(57)【要約】本発明は、真菌感染症を選択的に処置する組成物および方法に関する。さらに具体的には、本発明は、抗真菌化合物に対する真菌の感受性を選択的に増強するための組成物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体、抗真菌有効量の抗真菌剤、および薬学的に許容し得る担体を含む、組成物。
【請求項２】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式（Ａ）
【化１】
2009521424.tif 000064
式中、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、好ましくはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのすべては、随意に置換されていてもよく；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで、長さｘの鎖は、随意に置換されており、およびここで、長さｘの鎖の１個の炭素原子は、随意にヘテロ原子で置換されており；
ｎは、０〜２の整数であり；および
Ｙは、Ｈおよび複素環基からなる群から選択され；
ただし、ｘが４である場合には、ｎは２ではなく、ｘが３である場合には、ｎは３ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化２】
2009521424.tif 000065
ならびにこれらの水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化３】
2009521424.tif 000066
またはこれらの水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化４】
2009521424.tif 000067
またはこれらの水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体である、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式（Ｂ）
【化５】
2009521424.tif 000068
式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは、随意に共有結合を介してフェニルに結合しているか、またはアリールは、フェニルに融合しており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立してＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化６】
2009521424.tif 000069
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（Ｂ）で表される化合物は、
【化７】
2009521424.tif 000070
からなる群から選択される化合物ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体である、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
抗真菌剤が、エルゴステロール合成経路における段階を阻害する、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
抗真菌剤がアゾールである、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
抗真菌剤が、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールおよびラブコナゾールからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
抗真菌剤が、フェンプロピモルフまたはテルビナフィンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
真菌細胞を抗真菌剤に対して選択的に感作する方法であって、前記細胞を、選択的に感作する有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体と接触させることを含み、ここで選択的に感作する有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体が、抗真菌有効量の抗真菌剤と相乗的である、前記方法。
【請求項１２】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式（Ａ）
【化８】
2009521424.tif 000071
式中、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、好ましくはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのすべては、随意に置換されていてもよく；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで、長さｘの鎖は、随意に置換されており、およびここで、長さｘの鎖の１個の炭素原子は、随意にヘテロ原子で置換されており；
ｎは、０〜２の整数であり；および
Ｙは、Ｈおよび複素環基からなる群から選択され；
ただし、ｘが４である場合には、ｎは２ではなく、ｘが３である場合には、ｎは３ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体；ならびに
式（Ｂ）
【化９】
2009521424.tif 000072
式中、Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２  およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは、随意に共有結合を介してフェニルに結合しているか、またはアリールは、フェニルに融合しており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化１０】
2009521424.tif 000073
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（Ｂ）で表される化合物は、
【化１１】
2009521424.tif 000074
からなる群から選択される化合物ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体、
からなる群から選択される化合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化１２】
2009521424.tif 000075
ならびにこれらの水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよびこれらの複合体からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化１３】
2009521424.tif 000076
またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
抗真菌剤がアゾールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
抗真菌剤が、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールおよびラブコナゾールからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
抗真菌剤が、フェンプロピモルフまたはテルビナフィンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
抗真菌剤に対して真菌細胞を感作することが、エルゴステロール生合成を阻害することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
エルゴステロール生合成を阻害することが、ＥＲＧ１またはＥＲＧ１１を阻害することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
抗真菌剤に対して真菌細胞を感作することが、多剤輸送体の合成を阻害することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
ＣＤＲ１およびＣＤＲ２からなる群から選択された遺伝子の合成を阻害することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
真菌細胞がヒトの中にある、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体、および抗真菌剤、またはこれらの組成物を、ヒトに投与することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
真菌細胞に対する抗真菌剤の活性を選択的に増強する方法であって、該真菌細胞を、抗真菌有効量の抗真菌剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、あるいは請求項１に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式（Ａ）
【化１４】
2009521424.tif 000077
式中、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、好ましくはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのすべては、随意に置換されていてもよく；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで、長さｘの鎖は、随意に置換されており、およびここで、長さｘの鎖の１個の炭素原子は、随意にヘテロ原子で置換されており；
ｎは、０〜２の整数であり；および
Ｙは、Ｈおよび複素環基からなる群から選択され；
ただし、ｘが４である場合には、ｎは２ではなく、ｘが３である場合には、ｎは３ではない；
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体；ならびに
式（Ｂ）
【化１５】
2009521424.tif 000078
式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは、随意に共有結合を介してフェニルに結合しているか、またはアリールは、フェニルに融合しており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立してＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化１６】
2009521424.tif 000079
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（Ｂ）で表される化合物は、
【化１７】
2009521424.tif 000080
からなる群から選択された化合物ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体、
からなる群から選択された化合物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化１８】
2009521424.tif 000081
ならびにその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化１９】
2009521424.tif 000082
またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
抗真菌剤がアゾールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
抗真菌剤が、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールおよびラブコナゾールからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
抗真菌剤が、フェンプロピモルフまたはテルビナフィンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
抗真菌剤の活性を増強することが、エルゴステロール生合成を阻害することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
エルゴステロール生合成を阻害することが、ＥＲＧ１およびＥＲＧ１１からなる群から選択される遺伝子を阻害することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
抗真菌剤の活性を増強することが、多剤輸送体の合成を阻害することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
多剤輸送体の合成を阻害することが、ＣＤＲ１およびＣＤＲ２からなる群から選択される遺伝子を阻害することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
真菌細胞がヒトの中にある、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
抗真菌剤およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくはこれらの複合体、またはこれらの組成物を、ヒトに投与することを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
真菌増殖を選択的に阻害する方法であって、真菌を、抗真菌有効量の抗真菌剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、あるいは請求項１に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項３８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式（Ａ）
【化２０】
2009521424.tif 000083
式中、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、好ましくはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのすべては、随意に置換されていてもよく；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで、長さｘの鎖は、随意に置換されており、およびここで、長さｘの鎖の１個の炭素原子は、随意にヘテロ原子で置換されており；
ｎは、０〜２の整数であり；および
Ｙは、Ｈおよび複素環基からなる群から選択され；
ただし、ｘが４である場合には、ｎは２ではなく、ｘが３である場合には、ｎは３ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたはこれらの複合体；ならびに
式（Ｂ）
【化２１】
2009521424.tif 000084
式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは、随意に共有結合を介してフェニルに結合しているか、またはアリールは、フェニルに融合しており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化２２】
2009521424.tif 000085
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（Ｂ）で表される化合物は、
【化２３】
2009521424.tif 000086
からなる群から選択される化合物ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体、
からなる群から選択された化合物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化２４】
2009521424.tif 000087
ならびにこれらの水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化２５】
2009521424.tif 000088
またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
抗真菌剤がアゾールである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
抗真菌剤が、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールおよびラブコナゾールからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
抗真菌剤が、フェンプロピモルフまたはテルビナフィンである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
真菌増殖を阻害することが、エルゴステロール生合成を阻害することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
エルゴステロール生合成を阻害することが、ＥＲＧ１およびＥＲＧ１１からなる群から選択される遺伝子を阻害することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
真菌増殖を阻害することが、多剤輸送体の合成を阻害することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
多剤輸送体の合成を阻害することが、ＣＤＲ１およびＣＤＲ２からなる群から選択された遺伝子を阻害することを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
真菌がヒトの中にある、請求項３７に記載の方法。
【請求項４９】
抗真菌剤、およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体、あるいはこれらの組成物を、ヒトに投与することを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
真菌感染症を選択的に処置する方法であって、少なくとも１の感染性真菌単位で感染した生物に、抗真菌有効量の抗真菌剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、あるいは請求項１に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式（Ａ）
【化２６】
2009521424.tif 000089
式中、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、好ましくはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのすべては、随意に置換されていてもよく；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで、長さｘの鎖は、随意に置換されており、およびここで、長さｘの鎖の１個の炭素原子は、随意にヘテロ原子で置換されており；
ｎは、０〜２の整数であり；および
Ｙは、Ｈおよび複素環基からなる群から選択され；
ただし、ｘが４である場合には、ｎは２ではなく、ｘが３である場合には、ｎは３ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体；ならびに
式（Ｂ）
【化２７】
2009521424.tif 000090
式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは、随意に共有結合を介してフェニルに結合しているか、またはアリールは、フェニルに融合しており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化２８】
2009521424.tif 000091
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（Ｂ）で表される化合物は、
【化２９】
2009521424.tif 000092
からなる群から選択された化合物ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体、
からなる群から選択された化合物である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化３０】
2009521424.tif 000093
ならびにこれらの水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化３１】
2009521424.tif 000094
またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
抗真菌剤がアゾールである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
抗真菌剤が、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールおよびラブコナゾールからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
抗真菌剤が、フェンプロピモルフまたはテルビナフィンである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
真菌増殖を阻害することが、エルゴステロール生合成を阻害することを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
エルゴステロール生合成を阻害することが、ＥＲＧ１およびＥＲＧ１１からなる群から選択された遺伝子を阻害することを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
真菌増殖を阻害することが、多剤輸送体の合成を阻害することを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項６０】
多剤輸送体の合成を阻害することが、ＣＤＲ１およびＣＤＲ２からなる群から選択された遺伝子を阻害することを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
生物がヒトである、請求項５０に記載の方法。
【請求項６２】
真菌細胞の抗真菌剤に対する耐性を選択的に低下させる方法であって、真菌細胞を、抗真菌有効量の抗真菌剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくはこれらの複合体との組み合わせ、あるいは請求項１に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項６３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式（Ａ）
【化３２】
2009521424.tif 000095
式中、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、好ましくはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのすべては、随意に置換されていてもよく；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで、長さｘの鎖は、随意に置換されており、およびここで、長さｘの鎖の１個の炭素原子は、随意にヘテロ原子で置換されており；
ｎは、０〜２の整数であり；および
Ｙは、Ｈおよび複素環基からなる群から選択され；
ただし、ｘが４である場合には、ｎは２ではなく、ｘが３である場合には、ｎは３ではない、
で表される化合物およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体；ならびに
式（Ｂ）
【化３３】
2009521424.tif 000096
式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは、随意に共有結合を介してフェニルに結合しているか、またはアリールは、フェニルに融合しており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立してＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化３４】
2009521424.tif 000097
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（Ｂ）で表される化合物は、
【化３５】
2009521424.tif 000098
からなる群から選択される化合物ではない、 
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体、
からなる群から選択された化合物である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化３６】
2009521424.tif 000099
ならびにこれらの水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化３７】
2009521424.tif 000100
またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
抗真菌剤がアゾールである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
抗真菌剤が、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールおよびラブコナゾールからなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
抗真菌剤が、フェンプロピモルフまたはテルビナフィンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６９】
真菌細胞のアゾール抗真菌剤に対する耐性を低下させることが、エルゴステロール生合成を阻害することを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７０】
エルゴステロール生合成を阻害することが、ＥＲＧ１およびＥＲＧ１１からなる群から選択された遺伝子を阻害することを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
真菌細胞の抗真菌剤に対する耐性を低下させることが、多剤輸送体の合成を阻害することを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７２】
多剤輸送体の合成を阻害することが、ＣＤＲ１およびＣＤＲ２からなる群から選択される遺伝子を阻害することを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
真菌細胞がヒトの中にある、請求項６２に記載の方法。
【請求項７４】
抗真菌剤、およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体、あるいはこれらの組成物を、ヒトに投与することを含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
真菌細胞において遺伝子の抗真菌剤依存性上方調節を選択的に低下させる方法であって、真菌細胞を、抗真菌有効量の剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、あるいは請求項１に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項７６】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式（Ａ）
【化３８】
2009521424.tif 000101
式中、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、好ましくはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのすべては、随意に置換されていてもよく；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで、長さｘの鎖は、随意に置換されており、およびここで、長さｘの鎖の１個の炭素原子は、随意にヘテロ原子で置換されており；
ｎは、０〜２の整数であり；および
Ｙは、Ｈおよび複素環基からなる群から選択され；
ただし、ｘが４である場合には、ｎは２ではなく、ｘが３である場合には、ｎは３ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体；ならびに
式（Ｂ）
【化３９】
2009521424.tif 000102
式中、
Ａは、 −Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは、随意に共有結合を介してフェニルに結合しているか、またはアリールは、フェニルに融合しており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立してＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化４０】
2009521424.tif 000103
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（Ｂ）で表される化合物は、
【化４１】
2009521424.tif 000104
からなる群から選択される化合物ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体、
からなる群から選択される化合物である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化４２】
2009521424.tif 000105
およびこれらの水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体からなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、
【化４３】
2009521424.tif 000106
またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
抗真菌剤がアゾールである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
抗真菌剤が、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールおよびラブコナゾールからなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
抗真菌剤が、フェンプロピモルフまたはテルビナフィンである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
遺伝子が、エルゴステロール生合成に関与する遺伝子および多剤輸送体をコードする遺伝子からなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８３】
遺伝子がＥＲＧ１またはＥＲＧ１１である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
遺伝子がＣＤＲ１またはＣＤＲ２である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
真菌細胞がヒトの中にある、請求項７５に記載の方法。
【請求項８６】
抗真菌剤、およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体、あるいはこれらの組成物を、ヒトに投与することを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項８７】
真菌細胞を抗真菌剤と接触させることによる抗真菌剤耐性真菌細胞の発達を選択的に阻害する方法であって、真菌細胞を、抗真菌有効量の剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤または水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、あるいは請求項１に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項８８】
真菌細胞のアゾールでの処理の間に、真菌細胞においてエルゴステロール生合成に関与する遺伝子または多剤輸送体をコードする遺伝子の発現を選択的に抑制する方法であって、真菌細胞を、選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体と接触させることを含む、前記方法。
【請求項８９】
エルゴステロール生合成に関与する遺伝子が、ＥＲＧ１またはＥＲＧ１１である、請求項８０に記載の方法。
【請求項９０】
多剤輸送体をコードする遺伝子が、ＣＤＲ１またはＣＤＲ２である、請求項８０に記載の方法。
【請求項９１】
真菌細胞に対する抗真菌剤の殺効果を選択的に促進する方法であって、真菌細胞を、抗真菌有効量の剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、またはこれらの組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項９２】
真菌細胞に対する抗真菌剤の抗生物質投与後の効果を選択的に増大させる方法であって、真菌細胞を、抗真菌有効量の剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、あるいはこれらの組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項９３】
式（１）：
【化４４】
2009521424.tif 000107
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００５年１２月１９日出願の米国仮出願通番第60/751,703号および２００６年１２月１９日出願の米国仮出願通番第__________号の利益を請求する。上記で参照した出願の教示全体を、本出願において参考として援用する。
【０００２】
発明の背景
（ａ）発明の分野
本発明は、真菌感染症を処置する組成物および方法に関する。さらに具体的には、本発明は、抗真菌化合物に対する真菌の感受性を増強するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（ｂ）従来技術の説明
真核細胞において、核ＤＮＡは、ヒストンと会合して、クロマチンと呼ばれるコンパクトな複合体を形成する。ヒストンは、一般的に真核生物種を通して保存性が高い塩基性タンパク質の族を構成する。Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４と呼ばれるコアヒストンは、会合してタンパク質コアを形成する。ＤＮＡは、このタンパク質コアの周囲に巻き付き、ヒストンの塩基性アミノ酸は、ＤＮＡの負に帯電したリン酸基と相互作用する。ＤＮＡの約１４６個の塩基対は、ヒストンコアの周囲を包囲して、クロマチンの反復構造モチーフであるヌクレオソーム粒子を構成する。
【０００４】
Csordas (1990, Biochem. J., 286: 23-38)は、ヒストンが、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ１）により触媒される反応であるＮ末端リシン残基のアミノ基の翻訳後アセチル化を受けることを教示している。アセチル化により、リシン側鎖の正の電荷が中和され、これは、クロマチン構造に影響すると考えられる。実際に、Tauntonら（1996，Science，272：408-411）は、クロマチン鋳型への転写因子の接近は、ヒストン高アセチル化により増強されることを教示している。Tauntonら（上記）はさらに、低アセチル化ヒストンＨ４の濃縮が、ゲノムの転写に関してサイレントな領域において見出されていることを、教示している。
【０００５】
ヒストンアセチル化は、可逆的修飾であり、脱アセチル化は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）と呼ばれる酵素のファミリーにより触媒される。ＨＤＡＣ活性を有するタンパク質をコードする遺伝子配列の分子クローニングにより、一組の異なるＨＤＡＣ酵素アイソフォームの存在が立証された。系統学的分析および酵母Ｒｐｄ３（reduced  potassium  dependency  3）、Ｈｄａ１およびＳｉｒ２（silent  imformation  regulator  2）に対する配列相同性に基づいて、ＨＤＡＣは、異なるクラスに分類される(Jang and Gregoire, 2005, Molecular and Cellular Biology, 25(8):2873-2884)。
【０００６】
ヒトにおいては１８種の既知のＨＤＡＣがあり、これらは４つのクラスに分けられる：クラスＩ（ＨＤＡＣ１、−２、−３および−８；Ｒｐｄ３と相同）、クラスＩＩ（ＨＤＡＣ４、−５、−６、−７、−９および−１０；Ｈｄａ１に関連する）、クラスＩＩＩ（Ｓｉｒｔ１、−２、−３、−４、−５、−６および−７；Ｓｉｒ２に類似）並びにクラスＩＶ（ＨＤＡＣ１１）。クラスＩ、ＩＩおよびＩＶのＨＤＡＣは、亜鉛依存性酵素である。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、ＮＡＤ＋依存性デアセチラーゼである。Saccharomyces  cerevisiaeにおいて、１０種の既知のＨＤＡＣがあり、これらは、３つのクラスに分けられる：クラスＩ（Ｒｐｄ３、Ｈｏｓ１およびＨｏｓ２）、クラスＩＩ（Ｈｄａ１およびＨｏｓ３）、ならびにクラスＩＩＩ（Ｓｉｒ２および４種のＨｓｔタンパク質、Ｓｉｒ２の相同体）。
【０００７】
これらの個別のＨＤＡＣ酵素がどのような役割を果たすのかは、不明であった。Trojerら(2003, Nucleic Acids Research, 31(14):3971-3981)は、ＨｄａＡおよびＲｐｄＡが、糸状菌Aspergillus  nidulansの全ＨＤＡＣ活性に対する主要な寄与体であり、ＨｄａＡがＨＤＡＣ活性の主要な部分の主な原因となることを示している。
【０００８】
既知のＨＤＡＣ阻害剤を用いた研究により、アセチル化と遺伝子発現との間の関連が立証された。多くの研究で、ＨＤＡＣと遺伝子発現との間の関係が試験された。Taunton et al., Science 272:408-411 (1996)には、酵母の転写制御因子に関連するヒトＨＤＡＣが開示されている。Cress et al., J. Cell. Phys. 184:1-16 (2000)には、ヒト癌に関連して、ＨＤＡＣの役割が、転写の補助抑制因子としてのものであることが、開示されている。Ng et al. TIBS 25：2000年３月には、転写抑制因子系の広汎な特徴としてのＨＤＡＣが開示されている。Magnaghi-Jaulin et al., Prog. Cell Cycle Res. 4:41-47 (2000)には、細胞サイクル進行に重要な転写補助制御因子(co-regulator)としてのＨＤＡＣが開示されている。
【０００９】
ＨＤＡＣ活性の阻害剤を記載する多くの報告がなされている。例えば、Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 3003-3007 (1998)には、Streptomyces hygroscopicusから単離された天然の生成物であり、ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害し、Ｇ１およびＧ２期において細胞における細胞サイクル進行を停止させることが示されている (Yoshida et al., 1990, J. Biol. Chem. 265: 17174-17179; Yoshida et al., 1988, Exp. Cell Res. 177: 122-131) トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）により、および合成化合物であるスベロイル（suberoyl）アニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）により、ＨＤＡＣ活性が阻害されることが開示されている。YoshidaおよびBeppu (1988, Exper. Cell Res., 177: 122-131)は、ＴＳＡが、細胞サイクルのＧ１およびＧ２期においてラット線維芽細胞の停止をもたらすことを教示しており、これは、ＨＤＡＣを細胞サイクル調節において関連づける。
【００１０】
実際に、Finnin et al. (1999, Nature, 401:188-193)は、ＴＳＡおよびＳＡＨＡが、マウスにおいて細胞増殖を阻害し、最終分化を誘発し、かつ腫瘍の形成を防止することを、教示している。ＨＤＡＣ阻害剤として作用する化合物の他の非限定的例には、WO 01/38322およびWO 01/70675のものが含まれる。A. nidulansのＨｄａ１酵素は、ＨＤＡＣ阻害剤ＴＳＡに対して高度に感受性であり、一方、ＨｏｓＢは、ＴＳＡおよび他のＨＤＡＣ阻害剤であるＨＣトキシンの両方に対して高度に耐性であることが示されている(Trojer et al., 上記)。
【００１１】
SmithおよびEdlind（2002，Antimicrobial  Agents  and  Chemotherapy，46(11):3532-3539）は、既知のＨＤＡＣのｐａｎ−阻害剤であるＴＳＡ、アピシジン(apicidin)、酪酸ナトリウムおよびトラポキシン(trapoxin)が、選択された真菌種のアゾール抗真菌剤に対する感受性を増強する能力を試験した。彼らは、ＴＳＡのみがCandida  albicansの感受性を増強することができることを見出した。しかし、必要なＴＳＡの濃度は、哺乳動物細胞に有毒なものよりも高かった。ＴＳＡは、Candida  glabrataの感受性を増強するとは見出されなかった。
【００１２】
抗真菌剤の使用およびこれに対する必要性は、広範囲であり、動物における真菌感染症の処置から消毒薬製剤；ヒトに用いるための医薬までの範囲にわたる。現在の抗真菌製剤についての主な問題は、感染した宿主に対するこれらの毒性である。これは、多くの真菌感染が、ＡＩＤＳ、または癌化学療法もしくは臓器移植からなどの衰弱性疾患に対して続発性の日和見感染症である場合において、特に重要である。したがって、少なくともヒトおよび他の動物に投与されるべきである抗真菌剤について、治療係数は、好ましくは、毒性が目的の真菌に選択性であり、宿主に対して毒性でない程度である。
【００１３】
カンジダ種およびアスペルギルス種などの日和見種により主に引き起こされる重篤な真菌感染症は、免疫低下状態の患者および他の脆弱な患者において、ますます一般的である(Georgopapadakou，1998)。これらは、入院した患者、ならびにＨＩＶ、癌および移植患者における罹患率および死亡率の重要な原因である。
【００１４】
カンジダによる感染症は、一般的に、真菌膜の主な成分であるエルゴステロール合成における必須の酵素であるラノステロールデメチラーゼを標的とする、抗真菌アゾールで処置される。アゾールは、静真菌性であり、これらの使用は、アゾール耐性、特に非albicansのカンジダ種、例えばCandida  glabrataの出現により損なわれ得る(Kaurら、2004)。さらに、アゾール処置の結果、「トレーリング発育(trailing  growth)」がもたらされ、生存する真菌細胞は、再発のためのレゼルボアとなる。抗真菌アゾールの主な限界は、殺真菌活性のこれらの一般的な欠如であり、これは、重篤な易感染性の患者に一般的な処置の失敗の原因となり得る。
【００１５】
Aspergillus  fumigatusは、死亡率６０〜９０％の重篤な疾患である侵襲性アスペルギルス症（ＩＡ）を引き起こす主なアスペルギルス種であり、侵襲性アスペルギルス症の発生率は、免疫低下患者の数の増大のために、過去２０年において著しく増大している（Takaiaら、2005）。現在の抗真菌剤は、その乏しいインビボ効能および宿主毒性により、ＩＡの処置においては制限される(Latge  1999)。
【００１６】
現在の抗真菌剤、例えばアゾール類についての欠点には、耐性の発生、薬物−薬物相互作用の可能性および有毒な肝臓への影響の可能性が含まれる。
【００１７】
アゾール類に対する耐性における重要な要因は、エルゴステロール生合成経路の酵素をコードするＥＲＧ遺伝子の上方調節であると、考えられる。Henryらは、アゾール類への曝露により、カンジダ種においてラノステロールデメチラーゼをコードする遺伝子であるＥＲＧ１１の上方調節がもたらされることを例証した。同じ研究においてまた、試験した５種の他のＥＲＧ遺伝子において、上方調節が起こることが、明らかになった。エルゴステロール経路の他の段階に対して作用する抗真菌剤であるテルビナフィンおよびフェンプロピモルフ(fenpropimorph)について、同様の結果が得られた（Henry et al., 2000, Antimicrob. Agents Chemother. 44:2693-2700; Song et al., 2004 Antimicrob. Agents Chemother. 48(4):1136-1144）。
【００１８】
真菌感染症を処置するための組成物および方法を提供することが、非常に望ましい。また、抗真菌化合物に対する真菌感受性を増強するための組成物および方法を提供することが、非常に望ましい。特に重要なことには、宿主に対して毒性であることなく病原性の真菌に対して選択的に毒性であるような組成物および方法を提供することが、非常に望ましい。
【発明の開示】
【００１９】
発明の概要
驚くべきことに、ヒストンデアセチラーゼの特定の阻害剤、特にヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤は、哺乳動物細胞に対して毒性ではない阻害剤の濃度において、真菌種に対する抗真菌剤との相乗的活性を示すことが見出された。
【００２０】
本発明は、真菌感染症を選択的に処置する化合物およびその組成物ならびに方法を提供する。本発明はさらに、抗真菌化合物に対する真菌感受性を選択的に増強するための化合物およびその組成物ならびに方法を提供する。本発明の好ましい態様において、化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤、より好ましくはヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤である。本発明の好ましい態様において、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤は、植物または哺乳動物のヒストンデアセチラーゼよりも、真菌のヒストンデアセチラーゼに対して活性が高い；好ましくは、阻害活性は、真菌のヒストンデアセチラーゼに特異的である。
【００２１】
第１の局面において、本発明は、抗真菌化合物に対する真菌感受性を選択的に増強するのに有用である化合物を提供する。好ましい態様において、当該化合物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくはヒドロキサム酸塩をベースとするＨＤＡＣの阻害剤、ならびにその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体である。別の好ましい態様において、当該化合物は、式（Ａ）で表される化合物、ならびにその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体である。
【００２２】
第２の局面において、本発明は、抗真菌化合物に対する真菌感受性を選択的に増強するために有用である、式（Ｂ）で表される化合物、ならびにその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体を提供する。
【００２３】
第３の局面において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体、抗真菌剤、および薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物提供する。好ましい態様において、阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、化合物は、式（Ｂ）で表される。好ましい態様において、組成物は、選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体、抗真菌有効量の抗真菌剤、および薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含む。
【００２４】
第４の局面において、本発明は、真菌細胞を抗真菌剤に対して選択的に感作する方法であって、前記細胞を、選択的感作有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体、またはこれらの組成物と接触させることを含み、ここでヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体の選択的有効量が、当該抗真菌剤の量と相乗的である、前記方法を提供する。好ましい態様において、阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、化合物は、式（Ｂ）で表される。
【００２５】
第５の局面において、本発明は、真菌細胞に対する抗真菌剤の活性を選択的に増強する方法であって、該真菌細胞を、抗真菌有効量の抗真菌剤と選択的および相乗的有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組合せ、またはこれらの組成物と接触させることを含む、前記方法を提供する。好ましい態様において、阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、化合物は、式（Ｂ）で表される。
【００２６】
第６の局面において、本発明は、真菌増殖を選択的に阻害する方法であって、真菌を、抗真菌有効量の抗真菌剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、またはこれらの組成物と接触させることを含む、前記方法を提供する。好ましい態様において、阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、化合物は、式（Ｂ）で表される。
【００２７】
第７の局面において、本発明は、真菌感染症を選択的に処置する方法であって、少なくとも１の感染性真菌単位で感染した生物に、抗真菌有効量の抗真菌剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、またはその組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。好ましい態様において、阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、化合物は、式（Ｂ）で表される。
【００２８】
第８の局面において、本発明は、真菌細胞の抗真菌剤に対する耐性を選択的に低下させる方法であって、前記真菌細胞を、抗真菌有効量の抗真菌剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、あるいはこれらの組成物と接触させることを含む、前記方法を提供する。好ましい態様において、阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、化合物は、式（Ｂ）で表される。
【００２９】
第９の局面において、本発明は、エルゴステロール生合成に関与する真菌細胞中の遺伝子の抗真菌剤依存性上方調節を選択的に低下させる方法であって、真菌細胞を、有効量の剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、あるいはこれらの組成物と接触させることを含む、前記方法を提供する。好ましい態様において、当該阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼのヒドロキサム酸塩をベースとする阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、化合物は、式（Ｂ）で表される。
【００３０】
第１０の局面において、本発明は、真菌細胞を抗真菌剤と接触させることによる抗真菌剤耐性真菌細胞の発達を選択的に阻害する方法であって、真菌細胞を、抗真菌有効量の剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、あるいはこれらの組成物と接触させることを含む、前記方法を提供する。好ましい態様において、阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、化合物は、式（Ｂ）で表される。
【００３１】
第１１の局面において、本発明は、真菌細胞の抗真菌剤での処理の間に、真菌細胞中のエルゴステロール生合成を選択的に阻害する、好ましくはエルゴステロール生合成に関与する遺伝子の発現を阻害する、または多剤輸送体の合成を選択的に阻害する、好ましくは多剤輸送体をコードする遺伝子またはこの一部を阻害する方法であって、真菌細胞を、選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、好ましくはヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体と接触させることを含む、前記方法を提供する。他の態様において、化合物は、式（Ｂ）で表される。
【００３２】
第１２の局面において、本発明は、真菌細胞に対する抗真菌剤の殺真菌効果を選択的に増大させる方法であって、真菌細胞を、抗真菌有効量の剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、好ましくはヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせと接触させることを含む、前記方法を提供する。他の態様において、当該化合物は、式（Ｂ）で表される。
【００３３】
第１３の局面において、本発明は、真菌細胞に対する抗真菌剤の抗生物質投与後効果を選択的に増大させる方法であって、前記真菌細胞を、抗真菌有効量の剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、好ましくはヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせと接触させることを含む、前記方法を提供する。他の態様において、当該化合物は、式（Ｂ）で表される。
【００３４】
上記は、単に本発明のいくつかの局面を要約するものであり、本質的に限定されることを意図しない。これらの局面ならびに他の局面および態様を、以下により十分に記載する。
【００３５】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、真菌感染症を選択的に処置するための化合物およびその組成物ならびに方法に関する。さらに具体的には、本発明は、抗真菌化合物に対する真菌感受性を選択的に増大させるための化合物およびその組成物ならびに方法に関する。
【００３６】
本発明において、真菌感染症を選択的に処置するための化合物、組成物および方法を提供する。
本発明において、また抗真菌化合物に対する真菌感受性を選択的に増大させるための化合物、組成物および方法を提供する。
【００３７】
本明細書中で言及する特許明細書および科学文献は、当業者に有用な知識を確立する。本明細書中で引用する発行された特許、出願および参考文献を、各々が具体的かつ個々に参考として援用されるものとする場合と、同等の程度で、本明細書において参考として援用する。矛盾する場合には、本開示が優先する。
【００３８】
本発明の目的のために、以下の用語を以下で定義する。
多数の活性な抗真菌剤は、これらの構造の一部としてアゾール官能性を有する；このような抗真菌剤を、一般的に「抗真菌性アゾール」、「アゾール抗真菌剤」または「アゾール」と呼ぶ。
【００３９】
本明細書を通じて用いられる場合、用語「選択的な」、「選択的に」および「選択性」は、本明細書中で記載するヒストンデアセチラーゼ阻害化合物ならびに組成物および方法におけるその使用により、宿主細胞に対して有毒な濃度において用いずともその目的が達成されることを意味することを意図する。「宿主細胞」は、処置される動物または植物の細胞である。このような選択性は、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害化合物、ならびに本発明の組成物および方法におけるその使用により、初めて得られる。
【００４０】
単純化のために、化学的部分を、全体にわたり主に、１価の化学的部分（例えばアルキル、アリールなど）として定義し、言及する。しかし、このような用語をまた用いて、当業者には明らかな適切な構造的状況の下で対応する多価の部分を示す。例えば、「アルキル」部分が一般的に１価の基（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を指す一方、いくつかの状況においては、２価の結合部分を、「アルキル」とすることができ、この場合においては、当業者は、アルキルが、２価のラジカル（例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、これは、用語「アルキレン」と同意義であると理解する。（同様に、２価の部分が必要であり、「アリール」であると述べられている状況においては、当業者は、用語「アリール」は、対応する２価の部分であるアリーレンを表すことを理解する）。すべての原子は、結合の形成についてこれらの通常の原子価の数を有すると理解される（即ち、炭素については４、Ｎについては３、Ｏについては２、およびＳについてはＳの酸化状態に依存して２、４または６）。時々、部分を、例えば、（Ａ）ａ−Ｂ−であり、式中ａは０または１である、と定義してもよい。このような例において、ａが０である場合には、当該部分はＢ−であり、ａが１である場合には、当該部分はＡ−Ｂ−である。
【００４１】
単純化のために、「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロシクリルまたは「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロアリールへの言及は、「ｎ個」〜「ｍ個」の環原子を有し、ここで「ｎ」および「ｍ」は整数であるヘテロシクリルまたはヘテロアリールを意味する。したがって、例えば、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり、ピロリジニル（Ｃ５）およびピペリジニル（Ｃ６）を含む；Ｃ６ヘテロアリールは、例えばピリジルおよびピリミジルを含む。
【００４２】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味することを意図する。他の好ましいアルキル基は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。好ましいアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０〜Ｃ３アルキル」におけるもののように）は、共有結合である。
【００４３】
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味することを意図する。好ましいアルケニル基として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味することを意図する。好ましいアルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」は、それぞれ、２つの他の化学的基の間に位置してこれらを結合させる作用を奏する、上記で定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味することを意図する。好ましいアルキレン基として、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルケニレン基として、エテニレン、プロペニレンおよびブテニレンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルキニレン基として、エチニレン、プロピニレンおよびブチニレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「シクロアルキル」は、約３〜１５個の炭素を有する、好ましくは３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する、飽和または不飽和の単環式、二環式、三環式または多環式炭化水素基を意味することを意図する。特定の好ましい態様において、シクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基に融合している。好ましいシクロアルキル基として、シクロペンテン−２−エノン、シクロペンテン−２−エノール、シクロヘクス−２−エノン、シクロヘクス−２−エノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「複素環」は、約３〜約１４個の原子を有し、ここで１個または２個以上の原子が、独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される単環式、二環式または多環式構造である基を意味することを意図する。環状構造は、飽和、不飽和または部分的に不飽和であってもよい。特定の好ましい態様において、複素環基は、非芳香族である。二環式または多環式構造において、１つまたは２つ以上の環は、芳香族であってもよい；例えば、二環式複素環の１つの環または三環式複素環の１つもしくは２つの環は、インダンおよび９，１０−ジヒドロアントラセンにおけるように、芳香族であってもよい。
【００４８】
好ましい複素環基として、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニルおよびモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好ましい態様において、複素環基は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基に融合している。かかる融合複素環の例として、テトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランが挙げられるが、これらに限定されない。この用語の範囲から特に除外されるのは、環のＯまたはＳ原子が別のＯまたはＳ原子に隣接している化合物である。
【００４９】
特定の好ましい態様において、複素環基は、ヘテロアリール基である。本明細書中で用いる場合、用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５個、６個、９個または１０個の環原子を有する；環状配列中に共有された６個、１０個または１４個のパイ電子を有する；および炭素原子に加えて、独立してＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個以上のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、三環式または多環式基を意味することを意図する。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルおよびインドリニルであってもよい。好ましいヘテロアリール基として、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「アリール」は、好ましくは１〜３個の芳香環を含む、単環式、二環式、三環式または多環式Ｃ６〜Ｃ１４芳香族部分を意味することを意図する。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、より好ましくはＣ６アリール基である。好ましいアリール基として、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
好ましいヘテロシクリルおよびヘテロアリールとして、アクリジニル、アゾシニル(azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書中で用いる場合、他に述べない限り、部分（例えばアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなど）を「随意に置換されている」と記載する場合には、これは、当該基が、随意に、１〜４、好ましくは１〜３、より好ましくは１または２の非水素置換基を有することを意味する。好適な置換基として、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換されている環の−ＣＨ−は、−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノおよびウレイド基が挙げられるが、これらに限定されない。これら自体がさらに置換されない（他に特に述べない限り）好ましい置換基は、以下のものである：
【００５３】
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキル  イミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６  Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたは複素環または別のアリール環に融合したアリール、Ｃ３〜Ｃ７複素環、Ｃ５〜Ｃ１５ヘテロアリール、またはシクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに融合したかもしくはスピロ融合した（spiro-fused）これらの環のすべて、ここで前記の各々はさらに、上記（ａ）において列挙した１つまたは２つ以上の部分で随意に置換されている；および
【００５４】
（ｃ）−（ＣＲ３２Ｒ３３）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１、式中ｓは０（この場合において、窒素は、置換されている部分に直接結合している）〜６であり、Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３０およびＲ３１は、各々独立して水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボキサミド、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−スルホニル、アリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、アリール−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリール−ＮＨ−スルホニルアロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−または保護基であり、ここで、前記の各々は、さらに随意に上記（ａ）において列挙した１つまたは２つ以上の部分で置換されており；または
【００５５】
Ｒ３０およびＲ３１は、これらが結合しているＮと一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、この各々は、随意に、上記（ａ）からなる群から選択された１〜３個の置換基、保護基、および（Ｘ３０−Ｙ３１−）で置換されており、ここで、前記ヘテロシクリルはまた、架橋されていてもよく（メチレン、エチレンまたはプロピレン架橋を有する二環式部分を形成する）；ここで、
【００５６】
Ｘ３０は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２−Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、（Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１））２−Ｃ＝Ｎ−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−からなる群から選択され、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、随意に、（ａ）からの１〜３個の置換基で置換されており；またＹ３１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３０）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３１）−、−Ｃ（ＮＲ３１）−Ｎ（Ｒ３０）、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２−および−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される。
【００５７】
フェニル、チオフェニルまたはピリジニルなどの環構造の隣接する原子に結合した２つの随意の置換基がある場合には、当該置換基は、これらが結合している原子と一緒に、随意に１個、２個または３個のヘテロ環原子を有する５員環または６員環シクロアルキルまたは複素環を形成する。
【００５８】
好ましい態様において、複素環基は、１または２以上の位置において炭素、窒素および／または硫黄上で置換されている。窒素上の好ましい置換基としては、Ｎ−オキシド、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルが挙げられるが、これらには限定されない。硫黄上の好ましい置換基としては、オキソおよびＣ１〜６アルキルが挙げられるが、これらには限定されない。
【００５９】
さらに、環状部分（即ちシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）上の置換基には、もとの環状部分に融合して二環式または三環式融合環系を形成する５〜６員単環および９〜１４員二環部分が含まれる。環状部分上の置換基にはまた、共有結合によりもとの環状部分に結合して二環式または三環式の二環系（bi-ring  system）を形成する５〜６員単環および９〜１４員二環部分が含まれる。例えば、随意に置換されているフェニルには、以下のものが含まれるが、これらには限定されない：
【化１】
2009521424.tif 000002
【００６０】
用語「薬学的に許容し得る担体」は、細胞、細胞培養物、組織試料または身体中の生物システムと適合性であり、活性成分（１種または２種以上）の生物学的活性の有効性に干渉しない、無毒性の物質を意味することを意図する。したがって、本発明の組成物は、阻害剤および抗真菌剤に加えて、希釈剤、賦形剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤および／または当該分野において周知の他の物質を含んでいてもよい。薬学的に許容し得る処方の製剤の例は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第１８版、A. Gennaro編、Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990に記載されている。
【００６１】
用語「ヒストンデアセチラーゼのヒドロキサム酸塩をベースとする阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤であり、ヒドロキサム酸塩部分を含む化合物を意味することを意図する。
担体の性質は、特定の用途のための投与の経路に依存することが、理解される。
【００６２】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の所望の生物学的活性を維持し、最小の望ましくない毒性作用を示すかまたは毒性作用を全く示さない塩を意味することを意図する。このような塩の例には、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により生成される酸付加塩、ならびに有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸により生成される塩が含まれるが、これらには限定されない。当該化合物はまた、当業者に知られている薬学的に許容し得る第四級塩の形態であってもよく、特に、式−ＮＲ＋Ｚ−で表される第四級アンモニウム塩を含み、式中Ｒは水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｚは対イオンであり、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸またはカルボン酸（例えば安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ベンジル酸およびジフェニル酢酸)を含む、。本明細書中で用いる場合、用語「塩」はまた、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属との錯体を包含することを意味する。
【００６３】
本発明の組成物の活性化合物は、薬学的に許容し得る担体中に、組成物を投与する個体に対して重大な有毒な効果を生じずに有効な所望の量を送達するのに十分な量で含まれる。
【００６４】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用し、ヒストンデアセチラーゼの活性を阻害することができる化合物を意味することを意図する。いくつかの好ましい態様において、かかる活性の低下は、少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約９０％、さらにより好ましくは少なくとも約９５％である。本発明のいくつかの好ましい態様において、当該化合物は、本明細書中で定義される構造を有する化合物である。
【００６５】
用語「抗真菌剤」は、真菌細胞の増殖、生存能力および／または複製を阻害するかまたは防止することができる物質を意味することを意図する。好ましい抗真菌剤は、動物または植物における真菌感染を防止するかまたは処置することができるものである。好ましい抗真菌剤は、広範囲の抗真菌剤である。しかし、抗真菌剤はまた、真菌の１種または２種以上の特定の種に特異的であってもよい。
【００６６】
好ましい抗真菌剤は、エルゴステロール合成阻害剤であり、これには、アゾール類およびフェンプロピモルフが含まれるが、これらには限定されない。他の抗真菌剤には、テルビナフィンが含まれるが、これに限定されない。好ましいアゾール類には、イミダゾール類およびトリアゾール類が含まれる。さらなる好ましい抗真菌剤には、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾールおよびミコナゾールが含まれるが、これらに限定されない。アゾール類と同様に、フェンプロピモルフは、エルゴステロール合成阻害剤であるが、合成経路のエルゴステロール還元酵素（ＥＲＧ２４）の段階に対して作用する。テルビナフィンもまた、エルゴステロール阻害剤であるが、スクアレンエポキシダーゼ（ＥＲＧ１）の段階に対して作用する。
【００６７】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」および「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用し、この酵素活性を阻害することができる化合物を意味することを意図する。「ヒストンデアセチラーゼの酵素活性を阻害する」とは、ヒストンデアセチラーゼがアセチル基をヒストンから除去する能力を低下させることを意味する。いくつかの好ましい態様において、かかるヒストンデアセチラーゼ活性の低下は、少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％、なおより好ましくは少なくとも約９０％である。他の好ましい態様において、ヒストンデアセチラーゼ活性は、少なくとも９５％、またより好ましくは少なくとも９９％低下する。
【００６８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼの活性における低下をもたらす任意の分子であってもよい。これには、タンパク質、ペプチド、ＤＮＡ分子（アンチセンスを含む）、ＲＮＡ分子（ＲＮＡｉおよびアンチセンスを含む）ならびに小分子が含まれる。
【００６９】
好ましくは、このような阻害は、特異的であり、即ちヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼが他の無関連の生物学的効果を生じるのに必要な阻害剤の濃度より低い濃度でヒストンからアセチル基を除去する能力を低下させる。好ましくは、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性に必要な阻害剤の濃度は、無関連の生物学的効果を生じるのに必要な濃度よりも、少なくとも２倍低く、より好ましくは少なくとも５倍低く、さらにより好ましくは少なくとも１０倍低く、最も好ましくは少なくとも２０倍低い。
【００７０】
本明細書中で用いる用語「有効な量」は、その適用により意図される効果を達成する本発明の化合物の量である。「有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、意図される用途、疾患状態およびこの重篤度、処置されるべき患者の年齢などに依存して変化する。有効な量を、当業者により常習的に決定することができる。
【００７１】
本発明の目的のために本明細書中で用いる場合、用語「患者」には、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、ならびに他の生物が含まれる。したがって、本発明の化合物、組成物および方法は、ヒト療法と獣医学的用途との両方に適用可能である。好ましい態様において、患者は哺乳動物であり、最も好ましい態様において、患者はヒトである。
【００７２】
本明細書中で用いる用語場合、「処置する」または「処置」は、動物または植物における疾患状態の処置を包含し、この疾患状態は、病原体の侵入により特徴づけられ、以下の少なくとも１つを含む：（ｉ）特に動物または植物が、疾患状態に対する素因があるが、未だ罹患しているとは診断されていない場合に、疾患状態が動物または植物において発生するのを防止すること；（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、即ちその進行を停止させること；および（ｉｉｉ）疾患状態を軽減すること、即ち疾患状態の退行をもたらすこと。本発明の好ましい態様において、動物は、哺乳動物、より好ましくはヒトである。当該分野において知られているように、全身対局所的送達、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時間、薬物の相互作用および状態の重篤度についての調整が、必要であり得、当業者による常習的な実験で決定することができる。
【００７３】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。用語「プロドラッグ」は、当該プロドラッグが哺乳動物対象または真菌に投与された際に活性成分を放出することができる、共有結合した担体を表すことを意図する。活性成分の放出は、インビボで起こる。プロドラッグを、当業者に公知の手法により調製することができる。これらの手法により、一般的に、所定の化合物中の適切な官能基が修飾される。しかし、これらの修飾された官能基は、常習的な操作により、またはインビボで、もとの官能基を再生する。本発明の化合物のプロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、カルボン酸または同様の基が修飾されている化合物が含まれる。プロドラッグの例には、エステル類（例えばアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、ヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバメート類（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド類（例えばトリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが含まれるが、これらには限定されない。
【００７４】
本発明の化合物を、例えば、そのままで、またはプロドラッグとして、例えばインビボで加水分解可能なエステルもしくはインビボで加水分解可能なアミドの形態で、投与してもよい。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、処置される生物、好ましくはヒトまたは動物の身体において加水分解されて、もとの酸またはアルコールを生じる薬学的に許容し得るエステルである。あるいはまた、加水分解は、真菌細胞において起こる。カルボキシについては、好適な薬学的に許容し得るエステルとして、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル類（例えばメトキシメチル）、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル類（例えばピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル類、Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル類（例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル類（例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル類（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル）が挙げられ、本発明の化合物中のいずれの適切なカルボキシ基において形成されてもよい。
【００７５】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルには、リン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル類などの無機エステル類、ならびにエステルのインビボでの加水分解の結果として分解してもとのヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテル類の例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについての、インビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択肢として、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステル類を生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメート類を生じる）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３または４位に結合しているモルホリノおよびピペラジノが含まれる。カルボキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なアミドについての好適な値は、例えば、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキルアミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。
【００７６】
本発明は、いかなる方法においても、純粋にヒトへの適用に限定されることを意図せず、例えば獣医学、農業および水中での用途を包含することを意図し、これには、例えば、非ヒト哺乳動物、魚類および植物の真菌感染症を処置するための方法が含まれる。例えば、SmithおよびEdlind（上記）は、ＴＳＡにより、エルゴステロール生合成経路における酵素標的がアリルアミン類およびアゾール類のものに追随する農業用殺菌剤であるモルホリンフェンプロピモルフの最小阻害濃度が低下することを示した。
【００７７】
化合物
第１の局面において、本発明は、抗真菌化合物に対する真菌の感受性を選択的に増強するのに有用である化合物を提供する。好ましい態様において、化合物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくはヒドロキサム酸塩をベースとするＨＤＡＣの阻害剤、ならびにその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体である。
【００７８】
第１の局面の好ましい態様において、本発明は、抗真菌剤化合物に対する真菌の感受性を選択的に増大させるのに有用である、ヒドロキサム酸塩をベースとする化合物、好ましくは式（Ａ）：
【化２】
2009521424.tif 000003
【００７９】
式中、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、好ましくはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのすべては、随意に置換されていてもよく；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで、長さｘの鎖は、随意に置換されており、およびここで、長さｘの鎖の１個または２個の炭素原子は、随意にヘテロ原子で置換されており；
ｎは、０〜２の整数であり；および
Ｙは、Ｈおよび複素環基からなる群から選択され；
ただし、ｘが４である場合には、ｎは２ではなく、ｘが３である場合には、ｎは３ではない、
で表される化合物、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体を含む。
【００８０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒは、随意に、１つまたは２つ以上、好ましくは１つ〜約３つ、より好ましくは１つまたは２つの置換基を有し、これは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロ、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＦ；ハロアルキル、好ましくは（ハロ）１〜５（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、より好ましくは（ハロ）１〜５（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および最も好ましくはＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ；Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、好ましくはフェノキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、最も好ましくはカルボメトキシまたはカルボエトキシ；Ｃ６〜Ｃ１０アリール、好ましくはフェニル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、より好ましくはベンジル、ナフチルメチルまたはフェネチル；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、より好ましくはヒドロキシメチル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくはアミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、より好ましくはアミノメチル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノ；ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノまたはジエチルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル、好ましくはメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルまたはベンジルカルバモイル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルバモイル、好ましくはフェニルカルバモイル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンアシルアミノ、好ましくはアセチルアミノ；（Ｃ６〜Ｃ１０）アレーンアシルアミノ、好ましくはベンゾイルアミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンスルホニル、好ましくはメタンスルホニル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンスルホンアミド、好ましくはメタンスルホンアミド；（Ｃ６〜Ｃ１０）アレーンスルホニル、好ましくはベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アレーンスルホンアミド、好ましくはベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミド、好ましくはベンジルスルホンアミド；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、より好ましくはアセチル；（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、好ましくはアセトキシ；シアノ；アミノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ウレイド；ニトロおよびオキソからなる群から選択される。
【００８１】
本発明の化合物の他の好ましい態様において、Ｒは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシおよびアミノからなる群から独立して選択された１つまたは２つの置換基により置換されている。
【００８２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒは、フェニル、ピリジンまたはインドール、より好ましくはフェニルまたはインドール、より好ましくはフェニルである。
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、アミジン、アルキルアミジン、スルホン、アルキルスルホン、イミデートおよびアルキルイミデートからなる群から独立して選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されている。
【００８３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒは、フェニルまたはインドールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、アミジン、アルキルアミジン、スルホン、アルキルスルホン、イミデートおよびアルキルイミデートからなる群から独立して選択された１つまたは２つ以上の置換基、より好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、トリハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されている。
【００８４】
本発明の化合物の好ましい態様において、ｘは、２〜４、より好ましくは３〜４の整数である。
本発明の化合物の好ましい態様において、ｎは、１〜２の整数、より好ましくは１である。
本発明の化合物の好ましい態様において、ＹはＨである。
本発明の化合物の好ましい態様において、長さｘの鎖の１個の炭素原子は、ヘテロ原子、好ましくはＳで置換されている。
【００８５】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物は、
【化３】
2009521424.tif 000004
ならびにこれらの水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体からなる群から選択される。
【００８６】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物は、
【化４】
2009521424.tif 000005
ならびにこれらの水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体からなる群から選択される。
【００８７】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物は、
【化５】
2009521424.tif 000006
またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体である。
【００８８】
第１の局面の好ましい態様において、式（Ａ）は、式（Ａ−１）：
【化６】
2009521424.tif 000007
式中、
Ｒは、式（Ａ）について定義したとおりであり；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで、長さｘの鎖は、随意に置換されており、またここで、長さｘの鎖の１個または２個の炭素原子は、随意にヘテロ原子で置換されており；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒｘは、Ｈまたは−ＯＨであり；
【００８９】
Ｚは、−Ｒ２０、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｒ２１または
【化７】
2009521424.tif 000008
であり、ここで、−Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１〜４−ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１０）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され、ただし、Ｚが結合しているＮは、２個の酸素原子に直接結合しておらず；または
Ｒｘは、存在せず、Ｒ２０は、これが結合しているＮと共に随意に置換されている複素環を形成し；
ｎは、１〜４であり；
【００９０】
Ｒ１０は、水素、随意に置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、随意に置換されているＣ２〜Ｃ２０アルケニル、随意に置換されているＣ２〜Ｃ２０アルキニル、随意に置換されているＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル、随意に置換されているシクロアルキル、随意に置換されているヘテロシクロアルキル、随意に置換されているアリール、随意に置換されているヘテロアリール、随意に置換されているシクロアルキルアルキル、随意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されているアリールアルキル、随意に置換されているヘテロアリールアルキル、随意に置換されているシクロアルキルアルケニル、随意に置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、随意に置換されているアリールアルケニル、随意に置換されているヘテロアリールアルケニル、随意に置換されているシクロアルキルアルキニル、随意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、随意に置換されているアリールアルキニル、随意に置換されているヘテロアリールアルキニル、糖残基およびアミノ酸残基（好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合している）からなる群から選択され；
Ｒ１０’は、水素であり、または
Ｒ１０およびＲ１０’は、これらが結合している炭素原子と一緒に、随意に置換されているスピロシクロアルキルを形成し；
【００９１】
Ｒ２１は、−アミノ酸−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、Ｎ末端に共有結合しており；
Ｒ１１は、水素、随意に置換されているアルキル、随意に置換されているシクロアルキル、随意に置換されているヘテロシクロアルキル、随意に置換されているアリールおよび随意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素またはアルキルから選択され；および
Ｒ１３は、水素、アミノ保護基およびＲ１０からなる群から選択され、
ただし、ｘが４である場合には、ｎは２ではなく、ｘが３である場合には、ｎは３ではない、
で表されるプロドラッグを表す。
【００９２】
いくつかの好ましい態様において、Ｚは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１〜４−ＮＨ（Ｒ１３）または−ＯＲ１１である。
いくつかの好ましい態様において、アミノ酸は、Ｌ−アミノ酸である。
特定の好ましい態様において、糖残基は、グルコース、ガラクトース、マンノース、グロース、イドース、タロース、アロース、アルトロース、フルクトース、ラムノース、リボースおよびキシロースからなる群から選択された糖類である。
【００９３】
本発明の化合物の好ましい態様において、プロドラッグは、
【化８】
2009521424.tif 000009
からなる群から選択される。
【００９４】
本発明の化合物の好ましい態様において、プロドラッグは、
【化９】
2009521424.tif 000010
からなる群から選択される。
【００９５】
第２の局面において、本発明は、抗真菌化合物に対する真菌の感受性を選択的に増強するのに有用である、式（Ｂ）：
【化１０】
2009521424.tif 000011
式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは、随意に共有結合を介してフェニルに結合しているか、またはアリールは、フェニルに融合しており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立してＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化１１】
2009521424.tif 000012
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；また
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（Ｂ）で表される化合物は、
【化１２】
2009521424.tif 000013
からなる群から選択される化合物ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体を含む。
【００９６】
第１の局面の好ましい態様において、式（Ｂ）は、式（Ｂ−１）
【化１３】
2009521424.tif 000014
式中、
Ａ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚおよびｔは、式（Ｂ）について定義されており；
Ｒｘは、Ｈまたは−ＯＨであり；
【００９７】
Ｚ１は、−Ｒ２０、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｒ２１または
【化１４】
2009521424.tif 000015
であり、ここで、−Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１〜４−ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１０）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され、ただし、Ｚが結合しているＮは、２個の酸素原子に直接結合しておらず；または
Ｒｘは、存在せず、Ｒ２０は、これが結合しているＮと共に随意に置換されている複素環を形成し；
ｎは、１〜４であり；
【００９８】
Ｒ１０は、水素、随意に置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、随意に置換されているＣ２〜Ｃ２０アルケニル、随意に置換されているＣ２〜Ｃ２０アルキニル、随意に置換されているＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル、随意に置換されているシクロアルキル、随意に置換されているヘテロシクロアルキル、随意に置換されているアリール、随意に置換されているヘテロアリール、随意に置換されているシクロアルキルアルキル、随意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されているアリールアルキル、随意に置換されているヘテロアリールアルキル、随意に置換されているシクロアルキルアルケニル、随意に置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、随意に置換されているアリールアルケニル、随意に置換されているヘテロアリールアルケニル、随意に置換されているシクロアルキルアルキニル、随意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、随意に置換されているアリールアルキニル、随意に置換されているヘテロアリールアルキニル、糖残基およびアミノ酸残基（好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合している）からなる群から選択され；
Ｒ１０’は、水素であり、または
Ｒ１０およびＲ１０’は、これらが結合している炭素原子と一緒に、随意に置換されているスピロシクロアルキルを形成し；
【００９９】
Ｒ２１は、−アミノ酸−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、Ｎ末端に共有結合しており；
Ｒ１１は、水素、随意に置換されているアルキル、随意に置換されているシクロアルキル、随意に置換されているヘテロシクロアルキル、随意に置換されているアリールおよび随意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素またはアルキルから選択され；および
Ｒ１３は、水素、アミノ保護基およびＲ１０からなる群から選択される、
で表されるプロドラッグを表す。
【０１００】
いくつかの好ましい態様において、Ｚ１は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１〜４−ＮＨ（Ｒ１３）または−ＯＲ１１である。
いくつかの好ましい態様において、アミノ酸は、Ｌ−アミノ酸である。
特定の好ましい態様において、糖残基は、グルコース、ガラクトース、マンノース、グロース、イドース、タロース、アロース、アルトロース、フルクトース、ラムノース、リボースおよびキシロースからなる群から選択された糖類である。
【０１０１】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＡはＮＨ２である。
本発明の化合物の好ましい態様において、Ａはアリール、好ましくはフェニルである。
本発明の化合物の好ましい態様において、ＥはＣＨ２またはＣ＝Ｎ（ＯＨ）である。
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｘ１およびＸ２の一方はＣＨ３である。
【０１０２】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＺはＣＨ３である。
本発明の化合物の好ましい態様において、
【化１５】
2009521424.tif 000016
は二重結合である。
本発明の化合物の好ましい態様において、ｔは０である。
【０１０３】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物は、
【化１６】
2009521424.tif 000017
ならびにその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体からなる群から選択される。
【０１０４】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物は、
【化１７】
2009521424.tif 000018
またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体である。
【０１０５】
天然に存在するか、または天然に存在しないアミノ酸を用いて、本発明のプロドラッグを調製する。特に、プロドラッグ部分として適する標準的なアミノ酸には、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、システインおよびプロリンが含まれる。特に好ましいのは、Ｌ−アミノ酸である。随意に、包含されるアミノ酸は、α−、β−またはγ−アミノ酸である。また、天然に存在する標準的ではないアミノ酸を、本発明の組成物および方法において用いることができる。例えば、タンパク質中に一般的に見出される標準的な天然に存在するアミノ酸に加えて、天然に存在するアミノ酸にはまた、４−ヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、セレノシステイン、デスモシン、６−Ｎ−メチルリシン、エプシロン−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリシン、３−メチルヒスチジン、Ｏ−ホスホセリン、５−ヒドロキシリシン、エプシロン−Ｎ−アセチルリシン、オメガ−Ｎ−メチルアルギニン、Ｎ−アセチルセリン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、オルニチン、アザセリン、ホモシステイン、ベータ−シアノアラニンおよびＳ−アデノシルメチオニンが例示的に含まれる。天然に存在しないアミノ酸には、フェニルグリシン、メタ−チロシン、パラ−アミノフェニルアラニン、３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニン、４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニンなどが含まれる。
【０１０６】
他の態様において、本発明の化合物は、Ｚ（式Ａの）およびＺ１（式Ｂの）のＲ２０がUS 4,443,435（この全体を参考として援用する）に、−ＣＨ（Ｒ１３０）−Ｘ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３１を含むものとして記載されていることを除いて、上記で定義した式（Ａ）および（Ｂ）で表される化合物を含み、ここで、
【０１０７】
Ｘ１５は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１３２であり；
Ｒ１３１は、
（ａ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状鎖アルキル、特にメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル；
（ｂ）６〜１０個の炭素原子を有するアリール、特にフェニル、置換フェニルまたはナフタレン；
【０１０８】
（ｃ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシル；
（ｄ）２〜２０個の炭素原子を有するアルケニル、特にＣ２〜６アルケニル、例えばビニル、アリルまたはブテニル；
（ｅ）５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル、特にシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル；
【０１０９】
（ｆ）２〜２０個の炭素原子を有するアルキニル、特にＣ２〜６アルキニル、例えばエチニル、プロピニルまたはヘキシニル；
（ｇ）アラルキル、アルカリール、アラルケニル、アラルキニル、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール、ここでアルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、前に定義したとおりである；
【０１１０】
（ｈ）低級アルコキシカルボニル、特にＣ１〜６アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびシクロペントキシカルボニル；
（ｉ）カルボキシアルキルまたはアルカノイルオキシアルキル、特にカルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、例えばホルミルオキシメチルおよびホルミルオキシプロピル；またはＣ１〜６（アルキルカルボキシアルキル）、例えばアセトキシメチル、ｎ−プロパノイルオキシエチルおよびペンタノイルオキシブチル；
【０１１１】
（ｊ）飽和または不飽和の単環式複素環または多環式複素環または融合複素環であって、カルボニル官能基に直接結合しているか、またはアルキレン架橋を介してこれに結合しており、その各々の複素環中に、ヘテロ原子Ｎ、ＳまたはＯのいずれか１または２以上を１〜３個含み、かかる環の各々が、３〜８員環であり；および
【０１１２】
（ｋ）上記の単置換または多置換誘導体であって、前記置換基の各々が、低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルカノイル；低級アルカノイルオキシ；ハロ、特にブロモ、クロロまたはフルオロ；ハロ低級アルキル、特にフルオロ、クロロまたはブロモ低級アルキル、例えばトリフルオロメチルおよび１−クロロプロピル；シアノ；カルベトキシ；低級アルキルチオ、特にＣ１〜６低級アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオおよびｎ−プロピルチオ；ニトロ；カルボキシル；アミノ；低級アルキルアミノ、特にＣ１〜６アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノおよびｎ−ブチルアミノ；ジ低級アルキルアミノ、特にジ（Ｃ１〜６低級アルキル）アミノ、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノおよびＮ，Ｎ−ジヘキシルアミノ；カルバミル；低級アルキルカルバミル、特にＣ１〜６アルキルカルバミル、例えばメチルカルバミルおよびエチルカルバモイル；ならびにＲ１３３−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−フェニル−、ここでＲ１３３は、水素または１〜１０個の炭素を有するアルキルである、からなる群から選択されるものであり；
【０１１３】
Ｒ１３０は、水素、（ｂ）Ｒ１３１、低級アルカノイル、シアノ、ハロ低級アルキル、カルバミル、低級アルキルカルバミルまたはジ低級アルキルカルバミル、−ＣＨ２ＯＮＯ２、または−ＣＨ２ＯＣＯＲ１３１であり；
Ｒ１３２は、水素または低級アルキルであり；またさらにここで、Ｒ１３１およびＲ１３０は、一緒になって：
【化１８】
2009521424.tif 000019
からなる群から選択された環化部分を形成してもよい。
【０１１４】
他の態様において、本発明の化合物は、Ｚ（式Ａの）およびＺ１（式Ｂの）のＲ２０がUS 6,407,235（この全体を参考として援用する）に、以下のものを含むものとして記載されていることを除き、上記で定義した式（Ａ）および（Ｂ）で表される化合物を含む：
【０１１５】
ａ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、ここでｍは１、２、３または４である、
ｂ）
【化１９】
2009521424.tif 000020
ここでＲ４１は−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）であり、Ｒ４２およびＲ４３は、水素もしくは低級アルキルであるか、または随意に低級アルキルにより置換されている５員もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、あるいは
ｃ）-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）。
【０１１６】
他の態様において、本発明の化合物は、Ｚ（式Ａの）およびＺ１（式Ｂの）のＲ２０がUS 6,545,131（この全体を参考として援用する）に、以下のものを含むものとして記載されていることを除き、上記で定義した式（Ａ）および（Ｂ）で表される化合物を含む：
【０１１７】
ＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ１−（ＣＨ２）ｎ２−Ａｒ−ＮＨ２、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ２−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ１−Ａｒ−ＮＨ２、ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ２−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ１−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２およびＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ１−（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２ならびにこれらの置換された変形、ここでｎ１およびｎ２は、０〜５であり、Ａｒは、置換または非置換アリール基である。いくつかの好ましい態様において、Ｚは、ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ３−ＮＨ２であり、ここでｎ３は、０〜１５、好ましくは３〜１５、また好ましくは６〜１２である。このクラス中の特に好ましい置換基は、６−アミノヘキサノイル、７−アミノヘプタノイル、８−アミノオクタノイル、９−アミノノナノイル、１０−アミノデカノイル、１１−アミノウンデカノイルおよび１２−アミノドデカノイルである。これらの置換基は、一般に、対応するアミノ酸類、６−アミノヘキサン酸などから合成される。当該アミノ酸類は、標準的な方法、例えばＢｏｃ保護によりＮ末端で保護されている。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）で促進されたＮ末端保護された置換基のタプシガルギンへのカップリングと、その後の標準的な脱保護反応により、第一級アミンを含むタプシガルギンのアナログが生成する。
【０１１８】
他の態様において、本発明の化合物は、Ｚ（式Ａの）およびＺ１（式Ｂの）のＲ２０がUS 7,115,573（この全体を参考として援用する）に、以下のものを含むものとして記載されていることを除き、上記で定義した式（Ａ）および（Ｂ）で表される化合物を含む：
【０１１９】
式（１）（ＡＡ）ｎ−ＡＡ３−ＡＡ２−ＡＡ１で表されるオリゴペプチドであって、式中：各々のＡＡは、独立してアミノ酸を表し、ｎは、０または１であり、ｎが１である場合には、（ＡＡ）ｎは、ＡＡ４であり、これは、任意のアミノ酸を表し、ＡＡ３は、イソロイシンを表し、ＡＡ２は、任意のアミノ酸を表し、ＡＡ１は、任意のアミノ酸を表す、
（２）安定化基、および
（３）随意に、トロアーゼ（trouase）により切断可能ではないリンカー基、例えばＴＯＰ（以下により詳細に記載する）
【０１２０】
ここで、オリゴペプチドは、当該オリゴペプチドの第１の結合部位において安定化基に直接結合しており、当該オリゴペプチドは、当該オリゴペプチドの第２の結合部位において、治療剤に直接結合しているか、またはリンカー基を介して治療剤に間接的に結合しており、
ここで、安定化基は、全血中に存在する酵素による化合物の切断を妨げ、および
【０１２１】
ここで、当該化合物は、標的細胞と関連する酵素により切断され、当該標的細胞と関連する酵素は、ＴＯＰ（Thimetオリゴペプチダーゼ）以外である。当該化合物は、好ましくは、トロアーゼ、特にＴＯＰによる切断に対して耐性である、即ち生理学的条件の下での切断に対して耐性であるオリゴペプチドを含む。トロアーゼにより切断可能ではない随意に存在するリンカー基は、生理学的条件の下で切断可能ではない。
【０１２２】
プロドラッグのこれらの部分の典型的な配向は、以下の通りである：（安定化基）−（オリゴペプチド）−（随意のリンカー基）−（治療剤）。
【０１２３】
プロドラッグの２つの部分の直接の結合は、共有結合が２つの部分の間に存在することを意味する。したがって、安定化基およびオリゴペプチドは、オリゴペプチドの第１の結合部位、典型的にはオリゴペプチドのＮ末端において、共有化学結合を介して直接結合している。オリゴペプチドおよび治療剤が直接結合している場合には、これらは、オリゴペプチドの第２の結合部位において互いに共有結合している。オリゴペプチドの第２の結合部位は、典型的には、オリゴペプチドのＣ末端であるが、オリゴペプチド上の他の箇所であってもよい。
【０１２４】
プロドラッグの２つの部分の間接的な結合は、２つの部分の各々がリンカー基に共有結合していることを意味する。代替的な態様において、プロドラッグは、オリゴペプチドの治療剤への間接的な結合を有する。したがって、典型的には、オリゴペプチドは、リンカー基に共有結合しており、これは次に、治療剤に共有結合している。
【０１２５】
代替的な態様において、プロドラッグの配向を、安定化基がオリゴペプチドにＣ末端において結合し、治療剤がオリゴペプチドのＮ末端に直接または間接的に結合するように、逆転させてもよい。したがって、代替的な態様において、オリゴペプチドの第１の結合部位は、オリゴペプチドのＣ末端であってもよく、オリゴペプチドによる第２の結合部位は、オリゴペプチドのＮ末端であってもよい。リンカー基は、随意に治療剤とオリゴペプチドとの間に存在し得る。本発明のプロドラッグの代替的な態様は、主要な態様が機能するのと同様にして機能する。
【０１２６】
安定化基は、典型的に、血液、血清および正常な組織中に存在するプロテイナーゼおよびペプチダーゼによる切断からプロドラッグを保護する。特に、安定化基は、オリゴペプチドのＮ末端をキャップするため（したがって時々ＮキャップまたはＮブロックと呼ばれる）、これは、プロドラッグがさもなければ影響されやすい場合があるペプチダーゼに対して回避する作用を奏する。全血中に存在する酵素によりオリゴペプチドの切断を妨げる安定化基は、以下のものから選択される：
【０１２７】
（１）アミノ酸以外、および
（２）（ｉ）遺伝子的にコードされていないアミノ酸、または（ｉｉ）アスパラギン酸のβ−カルボキシル基もしくはグルタミン酸のγ−カルボキシル基においてオリゴペプチドのＮ末端に結合している、アスパラギン酸またはグルタミン酸のいずれかである、アミノ酸。
【０１２８】
例えば、ジカルボン酸（もしくはより高次のカルボン酸）またはこの薬学的に許容し得る塩を、安定化基として用いてもよい。２つよりも多いカルボン酸を有する化学的ラジカルがまた、プロドラッグの一部として許容し得るため、ジカルボン酸（またはより高次のカルボン酸）を有する末端基は、例示的なＮキャップである。このように、Ｎキャップは、２または３以上のカルボン酸を含む化学的基のモノアミド誘導体であってもよく、ここで、アミドは、ペプチドのアミノ末端上に結合しており、残りのカルボン酸は、遊離であり、結合していない。この目的のために、Ｎキャップは、好ましくはコハク酸、アジピン酸、グルタミン酸またはフタル酸であり、コハク酸およびアジピン酸が最も好ましい。本発明のプロドラッグ化合物における有用なＮキャップの他の例には、ジグリコール酸、フマル酸、ナフタレンジカルボン酸、ピログルタミン酸、酢酸、１−または２−ナフチルカルボン酸、１，８−ナフチルジカルボン酸、アコニット酸、カルボキシケイ皮酸、トリアゾールジカルボン酸、グルコン酸、４−カルボキシフェニルボロン酸、（ＰＥＧ）．ｓｕｂ．ｎアナログ、例えばポリエチレングリコール酸、ブタンジスルホン酸、マレイン酸、ニペコチン酸およびイソニペコチン酸が含まれる。
【０１２９】
さらに、遺伝子的にコードされていないアミノ酸、例えば以下のうち１種をまた、安定化基として用いてもよい：β−アラニン、チアゾリジン−４−カルボン酸、２−チエニルアラニン、２−ナフチルアラニン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−フェニルアラニン、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸、γ−アミノ酪酸、３−アミノ−４，４−ジフェニル酪酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、４−アミノメチル安息香酸およびアミノイソ酪酸。
【０１３０】
オリゴペプチドと治療剤との間のリンカー基は、以下のような理由により有利であり得る：１．ＡＡ１アミノ酸の酵素による放出または他の酵素による活性化の段階を容易にするための立体的考察のためのスペーサーとして。２．治療剤とオリゴペプチドとの間の適切な結合化学を提供するため。３．プロドラッグ共役体を製造する合成プロセスを改善するため（例えば、共役の前に治療剤またはオリゴペプチドをリンカー基で予め誘導体化して、収率または特異性を増大させることにより）。４．プロドラッグの物理的特性を改善するため。５．薬剤の細胞内放出のための追加の機構を提供するため。
【０１３１】
リンカー構造は、所要の官能性により影響される。可能なリンカー化学の例は、ヒドラジド、エステル、エーテルおよびスルフヒドリルである。アミノカプロン酸は、二官能性リンカー基の例である。アミノカプロン酸をリンカー基の一部として用いる場合には、これは、オリゴペプチドの番号付けスキームにおいてアミノ酸として数えない。
【０１３２】
オリゴペプチド部分は、当該オリゴペプチドの第１の結合部位において、全血中に存在する酵素によるオリゴペプチドの切断を妨げる安定化基に結合しており、当該オリゴペプチドの第２の結合部位において治療剤に直接、または間接的に結合している。オリゴペプチドの治療剤および安定化基への結合を、任意の順序で行っても、同時に行ってもよい。得られた共役体を、ＴＯＰによる切断されやすさ（cleavability）について試験する。ＴＯＰによる切断に対して耐性な試験化合物を選択する。得られた共役体をまた、全血中での安定性について試験することができる。全血中で安定な試験化合物を選択する。
【０１３３】
オリゴペプチド、安定化基およびUS 7,115,573の随意のリンカーの組み合わせは、US 2002-0142955にさらに記載されており、これをまた、本明細書において参考として援用する。
【０１３４】
他の態様において、本発明の化合物は、Ｚ（式Ａの）およびＺ１（式Ｂの）のＲ２０がUS 2004-0019017 A1（この全体を参考として援用し、これには、カスパーゼ阻害剤プロドラッグが記載されている）において：
【化２０】
2009521424.tif 000021
【０１３５】
式中、Ｒ５１は、２〜３０個、好ましくは２〜２４個の炭素原子の、飽和または不飽和の、直鎖状または分枝状の、置換または非置換アルキルであり；
Ｒ５２は、Ｈまたはリン脂質頭部基、好ましくはコリンであり；
【０１３６】
Ｘ６は、直接の共有結合または基Ｃ（Ｏ）ＬＲ５３であり、ここで、Ｌは、２〜１５個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の、直鎖状または分枝状の、置換または非置換アルキルであり、これは、随意に環状要素を含み、酸素、硫黄およびＮ（Ｒ５４）からなる群から選択された１個または２個以上の原子により随意に隔てられており；Ｒ５３は、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ５４）からなる群から選択され、ここでＲ５４は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキルである、
を含むものとして記載されていることを除き、上記で定義した式（Ａ）および（Ｂ）で表される化合物を含む。
【０１３７】
他の態様において、本発明の化合物は、Ｚ（式Ａの）およびＺ１（式Ｂの）のＲ２０がUS 7,115,573（この全体を参考として援用する）に記載されているＹ部分であることを除き、上記で定義した式（Ａ）および（Ｂ）で表される化合物を含む。
【０１３８】
他の態様において、本発明の化合物は、Ｚ（式Ａの）およびＺ１（式Ｂの）のＲ２０がUS  2006-0166903  A1（この全体を参考として援用する）に、−Ｘ−Ｌ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）３＋、式中ＸおよびＬは、US  2006-0166903A1に記載されている通りである、を含むものとして記載されていることを除き、上記で定義した式（Ａ）および（Ｂ）で表される化合物を含む。
【０１３９】
他の態様において、本発明の化合物は、Ｚ（式Ａの）およびＺ１（式Ｂの）が、すべてこれらの全体を本明細書において参考として援用するUS  6,855,702、US  2005-0137141およびUS  2006-0135594に記載されている切断可能なプロドラッグ部分の１つであることを除き、上記で定義した式（Ａ）および（Ｂ）で表される化合物を含む。
【０１４０】
第３の局面において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤を含む組成物、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体、抗真菌剤、および薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を提供する。好ましい態様において、当該阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、当該化合物は、式（Ｂ）で表される。好ましい態様において、当該組成物は、選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼの阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体、抗真菌有効量の抗真菌剤、および薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含む。
【０１４１】
本発明の組成物を、当該分野において周知のすべての方法により処方することができ、非経口、経口、舌下、経皮的、局所的、鼻腔内、気管内または直腸内を含むがこれらに限定されない任意の経路による投与のために、調製することができる。特定の好ましい態様において、本発明の組成物を、病院の設備において静脈内投与する。特定の他の好ましい態様において、投与を、好ましくは経口経路によるものであってもよい。
【０１４２】
担体の性質は、投与の経路に依存する。本明細書中で用いる場合、用語「薬学的に許容し得る」とは、生物システム、例えば細胞、細胞培養物、組織または器官と適合性であり、活性成分（１種または２種以上）の生物学的活性の有効性に干渉しない無毒性物質を意味する。したがって、本発明の組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤および当該分野において周知の他の物質を含んでいてもよい。薬学的に許容し得る処方物の調製は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 第１８版、A. Gennaro編、Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990に記載されている。
【０１４３】
本発明の組成物の好ましい態様において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、好ましくは式（Ａ）
【化２１】
2009521424.tif 000022
式中、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、好ましくはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのすべては、随意に置換されていてもよく；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで、長さｘの鎖は、随意に置換されており、またここで、長さｘの鎖の１個の炭素原子は、随意にヘテロ原子で置換されており；
ｎは、０〜２の整数であり；および
Ｙは、Ｈおよび複素環基からなる群から選択され；
ただし、ｘが４である場合には、ｎは２ではなく、ｘが３である場合には、ｎは３ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体である。
【０１４４】
本発明の組成物の好ましい態様において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、
【化２２】
2009521424.tif 000023
ならびにその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体からなる群から選択される。
【０１４５】
本発明の組成物の好ましい態様において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、
【化２３】
2009521424.tif 000024
ならびにその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび複合体からなる群から選択される。
【０１４６】
本発明の組成物の好ましい態様において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、
【化２４】
2009521424.tif 000025
またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体である。
【０１４７】
本発明の組成物の好ましい態様において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（Ｂ）
【化２５】
2009521424.tif 000026
式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは、随意に共有結合を介してフェニルに結合しているか、またはアリールは、フェニルに融合しており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立してＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化２６】
2009521424.tif 000027
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（Ｂ）で表される化合物は、
【化２７】
2009521424.tif 000028
からなる群から選択される化合物ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体である。
【０１４８】
第４の局面において、本発明は、真菌細胞を抗真菌剤に対して選択的に感作する方法であって、細胞を、選択的感作有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体、またはこれらの組成物と接触させることを含み、ここで選択的有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体、またはこれらの組成物が、当該量の当該抗真菌剤と相乗的である、前記方法を提供する。好ましい態様において、当該阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、当該化合物は、式（Ｂ）で表される。
【０１４９】
第５の局面において、本発明は、真菌細胞に対する抗真菌剤の活性を選択的に増強する方法であって、真菌細胞を、抗真菌有効量の抗真菌剤と選択的および相乗的有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体の組合せ、またはこれらの組成物と接触させることを含む、前記方法を提供する。好ましい態様において、当該阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、当該化合物は、式（Ｂ）で表される。
【０１５０】
第６の局面において、本発明は、真菌増殖を選択的に阻害する方法であって、真菌を、抗真菌有効量の抗真菌剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、またはこれらの組成物と接触させること含む、前記方法を提供する。好ましい態様において、当該阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、当該化合物は、式（Ｂ）で表される。
【０１５１】
第７の局面において、本発明は、真菌感染症を選択的に処置する方法であって、少なくとも１の感染性真菌単位により感染した生物に、抗真菌有効量の抗真菌剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、またはこれらの組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。好ましい態様において、当該阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼのヒドロキサム酸塩をベースとする阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、当該化合物は、式（Ｂ）で表される。
【０１５２】
第８の局面において、本発明は、真菌細胞の抗真菌剤に対する耐性を選択的に低下させる方法であって、真菌細胞を、抗真菌有効量の抗真菌剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、またはこれらの組成物と接触させることを含む、前記方法を提供する。好ましい態様において、当該阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、当該化合物は、式（Ｂ）で表される。
【０１５３】
第９の局面において、本発明は、エルゴステロール生合成に関与する真菌細胞中の遺伝子の抗真菌剤依存性上方調節を選択的に低下させる方法であって、真菌細胞を、抗真菌有効量の剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせ、またはこれらの組成物と接触させることを含む、前記方法を提供する。好ましい態様において、当該阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、当該化合物は、式（Ｂ）で表される。
【０１５４】
第１０の局面において、本発明は、真菌細胞を抗真菌剤と接触させることによる抗真菌剤耐性真菌細胞の発達を選択的に阻害する方法であって、真菌細胞を、抗真菌有効量の剤と選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくはこれらの複合体との組み合わせ、またはこれらの組成物と接触させることを含む、前記方法を提供する。好ましい態様において、当該阻害剤は、ヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物である。他の態様において、当該化合物は、式（Ｂ）で表される。
【０１５５】
第１１の局面において、本発明は、抗真菌剤による真菌細胞の処理の間の真菌細胞において、エルゴステロール生合成を選択的に阻害する、好ましくはエルゴステロール生合成に関与する遺伝子の発現を阻害する、または多剤輸送体の合成を選択的に阻害する、好ましくは多剤輸送体をコードする遺伝子またはこの一部を阻害する方法であって、前記真菌細胞を、選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、好ましくはヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体と接触させることを含む、前記方法を提供する。他の態様において、当該化合物は、式（Ｂ）で表される。
【０１５６】
第１２の局面において、本発明は、真菌細胞に対する抗真菌剤の殺効果を選択的に増大させる方法であって、真菌細胞を、抗真菌有効量の剤と、選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、好ましくはヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせと接触させることを含む、前記方法を提供する。他の態様において、当該化合物は、式（Ｂ）で表される。
【０１５７】
第１３の局面において、本発明は、真菌細胞に対する抗真菌剤の抗生物質投与後効果を選択的に増大させる方法であって、真菌細胞を、抗真菌有効量の剤と、選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、好ましくはヒドロキサム酸塩をベースとするヒストンデアセチラーゼの阻害剤、より好ましくは式（Ａ）で表される化合物、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体との組み合わせと接触させることを含む、前記方法を提供する。他の態様において、当該化合物は、式（Ｂ）で表される。
【０１５８】
本発明の好ましい方法において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（Ａ）
【化２８】
2009521424.tif 000029
式中、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、好ましくはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのすべては、随意に置換されていてもよく；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで、長さｘの鎖は、随意に置換されており、およびここで、長さｘの鎖の１個の炭素原子は、随意にヘテロ原子で置換されており；
ｎは、０〜２の整数であり；および
Ｙは、Ｈおよび複素環基からなる群から選択され；
ただし、ｘが４である場合には、ｎは２ではなく、ｘが３である場合には、ｎは３ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体；ならびに
【０１５９】
式（Ｂ）
【化２９】
2009521424.tif 000030
式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２  およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは、随意に共有結合を介してフェニルに結合しているか、またはアリールは、フェニルに融合しており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立してＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化３０】
2009521424.tif 000031
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（Ｂ）で表される化合物は、
【化３１】
2009521424.tif 000032
からなる群から選択される化合物ではない、
で表される化合物、およびその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは複合体、
からなる群から選択された化合物である。
【０１６０】
本発明の方法の好ましい態様において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、
【化３２】
2009521424.tif 000033
およびこれらの水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグのおよび複合体からなる群から選択される。
【０１６１】
本発明の方法の好ましい態様において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、
【化３３】
2009521424.tif 000034
またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは複合体である。
【０１６２】
本発明の方法の好ましい態様において、プロドラッグは、
【化３４】
2009521424.tif 000035
からなる群から選択される。
【０１６３】
本発明の方法の好ましい態様において、プロドラッグは、
【化３５】
2009521424.tif 000036
からなる群から選択される。
【０１６４】
本発明の方法の好ましい態様において、抗真菌剤は、エルゴステロール合成の阻害剤、好ましくはアゾールである。
本発明の方法の好ましい態様において、抗真菌剤は、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールおよびラブコナゾールからなる群から選択される。
【０１６５】
本発明の方法の好ましい態様において、抗真菌剤は、フェンプロピモルフまたはテルビナフィンである。他の好ましい態様において, 抗真菌剤は、ニッコーマイシン(nikkomycin)である。
本発明の方法の好ましい態様において、抗真菌剤に対して真菌細胞を選択的に感作することは、エルゴステロール生合成を阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成経路における段階を阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成に関与する遺伝子の発現を阻害することを含む。
【０１６６】
本発明の方法の好ましい態様において、抗真菌剤に対して真菌細胞を選択的に感作することは、多剤輸送体の合成を阻害すること、より好ましくは多剤輸送体をコードする遺伝子またはこの一部の発現を阻害することを含む。
【０１６７】
本発明の方法の好ましい態様において、抗真菌剤の活性を選択的に増大させることは、エルゴステロール生合成を阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成経路における段階を阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成に関与する遺伝子の発現を阻害することを含む。
【０１６８】
本発明の方法の好ましい態様において、抗真菌剤の活性を選択的に増大させることは、多剤輸送体の合成を阻害すること、より好ましくは多剤輸送体をコードする遺伝子またはこの一部の発現を阻害することを含む。
【０１６９】
本発明の方法の好ましい態様において、真菌増殖を選択的に阻害することは、エルゴステロール生合成を阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成経路における段階を阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成に関与する遺伝子の発現を阻害することを含む。
【０１７０】
本発明の方法の好ましい態様において、真菌増殖を選択的に阻害することは、多剤輸送体の合成を阻害すること、より好ましくは多剤輸送体をコードする遺伝子またはこの一部の発現を阻害することを含む。
【０１７１】
本発明の方法の好ましい態様において、真菌感染症を選択的に処置することは、エルゴステロール生合成を阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成経路における段階を阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成に関与する遺伝子の発現を阻害することを含む。
【０１７２】
本発明の方法の好ましい態様において、真菌感染症を選択的に処置することは、多剤輸送体の合成を阻害すること、より好ましくは多剤輸送体をコードする遺伝子またはこの一部の発現を阻害することを含む。
【０１７３】
本発明の方法の好ましい態様において、抗真菌剤に対する真菌細胞の耐性を選択的に低下させることは、エルゴステロール生合成を阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成経路における段階を阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成に関与する遺伝子の発現を阻害することを含む。
【０１７４】
本発明の方法の好ましい態様において、抗真菌剤に対する真菌細胞の耐性を選択的に低下させることは、多剤輸送体の合成を阻害すること、より好ましくは多剤輸送体をコードする遺伝子またはこの一部の発現を阻害することを含む。
【０１７５】
本発明の方法の好ましい態様において、細胞を抗真菌剤と接触させることによる抗真菌剤耐性真菌の発達を選択的に阻害することは、エルゴステロール生合成を阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成経路における段階を阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成に関与する遺伝子の発現を阻害することを含む。
【０１７６】
本発明の方法の好ましい態様において、細胞を抗真菌剤と接触させることによる抗真菌剤耐性真菌の発達を選択的に阻害することは、多剤輸送体の合成を阻害すること、より好ましくは多剤輸送体をコードする遺伝子またはこの一部の発現を阻害することを含む。
【０１７７】
本発明の方法の好ましい態様において、真菌細胞の抗真菌剤での処理の間に、真菌細胞において、エルゴステロール生合成を選択的に阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成経路における段階を阻害すること、より好ましくはエルゴステロール生合成に関与する遺伝子の発現を阻害すること、または多剤輸送体の合成を選択的に阻害すること、より好ましくは多剤輸送体をコードする遺伝子もしくはこの一部を阻害することは、真菌細胞を、選択的および相乗的量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤と接触させることを含む。
【０１７８】
本発明の方法の好ましい態様において、エルゴステロール生合成に関与する遺伝子は、ＥＲＧ１およびＥＲＧ１１からなる群から選択される。
本発明の方法の好ましい態様において、多剤輸送体の合成に関与する遺伝子は、ＣＤＲ１およびＣＤＲ２からなる群から選択される。
本発明の方法の好ましい態様において、真菌細胞は、他の生物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトの、中または上にある。
【０１７９】
本発明の方法の好ましい態様は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤および抗真菌剤またはこれらの組成物を、これらを必要としている生物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに投与することを含む。
【０１８０】
本発明の好ましい態様において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗真菌剤を、一緒に投与する。本発明の別の好ましい態様において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗真菌剤を、別個に投与する。本発明のいくつかの好ましい態様において、ＨＤＡＣ阻害剤を、抗真菌剤の投与の前に投与する。本発明のいくつかの他の好ましい態様において、ＨＤＡＣ阻害剤を、抗真菌剤の投与の後に投与する。
【０１８１】
本明細書中に提示するデータは、本発明の化合物の抗真菌剤増強効果を例証する。これらのデータは、本発明の化合物が、抗真菌剤の効果を増強するためのみならず、カンジダ種およびアスペルギルス種などの種による感染症を含む真菌感染症の処置のための治療剤としても有用であることを、合理的に予測させる。
【０１８２】
本発明は、以下の例を参照することによりより容易に理解され、これらは、本発明の範囲を限定するのではなく、本発明を例示するために示される。
【０１８３】
例１
ＨＤＡＣ阻害剤の抗真菌剤との相乗効果
既知のＨＤＡＣ阻害剤であるＬＡＱ−８２４、ＭＳ２７５、オキサムフラチン(oxamflatin)、ＳＡＨＡおよびＴＳＡを含むＨＤＡＣ阻害剤、ならびに抗真菌剤の原液（１０ｍｇ／ｍｌ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に作成する。その後これを、ＤＭＳＯの最終濃度が０．５％となるように培地で希釈する。
【０１８４】
本発明の化合物は、典型的には、これらが抗真菌剤に相乗作用を付与する濃度において抗真菌活性を有せず（しかし本発明の範囲内においてこれらは抗真菌活性を有してもよい）、宿主細胞に対して毒性でもない。
【０１８５】
ＨＤＡＣ阻害剤または抗真菌剤（または両方）の最小阻害濃度（ＭＩＣ８０）は、真菌の増殖を、ＨＤＡＣ阻害剤または抗真菌剤の不在下での真菌の増殖と比較して８０％減少させる濃度である。
【０１８６】
ＨＤＡＣ阻害剤の哺乳動物細胞毒性を、５７０ｎｍにおける吸収として測定される、臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ；Sigma）の還元により、決定する。
【０１８７】
カンジダ種
Candida．albicans（ATCC  90028）、C．glabrata（ATCC  90030）、C．krusei（ATCC  14243）、C．parapsilosis（ATCC  22019）およびC．tropicalis（ATCC  750）を、酵母抽出物−ペプトン−デキストロース培地（ＹＥＰＤ；１％酵母、２％ペプトン、２％デキストロース、ｐＨ６．３）中で増殖させる。
【０１８８】
感受性の研究のために、両方のカンジダ種の一晩の培養物を、ＹＥＰＤ培地で１：１００に希釈し、３０℃で４時間増殖させ、血球計数器において計数し、次に５×１０３個の細胞／ｍｌの濃度に希釈する。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、３０℃での２４時間および４８時間のインキュベーションの後での、９６ウェルプレート中での化合物（０〜１２８μｇ／ｍｌ）および抗真菌剤（０〜３２μｇ／ｍｌ）の連続的な２倍希釈により、決定する。チェッカーボード法により決定する相乗性を、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤および抗真菌剤のみのＭＩＣの和よりも大きい、抗真菌剤のＭＩＣの低下として、定義する。好ましい態様において、このような相乗性の結果、抗真菌剤のみに対して、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組み合わせての抗真菌剤のＭＩＣの≧４倍の低下がもたらされる。好ましい態様において、抗真菌剤のみまたはヒストンデアセチラーゼのみの相乗的濃度は、抗真菌活性を有しない。
【０１８９】
アスペルギルス種
A. fumigatus（ATCC  1022）を、ＲＰＭＩ  １６４０培地（Sigma）中で、３７℃にて振盪せずに増殖させる。
抗真菌ＭＩＣ８０（≧８０％増殖阻害）および抗真菌剤との相乗性を、ＲＰＭＩ  １６４０培地を用いて、５×１０３分生子（conidiospore）／ｍｌの接種菌液において、ブロス微量希釈法（ＮＣＣＬＳプロトコルＭ３８−Ａ）により、測定する。
【０１９０】
相乗性について、試験化合物を２倍希釈（０．１２５〜１２８μｇ／ｍｌ）において、また２倍希釈（０．０６〜６４μｇ／ｍｌ）における抗真菌剤と組み合わせて、チェッカーボード様式において試験する。相乗性は、好ましくは、３７℃で４８時間後に、抗真菌剤のみと比較して４倍またはこれより大きいＭＩＣの変化をもたらす。
【０１９１】
真菌細胞におけるＨＤＡＣ阻害活性の決定
C．albicansおよびC．glabrataのプロトプラストを、Franzusoffら(1991)のリチカーゼ(lyticase)法により調製し、次に試験化合物（０〜３０μｇ／ｍｌ）と共に２時間インキュベートする。試験化合物の活性を試験するために、蛍光基質Fluor-de-Lys (BioMol)を、Ruijtgerら(2004)のプロトコルに記載されたように用い、λｅｘ３６０ｎｍ、λｅｍ４７０ｎｍにて測定する。
【０１９２】
A．fumigatusのプロトプラストを、３０℃にて一晩培養物からの細胞を、グルカナーゼＧおよびドリセラーゼ（driselase）（InterSpex  Inc．）で４〜５時間消化することにより、調製する（Weidner  1998）。その後、試験化合物の阻害効果を、プロトプラスト（１×１０７／５０μｌ）を試験化合物（０．００１〜４０μｇ／ｍｌ）と共に２時間インキュベートし、続いて１００μＭのＨＤＡＣ基質（Boc-Lys(Ac)-AMC；Bachem  Inc．）と共に２時間インキュベートし、脱アセチル化されたペプチド産物をトリプシン加水分解し、蛍光を測定する（λｅｘ３７０ｎｍ、λｅｍ４７０ｎｍ）ことにより、決定する。
【０１９３】
C．albicans、C．glabrataおよびA．fumigatusのプロトプラストにおけるＨＤＡＣ活性アッセイの結果を、図１および２に示す。
【０１９４】
化合物スクリーニングアッセイ
化合物スクリーニングアッセイを、各々のウェルが以下の成分：１％ＤＭＳＯ中の５０μｌの試験化合物（最終濃度の４倍）、５０μｌの抗真菌剤（１％ＤＭＳＯ中、最終濃度の４倍）およびＹＥＰＤ培地中の１００μｌの１０４細胞／ｍｌ懸濁液（最終密度、２００μｌのアッセイ容積中５×１０３細胞／ｍｌ）を含む、９６ウェルの平坦底ポリスチレンプレート(VWR, New Jersey, USA)において、行う。
【０１９５】
実験の日に、１００％ＤＭＳＯ中に５ｍＭで試験化合物を含む９６ウェルプレートを、−２０℃の冷凍庫から取り出し、融解させ、２０００ｒｐｍで２分間回転させて、溶液を各ウェルの底に採集する。以下の条件を、すべての試験化合物について調査する：１０μｇ／ｍｌの化合物のみ；５０μｇ／ｍｌの化合物のみ；１０μｇ／ｍｌの化合物と０．５μｇ／ｍｌの抗真菌剤との組み合わせ、ならびに５０μｇ／ｍｌの化合物と０．５μｇ／ｍｌの抗真菌剤との組み合わせ。
【０１９６】
各々のプレートを、Progene（Ultident  Scientific，Quebec，Canada）からの空気透過性シーラーで被覆し、プレートを、ＣＯ２を含まない３０℃のインキュベーター中に配
置する。２４時間のインキュベーションの後、各々のプレートを、インキュベーターから取り出し、放置して室温に到達させ、細胞を、各々のウェルについて別個のチップで再懸濁させる。各々のウェルについての６００ｎｍにおける吸光度（Ａ６００）を、２４時間および４２時間において、TECANプレートリーダー（North  Carolina，USA)中で、製造供給元により供給されたXFluor4プログラムを用いて、測定する。プレートを密閉し、２４時間および４２時間においてＡ６００の読み取りを行う。
【０１９７】
相乗的活性の結果は、本発明の化合物が、抗真菌剤に相乗作用を付与する（即ち、これらが、抗真菌剤のＭＩＣを低下させる）ことを例証する（表１〜１２）。すべての相乗性の結果は、他に示さない限り、４８時間におけるものである。
【０１９８】
【表１】
2009521424.tif 000037
【０１９９】
【表２】
2009521424.tif 000038
【０２００】
【表３】
2009521424.tif 000039
【０２０１】
【表４】
2009521424.tif 000040
【０２０２】
【表５】
2009521424.tif 000041
【０２０３】
【表６】
2009521424.tif 000042
【０２０４】
【表７】
2009521424.tif 000043
【０２０５】
【表８】
2009521424.tif 000044
【０２０６】
【表９】
2009521424.tif 000045
【０２０７】
【表１０】
2009521424.tif 000046
【０２０８】
【表１１】
2009521424.tif 000047
【０２０９】
【表１２】
2009521424.tif 000048
【０２１０】
【表１３】
2009521424.tif 000049
【０２１１】
【表１４】
2009521424.tif 000050
【０２１２】
【表１５】
2009521424.tif 000051
【０２１３】
【表１６】
2009521424.tif 000052
【０２１４】
【表１７】
2009521424.tif 000053
【０２１５】
【表１８】
2009521424.tif 000054
【０２１６】
【表１９】
2009521424.tif 000055
【０２１７】
【表２０】
2009521424.tif 000056
【０２１８】
抗真菌剤の化合物４との相乗性
化合物４はまた、C．glabrataに対して２μｇ／ｍＬにおいてフェンプロピモルフに相乗作用を付与する。
SmithおよびEdlind（2002, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46(11):3532-3539）は、ＴＳＡが、C．tropicalisおよびC．parapsilosisに対するアゾール活性を増強することを報告したが、C．glabrataおよびC．kruseiについてのイトラコナゾール活性に対するＴＳＡの効果は最小であるかまたはないことを報告した。対照的に、本発明の化合物４とのケトコナゾールおよびイトラコナゾールの相乗性は、表１３に示すように、数種の真菌種において例証される。
【０２１９】
【表２１】
2009521424.tif 000057
＊アゾールのＭＩＣ、＜０．００８ｍｇ／ｍｌ、ＮＤ：決定されず
ｋｅｔｏ＝ケトコナゾール；ｉｔｒａ＝イトラコナゾール；ｖｏｒｉ＝ボリコナゾール
【０２２０】
エルゴステロール生合成に関与する遺伝子の転写に対するアゾールとの相乗性
アゾールは、ステロール生合成経路における酵素ラノステロールデメチラーゼを阻害する。ラノステロールデメチラーゼは、遺伝子ＥＲＧ１１によりコードされる。C．albicans臨床的単離物におけるアゾール耐性についての複数の機構が確認されており、これには、多剤輸送体（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＭＤＲ１によりコードされる）の増大された発現、アゾール結合を低減させるラノステロールデメチラーゼにおける変異、ならびにＥＲＧ１１の発現の増大が含まれる（Henry et al. 2000, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44(10):2693-2700）。
【０２２１】
遺伝子的研究により、ステロール生合成に関与する約２０種の酵素の多くが増殖のために必須であることが例証されている(Smith and Edlind、上記)。しかし、そのＭＩＣよりも大幅に高い濃度における場合を除いて、これらの酵素を標的とするステロール生合成阻害剤のいずれも殺真菌性ではない。さらに、ＭＩＣよりも十分に高い濃度において、増殖がより低い速度で継続するため、これらの抗真菌剤は、真に静真菌性ではない(Smith and Edlind、上記)。したがって、真菌細胞が、ステロール生合成の阻害に応答して適合することを可能にする機構を有することは、明らかである。多くのアゾール耐性C．albicans単離物における、ステロール生合成に関与する１または２以上の遺伝子の恒常的な上方調節が報告されている(Smith and Edlind、上記)。SmithおよびEdlind（上記）は、ＴＳＡが、ＥＲＧ１およびＥＲＧ１１のフルコナゾールまたはテルビナフィン依存性上方調節、ならびにＣＤＲ１のフルコナゾール依存性上方調節を、ほぼ完全に遮断することを報告した。
【０２２２】
図３は、C．albicansにおけるＥＲＧ１１発現に対するＴＳＡおよび化合物６の、フルコナゾールとの相乗性の効果を示す。図３に示すように、ＥＲＧ１１発現は、化合物６およびフルコナゾールでの処理に伴って低下する。
【０２２３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、アゾール類の抗真菌の後の効果(post-antifungal effect)および殺真菌能を増大する
抗真菌の後の効果（ＰＡＦＥ）は、薬剤を除去した後の１のｌｏｇ１０の細胞の増殖を達成するのに必要な時間である。
【０２２４】
１つないし２つのコロニーを、５ｍｌのＹＰＤ中に再懸濁させる。１０倍の連続的希釈を、２００μｌの最終容積において、１０７倍までの希釈で行う（９６ウェルプレート中）。細胞を、３０℃で一晩インキュベートする。朝、６００ｎｍにおける光学密度を読み取る。０．３に最も近いがこれを上回らないＡ６００における細胞（初期のｌｏｇ相細胞）を採取し、以下のようにさらに処理する：２０マイクロリットルを、２００μｌの最終容積において目的の薬物（１種または２種以上）（４〜８×ＭＩＣにおける抗真菌剤および／または０．２５〜０．５×ＭＩＣにおける化合物４）の不在下または存在下でＹＰＤを含むウェル中に移し（時間０）、細胞を、３０℃にて２時間インキュベートする。次に、細胞を温かいＹＥＰＤ培地中に１０３倍に希釈することにより、薬物を除去し、細胞を、３０℃にてさらにインキュベートする。ＣＦＵ／ｍｌの計数を、時間０、細胞を希釈する前および後、ならびに所定の時点において行って、各々の薬物の組み合わせのＰＡＦＥおよび殺真菌能を決定する（図５〜１０）。
【０２２５】
あるいはまた、細胞を、３０℃で２０〜２４時間インキュベートする。６００ｎｍにおける吸光度を読み取り、化合物４／抗真菌剤の４倍相乗性を決定する。相乗的濃度における抗真菌剤および化合物４とインキュベートしたウェル中に存在する細胞を、未処理細胞と共に、ならびに抗真菌剤または化合物４のみ（相乗的濃度において）とインキュベートした細胞を、計数し、適切な希釈の後に、各々の条件の等しい数の細胞を、ＹＥＰＤ寒天プレート上に播種する。細胞を、３０℃で２０〜２４時間インキュベートし、ＣＦＵ計数を行って、各々の薬物の組み合わせの殺真菌能について評価する（図１１〜１３）。
【０２２６】
Turnidge JD, Gudmundsson S, Vogelman B, Craig WA., The postantibiotic effect of antifungal agents against common pathogenic yeasts, J Antimicrob Chemother. 1994 Jul;34(1):83-92。
【０２２７】
用いるアゾールおよび／またはヒストンデアセチラーゼ阻害剤の濃度に依存して、ボリコナゾールまたは化合物４のみについてＰＡＦＥ≦０．５時間が観察され、これはアンホテリシンＢ（２．８〜３．５時間）とは異なっていた。化合物４をボリコナゾールと組み合わせると、ＰＡＦＥが〜１時間に延長された（図５および６Ｃ）。ＰＡＦＥは、０．２５ＭＩＣにおいてイトラコナゾールのみについては観察されなかった。イトラコナゾールを化合物４と組み合わせると、ＰＡＦＥが０．５時間に延長された（図７）。化合物４により、ボリコナゾール殺真菌活性における最小限の増大（１．１〜１．２倍）が、C．parapsilosisおよびC．tropicalisにおいて、観察された（データは示していない）。
【０２２８】
図８〜１３は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とアゾールとの組み合わせが、C．albicansにおいて４倍まで、C．glabrataにおいて６倍より大きい程度まで、またC．kruseiにおいて１４倍を超えて、アゾール類の殺真菌活性を増大することを示す。
【０２２９】
ＨＤＡＣ阻害剤によるアゾール耐性の発達の頻度の低減
ＨＤＡＣ阻害剤（１０ｍｇ／ｍｌ）およびアゾール類（フルコナゾール、２５．６ｍｇ／ｍｌ；イトラコナゾール、１０ｍｇ／ｍｌ）の原液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に作成する。これをその後、培養培地で希釈して、ＤＭＳＯの最終濃度が１％より低くなるようにする。
【０２３０】
C．glabrata（ＡＴＣＣ  ９００３０）変異体を、Vermitsky & Edlindの方法(2004, AAC, 48(10):3773-3781)に基づき、小変異体を避けるためにグリセロールをデキストロースと交換したアゾール（４×または８×ＭＩＣにおける）を含むＹＥＰＧ寒天プレートを用いて、、発生させる。その後、C．glabrata親菌株（ATCC  90030）およびC．glabrata変異体を、ＹＥＰＤ培地中で３０℃で増殖させる。
【０２３１】
感受性の研究のために、C．glabrataの一晩の培養物を、ＹＰＤ培地で１：１００に希釈し、３０℃で４時間増殖させ、血球計数器において計数し、次に１×１０４個の細胞／ｍｌの濃度に希釈する。ＭＩＣを、３０℃での２４時間のインキュベーションの後での、９６ウェルプレート中における、ＨＤＡＣ阻害剤および各々のアゾールの連続的な２倍希釈により決定する。チェッカーボード法により決定した相乗性を、アゾールのみに対して、ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせての各アゾールのＭＩＣの≧４倍の低下として定義する。
【０２３２】
輸送の変化を、ローダミン１２３（Ｒｈ１２３）、即ち多剤耐性輸送体の基質であると知られている蛍光プローブ（λｅｘ、４８５ｎｍ；λｅｍ、５３５ｎｍ）（Clark et al., 1996, AAC, 40(2):419-425）を用いて、試験する。中期対数期の細胞を、１０μＭのＲｈ１２３と共に３０分間３７℃でインキュベートし、外部のＲｈ１２３を、ＰＢＳ１Ｘを用いて除去し、細胞に結合する蛍光を、測定する。
【０２３３】
エルゴステロールレベルを、メタノール、次いでメタノール／ベンゼン（１／１、容積比）での、後期対数期の細胞の脂質抽出、および２８１ｎｍにおける吸光度読み取りの後に決定する(Arthington-Skaggs et al., 1999, JCM, 37(10):3332-3337)。アゾールに対するエルゴステロール合成の感受性を試験するために、増殖する細胞を、脂質抽出の前に、４．７５時間にわたり、０、２、５、１０、２０および５０ｎｇ／ｍｌのアゾールに曝露する。
【０２３４】
イトラコナゾールおよびフルコナゾールに対して耐性のC．glabrata変異体を、それぞれ３×１０−７および５×１０−６の頻度で、４×ＭＩＣの関連するアゾールを含む寒天プレート上で検出した。フルコナゾール耐性変異体について、親菌株についての３２μｇ／ｍｌと比較して、ＭＩＣ８０＞２５６μｇ／ｍｌが見出された。イトラコナゾール耐性変異体について、親菌株についての１μｇ／ｍｌと比較して、ＭＩＣ８０＞６４μｇ／ｍｌが見出された。
【０２３５】
相乗的ＭＩＣ８０の４倍の化合物４とイトラコナゾールとの存在下で、耐性変異体が、１×１０−７の頻度で検出された（２×ＭＩＣにおいては、変異体は検出されなかった）。相乗的ＭＩＣ８０濃度の４倍の化合物４とフルコナゾールとの存在下で、耐性変異体が、２×１０−７の頻度で検出された。アゾール耐性変異体における基底のエルゴステロールレベルは、親菌株から不変であり、これは、アゾールの標的であるＥｒｇ１１が変異体において恒常的に過剰発現される可能性が低いことを示唆する。
【０２３６】
アゾール耐性真菌に対するヒストンデアセチラーゼ阻害剤による抗真菌剤活性の増強
７種のイトラコナゾール耐性変異体および１４種のフルコナゾール耐性変異体を、さらに試験した。単離して試験したイトラコナゾール耐性変異体の７種のうち３種およびフルコナゾール耐性変異体の１４種のうち１３種は、変化したＲｈ１２３輸送を有し、これは、これが、これらの変異体の主要な耐性機構であることを示唆する。インビトロで観察されたこのアゾール耐性機構は、C．glabrataの臨床的単離物について報告されたものと類似する(Sanguinetti et al.、2005)。７種のイトラコナゾール耐性変異体のうちの４種は、フルコナゾールに対して交差耐性を示した（ＭＩＣ８０フルコナゾール  ８×野性型）。単離したすべてのフルコナゾール耐性変異体は、イトラコナゾールに対して交差耐性を示した（ＭＩＣ８０イトラコナゾール  ６４×野性型）。
【０２３７】
イトラコナゾール耐性変異体について、化合物４は、≦４μｇ／ｍｌにおいて、イトラコナゾールＭＩＣ８０を＞６４μｇ／ｍｌから≦１μｇ／ｍｌまで低下させた；これは、影響を受けやすい親のＭＩＣ８０に匹敵する。フルコナゾール耐性変異体について、化合物４は、フルコナゾールＭＩＣを＞２５６μｇ／ｍｌから４〜３２μｇ／ｍｌまで低下させた；これは、影響を受けやすい親よりもいくらか高い（３２〜６４μｇ／ｍｌから４〜８μｇ／ｍｌまで低下した）。化合物４は、（≦４μｇ／ｍｌにおいて）試験したすべてのアゾール耐性変異体に対して、これらのアゾールに相乗作用を付与した。
【０２３８】
３種の典型的なフルコナゾール耐性変異体（それぞれ変異体番号１０、１２および１４）について表１４において明らかなように、化合物４は、≦１または≦２μｇ／ｍｌの化合物４の濃度において、フルコナゾールに相乗作用を付与した。実際に、化合物４は、すべてのフルコナゾール耐性変異体に対して、４μｇ／ｍｌの化合物４の最大値で、フルコナゾールに相乗作用を付与した（データは示していない）。化合物４は、同様に、すべてのフルコナゾール耐性変異体に対して≦４μｇ／ｍｌの化合物４において、イトラコナゾールに相乗作用を付与した。
【０２３９】
４種の典型的なイトラコナゾール耐性変異体（変異体番号１５、１９、２０および２１）を、フルコナゾールおよびイトラコナゾールの両方との化合物４の相乗性について、試験した（表１４）。これらの典型について、化合物４の相乗性は、≦０．５μｇ／ｍｌの化合物４において、イトラコナゾールおよびフルコナゾールの両方について見られた。さらに、化合物４は、≦４μｇ／ｍｌの化合物４において、すべてのイトラコナゾール耐性変異体に対して、イトラコナゾールおよびフルコナゾールの両方に相乗作用を付与した。
【０２４０】
【表２２】
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【０２４１】
アゾール抗真菌活性のＨＤＡＣ阻害剤増強をまた、アゾール耐性菌株を含む一連の臨床的に単離したカンジダおよびアスペルギルス菌株において決定した(Diekema et al., University of Iowa College of Medicine)。
【０２４２】
抗真菌剤感受性試験を、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)Ｍ２７−Ａ２およびＭ３８−Ａブロス微量希釈法に従って、行った。組み合わせ試験を、チェッカーボード法により行った（カンジダについてフルコナゾール（ＦＬＵ）またはボリコナゾール（ＶＯＲ）と組み合わせての化合物４、およびアスペルギルスについてイトラコナゾール（ＩＴＲ）またはＶＯＲと組み合わせての化合物４）。Ｆractional inhibitory concentration（ＦＩＣ）（薬剤の組み合わされた阻止／抗真菌効果が相乗的、付加的または拮抗的のいずれであるかを示す相互作用係数）を、計算し、以下のように定義した：相乗的、＜０．５；相加性、＞０．５であるが＜１；差異なし、＞１であるが＜４；および拮抗的、＞４。アゾールの最小阻害濃度（ＭＩＣ）の＞４倍の低下をもたらす化合物４の濃度を、記録した。
【０２４３】
６１種の単離物を、試験した（Michael Pfaller, Medical Microbiology Section, Pathology Department, University of Iowa）：４５種の侵襲性の（血流）カンジダ種の臨床的単離物（１６種のＦＬＵ耐性および９種のＶＯＲ耐性単離物を含む）、ならびに１６種のアスペルギルス種の臨床的単離物。化合物４は、３７／４５（８２％）の試験したカンジダ種に対してＶＯＲとの相乗性、および３４／４５（７６％）の試験したカンジダ種に対してＦＬＵとの相乗性を示した。１４種のC．glabrata（９ＦＬＵ−Ｒ）のすべてについて、アゾールＭＩＣにおける４倍の低下が、＜０．５μｇ／ｍＬの化合物４の濃度において記録された。試験した１６種のアスペルギルス種のうち、化合物４は、１１種（６９％）に対するＶＯＲおよびＩＴＲの両方との相乗性ならびに４種（２５％）に対しての相加性を示した。１〜８μｇ／ｍＬの化合物４の濃度は、アスペルギルス種に対するアゾールＭＩＣの４倍の低下をもたらすのに必要であった。試験した単離物のいずれについても、化合物４−アゾールの組み合わせは、インビトロでの拮抗作用を示さなかった。
【０２４４】
表１５および１６は、これらの結果を要約する。示されるように、化合物４は、アゾール耐性単離物を含むカンジダ種およびアスペルギルス種の臨床的単離物の大多数に対して、アゾール類との相乗性を示す。
【０２４５】
【表２３】
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【０２４６】
【表２４】
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【０２４７】
ＶＯＲ  ＭＩＣ＝ボリコナゾールの最小阻害濃度、μｇ／ｍＬ、ＣＬＳＩ  Ｍ２７−Ａ２法を用い、４８時間の終点とした。
ＦＬＵ  ＭＩＣ＝フルコナゾールの最小阻害濃度、μｇ／ｍＬ、ＣＬＳＩ  Ｍ２７−Ａ２法を用い、４８時間の終点とした。
４倍低下のための化合物４の濃度＝アゾール（ＶＯＲまたはＦＬＵ）ＭＩＣが４倍低下する化合物４の濃度、μｇ／ｍＬ。記号「---」は、化合物４の試験した濃度がいずれもアゾールＭＩＣにおける４倍の低下をもたらさなかったことを示す。記号「ＮＡ」は、化合物４のみ（アゾールの不在下で）が、アゾールＭＩＣの４倍の低下が達成される前に生物の増殖を阻害したことを示す。角かっこ内の数値は、この阻害が示された最小の化合物４の濃度（μｇ／ｍＬ）を表す。
ＶＯＲ／化合物４  ＦＩＣまたはＦＬＵ／化合物４  ＦＩＣ＝アゾール（ＶＯＲまたはＦＬＵ）と化合物４との組み合わせについてのfractional  inhibitory  concentration。丸かっこ内の文字は、ＦＩＣの解釈を表す：Ｓ＝相乗的；Ａ＝相加的およびＩ＝差異なし。拮抗作用が見出された単離物はなかった。
【０２４８】
化合物４は、C．dubliniensisの４種の臨床的単離物すべてに対して単独で強力な活性を示し、これは、各々の場合においてアゾールの添加により差異なしと示されたことの主な原因となる。
【０２４９】
【表２５】
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【０２５０】
ＶＯＲ  ＭＩＣ＝ボリコナゾールの最小阻害濃度、μｇ／ｍＬ、ＣＬＳＩ  Ｍ３８−Ａ法を用い、４８時間の終点とした。
ＩＴＲ  ＭＩＣ＝イトラコナゾールの最小阻害濃度、μｇ／ｍＬ、ＣＬＳＩ  Ｍ３８−Ａ法を用い、４８時間の終点とした。
４倍低下のための化合物４の濃度＝アゾール（ＶＯＲまたはＩＴＲ）ＭＩＣが４倍低下する、化合物４の濃度、単位μｇ／ｍＬ。記号「---」は、化合物４の試験した濃度のいずれも、アゾールＭＩＣにおける４倍の低下をもたらさなかったことを示す。記号「ＮＡ」は、化合物４のみ（アゾールの不在下で）が、アゾールＭＩＣの４倍の低下が達成される前に生物の増殖を阻害したことを示す。角かっこ内の数値は、この阻害が示された最小の化合物４の濃度（μｇ／ｍＬ）を表す。
ＶＯＲ／化合物４  ＦＩＣまたはＩＴＲ／化合物４  ＦＩＣ＝アゾール（ＶＯＲまたはＩＴＲ）と化合物４との組み合わせについてのfractional inhibitory concentration。丸かっこ内の文字は、ＦＩＣの解釈を表す：Ｓ＝相乗的；Ａ＝相加的およびＩ＝差異なし。拮抗作用が見出された単離物はなかった。
【０２５１】
他の作用の機構でのエルゴステロール合成阻害剤および抗真菌化合物の活性のヒストンデアセチラーゼ阻害剤による増強
化合物４が抗真菌剤のイトラコナゾール、ボリコナゾール、アンホテリシンＢ、ニッコーマイシン、テルビナフィン、フェンプロピモルフ、５−フルオロシトシンおよびカスポファンギンに相乗作用を付与する能力を、C．albicans（ATCC  90028）、C．glabrata（ATCC  90030）、C．parapsilosis（ATCC  22019）またはC．tropicalis（ATCC  750）において試験する。相乗性を試験するために、細胞増殖を、共にブロス微量希釈アッセイにおいて連続的に希釈した、化合物４と組み合わせての前述の剤の存在下で評価する。
【０２５２】
化合物４は、すべてのカンジダ種に対して、試験したすべてのアゾール類に相乗作用を付与した。さらに、化合物４は、テルビナフィンおよびフェンプロピモルフ、即ちエルゴステロール合成経路を阻害する抗真菌剤に、Ｃ−１４デメチラーゼ（当該酵素は、アゾール類により特異的に標的とされる）が関与しない段階において、相乗作用を付与した。対照的に、化合物４は、アンホテリシンＢ、カスポファンギンまたは５−フルオロシトシン、即ち作用の機構がエルゴステロール合成経路の範囲外にある化合物には、相乗作用を付与しなかった。また、相乗性は、ニッコーマイシン、即ち作用の機構がエルゴステロール合成経路の範囲外にある抗真菌剤について、観察された（表１７）。
【０２５３】
【表２６】
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【０２５４】
化合物４の相乗作用がエルゴステロール合成阻害剤に独占的であることは、この作用の機構が、この経路における１または２以上の酵素の遺伝子発現をもたらし得ることを示唆する。さらに、この相乗性の範囲には、主な日和見真菌種が含まれ、これは、活性範囲が２〜３のカンジダ種のみに限定されるｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害剤であるトリコスタチンＡとは対照的である(Smith and Edlind、上記)。
【０２５５】
他の真菌種におけるヒストンデアセチラーゼ阻害剤とアゾール類との間の相乗性
他の真菌種に対する化合物４とアゾール類との間の相乗性を決定するために、一連の臨床的単離物(Micheal Rinaldi, University of Texas Health Science Center)を、例１に記載したようにチェッカーボード法により試験した。表１８は、化合物４が２種を除くすべてにおいてアゾールに相乗作用を付与することを示す。
【０２５６】
【表２７】
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【０２５７】
†２倍の相乗性が得られた
*１／２ＭＩＣの化合物４において相乗性が起こる。
**アゾールのＭＩＣ＜０．０６μｇ／ｍｌ−アゾールのみのこの濃度は低すぎたので、相乗的濃度をさらに決定することができなかった。
すべての単離物は、純粋な単離物である。「種」として同定される単離物は、種のレベルを超えて同定されていない−したがって、例えば、３種のフザリウム種は、３種の別個の種または同一の種の３つの菌株であり得る。
【０２５８】
インビボでのマウスのカンジダ症研究
マウスカンジダ症研究のための標準的な方法は、以下の通りである。雌のＣＤ−１マウスを、２４０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを−３日において、次に８０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを１日および５日において注射することにより、免疫低下状態とする。C．albicansを、Sabouraud寒天中で増殖させ、細胞を、０．９％生理食塩水中に再懸濁させ、血球計数器中で計数する。０．２ｍｌの容積中の合計１０５個の細胞を、各々のマウスの側方尾静脈中に注射する（０日において）。
【０２５９】
マウスを、ケトコナゾール＋／−試験化合物で、感染の１日後から開始して、７日間にわたり毎日処置する。これらを、体重損失および死亡について毎日モニタリングする。マウスを、８日目に屠殺し、腎臓を取り出し、ホモジナイズし、１対の腎臓あたりの真菌負荷（ＣＦＵ）を、決定する。図４は、（シクロホスファミド処置による）免疫低下状態の全身カンジダ症のマウスモデルにおけるケトコナゾールの活性に対する、２〜１０ｍｇ／ｋｇにおける化合物４の増強（すなわち、相乗）効果を示し、真菌に感染した宿主における本発明の化合物の治療効果を例証する。
【０２６０】
本発明を、この特定の態様に関連させて記載したが、これは、さらに改変することが可能であり、本出願は、一般的に本発明の原理に従い、本発明が関連する分野内の既知または一般的な実施内にあり、本明細書において前に述べた本質的な特徴に対して適用され得、添付した特許請求の範囲内にある、本開示からの逸脱を含む、本発明のすべての変化、使用または適合を包含することを意図することが、理解される。
【図面の簡単な説明】
【０２６１】
【図１】Aspergillus  fumigatusプロトプラストにおけるヒストンデアセチラーゼ活性に対する試験化合物の効果を示す図である。
【図２】Candida  albicansおよびC．glabrataにおけるヒストンデアセチラーゼ活性に対する試験化合物の効果を示す図である。
【図３】Candida  albicansにおけるＥＲＧ１１発現に対するＴＳＡおよび化合物６とフルコナゾールとの効果を示す図である。
【図４】免疫低下状態の全身のカンジダ症のマウスモデルにおける化合物４とケトコナゾールとの相乗性を示す図である（７日の処置）（２０ｍｇ／ｋｇにおけるケトコナゾール、腹腔内、毎日、化合物４、単位ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、毎日）。
【０２６２】
【図５】C．glabrataにおいて２時間にわたって化合物４（０．２５×ＭＩＣ）と組み合わせたボリコナゾール（４×ＭＩＣまたは８×ＭＩＣ）およびアンホテリシンＢ（４×ＭＩＣおよび８×ＭＩＣ）の抗生物質投与後の効果（ＰＡＥ）を示す図である。
【図６Ａ】C．glabrataにおいて２時間にわたって化合物４（０．２５×ＭＩＣおよび０．５×ＭＩＣ）と組み合わせたボリコナゾール（１×ＭＩＣまたは２×ＭＩＣ）およびアンホテリシンＢ（４×ＭＩＣ）の抗生物質投与後の効果（ＰＡＥ）を示す図である。
【図６Ｂ】C．glabrataにおいて２時間にわたって化合物４（０．２５×ＭＩＣおよび０．５×ＭＩＣ）と組み合わせたボリコナゾール（１×ＭＩＣまたは２×ＭＩＣ）およびアンホテリシンＢ（４×ＭＩＣ）の抗生物質投与後の効果（ＰＡＥ）を示す図である。
【図６Ｃ】C．glabrataにおいて２時間にわたって化合物４（０．２５×ＭＩＣおよび０．５×ＭＩＣ）と組み合わせたボリコナゾール（１×ＭＩＣまたは２×ＭＩＣ）およびアンホテリシンＢ（４×ＭＩＣ）の抗生物質投与後の効果（ＰＡＥ）を示す図である。
【図７】C．glabrataにおいて２時間にわたって化合物４（０．１２５×ＭＩＣ）と組み合わせたイトラコナゾール（０．２５×ＭＩＣ）およびボリコナゾール（０．２５×ＭＩＣ）の抗生物質投与後の効果（ＰＡＥ）を示す図である。
【０２６３】
【図８】C．glabrataにおいて２時間にわたって化合物４（０．２５×ＭＩＣ）と組み合わせたボリコナゾール（４×ＭＩＣまたは８×ＭＩＣ）およびアンホテリシンＢ（４×ＭＩＣおよび８×ＭＩＣ）の殺真菌対静真菌活性を示す図である。
【図９】C．glabrataにおいて２時間にわたって化合物４（０．２５×ＭＩＣおよび０．５×ＭＩＣ）と組み合わせたボリコナゾール（１×ＭＩＣまたは２×ＭＩＣ）およびアンホテリシンＢ（４×ＭＩＣ）の殺真菌対静真菌活性を示す図である。
【図１０】C．glabrataにおいて化合物４（０．１２５×ＭＩＣ）と組み合わせたイトラコナゾール（０．２５×ＭＩＣ）およびボリコナゾール（０．２５×ＭＩＣ）の殺真菌対静真菌活性を示す図である。
【０２６４】
【図１１】カンジダ・アルビカンスにおける化合物４と組み合わせたボリコナゾールの殺真菌対静真菌活性を示す図である。
【図１２】カンジダ・アルビカンスにおける化合物４と組み合わせたイトラコナゾールの殺真菌対静真菌活性を示す図である。
【図１３】C. kruseiにおける化合物４と組み合わせたイトラコナゾールの殺真菌対静真菌活性を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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