(57)【要約】  本発明は一般式(I)の新規ベータ-アゴニスト、それらの互変異性体、それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、それらの溶媒和物、それらの水和物、それらの混合物及びそれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのそれらの生理学上適合性の塩、これらの化合物の調製方法並びに薬物としてのそれらの使用に関する。【化１】2009514816.tif 000045（式中、Ｌ基、R1基及びR2基は夫々特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである）
2009514816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物、これらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、混合物又はこれらの塩。
【化１】
2009514816.tif 000031
[式中、
R1はフェニル基（これは１個〜３個のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は１個〜３個のC1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはジフルオロメトキシ基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、
ＬはC1-3-アルキレン基（メチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子又はNH基により置換されていてもよい）を表し、Ｌはそのアルキル部分中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよく、かつ
R2はカルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基を表し、
上記基中に含まれるアルキル基は夫々直鎖又は分岐であってもよい]
【請求項２】
R2が請求項１に定義されたとおりであり、
R1がフェニル基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はC1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはジフルオロメトキシ基により置換されていてもよい）を表し、
ＬがC1-3-アルキレン基又は-O-CH2-基を表し、Ｌがそのアルキル部分中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい、請求項１記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又はこれらの塩。
【請求項３】
R2が請求項１に定義されたとおりであり、
R1がフェニル基を表し、かつ
Ｌが-CH2基、-CH2-CH2基、-O-CH2基又は-O-C(CH3)2-基を表す、請求項２記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又はこれらの塩。
【請求項４】
基-L-R2がフェニル環の３位又は４位にあることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項記載の一般式(I)の化合物。
【請求項５】
基-L-R2がフェニル環の４位にあることを特徴とする、請求項４記載の一般式(I)の化合物。
【請求項６】
化合物が式
【化２】
2009514816.tif 000032
の(R)-鏡像体であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
化合物が式
【化３】
2009514816.tif 000033
の(S)-鏡像体であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
[4-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-酢酸、
メチル[4-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-アセテート、
[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-酢酸、
[4-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-酢酸、
3-[4-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオン酸、
3-[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオン酸、
エチル3-[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオネート、
エチル[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-アセテート、
[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-酢酸及び
2-[4-(1-{3-[(R)-2-［3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル］-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
である請求項１記載の化合物並びにこれらの鏡像体又は塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項１０】
薬物としての使用のための請求項１から９のいずれか１項記載の式(I)の化合物。
【請求項１１】
選択的ベータ-3-拮抗活性を有する薬物としての使用のための請求項１から９のいずれか１項記載の式(I)の化合物。
【請求項１２】
ベータ-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための請求項１から９のいずれか１項記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１３】
患者に有効量の請求項１から９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする、ベータ-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療方法及び／又は予防方法。
【請求項１４】
必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、請求項１から９のいずれか１項記載の一般式(I)の一種以上の化合物を活性物質として含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
活性物質として請求項１から９のいずれか１項記載の一般式(I)の一種以上の化合物又はその生理学上許される塩並びに抗糖尿病薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１のインヒビター、肝臓中の脱調節されたグルコース生成に影響する物質、脂質低下薬、コレステロール吸収インヒビター、HDL上昇化合物、肥満の治療のための活性物質並びにアルファ１受容体及びアルファ２受容体だけでなく、ベータ１受容体、ベータ２受容体及びベータ３受容体によるアドレナリン作動系のモジュレーター又は刺激物質の中から選ばれた一種以上の活性物質を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
a)一般式(I)（式中、Ｌ、R1及びR2は請求項１に示された意味を有し得る）の化合物を調製するために、
塩素化剤を使用して、式(II)
【化４】
2009514816.tif 000034
の化合物を式(III)
【化５】
2009514816.tif 000035
の化合物に変換し、
式(III)の化合物（必要によりアミノ保護基を備えていてもよい）を4-ヨードイミダゾールで式(IV)
【化６】
2009514816.tif 000036
の化合物に変換し、
式(IV)の化合物を式(V)
【化７】
2009514816.tif 000037
（式中、R1は請求項１から９に示された意味を有する）
の化合物と反応させ、そして
式(VI)
【化８】
2009514816.tif 000038
のこうして得られた化合物を一般式(VII)
【化９】
2009514816.tif 000039
（式中、Ｌ及びR2は請求項１から９に示された意味を有し、かつ基Ｒは夫々互いに独立に水素原子又は直鎖もしくは分岐C1-4-アルキル基を表し、又は一緒になって必要により分岐していてもよいC2-6-アルキレン基を表してもよい）
の化合物とカップリングし、そして
続いて所望により鏡像体の分離を行ない、かつ／又は必要によりこうして得られた式Ｉの化合物をその塩の一種に変換し、又は
b)一般式(I)（式中、
R1及びR2は請求項１に示された意味を有してもよく、かつ
ＬはC1-3-アルキレン基（フェニル環に結合されたメチレン基が酸素原子又は硫黄原子により置換されている）を表し、Ｌはそのアルキル部分中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）
の化合物を調製するために、
NH基に適した保護基（例えば、tert-ブチルオキシカルボニル基又はトリフェニルメチル基）を使用して、式(VIII)
【化１０】
2009514816.tif 000040
（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す）
の化合物を式
R2'-X
（式中、R2'は請求項１に定義された基R2と同じであり、又は請求項１に定義された基R2に変換し得る基を表し、かつ
Ｘは好適な脱離基、例えば、ハロゲン原子又はC1-3-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基、或いはヒドロキシ基を表す）
の化合物との反応により一般式(IX)
【化１１】
2009514816.tif 000041
（式中、R2'及びＹは先に定義されたとおりであり、かつｎは０、１及び２の中から選ばれた数を表す）
の化合物に変換し、
式(IX)の化合物を式(X)、(XI)又は(XII)
【化１２】
2009514816.tif 000042
の化合物で一般式(XIII)
【化１３】
2009514816.tif 000043
（式中、Ｙ、ｎ及びR2'は先に定義されたとおりである）
の化合物に変換し、そして必要により基R2'を同時に、又は続いて、おそらくエステル交換により基R2に変換し、そして
一般式(XIII)の化合物を一般式(XIVa)又は(XIVb)
【化１４】
2009514816.tif 000044
（式中、R1は夫々の場合に先に示された意味を有する）
の化合物と反応させて一般式(I)（式中、ＬはC1-3-アルキレン基（フェニル環に結合されたそのメチレン基が酸素原子又は硫黄原子により置換されている）を表し、Ｌはそのアルキル部分中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）の化合物を得、
続いて、所望により、脱スルホン化及び／又は鏡像体の分離を行ない、かつ／又はこうして得られた一般式(I)の化合物を必要によりその塩の一種に変換することを特徴とする、請求項１記載の一般式(I)の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式(I)
【化１】
2009514816.tif 000003
（式中、基Ｌ、R1及びR2は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の新規ベータ-アゴニスト並びにこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、混合物及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、これらの化合物の調製方法並びに薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
型II糖尿病及び肥満の治療は主としてカロリー摂取を低下し、肉体活動を増大することに基づいている。これらの方法は長期でめったに成功しない。
ベータ-3受容体アゴニストは型II糖尿病の動物モデルで脂肪分解、熱発生及び血清グルコースレベルに有意な作用を示すことが知られている（Arch JR.著“ベータ(3)-アドレノレセプターアゴニスト：潜在性、ピットフォール(pitfall)及び進歩”, Eur J Pharmacol. 2002年４月12日；440(2-3):99-107）。
本発明の化合物に構造が似ている化合物並びにそれらの気管支鎮静(broncholytic)活性、鎮痙活性及び抗アレルギー活性が、例えば、DE 2833140に開示されていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は肥満及び型II糖尿病の治療のための薬物を調製するのに適している選択的ベータ-3アゴニストを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くことに、一般式(I)（式中、基Ｌ、R1及びR2は以下に示される意味を有する）の化合物は選択的ベータ-3-アゴニストとして作用することがわかった。こうして、本発明の化合物はベータ-3-受容体の刺激と関連する病気の治療に使用し得る。
それ故、本発明は一般式(I)
【化２】
2009514816.tif 000004
【０００５】
の化合物並びにこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、混合物及びこれらの塩、並びに必要によりこれらのプロドラッグ、ダブルプロドラッグ及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩に関する。
式中、
R1はフェニル基（これは１個〜３個のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は１個〜３個のC1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはジフルオロメトキシ基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、
ＬはC1-3-アルキレン基（メチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子又はNH基により置換されていてもよい）を表し、Ｌはそのアルキル部分中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよく、かつ
R2はカルボキシ基又はC1-3-アルコキシ-カルボニル基を表し、
上記基中に含まれるアルキル基は夫々直鎖又は分岐であってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
一般式(I)の好ましい化合物は
R2が先に定義されたとおりであり、
R1がフェニル基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はC1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはジフルオロメトキシ基により置換されていてもよい）を表し、
ＬがC1-3-アルキレン基又は-O-CH2-基を表し、Ｌがそのアルキル部分中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい、化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩である。
R2が先に定義されたとおりであり、
R1がフェニル基を表し、かつ
Ｌが-CH2基、-CH2-CH2基、-O-CH2基又は-O-C(CH3)2-基を表す、一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩が特に好ましい。
好ましいサブグループは、基Ｌ、R1及びR2が先に定義されたとおりであり、基-L-R2がフェニル環の３位又は４位にある、一般式(I)の化合物、特に基-L-R2がフェニル環の４位にある、一般式(I)のこれらの化合物に関する。
別の好ましいサブグループは本発明の化合物の式(Ia)
【化３】
2009514816.tif 000005
【０００７】
（式中、基Ｌ、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
の(R)-鏡像体、及びその塩に関する。
第三の好ましいサブグループは本発明の化合物の式(Ib)
【化４】
2009514816.tif 000006
【０００８】
（式中、基Ｌ、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
の(S)-鏡像体、及びその塩に関する。
下記の化合物が特に好ましい。
[4-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-酢酸、
メチル[4-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-アセテート、
[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-酢酸、
[4-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-酢酸、
3-[4-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオン酸、
3-[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオン酸、
エチル3-[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオネート、
エチル[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-アセテート、
[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-酢酸及び
2-[4-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
並びにこれらの鏡像体及び塩。
【０００９】
更に、本発明は医薬組成物としての使用のための一般式(I)の化合物に関する。
更に、本発明は選択的ベータ-3-拮抗活性を有する医薬組成物としての使用のための一般式(I)の化合物に関する。
更に、本発明はベータ-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための一般式(I)の化合物に関する。
更に、本発明は患者に有効量の一般式Ｉの化合物を投与することによる、ベータ-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療方法及び／又は予防方法に関する。
更に、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、一般式(I)の一種以上の化合物を活性物質として含む、医薬組成物に関する。
更に、本発明は活性物質として一般式(I)の一種以上の化合物又はその生理学上許される塩並びに抗糖尿病薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１のインヒビター、肝臓中の脱調節されたグルコース生成に影響する物質、脂質低下薬、コレステロール吸収インヒビター、HDL上昇化合物、肥満の治療のための活性物質並びにアルファ１受容体及びアルファ２受容体だけでなく、ベータ１受容体、ベータ２受容体及びベータ３受容体によるアドレナリン作動系のモジュレーター又は刺激物質の中から選ばれた一種以上の活性物質を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は一般式(I)
【化５】
2009514816.tif 000007
【００１０】
の化合物の調製方法に関するものであり、
a)一般式(I)（式中、Ｌ、R1及びR2は先に示された意味を有し得る）の化合物を調製するために、
塩素化剤を使用して、式(II)
【化６】
2009514816.tif 000008
【００１１】
の化合物を式(III)
【化７】
2009514816.tif 000009
【００１２】
の化合物に変換し、
式(III)の化合物（必要によりアミノ保護基を備えていてもよい）を4-ヨードイミダゾールで式(IV)
【化８】
2009514816.tif 000010
【００１３】
の化合物に変換し、
式(IV)の化合物を式(V)
【化９】
2009514816.tif 000011
【００１４】
（式中、R1は先に示された意味を有する）
の化合物と反応させ、そして
式(VI)
【化１０】
2009514816.tif 000012
【００１５】
のこうして得られた化合物を一般式(VII)
【化１１】
2009514816.tif 000013
【００１６】
（式中、Ｌ及びR2は先に示された意味を有し、かつ基Ｒは夫々互いに独立に水素原子又は直鎖もしくは分岐C1-4-アルキル基を表し、又は一緒になって必要により分岐していてもよいC2-6-アルキレン基を表してもよい）
の化合物とカップリングし、そして
続いて所望により鏡像体の分離を行ない、かつ／又は必要によりこうして得られた式Ｉの化合物をその塩の一種に変換し、又は
b)一般式(I)（式中、
R1及びR2は先に示された意味を有してもよく、かつ
ＬはC1-3-アルキレン基（フェニル環に結合されたメチレン基が酸素原子又は硫黄原子により置換されている）を表し、Ｌはそのアルキル部分中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）
の化合物を調製するために、
NH基に適した保護基（例えば、tert-ブチルオキシカルボニル基又はトリフェニルメチル基）を使用して、式(VIII)
【化１２】
2009514816.tif 000014
【００１７】
（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す）
の化合物を式
R2'-X
（式中、R2'は先に定義された基R2と同じであり、又は先に定義された基R2に変換し得る基を表し、かつ
Ｘは好適な脱離基、例えば、ハロゲン原子又はC1-3-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基、或いはヒドロキシ基を表す）
の化合物との反応により一般式(IX)
【化１３】
2009514816.tif 000015
【００１８】
（式中、R2'及びＹは先に定義されたとおりであり、かつｎは０、１及び２の中から選ばれた数を表す）
の化合物に変換し、
式(IX)の化合物を式(X)、(XI)又は(XII)
【化１４】
2009514816.tif 000016
【００１９】
の化合物で一般式(XIII)
【化１５】
2009514816.tif 000017
【００２０】
（式中、Ｙ、ｎ及びR2'は先に定義されたとおりである）
の化合物に変換し、そして必要により基R2'を同時に、又は続いて、おそらくエステル交換により基R2に変換し、そして
一般式(XIII)の化合物を一般式(XIVa)又は(XIVb)
【化１６】
2009514816.tif 000018
【００２１】
（式中、R1は夫々の場合に先に示された意味を有する）
の化合物と反応させて一般式(I)（式中、ＬはC1-3-アルキレン基（フェニル環に結合されたそのメチレン基が酸素原子又は硫黄原子により置換されている）を表し、Ｌはそのアルキル部分中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）の化合物を得、
続いて、所望により、脱スルホン化及び／又は鏡像体の分離を行ない、かつ／又はこうして得られた一般式(I)の化合物を必要によりその塩の一種に変換する。
化合物(XIVa)との反応はラセミ体をもたらし、一方、化合物(XIVb)を用いる合成は夫々の(R)-鏡像体を生じる。(S)-鏡像体をもたらす、(XIVb)の鏡像体との同様の反応が、当然また可能である。
アルキル基だけでなく、その他の基の一部であるアルキル基は、特にことわらない限り、１〜10個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、１〜６個の炭素原子を有する基が好ましい。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、特に１個又は２個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましい。例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。特にことわらない限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルは全ての可能な異性体形態を含む。例えば、用語プロピルは２種の異性体の基n-プロピル及びイソ-プロピルを含み、用語ブチルはn-ブチル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを含み、用語ペンチルはイソペンチル、ネオペンチル等を含む。
【００２２】
上記アルキル基中で、１個以上の水素原子は必要によりその他の基により置換されていてもよい。例えば、これらのアルキル基はハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素により置換されていてもよい。置換基はフッ素又は塩素であることが好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。所望により、アルキル基の全ての水素原子が置換されていてもよい。
同様に、上記アルキル基中で、特にことわらない限り、１個以上の水素原子が必要により、例えば、OH、NO2、CN又は-O-(C1-C5-アルキル)、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、-O-(C6-C14-アリール)、好ましくはフェニルオキシ、-O-ヘテロアリール、好ましくは-O-チエニル、-O-チアゾリル、-O-イミダゾリル、-O-ピリジル、-O-ピリミジルもしくは-O-ピラジニル、飽和もしくは不飽和-O-ヘテロシクロアルキル、好ましくは-O-ピラゾリル、-O-ピロリジニル、-O-ピペリジニル、-O-ピペラジニルもしくは-O-テトラヒドロ-オキサジニル、C6-C14-アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルもしくはピラジニル、飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはテトラヒドロ-オキサジニル、アミン基、好ましくはメチルアミン、ベンジルアミン、フェニルアミンもしくはヘテロアリールアミン、飽和もしくは不飽和二環式環系、好ましくはベンゾイミダゾリル及びC3-C8-シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルもしくはシクロプロピルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基により置換されていてもよい。
アルケニル基だけでなく、その他の基の一部であるアルケニル基は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む、１〜10個の炭素原子、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。例として、エテニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、メチルヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニルが挙げられる。特にことわらない限り、上記用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニルは全ての可能な異性体形態を含む。例えば、用語ブテニルは異性体の基ブト-1-エンイル(but-1-enyl)、ブト-2-エンイル及びブト-3-エンイル等を含む。
上記アルケニル基中で、１個以上の水素原子は必要によりその他の基により置換されていてもよい。例えば、これらのアルケニル基はハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素により置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。所望により、アルケニル基の全ての水素原子が必要によりまた置換されていてもよい。
【００２３】
アルキニル基だけでなく、その他の基の一部であるアルキニル基は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む、１〜10個の炭素原子、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル及びデシニルが挙げられる。特にことわらない限り、上記用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル及びデシニルは全ての可能な異性体形態を含む。例えば、用語ブチニルは異性体の基ブト-1-インイル(but-1-ynyl)、ブト-2-インイル及びブト-3-インイル等を含む。
上記アルキニル基中で、１個以上の水素原子は必要によりその他の基により置換されていてもよい。例えば、これらのアルキニル基はハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素により置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。所望により、アルキニル基の全ての水素原子が必要によりまた置換されていてもよい。
用語アリールは６〜18個の炭素原子、好ましくは６〜14個の炭素原子、好ましくは６個又は10個の炭素原子を有する芳香族環系、特に好ましくはフェニルを表し、これは必要により置換されていてもよく、好ましくは下記の置換基の１個以上を有してもよい：OH、NO2、CN、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)-アルキル、-NH-アリール、-N(アルキル)-アリール、-NHCO-アルキル、-NHCO-アリール、-N(アルキル)-CO-アルキル、-N(アルキル)-CO-アリール、-NHSO2-アルキル、-NHSO2-N(アルキル)2、-NHSO2-アリール、-N(アルキル)-SO2-アルキル、-N(アルキル)-SO2-アリール、-CO2-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-CONH(OH)、-CONH-アルキル、-CONH-アリール、-CON(アルキル)-アルキル、-CON(アルキル)-アリール、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アリール、-SO2N(アルキル)-アルキル、-SO2N(アルキル)-アリール、-O-アルキル、-O-アリール-S-アルキル、-S-アリール、テトラゾリル、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、特に好ましくはC1-C3-アルキル、最も特に好ましくはメチル又はエチル、-O-(C1-C3-アルキル)、好ましくはメトキシ又はエトキシ、-COOH或いは-CONH2。
【００２４】
ヘテロアリール基は５〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール環を意味し、この場合、１〜３個の炭素原子が夫々の場合に酸素、窒素又は硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよい。例として、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールが挙げられ、上記複素環の夫々がまた必要によりベンゼン環に環形成されてもよく（例えば、ベンゾイミダゾール）、またこれらの複素環は必要により置換されていてもよく、好ましくは下記の置換基の１個以上を有してもよい：OH、NO2、CN、-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)-アルキル、-NH-アリール、-N(アルキル)-アリール、-NHCO-アルキル、-NHCO-アリール、-N(アルキル)-CO-アルキル、-N(アルキル)-CO-アリール、-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アリール、-N(アルキル)-SO2-アルキル、-N(アルキル)-SO2-アリール、-CO2-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-CONH-アルキル、-CONH-アリール、-CON(アルキル)-アルキル、-CON(アルキル)-アリール、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アリール、-SO2N(アルキル)-アルキル、-SO2N(アルキル)-アリール、-O-アルキル、-O-アリール-S-アルキル、-S-アリール、-CONH2、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、好ましくはC1-C3-アルキル、特に好ましくはメチル又はエチル、-O-(C1-C3-アルキル)、好ましくはメトキシ又はエトキシ、-COOH、-COOCH3、-CONH2、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2H、-SO3-アルキル或いは必要により置換されていてもよいフェニル。
【００２５】
用語シクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、上記シクロアルキル基の夫々がまた必要により１個以上の置換基を有してもよく、又はベンゼン環に環形成されてもよい。
ヘテロシクロアルキル基又は複素環基は、定義に特に記載されない限り、５員、６員又は７員、飽和又は不飽和複素環を意味し、これらはヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ-オキサジニル、イソチアゾール、ピラゾリジン、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニルが挙げられ、複素環基は必要により置換されていてもよい。
生体内で開裂し得る基を含む上記一般式(I)の化合物は所謂プロドラッグであり、また生体内で開裂し得る二つの基を含む一般式Ｉの化合物は所謂ダブルプロドラッグである。
【００２６】
生体内でカルボキシ基に変換し得る基は、例えば、式-CO2R11のエステルを意味し、式中、
R11はヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、C1-C3-アルコキシカルボニル、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール、-C(-アルキル)(-アルキル)-OC(O)-アルキル、-CHC(O)NH(-アルキル)、-CHC(O)N(-アルキル)(-アルキル)、
アルキル、好ましくはC1-C6-アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル又はn-ヘキシル、
シクロアルキル、好ましくはC1-C6-シクロアルキル、特に好ましくはシクロヘキシル、
-(C1-C3-アルキル)-アリール、好ましくは(C1-C3-アルキル)-フェニル、特に好ましくはベンジル、
-CHC(O)N(-アルキル)(-アルキル)、好ましくは-CHC(O)N(-C1-C3-アルキル)(-C1-C3-アルキル)、特に好ましくは-CHC(O)N(CH3)2、
-CH(-アルキル)OC(O)-アルキル、好ましくは-CH(-CH3)OC(O)(-C1-C6-アルキル)、特に好ましくは-CH(-CH3)OC(O)-メチル、-CH(-CH3)OC(O)-エチル、-CH(-CH3)OC(O)-n-プロピル、-CH(-CH3)OC(O)-n-ブチル又は-CH(-CH3)OC(O)-t-ブチル、或いは
-CH2OC(O)-アルキル、好ましくは-CH2OC(O)(-C1-C6-アルキル)、特に好ましくは-CH2OC(O)-メチル、-CH2OC(O)-エチル、-CH2OC(O)-n-プロピル、-CH2OC(O)-n-ブチル又は-CH2OC(O)-t-ブチルを表す。
生体内でスルホンアミド基又はアミノ基に変換し得る基は、例えば、下記の基の一つを意味する：
-OH、-ホルミル、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-CH2OC(O)-アルキル、-CH(-アルキル)OC(O)-アルキル、-C(-アルキル)(-アルキル)OC(O)-アルキル、
-CO2-アルキル、好ましくはC1-C9-アルコキシ-カルボニル、特に好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、n-ブチルオキシカルボニル、n-ペンチルオキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、n-ヘプチルオキシカルボニル、n-オクチルオキシカルボニル又はn-ノニルオキシカルボニル、
-CO2(-C1-C3-アルキル)-アリール、好ましくは-CO2(-C1-C3-アルキル)-フェニル、特に好ましくはベンジルオキシカルボニル、
-C(O)-アリール、好ましくはベンゾイル、
-C(O)-ヘテロアリール、好ましくはピリジノイル又はニコチノイル或いは
-C(O)-アルキル、好ましくは-C(O)(-C1-C6-アルキル)、特に好ましくは2-メチルスルホニル-エトキシカルボニル、2-(2-エトキシ)-エトキシカルボニル。
【００２７】
用語ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又はフッ素、特に好ましくはフッ素を表す。
本発明の化合物は個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物、ジアステレオマー又はラセミ体、プロドラッグ、ダブルプロドラッグの形態、またこれらの互変異性体、塩、溶媒和物及び水和物の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸、ギ酸、リンゴ酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、酢酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、リン酸、硝酸、硫酸、コハク酸、パラ-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態であってもよい。
更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物がカルボキシ基又は別の酸基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基又は有機塩基とのそれらの塩、特に医薬用のために生理学上許されるそれらの塩に変換されてもよい。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法（Allinger N. L.及びEliel E. L.著“立体化学におけるトピックス”,第６巻, Wiley Interscience, 1971を参照のこと）によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれらの物理的-化学的相違に基づいてそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、またこれらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００２８】
鏡像体はキラル相によるカラム分離により、もしくは光学活性溶媒からの再結晶により、又は光学活性物質（これらはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特にこれらの酸及び活性化誘導体又はアルコールと反応させ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の相違に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体が好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から放出されてもよい。普通に使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
判明されたように、一般式(I)の化合物は治療分野でそれらの大きい融通性を特徴とする。ベータ-3-アゴニスト、特に選択的ベータ-3-アゴニストの効果が役割を果たす適用が特に挙げられるべきである。
このような疾患として、例えば、アテローム硬化症、胆管炎、胆嚢疾患、慢性膀胱炎、慢性膀胱炎症、慢性前立腺炎、膀胱痙攣、鬱病、十二指腸潰瘍、十二指腸炎、月経困難、増大された眼内圧及び緑内障、腸炎、食道炎、胃潰瘍、胃炎、平滑筋の収縮により生じた胃腸障害、胃腸障害（胃潰瘍、胃腸潰瘍形成、胃腸潰瘍を含む）、緑内障、糖尿、多動、高コレステロール血症、高血糖、高脂質血症、動脈高血圧、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、腸潰瘍形成又は小腸潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病及び直腸炎＝直腸の炎症を含む）、刺激性結腸疾患及び減少された腸の運動を伴うその他の疾患、鬱病、メランコリー、頻尿、頻繁な尿切迫、神経由来炎症、神経性膀胱機能不全、呼吸道の神経由来炎症、神経障害的膀胱機能不全、夜間頻尿、非特異性下痢、ダンピング症候群、肥満、太っていること、膵臓炎、膵臓の炎症、胃潰瘍、前立腺疾患、例えば、良性前立腺過形成、拡大前立腺、痙攣、職業性神経症、型２真性糖尿病、刺激性膀胱又は下部尿道の結石が挙げられる。
【００２９】
下記の疾患がまた挙げられる：切迫失禁、緊張性失禁、混合型失禁、過敏性膀胱(OAB)［湿潤OAB又は乾燥OAB、衝動的に排尿したがるOAB（切迫失禁を伴い、又は伴わず、増大された頻度の排尿を伴い、又は伴わず、夜間の排尿を伴い、又は伴わない）の形態の］、排尿困難、夜間多尿、頻尿、残尿の蓄積。これらの指示の中で、増大された頻度の排尿を伴うOAB（切迫失禁を伴い、又は伴わず、夜間排尿を伴い、又は伴わない）が好ましい。
これらの化合物はまた前立腺又は下部尿生殖道の痛みの場合に使用し得る。当該疾患として、良性前立腺過形成(BPH)、神経起源、筋肉起源又は細菌起源の前立腺炎、特に慢性無菌性前立腺炎、骨盤の慢性の痛み症候群、骨盤筋神経障害、前立腺痛、LUTS（下部尿道の症候）、閉塞性膀胱空化障害(BOO)及び／又は前立腺障害が挙げられる。
本発明の使用は上記指示の原因的治療だけでなく、随伴の症候、特に排尿のあらゆる関連の痛み又は問題、前立腺又は下部尿道（ペニスを含む）の領域における痛み及び不快、勃起又は射精中の痛み、排便時の痛み、勃起障害の治療に関する。
本発明のベータ-3アゴニストは肥満、インスリン耐性、型２真性糖尿病、尿失禁、刺激性結腸及び減少された腸の運動によるその他の疾患又は鬱病の治療、特に糖尿病及び肥満の治療に特に適している。
ベータ-3アゴニストの活性は、例えば、脂肪分解試験で測定し得る。その試験操作は以下のように行なわれてもよい。
脂肪細胞をRodbell記載の方法（Rodbell, M.著“分離された脂肪細胞の代謝I.グルコース代謝及び脂肪分解に関するホルモンの効果”J Biol Chem 239: 375-380. 1964）を改良することによりex vivoで脂肪組織から分離した。切除された脂肪組織を小片に切断し、30-40分にわたって37℃で穏やかに振とうすることにより6mMグルコース及び２％のアルブミンを含むクレブス・リンゲル緩衝液(KRB)中の1mg/mlのコラゲナーゼと混合した。細胞をガーゼにより濾過し、KRBで２回洗浄し、夫々の場合に50-150gを５分間にわたって遠心分離した。遠心分離された脂肪細胞10μlを10-15〜10-4Mの濃度の本発明の化合物（アゴニスト）90μlとともにインキュベートした。アゴニストを40分間にわたって37℃でインキュベートした。培地へのグリセロールの変化する放出は脂肪細胞脂肪分解がアゴニストの添加の結果として変化したことを示した。放出されたグリセロールを以下に記載されるようにシグマキット（トリグリセリド（GPOトリンダー）試薬Ａ；カタログ#337-40A）で酵素で検出した。
グリセロールがグリセロールキナーゼによりATPによりリン酸化される。得られるグリセロール-1-ホスフェートがグリセロールホスフェートオキシダーゼにより酸化されてジヒドロキシアセトンホスフェート及び過酸化水素を生成する。次いでキノンイミン色素がナトリウム-N-エチル-N-(3-スルホプロピル)m-アンシジン及び4-アミノアンチピリンのペルオキシダーゼ触媒カップリングにより生成される。その色素は540nmに吸収ピークを有する。その吸収はサンプル中のグリセロール濃度に直接比例する。
【００３０】
新規化合物は上記疾患の予防又は短期もしくは長期の治療に使用されてもよく、また同指示に使用されるその他の活性物質と連係して使用されてもよい。これらとして、例えば、抗糖尿病薬、例えば、メトフォルミン、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、PPAR-ガンマアゴニスト（例えば、GI 262570）、アルファ-グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ボグリボース）、アルファ２アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体（例えば、エキセンジン-4）又はアミリンが挙げられる。また、タンパク質チロシンホスファターゼ１のインヒビター（これらの物質は肝臓中の脱調節グルコース生成に影響する）、例えば、グルコース-6-ホスファターゼ、又はフラクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビター、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルベートデヒドロキナーゼのインヒビター、脂質低下薬、例えば、HMG-CoA-還元酵素インヒビター（例えば、シムバスタチン、アトルバスタチン）、フィブレート（例えば、ベザフィブレート、フェノフィブレート）、ニコチン酸及びその誘導体、コレステロール吸収インヒビター、例えば、エゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、HDL上昇化合物、例えば、CETPのインヒビターもしくはABC1のレギュレーター又は肥満の治療のための活性物質、例えば、シブトラミンもしくはテトラヒドロリポスタチンが挙げられる。
【００３１】
特に、それらはまた高血圧を治療するための薬物、例えば、全てのアンタゴニスト又はACEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、及びアドレナリン作動系のその他のモジュレーター又はこれらの組み合わせと組み合わされてもよい。加えて、アルファ１受容体及びアルファ２受容体そしてまたベータ１受容体、ベータ２受容体及びベータ３受容体によるアドレナリン作動系の刺激物質との組み合わせが特に好適である。
一般式(I)の化合物はそれら自体で、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入のための溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散可能な粉末が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.1〜90重量％、好ましくは0.5〜50重量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。明記された用量は、必要により１日数回服用されてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
【００３２】
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を阻止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
注射及び注入のための溶液は通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して調製され、水が希釈剤として使用される場合、例えば、有機溶媒が必要により溶媒和剤又は溶解助剤として使用されてもよく、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移される。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
【００３３】
好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は通常の方法により、好ましくは経口経路又は経皮経路、好ましくは経口経路により投与される。経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤製造方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
静脈内使用についての用量は１時間当り1-1000mg、好ましくは１時間当り5-500mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時折必要とされるかもしれない。こうして、或る場合には、上記最小用量より少なく使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられることが必要とされるかもしれない。多量を投与する場合、それらを１日にわたって広げられる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨できるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３４】
医薬製剤の実施例
A)    錠剤 錠剤当り
活性物質                            100mg
ラクトース                          140mg
トウモロコシ澱粉                    240mg
ポリビニルピロリドン                 15mg
ステアリン酸マグネシウム              5mg
500mg
微粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B)    錠剤 錠剤当り
活性物質                             80mg
ラクトース                           55mg
トウモロコシ澱粉                    190mg
微結晶性セルロース                   35mg
ポリビニルピロリドン                 15mg
ナトリウム-カルボキシメチル澱粉      23mg
ステアリン酸マグネシウム              2mg
400mg
微粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混入し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
C)    アンプル溶液
活性物質                            50mg
塩化ナトリウム                      50mg
注射用の水                           5ml
活性物質を水にそれ自体のpHで、又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
【００３５】
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
使用した略号：
DMF     N,N-ジメチルホルムアミド
DMPU    1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン
NMP     1-メチル-2-ピロリドン
TFA     トリフルオロ酢酸
THF     テトラヒドロフラン
HPLC方法：
アギレント製型1100装置（クォータナリポンプ、ダイオードアレイ検出器、LC-MSD）を使用して保持時間を測定した。
方法１及び方法２について、メルク・クロモリス・スピードRODカラム（RP18e、50x4.6mm）を使用し、溶離を1.5ml/分の流量で下記の勾配パターンでアセトニトリルと水の混合物（夫々の場合に0.1％のギ酸で変性した）で行なった。
【００３６】
方法１
2009514816.tif 000019
【００３７】
方法２
2009514816.tif 000020
【００３８】
最終生成物の調製：
実施例１
[4-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-酢酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【化１７】
2009514816.tif 000021
【００３９】
a.  tert-ブチル[3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメート
4-ヨードイミダゾール3.88g（20ミリモル）をDMPU30mlに溶解し、５℃で95％の水素化ナトリウム556mg（22ミリモル）を回分添加する。ガスの発生が終了した後、その反応混合物を10℃で１時間撹拌する。次いでDMPU5ml中のtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート4.44g（20ミリモル）の溶液及びテトラブチルアンモニウムヨージド739mg（2.0ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで24時間にわたって80℃に加熱する。周囲温度に冷却した後、その反応溶液を氷水500mlと酢酸エチル250mlの混合物に注ぐ。水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル=80:20→0:100）。
収量: 1.66 g (理論値の22 %)
C13H22IN3O2 (379.24)
質量スペクトル: (M+H)+ = 380
Rf 値:  0.45 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1 :1)
b.  3-(4-ヨード-イミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミン
tert-ブチル[3-(4-ヨードイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメート1.9g（5.0ミリモル）をジクロロメタン90mlに溶解し、周囲温度でTFA10ml（130ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。残渣を1N水酸化ナトリウム溶液100ml及びジクロロメタン100mlに吸収させる。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。
収量: 1.37 g (理論値の98 %)
C8H14IN3 (279.12)
質量スペクトル: (M+H)+ = 280
Rf 値: 0.23 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール/NH4OH = 9 :1 : 0.1)
【００４０】
c.  N-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
水1ml、活性炭1g及び二酸化セレン2.66g（24ミリモル）をジオキサン10ml中のN-(3-アセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド1.65g（６ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を80℃で４日間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。残渣をエタノール30mlに溶解し、４時間還流する。次いでロータリーエバポレーターを使用してその反応混合物を蒸発させる。残渣を酢酸エチル100mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、再度ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。こうして得られた固体を更に精製しないで更に反応させる。
粗生成物の収量: 917 mg (理論値の46 %) 
C16H17NO5S (335.38)
d.  N-(3-{1-ヒドロキシ-2-[3-(4-ヨードイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド7.81g（23.3ミリモル）及び3-(4-ヨードイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミン6.50g（23.3ミリモル）をエタノール40ml中で15時間にわたって還流する。次いでその反応混合物を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム3.70g（97.9ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で更に24時間撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液20mlを添加する。水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液20mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール／NH4OH=98:2→75:25）。
収量: 5.8 g (理論値の45 %)
C22H27IN4O3S (554.45)
質量スペクトル: (M+H)+ = 555
Rf 値: 0.34 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール/NH4OH = 90:9:1)
【００４１】
e.  [4-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-酢酸-ヒドロトリフルオロアセテート
N-(3-{1-ヒドロキシ-2-[3-(4-ヨードイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド100mg（0.18ミリモル）を保護ガス雰囲気下でTHF1mlに溶解し、[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸47.2mg（0.18ミリモル）、酢酸パラジウム(II)2mg（0.009ミリモル）、トリ-o-トリルホスフィン11mg（0.036ミリモル）、炭酸カリウム50mg（0.36ミリモル）を添加する。その混合物をマイクロウェーブオーブン中で10分間にわたって160℃に加熱する。次いでその反応混合物をメタノールに添加し、4N塩酸で中和し、真空で溶媒を除く。残渣をバリアン・ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90->100:0]。
収量: 16 mg (理論値の13 %)
C30H34N4O5S x C2HF3O2 (676.70)
質量スペクトル: (M+H)+ = 563
保持時間 HPLC-MS (方法 1): 2.12 分
実施例２
メチル[4-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-アセテート-ヒドロトリフルオロアセテート
【化１８】
2009514816.tif 000022
【００４２】
実施例1eで副生物として得た。
収量: 10 mg (理論値の8 %)
C 31H36N4O5S x C2HF3O2 (690.73)
質量スペクトル: (M+H)+ = 577
保持時間 HPLC-MS (方法 1): 2.36 分
実施例３
[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-酢酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【化１９】
2009514816.tif 000023
【００４３】
実施例1eと同様にしてN-(3-{1-ヒドロキシ-2-[3-(4-ヨードイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド及び[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸から調製した。
収率: 理論値の16 % 
C30H34N4O5S x C2HF3O2 (676.70)
質量スペクトル: (M+H)+ = 563
保持時間 HPLC-MS (方法 1): 2.12 分
実施例４
[4-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-酢酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【化２０】
2009514816.tif 000024
【００４４】
実施例1eと同様にしてN-(3-{1-ヒドロキシ-2-[3-(4-ヨードイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド及び[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-酢酸から調製した。
収率: 理論値の43 % 
C30H34N4O6S x C2HF3O2 (692.70)
質量スペクトル: (M+H)+ = 579
保持時間 HPLC-MS (方法 1): 2.15 分
実施例５
3-[4-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【化２１】
2009514816.tif 000025
【００４５】
実施例1eと同様にしてN-(3-{1-ヒドロキシ-2-[3-(4-ヨードイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド及びエチル3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-プロピオネートから調製した。
収率: 理論値の26 % 
C31H36N4O5S x C2HF3O2 (690.73)
質量スペクトル: (M+H)+ = 577
保持時間 HPLC-MS (方法 2): 3.03 分
実施例６
3-[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【化２２】
2009514816.tif 000026
【００４６】
実施例1eと同様にしてN-(3-{1-ヒドロキシ-2-[3-(4-ヨードイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド及びエチル3-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-プロピオネートから調製した。
収率: 理論値の22 % 
C31H36N4O5S x C2HF3O2 (690.73)
質量スペクトル: (M+H)+ = 577
保持時間 HPLC-MS (方法 2): 3.08 分
実施例７
エチル3-[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオネート塩酸塩
【化２３】
2009514816.tif 000027
【００４７】
3-[3-(1-{3-[2-(3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオン酸-ヒドロトリフルオロアセテート18mg（0.026ミリモル）をマイクロウェーブ中で10分間にわたってエタノール性塩酸3ml中で100℃で加熱する。次いで溶媒を真空で除く。
収量: 10 mg, 理論値の63 % 
C33H40N4O5S x HCl (641.22)
質量スペクトル: (M+H)+ = 605
保持時間 HPLC-MS (方法 2): 3.83 分
実施例８
[3-(1-{3-[2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-アセテートエチル-ジヒドロトリフルオロアセテート
【化２４】
2009514816.tif 000028
【００４８】
a.  tert-ブチル4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾール-1-カルボキシレート
4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾール400mg（1.66ミリモル）をTHF8ml中で懸濁させ、トリエチルアミン0.7ml（５ミリモル）を添加する。ジ-tert-ブチルジカーボネート398mg（1.83ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で５時間撹拌する。THF3ml及びDMF3mlの添加後に、その混合物を周囲温度で16時間撹拌する。沈殿を吸引濾過し、THFで洗浄する。濾液から真空で溶媒を除く。
収量: 407 mg (理論値の94 %)
C14H16N2O3 (260.29)
質量スペクトル: (M-H)- = 259
保持時間 HPLC-MS (方法 1): 3.29 分
b.  メチル[3-(1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-アセテート
tert-ブチル4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾール-1-カルボキシレート400mg（1.54ミリモル）をアセトニトリル10mlに溶解し、炭酸カリウム424mg（3.1ミリモル）を添加する。次いでメチルブロモアセテート0.16ml（1.7ミリモル）を添加する。その反応混合物を２時間還流する。次いで固体を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させる。残渣をエタノール性塩酸30mlに溶解し、周囲温度で４時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をバリアン・ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90->100:0]。
収量: 267 mg (理論値の52 %)
C12H12N3O4 x C2HF3O2 (346.26)
質量スペクトル: (M+H)+ = 233
保持時間 HPLC-MS (方法 1):  1.38 分
【００４９】
c.  エチル{3-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ}-アセテート
メチル[3-(1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-アセテート220mg（0.95ミリモル）をDMF3mlに溶解し、氷で冷却し、撹拌しながらカリウム-tert-ブトキシド136mg（1.2ミリモル）を添加する。その混合物を冷却しながら20分間撹拌し、次いでtert-ブチル4,4-ジメチル-2,2-ジオキソ-2-[1,2,3]オキサチアジナン-3-カルボキシレート314mgを添加する。２時間にわたって周囲温度で撹拌した後、1N塩酸0.46mlを添加する。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をTHF15mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液4mlと合わせ、50℃で２時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をエタノール性塩酸30mlに吸収させ、２時間還流する。次いで沈殿を吸引濾過し、濾液から溶媒を真空で除く。残渣をTHFと飽和炭酸カリウム溶液の間に分ける。水相をTHFで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量: 234 mg (理論値の40 %)
C18H25N3O3 (331.41)
質量スペクトル: (M+H)+ = 332
保持時間 HPLC-MS (方法 1):  1.19 分
【００５０】
d.  エチル[3-(1-{3-[2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-アセテート-ジヒドロトリフルオロアセテート
実施例1dと同様にしてエチル{3-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ}-アセテートによるN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドの還元アミン化及びバリアン・ミクロソーブC18-逆相によるクロマトグラフィー[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90->100:0]により調製した。
収率: 理論値の32 % 
C32H38N4O6S (834.78)
質量スペクトル: (M+H)+ = 607
保持時間 HPLC-MS (方法 1): 2.30 分
実施例９
[3-(1-{3-[2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-酢酸
【化２５】
2009514816.tif 000029
【００５１】
エチル[3-(1-{3-[2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-アセテートジヒドロトリフルオロアセテート55mg（0.09ミリモル）をTHF3mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液0.4mlを添加する。その混合物を50℃で３時間撹拌し、次いで1N塩酸0.4mlを添加し、溶媒を真空で除く。
収量: 52 mg (理論値の98 %)
C30H34N4O6S (578.68)
質量スペクトル: (M+H)+ = 579
保持時間 HPLC-MS (方法 1): 1.96 分
実施例10
2-[4-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
【化２６】
2009514816.tif 000030
【００５２】
a.  4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-イミダゾール
1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ブロモエタノン15g（49ミリモル）及びホルムアミド39ml（0.98モル）を７時間にわたって150℃に加熱する。次いで酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム溶液を周囲温度で添加する。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣を少量のアセトニトリルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 4.7 g (理論値の38 %)
C16H14N2O (250.30)
質量スペクトル: (M+H)+ = 251
b.  tert-ブチル{3-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
実施例8cと同様にしてDMF中で4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-イミダゾール及びtert-ブチル4,4-ジメチル-2,2-ジオキソ-2-[1,2,3]オキサチアジナン-3-カルボキシレートとともにカリウム-tert-ブトキシドから調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル=100:0->40:60）により精製した。
収率: 理論値の63 %
C26H33N3O3 (435.56)
質量スペクトル: (M+H)+ = 436
Rf 値: 0.59 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 95:5) 
【００５３】
c.  tert-ブチル{3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
tert-ブチル3-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート1.7g（3.9ミリモル）をメタノール30mlに溶解し、パラジウム触媒（木炭担持、10％）30mgと合わせ、次いで３バールの水素圧のもとに周囲温度で５時間にわたって水素化する。次いでその反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を蒸発させる。
収量: 1.3 g (理論値の96%)
C19H27N3O3 (345.44)
質量スペクトル: (M+H)+ = 346
Rf 値: 0.45 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール/NH4OH = 90:10:0.1)
d.  エチル2-{4-[1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオネート
tert-ブチル{3-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート1.3g（3.8ミリモル）、エチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネート0.67ml（4.5ミリモル）、炭酸カリウム1.2g（９ミリモル）及びヨウ化ナトリウム0.56g（3.78ミリモル）をDMF10mlに溶解し、60℃で48時間撹拌する。次いでその反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル=100:0->40:60）。
収量: 170 mg (理論値の10 %)
C25H37N3O5 (459.58)
質量スペクトル: (M+H)+ = 460
Rf 値: 0.20 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1) 
【００５４】
e.  エチル2-{4-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオネート
実施例9cと同様にしてエタノール性塩酸中でエチル2-{4-[1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオネートから調製した。
収率: 理論値の90 %
C20H29N3O3 (359.47)
質量スペクトル: (M+H)+ = 360
Rf 値: 0.13 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール/NH4OH = 90:10:0.1)
f.  N-(3-アセチル-フェニル)-ジベンゼンスルホンアミド
N-(3-アセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド2.75g（10ミリモル）をアセトニトリル50mlに溶解し、トリエチルアミン3.3ml（24ミリモル）を添加する。10分の期間にわたって周囲温度で、ベンゼンスルホン酸クロリド3.89g（22ミリモル）を激しく撹拌しながら滴下して添加する。次いでその反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。残渣を氷水に注ぎ、その後にベージュ色の固体が沈殿される。この沈殿を濾過し、酢酸エチルから再結晶する。
収量: 3.6 g (理論値の87 %)
C20H17NO5S2 (415.49)
質量スペクトル: (M+NH4)+ = 433
Rf = 0.44 (シリカゲル; トルエン/酢酸エチル = 9:1)
【００５５】
g.  N-[3-(2-クロロ-アセチル)-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド
塩化スルフリル2.1ml（26ミリモル）を20分の期間にわたって０℃で激しく撹拌しながらDCM70ml及びメタノール2.11ml（52ミリモル）中のN-(3-アセチル-フェニル)-ジベンゼンスルホンアミド3.6g（8.66ミリモル）に滴下して添加する。その反応混合物を2.5時間還流し、次いで周囲温度で18時間撹拌する。次いでその反応溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。残渣をトルエンから再結晶して無色の固体を生成する。
収量: 2.55 g (理論値の65 %)
C20H16ClNO5S2 (449.93)
質量スペクトル: (M+NH4)+ = 459, 457
Rf = 0.56 (シリカゲル; トルエン/酢酸エチル = 9:1)
h.  N-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド
THF15mlに溶解した(-)-B-クロロ-ジイソピノカンフェリルボラン7.84g（24.4ミリモル）を-30℃で60分の期間にわたってTHF70ml中のN-[3-(2-クロロ-アセチル)-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド5.00g（11.1ミリモル）の溶液に滴下して添加する。１時間後に、THF5mlに溶解した(-)-B-クロロ-ジイソピノカンフェリルボラン更に2.00g（6.24ミリモル）を-30℃で滴下して添加する。その混合物をこの温度で14時間撹拌し、次いでその反応溶液を氷水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いでその混合物を蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（トルエン／酢酸エチル=97.5:2.5→90:10）。その中間体生成物をジイソプロピルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。固体をDMF30mlに溶解し、4N水酸化リチウム溶液8.33mlを15分間以内に撹拌しながら-5℃で添加する。しばらくして、撹拌を改良するために、DMF3ml及び水2mlを添加する。25分後に、その反応混合物を-5℃で氷酢酸で酸性にし、水で希釈する。沈殿した固体を吸引濾過し、氷水で数回洗浄し、乾燥させる。（生成物はN-[3-(2-クロロ-アセチル)-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミドをボラン-THF錯体（THF中1M）次いで4M水酸化リチウムと反応させることによりラセミ体形態で得られてもよい）
収量: 3.65 g (理論値の79 %)
C20H17NO5S2 (415.49)
質量スペクトル: (M+NH4)+ = 433
Rf 値: 0.47 (シリカゲル; トルエン/酢酸エチル = 9:1)
【００５６】
i.  2-[4-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
N-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド132mg（0.32ミリモル）及びエチル2-{4-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ}-2-メチル-プロピオネート115mg（0.32ミリモル）を溶融状態で2.5時間にわたって120℃に加熱する。次いでその混合物を周囲温度でエタノール及び少量のジクロロメタンに吸収させる。4N水酸化ナトリウム溶液1mlを添加し、その混合物を周囲温度で６時間撹拌する。次いでそれをトリフルオロ酢酸で酸性にする。真空で溶媒の除去後に得られた残渣をバリアン・ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90->100:0]。
収量: 80 mg (理論値の35 %)
C32H38N4O6S x C2HF3O2 (720.75)
質量スペクトル: (M+H)+ = 607
保持時間 HPLC-MS (方法 1): 2.17 分
【国際調査報告】
2009514816.tif 000046
2009514816.tif 000047
2009514816.tif 000048
2009514816.tif 000049
2009514816.tif 000050
2009514816.tif 000051