許出願第4570630A号に記載されているように測定チャンバを用いた供給量から一回量を送達する吸入器によって、又はドイツ特許出願第36 25 685A号に記載されるように他の手段によって投与することができる。
【００１４】
或いは、また、本発明の等価な意味の本発明の吸入可能な粉末は、多くの個々に包装された投与量で吸入可能な粉末を含有する吸入器を用いて投与されることもできる(予備計量乾燥粉末吸入器)。
或いは、また、本発明の等価の意味の本発明の吸入可能な粉末は、例えば、国際出願第94/28958号に記載されるような吸入器で投与されるカプセルに包装されることもできる。
特に好ましくは、本発明の吸入可能な粉末を含有するカプセルは図1に示される吸入器を用いて投与される。この吸入器は、2つの窓2を有するハウジング1、空気入口ポートがあり且つスクリーンハウジング4によって固定されたスクリーン5を備えているデッキ3、2本の鋭いピン7とスプリング8に対する可動カウンタを備えた押しボタン9があるデッキ3に接続された吸入チャンバ6、及びハウジング1、デッキ3、開いたり閉じたり反転することを可能にするスピンドル10によってカバー11に接続された口金12、並びに流動抵抗を調整するための空気通し穴13を特徴とする。
本発明は、更に、上記と図1に示される吸入器を用いることを特徴とする、呼吸器系疾患の治療用、特にCOPD及び/又は喘息の治療用医薬組成物を調製するための本発明の吸入可能な粉末の使用に関する。
各種の材料でできているカプセルは、粉末充填カプセルによって本発明の吸入可能な粉末を投与するために用いることができる。カプセル材料とは、本発明の範囲内では、吸入用カプセルのシェルが作成される材料を意味する。カプセル材料は、ゼラチン、セルロース誘導体、デンプン、デンプン誘導体、キトサン及び合成プラスチックより本発明に選択されることが好ましい。
カプセル材料としてゼラチンが用いられる場合には、ポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 3350、グリセロール、ソルビトール、プロピルエングリコール、PEO-PPOブロックコポリマー及び他の多価アルコールやポリエーテルより選ばれた他の添加剤と混合して用いることができる。本発明の範囲内では、ゼラチンは、PEG、好ましくはPEG 3350と混合して用いることが特に好ましい。本発明のゼラチンカプセルは、好ましくは、1-10% (wt.-%)、好ましくは3-8 %の量でPEGを含有することが好ましい。特に好ましいゼラチンカプセルはPEGを4-6%の量で含有し、約5%のPEG含量は本発明によれば最も好ましい。
カプセル材料としてセルロース誘導体が用いられる場合には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロールを用いることが好ましい。この場合、カプセル材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、特に好ましくは、HPMC 2910が用いられる。
【００１５】
カプセル材料として合成プラスチックが用いられる場合には、これらはポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートより本発明に従って選択されることが好ましい。ポリエチレン、ポリカーボネート又はポリエチレンテレフタレートが特に好ましい合成プラスチックである。ポリエチレンが本発明の特に好ましいカプセル材料の1つとして用いられる場合には、密度が900〜1000kg/m3、好ましくは940-980kg/m3、特に好ましくは960-970kg/m3のポリエチレンが用いられることが好ましい(高密度ポリエチレン)。
本発明の合成プラスチックは、当該技術において既知の製造法を用いた種々の方法で処理することができる。本発明によれば射出成形によるプラスチックの処理が好ましい。離型剤を用いない射出成形が特に好ましい。この製造法は、十分に定義されており、特に良好な再現性を特徴とする。
別の態様においては、本発明は上文に言及した本発明の吸入可能な粉末を含有する上述のカプセルに関する。これらのカプセルは、約1〜20mg、好ましくは約3〜15、特に好ましくは約4〜6mgの吸入可能な粉末を含有することができる。
本発明は、また、図1の吸入器と共に本発明の吸入可能な粉末を含有することを特徴とする上記のカプセルの1つ以上からなる吸入キットに関する。
本発明は、また、呼吸器系疾患、特にCOPD及び/又は喘息の治療の治療用医薬組成物を調製するための、本発明の吸入可能な粉末の含量を特徴とする上述のカプセルの使用に関する。
本発明の吸入可能な粉末を含有する充填カプセルは、空のカプセルに本発明の吸入可能な粉末を充填することにより当該技術において既知の方法によって製造される。
以下の実施例は、なお更に一例として記載される以下の実施態様に本発明の範囲を制限せずに本発明を示すのに役立つものである。
【００１６】
出発物質
I) 賦形剤:
次の実施例では、賦形剤としてラクトース-1水和物が用いられる。例えば、Borculo Domo Ingredients、製品名Lactochem Extra Fine PowderとしてBorculo/NLから得ることができる。粒径と比表面積の本発明の規格は、ラクトースのこのグレードによって満たされる。更に、このラクトースは、本発明のラクトースの上述の好ましい溶液エンタルピー値を有する。
II) X-がブロミドである式1の化合物の微粉化:
国際出願第02/32899号に従って得ることができる結晶質の2,2-ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル-メトブロミド(X-=臭素アニオンである式1の化合物)は、Messrs Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA製のグラインディング環、0.8mmの孔を有する2インチのマイクロナイザー型のエアジェットミルによって微粉化される。グラインディングガスとして窒素を用い、以下のグラインディングパラメーター、例えば:  グラインディング圧: 5.5bar; フィード圧: 5.5bar; フィード: 19g/minが設定される。
【００１７】
測定法:
式1(X-=臭素アニオン)の微粉化された化合物の粒径の測定:
計測器及び設定:
装置は製造業者の説明書に従って操作する。
計測器: レーザ-回折スペクトロメータ(HELOS)、SympaTec
分散単位: 吸引漏斗を有するRODOSドライディスパーザ、SympaTec 
試料の量: 200mg±150mg
製品送り: Vibri Vibratingチャネル、Messrs. Sympatec
振動チャネルの頻度: 立ち上がりから100%まで
試料フィードの持続時間: 15〜25秒(200mgの場合)
焦点距離: 100mm(測定範囲: 0.9-175μm)
測定/待機時間: 約15s(200mgの場合)
サイクル時間: 20m
スタート/ストップ: チャネル28について1%
分散ガス: 圧縮空気
圧力: 3bar
減圧: 最大
評価法:HRLD
試料調製/製品送り:
約200mgの試験物質をカードで計量する。他のカードを用いた全ての大きな塊りを砕壊する。次に、粉末を、振動チャネルの前半分に微細に撒く(先端辺の約1cmから開始する)。測定の開始後、連続的にできる限り試料が中に送られるように振動チャネルの頻度を変える。しかしながら、十分な分散を確実にするように、製品の量があまり多過ぎてはならない。
【００１８】
II) ラクトースの粒径の測定:
計測器及び設定:
装置は、製造業者の説明書に従って操作する。
計測器: レーザ-回折スペクトロメータ(HELOS)、SympaTec
分散単位: 吸引漏斗を有するRODOSドライディスパーザ、(SympaTec)
試料の量: 200mg±100mg
製品送り: Vibri Vibratingチャネル、Messrs. Sympatec
振動チャネルの頻度: 100%立ち上げ
焦点距離: 100mm(測定範囲: 0.9-175μm)
測定/待機時間: 約10s(200mgの場合)
サイクル時間: 10m
スタート/ストップ: チャネル28について1%
分散ガス: 圧縮空気
圧力: 3bar
減圧: 最大
評価法: HRLD
試料調製/製品送り: 
約200mgの試験物質をカードで計量する。他のカードを用いた全ての大きな塊りを砕壊する。粉末を振動チャネルに移す。振動チャネルと漏斗間の隙間を1.2〜1.4mmに設定する。測定の開始後、振動チャネルの頻度を測定の終わりに向かって100%までできる限り連続的に増加する。
【００１９】
III) ラクトースの比表面積の測定(多点BET法):
方法:
比表面積は、粉末試料を異なる圧力で窒素雰囲気にさらすことにより測定される。試料を冷却すると、窒素分子が粒子の表面に凝縮される。凝縮された窒素の量は系における圧力降下によって測定され、試料の比表面積は表面窒素の要求と試料の重量によって算出される。
装置は、製造業者の説明書に従って操作する。
計測器及び設定:
計測器: Tri Star Multi Point BET, Messrs Micromeritics
ヒータ: VacPrep 061, Messrs. Micromeritics
加熱: 約12h/40℃
試料チューブ: 1/2インチ; 溶加棒を用いる
分析条件: 10点BET表面0.1〜0.20p/p0
絶対圧力耐性: 5.0mmHg
相対圧力耐性: 5.0%
排気速度: 50.0mmHg/sec
無制限evac f.: 10.0mmHg
排気時間: 0.1時間
自由空間: Lower Dewar、時間: 0.5h
平衡化感覚: 20sec
最小等遅延: 600sec
吸着質: 窒素
【００２０】
IV) 溶解熱(溶解エンタルピー)Ecの測定:
溶液エンタルピーは、Messrs. Thermometric製の溶液熱量計2225 Precision Solution Calorimeterを用いて測定される。溶解熱は、生じる温度の変化(溶解過程の結果として)とベースラインから算出された温度の系関連変化によって算出される。アンプルが砕壊される前後に、正確に既知の電力の統合的加熱抵抗器で電気的調整を行う。既知の熱出力が設定期間にわたって系に分配され、温度の上昇が測定される。
方法及び装置パラメータ:
溶液熱量計: 2225 Precision Solution Calorimeter、Messrs Thermometric
反応セル: 100ml
サーミスタ抵抗: 30.0kΩ(25℃で)
スターラの速度: 500 U/min
サーモスタット: 2277 Thermal Activity Monitor TAM、Messrs Thermometric
温度: 25℃±0.0001℃(24時間)
測定アンプル: 破砕アンプル1 ml、Messrs Thermometric
シール: シリコンストッパーと黄蝋、Messrs. Thermometric
質量：   40〜50mg
溶媒: 化学的に純粋な水
溶媒の容量: 100ml
浴温: 25℃
温度分解能: 高い
開始温度: -40mK(±10mK)温度-定常偏差
インタフェース: 2280-002 TAMアクセサリインタフェース50Hz、Messrs Thermometric
ソフトウェア: WINDOWS（登録商標）のSolCal V 1.1
評価: Menu point CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENTによる自動評価。(ベースラインの力学; アンプルの折損後に調整)。
電気的調整:
アンプルの折損直前と直後、測定の間に電気的調整が行われる。アンプルの折損後の調整が評価に用いられる。
熱量: 2.5J
発熱量: 500mW
加熱時間: 10s
ベースラインの持続時間: 5min(加熱前後)
【００２１】
本発明の粉末製剤の調製:
I) 装置
次の機械装置は、例えば、吸入可能な粉末を調製するために用いることができる:
混合容器又は粉末ミキサー: Turbulamischer 2 L, Type 2C; Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Basel製
携帯型スクリーン: 0.135mmメッシュサイズ
空の吸入カプセルに、手で又は機械的に活性物質を含有する吸入可能な粉末を充填することができる。以下の装置を用いることができる。
カプセル充填機:
MG2, Type G100、製造業者: MG2 S.r.l、I-40065 Pian di Macina di Pianoro(BO)、イタリア
【実施例】
【００２２】
実施例1:
粉末混合物:
粉末混合物を調製するために、297.0gの賦形剤と式1 (式中、X-は臭素アニオンである。)の3.0gの微粉化された化合物を用いる。得られた300gの吸入可能な粉末においては、活性物質の含量は1%である(X-=臭素アニオンを有する式1の化合物に基づく)。薬理学的に活性なカチオン1'に関してこの活性物質含量は、約0.825%の割合に対応する。
約40-45gの賦形剤を、メッシュサイズが0.315mmの携帯型スクリーンを通して適切な混合容器に入れる。次に約450-550mgのバッチ中の式1(式中、X-は臭素アニオンである。)の微粉化された化合物と約40-45gのバッチ中の賦形剤を交互層でスクリーンする。賦形剤と活性物質を7層と6層で添加する。
スクリーニングしてから、成分を混合する(混合速度900rpm)。最終混合物を2回以上携帯型スクリーンに通過させ、次に900rpmで更にまた混合する。
実施例1に記載される方法を用いて又はそれに類似して、例えば、以下の吸入用粉末を得ることができる。
【００２３】
実施例2:
活性物質1 (X-=臭素アニオン)        3.000g
ラクトース1水和物*):             297.000g
全量:                            300.000g
*)賦形剤は以下のパラメータを特徴とする:
平均粒径:                         17.9μm;
10%微細粒子径:                     2.3μm;
比表面積:                          0.61m2/g;
【００２４】
実施例3:
活性物質1 (X-=臭素アニオン)        3.000g
ラクトース1水和物*):             297.000g
全量:                            300.000g
*)賦形剤は以下のパラメータを特徴とする:
平均粒径:                         18.5μm;
10%微細粒子径:                     2.2μm;
比表面積:                          0.83m2/g;
【００２５】
実施例4:
活性物質1 (X-=臭素アニオン)        3.000g
ラクトース1水和物*):             297.000g
全量:                            300.000g
*)賦形剤は以下のパラメータを特徴とする:
平均粒径:                         21,6μm;
10%微細粒子径:                     2.5μm;
比表面積:                          0.59m2/g;
【００２６】
実施例5:
活性物質1 (X-=臭素アニオン)        3.000g
ラクトース1水和物*):             297.000g
全量:                            300.000g
*)賦形剤は以下のパラメータを特徴とする:
平均粒径:                         16.0μm;
10%微細粒子径:                     2.0μm;
比表面積:                          0.79m2/g;
【００２７】
実施例6:
活性物質1 (X-=臭素アニオン)        6.000g
ラクトース1水和物*):             294.000g
全量:                            300.000g
*)賦形剤は以下のパラメータを特徴とする:
平均粒径:                         17,9μm;
10%微細粒子径:                     2.3μm;
比表面積:                          0.61m2/g;
【００２８】
実施例7:
活性物質1 (X-=臭素アニオン)        6.000g
ラクトース1水和物*):             294.000g
全量:                            300.000g
*)賦形剤は以下のパラメータを特徴とする:
平均粒径:                         18.5μm;
10%微細粒子径:                     2.2μm;
比表面積:                          0.83m2/g;
【００２９】
実施例8:
活性物質1 (X-=臭素アニオン)        1.500g
ラクトース1水和物*):             298.500g
全量:                            300.000g
*)賦形剤は以下のパラメータを特徴とする:
平均粒径:                         17.9μm;
10%微細粒子径:                     2.3μm;
比表面積:                          0.61m2/g;
【００３０】
実施例9:
活性物質1 (X-=臭素アニオン)        1.500g
ラクトース1水和物*):             298.500g
全量:                            300.000g
*)賦形剤は以下のパラメータを特徴とする:
平均粒径:                         18.5μm;
10%微細粒子径:                     2.2μm;
比表面積:                          0.83m2/g;
【００３１】
実施例10:
活性物質1 (X-=臭素アニオン)        6.000g
デキストロース1水和物*):         294.000g
全量:                            300.000g
*)賦形剤は以下のパラメータを特徴とする:
平均粒径:                         18.5μm;
10%微細粒子径:                     2.2μm;
【００３２】
実施例11:
活性物質1 (X-=臭素アニオン)        1.500g
デキストロース1水和物*):         298.500g
全量:                            300.000g
*)賦形剤は以下のパラメータを特徴とする:
平均粒径:                         17.9μm;
10%微細粒子径:                     2.3μm;
【００３３】
実施例12:
活性物質1 (X-=臭素アニオン)        3.000g
デキストロース1水和物*):         297.000g
全量:                            300.000g
*)賦形剤は以下のパラメータを特徴とする:
平均粒径:                         18.5μm;
10%微細粒子径:                     2.2μm;
上記実施例の製剤は、適切な包装手段、例えば、ポリエチレンカプセルに適切な量で包装することができ、多回投与量粉末吸入器において直接用いることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明の吸入可能な粉末を含有するカプセルを用いるのに好ましい吸入器を示した図である。
【図１】
2009514778.tif 000009
【国際調査報告】
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2009514778.tif 000011
2009514778.tif 000012
2009514778.tif 000013
2009514778.tif 000014
2009514778.tif 000015