(57)【要約】  患者の生物学的流体においてナトリウム利尿ペプチド、特にANP、及び必要な場合にはBNP及び／又はCNPから選択される分析物の濃度を測定することによる、主観的又は客観的に検出可能な認知障害に罹患している患者において、神経変性疾患の検出及び早期検出、重度の測定、並びに進行の評価及び予後のためのin vitro方法であって、前記分析物の測定が、共通のプロペプチドから生じる関連するコペプチドの測定として直接的及び／又は間接的に実施され、かつ、測定した分析物の測定濃度に基づいて、神経変性疾患若しくはそのような疾患に典型的な早期の形態又は前記疾患の経過、及び／あるいは前記疾患の緩和又は予防の試みの成功についての結論を導くことが可能である、in vitro方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患の検出及び早期検出、重度の測定、並びに経過及び予後の評価のためのin vitro方法であって、ナトリウム利尿ペプチドから選択される分析物の濃度を、主観的又は客観的に検出可能な認知障害に罹患している患者の生物学的流体において測定し、前記分析物の測定が共通のプロペプチドから形成される関連するコペプチドの測定として間接的及び／又は直接的に実施され、神経変性疾患の存在又は前記疾患に典型的な早期の形態の存在に関して、或いは前記疾患の経過及び／又はその緩和若しくは予防のための試みの成功に関しての結論が、測定した分析物の測定濃度に基づいて導き出される、in vitro方法。
【請求項２】
少なくとも前記ナトリウム利尿ペプチドであるANPと、任意に加えてBNP及び／又はCNPとを測定することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
proANP断片が、proANPの中央領域（MR-proANP）を検出するアッセイを用いて、患者の血漿において測定されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記免疫診断アッセイが、サンドイッチタイプの免疫アッセイであることを特徴とする、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（AD）、レヴィー小体を有する認知症（DLB）、前頭側頭認知症（FTD）、及び血管性認知症（VD）の各種の形態からなる群から選択される初老期認知症であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
アルツハイマー病（AD）の早期の形態の検出のための、アルツハイマー病の診断の一部として実施されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
個々の臨床像のために有益である少なくとも１つの更なる生化学的パラメータ又は生理学的パラメータを同時に測定し、測定結果が一連の少なくとも２つの測定した変数の形態で得られ、神経変性疾患の精密な診断のために評価される、マルチパラメータ測定の一部として実施されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
炎症メディエーター、補体成分、サイトカイン、ケモカイン、血液凝固因子及び線溶因子、急性期タンパク質、及びラジカル化合物からなる群から選択される、少なくとも１つの更なる生化学的パラメータが、ANP及び／又はNT-proANP若しくはMR-proANPの測定に加えて、マルチパラメータ測定の一部として測定されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記マルチパラメータ測定が、チップ技術による測定装置又は免疫クロマトグラフィーによる測定装置を用いて、同時測定として実施されることを特徴とする、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
前記マルチパラメータ測定の複合的な測定結果の評価が、コンピュータプログラムを用いて実施されることを特徴とする、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患、特に認知症、例えば、アルツハイマー症及びその前駆症の診断、特に早期診断のための新規なin vitro方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景において、「診断」なる用語は、測定を実施する患者の臨床症状による各種の異なる問題に基づく可能性があり、本発明の場合、疾患の検出、特に早期検出、重度の測定、及び治療を伴う経過の評価を含む経過の評価、並びに未来の経過の予後のために役に立つ、医学的な測定についての総括的な用語として使用する。本発明の背景において特に重要なことは、診断が、ある疾患に典型的なある特徴を確立できないこと、例えば、患者の血液サンプルにおける関連の疾患に関するバイオマーカーを検出できないことによって、その疾患がありそうにないものとするネガティブ診断であってもよいということである。
【０００３】
複数の異なる疾患の場合におけるレベルの上昇が見られるバイオマーカーは、それら自体によっては特定の疾患のポジティブ診断を可能にするものではないが、概して、さらなる臨床的又は生化学的パラメータを含めるとポジティブ診断について決定的となる可能性があり、ネガティブ診断についても大きな価値がある。
【０００４】
本発明に関連する診断に関する疾患は、ゆっくりと発症する傾向があり、非感染性の原因による慢性的な神経変性疾患、特に初老期認知症である。
【０００５】
認知症は、後天的な知的能力、特に記憶、脳損傷の結果としての正常な人格レベルの損失を共通の特徴とする疾患として一般的に示される。認知症は、概して、比較的ゆっくりと発症する慢性的な特徴を有する疾患である。認知症が高齢になる前、つまり中年期に出現する場合には、それらは初老期認知症と称され、それらに典型的な症状及び脳疾患的変化に基づいて区別され、特に、以下の疾患又は疾患の群である。
【０００６】
アルツハイマー病は、最も頻繁に起こる神経変性型の認知症であり、認知症の全てのケースの2/3を占め、本発明についての使用の実用的な最も重要な領域である。ADは、3つの重要な病理的な特徴によって区別されるが、死後にのみ確実に検出することができる：アミロイド班及び神経原線維束の形成並びに神経細胞の損失（参考文献１）。アミロイド班は、アミロイド-βタンパク質の神経外凝集体からなるが、神経原線維束は主にタウタンパク質及び神経フィラメントを含む。前記アミロイド班及び神経原線維束の形成は神経細胞死の原因であると推定されている。
【０００７】
ADの最も重要な症状は、相対的に持続性の感情的反応と併せて、記録容量の障害の増大及び知的機能の障害であり、これらの症状は、認知症の他の形態からADを区別することをより困難にする、より低い特異性の障害を伴う。
【０００８】
何年にも亘る、それらの臨床的所見の経過においてADを発症する患者及びAD患者の観察は、
(a)主観的及び客観的に認知障害がないヒト（本発明の背景においては、対照群を表す）；
(b)主観的な認識能力の減少について訴えているが、認知障害が認められないヒト（本発明の背景においては、これは「SCD」患者の群であり、「SCD」は「主観的な認知障害」を表す）；
(c)中程度の認知障害を有することが認められており、他の認知症を引き起こす疾患は存在しない「ADの可能性」（「pos AD」）があると診断されている患者（本発明の背景では、これは「MCD pos AD」群であり、「MDC」は「中程度の認知障害」を表す）；
(d)認知症の他の原因を除外する際に「ADの可能性」があると診断されている、徐々に始まり、ゆっくりと進行する大きな認知障害についての典型的な臨床象を有する患者の群（本発明の背景においては、これは「pr AD」群であり、当該略語は「アルツハイマーの推定」を表す）
までの全範囲を満たす患者の群を互いに区別する基準の形成を導いた。
【０００９】
主観的及び／又は客観的に認知障害を有する患者の各種の群への割り当てに関して、非特許文献２、３、４、及び５を参照のこと。
【００１０】
レヴィー小体（DLB）を有する認知症は、アルツハイマーの次に二番目に頻度の高い原因である。神経病理学的に、DLBは、脳幹及び大脳皮質中の所謂レヴィー小体の出現によって特徴付けられる。これらのレヴィー小体は、おもに、シナプス前のタンパク質（α-シヌクレイン）及び指キチンの凝集を含む。レヴィー小体という病理は、アルツハイマー及びパーキンソンに典型的な神経変性型の変化の各種の程度に関連し得る。かくして、DLBの場合であっても、β-アミロイド及び老人班の形成が出現するが、神経原線維束は出現しない（参考資料（６）参照のこと）。レヴィー小体は、パーキンソン病の患者の脳にも存在するが、異なる分布である。
【００１１】
DLBの主要な症状は、進行性の認知障害、変動する注意力及び認識による混乱の症状の出現、パーキンソニズム、頻繁な転倒及び気絶（短時間の発作性意識消失）である。診断基準の感度及び特異性は、全体的に高い特異性を示すが、ある場合においては非常に低い感度を示す。これは、DLBが、毎日の臨床ルーチンで高い頻度で診断されないことを意味する。
【００１２】
前頭側頭認知症（FTD）も、ピック病と称され、初老期認知症の約20%を占める。FTDは、幾つかの場合においては遺伝的原因のものであり、所謂タウオパシーのものであって、タウタンパク質サブタイプの過剰発現若しくは発現不足又は変異したタウタンパク質の発現によって区別される。神経病理学的に、前頭皮質及び／又は側頭皮質、黒質、並びに脳幹神経節の局所的な萎縮が出現する。これは、各種の重度の言語障害、人格変化、及び行動障害を引き起こす。全体として、FTDは、93%の感度及び23%に過ぎない特異性で過小診断されており、ADは最も頻繁に誤診されるものである。
【００１３】
血管性認知症（VAD）なる用語は、認知症が脳の血流障害によって生じる疾患を総称するものである。多発梗塞性認知症（MID）及び皮質下VAD（ビンスワンガー病とも称される）が最も頻度の高い形態である、各種のタイプのVADが存在する。
【００１４】
ビンスワンガー病は、白色脳質（white brain substance）における心・血管病変によって病理学的に特徴づけられる、ゆっくりと進行する認知症である。臨床的に、これは、動揺、興奮、うつ、及び幸福感などの行動異常並びに僅かな記憶障害を引き起こす。
【００１５】
多発梗塞性認知症は、大脳皮質及び／又は皮質下領域における脳組織の破壊を生じさせる、一過性脳虚血発作（TIA）とも称される、複数の小さな梗塞によるものとして次第に出現する。前記梗塞は、完全に自覚されないままである可能性があり、その場合には、認知症が最初の自覚可能な影響である。MIDが存在する際には、重度のうつ病、気分の変化、及びてんかんと関連する、認識能力における緩やかな低減が存在する。
【００１６】
認知症の診断は、現在では、主に、認知症のある形態についての排除基準を使用して、神経心理学的調査及び疾患の発症及びその経過の観察に基づいて実施される。非常に多くの場合において、これらの調査は、あいまいな結果を与え、これによって、上述の複数の過小診断される認知症の形態又は誤診の場合が説明される。前記疾患に典型的な脳の変化は、言うまでもなく、生きている患者に対して直接測定することができず、例えば、X線トモグラフィー又は磁気共鳴撮影による医療機器を用いる脳機能の調査は、複雑かつ高価である。
【００１７】
したがって、比較的単純な試験方法を使用する、例えば、患者の血液サンプル（血清サンプル、血漿サンプル）における、測定可能な有益なバイオマーカーの測定によって、認知症の検出、特に早期検出を補い、それによって大きく改善できることが望ましい。
【００１８】
アルツハイマー病の診断のために、アルツハイマー病協会のロナルドアンドナンシーレーガン研究所及び国立老化研究所は、ADの検出のための理想的なマーカーに関して設定された基準についてのガイドラインを公表した（非特許文献7）。以下の基準：
１．脳に特異的であり、かつ、これらの疾患の神経病理の基本的特徴を検出するべきである；
２．少なくとも80%の診断感度及び特異性が存在するべきである；
３．適切な治療手段を始められるように、バイオマーカーの疾患特異的な変化が、前記疾患の可能な限り早期に現れるべきである（非特許文献8）；
が、理想的には、バイオマーカーによって満たされるべきである。
【００１９】
しかしながら、現在まで、ADの早期診断及び鑑別診断のために十分な確実性をもって、血液又は脳脊髄液において、毎日の臨床ルーチンにおいて使用され、かつ、全ての上述の基準を満たし得るバイオマーカーは存在しない。現在、各種の潜在的なマーカー候補が調べられており、その中には、炎症マーカー、例えば、IL-6及びTNFα、酸化ストレスについてのマーカー、例えば、3-ニトロチロシン、及びADの特徴的な症状と関連するマーカー、例えば、アミロイド斑の主要な構成成分であるアミロイドβ並びに神経原繊維束の実質的な構成成分であるタウタンパク質が含まれる（非特許文献7、10）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】SELKOE D. J. (2001). Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy. Physiological Reviews 81: 741-766
【非特許文献２】Boetsch T., Stubner S. Auer S., Klinisches Bild, Verlauf und Prognose, Chapter 5 in: Hampel, Padberg, Moller (editors), Alzheimer Demenz - Klinische Verlaufe, diagnostische Moglichkeiten, moderne Therapiestrategien; WVG mbH Stuttgart 2003
【非特許文献３】Boetsch T., Operationalisierte Demenzdiagnostik, Chapter 6.1 in: Hampel, Padberg, Moller (editors), Alzheimer Demenz - Klinische Verlaufe, diagnostische Moglichkeiten, moderne Therapiestrategien; WVG mbH Stuttgart 2003
【非特許文献４】Reisberg B., Ferris S.H., de Leon M.J., Crook T., 1982, The global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia, Am J Psychiatry 139:1136-1139
【非特許文献５】McKhann G., Drachmann D., Folstein M., Katzman R., Price D., Stadlan E.M. 1984, Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ARDA work group under the auspices of department of health services task force on Alzheimer's disease, Neurology 24: 939-944
【非特許文献６】MCKEITH I. G. (2002). Dementia with lewy bodies. British Journal of Psychiatry 180: 144-147
【非特許文献７】FRANK R. A., GALASKO D., HAMPEL H., HARDY J., DE LEON M. J., MEHTA P. D., ROGERS J., SIEMERS E., TROJANOWSKI J. Q. (2003). Biological markers for therapeutic trials in Alzheimer's disease. Proceedings of the biological markers working group; NIA initiative on neuroimaging in Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging 24: 521-536
【非特許文献８】GROWDON J. H., SELKOE D. J., ROSES A., TROJANOWSKI J. Q., DAVIES P., APPEL S. et al. [Working Group Advisory Committee].(1998). Consensus report of the Working Group on Biological Markers of Alzheimer's Disease. [Ronald und Nancy Reagan Institute of the Alzheimer's Association and National Institute on Aging Working Group on Biological Biomarkers of Alzheimer's Disease]. Neurobiology of Aging 19: 109-116
【非特許文献９】Nils G. Morgenthaler, Joachim Struck, Barbara Thomas, Andreas Bergmann, "Immunoluminometric Assay for the Midregion of Pro-Atrial Natriuretic Peptide in Human Plasma", Clinical Chemistry 50, No. 1, 2004, pages 234-236.
【非特許文献１０】TEUNISSEN C. E., DE VENTE J., STEINBUSCH H. W. M., DE BRUIJN C. (2002). Biochemical markers related to Alzheimer's dementia in serum and cerebrospinal fluid. Neurobiology of Aging 23:485-508
【非特許文献１１】TARKOWSKI E. (2002). Cytokines in dementias. Current Drug Targets - Inflammation and Allergy 1: 193-200
【非特許文献１２】TARKOWSKI E., LILJEROTH A. M., MINTHON L., TARKOWSKI A., WALLIN A., BLENNOW K. (2003). Cerebral pattern of pro- and anti-inflammatory cytokines in dementias. Brain Research Bulletin 61: 255-260
【非特許文献１３】CHU D.Q., SMITH D.M., BRAIN S.D.(2001). Studies of the microvascular effects of adrenomedullin and related peptides. Peptides 22:1881-1886
【非特許文献１４】Karin Nilsson, Lars Gustavson, Bjorn Hultberg, Plasma Homocystein Concentration and Its Relation to Symptoms of Vascular Disease in Psychogeriatric Patients, Dement Geriatr Cogn Disord 2005; 20:35-41
【非特許文献１５】M.D. Albadalejo, M. Antem, I. Pastor, C. Ruiz, R. Gonzalez-Aniorte, M. Asensio, Determinacion plasmatica de peptidos natriureticosen dementes, Rev Neurol 1997; 25 (139)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
有効な検査所見を提供し、かつ、血液又は血漿サンプルにおいて認知症、特にアルツハイマー病についてのバイオマーカーとして適切な物質の測定に基づくとともに、認知症、特にADを有する疑いがある患者の場合に早期のポジティブ診断及び／又は除外することによるネガティブ診断に適切である、補助的な調査方法が現在では求められている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、ナトリウム利尿ペプチドから選択される分析物の濃度を、主観的又は客観的に検出可能な認知障害を罹患している患者の生物学的流体において測定し、共通のプロペプチドから形成される関連するコペプチドの測定によって間接的及び／又は直接的に前記分析物の特定を実施してよく、神経変性疾患又は前記疾患の典型的な早期の形態の存在に関して、或いは前記疾患の経過及び／又は前記疾患の緩和若しくは予防の試みの成功に関しての結論が、測定した分析物の濃度に基づいて導き出される、神経変性疾患の検出及び早期検出、重度の測定、並びに経過及び予後の評価のためのin vitro方法の形態における、そのような調査方法を提供する。
【００２３】
請求項１に係る発明の有利又は好ましい態様は、従属する請求項２から１０に記載している。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】106人の健康な対照のヒトのEDTA血漿中、及び上述の群（b）、（c）、（d）、すなわち、「SCD」群（50人の患者）、「MCD pos AD」群（46人の患者）、及び「pr AD」群（100人の患者）に対応する、各種の重度の認知障害を有する196人の患者のEDTA血漿中のMR-proANP濃度の測定結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
その測定が好ましくは、いわゆるNT-proANP（pro-ANPのN末端、すなわち、共通の前駆体からのANPの放出により形成されるN末端部分ペプチド）の測定の形態で実施される、ペプチドであるANP（「心房性ナトリウム利尿ペプチド」）、その測定が、いわゆるNT-ProBNP（pro-BNPのN末端、すなわち、共通の前駆体からのBNPの放出により形成されるN末端部分ペプチド）の測定の形態で同様に実施されるBNP（所謂、「脳性ナトリウム利尿ペプチド」）、並びに前記ナトリウム利尿ペプチドの最も短いペプチド鎖を有する、関連する所謂CNPが、特に、「ナトリウム利尿ペプチド又は共通のプロペプチドから形成されるそのコペプチド」であると解されてよい。
【００２６】
本発明の背景においては、好ましくはANPが、特に好ましくはMR-proANPとして測定され、NT-proANPの測定は、好ましくは、proANP又はNT-proANPの中央領域（MR）のアミノ酸配列を検出し、より詳細にはWO 2004/046181又は欧州特許第1 562 984号に開示されている免疫アッセイを用いて実施する。当該免疫アッセイの更なる説明は、参考文献（非特許文献9）において認められる。
【００２７】
本発明の方法の好ましい変形例は、単独のナトリウム利尿ペプチドのみを測定するだけでなく、上述のアッセイ方法によって好適に実施されるANPの測定に加えて、BNPの直接的又は間接的な測定のための任意の既知の方法によるBNPの測定をし、個々の患者についての臨床的所見と他の試験パラメータとを同時に考慮に入れることによって、ANPとBNPとを共に測定した測定結果を考察し、その評価にそれらを使用することからなる。
【００２８】
本発明は、最初により詳細に説明した初老期認知症の既知の形態が、各種の異なる程度において、認知症の発症、症状、及び経過に必須なものとして解されている炎症プロセス及び内皮障害を伴い、そのため、神経変性疾患は神経炎症疾患とも解され得るという知識を使用することによる、認知症の診断を改善するための本発明者らによる考察に基づくものである。
【００２９】
かくして、アルツハイマー病は、とりわけ、各種の炎症タンパク質、例えば、補体因子、急性期タンパク質、及び炎症性サイトカインの作用による、脳における慢性的で局所的な炎症反応の出現によって特徴付けられる（非特許文献10）。
【００３０】
炎症プロセスは、血管性認知症（VAD）の原因においても役割を担っている。TNFα、TGFβ、IL-6、及びGM-CSF（顆粒球マクロファージ刺激因子）のレベルは、VAD患者において実質的に増大する（非特許文献11、12）。
【００３１】
DLBの場合においても、炎症プロセスは役割を担っているようである。かくして、DLB患者の脳における活性化した小グリア細胞の数は増大し、炎症性サイトカイン、例えば、TNFαは、ある脳の領域、例えば、扁桃及び海馬において過剰発現する。
【００３２】
他方、FTD患者の脳における炎症反応の出現に関する孤立した症例における情報のみが存在する。
【００３３】
（i）認知症に関連する神経炎症プロセスが血流障害、特に脳の微小循環障害を引き起こし、（ii）この点で、心臓組織の血流障害又は微小循環の障害に関連する心臓血管疾患と類似しているという仮説、並びに（iii）とりわけ、ナトリウム利尿ペプチドであるANP及びBNPの形成の増大が、その様な心臓血管疾患の場合において検出可能であることを示す分析結果から出発し、（iv）非特許文献9によるproANP（MR-proANP）の中央領域の測定のための本出願人の上述の新規な免疫アッセイを使用して、信頼でき、かつ、臨床的に有効な形態におけるナトリウム利尿ペプチドの測定についての改善された分析の実現性を生かして、本発明者は、ANPの濃度上昇についての兆候が、ナトリウム利尿ペプチドの生産の増加と関連する既知の疾患に罹患していない、各種の異なる程度の認知障害を有する患者の場合における血漿中で認められるか否かについての疑義を調査した。
【００３４】
認知症様の症状を示したヒトにおいてナトリウム利尿ペプチドを測定する試みは、文献において開示されているところ、有意な相関関係は認められていない（非特許文献14及び15）。
【００３５】
以下の実験の欄において開示する、106人の健康で正常なヒト（症状が無い対照）及び最初に記載した（b）から（d）群の中程度から重度の認知障害を有する196人の患者のEDTA血漿サンプルにおける測定結果は、初めて、MR-proANPについて認められる濃度と認知障害の形態における認知症の症状との間の、明らかに診断学的に有意な相関関係を与えるものであり、測定した濃度は、認知障害の重度、したがってAD前駆症の重度と有意な様式で相関しており、かくして、各種の患者群の差異に寄与する。
【００３６】
現在までの調査は、「アルツハイマー病の可能性」があると診断されているか又はADの前駆症の兆候を示した患者の血漿サンプルに限定されたものであったが、本発明者は、各種の異なる典型的な治療域を有する可能性があり、患者の血漿におけるMR-proANPにおける特徴的な濃度増加が認知症の他の神経炎症の形態の場合、特に血管性認知症（VAD及びレヴィー小体を有する認知症（DLB））の場合であっても検出可能であろうと推定している。
【００３７】
患者の血漿中のMR-proANPについて実験の欄に記載した測定のために使用するアッセイ方法は、本出願人のWO 2004/046181又は非特許文献9に詳細に説明している、上述の非競争的免疫発光サンドイッチアッセイ（B.R.A.H.M.S SERISTRA（登録商標））を使用して実施した。本願の記載を補うために、前記文献において、患者サンプルにおけるANP測定の問題に対する概論及び前記アッセイを実施するための説明を明示的に参照する。
【００３８】
以下においては、本発明を、測定結果及び添付の図面を参照してより詳細に説明する。
【実施例】
【００３９】
実験について
アッセイについて
血漿中のMR-proANPの測定は、上述のWO 2004/046181の実験の欄又は非特許文献9に実質的に記載されているような、免疫発光サンドイッチアッセイを用いて実施した。
【００４０】
特に、10 μlのサンプル／校正試料と200 μlのトレーサー（標識した第一の抗体）とを、第二の抗体で被覆したチューブに導入して、2時間に亘って室温（18から24℃）で混合（170から300 rpm）しながらインキュベートした。その後に、液体相を静かに移して、チューブを1 mlのLUMItest洗浄溶液（B.R.A.H.M.S Aktiengesellshaft, Hennigsdorf, Germany）で4回洗浄した。次いで、結合した化学発光を、LB952Tルミノメーター（Berthold, Wildbad, Germany）を使用して、1つのチューブあたり1秒間に亘って測定した。
【００４１】
各種の重度の認知障害を有する患者及び健康な対照の血漿におけるMR-proANPの測定
MR-proANPの濃度についての参照値を測定するために、認知障害の症状を示さず、かつ、ナトリウム利尿ペプチドであるANP及びBNPの上昇したレベルが測定されることが既知の任意の他の検出可能な疾患（心臓血管疾患；重度の感染症又は炎症）に罹患していない、106人の症状を有しない対照のヒトのEDTA血漿において測定を実施した。対照群については、63.45 pmol/lの中央値が、測定したMR-proANP濃度について決定された。
【００４２】
個々の患者の割当が上述の群（B）、（C）、又は（d）の1つにされることに基づく、各種の重度の認知障害の形態における認知症の症状を有する患者は、患者群として扱った。
【００４３】
健康な対照及び認知障害を有する患者の血漿において測定したMR-proANP濃度を図１に示す。
【００４４】
各種の患者群についていわゆる中間値の形態において測定した数値、並びに80.70 pmol/mlのカットオフのための所定の値を使用して、測定したデータから算出した各種の患者群についての特異性及び感度を以下に示す。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
各種の患者群の中央値から明らかなMR-proANP濃度は、下式の順で症状の重度と共に明らかに増加している。
【００４７】
【化１】
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【００４８】
同じ患者群に由来する患者の場合における（Roche Diagnostics社製の市販のNT-proBNPキットを使用する）BNP濃度の予備的な診査測定は、SCD群については38.0%、「MCD pos AD」群については58.0%、及び「pr AD」群については61.0%の感度が、82.2%の特異性において得られた。
【００４９】
かくして、BMPの測定は、ANP（MR-proANP）の測定結果を実質的に確認する。測定の有意性は、概して2以上のパラメータを測定し、双方の測定結果が共に有益なものであると考えられ、及び／又は適切な様式でコンピュータを用いて組み合わされる場合に改善されるため、ANP及びBNP並びに／又は任意にCNPの同時測定は、明らかに、本発明の範囲内である。
【００５０】
血漿においてMR-proANP濃度として測定される、ナトリウム利尿ペプチド、例えば、ANPの放出の増大は、他の疾患（敗血症；心臓血管疾患／心不全；しかしながら、これらは、概して、認知症からは容易に区別することができる）の場合においても測定可能であり、ナトリウム利尿ペプチドは脳特異的なパラメータではないが、任意にBNP及び／又はCNP測定との組み合わせにおいて、ANP測定は、高い特異性及び明確に区別することが可能な感度に基づいて、容易なAD診断を支援するために非常に適切である。
【図１】
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【国際調査報告】
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