(57)【要約】本発明は、ピペラジン−ピペリジン化合物の合成方法、ならびに５−ＨＴ１Ａ結合剤として、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびアゴニストとして有用な化合物の合成方法に関する。該方法は、これらの有用な化合物のより安全かつ環境的に寛容な生成も可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009539849.tif 000040
Ｉ
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の単離方法であって、
（ａ）式Ｉで示される化合物をジカルボン酸と反応させて、式Ｉで示される化合物の付加塩を形成させ；
（ｂ）有機溶媒、塩基およびＣＨ２Ｃ１２の存在下で、式Ｉの付加塩から式Ｉの化合物を単離する
ことを含む方法。
【請求項２】
ジカルボン酸が（Ｃ３−Ｃ１２）−アルキルジカルボン酸である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
（Ｃ３−Ｃ１２）−アルキルジカルボン酸がアジピン酸である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ２５である、請求項１ないし３いずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５が−ＯＲ２５であり、およびＲ２５が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、請求項１ないし４いずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５がメトキシである、請求項１ないし５いずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒がトルエンである、請求項１ないし６いずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
塩基がＮａＯＨまたはＫＯＨである、請求項１ないし７いずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2009539849.tif 000041
ＩＩ
［式中、
Ｄはハロゲンであり、ならびに
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ならびにＲ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
で示される置換されていてもよいアニリン化合物とグリセロールおよび４−ニトロフェノールを混合して、第１の溶液を形成し；
ｂ）該第１の溶液と酸を反応させて、式ＩＩＩ：
【化３】
2009539849.tif 000042
ＩＩＩ
［式中、
Ｄはハロゲンであり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり、ならびにＲ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の化合物を形成する
ことを含む化合物の合成方法であって、酸を加える前に、式ＩＩで示される置換されていてもよいアニリン化合物、グリセロールおよび４−ニトロフェノールを混合して、溶液を形成することを含む方法。
【請求項１０】
酸がＨ２ＳＯ４である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
酸の温度が約５０℃より高い、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
酸の温度が約１００℃より高い、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１３】
酸の温度が約１２０℃より高い、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１４】
酸の温度が約１３５℃および約１４５℃の間である、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１５】
酸の温度が約１５０℃未満である、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１６】
Ｄが臭素または塩素である、請求項９ないし１５いずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｄが臭素である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ９がハロゲンである、請求項９ないし１７いずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ９がフッ素である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素である、請求項９ないし１９いずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１１が水素である、請求項９ないし２０いずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１２が水素である、請求項９ないし２１いずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ９がハロゲンであり、Ｒ１１が水素であり、およびＲ１２が水素である、請求項９ないし１７および２０いずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｄが臭素である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
溶液およびＨ２ＳＯ４の混合物を１３５℃および１４０℃の間まで加熱することをさらに含む、請求項９ないし２４いずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
ａ）トルエンの存在下、およびピペリジンカルボニルにて還元的アミノ化をもたらすのに効果的な条件下で、式Ｉ：
【化４】
2009539849.tif 000043
Ｉ
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の置換されていてもよいピペラジノ−キノリン化合物を式ＩＶ：
【化５】
2009539849.tif 000044
ＩＶ
［式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり、ならびにＲ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の置換されていてもよいピペリジン−４−オン化合物と反応させて、それにより、式Ｖ：
【化６】
2009539849.tif 000045
Ｖ
で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を得ることを含む、化合物の合成方法。
【請求項２７】
Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲンまたはＣＦ３である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ９が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６または２７記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１０が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし２８いずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１２が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし２９いずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲンまたはＣＦ３であり；ならびにＲ９が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし３０いずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲンまたはＣＦ３であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし３１いずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲンまたはＣＦ３であり；ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のいずれか３つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＯＲ２５、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである、請求項２６ないし３２いずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２５が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、請求項２６ないし３３いずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
ｎが１である、請求項２６ないし３４いずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ５が−ＯＲ２５であり、Ｒ２５が直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が各々−Ｈである、請求項２６ないし３５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ５がメトキシである、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ＲａおよびＲｂが各々独立して水素である、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ９がハロゲンであり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が各々水素である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ９がハロゲンである、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
式ＶＩ：
【化７】
2009539849.tif 000046
ＶＩ
で示される化合物の存在下で、式ＩＶで示される化合物と式Ｖの化合物を反応させることをさらに含む、請求項２６ないし４０いずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
ｂ）トルエンと式ＶＩＩで示される化合物を予め混合して、第１の有機溶液を形成し；
ｃ）トルエン中、式ＩＶで示される化合物と式Ｖで示される化合物を予め混合して、第２の有機溶液を形成し；および
ｄ）式ＩＶおよび式Ｖを反応させて式ＶＩを生成するのに効果的な条件下で第１および第２の有機溶液を混合する
ことをさらに含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
ａ）式ＶＩＩ：
【化８】
2009539849.tif 000047
ＶＩＩ
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の化合物を第１の有機溶媒と混合して、第１の溶液を作成し；
ｂ）該第１の溶液を、第２の有機溶媒およびジカルボン酸を含む第２の溶液と混合し；ならびに
ｃ）混合物から式ＶＩＩの化合物のジカルボン酸付加塩を単離する
ことを含む化合物の単離方法であって、ここで、単離された式ＶＩＩの化合物のジカルボン酸付加塩は、式ＶＩＩの化合物の合成中に用いられた各溶媒を０．２５ｗ％未満含むものである、方法。
【請求項４４】
ジカルボン酸がコハク酸である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
第１の有機溶媒がＴＨＦである、請求項４３または４４記載の方法。
【請求項４６】
第２の有機溶媒がアセトンである、請求項４３ないし４５いずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
第１の有機溶媒がＴＨＦであり、第２の有機溶媒がアセトンであり、およびジカルボン酸がコハク酸である、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ２５であり、ならびにＲ２５が−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである、請求項４３ないし４７いずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５であり、ならびにＲ２５が−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである、請求項４３ないし４８いずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ１およびＲ３が−Ｈまたは−ＯＲ２５であり、ならびにＲ２５が−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、請求項４３ないし４９いずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ２が−Ｈまたはハロゲンであり、およびＲ４が−Ｈまたは−ＣＦ３である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
各溶媒の量が０．２ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
各溶媒の量が０．１５ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
各溶媒の量が０．１０ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
各溶媒の量が０．０５ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
各溶媒の量が０．０２５ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
各溶媒の量が０．０２ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
各溶媒の量が０．０１５ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
各溶媒の量が０．０１ｗ％未満である、請求項４３ないし５１いずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書を通して種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示内容は、本明細書にて記載かつ請求された発明の日付における当業者に周知の技術状態をより十分に記載するために、出典明示によりその全てが本出願に組み込まれる。
【０００２】
本特許開示は、著作権保護の対象となるものを含む。米国特許商標局の包袋または記録に明らかであるので、著作権者は、特許文献または特許開示の何者かによる複製に対して異議を唱えないが、そうでなければあらゆる著作権を保有する。
【０００３】
（発明の分野）
本発明はピペラジン−ピペリジン化合物の合成工程および方法に関する。これらの方法は、５−ＨＴ１Ａ結合剤として、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびアゴニストとして有用なこれらの化合物のより安全かつ環境的に寛容な生成を可能にする。
【背景技術】
【０００４】
ある種のＮ−アリール−ピペラジン誘導体は医薬活性を有する。特に、ある種のＮ−アリールピペラジン誘導体は、５−ＨＴ受容体に結合することにより中枢神経系（ＣＮＳ）に作用する。薬理試験において、ある種のＮ−アリール−ピペラジン誘導体が５−ＨＴ１Ａ型受容体に結合することが示されている。Ｎ−アリールピペラジン誘導体の多くは５−ＨＴ１Ａアンタゴニストとしての活性を示す。例えば、Ｗ．Ｃ．Ｃｈｉｌｄｅｒｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：３４６７−３４７０（２００５）、米国特許第６，４６５，４８２号、第６，１２７，３５７号、第６，４６９，００７号および第６，５８６，４３６号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９７／０３９８２を参照のこと。これらの文献の開示内容は出典明示により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，４６５，４８２号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１２７，３５７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４６９，００７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５８６，４３６号明細書
【特許文献５】ＷＯ  ９７／０３９８２
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｗ．Ｃ．Ｃｈｉｌｄｅｒｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：３４６７−３４７０（２００５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ピペラジン−ピペリジン誘導体の標準的な生成方法は、環境上の危険をもたらす反応物質と反応物質の有害な組み合わせを含む不都合を有する。加えて、ある種の方法は、ピペラジン−ピペリジン誘導体の生成中にジクロロメタンのごとき塩素化溶媒を利用する。これらの溶媒は望ましくない毒性プロフィールを有する。該方法は環境に潜在的に危険である副産物も生成する。最後に、これらの方法で用いられる塩素化化合物は、残留塩素化溶媒を含む医薬化合物を服用した患者にある種の副作用をもたらしうる。従って、反応物質を扱う個人に対してより安全な方法を特定し、毒性が低下した医薬化合物を生成し、環境的に毒性がより低い副産物を生み出す必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の説明）
定義
【０００９】
本明細書中で用いられる「（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐した飽和炭化水素をいう。代表的な（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシルおよびネオへキシルを含むが、これらに限定されない。一の実施態様において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基は、以下の基：ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである：の１つ以上で置換される。
【００１０】
本明細書中で用いられる「（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル」なる用語は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素をいう。一の実施態様において、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、１つまたは２つの二重結合を有する。（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル部分は、ＥまたはＺコンフォメーションにて存在してもよく、本発明の化合物は両コンフォメーションを含む。一の実施態様において、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル基は、以下の基：ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである：の１つ以上で置換される。
【００１１】
本明細書中で用いられる「（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル」なる用語は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素をいう。一の実施態様において、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル基は、以下の基：ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである：の１つ以上で置換される。
【００１２】
「（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１つ以上が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉで置き換わっている上記定義のＣ１−Ｃ６アルキル基をいう。アルキルハロ基の代表的な例は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２Ｃｌ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉを含むが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書中で用いられる「（Ｃ１−Ｃ６）−アルキオキシ」なる用語は、式Ｌ−Ｏ［ここで、Ｌは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐した飽和炭化水素である］で示される官能基を意味する。代表的な（Ｃ１−Ｃ６）−アルキオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペンチルオキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシおよびネオヘキシルオキシを含むが、これらに限定されない。一の実施態様において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基は、以下の基：ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである：の１つ以上で置換される。
【００１４】
本明細書中で用いられる「アリール」なる用語は、縮合または結合した１〜３個の芳香環を含む芳香族種をいう。一の実施態様において、アリール基は、以下の基：Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して一の結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである：の１つ以上で置換される。
【００１５】
本明細書中で用いられる「〜に効果的な条件」なる用語は、合成有機化学の技術における当業者に明らかでありうる合成反応条件をいう。
【００１６】
本明細書中で用いられる「環状基」なる用語は、シクロアルキル基および複素環基を含む。環状基の任意の適当な環位置は、規定した化学構造に共有結合されてもよい。一の実施態様において、環状基は、以下の基：Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して一の結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである：の１つ以上で置換される。
【００１７】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル基」なる用語は、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環をいう。シクロアルキル基の任意の適当な環位置は、規定した化学構造に共有結合されてもよい。例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルおよびシクロヘプチルを含む。一の実施態様において、シクロアルキル基は、以下の基：Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して一の結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである：の１つ以上で置換される。
【００１８】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００１９】
本明細書中で用いられる「複素環基」なる用語は、単環式、二環式または三環式の、飽和、部分飽和または不飽和のシクロアルキル基をいい、ここで、環の炭素原子の１〜４個は独立してＮ、ＯまたはＳ原子に置き換わっており、および環または各環は３〜７員である。複素環基の任意の適当な環位置は、規定した化学構造に共有結合されてもよい。例示的な複素環基は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、フラニル、フラザニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニルおよびトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。一の実施態様において、複素環基は、以下の基：Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して一の結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである：の１つ以上で置換される。
【００２０】
本明細書中で用いられる「単離および精製した」なる用語は、反応混合物の他の成分または天然源から分離されたことをいう。ある実施態様において、単離体は、単離体の重量の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の化合物または化合物の医薬上許容される塩を含む。
【００２１】
本明細書中で用いられる「医薬上許容される塩」なる用語は、本発明の化合物の１つ以上の塩基性窒素原子および酸の塩をいう。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、塩酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカレート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、フタル酸塩およびパモ酸塩を含むが、これらに限定されない。本明細書中で用いられる「医薬上許容される塩」なる用語は、カルボン酸官能基のごとき酸性官能基および塩基を有する本発明の化合物の塩もいう。例示的な塩基は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムのごときアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛のごとき他の金属の水酸化物；アンモニア、有機アミン、例えば、非置換またはヒドロキシル−置換モノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン、ジシクロへキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−またはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン）、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジン；ならびにアルギニン、リジンのごときアミノ酸等を含むが、これらに限定されない。「医薬上許容される塩」なる用語は、本発明の化合物の水和物も含む。
【００２２】
本明細書中で用いられる「フェニル」なる用語は、置換または非置換フェニル基をいう。一の実施態様において、フェニル基は、以下の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して一の結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである：の１つ以上で置換される。
【００２３】
本明細書中で用いられる「実質的にその対応する逆のエナンチオマーがない」なる用語は、化合物がその対応する逆のエナンチオマーを約１０重量％しか含まないことを意味する。他の実施態様において、実質的にその対応する逆エナンチオマーがない化合物は、その対応する逆のエナンチオマーを約５重量％、約１重量％、約０．５重量％、または約０．１重量％しか含まない。実質的にその対応する逆のエナンチオマーがないエナンチオマーは、単離および精製された化合物か、または実質的にその対応する逆のエナンチオマーを含むことなく調製された化合物を含む。
【００２４】
本明細書中で用いられる「５−ＨＴ１Ａ−関連障害」なる用語は、５−ＨＴ１Ａ受容体に介在される状態をいう。幾つかの実施態様において、５−ＨＴ１Ａ−関連障害は、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化を防ぐことが有益でありうる状態である。他の実施態様において、５−ＨＴ１Ａ−関連障害は、５−ＨＴ１Ａ受容体を活性化することが有益でありうる状態である。一の実施態様において、５−ＨＴ１Ａ−関連障害は中枢神経系に作用する（すなわち、ＣＮＳ−関連障害）。例示的な５−ＨＴ１Ａ−関連障害は、鬱、単発性エピソードまたは再発性大鬱病性障害、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱；食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒または精神運動遅延を含むメランコリー型鬱；食欲増加、睡眠過多、精神運動性激越または興奮性、季節性情動障害、小児鬱、児童虐待誘導性鬱および産後鬱を含む非定型鬱（または反応性鬱）；双極性障害または躁鬱病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および循環性障害；行為障害；破壊的行動障害；注意および学習の障害、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および失読症；精神遅滞、自閉性障害、広汎性発達障害および行為障害に付随した行動障害；不安障害、例えば、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安、社会恐怖症、強迫性障害；外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全般性不安障害；境界線人格障害；統合失調症および他の精神病性障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安症の精神病性エピソード、精神病性障害に付随した不安症、精神病性気分障害、例えば、重篤な大鬱病性障害；精神病性障害に付随した気分障害、例えば、双極性障害に付随した急性躁鬱病；統合失調症、物質誘導性精神病性障害、共有精神病性障害および一般的病状に起因する精神病性障害に付随した気分障害；せん妄、認知症および健忘症および他の認知または神経変性障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症および他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病または多数の病因に起因する認知症；パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病などを含む精神学的状態に付随した認知障害；家族性発作性ジスキネジー、痙性、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動性‐硬直性(akinetic-rigid)症候群を含む無動症、ジスキネジーなどの運動障害；錐体外路運動障害、例えば、薬剤誘導性運動障害、例えば、神経遮断薬誘導性パーキンソン症候群、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘導性急性ジストニア、神経遮断薬誘導性急性アカシジア、神経遮断薬誘導性遅発性ジスキネジーおよび薬剤誘導性姿勢振戦；化学物質依存症および中毒（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバ��ビタールに対する依存または中毒）；ギャンブルなどの行動中毒；ならびに眼疾患、例えば、緑内障および虚血性網膜症；ならびにＳＳＲＩを併用した場合の性的機能不全、薬物療法（例えば、ＳＳＲＩでの処置）に付随した性的機能不全を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の製造方法
【００２５】
本発明の方法は、ピペラジン−ピペリジン誘導体およびその医薬上許容される塩を生成するために利用されうる。本発明は、式（Ｖ）：
【化１】
2009539849.tif 000002
（Ｖ）
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の化合物ならびにその医薬上許容される塩および水和物の合成に用いられる方法を提供する。
【００２６】
本発明は、式（Ｖａ）：
【化２】
2009539849.tif 000003
（Ｖａ）
［式中、
Ｒ５およびＲ９は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
の化合物ならびにその医薬上許容される塩および水和物の合成方法を提供する。
【００２７】
幾つかの実施態様において、式（Ｖａ）の化合物は、Ｒ５およびＲ９が各々独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ２５になるように、所望により置換される。他の実施態様において、Ｒ５は水素か、またはＲ２５が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるような−ＯＲ２５であり、ならびにＲ９はフッ素、塩素または臭素のごときハロゲンである。より具体的な実施態様において、本発明の方法は、式（Ｖｂ）：
【化３】
2009539849.tif 000004
Ｖｂ
の化合物を合成するために用いられる。
【００２８】
一般的に、本発明の方法は、化合物の生成中の安全性が増大し、かつ化合物の生成後の毒性が低下した、式（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物の生成を可能にする。本発明は、より少ない揮発反応工程を利用する工程により式（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物が合成される方法を提供する。例えば、本発明の方法は、ｍ−ニトロベンゼン化合物を高温で利用しない。該使用は、潜在的に揮発反応を生み出し、安全性に対して重大な懸念をもたらしうる。
【００２９】
さらに、ニトロベンゼンまたは他のニトロ含有化合物の添加を一連の工程で実施して、揮発発熱反応の可能性を軽減する。幾つかの実施態様において、これは、４−ニトロベンゼンのごときニトロ含有化合物と所望により置換されたフェニル中間体を、かかる混合物を熱硫酸へ添加する前に、室温で予め混合することにより成し遂げられる。ある実施態様において、所望により置換された中間体およびニトロ含有化合物を含む混合物は熱硫酸へ徐々に加えられ、それにより、添加の間にニトロ含有化合物を消費させ、かつ熱硫酸中のニトロ含有化合物の量を軽減させる。
【００３０】
本発明はさらに、方法が、式（Ｖ）のジ−キノリン化合物の生成の間にクロロエタンのごとき塩素化溶媒の使用に依存することを軽減する。ある種の塩素化化合物の使用を軽減することにより、得られた医薬化合物の毒性プロフィールが改善され、かつ生成の間に環境的に有害な副産物が生じる可能性が軽減される。
【００３１】
さらなる実施態様において、トルエンのごとき有機溶媒を利用して、式（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物を生成する。塩素化化合物とは対照的に、トルエンの使用は、最終的な医薬品中の塩素化副産物のレベルが減少した医薬化合物の生成を可能にする。
【００３２】
ある実施態様では、ジクロロエタンではなくジクロロメタンを用いて、ピペラジン−ピペリジン化合物の生成の間に用いられる溶媒の潜在的な医薬毒性を軽減する。食品医薬品局（「ＦＤＡ」）はジクロロメタンをクラス２の化合物として分類し、一方で、ジクロロエタンはクラス１の化合物である。医薬品製造に関するＦＤＡガイドラインには、クラス１の溶媒はそれらの許容できない毒性または有害な環境への影響のために避けられるべきであることが述べられている（ＩＣＨ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｑ３Ｃ  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｓｏｌｖｅｎｔｓを参照のこと）。クラス１の溶媒を用いる必要がある場合、それらの濃度は一般的に１５００ｐｐｍ未満に制限されており、このグループの大部分の溶媒は１０ｐｐｍ未満に制限されている（同上を参照のこと）。特に、ジクロロエタンのレベルは５ｐｐｍ未満に制限する必要がある（同上を参照のこと）。対照的に、該ガイドラインは、ジクロロメタンが最高６００ｐｐｍまでの濃度で存在してもよいことを述べている（同上を参照のこと）。従って、ジクロロエタンをジクロロメタンに置き換えることによって、式（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物の合成を改善することにより、得られる化合物の毒性プロフィールが軽減され、環境への影響が減少する。
【００３３】
本発明の方法がピペラジン−ピペリジン化合物の費用効果のより高い生成を可能にすることも留意されるべきである。幾つかの実施態様において、より安価な中間体ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩を使用して、本発明の化合物のピペラジン成分を形成することにより、費用効果のより高い合成を作り出す。
【００３４】
幾つかの実施態様において、本発明の毒性プロフィールは、還元的アミノ化工程において、毒性の高いシアノ水素化ホウ素ナトリウム化合物の使用を排除することにより改善される。シアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用は、有意に危険な必須化合物が、合成された医薬化合物から完全に除かれるべきことを表す。故に、本発明は、この化合物を使用しない方法を提供し、ジ−キノリン化合物の生成および使用に関連した安全性を改善する。
【００３５】
別の実施態様において、キノリン置換ピペラジン中間体は、式ＶＩＩＩ：
【化４】
2009539849.tif 000005
ＶＩＩＩ
［式中、
Ｙ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；ならびにＲｇおよびＲｈは各々独立して−ＨもしくはＣＨ３である］
の中間体を経由して調製される。
【００３６】
幾つかの実施態様において、Ｙは水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり、およびＲ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである。
【００３７】
他の実施態様において、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＮである。
【００３８】
ある実施態様において、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは各々独立してＨである。
【００３９】
さらに他の実施態様において、Ｙはメトキシであり、およびＲｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは各々独立してＨである。
【００４０】
別の実施態様において、下記する式Ｉａの化合物の合成は、１−メチルシクロヘキセンの存在下での水素転移によるベンゼン基の除去という工程を経由し、これは、ピペラジン−ピペリジン化合物の合成の環境的影響を減少する。これを以下のスキーム１に示す：
【化５】
2009539849.tif 000006
[式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；ならびにＲｇおよびＲｈは各々独立して−ＨもしくはＣＨ３である］
【００４１】
環境的危険性における減少は、１−メチルヘキセンがベンゼンではなくより毒性の低い副産物トルエンを生じることに起因する。従って、本発明の方法は、環境的に危険性のより低い副産物をもたらし、かかる副産物は、厳密度がより低い処理および封じ込めしか必要としない。
【００４２】
本発明の方法は、キノリン−置換ピペラジン化合物を経由する式（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物の合成も可能にする。本発明は、キノリン−置換ピペラジン化合物が高粘性状態から単離される方法を提供する。ある実施態様において、所望により置換されたキノリン置換ピペラジンは、初めに、キノリン−置換ピペラジンの酸付加塩を生じるのに効果的な条件でジカルボン酸を導入することにより単離される。一の実施態様において、ジカルボン酸は（Ｃ３−Ｃ１２）−アルキルジカルボン酸、すなわち、マロン酸またはそのホモログである。一の実施態様において、ジカルボン酸は直鎖アルキルジカルボン酸である。一の実施態様において、ジカルボン酸はアジピン酸であり、所望により置換されたキノリン−置換ピペラジンのアジピン酸塩を生じる。
【００４３】
幾つかの実施態様において、所望により置換されたキノリン置換ピペラジンは６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリンである。
【００４４】
ある実施態様において、塩基および有機溶媒の存在下、単離されたキノリン置換ピペラジンを含む溶液を生じるのに効果的な条件で、塩はさらに反応される。従って、本発明の方法は、通常は化合物の処理に修正を加えることができない粘性溶液からさえも、キノリン−置換ピペラジン化合物の効果的な単離を可能にする。
【００４５】
化合物および化合物の医薬上許容される塩は、本発明の様々な方法を用いて、市販の化合物、周知の化合物、または周知の方法により調製された化合物から出発して調製されうる。本発明の化合物の多くに対する一般的な合成経路は、以下のスキームに含まれる。本発明の幾つかの中間体を作成するための方法は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０４／０２４７３１および米国特許第４，４６５，４８２号に記載されており、両文献は出典明示により本明細書に組み込まれる。スキームに示されていない保護および脱保護工程がこれらの合成に必要とされてもよいこと、ならびに工程の順序を変更して標的分子における官能性を適合させてもよいことが、当業者に理解される。
【００４６】
式（Ｖ）、（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）の化合物を生成するために種々の中間体が用いられうることも留意されるべきである。例えば、式Ｉｂ：
【化６】
2009539849.tif 000007
Ｉｂ
のキノリン−置換化合物を用いて、式（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物の一部を生成する。
【００４７】
式Ｉｂの中間体は所望により置換されうる。幾つかの実施態様において、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ＣＦ３、ＯＲ２５、−ＯＳＯ２  Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＯＲ２５、ＣＯ２Ｒ２５、ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２またはＣＯＮ（Ｒ２５）２であり、ならびにＲ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである。幾つかの実施態様において、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５である。他の実施態様において、Ｒ５はＯＲ２５であり、およびＲ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである。ある実施態様において、Ｒ５はメトキシである。上の実施態様において、ＲａおよびＲｂは各々独立して水素またはメチルである。幾つかの実施態様において、Ｒ５はメトキシであり、ならびにＲａおよびＲｂは水素であり、式Ｉｃ：
【化７】
2009539849.tif 000008
Ｉｃ
の化合物を生じる。
【００４８】
加えて、式（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物のキノリン−置換ピペリジン成分の中間体となる所望により置換されたキノリンを生成するために、種々の中間体が本発明の方法に利用されうる。幾つかの実施態様において、式ＩＩａ：
【化８】
2009539849.tif 000009
ＩＩａ
［式中、Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５であり；Ｒ９は任意のハロゲンであり；およびＤは任意のハロゲンである］
の化合物が用いられる。
【００４９】
幾つかの実施態様において、Ｒ９は任意のハロゲンであり、およびＤは任意のハロゲンである。他の実施態様において、Ｒ９はフッ素であり、およびＤは塩素または臭素である。ある実施態様において、Ｒ９はフッ素であり、およびＤは臭素であり、式ＩＩｂ：
【化９】
2009539849.tif 000010
ＩＩｂ
の構造を生じる。
【００５０】
上の式ＩＩｂは、式（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物を合成するために用いられるキノリン構造を生じるために用いられうる。幾つかの実施態様において、本発明の方法にて用いられる所望により置換されたキノリン化合物は、式ＩＩＩａ：
【化１０】
2009539849.tif 000011
ＩＩＩａ
の構造を有する。
【００５１】
式ＩＩＩａの化合物は、Ｒ９が水素または任意のハロゲンであり、およびＤが良好な一の脱離基であるように、所望により置換される。一の実施態様において、Ｄはハロゲンである。幾つかの実施態様において、Ｒ９はフッ素であり、およびＤは臭素または塩素である。他の実施態様において、Ｒ９はフッ素であり、およびＤは臭素であり、式ＩＩＩｂ：
【化１１】
2009539849.tif 000012
ＩＩＩｂ
の構造を生じる。
【００５２】
本発明の方法および工程をさらに説明するために、以下の非限定的なスキームは、医薬上有利なピペラジン−ピペリジン化合物を生成するために利用されうる種々の合成手段を示す。
【００５３】
例えば、スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の生成を示す。スキーム１にて示されるように、式Ｉの化合物および式ＩＶａの化合物を、スキーム１に記載されているような式Ｖのジ−キノリン置換ピペラジン−ピペリジン化合物を生成するのに効果的な条件下で反応させる。
【化１２】
2009539849.tif 000013
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである]
【００５４】
スキーム２は、式（Ｉ）および式（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素であり、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記定義の通りである］の化合物の生成を示す。式ＩＩＩｃのキノリン化合物を生成するのに効果的な条件下で、所望により置換された式ＩＩｃのアニリン化合物を適当な試薬と反応させる。様々な試薬および条件がこの変換に影響する。これらの多くはＧ．Ｊｏｎｅｓによる総説に見出されうる（Ｓｙｓｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ，ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｖｏｌｕｍｅ  ３２（Ｑｕｉｎｏｉｌｉｎｅｓ），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７７，ｐｐ．９３−３１８）。もともとＳｋＲａｕｐ（Ｍｏｎａｔｓｈ．（１８８０），１，３１６）により記載されているように、かかる１つの試薬はグリセロールである。ＩＩｃのＲ４、Ｒ５およびＲ６はＩについて上記した通りであり、ならびにＷは良好な一の脱離基、例えば、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホニル（−ＯＴｓ）、メタンスルホニル（−ＯＭｓ）またはトリフルオロメタンスルホニル−ＯＴｒである。次いで、式Ｘ［ここで、Ａは一の保護基である］の保護されたピペラジノ−キノリンをもたらすのに効果的な条件下で、式ＩＩＩｃの化合物を、保護されたピペラジン誘導体と反応させる。保護基は当業者によく知られており、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含むが、これに限定されない。この反応をもたらしうる条件は、Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：７２１５（１９９６）およびＨａｒｔｗｉｇら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：７２１７（１９９６）により記載されているような、パラジウム錯体の存在下で２つの成分を反応させることを含むが、これに限定されない。次いで、保護基の除去を促進する条件下で（例えば、水性酸、または水混和性有機溶媒と水性酸の混合物）、式Ｘの保護されたピペラジノ−キノリンを反応させ、式Ｉの置換されたピペラジノ−キノリン化合物を提供する。別に、所望により置換された式ＩＩのアニリン化合物から開始して、上記したように式ＩＩＩのキノリン化合物を生じるのに効果的な条件下で該アニリン化合物とグリセロールを反応させることにより、式ＩＶの化合物は生成される。Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式ＩＶａについて上記した通りであり、ならびにＷは適当な一の脱離基、例えば、ハロゲン、−ＯＴｓ、−ＯＭｓまたは−ＯＴｒである。次いで、式ＩＩＩのキノリン化合物を、式ＩＸの化合物を提供するのに効果的な条件下（例えば、上記したようなパラジウムで触媒したカップリング）でカルボニル基が保護されているピペリジン−４−オン誘導体と反応させる。適当な保護基は当業者によく知られており、１，４−ジオキソ−８−アザスピロ−４，５−デカンを含むが、これに限定されない。次いで、保護基の除去を促進する条件下（例えば、水性酸、または水混和性有機溶媒と水性酸の混合物）で、式ＩＸの化合物を反応させて、式ＩＶのピペリジン−４−オン化合物を得る。次いで、スキーム１および２で上記したように���式ＩＶのピペリジン−４−オン化合物を式Ｉのピペラジノ−キノリン化合物と反応させて、式Ｖｃのジ−キノリンピペラジン−ピペリジン化合物を生成する。
【化１３】
2009539849.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
【００５５】
式ＩＸおよびＸのキノリン化合物についての代替的合成を以下に示すスキーム３にて提供する。式ＩＸおよびＸのキノリン化合物を生成するのに効果的な条件下で、式ＸＩＩおよびＸＩＩＩのアニリン化合物を適切な試薬と反応させる。この変換に作用するのに適当な試薬および条件は当業者に知られており、例えば、上記Ｇ．Ｊｏｎｅｓに記載された方法を含む。１つの例示的な試薬はグリセロールである。次いで、式ＸＩＶおよびＸＶの化合物を適切な試薬と反応させて、所望の式ＩＸおよびＸの中間体化合物を生じる。
【００５６】
本発明の方法は、有毒かつ環境的に有害である副産物を有するピペラジン−ピペリジン化合物をより安全に合成するための手段も提供する。本発明は、スキーム２ａの方法を提供し、該スキームでは、該方法の特定の工程の成分を変更して、目的化合物のより安全な合成を可能とする。ある実施態様において、所望により置換されたキノリンを形成するのに効果的な条件下での、所望により置換されたアニリンの反応が、スキーム２ａの工程により実施される：
【化１４】
2009539849.tif 000015
［式中、Ｄは良好な一の脱離基であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
【００５７】
一の実施態様において、Ｄはハロゲンである。
【００５８】
スキーム２ａの合成に従って、酸に添加する前または酸を添加する前に、４−ニトロフェノールおよび所望により置換された式ＩＩのアニリン化合物を混合して、式ＩＩＩのキノリン化合物を生成する。ある実施態様において、酸は強酸である。他の実施態様において、酸はＨ２ＳＯ４またはＨＣｌである。一の実施態様において、グリセロールが反応に加えられる。本反応を適宜実施することにより、反応は危険な温度増大（例えば、熱暴走）を示しにくい。これは、揮発反応が生じる可能性を軽減し、それにより、生成工程の安全性を改善する。
【００５９】
さらなる実施態様では、スキーム２をさらに修飾して、潜在的に環境に有害な材料を用いることなく、ピペラジン−ピペリジン化合物の単離を可能にする。特に、トルエンが塩素化溶媒に取って代わる条件で、ピペリジンおよびピペラジン化合物を反応させて、以下の反応スキーム２ｂをもたらす：
【化１５】
2009539849.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
【００６０】
式Ｖのジ−キノリン置換ピペラジン−ピペリジン化合物の生成は、反応を完了するのに効果的な条件で式Ｉおよび式ＩＶの化合物を反応させることにより成し遂げられる。ある実施態様において、トルエンの使用は、廃棄を要する塩素化副産物の量を軽減し、これは、ピペラジン−ピペリジン化合物の合成の間に生じる環境的に有害な副産物を軽減する。加えて、ＣＨ２Ｃｌ２のごとき塩素化化合物ではなくトルエンを使用することにより、化合物の毒性が軽減される。かかる毒性の減少は、これらの化合物を医薬物質として使用するために重要である。
【００６１】
スキーム２ｂに示される工程は、ＣＨ２Ｃｌ２を利用する工程よりも、式Ｖの収率を増大させるという利点も有する。ある実施態様において、トルエンを用いる工程における式Ｖのジ−キノリン置換ピペラジン−ピペリジン化合物の収率は、ジクロロメタンを利用する工程より２．５倍〜３倍大きい。ある種の他の実施態様において、収率は、ジクロロメタンを利用する工程よりも１．５倍ないし２倍だけ増大される。他の実施態様において、収率は、ジクロロメタンを用いる工程よりも、３倍以上、および最高１０倍まで増大される。
【００６２】
式Ｉのキノリン−置換ピペラジン化合物の単離は、さらなる処理のために中間体を単離する際に問題を引き起こす高粘性溶液を生じることに起因して、標準的な生成手順の間に問題を起こす。従って、本発明は、式Ｉの化合物の単離方法を提供する。幾つかの実施態様において、スキーム３の反応を修飾して、スキーム２ｃを経由する式Ｖのジ−キノリン置換ピペラジン−ピペリジン化合物の改良された単離が可能となる。：
【化１６】
2009539849.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
【００６３】
式ＸＶＩのキノリン−置換ピペラジンのアジピン酸塩を生じるのに効果的な条件で、式Ｉのキノリン−置換ピペラジンをアジピン酸と反応させる。該反応は、スキーム２ｄに従って、ＮａＯＨ、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃの存在下で、キノリン−置換ピペラジンのさらなる単離を可能にする：
【化１７】
2009539849.tif 000018
【００６４】
従って、本発明は、式ＸＶＩおよび式Ｉのキノリン−置換ピペラジン化合物を単離するための方法を提供する。
【００６５】
さらなる実施態様において、スキーム２を修飾して、潜在的に環境に有害な材料を用いることなく、ピペラジン−ピペリジン化合物の単離を可能にする。特に、トルエンが塩素化溶媒に取って代わる条件で、ピペリジンおよびピペラジン化合物を反応させて、以下の反応スキーム２ｅをもたらす：
【化１８】
2009539849.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
【００６６】
式（ＸＸＩ）のジ−キノリン置換ピペラジン−ピペリジン化合物の生成は、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）の化合物について上記したように成し遂げられる。
【００６７】
幾つかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５であり、ならびにＲ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ならびにＲ２は水素またはハロゲン（例えば、フッ素）である。一の実施態様において、Ｒ４は水素または−ＣＦ３である。
【００６８】
ある実施態様において、スキーム２ｅに示される工程は、最終化合物中に見出される溶媒の量を減少させるという利点を有する。幾つかの実施態様において、個々の溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の０．２５ｗ％未満である。他の実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の０．２ｗ％未満である。さらに他の実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の０．１５ｗ％未満である。さらなる実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の０．１ｗ％未満である。さらなる一層の実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の０．０５ｗ％未満である。さらなる一層の実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の０．０２５ｗ％未満である。さらなる実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の０．０２ｗ％未満である。別の実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の０．０１ｗ％未満である。一の実施態様において、塩素化溶媒の存在は、単離された最終化合物から有意に減少している。
【００６９】
幾つかの実施態様において、スキーム２ｅに示される工程は、ＴＨＦ、アセトン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンを含むがこれらに限定されない有機化合物の存在下で生じる。ある実施態様において、有機化合物はＴＨＦおよびアセトンである。一の実施態様において、アセトンおよび有機酸の溶液を加える前に、式ＸＶＩＩの化合物がＴＨＦと混合される。別の実施態様において、有機酸はコハク酸である。
【化１９】
2009539849.tif 000020
［式中、Ｗはハロゲンであり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
【００７０】
スキーム１〜４は、本発明の特定の化合物を調製するために用いられる合成法を示す。当業者には、本発明に従って他の化合物を生成するためにスキーム１〜４を適合できること、ならびに本発明の化合物を生成するために他の方法が用いられてもよいことが認識されよう。
本発明の化合物
【００７１】
上記した合成方法を用いて、新規ピペラジン−ピペリジン化合物を生成する。一の実施態様において、本発明の方法は、式（Ｖ）：
【化２０】
2009539849.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである。］
の化合物ならびにその医薬上許容される塩および水和物の合成に関する。
【００７２】
一の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【００７３】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５であり；Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【００７４】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【００７５】
一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ならびにＲ４もしくはＲ５の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに他の全てのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【００７６】
一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ならびにＲ４もしくはＲ５の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに他の全てのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【００７７】
一の実施態様において、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ７は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ７は−ＯＣＨ３である。
【００７８】
一の実施態様において、Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１０は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ１０は−ＯＣＨ３である。
【００７９】
一の実施態様において、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１１は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ１１は−ＯＣＨ３である。
【００８０】
一の実施態様において、Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１２は−ＣＦ３である。
【００８１】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【００８２】
さらなる一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【００８３】
さらなる一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【００８４】
さらなる一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２  の３つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【００８５】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびにＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つは各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２の２つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は−ＯＲ２５であり；Ｒ９はハロゲンであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２の２つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ９はハロゲンであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２の２つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０およびＲ１２は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【００８６】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１；Ｒ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【００８７】
一の実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ならびにＲ４もしくはＲ５の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに他の全てのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【００８８】
一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ならびにＲ４もしくはＲ５の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに他の全てのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【００８９】
一の実施態様において、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ７は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ７は−ＯＣＨ３である。
【００９０】
一の実施態様において、Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１０は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ１０は−ＯＣＨ３である。
【００９１】
一の実施態様において、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１１は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ１１は−ＯＣＨ３である。
【００９２】
一の実施態様において、Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１２は−ＣＦ３である。
【００９３】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【００９４】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。
【００９５】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。
【００９６】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。
【００９７】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は各々水素である。
【００９８】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々水素である。
【００９９】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は各々水素である。
【０１００】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は各々水素である。
【０１０１】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は各々水素である。
【０１０２】
別の実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【０１０３】
一の実施態様において、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【０１０４】
一の実施態様において、Ｒ１は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ２、Ｒ８およびＲ９は各々−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５または−ＣＦ３であり；Ｒ５は−Ｈ、ハロゲンまたは−ＯＲ２５であり；ならびにＲ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲａおよびＲｂは各々水素である。一の実施態様において、Ｒ１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ８およびＲ９は各々−ＨまたはＦであり；Ｒ４は−Ｈ、Ｆ、−ＯＣＨ３または−ＣＦ３であり；Ｒ５は−Ｈ、Ｆ、−ＯＣＨ３であり；ならびにＲ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲａおよびＲｂは各々水素である。
【０１０５】
一の実施態様において、Ｒ１は−Ｈ、−ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は各々−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々−Ｈ、ハロゲン、−アルキル、−ＯＲ２５、−ＣＦ３または−ＮＯ２であり；Ｒ１６は−Ｈもしくは−ＣＨ３である。
【０１０６】
一の実施態様において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３である。
【０１０７】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。
【０１０８】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
【０１０９】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。
【０１１０】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の２つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の２つは、キノリンの同じ環上または異なる環上にあることができる。
【０１１１】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。
【０１１２】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の２つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の２つは、キノリンの同じ環上または異なる環上にあることができる。
【０１１３】
一の実施態様において、Ｒ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルである。
【０１１４】
別の実施態様において、Ｒ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−フルオロアルキルである。
【０１１５】
一の実施態様において、Ｒ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ２５は−ＣＨ３である。
【０１１６】
一の実施態様において、式（Ｖ）の化合物は５−ＨＴ１Ａ受容体のアンタゴニストである。別の実施態様において、式（Ｖ）の化合物は５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストである。
【０１１７】
別の態様において、ピペラジン−ピペリジン化合物を合成するための方法は、式（Ｖｃ）：
【化２１】
2009539849.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；ならびにｎは１〜２の整数である］
の化合物ならびにその医薬上許容される塩および水和物を提供する。
【０１１８】
一の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【０１１９】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５であり；Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１２０】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【０１２１】
一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ならびにＲ４もしくはＲ５の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに他の全てのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１２２】
一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ならびにＲ４もしくはＲ５の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに他の全てのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１２３】
一の実施態様において、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ７は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ７は−ＯＣＨ３である。
【０１２４】
一の実施態様において、Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１０は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ１０は−ＯＣＨ３である。
【０１２５】
一の実施態様において、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１１は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ１１は−ＯＣＨ３である。
【０１２６】
一の実施態様において、Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１２は−ＣＦ３である。
【０１２７】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１２８】
さらなる一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１２９】
さらなる一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１３０】
さらなる一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の３つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１３１】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびにＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つは各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２の２つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は−ＯＲ２５であり；Ｒ９はハロゲンであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２の２つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は−ＯＣＨ３であり；Ｒ９はハロゲンであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２の２つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０およびＲ１２は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１３２】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１；Ｒ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１３３】
一の実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５である。
【０１３４】
一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ならびにＲ４もしくはＲ５の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに他の全てのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１３５】
一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ならびにＲ４もしくはＲ５の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに他の全てのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１３６】
一の実施態様において、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ７は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ７は−ＯＣＨ３である。
【０１３７】
一の実施態様において、Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１０は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ１０は−ＯＣＨ３である。
【０１３８】
一の実施態様において、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１１は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ１１は−ＯＣＨ３である。
【０１３９】
一の実施態様において、Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１２は−ＣＦ３である。
【０１４０】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【０１４１】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。
【０１４２】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。
【０１４３】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。
【０１４４】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は各々水素である。
【０１４５】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々水素である。
【０１４６】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は各々水素である。
【０１４７】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は各々水素である。
【０１４８】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は各々水素である。
【０１４９】
別の実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【０１５０】
一の実施態様において、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【０１５１】
一の実施態様において、Ｒ１は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ２、Ｒ８およびＲ９は各々−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５または−ＣＦ３であり；Ｒ５は−Ｈ、ハロゲンまたは−ＯＲ２５であり；ならびにＲ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲａおよびＲｂは各々水素である。一の実施態様において、Ｒ１は−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ８およびＲ９は各々−ＨまたはＦであり；Ｒ４は−Ｈ、Ｆ、−ＯＣＨ３または−ＣＦ３であり；Ｒ５は−Ｈ、Ｆ、−ＯＣＨ３であり；ならびにＲ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲａおよびＲｂは各々水素である。
【０１５２】
一の実施態様において、Ｒ１は−Ｈ、−ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は各々−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々−Ｈ、ハロゲン、−アルキル、−ＯＲ２５、−ＣＦ３または−ＮＯ２であり；Ｒ１６は−Ｈもしくは−ＣＨ３である。
【０１５３】
一の実施態様において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３である。
【０１５４】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。
【０１５５】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
【０１５６】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。
【０１５７】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の２つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の２つは、キノリンの同じ環上または異なる環上にあることができる。
【０１５８】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。
【０１５９】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の２つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の２つは、キノリンの同じ環上または異なる環上にあることができる。
【０１６０】
一の実施態様において、Ｒ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルである。
【０１６１】
別の実施態様において、Ｒ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−フルオロアルキルである。
【０１６２】
一の実施態様において、Ｒ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ２５は−ＣＨ３である。
【０１６３】
一の実施態様において、式Ｖの化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体のアンタゴニストである。別の実施態様において、式Ｖの化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストである。
【０１６４】
別の態様において、式Ｖｄ：
【化２２】
2009539849.tif 000023
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ２５は−Ｈ；または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
ここで、ピペリジン基は、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８またはＲ９位を介して、非−ヘテロ原子含有キノリン環に連結されうる］
の化合物およびその医薬上許容される塩が本発明の方法により合成される。
【０１６５】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ピペリジンはＲ７、Ｒ７’、Ｒ８またはＲ９の１つを介して連結され；ならびにピペリジンに連結されたキノリンの残りのＲ基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ピペリジンはＲ７’を介して連結され；ならびに残りのＲ基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ピペリジンはＲ７を介して連結され；ならびに残りのＲ基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ピペリジンはＲ８を介して連結され；ならびに残りのＲ基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ピペリジンはＲ９を介して連結され；ならびに残りのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンはＲ７’を介して連結され、および残りのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンはＲ７を介して連結され、および残りのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンはＲ８を介して連結され、および残りのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンはＲ９を介して連結され、および残りのＲ基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５であり；Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１６６】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。さらなる一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ピペリジンはＲ７、Ｒ７’、Ｒ８またはＲ９の１つを介して連結され；ならびにピペリジンに連結されたキノリンの残りのＲ基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ピペリジンはＲ７’を介して連結され；ならびに残りのＲ基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ピペリジンはＲ７を介して連結され；ならびに残りのＲ基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ピペリジンはＲ８を介して連結され；ならびに残りのＲ基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ピペリジンはＲ９を介して連結され；ならびに残りのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンはＲ７’を介して連結され、および残りのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンはＲ７を介して連結され、および残りのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンはＲ８を介して連結され、および残りのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンはＲ９を介して連結され、および残りのＲ基は各々水素である。
【０１６７】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は−ＯＲ２５であり、およびＲ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ９はハロゲンであり、および残りの置換基は各々水素である。
【０１６８】
さらなる一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１；Ｒ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１６９】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１；Ｒ１２の２つは各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１７０】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１；Ｒ１２の３つは各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１７１】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびにＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２の２つは各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２の２つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０およびＲ１２は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１７２】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１；Ｒ１２の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０１７３】
一の実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５である。
【０１７４】
一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈもしくは−ＣＨ３であり；ならびにピペリジンが連結したＲ基を除き、残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈもしくは−ＣＨ３であり；ならびにピペリジンが連結したＲ基を除き、残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ならびにＲ４もしくはＲ５の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびにピペリジンが連結したＲ基を除き、他の全てのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびにピペリジンが連結したＲ基を除き、残りの置換基は各々水素である。
【０１７５】
一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈもしくは−ＣＨ３であり；ならびにピペリジンが連結したＲ基を除き、残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈもしくは−ＣＨ３であり；ならびにピペリジンが連結したＲ基を除き、残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ならびにＲ４もしくはＲ５の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびにピペリジンが連結したＲ基を除き、他の全てのＲ基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ＲａおよびＲｂは各々独立して−Ｈもしくは−ＣＨ３であり；ならびにピペリジンが連結したＲ基を除き、残りの置換基は各々水素である。
【０１７６】
一の実施態様において、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ７は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
【０１７７】
一の実施態様において、Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１０は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
【０１７８】
一の実施態様において、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１１は−ＯＲ２５であり、およびＲ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
【０１７９】
一の実施態様において、Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ１２は−ＣＦ３である。
【０１８０】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１８１】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１８２】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１８３】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１８４】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８およびＲ１１は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１８５】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１８６】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１８７】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１８８】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１８９】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１９０】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素である。
【０１９１】
別の実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【０１９２】
一の実施態様において、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１９３】
一の実施態様において、Ｒ１は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は各々独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して−Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、−ＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮであり；Ｒ５は−Ｈ、ハロゲンまたは−ＯＲ２５であり；ならびにＲ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１９４】
一の実施態様において、Ｒ１は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ２、Ｒ８およびＲ９は各々−ＨまたはＦであり；Ｒ４は−Ｈ、Ｆ、−ＯＲ２５または−ＣＦ３であり；Ｒ５は−Ｈ、Ｆまたは−ＯＲ２５であり；ならびにＲ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１９５】
一の実施態様において、Ｒ１は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ２、Ｒ８およびＲ９は各々−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５または−ＣＦ３であり；Ｒ５は−Ｈ、ハロゲンまたは−ＯＲ２５であり；ならびにＲ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。一の実施態様において、Ｒ１は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ２、Ｒ８およびＲ９は各々−ＨまたはＦであり；Ｒ４は−Ｈ、Ｆ、−ＯＲ２５または−ＣＦ３であり；Ｒ５は−Ｈ、Ｆまたは−ＯＲ２５であり；ならびにＲ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々水素である。
【０１９６】
一の実施態様において、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つは、ピペリジンが連結したＲ基を除き、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
【０１９７】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンであり；ならびにＲ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つは、ピペリジンが連結したＲ基を除き、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。
【０１９８】
一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンであり；ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンである。
【０１９９】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ならびにＲ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つは、ピペリジンが連結したＲ基を除き、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。
【０２００】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ならびにＲ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の２つは、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ここで、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の２つは、キノリンの同じ環上または異なる環上にあることができる。
【０２０１】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ならびにＲ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つは、ピペリジンが連結したＲ基を除き、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。
【０２０２】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の任意の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ならびにＲ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の３つは、ピペリジンが連結したＲ基を除き、各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ここで、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の２つは、キノリンの同じ環上または異なる環上にあることができる。
【０２０３】
一の実施態様において、ピペリジンのＮはキノリンのＲ７を介して連結される。別の実施態様において、ピペリジンのＮはキノリンのＲ７’を介して連結される。さらなる別の実施態様において、ピペリジンのＮはキノリンのＲ８を介して連結される。さらなる別の実施態様において、ピペリジンのＮはキノリンのＲ９を介して連結される。
【０２０４】
一の実施態様において、Ｒ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルである。
【０２０５】
別の実施態様において、Ｒ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−フルオロアルキルである。
【０２０６】
一の実施態様において、Ｒ２５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。一の実施態様において、Ｒ２５は−ＣＨ３である。
【０２０７】
一の実施態様において、式Ｖｂの化合物は５−ＨＴ１Ａ受容体のアンタゴニストである。別の実施態様において、式Ｖｂの化合物は５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストである。
【０２０８】
別の態様において、本発明は、式Ｖｅ：
【化２３】
2009539849.tif 000024
［式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は式Ｖについて上で定義した通りであり；ならびに
Ｒ４およびＲ５が共に水素となることはない］
の化合物およびその医薬上許容される塩の合成方法および工程を提供する。
【０２０９】
一の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は各々独立して−Ｈ、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびにＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して−Ｈ、−ＯＲ２５、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮである。一の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は各々独立して−Ｈ、−ＯＣＨ３、Ｆまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ならびにＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して−Ｈ、−ＯＣＨ３，−Ｆ、−ＣＨ３，−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｂｒである。
【０２１０】
別の実施態様において、Ｒ１９はピペリジンの窒素に対してパラ位にある。
【０２１１】
一の実施態様において、Ｒ１７およびＲ１８はキノリン環の２および４位に位置する（すなわち、キノリン環の窒素に対してオルトおよびパラ位である）。
【０２１２】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
【０２１３】
別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ならびにＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々水素である。
【０２１４】
さらなる別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびにＲ４およびＲ１６は各々水素である。
【０２１５】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびにＲ４およびＲ１５は各々水素である。
【０２１６】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０２１７】
一の実施態様において、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ５は−ＯＲ２５またはハロゲンであり；Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１９はハロゲンであり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【０２１８】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
【０２１９】
別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンである。
【０２２０】
さらなる一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ならびにＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々水素である。
【０２２１】
さらなる別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびにＲ５およびＲ１６は各々水素である。
【０２２２】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり、ならびにＲ５およびＲ１５は各々水素である。
【０２２３】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々水素である。
【０２２４】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
【０２２５】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９の２つは各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
【０２２６】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９の３つは各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
【０２２７】
別の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０２２８】
一の実施態様において、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０２２９】
さらなる一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０２３０】
一の実施態様において、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９の任意の２つは各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
【０２３１】
一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
【０２３２】
別の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびにＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０２３３】
さらなる一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１５およびＲ１６の１つは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０２３４】
さらなる一の実施態様において、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９の任意の２つは各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。一の実施態様において、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０２３５】
一の実施態様において、Ｒ１５およびＲ１６の１つは−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５である。さらなる一の実施態様において、Ｒ１５およびＲ１６の１つは−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５であり；Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０２３６】
さらなる一の実施態様において、Ｒ１５およびＲ１６の１つは−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ２５であり；Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびに残りの置換基は各々水素である。
【０２３７】
一の実施態様において、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々水素である。
【０２３８】
一の実施態様において、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々水素である。
【０２３９】
一の実施態様において、Ｒ４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【０２４０】
一の実施態様において、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々水素である。
【０２４１】
一の実施態様において、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々水素である。
【０２４２】
一の実施態様において、Ｒ５は−ＯＲ２５またはハロゲンであり；Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々水素であり；ならびにＲ１９は−Ｈまたはハロゲンである。
【０２４３】
一の実施態様において、Ｒ５は−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々水素であり；ならびにＲ１９は−ＨまたはＦである。
【０２４４】
一の実施態様において、Ｒ５は−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素であり；ならびにＲ１８またはＲ１９の１つは−ＨまたはＦである。一の実施態様において、Ｒ５は−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々水素であり；ならびにＲ１８およびＲ１９は各々独立して−ＣＨ３またはハロゲンである。
【０２４５】
一の実施態様において、Ｒ５は−ＯＲ２５またはハロゲンであり；Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１９はハロゲンであり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【０２４６】
一の実施態様において、Ｒ５は−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ１７は−ＯＣＨ３であり；Ｒ１８は−ＣＦ３であり；Ｒ１９はＦであり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素である。
【０２４７】
一の実施態様において、Ｒ４は−ＯＲ２５またはハロゲンであり；Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々水素であり；ならびにＲ１９は−Ｈまたはハロゲンである。一の実施態様において、Ｒ５は−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１９は各々水素であり；ならびにＲ１７およびＲ１８は各々−ＣＨ３またはハロゲンである。
【０２４８】
一の実施態様において、Ｒ４は−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々水素であり；ならびにＲ１９は−ＨまたはＦである。
【０２４９】
一の実施態様において、Ｒ４は−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ５、Ｒ１５およびＲ１６は各々水素であり；ならびにＲ１８またはＲ１９の１つは−ＨまたはＦである。一の実施態様において、Ｒ４は−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々水素であり；ならびにＲ１８およびＲ１９は各々−ＣＨ３またはハロゲンである。一の実施態様において、Ｒ４は−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１９は各々水素であり；ならびにＲ１７およびＲ１８は各々−ＣＨ３またはハロゲンである。
【０２５０】
一の実施態様において、式Ｖｅの化合物は５−ＨＴ１Ａ受容体のアンタゴニストである。
【０２５１】
別の実施態様において、式Ｖｅの化合物は５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストである。
【０２５２】
式Ｖおよび式Ｖｅの化合物の説明に役立つ例を以下に示す。該例は
６−メトキシ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
６−フルオロ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
５−フルオロ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
７−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
６−フルオロ−８−｛４−［１−（８−フルオロキノリン−７−イル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝キノリン；
３−トリフルオロメチル−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン；
５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
６−クロロ−８−［４−（４−（６−クロロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
６−フルオロ−８−［４−（４−（６−クロロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
５−クロロ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
２−メチル−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
６−クロロ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−キノリン；
５−メトキシ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
５−フルオロ−８−［４−（４−キノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−キノリン；
６−メトキシ−８−［４−（２−メチルキノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
６−フルオロ−８−（４−（１−（２−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−［４−（３−メチルキノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（４−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（２，４−ジメチル−５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（２−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−フルオロ−８−（４−（１−（５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（６−ブロモキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（６−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−フルオロ−８−（４−（１−（７−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−｛４−［１−（８−フルオロキノリン−７−イル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝キノリン；
６−メトキシ−８−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−４−メトキシキノリン−７−イル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（２−トリフルオロメチル−４−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルキノリン；
５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルキノリン；
５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチルキノリン；
２，５−ジフルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
３，５−ジフルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
４，５−ジフルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
およびそれらの医薬上許容される塩を含むが、これらに限定されない。
【０２５３】
加えて、本発明の化合物および化合物の医薬上許容される塩は多形として存在しうる。かかる多形は、一時的なものか、または安定な生成物として分離可能なものでありうる。これらの多形は本発明の範囲内である。
【０２５４】
化合物のプロドラッグまたは化合物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内である。
【０２５５】
治療的または予防的使用
【０２５６】
一の実施態様において、本発明の化合物または化合物の医薬上許容される塩は５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストとして有用である。別の実施態様において、本発明の化合物または化合物の医薬上許容される塩は５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストとして有用である。従って、本発明の化合物または化合物の医薬上許容される塩は５−ＨＴ１Ａ−関連障害に罹患した哺乳類を処置するために有用である。５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストが処置に有用である障害の非限定的な一例は認知−関連障害であり、一方で、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストが処置に有用である障害の非限定的な一例は不安−関連障害である。幾つかの実施態様において、本発明の化合物および医薬上の塩は、認知機能または認知障害を改善するために有用である。認知機能の改善の例は、記憶の改善および学習情報の保持を含むが、これらに限定されない。従って、本発明の化合物および医薬上の塩は、認知−関連障害に罹患した患者のために、記憶および認知の喪失を緩慢化させ、ならびに独立した機能を維持するために有用である。故に、一の実施態様において、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストとして作用する本発明の化合物および化合物の医薬上許容される塩は、認知−関連障害に罹患した哺乳類を処置するために有用である。一の実施態様において、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストとして作用する本発明の化合物および化合物の医薬上許容される塩は、哺乳類の認知機能を改善するために有用である。同様に、一の実施態様において、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストとして作用する本発明の化合物および化合物の医薬上許容される塩は、不安−関連障害に罹患した哺乳類を処置するために有用である。
【０２５７】
５−ＨＴ１Ａ−関連障害の非限定的な一例は認知−関連障害（例えば、認知機能不全）である。例示的な認知−関連障害は、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、せん妄、健忘障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、鬱に付随した記憶欠損を含む記憶障害、老年性認知症、アルツハイマー病の認知症；例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、鬱および統合失調症（ならびに偏執症および躁鬱病（mano-depressive illness）などの他の精神病性障害）を含む精神学的状態に付随した認知障害または認知機能不全；統合失調症における認知機能不全、注意および学習の障害、例えば、注意欠陥障害（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））および失読症、ダウン症候群および脆弱性Ｘ症候群などの発達障害に付随した認知機能不全、実行機能の喪失、学習情報の喪失、血管性認知症、統合失調症、認知低下、神経変性障害ならびに他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病または多数の病因に起因する認知症を含むが、これらに限定されない。認知−関連障害は、ＭＣＩに付随した認知機能不全、ならびにレヴィー小体認知症、血管性認知症および卒中後認知症のごとき認知症も含むが、これらに限定されない。外科手術、外傷性脳傷害または卒中に付随した認知機能不全も本発明に従って処置されてもよい。
【０２５８】
５−ＨＴ１Ａ−関連障害の別の非限定的例は不安−関連障害である。例示的な不安−関連障害は、全般性不安障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、物質中毒、薬物からの離脱、アルコールまたはニコチン中毒、パニック障害、パニック発作、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、社会不安障害、摂食障害、例えば、神経性無食欲症および神経性大食症、血管運動性フラッシング（vasomotor flushing）、ならびに社会恐怖症、広場恐怖症および特定恐怖症を含む恐怖症を含むが、これらに限定されない。物質中毒は薬物、アルコールまたはニコチン中毒を含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【０２５９】
実施例１
５−フルオロ−８−｛４−［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−キノリンおよび中間体の調製
【化２４】
2009539849.tif 000025
１．６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリンの調製
【化２５】
2009539849.tif 000026
【０２６０】
８−アミノ−６−メトキシキノリン（１５０．０ｇ，０．８６２ｍｏｌ）およびビス（２−クロロエチル）アミン（２１９ｇ，１．２３ｍｏｌ）の、６部（８−アミノ−６−メトキシキノリンの重量に対するヘキサノールの容量）の１−ヘキサノール（９００ｍＬ）中混合物を１４５℃に加熱し、２１時間攪拌した。完了したら、反応混合物を５０〜６０℃に冷却し、５０７ｇの水性ＮａＯＨ溶液（３００ｇの水および２０７ｇの５０％ＮａＯＨから作成した）を徐々に加えた。反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、酢酸イソプロピル（７５０ｍＬ）を加えた。
【０２６１】
次いで、混合物をセライトパッドに通して清澄化した。その後、水相を分離して、捨てた。有機溶液をアジピン酸（１２６ｇ，０．８６２ｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２５０ｍｌ）中スラリーで処理した。得られた混合物を１６時間攪拌し、６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリンアジピン酸塩を形成した。アジピン酸塩を濾過し、酢酸イソプロピル（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、窒素流で乾燥し、ＨＰＬＣ面積が約９７％で、収率５１％における強度純度が８８％の６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（１８６ｇ，５５％収率）のアジピン酸塩を得た。
【０２６２】
該塩をメタノールおよび酢酸イソプロピルの混合物から再結晶化した。これはさらなる精製が必要なために行った。しかし、精製が必要でなければ、以下の手順は排除されうる。
【０２６３】
アジピン酸塩を精製するために、５８０ｇの粗アジピン酸塩および２．８リットルのメタノールを混合し、６５℃に加熱し、暗色溶液を得た。この溶液へ、約６３℃で４０分かけて１．１リットルの酢酸イソプロピルを徐々に加えた。混合物を約６３℃で約１時間攪拌し、０〜５℃に冷却した。０〜５℃で２時間攪拌した後、混合物を濾過し、３００ｍｌの酢酸イソプロピルで洗浄し、気流で乾燥した。全収量は３９５ｇ、または６８．１％の回収率だった。
【０２６４】
そのアジピン酸塩から６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリンを遊離させるために、１００ｇ（０．２５７ｍｏｌ）のアジピン酸塩を２Ｌ反応器へ加え、次いで、５００ｍｌのジクロロメタンを加えた。この混合物へ、１００ｇの水を加え、次いで、４１ｇの５０％水酸化ナトリウム溶液を徐々に（約１５分かけて）加え、ｐＨを１３〜１４の範囲に維持した（ｐＨが１０を下回るならば、さらなる水酸化ナトリウム溶液が必要とされてもよい）。下部有機相を分け、活性化塩基性酸化アルミニウムのパッド（１００ｇ，直径６．５ｃｍ×深さ３ｃｍ）に通して濾過した。パッドを、１００ｍｌの酢酸イソプロピルで二回洗浄した。減圧下（４５０〜５００ｍｍＨｇ）での蒸留によりジクロロメタンをトルエンに置換しながら、最終容量が約１３５ｍｌになるまで３×１５０ｍｌのトルエンを反応器へ加えた。この溶液を還元的アミノ化に用いた。
【０２６５】
蒸留後、白色固体が沈殿した。固体を濾過で除き、得られたフィルターケーキを５０ｍｌのトルエンで洗浄した。純度９７．５６％および溶液強度２７．４％で、最終容量は１８５ｍｌだった。
２．２−ブロモ−５−フルオロアニリン中間体を経由する８−ブロモ−５−フルオロキノリンの調製
【化２６】
2009539849.tif 000027
【０２６６】
機械攪拌機、コンデンサー、熱電対、バッフルおよび窒素導入口を装備した２Ｌ反応器へ、２６７ｍｌの濃硫酸および１１４ｍＬの水から作成した硫酸の水性溶液を加えた。硫酸を１４０〜１５０℃に加熱した。熱硫酸へ加える前に、２２８ｇの水、２００ｇの２−ブロモ−５−フルオロアニリン、９７ｇのグリセロールおよび８０ｇの４−ニトロフェノールを２５〜５０℃で混合した。２−ブロモ−５−フルオロアニリン混合物を、希釈した熱（１４０〜１５０℃）硫酸へ１．５時間かけて徐々に加えた。添加後、混合物を１３５〜１４５℃で１時間インキュベーションした。反応混合物を２０〜５０℃以下に冷却し、反応混合物を、１１００ｇの水および１２１０ｇのトルエンを含む５Ｌ反応器へ徐々に移した。
【０２６７】
２Ｌ反応器を３００ｇの水で洗浄し、洗液を５Ｌ反応器へ合わせた。２０〜４０℃で約１２３３ｇ（１３７０ｍＬ）の水酸化アンモニウム（２８〜３０％ＮＨ３）を加えることにより、５Ｌ反応器中の内容物のｐＨをｐＨ８〜１０に調節した。混合物を室温で１５分間攪拌し、固体の副産物を濾過で除き、濾液は保持した。フィルターケーキを４００ｍｌのトルエンで洗浄し、全濾液を合わせ、３Ｌ反応器へ加えた。約５００ｍｌの８．５％ＫＯＨ溶液を３Ｌ反応器へ加え、１０分間攪拌し、下部水相を分離した。第２の部分の５００ｍｌの８．５％ＫＯＨ溶液を加え、混合物を１５分間攪拌し、下部水相を分離した。５００ｍｌの容量の水を加え、１５分間攪拌し、その後、下部水相を分離した。その後、水相を捨てた。有機相を加熱して、約１００〜２００ｍｌのトルエンを蒸留除去し、水を共沸除去した。透明溶液を得た。この溶液を以下の工程で直接用いた。
【０２６８】
典型的な反応スキームにおいて、収率は１７８ｇの真の８−ブロモ−５−フルオロキノリン、約７５％である。上記反応スキームの収率は、９９％を超える生成物純度で、８７．５％だった。
３．１−（５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−オンの調製
【化２７】
2009539849.tif 000028
【０２６９】
インペラ型攪拌機、コンデンサー、熱電対および真空／窒素導入口を装備した５Ｌジャケット付き円筒型反応器へ、上記工程で生成した８−ブロモ−５−フルオロキノリン、２０９ｇの１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの２Ｌ、１５％トルエン溶液を加えた。一方で、５００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ中、１６．５ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）の±−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニル−ホスフィン］および６．０８ｇの（６．６４ｍｍｏｌ）トリス［ｍ−［（１，２−ｈ：４，５−ｈ）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウムのトルエン２６０ｇ中懸濁液を調製した。この新たに作成した懸濁液を５Ｌ反応器へ加え、次いで、１７０ｇのトルエンでリンスした。次いで、１６６ｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応器へ加え、次いで、４３０ｇのトルエンでリンスした。１２５ｍｍＨｇ未満の減圧により反応器を脱気し、次いで、窒素を該雰囲気に充填し、これを３回繰り返した。次いで、混合物を５０〜６０℃に加熱し、１時間攪拌し、次いで、６５〜７５℃に加熱し、この温度で約１０時間攪拌した。
【０２７０】
その後、混合物を４０〜５０℃に冷却し、次いで、８００ｇの水でクエンチした。下部水相を分離し、真空蒸留により、有機相の容量を約１．５Ｌに減じた。この残存物へ２５〜３０℃で２．２８ｋｇの２０％硫酸を加えた。混合物を１時間攪拌し、濾過により清澄化し、二相の濾液を得た。水相を分離し、保持した。トルエン（８７０ｇ）を水性溶液へ加え、７７０ｇの５０％水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えることにより、混合物を中和した。
【０２７１】
下部水相を分離し、６００ｇのトルエンで抽出した。有機相を合わせ、真空蒸留により、反応物の容量を約１Ｌに減じた。残存物を室温に冷却し、４８０ｇのトルエンを加えた。混合物を４５〜５５℃に加熱し、透明溶液を形成し、これをセライト／木炭パッドに通して濾過し、パラジウムを除去した。真空蒸留により、濾液を約０．７Ｌに濃縮し、６２０ｇのヘプタンで希釈し、−１５〜−５℃に冷却し、スラリーを形成した。濾過により固体を集めた。室温で気流により生成物を乾燥した。
【０２７２】
全収率は約７０％だった。
４．５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−キノリンの調製
【化２８】
2009539849.tif 000029
【０２７３】
トルエン（１１８ｇ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４４．５ｇ）を０℃〜室温で混合した。この混合物へ、１６０ｇまたはトルエン中２７．４ｗｔ％の６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリンおよび４１ｇの１−（５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−オンの予め混合したトルエン溶液を加えた。得られた混合物を約３０℃で２〜３時間攪拌した。ＫＯＨ溶液（４４３ｇ、水中９％）を加え、残留するトリアセトキシホウ水素化ナトリウムをクエンチした。ヘプタン（１１８ｇ）を加え、さらに生成物を沈殿させた。次いで、生成物を濾過し、エタノール（２×１００ｍｌ）で洗浄した。収率は６８ｇまたは約８６％だった。
【０２７４】
この粗生成物（６７ｇ）を５８６ｇのジクロロメタン中に溶解し、木炭／セライトパッドに通して、パラジウムを除去した。同時に４００ｇのエタノールを徐々に加えながら、ジクロロメタンを蒸留除去した。得られたスラリーを濾過し、エタノールで２回（６５ｇ＋１００ｇ）洗浄した。オーブン中、生成物を５５℃で一晩乾燥した。精製手順に関する回収率は５９．９ｇまたは約８９．４％だった。
【０２７５】
５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−キノリンのトリコハク酸塩の生成を以下の通り成し遂げた。簡潔に言うと、５５ｇ（０．１２７ｍｏｌ）の５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−キノリンを４４０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。この溶液を４２．７ｇ（０．３６１ｍｏｌ）のコハク酸および１．５Ｌアセトンを含む３Ｌ反応器へ３０〜３５℃で２０分かけて加えた。生成物を溶液から結晶化させ、次いで、同時に１．５ｋｇの２−ブタノンを加えながら、ジクロロメタンを蒸留除去した。得られたスラリーを濾過し、結晶性固体を集めた。
【０２７６】
収率は約７７％で７４．０ｇだった。
実施例２
５−フルオロ−８−｛４−［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−キノリンおよび中間体の代替的調製
【０２７７】
１．ノル−マスタードの分離
【化２９】
2009539849.tif 000030
【０２７８】
機械攪拌機、添加漏斗、熱電対、窒素導入口および底部排出口を装備した２Ｌ反応器へ、４４２ｇの水、１３４．５ｇ（０．５ｍｏｌ）のノル−マスタードおよび１７７ｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えた。この混合物へ２０分かけて１２５ｍｌの５Ｎ、水酸化ナトリウムを徐々に加えた。混合物を１０分間攪拌し、水相を分離した。有機相を２０％水性塩化ナトリウム溶液で二回（２×２００ｇ）洗浄した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを蒸留除去し、生成物を油状物として得た。収量は１１７ｇでほぼ１００％の収率だった。生成物はなお微量の溶媒を含んだ。
２．ピペラジン形成
【化３０】
2009539849.tif 000031
【０２７９】
機械攪拌機、熱電対および窒素導入口を装備した１Ｌ反応器へ、３８０ｇのブタノール、４２ｇの８−アミノ−６−メトキシキノリンおよび９７ｇのノル−マスタード遊離アミンを加えた。混合物を１００℃で１８時間加熱し、その後、０〜５℃に冷却した。冷却して固体を形成し、窒素保護で充填した。固体は吸湿性だった。フィルターケーキを１００ｇの冷ブタノールおよび２×２００ｇのＭＴＢＥで洗浄した。固体を１６０ｇの水中に溶解し、オレンジ色溶液を得た。
【０２８０】
このオレンジ色溶液を、５３７ｇの水および６０ｇの４５％ＫＯＨで調製した水酸化カリウム溶液を含む２Ｌ反応器へ徐々に加えた。塩基に添加して生成物を沈殿させた。スラリーを１時間攪拌し、次いで、濾過した。フィルターケーキを１００ｇの水、１００ｇのＭｅＯＨおよび１００ｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。生成物を真空下、５０℃で乾燥した。重量＝４８．２ｇ，６０％
３．脱ベンジル化
【化３１】
2009539849.tif 000032
【０２８１】
攪拌機、熱電対、コンデンサーおよび窒素導入口を装備した１００ｍｌのフラスコへ、エタノール２７ｇ、８−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−メトキシ−キノリン（２ｇ）、メチルシクロヘキセン（１０ｇ）および０．６ｇの乾燥１０％炭素上パラジウムを加えた。混合物を３０時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。炭素上パラジウムを濾過で除き、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成物収率の重量は１．７ｇだった。生成物は少量の溶媒を含んだ。
実施例３
５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−キノリンのジコハク酸塩の調製
【化３２】
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１．８−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール
【化３３】
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【０２８２】
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（市販，４ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ，１．０５当量）のポリリン酸（２２ｍＬ）中溶液を１００℃に加熱した。２−クロロ−５−フルオロアニリン（３．７８ｇ，２６．０ｍｍｏｌ，１当量）を、攪拌した熱溶液へ徐々に加えた。得られた反応混合物をさらに１５０℃に加熱し、次いで、その温度で一晩（約１８時間）攪拌した。反応物を室温に冷却し、水を慎重に加えた。得られた淡褐色沈殿物を減圧濾過により集め、水で洗浄し、酢酸エチル中に溶解した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３．５４ｇ（５１％収率）の所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。ＭＰ＝１４１−１４２；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
２．８−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン
【化３４】
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【０２８３】
８−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（工程１，３．５４ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，１当量）のアセトン（７５ｍＬ）中溶液へ、無水Ｋ２ＣＯ３（３．８８ｇ，２８．０ｍｍｏｌ，２．１当量）、次いで、ヨードメタン（１．８ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ，２．１７当量）を加えた。得られた混合物を還流しながら１．５時間攪拌した。さらなるアリコートのヨードメタン（１．８ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ，２．１７当量）を加え、還流をさらに１時間続けた。反応物を室温に冷却し、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、３．７２ｇ（１００％収率）の所望の生成物を黄色固体として得、これをさらに精製せずに、続く反応に用いた。分析用試料をヘキサン／酢酸エチルからの再結晶により調製した。ＭＰ＝１９８−２００℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
３．８−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）−５−フルオロ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン
【化３５】
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【０２８４】
８−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（工程２，１．２４ｇ，４．４５ｍｍｏｌ，１当量）の無水テトラヒドロフラン（４４ｍＬ）中溶液へ、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３，０．１２５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．０３当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６９ｇ，７．１８ｍｍｏｌ，１．６１当量）、２−ジシクロへキシル−ホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＣＹＭＡＰ，０．０５４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．０３当量）および１，４−ジオキソ−８−アザスピロ−４，５−デカン（０．８ｍＬ，６．２４ｍｍｏｌ，１．４当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で一晩（約１８時間）攪拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、シリカゲルのプラグに通して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．０９ｇ（６４％収率）の所望の生成物をベージュ色固体として得た。ＭＰ＝１０１−１０３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
４．１−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル］ピペリジン−４−オン
【化３６】
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【０２８５】
８−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）−５−フルオロ−４−メトキシ−２−（トリフルオロ−メチル）キノリン（工程３，０．６ｇ，１．５６ｍｍｏｌ，１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液へ、２Ｎの水性ＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｎの水性水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．４１ｇの所望の生成物を淡黄色固体として得た。ＭＰ＝１７１−１７３Ｃ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
５．５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン三塩酸塩
【化３７】
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【０２８６】
１−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル］ピペリジン−４−オン（工程４，０．３１ｇ，０．９ｍｍｏｌ，１当量）および６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリン（実施例Ａ，工程４，０．３０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１．３７当量）の無水メタノール（２０ｍＬ）中溶液へ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０３ｇ，１．６４ｍｍｏｌ，１．８２当量）を加えた。得られた混合物を、窒素下、室温で一晩（約１８時間）攪拌した。さらなるアリコートのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１．７６当量）を加え、室温での攪拌を一晩続けた。得られた反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで黄色油状物に濃縮した。４０ｇのシリカカラム（１０００ｍＬのヘキサン中２０％アセトン、次いで、５００ｍＬのヘキサン中３０％アセトン）上のクロマトグラフィーにより所望の生成物を黄色固体として単離した（０．１１３ｇ，２２％収率）。遊離塩基をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（９ｍＬ）を加え、氷浴中で冷却し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）を加えることにより、その三塩酸塩セスキ水和物塩に変換した。得られた黄色個体を真空濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、０．１５２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）
６．５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−キノリンのジコハク酸塩の合成
【化３８】
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【０２８７】
本実施例のパート５で合成した化合物の遊離塩基をジコハク酸として単離した。加熱マントル、熱電対および窒素導入口を装備した１２Ｌ反応器へ、１２４ｇのコハク酸および２４７０ｇのアセトンを加えた。混合物を５０℃に加熱し、無色溶液を形成した。一方で、３Ｌフラスコ中に、２４０ｇの５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−キノリンおよび２２５０ｇのＴＨＦを加えた。５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−キノリンのＴＨＦ中混合物を５０℃に加熱し、黄色溶液を得た。両溶液の温度を約５０℃に維持しながら、この黄色溶液を１２Ｌ反応器へ徐々に（約３時間）加えた。得られたスラリーを室温で一晩攪拌し、次いで、５〜１０℃に冷却した。５〜１０℃で２時間攪拌した後、スラリーを濾過し、生成物をアセトン３×６００ｍｌで洗浄した。生成物を室温で３時間、気流で乾燥した。
【０２８８】
生成物の重量は３１１ｇ、または約９１．６％の収率だった。ＮＭＲ分析は、化合物が５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−キノリンのジコハク酸塩形態であることを示した。加えて、残留溶媒がアセトン０．０４７％、ＴＨＦ０．０２７％および水０．１４％の濃度であることが見出された。
【国際調査報告】
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