(57)【要約】【解決手段】  所定量のＲ（＋）プラミペキソールおよびＳ（−）プラミペキソールの組成物と、パーキンソン病の治療および予防などにそれを利用する方法とが提供される。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の成分および第２の成分を有する多成分の薬学的組成物であって、前記第１の成分はＲ（＋）プラミペキソールを有し、前記第２の成分はＳ（−）プラミペキソールを有するものである、薬学的組成物。
【請求項２】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分は速放性製剤であり、Ｓ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分は速放性製剤である。
【請求項３】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分は速放性製剤であり、Ｓ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分は徐放性製剤である。
【請求項４】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分は徐放性製剤であり、Ｓ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分は速放性製剤である。
【請求項５】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分は徐放性製剤であり、Ｓ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分は徐放性製剤である。
【請求項６】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物は腸内投与に適したものである。
【請求項７】
請求項６記載の多成分の薬学的組成物において、前記腸内投与は、経口、直腸、または鼻腔内から選択されるものである。
【請求項８】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物は経口投与に適したものである。
【請求項９】
請求項６記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物は、錠剤、カプセル、および液剤から選択されるものである。
【請求項１０】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物は二層錠である。
【請求項１１】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物はカプセルである。
【請求項１２】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物は局所投与に適したものである。
【請求項１３】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物は非経口投与に適したものである。
【請求項１４】
請求項１３記載の多成分の薬学的組成物において、前記非経口投与は血管内投与、皮下注射、および筋肉内投与から選択されるものである。
【請求項１５】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分は治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールを有し、前記第２の成分は治療有効量のＳ（−）プラミペキソールを有するものである。
【請求項１６】
請求項１５記載の多成分の薬学的組成物において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムである。
【請求項１７】
請求項１５記載の多成分の薬学的組成物において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムである。
【請求項１８】
請求項１５記載の多成分の薬学的組成物において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムである。
【請求項１９】
請求項１５記載の多成分の薬学的組成物において、前記治療有効量のＳ（−）プラミペキソールは１日約０．３７５ミリグラム〜約４．５ミリグラムである。
【請求項２０】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分は第１の速度で放出され、Ｓ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分は第２の速度で放出されるものである。
【請求項２１】
請求項２０記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の速度は前記第２の速度よりも速いものである。
【請求項２２】
請求項２０記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の速度は前記第２の速度よりも遅いものである。
【請求項２３】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は８０％以上である。
【請求項２４】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は９０％以上である。
【請求項２５】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は９５％以上である。
【請求項２６】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は９９％以上である。
【請求項２７】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は１００％である。
【請求項２８】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度は８０％以上である。
【請求項２９】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度は９０％以上である。
【請求項３０】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度は９５％以上である。
【請求項３１】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度は９９％以上である。
【請求項３２】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度は１００％である。
【請求項３３】
徐放性基質にＳ（−）プラミペキソールおよびＲ（＋）プラミペキソールを有する徐放性薬学的組成物。
【請求項３４】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記Ｒ（＋）プラミペキソールは第１の徐放性基質中にあり、前記Ｓ（−）プラミペキソールは第２の徐放性基質中にあるものである。
【請求項３５】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記徐放性薬学的組成物は腸内投与に適したものである。
【請求項３６】
請求項３５記載の徐放性薬学的組成物において、前記腸内投与は経口、直腸、または鼻腔内から選択されるものである。
【請求項３７】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記徐放性薬学的組成物は経口投与に適したものである。
【請求項３８】
請求項３７記載の徐放性薬学的組成物において、前記徐放性薬学的組成物は錠剤、カプセル、および液剤から選択されるものである。
【請求項３９】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記徐放性薬学的組成物は二層錠である。
【請求項４０】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記徐放性薬学的組成物はカプセルである。
【請求項４１】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記徐放性薬学的組成物は非経口投与に適したものである。
【請求項４２】
請求項４１記載の徐放性薬学的組成物において、前記非経口投与は血管内投与、皮下注射、および筋肉内投与から選択されるものである。
【請求項４３】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記徐放性薬学的組成物は治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールを有するものである。
【請求項４４】
請求項４３記載の徐放性薬学的組成物において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムである。
【請求項４５】
請求項４３記載の徐放性薬学的組成物において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムである。
【請求項４６】
請求項４３記載の徐放性薬学的組成物において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムである。
【請求項４７】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記徐放性薬学的組成物は治療有効量のＳ（−）プラミペキソールを有するものである。
【請求項４８】
請求項４７記載の徐放性薬学的組成物において、前記治療有効量のＳ（−）プラミペキソールは１日約０．３７５ミリグラム〜約４．５ミリグラムである。
【請求項４９】
請求項３４記載の徐放性薬学的組成物において、前記第１の徐放性基質は前記第２の徐放性基質とは異なるものである。
【請求項５０】
請求項３４記載の徐放性薬学的組成物において、前記Ｒ（＋）プラミペキソールは第１の速度で放出され、前記Ｓ（−）プラミペキソールは第２の速度で放出されるものである。
【請求項５１】
請求項５０記載の徐放性薬学的組成物において、前記第１の速度は前記第２の速度よりも速いものである。
【請求項５２】
請求項５０記載の徐放性薬学的組成物において、前記第１の速度は前記第２の速度よりも遅いものである。
【請求項５３】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記Ｒ（＋）プラミペキソールのプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は８０％以上である。
【請求項５４】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記Ｒ（＋）プラミペキソールのプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は９０％以上である。
【請求項５５】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記Ｒ（＋）プラミペキソールのプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は９５％以上である。
【請求項５６】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記Ｒ（＋）プラミペキソールのプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は９９％以上である。
【請求項５７】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記Ｒ（＋）プラミペキソールのプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は１００％である。
【請求項５８】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記Ｓ（−）プラミペキソールのプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度は８０％以上である。
【請求項５９】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記Ｓ（−）プラミペキソールのプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度は９０％以上である。
【請求項６０】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記Ｓ（−）プラミペキソールのプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度は９５％以上である。
【請求項６１】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記Ｓ（−）プラミペキソールのプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度は９９％以上である。
【請求項６２】
請求項３３記載の徐放性薬学的組成物において、前記Ｓ（−）プラミペキソールのプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度は１００％である。
【請求項６３】
治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよび一定量のＳ（−）プラミペキソールを投与する工程を有する、パーキンソン病またはその症状を治療または予防する方法。
【請求項６４】
請求項６３記載の方法において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムである。
【請求項６５】
請求項６３記載の方法において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムである。
【請求項６６】
請求項６３記載の方法において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムである。
【請求項６７】
請求項６３記載の方法において、前記Ｓ（−）プラミペキソールの量は治療有効量である。
【請求項６８】
請求項６７記載の方法において、前記治療有効量のＳ（−）プラミペキソールは１日約０．３７５ミリグラム〜約４．５ミリグラムである。
【請求項６９】
請求項６３記載の方法において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよび前記一定量のＳ（−）プラミペキソールは１日１回〜５回投与されるものである。
【請求項７０】
請求項６３記載の方法において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよび前記一定量のＳ（−）プラミペキソールは１日３回投与されるものである。
【請求項７１】
請求項６３記載の方法において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよび前記一定量のＳ（−）プラミペキソールは単一の薬学的組成物で投与されるものである。
【請求項７２】
請求項７１記載の方法において、前記薬学的組成物のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は８０％以上である。
【請求項７３】
請求項７１記載の方法において、前記薬学的組成物のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は９０％以上である。
【請求項７４】
請求項７１記載の方法において、前記薬学的組成物のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は９５％以上である。
【請求項７５】
請求項７１記載の方法において、前記薬学的組成物のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は９９％以上である。
【請求項７６】
請求項６３記載の方法において、前記Ｓ（−）プラミペキソールの量はＳ（−）プラミペキソールの無毒性量である。
【請求項７７】
請求項７６記載の方法において、前記無毒性量のＳ（−）プラミペキソールは１．５ミリグラム以下である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願書類は、２００６年５月１６日に提出された表題「テトラヒドロベンゾチアゾールおよびその利用」の米国仮出願第６０／７４７，３２０号、２００６年１２月１４日に提出された表題「Ｒ（＋）プラミペキソールを利用した組成および方法」の米国仮出願第６０／８７０，００９号、２００７年３月１４日に提出された表題「Ｒ（＋）プラミペキソールの放出調節製剤およびそれを利用する方法」の米国仮出願第６０／８９４，７９９号、２００７年３月１４日に提出された表題「Ｒ（＋）およびＳ（−）プラミペキソールを合成および精製する方法」の米国仮出願第６０／８９４，８２９号、および２００７年３月１４日に提出された表題「Ｒ（＋）プラミペキソールを利用した組成および方法」の米国仮出願第６０／８９４，８３５号の利益を主張するものであり、それぞれの全開示内容はこの参照によって本明細書に組み込まれるものである。本出願書類は、２００７年４月１０日に提出された表題「Ｒ（＋）プラミペキソールを利用した組成および方法」の米国出願第１１／７７３，６４２号の利益を主張するものでもあり、その全開示内容はこの参照によって本明細書に組み込まれるものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の実施形態は第１の成分および第２の成分を有する多成分の薬学的組成物に関し、前記第１の成分はＲ（＋）プラミペキソールを有し、前記第２の成分はＳ（−）プラミペキソールを有する。そのような多成分の薬学的組成物は速放性製剤、徐放性製剤、またはその組み合わせを含むことができる。好ましくは、前記多成分の薬学的組成物は、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよび治療有効量のＳ（−）プラミペキソールを有する。さらなる実施形態では、各成分は、各鏡像異性体が８０％以上、９０％以上、９５％以上、好ましくは９９％以上、およびより好ましくは１００％のキラル純度を有する可能性がある。
【０００３】
本発明のさらなる実施形態は、徐放性基質にＳ（−）プラミペキソールおよびＲ（＋）プラミペキソールを有する徐放性薬学的組成物に関する。特定の実施形態では、前記Ｒ（＋）プラミペキソールが第１の徐放性基質中にあり、前記Ｓ（−）プラミペキソールが第２の徐放性基質中にある。好ましくは、前記徐放性薬学的組成物は、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよび治療有効量のＳ（−）プラミペキソールを有する。さらなる実施形態では、各鏡像異性体のキラル純度は８０％以上、９０％以上、９５％以上、好ましくは９９％以上、およびより好ましくは１００％である。
【０００４】
さらなる実施形態は、パーキンソン病またはその症状を治療または予防する方法に関し、例えば多成分の薬学的組成物および徐放性の薬学的組成物を含む治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよび一定量のＳ（−）プラミペキソールを投与する工程を有する。特定の実施形態では、Ｓ（−）プラミペキソールの前記量が好ましくは治療有効量である。特定の実施形態では、Ｓ（−）プラミペキソールの前記量が好ましくは無毒性量である。
【０００５】
さらなる実施形態は、パーキンソン病またはその症状を治療または予防する方法に関し、好ましくはＲ（＋）プラミペキソールのキラル純度が８０％以上、９０％以上、９５％以上、好ましくは９９％以上、およびより好ましくは１００％である治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールを投与する工程を有する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本組成および方法について説明する前に、記載された特定の工程、組成、または方法論は変化する可能性があるため、本発明はこれらに限定されるものではないことは理解されるものとする。説明に使用される用語は特定の説明または実施形態のみを説明する目的で使用されており、添付の請求項によってのみ限定される、本発明の範囲を制限する意図はないことも理解されるものとする。本明細書に記載されたすべての出版物は、参照によって完全に組み込まれる。
【０００７】
本明細書および添付の請求項に用いる通り、内容ではっきりそうでないことを示していない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数の言及も含むことにも注意する必要がある。従って、例えば、ａ「ｓａｌｔ」（塩）の言及は、１若しくはそれ以上の有機溶媒および当業者に周知のその同等物などの言及である。
【０００８】
本明細書に用いる通り、「約」という用語は、使用される数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。従って、約５０％は４５〜５５％の範囲を意味する。他に定義のない限り、本明細書で用いたすべての技術および科学用語は、当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【０００９】
本明細書に用いる通り、化合物の「投与」および／または「投与する」という用語は、治療を必要とする個体に、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解されることとする。本発明に沿った使用の範囲内で、プラミペキソールは例えば経口、経皮、くも膜下腔内、吸入、または非経口投与することができる。
【００１０】
本明細書に用いる通り、「鏡像異性体」、「立体異性体」、および「光学異性体」という用語は同義的に用いられ、不斉またはキラル中心を含み、互いに鏡像である分子を指す。さらに、「鏡像異性体」、「立体異性体」、または「光学異性体」という用語は、特定の配置でその鏡像に重ね合わせることのできない分子について説明する。本明細書に用いる通り、単一の光学異性体を少なくとも９９．５％含む化合物を指すために、「光学的に純粋である」または「鏡像異性的に純粋である」という用語が選ばれることがある。少なくとも５１％の構成要素が単一の光学異性体または鏡像異性体であることを示すため、「鏡像異性的に濃縮された」という用語が選ばれることがある。本明細書に用いられる「鏡像異性的濃縮」という用語は、一方の鏡像異性体の量が他方と比べ、多くなっていることを指す。「ラセミ」混合物は、キラル分子のＲ（＋）およびＳ（−）鏡像異性体の等量混合物である。本発明中で、「プラミペキソール」という単語は、プラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体およびＳ（−）鏡像異性体の両方を指す。
【００１１】
「薬学的組成物」という用語は、少なくとも１つの活性成分を有する組成を意味し、前記組成は哺乳類（これに限定されるものではないが、例えばヒト）における規定の有効な転帰の検討の影響を受ける。当業者は、前記当業者の必要に基づき、活性成分が望みの有効な転帰を有するか否かを決定するための適切な方法を理解および認識するだろう。
【００１２】
本明細書に用いる「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床家に求められる、組織、系、動物、個体、またはヒトで生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を指し、生物学的または医学的反応とは：（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態、または障害に罹患しやすいが、前記疾患の病状または徴候を生じるか、示していない個体で前記疾患、状態、または障害を予防すること、（２）前記疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態、または障害の病状または徴候を生じるか、示している個体で前記疾患、状態、または障害を阻害すること（つまり、前記病状および／または徴候のさらなる発症を止めること）、および（３）前記疾患を回復させること；例えば、疾患、状態、または障害の病状または徴候を生じるか、示している個体で前記疾患、状態、または障害を回復させること（つまり、前記病状および／または徴候を回復に転じさせること）の１若しくはそれ以上を含む。
【００１３】
本明細書に用いる「単位用量」という用語は、前記活性化合物の所定量を有する不連続量の治療用組成を示すために選ばれることがある。前記活性成分の量は、１日１回投与するか、１日数回投与することのできる活性成分の量に等しい（例えば、前記単位用量は望みの１日量の一部分である）。前記単位用量は総１日量を指すために選ばれることもあり、これは１日１回投与するか、そのような用量の都合の良い一部として投与することができる（例えば、前記単位用量は、例えば前記用量の１／２または１／３など、分割投与することができる総１日量である）。
【００１４】
本明細書に用いる「無毒性量」（ＮＯＡＥＬ）は、投与集団とその適切な対照との間に統計学的または生物学的に有意な副作用の頻度または重症度の増加を生じない、活性化合物または医薬品の量を指し；一部の作用はこの無毒性量で発生すると考えられるが、これらは有害、または副作用の前兆とは考えられない。前記投与集団は、研究者、獣医、医師、または他の臨床家によって治療される、系、動物、個体、またはヒトとすることができる。Ｓ（−）プラミペキソールについて、典型的な有害事象は眩暈、幻覚、悪心、低血圧、傾眠、便秘、頭痛、振戦、背痛、起立性低血圧、筋緊張亢進、うつ病、腹痛、不安、消化不良、膨満、下痢、皮疹、運動失調、口渇、錐体外路症候群、下肢痙攣、単収縮、咽頭炎、副鼻腔炎、発汗、鼻炎、尿路感染症、血管拡張、インフルエンザ症候群、唾液分泌亢進、歯の疾患、呼吸困難、咳の増加、歩行異常、頻尿、嘔吐、アレルギー反応、高血圧、そう痒症、運動低下、神経質、夢の異常、胸痛、頸痛、知覚異常、頻脈、眩暈症、音声変調、結膜炎、麻痺状態、耳鳴り、流涙、散瞳、および複視である。
【００１５】
例えば、Ｓ（−）プラミペキソールの用量１．５ｍｇは、ヒト被験者において傾眠を引き起こすことが示された（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ＰｒｏｄｕｃｔｓのＰｕｂｌｉｃ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｎ  Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標），Ｓｕｄｄｅｎ  Ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ；１日３回投与される薬物であることを示したＭｉｒａｐｅｘ（登録商標）に関するベーリンガーインゲルハイム社の添付文書）。さらに、本明細書に提示した通り、イヌで実施された研究は（例および表４に示した結果を参照）、ＮＯＡＥＬが０．００１２５ｍｇ／ｋｇと低く、ヒトの用量では０．０００７ｍｇ／ｋｇまたは７０ｋｇの個体で０．０５ｍｇに等しいことを示している。従って、Ｓ（−）プラミペキソールについては、ＮＯＡＥＬ量が１．５ｍｇ未満、０．５０ｍｇ未満、またはより好ましくは０．０５ｍｇ未満の量と考えられる。
【００１６】
本明細書に用いる「最大耐量」（ＭＴＤ）は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって治療される、組織、系、動物、個体、またはヒトで有意な毒性を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。経口投与後のＳ（−）プラミペキソールの単回投与毒性は、齧歯類、イヌ、サル、およびヒトで研究されている。齧歯類では、７０−１０５ｍｇ／ｋｇおよびそれ以上の用量で死亡が発生した（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ＰｒｏｄｕｃｔｓのＩｎｉｔｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｍｉｒａｐｅｘ）。これは、ヒトの用量では７−１２ｍｇ／ｋｇまたは７０ｋｇの個体で約５００−８５０ｍｇに等しい。さらに、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）に関するベーリンガーインゲルハイム社の添付文書では、ヒトの最大耐量を４．５ｍｇ／ｄａｙに設定している。ヒト被験者では、最初の初期用量を０．２０ミリグラム超にした場合、忍容性は認められなかった。イヌでは０．０００７ｍｇ／ｋｇ以上で嘔吐が生じ、サルは３．５ｍｇ／ｋｇで重大な興奮状態を示した。すべての種でＳ（−）プラミペキソールの薬力学反応増大に伴う毒性の徴候が示された。例えば、活動亢進を含む行動変化が多く認められ、体重減少および他のストレスで誘導される症状など、多数の副次的作用が認められた。ミニブタおよびサルでは、Ｓ（−）プラミペキソールが心血管系パラメータに中等度の影響を及ぼした。ラットでは、プラミペキソールの強力なプロラクチン抑制作用が生殖器に作用し（例えば、黄体の増大、子宮膿腫）、長時間投与時に用量依存性の網膜変性を示した（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ＰｒｏｄｕｃｔｓのＩｎｉｔｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｍｉｒａｐｅｘ）。
【００１７】
本明細書に開示したイヌの研究では（例および表３に示した結果を参照）、ＭＴＤが０．００７５ｍｇ／ｋｇと低く、ヒトの用量では０．００４２ｍｇ／ｋｇまたは７０ｋｇの個体で０．３０ｍｇに等しいことを示している。従って、Ｓ（−）プラミペキソールについて、ヒト被験者のＭＴＤ量は４．５ｍｇ／ｄａｙ未満の量であり、好ましくは１．５ｍｇ／ｄａｙ未満と考えられる。さらに、ヒト被験者のＭＴＤ量は、本明細書に開示した研究の結果に基づき０．３ｍｇ／ｄｏｓｅ未満の量であり（表３参照）、好ましくは０．２ｍｇ／ｄｏｓｅ未満と考えられる。
【００１８】
「治療する」という用語は、特定の障害、疾患、または状態の予防、特定の障害、疾患、または状態に伴う症状の軽減、および／または特定の障害、疾患、または状態に伴う症状の予防を意味するために選ばれることがある。
【００１９】
「患者」および「被験者」の用語は同義的であり、本発明の化合物で治療される生命体を意味するために選ばれることがある。「患者」および「被験者」の用語それ自体は、いかなるヒト以外の哺乳類、霊長類、またはヒトも含むことができるが、これに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書で説明されたものと同一または同等のいかなる方法および材料も、本発明の実施形態の実施または検証に用いることができるが、好ましい方法、装置、および材料が今回説明される。
【００２１】
化合物２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは合成アミノベンゾチアゾール誘導体である。一般には単純にプラミペキソールとして知られるＳ（−）鏡像異性体は、ドパミン受容体Ｄ２ファミリーの強力な作動薬であり、主にＤ３受容体サブタイプに対して親和性を有する。Ｓ（−）プラミペキソールはドパミン作動薬としてドパミン受容体を活性化するため、神経伝達物質ドパミンの作用を模倣する。Ｓ（−）プラミペキソールはそれ自体、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）として市販されており、パーキンソン病および下肢静止不能症候群の治療に適応となっている。
【００２２】
【化１】
2009537565.tif 000002
【００２３】
Ｓ（−）プラミペキソールの立体異性体は強力なドパミン作動薬であり、患者が必要な１日量はごくわずかである。具体的には、Ｓ（−）プラミペキソールは非麦角ドパミン作動薬であり、ドパミン受容体のＤ２サブファミリーに高い相対的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ特異性と完全な固有活性があり、Ｄ２またはＤ４受容体サブタイプよりもＤ３に高い親和性で結合する。この活性は、例えばパーキンソン病の徴候および症状（例えば、筋硬直、振戦、動作緩慢、および他の運動症状）を治療することになる。他方、Ｒ（＋）プラミペキソール立体異性体は同様の強力なドパミン様特性を示さず、はるかに高い用量でも忍容性を示すと考えられる。上述のいずれの鏡像異性体も、脳細胞、脊髄、およびミトコンドリアに蓄積する作用により神経保護作用を与えることができ、これらの部位では、おそらく脂質過酸化反応の抑制、ミトコンドリア機能の正常化、および／または酸素ラジカルの解毒により、ドパミン作動薬の活性とは独立して神経機能に好ましい作用を示す。これらの化合物はそれ自体、神経変性疾患に観察される細胞死カスケードおよび細胞の生存度低下の阻害剤としての有用性があると考えられる。前記Ｓ（−）プラミペキソールがミトコンドリアを標的とした抗酸化剤として臨床で使用される可能性は低いが、過剰なドパミン作動作用に伴う副作用のため、この神経保護作用または抗酸化／ミトコンドリア正常化作用に必要な高用量を達成することは困難である。対照的に、Ｒ（＋）プラミペキソールはドパミン受容体に対する親和性が低いため、臨床的に有用な神経保護薬になると期待することができる。有害な副作用を生じずに患者に忍容性を示すと考えられる、より高用量の前記Ｒ（＋）プラミペキソールを用いることで、脳、脊髄、およびミトコンドリアでより高濃度が達成され、酸化ストレスおよび／またはミトコンドリア機能障害が抑制される程度が増す。
【００２４】
患者に投与可能な高用量のＲ（＋）プラミペキソールは、前記Ｒ（＋）鏡像異性体の非常に純粋な製剤とする必要がある。プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））の現在臨床で使用されている治療用量は、有害な副作用の頻度を抑えるため、１日０．１２５ｍｇ〜４．５ｍｇとなっている。被験者に投与するＲ（＋）プラミペキソールの組成それ自体は、このＳ（−）鏡像異性体の投与上限を考慮する必要がある。
【００２５】
プラミペキソールは神経細胞のミトコンドリア機能を亢進すると思われる。例えば、プラミペキソールはｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏいずれにおいても、パーキンソン病神経毒およびＥＴＣ複合体Ｉ阻害物質メチルピリジニウム（ＭＰＰ＋）によって生じるフリーラジカル濃度を低下させることが示され、ＭＰＰ＋および他の刺激によって誘導されるｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ（ＭＴＰ）の開口を阻害することが報告された。さらに、プラミペキソールの両鏡像異性体は、ＭＰＰ＋で処理したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞でカルセインの取り込みを回復させた。
【００２６】
神経細胞および家族性筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のｉｎ  ｖｉｖｏモデルでは、プラミペキソールとそのＲ（＋）鏡像異性体はミトコンドリアに蓄積され、ミトコンドリアの損傷を予防し、機能を回復させることが示された。
【００２７】
Ｒ（＋）プラミペキソールは、細胞膜を貫通し、ミトコンドリアで濃縮することが示されている脂溶性陽イオンである。脂溶性陽イオンは脂質二重層を容易に通過するが、これは表面積が大きいことでその荷電が分散し、電位勾配がミトコンドリア基質への蓄積を促進するためである。Ｒ（＋）プラミペキソールはプラミペキソールと等電位の抗酸化活性を有するが、薬理学的なドパミン活性はない。従って、Ｒ（＋）プラミペキソールはプラミペキソールよりも高用量で投与し、重大なドパミン作動活性を回避しながら抗酸化作用を達成することができる。
【００２８】
本発明の実施形態は、個別の鏡像異性体または等割合の鏡像異性体混合物では得られない、神経保護作用を含む付加的な利益を提供する活性に固有の差を引き出すため、所定量のＲ（＋）プラミペキソールおよびＳ（−）プラミペキソールを有する薬学的組成物に関する。
【００２９】
本発明の実施形態には、Ｒ（＋）プラミペキソールおよび／またはＳ（−）プラミペキソールを有する組成を含む。実施形態においては、前記プラミペキソールはＲ（＋）プラミペキソールおよび／またはＳ（−）プラミペキソールの塩である。さらなる実施形態では、前記組成がさらに薬学的に許容される基剤を有する。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態は、第１の成分および第２の成分を有する多成分の薬学的組成物に関し、前記第１の成分はＲ（＋）プラミペキソールを有し、前記第２の成分はＳ（−）プラミペキソールを有する。前記第１および第２の成分は速放性製剤、徐放性製剤、またはその組み合わせとすることができる。例えば、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する第１の成分を速放性製剤、Ｓ（−）プラミペキソールを有する第２の成分を速放性製剤とするか；Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分を速放性製剤、Ｓ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分を徐放性製剤とするか；または、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分を徐放性製剤、Ｓ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分を速放性製剤とするか；または、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分およびＳ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分をいずれも徐放性製剤とすることができる。好適な実施形態では、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分およびＳ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分はいずれも徐放性製剤である。
【００３１】
そのような多成分の薬学的組成物は、腸内または非経口投与に適している。腸内投与の例には、（これに限定されるものではないが）経口、直腸、鼻腔内投与を含む。非経口投与の例には、（これに限定されるものではないが）血管内投与、皮下注射、および筋肉内投与を含む。他の適切な投与形態は、本明細書でさらに詳細に説明される。
【００３２】
好適な実施形態では、前記多成分の薬学的組成物が経口投与に適しており、錠剤、カプセル、または液剤、好ましくは錠剤またはカプセルに製剤化することができる。一実施形態では、前記多成分の薬学的組成物を二層錠などの多層錠とすることができる。別の実施形態では、前記多成分の薬学的組成物を分割カプセルまたは別のカプセルに封入されたカプセルなどの多成分カプセルとすることができる。
【００３３】
さらなる実施形態では、前記多成分の薬学的組成物が様々な放出速度で前記第１および第２の成分を提供する。例えば、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分が第１の速度で放出され、Ｓ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分が第２の速度で放出される。前記第１の速度は前記第２の速度よりも速い可能性があり、または前記第１の速度は前記第２の速度よりも遅い可能性がある。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態では多成分の薬学的組成物を提供し、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールを有する第１の成分と治療有効量のＳ（−）プラミペキソールを有する第２の成分とを有する。前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは、約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラム、約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラム、または約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムとすることができる。前記治療有効量のＳ（−）プラミペキソールは、約０．０６２５ミリグラム〜約６ミリグラム、より好ましくは１日約０．３７５ミリグラム〜約４．５ミリグラム、より好ましくは約０．１２５ミリグラム〜約１．５ミリグラムとすることができ、好ましくは約０．１２５ミリグラム、０．２５ミリグラム、０．５ミリグラム、１．０ミリグラム、および１．５ミリグラムを含む。
【００３５】
本発明のさらなる実施形態では、前記多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度を８０％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、９９．９％以上、好ましくは９９．９５％以上、より好ましくは９９．９９％以上とすることができる。より好適な実施形態では、前記組成の第１の成分のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度が１００％である。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態では、前記多成分の薬学的組成物において、前記第２の成分のＳ（−）鏡像異性体のキラル純度を８０％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、９９．９％以上、好ましくは９９．９５％以上、より好ましくは９９．９９％以上とすることができる。より好適な実施形態では、前記組成の第２の成分のプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度が１００％である。
【００３７】
本発明の好適な実施形態では、徐放性基質にＳ（−）プラミペキソールおよびＲ（＋）プラミペキソールを有する徐放性薬学的組成物が提供される。前記Ｒ（＋）プラミペキソールが第１の徐放性基質中にあり、前記Ｓ（−）プラミペキソールが第２の徐放性基質中にある。
【００３８】
前記徐放性薬学的組成物は、経口、直腸、または鼻腔内投与を含む（これに限定されるものではないが）腸内投与に適していると考えられる。好適な典型的製剤は、錠剤、カプセル、および液剤などの経口投与に適した製剤である。他の実施形態では、前記徐放性薬学的組成物を二層錠または改良カプセルとすることができる。前記徐放性薬学的組成物は、血管内投与、皮下注射、および筋肉内投与を含む（これに限定されるものではないが）非経口投与にも適していると考えられる。
【００３９】
特定の実施形態では、前記徐放性薬学的組成物が治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールを有する。典型的な実施形態では、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは、約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラム、約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラム、および約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムである。特定の実施形態では、前記徐放性薬学的組成物が治療有効量のＳ（−）プラミペキソールを有する。典型的な実施形態では、前記治療有効量のＳ（−）プラミペキソールは、約０．０６２５ミリグラム〜約６ミリグラム、より好ましくは１日約０．３７５ミリグラム〜約４．５ミリグラム、より好ましくは約０．１２５ミリグラム〜約１．５ミリグラムであり、好ましくは約０．１２５ミリグラム、０．２５ミリグラム、０．５ミリグラム、１．０ミリグラム、および１．５ミリグラムを含む。
【００４０】
さらなる実施形態では、前記徐放性薬学的組成物が２種類の徐放性基質を有する。さらに、そのような基質は、異なる放出速度でＲ（＋）およびＳ（−）プラミペキソールを提供することができる。例えば、前記第１の速度は前記第２の速度よりも速い可能性があり、または前記第１の速度は前記第２の速度よりも遅い可能性がある。
【００４１】
さらなる実施形態では、前記徐放性薬学的組成物において、プラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度を８０％以上；９０％以上；９５％以上；９９％以上；９９．５％以上；９９．６％以上；９９．７％以上；９９．８％以上；９９．９％以上；９９．９５％以上；９９．９９％以上；または１００％とすることができる。さらなる実施形態では、前記徐放性薬学的組成物において、プラミペキソールのＳ（−）鏡像異性体のキラル純度を８０％以上；９０％以上；９５％以上；９９％以上；９９．５％以上；９９．６％以上；９９．７％以上；９９．８％以上；９９．９％以上；９９．９５％以上；９９．９９％以上；または１００％とすることができる。
【００４２】
本発明の実施形態は、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよび治療有効量のＳ（−）プラミペキソールを有する薬学的組成物である。前記治療有効量は、好ましくは、パーキンソン病、その進行、またはその症状の治療または予防を含む神経保護作用を提供する効果がある。一実施形態では、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールが約５０〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、より好ましくは約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。好適な実施形態では、前記治療有効量のＳ（−）プラミペキソールは、約０．０６２５ミリグラム〜約６ミリグラム、好ましくは約０．３７５ミリグラム〜約４．５ミリグラム、より好ましくは約０．１２５ミリグラム〜約１．５ミリグラムであり、好ましくは約０．１２５ミリグラム、０．２５ミリグラム、０．５ミリグラム、１．０ミリグラム、および１．５ミリグラムを含む。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態は二段階放出の薬学的組成物に関し、前記薬学的組成物は治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよび治療有効量のＳ（−）プラミペキソール、またはその薬学的に許容される塩を放出する。好適な実施形態では、治療有効量のＳ（−）プラミペキソールがＮＯＡＥＬ量に等しい量であり、これは１．５ｍｇ未満、０．５０ｍｇ未満、またはより好ましくは０．０５ｍｇ未満の量とすることができる。
【００４４】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ（＋）プラミペキソールおよびＳ（−）プラミペキソールを有する薬学的組成物に関し、前記薬学的組成物は、治療開始時にＳ（−）プラミペキソールの用量を漸増する必要がある場合を考慮して製剤化される。例えば、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールと漸増用量のＳ（−）プラミペキソールを有する薬学的組成物であって、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、より好ましくは約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇとし、前記漸増用量のＳ（−）プラミペキソールは約０．１２５ミリグラム；０．２５ミリグラム；０．５ミリグラム；０．７５ミリグラム；１．０ミリグラム；１．２５ミリグラム；および１．５ミリグラムとすることができる。
【００４５】
さらなる実施形態は、一定期間、好ましくは約７週間かけて薬学的組成物を漸増するなどの投与方法を有する、パーキンソン病を治療または予防する方法、およびそのような薬学的組成物とそのための用法を含むキットに関していた。例えば、一実施形態では、前記方法が治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールと０．１２５ミリグラムのＳ（−）プラミペキソールを含む単一の薬学的組成物を約１週間、１日約３回投与する工程を有する。前記方法はさらに、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールと０．２５ミリグラムのＳ（−）プラミペキソールを含む単一の薬学的組成物を第１週の後約１週間、１日約３回投与する工程を有する。前記方法はさらに、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールと０．５ミリグラムのＳ（−）プラミペキソールを含む単一の薬学的組成物を第２週の後約１週間、１日約３回投与する工程を有する。前記方法はさらに、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールと０．７５ミリグラムのＳ（−）プラミペキソールを含む単一の薬学的組成物を第３週の後約１週間、１日約３回投与する工程を有する。前記方法はさらに、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールと１．０ミリグラムのＳ（−）プラミペキソールを含む単一の薬学的組成物を第４週の後約１週間、１日約３回投与する工程を有する。前記方法はさらに、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールと１．２５ミリグラムのＳ（−）プラミペキソールを含む単一の薬学的組成物を第５週の後約１週間、１日約３回投与する工程を有する。前記方法はさらに、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールと１．５ミリグラムのＳ（−）プラミペキソールを含む単一の薬学的組成物を第６週の後約１週間、１日約３回投与する工程を有する。前記方法はさらに、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールと１．５ミリグラムのＳ（−）プラミペキソールを含む単一の薬学的組成物を、維持療法として１日約３回投与する工程を有する。前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは、約５０〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、より好ましくは約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇとすることができる。さらなる実施形態では、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールを一定量とするか、治療期間にわたり変更することができる。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、二層錠またはカプレットを提供する。そのような組成は、前記錠剤またはカプレットの半分をまず押し固め、次にその上から前記錠剤またはカプレットのもう半分を押し固めることで成形された二層錠またはカプレットとすることができる。さらに、本発明の実施形態に沿って他の分離錠を調整することができる。錠剤中に封入された錠剤（圧縮中心錠剤）を調整することができる。前記錠剤の各部分はＲ（＋）プラミペキソール、Ｓ（−）プラミペキソール、またはその組み合わせを含む可能性があり、各部分は速放性または放出調節製剤とすることができ、さらに同一または異なる速度で放出できる。代わりにいずれかの層を第１錠剤として圧縮し、他方の層を外層の錠剤としてその外側に圧縮することができる。さらに、前記活性成分（Ｒ（＋）プラミペキソール、Ｓ（−）プラミペキソール、またはその組み合わせ）の１つを、他の活性成分を含む中心の錠剤またはカプレットに噴霧可能なコーティング溶液に組み込むことができる。Ｒ（＋）プラミペキソール、Ｓ（−）プラミペキソール、またはその組み合わせのいずれかを前記コーティングに使用し、別のいずれかを中心に使用することができる。最後に、Ｒ（＋）プラミペキソール、Ｓ（−）プラミペキソール、またはその組み合わせの粒子を適切なバリア物質でコーティングした後、錠剤またはカプセルに調整することができる。そのような二層錠またはカプセルは、２００２年１月１７日に提出された表題「睡眠障害の治療」の米国公開第２００２０１７７６２６号でさらに詳細に報告され、本明細書に参照によって完全に組み込まれている。
【００４７】
本発明の別の実施形態では、カプセルで提供されたビーズ、ペレット、錠剤、および顆粒の少なくとも１つから複数種を有する経口薬学的組成物を提供し、前記組成は：第１の速度で放出可能なＲ（＋）プラミペキソール有する薬学的に活性な第１の種；基本物質の種；および第２の速度で放出可能なＳ（−）プラミペキソールを有する薬学的に活性な第２の種を有する。特定の実施形態では、前記第１および第２の放出速度が同一であるか、異なる場合もある。本発明の別の観点によると、カプセルで提供されたビーズ、ペレット、錠剤、および顆粒の少なくとも１つから複数種を有する経口薬学的組成物が提供され、前記組成は：Ｒ（＋）プラミペキソール、Ｓ（−）プラミペキソール、およびその組み合わせから選択される薬学的に活性な種；基本物質の種；Ｒ（＋）プラミペキソール、Ｓ（−）プラミペキソール、およびその組み合わせから選択される腸溶性の薬学的に活性な種；および腸溶性の基本物質の種を有する。本発明の別の観点によると、カプセルで提供されたビーズ、ペレット、錠剤、および顆粒の少なくとも１つから複数種を有する経口薬学的組成物が提供され、前記組成は：Ｒ（＋）プラミペキソール、Ｓ（−）プラミペキソール、およびその組み合わせの種；基本物質の種；腸溶性のＲ（＋）プラミペキソール、Ｓ（−）プラミペキソール、およびその組み合わせの種；および腸溶性の基本物質の種を有し、一方または両方に分離層が提供され、前記Ｒ（＋）プラミペキソールおよび／またはＳ（−）プラミペキソールまたは前記基本物質が前記腸溶性コーティングから分離される。観点によっては、１若しくはそれ以上の前記種が、さらに１若しくはそれ以上の上塗り用コーティング層とともに提供されることもある。そのような組成は、例えば、２００４年６月４日に提出された表題「プロトンポンプ阻害薬の経口多機能薬学的カプセル製剤」の米国公開第２００４０２６５３７０号でより詳細に報告され、本明細書に参照によって完全に組み込まれている。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、１若しくはそれ以上の薬学的に活性なプラミペキソール薬を送達する薬学的組成物が提供され、これは：（ａ）速放性コーティングで覆われたＲ（＋）プラミペキソール、Ｓ（−）プラミペキソール、またはその組み合わせ、および（ｂ）腸溶性コーティングで覆われたＲ（＋）プラミペキソール、Ｓ（−）プラミペキソール、またはその組み合わせを含み、（１）前記腸溶性コーティングは規定の最小厚を有し、および／または（２）前記Ｒ（＋）プラミペキソールおよび／またはＳ（−）プラミペキソールと前記腸溶性コーティングとの間に保護層があり、および／または（３）前記腸溶性コーティングの上に保護層がある。一実施形態では、前記組成の速放性および腸溶性部分が同一の中心にある。別の実施形態では、前記速放性および腸溶性成分が異なる中心にある。そのような組成は、例えば、２００４年１月１６日に提出された表題「経口パルス投与薬物送達システム」の米国公開第２００４０２１９２１３号でより詳細に報告され、本明細書に参照によって完全に組み込まれている。
【００４９】
別の実施形態では、前記Ｒ（＋）プラミペキソール、Ｓ（−）プラミペキソール、またはその組み合わせが異なる前記薬物の個別内部容器（ゲルカップ、コーティングされたピル、またはカプセル）を含む送達装置から送達され、前記複数の個別容器自体が生体内に摂取可能であるか、挿入可能な外部容器内に含まれ、その外部容器は生体内に摂取または挿入された後に生分解可能であり、生体内では各個別の内部容器が互いに密着するように設計された、特定の規格化された形状およびサイズであり、これにより、すき間が最小限となり、不活性成分が最小限となり、各内部容器内に含まれる薬物の活性成分量が最大限となり、外部容器の形状、サイズ、および外観が規格化される。前記外部容器は、典型的には２つの部分から成るカプセルタイプの装置であり、前記外部容器のカプセルタイプまたは円筒形装置の内部区画の長さが変化し、内部に含まれる様々な複数の薬物に適合する。前記各内部容器内の活性成分は、前記外部容器に含まれる他の薬剤いずれかの活性成分と実際、物理的に接触することはない。そのような送達装置は、例えば、２００４年２月２４日に提出された表題「薬物送達装置」の米国公開第２００５００５３６４９号でより詳細に報告され、本明細書に参照によって完全に組み込まれている。
【００５０】
さらなる実施形態では、前記Ｒ（＋）プラミペキソールおよび前記Ｓ（−）プラミペキソールを不定放出速度の放出制御製剤の形態とすることができ：１）少なくとも１つの層が１若しくはそれ以上の薬学的な活性成分を含み、少なくとも１つの層が１若しくはそれ以上の速度調節ポリマーを含む二層または多層錠の中心；２）錠剤表面の大部分を覆っているが、露出した錠剤の中心層の１つ（露出層）は一部を残し、前記錠剤の中心に伸びた実質的に不溶性の外被を有し、前記外被は、前記錠剤の中心に可溶性粒子を有し、前記粒子を溶解して薄膜を形成する粉末の静電沈着によって生じる。そのような製剤は、例えば、２００２年７月１８日に提出された表題「不定放出速度を提供する制御薬物送達システム」の米国公開第２００６００９９２５７号でより詳細に報告され、本明細書に参照によって完全に組み込まれている。
【００５１】
他の適切な二層錠については、例えば米国公開第２００５０２６５３７９号、第２００５００８９５７５号、第２００５０２２０８７７号、第２００６０１１０４５０号、および第２００６０１４１０３７号にも報告され、本明細書に参照によって完全に組み込まれている。他の適切な放出調節製剤については、例えば米国公開第２００３００４９３１８号にも報告され、本明細書に参照によって完全に組み込まれている。
【００５２】
本発明のさらなる組成は、２００７年３月１４日に提出された表題「Ｒ（＋）プラミペキソールの放出調節製剤とそれを利用した方法」の米国仮出願第６０／８９４，７９９号にも報告され、本明細書に参照によって完全に組み込まれている。具体的には、Ｒ（＋）プラミペキソールのみを有するか、またはＳ（−）プラミペキソールと併用した組成は放出調節製剤に製剤化することができ、これは長期間、好ましくは少なくとも約８時間、より好ましくは少なくとも約１２時間、さらにより好ましくは約２４時間かけて治療有効量の前記薬物を放出することができる。放出調節製剤の種類は、遅延放出製剤、持続放出製剤、放出制御製剤、徐放性製剤、およびパルス放出製剤およびその併用である。
【００５３】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ（＋）鏡像異性体のキラル純度が８０％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上、好ましくは９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、９９．９％以上、より好ましくは９９．９５％以上、より好ましくは９９．９９％以上のプラミペキソールを有する組成に関する。より好適な実施形態では、前記組成のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度が１００％である。
【００５４】
本発明の実施形態は、プラミペキソールの鏡像異性体を併用し、パーキンソン病およびその関連症状を治療または予防することにも関連する。好適な実施形態は、個別の鏡像異性体または等割合の鏡像異性体混合物では得られない、神経保護作用を含む付加的な利益を提供する活性に固有の差を引き出すため、所定量のＲ（＋）プラミペキソールおよびＳ（−）プラミペキソールを有する組成、好ましくは薬学的組成物を含む。
【００５５】
本発明の実施形態は、パーキンソン病またはその症状を治療または予防するため、所定量のＲ（＋）プラミペキソールおよび所定量のＳ（−）プラミペキソールを投与する方法である。好ましくは、前記所定量の各鏡像異性体は、治療有効量の各鏡像異性体とする。さらなる実施形態では、前記所定量のＲ（＋）プラミペキソールおよび前記所定量のＳ（−）プラミペキソールが薬学的組成物で提供される。
【００５６】
本発明のさらなる実施形態はパーキンソン病またはその症状を治療または予防する方法に関し、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよび治療有効量のＳ（−）プラミペキソールを投与する工程を有する。実施形態によっては、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは、約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラム、約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラム、および約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムとすることができる。さらなる実施形態では、前記治療有効量のＳ（−）プラミペキソールは、約０．０６２５ミリグラム〜約６ミリグラム、好ましくは約０．３７５ミリグラム〜約４．５ミリグラム、より好ましくは約０．１２５ミリグラム〜約１．５ミリグラムであり、好ましくは約０．１２５ミリグラム、０．２５ミリグラム、０．５ミリグラム、１．０ミリグラム、および１．５ミリグラムを含む。前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよびＳ（−）プラミペキソールは、例えば、１日１〜５回、より好ましくは１日３回、さらに好ましくは１日２回または１回投与される。前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよびＳ（−）プラミペキソールは、単一の薬学的組成物で投与することができる。前記薬学的組成物は速放性組成、またはより好ましくは徐放性組成である。
【００５７】
そのような方法のさらなる実施形態では、前記Ｒ（＋）プラミペキソールにおいて、プラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度を８０％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上、好ましくは９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、９９．９％以上、より好ましくは９９．９５％以上、より好ましくは９９．９９％以上とすることができる。より好適な実施形態では、前記組成のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度が１００％である。そのような方法のさらなる実施形態では、前記Ｓ（−）プラミペキソールにおいて、プラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度を８０％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上、好ましくは９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、９９．９％以上、より好ましくは９９．９５％以上、より好ましくは９９．９９％以上とすることができる。より好適な実施形態では、前記組成のプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度が１００％である。
【００５８】
本発明のさらなる実施形態は、パーキンソン病およびパーキンソン病に伴う症状を治療および／または予防するため、Ｒ（＋）プラミペキソールを使用または投与する方法に関する。好適な実施形態では、前記方法がＲ（＋）プラミペキソールを有する薬学的組成物、より好ましくは、Ｒ（＋）プラミペキソールのキラル純度が８０％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上、好ましくは９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、９９．９％以上、より好ましくは９９．９５％以上、より好ましくは９９．９９％以上、またはより好ましくは１００％の薬学的組成物を投与する工程を含む。
【００５９】
本発明の別の好適な実施形態はパーキンソン病またはその症状を治療または予防する方法であり、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよび治療有効量のＳ（−）プラミペキソールを投与する工程を有する。好ましくは、前記Ｒ（＋）プラミペキソールおよび前記Ｓ（−）プラミペキソールが単一組成で投与されるが、別の組成で投与することもできる。前記治療有効量は、好ましくは、パーキンソン病、その進行、またはその症状の治療または予防を含む神経保護作用を提供する効果がある。一実施形態では、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールが約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、約１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約７０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、より好ましくは約７ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。好適な実施形態では、前記治療有効量のＳ（−）体が約０．０６２５ミリグラム〜約６ミリグラム、より好ましくは１日約０．３７５ミリグラム〜約４．５ミリグラム、より好ましくは約０．１２５ミリグラム〜約１．５ミリグラムであり、好ましくは１日約０．３７５ミリグラム、１日０．７５ミリグラム、約０．１２５ミリグラム、０．２５ミリグラム、０．５ミリグラム、１．０ミリグラム、および１．５ミリグラム、１日２．２５ミリグラム、１日３．０ミリグラム、１日３．７５ミリグラム、１日４．５ミリグラム、および１日６ミリグラムである。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ（＋）プラミペキソールの投与を有するパーキンソン病を治療または予防する方法が提供される。前記Ｒ（＋）プラミペキソールは、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールを含む組成、好ましくは薬学的組成物で投与することができる。より好ましくは、前記方法が前記Ｒ（＋）鏡像異性体のキラル純度が８０％超、好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超、および最も好ましくは９９％超（９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、９９．９％以上、好ましくは９９．９５％以上、より好ましくは９９．９９％以上を含む）、または１００％の治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールを有する薬学的組成物を投与する工程を有する。前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは、約５０ミリグラム〜約５０００ミリグラム、約１００ミリグラム〜約３０００ミリグラム、好ましくは約３００ミリグラム〜約１５００ミリグラム、より好ましくは約５００ミリグラム〜約１０００ミリグラムとすることができる。前記薬学的組成物は経口投与に適している。他の実施形態では、前記薬学的組成物が無毒性量のＳ（−）プラミペキソールまたは非有効量（ｎｏｎ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ  ａｍｏｕｎｔ）のＳ（−）プラミペキソールを含む。別の実施形態では、前記薬学的組成物が基本的にＲ（＋）プラミペキソールから成る。
【００６１】
本発明の実施形態には、好ましくは固体経口剤として、より好ましくはカプセルまたは錠剤とすることができる固体経口剤として、経口投与することができる組成を含む。好適な実施形態では、本発明の組成を経口投与用の錠剤として製剤化することができる。
【００６２】
本発明の実施形態には、Ｒ（＋）プラミペキソールおよび無毒性量（ＮＯＡＥＬ）のＳ（−）プラミペキソールを有する薬学的組成物を含む。前記実施形態の薬学的組成物は、酸化ストレスの阻害剤、脂質過酸化の阻害剤として、酸素ラジカルの解毒に、および神経保護剤として効果があると考えられる。実施形態によっては、前記ＮＯＡＥＬ量のＳ（−）プラミペキソールを１．５０ｍｇを超えない量とすることができる。さらなる実施形態では、前記ＮＯＡＥＬ量のＳ（−）プラミペキソールを０．５ｍｇ、より好ましくは０．０５ｍｇを超えない量とすることができる。
【００６３】
本発明のさらなる実施形態は、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよびＮＯＡＥＬ量のＳ（−）プラミペキソールを有する薬学的組成物を含む。
【００６４】
前述の好適な実施形態それぞれにおいて、前記Ｒ（＋）および／またはＳ（−）鏡像異性体がキラル純粋の高いプラミペキソールを有する組成、またはその薬学的に許容される塩の使用を採用することができる。前記組成は、０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲の用量で被験者に投与することができる。好ましくは、Ｒ（＋）プラミペキソールの用量を約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇとして、前記組成を投与することができる。これらのプラミペキソールの投与は、好ましくはキラル純度が９７％以上であり、前記Ｒ（＋）鏡像異性体のキラル純度が９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、９９．９％以上、好ましくは９９．９５％以上、およびより好ましくは９９．９９％以上の製剤で行う。好適な実施形態では、プラミペキソール、またはその薬学的に許容される塩を有する組成の前記Ｒ（＋）鏡像異性体のキラル純度を１００％とすることができる。前記組成はさらに基剤を有することもある。本発明の組成は、好ましくは固体経口剤として、より好ましくはカプセルまたは錠剤とすることができる固体経口剤として、経口投与することができる。好適な実施形態では、本発明の組成を経口投与用の錠剤として製剤化することができる。
【００６５】
前記Ｒ（＋）およびＳ（−）鏡像異性体のキラル純度がそのように高いプラミペキソール組成の必要性は、本明細書に開示された実験データから明らかである（例および表３および４を参照）。これまでの文献データでは、プラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体は、ドパミン受容体作動薬としての活性がそのＳ（−）鏡像異性体よりも１０〜２００倍低いことを示していた。意外にも、この報告された割合では、前記ドパミン受容体に対するプラミペキソールＲ（＋）およびＳ（−）鏡像異性体の親和性が異なることを極めて過小評価している可能性があるため、治療用組成として実用的または適したＲ（＋）プラミペキソールを作成するために必要なキラル純度は理解できていない。実際、表３に示した通り、前記Ｒ（＋）鏡像異性体はプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体よりも、ドパミン作動薬としての活性が５，０００倍以上低いと考えられる。さらに、動物実験では、前記Ｒ（＋）鏡像異性体のＮＯＡＥＬ量が前記Ｓ（−）鏡像異性体よりも２０，０００倍多い（表４）。従って、Ｒ（＋）鏡像異性体のキラル純度が高いプラミペキソールの組成では、前記Ｓ（−）鏡像異性体がわずかに（わずかな割合で）混入しただけでも、観察可能で予測可能な有害結果が生じる可能性がある。
【００６６】
理論に固執することは望まないが、これらのデータ（例および表３および４を参照）は多くの興味深い可能性を提示している。最初に、このデータは前記プラミペキソール組成のＲ（＋）鏡像異性体キラル純度が高い（完全に近い）ことを証明している。本明細書で開示された研究では高用量でＲ（＋）プラミペキソールが投与されているため（ヒト用量の１，０００ｍｇ〜３，０００ｍｇに相当する；例を参照）、最小量のＳ（−）プラミペキソールでも、観察されたＮＯＡＥＬおよびＭＴＤに貢献していただろう。例えば、イヌで得られたデータに基づくヒト相当量を参照すると、前記Ｒ（＋）鏡像異性体のＭＴＤは７０ｋｇのヒト被験者では約３，０００ｍｇに等しいことが示されたが、前記Ｓ（−）鏡像異性体の対応するＭＴＤは同じ被験者でわずか０．３０ｍｇにしかならないだろう。この差は１０，０００倍である。前述の通り、前記Ｒ（＋）鏡像異性体のＮＯＡＥＬ量は前記Ｓ（−）鏡像異性体よりも２０，０００倍高い（表４）。従って、観察された副作用が前記Ｓ（−）鏡像異性体の混入によるものだけであると仮定した場合、これらの研究で使用されたＲ（＋）プラミペキソール組成は少なくとも９９．９９％の純度である必要がある。一方、これらのデータは、安全に投与することのできるプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体は高用量であることを証明している。これらのデータは、本発明の様々な観点で利用可能なプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体は、キラル純度が高いことが重要であることを強調している。
【００６７】
本発明のＳ（−）プラミペキソールおよびＲ（＋）プラミペキソールは、２００７年３月１４日に提出された表題「Ｒ（＋）およびＳ（−）プラミペキソールの合成および精製法」である同時係属の米国仮出願第６０／８９４，８２９号、および２００７年３月１４日に提出された表題「キラル化合物を鏡像異性的に精製する方法」の米国仮出願第６０／８９４，８１４号で開示された方法により合成および／または精製することができ、その全開示内容は参照によって本明細書に組み込まれる。具体的には、前記Ｒ（＋）またはＳ（−）鏡像異性体のキラル純度が高いプラミペキソール製剤は、２分子求核置換（ＳＮ２）反応により作成可能である。前記工程は、式２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールであるジアミンを有機溶媒に溶解する工程と、プラミペキソール塩の作成および沈殿に十分な条件で前記ジアミンとプロピルスルホン酸塩またはプロピルハロゲン化物を反応させる工程と、前記プラミペキソール塩を回収する工程とを有する。一実施形態では、前記プロピルスルホン酸塩をプロピルトシレートとすることができる。前記プラミペキソール塩の作成および沈殿に十分な条件は、有機溶媒としてジメチルホルムアミドを用いる条件と、溶解したジアミンを高温で加熱する条件とを有する。好ましくは約１．２５モル当量で、好ましくは約１０倍のジメチルホルムアミドに溶解したプロピルスルホン酸塩またはプロピルハロゲン化物と、好ましくは約１．２５モル当量のジイソプロピルエチルアミンとの混合物を加熱したジアミンにゆっくり添加し、数時間攪拌した。代わりに、前記ジイソプロピルエチルアミンを前記ジアミンとともに前記反応液に追加し、前記プロピルスルホン酸塩またはプロピルハロゲン化物をジメチルホルムアミドに溶解して混合物を形成し、これを前記反応液に追加し、数時間攪拌することができる。前記反応液の温度を上げた場合は、約６５℃以下とする。前記反応に必要な時間は反応物の性質、溶媒系、および選択した温度によって変化し、当業者は理解することができる。
【００６８】
前記工程の実施形態はさらに、ほぼ室温まで前記反応液を冷却する工程と、数時間反応液を攪拌する工程とを有する。前記工程はさらに、前記反応液をろ過することで固体沈殿物を単離し、前記沈殿物をアルコールで洗い、前記沈殿物を減圧乾燥する工程を伴うこともできる。この工程のプラミペキソール塩反応生成物は化学純度が高く、前記反応物の光学純度が高くなっている。理論に固執することは望まないが、前記光学純度が高くなったのは、前記反応混合物の極性溶媒中で前記プラミペキソール塩反応生成物の溶解度が限られているためと考えられる。従って、前記反応混合物からの最終プラミペキソール反応生成物の精製には、単純に粉砕する工程と、アルコールまたはヘプタンなどの揮発性溶媒で沈殿したプラミペキソール塩を洗う工程が伴い、この後、減圧乾燥する。
【００６９】
Ｒ（＋）またはＳ（−）プラミペキソール製剤の化学純度およびキラル純度は、少なくともＨＰＬＣ、１３Ｃ−ＮＭＲ、１Ｈ−ＮＭＲ、およびＦＴＩＲにより確認できる。好適な実施形態では、前記Ｒ（＋）プラミペキソールを上述の方法により合成し、鏡像異性的に純粋な物質を生じることができる。代わりに、前記Ｒ（＋）またはＳ（−）プラミペキソールを精製スキームによりＲ（＋）およびＳ（−）プラミペキソール混合物から精製することができ、このスキームは２００７年３月１４日に提出された表題「Ｒ（＋）およびＳ（−）プラミペキソールの合成および精製法」の米国仮出願第６０／８９４，８２９号、および２００７年３月１４日に提出された表題「キラル化合物を鏡像異性的に精製する方法」の米国仮出願第６０／８９４，８１４号に開示され、その全開示内容は参照によって本明細書に組み込まれる。前記Ｒ（＋）またはＳ（−）鏡像異性体のキラル純度が高いプラミペキソールは、得られるアキラルな試薬中に鏡像異性体の塩が溶解しないため、鏡像異性的に濃縮されたプラミペキソール酸付加溶液で粉砕することができる。前記工程の実施形態は、高温で有機溶媒中の前記Ｒ（＋）またはＳ（−）鏡像異性体が鏡像異性的に濃縮されたプラミペキソールを溶解する工程と、特定の酸を約１．０モル当量〜約２．０モル当量追加する工程と、前記反応液を室温まで冷却する工程と、前記冷却した反応液を室温で長時間攪拌する工程と、鏡像異性的に純粋なＲ（＋）またはＳ（−）プラミペキソールを回収する工程とを有する。
【００７０】
上記方法のいずれかで調整したキラル純度の高いＲ（＋）またはＳ（−）プラミペキソールは、Ｒ（＋）またはＳ（−）プラミペキソールの薬学的に許容される塩に変換することができる。例えば、二塩酸塩は水溶性が高いため、好適な薬学的塩である。前記二塩酸塩は一段階法で前記プラミペキソールの他の塩から調整することができ、プラミペキソールの鏡像異性体または塩と濃ＨＣｌを、アルコールなどの有機溶媒中、低温で反応させる工程を有する。好ましい低温とは、約０℃〜約５℃の温度である。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどの有機溶媒を追加することができ、前記反応液はさらに１時間攪拌する。プラミペキソールの二塩酸塩生成物は、前記反応混合物からろ過、アルコール洗浄、減圧乾燥により回収することができる。
【００７１】
Ｓ（−）プラミペキソールおよびＲ（＋）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の製造および精製について本明細書に開示された各方法は、工業規模の量および収率を得るため拡大可能であり、化学純度が高く、キラル純度も高い生成物を供給することができる。それ自体、好適な実施形態では、大規模な薬学的使用の必要性に応じて、鏡像異性的に純粋なＲ（＋）またはＳ（−）プラミペキソールを大量製造することができる。
【００７２】
本明細書で使用したプラミペキソール、Ｒ（＋）およびＳ（−）プラミペキソールのキラル純度が高いことで、個別の用量範囲および１日量の範囲が広い治療用組成が可能となる。一実施形態では、Ｒ（＋）およびＳ（−）プラミペキソールの組成を用い、神経変性疾患、またはミトコンドリア機能障害または酸化ストレスの増加に伴う他の疾患を治療することができる。本発明の組成は、本明細書に掲載されていない他の疾患の治療にも有用と考えられ、本発明で提供された疾患リストは例を示す目的のみで使用され、制限するものではない。
【００７３】
従って、本発明の組成の神経保護作用は、少なくとも一部は、３つの機序の少なくとも１つによって神経細胞死を予防する、前記プラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体の作用に由来するものと考えられる。第一に、前記プラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体は、ミトコンドリアのエネルギー生産に障害がある細胞において、活性酸素種の形成を抑制することができる。第二に、前記プラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体は、アルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症と関連するミトコンドリア膜電位の低下を部分的に回復させる可能性がある。第三に、前記プラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、およびミトコンドリア機能障害の薬理学モデルで発生させた細胞死の経路を遮断する可能性がある。
【００７４】
それ自体、本発明の実施形態は、Ｒ（＋）プラミペキソールのみを有する組成、またはＳ（−）プラミペキソールとの併用組成、またはその薬学的に許容される塩である。前記組成はさらに、薬学的に許容される基剤を有することもある。本発明のさらなる実施形態は、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールのみを有する組成、またはＳ（−）プラミペキソールとの併用組成、またはその薬学的に許容される塩である。前記組成はさらに、薬学的に許容される基剤を有することもある。本発明のさらなる実施形態は、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソール、またはその薬学的に許容される塩、および無毒性量（ＮＯＡＥＬ）のＳ（−）プラミペキソールを有する組成である。前記治療用組成はさらに、薬学的に許容される基剤を有することもある。本発明の組成は、好ましくは固体経口剤として、より好ましくはカプセルまたは錠剤とすることができる固体経口剤として、経口投与することができる。好適な実施形態では、本発明の組成を経口投与用の錠剤として製剤化することができる。
【００７５】
本発明のさらなる実施形態は、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソール、またはその薬学的に許容される塩、および治療有効量のＳ（−）プラミペキソール、またはその薬学的に許容される塩を有する神経保護薬として有用な組成である。前記組成はさらに、薬学的に許容される基剤を有することもある。前記組成は、神経保護薬の作用により軽減することのできる疾患の治療に有用と考えられる。本発明のさらなる実施形態は、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソール、またはその薬学的に許容される塩、および治療有効量のＳ（−）プラミペキソール、またはその薬学的に許容される塩を有する神経保護薬としての使用に適した治療用組成である。前記組成はさらに、薬学的に許容される基剤を有することもある。前記治療用組成は、神経変性または神経細胞死と関連した疾患の治療に有用と考えられる。
【００７６】
活性薬物としてＲ（＋）プラミペキソールのみを有するか、Ｓ（−）プラミペキソールを併用したこれらいくつかの実施形態の組成は、酸化ストレスの阻害薬、脂質過酸化の阻害薬として、酸素ラジカルの解毒に、およびミトコンドリアの正常化に効果があると考えられる。さらに、これらは運動機能障害の治療に、および心筋と横紋筋および網膜組織に影響する可能性のある変性疾患に有効と考えられる。
【００７７】
本発明のさらに別の実施形態は、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールのみを投与するか、Ｓ（−）プラミペキソールを併用投与することで、神経変性疾患を治療する方法である。この実施形態に従い、Ｒ（＋）プラミペキソールのみまたはＳ（−）プラミペキソールの併用を１若しくはそれ以上の薬学的に許容される基剤と組み合わせ、薬学的または治療用組成として製剤化することができる。実施形態によっては、好ましくは固体経口剤として、より好ましくはカプセルまたは錠剤とすることができる固体経口剤として、経口投与することができる薬学的または治療用組成を含む。好適な実施形態では、前記薬学的または治療用組成が、経口投与経路で使用するため、錠剤またはカプセルの形態に製剤化される。そのような製剤の非活性成分の組成および量は、前記活性成分の量、および前記錠剤またはカプセルのサイズおよび形状によって変わる。そのようなパラメータは、当業者が容易に認識および理解することができる。
【００７８】
前記薬学的または治療用組成は、単回投与単位として、または複数投与単位として、調整、包装、まとめて販売することができる。
【００７９】
本発明の目的で、本発明に使用されるＳ（−）プラミペキソールおよび／またはＲ（＋）プラミペキソールの「塩」は、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩、およびヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；例えば硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩などの無機酸塩；例えばスルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、粘液酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸塩、およびマレイン酸塩などの有機酸塩；およびアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩などのアミノ酸塩を含む（これに限定されるものではないが）あらゆる酸付加塩、好ましくは薬学的に許容される酸付加塩である。前記酸付加塩は、二ヒドロハロゲン化水素酸塩、二硫酸塩、二リン酸塩、または二有機酸塩などの一または二酸付加塩とすることができる。すべての場合において、前記酸付加塩はアキラル試薬として使用できるが、これは（例えば、プラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体が優先して沈殿すると考えられる、具体的には先行技術のＤ（＋）酒石酸を使用した場合とは対照的に）本発明の製剤の特定光学異性体が優先して相互作用するか、特定光学異性体が優先して沈殿すると予想されるか、そのことが既知であることに基づき選択されるのではない。
【００８０】
「薬学的に許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを引き起こさずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、妥当な利益／リスク比に釣り合ったこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は当該分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ６．１−１９では、薬学的に許容される塩について詳細に説明している。
【００８１】
前記組成は、経口、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、膀胱内、鼻腔内、経腸、局所、舌下、または直腸投与するために製剤化することができる。実施形態によっては、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールが約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙまたは約１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。好適な実施形態では、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールが約３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約７０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。より好適な実施形態では、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールが約７ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。実施形態によっては、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールが約５０〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、より好ましくは約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。
【００８２】
本発明の実施形態では、Ｓ（−）プラミペキソールのＮＯＡＥＬ量が１．５ｍｇを超えないか、０．５ｍｇを超えないか、より好ましくは０．０５ｍｇを超えない量である。別の好適な実施形態によっては、前記Ｓ（−）プラミペキソールのＮＯＡＥＬ量が単位用量あたり０．０００７ｍｇ／ｋｇを超えない量である。
【００８３】
プラミペキソール組成のキラル純度は、特定の鏡像異性体について少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％、より好ましくは少なくとも９９．９９％である。好適な実施形態では、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の鏡像異性体は、キラル純度が１００％である。実施形態によっては、前記組成がさらに薬学的に許容される基剤を有する。
【００８４】
本発明の実施形態には、好ましくは固体経口剤として、より好ましくはカプセルまたは錠剤とすることができる固体経口剤として、経口投与することができる組成を含む。好適な実施形態では、本発明の組成を経口投与用の錠剤として製剤化することができる。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、基本的に、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよびＮＯＡＥＬ量のＳ（−）プラミペキソールを有する組成である。本発明の別の実施形態は、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよびＮＯＡＥＬ量のＳ（−）プラミペキソールを有する組成である。そのような組成は、好ましくは治療用または薬学的組成物である。
【００８６】
本発明の別の実施形態は、単位用量の形態で投与される治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールおよびＮＯＡＥＬ量のＳ（−）プラミペキソールを有する薬学的組成物である。好ましい単位用量の形態には、カプセル、錠剤などを含む（これに限定されるものではないが）経口投与に適した形態を含む。表１は、様々な典型的実施形態を示している。表１の各カラムには、プラミペキソールのＲ（＋）鏡像異性体組成のキラル純度の関数として、ＮＯＡＥＬ量で同時投与可能なＳ（−）プラミペキソールの量を示している。前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは、好ましくは約５０〜約５，０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、より好ましくは約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇとすることができる。この用量は、単回１日量として投与するか、例えば１日１〜５回など、１日数回に分けて投与することができる。Ｓ（−）プラミペキソールのＮＯＡＥＬ量は、好ましくは１．５ｍｇ未満、好ましくは０．５ｍｇ未満、より好ましくは０．０５ｍｇ未満である。従って、限定されない例として、本発明の実施形態は単回投与量として患者に投与される用量１，５００ｍｇ／ｄａｙとすることができ、これは、プラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度を少なくとも約９９．９６７％とし、Ｓ（−）プラミペキソールの副作用の生じない量がまだ０．５０ｍｇ／ｄｏｓｅ未満になるようにする。代わりに、５００ｍｇの３回投与として患者に投与される用量１，５００ｍｇ／ｄａｙは、Ｒ（＋）プラミペキソールのキラル純度が少なくとも約９９．９０％であり、Ｓ（−）プラミペキソールの副作用の生じない量がまだ０．５０ｍｇ／ｄｏｓｅまたは１．５ｍｇ／ｄａｙ未満になるようにする。表１を参照し、本明細書に述べた通り、治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールと治療有効量であるが、副作用の生じない量のＳ（−）プラミペキソールとの望みの組み合わせが可能となるように、キラル純度と単位用量の組み合わせを用いることができる。
【００８７】
本発明の別の実施形態は、経口投与に適した錠剤として製剤化される薬学的組成物であり、５０ｍｇを超えるＲ（＋）プラミペキソールと０．０５ｍｇ未満のＮＯＡＥＬ量のＳ（−）プラミペキソール、好ましくは１００ｍｇを超えるＲ（＋）プラミペキソールと０．０５ｍｇ未満のＮＯＡＥＬ量のＳ（−）プラミペキソール、およびより好ましくは２５０ｍｇを超えるＲ（＋）プラミペキソールと０．０５ｍｇ未満のＮＯＡＥＬ量のＳ（−）プラミペキソールを有する。別の好適な実施形態は、経口投与に適した錠剤として製剤化される薬学的組成物であり、５００ｍｇを超えるＲ（＋）プラミペキソールと０．０５ｍｇ未満のＮＯＡＥＬ量のＳ（−）プラミペキソールを有する。
【００８８】
【表１】
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【００８９】
本発明の化合物は、活性となるいかなる経路でも、従来の方法により投与することができる。投与は全身、局所、または経口とすることができる。例えば、投与は（これに限定されるものではないが）非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、口腔、または眼内経路、または腟内、膀胱内、吸入、デポー注射、または埋め込みとすることができる。従って、本発明の化合物の投与方法（単独、または他の医薬品との併用）は、（これに限定されるものではないが）舌下、注射（皮下または筋肉内に注射される短時間作用型、デポー、埋め込み、およびペレットの形態を含む）、または膣クリーム、坐剤、ペッサリー、膣リング、肛門坐剤、子宮内器具、パッチおよびクリームなどの経皮形態とすることができる。
【００９０】
それを必要とする患者に投与することができるＲ（＋）プラミペキソールの用量は、１日約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１日約１，０００ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。この用量は、単回１日量として投与するか、１〜５回など、１日数回に分けて投与することができる。投与経路は、経口、舌下、経皮、直腸、またはいかなる利用可能な非経口経路も含むことができる。当業者は、それを必要とする患者に投与すべき前記投与の投与量および投与時期を理解および認識するだろう。投与量および投与期間は変化し、神経および非神経組織の改善をモニタリングおよび測定することにより、当業者の評価に基づき決定することができる。この評価は、筋肉制御の向上などの改善の外面的な身体徴候、または内面的な身体徴候またはマーカーに基づき行うことができる。前記投与量も、治療される状態または疾患、治療される状態または疾患の程度、さらに、患者の年齢および体重によって決まる。
【００９１】
特定の投与方法は、適応症によって決まる。特定の投与経路および投与法の選択は、最適な臨床反応を得るため、臨床医に周知の方法により、前記臨床医によって調整または用量調節されるものとする。投与される化合物の量は、治療に有効な量である。投与される投与量は、治療される被験者の特徴、例えば、治療される特定の動物またはヒト被験者、年齢、体重、健康状態、併用療法があればその種類、および治療頻度によって決まり、当業者が（例えば臨床医が）容易に決定することができる。
【００９２】
本発明の組成の好ましい投与経路は経口であり、より好ましい経路は錠剤、カプセル、薬用キャンディーなどの形態である。好適な実施形態では、本発明の組成を経口投与用の錠剤として製剤化することができる。錠剤は、選択的に１若しくはそれ以上の副成分を用い、圧縮または成形により作成される。圧縮錠は、選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性化剤、または分散剤と混合し、粉末または顆粒などの流動性の高い形態で活性成分を適切な機械にて圧縮することにより調整可能である。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械にて成形することにより作成可能である。
【００９３】
前記錠剤は素錠とすることができ、または既知の技術によりコーティングし、選択的に消化管での崩壊および吸収を遅らせることで、長時間持続的な作用を提供することができる。前記コーティングは、（例えば放出制御製剤を達成するため）所定のパターンで前記活性化合物を放出させるように適合するか、胃を通過するまで前記活性化合物を放出させないように適合することができる（腸溶コーティング）。前記コーティングは糖衣、（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレート共重合体、ポリエチレングリコール、および／またはポリビニルピロリドンによる）フィルムコーティング、または（例えば、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、セラック、および／またはエチルセルロールによる）腸溶コーティングとすることができる。さらに、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延素材を利用することができる。前記固体錠剤組成には、望まない化学変化（例えば、前記活性薬物放出前の化学分解）から前記組成を保護するように適合されたコーティングを含むことができる。
【００９４】
本発明の化合物および適切な基剤を含む製剤処方は、錠剤、カプセル、カシュ剤、ペレット、ピル、粉末、および顆粒を含む（これに限定されるものではないが）固体製剤；溶剤、粉末、液体乳剤、液体懸濁液、半固体、軟膏、ペースト剤、クリーム、ゲルおよびゼリー、および発泡体を含む（これに限定されるものではないが）外用剤;および溶剤、懸濁剤、乳剤、および乾燥粉末を含む（これに限定されるものではないが）非経口剤のいくつでも可能であり；有効量の本発明の重合体または共重合体を有する。薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性賦形剤、水溶性賦形剤、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤などとともに、そのような製剤に活性成分を含めることができることも、当該分野で周知である。投与の手段および方法は当該分野で周知であり、熟練技術者は指針となる様々な薬理学の参考資料を参照することができる。例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）；およびＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）を参考にすることができる。
【００９５】
本発明の化合物は、例えば、静脈内ボーラスまたは持続注入などの注射による非経口投与用に製剤化することができる。前記化合物は、約１５分〜約２４時間の時間をかけ、持続注入により投与することができる。注射用製剤は、防腐剤を加え、単位投与量の形態、例えばアンプルまたは複数回投与用の容器で提示することができる。前記組成は、油性または水性賦形剤に懸濁剤、溶剤、または乳剤を含有させた形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含むことができる。
【００９６】
経口投与では、前記化合物を当該分野で周知の薬学的に許容される基剤と併せることで、これらの化合物を容易に製剤化することができる。本明細書に用いる通り、「薬学的に許容される基剤」という用語は、非毒性の不活性固体、半固体液体充填剤、希釈剤、封入材料、あらゆる種類の製剤佐剤、または単純に生理食塩水などの滅菌水媒体を意味する。薬学的に許容される基剤とすることができる素材のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖、コーンスターチおよびジャガイモでんぷんなどのでんぷん、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽、ゼラチン、タルク；ココアバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などのオイル；プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水、リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、また製剤処方に用いられる他の適合する非毒性物質である。そのような基剤を用いることで、治療される患者が経口摂取できるように、本発明の化合物を錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することができる。経口で使用される製剤は、固体賦形剤を添加し、選択的に得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な佐剤を添加した後に顆粒混合物を加工し、錠剤または糖衣錠の中心を得ることで入手可能である。適切な賦形剤は、（これに限定されるものではないが）ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールを含む（これに限定されるものではないが）糖などの充填剤；トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの（これに限定されるものではないが）セルロース剤を含む。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの（これに限定されるものではないが）崩壊剤を添加することができる。
【００９７】
糖衣錠の中心は適切なコーティング剤とともに提供することができる。この目的で濃縮糖溶液を使用することができ、選択的にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。活性化合物の用量を特定し、またはその異なる組み合わせを特徴付けるため、染料または色素を前記錠剤または糖衣錠のコーティング剤に添加することができる。
【００９８】
経口で使用可能な製剤は、（これに限定されるものではないが）ゼラチン製押し出しカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、およびグリセロールまたはソルビトールなどのゼラチンおよび可塑剤でできた密閉軟カプセルを含む。前記押し出しカプセルは、例えばラクトースなどの充填剤、でんぷんなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および選択的に安定剤との混合剤として前記活性成分を含めることができる。軟カプセルでは、前記活性化合物を、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液剤に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加することができる。経口投与製剤は、すべてそのような投与に適した用量とする。
【００９９】
経口で使用する製剤は、前記活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される硬カプセル、または前記活性成分が水、または例えばピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油などのオイル媒体と混合される軟カプセルとして提示することもできる。
【０１００】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性素材を含む。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカント、およびアラビアゴムなどの懸濁化剤であり；分散剤または湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）などの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、または脂肪酸とポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、または脂肪酸と例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物とすることができる。前記水性懸濁液は、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンソーエートなどの１若しくはそれ以上の保存料、１若しくはそれ以上の着色料、１若しくはそれ以上の香料、およびスクロースまたはサッカリンなどの１若しくはそれ以上の甘味料を含むこともできる。
【０１０１】
油性懸濁液は、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油に前記活性成分を懸濁することで製剤化できる。前記油性懸濁液は、例えば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含むこともある。上述のような甘味剤、および香料を添加し、味の良い経口製剤を提供することもできる。これらの組成は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することで保存できる。
【０１０２】
水を加えることで水性懸濁液の調整に適する分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１若しくはそれ以上の保存料と混合し、前記活性成分を提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上述した試薬によって例示される。例えば甘味料、香料、および着色料などのさらなる賦形剤も提示することができる。
【０１０３】
本発明の薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態とすることもできる。油層は、例えばオリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば流動パラフィンなどの鉱油、またはその混合物とすることができる。適切な乳化剤は、例えばアラビアゴムまたはトラガカントなどの天然ゴム、例えば大豆、レシチン、および例えばソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステルなどの天然ホスファチド、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物とすることができる。前記乳剤は、甘味料および香料を含むこともできる。
【０１０４】
シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースなどの甘味料とともに製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑薬、保存料、および香料と着色料を含むこともできる。
【０１０５】
口腔または舌下投与では、前記組成を従来の方法で製剤化された錠剤、フラッシュメルト（ｆｌａｓｈ  ｍｅｌｔｓ）、またはトローチ剤などの形態とすることができる。
【０１０６】
吸入による投与では、本発明に沿って使用される化合物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体など適切な噴霧剤を使用し、加圧包装または噴霧器によるエアロゾールスプレー製剤の形態で都合よく投与される。加圧式エアロゾルの場合、投与単位は定量噴霧バルブを提供することで決定することができる。吸入器またはガス注入器に使用される、例えばゼラチン製のカプセルおよび薬包は、前記化合物とラクトースまたはでんぷんなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、カカオ脂または他のグリセリドなど、従来の坐剤の基剤を含む坐剤または保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａｓ）などの直腸用組成に製剤化することもできる。
【０１０８】
すでに説明した製剤に加え、本発明の化合物はデポー製剤としても製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、（例えば皮下または筋肉内の）埋め込みまたは筋肉内注射により投与することができる。
【０１０９】
デポー注射は約１〜約６ヵ月またはそれ以上の間隔で投与することができる。従って、例えば、前記化合物は、適切な重合体または疎水性の材料（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、または例えば難溶性塩などの難溶性誘導体として、製剤化することができる。
【０１１０】
経皮投与では、本発明の化合物は、例えば軟膏剤に応用でき、または結果として生物に供給される経皮的治療システムによって適用することができる。
【０１１１】
前記化合物の薬学的および治療用組成は、適切な固相またはゲル相基剤または賦形剤を有することもできる。そのような基剤または賦形剤の例は、（これに限定されるものではないが）炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、でんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、および例えばポリエチレングリコールなどの重合体を含む。
【０１１２】
本発明の化合物は、例えば、佐剤、プロテアーゼ阻害剤、または他の適合する薬物または化合物など、他の活性成分と併用して投与することもでき、そのような併用は本明細書に記載された方法の望みの効果を達成する上で望ましいか有利であるとみられる。
【０１１３】
本発明の様々な観点が、以下の制限のない例に準拠して説明される。
【０１１４】
実施例１
プラミペキソールＲ（＋）およびＳ（−）鏡像異性体のドパミン受容体親和性の測定。
【０１１５】
プラミペキソールＳ（−）鏡像異性体は、歴史的にＤ２（ＳおよびＬイソ型の両方）、Ｄ３、およびＤ４受容体に高い親和性を持つドパミン受容体リガンドとして特徴付けられてきたが、Ｄ３受容体サブタイプで最も高い親和性が認められている。数種類の臨床試験と雑誌出版物に見るＳ（−）プラミペキソールのドパミン受容体リガンドの親和性を表にした（データは表２に再現されている）。各試験または実験が実施された条件はわずかに異なり、異なる放射性リガンドが使用されていたが、データは、様々なドパミン受容体で親和性が同等であることを示している。プラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のドパミン受容体親和性に関する研究も、表２に示してある。これらのデータは、すべてのドパミン受容体でプラミペキソールの２つの鏡像異性体の親和性に予想外に大きな差があったことを示しており、前記Ｒ（＋）鏡像異性体は前記Ｓ（−）鏡像異性体よりもＤ３受容体サブタイプ親和性が約５，０００倍低く、Ｄ２ＬおよびＤ２Ｓサブタイプ親和性が＞１０，０００倍低いことを示している。
【０１１６】
【表２】
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【０１１７】
前記Ｒ（＋）プラミペキソールは、製薬会社ＡＭＲＩにより、当開発業務受託機関であるＣｅｒｅｐに乾燥粉末として供給された。Ｒ（＋）プラミペキソールの溶液はＤＭＳＯ原液から用意した。検討した濃度は８種類：５０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、５０μＭ、１００μＭであった。これらの濃度は、ヒトクローン化ドパミン受容体（Ｄ１、Ｄ２Ｓ、Ｄ２Ｌ、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５）を発現したＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）またはＨＥＫ２９３（ヒト胎児腎臓）細胞株で検討した。各ケースの放射性リガンドは［３Ｈ］スピペロンまたは［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０（古典的Ｄ１ドパミン受容体拮抗薬Ｒ−（＋）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩）のいずれかであり、いずれの拮抗薬も０．３ｎＭとした。インキュベーションは６０分間とし、データはシンチレーション計数により２回ずつ回収した。Ｒ（＋）プラミペキソールと各受容体との相互作用に関するグループごとの結果は、表２にＩＣ５０およびＫｉとして表されている。
【０１１８】
これらのデータは、これらの受容体について、プラミペキソールのＫｉ値は前記Ｓ（−）鏡像異性体の歴史的文献値と比べ、前記Ｒ（＋）鏡像異性体で少なくとも１０００倍大きいことを示している。またこれらのデータは、ドパミン受容体親和性が前記Ｓ（−）鏡像異性体の投与抵抗性を制限する主な要因である場合、前記Ｒ（＋）鏡像異性体の純製剤は、最大耐量（ＭＴＤ）および／または無毒性量（ＮＯＡＥＬ）が前記Ｓ（−）鏡像異性体のＭＴＤおよび／またはＮＯＡＥＬよりも少なくとも１０００倍大きいことを示唆している。従って、０．５％未満のレベルの本発明のＲ（＋）プラミペキソール組成への前記Ｓ（−）鏡像異性体によるわずかな混入さえも、観察されたＭＴＤおよびＮＯＥＬに影響している可能性がある。
【０１１９】
実施例２
プラミペキソールＲ（＋）およびＳ（−）鏡像異性体の１００％純製剤および混合物（Ｒ９９．５％／Ｓ０．５％）のイヌにおけるＭＴＤおよびＮＯＡＥＬを決定するｉｎ  ｖｉｖｏ試験
ビーグル犬における以下のｉｎ  ｖｉｖｏ試験は、プラミペキソールＲ（＋）およびＳ（−）鏡像異性体の受容体結合親和性に観察された大きな差は、２つの鏡像異性体で観察された最大耐量（ＭＴＤ）および／または無毒性量（ＮＯＡＥＬ）にみられる大きな差を説明しているという仮説を検証するために行われた。非常に精製された化合物（（分析検出感度の限度内で）１００％純製剤）、またはプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体が０．５％混入したＲ（＋）鏡像異性体製剤として調整した各鏡像異性体の製剤をイヌに投与した。
【０１２０】
前記試験では、実験使用済みの雄ビーグル犬４匹を３群用いた。各群に、非常に精製された化合物として調整したＳ（−）またはＲ（＋）鏡像異性体、またはプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体が０．５％混入したＲ（＋）鏡像異性体の製剤を様々な用量で投与した。イヌに強制経口投与し、投与後最初の４時間は１時間ごとに連続的に臨床所見をとり、投与間または投与後の期間、１日２回ケージ横で観察を行った。臨床徴候、死亡率、障害、食餌および水の摂取について観察を行った。動物は投与前２４時間絶食した。各群のイヌには１種類の薬物のみを投与するか、併用投与し、各イヌに１回のみ投与し、４日間の回復期間後にその後の投与を行った。データは表３にまとめてある。
【０１２１】
実験使用済みのイヌに投与した場合、前記Ｒ（＋）鏡像異性体の用量２５ｍｇ／ｋｇでＮＯＡＥＬが確定し、用量７５ｍｇ／ｋｇを実験使用済みのイヌのＭＴＤと考えることができる。前記Ｓ（−）鏡像異性体について、ＮＯＡＥＬは０．００１２５ｍｇ／ｋｇ、ＭＴＤは０．００７５ｍｇ／ｋｇであることが分かった。２つの鏡像異性体（９９．５％  Ｒ（＋）プラミペキソールおよび０．５％  Ｓ（−）プラミペキソール）の混合物を含む組成について、前記ＮＯＡＥＬは０．２５ｍｇ／ｋｇであることが分かり、これは前記Ｓ（−）鏡像異性体の用量００１２５ｍｇ／ｋｇに対応し、一方ＭＴＤは１．５ｍｇ／ｋｇで、これはＳ（−）鏡像異性体の用量０．００７５ｍｇ／ｋｇに対応する。これらのデータは、プラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のＮＯＡＥＬは実験使用済みのイヌで前記Ｓ（−）鏡像異性体よりも約２０，０００倍高く、ＭＴＤは約１０，０００倍高いことを示している。
【０１２２】
【表３】
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【０１２３】
表３に示したデータは、同定された受容体親和性（表３参照）がプラミペキソールＲ（＋）およびＳ（−）鏡像異性体のＭＴＤとＮＯＡＥＬにおいて、観察された差が直線的であることの一因となっていることを示している。これらのデータは、本発明の組成に関する実施形態で、Ｓ（−）プラミペキソールの有害な副作用を回避しながら治療有効量のＳ（−）プラミペキソールを達成するためには、プラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度が（表１参照）、最終的な総投与量によって９９．９％を超えている必要があることも示している。
【０１２４】
さらに、表３のデータは、併用組成（９９．５％  Ｒ（＋）プラミペキソールおよび０．５％  Ｓ（−）プラミペキソール）のＮＯＡＥＬおよびＭＴＤは、前記組成中のＳ（−）鏡像異性体の用量により直接決定できることを示している。従って、Ｓ（−）鏡像異性体がＲ（＋）プラミペキソールに少量（わずかな割合で）混入すると、前記組成のＭＴＤとＮＯＥＬが低下する可能性がある。例えば、これらの実験では、プラミペキソールのＭＴＤがＲ（＋）鏡像異性体の７５ｍｇ／ｋｇから混合組成の総投与量１．５ｍｇ／ｋｇ（５０倍）に低下し、前記ＮＯＡＥＬはそれぞれ２５ｍｇ／ｋｇから０．２５ｍｇ／ｋｇに低下した（１００倍）。ＭＴＤおよびＮＯＡＥＬのシフトは前記混合物中のプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体の用量で予測できるため、未知の混合物のシフトは、Ｓ（−）プラミペキソールのＭＴＤおよびＮＯＡＥＬに関連し、Ｒ（＋）プラミペキソールへの前記Ｓ（−）鏡像異性体の混入割合により計算できる。これは、Ｒ（＋）プラミペキソール投与溶液へのＳ（−）プラミペキソール混入により、これらの投与抵抗性の指標に測定可能な影響があることを示している。
【０１２５】
実施例３
この実施例は、Ｒ（＋）プラミペキソールおよびＳ（−）プラミペキソールを含む典型的な多成分カプセルの溶解に関する定性試験である。
【０１２６】
材料。  
製剤。前記製剤は、１００ｍｇのＲ（＋）プラミペキソールが充填された外側のカプセルと、微結晶性セルロースおよび２ｍｇのＳ（−）プラミペキソールが充填された小さな内側カプセルの２つのカプセルから成っていた。ＫｎｏｐｐはＳ（−）プラミペキソール水溶液１００ｍｇ／ｍＬと一緒にＡＭＲＩを提供し、これは前記内側カプセル、空の内側および外側カプセルを充填し、破裂するポイント、および溶出試験用の試験対象の組み合わせのカプセル（Ｒ（＋）プラミペキソール１００ｍｇとＳ（−）プラミペキソール５０ｍｇ）を検証するために使用した。順相キラルＨＰＬＣを使用し、疑似胃酸（ＳＧＦ）中でＲ（＋）プラミペキソールとＳ（−）プラミペキソールの放出をモニターした。
【０１２７】
内部溶液の濃度。前記Ｓ（−）プラミペキソール水溶液１００ｍｇ／ｍＬ（ロット番号０８４−１２６Ｄ）の濃度は、前記Ｓ（−）プラミペキソールのピークのＨＰＬＣ面積反応を既知のサンプルＳ（−）プラミペキソール（ＡＭＲＩロット番号０６ＭＲＲ１２２Ａ）と比較することで検証した。０８４−１２６Ｄ中のＳ（−）プラミペキソール濃度は９９．０３ｍｇ／ｍＬ（表示濃度の９９％）と計算された。
【０１２８】
溶解試験。ＳＧＦ（ｐＨ＝１．２）は、塩化ナトリウム１ｇおよび濃ＨＣｌ  ７ｍＬをＨＰＬＣ級の水で１Ｌに希釈して調整した。溶解実験は以下の通り実施した：試験対象の組み合わせのカプセルを１０ｍＬのＳＧＦに入れ、周囲条件、６００ＲＰＭで６０分間振盪した。１００μＬの一定分量を様々な時点で同じサンプル容器から抜いた。１００μＬのサンプルのＳＧＦ溶液を窒素流出と熱を利用して蒸発させ、残渣を前記ＨＰＬＣ希釈液に溶解し、０．４５μｍのシリンジフィルターでろ過した。前記サンプル容器のＲ（＋）プラミペキソールおよびＳ（−）プラミペキソール鏡像異性体の濃度は、各鏡像異性体のＨＰＬＣ面積反応を既知の標準物質と比較することで計算した。この実験は２回行い（実験番号ＳＧＦ（１）（表４参照）およびＳＧＦ（２）（表５参照））、結果は平均値でも提供されている（表６参照）。以下の表および図は、これらの実験の結果をまとめている。
【０１２９】
【表４】
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【０１３０】
【表５】
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【０１３１】
【表６】
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【０１３２】
考察。これら２つの実験は、前記試験対象の組み合わせのカプセルからはＲ（＋）プラミペキソールの放出とＳ（−）プラミペキソールの放出に時間差があることを示していた。Ｒ（＋）プラミペキソールの放出は最初は遅かったが、６分後に急速に早くなった。Ｒ（＋）プラミペキソールの濃度は１１分後に安定した。Ｓ（−）プラミペキソールの放出は遅く、穏やかであり、１時間後も完了しなかった。このため、観察された鏡像異性体比は＞１００：１となった。最後の１００μＬサンプルは約７２時間（４３２０分）で各容器から取り出した。いずれのサンプルも、前記Ｒ（＋）プラミペキソール濃度が減少し、Ｓ（−）プラミペキソール濃度がわずかに上昇していることを示している。前記サンプルは誤って透明なバイアルで実験台の上に保管されていたため、Ｒ（＋）プラミペキソールの減少は光分解のためであったと考えられる。
【０１３３】
本発明は、一定の好ましい実施形態に関してかなり詳細に説明したが、他の見解も可能である。従って、添付の請求項の精神と範囲は、本明細書に含まれる記載および好ましい見解に限定されるものではない。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月28日(2009.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の成分および第２の成分を有する多成分の薬学的組成物であって、前記第１の成分はＲ（＋）プラミペキソールを有し、前記第２の成分はＳ（−）プラミペキソールを有するものである、薬学的組成物。
【請求項２】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分は速放性製剤であり、Ｓ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分は速放性製剤である。
【請求項３】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分は速放性製剤であり、Ｓ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分は徐放性製剤である。
【請求項４】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分は徐放性製剤であり、Ｓ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分は速放性製剤である。
【請求項５】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、Ｒ（＋）プラミペキソールを有する前記第１の成分は徐放性製剤であり、Ｓ（−）プラミペキソールを有する前記第２の成分は徐放性製剤である。
【請求項６】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物は腸内投与に適したものである。
【請求項７】
請求項６記載の多成分の薬学的組成物において、前記腸内投与は、経口、直腸、または鼻腔内から選択されるものである。
【請求項８】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物は経口投与に適したものである。
【請求項９】
請求項６記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物は、錠剤、カプセル、および液剤から選択されるものである。
【請求項１０】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物は二層錠である。
【請求項１１】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物はカプセルである。
【請求項１２】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物は局所投与に適したものである。
【請求項１３】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記多成分の薬学的組成物は非経口投与に適したものである。
【請求項１４】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分は治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールを有し、前記第２の成分は治療有効量のＳ（−）プラミペキソールを有するものである。
【請求項１５】
請求項１４記載の多成分の薬学的組成物において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムである。
【請求項１６】
請求項１４記載の多成分の薬学的組成物において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムである。
【請求項１７】
請求項１４記載の多成分の薬学的組成物において、前記治療有効量のＲ（＋）プラミペキソールは約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムである。
【請求項１８】
請求項１４記載の多成分の薬学的組成物において、前記治療有効量のＳ（−）プラミペキソールは１日約０．３７５ミリグラム〜約４．５ミリグラムである。
【請求項１９】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は９５％以上である。
【請求項２０】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は９９％以上である。
【請求項２１】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度は１００％である。
【請求項２２】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度は９５％以上である。
【請求項２３】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度は９９％以上である。
【請求項２４】
請求項１記載の多成分の薬学的組成物において、前記第１の成分のプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体のキラル純度は１００％である。
【国際調査報告】
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