(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物を、約７５℃を超える温度で、式ＰＯＸ３の試薬およびシリカゲルと反応させる工程を含み、Ｘ、ＰＧ、Ａ、Ｇ、Ｒ１およびＲ４における置換が、本明細書に記載される通りである、方法を対象とする。本方法では、パイロットプラント規模での攪拌の障害となるボールタールが形成されることがない。さらに、本方法では、従来の方法に較べて有意に高い収率で中間体が生成される。従来の方法の収率は典型的には３０〜５０％の範囲であったのに対し、本発明の方法は、５０％を超える、典型的には約７０％以上の収率をもたらす。2009538306.tif 000044
2009538306.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化２１】
2009538306.tif 000023
の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、
以下の式（ＩＩ）：
【化２２】
2009538306.tif 000024
の化合物を、シリカゲルの存在下において、約７５℃を超える温度で、式ＰＯＸ３の試薬と反応させる工程を含み、
式中、
Ｘがハロであり、
ＰＧが、アシル、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＥｔＯＣ（Ｏ）−、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｐｈｅｎｏｃ、Ｎ−ベンゾイル、Ｔｅｏｃからなる群から選択される保護基であり、
ＡがＯ、ＮＲまたはＳであり、
ＲがＨ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか、
あるいはＰＧ−ＮＲ−基が、イミド−窒素原子に結合する水素原子の除去によって環状イミドから得られる基の形態での保護アミノであり、
Ｇ、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化２３】
2009538306.tif 000025
であるか、
あるいはＲ１およびＲ４が、上で定義した通りであり、ＧがＲ２−ＮＨ−であるか、
あるいはＲ４およびＧが一緒になって２価の基−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏである場合があり、
Ｙが、
【化２４】
2009538306.tif 000026
からなる群から選択される２価の基であり、
Ｒ７が、
【化２５】
2009538306.tif 000027
であり、
Ｍが、
【化２６】
2009538306.tif 000028
であり、
Ｗが、
【化２７】
2009538306.tif 000029
または結合であり、
Ｈｅｔが、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【化２８】
2009538306.tif 000030
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔが、場合により炭素または窒素上でＲ６によりモノまたはジ置換され、場合により炭素上でヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２または−ＯＲ６によりモノまたはジ置換され、場合により炭素上で１価の基
【化２９】
2009538306.tif 000031
によりモノまたはジ置換され、場合により飽和炭素上で２価の基−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−によりモノまたはジ置換され、
Ｒ６が水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、フェニル、または場合により１つ以上のハロゲンで置換されるフェニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノまたは１〜６個の炭素原子のアルキルであるが、但し、該アルケニル部分またはアルキニル部分が、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合していることを条件とし、
Ｒ２が、
【化３０】
2009538306.tif 000032
【化３１】
2009538306.tif 000033
【化３２】
2009538306.tif 000034
からなる群から選択され、
Ｒ３が独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化３３】
2009538306.tif 000035
であり、
Ｒ５が独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のフェニルカルボアルキル、
【化３４】
2009538306.tif 000036
であり、
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、
【化３５】
2009538306.tif 000037
であり、
Ｊが独立して、水素、塩素、フッ素または臭素であり、
Ｑが、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり、
ａが０または１であり、
ｇが１〜６であり、
ｋが０〜４であり、
ｎが０〜１であり、
ｍが０〜３であり、
ｐが２〜４であり、
ｑが０〜４であり、
ｒが１〜４であり、
ｓが１〜６であり、
ｕが０〜４であり、ｖが０〜４であり、ｕ＋ｖの合計が２〜４であり、
ｘが０〜３であり、
ｙが０〜１であり、
ｚが０〜３であり、
ＰＧの定義における「アシル」が、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルまたはＣ２〜Ｃ７パーフルオロアルカノイルとして定義される、
方法。
【請求項２】
ＡがＮＲであり、ＲがＨまたはアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＸがＣｌである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記温度が約８０℃〜８５℃である、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
ＰＧがアセチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｇ、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣＮである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がＨである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ４がＨである、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
Ｇがアルコキシである、請求項６、７または８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｇがエトキシである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
１．珪藻土で反応混合物をろ過する工程と、
２．ろ液を塩基性溶液でクエンチする工程と、
３．クエンチした混合物をろ過して、式（Ｉ）の化合物を単離する工程と、
をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基性溶液が、Ｋ２ＣＯ３水溶液である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が約５０％を超えて得られる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が約７０％を超えて得られる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の化合物に対して約２．０当量のシリカゲルが反応で使用される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の化合物に対して約２．０当量のＰＯＸ３が反応で使用される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
以下の式（Ｉ）：
【化３６】
2009538306.tif 000038
の化合物を調製する方法であって、該方法は、
以下の式（ＩＩ）：
【化３７】
2009538306.tif 000039
の化合物を、シリカゲルの存在下において、約７５℃を超える温度で、式ＰＯＸ３の試薬と反応させる工程を含み、
式中、
Ｘがハロであり、
ＰＧ−Ａ−が、２，４−ジメチルピロール−１−イルであり、
Ｇ、Ｒ１およびＲ４が、請求項１で定義した通りである、
方法。
【請求項１８】
以下の式（ＩＩＩ）の化合物であって：
【化３８】
2009538306.tif 000040
式中、
Ｚが置換フェニルであり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化３９】
2009538306.tif 000041
であり、
Ｒ１５が、１〜６個の炭素原子のアルキル、場合により１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、フェニル、または場合により１つ以上のハロゲンで置換されるフェニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノ、または１〜６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ１６が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜６個の炭素原子のアルケニルであり、
Ｒ１７がクロロまたはブロモであり、
Ｒ１８が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、７〜１８個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が１〜６個の炭素原子であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル、３〜１１個の炭素原子のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモであり、
Ｙ’が、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｚ’が、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子からなるアルキルアミノ、アルキル部分のそれぞれが１〜６個の炭素原子からなるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子からなるＮ−アルキルピペラジノ、またはピロリジノであり、
ｍｍが１〜４であり、ｑｑが１〜３であり、ｐｐが０〜３であり、
隣接する炭素原子に位置する置換基Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ４のいずれかが一緒になって、２価の基−Ｏ−Ｃ（Ｒ１８）２−Ｏ−となってもよいが、
但し、Ｒ１２が酸素原子、硫黄原子または窒素原子によって６位においてキノリンに結合することを条件とする、
化合物；あるいはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
以下の式（ＩＩ）の化合物であって：
【化４０】
2009538306.tif 000042
式中、
Ｘがハロであり、
ＰＧが、アシル、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＥｔＯＣ（Ｏ）−、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｐｈｅｎｏｃ、Ｎ−ベンゾイル、Ｔｅｏｃからなる群から選択される保護基であり、
ＡがＯ、ＮＲまたはＳであり、
ＲがＨ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか、
あるいは基ＰＧ−ＮＲ−が、イミド−窒素原子に結合する水素原子の除去によって環状イミドから得られる基の形態での保護アミノであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ１３が、式（ＩＩＩ）について上で定義した通りである、
化合物を、シリカゲルの存在下において、約７５℃を超える温度で、式ＰＯＸ３の試薬と反応させて、以下の式（Ｉ）の化合物：
【化４１】
2009538306.tif 000043
を生成する工程と；
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換させる工程と、
を含む、方法。
【請求項１９】
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−（保護アミノ）キノリンを、シリカゲルの存在下において、約７５℃を超える温度で、式ＰＯＸ３（式中、Ｘはハロである）の試薬と反応させて、３−シアノ−７−エトキシ−４−ハロ−６−（保護アミノ）キノリンを生成する工程と、３−シアノ−７−エトキシ−４−ハロ−６−（保護アミノ）キノリンを、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドまたはその薬学的に許容される塩に変換させる工程と、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、生体活性化合物、例えば、受容体チロシンキナーゼ阻害剤の調製において中間体として４−ハロゲン化キノリン化合物を調製する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞の成長および分化の調節において極めて重要である。ＰＴＫの一般的な種類の１つに、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）がある。ＲＴＫは、活性化されると、通常はリガンドの結合により、細胞の成長および複製などの種々の活性のシグナル伝達を開始する。
【０００３】
ＲＴＫは、ＰＴＫの大きなファミリーの１つを含み、多様な生体活性を有する。現在、少なくとも１９種類のＲＴＫのサブファミリーが同定されている。このようなサブファミリーの１つに、「ＨＥＲ」ファミリーのＲＴＫであり、これには、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）が含まれる。
【０００４】
特定の条件下では、突然変異または過剰発現のいずれかにより、これらのＲＴＫの調節ができなくなり、その結果、細胞の増殖が調節されなくなり、ひいては腫瘍の成長や癌を引き起こす可能性があることが、研究により明らかにされている（非特許文献１および非特許文献２）。例えば、ＥｒｂＢ２癌遺伝子の受容体キナーゼ産物の過剰発現は、ヒトの乳癌および卵巣癌と関連している（非特許文献３および非特許文献４）。
【０００５】
さらに、ＥＧＦＲキナーゼの非調節は、類表皮腫瘍（非特許文献５）、乳房腫瘍（非特許文献６）、および他の主要臓器に関与する腫瘍（非特許文献７）と関連している。
【０００６】
これらのＲＴＫは、アポトーシス、血管形成および転移などの腫瘍の進行に極めて重要なプロセスに関与することも知られている。
【０００７】
そのため、これらのＲＴＫの阻害剤は、細胞の成長の非調節や異常を特徴とする癌や他の疾患の治療に対する潜在的な治療的価値を有する。したがって、近年の多くの研究では、抗癌治療薬の候補となる特定のＲＴＫ阻害剤の開発に取り組んできた（例えば、非特許文献８；および非特許文献９）。
【０００８】
キノリン誘導体は、ＲＴＫ阻害剤の合成における重要な中間体化合物であることが知られている。例えば、以下の特許文献１（２００１年９月１１日）および特許文献２（２００１年１０月２日）では、キノリン誘導体が開示され、それらの化合物がＰＴＫ活性の阻害に関与することが記載されている。
【０００９】
さらに、４−ハロゲン化キノリン中間体を調製する種々の方法は、当該技術分野で既知であるが、これらの方法は、好ましくない副産物の生成などの深刻な制限を含んでいる。例えば、４−クロロキノリン誘導体の調製に使用する塩素化反応は、洗浄、除去が困難で、大規模な調製における攪拌を妨げる粘性タールおよび分解産物の生成の影響を受けており、その結果、大過剰のハロゲン化試薬を使用しなければ、通常は３０〜５０％の範囲で大幅に変動する収率をもたらし、それにより収率は６０％に近づく場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６２２８０８２号明細書
【特許文献２】米国特許第６２９７２５８号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｗｉｌｋｓ，Ａ．Ｆ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９３）６０，４３
【非特許文献２】Ｐｅｒｓｏｎｓ，Ｊ．Ｔ．；Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｓ．Ｊ．，Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．Ｔ．Ｅｄ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａ．，３（１９９３）
【非特許文献３】Ｓｌａｍｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４４，７０７
【非特許文献４】Ｓｌａｍｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８７）２３５，１７７
【非特許文献５】Ｒｅｉｓｓ，Ｍ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５１，６２５４（１９９１））、
【非特許文献６】Ｍａｃｉａｓ，Ａ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９８７）７，４５９
【非特許文献７】Ｇｕｌｌｉｃｋ，Ｗ．Ｊ．、Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．（１９９１）４７，８７
【非特許文献８】Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９８）８，１５９９
【非特許文献９】Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（１９９８）３，２７９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、高収率で費用効率が高い方法で、ＲＴＫ阻害剤の調製で使用される４−ハロゲン化キノリン化合物を調製する新規の方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
要旨
本発明は、ＲＴＫ阻害剤などの生体活性化合物の調製における中間体として４−ハロゲン化キノリン化合物を調製する方法に関する。
【００１４】
このため、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2009538306.tif 000003
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
以下の式（ＩＩ）：
【００１６】
【化２】
2009538306.tif 000004
の化合物を、シリカゲルの存在下において、約７５℃を超える温度で、式ＰＯＸ３の試薬と反応させる工程を含み、
式中、
Ｘがハロであり、
ＰＧが、アシル、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＥｔＯＣ（Ｏ）−、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセトアミド、Ｔｒｏｃ、Ｐｈｅｎｏｃ、ベンズアミド、Ｔｅｏｃ、ならびにフタルイミド、マレイミドなどの環状イミド、ならびにピロール（例えば、２、５−ジメチルピロール）からなる群から選択される保護基であり、
ＡがＯ、ＮＲまたはＳであり、
ＲがＨ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｇ、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【００１７】
【化３】
2009538306.tif 000005
であるか、
あるいはＲ１およびＲ４が、上で定義した通りであり、ＧがＲ２−ＮＨ−であるか、
あるいは置換基Ｒ１，Ｒ４またはＧのいずれかが隣接する炭素原子に位置する場合には、それらが一緒になって２価の基−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏである場合があり、
Ｙが、
【００１８】
【化４】
2009538306.tif 000006
からなる群から選択される２価の基であり、
Ｒ７が、
【００１９】
【化５】
2009538306.tif 000007
であり、
Ｍが、
【００２０】
【化６】
2009538306.tif 000008
であり、
Ｗが、
【００２１】
【化７】
2009538306.tif 000009
または結合であり、
Ｈｅｔが、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ、Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピランおよび
【００２２】
【化８】
2009538306.tif 000010
からなる群から選択され、
式中、Ｈｅｔが、場合により炭素または窒素上でＲ６によりモノまたはジ置換され、場合によりヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２または−ＯＲ６により炭素上でモノまたはジ置換され、場合により炭素上で１価の基
【００２３】
【化９】
2009538306.tif 000011
によりモノまたはジ置換され、場合により飽和炭素上で２価の基−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−によりモノまたはジ置換され、
Ｒ６が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２〜７個の炭素原子）、フェニル、または場合により１つ以上のハロゲンで置換されるフェニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノまたは１〜６個の炭素原子のアルキルであるが、但し、アルケニル部分またはアルキニル部分が、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合していることを条件とし、
Ｒ２が、
【００２４】
【化１０】
2009538306.tif 000012
【００２５】
【化１１】
2009538306.tif 000013
【００２６】
【化１２】
2009538306.tif 000014
からなる群から選択され、
Ｒ３が独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【００２７】
【化１３】
2009538306.tif 000015
であり、
Ｒ５が独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のフェニルカルボアルキル、
【００２８】
【化１４】
2009538306.tif 000016
であり、
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、
【００２９】
【化１５】
2009538306.tif 000017
であり、
Ｊが独立して、水素、塩素、フッ素または臭素であり、
Ｑが、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素であり、
ａが０または１であり、
ｇが１〜６であり、
ｋが０〜４であり、
ｎが０〜１であり、
ｍが０〜３であり、
ｐが２〜４であり、
ｑが０〜４であり、
ｒが１〜４であり、
ｓが１〜６であり、
ｕが０〜４であり、ｖが０〜４であり、ｕ＋ｖの合計が２〜４であり、
ｘが０〜３であり、
ｙが０〜１であり、
ｚが０〜３である、
方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
詳細な説明
４−ハロゲン化キノリン化合物を調製する本発明の方法は、このような中間体化合物を調製する従来の方法よりも顕著な利点を多く有する。最も有意には、本方法では、パイロットプラント規模での攪拌の障害となるボールタールが形成されることがない。さらに、本方法では、従来の方法に較べて有意に高い収率で中間体が生成される。従来の方法の収率は典型的には３０〜５０％の範囲であったのに対し、本発明の方法は、５０％を超える、典型的には約７０％以上の収率をもたらす。さらに、現行の方法は、出発化合物のハロゲン化に必要な試薬を低減する。本発明で使用されるＰＯＸ３の量は、５０％を超える収率を得るのに有効な量でなければならず、典型的には約２．０〜約５．０当量の範囲になる。本発明の方法では、わずか２．０当量のＰＯＸ３で優れた収率が得られる場合があるが、低収率をもたらす従来の方法を使用すると、２．５〜５．０当量が必要であった。このため、本方法は、大規模な合成においてより費用効率が高い。
【００３１】
本発明のキノリン化合物は、アシル、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＥｔＯＣ（Ｏ）−、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセトアミド、Ｔｒｏｃ、Ｐｈｅｎｏｃ、ベンズアミド、Ｔｅｏｃ、ならびにフタルイミド、マレイミドなどの環状イミド、ならびに２、５−ジメチルピロールからなる群から選択される保護基（ＰＧ）を、キノリン環系の６位に結合する置換基Ａに有する。保護基は、本方法の条件下で安定しているが、後に合成で６位をさらに変性できるように、その後除去することができる。
【００３２】
これらの利点により、本方法は、従来の方法の多くの制限を克服し、ＲＴＫ阻害剤などの生体活性化合物の調製で使用するキノリンコア化合物を調製する高い処理量とより費用効率の高い方法をもたらす。
【００３３】
本発明において「アルキル」という用語は、１２個もの炭素原子を含有できる直鎖および分枝鎖の両アルキル部分を含む。好ましくは、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有し、１〜４個の炭素原子がより好ましい。
【００３４】
本発明において「アルケニル」という用語は、１つの二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を指し、２〜６個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両アルケニル部分を含む。このようなアルケニル部分は、Ｅ配座またはＺ配座で存在する場合があり、本発明の化合物は両配座を含む。
【００３５】
本発明において「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有する２〜６個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両部分を含む。
【００３６】
本発明において「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルまたはアダマンチルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明において「アリール」という用語は、芳香族炭化水素部分として定義され置換される場合もあれば、非置換である場合もある。アリール基は、好ましくは６〜１２個の炭素原子を含有し、フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基、テトラヒドロナフチル基、フェナントリル基、フルオレニル基、インダニル基、ビフェニレニル基、アセナフテニル基、アセナフチレニル基またはフェナントレニル基の群から選択される場合があるが、これらに限定されない。アリール基は場合により、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロプロピル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨアルキルおよび−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２からなる群から選択されるが、これらに限定されない置換基でモノ置換、ジ置換、トリ置換またはテトラ置換される場合がある。アリールおよびヘテロアリールの好ましい置換基には、アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリールアルキルおよびアルキルアリールが含まれる。
【００３８】
本発明において「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分が、Ｓ、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員環である、芳香族複素環系（単環式または二環式）として定義され、（１）フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、ピロリジニル、（２）フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環が、（ｉ）１個の窒素原子を有する６員芳香族（不飽和）複素環に縮合するか、（ｉｉ）２個の窒素原子を有する５または６員芳香族（不飽和）複素環に縮合するか、（ｉｉｉ）１個の酸素原子または１個の硫黄原子のいずれかとともに１個の窒素原子を有する５員芳香族（不飽和）複素環に縮合するか、あるいは（ｉｖ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽和）複素環に縮合する、二環式芳香族複素環を含むが、これらに限定されない。好ましくは、二環式ヘテロアリール基は、８〜１２個の炭素原子を含有する。
【００３９】
本発明において「アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−（式中、アルキルは上で定義した通りである）として定義される。
【００４０】
本発明において「アルカノイルオキシメチル」という用語は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルである）として定義される。
【００４１】
本発明において「アルキルアミノアルコキシ」および「ジアルキルアミノアルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子のアルコキシ基に結合する窒素原子に結合する１個または２個のアルキル基（同じまたは異なる）を有するアルキルアミノ部分およびジアルキルアミノ部分を指す。好ましくは、ジアルキルアミノアルコキシ部分は、３〜１０個の炭素原子からなり、アルキルアミノアルコキシ部分は、２〜９個の炭素原子からなる。
【００４２】
本発明において「アルキルチオ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓとして定義される。
【００４３】
本発明において「アルコキシアルキル」および「アルキルチオアルキル」は、上で定義したアルコキシまたはアルキルチオでさらに置換される上で定義したアルキル基を示す。好ましいアルコキシアルキル部分は、アルコキシメチル（例えば、アルコキシ−ＣＨ２−）である。
【００４４】
本発明において「ヒドロキシ」という用語は、ＨＯ−部分として定義される。
【００４５】
本発明において「ヒドロキシアルキル」という用語は、ＨＯ−アルキル−部分（式中、アルキル部分は、１〜６個の炭素からなる）として定義される。
【００４６】
本発明において「ベンゾイルアミノ」という用語は、Ｐｈ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−部分として定義される。
【００４７】
本発明において「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアルキル基を有する部分であって、アルキル鎖が１〜６個の炭素であり、これらの基が同じである場合もあれば、異なる場合もある、部分を指す。
【００４８】
本発明において「モノアルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子のアルキル基に結合する窒素原子に結合する１個または２個のアルキル基（同じまたは異なる）を有するモノアルキルアミノ部分およびジアルキルアミノ部分を指す。好ましくは、ジアルキルアミノアルキル部分は、３〜１０個の炭素原子からなり、アルキルアミノアルキル部分は、２〜９個の炭素原子からなる。
【００４９】
本発明において「メルカプト」という用語は、−ＳＨ部分として定義される。
【００５０】
本発明において「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨ部分として定義される。
【００５１】
本発明において「アルケノイルアミノ」および「アルキノイルアミノ」という用語は、−ＮＨ−ＣＯＯＲ部分（式中、Ｒは、３〜８個の炭素原子のアルケニルまたはアルキニルである）として定義される。
【００５２】
本発明において「カルボアルコキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｒ（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルである）として定義される。
【００５３】
本発明において「カルボアルキル」という用語は、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルである）として定義される。
【００５４】
本発明において「カルボキシアルキル」という用語は、ＨＯＯＣＲ−部分（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルである）として定義される。
【００５５】
本発明において「カルボアルコキシアルキル」という用語は、−Ｒ−ＣＯ２−Ｒ’部分（式中、ＲおよびＲ’はアルキルであり、ともに２〜７個の炭素原子からなる）として定義される。
【００５６】
本発明において「アミノアルキル」という用語は、Ｈ２Ｎ−アルキル（式中、アルキル基は、１〜５個の炭素原子からなる）として定義される。
【００５７】
本発明において「アジド」という用語は、式−Ｎ３の基として定義される。
【００５８】
本発明において「アルカノイルアミノ」という用語は、−ＮＨ−ＣＯＯＲ部分（式中、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルである）として定義される。
【００５９】
本発明において「アシル」という用語は、式−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルまたは−（Ｃ＝Ｏ）−パーフルオロアルキル（式中、アルキル基またはパーフルオロアルキル基は、１〜６個の炭素原子、すなわち、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルまたはＣ２〜Ｃ７パーフルオロアルカノイルである）の基として定義される。好ましい例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、トリフルオロアセチルは、化合物がトリフルオロアセトアミドとなるように、−ＮＲ−に結合する。
【００６０】
本発明において「アルキルスルフィニル」という用語は、Ｒ’ＳＯ−基（式中、Ｒ’は、１〜６個の炭素原子のアルキル基である）として定義される。
【００６１】
本発明において「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ’ＳＯ２−基（式中、Ｒ’は、１〜６個の炭素原子のアルキル基である）として定義される。
【００６２】
本発明において「アルキルスルホンアミド」、「アルケニルスルホンアミド」、「アルキニルスルホンアミド」は、Ｒ’ＳＯ２ＮＨ−基（式中、Ｒ’は、それぞれ１〜６個の炭素原子のアルキル基、２〜６個の炭素原子のアルケニル基、２〜６個の炭素原子のアルキニル基である）として定義される。
【００６３】
「置換基」という用語は、分子上の水素基を置き換える原子基、官能基または部分基を指すものとして本明細書で使用される。特に明記されない限り、置換基のいずれかが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプト、ハロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、アシル、−ＣＯ２−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２ＮＨ−アルキルおよび−ＣＯ２Ｎ−（アルキル）２から選択される１つ以上の基で場合により置換される場合があることを想定しなければならない。
【００６４】
本発明において「ハロゲン」または「ハロ」基は、周期表の第ＶＩＩＡ族に含まれる非金属元素の１つである。したがって、本発明のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはアスタチンから得られる１価部分である。好ましいハロゲンは、塩素、フッ素および臭素からなる群から選択される。
【００６５】
本発明において「置換される」という用語は、分子上の水素基が別の原子基、官能基または部分基によって置き換えられていることを指し、これらの基は、一般的に「置換基」と呼ばれる。
【００６６】
本発明において「収率」という用語は、反応またはプロセスによって生成される化合物の量を指す。典型的には、これは、精製手順を行った後、例えば、再結晶またはクロマトグラフィー後に回収される化合物の量を指す。この量は、通常、出発原料の量に対する回収された産物の割合で表され、一般的にはモル量に基づいている。例えば、１．０モルの出発原料を反応させ、精製後の回収産物が０．７３モルである場合、産物は７３％の収率で調製されたことになる。当業者であればこの概念を容易に理解するであろう。
【００６７】
本発明において「保護基」という用語は、分子を試薬または条件に曝露して、分子の別の部分を変換または反応させる時に、感受性に富んだ官能基または分子上の特定の位置が反応しないように保護するために、分子中に導入される基を指す。この後、保護基は除去することができる。適切な保護基は、当該技術分野で既知であり、酸に不安定な保護基、塩基に不安定な保護基、光除去可能な保護基または中性条件下で除去可能な保護基を含む。例えば、参考として本明細書で援用される、Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，ｐｐ．２１８−２８８（１９８５）を参照されたい。
【００６８】
本発明において、適切な保護基は、アシル、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＥｔＯＣ（Ｏ）−、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセトアミド、Ｔｒｏｃ、Ｐｈｅｎｏｃ、ベンズアミド、Ｔｅｏｃ、ならびにフタルイミド、マレイミドなどの環状イミド、ならびに２、５−ジメチルピロールである。好ましい一実施形態において、保護基はアシルであり、最も好ましくはアセチルである。保護基がトリフルオロアセトアミドまたはベンズアミドである場合、ＰＧは、−ＮＲ−基に結合するＮ−トリフルオロアセチルまたはＮ−ベンゾイルである。保護基がフタルイミド、マレイミドなどの環状イミド、または２，５−ジメチルピロールである場合、キノリン環系の６位に結合するＰＧ−ＮＲ−基は、イミド−窒素原子に結合する水素原子の除去によって環状イミド（例えば、フタルイミド、マレイミドまたは２，５−ジメチルピロール−１−イル）から得られる基である。
【００６９】
本発明の方法によって調製される化合物は、不斉炭素原子を含有する場合があり、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどの立体異性体を生じる可能性がある。本発明の立体異性体は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ方式にしたがって命名される。本発明は、式（Ｉ）の立体化学に関係なく示されているが、個々の可能な立体異性体すべての他に、ラセミ混合物、その他のＲ立体異性体とＳ立体異性体との混合物（不均等な量のエナンチオマーの混合物であるスケールミック混合物）、ならびにそれらの塩を含む。
【００７０】
前記方法はまた、式（Ｉ）の化合物の塩の調製および形成を含む。塩基として、キノリンは種々の酸塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者に既知の方法によって容易に調製される場合がある。本発明において塩は、有機酸および無機酸から得られる塩である。このような有機酸および無機酸は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に既知の許容される酸である場合がある。一般的な鉱酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４およびＨＮＯ３である。これらの一覧は、単に例を示すものとして意図されており、網羅するものとして意図されていない。このため、本発明は、これらの例に限定されるものとして捉えてはならない。
【００７１】
一般的な合成
スキーム１
【００７２】
【化１６】
2009538306.tif 000018
スキーム１において、Ｘ、ＰＧ、Ａ、  Ｇ、Ｒ１およびＲ４は、上で定義した通りである。
【００７３】
スキーム１に示した方法は、式（ＩＩ）の化合物を、シリカゲルの存在下において、式ＰＯＸ３の試薬を使用して式（Ｉ）の化合物に変換できることを示している。次いで、これらのキノリン中間体は、求核試薬と反応させることによって４位でさらに置換することができる。
【００７４】
この反応物は、一般的に、約７５℃以上に加熱されるが、好ましくは約８０℃〜約８５℃の範囲に加熱される。このことから、アセトニトリルが好ましい溶媒であると言えるが、当業者であればこの反応に適切な他の溶媒を心得ているであろう。
【００７５】
好ましい一実施形態において、使用するハロゲン化ホスホリルは、塩化ホスホリルである。
【００７６】
別の好ましい実施形態においては、出発ヒドロキシ化合物に対して約２．０当量のシリカゲルが反応で使用される。
【００７７】
本発明の方法の好ましい一実施形態において、ＡはＮＲ（式中、ＲはＨまたはアルキルである）である。
【００７８】
本発明の方法の別の実施形態において、この方法は、珪藻土（例えば、セライト）で反応混合物をろ過する工程と、ろ液を塩基性溶液でクエンチする工程と、その後、クエンチした混合物をろ過して、式（Ｉ）の化合物を単離する工程もさらに含む。より好ましくは、塩基性溶液は、水に溶解したＫ２ＣＯ３である。
【００７９】
この方法は、式（Ｉ）の所望の化合物を、約５０％を超える収率で提供する。多くの場合、収率は約７０％を超える。
【００８０】
本発明の方法の別の実施形態において、この方法によって調製される化合物は、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３−および−ＣＮであるＧ、Ｒ１およびＲ４によって定義される。
【００８１】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されており、いかなる方法によっても添付の特許請求の範囲に記載の発明を限定するものとして意図されず、またそのように解釈してはならない。
【実施例】
【００８２】
（実施例１）  ４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−６−アセチルアミノキノリンの調製
３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−アセチルアミノキノリン（１５０ｇ、０．４７４ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．３５Ｌ）中でシリカゲル（６０ｇ）とともに攪拌し、この茶色の懸濁液を７８〜８２℃に加熱して、オキシ塩化リン（１４６ｇ、０．９４９ｍｏｌ）を３０〜４０分かけて添加した。この混合物を７８〜８２℃にて１〜２時間攪拌した後、４０〜４５℃に冷却し、セライトパッドでろ過し、アセトニトリルで洗浄した。このろ液を、水（１．８Ｌ）中の炭酸カリウム溶液（２６２ｇ、１．９ｍｏｌ）中で、０〜５℃にて４５分かけてクエンチした。この茶淡色の懸濁液を５〜２０℃にて少なくとも２時間攪拌した後、ろ過し、水で洗浄した。得られた茶色／黄褐色の固体を真空炉で５０℃にて乾燥させて、１０５ｇ（７６．５％）を得た。
ＨＰＬＣ
濃度８９．９％
総不純物＝４．８７％
個々の不純物＝１．２８％
ＧＣ（ＣＨ３ＣＮ）＝０．８３％
乾燥減量（ＬＯＤ）試験における重量減少に基づき測定される、またはカールフィシャー法（ＫＦ）によって測定される水分データ
ＫＦ＝０．９１％
ＬＯＤ＝１．３％。
【００８３】
本発明の方法は、参考として本明細書で援用される、米国特許第６００２００８号に開示される化合物の調製に使用することができる。式（Ｉ）の化合物から以下の式（ＩＩＩ）の化合物への変換は、米国特許第６００２００８号に開示される以下の方法により、当業者によって達成することができる。
【００８４】
以下の式（ＩＩＩ）の化合物であって：
【００８５】
【化１７】
2009538306.tif 000019
式中、
Ｚが置換フェニルであり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【００８６】
【化１８】
2009538306.tif 000020
であり、
Ｒ１５が、１〜６個の炭素原子のアルキル、場合により１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、フェニル、または場合により１つ以上のハロゲンで置換されるフェニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノ、または１〜６個の炭素原子のアルキルであり、
Ｒ１６が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜６個の炭素原子のアルケニルであり、
Ｒ１７がクロロまたはブロモであり、
Ｒ１８が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、７〜１８個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が１〜６個の炭素原子であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル、３〜１１個の炭素原子のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモであり、
Ｙ’が、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり、
Ｚ’が、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子からなるアルキルアミノ、アルキル部分のそれぞれが１〜６個の炭素原子からなるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子からなるＮ−アルキルピペラジノ、またはピロリジノであり、
ｍｍが１〜４であり、ｑｑが１〜３であり、ｐｐが０〜３であり、
隣接する炭素原子に位置する置換基Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ４のいずれかが一緒になって、２価の基−Ｏ−Ｃ（Ｒ１８）２−Ｏ−となってもよいが、
但し、Ｒ１２が酸素原子、硫黄原子または窒素原子によって６位においてキノリンに結合することを条件とする、
化合物；あるいはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
以下の式（ＩＩ）の化合物であって：
【００８７】
【化１９】
2009538306.tif 000021
式中、
Ｘがハロであり、
ＰＧが、アシル、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＥｔＯＣ（Ｏ）−、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｐｈｅｎｏｃ、Ｎ−ベンゾイル、Ｔｅｏｃからなる群から選択される保護基であり、
ＡがＯ、ＮＲまたはＳであり、
ＲがＨ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか、
あるいはＰＧ−ＮＲ−基が、イミド−窒素原子に結合する水素原子の除去によって環状イミドから得られる基の形態での保護アミノであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ１３が、式（ＩＩＩ）について上で定義した通りである、
化合物を、シリカゲルの存在下において、約７５℃を超える温度で、式ＰＯＸ３の試薬と反応させて、以下の式（Ｉ）の化合物：
【００８８】
【化２０】
2009538306.tif 000022
を生成する工程と；
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換させる工程と、
を含む、方法。
【００８９】
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、３−シアノ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−（保護アミノ）キノリンを、シリカゲルの存在下において、約７５℃を超える温度で、式ＰＯＸ３（式中、Ｘはハロである）の試薬と反応させて、３−シアノ−７−エトキシ−４−ハロ−６−（保護アミノ）キノリンを生成する工程と、３−シアノ−７−エトキシ−４−ハロ−６−（保護アミノ）キノリンを、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドまたはその薬学的に許容される塩に変換させる工程と、を含む、方法。
【国際調査報告】
2009538306.tif 000045
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