(57)【要約】本発明は、式（I）の新規ベンズアミド誘導体：2009539873.tif 000281またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する（式中、可変部A、W、Y、Z、R8、およびR9は、明細書に定義するとおりである）。これらの化合物は医薬として使用することができる第VIIa因子の選択的インヒビターである。
2009539873.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
2009539873.tif 000263
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物
［式中、
環Aは、環内に示されている窒素原子、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜1個の追加ヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜2個の二重結合を含む4員〜8員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のR7で置換される）である；
Zは、
【化２】
2009539873.tif 000264
である；
環Bは、0〜3個のR6で置換されたフェニルまたは0〜3個のR6で置換されたピリジルである；
Wは、NHまたはOである；
Yは、
【化３】
2009539873.tif 000265
である；
R1は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、0〜1個のOHで置換されたC1-5アルキル、C1-5ハロアルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、-O-C1-5アルキル、-O-C1-5ハロアルキル、-S-C1-5アルキル、またはC3-6シクロアルキルである；
R2およびR3は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R4は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
あるいは、R2およびR3は、一緒になって、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5員〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環および複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
あるいは、R3およびR4は、一緒になって、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5員〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環および複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
R6は、出現位置ごとに独立して、F、Cl、Br、I、CN、OH、CF3、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはC1-4アルコキシである；
R7は、出現位置ごとに独立して、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-SO2NHC(O)Ra、-C(O)NHSO2Ra、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、テトラゾール、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R8は、H、CN、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、テトラゾリル、または0〜2個のR8aで置換されたC1-4アルキルである；
R8aは、出現位置ごとに独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2NRcRd、-SO2NHC(O)Ra、-C(O)NHSO2Ra、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、テトラゾール、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R9は、1〜3個のR10で置換されたフェニルまたはピリジルである；
R10は、出現位置ごとに独立して、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORa、-(CH2)r-SRa、OCF3、SCF3、CN、NO2、-(CH2)r-NRbRc、-C(O)Ra、-(CH2)r-CO2Ra、-(CH2)r-NRcCO2Ra、-NRdC(O)Ra、-(CH2)r-C(O)NRcRd、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-OSO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
Raは、出現位置ごとに独立して、H、0〜4個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜4個のRfで置換された-(CH2)r-C3-7炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜4個のRfで置換される）である；
Rbは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)n-フェニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、または(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-（この場合、前記フェニル、アリールおよびヘテロアリールは0〜2個のRfで置換される）である；
Rcは、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-C3-7シクロアルキル、または0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニルである；
あるいは、RbおよびRcは、それらが同じ窒素原子に結合している場合に、その窒素原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜10員複素環（この場合、複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
Rdは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜12員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
あるいは、RcおよびRdは、それらが同じ窒素原子に結合している場合に、その窒素原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜10員複素環（この場合、複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
Reは、出現位置ごとに独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRa、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-OC(O)Ra、-NRdC(O)ORa、-NRdC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NC(O)ORa、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜12員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
Rfは、出現位置ごとに独立して、=O、ORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRg、-OCF3、-NRcRc、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRcC(O)Rg、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rg、-NRcC(O)ORg、-NRcC(O)NRcRc、-OC(O)NRcRc、-SO2NRcRc、-NRcSO2NRcRc、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜3個のRhで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRhで置換された5員〜12員複素環である；
Rgは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルである；
Rhは、出現位置ごとに独立して、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRgRg、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4アルキル、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-フェニル、-SO2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-、-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜12員複素環である；
Riは、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニル、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRhで置換される）である；
nは、各出現位置において、0、1、2、3、および4から選択される；
pは、各出現位置において、0、1、および2から選択される；そして
rは、各出現位置において、0、1、2、3、および4から選択される］。
【請求項２】
環Aが、環内に示されている窒素原子、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜1個の追加ヘテロ原子を含む5員または6員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のR7で置換される）であり；
Zが、
【化４】
2009539873.tif 000266
であり；
【化５】
2009539873.tif 000267
が、
【化６】
2009539873.tif 000268
であり（この場合、各フェニルおよびピリジルは0〜1個のR6で置換される）；かつ
R1が、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、0〜1個のOHで置換されたC1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、-O-C1-3アルキル、またはC3-5シクロアルキルである、
式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式（II）の化合物：
【化７】
2009539873.tif 000269
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項1または請求項2に記載の化合物
［式中、
【化８】
2009539873.tif 000270
は、
【化９】
2009539873.tif 000271
である（この場合、各フェニルおよびピリジルは0〜1個のR6で置換される）；
R1は、H、F、Cl、Br、0〜1個のOHで置換されたC1-2アルキル、C1-2ハロアルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、-O-C1-2アルキル、またはC3-5シクロアルキルである；
R2およびR3は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R4は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
あるいは、R2およびR3は一緒になって、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5員〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環および複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
あるいは、R3およびR4は一緒になって、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5員〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環および複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
R6は、出現位置ごとに独立して、F、Cl、OH、CF3、C1-2アルキル、またはC1-2アルコキシである；
R7は、出現位置ごとに独立して、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-SO2NHC(O)Ra、-C(O)NHSO2Ra、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、テトラゾール、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R9は、
【化１０】
2009539873.tif 000272
から選択される；
R10aおよびR10bは、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORa、-(CH2)r-SRa、OCF3、SCF3、CN、NO2、-(CH2)r-NRbRc、-C(O)Ra、-(CH2)r-CO2Ra、-(CH2)r-NRcCO2Ra、-NRdC(O)Ra、-(CH2)r-C(O)NRcRd、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-OSO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
Raは、出現位置ごとに独立して、H、0〜4個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜4個のRfで置換された-(CH2)r-C3-7炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜4個のRfで置換される）である；
Rbは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)n-フェニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、または(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-（この場合、前記フェニル、アリールおよびヘテロアリールは0〜2個のRfで置換される）である；
Rcは、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-C3-7シクロアルキル、または0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニルである；
あるいは、RbおよびRcは、それらが同じ窒素原子に結合している場合に、その窒素原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜10員複素環（この場合、複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
Rdは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜12員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
あるいは、RcおよびRdは、それらが同じ窒素原子に結合している場合に、その窒素原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜10員複素環（この場合、複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
Reは、出現位置ごとに独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRa、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-OC(O)Ra、-NRdC(O)ORa、-NRdC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NC(O)ORa、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜12員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
Rfは、出現位置ごとに独立して、=O、ORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRg、-OCF3、-NRcRc、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRcC(O)Rg、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rg、-NRcC(O)ORg、-NRcC(O)NRcRc、-OC(O)NRcRc、-SO2NRcRc、-NRcSO2NRcRc、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜3個のRhで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRhで置換された5員〜12員複素環である；
Rgは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルである；
Rhは、出現位置ごとに独立して、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRgRg、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4アルキル、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-フェニル、-SO2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-、-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜12員複素環である；
Riは、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニル、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRhで置換される）である；
nは、各出現位置において、0、1、2、3、および4から選択される；
pは、各出現位置において、0、1、および2から選択される；
rは、各出現位置において、0、1、2、3、および4から選択される；そして
tは、1および2から選択される］。
【請求項４】
【化１１】
2009539873.tif 000273
が、
【化１２】
2009539873.tif 000274
であり；
R1が、Cl、Br、Me、Et、ビニル、2-プロペニル、エチニル、-CH(OH)Me、OMe、OEt、シクロプロピル、-OCHF2、または-OCF2CHF2であり；
R2およびR3が、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、または0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
R4が、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
Raが、出現位置ごとに独立して、H、0〜2個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のRfで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
Rbが、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)n-フェニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、フェニル-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5員〜6員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、フェニル-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5員〜6員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、フェニル-C0-4アルキル-SO2-、または(5員〜6員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-（この場合、前記フェニルおよびヘテロアリールは0〜2個のRfで置換される）であり；
Rcが、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のRhで置換された-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、または0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニルであり；
Rdが、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、0〜2個のRfで置換された-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
Reが、出現位置ごとに独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRa、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-OC(O)Ra、-NRdC(O)ORa、-NRdC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NC(O)ORa、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
Rfが、出現位置ごとに独立して、=O、ORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRg、-OCF3、-NRcRc、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRcC(O)Rg、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rg、-NRcC(O)ORg、-NRcC(O)NRcRc、-OC(O)NRcRc、-SO2NRcRc、-NRcSO2NRcRc、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜2個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRhで置換された5員〜10員複素環であり；
Rhが、出現位置ごとに独立して、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRgRg、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4アルキル、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-フェニル、-SO2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-、C3-6シクロアルキル、フェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環であり；かつ
Riが、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニル、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRhで置換される）である、
式（II）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
式（III）の化合物：
【化１３】
2009539873.tif 000275
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物
［式中、
【化１４】
2009539873.tif 000276
は、
【化１５】
2009539873.tif 000277
である；
R1は、Cl、Br、Me、Et、ビニル、2-プロペニル、エチニル、-CH(OH)Me、OMe、OEt、シクロプロピル、-OCHF2、または-OCF2CHF2である；
R2は、H、F、Cl、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、または-OCHF2である；
R3は、H、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシである；
R4は、HまたはFである；
R7は、H、CO2H、CO2Me、CO2Et、またはCONMe2である；
R9は、
【化１６】
2009539873.tif 000278
である；
R10aは、出現位置ごとに独立して、H、-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr、-SO2(i-Pr)、-SO2(i-Bu)、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2-(4-モルホリニル)、-SO2-(4-チアモルホリニル)、-SO2-(4-Me-1-ピペラジニル)、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NH(i-Pr)、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NH-シクロヘキシル、-SO2NH(t-Bu)、-SO2N(Me)Bn、-SO2NMe2、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、Ph、4-F-Ph、1-ピペリジル、4-モルホリニル、3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル、NO2、または-B(OH)2である；そして
R10bは、出現位置ごとに独立して、H、CONH2、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCOPr、-NHCO(i-Pr)、-NHCO(i-Bu)、-NHCO-シクロプロピル、-N(Me)COMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、または-NHCO-(3-チアゾリジニル)である］。
【請求項６】
R1が、Cl、Me、Et、OMe、またはOEtであり；
R2が、F、Cl、OMeまたはO(i-Pr)であり；
R3が、Hであり；
R4が、HまたはFであり；
R7が、H、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり；
R9が
【化１７】
2009539873.tif 000279
であり；
R10aが、出現位置ごとに独立して、H、-SO2-C1-4アルキル、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2NH-C1-4アルキル、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NMe2、CONMe2、CO(1-ピロリジニル)、CO(1-ピペリジニル)、1-ピペリジル、4-モルホリニル、または3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イルであり；かつ
R10bが、出現位置ごとに独立して、H、OH、NH2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONHMe、-NHCONH2、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、-NHCO-(3-チアゾリジニル)、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、-SO2NH2、またはNO2である、
式（III）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R7が、Hであり；
R10aが、出現位置ごとに独立して、-SO2-C1-4アルキル、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2NH-C1-4アルキル、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NMe2、CONMe2、CO(1-ピロリジニル)、CO(1-ピペリジニル)、1-ピペリジル、4-モルホリニル、または3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イルであり；かつ
R10bが、出現位置ごとに独立して、OH、NH2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONHMe、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、-NHCO-(3-チアゾリジニル)、-NHCONH2、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、または-SO2NH2である、
式（III）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
R7が、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり；
R10aが、出現位置ごとに独立して、-SO2-C1-4アルキル、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2NH-C1-4アルキル、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NMe2、CONMe2、CO(1-ピロリジニル)、CO(1-ピペリジニル)、1-ピペリジル、または
4-モルホリニル、または3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イルであり；かつ
R10bが、Hである、
式（III）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項5に記載の化合物。
【請求項９】
R7が、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり；
R10aが、出現位置ごとに独立して、-SO2-C1-4アルキル、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2NH-C1-4アルキル、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NMe2、CONMe2、CO(1-ピロリジニル)、CO(1-ピペリジニル)、1-ピペリジル、4-モルホリニル、または3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イルであり；かつ
R10bが、出現位置ごとに独立して、OH、NH2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONHMe、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、-NHCO-(3-チアゾリジニル)、-NHCONH2、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、または-SO2NH2である、
式（III）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項5に記載の化合物。
【請求項１０】
R7が、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり；
R10aが、Hであり；
R10bが、出現位置ごとに独立して、OH、NH2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONHMe、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、-NHCO-(3-チアゾリジニル)、-NHCONH2、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、または-SO2NH2である、
式（III）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項5に記載の化合物。
【請求項１１】
式（IIIa）の化合物：
【化１８】
2009539873.tif 000280
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項5に記載の化合物。
【請求項１２】
例示の実施例から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容できる担体と、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
血栓塞栓性障害を処置するための医薬の製造を目的とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
血栓塞栓性障害が動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、および心腔または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群より選択される、請求項15に記載の使用。
【請求項１７】
血栓塞栓性障害が不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓形成を促進する人工面に曝露される医療用インプラント、医療用デバイス、または医療処置に起因する血栓症から選択される、請求項15に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、2006年6月8日に出願された米国仮特許出願第60/811,995号に基づく優先権の利益を主張し、前記仮特許出願は参照により本明細書に組み入れられる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、セリンプロテアーゼ血液凝固第VIIa因子の選択的インヒビターである新規ベンズアミド誘導体およびその類似体を提供する。また本発明は、それらの化合物を含む医薬組成物およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
第VII因子は、凝固カスケードの開始に関与する血漿セリンプロテアーゼである。これはヒト血液中に約500ng/mLの濃度で存在し、その全量の約1％が、タンパク質分解活性を持つ形態、第VIIa因子である（Morrissey, J.H.ら, Blood 1993, 81, 734-744）。第VIIa因子は、カルシウムイオンの存在下で、そのコファクターである組織因子に高い親和性で結合して、著しく強化されたタンパク質分解活性を持つ複合体を形成する（Carson, S.D.およびBrozna, J.P. Blood Coag. Fibrinol. 1993, 4, 281-292）。組織因子は通常は血管系を取り巻く細胞および血管壁内で発現され、血管傷害またはアテローム斑破裂によって、血中の第VIIa因子に曝露される。組織因子/第VIIa因子複合体が形成されると、これは、第X因子を第Xa因子に、また第IX因子を第IXa因子にタンパク質分解切断すると共に、新たに第VII因子を第VIIa因子へと自己活性化することにより、血液凝固を開始する。組織因子/第VIIa因子によって直接生成されるか、第IXa因子の作用によって間接的に生成される第Xa因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンはフィブリノゲンをフィブリンに変換し、それが重合して血餅の構造的枠組みを形成し、凝固の重要な細胞性構成要素である血小板を活性化する（Hoffman, M. Blood Reviews 2003, 17, S1-S5）。また、組織因子が血中に存在し、それがおそらくは暗号化された形態をとっていて、血塊形成時に脱暗号化されることを示す証拠もある（Giesen, P.L.A.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 2311-2315；Himber, J.ら, J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 889-895）。血液由来の組織因子から誘導される組織因子/第VIIa因子複合体は、凝固カスケードの伝播（血塊成長）および血管壁傷害非存在下での血栓形成（すなわちうっ血誘発性の深部静脈血栓症または敗血症）に、重要な役割を果たしうる。血液由来組織因子の供給源は活発な研究の領域である（Morrissey, J.H. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 878-880）。
【０００４】
血液凝固は生物の止血の調節にとって不可欠であるが、血液凝固は多くの病理学的状態にも関与する。血栓症では、血餅または血栓が形成され、循環を局所的に妨害して、虚血および臓器損傷を引き起こしうる。あるいは、塞栓形成として知られている過程では、血塊が取り除かれた後、遠位血管で捕らえられ、その位置で再び虚血および臓器損傷を引き起こしうる。病的血栓形成に起因する疾患は血栓性または血栓塞栓性障害と総称され、これには、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈疾患、一過性虚血発作、および肺塞栓症が包含される。また、血栓形成は、血液と接触する人工面、例えばカテーテルおよび人工心臓弁でも起こる。したがって、血液凝固を阻害する薬物、すなわち抗凝固剤は、「血栓塞栓性障害の予防および処置にとって極めて重要な薬剤（pivotal agents for prevention and treatment of thromboembolic disorders）」（Hirsh, J.ら, Blood 2005, 105, 453-463）である。
【０００５】
凝固カスケードにおけるその重要な役割ゆえに、研究者らは、第VIIa因子の阻害を、血栓性または血栓塞栓性疾患を処置または予防するために使用することができるだろうと考えている（Girard, T.J.；Nicholson, N.S. Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 159-163；Lazarus, R.A.ら, Curr. Med. Chem. 2004, 11, 2275-2290；Frederick, R.ら, Curr. Med. Chem. 2005, 12, 397-417）。第VIIa因子のさまざまな生物学的インヒビターおよび小分子インヒビターがインビボ抗血栓効力と低い出血傾向とを合わせ持つことは、いくつかの研究によって確認されている。例えば、第X因子軽鎖と組織因子経路インヒビター第1クニッツドメインとのハイブリッドを含む生物学的第VIIa因子インヒビターXK1は、動脈血栓症のラットモデルにおける血栓形成を、出血時間または総失血量を変化させずに防止する（Szalony, J.A.ら, J. Thrombosis and Thrombolysis 2002, 14, 113-121）。また、小分子活性部位指向型第VIIa因子インヒビターは、動脈血栓症（Suleymanov, O.ら, J Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 306, 1115-1121；Young, W.B.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2037-2041）および静脈血栓症（Szalony, J.A.ら, Thrombosis Research 2003, 112, 167-174；Arnold, C.S.ら, Thrombosis Research 2006, 117, 343-349）の動物モデルにおいて、出血時間または失血量にほとんど影響を及ぼさずに抗血栓効力を示している。さらにまた、生物学的第VIIa因子インヒビターである組換え線虫抗凝固タンパク質c2（rNAPc2）は、急性冠症候群の処置について、現在、臨床研究中である。初期臨床試験の結果は、rNAPc2が、冠血管形成術を受けた患者における全身性トロンビン生成を減少させること（Moons, A.H.M. J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41, 2147-2153）、およびrNAPc2が、人工膝関節全置換術を受けた患者における深部静脈血栓症を防止すること（Lee, A.ら, Circulation 2001, 104, 74-78）を証明している。
【０００６】
したがって、第VIIa因子インヒビターを同定し、最適化するための研究が行われてきた。例えば、US5,866,542には、第VIIa因子を阻害する組換え線虫抗凝固タンパク質が記載されている。US5,843,442には第VIIa因子阻害活性を持つモノクローナル抗体または抗体フラグメントが開示され、US5,023,236には第VIIa因子を阻害するトリペプチドおよびトリペプチド誘導体が提示されている。
【０００７】
当技術分野ではいくつかの第VIIa因子インヒビターが議論されてきたが、血栓塞栓性障害を処置するための改良されたインヒビター、とりわけ非ペプチドインヒビターは、絶えず望まれている。本発明は、凝固第VIIa因子のインヒビターであり、そのようなインヒビターとして血栓塞栓性障害の処置に有用な、ベンズアミド類およびその類似体を開示する。
【０００８】
また、既知の第VIIa因子インヒビターと比較して改良された薬理学的特徴を持つ新しい化合物を発見することも望ましい。例えば、改良された第VIIa因子阻害活性および他のセリンプロテアーゼと比較して第VIIa因子に対して改良された選択性を持つ新しい化合物を発見することは好ましい。また、プロトロンビン時間（PT）アッセイなどのインビトロ凝固アッセイにおいて、改良された活性を持つ新しい化合物を発見することも好ましい。（PTアッセイの説明については、「Disorders of Thrombosis and Hemostasis: a clinical guide」（第2版、McGraw-Hill：ニューヨーク、2001）の41〜51頁、Goodnight, S.H.；Hathaway, W.E.「Screening Tests of Hemostasis」を参照されたい）。以下のカテゴリーの一つ以上において、有利な改良された特徴を持つ化合物を発見することも、望ましく、好ましい：（a）経口バイオアベイラビリティを含む薬物動態特性；（b）製剤特性；（c）必要量；（d）血中濃度最高-最低間（peak-to-trough）特徴を減少させる因子；（e）受容体における活性薬物の濃度を増加させる因子；（f）臨床的薬物-薬物相互作用を起こす傾向を低下させる因子；（g）有害副作用の可能性を低下させる因子；および（h）製造コストまたは製造実行可能性を改善する因子。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、第VIIa因子の選択的インヒビターとして有用なベンズアミド誘導体およびその類似体（その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む）を提供する。
【００１０】
本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するためのプロセスおよび中間体も提供する。
【００１１】
本発明は、薬学的に許容できる担体と本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも一つとを含む医薬組成物も提供する。
【００１２】
本発明は、凝固カスケードを調整するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも一つの治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００１３】
本発明は、血栓性または血栓塞栓性障害を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも一つの治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００１４】
本発明は、治療に使用するための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも提供する。
【００１５】
本発明は、血栓性または血栓塞栓性障害を処置するための医薬の製造を目的とする、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用も提供する。
【００１６】
本発明のこれらの特徴および他の特徴を以下に拡充して説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
第1の態様において、本発明は、なかんずく、式（I）の化合物：
【化１】
2009539873.tif 000003
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する
［式中、
環Aは、環内に示されている窒素原子、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜1個の追加ヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜2個の二重結合を含む4員〜8員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のR7で置換される）である；
Zは、
【化２】
2009539873.tif 000004
である；
環Bは、0〜3個のR6で置換されたフェニルまたは0〜3個のR6で置換されたピリジルである；
Wは、NHまたはOである；
Yは、
【化３】
2009539873.tif 000005
である；
R1は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、0〜1個のOHで置換されたC1-5アルキル、C1-5ハロアルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、-O-C1-5アルキル、-O-C1-5ハロアルキル、-S-C1-5アルキル、またはC3-6シクロアルキルである；
R2およびR3は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R4は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
あるいは、R2およびR3は、一緒になって、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5員〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環および複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
あるいは、R3およびR4は、一緒になって、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5員〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環および複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
R6は、出現位置ごとに独立して、F、Cl、Br、I、CN、OH、CF3、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはC1-4アルコキシである；
R7は、出現位置ごとに独立して、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-SO2NHC(O)Ra、-C(O)NHSO2Ra、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、テトラゾール、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R8は、H、CN、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、テトラゾリル、または0〜2個のR8aで置換されたC1-4アルキルである；
R8aは、出現位置ごとに独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2NRcRd、-SO2NHC(O)Ra、-C(O)NHSO2Ra、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、テトラゾール、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R9は、1〜3個のR10で置換されたフェニルまたはピリジルである；
R10は、出現位置ごとに独立して、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORa、-(CH2)r-SRa、OCF3、SCF3、CN、NO2、-(CH2)r-NRbRc、-C(O)Ra、-(CH2)r-CO2Ra、-(CH2)r-NRcCO2Ra、-NRdC(O)Ra、-(CH2)r-C(O)NRcRd、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-OSO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
Raは、出現位置ごとに独立して、H、0〜4個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜4個のRfで置換された-(CH2)r-C3-7炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜4個のRfで置換される）である；
Rbは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)n-フェニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、または(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-（この場合、前記フェニル、アリールおよびヘテロアリールは0〜2個のRfで置換される）である；
Rcは、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-C3-7シクロアルキル、または0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニルである；
あるいは、RbおよびRcは、それらが同じ窒素原子に結合している場合に、その窒素原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜10員複素環（この場合、複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
Rdは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜12員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
あるいは、RcおよびRdは、それらが同じ窒素原子に結合している場合に、その窒素原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜10員複素環（この場合、複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
Reは、出現位置ごとに独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRa、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-OC(O)Ra、-NRdC(O)ORa、-NRdC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NC(O)ORa、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜12員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
Rfは、出現位置ごとに独立して、=O、ORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRg、-OCF3、-NRcRc、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRcC(O)Rg、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rg、-NRcC(O)ORg、-NRcC(O)NRcRc、-OC(O)NRcRc、-SO2NRcRc、-NRcSO2NRcRc、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜3個のRhで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRhで置換された5員〜12員複素環である；
Rgは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルである；
Rhは、出現位置ごとに独立して、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRgRg、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4アルキル、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-フェニル、-SO2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-、-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜12員複素環である；
Riは、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニル、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRhで置換される）である；
nは、各出現位置において、0、1、2、3、および4から選択される；
pは、各出現位置において、0、1、および2から選択される；そして
rは、各出現位置において、0、1、2、3、および4から選択される］。
【００１８】
第2の態様において、本発明は、
環Aが、環内に示されている窒素原子、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜1個の追加ヘテロ原子を含む5員または6員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のR7で置換される）であり；
Zが、
【化４】
2009539873.tif 000006
であり；
【化５】
2009539873.tif 000007
が、
【化６】
2009539873.tif 000008
【化７】
2009539873.tif 000009
であり（この場合、各フェニルおよびピリジルは0〜1個のR6で置換される）；かつ
R1が、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、0〜1個のOHで置換されたC1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、-O-C1-3アルキル、またはC3-5シクロアルキルである、
式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
【００１９】
第3の実施形態において、本発明は、式（II）の化合物：
【化８】
2009539873.tif 000010
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する
［式中、
【化９】
2009539873.tif 000011
は、
【化１０】
2009539873.tif 000012
である（この場合、各フェニルおよびピリジルは0〜1個のR6で置換される）；
R1は、H、F、Cl、Br、0〜1個のOHで置換されたC1-2アルキル、C1-2ハロアルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、-O-C1-2アルキル、またはC3-5シクロアルキルである；
R2およびR3は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R4は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
あるいは、R2およびR3は一緒になって、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5員〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環および複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
あるいは、R3およびR4は一緒になって、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5員〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環および複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
R6は、出現位置ごとに独立して、F、Cl、OH、CF3、C1-2アルキル、またはC1-2アルコキシである；
R7は、出現位置ごとに独立して、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-SO2NHC(O)Ra、-C(O)NHSO2Ra、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、テトラゾール、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R9は、
【化１１】
2009539873.tif 000013
から選択される；
R10aおよびR10bは、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORa、-(CH2)r-SRa、OCF3、SCF3、CN、NO2、-(CH2)r-NRbRc、-C(O)Ra、-(CH2)r-CO2Ra、-(CH2)r-NRcCO2Ra、-NRdC(O)Ra、-(CH2)r-C(O)NRcRd、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-OSO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
Raは、出現位置ごとに独立して、H、0〜4個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜4個のRfで置換された-(CH2)r-C3-7炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜4個のRfで置換される）である；
Rbは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)n-フェニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、または(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-（この場合、前記フェニル、アリールおよびヘテロアリールは0〜2個のRfで置換される）である；
Rcは、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-C3-7シクロアルキル、または0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニルである；
あるいは、RbおよびRcは、それらが同じ窒素原子に結合している場合に、その窒素原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜10員複素環（この場合、複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
Rdは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜12員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
あるいは、RcおよびRdは、それらが同じ窒素原子に結合している場合に、その窒素原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜10員複素環（この場合、複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
Reは、出現位置ごとに独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRa、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-OC(O)Ra、-NRdC(O)ORa、-NRdC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NC(O)ORa、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜12員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
Rfは、出現位置ごとに独立して、=O、ORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRg、-OCF3、-NRcRc、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRcC(O)Rg、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rg、-NRcC(O)ORg、-NRcC(O)NRcRc、-OC(O)NRcRc、-SO2NRcRc、-NRcSO2NRcRc、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜3個のRhで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRhで置換された5員〜12員複素環である；
Rgは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルである；
Rhは、出現位置ごとに独立して、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRgRg、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4アルキル、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-フェニル、-SO2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-、-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜12員複素環である；
Riは、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニル、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素（この場合、前記複素環は0〜3個のRhで置換される）である；
nは、各出現位置において、0、1、2、3、および4から選択される；
pは、各出現位置において、0、1、および2から選択される；
rは、各出現位置において、0、1、2、3、および4から選択される；そして
tは、1および2から選択される］。
【００２０】
第4の実施形態において、本発明は、
【化１２】
2009539873.tif 000014
が、
【化１３】
2009539873.tif 000015
であり；
R1が、Cl、Br、Me、Et、ビニル、2-プロペニル、エチニル、-CH(OH)Me、OMe、OEt、シクロプロピル、-OCHF2、または-OCF2CHF2であり；
R2およびR3が、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、または0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
R4が、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
Raが、出現位置ごとに独立して、H、0〜2個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のRfで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
Rbが、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)n-フェニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、フェニル-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5員〜6員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、フェニル-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5員〜6員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、フェニル-C0-4アルキル-SO2-、または(5員〜6員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-（この場合、前記フェニルおよびヘテロアリールは0〜2個のRfで置換される）であり；
Rcが、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のRhで置換された-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、または0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニルであり；
Rdが、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、0〜2個のRfで置換された-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
Reが、出現位置ごとに独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRa、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-OC(O)Ra、-NRdC(O)ORa、-NRdC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NC(O)ORa、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
Rfが、出現位置ごとに独立して、=O、ORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRg、-OCF3、-NRcRc、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRcC(O)Rg、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rg、-NRcC(O)ORg、-NRcC(O)NRcRc、-OC(O)NRcRc、-SO2NRcRc、-NRcSO2NRcRc、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜2個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRhで置換された5員〜10員複素環であり；
Rhが、出現位置ごとに独立して、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRgRg、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4アルキル、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-フェニル、-SO2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-、C3-6シクロアルキル、フェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環であり；かつ
Riが、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニル、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRhで置換される）である、
式（II）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
【００２１】
第5の実施形態において、本発明は、式（III）の化合物：
【化１４】
2009539873.tif 000016
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する
［式中、
【化１５】
2009539873.tif 000017
は、
【化１６】
2009539873.tif 000018
である；
R1は、Cl、Br、Me、Et、ビニル、2-プロペニル、エチニル、-CH(OH)Me、OMe、OEt、シクロプロピル、-OCHF2、または-OCF2CHF2である；
R2は、H、F、Cl、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、または-OCHF2である；
R3は、H、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシである；
R4は、HまたはFである；
R7は、H、CO2H、CO2Me、CO2Et、またはCONMe2である；
R9は、
【化１７】
2009539873.tif 000019
である；
R10aは、出現位置ごとに独立して、H、-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr、-SO2(i-Pr)、-SO2(i-Bu)、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2-(4-モルホリニル)、-SO2-(4-チアモルホリニル)、-SO2-(4-Me-1-ピペラジニル)、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NH(i-Pr)、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NH-シクロヘキシル、-SO2NH(t-Bu)、-SO2N(Me)Bn、-SO2NMe2、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、Ph、4-F-Ph、1-ピペリジル、4-モルホリニル、3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル、NO2、または-B(OH)2である；そして
R10bは、出現位置ごとに独立して、H、CONH2、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCOPr、-NHCO(i-Pr)、-NHCO(i-Bu)、-NHCO-シクロプロピル、-N(Me)COMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、または-NHCO-(3-チアゾリジニル)である］。
【００２２】
第6の実施形態において、本発明は、
R1が、Cl、Me、Et、OMe、またはOEtであり；
R2が、F、Cl、OMeまたはO(i-Pr)であり；
R3が、Hであり；
R4が、HまたはFであり；
R7が、H、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり；
R9が
【化１８】
2009539873.tif 000020
であり；
R10aが、出現位置ごとに独立して、H、-SO2-C1-4アルキル、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2NH-C1-4アルキル、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NMe2、CONMe2、CO(1-ピロリジニル)、CO(1-ピペリジニル)、1-ピペリジル、4-モルホリニル、または3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イルであり；かつ
R10bが、出現位置ごとに独立して、H、OH、NH2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONHMe、-NHCONH2、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、-NHCO-(3-チアゾリジニル)、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、-SO2NH2、またはNO2である、
式（III）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
【００２３】
第7の実施形態において、本発明は、
R7が、Hであり；
R10aが、出現位置ごとに独立して、-SO2-C1-4アルキル、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2NH-C1-4アルキル、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NMe2、CONMe2、CO(1-ピロリジニル)、CO(1-ピペリジニル)、1-ピペリジル、4-モルホリニル、または3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イルであり；かつ
R10bが、出現位置ごとに独立して、OH、NH2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONHMe、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、-NHCO-(3-チアゾリジニル)、-NHCONH2、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、または-SO2NH2である、
式（III）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
【００２４】
第8の実施形態において、本発明は、
R7が、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり；
R10aが、出現位置ごとに独立して、-SO2-C1-4アルキル、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2NH-C1-4アルキル、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NMe2、CONMe2、CO(1-ピロリジニル)、CO(1-ピペリジニル)、1-ピペリジル、または4-モルホリニル、または3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イルであり；かつ
R10bが、Hである、
式（III）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
【００２５】
第9の実施形態において、本発明は、
R7が、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり；
R10aが、出現位置ごとに独立して、-SO2-C1-4アルキル、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2NH-C1-4アルキル、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NMe2、CONMe2、CO(1-ピロリジニル)、CO(1-ピペリジニル)、1-ピペリジル、4-モルホリニル、または3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イルであり；かつ
R10bが、出現位置ごとに独立して、OH、NH2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONHMe、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、-NHCO-(3-チアゾリジニル)、-NHCONH2、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、または-SO2NH2である、
式（III）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
【００２６】
第10の実施形態において、本発明は、
R7が、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり；
R10aが、Hであり；
R10bが、出現位置ごとに独立して、OH、NH2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONHMe、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、-NHCO-(3-チアゾリジニル)、-NHCONH2、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、または-SO2NH2である、
式（III）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを包含する。
【００２７】
第11の実施形態において、本発明は、式（IIIa）の化合物：
【化１９】
2009539873.tif 000021
［式中、環B、R1、R2、R3、R4、R7およびR9は、第5の実施形態において定義したものと同じである］
を包含する。
【００２８】
第12の実施形態において、本発明は、例示の実施例から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２９】
もう一つの実施形態において、本発明は、
【化２０】
2009539873.tif 000022
が、
【化２１】
2009539873.tif 000023
である化合物を提供する。
【００３０】
もう一つの実施形態において、本発明は、
【化２２】
2009539873.tif 000024
が、
【化２３】
2009539873.tif 000025
である化合物を提供する。
【００３１】
もう一つの実施形態において、本発明は、R9が、
【化２４】
2009539873.tif 000026
である化合物を提供する。
【００３２】
もう一つの実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる担体と本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも一つとを含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
もう一つの実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる担体と本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも一つの治療有効量とを含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
もう一つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための新規プロセスを提供する。
【００３５】
もう一つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための新規中間体を提供する。
【００３６】
もう一つの実施形態において、本発明は、凝固カスケードを調整するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも一つの治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
もう一つの実施形態において、本発明は、血栓性または血栓塞栓性障害を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも一つの治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
もう一つの実施形態では、血栓塞栓性障害が、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、および静脈性脳血管血栓塞栓性障害からなる群より選択される。
【００３９】
もう一つの実施形態では、血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓形成を促進する人工面に曝露される医療用インプラント、医療用デバイス、または医療処置に起因する血栓症から選択される。
【００４０】
もう一つの実施形態において、本発明は、血栓塞栓性障害処置を必要とする患者を処置する方法であって、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、血栓塞栓性障害を処置するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
もう一つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、血栓性または血栓塞栓性障害を処置するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
もう一つの実施形態において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換輸送体インヒビター、抗不整脈剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノゲンアンタゴニスト、利尿剤、抗高血圧剤、ATPアーゼインヒビター、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、抗糖尿病剤、抗炎症剤、抗酸化剤、血管新生調整剤、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法剤、ホルモン受容体調整剤、経口避妊薬、抗肥満剤、抗うつ薬、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流疾患剤、成長ホルモン剤および/または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、コレステロール/脂質低下剤、脂質プロファイル療法剤、ならびに虚血プレコンディショニングおよび/または心筋スタニングを模倣する薬剤、またはその組合せの一つ以上から選択される、少なくとも一つの追加治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
もう一つの実施形態において、本発明は、追加治療剤が、ACEインヒビター、AT-1受容体アンタゴニスト、ベータ-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ETA受容体アンタゴニスト、二重ETA/AT-1受容体アンタゴニスト、およびバソペプチダーゼインヒビターから選択される抗高血圧剤、IKurインヒビターから選択される抗不整脈剤、トロンビンインヒビター、アンチトロンビンIIIアクチベーター、ヘパリンコファクターIIアクチベーター、他の第VIIa因子インヒビター、プラスミノゲンアクチベーターインヒビター（PAI-1）アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子（TAFI）インヒビター、血漿カリクレインインヒビター、第IXa因子インヒビター、第Xa因子インヒビター、および第XIa因子インヒビターから選択される抗凝固剤、もしくはGPIIb/IIIa遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体（PAR-1）アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼIIIインヒビター、P2Y1受容体アンタゴニスト、P2Y12受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ1インヒビター、およびアスピリンから選択される抗血小板剤、またはその組合せである医薬組成物を提供する。
【００４４】
もう一つの実施形態において、本発明は、抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール/脂質低下剤、またはその組合せから選択される追加治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
もう一つの実施形態において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成ペンタサッカライド、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸（mefenamate）、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノゲンアクチベーター、修飾組織プラスミノゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはその組合せから選択される追加治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
好ましい実施形態において、本発明は、追加治療剤が抗血小板剤またはその組合せである医薬組成物を提供する。
【００４７】
好ましい実施形態において、本発明は、追加治療剤が、クロピドグレルおよびアスピリン、またはその組合せから選択される抗血小板剤である医薬組成物を提供する。
【００４８】
好ましい実施形態において、本発明は、追加治療剤が抗血小板剤クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
【００４９】
もう一つの実施形態において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００５０】
もう一つの実施形態において、本発明は、血栓性および血栓塞栓性障害を処置するための治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００５１】
もう一つの実施形態において、本発明は、血栓性または血栓塞栓性障害を処置するための医薬の製造を目的とする本発明化合物の使用も提供する。
【００５２】
もう一つの実施形態において、本発明は、治療に同時使用、個別使用または逐次使用するための本発明化合物と追加治療剤との複合調製物（combined preparation）を提供する。
【００５３】
もう一つの実施形態において、本発明は、血栓性または血栓塞栓性障害の処置に同時使用、個別使用または逐次使用するための本発明化合物と追加治療剤との複合調製物を提供する。
【００５４】
もう一つの実施形態において、本発明は、（a）第1容器；（b）第1容器内にあって、本発明の化合物を含む第1治療剤を含んでいる医薬組成物；および（c）その医薬組成物が血栓性または血栓塞栓性障害の処置に使用できることを明記した添付文書を含む、新規製造物を提供する。
【００５５】
もう一つの好ましい実施形態において、本発明は、さらに（d）第2容器を含み、構成要素（a）および（b）は第2容器内にあり、構成要素（c）は第2容器内または第2容器外にある、新規製造物を提供する。
【００５６】
もう一つの実施形態において、本発明は、（a）第1容器；（b）第1容器内にあって、本発明の化合物を含む第1治療剤を含んでいる医薬組成物；および（c）その医薬組成物が血栓性または血栓塞栓性障害を処置するために第2治療剤と組み合わせて使用できることを明記した添付文書を含む、新規製造物を提供する。
【００５７】
もう一つの好ましい実施形態において、本発明は、さらに（d）第2容器を含み、構成要素（a）および（b）は第2容器内にあり、構成要素（c）は第2容器内または第2容器外にある、新規製造物を提供する。
【００５８】
本発明は、その要旨または本質的属性から逸脱することなく、他の具体的形態で体現することができる。本発明は本明細書において言及する好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のありとあらゆる実施形態は、他の任意の1または複数の実施形態と一緒に採用されて、さらなるより好ましい実施形態を表すと理解される。また、好ましい実施形態の個々の要素はそれぞれ、それ自身の独立した好ましい実施形態であると理解すべきである。さらにまた、ある実施形態の任意の要素は、任意の形態に由来するありとあらゆる他の要素と組み合わされて、さらなる実施形態を表すものとする。
定義
【００５９】
本明細書に記載の化合物は不斉中心を持ちうる。不斉置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体型またはラセミ体型として単離することができる。光学活性体型を製造する方法は、例えばラセミ体型の分割による方法、または光学活性出発物質もしくは光学活性触媒を用いる合成による方法など、当技術分野ではよく知られている。本明細書に記載する化合物には、オレフィンおよびC=N二重結合などといった二重結合の幾何異性体も存在する場合があり、本発明では、そのような安定異性体の全てが考えられる。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、それらは異性体の混合物として、または分離された異性体型として単離することができる。特定の立体化学または異性体型を具体的に示さない限り、ある構造の全てのキラル体型、（エナンチオマーおよびジアステレオマー）ラセミ体型および全ての幾何異性体型が意図されている。ある化合物（またはある不斉炭素）の配置（シス、トランスまたはRもしくはS）に特に言及しない場合は、異性体のいずれか一つまたは二つ以上の異性体の混合物が意図されている。製造プロセスでは、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを出発物質として使用することができる。本発明の化合物を製造するために使用される全てのプロセスおよびそこで製造される中間体は、本発明の一部であるとみなされる。エナンチオマー生成物またはジアステレオマー生成物が製造される場合、それらは通常の方法で、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によって、分離することができる。本発明の化合物およびその塩は、水素原子がその分子の他の部分に転位し、その結果、その分子の原子間の化学結合が再編成されている、複数の互変異性体型で存在しうる。全ての互変異性体型は、それらが存在しうる限り、本発明に包含されると理解すべきである。本発明の化合物は、遊離型または水和物型でありうる。
【００６０】
好ましくは、本発明化合物の分子量は、1モルあたり約500、550、600、650、700、750、または800グラム未満である。好ましくは、分子量は1モルあたり約800グラム未満である。より好ましくは、分子量は1モルあたり約750グラム未満である。より一層好ましくは、分子量は1モルあたり約700グラム未満である。
【００６１】
本明細書で使用する用語「置換（される）」は、指定原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすという条件の下に、指定原子上の任意の一つ以上の水素が、表示の群から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基がケト（すなわち=O）である場合は、その原子上の二つの水素が置き換えられる。環系（例えば炭素環系または複素環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるとは、カルボニル基の炭素原子または二重結合の一方の炭素原子がその環の一部である（すなわちその環内にある）ことを表す。本明細書にいう環二重結合は、二つの隣接する環原子間に形成される二重結合（例えばC=C、C=N、またはN=N）である。
【００６２】
本発明の化合物上に窒素原子（例えばアミン）が存在する場合、酸化剤（例えばmCPBAおよび/または過酸化水素）で処理することによってそれらをN-オキシドに変換して、他の本発明化合物を得ることができる。したがって、表示されクレームされる窒素原子は、表示の窒素とそのN-オキシド（N→O）誘導体の両方を包含するとみなされる。本発明の化合物上に4級炭素原子が存在する場合、それらは、Si-NまたはSi-O結合を形成しないという条件の下に、ケイ素原子で置き換えることができる。
【００６３】
ある化合物に関して、任意の構成成分または式中に任意の可変部が2回以上出現する場合、各出現位置におけるその定義は、他のどの出現位置におけるその定義にも依存しない。したがって、例えば、ある基が0〜3個のRfで置換されることが示されている場合、その基は、場合によっては、3個までのRf基で置換されていてよく、各出現位置におけるRfは、Rfの定義から独立して選択される。置換基および/または可変部の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００６４】
ある置換基への結合が、ある環内の二つの原子を結ぶ結合を横切るように示されている場合、そのような置換基は、その環上の任意の原子に結合されうる。ある置換基が、与えられた式の化合物の残りの部分にどの原子を介してその置換基が結合されるかを示さずに列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合されうる。置換基および/または可変部の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００６５】
本明細書にいう「アルキル」または「アルキレン」は、指定した数の炭素原子を持つ分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基をどちらも包含するものとする。例えば、「C1-10アルキル」（またはアルキレン）は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基を包含するものとする。また、例えば「C1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を持つアルキルを表す。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、2-メチルブチル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、および4-メチルペンチルが含まれるが、これらに限るわけではない。
【００６６】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、指定した数の炭素原子と鎖上の任意の安定な位置に存在しうる1個以上の不飽和炭素-炭素結合とを持つ直線的配置または分岐した配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば「C2-6アルケニル」（またはアルケニレン）は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニルなどが含まれるが、これらに限るわけではない。
【００６７】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直線的配置または分岐した配置と鎖上の任意の安定な点に存在しうる1個以上の炭素-炭素三重結合とを持つ炭化水素鎖を包含するものとする。例えば「C2-6アルキニル」（またはアルキニレン）は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを包含するものとする。
【００６８】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式または多環式の環系を含む環状アルキル基を指す。C3-7シクロアルキルはC3、C4、C5、C6、およびC7シクロアルキル基を包含するもものとする。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどがあるが、これらに限るわけではない。1-メチルシクロプロピルおよび2-メチルシクロプロピルなどの分岐シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に包含されるものとする。
【００６９】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合された、表示した数の炭素原子を持つ、上に定義したアルキル基を表す。例えば「C1-6アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、およびs-ペントキシが含まれるが、これらに限るわけではない。同様に「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合された、表示した数の炭素原子を持つ、上に定義したアルキル基、例えばメチル-S-、エチル-S-などを表す。
【００７０】
本明細書にいう「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指し、「対イオン」は、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの小さな陰性荷電化学種を表すために使用される。
【００７１】
「ハロアルキル」は、指定した数の炭素原子を持ち、1個以上のハロゲンで置換された、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基をどちらも包含するものとする。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれるが、これらに限るわけではない。ハロアルキルの例には、「フルオロアルキル」も包含され、これは、指定した数の炭素原子を持ち、1個以上のフッ素原子で置換された、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基をどちらも包含するものとする。
【００７２】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合された、表示した数の炭素原子を持つ、上に定義したハロアルキル基を表す。例えば「C1-6ハロアルコキシ」はC1、C2、C3、C4、C5、およびC6ハロアルコキシ基を包含するものとする。ハロアルコキシの例には、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが含まれるが、これらに限るわけではない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合された、表示した数の炭素原子を持つ、上に定義したハロアルキル基、例えばトリフルオロメチル-S-、ペンタフルオロエチル-S-などを表す。
【００７３】
本明細書にいう「炭素環」は、任意の安定な3、4、5、6、7、もしくは8員の単環式もしくは二環式基、または7、8、9、10、11、12、もしくは13員の二環式もしくは三環式基を意味し、それらはいずれも、飽和、部分不飽和、または芳香族であることができるものとする。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン（デカリン）、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれるが、これらに限るわけではない。好ましい炭素環は、別段の指定がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「炭素環」という用語を使用する場合、それは「アリール」を包含するものとする。
【００７４】
本明細書で使用する用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、二つの縮合した環を含有し、炭素原子からなる、安定な9または10員炭素環式環系を意味するものとする。二つの縮合した環のうち、一方の環は第2の環に縮合したベンゾ環であり、第2の環は飽和、部分不飽和、または不飽和の5または6員炭素環である。二環式炭素環式基は、そのペンダント基に、安定な構造をもたらす任意の炭素原子で結合されうる。本明細書に記載する二環式炭素環式基は、結果として生じる化合物が安定であるならば、任意の炭素上が置換されていてよい。二環式炭素環式基の例は、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、およびインダニルであるが、これらに限るわけではない。
【００７５】
本明細書で使用する用語「アリール」「C6-10アリール」または「芳香族残基」は、芳香族部分（指定されている場合は、指定された数の炭素原子を含有するもの）、例えばフェニルまたはナフチルを意味するものとする。別段の指定がない限り、「アリール」「C6-10アリール」または「芳香族残基」は、無置換であるか、H、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H、およびCO2CH3から選択される0〜3個の基で置換されうる。
【００７６】
本明細書で使用する用語「複素環」または「複素環式基」は、飽和、部分不飽和または完全不飽和であり、炭素原子と、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなる、安定な3、4、5、6、もしくは7員の単環式もしくは多環式または7、8、9、10、11、12、13、もしくは14員の多環式複素環式環を意味し、上に定義した複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の多環式基を包含するものとする。窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては、-NO-、-SO-、または-SO2-に酸化されてもよい。複素環式環は、そのペンダント基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合されうる。本明細書に記載する複素環式環は、結果として生じる化合物が安定であるならば、炭素上または窒素原子上が置換されていてよい。明確に注記されている場合、複素環中の窒素は、場合によっては、4級化されてもよい。複素環中のS原子およびO原子の総数が1を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のS原子およびO原子の総数は1より多くないことが好ましい。「複素環」という用語を使用する場合、それはヘテロアリールを包含するものとする。
【００７７】
複素環の例には、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、b-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロピリジニル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシンドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限るわけではない。
【００７８】
好ましい5〜10員複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルがあるが、これらに限るわけではない。
【００７９】
好ましい5〜6員複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが含まれるが、これらに限るわけではない。
【００８０】
本明細書で使用する用語「二環式複素環」または「二環式複素環式基」は、二つの縮合した環を含有し、炭素原子と、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とからなる、安定な9または10員複素環式環系を意味するものとする。二つの縮合した環のうち、一方の環は、それぞれ第2の環に縮合した5員ヘテロアリール環、6員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含んでなる5または6員単環式芳香環である。第2の環は、飽和、部分不飽和、または不飽和の5または6員単環式環であり、5員複素環、6員複素環または炭素環を含んでなる（ただし、第2の環が炭素環である場合、第1の環はベンゾではないものとする）。
【００８１】
二環式複素環式基は、そのペンダント基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合されうる。本明細書に記載の二環式複素環式基は、結果として生じる化合物が安定であるならば、炭素原子上または窒素原子上が置換されていてよい。複素環中のS原子およびO原子の総数が1を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のS原子およびO原子の総数は1より多くないことが好ましい。
【００８２】
二環式複素環式基の例は、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、1H-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン、および1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリンであるが、これらに限るわけではない。
【００８３】
本明細書で使用する用語「芳香族複素環式基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環員ヘテロ原子、例えば硫黄、酸素、または窒素を含む、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。好ましいヘテロアリール基は、炭素原子と、N、NH、OおよびSからなる群より独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とからなる、安定な5、6、もしくは7員の単環式または7、8、9、もしくは10員の二環式複素環式芳香環である。芳香族複素環中のS原子およびO原子の総数は1より多くないことに注意すべきである。ヘテロアリール基には、限定するわけではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル-S-オキシド、2,3-ジヒドロベンゾチエニル-S-ジオキシド、ベンゾオキサゾリン-2-オン-イル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが含まれる。ヘテロアリール基は置換されているか、無置換であることができる。
【００８４】
例えば上記炭素環または複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００８５】
炭素環または複素環の定義には架橋環も包含される。架橋環は、一つ以上の原子（すなわちC、O、N、またはS）が二つの非隣接炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋には、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子、および炭素-窒素基が含まれるが、これらに限るわけではない。架橋が常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、その環に関して列挙された置換基は、架橋上にも存在することができる。
【００８６】
「対イオン」という用語は、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの小さな陰性荷電化学種を表すために使用される。
【００８７】
環構造内に点線の環を使用した場合、それは、その環構造が飽和、部分飽和または不飽和でありうることを示す。
【００８８】
「薬学的に許容できる」という表現は、本明細書においては、根拠の確かな医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比が得られるように、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、化合物、物質、組成物および/または剤形を指すために用いられる。
【００８９】
本明細書にいう「薬学的に許容できる塩」とは、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容できる塩の例には、アミンなどの塩基性基の鉱酸塩または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリ塩または有機塩が含まれるが、これらに限るわけではない。薬学的に許容できる塩には、例えば無毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の、通常の無毒性塩または4級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から製造される塩などが含まれる。
【００９０】
本発明の薬学的に許容できる塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般にそのような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を化学量論量の適当な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら二つの混合物中で反応させることによって製造することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒質は好ましい。適切な塩の一覧は「Remington's Pharmaceutical Sciences」（第18版、Mack Publishing Company、ペンシルバニア州イーストン、1990）に見出され、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【００９１】
ここでは、同位体標識された本発明の化合物、すなわち記載された原子の一つ以上がその原子の同位体で置き換えられているものも提供される（例えば13Cまたは14Cで置き換えられたC；また、水素の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムが含まれる）。そのような化合物には、例えば標的タンパク質もしくは受容体に結合する潜在的医薬品の能力を決定する際の標準および試薬としての用途、またはインビボもしくはインビトロで生物学的受容体に結合した本発明の化合物をイメージングするための用途など、さまざまな潜在的用途がある。
【００９２】
本発明の化合物は、その製造後に、好ましくは単離、精製されて、重量で98％以上、好ましくは99％以上の量の本発明化合物を含有する組成物（「実質的に純粋」）を得てから、本明細書に記載するように使用され、または製剤化される。そのような「実質的に純粋」な化合物も、ここでは、本発明の一部であると考えられる。
【００９３】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度になるように単離する操作および有効な治療剤に製剤化する操作に耐えることができるほど十分に頑強な化合物を示すものとする。本発明の化合物は、N-ハロ、S(O)2H、またはS(O)H基を含有しないことが好ましい。
【００９４】
また、式Iの化合物はプロドラッグ型を持ちうる。インビボで変換されて生物活性剤（すなわち式Iの化合物）を与えるであろう化合物はいずれも、本発明の範囲および要旨に含まれるプロドラッグである。当技術分野ではさまざまな形態のプロドラッグがよく知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については、以下の文献を参照されたい：
a）H.Bundgaard編「Design of Prodrugs」（Elsevier、1985）およびK.Widderら編「Methods in Enzymology」Vol.42（Academic Press、1985）の309-396頁；
b）Krosgaard-LarsenおよびH.Bundgaard編「A Textbook of Drug Design and Development」のChapter 5、H.Bundgaard著「Design and Application of Prodrugs」の113-191頁（1991）；
c）H.Bundgaard, Advanced Drug Deliery Reviews, Vol.8, p.1-38 (1992)；
d）H.Bundgaardら, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.77, p.285 (1988)；および
e）N.Kakeyaら, Chem Phar Bull., Vol.32, p.692 (1984)。
【００９５】
カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されて式Iの化合物そのものを与えることによりプロドラッグとして役立つ生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。そのようなプロドラッグは、好ましくは、経口投与される。というのも、多くの場合、加水分解は主として消化酵素の影響を受けて起こるからである。エステルそのものが活性である場合、または加水分解が血液中で起こる場合には、非経口投与を使用することができる。式Iの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例には、C1-6アルキル、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル、ならびに例えばペニシリンおよびセファロスポリン技術分野で使用されている他の周知の生理的に加水分解可能なエステルが含まれる。そのようなエステルは、当技術分野で知られる通常の技法で製造することができる。
【００９６】
プロドラッグの製造は当技術分野ではよく知られており、例えば、参照によりそのまま本明細書に組み入れられるF.D.King編「Medicinal Chemistry: Principles and Practice」（The Royal Society of Chemistry、英国ケンブリッジ、1994）に記載されている。
【００９７】
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と1つ以上の溶媒分子（有機分子であるか無機分子であるかを問わない）との物理的な会合を意味する。この物理的会合には水素結合が含まれる。例えば結晶性固体の結晶格子中に1つ以上の溶媒分子が組み込まれている場合のように、溶媒和物は単離可能な場合もある。「溶媒和物」には、液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方が包含される。溶媒和物の典型例には、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物などが含まれる。溶媒和の方法は当技術分野では広く知られている。
【００９８】
本明細書で使用する用語「患者」は全ての哺乳動物種を包含する。
【００９９】
本明細書にいう「処置する」または「処置」は、哺乳動物（特にヒト）における疾患状態の処置を網羅し、（a）その疾患状態が哺乳動物で起こるのを防止すること（特にその哺乳動物はその疾患状態に陥りやすいが、その疾患状態であるとはまだ診断されていない場合）；（b）その疾患状態を抑制すること、すなわちその発達を停止させること；および/または（c）その疾患状態を軽減すること、すなわちその疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【０１００】
「治療有効量」は、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて投与した場合に、第VIIa因子を阻害するのに、または本明細書に列挙する障害を処置するのに有効な、本発明化合物の量を包含するものとする。組合せに適用される場合、この用語は、逐次的に組み合わせて投与されるか、同時に組み合わせて投与されるかを問わず、治療効果をもたらす活性成分の複合量を指す。化合物の組合せは、好ましくは、相乗作用的組合せである。例えばChouおよびTalalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55に記載されている相乗作用は、組み合わせて投与した時に、それら化合物の効果（この場合は、例えば血栓形成の防止）が、単剤として単独で投与した時のそれら化合物の相加的効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、それら化合物の最適未満濃度で最も明瞭に示される。相乗作用は、個々の構成要素と比較して、その組合せの抗血栓効果が高い点、毒性が低い点、または他の何らかの薬効に関するものであることができる。
【０１０１】
「医薬組成物」という用語は、少なくとも一つの追加の薬学的に許容できる担体と組み合わされた本発明の化合物を含む組成物を意味する。「薬学的に許容できる担体」とは、生物学的に活性な薬剤を動物、特に哺乳動物に送達するための、当技術分野で一般に許容されている媒質、すなわち、投与様式および剤形の性質に依存して、佐剤、賦形剤またはビヒクル、例えば希釈剤、保存剤、充填剤、流動性調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分散剤などを指す。薬学的に許容できる担体は、当業者にはよく知られているいくつかの因子に従って調剤される。それらには、限定するわけではないが、製剤化される活性剤のタイプおよび性質；その薬剤含有組成物が投与される対象；その組成物の意図する投与経路；および標的とする治療適応症が含まれる。薬学的に許容できる担体には、水性および非水性液体媒質、ならびに種々の固形および半固形剤形がどちらも包含される。そのような担体には、活性剤の他に、いくつかの異なる成分および添加物を含めることができ、そのような追加成分は、例えば活性剤の安定化、結合剤など、当業者には周知のさまざまな理由で、製剤に含められる。適切な薬学的に許容できる担体、およびその選択に関わる因子の説明は、例えば参照によりそのまま本明細書に組み入れられる「Remington's Pharmaceutical Sciences」第18版（1990）など、容易に入手できるさまざまな情報源に見出される。
【０１０２】
本明細書で使用する略号は以下のように定義される。「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏温度、「eq」は等量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル濃度、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「atm」は気圧、「psi」はポンド/平方インチ、「RT」は保持時間、「sat」または「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「MS」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「Hz」はヘルツ、「tlc」または「TLC」は薄層クロマトグラフィー、そして「α」「β」「R」「S」「E」および「Z」は、当業者によく知られている立体化学指定である。
AcOHまたはHOAcは酢酸である。
AIBNは2,2'-アゾ-ビス-イソブチロニトリルである。
BH3・SMe2はボラン-ジメチルスルフィド錯体である。
BH3・THFはボラン-テトラヒドロフラン錯体である。
BINAPは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレンである。
Bnはベンジルである。
Bocはtert-ブチルオキシカルボニルである。
BOPはベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。
Buはブチルである。
iBuまたはi-Buはイソブチルである。
t-Buはtert-ブチルである。
Cbzはカルボニルベンジルオキシである。
CbzSerOtBuは(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸tert-ブチルエステルである。
CDIは1,1'-カルボニルジイミダゾールである。
CH2Cl2はジクロロメタンである。
CH3CNはアセトニトリルである。
Davisオキサジリジンは2-ベンゼンスルホニル-3-フェニル-オキサジリジンである。
DABCOは1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンである。
DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンである。
DCEは1,2-ジクロロエタンである。
DEADはアゾジカルボン酸ジエチルである。
DIBALはジイソブチルアルミニウムである。
DIBAHは水素化ジイソブチルアルミニウムである。
DICは1,3-ジイソプロピルカルボジイミドである。
DIEAまたはDIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
DMAはN,N-ジメチルアセトアミドである。
DMAPはジメチルアミノピリジンである。
DMEはジメチルエーテルである。
DMFはジメチルホルムアミドである。
DMPUは1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドンである。
DMSOはジメチルスルホキシドである。
DPPAはジフェニルホスホリルアジドである。
EDCIまたはEDCは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩である。
Etはエチルである。
EtOHはエタノールである。
EtOAcは酢酸エチルである。
Et2Oはジエチルエーテルである。
HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムである。
HBTUはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
HClは塩酸である。
HOAtまたはHOATは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールである。
HOBtまたはHOBTは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
H3PO4はリン酸である。
K2CO3は炭酸カリウムである。
LAHは水素化アルミニウムリチウムである。
LDAはリチウムジイソプロピルアミドである。
LiHMDSはビス(トリメチルシリル)アミドである。
LiOHは水酸化リチウムである。
mCPBAまたはMCPBAはmeta-クロロ過安息香酸である。
Meはメチルである。
MeOHはメタノールである。
MgSO4は硫酸マグネシウムである。
MnO2は二酸化マンガンである。
MoOPHはオキソジペルオキシモリブデン(ピリジン)(ヘキサメチルリン酸トリアミド)である。
MsClはメタンスルホニルクロリドである。
Naはナトリウムである。
NaHは水素化ナトリウムである。
NaHCO3は重炭酸ナトリウムである。
NaHSO3はチオ亜硫酸ナトリウムである。
NaOAcは酢酸ナトリウムである。
NaOHは水酸化ナトリウムである。
Na2SO4は硫酸ナトリウムである。
NBSはN-ブロモスクシンイミドである。
NCSはN-クロロスクシンイミドである。
Niはニッケルである。
OAcはアセテートである。
Pd/Cはパラジウム炭である。
Pd(PPh3)4はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムである。
Phはフェニルである。
Prはプロピルである。
iPrまたはi-Prはイソプロピルである。
i-PrOHまたはIPAはイソプロパノールである。
PyBroPまたはPy-BroPはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。
Selectfluor（商標）は[1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)]である。
TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウムである。
TBAIはヨウ化テトラブチルアンモニウムである。
tBMEはtert-ブチルメチルエーテルである。
TEAはトリエチルアミンである。
TFAはトリフルオロ酢酸である。
TFAAは無水トリフルオロ酢酸である。
THFはテトラヒドロフランである。
合成
【０１０３】
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に知られているいくつかの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に説明する方法と、合成有機化学分野で知られている合成方法とを使って、または当業者に知られているその変法によって、合成することができる。好ましい方法には、以下に説明する方法があるが、これらに限るわけではない。反応は、使用する試薬および材料にとって適当であり、かつ達成しようとする変換に適している溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基が計画された変換と矛盾を生じないようにすべきであることは、有機合成分野の当業者には理解されるだろう。これには、所望する本発明の化合物を得るために合成ステップの順序を変更するための判断または他のプロセススキームではなくある特定のプロセススキームを選択するための判断が要求される場合もあるだろう。
【０１０４】
本発明の化合物の製造に応用することができるであろう合成方法の特に有用な概論は、Larock,R.C.「Comprehensive Organic Transformations」（VCH：ニューヨーク、1989）に見出すことができる。好ましい方法には、以下に説明するものが含まれるが、これらに限るわけではない。本明細書において言及する文献は全て、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる。
【０１０５】
この分野で任意の合成系路を計画する際に重要なもう一つの考慮事項が、本発明において記載する化合物中に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であることも、理解されるだろう。当業者に多くの選択肢を提示している信頼できる文献は、GreeneおよびWuts（「Protective Groups In Organic Syntehsis」Wiley and Sons、第3版、1999）である。ここで言及される文献は全て、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる。
【０１０６】
一般式（I）を持つ化合物：
【化２５】
2009539873.tif 000027
［式中、A、W、Y、Z、R8、およびR9はそれぞれ上に定義したとおりである］
は、式（Ia）の酸：
【化２６】
2009539873.tif 000028
を式（Ib）のアミン：
【化２７】
2009539873.tif 000029
と、酸とアミンの間にアミド結合を形成させるのに適した条件下でカップリングすることによって製造することができる。カップリング条件はBodanszky「Principles of Peptide Synthesis, Second Edition」（Springer Verlag Ed、ベルリン（1993））に見出すことができる。カップリング試薬にはCDI、DIC、およびEDCIなどがある。場合によっては、1等量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを加えることによって、活性エステル中間体を製造することもできる。他のカップリング試薬として、HATU、HBTU、およびPy-Bropが挙げられ、これらは通常、1等量の3級塩基、例えばDIEAまたはTEAなどの存在下で反応させる。式（I）の化合物を得るには、アミド形成ステップの前または後に、官能基の保護および脱保護が必要かもしれない。
【０１０７】
式（Ia）の酸中間体はいくつかの異なる方法で製造することができる。例えばこれはスキーム1に記載のステップに従って製造することができる。すなわち、アミン1（後述のスキームおよび実施例に示す方法に従って製造）を、塩基性条件下でフェニルまたはピリジルアセテート誘導体2（Yは置換フェニルまたはピリジルである）と反応させて、3を得る。XはCl、Br、OSO2MeまたはOSO2CF3などの脱離基であり、Pはメチルまたはベンジルなどの保護基である。加水分解または水素化によって3中のPを脱保護することにより、酸中間体Iaが得られる。
スキーム1
【化２８】
2009539873.tif 000030
【０１０８】
置換フェニルであるYとNHであるWとを持つ酸Iaは、スキーム2に示すPetasisボロン酸Mannich反応（J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 445-446）によって製造することができる。アミン1を、1,2-ジクロロエタンおよびトルエンまたはアセトニトリルおよびDMFなどの適切な溶媒中で、フェニルボロン酸誘導体4およびグリオキシル酸5と反応させることにより、酸6を直接得る。多くのフェニルボロン酸誘導体が市販されている。それらも当技術分野において公知の方法で製造することができる。
スキーム2
【化２９】
2009539873.tif 000031
【０１０９】
スキーム3に示すように、アミン1によるα-ケト酸7の還元的アミノ化（Tetrahedron, 1996, 52, 9777-9784）によって、酸6を製造することもできる。
スキーム3
【化３０】
2009539873.tif 000032
【０１１０】
スキーム2および3の代りに、スキーム4に図解するように、アミノ-エステル9から酸6を製造することもできる。アミノ-エステル9は、Streckerタイプの合成により、アルデヒド8をアンモニアの存在下でシアン化トリメチルシリルと縮合させた後、MeOH中の塩酸で処理することによって入手することができる。化合物9は、ハロゲン化アリールまたはアリールスルホネート10とのカップリングにより、当技術分野において公知の方法で11に変換することができる（Huang,X.ら, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653-6655）。例えばアミノ-エステル9を、パラジウム触媒、適当な配位子（例えばBINAP）および炭酸セシウムなどの塩基の存在下でハロゲン化アリール10にカップリングして、エステル11を得ることができる。制御された条件下で11を加水分解すると6が得られる。
スキーム4
【化３１】
2009539873.tif 000033
【０１１１】
式（Ib）のアミンは、環サイズおよび置換基に応じて、異なる方法で製造することができる。式IbのN-複素環を製造するための一般法として、スキーム5に示すように、ラクタム由来のケテンアミナールとアリールボロン酸とのパラジウム触媒カップリングによる方法を挙げることができる。すなわち、適切に保護されたラクタム12を低温においてLDAなどの塩基で処理し、エノラートを塩化ジフェニルホスホリルでトラップすることにより、ケテンアミナールジフェニルホスフェート13を得る。ジフェニルホスフェート13はアリールボロン酸14とのパラジウム触媒カップリングを受けて、カップリングした中間体15を与える。15の二重結合を水素化し、16中の保護基を除去することにより、α-アリール置換N-複素環17が生じるはずである。スキーム5に記載のシーケンスは、5員、6員、7員および8員N-複素環の製造に、とりわけ有用である。
スキーム5
【化３２】
2009539873.tif 000034
【０１１２】
スキーム6に、式（Ib）のN-複素環を製造するための、特にα-アリール置換ピロリジンおよびピペリジンを製造するための、もう一つの一般法を図解する。ベンジルアミン18をジフェニルケトンと縮合するとShiff塩基19が得られる。Schiff塩基19を1.0等量の塩基（例えばLDA）で処理し、ジ求電子剤（dielectrophile）20でモノアルキル化すると、酸加水分解後にアミン中間体21が得られる。K2CO3などの塩基の存在下で21を分子内環化させると、α-アリール置換N-複素環22が生じるはずである。
スキーム6
【化３３】
2009539873.tif 000035
【０１１３】
官能化されたフェニルピロリジンは、スキーム7〜11に記載の手法で製造することができる。スキーム7では、Boc保護2-ピロールボロン酸23とハロゲン化置換フェニル24（X＝BrまたはI）のパラジウム触媒カップリングにより、α-アリールピロール25が得られる。アリールピロール25は、MeOHなどの溶媒中で、Pt/C、PtO2/CおよびPd(OH)2/Cなどの触媒を使って、Boc保護アリールピロリジン26へと水素化することができる。この段階でR10a基およびR10b基を所望の官能基へと操作することができる。Boc保護2-アリールピロリジン26をジオキサン中のHClまたはTFAなどの酸で処理すると、ピロリジン27が得られる。
スキーム7
【化３４】
2009539873.tif 000036
【０１１４】
スキーム8では、クロロケトン28の還元により、ヒドロキシクロリド29を得る。ヒドロキシクロリド29は、例えばDPPA/DBUの作用などによって、アジド30に変換することができる。そのアジドをPPh3でアミン31に還元した後、塩基促進分子内環化を行うことにより、官能化されたフェニルピロリジン27を得る。28のようなアリールケトンの還元は、キラルなボラン、例えばB-クロロジイソピノカンフェニルボラン（Dip-Cl、Brown,H.C.ら, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2141-2144）などによって、エナンチオ選択的に達成できることが知られている。キラルなボラン試薬を適切に選択して、27のエナンチオマーをどちらも製造できるようにすることが可能である。
スキーム8
【化３５】
2009539873.tif 000037
【０１１５】
スキーム9にアリールピロリジンカルボキシレートの製造を図解する。アリールアルデヒド32をγ-アミノ酪酸エステル33（R＝Me、Et）と縮合させることにより、イミン34を得る。34の分子内環化. TiCl4などの触媒および塩基Et3Nの存在下で34の分子内環化を行うことにより、アリールピロリジンカルボキシレート35が生じる。
スキーム9
【化３６】
2009539873.tif 000038
【０１１６】
スキーム10に、官能化されたフェニルピロリジン誘導体43への閉環メタセシス（RCM）経路を図解する。アルデヒド32をチタンテトラエトキシドの存在下でスルフィンアミド36（ラセミ体またはキラル体、Rはtert-ブチルまたはp-トリルである）と縮合させて活性イミン37を得る。次にスルフィンイミン37をビニルグリニャール試薬で処理して中間体38を得る。38への高いジアステレオ選択性は、キラルなスルフィンアミド36および反応条件の適切な選択によって達成しうる。置換アリルブロミド39で38をN-アリル化すると、ジエン中間体40が得られ、これは閉環メタセシス（RCM）を起こしてジヒドロピロール41を与えることができる。41中のスルフィンアミドは酸性条件下で除去することができ、そのジヒドロピロールを、より一般的な保護基、例えばBocで再保護して、中間体42を得ることができる。42の水素化および脱保護により、官能化されたフェニルピロリジン43が生じる。
スキーム10
【化３７】
2009539873.tif 000039
【０１１７】
スキーム11に、RCMを使ってBaylis-Hillman付加体46からフェニルピロリジン誘導体50を合成する、スキーム10の変法を図解する。すなわち、塩基（例えばDABCO）の存在下で、アルデヒド32、スルホンアミド44（Rはtert-ブチルまたはp-トリルである）およびアクリレートまたはビニルケトン45の三成分縮合反応を行うことにより、Baylis-Hillman付加体46が得られる。アリルブロミドで46をN-アリル化すると、ジエン中間体47が得られ、これは閉環メタセシス（RCM）を起こしてジヒドロピロール48を与えることができる。48中のスルホンアミドは除去することができ、そのジヒドロピロールを、より一般的な保護基、例えばBocで再保護して、中間体49にすることができる。49の水素化および脱保護により、官能化されたフェニルピロリジン50が生じる。
スキーム11
【化３８】
2009539873.tif 000040
【０１１８】
ここに記載する本発明の化合物は不斉中心を持ちうる。例えば、以下のように示される式（I）中のキラル炭素は、S配置として、またはR配置として存在する。
【化３９】
2009539873.tif 000041
【０１１９】
したがって、本発明の各化合物の立体異性体配置は、本発明の一部とみなされる。例えば式（III）の化合物では（式（III）の化合物に限るわけではないが）、以下の4つの立体異性体配置が可能である。
【化４０】
2009539873.tif 000042
これらは、集合的にも、個別にも、本発明の一部とみなされる。好ましい立体異性体実施形態において、本発明は、式（I）、（II）もしくは（III）またはその互変異性体、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ型の全ての実施形態について、異性体-1の立体異性体配置を提供する。
【０１２０】
下記の実験手法において、溶液比は、別段の明記がない限り、体積の関係を表す。NMR化学シフト(δ）は百万分率で報告する。
【０１２１】
生成物は、DiscoveryVPソフトウェアを実行するShimadzu Analytical HPLCシステムで行われる逆相分析用HPLCにより、方法A［Phenomenex Luna C18カラム（4.6×50mmまたは4.6×75mm）、100％Aから100％Bへの4分または8分勾配（A：10％メタノール、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％メタノール、0.1％TFA、UV220nm）により、4mL/分で溶出］または方法B［Phenomenex Luna C18カラム（4.6×50mm）、100％Aから100％Bへの4分勾配（A：10％アセトニトリル、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％アセトニトリル、0.1％TFA、UV220nm）により、4mL/分で溶出］を使って分析した。中間体および最終生成物の精製は順相または逆相クロマトグラフィーによって行った。順相クロマトグラフィーは、プレパックSiO2カートリッジを使用して、ヘキサン類および酢酸エチルの勾配で溶出させる、ISCO CombiFlash（商標）システムで行った。逆相分取用HPLCは、DiscoveryVPソフトウェアを実行するShimadzu Preparative HPLCシステムを使用し、方法A［YMC Sunfire 5μm C18 30×100mmカラム、100％Aから100％B（A：10％メタノール、89.9％水、0.1％TFA；B:10％水、89.9％メタノール、0.1％TFA、UV220nm）への40mL/分の10分勾配を使用］、方法B［Phenomenex AXIA Luna 5μm C18 30×75mmカラム、100％Aから100％B（A：10％アセトニトリル、89.9％水、0.1％TFA；B:10％水、89.9％アセトニトリル、0.1％TFA、UV220nm）への40mL/分の10分勾配を使用］、方法C［Phenomenex Luna 5μm C18 30×100mmカラム、100％Aから100％B（A：10％アセトニトリル、89.9％水、0.1％TFA；B:10％水、89.9％アセトニトリル、0.1％TFA、UV220nm）への40mL/分の10分勾配を使用］、または方法D［Phenomenex Luna 5μm C18 30×100mmカラム、100％Aから100％B（A：10％メタノール、89.9％水、0.1％TFA；B:10％水、89.9％メタノール、0.1％TFA、UV220nm）への40mL/分の10分勾配を使用］を使って行った。LCMSクロマトグラムは、DiscoveryVPソフトウェアを実行するShimadzu HPLCシステムを、MassLynxバージョン3.5ソフトウェアを実行するWaters ZQ質量分析計と接続し、上述の分析に利用したものと同じカラムおよび条件を使って取得した。
【実施例】
【０１２２】
以下の実施例を、本明細書に開示する方法を使って、製造し、単離し、特徴づけた。以下の実施例は本発明の範囲の一部を実証するものであって、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
一般カップリング手法
【０１２３】
実施例に記載する最終化合物の大部分は、以下の一般カップリングスキームに従って製造した。
【化４１】
2009539873.tif 000043
【０１２４】
CH2Cl2（0.01M）またはCH2Cl2/DMF（0.03M、10：1）中の酸中間体（1eq、製造法は実施例に記載）、アミン（1.2〜1.75eq、製造法は実施例に記載）、EDCI（1.5〜2.5eq）、HOAT（0.4〜1.0eq）、DIEA（0〜5eq）の混合物を、室温で、4時間〜終夜撹拌した。反応生成物を濃縮し、分取用HPLC（MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/TFA）で精製することにより、所望のアミドを得た。使用したアミンがエナンチオマー的に純粋である場合は、カップリングによって二つのジアステレオ異性体の混合物が得られ、それらを分取用HPLCによってキラル的に純粋な画分に分離した。ジアステレオマーが得られた実施例では、それぞれ、より有効なFVIIaインヒビターを最初に挙げる。いくつかの例では、活性が低い方のジアステレオマーは、事実上、FVIIaに対して不活性であるが、分光学的データの比較によって活性が高い方のジアステレオマーを正確に同定することができるように含めてある。
実施例１
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化４２】
2009539873.tif 000044
1A：2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸
【化４３】
2009539873.tif 000045
【０１２５】
アセトニトリル（8.0mL）およびDMF（0.8mL）中の3-アミノベンズアミド（204mg、1.5mmol）、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸（273mg、1.5mmol）およびグリオキシル酸一水和物（138mg、1.5mmol）の混合物を55℃で4.0時間加熱した後、室温で18時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄することにより、乾燥後に1A（390mg、収率78％）を得た。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 7.03-7.19（m，5H）6.91（d，J=9.0Hz，1H）6.81（d，J=8.00Hz，1H）5.05（s，1H）3.83（s，3H）3.72（s，3H）。LC-MS 331（M+H）。
1B：(2-ブロモ-4-ニトロフェニル)(イソプロピル)スルファン
【化４４】
2009539873.tif 000046
【０１２６】
DMF（15mL）中の3-ブロモ-4-フルオロニトロベンゼン（5.0g、22.7mmol）および2-チオプロパン（2.3mL、24.9mmol）に炭酸カリウム（3.44g、24.9mmol）を加えた。反応を50℃に終夜加熱した。冷却後、粗反応混合物をCelite（登録商標）越しに濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、水（3×）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。多少の黄色固形物（2.53g）が沈殿した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、3.65gの1B（総収率98％）を得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.41（d，J=6.60Hz，6H）3.69（m，1H）7.50（d，J=8.80Hz，1H）8.15（dd，J=8.80、2.45Hz，1H）8.35（d，J=2.45Hz，1H）。
1C：2-ブロモ-1-(イソプロピルスルホニル)-4-ニトロベンゼン
【化４５】
2009539873.tif 000047
【０１２７】
メタノール（7mL）中の1B（1.6g、5.8mmol）に水（10mL）中のOxone（登録商標）（10.7g、17.4mmol）を加えた。反応を室温で終夜撹拌した。反応を5％NaHSO3でクエンチした後、1M NaOHで中和した。有機溶媒を蒸発させ、水層をジクロロメタン（3×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、1.35gの1C（収率76％）を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.25（d，J=6.85Hz，6H）3.92（m，1H）8.30（d，J=8.56Hz，1H）8.39（m，1H）8.64（d，J=1.96Hz，1H）。
1D：tert-ブチル=2-(2-(イソプロピルスルホニル)-5-ニトロフェニル)-1H-ピロール-1-カルボキシレート
【化４６】
2009539873.tif 000048
【０１２８】
1,2-ジメトキシエタン（100mL、窒素でフラッシュおよび脱気（3×）したもの）中の1C（3.0g、9.7mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イルボロン酸（2.5g、11.7mmol、Synthesis, 1991, 613-615に記載の手法に従って製造）および炭酸ナトリウム（19.5mL、2M、38.9mmol）に、窒素下で、Pd(PPh3)4（2.2g、1.9mmol）を加えた。反応を95℃に3時間加熱した。触媒をCelite（登録商標）越しに濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、3.68gの1D（収率96％）を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.01（d，J＝6.85Hz，3H）1.15（d，J＝6.85Hz，3H）1.20（d，J＝7.83Hz，9H）3.00（m，1H）6.29（m，2H）7.41（dd，J＝3.18、1.71Hz，1H）8.20（d，J＝2.20Hz，1H）8.25（d，J＝8.56Hz，1H）、8.41（dd，J＝8.68Hz，2.32Hz，1H）。
1E：tert-ブチル=2-(5-アミノ-2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化４７】
2009539873.tif 000049
【０１２９】
酸化白金（0.5g）に、窒素下で、エタノールおよび塩化水素（0.45mL）中の1Dを加えた。反応を水素下（40psi）に置いた。1.5時間後に反応は不完全だったので、酸化白金（200mg）を追加し、反応を水素下（40psi）で2時間撹拌した。触媒をCelite（登録商標）越しに濾過し、エタノールで洗浄した。濾液をジエチルアミンで中和した。溶媒を蒸発させ、粗残渣をジクロロメタンに再溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色固形物1E（1.6g、88％）を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.24（m，15H）1.84（m，3H）2.37（m，1H）3.15（m，1H）3.62（m，2H）5.28（s，1H）6.53（d，J=19.56Hz，2H）7.50（d，J=8.56Hz，1H）。
1F：(R)-tert-ブチル=2-(5-アミノ-2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化４８】
2009539873.tif 000050
【０１３０】
Chiralpak（登録商標）ADカラム（5cm×50cm、20μ）を装着した分取用HPLCを使ってラセミ体1Eを分離した。分離は、0.1％ジエチルアミンを含む15％イソプロパノール/ヘプタンの定組成法を使って、50mL/分の流量で100分間、行った。第1ピークが1Fである：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.20（m，15H）1.83（s，3H）2.44（s，1H）3.26（m，1H）3.64（m，2H）5.29（s，1H）6.57（m，2H）7.52（s，1H）。
1G：(R)-メチル=(4-(イソプロピルスルホニル)-3-(ピロリジン-2-イル)フェニル)カルバメート塩酸塩
【化４９】
2009539873.tif 000051
【０１３１】
ピリジン（1mL）中の1F（0.1g、0.27mmol）に、0℃で、クロロギ酸メチル（57μL, 0.54mmol）を加えた。室温で2.0時間撹拌した後、反応を1M HClでpH3〜4に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を酢酸エチル（1.5mL）に再溶解し、塩化水素（2mL、4Mジオキサン溶液）を加えた。反応を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、凍結乾燥器に入れることにより、0.15gの白色固形物1Gを得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.25（t，J=7.09Hz，3H）1.37（d，J=6.85Hz，3H）2.13-2.31（m，1H）2.31-2.47（m，2H）2.47-2.63（m，1H）3.36-3.56（m，3H）3.73-3.91（m，3H）5.43（t，J=7.70Hz，1H）7.66（dd，J=8.80、2.20Hz，1H）7.97（d，J=8.80Hz，1H）8.11（d，J=1.96Hz，1H）。
1H：実施例1
【０１３２】
1Aおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例1を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.16（d，J=6.59Hz，3H）1.41（d，J=7.03Hz，3H）1.69（dd，J=12.30、5.71Hz，1H）1.97-2.09（m，2H）2.46（dd，J=12.96、7.69Hz，1H）3.63（s，3H）3.69（s，3H）3.82（s，3H）3.92-3.99（m，1H）4.01-4.07（m，1H）5.41（s，1H）5.66（dd，J=8.13、5.05Hz，1H）6.82（s，1H）6.86（d，J=8.79Hz，2H）6.98（d，J=8.79Hz，1H）7.08（s，1H）7.20-7.30（m，2H）7.34-7.41（m，2H）7.74（d，J=8.79Hz，1H）；LC-MS 639（M+H）。
実施例２
実施例1のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化５０】
2009539873.tif 000052
【０１３３】
実施例1のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例2を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.00-1.25（m，3H）1.28-1.60（m，3H）1.58-2.50（m，4H）3.66-3.90（m，9H）4.03-4.38（m，1H）5.42（s，1H）5.59（dd，J=8.35、4.39Hz，1H）6.17-6.64（m，1H）6.60-8.09（m，9H）；LC-MS 639（M+H）。
実施例３
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-クロロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化５１】
2009539873.tif 000053
3A：2-(5-カルバモイル-2-クロロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸
【化５２】
2009539873.tif 000054
【０１３４】
塩化メチレン（4.0mL）およびDMF（0.3mL）中の3-アミノ-4-クロロベンズアミド（170mg、1.0mmol）、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸（182mg、1.0mmol）およびグリオキシル酸一水和物（92mg、1.0mmol）の混合物を65℃で3.0時間加熱した後、室温で18時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって集め、塩化メチレンで洗浄することにより、乾燥後に3A（200mg、収率57％）を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.80（s，3H）3.81（s，3H）5.17（s，1H）6.92（d，J=8.35Hz，1H）7.04（s，1H）7.04-7.11（m，3H）7.33（d，J=7.91Hz，1H）；LC-MS 365（M+H）。
3B：実施例3
【０１３５】
3Aおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例3を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.13-1.19（d，J=8.0Hz，3H）1.40（d，J=7.03Hz，3H）1.61（dt，J=12.74、6.37Hz，1H）1.94-2.01（m，2H）2.36-2.46（m，1H）3.56（dt，J=10.11、7.03Hz，1H）3.66（s，3H）3.68-3.72（s，3H）3.76-3.79（s，3H）3.79-3.87（m，1H）4.02（dt，J=10.11、6.59Hz，1H）5.35（s，1H）5.59（dd，J=7.91、5.71Hz，1H）6.54（d，J=2.20Hz，1H）6.78-6.87（m，2H）6.93-7.00（m，2H）7.24-7.29（m，2H）7.49（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.56（s，1H）7.75（d，J=8.79Hz，1H）；LC-MS 673（M+H）。
実施例４
実施例3のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-クロロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化５３】
2009539873.tif 000055
【０１３６】
実施例3のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例4を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δ1.05（d，J=6.81Hz，3H）1.34（d，J=6.59Hz，3H）1.63-1.71（m，1H）1.73-1.82（m，1H）2.20-2.29（m，1H）3.50（ddd、J=10.33、7.47、7.25Hz，1H）3.63-3.71（m，4H）3.76-3.79（m，4H）5.41（s，1H）5.49（dd，J=8.35、4.39Hz，1H）6.25（s，1H）6.92-7.04（m，4H）7.07（d，J=2.20Hz，1H）7.17（d，J=2.20Hz，1H）7.27（d，J=7.91Hz，2H）7.75（d，J=8.79Hz，1H）7.86（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）8.77（s，1H）；LC-MS 673（M+H）。
実施例５
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-メチルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化５４】
2009539873.tif 000056
5A：2-(5-カルバモイル-2-メチルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸
【化５５】
2009539873.tif 000057
【０１３７】
アセトニトリル（2.0mL）およびDMF（0.2mL）中の3-アミノ-4-メチルベンズアミド（75mg、0.5mmol）、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸（91mg、0.5mmol）およびグリオキシル酸一水和物（46mg、0.5mmol）の混合物をマイクロウェーブ反応器中で100℃に20分間加熱した。溶媒を除去した後、粗製物を塩化メチレンで摩砕した。形成された沈殿物を濾過によって集め、塩化メチレンで洗浄することにより、乾燥後に5Aを得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.79（s，3H）3.81（s，3H）5.15（s，1H）6.91（d，J=8.35Hz，1H）6.95（s，1H）7.05-7.14（m，4H）；LC-MS 345（M+H）。
5B：実施例5
【０１３８】
5Aおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例5を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.17（d，J=6.59Hz，3H）1.39（d，J=7.03Hz，3H）1.61（dd，J=12.74、5.71Hz，1H）1.95-2.02（m，2H）2.41（dd，J=13.18、7.47Hz，1H）3.53-3.60（m，1H）3.67（d，J=5.27Hz，6H）3.77-3.80（m，3H）4.02（dd，J=6.59、3.52Hz，1H）5.35（s，1H）5.61（dd，J=7.91、5.27Hz，1H）6.59（d，J=2.20Hz，1H）6.81-6.88（m，2H）6.95（s，1H）7.00-7.10（m，2H）7.18（s，1H）7.50（dd，J=8.57、1.98Hz，1H）7.60（s，1H）7.76（d，J=8.79Hz，1H）；LC-MS 653（M+H）。
実施例６
実施例5のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-メチルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化５６】
2009539873.tif 000058
【０１３９】
実施例5のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例6を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.04（d，J=6.59Hz，3H）1.34（d，J=7.03Hz，3H）1.62-1.73（m，1H）1.73-1.83（m，1H）1.99-2.08（m，4H）2.21-2.31（m，1H）3.50-3.58（m，1H）3.63-3.70（m，2H）3.71-3.73（m，3H）3.79（s，6H）4.11（s，1H）5.39（s，1H）5.51（dd，J=8.35、4.39Hz，1H）6.22（s，1H）6.90-6.97（m，1H）6.97-7.08（m，5H）7.18（d，J=2.20Hz，2H）7.74（d，J=8.79Hz，1H）7.93（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）9.04（s，1H）；LC-MS 653（M+H）。
実施例７
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化５７】
2009539873.tif 000059
7A：5-ブロモ-2-フルオロフェノール
【化５８】
2009539873.tif 000060
【０１４０】
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（5.6mL、33.2mmol）のTHF溶液に、-20℃で、n-BuLi（1.6Mヘキサン類溶液、18.8mL、30mmol）を加えた。その混合物を-20℃で10分間撹拌してから、-78℃に冷却した。1-ブロモ-4-フルオロベンゼン（2.95mL、27mmol）を10分かけて加え、その混合物を-78℃で2.0時間撹拌してから、ホウ酸トリメチル（6.0mL、54mmol）を加えた。その混合物を-78℃で30分間撹拌した後、室温で2.0時間撹拌した。それを0℃まで再び冷却した後、氷酢酸（4.86mL、81mmol）を加え、30分間撹拌してから、30％H2O2（4.86mL、81mmol）を加えた。その混合物を室温で24時間撹拌し、MnO2（40mg）の添加によってクエンチした。室温で30分間撹拌した後、その濁った溶液を湿Celite（登録商標）のパッド越しに濾過し、EtOAcで抽出した。そのEtOAc層をNaHSO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン類＝1：5）で精製することにより、4.4g（85％）の7Aを液体として得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 5.39（s，1H）6.90-6.98（m，2H）7.14（dd，J=8.13、1.98Hz，1H）。
7B：4-ブロモ-2-メトキシ-1-フルオロベンゼン
【化５９】
2009539873.tif 000061
【０１４１】
7A（3.3g、17.3mmol）およびK2CO3（4.78g、34.6mmol）のDMF（20mL）溶液にヨウ化メチル（1.46mL、23.4mmol）を室温で加えた。その混合物を40℃で2.0時間加熱した。室温まで冷却した後、ジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン類＝1：6）で精製することにより、2.74g（77％）の7Bを粘稠な油状物として得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 3.89（s，3H）、6.95-7.00（m，3H）。
7C：3-メトキシ-4-フルオロフェニルボロン酸
【化６０】
2009539873.tif 000062
【０１４２】
7B（2.7g、13.1mmol）のTHF（25mL）溶液に、-78℃で、n-BuLi（1.6Mヘキサン類溶液、11.0mL、17.7mmol）を加えた。その混合物を-78℃で40分間撹拌してから、ホウ酸トリメチル（2.7mL、24.3mmol）を加えた。反応を-78℃から室温まで18時間にわたって撹拌しておいた。それを1.0N HCl（40mL）でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗固形生成物をEtOAc/ヘキサン類（1：4）で摩砕した。濾過後に、7C（0.75g、収率35％）を白色固形物として集めた。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.86（s，3H）7.03-7.45（m，3H）。
7D：2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)酢酸
【化６１】
2009539873.tif 000063
【０１４３】
アセトニトリル（5.0mL）およびDMF（1.2mL）中の3-アミノベンズアミド（136mg、1.0mmol）、7C（170mg、1.0mmol）およびグリオキシル酸一水和物（92mg、1.0mmol）の混合物を55℃で2.0時間加熱した後、室温で18時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗製物を、塩化メチレン中のメタノール勾配を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、7Dを固形物として得た（190mg、収率60％）。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.85（s，3H）5.11（s，1H）6.79（d，J=7.03Hz，1H）7.04-7.15（m，5H）7.27（dd，J=8.35、1.76Hz，1H）；LC-MS 319（M+H）。
7E：実施例7
【０１４４】
7Dおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例7を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.15（d，J=6.59Hz，3H）1.41（d，J=6.59Hz，3H）1.69（d，J=7.47Hz，1H）2.05（ddd、J=12.19、6.04、5.93Hz，2H）2.43-2.53（m，1H）3.62（dd，J=7.03、3.08Hz，1H）3.66（s，3H）3.70（s，3H）3.91-3.97（m，2H）4.09（d，J=10.11Hz，1H）5.44（s，1H）5.65（dd，J=7.91、5.27Hz，1H）6.95（td，J=4.50、2.42Hz，3H）7.01-7.09（m，1H）7.12-7.18（m，2H）7.24（t，J=8.13Hz，1H）7.27-7.32（m，2H）7.73（d，J=8.79Hz，1H）9.50（s，1H）；LC-MS 627（M+H）。
実施例８
実施例7のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化６２】
2009539873.tif 000064
【０１４５】
実施例7のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例8を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.08（d，J=7.03Hz，3H）1.39（d，J=7.03Hz，3H）1.71-2.3（m，4H）3.54-3.65（m，1H）3.67-3.91（m，8H）4.13-4.22（m，1H）5.43-5.51（s，1H）5.59（dd，J=8.35、3.95Hz，1H）6.87（dd，J=7.91、1.76Hz，1H）7.04-7.08（m，1H）7.10-7.16（m，2H）7.18-7.27（m，2H）7.29-7.33（m，1H）7.50（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.63（d，J=1.76Hz，1H）7.71-7.82（m，1H）；LC-MS 627（M+H）。
実施例９
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-フルオロフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化６３】
2009539873.tif 000065
9A：4-ブロモ-2-エトキシ-1-フルオロベンゼン
【化６４】
2009539873.tif 000066
【０１４６】
7A（4.4g、23mmol）およびK2CO3（6.4g、46mmol）のDMF（30mL）溶液に、室温でヨウ化エチル（2.49mL、31mmol）を加えた。その混合物を50℃で2.0時間加熱した。室温まで冷却した後、エーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン類＝1：5）で精製することにより、3.86g（77％）の9Aを粘稠な油状物として得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.47（m，3H）4.00（m，2H）6.96-7.08（m，3H）。
9B：3-エトキシ-4-フルオロフェニルボロン酸
【化６５】
2009539873.tif 000067
【０１４７】
9A（3.86g、17.6mmol）のTHF（60mL）溶液に、-78℃で、n-BuLi（1.6Mヘキサン類溶液、14.3mL、22.8mmol）を加えた。その混合物を-78℃で40分間撹拌してから、ホウ酸トリメチル（3.63mL、33mmol）を加えた。反応を-78℃から室温まで4時間にわたって撹拌しておいた。それを1.0N HCl（40mL）でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗固形生成物をEtOAc/ヘキサン類（1：4）で摩砕した。濾過後に、9B（2.2g、収率69％）を白色固形物として集めた。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.42（t，J=7.03Hz，3H）4.11（q，J=7.03Hz，2H）7.03（dd，J=11.42、8.35Hz，1H）7.18-7.29（m，2H）7.35（d，J=7.91Hz，1H）。
9C：2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-フルオロフェニル)酢酸
【化６６】
2009539873.tif 000068
【０１４８】
アセトニトリル（3.0mL）およびDMF（0.8mL）中の3-アミノベンズアミド（68mg、0.5mmol）、9B（92mg、0.5mmol）およびグリオキシル酸一水和物（46mg、0.5mmol）の混合物を55℃で18時間加熱した。溶媒を除去した後、塩化メチレン中のメタノール勾配を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、9Cを固形物として得た（100mg、収率60％）。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.25（t，J=6.81Hz，3H）3.96（m，2H）5.03（s，1H）6.70（d，J=7.91Hz，1H）6.96-7.08（m，5H）7.15（dd，J=8.35、1.76Hz，1H）；LC-MS 333（M+H）。
9D：実施例9
【０１４９】
9Cおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例9を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.13（d，J=7.03Hz，3H）1.32（t，J=7.03Hz，3H）1.41（d，J=7.03Hz，3H）1.69（dd，J=12.74、5.27Hz，1H）1.99-2.10（m，2H）2.48（dd，J=13.18、7.91Hz，1H）3.62（dd，J=7.03、3.08Hz，1H）3.71（s，3H）3.74-3.81（m，1H）3.87-3.98（m，2H）4.09（dd，J=6.59、3.52Hz，1H）5.42（s，1H）5.65（dd，J=7.91、5.27Hz，1H）6.89-6.98（m，3H）7.01-7.08（m，1H）7.13-7.18（m，2H）7.23（t，J=7.91Hz，1H）7.26-7.30（m，2H）7.73（d，J=9.23Hz，1H）9.51（s，1H）；LC-MS 641（M+H）。
実施例１０
実施例9のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-フルオロフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化６７】
2009539873.tif 000069
【０１５０】
実施例9のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例10を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.10（d，J=7.03Hz，3H）1.36-1.41（m，6H）1.76（m，1H）1.90（m，1H）2.12（m，1H）2.36（m，1H）3.57-3.67（m，1H）3.79（s，3H）4.05-4.14（m，2H）4.18（s，1H）5.40-5.46（s，1H）5.58（dd，J=8.13、4.17Hz，1H）6.82（d，J=7.91Hz，1H）7.03-7.07（m，1H）7.09-7.19（m，3H）7.21-7.29（m，2H）7.52（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.63（d，J=1.76Hz，1H）7.73-7.79（m，1H）9.62（s，1H）；LC-MS 641（M+H）。
実施例１１
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-イソプロポキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化６８】
2009539873.tif 000070
11A：2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-イソプロポキシフェニル)酢酸
【化６９】
2009539873.tif 000071
【０１５１】
3-アミノベンズアミド、3-エトキシ-4-イソプロポキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸一水和物を使用し、1Aと同様の手法で、11Aを製造した。収率：80％。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.16（d，J=6.15Hz，6H）1.25（t，J=7.03Hz，3H）3.88-3.97（m，2H）4.32-4.45（m，1H）4.93（s，1H）6.64-6.69（m，1H）6.80（d，J=8.35Hz，1H）6.92（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）6.95-7.07（m，4H）。LCMS：373（M+1）。
11B：実施例11
【０１５２】
11Aおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例11を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.04（d，J=6.59Hz，3H）1.16-1.22（m，9H）1.29（d，J=7.03Hz，3H）1.53-1.65（m，1H）1.84-2.05（m，2H）2.27-2.43（m，1H）3.49-3.56（m，1H）3.61（s，3H）3.63-3.89（m，3H）3.91-4.00（m，1H）4.37-4.48（m，1H）5.25（s，1H）5.55（dd，J=8.13、5.05Hz，1H）6.68-6.78（m，3H）6.81（d，J=9.23Hz，1H）7.05-7.21（m，5H）7.63（d，J=8.35Hz，1H）。LCMS：681（M+1）。
実施例１２
実施例11のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-イソプロポキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化７０】
2009539873.tif 000072
【０１５３】
実施例11のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例12を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.01（d，J=6.59Hz，3H）1.19（d，J=6.15Hz，6H）1.25-1.31（m，6H）1.59-1.71（m，1H）1.70-1.84（m，1H）1.98-2.11（m，1H）2.18-2.31（m，1H）3.44-3.53（m，1H）3.63-3.68（m，1H）3.69（s，3H）3.90-3.99（m，2H）4.04-4.10（m，1H）4.38-4.49（m，1H）5.27（s，1H）5.47（dd，J=8.35、3.95Hz，1H）6.73（d，J=7.91Hz，1H）6.85-6.94（m，2H）6.99（d，J=1.76Hz，1H）7.00-7.10（m，2H）7.14（s，1H）7.43（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.52（d，J=2.20Hz，1H）7.65（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：681（M+1）。
実施例１３
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(3-カルバモイル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化７１】
2009539873.tif 000073
13A：2-(3-カルバモイル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸
【化７２】
2009539873.tif 000074
【０１５４】
アセトニトリル（2.0mL）およびDMF（0.2mL）中の3-アミノ-6-フルオロベンズアミド（85mg、0.5mmol）、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸（91mg、0.5mmol）およびグリオキシル酸一水和物（46mg、0.5mmol）の混合物を、マイクロウェーブ反応器中、100℃で20分間加熱した。溶媒を除去した後、粗製物を塩化メチレンで摩砕した。形成された沈殿物を濾過によって集め、塩化メチレンで洗浄することにより、乾燥後に13Aを得た。収率：46％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.81（s，3H）3.82（s，3H）4.92（s，1H）6.83-6.89（m，1H）6.93（d，J=8.35Hz，1H）6.96-7.02（m，1H）7.03-7.07（m，1H）7.10（d，J=1.76Hz，1H）7.15（dd，J=5.93、2.86Hz，1H）、LCMS：349（M+1）。
13B：実施例13
【０１５５】
13Aおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例13を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.16（d，J=6.59Hz，3H）1.42（d，J=6.59Hz，3H）1.64-1.76（m，1H）1.97-2.15（m，2H）2.37-2.58（m，1H）3.62-3.66（m，1H）3.66（s，3H）3.69（s，3H）3.83（s，3H）3.91-3.99（m，1H）4.04-4.12（m，1H）5.33（s，1H）5.66（dd，J=8.13、5.05Hz，1H）6.84（s，1H）6.88-6.95（m，3H）6.98-7.07（m，2H）7.19-7.25（m，2H）7.74（d，J=8.35Hz，1H）、LCMS：657（M+1）。
実施例１４
実施例13のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(3-カルバモイル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化７３】
2009539873.tif 000075
【０１５６】
実施例13のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例14を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.12（d，J=6.59Hz，3H）1.39（d，J=7.03Hz，3H）1.69-1.80（m，1H）1.81-1.93（m，1H）2.07-2.21（m，1H）2.27-2.45（m，1H）3.57-3.65（m，1H）3.75-3.79（m，1H）3.80（s，3H）3.83（s，3H）3.84（s，3H）4.13-4.23（m，1H）5.35（s，1H）5.57（dd，J=8.35、4.39Hz，1H）6.79（dd，J=7.91、4.39Hz，1H）6.85-6.92（m，1H）6.99（d，1H）7.05（dd，J=8.13、1.98Hz，1H）7.11（s，1H）7.18（dd，J=5.71、3.08Hz，1H）7.56-7.62（m，2H）7.77（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS 657（M+1）。
実施例１５
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(1,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフタラジン-6-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化７４】
2009539873.tif 000076
15A：2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(1,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフタラジン-6-イルアミノ)酢酸
【化７５】
2009539873.tif 000077
【０１５７】
6-アミノ-2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸一水和物を使用し、13Aと同様の手法で、15Aを製造した。収率：95％。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 3.73（s，3H）3.74（s，3H）5.15（d，J=7.03Hz，1H）6.95（d，1H）7.01-7.06（m，1H）7.13（d，J=2.20Hz，1H）7.25（d，J=7.03Hz，2H）7.74（s，1H）、LCMS：344（M+1）。
15B：実施例15
【０１５８】
15Aおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例15を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.13（d，J=6.59Hz，3H）1.39（d，J=7.03Hz，3H）1.65-1.79（m，1H）2.02-2.17（m，2H）2.43-2.58（m，1H）3.69（s，3H）3.70（s，3H）3.71-3.80（m，1H）3.84（s，3H）3.89-3.99（m，1H）4.15-4.25（m，1H）5.43（s，1H）5.68（dd，J=8.35、4.83Hz，1H）6.89-6.94（m，2H）6.98-7.04（m，2H）7.13（d，J=2.20Hz，1H）7.17（dd，J=8.79、2.64Hz，1H）7.22（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.73（d，J=8.35Hz，1H）7.89（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：680（M+1）。
実施例１６
実施例15のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(1,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフタラジン-6-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化７６】
2009539873.tif 000078
【０１５９】
実施例15のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例16を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.06（d，J=6.59Hz，3H）1.36（d，J=7.03Hz，3H）1.72-1.83（m，1H）1.83-1.97（m，1H）2.10-2.23（m，1H）2.31-2.46（m，1H）3.62-3.78（m，2H）3.81（s，3H）3.85（s，3H）3.85-3.85（m，3H）4.24-4.35（m，1H）5.46（s，1H）5.58（dd，J=8.13、4.61Hz，1H）7.02（d，J=8.35Hz，1H）7.12（dd，J=8.13、1.98Hz，2H）7.17（d，J=2.20Hz，1H）7.22（d，J=2.20Hz，1H）7.60（s，1H）7.69（d，J=7.91Hz，2H）7.75-7.78（m，1H）、LCMS：680（M+1）。
実施例１７
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化７７】
2009539873.tif 000079
17A：2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルアミノ)酢酸
【化７８】
2009539873.tif 000080
【０１６０】
5-アミノイソインドリン-1,3-ジオン、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸一水和物を使用し、13Aと同様の手法で、17Aを製造した。収率：88％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.82（s，3H）3.83（s，3H）5.17（s，1H）6.90（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）6.95（d，J=7.91Hz，1H）6.99（d，J=2.20Hz，1H）7.07-7.10（m，1H）7.13（d，J=2.20Hz，1H）7.50（d，J=8.35Hz，1H）、LCMS：366（M+1）。
17B：実施例17
【０１６１】
17Aおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例17を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.12（d，J=6.59Hz，3H）1.39（d，J=7.03Hz，3H）1.65-1.76（m，1H）2.01-2.16（m，2H）2.44-2.57（m，1H）3.66-3.76（m，1H）3.67（s，3H）3.70（s，3H）3.84（s，3H）3.89-3.97（m，1H）4.10-4.21（m，1H）5.42（s，1H）5.67（dd，J=7.91、4.83Hz，1H）6.86-6.92（m，3H）6.96-7.03（m，3H）7.21（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.48（d，J=8.35Hz，1H）7.72（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：665（M+1）。
実施例１８
実施例17のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化７９】
2009539873.tif 000081
【０１６２】
実施例17のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例18を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.10（d，J=6.59Hz，3H）1.39（d，J=7.03Hz，3H）1.72-1.82（m，1H）1.83-1.96（m，1H）2.10-2.23（m，1H）2.28-2.43（m，1H）3.53-3.63（m，1H）3.66-3.79（m，1H）3.84（s，9H）4.14-4.24（m，1H）5.48（s，1H）5.60（dd，J=8.35、3.95Hz，1H）6.77（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.02（d，J=3.52Hz，2H）7.06-7.11（m，1H）7.13（d，J=2.20Hz，1H）7.37（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.42（d，J=8.35Hz，1H）7.75（d，J=8.79Hz，1H）7.89（d，J=1.76Hz，1H）、LCMS：665（M+1）。
実施例１９
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化８０】
2009539873.tif 000082
19A：3-アミノ-4-フルオロ安息香酸
【化８１】
2009539873.tif 000083
【０１６３】
水素風船を使って、MeOH（10mL）中の4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸（270mg、2mmol）および10％Pd/C（80mg）を、6.0時間水素化した。LC-MSが反応の完了を示した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮することにより、19Aを得た。1H NMR（400MHz，CDOD3）δppm 7.00（dd，J=10.99、8.79Hz，1H）7.27-7.36（m，1H）7.49（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）。
19B：3-アミノ-4-フルオロベンズアミド
【化８２】
2009539873.tif 000084
【０１６４】
上で得た19A、炭酸アンモニウム（340mg、3.0eq）、EDC（767mg、2.0eq）、HOAt（15mg）およびDIEA（1.4mL、4.0eq）をDMF（5.0mL）中で混合し、室温で終夜撹拌した。LC-MSが反応の完了を示した。それを希釈し、EtOAcで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮することにより、19Bを得た（400mg、少量のDMFを含む）。1H NMR（400MHz，CDOD3）δppm 6.99（dd，J=10.99、8.35Hz，1H）7.09-7.16（m，1H）7.32（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）。
19C：2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸
【化８３】
2009539873.tif 000085
【０１６５】
19B、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸一水和物を使用し、1Aと同様の手法で、19Cを製造した。収率：55％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.78（s，3H）3.81（s，3H）5.15（s，1H）6.90（d，J=7.91Hz，1H）7.01-7.08（m，2H）7.12（d，J=1.76Hz，1H）7.13-7.17（m，2H）、LCMS：349（M+1）。
19D：実施例19
【０１６６】
19Cおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例19を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.19（d，J=6.59Hz，3H）1.44（d，J=6.59Hz，3H）1.64-1.77（m，1H）1.99-2.16（m，2H）2.43-2.55（m，1H）3.68（s，3H）3.70（s，3H）3.70-3.75（m，1H）3.82（s，3H）3.91-4.02（m，1H）4.10-4.19（m，1H）5.40（s，1H）5.66（dd，J=8.13、5.05Hz，1H）6.86-6.91（m，2H）6.94-7.02（m，3H）7.09-7.15（m，1H）7.20（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.33（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.74（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：657（M+1）。
実施例２０
実施例19のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化８４】
2009539873.tif 000086
【０１６７】
実施例19のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例20を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.16（d，J=6.59Hz，3H）1.42（d，J=7.03Hz，3H）1.70-1.81（m，1H）1.80-1.92（m，1H）2.08-2.20（m，1H）2.29-2.42（m，1H）3.58-3.71（m，1H）3.73-3.80（m，1H）3.75（s，3H）3.83（s，3H）3.84（s，3H）4.18-4.28（m，1H）5.47（s，1H）5.57（dd，J=8.35、3.95Hz，1H）6.96-7.02（m，2H）7.06-7.10（m，1H）7.13（d，J=1.76Hz，1H）7.14-7.18（m，1H）7.39（dd，J=8.57、1.98Hz，1H）7.46（d，J=2.20Hz，1H）7.70-7.73（m，1H）7.79（d，1H）、LCMS：657（M+1）。
実施例２１
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(3-カルバモイル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-イソプロポキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化８５】
2009539873.tif 000087
21A：2-(3-カルバモイル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-イソプロポキシフェニル)酢酸
【化８６】
2009539873.tif 000088
【０１６８】
3-アミノ-6-フルオロベンズアミド、3-エトキシ-4-イソプロポキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸一水和物を使用し、13Aと同様の手法で、21Aを製造した。収率：55％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.28（s，3H）1.29（s，3H）1.37（t，J=7.03Hz，3H）4.05（q，J=7.03Hz，2H）4.46-4.55（m，1H）5.00（s，1H）6.78-6.84（m，1H）6.90-6.99（m，2H）7.02（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.07-7.12（m，2H）、LCMS：391（M+1）。
21B：実施例21
【０１６９】
21Aおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例21を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.16（d，J=6.59Hz，3H）1.26-1.35（m，9H）1.42（d，J=6.59Hz，3H）1.65-1.76（m，1H）1.97-2.15（m，2H）2.41-2.56（m，1H）3.58-3.69（m，1H）3.73（s，3H）3.75-3.84（m，1H）3.84-4.00（m，2H）4.01-4.14（m，1H）4.49-4.61（m，1H）5.33（s，1H）5.66（dd，J=8.13、5.05Hz，1H）6.81（s，1H）6.85-6.96（m，3H）7.01-7.07（m，1H）7.17-7.28（m，3H）7.75（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：699（M+1）。
実施例２２
実施例21のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(3-カルバモイル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-イソプロポキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化８７】
2009539873.tif 000089
【０１７０】
実施例21のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例22を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.12（d，J=6.59Hz，3H）1.31（d，J=6.15Hz，6H）1.39（t，J=6.81Hz，6H）1.69-1.80（m，1H）1.81-1.95（m，1H）2.07-2.19（m，1H）2.29-2.45（m，1H）3.57-3.65（m，1H）3.74-3.80（m，1H）3.80（s，3H）4.01-4.11（m，2H）4.13-4.24（m，1H）4.51-4.60（m，1H）5.33（s，1H）5.57（dd，J=8.13、4.17Hz，1H）6.76-6.82（m，1H）6.86-6.92（m，1H）6.97-7.04（m，2H）7.11（d，J=1.76Hz，1H）7.18（dd，J=5.93、2.86Hz，1H）7.55-7.60（m，1H）7.61（d，J=2.20Hz，1H）7.77（d，1H）、LCMS：699（M+1）。
実施例２３
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化８８】
2009539873.tif 000090
23A：2-(5-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸
【化８９】
2009539873.tif 000091
【０１７１】
3-アミノ-4,6-ジフルオロベンズアミド、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸一水和物を使用し、13Aと同様の手法で、23Aを製造した。収率：80％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.73-3.87（m，6H）5.07（s，1H）6.92（t，J=7.69Hz，1H）6.96-7.13（m，4H）、LCMS：367（M+1）。
23B：実施例23
【０１７２】
23Aおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例23を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.19（d，J=6.59Hz，3H）1.44（d，J=6.59Hz，3H）1.64-1.76（m，1H）1.99-2.16（m，2H）2.42-2.56（m，1H）3.63-3.74（m，7H）3.82（s，3H）3.91-4.01（m，1H）4.09-4.18（m，1H）5.35（s，1H）5.65（dd，J=8.13、5.05Hz，1H）6.88（d，J=8.35Hz，2H）6.91-7.00（m，3H）7.21（dd，J=8.57、1.98Hz，1H）7.26（dd，J=9.67、7.47Hz，1H）7.73（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：675（M+1）。
実施例２４
実施例23のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化９０】
2009539873.tif 000092
【０１７３】
実施例23のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例24を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.16（d，J=6.59Hz，3H）1.42（d，J=7.03Hz，3H）1.70-1.80（m，1H）1.82-1.91（m，1H）2.07-2.14（m，1H）2.28-2.40（m，1H）3.55-3.64（m，1H）3.76（s，3H）3.77-3.81（m，1H）3.83（s，3H）3.84（s，3H）4.14-4.27（m，1H）5.43（s，1H）5.56（dd，J=8.13、4.17Hz，1H）6.95-7.00（m，2H）7.04-7.08（m，1H）7.13（d，J=1.76Hz，1H）7.30（dd，J=9.23、7.03Hz，1H）7.41（d，J=1.76Hz，1H）7.72-7.77（m，1H）7.80（d，1H）、LCMS：675（M+1）。
実施例２５
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化９１】
2009539873.tif 000093
25A：4-クロロ-3-メトキシフェニルボロン酸
【化９２】
2009539873.tif 000094
【０１７４】
トルエン/THF（16/6mL）中の4-ブロモ-1-クロロ-2-メトキシベンゼン（2.2g、9.9mmol）に、-78℃で、n-ブチルリチウム（8.7mL、1.6Mヘキサン溶液、14mmol）を滴下した。反応を-78℃で30分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（2.2mL、19.8mmol）を加えた。反応を室温まで温まらせ、終夜撹拌した後、1M HCl（15mL）でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、25A（1.2g、収率65％）を白色固形物として得た。1H NMR（400MHz，CDOD3）δppm 3.87（m，3H）7.11（d，J=7.83Hz，1H）7.20（s，1H）7.29（d，J=7.83Hz，1H）。
25B：2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)酢酸
【化９３】
2009539873.tif 000095
【０１７５】
25A、19Bおよびグリオキシル酸一水和物を使用し、1Aと同様の手法で、25Bを製造した。収率：37％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.88（s，3H）5.21（s，1H）7.03-7.12（m，3H）7.13-7.19（m，1H）7.25（d，J=1.76Hz，1H）7.33（d，J=7.91Hz，1H）、LCMS：353（M+1）。
25C：実施例25
【０１７６】
25Bおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例25を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.19（d，J=6.59Hz，3H）1.45（d，J=7.03Hz，3H）1.65-1.79（m，1H）2.00-2.18（m，2H）2.44-2.57（m，1H）3.67-3.77（m，7H）3.94-4.06（m，1H）4.13-4.24（m，1H）5.47（s，1H）5.66（dd，J=8.13、5.49Hz，1H）6.97-7.05（m，3H）7.10-7.19（m，3H）7.29-7.35（m，2H）7.74（d，J=8.35Hz，1H）、LCMS：661（M+1）。
実施例２６
実施例25のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化９４】
2009539873.tif 000096
【０１７７】
実施例25のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例26を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.15（d，J=6.59Hz，3H）1.42（d，J=6.59Hz，3H）1.71-1.83（m，1H）1.85-1.96（m，1H）2.10-2.22（m，1H）2.32-2.43（m，1H）3.59-3.68（m，1H）3.75（s，3H）3.75-3.80（m，1H）3.90（s，3H）4.19-4.28（m，1H）5.55（s，1H）5.58（dd，J=8.35、3.95Hz，1H）6.97-7.03（m，1H）7.07（dd，J=8.13、1.98Hz，1H）7.14-7.19（m，1H）7.26（d，J=1.76Hz，1H）7.39（d，J=7.91Hz，2H）7.49（d，J=2.20Hz，1H）7.67（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.79（d，1H）、LCMS：661（M+1）。
実施例２７
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化９５】
2009539873.tif 000097
27A：2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)酢酸
【化９６】
2009539873.tif 000098
【０１７８】
19B、7Cおよびグリオキシル酸一水和物を使用し、1Aと同様の手法で、27Aを製造した。収率：72％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.87（s，3H）5.18（s，1H）7.02-7.12（m，4H）7.13-7.18（m，1H）7.27（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：337（M+1）。
27B：実施例27
【０１７９】
27Aおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例27を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.19（d，J=6.59Hz，3H）1.45（d，J=7.03Hz，3H）1.64-1.77（m，1H）2.00-2.17（m，2H）2.44-2.58（m，1H）3.65-3.76（m，7H）3.92-4.03（m，1H）4.11-4.22（m，1H）5.44（s，1H）5.65（dd，J=7.91、5.27Hz，1H）6.96-7.06（m，4H）7.07-7.10（m，1H）7.11-7.17（m，2H）7.32（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.73（d，J=8.35Hz，1H）、LCMS：645（M+1）。
実施例２８
実施例27のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化９７】
2009539873.tif 000099
【０１８０】
実施例27のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例28を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.15（d，J=6.59Hz，3H）1.42（d，J=7.03Hz，3H）1.73-1.82（m，1H）1.86-1.95（m，1H）2.10-2.21（m，1H）2.31-2.43（m，1H）3.59-3.67（m，1H）3.74-3.79（m，4H）3.88（s，3H）4.20-4.28（m，1H）5.52（s，1H）5.58（dd，J=8.35、3.95Hz，1H）6.99-7.10（m，2H）7.11-7.15（m，1H）7.15-7.19（m，1H）7.27-7.31（m，1H）7.38（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.47（d，J=2.20Hz，1H）7.66-7.71（m，1H）7.79（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：645（M+1）。
実施例２９
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-フルオロフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化９８】
2009539873.tif 000100
29A：2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-フルオロフェニル)酢酸
【化９９】
2009539873.tif 000101
【０１８１】
19B、9Bおよびグリオキシル酸一水和物を使用し、1Aと同様の手法で、29Aを製造した。収率：50％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.40（t，J=7.03Hz，3H）4.10（q，J=7.03Hz，2H）5.17（s，1H）7.03-7.11（m，3H）7.13-7.17（m，1H）7.24（d，J=8.79Hz，1H）7.28（d，J=9.23Hz，1H）、LCMS：351（M+1）。
29B：実施例29
【０１８２】
29Aおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例29を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.19（d，J=6.59Hz，3H）1.33（t，J=7.03Hz，3H）1.44（d，J=7.03Hz，3H）1.64-1.77（m，1H）1.98-2.16（m，2H）2.42-2.57（m，1H）3.64-3.71（m，1H）3.72（s，3H）3.77-3.86（m，1H）3.88-4.03（m，2H）4.10-4.20（m，1H）5.43（s，1H）5.65（dd，J=8.13、5.49Hz，1H）6.93（d，J=8.79Hz，1H）6.96-7.06（m，3H）7.09-7.17（m，3H）7.31（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.73（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：659（M+1）。
実施例３０
実施例29のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-フルオロフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化１００】
2009539873.tif 000102
【０１８３】
実施例29のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例30を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.15（d，J=6.59Hz，3H）1.38-1.43（m，6H）1.71-1.82（m，1H）1.85-1.95（m，1H）2.09-2.22（m，1H）2.30-2.43（m，1H）3.59-3.67（m，1H）3.75（s，3H）3.82-3.90（m，1H）4.12（q，J=7.03Hz，2H）4.18-4.28（m，1H）5.51（s，1H）5.57（dd，J=8.35、3.95Hz，1H）7.00（dd，J=11.43、8.35Hz，1H）7.08（dd，J=4.61、1.98Hz，1H）7.11（d，J=10.55Hz，1H）7.14-7.17（m，1H）7.26（dd，J=7.91、2.20Hz，1H）7.37（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.47（d，J=1.76Hz，1H）7.66-7.71（m，1H）7.79（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：659（M+1）。
実施例３１
3-((R)-2-((R)-2-(5-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソエチルアミノ)-4-フルオロベンズアミド
【化１０１】
2009539873.tif 000103
31A：(R)-3-(4-(イソプロピルスルホニル)-3-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-1,1-ジメチル尿素塩酸塩
【化１０２】
2009539873.tif 000104
【０１８４】
ジクロロメタン（5mL）中の1F（0.25g、0.68mmol）に、0℃で、重炭酸ナトリウム（0.57g、6.8mmol）を加え、次にホスゲン（0.71mL、1.36mmol、20％トルエン溶液）を加えた。反応を0℃で30分間撹拌した。粗混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液にトリエチルアミン（0.27mL、2.04mmol）を加え、次にジメチルアミン塩酸塩（0.083g、1.02mmol）を加え、反応を室温で2時間撹拌した。その溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（2mL）に再溶解した。HCl（4mL、4Mジオキサン溶液）を加え、反応を室温で4時間撹拌した。溶媒を除去し、高真空下で乾燥することにより、31Aを得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.23（d，J=6.59Hz，3H）1.31-1.40（m，3H）2.14-2.27（m，1H）2.29-2.43（m，2H）2.44-2.60（m，1H）3.02-3.11（m，6H）3.37-3.53（m，3H）5.42（t，J=7.69Hz，1H）7.64（dd，J=8.79、1.76Hz，1H）7.91（d，J=8.79Hz，1H）8.08（d，J=2.20Hz，1H）。
31B：実施例31
【０１８５】
27Aおよび31Aを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例31を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.07（d，J=6.59Hz，3H）1.32（d，J=6.59Hz，3H）1.56-1.66（m，1H）1.86-1.95（m，1H）1.95-2.07（m，1H）2.31-2.43（m，1H）2.87（s，6H）3.53-3.64（m，4H）3.75-3.87（m，1H）3.97-4.08（m，1H）5.33（s，1H）5.52（dd，J=7.91、5.27Hz，1H）6.69（d，J=2.20Hz，1H）6.84-6.91（m，2H）6.91（s，1H）6.93（s，1H）6.98-7.04（m，1H）7.14（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.19（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.59（d，J=8.35Hz，1H）、LCMS：658（M+1）。
実施例３２
実施例31のジアステレオ異性体
3-((S)-2-((R)-2-(5-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソエチルアミノ)-4-フルオロベンズアミド
【化１０３】
2009539873.tif 000105
【０１８６】
実施例31のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例32を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.17（d，J=6.59Hz，3H）1.43（d，J=7.03Hz，3H）1.72-1.82（m，1H）1.83-1.95（m，1H）2.11-2.23（m，1H）2.28-2.40（m，1H）3.02（s，6H）3.56-3.66（m，1H）3.76-3.85（m，1H）3.88（s，3H）4.15-4.25（m，1H）5.51（s，1H）5.59（dd，J=8.35、3.52Hz，1H）6.99（dd，J=11.42、8.35Hz，1H）7.06-7.15（m，3H）7.26-7.30（m，1H）7.35（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.52（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.57（d，J=2.20Hz，1H）7.76（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：658（M+1）。
実施例３３
3-((R)-2-((R)-2-(5-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-イル)-1-(3-エトキシ-4-フルオロフェニル)-2-オキソエチルアミノ)-4-フルオロベンズアミド
【化１０４】
2009539873.tif 000106
【０１８７】
29Aおよび31Aを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例33を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.19（d，J=6.59Hz，3H）1.31（t，J=7.03Hz，3H）1.44（d，J=6.59Hz，3H）1.68-1.81（m，1H）1.99-2.09（m，1H）2.08-2.19（m，1H）2.40-2.57（m，1H）3.00（s，6H）3.69-3.78（m，1H）3.79-3.89（m，1H）3.90-4.02（m，2H）4.11-4.20（m，1H）5.44（s，1H）5.65（dd，J=8.35、5.27Hz，1H）6.80（d，J=2.20Hz，1H）6.96-7.05（m，4H）7.10-7.19（m，1H）7.30（d，J=8.79Hz，2H）7.71（d，J=8.35Hz，1H）、LCMS：672（M+1）。
実施例３４
実施例33のジアステレオ異性体
3-((S)-2-((R)-2-(5-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-イル)-1-(3-エトキシ-4-フルオロフェニル)-2-オキソエチルアミノ)-4-フルオロベンズアミド
【化１０５】
2009539873.tif 000107
【０１８８】
実施例33のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例34を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.17（d，J=6.59Hz，3H）1.37-1.44（m，6H）1.72-1.82（m，1H）1.83-1.94（m，1H）2.10-2.25（m，1H）2.26-2.40（m，1H）3.03（s，6H）3.56-3.65（m，1H）3.76-3.85（m，1H）4.08-4.15（m，2H）4.16-4.25（m，1H）5.50（s，1H）5.58（dd，J=8.13、3.74Hz，1H）6.98（dd，J=11.42、8.35Hz，1H）7.06-7.16（m，3H）7.24-7.28（m，1H）7.34（dd，J=8.57、1.98Hz，1H）7.52（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.56（d，J=2.20Hz，1H）7.76（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：672（M+1）。
実施例３５
(2R,3S)-エチル=1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１０６】
2009539873.tif 000108
35A：2-(エチルチオ)-5-ニトロベンズアルデヒド
【化１０７】
2009539873.tif 000109
【０１８９】
DMF（100mL）中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド（25g、148mmol）およびエチルチオール（15.1mL、203mmol）に、炭酸カリウム（35.8g、260mmol）を加えた。反応混合物を60℃で8.0時間撹拌した。それを室温まで冷却した後、冷水（200mL）を加え、室温で15分間撹拌した。沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄した。乾燥後に、35A（25g）を黄色固形物として得た。濾液をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をEtOAc/ヘキサン（1：3）で摩砕することにより、35Aの第2クロップを得た（3g、合計収率90％）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.44（t，J=7.47Hz，3H）3.08（q，J=7.47Hz，2H）7.46（d，J=8.79Hz，1H）8.30（dd，J=8.79、2.64Hz，1H）8.62（d，J=2.20Hz，1H）10.25（s，1H）。
35B：(E)-エチル=4-(2-(エチルチオ)-5-ニトロベンジリデンアミノ)ブタノエート
【化１０８】
2009539873.tif 000110
【０１９０】
ジクロロメタン（100mL）中のアミノ酪酸エチルエステル（3.92g、23.4mmol）にトリエチルアミン（4.5mL、32.2mmol）を加え、次に、35A（4.94g、23.4mmol）および4Åモレキュラーシーブ（3.0g）を加えた。反応を室温で終夜撹拌し、濾過することによってモレキュラーシーブを除去した。溶媒を蒸発させることにより、固形の35BをトリエチルアミンHCl塩と共に得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.10（t，J=7.03Hz，3H）1.86-1.95（m，2H）2.29（t，J=7.47Hz，2H）2.92（q，J=7.47Hz，2H）3.56（t，J=6.15Hz，2H）3.98（q，J=7.32Hz，2H）7.99（dd，J=8.79、2.64Hz，1H）8.47（d，J=2.64Hz，1H）8.51（s，1H）。
35C：trans-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(2-(エチルチオ)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレートおよび
35D：cis-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(2-(エチルチオ)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１０９】
2009539873.tif 000111
【０１９１】
CH2Cl2（200mL）中の35B（23.4mmol）に、-15℃で、Et3N（5.7mL、41mmol）を加え、次にTiCl4（1.0M CH2Cl2溶液、41mL、41mmol）を加えた。その混合物を-15℃から室温まで3.0時間かけて撹拌してから、0℃において飽和K2CO3（200mL）でクエンチし、室温で1.0時間撹拌した。その混合物を湿Celite（登録商標）のパッド越しに濾過し、CH2Cl2（60mL×3）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。乾燥した有機層のごく一部を濃縮することにより、粗エチル=2-(2-(エチルチオ)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレートを得た：1H NMRはcisおよびtrans異性体の混合物（比率は約1：1）を示した。LC-MS 325（M+H）。THF（100mL）中の上記エチル=2-(2-(エチルチオ)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレートにEt3N（3.3mL）および二炭酸ジ-tert-ブチル（1.0M THF溶液、24mL、24mmol）を加えた。その混合物を室温で3.0時間撹拌してから、0.5N HCl（50mL）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をまずEtOAcで摩砕し、沈殿物を濾過によって集め、EtOAcで洗浄することにより、trans 35C（1.7g）を得た。濾液を濃縮し、ヘキサン中のEtOAc勾配を用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製することにより、主としてcis異性体である35Dを得た（1H NMRは30％のtrans異性体の存在を示した）。このcis異性体にEtOAc/ヘキサンの混合物（1：3）を加え、沈殿物を集め、同じEtOAc/ヘキサン類の混合物（1：3）で洗浄することにより、trans 35Cの第2クロップ（0.8g、合計2.5g、収率25％）を得た。濾液を濃縮することにより、濃縮されたcis異性体35Dを得た（3.0g、純度＞92％、収率30％）。35C：1H NMR（500MHz，DMSO-d6，90℃）δppm 1.20および1.23（m，12H）1.33（t，J=7.42Hz，3H）2.08-2.19（m，2H）2.90（br s，1H）3.15（q，J=7.15Hz，2H）3.48-3.58（m，1H）3.70（m，1H）4.10-4.19（m，2H）5.31（br s，1H）7.58（d，J=8.79Hz，1H）7.84（s，1H）8.02-8.09（m，1H）。LC-MS 425（M+H）。35D：1H NMR（500MHz，DMSO-d6，90℃）δppm 0.86（t，J=6.87Hz，3H）1.18（s，9H）1.34（t，J=7.15Hz，3H）2.12-2.22（m，2H）3.09-3.17（m，2H）3.56-3.67（m，3H）3.69-3.83（m，2H）5.43（d，J=8.79Hz，1H）7.50-7.58（m，1H）7.81（s，1H）8.03（d，J=8.79Hz，1H）；LC-MS 425（M+H）。
35E：trans-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(2-(エチルスルホニル)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１１０】
2009539873.tif 000112
【０１９２】
CH2Cl2（100mL）中の35C（2.15g、5.06mmol）に、NaHCO3（1.28g、15.2mmol）およびMCPBA（純度75％、2.9g、12.6mmol）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。それを飽和NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、CH2Cl2中のEtOAc勾配を溶離液とするフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、35E（2.1g、収率95％）を得た。1H NMR（500MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 1.16-1.25（m，6H）1.30（s，9H）2.07（m，1H）2.27（m，1H）2.97（br s，2H）3.45（m，3H）3.74-3.82（m，1H）4.14（q，J=7.15Hz，2H）5.80（s，1H）8.09（s，1H）8.19（d，J=8.79Hz，1H）8.32（d，J=8.80Hz，1H）；LC-MS 401（M-tert-Bu）。
35F：cis-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(2-(エチルスルホニル)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１１１】
2009539873.tif 000113
【０１９３】
CH2Cl2（100mL）中の35D（2.74g、6.45mmol）に、NaHCO3（1.63g、19.2mmol）およびMCPBA（純度75％、3.7g、16.1mmol）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。それを飽和NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、CH2Cl2中のEtOAc勾配を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、35F（2.1g、収率95％）を得た。1H NMR（500MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 0.82（t，J=7.15Hz，3H）1.19-1.27（m，12H）2.13-2.23（m，2H）3.39-3.49（m，2H）3.62-3.73（m，4H）3.79-3.87（m，1H）5.86（d，J=9.34Hz，1H）8.07（s，1H）8.15（d，J=8.79Hz，1H）8.29（d，J=8.79Hz，1H）；LC-MS 401（M-tert-Bu）。
35G：trans-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(5-アミノ-2-(エチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１１２】
2009539873.tif 000114
【０１９４】
メタノール（50mL）およびTHF（30mL）中の35E（2.2g）に10％Pd/C（700mg）を加えた。水素風船を使ってその混合物を6.0時間水素化した。Pd/Cを濾過によって除去し、濾液を濃縮することにより、35G（2.1g、収率95％）を得た。1H NMR（500MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 1.13（t，J=7.42Hz，3H）1.16-1.23（t，J=7.42Hz，3H）1.31（s，9H）1.93-2.01（m，1H）2.17（m，1H）2.78（br s，1H）3.14（br s，2H）3.38-3.47（m，1H）3.66（t，J=8.52Hz，1H）4.10（q，J=7.42Hz，2H）5.60（s，1H）5.83（br s，1H）6.51-6.58（m，2H）7.49（d，J=9.34Hz，1H）；LC-MS 427（M+H）。
35H：cis-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(5-アミノ-2-(エチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１１３】
2009539873.tif 000115
【０１９５】
メタノール（50mL）およびTHF（30mL）中の35F（2.2g）に10％Pd/C（580mg）を加えた。水素風船を使ってその混合物を6.0時間水素化した。Pd/Cを濾過によって除去し、濾液を濃縮することにより、35H（2.1g、収率95％）を得た。1H NMR（500MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 0.88（t，J=6.87Hz，3H）1.16（t，J=7.42Hz，3H）1.26（s，9H）2.07-2.13（m，2H）3.13-3.21（m，2H）3.49（br s，1H）3.63-3.75（m，4H）5.69（d，J=8.25Hz，1H）6.50-6.55（m，2H）7.44（d，J=8.79Hz，1H）；LC-MS 427（M+H）。
35I：(2R,3R)-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(5-アミノ-2-(エチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレートおよび
35J：(2S,3S)-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(5-アミノ-2-(エチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１１４】
2009539873.tif 000116
【０１９６】
Chiralpak（登録商標）ADカラム（5cm×50cm、20μ）を装着した分取用HPLCを使って、35Iおよび35Jを35Gから分離した。この分離は、0.1％ジエチルアミンを含む5％MeOH-EtOH/ヘプタンの定組成法を使って、50mL/分の流量で行った。もう一つの選択肢として、Chiralpak（登録商標）ADカラム（25cm×3cm、10μ）を装着したBerger SFCによって、異性体を分離した。この分離は、35℃において、CO2/MeOH/DEA：90/10/0.1の定組成法を使って、65mL/分の流量で行った。第1ピークが35Iである：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.15-1.34（m，12H）1.46（s，3H）1.96-2.11（m，1H）2.18-2.43（m，1H）2.80-3.00（m，1H）3.07-3.23（m，1H）3.24-3.34（m，1H）3.40-3.59（m，1H）3.77（t，J=9.73Hz，1H）4.06-4.26（m，2H）5.61（d，J=20.97Hz，1H）6.52-6.69（m，2H）7.53-7.66（m，1H）。LC-MS 327（M-Boc）。第2ピークは35Jである：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.14-1.33（m，12H）1.45（s，3H）1.97-2.08（m，1H）2.15-2.41（m，1H）2.78-3.00（m，1H）3.08-3.22（m，1H）3.22-3.29（m，1H）3.38-3.58（m，1H）3.70-3.83（m，1H）4.18（q，J=6.74Hz，2H）5.60（d，J=21.22Hz，1H）6.51-6.68（m，2H）7.58（dd，J=8.46、5.43Hz，1H）。LC-MS 327（M-Boc）。
35K：(2R,3S)-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(5-アミノ-2-(エチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレートおよび
35L：(2S,3R)-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(5-アミノ-2-(エチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１１５】
2009539873.tif 000117
【０１９７】
Chiralpak（登録商標）ADカラム（5cm×50cm、20μ）を装着した分取用HPLCを使って、35Kおよび35Lを35Hから分離した。この分離は、0.1％ジエチルアミンを含む10％MeOH-EtOH/ヘプタンの定組成法を使って、50mL/分の流量で行った。第1ピークが35Kである：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.89（t，J=7.07Hz，3H）1.04-1.58（m，12H）2.04-2.13（m，1H）2.15-2.31（m，1H）3.13-3.29（m，2H）3.57-3.69（m，2H）3.69-3.80（m，2H）3.82-3.98（m，1H）5.70（d，J=8.08Hz，1H）6.48-6.70（m，2H）7.55（d，J=8.59Hz，1H）。LC-MS 327（M-Boc）。第2ピークが35Lである：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.89（t，J=7.20Hz，3H）1.07-1.56（m，12H）1.96-2.14（m，1H）2.22（d，J=11.12Hz，1H）3.17-3.28（m，2H）3.58-3.70（m，2H）3.69-3.81（m，2H）3.81-3.94（m，1H）5.70（d，J=8.34Hz，1H）6.48-6.68（m，2H）7.55（d，J=8.59Hz，1H）。LC-MS 327（M-Boc）。
35M：(2R,3R)-エチル=2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩
【化１１６】
2009539873.tif 000118
【０１９８】
35Iおよびクロロギ酸メチルを使用し、1Gと同様の手法で、35Mを製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.17-1.33（m，6H）2.33-2.50（m，1H）2.63-2.79（m，1H）3.35-3.45（m，2H）3.46-3.61（m，2H）3.75-3.89（m，4H）4.10-4.27（m，2H）5.74（dd，J=8.84、1.52Hz，1H）7.64-7.74（m，1H）7.95-8.04（m，1H）8.09（d，J=1.77Hz，1H）、LC-MS 385（M+H）。
35N：(2S,3S)-エチル=2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩
【化１１７】
2009539873.tif 000119
【０１９９】
35Jおよびクロロギ酸メチルを使用し、1Gと同様の手法で、35Nを製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.18-1.38（m，6H）2.35-2.50（m，1H）2.65-2.80（m，1H）3.37-3.46（m，2H）3.46-3.60（m，2H）3.62-3.91（m，4H）4.08-4.28（m，2H）5.68-5.83（m，1H）7.63-7.76（m，1H）7.97-8.05（m，1H）8.10（d，J=2.02Hz，1H）、LC-MS 385（M+H）。
35O：(2R,3S)-エチル=2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩
【化１１８】
2009539873.tif 000120
【０２００】
35Kおよびクロロギ酸メチルを使用し、1Gと同様の手法で、35Oを製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.89（t，J=7.20Hz，3H）1.25-1.33（m，3H）2.45-2.60（m，1H）2.63-2.79（m，1H）3.31-3.41（m，2H）3.50-3.62（m，1H）3.67-3.75（m，1H）3.79（s，3H）3.83-3.96（m，3H）5.89（d，J=8.59Hz，1H）7.57（dd，J=8.84、2.02Hz，1H）7.89（d，J=2.02Hz，1H）7.96-8.02（m，1H）、LC-MS 385（M+H）。
35P：(2S,3R)-エチル=2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩
【化１１９】
2009539873.tif 000121
【０２０１】
35Lおよびクロロギ酸メチルを使用し、1Gと同様の手法で、35Pを製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.89（t，J=7.07Hz，3H）1.29（t，J=7.33Hz，3H）2.45-2.61（m，1H）2.64-2.79（m，1H）3.32-3.40（m，2H）3.51-3.62（m，1H）3.66-3.76（m，1H）3.79（s，3H）3.83-3.97（m，3H）5.90（d，J=8.59Hz，1H）7.56（dd，J=8.72、2.15Hz，1H）7.90（d，J=2.02Hz，1H）7.99（d，J=8.59Hz，1H）、LC-MS 385（M+H）。
35Q：実施例35
【０２０２】
35Oおよび27Aを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例35を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.83（t，J=7.03Hz，3H）1.28（t，J=7.25Hz，3H）2.21-2.33（m，1H）2.34-2.46（m，1H）3.40-3.51（m，1H）3.53-3.62（m，3H）3.65-3.70（m，4H）3.71（s，3H）3.84-3.97（m，1H）4.16-4.29（m，1H）5.46（s，1H）6.08（d，J=8.79Hz，1H）6.92-6.98（m，1H）6.96-7.08（m，4H）7.11-7.17（m，1H）7.21（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.31（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.76（d，J=8.35Hz，1H）、LCMS：703（M+1）。
実施例３６
実施例35のジアステレオ異性体
(2R,3S)-エチル=1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１２０】
2009539873.tif 000122
【０２０３】
実施例35のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例36を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.88（t，J=7.25Hz，3H）1.25（t，J=7.25Hz，3H）1.99-2.13（m，1H）2.35-2.50（m，1H）3.34-3.44（m，1H）3.44-3.53（m，2H）3.57-3.65（m，1H）3.70-3.75（m，2H）3.75（s，3H）3.88（s，3H）4.34-4.48（m，1H）5.53（s，1H）5.99（d，J=8.79Hz，1H）6.99（dd，J=11.42、8.35Hz，1H）7.07（dd，J=4.39、2.20Hz，1H）7.11-7.19（m，2H）7.29（dd，J=8.13、1.98Hz，1H）7.37（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.44（d，J=2.20Hz，1H）7.70（dd，J=8.79、1.76Hz，1H）7.78-7.82（m，1H）、LCMS：703（M+1）。
実施例３７
(2R)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１２１】
2009539873.tif 000123
【０２０４】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例36のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例37を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.25および1.34（t，J=7.25Hz，3H）2.13-2.61（m，2H）2.82-2.91（m，1H）3.36-3.51（m，3H）3.78および3.73（s，3H）3.91および3.75（s，3H）4.36（t，J=9.01Hz，1H）5.58および5.50（s，1H）5.99および6.03（s，1H）6.97-7.26（m，5H）7.38-7.49（m，2H）7.73-7.91（m，2H）、LCMS：675（M+1）。
実施例３８
(2R,3S)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１２２】
2009539873.tif 000124
【０２０５】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例35のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例38を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.29（t，J=7.25Hz，3H）2.28（dd，J=13.84、7.25Hz，1H）2.37-2.54（m，1H）2.86（d，J=7.91Hz，1H）3.40-3.51（m，1H）3.51-3.63（m，1H）3.71（s，6H）3.86-3.96（m，1H）4.00-4.12（m，1H）5.42（s，1H）6.03（s，1H）6.97-7.07（m，4H）7.13-7.20（m，3H）7.29（dd，J=8.13、1.98Hz，1H）7.80（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：675（M+1）。
実施例３９
(2R,3S)-エチル=1-((R)-2-(3-カルバモイル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１２３】
2009539873.tif 000125
39A：2-(3-カルバモイル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)酢酸
【化１２４】
2009539873.tif 000126
【０２０６】
3-アミノ-6-フルオロベンズアミド、7Cおよびグリオキシル酸一水和物を使用し、1Aと同様の手法で、39Aを製造した。収率：43％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.85（s，3H）5.05（s，1H）6.75-6.82（m，1H）6.92-6.97（m，1H）7.03-7.08（m，3H）7.24-7.29（m，1H）、LCMS：337（M+1）。
39B：実施例39
【０２０７】
39Aおよび35Oを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例39を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.84（t，J=7.03Hz，3H）1.23（t，J=7.25Hz，3H）2.22-2.33（m，1H）2.34-2.47（m，1H）3.36-3.48（m，1H）3.49-3.64（m，3H）3.66（s，3H）3.68-3.73（m，4H）3.84-3.95（m，1H）4.14-4.26（m，1H）5.36（s，1H）6.07（d，J=8.79Hz，1H）6.82-6.90（m，1H）6.91-7.01（m，3H）7.01-7.09（m，2H）7.13（dd，J=6.15、3.08Hz，1H）7.22（dd，J=8.57、1.98Hz，1H）7.75（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：703（M+1）。
実施例４０
実施例39のジアステレオ異性体
(2R,3S)-エチル=1-((S)-2-(3-カルバモイル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１２５】
2009539873.tif 000127
【０２０８】
実施例39のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例40を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.88（t，J=7.25Hz，3H）1.23（t，J=7.25Hz，3H）2.06（dd，J=12.74、7.47Hz，1H）2.34-2.51（m，1H）3.36-3.53（m，3H）3.57-3.65（m，1H）3.71-3.76（m，2H）3.81（s，3H）3.87（s，3H）4.31-4.42（m，1H）5.40（s，1H）5.98（d，J=8.35Hz，1H）6.77-6.86（m，1H）6.87-6.96（m，1H）7.00-7.06（m，1H）7.08-7.15（m，1H）7.17（dd，J=6.15、3.08Hz，1H）7.25（dd，J=8.13、1.98Hz，1H）7.55-7.60（m，2H）7.78（d，J=8.35Hz，1H）、LCMS：703（M+1）。
実施例４１
(2R,3S)-エチル=1-((R)-2-(5-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１２６】
2009539873.tif 000128
41A：2-(5-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)酢酸
【化１２７】
2009539873.tif 000129
【０２０９】
3-アミノ-4,6-ジフルオロベンズアミド、7C、およびグリオキシル酸一水和物を使用し、1Aと同様の手法で、41Aを製造した。収率：87％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.87（s，3H）5.11（s，1H）6.97-7.11（m，4H）7.26（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：355（M+1）。
41B：実施例41
【０２１０】
41Aおよび35Oを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例41を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.83（t，J=7.25Hz，3H）1.27（t，J=7.25Hz，3H）2.21-2.33（m，1H）2.33-2.47（m，1H）3.39-3.51（m，1H）3.52-3.64（m，3H）3.67-3.69（m，4H）3.71（s，3H）3.83-3.94（m，1H）4.15-4.29（m，1H）5.41（s，1H）6.07（d，J=8.79Hz，1H）6.91-7.08（m，5H）7.19-7.27（m，2H）7.76（d，J=8.35Hz，1H）、LCMS：721（M+1）。
実施例４２
実施例41のジアステレオ異性体
(2R,3S)-エチル=1-((S)-2-(5-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１２８】
2009539873.tif 000130
【０２１１】
実施例41のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例42を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.89（t，J=7.25Hz，3H）1.25（t，J=7.47Hz，3H）2.04（dd，J=12.74、7.03Hz，1H）2.34-2.46（m，1H）3.35-3.53（m，3H）3.55-3.65（m，1H）3.69-3.80（m，5H）3.88（s，3H）4.33-4.44（m，1H）5.48（s，1H）5.98（d，J=8.35Hz，1H）6.95（t，J=10.77Hz，1H）7.02-7.08（m，1H）7.09-7.15（m，1H）7.26-7.33（m，2H）7.39（d，J=2.20Hz，1H）7.71-7.75（m，1H）7.78-7.82（m，1H）、LCMS：721（M+1）。
実施例４３
(2R,3S)-エチル=1-((R)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１２９】
2009539873.tif 000131
43A：2-(1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)酢酸
【化１３０】
2009539873.tif 000132
【０２１２】
5-アミノイソインドリン-1,3-ジオン、7Cおよびグリオキシル酸一水和物を使用し、1Aと同様の手法で、43Aを製造した。収率：17％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.87（s，3H）5.21（s，1H）6.90（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）6.99（d，J=1.76Hz，1H）7.06-7.12（m，2H）7.28（d，J=8.79Hz，1H）7.51（d，J=8.35Hz，1H）、LCMS：345（M+1）。
43B：実施例43
【０２１３】
43Aおよび35Oを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例43を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.84（t，J=7.25Hz，3H）1.22（t，J=7.47Hz，3H）2.22-2.35（m，1H）2.35-2.47（m，1H）3.38-3.54（m，2H）3.54-3.64（m，2H）3.67（s，3H）3.68-3.71（m，1H）3.72（s，3H）3.86-3.96（m，1H）4.19-4.28（m，1H）5.49（s，1H）6.09（d，J=8.35Hz，1H）6.90（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）6.95（d，J=8.35Hz，1H）6.98（d，J=1.76Hz，1H）7.02-7.10（m，3H）7.22（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.49（d，J=8.35Hz，1H）7.75（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：711（M+1）。
実施例４４
実施例43のジアステレオ異性体
(2R,3S)-エチル=1-((S)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１３１】
2009539873.tif 000133
【０２１４】
実施例43のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例44を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.89（t，J=7.03Hz，3H）1.22（t，J=7.25Hz，3H）2.05-2.15（m，1H）2.38-2.51（m，1H）3.35-3.52（m，3H）3.58-3.67（m，1H）3.71-3.77（m，2H）3.84（s，3H）3.88（s，3H）4.30-4.42（m，1H）5.55（s，1H）6.02（d，J=8.79Hz，1H）6.81（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.04-7.10（m，2H）7.11-7.19（m，1H）7.26（dd，J=8.13、1.98Hz，1H）7.39（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.45（d，J=8.35Hz，1H）7.77（d，J=8.35Hz，1H）7.83（d，J=2.20Hz，1H）、LCMS：711（M+1）。
実施例４５
(2R,3S)-1-((R)-2-(3-カルバモイル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１３２】
2009539873.tif 000134
【０２１５】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例39のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例45を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.25（t，J=7.25Hz，3H）2.22-2.33（m，1H）2.36-2.50（m，1H）2.85（d，J=7.91Hz，1H）3.36-3.48（m，J=14.61, 14.61、7.69Hz，1H）3.47-3.58（m，1H）3.69（s，3H）3.70（s，3H）3.85-3.94（m，1H）4.00-4.10（m，1H）5.31（s，1H）6.02（s，1H）6.78-6.85（m，1H）6.95-7.09（m，4H）7.13（dd，J=6.15、3.08Hz，1H）7.15-7.22（m，2H）7.80（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：675（M+1）。
実施例４６
(2R,3S)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１３３】
2009539873.tif 000135
【０２１６】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例41のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例46を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.29（t，J=7.47Hz，3H）2.20-2.34（m，1H）2.36-2.50（m，1H）2.84（d，J=7.91Hz，1H）3.41-3.52（m，1H）3.52-3.63（m，1H）3.71（s，6H）3.84-3.95（m，1H）3.97-4.12（m，1H）5.38（s，1H）6.02（s，1H）6.96（t，J=10.99Hz，1H）6.99-7.08（m，3H）7.12-7.18（m，2H）7.27（dd，J=9.67、7.47Hz，1H）7.80（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：693（M+1）。
実施例４７
(2R,3S)-1-((R)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１３４】
2009539873.tif 000136
【０２１７】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例43のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例47を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.25（t，J=7.25Hz，3H）2.24-2.37（m，J=6.59Hz，1H）2.36-2.54（m，1H）3.10-3.22（m，1H）3.42（dd，J=14.28、7.25Hz，1H）3.46-3.59（m，1H）3.71（s，6H）3.80-3.91（m，1H）4.02-4.16（m，1H）5.45（s，1H）6.04（s，1H）6.87（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.02-7.12（m，4H）7.17（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.22（s，1H）7.54（d，J=8.35Hz，1H）7.80（d，J=8.79Hz，1H）、LCMS：683（M+1）。
実施例４８
(2R,3S)-エチル=1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１３５】
2009539873.tif 000137
48A：(cis)-エチル=2-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩
【化１３６】
2009539873.tif 000138
【０２１８】
2-フルオロベンズアルデヒドおよびイソプロピルチオールから出発し、35A〜35Fの手法に従って、48Aを製造した。
48B：(2R,3S)-エチル=2-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレートおよび
48C：(2S,3R)-エチル=2-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１３７】
2009539873.tif 000139
【０２１９】
Chiralpak（登録商標）ASカラム（5cmb×50cm、20μ）を装着した分取用HPLCを使って、48Aのエナンチオマーを分離した。この分離は、0.1％ジエチルアミンを含む10％イソプロパノール/ヘプタンの定組成法を使って、50ml/分の流量で行った。第1ピークは48Bである：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.13（t，J=7.07Hz，3H）1.25（dd，J=6.82、4.04Hz，6H）2.11-2.39（m，2H）3.05-3.28（m，3H）3.48-3.63（m，1H）3.98-4.15（m，2H）5.12（d，J=7.83Hz，1H）7.47-7.58（m，1H）7.71-7.77（m，1H）7.77-7.84（m，1H）7.95（dd，J=8.08、1.26Hz，1H）。第2ピークは48Cに対応する：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.08-1.17（m，3H）1.20-1.30（m，6H）2.10-2.39（m，2H）3.01-3.27（m，3H）3.46-3.66（m，1H）3.97-4.14（m，2H）5.13（d，J=7.83Hz，1H）7.45-7.61（m，1H）7.69-7.79（m，1H）7.76-7.83（m，1H）7.95（dd，J=8.08、1.26Hz，1H）。
48D：実施例48
【０２２０】
48Bおよび1Aを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例48を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.09（t，J=7.20Hz，6H）1.38（d，J=7.07Hz，3H）2.09（dd，J=13.39、6.82Hz，1H）2.37-2.55（m，1H）2.85（d，J=7.83Hz，1H）3.31-3.43（m，1H）3.67-3.80（m，1H）3.82（s，3H）3.85（s，3H）4.03（q，J=7.07Hz，2H）4.34（t，J=9.22Hz，1H）5.46（s，1H）5.98（s，1H）6.81-6.91（m，1H）6.93-7.01（m，1H）7.03-7.10（m，2H）7.10-7.21（m，3H）7.41-7.49（m，1H）7.52-7.57（m，1H）7.59-7.70（m，1H）7.87（dd，J=7.96、1.14Hz，1H）、LC-MS 638（M+H）。
実施例４９
実施例48のジアステレオ異性体
(2R,3S)-エチル=1-((S)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１３８】
2009539873.tif 000140
【０２２１】
実施例48のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例49を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.07-1.17（m，3H）1.17-1.28（m，3H）1.39（d，J=6.82Hz，3H）2.09-2.36（m，2H）2.78-2.90（m，1H）3.68（s，3H）3.75-3.91（m，6H）3.95-4.09（m，1H）4.19（q，J=7.07Hz，2H）5.34（s，1H）6.00（d，J=1.77Hz，1H）6.66（d，J=7.07Hz，1H）6.83-6.93（m，2H）6.95-7.06（m，2H）7.16-7.26（m，3H）7.36-7.43（m，1H）7.44-7.52（m，1H）7.90（dd，J=7.83、1.26Hz，1H）、LC-MS 638（M+H）。
実施例５０
(2R,3S)-メチル=1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(イソプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１３９】
2009539873.tif 000141
50A：2-(イソプロピルチオ)-5-ニトロベンズアルデヒド
【化１４０】
2009539873.tif 000142
【０２２２】
DMF（20mL）中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド（5.8g、34.2mmol）および2-チオプロパン（3.5mL、37.7mmol）に、炭酸カリウム（5.2g、37.7mmol）を加えた。反応混合物を70℃で終夜撹拌した。粗反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、水（3×）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製を行うことにより、6.7gの黄色油状物50Aを得た。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.36（d，J=6.60Hz，6H）3.73-3.93（m，1H）7.77（d，J=9.05Hz，1H）8.36（dd，J=9.05、2.69Hz，1H）8.71（d，J=2.69Hz，1H）10.20（s，1H）。
50B：(E)-メチル=4-(2-(イソプロピルチオ)-5-ニトロベンジリデンアミノ)ブタノエート
【化１４１】
2009539873.tif 000143
【０２２３】
ジクロロメタン（200mL）中のアミノ酪酸メチルエステル（3.95g、25.7mmol）にトリエチルアミン（5.4mL、38.5mmol）を加え、次に50A（5.8g、25.7mmol）および4Åモレキュラーシーブ（5.0g）を加えた。反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過してモレキュラーシーブを除去し、溶媒を蒸発させることにより、12.0gの固形物50BをトリエチルアミンHCl塩と共に得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.37（t，J=6.24Hz，6H）1.93-2.11（m，2H）2.45（t，J=7.21Hz，2H）7.68（d，J=8.80Hz，1H）8.21（dd，J=8.80、2.69Hz，1H）8.61（d，J=2.69Hz，1H）8.79（d，J=1.47Hz，1H）。
50C：メチル=2-(2-(イソプロピルチオ)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１４２】
2009539873.tif 000144
【０２２４】
ジクロロメタン中の50B（12.0g、28.2mmol）およびトリエチルアミン（7.86mL、56.4mmol）に、-10℃で、塩化チタン（113mL、1Mジクロロメタン溶液）をアルゴン下で滴下した。反応を室温で4時間撹拌した後、飽和炭酸カリウムでクエンチした。その混合物をCelite（登録商標）越しに濾過し、水層をジクロロメタン（2×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、7.3gの粗ピロリジン50Cを得た。
50D：trans-1-tert-ブチル-3-メチル=2-(2-(イソプロピルチオ)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレートおよび
50E：cis-1-tert-ブチル-3-メチル=2-(2-(イソプロピルチオ)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１４３】
2009539873.tif 000145
【０２２５】
メタノール（100mL）中の粗製物50C（7.3g、22.5mmol）にトリエチルアミン（6.3mL、45mmol）を加え、次に二炭酸ジ-tert-ブチル（5.9g、27mmol）を加えた。反応を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣を酢酸エチルに再溶解した。その溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、4.3gの黄色半固形物50Dおよび50Eを得た。1H NMR分析により、およそ2：1のcis：trans比であることがわかる。EtOAc/ヘキサン類（1：3）での摩砕を繰り返す（3×）ことにより、50Dおよび50Eを95％の純度で分離した。集まった固形物は50Dであると同定され、濾液は50Eだった。50D：1H NMR（400MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 1.24（s，9H）1.33（d，J=6.60Hz，3H）1.36（d，J=6.60Hz，3H）2.08-2.19（m，2H）2.92（ddd、J=7.28、3.85、3.71Hz，1H）3.50-3.61（m，1H）3.67-3.73（m，4H）3.73-3.82（m，1H）5.35（d，J=3.30Hz，1H）7.65（d，J=8.79Hz，1H）7.85（d，J=2.20Hz，1H）8.07（dd，J=8.52、2.47Hz，1H）。50E：1H NMR（400MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 1.19（s，9H）1.34（d，J=6.60Hz，3H）1.39（d，J=6.60Hz，3H）2.17（q，J=6.96Hz，2H）3.17-3.24（s，3H）3.56-3.67（m，2H）3.69-3.77（m，1H）3.77-3.83（m，1H）5.45（d，J=8.25Hz，1H）7.60（d，J=8.79Hz，1H）7.81（d，J=2.20Hz，1H）7.98-8.05（m，1H）。
50F：cis-1-tert-ブチル=3-メチル=2-(2-(イソプロピルスルホニル)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１４４】
2009539873.tif 000146
【０２２６】
CH2Cl2（100mL）中の50E（5.5g、13mmol）にNaHCO3（3.28g、39mmol）およびMCPBA（純度75％、7.4g、32mmol）を加えた。その混合物を室温で4.0時間撹拌した。それを飽和NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、ヘキサン類中のCH2Cl2勾配を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、50F（5.7g、収率95％）を得た。1H NMR（500MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 1.18（d，J=6.60Hz，3H）1.27（s，9H）1.35（d，J=6.60Hz，3H）2.18（dd，J=17.86、6.87Hz，2H）3.17（s，3H）3.61-3.72（m，3H）3.83（m，1H）5.82（d，J=8.25Hz，1H）8.06（s，1H）8.13（d，J=8.79Hz，1H）8.23-8.31（m，1H）。
50G：cis-1-tert-ブチル=3-メチル=2-(5-アミノ-2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１４５】
2009539873.tif 000147
【０２２７】
10％パラジウム炭（1.3g）に、窒素気流下で、メタノール（150mL）およびTHF（50mL）中の50F（5.7g）を加えた。容器を窒素ガスでフラッシュおよび脱気し（3×）、水素ガスを含有する風船を導入した。反応を室温で4.0時間撹拌した。触媒をCelite（登録商標）越しに濾過し、メタノールで数回洗浄した。濾液および合わせた洗浄液を蒸発乾固することにより、5.5gの50Gを得た。1H NMR（400MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 1.10（d，J=6.60Hz，3H）1.21-1.30（m，12H）2.01-2.13（m，2H）3.20（s，3H）3.29-3.40（m，1H）3.44-3.53（m，1H）3.65（ddd、J=10.17、7.97、5.50Hz，1H）3.70-3.78（m，1H）5.64（d，J=8.25Hz，1H）6.46-6.55（m，2H）7.41（d，J=7.70Hz，1H）。
50H：(2R,3S)-1-tert-ブチル=3-メチル=2-(5-アミノ-2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１４６】
2009539873.tif 000148
【０２２８】
Chiralpak（登録商標）ADカラムを装着したセミ分取用HPLCを使ってcis異性体50Gのエナンチオマーを分離した。この分離は、0.1％ジエチルアミンを含む15％イソプロパノール/ヘプタンの定組成法を使って、15ml/分の流量で30分間、行った。第1ピークは50Hに対応する：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.06-1.53（m，15H）1.96-2.26（m，3H）3.19-3.31（m，3H）3.52-4.01（m，3H）5.69（d，J=8.07Hz，1H）6.41-6.67（m，2H）7.66（d，J=8.31Hz，1H）。
50I：(2R,3S)-メチル=2-(2-(イソプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレートHCl塩
【化１４７】
2009539873.tif 000149
【０２２９】
ピリジン（1mL）中の50H（0.09g、0.21mmol）に、0℃で、クロロギ酸メチル（32μL、0.42mmol）を加えた。室温で2.0時間撹拌した後、反応を1M HClでpH3〜4に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を酢酸エチル（1.5mL）に再溶解し、塩化水素（2mL、4Mジオキサン溶液）を加えた。反応を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、凍結乾燥器に置くことにより、0.11gの固形物50Iを得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.22-1.40（m，6H）2.43-2.60（m，1H）2.62-2.80（m，1H）3.42（s，3H）3.45-3.65（m，2H）3.67-3.77（m，1H）3.78（s，3H）3.83-3.96（m，1H）5.84（d，J=8.56Hz，1H）7.55-7.67（m，1H）7.81-7.90（m，1H）7.94（d，J=8.80Hz，1H）。
50J：実施例50
【０２３０】
1Aおよび50Iを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例50を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.13（d，J=6.57Hz，3H）1.39（d，J=7.07Hz，3H）2.17-2.43（m，2H）3.21（s，3H）3.54（q，J=7.41Hz，1H）3.62（s，3H）3.67（s，3H）3.79-3.83（m，3H）3.84-3.96（m，2H）4.05-4.19（m，1H）5.36（s，1H）6.02（d，J=8.34Hz，1H）6.81（s，1H）6.85-6.92（m，3H）6.95（d，J=1.77Hz，1H）7.09-7.41（m，4H）7.71（d，J=8.59Hz，1H）9.23（s，1H）、LC-MS 697（M+H）。
実施例５１
実施例50のジアステレオ異性体
(2R,3S)-メチル=1-((S)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(イソプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１４８】
2009539873.tif 000150
【０２３１】
実施例50のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例51を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.10（d，J=6.82Hz，3H）1.38（d，J=6.82Hz，3H）2.03（dd，J=12.51、7.20Hz，1H）2.31-2.41（m，1H）3.23（s，3H）3.40-3.51（m，1H）3.68-3.76（m，2H）3.77-3.82（m，9H）4.29-4.37（m，1H）5.93（d，J=8.59Hz，1H）6.80-6.85（m，1H）6.93-6.99（m，1H）7.00-7.05（m，1H）7.07-7.17（m，3H）7.23（d，J=1.77Hz，1H）7.55（td，J=9.22、2.02Hz，2H）7.73（d，J=8.59Hz，1H）9.54（s，1H）、LC-MS 697（M+H）。
実施例５２
(2R,3S)-1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１４９】
2009539873.tif 000151
【０２３２】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例48のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例52を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.16（d，J=6.82Hz，3H）1.42（d，J=6.82Hz，3H）2.16-2.38（m，2H）2.87（d，J=7.33Hz，1H）3.70（s，3H）3.81-3.92（m，5H）3.95-4.07（m，1H）5.35（s，1H）6.08（s，1H）6.65-6.72（m，1H）6.86-6.93（m，1H）6.95（d，J=1.77Hz，1H）6.98-7.09（m，2H）7.17-7.27（m，3H）7.38-7.46（m，1H）7.46-7.54（m，1H）7.93（dd，J=7.83、1.52Hz，1H）、LC-MS 610（M+H）。
実施例５３
(2R)-1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(イソプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１５０】
2009539873.tif 000152
【０２３３】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例50のメチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例53を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.06-1.19（m，3H）1.39（d，J=6.82Hz，3H）2.13-2.48（m，2H）2.75-2.90（m，1H）3.59-3.69（m，6H）3.81（s，3H）3.83-4.19（m，3H）5.24-5.41（m，1H）5.97-6.13（m，1H）6.77-7.02（m，5H）7.09-7.30（m，4H）7.60-7.81（m，1H）9.26（d，1H）、LC-MS 683（M+H）。
実施例５４
(2R,3S)-1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(イソプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１５１】
2009539873.tif 000153
【０２３４】
実施例53のHPLC精製中に実施例54が単一の異性体として単離された。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.14（d，J=6.57Hz，3H）1.39（d，J=7.07Hz，3H）2.12-2.53（m，2H）2.77-2.90（m，1H）3.66（d，J=2.53Hz，6H）3.76-3.94（m，5H）3.95-4.18（m，1H）5.28（s，1H）6.01（s，1H）6.73-7.01（m，4H）7.02-7.30（m，5H）7.75（d，J=8.59Hz，1H）9.37（s，1H）、LC-MS 683（M+H）。
実施例５５
(2R,3S)-1-((S)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(イソプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１５２】
2009539873.tif 000154
【０２３５】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例51のメチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例55を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.06-1.24（m，3H）1.40（t，J=7.58Hz，3H）2.06-2.59（m，2H）2.79-2.91（m，1H）3.31-3.52（m，2H）3.62-3.89（m，9H）4.28（t，J=9.35Hz，1H）5.26-5.49（m，1H）5.98（s，1H）6.78-7.16（m，5H）7.17-7.37（m，2H）7.52-7.67（m，2H）7.68-7.85（m，1H）9.30-9.72（m，1H）、LC-MS 683（M+H）。
実施例５６
3-((R)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-((R)-2-(5-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)ベンズアミド
【化１５３】
2009539873.tif 000155
【０２３６】
1Aおよび31Aを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例56を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.17（d，J=6.60Hz，3H）1.42（d，J=7.15Hz，3H）1.73（dd，J=12.64、5.50Hz，1H）1.91-2.21（m，2H）2.47（dd，J=13.19、7.70Hz，1H）2.97（s，6H）3.61（s，3H）3.63-3.74（m，1H）3.80-3.85（m，3H）3.87-3.99（m，1H）4.03-4.16（m，1H）5.37（s，1H）5.66（dd，J=8.25、4.95Hz，1H）6.79（s，1H）6.83-6.96（m，3H）7.02（d，J=8.25Hz，1H）7.17-7.28（m，3H）7.39（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.72（d，J=8.79Hz，1H）、LC-MS 652（M+H）。
実施例５７
実施例56のジアステレオ異性体
3-((S)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-((R)-2-(5-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)ベンズアミド
【化１５４】
2009539873.tif 000156
【０２３７】
実施例56のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例57を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.15（d，J=6.60Hz，3H）1.36-1.53（m，3H）1.67-2.43（m，4H）2.93-3.11（m，6H）3.52（d，J=9.89Hz，1H）3.64-3.93（m，7H）4.05-4.19（m，1H）5.38-5.47（m，1H）5.60（dd，J=8.24、4.40Hz，1H）6.90-7.09（m，4H）7.09-7.21（m，1H）7.21-7.47（m，3H）7.65-7.79（m，2H）、LC-MS 652（M+H）。
実施例５８
(2R,3S)-エチル=1-(2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１５５】
2009539873.tif 000157
58A：2-(シクロプロピルチオ)ベンゾニトリル
【化１５６】
2009539873.tif 000158
【０２３８】
-78℃の0.5Mシクロプロピルマグネシウムブロミド/THF溶液（150mL、75mmol）に、2,2'-ジチオ-ビス(ベンゾニトリル)（住友精化株式会社、6.4g、23.4mmol）を加えた。その混合物を-70〜-65℃で15分間撹拌してから、飽和NH4Cl（200mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。得られれた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0-30％酢酸エチル/ヘキサン類）で精製することにより、58A（4.0g、100％）を油状物として得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 0.74（ddd、J=6.70、4.83、4.72Hz，2H）1.10-1.16（m，2H）2.20-2.26（m，1H）7.16-7.21（m，1H）7.48-7.52（m，1H）7.55（d，J=7.91Hz，1H）7.62（d，J=7.91Hz，1H）。
58B：2-(シクロプロピルチオ)ベンズアルデヒド
【化１５７】
2009539873.tif 000159
【０２３９】
トルエン（30mL）中の58A（3.4g、19.4mmol）に、-78℃で、1.5M DIBAL/トルエン（18.1mL、27.2mmol）をゆっくり加えた。1.5時間撹拌した後、新たにDIBAL（3.8mL、5.7mmol）を追加し、さらに50分間撹拌した。TLCが58Aの完全な変換を示した。-78℃において反応を酢酸（28mL）および水（15mL）でクエンチした。室温で1.0時間撹拌した後、それをジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0-30％酢酸エチル/ヘキサン類）で精製することにより、58B（3.4g、95％）を油状物として得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 0.69-0.76（m，2H）1.10-1.17（m，2H）2.07-2.15（m，1H）7.27（t，J=7.47Hz，1H）7.49-7.56（m，1H）7.77（d，J=7.47Hz，2H）10.14（s，1H）。
58C：(E)-エチル=4-(2-(シクロプロピルチオ)ベンジリデンアミノ)ブタノエート
【化１５８】
2009539873.tif 000160
【０２４０】
CH2Cl2（50mL）中のアミノ酪酸エチルエステルHCl塩（2.56g、15.3mmol）に、4Åモレキュラーシーブ（1.3g）、Et3N（3.2mL、23mmol）および58B（2.72g、15.3mmol）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。固形物を濾過によって除去した後、濾液を濃縮することにより、イミン58CおよびトリエチルアミンHCl塩を含有する白色固形物を得た。トリエチルアミンHCl塩は、乾燥ジエチルエーテルで摩砕し濾過することによって、完全に除去することができた。しかし、塩の存在は次ステップの変換に影響を及ぼさなかった。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 0.65（ddd、J=6.37、4.83、4.61Hz，2H）0.99-1.06（m，2H）1.18（t，J=7.25Hz，3H）1.94-2.02（m，J=7.14、7.14、7.03、6.81Hz，2H）2.02-2.10（m，1H）2.36（t，J=7.47Hz，2H）3.60（t，J=6.15Hz，2H）4.06（q，J=7.18Hz，2H）7.13（t，J=7.47Hz，1H）7.27-7.34（m，1H）7.59（d，J=8.35Hz，1H）7.73（d，J=7.47Hz，1H）8.53（s，1H）。
58D：1-tert-ブチル=3-エチル=2-(2-(シクロプロピルチオ)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１５９】
2009539873.tif 000161
【０２４１】
CH2Cl2（100mL）中の58C（15mmol）に、-15℃で、Et3N（2.1mL、15mmol）を加え、次にTiCl4（1.0M CH2Cl2溶液、30mL、30mmol）を加えた。その混合物を-15℃から室温まで3.0時間にわたって撹拌してから、0℃において飽和K2CO3（100mL）でクエンチし、室温で1.0時間撹拌した。その混合物を湿Celite（登録商標）のパッド越しに濾過し、CH2Cl2（40mL×3）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。乾燥した有機層のごく一部を濃縮することにより、粗エチル=2-(2-(シクロプロピルチオ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレートを得た：1H NMRはcisおよびtrans異性体の混合物（比率は約1：1）を示した。LC-MS 292（M+H）。CH2Cl2中の上記エチル=2-(2-(シクロプロピルチオ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレートにEt3N（2.1mL、15mmol）および二炭酸ジ-tert-ブチル（1.0M THF溶液、15mL、15mmol）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌してから、0.5N HCl（50mL）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0-30％酢酸エチル/ヘキサン類）で精製することにより、58D（3.3g、56％）を油状物として得た。1H NMRはcisおよびtrans異性体の混合物（比率は1：1）を示した。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 0.66-0.75（m，2H）0.87（t，J=7.03Hz，3H）1.05-1.08（m，2H）1.14-1.16（s，9H）2.02-2.18（m，3H）3.43- 4.19（m，5H）7.06-7.13（m，2H）7.16-7.25（m，1H）7.51-7.60（m，1H）；LC-MS 292（M+H）。
58E：1-tert-ブチル=3-エチル=2-(2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１６０】
2009539873.tif 000162
【０２４２】
EtOH（25mL）中の58D（3.3g、8.43mmol）に、0℃で、Oxone（登録商標）(11.4g、18.6mmol）の水（60mL）溶液を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾過した。濾液を飽和NaHCO3で中和し、減圧下でEtOHを除去した。残渣をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮することにより、純度＞90％の粗58Eを得た。粗製物58Eの1H NMRはcisおよびtrans異性体の混合物（比率は約1：1）を示し、回転異性体の存在によって複雑になっていた。LC-MS 424（M+H）。
58F：cis-エチル=2-(2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレートおよび
58G：trans-エチル=2-(2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１６１】
2009539873.tif 000163
【０２４３】
C18 Lunaカラム（30×100mm、5μ）を装着した分取用HPLCで、58Eのcisおよびtransジアステレオマーを分離した。この分離は、直線的勾配（移動相A：10％アセトニトリル-90％水-0.1％TFA；移動相B：90％アセトニトリル-10％水-0.1％TFA；10分間で40→65％B、次に65％Bを2分間）を使って、40mL/分の流量で行った。4.0N HCl/ジオキサン溶液（50eq）によるcis異性体の処理後に、58FをHCl塩として得た。LC-MS 324（M+H)。4.0N HCl/ジオキサン溶液（50eq）によるtrans異性体の処理後に、58GをHCl塩として得た。LC-MS 324（M+H）。
58H：(2R,3S)-エチル=2-(2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレートおよび
58I：(2S,3R)-エチル=2-(2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１６２】
2009539873.tif 000164
【０２４４】
Chiralpak（登録商標）AS-Hカラム（250mm×20mm、5μ）を装着したセミ分取用HPLCを使って、ラセミcis 58Fのエナンチオマーを分離した。この分離は、0.1％ジエチルアミンを含む10％イソプロパノール/ヘプタンの定組成法を使って、15mL/分の流量で行った。第1ピークは58Hである：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.73（t，J=7.20Hz，3H）0.99-1.37（m，4H）2.09-2.23（m，1H）2.28-2.44（m，1H）2.80-2.94（m，1H）2.95-3.09（m，1H）3.37-3.75（m，4H）5.32（d，J=8.34Hz，1H）7.46-7.56（m，1H）7.59-7.72（m，2H）7.90-7.98（m，1H）。第2ピークは58Iである：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.73（t，J=7.07Hz，3H）0.99-1.37（m，4H）2.11-2.25（m，1H）2.30-2.45（m，1H）2.81-2.93（m，1H）2.97-3.15（m，1H）3.39-3.75（m，4H）5.38（d，J=8.34Hz，1H）7.44-7.58（m，1H）7.64（d，J=3.79Hz，2H）7.96（t，1H）。
58J：(2R,3R)-エチル=2-(2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレートおよび
58K：(2S,3S)-エチル=2-(2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１６３】
2009539873.tif 000165
【０２４５】
Chiralpak（登録商標）ASカラム（5cm×50cm、20μ）を装着した分取用HPLCを使って、ラセミtrans 58Gのエナンチオマーを分離した。この分離は、0.1％ジエチルアミンを含む10％イソプロパノール/ヘプタンの定組成法を使って、50mL/分の流量で行った。第1ピークは58Jである：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.02-1.37（m，7H）2.18-2.31（m，1H）2.31-2.50（m，1H）2.89-3.09（m，2H）3.15-3.29（m，2H）3.98-4.16（m，2H）5.38（d，J=7.83Hz，1H）7.48-7.60（m，1H）7.68-7.78（m，1H）7.78-7.86（m，1H）7.93（dd，J=7.83、1.26Hz，1H）。第2ピークは58Kである：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.01-1.33（m，7H）2.15-2.29（m，1H）2.30-2.43（m，1H）2.88-3.27（m，4H）4.00-4.14（m，2H）5.35（d，J=7.83Hz，1H）7.50-7.58（m，1H）7.70-7.78（m，1H）7.79-7.85（m，1H）7.92（dd，J=7.96、1.39Hz，1H）。
58L：実施例58
【０２４６】
1Aおよび58Hを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例58を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.55-0.87（m，3H）0.85-1.16（m，3H）1.27-1.48（m，1H）2.12-2.39（m，2H）3.04-3.21（m，1H）3.40-3.72（m，5H）3.74-3.91（m，5H）4.17-4.44（m，1H）5.32-5.47（m，1H）6.11-6.27（m，1H）6.42（d，J=7.83Hz，1H）6.75-7.06（m，3H）7.06-7.30（m，4H）7.31-7.55（m，2H）7.70-7.91（m，1H）、LC-MS 636（M+H）。
実施例５９
3-((R)-2-((R)-2-(5-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソエチルアミノ)ベンズアミド
【化１６４】
2009539873.tif 000166
【０２４７】
7Dおよび31Aを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例59を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.15（d，J=6.57Hz，3H）1.40（d，J=6.82Hz，3H）1.64-1.80（m，1H）1.92-2.20（m，2H）2.39-2.57（m，1H）2.97（s，6H）3.62-3.76（m，4H）3.81-3.95（m，1H）4.06-4.18（m，1H）5.38（s，1H）5.63（dd，J=8.08、5.05Hz，1H）6.78-6.89（m，2H）6.93-7.08（m，3H）7.09-7.22（m，3H）7.25（dd，J=8.72、2.15Hz，1H）7.69（d，J=8.84Hz，1H）、LC-MS 640（M+H）。
実施例６０
実施例59のジアステレオ異性体
3-((S)-2-((R)-2-(5-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソエチルアミノ)ベンズアミド
【化１６５】
2009539873.tif 000167
【０２４８】
実施例59のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例60を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.08-1.19（m，3H）1.32-1.51（m，3H）1.66-1.96（m，2H）2.08-2.23（m，1H）2.26-2.43（m，1H）2.93-3.10（m，6H）3.60-3.72（m，1H）3.70-3.81（m，J=6.82、6.82Hz，1H）3.81-3.89（m，3H）4.08-4.24（m，1H）5.42（s，1H）5.50-5.62（m，1H）6.78-6.92（m，1H）6.98-7.14（m，3H）7.15-7.26（m，3H）7.38（dd，J=8.72、2.15Hz，1H）7.64-7.77（m，2H）、LC-MS 640（M+H）。
実施例６１
(2R,3S)-1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１６６】
2009539873.tif 000168
【０２４９】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例58のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例61を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.89-1.57（m，4H）2.07-2.59（m，2H）2.85（d，J=2.53Hz，1H）2.96-3.13（m，1H）3.62-3.75（m，1H）3.78-3.92（m，6H）4.33-4.46（m，1H）5.48（s，1H）6.23（s，1H）6.78-6.88（m，J=7.83Hz，1H）6.92-7.01（m，1H）7.02-7.20（m，5H）7.39-7.48（m，1H）7.53-7.67（m，2H）7.81-7.87（m，1H）、LC-MS 608（M+H）。
実施例６２
実施例61のジアステレオ異性体
(2R,3S)-1-((S)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１６７】
2009539873.tif 000169
【０２５０】
実施例61のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例62を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.92-1.19（m，2H）1.24-1.36（m，1H）1.37-1.52（m，1H）2.17-2.38（m，2H）2.87（d，J=10.36Hz，1H）3.03-3.18（m，1H）3.68-3.82（m，3H）3.82-3.94（m，4H）3.96-4.14（m，J=7.07Hz，1H）5.32（s，1H）6.25（s，1H）6.67（d，J=7.83Hz，1H）6.79-6.87（m，1H）6.94-7.03（m，2H）7.04-7.26（m，4H）7.31-7.44（m，1H）7.43-7.55（m，1H）7.88（dd，J=7.83、1.26Hz，1H）、LC-MS 608（M+H）。
実施例６３
(2R,3S)-エチル=1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１６８】
2009539873.tif 000170
【０２５１】
7Dおよび58Hを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例63を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.70-0.87（m，3H）0.90-1.18（m，3H）1.35-1.48（m，1H）2.06（dd，J=12.76、7.20Hz，1H）2.34-2.48（m，1H）3.04-3.19（m，1H）3.44-3.59（m，2H）3.62-3.82（m，3H）3.88（s，3H）4.37-4.50（m，1H）5.44-5.52（m，1H）6.22（d，J=8.59Hz，1H）6.78-6.90（m，1H）7.01-7.11（m，1H）7.08-7.21（m，4H）7.27（dd，J=8.08、2.02Hz，1H）7.33-7.42（m，1H）7.41-7.47（m，1H）7.47-7.56（m，1H）、LC-MS 624（M+H）。
実施例６４
実施例63のジアステレオ異性体
(2R,3S)-エチル=1-((S)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１６９】
2009539873.tif 000171
【０２５２】
実施例63のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例64を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.71（t，J=7.20Hz，3H）0.89-1.17（m，3H）1.34-1.46（m，1H）2.19-2.36（m，2H）3.10-3.23（m，1H）3.30-3.40（m，1H）3.50-3.69（m，2H）3.75（s，3H）3.86（dd，J=10.23、7.20Hz，1H）4.20-4.36（m，1H）5.45（s，1H）6.22（d，J=8.59Hz，1H）6.43（d，J=7.07Hz，1H）6.79-6.87（m，1H）6.98-7.19（m，6H）7.20-7.27（m，1H）7.33-7.44（m，1H）7.80（dd，J=7.83、1.26Hz，1H）、LC-MS 624（M+H）。
実施例６５
(2R,3R)-1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(3-(イソプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１７０】
2009539873.tif 000172
65A：3-フルオロピコリンアルデヒド
【化１７１】
2009539873.tif 000173
【０２５３】
DABCO（8.8g、78.2mmol）の無水ジエチルエーテル（250mL）溶液に、-25℃で、n-BuLi（1.6Mヘキサン類溶液、49mL、78.2mmol）を加えた。その混合物を-25〜-10℃で45分間撹拌した後、-70℃に冷却した。上記溶液に3-フルオロピリジン（5.9mL、71mmol）を滴下した。反応を-70〜-60℃で1.5時間撹拌してから、DMF（11.0mL、2.0eq）を加えた。-70℃で1.0時間撹拌した後、水（150mL）を加え、室温まで温めた。層を分離し、水層を塩化メチレン（100mL×5）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、ヘキサン類中のEtOAc勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、5.4g（収率55〜60％）の65Aを得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 7.54-7.57（m，2H）8.61（d，J=2.20Hz，1H）10.20（s，1H）。
65B：3-(イソプロピルチオ)ピコリンアルデヒド
【化１７２】
2009539873.tif 000174
【０２５４】
DMF（50mL）中の65A（5.4g、43mmol）および2-チオプロパン（6.0mL、65mmol）に、炭酸カリウム（10.4g、75mmol）を加えた。反応混合物を60℃で4.0時間撹拌した。粗反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出し、水（3×）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ヘキサン類中のEtOAc勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製を行うことにより、5.7g（収率73％）の黄色固形物65Bを得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.42（d，J=6.59Hz，6H）3.49-3.59（m，1H）7.41（dd，J=8.35、4.39Hz，1H）7.76（d，J=8.35Hz，1H）8.54（d，J=3.08Hz，1H）10.21（s，1H）。
65C：(E)-エチル=4-((3-(イソプロピルチオ)ピリジン-2-イル)メチレンアミノ)ブタノエート
【化１７３】
2009539873.tif 000175
【０２５５】
ジクロロメタン（30mL）中のアミノ酪酸エチルエステル（1.68g、10mmol）にトリエチルアミン（2.1mL、15mmol）を加え、次に65B（1.82g、10mmol）および4Åモレキュラーシーブ（0.8g）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過してモレキュラーシーブを除去し、溶媒を蒸発させることにより、固形の65CをトリエチルアミンHCl塩と共に得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.18-1.24（t，J=7.32Hz，3H）1.28（d，J=6.59Hz，6H）2.04-2.13（m，2H）2.41（t，J=7.47Hz，2H）3.27-3.37（m，1H）3.73（t，J=5.93Hz，2H）4.09（q，J=7.32Hz，2H）7.21-7.27（m，1H）7.71-7.76（m，1H）8.53（d，J=3.08Hz，1H）8.83（s，1H）。
65D：trans-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(3-(イソプロピルチオ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレートおよび
65E：cis-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(3-(イソプロピルチオ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１７４】
2009539873.tif 000176
【０２５６】
CH2Cl2（100mL）中の65C（10mmol）に、-15℃で、Et3N（1.4mL、10mmol）を加えた後、TiCl4 (1.0M CH2Cl2溶液、20mL、20mmol）を加えた。その混合物を-15℃から室温まで3.0時間にわたって撹拌してから、0℃において飽和K2CO3（100mL）でクエンチし、室温で1.0時間撹拌した。塩化メチレンを減圧下で除去し、粗製物をEtOAcで希釈した。その混合物を湿Celite（登録商標）のパッド越しに濾過し、EtOAc（40mL×3）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。乾燥した有機層のごく一部を濃縮することにより、粗エチル=2-(3-(イソプロピルチオ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキシレートを得た：1H NMRはcisおよびtrans異性体の混合物（比率は約1：3）を示した。LC-MS 295（M+H）。THF（10mL）中の上記エチル=2-(3-(イソプロピルチオ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキシレートにEt3N（1.4mL）および二炭酸ジ-tert-ブチル（1.0M THF溶液、10mL、10mmol）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌してから、0.5N HCl（50mL）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中の酢酸エチル勾配）で精製することにより、主生成物trans 65D（1.8g、収率45％）および副生成物cis 65E（900mg、まだ65Dが混入しているもの、収率20％）を得た。65D：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 二つの回転異性体：1.07-1.16（m，6H）1.25（t，J=6.81Hz，3H）1.30および1.39（s，9H）2.12-2.20（m，1H）2.22-2.32（m，1H）2.93-3.04（m，1H）3.32-3.44（m，1H）3.60-3.70（m，1H）3.73-3.83（m，1H）4.17（q，J=7.18Hz，2H）5.61および5.75（d，J=3.95Hz，1H）7.11（dd，J=7.47、4.83Hz，1H）7.62（d，J=7.91Hz，1H）8.38（d，J=3.52Hz，1H）；LC-MS 395（M+H）。65E：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 二つの回転異性体：0.93（t，J=6.81Hz，3H）1.12-1.33（m，15H）2.48-2.58（m，1H）3.35-4.12（m，6H）5.67および5.88（d，J=7.91Hz，1H）7.08（dd，J=7.47、4.39Hz，1H）7.53-7.65（m，1H）8.36（d，J=3.08Hz，1H）。LC-MS 395（M+H）。
65F：trans-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(3-(イソプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１７５】
2009539873.tif 000177
【０２５７】
EtOH（25mL）中の65D（1.51g、3.83mmol）に、0℃で、水（25mL）中のOxone（登録商標）(3.53g、1.5eq）を加えた。その混合物を0℃から室温まで18時間にわたって撹拌した。それを飽和NaHCO3およびNa2S2O3でクエンチした。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、ヘキサン類中のEtOAc勾配を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、65F（1.51g、収率90％）を得た。1H NMR（400MHz，90℃，DMSO-d6）δppm 1.19および1.32（br s，18H）2.10（br s 1H）2.34（br s，1H）2.95（br s，1H）3.49および3.70（br s 3H）、4.12（br s，2H）、5.79（br s，1H）、7.57（br s，1H）、8.20（br s，1H）、8.81（br s，1H）。LS-MS 427（M+H）。
65G：trans-エチル=2-(3-(イソプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１７６】
2009539873.tif 000178
【０２５８】
EtOAc（15mL）中の65F（1.51g、3.53mmol）に、室温で、4.0N HCl/ジオキサン（15mL、60mmol）を加えた。その混合物を室温で8.0時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗製物を塩化メチレンに希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を塩化メチレン（80mL×3）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒の除去後に65G（1.1g、収率95％）を粘稠な油状物として得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.15（t，J=7.03Hz，3H）1.25（d，J=7.03Hz，3H）1.30（d，J=7.03Hz，3H）2.11-2.38（m，2H）3.00-3.12（m，1H）3.24-3.29（m，1H）3.36-3.47（m，1H）3.53-3.64（m，1H）4.02-4.14（m，2H）7.58（dd，J=7.91、4.83Hz，1H）8.32（dd，J=8.35、1.76Hz，1H）8.83-8.93（m，1H）；LC-MS 327（M+H）。
65H：(2R,3R)-エチル=2-(3-(イソプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキシレートおよび
65I：(2S,3S)-エチル=2-(3-(イソプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１７７】
2009539873.tif 000179
【０２５９】
Chiralpak（登録商標）ADカラム（5cm×50cm、20μ）を装着した分取用HPLCを使って65Gを分離した。この分離は、0.1％ジエチルアミンを含む15％イソプロパノール/ヘプタンの定組成法を使って、50mL/分の流量で行った。65H：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 0.80（t，J=7.20Hz，3H）1.24（d，J=6.82Hz，3H）1.32（d，J=6.82Hz，3H）2.04-2.19（m，1H）2.32-2.48（m，1H）2.91-3.06（m，1H）3.36-3.58（m，4H）3.66-3.80（m，1H）5.12（d，J=7.58Hz，1H）7.56（dd，J=7.96、4.67Hz，1H）8.31（dd，J=7.96、1.64Hz，1H）8.76（dd，J=4.67、1.64Hz，1H）；65I：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 0.81（t，J=7.07Hz，3H）1.18-1.30（m，3H）1.29-1.41（m，3H）2.05-2.20（m，1H）2.29-2.49（m，1H）2.90-3.07（m，1H）3.38-3.61（m，4H）3.65-3.86（m，1H）5.13（d，J=7.58Hz，1H）7.57（dd，J=8.08、4.80Hz，1H）8.32（dd，J=8.08、1.77Hz，1H）8.77（dd，J=4.80、1.77Hz，1H）。
65J：cis-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(3-(イソプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１７８】
2009539873.tif 000180
【０２６０】
EtOH（8mL）中の65E（0.45g、1.15mmol）に、0℃で、水（8mL）中のOxone（登録商標）(0.99g、1.6mmol、1.4eq）を加えた。その混合物を0℃から室温まで18時間にわたって撹拌した。それを飽和NaHCO3およびNa2S2O3でクエンチした。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、ヘキサン類中のEtOAc勾配を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、65J（0.44g、収率81％）を得た。1H NMR（400MHz，90℃，DMSO-d6）δppm 0.88（t，J=7.15Hz，3H）1.13-1.17（m，3H）1.19-1.27（m，9H）1.34（d，J=7.15Hz，3H）2.10（dd，J=7.42、4.67Hz，1H）2.39（br s，1H）3.45-3.56（m，2H）3.59-3.69（m，1H）3.70-3.80（m，3H）5.86（d，J=8.25Hz，1H）7.50（dd，J=7.97、4.67Hz，1H）8.15（d，J=7.70Hz，1H）8.76（d，J=4.40Hz，1H）、LC-MS 427（M+H）。
65K：cis-エチル=2-(3-(イソプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩
【化１７９】
2009539873.tif 000181
【０２６１】
EtOAc（5mL）中の65J（0.38g、0.89mmol）に、室温で、4.0N HCl/ジオキサン（5mL、20mmol）を加えた。その混合物を室温で8.0時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗製物を塩化メチレンに希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を塩化メチレン（80mL×3）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、65K（0.28g、収率95％）を粘稠な油状物として得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.15（t，J=7.03Hz，3H）1.23-1.27（d，J=7.03Hz，3H）1.30（d，J=7.03Hz，3H）2.21-2.27（m，2H）3.07（ddd、J=11.10、7.47、7.36Hz，1H）3.41（ddd、J=9.34、7.25、7.14Hz，1H）3.54-3.63（m，1H）4.03-4.12（m，2H）5.14（d，J=7.03Hz，1H）7.58（dd，J=7.91、4.83Hz，1H）8.32（dd，J=8.35、1.76Hz，1H）8.86-8.91（m，1H）、LC-MS 327（M+H）。
65L：(2R,3S)-エチル=2-(3-(イソプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキシレートおよび
65M：(2S,3R)-エチル=2-(3-(イソプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１８０】
2009539873.tif 000182
【０２６２】
Chiralpak（登録商標）ASカラム（5cm×50cm、20μ）を装着した分取用HPLCを使って65Kを分離した。この分離は、0.1％ジエチルアミンを含む10％イソプロパノール/ヘプタンの定組成法を使って、50mL/分の流量で行った。65L：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.15（t，J=7.20Hz，3H）1.27（dd，J=15.66、6.82Hz，6H）2.10-2.36（m，2H）3.02-3.13（m，1H）3.25-3.35（m，1H）3.37-3.47（m，1H）3.53-3.64（m，1H）4.01-4.13（m，2H）5.16（d，J=7.07Hz，1H）7.57（dd，J=8.08、4.55Hz，1H）8.27-8.36（m，1H）8.87（dd，J=4.80、1.77Hz，1H）；65M：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.15（t，J=7.07Hz，3H）1.27（dd，J=15.66、6.82Hz，6H）2.11-2.41（m，2H）2.98-3.13（m，1H）3.24-3.35（m，1H）3.35-3.48（m，1H）3.52-3.66（m，1H）3.97-4.17（m，2H）5.16（d，J=7.07Hz，1H）7.57（dd，J=7.96、4.67Hz，1H）8.31（dd，J=7.96、1.64Hz，1H）8.87（dd，J=4.80、1.52Hz，1H）。
65N：(2R,3R)-エチル=1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(3-(イソプロピルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１８１】
2009539873.tif 000183
【０２６３】
7Dおよび65Hを使用し、一般カップリング条件に従って、65Nを製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.89（t，J=7.20Hz，3H）1.12（d，J=6.57Hz，3H）1.41（d，J=7.07Hz，3H）2.12-2.33（m，1H）2.37-2.62（m，J=8.59Hz，1H）3.43-3.67（m，2H）3.70（s，3H）3.72-3.88（m，2H）3.91-4.11（m，2H）5.37（s，1H）6.03-6.14（m，1H）6.80-6.94（m，2H）6.94-7.08（m，2H）7.11-7.23（m，3H）7.42（dd，J=7.96、4.67Hz，1H）8.15（dd，J=7.96、1.64Hz，1H）8.43（dd，J=4.80、1.52Hz，1H）、LC-MS 627（M+H）。
65O：実施例65
【０２６４】
MeOH/H2O中のNaOHを使って65Nのエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例65を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.16（d，J=6.57Hz，3H）1.42（d，J=6.82Hz，3H）2.19-2.34（m，J=7.58Hz，1H）2.52（dd，J=13.14、8.34Hz，1H）2.90-3.00（m，1H）3.73（s，3H）3.75-3.84（m，1H）3.94-4.12（m，2H）5.35（s，1H）6.06（d，J=2.02Hz，1H）6.79-6.87（m，1H）6.89-6.99（m，1H）6.99-7.25（m，5H）7.47（dd，J=8.08、4.80Hz，1H）8.21（dd，J=7.96、1.64Hz，1H）8.50（dd，J=4.80、1.52Hz，1H）、LC-MS 599（M+H）。
実施例６６
(2R,3S)-1-((R)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１８２】
2009539873.tif 000184
【０２６５】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例63のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例66を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.97-1.07（m，1H）1.08-1.20（m，1H）1.24-1.36（m，1H）1.38-1.52（m，1H）2.19-2.38（m，2H）2.85-2.93（m，1H）3.06-3.16（m，1H）3.34-3.38（m，1H）3.78（s，3H）4.00-4.14（m，1H）5.38（s，1H）6.26（s，1H）6.70（d，J=7.07Hz，1H）6.79-6.87（m，1H）7.02-7.26（m，6H）7.31-7.55（m，2H）7.88（dd，J=7.83、1.26Hz，1H）、LC-MS 596（M+H）。
実施例６７
(2R,3S)-エチル=1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(5-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(エチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１８３】
2009539873.tif 000185
67A：(2R,3S)-エチル=2-(5-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(エチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩
【化１８４】
2009539873.tif 000186
【０２６６】
35K、ホスゲンおよびジメチルアミンを使用し、31Aと同様の手法で、67Aを製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.84-0.93（m，3H）1.24-1.39（m，3H）2.45-2.59（m，1H）2.64-2.78（m，1H）3.01-3.11（m，6H）3.32-3.41（m，2H）3.47-3.61（m，1H）3.67-3.81（m，1H）3.81-3.96（m，3H）5.89（dd，J=8.59、2.53Hz，1H）7.46-7.57（m，1H）7.89（t，J=2.27Hz，1H）7.92-8.01（m，1H）、LC-MS 398（M+H）。
67B：実施例67
【０２６７】
27Aおよび67Aを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例67を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.84（t，J=7.07Hz，3H）1.20-1.36（m，6H）2.19-2.34（m，1H）2.35-2.51（m，1H）2.93-3.03（m，6H）3.15-3.26（m，1H）3.38-3.49（m，1H）3.49-3.63（m，2H）3.64-3.79（m，4H）3.81-3.97（m，1H）4.11-4.27（m，1H）5.40-5.49（m，1H）6.04-6.12（m，1H）6.68（d，J=2.02Hz，1H）6.91-7.09（m，4H）7.08-7.20（m，1H）7.23-7.36（m，1H）7.44（dd，J=8.72、2.15Hz，1H）7.75（d，1H）。LC-MS 716（M+H）。
実施例６８
実施例67のジアステレオ異性体
(2R,3S)-エチル=1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(5-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(エチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１８５】
2009539873.tif 000187
【０２６８】
実施例67のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例68を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.88（t，J=7.07Hz，3H）1.24（t，J=7.45Hz，3H）1.98-2.11（m，1H）2.33-2.51（m，1H）2.99-3.03（m，6H）3.36-3.51（m，3H）3.60（dd，J=10.74、7.20Hz，1H）3.65-3.79（m，2H）3.85（s，3H）4.27-4.39（m，1H）5.49（s，1H）5.99（d，J=8.59Hz，1H）6.96（dd，J=11.24、8.46Hz，1H）7.02-7.15（m，3H）7.22-7.29（m，1H）7.32（dd，J=8.46、1.89Hz，1H）7.48-7.60（m，2H）7.74（d，J=8.84Hz，1H）、LC-MS 716（M+H）。
実施例６９
(2R,3R)-エチル=1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１８６】
2009539873.tif 000188
【０２６９】
35Mおよび27Aを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例69を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.17-1.31（m，6H）2.17-2.32（m，1H）2.31-2.48（m，1H）2.79-2.93（m，1H）3.36-3.62（m，2H）3.69（d，J=3.03Hz，6H）3.84（t，J=9.09Hz，1H）4.02-4.14（m，1H）4.17（q，J=7.07Hz，2H）5.42（s，1H）5.97（d，J=2.02Hz，1H）6.93-7.07（m，4H）7.10-7.20（m，3H）7.27（dd，J=8.21、1.89Hz，1H）7.72-7.83（m，1H）9.48（s，1H）、LC-MS 703（M+H）。
実施例７０
実施例69のジアステレオ異性体
(2R,3R)-エチル=1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１８７】
2009539873.tif 000189
【０２７０】
実施例69のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例70を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.05-1.14（m，3H）1.19-1.28（m，3H）2.04-2.18（m，1H）2.45-2.58（m，1H）2.84（d，J=7.83Hz，1H）3.33-3.50（m，2H）3.70-3.79（m，4H）3.88-3.93（m，3H）3.97-4.08（m，2H）4.33（t，J=9.73Hz，1H）5.54（d，J=2.02Hz，1H）5.94（s，1H）6.93-7.03（m，1H）7.07-7.12（m，2H）7.13-7.19（m，1H）7.25（d，J=1.77Hz，1H）7.38（dd，J=8.34、2.27Hz，1H）7.43（d，J=2.27Hz，1H）7.69-7.77（m，1H）7.80-7.86（m，1H）9.46（s，1H）、LC-MS 703（M+H）。
実施例７１
(2R,3S)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(5-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(エチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１８８】
2009539873.tif 000190
【０２７１】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例67のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例71を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.28（t，J=7.33Hz，3H）2.19-2.32（m，1H）2.38-2.56（m，1H）2.82-2.93（m，1H）2.93-3.04（m，6H）3.38-3.59（m，2H）3.67-3.74（m，3H）3.91（d，J=6.06Hz，1H）3.96-4.10（m，1H）5.41（s，1H）6.02（s，1H）6.88（d，J=2.02Hz，1H）6.93-7.10（m，4H）7.11-7.21（m，1H）7.28（d，J=8.84Hz，2H）7.78（d，J=8.84Hz，1H）、LC-MS 688（M+）。
実施例７２
(2R,3S)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(5-(3,3-ジメチルウレイド)-2-(エチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１８９】
2009539873.tif 000191
【０２７２】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例68のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例72を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.18-1.38（m，3H）2.15（dd，J=13.52、6.69Hz，1H）2.48-2.65（m，1H）2.77-2.90（m，1H）2.96-3.09（m，6H）3.35-3.54（m，2H）3.72（s，1H）3.89（s，3H）4.28（t，J=9.47Hz，1H）5.53（s，1H）5.98（s，1H）6.91-7.19（m，4H）7.18-7.27（m，1H）7.29-7.43（m，1H）7.48-7.62（m，2H）7.80（d，J=8.59Hz，1H）、LC-MS 688（M+）。
実施例７３
(2R,3R)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１９０】
2009539873.tif 000192
【０２７３】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例69のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例73を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.19-1.37（m，3H）2.19-2.51（m，2H）2.85（s，1H）3.37-3.63（m，3H）3.66-3.74（m，6H）3.82-3.95（m，1H）3.97-4.14（m，1H）5.41（s，1H）6.03（s，1H）6.94-7.09（m，4H）7.10-7.21（m，3H）7.27（dd，J=8.21、2.15Hz，1H）7.79（d，J=9.09Hz，1H）9.47（s，1H）、LC-MS 675（M+H）。
実施例７４
(2R,3R)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１９１】
2009539873.tif 000193
【０２７４】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例70のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例74を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.16-1.37（m，3H）2.05-2.60（m，2H）2.84（s，1H）3.34-3.50（m，2H）3.65-3.79（m，5H）3.89（s，3H）4.33（t，J=8.97Hz，1H）5.55（s，1H）5.97（s，1H）6.93-7.17（m，4H）7.19-7.28（m，1H）7.34-7.48（m，2H）7.66-7.90（m，2H）9.46（s，1H）、LC-MS 675（M+H）。
実施例７５
(2S,3S)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１９２】
2009539873.tif 000194
75A：(2S,3S)-エチル=1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(エチルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１９３】
2009539873.tif 000195
【０２７５】
27Aおよび35Nを使用し、一般カップリング条件に従って、75Aを製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.16-1.33（m，6H）2.19-2.34（m，1H）2.33-2.50（m，1H）2.87（dd，J=4.80、2.78Hz，1H）3.38-3.62（m，2H）3.65-3.77（m，6H）3.78-3.92（m，1H）4.10（d，J=8.34Hz，1H）4.19（q，J=7.07Hz，2H）5.44（s，1H）5.99（d，J=2.02Hz，1H）6.92-7.10（m，4H）7.11-7.22（m，3H）7.28（dd，J=8.21、1.89Hz，1H）7.69-7.91（m，1H）9.49（s，1H）、LC-MS 703（M+H）。
75B：実施例75
【０２７６】
MeOH/H2O中のNaOHを使ってエチルエステル75Aを室温で加水分解することにより、実施例75を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.17-1.34（m，3H）2.16-2.32（m，1H）2.32-2.53（m，1H）2.78-2.92（m，1H）3.35-3.58（m，2H）3.68（s，6H）3.80-3.97（m，1H）3.95-4.11（m，1H）5.39（s，1H）6.01（s，1H）6.92-7.07（m，4H）7.09-7.18（m，3H）7.26（dd，J=8.34、2.02Hz，1H）7.77（d，J=9.09Hz，1H）9.46（s，1H）、LC-MS 675（M+H）。
実施例７６
(2R,3S)-エチル=1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１９４】
2009539873.tif 000196
76A：2-(シクロプロピルチオ)-5-ニトロベンズアルデヒド
【化１９５】
2009539873.tif 000197
【０２７７】
新しく調製したTHF/ジエチルエーテル中のシクロプロピルチオール（J. Am. Chem. Soc. 1992, 114(9), 3497）を、DMF（20mL）中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド（3.4g、20mmol、1.0eq）およびK2CO3（4.83g、35mmol）に加えた。その混合物を45℃で1.0時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。それをEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をEtOAc/ヘキサン類（70/120）で摩砕した。固形物を集めることにより、76A（3.2g）を得た。濾液を濃縮し、再び摩砕することにより、76Aの第2クロップを得た（0.5g、総収率85％）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 0.74-0.83（m，2H）1.20-1.28（m，2H）2.13-2.19（m，1H）7.95（d，J=9.23Hz，1H）8.33（dd，J=8.79、2.64Hz，1H）8.62（d，J=2.64Hz，1H）10.15（s，1H）。
76B：(E)-エチル=4-(2-(シクロプロピルチオ)-5-ニトロベンジリデンアミノ)ブタノエート
【化１９６】
2009539873.tif 000198
【０２７８】
ジクロロメタン（120mL）中のアミノ酪酸エチルエステル（5.26g、31.3mmol）にトリエチルアミン（6.0mL、43mmol）を加え、次に76A（7.0g、23.4mmol）および4Åモレキュラーシーブ（5.0g）を加えた。反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過してモレキュラーシーブを除去し、溶媒を蒸発させることにより、固形の76BをトリエチルアミンHCl塩と共に得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.18（m，5H）1.94-2.04（m，2H）2.07-2.16（m，1H）2.38（t，J=7.25Hz，2H）3.64（t，J=6.59Hz，2H）4.07（q，J=7.32Hz，2H）7.76（d，J=8.79Hz，1H）8.11（dd，J=9.01、2.42Hz，1H）8.45（s，1H）8.49（d，J=2.64Hz，1H）。
76C：エチル=2-(2-(シクロプロピルチオ)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化１９７】
2009539873.tif 000199
【０２７９】
CH2Cl2（150mL）中の76B（約31mmol）に、-15℃で、Et3N（5.94mL、43mmol）を加え、次にTiCl4（1.0M CH2Cl2溶液、37.2mL、37.2mmol）を加えた。その混合物を-15℃から室温まで3.0時間にわたって撹拌してから、0℃において飽和K2CO3（200mL）でクエンチし、室温で1.0時間撹拌した。CH2Cl2を減圧下で除去し、粗製物にEtOAcを加えた（濾過をしやすくするため）。その混合物を湿Celite（登録商標）のパッド越しに濾過し、EtOAc（100mL×3）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ヘキサン類中のCH2Cl2勾配を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、76C（3.77g、収率56％）を得ると共に、76A（2.8g）を回収した。LC-MSはcisおよびtrans異性体の混合物（比率は約1：1）を示した。LC-MS 337（M+H）。
76D：trans-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(2-(シクロプロピルチオ)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレートおよび
76E：cis-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(2-(シクロプロピルチオ)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１９８】
2009539873.tif 000200
【０２８０】
THF（10mL）中の76C（3.77g、11.2mmol）にEt3N（1.95mL、14mmol）および二炭酸ジ-tert-ブチル（1.0M THF溶液、14mL、14mmol）を加えた。その混合物を室温で3.0時間撹拌してから、0.5N HCl（50mL）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をまずEtOAc/ヘキサン類（50/125）で摩砕し、沈殿物を濾過によって集め、EtOAc/ヘキサン類（50/125）で洗浄することにより、trans 76D（1.35g）を得た。濾液を濃縮し、ヘキサン中のEtOAc勾配を用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製することにより、主としてcis異性体76Eを得た。このcis異性体にEtOAc/ヘキサンの混合物（1：3）を加え、沈殿物を集め、同じEtOAc/ヘキサン類の混合物（1：3）で洗浄することにより、trans 76D（0.4g）の第2クロップを得た。濾液を濃縮することにより、濃縮されたcis異性体76E（2.95g、純度＞92％）を得た。76D：1H NMR（500MHz，DMSO-d6，25℃）δppm 0.55-0.68 (Br、m, 2H）1.06（s，5H）1.14-1.25（m，6H）1.38（s，4H）2.05-2.17（m，2H）2.38 (br,s, 1H）3.45 (br,s, 1H）3.67 (Br、s, 1H）4.11（d，J=6.05Hz，2H）5.10（d，J=13.19Hz，1H）7.76-7.88（m，2H）8.16（d，J=8.79Hz，1H）、1H NMR（400MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 0.62-0.69（m，2H）1.17-1.28（m，13H）2.08-2.19（m，2H）2.38（d，J=4.40Hz，1H）2.91（s，1H）3.49-3.58（m，1H）3.63-3.72（m，1H）4.15（q，J=6.78Hz，2H）5.17（d，J=2.75Hz，1H）7.84（s，1H）7.87（d，J=8.79Hz，1H）8.06-8.14（m，1H）、LC-MS 337（M-Boc)；76E：1H NMR（400MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 0.64（s，1H）0.67（d，J=2.75Hz，1H）0.86（t，J=6.87Hz，3H）1.14-1.24（m，11H）2.18（td，J=13.33、6.87Hz，2H）2.37（d，J=3.30Hz，1H）3.53-3.64（m，3H）3.67-3.73（m，1H）3.75-3.79（m，1H）5.26（d，J=8.79Hz，1H）7.76-7.85（m，2H）8.08（d，J=8.79Hz，1H）、), LC-MS 337（M-Boc）。
76F：trans-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化１９９】
2009539873.tif 000201
【０２８１】
CH2Cl2（60mL）中の76D（1.64g、3.76mmol）にNaHCO3（0.95g、11.3mmol）およびMCPBA（純度75％、2.14g、9.28mmol）を加えた。その混合物を室温で5.0時間撹拌した。それを飽和NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、ヘキサン類中のCH2Cl2勾配を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、76F（1.65g、収率95％）を得た。1H NMR（400MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 1.09-1.13（m，1H）1.16-1.24（m，5H）1.25-1.35（m，8H）2.06（d，J=7.15Hz，1H）2.20-2.31（m，1H）3.42-3.51（m，1H）3.74-3.81（m，1H）4.14（q，J=6.96Hz，2H）5.92（s，1H）8.08（d，J=2.20Hz，1H）8.19（d，J=8.79Hz，1H）8.24-8.31（m，1H）、LC-MS 413（M-tert-ブチル）。
76G：cis-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-ニトロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化２００】
2009539873.tif 000202
【０２８２】
CH2Cl2（40mL）中の76E（2.9g、6.65mmol）にNaHCO3（1.68g、20mmol）およびMCPBA（純度75％、3.83g、16.6mmol）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。それを飽和NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、ヘキサン類中のCH2Cl2勾配を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、76G（2.87g、収率95％）を得た。1H NMR（400MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 0.83（t，J=6.87Hz，3H）1.14-1.22（m，11H）1.28-1.37（m，2H）2.13-2.24（m，2H）2.99-3.06（m，1H）3.60-3.69（m，3H）3.71-3.74（m，1H）3.79-3.87（m，1H）5.95（d，J=8.25Hz，1H）8.07（d，J=2.20Hz，1H）8.15（d，J=8.79Hz，1H）8.27（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）。LC-MS 413（M-tert-ブチル）。
76H：trans-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(5-アミノ-2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化２０１】
2009539873.tif 000203
【０２８３】
メタノール（40mL）およびTHF（20mL）中の76F（1.6g）に10％Pd/C（500mg）を加えた。水素風船を使ってその混合物を2.0時間水素化した。Pd/Cを濾過によって除去し、濾液を濃縮することにより、76H（1.54g、収率95％）を得た。1H NMR（400MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 0.86-0.97（m，2H）0.98-1.06（m，3H）1.13-1.24（m，4H）1.30（s，9H）1.98（dd，J=12.09、8.24Hz，1H）2.16（d，J=11.54Hz，1H）2.68（s，1H）2.83（d，J=7.15Hz，1H）3.42（d，J=7.15Hz，1H）3.61-3.71（m，1H）4.11（q，J=7.15Hz，2H）5.74（s，1H）6.50-6.57（m，2H）7.47（d，J=9.34Hz，1H）、LC-MS 439（M+H）。
76I：cis-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(5-アミノ-2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化２０２】
2009539873.tif 000204
【０２８４】
メタノール（60mL）中の76G（2.9g）に10％Pd/C（990mg）を加えた。水素風船を使ってその混合物を2.0時間水素化した。Pd/Cを濾過によって除去し、濾液を濃縮することにより、76I（2.54g、収率95％）を得た。1H NMR（400MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 0.83-0.93（m，5H）0.95-1.04（m，2H）1.13-1.24（m，11H）2.02-2.07（m，1H）2.09-2.16（m，1H）2.73-2.79（m，1H）3.48-3.56（m，1H）3.63-3.74（m，4H）5.79（d，J=7.70Hz，1H）6.48-6.54（m，2H）7.40（d，J=8.79Hz，1H）、LC-MS 439（M+H）。
76J：(2R,3R)-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(5-アミノ-2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレートおよび
76K：(2S,3S)-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(5-アミノ-2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化２０３】
2009539873.tif 000205
【０２８５】
Chiralpak（登録商標）ADカラム（25cm×3cm、10μ）を装着したBerger SFCによって76Hのエナンチオマーを分離した。この分離は、CO2/MeOH/DEA：90/10/0.1の定組成法を使用し、35℃において、65mL/分の流量で行った。76J：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.77-1.13（m，4H）1.17-1.34（m，9H）1.42（s，3H）1.90-2.10（m，1H）2.09-2.38（m，1H）2.47-2.73（m，1H）2.74-3.07（m，1H）3.35-3.58（m，1H）3.73（d，J=8.08Hz，1H）4.02-4.26（m，2H）5.73（d，J=35.87Hz，1H）6.39-6.70（m，2H）7.36-7.65（m，1H）；76K：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.72-1.11（m，3H）1.11-1.36（m，10H）1.41（d，J=3.28Hz，3H）1.86-2.09（m，1H）2.22（d，J=11.62Hz，1H）2.50-3.02（m，2H）3.34-3.53（m，1H）3.73（s，1H）4.13（d，J=6.57Hz，2H）5.72（d，J=36.38Hz，1H）6.43-6.71（m，2H）7.41-7.58（m，1H）。
76L：(2R,3S)-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(5-アミノ-2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレートおよび
76M：(2S,3R)-1-tert-ブチル=3-エチル=2-(5-アミノ-2-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
【化２０４】
2009539873.tif 000206
【０２８６】
Chiralpak（登録商標）ADカラム（5cm×50cm、20μ）を装着した分取用HPLCを使って、76Iのエナンチオマーを分離した。この分離は、0.1％ジエチルアミンを含む10％MeOH-EtOH/ヘプタンの定組成法を使って、50mL/分の流量で行った。76L：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.79-0.99（m，4H）1.00-1.56（m，12H）1.96-2.33（m，2H）2.60-2.85（m，1H）3.54-3.83（m，4H）3.82-4.00（m，1H）5.83（s，1H）6.45-6.68（m，2H）7.51（d，J=8.59Hz，1H）；76M：1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.79-1.01（m，4H）1.00-1.57（m，12H）2.03-2.36（m，2H）2.61-2.88（m，1H）3.50-3.82（m，4H）3.82-3.96（m，1H）5.83（s，1H）6.45-6.67（m，2H）7.50（d，J=8.34Hz，1H）。
76N：(2R,3S)-エチル=2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩
【化２０５】
2009539873.tif 000207
【０２８７】
76Lおよびクロロギ酸メチルを使用し、1Gと同様の手法で、76Nを製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.84（t，J=7.20Hz，3H）1.05-1.37（m，4H）2.46-2.61（m，1H）2.65-2.78（m，1H）2.84-2.96（m，1H）3.50-3.61（m，1H）3.66-3.76（m，1H）3.79（s，3H）3.81-3.98（m，3H）5.99（d，J=8.59Hz，1H）7.53（dd，J=8.84、2.02Hz，1H）7.89（d，J=2.27Hz，1H）7.95（d，J=8.59Hz，1H）、LC-MS 397（M+H）。
76O：(2R,3S)-エチル=2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-(3,3-ジメチルウレイド)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩
【化２０６】
2009539873.tif 000208
【０２８８】
76L、ホスゲンおよびジメチルアミンから出発し、31Aと同様の手法で、76Oを製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.84（t，J=7.07Hz，3H）1.07-1.17（m，2H）1.21-1.28（m，2H）2.43-2.56（m，1H）2.63-2.75（m，1H）2.91-3.02（m，1H）3.02-3.08（m，6H）3.50-3.63（m，1H）3.68-3.81（m，1H）3.80-3.94（m，3H）5.96（d，J=8.59Hz，1H）7.55（dd，J=8.72、2.15Hz，1H）7.83（d，J=2.02Hz，1H）7.89（d，J=8.84Hz，1H）、LC-MS 410（M+H）。
76P：(2R,3R)-エチル=2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩
【化２０７】
2009539873.tif 000209
【０２８９】
76Jおよびクロロギ酸メチルを使用し、1Gと同様の手法で、76Pを製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.96-1.19（m，3H）1.17-1.28（m，3H）1.36-1.53（m，1H）2.34-2.55（m，1H）2.64-2.83（m，1H）2.87-3.06（m，1H）3.40-3.64（m，3H）3.74-3.90（m，3H）4.08-4.30（m，2H）5.86（d，J=8.34Hz，1H）7.62（dd，J=8.84、2.02Hz，1H）7.95（d，J=8.84Hz，1H）8.09（d，J=2.02Hz，1H）
【０２９０】
76Q：実施例76
27Aおよび76Nを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例76を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.84（t，3H）0.98-1.09（m，2H）1.07-1.18（m，1H）1.35-1.47（m，1H）2.20-2.48（m，2H）3.18-3.27（m，1H）3.51-3.64（m，2H）3.64-3.79（m，7H）3.81-3.99（m，1H）4.15-4.31（m，1H）5.46（s，1H）6.27（d，J=8.59Hz，1H）6.93-7.08（m，5H）7.08-7.16（m，1H）7.19（dd，J=8.72、2.15Hz，1H）7.30（dd，J=8.34、2.02Hz，1H）7.67（d，J=8.84Hz，1H）9.29（s，1H）；LC-MS 715 M +H）。
実施例７７
実施例76のジアステレオ異性体
(2R,3S)-エチル=1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化２０８】
2009539873.tif 000210
【０２９１】
実施例76のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例77を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.81-0.95（m，3H）0.94-1.16（m，2H）1.18-1.52（m，2H）1.98-2.14（m，1H）2.36-2.49（m，1H）3.05-3.19（m，1H）3.43-3.66（m，2H）3.66-3.84（m，5H）3.87（s，3H）4.30-4.49（m，1H）5.38-5.60（m，1H）6.18（d，J=8.84Hz，1H）6.91-7.21（m，4H）7.27（dd，J=8.34、1.77Hz，1H）7.32-7.48（m，2H）7.59-7.82（m，2H）9.29-9.47（m，1H）、LC-MS 715（M+H）。
実施例７８
(2R,3S)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化２０９】
2009539873.tif 000211
【０２９２】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例76のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例78を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.99-1.09（m，1H）1.10-1.22（m，1H）1.21-1.32（m，1H）1.36-1.48（m，1H）2.19-2.35（m，1H）2.36-2.55（m，1H）2.82-2.98（m，1H）3.01-3.21（m，1H）3.66-3.77（m，6H）3.83-3.98（m，1H）4.06（t，J=10.23Hz，1H）5.43（s，1H）6.22（s，1H）6.97-7.10（m，4H）7.09-7.21（m，3H）7.28（dd，J=8.21、2.15Hz，1H）7.67-7.80（m，1H）9.46（s，1H）、LC-MS 687（M+H）。
実施例７９
(2R,3S)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化２１０】
2009539873.tif 000212
【０２９３】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例77のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例79を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.98-1.10（m，1H）1.11-1.22（m，1H）1.23-1.39（m，1H）1.36-1.51（m，1H）2.20-2.38（m，1H）2.36-2.50（m，1H）2.82-2.96（m，1H）3.07-3.23（m，1H）3.67-3.79（m，6H）3.85-3.99（m，1H）4.00-4.17（m，1H）5.37-5.50（m，1H）6.23（s，1H）6.94-7.10（m，4H）7.09-7.22（m，3H）7.24-7.38（m，1H）7.62-7.83（m，1H）9.47（s，1H）、LC-MS 687（M+H）。
実施例８０
(2R,3S)-エチル=1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-(3,3-ジメチルウレイド)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化２１１】
2009539873.tif 000213
【０２９４】
27Aおよび76Oを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例80を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.84（t，J=7.20Hz，3H）0.95-1.17（m，3H）1.33-1.47（m，1H）2.20-2.35（m，1H）2.41（d，J=6.82Hz，1H）2.91-3.06（m，6H）3.16-3.27（m，1H）3.50-3.64（m，2H）3.69（s，3H）3.71-3.79（m，1H）3.81-3.97（m，1H）4.13-4.28（m，1H）5.46（s，1H）6.26（d，J=8.34Hz，1H）6.66（d，J=2.27Hz，1H）6.90-7.09（m，4H）7.10-7.17（m，1H）7.30（dd，J=8.34、2.02Hz，1H）7.38-7.45（m，1H）7.66（d，J=8.84Hz，1H）、LC-MS 728（M+H）。
実施例８１
(2R,3R)-エチル=1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化２１２】
2009539873.tif 000214
【０２９５】
27Aおよび76Pを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例81を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.92-1.09（m，2H）1.08-1.19（m，1H）1.19-1.28（m，3H）1.33-1.48（m，1H）2.18-2.51（m，2H）2.89（dd，J=5.31、2.27Hz，1H）3.03-3.19（m，1H）3.64-3.76（m，6H）3.79-3.96（m，1H）4.00-4.27（m，3H）5.44（s，1H）6.18（d，J=2.02Hz，1H）6.93-7.22（m，7H）7.27（dd，J=8.21、2.15Hz，1H）7.66-7.75（m，1H）9.48（s，1H）、LC-MS 715（M+H）。
実施例８２
実施例81のジアステレオ異性体
(2R,3R)-エチル=1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
【化２１３】
2009539873.tif 000215
【０２９６】
実施例81のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例82を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.93-1.06（m，2H）1.07-1.28（m，3H）1.31-1.50（m，2H）2.19（d，J=36.88Hz，1H）2.39-2.57（m，1H）2.88（d，J=6.82Hz，1H）2.92-3.06（m，1H）3.65-3.99（m，6H）3.98-4.10（m，2H）4.12-4.29（m，1H）4.27-4.41（m，1H）5.34-5.63（m，1H）6.15（s，1H）6.47-6.82（m，1H）6.93-7.20（m，4H）7.22-7.36（m，1H）7.35-7.47（m，1H）7.63-7.92（m，2H）9.47（d，J=2.27Hz，1H）、LC-MS 715（M+H）。
実施例８３
(2R,3S)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-(3,3-ジメチルウレイド)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化２１４】
2009539873.tif 000216
【０２９７】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例80のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例83を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.95-1.10（m，2H）1.10-1.21（m，1H）1.36-1.51（m，1H）2.16-2.32（m，1H）2.36-2.54（m，1H）2.91（d，J=8.24Hz，1H）2.96-3.02（m，6H）3.05-3.18（m，1H）3.67-3.76（m，3H）3.84-3.97（m，1H）3.97-4.11（m，1H）5.42（s，1H）6.20（s，1H）6.86（d，J=2.20Hz，1H）6.94-7.11（m，4H）7.16（dd，J=5.50、3.30Hz，1H）7.22-7.32（m，2H）7.72（d，J=8.79Hz，1H）、LC-MS 700（M+H）。
実施例８４
(2R,3R)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)-2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化２１５】
2009539873.tif 000217
【０２９８】
MeOH/H2O中のNaOHを使って実施例81のエチルエステルを室温で加水分解することにより、実施例84を製造し、それを分取用HPLCで精製した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.96-1.09（m，2H）1.09-1.21（m，1H）1.35-1.49（m，1H）2.28（dd，J=13.74、7.15Hz，1H）2.34-2.51（m，1H）2.89（d，J=7.70Hz，1H）3.06-3.20（m，1H）3.72（t，J=9.89Hz，6H）3.83-3.95（m，1H）3.98-4.13（m，1H）5.43（s，1H）6.22（s，1H）6.94-7.21（m，7H）7.23-7.44（m，1H）7.68-7.79（m，1H）9.50（s，1H）、LC-MS 687（M+H）。
実施例８５
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-フルオロフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２１６】
2009539873.tif 000218
85A：(S,E)-N-(2-(シクロプロピルチオ)-5-ニトロベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
【化２１７】
2009539873.tif 000219
【０２９９】
CH2Cl2（40mL）中の76A（2.02g、9.0mmol）、(S)-tert-ブチルスルフィンアミド（1.21g、10mmol）に、Ti(OEt)4（10mL、45mmol）を加えた。その混合物を73℃で6.0時間加熱した。CH2Cl2を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに懸濁した。この懸濁液にブラインを加えた。その混合物を室温で15分間撹拌してから、湿Celite（登録商標）のパッド越しに濾過した。濾液をEtOAc（50mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の除去後に85A（3.0g、収率100％）を固形物として得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 0.72-0.81（m，2H）1.21（m，2H）1.28（s，9H）2.14-2.21（m，1H）7.89（d，J=8.79Hz，1H）8.24（dd，J=8.79、2.64Hz，1H）8.60（d，J=2.64Hz，1H）8.77（s，1H）。
85B：(S)-N-(1-(2-(シクロプロピルチオ)-5-ニトロフェニル)アリル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
【化２１８】
2009539873.tif 000220
【０３００】
THF（30mL）およびメチルtert-ブチルエーテル（50mL）中の85A（3.0g、9.2mmol）に、-78℃で、ビニルマグネシウムブロミド（1.0M THF溶液、20mL、20mmol）を滴下した。その混合物を-78℃で1.0時間撹拌してから、-78℃において飽和NH4Cl（50mL）でクエンチした。その混合物をEtOAc（50mL×3）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、ヘキサン類中のEtOAc勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、85B（2.45g、収率78％）を得た。HPLCおよび1H NMRは、85Bが二つのジアステレオ異性体の混合物（比率は5：1）であることを示した。主異性体：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 0.70-0.81（m，2H）1.17-1.24（m，2H）1.26（s，9H）2.17（m，1H）3.53（d，J=2.64Hz，1H）5.21-5.32（m，3H）5.91（m，1H）7.72（d，J=8.79Hz，1H）8.09（dd，J=8.79、2.64Hz，1H）8.26（d，J=2.64Hz，1H）、LC-MS 355（M+H）。
85C：(S)-N-アリル-N-(1-(2-(シクロプロピルチオ)-5-ニトロフェニル)アリル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
【化２１９】
2009539873.tif 000221
【０３０１】
DMF（20mL）中の85B（2.46g、6.95mmol）に、-20℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（1.0M THF溶液、12.2mL、12.2mmol）を滴下した。その混合物を-20℃で20分間撹拌した後、臭化アリル（3.0mL、34.8mmol）を加えた。-20℃で1.0時間撹拌した後、反応を飽和NH4Clでクエンチし、室温まで温めた。それをEtOAc（50mL×3）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、ヘキサン類中のEtOAc勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、85C（2.2g、収率80％）を得た。HPLCおよび1H NMRは、85Cが二つのジアステレオ異性体の混合物（比率は5：1）であることを示した。主異性体：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 0.67-0.76（m，2H）1.15-1.20（m，2H）1.25（s，9H）2.12-2.20（m，1H）3.02（dd，J=17.14、6.59Hz，1H）4.05（dd，J=17.14、4.83Hz，1H）5.06-5.26（m，5H）6.00（ddd、J=17.03、10.22、7.03Hz，1H）7.70（t，J=8.13Hz，1H）8.10（dd，J=8.79、2.64Hz，1H）8.49（d，J=2.64Hz，1H）、LC-MS 395（M+H）。
85D：(R)-1-((S)-tert-ブチルスルフィニル)-2-(2-(シクロプロピルチオ)-5-ニトロフェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロールおよび
85E：(S)-1-((S)-tert-ブチルスルフィニル)-2-(2-(シクロプロピルチオ)-5-ニトロフェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
【化２２０】
2009539873.tif 000222
【０３０２】
85C（2.2g、5.5mmol）のCH2Cl2（200mL）溶液を、アルゴンを8分間バブリングすることによって脱気した。この溶液にGrubb触媒（第2世代、380mg、0.45mmol）を加えた。その混合物を72℃で5.0時間加熱した。溶媒を除去した後、ヘキサン類中のEtOAc勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、85Dを主生成物として得た（1.66g、収率82％）：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 0.71-0.80（m，2H）1.15-1.19（s，9H）1.19-1.25（m，2H）2.14-2.22（m，1H）3.78（dt，J=14.50、2.64Hz，1H）4.69（dd，J=14.50、2.64Hz，1H）5.73（dd，J=6.15、2.20Hz，1H）5.85（dd，J=5.05、2.42Hz，1H）5.88（ddd、J=4.06、2.20、2.09Hz，1H）7.69（d，J=8.79Hz，1H）8.06（dd，J=8.57、2.42Hz，1H）8.19（d，J=2.20Hz，1H）、LC-MS 367（M+H）。85Eは副生成物として得られた（0.31g、収率14％）：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 0.65-0.73（m，1H）0.73-0.82（m，1H）1.01（s，9H）1.17-1.26（m，2H）2.15-2.24（m，J=7.96、3.90、3.74、3.74Hz，1H）4.36-4.43（m，1H）4.51-4.58（m，1H）5.82（dd，J=6.15、2.20Hz，1H）5.87（d，J=1.76Hz，1H）5.90（dd，J=5.05、2.86Hz，2H）7.66（d，J=8.79Hz，1H）8.06（dd，J=8.57、2.42Hz，1H）8.13（d，J=2.20Hz，1H）、LC-MS 367（M+H）。
85F：(R)-tert-ブチル=2-(2-(シクロプロピルチオ)-5-ニトロフェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
【化２２１】
2009539873.tif 000223
【０３０３】
MeOH（20mL）中の85D（1.6g、4.37mmol）に、室温で、4.0N HCl/ジオキサン（4.37mL、17.5mmol）を加えた。その混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物(R)-2-(2-(シクロプロピルチオ)-5-ニトロフェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロールHCl塩（LC-MS 263）を高真空下で1.0時間乾燥した。THF（20mL）およびMeOH（5.0mL）中の粗製物HCl塩に二炭酸ジ-tert-ブチル（1.0M THF溶液、6.0mL、6.0mmol）およびトリエチルアミン（1.28mL、9.18mmol）を加えた。その混合物を室温で1.0時間撹拌した。それを希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を0.5N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、ヘキサン類中のEtOAc勾配を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、85F（1.52g、収率95％）を固形物として得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 0.73-0.80（m，2H）1.15（s，9H）1.18-1.27（m，2H）2.13-2.20（m，1H）4.33-4.42（m，2H）5.68-5.90（m，3H）7.68（d，J=8.79Hz，1H）7.93（dd，J=8.13、2.42Hz，1H）8.05（td，J=8.90、2.42Hz，1H）、LC-MS 307（M-tert-Bu）。
85G：(R)-tert-ブチル=2-(5-アミノ-2-(シクロプロピルチオ)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化２２２】
2009539873.tif 000224
【０３０４】
MeOH（100mL）中の85F（1.52g、4.19mmol）および10％Pd/C（560mg）を45psiで3.5時間水素化した。TLCおよびLC-MSが、生成物への完全な変換を示す。Celite（登録商標）のパッド越しに濾過することによってPd/Cを除去した。濾液を濃縮することにより、85G（1.37g、収率97％）を固形物として得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.52-0.64（m，2H）0.85-0.95（m，2H）1.16-1.24（s，7H）1.45（s，2H）1.71（m，1H）1.82-1.94（m，2H）2.09-2.19（m，1H）2.32（m，1H）3.47-3.57（m，1H）3.59-3.69（m，1H）5.18-5.25（m，1H）6.48（d，J=2.20Hz，1H）6.58（dd，J=8.13、2.42Hz，1H）7.30（t，J=8.35Hz，1H）、LC-MS 235（M-Boc）。
85H：(R)-tert-ブチル=2-(2-(シクロプロピルチオ)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化２２３】
2009539873.tif 000225
【０３０５】
ピリジン（8.0mL）中の85G（1.25g、3.74mmol）に、0℃で、クロロギ酸メチル（0.4mL、5.23mmol）を加えた。30分後に、反応をMeOH（2.0mL）でクエンチした。ピリジンを高真空下で除去した。粗製物をEtOAcに懸濁し、1.0N HCl（20mL×2）、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発後に85H（1.6g、収率95％）を固形物として得て、それを精製せずに次のステップに使用した。1H NMR（400MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 0.52-0.64（m，2H）0.94-1.05（m，2H）1.17-1.28（s，9H）1.54-1.63（m，1H）1.77-1.86（m，2H）2.18-2.29（m，2H）3.46-3.57（m，2H）3.62-3.68（s，3H）5.05（dd，J=7.70、3.85Hz，1H）7.23（s，1H）7.32-7.40（m，1H）7.40-7.47（m，1H）9.26（s，1H）、LC-MS 293（M-Boc）。
85I：(R)-tert-ブチル=2-(2-(シクロプロピルスルホニル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化２２４】
2009539873.tif 000226
【０３０６】
CH2Cl2（50mL）中の85H（1.60g、4.0mmol）にNaHCO3（1.0g、11.9mmol）およびMCPBA（純度75％、2.15g、9.4mmol）を加えた。その混合物を室温で5.0時間撹拌した。それを飽和NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、ヘキサン類中のEtOAc勾配を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、85I（1.64g、96％）を得た。1H NMR（400MHz，DMSO-d6，100℃）δppm 0.95-1.00（m，1H）1.03-1.11（m，2H）1.20（s，9H）1.17-1.28（m，1H）1.72（m，1H）1.81-1.92（m，2H）2.83（m，1H）3.52-3.64（m，2H）3.74（s，3H）5.56（dd，J=8.24、4.40Hz，1H）7.52（d，J=2.20Hz，1H）7.59（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.74（d，J=8.79Hz，1H）9.80（s，1H）；LC-MS 425（M+H）。
85J：(R)-メチル=4-(シクロプロピルスルホニル)-3-(ピロリジン-2-イル)フェニルカルバメート塩酸塩
【化２２５】
2009539873.tif 000227
【０３０７】
EtOAc（15.0mL）中の85I（1.63g、3.84mmol）に、室温で、4.0N HCl/ジオキサン（30mL、120mmol）を加えた。その混合物を室温で4.0時間撹拌した。TLCおよびLC-MSが生成物のきれいな生成を示した。溶媒の蒸発後に85J（1.31g、収率95％）を白色固形物として得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.98-1.10（m，3H）1.21-1.33（m，1H）2.10-2.20（m，1H）2.24-2.34（m，2H）2.41-2.50（m，1H）2.80-2.89（m，1H）3.31-3.41（m，2H）3.70（s，3H）5.45（t，J=7.69Hz，1H）7.54（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.85（d，J=8.79Hz，1H）7.99（d，J=2.20Hz，1H）、LC-MS 325（M+H）。
85K：実施例85
【０３０８】
29Aおよび85Jを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例85を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1H NMR（400MHz，Solvent) d ppm 0.99-1.08（m，2H）1.09-1.18（m，1H）1.30-1.36（t，J＝7.04Hz，3H）1.36-1.44（m，1H）1.71（m，1H）2.01-2.12（m，2H）2.51（m，1H）3.22-3.28（m，1H）、3.65-3.75（m，1H）3.74（s，3H）3.78-3.87（m，1H）3.88-3.98（m，1H）4.09-4.19（m，1H）5.43（s，1H）5.87（dd，J=7.91、5.27Hz，1H）6.92-7.01（m，2H）7.04（d，J=7.91Hz，2H）7.08-7.15（m，3H）7.31（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.68（d，J=8.79Hz，1H）9.45（s，1H）、LC-MS 657（M+H）。
実施例８６
実施例85のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(3-エトキシ-4-フルオロフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２２６】
2009539873.tif 000228
【０３０９】
実施例85のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例86を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.95-1.15（m，4H）、1.33および1.38（t，J＝6.95Hz，3H）、1.98-3.11（m，5H）、3.72および3.75（s，3H）、4.12（q，J＝6.95Hz，2H）5.2および5.4（s，1H）5.78-5.82（m，1H）6.40-7.78（m，9H）9.4（s，1H）；LC-MS 657（M+H）。
実施例８７
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２２７】
2009539873.tif 000229
【０３１０】
27Aおよび85Jを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例87を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.00-1.08（m，2H）1.13（m，1H）1.36-1.43（m，1H）1.73（m，1H）2.02-2.14（m，2H）2.52（m，1H）3.22-3.29（m，1H）3.71（s，6H）4.16（ddd、J=10.22、6.81、6.70Hz，1H）5.46（s，1H）5.88（dd，J=7.91、5.27Hz，1H）6.98-7.06（m，4H）7.08-7.15（m，3H）7.32（dd，J=8.35、1.76Hz，1H）7.68（d，J=9.23Hz，1H）9.44（s，1H）、LC-MS 643（M+H）。
実施例８８
実施例87のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(シクロプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２２８】
2009539873.tif 000230
【０３１１】
実施例87のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例88を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 0.99-1.20（m，4H）、1.98-3.71（m，5H）、3.72および3.75（s，6H）5.4および5.5（s，1H）5.78-5.82（m，1H）6.40-7.78（m，9H）9.4（s，1H）；LC-MS 643（M+H）。
実施例８９
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(3-カルバモイル-5-メチルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２２９】
2009539873.tif 000231
89A：メチル=3-メチル-5-ニトロベンゾエート
【化２３０】
2009539873.tif 000232
【０３１２】
Applied Organometallic Chemistry 2004, 18, 602-604の一般手法に従い、3-(メトキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸（900mg、4.0mmol）のテトラヒドロフラン（16mL）溶液を、酢酸パラジウム（27mg、0.12mmol）、トリ-1-ナフチルホスフィン（112mg、0.27mmol）、リン酸カリウム（1.70g、8.00mmol）、およびヨウ化メチル（0.370mL、5.9mmol）が投入されている丸底フラスコに、窒素雰囲気下で加えた。水（0.14mL、7.8mmol）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（3×）で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中、0％から40％までの酢酸エチル勾配）で精製することにより、89A（0.36g、46％）を白色固形物として得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 2.54（s，3H）3.98（s，3H）8.19（s，1H）8.23（s，1H）8.67（s，1H）。
89B：3-メチル-5-ニトロ安息香酸
【化２３１】
2009539873.tif 000233
【０３１３】
メタノール（1.5mL）およびテトラヒドロフラン（3mL）の混合液中の89A（0.36g、1.8mmol）および水酸化ナトリウム水溶液（1N、3mL、3mmol）の溶液を、80℃で1時間、室温で2時間、加熱した。新たに水酸化ナトリウム溶液（1mL）を追加し、その混合物を80℃で5分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩酸（1N）で酸性化した。水層を酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮することにより、89B（0.314g、94％）を白色固形物として得た。LCMS：182（M+1）
89C：3-アミノ-5-メチルベンズアミド
【化２３２】
2009539873.tif 000234
【０３１４】
塩化オキサリル（0.30mL、3.4mmol）を89B（0.300g、1.66mmol）およびDMF（1滴）のジクロロメタン（10mL）溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと共蒸発（2×）させた後、THF（5mL）に懸濁した。冷濃アンモニア水（2mL）をゆっくり滴下した。15分後に反応混合物を減圧下で濃縮することにより、ニトロベンズアミドを粗白色固形物（0.519g）として得た。この物質をメタノール（20mL）に懸濁し、10％Pd/C（56mg）上で終夜、水素化（30psi）した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、89Cを白色固形物として得た（0.306g、100％）。1H NMR（400MHz，CD3OD）δppm 2.26（s，3H）6.71（s，1H）6.98（s，2H）。
89D：2-(3-カルバモイル-5-メチルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸
【化２３３】
2009539873.tif 000235
【０３１５】
アセトニトリル（1.0mL）およびDMF（0.1mL）中の89C（75mg、0.5mmol）、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸（91mg、0.5mmol）およびグリオキシル酸一水和物（46mg、0.5mmol）の混合物を、マイクロウェーブ反応器中、100℃で10分間加熱した。形成された沈殿物を濾過によって集めた。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびエーテルで摩砕した。この固体を最初の沈殿物と合わせることにより、89D（76mg、44％）を橙色固形物として得た。1H NMR（400MHz，CD3OD）δppm 2.26（s，3H）3.81（s，3H）3.82（s，3H）5.09（s，1H）6.70（s，1H）6.92（d，J=8.4Hz，1H）7.00（s，1H）7.02（s，1H）7.07（dd，J=8.4, 2.2Hz，1H）7.11（d，J=1.8Hz，1H）。
89E：実施例89
【０３１６】
89Dおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例89を製造した。1H NMR（400MHz，CD3OD）δppm 1.18（d，J=6.59Hz，3H）1.43（d，J=6.59Hz，3H）1.70（td，J=12.41、6.81Hz，1H）1.99-2.14（m，2H）2.29（s，3H）2.43-2.54（m，1H）3.59-3.64（m，1H）3.66（s，3H）3.70（s，3H）3.84（s，3H）3.97（ddd、J=13.51、6.70、6.59Hz，1H）4.03-4.12（m，1H）5.39（s，1H）5.67（dd，J=8.13、5.05Hz，1H）6.81（s，1H）6.83（s，1H）6.90（s，2H）7.09（s，1H）7.12（s，1H）7.19（s，1H）7.23（dd，J=8.57、1.98Hz，1H）7.75（d，J=8.79Hz，1H）9.43（s，1H）；LC/MS 654（M+H）。
実施例９０
実施例89のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(3-カルバモイル-5-メチルフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２３４】
2009539873.tif 000236
【０３１７】
実施例89のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例90を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1H NMR（400MHz，CD3OD）δppm 1.15（d，J=6.59Hz，3H）1.42（d，J=7.03Hz，2H）1.50（d，J=6.59Hz，1H）1.69-1.79（m，1H）1.80-1.91（m，1H）2.07-2.18（m，1H）2.23（s，3H）2.26-2.38（m，3H）3.51-3.59（m，1H）3.65（s，1H）3.71（s，1H）3.73（s，1H）3.78（s，2H）3.83（s，3H）3.84（s，3H）4.09-4.17（m，1H）5.41（s，1H）5.61（dd，J=8.35、3.95Hz，1H）6.44-6.55（m，1H）6.76（s，1H）6.94-7.03（m，1H）7.03-7.33（m，5H）7.55（s，1H）7.71-7.81（m，1H）9.44-9.58（m，1H）；LC-MS 654（M+H）。
実施例９１
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(3-カルバモイル-5-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２３５】
2009539873.tif 000237
91A：3-アミノ-5-フルオロベンズアミド
【化２３６】
2009539873.tif 000238
【０３１８】
89Cの製造について説明した手法と類似する手法を使って、3-フルオロ-5-ニトロ安息香酸を酸塩化物に変換し、アンモニア水と反応させ、水素化することにより、91Aを得た。1H NMR（400MHz，CD3OD）δppm 6.55（dt，J=10.99、2.20Hz，1H）6.79（m，1H）6.95（t，J=1.54Hz，1H）；LC/MS 155（M+H）。
91B：2-(3-カルバモイル-5-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸
【化２３７】
2009539873.tif 000239
【０３１９】
89Dの製造について説明した手法と類似する手法を使って、91Aを3,4-ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、91Bを得た。1H NMR（400MHz，CD3OD）δppm 3.81（s，3H）3.82（s，3H）5.06（s，1H）6.49（d，J=11.43Hz，1H）6.79（d，J=9.23Hz，1H）6.93（d，J=8.35Hz，1H）6.97（s，1H）7.04-7.10（m，1H）7.12（s，1H）；LC/MS 349（M+H）。
91C：実施例91
【０３２０】
91Bおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例91を製造した。1H NMR（400MHz，CD3OD）δppm 1.16（d，J=6.59Hz，3H）1.42（d，J=7.03Hz，3H）1.64-1.76（m，1H）2.00-2.15（m，2H）2.43-2.55（m，1H）3.67（s，3H）3.70（s，3H）3.71-3.77（m，1H）3.84（s，3H）3.90-4.00（m，1H）4.08-4.19（m，1H）5.32（s，1H）5.66（dd，J=8.35、4.83Hz，2H）6.56（dt，J=11.42、2.20Hz，1H）6.80（d，J=8.79Hz，1H）6.84-6.99（m，4H）7.01（s，1H）7.07-7.19（m，1H）7.21（dd，J=8.35、2.20Hz，1H）7.73（d，J=8.79Hz，1H）9.35（s，1H）；LC/MS 658（M+H）。
実施例９２
実施例91のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(3-カルバモイル-5-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２３８】
2009539873.tif 000240
【０３２１】
実施例91のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例92を得た。1H NMR（400MHz，CD3OD）δppm 1.09-1.19（m，3H）1.38-1.52（m，3H）1.71-1.80（m，1H）1.82-1.92（m，1H）2.08-2.20（m，1H）2.29-2.40（m，1H）3.56-3.66（m，1H）3.66-3.74（m，3H）3.78（s，3H）3.83（s，3H）3.84（s，3H）4.15-4.24（m，1H）5.36（s，1H）5.59（dd，J=8.13、3.73Hz，1H）6.39-6.60（m，2H）6.75-7.24（m，7H）7.53（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.70-7.73（m，1H）7.77（d，J=8.79Hz，1H）9.44（s，1H）9.58（s，1H）；LC-MS 658（M+H）。
実施例９３
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(3-カルバモイル-5-メトキシフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２３９】
2009539873.tif 000241
93A：メチル=3-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾエート
【化２４０】
2009539873.tif 000242
【０３２２】
3-ニトロ-5-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（225mg、1.0mmol）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム（59mg、1.5mmol）の水（15mL）溶液に加え、次に重炭酸ナトリウム（681mg、8.1mmol）およびアセトン（1mL）を加えた。温度を8℃未満に保ちながら、Oxone（登録商標）(543mg、0.88mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を5分間撹拌し、亜硫酸水素ナトリウム（600mg）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濃塩酸で注意深く酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（3×）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮することにより、93A（258mg、100％）を黄色固形物として得た。1H NMR（400MHz，CD3OD）δppm 3.95（s，3H）7.74-7.78（m，1H）7.78-7.83（m，1H）8.23-8.28（m，1H）；LC/MS 198（M+H）。
93B：メチル=3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート
【化２４１】
2009539873.tif 000243
【０３２３】
DMF（2mL）中のヨウ化メチル（0.200mL、3.2mmol）、93A（328mg、1.66mmol）、および炭酸カリウム（250mg、1.80mmol）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（3×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0→50％酢酸エチル/ヘキサン類）で精製することにより、93B（0.22g、63％）を白色固形物として得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 3.95（s，3H）3.98（s，3H）7.87-7.90（m，1H）7.90-7.93（m，1H）8.44-8.48（m，1H）；LC/MS 212（M+H）。
93C：3-メトキシ-5-ニトロ安息香酸
【化２４２】
2009539873.tif 000244
【０３２４】
89Bの製造について説明した手法と類似する手法を使って、93Bを水酸化ナトリウムと反応させることにより、93Cを得た。LC/MS 198（M+H）。
93D：3-アミノ-5-メトキシベンズアミド
【化２４３】
2009539873.tif 000245
【０３２５】
89Cの製造について説明した手法と類似する手法を使って、93Cを酸塩化物に変換し、アンモニア水と反応させ、水素化することにより、93Dを得た。1H NMR（400MHz，CD3OD）δppm 3.76（s，3H）6.45（t，J=2.20Hz，1H）6.71-6.74（m，1H）6.77（t，J=1.54Hz，1H）；LC/MS 167（M+H）。
93E：2-(3-カルバモイル-5-メトキシフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸
【化２４４】
2009539873.tif 000246
【０３２６】
89Dの製造について説明した手法と類似する手法を使って、93Dを3,4-ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、93Eを得た。1H NMR（400MHz，CD3OD）δppm 3.73（s，3H）3.80（s，3H）3.81（s，3H）5.07（s，1H）6.39（t，J=1.98Hz，1H）6.75（s，1H）6.81（s，1H）6.92（d，J=8.35Hz，1H）7.07（dd，J=8.35、1.76Hz，1H）7.11（d，J=1.76Hz，1H）。
93F：実施例93
【０３２７】
93Eおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例93を製造した。1H NMR（400MHz，CD3OD）δppm 1.17（d，J=6.59Hz，3H）1.42（d，J=6.96Hz，3H）1.70（td，J=12.36、6.41Hz，1H）1.99-2.14（m，2H）2.48（dt，J=20.78、7.55Hz，1H）3.66（s，3H）3.70（s，3H）3.75（s，3H）3.84（s，3H）3.92-4.01（m，1H）4.04-4.13（m，1H）5.37（s，1H）5.67（dd，J=8.24、4.94Hz，1H）6.48（t，J=2.01Hz，1H）6.81-6.93（m，5H）7.07（s，1H）7.23（dd，J=8.60、2.01Hz，1H）7.74（d，J=8.79Hz，1H）9.38（s，1H）；LC/MS 669（M+H）。
実施例９４
実施例93のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(3-カルバモイル-5-メトキシフェニルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２４５】
2009539873.tif 000247
【０３２８】
実施例93のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例94を得た。1H NMR（400MHz，CD3OD）δppm 1.15（d，J=6.59Hz，3H）1.39-1.52（m，3H）1.68-1.80（m，1H）1.80-1.92（m，1H）1.96-2.21（m，1H）2.27-2.42（m，1H）3.48-3.61（m，1H）3.62-3.90（m，12H）3.84-3.86（m，3H）4.07-4.24（m，1H）5.36-5.45（m，1H）5.61（dd，J=8.42、4.03Hz，1H）6.42-6.56（m，2H）6.81-7.14（m，4H）7.48-7.63（m，2H）7.71-7.80（m，1H）9.42-9.58（m，1H）；LC-MS 669（M+H）。
実施例９５
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(3-エチル-4-フルオロフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２４６】
2009539873.tif 000248
95A：4-ブロモ-2-エチル-1-フルオロベンゼン
【化２４７】
2009539873.tif 000249
【０３２９】
10％Pd/C（100mg）と水素風船を使って、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ビニルベンゼン（470mg）を、EtOAc中で2.0時間、水素化した。Pd/Cを濾過によって除去した。濾液を濃縮することにより、95A（290mg、収率62％）を橙色油状物として得た。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.22（t，J=6.81Hz，3H）2.63（d，J=7.03Hz，2H）6.88（t，J=8.57Hz，1H）7.25（s，1H）7.32（d，J=4.39Hz，1H）。
95B：3-エチル-4-フルオロフェニルボロン酸
【化２４８】
2009539873.tif 000250
【０３３０】
95A（290mg、1.43mmol）のTHF（5mL）溶液に、-78℃で、n-BuLi（2.5Mヘキサン類溶液、0.86mL、2.15mmol）を加えた。その混合物を-78℃で30分間撹拌してから、ホウ酸トリメチル（0.32mL、2.86mmol）を加えた。反応を-78℃から室温まで3時間にわたって撹拌しておいた。それを1.0N HCl（2mL）でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2S2O3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、ヘキサン類中のCH2Cl2勾配（0-15％）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗固形生成物を精製することにより、95B（170mg、収率71％）を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.09（t，J=7.47Hz，3H）2.54（q，J=7.47Hz，2H）6.81-6.88（m，1H）7.42-7.47（m，1H）7.51（d，J=9.23Hz，1H）。
95C：2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(3-エチル-4-フルオロフェニル)酢酸
【化２４９】
2009539873.tif 000251
【０３３１】
19B、95Bおよびグリオキシル酸一水和物を使用し、1Aと同様の手法で、95Cを製造した。収率：48％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.19（t，J=7.69Hz，3H）2.65（q，J=7.47Hz，2H）5.18（s，1H）6.98-7.11（m，3H）7.12-7.18（m，1H）7.31-7.38（m，1H）7.40-7.45（m，1H）；LCMS：335（M+1）。
95D：実施例95
【０３３２】
95Cおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例95を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.11（t，J=7.69Hz，3H）1.19（d，J=6.59Hz，3H）1.44（d，J=7.03Hz，3H）1.65-1.76（m，1H）2.00-2.16（m，2H）2.44-2.55（m，1H）2.55-2.68（m，2H）3.65-3.76（m，1H）3.70（s，3H）3.92-4.04（m，1H）4.12-4.21（m，1H）5.45（s，1H）5.66（dd，J=8.13、5.05Hz，1H）6.95-7.04（m，3H）7.10-7.17（m，2H）7.21-7.26（m，2H）7.29（dd，J=8.35、1.76Hz，1H）7.73（d，J=8.79Hz，1H）；LCMS：643（M+1）。
実施例９６
実施例95のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(3-エチル-4-フルオロフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２５０】
2009539873.tif 000252
【０３３３】
実施例95のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例96を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.15（d，J=6.59Hz，3H）1.22（t，J=7.47Hz，3H）1.42（d，J=7.03Hz，3H）1.69-1.81（m，1H）1.82-1.97（m，1H）2.09-2.23（m，1H）2.29-2.44（m，1H）2.69（q，J=7.47Hz，2H）3.53-3.65（m，1H）3.75（s，3H）3.76-3.87（m，1H）4.18-4.29（m，1H）5.52（s，1H）5.57（dd，J=8.35、3.95Hz，1H）6.96-7.11（m，2H）7.13-7.18（m，1H）7.36（d，J=7.47Hz，2H）7.44-7.48（m，2H）7.67-7.71（m，1H）7.79（d，J=8.79Hz，1H）；LCMS：643（M+1）。
実施例９７
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(5-カルバモイルピリジン-3-イルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２５１】
2009539873.tif 000253
97A：5-アジドニコチンアミド
【化２５２】
2009539873.tif 000254
【０３３４】
5-ブロモニコチンアミド（100mg、0.5mmol）、アジ化ナトリウム（65mg、1.0mmol）、CuI（19.5mg、0.05mmol）、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（11mg、0.08mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム（5.0mg、0.03mmol）のEtOH（0.7mL）およびH2O（0.3mL）溶液を5分間脱気してから、1.0時間、加熱還流した。室温まで冷却した後、その混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、ヘキサン類中のEtOAc勾配（0-100％）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、97Aを得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 7.96-8.05（m，1H）8.44（d，J=2.64Hz，1H）8.79（d，J=1.76Hz，1H）。
97B：5-アミノニコチンアミド
【化２５３】
2009539873.tif 000255
【０３３５】
10％Pd/C（20mg）と水素風船を使って、97AをMeOH中で0.5時間、水素化した。Pd/Cを濾過によって除去した。濾液を濃縮することにより、97B（25mg、2ステップで収率36％）を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 7.43-7.49（m，1H）8.07（d，J=2.64Hz，1H）8.22（d，J=1.76Hz，1H）。
97C：2-(5-カルバモイルピリジン-3-イルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸
【化２５４】
2009539873.tif 000256
【０３３６】
97B、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸一水和物を使用し、13Aと同様の手法で、97Cを製造した。収率：63％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.82（s，3H）3.84（s，3H）5.28（s，1H）6.97（d，J=8.35Hz，1H）7.08（s，1H）7.13（d，J=2.20Hz，1H）8.14（s，2H）8.38（s，1H）；LCMS：331（M+1）。
97D：実施例97
【０３３７】
97Cおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例97を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.16（d，J=6.59Hz，3H）1.41（d，J=7.03Hz，3H）1.66-1.76（m，1H）2.00-2.18（m，2H）2.45-2.56（m，1H）3.68（s，3H）3.71（s，3H）3.81-3.84（m，1H）3.84（s，3H）3.90-3.99（m，1H）4.10-4.18（m，1H）5.47（s，1H）5.68（dd，J=7.91、5.27Hz，1H）6.87（d，J=1.76Hz，1H）6.91-6.97（m，1H）7.00-7.07（m，2H）7.20（dd，J=8.57、1.98Hz，1H）7.74（d，J=8.79Hz，1H）8.01（s，1H）8.17（d，J=2.64Hz，1H）8.32（s，1H）；LCMS：639（M+1）。
実施例９８
実施例97のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(5-カルバモイルピリジン-3-イルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２５５】
2009539873.tif 000257
【０３３８】
実施例97のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例98を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.14および1.17(d, J=6.59Hz，3H）1.42 and1.53(d, J=6.59Hz，3H）1.68-2.57（m，4H）3.53-3.62（m，1H）3.74および3.78（s，3H）3.84および3.69(d, 6H) 3.88（m，1H）4.17（m，1H）5.56 and5.52（s，1H）5.62（dd，J=8.13、3.30Hz，1H）6.49および6.58（s，1H）6.99-7.14（m，2H）7.43および7.30(dd, J=8.79、2.20Hz，1H）7.70-7.82（m，2H）8.00および8.07（s，1H）8.13-8.20（m，1H）8.31および8.31（s，1H）；LCMS：639（M+1）。
実施例９９
メチル=3-((R)-1-((R)-2-(2-カルバモイルピリジン-4-イルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２５６】
2009539873.tif 000258
99A：4-ニトロピコリンアミド
【化２５７】
2009539873.tif 000259
【０３３９】
4-ニトロピコリノニトリル（100mg、0.67mmol）、クロロトリメチルシラン（0.17mL、1.4mmol）およびH2O（0.024mL、1.4mmol）を、室温において1.0時間、ソニケーターで超音波処理した。それをEtOAcで希釈し、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の除去後に99A（134mg、収率100％）を固形物として得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 8.29（dd，J=5.27、2.20Hz，1H）8.74（d，J=2.20Hz，1H）8.98（d，J=5.27Hz，1H）。
99B：4-アミノピコリンアミド
【化２５８】
2009539873.tif 000260
【０３４０】
10％Pd/C（40mg）と水素風船を使って、99AをMeOH中で8時間、水素化した。Pd/Cを濾過によって除去した。濾液を濃縮することにより、99B（80mg、収率87％）を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 6.65（dd，J=5.71、2.64Hz，1H）7.27（d，J=2.20Hz，1H）8.03（d，J=5.71Hz，1H）。
99C：2-(2-カルバモイルピリジン-4-イルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸
【化２５９】
2009539873.tif 000261
【０３４１】
99B、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸およびグリオキシル酸一水和物を使用し、13Aと同様の手法で、99Cを製造した。収率：63％。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 3.83（s，3H）3.84（s，3H）5.45（s，1H）6.95-7.01（m，2H）7.05-7.11（m，3H）8.11（d，J=6.59Hz，1H）；LCMS：331（M+1）。
99D：実施例99
【０３４２】
99Cおよび1Gを使用し、一般カップリング条件に従って、実施例99を製造した。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.17（d，J=6.59Hz，3H）1.42（d，J=7.03Hz，3H）1.65-1.79（m，1H）2.00-2.21（m，2H）2.42-2.60（m，1H）3.59-3.66（m，1H）3.67（s，3H）3.71（s，3H）3.86（s，3H）3.89-4.02（m，1H）4.08-4.16（m，1H）5.65（s，1H）5.70（dd，J=8.13、5.05Hz，1H）6.85（s，1H）6.95-6.99（m，2H）7.04-7.14（m，3H）7.20（dd，J=8.79、2.20Hz，1H）7.45（s，1H）7.75（d，J=8.35Hz，1H）；LCMS：639（M+1）。
実施例１００
実施例99のジアステレオ異性体
メチル=3-((R)-1-((S)-2-(2-カルバモイルピリジン-4-イルアミノ)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２６０】
2009539873.tif 000262
【０３４３】
実施例99のHPLC精製中に、そのジアステレオマーとして、実施例100を得た。1H NMR（400MHz，メタノール-d4）δppm 1.15（d，J=6.59Hz，3H）1.42（d，J=7.03Hz，3H）1.69-1.95（m，2H）1.98-2.21（m，1H）2.29-2.44（m，1H）3.43-3.58（m，1H）3.67-3.77（m，3H）3.78-3.84（m，1H）3.83-3.89（m，6H）4.11-4.22（m，1H）5.64（dd，J=8.35、3.52Hz，1H）5.77（s，1H）6.39-6.55（m，1H）6.56（s，1H）7.02-7.18（m，3H）7.27（s，2H）7.79（d，J=8.35Hz，1H）8.00（d，J=7.03Hz，1H）；LCMS：639（M+1）。
有用性
【０３４４】
本発明の化合物は第VIIa因子のインヒビターであり、哺乳動物における血栓塞栓性障害を予防または処置するための抗凝固剤として有用である。一般に、血栓塞栓性障害は、凝血塊が引き起こす循環器疾患（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および/または血小板凝集が関与する疾患）である。本明細書で使用する「血栓塞栓性障害」という用語は、動脈性または静脈性の心血管または脳血管血栓塞栓性障害、および心腔または末梢循環における血栓塞栓性障害を包含する。本明細書で使用する「血栓塞栓性障害」という用語は、不安定狭心症または他の急性冠症候群、心房細動、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、虚血性脳卒中、アテローム性動脈硬化、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈および脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに血液が血栓形成を促進する人工面に曝露される医療用インプラント、医療用デバイス、または医療処置に起因する血栓症（ただしこれらに限るわけではない）から選択される具体的障害も包含する。医療用インプラントまたは医療用デバイスには、補綴弁、人工弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素化装置、シャント、血管アクセスポート、および血管移植片などがあるが、これらに限るわけではない。処置には、心肺バイパス、経皮的冠動脈インターベンション、および血液透析などがあるが、これらに限るわけではない。
【０３４５】
血栓症には、血管閉塞（例えばバイパス後）および再閉塞（例えば経皮経管冠動脈形成術中またはその術後）が含まれることに留意されたい。血栓塞栓性障害は、例えばアテローム性動脈硬化、手術または手術合併症、長時間の拘束、心房細動、先天性血栓形成傾向、がん、糖尿病、投薬またはホルモンの影響、および妊娠合併症など（ただしこれらに限るわけではない）といった状態に起因しうる。本発明化合物の抗凝固または抗血栓作用は、凝固第VIIa因子の阻害によるものと考えられる。
【０３４６】
本明細書で使用する「血栓症」という用語は、血栓の形成または存在、その血管が注ぎ込む組織の虚血または梗塞を引き起こしうる血管内での血液凝固を指す。本明細書で使用する「塞栓症」という用語は、血流によってその沈積部位に運ばれてきた血塊または異物による動脈の突然の遮断を指す。本明細書で使用する「血栓塞栓症」という用語は、その派生部位から血流によって運ばれてきて別の血管をふさぐ血栓物質による血管の閉鎖を指す。本明細書で使用する「脳卒中」という用語は、総頚動脈、内頚動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓症によって生じる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を指す。
【０３４７】
凝固第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、またはトロンビンのインヒビターとしての本発明化合物の有効性は、それぞれ、関連する精製セリンプロテアーゼと、適当な合成基質とを使って決定することができる。関連セリンプロテアーゼによる発色性基質の加水分解速度を、本発明化合物の非存在下および存在下の両方で測定した。基質の加水分解は、para-ニトロアニリン（pNA）の放出（これは、405nMにおける吸光度の増加を測定することにより、分光測光法でモニターした）またはアミノメチルクマリン（AMC）の放出（これは、励起波長380nMで、460nMにおける蛍光の増加を測定することにより、蛍光分光法でモニターした）をもたらした。インヒビターの存在下で起こる405nMにおける吸光度変化率の低下は、酵素阻害を示す。そのような方法は当業者には知られている。このアッセイの結果は、阻害定数Kiとして表される。
【０３４８】
第VIIa因子決定は、0.005M塩化カルシウム、0.15M塩化ナトリウム、0.1％PEG8000を含有する0.05M HEPES緩衝液中、pH7.5で行った。決定は、最終アッセイ濃度1〜5nMの精製ヒト第VIIa因子（Haematologic Technologies）または組換えヒト第VIIa因子（Novo Nordisk）、濃度10〜40nMの組換え可溶性組織因子、および濃度0.001〜0.0075Mの合成基質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA（S-2288；ChromogenixまたはBMPM-2；AnaSpec）を使って行った。
【０３４９】
一般に、好ましい本発明の化合物は、この第VIIa因子アッセイにおいて活性であり、15μM以下のKiを示すことが確認されており、これにより、凝固第VIIa因子のとりわけ有効なインヒビターとしての、本発明化合物の有用性が証明された。より好ましい化合物は5μM以下、好ましくは1μM以下、さらに好ましくは0.5μM以下、より一層好ましくは0.1μM以下のKiを持つ。
【０３５０】
第IXa因子決定は、0.005M塩化カルシウム、0.1M塩化ナトリウム、0.0001M Refludan（Berlex）、0.05Mトリス塩基および0.5％PEG8000中、pH7.4で行った。Refludanは、ヒト第IXa因子の市販調製物中の少量のトロンビンを阻害するために加えた。決定は、最終アッセイ濃度20〜100nMの精製ヒト第IXa因子（Haematologic Technologies）と、濃度0.0004〜0.0005Mの合成基質PCIXA2100-B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H-D-Leu-Phe-Gly-Arg-AMC；CenterChem）とを使って行った。一般に、この第IXa因子アッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
【０３５１】
第Xa因子決定は、0.2M塩化ナトリウムと0.5％PEG8000とを含有するpH7.5の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。決定は、最終アッセイ濃度150〜1000pMの精製ヒト第Xa因子（Haematologic Technologies）と濃度0.0002〜0.00035Mの合成基質S-2222（Bz-Ile-Glu(ガンマ-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix）とを使って行った。一般に、この第Xa因子アッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
【０３５２】
第XIa因子決定は、145mM NaCl、5mM KCl、および0.1％PEG8000（ポリエチレングリコール；JT BakerまたはFisher Scientific）を含有するpH7.4の50mM HEPES緩衝液中で行った。決定は、最終濃度75〜200pMの精製ヒト第XIa因子（Haematologic Technologies）および濃度0.0002〜0.001Mの合成基質S-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA；ChromogenixまたはAnaSpec）を使って行った。一般に、この第XIa因子アッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。  
【０３５３】
トロンビン決定は、0.2M塩化ナトリウムおよび0.5％PEG8000を含有するpH7.5の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。決定は、最終アッセイ濃度200〜250pMの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic TechnologiesまたはEnzyme Research Laboratories）と、濃度0.0002〜0.00026Mの合成基質S-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix）とを使って行った。一般に、このトロンビンアッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
【０３５４】
化合物の選択性は、与えられたプロテアーゼに関するKi値と関心対象のプロテアーゼに関するKi値の比をとることによって評価することができる（すなわち、FVIIa対プロテアーゼPの選択性＝プロテーゼPに関するKi/FVIIaに関するKi）。＞20の選択性比を持つ化合物は選択的であるとみなされる。＞100の選択性比を持つ化合物は好ましく、＞500の選択性比を持つ化合物はさらに好ましい。
【０３５５】
LineweaverとBurkの方法を使って、各プロテアーゼによる基質加水分解に関するMichelis定数Kmを、25℃で決定した。インヒビターの存在下でプロテアーゼを基質と反応させることによって、Kiの値を決定した。反応を（プロテアーゼに応じて）20〜180分間進行させ、速度（時間に対する吸光度の変化率）を測定した。以下の関係を使ってKi値を算出した：
一つの結合部位を持つ競合インヒビターに関して、
(vO-vS)/vS＝I/(Ki(1＋S/Km))；または
競合インヒビターに関して、
vs/vo＝A＋((B-A)/1＋((IC50/(I)n)))、および
Ki＝IC50/(1＋S/Km)
式中、
voはインヒビターの非存在下における対照の速度であり；
vsはインヒビターの存在下における速度であり；
Iはインヒビターの濃度であり；
Aは最小残存活性（通常はゼロに固定）であり；
Bは最大残存活性（通常は1.0に固定）であり；
nはHill係数（潜在的インヒビター結合部位の数および協同性の尺度）であり；
IC50はそのアッセイ条件下で50％阻害をもたらすインヒビターの濃度であり；
Kiは酵素：インヒビター複合体の解離定数であり；
Sは基質濃度であり；そして
Kmはその基質に関するMichaelis定数である。
【０３５６】
抗血栓剤としての本発明化合物の有効性は、インビボ電気誘発頚動脈血栓症モデル（In Vivo Electrically-induced Carotid Thrombosis Model）およびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデル（In Vivo Rabbit Arterio-venous Shunt Thrombosis Model）を含む関連インビボ血栓症モデルを使って決定することができる。
インビボ電気誘発頚動脈血栓症（ECAT）モデル：
【０３５７】
この研究には、Wongらが記述したウサギECATモデル（J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218）を使用することができる。ケタミン（50mg/kg＋50mg/kg/時 IM）およびキシラジン（10mg/kg＋10mg/kg/時 IM）を使って雄ニュージーランド白ウサギを麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて追加する。血流をモニターするために、分離した頚動脈のセグメントに電磁血流計を設置する。血栓形成の開始に先だって、試験剤またはビヒクルを（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）投与する。外部ステンレス鋼双極電極を使って頚動脈を4mAで3分間電気刺激することにより、血栓形成を誘発する。血栓が誘発する閉塞をモニターするために頚動脈血流量を90分にわたって連続的に測定する。90分にわたる頚動脈血流総量を台形公式によって算出する。次に、90分にわたる頚動脈血流総量を、対照血流量が90分間連続して維持された場合に生じるであろう対照頚動脈血流総量のパーセントに変換することにより、90分にわたる平均頚動脈流量を決定する。化合物のED50（90分にわたる平均頚動脈血流量を対照の50％まで増加させた用量）を、非線形最小二乗回帰プログラムにより、HillのシグモイドEmax式を使って見積る（DeltaGraph；SPSS Inc.、イリノイ州シカゴ）。
インビボウサギ動静脈（AV）シャント血栓症モデル
【０３５８】
この研究には、Wongらが記述したウサギAVシャントモデル（Wong,P.C.ら，J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357）を使用することができる。ケタミン（50mg/kg＋50mg/kg/時 IM）およびキシラジン（10mg/kg＋10mg/kg/時 IM）を使って雄ニュージーランド白ウサギを麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて追加する。大腿動脈、頚静脈および大腿静脈を分離して、そこにカテーテルを挿入する。生理食塩水を満たしたAVシャントデバイスを、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレの間に接続する。このAVシャントデバイスは、外側部分のタイゴン管（長さ＝8cm；内径＝7.9mm）と、内側部分の管（長さ＝2.5cm；内径＝4.8mm）とからなる。このAVシャントは長さ8cmの2-0絹糸（Ethicon、ニュージャージー州サマービル）も含有する。血液は大腿動脈からAVシャントを通って大腿静脈へと流れる。流れる血液が絹糸に曝されることにより、著しい血栓の形成が誘発される。40分後にシャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。AVシャントの開口に先だって、試験剤またはビヒクルを（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）投与する。血栓形成の阻害百分率を各処置群について決定する。ID50値（血栓形成の50％阻害をもたらす用量）を、非線形最小二乗回帰プログラムにより、HillシグモイドEmax式を使って見積る（DeltaGraph；SPSS Inc.、イリノイ州シカゴ）。
【０３５９】
本発明の化合物は、単独で投与するか、一つ以上の追加治療剤と組み合わせて投与することができる。それら他の薬剤には、他の抗凝固剤もしくは凝固阻害剤、抗血小板剤もしくは血小板阻害剤、または血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤が含まれるが、これらに限るわけではない。
【０３６０】
「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と一つ以上の追加治療剤とが、処置対象である哺乳動物に並行して投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各構成要素は同時に投与されてもよいし、異なる時点に任意の順序で逐次的に投与されてもよい。したがって、各構成要素は別々に、ただし所望の治療効果が得られるように時間的に十分近接して、投与することができる。
【０３６１】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の抗凝固剤（または凝固インヒビター）には、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたは任意の市販低分子量ヘパリン、例えばLOVENOX（商標））、合成ペンタサッカライド、直接作用性トロンビンインヒビター、例えばヒルジンおよびアルガトロバン、ならびに他の第VIIa因子インヒビター、第IXa因子インヒビター、第Xa因子インヒビター（例えばArixtra（商標）、アピキサバン、リバロキサバン、LY-517717、DU-176b、DX-9065a、ならびにWO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919、およびWO 00/076970に開示されているもの）、第XIa因子インヒビター、および当技術分野で知られる活性化TAFIおよびPAI-1のインヒビターなどがある。
【０３６２】
本明細書で使用する抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、例えば血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することなどによって血小板機能を阻害する薬剤を意味する。そのような薬剤には、さまざまな既知の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク、およびその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグがあるが、これらに限るわけではない。NSAIDのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはASA）およびピロキシカムは好ましい。他の適切な血小板インヒビターには、糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト（例えばチロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト（例えばイフェトロバン）、トロンボキサンAシンテターゼインヒビター、ホスホジエステラーゼIII（PDE-III）インヒビター（例えばジピリダモール、シロスタゾール）、およびPDE-Vインヒビター（シルデナフィルなど）、プロテアーゼ活性化受容体1（PAR1）アンタゴニスト（例えばSCH-530348、SCH-203099、SCH-529153およびSCH-205831）、ならびにその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグがあるが、これらに限るわけではない。
【０３６３】
アスピリンと共にまたはアスピリン無しで本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗血小板剤の他の例には、ADP（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体P2Y1およびP2Y12（P2Y12はより一層好ましい）のアンタゴニストなどがある。好ましいP2Y12受容体アンタゴニストには、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびAZD-6140、ならびにその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグなどがある。チクロピジンおよびクロピドグレルは、使用時に消化管に対してアスピリンよりも穏やかであることが知られている点でも、好ましい化合物である。クロピドグレルはより一層好ましい薬剤である。
【０３６４】
本明細書で使用するトロンビンインヒビター（または抗トロンビン剤）という用語は、セリンプロテアーゼであるトロンビンのインヒビターを意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンが媒介するさまざまな過程、例えばトロンビンが媒介する血小板活性化（すなわち血小板の凝集および/またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌など）および/またはフィブリン形成などが妨害される。当業者にはトロンビンインヒビターがいくつか知られており、それらのインヒビターは本化合物と組み合わせて使用されることが考えられる。そのようなインヒビターには、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン類、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、AZD-0837、ならびにWO 98/37075およびWO 02/044145に開示されているもの、そしてその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグがあるが、これらに限るわけではない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のN-アセチルおよびペプチド誘導体、例えばリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギンのC末端a-アミノボロン酸誘導体ならびに対応するイソチオウロニウム類似体が包含される。本明細書で使用するヒルジンという用語には、本明細書においてヒルログと呼ぶヒルジンの適切な誘導体または類似体、例えばジスルファトヒルジンが包含される。
【０３６５】
本明細書で使用する血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解薬もしくは線維素溶解薬）という用語は、凝血塊（血栓）を溶解する薬剤を意味する。そのような薬剤には、組織プラスミノゲンアクチベーター（TPA、天然物または組換え体）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（TNK）、ラノテプラーゼ（nPA）、第VIIa因子インヒビター、トロンビンインヒビター、第IXa因子、第Xa因子および第XIa因子のインヒビター、PAI-Iインヒビター（すなわち組織プラスミノゲンアクチベーターインヒビターの不活化剤）、活性化TAFIのインヒビター、アルファ-2-アンチプラスミンインヒビター、およびアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体（その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含む）がある。本明細書で使用するアニストレプラーゼという用語は、例えば欧州特許出願第028,489号に記載されているアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体を指し、前記特許出願の開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書で使用するウロキナーゼという用語は、二本鎖ウロキナーゼと単鎖ウロキナーゼの両方を表すものとし、本明細書では後者をプロウロキナーゼともいう。
【０３６６】
本化合物と組み合わせて使用するのに適した抗不整脈剤には、クラスI剤（例えばプロパフェノン）；クラスII剤（例えばカルバジオールおよびプロプラノロール）；クラスIII剤（例えばソタロール、ドフェチライド、アミオダロン、アジミライドおよびイブチライド）；クラスIV剤（例えばジルチアゼムおよびベラパミル）；K+チャネル開口薬、例えばIAchインヒビター、およびIKurインヒビター（例えばWO01/40231に開示されているような化合物）などがある。
【０３６７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗高血圧剤の例には、アルファアドレナリン遮断薬；ベータアドレナリン遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）；利尿剤（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸チクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、スピロノラクトン）；レニンインヒビター；アンギオテンシン変換酵素（ACE）インヒビター（例えばカプトプリル、リシノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、アンギオテンシンAT-1受容体アンタゴニスト（例えばイルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン）；ET-A受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン、アトラセンタン、ならびに米国特許第5,612,359号および同第6,043,265号に開示されている化合物）；二重ET-A/AT-1アンタゴニスト（例えばWO 00/01389に開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（NEP）インヒビター；バソペプチダーゼインヒビター（二重ACE/NEPインヒビター、例えばオマパトリラート、ゲモパトリラート、硝酸剤）およびβ遮断薬（例えばプロプラノロール、ナドロール、またはカルベジロール）がある。
【０３６８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したカルシウムチャネル遮断薬（L型およびT型）の例には、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジルがある。
【０３６９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した強心配糖体の例には、ジギタリスおよびウアバインがある。
【０３７０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した利尿剤の例には、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸チクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロライド、およびスピロノラクトンがある。
【０３７１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストの例には、スピロノラクトンおよびエプレレノンがある。
【０３７２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗糖尿病剤の例には、ビグアニド類（例えばメトホルミン）；グルコシダーゼインヒビター（例えばアカルボース）；インスリン類（インスリン分泌促進剤またはインスリン抵抗性改善薬を含む）；メグリチニド類（例えばレパグリニド）；スルホニル尿素類（例えばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアニド/グリブリド複合薬（例えばグルコバンス）、チアゾリジンジオン類（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、PPAR-アルファアゴニスト、PPAR-ガンマアゴニスト、PPARアルファ/ガンマ二重アゴニスト、SGLT2インヒビター、脂肪酸結合タンパク質（aP2）のインヒビター、例えばWO00/59506に開示されているもの、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、およびジペプチジルペプチダーゼIV（DPP4）インヒビターがある。
【０３７３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗うつ剤の例には、ネファゾドンおよびセルトラリンがある。
【０３７４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗炎症剤の例には、プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル；プロテインチロシンキナーゼ（PTK）インヒビター；シクロオキシゲナーゼインヒビター（NSAID、ならびにCOX-1および/またはCOX-2インヒビターを含む）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；ピロキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；および/またはロフェコキシブがある。
【０３７５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗骨粗鬆症剤の例には、アレンドロネートおよびラロキシフェンがある。
【０３７６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したホルモン補充療法剤の例には、エストロゲン（例えば結合型エストロゲン）およびエストラジオールがある。
【０３７７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗肥満剤の例には、オルリスタット、aP2インヒビター（例えばWO00/59506に開示されているもの）、およびカンナビノイド受容体CB1アンタゴニスト（例えばリモナバント、AVE-1625、SR-147778、およびCP-945598）がある。
【０３７８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗不安剤の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびパモ酸ヒドロキシジンがある。
【０３７９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗増殖剤の例には、シクロスポリンA、パクリタキセル、アドリアマイシン；エポチロン類、シスプラチン、およびカルボプラチンがある。
【０３８０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したコレステロール/脂質低下剤および脂質プロファイル療法剤の例には、HMG-CoAレダクターゼインヒビター（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、捕捉剤（例えばコレスチラミン、およびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（例えばゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、プロブコール、コレステロール吸収阻害剤、およびコレステロールエステル輸送タンパク質インヒビター（CP-529414）がある。
【０３８１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗潰瘍および胃食道逆流疾患剤の例には、ファモチジン、ラニチジン、およびオメプラゾールがある。
【０３８２】
少なくとも一つの追加治療剤（すなわち第2治療剤）と組み合わされた本発明の化合物（すなわち第1治療剤）の投与は、好ましくは、それらの化合物および薬剤を単独で投与した場合よりも効力面で有利であり、好ましくは、それと同時に、それぞれの使用量を下げることができる。投薬量が下がると、副作用の可能性が最小限になり、その結果、安全域が増加する。治療剤の少なくとも一つは治療量未満の用量で投与されることが好ましい。全ての治療剤を治療量未満の用量で投与することは、さらに好ましい。治療量未満とは、処置対象である状態または疾患に関して、単独では所望の治療効果をもたらさない治療剤の量を意味するものとする。相乗作用的組合せとは、観察されるその組合せの効果が、単独で投与された個々の薬剤の和を上回ることを意味する。
【０３８３】
本発明の化合物は、第VIIa因子の阻害が関わる試験またはアッセイにおいて、標準化合物または基準化合物として、例えば品質標準または品質対照などとしても役立つ。そのような化合物は、例えば第VIIa因子が関わる医薬研究に使用される市販のキットに入れて提供することができる。例えば本発明の化合物を、その既知活性を活性未知の化合物と比較するためのアッセイにおいて、基準として使用することができるだろう。特に試験化合物が基準化合物の誘導体である場合、これは、そのアッセイが適正に行われていることを実験者に保証し、比較の根拠となるだろう。新しいアッセイまたはプロトコールを開発する際に、本発明の化合物を使って、それらの有効性を検証することができるだろう。
【０３８４】
本発明の化合物は、血漿第VIIa因子が関わる診断アッセイにも使用しうる。例えば、未知試料における第VIIa因子の存在は、関連する発色性基質、例えばS2288を、試験試料と場合によっては本発明の化合物の一つとを含有する一連の溶液に添加することによって決定することができるだろう。試験試料を含有する溶液ではpNAの生成が観察されるが、本発明化合物の存在下ではそれが観察されない場合には、第VIIa因子が存在したと結論することになるだろう。
【０３８５】
本発明は製造物も包含する。本明細書にいう製造物は、キットおよびパッケージを包含するが、これらに限定されないものとする。本発明の製造物は（a）第1容器；（b）第1容器内にある医薬組成物であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩型を含む第1治療剤を含むもの；および（c）その医薬組成物が血栓塞栓性障害（先に定義したもの）の処置に使用できることを明記した添付文書を含む。もう一つの実施形態において、添付文書には、血栓塞栓性障害を処置するためにその医薬組成物を第2の治療剤と組合せて使用（先に定義したとおり）できることが明記される。本製造物はさらに（d）第2容器を含むことができ、その場合、構成要素（a）および（b）はその第2容器内にあって、構成要素（c）は第2容器内または第2容器外にある。第1および第2容器内にあるとは、各容器が当該物品をその境界内に保持すること意味する。
【０３８６】
第1容器は、医薬組成物を保持するために使用される入れ物である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および/または個別/バルク販売用であることができる。第1容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えばクリーム製剤用）、または医薬品を製造、保持、貯蔵、もしくは配送するために使用される他の任意の容器を包含するものとする。
【０３８７】
第2容器は、第1容器と場合によっては添付文書とを保持するために使用されるものである。第2容器の例には、ボックス（例えば厚紙またはプラスチック）、クレート、カートン、バッグ（例えば紙製またはプラスチック製バッグ）、ポーチ、およびサックがあるが、これらに限るわけではない。添付文書は、第1容器の外側にテープ、のり、とじ金、または他の貼付方法で物理的に貼り付けるか、第1容器への物理的貼付手段を伴わずに第2容器内に入れておくことができる。あるいは、添付文書を第2容器の外側に配置する。第2容器の外側に配置する場合は、テープ、のり、とじ金、または他の貼付方法で、添付文書を物理的に貼り付けることが好ましい。あるいは、物理的に貼り付けずに、第2容器の外側に隣接させるか、接触させておくこともできる。
【０３８８】
添付文書は、第1容器内にある医薬組成物に関する情報を説明するラベル、タグ、マーカーなどである。説明される情報は通常、その製造物が販売される地域を管理する規制当局（例えば米国食品医薬品局）によって決定されるだろう。好ましくは、添付文書では、その医薬組成物が承認されている適応症が、具体的に説明される。添付文書は、そこに含まれる情報を人が読み取ることができるような任意の材料で作ることができる。好ましくは、添付文書は、その上に所望の情報を形成させた（例えば印刷したまたは張り付けた）印刷可能な物質（例えば紙、プラスチック、厚紙、箔、裏面接着剤付きの紙またはプラスチックなど）である。
投薬および製剤
【０３８９】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらはそれぞれ、徐放性製剤または持続放出製剤を含む）、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエマルション剤などの経口剤形で投与することができる。静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内形式で、いずれも医薬分野の当業者には周知の剤形を使って、本発明の化合物を投与することもできる。これらは単独で投与することもできるが、一般的には、選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選択される医薬担体と共に投与されるだろう。
【０３９０】
本発明化合物の投薬レジメンは、当然、例えばその薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与様式および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；併用処置の種類；処置の頻度；投与経路、患者の腎および肝機能、ならびに所望する効果などといった、既知の因子に応じて変動するだろう。医師または獣医師は、その血栓塞栓性障害の進行を予防し、阻止し、または停止させるのに必要な薬物の有効量を決定し、処方することができる。
【０３９１】
一般的指針として、各活性成分の経口1日量は、指示された効果を得るために使用される場合、1日あたり約0.001〜1000mg/kg体重、好ましくは約0.01〜100mg/kg体重、最も好ましくは約0.1〜20mg/kg/日の範囲になるだろう。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は、一定速度注入中、約0.001〜約10mg/kg/分の範囲になるだろう。本発明の化合物は、1日1回量で投与するか、総1日量を1日に2、3、または4回の分割量で投与することができる。
【０３９２】
本発明の化合物は、鼻腔内形式で、適切な鼻腔内ビヒクルの局所適用により、または経皮皮膚貼付剤を使って経皮経路により、投与することができる。経皮送達システムの形で投与する場合、投薬は、当然、間欠的にではなく、その投薬レジメンの全体を通して連続的になるだろう。
【０３９３】
化合物は、典型的には、意図する投与形式、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適切に、かつ通常の薬務に準じて選択される適切な薬学的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書ではこれらを医薬担体と総称する）と混合して投与される。
【０３９４】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与する場合は、活性薬物構成要素を無毒性の薬学的に許容できる不活性な経口担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと混合することができ；液体の形で経口投与するには、経口薬物構成要素を、任意の無毒性で薬学的に許容できる不活性な経口担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと混合することができる。さらに、所望であれば、または必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの剤形で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、限定するわけではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがある。
【０３９５】
本発明の化合物は、小ユニラメラ小胞、大ユニラメラ小胞、およびマルチラメラ小胞などのリポソーム送達システムの形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど、さまざまなリン脂質から形成させることができる。
【０３９６】
本発明の化合物は、ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと共役させることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンを挙げることができる。さらにまた、本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーなど、薬物の放出制御を達成するのに役立つ種類の生分解性ポリマーに共役させることもできる。
【０３９７】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、投薬単位あたり約1ミリグラム〜約1000ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの医薬組成物では、活性成分が通常は、組成物の総重量に対して約0.1〜95重量％の量で存在するだろう。
【０３９８】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分と粉末状の担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有しうる。同様の希釈剤を使って圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤はどちらも、何時間にもわたって医薬を連続的に放出させることができる徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を遮蔽し、錠剤を雰囲気から保護するために糖衣錠またはフィルムコート錠にするか、消化管で選択的に崩壊するように腸溶錠にすることができる。
【０３９９】
経口投与用の液体剤形は、患者が受容しやすくなるように、着色剤および着香剤を含有することができる。
【０４００】
一般に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連糖溶液ならびにグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液剤に適した担体である。非経口投与用の溶液剤は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定剤、そして必要であれば緩衝物質を含有する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独で、または組み合わされて、適切な安定剤になる。クエン酸およびその塩ならびにEDTAナトリウムも使用される。さらに、非経口溶液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル-またはプロピル-パラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤も含有することができる。
【０４０１】
適切な医薬担体は、この分野の基本書である「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０４０２】
本発明の化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合、例えば1日量は、患者の体重1キログラムあたり約0.1〜100ミリグラムの本発明化合物および約0.1〜7.5ミリグラムの第2抗凝固剤でありうる。錠剤剤形の場合、本発明の化合物は一般に、投薬単位あたり約5〜10ミリグラムの量で存在し、第2の抗凝固剤は投薬単位あたり約1〜50ミリグラムの量で存在しうる。
【０４０３】
本発明の化合物を抗血小板剤と組み合わせて投与する場合、一般的指針として、典型的には、1日量は、患者の体重1キログラムあたり約0.01〜25ミリグラムの本発明化合物および約50〜150ミリグラムの抗血小板剤、好ましくは約0.1〜1ミリグラムの本発明化合物および約1〜3ミリグラムの抗血小板剤でありうる。
【０４０４】
本発明の化合物を血栓溶解剤と組み合わせて投与する場合、典型的には、1日量は、患者の体重1キログラムあたり約0.1〜1ミリグラムの本発明化合物であることができ、血栓溶解剤については、単独で投与する場合のその血栓溶解剤の通常の投薬量を、本発明の化合物と共に投与する場合には、約50〜80％減少させることができる。
【０４０５】
上記の第2治療剤の二つ以上を本発明の化合物と共に投与する場合、一般に、典型的1日量および典型的剤形における各構成要素の量は、単独で投与する場合のその薬剤の通常の投薬量と比較すると、組み合わせて投与する場合の治療剤の相加的または相乗作用的効果を考慮して、減少させることができる。
【０４０６】
特に単一の投薬単位として提供する場合には、組み合わされた活性成分間で化学的相互作用が起こる可能性がある。そのため、本発明の化合物と第2の治療剤とを単一の投薬単位中で組合せる場合、それらは、活性成分は単一の投薬単位中で組み合わされるものの、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（すなわち軽減される）ような形で製剤化される。例えば、活性成分の一つに腸溶性コーティングを施すことができる。活性成分の一つに腸溶性コーティングを施すことにより、組み合わされた活性成分間の接触を最小限に抑えることができるだけでなく、これらの構成要素の一つが胃では放出されず、腸で放出されるように、消化管におけるそれら構成要素の一つの放出を制御することもできる。また、消化管全体にわたる徐放に影響を及ぼし、かつ組み合わされた活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるのにも役立つ材料で、活性成分の一つをコーティングすることもできる。さらにまた、徐放される構成要素に、その構成要素の放出が腸だけで起こるように、さらに腸溶性コーティングを施すこともできる。さらにもう一つのアプローチでは、活性構成要素がさらに分離されるように、一方の構成要素が徐放性および/または腸溶性ポリマーでコーティングされ、他方の構成要素が低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）などといったポリマーまたは当技術分野で知られる他の適当な材料でコーティングされている複合品が製剤される。ポリマーコーティングは、他方の構成要素との相互作用に対する追加の障壁を形成するのに役立つ。
【０４０７】
単一剤形として投与されるにせよ、別々の剤形として、ただし同じ方法で同時に投与されるにせよ、本発明の複合品の構成要素間の接触を最小限に抑えるこれらの方法および他の方法は、本明細書を参照すれば、当業者にはすぐに明白になるだろう。
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月20日(2009.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
2009539873.tif 000282
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物
［式中、
環Aは、環内に示されている窒素原子、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜1個の追加ヘテロ原子、0〜1個のカルボニル、ならびに0〜2個の二重結合を含む4員〜8員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のR7で置換される）である；
Zは、
【化２】
2009539873.tif 000283
である；
環Bは、0〜3個のR6で置換されたフェニルまたは0〜3個のR6で置換されたピリジルである；
Wは、NHまたはOである；
Yは、
【化３】
2009539873.tif 000284
である；
R1は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、0〜1個のOHで置換されたC1-5アルキル、C1-5ハロアルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、-O-C1-5アルキル、-O-C1-5ハロアルキル、-S-C1-5アルキル、またはC3-6シクロアルキルである；
R2およびR3は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R4は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
あるいは、R2およびR3は、一緒になって、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5員〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環および複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
あるいは、R3およびR4は、一緒になって、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5員〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環および複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
R6は、出現位置ごとに独立して、F、Cl、Br、I、CN、OH、CF3、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはC1-4アルコキシである；
R7は、出現位置ごとに独立して、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-SO2NHC(O)Ra、-C(O)NHSO2Ra、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、テトラゾール、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R8は、H、CN、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、テトラゾリル、または0〜2個のR8aで置換されたC1-4アルキルである；
R8aは、出現位置ごとに独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2NRcRd、-SO2NHC(O)Ra、-C(O)NHSO2Ra、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、テトラゾール、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R9は、1〜3個のR10で置換されたフェニルまたはピリジルである；
R10は、出現位置ごとに独立して、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORa、-(CH2)r-SRa、OCF3、SCF3、CN、NO2、-(CH2)r-NRbRc、-C(O)Ra、-(CH2)r-CO2Ra、-(CH2)r-NRcCO2Ra、-NRdC(O)Ra、-(CH2)r-C(O)NRcRd、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-OSO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
Raは、出現位置ごとに独立して、H、0〜4個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜4個のRfで置換された-(CH2)r-C3-7炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜4個のRfで置換される）である；
Rbは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)n-フェニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、または(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-（この場合、前記フェニル、アリールおよびヘテロアリールは0〜2個のRfで置換される）である；
Rcは、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-C3-7シクロアルキル、または0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニルである；
あるいは、RbおよびRcは、それらが同じ窒素原子に結合している場合に、その窒素原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜10員複素環（この場合、複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
Rdは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜12員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
あるいは、RcおよびRdは、それらが同じ窒素原子に結合している場合に、その窒素原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜10員複素環（この場合、複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
Reは、出現位置ごとに独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRa、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-OC(O)Ra、-NRdC(O)ORa、-NRdC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NC(O)ORa、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜12員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
Rfは、出現位置ごとに独立して、=O、ORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRg、-OCF3、-NRcRc、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRcC(O)Rg、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rg、-NRcC(O)ORg、-NRcC(O)NRcRc、-OC(O)NRcRc、-SO2NRcRc、-NRcSO2NRcRc、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜3個のRhで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRhで置換された5員〜12員複素環である；
Rgは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルである；
Rhは、出現位置ごとに独立して、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRgRg、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4アルキル、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-フェニル、-SO2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-、-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜12員複素環である；
Riは、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニル、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRhで置換される）である；
nは、各出現位置において、0、1、2、3、および4から選択される；
pは、各出現位置において、0、1、および2から選択される；そして
rは、各出現位置において、0、1、2、3、および4から選択される］。
【請求項２】
環Aが、環内に示されている窒素原子、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜1個の追加ヘテロ原子を含む5員または6員複素環（この場合、前記複素環は0〜2個のR7で置換される）であり；
Zが、
【化４】
2009539873.tif 000285
であり；
【化５】
2009539873.tif 000286
が、
【化６】
2009539873.tif 000287
であり（この場合、各フェニルおよびピリジルは0〜1個のR6で置換される）；かつ
R1が、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、0〜1個のOHで置換されたC1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、-O-C1-3アルキル、またはC3-5シクロアルキルである、
式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式（II）の化合物：
【化７】
2009539873.tif 000288
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項1または請求項2に記載の化合物
［式中、
【化８】
2009539873.tif 000289
は、
【化９】
2009539873.tif 000290
である（この場合、各フェニルおよびピリジルは0〜1個のR6で置換される）；
R1は、H、F、Cl、Br、0〜1個のOHで置換されたC1-2アルキル、C1-2ハロアルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、-O-C1-2アルキル、またはC3-5シクロアルキルである；
R2およびR3は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R4は、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
あるいは、R2およびR3は一緒になって、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5員〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環および複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
あるいは、R3およびR4は一緒になって、炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜4個のヘテロ原子を含む5員〜7員炭素環または複素環（この場合、前記炭素環および複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
R6は、出現位置ごとに独立して、F、Cl、OH、CF3、C1-2アルキル、またはC1-2アルコキシである；
R7は、出現位置ごとに独立して、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-SO2NHC(O)Ra、-C(O)NHSO2Ra、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、テトラゾール、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
R9は、
【化１０】
2009539873.tif 000291
から選択される；
R10aおよびR10bは、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORa、-(CH2)r-SRa、OCF3、SCF3、CN、NO2、-(CH2)r-NRbRc、-C(O)Ra、-(CH2)r-CO2Ra、-(CH2)r-NRcCO2Ra、-NRdC(O)Ra、-(CH2)r-C(O)NRcRd、-NRcC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-OSO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
Raは、出現位置ごとに独立して、H、0〜4個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜4個のRfで置換された-(CH2)r-C3-7炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜4個のRfで置換される）である；
Rbは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)n-フェニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、または(5員〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-（この場合、前記フェニル、アリールおよびヘテロアリールは0〜2個のRfで置換される）である；
Rcは、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-C3-7シクロアルキル、または0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニルである；
あるいは、RbおよびRcは、それらが同じ窒素原子に結合している場合に、その窒素原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜10員複素環（この場合、複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
Rdは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜12員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
あるいは、RcおよびRdは、それらが同じ窒素原子に結合している場合に、その窒素原子と共に全体として、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜10員複素環（この場合、複素環は0〜3個のRfで置換される）を形成してもよい；
Reは、出現位置ごとに独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRa、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-OC(O)Ra、-NRdC(O)ORa、-NRdC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NC(O)ORa、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜12員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）である；
Rfは、出現位置ごとに独立して、=O、ORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRg、-OCF3、-NRcRc、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRcC(O)Rg、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rg、-NRcC(O)ORg、-NRcC(O)NRcRc、-OC(O)NRcRc、-SO2NRcRc、-NRcSO2NRcRc、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜3個のRhで置換されたC3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRhで置換された5員〜12員複素環である；
Rgは、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、または-(CH2)n-フェニルである；
Rhは、出現位置ごとに独立して、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRgRg、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4アルキル、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-フェニル、-SO2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-、-(CH2)r-C3-10炭素環、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜12員複素環である；
Riは、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニル、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRhで置換される）である；
nは、各出現位置において、0、1、2、3、および4から選択される；
pは、各出現位置において、0、1、および2から選択される；
rは、各出現位置において、0、1、2、3、および4から選択される；そして
tは、1および2から選択される］。
【請求項４】
【化１１】
2009539873.tif 000292
が、
【化１２】
2009539873.tif 000293
であり；
R1が、Cl、Br、Me、Et、ビニル、2-プロペニル、エチニル、-CH(OH)Me、OMe、OEt、シクロプロピル、-OCHF2、または-OCF2CHF2であり；
R2およびR3が、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、または0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
R4が、出現位置ごとに独立して、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRa、OCF3、CN、NO2、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
Raが、出現位置ごとに独立して、H、0〜2個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のRfで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
Rbが、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、-(CH2)n-フェニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、フェニル-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5員〜6員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、フェニル-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5員〜6員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、フェニル-C0-4アルキル-SO2-、または(5員〜6員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-（この場合、前記フェニルおよびヘテロアリールは0〜2個のRfで置換される）であり；
Rcが、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のRhで置換された-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、または0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニルであり；
Rdが、出現位置ごとに独立して、H、C1-6アルキル、0〜2個のRfで置換された-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CH2)r-フェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
Reが、出現位置ごとに独立して、=O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRa、-OCF3、-NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRdC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-OC(O)Ra、-NRdC(O)ORa、-NRdC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NC(O)ORa、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、0〜2個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員〜10員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRfで置換される）であり；
Rfが、出現位置ごとに独立して、=O、ORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-SRg、-OCF3、-NRcRc、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRcC(O)Rg、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rg、-NRcC(O)ORg、-NRcC(O)NRcRc、-OC(O)NRcRc、-SO2NRcRc、-NRcSO2NRcRc、-NRcSO2Ri、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)pRi、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜2個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換されたフェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRhで置換された5員〜10員複素環であり；
Rhが、出現位置ごとに独立して、=O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OCF3、-NRgRg、-C(O)Rg、-CO2Rg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2-C1-4アルキル、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-フェニル、-SO2CF3、-S(O)p-C1-4アルキル、-S(O)p-フェニル、-(CF2)rCF3、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(C1-6アルキル)C(O)-、(C3-6シクロアルキル)-C0-4アルキル-C(O)-、(C6-10アリール)-(C0-4アルキル)-C(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-C(O)-、(C1-6アルキル)-NHC(O)-、(C1-6アルキル)2-NHC(O)-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-NHC(O)-、(C1-6アルキル)-SO2-、(C6-10アリール)-C0-4アルキル-SO2-、(5〜10員ヘテロアリール)-C0-4アルキル-SO2-、C3-6シクロアルキル、フェニル、または炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜10員複素環であり；かつ
Riが、出現位置ごとに独立して、H、0〜3個のRhで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRhで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRhで置換された-(CH2)n-フェニル、炭素原子ならびにN、NRg、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5員〜6員複素環（この場合、前記複素環は0〜3個のRhで置換される）である、
式（II）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
式（III）の化合物：
【化１３】
2009539873.tif 000294
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物
［式中、
【化１４】
2009539873.tif 000295
は、
【化１５】
2009539873.tif 000296
である；
R1は、Cl、Br、Me、Et、ビニル、2-プロペニル、エチニル、-CH(OH)Me、OMe、OEt、シクロプロピル、-OCHF2、または-OCF2CHF2である；
R2は、H、F、Cl、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、または-OCHF2である；
R3は、H、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシである；
R4は、HまたはFである；
R7は、H、CO2H、CO2Me、CO2Et、またはCONMe2である；
R9は、
【化１６】
2009539873.tif 000297
である；
R10aは、出現位置ごとに独立して、H、-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr、-SO2(i-Pr)、-SO2(i-Bu)、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2-(4-モルホリニル)、-SO2-(4-チアモルホリニル)、-SO2-(4-Me-1-ピペラジニル)、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NH(i-Pr)、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NH-シクロヘキシル、-SO2NH(t-Bu)、-SO2N(Me)Bn、-SO2NMe2、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、Ph、4-F-Ph、1-ピペリジル、4-モルホリニル、3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル、NO2、または-B(OH)2である；そして
R10bは、出現位置ごとに独立して、H、CONH2、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCOPr、-NHCO(i-Pr)、-NHCO(i-Bu)、-NHCO-シクロプロピル、-N(Me)COMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、または-NHCO-(3-チアゾリジニル)である］。
【請求項６】
R1が、Cl、Me、Et、OMe、またはOEtであり；
R2が、F、Cl、OMeまたはO(i-Pr)であり；
R3が、Hであり；
R4が、HまたはFであり；
R7が、H、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり；
R9が
【化１７】
2009539873.tif 000298
であり；
R10aが、出現位置ごとに独立して、H、-SO2-C1-4アルキル、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2NH-C1-4アルキル、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NMe2、CONMe2、CO(1-ピロリジニル)、CO(1-ピペリジニル)、1-ピペリジル、4-モルホリニル、または3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イルであり；かつ
R10bが、出現位置ごとに独立して、H、OH、NH2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONHMe、-NHCONH2、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、-NHCO-(3-チアゾリジニル)、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、-SO2NH2、またはNO2である、
式（III）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R7が、Hであり；
R10aが、出現位置ごとに独立して、-SO2-C1-4アルキル、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2NH-C1-4アルキル、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NMe2、CONMe2、CO(1-ピロリジニル)、CO(1-ピペリジニル)、1-ピペリジル、4-モルホリニル、または3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イルであり；かつ
R10bが、出現位置ごとに独立して、OH、NH2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONHMe、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、-NHCO-(3-チアゾリジニル)、-NHCONH2、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、または-SO2NH2である、
式（III）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
R7が、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり；
R10aが、出現位置ごとに独立して、-SO2-C1-4アルキル、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2NH-C1-4アルキル、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NMe2、CONMe2、CO(1-ピロリジニル)、CO(1-ピペリジニル)、1-ピペリジル、または
4-モルホリニル、または3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イルであり；かつ
R10bが、Hである、
式（III）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項5に記載の化合物。
【請求項９】
R7が、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり；
R10aが、出現位置ごとに独立して、-SO2-C1-4アルキル、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロブチル、-SO2-シクロペンチル、-SO2Ph、-SO2-(1-ピロリジニル)、-SO2-(1-ピペリジル)、-SO2-(1-アゼパニル)、-SO2NH-C1-4アルキル、-SO2NH-シクロプロピル、-SO2NMe2、CONMe2、CO(1-ピロリジニル)、CO(1-ピペリジニル)、1-ピペリジル、4-モルホリニル、または3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イルであり；かつ
R10bが、出現位置ごとに独立して、OH、NH2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONHMe、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、-NHCO-(3-チアゾリジニル)、-NHCONH2、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、または-SO2NH2である、
式（III）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項5に記載の化合物。
【請求項１０】
R7が、CO2H、CO2Me、またはCO2Etであり；
R10aが、Hであり；
R10bが、出現位置ごとに独立して、OH、NH2、-NHCOH、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCONHMe、-NHCONMe2、-NHCON(Me)Et、-NHCON(Me)(i-Pr)、-NHCO-(1-アゼチジニル)、-NHCO-(1-ピロリジニル)、-NHCO-(3-チアゾリジニル)、-NHCONH2、-OSO2NH2、-NHSO2NH2、-NHSO2Me、または-SO2NH2である、
式（III）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項5に記載の化合物。
【請求項１１】
式（IIIa）の化合物：
【化１８】
2009539873.tif 000299
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項5に記載の化合物。
【請求項１２】
例示の実施例から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容できる担体と、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
血栓塞栓性障害を処置するための医薬の製造を目的とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物の使用。
【国際調査報告】
2009539873.tif 000300
2009539873.tif 000301