(57)【要約】本発明は、一般にビタミンＢ12鼻用スプレー組成物およびビタミンＢ12欠乏およびそのような欠乏に関連する種々の障害の処置における該組成物の使用方法に関する。特定の態様において、本発明は、投薬と投与間隔の特定のスケジュールに従うコバラミン組成物の鼻内投与を含んでなる処置方法、およびそのような方法の実施に有用な、コバラミン化合物を含有する保存料不含の鼻用スプレー組成物に関する。
2009504767.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類においてビタミンＢ12血清レベルを維持する方法であって、約１５０μｇ以下の用量のコバラミン化合物を該哺乳類に送達するのに十分な量のコバラミン化合物を含有する水性組成物を、少なくとも３日に１回該哺乳類に経鼻投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
ビタミンＢ12筋肉内注射後の悪性貧血患者において正常な造血状態の維持するための方法であって、約１５０μｇ以下の用量のコバラミン化合物を該患者に送達するのに十分な量のコバラミン化合物を含有する水性組成物を、少なくとも３日に１回該患者に経鼻投与することを含んでなる方法。
【請求項３】
コバラミン化合物を含有する水性組成物を少なくも２日に１回投与する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
水性組成物が等張性である、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
コバラミン化合物を含有する水性組成物を少なくとも１日１回経鼻投与する、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
コバラミン化合物を含有する水性組成物を１日１回経鼻投与する、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
水性組成物の経鼻投与が、約８０μｇ以下の用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
水性組成物の経鼻投与が、約５μｇ〜約８０μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる請求項６に記載の方法。
【請求項９】
水性組成物の経鼻投与が、約１０μｇ〜約６０μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
水性組成物の経鼻投与が、約１５μｇ〜約５０μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
水性組成物の経鼻投与が、約２０μｇ〜約５０μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
水性組成物の経鼻投与が、約３０μｇ〜約５０μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
水性組成物の経鼻投与が、約４０μｇ〜約５０μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
水性組成物の経鼻投与が、約４５μｇ〜約５０μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
水性組成物の経鼻投与が、約５０μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
水性組成物の経鼻投与が、約４５μｇ以下の用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
水性組成物の経鼻投与が、約４０μｇ以下の用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
水性組成物の経鼻投与が、約３５μｇ以下の用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
水性組成物の経鼻投与が、約５μｇ〜約４５μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項２０】
水性組成物の経鼻投与が、約１０μｇ〜約４５μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項２１】
水性組成物の経鼻投与が、約１５μｇ〜約４５μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項２２】
水性組成物の経鼻投与が、約２０μｇ〜約４５μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項２３】
水性組成物の経鼻投与が、約３０μｇ〜約４５μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項２４】
水性組成物の経鼻投与が、約４０μｇ〜約４５μｇの用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項２５】
水性組成物の経鼻投与が、約４５μｇである用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項２６】
水性組成物の経鼻投与が、約４０μｇである用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項２７】
水性組成物の経鼻投与が、約３５μｇである用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項２８】
水性組成物の経鼻投与が、約３０μｇである用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項２９】
水性組成物の経鼻投与が、約２５μｇである用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項３０】
水性組成物の経鼻投与が、約２０μｇである用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項３１】
水性組成物の経鼻投与が、約１５μｇである用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項３２】
水性組成物の経鼻投与が、約１０μｇである用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項３３】
水性組成物の経鼻投与が、約５μｇである用量のコバラミン化合物を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項３４】
哺乳類に経鼻投与するコバラミン化合物の合計量が１週間あたり約１０００μｇ未満である、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
哺乳類に経鼻投与するコバラミン化合物の合計量が１週間あたり約５０μｇ〜約５００μｇである、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
哺乳類に経鼻投与するコバラミン化合物の合計量が１週間あたり約１００μｇ〜約４５０μｇである、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
哺乳類に経鼻投与するコバラミン化合物の合計量が１週間あたり約１５０μｇ〜約４００μｇである、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
哺乳類に経鼻投与するコバラミン化合物の合計量が１週間あたり約２００μｇ〜約４００μｇである、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
哺乳類に経鼻投与するコバラミン化合物の合計量が１週間あたり約２５０μｇ〜約３５０μｇである、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
哺乳類に経鼻投与するコバラミン化合物の合計量が１週間あたり約３００μｇ〜約３５０μｇである、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
水性組成物の複数回の定量噴霧によりコバラミン化合物の用量を哺乳類に投与する、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
水性等張組成物の２回以下の定量噴霧によりコバラミン化合物の用量を哺乳類に投与する、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
水性組成物の１回の定量噴霧によりコバラミン化合物の用量を哺乳類に投与する、請求項１〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
哺乳類がビタミンＢ12欠乏の兆候である上昇した血液代謝産物の血清レベルを有する、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
哺乳類が、ホモシステイン、シスタチオニン、メチルマロン酸または２−メチルクエン酸の上昇した血清レベルを有する、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
コバラミン化合物の経鼻投与のための組成物であって、コバラミン化合物および製薬的に許容し得る緩衝剤を含有する水溶液を含んでなり、該組成物が少なくとも約６．５のｐＨを有する組成物。
【請求項４７】
水性組成物が等張性である請求項４６記載の組成物。
【請求項４８】
トレランスエンハンサー、吸収促進剤、保存剤、増粘剤、浸透圧調整剤、錯化剤、安定化剤、可溶化剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される製薬的に許容し得る添加剤をさらに含有する、請求項４６または４７記載の組成物。
【請求項４９】
組成物が保存剤を含まない、請求項４６または４７に記載の組成物。
【請求項５０】
組成物が、精製水、ＵＳＰ、９８．７１％ｗ／ｗ中、塩化ナトリウム、０．６４９％ｗ／ｗ（０．１１Ｍ）；リン酸ナトリウム、一塩基、無水、０．１９％ｗ／ｗ（０．０１６Ｍ）；ベンジルアルコール、ＮＦ、０．３６６％ｗ／ｗ（０．０３４Ｍ）；水酸化ナトリウム、ＮＦ、０．０４％ｗ／ｗ（０．０１０Ｍ）；塩化ベンザルコニウム、５０％、ＮＦ、０．０２％ｗ／ｗ；シアノコバラミン、ＵＳＰ、０．０２５％ｗ／ｗ（０．０００１８Ｍ）を含有する請求項４６〜４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５１】
組成物が、精製水、ＵＳＰ、９９．０９６％ｗ／ｗ中、塩化ナトリウム、０．６４９％ｗ／ｗ（０．１１Ｍ）；リン酸ナトリウム、一塩基、無水、０．１９％ｗ／ｗ（０．０１６Ｍ）；水酸化ナトリウム、ＮＦ、０．０４％ｗ／ｗ（０．０１０Ｍ）；シアノコバラミン、ＵＳＰ、０．０２５％ｗ／ｗ（０．０００１８Ｍ）を含有する、請求項４９記載の組成物。
【請求項５２】
コバラミン化合物の経鼻投与用組成物であって、コバラミン化合物および製薬的に許容し得る緩衝剤を含有する水溶液を含んでなり、保存剤を含有しない組成物。
【請求項５３】
水性組成物が等張性である請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
組成物が、トレランスエンハンサー、吸収促進剤、保存剤、増粘剤、浸透圧調整剤、錯化剤、安定化剤、可溶化剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される製薬的に許容し得る添加剤をさらに含有する、請求項５２または５３記載の組成物。
【請求項５５】
組成物が、精製水、ＵＳＰ、９９．０９６％ｗ／ｗ中、塩化ナトリウム、０．６４９％ｗ／ｗ（０．１１Ｍ）；リン酸ナトリウム、一塩基、無水、０．１９％ｗ／ｗ（０．０１６Ｍ）；水酸化ナトリウム、ＮＦ、０．０４％ｗ／ｗ（０．０１０Ｍ）；シアノコバラミン、ＵＳＰ、０．０２５％ｗ／ｗ（０．０００１８Ｍ）を含有する、請求項５２〜５４のいずれかに記載の組成物。
【請求項５６】
コバラミン化合物がシアノコバラミンを含んでなる、上記請求項のいずれかに記載の方法または組成物。
【請求項５７】
コバラミン化合物がヒドロキソコバラミンを含んでなる、上記請求項のいずれかに記載の方法または組成物。
【請求項５８】
組成物が、トレランスエンハンサー、吸収促進剤、保存剤、増粘剤、浸透圧調整剤、錯化剤、安定化剤、可溶化剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される製薬的に許容し得る添加剤をさらに含有する、上記請求項のいずれかに記載の方法または組成物。
【請求項５９】
組成物が、該組成物の分解、変質または該組成物におけるバクテリアの増殖を抑制または防止するために設計された容器内で保存される、上記請求項のいずれかに記載の方法または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、ビタミンＢ１２鼻用スプレー組成物およびビタミンＢ１２欠乏およびビタミンＢ１２欠乏に関連する様々な障害の処置におけるその使用方法に関する。特定の態様において、本発明は、特定の投与と投薬頻度のスケジュールに従うコバラミン組成物の鼻内投与を含んでなる処置方法、およびそのような治療方法の実施に有用な、コバラミン化合物を含有する保存料不含の鼻用スプレー組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミン１２は、哺乳類の成長、造血、上皮細胞の産生および神経系の維持において重要な水溶性ビタミンである。１９４８年にはじめて肝臓濃縮物から単離され、１９５０年代に構造が解明された。
【０００３】
シアノコバラミンはビタミンＢ12の一形態であり、Ｂ12ビタミンのクラス、即ち、ビタミンＢ12a（ヒドロキソコバラミン）、ビタミンＢ12b（アクアコバラミン）、ビタミンＢ12c（ニトリロコバラミン）、メチルＢ12（メチルコバラミン）およびコエンザイムＢ12（５’デオキシアデノシンコバラミン）が含まれるコバラミン化合物の１つである。シアノコバラミンおよびヒドロキソコバラミンは、このクラスの主要なメンバーであり、ビタミンＢ12欠乏およびその関連障害の処置に使用される組成物において最も広く用いられている。そのような障害としては、貧血（最も一般的には悪性貧血）、および悪性貧血の症状に似た障害である腸の広節裂頭条虫（fish tapeworm）侵入が挙げられる。
【０００４】
ビタミンＢ12のいくつかの投与経路が知られている。これらには、筋肉内および皮下注射を含む非経口、錠剤または溶液剤の成分としての経口、および鼻用スプレーまたはゲルの成分としての経鼻投与がある。健常者のビタミンＢ12の一日最低摂取量は約０．１μｇであるが、治療で投与する場合はそれよりも有意に多い用量が典型的である。例えば、規定される初回治療用量は、一般に約１００μｇ〜約１０００μｇであり、筋肉内注射が最も一般的である。その後のビタミンＢ12維持療法は、コバラミン組成物の注射かまたは経口投与により行われ得る。維持療法のためのビタミンＢ12注射の使用には、医療従事者が典型的に投与を行わねばならない注射に伴う不便や痛みを含む、明らか不都合がある。経口投与されたコバラミン組成物は、特に内因子の分泌または利用が不十分な患者においては、患者に十分に吸収されないこともある。
【０００５】
ビタミンＢ12維持療法のためのコバラミン組成物の鼻内投与は、これら別の投与経路に対して利点をもたらす。典型的には、そのような治療は、比較的服用回数が少なく高い用量のコバラミン組成物の経鼻投与を含んでいる。例えば、０．５％重量のシアノコバラミンを含有するNASCOBAL鼻用スプレー溶液を、片方の鼻孔に５００μgの用量（スプレーボトルポンプの０．１ｍL作動あたり５００μgシアノコバラミン）で週一回投与される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ビタミンＢ12鼻用組成物による維持療法は、一般に有効であることが証明されているが、この治療を受けている患者は、典型的に投与される高用量のコバラミン化合物並びにこれらの組成物にしばしば存在する保存剤や他の添加剤に部分的に起因して鼻粘膜への刺激や不快感を経験する。さらに、ビタミンＢ12のより安定したまたは一定した血清レベルがコバラミン組成物の鼻内投与によって達成されれば、ビタミンＢ12維持療法の有効性は増大するであろう。したがって、ビタミンＢ12鼻用スプレー組成物およびビタミンＢ12の欠乏およびビタミンＢ12が介在する様々な障害の処置におけるそのような組成物の経鼻投与の方法における改善は必要である。
【０００７】
発明の要旨
本発明の様々な態様に共通して、本発明は、投与間隔が短く用量の低いビタミンＢ12組成物の経鼻投与の方法、およびそのような処置の方法における使用に適当な改善されたビタミンＢ12組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
即ち、本発明は、哺乳類においてビタミンＢ12血清レベルを維持する方法であって、コバラミン化合物を約１５０μg以下の用量で送達するのに十分な量でコバラミン化合物を含有する水性組成物を、少なくとも３日に１回該哺乳類に経鼻投与することを含んでなる、方法に関する。
【０００９】
本発明はさらに、ビタミンＢ12筋肉内注射治療後の悪性貧血患者において造血状態を正常に維持するための方法であって、コバラミン化合物を患者に約１５０μg以下の用量で送達するのに十分な量でコバラミン化合物を含有する水性組成物を、少なくとも３日に１回該患者に経鼻投与することを含んでなる方法に関する。
【００１０】
本発明はさらに、コバラミン化合物の経鼻投与のための組成物であって、コバラミン化合物および製薬的に許容し得る緩衝剤を含有する水溶液を含んでなり、ｐＨが少なくとも約６．５である組成物に関する。
【００１１】
本発明はさらに、コバラミン化合物の経鼻投与のための組成物であって、コバラミン化合物および製薬的に緩衝剤を含有する水溶液を含んでなり、保存剤を含有しない組成物に関する。
【００１２】
他の目的および特徴は、自明であるかまたは以下に示される。
【００１３】
発明の詳細な記載
本発明は、部分的に、慣用的なコバラミン組成物の鼻内投与が鼻の膜または粘膜への刺激を引き起こすという観察に基づくものである。この刺激は、典型的に投与されている比較的高用量のコバラミン化合物によって、および／またはこれらの組成物に一般的に含まれている保存剤や他の添加剤によって引き起こされるかまたは悪化し得る。慣用の鼻内コバラミン組成物の、回数の少ない高用量の投与により悪化するこの刺激は、患者の服薬不順守やビタミンＢ12レベルが変化しやすくなることにつながり、そして結局はビタミンＢ12欠乏が介在する障害の一貫性のないまたは効果のない治療につながる。
【００１４】
ビタミンＢ12欠乏および関連疾患のためのより一貫性のある有効な処置を患者に提供するために、本発明は、哺乳類におけるビタミンＢ12血清レベルを維持するための方法であって、そのような疾患の処置に従来有効であると認識されているよりものより投薬間隔が短くより低い投与量でのコバラミン組成物の鼻内投与を含んでなる、方法に関する。本発明はさらに、本明細書に開示した治療方法の実施に有用なコバラミン化合物を含有し、鼻粘膜への刺激および規定した処置レジメでの患者の服薬不順守のリスクを最小限にする組成物を提供する。
【００１５】
本明細書に開示した治療方法は、ビタミンＢ12治療の必要のある患者においてビタミンＢ12血清レベルの維持に一般的に適用可能である。そのような患者は、ビタミンＢ12欠乏、そのような欠乏から生じる疾患、またはそのような欠乏の症状に似た疾患の患者である。ビタミンＢ12欠乏から生じるまたはその症状に似た疾患の例としては、例えば、悪性貧血を含む貧血；典型的にはミエリンの変性または喪失の結果としての神経変性；および広節裂頭条虫(fish tapeworm)等の宿主において大量のビタミンＢ12を吸収する腸内寄生虫または細菌の侵入が挙げられる。本明細書に開示した治療方法の他の適応症としては、例えば、筋肉内ビタミンＢ12注射治療後の寛解にあり神経系の関与がない悪性貧血の患者における正常な造血状態の維持；ビタミンＢ12摂取不足（例えば、ベジタリアンにおける）の治療；内因子の不適節な分泌および／または利用（例えば、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、クローン病、熱帯性および熱帯性スプルー、広範な新生組織形成、胃亜全摘術または胃全摘術等に起因する）等から生じるようなビタミンＢ12吸収障害の症状に悩まされている患者の処置；妊娠、腎臓病、甲状腺機能亢進症、溶血性貧血、出血等に起因して、正常な必要摂取量を超えるビタミンＢ12量の維持；およびホモシステイン、シスタチオニン、メチルマロン酸および／またはメチルクエン酸の血清レベルが上昇している患者が挙げられる。
【００１６】
本発明は、特に、ビタミンＢ12療法の必要があるヒトの処置に関する。但し、本明細書に開示した方法が一般的に哺乳類（例えば、イヌやネコのような家庭で飼われているペット、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジおよびヤギ等）にも適用可能であるということは理解される。
【００１７】
コバラミン組成物の鼻内投与の方法
一般に、本発明の治療方法は、コバラミン化合物を含有する組成物の、より投与間隔が短くより低い用量での鼻内投与を含んでなる。コバラミン組成物のより投与間隔が短くより低い用量での鼻内投与により、鼻粘膜への刺激のリスクが減少し、哺乳類の典型的なビタミンＢ12摂取により近づけることによりビタミンＢ12血清レベルがより安定化または一定する（即ち、ピークからトラフへの変化がより少ない）ことを含む、従来の鼻内ビタミンＢ12維持療法に対するいくつかの利点をもたらすことが発見された。さらに、患者のコンプライアンスはコバラミン組成物のより間隔の短い服用を含む治療レジメによって改善する。以下により詳細に記載するように、本明細書に開示した方法の実施に用いられる組成物は、例えば、コバラミン化合物と様々な任意成分（等張剤、緩衝剤、保湿剤、界面活性剤および保存剤等）との水溶液が挙げられる。
【００１８】
本発明に従う、哺乳類においてビタミンＢ12血清レベルを維持する治療方法は、その哺乳類に、コバラミン化合物を含有する水性組成物を３日に１回、好ましくは少なくとも２日に１回、経鼻投与することを含んでなる。投与の頻度は、治療期間中変更してもよい。例えば、治療期間の初期（例えば、はじめの１週間または２週間）は、組成物を毎日服用し（例えばビタミンＢ12血清レベルを上げるための最初の「ローディング」期間は毎日）、その後、治療期間の残りの期間は回数を減らしてもよい。但し、患者のコンプライアンスを助長するために、治療期間にわたって規則正しい間隔で服用するのが好ましい。より好ましい態様によれば、本発明の治療方法は、治療期間中、コバラミン組成物の、毎日の鼻内投与（即ち、１日につき１回またはそれ以上の投与）、特に１日１回の鼻内投与を含んでなる。
【００１９】
各投与により患者に送達されるコバラミン化合物の用量は、通常、服用の頻度（服用間隔が長ければ用量を多くして用いる）、並びに患者の必要および処置する疾患の種類によって変わることは、当業者には明らかであるが、従来用いられる用量と比べて概して少ない。一般に、各投与で患者に送達されるコバラミン化合物は、約１５０μg以下、より好ましくは約１２５μg以下、より好ましくは約１００μg以下、さらにより好ましくは約７５μg以下のコバラミン化合物であるが、少なくとも５μg、好ましくは少なくとも約１０μgである。
【００２０】
コバラミン組成物の毎日の鼻内投与を含んでなる好ましい治療レジメに関して、患者に送達されるコバラミン化合物の日用量は、好ましくは約５μg〜約１００μg、より好ましくは約２０μg〜約８０μg、さらにより好ましくは約３０μg〜約７０μg、そしてさらにより好ましくは約４０μg〜約６０μgである。コバラミン組成物の１日１回の鼻内投与を含んでなる特に好ましい態様によれば、各投与で患者に送達されるコバラミン化合物の用量は、通常約８０μg以下である。このような態様において、各投与で患者に送達されるコバラミン化合物の用量は、好ましくは約５μｇ〜約８０μｇ、より好ましくは約１０μｇ〜約６０μｇ、より好ましくは約１５μｇ〜約５０μｇ、より好ましくは約２０μｇ〜約５０μｇ、より好ましくは約３０μｇ〜約５０μｇ、さらにより好ましくは約４０μｇ〜約５０μｇ、およびさらにより好ましくは約４５μｇ〜約５０μｇである。例えば、コバラミン組成物の毎日の鼻内投与を含んでなる態様では、各投与で患者に送達されるコバラミン化合物の用量は、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇまたは約５０μｇであってよい。
【００２１】
１日１回のコバラミン組成物の鼻内投与を含んでなる、本明細書に開示した治療方法の別の態様によれば、各投与で患者に送達されるコバラミン化合物の用量は、約５μｇ〜約４５μｇ、好ましくは約１０μｇ〜約４５μｇ、より好ましくは約１５μｇ〜約４５μｇ、より好ましくは約２０μｇ〜約４５μｇ、さらにより好ましくは約３０μｇ〜約４５μｇ、そしてさらにより好ましくは約４０μｇ〜約４５μｇである。
【００２２】
各投与で患者に送達されるコバラミン化合物の用量に関して、コバラミン組成物の１回または複数回の塗布（application）または噴霧により片方または両方の鼻孔を介して患者の鼻粘膜に送達されることにより投与が行われ、塗布または噴霧の回数が、組成物中のコバラミン化合物の濃度、噴霧毎に送達される組成物の量、および当業者によって容易に決定される投与毎の所望の用量に依存することは、理解されよう。以下により詳細に記載するように、コバラミン組成物は、好ましくは、予め決定された容量（典型的には０．１ｍL）のコバラミン組成物の定量噴霧により送達可能なポンプ（例えば手動式のポンプ）を備えたスプレーボトルから投与される。さらに、一例として、日用量５０μgのコバラミン化合物を、１回またはそれ以上の塗布または定量噴霧を含んでなる合計５０μgのコバラミン化合物の１回投与（例えば、２回の塗布または定量噴霧を含んでなる１回投与、片方の鼻孔につき１回、各２５μgのコバラミン化合物を含有する）または複数回投与（例えば、６時間間隔の４回投与、各投与で片方または両方の鼻孔における１またはそれ以上の塗布もしくは定量噴霧、各１２．５μgのコバラミン化合物を含有する）で投与してもよい。
【００２３】
患者に投与するコバラミン化合物の１週間の用量は、通常、コバラミン化合物約１０００μｇを超えない、より好ましくは約８００μｇを超えない、さらにより好ましくは約６００μｇを超えない、さらにより好ましくは約５００μｇを超えない、さらにより好ましくは約４５０μｇを超えない、さらにより好ましくは約４００μｇを超えない、および最も好ましくは約３５０μｇを超えない。したがって、一態様では、患者に約５０μｇ〜約５００μｇのコバラミン化合物の１週間用量を投与し得る。別の態様では、患者に約１００μｇ〜約４５０μｇのコバラミン化合物の１週間用量を投与し得る。さらに別の態様では、約１５０μｇ〜約４００μｇのコバラミン化合物の１週間用量を投与し得る。さらに別の態様では、約２００μｇ〜約４００μｇのコバラミン化合物の１週間用量を投与し得る。さらに別の態様では、約２５０μｇ〜約３５０μｇのコバラミン化合物の１週間用量を投与し得る。さらに別の態様では、約３００μｇ〜約３５０μｇのコバラミン化合物の１週間用量を投与し得る。特に好ましい態様では、コバラミン化合物５０μｇを１日１回経鼻投与し、約３５０μｇの１週間用量を投与する。
【００２４】
コバラミン化合物を含有する組成物
本発明のさらなる態様は、ビタミンＢ12欠乏およびビタミンＢ12欠乏関連障害を処置するためのレジメにおいて用いることができるコバラミン化合物を含有する組成物である。本組成物は、ビタミンＢ12欠乏に対する従来知られている処置のレジメに用いてよいが、好ましくは上に記載した本発明の処置レジメの実施において用いられる。
【００２５】
本発明の組成物は、一般にコバラミン化合物を含有する水溶液を含んでなる。水溶液は好ましくは等張である。コバラミンは、例えば、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン（ビタミンＢ12a）、ヒドロキソコバラミン塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩および他のヒドロキソコバラミン塩、アクアコバラミン（ビタミンＢ12b）、ニトリロコバラミン（ビタミンＢ12c）、メチルコバラミン（メチルＢ12）、５’−デオキシアデノシンコバラミン（コエンザイムＢ12）、それらの製薬的許容し得る塩、それらの化学的に修飾された等価物、およびそれらの混合物が含まれる既知のコバラミン化合物のうち、任意のものであってよい。本組成物に用いる具体的な形態のコバラミンの選択は、例えば、コバラミン化合物を混合し溶解するところの組成物、組成物中の所望のコバラミン化合物の量または濃度、コバラミン化合物の溶解度および組成物のｐＨなどの当業者に知られている多くの要因に依存する。一態様では、コバラミン化合物はシアノコバラミンＵＳＰである。別の態様では、コバラミン化合物はヒドロキソコバラミンである。組成物におけるコバラミン化合物の濃度は、例えば、コバラミン化合物を混合し溶解するところの組成物、コバラミン化合物の溶解度および組成物のｐＨ、コバラミン組成物を鼻粘膜に送達する手段（例えば、圧縮ガスまたはプロペラントの使用）、１回につきディスペンスされる噴霧容量および患者に送達される所望の用量などの当業者に知られている多くの要因に依存して変更することができる。一般に、コバラミン化合物は、組成物中、約２０重量パーセント（％ｗ／ｗ）未満、例えば、約０．０００１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．０２％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは約０．０２％ｗ／ｗ〜約０．０４％ｗ／ｗおよび最も好ましくは約０．０２５％ｗ／ｗである。
【００２６】
組成物の等張性は、通常、塩化ナトリウムまたは他の製薬的に許容し得る等張化剤（例えば、デキストリン、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、他の有機または無機の溶質およびそれらの混合物）を用いて達成し維持することができる。等張化剤は、典型的には、約２８０mOsmols〜約２９０mOsmols±５０mOsmolsの組成物のオスモル濃度をもたらすのに十分な濃度で組成物中に存在する。塩化ナトリウムが一般に好ましく、特にナトリウムイオンを含有する緩衝剤を組成物に用いる場合には好ましく、典型的には鼻粘膜と生理学的に等張な量で存在する。
【００２７】
本発明のコバラミン組成物は、所望のpＨを維持するために、製薬的に許容し得る緩衝剤をさらに含有する。組成物のpＨを調整および維持するための適当な緩衝剤の非制限的な例としては、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、リン酸塩、炭酸塩、フタル酸塩、ホウ酸塩またはそれらの製薬的に許容し得る緩衝剤およびそれらの混合物が挙げられる。特定の態様において、緩衝剤にはリン酸ナトリウムが含まれる。組成物のｐＨは、通常、刺激性を最小限に抑えるため鼻粘膜の液に適合するように維持する。例えば、組成物をｐＨ約３〜約１１に維持することができる。一態様では、組成物をｐＨ約３〜約６．５、好ましくは約４〜約６．５、より好ましくは約５〜約６．５さらにより好ましくは約６〜約６．５および最も好ましくは約６．５に維持してよい。或いは、組成物を、６．５より高いｐＨ、好ましくは約６．５〜約１１、より好ましくは約７〜約１０さらにより好ましくは約７〜約９、さらにより好ましくは約７〜約７．７、さらにより好ましくは約７．２および最も好ましくは約７．７のｐＨに維持することができる。組成物における緩衝剤の濃度は、緩衝剤の選択と所望のpＨに依存する。
【００２８】
本組成物はさらに、トレランスエンハンサー（より具体的には保湿剤と称することもある）、吸収促進剤（界面活性剤とも称される）、保存剤、粘度調整剤(例えば、増粘剤)、浸透圧調整剤、錯化剤、安定化剤、可溶化剤、またはそれらの任意の組合せ等の、種々の製薬的に許容し得る添加剤を含有する。
【００２９】
鼻の膜または粘膜の乾燥を防ぐためにトレランスエンハンサーを用いることができる。トレランスエンハンサーはまた、鼻の膜への刺激を抑えるまたは緩和するという目的にも供される。適当なトレランスエンハンサーの例としては、例えば、保湿剤（例えば、ソルビトール、プロピレングリコール、グリセロール、グリセリン、ヒアルロン酸、アロエ、ミネラルオイル、植物油等）、緩和剤（soothing agents）、膜コンディショナー（membrane conditioners）、甘味料およびそれらの混合物が挙げられる。トレランスエンハンサーの選択および濃度は、例えば、組成物において用いられるコバラミン化合物の種類および濃度を含む多くの要因に依存する。使用時の本組成物中のトレランスエンハンサーの濃度は、典型的には、約０．０１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの量である。
【００３０】
鼻粘膜を介するコバラミン化合物の吸収を増大するために、界面活性剤または吸収促進剤もまた組成物中に用いることができる。適当な吸収促進剤としては、非イオン性、陰イオン性、および陽イオン性界面活性剤が挙げられる。例えば、脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、ソルビトール無水物の部分エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、オレイン酸、レシチン、無水アルコール、Ｔｗｅｅｎ（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｔｗｅｅｎ ８０等)、Ｓｐａｎ（例えば、Ｓｐａｎ ２０、Ｓｐａｎ ４０、Ｓｐａｎ ８０等）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、エデト酸二ナトリウム、プロピレングリコール、モノオレイン酸グリセリン、フジエエート（fusieates）、胆汁塩、オクトキシノール（octoxynol）およびそれらの組合せを含む、数多くの周知の界面活性剤のいずれも使用することができる。使用の際、組成物中の界面活性剤の濃度は典型的には約０．１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗでよい。例えば、サリチル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびエデト酸二ナトリウムの濃度は、組成物の約０．０１％〜約５％ｗ／ｗでよい。ステアリン酸ポリオキシル４０、レシチン、無水アルコールの濃度は、組成物の約０．１％〜約１０％ｗ／ｗでよい。オレイン酸の濃度は、組成物の約０．０１％〜約５％ｗ／ｗでよい。プロピレングリコールおよびＴｗｅｅｎ ２０の濃度は、組成物の約０．１％〜約２５％ｗ／ｗでよい。
【００３１】
組成物の粘度を変えるため、製薬的に許容し得る増粘剤も組成物中で用いることができる。数多くの製薬的に許容し得る増粘剤がよく知られており、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびそれらの組合せが挙げられる。増粘剤の濃度は、選択した増粘剤と所望の粘度に依存する。そのような増粘剤は組成物中、約０．１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの濃度で存在し得る。
【００３２】
組成物の保存期間を長くするために保存剤も用いてよい。例えば、パラベン、チメロサール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、またはベンジルアルコールおよびそれらの組合せを含む、数多くのよく知られた製薬的に許容し得る保存剤を本組成物に用いることができる。例えば、酸化防止剤等、保存期間を長くする他の試薬を加えることができる。酸化防止剤の例としては、メタ亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素カリウム、パルミチン酸アスコルビルおよび他の製薬的に許容し得る酸化防止剤が挙げられる。典型的には、酸化防止剤は、組成物中、約０．０１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの濃度で存在し得る。
【００３３】
ベンジルアルコールおよび塩化ベンザルコニウムは好ましい保存剤である。保存剤の適当な濃度は、例えば、選択した具体的な保存剤、企図する組成物の保存期間、および保存剤の効力および保存最小量試験（minimum preservative study）の結果を含む多くの要因に依存する。使用の際の保存剤の組成物中の濃度は、典型的には約０．００１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、好ましくは約０．０１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗ、およびより好ましくは約０．０２％ｗ／ｗ〜約０．４％ｗ／ｗである。
【００３４】
本発明の一態様では、コバラミン組成物は、精製水、ＵＳＰ、９８．７１％ｗ／ｗ中、塩化ナトリウム、０．６４９％ｗ／ｗ（０．１１Ｍ）；リン酸ナトリウム、一塩基、無水、０．１９％ｗ／ｗ（０．０１６Ｍ）；ベンジルアルコール、ＮＦ、０．３６６％ｗ／ｗ（０．０３４Ｍ）；水酸化ナトリウム、ＮＦ、０．０４％ｗ／ｗ（０．０１０Ｍ）；塩化ベンザルコニウム、５０％、ＮＦ、０．０２％ｗ／ｗ；シアノコバラミン、ＵＳＰ、０．０２５％ｗ／ｗ（０．０００１８Ｍ）を含有する。
【００３５】
別法として、本発明の好ましい態様によれば、コバラミン組成物を、滅菌された、保存剤不含の組成物に製剤化することができる。保存剤は、組成物の保存期間を長くすることができるが、鼻粘膜に対する刺激を引き起こすまたは悪化させる。さらに、本発明の組成物の好ましい服用頻度に起因して、組成物を入れてディスペンスするための典型的な容量のボトルは、分解、変質、または保存剤が防ぐはずのバクテリアの繁殖が起こる前に患者が空にしやすくなる。
【００３６】
したがって、別の態様では、コバラミン組成物は保存剤を含まないものであり、精製水、ＵＳＰ、９９．０９６％ｗ／ｗ中、塩化ナトリウム、０．６４９％ｗ／ｗ（０．１１Ｍ）；リン酸ナトリウム、一塩基、無水、０．１９％ｗ／ｗ（０．０１６Ｍ）；水酸化ナトリウム、ＮＦ、０．０４％ｗ／ｗ（０．０１０Ｍ）；シアノコバラミン、ＵＳＰ、０．０２５％ｗ／ｗ（０．０００１８Ｍ）を含有する。
【００３７】
本組成物は、一般に認められた手順に従って成分を組み合わせるまたは混合することによることを含む、当業者に知られた方法によって製造することができる。例えば、選択した成分をブレンダーまたは他の標準的な混合機にて単純に混合して濃縮された組成物を製造し、水を加えてこれを最終濃度に調整することができる。
【００３８】
典型的には、コバラミン組成物は、作動させて、当業者に知られている適切な液滴サイズ分布を有する組成物のエアロゾル（例えば、ミストまたはスプレー）を予め決められた容量で患者の鼻に送達または放射することが可能な定量バルブおよびポンプを備えた密閉容器に保存されそこからディスペンスされる。一般に、液滴サイズは鼻道を直接通過して肺に入らないよう十分に大きなサイズであるが、融合して、鼻から流れ出る、あるいは喉へと流れ落ちるような大きな液滴にならないよう十分に小さいサイズである。
【００３９】
本発明の方法にしたがってコバラミン組成物をディスペンスするための適当な容器および定量バルブは、商業的に入手可能であり当業者に知られている。コバラミン組成物を送達するために用いる容器およびバルブシステムは、任意のエアロゾル形成技術を取り入れることができる。これらには、例えば、機械ポンプ；手動で空気を容器にポンピングすることにより送達を行う圧縮空気メカニズム；圧縮ガス（例えば、二酸化炭素、窒素および一酸化二窒素等）のコバラミン含有組成物へのコントロールされた放出により送達を行う圧縮ガス法；および低沸点の液体炭化水素（例えば、ブタン、イソブタン、プロパンおよび純粋なまたは混合形態の他の低沸点炭化水素）、ハロ炭化水素、フッ化炭素（例えば、FC−１５２Ａ等）、クロロフッ化炭素（例えば、フレオンまたは例えばＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２およびＣＦＣ−１１４等のフレオン様フッ化炭素）、およびヒドロフルオロアルカンとも称されるヒドロフルオロカーボン（例えば、ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７）の蒸発により圧力を与え組成物を定量バルブから押し出す液体プロペラント法が挙げられる。
【００４０】
好ましい態様によれば、そして特に保存剤不含の組成物を処方する場合には、コバラミン組成物は、組成物の定量噴霧の送達に適合させたポンプと定量バルブを含む容器またはボトル中で投与のため保存され、容器に入れられている組成物の分解または変質および組成物におけるバクテリアの増殖を抑制または防止するよう設計される。そのような容器の例に、Pfeiffer (Advanced Preservative Free System)によって製造され、Valois (VPY)から入手可能であるスプレーポンプボトルがある。
【００４１】
非限定的な例を以下に記載してさらに本発明を説明する。以下の実施例に開示する技術は、本発明者が本発明の実施において十分機能することを見出した手法を示すものであると当業者が認識するものであり、その実施形態の例を構成するものと考えられる。但し、当業者は、本明細書の開示に照らして、本発明の精神および本発明の範囲から逸脱することなく、開示された具体的な態様において多くの変更が可能であり、且つ同様または類似の結果が得られることを認識する。
【実施例】
【００４２】
ビタミンＢ12欠乏の病歴のある２５人の被検者（年齢１８〜２５歳、以前にビタミンＢ12の筋肉内維持（ＩＭ）注射を受けた）を対象に試験を行った。本試験の目的は、ＩＭ注射に代わるものとして、０．０２５重量％のコバラミン組成物の１日１回の投与が、ＩＭ治療に代わってＢ12の効果的なレベルを維持するのに十分であり、それにより血清Ｂ12レベルが約２００ｎg／Ｌをこえる治療的範囲内に維持されるか否かを調べることである。
【００４３】
ＩＭ注射に代わるものとして、患者が自宅で１日１回Ｂ12（コバラミン）の二吹き（puff）または噴霧による鼻内（ＩＮ）投与により自分で服用できるよう、コバラミン化合物を含有する水性等張組成物を患者に提供する。本試験で用いた鼻内コバラミン組成物を表１に示す。
【表１】
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【００４４】
試験計画
本試験は、非盲検、非無作為化、Single-arm、積極的治療試験とした。全被験者に、服用した日付と時間、そして有害事象があればそれも日誌に記録するよう指示した。
【００４５】
慢性的にＢ12欠乏である被検者を４〜８週間毎に筋肉内（ＩＭ）注射により処置した。通常行うＩＭ治療期間のミッドポイント（注射後２〜４週間）の時点で、被験者は通院し、スクリーニングおよびビタミンＢ12レベル測定のため血液サンプルを提供した。ＩＭ治療期間の終点（注射後４〜８週間）で、被験者を再度通院させ、低レベルのＢ12測定のため血液サンプルの採取を行い、鼻内０．０２５％シアノコバラミン治療を開始した。被験者は、８週間の経鼻シアノコバラミンの服用期間中の毎朝、シアノコバラミンの日用量５０μgとして、直立させた定用量ボトルから各々の鼻孔内に直接０．０２５重量％のシアノコバラミンを含有する生理食塩水を１回噴霧（０．１ｍL）した。
【００４６】
被検者は８週間の期間、２週間毎（投与開始後）に通院し、Ｂ12レベルの上昇について血液サンプルを提供した。
【００４７】
有効性の主要分析
プライマリーエンドポイントは、第１回通院時のＢ12レベルに対する、第３、４、５および６回目の通院時のビタミンＢ12レベルの平均である。ベースラインに対する各ベースライン後の値の比を計算し、反復測定モデルを用いて各通院時の比の平均を算出した。見積書（見積書１）は、第３、４、５および６回通院間の平均の概算およびその平均の信頼区間を示す。
【００４８】
統計分析
被験者はＩＭ治療の間隔がそれぞれ異なるため、第１回通院および第２回通院は関係する同じ週に対応していない。以下の日程表に実際の時間を記載する：
【００４９】
第１回通院（Ｖ１）−ＩＭ注射間のミッドポイント（ＩＭ治療後２〜４週間後のいずれかの時点）
【００５０】
第２回通院（Ｖ２）−ＩＭ治療の終了（ＩＭ治療後４〜８週間後のいずれかの時点）。被検者が鼻内治療を開始したという事実がないかぎり、次回のＩＭ注射が行われる時点である。
【００５１】
第３回通院（Ｖ３）−ＩＮ治療開始後２週間。
【００５２】
第４回通院（Ｖ４）−ＩＮ治療開始後４週間。
【００５３】
第５回通院（Ｖ５）−ＩＮ治療開始後６週間。
【００５４】
第６回通院（Ｖ６）−ＩＮ治療開始後８週間。
【００５５】
分析結果
記述統計
２５人の被験者（２８．０〜８２．６歳）の平均年齢（標準偏差）は、５９．８歳（１５．５）であった。被験者のうち１７人（６８．０％）が女性であった。２１人（８４．０％）は白人であり、４人（１６．０％）はアフリカ系アメリカ人であった。一般的なパターンとして、３例を除いて、第１回通院から第２回通院ではじめ緩やかな減少がみられたが、最後の４回の通院（第３回〜第６回）では徐々に増大した。各通院時点での平均のＢ12値、範囲、および標準偏差を表２にまとめる。平均およびそれらの９５％信頼区間を図１に示す。
【表２】
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【００５６】
上記の好ましい態様の記載は、当業者が本発明、本発明の原理および本発明の実際の適用について、特定の用途の要件に最も適するように当業者が本発明をその数多くの形態で適合させ適用させることができるよう熟知することを単に意図したものに過ぎない。従って、本発明は、上記の態様に限定されず、様々に修飾することができる。
【００５７】
本明細書（請求の範囲を含む）において「含んでなる」なる用語は、特にことわりがない限り、排他的ではなく、包括的に解釈すべきものであり、本明細書の解釈においてこの用語がそれぞれそのように解釈されることを意図するものであるという原則と明白な理解において用いられるものである。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、実施例において実施した試験における、６回の通院すべてについての平均の血清ビタミンＢ12レベルおよび９５％信頼区間を示す。
【図１】
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