(57)【要約】【課題】  プロセスストリームからＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を回収する、より効率的且つより便利な方法を考案する。【解決手段】  本発明は、ＤＭＦを含有し、無機不純物を含有するか又は含有しない水性プロセスストリーム、具体的には、高甘味度甘味料であるトリクロロガラクトスクロース製造のプロセスストリームから、ジメチルホルムアミドに対する選択的な親和性を有する吸着材にＤＭＦを吸着させ、その後、メタノールを含む適当な溶離剤による溶離により、ＤＭＦを純粋な形で溶離することによって、ＤＭＦを回収及び精製するための改良されたプロセスを有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第３級アミドと、１つ又は複数の水性成分とを含有し、１種類又は複数種類の無機不純物を含有する又は含有しない水性液体組成物から、第３級アミドを回収及び精製するプロセスであって、
ａ．前記水性液体組成物を、前記第３級アミドに対する選択的な親和性を有する吸着材に接触させ、
ｂ．前記吸着された第３級アミドを脱着しない適当な洗浄溶媒を用いて、前記吸着材を洗浄して不純物を除去し、
ｃ．適切な溶媒を溶離剤として用いて、前記吸着された第３級アミドを脱着し、当該第３級アミドを前記吸着材とは別々に収集し、
ｄ．任意の分離方法を用いて、前記溶離剤を前記脱着された第３級アミドから分離し、当該第３級アミドを純粋な形で回収する
第３級アミドを回収及び精製するプロセス。
【請求項２】
請求項１に記載の第３級アミドを回収及び精製するプロセスであって、
ｅ．前記水性液体組成物は、少なくとも１種類の水性成分を含有する、第３級アミドの水溶液であり、当該第３級アミドを、前記無機不純物を含有しない状態で回収する必要のあるものであり、
ｆ．前記水性液体組成物は、有機合成反応の生成物を製造するための１つ又は複数の化学的プロセスから得られたプロセスストリームであり、
ｇ．前記第３級アミドは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジンを含み、
ｈ．前記吸着材は、芳香族性疎水基、好ましくはベンゼン環と結合された、架橋ポリスチレン系充填材をベースとする芳香族型吸着材、好ましくはＤｉａｉｏｎから入手されたＨＰ２０樹脂であり、
ｉ．前記洗浄溶媒は、好ましくは水を含む水性溶媒であり、
ｊ．前記溶離剤は、極性アルコール溶媒又は有機溶媒であり、
ｋ．前記分離方法は蒸留であり、好ましくは減圧下での蒸留である
第３級アミドを回収及び精製するプロセス。
【請求項３】
請求項２に記載の第３級アミドを回収及び精製するプロセスであって、
前記化学的プロセスは、４，１’，６’トリクロロガラクトスクロース（ＴＧＳと略す）又はＴＧＳ−６−エステルの調製を含む
第３級アミドを回収及び精製するプロセス。
【請求項４】
請求項３に記載の第３級アミドを回収及び精製するプロセスであって、
ｌ．スクロース−６−エステル、好ましくはスクロース−６−アセテートの塩素化を行い、その後任意選択で脱アセチル化を行った結果として、好適な第３級アミドであるＤＭＦと、ＴＧＳ−６−アセテート、ＴＧＳ、有機不純物、無機不純物、及び反応混合物に添加されたその他の成分のうちの１つ又は複数とを含有するプロセスストリームを生成し、
ｍ．前記プロセスストリームを、ＴＧＳ−６−アセテート又はＴＧＳと、その他のＤＭＦ以外の有機成分とに対する選択的な親和性を有する樹脂、好ましくはＴｈｅｒｍａｘから入手されたＡＤＳ６００樹脂に通して、前記ＤＭＦ以外の有機成分を吸着し、前記ＤＭＦ及び無機不純物は吸着させずに流し、
ｎ．前記カラムを水で洗浄して前記ＤＭＦ及び前記無機不純物を洗い流し、
ｏ．前記ＤＭＦ、前記無機不純物、及び水を含む流出液を収集し、
ｐ．前記流出液を、好適な樹脂であるＨＰ２０の床を吸着材として充填したカラムに通して、前記ＤＭＦを当該吸着材に選択的に吸着させ、前記流出液の他の成分は吸着させずに洗い流し、
ｑ．前記カラムを水で洗浄して、吸着されずに残留した不純物／他の成分を洗い流し、
ｒ．好ましくはメタノール、又は代替的にアセトン、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノールのうちの１つ若しくは複数を含む溶離剤をカラムに通して、ＤＭＦを脱着及び溶離し、
ｓ．前記用いられた溶離剤、好ましくはメタノールを、２００ｍｍＨｇの減圧下〜７６０ｍｍＨｇの大気圧下で蒸留することにより、前記溶離されたＤＭＦ：溶離剤の混合物からＤＭＦを単離して、純度９５％以上のＤＭＦを得る
第３級アミドを回収及び精製するプロセス。
【請求項５】
請求項４に記載の第３級アミドを回収及び精製するプロセスであって、
好適なスクロース−６−エステルである前記スクロース−６−アセテートの塩素化により生成された前記プロセスストリームは、以下のステップを有するプロセスによって得られる：
ｔ．以下の：
ｉ．第３級アミド、好ましくはＤＭＦを、酸塩化物又は［ビス（トリクロロメチル）炭酸塩］（Ｃ３Ｏ３Ｃｌ６）と反応させることによる１つ又は複数の調製方法により、例えば、ＤＭＦを５塩化リン、塩化チオニル、ホスジェンを含む酸塩化物と反応させる方法により調製される、一般式［ＨＣＩＣ＝Ｎ＋Ｒ２］＋Ｃｌ−（ここで、Ｒはアルキル基、典型的にはメチル基又はエチル基を表す）を有するビルスマイヤー試薬、及び
ｉｉ．第３級アミド、好ましくはＤＭＦをオキシ塩化リンと反応させることによる１つ又は複数の調製方法により調製される、一般式［ＨＰＯＣｌ２ＯＣ＋＝Ｎ＋Ｒ２］Ｃｌ−（ここで、Ｒはアルキル基、典型的にはメチル基又はエチル基を表す）を有するビルスマイヤー試薬
のうちのいずれか一方を調製し、
ｕ．好ましくはＤＭＦに溶解した、スクロース−６−アセテートの溶液を、当該請求項のステップａにおけるビルスマイヤー試薬に添加して反応マスを生成し、
ｖ．前記反応マスを８５℃に加熱して、一定時間、好ましくは６０分間維持し、
ｘ．その後、前記反応マスをさらに１００℃に加熱して、一定時間、好ましくは５時間維持し、
ｙ．その後、前記反応マスをさらに１１５℃に加熱して、一定時間、好ましくは９０分間維持し、
ｚ．前記反応マスを、より低い温度、好ましくは６０℃に冷却し、
ａａ．前記冷却された反応マスを、アルカリ、好ましくは水酸化カルシウムスラリー水溶液でｐＨ７．０まで中和し、その後、任意選択で、前記中和された反応マスを、好ましくは逆浸透を含む非蒸発濃縮プロセスにより濃縮し、
ａｂ．当該請求項のステップａａの終了時に得られたプロセスストリームを、さらに精製することなく、減圧下で濃縮する
第３級アミドを回収及び精製するプロセス。
【請求項６】
請求項５に記載の第３級アミドを回収及び精製するプロセスであって、
前記好適なスクロース−６−エステルであるスクロース−６−アセテートの塩素化を含む製造プロセスは、１つ又は複数のさらなるプロセスを含み、当該さらなるプロセスは、例として、以下のステップによる、塩化チオニルを用いた塩素化を含む：
ａｃ．ＤＭＦを、ガラスライニング攪拌反応容器に入れ、
ａｄ．突沸防止剤、好ましくは炭を前記ＤＭＦに添加して反応マスを生成し、
ａｅ．前記反応マスに対して窒素バブリングを行い、
ａｆ．温度を４０℃〜４５℃に保ち、攪拌を続けながら、塩化チオニルを滴下し、
ａｇ．前記塩化チオニルの添加が終了した後、前記反応マスを４５℃で６０分間攪拌し、その後、０℃〜５℃に冷却し、
ａｈ．スクロース−６−アセテートのＤＭＦ溶液を、好ましくは温度を５℃に保ちながら、前記反応マスにゆっくりと添加し、
ａｉ．その後、前記反応マスを室温にし、好ましくは３時間攪拌し、
ａｊ．前記反応マスを８５℃に過熱して６０分間保ち、
ａｋ．前記反応マスをさらに１００℃に過熱して、好ましくは６時間保ち、
ａｌ．前記反応マスをさらに１１４℃に過熱して、９０分間保ち、
ａｍ．その後、前記反応マスを、アルカリ、好ましくは７％のアンモニア溶液を用いて好ましくはｐＨ７まで中和し、その後、前記反応マスを急冷して、１５％のＤＭＦと、塩素化スクロース誘導体と、有機不純物と、無機不純物とが溶解した、中和された反応マスを得る
第３級アミドの回収及び生成プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリクロロガラクトスクロース、すなわち１’−６’−ジクロロ−１’−６’−ジデオキシ−β−フルクトフラノシル−４−クロロ−４−デオキシ−ガラクトピラノシド（ＴＧＳ）製造のプロセスストリームから、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を回収する方法に関する。
【０００２】
ＴＧＳ製造のプロセスストリームからＤＭＦを回収するための最も経済的な方法が説明される。この方法においては、第３級アミドが親和性クロマトグラフィ樹脂に吸着される。その他の不純物は洗い流され、純粋なＤＭＦが、適当な溶媒を用いて溶離される。
【背景技術】
【０００３】
ＴＧＳの製造は、スクロースの第６位を保護することを含む。これは、まずスクロースを適当な溶媒に溶解することによって行われる。好適な溶媒は、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド等の第３級アミドである。さらに、適当な６−Ｏ−保護されたスクロースエステルの形成後、ビルスマイヤー・ハック試薬（ビルスマイヤー試薬）を用いて塩素化が行われる。このビルスマイヤー試薬は、塩化チオニル、オキシ塩化リン、５塩化リン等の塩素化試薬を、Ｎ−Ｎ，ジメチルホルムアミド等の第３級アミドと反応させることによって生成される。この反応は、ＤＭＦ自体が塩素化反応を実行するための溶媒として機能するように、ＤＭＦを余分に用いて行われる。
【０００４】
塩素化反応により、人工甘味料であるＴＧＳが、様々な他の塩素化された糖誘導体を不純物として伴って形成される。ＴＧＳの単離時に得られる反応混合物から、溶媒であるＤＭＦを回収する必要がある。ＤＭＦは、ＴＧＳ製造のプロセスコストにおいてかなりのコスト要因である。不純物を含まず、また後続のバッチサイクルのために再利用可能な状態で溶媒を回収する経済的な溶媒回収方法は、プロセスデザインの一部を成す。このような溶媒回収方法は、公害防止の観点から、廃液中のＤＭＦ取り扱いの問題を回避するためにも必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第１９９８／０３５９７４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０５２３０４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０２３５０５号パンフレット
【非特許文献１】Egorenko G.A. et al., "Statics and kinetics of the adsorption of solvents in the microconcentration range", Vysokochistye Veshchestva, Vol. 5-6, pages 157-166 (1992)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、沸点が高く、８０℃〜１００℃より高い温度に加熱されると分解することが、ＤＭＦ及び任意の第３級アミドの特性である。この特性により、従来の蒸留システムにおけるＤＭＦの回収が困難になる。
【０００７】
ＤＭＦを真空下の低温で蒸留するか、又は高温で蒸留する場合、それに係るエネルギーコストは膨大となる。そのため、従来の蒸留プロセスによって、経済的にＤＭＦを回収することは不可能に近い。
【０００８】
本発明の目的は、プロセスストリームからＤＭＦを回収する、より効率的且つより便利な方法を考案することである。
【０００９】
［従来技術］
Ｎａｖｉａ他（１９９６ａ）の米国特許第５５３０１０６号、及びＮａｖｉａ他（１９９６ｂ）の米国特許第５４９８７０９号は、水蒸気蒸留によって、ＴＧＳ製造のプロセスストリームの他の構成成分からＤＭＦを回収した。しかしながら、水蒸気蒸留によりＤＭＦが完全に除去されるわけではないため、プロセスストリームに残留する反応物の量が大幅に増えてしまう。さらに、除去されたＤＭＦをさらに回収する必要がある。
【００１０】
また、Ｒａｔｎａｍ他のＰＣＴ出願公開第２００４／０００１４２号により、振動薄膜乾燥機の利用を含む、温和な条件下で乾燥させることによるＤＭＦの除去が達成されている。しかしながら、このプロセスでは、ＤＭＦは水溶液として回収され、この水溶液から再度純粋な形でＤＭＦを回収するには、より高温での蒸留が用いられる。これにより、貴重な溶媒が無駄になってしまう。この出願の発明者によるもう１つの特許出願の発明の主題は、共沸蒸留に基づく改良された方法である。この方法は、プロセス流中に残留するＤＭＦが５％となるまで蒸留を繰り返すことを含む。しかしながら、この方法は蒸留を繰り返すものであり、さらなる工程によって、共沸混合物からＤＭＦを回収する必要がある。
【００１１】
より単純な、最小限の工程で完了することができるプロセス、及びＤＭＦの純粋な形での回収の達成が非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の実施形態に係るプロセスは、第３級アミドを吸着材に選択的に吸着させることにより、プロセスストリームの他の水性成分及び無機成分からの第３級アミド、特にＤＭＦの単離を達成する。吸着されない構成成分は洗い流され、第３級アミドは、非水性溶離溶媒によって上記吸着材から脱着される。この非水性溶離溶媒は、大気中又は減圧下での蒸留により、溶離された混合物から除去可能である。
【００１３】
第３級アミドを回収するために本発明を適用することができるプロセスストリームの１つの好適な具体例は、ＴＧＳ製造のプロセスストリームからＤＭＦを回収することを含む。この回収プロセスにおいて、ＤＭＦは、クロマトグラフカラム内の樹脂の床に吸着され、不純物は洗い流され、適当な溶媒を用いて純粋なＤＭＦが溶離される。
【００１４】
上記親和性クロマトグラフィ樹脂は、ＤＭＦを含む有機溶媒を、水性成分及び／又は無機成分から選択的に／選好的に吸着可能な基を有する。また、本発明の実施形態は、適当な溶離剤を用いることにより、吸着された溶媒を純粋な形で溶離及び回収する。これにより、溶媒回収の直接的なエネルギーコストは劇的に低減され、回収される溶媒の質も、純度の高いものとなる。Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学株式会社、日本、１０８−００１４、東京都港区芝５丁目３３−８）樹脂ＨＰ２０は、本明細書に記載されるクロマトグラフィ樹脂の一例であり、プロセスストリームの水性成分及び／又は無機構成成分よりも優先して、第３級アミド、特にＤＭＦに対する選択性を有する。
【００１５】
また、本発明の実施形態のような親和性クロマトグラフィを適用することにより、任意の他の有機合成反応のプロセス流から第３級アミドを回収する際にも、本発明の実施形態を用いることができる。例えば、ＤＭＦを溶媒として用いてエリスロマイシンからロキシスロマイシン抗生剤を合成するプロセスにおいても、樹脂を用いたクロマトグラフィプロセスによってＤＭＦを回収することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書を通して、単数形に言及することは、文脈において許可がない限り、その複数形も包含する。反応物又は反応条件に言及することは、特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、その要素に関する本発明の最も好ましい実施形態を例示するに過ぎないと解釈されるべきである。また、特許請求の範囲内において同じ機能を実行し、代替物として用いることができる任意の他の代替物は、本開示に包含されると解釈されるべきである。
【００１７】
したがって、「第３級アミド」への言及は、あらゆる第３級アミド（単数又は複数）を包含し、「ＤＭＦ」への言及は、ＤＭＦの代わりに用いられた場合にＤＭＦと同じ機能を実行することができる任意の他の第３級アミド、例えばジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン等を包含する。「親和性クロマトグラフィ樹脂」への言及は、本明細書において好適な、指定された親和性クロマトグラフィだけではなく、或る化学物質をプロセスストリーム中の他の化学構成成分よりも優先して吸着することができる（本明細書に記載する文脈においては、第３級アミドをプロセス流の水及び／又は無機成分よりも優先して吸着することができる）全ての種類のクロマトグラフィ樹脂を包含する。
【００１８】
本発明の一実施形態は、第３級アミド、好ましくはＤＭＦを、ＴＧＳの製造プロセスにおいて得られた、ＤＭＦ、水及び無機塩を含むプロセス流から選択的に吸着材に吸着することによって回収することを含む。
【００１９】
したがって、本発明の一実施形態は、プロセスストリームから、好適な第３級アミドであるＤＭＦを選択的に吸着することができる親和性クロマトグラフィ樹脂として吸着材を特定することを含む。吸着プロセスの好適な具体例は、好適な吸着材を充填したカラムでのクロマトグラフィである。
【００２０】
プロセスの好適な一実施形態では、ＴＧＳの製造により得られる、ＤＭＦを含有するプロセスストリームは、ステンレススチール（ＳＳ）に充填されたクロマトグラフィ樹脂に直接通される。ＤＭＦプロセスストリームは、設計配慮に応じた特定の流量においてカラムに通される。ＤＭＦは、選択的に樹脂に吸着され、他の不純物及び水は、カラムの出口を通過する。その後、樹脂は、付着した不純物を除去するために洗浄される。樹脂に吸着されたＤＭＦは、メタノール、アセトン等の適切な溶媒により溶離される。その後、ＤＭＦ溶媒混合物は、低温蒸留を受け、純粋なＤＭＦが回収される。
【００２１】
本発明の実施形態に係る親和性クロマトグラフィのために用いられる樹脂の具体例は、改変芳香族合成吸着材である。合成基材は、ジビニルベンゼンと結合されたスチレンである。これらの特殊な架橋を施された樹脂は、非常に多孔性であり、大きな分子を保持することができ、また、容易に溶離することができる。これらの樹脂は、種々の溶媒を回収又は精製するために用いられる。これらの樹脂に、対象の分子（ここでは第３級アミド）に対する選択的又は選好的な親和性を有する官能基を結合させることにより、これらの樹脂は、選択的な吸着及び精製の用途のために有用となる。
【００２２】
本発明の実施形態を実施するために有用な吸着材の具体例は、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学株式会社、日本、１０８−００１４、東京都港区芝５丁目３３−８）により市販されているＨＰ樹脂である。ＨＰ樹脂は、架橋ポリスチレン系充填材をベースとする標準グレードの芳香族型吸着材であり、発酵もろみ液からの抗生物質の中間体の抽出、ペプチド又は食品添加物の分離、柑橘系ジュースからの脱苦味等を含む様々な産業分野において用いられる。ＨＰ樹脂は、ベンゼン環と結合されたポリスチレンをベースとしている。ベンゼン環と結合されることにより、樹脂の疎水性が高くなる。
【００２３】
本発明の実施形態に係る親和性クロマトグラフィを適用することにより、任意の他の有機合成反応のプロセス流から第３級アミドを回収するためにも、本発明の実施形態を用いることができる。例えば、ＤＭＦを溶媒として用いてエリスロマイシンからロキシスロマイシン抗生剤を合成するプロセスにおいても、樹脂を用いるクロマトグラフィプロセスにより、ＤＭＦを回収することができる。
【００２４】
ＴＧＳ製造からのプロセスストリームは、以下の混合物のうち任意のものに含まれるＤＭＦであり得る。
ａ）水溶液中のＤＭＦ
ｂ）無機塩を伴う水溶液中のＤＭＦ
【００２５】
ＤＭＦの回収のために、本発明の実施形態に係るプロセスを適用することができる、ＤＭＦを含有するプロセスストリームの具体例は、米国特許第４８０１７００号、同第４，８２６，９６２号、同第４８８９９２８号、同第４９８０４６３号、同第５０２３３２９号、同第５０８９６０８号、同第５４９８７０９号、及び同第５５３０１０６号に記載のＴＧＳの製造プロセスのうち１つ又は複数において生成された反応混合物からの回収の第１の工程として得られる、ＤＭＦの水性混合物を含む。このリストは例示的であり、網羅することも限定することも意図していない。さらに多くのプロセスストリームの具体例を、ＤＭＦを回収するための本発明の応用形態のために考慮することができ、これらのすべては、本開示に包含されると考えられる。
【００２６】
本発明の実施形態において、親和性クロマトグラフィカラムから溶離された混合物の形でＤＭＦが回収された後、好適な溶離剤であるメタノール中のＤＭＦは、通常、約４０％〜５０％である。この混合物／溶液からＤＭＦを回収するのは、上記従来技術のプロセスにおいて通常得られる１５％〜１８％以下のＤＭＦ：水の混合物からＤＭＦを回収するよりも容易、且つ便利であり、エネルギーコストが低い。このＤＭＦ：水の混合物が大気蒸留（温度は１００℃が望ましい）を受けると、ＤＭＦはこの温度でゆっくりと分解する。また、何％かのＤＭＦ及び水は共沸混合物を形成し、この結果、約８０％〜８５％のＤＭＦを含有するＤＭＦ：水の混合物が得られる。十分な回収率として、９５％以上のＤＭＦ含有量を得るためには、この混合物を蒸留カラムにおいてさらに精製する必要がある。水分除去のための低圧での蒸留は、メタノール除去と比べてそれほど経済的ではない。メタノールとＤＭＦの沸点の差は非常に大きく、共沸混合物をまったく形成しないのに対し、ＤＭＦと水は、ＤＭＦを高い回収率で回収するためには、２回の蒸留工程を受けなければならない。これらの作業のエネルギーコストは、回収されたＤＭＦの価格と比較して許容できないほど高くなる。
【００２７】
同じ手法を、反応においてＤＭＦの代わりに用いることができる第３級アミド、例えばビルスマイヤー試薬の調製において用いられるジメチルアセトアミド等に適用してもよい。
【実施例１】
【００２８】
［塩化チオニル及びＤＭＦから生成されたビルスマイヤー試薬を用いたスクロース−６−エステルの塩素化によるプロセスストリームからのＤＭＦの回収］
４７５ＬのＤＭＦを、ＧＬＲ（ガラスライニング反応容器）に入れ、１６ｋｇの炭をそれに添加し、攪拌した。反応マスに対する窒素バブリングを開始し、温度を４０℃〜４５℃に制御し、攪拌を続けながら、３４４Ｌの塩化チオニルを段階的に添加した。塩化チオニルの添加後、反応マスを４５℃で６０分間攪拌し、その後、０℃〜５℃に冷却した。８８％のスクロース−６−アセテートのＤＭＦ溶液８０ｋｇをマスにゆっくりと添加し、温度を５℃未満に制御した。
【００２９】
その後、反応マスを室温（３０℃〜３５℃）にし、３時間攪拌した。その後、反応マスを８５℃に加熱して６０分間保ち、さらに１００℃に加熱して６時間保ち、さらに１１４℃に加熱して９０分間保った。その後、連続急冷システムにおいて、塩素化されたマスを、７％のアンモニア溶液を用いてｐＨ７．０まで中和した。
【００３０】
中和されたマスの容積は３５００Ｌとなり、ＤＭＦ含有率は１８％であった。塩素化スクロース誘導体及び無機塩も、その中に溶解していた。
【実施例２】
【００３１】
［ＴＧＳと関連する化合物との親和性クロマトグラフィによる分離プロセスから得られた廃液により生成された無機塩を含有する水性プロセスストリームからのＤＭＦの回収］
プロセスストリームの生成：実施例１のＴＧＳ製造から得られた、１８％のＤＭＦと、塩素化により溶解した無機塩とを含有する３０００Ｌのプロセスストリームに対して、ＤＭＦ回収を行った。
【００３２】
溶液を、ＳＳカラムに充填された、Ｔｈｅｒｍａｘから入手されたＡＤＳ６００樹脂に通した。カラムからの流出液は、ＤＭＦ、無機塩及び水を含有しており、６−アセチルＴＧＳは樹脂カラムに付着した。その後、カラムを水で洗浄し、樹脂に付着したすべてのＤＭＦ及び無機塩を除去した。その後、流出液及び収集した洗浄液に対し、ＤＭＦ回収を行った。総容積は３５００Ｌであり、１５．７％のＤＭＦを含有していた。
【００３３】
親和性クロマトグラフィによるＤＭＦの回収：８００Ｌの収集された流出液を、ＳＳカラムに充填された、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学株式会社、日本、１０８−００１４、東京都港区芝５丁目３３−８）から入手された１２００ＬのＨＰ２０樹脂に通した。４５０Ｌ／Ｈの流量で溶液を流した。カラムからの流出液は、水に溶解した無機塩を含有していた。ＤＭＦは、疎水性相互作用クロマトグラフィにより、選択的に樹脂に吸着された。この流出液を収集し、廃棄処理した。
【００３４】
溶液を通した後、２４００ＬのＤＭ水（脱ミネラル水）により、４５０Ｌ／Ｈでカラムを洗浄した。その後、樹脂に吸着したＤＭＦを、１５００Ｌのメタノールを用いて溶離した。
【００３５】
ＤＭＦ及びメタノールをカラムの底から収集し、メタノール除去のために、４５℃の真空下で蒸留した。得られたＤＭＦの純度をＧＣ（ガスクロマトグラフィ）により検査し、純度は９７．８％であった。回収ストリームからのＤＭＦの全体的な収率は、９５％であった。
【実施例３】
【００３６】
［ＴＧＳ製造プロセスにおいて振動薄膜乾燥機により乾燥されて生成された無機塩を含有する水性プロセスストリームからのＤＭＦの回収］
プロセスストリームの生成：実施例１から得られた５００Ｌの中和されたマスを、真空下でマスを乾燥させる振動薄膜乾燥機に通し、温度を４５℃未満に保った。得られた固体は、無機塩と、６−アセチルＴＧＳを含む塩素化されたスクロース誘導体との混合物であった。この固体に対し、適当な方法によるＴＧＳの抽出及び単離を行った。
【００３７】
ＡＴＦＤ（振動薄膜乾燥機）に供給されたストリームから除去された溶媒を、高性能の濃縮システムにより濃縮し、ＤＭＦの水溶液を得た。この溶液は１６％のＤＭＦを有しており、この溶液に対し、ＤＭＦ回収を行った。
【００３８】
親和性クロマトグラフィによるＤＭＦの回収：この溶液を、ＳＳカラムに充填された５５０ＬのＨＰ２０（詳細は実施例２に記載）に通した。１７５Ｌ／Ｈの流量で溶液を流した。カラムからの流出液は水であり、そのまま廃棄処理に回した。このストリームを収集し、廃棄処理を行った。ＤＭＦは、選択的に樹脂に吸着された。溶液を通した後、１２００ＬのＤＭ水により、１７５Ｌ／Ｈでカラムを洗浄した。その後、樹脂に吸着したＤＭＦを、５５０Ｌのメタノールを用いて溶離した。
【００３９】
ＤＭＦ及びメタノールをカラムの底から収集し、メタノール除去のために、４５℃の真空下で蒸留した。得られたＤＭＦの純度をＧＣにより検査し、純度は９６．２％であった。回収ストリームからのＤＭＦの全体的な収率は、９４％であった。
【実施例４】
【００４０】
［塩化チオニル及びジメチルアセトアミドから生成されたビルスマイヤー試薬を用いたスクロース−６−エステルの塩素化からのジメチルアセトアミドの回収］
プロセスストリームの生成：４．８５ＬのジメチルアセトアミドをＧＬＲに入れ、０．１８ｋｇの炭をそれに添加し、攪拌した。
【００４１】
反応マスに対する窒素バブリングを開始し、温度を４０℃〜４５℃に制御し、攪拌を続けながら、３．４４Ｌの塩化チオニルを段階的に添加した。塩化チオニルの添加の終了後、マスを４５℃で６０分間攪拌し、その後、０℃〜５℃に冷却した。８２％のスクロース−６−アセテートのジメチルアセトアミド溶液０．８ｋｇを、マスにゆっくりと添加し、温度は５℃未満に制御した。
【００４２】
その後、マスを室温にし、３時間攪拌した。その後、マスを８５℃に加熱して６０分間保ち、さらに１００℃に加熱して６時間保ち、さらに１１４℃に加熱して９０分間保った。その後、塩素化されたマスを、７％のアンモニア溶液を用いてｐＨ７．０まで中和した。
【００４３】
中和されたマスの容積は３８Ｌであり、ジメチルアセトアミドの含有率は１６％であった。マスに溶解した、塩素化されたスクロースの誘導体及び無機塩も含まれていた。
【００４４】
１６％のジメチルアセトアミド及び溶解した無機塩を含有する上記３８Ｌの中和されたマスを、ＳＳカラムに充填された、Ｔｈｅｒｍａｘから入手されたＡＤＳ６００樹脂に通した。カラムからの流出液は、ジメチルアセトアミド、無機塩及び水を含有しており、６−アセチルＴＧＳは樹脂カラムに付着した。その後、カラムを水で洗浄し、樹脂に付着したジメチルアセトアミド及び無機塩をすべて洗い流した。その後、流出液及び収集した洗浄液に対しジメチルアセトアミド回収を行った。総容積は４２Ｌであり、１４％のジメチルアセトアミドを含有していた。
【００４５】
親和性クロマトグラフィによるジメチルアセトアミドの回収：上記収集された流出液を、ＳＳカラムに充填された、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学株式会社、日本、１０８−００１４、東京都港区芝５丁目３３−８）から入手された６０ＬのＨＰ２０樹脂に通した。４２Ｌ／Ｈの流量で溶液を流した。カラムからの流出液は、水に溶解した無機塩を含有していた。ジメチルアセトアミドは、疎水性相互作用クロマトグラフィにより、選択的に樹脂に吸着された。この流出ストリームを収集し、廃棄処理を行った。
【００４６】
溶液を通した後、１２０ＬのＤＭ水により、４５Ｌ／Ｈでカラムを洗浄した。その後、樹脂に吸着したジメチルアセトアミドを、１５Ｌのメタノールを用いて溶離した。得られたアセチルアセトアミドの純度をＧＣにより検査し、純度は９６．２％であった。回収ストリームからの全体的な収率は９３％であった。
【実施例５】
【００４７】
［ロキシスロマイシン調製からのＤＭＦの回収］
プロセスストリームの生成：エリスロマイシンＡオキシム（３７．５ｇ、０．０５モル）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）に溶解し、０℃〜５℃に冷却した。ナトリウムメトキシド（３．２４ｇ、０．０６２モル）を添加し、その後（メトキシエトキシ）塩化メチル（６．８５ｇ、０．０５５モル）をＤＭＦ（１２．５ｍｌ）に溶解し、０℃〜５℃で２〜３時間ゆっくりと攪拌した。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）により、エリスロマイシンＡオキシムが消滅するまで反応を観察した。その後、反応混合物の温度を室温まで上げ、１時間かけて水（３５０ｍｌ）を添加した。スラリーを２時間にわたって攪拌し、その後、結晶性沈殿物を濾過により収集し、水（２００ｍｌ）により完全に洗浄した。
【００４８】
濾過物は、水に溶解した最大１８％のＤＭＦを含有していた。この溶液に対し、ＤｉａｉｏｎからのＨＰ２０樹脂を用いてＤＭＦ回収を行った。
【００４９】
親和性クロマトグラフィによるＤＭＦの回収：この溶液を、ＳＳカラムに充填された、Ｄｉａｉｏｎ樹脂（樹脂の詳細は実施例２に記載）から入手された１００ｍｌのＨＰ２０に通した。１００ｍｌ／Ｈの流量で溶液を流した。カラムからの流出液は水であり、そのまま廃棄処理した。このストリームを収集し、廃棄処理を行った。ＤＭＦは、選択的に樹脂に吸着された。溶液を流した後、２５０ｍｌのＤＭ水により、１００ｍｌ／Ｈでカラムを洗浄した。その後、樹脂に吸着したＤＭＦを、１００ｍｌのメタノールを用いて溶離した。
【００５０】
ＤＭＦ及びメタノールをカラムの底から収集し、メタノール除去のために、４５℃の減圧下で蒸留した。得られたＤＭＦの純度をＧＣにより検査し、純度は９６．２％であった。回収ストリームからのＤＭＦの全体的な収率は９８％であった。
【国際調査報告】
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