(57)【要約】  分岐ポリマーから製作される植え込み型医療デバイスが開示されている。【選択図】  図４
2009538702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分岐生分解性ポリマーを含むポリマー材料から少なくとも部分的に製作されるステントであって、前記分岐生分解性ポリマーの構造が、超分岐状ポリマー、くし状ポリマー、星型ポリマー、デンドリマー状星型ポリマー、デンドリマー、又は任意の比率のその任意の混合物からなる群から選択される、ステント。
【請求項２】
前記生分解性ポリマーがランダムコポリマーを含む、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
生分解性ポリマーがブロックコポリマーを含む、請求項１に記載のステント。
【請求項４】
前記ポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、及びその任意のブレンド又はコポリマーからなる群から選択される脂肪族ポリエステルである、請求項１に記載のステント。
【請求項５】
前記ポリマーが、ポリ（エステルアミド）、ポリペプチド、ポリエチレングリコール、及びその任意のブレンド又はコポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載のステント。
【請求項６】
前記ポリマーが、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリプロピレンオキシド、ポリサッカライド、ポリアミド、及びその任意のブレンド又はコポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載のステント。
【請求項７】
分岐生分解性ポリマーとブレンドされた非分岐生分解性ポリマーを含むポリマー材料から製作されるステントであって、前記ポリマー材料の大部分は前記非分岐ポリマーを含むステント。
【請求項８】
前記ポリマー材料が、９５ｗｔ％超の前記非分岐ポリマーを含む、請求項７に記載のステント。
【請求項９】
前記分岐ポリマーが星型コポリマーであり、前記ポリマー材料の溶融温度より高い場合、前記星型コポリマーにより、前記ポリマー材料の粘度が低減される、請求項７に記載のステント。
【請求項１０】
前記非分岐ポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、及びその任意のブレンド又はコポリマーからなる群から選択される、請求項７に記載のステント。
【請求項１１】
前記分岐ポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、及びその任意のブレンド又はコポリマーからなる群から選択される、請求項７に記載のステント。
【請求項１２】
少なくとも３本のアームを有する生分解性星型ブロックコポリマーとブレンドされた生分解性マトリックスポリマーを含むポリマーブレンドから製作される植え込み型医療デバイスであって、前記アームが、内側セグメント及び外側セグメントを含み、前記内側セグメントが連続相内に不連続相を形成し、前記連続相が前記マトリックスポリマー及び前記外側セグメントを含むデバイス。
【請求項１３】
前記植え込み型医療デバイスがステントである、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記星型ブロックコポリマーが前記ポリマーマトリックス全体にわたって分散される、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記内側セグメントが、前記外側セグメントより速く分解する、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記外側セグメントが、前記マトリックスポリマーと同じ、又は類似の化学組成である、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記内側セグメントが体温未満のＴｇを有し、前記外側セグメントが体温を超えるＴｇを有する、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記内側セグメントが生理的条件で弾性である、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記外側セグメントが生理的条件でガラス状である、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記マトリックスポリマー及び前記外側セグメントがＰＬＬＡを含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記内側セグメントが、ＣＬ、ＴＭＣ、及びジオキサノンからなる群から選択される単位を含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記星型ブロックコポリマーがＰ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡを含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記ポリマーブレンドのうちの１から２０ｗｔ％が前記星型ブロックコポリマーを含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項２４】
植え込み型医療デバイスを製作する方法であって、
少なくとも３本のアームを有する星型ブロックコポリマーを形成するステップであり、前記アームが、内側セグメント及び外側セグメントを含むステップと、
マトリックスポリマーを前記星型ブロックコポリマーとブレンドするステップであり、前記ブレンドが連続相内に分散した不連続相領域を含み、前記連続相が前記マトリックスポリマー及び前記外側セグメントを含み、前記不連続相領域が前記内側セグメントを含むステップと、
前記ブレンドから植え込み型医療デバイスを製作するステップと
を含む方法。
【請求項２５】
前記植え込み型医療デバイスがステントである、請求項２４に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
［発明の分野］
本発明は、分岐ポリマーを含めた、ポリマーブレンドから製作される植え込み型医療デバイスに関する。
【０００２】
［最新技術の説明］
本発明は、身体管腔中に植え込みされるのに適応した、半径方向に拡張可能な内部人工器官に関する。「内部人工器官」は、身体内部に配置される人工デバイスに相当する。「管腔」は、血管などの管状器官の腔を指す。
【０００３】
ステントは、そのような内部人工器官の例である。ステントは、一般には円筒形状のデバイスであり、血管又は尿管や胆管などの他の解剖学的管腔のセグメントを開放状態に維持し、時には拡張する機能を果たす。ステントは、血管のアテローム硬化性狭窄の治療において多くの場合使用される。「狭窄」は、身体通路又は身体開口部の直径の狭小化又は収縮を指す。そのような治療では、ステントは、血管系での血管形成術後の身体血管を補強し、再狭窄を防止する。「再狭窄」は、血管又は心臓弁が治療されて（バルーン血管形成術、ステント術、又は弁形成術によってのように）明らかに成功した後の、これらの狭窄の再発を指す。
【０００４】
ステントを用いた患部又は病変部の治療は、ステントの送達と展開の両方を伴う。「送達」は、治療を必要とする血管中で、病変部などの領域に、身体管腔を通してステントを導入し、輸送することを指す。「展開」は、治療領域の管腔内でステントを拡張することに相当する。ステントの送達及び展開は、カテーテルの一端付近にステントを配置し、皮膚を通して身体管腔中にカテーテルの端部を挿入し、所望の治療位置まで身体管腔中でカテーテルを前進させ、治療位置でステントを拡張し、管腔からカテーテルを取り出すことによって達成される。
【０００５】
バルーン拡張ステントの場合、ステントは、カテーテル上に配置されたバルーンのまわりに装着される。ステントの装着は、バルーン上に押し付けること、又は圧着することを一般に伴う。次いでこのステントは、バルーンを膨張させることによって拡張される。次いでこのバルーンを収縮させ、カテーテルを引き抜くことができる。自己拡張ステントの場合、ステントは、収縮可能なシース（ｒｅｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｓｈｅａｔｈ）やソックなどの束縛部材を介して、カテーテルに固定することができる。ステントが所望の身体位置内にある時、シースを引き抜くことができ、これによりステントが自己拡張することが可能になる。
【０００６】
ステントは、いくつもの機械的要求条件を満足させることができなければならない。第１に、ステントは、これが血管壁を支持するので、ステント上に課される構造負荷、即ち、半径方向圧縮力に耐えることができなければならない。したがって、ステントは、十分な半径方向強度を有していなければならない。ステントが半径方向圧縮力に抵抗する能力である、半径方向強度は、ステントの周囲方向付近の強度及び剛性による。したがって、半径方向の強度及び剛性は、輪状又は周囲の強度及び剛性として説明することもできる。
【０００７】
一度拡張されると、ステントは、鼓動している心臓によって誘発される繰り返し負荷を含めて、これにかかるようになる場合のある様々な力にもかかわらず、その耐用年数全体を通じて、そのサイズ及び形状を十分に維持しなければならない。例えば、半径方向の力は、ステントを内向きに後退させる傾向がある場合がある。一般に、後退を最小限にすることが望ましい。さらに、ステントは、圧着、拡張、及び繰り返し負荷を許容するのに十分な柔軟性を有していなければならない。ステントを蛇行状の血管経路を通して移動させるため、及び直線的でない場合があり、又は湾曲に曝されている場合のある展開部位に、ステントが適合することを可能にするために、長軸方向の柔軟性は重要である。最後に、ステントは、任意の有害な血管反応を引き起こさないように生体適合性でなければならない。
【０００８】
ステントの構造は、一般に、ストラット又はバーアーム（ｂａｒ  ａｒｍ）と当技術分野で呼ばれることの多い、相互接続構造要素のパターン又はネットワークを含む足場からなる。この足場は、ワイヤー、管、又は円筒形状に丸められた材料のシートから形成することができる。この足場は、ステントが、半径方向に圧縮し（圧着を可能にするため）、半径方向に拡張する（展開を可能にするため）ことができるように設計される。従来のステントは、互いにパターンの個々の構造要素を移動させることによって、拡張し、収縮することが可能になる。
【０００９】
さらに、金属又はポリマーの足場のいずれかの表面を、活性又は生理活性な薬剤又は薬物を含むポリマー担体でコーティングすることによって、薬用ステントを製作することができる。ポリマーの足場も、活性薬剤又は活性薬物の担体として機能することができる。
【００１０】
さらに、ステントは、生分解性であることが望ましい場合がある。多くの治療用途では、体内でのステントの存在は、例えば、血管の開存性の維持及び／又は薬物送達という、その意図された機能が達成されるまでの有限の期間必要である場合がある。したがって、生体吸収性ポリマーなどの、生分解性、生体吸収性、及び／又は生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）材料から製作されるステントは、このステントの臨床的必要性が終了した後のみに、完全に侵食されるように構成されるべきである。
【００１１】
ステントなどのポリマー植え込み型医療デバイスに伴う潜在的に問題には、不十分な靭性、遅い分解速度、並びに物理的老朽化及び応力緩和による、有限の保管寿命が含まれる。
【００１２】
［発明の概要］
本発明の様々な実施形態には、分岐生分解性ポリマーを含むポリマー材料から少なくとも部分的に製作されるステントであって、この分岐生分解性ポリマーの構造は、超分岐状（ｈｙｐｅｒｂｒａｎｃｈｅｄ−ｌｉｋｅ）ポリマー、くし状（ｃｏｍｂ−ｌｉｋｅ）ポリマー、星型ポリマー、デンドリマー状（ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ−ｌｉｋｅ）星型ポリマー、デンドリマー、又は任意の比率のその任意の混合物からなる群から選択されるステントが含まれる。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態には、分岐生分解性ポリマーとブレンドされた非分岐生分解性ポリマーを含むポリマー材料から製作されるステントであって、ポリマー材料の大部分は非分岐ポリマーを含むステントが含まれる。
【００１４】
本発明の追加の実施形態には、少なくとも３本のアームを有する星型ブロックコポリマーとブレンドされたマトリックスポリマーを含むポリマーブレンドを含むポリマー材料から製作される植え込み型医療デバイスであって、このアームが、内側セグメント及び外側セグメントを含み、この内側セグメントが連続相内に不連続相を形成し、この連続相がマトリックスポリマー及び外側セグメントを含むデバイスが含まれる。
【００１５】
本発明の他の実施形態には、植え込み型医療デバイスを製作する方法であって、少なくとも３本のアームを有する星型ブロックコポリマーを形成するステップであり、このアームが、内側セグメント及び外側セグメントを含むステップと、マトリックスポリマーを星型ブロックコポリマーとブレンドするステップであり、このブレンドが連続相内に分散した不連続相領域を含み、この連続相がマトリックスポリマー及び外側セグメントを含み、この不連続相領域が内側セグメントを含むステップと、このブレンドから植え込み型医療デバイスを製作するステップとを含む方法が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】ステントの概観を表す図である。
【図１Ｂ】図１Ａで表したステントからの構造要素の断片を表す図である。
【図２】図１Ｂで表した断片の模式的な拡大図を表す図である。
【図３】４本のアームを有する星型ブロックコポリマーを表す図である。
【図４】連続ポリマー相内に分散した不連続ポリマー相の模式的な拡大図を表す図である。
【図５】星型ブロックコポリマーの合成スキームを表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の様々な実施形態には、分岐構造ポリマーを含むポリマー材料から製作される植え込み型医療デバイスが含まれる。ある特定の実施形態には、連続相内に不連続ポリマー相を含む、マトリックスポリマーと星型ブロックコポリマーとのポリマーブレンドから製作される植え込み型医療デバイスが含まれる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「植え込み型医療デバイス」として、それだけに限らないが、自己拡張可能ステント、バルーン拡張可能ステント、ステントグラフト、様々な身体管腔又は開口部用の他の拡張可能管状デバイス、植え込み型心臓ペースメーカー及び除細動器、前述のデバイス用のリード及び電極、血管グラフト、グラフト、人工心臓弁、並びに脳脊髄液シャントが挙げられる。植え込み型医療デバイスは、治療剤の局所送達用に設計することができる。薬用植え込み型医療デバイスは、デバイス又は基体を、治療剤を含有するコーティング材料でコーティングすることによって構成することができる。デバイスの基体も治療剤を含有することができる。
【００１９】
図１Ａは、ステント１００の概観を表す。いくつかの実施形態では、ステントは、相互接続構造要素１０５のパターン又はネットワークを含むことができる。ステント１００は、管から形成してもよい（示していない）。構造要素１０５のパターンは、様々なパターンを呈することができる。デバイスの構造パターンは、実質的に任意の設計のものとすることができる。本明細書に開示した実施形態は、図１Ａに例示したステント又はステントのパターンに限定されない。この実施形態は、他のパターン及び他のデバイスに容易に適用可能である。パターンの構造の変形は、実質的に無制限である。ステント１００などのステントは、レーザー切断又は化学エッチングなどの技法を用いてパターンを形成することによって、管から製作することができる。
【００２０】
植え込み型医療デバイスは、生分解性、生体吸収性、生体安定性（ｂｉｏｓｔａｂｌｅ）ポリマー、又はその組合せから部分的又は完全に作製することができる。植え込み型医療デバイスを製作するのに使用するためのポリマーは、生体安定性、生体吸収性、生分解性又は生体侵食性とすることができる。生体安定性は、生分解性ではないポリマーを指す。用語の生分解性、生体吸収性、及び生体侵食性は、互換的に使用され、血液などの体液に曝されると完全に分解及び／又は侵食されることができ、身体によって徐々に再吸収、吸収、及び／又は排除され得るポリマーを指す。ポリマーを分解及び吸収するプロセスは、例えば、加水分解プロセス及び代謝プロセスによって生じさせることができる。
【００２１】
ステントなどの植え込み型医療デバイスに適当となり得るいくつかのポリマーは、潜在的な欠点を有する。１つの欠点は、ポリマーは、ある特定の用途に対して、不十分なモジュラス（ｍｏｄｕｌｕｓ）及び強度を有する場合があることである。ポリマーの強度重量比は、金属の強度重量比より小さい。これを補償するために、ポリマーステントは、金属ステントよりも著しく厚いストラット（ｓｔｒｕｔ）を必要とする場合があり、これは、望ましくなく大きな輪郭をもたらす。
【００２２】
ポリマーデバイスの別の潜在的な欠点は、物理的老朽化及び応力緩和による、有限の保管寿命である。これらのプロセスは、ポリマー構成物中で起こる漸進的な変形であるクリープの結果として起こる。分子レベルで、クリープはポリマー鎖の緩和から生じる。鎖の緩和を説明する一方法は、レプテーションと呼ばれるプロセスを通じてである。レプテーションモデルでは、ポリマー鎖の移動又は経路は、トンネルを通じて表される。
【００２３】
本発明の様々な実施形態により、そのような欠点が低減又は排除される。本発明のある特定の実施形態には、分岐生分解性ポリマーを含むポリマー材料から製作されるステントが含まれる。一般に、分岐ポリマーは、「側鎖」を有するポリマーに相当する。分岐ポリマーとして、例えば、超分岐状ポリマー、くし状ポリマー、星型ポリマー、デンドリマー状星型ポリマー、及びデンドリマーが挙げられる。星型ポリマーは、共通中心から外向きに放射状に広がる少なくとも３本の鎖又はアームを有するポリマーを指す。デンドリティックポリマーは、樹木様構造に類似する分岐ポリマーである。くし構造は、直線状セグメントに沿った位置から外向きに延在する複数の側鎖を有する、直線状ポリマーセグメント又はバックボーンに相当する。本明細書で説明される実施形態では、様々なポリマー構造は、複数の加水分解的に分解可能な官能基又は単位を含む。
【００２４】
レプテーションのプロセスは、分岐ポリマーを含むポリマー材料において低減されると考えられ、これにより材料のクリープが低減される。したがって、分岐ポリマーを含む医療デバイスは、物理的老朽化及び応力緩和が低減されるはずである。
【００２５】
さらに、分岐ポリマーにより、ポリマー材料の強度が増大するとも考えられる。分岐ポリマーによって提供される化学結合性は、ポリマー材料の強度を増大させることができる。分岐ポリマーのセグメントは、化学的網点（ｎｅｔ  ｐｏｉｎｔ）として作用することによって、又は絡み合いの増大によって、又はその両方によって、ポリマーの強度及び安定性を増大させることができる。さらに、ポリマーが分解する又は吸収される場合、強度などの機械的性質の劣化は、分岐ポリマーの存在により低減される。したがって、分岐ポリマーを含むポリマーから作製されるデバイスは、それが分解する場合、機械的安定性をより長く維持すると予期される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ポリマー材料の分岐ポリマーは、ホモポリマー又はコポリマーとすることができる。コポリマーは、ランダムコポリマー又はブロックコポリマーとすることができる。さらに、ポリマー材料は、１種又は複数種の分岐ポリマーを含むことができる。いくつかの実施形態では、分岐ポリマーの機械的性質又は分解速度は、その化学組成によって制御又は調整することができる。一実施形態では、分岐コポリマーの分解速度は、高い割合のより加水分解的に活性な単位を有することによって上昇させることができる。例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＬＰＬＧ）分岐コポリマーの分解速度は、グリコリドの割合を増やすことによって、上昇させることができる。同様の様式で、分岐ポリマーの靭性は、ゴム状又はエラストマーのセグメントを形成する単位の組成によって制御することができる。
【００２７】
ある特定の実施形態では、ステントのポリマー材料のすべて又は実質的にすべては、分岐ポリマーから製作される。他の実施形態では、ステントのポリマー材料の一部は、分岐ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマー材料の機械的性質又は分解性は、ポリマー材料中の分岐ポリマーの重量パーセントを変更することによって調整することができる。ステントのポリマー材料中の分岐ポリマーの重量パーセントは、０．０５ｗｔ％、１ｗｔ％、１０ｗｔ％、３０ｗｔ％、５０ｗｔ％、７０ｗｔ％、９０ｗｔ％、又は９５ｗｔ％の高さとすることができる。
【００２８】
追加の実施形態では、分岐ポリマーの分子量を、ステントのポリマー材料の機械的性質及び分解性を調整するのに使用することができる。別の実施形態では、分岐ポリマーの分子量分布を、機械的性質及び分解性を制御するのに使用することができる。分子量分布は、単分散、広範、双峰、又は多峰とすることができる。単分散ポリマーの性質は、短期間で急速に変化する傾向がある場合がある。或いは、広範な分子量分布を有するポリマーの性質は、より漸進的に変化し得る。双峰又は多峰分布を有するポリマーは、段階的な性質の変化を示す場合がある。
【００２９】
追加の実施形態では、ポリマー材料の分岐ポリマーの枝の化学組成は、同じであっても異なっていてもよい。他の実施形態では、枝の分子量も異なっていてよい。したがって、ポリマー材料の機械的性質及び分解性は、異なる化学組成、分子量、又はその両方を有する枝を有することによって調整することができる。
【００３０】
分岐ポリマーは、当業者に知られている。例えば、様々な種類の分岐ポリマー、並びに分岐ポリマーの合成及び特徴づけは、米国特許第６２０７７６７号明細書；米国特許第６２３１９６０号明細書；米国特許第５３９９６６６号明細書；米国特許第５２２５５２１号明細書；米国特許第６３１６５９０号明細書；Ｌｏｗｅｎｈｉｅｌｍら、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ、２００４、２０５、１４８９〜１４９６；Ｔｒｏｌｌｓａｓ，Ｍ．ら、「Ｌａｙｅｒｅｄ  Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９８、１１０、３３０８；Ｔｒｏｌｌｓａｓ，Ｍ．ら、「Ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｂｒａｎｃｈｅｄ  ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ」、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．、Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９９８、３６、３１８７；Ｔｒｏｌｌｓａｓ，Ｍ．ら、「Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ−ｌｉｋｅ  Ｓｔａｒｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、１２０、４６４４；Ｔｒｏｌｌｓａｓ，Ｍ．ら、「Ｈｉｇｈｌｙ  ｂｒａｎｃｈｅｄ  ｂｌｏｃｋ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ」、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、１９９９、３２、４９１７；Ｔｒｏｌｌｓａｓ，Ｍ．ら、「Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ−ｌｉｋｅ  ｓｔａｒｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０００、３３、６４２３；Ｔｒｏｌｌｓａｓ，Ｍ．ら、「Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｈｏｍｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｔｕｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．２００４、４２、１１７４；Ｉｈｒｅら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９６、１１８、６３８８；及びＪｏｈａｎｓｓｏｎら、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３１、６１９に見出すことができる。
【００３１】
ポリマー材料の分岐ポリマーとして、それだけに限らないが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリジオキサノン、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（プロピレンカーボネート）、ポリ（アミド）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（アンヒドリド）（ｐｏｌｙ（ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ））、及びその任意のブレンド又はコポリマーを挙げることができる。分岐ポリマーとして、ポリエステルアミド、ポリペプチド、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリプロピレンオキシド、ポリサッカライド、及びその任意のブレンド又はコポリマーも挙げることができる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、多アーム星型ポリマーを粘度調整剤として使用することによって、ポリマーの溶融処理の間の粘度を低減することができる。生分解性ポリマーを溶融処理するために、ポリマーの温度を上昇させることにより、粘度を低減してポリマーの流動を可能にする。高分子量ポリマーを処理するために、非常に高温で処理する必要がある場合があるが、これは、ポリマーの分解を引き起こす可能性がある。例えば、１００ｋＤから８００ｋＤの範囲の分子量を有する高分子量ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）は、４００°Ｆから４４０°Ｆの間の温度で押出される。ポリマーの分解は、この温度範囲で加速される。
【００３３】
多アーム星型コポリマーは、ポリマーの溶融処理中に粘度調整剤として作用することができることが観察された。Ｐｒｏｇｒ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２９、２００４、１８３〜２７５。溶融処理中に、ＰＬＬＡと多アーム星型コポリマーを組み合わせることにより、ポリマー溶融物の粘度が低減される。結果として、ポリマーは、より低い温度で処理することができ、これにより、処理の間のポリマーの分子量分解（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）の量が低減される。いくつかの実施形態では、多アーム星型コポリマーは、植え込み型医療デバイス用ポリマーの溶融処理の前、間、又は後にポリマー中にブレンドすることができる。一実施形態では、多アーム星型コポリマーは、ポリマーと同じ単位から構成することができる。別の実施形態では、多アーム星型コポリマーは、ポリマーと異なる単位から構成することができる。多アーム星型コポリマーは、ブレンドの０．０５ｗｔ％、１ｗｔ％、２ｗｔ％、５ｗｔ％未満、又は２０ｗｔ％未満とすることができる。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態は、連続相内に不連続相を有するポリマーブレンドから製作される植え込み型医療デバイスを含むことができる。いくつかの実施形態では、ポリマーブレンドは、少なくとも３本のアームを有する星型ブロックコポリマーとブレンドされたマトリックスポリマーを含む。一実施形態では、アームは、内側コアセグメント及び外側セグメントを含み、この内側セグメントは、外側セグメント及びマトリックスポリマーと混和しない。内側セグメントは、マトリックスポリマー及び外側セグメントを含む連続相とともに不連続相を形成する。星型ブロックコポリマーは、マトリックスポリマー全体にわたって分散することができ、その結果、ブレンド内に複数の不連続領域が存在する。ポリマーブレンドの大部分は、マトリックスポリマーを含む。
【００３５】
これらの実施形態は、植え込み型医療デバイスに関して、ポリマーのさらなる欠点に対処することができる。例えば、いくつかの生分解性ポリマーは、ある特定のステント治療にとって所望の速度よりも遅い分解速度を有する。結果として、そのようなポリマーから作製されるステントの分解時間は、所望の時間よりも長くなり得る。例えば、ＰＬＬＡなどの半結晶性ポリマーから作製されるステントは、約２年と３年の間の分解時間を有する。いくつかの治療状況では、より短い分解時間、例えば６カ月又は１年未満が望ましい。
【００３６】
いくつかのポリマーのさらなる欠点は、特にステント用途での使用に関して、その靭性が所望の靭性よりも低くなり得ることである。上記に示したように、ステントは、これが管腔を支持することができるように、高い半径方向強度及び堅さを有することが重要である。ガラス質であるか、体温より高いＴｇを有する、いくつかの結晶性又は半結晶性ポリマーは、その強度及び堅さのために、ステント材料として特に魅力的である。ステントなどの植え込み型医療デバイスに適当となり得るこれらのポリマーのうちのいくつかは、潜在的な欠点を有する。そのようなポリマーの１つの欠点は、特にステント用途での使用に関して、その靭性が所望の靭性よりも低くなり得ることである。例えば、ＰＬＬＡなどのポリマーは、堅く強いが、生理的条件下で脆性である傾向がある。生理的条件は、インプラントがヒトの体内に曝される条件を指す。生理的条件には、それだけに限らないが、約３７℃である、ヒトの体温が含まれる。これらのポリマーは、こうした条件で脆性破壊機構を示す場合があり、この機構では、破壊の前にわずかに塑性変形するだけであり、又は塑性変形しない。結果として、そのようなポリマーから製作されるステントは、ステントの使用の範囲に対して不十分な靭性しか有することができない。
【００３７】
マトリックスポリマーの破壊靭性を増大させる一方法は、マトリックスポリマーを、生理的条件下でより高い、又は比較的高い破壊靭性を有するポリマー、例えば、ゴム状ポリマー又はエラストマーとブレンドすることである。より高い破壊靭性のポリマーはまた、マトリックスポリマーと混和しないべきであり、その結果このポリマーは、マトリックスポリマー相内で不連続相又は分散相を形成する。しかし、不連続相又は分散相は、ポリマーブレンドが応力下にあるとき、例えば、ステンドが拡張されているとき、相の界面での空隙の形成を低減又は排除するために、マトリックス相と界面で適合性であるべきである。不連続相は、デバイスに付与される応力から生じるエネルギーを吸収することができるので、デバイスの破壊靭性は増大する。相の界面同士間の良好なエネルギー移動を保証するために、相同士間で十分に結合又は接着していることが重要である。Ｙ．Ｗａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９、２００１、２７５５〜２７６６を参照されたい。
【００３８】
いくつかの実施形態では、マトリックスポリマーは、生理的条件で、高い剛性及び比較的低い破壊靭性を有する。そのようなポリマーは、ステント用途用のマトリックスポリマーとして選択することができるが、これは、そのような剛性ポリマーは、血管壁を支持することができるためである。不連続相内側セグメントは、生理的条件でより高い破壊靭性を有することができる。この不連続相内側セグメントは、ポリマーブレンドの靭性を増大させる傾向がある。外側セグメントにより、連続相と不連続相との間の接着が改善されることによって、相同士間のエネルギー移動が促進される。
【００３９】
図１Ｂは、図１Ａに表したステントからのストラット１０５のセグメント１１０の断片を表す。図２は、図１Ｂに表したストラットのセグメント１１０の部分１４０の微視的な模式図を表す。部分１４０は、連続相２１０内に分散した複数の不連続相領域２００を含む。
【００４０】
図３は、４本のアーム１７４を有する星型ブロックコポリマー１７２を表す。アーム１７４は、内側セグメント１７６（破線で示されている）及び外側セグメント１７８を有する。内側セグメント１７６は不連続相ブロックであり、外側セグメント１７８は連続相ブロックである。
【００４１】
図４は、不連続相領域２００の図２の断片２５０及び不連続相領域２００と連続ポリマー相２１０との間の界面の模式的な拡大図を表す。断片２５０は、内側コアセグメント３１０及び外側セグメント３２０を有する星型ブロックコポリマーを含む。線３３０は、不連続相領域２００と連続相２１０の間のおおよその境界を描く。ＬＤは、不連続相領域２００の特徴的な寸法である。明確にするために、マトリックスポリマーセグメントは、連続相２００内に示されていない。
【００４２】
デバイスが応力下に配置される場合、破壊が構造要素を通じて伝搬し始めるとき、不連続相は、エネルギーを吸収する傾向があることが考えられる。その時、連続相を介した亀裂伝搬を低減又は阻害することができる。結果として、ポリマーブレンド、及びしたがって植え込み型医療デバイスの破壊靭性は増大する傾向がある。外側セグメントは、マトリックスポリマー内の不連続相領域を固定し、不連続相と連続相の間の接着性を増大させる。したがって、外側セグメントにより、相の界面同士間のエネルギー移動が促進される。外側セグメントにより提供される固定又は接着がなければ、伝搬する亀裂は不連続相を周回する場合があり、デバイスに付与されるエネルギーを吸収することにおいて、不連続相の有効性が低減される。
【００４３】
一般に、靭性の増大を促進するために、不連続相領域は、ポリマーマトリックス全体にわたって均一に、又は実質的に均一に分散されることが望ましい。不連続相領域がより多く分散されるほど、靭性の増大は大きい。さらに、靭性の増大は、不連続相のサイズに関係する。分散の程度と不連続相サイズの両方は、不連続相内側セグメントの長さ又は分子量によって制御することができる。不連続相の特性長は、１ｎｍから１００ｎｍ、１００ｎｍから５００ｎｍ、５００ｎｍから１０００ｎｍ、１０００ｎｍから１０，０００ｎｍ、又は１０，０００ｎｍ超とすることができる。内側セグメントの分子量は、所望の特性長を得るように調節することができる。これは、１０〜５０ｋＤ、５０〜１００ｋＤ、又は１００ｋＤ超とすることができる。
【００４４】
一般に、外側セグメントは、これがマトリックスポリマーと混和性であるように選択してよい。いくつかの実施形態では、外側セグメントは、マトリックスポリマーと同じ化学組成とすることができる。例えば、ＰＬＬＡマトリックスポリマーを含むポリマーブレンドは、ＰＬＬＡの外側セグメントを有することができる。いくつかの実施形態では、マトリックスポリマーは、高い割合のＬ−ラクチド単位を有するコポリマーとすることができ、例えば、Ｌ−ラクチドコポリマーは、少なくとも８０重量パーセントのＬ−ラクチド単位を有することができる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、星型ブロックコポリマーの内側セグメントは、ＰＬＬＡなどの剛性マトリックスポリマーよりも、生理的条件で高い破壊靭性を有するポリマーを形成する単位を含む。不連続相内側セグメントは、より柔軟であり、連続相のマトリックスポリマーよりも低いモジュラスを有する不連続相を形成することができる。マトリックスポリマーは、体温より高いＴｇを有するように選択することができ、その結果、マトリックスポリマーは、植え込み後も依然として剛性である。一般に、体温より低いＴｇを有する不連続相内側セグメントを選択してもよい。一実施形態では、星型ブロックポリマーの不連続相セグメントは、ゴム状又はエラストマーポリマーとすることができる。「エラストマー」又は「ゴム状」ポリマーは、すべて又はほとんどの変形の範囲にかけて弾性変形を示すポリマーを指す。いくつかの実施形態では、不連続相は、実質的又は完全に非晶質とすることができる。
【００４６】
体温で比較的高い破壊靭性を有する生分解性ポリマーとして、それだけに限らないが、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（テトラメチルカーボネート）（ＰＴＭＣ）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、及びポリジオキサノンが挙げられる。したがって、いくつかの実施形態の星型ブロックポリマーの不連続相内側セグメントは、カプロラクトン（ＣＬ）、テトラメチルカーボネート（ＴＭＣ）、４−ヒドロキシブチレート、ジオキサノン単位、又はその組合せを含むことができる。
【００４７】
一実施形態では、ポリマーブレンドは、ＰＬＬＡマトリックス内に分散したＰ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡ星型ブロックコポリマーを含むＰＬＬＡマトリックスポリマーを有することができる。不連続相内側セグメントがＰ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）であり、外側セグメントがＰＬＬＡである。連続マトリックス相のための、星型ブロックコポリマーのＰＬＬＡ外側セグメント。ＰＬＬＡ外側セグメントは、不連続相を連続相と結合し、ポリマーブレンドに提供される破壊靭性の増大を促進する。例示的な実施形態では、ポリマーブレンドは、約１〜３０ｗｔ％、又はより狭くには５〜２０ｗｔ％の星型ブロックコポリマー及び約７５〜９５ｗｔ％のマトリックスポリマーを含むことができる。
【００４８】
さらに、ポリマーブレンドの実施形態から製作されるデバイスは、ポリマーデバイスの分解速度に関係する問題に対処することができる。上記に示したように、ＰＬＬＡなどのマトリックスポリマーは、ある特定のステント治療にとって所望の速度よりも遅い分解速度を有する場合がある。遅い分解速度は、マトリックスポリマーの結晶化度に少なくともある程度起因する。いくつかの実施形態では、星型ブロックコポリマーの不連続相内側セグメントは、マトリックスポリマーより速く分解し得る。分解がより速いのは、不連続相の非晶質構造に少なくともある程度起因し得るが、これは、非晶質構造を通る流体の拡散速度は、結晶性構造を通るよりも一般に速いためである。より速く分解する内側セグメントにより、不連続相及び連続相中で透水及び含水量が増大する。透水及び含水量の増大により、ブレンド、及びしたがってデバイスの分解速度の上昇が生じる。
【００４９】
追加の実施形態では、星型ブロックコポリマーは、ブレンドの分解速度を上昇させる傾向のある特性を有する単位を、不連続相内側セグメント中に含むことができる。例えば、不連続相内側セグメントは、マトリックスポリマーより親水性である単位を含むことができる。不連続相内側セグメントは、マトリックスポリマーより加水分解的に活性な単位も有することができる。これらの２つの特性により、ポリマーブレンドの水分含量が増加し、これによりブレンドの分解速度が上昇する。さらに、不連続相内側セグメントは、酸性で親水性の分解産物を有する単位も有することができる。加水分解反応の速度は、ｐＨが減少するにつれて上昇する傾向があるので、酸性の分解産物により、ブレンド及びデバイスの分解速度を上昇させることができる。例えば、グリコリド（ＧＡ）単位は、酸性の分解産物を有し、これを不連続相内側セグメント中に含めると、ポリマーブレンドの分解速度を上昇させることができる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、不連続相内側セグメントは、ポリマーブレンドの破壊靱性を増大させる単位（靭性増強単位）及び上述した分解速度を上昇させる、１つ又は複数の特性を有する単位（高速分解単位）を含むことができる。例示的な実施形態では、不連続相内側セグメントは、ＣＬ及びＧＡ単位の両方を含んでもよい。特に、不連続相内側セグメントは、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）（Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ））とすることができる。Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）不連続相内側セグメントは、交互の、又はランダムなＧＡとＣＬの単位を有することができる。
【００５１】
ＰＬＬＡとブレンドするための例示的な星型ブロックコポリマーとして、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＧＡ）を挙げることができる。より高速に分解するＧＡ単位は、構成要素中の平衡含水量及び平衡透水を増加させることによって、ポリマーブレンドの分解速度を上昇させることができる。ＧＡ単位の分解によって、酸性で親水性の分解産物のために、分解速度がさらに上昇する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、不連続相内側セグメントの柔軟性及び分解速度は、高速分解単位と靭性増強単位の比によって調節することができる。例えば、ＣＬの比がＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）セグメント内で増加するにつれて、星型ブロックコポリマーは、より柔軟で強靭になる。不連続相内側セグメントのＴｇは、成分モノマーの比を調節することによって、所望値に調整することができる。例えば、不連続相のＴｇを体温未満に設計することによって、生理的条件下でより柔軟な不連続相を提供することができる。さらに、不連続相内側セグメント、及びしたがってブレンドの分解速度は、不連続相内側セグメント中のＧＡの割合を増加させることによって上昇させることができる。例示的な実施形態では、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）セグメントは、最大１ｗｔ％、５ｗｔ％、２０ｗｔ％、５０ｗｔ％、７０ｗｔ％、８０ｗｔ％、又は９０ｗｔ％のＧＡ単位を有することができる。
【００５３】
例示的な実施形態では、ポリマーブレンドは、ＰＬＬＡマトリックス内に分散したＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ星型ブロックコポリマーを含むＰＬＬＡマトリックスポリマーを有することができる。不連続相内側セグメントがＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）であり、外側セグメントがＰＬＬＡである。星型ブロックコポリマー相のＰＬＬＡ外側セグメントは、連続マトリックス相のＰＬＬＡマトリックスに分かれる。ＰＬＬＡ外側セグメントは、不連続相を連続相と結合し、ポリマーブレンドに提供される破壊靭性の増大を促進する。例示的な実施形態では、ポリマーブレンドは、約１〜３０ｗｔ％、又はより狭くには５〜２０ｗｔ％の星型ブロックコポリマー及び約７５〜９５ｗｔ％のマトリックスポリマーを含むことができる。
【００５４】
さらなる実施形態では、マトリックスポリマーはコポリマーとすることができる。いくつかの実施形態では、マトリックスコポリマーは、第１官能基（ｐｒｉｍａｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ）及び少なくとも１個の追加の第２官能基（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ）から構成することができる。コポリマーマトリックスは、第１官能基及び少なくとも１個の追加の第２官能基を含むランダムコポリマーとしてよい。一実施形態では、少なくとも１個の第２官能基を含むコポリマーは、第１官能基からなるホモポリマーより高い分解速度を有することができる。第２官能基は、第２官能基よりも、水に対して大きな親和性を有することができ、又は加水分解的に活性であることができる。第２官能基は、マトリックスポリマー及びポリマーブレンドの分解を増強する、酸性で親水性の分解産物を有することができる。さらに、コポリマーマトリックスは、より低い結晶化度を有してもよく、これも分解速度を上昇させる傾向がある。いくつかの例示的な実施形態では、コポリマー中の第２官能基の重量パーセントは、最大１％、５％、１０％、１５％、３０％、４０％、又は少なくとも約５０％を有することができる。いくつかの実施形態では、第２官能基の重量パーセントは５０％超とすることができる。
【００５５】
例示的な実施形態では、マトリックスコポリマーは、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＬＰＬＧ）とすることができる。第１官能基はＬ−ラクチドとすることができ、第２官能基はＧＡとすることができる。コポリマー中のＧＡの重量パーセントは、最大１％、５％、１０％、１５％、３０％、４０％、又は少なくとも約５０％とすることができる。ある特定の例示的な実施形態では、ＧＡ基の重量パーセントを調節することができ、その結果ステントの分解時間を、１８カ月、１２カ月、８カ月、５カ月、３カ月未満、又はより短くには、３カ月未満とすることができる。
【００５６】
さらに、星型ブロックコポリマーの外側セグメントは、外側セグメントがマトリックスコポリマーと混和性であるように選択することができる。一実施形態では、外側セグメントは、マトリックスコポリマーと同じ化学組成を有することができる。別の実施形態では、外側セグメントは、マトリックスコポリマーと異なるが、外側セグメントがマトリックスポリマーと混和性であるように十分近い組成を有してもよい。別の実施形態では、外側セグメントは、マトリックスポリマーと混和性でありながら、マトリックスポリマーと異なる組成を有することができる。
【００５７】
別の例示的な実施形態では、ポリマーブレンドは、ＬＰＬＧマトリックス内に分散したＰ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＬＰＬＧ星型ブロックコポリマーを含むＬＰＬＧマトリックスポリマーを有することができる。不連続相内側セグメントがＰ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）であり、外側セグメントがＬＰＬＧである。星型ブロックコポリマー相のＬＰＬＧ外側セグメントは、連続マトリックス相のＬＰＬＧマトリックスに分かれる。ＬＰＬＧ外側セグメントは、不連続相を連続相と結合し、ポリマーブレンドに提供される破壊靭性の増大を促進する。例示的な実施形態では、ポリマーブレンドは、約１〜３０ｗｔ％、又はより狭くには５〜２０ｗｔ％の星型ブロックコポリマー及び約７５〜９５ｗｔ％のマトリックスポリマーを含むことができる。
【００５８】
さらなる例示的な実施形態では、ポリマーブレンドは、ＬＰＬＧマトリックス内に分散したＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＬＰＬＧ星型ブロックコポリマーを含むＬＰＬＧマトリックスポリマーを有することができる。不連続相内側セグメントがＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）であり、外側セグメントがＬＰＬＧである。
【００５９】
生分解性多アーム星型ブロックコポリマーは、開環重合によって合成することができる。Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｄｎ．、１７巻、２００６，６１５〜６３０。いくつかの実施形態では、星型ブロックコポリマー、例えば、Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡ、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ、Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＬＰＬＧ、又はＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＬＰＬＧなどは、溶液ベース重合によって形成することができる。限定することなく、溶融相重合などの、星型ブロックコポリマーを形成するのに使用される他の方法も可能である。溶液ベース重合では、重合反応に関与するすべての反応成分は、溶媒中に溶解される。
【００６０】
Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡ星型ブロックコポリマーを調製するために、前駆体のＰ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）星型コポリマーを溶液重合によって最初に調製してもよい。次いでＰ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）星型コポリマーは、Ｌ−ラクチドモノマーの重合を開始するためのマクロ開始剤として使用されることによって、ＰＬＬＡ外側セグメントが形成される。このスキームは図５に例示されている。具体的には、Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）星型コポリマーは、グリセロール、ＣＬ単位、及びＴＭＣ単位を溶媒と混合することにより、溶液を形成することによって最初に形成される。この溶液中で、グリセロール、ＣＬ単位、及びＴＭＣ単位が反応することによって、３アームのＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）星型コポリマーを形成する。Ｌ−ラクチドモノマーが、この溶液又は形成したＰ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）星型コポリマーを含有する別の溶液に加えられる。Ｌ−ラクチドモノマーは、Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）星型コポリマーと反応することによって、Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡ星型ブロックコポリマーを形成する。
【００６１】
Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ星型ブロックコポリマーを調製するために、ＧＡ単位、ＣＬ単位、及びペンタエリスリトールを含む溶媒を含有する溶液中で、前駆体のＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）星型コポリマーが最初に形成される。次いで、Ｌ−ラクチドモノマーをこの溶液に加えてＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）星型コポリマーと反応させることによって、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ星型ブロックコポリマーが形成される。
【００６２】
Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＬＰＬＧ星型ブロックコポリマーを調製するために、ＣＬ単位、ＴＭＣ単位、及びグリセロールを含む溶媒を含有する溶液中で、前駆体のＰ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）星型コポリマーが最初に形成される。次いで、Ｌ−ラクチド及びＧＡ単位をこの溶液に加えてＰ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）星型コポリマーと反応させることによって、Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＬＰＬＧ星型ブロックコポリマーが形成される。
【００６３】
外側セグメントを形成するための溶媒（複数も）は、星型コポリマー前駆体がその溶媒（複数も）中に可溶性であるように選択することによって、前駆体コポリマーが外側セグメント単位と共重合することを可能にすることができる。
【００６４】
他の実施形態では、星型ブロックコポリマーは、外側セグメント単位を含有する溶媒で膨潤した前駆体星型コポリマーを反応させることによって形成することができる。前駆体星型コポリマーは、これが形成された後に溶媒によって膨潤し、その結果、これは外側セグメント単位と反応することができる。当業者は、前駆体星型コポリマーを膨潤させるが、溶解させない溶媒を選択することができる。
【００６５】
一実施形態では、コポリマーを合成するのに使用するための溶媒は、アルコール官能基がない。そのようなアルコール基は、ポリマー中の連鎖成長用の開始剤として作用する場合がある。星型ブロックコポリマーを合成するのに使用される溶媒として、それだけに限らないが、クロロホルム、トルエン、キシレン、及びシクロヘキサンが挙げられる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、マトリックスポリマーと星型ブロックコポリマーのポリマーブレンドは、溶液ブレンド、溶融ブレンド、又はその組合せによって形成することができる。マトリックスポリマーは、ポリマーブレンドと同時押出してもよい。押出されたポリマーブレンドは、管又は丸める、若しくは接合することによって、管などの構成物を形成することのできるシートなどのポリマー構成物にすることができる。次いで、植え込み型医療デバイスは、この構成物から製作することができる。例えば、ステントは、管中にパターンをレーザー加工することによって管から製作することができる。別の実施形態では、ポリマー構成物は、射出成形装置を使用してポリマーブレンドから形成することができる。
【００６７】
一般に、本発明の実施形態で使用することのできるポリマーの代表的な例として、それだけに限らないが、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエチレンアミド、ポリエチレンアクリレート、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ｃｏ−ポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸など）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン並びにエチレン−アルファオレフィンコポリマー、ポリアクリレート以外のアクリルポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー（ポリ塩化ビニルなど）、ポリビニルエーテル（ポリビニルメチルエーテルなど）、ポリハロゲン化ビニリデン（ポリ塩化ビニリデンなど）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（ポリスチレンなど）、ポリビニルエステル（ポリ酢酸ビニルなど）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（ナイロン６６及びポリカプロラクタムなど）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロハン、セルロースニトレート、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、並びにカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００６８】
本発明の実施形態で使用するのに特によく適することのできるポリマーの追加の代表的な例として、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名ＥＶＯＨ又は商標名ＥＶＡＬによって一般に知られている）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロルプロペン（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｒｐｒｏｐｅｎｅ））（例えば、Ｓｏｌｖａｙ  Ｓｏｌｅｘｉｓ  ＰＶＤＦ、Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ、ＮＪから入手可能なＳＯＬＥＦ  ２１５０８）、ポリフッ化ビニリデン（別に、ＡＴＯＦＩＮＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡから入手可能なＫＹＮＡＲとして知られる）、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６９】
本発明の目的のために、以下の用語及び定義を適用する。
本発明の目的のために、以下の用語及び定義を適用する。
「ガラス転移温度」であるＴｇは、ポリマーの非晶質ドメインが、大気圧で、脆いガラス質状態から固体の変形可能な、延性のある、又はゴム状の状態に変化する温度である。言い換えれば、Ｔｇは、ポリマーの鎖中で部分運動の開始が起こる温度に相当する。非晶質又は半結晶性ポリマーが上昇する温度に曝されると、ポリマーの膨張係数及び熱容量の両方が、温度が上昇するにつれて増加し、分子運動の増大を示す。温度が上昇する場合、試料中の実際の分子容は一定のままであり、したがって、膨張係数がより高くなることは、系に関連する自由体積の増加、したがって、分子が運動するための自由の増大を示す。増加する熱容量は、運動を通じた熱放散の増大に相当する。所与のポリマーのＴｇは、加熱速度に依存する場合があり、ポリマーの熱履歴によって影響され得る。さらに、ポリマーの化学構造は、ガラス転移に大いに影響する。
【００７０】
「応力」は、面内で小面積を通じて作用する力におけるような、単位面積当たりの力を指す。応力は、面に対して垂直及び平行な成分に分けることができ、それぞれ垂直応力及びせん断応力と呼ばれる。真応力は、力と面積が同時に測定される場合の応力を表す。引張り試験及び圧縮試験に適用されるような公称応力は、最初の標点距離で除した力である。
【００７１】
「強度」は、材料が破壊する前に耐える、軸に沿った最大応力を指す。極限強度は、最初の断面積で除した、試験の間に印加された最大荷重から計算される。
【００７２】
「モジュラス」は、応力−歪み曲線が直線である、非常に低い歪みで利用される印加力から生じる印加力の軸に沿った歪みで除した、材料に印加される単位面積当たりの応力又は力の成分の比として定義することができる。例えば、材料は、引張りモジュラスと圧縮モジュラスの両方を有する。比較的高いモジュラスを有する材料は、堅い又は剛性である傾向がある。逆に、比較的低いモジュラスを有する材料は、柔軟である傾向がある。材料のモジュラスは、分子の組成及び構造、材料の温度、変形量、並びに歪み速度又は変形速度に依存する。例えば、そのＴｇ未満では、ポリマーは、高いモジュラスを伴って脆性となり得る。ポリマーの温度がそのＴｇ未満から上に上昇すると、そのモジュラスは約５桁減少する。
【００７３】
「歪み」は、所与の応力又は加重で、材料中に起こる伸長又は圧縮の量を指す。
【００７４】
「伸長」は、応力をかけられた場合に起こる、材料の長さの増加として定義することができる。これは、最初の長さのパーセンテージとして一般に表される。
【００７５】
「靭性」は、破壊の前に吸収されるエネルギーの量、又は同等に、材料を破壊するのに必要とされる仕事の量である。靭性の一つの尺度は、ゼロ歪みから破壊時の歪みまでの応力−歪み曲線下面積である。したがって、脆性な材料は、比較的低い靭性を有する傾向がある。
【００７６】
「溶媒」は、１種又は複数種の他の物質を溶解又は分散させることができ、又は物質（複数も）を少なくとも部分的に溶解又は分散させることができることによって、選択された温度及び圧力で、分子又はイオンサイズレベルで均一に分散した溶液を形成する物質として定義される。溶媒は、選択された温度及び圧力、例えば、周囲温度及び周囲圧力で、１ｍｌの溶媒中に少なくとも０．１ｍｇのポリマー、及びより狭くには１ｍｌ中に０．５ｍｇを溶解させることができるべきである。
【実施例】
【００７７】
以下に説明する実施例は、例示的な目的のみのためであり、本発明を限定することをまったく意味していない。以下の実施例は、本発明を理解することを助長するために提供されるが、本発明は、実施例の特定の材料又は手順に限定されないことが理解されるべきである。
【００７８】
実施例１
以下の予言的実施例は、多アーム星型コポリマー：Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡの合成を例示する。この実施例では、以下のものを使用する：モノマーとして、ＣＬ、ＴＭＣ、及びＬ−ラクチド（ＬＬＡ）；触媒としてスズオクトエート；開始剤としてプロパン−１，２，３−トリオール（グリセロール）；及び溶媒としてキシレン。提案する合成は以下の通りである。
【００７９】
ステップ１：機械的撹拌棒を有する１つの２リットル（Ｌ）反応器を、高純度窒素で満たした密閉グローブボックス内に配置する。この反応器を１２０℃に１時間予熱し、高純度窒素でパージすることによって、水分及び酸素を除去する。
ステップ２：１００ｇのＣＬ、１００ｇのＴＭＣ、９２ｍｇのグリセロール、５００ｍＬのキシレン、及び７０４ｍｇのスズオクトエートの混合物を反応器中に加える。次いで、反応器中の溶液を１２０℃で７０時間と１２０時間の間撹拌する。
ステップ３：次いで１００ｇのＬＬＡ及び２８０ｍｇの追加の触媒を反応器中に加える。この混合物を、１２０℃で最大７０時間撹拌する。
ステップ４：重合が終了したら、１ＬのＣＨＣｌ３を反応器中に加えることによって、最終生成物を希釈する。次いでこの最終生成物を４Ｌのメタノール中に沈殿させ、一定重量に達するまで８０℃、真空中で乾燥させる。
実施例２
以下の予言的実施例は、実施例１で合成した多アームコポリマーとＰＬＬＡのブレンドの調製、及びこのブレンドからのステントの作製を例示する。
ステップ１：ブレンダー又はクライオミラー（ｃｒｙｏｍｉｌｌｅｒ）中で、実施例１で得られたＰ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）ｂ−ＰＬＬＡ星型コポリマーを分割して小片にする。
ステップ２：溶液ブレンド又は機械的ブレンドによって、ＰＬＬＡと星型コポリマー（１００：１０）を混合する。
ステップ３：ＰＬＬＡの分解を最小限にする温度で、シグナル（ｓｉｇｎａｌ）／二軸（ｔｗｉｎ）押出機によって、ＰＬＬＡ／星型コポリマー混合物を押出する。
ステップ４：管を押出することからステントを作製する。
【００８０】
実施例３
以下の予言的実施例は、多アーム星型コポリマー：Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡの合成を例示する。この実施例では、以下のものを使用する：モノマーとしてＣＬ、ＧＡ、及びＬＬＡ；触媒としてスズオクトエート；開始剤としてペンタエリスリトール；及び溶媒としてキシレン。提案する合成は以下の通りである。
ステップ１：３０ｇのＧＡ、２０ｇのＣＬ、０．０３５ｇのペンタエリスリトール、及び１００ｍｌのキシレンを、水分及び酸素のない反応器中に加える。
ステップ２：温度が１００℃に上昇した後、１００ｍｇのスズオクトエートを加える。この溶液は非常に粘性となる。
ステップ３：約２４時間後、２５ｇのＬＬＡ、及び０．１４ｍＬの触媒を加える。
ステップ４：約９６時間後、最終生成物をメタノール中に沈殿させ、真空中で一晩乾燥させることができる。
【００８１】
実施例４
以下の予言的実施例は、多アーム星型コポリマー：Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＬＰＬＧの合成を例示する。この実施例では、以下のものを使用する：モノマーとしてＣＬ、ＧＡ、ＴＭＣ、及びＬＬＡ；触媒としてスズオクトエート；開始剤としてグリセロール；及び溶媒としてキシレン。提案する合成は以下の通りである。
ステップ１：１００ｇのＣＬ、１００ｇのＴＭＣ、９２ｍｇのグリセロール、５００ｍＬのキシレンを、水分及び酸素のない反応器中に加える。
ステップ２：温度が１２０℃に上昇した後、７０４ｍｇのスズオクトエートを加える。この重合溶液を１２０℃で７２時間撹拌する。
ステップ３：９５ｇのＬＬＡ、５ｇのＧＡ、及び２０８ｍｇのスズオクトエートを反応器中に加える。
ステップ４：約４８時間後、最終生成物をメタノール中に沈殿させ、真空中で一晩乾燥させる。
【００８２】
実施例５
以下の予言的実施例は、多アーム星型コポリマー：Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＬＰＬＧの合成を例示する。この実施例では、以下のものを使用する：モノマーとしてＣＬ、ＧＡ、及びＬＬＡ；触媒としてスズオクトエート；開始剤としてペンタエリスリトール；及び溶媒としてキシレン。提案する合成は以下の通りである。
ステップ１：３０ｇのＧＡ、２０ｇのＣＬ、０．０３５ｇのペンタエリスリトール、及び１００ｍｌのキシレンを、水分及び酸素のない反応器中に加える。
ステップ２：温度が１００℃に上昇した後、１００ｍｇのスズオクトエートを加える。この溶液は非常に粘性となる。
ステップ３：約７２時間後、２３．７５ｇのＬＬＡ、１．２５ｇのＧＡ、及び０．１４ｍＬの触媒を加える。
ステップ４：約４８時間後、最終生成物をメタノール中に沈殿させ、真空中で一晩乾燥させる。
【００８３】
実施例６
以下の予言的実施例は、Ｐ（ＴＭＣ−ｃｏ−ＣＯ）−ｂ−ＬＰＬＧ（実施例４）又はＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＬＰＬＧ（実施例５）とＬＰＬＧのブレンドの調製、及びこのブレンドからのステントの作製を例示する。
ステップ１：ブレンダー中で、Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＬＰＬＧ又はＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＬＰＬＧ星型コポリマーを分割して小片にし、５ｗｔ％のＧＡ含量を有するＬＰＬＧと混合する。
ステップ２：シグナル又は二軸押出機によって、ＬＰＬＧ／星型コポリマーの混合物（１００：１０の重量比）を押出する。
ステップ３：押出した管を半径方向に拡張し、レーザーを用いて切断してステントにする。
【００８４】
本発明の特定の実施形態を示し、説明してきたが、そのより広い態様において、本発明から逸脱することなく、変更及び改変を行うことができることは、当業者に明らかとなろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲内に入るような、すべてのそのような変更及び改変をその範囲内に包含する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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