(57)【要約】  PDE10阻害剤である式(I)又は(II)の特定のキナゾリン、それを含む医薬組成物、及びその製造方法を提供する。また、その特定のキナゾリンを投与することによる、PDE10酵素により治療可能な疾患、例えば、肥満症、非インシュリン依存性糖尿病、精神分裂病又は双極性障害、強迫性障害などの治療方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)及び(II)の化合物、及びそれらの個々の立体異性体、立体異性体の混合物、医薬として許容し得る溶媒和物、及び医薬として許容し得る塩から選択される少なくとも１つの化学物質：
【化１】
2009504759.tif 000119
（式中：
R1は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、及び少なくとも１個のハロゲンで置換された1〜4個の炭素原子を有するアルキルから選択され；
R2は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、及び少なくとも１個のハロゲンで置換された1〜4個の炭素原子を有するアルキルから選択され；
R3は、下記から選択され：
【化２】
2009504759.tif 000120
A'は、N、及びCHから選択され；
----A----は、二重結合、-CR4R5-、=CR4-、-CR4=、-CR4R5-CR4R5-、=CR4-CR4R5-、-CR4R5-CR4=、-CR4=CR5-、=CR4-CR4=、-CR4R5-CR4R5-CR4R5-、=CR4-CR4R5-CR4R5-、-CR4=CR4-CR4R5-、-CR4R5-CR4=CR4-、-CR4R5-CR4R5-CR4=、=CR4-CR4=CR4-、-CR4=CR4-CR4=、及び=CR4-CR4R5-CR4= から選択され；
----B----は、単結合、-CR6R7-、-CR6=、-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6=、-CR6=CR7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6=CR6-CR6R7-、-CR6R7-CR6=CR6-、-CR6R7-CR6R7-CR6=、及び-CR6=CR6-CR6=から選択され；
----D----は、-CR8R9-、=CR8-、-CR8=、-CR8R9-CR8R9-、=CR8-CR8R9-、-CR8R9-CR8=、-CR8=CR9-、=CR8-CR8=、-CR8R9-CR8R9-CR8R9-、=CR8-CR8R9-CR8R9-、-CR8=CR8-CR8R9-、-CR8R9-CR8=CR8-、-CR8R9-CR8R9-CR8=、=CR8-CR8=CR8-、-CR8=CR8-CR8=、及び=CR8-CR8R9-CR8= から選択され；
----E----は、-CR10R11-、-CR10=、-CR10R11-CR10R11-、-CR10R11-CR10=、-CR10=CR11-、-CR10R11-CR10R11-CR10R11-、-CR10=CR10-CR10R11-、-CR10R11-CR10=CR10-、-CR10R11-CR10R11-CR10=、及び-CR10=CR10-CR10=から選択され；
式(c)の５員環内の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、X9とX10との間、又はX10とX11との間に、少なくとも１つの二重結合が存在することを条件とし；
式(d)の５員環内の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、X12とX13との間、又はX13とX14との間に、少なくとも１つの二重結合が存在することを条件とし；
式(f)の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、２つの二重結合が存在する場合、これらは互いに隣接しないことを条件とし；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X18、X19、X20、及びX21は、互いに独立に、N、及びCR12から選択され、ここで、２つの隣接するX1〜X4、X5〜X8、及びX18〜X21基を、それぞれ、CR12とし、その２つのR12基をもとに、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ基、ジフルオロメチレンジオキシ、及びテトラフルオロエチレンジオキシから選択される縮合環構造を形成することができ；
X9、X10、X11、X12、X13、及びX14は、互いに独立に、S、O、N、NR12、C(R12)2、及びCR12から選択され；
X15、X16、及びX17は、互いに独立に、N、及びCR12から選択され、ここで、X15、X16、及びX17のうちの少なくとも２つは、CR12ではなく；
X22は、N、C、及びCR12から選択され、かつX23、X24、X25、及びX26は、互いに独立に、O、S、N、NR12、C、CHR12、C(R12)2、及びCR12から選択され；ここでX22、X23、X24、X25、及びX26のうちの少なくとも２つは、C、CHR12、及びCR12から選択されず；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は、独立に：
非存在、
H、
カルボキシ、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、及び
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキルから選択され、又は
R4及びR5は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R6及びR7は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R8及びR9は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R10及びR11は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R4及びR5のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R6及びR7のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R8及びR9のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R10及びR11のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とは、いずれの場合においてもC(=O)基を形成し；
R12は、下記から選択され：
H、
12個以下の炭素原子を有するアルキル、
12個以下の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
12個以下の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
12個以下の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
ヘテロシクリル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロアリール、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
6〜14個の炭素原子を有するアリール、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリール：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
7〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
7〜16個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリールアルキル：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
ヘテロアリールアルキル、ここで該ヘテロアリール部分は少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつアルキル部分は1〜3個の炭素原子を有する、
置換ヘテロアリールアルキル、ここで該ヘテロアリール部分は少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつアルキル部分は1〜3個の炭素原子を有し、かつヘテロアリール部分は下記から選択される少なくとも１個の基で置換されている：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
6〜14個の炭素原子を有するアリールオキシ、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリールオキシ：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有するヘテロアリールオキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロアリールオキシ：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルコキシ、C4-12-シクロアルキルアルキルオキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、-C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR19、-SO2NR18R19、-SO2R20、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13；
R13は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、及び
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル；
R16は、下記から選択され：
6〜14個の炭素原子を有するアリール、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリール：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有するヘテロアリール、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
炭素環、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換炭素環：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ；
R17は、下記から選択され：
1〜12個の炭素原子を有するアルキル、
1〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18,-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
シクロアルキルアルキル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及びNHCSNHR18；
R18は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、及び
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル；
R19は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜10個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル、
ヘテロアリール
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル；
R20は、下記から選択され：
ヘテロシクリル、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル(例えばベンジル)、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル；
R25及びR26は、互いに独立に、下記から選択され：
H、
カルボキシ、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換されたシクロアルキルアルキル、又は
R25及びR26は、一緒に、3〜8個の炭素原子を有する、スピロ又は縮合されたシクロアルキル基を形成し、又は
R25及びR26とこれらに結合している炭素原子とは、C(=O)基を形成する；
但し、
前記式(I)及び(II)の化合物は、下記から選択される化合物ではないことを条件とする：
6,7-ジメトキシ-4-(2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン；
4-(7-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-(6-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン；
4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
8-ブロモ-1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
9-ブロモ-1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド；
4-(1H-インドール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-シクロプロピルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-(4-フルオロフェニル)-3-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
1-(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)-1H-ピラゾール-3-アミン；
N-[2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド；
N-[2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-アセトアミド；
6,7-ジメトキシ-4-[8-(モルホリン-4-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-キナゾリン；
4-(7,8-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(6,7-ジメトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル-アミン；及び
6,7-ジメトキシ-4-(3-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-キナゾリン。）。
【請求項２】
式(I)の化合物から選択される、請求項１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３】
A'が-N-である、請求項１又は２記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４】
R3が
【化３】
2009504759.tif 000121
である、請求項１〜３のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項５】
A'が-N-であり、----A----が-CR4R5-であり、かつX1〜X4がCHであり、その時、R4及びR5が全てHではなく、かつR4及びR5のうちの１つがメチルである場合、R4及びR5の残りのうちの少なくとも１つはH以外である、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６】
A'が-N-であり、----A----が-CH2-であり、かつR4及びR5の全てがHであり、その時、X1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、H、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルから選択されない、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７】
A'が-N-であり、----A----が-CH2-であり、R4及びR5の全てがHであり、かつX1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルコキシ、C4-12-シクロアルキルアルキルオキシ, アリールオキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、及びC2-4-ヒドロキシアルコキシから選択される、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項８】
----A----が-CR4R5-であり、かつR4及びR5基の各々が、非存在、H、アルキル、COOHであるか、又はR4及びR5の１組が、これらに結合している炭素原子とともに、C(=O)基を形成している、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項９】
A'が-N-であり、----A----が-CR4R5-CR4R5-であり、かつR4及びR5の全てがHであり、その時、X1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、H、アルキル、及びハロゲンから選択されない、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１０】
A'が-N-であり、----A----が-CR4R5-CR4R5-であり、かつR4及びR5の全てがHであり、その時、X1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、H、CH3、及びハロゲンから選択されない、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１１】
A'が-N-であり、----A----が-CR4R5-CR4R5-であり、かつR4及びR5の全てがHであり、その時、X1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、H、及びハロゲンから選択されない、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１２】
A'が-N-であり、----A----が二重結合であり、かつR4及びR5の全てがHであるか又は非存在であり、その時、X1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、H、及びCHOから選択されない、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１３】
A'が-N-であり、----A----が二重結合であり、かつR4及びR5の全てがHであるか又は非存在であり、その時、X1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、H、及びCOR13から選択されない、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１４】
X1〜X4の各々がCR12であり、R12がH、及びアルキルから選択され、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、R4及びR5はCHO以外である、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１５】
X1〜X4の各々がCR12であり、R12がH、及びアルキルから選択され、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、R4及びR5はCOR13以外である、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１６】
X1〜X4の各々がCR13であり、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、少なくとも１つのR12は、H、ハロゲン、CN、C1-4-アルキル、ニトロ、NH2、NH(C1-4-アルキル)、N(C1-4-アルキル)2、COOH、COO(C1-4-アルキル)、CHO、CONH2、CONH(C1-4-アルキル)、CON(C1-4-アルキル)2、O(C1-4-アルキル)、フェノキシ、及びCH(OC1-4-アルキル)2から選択されない、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１７】
X1〜X4の各々がCH又はCCH3であり、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、R4及びR5はCHO以外である、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１８】
X1〜X4の各々がCH又はCCH3であり、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、R4及びR5はCOR13以外である、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１９】
X1〜X4の各々がCHであり、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、R4及びR5はCHO以外である、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２０】
X1〜X4の各々がCHであり、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、R4及びR5はCOR13以外である、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２１】
R4及びR5の１組が、これらに結合している炭素原子とともに、C(=O)基を形成している、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２２】
----A----が二重結合又は-CR4R5-を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２３】
----A----が二重結合又は-CR4R5-を表し、かつA'が-N-である、請求項１〜３のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２４】
R3が
【化４】
2009504759.tif 000122
である、請求項１〜３のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２５】
R6及びR7の１組が、これらに結合している炭素原子とともに、C(=O)基を形成している、請求項２４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２６】
----B----が単結合又は-CR5R6-を表す、請求項２４又は２５記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２７】
----B----が単結合又は-CR5R6-を表し、かつA'が-N-である、請求項２４又は２５記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項２８】
R3が下記式(b1)のイソキノリン基である、請求項２４記載の少なくとも１つの化学物質：
【化５】
2009504759.tif 000123
（式中、R6及びR7は、それぞれアルキルではなく、イソキノリンの８位に結合したR12基は、アルコキシ及び-SO2R20（R20はモルホリノ、置換モルホリノ、ピペラジノ、及び置換ピペラジノから選択される。）から選択されず、イソキノリンの７位に結合したR12基は、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びNR13COR13（R13はいずれの場合においてもH及びアルキルから選択される。）から選択されず、イソキノリンの６位に結合したR12基は、アルコキシではなく、かつR6、R7、及び3つのR12は、全てHではない。）。
【請求項２９】
R3が下記式(b1)のイソキノリン基である、請求項２４記載の少なくとも１つの化学物質：
【化６】
2009504759.tif 000124
（式中、R6及びR7は、それぞれアルキルではなく、イソキノリンの８位に結合したR12基は、アルコキシ及び-SO2R20から選択されず、イソキノリンの７位に結合したR12基は、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びNR13COR13から選択されず、イソキノリンの６位に結合したR12基は、アルコキシではなく、かつR6、R7、及び3つのR12は、全てHではない。）。
【請求項３０】
R3が下記式(b1)のイソキノリン基である、請求項２４記載の少なくとも１つの化学物質：
【化７】
2009504759.tif 000125
（式中、R6及びR7は、それぞれアルキルではなく、R12基のそれぞれは、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、-SO2R20（R20はモルホリノ、置換モルホリノ、ピペラジノ、及び置換ピペラジノから選択される。）、及びNR3COR13（R13はいずれの場合においてもH及びアルキルから選択される。）から選択されず、かつR6、R7、及び３つのR12は、全てHではない。）。
【請求項３１】
R3が下記式(b1)のイソキノリン基である、請求項２４記載の少なくとも１つの化学物質：
【化８】
2009504759.tif 000126
（式中、R6及びR7は、それぞれアルキルではなく、R12基のそれぞれは、アルコキシ、-SO2R20、及びNR3COR13から選択されず、かつR6、R7、及び３つのR12は、全てHではない。）。
【請求項３２】
R3が下記式(b2)のイソキノリン基である、請求項２４記載の少なくとも１つの化学物質：
【化９】
2009504759.tif 000127
（式中、少なくとも１つのR12は、H、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、-COR13、-COOR13、-SO2NHR13、-SO2NHR19、-SO2NR18R19、-SO2R20、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、CONH-シクロアルキル、-NHCONRR13、及び-NHCOOR13から選択されず、かつ少なくとも２つのR12はアルコキシではなく、かつR6、R7、及びR12基は全てHではない。）。
【請求項３３】
R3が下記から選択されるイソキノリン基である、請求項２４記載の少なくとも１つの化学物質：
【化１０】
2009504759.tif 000128
（任意に、イソキノリン環は、R12でさらに置換される。）。
【請求項３４】
R12が置換へテロアリールである、請求項３３記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３５】
R12が、任意に置換された飽和のヘテロシクリル、及び任意に置換された部分的飽和のヘテロシクリルから選択される、請求項３３記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３６】
R12が、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換されたピペリジニル、及び任意に置換されたモルホリニルから選択される、請求項３５記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３７】
R3が下記から選択される、請求項２４記載の少なくとも１つの化学物質：
【化１１】
2009504759.tif 000129
。
【請求項３８】
R12がアルキル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、-COR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHSO2R13、-SO2NHR19、及び-SO2NR18R19から選択され、かつR12における環は、任意に置換されている、請求項３７記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３９】
R12が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている、請求項３８記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４０】
R3が、下記式の基である、請求項２４記載の少なくとも１つの化学物質：
【化１２】
2009504759.tif 000130
。
【請求項４１】
R3が、下記から選択される、請求項４０記載の少なくとも１つの化学物質：
【化１３】
2009504759.tif 000131
（任意に、R12でさらに置換される。）。
【請求項４２】
R12が任意に置換されたヘテロアリールである、請求項４１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４３】
R12が、任意に置換された飽和のヘテロシクリル基、及び任意に置換された部分的飽和のヘテロシクリル基から選択されるヘテロシクリル基である、請求項４１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４４】
R12が、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換されたピペリジニル、及び任意に置換されたモルホリニルから選択される、請求項４３記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４５】
R4、R5、R6、及びR7が、非存在、H、カルボキシ、及びCH3から独立に選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４６】
R3が
【化１４】
2009504759.tif 000132
である、請求項１〜３のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４７】
R3が
【化１５】
2009504759.tif 000133
である、請求項１〜３のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４８】
R3が下記から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質：
【化１６】
2009504759.tif 000134
（式中、R12はシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、-COR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHSO2R13、-SO2NHR19、及びSO2NR18R19から選択され、そのそれぞれは任意に置換されている。）。
【請求項４９】
R3が下記のものである、請求項４８記載の少なくとも１つの化学物質：
【化１７】
2009504759.tif 000135
（式中、R12は、ヘテロアリール、フェニル、及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、かつ環内の-NH-基の水素は、任意に置換されている。）。
【請求項５０】
R3が下記のものである、請求項４８記載の少なくとも１つの化学物質：
【化１８】
2009504759.tif 000136
（式中、R12は、ヘテロアリール、フェニル、及びヘテロシクリル環から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、かつ環内の-NH-基の水素は、任意に置換されている。）。
【請求項５１】
R3が
【化１９】
2009504759.tif 000137
である、請求項１又は２記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項５２】
(i) X15〜X17が、それぞれNであり、又は(ii) X15及びX17がNであり、かつX16がCHである場合、又は(iii) X15及びX16がNであり、X17がCHである場合、X18、X19、X20、又はX21の少なくとも１つは、CH以外である、請求項５１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項５３】
R3が下記から選択される、請求項５１記載の少なくとも１つの化学物質：
【化２０】
2009504759.tif 000138
。
【請求項５４】
R12がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、-COR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-NR13COR13、-CQNHR'、-CONR13R19、-NHSO2R19、-SO2NHR19、及びSO2NR18R19から選択され、そのそれぞれは任意に置換されている、請求項５３記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項５５】
R12がフェニル及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている、請求項５４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項５６】
R3が下記のものである、請求項５１記載の少なくとも１つの化学物質：
【化２１】
2009504759.tif 000139
（式中、R12は、フェニル、ヘテロアリール、飽和及び部分的飽和の５員環ヘテロシクリル基から選択される５員環ヘテロシクリル基、及び飽和及び部分的飽和の６員環ヘテロシクリル基から選択される６員環ヘテロシクリル基から選択され、そのそれぞれは任意に置換されている。）。
【請求項５７】
R12がモルホリン-4-イル, ピペラジン-1-イル、及びピリジニルから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている、請求項５６記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項５８】
R3が下記式の基である、請求項５１記載の少なくとも１つの化学物質：
【化２２】
2009504759.tif 000140
。
【請求項５９】
R3が下記式の基である、請求項５８記載の少なくとも１つの化学物質：
【化２３】
2009504759.tif 000141
。
【請求項６０】
R12の１つの存在が、水素、ハロ、アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、シアノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、-COR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHSO2R13、-SO2NHR19、及びSO2NR18R19から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、かつR12の他の存在が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、かつR12における環が任意に置換されている、請求項５９記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６１】
R3が
【化２４】
2009504759.tif 000142
である、請求項１又は２記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６２】
X22〜X26の少なくとも１つが、CR12であり、かつ少なくとも１つのR12が、アミノ、シクロアルキルアルキル、置換フェニル、及びフェニルから選択されない、請求項６１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６３】
X22〜X25のうちの２つが、N及びNR12から独立に選択され、かつX22〜X25のうちの残りが、C及びCR12から独立に選択される、請求項６１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６４】
X22〜X26の少なくとも１つがCR12であり、かつ少なくとも１つのR12がアミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、置換フェニル、及びフェニルから選択されない、請求項６１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６５】
X22〜X26の少なくとも１つがCR12であり、かつ少なくとも１つのR12がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロアルキルアルキル、置換フェニル、及びフェニルから選択されない、請求項６４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６６】
式(f)の環が、二重結合を含まず、又は２つの隣接しない二重結合を含む、請求項６１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６７】
R3が下記式の基である、請求項６１記載の少なくとも１つの化学物質：
【化２５】
2009504759.tif 000143
（式中、R12は、任意に置換されたアリールアルキルである。）。
【請求項６８】
R3が下記式の基である、請求項６１記載の少なくとも１つの化学物質：
【化２６】
2009504759.tif 000144
（式中、R12は、任意に置換されたアリールアルキルである。）。
【請求項６９】
R3が下記式の基である、請求項６１記載の少なくとも１つの化学物質：
【化２７】
2009504759.tif 000145
。
【請求項７０】
１つのR12が水素及びアルキルから選択され、かつ他がアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれが任意に置換されている、請求項６９記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７１】
R3が下記式の基である、請求項６１記載の少なくとも１つの化学物質：
【化２８】
2009504759.tif 000146
（式中、R12は水素及びアルキルから選択され、nは1、2、及び3から選択され；Z1は-O-、-NH-、及び-N-アルキル-から選択され；かつRaは任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される。）。
【請求項７２】
R16が下記のものである、請求項１記載の少なくとも１つの化学物質：
【化２９】
2009504759.tif 000147
（式中、YはNR47、O、及びSから選択され；かつR43、R44、R45、R46、及びR47は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、又はC1-4-アルキルスルホニルから選択される。）。
【請求項７３】
R16が下記のものである、請求項１記載の少なくとも１つの化学物質：
【化３０】
2009504759.tif 000148
（式中、YはNR47及びOから選択され、かつR43、R44、R45、R46、及びR47は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、Cl-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニルから選択される。）。
【請求項７４】
R43及びR44が、独立にH、CH3、及びフェニルから選択される、請求項７３記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７５】
R43及びR44が、独立にH、及びCH3から選択される、請求項７４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７６】
R43及びR44が、Hである、請求項７５記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７７】
R17がCNである、請求項７２〜７６のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７８】
R1及びR2がアルキルである、請求項１〜７７のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７９】
R1及びR2がメチルである、請求項７８記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項８０】
R1がエチル、プロピル、及びブチルから選択され、かつR2がメチルである、請求項７９記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項８１】
R1及びR2がハロアルキルである、請求項１〜７７のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項８２】
R1及びR2が独立に、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルから選択される、請求項８１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項８３】
式(I)及び(II)の化合物が下記から選択されるものである、請求項１記載の少なくとも１つの化学物質：
4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(6,7-ジメトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
4-(1-イソプロピル-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン 塩酸塩、
(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル) (1-イソプロピル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アセトニトリル、
4-(6,7-ジメトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
(3S)-2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、
4-(5-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(5-ブロモ-3H-インダゾール-3-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6,7-ジオール、
4-(4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-[(3S)-6,7-ジメトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-[(3R)-6,7-ジメトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-6,7-ジメトキシキナゾリン、
6,7-ジメトキシ-4-[5-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]キナゾリン、
6,7-ジメトキシ-4-[7-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]キナゾリン、
6,7-ジメトキシ-4-[6-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]キナゾリン、
2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン、
2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン、
1-ベンジル-3-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)イミダゾリジン-4-オン、
4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン ヒドロホルマート、
[2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]メタノール、
5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル、
5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ [4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロアセタート、
N-シクロプロピル-5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド ヒドロホルマート、
N-(シクロプロピルメチル)-5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド ヒドロホルマート、
2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸、
6,7-ジメトキシ-4-(6-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)キナゾリン、
4-(6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン ホルマート、
2-(2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4--テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)エタノール、
2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸 トリフルオロアセタート、
N-(シクロプロピルメチル)-2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキサミド ホルマート、
N-シクロプロピル-2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキサミド ホルマート、
N-シクロプロピル-4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-アミン ホルマート、
2-(2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルオキシ)エタノール、
1-(5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン ホルマート、
2-(5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール ホルマート、
6,7-ジメトキシ-4-(3-(プロパ-1-エン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)キナゾリン ホルマート、
5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド ホルマート、
5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド、
(5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)メタノール、
2-(5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール、
4-(4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6(7H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
6,7-ジメトキシ-4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6(7H)-イル)キナゾリン、
4-(1-エチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6(7H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
4-(1-ベンジル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6(7H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
6,7-ジメトキシ-4-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6(7H)-イル)キナゾリン、
4-(1,3-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6(7H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
(5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル、
(5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)メタノール、及び
N-((5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)メチル)-N-エチルエタンアミン。
【請求項８４】
請求項１〜８３のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質、及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項８５】
PDE10酵素の阻害を必要とする患者の、PDE10酵素の阻害方法であって、前記患者に、式(I)及び(II)の化合物、及びそれらの個々の立体異性体、立体異性体の混合物、医薬として許容し得る溶媒和物、及び医薬として許容し得る塩から選択される少なくとも１つの化学物質の有効量を投与することを含む、前記方法：
【化３１】
2009504759.tif 000149
（式中：
R1は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、及び少なくとも１個のハロゲンで置換された1〜4個の炭素原子を有するアルキルから選択され；
R2は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、及び少なくとも１個のハロゲンで置換された1〜4個の炭素原子を有するアルキルから選択され；
R3は、下記から選択され：
【化３２】
2009504759.tif 000150
A'は、N、及びCHから選択され；
----A----は、二重結合、-CR4R5-、=CR4-、-CR4=、-CR4R5-CR4R5-、=CR4-CR4R5-、-CR4R5-CR4=、-CR4=CR5-、=CR4-CR4=、-CR4R5-CR4R5-CR4R5-、=CR4-CR4R5-CR4R5-、-CR4=CR4-CR4R5-、-CR4R5-CR4=CR4-、-CR4R5-CR4R5-CR4=、=CR4-CR4=CR4-、-CR4=CR4-CR4=、及び=CR4-CR4R5-CR4= から選択され；
----B----は、単結合、-CR6R7-、-CR6=、-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6=、-CR6=CR7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6=CR6-CR6R7-、-CR6R7-CR6=CR6-、-CR6R7-CR6R7-CR6=、及び-CR6=CR6-CR6=から選択され；
----D----は、-CR8R9-、=CR8-、-CR8=、-CR8R9-CR8R9-、=CR8-CR8R9-、-CR8R9-CR8=、-CR8=CR9-、=CR8-CR8=、-CR8R9-CR8R9-CR8R9-、=CR8-CR8R9-CR8R9-、-CR8=CR8-CR8R9-、-CR8R9-CR8=CR8-、-CR8R9-CR8R9-CR8=、=CR8-CR8=CR8-、-CR8=CR8-CR8=、及び=CR8-CR8R9-CR8= から選択され；
----E----は、-CR10R11-、-CR10=、-CR10R11-CR10R11-、-CR10R11-CR10=、-CR10=CR11-、-CR10R11-CR10R11-CR10R11-、-CR10=CR10-CR10R11-、-CR10R11-CR10=CR10-、-CR10R11-CR10R11-CR10=、及び-CR10=CR10-CR10=から選択され；
式(c)の５員環内の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、X9とX10との間、又はX10とX11との間に、少なくとも１つの二重結合が存在することを条件とし；
式(d)の５員環内の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、X12とX13との間、又はX13とX14との間に、少なくとも１つの二重結合が存在することを条件とし；
式(f)の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、２つの二重結合が存在する場合、これらは互いに隣接しないことを条件とし；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X18、X19、X20、及びX21は、互いに独立に、N、及びCR12から選択され、ここで、２つの隣接するX1〜X4、X5〜X8、及びX18〜X21基を、それぞれ、CR12とし、その２つのR12基をもとに、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ基、ジフルオロメチレンジオキシ、及びテトラフルオロエチレンジオキシから選択される縮合環構造を形成することができ；
X9、X10、X11、X12、X13、及びX14は、互いに独立に、S、O、N、NR12、C(R12)2、及びCR12から選択され；
X15、X16、及びX17は、互いに独立に、N、及びCR12から選択され、ここで、X15、X16、及びX17のうちの少なくとも２つは、CR12ではなく；
X22は、N、C、及びCR12から選択され、かつX23、X24、X25、及びX26は、互いに独立に、O、S、N、NR12、C、CHR12、C(R12)2、及びCR12から選択され；ここでX22、X23、X24、X25、及びX26のうちの少なくとも２つは、C、CHR12、及びCR12から選択されず；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は、独立に：
非存在、
H、
カルボキシ、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、及び
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキルから選択され、又は
R4及びR5は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R6及びR7は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R8及びR9は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R10及びR11は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R4及びR5のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R6及びR7のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R8及びR9のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R10及びR11のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とは、いずれの場合においてもC(=O)基を形成し；
R12は、下記から選択され：
H、
12個以下の炭素原子を有するアルキル、
12個以下の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
12個以下の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
12個以下の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
ヘテロシクリル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロアリール、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
6〜14個の炭素原子を有するアリール、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリール：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
7〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
7〜16個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリールアルキル：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
ヘテロアリールアルキル、ここで該ヘテロアリール部分は少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつアルキル部分は1〜3個の炭素原子を有する、
置換ヘテロアリールアルキル、ここで該ヘテロアリール部分は少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつアルキル部分は1〜3個の炭素原子を有し、かつヘテロアリール部分は下記から選択される少なくとも１個の基で置換されている：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
6〜14個の炭素原子を有するアリールオキシ、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリールオキシ：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有するヘテロアリールオキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロアリールオキシ：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルコキシ、C4-12-シクロアルキルアルキルオキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、-C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR19、-SO2NR18R19、-SO2R20、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13；
R13は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、及び
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル；
R16は、下記から選択され：
6〜14個の炭素原子を有するアリール、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリール：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有するヘテロアリール、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
炭素環、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換炭素環：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ；
R17は、下記から選択され：
1〜12個の炭素原子を有するアルキル、
1〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18,-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
シクロアルキルアルキル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及びNHCSNHR18；
R18は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、及び
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル；
R19は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜10個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル、
ヘテロアリール
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル；
R20は、下記から選択され：
ヘテロシクリル、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル(例えばベンジル)、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル；
R25及びR26は、互いに独立に、下記から選択され：
H、
カルボキシ、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換されたシクロアルキルアルキル、又は
R25及びR26は、一緒に、3〜8個の炭素原子を有する、スピロ又は縮合されたシクロアルキル基を形成し、又は
R25及びR26とこれらに結合している炭素原子とは、C(=O)基を形成する。）。
【請求項８６】
前記式(I)及び(II)の化合物が、下記から選択されたものではない、請求項８５記載の方法：
6,7-ジメトキシ-4-(2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン；
4-(7-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-(6-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン；
4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
8-ブロモ-1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
9-ブロモ-1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド；
4-(1H-インドール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-シクロプロピルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-(4-フルオロフェニル)-3-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
1-(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)-1H-ピラゾール-3-アミン；
N-[2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド；
N-[2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-アセトアミド；
6,7-ジメトキシ-4-[8-(モルホリン-4-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-キナゾリン；
4-(7,8-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(6,7-ジメトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル-アミン；及び
6,7-ジメトキシ-4-(3-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-キナゾリン。
【請求項８７】
少なくとも１つの化学物質が、式(I)の化合物から選択される、請求項８５又は８６記載の方法。
【請求項８８】
前記患者が、精神医学的症候群又は神経学的症候群を患っている、請求項８５〜８７のいずれか１項記載の方法。
【請求項８９】
前記患者の認知力を向上させる、請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
前記患者の認知機能障害又は認知力低下を治療する、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
前記患者が、精神病を患っている、請求項８５〜８７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９２】
前記精神病が、精神分裂病及び双極性障害から選択される、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
前記患者が、強迫性障害を患っている、請求項８５〜８７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９４】
前記患者が、パーキンソン病を患っている、請求項８５〜８７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９５】
前記患者が、パーキンソン病に関連した記憶及び/又は認知障害を患っている、請求項８５〜８７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９６】
前記患者が、アルツハイマー病に関連した記憶及び/又は認知障害を患っている、請求項８５〜８７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９７】
前記患者が、痴呆に関連した記憶及び/又は認知障害を患っている、請求項８５〜８７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９８】
前記患者が、癲癇に関連した記憶及び/又は認知障害を患っている、請求項８５〜８７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９９】
前記患者が、多発性硬化症に関連した記憶及び/又は認知障害を患っている、請求項８５〜８７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１００】
前記患者が、ハンチントン舞踏病に関連した記憶及び/又は認知障害を患っている、請求項８５〜８７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０１】
前記患者が、基底核の機能に影響を与える障害を患っている、請求項８５〜８７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０２】
前記患者が、糖尿病を患っている、請求項８５〜８７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０３】
前記患者が、肥満症を患っている、請求項８５〜８７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０４】
PDE10酵素阻害に応答する疾患を有する患者の治療用薬剤の製造のための、少なくとも１つの化学物質の使用であって、該少なくとも１つの化学物質が、請求項１〜８３のいずれか１項記載の化学物質である、前記使用。
【請求項１０５】
PDE10酵素阻害に応答する疾患を有する患者の治療用薬剤の製造方法であって、前記薬剤に、請求項１〜８３のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質を含ませることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年８月１６日に出願された米国特許出願第60/708,36号、及び２００５年９月２２日に出願された米国特許出願第60/719,166号の利益を主張する。これらの出願の各々の全開示は、本明細書中によって引用により取り込まれている。
【０００２】
PDE10阻害剤である特定のキナゾリン、前記キナゾリンを含む医薬組成物、及び前記キナゾリンの製造方法を提供する。また、前記特定のキナゾリンを投与することによる、PDE10酵素の阻害により治療可能な疾患、例えば、肥満症、非インシュリン依存性糖尿病、精神分裂病、双極性障害、強迫性障害などの治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
神経伝達物質及びホルモン、並びに光及び匂いなどの他のタイプの細胞外シグナルは、細胞内の環状ヌクレオチド一リン酸(cAMP及びcGMP)の量を変更することにより細胞内シグナルを作り出す。これらの細胞内メッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変化させる。環状AMPは、cAMP-依存性プロテインキナーゼ(PKA)の活性を調節する。PKAは、リン酸化し、かつイオンチャネル、酵素、及び転写因子を含む多種のタンパク質の機能を調節する。また、cGMPシグナル伝達の下流メディエーターは、キナーゼ、及びイオンチャネルを含む。キナーゼにより媒介される作用に加えて、cAMP及びcGMPは、幾つかの細胞タンパク質に直接結合し、かつこれらの活性を直接調節する。
【０００４】
環状ヌクレオチドは、ATPをcAMPに変換し、かつGTPをcGMPに変換する、アデニリルシクラーゼ及びグアニリルシクラーゼの作用により生成される。細胞外シグナルは、多くの場合Gタンパク質結合受容体の作用を介して、そのシクラーゼの活性を調節する。また、cAMP及びcGMPは、環状ヌクレオチドを分解する酵素の活性を調節することにより変成され得る。細胞ホメオスタシスは、刺激誘発増加後に、環状ヌクレオチドの急速な分解により維持される。環状ヌクレオチドを分解する酵素は、3',5'-環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ(PDE)と呼ばれる。
【０００５】
今まで、１１のPDE遺伝子ファミリー(PDE1〜PDE11)が、これらの明確なアミノ酸配列、触媒特性及び調節特性、及び小分子阻害剤に対する感受性に基づき、同定されている。これらのファミリーは、２１遺伝子によりコードされ；かつさらに多数のスプライスバリアントが、これらの遺伝子の中の多くから転写される。その各遺伝子の発現パターンは異なる。PDEは、cAMP及びcGMPに対するそれらの親和性に関して異なる。個別のPDEの活性は、個別のシグナルにより調節される。例えば、PDE1は、Ca2+/カルモジュリンにより刺激される。PDE2は、cGMPにより刺激される。PDE3は、cGMPにより阻害される。PDE4は、cAMP特異性であり、ロリプラムにより特異的に阻害される。PDE5は、cGMP特異性である。PDE6は、網膜内で発現される。大きい数のPDE（7〜11）の発現パターン及び機能特性については、あまり分かっていない。
【０００６】
PDE10の配列は、バイオインフォマティクス及び他のPDE遺伝子ファミリーの配列情報を用いて、初めて同定された。PDE10遺伝子ファミリーは、そのアミノ酸配列、機能特性、及び組織分布に基づき区別される。ヒトPDE10遺伝子は大きく、200kbを超え、各スプライシングバリアントをコードしている24以下のエキソンを有する。そのアミノ酸配列は、２つのGAPドメイン（cGMPに結合する）、触媒領域、及びスプライシングN及びC末端により特徴付けられる。N末端をコードしている少なくとも３つの選択的エキソン、及びC末端をコードしている少なくとも２つの選択的エキソンのために、多数のスプライシングバリアントが生じ得る。PDE10A1は、cAMP及びcGMPの双方を加水分解する、799アミノ酸のタンパク質である。cAMP及びcGMPのKm値は、それぞれ0.05及び3.0マイクロモル濃度である。ヒトバリアントに加えて、高い相同性を持つ幾つかのバリアントが、ラット及びマウスの組織及び配列バンクから単離されている。
【０００７】
PDE10 RNA転写産物は、ヒト精巣及び脳内において最初に検出された。後の免疫組織化学的分析により、高レベルのPDE10が基底核内に発現していることが明らかにされた。特に、嗅結節、尾状核、及び側坐核の線条体ニューロンは、PDE10において濃縮される。ウエスタンブロットは、他の脳組織内のPDE10の発現を示さなかったが、海馬及び皮質組織においてPDE10複合体の免疫沈降が生じた。これは、これらの他の組織内のPDE10発現レベルが、線条体ニューロン内よりも100倍小さいことを示している。海馬内の発現は、細胞体に限られ、一方、PDE10は、線条体ニューロンの末端、樹状突起、及び軸索内に発現される。
【０００８】
PDE10の組織分布は、PDE10阻害剤が、PDE10酵素、例えば基底核を含むニューロンを発現する細胞内で、cAMP及び/又はcGMPのレベルを上昇させるために使用され得ることを示し、従って、肥満症、非インシュリン依存性糖尿病、精神分裂病、双極性障害、強迫性障害などの基底核に関与する様々な神経精神医学的状態の治療に有用であることを示した。
【発明の開示】
【０００９】
式(I)及び(II)の化合物、及びそれらの個々の立体異性体、立体異性体の混合物、医薬として許容し得る溶媒和物、及び医薬として許容し得る塩から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する：
【化１】
2009504759.tif 000002
（式中：
R1は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、及び少なくとも１個のハロゲンで置換された1〜4個の炭素原子を有するアルキルから選択され；
R2は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、及び少なくとも１個のハロゲンで置換された1〜4個の炭素原子を有するアルキルから選択され；
R3は、下記から選択され：
【化２】
2009504759.tif 000003
A'は、N、及びCHから選択され；
----A----は、二重結合、-CR4R5-、=CR4-、-CR4=、-CR4R5-CR4R5-、=CR4-CR4R5-、-CR4R5-CR4=、-CR4=CR5-、=CR4-CR4=、-CR4R5-CR4R5-CR4R5-、=CR4-CR4R5-CR4R5-、-CR4=CR4-CR4R5-、-CR4R5-CR4=CR4-、-CR4R5-CR4R5-CR4=、=CR4-CR4=CR4-、-CR4=CR4-CR4=、及び=CR4-CR4R5-CR4= から選択され；
----B----は、単結合、-CR6R7-、-CR6=、-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6=、-CR6=CR7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6=CR6-CR6R7-、-CR6R7-CR6=CR6-、-CR6R7-CR6R7-CR6=、及び-CR6=CR6-CR6=から選択され；
----D----は、-CR8R9-、=CR8-、-CR8=、-CR8R9-CR8R9-、=CR8-CR8R9-、-CR8R9-CR8=、-CR8=CR9-、=CR8-CR8=、-CR8R9-CR8R9-CR8R9-、=CR8-CR8R9-CR8R9-、-CR8=CR8-CR8R9-、-CR8R9-CR8=CR8-、-CR8R9-CR8R9-CR8=、=CR8-CR8=CR8-、-CR8=CR8-CR8=、及び=CR8-CR8R9-CR8= から選択され；
----E----は、-CR10R11-、-CR10=、-CR10R11-CR10R11-、-CR10R11-CR10=、-CR10=CR11-、-CR10R11-CR10R11-CR10R11-、-CR10=CR10-CR10R11-、-CR10R11-CR10=CR10-、-CR10R11-CR10R11-CR10=、及び-CR10=CR10-CR10=から選択され；
式(c)の５員環内の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、X9とX10との間、又はX10とX11との間に、少なくとも１つの二重結合が存在することを条件とし；
式(d)の５員環内の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、X12とX13との間、又はX13とX14との間に、少なくとも１つの二重結合が存在することを条件とし；
式(f)の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、２つの二重結合が存在する場合、これらは互いに隣接しないことを条件とし；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X18、X19、X20、及びX21は、互いに独立に、N、及びCR12から選択され、ここで、２つの隣接するX1〜X4、X5〜X8、及びX18〜X21基を、それぞれ、CR12とし、その２つのR12基をもとに、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ基、ジフルオロメチレンジオキシ、及びテトラフルオロエチレンジオキシから選択される縮合環構造を形成することができ；
X9、X10、X11、X12、X13、及びX14は、互いに独立に、S、O、N、NR12、C(R12)2、及びCR12から選択され；
X15、X16、及びX17は、互いに独立に、N、及びCR12から選択され、ここで、X15、X16、及びX17のうちの少なくとも２つは、CR12ではなく；
X22は、N、C、及びCR12から選択され、かつX23、X24、X25、及びX26は、互いに独立に、O、S、N、NR12、C、CHR12、C(R12)2、及びCR12から選択され；ここでX22、X23、X24、X25、及びX26のうちの少なくとも２つは、C、CHR12、及びCR12から選択されず；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は、独立に：
非存在、
H、
カルボキシ、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、及び
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキルから選択され、又は
R4及びR5は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R6及びR7は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R8及びR9は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R10及びR11は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R4及びR5のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R6及びR7のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R8及びR9のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R10及びR11のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とは、いずれの場合においてもC(=O)基を形成し；
R12は、下記から選択され：
H、
12個以下の炭素原子を有するアルキル、
12個以下の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、又は-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
12個以下の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
12個以下の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
ヘテロシクリル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロアリール、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
6〜14個の炭素原子を有するアリール、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリール：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
7〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
7〜16個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリールアルキル：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
ヘテロアリールアルキル、ここで該ヘテロアリール部分は少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつアルキル部分は1〜3個の炭素原子を有する、
置換ヘテロアリールアルキル、ここで該ヘテロアリール部分は少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつアルキル部分は1〜3個の炭素原子を有し、かつヘテロアリール部分は下記から選択される少なくとも１個の基で置換されている：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
6〜14個の炭素原子を有するアリールオキシ、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリールオキシ：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有するヘテロアリールオキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロアリールオキシ：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルコキシ、C4-12-シクロアルキルアルキルオキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、-C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR19、-SO2NR18R19、-SO2R20、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13；
R13は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、及び
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル；
R16は、下記から選択され：
6〜14個の炭素原子を有するアリール、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリール：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有するヘテロアリール、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
炭素環、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換炭素環：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ；
R17は、下記から選択され：
1〜12個の炭素原子を有するアルキル、
1〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18,-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
4〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及びNHCSNHR18；
R18は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、及び
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル；
R19は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜10個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル、
ヘテロアリール
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル；
R20は、下記から選択され：
ヘテロシクリル、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル(例えばベンジル)、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル；
R25及びR26は、互いに独立に、下記から選択され：
H、
カルボキシ、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換されたシクロアルキルアルキル、又は
R25及びR26は、一緒に、3〜8個の炭素原子を有する、スピロ又は縮合されたシクロアルキル基を形成し、又は
R25及びR26とこれらに結合している炭素原子とは、C(=O)基を形成する；
但し、
式(I)及び(II)の前記化合物は、下記から選択される化合物ではないことを条件とする：
6,7-ジメトキシ-4-(2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン；
4-(7-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-(6-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン；
4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
8-ブロモ-1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
9-ブロモ-1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド；
4-(1H-インドール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-シクロプロピルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-(4-フルオロフェニル)-3-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
1-(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)-1H-ピラゾール-3-アミン；
N-[2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド；
N-[2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-アセトアミド；
6,7-ジメトキシ-4-[8-(モルホリン-4-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-キナゾリン；
4-(7,8-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(6,7-ジメトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル-アミン；及び
6,7-ジメトキシ-4-(3-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-キナゾリン。）。
【００１０】
また、本明細書中に記載される少なくとも１つの化学物質及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。但し、該少なくとも１つの化学物質は、下記から選択されるものではないことを条件とする：
6,7-ジメトキシ-4-(2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン；
4-(7-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-(6-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン；
4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
8-ブロモ-1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
9-ブロモ-1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド；
4-(1H-インドール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-シクロプロピルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-(4-フルオロフェニル)-3-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
1-(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)-1H-ピラゾール-3-アミン；
N-[2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド；
N-[2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-アセトアミド；
6,7-ジメトキシ-4-[8-(モルホリン-4-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-キナゾリン；
4-(7,8-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(6,7-ジメトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル-アミン；及び
6,7-ジメトキシ-4-(3-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-キナゾリン；
及びそれらの個々の立体異性体、立体異性体の混合物、医薬として許容し得る溶媒和物、及び医薬として許容し得る塩。
【００１１】
特定の実施態様において、該医薬組成物は、本明細書中に記載される１つの化学物質、及び医薬として許容し得る担体を含む。但し、該少なくとも１つの化学物質は、下記から選択されるものではないことを条件とする：
6,7-ジメトキシ-4-(2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン；
4-(7-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-(6-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン；
4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
8-ブロモ-1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
9-ブロモ-1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド；
4-(1H-インドール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-シクロプロピルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-(4-フルオロフェニル)-3-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
1-(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)-1H-ピラゾール-3-アミン；
N-[2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド；
N-[2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-アセトアミド；
6,7-ジメトキシ-4-[8-(モルホリン-4-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-キナゾリン；
4-(7,8-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(6,7-ジメトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル-アミン；及び
6,7-ジメトキシ-4-(3-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-キナゾリン
及びそれらの個々の立体異性体、立体異性体の混合物、医薬として許容し得る溶媒和物、及び医薬として許容し得る塩。
【００１２】
また、PDE10酵素阻害を必要とする患者の、PDE10酵素の阻害方法であって、前記患者に、式(I)及び(II)の化合物、及びそれらの個々の立体異性体、立体異性体の混合物、医薬として許容し得る溶媒和物、及び医薬として許容し得る塩から選択される少なくとも１つの化学物質の有効量を投与することを含む方法を提供する：
【化３】
2009504759.tif 000004
（式中：
R1は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、及び少なくとも１個のハロゲンで置換された1〜4個の炭素原子を有するアルキルから選択され；
R2は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、及び少なくとも１個のハロゲンで置換された1〜4個の炭素原子を有するアルキルから選択され；
R3は、下記から選択され：
【化４】
2009504759.tif 000005
A'は、N、及びCHから選択され；
----A----は、二重結合、-CR4R5-、=CR4-、-CR4=、-CR4R5-CR4R5-、=CR4-CR4R5-、-CR4R5-CR4=、-CR4=CR5-、=CR4-CR4=、-CR4R5-CR4R5-CR4R5-、=CR4-CR4R5-CR4R5-、-CR4=CR4-CR4R5-、-CR4R5-CR4=CR4-、-CR4R5-CR4R5-CR4=、=CR4-CR4=CR4-、-CR4=CR4-CR4=、及び=CR4-CR4R5-CR4= から選択され；
----B----は、単結合、-CR6R7-、-CR6=、-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6=、-CR6=CR7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6=CR6-CR6R7-、-CR6R7-CR6=CR6-、-CR6R7-CR6R7-CR6=、及び-CR6=CR6-CR6=から選択され；
----D----は、-CR8R9-、=CR8-、-CR8=、-CR8R9-CR8R9-、=CR8-CR8R9-、-CR8R9-CR8=、-CR8=CR9-、=CR8-CR8=、-CR8R9-CR8R9-CR8R9-、=CR8-CR8R9-CR8R9-、-CR8=CR8-CR8R9-、-CR8R9-CR8=CR8-、-CR8R9-CR8R9-CR8=、=CR8-CR8=CR8-、-CR8=CR8-CR8=、及び=CR8-CR8R9-CR8= から選択され；
----E----は、-CR10R11-、-CR10=、-CR10R11-CR10R11-、-CR10R11-CR10=、-CR10=CR11-、-CR10R11-CR10R11-CR10R11-、-CR10=CR10-CR10R11-、-CR10R11-CR10=CR10-、-CR10R11-CR10R11-CR10=、及び-CR10=CR10-CR10=から選択され；
式(c)の５員環内の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、X9とX10との間、又はX10とX11との間に、少なくとも１つの二重結合が存在することを条件とし；
式(d)の５員環内の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、X12とX13との間、又はX13とX14との間に、少なくとも１つの二重結合が存在することを条件とし；
式(f)の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、２つの二重結合が存在する場合、これらは互いに隣接しないことを条件とし；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X18、X19、X20、及びX21は、互いに独立に、N、及びCR12から選択され、ここで、２つの隣接するX1〜X4、X5〜X8、及びX18〜X21基を、それぞれ、CR12とし、その２つのR12基をもとに、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ基、ジフルオロメチレンジオキシ、及びテトラフルオロエチレンジオキシから選択される縮合環構造を形成することができ；
X9、X10、X11、X12、X13、及びX14は、互いに独立に、S、O、N、NR12、C(R12)2、及びCR12から選択され；
X15、X16、及びX17は、互いに独立に、N、及びCR12から選択され、ここで、X15、X16、及びX17のうちの少なくとも２つは、CR12ではなく；
X22は、N、C、及びCR12から選択され、かつX23、X24、X25、及びX26は、互いに独立に、O、S、N、NR12、C、CHR12、C(R12)2、及びCR12から選択され；ここでX22、X23、X24、X25、及びX26のうちの少なくとも２つは、C、CHR12、及びCR12から選択されず；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は、独立に：
非存在、
H、
カルボキシ、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、及び
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキルから選択され、又は
R4及びR5は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R6及びR7は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R8及びR9は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R10及びR11は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R4及びR5のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R6及びR7のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R8及びR9のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R10及びR11のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とは、いずれの場合においてもC(=O)基を形成し；
R12は、下記から選択され：
H、
12個以下の炭素原子を有するアルキル、
12個以下の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、又は-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
12個以下の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
12個以下の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
ヘテロシクリル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロアリール、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
6〜14個の炭素原子を有するアリール、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリール：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
7〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
7〜16個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリールアルキル：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
ヘテロアリールアルキル、ここで該ヘテロアリール部分は少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつアルキル部分は1〜3個の炭素原子を有する、
置換ヘテロアリールアルキル、ここで該ヘテロアリール部分は少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつアルキル部分は1〜3個の炭素原子を有し、かつヘテロアリール部分は下記から選択される少なくとも１個の基で置換されている：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
6〜14個の炭素原子を有するアリールオキシ、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリールオキシ：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有するヘテロアリールオキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロアリールオキシ：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルコキシ、C4-12-シクロアルキルアルキルオキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、-C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR19、-SO2NR18R19、-SO2R20、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13；
R13は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、及び
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル；
R16は、下記から選択され：
6〜14個の炭素原子を有するアリール、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリール：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有するヘテロアリール、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
炭素環、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換炭素環：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ；
R17は、下記から選択され：
1〜12個の炭素原子を有するアルキル、
1〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18,-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
シクロアルキルアルキル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及びNHCSNHR18；
R18は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、及び
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル；
R19は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜10個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル、
ヘテロアリール
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル；
R20は、下記から選択され：
ヘテロシクリル、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル(例えばベンジル)、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル；
R25及びR26は、互いに独立に、下記から選択され：
H、
カルボキシ、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換されたシクロアルキルアルキル、又は
R25及びR26は、一緒に、3〜8個の炭素原子を有する、スピロ又は縮合されたシクロアルキル基を形成し、又は
R25及びR26とこれらに結合している炭素原子とは、C(=O)基を形成する。）。
【００１３】
また、PDE10酵素阻害を必要とする患者の、PDE10酵素の阻害方法であって、前記患者に、式(I)及び(II)の化合物、及びそれらの個々の立体異性体、立体異性体の混合物、医薬として許容し得る溶媒和物、及び医薬として許容し得る塩から選択される少なくとも１つの化学物質の有効量を投与することを含む方法を提供する：
【化５】
2009504759.tif 000006
（式中：
R1は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、及び少なくとも１個のハロゲンで置換された1〜4個の炭素原子を有するアルキルから選択され；
R2は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、及び少なくとも１個のハロゲンで置換された1〜4個の炭素原子を有するアルキルから選択され；
R3は、下記から選択され：
【化６】
2009504759.tif 000007
A'は、N、及びCHから選択され；
----A----は、二重結合、-CR4R5-、=CR4-、-CR4=、-CR4R5-CR4R5-、=CR4-CR4R5-、-CR4R5-CR4=、-CR4=CR5-、=CR4-CR4=、-CR4R5-CR4R5-CR4R5-、=CR4-CR4R5-CR4R5-、-CR4=CR4-CR4R5-、-CR4R5-CR4=CR4-、-CR4R5-CR4R5-CR4=、=CR4-CR4=CR4-、-CR4=CR4-CR4=、及び=CR4-CR4R5-CR4= から選択され；
----B----は、単結合、-CR6R7-、-CR6=、-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6=、-CR6=CR7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6=CR6-CR6R7-、-CR6R7-CR6=CR6-、-CR6R7-CR6R7-CR6=、及び-CR6=CR6-CR6=から選択され；
----D----は、-CR8R9-、=CR8-、-CR8=、-CR8R9-CR8R9-、=CR8-CR8R9-、-CR8R9-CR8=、-CR8=CR9-、=CR8-CR8=、-CR8R9-CR8R9-CR8R9-、=CR8-CR8R9-CR8R9-、-CR8=CR8-CR8R9-、-CR8R9-CR8=CR8-、-CR8R9-CR8R9-CR8=、=CR8-CR8=CR8-、-CR8=CR8-CR8=、及び=CR8-CR8R9-CR8= から選択され；
----E----は、-CR10R11-、-CR10=、-CR10R11-CR10R11-、-CR10R11-CR10=、-CR10=CR11-、-CR10R11-CR10R11-CR10R11-、-CR10=CR10-CR10R11-、-CR10R11-CR10=CR10-、-CR10R11-CR10R11-CR10=、及び-CR10=CR10-CR10=から選択され；
式(c)の５員環内の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、X9とX10との間、又はX10とX11との間に、少なくとも１つの二重結合が存在することを条件とし；
式(d)の５員環内の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、X12とX13との間、又はX13とX14との間に、少なくとも１つの二重結合が存在することを条件とし；
式(f)の点線は、独立に単結合又は二重結合を表し；但し、２つの二重結合が存在する場合、これらは互いに隣接しないことを条件とし；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X18、X19、X20、及びX21は、互いに独立に、N、及びCR12から選択され、ここで、２つの隣接するX1〜X4、X5〜X8、及びX18〜X21基を、それぞれ、CR12とし、その２つのR12基をもとに、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ基、ジフルオロメチレンジオキシ、及びテトラフルオロエチレンジオキシから選択される縮合環構造を形成することができ；
X9、X10、X11、X12、X13、及びX14は、互いに独立に、S、O、N、NR12、C(R12)2、及びCR12から選択され；
X15、X16、及びX17は、互いに独立に、N、及びCR12から選択され、ここで、X15、X16、及びX17のうちの少なくとも２つは、CR12ではなく；
X22は、N、C、及びCR12から選択され、かつX23、X24、X25、及びX26は、互いに独立に、O、S、N、NR12、C、CHR12、C(R12)2、及びCR12から選択され；ここでX22、X23、X24、X25、及びX26のうちの少なくとも２つは、C、CHR12、及びCR12から選択されず；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は、独立に：
非存在、
H、
カルボキシ、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、及び
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキルから選択され、又は
R4及びR5は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R6及びR7は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R8及びR9は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R10及びR11は、一緒に、3〜8員環のスピロシクロアルキル及び3〜8員環の縮合シクロアルキルから選択されるシクロアルキル基を形成し、又は
R4及びR5のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R6及びR7のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R8及びR9のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とはC(=O)基を形成し、又は
R10及びR11のうちの１つ以上とこれらに結合している炭素原子とは、いずれの場合においてもC(=O)基を形成し；
R12は、下記から選択され：
H、
12個以下の炭素原子を有するアルキル、
12個以下の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、又は-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
12個以下の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
12個以下の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13（ここで１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても、-CH=CH-及び-C≡C-から選択される基と任意に置き換わる。）、
ヘテロシクリル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロアリール、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
6〜14個の炭素原子を有するアリール、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリール：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
7〜16個の炭素原子を有するアリールアルキル、
7〜16個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリールアルキル：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
ヘテロアリールアルキル、ここで該ヘテロアリール部分は少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつアルキル部分は1〜3個の炭素原子を有する、
置換ヘテロアリールアルキル、ここで該ヘテロアリール部分は少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつアルキル部分は1〜3個の炭素原子を有し、かつヘテロアリール部分は下記から選択される少なくとも１個の基で置換されている：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
6〜14個の炭素原子を有するアリールオキシ、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリールオキシ：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有するヘテロアリールオキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロアリールオキシ：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルコキシ、C4-12-シクロアルキルアルキルオキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR13、-COOR13、-OCOR13、-C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR19、-SO2NR18R19、-SO2R20、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHCONHR13、-OCONHR13、-NHCOOR13、-SCONHR13、-SCSNHR13、及び-NHCSNHR13；
R13は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、及び
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル；
R16は、下記から選択され：
6〜14個の炭素原子を有するアリール、
6〜14個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アリール：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有するヘテロアリール、
少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である5〜10個の環原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換ヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
炭素環、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換炭素環：ハロゲン、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アシル、C2-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシ；
R17は、下記から選択され：
1〜12個の炭素原子を有するアルキル、
1〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつ下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18,-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
シクロアルキルアルキル、
下記から選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及び-NHCSNHR18（ここで１以上の-CH2-基は、いずれの場合においても独立に、-O-、-S-、又は-NH-に任意に置き換わり、かつ１以上の-CH2CH2-基は、いずれの場合においても-CH=CH-又は-C≡C-に任意に置き換わる。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、C1-4-ヒドロキシアルキル、C2-4-ヒドロキシアルコキシ、-COR18、-COOR18、-OCOR18、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-SO2NHR18、-NHSO2R18、-NR18COR18、-CONHR18、-NHCONHR18、-OCONHR18、-NHCOOR18、-SCONHR18、-SCSNHR18、及びNHCSNHR18；
R18は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、及び
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル；
R19は、下記から選択され：
H、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜10個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキルアルキル、
ヘテロアリール
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリール：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル；
R20は、下記から選択され：
ヘテロシクリル、及び
下記から選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクリル：ハロゲン、C6-14-アリール-C1-4-アルキル(例えばベンジル)、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニル；
R25及びR26は、互いに独立に、下記から選択され：
H、
カルボキシ、
1〜8個の炭素原子を有するアルキル、
1〜8個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換アルキル、
3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、
3〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換された置換シクロアルキル、
4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
4〜12個の炭素原子を有し、かつハロゲン、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びオキソから選択される少なくとも１個の基で置換されたシクロアルキルアルキル、又は
R25及びR26は、一緒に、3〜8個の炭素原子を有する、スピロ又は縮合されたシクロアルキル基を形成し、又は
R25及びR26とこれらに結合している炭素原子とは、C(=O)基を形成する；
但し、
前記式(I)及び(II)の化合物は、下記から選択される化合物ではないことを条件とする：
6,7-ジメトキシ-4-(2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン；
4-(7-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-(6-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン；
4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
8-ブロモ-1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
9-ブロモ-1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン；
1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド；
4-(1H-インドール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(1-シクロプロピルメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
4-(5-(4-フルオロフェニル)-3-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン；
1-(6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル)-1H-ピラゾール-3-アミン；
N-[2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド；
N-[2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル]-アセトアミド；
6,7-ジメトキシ-4-[8-(モルホリン-4-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-キナゾリン；
4-(7,8-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(6,7-ジメトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン；
2-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル-アミン；及び
6,7-ジメトキシ-4-(3-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-キナゾリン。）。
【００１４】
特定の実施態様において、PDE10酵素阻害を必要とする患者の、PDE10酵素の阻害方法であって、前記患者に、式(I)及び(II)の化合物から選択される少なくとも１つの化学物質の有効量を投与することを含む方法は、選択的である。特定の実施態様において、PDE10酵素阻害を必要とする患者の、PDE10酵素の阻害方法であって、前記患者に、本明細書中に記載されるように式(I)の化合物から選択される少なくとも１つの化学物質の有効量を投与することを含む方法。
【００１５】
また、PDE10酵素阻害に応答する疾患を有する患者の治療用薬剤の製造のための、少なくとも１つの化学物質の使用であって、該少なくとも１つの化学物質が、本明細書中に記載される化学物質である、前記使用を提供する。
【００１６】
また、PDE10酵素阻害に応答する疾患を有する患者の治療用薬剤の製造方法であって、前記薬剤に、本明細書中に記載される少なくとも１つの化学物質を含ませることを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
特に指定のない限り、本明細書及び請求項中で使用される下記用語は、本出願の目的のために定義され、かつ下記の意味を有する。
【００１８】
本明細書中で「ハロゲン」は、F、Cl、Br、及びIを意味する。特定の実施態様において、ハロゲンはF及びClである。
【００１９】
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。適切なアルキル基は、制限されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルを含む。適切なアルキル基の他の例を挙げると、制限されないが、1-, 2-, 又は3-メチルブチル、1,1-, 1,2-, 又は2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、1-, 2-, 3-, 又は4-メチルペンチル、1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-, 又は3,3-ジメチルブチル、1-, 又は2-エチルブチル、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピル、メチルヘキシル, ジメチルペンチル、エチルペンチル、エチルメチルブチル、ジメチルブチルなどがある。
【００２０】
これらのアルキルラジカルは、いずれの場合においても、１以上の-CH2CH2-基を、-CH=CH-又は-C≡C-基で任意に置き換えることができる。適切なアルケニル又はアルキニル基は、制限されないが、1-プロペニル、2-プロペニル、1-プロピニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ブチニル、1,3-ブタジェニル、及び3-メチル-2-ブテニルを含む。
【００２１】
また、アルキル基は、特に指定のない限り、シクロアルキル部分が3〜8個の炭素原子、例えば炭素原子4〜6個を有し、かつアルキル部分が例えば1〜8個の炭素原子、例えば1〜4個の炭素原子を有する、シクロアルキルアルキルを含む。適切な例を挙げると、制限されないが、シクロペンチルエチル、及びシクロプロピルメチルがある。
【００２２】
アリールアルキル基及びヘテロアルキル基において、「アルキル」は、例えば1〜4個の炭素原子を有する二価アルキレン基を意味する。
【００２３】
この場合において、アルキルが、置換基（例えば、アリール基及びヘテロアリール基上のアルキル置換基）であるか、又は置換基の一部（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニル置換基中）である場合、該アルキル部分は、例えば1〜12個の炭素原子、例えば1〜8個の炭素原子、例えば1〜4個の炭素原子を有する。
【００２４】
「シクロアルキル」は、特に指定のない限り、3〜8個の炭素原子、例えば3〜6個の炭素原子を有する、単環式、二環式、又は三環式の飽和炭化水素ラジカルを意味する。適切なシクロアルキル基は、制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びノルボルニルを含む。他の適切なシクロアルキル基は、制限されないが、スピロペンチル、ビシクロ[2.1.0]ペンチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル, スピロ[2.4]ヘプチル、スピロ[2.5]オクチル、ビシクロ[5.1.0]オクチル、スピロ[2.6]ノニル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、スピロ[3.3]ヘプチル、及びビシクロ[4.2.0]オクチルを含む。
【００２５】
それ自体が基又は置換基、或いは基又は置換基の一部であるアリールは、例えば6〜14個の炭素原子、例えば6〜12個の炭素原子、例えば6〜10個の炭素原子を含む、芳香族炭素環ラジカルを意味する。適切なアリール基は、制限されないが、フェニル、ナフチル、及びビフェニルを含む。置換アリール基は、特に指定のない限り、例えば、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ, アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル, アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、及びアシルオキシ(例えばアセトキシ)から選択される基で１回以上置換された上記のアリール基を含む。
【００２６】
アリールオキシは、アリール部分が上記に従い、故に6〜14個の炭素原子、例えば6〜10個の炭素原子を有するアリール-O-基を意味する。適切なアリールオキシ基は、制限されないが、フェノキシ、及びナフトキシを含む。置換アリールオキシ基は、特に指定のない限り、例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ, アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、及びフェノキシから選択される基で、１回以上置換されたアリールオキシ基を含む。
【００２７】
アリールアルキルは、アリール部分及びアルキル部分が上記に従う、アリール-アルキル-ラジカルを意味する。適切な例を挙げると、制限されないが、1-フェネチル、2-フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェンペンチル、及びナフチレンメチルがある。
【００２８】
ヘテロアリール基は、１つ又は２つの環、及び総数5〜10個の環原子を有し、該環原子の少なくとも１つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子である、不飽和複素環基を意味する。特定の実施態様において、ヘテロアリール基は、N、O、及びSから選択されるヘテロ原子を1〜4個、例えば1〜3個、例えば1又は2個含む。適切なヘテロアリール基は、制限されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル, ピリジル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、ナフチリジニル、アザインドリル、(例えば、7-アザインドリル)、1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルなどを含む。特定の実施態様において、ヘテロアリール基は、制限されないが、2-チエニル、3-チエニル、2-, 3-, 又は4-ピリジル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7, 又は8-キノリニル、7-アザインドリル、及び1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 又は8-イソキノリニルを含む。
【００２９】
置換ヘテロアリール基は、特に指定のない限り、１以上の位置で、例えばハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される基により置換された、上記ヘテロアリール基を意味する。
【００３０】
ヘテロアリールオキシは、ヘテロアリール部分が上記に従い、故に１つ又は２つの環、及び総数5〜10個の環原子を有し、該環原子の少なくとも１つがN、O、及びSから選択されるヘテロ原子である、ヘテロアリール-O-基を意味する。特定の実施態様において、ヘテロアリール部分は、N、O、及びSから選択されるヘテロ-環原子を1〜4個、例えば1〜3個、例えば1〜2個含む。ヘテロアリール基は、特に指定のない限り、非置換であるか、又は例えばハロゲン, アリール、アリールアルキル、アルキル、ヒドロキシ, アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルから選択される基で、１回以上置換され得る。
【００３１】
複素環は、5〜10個の環原子を有し、かつN、S、及びOから選択されるヘテロ環原子を少なくとも１つ含む、非芳香族の飽和又は部分的飽和の環状基である。特定の実施態様において、複素環は、N、S、及びOから選択されるヘテロ-環原子を1〜4個、例えば1〜3個、例えば1〜2個含む。適切な複素環は、制限されないが、3-テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、及びインドリニルを含む。
【００３２】
ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール及びアルキル部分が上記に従う、ヘテロアリール-アルキル-基を意味する。適切な例を挙げると、制限されないが、リジルメチル、チエニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジンイルメチル、イソキノリニルメチル、ピリジルエチル、及びチエニルエチルがある。
【００３３】
炭素環構造は、5〜14個の炭素原子、例えば6〜10個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式又は二環式構造であり、該環構造は、任意に、少なくとも１つのC=C結合を含む。適切な例を挙げると、制限されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロナフテニル、及びインダン-2-イルがある。
【００３４】
アシルは、2〜4個の炭素原子のアルカノイル(-COR)ラジカルを意味する。適切なアシル基は、制限されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、及びブタノイルを含む。
【００３５】
置換ラジカルは、例えば1〜3個、例えば1又は2個の置換基を有する。
【００３６】
「任意に」は、続いて記載される事柄又は状況が起こり得るが、必ずしも起こるものではないこと、及びその記載が、該事柄又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意に置換された」アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルは、それぞれ、非置換のアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基、或いは1以上の基で置換されたアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基を意味する（この1以上の基は本明細書中にさらに記載されるものである。）。
【００３７】
当業者は、式(I)及び(II)の化合物の幾つかは、異なる幾何異性体形態で存在することができることを認識するであろう。さらに、該化合物の幾つかは、１以上の不斉原子を有し、故に光学異性体の形態、並びにそのラセミ体又は非ラセミ混合物の形態、及びジアステレオマー及びとりわけジアステレオマー混合物の形態で存在することができる。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、鏡像異性体の非ラセミ混合物、実質的に純粋な鏡像異性体、及び純粋な鏡像異性体を含む、これらの化合物の全ては、本明細書中に記載される化学物質の範囲に含まれる。実質的に純粋な鏡像異性体は、対応する反対の鏡像異性体を5% w/w以下、例えば2%以下、例えば1%以下含む。
【００３８】
光学異性体は、従来の方法、例えば光学活性酸又は塩基、或いは共有ジアステレオマー（covalent diastereomers）の形成を用いる、ジアステレオマー塩によるラセミ混合物の分割により得ることができる。
【００３９】
適切な光学活性酸の例を挙げると、制限されないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸がある。ジアステレオマーの混合物は、これらの物理的及び/又は化学的相違に基づき、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィー又は分別再結晶により、これらの個々のジアステレオマーに分離することができる。続いて、光学活性塩又は酸は、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。
【００４０】
光学異性体の別の分離方法は、場合によってエナンチオマーの分離を最大限化するように最適に選択された従来の誘導体を用いる、キラルクロマトグラフィー（例えばキラルHPLCカラム）の使用を含む。適切なキラルHPLCカラムは、全ての通常選択可能な多くの他のもののうち、Diacelにより製造されたもの、例えばChiracel OD及びChiracel OJである。同様に、式I及びIIの光学活性化合物を、ラセミ化を生じない反応条件下のキラル合成過程において、光学活性開始物質の利用により得ることができる。
【００４１】
さらに、当業者は、該化合物を、異なる豊富な同位体形態、例えば2H、3H、11C、13C、及び/又は14Cの含有量が豊富な同位体形態で使用することができることを認識するであろう。幾つかの実施態様において、該化合物は重水素化される。そのような重水素化形態を、米国特許第5,846,514号及び第6,334,997号に記載の手順により製造することができる。米国特許第5,846,514号及び第6,334,997号に記載されているように、重水素化は、薬剤の有効性を改善し、かつ薬剤作用時間を増加させることができる。
【００４２】
重水素置換化合物は、例えば、Dean, Dennis C.；編集者、「創薬及び薬剤開発における放射性標識化合物の合成及び応用の近年の進歩(Recent Advances in the Synthesis and Applications of radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development)」 [In: Curr., Pharm. Des., 2000；6(10)] 2000, 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS；Kabalka, George W.；Varma、Rajender S. 「有機金属中間体を介する放射性標識化合物の合成(The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates)」, Teftahedron, 1989, 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS；及びEvans, B. Anthony. 「放射性標識化合物の合成(Synthesis of radiolabeled compounds)」, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUSに記載の様々な方法を用いて合成することができる。
【００４３】
本明細書中に記載の化学物質は、遊離塩基形態、並びに、塩又はプロドラッグを調製することができる全ての化合物の医薬として許容し得る塩又はプロドラッグを含む。医薬として許容し得る塩は、塩基として作用する主化合物を無機酸又は有機酸と反応させ、塩、例えば、制限されないが、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸の塩を形成することにより得られるものを含む。また、医薬として許容し得る塩は、主化合物が酸として作用し、かつ適切な塩基と反応させ、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、及びコリン塩を形成するものを含む。当業者は、多くの公知方法のうちのいずれかを介して、酸付加塩を、該化合物と適切な無機酸又は有機酸との反応により調製することができることをさらに認識するであろう。或いは、様々な公知方法を介して、アルカリ及びアルカリ土類金属塩を、本明細書中に記載の化合物と適切な塩基との反応により調製することができる。
【００４４】
下記のものは、無機酸又は有機酸との反応により得ることができる酸塩のさらなる非制限的な例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモアート（palmoates）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、及びウンデカン酸塩。例えば、医薬として許容し得る塩は、塩酸塩、ヒドロホルマート、臭化水素酸塩、又はマレイン酸塩であり得る。
【００４５】
特定の実施態様において、形成される塩は、哺乳動物への投与に対して、医薬として許容し得るものである。しかし、該化合物の医薬として許容され得ない塩は、中間体、例えば塩として該化合物を単離し、続いて該塩をアルカリ試薬処理により遊離塩基化合物に変換するための中間体として適切である。該遊離塩基は、続いて、所望により、医薬として許容し得る酸付加塩に変換され得る。
【００４６】
また、当業者は、式I及びIIの化合物の幾つかが、異なる多形態（polymorphic forms）で存在し得ることを認識するであろう。技術的に公知であるように、多形は、２以上の異なる結晶又は「多形」種として結晶化する化合物の性能である。多形は、固体状態において、化合物分子の少なくとも２つの異なる配列、又は多形態を有する、化合物の固体結晶相である。いずれかの所定化合物の多形態は、同じ化学式又は組成で定義され、かつ２つの異なる化合物の結晶構造として化学構造において異なるようなものである。
【００４７】
当業者は、式I及びIIの化合物が、異なる溶媒和物形態で存在することができることをさらに認識するであろう。また、溶媒和物は、結晶化工程時に、該化合物分子の結晶格子構造内に溶媒分子が組み込まれる場合に形成することができる。例えば、適切な溶媒和物は、水和物、例えば一水和物、二水和物、セスキ水和物、及び半水和物を含む。
【００４８】
(1)特定の実施態様、R1及びR2はアルキルである。特定の実施態様において、R1及びR2はメチルである。特定の実施態様において、R1はエチル、プロピル、及びブチルから選択され、かつR2はメチルである。
【００４９】
特定の実施態様において、R1及びR2はハロアルキルである。特定の実施態様において、R1及びR2は、独立に、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルから選択される。
【００５０】
(a)そこに含まれるサブグループを含む、上記実施態様(1)及び(2)の範囲内で、特定の実施態様においてR3は、下記から選択される：
【化７】
2009504759.tif 000008
（式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、及びX8は、それぞれCR12であり、かつR12は、H、ハロゲン、COOH、CH2OCH3、CONH-シクロプロピル、CONHCH2-シクロプロピル、OH、OCH3、OC2H5、CH2OH、OCH2CH2OH、及びOCH2CH2OCH3から選択される。）。
【００５１】
そこに含まれるサブグループを含む、上記実施態様(1)及び(2)の範囲内で、特定の実施態様においてR3は、
【化８】
2009504759.tif 000009
である。
【００５２】
基(a)の特定の実施態様において、A'は-N-である。
【００５３】
基(a)の特定の実施態様において、----A----は、二重結合及び-CR4R5-から選択される。基(a)の特定の実施態様において、----A----は、二重結合及び-CR4R5-から選択され、かつA'は-N-である。
【００５４】
基(a)の特定の実施態様において、A'は-N-であり、----A----は-CR4R5-であり、かつX1〜X4はCHであり、その時、R4及びR5は全てHではなく、かつR4及びR5基のうちの１つがメチルである場合、R4及びR5の残りのうちの少なくとも１つはH以外である。基(a)の特定の実施態様において、----A----が-CR4R5-であり、かつR4及びR5基の各々が、非存在、H、アルキル、COOHであるか、又はR4及びR5の１組が、これらに結合している炭素原子とともに、C(=O)基を形成する。
【００５５】
基(a)の特定の実施態様において、A'が-N-であり、----A----が-CH2-であり、かつR4及びR5の全てがHであり、その時、X1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、H、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルから選択されない。基(a)の特定の実施態様において、A'が-N-であり、----A----が-CH2-であり、R4及びR5の全てがHであり、かつX1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルコキシ(例えばメトキシエトキシ)、C4-2-シクロアルキルアルキルオキシ(例えばO-シクロプロピルメチル), アリールオキシ(例えばフェノキシ)、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、及びC2-4-ヒドロキシアルコキシ(例えばOCH2CH2OH)から選択される。基(a)の特定の実施態様において、R12はC1-4-アルコキシ、及びアルキルオキシアルコキシから選択される。
【００５６】
基(a)の特定の実施態様において、A'が-N-であり、----A----が-CR4R5-CR4R5-であり、かつR4及びR5の全てがHであり、その時、X1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、H、アルキル、及びハロゲンから選択されない。基(a)の特定の実施態様において、A'が-N-であり、----A----が-CR4R5-CR4R5-であり、かつR4及びR5の全てがHであり、その時、X1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、H、CH3、及びハロゲンから選択されない。基(a)の特定の実施態様において、A'が-N-であり、----A----が-CR4R5-CR4R5-であり、かつR4及びR5の全てがHであり、その時、X1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、H、及びハロゲンから選択されない。
【００５７】
基(a)の特定の実施態様において、A'が-N-であり、----A----が二重結合であり、かつR4及びR5の全てがHであるか又は非存在であり、その時、X1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、H、及びCHOから選択されない。基(a)の特定の実施態様において、A'が-N-であり、----A----が二重結合であり、かつR4及びR5の全てがHであるか又は非存在であり、その時、X1〜X4の少なくとも１つがCR12であり、R12は、H、及びCOR13から選択されない。基(a)の特定の実施態様において、X1〜X4の各々がCR12であり、R12がH、及びアルキルから選択され、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、R4及びR5はCHO以外である。基(a)の特定の実施態様において、X1〜X4の各々がCR12であり、R12がH、及びアルキルから選択され、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、R4及びR5はCOR13以外である。基(a)の特定の実施態様において、X1〜X4の各々がCR13であり、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、少なくとも１つのR12は、H、ハロゲン、CN、C1-4-アルキル、ニトロ、NH2、NH(C1-4-アルキル)、N(C1-4-アルキル)2、COOH、COO(C1-4-アルキル)、CHO、CONH2、CONH(C1-4-アルキル)、CON(C1-4-アルキル)2、O(C1-4-アルキル)、フェノキシ、及びCH(OC1-4-アルキル)2から選択されない。基(a)の特定の実施態様において、X1〜X4が独立にCH及びCCH3から選択され、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、R4及びR5はCHO以外である。基(a)の特定の実施態様において、X1〜X4が独立にCH及びCCH3から選択され、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、R4及びR5はCOR13以外である。基(a)の特定の実施態様において、X1〜X4の各々がCHであり、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、R4及びR5はCHO以外である。基(a)の特定の実施態様において、X1〜X4の各々がCHであり、A'が-N-であり、かつ----A----が二重結合であり、その時、R4及びR5はCOR13以外である。
【００５８】
基(a)の特定の実施態様において、R4及びR5の１組が、これらに結合している炭素原子とともに、C(=O)基を形成する。
【００５９】
基(a)の特定の実施態様において、R4及びR5が、独立に、非存在、H、カルボキシ、及びCH3から選択される。
【００６０】
(b)そこに含まれるサブグループを含む、上記実施態様(1)及び(2)の範囲内で、特定の実施態様においてR3は、
【化９】
2009504759.tif 000010
である。
【００６１】
基(b)の特定の実施態様において、A'は-N-である。
【００６２】
基(b)の特定の実施態様において、----B----は単結合及び-CR5R6-から選択される。基(b)の特定の実施態様において、----B----は単結合及び-CR5R6-から選択され、かつA'は-N-である。
【００６３】
基(b)の特定の実施態様において、R3は、式(b1)のイソキノリン基である：
【化１０】
2009504759.tif 000011
（式中、R6及びR7は、それぞれアルキルではなく、イソキノリンの８位に結合したR12基は、アルコキシ及び-SO2R20（R20はモルホリノ、置換モルホリノ、ピペラジノ、及び置換ピペラジノから選択される。）から選択されず、イソキノリンの７位に結合したR12基は、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及び-NR13COR13（R13はいずれの場合においてもH及びアルキルから選択される。）から選択されず、イソキノリンの６位に結合したR12基は、アルコキシではなく、かつR6、R7、及び3つのR12は、全てHではない。）。
【００６４】
基(b)の特定の実施態様において、R3は、式(b1)のイソキノリン基である：
【化１１】
2009504759.tif 000012
（式中、R6及びR7は、それぞれアルキルではなく、イソキノリンの８位に結合したR12基は、アルコキシ及び-SO2R20から選択されず、イソキノリンの７位に結合したR12基は、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及び-NR13COR13から選択されず、イソキノリンの６位に結合したR12基は、アルコキシではなく、かつR6、R7、及び3つのR12は、全てHではない。）。
【００６５】
基(b)の特定の実施態様において、R3は、式(b1)のイソキノリン基である：
【化１２】
2009504759.tif 000013
（式中、R6及びR7は、それぞれアルキルではなく、R12基のそれぞれは、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、-SO2R20（R20はモルホリノ、置換モルホリノ、ピペラジノ、及び置換ピペラジノから選択される。）、及び-NR3COR13（R13はいずれの場合においてもH及びアルキルから選択される。）から選択されず、かつR6、R7、及び３つのR12は、全てHではない。）。
【００６６】
基(b)の特定の実施態様において、R3は、式(b1)のイソキノリン基である：
【化１３】
2009504759.tif 000014
（式中、R6及びR7は、それぞれアルキルではなく、R12基のそれぞれは、アルコキシ、-SO2R20、及び-NR3COR13から選択されず、かつR6、R7、及び３つのR12は、全てHではない。）。
【００６７】
基(b)の特定の実施態様において、R3は、式(b2)のイソキノリン基である：
【化１４】
2009504759.tif 000015
（式中、少なくとも１つのR12は、H、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、-COR13、-COOR13、-SO2NHR13、-SO2NHR19、-SO2NR18R19、-SO2R20、-NHSO2R13、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、CONH-シクロアルキル、-NHCONRR13、及びNHCOOR13から選択されず、少なくとも２つのR12はアルコキシではなく、かつR6、R7、及びR12基は全てHではない。）。
【００６８】
基(b)の特定の実施態様において、R6及びR7は、独立に、非存在、H、カルボキシ、及びCH3から選択される。
【００６９】
基(b)の特定の実施態様において、R3は下記から選択されるイソキノリン基である：
【化１５】
2009504759.tif 000016
（任意に、イソキノリン環は、R12でさらに置換することができる。）。基(b)の特定の実施態様において、R12は任意に置換されたヘテロアリールである。基(b)の特定の実施態様において、R12は任意に置換された飽和のヘテロシクリル、及び任意に置換された部分的飽和のヘテロシクリルから選択され、かつ基(b)の特定の実施態様において、R12は任意に置換されたピペラジニル、任意に置換されたピペリジニル、及び任意に置換されたモルホリニルから選択される。
【００７０】
基(b)の特定の実施態様において、R3は下記から選択されるイソキノリン基である：
【化１６】
2009504759.tif 000017
（任意に、イソキノリン環は、R12でさらに置換することができる。）。基(b)の特定の実施態様において、R12はヒドロキシ-C1-4-アルコキシ(例えばヒドロキシエチオキシ)、及びC1-4-アルコキシ-C1-4-アルコキシ(例えばメトキシエトキシ)から選択される。基(b)の特定の実施態様において、R12は任意に置換されたヘテロアリールである。基(b)の特定の実施態様において、R12は任意に置換された飽和のヘテロシクリル、及び任意に置換された部分的飽和のヘテロシクリルから選択され、かつ基(b)の特定の実施態様において、R12は任意に置換されたピペラジニル、任意に置換されたピペリジニル、及び任意に置換されたモルホリニルから選択される。
【００７１】
基(b)の特定の実施態様において、R3は下記から選択される。
【化１６】
2009504759.tif 000018
基(b)の特定の実施態様において、R12はアルキル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、-COR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHSO2R13、-SO2NHR19、及びSO2NR18R19から選択され、かつR12における環は、任意に置換されている。基(b)の特定の実施態様において、R12はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている。基(b)の特定の実施態様において、R13は、水素及びアルキルから選択される。
【００７２】
基(b)の特定の実施態様において、R3は下記式の基である。
【化１８】
2009504759.tif 000019
基(b)の特定の実施態様において、R3は下記から選択される。
【化１９】
2009504759.tif 000020
任意に、イソキノリン環は、R12でさらに置換することができる。基(b)の特定の実施態様において、R12は任意に置換されたヘテロアリールから選択される。基(b)の特定の実施態様において、R12は任意に置換された飽和のヘテロシクリル、及び任意に置換された部分的飽和のヘテロシクリル基から選択されたヘテロシクリル基である。基(b)の特定の実施態様において、R12は任意に置換されたピペラジニル、任意に置換されたピペリジニル、及び任意に置換されたモルホリニルから選択される。
【００７３】
(c)そこに含まれるサブグループを含む、上記実施態様(1)及び(2)の範囲内で、特定の実施態様においてR3は、
【化２０】
2009504759.tif 000021
である。
【００７４】
基(c)の特定の実施態様において、A'は-N-である。
【００７５】
(d)そこに含まれるサブグループを含む、上記実施態様(1)及び(2)の範囲内で、特定の実施態様においてR3は、
【化２１】
2009504759.tif 000022
である。
【００７６】
基(d)の特定の実施態様において、A'は-N-である。
【００７７】
基(d)の特定の実施態様において、R3は下記から選択される。
【化２２】
2009504759.tif 000023
基(d)の特定の実施態様において、R12は水素、ハロ、アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、-COR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHSO2R13、-SO2NHR19、及び-SO2NR18R19から選択され、R12における環は任意に置換されている。基(d)の特定の実施態様において、R12はフェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている。基(d)の特定の実施態様において、R13は水素、及びアルキルから選択される。
【００７８】
基(d)の特定の実施態様において、R3は、
【化２３】
2009504759.tif 000024
である。基(d)の特定の実施態様において、R12は水素、ハロ、アルキル、C1-4-ヒドロキシアルキル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、-COR13、-COOR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHSO2R13、-SO2NHR19、及び-SO2NR18R19から選択され、R12における環は任意に置換されている。基(d)の特定の実施態様において、R12はフェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている。基(d)の特定の実施態様において、R13は水素、及びアルキルから選択される。
【００７９】
(e)そこに含まれるサブグループを含む、上記実施態様(1)及び(2)の範囲内で、特定の実施態様においてR3は、
【化２４】
2009504759.tif 000025
である。
【００８０】
基(e)の特定の実施態様において、X15〜X17はそれぞれNであり、かつX18、X19、X20、及びX21のうちの少なくとも１つは、CH以外である。基(e)の特定の実施態様において、X15及びX16がNであり、かつX17がCR12(例えばCH)である。基(e)の特定の実施態様において、X15がCR12(例えばCH)であり、かつX16及びX17がNである。基(e)の特定の実施態様において、X15及びX17がNであり、かつX16がCHであり、かつX18、X19、X20、及びX21の少なくとも１つがCH以外である。基(e)の特定の実施態様において、X15及びX16がNであり、かつX17がCHであり、かつX18、X19、X20、及びX21の少なくとも１つがCH以外である。基(e)の特定の実施態様において、X15〜X17の各々がNである。基(e)の特定の実施態様において、X15及びX17がNであり、かつX16がCHである。基(e)の特定の実施態様において、X15及びX16がNであり、かつX17がCHであり、かつX18、X19、X20、及びX21の少なくとも１つがCH以外である。
【００８１】
基(e)の特定の実施態様において、R3は下記から選択される。
【化２５】
2009504759.tif 000026
基(e)の特定の実施態様において、R12はシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、-COR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHSO2R13、-SO2NHR19、及び-SO2NR18R19から選択され、そのそれぞれは任意に置換されている。基(e)の特定の実施態様において、R13は水素及びアルキルから選択される。基(e)の特定の実施態様において、R12はフェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている。基(e)の特定の実施態様において、R3は下記のものである：
【化２６】
2009504759.tif 000027
（式中、R12は、フェニル、ヘテロアリール、飽和及び部分的飽和の５員環ヘテロシクリル基から選択される５員環ヘテロシクリル基、及び飽和及び部分的飽和の６員環ヘテロシクリル基から選択される６員環ヘテロシクリル基から選択され、そのそれぞれは任意に置換されている。）。基(e)の特定の実施態様において、R3は下記のものである：
【化２７】
2009504759.tif 000028
（式中、R12は、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、及びピリジニルから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている。）。
【００８２】
基(e)の特定の実施態様において、R3は下記式の基である。
【化２８】
2009504759.tif 000029
基(e)の特定の実施態様において、R3は下記式の基である。
【化２９】
2009504759.tif 000030
基(e)の特定の実施態様において、R12の１つの存在が、水素、ハロ、アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、シアノ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、-COR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHSO2R13、-SO2NHR19、及びSO2NR18R19から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、かつR12の他の存在が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、かつR12における環が任意に置換されている。基(e)の特定の実施態様において、R12の他の存在は、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている。基(e)の特定の実施態様において、R13は、水素、及びアルキルから選択される。
【００８３】
(f)そこに含まれるサブグループを含む、上記実施態様(1)及び(2)の範囲内で、特定の実施態様において、R3は、
【化３０】
2009504759.tif 000031
である。
【００８４】
基(f)の特定の実施態様において、X22〜X26の少なくとも１つはCR12であり、かつ少なくとも１つのR12はアミノ、シクロアルキルアルキル、置換フェニル、及びフェニルから選択されない。基(f)の特定の実施態様において、X22〜X25のうちの２つは、独立に、N及びNR12から選択され、X22〜X25のうちの残りは、独立に、C及びCR12から選択される。基(f)の特定の実施態様において、X22〜X26の少なくとも１つはCR12であり、かつ少なくとも１つのR12はアミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、置換フェニル、及びフェニルから選択されない。基(f)の特定の実施態様において、X22〜X26の少なくとも１つはCR12であり、かつ少なくとも１つのR12はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロアルキルアルキル、置換フェニル、及びフェニルから選択されない。基(f)の特定の実施態様において、式(f)の環は二重結合を含まず、又は２つの隣接しない二重結合を含む。基(f)の特定の実施態様において、X22及びX25は、独立に、N及びNR12から選択され、かつ他のものは、独立に、C及びCR12から選択される。基(f)の特定の実施態様において、X24及びX25は、独立に、N及びNR12から選択され、かつ他のものは、独立に、C及びCR12(例えばCH)から選択される。
【００８５】
基(f)の特定の実施態様において、R3は下記式の基である：
【化３１】
2009504759.tif 000032
（式中、R12は任意に置換されたアリールアルキルである。）。基(f)の特定の実施態様において、R3は任意に置換されたベンジルである。
【００８６】
基(f)の特定の実施態様において、R3は下記式の基である：
【化３２】
2009504759.tif 000033
（式中、R12は任意に置換されたアリールアルキルである。）。基(f)の特定の実施態様において、R12は任意に置換されたベンジルである。
【００８７】
基(f)の特定の実施態様において、R3は下記式の基である。
【化３３】
2009504759.tif 000034
基(f)の特定の実施態様において、１つのR12は水素及びアルキルから選択され、かつ他はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意に置換されている。基(f)の特定の実施態様において、R12は任意に置換されたアリールアルキルである。基(f)の特定の実施態様において、R12は任意に置換されたベンジルである。基(f)の特定の実施態様において、R12は任意に置換されたヘテロアリールである。基(f)の特定の実施態様において、R12は、任意に置換されたフェニル及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される基で任意に置換されたヘテロシクリルである。基(f)の特定の実施態様において、R3は下記式の基である：
【化３４】
2009504759.tif 000035
（式中、R12は水素及びアルキルから選択され、nは1、2、及び3から選択され；Z1は-O-、-NH-、及び-N-アルキル-から選択され；かつRaは任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される。）。基(f)の特定の実施態様において、R12は水素である。基(f)の特定の実施態様において、Raは任意に置換されたフェニルである。
【００８８】
(g)そこに含まれるサブグループを含む、上記実施態様(1)及び(2)の範囲内で、特定の実施態様において、R3はCHR16R17である。
【００８９】
基(g)の特定の実施態様において、R16は、下記のものである：
【化３５】
2009504759.tif 000036
（式中、YはNR47、O、及びSから選択され；かつ
R43、R44、R45、R46、及びR47は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニルから選択される。）。
【００９０】
基(g)の特定の実施態様において、R16は、下記のものである：
【化３６】
2009504759.tif 000037
（式中、YはNR47、及びOから選択され、かつ
R43、R44、R45、R46、及びR47は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C6-14-アリール、C7-16-アリールアルキル、C1-4-アルキル、ハロゲン化C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、ハロゲン化C1-4-アルコキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、カルボキサミド、C2-4-アルコキシカルボニル、C2-4-アシル、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、及びC1-4-アルキルスルホニルから選択される。）。
【００９１】
基(g)の特定の実施態様において、R43及びR44は、独立に、H、CH3、及びフェニルから選択される。基(g)の特定の実施態様において、R43及びR44は、独立に、H、及びCH3から選択される。基(g)の特定の実施態様において、R43及びR44は、Hである。
【００９２】
基(g)の特定の実施態様において、R46はシクロプロピル、ベンジル、及びシクロプロピルメチルから選択される。
【００９３】
基(g)の特定の実施態様において、R17はCNである。
【００９４】
(h)そこに含まれるサブグループを含む、上記実施態様(1)及び(2)の範囲内で、特定の実施態様において、R3は下記から選択される：
【化３７】
2009504759.tif 000038
（式中、R12は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、-COR13、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、-NR13COR13、-CONHR13、-CONR13R19、-NHSO2R13、-SO2NHR19、及びSO2NR18R19から選択され、そのそれぞれは任意に置換されている。）。基(h)の特定の実施態様において、R13は水素、及びアルキルから選択される。基(h)の特定の実施態様において、R3は下記のものである：
【化３８】
2009504759.tif 000039
（式中、R12はヘテロアリール、フェニル、及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、かつ環内の-NH-基の水素は、任意に置換されている。）。基(h)の特定の実施態様において、R3は下記のものである：
【化３９】
2009504759.tif 000040
（式中、R12はヘテロアリール、フェニル、及びヘテロシクリル環から選択され、そのそれぞれは任意に置換されており、かつ環内の-NH-基の水素は、任意に置換されている。）。
【００９５】
特定の実施態様において、式(I)及び(II)の化合物は、表１に示す化合物から選択される。
【表１】
2009504759.tif 000041
2009504759.tif 000042
2009504759.tif 000043
2009504759.tif 000044
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【００９６】
本明細書中に記載の化合物を、慣例的に調製することができる。使用することができる公知方法の幾つかを下に記載した。また、PDE-10阻害剤として開示するキナゾリン化合物は、公表された米国特許出願第2005/0182079号に記載されている。その全開示は、本明細書中に引用により取り込まれている。
【００９７】
これらの化合物の調製に使用される開始物質及び試薬は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wis.)、Bachem (Torrance、Calif.)、又はSigma(St. Louis, Mo.)などの商業的提供先から入手可能である。または、「有機合成用のフィーザー及びフィーザーの試薬（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）」, Volumes 1-17 (John Wily and Sons, 1991)；「炭素化合物のロッドの化学（Rodds Chemistry of Carbon Compounds）」, Volumes 1-5及びSupplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)；「有機反応（Organic Reactions）」, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、「マーチの高度有機化学（March's Advanced Organic Chemistry）」, (John Wiley and Sons, 第4版)、及び「ラロックの総合有機変換（Larock's Comprehensive Organic Transformations）」(VCH Publishers Inc., 1989)などの引用文献に示された手順に続いて、当業者に公知の方法により調製することができる。4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンは、ChemPacific Corp. (Baltimore, MD)、Oakwood Products, Inc. (West Columbia, SC)、又はFluorochem (Derbyshire, UK)から得ることができる。これらのスキームは、本明細書中に記載の化合物を合成することができる、幾つかの方法の例証に過ぎず、これらのスキームに対して様々な変更が行われ得て、かつ本開示に引用されるものとして当業者に示されるであろう。所望であれば、反応の開始物質及び中間体は、制限されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を用いて単離及び精製され得る。前記物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けされ得る。
【００９８】
逆の指定がない限り、本明細書中に記載の反応は、大気圧で、約-78℃〜約150℃の範囲の温度、例えば約0℃〜約125℃、例えば室温（又は大気温度）、例えば約20℃で行われる。
【００９９】
式(I)の化合物を、下に示すように調製することができる。記載される薬剤候補の各々の中心の複素環要素は、6,7-二置換キナゾリンである。これらの分子は、幾つかの効率的な方法により調製されている（例えば、Lednicer, D., 「有機薬剤合成及び設計の戦略（Strategies for Organic Drug Synthesis and Design）」, John Wiley & Sons, Inc. 1998, pp 346-351、及び本明細書中に引用される文献を参照されたい。）。１つの方法（下記スキーム１参照）は、4-キナゾリン２を生成するように、オルト-アミノベンズアミド１とトリメチルオルトホルマートとの反応を含む。オキシ塩化リンとの反応は、開始物質4-クロロキナゾリン３を生成する。4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンなどの幾つかの4-クロロキナゾリン開始物質は、商業的に入手可能である。
【化４０】
2009504759.tif 000048
【０１００】
あるいは、オルト-アミノ安息香酸エステル４を、ホルムアミドと反応させ、キナゾリン２を生成し、続いて、オキシ塩化リンで処理することにより、4-クロロキナゾリン３へと変換する。
【化４１】
2009504759.tif 000049
【０１０１】
4,5-二置換2-アミノベンズアミド１、及び2-アミノベンゾアート２は、商業的に入手可能であり（例えば2-アミノ-4,5-ジメトキシ安息香酸メチル)、又は技術的に共通した方法により合成可能である。3,4-位のアルキル基が同じである単純なジアルキルエーテルは、標準的なエーテル化反応により容易に入手可能である。例えば、6,7-ジメトキシ-4-キナゾロンは、BBr3で処理することにより、6,7-ジヒドロキシ-4-キナゾロンに変換することができ、順に、過剰な炭酸セシウム及びハロゲン化アルキルでの処理などにより、標準的なエーテル化型反応を行い、ジアルキル化生成物を与えることができる。トリエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水素化カリウムなどの他の塩基を、アセトン、アセトニトリル、DMF、及びTHFなどの様々な溶媒と組み合わせて使用することができる。
【０１０２】
【化４２】
2009504759.tif 000050
【０１０３】
２の異なる置換3,4-ジアルキルエーテルの合成は、技術的に公知の方法を介して達成することができる。例えば、上記スキーム３に示すように、6,7-ジヒドロキシ-4-キナゾロン５を開始物質として利用し、DMF溶液中、臭化ベンジルと炭酸リチウムとで処理することにより、その7-ベンジルエーテル６[Greenspan, Paul D.らの論文, J. Med. Chem., 1999, 42, 164.]のように選択的に保護することができる。残りのフェノール基の官能化は、6-アルコキシ-7-ベンジルオキシ-4-キナゾロン７を生成するように所望のハロゲン化アルキルを用いて、光延反応などの上記のいずれかのエーテル化反応により達成することができる。メタノールなどのアルコール溶媒中、パラジウム炭素での水素化分解によるベンジルエーテルの脱離により、7-ヒドロキシ誘導体８を与え、最終的なエーテル化を行い、3,4-ジアルコキシアセトフェノン２を得る。
【０１０４】
多くの異なる置換ジアルコキシエーテルにとって、他の開始物質は、有用であることを実証することができる。多くの置換ジアルコキシベンゾアートは、商業的に入手可能であり、又は下記スキーム４に概説するように容易に合成することができる。臭化ベンジル及び炭酸リチウムを用いたカテコール９の選択的ベンジル化は、１０を与える。エーテル化反応は、１１を与え、続くベンジル基の水素化、及びさらなるエーテル化は、3,4-ジアルコキシベンゾアート１２を与える。ニトロ化、続くニトロ基還元は、前駆化合物４を与える。
【化４３】
2009504759.tif 000051
【０１０５】
4-ハロキナゾリン（例えば4-クロロキナゾリン３）をカップリングし、続いて式I又はIIの化合物に変換することができる。式Iの化合物（R3は、テトラヒドロイソキノリンなどの窒素原子を介してキナゾリン環に結合した窒素含有基である。）を、慣習的に又はマイクロ波で直接加熱することができる（[Lowrie, Harman S. J. Med. Chem., 1966, 9, 670.]を参照）。
【化４４】
2009504759.tif 000052
【０１０６】
あるいは、カップリングをパラジウムの存在下で行うことができる。様々な条件が、これらの反応に有効である。パラジウム源は、例えばPd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2などを含み、一方、トルエン、DMF、THF、及びアセトニトリルなどの溶媒を使用することができる。また、塩基及び配位子は、広く探索されており、例えばNaOtBu、NaBMDS、NaOMe、Cs2CO3、及び他の塩基などを含むことができる。使用することができる配位子は、制限されないが、dppb、XANPHOS、BINAP、tBu3P、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルを含む。最適の反応条件は、使用される窒素含有基質、また、ハロキナゾリン開始物質に応じて変更する。スキーム５に示す例において、トルエン溶液中、配位子としてXANPHOS、及び塩基としてナトリウムt-ブトキシドを用いて、Pd2(dba)3をパラジウム源として使用することができる。カップリングを完了するために、一般にその反応は、約50〜100℃で約18時間加熱される。また、多くの場合において、マイクロ波加熱が有効なこともある。
【０１０７】
R3がアリール又はヘテロアリールである式Iの化合物は、鈴木カップリング反応下、4-ハロキナゾリン３を反応させ、式(I)の4-アリール/ヘテロアリールキナゾリン化合物を得ることにより、調製することができる（下記スキーム６）。
【化４５】
2009504759.tif 000053
【０１０８】
式(II)の化合物は、求核置換反応条件下、塩基を用いた活性化アルキルの処理によりもたらされる、ハロキナゾリン３への炭素求核試薬のカップリングにより調製することができる（スキーム７）。一般にこれらの反応は、置換基（R16又はR17）の１つが芳香族、或いは発生するアニオンに安定化をもたらす共鳴吸引（resonance withdrawing）である場合に達成され得る。様々な異なる条件を用いるができる。通常、KHMDS、NaNH2、又はLDAなどの強塩基を利用し、約-78℃〜約0℃の温度で側鎖基質を脱プロトン化する。次に、THF、DMF、又はベンゼンなどの溶媒中の溶液としての該アニオンに、ハロキナゾリンを加え、通常、該反応を終了まで室温に暖める。
【化４６】
2009504759.tif 000054
【０１０９】
イミダゾリン複素環１８の形成は、合成されるべき様々な置換ジアミン１７の生成を必要とする。従って、クロロアセトアミド担持樹脂をアミンと反応させ、続いてアミド還元、次に樹脂からの切断を行い、適切な置換ジアミン１７を与えることができる。コンビナトリアル反応アプローチが有効である[Barry、Clifton E.らの論文 J. Comb. Chem., 2003, 5, 172.]。
【０１１０】
必要なジアミン１７、及び相当するシアノ-イミダゾリン１８を、スキーム８に概説するように、ニトロアルコール１５から調製することができる[Senkus, Murrayらの論文 J. Am. Chein. Soc. 1946, 68, 10]。
【化４７】
2009504759.tif 000055
【０１１１】
上に述べるように、置換ニトロエタノール１５は、一級アミンとともに加熱すること（縮合反応）により、ニトロエチルアミン１６を与える。パラジウム炭素又は鉄粉末での水素化による、ニトロ基の対応するアミンへの還元により、前駆体ジアミン１７を与える。シアン酢酸エチルを用いた縮合により、所望のシアノイミダゾリン１８を与える[Riebsomer, J.L.らの論文, J. Org. Chem. 1950, 15, 909.]。
【０１１２】
所望のシアノイミダゾリン１８への別のアプローチは、シアノ-イミダート１９を用いるジアミン１７の環化を伴う[Meyers, A.I.らの論文 Tetrahedron, 2002, 58, 207.]。アミノアルコール又はアミノチオール２０を用いたイミダート１９の処理は、オキサゾリン及びチオゾリン複素環２１を与える（スキーム９）。
【化４８】
2009504759.tif 000056
【０１１３】
様々なカルボン酸誘導体を、キナゾリン１４に付加したシアノ-複素環側鎖から得ることができる。ニトリルの還元は、さらに処理され得るアミンを与え；一方、ニトリルの加水分解は、カルボキサミド及びカルボン酸を与える。
【０１１４】
様々に置換されたテトラヒドロイソキノリン（THIQ）化合物の合成にとって、幾つかの方法が利用可能である。例えば、商業的に入手可能なTHIQ２２を、無水酢酸又は塩化アセチルと塩基との反応により、1-アミド類似体２３として保護することができる（スキーム１０）。BBr3を用いたメトキシ基の開裂により、フェノール中間体２４を与え、メトキシエチルクロライドなどの様々なハロゲン化アルキルを用いてアルキル化反応を行い、1-アミド類似体２５を生成し、塩基性条件下での加水分解により、標的THIQ化合物２６を得ることができる。
【化４９】
2009504759.tif 000057
【０１１５】
あるいは、クロロギ酸エチルとの反応により、THIQ化合物をフェネチルアミン２７から合成し、種２８のカルバマートを生成することができる。酸促進環化は、ジヒドロキノリン２９を与え、それは、水素化アルミニウムリチウム（LAH）との反応により、標的THIQ化合物に還元される（スキーム１１）。
【化５０】
2009504759.tif 000058
【０１１６】
THIQ化合物は、BBr3との反応、続くアルキル化型反応により、フェノール３２を、対応するメトキシ誘導体３１から生成することによりさらに官能化され得る。従って、スキーム１２に例証されるように、ジヒドロイソキノロン３２は、塩基（例えばK2CO3）及び相関移動触媒の存在下、ハロゲン化アルキル、例えば1-クロロ-2-メトキシエタンとの反応を受け、アルキルオキシ中間体３３を与える。その後のボランを用いた該アミドの還元は、標的２６を与える。
【化５１】
2009504759.tif 000059
【０１１７】
さらに、フェノール誘導体３４は、適切な置換ボロン酸を用いたアリール化及びヘテロアリール化反応（スキーム１３）を受け、種３５のジヒドロイソキニロン（dihydro isoquinilones）を与えることができる。LAHを用いた還元は、THIQ標的３６を与える。
【化５２】
2009504759.tif 000060
【０１１８】
さらに、フェノール３４は、対応するトリフラートに変換することができ、それは、アリール及びヘテロアリールボロン酸との反応を受け、LAHでの処理後に、アリール及びヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリン３９を与え得る（スキーム１４）。さらに、該トリフラートを、Buchwald条件下、様々なアミンで置換することが可能である。
【化５３】
2009504759.tif 000061
【０１１９】
硝酸及び硫酸との反応による、種４０のジヒドロイソキノロンのニトロ化は、7-ニトロジヒドロイソキノロン４１を生成する（スキーム１５）。7-ニトロテトラヒドロイソキノリン４２へのボラン還元、続く、トリフルオロ無水酢酸を用いたアセチル化は、保護ニトロ類似体４３を与える。パラジウム炭素での還元的水素化、及び続く無水酢酸を用いたアセチル化は、アセトアミド４４を生成する。トリフルオロアセトアミドは、メタノール中、炭酸カリウムとの反応により、テトラヒドロイソキノリン４５を生成する。
【化５４】
2009504759.tif 000062
【０１２０】
アミノスルホニル置換テトラヒドロキノリン４９は、N-アセチルテトラヒドロキノリン４６から３段階で合成することができる（スキーム１６）。従って、４６のクロロスルホン酸での処理は、6-クロロスルホニル誘導体４７を与える。該アセトアミドのアミン（例えばジメチルアミン）での還元、及びその後の酸誘導加水分解は、標的４９を与える。
【化５５】
2009504759.tif 000063
【０１２１】
ジヒドロキノロン５２、及び例えば５３のテトラヒドロキノリンを、スキーム１７に記載されるように調製することができる。従って、ジアザ化、及びその後の二酸化硫黄と塩化第一銅との反応は、塩化スルホニル誘導体５１を与える。ジメチルアミンなどのアミンとの反応により、スルホンアミド ジヒドロキノロン５２を与え、それをTHF中でのボランとの反応により容易に還元し、対応するテトラヒドロキノリン５３を生成することができる。
【化５６】
2009504759.tif 000064
【０１２２】
アミノ-ジヒドロキノロン５０は、アルキルスルホニルハライド（例えば、メタンスルホニルクロリド）との反応を受け、N,N-ジアルキルスルホニルアミノ誘導体（例えば、N,N-ジメタンスルホニルアミノ誘導体５４）を与える（スキーム１８）。ボランを用いたジヒドロキノロンのテトラヒドロキノリンへの還元、及びその後の水酸化リチウムでの処理は、5-アルキルスルホンアミド-テトラヒドロキノリン５６(例えば、5-メチルスルホンアミド-テトラヒドロキノリン)を与える。
【化５７】
2009504759.tif 000065
【０１２３】
アミノスルホニルインドリン化合物（スキーム１９）は、スキーム１７に記載されるように、類似の方法で調製することができる。従って、N-アセチル-5-クロロスルホニルインドリン５７は、アミンとの反応を受け、水酸化ナトリウムを用いた５８の加水分解後にN-アミノスルホニルインドリン５９を生成する。
【化５８】
2009504759.tif 000066
【０１２４】
置換ピラゾロテトラヒドロピリジン化合物６６及び６７は、スキーム２０に記載されるように調製することができる。従って、BOC保護化4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル６３をトリフルオロ酢酸で処理し、類似体６７を生成することができる。又は水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解し、酸６４を得ることができる。次のように、BOC保護化4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル６４は、アミンとの反応を受け、酸性条件下で６５の脱保護後に６６を生成する。
【化５９】
2009504759.tif 000067
【０１２５】
本明細書中に記載される化学物質は、PDE10酵素活性を阻害し、故に、PDE10を発現する細胞内のcAMP又はcGMPのレベルを上昇させる。従って、PDE10酵素の阻害は、細胞内のcAMP又はcGMP量の不足により生じる疾患の治療に有用であろう。また、PDE10阻害剤は、正常レベル以上のcAMP又はcGMP量が治療効果を生じる場合に有利であろう。PDE10の阻害剤は、末梢及び中枢神経系の障害、循環器疾患、癌、胃腸疾患、及び泌尿器疾患を治療するため使用することができる。
【０１２６】
単独又は他の薬剤と組み合わせたPDE10阻害剤で治療することができる指標は、制限されないが、部分的に基底核、前頭前野、及び海馬により媒介されると考えられる疾患を含む。これらの指標は、精神病、パーキンソン病、痴呆、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物嗜癖、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、パーキンソン病状態が原因のうつ病、尾状核又は淡蒼球病が原因の人格変化、尾状核又は淡蒼球病が原因の痴呆及び躁病、及び淡蒼球病が原因の強迫衝動を含む。例えば、本明細書中に記載されるPDE10阻害剤を、他の医薬、例えば、精神分裂病及び双極性障害などの精神病、強迫性障害、パーキンソン病、認知障害、及び/又は記憶喪失の治療に使用される他の薬剤、例えば、ニコチン性α-7アゴニスト（nicotinic α-7 agonists）、PDE4阻害剤、他のPDE10阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性m1及びm2モジュレータ、アデノシン受容体モジュレータ、アパカイン、NMDA-Rモジュレータ、mGluRモジュレータ、ドーパミンモジュレータ、セロトニンモジュレータ、カナビノイドモジュレータ、及びコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスティグミン、及びガランタンアミン）と組み合わせて使用することができる。そのような組合せにおいて、各活性成分は、それらの通常の投与量範囲、又はそれらの通常の投与量範囲未満の投与量に従って投与される。
【０１２７】
精神病は、個人の現実の認識に影響を与える障害である。精神病は、妄想及び幻覚により特徴付けられる。本明細書中に記載される化学物質は、制限されないが、精神分裂病、遅発性精神分裂病、統合失調性感情障害、前駆症状の精神分裂病、及び双極性障害などの全種類の精神病患者の治療に有用であり得る。治療は、精神分裂病の陽性症状のため、並びに認知障害、及び陰性症状のためであり得る。PDE10阻害剤の他の指標は、薬物乱用（アンフェタミン及びPCPなど）の結果生じる精神病、脳炎、アルコール依存症、癲癇、ループス、サルコイドーシス、脳腫瘍、多発性硬化症、レーヴィ小体が原因の痴呆、又は低血糖症を含む。また、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、及び統合失調症的人格などの他の精神障害も、PDE10阻害剤で治療することができる。
【０１２８】
強迫性障害(OCD)は、前頭線条体ニューロン経路の欠損と関連がある(Saxena S.らの論文, Br. J. Psychiatry Suppl., 1998；(35):26-37.)。これらの経路のニューロンは、PDE10を発現する線条体ニューロンに投射する。PDE10阻害剤は、これらのニューロンのcAMPを上昇させる；cAMPの上昇は、CREBリン酸化を増加させ、その結果、これらのニューロンの機能状態を改善する。本明細書中に記載される化学物質は、PCDの指標に対して有用であり得る。ある場合では、OCDは、基底核において自己免疫反応を起こす連鎖球菌感染から生じ得る(Giedd TNらの論文, Am JPsychiatry., 2000 Feb；157(2):281-3)。PDE10阻害剤は、神経保護の役割を果たすことができるため、PDE10阻害剤の投与は、繰り返される連鎖球菌感染後の基底核へのダメージを防ぎ、その結果、OCDの発症を防ぐことができる。
【０１２９】
脳において、ニューロン内のcAMP又はcGMPのレベルは、長期記憶などの記憶の質に関連すると考えられる。いずれの特定の機序に束縛されることを望まないが、PDE10がcAMP又はcGMPを分解するので、この酵素のレベルが、動物、例えばヒトの記憶に影響を与えることを提案する。例えば、cAMPホスホジエステラーゼ(PDE)を阻害する化合物が、それによって、cAMPの細胞内レベルを増加させることができ、順に、転写因子（cAMP応答性結合タンパク質（cAMP response binding protein））をリン酸化するプロテインキナーゼが活性化され、その後、転写因子が、DNAプロモータ配列に結合し、長期記憶に重要な遺伝子を活性化する。そのような遺伝子が活性化すればするほど、長期記憶が優れる。従って、ホスホジエステラーゼを阻害することにより、長期記憶を向上させることができる。
【０１３０】
痴呆は、記憶喪失を含む疾患であり、付加的な知能障害は、記憶とは別である。本明細書中に記載される化学物質は、全種類の痴呆における記憶障害患者の治療に有用であり得る。痴呆は、その原因により分類され：神経変性痴呆（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病）、血管性（例えば、梗塞、出血、心疾患）、混合血管性（mixed vascular）、及びアルツハイマー病の細菌性髄膜炎、クロイツフェルト-ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性（例えば、硬膜下血腫、又は外傷性脳損傷）、感染性（例えば、HIV）、遺伝性（ダウン症）、毒性（例えば、重金属、アルコール、幾つかの薬物）、代謝性（例えば、ビタミンB12、又は葉酸欠乏症）、CNS低酸素症、クッシング病、精神医学的（例えば、うつ病、及び精神分裂病）、及び水頭症を含む。
【０１３１】
本明細書中に記載される方法は、制限されないが、認知力向上を所望する患者の認知力を向上させる方法、認知機能障害又は低下を患っている患者の治療方法、cAMP及び/又はcGMPレベル低下に関与する疾患を有する患者の治療方法、患者のPDE10酵素活性を阻害する方法、精神病、特に、精神分裂病又は双極性障害を患っている患者の治療方法、強迫性障害を患っている患者の治療方法、及びパーキンソン病を患っている患者の治療方法を含む。
【０１３２】
記憶障害の状態は、新しい情報を学ぶ能力の機能障害、及び/又は以前に学んだ情報を呼び起こす機能の喪失が現れる。軽度認知障害(MCI)、及び加齢に関連した認識減衰などの、痴呆とは別の記憶喪失を処置する方法を提供する。また、疾患の結果生じる記憶障害の治療方法を提供する。記憶障害は、痴呆の一次症状であり、また、アルツハイマー病、精神分裂病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、HIV、循環器疾患、及び頭部外傷、並びに、加齢に関連した認知障害などの疾患と関連した症状であり得る。本明細書中に記載される化学物質は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、アミロラテロスクレロシス（amylolaterosclerosis）(ALS)、多系統萎縮症(MSA)、クロイツフェルト-ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、麻酔薬の幼少期曝露が原因の記憶欠損、多発梗塞性痴呆、及び急性神経疾患などの他の神経性状態、並びにHIV、及び循環器疾患が原因の記憶障害の治療に有用であり得る。
【０１３３】
また、本明細書中に記載される化学物質は、ポリグルタミン反復疾患（polyglutamine- repeat diseases）として知られている障害類の治療の使用に適切であり得る。ゲノム内のアミノ酸グルタミンをコードしているCAG反復の伸長は、伸長ポリグルタミン領域を有する変異タンパク質の産生を導く。例えば、ハンチントン舞踏病は、タンパク質ハンチンチン（protein huntingtin）の変異に関連している。ハンチントン舞踏病でない個人において、ハンチンチンは、8〜31グルタミン領域を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン舞踏病である個人において、ハンチンチンは、37以上のグルタミン領域を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン舞踏病(HD)のほかに、他の公知のポリグルタミン反復疾患、及び関連タンパク質には、歯状核赤核-淡蒼球ルイ体萎縮症, DRPLA(アトロフィン-1(atrophin-1))；脊髄小脳失調１型(アタキシン-1(ataxin-1))；脊髄小脳失調２型(アタキシン-2(ataxin-2))；マシャド-ジョセフ病, MJDとも呼ばれる脊髄小脳失調３型(アタキシン-3(ataxin-3))；脊髄小脳失調６型(アルファ1a-電位依存性カルシウムチャネル)；脊髄小脳失調７型(アタキシン-7(ataxin-7))；及びゲネディ病としても知られている脊髄性筋萎縮症及び延髄性筋萎縮, SBMA (アンドロゲン受容体)がある。
【０１３４】
基底核は、運動ニューロンの機能を調節するために重要である；この基底核の障害は、運動障害の原因となる。基底核機能に関連した運動障害のうちで最も顕著なものは、パーキンソン病(Obeso JAらの論文, Neurology., 2004 Jan 13;62(1 Suppl 1):S17-30)である。基底核機能不全に関連した他の運動障害には、遅発性ジスキネジア、進行性核上麻痺及び進行性脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウィルソン病及び失調、チック、及び舞踏病がある。本明細書中に記載される化学物質は、基底核ニューロンの機能不全に関連した運動障害の治療に使用することができる。
【０１３５】
PDE10阻害剤は、cAMP又はcGMPレベルを上昇させるために使用することができ、ニューロンをアポトーシスから防ぐことができる。PDE10阻害剤は、グリア細胞内のcAMPを上昇することにより抗炎症性となり得る。抗アポトーシス及び抗炎症特性の組合せ、並びにシナプス可塑性及びニューロン新生におけるプラス効果は、これらの化合物を、脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、アミロラテロスクレロシス(ALS)、及び多系統萎縮症(MSA)などの任意の疾患又は外傷の結果生じる神経変性の治療に役立つようにする。
【０１３６】
基底核に影響を与える自己免疫疾患又は感染症は、ADHD、OCD、チック、ツレット病（Tourette's disease）、及びシデナム舞踏病（Sydenham chorea）などの基底核の障害の結果生じ得る。さらに、脳への損傷は、脳卒中、代謝系異常、肝疾患、多発性硬化症、感染症、腫瘍、薬物過剰摂取又は副作用、及び頭部外傷など、基底核に潜在的にダメージを与える可能性がある。従って、本明細書中に記載される化合物は、シナプス可塑性の増強、ニューロン新生、抗炎症性作用、神経細胞再生、及びアポトーシスの低下などの作用の組合せにより、疾患の進行を止めるために、又はダメージを受けた脳の回路を修復するために使用することができる。
【０１３７】
幾つかの癌細胞の増殖は、cAMP及びcGMPにより阻害される。細胞は、形質転換時に、細胞内でのPDE10の発現、及びcAMP又はcGMP量の低下より癌になり得る。これらの種類の癌細胞において、PDE10活性の阻害は、cAMPの上昇により細胞増殖を阻害する。幾つかの場合において、PDE10は、形質転換された癌細胞に発現され得るが、親細胞株では発現されない。形質転換した腎臓癌細胞において、PDE10が発現され、かつPDE10阻害剤が、培養液中のその細胞の増殖速度を低下する。同様に、乳癌細胞は、PDE10阻害剤の投与により阻害さる。また、多くの他の種類の癌細胞も、PDE10の阻害による増殖停止に感受性があり得る。従って、本明細書中に記載される化学物質は、PDE10を発現する癌細胞の増殖を停止するために使用することができる。
【０１３８】
また、本明細書中に記載される化学物質は、cAMP伝達系の調節に焦点を合わせることにより、糖尿病、及び肥満症などの関連疾患の治療の使用に適切であり得る。PDE-10A活性の阻害により、cAMPの細胞内レベルが増加され、その結果、インシュリンを含む分泌顆粒の放出を増加させ、故に、インシュリン分泌を増加させる。例えば、その全体において引用により本明細書中に取り込まれているWO 2005/012485を参照されたい。また、式(I)の化合物は、米国特許出願公開第2006/019975号に開示されている疾患の治療を治療するために使用することができる。その開示は、その全体において引用により本明細書中に取り込まれている。
【０１３９】
また、糖尿病、及び関連疾患の治療方法であって、患者、例えば哺乳動物、例えばヒトに、本明細書中に記載される少なくとも１つの化学物質の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。さらなる実施態様に従って、１型糖尿病、２型糖尿病、X症候群、耐糖能異常、空腹時血糖障害、妊娠性糖尿病、若年の成人発症型糖尿病(MODY)、成人の潜在型自己免疫性糖尿病(latent auto immune diabetes adult)(LADA)、関連した糖尿病性異脂肪血症、高血糖、高インスリン血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、及びインシュリン抵抗性の治療方法であって、患者、例えば哺乳動物、例えばヒトに、本明細書中に記載される少なくとも１つの化学物質の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１４０】
その治療化合物の投与が疾患又は障害に対して有効な治療計画である対象又は患者は、幾つかの実施態様において、ヒトである。しかし、臨床試験又はスクリーニングの状況における実験動物、又は活性実験における実験動物などの任意の動物であってもよい。従って、当業者によって容易に理解することができるとおりに、本明細書中に記載される化学物質を、任意の動物、特に哺乳動物、及び、制限されないが、ヒト、ネコ科又はイヌ科対象などの家庭の動物、制限されないがウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ及びブタ対象などの農場の動物、野生動物（野生又は動物園のうちのいずれか）、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなどの研究動物、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽などの鳥類など、すなわち獣医薬使用として投与することができる。
【０１４１】
PDE10阻害活性を測定するアッセイ、PDE10阻害活性の感受性を測定するアッセイ、及びPDE10アイソザイムの阻害の感受性を測定するアッセイは、技術の範囲内で公知である。例えば、米国公開出願第2004/0162293号を参照されたい。本明細書中に記載される化学物質のPDE10阻害活性を、下記のインビトロアッセイを用いて試験することができる。
【０１４２】
一般に、本明細書中に記載される化学物質は、類似の有用性を果たす薬剤にとって一般に認められる投与様式のいずれかにより、治療的有効量で投与され得る。本明細書中に記載される少なくとも１つの化学物質の実際量、すなわち活性成分の実際量は、様々な因子、例えば、他の考慮すべき事項のうちとりわけ、対象の治療されるべき疾患の重症度、年齢及び親類の健康、使用される化合物の効力、投与経路及び投与形態、有効性、毒物学特徴、該化合物の薬物動態特徴、及び任意の有毒な副作用の存在などによって決定されるだろう。
【０１４３】
式(I)の化合物の治療的有効量は、約0.001〜100 mg/kg/日、例えば0.01〜100 mg/kg/日、例えば0.1〜70 mg/kg/日、幾つかの実施態様においては、0.5〜10 mg/kg/日の範囲とすることができる。他の実施態様において、治療的有効量は、１日につき、受容者の体重１キログラムあたり0.005〜15 mgの範囲；例えば約0.05〜1 mg/kg/日である。従って、70 kgのヒトに投与するために、投与量範囲は、１日につき約3.5 mg〜70 mgであろう。静脈内投与に対して、該化合物を、例えば0.001〜50 mg/kg/日、例えば0.001〜10 mg/kg/日、例えば0.01〜1 mg/kg/日の投与量レベルで、単回投与又は複数回投与において投与することができる。
【０１４４】
経口投与用の単位剤形は、通常、0.01〜1000mgの活性化合物、例えば0.1〜50mgを含むことができる。静脈内投与用の単位剤形は、例えば、0.1〜10 mgの活性化合物を含むことができる。
【０１４５】
一般に、本明細書中に記載される化合物を、下記経路のいずれか１つにより、医薬組成物として投与することができる：経口投与、全身投与（例えば、経皮的投与、経鼻的投与、又は坐薬による投与）、又は非経口的投与（例えば、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、線条体内投与、及び注入による投与）、吸入投与、及び眼球投与である。幾つかの実施態様において、投与方法は、経口的であり、苦痛の程度に準じて調節できる好都合な１日の投与計画を使用する。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
【０１４６】
製剤の選択は、薬剤投与の様式（例えば、経口投与用、錠剤形態の製剤、ピル、又はカプセルを使用することができる。）、及び薬剤物質の生物学的利用能に依存する。近年、乏しい生物学的利用能を示す薬剤のために、その表面積の増加、すなわち粒径の減少により、生物学的利用能を増加させることができる原理に基づく、医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が巨大分子マトリックスに支持された、10〜1,000 nmの範囲のサイズの粒子を有する医薬製剤を開示している。米国特許第5,145,684号は、薬剤物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒子サイズ400 nm）に微粉砕され、次に、非常に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を生じるように液体媒体に分散された医薬製剤の製造を開示している。
【０１４７】
本明細書中に記載される化学物質を投与するために、錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジ、及びバルク粉末のような固体形態などの様々な固体経口剤形を使用することができる。本明細書中に記載される化学物質を、単独又は様々な医薬として許容し得る担体、希釈剤（スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど）、及び制限されないが、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、香料、潤滑剤などの技術的に公知の賦形剤と組み合わせて投与することができる。本明細書中に記載される化学物質を投与するために、徐放性のカプセル、錠剤、及びゲルを使用することができる。
【０１４８】
また、本明細書中に記載の化学物質を投与するために、水溶液及び非水溶液、エマルション、懸濁液、シロップ、及びエリキシルなどの様々な液体経口剤形を使用することができる。また、そのような剤形は、水などの技術的に公知の適切な不活性希釈剤、及び防腐剤、湿潤剤、甘味料、香料、並びに本明細書中に記載される化学物質を乳化、及び/又は懸濁化する薬剤などの技術的に公知の適切な賦形剤を含むことができる。本明細書中に記載される化学物質を、例えば、等張性無菌溶液の形態で静脈内に注射することができる。他の製剤も可能である。
【０１４９】
本明細書中に記載される化学物質の直腸投与用坐薬を、該化合物とココアバター、アルキル化剤、及びポリエチレングリコールなどの適切な賦形剤との混合により調製することができる。膣投与用製剤は、活性成分に加えて、技術的に公知の適切な担体などを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、気泡、又はスプレー製剤の形態とすることができる。
【０１５０】
局所投与のために、該医薬製剤を、皮膚、目、耳、又は鼻への投与に適した、クリーム、軟膏、リニメント剤、エマルション、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレー、及びドロップの形態とすることができる。また、局所投与は、経皮貼布などの手段を介する経皮投与を含むことができる。
【０１５１】
また、吸入を介する投与に適したエアロゾル剤形を製造することができる。例えば、気道障害の治療のために、本明細書中に記載される化学物質を、粉末（例えば微粉）の形態、或いは噴霧溶液又は懸濁液の形態で、吸入により投与することができる。エアロゾル製剤を、加圧許容可能噴霧剤内に置くことができる。
【０１５２】
組成物は、一般に、式(I)の化合物を、少なくとも１つの医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて構成される。許容し得る賦形剤は、無毒性の援助投与であり、かつ式(I)の化合物の治療的利益に不都合な影響を与えない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、又はエアロゾル組成物の場合、当業者に一般的に利用可能な気体賦形剤とすることができる。潜在的製剤、及び調製物の例は、例えば、「医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)」, American Pharmaceutical Association (現行版)；Marcel Dekker, Inc.により公表されている、「医薬剤形：錠剤(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets)」(Lieberman, Lachman 及び Schwartz, 編集者) 現行版、並びに「レミントンの医科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Arthur Osol, 編集者), 1553-1593 (現行版)に含まれる。
【０１５３】
固体医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどを含む。液体、及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油起源、動物起源、植物起源、又は合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの様々な油から選択され得る。幾つかの実施態様において、特に注射溶液に適した液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールから選択される。
【０１５４】
本明細書中に記載される化学物質をエアロゾル形態に分散するために、圧縮ガスを使用することができる。この目的に適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１５５】
他の適切な医薬賦形剤、及びこれらの製剤はE. W. Martin編集「レミントンの医科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing Company, 第18版, 1990)に記載されている。
【０１５６】
製剤中の該化合物のレベルは、当業者に使用される全範囲内で変更することができる。通常、該製剤は、重量パーセント(wt%)基準で、１以上の適切な医薬賦形剤が存在するバランスで、全製剤に基づき約0.01〜99.99 wt%の式(I)の化合物を含むであろう。幾つかの実施態様において、該化合物は、約1〜80 wt%のレベルで存在する。
【０１５７】
該化合物は、単独の活性薬剤として、又は例えば、精神分裂病及び双極性障害などの精神病、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、及び/又は記憶喪失の治療に使用される他の薬剤、例えば、ニコチン性α-7アゴニスト（nicotinic α-7 agonists）、PDE4阻害剤、他のPDE10阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性m1及びm2モジュレータ、アデノシン受容体モジュレータ、アパカイン、NMDA-Rモジュレータ、mGluRモジュレータ、ドーパミンモジュレータ、セロトニンモジュレータ、カナビノイドモジュレータ、及びコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスティグミン、及びガランタンアミン）と組み合わせて使用することができる。
【０１５８】
本明細書中に記載される化学物質と組み合わせて使用される適切な薬剤は、下記のものを含む：制限されないが、クロザリル（Clozaril）、ジプレキサ（Zyprexa）、及びセロクエル（Seroquel）などの他の適切な精神分裂病薬；リチウム（Lithium）、ジプレキサ（Zyprexa）、及びデパコテ（Depakote）などの双極性障害薬；レボドバ（Levodopa）、パーロデル（Parlodel）、ペルマックス（Permax）、ミラペックス（Mirapex）、タスマー（Tasmar）、コンタン（Contan）、ケマジン（Kemadin）、アルタネ（Artane）、及びコゲンチン（Cogentin）などのパーキンソン病薬；制限されないが、レミニル（Reminyl）、コグネックス（Cognex）、アリセプト（Aricept）、エクセロン（Exelon）、アカチノール（Akatinol）、ネオトロピン（Neotropin）、エルデプリル（Eldepryl）、エストロゲン（Estrogen）、及びクリキノール（Cliquinol）などのアルツハイマー病の治療に使用される薬剤；制限されないが、チオリダジン（Thioridazine）、ハロペリドール（Haloperidol）、リスペリドン（Risperidone）、コグネックス（Cognex）、アリセプト（Aricept）、及びエクセロン（Exelon）などの痴呆の治療に使用される薬剤；制限されないが、ジランチン（Dilantin）、ルミノール（Luminol）、タグレトール（Tegretol）、デパコテ（Depakote）、デパケン（Depakene）、ザロンチン（Zarontin）、ニューロチン（Neurontin）、バルビタ（Barbita）、ソルフェトン（Solfeton）、及びフェルバトール（Felbatol）などの癲癇の治療に使用される薬剤；制限されないが、デトロール（Detrol）、ディトロパンXL（Ditropan XL）、オキシコンチン（OxyContin）、ベータセロン（Betaseron）、アボネックス（Avonex）、アゾチオプリン（Azothioprine）、メトトレキサート（Methotrexate）、及びコパキソン（Copaxone）などの多発性硬化症の治療に使用される薬剤；制限されないが、アミトリプチリン（Amitriptyline）、イミプラミン（Imipramine）、デスピラミン（Despiramine）、ノルトリプチリン（Nortriptyline）、パロキセチン（Paroxetine）、フルオキセチン（Fluoxetine）、セトラリン（Setraline）、テラベナジン（Terabenazine）、ハロペリドール（Haloperidol）、クロロプロマジン（Chloropromazine）、チオリダジン（Thioridazine）、スルピリド（Sulpride）、クエチアピン（Quetiapine）、クロザピン（Clozapine）、及びリスペリドン（Risperidone）などのハンチントン舞踏病の治療に使用される薬剤；制限されないが、PPARリガンド（例えば、ロジグリタゾン（Rosiglitazone）、トログリタゾン（Troglitazone）、及びピオグリタゾン（Pioglitazone）などのアゴニスト、アンタゴニスト）、インシュリン分泌促進薬（例えば、スルホニル尿素薬剤（例えば、グリブリド（Glyburide）、グリメピリド（Glimepiride）、クロルプロパミド（Chlorpropamide）、トルブタミド（Tolbutamide）、及びグリピジド（Glipizide））、及び非スルホニル分泌促進薬）、α-グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アクラボス（Acarbose）、ミグリトール（Miglitol）、及びボグリボス（Voglibose））、インシュリン増感剤（例えば、PPAR-γアゴニスト、例えばグリタゾン；ビグアナイド、PTP-1B阻害剤、DPP-IV阻害剤、及び11ベータ-HSD阻害剤）、肝グルコース産出量低下化合物（例えば、グルカゴンアンタゴニスト、及びメタフォルミン、例えば、グルコファージ（Glucophage）、及びグルコファージXR（Glucophage XR））、インシュリン及びインシュリン誘導体（インシ���リンの長期及び短期作用形態及び製剤）、及び抗肥満症薬（例えば、β-3アゴニスト、CB-1アゴニスト、神経ペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子及び誘導体（例えば、アキソキネ（Axokine）、食欲抑制剤（例えば、シブトラミン（Sibutramine）、及びリパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット（Orlistat））などの糖尿病の治療に有用な薬剤である。
【０１５９】
本明細書中に記載の手順を行うにあたり、もちろん、特定の緩衝液、培養液、試薬、細胞、培養条件などの言及は、制限されることを意図せず、その議論が存在する特定の文脈において、重要なもの又は価値あるものととして当業者が認識するであろう全ての関連物質を含むように読まれることが理解される。多くの場合、例えば、ある緩衝系又は培養液を、別のものの代わりに使用し、全く同じ結果でないにしても、類似の結果を得ることができる。当業者は、さらに実験することなしに、本明細書中に開示される方法及び手順を用いることにおいて、これらの目的に最適に役立つであろうそのような代用をすることができるように、前記系及び方法論の十分な知識を有するであろう。
【実施例】
【０１６０】
下記調製及び実施例は、当業者が、本発明をさらに理解し、かつ実施することができるように提供されるものである。これらは、本発明を制限するものとして考慮されるべきものではなく、単にその実例及び代表的なものとして考慮される。全てのスペクトルは、特に指定のない限り、Bruker 装置NHMで300 MHzで記録した。ピークのカップリング定数（J）は、ヘルツHzであり、かつピークは、TMS（0.00 ppm）に対して表にする。マイクロ波反応は、10 mLのPersonal Chemistry マイクロ波反応器バイアル中、Personal Chemistry Optimizer（商標）マイクロ波反応器を用いて行った。全ての反応は、特に指定のない限り、固定した保持時間ONで、200℃で、600秒間行った。スルホン酸イオン交換樹脂(SCX)は、Varian Technologiesから購入した。分析HPLCは、4.6 mm×100 mmのWaters Sunfire RP C18 5μmカラムで、(i) 6分に渡って、20/80〜80/20のアセトニトリル(0.1% ギ酸)/水(0.1% ギ酸)の勾配（方法A）、(ii) 8分に渡って、20/80〜80/20のアセトニトリル(0.1% ギ酸)/水(0.1% ギ酸)の勾配（方法B）、(iii) 6分に渡って、40/60〜80/20のアセトニトリル(0.1% ギ酸)/水(0.1% ギ酸)の勾配（方法C）、(iv) 8分に渡って、40/60〜80/420のアセトニトリル(0.1% ギ酸)/水(0.1% ギ酸)の勾配（方法D）、(v) 8 mmに渡って、80/20のアセトニトリル(0.1% ギ酸)/水(0.1% ギ酸)の定組成溶離（方法E）、(vi) 6分に渡って、10/90〜90/10のアセトニトリル(0.1% ギ酸)/水(0.1% ギ酸)の勾配（方法F）、(vii) 6分に渡って、10/90〜60/40のアセトニトリル(0.1% ギ酸)/水(0.1% ギ酸)の勾配（方法G）、(viii) 6分に渡って、10〜60%のアセトニトリル/水(0.1% ギ酸)の勾配（方法H）、(ix) 8分に渡って、10/90〜60/40のアセトニトリル(0.1% ギ酸)/水(0.1% ギ酸)の勾配（方法I）、又は(x) 8分に渡って、5/95〜60/40のアセトニトリル(0.1% ギ酸)/水(0.1% ギ酸)の勾配（方法J）を用いて行った。分析HPLCは、95/5〜20/80の水(0.1% ギ酸)/アセトニトリル(0.1% ギ酸)を用いて、30mm×100mm×tera Prep RP18 5μlカラムで行った。
【０１６１】
（合成実施例）
（実施例１）
(4,5-ジヒドロ-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)アセトニトリル
エチル 2-シアノエタンイミドアート塩酸塩（500 mg, 3.3650 mmol）を、アルゴン雰囲気下、乾燥塩化メチレン（5 mL）に溶解した。N-イソプロピルエチレンジアミン(0.416 ml, 3.36 mmol)を加え、その反応液を18時間撹拌した。次に、飽和NaHCO3(20 ml)を加え、その混合物を、酢酸エチル（2×10 mL）で抽出し、NH4Clの飽和溶液（2×10 mL）で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、かつ濃縮して、313 mg (62%)の(4,5-ジヒドロ-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)アセトニトリルを淡褐色固体として与えた。MS [M+H] = 152, 1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 5.02 (br s, 1H), 3. 52 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.95 (s, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
【０１６２】
（実施例２）
(1-ベンジル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アセトニトリル
シアノ酢酸エチルエステル(1.42 mL, 0.0133 mol)、及びN-ベンジルエチレンジアミン(1.00 g, 6.66 mmol)を、1,2-ジメチルベンゼン(50 mL)に溶解した。反応混合物を加熱し、添付されたディーンスタークトラップを用いて18時間還流した室温に冷却し、前混合物を、10 gSCXカラムに添加し、MeOH(1容量)で洗浄し、NH3のMeOH溶液で溶離し、続いて、濃縮して、粗生成物を与えた。100％CHCl3〜10％MeOHのCHCl3溶液の勾配溶離液を用いる回転クロマトグラフィーでの精製により、279 mg (21%)の(1-ベンジル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アセトニトリルを橙色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 7. 30(m, 5H), 4.92 (br s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.53(m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.18 (s, 1H)。
【０１６３】
異なる開始物質を用いて、下記化合物を類似の様式で調製した：(また、J. Org. Chem., 15, pp. 909, 1950を参照されたい。)。
1-(イソプロピル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル) アセトニトリル MS [M+H] = 180。
【０１６４】
（実施例３a）
5-tert-ブチル-3-エチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキシラート
ペンタン中のn-ブチルリチウム(2.0 M, 8.5 mL)を、0℃で、テトラヒドロフラン中のN,N-ジイソプロピルアミン(2.4 mL)の溶液に加えた。反応液を0℃で30分間撹拌し、次に、-78℃に冷却し、1-BOC-4-ピペリドン(3.20 g, 0.0161 mol)のテトラヒドロフラン(20.0 mL)の溶液をゆっくりと加えた。その反応混合物をその温度で0.5時間撹拌し、続いて、シュウ酸ジエチル(2.48 g, 0.0170 mol)のテトラヒドロフラン(10.0 mL)溶液を添加した。得られた混合物を、一晩、室温に暖め、次に水(200 mL)を加え、水相を1N HClで中性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、3.2 g (66.6%)のtert-ブチル-3-[エトキシ(オキソ)アセチル]-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラートを黄色オイルとして得た。
【０１６５】
ヒドラジン(1.00 mL, 0.0319 mol)を、tert-ブチル-3-［エトキシ(オキソ)アセチル]-4-オキソピペリジン-1-カルボキシルラート(4.00 g, 0.0134 mol)、及び酢酸(8.00 mL)の混合物に滴下して加えた（発熱）。その混合物を16時間撹拌し、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、その混合物を、水(50 mL)と酢酸エチル(50 mL)との間で分配した。それらの相を分離し、有機相をブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮して、3.2 g (81.1 %)の5-tert-ブチル-3-エチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ [4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキシラートを与えた。[M+H] = 296, LC/MS (EI) tR 6.52分(方法B)。
【０１６６】
（実施例３ｂ）
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル
トリフルオロ酢酸(4.1 mL, 0.053 mol)を、5-tert-ブチル-3-エチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4, 3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキシラート(0.750 g, 0.00254 mol)に加え、得られた混合物を2時間室温で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、3N HCl(25 mL)に溶解し、酢酸エチル(2×25 mL)で洗浄した。次に水相を炭酸ナトリウムで中和し、暖かい酢酸エチル(3×50 mL)で抽出し、暖かいまま硫酸マグネシウムを通して濾過した。減圧下での濃縮により、39 mg(78.7%)の4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ [4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルを黄褐色固体として与えた。1H NMR (MeOD) δ(ppm) 4.33 (q, J=7.2, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.2, 3H)。
【０１６７】
（実施例４）
e) (6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)(1-イソプロピル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アセトニトリル
【化６０】
2009504759.tif 000068
4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(500 mg, 0.223 mmol)を、アルゴン雰囲気下、乾燥フラスコ中の乾燥DMF(94 mL)に溶解し、1-(イソプロピル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アセトニトリル(48 mg, 0.268 mmol)を加えた。次に混合物を0℃に冷却し、カリウムヘキサメチルジシラザンのテトラヒドロフラン溶液(0.500 M, 0.668 mmol) 1.34 mLを5分に渡って滴下して加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次に全混合物を10 gのSCXカラムに添加し、メタノール(1容量)で洗浄した。アンモニアのメタノール溶液で溶離し、続いて、濃縮することにより、組成生物を与え、それを分析HPLC/MSにより精製し、54 mg (66%)の(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)(1-イソプロピル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アセトニトリルを橙色固体として与えた。[M+ H] = 368, LC/MS (EI) tR 5.15分(方法C), 1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 11. 10 (br. s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。
【０１６８】
q) 6,7-ジメトキシ-4-[6-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]キナゾリン
【化６１】
2009504759.tif 000069
6-(2-メトキシエトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(29 mg, 0.14 mmol)を、1.0 mLのN,N-ジメチルアセトアミドに溶解し、透明の無色溶液を与えた。4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(43.3 mg, 0.193 mmol)を加え、濁黄色懸濁液の形成を生じた。その後、ヨウ化テトラ- n-ブチルアンモニウム(16 mg, 0.043 mmol)、及び炭酸カリウム(57.4 mg, 0.415 mmol)を加え、その反応混合物を、封管内で、140℃で2.5時間加熱した。その反応液を濃縮し、茶色固体を得た。その茶色固体を、酢酸エチル(30 mL)に溶解し、有機相を水(3×10 mL)、及びブライン(1×10 mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥して、黄色-橙色オイルを与えた。20-80%のアセトニトリル：水(0.1% ギ酸を含む)の勾配、及び45 mL/分の流速を用いた、C18カラムの分析(30×100 mm)HPLCカラムでの精製により、黄色オイルを与えた。次に、その黄色オイルをSCXカラム(0.25g)に添加し、メタノールで洗浄し、アンモニアのメタノール溶液(7M) 4 mLで溶離し、濃縮した。ジクロロメタンに溶解し、続いて、減圧下で濃縮することにより、29.3 mg (53 %)の6,7-ジメトキシ-4-[6-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]キナゾリンを淡黄色発泡体として与えた。MS [M+H] = 396.2, LC/MS (EI) tR 3.81分(方法B), 1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.18 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H) , 4.78 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (t, J = 6Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6Hz, 2H)。
【０１６９】
異なる開始物質を用いて、下記化合物を類似の様式で調製した：
2-{[2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]-オキシ}エタノール
【化６２】
2009504759.tif 000070
2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルオキシ)エタノールを用いて、41％の収率で調製した。[M+H] = 382.2, LC/MS (EI) tR 3.5分(方法B)。
【０１７０】
2-{[2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]オキシ}エタノール
【化６３】
2009504759.tif 000071
2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルオキシ)エタノールを用いて、42％の収率で調製した。[M+H] = 382.2, LC/MS (EI) tR 3.6分(方法B)。
【０１７１】
異なる開始物質を用いて、下記化合物を類似の様式で調製した（SCXカラムクロマトグラフィーは行わなかった。）：
w) 5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル
【化６４】
2009504759.tif 000072
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルを用いて、82%の収率で調製した。[M+H] = 384.2, LC/MS (EI) tR 2.74分(方法B)。
【０１７２】
y) N-シクロプロピル-5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド ヒドロホルマート
【化６５】
2009504759.tif 000073
N-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3c]ピリジン-3-カルボキサミド トリフルオロアセタートを用いて、64%の収率で調製した。[M+H] = 395.2, LC/MS (EI) tR 2.5分(方法B)。
【０１７３】
6,7-ジメトキシ-4-(1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン ヒドロホルマート
【化６６】
2009504759.tif 000074
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンジヒドロクロリドを用いて、8%の収率で調製した。[M+H] = 312.2, LC/MS(EI) tR 2.28分(方法B)。
【０１７４】
6,7-ジメトキシ-4-[8-(2メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]キナゾリン
【化６７】
2009504759.tif 000075
8-(2-メトキシエトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を用いて、25%の収率で調製した。[M+H] = 396.2, LC/MS (EI) tR 4.1分(方法B)。
【０１７５】
5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4イル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド ヒドロホルマート
【化６８】
2009504759.tif 000076
N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド ヒドロホルマートを用いて、40％の収率で調製した。[M+H] = 369.2, LC/MS (EI) tR 2.63分(方法B)。
【０１７６】
5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド
【化６９】
2009504759.tif 000077
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド ヒドロホルマートを用いて、51%の収率で調製した。[M+H] = 355.5, LC/MS (EI) tR 2.62分(方法B)。
【０１７７】
a) 4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化７０】
2009504759.tif 000078
[M+H] = 382.2, LC/MS (EI) tR 4.8分(方法B)。
b) 4-(6,7-ジメトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化７１】
2009504759.tif 000079
[M+H] = 396.2, LC/MS (EI) tR 5.07分(方法B)。
c) 4-(1-イソプロピル-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化７２】
2009504759.tif 000080
[M+H] = 424.2, LC/MS (EI) tR 5.35分(方法B)。
【０１７８】
（実施例６）
p) 6,7-ジメトキシ-4-[7-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]キナゾリン
【化７３】
2009504759.tif 000081
4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.0851 g, 0.379 mmol)、7-(2-メトキシエトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.12 g, 0.49 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド(3.0 mL)、炭酸カリウム(0.189 g, 1.37 mmol)、及び臭化リチウム(0.0066g, 0.076 mmol)の混合物を160℃で4時間加熱した。次に溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1×30 mL)で洗浄した。有機物を濃縮し、残渣をHPLC、続いてカラムクロマトグラフィー(溶離液として1〜3%メタノール, 0.06%アンモニアの1:1酢酸エチル/ヘキサンを使用)で精製し、5 mg (3 %)の6,7-ジメトキシ-4-[7-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]キナゾリンを白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.69 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 8.80 (s, 2H) , 4.12 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 3.13 (t, J=5.7 Hz, 2H), [M+H] = 396.2, LC/MS (EI) tR 3.81分(方法B)。
【０１７９】
異なる開始物質を用いて、下記化合物を類似の様式で調製した。
I) 4-(4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(5H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化７４】
2009504759.tif 000082
4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジンを用いて、8％の収率で調製した。[M+H] = 328.1, LC/MS (EI) tR 2.64分(方法B)。
【０１８０】
k) 2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6,7-ジオール
【化７５】
2009504759.tif 000083
6-7-ジヒドロキシ-1,2,3,4--テトラヒドロイソキノリンを用いて、6%の収率で調製した。[M+H] = 354.2, LC/MS (EI) tR 3.53分(方法B)。
【０１８１】
m) 4-[(3S)-6,7-ジメトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化７６】
2009504759.tif 000084
[M+H] = 396.2, LC/MS (EI) tR 5.39分(方法B)。
【０１８２】
n) 4-[(3R)-6,7-ジメトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化７７】
2009504759.tif 000085
[M+R] = 336.2, LC/MS (EI) tR 5.38分(方法B)。
【０１８３】
化合物m)、及びn)は、開始物質として6,7-ジメトキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いて、ラセミ混合物として調製し、キラルSFCカラムのクロマトグラフィーにより、溶離液として25％メタノールを用いて分離した（各異性体の収率10％）。
i) 4-(5-ブロモ-1H-インダゾール-1-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化７８】
2009504759.tif 000086
[M+H] = 385, LCIMS (EI) tR 6.1分(方法B)。
j) 4-(5-ブロモ-3H-インダゾール-3-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化７９】
2009504759.tif 000087
[M+H] = 385, LC/MS (EI) tR 6.05分(方法B)。
【０１８４】
化合物i)、及びj)は、開始物質として5-ブロモ-1H-インダゾールを用いて、混合物として調製し、結晶化及びクロマトグラフィーにより分離した。収率は、それぞれ23％、及び2％であった。
【０１８５】
異なる開始物質を用いて、下記化合物を類似の様式で調製した（この反応に、臭化リチウムは加えていない。）。
g) 4-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化８０】
2009504759.tif 000088
【０１８６】
イソインドリンを用いて、32％の収率で調製した。[M+H] = 308.1, LC/MS (EI) tR 5.08分(方法B)。
【０１８７】
（実施例７）
t) 1-ベンジル-3-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)イミダゾリジン-4-オン
【化８１】
2009504759.tif 000089
1-ベンジル-イミダゾリジン-4-オン(0.051 g, 0.29 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)溶液を、室温で30分間、水素化ナトリウム(0.013 g, 0.33 mmol)で処理した。次に、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.050 g, 0.22 mmol)、及びヨウ化銅(I)(0.008 g, 0.04 mmol)を加え、その混合物を130℃で2時間撹拌し、その後、冷却し水を加えてクエンチした。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をジクロロメタン(100 mL)で抽出した。有機物を濾過し、その溶液を水(50 mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(3%メタノールの1:1 酢酸エチル/ヘキサン, アンモニア0.05%を使用)、続いて分析HPLCで精製し、3 mg(4 %)の1-ベンジル-3-(6, 7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)イミダゾリジン-4-オンを屈従性淡黄色固体として与えた。1H NMR (CDCl3), δ(ppm) 8.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50-7.27 (m, 5H), 4.71 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H) , [M+H] = 365.2, LC/MS (EI) tR 3.94分(方法B)。
【０１８８】
異なる開始物質を用いて、下記化合物を類似の様式で調製した。
r) 2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
【化８２】
2009504759.tif 000090
6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを用いて、9％の収率で調製した。[M+H] = 396.2, LC/MS (EI) tR 5.35分(方法B)。
【０１８９】
異なる開始物質を用いて、下記化合物を類似の様式で調製した（ヨウ化銅の代わりにヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを使用した。）。
s) 2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
【化８３】
2009504759.tif 000091
5-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンを用いて、5％の収率で調製した。[M+H] = 410.2, LC/MS (EI) tR 5.67分(方法B)。
【０１９０】
（実施例９）
u) 4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン ヒドロホルマート
【化８４】
2009504759.tif 000092
4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(100 mg, 0.0004 mol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(54.7 mg, 0.008 mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸 (130 mg, 0.00067 mol)、2.00 M炭酸ナトリウム水溶液0.16 mL、及びジメトキシエタン:水:エタノール(7:3:2) 2 mLを、10 mL封管内で混ぜ合わせた。その反応液を、300ワット、140℃で600秒間、マイクロ波照射した。その反応内容物を、メタノールを用いてセライトパッドを通して濾過し、続いて濃縮した。その残渣を、50%酢酸エチル:ヘキサン、続いて70:30:1 酢酸エチル/メタノール/アンモニアを用いてISCOクロマトグラフィーにより精製し、111 mgの4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン ヒドロホルマートを黄色固体として与えた。さらに10 mgの粗生成物を、20〜80%アセトニトリル(0.1%ギ酸)の勾配を用いて、分析HPLCにより精製した。全収率113 mg(70%)。MS [M+H]=347.2, LC/MS (EI) tR 5.72分(方法B), 1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 1H NMR 9.05 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 5 H), 7.32 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.06 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H)。
【０１９１】
（実施例１０）
o) 6,7-ジメトキシ-4-[5-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(lH)-イル]キナゾリン
【化８５】
2009504759.tif 000093
4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(44.5 mg, 0.198 mmol)を、5-(2-メトキシエトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(30.5 mg, 0.147 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(1.0 mL, 0.011 mol)溶液に加え、濁黄色懸濁液を与えた。ヨウ化ナトリウム(10 mg, 0.07 mmol)、及び炭酸カリウム(55.9 mg, 0.404 mmol)を加え、その反応液を、封管内で160℃で2.75時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、茶色オイルを与えた。Berger Mini-Gram SFC(17%メタノール、波長325 nm、及び流速9.9 mL/分、7.8 mm i.d.ピリジン カラムを使用)での精製により、12.5 mg (21.5 %)の6,7-ジメトキシ-4-[5-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]キナゾリンを黄色オイルとして与えた。1H NMR (CDCl3), δ(ppm) 8.70 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=6 Hz, 1H), 6.765 (d, J=9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.19 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (t, J=6 Hz, 2H), 3.81 (t, J=6 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.13 (t, J=6 Hz, 2H), [M+H] = 396.2, LC/MS (EI) tR 4.2分(方法B)。
【０１９２】
（実施例１１）
6,7-ジメトキシ-4-(1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)
【化８６】
2009504759.tif 000094
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン二塩酸塩(0.450 g, 2.29 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(10.00 mL)溶液を、100℃で5分間、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.74 mL, 9.97 mmol)を用いて処理した。次に、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.448 g, 1.99 mmol)、及びヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(0.0560 g, 0.152 mmol)を加え、その混合物を120℃で6時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を10%メタノール/ジクロロメタン(60 mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(4〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用)により精製し、250 mg (40 %)の6,7-ジメトキシ-4-(1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)キナゾリンを黄色固体として与えた。1H NMR (DMSO) δ(ppm) 8.87 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.99 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J=5.7 Hz, 2H), [M+H] = 312.1, LC/MS (EI) tR 3.91分(方法I)。
【０１９３】
（実施例１２）
f) 4-(6,7-ジメトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化８７】
2009504759.tif 000095
4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.045 g, 0.20 mmol)、xxx(0.054 g, 0.22 mmol)、N,N-ジイソプロピルアミン(0.15 mL)、及びN,N-ジメチルアセトアミド(2.00 mL)の混合物を、200℃で1000秒間、マイクロ波照射した。次に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル(30 mL)に溶解した。有機物を炭酸水素ナトリウム(2×30 mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(1.5%メタノール/ジクロロメタンを使用)により精製した。２回目のクロマトグラフィー精製(3%メタノール, 0.06%アンモニアの酢酸エチル/ヘキサン1:1を使用)により、28 mg (35 %)の4-(6,7-ジメトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリンを与えた。1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.67 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 2.65 (d, 1H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3H), [M+H] = 396.2, LC/MS (EI) tR 5.2分(方法B)。
【０１９４】
異なる開始物質を用いて、下記化合物を類似の様式で調製した。
h) (3S)-2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
【化８８】
2009504759.tif 000096
(S)-(-)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-3-イソキノリンカルボン酸p-トルエンスルホン酸塩、及び10当量の炭酸カリウムを用いて、195℃、反応時間5時間で、16％の収率で調製した；生成物は、カラムクロマトグラフィーにより、10%メタノール/ジクロロメタンを用いて精製した。[M+H] = 426.1, LC/MS (EI) tR 4.62分(方法B)。
【０１９５】
（実施例１３）
z) N-(シクロプロピルメチル)-5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド ヒドロホルマート
【化８９】
2009504759.tif 000097
3-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(0.042 g, 0.13 mmol)を、4時間、室温で、トリフルオロ酢酸(2.0 mL, 30 %, 0.0078 mol)のジクロロメタン溶液で処理した。次に溶媒を減圧下で留去し、残渣をエチルエーテルで粉砕した。得られた白色固体をN,N-ジメチルアセトアミド(3.00 mL)に溶解し、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.022 g, 0.098 mmol)、ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム (0.0054 g, 0.015 mmol)、及び炭酸カリウム(0.027 g, 0.20 mol)を加えた。その混合物を、120℃で3時間加熱した。次に、溶媒を留去し、残渣を10%メタノール/ジクロロメタン(60 mL)で希釈し、続いて濾過し、濃縮した。残渣を分析HPLCにより精製し、18 mg (45 %) of N-(シクロプロピルメチル)-5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド ヒドロホルマートを白色固体として与えた。1H NMR (MeOD) δ (ppm) 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.12 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.26 (m, 2H), [M+H] = 409.2, LC/MS (EI) tR 3.35分(方法B)。
【０１９６】
（実施例１４）
v) [2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]メタノールの合成
【化９０】
2009504759.tif 000098
（ステップ１）
4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.50 g, 0.0022 mol)、6-メトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.660 g, 2.90 mmol)、炭酸カリウム(0.923 g, 6.68 mmol)、及びN,N-ジメチルアセトアミド(15 mL)の混合物を、120℃で2時間加熱した。次に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム (2×50 mL)で洗浄した。有機物を分離し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(3%メタノールの酢酸エチル/ヘキサン1:1, アンモニア0.03%)により精製し、675 mg (80 %)の2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4 テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸メチルを黄白色固体として得た。
【０１９７】
（ステップ２）
テトラヒドロアルミン酸リチウム(0.0205 g, 0.540 mmol)を、室温で、2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸メチル(0.205 g, 0.540 mmol, 上記ステップ１に記載されるように調製した)のテトラヒドロフラン(8 mL)と少量のジクロロエタン(エステルの溶解を補助するために加えた)との溶液に加えた。30分後に、エチルアルコール(8 mL)、及び水(2 mL)を加えた。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)により精製し、160 mg (84.3 %)の[2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]メタノールを白色固体として与えた。1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 8.68 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 4.84 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.20 (t, J=5.7 Hz, 2H), MS [M+1] 352.2; LC/MS(EI) tR 2.54分(方法B)。
【０１９８】
異なる開始物質を用いて、下記化合物を類似の様式で調製した。
[5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]メタノール
【化９１】
2009504759.tif 000099
【０１９９】
5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルから94％の収率で調製した。MS [M+1] 342.1, LC/MS(EI) tR 2.81分(方法B)。
【０２００】
（実施例１５）
6,7-ジメトキシ-4-[6-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]キナゾリン
【化９２】
2009504759.tif 000100
[2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]メタノール(0.025 g, 0.071 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(3.0 mL)溶液を、室温で30分間、水素化ナトリウム(0.0085 g, 0.21 mmol)で処理した。ヨウ化メチル(13μL, 0.21 mmol)を加え、その混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2×30 mL)で洗浄した。有機物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(1〜2%メタノールの1/1 酢酸エチル/ヘキサン, アンモニア0.03%)で精製し、8 mg (30 %)の6,7-ジメトキシ-4-[6-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]キナゾリンを与えた。[M+H] = 312.2, LC/MS (EI) tR 2.28 mm (方法B)。
【０２０１】
（実施例１６）
6,7-ジメトキシ-4-(l-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン
【化９３】
2009504759.tif 000101
6,7-ジメトキシ-4-(1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン(30 mg, 0.096 mmol)、ヨウ化メチル(9.00μL, 0.14 mmol)、N,N-ジメチルアセトアミド (2.00 mL)、及び炭酸カリウム(40.0 mg, 0.289 mmol)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残渣を10％メタノール/ジクロロメタン(30 mL)、及び水(5 mL)で希釈した。有機物を分離し、濃縮し、残渣を分析HPLCにより精製し、3 mg (10 %)の6,7-ジメトキシ-4-(1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)キナゾリンを与えた。[M+H] = 326.1, LC/MS (EI) tR 4.34分(方法I)。（また、この反応中に、10％の6,7-ジメトキシ-4-(2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)キナゾリンも生成した。）
【０２０２】
異なる開始物質を用いて、下記化合物を類似の様式で調製した。
4-(1-エチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化９４】
2009504759.tif 000102
ヨードエタンを用いて、20％の収率で調製した。[M+H] = 340.1, LC/MS (EI) tR 4.49分(方法I)。（また、この反応中に、20％の4-(2-エチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリンも生成する。）
【０２０３】
4-(1-ベンジル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化９５】
2009504759.tif 000103
(ヨードメチル)ベンゼンを用いて、10％の収率で調製した。[M+H] = 402.1, LC/MS (EI) tR 4.96分(方法I)。（また、この反応中に、10％の4-(2-ベンジル-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリンも生成する。）
【０２０４】
4-(1,3-ジメチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化９６】
2009504759.tif 000104
4当量のヨウ化メチルを用いて、49％の収率で調製した。[M+H] = 340.1, LC/MS (EI) tR 4.67分(方法J)。
【０２０５】
異なる開始物質を用いて、下記化合物を類似の様式で調製した。
5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル) 1-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル
【化９７】
2009504759.tif 000105
5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ [4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル、及びヨードエタンを用いて、39％の収率で調製した。[M+H] = 412.2, LC/MS (EI) tR 4.19分(方法B)。
【０２０６】
（実施例１７）
x) 5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロアセタート
【化９８】
2009504759.tif 000106
水酸化リチウム(0.8 M, 3.75 mL)の水溶液を、5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル(0.050 g, 0.13 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)溶液に加えた。得られた混合物を24時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で留去した。残渣を20%メタノール/ジクロロメタン(60 mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸を用いて酸性化し、濾過した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10〜20%メタノールのジクロロメタン)により精製し、42 mg (91 %)の5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロアセタートを白色固体として与えた。MS [M+H] = 356.2, LC/MS (EI) tR 2.54分(方法B), 1H NMR (DMSO) δ(ppm) 1H NMR 8.52 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.03 (b, 2H)。
【０２０７】
異なる開始物質を用いて、下記化合物を類似の様式で調製した。
2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸 トリフルオロアセタート
【化９９】
2009504759.tif 000107
2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸メチルを用いて調製した。[M+H] 366.2, LC/MS (EI) tR 2.99分(方法B)。
【０２０８】
2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸
【化１００】
2009504759.tif 000108
2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸メチルを用いて、46％の収率で調製した。[M+H] = 366.2, LC/MS (EI) tR 2.99分(方法B)。
【０２０９】
（実施例１８）
N-シクロプロピル-2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキサミド ヒドロホルマート
【化１０１】
2009504759.tif 000109
2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸(42 mg, 0.11 mmol)、シクロプロピルアミン(16μL, 0.23 mmol)、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(35μL, 0.22 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(8 mg, 0.06 mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(3.0 mL)の混合物を、14時間室温で撹拌し、次に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(25 mL)で洗浄した。有機物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)により精製した。分析HPLCによるさらなる精製で、24 mg (52 %)のN-シクロプロピル-2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキサミド ヒドロホルマートを白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.66 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.85 (b, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.88 (m, 5H), 3.19 (t, J=5.l Hz, 2H, 2.90 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), MS [M+H] = 405.2, LC/MS (EI) tR 3.37分(方法B)。
【０２１０】
異なる開始物質を用いて、下記化合物を類似の様式で調製した。
N-(シクロプロピルメチル)-2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキサミド ヒドロホルマート
【化１０２】
2009504759.tif 000110
シクロプロピルメチルアミンを用いて、58%の収率で調製した。[M+H] = 419.2, LC/MS (EI) tR 3.71分(方法B)。
【０２１１】
（実施例１９）
[5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]メタノールの合成
【化１０３】
2009504759.tif 000111
（ステップ１）
テトラヒドロアルミン酸リチウム(0.0990 g, 2.61 mmol)を、室温で、5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル(0.5000 g, 1.304 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に加えた。30分後、メタノール/ジクロロメタン(20%, 30 mL)、及び水(2 mL)を加えた。得られた混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(10〜20%メタノール/酢酸エチルを使用)により精製し、375 mg (84.2 %)の[5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]メタノールを白色固体として与えた。MS [M+ H] = 342.1, LC/MS (EI) tR 2.79分(方法B)。
【０２１２】
（ステップ２）
[5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]メタノール(0.050 g, 0.15 mmol, 上記ステップ１に記載されるように調製した)のジメチルアセトアミド溶液を、30分間、室温で、ナトリウムtert-ブトキシド(18.3 mg, 0.190 mmol)を用いて処理した。次に、ヨウ化メチル(0.012 mL, 0.19 mmol)を加え、その混合物をさらに3時間撹拌した。続いて、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(40 mL)、及び水(30 mL)で希釈した。有機相を分離し、濃縮した。残渣を分析HPLCにより精製し、15 mg (29 %)の1-及び2-置換生成物の混合物を与えた。MS [M+H] = 356.2, LC/MS (EI) tR 2.73分(方法B)。
【０２１３】
（実施例２０）
2-[5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパン-2-オール
【化１０４】
2009504759.tif 000112
5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ [4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル(128 mg, 0.334 mmol)、メチルマグネシウムクロライド(1.7 mmol)、及びテトラヒドロフラン(5.5 mL)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。次に、その混合物を20℃に冷却後、水(0.050 mL)を加えた。続いて、メタノール/ジクロロメタン(5 ml, 20%)を加え、その混合物を濾過した。有機物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5〜15%メタノール/酢酸エチル)により精製した。分析HPLCでのさらなる精製により、92 mg (74 %)の2-[5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパン-2-オールを白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3), δ8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), MS [M+H] = 370.1, LC/MS (EI) tR 4.42分(方法I)。
【０２１４】
4-(3-イソプロペニル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン
【化１０５】
2009504759.tif 000113
ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.032 g, 0.00015 mol)を、2-[5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパン-2-オール(0.0 18 g, 0.049 mmol)の塩化メチレン(3.0 mL)混合物に加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。メタノール(0.1 mL)を加え、続いて酢酸エチル(30 mL)を加えた。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液(1×20 mL)で洗浄し、分離し、濃縮した。残渣を、分析HPLCにより精製し、1 mg (6 %)の4-(3-イソプロペニル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリンを与えた。MS [M+H] = 352.2, LCIMS (EI) tR 4.51分(方法I)。
【０２１５】
（実施例２２）
6,7-ジメトキシ-4-[1-(3-メチルブタノイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]キナゾリン ヒドロホルマート
【化１０６】
2009504759.tif 000114
6,7-ジメトキシ-4-(1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン(10 mg, 0.032 mmol)、3-メチルブタノイルクロリド(19.4 mg, 0.16 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.028 mL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.00 mL)の混合物を、80℃で5時間加熱した。次に、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(40 mL)に溶解した。生成物を、炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)で洗浄し、有機物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5〜15%メタノール/ジクロロメタンを使用)により精製した。分析HPLCでのさらなる精製により、3 mg (20 %)の6,7-ジメトキシ-4-[1-(3-メチルブタノイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]キナゾリン ヒドロホルマートを白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3), δ(ppm) 8.69 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.99 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 6H), MS [M+H] = 396.2, LC/MS (EI) tR 4.24分(方法B)。
【０２１６】
（実施例２３）
N-{[5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]メチル}-N-エチルエタンアミンの合成
【化１０７】
2009504759.tif 000115
（ステップ１）
[5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]メタノール(100 mg, 0.293 mmol, 上記の実施例１９のステップ１に記載されるように調製した)、塩化チオニル(1.00 mL, 0.0137 mol)、及びテトラヒドロフラン(0.5 mL)の混合物を、80℃で2時間加熱した。溶媒を蒸留により除去し、残渣を分析HPLCにより精製し、25 mg (24 %)の4-[3-(クロロメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-6,7-ジメトキシキナゾリンを白色固体として与えた。MS [M+H] = 360.1, LC/MS (EI) tR 4.48分。
【０２１７】
（ステップ２）
4-[3-(クロロメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(20 mg, 0.056 mmol, 上記ステップ１に記載されるように調製した)、N-エチルエタンアミン(0.2 mL, 1.93 mmol)、及びテトラヒドロフラン(1.00 mL)を、80℃で2時間加熱した。次に、溶媒を留去し、得られた残s名を分析HPLCにより精製し、16 mg (72 %)のN-{[5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]メチル}-N-エチルエタンアミンを白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3), δ(ppm) 8.68 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3. 16 (t, J=5.4 Hz,2H), 2.53 (q, J=6.3 Hz, 4H), 1.02 (t, J=6.3 Hz, 6H), MS [M+H] = 397.2, LC/MS (EI) tR 3.07分(方法B)。
【０２１８】
（実施例２４）
2-[5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパン-2-オール ヒドロホルマートの合成
【化１０８】
2009504759.tif 000116
（ステップ１）
5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル(0.0770 g, 0.201 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(3.00 mL)溶液を、30分間、室温で、水素化ナトリウム (0.00964 g, 0.402 mmol)を用いて処理した。次に、[3-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルクロライド(0.0670 g, 0.402 mmol)を加え、温度を60℃に上げた。3時間後、その反応液を室温に冷却し、水(0.1 mL)の添加によってクエンチした。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20 mL)で洗浄した。有機物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(1〜3%メタノールの1:1酢酸エチル/ヘキサン, アンモニア0.03%)により精製し、27 mg (26 %)の5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルを淡黄色ゴムとして与えた。MS [M+ H] 514.20, LC/MS (EI) tR 5.19分。
【０２１９】
（ステップ２）
5-(6,7-ジメトキシシンノリン-4-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル(26 mg, 0.000051 mol, 上記ステップ１に記載されるように調製した)を、60℃で1時間、メチルマグネシウムクロライド(3.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.50 mL)を用いて処理した。20℃に冷却後、その反応液を、メタノール/水(0.5 mL, 80%)、及び酢酸エチル(20 mL)の添加によりクエンチした。10分間撹拌後、その混合物をセライトを通して濾過した。その溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液(2×15 mL)で洗浄し、有機物を濃縮し、24 mg (99 %)の2-(5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オールを与えた。これを、さらに精製することなしに次のステップに使用した。
【０２２０】
（ステップ３）
2-(5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル)}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(10 mg, 0.02 mmol, 上記ステップ２に記載されるように調製した)、塩酸(0.25 mL, 36 %)、及びテトラヒドロフラン(0.80 mL)を、60℃で30分間加熱した。次に、溶媒を留去し、得られた残渣を分析HPLCにより精製し、2 mg (30 %)の2-[5-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパン-2-オール ヒドロホルマートを黄白色固体として与えた。1H NMR (MeOD) δ(ppm) 8.50 (s, 1H), 8.30 (b, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), MS [M+H] = 370.2, LC/MS (EI) tR 3.98分(方法I)。
【０２２１】
（実施例２５）
6,7-ジメトキシ-4-(1-フェニル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン
【化１０９】
2009504759.tif 000117
6,7-ジメトキシ-4-(1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン(50 mg, 0.2 mmol)、フェニルボロン酸(29 mg, 0.24 mmol)、酢酸銅(29 mg, 0.16 mmol)、トリエチルアミン(110μL, 0.80 mmol)、ピリジン (0.10 mL, 1.3 mmol)、1,4-ジオキサン (1.3 mL)、及び4Åモレキュラーシーブ(〜10mg)の混合物を、82℃で16時間加熱した。次に、ジクロロメタン(30 mL)を加え、有機物を2%炭酸水素ナトリウム溶液(20 mL)で洗浄した。有機物を濃縮し、残渣を分析HPLCにより精製し、30 mg (50 %)の6,7-ジメトキシ-4-(1-フェニル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)キナゾリンを黄白色固体として与えた。[M+H] = 388.1, LC/MS (EI) tR 4.8分(方法I)。1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.69 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.14 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.28 (t, J=5.7 Hz, 2H)。また、8 mg (10 %)の6,7-ジメトキシ-4-(2-フェニル-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)キナゾリンも単離した。[M+H] = 388.1, LC/MS (EI) tR 4.71分(方法I)。
【０２２２】
（実施例２６）
d) 4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン 塩酸塩
【化１１０】
2009504759.tif 000118
粗4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン (600 mg, 1.57 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)、及びメタノール(5 mL)に溶解した。2.0 M 塩化水素のエーテル溶液1.0 mLを、撹拌しながらその溶液にゆっくりと加え、5分後に酢酸エチル(60 mL)を加えた。得られた沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチル(15 mL)で洗浄し、乾燥し、540 mg (82 %)の4-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩を与えた。MS [M+H] = 382.3, LC/MS (EI) tR 5.09分(方法B), 1H NMR (DMSO) δ(ppm) 8.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.02 (m, 2H)。
【０２２３】
（生物学的実施例）
（実施例１）
（mPDE10A7酵素活性、及び阻害）
（酵素活性）
酵素活性を分析するために、溶解物を含む段階希釈したmPDE10A7の5μLを、等量の希釈(100倍)したフルオレセイン標識化cAMP又はcGMPとともに、MDC HE 96-ウェルアッセイプレート中で30分間インキュベートした。酵素及び基質の双方を次の緩衝液で希釈した：トリス/HCl(pH 8.0) 50 mM, MgCl2 5 mM, 2-メルカプトエタノール 4 mM, BSA 0.33 mg/mLである。インキュベート後に、希釈(400倍)した結合試薬20μLを加えることにより、その反応を停止し、室温で1時間インキュベートした。そのプレートを、Analyst GT (Molecular Devices)で、蛍光偏光に対してカウントした。IMAPアッセイキット(Molecular Device)を使用し、mmPDE10A7の酵素特性を評価した。データは、SoftMax Proで分析した。
【０２２４】
（酵素阻害）
阻害プロファイルを調べるために、段階希釈した化合物10μLを、希釈したPDE酵素30μlとともに、96ウェルポリスチレンアッセイプレート内で30分間、室温でインキュベートした。インキュベート後、その化合物-酵素混合物5μlを、MDC HEブラックプレート内に分取し、100倍希釈したフルオレセイン標識化基質5μl(cAMP又はcGMP)と混合し、30分間、室温でインキュベートした。希釈した結合試薬20μlを加えることにより、その反応を停止し、Analyst GT (Molecular Devices)で、蛍光偏光に対してカウントした。データは、SoftMax Proを用いて分析した。本明細書中に記載される特定の化合物は、通常5μM未満のIC50値を用いるアッセイにおいて、阻害されたmPDE10A7を示した。例えば、2-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンは、218.96 nmのIC50を示す。
【０２２５】
（実施例２）
（ラットの驚愕反応の前パルス阻害におけるアポモルヒネ誘発欠損、抗精神病活性のインビボ試験）
精神分裂病の特徴である思考障害は、フィルター、又はゲート、感覚運動情報に対する不能性から生じ得る。ゲート感覚運動情報の能力は、多くの動物、並びにヒトにおいて試験することができる。一般に使用される試験は、驚愕反応の前パルス阻害におけるアポモルヒネ誘発欠損（apomorphine-induced deficits）の逆転である。驚愕反応は、噪音バースト（burst of noise）などの突然の激しい刺激に対する反射である。この実施例において、ラットを、40ミリ秒間120 dbのレベルで、突然の噪音バーストに曝した。例えば、そのラットの反射活動を測定した。噪音バーストに対するラットの反射は、驚愕刺激の前に、背景(65 db)について、3〜12 dbでの低強度の刺激を行うことにより弱まる。これは、驚愕反射を20〜80％弱める。
【０２２６】
上記の驚愕反射の全パルス阻害は、CNSにおいて、受容体刺激経路に影響を与える薬剤により弱めることができる。一般に使用される薬剤の１つは、ドーパミン受容体アゴニストアポモルヒネである。アポモルヒネの投与は、前パルス驚愕反射の阻害を減少する。ハロペリドールなどの抗精神病薬は、アポモルヒネを、驚愕反射の前パルス阻害の低下から抑制するであろう。これらは、驚愕の前パルス阻害においてアポモルヒネ誘発欠損を低下するので、このアッセイを使用して、PDE10阻害剤の抗精神病作用を試験することができる。
【０２２７】
先の実施例は、一般に又は具体的に記載されている反応物質、及び/又は動作条件を、先の実施例に使用されるものに置き換えることで類似の成功を繰り返すことができる。
【０２２８】
上記発明は、明瞭かつ理解する目的のために、説明及び実施例の手段により、幾らか詳細に記載されている。変化及び改質を、添付の特許請求の範囲内で行うことができることは、当業者にとって明らかであろう。従って、先の記述は、説明に役立つものであって、制限的なものではないことが意図される。故に、本発明の範囲は、先の記述に関連しないで決定されるべきであり、代わりに、下記添付の特許請求の範囲に関して、その特許請求の範囲に権利を与える等価物の全範囲を加えて決定されるべきである。
【０２２９】
本出願に引用される全ての特許、特許出願、及び公報は、個々の特許、特許出願、又は公報が個々に示されているように、同じ範囲に全ての目的に対して、その全体において引用により本明細書中に取り込まれている。
【国際調査報告】
2009504759.tif 000151
2009504759.tif 000152
2009504759.tif 000153
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