(57)【要約】  本発明は、式Ｉａ【化１】2009537579.tif 000031〔式中：Ｒａ＊は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒｂ＊は−（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−Ｙ−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−Ｙ−Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキルであり；Ｙは−ＣＯＮＨ−または５員ヘテロアリール基である。Ｒ２＊はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ３＊はハロ、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、カルボキシ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、または酸素、窒素および硫黄からなら成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環式環であり、当該環は所望により、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシ、または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；Ｒ４＊は水素、ハロ、−ＳＯ２−ＣＨ３、ニトリル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ８＊Ｒ９＊、または−ＳＯ２−ＮＲ８＊Ｒ９＊であり；そしてＲ５＊は水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；Ｒ８＊およびＲ９＊は独立して、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、または所望によりヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである〕の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼの阻害によって改善される疾患の処置における当該化合物の組成物および使用に関する。
2009537579.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ
【化１】
2009537579.tif 000029
〔式中：
Ｒａ＊は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｂ＊は−（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−Ｙ−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−Ｙ−Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキルであり；
Ｙは−ＣＯＮＨ−または５員ヘテロアリール基である。
Ｒ２＊はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３＊はハロ、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、カルボキシ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、または酸素、窒素および硫黄からなら成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環式環であり、当該環は所望により、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシ、または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ｒ４＊は水素、ハロ、−ＳＯ２−ＣＨ３、ニトリル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ８＊Ｒ９＊、または−ＳＯ２−ＮＲ８＊Ｒ９＊であり；そして
Ｒ５＊は水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ８＊およびＲ９＊は独立して、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、または所望によりヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒａ＊がＨである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒｂ＊が−（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−Ｙ−Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルであり、Ｙが−ＣＯＮＨ−または５員ヘテロアリール基を意味し、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンがエチレンを意味し、そしてＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルが１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルを意味する、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
ＹがＣＯＮＨまたはイミダゾリルもしくはテトラゾリルから選択される５員ヘテロアリール基である、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ２＊がＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】
Ｒ３＊が−ＳＯ２−ＣＨ３である、請求項１〜５のいずれかの化合物。
【請求項７】
Ｒ４＊がフルオロである、請求項１〜６のいずれかの化合物。
【請求項８】
Ｒ５＊が水素である、請求項１〜７のいずれかの化合物。
【請求項９】
式（Ｉｂ）
【化２】
2009537579.tif 000030
〔式中、
Ｒａ＊＊はＨであり；
Ｒｂ＊＊は−（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−Ｙ−Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルであり；
Ｙは−ＣＯＮＨ−または５員ヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３は−ＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｒ４はフルオロであり；そして
Ｒ５は水素である〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
呼吸器系疾患、アレルギー、リウマチ性関節炎、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、感染性ショック、がんのような増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満および再狭窄から選択される、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼによって介在される疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
ＷＯ０５−２１５１９は、アルキルで置換された２−ウレイド基または所望によりアルキル置換されたアルキルヘテロ芳香族性基を有するチアゾール誘導体を開示している。ｐｉ３キナーゼによって介在される障害において使用するためのさらなる医薬が必要とされている。理想的には、新規化合物はｐｉ３キナーゼ阻害への高い親和性、他の受容体に対する選択性を有し、よく吸収され、良好または優れた薬物動力学プロファイルを示し（例えば良好／安定なバイオアベイラビリティーを有し、および／または食物の影響が低い）、そして代謝的に安定である。化合物は好ましくは１個またはそれ以上の適当な投与形態に容易に製剤され、そして低減された副作用プロファイルを有する。
【０００３】
第１の局面において、本発明は、遊離形または塩形、好ましくは薬学的に許容される塩形、または溶媒和物形の式Ｉ
【化１】
2009537579.tif 000003
〔式中、
Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルまたはヒドロキシもしくはニトリルで置換されたＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４は水素またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルまたはニトリルで置換されたＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり、Ｒ３はフルオロであり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルまたはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり、Ｒ３はフルオロであり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されたＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり、
【０００４】
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒｂは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、ここでＲｂ上の前記アルキル基の１個がフッ素化またはヒドロキシル化されており、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はフルオロまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒｂは少なくとも１個のフルオロまたはヒドロキシで置換された−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＯＨであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はフルオロであり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルで置換されたピロリジニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルで置換されたオキサゾリルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はニトリルまたはイミダゾリルであり、
【０００５】
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルで置換されたイソオキサゾリルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルで置換されたピロリルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルで置換されたピラゾリルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
【０００６】
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒｂは−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｏ−ブチル、−ＣＯ−ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ（ここで、少なくとも１個のアルキル基がフッ素化またはヒドロキシル化されており、Ｒｃはナフチルである）、または所望によりジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）−アミノで置換された−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒｂは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル（ここで、少なくとも１個のアルキル基がフッ素化またはヒドロキシル化されている）であり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒｂは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル（ここで、少なくとも１個のアルキル基がフッ素化またはヒドロキシル化されている）であり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
【０００７】
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−アルコキシまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル（ここで、アルキルまたはアルコキシ基がフッ素化またはヒドロキシル化されている）であり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒｂは酸素、窒素および硫黄から選択される３個以上の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環式環で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、当該環は所望によりＣ１−Ｃ８−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−Ｃ８−フルオロアルキル−ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、−Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル−ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されており、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ＲｂはＣ３−Ｃ８−フルオロアルキルもしくはＣ３−Ｃ８−ヒドロキシアルキルで置換されたオキサゾリルで置換で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
【０００８】
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルまたは所望によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾリルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒｂは−ＣＯ−Ｈｅｔで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、ここでＨｅｔは酸素、窒素および硫黄から選択される２個以上の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環式環であり、当該環は所望によりＣ１−Ｃ８−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルで置換されており、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒｂは所望によりＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキルで置換されたアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル環であり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり；
【０００９】
Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ６はハロ、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、カルボキシ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、または酸素、窒素および硫黄からなら成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環式環であり、当該環は所望により、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシ、または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
【００１０】
Ｒ７は水素、ハロ、−ＳＯ２−ＣＨ３、ニトリル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ８Ｒ９または−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９であり；そして
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、または所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
またはＲ８とＲ９は一体となって、酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロ環式環を形成し、当該環は所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシ、または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており、
【００１１】
ここで前記５または６員ヘテロ環式環は所望により、グループ（ｉ）または（ｉｉ）から選択される１個以上の置換基で置換されており、ここで（ｉ）はハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシ、および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルから選択され、または（ｉｉ）はハロ、オキソ、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され、
【００１２】
ここで前記５〜１０員ヘテロ環式環は所望により、グループ（ｉ）またはグループ（ｉｉ）から選択される１個以上の置換基で置換されており、ここでグループ（ｉ）はハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシ、または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてグループ（ｉｉ）はＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される〕
の化合物を提供する。
【００１３】
明細書中で用いる用語は、下記意味を有する：
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００１４】
炭素原子の必要数を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンおよびアルコキシ基は、非分枝または分枝鎖であり得る。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。
【００１５】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味し、これらのいずれもが１個以上、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル」は、１個以上の上記定義のハロゲン原子で置換された上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
「アミノカルボニル」は、本明細書において使用するとき、窒素原子を介してカルボニル基と結合したアミノを意味する。
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル」および「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル」はそれぞれ、炭素原子を介してカルボニル基と結合した上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。
【００１７】
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ」は、本明細書において使用するとき、同一または異なって１または２個の上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換されたアミノをそれぞれ意味する。
「窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員、または５〜１０員ヘテロ環式環」は、本明細書において使用するとき、例えばフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得る。芳香族性結合を有するヘテロ環式環を、ヘテロアリール基と記載することができる。
【００１８】
本明細書および特許請求の範囲を通じて、文脈がそうでないことを要求しない限り、「含む」なる用語、またはその変形、例えば「含み」または「含有」は、記載の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を含むが、他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を除外しないことを意味していると理解される。
【００１９】
好ましい本発明の化合物には、遊離形または塩形の式Ｉ
〔式中、
Ｒａは水素であり、Ｒｂはヒドロキシまたはニトリルで置換された、Ｃ１−Ｃ８−フルオロアルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４は水素またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり、
【００２０】
またはＲａは水素であり、Ｒｂはニトリルで置換された、Ｃ１−Ｃ８−フルオロアルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はフルオロであり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素であり、Ｒｂはヒドロキシで置換された、Ｃ１−Ｃ８−フルオロアルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はフルオロであり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素であり、Ｒｂはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換された、Ｃ１−Ｃ８−フルオロアルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり、
【００２１】
またはＲａは水素であり、Ｒｂは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＯＨで置換された、１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はフルオロまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり、
またはＲａは水素であり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルで置換されたピロリジニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり、
またはＲａは水素であり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルで置換されたオキサゾリルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はニトリルまたはイミダゾリルであり、
【００２２】
またはＲａは水素であり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルで置換されたイソオキサゾリルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素であり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルで置換されたピロリルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
【００２３】
またはＲａは水素であり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキルで置換されたピラゾリルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素であり、Ｒｂは、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｏ−ブチル、−ＣＯ−ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｃ（ここで、Ｒｃはナフチルである）、または所望によりジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換された−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換された、Ｃ１−Ｃ８−フルオロアルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素であり、Ｒｂは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨで置換された、Ｃ１−Ｃ８−フルオロアルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
【００２４】
またはＲａは水素であり、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換された、Ｃ１−Ｃ８−フルオロアルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素であり、Ｒｂは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される３個以上のヘテロ原子を有し、所望によりＣ１−Ｃ８−フルオロアルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルもしくは３，３，３−トリフルオロプロピル、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、もしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換された５もしくは６員ヘテロ環式環で置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
【００２５】
またはＲａは水素であり、ＲｂはＣ２−Ｃ８−フルオロアルキルで置換されたオキサゾリルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素であり、ＲｂはＣ１−Ｃ８−フルオロアルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルで置換されたイミダゾリルで置換された、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
またはＲａは水素であり、Ｒｂは−ＣＯ−Ｈｅｔで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、ここでＨｅｔは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される２個以上の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環式環であって、当該環は所望により、Ｃ１−Ｃ８−フルオロアルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルで置換されており、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり、
【００２６】
またはＲａは水素であり、Ｒｂは所望によりＣ１−Ｃ８−フルオロアルキル、例えば１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルで置換されたアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル環であり、Ｒ３はＲ６であり、そしてＲ４はＲ７であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６はハロまたは−ＳＯ２−ＣＨ３であり；そして
Ｒ７は水素、ハロ、−ＳＯ２−ＣＨ３、ニトリル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルまたはイミダゾリルである〕
の化合物が含まれる。
【００２７】
式（Ｉ）において、好ましくは、ＲａはＨである。
式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒｂは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−Ｙ−Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルであり、ここでＹは−ＣＯＮＨ−または５員ヘテロアリール基を意味する。Ｃ１−Ｃ４−アルキレンは好適にはエチレンである。Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルは好適には１，１−ジメチル−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルである。Ｙが５員ヘテロアリール基であるとき、Ｙは好適にはイミダゾリルまたはテトラゾリル、好ましくはテトラゾリルから選択される。好ましくは、ＹがＣＯＮＨまたは２，５−置換テトラゾリルである。
【００２８】
式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキル、最も好ましくはメチルである。
式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ３は−ＳＯ２−ＣＨ３である。
式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ４はフルオロである。
式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００２９】
好適な式（Ｉ）の下位式は、式（Ｉａ）
【化２】
2009537579.tif 000004
〔式中：
Ｒａ＊は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｂ＊は−（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−Ｙ−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−Ｙ−Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキルであり；
Ｙは−ＣＯＮＨ−または５員ヘテロアリール基である。
Ｒ２＊はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３＊はハロ、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、カルボキシ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、または酸素、窒素および硫黄からなら成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環式環であり、当該環は所望により、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシ、または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されており；
Ｒ４＊は水素、ハロ、−ＳＯ２−ＣＨ３、ニトリル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ８＊Ｒ９＊、または−ＳＯ２−ＮＲ８＊Ｒ９＊であり；そして
Ｒ５＊は水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ８＊およびＲ９＊は独立して、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、または所望によりヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである〕
で表される化合物またはその好適な塩、好適には薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物によって示され得る。
【００３０】
さらに好適な化合物は、式（Ｉ）の下位式である式（Ｉｂ）
【化３】
2009537579.tif 000005
〔式中、
Ｒａ＊＊はＨであり；
Ｒｂ＊＊は−（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−Ｙ−Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルであり；
Ｙは−ＣＯＮＨ−または５員ヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３は−ＳＯ２−ＣＨ３であり；
Ｒ４はフルオロであり；そして
Ｒ５は水素である〕
で表される化合物またはその好適な塩、好適には薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３１】
本発明の好適な化合物は、下記群から選択される：
Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル−３−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオンアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオンアミド；
１−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−｛２−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−ウレア；
１−｛２−［１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア；
１−｛２−［２−（２−フルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア；
Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−３−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオンアミド；
３−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−プロピオンアミド；
３−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−プロピオンアミド；
またはその好適な塩、好適には薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００３２】
式Ｉによって示される多くの化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸との塩が含まれる。これらの塩を、式Ｉの化合物から既知の塩形成方法によって製造することができる。
【００３３】
酸性、例えばカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、塩基、とりわけ薬学的に許容される塩基、例えば当業者に周知のものとの塩を形成することもできる；好適なかかる塩には、金属塩、とりわけアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンとの塩が含まれる。これらの塩を、式Ｉの化合物から既知の塩形成方法によって製造することができる。
【００３４】
第２の局面において、本発明は遊離形または塩形の式Ｉ（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＲｂは上記定義のとおりである）の化合物の製造方法であって、下記工程を含む方法を提供する：
（ｉ）（Ａ）式ＩＩ
【化４】
2009537579.tif 000006
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりであり、そしてＴは酸素、窒素および硫黄からなら成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環式環である〕
の化合物を式ＩＩＩ
【化５】
2009537579.tif 000007
〔式中、ＲａおよびＲｂは上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させる工程；
【００３５】
（Ｂ）式ＩＶ
【化６】
2009537579.tif 000008
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである〕
の化合物を式ＩＩＩ〔式中、ＲａおよびＲｂは上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させる工程
【００３６】
（Ｃ）Ｒａが水素であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲｂが上記定義のとおりである式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ
【化７】
2009537579.tif 000009
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである〕
の化合物を式ＶＩ
【化８】
2009537579.tif 000010
〔式中、Ｒｂは上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させる工程；または
【００３７】
（Ｄ）Ｒａが水素であり、Ｒｂが所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたイミダゾリルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｖの化合物を式ＶＩＩ
【化９】
2009537579.tif 000011
〔式中、Ｑは所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである〕
の化合物と反応させる工程；および
（ｉｉ）得られた遊離形または塩形の式Ｉの化合物を回収する工程。
【００３８】
工程（Ａ）は、カルボニルジ−ヘテロ環式中間体（例えばＴがイミダゾールであるとき、アシルイミダゾリド）とアミンを反応させてウレアを形成させる既知の方法により、または例えば実施例の記載と同様に、実施することができる。反応を、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサン中で、塩基、例えばトリエチルアミンまたは水酸化ナトリウムの存在下または非存在下で行うことができる。反応温度は約１０℃から約１００℃、簡便には室温であり得る。
【００３９】
工程（Ｂ）は、イソシアネートとアミンを反応させる既知の方法により、または実施例の記載と同様に、実施することができる。反応を、有機溶媒、例えばジオキサンまたはＤＭＦ中で行うことができる。反応温度は、高温、例えば約５０℃から１００℃、好ましくは約８０℃であってよい。
【００４０】
工程（Ｃ）は、イソシアネートとアミンを反応させる既知の方法により、または実施例の記載と同様に、実施することができる。反応を、有機溶媒、例えばジオキサンまたはＤＭＦ中で行うことができる。反応温度は、高温、例えば約５０℃から１００℃、好ましくは約８０℃であってよい。
【００４１】
方法変形（Ｄ）は、２−アルキル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イウム化合物と２−アミノ−５−フェニル−チアゾールを反応させる既知の方法、または例えば実施例の記載と同様に、実施することができる。反応を、有機溶媒、例えばＤＭＦ中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことができる。反応温度は１００−１７０℃、簡便には約１２０℃であり得る。
【００４２】
式ＩＩまたは式ＩＶの化合物を、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｖの化合物を式ＶＩＩＩ
【化１０】
2009537579.tif 000012
〔式中、各Ｔは同一または異なっていてよく、酸素、窒素および硫黄からなら成る群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環式環である〕
の化合物と、既知の方法を用いて、または例えば実施例の記載と同様に、反応させて製造することができる。式ＶＩＩＩの化合物は、好ましくは１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。反応を、有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行うことができる。反応温度は２０℃から溶媒の還流温度で、簡便には約４０℃であってよい。
【００４３】
式ＩＶの化合物はまた、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｖの化合物をホスゲンと、既知の方法を用いて、または例えば実施例の記載と同様に、反応させて製造することができる。
【００４４】
式ＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または既知の方法、または例えば実施例の記載と同様に製造することができる。
【００４５】
式Ｖの化合物は、式ＩＸ
【化１１】
2009537579.tif 000013
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである〕
の化合物をチオウレアと、アミノチアゾールの製造について既知の方法を用いて同様に、製造することができる。例えば、下記実施例に記載の通りに、または欧州特許明細書ＥＰ１１７０８２  Ａに記載の通りに実施できる。反応を、有機溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中で行うことができる。反応温度は室温から溶媒の還流温度、簡便には約５０℃から約７０℃であり得る。
【００４６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｖの化合物を、式Ｘ
【化１２】
2009537579.tif 000014
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである〕
の化合物を、水性水酸化ナトリウムまたは塩酸溶液を用いて、５０℃から溶媒の還流温度で加水分解することによっても製造することができる。共溶媒、好ましくはエタノールを出発物質の溶解性を補助するために加えることができる。
【００４７】
式ＶＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または既知の方法によって、もしくは実施例の記載と同様に製造することができる。
【００４８】
式ＶＩＩの化合物は、既知の方法によって、例えばR. Jain and L.A. Cohen, Tetrahedron (1996), 52, p5363-5370に記載の通りに製造することができる。
【００４９】
式ＶＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または既知の方法によって、もしくは実施例の記載と同様に製造することができる。
【００５０】
式ＩＸの化合物は、商業的に入手可能であるか、または式ＸＩ
【化１３】
2009537579.tif 000015
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである〕
の化合物をハロゲン化剤、例えば臭素と反応させるか、または実施例の記載と同様に製造することができる。
【００５１】
Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ４がＮＲ８Ｒ９であり、そしてＲ２およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｘの化合物を、Ｒ３がＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ４がハロゲン、好ましくはフッ素であり、そしてＲ２およびＲ５が上記定義のとおりである式ＩＸの化合物から、電子吸引基のオルト位に存在するアリールハライドを１級もしくは２級アミンと反応させる既知の方法を用いて、または実施例の記載と同様に、製造することができる。反応を、原液または有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で行うことができる。反応温度は１００℃から１７０℃、簡便には約１２０℃から１４０℃であり得る。
【００５２】
Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３であり、そしてＲ２、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｘの化合物を、Ｒ３が−ＳＯ２Ｃｌであり、そしてＲ２、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｘの化合物から、R. W. Brown, J. Org. Chem., (1991), 56, 4974 におけるスルホニルハライドをスルホンに変換するための既知の方法を用いて、または例えば実施例の記載と同様に、製造することができる。当該方法を、アルカリ金属スルファイト、例えば亜硫酸ナトリウム、および重炭酸アルカリ金属、例えば重炭酸ナトリウムを用いて、水中で２０℃から１００℃、簡便には約７５℃で行うことができる。ブロモ酢酸との反応を、５０℃から１５０℃、簡便には約１００℃の温度で行うことができる。アルキルハライド、例えばヨードメタンを、ブロモ酢酸の代わりに用いることもできる。
【００５３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｘの化合物を、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式ＩＸの化合物から、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｖの化合物の製造と同様に、チオウレアの代わりにＮ−アセチルチオウレアを用いて製造することができる。
【００５４】
Ｒ３が−ＳＯ２−Ｃｌであり、そしてＲ２、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｘの化合物を、Ｒ３が−ＮＨ２であり、そしてＲ２、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｘの化合物を亜硝酸と反応させてジアゾ化合物を得て、これを二酸化硫黄とヨウ化銅の存在下で反応させて、例えばE. E. Gilbert, Synthesis (1969), 1-10に記載の方法によって、対応する塩化スルホニルを得ることによって製造することができる。
【００５５】
Ｒ３が−ＮＨ２であり、そしてＲ２、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｘの化合物を、Ｒ３が−ＮＯ２であり、そしてＲ２、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｘの化合物を、芳香族性硝酸化合物をアニリンに還元する既知の標準的手法、例えば遷移金属触媒、好ましくはパラジウム炭素を用いた有機溶媒、例えば酢酸エチル中、水素雰囲気下での触媒的水素化を用いて還元することによって製造することができる。
【００５６】
Ｒ３が−ＮＯ２であり、そしてＲ２、Ｒ４およびＲ５が上記定義のとおりである式Ｘの化合物を、既知の方法、例えばJ. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, (1985), 4, 414-417に記載の通りに製造することができる。
【００５７】
式ＸＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または式ＸＩＩ
【化１４】
2009537579.tif 000016
〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである〕
の化合物からR.V. Heinzelman, Org. Synth. (1963), IV, 573に記載の方法を用いて、または例えば実施例の記載と同様に、製造することができる。
【００５８】
Ｒ３がハロであり、Ｒ４が−ＳＯ２ＣＨ３であり、そしてＲ２およびＲ５が上記定義のとおりである式ＸＩの化合物を、Ｒ３がハロであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ２およびＲ５が上記定義のとおりである式ＸＩの化合物から、標準的な方法、例えばクロロスルホン酸で処理し、亜硫酸ナトリウムでR. W. Brown, J. Org. Chem., (1991), 56, 4974に既知のスルホニルハライドをスルホン酸に変換する方法を用いて、または例えば実施例の記載と同様に製造することができる。還元を、アルカリ金属スルファイト、例えば亜硫酸ナトリウム、および重炭酸アルカリ金属、例えば重炭酸ナトリウムを用いて、水中で２０℃から１００℃、簡便には約７５℃で行うことができる。ブロモ酢酸との反応を、５０℃から１５０℃、簡便には約７５℃の温度で行い、次にヨウ化メチルでアルキル化させることができる。
【００５９】
式ＸＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または既知の方法もしくは例えば実施例の記載と同様に製造することができる。
【００６０】
Ｒ３が−ＳＯ２ＣＨ３であり、そしてＲ４およびＲ５が上記定義のとおりである式ＸＩＩの化合物を、Ｒ３がハロであり、そしてＲ４およびＲ５が上記定義のとおりである式ＸＩＩの化合物から、例えばA. Ulman and E. Urankar in J. Org. Chem., (1989), 54, p 4691-4692に記載の方法、または例えば実施例の記載と同様に、製造することができる。
【００６１】
遊離形の式Ｉの化合物を塩形に、またはその逆に、常套の方法において変換することができる。遊離形または塩形の化合物を、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉの化合物を反応混合物から回収し、常套の方法で精製することができる。エナンチオマーのような異性体を、常套の方法で、例えば分画結晶化または対応する不斉置換、例えば光学活性出発物質から不斉合成することによって得ることができる。
【００６２】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩（以後、本発明の薬剤と称する）は、医薬として有用である。とりわけ、それらはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３キナーゼ）酵素、とりわけリン酸化シグナル伝達生成物の産生に関与するそのガンマアイソフォーム（ｐ１１０γ）の阻害を示す。式Ｉの化合物の阻害特性を、下記試験方法によって示すことができる：
【００６３】
ＧＳＴに縮合したＰＩ３Ｋ？の異なるフラグメントを発現するバキュロウイルスは、Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g:  structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489に記載されている。ヒトＰＩ３Ｋ？の残基３８−１１０２を、転移ベクターｐＡｃＧ２Ｔ（Pharmingen）のＢａｍＨ１およびＥｃｏＲ１部位にサブクローン化して、ＰＩ３Ｋ？の最初の３７残基を欠くＧＳＴ−ＰＩ３Ｋ？を製造する。組換えタンパク質を発現させるため、Ｓｆ９（Spodoptera frugiperda 9）昆虫細胞を３×１０５から３×１０６細胞／ｍｌの密度で、血清含有ＴＮＭＦＨ培地（Sigma）中で定期的に維持する。密度２×１０６のＳｆ９細胞をヒトＧＳＴ−ＰＩ３Ｋ？？３４バキュロウイルスに、１の多重感染（ｍ.ｏ.ｉ.）で７２時間感染させる。感染細胞を１４００ｇで４分間、４℃で遠心分離して収穫し、細胞ペレットを−８０℃で凍結させる。Ｓｆ９およびＳｆ２１細胞は等しく十分作用する。Ｓｆ９細胞（１×１０９）を冷温（４℃）溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＮａＦ、２ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤）１００ｍｌに再懸濁する。細胞を氷上で３０分間インキュベートし、１５０００ｇで２０分間、４℃で遠心分離する。上清サンプルの精製を４℃で、グルタチオン（Amersham Pharmacia Biotech）と共役させたＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）アガロースゲルビーズを用いたアフィニティークロマトグラフィーで精製して行う。細胞溶解物／ＧＳＴ樹脂比５０：１を用いる。ＧＳＴ樹脂を第１に、予めリンスしてエタノール保存剤を除去し、溶解バッファーと平衡にする。細胞溶解物（上清）を加え（通常、５０ｍｌ管中５０ｍｌ  溶解物、１ｍｌ  ＧＳＴ樹脂として）、ミキサーで４℃で２−３時間、ゆっくりと回転させる。結合していないサンプル中フローを１０００ｇで５分間、４℃で、ＤＥＮＬＥＹ（商標）遠心分離機を用いて遠心分離して回収する。続く洗浄および溶出工程のために、結合物質を含むＧＳＴ樹脂１ｍｌを１５ｍｌ  ＦＡＬＣＯＮ（商標）遠沈管に移す。最初に、洗浄３サイクルのシリーズ（ゆっくり反転させて混合）を、氷冷洗浄バッファーＡ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴ）１５ｍｌで行い、１０００ｇで５分間、４℃の遠心分離を反復する。最終１洗浄工程を氷冷洗浄バッファーＢ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＤＴＴ）１５ｍｌで行い、次に１０００ｇで５分間、４℃で遠心分離する。洗浄したＧＳＴ樹脂を、最後に、氷冷溶出バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  還元グルタチオン、２ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＮａＦ、５０％  エチレングリコールおよびプロテアーゼ阻害剤）１ｍｌの４サイクルで溶出し、１０００ｇで５分間、４℃での遠心分離を反復する。サンプルを等分し、−２０℃で貯蔵する。
【００６４】
インビトロキナーゼアッセイをアデノシン３リン酸の末端リン酸のホスファチジルイノシトールへの移行を測定する手法によって確立した。キナーゼ反応をシンチレーション近接アッセイとして白色９６ウェルマイクロタイタープレートで行う。各ウェルは５％  ジメチルスルホキシド中試験化合物１０μｌおよびアッセイ混合物（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  エチレングリコール−アミノエチル−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、１５μｇ／ｍｌ  ホスファチジルイノシトール、１２．５μＭ  アデノシン３リン酸（ＡＴＰ）、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰ）２０μｌを含む。反応を、酵素混合物（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、組換えＧＳＴ−ｐ１１０γを含む２ｍＭ  ＥＧＴＡ）２０μｌの添加によって開始させる。プレートを室温で６０分間インキュベートし、反応を、ＷＧＡビーズ停止液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１．３ｍＭ  エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、２．６μＭ  ＡＴＰおよびコムギ胚芽凝集素−ＳＰＡビーズ（Amersham Biosciences）０．５ｍｇ）５０μｌを各ウェルに添加して停止させる。プレートを密封し、室温で６０分間インキュベートし、１２００ｒｐｍで遠心分離し、１分間シンチレーションカウンターを用いて測定する。全体の活性を、試験化合物に代えて、５％  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μｌを加えて測定し、比特異的活性を５０ｍＭ  ＥＤＴＡ  １０μｌを加えて測定する。
【００６５】
下記実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＩＣ５０（？）値０．０１−０．２５μＭを有するか、または対応するアッセイで測定したとき、？、α、δまたはβアイソフォームに対して選択性を示す。
【００６６】
本発明の化合物の優れた特性を、それらの活性を、ＷＯ０５２１５１９に記載の対応する非フッ素化化合物と比較して示すことができる。例えば、本発明の実施例の非フッ素化誘導体に対する相対的活性を、下記表に示す：
【化１５】
2009537579.tif 000017
【表１】
2009537579.tif 000018
【００６７】
したがって、例えば本発明の実施例８の化合物は、ＷＯ０５２１５１９に記載の対応する化合物に対しておよそ４倍上昇した活性を示す。
【００６８】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素のそれらの阻害について、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物（以後、「本発明の薬剤」と称する）は、Ｐｉ３キナーゼ酵素の活性によって介在される状態、とりわけ炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明による処置は対処的または予防的であり得る。
【００６９】
したがって、本発明の薬剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過敏性、リモデリングまたは疾患進行の減少をもたらす。本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、あらゆるタイプまたは起源の喘息、例えば内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息およびバクテリア感染後に誘導される喘息が含まれる。喘息の処置はまた、例えば、喘鳴症状を示し、「小児喘鳴」と診断されたもしくは診断され得る、主要な医学的関心事項として確立された患者カテゴリーであり、そして現在ではしばしば初期または早期喘息と定義される４または５歳未満の対象の処置を含むことが理解される。（簡便さのため、この特定の喘息状態を「小児喘鳴症候群」と称する。）
【００７０】
喘息の処置における予防効果は、例えば急性喘息の症状発病または気管支収縮発作の頻度または重症度減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善によって示される。これはさらに、他の対症療法、すなわち症状発病が起こったとき、その限定または停止のためのまたはそれを意図する治療によって必要とされる、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張剤を減少することによって示され得る。喘息の予防効果は、とりわけ、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向がある対象において明確であり得る。「モーニング・ディッピング」は、実質的な割合の喘息において共通であり、例えばおよそ午前４〜６時、すなわち喘息の症状治療の直前の投与から通常実質的に離れた時点での喘息発症によって特徴付けられる喘息症候群と理解される。
【００７１】
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人もしくは急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気道もしくは肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、例えば慢性気管支炎および気腫、気管支拡張症および他の薬剤療法、とりわけ他の吸入薬剤療法の結果としての気道過反応性の増悪が含まれる。さらなる本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、あらゆるタイプまたは起源の塵肺症（炎症性、通常職業性肺疾患、これはしばしば慢性または急性であろうと、気道閉塞を伴い、粉塵のくり返し吸入によって発症する）、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、嚢胞性線維症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症が含まれる。
【００７２】
とりわけ好酸球活性化の阻害に関連したそれらの抗炎症性活性の観点から、本発明の薬剤は、好酸球関連障害、例えば好酸球増加、とりわけ気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球性浸潤）例えば気道および／または肺に作用するような好酸球過増加、ならびに例えば、Ｌｏｅｆｆｌｅｒ症候群、好酸球性肺炎、寄生（とりわけ後生動物）侵入（熱帯性好酸球増加を含む）、気管支肺のアスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬剤反応によって引き起こされる気道の好酸球関連障害をもたらす、またはそれらに付随する気道の好酸球関連障害の処置に有用である。
【００７３】
本発明の薬剤は、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（pemphisus）、後天性表皮水疱症、および他の炎症性またはアレルギー性皮膚状態の処置にも有用である。
【００７４】
本発明の薬剤は、他の疾患または状態、とりわけ炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば眼の疾患および状態、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎、鼻の疾患、例えばアレルギー性鼻炎、および自己免疫応答が関与するか、自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患、例えば自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球貧血および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉腫芽症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌系眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏症間質性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、（前および後）ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春期カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うかまたは伴わない、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフロパシー（minal change nephropathy））の処置に使用することもできる。
【００７５】
本発明の薬剤で、処置することができる他の疾患または状態には、感染性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、がんのような増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、移植後同種移植片拒絶反応、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、例えばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病、下痢様疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘導性網膜症、眼圧上昇または眼房水分泌によって特徴付けられる状態、例えば緑内障が含まれる。
【００７６】
本発明の薬剤の炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における効果を、気道炎症または他の炎症性状態を有する動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて、例えば下記文献に記載のとおりに示すことができる：Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8。
【００７７】
本発明の薬剤は、他の薬剤物質、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または抗咳剤との組合せにおいて、とりわけ閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記のものの処置において、例えばかかる薬剤の治療活性増強剤として、またはかかる薬剤の必要投与量または潜在的副作用を減少させる手段として使用するための共薬剤としても有用である。本発明の薬剤は、他の薬剤と固定された合剤として混合することができ、またはそれを他の薬剤と個別に、前に、同時にまたは後に投与することができる。したがって本発明は、上記本発明の薬剤と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または抗咳剤の組合せ剤であって、前記本発明の薬剤と前記薬剤は同一または異なる医薬組成物である組合せ剤を含む。
【００７８】
好適な抗炎症剤には、ステロイド、とりわけグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ  ０２／８８１６７、ＷＯ  ０２／１２２６６、ＷＯ  ０２／１００８７９、ＷＯ  ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ  ０３／０３５６６８、ＷＯ  ０３／０４８１８１、ＷＯ  ０３／０６２２５９、ＷＯ  ０３／０６４４４５、ＷＯ  ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ  ００／００５３１、ＷＯ  ０２／１０１４３、ＷＯ  ０３／０８２２８０、ＷＯ  ０３／０８２７８７、ＷＯ  ０３／１０４１９５、ＷＯ  ０４／００５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７、およびＵＳ  ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）GlaxoSmithKline）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（商標）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（Tanabe）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）、およびＷＯ  ９２／１９５９４、ＷＯ  ９３／１９７４９、ＷＯ  ９３／１９７５０、ＷＯ  ９３／１９７５１、ＷＯ  ９８／１８７９６、ＷＯ  ９９／１６７６６、ＷＯ  ０１／１３９５３、ＷＯ  ０３／１０４２０４、ＷＯ  ０３／１０４２０５、ＷＯ  ０３／３９５４４、ＷＯ  ０４／０００８１４、ＷＯ  ０４／０００８３９、ＷＯ  ０４／００５２５８、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１８４３１、ＷＯ  ０４／０１８４４９、ＷＯ  ０４／０１８４５０、ＷＯ  ０４／０１８４５１、ＷＯ  ０４／０１８４５７、ＷＯ  ０４／０１８４６５、ＷＯ  ０４／０１９９４４、ＷＯ  ０４／０１９９４５、ＷＯ  ０４／０４５６０７およびＷＯ  ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ  ４０９５９５Ａ２、ＥＰ  １０５２２６４、ＥＰ  １２４１１７６、ＷＯ  ９４／１７０９０、ＷＯ  ９６／０２５４３、ＷＯ  ９６／０２５５３、ＷＯ  ９８／２８３１９、ＷＯ  ９９／２４４４９、ＷＯ  ９９／２４４５０、ＷＯ  ９９／２４４５１、ＷＯ  ９９／３８８７７、ＷＯ  ９９／４１２６７、ＷＯ  ９９／６７２６３、ＷＯ  ９９／６７２６４、ＷＯ  ９９／６７２６５、ＷＯ  ９９／６７２６６、ＷＯ  ００／２３４５７、ＷＯ  ００／７７０１８、ＷＯ  ００／７８７７４、ＷＯ  ０１／２３３９９、ＷＯ  ０１／２７１３０、ＷＯ  ０１／���７１３１、ＷＯ  ０１／６０８３５、ＷＯ  ０１／９４３６８、ＷＯ  ０２／００６７６、ＷＯ  ０２／２２６３０、ＷＯ  ０２／９６４６２、ＷＯ  ０３／０８６４０８、ＷＯ  ０４／０３９７６２、ＷＯ  ０４／０３９７６６、ＷＯ  ０４／０４５６１８およびＷＯ  ０４／０４６０８３に記載のもの；Ａ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ  ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ  ００７５１１４（出典明示により本明細書の一部とする）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ化合物５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ  ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、およびＷＯ  ０４／０３３４１２の化合物が含まれる。
【００７９】
好適な気管支拡張剤には、抗コリン作動性または抗ムスカリン薬剤、とりわけイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Chiesi）、ならびにグリコピロレート、ＷＯ  ０１／０４１１８、ＷＯ  ０２／５１８４１、ＷＯ  ０２／５３５６４、ＷＯ  ０３／００８４０、ＷＯ  ０３／８７０９４、ＷＯ  ０４／０５２８５、ＷＯ  ０２／００６５２、ＷＯ  ０３／５３９６６、ＥＰ  ４２４０２１、ＵＳ  ５１７１７４４、ＵＳ  ３７１４３５７、ＷＯ  ０３／３３４９５およびＷＯ  ０４／０１８４２２に記載のものが含まれる。
【００８０】
好適な抗ヒスタミン剤には、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、クレマスチンフマレート、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにＷＯ  ０３／０９９８０７、ＷＯ  ０４／０２６８４１およびＪＰ  ２００４１０７２９９に記載のものが含まれる。
【００８１】
本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組合せ剤は、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、とりわけＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミン−イウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、およびＵＳ  ６１６６０３７（とりわけクレーム１８および１９）、ＷＯ  ００／６６５５８（とりわけクレーム８）、ＷＯ  ００／６６５５９（とりわけクレーム９）、ＷＯ  ０４／０１８４２５およびＷＯ  ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００８２】
本発明の薬剤は、心不全、例えば（急性および慢性）鬱血性心不全、左心室機能不全、例えば心臓収縮不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋障害および他のタイプの有害な心不全およびリモデリングの処置または予防に有用であり得る。
【００８３】
Ｐｉ３キナーゼ阻害剤、例えば本発明の化合物を、他のアンギオテンシン受容体ブロッカー、例えばバルサルタン（アンギオテンシン受容体ブロッカー）と組み合わせることができ、そしてバルサルタン単独の投与よりも大きな治療効果を達成することができる。組合せレジメンはまた、心臓、腎臓および脳末端臓器損傷の進行速度を驚くべきことに減少させる。組合せは、向上した抗高血圧作用（悪性、本態性、腎血管、糖尿病性、収縮期性または他の２次的タイプの高血圧）および脈圧の低下を誘導する。組合せはまた、上室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動または有害な血管リモデリングの処置に有効である。さらに、組合せが心筋梗塞およびその続発症の処置および予防に有益であり、そしてさらに、アテローム性動脈硬化症、狭心症（安定または不安定）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、末梢血管疾患、認知機能障害、および卒中の処置に有用であることが示され得る。さらにまた、組合せ療法による内皮機能の改善によって、正常な内皮機能が阻害される疾患、例えば心不全、狭心症および糖尿病に利益が提供される。さらにまた、組合せを原発性および二次性肺高血圧、腎不全状態、例えば糖尿病性網膜症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓疾患の蛋白尿、および腎血管高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管障害の管理、例えば偏頭痛、末梢血管疾患、レイナード病、内腔過形成、認知機能不全（例えばアルツハイマー病）、緑内障および卒中の処置または予防に使用することができる。
【００８４】
本発明の薬剤はまた、リンパ球相互作用によって介在される疾患または状態、例えば移植における、例えば急性または慢性細胞、組織もしくは臓器同種または異種移植片拒絶、移植片機能遅延（delayed graft function）、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺病、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病およびそれに関連する障害、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、グレーブス眼症、円形脱毛症および他のもの、場合によって異常反応を伴う炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学的介在障害の皮膚症状、炎症性眼疾患、心筋炎または肝炎、腸虚血、外傷性ショック、がん、例えば乳癌、Ｔ細胞性リンパ腫またはＴ細胞性白血病、感染症、例えば毒素ショック（例えば超抗原誘導性）、感染性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老年性認知症の処置に有用であり得る。細胞、組織または固体臓器移植の例には、例えば膵島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心肺の組合せ、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道が含まれる。
【００８５】
本発明の薬剤を、例えばアジュバントとして他の薬剤、例えば免疫抑制剤もしくは免疫調節剤、または他の抗炎症剤と組み合わせて、例えば同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶、または炎症性もしくは自己免疫障害の処置または予防のために投与することができる。例えば、式Ｉの化合物を以下の化合物と組み合わせて使用することができる：カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ビオリムス−７またはビオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；６−メルカプトプリン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログまたは誘導体；ＰＫＣ阻害剤、例えばＷＯ  ０２／３８５６１またはＷＯ  ０３／８２８５９に記載のもの、例えば実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナミド（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、例えばモノ−サイトレート（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ  ０４／０５２３５９もしくはＷＯ  ０５／０６６１５６に記載の化合物；Ｓ１Ｐ受容体アゴニストもしくは調節剤、例えば所望によりリン酸化されたＦＴＹ７２０もしくはそのアナログ、例えば所望によりリン酸化された２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸もしくはその薬学的に許容される塩；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンド；他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合するＣＴＬＡ４またはその変���体の細胞外ドメインの少なくとも一部を有する組換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、受託番号ＡＴＣＣ  ６８６２９）またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１もしくは−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト。
【００８６】
本発明の薬剤はまた、内臓障害、炎症性腸疾患、炎症性腸障害、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎、ならびに膀胱排尿筋過反射および膀胱過敏症を含む尿失禁の処置に有用であり得る。
【００８７】
本発明の薬剤はまた、ＷＯ２００６／０４０３１８に従って、貧血の処置に使用することができる。
【００８８】
本発明の薬剤を、あらゆる適当な経路、例えば経口的に、錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば静脈内に；吸入によって、例えば炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置において；鼻腔内に、例えばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚に局所的に、例えばアトピー性皮膚炎の処置において；または直腸的に、例えば炎症性腸疾患の処置において、投与することができる。
【００８９】
本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。組成物は、上記のような抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤のような共治療薬剤を含んでいてもよい。係る組成物を、常套の希釈剤または賦形剤、および製剤分野で既知の技術を用いて製造することができる。したがって、経口投与形態には錠剤およびカプセル剤が含まれ得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えばパッチの形態を取り得る。吸入組成物は、エアロゾルまたは他の微粉化製剤もしくは乾燥粉末製剤を含み得る。
【００９０】
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは好ましくは、例えばヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）プロペラント、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、そして１種以上の既知の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリラウレート、および／または１種以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式Ｉの化合物を、所望により、所望の粒度分布の希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿気による製品品質低下に対する保護を補助する化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。組成物が微粉化製剤を含むとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールもしくはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含むビークルに溶解または懸濁した式Ｉの化合物を含む。
【００９１】
本発明は、（Ａ）吸入形態、例えばエアロゾルまたは他の微粉化組成物の、または吸入粒子、例えば微粉化形態の本発明の薬剤、（Ｂ）吸入形態の本発明の薬剤を含む吸入医薬；（Ｃ）吸入形態のかかる本発明の薬剤を、吸入デバイスと共に含む医薬製品；および（Ｄ）吸入形態の本発明の薬剤を含む吸入デバイスを含む。
本発明の実施に使用する本発明の薬剤の投与量は、例えば処置する具体的な状態、望まれる効果および投与形態に依存して、当然変化する。一般的に、適当な経口投与についての１日用量は、０．１から１０ｍｇ／ｋｇ程度である。
【実施例】
【００９２】
実施例
使用した略語は以下のとおりである：ｒｔは室温であり、ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＤＭＦ−ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＨＣｌは塩酸であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。ＨＯＢＴはヒドロキシベンゾトリアゾールであり、そしてＨＯＡｔはヒドロキシアザベンゾトリアゾールである。
【００９３】
中間体の製造
下記式（Ａ）
【化１６】
2009537579.tif 000019
のアミノチアゾール中間体を、下記表１に示し、それらの製造法を以下に示す。
【表２】
2009537579.tif 000020
【００９４】
中間体ＡＡ
５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
ＡＡ１）  ３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド：
メタンスルフィン酸ナトリウム塩（２０．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２２．５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）溶液に、攪拌下、７５℃で加えた。２時間後、反応物を氷水（２００ｍｌ）に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そしてクロロホルム（４００ｍｌ）に溶解させた。有機抽出物を水で洗浄し（２×２００ｍｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して表題化合物を白色固体として得た。
【００９５】
ＡＡ２）  ２−フルオロ−１−メタンスルホニル−４−（２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン：
３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド（実施例ＡＡ１）（２４ｇ、０．１１９ｍｏｌ）、ニトロエタン（７０ｍｌ、０．９７ｍｏｌ）およびアンモニウムアセテート（２．７５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン気流中、攪拌下、還流温度に２４時間加熱した。混合物を濃縮して油状物を得て、これをクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解させ、水（２×２００ｍｌ）、次に塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去して生成物を橙色油状物を得た。これを直接次の工程に使用した。
【００９６】
ＡＡ３）  １−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン：
鉄粉末（２５ｇ、０．４５ｍｏｌ）を新たに製造した２−フルオロ−１−メタンスルホニル−４−（２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン（実施例ＡＡ２）（２９ｇ、０．１１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）混合物に攪拌しながら加えた。水（１１０ｍｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。濃塩酸（５０ｍｌ）をゆっくりと、１時間にわたって、６０−９０℃で加えた。反応物を１００℃で２０時間攪拌し、冷温水（５００ｍｌ）で希釈し、セライト（商標）フィルター物質で濾過し、クロロホルム（５００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を水（２００ｍｌ）、次に塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。乾燥させた後（ＭｇＳＯ４）、混合物をシリカに吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で抽出するクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
【００９７】
ＡＡ４）  ５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン（ＡＡ３）（１．０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３５ｍｌ）に溶解させ、混合物が半凍結する１０℃に冷却した。臭素（０．２０１ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ、０．８当量）をゆっくりと加え、混合物をさらに１５分間、半凍結状態で攪拌した。混合物を室温に温め、溶媒を除去して出発物質と１−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オンを含む褐色油状物を得た。この物質をエタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、チオウレア（０．２３６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を６０℃で３０分間攪拌し、生成物が結晶化するまで冷却した。濾過にて生成物のヒドロブロマイド塩を白色固体として得た。遊離塩基を、希釈水性塩酸に溶解させて製造し、水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性にした。表題化合物が遊離塩基として沈殿した。
【００９８】
下記式（Ｂ）
【化１７】
2009537579.tif 000021
のイミダゾール−ウレア中間体を、下記表２に示し、その製造法を以下に示す。
【表３】
2009537579.tif 000022
【００９９】
イミダゾール−１−カルボン酸［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミドの製造
５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（１７．５ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．２６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）懸濁液を、４０℃から還流温度で、アルゴン気流中で、ＨＰＬＣおよびＮＭＲで測定したとき出発物質が残存しなくなるまで（３０分から５時間）加熱した。冷時、固体沈殿を濾過によって除去した。この固体はイミダゾール−ウレア中間体（Ｂ）と、反応条件下でイミダゾールの可逆的熱消失からもたらされる、量的に一定しない、対応するイソシアネートおよびイミダゾールから成る。イミダゾール−ウレア中間体およびイソシアネート中間体はウレアの前駆体として等しく好適であるため、この固体を次の工程で使用した。
【０１００】
下記式Ｃ
Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２Ｈｅｔ
〔式中、Ｈｅｔは
【化１８】
2009537579.tif 000023
である〕
のアミン中間体を下記表３に示し、その製造法を以下に示す。
【表４】
2009537579.tif 000024
【０１０１】
中間体Ｃ１
２−［１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチルアミンジヒドロクロライド
工程１：  ２−（２−フルオロ−エチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イウムブロマイド
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オン（０．４５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に懸濁し、そして１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．３２６ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で１時間加熱し、溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をシリカのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール  ９：１で溶出）で精製して、表題化合物を得た。
【０１０２】
工程２：  ２−［１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチルアミンジヒドロクロライド
２−（２−フルオロ−エチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イウムブロマイド（０．６４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を、１３０℃で６０時間加熱し、溶媒を蒸発させて表題生成物を得た。
【０１０３】
中間体Ｃ２
２−［２−（２−フルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルアミンヒドロクロライド
工程１：  ［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この物質を、N. A. Delaney et alの欧州特許明細書ＥＰ  ４４９５２３に記載のプロトコルによって製造した。
【０１０４】
工程２：  ｛２−［２−（２−フルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１４ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（０．８２５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を懸濁させ、反応混合物を１５分間攪拌した。１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．６３ｍｌ、８．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＤＭＦを蒸発させて粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物をシリカに吸着させ、シリカのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン  ３：１から２：１のグラジエントで溶出）で精製して、表題生成物を無色油状物として得た。
【０１０５】
工程３：  ２−［２−（２−フルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルアミンヒドロクロライド
｛２−［２−（２−フルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（３１ｍｌ）溶液で処理し、反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて表題生成物を白色固体として得た。
【０１０６】
下記式Ｄ
【化１９】
2009537579.tif 000025
のアミン中間体を下記表４に示し、その製造法を以下に示す。
【表５】
2009537579.tif 000026
【０１０７】
３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−プロピオンアミド（Ｄ１）の製造
工程１：  ［２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（２．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ））をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解させ、０℃に、氷浴中で冷却した。［３−（ジメチルアミノ）プロピル］エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２．８４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンザトリアゾール（１．５４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．９ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。２−フルオロエチルアミンヒドロクロライド（１．１３４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を１回で加え、２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル  ２：３を溶出剤として使用）で精製して生成物を得た。
【０１０８】
工程２：  ３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−プロピオンアミド
［２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、反応物を周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固させて、表題生成物をトリフルオロアセテート塩として得た。
【０１０９】
下記実施例１から８の化合物を製造するために用いるアミン中間体（Ｄ）は、商業的に入手可能であるか、またはＤ１について記載のものと同様の方法で製造する。
【０１１０】
本発明の化合物の製造のためのアミン中間体（Ｄ）を製造するために使用するいくつかの出発物質は、商業的に入手可能ではないが、文献に記載されている。例えば、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンはD. Ok, M.H. Fisher, M.J. Wyvratt and P.T. Meink, Tetrahedron Lett., 1999, 40 (20), 3831-3834に記載されている。
２２２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンは、N. Zhang and S. Ayral-Kaloustian, J. Fluorine. Chem., 2002, 117, 9-11に記載されている。
【０１１１】
具体的な実施例の製造：
イミダゾール−ウレア中間体（Ｂ）およびアミン（Ｃ）または（Ｄ）からウレア実施例の製造のための一般的な方法：
無水ＤＭＦ（０．１２ｍｍｏｌ）中のアミン（０．１２ｍｍｏｌ）を、イミダゾールウレア中間体（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液／懸濁液に加える。反応速度を上げるために、特に一方または両方の出発物質が塩として存在するときに、トリエチルアミン（１．１当量  Ｅｔ３Ｎ／１当量  塩）を加えてもよい。必要なら、透明な溶液が得られるまで、反応混合物を超音波処理してもよい。反応を、室温から７０℃で、出発物質が消費されるまで（３０分から２４時間）進行させる。完了した後、混合物を真空下で濃縮し、溶媒を除去する。粗残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させ、これにＴＨＦ（２ｍｌ）で予め膨潤させたポリマー支持イソシアネート（Argonaut Technologies、０．５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えて生成物を精製し得る。反応混合物を樹脂で、重力下でドリップし、溶媒を真空下で除去して表題化合物を得る。あるいは、生成物を標準的な方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣで精製し得る。
【０１１２】
典型的な実施例は以下のとおりである：
実施例８
１−｛２−［２−（２−フルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア（ＮＶＰ−ＱＡＶ５７２）
工程３：  ２−［２−（２−フルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルアミンヒドロクロライド（０．１５０ｇ、０．０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．２４３ｍｌ、０．１．７４ｍｍｏｌ）、次にイミダゾール−１−カルボン酸［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（０．２６５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、水（３ｍｌ）を激しく攪拌しながら濾液に加えた。得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た。
【０１１３】
実施例（１）から（７）の化合物を、イミダゾール−ウレア中間体（Ｂ）およびアミン（Ｃ）または（Ｄ）からウレア実施例の製造についての上記一般的な方法を用いて、同様に製造する。
【０１１４】
式ＸＶＩ
【化２０】
2009537579.tif 000027
の化合物でもある式Ｉの化合物を下記表４に示し、その製造法を以下に示す。表は質量分析データも示す。実施例は遊離形である。
【表６】
2009537579.tif 000028
【国際調査報告】
2009537579.tif 000032
2009537579.tif 000033
2009537579.tif 000034
2009537579.tif 000035