(57)【要約】  Ｍ２阻害剤またはノイラミニダーゼ阻害剤のうちの少なくとも１種が、持続放出剤形で提供される、前記Ｍ２阻害剤および場合によって前記ノイラミニダーゼ阻害剤を含む流感を治療するための組成物。
2009537548.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）Ｍ２阻害剤；
（ｂ）ノイラミニダーゼ阻害剤
を含み、
前記Ｍ２阻害剤または前記ノイラミニダーゼ阻害剤の少なくとも１種は持続放出剤形で提供され、前記持続放出剤形の前記活性薬剤成分のうちの少なくとも１種は、溶解媒体として水を用いて３７±０．５°の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ２型（パドル）溶解システムを使用して測定して、１時間以内に７０％未満の、２時間以内に９０％未満の、６時間以内に４０％を超えるおよび１２時間以内に８５％を超えるインビトロの溶解プロフィールを有する
医薬組成物。
【請求項２】
前記Ｍ２阻害剤が持続放出剤形にて提供される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記Ｍ２阻害剤がＩＲ調合剤の速度の約８０％未満のｄＣ／ｄＴを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記Ｍ２阻害剤が、前記組成物が対象に導入されて約２時間から少なくとも１２時間後に約１．６以下のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記Ｍ２阻害剤および前記ノイラミニダーゼ阻害剤の相対的Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒが、前記組成物が対象に導入されて２時間から１２時間後に１００％未満である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｍ２阻害剤がアマンタジンおよびリマンタジンから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ノイラミニダーゼ阻害剤がオセルタミビルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が経口送達のために調合される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｍ２阻害剤がアマンタジンであり、ノイラミニダーゼ阻害剤がオセルタミビルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｍ２阻害剤がアマンタジンであり、組成物が１００−５００ｍｇのアマンタジンを含有する単位用量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１−１０のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、流感または流感に関連した状態を予防または治療する方法。
【請求項１２】
（ａ）Ｍ２阻害剤；
（ｂ）ノイラミニダーゼ阻害剤
の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、流感または流感に関連した状態を予防または治療する方法であり、前記Ｍ２阻害剤または前記ノイラミニダーゼ阻害剤の少なくとも１種は持続放出剤形で提供され、前記持続放出剤形の前記活性薬剤成分のうちの少なくとも１種が、溶解媒体として水を用いて３７±０．５°の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ２型（パドル）溶解システムを使用して測定して、１時間以内に７０％未満の、２時間以内に９０％未満の、６時間以内に４０％を超えるおよび１２時間以内に８５％を超えるインビトロの溶解プロフィールを有する方法。
【請求項１３】
前記Ｍ２阻害剤が持続放出剤形にて提供される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｍ２阻害剤がＩＲ調合剤の速度の約８０％未満のｄＣ／ｄＴを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｍ２阻害剤が、前記組成物が対象に導入されて約２時間から少なくとも１２時間後に約１．６以下のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｍ２阻害剤および前記ノイラミニダーゼ阻害剤が、Ｍ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤が対象に導入されて２時間から１２時間後に１００％未満の相対的Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｍ２阻害剤および前記ノイラミニダーゼ阻害剤の相対的Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒが、前記組成物が対象に導入されて２時間から１２時間後に対応するＩＲ調合剤の７０％未満である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
Ｍ２阻害剤がアマンタジンであり、ノイラミニダーゼ阻害剤がオセルタミビルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
Ｍ２阻害剤またはノイラミニダーゼ阻害剤の少なくとも１種が、溶解媒体として水を用いて３７±０．５°の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ２型（パドル）溶解システムを使用して測定して、１時間以内に７０％未満の、２時間以内に９０％未満の、６時間以内に４０％を超えるおよび１２時間以内に８５％を超えるインビトロの溶解プロフィールを有する、流感または流感に関連した状態を予防または治療するための組合せ調合剤の製造におけるＭ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤の使用。
【請求項２０】
組合せ調合剤が、別々の調合剤としてＭ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤を含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
組合せ調合剤が、単一の調合剤としてＭ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤を含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
組合せ治療が、Ｍ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤の対象への投与を含み、前記Ｍ２阻害剤または前記ノイラミニダーゼ阻害剤の少なくとも１種が、溶解媒体として水を用いて３７±０．５°の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ２型（パドル）溶解システムを使用して測定して、１時間以内に７０％未満の、２時間以内に９０％未満の、６時間以内に４０％を超えるおよび１２時間以内に８５％を超えるインビトロの溶解プロフィールを有する、前記組合せ治療によってそれを必要とする対象の流感または流感に関連した状態を予防または治療するための薬物の製造における前記Ｍ２阻害剤の使用。
【請求項２３】
（ａ）Ｍ２阻害剤；
（ｂ）オセルタミビルおよびザナミビルからなる群から選択されるノイラミニダーゼ阻害剤；および
（ｃ）流感を治療または予防するための説明書
を含み、前記Ｍ２阻害剤または前記ノイラミニダーゼ阻害剤の少なくとも１種が、溶解媒体として水を用いて３７±０．５°の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ２型（パドル）溶解システムを使用して測定して、１時間以内に７０％未満の、２時間以内に９０％未満の、６時間以内に４０％を超えるおよび１２時間以内に８５％を超えるインビトロの溶解プロフィールを有するキット。
【請求項２４】
前記Ｍ２阻害剤および前記第２の薬剤が、単一の調合剤として調合される、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
（ａ）２００から５００ｍｇの間の量のアマンダジン；および
（ｂ）７５から１５０ｍｇの間の量のオセルタジビル
を含み、アマンタジンおよびオセルタミビルが、共に持続放出剤形で提供され、前記持続放出剤形が、溶解媒体として水を用いて３７±０．５°の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ２型（パドル）溶解システムを使用して測定して、１時間以内に７０％未満の、２時間以内に９０％未満の、６時間以内に４０％を超えるおよび１２時間以内に８５％を超えるインビトロの溶解プロフィールを有する医薬組成物。
【請求項２６】
（ａ）Ｍ２阻害剤；および
（ｂ）ノイラミニダーゼ阻害剤
を流感もしくは流感に関連した状態を有する対象またはインフルエンザに曝露されたもしくはインフルエンザに曝露されるリスクにある対象に投与することを含む、薬物耐性インフルエンザ株の出現の割合および可能性を減少させる方法であり、前記Ｍ２阻害剤または前記ノイラミニダーゼ阻害剤の少なくとも１種が持続放出剤形で提供され、前記持続放出剤形の薬剤が、溶解媒体として水を用いて３７±０．５°の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ２型（パドル）溶解システムを使用して測定して、１時間以内に７０％未満の、２時間以内に９０％未満の、６時間以内に４０％を超えるおよび１２時間以内に８５％を超えるインビトロの溶解プロフィールを有する方法。
【請求項２７】
アマンタジンまたはリマンタジンが、溶解媒体として水を用いて３７±０．５°の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ２型（パドル）溶解システムを使用して測定して、１時間以内に７０％未満の、２時間以内に９０％未満の、６時間以内に４０％を超えるおよび１２時間以内に８５％を超えるインビトロの溶解プロフィールを有する、持続放出剤形でアマンタジンまたはリマンタジンまたは薬学的に許容されるその塩を含む調合剤の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、流感または流感に関連した状態を予防または治療する方法。
【請求項２８】
アマンタジンまたはリマンタジンが、溶解媒体として水を用いて３７±０．５°の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ２型（パドル）溶解システムを使用して測定して、１時間以内に７０％未満の、２時間以内に９０％未満の、６時間以内に４０％を超えるおよび１２時間以内に８５％を超えるインビトロの溶解プロフィールを有する、それを必要とする対象の流感または流感に関連した状態を予防または治療するための薬物の製造における、持続放出剤形でのアマンタジンまたはリマンタジンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物の使用。
【請求項２９】
前記アマンタジンまたはリマンタジンまたは薬学的に許容されるその塩が、前記組成物がヒト対象に導入されて約２時間から少なくとも１２時間後に約１．６以下のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有する、および／または前記組成物を前記対象に適切に経口投与する、請求項２７に記載の方法または請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
ヒト対象に前記組成物を経口投与した直後に、アマンタジン、リマンタジンまたは薬学的に許容されるその塩の平均血漿中濃度プロフィールが、同じ投与用量におけるアマンタジンまたは薬学的に許容されるその同じ塩のＩＲ調合剤での傾斜の５０％未満である、投与２時間から４時間後の傾斜を有する、請求項２７に記載の方法または請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
対象に１日当たり５０−１，０００ｍｇ、１５０−９００ｍｇ、２５０−８５０ｍｇ、３００−８００ｍｇ、３５０−７５０ｍｇ、４００−７５０ｍｇ、４５０−７００ｍｇ、５００−６５０ｍｇまたは５５０−６００ｍｇの量で、アマンタジンまたはリマンタジンまたは薬学的に許容されるその塩を投与する、請求項２７に記載の方法または請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
対象に１日当たり少なくとも約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇまたは７００ｍｇの量で、アマンタジンまたはリマンタジンまたは薬学的に許容される塩を投与する、請求項２７に記載の方法または請求項２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス感染症を治療するための方法および組成物に関し、特に流感の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
より一般的に流感として知られるインフルエンザは、主に上気道（鼻、咽喉および気管支）および稀に肺も攻撃する急性のウイルス感染症である。流感は上気道の感染症と考慮されるが、通常、流感を患う個人は、高熱、悪寒、頭痛、衰弱、食欲不振および関節痛を伴う急性疾患に見舞われる。人がインフルエンザウイルスに曝露してから、症状が最初に発生するまでの典型的期間は、１日から５日の範囲で、平均は２日である。成人は、症状発現が始まる前日から始まり、疾患の発症のおよそ５日後まで感染性である（すなわち、ウイルスの排出）可能性がある。小児は、より長い期間、感染性である可能性がある。全身症状は、突然の発熱（例えば、通常成人で１００−１０３Ｆ°、おそらく小児でそれ以上）、悪寒、頭痛、筋肉痛および倦怠感を含む。
【０００３】
大部分の人々は、何も治療を必要とすることなく、１から２週間以内に回復する。しかし、極めて年齢の低い小児、高齢者および肺疾患、糖尿病、癌、腎臓または心臓疾患などの病状を患う人々では、インフルエンザは重大なリスクを引き起こす。これらの人々では、本感染症は、重篤な基礎疾患の合併症、肺炎および死亡につながる可能性がある。
【０００４】
また、インフルエンザ感染症は、肺炎球菌、ブドウ球菌、マイコプラズマ、非Ｈ群インフルエンザおよびモラキセラカタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）などの細菌性病原体種により引き起こされる特定の細菌感染症に感染する感受性が増大することが知られている。下気道感染症（例えば、肺炎）、中耳感染症（例えば、中耳炎）および細菌性副鼻腔炎など（しかし、これらに限定されるものではない。）の二次的な細菌感染症は、インフルエンザウイルスによる感染の共通の合併症である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第３１５２１８０号
【特許文献２】米国特許第５８９１８８５号
【特許文献３】米国特許第５９１９８２６号
【特許文献４】米国特許第６１８７３３８号
【特許文献５】米国特許第４３４６１１２号
【特許文献６】米国特許第５０６１７０３号
【特許文献７】米国特許第５３３４６１８号
【特許文献８】米国特許第５３８２６０１号
【特許文献９】米国特許第６４４４７０２号
【特許文献１０】米国特許第６６２０８４５号
【特許文献１１】米国特許第６６６２８４５号
【特許文献１２】米国特許第５７６３４８３号
【特許文献１３】米国特許第４７６９０２７号
【特許文献１４】米国特許第４８９７２６８号
【特許文献１５】米国特許第６９１９３７３号
【特許文献１６】米国特許第６９２３８００号
【特許文献１７】米国特許第６９２９８０３号
【特許文献１８】米国特許第６９３９５５６号
【特許文献１９】米国特許第６９３０１２８号
【特許文献２０】米国特許第５４２２１２０号
【特許文献２１】ＷＯ９５／１３７９６
【特許文献２２】ＷＯ９１／１４４４５
【特許文献２３】ＥＰ５２４９６８Ｂ１
【特許文献２４】米国特許第５４２２１２３号
【特許文献２５】米国特許第５６０１８４５号
【特許文献２６】米国特許第５９１２０１３号
【特許文献２７】米国特許第６１９４０００号
【特許文献２８】米国特許第５１８６９３８号
【特許文献２９】米国特許第６１８３７７０号
【特許文献３０】米国特許第４８６１８００号
【特許文献３１】米国特許第４２８４４４４号
【特許文献３２】ＷＯ８９／０９０５１
【特許文献３３】米国特許第６７１５４８５号
【特許文献３４】米国特許第６６０５３０２号
【特許文献３５】米国特許第６７９７２８３号
【特許文献３６】米国特許第６７６４６９７号
【特許文献３７】米国特許第６６３５２６８号
【特許文献３８】米国特許第６６４８０８３号
【特許文献３９】米国特許第３９９２５１８号
【特許文献４０】米国特許第５６６０８４８号
【特許文献４１】米国特許第５７５６１１５号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｇｏｖｏｒｋｏｖａら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４８（１２）：４８５５−６３（２００４）
【非特許文献２】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、ペンシルバニア州フィラデルフィア
【非特許文献３】Ｆｒａｎｚら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．６４：１９４−１９５（１９７５）
【非特許文献４】Ｈａｙｄｅｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９８０）１７（５）：８６５−７０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
流感およびその合併症（例えば、細菌感染症、ウイルス性肺炎、ならびに心臓および他の臓器系の異常）が、世界の６番目の死因および主要な感染症による死因であることを考慮すると、流感およびその関連の状態などのウイルス性疾患および障害の治療学および治療法を改善する必要性が明白に存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、Ｍ２チャンネル阻害剤をノイラミニダーゼ阻害剤と場合によって組み合わせて使用する、ウイルス感染症、特にインフルエンザを治療および予防するための方法および組成物を提供する。そのような組成物および方法を、本疾患の経過および重症度を減少させ、薬物耐性株の出現を減少させるために使用することができる。本発明の組成物を、例えば、Ｈ５Ｎ１などのインフルエンザＡ型の非常に毒性の強い菌株を含むインフルエンザＡ型に感染したヒトまたはヒト以外の動物患者を治療するために使用することができる。
【０００９】
また、本発明は、ウイルス感染症、特にインフルエンザ（例えば、インフルエンザＡ）の治療または予防に使用するための薬物の製造におけるＭ２チャンネル阻害剤および場合によってノイラミニダーゼ阻害剤の使用を包含する。
【００１０】
場合によって、Ｍ２阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤または両方とも、インフルエンザの治療のために、対象に一般的に投与する用量より高い用量で存在する。例えば、アマンタジン（Ｍ２阻害剤）の量は、典型的な１日当たり１００−２００ｍｇよりむしろ１日当たり２００−４００ｍｇであり得る（すなわち、本明細書に記載の改善された調合なしで）。代わりに、組合せで使用する場合、単剤治療として投与される場合の各薬剤の量と比較して、Ｍ２阻害剤および／またはノイラミニダーゼ阻害剤の低いまたは減少させた量が、単位用量である。好ましい実施形態において、医薬組成物中のＭ２阻害剤の量は、単剤治療として一般的に投与される量以上であり、ノイラミニダーゼ阻害剤の量は、一般的に投与される量より少ない。
【００１１】
ノイラミニダーゼ阻害剤などの第２の抗ウイルス剤と合わせたＭ２阻害剤の使用は開示されているが（例えば、Ｇｏｖｏｒｋｏｖａら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４８（１２）：４８５５−６３（２００４））、併用療法として存在する場合、所望の様式でＭ２阻害剤の放出を提供する問題は（例えば、望ましくない副作用（例えば、ＣＮＳ副作用）を避ける一方、基礎疾患の症状または損傷作用を治療するために十分に高い量で）、対処されていない。特に、Ｍ２阻害剤の現在入手可能な剤形は、治療薬への初期の曝露に伴う副作用を避けるために、治療開始時に、頻繁に投与する必要があり、また用量の段階的増加を必要とする。アマンタジンなどのＭ２阻害剤は、比較的長い半減期を有するにもかかわらず、これらのＣＮＳ副作用のために、１日２回（ＢＩＤ）投薬しなければならない。このことは、適切な患者のコンプライアンスを達成することにおいて困難を生じさせる。この問題は、併用療法としてＭ２阻害剤を提供することの状況では対処されていない。
【００１２】
本発明の一実施形態において、Ｍ２阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤または両方の薬剤を、それぞれに関連した望ましくない副作用を減少させる一方、それぞれの治療上の有益性を最大化するために、即時放出成分と共にまたは即時放出成分なしに、持続放出剤形で提供することができる。好都合にも、Ｍ２阻害剤および場合によってノイラミニダーゼ阻害剤は、活性剤の放出を制御し、所望の放出プロフィールを達成するポリマーマトリックスおよび／またはポリマー被覆により調合される。
【００１３】
本明細書では、「即時放出調合剤」は、ＵＳＰ溶解法において１時間未満に活性薬剤成分の８０％超を放出する活性薬剤成分の調合を指す。一般的に、即時放出（ＩＲ）調合剤における活性成分の放出は、図１におけるように、３０分未満に８０％を超える。「持続放出剤形」（また、当技術分野では「放出制御」および「徐放」剤形とも呼ばれる。）という用語は、１種または複数の活性薬剤物質が長い期間にわたり放出される剤形を指す。持続放出剤形は、即時放出成分を含むまたは含まない場合がある。
【００１４】
場合によって、本明細書に記載される組成物は、溶解媒体として水を用いて３７±０．５°の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ２型（パドル）溶解システムを使用して測定して、前記Ｍ２阻害剤または前記ノイラミニダーゼ阻害剤のうちの少なくとも１つが、１時間以内に７０％未満の、２時間以内に９０％未満の、６時間以内に４０％を超えるおよび１２時間以内に８５％を超えるインビトロの溶解プロフィールを有するように調合される。
【００１５】
本明細書では、「Ｃｍａｘ」という用語は、生体試料（例えば、血液、血清および脳脊髄液）において投与された薬物用量により達した最高濃度を指す。「Ｃｍｅａｎ」という用語は、経時的な試料における薬物の平均濃度を指す。ＣｍａｘおよびＣｍｅａｎは、さらに、薬物の投与に関連した特定の時間を指すと定義される。特定の患者試料タイプで最高濃度（「Ｃｍａｘ」）に達するまでに必要な時間を、「Ｔｍａｘ」と呼ぶ。組合せの薬剤を、一定期間にわたる活性物質の濃度の割合の変動を減少させ、したがって、薬剤の抗ウイルス作用を最適化し、副作用を最小化する一方、これらの治療の有益性を最大化する調合で投与する。
【００１６】
好ましい実施形態において、剤形を、用量を段階的に増加させない、好ましくは１日当たり２回または１日当たり１回の形態で提供する。そのような場合、濃度ランプ（またはＴｍａｘ作用）を、時間に応じた濃度の変化（ｄＣ／ｄＴ）が薬物の用量を段階的に増加させる必要を減少または排除するために変更されるように減少させることができる。ｄＣ／ｄＴの減少は、例えば、相対的に比例した様式でＴｍａｘを増加させることによって達成することができる。例えば、Ｔｍａｘ値の２倍の増加は、ｄＣ／ｄＴを約２分の１に減少させることができる。
【００１７】
そのような用量を段階的に増加させない剤形の提供は、これらが治療の開始から治療有効量で薬物を提供するので特に有用であり、さらに患者のコンプライアンスおよび遵守を向上させ、より短い期間で薬物の治療効果のある定常状態濃度の達成を可能にする。このことは、有効性のより早い徴候をもたらし、時間が重要である疾患および状態に対するこれら治療薬の有用性を増加させる。さらに、本発明の組成物は、これらのデザインの長所によって、薬物を高用量で安全に投与することを可能にし、その上に、種々のウイルス適用で、これら薬剤の有用性を増加し、疾患耐性株の確率を減少させ、流感および流感汎流行を効果的に制御する我々の能力を劇的に増加させる。
【００１８】
必要に応じて、組合せのＭ２阻害剤またはノイラミニダーゼ阻害剤は、同量のアンタゴニストのＩＲ調合剤で観察されるより遅い速度で対象試料に放出される。放出速度は、ＩＲ調合剤の０からＴｍａｘの期間内の定義された期間内にわたるｄＣ／ｄＴとして測定され、ｄＣ／ｄＴ速度はＩＲ調合剤の速度の約８０％未満である。一部の実施形態において、ｄＣ／ｄＴ速度は、ＩＲ調合剤の約６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満の速度である。同様に、ノイラミニダーゼ阻害剤も、同量のＩＲ調合剤で観察されるより遅い速度で患者試料に放出することができ、この場合、放出速度は、ＩＲ調合剤の０からＴｍａｘの期間内の定義された期間内にわたるｄＣ／ｄＴとして測定され、ｄＣ／ｄＴ速度は、最初の１、２、４、６、８、１０または１２時間にわたる同じＭ２阻害剤のＩＲ調合剤の速度の約８０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満である。
【００１９】
場合によって、持続放出調合剤は、同じＭ２阻害剤の同じ用量のＩＲ調合剤の初期傾斜より７５％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％少ない初期（例えば、投与の２時間後から投与の４時間後まで）の傾斜を有する血漿中濃度曲線を示す。
【００２０】
組合せにおける２種の薬物の割合は、「Ｃｒａｔｉｏ」と呼ばれ、これは薬物の組合せが放出され、循環系または中枢神経系に輸送され、代謝され、排出されるに従い変動する可能性がある。本発明の目的は、本明細書に記載の組合せのＣｒａｔｉｏを安定化させることである。一部の実施形態において、Ｃｒａｔｉｏにおける変動（「Ｃｒａｔｉｏ，ｖａｒ」と呼ぶ）を減少または最小化さえすることが好ましい。本明細書に記載の方法を使用することで、各活性薬剤成分の放出プロフィールを、ほぼ一定のＣｒａｔｉｏを生じるように変更し、したがってＣｒａｔｉｏ，ｖａｒを最小化することができる。例えば、２つ以上の要因によって、Ｍ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤のＴｍａｘおよびＴ１／２が著しく異なる場合、用量間の活性物質の相対的な変動性を最小化するために、所望の放出プロフィールは異なり得る。
【００２１】
したがって、本発明は、各薬剤の別々の投与に関連する有害作用を減少させるために、用量最適化または放出変更に向けられた組合せの調合剤を特徴とする。Ｍ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤の組合せは、以下に記載されるように、付加的または相乗的な応答をもたらし得る。
【００２２】
本発明のすべての前述の態様において、医薬組成物中のＭ２阻害剤の少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％または本質的にすべてを、持続放出剤形で提供することができる。一部の実施形態において、Ｍ２阻害剤の少なくとも９９％は、対象への医薬組成物の導入の１時間後に、持続剤形を維持している。Ｍ２阻害剤は、Ｍ２阻害剤が対象に導入された約２時間から少なくとも８、１２、１６、２４時間後に、約２、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２以下のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有することができる。また、ノイラミニダーゼ阻害剤も持続放出剤形で提供することができる。したがって、ノイラミニダーゼ阻害剤の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または本質的にすべてを、持続放出剤形として提供することができる。そのように提供された場合、ノイラミニダーゼ阻害剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤が対象に導入された約２時間から少なくとも６、８、１２、１６または２４時間後に、約２、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２以下のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有することができる。
【００２３】
場合によって、Ｍ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤のＣｒａｔｉｏ，ｖａｒは、薬剤が定常状態に達した後、１００％未満（例えば、７０％、５０％、３０％、２０％または１０％未満）である。場合によって、Ｍ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤のＣｒａｔｉｏ，ｖａｒは、薬剤投与後の最初の２４時間で、１００％未満（例えば、７０％、５０％、３０％、２０％または１０％未満）である。一部の実施形態において、Ｃｒａｔｉｏ，ｖａｒは、投与後の最初の４、６、８または１２時間にわたり同じ活性薬剤成分のＩＲ投与に対するＣｒａｔｉｏ，ｖａｒの約９０％未満（例えば、約７５％または５０％未満）である。本発明のすべての前述の態様において、Ｍ２阻害剤は、例えば、リマンタジンまたはアマンタジンおよび薬学的に許容されるその塩などのアミノアダマンタン誘導体であり得る。ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビル、ザナミビルまたはペラミビルおよび薬学的に容認できるその塩であり得る。特定の実施形態において、Ｍ２阻害剤はアマンタジンであり、ノイラミニダーゼ阻害剤はオセルタミビルである。
【００２４】
一部の実施形態において、Ｍ２阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤または両方の薬剤は、経口、腸内、静脈内、局所、鼻腔内、表面下経上皮（ｓｕｂｔｏｐｉｃａｌ  ｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）、真皮下または吸入送達用に調合される。したがって、本明細書に記載の薬剤は、懸濁剤、カプセル、錠剤、坐剤、ローション剤、パッチまたは装置（例えば、皮下より植込み可能な送達装置または吸入ポンプ）として調合することができる。必要に応じて、Ｍ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤を、単一の組成物に混合することができる。代わりに、２種の薬剤を、別々の調合で連続して、または互いに１時間、２時間、３時間、６時間、１２時間もしくは２４時間以内に送達する。場合によって、２種の薬剤を、一緒にキットの形態で提供する。好ましくは、Ｍ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤を、単位剤形で提供する。
【００２５】
また、本発明は、持続放出剤形でアマンタジンまたはリマンタジンまたは薬学的に許容されるその塩を含む調合剤の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、流感または流感に関連した状態を予防または治療する方法を包含し、ここでアマンタジンまたはリマンタジンは、溶解媒体として水を用いて３７±０．５°の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ２型（パドル）溶解システムを使用して測定して、１時間以内に７０％未満、２時間以内に９０％未満、６時間以内に４０％を超える、および１２時間以内に８５％を超えるインビトロの溶解プロフィールを有する。
【００２６】
さらに本発明は、それを必要とする対象の流感または流感に関連した状態を予防または治療するための薬物の製造における、持続放出剤形でのアマンタジンまたはリマンタジンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物の使用を包含し、ここでアマンタジンまたはリマンタジンは、溶解媒体として水を用いて３７±０．５°の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ２型（パドル）溶解システムを使用して測定して、１時間以内に７０％未満の、２時間以内に９０％未満の、６時間以内に４０％を超えるおよび１２時間以内に８５％を超えるインビトロの溶解プロフィールを有する。
【００２７】
さまざまな実施形態において、アマンタジンまたはリマンタジンまたは薬学的に許容されるその塩は、前記組成物がヒトに導入されて約２時間から少なくとも１２時間後に約１．６以下のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを示す。
【００２８】
ヒトに経口投与した直後に、アマンタジン、リマンタジンまたは薬学的に許容されるその塩の平均血漿中濃度プロフィールは、同じ投与用量でアマンタジン、リマンタジンまたは薬学的に許容されるその同じ塩のＩＲ調合剤での傾斜の５０％未満である、投与２時間から４時間後の傾斜を有することができる。
【００２９】
さまざまな実施形態において、ヒト対象に、１日当たり５０−１，０００ｍｇ、１５０−９００ｍｇ、２５０−８５０ｍｇ、３００−８００ｍｇ、３５０−７５０ｍｇ、４００−７５０ｍｇ、４５０−７００ｍｇ、５００−６５０ｍｇまたは５５０から６００ｍｇの量にて、または１日当たり少なくとも約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇまたは７００ｍｇの量にて、アマンタジンまたはリマンタジンまたは薬学的に許容されるその塩を投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】アマンタジンの即時および持続放出調合剤の溶解プロフィールを示すグラフである。持続放出調合剤（アマンタジンＳＲと命名）は、アマンタジン２００−２２０ｍｇを含む。これらの溶解プロフィールは、媒体として水を使用してＵＳＰＩＩパドルシステム（ＵＳＰ  ＩＩ  Ｐａｄｄｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ）から得ることができる。
【図２】ガストロプラス（Ｇａｓｔｒｏ−Ｐｌｕｓ）ソフトウェアパッケージｖ．４．０．２．を使用して得た、アマンタジンのＩＲ調合剤を１日２回投与およびアマンタジンの持続放出調合剤を１日１回投与での投薬の２４時間の、予測される血漿血中濃度を示すグラフである。持続放出調合剤は、表示のようにアマンタジン２００−２２０ｍｇを含む。
【００３１】
本発明の具体的実施態様の詳細な説明
本発明は、流感および流感に関連した状態（例えば、流感に伴う細菌感染症）を治療または予防するための方法および組成物を提供する。流感または流感に関連した状態は、インフルエンザＡ、ＢまたはＣによる感染によって引き起こされ得る。特定の実施形態において、感染はインフルエンザＡによって引き起こされる。
【００３２】
本発明の組合せは、Ｍ２阻害剤である第１の薬剤とおよびノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル／ＴＡＭＩＦＬＵ（登録商標）、ザナミビル／ＲＥＬＥＮＺＡ（登録商標））である第２の薬剤を含む。場合によって、この組合せは、複数のＭ２阻害剤および／または複数のノイラミニダーゼ阻害剤を含むことができる。また、さらなる活性成分（例えば、抗菌薬、鎮痛薬、鬱血除去薬など）を、組合せと共に使用することができる。
【００３３】
この組合せは、流感または流感に伴う症状を軽減または予防するように、あるいは代わりに流感または流感に関連した進行を減少させるように投与される。望ましくは、１種または両方の薬剤を、持続放出のために調合する。好ましくは、本発明の組成物は、いずれかの成分または１種の成分のみが持続放出形態である調合剤で観察または予測されるものより、少ない濃縮比変動性を、投与間隔にわたり提供するように調合される。
【００３４】
本発明の好ましいＭ２阻害剤は、例えば、米国特許第３１５２１８０号；第５８９１８８５号；第５９１９８２６号および第６１８７３３８号に記載されているアマンタジンである。本発明で使用することができるさらなるアミノアダマンタン化合物は、例えば、米国特許第４３４６１１２号；第５０６１７０３号；第５３３４６１８号；第５３８２６０１号；第６４４４７０２号；第６６２０８４５号および第６６６２８４５号に記載されている（参照することにより本明細書に組み入れる。）。
【００３５】
この医療組成物は、２５から８００ｍｇ／日、１００から６００ｍｇ／日、２００から５００ｍｇ／日、２００から４００ｍｇ／日または３００から４００ｍｇ／日までの範囲の量にてアマンタジン；または５０から４００ｍｇ／日、７５から３００ｍｇ／日、１５０から３００ｍｇ／日、１００から２５０ｍｇ／日または１００から２００ｍｇ／日までの範囲の量にてリマンタジンを提供するように調合され得る。
【００３６】
表１は、典型的なアマンタジンおよびリマンタジンの薬物動態学的特性（例えば、ＴｍａｘおよびＴ１／２）を示す。
【００３７】
【表１】
2009537548.tif 000003
【００３８】
本発明で使用することができるノイラミニダーゼ阻害剤は、リン酸オセルタミビル（ＧＳ４１０４、Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標）；ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）／ギレアデ（Ｇｉｌｅａｄ））、ザナミビル（ＧＧ１６７、ＲＥＬＥＮＺＡ（登録商標）および／グラクソスミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））およびＲＷＪ−２７０２０１（ＢＣＸ−１８１２（ＢｉｏＣｒｙｓｔ））を含む。米国特許第５７６３４８３号に記載のオセルタミビルは現在、流感の治療に関して米国ＦＤＡによって承認されている。
【００３９】
この医薬組成物は、２５から２５０ｍｇ／日、３５から２１０ｍｇ／日、５０から２００ｍｇ／日、６０から１８０ｍｇ／日、７５から１５０ｍｇ／日もしくは８０から１２０ｍｇ／日までの範囲の量にてオセルタミビル；または２から４０ｍｇ／日、４から３０ｍｇ／日、８から２５ｍｇ／日または１０から２０ｍｇ／日までの範囲の量にてザナミビルを提供するように調合される。
【００４０】
表２は、典型的なオセルタミビルおよびザナミビルの薬物動態学的特性（例えば、ＴｍａｘおよびＴ１／２）を示す。
【００４１】
【表２】
2009537548.tif 000004
【００４２】
本発明による医薬組成物は、対象に投与されると、特定の期間に目的の濃度範囲で活性物質が放出されるようにする１種または複数のさらなる成分とおよび所望の活性物質（すなわち、Ｍ２阻害剤および／またはノイラミニダーゼ阻害剤）とを組み合わせることによって調製される。例えば、Ｍ２阻害剤および／またはノイラミニダーゼ阻害剤は、活性物質の放出を制御し、所望の放出プロフィールを達成するポリマーマトリックスおよび／またはポリマー被覆と調合され得る。この活性物質は、Ｔｍａｘに関連した遅延と共に、ＩＲ剤形に対して著明に減少するｄＣ／ｄＴにて放出されるように調合される。アマンタジンおよびリマンタジンについて、ＩＲ剤形と比較されるのは、それぞれ、ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（登録商標）（塩酸アマンタジン、ＵＳＰ）およびＦＬＵＭＡＤＩＮＥ（登録商標）（塩酸リマンタジン）錠剤である。オセルタミビルについて、ＩＲ剤形と比較されるのは、ＴＡＭＩＦＬＵ（登録商標）（リン酸オセルタミビル）カプセルである。
【００４３】
特定の実施形態において、ｄＣ／ｄＴの減少は、投与の１時間以内に循環系または神経系に、Ｍ２阻害剤および／またはノイラミニダーゼ阻害剤の３０％、５０％、７５％、９０％または９５％未満が放出されることによって達成される。この医薬組成物は、２４時間、１６時間、８時間、４時間、２時間または少なくとも１時間、Ｔｍａｘが移るように調合され得る。ｄＣ／ｄＴに関連する減少は、約０．０５、０．１０、０．２５、０．５または少なくとも０．８倍であり得る。および／またはノイラミニダーゼ阻害剤。さらに、Ｍ２阻害剤および／またはノイラミニダーゼ阻害剤は、薬剤が対象に導入された後約２時間から少なくとも８時間に、約２以下のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎになる速度にて放出されるように提供され得る。場合によって、この持続放出調合剤は、同じＭ２阻害剤またはノイラミニダーゼ阻害剤の同じ用量のＩＲ調合剤の初期傾斜より７５％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％少ない初期（例えば、投与の２時間後から投与の４時間後）の傾斜を有する血漿中濃度曲線を示す。血漿中濃度の初期傾斜の測定は、米国特許第６９１３７６８号に記載されている（参照することにより本明細書に組み入れる。）。
【００４４】
場合によって、本明細書に記載される組成物は、溶解媒体として水を用いて３７±０．５°の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ２型（パドル）溶解システムを使用して測定して、Ｍ２阻害剤が、１時間以内に７０％未満の、２時間以内に９０％未満の、６時間以内に４０％を超えるおよび１２時間以内に８５％を超えるインビトロの溶解プロフィールを有するというように調合される。ＵＳＰ溶解法は、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）および国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）（ＵＳＰ２９−ＮＦ２４、米国薬局方協会（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ,  Ｉｎｃ．）メリーランド州ロックビル；２００６）に記載されている。
【００４５】
望ましくは、本明細書に記載の組成物は、図１に示された持続放出調合剤で示された溶解プロフィールと実質的に同一であり、実質的に一定の１日量で対象に投与したとき図２に示されたものと実質的に同一の血漿中濃度プロフィールを達成する、インビトロの溶解プロフィールを有する。
【００４６】
放出プロフィール（すなわち、所望の時間にわたるＭ２阻害剤またはノイラミニダーゼ阻害剤の放出の範囲）を、所望の時間範囲のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを算出することによって、特定時間に対して測定することができる。例えば、Ｍ２阻害剤および／またはノイラミニダーゼ阻害剤は、Ｍ２阻害剤および／またはノイラミニダーゼ阻害剤が対象に導入された後の約２時間から少なくとも６時間に、約２以下のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎで放出されるように提供され得る。さまざまな実施形態において、Ｍ２阻害剤および／またはノイラミニダーゼ阻害剤は、導入の約１、１．５、２時間から少なくとも６、８、９、１２、１８、２１または２４時間後に、約２．５、２、１．５または１．０のＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎを有する持続放出組成物として調合され得る。
【００４７】
本明細書に記載の調合剤を使用して、治療レベルが達成される一方、通常、即時放出調合剤に伴う衰弱させる副作用が最小化され得る。さらに、ピーク血漿濃度を得るまでの時間を減少させ、治療効果のある血漿濃度の時間を潜在的に延長させる結果として、投薬頻度を、例えば、１日１または２回の投薬に減少させ、したがって、患者のコンプライアンスおよび遵守を向上させることができる。例えば、Ｍ２阻害剤の投与に伴う精神病および認知障害を含む副作用は、Ｔｍａｘをより長い時間に移行させる持続放出法の使用を通して、重症度および頻度において減弱され、これによって、薬物のｄＣ／ｄＴを減少させることができる。薬物のｄＣ／ｄＴを減少させることは、Ｔｍａｘを増加させるだけでなく、Ｔｍａｘでの薬物濃度を減少させ、Ｃｍａｘ／Ｃｍｅａｎ比を減少させ、一定期間にわたり治療される患者により一定の薬物量を与え、投薬に伴う有害事象を減少させる。ノイラミニダーゼ阻害剤に関して、より低いｄＣ／ｄＴおよびＣｍｅａｎは、心血管または胃の副作用および他の有害事象の発生率を低下させる。
【００４８】
Ｍ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤の量および割合を、治療上の有益性を最大化し、毒性または安全性の懸念を最小化するために都合よく変動させる。一例において、アマンタジンの量は、１００から２００ｍｇ／日の間であり、オセルタミビルの量は８０から１２０ｍｇ／日の間である。
【００４９】
アマンタジンが持続放出形態であるとき、好ましい用量範囲は、１日当たり２００ｍｇから４００ｍｇであり；約２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０および４００ｍｇの１日量が特に好ましい。オセルタミビルが持続放出形態であるとき、好ましい用量範囲は、１日当たり７５ｍｇから１５０ｍｇであり；１日当たり約８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１２０、１３０、１４０または１５０ｍｇの１日量が特に好ましい。特に好ましい実施形態において、アマンタジン用量は、経時的な用量の段階的増加なしに２００−４００ｍｇ／日で、７５−１５０ｍｇ／日のオセルタミビル用量と組み合わせて投与し、単一剤形として投与する。組合せの剤形は、好ましくは、組合せにおける２種の薬物の溶解プロフィールが特にヒトのＴｍａｘ、ｄＣ／ｄＴ（Ｍ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤の用量に対して正規化した。）に関して「マッチ」するように、アマンタジン、オセルタミビルまたは両方について持続放出調合剤を有する。実質的に異なる薬物動態学的特性を有するアマンタジンおよびオセルタミビルについて、インビトロの溶解プロフィールは、このマッチを最大化するために異なり得る。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態において、アマンタジンおよびオセルタミビルは、各薬物の持続放出をもたらす溶解プロフィールを有する、本明細書に記載のビーズまたはペレットに調合される。より好ましくは、アマンタジンのビーズまたはペレットは、図１のアマンダジンで示したものと同様の溶解プロフィールで調製され、これとは別に、オセルタミビルのビーズまたはペレットは、アマンダジンのものよりいくぶん遅い溶解プロフィールで調製される。好ましいペレットは、それぞれ約０．４ｍｇであり、約６０μｇのアマンタジンまたはオセルタミビルを含有し、公知の方法によって容易に特徴付けられる。ビーズは、カプセル当たりアマンタジン１００−２００ｍｇおよびカプセル当たりオセルタミビル７５−１５０ｍｇの好ましい質量を達成するために、質量または数量によってゼラチンカプセルに充填され得る。例えば、６００ｍｇのアマンタジンと４５ｍｇのオセルタミビルの組合せは、カプセル当たり４００ｍｇのアマンタジンビーズ＋３００ｍｇのオセルタミビルビーズと当量である、カプセルごとに１，０００のアマンタジンビーズと７５０のオセルタミビルビーズとを組み合わせることによって調製され得る。
【００５１】
さらに、活性薬剤成分ごとに異なる放出プロフィールは、各成分の放出プロフィールを調整するために所定の割合で調製され得および組み合わせられ得、これにより開発目的の調合剤または個々の製品に対して特殊化した調合剤のより迅速な開発が可能になる。
【００５２】
特定の実施形態において、この組合せは、相加作用をもたらす。相加性は、持続放出技術を必要とすることなしに、活性物質を組み合わせることによって達成される。他の実施形態において、特に組み合わせた活性薬剤成分の薬物動態学的プロフィールが異なるとき、持続放出調合剤は、経時的なＣｒａｔｉｏの変動性を減少させるために活性薬剤の薬物動態を最適化する。規定の時間にわたるＣｒａｔｉｏの変動性の減少は、そのような時間にわたる薬剤の協調作用を可能にし、組合せの有効性を最大化する。Ｃｒａｔｉｏの変動性（「Ｃｒａｔｉｏ．ｖａｒ」）は、特定の期間にわたる一連のＣｒａｔｉｏをこれらのＣｒａｔｉｏの平均で割り、１００％にて掛けて得られた標準偏差として定義される。非常に異なる薬物動態学的特性を有する薬物の持続放出調合剤のＣｒａｔｉｏは、投与直後および定常状態を含む任意の意味ある期間にわたり同じ薬物のＩＲ投与のＣｒａｔｉｏより一貫している。
【００５３】
本発明の組合せは、局所もしくは全身的様式、または徐放（ｄｅｐｏｔ）もしくは持続放出様式のいずれかで投与され得る。これらの薬剤は、経口、経皮または鼻腔内調合剤で送達され得る。同一または異なる投与経路を、Ｍ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤に対して使用することができる。好ましい実施形態において、組合せのＭ２阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤または両方の薬剤は、持続放出を提供するために調合される。例えば、Ｍ２阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤または両方の持続放出をもたらす医薬組成物は、対象に投与されたときそれぞれの薬剤（または複数の薬剤）が特定の期間に目標の割合で放出されるようにする１種または複数のさらなる成分と所望の薬剤（または複数の薬剤）を組み合わせることによって、調製され得る。これらの２種の薬剤は、組合せにおける第１および第２の薬剤から所望の作用が得られる様式で好ましくは投与される。場合によって、第１および第２の薬剤は、これらを対象に導入する前に単一の調合剤に混合される。この組合せは、第１および第２の薬剤の適切な量を含む単位用量に再分割され得る。単位剤形は、例えば、それ自体カプセルまたは錠剤であり得、包装形態で適切な数のそのような組成物であり得る。
【００５４】
医薬組成物または薬理組成物の調製は、当業者に公知である。調合剤および投与のための一般的な技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、ペンシルバニア州フィラデルフィアに見出される（参照することにより本明細書に組み入れる。）。錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、液剤坐剤、注射剤、吸入剤およびエアゾールは、そのような調合の例である。
【００５５】
組合せは、特定の送達型のために最適化されている医薬組成物として提供され得る。例えば、経口送達のための医薬組成物は、当技術分野において周知であり、後述の薬学的に許容される担体を使用して調合される。これらの担体は、薬剤が組合せにて、例えば、対象による経口摂取のための錠剤、ピル、カプセル、液剤、懸濁剤、粉末、液体またはゲルとして、調合されることを可能にする。
【００５６】
本発明のＭ２阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤または両方の薬剤は、持続放出形態で提供されることができる。一例において、Ｍ２阻害剤の少なくとも５０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９％超でさえ、持続放出剤形に提供される。
【００５７】
表１および２に示すように、両方のクラスの薬物の薬物動態学的半減期は、変動し得る。したがって、適切な調合剤は、長時間（好ましくは、８時間から２４時間）にわたるほぼ一定の濃度プロフィールを達成させるために都合よく選択され、したがって、急性および慢性投与の両方に対する最適な治療上の有益性のために、両方の薬剤は一定の割合および濃度で維持されることができる。好ましいＣｒａｔｉｏ，ｖａｒ値は、投与後の最初の４、６、８または１２時間にわたり、同じ活性薬剤成分のＩＲ投与のＣｒａｔｉｏ，ｖａｒ値の約３０％、５０％、７５％、９０％未満であり得る。好ましいＣｒａｔｉｏ，ｖａｒ値は、約１００％、７０％、５０％、３０％、２０％、１０％未満である。
【００５８】
また、この一定の測定可能なプロフィールを送達する調合剤は、排出半減期が広く変動する薬物について、短期の割合から所望の長期の割合に単調な上昇を達成させることを可能にする。このタイプの組成物、およびこれらの組成物で患者を治療するための方法は、本発明の実施形態である。以下で例示するような所望の放出プロフィールを達成するための多くの方法が存在する。
【００５９】
Ｍ２阻害剤および／またはノイラミニダーゼ阻害剤が持続放出調合剤で提供される組合せを調製するための適した方法は、米国特許第４６０６９０９号（参照することにより本明細書に組み入れる。）に記載の方法を含む。この参考文献は、個々に被覆されたまたはマイクロカプセル化された、多数の単位が動物の胃内にて調合剤（例えば、ピルまたは錠剤）が分解された後に利用可能になる持続放出の複数単位調合剤について記載している（例えば、カラム３の２６行目からカラム５の１０行目まで、およびカラム６の２９行目からカラム９の１６行目まで参照）。これらの個々に被覆されたまたはマイクロカプセル化された単位のそれぞれは、やや溶けにくい作用物質の粒子を含有する断面的に実質的に均質のコアを含む。ここで、これらのコアは、胃の条件に耐性であるが、小腸の一般的な条件下で分解性であるコーティングで被覆されている。
【００６０】
この組合せは、代わりに、例えば米国特許第４７６９０２７号に開示されている方法を使用して調合することができる。したがって、持続放出調合剤は、薬学的に許容される物質（例えば、砂糖／デンプン、塩およびワックス）の小粒を含み、Ｍ２阻害剤を含有する水透過性ポリマーマトリックスで被覆され、次にこの中に分散した水溶性の粒子孔形成物質（ｐｏｒｅ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を含有する水透過性フィルムで上塗りされ得る。
【００６１】
組合せの薬剤の１方または両方を、生体適合性、生物分解性のマイクロカプセル送達システムが関与している米国特許第４８９７２６８号に記載されているようにして、さらに調製することができる。したがって、Ｍ２阻害剤は、例えば、異なる速度で生物分解させ、したがってアマンタジンを所定の速度で循環に放出する、異なるコポリマー賦形剤で多量のアマンタジンを個々にマイクロカプセルに包むことによって得られた、易流動性の粒状粒子の混合物を含有する組成物として調合され得る。これら粒子の量は、投与後にコア活性成分が迅速に放出され、したがって、早期に活性成分を送達するコポリマー賦形剤の量であり得る。第２の粒子の量は、カプセルに含まれた成分の送達が、最初の量の送達が減少し始めたとき始まるというようなタイプの賦形剤の量である。第３の成分の量は、送達が第２の量の送達が減少し始めたとき始まる、さらに異なる賦形剤でカプセルに包むことができる。送達速度は、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）カプセル化におけるラクチド／グリコリド比を変えることによって変更することができる。使用することができる他のポリマーは、ポリアセタールポリマー、ポリオルトエステル、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトンおよびそのコポリマー、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブテレートおよびそのコポリマー、ポリマレアミド、コポリアキサレートならびにポリサッカリドを含む。
【００６２】
本発明の一実施形態において、Ｍ２阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤または両方の薬剤は、それぞれに随伴する望ましくない副作用を減少させる一方、それぞれの治療上の有益性を最大化するために、即時放出成分と共にまたは即時放出成分なしに、持続放出剤形で提供され得る。これらの薬物は持続または持続放出成分の有益性なしに経口形態で提供されると、これらは、分から数時間の時間にわたり体液に放出および輸送される。したがって、本発明の組成物は、Ｍ２阻害剤および被覆持続放出マトリックス、持続放出マトリックスまたは持続放出ビーズマトリックスなどの持続放出成分を含有することができる。一例において、アマンタジン（例えば、１００−４００ｍｇ）は、ポリマーマトリックス（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリマー被覆（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ）を使用して即時放出成分なしに調合される。このような調合剤は、例えば、固体錠剤もしくは顆粒に圧縮され得るまたはカプセルもしくは錠剤のためのペレットに形成され得る。場合によって、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）などの被覆が使用される。
【００６３】
いずれかの方法で組み合わせる、ペレット（好ましくは、放出制御ペレット）を別々に調製することにより、ノイラミニダーゼ阻害剤に対するＭ２阻害剤の割合が、柔軟になり、組成物をペレットの質量または数量（実施例７を参照）および各活性成分の所望の放出プロフィールにて、１：１，０００から１，０００：１、より好ましくは１：１００から１００：１、さらにより好ましくは１：１０から１０：１、最も好ましくは１：４から４：１の範囲の割合で含む。
【００６４】
場合によって、Ｍ２阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤または両方の薬剤は、例えば、米国特許第６９１９３７３号、第６９２３８００号、第６９２９８０３号、第６９３９５５６号および第６９３０１２８号（これらのすべてを参照することにより本明細書に組み入れる。）に記載のＯＲＯＳ（登録商標）技術を使用して調製される。この技術は、最高２４時間までの正確な持続薬物送達を得るために浸透を使用し、難溶性または高溶解性の薬物を含む化合物の範囲で使用することができる。ＯＲＯＳ（登録商標）技術は、高い薬物負荷要求を満たす高用量の薬物を送達するために使用することができる。消化管の特定部位を標的にすることによって、ＯＲＯＳ（登録商標）技術は、より効率的な薬物吸収および高い生物学的利用能を提供することができる。ＯＲＯＳ（登録商標）の浸透圧推進力および放出時までの薬物の保護は、しばしば胃のｐＨおよび運動性によって引き起こされる薬物吸収および代謝の変動性を排除する。
【００６５】
あるいは、この組合せは、多層状の持続放出医薬品剤形を特徴とする米国特許第５３９５６２６号に記載されているように調製され得る。剤形は複数の被覆粒子を含有しており、コアおよび少なくとも１つの他の活性薬物の層を含む薬物が、持続放出バリヤー層で上塗りされていることによって、それぞれの粒子がＭ２阻害剤および／またはノイラミニダーゼ阻害剤を含有するコアのまわりに複数の層を有する。よって、多層状の被覆粒子から少なくとも２つの持続放出する水溶性薬物の層を提供する。
【００６６】
例として、持続放出経口調合剤を、当技術分野で公知のさらなる方法を使用して調製することができる。例えば、いずれかの活性薬剤成分または両方の適した持続放出形態は、マトリックス錠剤組成物であり得る。適したマトリックス形成物質は、例えば、ワックス（例えば、カルナウバ、ミツバチワックス、パラフィンワックス、セレシン、セラックワックス、脂肪酸および脂肪アルコール）、油、硬化油または脂肪（例えば、硬化ナタネ油、ヒマシ油、牛脂、パーム油および大豆油）、およびポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール）を含む。他の適したマトリックス錠剤形成物質は、他の担体および充填剤と共に、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースである。また、錠剤は、顆粒、被覆粉末またはペレットを含み得る。また、錠剤は、多層状であり得る。多層錠剤は、活性成分が著しく異なる薬物動態学的プロフィールを有するとき特に好ましい。場合によって、完成した錠剤は、被覆されていても、被覆されていなくてもよい。
【００６７】
この被覆組成物は、不溶性マトリックスポリマー（被覆組成物の約１５−８５重量％）および水溶性物質（例えば、被覆組成物の約１５−８５重量％）を一般的に含有する。場合によって、腸溶ポリマー（被覆組成物の約１−９９重量％）を使用または含むことができる。適した水溶性物質は、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどのポリマー、および砂糖（例えば、ラクトース、スクロース、果糖、マンニトールなど）、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、有機酸（例えば、フマル酸、コハク酸、乳酸および酒石酸）などのモノマー物質ならびにこれらの混合物を含む。適した腸溶ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタラート、フタル酸ポリ酢酸ビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、セラック、ゼインおよび［カルボキシル基を含有するポリメタクリル酸］を含む。
【００６８】
この被覆組成物は、主要な薬剤または薬剤の混合物または被覆組成物を加えるために使用した溶媒のガラス転移温度などの被覆混合物の特性に従って、可塑化され得る。適した可塑剤は、被覆組成物の０から５０重量％加えられ得、例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、アセチル化クエン酸エステル、セバシン酸ジブチルおよびヒマシ油である。必要に応じて、被覆組成物は充填剤を含み得る。充填剤の量は、被覆組成物の総重量を基にして１重量％から約９９重量％であり得、充填剤は、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、カオリン、アルミナ、デンプン、粉末セルロース、ＭＣＣまたはポラクリリンカリウムなどの不溶性物質であり得る。
【００６９】
この被覆組成物は、有機溶剤または水性溶媒またはこれらの混合物中の溶液またはラテックスとして使用され得る。溶液が使用されるとき、溶媒は、溶解した固体の総重量に基づいて約２５−９９重量％の量で存在する。適した溶媒は、水、低級アルコール、低級塩素化炭化水素、ケトンまたはこれらの混合物である。ラテックスが使用されるとき、溶媒は、ラテックスのポリマー物質の量に基づいて約２５−９７重量％の量で存在する。溶媒は、主に水であってよい。
【００７０】
また、本明細書に記載の医薬組成物は、溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張ならびに吸収遅延剤などの担体を含んでよい。薬学的に活性な物質に対するこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。薬学的に許容される塩が、この組成物においてやはり使用することができ、これらの塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩または硫酸塩などの無機塩類、および酢酸塩、プロプリオン酸塩、マロン酸塩または安息香酸塩などの有機塩の塩などであり得る。この組成物は、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどの液体ならびに湿潤剤、乳化剤またはｐＨ緩衝剤などの物質をまた含有することができる。米国特許第５４２２１２０号、ＷＯ９５／１３７９６、ＷＯ９１／１４４４５またはＥＰ５２４９６８Ｂ１に記載のリポソームなどのリポソームを担体としてやはり使用することができる。
【００７１】
持続放出調合剤を作製するためのさらなる方法は、例えば、米国特許第５４２２１２３号；第５６０１８４５号；第５９１２０１３号；および第６１９４０００号に記載されている（これらのすべてが参照することにより本明細書に組み入れる。）。
【００７２】
あるいは、本発明の組成物は、経皮的に投与される。経皮パッチでの送達のための調製は、例えば、米国特許第５１８６９３８号；第６１８３７７０号；第４８６１８００号；第４２８４４４４号およびＷＯ８９／０９０５１に一般的に記載されている方法を含む、当技術分野でやはり公知の方法を使用して行うことができる。パッチは、治療薬が短い半減期を有するときまたはｄＣ／ｄＴの縮小を必要とするとき、特に有用な実施形態である。パッチは、１２時間、２４時間、３日および７日の期間にわたり皮膚浸透性の活性成分の放出を制御するように作製することができる。一例において、Ｍ２阻害剤の２倍の１日過剰量をオピエート麻酔剤（ｏｐｉａｔｅ  ｎａｒｃｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、非ステロイド系消炎剤または麻酔剤と一緒に不揮発性液に入れる。本明細書で使用される薬剤の量を考慮すると、好ましい放出は、１２から７２時間となる。
【００７３】
この形態の経皮調製物は、１％から５０％の活性成分を含有する。本発明の組成物は、粘性の不揮発性液の形態で提供される。好ましくは、この組合せの両方の構成要素は、少なくとも１０−９モル／ｃｍ２／時間の皮膚浸透率を有する。活性物質の少なくとも５％は、２４時間以内に皮膚を通して溶ける。特定の調合剤の皮膚を通した浸透は、当技術分野における標準的方法によって測定することができる（例えば、Ｆｒａｎｚら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．６４：１９４−１９５（１９７５））。
【００７４】
組合せのＭ２阻害剤および／またはノイラミニダーゼ阻害剤を含有する医薬組成物は、加圧パック、噴霧器またはドライパウダー吸入器からのエアゾールスプレー調製物においてまた送達することができる。噴霧器において使用することができる、適した噴霧剤は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよび二酸化炭素を含む。加圧エアゾールの場合、用量は、制御された量の化合物を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。
【００７５】
吸入またはガス注入のための組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒の溶液および懸濁液またはこれらの混合物ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記のような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。好ましくは、これらの組成物は、局所または全身作用のために経口、鼻腔内または呼吸経路にて投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容される溶媒中の組成物を、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧装置から噴霧された溶液を直接吸入することができ、または噴霧装置をフェイスマスク、テントもしくは間欠的陽性呼吸器に接続することができる。溶液、懸濁液または粉末組成物を、適切な様式で調合剤を送達する装置から、好ましくは経口的または経鼻的に投与することができる。
【００７６】
一部の実施形態において、例えば、この組成物は、吸入よりむしろ、鼻腔内より篩板に送達し、嗅覚経路を通した活性物質の移動を可能にし、全身投与を減少させることができる。この投与経路に使用される装置は、米国特許第６７１５４８５号に含まれる。この経路を通して送達される組成物は、投薬量を増加または特定の薬物に関連した全身毒性リスクを減少させる全負荷量の減少を可能にする。
【００７７】
あるいは、この組成物は、呼吸系への活性成分の移動を可能にするために、または米国特許第６６０５３０２号で例示されているように呼吸器系を通した全身投与のために、吸入によって送達することができる。
【００７８】
他の投与様式に適したさらなる調合剤は、直腸カプセルまたは坐剤を含む。坐剤において、伝統的な結合剤および担体は、例えば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドを含むことができ、このような坐剤は、０．５％から１０％、好ましくは１％−２％の範囲で活性成分を含む混合物から形成することができる。
【００７９】
この組合せは、連続した長期の送達（例えば、３０日、６０日、９０日、１８０日または１年までの送達）を提供する容器での送達のために場合によって調合され得る。例えば、この容器は、チタンなどの生体適合性物質で提供され得る。長期送達調合剤は、患者のコンプライアンスの改善を保証するため、および組合せの安定性を高めるために、慢性状態の対象において特に有用である。
【００８０】
連続した長期の送達のための調合剤が、例えば、米国特許第６７９７２８３号、第６７６４６９７号、第６６３５２６８号および第６６４８０８３号において提供されている。
【００８１】
必要に応じて、Ｍ２阻害剤をキットで提供することができる。このキットは、使用のための説明書をさらに含むことができる。一部の実施形態において、このキットは１つまたは複数のコンテナにＭ２阻害剤、および、Ｍ２阻害剤とは別に、１つまたは複数のコンテナにノイラミニダーゼ阻害剤などの１種または複数のさらなる活性物質を含む。Ｍ２阻害剤およびさらなる活性物質は、投与前に一緒に混合され得るまたは対象に別々に投与され得る。これらを患者に別々に投与する場合、これらを別々の調合剤として、同時に、異なる時間におよび異なる期間にわたり、投与することができ、これらの投与は互いから離れて行われてもよくまたは重なって行われてもよい。Ｍ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤をどのような順序でも投与することができる。
【００８２】
他の実施形態において、このキットは、Ｍ２阻害剤および場合によって他の活性物質の単位用量を投薬する手段を提供する。一実施形態において、このキットは、両方の薬剤を同時投与のために並行して投薬できるように、あらかじめ包装された第２の薬剤（例えば、ノイラミニダーゼ阻害剤）を収めるように構成された包装内にＭ２阻害剤を含む。他の実施形態において、キットは、平均直径で０．５から５ｍｍまでの範囲のペレットまたはビーズの形態の持続放出組成物におけるＭ２阻害剤およびスプーンなどの計量装置を含む。
【００８３】
他の実施形態において、このキットは、１つまたは複数のコンテナにおいて混合されたＭ２阻害剤とノイラミニダーゼ阻害剤の組合せを提供する。このキットは、流感または流感に関連した状態を治療するための薬剤の治療有効用量を含む。
【００８４】
本発明の組成物は、有効期間を高めるために不活性状態（例えば、窒素または貴ガス）下で包装することができる。この包装は、組成物の有効期間を最大化するためのホイル包装または他の湿気および／もしくは光バリヤーを含む。このような手段は、有効期間を２、３、４、５、６、７またはより多くの年数まで延長することができる。このようなホイルまたは丈夫な不浸透性フィルムによる積極的な包装は、開口しやすいように特別な設計を必要としよう。包装は、１つはＭ２阻害剤のためのおよびもう１つは付随的な薬物（すなわち、ノイラミニダーゼ阻害剤）のための２つの区画を有することができる。この包装は、治療過程のコンプライアンスを助けるための投薬ミスの確率が減少させて、治療が都合よく処理され、持ち運びされ、分配されるように、番号付けされた区画（例えば、個々および１日の用量の２段階のシールを有するカレンダーブリスター包装）を有することができる。あるいは、Ｍ２阻害剤および第２の薬剤（ノイラミニダーゼ阻害剤など）は、組合せ治療のコンプライアンスをさらに高めるために、物理的形態（例えば、被覆ペレットまたは被覆された伝統的またはミニ錠剤）によって、安定性を高めるために互いから分離された単一ゲルキャップに入れることができる。
【００８５】
キットまたは剤形は、汎流行の場合、郵便、ユナイテッドパーセルサービス（ＵＰＳ）、フェデラルエクスプレス（ＦＥＤＥＸ）または他の迅速な配達便によって即座に配達するために、事前に構築または包装することができる。そのような包装は、例えば、宛名記入用ラベルを入れるための外側領域を含むことができる。
【００８６】
皮下に植込み可能な装置での送達のための医薬組成物の調製は、例えば、米国特許第３９９２５１８号；第５６６０８４８号；および第５７５６１１５号に記載の方法などの当技術分野で公知の方法を使用して実施することができる。
【００８７】
流感または流感に関連した疾患を経験しているまたは経験するリスクにあるあらゆる対象を、本明細書に記載の組合せおよび方法を使用して治療することができる。
【００８８】
本発明の一実施形態において、本発明の組合せは、特定の期間（例えば、４８時間を超えて）ウイルスインフルエンザの症状を示す対象に投与することができる。このことは、下気道感染または中耳炎などの流感に関連した状態を治療または予防するために特に有用であり得る。
【００８９】
曝露後の治療または予防はまた、個人がウイルスを排出していたであろう、したがって感染性であったであろう期間、インフルエンザに罹患した個人に曝露された、高いリスクを有する対象に対して適している。適切に、本発明の組合せは、対象の曝露の２週以内、および好ましくは４日以内に投与される。
【００９０】
持続放出アマンタジン調合剤（例えば、２５０ｍｇの一定の１日量で）を使用して、用量漸増法を使用することなしに、治療的に有効な定常状態濃度を達成することができる。このような濃度は、治療開始３日以内に達成されると予測される。持続放出調合剤のそれぞれの吸収期間の傾斜は、即時放出調合剤の傾斜のように小さい（すなわち、急ではない）。したがって、持続放出調合剤のｄＣ／ｄＴは即時放出調合剤と比較して、たとえ、即時放出調合剤の投与される用量がより多いとしても減少する。同様に、本明細書に記載の持続放出法を、他のＭ２阻害剤またはノイラミニダーゼ阻害剤のｄＣ／ｄＴを減少させるために使用することができ、これにより用量の段階的増加の必要なしに組合せを投与することができる。
【００９１】
本発明を、以下の、制限を意図しない実施例で例示する。ここでは、すべての部分およびパーセンテージは、他に特に規定がない限り、重量による。
【実施例１】
【００９２】
最適な定常状態濃度比を測定するためのインビトロの方法（Ｃｒａｔｉｏ，ｓｓ）
例えば、Ｈａｙｄｅｎら（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９８０）１７（５）：８６５−７０参照）により記載の薬物感受性のためのプラーク阻害アッセイを使用して、用量範囲試験を実施することができる。薬物を、最高ＥＤ１００まで加算されるこれらのＥＤＸＸ（例えば、ＥＤ５０：ＥＤ５０またはＥＤ２５：ＥＤ７５）に分けて組み合わせる、等興実験（ｉｓｏｂｏｌｉｃ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）を続いて行う。データのプロットを作成する。グラフ上のＥＤ５０点の間の直線より下にある実験点は、相乗作用を示し、線上の点は相加作用を示し、線より上の点は阻害作用を表す。等興線からの最大偏差点が最適な比率である。これが最適な定常状態比（Ｃｒａｔｉｏ，ｓｓ）であり、薬剤の半減期に基づいて調整される。同様のプロトコールが、多種多様な検証されたモデルで適用することができる。
【実施例２】
【００９３】
Ｍ２阻害剤とノイラミニダーゼ阻害剤の組合せ
本発明の組成に関する代表的な組合せの範囲および割合を以下に提供する。表３に示す範囲は、ここに記載の調合法に基づくものである。
【００９４】
【表３】
2009537548.tif 000005
【実施例３】
【００９５】
アマンタジンとオセルタミビルの放出プロフィール
放出比率を、アマンタジンとオセルタミビルの組合せに関して下記の表４に示す。累積画分は、調合剤マトリックスから血清もしくは腸環境に放出された（例えば、米国特許第４８３９１７７号）または溶解媒体として水を用いてＵＳＰ  ＩＩパドルシステム（ＵＳＰ  ＩＩ  Ｐａｄｄｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ）によって測定した薬物物質の量である。
【００９６】
【表４】
2009537548.tif 000006
【実施例４】
【００９７】
アマンタジンとオセルタミビルの組合せを含む錠剤
アマンタジンとオセルタミビルの持続放出剤形を、３種の個々のコンポーネントとして調製することができる。３種の個々の圧縮錠剤を、それぞれが異なる放出プロフィールを有し、ゼラチンカプセルに入れて、次いで閉じて塞ぐというように調製することができる。３つの錠剤のコンポーネントは以下の通りである。
【００９８】
【表５】
2009537548.tif 000007
【００９９】
【表６】
2009537548.tif 000008
【０１００】
【表７】
2009537548.tif 000009
【０１０１】
錠剤を、流動床造粒機を使用して実施することができる個々の薬物粒子と他のコア成分の湿式造粒法によって調製するまたは成分の混合物の直接圧縮によって調製する。錠剤１（表５）は即時放出剤形であり、投与後１−２時間以内に活性物質を放出する。これは、現行の剤形のｄＣ／ｄＴ作用を避けるためにアマンタジンを含有しない。錠剤２（表６）および錠剤３（表７）を、遅延放出被覆物質で被覆し、被覆はスプレー被覆などの従来の被覆技術を使用して実施することができる。上記の表に記載された特定の成分を、他の機能上同等の成分（例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤、充填剤、被覆剤など）と交換してもよい。
【０１０２】
患者へのカプセルの経口投与は、３つの波動を有する放出プロフィールをもたらし、最初の錠剤からのオセルタミビルの最初の放出は、実質的に即時であり、第２の錠剤からのアマンタジンとオセルタミビルの放出は、投与の３−５時間後に起こり、第３の錠剤からのアマンタジンとオセルタミビルの放出は、投与の７−１０時間後に起こる。
【実施例５】
【０１０３】
アマンタジンまたはオセルタミビルを含有するペレット
ペレットを含有するアマンタジンＨＣｌ（またはオセルタミビル）を、ウェットマッシング（ｗｅｔ  ｍａｓｓｉｎｇ）によって調製することができる。アマンタジンＨＣｌ（またはオセルタミビル）を計量し、Ｎｏ．２０スクリーンでこして、低せん断遊星形ミキサーに入れることができる。このために、微結晶性セルロースを計量し、Ｎｏ．２０スクリーンを通して加え、スパーテルを使用してアマンタジンＨＣｌ（またはオセルタミビル）と混合し、次に低速で遊星形ミキサーにかけることができる。正確に計量したＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ４００を、完全に分布させるために添加の間に十分な時間をあけて、粉末混合物に漸増的に加えることができる。底に蓄積するのを避け、物質をほぐすために、底を定期的にこすり落とすことができる。精製水を、押出し成形に適した単一の混合物が得られるまで、１０ｍＬ刻みで混合物に混入することができる（最初に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ４０Ｄを含むビーカーをすすぐために使用することができる。）。実験用バッチを、１０から５０ｍｌの水で調製することができる。ウェットマッシングに続いて、先行技術において周知の手順によって、押出し成形、球形化および乾燥を実施する。
【０１０４】
【表８】
2009537548.tif 000010
【０１０５】
【表９】
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【実施例６】
【０１０６】
アマンタジンＨＣｌ／オセルタミビル調合剤
徐放（ＳＲ）アマンタジンＨＣｌ（またはオセルタミビル）（急速および中間）の調合剤を、２０％アマンタジンＨＣｌ（またはオセルタミビル）ペレットにＯｐａｄｒｙの下塗り被覆を加え（２％最終ペレット重量）、続いてＳｕｒｅｌｅａｓｅ（２５％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅから調製した１５％分散剤）の機能的被覆を加えることによって得ることができる。
【０１０７】
徐放（ＳＲ）アマンタジンＨＣｌ（またはオセルタミビル）（低速）の調合剤を、２０％アマンタジンＨＣｌ（またはオセルタミビル）ペレットにＯｐａｄｒｙの下塗り被覆（１０％最終ビーズ重量）、可塑化Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（最終３５％ペレット重量）およびクエン酸トリエチル（可塑剤、機能的被覆の１０％）の機能的被覆を加えることによって得ることができる。
【０１０８】
【表１０】
2009537548.tif 000012
【０１０９】
【表１１】
2009537548.tif 000013
【０１１０】
【表１２】
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【実施例７】
【０１１１】
アマンタジン−オセルタミビル組合せの剤形
表１３に示すように、アマンタジンおよびオセルタミビルのさまざまな組合せを、硬ゼラチンカプセルにそれぞれのペレットを充填することによって調製することができる。別々に調製されたペレットは、１：１，０００から１，０００：１、より好ましくは１：１００から１００：１、さらにより好ましくは１：１０から１０：１、最も好ましくは１：４から４：１の範囲のオセルタミビルペレットに対するアマンタジンペレットの割合の柔軟性をもたらす。留意すべきことは、表１３に従って調整されたカプセルの質量が、各薬物の１日の標的用量の投与を促進するために、複数のカプセルに分割されるということであり、そのため一緒になると、１日１回のアマンタジン９０ｍｇおよび１日当たりオセルタミビル７５ｍｇの標的用量が投与される。
【０１１２】
【表１３】
2009537548.tif 000015
【実施例８】
【０１１３】
溶解プロフィール
溶解プロフィールがさまざまなアマンタジン−オセルタミビルの組合せを（実施例７で示すように）媒体として水を使用して３７．０±０．５℃の温度で、５０ｒｐｍでＵＳＰ  ＩＩ（パドル）溶解システムから得られ得る。
【０１１４】
溶解分析のために、アマンタジンの１０ｍＬ溶解溶液を０．１％ギ酸３ｍＬにて希釈する。アマンタジンの標準液もまた０．１％ギ酸３ｍＬで調製または希釈する。次に、希釈溶液または標準液の１ｍＬの一定分量を、ＨＰＬＣバイアルに移す。次に、希釈溶液または標準液の１０μＬの一定分量を、分析のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳ上に注入する。Ｃ１８逆相カラム（フェノメネクス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、ルーナ（Ｌｕｎａ）５μ、フェニル−ヘキシル（Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ）５０×２ｍｍ）を解析に使用することができる。アマンタジンを、内在性の妨害物質から分離し、引き続いて、質量定量化のために３３％アセトニトリル、３３％メタノールおよび３４％ギ酸の移動相によって、ＨＰＬＣカラムから溶離することができる。質量分析計を、アマンダジンを検出および定量化するために使用することができる。データは、自動データ収集システム（例えば、アナリスト（Ａｎａｌｙｓｔ）１．２、アプライドバイオシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、カリフォルニア州フォスターシティ）によって処理および算出され得る。
【実施例９】
【０１１５】
ＩＲおよびＳＲアマンタジン−オセルタミビル調合剤の放出プロフィール
インビボの放出プロフィールを、ガストロプラス（Ｇａｓｔｒｏ−Ｐｌｕｓ）ソフトウェアパッケージｖ．４．０．２．を使用して得ることができる。実施例５−７に従って製造した持続放出の組合せ生成物の放出プロフィールおよび薬物動態学的特性を、現在市販の製品のＩＲ投与と比較して、ガストロプラスソフトウェアパッケージを使用して推測することができる。市販のために現在承認されているＩＲ調合剤についての製造業者の推奨との比較により、特にアマンタジンにおいて定常状態濃度までの時間がより迅速であることを示す。ＳＲ生成物のｄＣ／ｄＴは、アマンタジンおよびオセルタミビル共に、同じ用量でＩＲ形態よりかなり低い。したがって、ＳＲ調合剤は、各患者用量の間に薬物のより緩やかな増加をもたらす。
【０１１６】
所望の放出プロフィールを達成することに加えて、この組合せ調合剤は、高用量のＭ２阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤でさえ、好ましいＣｍａｘ／Ｃｍｅａｎの減少を示す。したがって、本発明は、さもなければ必要となると思われる増量なしに、治療効果を高めるためのより多くの用量を与えることができる。さらに、投薬量の段階的増加は、治療薬の投与頻度をより少なくする。
【実施例１０】
【０１１７】
流感患者に対する持続放出アマンタジン、持続放出オセルタミビルの組合せの複数回投与安全性試験
アマンタジンおよびオセルタミビルの持続放出の組合せ調合剤の安全性および薬物動態を判定するための試験を、表１４に記載する。
【０１１８】
【表１４】
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【実施例１１】
【０１１９】
アマンタジンＳＲ調合剤に対する用量増加忍容性の判定
アマンタジンＳＲに対する用量増加の安全性および忍容性を判定する試験を表１５に記載する。本試験の結果は、１日１回投与した場合に投与可能な２００ｍｇを上回る最大用量を確立し、さらに非用量漸増投与法の忍容性を確立する（例えば、投与期間を通したアマンタジンの実質的に同一の用量の投与）。また、本試験は、同様に調製したリマンタジンＳＲ調合剤を使用して実施することができる。
【０１２０】
【表１５】
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【実施例１２】
【０１２１】
インフルエンザの治療
インフルエンザＡと診断された患者またはインフルエンザＡの保有が疑われた患者に、実施例５に記載のように調合されたアマンタジンまたはリマンタジンの１００ｍｇ以上から最大耐量まで（実施例１１のプロトコールを使用して測定された量）を、１日１回、５、６、７、８、９、１０、１２または１４日間投与する。治療的に有効な定常状態血清中濃度に、本治療開始の３日以内に達する。
【実施例１３】
【０１２２】
インフルエンザ予防のための投与
インフルエンザＡに感染する危険にある患者に、実施例５に記載のように調合されたアマンタジンまたはリマンタジンの１００ｍｇ以上から最大耐量まで（実施例１１のプロトコールを使用して測定された量）を、１日１回、１２、１４、１６、１８、２０、２１、２２、２４、２６、２８または３０日間投与する。予防的に有効な定常状態血清中濃度に、本治療開始の３日以内に達する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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