(57)【要約】本発明は、それを必要とする患者において気管支拡張を誘発するために（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に投与することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を送達することとを含む方法、ならびにβ２アゴニストを含む投与製剤に関する。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を送達することとを含み、β２アゴニストが約０．２１ｍｇ未満／用量の濃度で供給され、それによって該吸入ネブライザーを用いる送達が約５分未満なされる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法であって、
（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を前記患者に供給することと、
（ｂ）吸入ネブライザーを用いて前記吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、
前記β２アゴニストの少なくとも約２０％が肺に沈着される方法。
【請求項２】
それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法であって、
（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を前記患者に供給することと、
（ｂ）吸入ネブライザーを用いて前記吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、
前記β２アゴニストの少なくとも約３０％未満が肺の外側に送達される方法。
【請求項３】
それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法であって、
（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を供給することと、
（ｂ）吸入ネブライザーを用いて前記吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、
前記方法がβ２アゴニスト治療に付随する副作用のリスクを低下させる方法。
【請求項４】
それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法であって、
（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を供給することと、
（ｂ）吸入ネブライザーを用いて前記吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、
それによって前記方法が従来のβ２アゴニスト治療法と比較して、従来のβ２アゴニスト治療法よりも低いβ２アゴニスト用量で前記患者に同等の気管支拡張をもたらす方法。
【請求項５】
それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法であって、
（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を供給することと、
（ｂ）吸入ネブライザーを用いて前記吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、
前記方法が同じβ２アゴニスト用量の従来のβ２アゴニスト治療法と比較して、前記患者においてより大きい気管支拡張をもたらす方法。
【請求項６】
前記β２アゴニストがアルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、メシル酸ビルトルテロール、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される短期作用型β２アゴニストである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記短期作用型β２アゴニストがアルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、レバルブテロール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記短期作用型β２アゴニストがアルブテロール遊離塩基である、請求項６または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記短期作用型β２アゴニストが硫酸アルブテロールである、請求項６または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記短期作用型β２アゴニストが塩酸アルブテロールである、請求項６または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記短期作用型β２アゴニストがクエン酸アルブテロールである、請求項６または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記短期作用型β２アゴニストがリン酸アルブテロールである、請求項６または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記短期作用型β２アゴニストがレバルブテロールである、請求項６または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記β２アゴニストがホルモテロール、アルホルモテロール、酒石酸アルホルモテロール、サルメテロール、またはその組み合わせからなる群から選択される長期作用型β２アゴニストである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
吸入混合物に第２の医薬的活性薬剤の送達をさらに含み、かつ吸入ネブライザーを用いて送達される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の医薬的活性薬剤がコルチコステロイド、抗生物質、坑コリン作動薬、またはドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニストからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記コルチコステロイドがアルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ１０６５４１、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびそれらそれぞれの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記コルチコステロイドがブデソニドである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗生物質がペニシリン、セファロスポリン、マクロライド、スルホンアミド、アミノグリコシド、およびβラクタム抗生物質からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の医薬的活性薬剤が臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナエキス、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、ホマトロピンメトブロミド、ヒオスシアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、臭化チオトロピウム、および臭化グリコピロニウムからなる群から選択される坑コリン作動薬である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の医薬的活性薬剤がアポモルフィン（（ｒ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオール）；ブロモクリプチン（（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン）；カベルゴリン（（８β）−Ｎ−（３（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）６−（２−プロペニル）エルゴリン−８−カルボキサミド）；リスリド（Ｎ’−（（８α）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素）；ペルゴリド（（８β）−８−（（メチルチオ）メチル）−６−プロピルエルゴリン）；レボドパ（３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン）；プラミペキソール（（ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾールジアミン）；キンピロール塩酸塩（トランス−（−）−４ａＲ−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン塩酸塩）；ロピニロール（４−（２−（ジプロピルアミノ）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）；およびタリペキソール（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（２−プロペニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン）からなる群から選択されるドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニストである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
β２アゴニストを含む前記吸入混合物および第２の医薬的活性薬剤を含む前記吸入混合物が同時に送達される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
β２アゴニストを含む前記吸入混合物および第２の医薬的活性薬剤を含む前記吸入混合物が連続して送達される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が１８歳を超える成人である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者が１２歳と１８歳との間の年齢の青年である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者が１２歳未満の小児である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者が５歳未満の小児である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者が２歳と１２歳との間の年齢の小児である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者が１２ヵ月と８歳との間の年齢の小児である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者が２歳未満の幼児である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記吸入ネブライザーを用いる送達が約４分未満、約３分未満、約２分未満、約１．５分未満、もしくは約１分未満の間、または約３０秒と１分の間、約１分と２分の間、約１分と３分の間、約２分と３分の間、もしくは約３分と４分の間である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
β２アゴニストを含む前記用量または吸入混合物の量が約０．１ｍＬから約１．５ｍＬである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
β２アゴニストを含む前記用量または吸入混合物の量が約０．１ｍＬから約１．０ｍＬである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
β２アゴニストを含む前記用量または吸入混合物の量が約０．３ｍＬから約０．８ｍＬである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
β２アゴニストを含む前記用量または吸入混合物の量が約０．４ｍＬから約０．６ｍＬである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
β２アゴニストを含む前記用量または吸入混合物の量が約０．５ｍＬである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも約２５％、少なくとも３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、または３０％と４０％の間の前記β２アゴニストが肺に沈着される、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記β２アゴニストの約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、もしくは約５％未満が肺の外側に送達される、請求項２に記載の方法。
【請求項３９】
β２アゴニストを含む吸入混合物の前記用量の２回もしくは少なくとも２回、３回もしくは少なくと３回、４回もしくは少なくとも４回、５回もしくは少なくとも５回、６回もしくは少なくとも６回、またはそれ以上が前記患者に送達される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ネブライザーがＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザーである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記方法が喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、職業性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫からなる群から選択される疾患のための治療法、または疾患を有すると診断される、もしくは疑われる前記患者に対する治療法である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
吸入噴霧による投与用の投与製剤であって、
（ａ）β２アゴニストまたはその薬学的に許容される塩および
（ｂ）防腐剤とを含み、
それによって前記投与製剤が吸入ネブライザーを用いる送達に適し、かつ前記送達が約５分未満の間行われる、投与製剤。
【請求項４３】
前記β２アゴニストがアルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、メシル酸ビルトルテロール、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される短期作用型β２アゴニストである、請求項４２に記載の投与製剤。
【請求項４４】
前記短期作用型β２アゴニストがアルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、レバルブテロール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項４２に記載の投与製剤。
【請求項４５】
前記短期作用型β２アゴニストがアルブテロール遊離塩基である、請求項４４に記載の任意の投与製剤。
【請求項４６】
前記短期作用型β２アゴニストが硫酸アルブテロールである、請求項４４に記載の任意の投与製剤。
【請求項４７】
前記短期作用型β２アゴニストが塩酸アルブテロールである、請求項４４に記載の任意の投与製剤。
【請求項４８】
前記短期作用型β２アゴニストがクエン酸アルブテロールである、請求項４４に記載の任意の投与製剤。
【請求項４９】
前記短期作用型β２アゴニストがリン酸アルブテロールである、請求項４４に記載の任意の投与製剤。
【請求項５０】
前記短期作用型β２アゴニストがレバルブテロールである、請求項４４に記載の任意の投与製剤。
【請求項５１】
前記防腐剤がエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ベンザルコニウムクロリド（ＢＡＣ）、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項４２に記載の投与製剤。
【請求項５２】
前記防腐剤がベンザルコニウムクロリドである、請求項５１に記載の投与製剤。
【請求項５３】
溶解エンハンサーをさらに含む、請求項５３に記載の投与製剤。
【請求項５４】
前記溶解エンハンサーがプロピレングリコール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸、リン脂質、レシチン、精製および／または濃縮レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ２６０５４、ＯＲＧ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルの共重合体、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項５３に記載の投与製剤。
【請求項５５】
キレート化剤、金属イオン封鎖剤、または坑酸化剤からなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項４２に記載の投与製剤。
【請求項５６】
第２の医薬的活性薬剤をさらに含む、請求項４２に記載の任意の投与製剤。
【請求項５７】
前記第２の医薬的活性薬剤がコルチコステロイドである、請求項５６に記載の投与製剤。
【請求項５８】
前記第２の医薬的活性薬剤が抗生物質である、請求項５６に記載の投与製剤。
【請求項５９】
前記第２の医薬的活性薬剤が坑コリン作動薬である、請求項５６に記載の投与製剤。
【請求項６０】
前記第２の医薬的活性薬剤がドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニストである、請求項５６に記載の投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００６年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／７４７，６５７号；２００６年５月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／８０３，２３２号；２００６年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６０／８２８，２１２号；および２００６年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６０／８２８，２１５号の利益を主張する。これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、それを必要とする患者において気管支拡張を誘発するために（ａ）β２アゴニストを含む吸入可能混合物の少なくとも１用量を供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて吸入混合物を送達することとを含むβ２アゴニストの送達のための方法、ならびにβ２アゴニストを含む投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
気管支収縮性障害としては、喘息およびそれに関連する疾患（小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、職業性喘息、アスピリン感受性喘息、内因性喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む）等の肺疾患、および慢性気管支炎を挙げることができる。そのような気管支収縮性障害は世界的に広がっており、数百万もの人が罹患している。
【０００４】
喘息を含む多くの気管支収縮性障害の病態生理には、種々の異なる症状が含まれる。そのうちの一つは気管支収縮であり、喘鳴、咳嗽、および息切れをもたらすことがある。これらの障害では、気管支収縮は気管支平滑筋の痙攣、気道炎症、および気管支粘膜浮腫のうちの一つまたは複数に起因して起こると考えられている。
【０００５】
特に、喘息は（ａ）呼吸困難、（ｂ）喘鳴、および（ｃ）咳嗽を特徴とする気管支収縮性障害である。多くの気管支収縮性障害のように、喘息は（１）気道炎症、（２）気道過敏反応、および（３）気道狭窄を特徴とする。しかし、これらの症状の重症度は、患者間で、さらに同じ患者でも喘息のエピソード（発作）によって大きく異なることがある。
【０００６】
当該技術分野ではβ２アドレナリン受容体アゴニストとしても知られているβ２アゴニストは、ヒトにおいて気管支拡張効果をもたらすことが知られており、β２アゴニストの投与によって息切れ症状の緩和がもたらされるために、気管支収縮性障害患者の治療では重要である。β２アゴニストは、即効性の緩和のために短期作用し、もしくは気管支収縮性症状の長期予防のために長期作用することが可能である。例えば、短期作用型β２アゴニストとして知られているものには、アルブテロール、ビトルテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、サルブタモール、およびテルブタリンが挙げられる。さらに、長期作用型β２アゴニストとして知られているものには、アルホルモテロール、酒石酸アルホルモテロール、ホルモテロール、およびサルメテロールが挙げられる。
【０００７】
より具体的には、アルブテロール等の短期作用型吸入β２アゴニストは、喘息、慢性気管支炎、肺気腫、および他の肺疾患に起因する喘鳴、息切れ、および呼吸困難を治療するために使用される。β２アゴニスト吸入は、また、運動中の呼吸困難（気管支痙攣）を予防および抑制するために使用される。現在は、アルブテロールは、口から服用する錠剤、徐放性（長期作用）錠剤、およびシロップ剤として、口から吸入するエアロゾル剤、溶液剤（液剤）、および粉末充填カプセル剤として使用可能である。溶液剤は、ネブライザーを用いて吸入され、粉末充填カプセル剤は、特別な乾燥粉末吸入器を用いて吸入される。アルブテロールの錠剤およびシロップ剤は、通常１日３、４回服用され、徐放性錠剤は、通常１日２回服用される。喘息症状の治療または予防のために、経口吸入は、必要に応じて、通常４〜６時間ごとに使用される。運動中の気管支痙攣を予防するためには、運動の１５分前に経口吸入が用いられる。噴霧溶液剤は、１日３、４回使用される。
【０００８】
アルブテロールの吸入液剤は、現在、等張水溶液３ｍＬ中２．５ｍｇ、１．２５ｍｇ、および０．６３ｍｇの単位用量で使用可能である（Ａｌｂｕｔｅｒｏｌ  Ｓｕｌｆａｔｅ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ＳｏｌｕｔｉｏｎおよびＡｃｃｕｎｅｂ（登録商標）、それぞれＤｅｙ，Ｌ．Ｐ．製）。２．５ｍｇ用量は成人による使用が承認されており、ＦＤＡは表示ガイドラインを拡大し、同様にわずか２歳児の小児喘息患者による使用用としてこの用量のアルブテロールを入れた。しかし、定期的に小児に投与する場合、２．５ｍｇ製剤は、必要以上に多いアルブテロールをもたらす可能性もあり、それによって薬の副作用のリスクを高める可能性がある。そのようなものとして、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）は、小児患者には症状を抑制するために必要とされる最低用量のβ２アゴニストを用いるように勧告している。
【０００９】
従って、β２アゴニストの投与で用いられる剤形にかかわりなく、β２アゴニストを使用する現在の治療方法は、患者に対して種々の投与計画、種々の投与頻度、および患者コンプライアンスにおける相当な困難に従うように求めている。さらに、特定の患者集団（例えば小児喘息患者）は、β２アゴニスト噴霧療法に対して格別な困難を示す。従来のβ２アゴニスト噴霧療法を投与するために要する長い時間従うことを、その患者集団が嫌がるためである。
【００１０】
従って、方法の改善、そこで使用される投与製剤、それを必要とする患者において気管支拡張を誘発するためにβ２アゴニストを含む吸入混合物の送達が必要であり、そこではβ２アゴニスト用量が低減される方法でβ２アゴニストが送達され、投与時間が短縮され、β２アゴニスト療法に関連する副作用のリスクが減少する。
【００１１】
本発明は、前述の要求に応え、そのうえ関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、喘息を含む気管支収縮性障害を治療する改善された方法（現在の治療法では理想的でないβ２アゴニストを用いる）を提供することによって、前述および関連する要求に応える。
【００１３】
本発明の一つの実施形態では、それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を送達することとを含み、β２アゴニストが約０．２１ｍｇ未満／用量の濃度で供給され、それによって該吸入ネブライザーを用いる送達が約５分未満なされる。本明細書に記述する方法の他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１２ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。一つの実施形態では、β２アゴニストは約０．０８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。別の実施形態では、β２アゴニストは約０．０６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに別の実施形態では、β２アゴニストは約０．０４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することによって疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、β２アゴニストの少なくとも約２０％が肺に沈着される。一つの実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約３０％が肺に沈着される。別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約４０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約５０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約６０％が肺に沈着される。別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約７０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約８０％が肺に沈着される。本明細書に記述する方法のいくつかの実施形態では、β２アゴニストは約０．２１ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。本明細書に記述する方法の他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１２ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。一つの実施形態では、β２アゴニストは約０．０８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。別の実施形態では、β２アゴニストは約０．０６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに別の実施形態では、β２アゴニストは約０．０４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。
【００１５】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することによって疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、β２アゴニストの少なくとも約３０％未満が肺の外側に送達される。一つの実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約２５％未満が肺の外側に送達される。別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約２０％未満が肺の外側に送達される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約１５％未満が肺の外側に送達される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約１０％未満が肺の外側に送達される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約５％未満が肺の外側に送達される。本明細書に記述する方法のいくつかの実施形態では、β２アゴニストは約０．２１ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。本明細書に記述する方法の他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１２ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。一つの実施形態では、β２アゴニストは約０．０８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。別の実施形態では、β２アゴニストは約０．０６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに別の実施形態では、β２アゴニストは約０．０４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することによって疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、β２アゴニストは、約０．０４ｍｇ／用量〜約０．１ｍｇ／用量の濃度で供給される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１ｍｇ／用量〜約０．５ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．６ｍｇ／用量〜約１．０ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．０ｍｇ／用量〜約１．５ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．５ｍｇ／用量〜約２．０ｍｇ／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１２ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。一つの実施形態では、β２アゴニストは、約０．０８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。別の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに別の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。
【００１７】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することによって疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、β２アゴニストの少なくとも約２５％が肺に沈着される。一つの実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約３０％が肺に沈着される。別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約３５％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約４０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約５０％が肺に沈着される。別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約６０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約８０％が肺に沈着される。別の実施形態では、該β２アゴニストの約３０％〜約４０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの約３０％〜約６０％が肺に沈着される。別の実施形態では、該β２アゴニストの約３０％〜約５０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの約３０％〜約４０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの約４０％〜約５０％が肺に沈着される。
【００１８】
さらに本発明の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することによって疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、該方法は従来のβ２アゴニスト治療に付随する副作用のリスクを低下させる。
【００１９】
さらに本発明の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することによって疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、該方法は従来のβ２アゴニスト治療に付随する副作用を低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記述する方法は、従来のβ２アゴニスト治療法に付随する副作用を軽減させる。他の実施形態では、本明細書に記述する方法は、従来のβ２アゴニスト治療法に付随する副作用を除去する。
【００２０】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することによって疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、該方法は、従来のβ２アゴニストと比較して、従来のβ２アゴニスト治療法よりも低いβ２アゴニスト用量で患者に同等の気管支拡張をもたらす。
【００２１】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することによって疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、それによって、本発明のβ２アゴニスト濃度が従来のβ２アゴニスト治療法のβ２アゴニスト濃度と同じである該方法は、従来のβ２アゴニスト治療法と比較して患者により大きな気管支拡張をもたらす。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストは、アルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、メシル酸ビトルテロール、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される短期作用型β２アゴニストである。
【００２３】
他の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、アルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、レバルブテロール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される。
【００２４】
いくつかの他の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、アルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、またはレバルブテロールからなる群から選択される。
【００２５】
一つの実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、アルブテロール遊離塩基である。別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、硫酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、塩酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、クエン酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、リン酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、レバプテロールである。
【００２６】
本発明のいくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、ホルモテロール、アルホルモテロール、酒石酸アルホルモテロール、サルメテロール、またはその組み合わせからなる群から選択される長期作用型β２アゴニストである。
【００２７】
本発明の他の実施形態では、方法は、吸入混合物中の、かつ吸入ネプライザーを用いて送達される第２の医薬的活性薬剤の送達をさらに含むことが可能である。一つの実施形態では、β２アゴニストを含む吸入混合物および第２の医薬的活性薬剤を含む吸入混合物は、同時に（例えば、吸入混合物で）送達される。別の実施形態では、β２アゴニストを含む吸入混合物および第２の医薬的活性薬剤を含む吸入混合物は、連続して送達される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、第２の医薬的活性薬剤はコルチコステロイドである。他の実施形態では、第２の医薬的活性薬剤は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ１０６５４１、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびそれらそれぞれの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択されるコルチコステロイドである。一つの実施形態では、第２の医薬的活性薬剤はブデソニドである。
【００２９】
他の実施形態では、第２の医薬的活性薬剤は抗生物質である。これらの実施形態のいくつかでは、抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、マクロライド、スルホンアミド、アミノグリコシド、およびβラクタム系の抗生物質からなる群から選択される。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態では、患者は１８歳を超える成人であり得る。本発明の他の実施形態では、患者は１２歳〜１８歳の青年であり得る。さらに他の実施形態では、患者は１２歳未満の小児であり得る。いくつかの他の実施形態では、患者は５歳未満の小児であり得る。さらに他の実施形態では、患者は２歳〜１２歳までの小児であり得る。さらに別の実施形態では、患者は１２ヵ月〜８歳までの小児であり得る。他の実施形態では、患者は２歳未満の幼児であり得る。
【００３１】
本発明の他の実施形態では、方法は約５分未満の送達時間を有する。本発明のいくつかの他の実施形態では、方法は約４分未満の送達時間を有する。他の実施形態では，方法は約３分未満の送達時間を有する。さらに他の実施形態では、方法は約２分未満の送達時間を有する。さらに他の実施形態では，方法は約１．５分未満の送達時間を有する。さらに別の実施形態では，方法は約１分未満の送達時間を有する。一つの実施形態では、方法は約３０秒〜約１分の間の送達時間を有する。別の実施形態では、方法は約１分〜約２分の間の送達時間を有する。さらに別の実施形態では、方法は約２分〜約３分の間の送達時間を有する。さらに別の実施形態では、方法は約１分〜約３分の間の送達時間を有する。さらに別の実施形態では、方法は約３分〜約４分の間の送達時間を有する。
【００３２】
本発明のいくつかの態様では、β２アゴニストを含む吸入混合物の量は、５．０ｍＬ未満である。本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストを含む吸入混合物の量は、約０．１ｍＬ〜１．５ｍＬ未満である。一つの実施形態では、β２アゴニストを含む吸入混合物の量は、約０．１ｍＬ〜１．０ｍＬ未満である。別の実施形態では、β２アゴニストを含む吸入混合物の量は、約０．３ｍＬ〜０．８ｍＬ未満である。さらに別の実施形態では、β２アゴニストを含む吸入混合物の量は、約０．４ｍＬ〜０．６ｍＬ未満である。さらに別の実施形態では、β２アゴニストを含む吸入混合物の量は、約０．５ｍＬである。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記述する方法は、それを必要としている患者にβ２アゴニストを含む吸入混合物の用量を２回または少なくとも２回、３回または少なくとも３回、４回または少なくとも４回、５回または少なくとも５回、６回またはなくとも６回送達することを含むことが可能である。
【００３４】
本発明の他の実施形態では、本明細書に記述する方法は、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、職業性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫からなる群から選択される障害の症状と診断された患者、該症状の疑いがある患者、または該症状に悩む患者の治療のためである。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明は、β２アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を約０．２１ｍｇ未満含む吸入噴霧による投与のための投与製剤を含む。それによって、該投与製剤は吸入ネブライザーによる送達に適し、かつ該送達は約５分未満でなされる。いくつかの実施形態では、投与製剤は防腐剤をさらに含むことが可能である。いくつかの他の実施形態では、投与製剤は、溶解エンハンサーをさらに含むことが可能である。さらに他の実施形態では，投与製剤は、防腐剤および／または溶解エンハンサーを含むことが可能であり、かつ薬学的に許容される賦形剤、および／またはキレート化剤、金属イオン封鎖剤、または抗酸化剤をさらに含むことが可能である。
【００３６】
他の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約４分未満である、。他の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約３分未満である。さらに他の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約２分未満である。さらに他の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約１．５分未満である。さらに他の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約１分未満である。一つの実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約３０秒〜約１分の間である。別の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約１分〜約２分の間である。さらに別の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約２分〜約３分の間である。さらに別の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約１分〜約３分の間である。さらに別の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約３分〜約４分の間である。
【００３７】
本発明のいくつかの他の実施形態では、本発明は吸入噴霧による投与のための投与製剤を含む。該投与製剤は、（ａ）β２アゴニストまたはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）防腐剤とを含み、それによって該投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適し、かつ該送達は約５分未満でなされる。いくつかの実施形態では、投与製剤は、さらに溶解エンハンサーを含むことが可能である。さらに他の実施形態では、防腐剤および／または溶解エンハンサーを含む投与製剤は、薬学的に許容される賦形剤、および／またはキレート化剤、金属イオン封鎖剤、または坑酸化剤.をさらに含むことが可能である。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストは、アルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、メシル酸ビルトルテロール、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される短期作用型β２アゴニストである。
【００３９】
他の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、アルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、レバルブテロール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される。
【００４０】
いくつかの他の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、アルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、またはレバルブテロールからなる群から選択される。
【００４１】
一つの実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、アルブテロール遊離塩基である。別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、硫酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、塩酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、クエン酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、リン酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、レバルブテロールである。
【００４２】
本発明のいくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、ホルモテロール、アルホルモテロール、酒石酸アルホルモテロール、サルメテロール、またはその組み合わせからなる群から選択される長期作用型β２アゴニストである。
【００４３】
投与製剤のいくつかの実施形態では、防腐剤は、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、およびその組み合わせからなる群から選択される。一つの実施形態では、防腐剤はＥＤＴＡである。別の実施形態では、防腐剤は、塩化ベンザルコニウムである。
【００４４】
投与製剤のいくつかの実施形態では、溶解エンハンサーは、プロピレングリコール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸、リン脂質、レシチン、精製および／または濃縮レシチン、レシチンから抽出されるホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンとその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ２６０５４、ＯＲＧ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル共重合体、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、およびその組み合わせからなる群から選択される。
【００４５】
本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、キレート化剤、金属イオン封鎖剤、または坑酸化剤からなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。
【００４６】
本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、第２の医薬的活性薬剤をさらに含む。一つの実施形態では、第２の医薬的活性薬剤は、コルチコステロイドである。別の第２の医薬的活性薬剤は、抗生物質である。さらに別の実施形態では第２の医薬的活性薬剤は、坑コリン作動薬である。さらに別の実施形態では第２の医薬的活性薬剤は、ドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニストである。
（参考による援用）
特に明記しない限り、本明細書に記述するすべての刊行物および特許出願は、それぞれ個別の刊行物または特許出願が参考として援用されることを明確にかつ個別に表されたかのように、同じ範囲まで参考として本明細書で援用される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】以下の放射性標識化アルブテロール溶液を投与した後の肺シンチグラフによる前面像である。（ａ）Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザーを用いて０．６３ｍｇ／０．５ｍＬ、（ｂ）Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザーを用いて１．２５ｍｇ／０．５ｍＬ、および（ｃ）Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓネブライザーを用いてＶｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）（２．５ｍｇ／３ｍＬ）。.
【図２】以下の放射性標識化アルブテロール溶液を投与した後の肺シンチグラフによる前面像である。（ａ）Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザーを用いて０．６３ｍｇ／０．５ｍＬ、（ｂ）Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザーを用いて１．２５ｍｇ／０．５ｍＬ、および（ｃ）Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓネブライザーを用いてＶｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）（２．５ｍｇ／３ｍＬ）。
【図３】以下の放射性標識化アルブテロール溶液を投与した後の肺シンチグラフによる前面像である。（ａ）Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザーを用いて０．６３ｍｇ／０．５ｍＬ、（ｂ）Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザーを用いて１．２５ｍｇ／０．５ｍＬ、および（ｃ）Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓネブライザーを用いてＶｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）（２．５ｍｇ／３ｍＬ）。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
（発明の詳細な説明）
ここで、本明細書に開示する方法および投与製剤の実施形態を詳細に参照する。実施形態の例を以下の実施例の部で説明する。
【００４９】
特に明記しない限り、本明細書で使用するすべての技術用語、化学用語は、本明細書に記述する本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用したすべての特許および刊行物は、参考として援用する。
【００５０】
特定の定義
本明細書で使用するように用語「構成する」、「含む」、「等」、「例えば」は、それらの開放的かつ非限定的な意味で使われる。
【００５１】
用語「約」は、用語「およそ」と同義に使用される。当業者が理解するように、「約」の正確な境界は、組成物の成分に依存する。例示的に、用語「約」の使用は、引用した値の若干外側（すなわち±０．１％〜１０％）の値を示す。これらは、有効かつ安全な値でもある。
【００５２】
「アルブテロール」は、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−エナンチオマーとして、またはこれら２つのエナンチオマーの混合物として存在することができる任意の活性化合物である。用語「アルブテロール」は、通常、（Ｒ）および（Ｓ）の両アルブテロールエナンチオマーのラセミ混合物をいう。本明細書では、用語アルブテロールは、ラセミ混合物、アルブテロールの単一のエナンチオマー、またはアルブテロールのエナンチオマーの任意の混合物を含むものとして定義される。従来のラセミアルブテロールおよびラセミ硫酸アルブテロールは、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）、およびＶｏｒｍａｘ（登録商標）として市販されている。一般名レバルブテロールを有する純粋な（Ｒ）−エナンチオマーは、Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標）として市販されている。さらに、本明細書で使用するようにアルブテロールとしては、サルブタモール、アルブテロール遊離塩基、ならびにアルブテロールの薬学的に許容される塩（塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等が含まれるがこれらに限定されない）が挙げられる。いくつかの代表的な塩は米国特許第３，６４４，３５３号に記述されており、その開示内容全体が参考として本明細書で援用される。
【００５３】
「生体利用効率」は、調査される動物またはヒトの全身循環に送達されるアルブテロール等の投与されたβ２アゴニストの重量パーセンテージをいう。静脈内投与されるとき、薬物の総曝露（ＡＵＣ（０〜∞））は、通常、１００％体内に吸収され利用され得る（Ｆ％）として定義される。
【００５４】
本明細書で使用するように「気管支収縮性障害」は、気道（例えば、気管支または両気管支）の内径の減少に関連するいかなる障害または疾患をいい、以下が挙げられるがこれらに限定されない。喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、職業性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫。
【００５５】
本明細書で使用するように「気管支拡張」は、気管支収縮性障害を治療するまたは防止するための気管支の気道の拡張をいう。
【００５６】
本明細書で使用するように「β２アゴニスト」または「β２アドレナリン受容体アゴニスト」は、β２アドレナリン受容体を活性化することができるいかなる薬剤をいう。短期作用型もしくは長期作用型のβ２アゴニストは、当該技術分野では既知であり、以下が挙げられるがこれらに限定されない。アルブテロール（例えば、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール）、硫酸テルブタリン、メシル酸ビルトルテロール、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、酒石酸アルホルモテロール、サルメテロール、またはその組み合わせ。本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストを含む投与製剤は無菌であり、従って防腐剤が不要になる。他の実施形態では、β２アゴニストを含む投与製剤は、防腐剤を含むことが可能である。
【００５７】
本明細書で使用するように「コルチコステロイド」は、副腎の皮質によって産生される自然のコルチコステロイドホルモンと類似する薬物の群をいう。コルチコステロイドは、種々の機序を介して遅延相のアレルギー反応を抑制するよう作用する。それらは、粘膜表面に沿ってマスト細胞の密度を減少させる機序、好酸球の走化性および活性化を減少させる機序、リンパ球、単球、マスト細胞、および好酸球によるサイトカイン産生を減少させる機序、アラキドン酸の代謝を抑制する機序、および他の機序を含む。コルチコステロイドには、例えばブデソニドが含まれるがこれに限定されない。
【００５８】
「薬物吸収」または「吸収」は、一般的に、薬物の送達部位、または作用（例えば、薬物が肺胞の肺毛細血管床に吸収される）の部位からバリアを横切って血管への薬物の移動のプロセスをいう。
【００５９】
本明細書で使用するように「同等」は、実質的に同じ値を有する２つ以上のパラメータまたは値をいう。当業者が理解するように、「同等」の正確な境界は、分析される特定のパラメータまたは値に依存する。例示的に、用語「同等」の使用は、引用した値の若干外側（すなわち±０．１％〜２５％）の値を包含する。
【００６０】
本明細書で使用するように「吸入ネブライザー」は、肺への送達のために薬物を霧状ミストに変える装置をいう。
【００６１】
本明細書で使用するように「吸入混合物」は、活性薬剤の吸入送達のための任意の投与製剤をいう。適切な吸入混合物の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、コロイド液、ミセル液もしくは混合ミセル液、およびリポソーム液。一部の実施形態では、吸入混合物は少なくとも部分的に水溶性である。いくつかの他の実施形態では、吸入混合物は実質的に水溶性である。他の実施形態では、吸入混合物は、粉末形状のβ２アゴニストを吸入に適した溶媒に導入することによって形成される懸濁液である。
【００６２】
「薬物動態」は、作用部位での薬物の適切な濃度の達成および維持に反映する因子をいう。
【００６３】
本明細書で使用するように「防腐剤」は、崩壊または分解から保護するために投与製剤に添加される任意の化学物質をいう。本明細書で使用するように、防腐剤は、抗菌剤、坑酸化剤、錯化剤、および安定化剤からなる群から選択される化学薬品を含む。いくつかの実施形態では、防腐剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）もしくはエチレングリコール−ビス（オキシエチレンニトリロ）−四酢酸（ＥＧＴＡ）およびその塩（例えば二ナトリウム塩）、クエン酸、ニトリロ三酢酸、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）もしくは安息香酸、安息香酸塩（例えば安息香酸ナトリウム）、ビタミンとビタミンエステル、プロビタミン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、およびその組み合わせ。
【００６４】
本明細書で使用するように「副作用」は、数多くのβ２アゴニスト療法の潜在的に有害な作用をいう。そのような副作用としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。振戦、神経過敏、震え、眩暈、食欲亢進、および心不整脈。小児では、興奮、神経過敏、および運動過敏症等の副作用も知られている。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、副作用のリスクが減少する濃度で、それを必要とする患者に治療的有効量のβ２アゴニストの送達を提供する。他の実施形態では、本発明の方法は、副作用が減少するまたは除去される濃度で、それを必要とする患者に治療的有効量のβ２アゴニストの送達を提供する。
【００６５】
本明細書で使用するように「溶解エンハンサー」は、活性薬剤の増強した溶解度を提供する化学物質または製造方法のいずれかを含む。いくつかの実施形態では、「溶解エンハンサー」は、製剤に存在する場合、溶媒中の第２の化学物質（例えば有効成分）の溶解度を増加させる化学薬品をいう。しかしその化学物質は、それ自体、第２の化学物質の溶媒ではない。他の実施形態では、「溶解エンハンサー」は、溶解度を増加させる手段として作用する化学物質なしで、増強した溶解度をもたらす製剤方法をいうこともある。
【００６６】
「治療的有効量」または「有効量」は、薬理作用のある物質が薬理効果を達成するその量である。用語「治療的有効量」は、例えば、予防的有効量を含む。アルブテロール等のβ２アゴニストの「有効量」は、過度の副作用なしで所望の薬理効果または治療的改善を達成するための有効な量である。アルブテロール等のβ２アゴニストの有効量は、特定の患者および疾患のレベルによって当業者によって選択される。「有効量」または「治療的有効量」は、アルブテロール等のβ２アゴニストの代謝における変化、被験者の年齢、体重、全身状態、治療される状態、治療される状態の重症度、および処方医師の判断によって被験者間で変わり得ると理解される。
【００６７】
気管支収縮性障害と関連して使用されるように、「治療する」または「治療」は、気管支の収縮に関連する障害もしくは疾患のいかなる治療をいう。例えば、障害もしくは疾患に罹患しやすいこともあるが、障害もしくは疾患を有するとまだ診断されていない被験者において障害もしくは疾患を未然に防ぐこと、障害もしくは疾患を抑制すること（例えば、障害もしくは疾患の発症を止める、障害もしくは疾患を軽減させる、障害もしくは疾患の退行を引き起こす、疾患もしくは障害によって起こる状態を軽減させる、または疾患もしくは障害の症状を止める）である。従って、本明細書で使用するように、用語「治療する」は、用語「予防する」と同義に使用される。
【００６８】
Ｉ．気管支拡張を誘発するためのβ２アゴニストの送達方法
本発明のいくつかの態様では、本明細書に記述する方法は、それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療するためのβ２アゴニストの送達を提供する。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給するステップと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達するステップとを含み、β２アゴニストの呼吸に適した治療的有効量が従来のβ２アゴニスト療法よりも低い濃度で患者に供給される。本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストは、約２．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約２．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０４ｍｇ／用量〜約１．５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０６ｍｇ／用量〜約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．６ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。
【００６９】
本発明のいくつかの他の態様では、本明細書に記述する方法は、それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療するためのβ２アゴニストの送達を提供する。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給するステップと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達するステップとを含み、相当する気管支拡張が従来のβ２アゴニスト療法よりも低い濃度で患者に供給される。本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストは、約２．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約２．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０４ｍｇ／用量〜約１．５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０６ｍｇ／用量〜約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．６ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。
【００７０】
本発明のさらに他の態様では、本明細書に記述する方法は、それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療するためのβ２アゴニストの送達を提供する。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給するステップと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達するステップとを含み、該気管支拡張が従来のβ２アゴニスト療法よりも低い濃度で患者において達成される。本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストは、約２．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約２．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０４ｍｇ／用量〜約１．５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０６ｍｇ／用量〜約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．６ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。
【００７１】
本発明のさらなる態様は、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することによって疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、該方法は従来のβ２アゴニスト療法と比較してβ２アゴニスト治療に付随する副作用のリスクを低下させる。本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストは、約２．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約２．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０４ｍｇ／用量〜約１．５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０６ｍｇ／用量〜約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．６ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。
【００７２】
本発明のさらに他の態様では、本明細書に記述する方法は、それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することによって疾患を治療するためのβ２アゴニストの送達を提供する。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給するステップと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達するステップとを含み、該気管支拡張が従来のβ２アゴニスト療法よりも低い濃度で患者において達成される。本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストは、約２．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約２．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０４ｍｇ／用量〜約１．５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０６ｍｇ／用量〜約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．６ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。
【００７３】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、β２アゴニストの少なくとも約２０％が肺に沈着される。一つの実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約２５％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約３０％が肺に沈着される。別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約３５％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約４０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約５０％が肺に沈着される。別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約６０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約８０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの約３０％〜約６０％が肺に沈着される。別の実施形態では、該β２アゴニストの約３０％〜約５０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの約３０％〜約４０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの約４０％〜約５０％が肺に沈着される。本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストは、約２．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約２．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０４ｍｇ／用量〜約１．５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０６ｍｇ／用量〜約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．６ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。
【００７４】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療するための方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、従来のβ２アゴニスト治療と比較して該方法は、従来のβ２アゴニスト治療よりも低い用量で相当する気管支拡張を提供する。本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストは、約２．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約２．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０４ｍｇ／用量〜約１．５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０６ｍｇ／用量〜約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．６ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。
【００７５】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療するための方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、従来のβ２アゴニスト治療と比較して該方法はより大きい気管支拡張をもたらし、本発明のβ２アゴニスト用量は従来のβ２アゴニスト治療におけるβ２アゴニスト用量と同じである。
【００７６】
本発明の一つの実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を送達することとを含み、β２アゴニストが約０．２１ｍｇ未満／用量の濃度で供給され、それによって該吸入ネブライザーを用いる送達は約５分未満なされる。
【００７７】
本発明の別の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）約０．２１ｍｇ未満／用量の濃度でβ２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、該β２アゴニストの少なくとも約２０％が肺に沈着される。一つの実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約３０％が肺に沈着される。別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約４０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約５０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約６０％が肺に沈着される。別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約６０％が肺に沈着される。別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約７０％が肺に沈着される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約８０％が肺に沈着される。
【００７８】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療するための方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、該β２アゴニストの少なくとも約３０％未満が肺の外側に送達される。一つの実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約２５％未満が肺の外側に送達される。別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約２０％未満が肺の外側に送達される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約１５％未満が肺の外側に送達される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約１０％未満が肺の外側に送達される。さらに別の実施形態では、該β２アゴニストの少なくとも約５％未満が肺の外側に送達される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、β２アゴニストは約０．２１ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストは約０．１８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１２ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。一つの実施形態では、β２アゴニストは約０．０８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。別の実施形態では、β２アゴニストは約０．０６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに別の実施形態では、β２アゴニストは約０．０４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０４ｍｇ／用量〜約０．１ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１ｍｇ／用量〜約０．５ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．６ｍｇ／用量〜約１．０ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．０ｍｇ／用量〜約１．５ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．５ｍｇ／用量〜約２．０ｍｇ／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約２．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０４ｍｇ／用量〜約１．５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０６ｍｇ／用量〜約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１５ｍｇ／用量の濃度で投与される。いくつかの実施形態では、β２アゴニストは、約０．６ｍｇ／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ／用量の濃度で投与される。
【００８０】
本発明の他の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者において気管支拡張を誘発することによって疾患を治療する方法を含む。その方法は、（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を該患者に供給することと、（ｂ）吸入ネブライザーを用いて該吸入混合物を送達することとを含み、β２アゴニストは、約０．０４ｍｇ／用量〜約０．１ｍｇ／用量の濃度で供給され、それによって吸入ネブライザーを用いる送達は約５分未満なされる。いくつかの他の実施形態では、約０．１ｍｇ／用量〜約０．５ｍｇ／用量の濃度で供給され、それによって吸入ネブライザーを用いる送達は約５分未満なされる。他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．６ｍｇ／用量〜約１．０ｍｇ／用量の濃度で供給され、それによって吸入ネブライザーを用いる送達は約５分未満なされる。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．０ｍｇ／用量〜約１．５ｍｇ／用量の濃度で供給され、それによって吸入ネブライザーを用いる送達は約５分未満なされる。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．５ｍｇ／用量〜約２．０ｍｇ／用量の濃度で供給され、それによって吸入ネブライザーを用いる送達は約５分未満なされる。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．０４ｍｇ／用量〜約１．５ｍｇ／用量の濃度で供給され、それによって吸入ネブライザーを用いる送達は約５分未満なされる。いくつかの他の実施形態では、、β２アゴニストは、約０．０６ｍｇ／用量〜約１．２５ｍｇ／用量の濃度で供給され、それによって吸入ネブライザーを用いる送達は約５分未満なされる。他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．１５ｍｇ／用量の濃度で供給され、それによって吸入ネブライザーを用いる送達は約５分未満なされる。いくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、約０．６ｍｇ／用量の濃度で供給され、それによって吸入ネブライザーを用いる送達は約５分未満なされる。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは、約１．２５ｍｇ／用量の濃度で供給され、それによって吸入ネブライザーを用いる送達は約５分未満なされる。
【００８１】
本発明の他の実施形態では、方法は約４分未満の送達時間を有する。他の実施形態では、方法は約３分未満の送達時間を有する。さらに他の実施形態では、方法は約２分未満の送達時間を有する。さらに他の実施形態では、方法は約１．５分未満の送達時間を有する。さらに別の実施形態では、方法は約１分未満の送達時間を有する。一つの実施形態では、方法は約３０秒〜約１分の送達時間を有する。別の実施形態では、方法は約１分〜約２分の送達時間を有する。さらに別の実施形態では、方法は約２分〜約３分の送達時間を有する。さらに別の実施形態では、方法は約１分〜約３分の送達時間を有する。さらに別の実施形態では、方法は約３分〜約４分の送達時間を有する。
【００８２】
本発明のいくつかの実施形態では、患者は１８歳を超える成人であり得る。本発明の他の実施形態では、患者は１２歳〜１８歳の青年であり得る。さらに他の実施形態では、患者は１２歳未満の小児であり得る。いくつかの他の実施形態では、患者は５歳未満の小児であり得る。さらに他の実施形態では、患者は２歳〜１２歳の小児であり得る。他の実施形態では、患者は１２ヵ月〜８歳の小児であり得る。他の実施形態では、患者は２歳未満の乳児であり得る。
【００８３】
本発明のいくつかの態様では、β２アゴニストを含む吸入混合物の量は、５．０ｍＬ未満である。本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストを含む吸入混合物の量は、約０．１ｍＬ〜約１．５ｍＬである。一つの実施形態では、β２アゴニストを含む吸入混合物の量は、約０．１ｍＬ〜約１．０ｍＬである。別の実施形態では、β２アゴニストを含む吸入混合物の量は、約０．３ｍＬ〜約０．８ｍＬである。さらに別の実施形態では、β２アゴニストを含む吸入混合物の量は、約０．４ｍＬ〜約０．６ｍＬである。さらに別の実施形態では、β２アゴニストを含む吸入混合物の量は、約０．５ｍＬである。
【００８４】
本発明の他の実施形態では、本発明はそれを必要とする患者に気管支拡張を誘発することによって疾患を治療する方法を含むことが可能であり、その方法は吸入ネブライザーを用いるβ２アゴニストを含む吸入混合物の用量の複数回の連続送達を含み、吸入ネブライザーによる投与はそれぞれ約５分未満である。一つの実施形態では、方法はそれを必要とする患者にβ２アゴニストを含む吸入混合物の用量の少なくとも２回の連続送達を含む。別の実施形態では、方法はそれを必要とする患者にβ２アゴニストを含む吸入混合物の用量の少なくとも３回の連続送達を含む。さらに別の実施形態では、方法はそれを必要とする患者にβ２アゴニストを含む吸入混合物の用量の少なくとも４回の連続送達を含む。さらに別の実施形態では、方法はそれを必要とする患者にβ２アゴニストを含む吸入混合物の用量の少なくとも５回の連続送達を含む。別の実施形態では、方法はそれを必要とする患者にβ２アゴニストを含む吸入混合物の用量の少なくとも６回の連続送達を含む。一部の実施形態では、方法はそれを必要とする患者にβ２アゴニストを含む吸入混合物の用量の６回以上の連続送達を含む。
【００８５】
本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストは、アルブテロール（例えば、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール）、硫酸テルブタリン、メシル酸ビルトルテロール、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される短期作用型β２アゴニストである。他の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、アルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、レバルブテロール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される。いくつかの他の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、アルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、またはレバルブテロールからなる群から選択される。
【００８６】
一つの実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、アルブテロール遊離塩基である。別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、硫酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、塩酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、クエン酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、リン酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、レバルブテロールである。
【００８７】
本発明のいくつかの他の実施形態では、β２アゴニストは、ホルモテロール、アルホルモテロール、酒石酸アルホルモテロール、サルメテロール、またはその組み合わせからなる群から選択される長期作用型β２アゴニストである。
【００８８】
併用療法
本発明の他の実施形態では、方法は、β２アゴニストを含む吸入混合物の送達が吸入ネブライザーによる第２の医薬的活性薬剤の送達をさらに含む併用療法を、さらに含むことが可能である。一部の実施形態では、併用療法は、β２アゴニストと第２の医薬的活性薬剤から構成される吸入混合物を含み、ここでは該β２アゴニストと第２の医薬的活性薬剤が同時に送達される。他の実施形態では、併用療法は、β２アゴニストと、第２の医薬的活性薬剤を含む吸入混合物とから構成される吸入混合物を含むことが可能であり、ここでは２つの該吸入混合物が同時に送達される。他の実施形態では、併用療法は、β２アゴニストと、第２の医薬的活性薬剤を含む吸入混合物とから構成される吸入混合物を含むことが可能であり、ここではつの該吸入混合物が連続して送達される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記述する併用療法は、β２アゴニストと、第２の医薬的活性薬剤（（ａ）コルチコステロイド、（ｂ）抗生物質、（ｃ）坑コリン作動薬、または（ｄ）ドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニストから選択される）とから構成される吸入混合物の送達を含む。
【００９０】
本明細書の併用療法で用いるコルチコステロイドとしては以下が挙げられるが、これらに限定されない。アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ１０６５４１、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびそれぞれの薬学的に許容される誘導体。一つの実施形態では、第２の医薬的活性薬剤は、ブデソニドである。
【００９１】
本明細書に記述する併用療法で用いる抗生物質としては以下が挙げられるがこれらに限定されない。ペニシリン、セファロスポリン、マクロライド、スルホンアミド、アミノグリコシド、およびβラクタム抗生物質。
【００９２】
本発明で用いる坑コリン作動薬としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナエキス、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、ホマトロピンメトブロミド、ヒオスシアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、臭化チオトロピウム、および臭化グリコピロニウム。
【００９３】
本明細書に記述する併用療法で用いるドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニストとしては以下が挙げられるが、これらに限定されない。アポモルフィン（（ｒ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオール）；ブロモクリプチン（（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン）；カベルゴリン（（８β）−Ｎ−（３（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）６−（２−プロペニル）エルゴリン−８−カルボキサミド）；リスリド（Ｎ’−（（８α）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素）；ペルゴリド（（８β）−８−（（メチルチオ）メチル）−６−プロピルエルゴリン）；レボドパ（３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン）；プラミペキソール（（ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾールジアミン）；キンピロール塩酸塩（トランス−（−）−４ａＲ−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン塩酸塩）；ロピニロール（４−（２−（ジプロピルアミノ）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）；およびタリペキソール（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（２−プロペニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン）。本明細書で用いる他のドーパミンＤ２受容体アゴニストは、国際特許出願公開番号ＷＯ９９／３６０９５に開示される。
【００９４】
本明細書に記述する吸入可能な組成物で用いられる他の活性成分としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。ＩＬ−５抑制剤（例えば、米国特許第５，６６８，１１０号、第５，６８３，９８３号、第５，６７７，２８０号、第６，０７１，９１０号、および第５，６５４，２７６号に開示される阻害剤。それぞれの特許は参考として本明細書で援用される）；ＩＬ−５のアンチセンス修飾物質（例えば、米国特許第６，１３６，６０３号に開示される修飾物質。その関連する開示内容は参考として本明細書で援用される）；ミルリノン（１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−［３，４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル）；乳酸ミルリノン；トリプターゼ抑制剤（例えば、米国特許第５，５２５，６２３号に開示される修飾物質。これは参考として本明細書で援用される）；タキキニン受容体アンタゴニスト（例えば、米国特許第５，６９１，３３６号、第５，８７７，１９１号、第５，９２９，０９４号、第５，７５０，５４９号、および第５，７８０，４６７号。それぞれが参考として本明細書で援用される）；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えばモンテルカストナトリウム（Ｓｉｎｇｕｌａｒ，Ｒ−（Ｅ））−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル］−フェニル］−３−［２−（Ｉ−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル］−プロピル］−チオ］−メチル］シクロプロ−パン酢酸，一ナトリウム塩）、５−リポキシゲナーゼ抑制剤（例えば、ジロートン（Ｚｙｆｌｏ（登録商標商標），Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，  ＩＬ））、および坑ＩｇＥ抗体（例えば、Ｘｏｌａｉｒ（組換えヒト化坑ＩｇＥモノクローナル抗体（ＣＧＰ５１９０１；ＩＧＥ０２５Ａ；ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  ＣＡ）、および局所麻酔剤（例えば、リドカイン、Ｎ−アリールアミド、アミノアルキル安息香酸、プリロカイン、エチドカイン（米国特許第５，５１０，３３９号、第５，６３１，２６７号、および５，８３７，７１３号。その関連する開示内容が参考として本明細書で援用される））。
【００９５】
例示のみを目的とし、それについて限定として解釈されるべきではない本発明のいくつかの実施形態は、（ａ）０．２１ｍｇ未満のアルブテロールを含む吸入混合物の投与製剤を少なくとも１用量を供給することと、（ｂ）第２の医薬的活性薬剤（例えばＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（ブデソニドを含む水溶性験濁液））を吸入混合物に添加することと、（ｃ）それを必要とする患者に（ａ）および（ｂ）を含む吸入混合物を、吸入ネブライザーを用いて約５分未満の間送達することとを含み得る。一つの実施形態では、最初に（ａ）をネブライザーに加え、次いで（ｂ）を該ネブライザーに加えて、（ａ）と（ｂ）を含む吸入混合物を同時に送達する。別の実施形態では、最初に（ｂ）をネブライザーに加え、次いで（ａ）を該ネブライザーに加えて、（ａ）と（ｂ）を含む吸入混合物を同時に送達する。さらに別の実施形態では、（ａ）と（ｂ）を同時にネブライザーに加えて、（ａ）と（ｂ）を含む吸入混合物を同時に送達する。別の実施形態では、（ａ）または（ｂ）のいずれかを最初に送達してから、（ａ）および（ｂ）を連続して送達する。別の実施形態では、アルブテロールは、約０．１８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、アルブテロールは、約０．１６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、アルブテロールは、約０．１４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、アルブテロールは、約０．１２ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、アルブテロールは、約０．１０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。一つの実施形態では、アルブテロールは、約０．０８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。別の実施形態では、アルブテロールは、約０．０６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに別の実施形態では、アルブテロールは、約０．０４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。
【００９６】
さらに他の実施形態では、本発明は、（ａ）０．２１ｍｇ未満のアルブテロールおよび溶解エンハンサー（例えば、ＳＢＥ−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））（Ｃｙｄｅｘ，  Ｉｎｃ．  Ｌｅｎｅｘａ，  ＫＳ））を含む吸入混合物の投与製剤を少なくとも１用量を供給することと、（ｂ）第２の医薬的活性薬剤（例えばＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（ブデソニドを含む水溶性験濁液））を該吸入混合物に添加することと、（ｃ）それを必要とする患者に（ａ）と（ｂ）を含む吸入混合物を、吸入ネブライザーを用いて約５分未満の間送達することとを含み得る。一つの実施形態では、最初に（ａ）をネブライザーに加え、次いで（ｂ）を該ネブライザーに加えて、（ａ）と（ｂ）を含む吸入混合物を同時に送達する。別の実施形態では、最初に（ｂ）をネブライザーに加え、次いで（ａ）を該ネブライザーに加えて、（ａ）と（ｂ）を含む吸入混合物を同時に送達する。さらに別の実施形態では、（ａ）と（ｂ）を同時にネブライザーに加えて、（ａ）と（ｂ）を含む吸入混合物を同時に送達する。別の実施形態では、（ａ）または（ｂ）のいずれかを最初に送達してから、（ａ）および（ｂ）を連続して送達する。別の実施形態では、アルブテロールは、約０．１８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。他の実施形態では、アルブテロールは、約０．１６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、アルブテロールは、約０．１４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、アルブテロールは、約０．１２ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに他の実施形態では、アルブテロールは、約０．１０ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。一つの実施形態では、アルブテロールは、約０．０８ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。別の実施形態では、アルブテロールは、約０．０６ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。さらに別の実施形態では、アルブテロールは、約０．０４ｍｇ未満／用量の濃度で投与される。
【００９７】
本発明の他の実施形態では、本明細書に記述する方法は、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、職業性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫からなる群から選択される障害または疾患を有すると診断された患者、または疑いがある患者の治療のためである。
【００９８】
ＩＩ．本方法で使用するβ２アゴニスト製剤
本発明の他の態様では、本明細書に記述する方法による投与用の投与製剤は、（ａ）約０．２１ｍｇ未満のβ２アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含み、それにより該投与製剤が吸入ネブライザーによる送達に適し、かつ該送達が約５分未満の間行われる。いくつかの実施形態では、投与製剤は、防腐剤をさらに含むことが可能である。いくつかの他の実施形態では、投与製剤は、溶解エンハンサー、および／またはキレート化剤、金属イオン封鎖剤、または坑酸化剤をさらに含むことが可能である。
【００９９】
本明細書に記述するいくつかの実施形態では、β２アゴニストは約０．１８ｍｇ未満／用量である。他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１６ｍｇ未満／用量である。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１４ｍｇ未満／用量である。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１２ｍｇ未満／用量である。さらに他の実施形態では、β２アゴニストは約０．１０ｍｇ未満／用量である。一つの実施形態では、β２アゴニストは約０．０８ｍｇ未満／用量である。別の実施形態では、β２アゴニストは約０．０６ｍｇ未満／用量である。さらに別の実施形態では、β２アゴニストは約０．０４ｍｇ未満／用量である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約４分未満である。他の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約３分未満である。さらに他の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約２分未満である。さらに他の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約１．５分未満である。さらに別の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約１分未満である。一つの実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約３０秒〜約１分である。別の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約１分〜約２分である。さらに別の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約２分〜約３分である。さらに別の実施形態では、送達時間が約１分〜約３分である。さらに別の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約３分〜約４分である。
【０１０１】
本発明のさらに他の態様では、本明細書に記述する方法による投与用の投与製剤は、（ａ）β２アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）防腐剤を含み、それにより該投与製剤が吸入ネブライザーによる送達に適し、かつ該送達が約５分未満の間行われる。いくつかの実施形態では、投与製剤は、溶解エンハンサー、および／またはキレート化剤、金属イオン封鎖剤、または坑酸化剤をさらに含むことが可能である。
【０１０２】
いくつかの態様では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約４分未満である。他の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約３分未満である。さらに他の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約２分未満である。さらに他の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約１．５分未満である。さらに別の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約１分未満である。一つの実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約３０秒〜約１分である。別の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約１分〜約２分である。さらに別の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約２分〜約３分である。さらに別の実施形態では、送達時間が約１分〜約３分である。さらに別の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、吸入ネブライザーによる送達に適しており、送達時間が約３分〜約４分である。
【０１０３】
本発明の他の態様では、本明細書に記述するβ２アゴニストを含む投与製剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。溶液、分散液、乳濁液、コロイド液、ミセル液または混合ミセル液溶液、およびリポソーム液。一つの実施形態では、投与製剤は約０．２１ｍｇ未満のβ２アゴニスト（例えばアルブテロール）を含む溶液である。別の実施形態では、投与製剤は約０．２１ｍｇ未満のβ２アゴニスト（例えばアルブテロール）を含む混合ミセル液である。さらに別の実施形態では、投与製剤は約０．２１ｍｇ未満のβ２アゴニスト（例えばアルブテロール）を含むリポソーム液である。
【０１０４】
いくつかの他の実施形態では、投与製剤はβ２アゴニスト（例えばアルブテロール）および防腐剤を含む溶液である。別の実施形態では、投与製剤はβ２アゴニスト（例えばアルブテロール）および防腐剤を含む混合ミセル液である。さらに別の実施形態では、投与製剤はβ２アゴニスト（例えばアルブテロール）および防腐剤を含むリポソーム液である。いくつかの実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、溶解エンハンサーをさらに含むことが可能である。いくつかの他の実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、薬学的に許容される賦形剤、および／またはキレート化剤、金属イオン封鎖剤、または坑酸化剤をさらに含むことが可能である。
【０１０５】
本発明の投与製剤で有用なβ２アゴニストは、アルブテロール（例えば、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール）、硫酸テルブタリン、メシル酸ビルトルテロール、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される短期作用型β２アゴニストを含むが、これらに限定されない。他の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、アルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、レバルブテロール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される。
【０１０６】
いくつかの他の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、アルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、またはレバルブテロールからなる群から選択される。一つの実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、アルブテロール遊離塩基である。別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、硫酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、塩酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、クエン酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、リン酸アルブテロールである。さらに別の実施形態では、短期作用型β２アゴニストは、レバルブテロールである。
【０１０７】
本発明の他の実施形態では、本発明の投与製剤で有用なβ２アゴニストは、ホルモテロール、アルホルモテロール、酒石酸アルホルモテロール、サルメテロール、またはその組み合わせを含むがこれらに限定されない長期作用型β２アゴニストである。
【０１０８】
本発明のいくつかの実施形態では、β２アゴニストを含む投与製剤は、防腐剤をさらに含む。防腐剤は、崩壊または分解から保護し、かつ抗菌剤、坑酸化剤、錯化剤、および安定化剤を含むために投与製剤に添加される任意の化学物質を含む。一部の実施形態では、防腐剤は、約０．００１％〜約５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有することが可能である。本明細書に記述する投与製剤で用いる適切な防腐剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）またはエチレングリコールビス（オキシエチレンニトリロ）−四酢酸（ＥＧＴＡ）およびその塩類（例えば、二ナトリウム塩、クエン酸、ニトリロ三酢酸、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）または安息香酸、安息香酸塩（例えば、安息香酸ナトリウム）、ビタミンおよびビタミンエステル、プロビタミン、アスコルビン酸、ビタミンE、ならびにその組み合わせ。一つの実施形態では、β２アゴニストを含む投与製剤は、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）をさらに含む。別の実施形態では、β２アゴニストを含む投与製剤は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）をさらに含む。
【０１０９】
本明細書に記述する投与製剤の一部の実施形態では、β２アゴニストを含む投与製剤は、さらに溶解エンハンサーを含む。一部の実施形態では、溶解エンハンサーは、約０．００１％〜約２５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有することが可能である。他の実施形態では、溶解エンハンサーは、約０．０１％〜約２０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有することが可能である。さらに他の実施形態では、溶解エンハンサーは、約０．１％〜約１５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有することが可能である。さらに他の実施形態では、溶解エンハンサーは、約１％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有することが可能である。一つの実施形態では、溶解エンハンサーは、約５％〜約１０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有し、溶解エンハンサーがシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体である。
【０１１０】
本発明の投与製剤での使用に適した溶解エンハンサーとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。プロピレングリコール、非イオン性界面活性剤、リン脂質、シクロデキストリンおよびその誘導体、ならびに表面修飾剤および／または安定剤。溶解エンハンサーは当該技術分野で既知であり、例えば、米国特許第５，１３４，１２７号、第５，１４５，６８４号、第５，３７６，６４５号、第６，２４１，９６９号、および米国特許出願公開第２００５／０２４４３３９号および第２００５／０００８７０７号に開示される。これらそれぞれを参考として本明細書で具体的に援用する。さらに、適切な溶解エンハンサーの例を以下に記述する。
【０１１１】
本発明の投与製剤での使用に特に良好な生理的適合性を有するようにみえる非イオン性界面活性剤の例としては、以下が挙げられる。チロキサポール、ポリソルベート（以下を含むがこれらに限定されない。ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミタート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート（商標名Ｔｗｅｅｎｓ２０−４０−６０等で市販されている）、Ｐｏｌｙｂｏｒｂａｔｅ８０、ポリエチレングリコール４００）；ラウリル硫酸ナトリウム；ソルビタンラウラート、ソルビタンパルミタート、ソルビタンステアラート（商標名Ｓｐａｎ２０−４０−６０等で市販されている）、塩化ベンザルコニウム、ＰＰＯ−ＰＥＯブロック共重合体（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（例えば、ｄ−α−トコフェリル−ポリエチレングリコール−１０００−コハク酸）、Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ−１５、オレイン酸ＰＥＯエステル、ステアリン酸ＰＥＯエステル、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０、およびマクロゴールヒドロキシステアラート（例えば、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸）。
【０１１２】
一部の実施形態では、本発明の投与製剤での使用に適した非イオン性界面活性剤は、リポソーム製剤、ミセル液、または混合ミセル液を形成するためにβ２アゴニストを用いて製剤化される。リポソームの調製と特徴付けおよびリポソーム製剤の方法は、当該技術分野で既知である。両親媒性脂質は水和すると、多層状ベシクルが自然発生的に形成されることが多く、一方単層の小さいベシクルは、超音波処理または高圧均質化等の実質的なエネルギー入力を含むプロセスを必要とする。さらにリポソームの調製方法および特徴付け方法は、例えば、Ｓ．  Ｖｅｍｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ｐｈａｒｍ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ．１９９５，  ７０（２）：９５−１１１）および米国特許第５，０１９，３９４号、第５，１９２，２２８号、第５，８８２，６７９号、第６，６５６，４９７号に記述されており、それぞれを参考として具体的に本明細書で援用する。
【０１１３】
一部の場合、例えば、ミセル液または混合ミセル液は、難溶性の活性薬剤を可溶化することが可能な界面活性剤によって形成される得る。通常、ミセル液は、両親媒性分子（例えば界面活性剤）の自然発生的かつ動的な結合によって形成される実質的に球体構造として理解されている。混合ミセルは、様々な型の両親媒性分子から構成されるミセル液である。ミセル液および混合ミセル液の両液は、それらの構造、特徴、および性質が固体とは全く違うので、固体粒子として理解されるべきではない。ミセル液を形成する両親媒性分子は、通常一時的に結合する。ミセル液では、ミセル液を形成する両親媒性物質と、またミセル液中に存在する単分子に分散した両親媒性物質との間で動的な分子交換が存在する。そのようなミセル液または混合ミセル液中で可溶化される薬物分子の位置は、これらの分子の構造ならびに使用される界面活性剤による。例えば、特に無極性分子は、主としてコロイド構造の内部で局在化していると推測されるが、一方極性物質は表面上で見出される可能性が高い。ミセル液または混合ミセル液の一つの実施形態では、ミセル液の平均径は、約２００ｎｍ未満（光子相関分光法による測定）（例えば、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍ）であり得る。特に、好ましいものは、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍの平均径を有するミセル液である。ミセル液および混合ミセル液を生成する方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、米国特許第５，７４７，０６６号および第６，９０６，０４２号に記載される。これらそれぞれを参考として具体的に本明細書で援用する。
【０１１４】
リン脂質は、リンを含有する両親媒性物質脂質と定義する。ホスファチジン酸に化学的に由来するリン脂質は広範に起こり、一般に製薬目的でも使用されている。この酸は、通常（二重）アシル化されたグリセロール−３−リン酸塩であり、その脂肪酸残基は種々の長さであり得る。ホスファチジン酸の誘導体は、例えば、ホスホコリンまたはホスファチジルコリンを含み、ここでリン酸基は付加的にコリン、さらにホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール等によってエステル化される。レシチンは、通常、ホスファチジルコリンを高比率で含む種々のリン脂質の天然混合物である。特定のレシチンの供給源およびその抽出および／または濃縮方法によって、これらの混合物は、ステロール、脂肪酸、トリグリセリド、および他の物質を相当量含むこともある。
【０１１５】
それらの生理的特徴の理由で吸入による送達に適している付加的なリン脂質は、特に、天然の供給源（例えば、好ましくは、水素化形状であっておよび／またはリゾレシチンを含まない大豆またはニワトリの黄卵、ならびに精製リン脂質、濃縮リン脂質、または好ましくは飽和脂肪酸エステルによって部分的合成で調製されたリン脂質）に由来するレシチンの形で抽出されるリン脂質混合物を含む。リン脂質混合物から作られるレシチンは、特に望ましい。濃縮されたまたは部分的合成で調製された中鎖から長鎖の双性イオンリン脂質は、主として、アシル鎖に不飽和がなく、かつリゾレシチンおよびペルオキシドがない。濃縮または純粋の化合物の例は、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、およびジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）がある。これらのうち、現在、ＤＭＰＣがより望ましい。あるいは、オレイル残基を有するリン脂質およびコリン残基のないホスファチジルグリセロールは、本発明の一部の実施形態および応用に適している。
【０１１６】
一部の実施形態では、本発明での使用に適している非イオン性界面活性剤およびリン脂質は、コロイド構造を形成するためにβ２アゴニストを用いて製剤化される。コロイド溶液は、コロイド溶液内に分散したコロイド物質が固形物質と通常関連する測定可能な物性を有さない単相系と定義する。コロイド分散液を生成する方法は、例えば、米国特許第６，６５３，３１９号に記述されるように当該技術分野で既知である。
【０１１７】
本発明での使用に適したシクロデキストリンおよびその誘導体は、当該技術分野で記述されている（例えば、Ｃｈａｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ６（２）：Ｅ３２９−Ｅ３５７（２００５）、米国特許第５，１３４，１２７号、第５，３７６，６４５号、第５，８７４，４１８号。それぞれを参考として本明細書で具体的に援用する）。一部の実施形態では、本発明での使用に適したシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体（例えば、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、Ｃｙｄｅｘ，  Ｉｎｃ．  Ｌｅｎｅｘａ，  ＫＳ）、およびＳＢＥ−γ−ＣＤ（国際特許出願公開番号ＷＯ２００５／６５４３５、ＷＯ２００５／０６５６４９、およびＷＯ２００５／０６５６５１に記述されている。それぞれを参考として本明細書で具体的に援用する）、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル（２−および３−ヒドロキシプロピルを含む）、およびジヒドロキシプロピルエーテル、それらの対応する混合エーテルおよびさらにメチル基またはエチル基との混合エーテル（例えば、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのメチルヒドロキシエチル、エチル−ヒドロキシエチル、およびエチル−ヒドロキシプロピルエーテル；α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのマルトシル、グルコシル、およびマルトトリオシル誘導体（複数の糖残基（例えば、グルコシルもしくはジグルコシル、マルトシルもしくはジマルトシル、ならびにその種々の混合物（例えば、マルトシル誘導体とジマルトシル誘導体との混合物））を含むことが可能である）。本明細書で用いる具体的なシクロデキストリン誘導体としては、以下が挙げられる。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル-β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−エチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−ブチリル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−バレリル−β−シクロデキストリン、およびジ−Ｏ−ヘキサノイル−β−シクロデキストリン、ならびにメチル−β−シクロデキストリン、ならびにその混合物（例えば、マルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルトシル−β−シクロデキストリン）。そのようなシクロデキストリン誘導体を調製する手順は、例えば、米国特許第５，０２４，９９８号および参考としてそれに援用された参考文献から周知である。本発明での使用に適した他のシクロデキストリンとしては、以下が挙げられる。カルボキシアルキルチオエーテル誘導体（例えば、ＯＲＧＡＮＯＮ（ＡＫＺＯ−ＮＯＢＥＬ）製ＯＲＧ２６０５４およびＯＲＧ２５９６９）、ＥＡＳＴＭＡＮ製のヒドロキシブテニルエーテル誘導体、スルホアルキル−ヒドロキシアルキルエーテル誘導体、スルホアルキル−アルキルエーテル誘導体、および他の誘導体（例えば、米国特許出願公開第２００２／０１２８４６８号、第２００４／０１０６５７５号、第２００４／０１０９８８８号、および第２００４／００６３６６３号、または米国特許６，６１０，６７１号、第６，４７９，４６７号、第６，６６０，８０４号、または第６，５０９，３２３号。それぞれを参考として本明細書で具体的に援用する）。
【０１１８】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．（Ｆｌａｎｄｅｒｓ，  ＮＪ）から入手可能である。代表的なヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン製品としては、以下が挙げられる。Ｅｎｃａｐｓｉｎ（登録商標）（置換度約４）およびＭｏｌｅｃｕｓｏｌ（登録商標）（置換度約８）。しかし、他の置換度を含む実施形態も利用可能であり、本発明の適用範囲内である。
【０１１９】
ジメチルシクロデキストリンは、ＦＬＵＫＡ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｕｃｈｓ，ＣＨ）またはＷａｃｋｅｒ（Ｉｏｗａ）から入手可能である。本発明での使用に適した他の誘導体化シクロデキストリンは、水溶性誘導体化シクロデキストリンを含む。代表的な水溶性誘導体化シクロデキストリンとしては、以下が挙げられる。カルボキシル化誘導体、硫酸化誘導体、アルキル化誘導体、ヒドロキシアルキル化誘導体、メチル化誘導体、およびカルボキシ−β−シクロデキストリン（例えばサクシニル−β−シクロデキストリン（ＳＣＤ））。これらの物質のすべては、当該技術分野で既知の方法および／または市販の方法により作成が可能である。適切な誘導体化シクロデキストリンは、以下に開示されている。Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｅｄｓ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｆ．  Ｌｉｎｃｏｌｎ，  Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  ＵＫ，  １９９９）およびＮｅｗ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  （Ｅｄ．Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ  Ｄｕｃｈｅｎｅ，  Ｅｄｉｔｉｏｎｓ  ｄｅ  Ｓａｎｔｅ，  Ｐａｒｉｓ，  Ｆｒａｎｃｅ，  １９９１）。
【０１２０】
本発明の投与製剤での使用に適切な表面修飾剤は、当該技術分野では、例えば米国特許第５，１４５，６８４号、第５，５１０，１１８号、第５，５６５，１８８号、および第６，２６４，９２２号に記述されており、それぞれを参考として本明細書で具体的に援用する。本発明の投与製剤での使用に適した表面修飾剤および／または表面安定剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、デキストラン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、マクロゴールエーテル（例えばセトマクロゴール１０００）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販されているＴｗｅｅｎｓ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ３５５０（登録商標）および９３４（登録商標）（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ））、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（またチロキサポール、スーパーイオン、およびトリトンとしても知られている）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）およびＦ１０８（登録商標）。これらはエチレンオキシドおよび酸化プロピレンのブロック共重合体である）、ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られている、エチレンジアミンへの酸化プロピレンおよびエチレンオキシドの逐次付加に由来する四官能基ブロック共重合体（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，  ＮＪ．））、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ１５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），  Ｔｒｉｔｏｎｓ  Ｘ−２００（登録商標）（アルキルアリルポリエーテルスルホン酸塩である。（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ））、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  Ｆ−１００（登録商標）（ショ糖ステアレートとショ糖ジステアレートとの混合物である。（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ））、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）（Ｏｌｉｎ−１０Ｇ（登録商標）もしくはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０（登録商標）（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃ��ｌｓ，  Ｓｔａｍｆｏｒｄ，  Ｃｏｎｎ．）としても知られている）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，  Ｉｎｃ．）、およびＳＡ９ＯＨＣＯ（Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２（−ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である。（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．））、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダム共重合体等（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルの共重合体、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）。
【０１２１】
本投与製剤で有用なカチオン性安定剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。カチオン脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および第四級アンモニウム化合物（例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリド（またはブロミド）、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド（またはブロミド）、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド（またはブロミド）、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド（またはブロミド）、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド（またはブロミド）、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（またはブロミド）、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウムクロリド（またはブロミド）、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル−トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２，Ｃ１５，Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ＡＬＩＱＵＡＴ３３６（登録商標））、ＰＯＬＹＱＵＡＴ１０（登録商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、ベンザルコニウムクロリド、ステアラルコニウムクロリド化合物（例えば、ステアリルトリモニウムクロリドおよびジステアリルジモニウムクロリド）、セチルピリジニウムブロミド（またはクロリド）、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、Ｍｉｒａｐｏｌ（登録商標）およびＡＬＫＡＱＵＡＴ（登録商標）（Ａｌｋａｒｉｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アルキルピリジニウム塩，アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン）、アミン塩（例えば、ラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩）、およびアミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー（例えば、ポリ［ジアリルジメチルアンモニウムクロリド］およびポリ−［Ｎ−メチルビニルピリジニウムクロリド］、ならびにカチオン化グアー。
【０１２２】
β２アゴニストおよび溶解エンハンサーを含む投与製剤に加えて、増強した溶解度をもたらす方法で調製される投与製剤は、開示する本発明での使用に同様に適することが本明細書で考えられる。従って、本発明と関連して、「溶解エンハンサー」は、溶解エンハンサーとして作用する化学薬品を用いて、または用いずに増強した溶解度をもたらす方法によって調製される投与製剤を含む。そのような方法は、例えば、超臨界流体の調製を含む。そのような方法に従って、β２アゴニスト組成物（例えばアルブテロール）は、５０ナノメートル〜７００ナノメートルの範囲の平均粒子流体力学的半径で狭い粒径分布（通常２００ナノメートル未満に広がる）を有する粒子に作られる。ナノサイズのβ２アゴニスト粒子（例えば、アルブテロール粒子）は、超臨界流体急速膨張法（ＲＥＳＳ）法、高度分散超臨界流体溶液（ＳＥＤＳ）、ならびに超臨界流体に関与する任意の他の手法を含む超臨界流体（ＳＣＦ）プロセスを用いて作られる。粒子を形成するＳＣＦプロセスの使用は、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，  Ｓ．ら（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １６：９７６−９８５（１９９９））に概説されており、Ｂａｎｄｉら（Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．  ２３：１５９−１６８（２００４））、米国特許第６，５７６，２６４号および米国特許出願第２００３／００９１５１３号に記述されている。これらそれぞれが参考として本明細書で具体的に援用される。これらの方法により、選択される方法およびパラメータによって異なる形態を有するミクロンおよびサブミクロサイズの粒子の形成が可能となる。さらに、これらのナノ粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥、体積排除、および粒子低減に関する任意の他の従来の方法によって作られることが可能である。
【０１２３】
さらに、ナノメートルサイズの粒子を生成するプロセス（ＳＣＦを含む）は、沈澱または凝縮の間に粒子形成の条件を適切に調節することによって所望の形態（例えば、非結晶形態、結晶形態、分離ラセミ形態）の選択が可能となり得る。所望の粒子形態の選択結果として、選択した薬物の徐放性が達成されることが可能となる。これらの粒子製作プロセスを用いて、高純度、低表面欠陥、低表面電荷、および低沈降速度を有するナノ微粒子を得る。このような粒子の特徴は、粒子の粘着、凝集を抑制し、かつ液分散での沈澱を防止する。さらに、ＳＣＦ等のプロセスはいくつかの薬物の異性体を分離することが可能なため、そのような分離は薬物の活性強化、有効性、ならびに用量の極度の減少に寄与することが可能である。場合によっては、異性体分離も副作用を減少させることに寄与する。本発明の方法および装置に従って、吸入混合物は、ＳＣＦ、噴霧乾燥、沈澱、および体積排除を含む任意のプロセスによって、直接的に捕集媒体に、粉末形状に作られた組成物であり得、この微粒子化合物は分散製剤に自動的に生成される。一部の実施形態では、この製剤は最終製剤であり得る。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本発明の投与製剤は、第２の医薬的活性薬剤をさらに含むことが可能である。いくつかの実施形態では、第２の医薬的活性薬剤は、（ａ）コルチコステロイド、（ｂ）抗生物質、（ｃ）坑コリン作動薬、または（ｄ）ドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニストから選択され得る。
【０１２５】
本明細書に記述する投与製剤で用いるコルチコステロイドとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ１０６５４１、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびそれらそれぞれの薬学的に許容される誘導体。一つの実施形態では、第２の医薬的活性薬剤はブデソニドである。
【０１２６】
本明細書に記述する投与製剤で用いる抗生物質としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。ペニシリン、セファロスポリン、マクロライド、スルホンアミド、アミノグリコシド、およびβラクタム抗生物質。
【０１２７】
本明細書に記述する投与製剤で用いる坑コリン作動薬としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナエキス、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、ホマトロピンメトブロミド、ヒオスシアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、臭化チオトロピウム、および臭化グリコピロニウム。
【０１２８】
本明細書に記述する投与製剤で用いるドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニストとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。アポモルフィン（（ｒ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオール）；ブロモクリプチン（（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン）；カベルゴリン（（８β）−Ｎ−（３（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）６−（２−プロペニル）エルゴリン−８−カルボキサミド）；リスリド（Ｎ’−（（８α）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素）；ペルゴリド（（８β）−８−（（メチルチオ）メチル）−６−プロピルエルゴリン）；レボドパ（３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン）；プラミペキソール（（ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾールジアミン）；キンピロール塩酸塩（トランス−（−）−４ａＲ−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン塩酸塩）；ロピニロール（４−（２−（ジプロピルアミノ）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）；およびタリペキソール（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（２−プロペニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン）。本明細書に記述する投与製剤で用いる他のドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニストは、国際特許出願公開番号ＷＯ９９／３６０９５に開示される。
【０１２９】
本明細書に記述する吸入組成物で用いる他の活性成分としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。ＩＬ−５抑制剤（例えば米国特許第５，６６８，１１０号、第５，６８３，９８３号、第５，６７７，２８０号、第６，０７１，９１０号、および第５，６５４，２７６号に開示されるもの。これらそれぞれが参考として本明細書で援用される）；ＩＬ−５のアンチセンス修飾物質（例えば、米国特許第６，１３６，６０３号に開示されるもの。これに関連する開示内容が参考として本明細書で援用される）；ミルリノン（１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−［３，４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル）；乳酸ミルリノン；トリプターゼ抑制剤（例えば、米国特許第５，５２５，６２３号に開示されるもの。これが参考として本明細書で援用される）；タキキニン受容体アンタゴニスト（例えば、米国特許第５，６９１，３３６号、第５，８７７，１９１号、第５，９２９，０９４号、第５，７５０，５４９号、および第５，７８０，４６７号に開示されるもの。これが参考として本明細書で援用される）；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えばモンテルカストナトリウム（Ｓｉｎｇｕｌａｒ、Ｒ−（Ｅ））−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル］−フェニル］−３−［２−（Ｉ−ヒドロキシ−1−メチルエチル）−フェニル］−プロピル］−チオ］−メチル］シクロプロ−パン酢酸，一ナトリウム塩））、５−リポキシゲナーゼ抑制剤（例えばジロートン（Ｚｙｆｌｏ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，  ＩＬ）、および坑ＩｇＥ抗体（Ｘｏｌａｉｒ(組換えヒト化坑ＩｇＥモノクローナル抗体（ＣＧＰ５１９０１；ＩＧＥ０２５Ａ；ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  ＣＡ）、および局所麻酔剤（例えば、リドカイン、N-アリールアミド、アミノアルキル安息香酸塩、プリロカイン、エチドカイン（米国特許第５，５１０，３３９号、第５，６３１，２６７号、および第５，８３７，７１３号。これらに関連する開示内容が参考として本明細書で援用される））。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記述する投与製剤は、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、職業性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫からなる群から選択される疾患を有すると診断された、または疑われる患者の治療で用いられることが可能である。
ＩＩＩ．本方法で用いるネブライザー
本明細書に記述する方法は、それを必要とする患者において吸入ネブライザーによる気管支拡張を誘発することにより疾患を治療するためのβ２アゴニストの送達を目的とする。適切な吸入ネブライザーとしては、例えばジェットネブライザー、超音波ネブライザー、パルスネブライザー、および水性チャンバー付き振動メッシュ式またはプレート式（例えば、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）、ＴｏｕｃｈＳｐｒａｙ（登録商標）、ＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒ、またはＯｍｒｏｎ（登録商標）ＮＥ−Ｕ０３  ＮＥ−Ｕ２２）を含むネブライザーが挙げられる。一部の実施形態では、ネブラーザーは、例えば以下から入手可能である。Ｐａｒｉ  ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（Ｈｅｓｔｏｎ，  Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ，  ＵＫ）、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ、Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ、Ｂａｘｔｅｒ、Ａｌｌｉｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ、Ｉｎｖａｃａｒｅ、Ｈｕｄｓｏｎ、Ｏｍｒｏｎ、Ｂｒｅｍｅｄ、ＡｉｒＳｅｐ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ、Ｍｅｄｉｓａｎａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ａｅｒｏｇｅｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（Ｃｏｌｃｈｅｓｔｅｒ，  Ｅｓｓｅｘ，  ＵＫ）、ＡＦＰ  Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｒｕｇｂｙ，  Ｗａｒｗｉｃｋｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）、Ｂａｒｄ  Ｌｔｄ．（Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，  ＵＫ）、Ｃａｒｒｉ−Ｍｅｄ  Ｌｔｄ．（Ｄｏｒｋｉｎｇ，  ＵＫ）、Ｐｌａｅｍ  Ｎｕｉｖａ（Ｂｒｅｓｃｉａ，  Ｉｔａｌｙ）、Ｈｅｎｌｅｙｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，  ＵＫ）、Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ（Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）、Ｌｉｆｅｃａｒｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（Ｌｅｉｅｓ，  ＵＫ）、Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．（Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，  ＵＫ）、Ｍｅｄｉｘ  Ｌｔｄ．（Ｅｓｓｅｘ，  ＵＫ）、Ｓｉｎｃｌａｉｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（Ｓｕｒｒｅｙ，  ＵＫ）、およびその他多数。いくつかの実施形態では、ネブライザーは水性チャンバー付き振動メッシュ式またはプレート式を含む。一つの実施形態では、ネブライザーはＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザーである。
【０１３１】
本明細書に記述する方法および装置での使用に適した他のネブライザーとしては、ジェットネブライザー（オプションとしてコンプレッサー付きで販売される）、超音波ネブライザー、およびその他が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる代表的なジェットネブライサーとして以下が挙げられる。Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ  Ｔｕｒｂｏ、Ｐａｒｉ  ＬＣＰｌｕｓ／Ｄｕｒａ  Ｎｅｂ  １０００および２０００  Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｗａｌｋｈａｌｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｐａｒｉ  Ｍａｓｔｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ、Ｏｍｒｏｎ  ＣｏｍｐＡｉｒ  ＸＬ携帯式ネブライザー装置（ＮＥ−Ｃ１８およびＪｅｔＡｉｒディスポーザブルネブライザー）、Ｏｍｒｏｎ  Ｃｏｍｐａｒｅ  Ｅｌｉｔｅコンプレッサー式ネブライザー装置（ＮＥ−Ｃ２１およびＥｌｉｔｅ  Ａｉｒ再使用ネブライザー）、Ｐｒｏｎｅｂ  Ｕｌｔｒａコンプレッサー付きＰａｒｉ  ＬＣ  ＰｌｕｓまたはＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ，Ｐｕｌｏｍｏ−ａｉｄｅ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ＬＴ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ｔｒａｖｅｌｅｒ、Ｉｎｖａｃａｒｅ  Ｐａｓｓｐｏｒｔ、Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ  ６２６、Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ  Ｔｒａｖｅｌｅｒ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  ６４６、Ｗｈｉｓｐｅｒ  Ｊｅｔ、ＡｃｏｒｎＩＩ、Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ａｌｌｉｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ、Ｓｃｈｕｃｏ  Ｈｏｍｅ  Ｃａｒｅ、Ｌｅｘａｎ  Ｐｌａｓｉｃ  Ｐｏｃｅｔ  Ｎｅｂ、ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｎｅｂ、Ｍｏｂｉｌ  Ｍｉｓｔ、Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、Ｕｐ−ＤｒａｆｔＩＩ、Ｔ  Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、ＩＳＯ−ＮＥＢ、Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ｍｉｃｒｏ  Ｍｉｓｔ、およびＰｕｌｍｏＭａｔｅ。
【０１３２】
本明細書で用いる代表的な超音波ネブライザーとしては、以下を含む。ＭｉｃｒｏＡｉｒ、ＵｌｔｒａＡｉｒ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ１４５、ＣｏｍｐＡｉｒ、Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ、Ｓｃｏｕｔ、５００３  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５１１０  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５００４  Ｄｅｓｋ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｙｓｔｉｑｕｅ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ’ｓ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｅｄｉｓａｎａ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｔａｔ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、およびＭａｂｉｓｍｉｓｔ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ。本明細書で用いる他のネブライザーとしては、以下が挙げられる。５０００  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ、５００１  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ、５００２  Ｒｏｔａｒｙ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂ、Ｌｕｍｉｎｅｂ  Ｉ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ５５００、Ａｅｒｏｎｅｂ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｅｒｏｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒ、およびＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ  Ｂｒｅａｔｈ  Ａｃｔｕａｔｅｄ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本発明で用いる適切なネブライザーとしては、水性チャンバー付き振動メッシュ式またはプレート式を含むネブライザーが挙げられる。そのようなネブライザーは、例えばＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）として市販されており、また米国特許.第６，９６２，１５１号、第５，５１８，１７９号、第５，２６１，６０１号、および第５，１５２，４５６号に記述される。これらそれぞれが参考として本明細書で具体的に援用される。さらに他の実施形態では、本明細書で用いる適切なネブライザーとしては、Ｒ．Ｄｈａｎｄによって記述される（Ｎｅｗ  Ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｖｉｂｒａｔｉｎｇ  Ｍｅｓｈ  ｏｒ  Ｐｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｐｅｒｔｕｒｅｓ，  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ２００３，  （Ｊｕｌｙ  ２００３）、およびｐ．１−４ならびにＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ，  ４７：１４０６−１４１６（２００２））ように複数の開口部を有する振動メッシュ式またはプレート式を含むネブライザーが挙げられ、その開示内容算体は参考として本明細書で援用される。
【０１３４】
ネブライザーで用いられるパラメータ（例えば、流速、メッシメンブランの大きさ、エアロゾル吸入チャンバーの大きさ、マスクの大きさと素材、バルブ、および電源）は、様々な種類の吸入混合物もしくは様々な種類のβ２アゴニストおよび本明細書に特定した送達時間の条件とともにそれらの用途を最大限に生かすために、本発明の原則に従って変えることが可能である。
【実施例】
【０１３５】
本明細書に記述する方法を実行するための以下の成分、プロセス、および手順は、上述のそれに相当する。以下の実施例で特に記述しないいかなる方法および材料も、本発明の範囲内であり、本明細書の開示内容を参照することにより当業者には明らかである。
【０１３６】
（実施例１）
喘息に悩む患者は、気管支拡張を誘発することで喘息に対する治療を開始する。患者は、約０．２０ｍｇ／用量のアルブテロールを含む吸入混合物の１用量を、市販されている振動メンブラン式吸入ネブライザーＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）のリザーバーに入れることにより気管支拡張を誘発する。間もなく、ネブライザーによる吸入混合物の送達が開始される。約３分未満の間に、吸入混合物は吸入ネブライザーにより送達され、喘息の症状が寛解または軽減する。
【０１３７】
（実施例２）
実施例１と同様の手順に従うが、この症例では、初回用量が約３分未満の間に送達された後も患者の症状が十分に寛解しない。症状の持続的な存在に対応して、患者は実施例１に記述した手順を繰り返す。アルブテロールからなる吸入混合物の第２の送達を完了すると、喘息の症状が寛解または軽減する。
【０１３８】
（実施例３）
β２アゴニスト、溶解エンハンサー、およびコルチコステロイドを含む吸入混合物の製剤および使用。
【０１３９】
喘息に悩む患者は、気管支拡張を誘発することで喘息に対する治療を開始する。患者は、以下によって気管支拡張を誘発する。（ｉ）約０．１８ｍｇの遊離塩基アルブテロールおよび５％（ｗ／ｖ）Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（Ｃｙｄｅｘ，  Ｉｎｃ．  Ｌｅｎｅｘａ，  ＫＳ）を含む吸入混合物の１用量を、市販されている振動メンブラン式吸入ネブライザーＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）のリザーバーに付加する、（ｉｉ）Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）振動メンブラン式吸入ネブライザーのリザーバー内のアルブテロール吸入混合物に単回単位用量のＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（０．２５ｍｇ／２ｍＬ）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）を付加する。間もなく、吸入混合物の送達が開始される。約１．５分未満の間に、（ｉ）および（ｉｉ）を含む吸入混合物が、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザーにより患者に同時に送達され、喘息の症状が寛解または軽減する。
【０１４０】
（実施例４）
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に悩む患者は、気管支拡張を誘発することによる治療を開始する。患者は、約０．１８ｍｇ／用量のホルモテロールを含む吸入混合物の１用量を、市販されている振動メンブラン式吸入ネブライザーＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）のリザーバーに入れることで気管支拡張を誘発する。間もなく、ネブライザーによる吸入混合物の送達が開始される。約２分未満の間に、吸入混合物が吸入ネブライザーにより送達され、ＣＯＰＤの症状が寛解または軽減する。
【０１４１】
（実施例５）
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に悩む患者は、気管支拡張を誘発することによる治療を開始する。患者は、約０．２０ｍｇ／用量の硫酸アルブテロールを含む吸入混合物の１用量を、市販されている振動メンブラン式吸入ネブライザーＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）のリザーバーに入れることで気管支拡張を誘発する。約２分未満の間に、吸入混合物が吸入ネブライザーにより送達され、ＣＯＰＤの症状が寛解または軽減する。
【０１４２】
（実施例６）
アルブテロール吸入溶液を、以下の仕様書に従い種々の濃度でアルブテロール遊離塩基から調製する。
【０１４３】
【表１】
2009537569.tif 000002
総容量約１００ｍＬを有するアルブテロール吸入溶液を３通り（低濃度、中濃度、および高濃度）、以下の薬学的に許容される試薬を用いて調製した。
【０１４４】
【表２】
2009537569.tif 000003
低濃度のアルブテロール吸入溶液を、以下の方法に従って調製した。（ａ）９０２ｍｇのＮａＣｌを約８０ｇの水に加えて、水溶液を形成した、（ｂ）３０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１７０ｍｇのＨＣｌ−１Ｎを（ｂ）の溶液に加えた、次いで（ｄ）約２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法によって調製したアルブテロール吸入溶液は、ｐＨ＝３．７３および重量モル浸透圧濃度＝０．２８８オスモル／ｋｇである。アルブテロール遊離塩基：塩酸の開始モル比は０．８７１であった。
【０１４５】
中濃度のアルブテロール吸入溶液を、以下の方法に従って調製した。（ａ）８７５ｍｇのＮａＣｌを約８０ｇの水に加えて、水溶液を形成した、（ｂ）６０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）５５０ｍｇのＨＣｌ−１Ｎを（ｂ）の溶液に加えた、次いで（ｄ）約２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法によって調製したアルブテロール吸入溶液は、ｐＨ＝３．６０および重量モル浸透圧濃度＝０．２８６オスモル／ｋｇである。アルブテロール遊離塩基：塩酸の開始モル比は１．０７６であった。
【０１４６】
高濃度のアルブテロール吸入溶液を、以下の方法に従って調製した。（ａ）８４０ｍｇのＮａＣｌを約８０ｇの水に加えて、水溶液を形成した、（ｂ）２５０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１０６０ｍｇのＨＣｌ−１Ｎを（ｂ）の溶液に加えた；次いで（ｄ）約２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法によって調製したアルブテロール吸入溶液は、ｐＨ＝３．４１および重量モル浸透圧濃度＝０．２８２オスモル／ｋｇである。アルブテロール遊離塩基：塩酸の開始モル比は１．１６４であった。
【０１４７】
これら３通りの濃度のアルブテロール吸入溶液を濾過滅菌して、約０．５ｍＬのアルブテロール溶液をポリエチレン単位用量バイアルに充填することで０．５ｍＬ単位用量にパッケージした。その結果としてもたらされる投与製剤は、それぞれ、約０．１５ｍｇ／用量の開始アルブテロール遊離塩基、約０．６０ｍｇ／用量の開始アルブテロール遊離塩基、約１．２５ｍｇ／用量の開始アルブテロール遊離塩基の濃度を有する。
【０１４８】
（実施例７）
アルブテロール吸入溶液を、以下の仕様書に従い種々の濃度でアルブテロール遊離塩基から調製する。
【０１４９】
【表３】
2009537569.tif 000004
総容量約１００ｍＬを有するアルブテロール吸入溶液を３通り（低濃度、中濃度、および高濃度）、以下の薬学的に許容される試薬を用いて調製した。
【０１５０】
【表４】
2009537569.tif 000005
低濃度のアルブテロール吸入溶液を、以下の方法に従って調製した。（ａ）９００ｍｇのＮａＣｌを約８０ｇの水に加えて、水溶液を形成した、（ｂ）３０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）３０ｍｇのクエン酸を（ｂ）の溶液に加えた、次いで（ｄ）約２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法によって調製したアルブテロール吸入溶液は、ｐＨ＝３．７６および重量モル浸透圧濃度＝０．２８６オスモル／ｋｇである。アルブテロール遊離塩基：クエン酸の開始モル比は０．８０３であった。
【０１５１】
中濃度のアルブテロール吸入溶液を、以下の方法に従って調製した。（ａ）８７１ｍｇのＮａＣｌを約８０ｇの水に加えて、水溶液を形成した、（ｂ）６０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１１０ｍｇのクエン酸を（ｂ）の溶液に加えた、次いで（ｄ）約２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法によって調製したアルブテロール吸入溶液は、ｐＨ＝３．７６および重量モル浸透圧濃度＝０．２８６オスモル／ｋｇである。アルブテロール遊離塩基：クエン酸の開始モル比は０．８７６であった。
【０１５２】
高濃度のアルブテロール吸入溶液を、以下の方法に従って調製した。（ａ）８４０ｍｇのＮａＣｌを約８０ｇの水に加えて、水溶液を形成した、（ｂ）２５０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）２１０ｍｇのクエン酸を（ｂ）の溶液に加えた、次いで（ｄ）約２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法によって調製したアルブテロール吸入溶液は、ｐＨ＝３．７８および重量モル浸透圧濃度＝０．２８６オスモル／ｋｇである。アルブテロール遊離塩基：クエン酸の開始モル比は０．９５６であった。
【０１５３】
これら３通りの濃度のアルブテロール吸入溶液を濾過滅菌して、約０．５ｍＬのアルブテロール溶液をポリエチレン単位用量バイアルに充填することで０．５ｍＬ単位投与にパッケージした。その結果としてもたらされる投与製剤は、それぞれ、約０．１５ｍｇ／用量の開始アルブテロール遊離塩基、約０．６０ｍｇ／用量の開始アルブテロール遊離塩基、約１．２５ｍｇ／用量の開始アルブテロール遊離塩基の濃度を有する。
【０１５４】
（実施例８）
アルブテロール吸入溶液を、以下の仕様書に従い種々の濃度でアルブテロール遊離塩基から調製する。
【０１５５】
【表５】
2009537569.tif 000006
総容量約１００ｍＬを有するアルブテロール吸入溶液を３通り（低濃度、中濃度、および高濃度）、以下の薬学的に許容される試薬を用いて調製した。
【０１５６】
【表６】
2009537569.tif 000007
低濃度のアルブテロール吸入溶液を、以下の方法に従って調製した。（ａ）９０１ｍｇのＮａＣｌを約８０ｇの水に加えて、水溶液を形成した、（ｂ）３０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１００ｍｇのＨ３ＰＯ４を（ｂ）の溶液に加えた、次いで（ｄ）約２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法によって調製したアルブテロール吸入溶液は、ｐＨ＝３．７２および重量モル浸透圧濃度＝０．２８８オスモル／ｋｇである。
【０１５７】
中濃度のアルブテロール吸入溶液を、以下の方法に従って調製した。（ａ）８７３ｍｇのＮａＣｌを約８０ｇの水に加えて、水溶液を形成した、（ｂ）６０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）３４０ｍｇのＨ３ＰＯ４を（ｂ）の溶液に加えた、次いで（ｄ）約２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法によって調製したアルブテロール吸入溶液は、ｐＨ＝３．７７および重量モル浸透圧濃度＝０．２８５オスモル／ｋｇである。
【０１５８】
高濃度のアルブテロール吸入溶液を、以下の方法に従って調製した。（ａ）８４０ｍｇのＮａＣｌを約８０ｇの水に加えて、水溶液を形成した、（ｂ）２５０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１０２０ｍｇのＨ３ＰＯ４を（ｂ）の溶液に加えた、次いで（ｄ）約２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法によって調製したアルブテロール吸入溶液は、ｐＨ＝３．６７および重量モル浸透圧濃度＝０．２８３オスモル／ｋｇである。
【０１５９】
これら３通りの濃度のアルブテロール吸入溶液を濾過滅菌して、約０．５ｍＬのアルブテロール溶液をポリエチレン単位用量バイアルに充填することで０．５ｍＬ単位用量にパッケージした。その結果としてもたらされる投与製剤は、それぞれ、約０．１５ｍｇ／用量の開始アルブテロール遊離塩基、約０．６０ｍｇ／用量の開始アルブテロール遊離塩基、約１．２５ｍｇ／用量の開始アルブテロール遊離塩基の濃度を有する。
【０１６０】
（実施例９）
喘息に悩む患者は、気管支拡張を誘発することで喘息に対する治療を開始する。患者は、実施例６に記述するように約１．２５ｍｇ／用量のアルブテロールを含む吸入混合物の１用量を、市販されている振動メンブラン式吸入ネブライザーＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）のリザーバーに入れることによって気管支拡張を誘発する。間もなく、ネブライザーによる吸入混合物の送達が開始される。約３分未満の間に、吸入混合物が吸入ネブライザーにより送達され、喘息の症状が寛解または軽減する。
【０１６１】
（実施例１０）
アルブテロール吸入溶液を３通り、以下の薬学的に許容される試薬を用いて以下に記述する方法に従って調製する。
【０１６２】
【表７】
2009537569.tif 000008
アルブテロール吸入溶液を、以下の方法に従って調製した。（ａ）ＮａＣｌを約８０ｍＬの水に加えて、水溶液を形成した、（ｂ）アルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）ＨＣｌを（ｂ）の溶液に加えた、次いで（ｄ）約２０ｍＬの水を（ｃ）の溶液に加えた。当該技術分野で既知の標準化学的手法を用いてｐＨを決定する。（ａ）〜（ｄ）を含む吸入水溶液のｐＨが３．７５±０．１５より低い場合、（ｅ）３．７５±０．１５のｐＨに達成するまで、ＮａＯＨを付加するプロセスをさらに含む。
【０１６３】
（実施例１１）
本明細書に記述するように噴霧を介してアルブテロール吸入溶液を投与した後、ガンマシンチグラフ解析を行うことによって被験者についての臨床評価を実施した。研究の目的は、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ  Ｎｅｂｕｌｅｓ（登録商標）（Ａｌｌｅｎ  ＆  Ｈａｎｂｕｒｙｓ，  ＵＫ、２．５ｍｇアルブテロール／２．５ｍＬ）を噴霧した後の放射性標識アルブテロールの肺内沈着に対して、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ装置によるアルブテロール吸入溶液を噴霧した後の放射性標識アルブテロールの肺内沈着をガンマシンチグラフィーによって比較することであった。
【０１６４】
研究の各被験者は、クロスオーバーデザインにおいて３治療期間にわたり、各治療来診の間に最低３日間および最大１４日間の休薬期間を有して、単回投与治療として（ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）でキレート化したＴｅｃｈｎｅｔｉｕｍ−９９ｍ（９９ｍＴｃ）による放射性標識）各研究治療を受ける。アルブテロール吸入溶液の治療をｅＦｌｏｗネブライザー（Ｐａｒｉ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて肺吸入を介して投与し、一方ＬＣ  Ｐｌｕｓネブライザー（Ｐａｒｉ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）は、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ  Ｎｅｂｕｌｅｓ（登録商標）を投与するために用いた。
【０１６５】
本研究ではアルブテロール吸入溶液を２つの用量で試験した。（ａ）０．５ｍＬ溶液中の０．６３ｍｇのサルブタモール、および（ｂ）０．５ｍＬ溶液中の１．２５ｍｇのサルブタモール。アルブテロール吸入溶液を、実施例１０に記述する方法によって調製し、アルブテロール（活性）、塩化ナトリウム（浸透圧調整）、および塩酸と水酸化ナトリウム（ｐＨ調整）を含有させた。これらの剤形をＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザーで１分〜３分の間投与した。（ｃ）Ｖｅｎｔｏｌｉｎ  Ｎｅｂｕｌｅｓ（登録商標）（Ａｌｌｅｎ  ＆  Ｈａｎｂｕｒｙｓ，  ＵＫ、２５ｍｇ／２．５ｍＬ）の１用量を本研究で試験した。Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）溶液を、希釈液として生理食塩水を用いてさらに３ｍＬまで希釈した。この剤形をＰａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓネブライザーを用いて、ネブライザーがスパッタリング（スパッタする時間（ＴＴＳ））を始めるまで投与した。その時間は、５分〜１０分間であった。
【０１６６】
図１〜３は、上記研究のシンチグラフデータを示す。図１〜３に示すように、Ｐａｒｉ  ｅ  Ｆｌｏｗネブライザーを用いる本発明のアルブテロール吸入溶液の投与は、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓネブライザーを用いるＶｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）溶液の投与と比較して、肺沈着が増加する結果となった。
【図１（ａ）】
2009537569.tif 000009
【図１（ｂ）】
2009537569.tif 000010
【図１（ｃ）】
2009537569.tif 000011
【図２（ａ）】
2009537569.tif 000012
【図２（ｂ）】
2009537569.tif 000013
【図２（ｃ）】
2009537569.tif 000014
【図３（ａ）】
2009537569.tif 000015
【図３（ｂ）】
2009537569.tif 000016
【図３（ｃ）】
2009537569.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月14日(2009.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法であって、
（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を上記患者に供給することと、
（ｂ）吸入ネブライザーを用いて上記吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、
上記β２アゴニストの少なくとも約２０％が肺に沈着される方法。
（項目２）
それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法であって、
（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を上記患者に供給することと、
（ｂ）吸入ネブライザーを用いて上記吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、
上記β２アゴニストの少なくとも約３０％未満が肺の外側に送達される方法。
（項目３）
それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法であって、
（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を供給することと、
（ｂ）吸入ネブライザーを用いて上記吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、
上記方法がβ２アゴニスト治療に付随する副作用のリスクを低下させる方法。
（項目４）
それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法であって、
（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を供給することと、
（ｂ）吸入ネブライザーを用いて上記吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、
それによって上記方法が従来のβ２アゴニスト治療法と比較して、従来のβ２アゴニスト治療法よりも低いβ２アゴニスト用量で上記患者に同等の気管支拡張をもたらす方法。
（項目５）
それを必要とする患者において気管支拡張を誘発することで疾患を治療する方法であって、
（ａ）β２アゴニストを含む吸入混合物の少なくとも１用量を供給することと、
（ｂ）吸入ネブライザーを用いて上記吸入混合物を約５分未満の間送達することとを含み、
上記方法が同じβ２アゴニスト用量の従来のβ２アゴニスト治療法と比較して、上記患者においてより大きい気管支拡張をもたらす方法。
（項目６）
上記β２アゴニストがアルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、メシル酸ビルトルテロール、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される短期作用型β２アゴニストである、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
上記短期作用型β２アゴニストがアルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、レバルブテロール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
上記短期作用型β２アゴニストがアルブテロール遊離塩基である、項目６または７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
上記短期作用型β２アゴニストが硫酸アルブテロールである、項目６または７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
上記短期作用型β２アゴニストが塩酸アルブテロールである、項目６または７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
上記短期作用型β２アゴニストがクエン酸アルブテロールである、項目６または７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
上記短期作用型β２アゴニストがリン酸アルブテロールである、項目６または７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
上記短期作用型β２アゴニストがレバルブテロールである、項目６または７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
上記β２アゴニストがホルモテロール、アルホルモテロール、酒石酸アルホルモテロール、サルメテロール、またはその組み合わせからなる群から選択される長期作用型β２アゴニストである、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
吸入混合物に第２の医薬的活性薬剤の送達をさらに含み、かつ吸入ネブライザーを用いて送達される、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
上記第２の医薬的活性薬剤がコルチコステロイド、抗生物質、坑コリン作動薬、またはドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニストからなる群から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
上記コルチコステロイドがアルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ１０６５４１、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびそれらそれぞれの薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
上記コルチコステロイドがブデソニドである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
上記抗生物質がペニシリン、セファロスポリン、マクロライド、スルホンアミド、アミノグリコシド、およびβラクタム抗生物質からなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
上記第２の医薬的活性薬剤が臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナエキス、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、ホマトロピンメトブロミド、ヒオスシアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、臭化チオトロピウム、および臭化グリコピロニウムからなる群から選択される坑コリン作動薬である、項目１６に記載の方法。
（項目２１）
上記第２の医薬的活性薬剤がアポモルフィン（（ｒ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオール）；ブロモクリプチン（（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン）；カベルゴリン（（８β）−Ｎ−（３（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル）６−（２−プロペニル）エルゴリン−８−カルボキサミド）；リスリド（Ｎ’−（（８α）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素）；ペルゴリド（（８β）−８−（（メチルチオ）メチル）−６−プロピルエルゴリン）；レボドパ（３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン）；プラミペキソール（（ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾールジアミン）；キンピロール塩酸塩（トランス−（−）−４ａＲ−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン塩酸塩）；ロピニロール（４−（２−（ジプロピルアミノ）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）；およびタリペキソール（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（２−プロペニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン）からなる群から選択されるドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニストである、項目１６に記載の方法。
（項目２２）
β２アゴニストを含む上記吸入混合物および第２の医薬的活性薬剤を含む上記吸入混合物が同時に送達される、項目１５に記載の方法。
（項目２３）
β２アゴニストを含む上記吸入混合物および第２の医薬的活性薬剤を含む上記吸入混合物が連続して送達される、項目１５に記載の方法。
（項目２４）
上記患者が１８歳を超える成人である、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
上記患者が１２歳と１８歳との間の年齢の青年である、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
上記患者が１２歳未満の小児である、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
上記患者が５歳未満の小児である、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
上記患者が２歳と１２歳との間の年齢の小児である、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
上記患者が１２ヵ月と８歳との間の年齢の小児である、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
上記患者が２歳未満の幼児である、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
上記吸入ネブライザーを用いる送達が約４分未満、約３分未満、約２分未満、約１．５分未満、もしくは約１分未満の間、または約３０秒と１分の間、約１分と２分の間、約１分と３分の間、約２分と３分の間、もしくは約３分と４分の間である、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
β２アゴニストを含む上記用量または吸入混合物の量が約０．１ｍＬから約１．５ｍＬである、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
β２アゴニストを含む上記用量または吸入混合物の量が約０．１ｍＬから約１．０ｍＬである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
β２アゴニストを含む上記用量または吸入混合物の量が約０．３ｍＬから約０．８ｍＬである、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
β２アゴニストを含む上記用量または吸入混合物の量が約０．４ｍＬから約０．６ｍＬである、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
β２アゴニストを含む上記用量または吸入混合物の量が約０．５ｍＬである、項目３２に記載の方法。
（項目３７）
少なくとも約２５％、少なくとも３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、または３０％と４０％の間の上記β２アゴニストが肺に沈着される、項目１に記載の方法。
（項目３８）
上記β２アゴニストの約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、もしくは約５％未満が肺の外側に送達される、項目２に記載の方法。
（項目３９）
β２アゴニストを含む吸入混合物の上記用量の２回もしくは少なくとも２回、３回もしくは少なくと３回、４回もしくは少なくとも４回、５回もしくは少なくとも５回、６回もしくは少なくとも６回、またはそれ以上が上記患者に送達される、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
上記ネブライザーがＰａｒｉ  ｅＦｌｏｗネブライザーである、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
上記方法が喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、職業性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫からなる群から選択される疾患のための治療法、または疾患を有すると診断される、もしくは疑われる上記患者に対する治療法である、項目１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
吸入噴霧による投与用の投与製剤であって、
（ａ）β２アゴニストまたはその薬学的に許容される塩および
（ｂ）防腐剤とを含み、
それによって上記投与製剤が吸入ネブライザーを用いる送達に適し、かつ上記送達が約５分未満の間行われる、投与製剤。
（項目４３）
上記β２アゴニストがアルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、メシル酸ビルトルテロール、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される短期作用型β２アゴニストである、項目４２に記載の投与製剤。
（項目４４）
上記短期作用型β２アゴニストがアルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、レバルブテロール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される、項目４２に記載の投与製剤。
（項目４５）
上記短期作用型β２アゴニストがアルブテロール遊離塩基である、項目４４に記載の任意の投与製剤。
（項目４６）
上記短期作用型β２アゴニストが硫酸アルブテロールである、項目４４に記載の任意の投与製剤。
（項目４７）
上記短期作用型β２アゴニストが塩酸アルブテロールである、項目４４に記載の任意の投与製剤。
（項目４８）
上記短期作用型β２アゴニストがクエン酸アルブテロールである、項目４４に記載の任意の投与製剤。
（項目４９）
上記短期作用型β２アゴニストがリン酸アルブテロールである、項目４４に記載の任意の投与製剤。
（項目５０）
上記短期作用型β２アゴニストがレバルブテロールである、項目４４に記載の任意の投与製剤。
（項目５１）
上記防腐剤がエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ベンザルコニウムクロリド（ＢＡＣ）、およびその組み合わせからなる群から選択される、項目４２に記載の投与製剤。
（項目５２）
上記防腐剤がベンザルコニウムクロリドである、項目５１に記載の投与製剤。
（項目５３）
溶解エンハンサーをさらに含む、項目５３に記載の投与製剤。
（項目５４）
上記溶解エンハンサーがプロピレングリコール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアリン酸、リン脂質、レシチン、精製および／または濃縮レシチン、レシチンから抽出されたホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ２６０５４、ＯＲＧ２５９６９、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルの共重合体、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、およびその組み合わせからなる群から選択される、項目５３に記載の投与製剤。
（項目５５）
キレート化剤、金属イオン封鎖剤、または坑酸化剤からなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目４２に記載の投与製剤。
（項目５６）
第２の医薬的活性薬剤をさらに含む、項目４２に記載の任意の投与製剤。
（項目５７）
上記第２の医薬的活性薬剤がコルチコステロイドである、項目５６に記載の投与製剤。
（項目５８）
上記第２の医薬的活性薬剤が抗生物質である、項目５６に記載の投与製剤。
（項目５９）
上記第２の医薬的活性薬剤が坑コリン作動薬である、項目５６に記載の投与製剤。
（項目６０）
上記第２の医薬的活性薬剤がドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニストである、項目５６に記載の投与製剤。
（発明の要旨）
本発明は、喘息を含む気管支収縮性障害を治療する改善された方法（現在の治療法では理想的でないβ２アゴニストを用いる）を提供することによって、前述および関連する要求に応える。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
β２アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、吸入ネブライザーによって投与するための投与製剤であって、前記投与製剤は吸入ネブライザーによる送達に適し、かつ投与前のコルチコステロイドの量に基づいて少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％の肺沈着が達成され、かつ前記送達が約５分未満である、投与製剤。
【請求項２】
β２アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、吸入ネブライザーによって投与するための投与製剤であって、前記投与製剤は吸入ネブライザーによる送達に適し、かつ約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満しかβ２アゴニストが肺の外に送達されず、かつ前記送達が約５分未満である、投与製剤。
【請求項３】
前記送達が、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１分未満である、請求項１または２に記載の投与製剤。
【請求項４】
前記β２アゴニストがアルブテロール、アルブテロール遊離塩基、硫酸アルブテロール、塩酸アルブテロール、マレイン酸アルブテロール、酒石酸アルブテロール、クエン酸アルブテロール、リン酸アルブテロール、硫酸テルブタリン、メシル酸ビルトルテロール、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、およびその組み合わせからなる群から選択される短期作用型β２アゴニストである、請求項１または２のいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項５】
前記短期作用型β２アゴニストがアルブテロール遊離塩基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項６】
前記短期作用型β２アゴニストが硫酸アルブテロールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項７】
前記短期作用型β２アゴニストが塩酸アルブテロールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項８】
前記短期作用型β２アゴニストがクエン酸アルブテロールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項９】
前記短期作用型β２アゴニストがリン酸アルブテロールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項１０】
前記短期作用型β２アゴニストがレバルブテロールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項１１】
防腐剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項１２】
前記防腐剤がエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ベンザルコニウムクロリド（ＢＡＣ）、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の投与製剤。
【請求項１３】
キレート化剤、金属イオン封鎖剤、または坑酸化剤からなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項１４】
場合によりコルチコステロイド、抗生物質、抗コリン作動薬、またはドーパミン（Ｄ２）受容体アゴニストから選択される第２の医薬的活性薬剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の投与製剤。
【請求項１５】
気管支拡張を誘導することによって疾患の治療の必要のある患者において疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の投与製剤の使用。
【国際調査報告】
2009537569.tif 000018
2009537569.tif 000019