(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2009506110.tif 000042〔式中、ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎは明細書に定義の通りである。〕の化合物、それらの製造法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。
2009506110.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009506110.tif 000035
〔式中、
Ｒ１は水素またはベンジルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'の各々は、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｅは０または１であり；
ＡはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｄは酸素、硫黄またはＮＲ８であり；
ｍは０から３の整数であり；
ｎは０から３の整数であり；
Ｒ６は基−(Ｘ)ｐ−Ｙ−(Ｚ)ｑ−Ｒ１０であり；
ＸおよびＺは、各々独立して所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(ＮＨ２)、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)または(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルにより置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン基であり；
ｐおよびｑは、各々独立して０または１であり；
Ｙは結合、酸素、硫黄、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)またはＮＲ９であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は水素、または窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を０個、１個またはそれ以上含む飽和もしくは不飽和３から１０員環系であり、本環系は所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を０個、１個またはそれ以上含む飽和または不飽和４から７員単環式環系(本単環式環系自体、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３またはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている)で置換されていてよく；
Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ２２は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｒ、ｓおよびｔは、各々独立して０、１または２であり；
Ｒ７は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(所望により−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(所望により−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｒ３４、またはフェニルもしくは５から６員ヘテロ芳香環(この各々は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＮＲ３５Ｒ３６で置換されている)で置換されている５から１４員芳香族性またはヘテロ芳香環系であり；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３１およびＲ３２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって所望により、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４から６員飽和ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ３３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８であり；
Ｒ３４は飽和、５または６員窒素含有環であり；
Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ３７およびＲ３８は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３７およびＲ３８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４から６員飽和ヘテロ環式環を形成する。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'が全て水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣ(Ｏ)またはＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｍおよびｎが共に１である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが酸素である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｐおよびｑが、各々独立して０または１であり、ＸおよびＺが、各々独立して非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン基であり、そしてＹが結合、ＣＨ２またはＮＲ９である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が水素、または所望により窒素および酸素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和５または６員環系(該環系は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されている)である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素、フェニルまたは(ＣＨ２)ｋＲ１０ａであり；ここでｋが１、２、３または４であり；Ｒ１０ａが水素、フェニルまたはＮＲ９ａＲ９ｂであり；そしてＲ９ａおよびＲ９ｂが、独立してＣ１−４アルキルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル(所望により０個、１個または２個の−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(所望により０個、１個または２個の−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｒ３４、フェニルおよび５から６員ヘテロ芳香環から独立して選択される、０個、１個または２個の置換基で置換されている６から１０員芳香環系である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
以下のものである、請求項１記載の化合物：
Ｎ−[２−[２−(４−ベンジルオキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−７−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミノエチル]−Ｎ−ブチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド、
Ｎ−[２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)エチル]−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド、
Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド、
Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−メチル−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]アミノ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾル−２(３Ｈ)−オン、または、
３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって：
(ａ)式(II)
【化２】
2009506110.tif 000036
〔式中、Ｌ１は脱離基であり、そしてｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
2009506110.tif 000037
〔式中、Ｒ１は、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物、または適当なその塩を、塩基の存在下反応させるか；または
(ｂ)Ｒ２およびＲ３が各々水素であるとき、式(IV)
【化４】
2009506110.tif 000038
〔式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、上記(ａ)で定義の式(III)の化合物または適当なその塩を、適当な還元剤の存在下反応させるか；または
(ｃ)Ｒ２およびＲ３が各々水素であるとき、式(Ｖ)
【化５】
2009506110.tif 000039
〔式中、ｅ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と適当な還元剤を接触させ；
そして所望により(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後に、以下：
・得られた化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換する
・本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
の１個以上を行うことを含む、方法。
【請求項１３】
式(III)：
【化６】
2009506110.tif 000040
〔式中、Ｒ１は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物。
【請求項１４】
式：
【化７】
2009506110.tif 000041
の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項１５記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１７】
治療に使用するための、請求項１から１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
β２アドレナリン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用薬剤の製造における、請求項１から１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１９】
成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息または鼻炎の処置に使用するための薬剤の製造における、請求項１から１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２０】
β２アドレナリン受容体活性の調節が有益である疾患または状態の処置、またはリスクの軽減の方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の請求項１から１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
炎症性疾患または状態の処置、またはリスクの軽減の方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の請求項１から１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
疾患または状態が成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息または鼻炎である、請求項２０または２１記載の方法。
【請求項２３】
式(Ｉ)の化合物および：
・アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・ムスカリン受容体アンタゴニスト；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または、
・ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される１種以上の活性剤を含む、組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾチアゾロン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれらの治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン受容体は、二つの主要なサブファミリー、αおよびβに分類されるＧタンパク質共役受容体の一群である。これらのサブファミリーは、サブタイプにさらに分類されて、それらの中で、βサブファミリーは、少なくとも３つのメンバー：β１、β２およびβ３を有する。β２アドレナリン受容体(以下β２受容体と呼称される)は、平滑筋細胞上に主として発現する。
【０００３】
気道平滑筋上へのβ２受容体のアゴニズムは弛緩をそして、それ故に、気管支拡張を生ずる。このメカニズムによって、β２アゴニストは、自然に存在するヒスタミンおよびアセチルコリン、ならびに実験的物質のメタコリンおよびカルバコールのような全ての気管支収縮物質に対して機能的アンタゴニストとして作用する。β２アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む気道疾患の処置に広く使用されており、これは文献に広範にレビューされており、これらの疾患の処置のための国家的指針の中に組み込まれている(British Guideline on the Management of Asthma, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD)。
【０００４】
β２アゴニストは、短時間作用型もしくは長時間作用型の何れかに分類される。サルブタモールのような短時間作用型β２アゴニスト(ＳＡＢＡ)は、２〜４時間の作用持続時間を有する。これらは急性の気管支収縮期の間のレスキュー薬として適当であるが、これらの薬剤の有効作用が夜間には消失するので、持続的薬物療法には適当ではない。長時間作用型β２アゴニスト(ＬＡＢＡ)は、現在約１２時間の作用持続時間を有しており、持続的な気管支弛緩を提供するために１日２回投与される。それらは、吸入副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与されるときに、特に有効である。この利益は、吸入副腎皮質ステロイドをＳＡＢＡと組み合わせるときには見られない(Kips and Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164, 923-932)。ＬＡＢＡは、喘息のために既に吸入副腎皮質ステロイドを受けている患者に対し、夜間の覚醒を低減し、疾患の増悪の発生率を低減するために、付加的療法として推奨されている。副腎皮質ステロイドおよびＬＡＢＡを単一の吸入装置で便利に併用投与して、患者のコンプライアンスを改善する。
【０００５】
既存のＬＡＢＡには欠点があり、このクラスの新しい薬剤に対する必要性がある。汎用されているＬＡＢＡであるサルメテロールは狭い安全域を有し、β２受容体の全身性アゴニズムに関連した副作用(例えば振戦、低カリウム血症、頻脈および高血圧)が一般的である。サルメテロールはまた、作用開始時間が長く、それはレスキューおよび維持療法の両者としてのその使用を不可能にする。全ての現存のＬＡＢＡは１日２回投与であって、処置および患者のコンプライアンスを改善するために、１日１回の処置に対する医療上の必要性がある。副腎皮質ステロイドと併用される、そのような１日１回投与の化合物が、喘息処置の主流になるであろう(Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844)。ＣＯＰＤにおける１日１回の気管支拡張剤処置の利点は、非選択的ムスカリンアンタゴニスト、チオトロピウムで実証されている(Koumis and Samuel, Clin. Ther. 2005, 27(4), 377-92)。しかしながら、チオトロピウムのような抗ムスカリンアゴニストの副作用を避けるために、ＣＯＰＤの処置用の１日１回投与のＬＡＢＡの必要性がある。
【０００６】
二重のβ２受容体およびドーパミン(Ｄ２)受容体アゴニストの性質を有しているベンゾチアゾロン誘導体は、ＷＯ９２/０８７０８、ＷＯ９３/２３３８５およびＷＯ９７/１０２２７から既知である。β２受容体受容体アゴニストはまたＷＯ２００４／０１６６０１、ＷＯ２００４／０１５７８およびＷＯ２００５／０７４９２４に開示されている。
【発明の開示】
【０００７】
本発明によって、式(Ｉ)：
【化１】
2009506110.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素またはベンジルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'の各々は、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｅは０または１であり；
ＡはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｄは酸素、硫黄またはＮＲ８であり；
ｍは０から３の整数であり；
ｎは０から３の整数であり；
Ｒ６は基−(Ｘ)ｐ−Ｙ−(Ｚ)ｑ−Ｒ１０であり；
ＸおよびＺ、各々独立して所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(ＮＨ２)、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)または(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルにより置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン基であり；
ｐおよびｑは、各々独立して０または１であり；
Ｙは結合、酸素、硫黄、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)またはＮＲ９であり；            
Ｒ８水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
【０００８】
Ｒ１０は水素、または窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を０個、１個またはそれ以上含む飽和もしくは不飽和３から１０員環系であり、本環系は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を０個、１個またはそれ以上含む飽和または不飽和４から７員単環式環系(本単環式環系自体、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３またはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている)で置換されていてよく；
Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ２２は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｒ、ｓおよびｔは、各々独立して０、１または２(例えば２)であり；
Ｒ７は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(所望により−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(所望により−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｒ３４、またはフェニルまたは５から６員ヘテロ芳香環(この各々は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−ＮＲ３５Ｒ３６で置換されている)で置換されている５から１４員芳香族性またはヘテロ芳香環系であり；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３１およびＲ３２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって所望により、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４から６員飽和ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ３３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８であり；
Ｒ３４は飽和、５または６員窒素含有環であり；
Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ３７およびＲ３８は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３７およびＲ３８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって所望により、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４から６員飽和ヘテロ環式環を形成する。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本明細書の文脈において、特記しない限り、アルキル置換基または置換基中のアルキル部分は、直線状でも分枝していてもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。同様に、アルキレン基または置換基中のアルキレン部分は、直線状でも分枝していてもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキレン基／部分の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンを含む。ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル置換基のアルキル部分は、同一でも異なってもよい。Ｒ１０の定義において、飽和または不飽和３から１０員環系および飽和または不飽和４から７員単環式環系が、各々脂環式または芳香族特性を有して良い。不飽和環系は、部分的にまたは完全に不飽和である。Ｒ３１およびＲ３２(またはＲ３７およびＲ３８)が一緒になって４から６員飽和ヘテロ環式環であるとき、本環は２個：Ｒ３１およびＲ３２(またはＲ３７およびＲ３８)が結合している窒素環原子および所望により１個の窒素または酸素環原子を越える環ヘテロ原子を含まないことは理解すべきである。
【００１０】
本発明の化合物は選択的β２受容体アゴニストであって、それらを１日１回投与用に更に適当にする性質を所有している。化合物は、インビトロのモルモットの気管モデル、もしくはヒスタミンで攻撃したモルモットのような哺乳動物モデルにおいて適切な持続時間を有するように至適化されている。本化合物はまた、哺乳動物のシステムにおいて有利な薬物動態学的半減期を有している。特に、本発明の化合物は、α１、β１、もしくはドーパミン(Ｄ２)受容体と比較してβ２受容体において少なくとも１０倍強力である。本化合物は、患者への本発明の化合物の投与から化合物が症状の緩和をもたらすまでの時間間隔である迅速な作用開始時間についてまた考慮される。作用開始時間は、モルモットもしくはヒトから単離される気管を用いてインビトロで予測することができる。
【００１１】
疑いを避けるため、基が‘所望により置換されている'または‘所望により置換されていてよい'と記載されているとき、このような句が数字の限定に続いていてもいなくても、該基は置換されていなくてよく、またはそれは置換されていてよい。記載の置換基のリストに１個以上の置換基が存在し、そして該基が置換されているとき、該基は同じまたは異なる置換基で置換されていてよい。
【００１２】
一つの局面において、本発明は：Ｒ１が水素またはベンジルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'の各々が、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ｅが０または１であり；ＡがＣＨ２、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；Ｄが酸素、硫黄またはＮＲ８であり；ｍが０から３の整数であり；ｎが０から３の整数であり；Ｒ６が基−(Ｘ)ｐ−Ｙ−(Ｚ)ｑ−Ｒ１０であり；ＸおよびＺが、各々独立して所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(ＮＨ２)、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)および(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン基であり；ｐおよびｑが、各々独立して０または１であり；Ｙが結合、酸素、硫黄、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)またはＮＲ９であり；Ｒ８が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１０が水素、または所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和３から１０員環系であり、該環系は、所望により、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよび、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和４から７員単環式環系(該単環式環系それ自体、所望により、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；ｒ、ｓおよびｔが、各々独立して０、１または２であり；
【００１３】
Ｒ７が、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(所望により少なくとも１個の−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(所望により少なくとも１個の−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｒ３４、およびフェニルまたは５から６員ヘテロ芳香環(その各々は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび−ＮＲ３５Ｒ３６から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている６から１４員芳香族性またはヘテロ芳香環系であり；Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；Ｒ３０が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２であり；Ｒ３１およびＲ３２が、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３１およびＲ３２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって所望により、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４から６員飽和ヘテロ環式環を形成し；Ｒ３３が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８であり；Ｒ３４が飽和、５または６員窒素含有環であり；Ｒ３５およびＲ３６が、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ３７およびＲ３８が、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３７およびＲ３８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４から６員飽和ヘテロ環式環を形成し；式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
本発明の一つの態様において、Ｒ１が水素である。
本発明の他の態様において、Ｒ１がベンジルである。
【００１５】
本発明の一つの態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および、存在するならば、Ｒ４'およびＲ５'の各々が、独立して水素またはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００１６】
他の態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および、存在するならば、Ｒ４'およびＲ５'の各々が水素である。
【００１７】
本発明の別の態様において、ｅが０である。
本発明のさらに別の態様において、ＡがＣ(Ｏ)またはＣＨ２である。
【００１８】
本発明の一つの態様において、ＡがＣ(Ｏ)である。
本発明の他の態様において、ＡがＣＨ２である。
【００１９】
本発明の一つの態様において、Ｄが酸素である。
本発明の一つの態様において、ｍが整数０、１、２または３、例えば、１である。
本発明の一つの態様において、ｎが整数０、１、２または３、例えば、１である。
【００２０】
本発明のさらに別の態様において、ＸおよびＺが、各々独立して、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、アミノ、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルアミノ(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ)、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルアミノカルボニル(例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミドまたは(ジ)−Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルアミノスルホニル(例えばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ジメチルアミンスルホニルまたはジエチルアミンスルホニル)で(例えば０個、１個、２個または３個の置換基で)置換されているＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキレン基である。
【００２１】
故に、本発明は、ＸおよびＺが、各々独立して、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、アミノ、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルアミノ(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ)、(ジ)−Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルアミノカルボニル(例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミドおよび(ジ)−Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルアミノスルホニル(例えばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ジメチルアミンスルホニルまたはジエチルアミンスルホニル)から選択される少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個、２個または３個の置換基)で置換されているＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキレン基である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２２】
一つの態様において、ＸがＣ１−Ｃ４アルキレン基である。
他の態様において、ＺがＣ１−Ｃ４アルキレン基である。
【００２３】
本発明の一つの態様において、ｐが０であり、そしてｑが１である。
他の態様において、ｐが１であり、そしてｑが０である。
【００２４】
さらに別の態様において、ｐおよびｑが共に０または１のいずれかである。
本発明の一つの態様において、Ｙが結合、ＣＨ２またはＮＲ９である。
【００２５】
本発明の一つの態様において、Ｒ８が水素またはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、ｐおよびｑが、各々独立して０または１であり；ＸおよびＺが、各々独立して非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン基であり、そしてＹが結合、ＣＨ２またはＮＲ９である式(Ｉ)の化合物を提供する。Ｒ９は、例えば、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチルまたはエチル)である。
【００２７】
本発明の他の態様において、Ｒ１０が水素、または所望により、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個、１個またはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば０個、１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含む、飽和または不飽和３から１０員(例えば３、４または５から６、７、８、９または１０員)環系であり、該環系は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニルまたは、所望により窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個、１個またはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば０個、１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含む飽和または不飽和４、５、６または７員単環式環系(該単環式環系それ自体、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３またはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシで(例えば０個、１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されている)で、(例えば０個、１個、２個、３個または４個の置換基で)置換されていてよい。
【００２８】
故に、本発明は、Ｒ１０が水素、または、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば独立して１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含む、飽和または不飽和３から１０員(例えば３、４または５から６、７、８、９または１０員)環系であり、該環系が、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニルおよび、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば独立して１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和４、５、６または７員単環式環系(該単環式環系それ自体、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されている)から独立して選択される、１個以上の(例えば１個、２個、３個または４個の)置換基で置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２９】
使用でき、単環式または２個以上の環が縮合している多環式(例えば二環式)であってよい飽和または不飽和３から１０員環系の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプト２−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、オキサゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルの１個以上(任意の組み合わせで)を含む。
例えば飽和または不飽和３から１０員環系はフェニルである。
【００３０】
使用できる飽和または不飽和４から７員単環式環系の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、フェニル、オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびテトラゾリルを含む。
【００３１】
本発明の一つの態様において、Ｒ１０が水素、または、所望により窒素および酸素から独立して選択される０個、１個またはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば０個、１個、または２個の環ヘテロ原子)を含む飽和もしくは不飽和５または６員環系であり、該環系は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニルまたは、所望により窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個、１個またはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば０個、１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和４、５、６または７員単環式環系(該単環式環系それ自体、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３またはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシで(例えば０個、１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されている)で、(例えば０個、１個、２個、３個または４個の置換基で)置換されている。
【００３２】
故に、本発明は、Ｒ１０が水素、または所望により窒素および酸素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば独立して１個または２個の環ヘテロ原子)を含む飽和もしくは不飽和５または６員環系であり、該環系が、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニルおよび、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば独立して１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含む飽和もしくは不飽和４、５、６または７員単環式環系(該単環式環系それ自体、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されている)から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個の)置換基の置換基で置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３３】
他の態様において、Ｒ１０が水素、または所望により、窒素および酸素から独立して選択される０個、１個またはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば０個、１個、または２個の環ヘテロ原子)を含む飽和もしくは不飽和５または６員環系であり、該環系が、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニルまたは、所望により窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０個、１個またはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば０個、１個、または２個の環ヘテロ原子)を含む飽和または不飽和５または６員単環式環系(該単環式環系それ自体、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３またはＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシで(例えば０個、１個、または２個の置換基)で置換されている)から独立して選択される(例えば０個、１個、または２個の置換基)で置換されている。
【００３４】
故に、本発明は、Ｒ１０が水素、または所望により窒素および酸素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば独立して１個または２個の環ヘテロ原子)を含む飽和もしくは不飽和５または６員環系であり、該環系が、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニルおよび、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば独立して１個または２個の環ヘテロ原子)を含む飽和もしくは不飽和５または６員単環式環系(該単環式環系それ自体、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個または２個の置換基)で置換されている)から独立して選択される１個または２個の置換基により置換される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３５】
さらなる態様において、Ｒ１０が水素、または所望により窒素および酸素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和５または６員環系であり、該環系が、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニルで、(例えば０個、１個、または２個の置換基で)置換されている。
【００３６】
故に、本発明は、Ｒ１０が水素、または所望により窒素および酸素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和５または６員環系であり、該環系が、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。例えばＲ１５およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０ｇは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そしてｒおよびｓは両方とも２である。
【００３７】
さらなる態様において、Ｒ１０が水素またはフェニルである。
本発明のさらに別の局面において、Ｒ６が水素、フェニルまたは(ＣＨ２)ｋＲ１０ａであり；ここで、ｋが１、２、３または４であり；Ｒ１０ａが水素、フェニルまたはＮＲ９ａＲ９ｂであり；そしてＲ９ａおよびＲ９ｂが、独立して、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)である。
【００３８】
本発明のさらなる局面において、Ｒ６が(ＣＨ２)ｋＲ１０ａであり；ここで、ｋが１、２、３または４であり；Ｒ１０ａが水素、フェニルまたはＮＲ９ａＲ９ｂであり；そしてＲ９ａおよびＲ９ｂが、独立して、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)である。
【００３９】
本発明のなおさらなる局面において、Ｒ６が(ＣＨ２)ｋＲ１０ａであり；ここで、ｋが１、２、３または４(例えば２)であり；Ｒ１０ａがＮＲ９ａＲ９ｂであり；そしてＲ９ａおよびＲ９ｂが、独立して、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)である。
【００４０】
なおさらなる態様において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００４１】
他の態様において、Ｒ７が、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル(所望により、(例えば０個、１個、または２個の)−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ(所望により(例えば０個、１個、または２個の)−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−Ｃ６、またはＣ０−Ｃ４、またはＣ０−Ｃ２アルキル−Ｒ３４、またはフェニルまたは５から６員ヘテロ芳香環(この各々は、所望により、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシまたは−ＮＲ３５Ｒ３６で(例えば０個、１個、２個、３個または４個の置換基で)置換されている)で、(例えば０個、１個、２個、３個または４個の置換基で)置換されている、５から１４員(５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員)芳香族性またはヘテロ芳香環系である。
【００４２】
故に、本発明は、Ｒ７が、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル(所望により少なくとも１個の、例えば１個または２個の、−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ(所望により少なくとも１個の、例えば１個または２個の、−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−Ｃ６、またはＣ０−Ｃ４、またはＣ０−Ｃ２アルキル−Ｒ３４、およびフェニルまたは５から６員ヘテロ芳香環(この各々は、所望により、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシおよび−ＮＲ３５Ｒ３６から独立して選択される、１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の、置換基で置換されていてよい)から独立して選択される１個以上の(例えば１個、２個、３個または４個の)置換基で置換されていてよい、６から１４員(６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員)芳香族性またはヘテロ芳香環系である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４３】
Ｒ７が所望により置換されている５から１４員(例えば６から１４員)ヘテロ芳香環系であるとき、該環系は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個の環ヘテロ原子を含む。同様に、Ｒ７中の置換基が所望により置換されている５から６員ヘテロ芳香環であるとき、該環は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個の環ヘテロ原子を含む。
【００４４】
使用でき、単環式または２個以上の環が縮合している多環式(例えば二環式または三環式)であってよい５から１４員芳香族性またはヘテロ芳香環系の例は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルおよびジベンゾフラニルの１個以上(任意の組み合わせで)を含む。好ましい環系は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００４５】
５から６員ヘテロ芳香環の例は、ピリジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。
【００４６】
本発明の一つの態様において、Ｒ７が、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル(所望により(例えば０個、１個、または２個の)−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシ(所望により(例えば０個、１個、または２個の)−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−Ｃ４またはＣ０−Ｃ２アルキル−Ｒ３４、フェニルまたは５から６員ヘテロ芳香環で(例えば０個、１個、または２個の置換基で)置換されている５から１０員芳香族性またはヘテロ芳香環系である。
【００４７】
故に、本発明は、Ｒ７が、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル(所望により少なくとも１個の、例えば１個または２個の、−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシ(所望により少なくとも１個の、例えば１個または２個の、−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−Ｃ４またはＣ０−Ｃ２アルキル−Ｒ３４、フェニルおよび５から６員ヘテロ芳香環から独立して選択される１個以上の(例えば１個または２個の)置換基で置換されている６から１０員芳香族性またはヘテロ芳香環系である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４８】
他の態様において、Ｒ７が、所望により０個、１個または２個のハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル(所望により０個、１個または２個の−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシ(所望により０個、１個または２個の−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−Ｃ４またはＣ０−Ｃ２アルキル−Ｒ３４、フェニルおよび５から６員ヘテロ芳香環から独立して選択される置換基で置換されている６から１０員芳香環系である。
【００４９】
故に、本発明は、Ｒ７が、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル(所望により、少なくとも１個の、例えば１個または２個の、−ＮＲ２４Ｒ２５で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシ(所望により、少なくとも１個の、例えば１個または２個の、−ＮＲ２６Ｒ２７で置換されている)、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０−Ｃ４またはＣ０−Ｃ２アルキル−Ｒ３４、フェニルおよび５から６員ヘテロ芳香環から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている６から１０員芳香環系である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５０】
さらなる態様において、Ｒ７が非置換６から１０員芳香環系である。
【００５１】
さらなる態様において、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９が、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルである。１個以上の基−ＮＲ２４Ｒ２５が存在するとき、これらの基は互いに同じでも異なってもよいことは理解すべきである。同様の解釈が、１個以上の−ＮＲ２６Ｒ２７が存在するときに当てはまる。
【００５２】
さらなる態様において、Ｒ３０が、水素；Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル；フェニル−Ｃ０−Ｃ６、またはＣ０−Ｃ４、またはＣ０−Ｃ２アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)；またはＣ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２であり、そして、Ｒ３１およびＲ３２が、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３１およびＲ３２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって所望により、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルのような窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４から６員飽和ヘテロ環式環を形成する。
【００５３】
さらなる態様において、Ｒ３３が水素；Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル；フェニル−Ｃ０−Ｃ６、またはＣ０−Ｃ４、またはＣ０−Ｃ２アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)；またはＣ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８であり、そして、Ｒ３７およびＲ３８が、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３７およびＲ３８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって所望により、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルのような、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む４から６員飽和ヘテロ環式環を形成する。
【００５４】
さらなる態様において、Ｒ３４が飽和、５または６員窒素含有環、例えばヒダントインのような１個または２個の環窒素原子を含む環である。
さらなる態様において、Ｒ３５およびＲ３６が、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００５５】
本発明の一つの態様において、
Ｒ１が水素またはベンジルであり；
ｅが０であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々が水素であり；
ＡがＣ(Ｏ)またはＣＨ２であり；
Ｄが酸素であり；
ｍが１であり；
ｎが１であり；
Ｒ６は基−(Ｘ)ｐ−Ｙ−(Ｚ)ｑ−Ｒ１０であり；
ＸがＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
ＺがＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；
ｐおよびｑが、各々独立して０または１であり；
Ｙが結合、ＣＨ２またはＮＲ９であり；
Ｒ９がエチルであり；
Ｒ１０が水素またはフェニルであり；そして
Ｒ７が非置換６から１０員芳香環系である。
【００５６】
本発明の化合物の例は、以下を含む：
Ｎ−[２−[２−(４−ベンジルオキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−７−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミノエチル]−Ｎ−ブチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド、
Ｎ−[２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)エチル]−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド、
Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド、
Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−メチル−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]アミノ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾル−２(３Ｈ)−オン、または
３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド
または、これらのいずれか一つの薬学的に許容される塩。例えば以下の化合物：
Ｎ−[２−[２−(４−ベンジルオキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−７−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミノエチル]−Ｎ−ブチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド塩酸塩、
Ｎ−[２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)エチル]−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド、
Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド、
Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−メチル−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド、
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]アミノ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾル−２(３Ｈ)−オン、または、
３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド。
【００５７】
本発明は、さらに、上記に定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、
(ａ)式(II)
【化２】
2009506110.tif 000004
〔式中、Ｌ１は脱離基(例えば塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート)であり、そしてｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
2009506110.tif 000005
〔Ｒ１は、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物、または適当なその塩(例えば臭化水素酸塩または塩酸塩塩)を、塩基(例えば炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下反応させるか；または
【００５８】
(ｂ)Ｒ２およびＲ３が各々水素であるとき、式(IV)
【化４】
2009506110.tif 000006
〔式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、上記(ａ)で定義の式(III)の化合物または適当なその塩を、当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、またはパラジウム炭素または酸化パラジウム触媒存在下の水素)の存在下反応させるか；または
【００５９】
(ｃ)Ｒ２およびＲ３が各々水素であるとき、式(Ｖ)
【化５】
2009506110.tif 000007
〔式中、ｅ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、適当な還元剤(例えばリチウムアルミニウムハイドライドまたはボランテトラヒドロフラン)を反応させ；
そして所望により(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後に、以下の１個以上を行う：
・得られた化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換する
・本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
の１個以上を行うことを含む、方法を提供する。
【００６０】
方法(ａ)において、反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ｎ−ブタノールまたはジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、例えば、５０から１４０℃の範囲の温度で簡便に行い得る。
【００６１】
方法(ｂ)において、反応は、１０％ｗまでの水および酢酸を含むメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、簡便に行い得る。
【００６２】
方法(ｃ)において、反応は、簡便にはテトラヒドロフランのような有機溶媒中、例えば、０から６０℃の範囲の温度で簡便に行い得る。
【００６３】
Ａがカルボニルである式(II)の化合物は、式(Ｘ)
【化６】
2009506110.tif 000008
〔式中、Ｌ１、ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'およびＲ６は、式(II)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(XI)
【化７】
2009506110.tif 000009
〔式中、Ｌ２は脱離基(例えばヒドロキシルまたはハロゲン、例えば塩素)であり、そしてｍ、ｎ、ＤおよびＲ７は、式(II)において定義の通りである。〕
の化合物と反応させることにより、製造できる。
【００６４】
Ｌ２がヒドロキシルであるとき、本反応は、活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾールまたはＯ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、例えば０から６０℃の範囲の温度で簡便に行う。
【００６５】
Ｌ２が塩素であるとき、本反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０から２５℃の範囲の温度で、簡便に行う。
【００６６】
Ａがメチレンである式(II)の化合物は、Ａがカルボニルである対応する式(II)の化合物と、還元剤、例えば、リチウムアルミニウムハイドライドまたはボランテトラヒドロフラン錯体を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、例えば０から６０℃の範囲の温度で接触させることにより、製造できる。
【００６７】
Ａがスルホニルである式(II)の化合物は、上記で定義の式(Ｘ)の化合物と、式(XII)
【化８】
2009506110.tif 000010
〔式中、Ｌ３は脱離基(例えばハロゲン)であり、そしてｍ、ｎ、ＤおよびＲ７は、式(II)において定義の通りである。〕
の化合物の反応により、製造できる。本反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、例えば、０から２５℃の範囲の温度で行い得る。
【００６８】
式(III)の化合物は、式(XIII)
【化９】
2009506110.tif 000011
〔式中、Ｒ１は、式(III)において定義の通りである。〕
の化合物と、適当な還元剤、例えば、水素を、適当な触媒、例えば、５−１０％ｗ  パラジウム炭素または酸化白金の存在下、１−５気圧の圧力で、反応させることにより、製造できる。本反応は、簡便には、エタノール、メタノール、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中で行う。
【００６９】
式(XIII)の化合物は、式(XIV)
【化１０】
2009506110.tif 000012
〔式中、Ｌ４は脱離基(例えば臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート)であり、そしてＲ１は、式(XIII)において定義の通りである。〕
の化合物を、ナトリウムアジドと、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下、反応させることにより、製造できる。本反応は、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、例えば、１０から８０℃の範囲、特に５０から７０℃の範囲の温度で簡便に行う。
【００７０】
Ｒ１が水素である式(III)の化合物は、Ｒ１がベンジルである対応する式(III)の化合物と適当な還元剤、例えば、水素を、適当な触媒、例えば、５−１０％ｗ  パラジウム炭素の存在下、１−５気圧の圧力で反応させることにより、製造できる。本反応は、５−１０％ｗ  濃塩酸を含むエタノールまたはメタノールのような有機溶媒中で簡便に行う。
【００７１】
式(IV)の化合物は、式(XV)
【化１１】
2009506110.tif 000013
〔式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎは、式(IV)において定義の通りである。〕
の化合物と、濃塩酸のような強酸を、１,４−ジオキサンのような有機溶媒中、例えば、２５℃の温度で反応させることにより、製造できる。
【００７２】
式(IV)の化合物は、あるいは、式(XVI)
【化１２】
2009506110.tif 000014
〔式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎは、式(IV)において定義の通りである。〕
の化合物を、酸化剤、例えばクロロクロム酸ピリジニウムまたはDess-Martinペルヨージナンで、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中、例えば、２５℃の温度で酸化することにより製造できる。他の酸化的方法、例えば、Synthesis, 1981, 3, 165に略記のSwern酸化もまた当業者に既知のように使用できる。
【００７３】
式(Ｖ)の化合物は、式(XVII)
【化１３】
2009506110.tif 000015
〔式中、Ｌ５は脱離基(例えば塩素またはヒドロキシル)であり、そしてｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎは、式(Ｖ)において定義の通りである。〕
の化合物を、上記で定義の式(III)の化合物または適当なその塩と反応させることにより、製造できる。
【００７４】
Ｌ５が塩素であるとき、本反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中、例えば、０から２５℃の範囲の温度で簡便に行う。
【００７５】
Ｌ５がヒドロキシルであるとき、本反応は、活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾールまたはＯ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、例えば０から６０℃の範囲の温度で簡便に行う。
【００７６】
Ａがカルボニルである式(XV)の化合物は、式(XVIII)
【化１４】
2009506110.tif 000016
〔式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'およびＲ６は、式(XV)において定義の通りである。〕
の化合物と、上記で定義の式(XI)の化合物の反応により、製造できる。
【００７７】
Ａがスルホニルである式(XV)の化合物を、上記で定義の式(XVIII)の化合物と、上記で定義の式(XII)の化合物を、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中、例えば、０から２５℃の範囲の温度で反応させることにより、製造できる。
【００７８】
Ａがメチレンである式(XV)の化合物は、上記で定義の式(XVIII)の化合物と、式(XIX)
【化１５】
2009506110.tif 000017
〔式中、ｍ、ｎ、ＤおよびＲ７は、式(XV)において定義の通りである。〕
の化合物を、還元剤、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下、例えば、０−１０％ｗ  水を含む、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させることにより、製造できる。本反応はまた有機溶媒、例えば、エタノール、酢酸またはメタノール(またはいずれかの組み合わせ)中、水素ガス雰囲気下、適当な触媒、例えば、５−１０％ｗ  パラジウム炭素または酸化白金と行うことができる。
【００７９】
式(XVI)および(XVII)の化合物は、式(XV)の化合物の製造について記載の方法に類似の方法で製造できる。
【００８０】
式(XVIII)の化合物は、式(XX)
【化１６】
2009506110.tif 000018
〔式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'は、式(XVIII)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(XXI)Ｒ６−ＣＨＯ(式中、Ｒ６は、式(XVIII)において定義の通りである)の化合物を、還元剤、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下、例えば、０−１０％ｗ  水を含む、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させることにより製造できる。本反応は、有機溶媒、例えば、エタノール、酢酸またはメタノール(またはいずれかの組み合わせ)中、水素ガス雰囲気下、適当な触媒、例えば、５−１０％ｗ  パラジウム炭素または酸化白金と行うことができる。
【００８１】
式(Ｘ)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XIX)、(XX)および(XXI)の化合物は、市販されているか、または文献から既知であるか、または既知の技術を使用して製造できる。
【００８２】
上記中間体のいくつかは新規化合物であり、故に、本発明は、さらにＲ１がベンジルである、中間体式(III)の化合物および中間体式(XIII)の化合物に関する。
【００８３】
式(Ｉ)の化合物は、さらに、標準法を使用して、別の式(Ｉ)の化合物に変換できる。
【００８４】
例えば、Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル置換基で置換された３から１０員環系(例えばピペリジニル)である式(Ｉ)の化合物を、環系が非置換である対応する化合物に、前者を、例えば、トリフルオロ酢酸または無水塩化水素で、ジクロロメタンまたは１,４−ジオキサンのような有機溶媒中、例えば、１５から３０℃の範囲の温度で処理することにより、変換できる。
【００８５】
本発明の方法では、試薬の中のヒドロキシルまたはアミノ基のような特定の官能基が保護基により保護される必要があり得ることが、当業者により理解されるであろう。かくして、式(Ｉ)の化合物の製造が、適切な段階において、一つもしくはそれ以上の保護基の除去を伴い得る。
【００８６】
官能基の保護ならびに脱保護が、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)およびProtective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition、T. W. Green and P.G.M. Wuts，Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００８７】
上記式(Ｉ)の化合物は、それらの薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換され得る。
【００８８】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の型で存在する能力がある。本発明が式(Ｉ)の化合物の全ての幾何学的なおよび光学的な異性体(アトロプ異性体を含む)ならびにラセミ化合物を含むそれらの混合物の使用を包含することは理解されるであろう。互変異性体およびそれらの混合物の使用はまた、本発明の局面を形成する。鏡像異性体的に純粋な型が特に望ましい。
【００８９】
さらなる態様において、本発明は、以下で星印を付けた(＊)炭素が(Ｒ)絶対配置を有する式(Ｉ)の化合物を提供する。
【化１７】
2009506110.tif 000019
【００９０】
式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、溶媒和物(例えば水和物)で存在できる。本発明はこのような溶媒和物を包含する。
【００９１】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、以下の処置に使用することができる：
１． 呼吸器：以下を含む閉塞性疾患：間欠性のおよび持続性の両者の、ならびに全ての重症度の、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリンおよびＮＡＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性の喘息、ならびに気道過敏反応の他の原因；慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球増加性気管支炎を含む、気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍療法の合併症としての線維症ならびに結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を含む、慢性感染を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧；気道の炎症性および分泌性状態に関連する慢性咳、ならびに医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、ならびに血管運動神経性鼻炎を含む急性のおよび慢性の鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻茸；一般的な風邪を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)もしくはアデノウイルスによる感染症；または好酸球性食道炎；
【００９２】
２． 骨および関節：原発性のおよび、例えば、先天性股関節形成異常に続発性の両方の、変形性関節炎／骨関節症に関連するかもしくはそれを含む関節炎；頚部および腰部脊椎炎、ならびに腰痛および頚部痛；骨粗鬆症；関節リウマチおよびスティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および鑑別不能型脊椎関節症を含む血清陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎ならびに、ポット病およびポンセット症候群を含む、結核のような他の感染関連関節症および骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液嚢および滑膜炎症を含む急性のおよび慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合結合組織病、および鑑別不能型結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発性筋痛；関節の分布を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎および関連する症候群、ならびにリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する血管炎を含む血管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群、家族性アイルランド熱、菊地病；薬物誘発性関節痛、腱炎、および筋炎；
【００９３】
３. 疼痛および損傷[例えばスポーツによる損傷]もしくは疾患に因る筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節炎(例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、痛風もしくは結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織障害、脊椎関節症もしくは歯周病(例えば歯周炎)；
【００９４】
４． 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒疹、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性のおよび非感染性の両方の蜂窩織；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【００９５】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜を冒す変性もしくは炎症性障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染症；
【００９６】
６. 消化管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性食道炎を含む、食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸結腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性大腸症候群、および腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００９７】
７. 腹腔：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝線維症および肝硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵臓炎；
【００９８】
８. 泌尿生殖器：間質性腎炎を含む腎炎および糸球体腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎を含む膀胱炎およびハナー潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部膣炎；ペイロニー病；勃起障害(男性および女性両方)；
【００９９】
９. 同種移植拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは網膜の移植後または輸血後の急性のおよび慢性の移植拒絶；または慢性移植片対宿主病；
【０１００】
１０. 中枢神経系：アルツハイマー病ならびにＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症となる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳のアテローム性動脈硬化症および血管炎；一過性動脈炎、重症筋無力症；内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛、癌および腫瘍侵襲から起こる疼痛、糖尿病性、帯状疱疹後、およびＨＩＶ随伴性ニューロパシーを含む神経因性疼痛症候群を含む急性および慢性疼痛(中枢もしくは末梢由来にかかわらず急性、間欠性、または持続性の)；神経サルコイドーシス；悪性物、感染、もしくは自己免疫の過程の中枢のおよび末梢の神経系合併症；
【０１０１】
１１. 橋本甲状腺炎を含む他の自己免疫性のおよびアレルギー性の障害、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群；
【０１０２】
１２. 後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；炎症性のもしくは免疫学的の成分での他の障害；
【０１０３】
１３. 心血管系：冠動脈および末梢循環に影響を及ぼすアテローム性動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、心筋サルコイド症を含む炎症性および自己免疫性心筋症；虚血再灌流障害；心内膜炎、心弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)血管炎を含む大動脈炎；血管炎；深部静脈血栓および拡張蛇行静脈の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む近位および末梢静脈障害；
【０１０４】
１４. 腫瘍：転移性疾患および腫瘍再発、ならびに新生物随伴症候群の予防および処置を含む；前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)ならびにホジキンおよび非ホジキン病のようなリンパ球成長系を冒す悪性疾患を含む一般的な癌の処置；および
【０１０５】
１５. 消化管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、間欠性大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸管から離れて作用を有する食物関連性アレルギー、例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹。
【０１０６】
故に、本発明は、治療に使用するための、上記で定義の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０７】
さらに、本発明は、治療で使用するための医薬品の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０８】
他の局面において、本発明は、前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の、β２アドレナリン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用薬剤の製造における使用を提供する。
【０１０９】
なおさらなる局面において、本発明は、β２アドレナリン受容体活性の調節が有益である疾患または状態の処置、またはリスクの軽減の方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１０】
本明細書の文脈において、用語“治療”がまた、そうでない旨の具体的な指摘のない限り、“予防”を含む。用語“治療的な”および“治療的に”はこれに従って解釈されるべきである。
【０１１１】
予防は、問題の疾患もしくは状態に以前罹患したか、または他のことで罹患するリスクが高いと考えられるヒトの処置に特に妥当であると期待されている。特定の疾患もしくは状態を発症するリスクにあるヒトは、疾患もしくは状態の家族歴を有する者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングにより疾患もしくは状態を発症する感受性が特に高いと確認された者を含む。
【０１１２】
本発明はまださらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性の疾患もしくは状態(可逆性閉塞性気道疾患もしくは状態を含む)を処置するか、またはそのリスクを低減する方法を提供する。
【０１１３】
特に、本発明の化合物は、成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息または鼻炎の処置に使用され得る。
【０１１４】
上述の治療的な使用のためには、投与される投与量は、もちろん、使用される化合物、投与のモード、望まれる処置および適応される障害で変動するであろう。例えば、本発明の化合物の一日投与量が、吸入されるならば、体重１キログラム当り０.０５マイクログラム(μg／kg)から体重１キログラム当り１００マイクログラム(μg／kg)の範囲にあり得る。これに代えて、もしも化合物は経口で投与されるならば、本発明の化合物の一日投与量が、体重１キログラム当り０.０１マイクログラム(μg／kg)から体重１キログラム当り１００ミリグラム(mg／kg)の範囲にあり得る。
【０１１５】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はそれら自身で使用され得るが、その中で式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と組み合わさっている医薬組成物の形態で一般的に投与される。適当な医薬組成物の選択および製造のための従来の手順は、例えば、“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”、M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記述されている。
【０１１６】
投与のモードに依存して、医薬組成物は、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは、０.０５〜８０％ｗ、まださらに好ましくは、０.１０〜７０％ｗ、そしてなおさらに好ましくは、０.１０〜５０％ｗの活性成分を好ましくは含み、全ての重量百分率は総組成物に基づいている。
【０１１７】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と一緒に、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
本発明はさらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と共に混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造のための方法を提供する。
【０１１９】
医薬組成物は、局所的に(例えば、皮膚にまたは肺および／もしくは気道に)、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアゾールならびに乾燥粉剤製剤、例えば、Turbuhaler(登録商標)として知られる吸入器の中の製剤の形態で；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形態で経口投与により；または、液剤もしくは懸濁剤の形態で非経口投与により；または皮下投与により；または坐剤の形態で直腸投与により；または経皮的に投与され得る。
【０１２０】
本発明の化合物の乾燥粉剤製剤および加圧ＨＦＡエアゾールは、経口のもしくは経鼻の吸入により投与され得る。吸入のためには、化合物は望ましくは超微粒子状にされる。超微粒子状の化合物は好ましくは、１０μｍ以下の質量中央半径を有し、Ｃ８−Ｃ２０脂肪酸もしくはその塩、(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキル糖、過フッ素化のもしくはポリエトキシ化の界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤のような分散剤の助けを借りて噴射剤の混合液の中に懸濁され得る。
【０１２１】
本発明の化合物は、乾燥粉剤吸入器によりまた投与され得る。吸入器は、単回もしくは多回投与吸入器であってよく、呼吸駆動型乾燥粉剤吸入器であり得る。
【０１２２】
一つの可能性は、本発明の超微粒子状の化合物を担体物質、例えば、単糖、二糖もしくは多糖、糖アルコール、または別のポリオールと共に混合することである。適当な担体は、糖類、例えば、乳糖、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール；およびでん粉である。あるいは、超微粒子状の化合物は、別の物質により被膜され得る。粉剤混合物は、それぞれが活性化合物の望ましい服用量を含有している、硬ゼラチンカプセルの中にまた分配され得る。
【０１２３】
もう一つの可能性は、超微粒子状の粉末を吸入過程の間に粉々になる球体に加工することである。この球体化された粉末は、例えば、その中で投与単位が患者により次いで吸入される望ましい服用量を計量するTurbuhaler(登録商標)として知られる、多回投与吸入器の薬物貯蔵部の中に充填され得る。このシステムにより、活性成分が、担体物質と共にまたは無しで、患者に送達される。
【０１２４】
経口投与のためには、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、乳糖、糖、ソルビトール、マンニトール；でん粉、例えば、馬鈴薯でん粉、トウモロコシでん粉もしくはアミロペプチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィン等と混和して、次いで、錠剤に打錠され得る。コーティング錠が望まれるならば、上記の通り製造される、芯を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含有し得る濃厚な糖溶液で被覆し得る。あるいは、錠剤を、容易に蒸発する有機溶媒の中に溶解される適当な高分子で被覆し得る。
【０１２５】
軟ゼラチンカプセルの製造のためには、本発明の化合物を、例えば、植物油もしくはポリエチレングリコールと混和し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤用の上述の添加物の何れかを用いる化合物の顆粒剤を含有し得る。また、本発明の化合物の液剤のもしくは半固体の製剤を硬ゼラチンカプセルの中に充填し得る。
【０１２６】
経口投与用の液剤製剤は、シロップ剤もしくは懸濁剤、例えば、本発明の化合物を含有している液剤の形態であってよく、バランスは糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合液である。所望により、そのような液剤製剤は、着色剤、矯味剤、サッカリンおよび／または増粘剤としてのカルボキシセルロースもしくは当業者に公知の他の添加物を含有し得る。
【０１２７】
本発明の化合物は、上の状態の処置に用いられる他の化合物と併用してまた投与され得る。
【０１２８】
それ故に、本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載の状態の一つもしくはそれ以上の処置のための、別の治療剤もしくは薬剤と同時にまたは別々に、または組み合わせ製剤として投与する、組み合わせ療法に関する。
【０１２９】
特に、(限定するものではないが)関節リウマチ、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性大腸疾患のような炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と併用し得る：局所投与もしくは全身投与によるかに関わらず、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸；メフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリニダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリチル酸エステル)を含む非ステロイド系抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤと呼称)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内もしくは関節内経路により投与されるかに関わらず)；メトトレキセート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経口的もしくは経口的金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体のような関節内投与治療；ならびにグルコサミンのような栄養補給剤。
【０１３０】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、アルファー、ベータ−およびガンマインターフェロンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(ＳＯＣＳ系のモジュレーターのようなサイトカイン情報伝達経路に作用する薬剤を含む)；インスリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；ＩＬ−１から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)およびアナンキラのようなインターロイキンアンタゴニストもしくは阻害剤；抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)のような腫瘍壊死因子アルファー(ＴＮＦ−α)阻害剤ならびにイムノグロブリン分子(エタネルセプトのような)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよびペントキシフィリンのような低分子量薬剤との組み合わせに関する。
【０１３１】
加えて本発明は、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩は、Ｂリンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６Ｒ)およびＴリンパ球(ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５)を標的とするモノクローナル抗体との組み合わせに関する。
【０１３２】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)ならびにＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストのようなケモカイン受容体機能のモジュレーターとの組み合わせに関する。
【０１３３】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＩＭＰ)、即ち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−２)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、ならびドキシサイクリンのような薬剤を含んで、ストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組み合わせに関する。
【０１３４】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、ならびにジレウトン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５位置換)−チオフェン−２−アルキルスロホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９,０１０のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０のような２−シアノキノリン化合物；またはＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ ｘ １００５のようなインドールもしくはキノリン化合物：のようなロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク(ＦＬＡＰ)アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１３５】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、ならびにＬ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−１；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサラミン；ＢＩＩＬ  ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシイミダミド；ならびにザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)およびＢＡＹ ｘ ７１９５のような化合物、からなる群より選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１３６】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、ならびにテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニンのようなホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０１３７】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに経口で、局所で、もしくは非経口で投与される；セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、ターフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、もしくはミゾラスチンのようなヒスタミンＩ型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１３８】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、およびプロトンポンプ阻害剤(オメプラゾールのような)もしくは胃保護作用を有するヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１３９】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、およびヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１４０】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、およびプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、もしくは塩酸エチルノルエピネフリンのような、アルファー１／アルファー２アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮剤の交感神経様作用を有する薬剤の組み合わせに関する。
【０１４１】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、ならびにアトロピン、ヒオスシン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンもしくはテレンゼピンのようなムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリンアゴニストの組み合わせに関する。
【０１４２】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、およびクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミルナトリウムのようなクロモンの組み合わせに関する。
【０１４３】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シスレソニドもしくはモメタゾンフロエートのような、グルココルチコイドとの併用に関する。
【０１４４】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、ＰＰＡＲのような核ホルモン受容体を調節する薬剤との組み合わせに関する。
【０１４５】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、イムノグロブリン(Ｉｇ)もしくはＩｇ製剤または抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)のようなＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体との組み合わせに関する。
【０１４６】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、およびサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノール、もしくはカルシポトリオールのような、別の全身のもしくは局所の投与の抗炎症剤の組み合わせに関する。
【０１４７】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、ならびにスルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジンのようなアミノサリチル酸エステルおよびスルファピリジン；ならびにチオプリンのような免疫調節剤、およびブデソニドのようなコルチコステロイドの組み合わせに関する。
【０１４８】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドのような抗細菌剤；アシクロビル、ファミシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビルおよびオセルタマビルを含む抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルのようなプロテアーゼ阻害剤；ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンもしくはジドブジンのようなヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；またはネビラピンもしくはエファビレンズのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤との組み合わせに関する。
【０１４９】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、およびカルシウムチャンネルブロッカー、ベータアドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシンン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニストのような心血管アゴニズム薬；スタチンもしくはフィブラートのような脂質低下薬；ペントキシフィリンのような血液細胞形態のモジュレーター；血小板凝集阻害剤のような血栓溶解剤、または抗凝固剤の組み合わせに関する。
【０１５０】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに抗欝剤(セルトラリンのような)、抗パーキンソン病薬(デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、セレジンおよびラサジリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのような化合物Ｐ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストもしくは神経性一酸化窒素合成酵素の阻害剤のような)、またはドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンもしくはメトリホナートのような抗アルツハイマー薬のような中枢神経系薬の組み合わせに関する。
【０１５１】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、および中枢にもしくは末梢に作用する麻酔剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)のような急性のもしくは慢性の疼痛の処置用の薬剤、カルバマゼピン、フェントイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗うつ剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
【０１５２】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、リグノカインもしくはその誘導体のような非経口的にまたは局所的に投与される(吸入を含む)局所麻酔薬との組み合わせに関する。本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩は、ラロキシフェンのようなホルモン剤、もしくはアレンドロネートのようなビホスホネートを含む抗骨粗鬆症薬と組み合わせてまた使用することができる。
【０１５３】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)チロシンキナーゼ阻害剤(Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３もしくはＭＡＰ、例えばゲフィチニブもしくはメシル酸イマチニブ、のような)、セリン／スレオニンキナーゼ(ｐ３８，ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫのようなＭＡＰキナーゼの阻害剤のような)、または細胞周期調節に関与するキナーゼ(サイクリン依存性キナーゼのような)の阻害剤のようなキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.もしくはＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風薬、例えばコルヒチン；(xi)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンもしくはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進剤；(xiv)トランスホーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ); (xvi)線維芽細胞成長因子例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)もしくはＤ−４４１８のようなタヒキニンＮＫ.ｓｕｂ１.またはＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７もしくはＺＤ−０８９２のようなエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ−アルファー変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体の相同分子、(ＣＲＴＨ２アンタゴニストのような)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)Ｐ２Ｘ７のようなプリンアゴニズム性受容体の活性を調節する薬剤；(xxvii)ＮＦｋＢ、ＡＰＩもしくはＳＴＡＴＳのような転写因子活性化の阻害剤；または(xxviii)非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストを含む、組み合わせに関する。
【０１５４】
このような組み合わせを吸入により投与するとき、式(Ｉ)の化合物に加えて、１個以上の薬剤を、以下を含むリストから選択できる：
・アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・グルココルチコイド受容体アゴニスト、{例えば非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、またはステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト(例えばブデソニド)}；
・ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピン、テレンゼピンまたはグリコピロニウムブロマイド(例えばＲ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドまたＲ,Ｓ−およびＳ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドの混合物)；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；または、
・ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤。
【０１５５】
本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩は、癌の処置用の既存の治療剤との組み合わせでまた使用することができ、例えば適当な薬剤としては、以下を含む：
(ｉ)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、もしくはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば、５−フルオロウラシルもしくはテガフールのような葉酸拮抗剤、フルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンもしくはパシリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンもしくはミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビンのようなビンカアルカロイド、またはタキソールもしくはタキソテレのようなタキソイド)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンもしくはカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン)のような、内科的腫瘍学で用いられるような抗増殖性／抗新生物薬もしくはそれらの組み合わせ；
(ii)抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンもしくはヨードキシフェン)のような細胞増殖抑制剤、エストロゲン受容体下方調節物質(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドもしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンもしくはブセレリン)、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールもしくはエキセメスタン)またはフィナステリドのような５α−還元酵素の阻害剤；
【０１５６】
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットの様にメタロプロテイナーゼ阻害剤もしくはウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤)；
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えば：成長因子抗体(例えば、抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、または抗−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤もしくはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−6−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(3−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)もしくは６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾキン−４−アミン(ＣＩ  １０３３)のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤
(ｖ)血管内皮成長因子の作用を阻害するもののような血管新生阻害剤(例えば、抗血管内皮成長因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６もしくはＷＯ９８／１３３５４に開示されている化合物)、または別の機構で作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤もしくはアンジオスタチン)；
(vi)コンブレタスタタチンＡ４のような血管損傷剤、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４もしくはＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤のような、上記の標的の一つに指向されるもの；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼもしくは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもののような、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子を指向する酵素プロドラッグ治療)アプローチのような異常遺伝子を置換するアプローチ、および多剤耐性遺伝子治療のような化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐性を増加させるアプローチに使用される薬剤；または
(ix)免疫療法的アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインとのトランスフェクションのような、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増強させるためのエクスビボのおよびインビトロのアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチに用いられる薬剤。
【０１５７】
本発明は、以下の例示的な実施例への参照を参照して、ここでさらに説明する。
【０１５８】
一般的方法
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 400 MHzのもしくはVarian Mercury-VX 300 MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ( δ Ｈ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６( δ Ｈ２.５０ppm)、アセトニトリル−ｄ３( δ Ｈ１.９５ppm)もしくはメタノールｄ４( δ Ｈ３.３１ppm)の中心ピークを、内部標準として使用した。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル(０.０４０〜０.０６３mm、Merck)を用いて行った。他の言及が無い限り、出発原料は市販であった。全ての溶媒および市販の試薬は、実験室グレードであって、受けとったまま使用した。
【０１５９】
以下の方法をＬＣ／ＭＳ分析用に使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry ２.１×３０mm；質量APCI；流速０.７ml／分；波長２５４nm；Ａ溶媒：水＋０.１％ＴＦＡ；Ｂ溶媒：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５〜９５％Ｂ８分、９５％Ｂ１分。
【０１６０】
分析クロマトグラフィーを、Symmetry Ｃ１８カラム、３.５μｍの粒子サイズの２.１×３０mm上で、アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸を移動相として、８分にわたり５％から９５％のアセトニトリルの勾配で、０.７ml／分の流速で流した。
【０１６１】
実施例で使用される略語および用語は以下の意味を有している：
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【実施例】
【０１６２】
実施例１
Ｎ−[２−[２−(４−ベンジルオキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−７−イル)−(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−エチル]アミノエチル]−Ｎ−ブチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
【化１８】
2009506110.tif 000020
ａ)Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−フェネチルオキシ−プロピオンアミド
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル−３−フェネチルオキシプロピオネート(２.５ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(５mL)を添加し、混合物を４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン(１０mL)に溶解し、塩化オキサリル(３mL)を添加した。反応物を２時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(２０mL)に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.２３ｇ)および２−ブチルアミノエタノール(１.４１ｇ)のジクロロメタン(２０mL)溶液に５℃で添加した。反応物を１時間撹拌し、２Ｎ  塩酸(３０mL)に注ぎ、酢酸エチル(２ｘ３０mL)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、副題化合物(１.９５ｇ)を油状物として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.18(m, 5H), 3.83 - 3.74(m, 3H), 3.68(t, 3H), 3.53 - 3.45(m, 3H), 3.35 - 3.25(m, 2H), 2.89 - 2.85(m, 2H), 2.67 - 2.60(m, 2H), 1.58 - 1.47(m, 2H), 1.36 - 1.27(m, 2H), 0.96 - 0.91(m, 3H)。
【０１６３】
ｂ)Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−オキソ−エチル)−３−フェネチルオキシ−プロピオンアミド
撹拌しているＮ−ブチル−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−フェネチルオキシ−プロピオンアミド(実施例１ａ)、０.４５ｇ)のジクロロメタン(３０mL)溶液に、Dess-Martinペリヨージナン(０.６５ｇ)を添加した。３時間、室温の後、白色固体を濾取し、有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２ｘ１０mL)、次いで塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(２０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルで溶出)による精製により、副題化合物(０.２９ｇ)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.47(s, 1H), 7.31 - 7.18(m, 5H), 4.01(s, 2H), 3.77(t, 2H), 3.69(t, 2H), 3.32(t, 2H), 2.88(t, 2H), 2.68(t, 2H), 1.57-1.47(m, 2H), 1.33-1.26(m, 2H), 0.94(t, 3H)。
【０１６４】
ｃ)７−((１Ｒ)−２−アジド−１−ヒドロキシ−エチル)−４−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン
４−(ベンジルオキシ)−７−[(１Ｒ)−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル]−１,３−ベンゾチアゾル−２(３Ｈ)−オン(ＷＯ２００４／０１６５７８に記載の通り製造、３４０mg)のジメチルスルホキシド(８mL)溶液に、ナトリウムアジド(２３１mg)およびヨウ化ナトリウム(１４７mg)を添加した。反応混合物を６５℃で５時間加熱した。この時間の最後に混合物を冷却し、次いで酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を２０％酢酸エチルのトルエン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(１９５mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, D6-DMSO) δ 11.89(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.38(t, 2H), 7.33-7.29(m, 1H), 7.02(s, 2H), 6.13(d, 1H), 5.25(s, 2H), 4.81-4.77(m, 1H), 3.40-3.27(m, 2H)。
【０１６５】
ｄ)７−((１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル)−４−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン
７−((１Ｒ)−２−アジド−１−ヒドロキシ−エチル)−４−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン(実施例１ｃ)、１９５mg)の、エタノール(８mL)およびテトラヒドロフラン(４mL)混合物中の溶液を、１０％パラジウム炭素(２０mg)で処理し、得られた混合物を３気圧の水素ガス下、２０時間激しく撹拌した。触媒を濾取し、溶媒を減圧下除去した。残渣を１％濃水性アンモニアおよび１２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を１,４−ジオキサンに溶解し、１,４−ジオキサン中塩化水素の４モル溶液(０.５mL)を滴下し、減圧下溶媒を蒸発させて、副題化合物(１６０mg)を得た。
m/e 315(M-H)+
1H NMR(400 MHz, D6-DMSO) δ 8.01(s, 2H), 7.55(d, 2H), 7.39(t, 2H), 7.31(t, 1H), 7.04(q, 2H), 6.39(d, 1H), 5.26(s, 2H), 4.83(dt, 1H), 2.97 - 2.83(m, 2H)。
【０１６６】
ｅ)Ｎ−[２−[２−(４−ベンジルオキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−７−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミノエチル]−Ｎ−ブチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
７−((１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル)−４−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン塩酸塩(実施例１ｄ)、０.２０ｇ)のメタノール(１０mL)溶液を、Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−オキソ−エチル)−３−フェネチルオキシ−プロピオンアミド(実施例１ｂ)、０.１６５ｇ)のメタノール／ジクロロメタン溶液(１mL／０.１mL)で処置した。酢酸(５滴)を添加し、得られた混合物を室温で１０分撹拌し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２１ｇ)で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、溶媒を減圧下除去し、残渣を希水性アンモニアおよび酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を１％濃水性アンモニアおよび５％メタノールのジクロロメタンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油状物として得た(０.１１ｇ)。
m/e 593(M+H)+
1H NMR(400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.63(s, 1H), 7.52(d, 2H), 7.37(t, 3H), 7.31(d, 2H), 7.29 - 7.14(m, 5H), 7.03(dd, 2H), 6.28(s, 1H), 5.24(s, 2H), 4.94(d, 1H), 3.65(t, 4H), 3.60(t, 5H), 3.25(t, 2H), 2.78(t, 2H), 2.54(t, 2H), 2.49 - 2.48(m, 4H), 1.32 - 1.22(m, 2H), 0.90(t, 3H)。
【０１６７】
実施例２
Ｎ−ブチル−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド塩酸塩
【化１９】
2009506110.tif 000021
Ｎ−[２−[２−(４−ベンジルオキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−７−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミノエチル]−Ｎ−ブチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例１、０.１１ｇ)の９８％ギ酸(３mL)溶液を、パラジウム炭(１０mg)で処理し、混合物を、窒素下室温で激しく撹拌した。さらに１０mg量のパラジウム炭を３０分間隔で５時間にわたり添加した。この時間の最後に混合物を濾過し、得られた溶液を減圧下蒸発させた。残渣を５％から７５％アセトニトリルの０.２％水性酢酸アンモニウム溶液の勾配溶出を使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。単離した生成物を４Ｎ  塩化水素の１,４−ジオキサン溶液に溶解し、濃縮した。油状残渣をエーテルでトリチュレートし、エーテルをデカントし、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(０.０２７ｇ)。
m/e 502(M+H+)
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.25-7.17(m, 5H), 7.00(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.98-4.95(m, 1H), 3.75(t, 2H), 3.68-3.63(m, 4H), 3.35-3.30(m, 2H), 3.18-3.11(m, 4H), 2.83(t, 2H), 2.62(t, 2H), 1.59-1.53(m, 2H), 1.39-1.28(m, 2H), 0.97(t, 3H)。
【０１６８】
実施例３
Ｎ−[２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)エチル]−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド
【化２０】
2009506110.tif 000022
ａ)Ｎ−(２,２−ジエチルオキシエチル)−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
３−フェネチルオキシプロパン酸(０.３４ｇ)をジクロロメタン(２０mL)に溶解し、塩化オキサリル(０.３２ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドで環境温度で処理した。得られた溶液を環境温度で２時間撹拌した。溶液を次いで濃縮し、ジクロロメタン(２×２０mL)と共沸した。集めた残渣をジクロロメタンに溶解し、２,２−ジエトキシ−Ｎ−フェネチル−エタナミン(０.４１ｇ)およびトリエチルアミン(０.６mL)の撹拌している溶液に少しずつ添加し、ジクロロメタン(２０mL)に溶解した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、酢酸エチル(５０mL)に溶解し、水(２×２５mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、副題化合物(０.５３ｇ)を粘性油状物として得た。
m/e 414.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.29-7.13(m, 10H), 4.66 & 4.48(t, 1H), 3.79 - 3.39(m, 12H), 2.94 - 2.81(m, 4H), 2.67 & 2.45(t, 2H), 1.22-1.16(m, 6H). 
【０１６９】
ｂ)Ｎ−(２−オキソエチル)−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
Ｎ−(２,２−ジエチルオキシエチル)−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例３ａ)、０.２３ｇ)をジオキサン(５mL)に溶解し、濃塩酸(１.５mL)で処理し、環境温度で２.５時間撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタン(２０mL)に注ぎ、水(２×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄した。有機層を単離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、副題化合物(０.１３ｇ)を粘性油状物として得た。
m/e 340.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.42(s, 1H), 7.33-7.14(m, 10H), 3.92(s, 2H), 3.78 - 3.57(m, 6H), 2.90 - 2.81(m, 4H), 2.53 & 2.40(t, 2H)。
【０１７０】
ｃ)Ｎ−[２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)エチル]−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド
７−((１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル)−４−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン塩酸塩(実施例１ｄ)、０.２０ｇ)のメタノール(５mL)溶液を、Ｎ−(２−オキソエチル)−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例３ｂ)、０.２６ｇ)のメタノール(２mL)溶液で処理した。酢酸(５滴)を添加し、得られた混合物を室温で１０分撹拌し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２１ｇ)で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、この時間の最後に溶媒を減圧下除去し、残渣を希水性アンモニアおよび酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗生成物(０.３４ｇ)を得た。残渣を１％濃水性アンモニアおよび５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(０.１３ｇ)を得た。
m/e 640(M+H+, 100%)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.41-7.38(m, 4H), 7.31-7.14(m, 11H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.83-6.80(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.70-4.61(m, 1H), 3.81(t, 1/2H), 3.73-3.62(m, 3H), 3.53-3.49(m, 2H), 3.44-3.42(m, 1H), 3.30-3.21(m, 1/2H), 2.88-2.62(m, 8H), 2.46(t, 1H), 1.26(s, 2H)。
【０１７１】
実施例４
Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド
【化２１】
2009506110.tif 000023
Ｎ−[２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)エチル]−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド(実施例３、０.１２ｇ)の９８％ギ酸(５mL)溶液をパラジウム炭(１０mg)で処理し、混合物を、窒素下室温で激しく撹拌した。さらに１０mg量のパラジウム炭を、３０分間隔で５時間にわたり添加した。この時間の最後に混合物を濾過し、得られた溶液を減圧下蒸発させた。残渣を１％濃水性アンモニアおよび１０％メタノールのジクロロメタンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(０.０２３ｇ)を得た。
m/e 550(M+H+, 100%)
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.28-7.16(m, 10H), 6.92(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 4.79-4.70(m, 1H), 3.72-3.49(m, 8H), 3.43(t, 1H), 2.85-2.68(m, 8H), 2.58(t, 1H), 2.36(t, 1H)。
【０１７２】
実施例５
Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−メチル−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２２】
2009506110.tif 000024
ａ)Ｎ−(２,２−ジメトキシ−エチル)−Ｎ−メチル−３−フェネチルオキシ−プロピオンアミド
３−(２−フェニルエトキシ)−プロパン酸(１.８ｇ)のジクロロメタン(３０mL)溶液を、塩化オキサリル(２mL)、続いてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)で処理し、得られた混合物を、４時間、室温で撹拌した。溶媒を次いで減圧下除去し、残渣をジクロロメタンと３回共沸した。残渣を、次いで、メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(１.１３ｇ)およびトリエチルアミン(３.０８mL)のジクロロメタン(５０mL)溶液に滴下した。この混合物を１時間、室温で撹拌した。この時間の最後に、反応混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物(２.６ｇ)を得た。
m/e 296(M+H)+
【０１７３】
ｂ)Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−エチル)−３−フェネチルオキシ−プロピオンアミド
Ｎ−(２,２−ジメトキシ−エチル)−Ｎ−メチル−３−フェネチルオキシ−プロピオンアミド(実施例５ａ、０.９ｇ)の１,４−ジオキサン(５mL)溶液に、濃水性塩酸(５mL)を添加し、溶液を室温で１５分静置した。この時間の最後に、反応混合物を水(１００mL)およびジクロロメタン(１００mL)に分配した。水性層をジクロロメタン(２×２５mL)で再抽出し、合わせた有機相を次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を１０％イソヘキサンの酢酸エチル溶液で溶出する、シリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(０.４３ｇ)を得た。
m/e 248(M-H+, 100%)
【０１７４】
ｃ)Ｎ−[２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)エチル]−Ｎ−メチル−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド
副題化合物を７−((１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル)−４−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン塩酸塩(実施例１ｄ)、２５０mg)およびＮ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−エチル)−３−フェネチルオキシ−プロピオンアミド(実施例５ｂ)、７７mg)から、実施例１ｅ)の方法を使用して製造した。粗生成物を１％濃水性アンモニアおよび８％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(１４０mg)を得た。
m/e 550(M+H+, 100%)
【０１７５】
ｄ)Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−Ｎ−メチル−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物をＮ−[２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)エチル]−Ｎ−メチル−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド(実施例５ｃ)、１３０mg)から、実施例２の方法を使用して製造した。粗生成物を５％から７５％アセトニトリルの０.２％水性トリフルオロ酢酸溶液の勾配溶出を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物(３２mg)を得た。
m/e 460(M+H)+
1H NMR(400 MHz, D6-DMSO) δ 11.66(d, 1H), 10.22(d, 1H), 8.71-8.57(m, 2H), 7.29-7.16(m, 5H), 6.91(d, 1H), 6.79-6.76(m, 1H), 6.49-6.43(m, 1H), 4.87-4.84(m, 1H), 3.64-3.52(m, 6H), 3.08(s, 4H), 2.95(s, 2H), 2.80-2.77(m, 3H), 2.59-2.55(m, 2H)。
【０１７６】
実施例６
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
【化２３】
2009506110.tif 000025
ａ)ｔｅｒｔ−ブチル３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパノエート
１−ナフタレンエタノール(１０ｇ)をベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(Triton B(Ｒ))(０.９mLのメタノール中４０％溶液)で処理し、得られた混合物を真空で３０分撹拌した。混合物を次いで０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(８.１９ｇ)で処理した。得られた混合物を室温にゆっくり温め、一晩撹拌した。粗混合物をその後アルミニウムオキシド(３０ｇ)に溶出させ、ジエチルエーテル(２００mL)で溶出した。有機物を濃縮して、粗物質(１６.６ｇ)を得て、それを１：８、ジエチルエーテル：ヘキサンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(１２.８３ｇ)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.05(dd, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.54-7.34(m, 4H), 3.81-3.69(m, 4H), 3.35(t, 2H), 2.52-2.47(m, 2H), 1.45(s, 9H)。
【０１７７】
ｂ)３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパノエート(実施例６ａ)、６.１９ｇ)をジクロロメタン溶液(３０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(５mL)で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、さらに１mLのトリフルオロ酢酸を添加し、溶液を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｍ  水酸化ナトリウム溶液(３０mL)に溶解し、エーテル(２×２０mL)で洗浄した。水性層を続いて酸性化(１Ｍ  塩酸を使用)し、エーテル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物(５.６６ｇ)を透明油状物として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.05(bs, 1H), 7.85(bs, 1H), 7.74(bs, 1H), 7.50-7.38(m, 4H), 3.84-3.75(bm, 4H), 3.39(bs, 2H), 2.65(bs, 2H)。
【０１７８】
ｃ)Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
塩化オキサリル(０.３３ｇ)を、３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸(実施例６ｂ)、０.５３ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液に滴下し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)を添加し、撹拌を室温で１時間続けた。混合物を続いて濃縮し、ジクロロメタン(１０mL)に溶解し、２−(２−ジエチルアミノエチルアミノ)エタノール(０.３５ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.５６ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、希釈(ジクロロメタン、５０mL)し、水(２ｘ２０mL)、次いで塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(５−７％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製して、０.６３ｇの副題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.42-7.35(m, 2H), 3.84-3.78(m, 6H), 3.72-3.70(m, 1/2H), 3.45-3.35(m, 6H), 2.79-2.77(m, 1+1/2H), 2.62-2.58(m, 2H), 2.54-2.49(m, 4H), 1.04-1.01(m, 6H)。
【０１７９】
ｄ)７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾル−２(３Ｈ)−オン塩酸塩
７−((１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル)−４−ベンジルオキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾル−２−オン塩酸塩(実施例１ｄ)、１.８ｇ)のメタノール(６０mL)および濃塩酸(４mL)溶液を、１０％ｗ  パラジウム炭素触媒(０.３６ｇ)および４気圧の水素ガス存在下、２時間激しく撹拌した。さらに１０％ｗ  パラジウム炭素触媒(０.２４ｇ)を添加し、撹拌を水素下、１時間続けた。触媒を濾取し、溶媒を減圧下蒸発させて、副題化合物(１.３ｇ)を得た。
m/e 227(M+H)+
1H NMR(400 MHz, D6-DMSO) δ 11.70(s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.04(s, 3H), 6.92(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.32(d, 1H), 4.81-4.79(m, 1H), 2.90-2.81(m, 2H)。
【０１８０】
ｅ)Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
ジメチルスルホキシド(０.０９７ｇ)のジクロロメタン(１mL)溶液を、塩化オキサリル(０.０７９ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液に−７８℃で添加した。反応物を１５分撹拌し、Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(実施例６ｃ)、０.２２ｇ)のジクロロメタン(１mL＋１mL洗液)溶液で処理し、さらに１５分撹拌した。トリエチルアミン(０.２９ｇ)を添加し、反応物を１時間にわたり室温まで温めた。混合物を続いて希釈し(ジクロロメタン３０mL)、有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をメタノール(１５mL)に溶解し、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾル−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例６ｄ)、０.１０８ｇ)を酢酸(０.１mL)および水(０.１mL)と共に添加した。室温で２０分撹拌後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０２０ｇ)を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。アンモニア(メタノール中７Ｎ、１mL)を添加し、混合物を濃縮した。粗残渣を１％アンモニア；５％−７％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.０２９ｇ)。
m/e 595(M+H)+
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.08(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.71(bs, 1H), 7.51-7.38(bm, 4H), 6.96-6.92(m, 1H), 6.74(d, 1H), 4.79-4.74(m, 1H), 3.84-3.78(m, 4H), 3.45-3.27(m, 6H), 2.83-2.49(m, 12H), 1.10-0.99(m, 6H)
【０１８１】
実施例７
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド
【化２４】
2009506110.tif 000026
ａ)Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
塩化オキサリル(０.２３ｇ)を、３−フェネチルオキシプロパン酸(０.３２ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液に滴下し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)を添加し、撹拌を室温で１時間続けた。混合物を続いて濃縮し、ジクロロメタン(１０mL)に再溶解し、２−(２−ジエチルアミノエチルアミノ)エタノール(０.２６ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.４２ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで希釈(ジクロロメタン、５０mL)した。有機物を水(２×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗副題生成物(０.３９ｇ)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.19(m, 5H), 3.80-3.64(m, 6H), 3.47-3.40(m, 4H), 2.89-2.77(m, 4H), 2.64-2.49(m, 6H), 1.04(s, 6H)
【０１８２】
ｂ)Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド
ジメチルスルホキシド(０.０７６ｇ)のジクロロメタン(１mL)溶液を、塩化オキサリル(０.０６２ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液に−７８℃で滴下した。反応物を１５分撹拌し、次いでＮ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例７ａ)、０.１５ｇ)のジクロロメタン(１mL＋１mL洗液)溶液を添加し、反応混合物をさらに１５分撹拌した。トリエチルアミン(０.２３ｇ)を添加し、反応混合物を１時間にわたり室温に温めた。混合物を続いて希釈(ジクロロメタン３０mL)し、有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)、続いて塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をメタノール(１０mL)に溶解し、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾル−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例６ｄ)、０.０９４ｇ)を酢酸(０.１mL)および水(０.１mL)と共に添加した。室温で３０分撹拌後、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０１３ｇ)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。アンモニア(メタノール中７Ｎ、１mL)を添加し、混合物を濃縮した。粗残渣を１％アンモニア；７％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.０１３ｇ)。
m/e 545(M+H)+
1H NMR(400 MHz, D6-DMSO D6) δ 7.27-7.17(m, 5H), 6.85(d, 1H), 6.69(d, 1H), 4.58(bs, 1H), 3.62-3.17(m, 12H), 2.77(t, 2H), 2.66(t, 2H), 2.51-2.44(m, 8H), 0.95-0.91(m, 6H)。
【０１８３】
実施例８
４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]アミノ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾル−２(３Ｈ)−オン
【化２５】
2009506110.tif 000027
ａ)Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−フェネチルオキシ−プロピオンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェネチルオキシプロピオネート(２.５ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(１０mL)を添加し、混合物を２０時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(１０mL)に溶解し、塩化オキサリル(５mL)を添加した。混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(１０mL)に溶解し、エタノールアミン(０.９１５ｇ)およびトリエチルアミン(３.０３３ｇ)のジクロロメタン(２０mL)溶液に０℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、２Ｎ  塩酸に注ぎ入れ、酢酸エチル(３×３０mL)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(２.１ｇ)を油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.22(m, 5H), 6.56(s, 1H), 3.72(t, 2H), 3.67(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.18(q, 2H), 2.90(t, 2H), 2.46(t, 2H)。
【０１８４】
ｂ)２−(３−フェネチルオキシ−プロピルアミノ)−エタノール
Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−フェネチルオキシ−プロピオンアミド(実施例８ａ)、２ｇ)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(２５mLのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液)を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、メタノール(１０mL)を注意深く添加した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をメタノール(１０mL)に溶解し、スルホン酸吸着剤での固相抽出を使用して精製して、副題化合物(０.７ｇ)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.26(m, 3H), 7.23 - 7.21(m, 2H), 3.64(t, 2H), 3.59(t, 2H), 3.51(t, 2H), 2.88(t, 2H), 2.73(t, 2H), 2.68(t, 2H), 2.01(s, 2H), 1.75(quintet, 2H)。
【０１８５】
ｃ)(２−ヒドロキシ−エチル)−(３−フェネチルオキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−(３−フェネチルオキシ−プロピルアミノ)−エタノール(実施例８ｂ)、０.９ｇ)のジクロロメタン(５mL)溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(０.９６７ｇ)を添加し、混合物を１時間撹拌し、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／イソヘキサン(１／１)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を油状物として得た(１.２４７ｇ)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.18(m, 5H), 3.70 - 3.59(m, 4H), 3.51 - 3.42(m, 2H), 3.30(t, 2H), 2.87(t, 2H), 1.85 - 1.77(m, 2H), 1.46(s, 9H)。
【０１８６】
ｄ)４−ヒドロキシ−７−{(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(２−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]アミノ}エチル)アミノ]エチル}−１,３−ベンゾチアゾル−２(３Ｈ)−オン
撹拌しているジメチルスルホキシド(０.２３４ｇ)のジクロロメタン(５mL)溶液に、塩化オキサリル(０.２５３ｇ)を−７０℃で添加した。混合物を１５分撹拌し、次いで(２−ヒドロキシ−エチル)−(３−フェネチルオキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例８ｃ)、０.３２３ｇ)のジクロロメタン溶液(２mL)を添加した。反応混合物を３０分撹拌し、次いでトリエチルアミン(０.５０５ｇ)を添加した。反応混合物を−７０℃で１５分撹拌し、撹拌しながら１時間にわたり室温に温めた。混合物をｐＨ７.４  リン酸緩衝液に注ぎ入れ、ジクロロメタン(２×２５mL)で抽出し、合わせた有機物を濃縮し、得られた残渣をメタノール(３０mL)に溶解し、さらに１回濃縮した。得られた残渣を再びメタノール(１０mL)に溶解し、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾル−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例６ｄ)、０.１３１２ｇ)を酢酸(０.１mL)と共に添加した。混合物を３０分撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド(０.０３１ｇ)を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、濃水性アンモニア(０.５mL)を添加し、混合物を濃縮した。得られた残渣を２−２０％のメタノールのジクロロメタン溶液＋１％アンモニアの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。ＢＯＣ(ｔ−ブチルオキシカルボニル)で保護された化合物を含むフラクションを濃縮し、ジクロロメタン(２mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(２mL)を添加した。反応物を３時間撹拌し、濃縮した。残渣を５−７５％メタノールの０.２％ｗアンモニアの勾配溶出で逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物(０.０６ｇ)を白色固体として得た。
m/e 432(M+H)+
1H NMR(400 MHz, D6-DMSO) δ 7.28 - 7.15(m, 5H), 6.83(d, 1H), 6.66(d, 1H), 4.56(q, 1H), 3.55(t, 2H), 3.41(t, 2H), 2.79(t, 2H), 2.68 - 2.53(m, 8H), 1.60(quintet, 2H)。
【０１８７】
実施例９
３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド
【化２６】
2009506110.tif 000028
ａ)ｔｅｒｔ−ブチル３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパノエート
【化２７】
2009506110.tif 000029
２−(３−クロロフェニル)エタノール(３.０ｇ、１９.２mmol)をTriton B(２９０μl)(メタノール中４０ｗｔ％)で処理した。メタノールを蒸発により除去し、残渣をトルエン(ｘ２)と共沸した。混合物を氷浴で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート(４.１３ml)をゆっくり添加した。混合物を４日間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を５％酢酸エチル／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を、透明、無色油状物として得た(５.２５ｇ)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39(s, 9H), 2.42(t, 2H), 2.82(t, 2H), 3.58(m, 4H), 7.20-7.34(m, 4H)。
【０１８８】
ｂ)３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパン酸
【化２８】
2009506110.tif 000030
パートａ)の生成物(５.２５ｇ)をＤＣＭ(１００ml)に溶解し、ＴＦＡ(４０ml)を添加した。２時間撹拌後、溶媒を真空で除去して、副題化合物を紫色油状物として得た(４.８１ｇ)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58(q, J = 6.5 Hz, 4H), 7.19 - 7.31(m, 4H)。
【０１８９】
ｃ)Ｎ'−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−エチレンジアミン
【化２９】
2009506110.tif 000031
Ｎ,Ｎ−ジエチル−エチレンジアミン(１５０ｇ)のメタノール(５００mL)溶液を、グリオキサルジメチルアセタール(６０ｗｔ％水溶液、２２５ｇ)を１０−１５℃で滴下し、処理した。添加完了後、溶液を１５℃に、次いで２２℃に温め、その温度で１６時間静置した。反応混合物を５％パラジウム炭素(Johnson-Matthey type 38H paste、１５ｇ)で処理し、ＧＣ／ＭＳで判断して反応が完了するまで６バールで水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固し(トルエン共沸、２.５Ｌ)、１９６.２ｇの副題化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.48(t, 1H), 3.39(s, 6H), 2.75(d, 2H), 2.69(t, 2H), 2.57-2.48(m, 6H), 1.01(ts, 6H)。
【０１９０】
ｄ)３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド
塩化オキサリル(９.５０mL)を、４５分にわたり、３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパン酸(２２.５０ｇ)(工程ｂ)のジクロロメタン(１２０ml)およびＤＭＦ(０.５mL)の溶液に、０℃で滴下した。反応混合物をさらに３時間撹拌した。混合物を続いて濃縮し、ＤＣＭ(３０ml)に再溶解し、１時間にわたり、０℃で、Ｎ'−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルエチレンジアミン(２０.２０ｇ)およびイソプロピルジエチルアミン(３４.４３mL)のＤＣＭ(２００ml)溶液に滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液(５×１Ｌ)、水(１.５Ｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３９.５０ｇの副題化合物を得た。
m/e 415(M+H+, 100%)
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.26-7.07(m, 4H), 4.51-4.38(2 X t, 1H), 3.79-3.62(m, 4H), 3.48-3.32(m, 10H), 2.86-2.81(t, 2H), 2.66-2.47(m, 8H), 1.05-.098(ts, 6H)。
【０１９１】
ｅ)３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)プロパンアミド(工程ｄ)(０.５ｇ)をＤＣＭ(５ml)に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸(５ml)を１５分にわたり少しずつ添加した。混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに再溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液に連続的に注いだ。有機層を分離し、水性層をさらにＤＣＭ(×２)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物(５１１mg)を得た。本物質を次工程に粗製のまま使用した。
m/e 369(M+H+)
【０１９２】
ｆ)３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾル−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド
７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾル−２(３Ｈ)−オン塩酸塩(１００mg)をメタノール(５ml)に溶解し、３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド(工程ｅ)(１４１mg)、その後酢酸(３３ul)を添加した。混合物を１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(３６mg)を添加し、混合物を一晩撹拌した。０.７Ｎアンモニアのメタノール溶液を、反応混合物が塩基性になるまで添加し、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、層を分離し、さらに水性層を酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色フィルム(１３０mg)を得た。これを、分取ＨＰＬＣ(ＡＣＥカラム；０.２％ＴＦＡ、アセトニトリル)を使用して精製し、透明フィルムを得た。残渣をアセトニトリルに再溶解し、０.２５mlの４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を添加した。溶媒を真空除去し、残渣をエーテルに溶解し、週末の間撹拌した。エーテルをデカントして、表題化合物(１３mg)を得た。
m/e 579(M+H+)
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 1.25(t, 6H), 2.64(t,2H), 2.81(t, 2H), 3.03-3.15(m, 10H), 3.57-3.70(m, 8H), 4.98(t, 1H), 6.77(d, 1H), 6.94(d, 1H), 7.17-7.31(m, 4H), 9.80(s, 1H), 11.34(s, 1H)
【０１９３】
生物学的アッセイ
実験法
細胞調製
Ｈ２９２細胞を、１０％(ｖ／ｖ)のＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２mMのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ(Roswell Park Memorial Institute)培地中で増殖させた。細胞を、培地２５mLを含む２２５cm２のフラスコ中、加湿インキュベータ中で３７℃、５％ＣＯ２において増殖させた。細胞をフラスコから収集し、週１回１０倍希釈で継代培養した。
【０１９４】
実験方法
Ｈ２９２細胞を含むフラスコから培地を除去し、ＰＢＳ(リン酸緩衝の生理的食塩水)１０mLで濯ぎ、AccutaseＴＭ細胞剥離液１０mLで置き換えた。フラスコを加湿インキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ２において１５分間インキュベートした。細胞懸濁液を計数して、細胞を、ＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)のＦＢＳおよび２mMのＬ−グルタミン含有)中に０.０５×１０６／mLで再懸濁した。１００μL中の５０００個の細胞を、組織培養処理９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに加えて、細胞を、加湿インキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ２において一晩インキュベートした。培地を除去し、アッセイ緩衝液１００μLで２回洗浄して、アッセイ緩衝液５０μLで置き換えた。細胞を室温で２０分間静置して、その時間の後で、２５μLのロリプラム(２.４％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液中、１.２mM)を加えた。細胞をロリプラムで１０分間インキュベートして、その後、試験化合物(４％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液中、４倍濃度の貯蔵溶液として作成)を添加し、細胞を室温で１０分間インキュベートした。アッセイにおける最終のロリプラム濃度は３００μMであり、最終のビークル濃度は１.６％(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、アッセイ緩衝液１００μLで１回洗浄して、融解緩衝液５０μLで置き換えることにより、反応を停止した。細胞単層を−８０℃で３０分間(もしくは一晩)冷凍した。
【０１９５】
AlphaScreenＴＭによるｃＡＭＰ検出
細胞融解物の中のｃＡＭＰ(サイクリックアデノシン一リン酸)の濃度を、AlphaScreenＴＭ方法論を用いて測定した。凍結細胞プレートをプレート浸とう機上で２０分間解凍し、次いで、細胞融解１０μLを９６ウェル白色プレートに移した。混合AlphaScreenＴＭ検出ビーズ(等容積のドナービーズ(暗所で３０分間ビオチニル化ｃＡＭＰとプレインキュベートした)およびアクセプタービーズ)の４０μLを、それぞれのウェルに加えて、プレートを暗所、室温で１０時間インキュベートした。EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を用い、メーカー推奨の設定でAlphaScreenＴＭシグナルを測定した。標準ｃＡＭＰの濃度(９６ウェルの組織培養液で処理したプレートの中で融解緩衝液で作成して、試験試料と一緒に凍結／融解した)を用いる同一の実験で測定された検量曲線を参照して、ｃＡＭＰ濃度を測定した。アゴニストに対する濃度応答曲線を構築して、ｐＥＣ５０および固有活性の両方を測定した。固有活性は、それぞれの実験においてフォルモテロールについて測定された最大活性に対する画分として表された。実施例の化合物の代表的な選択について得られた結果を下の表１に示す。
【０１９６】
【表１】
2009506110.tif 000032
【０１９７】
別のアドレナリンβ２仲介性ｃＡＭＰ産生
細胞調製
Ｈ２９２細胞を、１０％(ｖ／ｖ)のＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２mMのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ培地中、３７℃、５％ＣＯ２において、２２５cm２のフラスコインキュベーターの中で増殖させた。
【０１９８】
実験方法
接着しているＨ２９２細胞を、１５分間AccutaseＴＭ細胞剥離液での処理により培養フラスコから除去した。フラスコを加湿インキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ２において１５分間インキュベートした。剥離細胞を、ＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳおよび２mMのＬ−グルタミンを含有)に０.０５×１０６細胞/mLで再懸濁した。１００μL中５０００個の細胞を、組織培養液処理９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに加えて、細胞を、加湿インキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ２において、一晩インキュベートした。培地を除去し、細胞を、アッセイ緩衝液１００μLで２回洗浄して、５０μLのアッセイ緩衝液(１０mMのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４および５mMのグルコースを含有するＨＢＳＳ溶液)で置き換えた。細胞を室温で２０分間静置して、その後、２５μLのロリプラム(２.４％(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液中、１.２mM)を加えた。細胞をロリプラムと１０分間インキュベートして、その後、試験化合物を加えて、細胞を室温で６０分間インキュベートした。アッセイにおける最終のロリプラム濃度は３００μMであり、最終のビークル濃度は１.６％(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、アッセイ緩衝液１００μLで１回洗浄して、融解緩衝液５０μLで置き換えることにより、反応を停止した。単層細胞を、−８０℃で３０分間(もしくは一晩)凍結した。
【０１９９】
AlphaScreenＴＭによるｃＡＭＰ検出
細胞融解物中のｃＡＭＰ(サイクリックアデノシン一リン酸)の濃度をAlphaScreenＴＭ方法論を用いて測定した。凍結細胞プレートをプレート振とう機上で２０分間解凍し、次いで、細胞融解物１０μLを９６ウェル白色プレートに移した。ビオチニル化ｃＡＭＰでプレインキュベートされた混合AlphaScreenＴＭ検出ビーズの４０μLをそれぞれのウェルに加えて、プレートを室温で、暗所で１０時間インキュベートした。EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を用いて、メーカー推奨のセッティングで、AlphaScreenＴＭシグナルを測定した。標準ｃＡＭＰ濃度を用いる同一の実験で測定された検量曲線を参照して、ｃＡＭＰ濃度を測定した。アゴニストに対する濃度応答曲線を構築して、データを４パラメーターロジスティック方程式に代入して、ｐＥＣ５０および固有活性の両方を測定した。固有活性は、それぞれの実験においてフォルモテロールについて測定された最大活性に対する画分として表わされた。本発明の化合物についての結果は、表２に見い出されるはずである。
【０２００】
選択性アッセイ
アドレナリンα１Ｄ
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトα１Ｄ受容体を発現しているヒト胚腎臓２９３(ＨＥＫ２９３)の細胞から細胞膜を調製した。これらを、アッセイ緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、０.１％ゼラチン、ｐＨ  ７.４)の中で希釈して、最大および最小の特異的結合の間に明らかな領域が得られるように細胞膜の最終濃度を提供した。
【０２０１】
実験方法
アッセイを、Ｕ底９６ウェルポリプロピレンプレート中で行った。１０μLの[３Ｈ]−プラゾシン(０.３nMの最終濃度)および１０μLの試験化合物(１０倍の最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、１０μLのビークル(アッセイ緩衝液中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは１０μLのＢＭＹ７３７８(１０μMの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[３Ｈ]−プラゾシン結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、１００μLの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで９６ウェルプレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂろ過プレートの上でろ過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)での５回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥させ、次いで、Packardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて測定した。
【０２０２】
平均最大結合量から平均ＮＳＢを差し引くことにより、総特異的結合(Ｂ０)を求めた。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０に対するパーセントとして表された。典型的には０.１nMから１０μMの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([３Ｈ]−プラゾシン結合の阻害)を測定した。データを４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これをｐＩＣ５０([３Ｈ]−プラゾシン結合の５０％阻害を誘起する負の対数のモル濃度)として表した。結果を下の表２に示す。
【０２０３】
アドレナリンβ１
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトアドレナリンβ１受容体を含有している細胞膜を、Euroscreenから得た。これらを、アッセイ緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)の中に希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかな領域が得られるように細胞膜の最終濃度を提供した。
【０２０４】
実験方法
アッセイをＵ底９６ウェルポリプロピレンプレートの中で実施した。１０μLの[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール(０.０３６nMの最終濃度)および１０μLの試験化合物(１０倍の最終濃度)を、それぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、１０μLのビークル(アッセイ緩衝液の中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは１０μLのプロプラノロール(１０μMの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、１００μLの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで、９６ウェルのプレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂろ過プレートの上でろ過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での５回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥させ、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて測定した。
【０２０５】
平均最大結合から平均ＮＳＢを差し引くことにより総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０のパーセントとして表された。典型的には０.１nMから１０μMの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の阻害)を測定した。データを４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これを、ｐＩＣ５０([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の５０％阻害を誘起している負の対数のモル濃度)として表した。結果を下の表２に示す。
【０２０６】
ドーパミンＤ２
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトドーパミンサブタイプＤ２受容体を含有する細胞膜を、Perkin Elmerから得た。これらを、アッセイ緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)の中に希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかな領域を与える細胞膜の最終濃度を提供した。
【０２０７】
実験方法
アッセイを、Ｕ底９６ウェルポリプロピレンプレートの中で実施した。３０μLの[３Ｈ]−スピペロン(０.０１６nMの最終濃度)および３０μLの試験化合物(１０倍の最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、３０μLのビークル(アッセイ緩衝液の中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは３０μLのハロペリドール(１０μMの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[３Ｈ]−スピペロン結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、３００μLの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで、９６ウェルプレートTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中に１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂろ過プレートの上でろ過した。２５０μLの洗浄緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＥＤＴＡ、１２０mM  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での５回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μL)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて、測定した。
【０２０８】
平均最大結合から平均ＮＳＢを差し引くことにより、総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０のパーセントとして表された。典型的には０.１nMから１０μMの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([３Ｈ]−スピペロン結合の阻害)を測定した。データを４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これを、ｐＩＣ５０([３Ｈ]−スピペロン結合の５０％阻害を誘起している負の対数のモル濃度)として表した。
実施例の化合物の代表的選択について得られた結果を下の表２に示す。
【０２０９】
作用開始アッセイ
ダンキンハートレー系モルモット(納入時２００ｇから３００ｇ)を、指定の飼育会社より得た。モルモットを頚椎脱臼により屠殺して、気管を除去した。付着している結合組織を除去して、それぞれの気管を四つのリングに切断した。次いで、組織リングをアイソメトリックトランスデューサーに取り付けた。組織を洗浄して、それぞれのリングに１ｇの力を加えた。全ての実験において、ペアードカーブデザインを用いた。１μMのメタコリンのプライミング量を組織に投与した。次いで、組織を洗浄し(３回、洗浄間隔１分)、１ｇの静止張力を再び加えて、組織を１時間静置させて平衡化した。次いで、組織を１μMのメタコリンで収縮させて、安定な応答が得られると、イソプレナリン(１０−９ Ｍ〜１０−５Ｍ)に対する累積濃度応答曲線を構築した。次いで、組織を洗浄して(３回、洗浄間隔１分)、１時間静置した。静置期間の最後に、組織を１μMのメタコリンで収縮させて、ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。組織が最大弛緩に達すると、３０×ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。
【０２１０】
組織応答がプラトーに達すると、１０μMのソタロールを浴に加えて、弛緩がβ２の仲介であったことを確認した。
それぞれの濃度のアゴニストにおいて生じた最大張力を測定する、ADInstruments chart4forwindowsソフトウエアを用いてデータを収集した。
【０２１１】
イソプレナリン累積濃度曲線のそれぞれの濃度について、メタコリンで誘導された収縮の％弛緩として応答を算出した。メタコリンで誘導された収縮の阻害パーセントに対してｌｏｇ１０[アゴニスト](Ｍ)の曲線をプロットした。次いで、これらのデータを非線形回帰曲線当てはめに当てはめた。それぞれの実験について、式：
【数１】
2009506110.tif 000033
の４パラメーターロジスティック方程式を用いてＥ／[Ａ]曲線のデータを当てはめた。Ｅおよび[Ａ]は、それぞれ、薬理学的作用(％弛緩)およびアゴニストの濃度である；α、β、[Ａ]５０およびｍは、それぞれ、漸近線、ベースライン、位置および勾配のパラメーターである。それぞれのイソプレナリン曲線のｐ[Ａ]５０およびＩＡを、この当てはめから測定して、組織が試験化合物について作用開始時間を生成するために実行可能であるかを決定した。
【０２１２】
試験化合物のそれぞれのｐ[Ａ]５０濃度について、応答をメタコリンで誘導された収縮の％弛緩として算出した。結果を％弛緩対時間でプロットして、９０％弛緩値に達するのに要した時間を算出して、記録した。
【０２１３】
３０×ｐ[Ａ]５０濃度の添加は、個別の組織内で最大の化合物の作用の測定を可能にした。この故に、ｐ[Ａ]５０濃度における最大の化合物作用の％を算出して、記録した。
【０２１４】
ラットにおける薬物動態
適当な投与ビークルを用いて、試験化合物の投与溶液を調製した。投与溶液中の化合物濃度を、アリコートを５０μg／mlの名目濃度に希釈して、標準溶液およびこの濃度のＱＣ標準液の２回注入により較正することにより、アッセイした。化合物を、三匹の２５０から３５０ｇのラットの群に尾静脈の中にボーラス静脈投与した(およそ１ml／kg)。経口投与では、２または３匹の動物の別個の群に強制経口投与した(３ml／kg)。送達された投与量は、重量減少により概算した。投与前に動物を絶食させることは通常しなかったが、必要であれば、この影響を検討した。
【０２１５】
血液サンプル(０.２５ml)を、尾静脈から１mlの注射器の中に採取して、ＥＤＴＡ入り試験管に移して、サンプル採取後すぐに遠心分離(１３０００rpmで５分間)して血漿を調製した後、−２０℃で保存した。典型的な試料採取時刻は、２、４、８、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００(分)、もしくは終末半減期が正確に記述できるまでであった。
【０２１６】
アナライト(複数を含む)の濃度を、定量的質量分光測定により血漿の中で測定した。標準および品質管理の原液を、メタノールの中で１mg／mlの濃度で調製した。段階希釈により作成された一定範囲の標準およびＱＣの原液を、対照ラットの血漿(５０μl)に加えた。濃度の範囲は、ラット試料の中に存在するアナライトのレベルの範囲をカバーした。標準液、ＱＣ、および試料は、有機溶媒５０μlおよびアナライトに密接に似るように選ばれた、内部標準物質を含有している有機溶媒１００μlを用いる液体抽出を受けた。次いで、試料を、繰り返しの倒置により混合し、−２０℃で少なくとも１時間保存して、３５００rpmで遠心機の中で２０分間遠心分離した。それぞれの試料のアリコート(１２０μl)を、ＬＣ−ＭＳＭＳを用いる分析のために移した。試験試料の中に見い出された濃度の範囲をカバーしている標準および品質管理の試料は、名目濃度の２５％以内であった。
【０２１７】
薬物動態学的データ分析は、WinNonlinを用いて達成された。標準的な非コンパートメント分析を用いて、Tmax、Cmax、Lambda z、t1/2 Lambda z、AUCall、AUCINF(観測値)、Ｃｌ(観測値)、Ｖｓ(観測値)のようなパラメーターを評価した。
【０２１８】
【表２】
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【国際調査報告】
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