(57)【要約】  本発明は遊離塩基形または酸付加塩形の式【化１】2009506086.tif 000032〔式中、すべての可変基は本明細書に定義のとおりである〕で示される新規ジアミン、それらの製造、中間体としてのそれらの使用およびそれらを含む薬剤に関する。
2009506086.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｍＧｌｕＲ７受容体が役割を果たすか、または関連している疾患または状態を処置または予防するための薬剤の製造のための、式Ｉ
【化１】
2009506086.tif 000020
〔式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または結合であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０または１であり（ただし、Ｚが結合であるときｐは１である）；
Ｒ１は
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールオキシ、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１４）アリールによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルキル；
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールオキシ、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルケニル；
非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、
非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールまたは
非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールを示し；そして
Ｒ１’は水素、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルまたは
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルキルを示すか；または
Ｒ１およびＲ１’は結合している窒素原子と一緒に少なくとも１個の窒素原子を含む非置換または置換モノ−、ジ、トリもしくはテトラ環状（Ｃ５−Ｃ１６）ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ２は水素またはアルキル、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールを示し、
Ｒ３は水素、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１６）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル；非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリール；非置換またはヒドロキシ、アミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールまたは非置換もしくは置換アリールを示すかにより置換されているアルキルを示し；またはＲ１７−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１７は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールを示す）を示し；そして
Ｒ３’は水素、アルキル、アルキルカルボニルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルを示すか、または
Ｒ３およびＲ３’は結合している窒素原子と一緒に少なくとも１個の窒素原子を含む非置換もしくは置換環状（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル基を形成する〕
で示されるジアミンの使用。
【請求項２】
ｍＧｌｕＲ７受容体が役割を果たすか、または関連している疾患または状態が癲癇、脳虚血、眼疾患、とりわけ緑内障および眼の虚血性疾患、掻痒、筋痙攣、痙攣または疼痛から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ｍＧｌｕＲ７受容体が役割を果たすか、または関連している疾患または状態が神経系および精神疾患の急性、外傷および慢性退行変性過程から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
該疾患または状態がパーキンソン病、老人性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、統合失調症、不安症および鬱病から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
ｍＧｌｕＲ７受容体が役割を果たすか、または関連している疾患または状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に治療有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１で定義の式Ｉのジアミンを投与することを含む方法。
【請求項６】
遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉ
【化２】
2009506086.tif 000021
〔式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または結合であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０または１であり（ただし、Ｚが結合であるときｐは１である）；
Ｒ１は
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールオキシ、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１４）アリールによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルキル；
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールオキシ、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルケニル；
非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールを示し；そして
Ｒ１’は水素、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルまたは
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルキルを示すか；または
Ｒ１およびＲ１’は結合している窒素原子と一緒に少なくとも１個の窒素原子を含む非置換または置換モノ−、ジ、トリもしくはテトラ環状（Ｃ５−Ｃ１６）ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ２は水素またはアルキル、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールを示し、
Ｒ３は水素、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１６）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、酸素、硫黄もしくは窒素を含む（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル；非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリール；非置換またはヒドロキシ、アミノ、（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールにより置換されているアルキル；またはＲ１７−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１７はアルキル、（Ｃ４−Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールを示す）を示し；そして
Ｒ３’は水素、アルキル、アルキルカルボニルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルを示すか、または
Ｒ３およびＲ３’は結合している窒素原子と一緒に少なくとも１個の窒素原子を含む非置換もしくは置換環状（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル基を形成する
（ただし、ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ１’およびＲ３’が水素であるとき、Ｒ３はベンジルまたはアセチルを示さない；ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がフェネチルであり、Ｒ１’が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ３’が水素であるとき、Ｒ３は水素を示さない；ｎが１であり、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１がジフェニルメチルであり、そしてＲ１’、Ｒ２およびＲ３’がすべて水素であるとき、Ｒ３はジフェニルメチルまたはベンジルを示さない；そして、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ１’が一緒に部分式Ｉｃの構造を示し、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、Ｒ２が水素であり、そしてｎが１または２であるとき、Ｒ３およびＲ３’は結合している窒素原子と一緒にピペリジニルを示さず、そしてＲ３およびＲ３’は同時にメチルを示さない）〕
で示されるジアミン。
【請求項７】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−または結合であり；
ｎが０、１または２であり；
ｐが０または１であり（ただし、Ｚが結合であるときｐは１である）；
Ｒ１が
非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリールオキシ、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニル｛それ自身は非置換またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されている｝によりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている（Ｃ１−６）アルキル；
非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリールオキシ、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニル｛それ自身は非置換またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されている｝によりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている（Ｃ１−６）アルケニル；
（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル、１，４−ジオキサン、ナフチル、９Ｈ−フルオレニル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フリル、２，３−ジヒドロクロメニル；
非置換またはフェニルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されているフェニル；または
非置換またはフェニルまたはピリミジルにより置換されているピペリジニルを示し；そして
Ｒ１’が水素、フェニル、ベンジルまたは
非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている（Ｃ１−６）アルキルを示すか；または
Ｒ１およびＲ１’が結合している窒素原子と一緒に式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ
【化３】
2009506086.tif 000022
〔式中、
ＡはＮを示し、そしてＥはＣＲ４Ｒ４’を示すか、またはＡはＣＲ４Ｒ４’を示し、そしてＥはＮを示し、
Ｇは単結合、ＣＨＲ１９、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｓ（Ｏ）ｔまたはＮＲ２０（ここで、ｔは０、１または２であり、そしてＲ１９およびＲ２０は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
Ｘは酸素、単結合、ＣＨＲ２１、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｓ（Ｏ）ｒまたはＮＲ２２｛ここで、ｒは０、１または２であり、そしてＲ２１およびＲ２２は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキル（これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）を示す｝を示し、
ｍは０または１であり、
Ｒ４およびＲ４’は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
Ｒ１１は水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝であり、
Ｒ１２は水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝であり、そして
Ｒ１３は水素または（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示す〕
で示される環状構造を形成し、
Ｒ２が水素もしくは（Ｃ１−６）アルキル、または
ベンジル、ナフチルもしくはフェニル｛それぞれの場合において、非置換またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノにより置換されている｝を示し、
Ｒ３が水素、フルオレニル、２，３−ジヒドロクロメニル、１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−アセナフチル、１，２−ジヒドロ−アセナフチル、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されているテトラヒドロナフチル；ベンゾオキサゾリル；シアノ−ピリジル；（Ｃ１−６）アルキルチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジル；フェニルにより置換されているＮ−（Ｃ１−６）アルキルピペリジニル；フェニルにより置換されている（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−インデニル；非置換またはヒドロキシ、アミノ、ナフチル、インドリル、チアゾリル、ピリジルまたはフェニル｛それ自身は非置換またはハロゲン、フェニル、ニトロ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによりモノ−またはジ置換されている｝により置換されている（Ｃ１−６）アルキル；またはＲ１７−Ｃ（Ｏ）−｛ここで、Ｒ１７は（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、インドリルまたはベンゾ［ｂ］フリル（それぞれの場合においてシアノ、カルボキシまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより置換されている）｝を示し；そして
Ｒ３’が水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたはベンジルを示すか、または
Ｒ３およびＲ３’が結合している窒素原子と一緒に式ＩｅまたはＩｆ
【化４】
2009506086.tif 000023
〔式中、
ＱはＮを示し、そしてＴはＣＲ１６Ｒ１６’を示すか、またはＱはＣＲ１６Ｒ１６’を示し、そしてＴはＮを示し、
Ｒ１４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示す〕
で示される環状構造形を形成する
（ただし、ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ１’およびＲ３’が水素であるとき、Ｒ３はベンジルまたはアセチルを示さない；ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がフェネチルであり、Ｒ１’が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ３’が水素であるとき、Ｒ３は水素を示さない；ｎが１であり、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１がジフェニルメチルであり、そしてＲ１’、Ｒ２およびＲ３’がすべて水素であるとき、Ｒ３はジフェニルメチルまたはベンジルを示さない；そして、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ１’が一緒に部分式Ｉｃの構造を示し、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、Ｒ２が水素であり、そしてｎが１または２であるとき、Ｒ３およびＲ３’は結合している窒素原子と一緒にピペリジニルを示さず、そしてＲ３およびＲ３’は同時にメチルを示さない）；
遊離塩基または酸付加塩形の請求項６に記載の式Ｉのジアミン。
【請求項８】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−または結合であり；
ｎが０、１または２であり；
ｐが０または１であり（ただし、Ｚが結合であるときｐは１である）；
Ｒ１が
非置換またはフェニル（それ自身は非置換またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されている）、フェノキシ、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニルまたは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルによりモノ−またはジ置換されている（Ｃ１−６）アルキル；
（Ｃ１−６）アルケニル；ナフチル、９Ｈ−フルオレニル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フリル、２，３−ジヒドロクロメニル；
非置換またはフェニルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されているフェニル；または
ピリミジルにより置換されているピペリジニルを示し；そして
Ｒ１’がフェニル、水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ１’が結合している窒素原子と一緒に式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ（ここで、
ＡがＮを示し、そしてＥがＣＲ４Ｒ４’を示すか、またはＡがＣＲ４Ｒ４’を示し、そしてＥがＮを示し、
ＧがＣＨ２を示し、
Ｘが酸素、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、
ｍが０または１であり、
Ｒ４およびＲ４’が、互いに独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキルを示し、
Ｒ５が水素、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３またはハロゲンを示し、
Ｒ６が水素または（Ｃ１−６）アルキルを示し、
Ｒ７およびＲ８が両方、水素であり、
Ｒ９およびＲ１０が両方、水素であり、
Ｒ１１が水素または（Ｃ１−６）アルコキシであり、
Ｒ１２が水素を示し、そして
Ｒ１３が水素または（Ｃ１−６）アルキルを示す）の環状構造を形成し、
Ｒ２が水素、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、または非置換もしくはハロゲンにより置換されているフェニルを示し、
Ｒ３が水素、フルオレニル、２，３−ジヒドロクロメニル、１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−アセナフチル、１，２−ジヒドロ−アセナフチル、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されているテトラヒドロナフチル；ベンゾオキサゾリル；シアノ−ピリジル；（Ｃ１−６）アルキルチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジル；フェニルにより置換されているＮ−（Ｃ１−６）アルキルピペリジニル；フェニルにより置換されている（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−インデニル；非置換またはヒドロキシ、アミノ、ナフチル、インドリル、チアゾリル、ピリジルまたはフェニル｛それ自身は非置換またはハロゲン、フェニル、ニトロ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによりモノ−またはジ置換されている｝により置換されている（Ｃ１−６）アルキル；またはＲ１７−Ｃ（Ｏ）−｛ここで、Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、インドリルまたはベンゾ［ｂ］フリルを示す（それぞれの場合において、シアノ、カルボキシまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより置換されている）｝を示し；そして
Ｒ３’が水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたはベンジルを示すか、または
Ｒ３およびＲ３’が結合している窒素原子と一緒に式ＩｅまたはＩｆ（ここで、
ＱがＮを示し、そしてＴがＣＲ１６Ｒ１６’を示すか、またはＱがＣＲ１６Ｒ１６’を示し、そしてＴがＮを示し、そしてＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７およびＲ１８がすべて水素である）の環状構造を形成する
（ただし、ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ１’およびＲ３’が水素であるとき、Ｒ３はベンジルまたはアセチルを示さない；ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がフェネチルであり、Ｒ１’が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ３’が水素であるとき、Ｒ３は水素を示さない；ｎが１であり、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１がジフェニルメチルであり、そしてＲ１’、Ｒ２およびＲ３’がすべて水素であるとき、Ｒ３はジフェニルメチルまたはベンジルを示さない；そして、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ１’が一緒に部分式Ｉｃの構造を示し、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、Ｒ２が水素であり、そしてｎが１または２であるとき、Ｒ３およびＲ３’は結合している窒素原子と一緒にピペリジニルを示さず、そしてＲ３およびＲ３’は同時にメチルを示さない）；
遊離塩基または酸付加塩形の請求項６に記載の式Ｉのジアミン。
【請求項９】
医薬として使用するための遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項６に記載の式Ｉのジアミン。
【請求項１０】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項６に記載の式Ｉのジアミンおよび少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
式Ｉ
【化５】
2009506086.tif 000024
〔式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または結合であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０または１である（ただし、Ｚが結合であるときｐは１である）；
Ｒ１は
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールオキシ、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１４）アリールによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルキル；
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールオキシ、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルケニル；
非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールを示し；そして
Ｒ１’は水素、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルまたは
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルキルを示すか；または
Ｒ１およびＲ１’は結合している窒素原子と一緒に少なくとも１個の窒素原子を含む非置換または置換モノ−、ジ、トリもしくはテトラ環状（Ｃ５−Ｃ１６）ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ２は水素またはアルキル、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールを示し、
Ｒ３は水素、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１６）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、酸素、硫黄もしくは窒素を含む（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル；非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリール；非置換またはヒドロキシ、アミノ、（Ｃ４−Ｃ１２）アリール、（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールまたは非置換もしくは置換アリールにより置換されているアルキル；またはＲ１７−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１７はアルキル、（Ｃ４−Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールを示す）示し；そして
Ｒ３’は水素、アルキル、アルキルカルボニルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルを示すか、または
Ｒ３およびＲ３’は結合している窒素原子と一緒に少なくとも１個の窒素原子を含む非置換もしくは置換環状（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル基を形成する
（ただし、ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ１’およびＲ３’が水素であるとき、Ｒ３はベンジルまたはアセチルを示さない；ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がフェネチルであり、Ｒ１’が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ３’が水素であるとき、Ｒ３は水素を示さない；ｎが１であり、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１がジフェニルメチルであり、そしてＲ１’、Ｒ２およびＲ３’がすべて水素であるとき、Ｒ３はジフェニルメチルまたはベンジルを示さない；そして、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ１’が一緒に部分式Ｉｃの構造を示し、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、Ｒ２が水素であり、そしてｎが１または２であるとき、Ｒ３およびＲ３’は結合している窒素原子と一緒にピペリジニルを示さず、そしてＲ３およびＲ３’は同時にメチルを示さない）〕
のジアミンの製造法であって、
（ａ）ＺがＣ（Ｏ）であり、そして他のラジカルおよび記号が上記式Ｉの化合物に対して提供されるとおりの意味を有するとき、式ＩＩ
【化６】
2009506086.tif 000025
〔式中、ｎ、ｐ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は上記式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＹはＣｌ、ＢｒまたはＩである〕のハロゲン化物を式ＩＩＩ
【化７】
2009506086.tif 000026
〔式中、Ｒ３およびＲ３’は上記式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕のアミンと反応させる工程を含むか；
ｂ）ＺがＣ（Ｏ）であり、そして他のラジカルおよび記号が上記式Ｉの化合物に対して提供されるとおりの意味を有するとき、式ＩＶ
【化８】
2009506086.tif 000027
〔式中、ｎ、ｐ、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ２は式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりである〕のカルボン酸を式Ｖ
【化９】
2009506086.tif 000028
〔式中、Ｒ１およびＲ１’は式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりである〕の一級もしくは二級アミンとカップリングすることにより製造するか；
ｃ）ＺがＣ（Ｏ）であり、Ｒ３がＲ１７−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１７は非置換もしくは置換アルキルを示す）であるか、またはＲ３が非置換またはヒドロキシ、アミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールまたは非置換もしくは置換アリールにより置換されているアルキルであり、Ｒ３’が水素であり、そして他のラジカルおよび記号が上記式Ｉの化合物に対して提供されるとおりの意味を有するとき、式Ｉ（ここで、Ｒ３およびＲ３’は両方、水素である）のジアミンをアルキル化剤、カルボニル化合物またはアシル化剤とのアルキル化、還元アルキル化またはアシル化により合成するか；
ｄ）ＺがＣ（Ｏ）であり、ｐが０であり、そして他のラジカルが上記式Ｉの化合物に対して提供されるとおりの意味であるとき、式ＶＩ
【化１０】
2009506086.tif 000029
〔式中、Ｒ１およびＲ１’は式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりである〕の塩化カルバモイルを式ＩＩＩ
【化１１】
2009506086.tif 000030
〔式中、Ｒ３およびＲ３’は式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりである〕の一級もしくは二級アミンと反応させることにより製造することができるか；または
ｅ）Ｚが結合であり、そして他のラジカルが上記式Ｉの化合物に対して提供されるとおりの意味であるとき、式Ｉのジアミンを提供するために、式ＶＩＩ
【化１２】
2009506086.tif 000031
〔式中、ｎ、ｐ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりである〕のジアミンをアルキル化またはアシル化に付すことにより製造し；
ここで、式ＩＩからＶＩＩの出発化合物はまた必要なとき保護された形態の官能基を有し、および／または、塩形成基が存在し、そして塩形態で反応が可能であるとき、塩の形態であり得る；
式Ｉのジアミンの保護された誘導体における何らかの保護基を除去する；
そして、所望により、式Ｉの遊離ジアミンを塩に変換し、得ることができる式Ｉのジアミンの塩を遊離ジアミンまたは他の塩に変換し、そして／または式Ｉの異性体のジアミンの混合物を個々の異性体に分離する、製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸、ＧＡＢＡおよび／またはモノアミンシグナル伝達の異常と関連する疾患、ならびにｍＧｌｕＲ７により完全にまたは部分的に制御された神経疾患を処置するための医薬品の製造のための式Ｉのジアミンの使用、新規式Ｉのジアミン、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
今回驚くべきことに、式Ｉのジアミンは有利な薬理学的特性を有し、そして、例えば、グルタミン酸、ＧＡＢＡおよび／またはモノアミンシグナル伝達の異常と関連する疾患、ならびにｍＧｌｕＲ７により完全にまたは部分的に制御された神経疾患を処置するために適当であることを見いだした。
【０００３】
したがって、第１の局面において、本発明は、ｍＧｌｕＲ７受容体が役割を果たすか、または関連している疾患または状態を処置または予防するための薬剤の製造のための、式Ｉ
【化１】
2009506086.tif 000003
〔式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または結合であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０または１であり（ただし、Ｚが結合であるときｐは１である）；
Ｒ１は
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールオキシ、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１４）アリールによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルキル；
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールオキシ、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルケニル；
非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、
非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールまたは
非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールを示し；そして
Ｒ１’は水素、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルまたは
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルキルを示すか；または
Ｒ１およびＲ１’は結合している窒素原子と一緒に少なくとも１個の窒素原子を含む非置換または置換モノ−、ジ、トリもしくはテトラ環状（Ｃ５−Ｃ１６）ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ２は水素またはアルキル、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールを示し、
Ｒ３は水素、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１６）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル；非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリール；非置換またはヒドロキシ、アミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールまたは非置換もしくは置換アリールを示すかにより置換されているアルキルを示し；または
Ｒ１７−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１７は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールを示す）を示し；そして
Ｒ３’は水素、アルキル、アルキルカルボニルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルを示すか、または
Ｒ３およびＲ３’は結合している窒素原子と一緒に少なくとも１個の窒素原子を含む非置換もしくは置換環状（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル基を形成する〕
で示されるジアミンの使用に関する。
【０００４】
上記および下記で使用される一般用語は、他に記載のない限り、好ましくは本明細書の内容において下記意味を有する：
【０００５】
複数形が化合物、塩などに対して使用されるとき、これは単数形の化合物、塩なども意味する。
【０００６】
アルキルはとりわけ１（１を含む）から７個（７を含む）まで、好ましくは１（１を含む）から４個（４を含む）までのＣ原子を有するアルキルであり、直線または分岐であり；好ましくは、アルキルはメチル、エチル、プロピル、例えば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、ブチル、例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００７】
アルコキシはとりわけ１（１を含む）から７個（７を含む）まで、好ましくは１（１を含む）から４個（４を含む）までのＣ原子を有するアルコキシであり、直線または分岐であり；好ましくは、アルコキシはメトキシ、エトキシまたはプロポキシ、例えば、ｎ−プロポキシである。
【０００８】
アルケニルはとりわけ１（１を含む）から７個（７を含む）まで、好ましくは１（１を含む）から４個（４を含む）までのＣ原子を有するアルケニルであり、直線または分岐であり、単結合のみを有する炭素原子（すなわち、これはｓｐ３−混成である）を介して分子に結合しており；好ましくは、アルケニルはアリルである。
【０００９】
ハロゲンまたはハロはとりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
【００１０】
アリールは４から１４個の炭素原子、特に４から１２個、好ましくは６から１２個の炭素原子を有し、完全不飽和または部分的に飽和である単環式、二環式または三環式芳香族性ラジカルである。好ましい態様において、アリールはとりわけフェニル、フルオレニル、インダニル、アセナフチレニル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル、テトラヒドロナフチルまたはナフチルである。
【００１１】
本明細書で定義される酸素、硫黄もしくは窒素を含むヘテロシクリルは、１または２個のとりわけ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有するモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ環状ヘテロ環式系を意味し、これは不飽和または完全にもしくは部分的に飽和であり得、そして、好ましくはチアゾリル、とりわけチアゾル−５−イル、ベンゾ［ｂ］フリル、とりわけベンゾ［ｂ］フラン−６−イル、ベンゾオキサゾリル、とりわけベンゾキサノール−２−イル、ピリジル、とりわけ２−ピリジル、ピリミジル、インドリル、とりわけインドル−６−イル、キノリニル、ジヒドロ−キノリニル、とりわけ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、イソキノリニル、ジヒドロ−イソキノリニル、とりわけ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、フェノキサジニル、とりわけフェノキサジン−１０−イル、カルバゾリル、とりわけ１−カルバゾール−９−イル、ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピニル、とりわけジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル、ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピニル、とりわけ１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル、クロマニル、例えば、２Ｈ−クロマニル、とりわけ２Ｈ−クロマン−４−イル、ジヒドロ−クロマニル、例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、とりわけ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロマン−４−イル、ピペリジニル、例えば、ピペリジン−１−イルまたはピペリジン−４−イル、５，６，１１，１２−テトラヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｅ］クロロオクテン−５，１１−イミニル、とりわけ５，６，１１，１２−テトラヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｅ］クロロオクテン−５，１１−イミン−１４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］クロロヘプテン−５，１０−イミニル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、例えば、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、とりわけ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルまたはチエノ−ピリミジル、例えば、チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジル、とりわけチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イルである。
【００１２】
シクロアルキルはとりわけ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプテニルまたはシクロオクチル、好ましくはシクロプロピルである。
【００１３】
ヘタリールは、ヘテロアリールラジカルを式Ｉの残りの分子に結合している環において不飽和であるヘテロ環式部分（ここで、少なくとも結合している環、所望により、また何らかの縮合環において、１個またはそれ以上の、好ましくは１から４個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子によりそれぞれ置換されている）を意味する；例えば、チエニル、フリル、ピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェノキサジニル、ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピニル、クロマニル、ベンゾ［１，４］ジオキシニルまたはチエノ−ピリミジル。ヘタリールは好ましくは窒素、酸素および硫黄からなる１または２個のヘテロ原子を含む単−、二−、三環式ヘテロ環式系を意味し、これは完全不飽和であり、そして好ましくはチアゾリル、とりわけチアゾル−５−イル、ベンゾ［ｂ］フリル、とりわけベンゾ［ｂ］フラン−６−イル、ベンゾオキサゾリル、とりわけベンゾキサゾール−２−イル、ピリジル、とりわけ２−ピリジル、ピリミジル、インドリル、とりわけインドル−６−イル、キノリル、イソキノリル、フェノキサジニル、カルバゾリル、ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピニル、クロマニル、例えば、２Ｈ−クロマニル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、またはチエノ−ピリミジル、例えば、チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジル、とりわけチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イルである。
【００１４】
他に記載のない限り、本明細書で使用される“非置換または置換”なる用語、それぞれのラジカルは非置換またはアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−カルバモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ、ベンゾイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ピリジル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリルオキシ、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルコキシ、環の隣接したＣ−原子で結合しているＣ１−Ｃ４アルキレンジオキシ、および非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、イミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシまたはＣ４−Ｃ８ヘテロシクリルにより置換されているＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、１個またはそれ以上の、好ましくは４個までの、とりわけ１または２個の置換基により置換されていることを意味する。
【００１５】
式Ｉのジアミンおよびそれらの塩において不斉炭素原子が存在するとき、該化合物は光学的に活性な形態または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。すべてのラセミ混合物を含む、光学異性体およびそれらの混合物は本発明の一部である。
【００１６】
遊離形の新規化合物と例えば、新規化合物の精製または同定において中間体として使用され得る塩を含む塩の形態のそれらのものとの密接な関係を考慮して、上記及び下記遊離化合物のすべての言及はまた、適当および好都合なとき対応する塩を意味すると理解されるべきである。
【００１７】
塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機酸または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、とりわけ薬学的に許容される塩として形成される。単離または精製の目的のために、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され（医薬品の形態で適当である）、したがってこれらが好ましい。
【００１８】
それらの酸付加塩を含む式Ｉの化合物はまた水和物の形態で得ることができるか、または結晶化のために使用される溶媒を含み得る。
【００１９】
式Ｉにおいて、下記意味が独立して、集合としてまたは何らかの組合せもしくは部分的な組合せで好ましい：
（ａ）Ｚが−Ｃ（Ｏ）−または結合である；
（ｂ）ｎが０、１または２である；
（ｃ）ｐが０または１である；
（ｄ）Ｒ１が非置換またはフェニル｛それ自身は非置換またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されている｝、フェノキシ、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニルまたは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルによりモノ−またはジ置換されている（Ｃ１−６）アルキル、例えば、メチル；（Ｃ１−６）アルケニル；ナフチル、９Ｈ−フルオレニル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フリル、２，３−ジヒドロクロメニル；非置換またはフェニルもしくは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されているフェニル；またはピリミジルにより置換されているピペリジニルを意味し；そしてＲ１’がフェニル、水素または（Ｃ１−６）アルキルを意味する；
（ｅ）あるいは、Ｒ１およびＲ１’が結合している窒素原子と一緒に式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ
【化２】
2009506086.tif 000004
の環状構造を形成する、
【００２０】
（ｆ）ＡがＮを示し、そしてＥがＣＲ４Ｒ４’を示すか、またはＡがＣＲ４Ｒ４’を示し、そしてＥがＮを示す、
（ｇ）ＧがＣＨ２を示す、
（ｈ）Ｘが酸素、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す、
（ｉ）ｍが０または１である、
（ｊ）Ｒ４およびＲ４’が、互いに独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキルを示す、
（ｋ）Ｒ５が水素、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３またはハロゲンを示す、
（ｌ）Ｒ６が水素または（Ｃ１−６）アルキルを示す、
（ｍ）Ｒ７およびＲ８が両方、水素である、
（ｎ）Ｒ９およびＲ１０が両方、水素である、
（ｏ）Ｒ１１が水素または（Ｃ１−６）アルコキシである、
（ｐ）Ｒ１２が水素を示す、
（ｑ）Ｒ１３が水素または（Ｃ１−６）アルキルを示す、
（ｒ）Ｒ２が水素、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、またはフェニル｛非置換またはハロゲンにより置換されている｝を示す、
（ｓ）Ｒ３が水素、フルオレニル、２，３−ジヒドロクロメニル、１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−アセナフチル、１，２−ジヒドロ−アセナフチル、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されているテトラヒドロナフチル；ベンゾオキサゾリル；シアノ−ピリジル；（Ｃ１−６）アルキルチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジル；フェニルにより置換されているＮ−（Ｃ１−６）アルキルピペリジニル；フェニルにより置換されている（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−インデニル；非置換またはヒドロキシ、アミノ、ナフチル、インドリル、チアゾリル、ピリジルまたはフェニル｛それ自身は非置換またはハロゲン、フェニル、ニトロ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによりモノ−またはジ置換されている｝により置換されている（Ｃ１−６）アルキル；またはＲ１７−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１７は（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、インドリルまたはベンゾ［ｂ］フリル｛それぞれの場合においてシアノ、カルボキシまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより置換されている｝）を示す；
（ｔ）Ｒ３’が水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたはベンジルを示す、
（ｕ）あるいは、Ｒ３およびＲ３’が結合している窒素原子と一緒に式ＩｅまたはＩｆ
【化３】
2009506086.tif 000005
の環状構造を形成する
【００２１】
（ｖ）ＱがＮを示し、そしてＴがＣＲ１６Ｒ１６’を示すか、またはＱがＣＲ１６Ｒ１６’を示し、そしてＴがＮを示す、
（ｗ）Ｒ１４が水素を示す、
（ｘ）Ｒ１５が水素を示す、
（ｙ）Ｒ１６が水素を示す、
（ｚ１）Ｒ１７が水素を示す、
（ｚ２）Ｒ１６’が水素を示す、
（ｚ３）Ｒ１８が水素を示す。
【００２２】
さらなる局面において、本発明は下記で定義されるとおりの工程を含む、式Ｉの化合物の製造法を提供する。
【００２３】
ａ）ＺがＣ（Ｏ）であり、そして他のラジカルおよび記号が上記式Ｉの化合物に対して提供されるとおりの意味を有する式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩ
【化４】
2009506086.tif 000006
〔式中、ｎ、ｐ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は上記式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＹはＣｌ、ＢｒまたはＩである〕のハロゲン化物を式ＩＩＩ
【化５】
2009506086.tif 000007
〔式中、Ｒ３およびＲ３’は上記式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕のアミンと反応させる。
【００２４】
ｂ）ＺがＣ（Ｏ）であり、そして他のラジカルおよび記号が上記式Ｉの化合物に対して提供されるとおりの意味を有する式Ｉの化合物が
【化６】
2009506086.tif 000008
〔式中、ｎ、ｐ、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ２は式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりである〕のカルボン酸を式Ｖ
【化７】
2009506086.tif 000009
〔式中、Ｒ１およびＲ１’は式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりである〕の一級もしくは二級アミンとカップリングすることにより製造され得る。
ｃ）あるいは、ＺがＣ（Ｏ）であり、Ｒ３がＲ１７−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１７は非置換もしくは置換アルキルを示す）であるか、またはＲ３が非置換またはヒドロキシ、アミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールまたは非置換もしくは置換アリールにより置換されているアルキルであり、Ｒ３’が水素であり、そして他のラジカルおよび記号が上記式Ｉの化合物に対して提供されるとおりの意味を有する式Ｉの化合物が式Ｉ（ここで、Ｒ３およびＲ３’は両方、水素である）のジアミンをアルキル化剤、カルボニル化合物またはアシル化剤とのアルキル化、還元アルキル化またはアシル化により合成され得る。
【００２５】
ｄ）ＺがＣ（Ｏ）であり、ｐが０であり、そして他のラジカルが上記式Ｉの化合物に対して提供されるとおりの意味であるもの式Ｉの化合物が式ＶＩ
【化８】
2009506086.tif 000010
〔式中、Ｒ１およびＲ１’は式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりである〕の塩化カルバモイルを式ＩＩＩ
【化９】
2009506086.tif 000011
〔式中、Ｒ３およびＲ３’は式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりである〕の一級もしくは二級アミンと反応させることにより製造され得る。
ｅ）Ｚが結合であり、そして他のラジカルが上記式Ｉの化合物に対して提供されるとおりの意味である式Ｉの化合物が、式ＶＩＩ
【化１０】
2009506086.tif 000012
〔式中、ｎ、ｐ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりである〕のジアミンをアルキル化またはアシル化に付すことにより製造され得る。
【００２６】
工程ａ）の反応は、当分野で既知の慣用の方法で、例えば、実施例に記載のとおりに、例えば、適当な溶媒、例えば、アルコール中で、所望により適当な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で達成され得る。
【００２７】
工程ｂ）のアミド化は標準の処理により、例えば、実施例に記載のとおりに実施され得る。反応は、例えば、適当な溶媒中で、塩基、例えば、トリアルキルアミン、所望により水スカベンジャー、例えば、ジシクロヘキシル−カルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド、また所望により、ヒドロキシルベンゾトリアゾールの存在下で、使用される溶媒の室温から還流温度で実施され得る。
【００２８】
工程ｃ）に記載のアルキル化、還元アルキル化およびアシル化は当分野で既知のとおりに達成することができる。還元アルキル化は、例えば、水素化で、触媒、例えば、白金またはパラジウム（好ましくはキャリア物質、例えば、炭素に結合している）、または重金属触媒、例えば、ラネーニッケルの存在下で、常圧でまたは０．１から１０メガパスカル（ＭＰａ）の圧力で、または複合水素化物、例えば、ホウ化水素、とりわけアセトホウ化水素アルカリ金属、例えば、アセトホウ化水素ナトリウムの手段による、適当な酸、好ましくは比較的弱い酸、例えば、酢酸の存在下で、慣用の溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノール中での還元で実施され得る。
【００２９】
工程ｄ）は１５℃から５０℃、とりわけ約２０℃から約２５℃で、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、所望により適当な塩基の存在下で、３から３６時間、例えば、約２４時間の持続時間で実施され得る。
【００３０】
工程ｅ）の出発物質として使用される、ｎ、ｐ、Ｒ１およびＲ２が式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりである式ＶＩＩのジアミンは下記反応順により得ることができる。Ｚが結合であり、そして他のラジカルが上記式Ｉの化合物に対して提供されるとおりの意味を有する式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ
【化１１】
2009506086.tif 000013
〔式中、ｎ、ｐおよびＲ２は式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基を示す〕のジアミンを、式ＩＸ
Ｒ１−Ｈａｌ（ＩＸ）
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはブロモを示し、そしてＲ１は式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりの意味を有する〕のハロゲン化物と反応させ、式Ｘ
【化１２】
2009506086.tif 000014
〔式中、ｎ、ｐ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物に対して上記定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基を示す〕のジアミンを得ることにより製造できる。該式Ｘのジアミンを次に保護基を式ＶＩＩのジアミンを送達して分離する反応条件下に付す。
【００３１】
すべての工程ａ）−ｄ）はまた、例えば、実施例に記載の十分に確立した方法論を使用して固体相で実施され得る。
式Ｉの得られる化合物は慣用の方法で他の式Ｉの化合物、例えば実施例に記載のものに変換できる。
【００３２】
上記工程の反応混合物の後処理そして得られる化合物の精製は、既知の処理で実施することができる。
酸付加塩は遊離塩基から既知の方法で製造できる、逆もまた同様。
【００３３】
光学的に純粋な形態の式Ｉの化合物は、既知の処理にしたがって対応するラセミ体から得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質が使用され得る。
式ＩＩ−ＩＸの出発物質は既知であるか、または既知の化合物から、慣用の処置、例えば、実施例に記載のものを使用して得ることができる。
【００３４】
上記処理で得られる式Ｉの化合物は、また慣用の方法で、例えば、実施例１１４または１１５に記載のとおりに他の式Ｉの化合物に変換し得る。
得られる酸付加塩は他の酸付加塩にまたは遊離塩基にそれ自身既知の方法で変換できる。
【００３５】
ＺがＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物は、例えば、ハロゲン化炭素水和物、例えば、ジクロロメタン、または非プロトン性溶媒、例えば、トルエン中で、約３０℃から還流温度で、ローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−ジチアホスフェタン）と反応させることによりＺがＣ（Ｓ）であるそれぞれの化合物に変換できる。
【００３６】
保護基
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物中の１個またはそれ以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトは、それらが反応に関与すべきでないため、保護されているか、保護される必要があるとき、これらはペプチド化合物の、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用される基である。
【００３７】
保護基は既に前駆体で存在し得、望ましくない２次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応に対して関連する官能基を保護する。それ自体容易に、すなわち望ましくない２次反応なしに、一般的に、加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性により、例えば、生理学的条件と類似の条件下で除去されるのに向いており、最終生産物に存在しないのが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適しているか既知であるか、容易に確立できる。
【００３８】
このような保護基によるこのような官能基の保護、それらの保護基、およびそれらの除去は、例えば、標準参考文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “aminosaeuren, Peptide, proteine” (amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００３９】
一般工程条件
ここに記載のすべての処理工程は、既知の反応条件で、好ましくは具体的に記載の条件で、好ましくは、例えば、使用される試薬に不活性であり、そして溶解できる溶媒または希釈剤の非存在下または通常、存在下で、反応型および／または反応物に依存して触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、一般的に陽イオン交換体、例えば、Ｈ＋形の非存在下または存在下で、低温、常温または高温、例えば、−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃の範囲で、例えば、−８０から−６０℃で、室温で、−２０から４０℃で、または使用する溶媒の沸点で、大気圧下で、または適当な圧力下で密閉容器中で、および／または不活性雰囲気下で、例えば、アルゴンまたは窒素下で実施され得る。
【００４０】
出発化合物および短寿命物が塩形成基を含むとき、塩で存在し得る。反応を妨げないとき、また塩はこのような化合物の反応中で存在し得る。
【００４１】
問題の反応に対して適当であるものとして選択され得る溶媒は、処理の説明に特に記載のないかぎり、例えば、水、エステル、一般的に低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、二酢酸エチル、エーテル、一般的に脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、液体芳香族性炭化水素、一般的にベンゼンまたはトルエン、アルコール、一般的にメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、一般的にアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、一般的にジクロロメタン、酸アミド、一般的にジメチルホルムアミド、塩基、一般的にヘテロ環式窒素塩基、例えば、ピリジン、カルボン酸、一般的に低級アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、カルボン酸無水物、一般的に低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物、環状、直線または分岐炭化水素、一般的にシクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン、またはこれらの溶媒、例えば、水溶液の混合物を含む。このような溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配を介する処理において使用され得る。
【００４２】
さらなる局面において、本発明は、遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉ
【化１３】
2009506086.tif 000015
〔式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または結合であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０または１であり（ただし、Ｚが結合であるときｐは１である）；
Ｒ１は
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールオキシ、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１４）アリールによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルキル；
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールオキシ、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルケニル；
非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、酸素、硫黄もしくは窒素を含む非置換もしくは置換（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールを示し；そして
Ｒ１’は水素、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルまたは
非置換またはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されているアルキルを示すか；または
【００４３】
Ｒ１およびＲ１’は結合している窒素原子と一緒に少なくとも１個の窒素原子を含む非置換または置換モノ−、ジ、トリもしくはテトラ環状（Ｃ５−Ｃ１６）ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ２は水素またはアルキル、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールを示し、
Ｒ３は水素、非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１６）アリール、非置換もしくは置換（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、酸素、硫黄もしくは窒素を含む（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル；非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリール；非置換またはヒドロキシ、アミノ、（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールにより置換されているアルキル；またはＲ１７−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１７はアルキル、（Ｃ４−Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ４−Ｃ１２）ヘタリールを示す）を示し；そして
Ｒ３’は水素、アルキル、アルキルカルボニルまたは非置換もしくは置換（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアルキルを示すか、または
Ｒ３およびＲ３’は結合している窒素原子と一緒に少なくとも１個の窒素原子を含む非置換もしくは置換環状（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロシクリル基を形成する
（ただし、ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ１’およびＲ３’が水素であるとき、Ｒ３はベンジルまたはアセチルを示さない；ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がフェネチルであり、Ｒ１’が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ３’が水素であるとき、Ｒ３は水素を示さない；ｎが１であり、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１がジフェニルメチルであり、そしてＲ１’、Ｒ２およびＲ３’がすべて水素であるとき、Ｒ３はジフェニルメチルまたはベンジルを示さない；そして、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ１’が一緒に部分式Ｉｃの構造を示し、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、Ｒ２が水素であり、そしてｎが１または２であるとき、Ｒ３およびＲ３’は結合している窒素原子と一緒にピペリジニルを示さず、そしてＲ３およびＲ３’は同時にメチルを示さない）〕
で示される新規ジアミンを提供する。
【００４４】
本発明にしたがって、このような式Ｉのジアミンは
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−または結合であり；
ｎが０、１または２であり；
ｐが０または１であり（ただし、Ｚが結合であるときｐは１である）；
Ｒ１が
非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリールオキシ、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニル｛それ自身は非置換またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されている｝によりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている（Ｃ１−６）アルキル；
非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリールオキシ、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニル｛それ自身は非置換またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されている｝によりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている（Ｃ１−６）アルケニル；
（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル、１，４−ジオキサン、ナフチル、９Ｈ−フルオレニル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フリル、２，３−ジヒドロクロメニル；
非置換またはフェニルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されているフェニル；または
非置換またはフェニルまたはピリミジルにより置換されているピペリジニルを示し；そして
Ｒ１’が水素、フェニル、ベンジルまたは
非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている（Ｃ１−６）アルキルを示すか；または
【００４５】
Ｒ１およびＲ１’が結合している窒素原子と一緒に式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ
【化１４】
2009506086.tif 000016
〔式中、
ＡはＮを示し、そしてＥはＣＲ４Ｒ４’を示すか、またはＡはＣＲ４Ｒ４’を示し、そしてＥはＮを示し、
Ｇは単結合、ＣＨＲ１９、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｓ（Ｏ）ｔまたはＮＲ２０（ここで、ｔは０、１または２であり、そしてＲ１９およびＲ２０は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
Ｘは酸素、単結合、ＣＨＲ２１、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｓ（Ｏ）ｒまたはＮＲ２２｛ここで、ｒは０、１または２であり、そしてＲ２１およびＲ２２は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキル（これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている）を示す｝を示し、
ｍは０または１であり、
Ｒ４およびＲ４’は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
【００４６】
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
Ｒ１１は水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝であり、
Ｒ１２は水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝であり、そして
Ｒ１３は水素または（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示す〕
で示される環状構造を形成し、
Ｒ２が水素もしくは（Ｃ１−６）アルキル、または
ベンジル、ナフチルもしくはフェニル｛それぞれの場合において、非置換またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノにより置換されている｝を示し、
【００４７】
Ｒ３が水素、フルオレニル、２，３−ジヒドロクロメニル、１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−アセナフチル、１，２−ジヒドロ−アセナフチル、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されているテトラヒドロナフチル；ベンゾオキサゾリル；シアノ−ピリジル；（Ｃ１−６）アルキルチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジル；フェニルにより置換されているＮ−（Ｃ１−６）アルキルピペリジニル；フェニルにより置換されている（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−インデニル；非置換またはヒドロキシ、アミノ、ナフチル、インドリル、チアゾリル、ピリジルまたはフェニル｛それ自身は非置換またはハロゲン、フェニル、ニトロ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによりモノ−またはジ置換されている｝により置換されている（Ｃ１−６）アルキル；またはＲ１７−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１７は（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、インドリルまたはベンゾ［ｂ］フリル｛それぞれの場合においてシアノ、カルボキシまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより置換されている｝）を示し；そして
Ｒ３’が水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたはベンジルを示すか、または
Ｒ３およびＲ３’が結合している窒素原子と一緒に式ＩｅまたはＩｆ
【化１５】
2009506086.tif 000017
〔式中、
ＱはＮを示し、そしてＴはＣＲ１６Ｒ１６’を示すか、またはＱはＣＲ１６Ｒ１６’を示し、そしてＴはＮを示し、
Ｒ１４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニルまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示し、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル｛これは、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている｝を示す〕
で示される環状構造形を形成する
（ただし、ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ１’およびＲ３’が水素であるとき、Ｒ３はベンジルまたはアセチルを示さない；ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がフェネチルであり、Ｒ１’が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ３’が水素であるとき、Ｒ３は水素を示さない；ｎが１であり、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１がジフェニルメチルであり、そしてＲ１’、Ｒ２およびＲ３’がすべて水素であるとき、Ｒ３はジフェニルメチルまたはベンジルを示さない；そして、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ１’が一緒に部分式Ｉｃの構造を示し、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、Ｒ２が水素であり、そしてｎが１または２であるとき、Ｒ３およびＲ３’は結合している窒素原子と一緒にピペリジニルを示さず、そしてＲ３およびＲ３’は同時にメチルを示さない）；
ものが好ましい。
【００４８】
より好ましいものは、
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−または結合であり；
ｎが０、１または２であり；
ｐが０または１であり（ただし、Ｚが結合であるときｐは１である）；
Ｒ１が
非置換またはフェニル（それ自身は非置換またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されている）、フェノキシ、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニルまたは（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルによりモノ−またはジ置換されている（Ｃ１−６）アルキル；
（Ｃ１−６）アルケニル；ナフチル、９Ｈ−フルオレニル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フリル、２，３−ジヒドロクロメニル；
非置換またはフェニルまたは（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されているフェニル；または
ピリミジルにより置換されているピペリジニルを示し；そして
Ｒ１’がフェニル、水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ１’が結合している窒素原子と一緒に式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ
【化１６】
2009506086.tif 000018
【００４９】
〔式中、
ＡがＮを示し、そしてＥがＣＲ４Ｒ４’を示すか、またはＡがＣＲ４Ｒ４’を示し、そしてＥがＮを示し、
ＧがＣＨ２を示し、
Ｘが酸素、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、
ｍが０または１であり、
Ｒ４およびＲ４’が、互いに独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキルを示し、
Ｒ５が水素、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＦ３またはハロゲンを示し、
Ｒ６が水素または（Ｃ１−６）アルキルを示し、
Ｒ７およびＲ８が両方、水素であり、
Ｒ９およびＲ１０が両方、水素であり、
Ｒ１１が水素または（Ｃ１−６）アルコキシであり、
Ｒ１２が水素を示し、そして
Ｒ１３が水素または（Ｃ１−６）アルキルを示す〕の環状構造を形成し、
Ｒ２が水素、（Ｃ１−６）アルキル、ベンジル、またはフェニル｛非置換またはハロゲンにより置換されている｝を示し、
Ｒ３が水素、フルオレニル、２，３−ジヒドロクロメニル、１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−アセナフチル、１，２−ジヒドロ−アセナフチル、非置換または（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されているテトラヒドロナフチル；ベンゾオキサゾリル；シアノ−ピリジル；（Ｃ１−６）アルキルチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジル；フェニルにより置換されているＮ−（Ｃ１−６）アルキルピペリジニル；フェニルにより置換されている（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル；２，３−ジヒドロ−インデニル；非置換またはヒドロキシ、アミノ、ナフチル、インドリル、チアゾリル、ピリジルまたはフェニルにより置換されている（Ｃ１−６）アルキル｛それ自身は非置換またはハロゲン、フェニル、ニトロ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによりモノ−またはジ置換されている｝；またはＲ１７−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキル、フェニル、インドリルまたはベンゾ［ｂ］フリルを示す｛それぞれの場合において、シアノ、カルボキシまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより置換されている｝）を示し；そして
【００５０】
Ｒ３’が水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたはベンジルを示すか、または
Ｒ３およびＲ３’が結合している窒素原子と一緒に式ＩｅまたはＩｆ
【化１７】
2009506086.tif 000019
〔式中、
ＱがＮを示し、そしてＴがＣＲ１６Ｒ１６’を示すか、またはＱがＣＲ１６Ｒ１６’を示し、そしてＴがＮを示し、そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７およびＲ１８がすべて水素である〕の環状構造を形成する
（ただし、ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ１’およびＲ３’が水素であるとき、Ｒ３はベンジルまたはアセチルを示さない；ｎが０であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが１であり、Ｒ１がフェネチルであり、Ｒ１’が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ３’が水素であるとき、Ｒ３は水素を示さない；ｎが１であり、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１がジフェニルメチルであり、そしてＲ１’、Ｒ２およびＲ３’がすべて水素であるとき、Ｒ３はジフェニルメチルまたはベンジルを示さない；そして、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ１’が一緒に部分式Ｉｃの構造を示し、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、Ｒ２が水素であり、そしてｎが１または２であるとき、Ｒ３およびＲ３’は結合している窒素原子と一緒にピペリジニルを示さず、そしてＲ３およびＲ３’は同時にメチルを示さない）；
式Ｉのジアミンである。
【００５１】
式Ｉのジアミンおよびそれらの薬学的に許容される酸付加塩（以下、本発明の薬剤と言う）は価値ある薬理学的特性を示し、したがって医薬として有用である。
【００５２】
特に、本発明の薬剤はヒト代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）で顕著なおよび選択的な活性化作用を示す。これは、インビトロで、例えば、組み換えヒト代謝型グルタミン酸受容体、とりわけそれらのアデニル酸シクラーゼ−結合サブタイプ、例えば、ｍＧｌｕＲ７で、例えば、P. J. Flor et. al., Neuropharmacology Vol. 36, pages 153-159 (1997)およびF. Gasparini et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol 290, pages 1678-1687 (1999)に記載のホルスコリン−刺激ｃＡＭＰ蓄積の阻害の測定のような様々な処理を使用して、またはM. Maj et al., Neuropharmacology Vol. 45, 895-906 (2003)およびそれに記載の引用文献により記載されているとおりに最大下アゴニスト誘導されたＧＴＰ−γ−Ｓ結合の上昇がどの程度まで増加するか測定することにより測定できる。ヒトｍＧｌｕＲ７サブタイプの単離および発現はP. J. Flor et. al., Neuropharmacology Vol. 36, pages 153-159 (1997)に記載されている。選択された本発明の薬剤は、ＤＬ−ＡＰ４により最大下に誘導されるＧＴＰ−γ−Ｓ結合の刺激に対して、ヒトｍＧｌｕＲ７ｂまたはラットｍＧｌｕＲ７ａを発現する組み換え細胞からの膜上で測定して約１ｎＭから約５０μＭのＥＣ５０値を示す。また、選択された本発明の薬剤は、ヒトｍＧｌｕＲ７ｂまたはラットｍＧｌｕＲ７ａを発現する組み換え細胞において、ホルスコリン刺激ｃＡＭＰ蓄積の阻害に対する約１ｎＭから約５０μＭのＥＣ５０値を示す。
【００５３】
本発明の薬剤は、したがって、グルタミン酸、ＧＡＢＡおよび／またはモノアミンシグナル伝達の異常と関連する疾患、ならびにｍＧｌｕＲ７により完全にまたは部分的に制御された神経疾患の処置において有用である。
【００５４】
グルタミン酸、ＧＡＢＡおよび／またはモノアミンシグナル伝達の異常と関連する疾患は、例えば、癲癇、脳虚血、とりわけ急性虚血、眼疾患、とりわけ緑内障および眼の虚血性疾患、掻痒、筋痙攣、例えば、局所的または漸進的痙攣および、特に、痙攣または疼痛である。
【００５５】
ｍＧｌｕＲ７により完全にまたは部分的に制御された神経疾患は、例えば、神経系の急性、外傷および慢性退行変性過程、例えば、パーキンソン病、パーキンソン病と関連する認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、精神疾患、例えば、統合失調症、不安症および鬱病である。
【００５６】
上記疾患の処置における本発明の薬剤の有用性を、例えば、下記に示す様々な標準試験で実施できる：
【００５７】
不安における本発明の薬剤の活性は、標準モデル、例えば、マウスのストレス誘導異常高熱［cf. A. Lecci et al., Psychopharmacol. Vol. 101, pages 255-261 (1990)］において立証できる。ｐ．ｏ．またはｉ．ｐで約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇの用量で、本発明の薬剤はストレス誘導異常高熱を回復させる。
【００５８】
上記適用すべてに対して、適当な用量はもちろん、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路および性質ならびに処置される状態の重症度に依存して変化する。しかし、一般的に、動物において満足な結果が、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ動物の体重の１日用量で得られることが示されている。大型哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、支持される１日用量は、都合良く１日に４回までで分割して投与される、約５から１５００ｍｇ、好ましくは約１０から約１０００ｍｇの範囲の化合物である。
【００５９】
前記にしたがって、本発明はまた、例えば、グルタミン酸、ＧＡＢＡおよび／またはモノアミンシグナル伝達の異常と関連する疾患、ならびにｍＧｌｕＲ７により完全にまたは部分的に制御された神経疾患の処置における医薬として使用するための本発明の薬剤を提供する。
【００６０】
本発明はまたグルタミン酸、ＧＡＢＡおよび／またはモノアミンシグナル伝達の異常と関連する疾患、ならびにｍＧｌｕＲ７により完全にまたは部分的に制御された神経疾患の処置における本発明の薬剤の使用を提供する。
【００６１】
さらに、本発明はグルタミン酸、ＧＡＢＡおよび／またはモノアミンシグナル伝達の異常と関連する疾患、ならびにｍＧｌｕＲ７により完全にまたは部分的に制御された神経疾患の処置のための医薬組成物の製造のための本発明の薬剤の使用を提供する。
【００６２】
さらなる局面において、本発明はｍＧｌｕＲ７により完全にまたは部分的に制御されたの処置を疾患する方法であって、このような処置を必要とする温血動物生物体に治療有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独または有効量の薬学的に許容される担体と一緒に含む、温血動物（ヒトおよび動物）へ経腸、例えば、経鼻、経直腸または経口、または非経腸、例えば、筋肉内または静脈内投与するための組成物である。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動力学的データ、処置すべき疾患および投与経路に依存する。
【００６４】
医薬組成物は約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％で活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位用量形、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、それ自身既知の手段、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖剤の処理の手段により製造される。
【００６６】
式Ｉの化合物は単独または１種またはそれ以上の他の治療剤と向き合わせて投与することができ、固定された組合せの形態を用いる、あるいは本発明の化合物および１種またはそれ以上の他の治療剤を交互交替的に、または互いに独立して、または固定された組合せと１種またはそれ以上の他の治療剤の組合せ投与を併せた、組合せ治療が可能である。
【００６７】
例えば、処置する疾患が癲癇であるとき、他の治療剤はバルビツール酸およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体、ＡＭＰＡアンタゴニストおよび他の抗癲癇剤から選択することができる。本明細書で使用される“バルビツール酸およびその誘導体”なる用語は、限定はしないが、フェノバルビタールおよびプリミドンを含む。本明細書で使用される“ベンゾジアゼピン”なる用語は、限定はしないが、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムを含む。本明細書で使用される“カルボキサミド”なる用語は、限定はしないが、カルバマゼピンおよびオキサカルバゼピンを含む。本明細書で使用される“ヒダントイン”なる用語は、限定はしないが、フェニトインを含む。本明細書で使用される“スクシンイミド”なる用語は、限定はしないが、エトスキシミド、フェンスクシミドおよびメスキシミドを含む。本明細書で使用される“バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体”なる用語は、限定はしないが、バルプロ酸ナトリウム塩、塩酸チアガピン一水和物およびビグラバトリンを含む。本明細書で使用される“他の抗癲癇剤”なる用語は、限定はしないが、レベチタセタム、ラモトリギン、ガバペンチン、スルチアムおよびフェルバメートを含む。
【００６８】
処置する疾患がアルツハイマー病であるとき、他の治療剤は好ましくは向知性剤である。本明細書で使用される“向知性剤”なる用語は、限定はしないが、カルシウムアンタゴニスト、コリンステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン、ピラセタム、プリン誘導体、ピリチノール、ビンカミンおよびビンポセチンを含む。本明細書で使用される“カルシウムアンタゴニスト”なる用語は、限定はしないが、シンナリジンおよびニモジピンを含む。本明細書で使用される“コリンステラーゼ阻害剤”なる用語は、限定はしないが、塩酸ドネペジル、リバスチグミンおよび臭化水素酸ガランタミンを含む。本明細書で使用される“プリン誘導体”なる用語は、限定はしないが、ペンチフィリンを含む。
【００６９】
処置する疾患が統合失調症であるとき、他の治療剤は慣用の抗精神病剤および非定型の抗精神病剤から選択され得る。本明細書で使用される“慣用の抗精神病剤”なる用語は、限定はしないが、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセンおよびフルペンチキソールを含む。本明細書で使用される“非定型の抗精神病剤”なる用語は、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾールに関する。
【００７０】
処置する疾患が不安症であるとき、他の治療剤はベンゾジアゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ブスピロンおよびプレガバリンからなる群から選択され得る。本明細書で使用される“ベンゾジアゼピン”なる用語は、限定はしないが、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムを含む。本発明に対して適当なＳＳＲＩは、とりわけフルオキセチン、フボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロムラムおよびエスシタロプラムから選択される。本発明に対して適当なＳＮＲＩは、とりわけベンラファキシンおよびデュロキセチンから選択される。
【００７１】
コードナンバー、一般名または商標名により特定される活性成分の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）から得ることができる。したがってそれらに対応する内容は出典明示により包含させる。当業者はこれらの参考文献に基づいて活性成分を同定することが十分に可能であり、同様に製造することならびに標準試験モデルにおいて、インビトロおよびインビボの両方で医薬適用および特性を試験することが可能である。
【００７２】
さらなる局面において、本発明は、
・ｍＧｌｕＲ７受容体が役割を果たすか、または関連している疾患または状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に治療有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉのジアミンを投与することを含む方法；
・医薬として使用するための遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉのジアミン；および
・遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉのジアミンおよび少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物
を提供する。
【００７３】
さらに、本発明の適当に同位体で標識された薬剤は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ７（ｍＧｌｕ７受容体）を選択的に標識するため、組織病理的標識剤、造影剤および／またはバイオマーカー（以下“マーカー”と称する）としての価値ある特性を示す。さらに特に本発明の薬剤は、中枢または末梢ｍＧｌｕ７受容体をインビトロまたはインビボで標識するためのマーカーとして有用である。特に、適当に同位体標識された本発明の化合物はＰＥＴマーカーとして有用である。このようなＰＥＴマーカーは１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆからなる群から選択される１個またはそれ以上の原子で標識される。
【００７４】
本発明の薬剤はしたがって、例えば、ｍＧｌｕ７受容体で作用する薬剤の受容体占有レベル、またはｍＧｌｕ７受容体の平衡異常または機能障害によりもたらされる疾患に対する診断目的を測定するため、およびこのような疾患の薬物療法の有用性をモニタリングするために有用である。
【００７５】
上記にしたがって、本発明は、神経画像に対するマーカーとして使用するための本発明の薬剤を提供する。
【００７６】
さらなる局面において、本発明は、インビボおよびインビトロでｍＧｌｕ７受容体を含有する脳および末梢神経系構造を標識するために、本発明の薬剤を含む組成物を提供する。
【００７７】
よりさらなる局面において、本発明は、本発明の薬剤と脳組織を接触することを含む、インビボおよびインビトロでｍＧｌｕ７受容体を含有する脳および末梢神経系構造を標識するための方法を提供する。
【００７８】
本発明の方法は、本発明の薬剤が標的構造を標識したかどうかを測定するを目的とするさらなる工程を含み得る。該さらなる工程はポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）またはシングルフォトン核医学断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または放射能放出の検出が可能である何らかの装置を使用して標的構造を観察することにより実施され得る。
【００７９】
下記実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００８０】
略語
使用する略語は当分野で慣用のものであり、そして、特に、下記で提供される意味を有する。
Ａｃ          ＝アセチル
ＢＡＬ        ＝アミドリンカー骨格
Ｂｎ          ＝ベンジル
ＤＣＣ        ＝ジシクロヘキシル−カルボジイミド
ＤＣＥ        ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ        ＝ジクロロメタン
ＤＩＣ        ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ    ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ        ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ        ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ＝ジメチルスルホキシド
ＥＥ          ＝酢酸エチル
ＥＳＩ−ＭＳ  ＝エレクトロスプレイイオン化質量分析
ＨＡＴＵ      ＝Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ      ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｈｘ          ＝ヘキサン
ｍ．ｐ．      ＝融点
ＭＴＢＥ      ＝ｔｅｒｔ−ブチルエーテルメチル
ＮＭＲ        ＝核磁気共鳴分光学
Ｒｆ           ＝保持因子（ＴＬＣ）
ＲＴ          ＝室温
ＴＦＡ        ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        ＝薄層クロマトグラフィー
ｔＲ           ＝保持時間（ＨＰＬＣ）
【００８１】
温度は摂氏で測定する。他に記載のない限り、反応は室温で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、微量分析および分光学的特性（例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）により行う。
【００８２】
最終産物および中間体のＨＰＬＣ分析：
勾配Ａ：ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ  ＨＴＳ  ＰＡＬ  オートサンプラー、５１５ポンプ、および２１０ｎｍで作動する９９６  ＤＡＤ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ｓｙｓｔｅｍで実施。カラム：ＣＣ７０／３  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８（３μ、７０×３ｍｍ、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、ｏｒｄｅｒ  ＃  ７２１７９１．３０）、温度：４５℃、流速：０．８ｍＬ  分−１。溶離剤：Ａ：水＋０．２％のＨ３ＰＯ４（８５％、（Ｍｅｒｃｋ  １００５５２）＋２％のＭｅ４ＮＯＨ、（１０％、Ｍｅｒｃｋ  １０８１２３）、Ｂ：アセトニトリル＋２０％の水＋０．１％のＨ３ＰＯ４（８５％）＋１％のＭｅ４ＮＯＨ（１０％）。勾配：０％のＢから９５％のＢ  １０分以内、次に９５％のＢ  ５分。
勾配Ｂ：２２０−４００ｎｍで作動する９９６  ＤＡＤ検出器（Ｔｏｔａｌ  Ｐｌｏｔ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ｓｙｓｔｅｍで実施。カラム：ＣＣ３０／３  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８  ＨＤ（３μ、３０×３ｍｍ、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、ｏｒｄｅｒ  ＃  ７２１１９６．３０）、温度：３５℃、流速：１ｍＬ  ｍｉｎ−１。溶離剤：Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ。勾配：５％のＢから１００％のＢ  ４分以内、次に１００％のＢ  １分。
【００８３】
勾配Ｃ：２５４ｎｍで作動するＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｓｅｒｉｅｓ  ｓｙｓｔｅｍで実施。カラム：ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５μ、１５０×４．６ｍｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ、ｏｒｄｅｒ  ＃  ７９９５１１８−５９５）、流速：１．５ｍＬ  ｍｉｎ−１。溶離剤：Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ。勾配：０％のＢから１００％のＢ  １５分以内、次に１００％のＢ  ５分。
勾配Ｄ：２１５ｎｍでＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｓｅｒｉｅｓ  ｄｅｖｉｃｅおよびＵＶ検出器で実施。カラム：Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ  ＲＰ−Ｃ１８−Ｈ（３μ、５３×４ｍｍ、Ｂｉｓｃｈｏｆｆ、ｏｒｄｅｒ  ＃  ０６０４Ｆ１８５ＰＳ０３０）、流速：１．５ｍＬ  ｍｉｎ−１。溶離剤：Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ。勾配：５％のＢから１００％のＢ  １０分以内。
勾配Ｅ：２１５ｎｍでＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｓｅｒｉｅｓ  ｄｅｖｉｃｅおよびＵＶ検出器で実施。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  ＲＰ−Ｃ１８−ｅｃ  （３μ、５３×４ｍｍ、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、ｏｒｄｅｒ  ＃  ７６００５０．４０）、流速：１ｍＬ  ｍｉｎ−１。溶離剤：Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ。勾配：５％のＢから１００％のＢ  １０分以内。
【００８４】
分取ＨＰＬＣ分離：
勾配Ｆ：６００ポンプ、ＺＱ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＳ−検出器、および２１４ｎｍで作動するＵＶ  ２４８７検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ｓｙｓｔｅｍで実施。カラム：ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（５μ  ５０×１９ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、ｏｒｄｅｒ  ＃  １８６００  １９３０）、流速：２０ｍｌ  ｍｉｎ−１。溶離剤：Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ。勾配：５％のＢ  １分、次に５％のＢから９５％のＢ  ６分以内。
勾配Ｇ：ＳＣＬ−８Ａ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ、２×ＬＣ−８Ａポンプ、および２１５ｎｍで作動するＢｉｓｃｈｏｆｆ  Ｌａｍｂｄａ  １０００検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ｓｙｓｔｅｍで実施。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（５μ  ５０×１９ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、ｏｒｄｅｒ  ＃  １８６００  ０２１０）、流速：２０ｍｌ  ｍｉｎ−１。溶離剤：Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ。勾配：５％のＢから１００％のＢ  １５分以内。
【００８５】
実施例１：塩酸２−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
トルエン（５ｍｌ）中のクロロ−塩化アセチル（４．４８ｍｌ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトルエン（４５ｍｌ）中のジフェニルアミン（８．６６ｇ５１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．６ｍｌ、６１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。得られる溶液を９０分間室温で撹拌し、次に還流温度に１８時間する。トルエンを蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、連続して希釈ＨＣｌ溶液（２Ｎ）および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、４：１）により精製し、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミドを黄褐色の結晶として得る（R. Sarges et al., J. Med. Chem. 1989 32(2), 437-444の変法）。
【００８６】
ｂ）エタノール（３０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド（５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンジル−アミン（８．９５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間還流する。溶液を約１０ｍｌに濃縮し、懸濁液を濾取する。濾液を蒸発させ、残渣をシリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）で濾過する。精製した画分を酢酸エチル中のＨＣｌの飽和溶液に溶解させ、塩酸塩を冷却後に濾取する。表題化合物を無色結晶として得る：1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 3.75 (s、2H); 4.15 (s , 2H); 7.2-7.6 (m, 11H); 7.7 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 9.55 (NH ,1H), ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．１（ＭＨ＋）。
【００８７】
実施例２：塩酸２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ａ）１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中のジフェニル−アミン（４．８７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５２ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に反応槽の内部温度が３０℃以下を維持するような速度で１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中のブロモアセチルブロマイド（２．５ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加える。添加完了後、氷浴を除去し、反応混合物を１時間室温で撹拌する。その後、反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぐ。混合物を２ＭのＨＣｌの添加により酸性化し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加える。有機層を分離し、（２×水（１００ｍｌ）、１×塩水（１００ｍｌ））で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。得られた褐色油状物をジエチルエーテルから結晶化することにより精製し、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミドをオフホワイト色結晶として得る（F. Oezkanli et al., Arzneim. Forsch. 1994 44(8), 920-924の変法）。
【００８８】
ｂ）乾燥エタノール（１．５ｍｌ）中の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−ベンジルアミン（２０８μｌ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に４ｍｌのＰｉｅｒｃｅ  Ｒｅａｃｔｉ−Ｖｉａｌ中で撹拌しながら一晩加熱する。室温に到達後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）の混合物に注ぐ。有機層を分離し、洗浄し（１×Ｈ２Ｏ、２×塩水）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、乾燥させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒクロマトグラフィーシステム、１０ｇのＦｌａｓｈ−Ｓｉカートリッジ（ＩＳＴ  ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＰＥ、酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、黄色油状物を得る。遊離塩基を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解させ、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌの数滴の添加により酸性化する。沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。６０℃で一晩真空乾燥させ、塩酸２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミドを薄い黄色粉末として得る。Ｍ．ｐ．＝２１３−２１４．５℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．９９分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（ＭＨ＋）。
【００８９】
実施例３−４３
実施例１および２に記載の同じ方法にしたがって、下記化合物を適当な出発物質を使用して得る：
【００９０】
実施例３：塩酸２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝２３２−２３４℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．１８分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．５（ＭＨ＋）。
【００９１】
実施例４：塩酸２−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝２３３−２３５℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．６０分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．５（ＭＨ＋）。
【００９２】
実施例５：Ｎ−ベンジドリル−２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝９８−９９℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．５６分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．３（ＭＨ＋）。
【００９３】
実施例６：塩酸２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝１８２−１８６℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５８分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５．２（ＭＨ＋）。
【００９４】
実施例７：塩酸１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝１７４−１７８℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．０７分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．５（ＭＨ＋）。
【００９５】
実施例８：塩酸２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝２２１−２２３℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．１１分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．５（ＭＨ＋）。
【００９６】
実施例９：塩酸２−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝２２１−２２４℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．０４分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．２（ＭＨ＋）。
【００９７】
実施例１０：塩酸１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝７２−７８℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．９３分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．５（ＭＨ＋）。
【００９８】
実施例１１：塩酸２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝２４０−２４３℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．１９分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．５（ＭＨ＋）。
【００９９】
実施例１２：塩酸Ｎ−イソプロピル−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝２２４−２２６℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．５０分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．３（ＭＨ＋）。
【０１００】
実施例１３：塩酸２−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝２４５−２５０℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．６１分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１．３（ＭＨ＋）。
【０１０１】
実施例１４：２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝２０２−２０４℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．１１分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．４（ＭＨ＋）。
【０１０２】
実施例１５：２−（ベンジドリル−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝１２２−１２３℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．５６分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．５（ＭＨ＋）。
【０１０３】
実施例１６：塩酸２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−１−フェノキサジン−１０−イル−エタノン
Ｍ．ｐ．＝２１５−２１６℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．７７分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．５（ＭＨ＋）。
【０１０４】
実施例１７：塩酸１−カルバゾール−９−イル−２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝２５０℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．０６分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．３（ＭＨ＋）。
【０１０５】
実施例１８：塩酸２−（ベンジドリル−アミノ）−Ｎ−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝１３２−１３４℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．８５分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．３（ＭＨ＋）。
【０１０６】
実施例１９：塩酸２−（ベンジドリル−アミノ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝１５１−１５８℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．７４分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．４（ＭＨ＋）。
【０１０７】
実施例２０：塩酸Ｎ−ベンジル−２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝１８８−１９０℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．８３分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．６（ＭＨ＋）。
【０１０８】
実施例２１：塩酸Ｎ−ベンジル−２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝１９０−１９２℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．６３分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．４（ＭＨ＋）。
【０１０９】
実施例２２：塩酸２−（ベンジドリル−アミノ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝１８１−１８２℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．９７分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．６（ＭＨ＋）。
【０１１０】
実施例２３：塩酸２−（ベンジドリル−アミノ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝１９１−１９４℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．９０分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．６（ＭＨ＋）。
【０１１１】
実施例２４：２−（ベンジドリル−アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝１１５−１１６℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．２４分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．５（ＭＨ＋）。
【０１１２】
実施例２５：塩酸２−（ベンジドリル−アミノ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝２４１−２４３℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．０９分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．６（ＭＨ＋）。
【０１１３】
実施例２６：塩酸２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−１−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝８２−９５℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．２５分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．３（ＭＨ＋）。
【０１１４】
実施例２７：塩酸２−（ベンジドリル−アミノ）−１−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝１２８−１３６℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．２２分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．３（ＭＨ＋）。
【０１１５】
実施例２８：塩酸ｒａｃ−２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−１−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝２１２−２１５℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．２１分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．５（ＭＨ＋）。
【０１１６】
実施例２９：塩酸１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−エタノン
黄色ガム、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．２３分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．４（ＭＨ＋）。
【０１１７】
実施例３０：塩酸１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（１−メチル−１−フェニル−エチルアミノ）−エタノン
黄色ガム、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．６５分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．５（ＭＨ＋）。
【０１１８】
実施例３１：１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝８２−８４℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．７５分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．６（ＭＨ＋）。
【０１１９】
実施例３２：塩酸１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（２，２−ジフェニル−プロピルアミノ）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝２１０−２１２℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．２０分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．８（ＭＨ＋）。
【０１２０】
実施例３３：塩酸２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝２０１−２０３℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．６３分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．３（ＭＨ＋）。
【０１２１】
実施例３４：１，３−ビス−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
薄い褐色シロップ、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．５７分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．４（ＭＨ＋）。
【０１２２】
実施例３５：塩酸ｒａｃ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝２３２−２３６℃；1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ 1.36 (d, J=8 Hz, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.77 (q, J=8 Hz, 1H), 7.08 - 7.35 (m, 15H)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．２（ＭＨ＋）。
【０１２３】
実施例３６：塩酸１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝２４５−２４６℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６５分（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．２（ＭＨ＋）。
【０１２４】
実施例３７：塩酸２−ベンジルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝２３４−２３７℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４０分（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．２（ＭＨ＋）。
【０１２５】
実施例３８：塩酸１−（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−２−フェネチルアミノ−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６４分（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．２（ＭＨ＋）。
【０１２６】
実施例３９：塩酸１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−２−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝１６７−２７１℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７３分（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２（ＭＨ＋）。
【０１２７】
実施例４０：塩酸２−（３，３−ジフェニル−プロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝２２７−２３０℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９４分（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．２（ＭＨ＋）。
【０１２８】
実施例４１：塩酸２−フェネチルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
Ｍ．ｐ．＝２５０−２５３℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４８分（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．２（ＭＨ＋）。
【０１２９】
実施例４２：塩酸１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−２−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−エタノン
Ｍ．ｐ．＝２４４−２４９℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８２分（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．０（ＭＨ＋）。
【０１３０】
実施例４３：塩酸１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−２−フェネチルアミノ−エタノン
Ｍ．ｐ．＝２４３−２５９℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５８分（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．２（ＭＨ＋）。
【０１３１】
実施例４４：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−エタノン
ａ）２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノンは１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７．８９ｍｌ、５９．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．２３ｍｌ、６５．０ｍｍｏｌ）およびブロモアセチルブロマイド（５．７７ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）からブロモ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド（実施例１、工程ａ）に準じて製造される。表題化合物は緑がかった油状物として得る。
【０１３２】
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．６ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−１−フェニルエチルアミン（２５μｌ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に水中の３０％のＮａ２ＣＯ３溶液（７５μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４．５ｍｌのフリットポリプロピレン反応チューブ中で２４時間５０℃で振動させる（Mettler-Toledo Bohdan 48 position MiniBlockTM synthesizer）。次に、溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ（勾配Ｆ）に直接付す。表題化合物を黄色ガムとして得る；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．６４分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（ＭＨ＋）。
【０１３３】
実施例４５−８２
実施例４４に記載の同じ方法にしたがって、下記化合物を適当な出発物質を使用して得る：
【０１３４】
実施例４５：トリフルオロ酢酸１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．４０分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．５（ＭＨ＋）。
【０１３５】
実施例４６：トリフルオロ酢酸１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．２４分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．３（ＭＨ＋）。
【０１３６】
実施例４７：トリフルオロ酢酸（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５９分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．４（ＭＨ＋）。
【０１３７】
実施例４８：トリフルオロ酢酸２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．０６分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．３（ＭＨ＋）。
【０１３８】
実施例４９：トリフルオロ酢酸２−（クロマン−４−イルアミノ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５４分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．４（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例５０：トリフルオロ酢酸Ｎ，Ｎ−ジフェニル−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．６９分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．６（ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例５１：トリフルオロ酢酸２−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．３４分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．６（ＭＨ＋）。
【０１４１】
実施例５２：トリフルオロ酢酸２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．６５分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．４（ＭＨ＋）。
【０１４２】
実施例５３：トリフルオロ酢酸２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．５４分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．４（ＭＨ＋）。
【０１４３】
実施例５４：トリフルオロ酢酸ｒｅｌ−（１Ｒ，２ａＳ）−２−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−アセナフチレン−１−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．７０分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．６（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例５５：トリフルオロ酢酸２−（２，３−ジメチル−ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．５０分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．５（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例５６：トリフルオロ酢酸２−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．４８分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．５（ＭＨ＋）。
【０１４６】
実施例５７：トリフルオロ酢酸トランス−２−（１−メチル−３−フェニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．７４分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．７（ＭＨ＋）。
【０１４７】
実施例５８：トリフルオロ酢酸トランス−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−２−（２−フェニル−シクロプロピルアミノ）−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．４６分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．４（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例５９：トリフルオロ酢酸（Ｓ）−２−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．４５分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．７（ＭＨ＋）。
【０１４９】
実施例６０：トリフルオロ酢酸２−（１，２−ジフェニル−エチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．３３分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．７（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例６１：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．８２分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．７（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例６２：トリフルオロ酢酸２−（２−クロロ−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．４８分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．５（ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例６３：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（アセナフテン−１−イルアミノ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノントリフルオロ酢酸
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．３８分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．４（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例６４：トリフルオロ酢酸２−（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．３７分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．３（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例６５：トリフルオロ酢酸２−（２−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．３３分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．４（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例６６：トリフルオロ酢酸Ｎ，Ｎ−ジフェニル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．６９分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．４（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例６７：トリフルオロ酢酸２−（２−エトキシ−ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．６１分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．４（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例６８：トリフルオロ酢酸２−［（ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．２１分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．５（ＭＨ＋）。
【０１５８】
実施例６９：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（アセナフテン−１−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．９０分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．４（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例７０：トリフルオロ酢酸（Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５１分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．４（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例７１：トリフルオロ酢酸（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５４分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．４（ＭＨ＋）。
【０１６１】
実施例７２：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−５，６，１１，１２−テトラヒドロ−２−メトキシ−１４−（２，２−ジフェニルエチル）アミノ）アセチル−ジベンゾ［ａ，ｅ］クロロオクテン−５，１１−イミン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．８３分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．７（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例７３：トリフルオロ酢酸（４’Ｓ，５Ｓ，１０Ｒ）−１２−（クロマン−４−イルアミノ）アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］クロロヘプテン−５−１０−イミン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．９３分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．６（ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例７４：トリフルオロ酢酸２−（ベンジドリル−アミノ）−１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２３分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．２（ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例７５：トリフルオロ酢酸２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５１分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．６（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例７６：トリフルオロ酢酸２−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１１分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．３（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例７７：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（１−ナフタレン−１−イル−エチル−アミノ）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１６分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．１（ＭＨ＋）。
【０１６７】
実施例７８：トリフルオロ酢酸（Ｓ）−２−（クロマン−４−イルアミノ）−１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６３分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７．０（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例７９：トリフルオロ酢酸（Ｓ）−２−（クロマン−４−イルアミノ）−１−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９７分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．０（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例８０：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（ベンジドリル−アミノ）−１−（６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２６分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．１（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例８１：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（ベンジドリル−アミノ）−１−（２，２，４，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．０２分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．１（ＭＨ＋）。
【０１７１】
実施例８２：トリフルオロ酢酸（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−（１−フェニル−プロピルアミノ）−エタノン
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５１分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．０（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例８３：塩酸２−（ベンジドリル−アミノ）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−プロピル）−アセトアミド
ａ）クロロホルム（２０ｍｌ）中のα−アミノジフェニルメタン（３．４０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１．１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ４Åを加える。反応混合物を室温でアルゴン下で２０時間振動させる（Ｂｕｃｈｉ  Ｓｙｎｃｏｒｅ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）。次に、モレキュラー・シーブを濾取し、濾液を水で１回抽出する。水性層をクロロホルムで１回洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、黄色シロップを得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル（ベンジドリル−アミノ）を無色油状物として得る。
【０１７３】
ｂ）メタノール（５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）中の２ＭのＫＯＨ中の酢酸エチル（ベンジドリル−アミノ）（７８１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流する。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を水に再溶解させる。溶液のｐＨを２ＭのＨＣｌの添加により７．３に調節する。沈殿した結晶を回収し、水で洗浄し、高真空乾燥させ、酢酸（ベンジドリル−アミノ）を無色結晶として得る。
【０１７４】
ｃ）ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（ベンジドリル−アミノ）−酢酸（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２０９μｌ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（１１６μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）および３，３−ジフェニルプロピルアミン（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＢｕｃｈｉ  Ｓｙｎｃｏｒｅ  ｒｅａｃｔｏｒで７２時間室温で振動させる。混合物を水で希釈し、トルエンで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下蒸発する。残渣をエーテルに溶解させ、ハイフロで濾過する。透明な濾液にジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１２５μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１５分撹拌する。白色沈殿を濾取し、エーテルで洗浄し、高真空乾燥させ、表題化合物を無色結晶として得る：Ｍ．ｐ．＝１７７．５−１７８．１℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．５２分（勾配Ｃ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．２（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例８４：塩酸２−（ベンジドリル−アミノ）−Ｎ−ベンジル−アセトアミド
表題化合物は実施例４４、工程ｃ）の製造法にしたがって、酢酸（ベンジドリル−アミノ）（実施例４４、工程ｂ）とベンジルアミンをカップリングすることにより製造され、無色結晶として得る：Ｍ．ｐ．＝１６１．９−１６２．９℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．０８分（勾配Ｃ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．９（ＭＨ＋）。
【０１７６】
実施例８５：塩酸２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド
ａ）２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド：アンモニアで飽和したメタノール（８００ｍｌ、２．８Ｍ）中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド（８．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、実施例１、工程ａ）の溶液を６０℃で１９時間撹拌する。次にさらに８０ｍｌのメタノール中のアンモニアを加え、撹拌を２４時間６０℃で続ける。溶媒の蒸発およびシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール勾配）に付し、黄色油状物の純粋な画分を得、これは凝固する。Ｍ．ｐ．＝１０８−１１０℃。
【０１７７】
ｂ）塩酸２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド：メタノール（１ｍｌ）中の２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド（１０２ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、酢酸（２６μｌ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１９１ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１．５時間室温で撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭに溶解させ、連続して２回水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール勾配）により精製し、得られた表題化合物をジオキサン中の塩酸でジオキサン溶液の処理によりその塩酸塩に変換する。Ｍ．ｐ．＝９０−１６０℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３４分（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．２（ＭＨ＋）。
【０１７８】
実施例８６：塩酸Ｎ，Ｎ−ジフェニル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−アセトアミド
表題化合物を実施例８５で記載の方法に従って得る；ｍ．ｐ．＝２７４−２９５℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６０分（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．２（ＭＨ＋）。
【０１７９】
実施例８７：塩酸２−アミノ−Ｎ−［（ジフェニルカルバモイル）−メチル］−２−フェニル−アセトアミド
ａ）（Ｒ）−（｛［（ジフェニルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＤＣＭ／ＴＨＦ（１．５ｍｌ、２：１）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド（９０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、実施例８５、工程ａ）の懸濁液にピリジン（６μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（９０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、連続して３回炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物を黄色油状物として得、これをさらなる精製なしに次の工程で使用する。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１４分（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．２（ＭＮａ＋）。
【０１８０】
ｂ）（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（ジフェニルカルバモイル）−メチル］−２−フェニル−アセトアミド：（｛［（ジフェニルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−フェニル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ、０．２０７ｍｏｌ）を１ｍｌのジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ）で１０分間処理する。溶媒の蒸発後に得られる明るい褐色油状物をＤＣＭおよびジエチルエーテルから結晶化し、表題化合物を白色粉末として得る。Ｍ．ｐ．＝１７７−１８５℃（ｄｅｃ．）；1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ 3.94 (d, J=7 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 7.10 - 7.45 (m, 15H), 7.82 (b,1H);  ESI+ MS: m/z = 360.2 (MH+)。
【０１８１】
実施例８８：塩酸（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−２−オキソ−エチル）−２−フェニル−アセトアミド
ａ）２−アミノ−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−エタノン：この化合物は実施例８５、工程ａ）と同様の方法で製造される。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０７（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ｍ／ｚ＝２５１．２（ＭＨ＋）。
【０１８２】
ｂ）（Ｒ）−［（２−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−フェニル−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：この化合物は実施例８７、工程ａ）と同様の方法で製造される。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１４（勾配ｃ）、ＥＳＩ＋ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ・Ｎａ＋）。
【０１８３】
ｃ）塩酸（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−２−オキソ−エチル）−２−フェニル−アセトアミド：この化合物は実施例８７、工程ｂ）と同様の方法で製造される。Ｍ．ｐ．１７９−１８５℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４３（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ｍ／ｚ＝３８４．０（ＭＨ＋）。
【０１８４】
実施例８９：塩酸（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−２−オキソ−エチル）−２−フェニル−アセトアミド
この化合物は実施例８８に記載の方法で製造される。Ｍ．ｐ．１９２−２３３℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４３（勾配Ｂ）、ＥＳＩ＋ｍ／ｚ＝３８４．２（ＭＨ＋）。
【０１８５】
実施例９０−９１
下記実施例は実施例２に概説される方法で製造される。
【０１８６】
実施例９０：塩酸ｒａｃ−２−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−プロピオンアミド
Ｍ．ｐ．＝１２２−１２５℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．７９分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．６（ＭＨ＋）。
【０１８７】
実施例９１：塩酸ｒａｃ−２−（インダン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−プロピオンアミド
Ｍ．ｐ．＝２０８−２１０℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．６１分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．６（ＭＨ＋）。
【０１８８】
実施例９２−９４
下記実施例は実施例４４に概説される方法で製造される。
【０１８９】
実施例９２：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（２−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−プロピオンアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．４７分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．５（ＭＨ＋）。
【０１９０】
実施例９３：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピオンアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．０８分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．４（ＭＨ＋）。
【０１９１】
実施例９４：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−［（ビフェニル−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−プロピオンアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．４０分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．６（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例９５：塩酸ｒａｃ−２−（ベンジドリル−アミノ）−Ｎ−（３，３−ジフェニル−プロピル）−プロピオンアミド
表題化合物は実施例８３に概説される方法で製造される。無色結晶：ｍ．ｐ．＝２１０．３−２１２．０℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１５．９２分（勾配Ｃ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．９（ＭＨ＋）。
【０１９３】
実施例９６−９８
下記実施例は実施例４４に概説される方法で製造される。
【０１９４】
実施例９６：塩酸ｒａｃ−３−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−プロピオンアミド
Ｍ．ｐ．＝１９２−１９８℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．９１分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．１（ＭＨ＋）。
【０１９５】
実施例９７：塩酸ｒａｃ−３−（インダン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−プロピオンアミド
Ｍ．ｐ．＝２３９−２４１℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．５０分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．２（ＭＨ＋）。
【０１９６】
実施例９８：塩酸ｒａｃ−３−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−プロピオンアミド
Ｍ．ｐ．＝１９８−２００℃；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．５７分（勾配Ａ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．５（ＭＨ＋）。
【０１９７】
実施例９９：フマル酸ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトアミド
ａ）ｔｅｒｔ．−ブチルベンジルカルバモイル−フェニル−メチル）−カルバメート：ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ−フェニル−酢酸（７．５４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン（１．８３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間室温で撹拌する。炭酸ジ−（Ｎ−スクシニミジル）（７．６９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１８時間撹拌する。ベンジルアミン（３．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１８時間室温で撹拌する。得られる懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解させ、連続してＮａＨＳＯ４溶液（２Ｎ）、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をエーテルから結晶化し、所望の化合物を得る。
【０１９８】
ｂ）２−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−アセトアミド：（ベンジルカルバモイル−フェニル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ飽和酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解する。溶液を室温で一晩撹拌する。溶液を濃縮し、得られる結晶をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｋ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ、蒸発させ、所望の化合物を得る。
【０１９９】
ｃ）フマル酸Ｎ−ベンジル−２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトアミド：２−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−アセトアミド（５２９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（２０２μｌ、２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン、メタノールおよび酢酸（６：３：１、２０ｍｌ）の溶液中で２時間室温で撹拌する。ポリマー担持水素化ホウ素シアノ（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製し、所望の化合物を得る。化合物をエタノールに溶解させ、フマル酸（１モル当量）を加える。溶液を沸点にし、冷却させ、フマル酸塩を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．２（ＭＨ＋）。
【０２００】
実施例１００−１１３
下記化合物は適当なアミンおよびアルデヒドで出発して実施例９９に記載の方法で製造される：
【０２０１】
実施例１００：ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセト−アミド
ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２（ＭＨ＋）。
【０２０２】
実施例１０１：ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−ニトロ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド
ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１（ＭＨ＋）。
【０２０３】
実施例１０２：ｒａｃ−Ｎ−（２，２−ジフェニル−エチル）−２−フェニル−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド
無色結晶、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２（ＭＨ＋）。
【０２０４】
実施例１０３：フマル酸ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド
無色結晶、ｍｐ．１５３−１５５℃、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．３（ＭＨ＋）。
【０２０５】
実施例１０４：フマル酸ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−アセトアミド
無色結晶、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．２（ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例１０５：フマル酸ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド
無色結晶、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．２（ＭＨ＋）。
【０２０７】
実施例１０６：ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−２−ジベンジルアミノ−２−フェニル−アセトアミド
無色結晶、ｍｐ．１０９−１１９．５℃、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．２（ＭＨ＋）。
【０２０８】
実施例１０７：フマル酸ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド
黄色結晶、ｍｐ．１５９−１６１℃、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．３（ＭＨ＋）。
【０２０９】
実施例１０８：フマル酸ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド
無色結晶、ｍｐ．１４２−２０５℃（ｄｅｃ．）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．２（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例１０９：フマル酸ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド
無色結晶、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．１（ＭＨ＋）。
【０２１１】
実施例１１０：ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフェニル−エチル）−２−フェニル−アセトアミド
無色結晶、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．２（ＭＨ＋）。
【０２１２】
実施例１１１：フマル酸ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド
無色結晶、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．２（ＭＨ＋）。
【０２１３】
実施例１１２：ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド
無色結晶、ｍｐ．１０７−１０８℃、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．３（ＭＨ＋）。
【０２１４】
実施例１１３：ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド
表題化合物は２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミドから出発して同じ方法で製造される：無色結晶、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．２（ＭＨ＋）。
【０２１５】
実施例１１４：フマル酸ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−２−［（４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−ベンジル−２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（７３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、実施例８ｕ）、ホルムアルデヒド（１ｍｌ、３７％水溶液）をジクロロエチレン、メタノールおよび酢酸（６：３：１、２０ｍｌ）の溶液中で２時間室温で撹拌する。ポリマー担持水素化ホウ素シアノ（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製し、所望の化合物を無色結晶として得る；1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.05 (s, 3H); 3.4 (dd, 2H); 4.08 (s , 1H); 4.3 (dd, 2H);  7.1-7.4 (m, 12H); 7.48 (s, 1H); 7.51 (s, 1H)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．２（ＭＨ＋）。
【０２１６】
実施例１１５：ｒａｃ−２−［アセチル−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−ベンジル−２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（７３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、実施例１０８）およびトリエチルアミン（３４８μｌ、２．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、−２０℃に冷却する。塩化メチレン（１ｍｌ）中の臭化アセチル（１６３μｌ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られる溶液を３０分撹拌し、次に０℃に温め、さらに９０分撹拌する。溶液を室温に温め、一晩撹拌する。混合物を希釈ＨＣｌ溶液（２Ｎ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製し、濃縮した画分をエーテルから結晶化し、所望の化合物を得る。ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．２（ＭＨ＋）。
【０２１７】
実施例１１６−１１８
下記化合物は適当な物質で出発して実施例１１５に記載の方法で製造される：
【０２１８】
実施例１１６：ｒａｃ−Ｎ−（ベンジルカルバモイル−フェニル−メチル）−４−シアノ−ベンズアミド
無色結晶、ｍｐ．１７６−１７８℃、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．２（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例１１７：６−［（ベンジルカルバモイル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；ｍｐ．２５８−２６０℃。
【０２２０】
実施例１１８：｛６−［（ベンジルカルバモイル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−アセトアミド（実施例８ａ）および３−メトキシ−カルボニルメチル−ベンゾフラン−６−カルボン酸から製造される；ｍｐ．１２９−１３１℃。
【０２２１】
実施例１１９−１２０
下記実施例は実施例４４に概説される方法で製造される：
【０２２２】
実施例１１９：塩酸ｒａｃ−２−（ベンジドリル−アミノ）−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−アセトアミド
無色固体：ｍ．ｐ．＝２１８．４−２１９．２℃（ｄｅｃ．）；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．１３分（勾配Ｃ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１（ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例１２０：塩酸ｒａｃ−２−（ベンジドリル−アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミド
無色固体：ｍ．ｐ．＝２１５−２１６℃、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５４分（勾配Ｃ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．２（ＭＨ＋）．
【０２２４】
実施例１２１：トリフルオロ塩酸ｒａｃ−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−ベンジル−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
ａ）（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（４８μｌ、０．２８ｍｍｏｌ、４当量）を含むＤＭＡ溶液（１ｍｌ）を製造し、ベンジルアミン−ＢＡＬ樹脂（８５ｍｇ、７０μｍｏｌ、ローディング＝０．８ｍｍｏｌ／ｇ、ＬＣＣ  Ｒｅａｃｔｏｓｐｈｅｒｅｓ、LCC Engineering&Trading GmbH, CH-4622 Egerkingen, Switzerland）に活性化５分後に加える。懸濁液を一晩室温で振動させる。溶液を排出し、新鮮なカップリング溶液（１ｍｌ）を加え、混合物をさらに３時間振動させる。樹脂を排出しＤＭＡ（３×）で洗浄する。
【０２２５】
ｂ）工程ａ）で得られた樹脂をＤＭＡ中の２０％のピペリジン（１ｍｌ）に懸濁し、３０分間室温で振動させる。この方法を２回新鮮ＤＭＡ中の（２×１ｍｌ）で繰り返す。次に、樹脂を排出し、ＤＭＡ（３×）、イソプロパノール（２×）、ＤＣＥ（２×）、ＮＭＰ（２×）で洗浄する。
【０２２６】
ｃ）２−クロロベンゾオキサゾール（１０７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、５当量）およびトリエチルアミン（９７μｌ、０．７ｍｍｏｌ、５当量）を含むＮＭＰ溶液（０．５ｍｌ）を製造し、工程ｂ）で得られた残渣を加える。懸濁液を一晩９５℃で振動させ、樹脂をＤＭＡ（２×）、ＤＭＡ／Ｈ２Ｏ  ７：３（１×）、イソプロパノール（２×）、ＤＣＥ（２×）で洗浄する。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡで３．５時間室温で開裂後、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（勾配Ｇ）により精製する。ｔｅｒｔ−ブタノールで凍結乾燥し、表題化合物を無色粉末として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.25 (dd, J=15.3, 5.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, 1H), 5.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.24 (m, 8H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 2H), 8.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.94 (t, J=6.1 Hz, 1H)；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５分（勾配Ｄ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．４（ＭＨ＋）。
【０２２７】
実施例１２２−１３１
下記実施例は実施例１２１に記載の方法で製造される。
【０２２８】
実施例１２２：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０分（勾配Ｄ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００．３（ＭＨ＋）。
【０２２９】
実施例１２３：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−Ｎ−アリル−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７分（勾配Ｄ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．３（ＭＨ＋）。
【０２３０】
実施例１２４：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．３分（勾配Ｄ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．４（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例１２５：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−フェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．１分（勾配Ｄ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．４（ＭＨ＋）。
【０２３２】
実施例１２６：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−２−フェニル−Ｎ−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９分（勾配Ｄ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．４（ＭＨ＋）。
【０２３３】
実施例１２７：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−フェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６分（勾配Ｄ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．４（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例１２８：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−フェネチル−２−フェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６分（勾配Ｄ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．４（ＭＨ＋）。
【０２３５】
実施例１２９：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−フェニル−アセト−アミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．９分（勾配Ｄ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．５（ＭＨ＋）。
【０２３６】
実施例１３０：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−２−フェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７分（勾配Ｄ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．４（ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例１３１：塩酸ｒａｃ−Ｎ−（２，２−ジフェニル−エチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６３分（勾配Ｅ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．７（ＭＨ＋）。
【０２３８】
実施例１３２：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−アセチルアミノ−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ＢＡＬ−２−フェニル−アセトアミド樹脂（１６０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、ローディング０．８ｍｍｏｌｇ−１、実施例４ａ、工程ａ）＆ｂ）で製造される）に酢酸無水物、ピリジンおよびＤＭＡ  １：１：８（１．２ｍｌ）の混合物を加える。懸濁液を１０分室温で振動させる。溶液を排出し、新鮮アシル化溶液（１．２ｍｌ）を加え、懸濁液をさらに１０分振動させる。樹脂を次に排出し、ＤＭＡ、メタノール、水、ＤＣＭ、メタノール、およびＤＣＭ（２×）で洗浄する。ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡ中で開裂後（２×１．５時間）、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（勾配Ｇ）により精製する。ｔｅｒｔ−ブタノールで凍結乾燥し、表題化合物を無色粉末として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０分（勾配Ｄ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３．１（ＭＨ＋）。
【０２３９】
実施例１３３−１３４
下記実施例は実施例１３２に記載の方法で製造される。
【０２４０】
実施例１３３：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−アセチルアミノ−Ｎ−（２−フェノキシ−エチル）−２−フェニル−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３分（勾配Ｄ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．５（ＭＨ＋）。
【０２４１】
実施例１３４：トリフルオロ酢酸ｒａｃ−２−アセチルアミノ−２−フェニル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アセトアミド
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１分（勾配Ｄ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．５（ＭＨ＋）。
【０２４２】
実施例１３５：フマル酸ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−３−フェニル−プロピオンアミド
表題化合物を３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸から出発して実施例９９に記載の方法により製造される：無色結晶、1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 2.5 (ddd, 2H); 3.45 (ddd, 2H); 3.95 (t, 1H); 4.28 (ddd , 2H); 7.0-7.4 (m, 14H); 8.35 (t, 1H)、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．２（ＭＨ＋）。
【０２４３】
実施例１３６：ｒａｃ−Ｎ−（２，２−ジフェニル−エチル）−３−フェニル−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン−アミド
表題化合物は２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸、２，２−ジフェニル−エチルアミンおよびピリジン−２−カルバルデヒドから出発して実施例９９に記載の同じ方法により製造される：無色結晶、ｍｐ．６８−７０℃、1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ 2.65 (dd, 1H); 3.1 (dd, 1H) ;3.2 (dd, 1H); 3.75 (m, 2H); 3.8-4.1 (abx, 2H); 4.2 (t , 1H); 6.85 (t, NH); 7.0-7.4 (m, 15H); 7.8 (t, 1H); 8.6 (d, 1H)ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．２（ＭＨ＋）。
【０２４４】
実施例１３７：１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸ベンジルアミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の塩化１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボニル（１９４ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ３３９４８−１９−５）の溶液にベンジルアミン（１４５μｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２７時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配  ８５：１５−０：１００）により精製する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１６（勾配ｃ）、1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ 2.70-2.90 (b, 2H), 3.30-3.50 (b, 2H), 4.44 (d, J=7 Hz, 2H), 4.89 (t, J=7 Hz,1H)；ＥＳＩ＋ｍ／ｚ＝３２９．２（ＭＨ＋）。
【０２４５】
実施例１３８：Ｎ，Ｎ’−ジベンジドリル−エタン−１，２−ジアミン二塩酸塩
表題化合物の合成はＥＰ０５８３７３Ａ１（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＡＧ）に記載されている。
無色結晶：ｍｐ２８２−２８３℃。
【０２４６】
実施例１３９：Ｎ，Ｎ’−ビス−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−エタン−１，２−ジアミン二塩酸塩
表題化合物の合成はＥＰ０５８３７３Ａ１（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＡＧ）に記載されている。
無色結晶：ｍｐ２９７−２９８℃。
【０２４７】
実施例１４０：Ｎ，Ｎ’−ビス−［（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−エタン−１，２−ジアミン
表題化合物の合成はＥＰ０５８３７３Ａ１（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＡＧ）に記載されている。
無色結晶：ｍｐ９７−９８℃。
【０２４８】
実施例１４１：Ｎ，Ｎ’−ビス−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−エタン−１，２−ジアミンジメシレート
（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノン（２１．５ｇ、９９ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジアミン（２５ｍｌ）を２０時間１８０℃で撹拌する。水（３０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１３ｇ）の懸濁液をメタノール（３００ｍｌ）に溶解させた粗化合物の溶液に加える。混合物を１時間還流する。水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、蒸発させ、２３ｇの粗化合物を得る。メタンスルホン酸をアセトン中の粗化合物の溶液に加える。得られる結晶はジメタンスルホン酸塩である、ｍｐ２３３−２３５℃、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３（ＭＨ＋）。
【０２４９】
実施例１４２：ジ−（トリフルオロ酢酸）（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジ−クロマン−４−イル−エタン−１，２−ジアミン
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｓ）−４−アミノクロマン（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチル−アミン（２０７μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に塩化オキサリル（５７μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を皮下注射器を介してゆっくり加える。次に、明褐色の懸濁液を３時間室温でアルゴン下で撹拌する。この後、反応混合物を氷水に注ぐ。沈殿を濾取し、冷水、次いでジエチルエーテルで洗浄する。残渣を５０℃で一晩真空乾燥させ、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジ−クロマン−４−イル−オキサルアミドを黄褐色の粉末として得る。
【０２５０】
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジ−クロマン−４−イル−オキサルアミド（１０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＨＦ（４．９２ｍｌ、４．６３ｍｍｏｌ）中の１Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体を皮下注射器を介してアルゴン下でゆっくり加える。発泡が止んだ後、現在無色で濃い懸濁液を還流に付し、この温度で一晩維持する。室温で反応後、無色透明な反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）の混合物に注ぐ。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、乾燥させる。残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配Ｆ）により精製し、表題化合物を無色粉末として得る、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３５分（勾配Ａ）；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（ＭＨ＋）。
【０２５１】
実施例１４３：Ｎ−ベンジドリル−Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−エタン−１，２−ジアミンジヒドロクロライド
Ｎ’１’−ベンジドリル−エタン−１，２−ジアミン（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）［ＥＰ５８３７３Ａ１、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＡＧにしたがって製造される］を１０ｍＬのＤＣＭ中に懸濁させる。１．４ｍＬのトリエチルアミンおよび９−ブロモフルオレン（５４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応物を２２時間室温で撹拌する。次にＤＣＭを加え、有機相を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。水相をＤＣＭで再抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、乾燥させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１）により精製し、表題化合物を得る。無色結晶：ｍｐ．８９．０−９１．１℃、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１（ＭＨ＋）。
【０２５２】
実施例１４４：Ｎ−ベンジドリル−Ｎ’−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］クロロヘプテン−５−イル）−エタン−１，２−ジアミン
実施例１４３に記載の方法にしたがって製造される。無色樹脂、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．５５分（勾配  アセトニトリル＋０．１％のＡｃＯＨ／水＋０．１％のＡｃＯＨ、０から１００％のアセトニトリル  ８分、１００％のアセトニトリル  ２分；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ  Ｃ１８、４．６×１００ｍｍ）、ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９（ＭＨ＋）。
【０２５３】
実施例１４５：ベンジル−［２−（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−エチル］−アミン
ＣＨ３６８４９３、Ｇｅｉｇｙ  ＡＧ、２４．０６．１９５８にしたがって合成される。ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９（ＭＨ＋）。
【０２５４】
実施例１４６：塩酸ｒａｃ−［２−（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−プロピル］−ジメチル−アミン
ＣＨ３６８４９３、Ｇｅｉｇｙ  ＡＧ、２４．０６．１９５８にしたがって合成される。ｍｐ．１７２−１７３℃。
【０２５５】
実施例１４７：塩酸５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
Ｗ．  Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ；３７，４７２、４８１，（１９５４）にしたがって合成される；ｍｐ．２７８−２８０℃。
【０２５６】
実施例１４８：軟カプセル
活性成分として前記実施例に記載の０．０５ｇの式Ｉの化合物のいずれかを含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルそれぞれは下記のとおりに製造される：
組成物
活性成分              ２５０ｇ
ラウログリコール      ２リットル
製造工程：微粉活性成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）中で懸濁し、湿性粉砕器で粉末にし、約１から３μｍの粒子サイズで製造する。混合物の０．４１９ｇ部分を次にカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに導入する。
【国際調査報告】
2009506086.tif 000033
2009506086.tif 000034
2009506086.tif 000035
2009506086.tif 000036
2009506086.tif 000037
2009506086.tif 000038