(57)【要約】本発明は式Iの化合物ならびに該化合物を使用する組成物および方法を包含する。該化合物はC型肝炎ウイルス(HCV)に対して活性を持ち、HCVに感染したものを治療するのに有用である。2009537557.tif 000123
2009537557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009537557.tif 000107
［式中:
R1はCO2R5またはCONR6R7であり;
R2は
【化２】
2009537557.tif 000108
であり;
R3は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R4はシクロアルキルであり;
R5は水素またはアルキルであり;
R6は水素、アルキル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり;
R7は水素またはアルキルであり;
R8は水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり; および
R10はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり、かつ0〜3個のアルキル置換基で置換される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
R3が水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R8が水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9が水素またはアルキルであり; および
R10がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1がCONR6R7であり; R6がアルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり; およびR7が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R3がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R4がシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R6がアルキルSO2、(R9)2NSO2または(R10)SO2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
下記の立体化学：
【化３】
2009537557.tif 000109
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
下記の立体化学：
【化４】
2009537557.tif 000110
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
【化５】
2009537557.tif 000111
【化６】
2009537557.tif 000112
【化７】
2009537557.tif 000113
【化８】
2009537557.tif 000114
【化９】
2009537557.tif 000115
【化１０】
2009537557.tif 000116
; からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
【化１１】
2009537557.tif 000117
である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
該塩が塩酸塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化１２】
2009537557.tif 000118
である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１５】
HCVに対して治療的有用性を有する別の化合物の少なくとも１つをさらに含み、該化合物がインターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼ阻害剤、HCVセリンプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4Bタンパク質阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV組み立て阻害剤、HCV放出阻害剤、HCV NS5Aタンパク質阻害剤、HCV NS5Bタンパク質阻害剤、およびHCVレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物が
【化１３】
2009537557.tif 000119
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物が
【化１４】
2009537557.tif 000120
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを特徴とする、C型肝炎感染の治療方法。
【請求項１９】
さらにHCVに対して治療的有用性を有する別の化合物の少なくとも１つを投与することを特徴とし、該化合物はインターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼ阻害剤、HCVセリンプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4Bタンパク質阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV組み立て阻害剤、HCV放出阻害剤、HCV NS5Aタンパク質阻害剤、HCV NS5Bタンパク質阻害剤、およびHCVレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物が
【化１５】
2009537557.tif 000121
、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物が
【化１６】
2009537557.tif 000122
、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第60/801,125号（2006年5月17日出願）; 第60/802,005号（2006年5月19日出願）; 第60/852,084号（2006年10月16日出願）; および第60/894,757号（2007年3月14日出願）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
C型肝炎ウイルス（HCV）は重大なヒトでの病原体であり、全世界で170,000,000人が感染していると見積もられており、ヒト免疫不全ウイルス１型の感染者数のざっと5倍である。これらのHCV感染者の相当な割合は、肝硬変および肝癌を含む重篤な進行性肝臓疾患へと進行する（Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52）。
【０００３】
HCVはプラス鎖RNAウイルスである。推定アミノ酸配列および5’-非翻訳領域における広範囲な類似性の比較に基づき、HCVはフラビウイルス科における分離した属として分類されている。フラビウイルス科のすべてのウイルスは、単一の、中断されていない、翻訳領域の翻訳を介して、すべて公知のウイルスに特異的なタンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含む、エンベロープに覆われたビリオンを持つ。
【０００４】
考慮すべき不均一性が、HCVゲノム全体でヌクレオチドおよびコード化アミノ酸配列内で見つかっている。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、50以上のサブタイプが記述されている。HCVの主要な遺伝子型はそれらの分布が世界中で異なり、HCVの遺伝子の不均一性の臨床上の意義は、病原における遺伝子型の可能な効果および治療の非常に多くの研究にもかかわらず、わかりにくいままである。
【０００５】
一本鎖のHCV RNAゲノムは、長さが約9500ヌクレオチドであり、約3000アミノ酸の単一の長鎖ポリタンパク質をコードする単一の読み取り枠（ORF）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞のおよびウイルスのプロテアーゼによって、多数の部位で切断され、構造的なおよび非構造的な（NS）タンパク質が生じる。HCVの場合、成熟した非構造的なタンパク質（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B）の生成は、２つのウイルスのプロテアーゼによってもたらされる。第１のプロテアーゼはメタロプロテアーゼであると見られており、NS2-NS3接合部で切断し；第２のプロテアーゼはNS3のN末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり（NS3プロテアーゼとしてまた言及される）、すべての後に続くNS3の下流の切断を、シス（NS3-NS4A切断部位）、およびトランス（残るNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位）の両方において媒介する。NS4Aタンパク質は、多様な機能を供給するために現れ、NS3プロテアーゼの補因子として作用し、おそらくNS3および他のウイルスのレプリカーゼ構成成分の膜局在化に補助を行う。NS4AとNS3タンパク質の複合体の形成は、プロセシングイベントに必要と思われ、すべての部位においてタンパク質分解の効率を高める。NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B（HCVポリメラーゼとしてまた言及される）は、HCVの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。HCV NS5Bタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492; およびDefrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242に記載される。
【０００６】
現在、最も効果的なHCV療法ではα型インターフェロンとリバビリンとの併用が用いられ、40％の患者で持続的な効果がもたらされている（Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432）。最近の臨床結果では、ペグ化α型インターフェロンが 、単剤療法としての未修飾のα型インターフェロンよりも優れることを示している（Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化α型インターフェロンとリバビリンの併用を含む実験的な治療レジメンをもってでさえ、患者のかなりの割合で、ウイルス量の持続的な減少を有さない。このように、HCV感染の治療のための効果的な治療剤の開発には、明確で重要な必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題と課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の説明
本発明の１つの態様は式Ｉ:
【化１】
2009537557.tif 000003
［式中:
R1はCO2R5またはCONR6R7であり;
R2は
【化２】
2009537557.tif 000004
であり;
R3は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R4はシクロアルキルであり;
R5は水素またはアルキルであり;
R6は水素、アルキル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり;
R7は水素またはアルキルであり;
R8は水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり; および
R10はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり、かつ0〜3個のアルキル置換基で置換される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【０００８】
本発明の別の態様は、
R1がCO2R5またはCONR6R7であり;
R2が
【化３】
2009537557.tif 000005
であり; 
R3が水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R4がシクロアルキルであり;
R5が水素またはアルキルであり;
R6が水素、アルキル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり;
R7が水素またはアルキルであり;
R8が水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9が水素またはアルキルであり; および
R10がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルである;
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【０００９】
本発明の別の態様はR1がCONR6R7であり; R6がアルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり; およびR7が水素である、式Ｉの化合物である。
【００１０】
本発明の別の態様はR3が水素である式Ｉの化合物である。
【００１１】
本発明の別の態様はR3がメトキシである式Ｉの化合物である。
【００１２】
本発明の別の態様はR4がシクロヘキシルである式Ｉの化合物である。
【００１３】
本発明の別の態様はR6が(R9)2NSO2または(R10)SO2である式Ｉの化合物である。
【００１４】
本発明の別の態様はR6が(ジメチルアミノ)SO2である式Ｉの化合物である。
【００１５】
本発明の別の態様はR6がアルキルSO2である式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明の別の態様はR6がイソプロピルSO2である式Ｉの化合物である。
【００１７】
本発明の別の態様は下記の立体化学：
【化４】
2009537557.tif 000006
を有する式Ｉの化合物である。
【００１８】
本発明の別の態様は下記の立体化学：
【化５】
2009537557.tif 000007
を有する式Ｉの化合物である。
【００１９】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、またはR10を含めて、いずれの可変基の範囲も、他の可変基の例の範囲と独立して用いることができる。
【００２０】
他に断りがない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は1〜6個の炭素から成る直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は2〜6個の炭素から成り、少なくとも１つの二重結合を持つ、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は3〜7個の炭素から成る単環系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および他の置換アルキル部分を持つ用語には、該アルキル部分について1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分岐鎖の異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には炭素環およびヘテロ環の芳香族置換基が含まれる。括弧および多重括弧に括られた用語は、当該技術分野の当業者に結合関係を明確にすることを意図する。例えば、((R)アルキル)のような用語は置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００２１】
本発明は該化合物の全ての医薬的に許容される塩の形態を含む。医薬的に許容される塩は、対イオンが該化合物の生理学的活性または生理学的毒性に有意に寄与せず、薬理的に同等な機能である塩である。これらの塩は、市販の試薬を用いて通常の有機の技術に従って作ることができる。アニオン性塩の形態には、酢酸塩、アシストル酸塩（acistrate）、ベシル酸塩、臭化物塩、カムシル酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシノホ酸塩（xinofoate）が挙げられる。カチオン性塩の形態には、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛が挙げられる。
【００２２】
本発明の化合物のいくつかは不斉炭素原子を有する(例えば下記の構造を参照)。本発明には全ての立体異性体が含まれ、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに立体異性体の混合（例えばラセミ体）を含む。いくつかの立体異性体を当該技術分野で既知の方法を用いて調製することができる。該化合物および関連する中間体の立体異性の混合物は、当該技術分野において周知の方法に従って個々の異性体に分離することができる。下記のスキームおよび表の分子構造の描写における楔または破線の使用は、相対立体化学を示すことのみを意図し、絶対立体化学配置を意味するとして解釈すべきでない.
【化６】
2009537557.tif 000008
【００２３】
合成法
該化合物は、下記の方法を含む当該技術分野において既知の方法によって調製しうる。いくつかの試薬および中間体は当該技術分野において既知である。他の試薬および中間体は、当該技術分野において既知の方法によって、容易に入手可能な物質を用いて調製することができる。該化合物の合成を記載するために用いられる可変基(例えば番号付けされた「R」置換基)は、調製方法を説明することのみを意図し、特許請求の範囲または明細書の他のセクションで使用される可変基と混同されない。スキーム内で使用される略語は一般に当該技術分野で使用される慣習に従う。
【００２４】
メチル 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボキシラートは、2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸に加水分解され得る(スキーム 1を参照)。この化合物は様々なスルホニル尿素と縮合することができ、例えば1,1’-カルボニルジイミダゾールを1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンと無水THF中で組み合わせて用いる。生じたアシルスルファミドに多様な2-ホルミルボロン酸またはエステルと既知のカップリング反応（例えばスズキカップリング条件を用いて）を行い、記載される型の環状ヘミアミナール中間体を得ることができる。これらの化合物を、メチル 2-(ジメトキシホスホリル)アクリラートとの反応によって、DMF中での炭酸セシウムの影響下に、連続的なミハエルおよびホーナーエモンズ反応を介して、インドロベンゾアゼピン誘導体に変換することができる。
【００２５】
強塩基性条件下、DMSO中でのインドロベンゾアゼピン エステルとトリメチル スルホキソニウム ヨージドとの反応を含む当該技術分野において既知の方法によって、関連する縮合シクロプロピルエステル誘導体を調製することができる。生じた縮合シクロプロパンに残る脂肪族エステル部分は加水分解することができ、該生成物酸を様々なアルキル-架橋ピペラジンと縮合することができる。例えば、O-(1H-ベンゾトリアゾール−1−イル）-N,N、N’,N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミン／DMSOからアルキル架橋ピペラジンカルボキサミドを得ることができる。
【化７】
2009537557.tif 000009
【００２６】
またN-保護ピペラジンを該中間体インドロベンゾアゼピン酸と結合することができ、生じたピペラジンカルボキサミドを当該技術分野で既知の方法を用いて脱保護することができ、また様々な合成のプロトコールを用いて誘導体化することができ、その説明的な例が下記に示される(スキーム 2を参照)。
【化８】
2009537557.tif 000010
【００２７】
本発明の化合物のいくつかの合成に有用な中間体はスキーム 3に示されるtert-ブチルエステルインドロベンゾアゼピンの調製を伴う。
【化９】
2009537557.tif 000011
【００２８】
この方法論は表示の該インドールメチルエステルの塩基触媒加水分解の後、続いてその塩化チオニルおよびカリウム第三級ブトキシドとの反応、または炭酸銀および第三級ブチルブロミドによるアルキル化のいずれかを伴う。生じた化合物を先に概説した化学反応に似た化学反応を用いて変換して、上記の混合エステルインドロベンゾアゼピンを得ることができる。
【００２９】
これらの中間体はアシルスルファミドおよびアシルスルホンアミド アルキル-架橋ピペラジンの調製に用いることができる別法に有用であり、スキーム 4に示される。中間体t-ブチルエステルインドロベンゾアゼピンのシクロプロパン化、その後の該t-ブチルエステル基の開裂により、多様なスルホンアミドおよびスルホニル尿素と結合することができる該酸を得ることができる。その後の加水分解によって、関連する脂肪酸が得られ、これは多様なアルキル-架橋ピペラジンと結合することができる。例えば、O-(1H-ベンゾトリアゾール−1−イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミン／DMSOにより、アルキル架橋ピペラジンカルボキサミドを得ることができる。
【化１０】
2009537557.tif 000012
【００３０】
いくつかの例は立体異性の混合物として存在する。本発明は該化合物の全ての立体異性体を包含する。立体異性の混合物を分別する方法は当該技術分野において周知であり、これらに制限されないが; 分取（preparative）キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)およびキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)がある。この方法を使用する例がスキーム 5に示される。
【化１１】
2009537557.tif 000013
【００３１】
そのような分離を達成する更なる方法は、様々な当該技術分野において既知の方法を用いて分離することができるジアステレオマーの混合物の調製を含む。この方法の１つの例は以下に示される(スキーム 6)。
【化１２】
2009537557.tif 000014
【００３２】
ジアステレオマーのアミドのいくつかは逆相HPLCを用いて分離することができる。加水分解の後、生じた光学活性酸を架橋ピペラジン誘導体と結合することができる (スキーム 6)。例えば、O-(1H-ベンゾトリアゾール−1−イル）-N,N、N’,N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミン／DMSOを用いて、該アルキル架橋ピペラジンカルボキサミドを得ることができる。他の標準的な酸アミンカップリング方法もまた使用して、光学活性カルボキサミドを得ることができる。
【化１３】
2009537557.tif 000015
【００３３】
スキーム 7-9は中間体および化合物の他の調製方法を説明する。
【化１４】
2009537557.tif 000016
【化１５】
2009537557.tif 000017
【００３４】
生物学的方法
該化合物は下記のHCV RdRpアッセイで測定されたとおりHCV NS5Bに対する活性を示した。
【００３５】
HCV NS5B RdRpのクローニング、発現、および精製
HCVのNS5Bタンパク質をコード化するcDNA、遺伝子型1bは、pET21a発現ベクターにクローン化された。該タンパク質を、溶解性を高めるために18アミノ酸C末端切断で発現した。大腸菌コンピテント細胞株BL21（DE3）を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が600nmで2.0の光学密度に達するまで、培養物を37℃で〜4時間培養した。該培養物を20℃に冷却し、1mM IPTGで誘導した。新たなアンピシリンを50μg／mlの最終濃度まで加え、細胞を終夜20℃で培養した。
【００３６】
細胞ペレット（3L）を精製のために溶解し、精製したNS5Bを得た（15〜24mg）。該溶解バッファーは、20mM トリス-HCl、pH 7.4、500 mM NaCl、0.5％ トリトン X-100、1mM DTT、1mM EDTA、20％グリセロール、0.5 mg／ml リゾチーム、10 mM MgCl2、15μg／mlデオキシリボヌクレアーゼＩ、およびコンプリートTM プロテアーゼ阻害剤錠（ロッシュ社）からなる。溶解バッファーの添加後、凍結した細胞ペレットを組織ホモジナイザーを用いて再懸濁した。サンプルの粘度を落とすために、可溶化液のアリコートをブランソン ソニケーターに付いたマイクロチップを用いて、氷の上で超音波処理した。該超音波処理した可溶化液を4℃で１時間100,000×gで遠心分離し、0.2μmフィルターユニット（コーニング）で濾過した。
【００３７】
該タンパク質を、３つの連続するクロマトグラフィ工程：ヘパリン セファロースCL-6B、ポリU セファロース4B、およびハイトラップ(Hitrap)SPセファロース（ファルマシア社）を用いて精製した。クロマトグラフィバッファーは溶解バッファーに一致するが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、MgCl2またはプロテアーゼ阻害剤を含まず、バッファーのNaCl濃度は、カラム上に該タンパク質を負荷するのに必要に応じて調節した。各カラムは、カラムのタイプにより5-50カラム量からの長さで変化するNaClグラジエントで溶離した。最終クロマトグラフィ工程後、生じた酵素の純度は、SDS-PAGE分析に基づき＞90％である。該酵素を等分し、-80℃で保存した。
【００３８】
標準的HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
HCV RdRp 遺伝子型１bアッセイを、96ウェルプレート（Costar 3912）中60μLの最終量で走査した。該アッセイバッファーは、20mM Hepes、pH 7.5、2.5mM KCl、2.5mM MgCl2、1mM DTT、1.6 U RNAse阻害剤（Promega N2515)、0.1 mg/ml BSA(Promega R3961)、および2％グリセロールから構成される。すべての化合物はDMSO中に連続的に希釈し（3倍）、アッセイ中のDMSOの最終濃度が2％になるように、更に水に希釈した。HCV RdRp遺伝子型1b酵素を、28nMの最終濃度で使用した。ポリAテンプレートを6nMで使用し、ビオチン標識されたオリゴ−dT12プライマーを180nMの最終濃度で用いた。テンプレートは市販品から入手した（Amersham 27-4110）。ビオチン標識されたプライマーはシグマゲノシス(Sigma Genosys)によって製造された。3H-UTPを0.6μCi（0.29μM、全UTP）で使用した。反応を酵素の添加により開始し、30℃で60分間インキュベートし、SPAビーズ（4μg／μl、Amersham RPNQ 0007）を含む50mM EDTA（25μL）を加えて停止した。プレートは、室温での１時間以上のインキュベート後、パッカード トップ カウント(Packard Top Count)NXTで読み取った。
【００３９】
改良HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
改良酵素アッセイは本質的には、以下の点以外は標準的な酵素アッセイとして記載されているように実施した：プライマーとビーズをアッセイバッファー中混ぜて、室温で１時間インキュベートして、ビオチン標識されたオリゴdT12プライマーを、ストレプトアビジンで覆われたSPAビーズ上であらかじめ捕獲した。未結合のプライマーは、遠心分離後除去した。プライマー結合ビーズを20mM Hepesバッファー（pH 7.5）中に再懸濁し、20nMプライマーおよび0.67μg／μlビーズの最終濃度でのアッセイに用いた。アッセイにおける添加の順序：酵素（14nM）を希釈した化合物加え、続いてテンプレート（0.2nM）、3H-UTP（0.6μCi、0.29μM）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加して、反応を開始した（示した濃度は最終である）。反応は4時間30℃で続けた。
【００４０】
化合物のIC50値は、７つの異なる[I]を用いて決定した。IC50値は、式：y＝A＋((B-A)／(1＋((C／x)＾D)))を用いて、阻害から計算した。
【００４１】
FRETアッセイプレパレーション
HCV FRETスクリーニングアッセイを行うために、96ウェル細胞培養プレートを用いた。FRETペプチド（アナスペック社）(Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67)は、ペプチドの一方の末端付近に蛍光ドナー、EDANS、もう一方の末端付近にアクセプター、DABCYLを含む。該ペプチドの蛍光発光をドナーとアクセプターとの間の分子間共鳴エネルギー転移(RET)でクエンチするが、NS3プロテアーゼが該ペプチドを切断するため、生成物はRETクエンチングから免れ、ドナーの蛍光は明らかとなる。アッセイ試薬は以下のようにして調製された。プロメガ（＃E153A）から入手した5×の細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬をdH2Oで１×まで希釈し、NaClを加えて最終濃度150mMにし、FRETペプチドを2mM原液から20μM最終濃度に希釈した。
【００４２】
プレートを調製するため、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子を含めた、または含んでいないHCVレプリコン細胞をトリプシン処理し、列3〜12に加えられた滴定された試験化合物と共に96ウェルプレートの各ウェルにのせた［列１および２は対照化合物（HCVプロテアーゼ阻害剤）を含み、一番下の列は化合物を含まない細胞を含む］。該プレートを次いで37℃のCO2インキュベーター中に置いた。
【００４３】
アッセイ
上述の試験化合物（FRETアッセイプレパレーション）の添加に続いて、様々な回数でプレートを取り除き、アラマーブルー(Alamar Blue) 溶液（Trek Diagnostics、＃00-100）を、細胞毒性の測定のようにウェル毎に加えた。サイトフロアー(Cytoflour)4000装置（PEバイオシステムズ）に読み込んだ後、次いでプレートをPBSですすぎ、ついで上記のFRETペプチドアッセイ試薬（FRETアッセイプレパレーション）をウェルあたり30μl添加して、FRETアッセイに用いた。該プレートを次いでサイトフロアー(Cytoflour) 4000装置中に置き、340 励起／490 発光、20サイクルで自動モードおよびキネティックモードでのプレート読み取りにセットした。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を用いてのノイズへのシグナルは、少なくとも３倍であった。あるいは、アラマーブルー(Alamar Blue)読み取り後、プレートをPBSですすぎ、フェノールレッドを含まないDMEM（高グルコース）50μｌを加え、プレートを次いで、プロメガ(Promega) デュアル−グロ(Dual−Glo)ルシフェラーゼアッセイシステムを用いて、ルシフェラーゼアッセイに用いた。
【００４４】
化合物分析は、相対HCVレプリコン阻害値および相対細胞毒性値の定量で決定した。細胞毒性値を計算するために、対照ウェルからの平均アラマーブルー(Alamar Blue)蛍光シグナルを100％無毒として設定した。各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを次いで平均対照シグナルで割り、100％で掛けて、パーセント細胞毒性を決定した。HCVレプリコン阻害値を計算するために、平均バックグランド値を、アッセイ期間の終わりにHCVプロテアーゼ阻害剤の最高量を含む２つのウェルから得た。これらの数値はナイーブ Huh-7細胞から得たものと類似した。
【００４５】
バックグランドの数値を次いで、対照ウェルから得られた平均シグナルから差し引き、この数値を100％活性として用いた。各化合物試験ウェルの個々のシグナルを次いで、バックグランド差し引き後の平均した対照値で割り、100％で掛けて、パーセント活性を決定した。プロテアーゼ阻害剤滴定に対するEC50値は、FRETまたはルシフェラーゼ活性における50％減少を引き起こす濃度として計算された。化合物プレートに対して得られる２つの数値、すなわちパーセント細胞毒性およびパーセント活性は、更なる分析に対して興味がある化合物を決定するのに用いられた。
【００４６】
化合物の代表的なデータは表１に報告される。
【表１−１】
2009537557.tif 000018
【表１−２】
2009537557.tif 000019
【表１−３】
2009537557.tif 000020
【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
2009537557.tif 000025
【表１−９】
2009537557.tif 000026
【表１−１０】
2009537557.tif 000027
A＞0.5μM; B 0.001μM - 0.5μM; C ＜0.02μM しかし正確な値は測定しなかった; D＞0.04μM; しかし正確な値は測定しなかった; IC50値を該プレインキュベーションプロトコールを用いて測定した。EC50値を該FRETアッセイを用いて測定した。
【００４７】
医薬組成物および治療方法
該化合物はHCV NS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染の治療に有用であり得る。従って、別の本発明の態様は、化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
【００４８】
本発明の別の態様は抗HCV活性を有する化合物を更に含む組成物である。
【００４９】
本発明の別の態様は抗HCV活性を有する該化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される。
【００５０】
本発明の別の態様は抗HCV活性を有する該化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は該シクロスポリンがシクロスポリンAである。
【００５１】
本発明の別の態様は抗HCV活性を有する該化合物がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、１型ヘルパーT細胞応答の進行を高める化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’-モノリン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。
【００５２】
本発明の別の態様は抗HCV活性を有する該化合物がHCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4B タンパク質、HCV侵入、HCV組み立て、HCV放出、HCV NS5A タンパク質、IMPDH、およびHCV感染治療用ヌクレオシドアナログから選択される標的の機能を阻害するのに効果がある組成物である。
【００５３】
本発明の別の態様は化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
【００５４】
本発明の別の態様はHCVレプリコンを化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、HCVレプリコンの機能を阻害する方法である。
【００５５】
本発明の別の態様はHCV NS5Bタンパク質を化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、HCV NS5Bタンパク質の機能を阻害する方法である。
【００５６】
本発明の別の態様は化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを特徴とする、患者のHCV感染を治療する方法である。別の実施態様において 該化合物がHCVレプリコンの機能を阻害するのに効果がある。別の実施態様において 該化合物がHCV NS5Bタンパク質の機能を阻害するのに効果がある。
【００５７】
本発明の別の態様は患者に化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を抗HCV活性を有する別の化合物と併せて(前に、後に、または同時に)投与することを特徴とする、患者のHCV感染を治療する方法である。
【００５８】
本発明の別の態様は該他の抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである該方法である。
【００５９】
本発明の別の態様は該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様 インターフェロンτから選択される該方法である。
【００６０】
本発明の別の態様は該他の抗HCV活性を有する化合物がシクロスポリンである該方法である。
【００６１】
本発明の別の態様は該シクロスポリンがシクロスポリンAである該方法である。
【００６２】
本発明の別の態様は該他の抗HCV活性を有する化合物がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、１型ヘルパーT細胞応答の進行を高める化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’-モノリン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される該方法である。
【００６３】
本発明の別の態様は該他の抗HCV活性を有する化合物がHCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV組み立て、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびHCV感染治療用ヌクレオシドアナログからなる群から選択される標的の機能を阻害する効果がある該方法である。
【００６４】
本発明の別の態様は該他の抗HCV活性を有する化合物が該HCV NS5Bタンパク質以外の該HCV生活環における標的の機能を阻害する効果がある該方法である。
【００６５】
「治療上有効な」は肝炎およびHCV感染の分野における実行者によって理解されるように有意な患者利益を提供するために必要とされる薬剤の量を意味する。
【００６６】
「患者」は肝炎およびHCV感染の分野における実行者によって理解されるように該HCVウイルスに感染しおよび治療に適するヒトを意味する。
【００６７】
「治療」、「治療」、「レジメン」、「HCV感染」、および関連する用語は、肝炎およびHCV感染の分野における実行者によって理解されるように使用される。
【００６８】
本発明の化合物は通常、化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物として投与され、また通常の賦形剤を含み得る。治療有効量は有意な患者利益を提供するために必要とされるそれである。医薬的に許容される担体は許容される安全性プロファイルを有する従来から知られる担体である。組成物は全ての通常の固形製剤および液体製剤を包含し、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ、および散剤、ならびに液体懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤、および溶液剤を含む。組成物は通常の製剤化技術を用いて調製され、通常の賦形剤(例えば結合剤および湿潤剤)およびビヒクル(例えば水およびアルコール)が組成物のために一般に使用される。
【００６９】
固形組成物は通常投与単位に製剤化され、投与あたりの該活性成分が約1〜1000mgを与える組成物が好ましい。投与量の例には1mg、10mg、100mg、250mg、500mg、および1000mgがある。一般に、他の薬剤は臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と同様の単位用量範囲に含まれるであろう。典型的には、これは0.25〜1000mg／単位である。
【００７０】
液体組成物は通常投与単位範囲である。一般に、該液体組成物は単位投与範囲1〜100mg／mLであろう。投与量の例には1mg／mL、10mg／mL、25mg／mL、50mg／mL、および100mg／mLがある。一般に、他の薬剤は臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と同様の単位用量範囲に含まれるであろう。典型的には、これは1〜100mg／mLである。
【００７１】
本発明は全ての通常の投与方法を包含し; 経口および非経口方法が好ましい。一般に、該投与レジメンは臨床的に使用される他の薬剤と同様であろう。典型的には、該1日量は１日あたり1〜100mg／kg 体重であろう。一般に、より多くの化合物が経口では必要であり、非経口ではより少ない。しかしながら、具体的な投与レジメンは適切な医学的判断を用いて医師によって決定されるであろう。
【００７２】
本発明はまた該化合物を併用療法において投与する方法を包含する。すなわち、該化合物は肝炎およびHCV感染を治療するのに有用な他の薬剤と併せて（しかし別個に）使用されることができる。これらの併用方法において、該化合物は通常1〜100mg／kg 体重 １日の1日量で、他の薬剤と併せて投与されるであろう。該他の薬剤は通常、治療上使用される量で投与される。しかしながら該具体的な投与レジメンは適切な医学的判断を用いて医師によって決定されるであろう。
【００７３】
組成物に適する化合物および方法の例は表2に示される。
【表２−１】
2009537557.tif 000028
【表２−２】
2009537557.tif 000029
【表２−３】
2009537557.tif 000030
【発明を実施するための形態】
【００７４】
（具体的な実施例の説明）
他に特に定めのない限り、以下の中間体および実施例における分析に基づくLCMSデータは、以下のカラムと条件を用いて得られた。停止時間:グラジエント時間＋1分;開始濃度:特に断りのない限り0％B;溶離液A:10 mM NH4OAc含有 5％CH3CN/95％H2O(カラムA、DおよびE);0.1％TFA含有 10％MeOH/90％H2O(カラムBおよびC);溶離液B:10 mM NH4OAc含有95％CH3CN/5％H2O(カラムA、DおよびE); 0.1％ TFA含有90％ MeOH/10％ H2O(カラムBおよびC);カラムA:Phenomenex 10μ 4.6 x 50 mm C18;カラムB: Phenomenex C18 10μ 3.0 x 50 mm;カラムC:Phenomenex 4.6 x 50 mm C18 10μ;カラムD:Phenomenex Lina C18 5μ 3.0 x 50 mm;カラムE:Phenomenex 5μ 4.6 x 50 mm C18。
【００７５】
中間体 1
【化１６】
2009537557.tif 000031
1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-, メチルエステル。調製直後の再結晶（recrystallized）三臭化ピリジニウム(温AcOHから再結晶化(5 mL/1 g)、冷AcOHでリンスして、高真空下でKOHにより乾燥させた)を、撹拌中の3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(60 g、233 mmol) (WO2004/065367に記載の方法を用いて調製)／CHCl3/THF(1:1、1.25 L)溶液に、2℃で、少量ずつ(10分間かけて)添加した。該反応溶液を0〜5℃で2.5時間撹拌し、NaHSO3飽和水溶液(1 L)、1N HCl(1 L)および食塩水(1 L)で洗浄した。該有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた赤色油状物をEt2Oで希釈し、濃縮した。得られたピンク固形物を、Et2O(200 mL)に溶解してヘキサン(300 mL)で処理し、ある程度まで（partially）濃縮した。該固形物を濾過により回収し、ヘキサンでリンスした。該母液を乾固するまで濃縮し、該手順を繰り返した。該固形物を合わせて、1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-, メチルエステル(64 g、190 mmol、82％)を綿毛状の（fluffy）ピンク色固体として得、更なる精製は行わずに用いた。1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (br s, 1H)、8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H)、7.74 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H)、7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、2.82 (tt, J = 3.7, 11.7 Hz, 1H)、1.98 - 1.72 (m, 7H)、1.50 - 1.27 (m, 3H)。 13CNMR(75 MHz, CDCl3) δ 168.2、135.6、130.2、123.1、120.8、120.3、118.7、112.8、110.7、52.1、37.0、32.2(2)、27.0(2)、26.1。LCMS: m/e 334 (M-H)-、保持時間（ret time） 3.34分、カラムA、4分グラジエント。
【００７６】
中間体 2
【化１７】
2009537557.tif 000032
1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-。2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(20 g、60 mmol)およびLiOH(3.8 g、160 mmol)／MeOH/THF/H2O(1:1:1、300 mL)溶液を、90℃で2時間熱した。該反応混合物を氷/H2O浴で冷却、1M HCl(〜160 mL)で中和し、H2O(250 mL)で希釈して室温で1時間撹拌した。該沈殿物を濾過により回収し、H2Oでリンスし、乾燥させて1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-(定量的)を得、更なる精製は行わずに用いた。
【００７７】
1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-の別の調製方法を以下に記載する:
【００７８】
2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル (117 g、349 mmol)およびLiOH.H2O (26.4 g、629 mmol)／MeOH/THF/H2O (1:1:1、1.8 L)溶液を還流で3時間熱した。該反応混合物を氷/H2O浴で〜2℃まで冷却し、1M HCl (〜650 mL) (温度が5℃を超えない速度で添加)で中和し、H2O (1 L)で希釈して周辺温度に温まるまで撹拌した。該沈殿物を濾過により回収してH2Oでリンスし、乾燥させて1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル- (135.5 g、345 mmol、99％)のモノTHF溶媒和物を黄色固体として得、更なる精製は行わずに用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.01 (br s, 1H)、8.77 (s, 1H)、8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H)、7.82 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H)、7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、 3.84 - 3.74 (m, 4H)、2.89 (m, 1H)、1.98 - 1.72 (m, 11H)、1.50 - 1.24 (m, 3H)。13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.7、135.5、130.7、122.3、120.9(2)、118.8、113.3、111.1、67.9(2)、37.0、32.2(2)、27.0(2)、26.1、25.5(2)。LCMS: m/e 320 (M-H)-、保持時間 2.21分、カラムA、4分グラジエント。
【００７９】
中間体 3
【化１８】
2009537557.tif 000033
1H-インドール-6-カルボキサミド, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-。 1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.17 g、7.2 mmol)を、撹拌した2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(2.03 g、6.3 mmol)／THF(6 mL)溶液に、22℃で添加した。CO2の発生は瞬間的であり、それが弱まったら、該溶液を50℃で1時間熱し、その後22℃まで冷却した。N,N-ジメチルスルファミド(0.94 g、7.56 mmol)を添加し、続いてDBU(1.34 g、8.8 mmol)／THF(4 mL)溶液を滴下添加（dropwise addition）した。24時間撹拌し続けた。該混合物を、酢酸エチルと希HClの間で分液処理した。該酢酸エチル層を水、続いて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。該抽出物を乾固するまで濃縮して表題の生成物を淡黄色のもろい泡状物として得た(2.0 g、74 ％、>90 ％ NMRによる推定純度)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 2.04 (m, 7 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H)。
【００８０】
1H-インドール-6-カルボキサミド, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]- の別の調製方法を以下に記載する。
【００８１】
攪拌機、温度調節器、N2注入口、および冷却機（condenser）を装備した1 Lの四頸丸底フラスコに、N2下で、2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(102.0 g、0.259 mol)および乾燥THF(300 mL)を添加した。10分間の撹拌後、CDI(50.3 g、0.31 mol)を、滴下添加した。次いで、該反応混合物を50℃になるまで2時間熱した。30℃に冷却後、N,N-ジメチルアミノスルホンアミド(41.7 g、0.336 mol)を一度に添加し、続いて、DBU(54.1 mL、0.362 mol)を1時間かけて滴下添加した。その後、該反応混合物を室温で20時間撹拌した。該溶媒を真空で除去し、該残留物をEtOAcと1N HCl(1 : 1、2 L)の間で分液処理した。該有機層を分離し、該水層をEtOAc(500 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1.5 L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。該溶液を濾過して減圧濃縮し、粗生成物を得た(111.0 g)。該粗生成物をEtOAc(400 mL)に60℃で懸濁した。該懸濁液に、ヘプタン(2 L)をゆっくりと添加した。得られた懸濁液を撹拌し、0℃まで冷却した。次いで、濾過した。該濾過ケーキを、少量のヘプタンでリンスし、真空状態にして2日間風乾させた。該生成物を白色固体として回収した(92.0 g、83％)。1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.89 (s, H)、7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.55 (dd, J = 8.4 and 1.8 Hz, 1H)、3.01 (s, 6H)、2.73-2.95 (m, 1H)、1.81-2.05 (m, 8H)、1.39-1.50 (m, 2H); m/z 429 (M+H)+。
【００８２】
中間体 4
【化１９】
2009537557.tif 000034
1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-。2-ブロモ-3-シクロヘキシル- N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1H-インドール-6-カルボキサミド(4.28g、0.01 mol)、4-メトキシ-2-ホルミルフェニル ボロン酸(2.7g、0.015 mol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-ビフェニル(41 mg、0.0001 mol)、酢酸パラジウム(11.2 mg)、および粉末の炭酸カリウム(4.24g、0.02 mol)／トルエン(30 mL)混合物を、還流下および窒素下で30分撹拌し、そこでLC/MS分析により反応完了を確認した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、さらに、過剰の希HClで酸性にした。その後、該酢酸エチル層を回収して希HCl、水および食塩水で洗浄した。そしてさらに、該有機溶液を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して粘性物質（gum）を得た。該粘性物質（gum）をヘキサン(250 ml)および酢酸エチル(25 mL)で希釈し、該混合物を22℃で20時間撹拌し、その間、生成物が鮮黄色（bright yellow）の粒状固体に変化した(4.8 g)。更なる精製は行わずにそのまま用いた。
【００８３】
1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-の別の調製方法を以下に提供する。
【００８４】
スラリー状の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-インドール-6-カルボキサミド(54.0 g、126 mmol)、4-メトキシ-2-ホルミルフェニルボロン酸(29.5 g、164 mmol)およびLiCl(13.3 g、315 mmol)／EtOH/トルエン(1:1、1 L)溶液に、Na2CO3(40.1 g、379 mmol)／水(380 mL)溶液を添加した。該反応混合物を10分撹拌し、次いでPd(PPh3)4 (11.3 g、10.0 mmol)を添加した。該反応溶液を窒素でフラッシュし、70℃(内部モニタリング)で終夜熱し、その後室温まで冷却した。該反応物を、EtOAc(1 L)およびEtOH(100 mL)で希釈し、1N HCl溶液(1 L)および食塩水(500 mL)で入念に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過および濃縮をした。該残留固形物を、Et2O(600 mL)と1時間撹拌し濾過により回収して、1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)- (52.8g、109 mmol、87％)を黄色粉末として得、更なる精製は行わずに用いた。1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.66 (s, 1H)、8.17 (s, 1H)、7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.59 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H)、7.23 - 7.16 (m, 2H)、7.08 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H)、6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.22 - 3.08 (m, 1H)、2.91 (s, 6H)、2.00 - 1.74 (m, 7H)、1.60 - 1.38 (m, 3H)。13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7、158.8、147.2、139.1、134.3、132.0、123.4、122.0、119.2、118.2、114.8、112.3、110.4、109.8、79.6、45.9、37.2(2)、34.7、32.0(2)、25.9(2)、24.9。LCMS: m/e 482 (M-H)-、保持時間 2.56分、カラムA、4分グラジエント。
【００８５】
中間体 5
【化２０】
2009537557.tif 000035
6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボキサミド, 11-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6-エトキシ-8-メトキシ-。温度調節器、冷却機（condenser）、N2注入口および攪拌機を装備した5 Lの四頸丸底フラスコ（four necked round bottom flask）を、トルエン(900 mL)、EtOH(900 mL)、2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-6-カルボキサミド(90 g、0.21 mol)、2-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸(49.2 g、0.273 mol)およびLiCl(22.1 g、0.525 mol)で満たした。得られた溶液を、N2で15分間バブルした。Na2CO3(66.8 g、0.63 mol)／H2O(675 mL)溶液を添加し、該反応混合物をN2でもう一度(10分)バブルした。Pd(PPh3)4 (7.0 g、6.3 mmol)を添加し、該反応混合物を70℃で20時間熱した。35℃まで冷却した後、1N HCl(1.5 L)溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を6 Lの分液漏斗に移し入れ、EtOAc(2 X 1.5 L)で抽出した。該有機抽出物を合わせて、食塩水(2 L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過、減圧濃縮を行って黄色固体を得、それを20％EtOAc／ヘキサン(450 mL、50℃から0℃)でトリチュレートして3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボキサミド(65.9 g)を黄色固体として得た。HPLC純度、98％。
【００８６】
トリチュレーションからの母液を減圧濃縮した。該残留物を、EtOH(50 mL)で3時間還流した。次いで、該溶液を0℃まで冷却した。該沈殿物を濾過し、冷TBME(5℃)(20 mL)で洗浄した。該濾過ケーキを真空状態にして風乾させて、更なる量の表題の化合物を白色固体として得た(16.0 g)。HPLC純度、99％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.75 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.45 (dd, J = 8.4 and 1.4 Hz, 1H)、7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、6.98 (dd, J = 8.4 and 2.2 Hz, 1H)、6.50 (s, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.05 (s, 6H)、2.92-3.13 (m, 3H)、1.85-1.93 (m, 7 H)、1.40-1.42 (m, 3H)、1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 512 (M＋H)+。
【００８７】
中間体 6
【化２１】
2009537557.tif 000036
1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-。11-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-6-エトキシ-8-メトキシ-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボキサミドをTHF(75 mL)に溶解した。該溶液に、2N HCl(300 mL)溶液を添加した。該混合物を、N2下にて室温で16時間、激しく撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、冷TBME(2 X 30 mL)で洗浄した。該濾過ケーキを終夜、真空乾燥し、表題の化合物を黄色固体として得た。HPLC純度、99％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.65 (s, 1H)、8.16 (s, 1H)、7.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H)、7.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H)、7.58 (dd, J = 8.5および1.5 Hz, 1H)、7.17-7.20 (m, 2H)、7.08 (dd, J = 8.5および1.4 Hz, 1H)、6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.14-3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 6H)、1.75-1.99 (m, 7H)、1.48-1.60 (m, 3H); m/z 484 (M+H)+。
【００８８】
中間体 7
【化２２】
2009537557.tif 000037
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-メトキシ-, メチルエステル。3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボキサミド (4.8g、0.01 mol)、2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸 メチル(9.7 g、0.02 mol)および炭酸セシウム(7.1g、0.02 mol)／DMF(28mL)混合物を、20時間、55℃の油浴で撹拌した。該混合物を氷-水に注ぎ入れ、希HClで酸性にして、粗生成物を沈殿させた。該固形物を回収し、乾燥させ、酢酸エチルおよび2％酢酸含有塩化メチレン(1:10)溶液を用いて、SiO2(110g)によるフラッシュクロマトグラフィーを行った。同一の画分（Homogeneous fraction）を合わせて、蒸発させて表題の化合物を淡黄色固体として得た(3.9g、71％収率)。MS: 552 (M=H+)。
【００８９】
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-メトキシ-, メチルエステルの別の調製方法を以下に提供する。
【００９０】
11-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6-ヒドロキシ-8-メトキシ-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボキサミド(環状ヘミアミナール)(63.0 g、130 mmol)、2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(60 g、261 mmol、炭酸セシウム(106 g、326 mmol)／DMF(400 mL)溶液を60℃(浴槽温度)で4.5時間熱した。更なる2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(15 g、65 mmol)および炭酸セシウム(21.2 g、65 mmol)を添加し、該反応物を60℃で終夜熱し、その後、室温まで冷却した。該撹拌反応混合物をH2O(1 L)で希釈し、1N HCl(800 mL)水溶液でゆっくりと中和して3時間撹拌し、その後、該沈殿物を濾過により回収した。該固形物をEt2O(800 mL)でトリチュレートし、乾燥させて7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-メトキシ-, メチルエステル(70.2 g、127 mmol、98％)を黄色固体として得、更なる精製は行わずに用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H)、8.09 (s, 1H)、7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.80 (s, 1H)、7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、 7.08 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H)、6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H)、5.75 - 5.51 (m, 1H)、4.29 - 4.01 (m, 1H)、 3.89 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、3.05 (s, 6H)、2.87 - 2.73 (m, 1H)、2.11 - 1.12 (m, 10H)。LCMS: m/e 550 (M-H)-、保持時間3.21分、カラムA、4分グラジエント。
【００９１】
中間体 8
【化２３】
2009537557.tif 000038
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (+/-)-。DMSO(5 mL)を、丸底フラスコ中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(199 mg、0.906 mmol)およびNaH(38 mg／60％油分散、0.953 mmol)混合物に添加した。該反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-(メトキシ)-, メチルエステル(125 mg、0.227 mmol)を添加し、該反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、50℃でさらに3時間撹拌した。該反応を水でクエンチし、1N HCl溶液で酸性にした。そして、該粗生成物を淡黄色固体として沈殿させ、濾過により回収して風乾させた(106 mg、83％ 収率)。6 mgの該物質を、さらに、プレパラティブHPLCにより精製して表題の化合物を淡黄色固体として得た(1.8 mg)。MS m/z 566(MH+)、保持時間: 3.850分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.28 (m, 0.36 H) 1.19 - 2.20 (m, 11.64 H) 2.70 - 3.02 (m, 2 H) 3.03 (s, 2.16 H) 3.05 (s, 3.84 H) 3.49 (d, J=15.26 Hz, 0.64 H) 3.54 (s, 1.92 H) 3.83 (s, 1.08 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.29 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.50 (d, J=14.95 Hz, 0.64 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.36 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.64 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 7.56 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.64 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.36 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 8.12 (s, 0.36 H) 8.33 (d, J=1.53 Hz, 0.64 H)。
【００９２】
表題の化合物の別の調製方法を以下に提供する。
【００９３】
炎で乾燥させた、攪拌機、N2注入口および温度計を装備した四頸の、1 L丸底フラスコに、N2下において水素化ナトリウム(95％) (3.09 g、129.2 mmol)および乾燥DMF(200 mL)を充填した。温度が30℃に上昇する間、激しく撹拌しながら、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(32.5 g、147.3 mmol)を少しずつ添加した。30分間の撹拌後、7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-(メトキシ)-, メチルエステル(33.8 g、61.3 mmol)／乾燥DMF(70 mL)溶液を素早く添加した。該反応混合物を30℃以下で30分間撹拌し、次いで、1N HCl(130 mL)／H2O(2 L)の氷冷溶液に少しずつ注ぎ入れた。得られた懸濁液を1時間機械で撹拌した後、該沈殿物を濾過し、該濾過ケーキをH2O(100 mL)で洗浄した。該濾過ケーキをEtOAcと0.5N HCl(1:1、4 L)で分液処理した。該有機層を分離してH2O(1 L)および食塩水(1 L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。該残留物をEtOAc(150 mL)で溶解し、該溶液を、シリカゲルパッド(300 g／ヘキサン)を通して濾過し、50％EtOAc／ヘキサン(5 L)でリンスした。該濾過物を減圧濃縮して淡黄色固体を得、10％EtOAc／TBME(220 mL)中、50℃から0℃でトリチュレートしてシクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (+/-)-を白色固体として得た(26.1 g, 75％収率)。HPLC純度、100％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.61 (s, 1H)、8.47 (s, 0.5H)、8.25 (s, 0.5H)、7.81-7.88 (m, 1H)、7.57-7.63 (m, 1H)、7.23-7.29 (m, 2H)、7.01-7.07 (m, 1H)、5.43 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H)、5.22 (d, J = 15 Hz, 0.5H)、4.04 (dd, J = 15.4 and 6.6 Hz, 0.5H)、3.83 (s, 3H)、3.75 (s, 1H)、3.08-3.47 (m, 0.5H)、3.29 (s, 3H)、2.73-2.92 (m, 8H)、1.11-1.99 (m, 10.5H)、0.20 (m, 0.5H); m/z 566 (M+H)+。
【００９４】
中間体 9
【化２４】
2009537557.tif 000039
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (-)-。(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ- メチルエステルのサンプルを、EtOH/CH3CN 1/1 + 0.5％ DEAに50 mg/mlの濃度で溶解した。［DEAを添加することにより、注入工程（injection process）の間中、該化合物が溶液の中に維持されることを確実にする。］その後、該溶液をThar SFC-350 プレパラティブSFCに、以下に示す条件下で注入した。
【００９５】
Thar SFC-350におけるプレパラティブ条件:カラム: Chiralcel OJ-H 5x25 cm;移動相:CO2中、25％のMeOH/CH3CN(1/1);圧力(バール):100;流速(ml/分):240;溶液濃度(mg/ml):50;注入量(ml):4.5-5;サイクルタイム（Cycle time） (分/inj):6.5-7;温度(℃):45;スループット（throughput） (g/hr):〜2;検出器波長(nm):254。
【００９６】
371.4 gのラセミ体の出発物質から、〜1 Meqのジエチルアミンを含む全量177.3gの目的の第２溶出(-)異性体（second eluting (-) isomer）を得た。該物質を以下の方法を用いて精製した。ジクロロメタン(800 mL))に溶解した該混合物(24.7 g)を;0.5N HCl(1 x 400 mL、1 x 240 mL)、H2O(2 x 240 mL)、および食塩水(2 x 240 mL)で連続して洗浄した。次いで、該有機層を乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、蒸発させて22.33 gの(シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (-)- を黄色固体として得た(92％ 回収)。HPLC1 > 99％ (Rt 2.38分); LC/MS (ES+) 566.51 (M+H, 100); [α]D25 C - 194.64 o (c 1.03, MeOH)。 Anal. Calcd for C30H35N3O6S・0.33H2O: C, 63.04; H, 6.29; N, 7.35; S, 5.61; H2O, 1.04。Found: C, 63.07; H, 6.01; N, 7.24; S, 5.58; H2O, 1.03。NMRによりEt2NHの欠如が示される。以下の分析的HPLC手順を用いて、該物質のEEは> 99％であると測定された。
【００９７】
Thar社 分析用SFCにおけるee測定の分析条件。分析カラム:Chiralcel OJ(.46x25cm, 10μl);BPR圧力: 100 バール;温度:35℃;流速:3.0 ml/分; 移動相:CO2中、15％のMeOH/CH3CN(1/1);検出器波長:254 nm;保持時間(分): 4, 6.5。
【００９８】
中間体 10
【化２５】
2009537557.tif 000040
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (-)-。(-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル(22.33 g、39.5 mmol)／MeOH(300 mL)溶液に、反応温度を< 30℃に維持しながら、1N NaOH(120 mL)を20分かけてゆっくり添加した。該混合物を、N2下において室温で18時間撹拌した。反応が完結したことをHPLCにより確認した。該反応溶液に、1N HCl (130 mL)を添加した。添加完了後、該反応混合物のpHは約2であった。該反応混合物中のメタノールを蒸発させた。水(300 mL)を該混合物に添加し、次いで、CH2Cl2(1 x 600 mL、1 x 200 mL)で抽出した。抽出物を合わせて、H2O(2 x 300 mL)、食塩水(2 x 300 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および蒸発させて、表題の化合物を黄色固体として20.82 g (96％ 収率)得た。HPLC条件 カラム:Phenomenoex Synergi Polar-RP 4 μm 4.6 x 50 mm; UV:220 nm; グラジエント時間:4 分; 流速:4 mL/分、75 - 100％B; 溶媒A:0.2％H3PO 4含有10％MeOH/90％H2O、溶媒B:0.2％H3PO4含有90％MeOH/10％H2O。HPLC > 99％(Rt 1.80分.) LC/MS(ES+) 552.25 (M+H, 100); [α]D25 C - 166.99 o (c 1.00, MeOH)。GC分析:CH2Cl24.94％; Anal. Calcd for C29H33N3O6S・0.16 H2O・0.35 CH2Cl2: C, 60.37; H, 5.87; N, 7.20; S, 5.49; H2O, 0.49; CH2Cl2, 5.02。Found: C, 59.95; H, 5.89; N, 7.03; S, 5.38; H2O, 0.47; CH2Cl2, 4.94。
【００９９】
中間体 11
【化２６】
2009537557.tif 000041
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-。(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル(100 mg、0.177 mmol)／THF/メタノール混合物(2.0 mL/2.0 mL)溶液に、2N NaOH溶液(1.0 mL)を添加した。該反応混合物をマイクロ波加熱により90℃で5分間熱した。次いで、濃縮し、1N HCl溶液で酸性にし、酢酸エチル(2X20 mL)で抽出した。該有機層を収集して、乾燥(MgSO4)させ、濾過および濃縮を行った。該残留物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を淡黄色固体として得た(59 mg、60％ 収率)。MS m/z 552(MH+)、保持時間: 3.850分。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.69 - 2.98 (m, 2 H) 3.02 (s, 2.28 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.26 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.45 (d, J=14.64 Hz, 0.62 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.21 (d, J=2.20 Hz, 0.62 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.53 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.62 H) 7.61 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 0.38 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 0.38 H) 8.10 (s, 0.38 H) 8.28 (d, J=1.46 Hz, 0.62 H)。
【０１００】
中間体 12
【化２７】
2009537557.tif 000042
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)-[一部（partial）]-。TBTU(437 mg、1.36 mmol)およびDIPEA(0.95 mL、5.436 mmol)を、(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ- (500 mg、0.906 mmol)／DMSO(20.0 mL)溶液に添加した。該反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、(2S,3R)-3-アミノ-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オル(280 mg、1.36mmol)を添加し、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし、1N HCl溶液で酸性にした。茶色固形物を分離し、濾過により回収した。その後、該物質をプレパラティブHPLCにより、以下の条件下で分画した。カラム: Waters Sunfire 19mm x 100mm; 溶媒A: 10％CH3CN-90％H2O-0.1％TFA; 溶媒B: 90％CH3CN-10％H2O-0.1％TFA;プログラム: 65％溶媒Bで開始、初期保持時間（initial hold time）5分間、次いで、流速25 mL/分で、30分で90％溶媒Bまで徐々に増やす。注入量: 50-60 mg/run。
【０１０１】
上記のHPLC条件下で、シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)- [一部（partial）]-が、シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [一部（partial）]-より先に溶出する。生成物は淡黄色固体として得られた（230 mg、36％ 収率)。 MS m/ 703(MH+)、保持時間: 3.936分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 - 0.24 (m, 2.64 H) 0.51 (s, 2.46 H) 0.72 - 2.21 (m, 20.9 H) 2.49 (m, 0.18 H) 2.62 (m, 0.82 H) 2.85 (m, 0.18 H) 2.96 (m, 0.82 H) 3.03 (s, 6 H) 3.39 (m, 0.82 H) 3.49 - 3.58 (m, 1.64 H) 3.71 - 3.80 (m, 0.36 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.06 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.37 (d, J=14.95 Hz, 0.82 H) 6.73 (d, J=5.49 Hz, 0.82 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 (d, J=4.58 Hz, 0.18 H) 7.10 (d, J=2.44 Hz, 0.18 H) 7.21 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 0.82 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.18 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.99 (s, 0.18 H) 8.09 (d, J=1.22 Hz, 0.82 H)。
【０１０２】
中間体 13
【化２８】
2009537557.tif 000043
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [一部（partial）]-。TBTU(437 mg, 1.36 mmol)およびDIPEA(0.95 mL、5.436 mmol)を、(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ- (500 mg、0.906 mmol)／DMSO(20.0 mL)溶液に添加した。該反応混合物を室温で15分間撹拌した。その後、(2S,3R)-3-アミノ-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オル (280 mg、1.36mmol)を添加し、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし、次いで1N HCl溶液で酸性にした。茶色固形物を分離し、濾過により回収した。その後、該物質をプレパラティブHPLCにより、以下の条件下で分画した。カラム: Waters Sunfire 19mm x 100mm; 溶媒A: 10％CH3CN-90％H2O-0.1％TFA; 溶媒B: 90％CH3CN-10％H2O-0.1％TFA; プログラム: 65％溶媒Bで開始、初期保持時間5分間、次いで、流速25 mL/分において30分で90％溶媒Bまで徐々に増やす。注入量: 50-60 mg/run。
【０１０３】
上記のHPLC条件下において、シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [一部（partial）]-は、シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)- [一部（partial）]-の後に溶出する。生成物は淡黄色固体として得られた（215 mg、34％ yield)。MS m/ 703(MH+)、保持時間: 4.038分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.38 H) 0.75 (s, 1.86 H) 0.76 (s, 1.86 H) 0.84 (s, 1.86 H) 0.85 (s, 1.14 H) 0.89 - 2.18 (m, 18.9 H) 2.52 (m, 0.38 H) 2.70 (m, 0.62 H) 2.85 (m, 0.38 H) 2.97 (m, 0.62 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.04 (s, 3.72 H) 3.33 - 3.39 (m, 0.62 H) 3.43 - 3.51 (m, 1.24 H) 3.73 - 3.77 (m, 0.38 H) 3.78 - 3.84 (m, 0.38 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.90 (s, 1.14 H) 4.14 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.11 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.44 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.68 (d, J=4.88 Hz, 0.62 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 (d, J=5.19 Hz, 0.38 H) 7.12 (d, J=2.44 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.62 H) 7.27 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.55 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.08 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H) 8.10 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H)。
【０１０４】
中間体 14
【化２９】
2009537557.tif 000044
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (-)-。10N NaOH(2.0 mL、20 mmol)溶液および4 mLの水を、シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)- [一部（partial）]- (160 mg、0.228 mmol)／THF/MeOH(7 mL/7 mL)溶液に添加した。該反応混合物をマイクロ波加熱により120℃で1時間熱した。次いで濃縮し、高濃度HCl溶液で酸性にし、酢酸エチルで2回(2X 30 mL)抽出した。該有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)、濾過および減圧濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。その後、該粗生成物をプレパラティブHPLCカラムにより精製して、淡黄色固体として生成物を得た(80 mg、64％ 収率)。平均比旋光度  -130.85o; 溶媒 MeOH; 波長 589 nm; 50 cm セル。MS m/ 552(MH+)、保持時間: 3.760分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H)。
【０１０５】
中間体 15
【化３０】
2009537557.tif 000045
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+)-。10N NaOH(1.8 mL、18 mmol)溶液および4 mLの水を、シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [一部（partial）]- (130 mg、0.185 mmol)／bTHF/MeOH(7 mL/7 mL)溶液に添加した。該反応混合物を、マイクロ波加熱により120℃で1時間熱した。該反応混合物を濃縮し、濃縮HCl溶液で酸性にして、酢酸エチルで2回(2X 30 mL)抽出した。該有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)、濾過および減圧濃縮してオレンジ色の油状物を得た。次いで、該粗生成物をプレパラティブHPLCカラムにより精製し、淡黄色固体として生成物を得た(68 mg、67％ 収率)。平均比旋光度 + 174.73o; 溶媒 MeOH; 波長 589 nm; 50 cm セル MS m/ 552(MH+)、保持時間: 3.773 分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H)。
【０１０６】
中間体 16
【化３１】
2009537557.tif 000046
1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-, 1,1-ジメチルエチル エステル。機械的に撹拌した2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸 (80 g、0.24 m)／乾燥塩化メチレン(1.2 L)およびTHF(100 mL)溶液に、活性化したモレキュラーシーブス(4A、80 g)および炭酸銀(275 g、0.99 m)を添加した。該反応混合物を0℃に冷却し、臭化 t-ブチル(142 g、1.04 m)を少量ずつ添加した。該混合物を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした(ヘキサン-酢酸エチル 80:20、Rf (生成物) = 0.7)。少しでもブロモ酸（bromo acid）が未反応である場合にはさらに10％の炭酸銀を添加して、さらに2〜4時間撹拌を続けた。完了したら、該反応混合物をセライトの薄層（thin bed of celite）を通して濾過した。該濾過物を塩化メチレン(500 mL)で洗浄した。該濾過物を合わせて減圧濃縮し、次いで該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー: (230〜400メッシュ、酢酸エチル／石油エーテル 0〜2％ グラジエントで溶出)により精製した。同一画分を合わせ、減圧下で蒸発させて80 g (85％)の表題の化合物を得た。HPLC:90.1％ (RT =6.56分)、カラム:C18 BDS、(50X4.6mm)、移動相:0.1％TFA／水 グラジエント:ACN(30→100→30)、流速 0.8 mL/分。LCMS: 99.8％(RT=4.44分)、カラム:Geneis、C18 50X4.6 mm 移動相:0.1％ギ酸／水 グラジエント:ACN(70→95→70)、流速:0.8 mL/分; M - 1 = 376.5; 1H NMR CDCl3) (400 MHz) δ 1.37 - 1.40 (m, 3H, シクロヘキシル)、1.62 (s, 9H, t-Bu)、1.80 - 1.94 (各々２セットの m, 3H, & 4H、シクロヘキシル部分)、2.81 (m, 1H, シクロヘキシル-ベンジルのCH)、7.70 - 7.75 (m, 2H, インドール-H4&5)、8.04 (s, 1H, インドール-H7)、8.52 (s, 1H, インドール-NH)。
【０１０７】
中間体 17
【化３２】
2009537557.tif 000047
1H-インドール-6-カルボン酸, 3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-, 1,1-ジメチルエチル エステル。2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸 tert-ブチル(72 g、0.19 m)を、トルエンとエタノールの1:1混合物(720 mL)に溶解し、脱気した。次いで、LiCl(23.9 g、0.51 m)を添加し、続いて炭酸ナトリウム(720 mL、別途脱気した1.0 M溶液)およびPd-テトラキス(13.1 g、0.011 m)を添加した。0.25時間撹拌後、2-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸(41.1 g、0.22 m)を添加し、該反応混合物を85℃で4時間熱した。その後、該反応物をTLCによりモニターした(ヘキサン-酢酸エチル 80:20、Rf (生成物) = 0.55)。完了したら、該反応混合物を室温まで冷却し、水(1.0 L)、続いて酢酸エチル(1.0 L)を添加した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥および減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色固体として得た。収量75 g(74％)。 HPLC : 99.7％ (RT = 6.30 分)、カラム: C18 BDS (4.6 X 50 mm)、SC-307、移動相: 0.1％TFA／水 グラジエント:ACN(30→100→30)、流速 0.8 mL/分。 LCMS: 98.0％ (RT = 5.28分)、カラム : Geneis, C18 (50X4.6 mm)、移動相: 0.1％ ギ酸／水 グラジエント:ACN(70→95→70)、流速: 0.8 mL/分; M - 1 = 432.2; 1H NMR(DMSO-d6) (400 MHz) δ 1.40 - 1.48 (m, 3H, シクロヘキシル)、1.57 (s, 9H, t-Bu)、1.84 - 1.90 (m, 7H, シクロヘキシル部分)、3.09 (m, 1H, シクロヘキシル-ベンジルのCH)、3.84 (s, 3H, OCH3)、6.55 (d, J = 4 Hz, 1H, アリールH2')、7.06 (d, 1H, アリールH3')、7.08 (s, 1H, アリールH6')、7.23 (d, 1H, インドール-H5)、7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, インドール-H4)、7.70 - 7.75 (m, 2H, NH + インドール-H7)、8.06 (s, 1H, CHO)。
【０１０８】
中間体 18
【化３３】
2009537557.tif 000048
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6,10-ジカルボン酸, 13-シクロヘキシル-, 10-(1,1-ジメチルエチル) 6-メチルエステル。3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボン酸 tert-ブチル(62.5 g、0.144 m)を無水DMF(1.2 L)に溶解し、機械で撹拌した。次いで、炭酸セシウム (84 g、0.17 m)および2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(GC純度65〜70％、56.2 g、0.18 m)を添加し、該反応混合物を65℃で4時間熱し、該反応物をTLCによりモニターした(ヘキサン-酢酸エチル 80:20、Rf (生成物) = 0.7)。完了したら、該混合物を室温にまで冷却し、その後水(1.0 L)でクエンチした。黄色固形物を沈殿させ、濾過により回収して風乾させた。さらに、該物質をメタノール中でスラリーにし、濾過し、真空下で乾燥させて、黄色粉末として生成物を得た(70 g、90％)。HPLC: 99.1％ (RT = 6.45分)、カラム: C18 BDS (4.6 X 50 mm)、移動相: 0.1％ TFA／水 グラジエント:ACN(30→100→30)、流速 0.8 mL/分。LCMS: 100％ (RT = 7.00分)、カラム: Geneis, C18 (50X4.6 mm)、移動相: 0.1％ギ酸／水 グラジエント:ACN(70→95→70)、流速: 0.8 mL/分; M + 1 = 502.2; 1H NMR(CDCl3) (400 MHz) δ 1.10 - 1.30 (m, 3H, シクロヘキシル)、1.64 (s, 9H, t-Bu)、1.77 - 2.07 (m, 7H, シクロヘキシル部分)、2.80 (m, 1H, シクロヘキシル -ベンジルのCH)、3.84 (s, 3H, OCH3)、3.93 (s, 3H, COOCH3)、4.15 & 5.65 (2つのbr. ピーク, 1H 各々, アリル基のCH2)、6.95 (s, 1H, アリールH6')、7.01 (d, 1H, アリールH2')、7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, アリールH3')、7.70 (d, J = 4 Hz, 1H, インドール-H5)、 7.84 (s + d, 2H, オレフィンのH + インドール-H4)、8.24 (s, 1H, インドール - H7); 13C NMR (CDCl3) (100.0 MHz) δ 166.92、165.71、158.96、142.28、136.47、13.50、134.61、132.43、132.01、129.73、124.78、124.68、120.33、119.39、119.04、115.62、115.05、111.27、80.27、55.49、52.50、39.09、36.81、33.40、28.38、27.15、26.28。
【０１０９】
中間体 19
【化３４】
2009537557.tif 000049
2-プロペン酸, 2-(ジメトキシホスフィニル)-, メチルエステル。攪拌機、冷却機（condenser）、温度調節器およびN2注入口を装備した5 Lの四頸丸底フラスコに、パラホルムアルデヒド(40.5 g、1.35 mol)、MeOH(2 L)およびピペリジン(2 mL)を充填した。該反応混合物を、N2下において還流で3時間熱した。50℃にまで冷却後、2-(ジメトキシホスホリル)酢酸塩 (150 g、0.824 mol)を一度に添加した。該反応混合物を、18時間還流し続けた。室温まで冷却後、該反応溶液を減圧濃縮して無色透明油を得た。温度調節器、N2注入口、磁気攪拌機およびディーン・スターク装置（Dean-Stark apparatus）を装備した3 Lの四頸丸底フラスコで、上記の油状物を無水トルエン(1 L)に溶解した。該溶液に、TsOH.H2O (5.2 g)を添加した。次いで、該反応混合物を、18時間、共沸的に還流してメタノールを除去した。室温に冷却後、該溶液を減圧濃縮して黄色油状物を得、150〜155℃/0.2 mmHgで減圧蒸留して、無色油状物として生成物を得た(135.0 g)。純度、1H NMRに基づき90％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.0 (dd, J = 42.4 and 1.5 Hz, 1H)、6.73 (dd, J = 20.5および1.8 Hz, 1H)、3.80 (s, 6H)、3.76 (s, 3H)。
【０１１０】
中間体 20
【化３５】
2009537557.tif 000050
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 5-(1,1-ジメチルエチル) 1a-メチルエステル, (+/-)。水素化ナトリウム(96 mg、4 mmol)を、撹拌した塩化トリメチルスルホキソニウム(567 mg、4.4 mmol)／無水DMSO(10 mL)懸濁液に、窒素下で添加した。得られた混合物を室温で30〜45分間撹拌し、次いで、無溶媒の7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6,10-ジカルボン酸, 13-シクロヘキシル-3-メトキシ-, 10-(1,1-ジメチルエチル) 6-メチルエステル(1.0、2 mmol)を少量ずつ添加した。該懸濁液をDMSO(5 mL)で希釈して、50℃で3〜4時間熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。固形物を分離し、濾過により回収して水で洗浄した後、終夜風乾して1.15 gの粗生成物を得た。該物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、3％ MeOH／DCM)、純粋な表題の化合物 (0.96 g)を得た: LC/MS: 保持時間 3.816分; m/e 516 (MH+)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 該生成物は、化合物のNMRスペクトルから明らかなように、相互転換回転異性体（inter-converting rotamer）として存在することが認められた。
【０１１１】
以下の手順は、ラセミ体のシクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 5-(1,1-ジメチルエチル) 1a-メチルエステル, (+/-)の分離方法の一例である。シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 5-(1,1-ジメチルエチル) 1a-メチルエステル, (+/-)-のサンプルをイソプロパノールおよびアセトニトリル(8:2)の混合物に溶解して、20mg/mLの最終濃度を得た。該物質を、以下の条件を用いて、プレパラティブキラルSFCクロマトグラフィーシステムに注入した:Chiralcel OJ-H カラム、4.6 x 250mm、5μm; 移動相: 8％ MeOH／CO2; 温度: 35℃; 流速: 2 mL/分で16分; UV 測定 @ 260nm; 注入: 5μLの〜20.0mg/mL／IPA:ACN (8:2)。
【０１１２】
中間体 21
【化３６】
2009537557.tif 000051
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 1a-メチルエステル, (+/-)-。TFA(5 mL)を、(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, tert-ブチル エステル(515 mg、1 mmol)／無水DCM(10 mL)溶液に添加した。得られた溶液を室温でおよそ8から12時間撹拌した。次いで、該反応物を乾固するまで蒸発させて表題の化合物を得た(0.47g、100％)。LC/MS: 保持時間 2.245分; m/e 460 (MH+)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 該化合物のNMRスペクトルから、該生成物は、相互転換回転異性体の混合物として認められた。
【０１１３】
中間体 2２
【化３７】
2009537557.tif 000052
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-, メチルエステル。8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸(140 mg、0.31 mmol)およびCDI(64 mg、0.40 mmol)／THF(3 mL)溶液を、60℃で1時間撹拌した。N-メチルスルファミド(68 mg、0.62 mmol)およびDBU(71.6 mg、0.47 mmol)を添加し、該混合物を60℃で終夜撹拌した。次いで、該反応物を冷水に注ぎ入れ、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルに抽出した。該抽出物を、希塩酸(0.1 N)および食塩水で連続して洗浄した後、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させ、濾過および蒸発させて表題の化合物を茶色固体として得た。ESI-MS m/e 552 (MH+)。該物質はさらなる精製は行わずに用いた。
【０１１４】
中間体 23
【化３８】
2009537557.tif 000053
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-.  シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステルを、THF、MeOH混合物(2 mL, 2 mL)に溶解した。次いで、2.5M NaOH水(1.2 mL、3 mmol)を添加し、該反応物を22℃で2時間、振とうした。その後、該溶液を1M HCl水(3 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。該残留物をH2Oでスラリーにし、該固形物を濾過により回収して、H2Oで洗浄し、乾燥させて、表題の化合物を得た(160 mg、0.30 mmol)。 ESI-MS m/e 538 (MH+)。該物質は更なる精製を行わずに用いた。
【０１１５】
中間体 24
【化３９】
2009537557.tif 000054
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ベンジルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-(メトキシ)-12-(メトキシ)-, メチルエステル, (+/-)-。(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸 (200 mg、0.44 mmol)およびCDI(92 mg、0.57 mmol)／THF(5 mL)溶液を、60℃で1時間撹拌した。次いで、N-ベンジルスルファミド(164 mg、0.88 mmol)およびDBU(100 mg、0.66 mmol)を添加して、得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。その後、該反応物を冷水に注ぎ入れ、希塩酸で中和し、酢酸エチルに抽出した。該有機層を、塩酸(0.1 N)、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)および減圧下で蒸発させて表題の化合物を茶色固体として得た。ESI-MS m/e 628 (MH+)。
【０１１６】
中間体 25
【化４０】
2009537557.tif 000055
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-5-[[[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]アミノ]カルボニル]-, (+/-)-。表題の化合物は、(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸からの、シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸の調製と類似の方法を用いて調製された。 ESI-MS m/e 613 (MH+)、1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.22 - 2.20 (m, 13 H) 3.27 - 3.31 (m, 1 H) 3.47 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 3.92 (d, J=2.44 Hz, 3 H) 4.04 (d, 0.4 H) 4.31 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 5.24 (d, 0.4 H) 5.48 (d, 0.6 H) 7.02 (d, 1 H) 7.17 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 5 H) 7.39 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H) 7.80 (d, J=1.53 Hz, 0.4 H) 7.85 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.53 Hz, 0.6 H)。
【０１１７】
中間体 26
【化４１】
2009537557.tif 000056
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-。(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸 (1当量)、およびカルボニルジイミダゾール (1.5当量)／無水THF混合物を50℃で30分間熱し、室温に冷却した。次いで、1当量のシクロプロパンスルホンアミドおよび 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(2当量)を連続して添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。酸性水溶液でワークアップ後、単離された粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製した。その後、該中間体エステルを、1N NaOHを用いてTHF-MeOH中で加水分解し、表題の化合物を得た。LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH+)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):化合物のNMRスペクトルから明らかなように、該生成物は、相互転換回転異性体として存在することが認められた。
【０１１８】
中間体 27
【化４２】
2009537557.tif 000057
3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン, 3-メチル-8-(フェニルメチル)-。攪拌機、還流冷却機（reflux condenser）、および温度計を装着した3ツ口の5 L丸底フラスコで、シス-1-ベンジル-2,5-ビス(クロロメチル)ピロリジン塩酸塩(37.5 g、0.13 mol) (PCT公開特許出願WO200232902に記載の通り調製)をCH3CN(900 mL)に懸濁した。該撹拌溶液を50℃に温め、NaHCO3(97 g、1.1 mol)を添加し、該懸濁液を70℃に温めた。NaI(50 g、0.33 mol)を添加し、70℃で5分間撹拌し、そこで滴下ロートを冷却機（condenser）に取り付けた。滴下ロートに、48 mLの40％MeNH2(0.55 mol)／CH3CN（850 mL）水溶液を加え、該溶液を滴下添加した(添加速度は10〜15 ml/分を維持した)。該添加は75 分後に完了し、そこで、該反応物を室温に冷却し、該固形物を濾過で除き、該溶媒を〜800 mLに濃縮した。該反応物をEtOAc(800 mL)に注ぎ入れ、1N NaOH(2 x 100 mL)で洗浄した。該水相をEtOAc(2 x 100 mL)で再抽出し、有機層を合わせてNa2SO4により乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル(620g)に導入し、2.8％MeOH/0.4％濃縮NH4OH／CHCl3(総量6 L)で溶離した。純画分を2 L〜4 L回収した。濃縮して、表題の化合物を茶色油状物として8.76 g (32％ 収率)得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 - 1.87 (m, 2 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 2.54 - 2.63 (m, 2 H) 3.10 (s, 2 H) 3.52 (s, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 2 H)。LCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA、溶媒B = 90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA、開始 ％B = 0％、最終 ％B = 100、流速= 4 ml/分、グラジエント時間 = 2分、ランタイム = 3分、カラム: Phenomenex-Luna 10 μm C18 50 mm x 3.0 mm、Rt = 0.23分; MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 217.3。さらなる6.1 gの混合画分が、カラムから得られた(1H NMR積分による純度 >80％)。
【０１１９】
中間体 28
【化４３】
2009537557.tif 000058
3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン, 3-メチル-, 二塩酸塩。 N-メチル-N-ベンジルビシクロジアミン, (14.22g、65.7mMol)を650mlのメタノールに溶解し、17mlの12M塩酸水溶液を添加した。窒素下において、該溶液を2Lパールボトル（Parr bottle）に入れ、3.66 gの20％水酸化パラジウム炭素を該反応物に添加した。60psigの水素下において、該混合物をパールシェイカー（Parr shaker）に17時間設置した。TLC分析(シリカゲルプレートを、体積比90のクロロホルムに溶解した体積比10の2Mアンモニア／メタノール溶液で溶離)により、該反応は完了したと判断した。該反応物を、セライトプラグを通して濾過し、次いで、水とメタノールで連続してリンスした。該濾過物を合わせて減圧濃縮し、メタノールおよびベンゼンを、均一な溶液が得られるまで添加した。その後、75mLの2.0M塩酸/ジエチルエーテルを添加した。揮発物を減圧下で生成物から除去した。メタノール/ベンゼン混合物を用いて該生成物溶液から水の共沸を繰り返すことにより、最終的に淡黄色固形物を得た。該固形生成物、3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンを真空で終夜乾燥させて、11.98g (91％)の吸湿性固形物を得た。該生成物をフラスコから取り、吸湿性であるので、窒素下においてグローブバッグ（glove bag）に詰めた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 - 2.14 (m, 2 H) 2.34 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 3.46 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 3.58 (s, 3 H, contains H2O) 4.17 (s, 2 H) 9.92 (s, 1 H) 10.21 (s, 1 H) 11.39 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6)δ ppm 24.04 (s, 1 C) 43.49 (s, 1 C) 52.50 (s, 1 C) 54.47 (s, 1 C)。
【０１２０】
中間体29 および 30
【化４４】
2009537557.tif 000059
3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸, フェニルメチルエステルおよび3-(フェニルメチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン。トリエチルアミン(1.44 mL、10.363 mmol)を8-boc-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(2.0 g、9.421 mmol)／CH2Cl2(20 mL)溶液に添加し、クロロギ酸ベンジル(1.46 mL、10.363 mmol)を0℃で滴下添加し、該反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで、室温にまで温めて3日間撹拌し続けた。その後、該反応混合物を水でクエンチして、1N HCl溶液で酸性にした。該有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)濃縮し、無色の濃い油状物を粗生成物として得た。さらに、該物質70 mgを1,2-ジクロロエタン(2mL)に溶解し、TFA(0.5 mL)を添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後、該溶媒およびTFAを蒸発させて、２つの表題の化合物の混合物を無色の濃い油状物として得た。
【０１２１】
中間体 31
【化４５】
2009537557.tif 000060
スルホンアミドの一般的調製方法。酸化合物(1当量)およびカルボニルジイミダゾール(1.5当量)／無水THFの混合物を50℃で30分間熱し、室温まで冷却した。次いで、1当量のスルファミド(R = NR2)またはスルホンアミド(R = アルキルまたはアリール)、およびDBU(2当量)を連続して添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。酸性水でワークアップ後、単離した粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して表題の中間体を得た。
【０１２２】
中間体 32
【化４６】
2009537557.tif 000061
酸の一般的調製方法。メチルエステルを、1N NaOHを用いてTHF-MeOH中で加水分解した。
【０１２３】
中間体 33
【化４７】
2009537557.tif 000062
無溶媒のCDI(0.049 g、0.302 mmol)を撹拌した酸(0.092 g、0.200 mmol)／THF(1 ml)溶液に添加し、該混合物を50℃で30分間熱し、次いで、室温まで冷却した。その後、N-シクロプロピル-N-メチルスルファミド(0.0451 g、0.300 mmol)およびDBU(0.060 ml、0.400 mmol)を連続して添加した。該混合物を1-2 時（hand）超音波処理した後、室温で終夜撹拌した。反応物をMeOH(0.5 ml)でクエンチし、次いで1N HClで酸性にし、そしてEtOAc(2X25 mL)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。粗生成物(0.123 g)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5％ MeOH／DCM)により精製して、目的の生成物をオフホワイトの固体として得た(0.101g 85％)。
【０１２４】
中間体 34
【化４８】
2009537557.tif 000063
1N NaOH(2 mL、2.000 mmol)を、窒素下において、撹拌したメチルエステル(0.098 g、0.166 mmol)／THF-MeOH溶液に添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した後、1N HCl(3 ml)で酸性にし、EtOAc(2X25 ml)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させて、オフホワイトの固体として酸化合物を得た(0.0942 g、98％)。 LC/MS: m/e 578 (MH+). LC/MS メソッド: 開始 ％B: 0、最終 ％B: 100; グラジエンド時間: 3分; 停止時間: 4分; 流速: 4 ml/分; 波長: 220; 溶媒A: 10％MeOH/90％ H2O/0.1％ トリフルオロ酢酸; 溶媒B: 10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸; カラム: XBridge 4.6 x 50 mm S5。
【０１２５】
中間体 35
【化４９】
2009537557.tif 000064
t-ブタノール(1.35 mL、14 mmol)をCSI(1.24 mL、14 mmol)／CH2Cl2(10 mL)溶液に0℃で滴下添加した。生じた溶液を0℃で2時間撹拌した。N-メチルプロパン-2-アミン(1.57 ml、14.13 mmol)およびTEA(2.167 ml、15.54 mmol)／CH2Cl2(3 ml)溶液を滴下添加した。生じた反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物をEtOAcで希釈し、冷1N HCl、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、該残留物をBiotage 40M カラム(EtOAc-MeOH(90-10)/ヘキサン 5％から100％)により精製して、無色のゲルとして生成物を得た (2.3 g、65％) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.49 (s, 9 H) 2.90 (s, 3 H) 4.05 - 4.26 (m, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H)。
【０１２６】
中間体 36
【化５０】
2009537557.tif 000065
N-イソプロピル-N-メチルスルファモイルカルバミン酸 tert-ブチル(2.3 g、9.12 mmol)に、冷HCl(6 mL、24.00 mmol)を添加し、室温で2時間撹拌し、溶媒を除去して、淡褐色の固体として生成物を得た(1.38g、99％)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.16 (d, J=6.80 Hz, 5 H) 2.72 (s, 3 H) 4.16 (dt, J=13.53, 6.70 Hz, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H)。
【０１２７】
中間体 37
【化５１】
2009537557.tif 000066
該生成物(0.261g、81％)を、CDIおよびDBUを用いて、酸化合物(0.25 g、0.54mmol)およびアミンから調製した。LC-MS保持時間: 3.635分; MS m/z (M+H) 594。 H NMRにより化合物は回転異性体として存在することが示された(〜4/3)。 LC/MS メソッド: 開始 ％B: 0、最終 ％B: 100; グラジエント時間: 3分; 停止時間: 4分; 流速: 4 ml/分; 波長: 220; 溶媒A: 10％ MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸; 溶媒B: 10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸; カラム: XBridge 4.6 x 50 mm S5。
【０１２８】
中間体 38
【化５２】
2009537557.tif 000067
該酸化合物(0.22g、87％)を、NaOHを用いてTHF/MeOH中でエステル(0.258 g、0.435 mmol)から調製した。該酸化合物は淡黄色固体として分離された。 LC-MS保持時間: 3.608分; MS m/z (M+H) 580。 LC/MS メソッド: 開始 ％B: 0、最終 ％B: 100; グラジエント時間: 3分; 停止時間: 4分; 流速: 4 ml/分; 波長: 220; 溶媒A: 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ トリフルオロ酢酸; 溶媒 B: 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ トリフルオロ酢酸; カラム: XBridge 4.6 x 50 mm S5。 1H NMR は回転異性体の存在を示した(〜1/2)。主要な異性体: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.41 (t, J=6.30 Hz, 1 H) 1.08 - 2.15 (m, 17 H) 2.63 - 2.80 (m, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.03 (d, J=14.86 Hz, 1 H) 4.22 - 4.41 (m, 1 H) 5.35 (d, J=15.11 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.44, 2.39 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H)。
【化５３】
2009537557.tif 000068
【０１２９】
いくつかの実施例におけるアミド化合物の一般的調製方法。無水DMF中において、酸誘導体(1当量)を、対応するアミン(1.2当量)、トリエチルアミン (2〜3当量)およびTBTU(1.3当量)と合わせて、アミドカップリング（amide coupling）が完了するまで室温で1〜2時間、撹拌した。単離した粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製して目的のアミド化合物を得た。
【実施例】
【０１３０】
実施例 1
【化５４】
2009537557.tif 000069
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]-, (+/-)-。TBTU(43.7 mg、0.136mmol)およびDIPEA(0.095 mL、0.544 mmol)を、(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-(50 mg、0.0906 mmol)／DMSO(2.0 mL)溶液に添加した。該反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン 二塩酸塩 {J & W PharmLab, LLC Morrisville, PA 19067-3620}.(27.1 mg、0.136 mmol)を添加し、該反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後、濃縮し、該残留物をプレパラティブ逆相HPLCにより精製して黄色固体として最終生成物を得た(32 mg、46％収率)。MS m/z 660(MH+)、保持時間: 2.445分。1H NMR(300 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.23 H) 1.11 - 2.25 (m, 15.77 H) 2.58 (m, 0.23 H) 2.69 (m, 0.77 H) 2.75 - 3.11 (m, 10 H) 3.28 - 3.75 (m, 5 H) 3.91 (s, 2.31 H) 3.92 (s, 0.69 H) 4.15 - 4.37 (m, 1 H) 4.68 (m ,br, 1 H) 4.94 - 5.00 (m, 0.23 H) 5.16 (d, J=15.00 Hz, 0.77 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.56 Hz, 0.23 H) 7.21 (d, J=2.56 Hz, 0.77 H) 7.33 (d, J=8.41 Hz, 0.77 H) 7.35 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.77 H) 7.62 (dd, J=8.78, 1.46 Hz, 0.23 H) 7.91 (d, J=8.42 Hz, 0.77 H) 7.93 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 8.00 (s, 0.77 H) 8.07 (s, 0.23 H)。
【０１３１】
実施例 2
【化５５】
2009537557.tif 000070
3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸, 3-[[8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシシクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-イル]カルボニル]-, 1,1-ジメチルエチル エステル, (+/-)-。TBTU(131 mg、0.408mmol)およびDIPEA(0.237 mL、1.36 mmol)を(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-(150 mg、0.272 mmol)／DMSO(4.0 mL)溶液に添加した。該反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、8-Boc-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(86.7 mg、0.408 mmol)を添加し、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、濃縮し、該残留物をプレパラティブ逆相HPLCにより精製して表題の化合物を淡黄色固体として得た(110 mg、54％収率)。MS m/z 746(MH+)、保持時間:3.040分。1H NMR(300 MHz, MeOD) δ ppm 0.17 (m, 0.25 H) 1.08 (m, 0.25 H) 1.17 - 2.28 (m, 24.5 H) 2.38 - 3.12 (m, 8 H) 3.43 - 4.43 (m, 10 H) 4.76 - 4.85 (m, 0.25 H) 4.96 - 5.19 (m, 0.75 H) 7.02 (dd, J=8.60, 2.38 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=2.19 Hz, 0.25 H) 7.20 (d, J=2.20 Hz, 0.75 H) 7.26 - 7.39 (m, 1 H) 7.49 - 7.70 (m, 1 H) 7.80 - 8.00 (m, 1.75 H) 8.12 (s, 0.25 H)。
【０１３２】
実施例 3
【化５６】
2009537557.tif 000071
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルカルボニル)-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-。TFA(2 mL)を、(+/-) 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸, 3-[[8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシシクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-イル]カルボニル]-, 1,1-ジメチルエチル エステル(98 mg、0.131 mmol)／1,2-ジクロロエタン(3 mL)溶液に添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで濃縮して、目的の生成物を茶色がかった色の固体として得た(100 mg、100％収率)。MS m/ 646(MH+)、保持時間: 2.478分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.24 (m, 0.28 H) 1.14 (m, 0.28 H) 1.19 - 2.23 (m, 15.22 H) 2.57 (m, 0.28 H) 2.69 (m, 0.72 H) 2.81 - 3.09 (m, 8 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 3.67 (d, J=15.87 Hz, 0.72 H) 3.91 (s, 2.16 H) 3.93 (s, 0.84 H) 3.90 - 4.27 (m, 4.28 H) 4.88 - 4.91 (m, 0.28 H) 5.11 (d, J=15.56 Hz, 0.72 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 0.28 H) 7.21 (d, J=2.14 Hz, 0.72 H) 7.34 (d, J=8.54 Hz, 0.72 H) 7.37 (d, J=8.55 Hz, 0.28 H) 7.59 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.72 H) 7.63 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.28 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 0.72 H) 7.94 - 7.99 (m, 1 H) 8.10 (s, 0.281 H)。
【０１３３】
実施例 4
【化５７】
2009537557.tif 000072
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)カルボニル]-, (+/-)-。(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルカルボニル)-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-(54 mg、0.071 mmol)／メタノール(3 mL)溶液に、パラホルムアルデヒド(6.4 mg、0.213 mmol)、ZnCl2(29 mg、0.213 mmol)およびNa(CN)BH3(13.4 mg、0.213 mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で2時間熱し、その後室温に冷却した。現れた固形物を濾過により除去し、該濾過物を減圧濃縮し、該残留物をプレパラティブ逆相HPLCにより精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た(37 mg、67％収率)。MS m/ 660(MH+)、保持時間: 2.495 分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.3 H) 1.13 (m, 0.3 H) 1.18 - 2.22 (m, 15.4 H) 2.58 (m, 0.3 H) 2.68 (m, 0.7 H) 2.76 - 3.11 (m, 11 H) 3.32 - 3.37 (m, 1 H) 3.63 (d, J=15.56 Hz, 0.7 H) 3.82 - 4.32 (m, 7.3 H) 4.88 - 4.92 (m, 0.3 H) 5.08 (d, J=15.56 Hz, 0.7 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.14 Hz, 0.3 H) 7.21 (d, J=2.14 Hz, 0.7 H) 7.32 (d, J=8.55 Hz, 0.7 H) 7.35 (d, J=8.55 Hz, 0.3H) 7.57 (d, J=7.93 Hz, 0.7 H) 7.62 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.3 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.7 H) 7.93 - 7.99 (m, 1 H) 8.09 (s, 0.3 H)。
【０１３４】
実施例 5
【化５８】
2009537557.tif 000073
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[8-(1-メチルエチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-3-オル]カルボニル]-, (+/-)-。(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルカルボニル)-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-(40 mg、0.071 mmol)／メタノール(3 mL) 溶液に、アセトン(1 mL)、ZnCl2(29 mg、0.213 mmol)およびNa(CN)BH3(13.4 mg、0.213 mmol)を添加した。該反応混合物を60℃で終夜熱し、その後室温に冷却した。現れた固形物を濾過により除去し、該濾過物を減圧濃縮して、該残留物をプレパラティブ逆相HPLCにより精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た(29 mg、69％収率)。MS m/ 688(MH+)、保持時間: 2.477 分。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.23 H) 1.12 (m, 0.23 H) 1.18 - 2.41 (m, 21.54 H) 2.51 - 3.18 (m, 10 H) 3.64 (d, J=15.37 Hz, 0.77 H) 3.79 - 4.51 (m, 8.23 H) 4.81 - 4.88 (m, 0.23 H) 5.07 (d, J=14.27 Hz, 0.77 H) 6.99 - 7.08 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.10 Hz, 0.77 H) 7.61 (dd, J=8.42, 1.47 Hz, 0.23 H) 7.83 - 8.00 (m, 1.77 H) 8.09 (s, 0.23 H)。
【０１３５】
実施例 6
【化５９】
2009537557.tif 000074
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]-, (1aR,12bS)。(-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ- (204 mg、0.37 mmol)／DMSO(8.0 mL)溶液に、TBTU(178 mg、0.555 mmol)およびDIPEA(0.39 mL、2.22 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン 二塩酸塩 (111 mg、0.555 mmol)を添加し、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後濃縮し、該残留物をプレパラティブ逆相HPLCにより精製して最終的なTFA塩として黄色固形物を得た(265 mg、92％収率)。平均比旋光度: -53.56o 溶媒, MeOH.; 波長 589 nm; 50 cmセル。MS m/z 660(MH+)、保持時間: 3.035分。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.23 H) 1.11 - 2.25 (m, 15.77 H) 2.58 (m, 0.23 H) 2.69 (m, 0.77 H) 2.75 - 3.11 (m, 10 H) 3.28 - 3.75 (m, 5 H) 3.91 (s, 2.31 H) 3.92 (s, 0.69 H) 4.15 - 4.37 (m, 1 H) 4.68 (m ,br, 1 H) 4.94 - 5.00 (m, 0.23 H) 5.16 (d, J=15.00 Hz, 0.77 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.56 Hz, 0.23 H) 7.21 (d, J=2.56 Hz, 0.77 H) 7.33 (d, J=8.41 Hz, 0.77 H) 7.35 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.77 H) 7.62 (dd, J=8.78, 1.46 Hz, 0.23 H) 7.91 (d, J=8.42 Hz, 0.77 H) 7.93 (d, J=8.42 Hz, 0.23 H) 8.00 (s, 0.77 H) 8.07 (s, 0.23 H)。
【０１３６】
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]-, (1aR,12bS)-rel-(-)-の別の合成方法を以下に提供する。(-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ- (25.2 g、45.68 mmol)および3-メチル-3,8-ジアザビシクロ-[3.2.1]オクタン 二塩酸塩 (10.0 g、50.22 mmol)／無水MeCN(300 mL)混合物にDIPEA(23.62 g、182.72 mmol)をN2下で添加した。15分後、TBTU(16.12 g、50.22 mmol)を添加した。該反応溶液をN2下で30分間撹拌した。HPLCにより出発物質の消失が確認された。溶液中の溶媒を蒸発させて泡状物質を得た。これをEtOAc(2.5 L)に溶解し、H2O(1.5 L)、H2O/食塩水(8:2) (1.5 L)、食塩水(1.5 L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて28.8 gの粗生成物を得た。該固形物と、5つの別々の反応（separated reactions）から得られた45.4 gの物質をプールし、全部で74.2 gの粗生成物を得た。該粗生成物を、MeOH/CH2Cl2 (2.5:97.5)で溶離しながら、シリカゲルのパッド(E. Merck 230-400メッシュ、1 kg)に通した。蒸発の後、泡状物質を得、EtOAcおよびヘキサンで処理して固形物にした。真空下において50℃で7時間の乾燥後、EtOAcおよびヘキサンを各々1.4％有することが、GC分析により確認された。61-64℃での更なる乾燥の後、まだ1.0％のヘキサンおよび1.4％のEtOAcを有することが、GC分析により確認された。該生成物をEt2Oに溶解し、3回にわたり減圧でゆっくりと蒸発させ、真空下において60℃で3時間乾燥させて、68.3 gを得た。これをH2O(900 mL)で洗浄し、真空下において68℃で7時間、再乾燥させて実施例６の化合物を67.1 g(77％収率)得た。GC分析により、0.97％のEt2Oを有することが確認された。HPLC条件 カラム: Cadenza CD-C18 3 x 250 mm; UV: 257および220 nm; 25℃; 流速: 0.5 mL/分; グラジエント時間: 38分, 0 - 80％ B (0 - 35分)および80％ B (35 - 38分); 溶媒A: pH4.7の25 nM CH3COONH4／水、 溶媒 B: MeCN。 HPLC純度 99.7％(Rt 26.54分); Chiral HPLC条件 カラム: Regis (S,S) Whelk-O1 250 x 4.6 mm; UV 258nm; 35℃; 流速 2.0 mL/分; 移動相 CO2/MeOH; グラジエント時間 20分、 30％ MeOH (0 - 1分)、 30 - 48％ MeOH (1 - 19分)、48％ MeOH (19 - 20分)。Chiral HPLC純度 > 99.8％ (Rt 16.60分); LC/MS (ES+) 660.36 (M+H, 100); HRMS: calcd. 660.3220, found 660.3197; [α]D25 C - 79.66 o (c 1.06, MeOH); Anal. Calcd for C36H45N5O5S・0.6 H2O・0.09 Et2O: C, 64.53; H, 7.00; N, 10.35; S, 4.74; H2O, 1.51; Et2O, 0.97。Found: C, 64.50; H, 7.12; N, 10.41; S, 5.14; H2O, 1.52; Et2O, 0.97。シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]-, (1aR,12bS)-rel-(-)-の絶対立体化学は上記のとおりであり、(R)-カンファースルホン酸塩で得られるX線結晶構造から決定した。
【０１３７】
さらに、以下の塩を調製した:塩酸塩、リン酸塩、酢酸塩、硫酸塩、カンシル酸塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩。該塩酸塩は以下の特徴を有した。DSC: 25℃から75℃の小さく、広い吸熱性、および、253℃から258℃の間にわたる温度でピークを有する、潜在的な融解/分解熱; TGA: 25℃から75℃、0.003％から1.5％にわたる初期重量損失、およびおよそ200℃で開始する分解重量損失。
【０１３８】
実施例 7
【化６０】
2009537557.tif 000075
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]-, (+/-)-.  (+/-) 8-シクロヘキシル-5-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a-カルボン酸(1当量)を、3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.2当量)、トリエチルアミン(3当量)およびTBTU(1.3当量)／無水DMFと合わせて、室温で約2時間、LCMS分析により該反応の完了が確認されるまで撹拌した。次いで、該生成物をプレパラティブ逆相HPLCにより単離し、目的とする表題の化合物のモノTFA塩をベージュ色固体として得た。LC/MS: 保持時間: 2.986分; m/e 657 (MH+)。該化合物は、相互転換回転異性体として存在することが、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)により確認された。: δ ppm 0.22 - 0.36 (m, 1 H) H), 1.09 - 1.20 (m, J=8.06 Hz, 3 H), 1.18 - 1.30 (m, 2 H) 1.29 - 1.48 (m, 5 H), 1.48 - 1.67 (m, 1 H), 1.68 - 1.86 (m, 3 H), 1.87 - 2.09 (m, 5 H), 2.11 - 2.40 (m, 1 H), 2.42 - 2.67 (m, 1 H), 2.67 - 2.88 (m, J=4.78 Hz, 1 H), 2.86 - 3.02 (m, 2 H), 3.02 - 3.28 (m, 2 H), 3.42 - 3.55 (m, 1 H), 3.55 - 3.77 (m, 2 H), 3.83 - 3.92 (m, 3 H), 3.93 - 4.15 (m, 1 H), 4.28 - 4.58 (m, 1 H), 4.61 - 4.99 (m, J=106.26 Hz, 1 H), 5.04 - 5.26 (m, 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.42 - 7.68 (m, 1 H), 7.82 - 7.96 (m, J=8.56 Hz, 1 H), 8.01 - 8.18 (m, 1 H)。
【０１３９】
実施例 8
【化６１】
2009537557.tif 000076
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[3-(フェニルメチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]カルボニル]-, (+/-)-。シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ- (40 mg、0.0725 mmol)／DMSO(1.0 mL)溶液に、TBTU(35 mg、0.109 mmol)およびDIPEA(0.076 mL、0.435 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、上記の3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ベンジルの調製からの混合物を添加し、該反応物を室温で終夜撹拌した。その後、濃縮し、該残留物をプレパラティブ逆相HPLCにより精製して、淡黄色固体として生成物を得た(12.5 mg、20％収率)。 MS m/z 736(MH+)、保持時間: 2.631分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.16 H) 1.11 - 2.25 (m, 15.84 H) 2.57 (m, 0.16 H) 2.70 (m, 0.84 H) 2.85 (m, 0.16 H) 2.80 - 3.60 (m, 11.84 H) 3.65 (d, J=15.26 Hz, 0.84 H) 3.92 (s, 3 H) 4.22 (d, J=14.95 Hz, 0.16 H) 4.33 - 4.76 (m, 3 H) 4.96 (m, 0.16 H) 5.08 - 5.33 (m, 0.84 H) 6.97 - 7.10 (m, 1 H) 7.17 (d, J=2.44 Hz, 0.16 H) 7.22 (d, J=2.44 Hz, 0.84 H) 7.28 - 7.42 (m, 1 H) 7.43 - 7.74 (m, 6 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H) 7.99 - 8.19 (m, 1 H)。
【０１４０】
実施例 9
【化６２】
2009537557.tif 000077
3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸, 8-[[8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシシクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-イル]カルボニル]-, フェニルメチルエステル, (+/-)-。シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ- (40 mg、0.0725 mmol)／DMSO(1.0 mL)溶液に、TBTU(35 mg、0.109 mmol)およびDIPEA(0.076 mL、0.435 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ベンジルの調製からの該混合物を添加し、該反応物を室温で終夜撹拌した。その後、得られた混合物を減圧濃縮し、該残留物をプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、淡黄色固体として生成物を得た(42 mg、74％収率)。MS m/z 780(MH+)、保持時間: 3.070分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 (m, 0.22 H) 1.06 - 2.20 (m, 15.78 H) 2.51 (m, 0.22 H) 2.58 - 3.23 (m, 9.78 H) 3.54 - 4.07 (m, 6.78 H) 4.16 (d, J=14.65 Hz, 0.22 H) 4.31 - 4.59 (m, br, 1 H) 4.96 (m, 0.22 H) 5.02 - 5.23 (m, 2.78 H) 6.94 - 7.07 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.22 H) 7.21 (s, 0.78 H) 7.26 - 7.45 (m, 6 H) 7.50 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 - 8.04 (m, 1.78 H) 8.10 (s, 0.22 H)。
【０１４１】
実施例 10
【化６３】
2009537557.tif 000078
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルカルボニル)-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-。3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸, 8-[[8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシシクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-イル]カルボニル]-, フェニルメチルエステル (360 mg、0.462 mmol)／メタノール/酢酸エチル(20 mL/20 mL)に、10％ Pd炭素(40 mg)を添加した。該反応混合物を水素雰囲気下(1 atm)で終夜撹拌した。次いで、該混合物をセライトを通して濾過し、該濾過物をメタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。該濾過物を合わせて濃縮し、黄色固体として生成物を得た(275 mg、92％収率)。MS m/z 646 (MH+)、保持時間: 2.983分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.2 H) 1.12 - 2.29 (m, 15.8 H) 2.52 - 2.86 (m, 1.2 H) 2.99 (m, 0.8 H) 3.02 (s, 4.8 H) 3.03 (s, 1.2 H) 3.09 - 3.49 (m, 5 H) 3.68 (d, J=15.26 Hz, 0.8 H) 3.91 (s, 2.4 H) 3.92 (s, 0.6 H) 4.03-4.26 (m, 0.4 H) 4.62 - 4.85 (m, 1 H) 5.17 (d, J=13.71 Hz, 0.8 H) 6.99 - 7.11 (m, 1 H) 7.19 (s, 0.2 H) 7.23 (s, 0.8 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.24 Hz, 0.8 H) 7.63 (d, J=8.24 Hz, 0.2 H) 7.89 - 7.96 (m, 1 H) 7.98 (s, 0.8 H) 8.09 (s, 0.2 H)。
【０１４２】
実施例 11
【化６４】
2009537557.tif 000079
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1a-[(3-エチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-。(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]- (30 mg、0.0465 mmol)／メタノール(2 mL)溶液に、アセトアルデヒド(0.013 mg、0.232 mmol)、ZnCl2(19 mg、0.14 mmol)およびNa(CN)BH3(8.8 mg、0.14 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、その間に沈殿が形成された。好固形物を濾過により除去し、該濾過物を減圧下で濃縮した。次いで、該残留物をプレパラティブ逆相HPLCにより精製して、表題の化合物のTFA塩を淡黄色固体として得た(35 mg、96％収率)。MS m/z 674 (MH+)、保持時間: 3.013分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.22 (m, 0.16 H) 1.09 - 2.29 (m, 18.84 H) 2.59 (m, 0.16 H) 2.70 (m, 0.84 H) 2.86 (m, 0.16 H) 2.97 - 3.03 (m, 5.88 H) 3.03 (s, 0.96 H) 3.11 - 3.81 (m, 7 H) 3.92 (s, 2.52 H) 3.93 (s, 0.48 H) 4.22 (d, J=14.95 Hz, 0.16 H) 4.39 (s, br, 0.84 H) 4.60 - 4.85 (m, 1.16 H) 5.20 (d, J=14.64 Hz, 0.84 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.20 (d, J=2.75 Hz, 0.16 H) 7.22 (d, J=2.44 Hz, 0.84 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.84 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.16 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 8.02 (s, 0.84 H) 8.09 (s, 0.16 H)。
【０１４３】
実施例 12
【化６５】
2009537557.tif 000080
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[3-(1-メチルエチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]カルボニル]-, (+/-)-。(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]- (30 mg、0.0465 mmol)／メタノール(2 mL)溶液に、アセトン(0.010 mg、0.14 mmol)およびZnCl2(19 mg、0.14 mmol)を添加した。該反応混合物を50℃で1時間熱した。次いで、Na(CN)BH3(8.8 mg、0.14 mmol)を添加し、該反応物を50℃で終夜維持し、その間に沈殿が形成された。この物質を濾過により除去した後、該濾過物を減圧濃縮した。その後、得られた残留物をプレパラティブHPLCカラムにより精製し、表題の化合物のTFA塩を淡黄色固体として得た(35 mg、94％収率)。MS m/z 688 (MH+)、保持時間: 3.011分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.19 H) 1.11 - 2.24 (m, 21.81 H) 2.58 (m, 0.19 H) 2.72 (m, 0.81 H) 2.85 (m, 0.19 H) 2.93 - 3.03 (m, 5.67 H) 3.03 (s, 1.14 H) 3.14 - 3.73 (m, 6 H) 3.91 (s, 2.43 H) 3.93 (s, 0.57 H) 4.22 (d, J=14.95 Hz, 0.19 H) 4.39 (s, br, 0.81 H) 4.58 - 4.80 (m, br, 1 H) 4.84 (m, 0.19 H) 5.19 (d, J=15.26 Hz, 0.81 H) 6.99 - 7.09 (m, 1 H) 7.20 (d, J=2.44 Hz, 0.19 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.81 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.58 (d, J=8.55 Hz, 0.81 H) 7.63 (d, J=8.55 Hz, 0.19 H) 7.93 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.01 (s, 0.81 H) 8.11 (s, 0.19 H)。
【０１４４】
実施例 13
【化６６】
2009537557.tif 000081
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[[3-(シクロプロピルメチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]カルボニル]-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-。 (+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]- (20 mg、0.031 mmol)／メタノール(2 mL)溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.007 mg、0.093 mmol)、ZnCl2(12.7 mg、0.093 mmol)およびNa(CN)BH3(5.8 mg、0.093 mmol)を添加した。該混合物を室温で2時間撹拌し、その後、不溶性の固形物を濾過により除去した。該濾過物を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブ逆相HPLCにより精製して、表題の化合物のTFA塩を淡黄色固体として得た(10 mg、40％収率)。MS m/z 700 (MH+)、保持時間: 3.033分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.18 H) 0.47 (s, br, 2 H) 0.69 - 0.85 (m, 2 H) 0.93 - 2.29 (m, 16.82 H) 2.58 (m, 0.18 H) 2.71 (m, 0.82 H) 2.86 (m, 0.18 H) 2.94 - 3.80 (m, 13.82 H) 3.91 (s, 2.46 H) 3.93 (s, 0.54 H) 4.23 (d, J=14.95 Hz, 0.18 H) 4.41 (s, br, 0.82 H) 4.61 - 4.79 (m, 1 H) 4.98 (m, 0.18 H) 5.19 (d, J=14.35 Hz, 0.82 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 0.18 H) 7.22 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.58 (d, J=8.24 Hz, 0.82 H) 7.63 (d, J=8.24 Hz, 0.18 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 8.02 (s, 0.82 H) 8.09 (s, 0.18 H)。
【０１４５】
実施例 14
【化６７】
2009537557.tif 000082
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 1a-[(3-アセチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]-8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-。TBTU(15 mg、0.0465 mmol)およびDIPEA (0.027 mL、0.155 mmol)を、酢酸 (3 mg、0.0465 mmol)／DMSO (1.0 mL)溶液に添加し、該混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]- (20 mg、0.031 mmol)を添加し、該反応物を室温で終夜撹拌した。その後、濃縮し、該残留物をプレパラティブHPLCカラムにより精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た(7 mg、33％収率)。 MS m/z 688 (MH+)、保持時間: 3.278分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.18 (m, 0.2 H) 1.07 - 2.27 (m, 18.8 H) 2.55 (m, 0.2 H) 2.72 (m, 0.8 H) 2.86 (m, 0.2 H) 2.95 - 3.08 (m, 6.8 H) 3.15 - 3.78 (m, 5 H) 3.91 (s, 2.4 H) 3.93 (s, 0.6 H) 4.05 - 4.29 (m, 1 H) 4.40 - 4.59 (m, 1 H) 4.93 (m, 0.2 H) 5.16 (m, 0.8 H) 6.99 - 7.10 (m, 1 H) 7.19 (m, 0.2 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.8 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.85 Hz, 0.8 H) 7.64 (d, J=8.24 Hz, 0.2 H) 7.86 - 8.06 (m, 1.8 H) 8.13 (s, 0.2 H)。
【０１４６】
実施例 15
【化６８】
2009537557.tif 000083
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[3-(2-ピリジニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]カルボニル]-, (+/-)-。窒素下において、マイクロ波反応チューブ（microwave reaction tube）の中に、(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]- (20 mg、0.031 mmol)、Pd2(dba)3 (0.6 mg、2 mol ％)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.5 mg、4 mol％)、t-ブトキシドナトリウム (8.9 mg、0.093 mmol)および2-ブロモピリジン (0.006 mL、0.062 mmol)を加えた。次いで、該反応チューブを密閉して、ジオキサン(1 mL)を添加した後、該反応混合物を油浴において70℃で終夜熱した。その後、該反応物を濾過して濃縮し、該残留物をプレパラティブHPLCカラムにより精製して、表題の化合物のTFA塩をオフホワイト色固体として得た(2.2 mg、7.5％収率)。MS m/z 723 (MH+)、保持時間: 3.048分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.2 H) 1.11 - 2.23 (m, 15.8 H) 2.60 (m, 0.2 H) 2.76 (m, 0.8 H) 2.79 - 3.10 (m, 7 H) 3.13 - 4.00 (m, 8 H) 4.27 (d, J=15.26 Hz, 0.2 H) 4.46 (s, br, 0.8 H) 4.63 - 4.81 (m, 1 H) 4.99 (m, 0.2 H) 5.26 (d, J=15.26 Hz, 0.8 H) 7.02 - 7.16 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.32 - 7.68 (m, 3 H) 7.77 (d, J=7.93 Hz, 0.2 H) 7.85 - 8.18 (m, 3.8 H)。
【０１４７】
実施例 16
【化６９】
2009537557.tif 000084
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]-11-(フェニルメトキシ)-, (+/-)-。(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-(フェニルメトキシ)-, (496mg、0.79mMol)を7mlのDMFに溶解し、TBTU (392mg、1.22mMol)を添加し、該反応物を窒素下において室温で1時間撹拌した後、DMAP (525mg、4.29mMol)を添加し、続いて3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン二塩酸塩(196mg、0.98mMol)を添加した。該反応物を窒素雰囲気下において室温で17時間撹拌した後、100mlの水に注ぎ入れた。該水性混合物（aqueous mixture）を酢酸エチルで抽出した。該有機抽出物を水で2回、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧除去して、615mgの粗生成物を得、1.5gのシリカゲルに吸着させ、18gのシリカゲルで3％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィ処理した。純粋な生成物画分を合わせて、揮発物を減圧除去して、216mg (37％)のほぼ無色の無定型固形物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.27 (t, J=5.80 Hz, 0.4 H) 1.14 - 1.30 (m, 2.9H) 1.30 - 1.48 (m, 3.7 H) 1.57 (d, J=15.26 Hz, 2.3 H) 1.63 - 1.87 (m, 11.2 H) 1.85 - 2.20 (m, 8.4 H) 2.30 (s, 1.3 H) 2.39 (s, 0.9 H) 2.69 (s, 1.2 H) 2.79 (s, 1.2 H) 2.85 - 3.01 (m, 1.9 H) 3.01 - 3.11 (m, 6.0 H) 3.25 - 3.51 (m, 1.8 H) 3.59 (d, J=15.26 Hz, 1.2 H) 4.14 (d, J=14.95 Hz, 0.4 H) 4.40 (s, 0.9 H) 4.75 (d, J=13.73 Hz, 0.4 H) 5.07 - 5.21 (m, 2.8 H) 6.92 - 7.11 (m, 1.5 H) 7.21 (d, J=2.75 Hz, 1.0 H) 7.27 - 7.49 (m, 7.0 H) 7.53 (d, J=7.93 Hz, 0.6 H) 7.87 (dd, J=8.55, 4.88 Hz, 1.0 H) 7.91 - 8.03 (m, 0.9 H) 8.83 (s, 0.2 H) 9.67 (s, 0.3 H)。
【０１４８】
実施例 17
【化７０】
2009537557.tif 000085
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-ヒドロキシ-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]-, (+/-)-。(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]-11-(フェニルメトキシ)- (189mg、0.26mMol)を、5mlメタノールと2ml 阻害剤フリーのTHF混合物に、熱して溶解した。冷却すると、いくらか物質が沈殿した。1N 塩酸水(0.3ml、0.3mMol)を添加して溶解させやすくした。該反応物を窒素雰囲気下に置き、次いで、20％ 水酸化パラジウム炭素(46mg)を添加した。該反応物を、室温で6.75時間、大気圧(バルーン)の水素で処理した。該反応物をセライトプラグを通して濾過した。該濾過物の揮発物を減圧除去して、161mg(92％)の生成物を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.01 (t, J=5.34 Hz, 0.3 H) 0.39 (s, 0.3 H) 1.08 - 1.60 (m, 6.6 H) 1.62 - 1.83 (m, 2.9 H) 1.82 - 2.20 (m, 6.3H) 2.58 - 2.84 (m, 4.9 H) 2.84 - 2.96 (m, 6.9 H) 3.07 - 3.19 (m, 1.0 H) 3.20 - 3.29 (m, 1.6 H) 3.34 (s, 10.0H, H2O) 3.42 (s, 0.9 H) 3.58 (d, J=14.65 Hz, 0.8 H) 4.13 (d, J=14.95 Hz, 0.4 H) 4.31 - 4.62 (m, 0.8 H) 4.91 (d, J=14.95 Hz, 0.3 H) 4.98 - 5.21 (m, 0.7 H) 6.85 (t, J=8.55 Hz, 1.1 H) 6.99 (s, 1.0 H) 7.09 - 7.25 (m,1.0 H) 7.62 (d, J=20.14 Hz, 1.0 H) 7.72 - 7.91 (m, 1.0 H) 7.92 - 8.29 (m, 0.9 H) 9.92 (s, 1.0 H) 10.16 (d, J=56.15 Hz, 0.8 H) 11.63 (d, J=10.68 Hz, 0.9 H)。
【０１４９】
実施例 18
【化７１】
2009537557.tif 000086
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-N-[(メチルアミノ)スルホニル]-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]-, (-)-。シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ- (158 mg、0.29 mmol)、3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン二塩酸塩 (59 mg、0.29 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL)、およびTBTU (112 mg、0.35 mmol)／DMF (1.5 mL)溶液を22℃で1時間撹拌し、プレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た(150 mg、80.1 ％)。ESI-MS m/e 646 (MH+)、1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.93 - 2.08 (m, 16 H) 2.49 - 2.53 (m, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.60 - 2.93 (m, 4 H) 3.15 (s, 3 H) 3.24 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.88 - 4.18 (m, 1 H) 4.41 - 4.56 (m, 1 H) 4.86 - 5.03 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 1 H) 7.73 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.77 - 7.94 (m, 1 H)。
【０１５０】
実施例 19
【化７２】
2009537557.tif 000087
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]-N-[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]-, (+/-)-。(+/-) 8-シクロヘキシル-N-((ベンジルアミノ)スルホニル)-1a-((3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル)-11-(メチルオキシ)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミドを、(+/-) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ベンジルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-(メトキシ)-12-(メトキシ)-, メチルエステルからの(-) 8-シクロヘキシル-N-((メチルアミノ)スルホニル)-1a-((3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル)-11-(メチルオキシ)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミドの合成についての記載と類似の方法で調製した。ESI-MS m/e 722 (MH+)、1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.14 - 2.20 (m, 16 H) 2.56 - 3.08 (m, 7 H) 3.39 - 3.72 (m,  3 H) 3.89 - 3.96 (m, 3 H) 4.21 - 4.37 (m, 3 H) 4.60 - 4.74 (m, 1 H) 5.11 - 5.22 (m, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.28 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.45 - 7.56 (m, 1 H) 7.86 - 8.00 (m, 2 H)。
【０１５１】
実施例 20
【化７３】
2009537557.tif 000088
シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, N-(アミノスルホニル)-8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル]-, (+/-)-。10 ％ パラジウム炭素 (40 mg,
0.038 mmol)を、(+/-) 8-シクロヘキシル-N-((ベンジルアミノ)スルホニル)-1a-((3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル)-11-(メチルオキシ)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(+/-) (20 mg、0.028 mmol)／EtOH (10 mL)溶液に添加し、続いて、該反応混合物を真空処理（subjected）し、次いで、窒素で3回フラッシュし、その後、水素雰囲気(1 atm)下で処理した。該反応混合物を室温で2日間撹拌し、その後、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。該残留物をプレパラティブHPLC (アセトニトリル/TFA緩衝したH2O)により精製して、表題の化合物を白色膜状物として得た。ESI-MS m/e 632 (MH+)、1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.13 - 2.23 (m, 16 H) 2.48 - 3.11 (m, 9 H) 3.54 - 3.75 (m, 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 3 H) 4.15 - 4.37 (m, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.55 - 7.67 (m, 1 H) 7.88 - 7.97 (m, 1 H) 7.99 - 8.12 (m, 1 H)。
【０１５２】
実施例20から31は、以下のLC/MSメソッドにより分析した: 分析条件: カラム: PHENOMENNEX-LUNA 3.0 x 50mm S10; 移動相: (A) 10:90 メタノール-水; (B) 90:10 メタノール-水; バッファー: 0.1％ TFA; グラジエント範囲: 0-100％ B; グラジエント時間: 2分; 流速: 4 mL/分; 分析時間: 3分; 検出: 検出器 1: 220 nmのUV; 検出器 2: MS (ESI+)。
【０１５３】
実施例 21
【化７４】
2009537557.tif 000089
(+/-)-8-シクロヘキシル-5-(モルホリノスルホニルカルバモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a-カルボン酸。該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色固体として単離した。LC/MS: 保持時間: 1.968分; m/e 460 (MH+)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 該化合物は相互転換回転異性体として存在することが認められた。
【０１５４】
実施例 22
【化７５】
2009537557.tif 000090
(+/-)-8-シクロヘキシル-5-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニルカルバモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a-カルボン酸。該生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、モノTFA塩の形態で、ベージュ色固体として単離した。LC/MS: 保持時間: 1.687 分; m/e 607 (MH+)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 該化合物は相互転換回転異性体として存在することが認められた。
【０１５５】
実施例 23
【化７６】
2009537557.tif 000091
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-4-(モルホリノスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド。該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、TFA塩として単離した。LC/MS: 保持時間: 1.770分; m/e 702 (MH+)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D)により、該化合物は相互転換回転異性体として存在することが認められた: δ ppm 1.14 - 1.59 (m, 7 H)、1.69 - 1.88 (m, 3 H)、1.87 - 2.15 (m, 6 H,)、2.49 - 2.66 (m, 1 H)、2.80 - 3.02 (m, 3 H)、3.05 - 3.32 (m, 1 H)、3.41 - 3.55 (m, 5 H)、3.58 - 3.68 (m, J=15.56 Hz, 1 H)、3.70 - 3.81 (m, 4 H)、3.83 - 3.93 (m, 3 H)、3.94 - 4.14 (m, 1 H)、4.43 - 4.71 (m, 3 H)、4.75 - 4.87 (m, 1 H)、5.18 (s, 1 H)、6.90 - 7.02 (m, 1 H)、7.07 - 7.15 (m, J=2.75 Hz, 1 H)、7.27 - 7.36 (m, J=9.16, 9.16 Hz, 1 H)、7.37 - 7.60 (m, 1 H)、7.83 - 7.95 (m, J=8.39, 8.39 Hz, 1 H)、8.03 (s, 1 H),  9.47 (s, 1 H)。
【０１５６】
実施例 24
【化７７】
2009537557.tif 000092
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル) -シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド。該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、TFA塩として単離した。LC/MS: 保持時間: 2.873分; m/e 686 (MH+)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)により、該化合物は相互転換回転異性体として存在することが認められた: δ ppm 1.12 - 1.30 (m, 3 H)、1.29 - 1.45 (m, 3 H)、1.45 - 1.60 (m, 2 H)、1.71 - 1.86 (m, 3 H)、1.86 - 1.98 (m, J=6.17, 6.17 Hz, 6 H)、1.97 - 2.12 (m, J=23.42 Hz, 3 H)、2.12 - 2.32 (m, 1 H)、2.56 - 2.72 (m, 1 H)、2.80 - 2.88 (m, J=4.78 Hz, 1 H)、2.88 - 3.02 (m, 2 H)、3.07 - 3.23 (m, 1 H)、3.45 - 3.52 (m, 1 H)、3.51 - 3.60 (m, 4 H)、3.60 - 3.74 (m, 2 H)、3.85 - 3.93 (m, 3 H)、4.02 - 4.18 (m, 1 H)、4.50 - 4.64 (m, 1 H)、4.78 - 4.92 (m, 1 H)、5.10 - 5.26 (m, 1 H)、6.90 - 7.02 (m, 1 H)、7.07 - 7.16 (m, J=2.52 Hz, 1 H)、7.26 - 7.34 (m, J=9.19, 9.19 Hz, 1 H)、7.48 - 7.64 (m, 1 H)、7.82 - 7.97 (m, J=9.19, 9.19 Hz, 1 H)、8.08 - 8.27 (m, 1 H)、9.52 (s, 1 H)。
【０１５７】
実施例 25
【化７８】
2009537557.tif 000093
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド。該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、TFA塩として単離した。LC/MS: 保持時間: 1.882分; m/e 700 (MH+)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)により、該化合物は相互転換回転異性体として存在することが認められた: δ ppm 1.17 - 1.30 (m, 2 H)、1.30 - 1.46 (m, J=14.23, 6.92 Hz, 4 H)、1.47 - 1.61 (m, J=11.33 Hz, 4 H)、1.61 - 1.72 (m, J=4.03 Hz, 4 H)、1.71 - 1.86 (m, 3 H)、1.86 - 2.11 (m, J=10.32 Hz, 6 H)、2.21 - 2.38 (m, 1 H)、2.51 - 2.68 (m, 1 H)、2.77 - 3.02 (m, 3 H)、3.33 - 3.47 (m, 4 H)、3.47 - 3.52 (m, 1 H)、3.58 - 3.73 (m, 2 H)、3.86 - 3.93 (m, 3 H)、3.93 - 4.13 (m, 1 H)、4.57 - 4.77 (m, 2 H)、5.06 - 5.23 (m, 1 H)、6.91 - 7.02 (m, 1 H)、7.06 - 7.16 (m, J=2.52 Hz, 1 H)、7.26 - 7.33 (m, 1 H)、7.37 - 7.56 (m, 1 H)、7.82 - 7.94 (m, 1 H)、7.98 - 8.12 (m, 1 H)、9.03 (s, 1 H)。
【０１５８】
実施例 26
【化７９】
2009537557.tif 000094
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド。該生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、TFA塩として単離した。LC/MS: 保持時間: 2.911分; m/e 730 (MH+)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)により、該化合物は相互転換回転異性体として存在することが認められた: δ ppm 1.13 - 1.23 (m, 5 H)、1.22 - 1.31 (m, J=5.29 Hz, 1 H)、1.31 - 1.47 (m, J=7.30, 7.30 Hz, 3 H)、1.47 - 1.62 (m, 1 H)、1.74 - 1.91 (m, J=20.90 Hz, 1 H)、1.91 - 2.10 (m, 2 H)、2.70 - 2.92 (m, 4 H)、3.02 - 3.12 (m, 1 H)、3.18 - 3.39 (m, 6 H)、3.44 - 3.52 (m, 3 H)、3.58 - 3.79 (m, 8 H)、3.90 (s, 3 H)、3.92 - 4.01 (m, 1 H)、4.00 - 4.11 (m, 1 H)、4.30 - 4.47 (m, 1 H)、4.80 - 4.93 (m, 1 H)、5.09 - 5.23 (m, 1 H)、6.92 - 7.02 (m, 2 H)、7.08 - 7.14 (m, J=2.52 Hz, 1 H)、7.29 (d, J=8.31 Hz, 1 H)、7.85 - 7.93 (m, 1 H)、7.94 - 8.02 (m, 1 H)、8.85 (s, 1 H)。
【０１５９】
実施例 27
【化８０】
2009537557.tif 000095
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-4-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル) シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド。該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、ビス-TFA塩として単離した。LC/MS: 保持時間: 1.563分; m/e 715 (MH+)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D)により、該化合物は相互転換回転異性体として存在することが認められた: δ ppm 0.23 - 0.33 (m, 1 H)、1.14 - 1.30 (m, 2 H)、1.28 - 1.46 (m, 3 H)、1.45 - 1.61 (m, 1 H)、1.63 - 1.86 (m, 3 H)、1.85 - 2.09 (m, 5 H)、2.50 - 2.66 (m, 1 H)、2.77 - 2.90 (m, 4 H)、2.88 - 3.17 (m, 4 H)、3.44 - 3.54 (m, 2 H)、3.52 - 3.75 (m, 5 H)、3.84 - 3.94 (m, 3 H)、3.95 - 4.19 (m, 4 H)、4.31 - 4.52 (m, 1 H)、4.55 - 4.70 (m, 1 H)、4.73 - 4.87 (m, 1 H)、5.00 - 5.23 (m, 1 H)、6.89 - 7.05 (m, 2 H)、7.05 - 7.15 (m, 1 H)、7.25 - 7.32 (m, 1 H)、7.45 - 7.64 (m, 1 H)、7.78 - 7.91 (m, 1 H)、7.95 - 8.13 (m, 1 H)。
【０１６０】
実施例 28
【化８１】
2009537557.tif 000096
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド。該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、モノTFA塩の形態で、ベージュ色固体として単離した。LC/MS: 保持時間: 1.818分; m/e 659 (MH+)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)により、表題の化合物は相互転換回転異性体として存在することが認められた: δ ppm 1.11 - 1.29 (m, 2 H)、1.28 - 1.66 (m, 8 H)、1.67 - 1.87 (m, 3 H)、1.86 - 2.11 (m, 5 H)、2.12 - 2.42 (m, 2 H)、2.43 - 2.72 (m, 2 H)、2.72 - 3.04 (m, 4 H)、3.05 - 3.30 (m, J=7.55, 4.28 Hz, 2 H)、3.31 - 3.57 (m, 2 H)、3.57 - 3.78 (m, J=18.63 Hz, 2 H)、3.85 - 3.93 (m, 3 H)、3.96 - 4.15 (m, 2 H)、4.37 - 4.76 (m, J=71.51 Hz, 1 H)、5.04 - 5.25 (m, 1 H)、6.86 - 7.02 (m, 1 H)、7.07 - 7.16 (m, J=2.52 Hz, 1 H)、7.26 - 7.36 (m, J=8.31, 8.31 Hz, 1 H)、7.44 - 7.69 (m, 1 H)、7.90 (d, J=8.56 Hz, 1 H)、8.00 - 8.29 (m, J=48.09 Hz, 1 H)、9.33 (s, 1 H)。
【０１６１】
実施例 29
【化８２】
2009537557.tif 000097
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-( N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-ジフルオロメトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル) -シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド。該生成物を、対応するフェノール誘導体のジフルオロメチル化(ClCHF2、1N NaOH、アセトン-イソプロパノール、室温)により調製し、プレパラティブHPLCにより精製して、モノTFA塩の形態で、ベージュ色固体として単離した。LC/MS: 保持時間: 1.798分; m/e 696 (MH+)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D)により、表題の化合物は相互転換回転異性体として存在することが認められた: δ ppm 0.25 - 0.81 (m, 3 H)、0.81 - 1.33 (m, 6 H)、1.29 - 1.64 (m, 4 H)、1.78 (s, 2 H)、1.85 - 2.17 (m, J=4.58 Hz, 4 H)、2.36 - 2.59 (m, 2 H)、2.79 (t, J=11.90 Hz, 2 H)、2.84 - 2.93 (m, 1 H)、2.97 - 3.10 (m, 5 H)、3.08 - 3.23 (m, 1 H)、3.45 (s, 1 H)、4.40 (s, 1 H)、5.07 (s, 1 H)、6.44 - 6.66 (m, 1 H)、6.73 - 6.86 (m, J=14.34 Hz, 1 H)、7.17 (d, J=1.83 Hz, 1 H)、7.28 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H)、7.42 - 7.60 (m, 2 H)、7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H)、8.09 (s, 1 H)、8.91 (s, 1 H)。
【０１６２】
実施例 30
【化８３】
2009537557.tif 000098
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-( N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-N-メチル-5-カルボキサミド。該生成物を、光延条件 (Ph3P、DEAD、MeOH-THF、0-23 ℃)下において、(+/-) -8-シクロヘキシル-N-( N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン -5-カルボキサミドのN-メチル化により調製し、プレパラティブHPLCにより精製して、モノTFA塩の形態で、ベージュ色固体として単離した。LC/MS: 保持時間: 1.828分; m/e 674 (MH+)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)により、該表題の化合物は相互転換回転異性体として存在することが認められた: δ ppm 1.12 - 1.62 (m, 6 H)、1.65 - 2.32 (m, 8 H)、2.46 (d, J=5.29 Hz, 2 H)、2.69 - 2.91 (m, 3 H)、2.90 - 2.99 (m, 7 H)、2.96 - 3.19 (m, 2 H)、3.25 - 3.34 (m, 3 H)、3.33 - 3.43 (m, 1 H)、3.49 (s, 1 H)、3.63 (d, J=15.36 Hz, 1 H)、3.67 - 3.84 (m, J=1.51 Hz, 1 H)、3.89 (s, 3 H)、3.93 - 4.20 (m, 1 H)、4.44 - 4.67 (m, 1 H)、5.09 - 5.27 (m, 1 H)、6.92 - 7.02 (m, J=8.69, 2.64 Hz, 1 H)、7.06 - 7.14 (m, J=2.52 Hz, 1 H)、7.26 - 7.33 (m, 2 H)、7.64 (s, 1 H)、7.89 (d, J=8.31 Hz, 1 H)。
【０１６３】
実施例 31
【化８４】
2009537557.tif 000099
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-( N-シクロプロピルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-N-メチル-5-カルボキサミド。該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、モノTFA塩の形態で、ベージュ色固体として単離した。LC/MS: 保持時間: 2.751分; m/e 672 (MH+)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)により、該表題の化合物は相互転換回転異性体として存在することが認められた: δ ppm 0.55 - 0.96 (m, 3 H)、1.05 - 1.59 (m, 6 H)、1.60 - 2.19 (m, 8 H)、2.22 - 2.45 (m, 2 H)、2.44 - 2.81 (m, 6 H)、2.81 - 3.09 (m, 4 H)、3.36 - 3.52 (m, J=25.68 Hz, 1 H)、3.59 - 3.80 (m, 2 H)、3.82 - 3.94 (m, 3 H)、3.97 - 4.19 (m, 1 H)、5.14 - 5.29 (m, 1 H)、5.99 (s, 1 H)、6.90 - 7.02 (m, J=8.44, 2.90 Hz, 1 H)、7.06 - 7.14 (m, J=2.52 Hz, 1 H)、7.26 - 7.35 (m, 1 H)、7.53 - 7.71 (m, 1 H)、7.93 (d, J=8.56 Hz, 1 H)、8.23 (s, 1 H)、9.95 (s, 1 H)。
【０１６４】
実施例32から36を、以下のLC/MSメソッドにより分析した: 開始 ％ B: 0; 最終 ％ B: 100; グラジエント時間: 3分; 停止時間: 4分; 流速: 4 ml/分; 波長: 220; 溶媒A: 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ トリフルオロ酢酸; 溶媒 B: 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ トリフルオロ酢酸; カラム: XBridge  4.6 x 50 mm S5。
【０１６５】
実施例 32
【化８５】
2009537557.tif 000100
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(メチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド。インドールカルボン酸-シクロプロピルエステル (1.3 g、2.83 mmol)およびCDI (0.64 g、3.97 mmol)／THF (20 mL)混合物を50℃で0.5時間熱し、冷却し、メチルスルホンアミド(0.4 g、4.2 mmol)およびDBU (0.264 mL、1.77 mmol)を添加した。該混合物を20時間撹拌し、EtOAcで希釈し、冷1N HCl (2x)、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、フラッシュ(Biotage 40 M)により精製して、化合物1-2を淡黄色固体として得た(1.28 g、85％)。LC-MS 保持時間: 3.51; MS m/z 537 (M+H)。該スルホンアミドは相互転換回転異性体として存在することが認められた。主要な異性体:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 2.17 (m, 12 H)、2.84 - 2.98 (m, 2 H)、3.43 (d, J=14.86 Hz, 1 H)、3.49 (s, 3 H)、3.55 (s, 3 H)、3.89 (s, 3 H)、5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H)、6.91 - 6.96 (m, 1 H)、7.13 (d, J=2.52 Hz, 1 H)、7.22 - 7.27 (m, 1 H)、7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H)、7.85 (d, J=8.81 Hz, 1 H)、8.23 (d, J=1.26 Hz, 1 H)、8.75 (s, 1 H)。
【０１６６】
スルホンアミド-エステル(1.28 g、2.4 mmol)／THF(5 mL)およびMeOH(5 mL)溶液に、NaOH(1N、12 mL、12 mmol)を添加した。室温で3時間撹拌後、該混合物をEtOAcで希釈し、冷1N HCl、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧で溶媒を除去して酸化合物をベージュ色固体として得た(1.20 g、96％)。LC-MS 保持時間: 3.46; MS m/z 523 (M+H)。化合物1-2は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-Dにより、相互転換回転異性体(〜1/1)として存在することが認められた。)。
【０１６７】
該酸化合物(0.060g、0.11 mmol)および3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンビス塩酸塩(0.034g、0.17 mmol)／DMC (1.5 mL)混合物に、Et3N (0.096 mL、0.69 mmol)およびHBTU (0.065g、0.17 mmol)を添加した。該混合物を室温で0.5時間撹拌し、MeOHで希釈し、溶媒を除去した。該残留物をメタノールに溶解し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、TFA塩として、生成物のTFA塩を得た(0.0378g、82％)。LC-MS 保持時間: 2.96; MS m/z 631 (M+H)。該生成物は相互転換回転異性体として存在することが認められた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 - 1.61 (m, 8 H)、1.68 - 2.38 (m, 10 H)、2.48 - 3.03 (m, 6 H)、3.09 - 3.20 (m, 1 H)、3.30 - 3.78 (m, 2 H)、3.41 (s, 3 H)、3.88 (s, 3 H)、4.05 (d, J=14.10 Hz, 1 H)、5.06 - 5.28 (m, 1 H)、6.97 (dd, J=8.81, 2.27 Hz, 1 H)、7.11 (d, J=2.27 Hz, 1 H)、7.24 - 7.34 (m, 1 H)、7.54 - 7.73 (m, 1 H)、7.82 - 7.94 (m, J=7.18, 5.41 Hz, 1 H)、8.17 (s, 1 H)。
【０１６８】
実施例 33
【化８６】
2009537557.tif 000101
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(エチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド。上記に類似した方法で、該生成物を調製した:スルホンアミド (0.47g, 44％); LC-MS 保持時間: 3.54; MS m/z 551 (M+H); 酸化合物 (0.43 g, 94％); LC-MS 保持時間: 3.49; MS m/z 537 (M+H)。生成物のTFA塩を調製した(0.0378 g, 71％)。LC-MS 保持時間: 3.028 MS m/z 645 (M+H)。該生成物は相互転換回転異性体として存在することが認められ、主要な異性体は:1H NMR H NMR (500 MHz, ppm 1.12 - 2.37 (m, 19 H)、2.51 - 2.66 (m, 1 H)、2.69 - 3.03 (m, 4 H)、3.08 - 3.22 (m, 1 H)、3.21 - 3.83 (m, 8 H)、3.90 (s, 3 H)、5.11 - 5.28 (m, 1 H)、6.87 - 6.95 (m, 1 H)、6.97 - 7.00 (m, 1 H)、7.12 (d, J=2.14 Hz, 1 H)、7.30 (d, J=8.85 Hz, 1 H)、7.88 - 7.96 (m, 1 H)、8.08 (s, 1 H)。
【０１６９】
実施例 34
【化８７】
2009537557.tif 000102
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(アゼチジン-1-イルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド。上記に類似した方法で、該生成物を調製した:スルホンアミド (0.96g、59％);LC-MS 保持時間: 3.58; MS m/z 578 (M+H)。該化合物は相互転換回転異性体(3/4)として存在することが認められた。主要な異性体: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.59 (m, 4 H)、1.72 (dd, J=9.44, 4.15 Hz, 3 H)、1.88 - 2.12 (m, 4 H)、2.24 - 2.36 (m, 2 H)、2.75 - 2.97 (m, 2 H)、3.44 (d, J=14.86 Hz, 1 H)、3.56 (s, 3 H)、3.89 (s, 3 H)、4.09 (d, 1 H)、4.24 - 4.37 (m, 4 H)、5.41 (d, J=14.86 Hz, 1 H)、6.92 - 6.96 (m, 1 H)、7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H)、7.24 - 7.30 (m, 1 H)、7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H)、7.84 - 7.88 (m, 1 H)、8.24 (d, J=1.51 Hz, 1 H); 酸化合物(0.93 g、100％); LC-MS 保持時間: 3.51; MS m/z 564 (M+H)。化合物は相互転換回転異性体(〜3/4)として存在することが認められた。主要な異性体:1H NMR (400 MHz, ppm 0.34 - 0.42 (m, 1 H)、1.15 - 2.10 (m, 11 H)、2.22 - 2.38 (m, 2 H)、2.65 - 2.78 (m, 1 H)、2.84 - 2.94 (m, J=3.02 Hz, 1 H)、3.84 (s, 3 H)、4.03 (d, J=15.11 Hz, 1 H)、4.21 - 4.43 (m, 4 H)、5.34 (d, J=14.86 Hz, 1 H)、6.87 (dd, J=8.56, 2.77 Hz, 1 H)、6.98 (d, J=2.52 Hz, 1 H)、7.21 (d, J=8.31 Hz, 1 H)、7.69 - 7.75 (m, 1 H)、7.86 - 7.90 (m, 1 H)、8.13 (s, 1 H)。生成物のTFA塩を調製した:LC-MS 保持時間: 3.51; MS m/z 672(M+H)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)において、表題の化合物は相互転換回転異性体として存在することが認められた:1H NMR (400 MHz, ppm 1.02 - 1.63 (m, 8 H)、1.72 - 2.36 (m, 10 H)、2.47 - 3.23 (m, 6 H)、3.45 (d, J=29.46 Hz, 2 H)、3.59 - 3.75 (m, 2 H)、3.89 (s, 3 H)、4.12 - 4.38 (m, 4 H)、4.38 - 4.98 (m, 2 H)、5.12 - 5.30 (m, 1 H)、6.90 - 7.03 (m, 2 H)、7.12 (d, J=2.52 Hz, 1 H)、7.27 - 7.35 (m, J=9.06, 9.06 Hz, 1 H)、7.59 - 7.75 (m, 1 H)、7.84 - 7.96 (m, 1 H)。
【０１７０】
実施例 35
【化８８】
2009537557.tif 000103
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(N-エチル-N-メチルアミノスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド。上記に類似した方法で酸化合物から調製した。スルホンアミド (0.109 g、67％)。LC-MS 保持時間: 3.60; MS m/z 580 (M+H)。化合物は相互転換回転異性体(〜5/4)として存在することが認められた。主要な異性体:1H NMR (400 MHz, ppm 1.16 - 2.09 (m, 14 H)、2.73 - 2.93 (m, 2 H)、3.07 (s, 3 H)、3.31 - 3.52 (m, 3 H)、3.76 (s, 3 H)、3.88 (s, 3 H)、4.05 - 4.10 (m, 1 H)、5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H)、6.88 - 6.93 (m, 1 H)、7.13 (d, J=2.27 Hz, 1 H)、7.22 - 7.29 (m, 1 H)、7.33 - 7.42 (m, 1 H)、7.82 - 7.86 (m, 1 H)、8.19 (d, J=1.51 Hz, 1 H)。酸化合物(0.108 g、100％)。LC-MS 保持時間: 3.55; MS m/z 566 (M+H)。生成物のTFA塩を調製した(0.0437 g、54％)。LC-MS 保持時間: 3.10; MS m/z 674 (M+H)。1H NMR (500 MHz, ppm 1.14 - 1.62 (m, 6 H)、1.22 (t, J=7.17 Hz, 3 H)、1.69 - 2.21 (m, 10 H)、2.25 - 3.31 (m, 11 H)、3.02 (s, 3 H)、3.43 (q, J=7.02 Hz, 2 H)、3.55 - 3.80 (m, 1 H)、3.89 (s, 3 H)、5.08 - 5.29 (m, 1 H)、6.93 - 7.00 (m, 1 H)、7.11 (d, J=2.44 Hz, 1 H)、7.28 - 7.31 (m, 1 H)、7.39 - 7.56 (m, 1 H)、7.85 - 7.91 (m, 1 H)、8.04 (s, 1 H)。
【０１７１】
実施例 36
【化８９】
2009537557.tif 000104
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(N-エチル-N-メチルアミノスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-シクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド。上記に類似した方法で酸化合物から調製した。スルホンアミド (0.127 g、67％); LC-MS 保持時間: 3.64; MS m/z 594 (M+H)。化合物は相互転換回転異性体として存在することが認められた:1H NMR (400 MHz, ppm 1.11 - 2.13 (m, 18 H)、2.64 (dd, J=10.07, 6.80 Hz, 1 H)、2.84 - 2.96 (m, 1 H)、3.34 - 3.67 (m, 4 H)、3.75 (s, 3 H)、3.88 (s, 3 H)、4.03 - 4.10 (m, 1 H)、5.40 (d, J=15.36 Hz, 1 H)、6.90 - 6.95 (m, 1 H)、7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H)、7.21 - 7.29 (m, 1 H)、7.33 - 7.39 (m, 1 H)、7.83 (d, J=8.06 Hz, 1 H)、8.20 (d, J=1.26 Hz, 1 H)。酸化合物: (0.126 g、100％)。 LC-MS 保持時間: 3.57; MS m/z 580 (M+H)。生成物のTFA塩を調製した(0.431 g、52％)。 LC-MS 保持時間: 3.18; MS m/z 688 (M+H)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.13 - 1.55 (m, 6 H)、1.21 (t, J=7.18 Hz, 6 H)、2.31 - 3.55 (m, 11 H)、2.41 - 3.29 (m, 10 H)、3.49 (q, J=7.05 Hz, 4 H)、3.59 - 3.67 (m, 1 H)、3.89 (s, 3 H)、5.02 - 5.29 (m, 1 H)、6.97 (dd, J=8.81, 2.27 Hz, 1 H)、7.10 (d, J=2.52 Hz, 1 H)、7.28 (d, J=8.56 Hz, 1 H)、7.36 - 7.49 (m, 1 H)、7.83 - 7.91 (m, 1 H)、7.95 - 8.06 (m, 1 H)。
【０１７２】
実施例 37
【化９０】
2009537557.tif 000105
窒素下において、無溶媒の2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(0.0535 g、0.167 mmol)を、化合物 1-4 (0.0774 g、0.128 mmol)、3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン,2HCl (0.026.4 g、0.128 mmol)およびTEA (0.071 ml、0.512 mmol)／DCM (2 ml)の撹拌混合物に添加した。該混合物を室温で1時間撹拌し、MeOH (0.5 ml)でクエンチし、次いで乾固するまで蒸発させ、逆相HPLCにより精製して、生成物のモノTFA塩形態で、ベージュ色の固体として単離された(0.0613 g、60％))。 LC/MS: m/e 686 (MH+)。 LC/MS メソッド: 開始 ％ B: 0、最終 ％ B: 100; グラジエント時間 3分; 停止時間: 4分; 流速: 4 ml/分; 波長: 220; 溶媒A: 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ トリフルオロ酢酸; 溶媒B: 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ トリフルオロ酢酸; カラム: XBridge  4.6 x 50 mm S5。
【０１７３】
実施例 38
【化９１】
2009537557.tif 000106
該アミドのTFA塩(0.0465g 56％)を、HBTUおよびTEA／塩化メチレンを用いて該酸化合物(0.060g、0.104 mmol)およびアミンから調製した。LC-MS 保持時間: 3.146分; MS m/z (M+H) 688。 LC/MS メソッド:開始 ％ B: 0、 最終 ％ B: 100; グラジエント時間: 3分; 停止時間: 4分; 流速: 4 ml/分; 波長: 220; 溶媒A: 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ トリフルオロ酢酸; 溶媒B: 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ トリフルオロ酢酸; カラム: XBridge  4.6 x 50 mm S5。1H NMRにより回転異性体の存在が示され、主要な形態は:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.14 - 1.18 (m, 6 H) 1.19 - 2.12 (m, 16 H) 2.19 - 3.77 (m, 9 H) 2.95 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.95 - 5.02 (m, 4 H) 5.03 - 5.24 (m, 1 H) 6.97 (dd, J=8.81, 2.77 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.40 - 7.64 (m, 1 H) 7.88 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.07 (br. s., 1 H)。
【国際調査報告】
2009537557.tif 000124
2009537557.tif 000125
2009537557.tif 000126