(57)【要約】本発明は、哺乳動物においてＶＣＡＭ−１の発現、ＭＣＰ−１の発現及び／又はＳＭＣの増殖を抑制するために有用である、ポリフェノール様化合物に関する。開示される化合物は、血管炎症を含む炎症症状のマーカーを調節するために、並びに、炎症性疾患及び循環器疾患及び関連する疾患状態の処置及び予防のために有用である。一実施形態は、哺乳動物におけるＶＣＡＭ−１の発現、ＭＣＰ−１の発現及び／又はＳＭＣの増殖を抑制するために有用である方法及び組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の方法及び組成物は、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１及び／又はＳＭＣの増殖等の炎症のマーカーの発現の変化により特徴付けられる炎症症状及び関連する疾患状態を、処置、予防又は緩和するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び／又は水和物を投与する工程を含む、哺乳動物におけるＶＣＡＭ−１の発現、ＭＣＰ−１の発現及び／又はＳＭＣの増殖を抑制するための方法であって：
【化１】
2009502970.tif 000098
式中：
Ｘは、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１３、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ及びＮＲ１１から選択され、Ｒ１１はＲ１３と同じであっても異なっていてもよく；
Ｙは、ＣＲ１２、ＣＲ１２Ｒ１４、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ及びＮＲ１２から選択され、Ｒ１２はＲ１４と同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７は、各々、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから独立して選択されるか、又は
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＷはＣ及びＮから独立して選択され、ＷがＮである場合、ｐは０であり、ＷがＣである場合、ｐは１であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され；
ＹがＯである場合、ＸはＣＯでなく；
少なくとも１つのＷがＮでない場合、
ａ）Ｘ及びＹはそれぞれＣＯであり、
ｂ）ＸはＮＲ１１であり、Ｚ２は二重結合であり、又は
ｃ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成する、
方法。
【請求項２】
Ｒ７がヒドロキシルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７のうちの少なくとも１つが、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、カルボキシアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが、ＣＲ１１、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ１１及びＯから選択され；ＹがＣＲ１２、ＣＯ、及びＮＲ１２から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＸがＯであり、ＹがＣＯである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が二重結合である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｚ１が二重結合であり、ＹがＣＯである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｚ１及びＺ３が二重結合である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式１の環Ａにおける少なくとも１つのＷがＮである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
（Ｒ４）ｐと結合しているＷがＮである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（Ｒ１０）ｐと結合しているＷがＮである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式１の環Ｃにおける少なくとも１つのＷがＮである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
（Ｒ７）ｐと結合しているＷがＮである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式１で表される化合物が、
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシフェニル）−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−ピリジン−４−イル−クロメン−４−オン、
２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
４−イソキノリン−３−イル−フェノール、
２−フルオロ−４−（５−メトキシ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−３−イル）フェノール、
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，４］ナフトキノン、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２−フェニル−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、
７−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン  ジヒドロクロリド、
２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン  ジヒドロクロリド、
２−（４−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（２，６−ジメチル−４−（４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）酢酸、
２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン  ヒドロクロリド、
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン  ヒドロクロリド、
２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン  ジヒドロクロリド、
５，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  ヒドロクロリド、
２−フェニル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン  ヒドロクロリド、
６−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、
２−（４−フルオロフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン  ヒドロクロリド、
２−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン  ヒドロクロリド、
２−（４−イソプロポキシフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン  ヒドロクロリド、
７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン  ヒドロクロリド、
２−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン  ジヒドロクロリド、
３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２，６−ジメチル−４−（１−（メチルアミノ）−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イソキノリン−３−イル）フェノール  トリヒドロクロリド、
２−（キノキサリン−６−イル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
４−（５−アミノ−２，４−ジメトキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２，６−ジメチルフェノール、
２−（４−フルオロフェニル）−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（モルホリノメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
３−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療的有効量の式１で表される化合物が、薬学的に許容可能な組成物中において、薬学的に許容可能な担体と共に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬学的に許容可能な組成物が、スタチン、ＰＰＡＲアゴニスト、胆汁酸結合樹脂、ナイアシン、ＲＸＲアゴニスト、抗肥満薬、ホルモン、チロホスチン、スルホニルウレア系薬物、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アポリポタンパク質Ｅ、循環器系薬物、ＨＤＬ上昇薬、ＨＤＬエンハンサー、又はアポリポタンパク質Ａ−ＩＶ及び／若しくはアポリポタンパク質遺伝子のレギュレーターから選択される第２の治療薬を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療的有効量の式１で表される化合物が、薬学的に許容可能な組成物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な製剤として；必要に応じて、治療薬又は少なくとも１つの式１で表される化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療的有効量の式１で表される化合物が、管腔内ステントの使用により投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ＶＣＡＭ−１の発現が抑制される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
ＭＣＰ−１の発現が抑制される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ＳＭＣの増殖発現が抑制される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１及び／又はＳＭＣの増殖から選択される炎症のマーカーの発現の変化により特徴付けられる、炎症症状及び関連する疾患状態を処置、予防又は緩和する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記炎症症状が、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１、及び／又はＳＭＣの増殖によって媒介される循環器疾患又は炎症性疾患から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記炎症症状が、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１、及び／又はＳＭＣの増殖によって媒介される循環器疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記炎症症状が、ＶＣＡＭ−１及び／又はＭＣＰ−１によって媒介される炎症性疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記炎症症状が再狭窄である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療的有効量の式１で表される化合物が血管再生治療の前に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び水和物であって：
【化２】
2009502970.tif 000099
式中：
Ｘは、ＣＲ１１、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ１１及びＯから選択され；
Ｙは、ＣＲ１２、ＣＯ、及びＮＲ１２から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７は、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、カルボキシアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、水素、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシルから互いに独立して選択されるか、又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＷはＣ及びＮから独立して選択され、ＷがＮである場合、ｐは０であり、ＷがＣである場合、ｐは１であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され；
少なくとも１つのＷがＮでない場合、
ａ）Ｘ及びＹはそれぞれＣＯであり、又は
ｂ）ＸはＮＲ１１であり、Ｚ２は二重結合である、
化合物。
【請求項２９】
Ｒ７がヒドロキシルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＸがＯであり、ＹがＣＯである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が二重結合である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚ１が二重結合であり、ＹがＣＯである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚ１及びＺ３が二重結合である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
式１の環Ａにおける少なくとも１つのＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３５】
（Ｒ４）ｐと結合しているＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
（Ｒ１０）ｐと結合しているＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３７】
式１の環Ｃにおける少なくとも１つのＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３８】
（Ｒ７）ｐと結合しているＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項２８に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
治療的有効量の請求項２８に記載の化合物を投与する工程を含む、哺乳動物におけるＶＣＡＭ−１の発現、ＭＣＰ−１の発現及び／又はＳＭＣの増殖を抑制するための方法。
【請求項４１】
治療的有効量の請求項２８に記載の化合物を投与する工程を含む、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１及び／又はＳＭＣの増殖から選択される炎症のマーカーの発現の変化により特徴付けられる炎症症状及び関連する疾患状態を処置、予防又は緩和するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物においてＶＣＡＭ−１の発現、ＭＣＰ−１の発現及び／又はＳＭＣの増殖を抑制するために有用である、ポリフェノール様化合物に関する。開示される化合物は、血管炎症を含む炎症症状のマーカーを調節するために、並びに、炎症性疾患及び循環器疾患及び関連する疾患状態の処置及び予防のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
背景
アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び免疫疾患、例えば、関節炎、は、大部分が炎症カスケードにより媒介される炎症症状と見なされている。例えば、アテローム性動脈硬化症又は再狭窄の病因は３相で起こる；炎症相、細胞増殖相、及び細胞外マトリックスタンパク質合成を伴うリモデリング相。炎症相は、内皮細胞における炎症分子（例えば、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、又はＥ−セレクチン）の発現及び提示により開始され、それにより、血流から内皮細胞下空間への単球の動員がもたらされる。内皮において、単球はマクロファージに変形し、コレステロールを取り込む泡沫細胞になる。これらのコレステロールを取り込んだ泡沫細胞は、単球コロニー刺激因子及び単球化学的誘引タンパク質−１（ＭＣＰ−１）等のサイトカインを放出し、細胞増殖相を起こさせる。サイトカインの分泌は、局在的な単球及び平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖及び動員並びに細胞外マトリックスの産生（最終相）をもたらす。この相の間に、マクロファージは酸化された低密度リポタンパク質形態でコレステロールを取り込み続け、それにより動脈壁の腫脹を生じる。この炎症カスケードの持続が最終的に、脂質が充満したマクロファージ−泡沫細胞、平滑筋細胞、及び細胞外マトリックスからなるプラークの形成を生じる（非特許文献１）。
【０００３】
単球の接着及び移動のための内皮細胞表面における血管接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）の発現が、広範な炎症症状：例えば、アテローム性動脈硬化症に加えて、自己免疫疾患、細菌及びウィルス感染、喘息、関節リウマチ、及び自己免疫性糖尿病における基礎的初期イベントである（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。したがって、ＶＣＡＭ−１の発現を抑制する薬物は、これら疾患の処置のための望ましい治療薬である。
【０００４】
化学的誘引因子、例えば、ＭＣＰ−１は、多くの炎症症状において単球の動員、増殖、及び移動に関し役割を担い、再狭窄のリスクとも関連していることが示されている（非特許文献５）。したがって、ＭＣＰ−１の発現の抑制は、抗炎症治療の望ましい特性を表す。最終的に、平滑筋細胞の過形成、それによって生じる組織リモデリング及び器官機能の低下が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性の移植片拒絶、及び喘息を含む、多くの炎症症状の別の特徴である。したがって、ＳＭＣの過剰増殖の抑制は、治療化合物にとって、別の望ましい特性である。
【０００５】
今日まで、アテローム性動脈硬化症を予防及び処置する最も有効な手段は、コレステロール依存型アプローチによるものである。これらには、低密度リポタンパク質を低下させるための、又は高密度リポタンパク質コレステロールを上昇させるための探究が含まれる。例えば、一つの方法は、コレステロール輸送のために重要なリポタンパク質である、アポリポタンパク質Ａ−１（ＡｐｏＡ−１）の発現を制御するために有用な化合物を提供する（特許文献１）。
【０００６】
しかし、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄の初期病原における新しい炎症メディエーターの同定は、炎症又はコレステロールに依存しない様々なアプローチに新しく焦点が当てられており；例えば、ＶＣＡＭ−１及びＭＣＰ−１の発現の抑制、又は平滑筋細胞（ＳＭＣ）増殖の抑制が含まれる。疫学的、臨床的、及び基礎的機序の研究による証拠の増大によって、炎症症状の処置及び予防における、これらの炎症ターゲットの重要性が裏付けられる。ＶＣＡＭ−１及び／又はＭＣＰ−１の発現を抑制する、又は平滑筋細胞の増殖を防止する薬物を探索することが望ましい。
【０００７】
炎症症状の防止に関与すると考えられている、係る化合物の一群がポリフェノールである。これらはヒトの食物における一般的な構成成分であり、それらは、植物由来の多くの食物及び飲料中に存在する。多数の特許及び特許出願が、薬学的介入を必要とする患者に天然のポリフェノールを投与することによる、炎症性疾患及び循環器疾患の抑制、処置又は緩和のための使用、組成物、及び方法を記載している（例えば、特許文献２、特許文献３、米国特許出願公開第２００４  ０１０５８１７号、米国特許第６，９００，２４１号、同第６，６４９，１９３号、米国特許出願公開第２００２  ０２９０８８号、同第２００３  ０６５５０５号、国際出願ＰＣＴ／０９９０１９９７／ＩＢ号、同第ＰＣＴ／０００００３９２／ＡＵ号、同第ＰＣＴ／００２３５１５３／ＵＳ号、同第ＰＣＴ／ＵＳ１９９６／０４，０２８号、米国特許出願公開第２００５  ０１７１１６３  Ａ１号を参照されたい）。
【０００８】
ポリフェノールは、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１、ＬＤＬの酸化及び平滑筋細胞の増殖の抑制に対し、（少なくとも部分的には）それらの活性の結果として有効であると信じられている（非特許文献６；非特許文献７；Ｃａｌｄ  ＵＰ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ６３，４０３；Ｔｉｊｂｕｒｇ  ＬＢ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ  Ｎｕｔｒ  ３７，７７１；Ｌｅｉｒｏ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４，  ９９１；Ｃａｒｌｕｃｃｉｏ  ＭＡ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  ２３，６２２；Ｏｕｙａｎｇ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｄｉ  Ｙｉ  Ｊｕｎ  Ｙｉ  Ｄａ  Ｘｕｅ  Ｘｕｅ  Ｂａｏ  ２４，９７５；Ｈｏｆｍａｎｎ  ＣＳ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １７，７０２；Ａｒａｉｍ  Ｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  ３５，１２２６；Ｅｌ  Ｂｅｄｏｕｔ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ６７，３１７）。食事によるポリフェノール摂取量と循環器疾患の発生率との間の反比例関係は、酸化ストレス、脂質血症及び炎症からなるバイオマーカーを軽減するそれらの能力に関係すると考えられる。したがって、天然のポリフェノールは治療的に使用される可能性を有している。
【０００９】
しかし、天然のポリフェノールの保護特性は、低いバイオアベイラビリティ及び高濃度での有害な効果等のいくつかの理由のため、実現が困難である。例えば、消費者にとって最も豊富で利用可能なレスベラトルの供給源である赤ワインは、毎日の基準からは過剰なアルコール摂取という有害な影響があることを理由として、治療的有効量で消費することができない。さらに、可能性ある治療としての天然ポリフェノールの使用は、低いバイオアベイラビリティにより有効なレベルを達成し得ないことによって、妨げられてもいる。ヒトにおけるポリフェノールのバイオアベイラビリティは、１％〜２６％の範囲で、個体間及び異なるポリフェノールによって異なる。このことに加えて、ポリフェノールは、その吸収、代謝、及び排泄の様式が異なる。例えば、ケルセチン等のポリフェノールフラボノイドは、経口投与後に１％未満の腸管吸収を示すことが報告されている（非特許文献８）。その他の複雑化要因は、ポリフェノールの代謝産物の影響である。これらは親化合物の生物学的活性に対して負の影響を有することが示されている。かかる代謝産物は、毒性、有効性、血漿中に滞在する長さの点で、親化合物と異なることが多い。これら及びその他の限定因子、例えば、投与経路を限定する水溶性の低さは、ヒトでの使用に対する適当な用量の決定を困難にしている。
【００１０】
さらに、ポリフェノールを含有する食物及び飲料に関するいくつかのヒトにおける研究では、酸化ストレス、脂質血症、及び炎症等の主要な臨床的エンドポイントにおいて、何らかの有意な利点が実証されていなかった。ポリフェノールの異なる供給源について調べた１２の最近の研究のうち、６つは脂質パラメーターに対して効果を示さなかったのに対して、その他の６つは何らかの改善を示した（非特許文献９）。そのような相反するデータは、それらの多くの潜在的に有利な特性にもかかわらず、ポリフェノールの使用を限定している。
【００１１】
したがって、炎症症状の予防及び処置に対し、ポリフェノールが有するような特性を有する新規化合物が継続的に必要とされている。本発明の実施形態は、ＶＣＡＭ−１及び／又はＭＣＰ−１の発現を抑制する及び／又は平滑筋細胞の増殖を抑制する化合物を含む。本発明の化合物はまた、その他の疾患及び症状の処置又は予防におけるそれらの使用を可能にするその他の特性を有する。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０３８０４８号明細書
【特許文献２】米国特許第０３０３３５７８号明細書
【特許文献３】米国特許第１０６９６７５２号明細書
【非特許文献１】Ｃｒｏｗｔｈｅｒ  Ｍ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ（２００５）１，４３６
【非特許文献２】Ｐｉｌｅｗｓｋｉ  ＪＭ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ（１９９５）１２，１
【非特許文献３】Ｏｈｋａｗａｒａ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ（１９９５）１２，４
【非特許文献４】Ｒａｂｂ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ（１９９４）１１，１４９
【非特許文献５】Ｗｅｌｔ  ＦＧＰ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．（２００２）２２，１７６９
【非特許文献６】Ｔａｋａｈａｈｉ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｇｒｉｃ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ（２００５）５３，１
【非特許文献７】Ｆｕｈｒｍａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｕｔｒ（２００５）１３５，７２２
【非特許文献８】Ｇｕｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ（１９７５）９，２２３
【非特許文献９】Ｍａｎａｃｈ    Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ（２００５）１６，７７−８４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
概要
本発明は、治療的有効量の式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び水和物を、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する工程を含む：
【００１３】
【化３】
2009502970.tif 000002
式中：
Ｘは、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１３、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ及びＮＲ１１から選択され、Ｒ１１はＲ１３と同じであっても異なっていてもよく；
Ｙは、ＣＲ１２、ＣＲ１２Ｒ１４、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ及びＮＲ１２から選択され、Ｒ１２はＲ１４と同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから互いに独立して選択されるか、又は
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＷはＣ及びＮから独立して選択され、ＷがＮである場合、ｐは０であり、ＷがＣである場合、ｐは１であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され；  ＹがＯである場合、ＸはＣＯでなく；
少なくとも１つのＷがＮでない場合、
ａ）Ｘ及びＹはそれぞれＣＯであるか、
ｂ）ＸはＮＲ１１であり、Ｚ２は二重結合であるか、又は
ｃ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成する。
【００１４】
一実施形態は、哺乳動物におけるＶＣＡＭ−１の発現、ＭＣＰ−１の発現及び／又はＳＭＣの増殖を抑制するために有用である方法及び組成物を提供する。
【００１５】
特定の実施形態において、本発明の方法及び組成物は、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１及び／又はＳＭＣの増殖等の炎症のマーカーの発現の変化により特徴付けられる炎症症状及び関連する疾患状態を、処置、予防又は緩和するために有用である。
【００１６】
一実施形態は、式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び水和物を提供する：
【００１７】
【化４】
2009502970.tif 000003
式中：
Ｘは、ＣＲ１１、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ１１及びＯから選択され；
Ｙは、ＣＲ１２、ＣＯ、及びＮＲ１２から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７は、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、カルボキシアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、水素、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシルから互いに独立して選択されるか、又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＷはＣ及びＮから独立して選択され、ＷがＮである場合、ｐは０であり、ＷがＣである場合、ｐは１であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され；  少なくとも１つのＷがＮでない場合、
ａ）Ｘ及びＹはそれぞれＣＯであるか、又は
ｂ）ＸはＮＲ１１であり、Ｚ２は二重結合である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
詳細な説明
定義
本明細書において使用する時、用語「アルデヒド」又は「ホルミル」とは基−ＣＨＯのことをいう。
【００１９】
本明細書において使用する時、用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖状又は分枝鎖状炭化水素のことをいい、例えば、２〜２２、２〜８、又は２〜６個の炭素原子からなる直鎖状又は分枝鎖状基は、それぞれ本明細書において、（Ｃ２−Ｃ２２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、及び（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルと称される。例示的アルケニル基としては、限定するものではないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニル等が挙げられる。
【００２０】
本明細書において使用する時、用語「アルコキシ」とは、酸素と結合しているアルキル基（−Ｏ−アルキル−）のことをいう。「アルコキシ」基には、酸素と結合しているアルケニル基（「アルケノキシ」）又は酸素と結合しているアルキニル基（「アルキノキシ」）のグループも含まれる。例示的アルコキシ基としては、限定するものではないが、１〜２２、１〜８、又は１〜６個の炭素原子からなるアルキル、アルケニル又はアルキニル基を有する基が挙げられ、それぞれ本明細書において、（Ｃ１−Ｃ２２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシと称される。例示的アルコキシ基としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ等が挙げられる。
【００２１】
本明細書において使用する時、用語「アルキル」とは、飽和した直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素のことをいい、例えば、１〜２２、１〜８、又は１〜６個の炭素原子からなる直鎖状又は分枝鎖状基は、それぞれ本明細書において、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと称される。例示的アルキル基としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
【００２２】
本明細書において使用する時、用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖状又は分枝鎖状炭化水素のことをいい、例えば、２〜２２、２〜８、又は２〜６個の炭素原子からなる直鎖状又は分枝鎖状基は、それぞれ本明細書において、（Ｃ２−Ｃ２２）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、及び（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルと称される。例示的アルキニル基としては、限定するものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、及び４−ブチル−２−ヘキシニル等が挙げられる。
【００２３】
本明細書において使用する時、用語「アミド」とは、式中、Ｒｂ及びＲｃが、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから互いに独立して選択される、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃという形態の基のことをいう。アミドは、その炭素、その窒素、Ｒｂ、Ｒｃ、又はＲａによって別の基と結合することができる。アミドはまた、環状であってもよく、例えば、ＲｂとＲｃ、ＲａとＲｂ、又はＲａとＲｃは結合して、３〜１２員環、例えば、３〜１０員環又は５〜６員環を形成することができる。用語「アミド」は、スルホンアミド、尿素、カルバメート、カルバミン酸、及びそれらの環状型等の基を包含する。用語「アミド」はまた、カルボキシ基と結合しているアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＨ又は−アミド−ＣＯＯＮａ等の塩等、カルボキシ基と結合しているアミノ基、例えば、−アミノ−ＣＯＯＨ又は−アミノ−ＣＯＯＮａ等の塩等を包含する。
【００２４】
本明細書において使用する時、用語「アミン」又は「アミノ」とは、式中、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆが、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから独立して選択される、−ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−、又は−ＲｅＮ（Ｒｄ）Ｒｆ−という形態の基のことをいう。アミノは、窒素、Ｒｄ、Ｒｅ又はＲｆによって親分子の基と結合することができる。アミノはまた、環状であってもよく、例えば、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃのうちの任意の２つが一緒に又はそのＮと結合して、３〜１２員環、例えば、モルホリノ又はピペリジニルを形成することができる。用語アミノはまた、任意のアミノ基の対応する４級アンモニウム塩、例えば、−［Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）］＋を含む。例示的アミノ基としては、Ｒｄ、Ｒｅ、又はＲｆのうちの少なくとも１つがアルキル基であるアミノアルキル基が挙げられる。
【００２５】
本明細書において使用する時、用語「アミノアルコキシ」とは、アルコキシ基と結合しているアミノ基のことをいう。
【００２６】
本明細書において使用する時、用語「アミノアルキル」とは、アルキル基と結合しているアミノ基のことをいう。
【００２７】
本明細書において使用する時、用語「アリール」とは、単環式、二環式、又はその他の多環式芳香族環系のことをいう。アリール基は、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１以上の環と任意に融合し得る。本発明のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから選択される基によって置換されていてもよい。例示的アリール基としては、限定するものではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、並びに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル等のベンゾ融合炭素環部分が挙げられる。例示的アリール基としては、限定するものではないが、環が６個の炭素原子を含む単環式の芳香族環系（本明細書において「（Ｃ６）アリール」と称される）も挙げられる。
【００２８】
本明細書において使用する時、用語「アリールアルキル」とは、少なくとも１つのアルキル置換基を有するアリール基、例えば、−アリール−アルキル−のことをいう。例示的アリールアルキル基としては、限定するものではないが、環が６個の炭素原子を含む単環式の芳香族環系を有するアリールアルキル（本明細書において「（Ｃ６）アリールアルキル」と称される）が挙げられる。
【００２９】
本明細書において使用する時、用語「アリールオキシ」とは、酸素原子と結合しているアリール基のことをいう。例示的アリールオキシ基としては、限定するものではないが、環が６個の炭素原子を含む単環式の芳香族環系を有するアリールオキシ（本明細書において「（Ｃ６）アリールオキシ」と称される）が挙げられる。
【００３０】
本明細書において使用する時、用語「アリールチオ」とは、硫黄原子と結合しているアリール基のことをいう。例示的アリールチオ基としては、限定するものではないが、環が６個の炭素原子を含む単環式の芳香族環系を有するアリールチオ（本明細書において「（Ｃ６）アリールチオ」と称される）が挙げられる。
【００３１】
本明細書において使用する時、用語「アリールスルホニル」とは、スルホニル基と結合しているアリール基、例えば、−Ｓ（Ｏ）２−アリール−のことをいう。例示的アリールスルホニル基としては、限定するものではないが、環が６個の炭素原子を含む単環式の芳香族環系を有するアリールスルホニル（本明細書において「（Ｃ６）アリールスルホニル」と称される）が挙げられる。
【００３２】
本明細書において使用する時、用語「ベンジル」とは、基−ＣＨ２−フェニルのことをいう。
【００３３】
本明細書において使用する時、用語「二環式アリール」とは、別の芳香族又は非芳香族炭素環又は複素環と融合しているアリール基のことをいう。例示的二環式アリール基としては、限定するものではないが、ナフチル又はその部分的に還元された形態、例えば、ジ−、テトラ−、又はヘキサヒドロナフチルが挙げられる。
【００３４】
本明細書において使用する時、用語「二環式ヘテロアリール」とは、別の芳香族又は非芳香族炭素環又は複素環と融合しているヘテロアリール基のことをいう。例示的二環式ヘテロアリールとしては、限定するものではないが、一方又は両方の環がヘテロ原子を含む、５，６又は６，６融合系が挙げられる。用語「二環式ヘテロアリール」はまた、一方又は両方の環がヘテロ原子を含む、還元された又は部分的に還元された形態の融合芳香族環系を包含する。この環系は、酸素、窒素、又は硫黄から独立して選択される最大３個までのヘテロ原子を含んでもよい。この二環式系は、任意に、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから選択される１以上の基によって置換されていてもよい。例示的二環式ヘテロアリールとしては、限定するものではないが、キナゾリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピリジニル、及びベンゾフラニルが挙げられる。
【００３５】
本明細書において使用する時、用語「カルバメート」とは、式中、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉが、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから互いに独立して選択される、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉという形態の基のことをいう。例示的カルバメートとしては、限定するものではないが、例えば、式中、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉのうちのすくなくとも１つが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジン等のアリール又はヘテロアリール独立して選択されるアリールカルバメート又はヘテロアリールカルバメートが挙げられる。
【００３６】
本明細書において使用する時、用語「カルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−のことをいう。
【００３７】
本明細書において使用する時、用語「カルボキシ」とは、基−ＣＯＯＨ又はその対応する塩、例えば、−ＣＯＯＮａ等のことをいう。用語カルボキシには、「カルボキシカルボニル」、例えば、カルボニル基と結合しているカルボキシ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａ等の塩等も含まれる。
【００３８】
本明細書において使用する時、用語「カルボキシアルコキシ」とは、アルコキシ基と結合している基−ＣＯＯＨ又はその対応する塩、例えば、−ＣＯＯＮａ等のことをいう。
【００３９】
本明細書において使用する時、用語「シアノ」とは、基−ＣＮのことをいう。
【００４０】
本明細書において使用する時、用語「シクロアルコキシ」とは、酸素と結合しているシクロアルキル基のことをいう。
【００４１】
本明細書において使用する時、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素又は３〜８個の炭素からなる一価の飽和又は不飽和の環式、二環式、又は架橋された二環式の炭化水素のことをいい、３〜８個の場合、本明細書においてシクロアルカンから誘導された「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」と称される。例示的シクロアルキル基としては、限定するものではないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、及びシクロペンテンが挙げられる。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンによって置換されていてもよい。シクロアルキル基は、その他のシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル基と融合することもできる。
【００４２】
本明細書において使用する時、用語「ジカルボン酸」とは、飽和及び不飽和の炭化水素ジカルボン酸及びその塩等の少なくとも２つのカルボン酸基を含む基のことをいう。例示的ジカルボン酸としてはアルキルジカルボン酸が挙げられる。ジカルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンによって置換されていてもよい。ジカルボン酸としては、限定するものではないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（−）リンゴ酸、（＋）／（−）酒石酸、イソフタル酸、及びテレフタル酸が挙げられる。ジカルボン酸には、無水物、イミド、ヒドラジド等のそのカルボン酸の誘導体、例えば、コハク酸無水物、スクシニミド等がさらに含まれる。
【００４３】
用語「エステル」とは、式中、Ｏが水素とは結合しておらず、Ｒｊ及びＲｋが、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸及びチオケトンから選択することができる、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、又は−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−という構造を有する基のことをいう。Ｒｋは水素であってもよいが、Ｒｊは水素であることができない。エステルは環状であってもよく、例えば、炭素原子とＲｊ、酸素原子とＲｋ、又はＲｊとＲｋが結合して３〜１２員の環を形成してもよい。例示的エステルとしては、限定するものではないが、Ｒｊ又はＲｋのうちの少なくとも１つがアルキルであるアルキルエステル、例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−等が挙げられる。例示的エステルとしてはまた、アリール又はヘテロアリールのエステル、例えば、Ｒｊ又はＲｋのうちの少なくとも１つが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジン等のヘテロアリール基であるもの、例えば、ニコチン酸エステルも挙げられる。例示的エステルとしてはまた、酸素が親分子基と結合している−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−という構造を有する逆エステルも挙げられる。例示的逆エステルとしては、コハク酸エステル、Ｄ−アルギン酸エステル、Ｌ−アルギン酸エステル、Ｌ−リジネート及びＤ−リジネートが挙げられる。エステルには、カルボン酸の無水物及び酸ハロゲン化物も含まれる。
【００４４】
用語「エーテル」とは、式中、Ｒｌ及びＲｍが、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はエーテルであり得る、−ＲｌＯ−Ｒｍ−という構造を有する基のことをいう。エーテルＲｌ又はＲｍによって親分子基と結合することができる。例示的エーテルとしては、限定するものではないが、アルコキシアルキル及びアルコキシアリール基が挙げられる。エーテルには、ポリエーテル、例えば、Ｒｌ及びＲｍの一方又は両方がエーテルであるものも含まれる。
【００４５】
本明細書において使用する時、「ハロ」又は「ハロゲン」又は「Ｈａｌ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのことをいう。
【００４６】
本明細書において使用する時、用語「ハロアルキル」とは、１以上のハロゲン原子によって置換されているアルキル基のことをいう。「ハロアルキル」には、１以上のハロゲン原子によって置換されているアルケニル又はアルキニル基も包含される。
【００４７】
本明細書において使用する時、用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、及び硫黄等の１以上のヘテロ原子、例えば、１〜３個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式、又は多環式の芳香族環系のことをいう。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトン等の１以上の置換基によって置換されていてもよい。ヘテロアリールは非芳香族環と融合することもできる。ヘテロアリール基の具体例としては、限定するものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルが挙げられる。例示的ヘテロアリール基としては、限定するものではないが、環が２〜５個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む単環式の芳香族環（この場合、本明細書においては「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と称される）が挙げられる。
【００４８】
本明細書において使用する時、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロサイクリック」とは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の３員、４員、５員、６員又は７員環のことをいう。複素環は芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族であり得る。複素環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトン等の１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４９】
複素環にはまた、上記複素環のうちのいずれかが、アリール、シクロアルキル、及び複素環から独立して選択される１個又は２個の環と融合している、二環式、三環式、及び四環式の基が含まれる。例示的複素環としては、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ビオチニル、シノリニル、ジヒドロフリルベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ビオチニル、シノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オンイル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、及びトリアゾリルが挙げられる。
【００５０】
本明細書において使用する時、用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基と結合しているヘテロシクリルのことをいう。
【００５１】
本明細書において使用する時、用語「ヘテロシクリルアルコキシ」とは、アルコキシ基と結合しているヘテロシクリルのことをいう。
【００５２】
本明細書において使用する時、用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨのことをいう。
【００５３】
本明細書において使用する時、用語「ヒドロキシアルコキシ」とは、アルコキシ基と結合しているヒドロキシ基のことをいう。
【００５４】
本明細書において使用する時、用語「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基と結合しているヒドロキシ基のことをいう。
【００５５】
本明細書において使用する時、用語「ヒドロキシアリール」とは、アリール基と結合しているヒドロキシ基のことをいう。
【００５６】
本明細書において使用する時、用語「ケトン」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ（例えば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）又は−ＲｎＣ（Ｏ）−ＲＯ−という構造を有する基のことをいう。ケトンはＲｎ又はＲＯによって別の基と結合することができる。Ｒｎ又はＲＯは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールであってもよく、あるいは、Ｒｎ又はＲＯは結合して、３〜１２員の環を形成してもよい。
【００５７】
本明細書において使用する時、用語「モノエステル」とは、一方のカルボン酸がエステルとして機能化されており、もう一方のカルボン酸が遊離カルボン酸又はカルボン酸の塩である、ジカルボン酸の類似体のことをいう。モノエステルの例としては、限定するものではないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸及びマレイン酸のモノエステルが挙げられる。
【００５８】
本明細書において使用する時、用語「ニトロ」とは、基−ＮＯ２のことをいう。
【００５９】
本明細書において使用する時、用語「ペルフルオロアルコキシ」とは、全ての水素原子がフッ素原子によって置換されているアルコキシ基のことをいう。
【００６０】
本明細書において使用する時、用語「ペルフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子によって置換されているアルキル基のことをいう。例示的ペルフルオロアルキル基としては、限定するものではないが、Ｃ１−５ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル等が挙げられる。
【００６１】
本明細書において使用する時、用語「ペルフルオロシクロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子によって置換されているシクロアルキル基のことをいう。
【００６２】
本明細書において使用する時、用語「フェニル」とは、６員炭素環の芳香族環のことをいう。フェニル基はまた、シクロヘキサン又はシクロペンタン環と融合することもできる。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトン等の１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００６３】
本明細書において使用する時、用語「ホスフェート」とは、式中、Ｒｘ及びＲｙが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホネート、スルホニル、及びチオであり得る、−ＯＰ（Ｏ）Ｏ２−、−ＲｘＯＰ（Ｏ）Ｏ２−、−ＯＰ（Ｏ）Ｏ２Ｒｙ−、又は−ＲｘＯＰ（Ｏ）Ｏ２Ｒｙ−という構造を有する基のことをいう。
【００６４】
本明細書において使用する時、用語「スルフィド」とは、式中、Ｒｚが、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びケトンであり得る、ＲＺＳ−という構造を有する基のことをいう。本明細書において使用する時、用語「アルキルスルフィド」とは、硫黄原子と結合しているアルキル基のことをいう。
【００６５】
本明細書において使用する時、用語「スルフィニル」とは、式中、Ｒｐ及びＲｓが、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンであり得る、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｐＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｐＳ（Ｏ）ＯＲｑ−、又は−Ｓ（Ｏ）ＯＲｑ−という構造を有する基のことをいう。例示的スルフィニル基としては、限定するものではないが、式中、Ｒｐ又はＲｑのうちの少なくとも１つが、アルキル、アルケニル又はアルキニルであるアルキルスルフィニルが挙げられる。
【００６６】
本明細書において使用する時、用語「スルホンアミド」とは、式中、Ｒｔ、Ｒｒ、及びＲｓが、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルであり得る、−（Ｒｒ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ−又は−Ｒｔ（Ｒｒ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓという構造を有する基のことをいう。例示的スルホンアミドとしては、アルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアルキルである場合）、アリールスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアリールである場合）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがシクロアルキルである場合）、及びヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがヘテロシクリルである場合）等が挙げられる。
【００６７】
本明細書において使用する時、用語「スルホネート」とは、基−ＯＳＯ３−のことをいう。スルホネートとしては、−ＯＳＯ３Ｎａ、−ＯＳＯ３Ｋ等などの塩及び酸−ＯＳＯ３Ｈが挙げられる。
【００６８】
用語「スルホン酸」とは、基−ＳＯ３Ｈ−−及びその対応する塩、例えば、−ＳＯ３Ｋ−−、−ＳＯ３Ｎａ−−のことをいう。
【００６９】
本明細書において使用する時、用語「スルホニル」とは、式中、Ｒｕが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルであり得る、ＲｕＳＯ２−という構造を有する基、例えば、アルキルスルホニルのことをいう。本明細書において使用する時、用語「アルキルスルホニル」とは、スルホニル基と結合しているアルキル基のことをいう。「アルキルスルホニル」基は、任意に、アルケニル又はアルキニル基を含んでいてもよい。
【００７０】
用語「チオケトン」とは、−ＲＶ−Ｃ（Ｓ）−ＲＷ−という構造を有する基のことをいう。このケトンはＲｖ又はＲｗによって別の基と結合することができる。Ｒｖ又はＲｗは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールであるか、あるいは、Ｒｖ又はＲｗは結合して３〜１２員環を形成することができる。
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」基とは、総称的に「飽和及び不飽和の炭化水素」のことをいい、「アルコキシ」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、及びＮから選択される少なくとも１つの基によって置換されていても又は割り込まれていてもよい。
【００７１】
本明細書において使用する時、「適当な置換基」とは、本発明の化合物又はそれらの調製のために有用な中間体の合成的又は薬学的有用性を無効にしない基のことをいう。適当な置換基の例としては、限定するものではないが：Ｃ１−２２、Ｃ１−８、及びＣ１−６アルキル、アルケニル又はアルキニル；Ｃ１−６アリール、Ｃ２−５ヘテロアリール；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−２２、Ｃ１−８、及びＣ１−６アルコキシ；Ｃ６アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；−ＮＨ（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、又はＣ１−６アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、及びＣ１−６アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、又は−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２等のアミノ；ホルミル；−ＣＯ（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、及びＣ１−６アルキル）等のケトン、−ＣＯ２（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、及びＣ１−６アルキル）及び−ＣＯ２（Ｃ６アリール）等の−ＣＯ（（Ｃ６アリール）エステル；及びヘテロシクリルが挙げられる。当業者であれば、本発明の化合物の安定性及び薬理活性及び合成活性に基づき適当な置換基を容易に選択することができる。
【００７２】
本明細書において使用する時、用語「薬学的に許容可能な担体」とは、薬剤投与に適合し得る任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤等のことをいう。薬学的活性物質に対するかかる媒質及び物質の使用は当技術分野において周知である。この組成物はまた、補充的、付加的、又は促進的な治療的機能を提供するその他の活性化合物を含んでもよい。
【００７３】
本明細書において使用する時、用語「薬学的に許容可能な組成物」とは、１以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された、本明細書において開示された少なくとも１つの化合物を含む組成物のことをいう。
【００７４】
本明細書において使用する時、用語「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、適当な医学的判断において、過度の毒性、刺激症状、アレルギー反応を伴わずにヒト及びより下等な動物の組織と接触させて使用するために適当であり、適度な利点／リスク比の釣り合いが取れていて、目的とする用途に対して有効であり、可能であれば、両性イオン形態の本発明の化合物である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，及びＲｏｃｈｅ，Ｅ．Ｂ．，ｅｄ．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７において検討がなされており、両文献は参照により本明細書に組み入れられる。
【００７５】
一実施形態において、薬学的に許容可能なプロドラッグとは、宿主内で代謝、例えば、加水分解又は酸化されて、本発明の化合物が形成される化合物のことをいう。プロドラッグの典型例としては、活性化合物の機能性部分に生物学的に変化しやすい保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されることにより活性化合物が生成され得る化合物が挙げられる。
【００７６】
本明細書において記載されている化合物のいずれもが、活性、バイオアベイラビリティ、安定性を増大させるために、又は、さもなければ化合物の特性を変化させるために、プロドラッグとして投与することができる。多数のプロドラッグリガンドが公知である。一般的に、本発明の化合物のアルキル化、アシル化又は親油性修飾は式１の安定性を増大させ得る。化合物の１以上の水素と置換し得る置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖類等の炭化水素、１，２−ジアシルグリセロール及びアルコールである。多くのものが、Ｒ．Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１−１７に記載されている。これらのいずれもが、本開示化合物と組み合わせて使用することにより所望の効果を達成することができる。
【００７７】
用語「薬学的に許容可能な塩」又は「複合体」とは、本発明の組成物に使用される化合物に存在し得る酸性又は塩基性基の塩のことをいう。一実施形態において、これらの塩は、本発明化合物の所望の生物学的活性を保持し、最小に所望でない毒性を示す。薬学的に許容可能な塩の例は、生理学的許容可能な陰イオンを形成する酸によって形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アルファ−ケトグルタル酸塩及びアルファ−グリセロホスフェートである。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩等の適当な無機塩も形成され得る。あるいは、薬学的に許容可能な塩は、生理学的許容可能な陰イオンを適当な酸が供与しながら、アミン等の十分に塩基性である化合物を用いて生成させてもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）塩又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を作ってもよい。
【００７８】
かかる塩の非限定的例は、（ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）によって形成された酸付加塩、並びに、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタリンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸等の有機酸によって形成された塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム等などの金属陽イオン、又は、アンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、又はエチレンジアミンから形成される陽イオンによって形成された塩基付加塩；又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の組み合わせ；例えば、タンニン酸亜鉛塩等である。この定義には当業者に公知の薬学的に許容可能な４級塩も含まれ、具体的には式−−ＮＲ．ｓｕｐ．＋Ａ．ｓｕｐ．−で表される４級アンモニウム塩が含まれ、式中、Ｒは上記定義の通りであり、Ａは、クロリド、ブロミド、ヨージド、−−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート等の対イオン（例えば、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、及びジフェニル酢酸塩）である。
【００７９】
ＦＤＡに認可されている特定の塩は、便利なことに陰イオンと陽イオンとに分けられ得る（Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ（１９９４）Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，ＦＤＡ，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ；Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ａｎｄ  Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３，Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｄｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｂｏｙｌａｎ，  ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ（１９９６））。その中で、認可されている陰イオンとしては、アセグルメート、アセフィリネート、アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アセチルアスパラギネート、アセチルアスパルテート、アジピン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、ショウノウ酸塩、カムシラート、炭酸塩、クロリド、クロロフェノキシアセテート、クエン酸塩、クロシル酸塩、クロムシラート、シクラメート、デヒドロコール酸塩、ジヒドロクロリド、ジマロン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、エチルブロミド、エチルサルフェート、フェンディゾエート、フォスファテックス、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロホスフェート、グリシン酸塩、グリコリルアルシニレート、グリシルリジン酸塩、馬尿酸塩、ヘミサルフェート、ヘキシルレゾルシネート、ハイベンゼート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホネート、ヒドロキシベンゾエート、ヒドロキシナフトエート、ヒクラート、ヨージド、イセチオナート、乳酸塩、ラクトビオネート、リジン、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルヨージド、硝酸メチル、硫酸メチル、モノホスアデニン、ムケート、ナパジシラート、ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタル酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、硫酸塩、パクラート、プリクリリックス、ポリスチレックス、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ピリドキシルホスフェート、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、ステアリールサルフェート、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、塩基性サリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テプロシラート、テレフタレート、テオクレート、チオシアネート、チジアシケート、チモンアシケート、トシル酸塩、トリエタヨージド、トリエタヨージド、ウンデカン酸塩、及びキシナフォエートが挙げられる。認可されている陽イオンとしては、アンモニウム、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、カルシウム、カルニチン、��レミゾール、クロルシクリジン、コリン、ジベニルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジエチルアンモニウムジオールアミン、エグルミン、エルブミン、エチレンジアミン、ヘプタミノール、ヒドラバミン、ヒドロキシエチルピロリドン、イミダゾール、メグルミン、オラミン、ピペラジン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、プロカイン、ピリドキシン、トリエタノールアミン、及びトロメタミンが挙げられる。金属陽イオンとしては、アルミニウム、ビスマス、カルシウム、リチウム、マグネシウム、ネオジウム、カリウム、ルビジウム、ナトリウム、ストロンチウム及び亜鉛が挙げられる。
【００８０】
特定の種類の塩を有機アミン塩として分類することができる。これらの塩を形成させるために使用される有機アミンは、１級アミン、２級アミン又は３級アミンであってもよく、アミンの置換基は、直鎖状、分子鎖状、又は、２以上のアミン置換基の結合により形成される環状構造等の環状の基であってもよい。特に対象となるのは、アルジトール又は炭化水素部分等の１以上のヒドロキシアルキル基によって置換されている有機アミンである。これらのヒドロキシ置換されている有機アミンは、環状であっても、非環状であってもよく、両種類は、１級アミン、２級アミン又は３級アミンであってもよい。環状のヒドロキシ置換アミンの一般的種類はアミノ糖である。
【００８１】
本開示化合物は、１以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでもよく、したがって、幾何異性体、光学異性体又はジアストレオマー等の立体異性体として存在する。本明細書において使用する時、用語「立体異性体」は、幾何異性体、光学異性体又はジアストレオマーの全てから構成される。これらの化合物は、立体性をもたらす炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」又は「Ｓ」によって表し得る。本発明はこれらの化合物の各種立体異性体及びそれらの混合物を包含する。立体異性体は光学異性体及びジアストレオマーを含む。光学異性体又はジアストレオマーの混合物は、命名において「（±）」と表すことができるが、当業者であれば、ある構造が暗黙のうちにキラル中心を示し得ることを認識するであろう。
【００８２】
本発明の化合物がキラル中心を有し、光学的に活性なラセミ体中に存在して、単離され得ることが理解される。いくつかの化合物は多形を示し得る。本発明は、本明細書において記載される有用な特性を有する本発明の化合物の任意の、ラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー、多形、若しくは立体異性体、又はそれらの組み合わせを包含することを理解すべきであり、光学的活性な形態を調製する方法は当技術分野において周知である（例えば、再結晶化技法によるラセミ体の分割による、光学的活性な開始物質からの合成による、キラル合成による、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる分離による）。
【００８３】
幾何異性体は本発明の化合物においても存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置又は炭素環の周りの置換基の配置から生じる各種幾何異性体及びそれらの組み合わせを包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は「Ｚ」又は「Ｅ」で表され、この場合、用語「Ｚ」及び「Ｅ」はＩＵＰＡＣの基準にしたがって使用される。特に指定されないかぎり、二重結合を示す構造はＥ及びＺ異性体の両方を包含する。
【００８４】
あるいは、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は「シス」又は「トランス」と称することができ、この場合、「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は「シス」又は「トランス」と称される。用語「シス」は環の面の同じ側にある置換基を表し、用語「トランス」は環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と表される。
発明の実施形態
一実施形態は、治療的有効量の式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び水和物を投与する工程を含む、哺乳動物におけるＶＣＡＭ−１の発現、ＭＣＰ−１の発現及び／又はＳＭＣの増殖を抑制するための方法を提供する：
【００８５】
【化５】
2009502970.tif 000004
式中：
Ｘは、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１３、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ及びＮＲ１１から選択され、Ｒ１１はＲ１３と同じであっても異なっていてもよく；
Ｙは、ＣＲ１２、ＣＲ１２Ｒ１４、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ及びＮＲ１２から選択され、Ｒ１２はＲ１４と同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから互いに独立して選択されるか、又は
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＷはＣ及びＮから独立して選択され、ＷがＮである場合、ｐは０であり、ＷがＣである場合、ｐは１であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され；  ＹがＯである場合、ＸはＣＯでなく；
少なくとも１つのＷがＮでない場合、
ａ）Ｘ及びＹはそれぞれＣＯであるか、
ｂ）ＸはＮＲ１１であり、Ｚ２は二重結合であるか、又は
ｃ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成する。
【００８６】
一実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７のうちの少なくとも１つは、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、カルボキシアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシルから選択される。
【００８７】
一実施形態において、Ｘは、ＣＲ１１、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ１１及びＯから選択され；Ｙは、ＣＲ１２、ＣＯ、及びＮＲ１２から選択される。別の実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＣＯである。
【００８８】
一実施形態において、Ｚ１及びＺ３は単結合であり、Ｚ２は二重結合である。別の実施形態において、Ｚ１は二重結合であり、ＹはＣＯである。別の実施形態において、Ｚ１及びＺ３は二重結合である。
【００８９】
一実施形態において、式１の環Ａにおける少なくとも１つのＷがＮである。別の実施形態において、（Ｒ４）ｐと結合しているＷがＮである。別の実施形態において、（Ｒ１０）ｐと結合しているＷがＮである。別の実施形態は、式１の環Ｃにおける少なくとも１つのＷがＮであることを提供する。別の実施形態において、（Ｒ７）ｐと結合しているＷがＮである。
【００９０】
一実施形態は、式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び水和物を提供する：
【００９１】
【化６】
2009502970.tif 000005
式中：
Ｘは、ＣＲ１１、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ１１及びＯから選択され；
Ｙは、ＣＲ１２、ＣＯ、及びＮＲ１２から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７は、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、カルボキシアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、水素、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシルから互いに独立して選択されるか、又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＷはＣ及びＮから独立して選択され、ＷがＮである場合、ｐは０であり、ＷがＣである場合、ｐは１であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され；  少なくとも１つのＷがＮでない場合、
ａ）Ｘ及びＹはそれぞれＣＯであるか、又は
ｂ）ＸはＮＲ１１であり、Ｚ２は二重結合である。
【００９２】
代替的実施形態が式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【００９３】
【化７】
2009502970.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１７は、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２２）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジル、フェニル、カルボニル、チオケトン、水素、ヒドロキシル［ＯＨ］、アセチル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド、カルバメート、ハロゲン、ブロミド［Ｂｒ］、ヨージド［Ｉ］、フルオライド［Ｆ］、クロライド［Ｃｌ］、ＣＦ３、ＣＣｌ３、スルホン酸［−ＳＯ３Ｈ］、ホスフェート、Ｏ−サルフェート［サルフェートコンジュゲート］、Ｏ−グルコロニデート［グルコロン（グルクロン）酸コンジュゲート］、モノエステル、ジカルボン酸、＃ＳＴＲ５５＃、＃ＳＴＲ６６＃、＃ＳＴＲ７７＃、＃ＳＴＲ８８＃、＃ＳＴＲ９９＃、＃ＳＴＲ１００＃からなる群より独立して選択され、
式中、ＷはＣ又はＮであってもよく；
式中、Ｗが窒素原子である場合、この窒素原子は、利用可能な価電子のため３つの共有結合とのみ結合し得る。
【００９４】
以下の構造は、式１の化合物の一実施形態における窒素配置を表す：
【００９５】
【化８】
2009502970.tif 000007
（式中、同じものがいずれのＷにも適用される）；
又は
【００９６】
【化９】
2009502970.tif 000008
（式中、同じものがいずれのＷにも適用される）：
式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＲ１１、ＣＲ１３、ＣＨＲ１１、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ１１であってもよく、但し、Ｘ及びＹは、上記Ｘ及びＹの定義により利用可能な価電子数を超えない
Ｙは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＲ１２、ＣＲ１４、ＣＨＲ１２、ＣＨＲ１４、ＣＲ１１Ｒ１４、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ１１であってもよく、但し、Ｘ及びＹは、上記Ｘ及びＹの定義により利用可能な価電子数を超えない
Ｚは、単結合、二重結合又は三重結合であってもよく、但し、Ｘ及びＹは、上記Ｘ及びＹの定義により利用可能な価電子数を超えない
この場合、
＃ＳＴＲ５５＃は、
【００９７】
【化１０】
2009502970.tif 000009
であり；
＃ＳＴＲ６６＃は、
【００９８】
【化１１】
2009502970.tif 000010
であり；
＃ＳＴＲ７７＃は、
【００９９】
【化１２】
2009502970.tif 000011
【０１００】
【化１３】
2009502970.tif 000012
であり；
＃ＳＴＲ８８＃は、
【０１０１】
【化１４】
2009502970.tif 000013
であり；
＃ＳＴＲ９９＃は、
【０１０２】
【化１５】
2009502970.tif 000014
であり；
＃ＳＴＲ１００＃は、
【０１０３】
【化１６】
2009502970.tif 000015
であり；
Ｒ１５及びＲ１６は、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２２）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジル、フェニル、カルボニル、水素、ヒドロキシル（ＯＨ）、アセチル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド、カルバメート、ハロゲン、ブロミド（Ｂｒ）、ヨージド（Ｉ）、フルオライド（Ｆ）、クロライド（Ｃｌ）、ＣＦ３、ＣＣｌ３、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、ホスフェート、又はそれらの誘導体からなる群より独立して選択される置換基であって、この場合、この誘導体は、置換されていても、分枝鎖状になっていても、Ｓ、Ｎ又はＯによって置換されている１以上のＣ原子を有していてもよく；
この場合、式１の化合物は、以下から選択される少なくとも１つの条件を有する：
Ｒ７はヒドロキシルである；
少なくとも１つのＷはＮである；
Ｒ１−Ｒ１０のうちの少なくとも１つは、＃ＳＴＲ７７＃、＃ＳＴＲ８８＃又は＃ＳＴＲ９９＃である；
Ｒ１−Ｒ１０のうちの少なくとも１つは、＃ＳＴＲ６６＃である；
Ｒ１−Ｒ１０のうちの１つは、モノエステルである；
Ｒ１−Ｒ１０のうちの１つは、ジカルボン酸である；
Ｒ１−Ｒ１０のうちの１つは、コハク酸である；
Ｒ７は＃ＳＴＲ５５＃である；
Ｒ７及びＲ２は＃ＳＴＲ５５＃である；
Ｒ７及びＲ２はヒドロキシルである；及び
Ｒ７は＃ＳＴＲ６６＃である。
【０１０４】
式１の非限定的実施形態としては、以下のものが挙げられる：
Ｒ７はヒドロキシルであり、少なくとも１つのＷはＮである；
Ｒ７はヒドロキシルであり、Ｒ１−Ｒ６及びＲ８−Ｒ１０のうちの少なくとも１つは＃ＳＴＲ６６＃である；
Ｒ７はヒドロキシルであり、Ｒ１−Ｒ６及びＲ８−Ｒ１０のうちの少なくとも１つは＃ＳＴＲ７７＃、＃ＳＴＲ８８＃又は＃ＳＴＲ９９＃である；及び
Ｒ７は＃ＳＴＲ６６＃であり、少なくとも１つのＷはＮである。
【０１０５】
式１で表されるその他の代替的実施形態としては、
【０１０６】
【化１７】
2009502970.tif 000016
【０１０７】
【化１８】
2009502970.tif 000017
【０１０８】
【化１９】
2009502970.tif 000018
【０１０９】
【化２０】
2009502970.tif 000019
【０１１０】
【化２１】
2009502970.tif 000020
又は、その薬学的に許容可能な塩を挙げることができ、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１７は、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２２）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジル、フェニル、カルボニル、チオケトン、水素、ヒドロキシル［ＯＨ］、アセチル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド、カルバメート、ハロゲン、ブロミド［Ｂｒ］、ヨージド［Ｉ］、フルオライド［Ｆ］、クロライド［Ｃｌ］、ＣＦ３、ＣＣｌ３、スルホン酸［−ＳＯ３Ｈ］、ホスフェート、Ｏ−サルフェート［サルフェートコンジュゲート］、Ｏ−グルコロニデート［グルコロン（グルクロンとしても知られる）酸コンジュゲート］、モノエステル、ジカルボン酸、＃ＳＴＲ５５＃、＃ＳＴＲ６６＃、＃ＳＴＲ７７＃、＃ＳＴＲ８８＃、＃ＳＴＲ９９＃、＃ＳＴＲ１００＃からなる群より独立して選択され、
式中、ＷはＣ又はＮであってもよく；
式中、Ｗが窒素原子である場合、この窒素原子は、利用可能な価電子のため３つの共有結合とのみ結合し得る。
【０１１１】
以下の構造は、式１の化合物の一実施形態における窒素配置を表す：
【０１１２】
【化２２】
2009502970.tif 000021
（式中、同じものがいずれのＷにも適用される）；
又は
【０１１３】
【化２３】
2009502970.tif 000022
（式中、同じものがいずれのＷにも適用される）：
式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＲ１１、ＣＲ１３、ＣＨＲ１１、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ１１であってもよく、但し、Ｘ及びＹは、上記Ｘ及びＹの定義により利用可能な価電子数を超えない
Ｙは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＲ１２、ＣＲ１４、ＣＨＲ１２、ＣＨＲ１４、ＣＲ１１Ｒ１４、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ１１であってもよく、但し、Ｘ及びＹは、上記Ｘ及びＹの定義により利用可能な価電子数を超えない
Ｚは、単結合、二重結合又は三重結合であってもよく、但し、Ｘ及びＹは、上記Ｘ及びＹの定義により利用可能な価電子数を超えない
＃ＳＴＲ５５＃は、
【０１１４】
【化２４】
2009502970.tif 000023
であり；
＃ＳＴＲ６６＃は、
【０１１５】
【化２５】
2009502970.tif 000024
であり；
＃ＳＴＲ７７＃は、
【０１１６】
【化２６】
2009502970.tif 000025
であり；
＃ＳＴＲ８８＃は、
【０１１７】
【化２７】
2009502970.tif 000026
であり；
＃ＳＴＲ９９＃は、
【０１１８】
【化２８】
2009502970.tif 000027
であり；
＃ＳＴＲ１００＃は、
【０１１９】
【化２９】
2009502970.tif 000028
であり；
Ｒ１５及びＲ１６は、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２２）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジル、フェニル、カルボニル、水素、ヒドロキシル（ＯＨ）、アセチル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド、カルバメート、ハロゲン、ブロミド（Ｂｒ）、ヨージド（Ｉ）、フルオライド（Ｆ）、クロライド（Ｃｌ）、ＣＦ３、ＣＣｌ３、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、ホスフェート、又はそれらの誘導体からなる群より独立して選択される置換基であって、この場合、この誘導体は、置換されていても、分枝鎖状になっていても、Ｓ、Ｎ又はＯによって置換されている１以上のＣ原子を有していてもよく；
この場合、式１の非限定的例は、以下から選択される少なくとも１つの条件を有する：
Ｒ７はヒドロキシルである；
少なくとも１つのＷはＮである；
Ｒ１−Ｒ１０のうちの少なくとも１つは、＃ＳＴＲ７７＃、＃ＳＴＲ８８＃又は＃ＳＴＲ９９＃である；
Ｒ１−Ｒ１０のうちの少なくとも１つは、＃ＳＴＲ６６＃である；
Ｒ１−Ｒ１０のうちの１つは、モノエステルである；
Ｒ１−Ｒ１０のうちの１つは、ジカルボン酸である；
Ｒ１−Ｒ１０のうちの１つは、コハク酸である；
Ｒ７は＃ＳＴＲ５５＃である；
Ｒ７及びＲ２は＃ＳＴＲ５５＃である；
Ｒ７及びＲ２はヒドロキシルである；及び
Ｒ７は＃ＳＴＲ６６＃である。
【０１２０】
非限定的例としては、
Ｒ７がヒドロキシルであり、少なくとも１つのＷがＮである；
Ｒ７がヒドロキシルであり、Ｒ１−Ｒ６及びＲ８−Ｒ１０のうちの少なくとも１つが＃ＳＴＲ６６＃である；
Ｒ７がヒドロキシルであり、Ｒ１−Ｒ６及びＲ８−Ｒ１０のうちの少なくとも１つが＃ＳＴＲ７７＃、＃ＳＴＲ８８＃又は＃ＳＴＲ９９＃である；及び
Ｒ７が＃ＳＴＲ６６＃であり、少なくとも１つのＷがＮである
式１の化合物が挙げられる。
【０１２１】
医薬製剤及び処置方法
本発明の実施形態は、１以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化される、本明細書において開示される化合物を含む医薬組成物も提供する。これらの製剤には、経口、経直腸、局所、バッカル及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、静脈内）投与に適したものが含まれるが、任意の所定の場合において最も適当な投与形態は、治療される症状の程度及び重篤度並びに使用される特定の化合物の特性に依存し得る。
【０１２２】
経口投与に好適な製剤は、カプセル、カシェ剤、トローチ又は錠剤等の別々の単位であってもよく、それぞれは所定の量の化合物を、粉末又は顆粒として；水性又は非水性の液体中の溶液又は懸濁液として；又は、水中油又は油中水のエマルジョンとして含有する。示されるように、このような製剤は任意の好適な医薬的な方法により調製され得、その中には、活性化合物及び担体又は賦形剤（１以上の付加的成分を構成し得る）を関連付ける事に関するステップを含む。担体は、製剤中のその他の成分と適合可能であるという意味で、許容可能なものでなければならず、投与される者に対し有害なものであってはならない。担体は、固体または液体、もしくはその両方であることができ、化合物を単位投与量の製剤、例えば、活性化合物の重量で０．０５％〜９５％を含有し得る錠剤等に製剤化することができる。その他の医薬的に活性な物質は、別の化合物を含有するものであってもよい。本発明の製剤は、原則的には成分を混合するというよく知られた医薬的な手法の任意のものによリ調製され得る。
【０１２３】
固体組成物のための、通常の非毒性固体担体としては、例えば、医薬グレードの、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。医薬的に投与可能な液体状の組成物は、本明細書に記載するような活性化合物及び賦形剤中の付加的な医薬アジュバントを、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の中に溶解する又は分散させ、溶液又は懸濁液とすることにより調製することができる。通常、好適な製剤は、活性化合物を液状または微粉末の固体担体、またはその両方と均一に且つ十分に混合することにより調製され、次いで、必要に応じそれを成形する。例えば、錠剤は、その化合物の粉末又は顆粒を圧縮するまたは成型することにより調製することができ、１またはそれ以上の付加成分を任意に含む。圧縮錠は、粉末又は顆粒状のさらさらした形態の化合物を、所望により結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は界面活性剤／分散剤と共に、好適な装置で圧縮することにより調製することができる。成型錠は、不活性な液状希釈剤で湿潤した粉末化合物を、好適な装置で成型することにより製造することができる。
【０１２４】
バッカル（舌下）投与に適した製剤としては、香りの付いた基材、通常は、スクロース及びアカシア又はトラガカント、中に化合物を含むロゼンジ剤、並びに、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア等の不活性基材中に化合物を含むトローチ剤が挙げられる。
【０１２５】
非経口投与に好適な本発明の製剤は、意図される投与対象の血液とほぼ等張な、化合物の滅菌された水性調製物を含んでなる。投与は皮下、筋肉内、または皮内への注射によっても効果的であるが、これらの調製物は静脈内に投与される。このような調製物は、従来は、化合物を水と混合して、得られる溶液を滅菌し血液と等張とすることにより調製され得る。本発明の注射可能な組成物は、０．１〜５％  ｗ／ｗの活性化合物を含み得る。
【０１２６】
直腸内投与のために好適な製剤は、単位投与量の坐剤として示される。これらは１以上の従来の固体担体、例えば、カカオバター等を化合物と混合し、次いで得られた混合物を成型することにより調製される。
【０１２７】
皮膚に対する局所的な適用に好適な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾル、またはオイルの形態を取り得る。使用可能な担体及び賦形剤には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール水、及びそれらの２以上の組み合わせを含み得る。活性化合物は通常、組成物の約０．１％〜約１５％  ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜約２％の濃度で存在する。
【０１２８】
投与される活性化合物の量は、処置される対象、その対象の体重、投与方法及び処方する医師の判断に依存し得る。
【０１２９】
別の実施形態において、カプセル化された化合物の、月１回、又は年１回等の断続的な投与が用いられる場合がある。カプセル化は、作用部位への接近を助け、活性成分の同時投与を可能にし、理論的には相乗効果を奏する。標準的な投与計画に従って、医師は迅速に最適な投与量を決定でき、そのような投与量を実現するために投与を改変することができるであろう。
【０１３０】
本明細書中で開示される、化合物又は組成物の治療的有効量は、化合物の治療的効果を調べることにより、測定することができる。毒性及び治療効果は、細胞培養又は実験動物における、例えば、ＬＤ５０（その集合の５０％に対する致死量）及びＥＤ５０（その集合の５０％に対し治療的効果を奏する投与量）等の標準的な医薬的手順により調べることができる。毒性及び治療的効果の間の投与量の比率が治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比率として表現することができる。大きな治療指数を呈する組成物が好ましい。
【０１３１】
治療的に有効な投与量は、細胞培養アッセイからまず算出することができる。投与量は、細胞培養アッセイ又は動物モデル中で調べた時に、ＩＣ５Ｏ（すなわち、症状において最大量の半分の阻害を達成する処置濃度）を含む範囲の循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデル中で計算することができる。血漿中のレベルは、例えば、高性能液体クロマトグラフィーにより測定可能である。任意の特定な投与量の効果は、好適なバイオアッセイによりモニターすることができる。投与量の例は：約０．１×ＩＣ５０、約０．１×ＩＣ５０、約０．５×ＩＣ５０、約１×ＩＣ５０、約５×ＩＣ５０、約１０×ＩＣ５０、約５０×ＩＣ５０、及び約１００×ＩＣ５０である。
【０１３２】
細胞培養アッセイまたは動物を用いた研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投与量範囲を決定するために用いることができる。動物モデル中で達成された治療的に効果を有する投与量は、ヒトを含む別の動物で使用するために、当該技術分野で公知の変換因子を用いて変換することができ（例えば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  （１９６６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ５０，  ２１９−２４４）、表１は等価表面積用量因子）である。
【０１３３】
【化３０】
2009502970.tif 000029
このような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどないか又は全くないＥＤ５０を含む循環中の濃度範囲内である。投与量は、この範囲内で、用いられる投与形態及び用いられる投与経路に依存して変化し得る。通常は、治療的に効果を有する量は、対象の年齢、状態、性別並びにその対象における医学的状態の重篤度に応じて変化し得る。投与量は、必要に応じ、観察される処置の効果に合わせて、医師によって判断され、調節することができる。
【０１３４】
一実施形態において、本明細書において開示されている化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物は、別の治療薬と併用して投与される。もう一方の治療薬が、フラボノイド化合物単独の投与と比較して、付加的又は相乗的価値を提供し得る。治療薬は、例えば、スタチン、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン又はフィブラート）、胆汁酸結合樹脂、ナイアシン、ＲＸＲアゴニスト、抗肥満薬、ホルモン、チロホスチン、スルホニルウレア系薬物、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アポリポタンパク質Ｅ、循環器系薬物、ＨＤＬ上昇薬、ＨＤＬエンハンサー、又はアポリポタンパク質Ａ−ＩＶ及び／若しくはアポリポタンパク質遺伝子のレギュレーターであってもよい。
【０１３５】
一実施形態は、哺乳動物におけるＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１及び／又はＳＭＣの増殖等の炎症のマーカーの発現の変化によって特徴付けられる炎症症状及び関連する疾患状態を処置、予防又は緩和するための方法を提供する。一実施形態において、炎症症状及び関連する疾患状態は、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１及び／又はＳＭＣの増殖の抑制が望ましい場合におけるものである。
【０１３６】
別の実施形態は、哺乳動物における血管炎症等の炎症のマーカーを調節する方法、並びに、炎症性疾患及び循環器疾患及び関連する疾患状態の処置及び予防におけるそれらの使用を提供する。
【０１３７】
一実施形態において、循環器疾患又は炎症性疾患等の炎症症状を処置、予防又は緩和する方法は、治療的有効量の開示された化合物を投与する工程を含む。開示された化合物は、開示された化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物として投与してもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な組成物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な製剤として；必要に応じて、治療薬又は少なくとも１つのその他の本発明の化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される。併用療法においては、有効用量の２以上の薬剤が一緒に投与されるのに対して、交互療法においては、有効用量の各薬剤が連続的に投与される。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、医薬製剤、又はプロドラッグとして；必要に応じて、治療薬又は少なくとも１つのその他の本発明の化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される。
【０１３９】
本発明の実施形態は、患者に治療的有効量の本発明の化合物、又は別の実施形態においては本発明の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を投与する工程を含む、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１、及び／又はＳＭＣの増殖によって媒介される循環器疾患を処置、予防又は緩和するための方法を提供する。
【０１４０】
「循環器疾患」とは、心臓及び循環器系の疾患のことをいう。予防又は処置のために本発明の化合物が有用である循環器疾患としては、メタボリックシンドローム、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、卒中、虚血、内皮機能障害（特に、血管の弾性に影響を与えるもの）、末梢血管疾患、冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、脳梗塞、肥満、再潅流傷害、血管形成術による再狭窄、高血圧、糖尿病性血管合併症及び血栓症が挙げられる。
【０１４１】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、循環器疾患を処置、予防又は緩和するために、患者に治療的有効量で投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な組成物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な製剤として；必要に応じて、治療薬又は少なくとも１つのその他の本発明の化合物を用いた併用療法又は交互療法の中で投与される。
【０１４２】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、再狭窄を処置、予防又は緩和するために、患者に治療的有効量で投与される。一実施形態において、再狭窄は血管形成術による再狭窄である。別の実施形態において、再狭窄は血管形成術後再狭窄である。別の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な製剤、又はプロドラッグとして；必要に応じて、治療薬又は少なくとも１つのその他の本発明の化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される。
【０１４３】
本発明の実施形態は、患者に治療的有効量の本発明の化合物、又は別の実施形態においては本発明の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を投与する工程を含む、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１、及び／又はＳＭＣの増殖によって媒介される炎症性疾患を処置、予防又は緩和するための方法を提供する。
【０１４４】
「炎症性疾患」には、ＶＣＡＭ−１及び／又はＭＣＰ−１によって媒介される疾患が含まれる。予防又は処置するために本発明の化合物が有用である炎症性疾患としては、関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後後発性及び慢性固形臓器拒絶症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性血管症、眼の炎症、ブドウ膜炎、鼻炎、虚血−再潅流傷害、血管形成術後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、消化管アレルギー、結膜炎、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、アンギナ、及び小動脈疾患が挙げられる。
【０１４５】
一実施形態において、予防又は処置するために本発明の化合物が有用である炎症性疾患は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３８０４８号には開示されていない、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１、及び／又はＳＭＣの増殖によって媒介される疾患、症状及び障害を含む。例えば、炎症性疾患は、虚血−再潅流傷害、血管形成術後再狭窄、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、アンギナ、及び小動脈疾患ではない場合もあり得る。
【０１４６】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＶＣＡＭ−１の発現抑制のために治療的有効な量で患者に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な組成物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な製剤として；必要に応じて、治療薬又は少なくとも１つの本発明の化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される。
【０１４７】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＭＣＰ−１の発現抑制のために治療的有効な量で患者に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な組成物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な製剤として；必要に応じて、治療薬又は少なくとも１つの本発明の化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される。
【０１４８】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＳＭＣの増殖抑制のために治療的有効な量で患者に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な組成物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な製剤として；必要に応じて、治療薬又は少なくとも１つの本発明の化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される。
【０１４９】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＭＣＰ−１及びＶＣＡＭ−１の発現抑制のために治療的有効な量で患者に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な組成物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な製剤として；必要に応じて、治療薬又は少なくとも１つの本発明の化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される。
【０１５０】
別の態様において、本発明は、当該組成物が有効なＳＭＣ増殖抑制量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び／又は薬学的に許容可能な組成物を含む、ＳＭＣの増殖によって媒介される疾患又は障害を処置、予防又は緩和するための医薬製造のための本発明化合物の使用を提供する。
【０１５１】
別の態様において、本発明は、患者に、有効なＳＭＣ増殖抑制量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び／又は薬学的に許容可能な組成物を投与する工程を含む、ＳＭＣの増殖によって媒介される疾患又は障害を処置、予防又は緩和するための方法を提供する。
【０１５２】
本発明の実施形態は、炎症症状を処置、予防又は緩和するための医薬製造のための本開示化合物の使用を含む。
【０１５３】
本発明の実施形態は、ＶＣＡＭ−１の発現によって媒介される疾患又は障害を処置、予防又は緩和するための医薬製造のための本開示化合物の使用を含む。
【０１５４】
本発明の実施形態は、ＭＣＰ−１の発現によって媒介される疾患又は障害を処置、予防又は緩和するための医薬製造のための本開示化合物の使用を含む。
【０１５５】
本発明の実施形態は、平滑筋細胞の増殖によって媒介される疾患又は障害を処置、予防又は緩和するための医薬製造のための本開示化合物の使用を含む。
【０１５６】
ステント
血管構造に対する物理的損傷と再狭窄、例えば、血管形成術後に生じるものとの間の相関が示されており、本発明の化合物は、血管形成術、又は血管損傷、局在化する血管炎症反応若しくは血管損傷反応が生じることが予想されるその他の医学的処置の前に、それと同時に、又はその後に投与し得ることは明示的に意図される。
【０１５７】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、管腔内ステントの使用により投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な製剤、プロドラッグとして、薬学的に許容可能な塩として、あるいは、治療薬又は少なくとも１つの本発明の化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される。
【０１５８】
本発明の化合物は、米国特許第５，８３７，００８号、同第５，８２４，０４８号、同第５，６７９，４００号、同第５，４６４，６５０号、同第６，９０８，６２４号、同第６，８９０，５８３号、及び同第６，７９０，２２８号に教示されているように、ステントを通じて溶出させてもよいし、あるいは、ステント上にコーティングして、局所環境に対して制御放出させてもよい。
【０１５９】
別の態様において、本発明の化合物は、さもなければ手術又は血管形成術によっては処置可能でない小血管疾患、又は手術が好ましい選択肢ではないその他の血管疾患の処置のために治療的有効量で投与し得る。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、小血管疾患の場所へ全身的に又は局所的に治療的有効量で投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な製剤、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩として、あるいは、治療薬又は少なくとも１つの本発明の化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される。
【０１６０】
さらなる態様において、本発明の化合物は、血管再生治療の前に、治療的有効量で投与することができる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血管再生部位に全身的に又は局所的に治療的有効量で投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な製剤、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩として、あるいは、治療薬又は少なくとも１つの本発明の化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される。
【０１６１】
その他の関連する疾患の処置又は予防
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、循環器疾患又は炎症性疾患等の疾患に対して非遺伝的素因を有する患者に対する予防的手段として投与される。かかる非遺伝的素因の例としては、心臓バイパス手術及びＰＴＣＡ（再狭窄につながり得る）、増大型アテローム性動脈硬化症、女性の糖尿病（多嚢胞卵巣につながり得る）、及び循環器疾患（インポテンツにつながり得る）が挙げられる。したがって、本発明の組成物は、一つの疾患又は障害を予防して、同時に別の疾患又は障害を処置するために使用することができる（例えば、糖尿病を処置しながらの多嚢胞卵巣の予防；循環器疾患を処置しながらのインポテンツの予防）。
【０１６２】
化合物の調製
以下の実施例は、本発明の化合物の合成方法を示し、式中、各Ｗは独立して窒素又は炭素であり、Ｒ基は、置換基の上記した基から独立して選択し得る。選択される合成方法は、当技術分野において公知であるもの（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｙ  ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ＆ＰＧＭ  Ｗｕｔｓ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，２ｎｄ  ｅｄ）から選択し得る保護基の使用を伴ってもよい。以下に記載されるように合成される化合物は、還元、酸化、アルキル化、及びアシル化等の官能基の操作によりさらに修飾してもよい（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  ＭＢ  Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｃｈａｐｔｅｒ  ２）。
【０１６３】
フラボノイド化合物は、式Ａの一般構造によって表すことができる。
【０１６４】
【化３１】
2009502970.tif 000030
Ｒａは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンを含む群から選択し得る。Ｒｂは、アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン及び水素を含む群から選択し得る。Ｒｃは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル及び水素等の置換基を表す。
【０１６５】
当業者であれば、本明細書において開示されるフラボノイド化合物は、容易に入手可能な以下に概説される開始物質から合成し得ることを理解するであろう。
【０１６６】
式Ｂはフェニル−クロメンを含むフラボノイド化合物の一般式を表す：
【０１６７】
【化３２】
2009502970.tif 000031
式Ｂのフラボノイドはスキーム１の手順によって合成することができる：
【０１６８】
【化３３】
2009502970.tif 000032
酸塩化物２（Ｒｄ＝Ｃｌ）は、エステル３を得るために、アセトフェノン１との反応に直接使用することができる。この酸塩化物は、ＰＯＣｌ３等の塩素化剤にカルボン酸２（Ｒｄ＝ＯＨ）を曝露することによりその場で生成させることもできる。エステル３は、分子内転移を介してジケトン４に変換させることができる。転移は触媒量のカリウムｔ−ブトキシド、ＫＯＨ、ＮａＨ等の塩基を使用して達成し得る。フェノール４のフラボノイド５への環化は、強プロトン酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨ、ＨＩ、ＡｃＯＨ、ＨＢｒ、及びこれらの混合物）又はルイス酸（ＢＢｒ３）の存在下でフェノール４を加熱することにより達成し得る。
【０１６９】
フラボノイド化合物はスキーム２の手順にしたがって合成することができる：
【０１７０】
【化３４】
2009502970.tif 000033
ジケトン１０は、初めにメチルケトン６又は９をカリウムｔ−ブトキシド、ＫＯＨ、ＮａＨ等の塩基条件に曝露して、対応するエノラートを形成させることにより調製することができる。次に、それぞれハロゲン化アシル８又は７（Ｘ＝Ｈａｌ）を用いた反応によりジケトン１０が得られる。ジケトン１０のフラボノイド５への環化は同様に、いくつかの方法により達成することができる。Ｒｅ＝Ｆである場合、１０の熱及び極性溶媒への曝露は、求核芳香族置換を介して閉環を生じる。あるいは、Ｒｅ＝アルコキシ、ＳＨ、又はＮＨ２である場合には、強プロトン酸又はルイス酸を使用してもよい。好適な酸としては、ＨＣｌ、ＡｃＯＨ、ＨＩ、ＡｃＯＨ、ＨＢｒ、ＢＢｒ３、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１７１】
式Ｃはナフチルを含むフラボノイド化合物を表す：
【０１７２】
【化３５】
2009502970.tif 000034
式Ｃのフラボノイドはスキーム３の手順を介して調製することができる。
【０１７３】
【化３６】
2009502970.tif 000035
ナフタリン類似体１１のボロン酸（又はボロン酸エステル）１２によるアリール化は、Ｐｄによって触媒されるＳｕｚｕｋｉカップリング法により起こる。好適なＰｄ触媒としては、酢酸パラジウム等の非ホスフィンＰｄ触媒と共にＰｄ（Ｐｈ３）４が挙げられる。フラボノイド１３の合成に使用し得るその他のカップリング手順としてはＳｔｉｌｌｅカップリング法が挙げられる。
【０１７４】
フラボノイド化合物のプロドラッグはスキーム４にしたがって調製することができる：
【０１７５】
【化３７】
2009502970.tif 000036
プロドラッグエステル１９は、フェノール１６を酸ハロゲン化物１７で処理することにより合成することができる。好適な酸ハロゲン化物としては、酸塩化物及び酸臭化物が挙げられる。あるいは、ＥＤＣＩ等のカルボジイミド存在下でのフェノール１６のエステル化によってエステル１９が得られる。
【０１７６】
以下の化合物は商用の供給元から取得した：プロブコール（Ｓｉｇｍａ  カタログ番号Ｐ９６７２）、レスベラトロル（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｒ５０１０）；タキソール（ＵＳＢ  カタログ番号１０１１９；及びラパマイシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  カタログ番号５５３２１０）。ＡＧＭ０６７は公知の方法（Ｍｅｎｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６４２０−６４３２）にしたがって調製した。
【０１７７】
本明細書において使用される略号は、以下の化合物、試薬及び置換基を表す：酢酸（ＡｃＯＨ）；２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）；ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；ヨードメタン（ＭｅＩ）；リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；メトキシメチル（ＭＯＭ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。
【実施例】
【０１７８】
実施例１：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
【０１７９】
【化３８】
2009502970.tif 000037
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた５００ｍＬ容の乾燥丸底フラスコ中に、２−クロロ−３−エチルニコチネート（４０．０ｇ、２１５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を入れた。ＣＨ３ＯＮａのメタノール（２５％、６５ｍＬ、３０１．７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を１６時間還流した。反応物を室温までさまし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により、反応停止した。水性の混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機溶媒相を水、塩水でよく洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させて濃縮し、３５ｇの２−メトキシ−３−メチルニコチネートを９７％の収率で得た。乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコ中に水素化ナトリウム（油中６０％、９．２１ｇ、２３０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１００ｍＬのＤＭＦを添加した。４−メトキシアセトフェノン（３１．４５ｇ、２０９．４４ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ溶液を、０℃にて、３０分間にわたり添加した。反応混合物を１時間、室温にて撹拌した。２−メトキシニコチン酸メチルエステル（３５ｇ、２０９．４４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、温度を０℃に保ってゆっくりと添加した。この混合物を１６時間室温で撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応を停止し、水で希釈した。固体を濾過により取り出し、水で洗浄して乾燥させ、５６．７ｇのジケト生成物を９５％の収率で得た。
【０１８０】
ジケト化合物（５６．７ｇ、１９８．９ｍｍｏｌ）を、ピリジニウム塩酸塩（３４５ｇ）と共に、１Ｌ容の丸底フラスコへと添加した。混合物を１９０℃にて５時間加熱した。この反応混合物を室温へと冷却し、水で希釈した。固体を濾過により単離し、ＣＨ２Ｃｌ２中、５％のメタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（２３．２５ｇ、４８．８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４０．０７（Ｍ＋１）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７８．２、１６４．２、１６１．８、１６０．８、１５３．９、１３６．３、１２９．２、１２３．２、１２１．８、１１６．８、１１６．７５、１１６．７４、１０５．７。
【０１８１】
実施例２：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン
【０１８２】
【化３９】
2009502970.tif 000038
例示化合物（２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン）は、以下の方法で合成した。
【０１８３】
【化４０】
2009502970.tif 000039
冷却器及びマグネチックスターラーを備えた５００ｍＬ容の丸底フラスコ中に、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）、Ｓ−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸１（１０．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）、及び濃縮されたＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を６４℃まで、２４時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却した。溶媒を減圧下で除去し；残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の間で分画した。固体の炭酸ナトリウムを添加し、ｐＨを６に調整した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濃縮し、３．５ｇの粗中間体２（３２％の収率）を得た。
【０１８４】
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの丸底フラスコ中に、中間体２（３．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４．８７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を、窒素下で室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４にて乾燥させた、濃縮して、粗生成物を得、次いで３０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．１ｇの中間体３を得た（５４％の収率）。
【０１８５】
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＮａＨ（１．６２ｇのミネラルオイル中、６０％の懸濁液、４０ｍｍｏｌ）及び中間体３（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を入れた。混合物を窒素下で室温にて１５分間撹拌した。次いで、４−メトキシアセトフェノン（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、注射器を介して添加した。反応混合物を一晩、室温にて撹拌した。次いで、ＮａＨ２ＳＯ４の１０％の水性溶液を使用して、ｐＨを７へと調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得、３０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、４．６８ｇの中間体４を得た（８０％の収率）。
【０１８６】
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの丸底フラスコ中に、中間体４（４．６８ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び４５％のＨＢｒ（２５ｍＬ）を入れた。反応混合物を３時間還流し、次いで室温へと冷却した。ｐＨを７に調整するために、固体のＮａＨＣＯ３を使用した。次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を用いて水層を抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得、酢酸エチル中の３０％のメタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２５ｍｇの２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン（３．２％の収率）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４０．０９（Ｍ＋１）、及び１４９．０６。
【０１８７】
実施例３：２−（４−ヒドロキシフェニル）−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オン
【０１８８】
【化４１】
2009502970.tif 000040
５０ｍＬ容のフラスコに、５．０ｇ（０．０３５４ｍｏｌ）の３−フルオロイソニコチン酸及びチオニルクロライド（３．８８ｍＬ、０．０５３ｍｏｌ）を入れた。混合物を加熱し、１時間還流し、次いで過剰なチオニルクロライドを減圧下で蒸発させた。無水メタノールを残渣へと添加し、混合物を加熱して、１時間還流した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液へと注ぎ込み、ｐＨを７．０に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、生成物（４．８０ｇ、８８％）を得た。５０ｍＬ溶の乾燥フラスコに、メチル３−フルオロイソニコチネート（３．５０ｇ、０．０２２７ｍｏｌ）、４−メトキシアセトフェノン（３．６０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）及び１０ｍＬの乾燥ＤＭＦを、窒素下で入れた。水素化ナトリウム（１．８２ｇ、油中、６０％）を添加して、反応物を３０分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム溶液へと注ぎ込み、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：３）を通過させて生成物（３．５０ｇ、５４．０％）を得た。５０ｍＬ容のフラスコに、この生成物（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びピリジン塩化水素（２．０２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を入れ、１９０℃で４時間加熱した。この混合物を重炭酸ナトリウム溶液へと注ぎ込み、固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ及びメタノールにより洗浄され、２−（４−ヒドロキシフェニル）−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オンを黄色生成物（０．３６ｇ、８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４０．９０（Ｍ＋１）、２３９．８９（Ｍ）；ＭＰ２９４〜２９６℃。
【０１８９】
実施例４：２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
【０１９０】
【化４２】
2009502970.tif 000041
実施例１に記載するように、ナトリウムメトキシドを用いて、エチル２−クロロニコチネートメチルから２−メトキシニコチネートを合成した。５０ｍＬのフラスコに、マグネチックスターラーで撹拌しながら、メチル２−メトキシニコチネート（２．５０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ及び６０％のＮａＨ（０．７４５ｇ，０．０１８６ｍｏｌ）を入れた。６ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解した３’−フルオロ−４’−メトキシアセトフェノン（２．６０ｇ、０．０１５５ｍｏｌ）を５〜１０分間にわたり添加した。添加後に、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液へと注ぎ込み、黄色の固体を濾過し、さらに水で洗浄して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して、生成物（３．０ｇ、６６．４％）を得た。５０ｍＬのフラスコにこの生成物（０．８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びピリジン塩化水素（３．０４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を入れ、１９０℃まで４時間加熱した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液へと注ぎ込み、固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いて洗浄して、カラム（メタノール：ジクロロメタン１：４）を通過させて４００ｍｇの２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５７．８５（Ｍ）；ＭＰ２６７〜２６８℃。
【０１９１】
実施例５：２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
【０１９２】
【化４３】
2009502970.tif 000042
実施例１に記載するように、ナトリウムメトキシドを用いて、エチル２−クロロニコチネートからメチル２−メトキシニコチネートを合成した。１００ｍＬの乾燥したフラスコに、２−メチルアニソール（７．９２ｇ、６５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（５．１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（９．４５ｇ、７１ｍｍｏｌ）及び４０ｍＬの無水ジクロロメタンを入れた。反応混合物を２時間還流状態に保ち、次いで１５ｍＬのＨＣｌ（３Ｎ）へと注ぎ込み、１００ｍＬのエーテルを用いて抽出した。有機層をさらに重炭酸ナトリウムを用いて洗浄し、ｐＨ６〜７とし、次いでさらに塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、中間体（１０．０ｇ、９３．８５％）を得た。１００ｍＬの乾燥したフラスコに、メチル２−メトキシニコチネート（２．５０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１０ｍＬの無水ＤＭＦ及びＮａＨ（０．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、油中、６０％）を入れた。３ｍＬの無水ＤＭＦ中の中間体（２．５８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。混合物を３ｍＬのＡｃＯＨを含む１２０ｍＬの水へと注ぎ込んだ。黄色の固体をさらに水で洗浄し、カラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１）を通過させてメトキシ中間体（３．４ｇ、７５．７％）を得た。５０ｍＬ容のフラスコに、このメトキシ中間体（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びピリジン塩化水素（４．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を入れ、１９０℃へと３時間加熱した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液へと注ぎ込み、固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（各２０ｍＬ）にて洗浄して２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．５８ｇ、６９．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５４．０（Ｍ＋１）；ＭＰ３００〜３０２℃。
【０１９３】
実施例６：２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
【０１９４】
【化４４】
2009502970.tif 000043
４−クロロピコリン酸（３．０ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を硫酸（濃硫酸、５ｍＬ）と混合し、４８時間還流状態で撹拌した。反応混合物を室温へとさまし、ＮａＯＨ（１Ｎ）を用いてｐＨ＝８〜９へと中和した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、濃縮して、エチル４−エトキシピコリン酸（３．４４ｇ、９３％）を得た。
【０１９５】
エチル４−エトキシピコリン酸（３．４４ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）及び４−メトキシアセトフェノン（２．６２ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液及びＤＭＳＯ（５０ｍＬ）の溶液に対し、ＮａＨ（１．４ｇ、３４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃にて６時間撹拌した。反応混合物を室温へとさまし、水（１００ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、濃縮して、黄色の固体を得た。この固体をヘキサンで洗浄して、ジケトン（３．６ｇ、６９％）を得た。
【０１９６】
ジケトン（１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をピリジン塩酸塩（１０ｇ）と混合した。この混合物を、窒素下で、１９０℃にて１２時間撹拌した。混合物を次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）にて希釈し、２００ｍＬの氷水を入れたビーカーへと注ぎ込んだ。ｐＨを９へと調整するために、ＮａＯＨ（１Ｎ）を用いた。固体を次いで濾過して取り出し、水、ヘキサン、ジクロロメタン、ＥｔＯＡｃで順次洗浄して、茶褐色の固体の２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．３９ｇ、４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４０．９２（Ｍ＋１）、２３９．８９（Ｍ）；ＭＰ３０６〜３０８℃。
【０１９７】
実施例７：２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
【０１９８】
【化４５】
2009502970.tif 000044
エチル−２−クロロニコチネート（１１．１３４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の６０ｍＬの無水メタノール溶液中に対して、ナトリウムメトキシド（１８ｍＬ、２５ｗｔ％のメタノール溶液）をゆっくりと添加した。反応混合物を１５時間、還流しながら撹拌し、次いで室温へとさました。メタノールを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を除去し、エチル−２−メトキシニコチネート（８．５８ｇ、７９％）を得た。水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。３’−クロロ−４’−メトキシアセトフェノン（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、窒素下で０℃にて滴下添加した。混合物を０℃にて５分間、次いで、室温にて３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。エチル２−メトキシニコチネート（１．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。アイスバスを外し、混合物を窒素下、室温にて２０時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機溶媒層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を除去して、暗色の固体を得た。エーテルを用いて粉砕し、黄色の固体（１．６４ｇ、５１％）を得た。この黄色の固体（１．３６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）及びピリジニウム塩酸塩（７．３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を共に混合し、１９０℃にて２時間撹拌し、次いで室温へと冷却した。水（１００ｍＬ）を添加した。固体を濾過により分離し、水で洗浄して、真空下で乾燥させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；５％のメタノールのジクロロメタン溶液を溶離液として使用）により精製し、２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．３８５ｇ、３３％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７５．９４＋２７３．９２（２つのＭのアイソトープ）；ＭＰ２５９〜２６２℃。
【０１９９】
実施例８：２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
【０２００】
【化４６】
2009502970.tif 000045
エチル２−ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｔａｔｅ（６．０ｇ、０．０３２３ｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温にて、ナトリウムメトキシド（１０ｍＬ、メタノール溶液中２５％）添加した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで還流しながら１時間加熱した。混合物を水へと注ぎ込み、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させて、濃縮し、メチル  ２−メトキシｎｉｃｏｔｉｎｉｔａｔｅ（５．２ｇ、９６．３％）を得た。
【０２０１】
１００ｍＬ容の乾燥したフラスコ中に、アセトバニロン（４．１６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（１．０５ｇ、０．０２６３ｍｏｌ、ミネラルオイル中、６０％）を添加し、反応混合物を室温にて撹拌し、次いで臭化ベンジル（３．１ｍＬ、０．０２６３ｍｏｌ）を滴下添加した。反応は室温にて２時間行い、次いで水へと注ぎ込んだ。化合物を抽出するために、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を使用し、有機層を水（２×１００ｍＬ）、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮してベンジル中間体（６．２１ｇ、９６％）を得、続いて、さらに精製を行わずに使用した。
【０２０２】
１００ｍＬ容の乾燥したフラスコに、メチル２−メトキシｎｉｃｏｔｉｎｉｔａｔｅ（２．２ｇ、０．０１３１ｍｏｌ）、ベンジル中間体（３．３７ｇ、０．０１３１ｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（０．５２４ｇ、０．０１３１ｍｏｌ、ミネラルオイル中、６０％）を添加し、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水へと注ぎ込み、酢酸エチル（１５０ｍＬ）にて抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮して、中間体（５．０ｇ、９７．６％）を得た。この中間体（４．０ｇ、０．０１０２ｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（１２．０ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を混合し、１７０〜１９０℃へと２０分間加熱した。反応混合物を冷却して水（１００ｍＬ）へと注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）にて抽出し、合わせた有機溶媒層を塩水（×３×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。メタノール（４０ｍＬ）を用いた還流により、固体をさらに精製した。この溶液を冷却し、濾過して、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（２５０ｍｇ、９．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７０．９２、２６９．９１；ＭＰ２５３〜２５５℃。
【０２０３】
実施例９：２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
【０２０４】
【化４７】
2009502970.tif 000046
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた５００ｍＬ容の乾燥した丸底フラスコ中に、２−クロロ−３−エチルニコチネート（４０．０ｇ、２１５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を入れ、ナトリウムメトキシド（６５ｍＬ、３０１．７ｍｍｏｌ、メタノール中、２５％）をゆっくりと添加して、この反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応を停止し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機溶媒層を水、塩水にて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濃縮して、２−メトキシ−３−メチルニコチネート（３５ｇ、９７％）を得た。乾燥した５００ｍＬ容の丸底フラスコ中に、ＮａＨ（９．２１ｇ、２３０．３ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中、６０％）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を添加した。４−メトキシアセトフェノン（３１．４５ｇ、２０９．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、０℃にて３０分間にわたり滴下添加した。反応混合物を、１時間室温にて撹拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解した２−メトキシニコチン酸メチルエステル（３５ｇ、２０９．４４ｍｍｏｌ）を、冷却しながらゆっくりと添加した。この混合物を、室温にて１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により反応を停止し、水で希釈した。固体を濾過して取り出し、水で洗浄して乾燥させ、ジケト生成物（５６．７ｇ、９５％）を得た。ポリリン酸（８．０ｇ）を９０℃に加熱し、ジケト化合物（１．０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、９０℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。固体を濾過により分離し、水で洗浄して乾燥させ、２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（５７０ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５４．８９（Ｍ＋１）、２５３．９０（Ｍ）；ＭＰ２６９〜２７０℃。
【０２０５】
実施例１０：２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンｅ−４−オン
【０２０６】
【化４８】
2009502970.tif 000047
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた１００ｍＬ容の乾燥した丸底フラスコ中に、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液及びアセトニトリル（５０ｍＬ）を入れた。２−クロロエタノール（２．０５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を４８時間還流した。反応混合物を室温へと冷却し、減圧下で濃縮した。２％のＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（３８０ｍｇ、３２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８４．９４（Ｍ＋１）、２８３．９５（Ｍ）；ＭＰ１５７〜１５９℃。
【０２０７】
実施例１１：２−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−クロメン−４−オン
【０２０８】
【化４９】
2009502970.tif 000048
例示化合物である、２−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−クロメン−４−オンを、以下の方法で合成した。冷却器及びマグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５−アミノ−２−シアノピリジン（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（４．２ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を入れ、この混合物を０℃に冷却した。ＮａＮＯ２（６３６ｍｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の水（５．７ｍＬ）溶液を０℃にてゆっくりと添加した。次いで反応混合物を０℃で、３０分間撹拌した。この反応混合物を、沸騰させた水（１１ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）の混合物へと注ぎ込み、３０分間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２  シアノ−５−ヒドロキシピリジン（９００ｍｇ、８９％）を得た。
【０２０９】
２−シアノ−５−ヒドロキシピリジン（２００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（２５３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（３５４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、この反応混合物を２４時間、室温にて撹拌した。反応混合物を水へと注ぎ込み、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を分離し、水で洗浄して、乾燥させ、濃縮して、２−シアノ−５−メトキシピリジンを得た（１７５ｍｇ、７８％の収率）。
【０２１０】
２−シアノ−５−メトキシピリジン（１７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）中に入れ、１６時間還流した。反応混合物を室温へと冷却し、水で希釈し、中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗５−メトキシ−２−ニコチン酸（２９０ｍｇ）を得た。
【０２１１】
冷却器及びマグネチックスターラーを備えた１００ｍＬ容の丸底フラスコ中に、２’−ヒドロキシアセトフェノン（３．５６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−２−ニコチン酸（４．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（５０ｍＬ）を入れた。ＰＯＣｌ３（４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を冷却しながらゆっくりと添加し、次いで反応混合物を、室温にて、窒素下で２４時間撹拌した。この反応混合物を氷水へと注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（１．７６ｇ、２４％の収率）。この生成物（１．７６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に対し、カリウムブトキシド（９５２ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２４時間、窒素下で室温にて撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液へと注ぎ込んだ。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、５０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ジケトンを得た（８７０ｍｇ、４９％の収率）。このジケトン化合物（８７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を４８％のＨＣｌ（１ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）の混合物中に入れ、１００℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、環化された生成物を得た（７９４ｍｇ、９８％）。４’−メトキシフラボン（７９０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＨｌ（１０ｍＬ）及び酢酸（４ｍＬ）溶液の混合物を、還流状態で６時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、水で希釈し、中和し、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得た。このものを、５％のメタノールのジクロロメタン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−クロメン−４−オン（２７０ｍｇ、３６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４０．０９（Ｍ＋１）。
【０２１２】
実施例１２：２−ピリジン−４−イル−クロメン−４−オン
【０２１３】
【化５０】
2009502970.tif 000049
２−ヒドロキシアセトフェノン（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び塩化イソニコチニル塩酸塩（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ピリジン中に溶解し、室温にて１５時間、窒素下で撹拌した。水（２０ｍＬ）を、添加し、４ＮのＨＣＩを用いてｐＨ６に中和した。形成された固体を濾過して取り出し、水で洗浄し、乾燥させて、イソニコチン酸−２−アセチルフェニルエステルを白色粉末として得た（２．３２ｇ、９６％）。イソニコチン酸−２−アセチルフェニルエステル（２．２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの無水ピリジン溶液に対し、粉末化された水酸化カリウム（１．５４ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１５時間、窒素下で撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ｐＨを４ＮのＨＣｌによりｐＨ６へと調整した。形成された固体を濾過により取り出し、水で洗浄し、乾燥させて、黄色の粉末（０．６６ｇ）を得た。水層を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濃縮して、黄色の固体（１．３２ｇ、６０％）を得た。化合物（０．６４ｇ、２．６５４ｍｍｏｌ）を６ｍＬの氷酢酸中に懸濁した。３滴の濃ＨＣｌを添加し、混合物を１１０℃にて３時間撹拌した。混合物を室温へと冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、２ＮのＮａＯＨ溶液にてｐＨ６〜７に混合物を中和した。形成された白色沈殿を濾過により取り出し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−ピリジン−４−ｙｌ−クロメン−４−オン（０．５６ｇ、９４．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２４．８９（Ｍ＋１）、２２３．９２（Ｍ）；ＭＰ１４４〜１４５℃。
【０２１４】
実施例１３：２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−クロメン−４−オン
【０２１５】
【化５１】
2009502970.tif 000050
冷却器及びマグネチックスターラーを備えた１００ｍＬ容の丸底フラスコ中に、２’−ヒドロキシアセトフェノン（２．０ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ピリジンカルボン酸（２．０ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０ｍＬ）を入れた。ＰＯＣＩ３（２．２５ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）を冷却しながらゆっくりと添加した。反応混合物を、２４時間窒素下で室温にて撹拌した。反応混合物を氷水へと注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物を得た（２．８２ｇ、７０％）。この生成物（２．８ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に対し、カリウムｔ−ブトキシド（１．５１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間、窒素下で室温にて撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液へと注ぎ込んだ。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗ジケトン（２．８ｇ、９９％）を得た。ジケトン（２．８ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を３６％のＨＣｌ（２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２５ｍＬ）の混合物中に溶解し、１００℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、環化された粗生成物を得た（１．９６ｇ、７４％）。この環化された生成物（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びピリジニウム塩酸塩（５ｇ）の混合物を１９０℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、水で希釈し、ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、濾過して、２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−クロメン−４−オンを得た（４８０ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４０．９２（Ｍ＋１）、２３９．８９（Ｍ）；ＭＰ２９６〜２９７℃。
【０２１６】
実施例１４：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン
【０２１７】
【化５２】
2009502970.tif 000051
冷却器及びマグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ容の丸底フラスコ中に、２−アミノアセトフェノン（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２．３９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液に対し、ｐ−メトキシ塩化ベンゾイル（１．３２ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃にてゆっくりと添加し、０℃にて３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、２４時間窒素下で室温にて撹拌した。反応混合物を氷水へと注ぎ込んだ。沈殿を回収し、２５％の酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、１．８６５ｇの生成物を得た（収率９３％）。この生成物（０．８６５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール懸濁液（１２ｍＬ）に対し、カリウムｔ−ブトキシド（１．５７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、７０℃まで、２４時間まで、窒素下で加熱した。混合物を次いで室温へと冷却し、３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌの飽和溶液へと注ぎ込んだ。固体を回収し、１０％のメタノールのジクロロメタン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、３９８ｍｇの生成物を得た（収率４９％）。このメトキシ化合物（３７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を４８％のＨＢｒ（１５ｍＬ）中に入れ、１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。固体を水中に入れ、ＮａＨＣＯ３を用いて中和した。固体を回収し、５％のメタノールのジクロロメタン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５０ｍｇの生成物を得た（収率９８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ：２３８．１（Ｍ＋１）。
【０２１８】
実施例１５：４−イソキノリン−３−イル−フェノール
【０２１９】
【化５３】
2009502970.tif 000052
２−ブロモベンズアルデヒド（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルアセチレン（１．５８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのトリエチルアミン溶液に対し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ、２ｍｏｌ％）及びヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、１ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を、５０℃にて窒素下で３時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、アンモニウム塩を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；１０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液とする）による粗化合物の精製により、２−（４−メトキシフェニルエチニル）ベンズアルデヒド（２．１ｇ、８９％）が得られた。
【０２２０】
２−（４−メトキシフェニルエチニル）ベンズアルデヒド（２．０６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルアミン（３．８３ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を、窒素下で２４時間、室温にて撹拌した。得られた混合物をエーテルで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濃縮して、イミン（２．４ｇ、９４％）を得、これを、さらなる精製を行うことなく、次のステップに使用した。このイミン（２．３９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＤＭＦ溶液に対し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１５６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を流した。反応混合物を、１００℃にて４時間加熱した。混合物を室温へと冷却し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を塩化アンモニウム（３×１００ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濃縮して、暗色の固体の粗化合物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；１０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液とする）による粗化合物の精製により、３−（４−メトキシフェニル）イソキノリン（１．０６４ｇ、５５％）が白色の固体として得られた。この３−（４−メトキシフェニル）イソキノリン（１．０５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのヨウ化水素酸中に懸濁し、１２ｍＬの酢酸を添加した。反応混合物を、１１０℃にて２時間撹拌し、次いで室温へと冷却した。形成された沈殿を濾過により取り出し、酢酸（２×５ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色の固体を得た。粗化合物を、５％のメタノールを用いた粉砕により精製し、４−イソキノリン−３−イル−フェノール（０．８３ｇ、８４％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２２．８９（Ｍ＋１）、２２１．８６（Ｍ）；ＭＰ２１８〜２１９℃。
【０２２１】
実施例１６：７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０２２２】
【化５４】
2009502970.tif 000053
２−メチルニコチン酸（１．５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中への懸濁液（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．１６ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）及び塩化オキザリル（２．７７ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）を、室温にて１６時間撹拌した。溶媒及び過剰の塩化オキザリルを減圧下で除去した。固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、メチルアミン塩酸塩（１．０２ｇ、３２．８１ｍｍｏｌ）を冷却しながら添加し、次いで室温にて４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を５％のメタノールのＤＣＭ溶液を用いたクロマトグラフィーにより精製して、１．４ｇのアミド生成物（９５％）を得た。このアミド（１．３５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に対し、ｎ−ブチルリチウム（８．３ｍＬ、２０．６８ｍｍｏｌ、ヘキサン中、２．５Ｍ溶液）を、窒素下で、温度を２０℃に維持して冷却しながら（氷−塩浴）ゆっくりと添加した。添加後、混合物を１時間、０℃にて撹拌した。混合物を−５０℃へと冷却し、４−メトキシ−３−フルオロベンゾニトリル（１．６３ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を迅速に添加した。冷却用のバスを外し、混合物が室温へと温まるようにした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を冷却しながら添加し、層を分離した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。濃縮後、粗生成物を、５％のメタノールのＤＣＭ溶液を用いたクロマトグラフィーにより精製して、９１８ｍｇのエナミンを得た（３４％）。このエナミン（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中への懸濁液（１５ｍＬ）に対し、濃塩酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、溶媒を除去して、４００ｍｇの粗メトキシ化合物を得た（９４％）。５０ｍＬ容のフラスコ中に、このメトキシ化合物（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びピリジニウム塩酸塩（６ｇ）を入れ、次いでこの混合物を１９０℃にて４時間加熱した。フラスコを次いで室温へと冷却し、水で希釈し、ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、固体を濾過して、１６０ｍｇの７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンを得た（４２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７１．９７（Ｍ＋１）、２７０．９６（Ｍ）；ＭＰ１８２〜１８４℃。
【０２２３】
実施例１７：２−フルオロ−４−（５−メトキシ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−３−イル）フェノール
【０２２４】
【化５５】
2009502970.tif 000054
２−メチル−３−メトキシ安息香酸（２．０ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中への懸濁液に対し、塩化オキザリル（３．０５ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１６時間撹拌した。溶媒及び過剰の塩化オキザリルを減圧下で除去した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、メチルアミン（１．１２ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を冷却しながら添加し、混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、５％のメタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いたクロマトグラフィーにより精製し、アミド生成物（１．６７ｇ、７８％）を得た。このアミド（９４６ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に対し、ｎ−ブチルリチウム（４．８５ｍＬ、１２．１４ｍｍｏｌ、ヘキサン中、２．５Ｍ溶液）を、窒素下で、温度を−２０℃に維持して冷却しながら（氷−塩浴）ゆっくりと添加した。添加の完了後、混合物を１時間、０℃にて撹拌し、次いで混合物を−５０℃へと冷却し、４−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−３−フルオロベンゾニトリル（１．４６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を迅速に添加した。冷却用のバスを外し、混合物が室温へと温まるようにした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を冷却しながら添加した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させて、濃縮後、粗生成物を得、５％のメタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いたクロマトグラフィーにより精製して、２つの生成物：エナミン（２６０ｍｇ）及び、環化された生成物（４５０ｍｇ）を得た。エナミン（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中への懸濁液（１５ｍＬ）に対し、濃塩酸（２ｍＬ）を添加し、８０℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、溶媒を除去して、ＮａＨＣＯ３により中和して、２−フルオロ−４−（５−メトキシ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−３−イル）フェノール（１５０ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３００．０１（Ｍ＋１）、２９９．００（Ｍ）；ＭＰ１８５〜１８７℃。
【０２２５】
実施例１８：３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０２２６】
【化５６】
2009502970.tif 000055
２−メチル−３−メトキシ安息香酸（２．０ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中への懸濁液に対し、塩化オキザリル（３．０５ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１６時間撹拌した。溶媒及び過剰の塩化オキザリルを減圧下で除去した。固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、メチルアミン（１．１２ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を冷却しながら添加し、混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、５％のメタノールのＤＣＭ溶液を用いたクロマトグラフィーにより精製し、アミド生成物（１．６７ｇ、７８％）を得た。このアミド（９４６ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に対し、ｎ−ブチルリチウム（４．８５ｍＬ、１２．１４ｍｍｏｌ、ヘキサン中、２．５Ｍ溶液）を、窒素下で、温度を−２０℃に維持して冷却しながら（氷−塩浴）、ゆっくりと添加した。添加の完了後、混合物を１時間、０℃にて撹拌し、次いで混合物を−５０℃へと冷却し、４−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−３−フルオロ  ベンゾニトリル（１．４６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を迅速に添加した。冷却用のバスを外し、混合物が室温へと温まるようにした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を冷却しながら添加した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させて、濃縮後、粗生成物を得、５％のメタノールのＤＣＭ溶液を用いたクロマトグラフィーにより精製して、２つの生成物：エナミン（２６０ｍｇ）及び、環化された生成物（４５０ｍｇ）を得た。環化された生成物（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中への懸濁液（５ｍＬ）に対し、濃塩酸（２ｍＬ）を添加し、６０℃にて３時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、溶媒を除去し、５％のメタノールのＤＣＭ溶液を用いたクロマトグラフィーにより精製して、８５ｍｇの生成物（２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８６．１１；ＭＰ２８９〜２９１℃。
【０２２７】
実施例１９：３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０２２８】
【化５７】
2009502970.tif 000056
２−メチル−４，６−ジメトキシ安息香酸（２．８ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中への懸濁液に対し、塩化オキザリル（３．６２ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１６時間撹拌した。溶媒及び過剰の塩化オキザリルを減圧下で除去した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、メチルアミン塩酸塩（１．３３ｇ、４２．８１ｍｍｏｌ）を冷却しながら添加し、混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、５％のメタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いたクロマトグラフィーにより精製し、１．３ｇのアミド中間体を収率４３％で得た。アミド中間体（１．２９ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に対し、ｎ−ブチルリチウム（５．６ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ、ヘキサン中、２．５Ｍ溶液）を、窒素下で、温度を−２０℃に維持して冷却しながら（氷−塩浴）ゆっくりと添加した。混合物を１時間、０℃にて撹拌し、次いで混合物を−５０℃へと冷却し、４−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−ベンゾニトリル（１．５８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を迅速に添加した。冷却用のバスを外し、混合物が室温へと温まるようにした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を冷却しながら添加し、層分離を行った。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させて、濃縮後、粗生成物を得、５％のメタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いたクロマトグラフィーにより精製して、２つの生成物：（１）６７８ｍｇのイソキノリンを収率２６％で、及び（２）７８０ｍｇのキナロン生成物を収率２７％で得た。上記のキナロン生成物（２）（７８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中への懸濁液（２０ｍＬ）に対し、濃塩酸（２ｍＬ）を添加し、７０℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、溶媒を除去して、５％のメタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いたクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２１５ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９７．９３（Ｍ）；ＭＰ２４５〜２４７℃。
【０２２９】
実施例２０：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，４］ナフトキノン
【０２３０】
【化５８】
2009502970.tif 000057
例示化合物である２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，４］ナフトキノンを以下の方法で合成した。２−ブロモ−１，４−ナフトキノン（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（６４０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．１３５ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に対し、パラジウムアセテート（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加した。反応混合物を、〜１００℃へと、３時間加熱し、次いで室温へと冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、１０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，４］ナフトキノンを得た（４８０ｍｇ、収率４５％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５１．０３（Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例２１：３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０２３２】
【化５９】
2009502970.tif 000058
ｎ−メチル−ｏ−トルアミド（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に対し、ｎ−ブチルリチウム（１２．３ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中、２．５Ｍ溶液）を、窒素下で、温度を２０℃に維持して冷却しながら（氷−塩浴）ゆっくりと添加した。添加後、混合物を１時間、０℃にて撹拌し、次いで混合物を−５０℃へと冷却した。４−メトキシベンゾニトリル（２．１４ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を迅速に添加した。冷却用のバスを外し、混合物が室温へと温まるようにした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を冷却しながら添加し、固体を濾過により単離して、メトキシ化合物（２．２ｇ、６５％）を得た。メトキシ化合物（７５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容のフラスコ中で溶解し、ピリジニウム塩酸塩（１０ｇ）を添加した。混合物を１９０℃にて２時間加熱し、次いで室温へと冷却した。反応物を次いで水で希釈し、ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、固体を濾過により単離して、６００ｍｇの３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た（８４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３８．９２（Ｍ＋１）、２３７．８９（Ｍ）；ＭＰ２３９〜２４１℃。
【０２３３】
実施例２２：２−フェニル−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
【０２３４】
【化６０】
2009502970.tif 000059
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬ容の乾燥丸底フラスコ中に、２−クロロ−３−エチルニコチネート（１２．０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を入れ、ＣＨ３ＯＮａ（２１ｍＬ、９７．０ｍｍｏｌ、メタノール中、２５％）をゆっくりと添加し、反応混合物を１６時間還流した。反応物を室温までさまし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により、反応停止して、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機溶媒相を水、塩水でよく洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させて濃縮し、２−メトキシ−３−メチルニコチネート（１０．０ｇ、収率９３％）を得た。乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコ中に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中、６０％、５４９ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に添加した。アセトフェノン（１．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃にて、３０分間にわたり滴下添加した。反応混合物を１時間、室温にて撹拌した。乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した２−メトキシ−３−ニコチン酸メチル（２．０８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、冷却しながらゆっくりと添加した。添加後、この混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応停止し、水で希釈した。固体を濾過により取り出し、水で洗浄して乾燥させ、ジケト生成物（２．９４ｇ、９２％）を得た。ポリリン酸（１５．０ｇ）を９０℃に加熱し、このジケト化合物（１．５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、９０℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、水で希釈した。固体を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥させて、純粋な２−フェニル−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（６５５ｍｇ、５０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２４．９４（Ｍ＋１）、２２３．９５（Ｍ）；ＭＰ１０３〜１０５℃。
【０２３５】
実施例２３：２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
【０２３６】
【化６１】
2009502970.tif 000060
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬ容の乾燥丸底フラスコ中に、２−クロロ−３−エチルニコチネート（１２．０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を入れ、ＣＨ３ＯＮａ（２１ｍＬ、９７．０ｍｍｏｌ、メタノール中、２５％）をゆっくりと添加し、反応混合物を１６時間還流した。反応物を室温までさまし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により、反応停止して、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機溶媒相を水、塩水でよく洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させて濃縮し、２−メトキシ−３−メチルニコチネート（１０．０ｇ、収率９３％）を得た。乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコ中に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中、６０％、１．６８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に添加した。４’−メチルアセトフェノン（５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃にて、３０分間にわたり滴下添加した。反応混合物を１時間、室温にて撹拌した。乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した２−メトキシ−３−ニコチン酸メチル（６．２３ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を、冷却しながらゆっくりと添加した。添加後、この混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応停止し、水で希釈した。固体を濾過により取り出し、水で洗浄して乾燥させ、ジケト生成物（９．３６ｇ、９２．５％）を得た。ポリリン酸（３０．０ｇ）を９０℃に加熱し、このジケト化合物（４．３６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、９０℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、水で希釈した。固体を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥させて、２−ｐ−トリル−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（３．３８ｇ、８９％）を得た。２−ｐ−トリル−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液に対し、ＮＢＳ（７８８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、６００ｗの光の存在下で、４時間還流しながら加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、濾過した。固体を乾燥させ、水で洗浄して、臭化化合物（６９８ｍｇ、５２％）を得た。臭化化合物（６９８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に対し、酢酸カリウム（６４９ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃にて１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶媒層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させて、濃縮し、粗アセチルフラボンを得た（５９７ｍｇ、９２％）。アセチルフラボン（５９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（８４０ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加し、２時間、室温にて撹拌した。溶媒を除去し、生成物を水中に加え、希釈ＨＣｌにより中和した。濾過により固体を単離し、水で洗浄し、５％のＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を用いたクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（３００ｍｇ、５９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５４．８９（Ｍ＋１）、２５３．８８（Ｍ）；ＭＰ２１８〜２１９℃。
【０２３７】
実施例２４：２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
【０２３８】
【化６２】
2009502970.tif 000061
エチル−２−クロロニコチネート（１１．１３４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（６０ｍＬ）溶液中に溶解した。ナトリウムメトキシド（１８ｍＬ、２５ｗｔ％のメタノール溶液）を、室温にて窒素下で、ゆっくりと添加した。反応混合物を１５時間、還流しながら撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１×１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を除去し、エチル−２−メトキシニコチネートを黄色のオイルとして得た（９．８８ｇ、９１％）を得た。３，５−ジメチル−４−ヒドロキシアセトフェノン（２．４６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に対し、イミダゾール（３．２７ｇ、４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．７１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下で室温にて１５時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を除去して、３，５−デメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトフェノンを、無色のオイルとして定量的な収率で得た（４．４ｇ）。撹拌された３，５−デメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトフェノン（１．５８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に対し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．８ｍＬ、ＴＨＦ中、１．０Ｍ溶液）を、−４０℃にて１５分間かけて、窒素下で添加した。撹拌を−４０℃にて１５分間継続した。エチル−２−メトキシニコチネートの無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。撹拌を−４０℃にて１０分間継続した。混合物を室温へと温めた。撹拌を室温にて１５時間継続した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて希釈した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液を添加した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を除去し、所望の粗化合物（２．４ｇ）を得て、精製を行うことなく次のステップに使用した。上記の化合物（２．３１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びピリジニウム塩酸塩（６．４７ｇ、５６ｍｍｏｌ）を共に混合し、１９０℃にて３時間撹拌した。混合物を室温へと冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。固体を濾過により取り出し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；２％のメタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液とする）により精製し、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．５９８ｇ、２ステップにわたる収率４０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６８．９１（Ｍ＋１）、２６７．８８（Ｍ）；ＭＰ２９５〜２９７℃。
【０２３９】
実施例２５：２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０２４０】
【化６３】
2009502970.tif 000062
ニコチン酸塩酸塩（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に対し、室温にて塩化オキザリル（０．４２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及び３滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られた残渣をトルエン（５０ｍＬ）中に再溶解し、次いで再度ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、ニコチン酸クロリド塩酸塩（０．５ｇ、９０％）を得た。２’−ヒドロキシアセトフェノン（０．３８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に対し、ニコチン酸クロリド塩酸塩（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）により停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ２：１）により精製し、相当するエステル（０．４２ｇ、６２％）を得た。上記エステル（０．４２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ｔ−ＢｕＯＫ（０．２５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と混合し、室温にて１６時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）により停止し、水性部分を、ＨＣｌ（０．５Ｎ）にてｐＨ＝６となるよう酸性化した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、ヘキサン中で粉砕して、固体を得た。この固体を濾過により回収し、ヘキサンを用いて洗浄して、ジケトン（０．３ｇ、７１％）を得た。上述のジケトン（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨＣｌ（濃塩酸、１ｍＬ）溶液を、２時間還流しながら撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣をカラム（ヘキサン：酢酸エチル：ＭｅＯＨ  ３：３：１）により精製し、２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オンを、淡黄色の固体（０．２０２ｇ、７３％）として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２４．９０（Ｍ＋１）、２２３．９２（Ｍ）；ＭＰ１２２．８〜１２４．０℃。
【０２４１】
実施例２６：７−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン  ジヒドロクロリド
【０２４２】
【化６４】
2009502970.tif 000063
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬ容の乾燥した丸底フラスコ中に、２−クロロ−６−メチル−３−メチルニコチネート（５．３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（３０ｍＬ）溶液、及びＣＨ３ＯＮａ（９．２ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ、メタノール中、２５％）をゆっくりと添加し、反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により、反応停止して、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機溶媒相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させて濃縮し、２−メトキシ−６−メチル−３−メチルニコチネート（４．３７ｇ、収率８４％）を得た。乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中、６０％、６３７ｍｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に添加した。４’−メトキシアセトフェノン（３．６２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃にて、３０分間にわたり滴下添加した。反応混合物を１時間、室温にて撹拌した。乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した２−メトキシ−６−メチル−３−メチルニコチネート（４．３７ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を、冷却しながらゆっくりと添加した。添加後、この混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応停止し、水で希釈した。固体を濾過により取り出し、水で洗浄して乾燥させ、ジケト生成物（６．１８ｇ、８６％）を得た。５０ｍＬ容のフラスコ中に、上記のジケト化合物（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びピリジニウム塩酸塩（２５ｇ）を入れ、この混合物を１９０℃にて４時間加熱した。フラスコを室温へと冷却し、水で希釈して、ＮａＨＣＯ３を用いて中和した。固体を濾過により取り出し、乾燥させ、５％のＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いたクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（１．１５ｇ、４６％）を得た。冷却器及びマグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ容の丸底フラスコ中に、所望の中間体（１．０５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（４６３ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間還流した。反応混合物を水の中に注ぎ込んだ。固体を濾過して取り除き、水で洗浄して、乾燥させ、アセチル化された生成物（１．１５７ｇ、９６％）を得た。アセチル生成物（１．１６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（７３２ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応混合物を、６００ｗの光の存在下で、４時間還流しながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体を乾燥させ、水で十分に洗浄した。粗生成物を、２５％酢酸エチルのジクロロメタン溶液を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、臭化物化合物を得た（３７５ｍｇ、２５％）。上記の臭化物化合物（３７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、２Ｍ溶液、１８１ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、）中に添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、５％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基を得た。遊離塩基をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かしＨＣｌのエーテル（１Ｎ、５ｍＬ）溶液を添加した。溶媒を除去し、固体を乾燥させて、７−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを、ジヒドロクロリドとして得た（２７５ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９６．９４（Ｍ）；ＭＰ２０５℃、分解時。
【０２４３】
実施例２７：２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン  ジヒドロクロリド
【０２４４】
【化６５】
2009502970.tif 000064
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた５００ｍＬ容の乾燥丸底フラスコ中に、２−クロロ−３−エチル−３−メチルニコチネート（４０．０ｇ、２１５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液、及びＣＨ３ＯＮａ（６５ｍＬ、３０１．７ｍｍｏｌ、メタノール中、２５％）をゆっくりと添加し、反応混合物を１６時間還流した。反応物を室温までさまし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により、反応停止して、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機溶媒相を水、塩水でよく洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させて濃縮し、２−メトキシ−６−メチル−３−メチルニコチネート（３５ｇ、収率９７％）を得た。乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコ中に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中、６０％、９．２１ｇ、２３０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に添加した。４’−メトキシアセトフェノン（３１．５ｇ、２０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、０℃にて、３０分間にわたり滴下添加した。反応混合物を１時間、室温にて撹拌した。乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解した２−メトキシ−６−メチル−３−メチルニコチネート（３５ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を、冷却しながらゆっくりと添加した。添加後、この混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応停止し、水で希釈した。固体を濾過により取り出し、水で洗浄して乾燥させ、ジケト生成物（５６．７ｇ、９５％）を得た。１０００ｍＬ容の丸底フラスコ中に、上記のジケト化合物（５６．７ｇ、１９９ｍｍｏｌ）及びピリジニウム塩酸塩（３４５ｇ）を入れ、この混合物を１９０℃にて５時間加熱した。反応物を室温へと冷却し、水で希釈した。固体を濾過により取り出し、５％のＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いたクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（２３．２５ｇ、４８．８％）を得た。２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に懸濁した。トリフェニルホスフェン（０．５７７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（０．２１３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌された溶液に対し、ジエチルアゾジカルボン酸塩（０．３８３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＥＡＤの添加後、反応混合物は透明な溶液となった。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。さらなるトリフェニルホスフェン（０．２８８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（０．１０７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボン酸塩（０．１９１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１５時間連続的に行った。溶媒を真空下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；２−５％のメタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液とする）により精製し、２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを、白色の固体として���た（０．４４５ｇ、７２％）。上記の化合物（０．２ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した。ＨＣｌのエーテル（３ｍＬ、１．０Ｍ）溶液を滴下添加した。黄色の沈殿が形成された。反応混合物を室温にて、窒素下で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗化合物をエーテル中で粉砕し、２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンジヒドロクロリド（０．２４ｇ、９７％）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１１．９８（Ｍ＋１）、３１０．９４（Ｍ）；ＭＰ２３６〜２３８℃。
【０２４５】
実施例２８：２−（４−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
【０２４６】
【化６６】
2009502970.tif 000065
４−ヒドロキシアセトフェノン（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の５０％（ｖ／ｖ）水酸化アンモニウム（２５０ｍＬ）溶液に対し、ヨウ化カリウム（２４．２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）及びヨウ素（７．６６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液を迅速に添加した。得られた混合物を室温にて１４時間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通過させた。濾液を１０℃まで冷却し、ＨＣｌ（１２Ｎ）を用いてゆっくりとｐＨ＝１まで酸性化した。濾過により黄色の沈殿を回収し、水で洗浄し、４−ヒドロキシ−３−ヨードアセトフェノン（６．３ｇ、８０％）を得た。４−ヒドロキシ−３−ヨードアセトフェノン（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及び２−チオフェニルボロン酸（１．４６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液を、炭酸カリウム（３．１６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２（０．２５ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を９０℃にて１４時間撹拌し、室温へと冷却し、セライトのパッドを通過させた。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。濃縮後の残渣をカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、４−ヒドロキシ−３−（２−チオフェニル）アセトフェノン（１．１ｇ、４４％）を淡黄色の固体として得た。４−ヒドロキシ−３−（２−チオフェニル）アセトフェノン（０．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に対し、−７８℃にて、ヘプタン−ＴＨＦ（２．６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）溶液中のＬＤＡを添加し、この溶液を１時間撹拌した。２−クロロ塩化ニコチニル（０．２０２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃にて１時間、室温にて１時間撹拌した。反応をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）を用いて停止し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した（×３×１００ｍＬ）。濃縮後の残渣をカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、相当するジケトン（０．３１ｇ、７６％）を得た。上記のジケトン（０．２８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、１１０℃にて２時間撹拌した。それを氷水へと注ぎ込んだ。固体を濾過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄して、２−（４−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．１４６ｇ、５８％）を、灰色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２２．９３（Ｍ＋１）、３２１．９３（Ｍ）；ＭＰ２７３．５〜２７５℃。
【０２４７】
実施例２９：２−（２，６−ジメチル−４−（４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）酢酸
【０２４８】
【化６７】
2009502970.tif 000066
エチル２−クロロニコチネート（１１．１４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（６０ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムメトキシド（１８ｍＬ、メタノール中、２５ｗｔ％）を、窒素下で室温にて、ゆっくりと添加した。反応混合物を１５時間、還流しながら撹拌した。メタノールを真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１×１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒の除去により、エチル−２−メトキシニコチネート（９．８８ｇ、９１％）を黄色のオイルとして得た。３，５−ジメチル−４−ヒドロキシアセトフェノン（２．４６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に対し、イミダゾール（３．２７ｇ、４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で室温にて１５時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒の除去により、３，５−デメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトフェノンを無色のオイルとして、定量的に得た（４．４ｇ）。撹拌された３，５−デメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトフェノン（１．５８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に対し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．８ｍＬ、ＴＨＦ中、１．０Ｍ溶液）を、−４０℃にて、窒素下で、１５分間にわたり添加した。撹拌は−４０℃にて１５分間継続した。エチル−２−メトキシニコチネートの無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、ゆっくりと添加した。撹拌を−４０℃にて１０分間継続した。次いで、室温へと温めた。撹拌を室温にてさらに１５時間継続した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて希釈した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒の除去により、所望の粗化合物（２．４ｇ）を得、精製を行うことなく次のステップに使用した。上記の化合物（２．３１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びピリジニウム塩酸塩（６．４７ｇ、５６ｍｍｏｌ）を共に混合し、１９０℃にて３時間撹拌した。混合物を室温へと冷却した。水（１００ｍＬ）を添加した。固体を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；２％のメタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液とする）により精製し、所望の中間体（０．５９８ｇ、２ステップにわたり４０％）と、灰色がかった白色の固体として得た。この所望の中間体（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対し、水素化ナトリウム（０．８８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。エチル−２−ブロモアセテート（０．３６７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温にて１５時間、窒素下で継続した。水（３０ｍＬ）を添加し、固体を濾過により取り出し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、［２，６−ジメチル−４−（４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチルエステル（０．６９ｇ、９７％）を得た。上記の化合物（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁した。水酸化ナトリウム（０．０８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）水（１ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温にて２４時間撹拌した（反応の進行はＴＬＣによりモニターした）。溶媒を蒸発させ、乾燥させた。粗化合物をＴＨＦにより洗浄した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ〜２まで酸性化した。形成された沈殿を濾過して取り出し、真空下で乾燥させ、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；５％のＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液とする）により精製し、２−（２，６−ジメチル−４−（４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）酢酸（０．２１ｇ、６４％）を、淡黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２６．９１（Ｍ＋１）、３２５．９０（Ｍ）；ＭＰ２８０℃、分解時。
【０２４９】
実施例３０：２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【０２５０】
【化６８】
2009502970.tif 000067
乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＮａＨ（５１９ｍｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中、６０％）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に添加した。４−アセチルピリジン（１．４３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃にて３０分間にわたり滴下添加した。反応混合物を、１時間、室温にて撹拌した。乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したメチル２−メトキシニコチネート（１．９８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、冷却しながらゆっくりと添加した。添加後に、混合物を１６時間、室温にて撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応停止し、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶媒層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させて濃縮し、３５０ｍｇの粗ジケトンを得た。このジケトン（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（５ｇ）を５０ｍＬ容のフラスコ中に入れ、混合物を１００℃にて１時間加熱した。反応物のフラスコを室温へと冷却し、混合物を水で希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液を用いて中和して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶媒層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、２ＮのＨＣｌのエーテル溶液を用いて処理した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌのエーテル溶液中に溶解した。その固体を濾過し、乾燥させて、２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン塩酸塩（１３４ｍｇ、３８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２４．９０（Ｍ）；ＭＰ２４８〜２５０℃。
【０２５１】
実施例３１：２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【０２５２】
【化６９】
2009502970.tif 000068
エチル−２−クロロニコチネート（１１．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（６０ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムメトキシド（１８ｍＬ、メタノール中、２５ｗｔ％）を、窒素下で室温にて、ゆっくりと添加した。反応混合物を、１５時間還流しながら撹拌した。メタノールを真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に入れた。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１×１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒の除去により、エチル−２−メトキシエトキシニコチネート（９．９ｇ、９１％）を黄色いオイルとして得た。３，５−ジメチル−４−ヒドロキシアセトフェノン（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に対し、イミダゾール（３．３ｇ、４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下、室温にて１５時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒の除去により、無色のオイルを、定量的な収率（４．４ｇ）で得た。撹拌された３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトフェノン（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に対し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．８ｍＬ、ＴＨＦ中、１．０Ｍ溶液）を、−４０℃にて、１５分間にわたり窒素下で添加した。撹拌を−４０℃にて１５分間継続した。エチル−２−メトキシニコチネートの無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。撹拌を、−４０℃にて１０分間継続した。次いで、室温へと温め、さらに１５時間室温にて撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて希釈した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒の除去により、粗生成物（２．４ｇ）を得、精製を行うことなく次のステップに使用した。上記の化合物（２．３１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びピリジニウム塩酸塩（６．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）を共に混合し、１９０℃にて３時間撹拌した。混合物を室温へと冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。固体を濾過により分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；２％のメタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液とする）により精製して、所望の中間体（０．６ｇ、２ステップで収率４０％）を、灰色がかった白色の固体として得た。所望の中間体（０．８６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に対し、小分けにした水素化ナトリウム（０．１８０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中、６０％の懸濁液）を添加し、１５分間窒素下で撹拌した。１−クロロ−２−ヨードエタン（０．７６５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を３日間撹拌した（反応混合物中の進行をＴＬＣによりモニターした）。水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＴＨＦ及び酢酸エチル（１：２、１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；２−５％のＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液とする）により精製して、２−［−（２’−クロロエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．４ｇ、３８％）を淡黄色の固体として得た。上記の化合物（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解した。モルホリン（０．２５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温へと冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。固体を沈殿させ、濾過により単離した。それを水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；２−５％のＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液とする）により精製し、２−［３，５−ジメチル−４−（２−ホルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．１１ｇ、５０％）を淡黄色の固体として得た。上記の化合物（０．０９８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に対し、塩化水素（１ｍＬ、エーテル中、１．０Ｍ溶液）を滴下添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を除去し、１０％のメタノールのエーテル溶液を用いて固体を粉砕し、２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．０９ｇ、７７％）を、塩酸塩として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８１．０３（Ｍ＋１）；ＭＰ２７６〜２７８℃。
【０２５３】
実施例３２：２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−６］ピリジン−４−オン
【０２５４】
【化７０】
2009502970.tif 000069
ナトリウムメトキシド（１８ｍＬ、メタノール中、２５ｗｔ％）を、エチル−２−クロロニコチネート（１１．１４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（６０ｍＬ）溶液へとゆっくりと添加した。反応混合物を、還流しながら１５時間撹拌し、次いで室温へと冷却した。メタノールを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）溶液を添加した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒の除去により、エチル−２−メトキシニコチネート（８．５８ｇ、７９％）を黄色のオイルとして得た。水素化ナトリウム（０．２１ｇ、ミネラルオイル中、６０％、５．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）と混合した。３’−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン（０．９９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、０℃にて窒素下で滴下添加した。混合物を０℃にて５分間、次いで室温にて３０分間撹拌した。混合物を０℃へと冷却した。エチル２−メトキシニコチネート（１．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、ゆっくりと添加した。アイスバスを除去し、撹拌を窒素下で、室温にて２０時間継続した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒の除去により、暗色の固体を得た。エーテルを用いた粉砕により、黄色の固体（１．３２ｇ、８４％）を得た。この固体（１．３１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びピリジニウム塩酸塩（６．２４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を共に混合し、１９０℃にて３時間撹拌し、反応混合物を次いで室温へと冷却し、その後、水（２００ｍＬ）を添加した。濾過により固体を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；５：４：１  ヘキサン類、ＥｔＯＡｃ、及びメタノールを溶離液とする）により精製し、２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．４５３ｇ、４０％）の黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１７．８４、２３９．９；ＭＰ２６７〜２７２℃。
【０２５５】
実施例３３：２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンジヒドロクロリド
【０２５６】
【化７１】
2009502970.tif 000070
反応混合物の温度が１０℃を超えないように、塩化オキザリル（３２．８ｇ、０．２５８ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液を、撹拌して冷却（０℃）したジメチルホルムアミド（４３．２ｇ、０．５９１ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）溶液に対し、滴下添加した。得られた混合物を、０〜５℃にてさらに１．７５時間撹拌し、次いで室温へと達するようにした。この撹拌された混合物に対し、２−メチルマロニル酸（１４．０ｇ、０．１１８ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流温度にて６時間撹拌し、次いで室温にて一晩撹拌した。（バスの温度を２５℃以下に保ちながら）溶媒を蒸発させ、乾燥メタノールにて置換した。メチルシアノアセテート（１２．９ｇ、０．１３０ｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌した。反応混合物の温度が３０℃を超えないようにしながら、ナトリウムメトキシド（８６．６ｍＬ、メタノール中、２５％の）を添加した。冷却された混合物を、３０分間撹拌し、次いで、室温にて３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去し、ジクロロエタンに置換した。混合物を水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を冷メタノール（３０ｍＬ）を用いて粉砕して、所望のメチル５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−シアノ−４−メチルペント−２，４−ジエノエート（１７．０ｇ、６６．０％）を黄色の固体として得た。ＭＰ１６３〜１６４℃。塩化水素ガスを、メチル５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−シアノ−４−メチルペント−２，４−ジエノエート（１７．０ｇ、０．０７８ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン懸濁液中で、６時間バブリングさせた。さらに、ＨＣｌガスを用いて懸濁液を飽和させ、次いで室温にて一晩撹拌した。窒素ガスを用いて、反応混合物から過剰のＨＣｌをなくした。この混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られたオイルを静置して結晶化して、オレンジ色の固体（１４．４ｇ、９９％）を得た。このオレンジ色の固体（１４．０ｇ、０．０７５４ｍｏｌ）の無水メタノール（４０ｍＬ）溶液を、還流冷却器を備えた２５０ｍＬ容の乾燥フラスコに対して添加した。ナトリウムメトキシド（３１ｍＬ、０．１４ｍｏｌ、メタノール中、２５％）をこの溶液へと添加し、一晩還流しながら反応を行った。混合物へと酢酸を添加してｐＨを７．０とし、メタノールを除去した。残渣を水へと注ぎ込み、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層をさらに水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ジクロロメタンを除去して所望の中間体（１３．５ｇ、９８．０％）を得た。中間体（８．６５ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を乾燥四塩化炭素（８０ｍＬ）中に溶解し、ＮＢＳ（８．９５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を光のもとで３時間、還流へと加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をさらに熱水で洗浄し、スクシンイミドを除去した。固体をカラム（ＤＣＭ：酢酸エチル  ３０：１）により精製し、所望の中間体（７．７７ｇ、６２．２％）を得た。中間体（０．８５ｇ、０．００３２７ｍｏｌ）、ピロリジン（０．９３ｇ、０．０１３１ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加熱し、２時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をカラム（酢酸エチルに対する酢酸エチル：ＭｅＯＨ  ９：１）��より精製し、所望のより上級の中間体（０．６０ｇ、７３．４％）を得た。３，５−ジメチル−４−ヒドロキシアセトフェノン（５．３ｇ、０．０３２ｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）を、１００ｍＬ容のフラスコ中に入れた。水素化ナトリウム（１．２８ｇ、０．０３２ｍｏｌ、ミネラルオイル中、６０％）を添加し、次いで臭化ベンジル（４．０ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌し続けた。反応混合物を水（１５０ｍＬ）へと注ぎ込み、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。有機溶媒層を分離し、さらに水、塩水で洗浄し（３×１２０ｍＬ）、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。ＤＣＭを除去し、所望の化合物を固体化し、さらにヘキサンで洗浄して所望の基礎成分（７．３０ｇ、８９．７％）を得た。上記の上級の中間体（０．６０ｇ、０．００２４ｍｏｌ）及び上記の基礎成分（０．６１ｇ、０．００２４ｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）と共に５０ｍＬ容のフラスコへと添加した。水素化ナトリウム（０．２ｇ、ミネラルオイル中、６０％）を添加し、反応混合物を、室温にて一晩保った。混合物を水（８０ｍＬ）へと注ぎ込み、ｐＨを７．０へと調整後に、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）を用いて抽出した。有機溶媒層をさらに水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を蒸発させて、１．０ｇ（８８．２％）の粗生成物が得られた。この粗生成物（１．０ｇ、０．００２１ｍｏｌ）及びピリジン塩化水素（２．０ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）を５０ｍＬ容のフラスコ中で混合し、１９０℃まで４時間加熱した。混合物を冷却し、メタノール（８ｍＬ）へと注ぎ込み、次いで濾過した。回収した固体を、酢酸エチルを用いてさらに洗浄し、乾燥させて、塩酸塩である２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン  ジヒドロクロリド（０．５０ｇ、５８．７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５１．０３（Ｍ）；ＭＰ３３７〜３３８℃。
【０２５７】
実施例３４：５，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩
【０２５８】
【化７２】
2009502970.tif 000071
２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシアセトフェノン（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（１．２５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液の混合物に対し、ＰＯＣｌ３（１．７２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、０℃にてゆっくりと添加した。反応物を室温にて１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、固体を濾過により分離して、共に乾燥させて、イソニコチン酸−２−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステル（２．７２ｇ、８６％）を得た。
【０２５９】
イソニコチン酸−２−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルエステル（２．７２ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に対し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）溶液を添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。（１００ｍＬ）。合わせた有機溶媒層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒の除去により、１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イル−プロパン−１，３−ジオン（２．４ｇ、８８％）を得た。１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イル−プロパン−１，３−ジオン（２．４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）及びその濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）を、１００℃にて、１時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和した。固体を濾過して取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中に溶解して、塩化水素のエーテル（５ｍＬ、２．０Ｍ溶液）溶液を添加した。形成された固体を濾過により単離し、１０％のメタノールのエーテル及びエーテルを用いて洗浄し、５，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（０．３３５ｇ、１３％）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８３．９４（Ｍ）；ＭＰ２３４〜２３５℃。
【０２６０】
実施例３５：２−フェニル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【０２６１】
【化７３】
2009502970.tif 000072
撹拌され、冷却（０℃）されたジメチルホルムアミド（４３．２ｇ、０．５９ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）溶液に対して、反応混合物の温度が１０℃を超えないように、塩化オキザリル（３２．８ｇ、０．２５８ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液を滴下添加した。得られた混合物を０−５℃にて１．７５時間撹拌し、次いで室温へと到達させた。この撹拌した混合物に対して、２−メチルマロニル酸（１４．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が止まったときに、混合物を還流温度にて６時間撹拌し、次いで室温にて一晩撹拌した。（バスの温度を２５℃以下に保ちながら）溶媒を蒸発させ、乾燥メタノールで置換した。メチルシアノアセテート（１２．８６ｇ、０．１３０ｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌した。反応混合物の温度が３０℃を超えないようにして、ナトリウムメトキシド（８６．６ｍＬ、メタノール中、２５％）を添加した。冷却された混合物を３０分間、次いで室温にて３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、ジクロロエタンで置換した。混合物を次いで水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を冷メタノール（３０ｍＬ）を用いて粉砕して、メチル５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−シアノ−４−メチルペント−２，４−ジエノエートを黄色の固体（１７．０ｇ、６６％）として得た。Ｍ．ｐ．１６３−１６４℃。メチル５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−シアノ−４−メチルペント−２，４−ジエノエート（１７．０ｇ、０．０７８ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液の懸濁液を通して、塩化水素ガスを６時間バブリングさせた。さらに、ＨＣｌガスを用いてこの懸濁液を飽和させ、次いで室温で一晩撹拌した。窒素ガスを用いて、この反応混合物から過剰のＨＣｌガスをなくした。混合物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られたオイルを静置して結晶化させ、オレンジ色の固体（１４．４ｇ、９９％）を得た。このオレンジ色の固体（１４．０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた２５０ｍＬ容の乾燥したフラスコ中の、無水メタノール（４０ｍＬ）溶液中に溶解した。ナトリウムメトキシド（３１ｍＬ、０．１４３ｍｏｌ、メタノール中、２５％）をこの溶液に対して添加し、還流しながら一晩反応を行った。酢酸を添加し、混合物がｐＨ７．０となるようにし、メタノールを除去した。残渣を水へと注ぎ込み、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層をさらに水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。ジクロロメタンを除去し、所望の中間体（１３．５ｇ、９８．０％）を得た。この中間体（８．６５ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を乾燥した四塩化炭素（８０ｍＬ）中に溶解し、次いでＮＢＳ（８．９５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をランプのもと、還流しながら３時間加熱した。冷却後に溶媒を除去し、残渣をさらに熱水にて洗浄し、スクシンイミドを除いた。固体を次いでカラム（ＤＣＭ：酢酸エチル  ３０：１）により精製して、所望の中間体（７．７７ｇ、６２．２％）を得た。この中間体（４．４ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、ピロリジン（４．８１ｇ、０．０６８ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を、還流しながら２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残���をカラム（酢酸エチルに対する酢酸エチル：ＭｅＯＨ  ９：１）により精製し、所望の中間体（３．５０ｇ、８２．８％）を得た。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を入れた５０ｍＬ容のフラスコに対し、中間体（０．５０ｇ、０．００２ｍｏｌ）及びアセトフェノン（０．２４ｇ、０．００２ｍｏｌ）を添加した。水素化ナトリウム（０．１６ｇ、ミネラルオイル中、６０％）を添加し、反応混合物を一晩、室温に置いた。混合物を水（８０ｍＬ）へと注ぎ込み、ｐＨを７．０に調整した後に、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）にて抽出した。有機層をさらに水及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮して、所望の中間体（０．４５ｇ、６６．５％）を得た。５０ｍＬのフラスコに中間体（０．４５ｇ、０．００１３３ｍｏｌ）及びピリジン塩化水素（１．５４ｇ、０．０１３３ｍｏｌ）を入れ、１９０℃にて１時間加熱した。混合物を冷却し、メタノール（４ｍＬ）へと注ぎ込み、次いで濾過し、固体を回収してさらに酢酸エチルを用いて洗浄し、乾燥させて、２−フェニル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．１９０ｇ、４１．７％）を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ）；ＭＰ２９４〜２９６℃。
【０２６２】
実施例３６：６−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【０２６３】
【化７４】
2009502970.tif 000073
ステップ１：丸底フラスコに対し、メチル４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート（４．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）を撹拌しながら添加した。トリエチルアミン（７．３ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリホスゲン（２．８４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを用いて反応混合物を希釈した。有機層を、水、希釈された重炭酸ナトリウム、水、１ＮのＨＣｌ、水、塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル及びヘキサンから結晶化して、３．４ｇ（８１％）の所望の中間体を得た。
【０２６４】
ステップ２：ステップ１の生成物（１．６４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）及び５ｍＬのテトラヒドロフランの混合物中に溶解した。水酸化カリウム（１．２５ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を添加した。７０℃にて３日間、及び８０℃にて２日間、反応混合物を還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水を添加し、反応混合物を１ＮのＨＣｌを用いて酸性化（ｐＨ４〜５）し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させて、１．４３ｇ（９４％）の純粋な化合物を得た。化合物をさらなる精製を行うことなく、以下の反応に用いた。
【０２６５】
ステップ３：ステップ２の生成物（０．１０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシアセトフェノン（０．０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコへと窒素下で添加した。無水ピリジン（５ｍＬを撹拌しながら添加した。アイスバスを用いて反応混合物を冷却した。オキシ塩化リン（０．１５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ピリジンを真空下で除去し、１ＮのＨＣｌを用いて残渣を酸性化（ｐＨ４〜５）し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ）により精製した。溶離液を酢酸エチル及びヘキサンの１：１の混合物とした。画分１を蒸発させて、純粋な化合物を得た（０．０１９２ｇ、１１％）。
【０２６６】
ステップ４：ステップ３の生成物（０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、窒素下で三叉丸底フラスコ中に入れた。無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を添加し、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、１ＮのＨＣｌを用いて反応混合物を反応停止し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残った残渣を、グラジェント溶出を手法（ヘキサン中、２０％−５０％の酢酸エチル）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ）により精製して、所望の化合物（０．１８３ｇ、７３％）を得た。
【０２６７】
ステップ５：ステップ４の生成物（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間還流した（バス温度１３０℃）。酢酸を減圧下で蒸発させ、水を添加した。固体を濾過により取り出し、真空下で乾燥させて、６−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（０．１１９ｇ、７０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７９．８４（Ｍ）；ＭＰ３４７．６〜３４８．２℃。
【０２６８】
実施例３７：２−（４−フルオロフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【０２６９】
【化７５】
2009502970.tif 000074
撹拌した、２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチルニコチン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロフェニル）エタノン（０．２７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に対し、水素化ナトリウム（０．１６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中、６０％の懸濁液）を小分けして窒素下で添加した。反応混合物を一晩、室温にて撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）水溶液を添加した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を除去して、茶色の固体（０．４５ｇ）を得、さらなる精製を行うことなく、次のステップに使用した。上記の化合物（０．４５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（１．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を共に混合し、１９０℃にて４時間撹拌した。室温へと冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ〜９へと中和した。固体を濾過により分離した。固体を１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール（５ｍＬ）中に溶解した。塩化水素のエーテル（１ｍＬ、１．０Ｍ溶液）溶液を添加し、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。１０％のメタノールのエーテル溶液中で残渣を粉砕し、２−（４−フルオロフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン塩酸塩（２０５ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２４．８９（Ｍ）；ＭＰ２６５〜２６８℃。
【０２７０】
実施例３８：２−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【０２７１】
【化７６】
2009502970.tif 000075
２−（４−アミノフェニル）ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．１１５ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）溶液中に、塩化水素のエーテル（１．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）溶液を滴下添加した。オレンジ色の沈殿が形成された。窒素下で１時間撹拌した。溶媒を除去し、１０％のメタノールのエーテル溶液中で固体を粉砕し、２−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．１３ｇ、９８％）をオレンジ色の塩酸塩として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３８（Ｍ）；ＭＰ２５４〜２５５℃。
【０２７２】
実施例３９：２−（４−イソプロポキシフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン塩酸塩
【０２７３】
【化７７】
2009502970.tif 000076
水素化ナトリウム（１．３２ｇ、３３ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中、６０％の懸濁液）を、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に懸濁した。４−ヒドロキシアセトフェノン（４．０８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、室温して滴下添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。２−ブロモプロパン（４．６１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を除去し、１−（４−イソプロポキシフェニル）エタノンを淡黄色の固体（３．５２ｇ、６６％）として得た。撹拌された２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチルニコチン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び１−（４−イソプロポキシフェニル）エタノンの無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に対し、水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中、６０％の懸濁液）を小分けして窒素下で添加した。反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を、８０℃にて１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加した。クロロホルム（１５０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を除去し、茶色の固体（０．６６ｇ）を得、さらなる精製を行うことなく次のステップに使用した。上記の固体（０．６２６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（１．１８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を共に混合し、１９０℃にて２０分間撹拌した。室温へと冷却した。水（１０ｍＬ）を添加し、ｐＨ〜９へと中和した。混合物をクロロホルム（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、２−（４−イソプロポキシフェニル）−６−ピロリジン−１−イルメチルピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．２３７ｇ、４１％）を黄色の固体として得た。上記の化合物の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に対し、１．０Ｍの塩化水素のエーテル溶液を滴下添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン及びエーテルを用いて洗浄した。１０％のメタノールのエーテル溶液を用いて粉砕することにより精製して、２−（４−イソプロポキシフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン塩酸塩（０．２０ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ）；ＭＰ２６１〜２６３℃。
【０２７４】
実施例４０：７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩
【０２７５】
【化７８】
2009502970.tif 000077
２−メチルニコチン酸（１．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に対し、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）と共に塩化オキザリル（１．９０ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて一晩保ち、溶媒を除去した。残渣に対しＴＨＦを添加し、アンモニアガスを２時間バブリングさせた。ＴＨＦを除去し、残渣をメタノール及び水中に溶解させて、炭酸カリウムによりｐＨを１０．０へと調整し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー後に、所望のアミドを単離した（１．１０ｇ、７３．８％）。４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（１．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に対し、ＮａＨ（０．４２８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中、６０％）を添加し、次いで臭化ベンジル（１．８３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温にて一晩保った。反応混合物を水へと注ぎ込み、固体を濾過し、さらにヘキサンを用いて洗浄し、所望のエーテル（２．０ｇ、８４．３％）を得た。それを、さらなる精製を行うことなく、次のステップに使用した。上記のアミド（０．６５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ、１．６０Ｍ）に対し、−２０℃にて滴下添加した。反応混合物を、この温度に１時間保ち、次いで上述のエーテル（１．１３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、−２０℃にて滴下添加し、反応をさらに１．５時間保った。反応温度を室温へと上昇させ、さらに１時間保った。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をしばらく撹拌して、溶媒を除去し、残渣をカラムにより精製して、所望の中間体（０．５０ｇ、２９．４％）を得た。５０ｍＬ容のフラスコに上述の中間体（０．５０ｇ、０．００１４ｍｏｌ）及びピリジン塩化水素（２．４ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を入れ、この混合物を１８０℃にて１．５時間加熱した。混合物を冷却し、メタノール（４ｍＬ）中へと注ぎ込み、次いで濾過した。固体を回収し、さらに酢酸エチルを用いて洗浄し、乾燥させて、７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、８２．７％）を塩酸塩として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ）；ＭＰ＞３５０℃。
【０２７６】
実施例４１：２−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩
【０２７７】
【化７９】
2009502970.tif 000078
マロニル酸（２０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロフェノール（７２ｇ、３６５ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン（３８ｍＬ、４０３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら１２時間撹拌した。反応混合物を７０℃へと冷却し、氷水へと注ぎ込んだ。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、空気乾燥させて、マロニル酸ビス−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）エステル（８５ｇ、９５％）を得た。マロニル酸ビス−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）エステル（８５ｇ、１８３．６ｍｍｏｌ）及びエチル−３−アミノクロトネート（２６．１ｇ、２０２ｍｍｏｌ）のブロモベンゼン（１００ｍＬ）溶液を、還流しながら５０分間撹拌した。反応混合物を５０℃へと冷却し、ＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）を用いて希釈した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、空気乾燥させて４，６−ジヒドロキシ−２−メチルニコチン酸エチルエステル（３１ｇ、８６％）を得た。
【０２７８】
４，６−ジヒドロキシ−２−メチルニコチン酸エチルエステル（３１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（６０ｍＬ、６２９ｍｍｏｌ）溶液を、還流しながら１．５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて余分のオキシ塩化リンを除去し、反応混合物を冷水へとｐｕｒｒｅｄした。濾過に固体を除去した。濾液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をさらにカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、４，６−ジクロロ−２−メチルニコチン酸エチルエステル（１６．９ｇ、４６％）を得た。４，６−ジクロロ−２−メチルニコチン酸エチルエステル（１６．９ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）をナトリウムメトキシド（５８ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）と混合し、還流しながら１２時間撹拌した。反応をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の添加により反応停止し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をさらにカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、４，６−ジメトキシ−２−メチルニコチン酸メチルエステル（１０ｇ、６７％）を得た。４，６−ジメトキシ−２−メチルニコチン酸メチルエステル（２．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１．０６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を還流しながら４時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、乾燥させた。ＨＣｌ（濃塩酸）（２０ｍＬ）を用いて残渣を混合し、高真空にて再度濃縮し、乾燥させて粗４，６−ジメトキシ−２−メチルニコチン酸を得た（定量的）。４，６−ジメトキシ−２−メチルニコチン酸（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に対し、室温にて塩化オキザリル（２．５７ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３滴）を添加した。反応混合物を、室温にて３０分間撹拌し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮して乾燥させ、４，６−ジメトキシ−２−メチルニコチン酸クロリド塩酸塩（２．８ｇ）を得た。４，６−ジメトキシ−２−メチルニコチン酸クロリド塩酸塩（８．５ｇ、３３．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、メチルアミンのＴＨＦ（５０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）溶液と室温にて混合、２０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、４，６−ジメトキシ−２，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（４．２ｇ、６６％）を淡黄色の固体として得た。室温で、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（０．７０６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）と混合し、３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．６２ｍＬ、１３．５９ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。反応を水（２００ｍＬ）の添加により反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出して、ロータ���ーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をさらにカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（３．２５ｇ、１００％）を白色の固体として得た。４，６−ジメトキシ−２，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（０．５４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に対し、−２０℃にてｎ−ＢｕＬｉ（３．５４ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−２０℃〜０℃にて２時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。−７８℃において、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（０．４９ｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、冷却バスを外し、反応物を徐々に室温へと温めた。室温にて１４時間撹拌後、水（１００ｍＬ）を添加して反応を停止し、ジクロロメタン（×３×１００ｍＬ）を用いて抽出して、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をさらにカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝１：５）により精製して、７−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，４−ジメトキシ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン（０．３２ｇ、３７％）を得た。７−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，４−ジメトキシ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液をＢＢｒ３（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）と混合し、室温にて１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）の添加により、反応を停止した。得られた固体を濾過により回収し、水及びＤＣＭで洗浄し、淡黄色の固体を得た。この固体をＨＣｌのエーテル（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）溶液と混合し、１時間撹拌し、濾過して、２−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（７０ｍｇ、３７％）を淡黄色のジヒドロクロリドとして得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ）；ＭＰ＞３３０℃。
【０２７９】
実施例４２：３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０２８０】
【化８０】
2009502970.tif 000079
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（２．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オール（８．８５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に対し、炭酸カリウム（７．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流しながら２４時間撹拌した。室温へと冷却した。沈殿した固体を濾過により取り出し、水で洗浄した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒の除去により、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３，５−ジメチルベンゾニトリル（２．９ｇ、９７％）を白色の固体として得た。４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３，５−ジメチルベンゾニトリル（２．９０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に対し、イミダゾール（２．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．１９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、室温にて３日間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；１０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液とする）により精製して、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロポキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル（２．２４ｇ、５４％）を得た。２，４−ジメトキシ−６−Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に対して、ｎ−ブチルリチウム（６．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中、１．６Ｍ溶液）を、−１０℃にて、１０分間、窒素下で滴下添加した。撹拌を０℃にて１時間継続した。反応混合物を−５０℃へと冷却した。４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロポキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル（１．５８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を迅速に添加した。冷却バスを外し、反応混合物を室温へと温めた。撹拌を室温にて１時間継続した。塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；０−５％のメタノールＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液とする）により精製し、３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルプロポキシ］−３，５−ジメチルフェニル｝−６，８−ジメトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．８２ｇ、３７％）を白色の固体として得た。上記化合物（０．４２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（４．１ｍＬ、ＴＨＦ中、１．０Ｍ溶液）を０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて１０分間撹拌し、次いで、室温にて２時間、次いで７０℃にて２４時間撹拌した。混合物を室温へと冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。有機溶媒層を分離し、水で洗浄し、塩水無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；０−４％のメタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液として用いる）により精製し、３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１５ｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９８．９６（Ｍ＋１）；ＭＰ２５２〜２５４℃。
【０２８１】
実施例４３：２，６−ジメチル−４−（１−（メチルアミノ）−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イソキノリン−３−イル）フェノールトリヒドロクロリド
【０２８２】
【化８１】
2009502970.tif 000080
５−ブロモメチル−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４．９４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に対し、Ｎ−メチルピペラジン（５．３ｍＬ、４．８１ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。白色の沈殿が形成された。撹拌を一晩継続した。水（１０ＯｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；０−５％のメタノール（７．０Ｍのアンモニアを含有する）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液とする）による精製により、２，Ｎ−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（２．４ｇ、３８％）を粘着性物質として得た。ｎ−ブチルリチウム（９．１ｍＬ、１４．６４ｍｍｏｌ、ヘキサン中、１．６Ｍ溶液）を、２，Ｎ−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（０．８７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−１０℃にて１０分間にわたり、窒素下で滴下添加した。色は橙赤色に変化した。撹拌を０℃にて１時間継続した。反応混合物を−５０℃へと冷却した。４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３，５−ジメチルベンゾニトリル（１．０９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、迅速に添加した。冷却バスを外し、反応混合物を室温へと温めた。撹拌を室温にて１時間継続した。反応混合物は暗色に変化した。塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。色は淡黄色に変化した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水（１ＯｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、黄色い粘着性物質を得て、さらなる精製を行うことなく、次のステップに使用した。上記の化合物（１．８７ｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（６．８ｍＬ、ＴＨＦ中、１．０Ｍ溶液）を０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで室温にて１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離して、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０−４００メッシュ；０−５％のメタノール（７．０Ｍのアンモニアを含有する）のＣＨ２Ｃｌを溶離液とする）により精製し、２，６−ジメチル−４−［１−メチルアミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）イソキノリン−３−イル］フェノール（０．４８７ｇ、３３％）を紫色の固体として得た。上記化合物（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に対し、塩化水素のエーテル（２．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液）溶液を窒素下で滴下添加した。黄色の沈殿が形成された。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、真空下で乾燥させて、２，６−ジメチル−４−（１−（メチルアミノ）−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イソキノリン−３−イル）フェノール（０．１７８ｇ、９７％）をトリヒドロクロリドとして得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９１．１０（Ｍ＋１）；ＭＰ２６４〜��６６℃。
【０２８３】
実施例４４：２−（キノキサリン−６−イル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
【０２８４】
【化８２】
2009502970.tif 000081
キノキサリン−６−カルボン酸（２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（３０ｍＬ）の混合物を、還流しながら２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥して、キノキサリン−６−カルボン酸クロリド（粗定量的）を得た。上記の酸クロリド（１１．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）及びピリジン（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２４ｇ、２３ｍｍｏｌ）と混合し、室温にて１２時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ、１Ｎ）を添加して反応を停止し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をさらに、カラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製して、キノキサリン−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（２ｇ、８０％）を得た。上記のワインライヒアミド（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に対し、０℃にてメチルマグネシウムブロミド（３．９ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃にて２時間、次いで１時間室温にて撹拌し、ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、１Ｎ）により反応停止し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をさらに、カラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製して、６−アセチルキノキサリン（１．１７ｇ、７４％）を得た。２−クロロニコチン酸エチルエステル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、ナトリウムメトキシド（２５．６ｍＬ、１１２．５ｍｍｏｌ）と混合し、還流しながら１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加することにより反応を停止し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、２−メトキシニコチン酸メチルエステル（３．２ｇ、７１％）を得た。６−アセチルキノキサリン（０．６２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２−メトキシニコチン酸メチルエステル（０．６４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、及び水素化ナトリウム（０．４６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を室温にて１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を添加して、反応を停止し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に再溶解し、ヘキサンｓ（５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、ジケト化合物（０．７ｇ、６０％）を得た。上記のジケトン（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）溶液及び硫酸（濃硫酸、１５滴）を、還流しながら１時間撹拌した。ほとんどの溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて除去した。残渣をＭｅＯＨ中に再溶解し、炭酸カリウムを用いて中和してｐＨ＝８とした。固体残渣を濾過により除去し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭを用いて洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いて濾液を抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。固体残渣を（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２：２：１）により精製して、２−（キノキサリン−６−イル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（９��ｍｇ、２４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋１）；ＭＰ２７２．３〜２７４．８℃。
【０２８５】
実施例４５：４−（５−アミノ−２，４−ジメトキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２，６−ジメチルフェノール
【０２８６】
【化８３】
2009502970.tif 000082
マロン酸（２０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロフェノール（７２ｇ、３６５ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（３８ｍＬ、４０３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら１２時間撹拌した。反応混合物を７０℃に冷却し、氷水へと注ぎ込んだ。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、空気乾燥させて、マロン酸ビス−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）エステル（８５ｇ、９５％）を得た。マロン酸ビス−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）エステル（８５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及びエチル  ３−アミノクロトネート（２６．０８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）のブロモベンゼン（１００ｍＬ）溶液を、還流しながら５０分間撹拌した。反応混合物を５０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）を用いて希釈した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、空気乾燥させ、４，６−ジヒドロキシ−２−メチルニコチン酸エチルエステル（３１ｇ、８６％）を得た。４，６−ジヒドロキシ−２−メチルニコチン酸エチルエステル（３１．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（６０．０ｍＬ、６２９ｍｍｏｌ）溶液を、還流しながら１．５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて、余分なオキシ塩化リンを除去し、反応混合物を氷水へと注ぎ込んだ。固体を濾過により除去した。濾液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をさらにカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、４，６−ジクロロ−２−メチルニコチン酸エチルエステル（１６．９ｇ、４６％）を得た。４，６−ジクロロ−２−メチルニコチン酸エチルエステル（１６．９ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（５８ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）と混合し、還流しながら１２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）を添加することにより、反応を停止し、水で希釈し、（２００ｍＬ）、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をさらに、カラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、４，６−ジメトキシ−２−メチルニコチン酸メチルエステル（１Ｏｇ、６７％）を得た。４，６−ジメトキシ−２−メチルニコチン酸メチルエステル（２．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１．０６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を、還流しながら４時間撹拌した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、乾燥させた。残渣を濃塩酸（２０ｍＬ）と混合し、高真空で再濃縮して乾燥させ、粗４，６−ジメトキシ−２−メチルニコチン酸を得た。４，６−ジメトキシ−２−メチルニコチン酸（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液及びＴＨＦ（５０ｍＬ）に対し、室温で塩化オキザリル（２．５７ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３滴）を添加した。反応混合物を室温にて、３０分間撹拌し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、粗４，６−ジメトキシ−２−メチルニコチン酸クロリド塩酸塩（２．８ｇ）を得た。４，６−ジメトキシ−２−メチルニコチン酸クロリド塩酸塩（４．８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を室温で、水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）のビーカーへと注ぎ込んだ。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、４，６−ジメトキシ−２−メチル−ニコチンアミド（２．４ｇ、５２％）を淡黄色の固体として得た。４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（０．７０６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）と室温にて混合し、３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．６２ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加して反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をさらに、カラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（３．２５ｇ、１００％）を白色の固体として得た。４，６−ジメトキシ−２−メチル−ニコチンアミド（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に対し、−２０℃にてｎ−ＢｕＬｉ（９．６ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−２０℃〜０℃にて２．５時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。−７８℃において、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（１．２１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、冷却バスを除去し、反応物を徐々に室温まで温めた。室温にて２０時間撹拌後、水（１００ｍＬ）を添加することにより、反応を停止し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。カラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝３：２：１）により精製して、７−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，４−ジメトキシ−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミン（０．４ｇ、１９％）及び７−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，４−ジメトキシ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン（０．３４ｇ、１６％）を得た。７−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２，４−ジメトキシ−［１，６］ナフチリジン−５−イルアミン（０．４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を、パラジウム／炭素（０．１ｇ）と混合し、水素化（５０ｐｓｉ）へと２時間供した。混合物を、セライドパッドを通じて濾過した。濾液を高真空で濃縮し、４−（５−アミノ−２，４−ジメトキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２，６−ジメチルフェノール（０．３１ｇ、１００％）を得た。；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋１）；ＭＰ１６３．２〜１６５．５℃。
【０２８７】
実施例４６：２−（４−フルオロフェニル）−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０２８８】
【化８４】
2009502970.tif 000083
２−アミノ−５−メチルベンズアミド（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．８３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．０３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液の混合物を、８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、氷水へと注ぎ込んだ。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、空気乾燥させて、２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．４１ｇ、８３％）を得た。２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．９８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、及び過酸化ベンゾイル（６７．０ｍｇ、０，２７６ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）及びクロロホルム（１５０ｍＬ）溶液を８０℃にて、光のもとで５時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、粗臭化物を得た。上記の粗臭化物のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）をモルホリン（１０ｍＬ）と混合し、８０℃にて４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加することにより、反応を停止し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をさらに、カラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４：３：１）により精製して、２−（４−フルオロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．８９ｇ、２ステップにわたり４８％）。２−（４−フルオロ−フェニル）−６−モルホリン４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．８９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）をＨＣｌのエーテル（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）溶液と混合し、１時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて、反応物を濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を用いて固体をすすぎ、濾過により回収して、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１０：１）を用いて洗浄し、２−（４−フルオロフェニル）−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．８２ｇ、７６％）を、灰色がかった白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋１）；ＭＰ３２１．８〜３２３．３℃。
【０２８９】
実施例４７：２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（モルホリノメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
【０２９０】
【化８５】
2009502970.tif 000084
メチル２−メトキシ−５−（モルホリノメチル）ニコチネート（０．４１３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び１−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）エタノン（０．４３６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に窒素下で溶解した。室温にて撹拌しながら、水素化ナトリウム（０．０９３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物の色は無色から茶色となりオレンジ色に変化した。水（１００ｍＬ）へと注ぎ込む前に、反応混合物を室温にて一晩撹拌し、酢酸を用いてｐＨを〜７に調整した。混合物を１時間撹拌し、固体（０．１ｇ）を濾過により取り出し、水及びヘキサンで洗浄した。母液を酢酸エチルで抽出し、蒸発させて乾燥させた。２つの固体を合わせ、２−５％のメタノールのジクロロメタン溶液を溶離液として用いたシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のジケト化合物（０．２７０４ｇ）を得た。このジケト化合物（０．２７０ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコへと入れた。氷酢酸（５０ｍＬ）添加し、次いで、濃塩酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間（バス温度１３０℃）還流した。酢酸を減圧下で蒸発させ、メタノールを添加した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、ＮａＨＣＯ３を用いて塩基化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物（０．２１８ｇ、８６％）を得て、さらなる精製を行うことなく、次のステップに使用した。上記由来の化合物（０．２１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）へと入れ、反応混合物を２４時間還流した（バス温度８０℃）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＮａＯＨ（２０ｍＬ、０．２５Ｎ）中に溶解し、酢酸を用いて酸性化した。形成された固体を濾過して取り出し、水及びヘキサンで洗浄した。純度の低い物質をさらに、２−５％のメタノールのヘキサン／酢酸エチル溶液を溶離液として用いたシリカゲル（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（０．２３５９ｇ）を得た。上記の化合物を、５％のメタノールのジクロロメタン溶液中に溶解した。塩化水素のジエチルエーテル溶液を滴下添加した。フラスコを０．５時間静置し、固体を濾過して取り出し、乾燥させて、２−（１時間−インダゾール−５−イル）−６−（モルホリノメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．１２１７ｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋１）；ＭＰ２９３．１〜２９３．２℃。
【０２９１】
実施例４８：３−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０２９２】
【化８６】
2009502970.tif 000085
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（１０．０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、ＨａＳＯ４（１ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を一晩還流した。室温へと冷却した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水を用いて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０．４ｇ、９７％）を得た。（３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０．４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に対し、ＰＯＣｌ３（５．４ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）を５５℃にて添加した。添加後、反応混合物を１００℃にて１０分間加熱し、次いで室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷水へと注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させて、減圧下で蒸発させて、（２−ホルミル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０．０ｇ、８５％）を得た。（２−ホルミル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ２ＰＯ４（０．６５５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液及びＨ２Ｏ２（２．３ｍＬ、２０．９９ｍｍｏｌ、３０％）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯ２Ｃｌ（２．６５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。Ｎａ２ＳＯ３溶液を添加して反応を停止する前に、反応混合物を室温にて４時間撹拌した。２ＮのＨＣｌを用いて混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させて、２，４−ジメトキシ−６−メトキシカルボニルメチル−安息香酸（５．２５ｇ、９８％）を得た。２，４−ジメトキシ−６−メトキシカルボニルメチル−安息香酸（５．２５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に対し、ＮａＯＨ（４．１２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を除去し、水で希釈し、２ＮのＨＣｌを用いて酸性化した。化合物を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２−カルボキシメチル−４，６−ジメトキシ−安息香酸（４．６５ｇ、９４％）を得た。２−カルボキシメチル−４，６−ジメトキシ−安息香酸（４．６５ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）のトルエン中懸濁液（５０ｍＬ）及び無水酢酸（２．０１ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）に対し、２時間還流した。０℃に冷却後、沈殿した固体を濾過して取り出し、ヘプタン及びヘキサンを用いて洗浄して、６，８−ジメトキシ−イソクロマン−１，３−ジオン（３．５６ｇ、８３％）を得た。
【０２９３】
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−安息香酸（３．０ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（７ｍＬ）溶液に対し、無水酢酸（２．０５ｍＬ、２１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。水を添加し、化合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、塩水無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、４−アセトキシ−３，５−ジメチル−安息香酸（３．５２ｇ、９４％）を得た。４−アセトキシ−３，５−ジメチル−安息香酸（６．０２ｇ、２８．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に対し、塩化オキザリル（５．０４ｍＬ、５７．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いでジメチルホルムアミドを滴下した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を除去し、固体の酸クロリドを真空下で乾燥させた（６．３７ｇ、９７％）。Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルグアニジン（２．７７ｍＬ、２２．０７８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に対し、６，８−ジメトキシ−イソクロマン−１，３−ジオン（４．４６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液を＜０℃にて（バス温度、−２０℃）３０分間にわたり、ゆっくりと添加した。Ｅｔ３Ｎ（１等量）を１度に加え、次いで酢酸４−クロロカルボニル−２，６−ジメチル−フェニルエステル（６．３７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液を添加して、３０分間、＜０℃にて撹拌した。反応混合物を、３時間還流する前に、室温にて１６時間撹拌した。室温へと冷却後、１ＮのＨＣｌを添加して反応を停止した。沈殿した固体を濾過して取り出し、酢酸４−（６，８−ジメトキシ−１，３−ジオキソ−イソクロマン−４−カルボニル）−２，６−ジメチル−フェニルエステル及び酢酸４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１時間−イソロメン−３−イル）−２，６−ジメチル−フェニルエステル（合わせて６．０ｇ）の混合物を得た。上記の化合物の混合物（６．０ｇ）を３０％のＨ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中に溶解し、１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、沈殿した固体を濾過して取り出し、酢酸４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１ｈ−イソクロメン−３−イル）−２，６−ジメチル−フェニルエステル及び３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６，８−ジメトキシ−イソクロメン−１−オン（５．５ｇ）の混合物を得た。上記の混合物（５．５ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３．０９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温にて６時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物を、希釈ＨＣｌを用いて酸性化した。化合物を酢酸エチルで抽出した。水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０−２５０メッシュ；２％のメタノールのジクロロメタン溶液）により精製して３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６，８−ジメトキシ−イソクロメン−１−オン（１．４６ｇ）を得た。化合物３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６，８−ジメトキシ−イソクロメン−１−オン（０．８７５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に対して、ＮａＨ（０．１２９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物に対して、１−クロロ−２−ヨード−エタン（１．２３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌを室温で用いて反応停止させる前に８０℃で加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０−２５０メッシュ；２％のメタノールのジクロロメタン溶液）により精製して、３−［４−（２−ｈｌｏｒｏ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６，８−ジメトキシ−イソクロメン−１−オン（０．３６ｇ、３５％）を得た。化合物３−［４−（２−ｈｌｏｒｏ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６，８−ジメトキシ−イソクロメン−１−オン（０．３６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解し、モルホリン（０．４ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６４ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温へと冷却する前に、１１０℃にて１６時間加熱した。水を添加し、化合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０−２５０メッシュ）により精製して、３−［３，５−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−イソクロメン−１−オン（０．１３ｇ、３１％）を得た。化合物３−［３，５−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６，８−ジメトキシ−イソクロメン−１−オン（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（エタノール中、２．０Ｍ溶液、３０ｍＬ）をスチール製のボンブの中で混合し、１３０℃にて１６時間加熱した。溶媒を除去し、粗化合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０−２５０メッシュ）により精製した。化合物を次いで、ＨＣｌのエーテル溶液を用いた塩へと変換し、３−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８０ｍｇ、５９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋１）；ＭＰ１９６〜１９８℃。
【０２９４】
実施例４９：５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０２９５】
【化８７】
2009502970.tif 000086
２−メトキシ−６−メチル安息香酸エチルエステル（５ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６．１８ｇ、１５４．６４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の溶液中、２４時間還流した。次いで、ロータリーエバポレーターを用いてＥｔＯＨを除去し、水性部をＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ＝４に酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、４．２５ｇの２−メトキシ−６−メチル安息香酸（１００％）を白色の固体として得た。２−メトキシ−６−メチル安息香酸（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に対して、室温にてＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温にて２０時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に再溶解し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を用いて希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、１．５２ｇの２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸（１００％）を得た。２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に対し、ＣＨ３Ｌｉのエーテル（２２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）溶液を室温にてゆっくりと添加し、その懸濁液を６０℃にて６時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）を用いて反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。ロータリーエバポレーターを用いた濃縮により、１ｇの２’−ヒドロキシ−６’−メチルアセトフェノン（６７％）を茶色のオイルとして得た。２’−ヒドロキシ−６’−メチルアセトフェノン（１．０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、室温にて、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（２．１３６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）と、順次混合した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、水を用いて反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。ロータリーエバポレーターを用いて容積を最小量に減らし、ヘキサンを用いて粉砕した。固体を濾過により回収し、１．２ｇの相当するイソニコチン酸アリールエステル（７０％）を得た。上記のイソニコチン酸アリールエステル（１．２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）と混合し、６５℃にて２時間撹拌した。水を用いて反応を停止し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を用いてｐＨ＝６へと酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いた抽出、及び、それに続くロータリーエバポレーターを用いた濃縮により、黄色の固体残渣を得た。それをカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、０．７２ｇのジケトン（６０％）を得た。上記のジケトン（０．７ｇ、２．７４５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液を、還流しながら２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて全ての溶媒を除去し、固体残渣を得た。次いでそれを水で希釈し、ＮａＯＨ（０．５Ｎ）を用いて中和し、ｐＨ＝８とした。固体を濾過により回収し、水、ヘキサン類を用いて順次で洗浄し、０．３��ｇの５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オンを淡黄色の固体（４９％）として得た。
【０２９６】
実施例５０：６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０２９７】
【化８８】
2009502970.tif 000087
２’−ヒドロキシアセトフェノン（１０ｇ、７３．５３ｍｍｏｌ）の１２ＮのＨＣｌ（１６０ｍＬ）溶液中に、室温にてパラホルムアルデヒド（２．４３ｇ、８０．８８ｍｍｏｌ）を混合し、４０℃にて８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、１３ｇの５’−クロロメチル−２’−ヒドロキシアセトフェノン（９８％）を得た。５’−クロロメチル−２’−ヒドロキシアセトフェノン（４ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に対して、室温にてジメチルアミンのＴＨＦ（１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を６０℃にて６時間撹拌した。それを、水を用いて反応停止し、炭酸カリウムを用いて中和し、ｐＨ＝８とした。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いた抽出、次いでロータリーエバポレーターを用いた濃縮により、３．８６ｇの５’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２’−ヒドロキシアセトフェノン（９２％）を得た。５’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２’−ヒドロキシアセトフェノン（１．４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）及びエチルイソニコチネート（１．１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を室温にてＮａＨ（１．０２ｇ、２５．３７５ｍｍｏｌ）と混合し、還流しながら６時間撹拌した。水により反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。ロータリーエバポレーターを用いて容積を最小量に減らし、ヘキサン類を用いて粉砕した。固体を濾過により回収し、１．８５ｇの相当するジケトン（８６％）を得た。上記のジケトン（１．８５ｇ、〜６．１９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、還流しながら２時間撹拌した。全ての溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて除去し、固体残渣を得た。それを次いでＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、水で希釈し、炭酸カリウムを用いてｐＨ＝８へと中和して、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。固体残渣をカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２：２：１）により精製して、１．４ｇの中間体（８０％）を得た。上記の中間体（０．７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、ＨＣｌのエーテル（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液と混合し、室温にて３０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨで順次洗浄し、灰色がかった白色の固体として０．４８ｇの６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン  塩酸塩（６０％）を得た。
【０２９８】
実施例５１：５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
【０２９９】
【化８９】
2009502970.tif 000088
２−メトキシ−６−メチル安息香酸エチルエステル（５ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６．１８ｇ、１５４．６４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の溶液中、２４時間還流しながら撹拌した。次いで、ロータリーエバポレーターを用いてＥｔＯＨを除去し、水性部をＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ＝４に酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、４．２５ｇの２−メトキシ−６−メチル安息香酸（１００％）を白色の固体として得た。２−メトキシ−６−メチル安息香酸（３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に対して、室温にてＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温にて１４時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に再溶解し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を用いて希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、３．３ｇの２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸（１００％）を得た。２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸（３．３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に対し、ＣＨ３Ｌｉのエーテル（４７ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）溶液を室温にてゆっくりと添加し、その懸濁液を６０℃にて６時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）を用いて反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。ロータリーエバポレーターを用いた濃縮により、油状の残渣を得た。カラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、３ｇの２’−ヒドロキシ−６’−メチルアセトフェノン（９２％）を淡黄色のオイルとして得た。２’−ヒドロキシ−６’−メチルアセトフェノン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、室温にて、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）と、順次混合した。得られた混合物を室温にて１４時間撹拌し、水を用いて反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。ロータリーエバポレーターを用いて濃縮して固体残渣を得た。カラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、１．５ｇの対応するイソニコチン酸アリールエステル（５９％）を淡黄色の固体として得た。上記のイソニコチン酸アリールエステル（１．５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３８４ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）と混合し、還流しながら２時間撹拌した。水を用いて反応を停止し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を用いてｐＨ＝６へと酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）を用いた抽出、及び、それに続くロータリーエバポレーターを用いた濃縮により、黄色の固体残渣を得た。それをカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、１．２ｇのジケトン（８０％）を得た。上記のジケトン（１．２ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、還流しながら２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて全ての溶媒を除去し、固体残渣を得た。��いでそれを水で希釈し、ＮａＯＨ（０．５Ｎ）を用いて中和し、ｐＨ＝８とした。固体を濾過により回収し、水、ヘキサン類を用いて順次洗浄し、１ｇの５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オンを淡黄色の固体（８９％）として得た。５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（０．８５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の無水四塩化炭素（２５０ｍＬ）溶液を、ＮＢＳ（０．６７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びベンジルペルオキシド（０．１ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を還流しながら６時間撹拌した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をさらに熱水で洗浄して、スクシンイミドを取り除いた。その固体を次いでカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、０．６１ｇの臭化物（５４％）を得た。上記の臭化物（０．６１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１．８２ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液を還流しながら６時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて全ての溶媒を除去し、固体残渣を得た。次いでそれを水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。その固体をカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２：２：１）により精製して、０．３ｇの対応するアセテート（５３％）を得た。上記のアセテート（０．３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液を、室温にて４８時間撹拌した。ＭｅＯＨを、ロータリーエバポレーターを用いて除去し、得られた混合物をさらに水（２５ｍＬ）で希釈することにより懸濁液を得た。固体を濾過により回収し、水及びヘキサンで洗浄することにより、淡黄色の固体として０．１６ｇの５−ヒドロキシメチル中間体（６５％）を得た。上記の中間体（０．１１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むエチルエーテル（１０ｍＬ）の懸濁液を、ＨＣｌを含むエーテル（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と混合し、その混合物を室温にて２時間撹拌することにより、より細かい懸濁液を得た。固体を濾過により回収し、ヘキサンを用いて洗浄することにより、淡黄色の固体として０．１２６ｇの５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（９６％）を得た。
【０３００】
本発明の化合物がＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１及び／又はＳＭＣの増殖を抑制する能力、又は宿主の疾患を処置する能力は、以下に記載されるものを含む、当業者に公知の方法を用いて調べることができる。
【０３０１】
実施例５２  ＭＣＰ−１及びＶＣＡＭ−１分析
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、小分けして−２０℃にて保存した。培養ヒト血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、完全ＥＧＭ−２培地（〜１００μＬ／ウェル）中で９６ウェルプレート中に撒いた；細胞は〜２〜３×１０５個／ｍＬで撒き、８〜１２代継代したものから得た。細胞を一晩インキュベートした。翌日、細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解した化合物の存在下又は非存在下で、ＴＮＦ−アルファ（〜１ｎｇ／ｍＬ）を用いて刺激する。各試験毎に、３連でウェルを使用した。投与量曲線及びＩＣ５０を確立するために、２倍〜５倍に徐々に増加する複数の濃度を使用した。細胞を約１６時間、ＴＮＦ−アルファ及び化合物に曝した。翌日、光学顕微鏡を介して、毒性に関する視覚的な徴候に関し、細胞を視覚的に調べた。細胞培地は、ＭＣＰ−１  ＥＬＩＳＡを用いて分析した。細胞に（−１００μＬ／ｗｅｌｌ）２０％のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、８０％のＥＧＭ−２培地を再供給した。１時間後に、培地の吸光度（４９０ｎｍ）を調べた。プレートを吸引し、細胞溶解液を調製し、ＶＣＡＭ−１  ＥＬＩＳＡを用いて、これらの溶解液を試験した。
【０３０２】
表２において、陽性の結果（＋）は、ＥＬＩＳＡで調べた場合に、ＭＣＰ−１又はＶＣＡＭ−１のタンパク質レベルの少なくとも５０％の阻害を示すものとして定義した。比較のために、天然のポリフェノールであるレスベラトールは、ＭＣＰ−１の４７％の阻害を示し、ＶＣＡＭ−１の５４％の阻害を示した。
【０３０３】
実施例５３  平滑筋細胞増殖プロトコル
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、小分けして−２０℃にて保存した。培養ヒト冠状動脈平滑筋細胞（ＣＡＳＭＩＣ）を、９６ウェルプレート中に撒き、ＳｍＢＭ−２培地中で生育させた。１〜２時間後、培地を吸引し、対照以外は、血清を含有しないＭＥ／Ｆ１２培地に置き換えた。細胞をさらに４８時間インキュベートした。化合物を、１０％のＦＢＳを含有するＤＭＥ／Ｆ１２中で希釈した。培地をプレートから吸引除去プレートを吸引し、１０％のＦＢＳを含有するＤＭＥ／Ｆ１２を混合した。条件毎に６つのウェルを用い、２連のプレートを使用した。細胞をさらに７２時間インキュベートした。プレートのセットの１枚から培地を吸引した；それらの細胞に（−１００μＬ／ｗｅｌｌ）２０％のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、８０％のＥＧＭ−２培地を再供給した。３〜４時間後に、培地の吸光度（４９０ｎｍ）を調べた。プレートのセットの２枚目に、血清を含有しないＤＭＥ／Ｆ１２培地（２０μＬ）を各ウェルに添加した。上清の一部（５０μＬ）を除去し、ＥＬＩＳＡプレート中に移して、一時的に４℃にて保管した。プレートのセットの２枚目中の残りの培地及び細胞を、４サイクル凍結融解した。溶解液及び上清を混合し、遠心分離した。上清の一部（５０μＬ）を除去し、ＥＬＩＳＡプレート中に移した。ＥＬＩＳＡプレート上でＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｙｔｏｔｏｘアッセイを実行した。上清＋細胞溶解液のＯＤに対する、上清のＯＤの割合を調べた。
【０３０４】
表２において、陽性の結果（＋）は、このアッセイで調べた場合に、少なくとも４０％のＳＭＣの増殖阻害を示すものとして定義した。比較のために、公知のＳＭＣの増殖阻害剤であるラパマイシンは、４３％の阻害を示した。
【０３０５】
【化９０】
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【０３０６】
【化９１】
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【０３０７】
【化９２】
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【０３０８】
【化９３】
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【０３０９】
【化９４】
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【０３１０】
【化９５】
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【０３１１】
【化９６】
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【０３１２】
【化９７】
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【０３１３】
【化９８】
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疾患を処置する化合物及び方法に関する本発明の改変及び変形は、前述の本発明の詳細な説明から、当業者にとって明白である。このような改変及び変形は、添付の特許請求の範囲内であることが意図される。本発明の実践は、別に示されない限り、当業者の有機化学及び医薬品化学、細胞培養及び組織培養、及び畜産に関する従来の方法を利用する。このような技術は文献中に完全に説明されている。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、その全文を参照により本明細書中に組み入れるものとする。本開示が国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３８０４８号及び／又は米国特許仮出願第６０／７０４，０３５号の開示に相反する範囲内では、本出願はそれらの開示に優先する。明細書及び実施例は単に例示的なものであり、本発明の真の範囲及び精神は、以下の特許請求の範囲により示されることが意図される。
【国際調査報告】
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