(57)【要約】  治療化合物、例えば貧溶解性および／または貧適合性治療化合物とポリマーの固体経口投与形態の製造法。当該方法は、押出機の使用によって行われる。一時可塑剤、例えば超臨界二酸化炭素のような液化ガスを加えて物質の処理を促進する。一時可塑剤は処理する混合物の粘度を低下させ、および／または治療化合物の溶解性を向上させるために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物の製造法であって：
（ａ）押出機中で治療化合物とポリマーを混合して混合物を形成する工程；
（ｂ）当該混合物を加熱する工程；
（ｃ）一時可塑剤を当該混合物に導入して可塑化混合物を形成する工程；
（ｄ）前記一時可塑剤を前記混合物から除去して生成物を得る工程；および
（ｅ）前記生成物を室温に冷却する工程
を含んでなる方法。
【請求項２】
治療化合物が貧適合性治療化合物である、請求項１の方法。
【請求項３】
治療化合物が貧溶解性治療化合物である、請求項１の方法。
【請求項４】
ポリマーが親水性ポリマーである、請求項３の方法。
【請求項５】
一時可塑剤が液化ガスである、請求項１の方法。
【請求項６】
液化ガスが超臨界流体である、請求項５の方法。
【請求項７】
超臨界流体が超臨界二酸化炭素または超臨界窒素である、請求項６の方法。
【請求項８】
押出機が２軸押出機である、請求項１の方法。
【請求項９】
一時可塑剤を押出機で混合した混合物に導入する工程を含む、医薬組成物の製造性を向上する方法。
【請求項１０】
押出機が２軸押出機である、請求項９の方法。
【請求項１１】
医薬組成物が治療化合物およびポリマーを含む、請求項９の方法。
【請求項１２】
一時可塑剤が液化ガスである、請求項９の方法。
【請求項１３】
医薬組成物の製造法であって：
（ａ）押出機中で治療化合物、一時可塑剤およびポリマーを混合して混合物を形成する工程；
（ｂ）前記一時可塑剤を液化状態に保つために十分な圧力を維持しながら前記混合物を加熱する工程；
（ｃ）前記一時可塑剤を前記混合物から除去して生成物を得る工程；および
（ｄ）前記生成物を室温に冷却する工程
を含んでなる方法。
【請求項１４】
治療化合物が貧適合性治療化合物である、請求項１３の方法。
【請求項１５】
治療化合物が貧溶解性治療化合物である、請求項１３の方法。
【請求項１６】
一時可塑剤が液化ガスである、請求項１３の方法。
【請求項１７】
液化ガスが超臨界流体である、請求項１６の方法。
【請求項１８】
超臨界流体が超臨界二酸化炭素または超臨界窒素である、請求項１６の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は治療化合物、例えば貧溶解性(poorly soluble)治療化合物または貧適合性(poorly compatible)治療化合物の固体経口投与形態の製造法に関する。当該方法は、押出機、例えば２軸押出機中での一時可塑剤(transient plasticizer)の使用によって特徴付けられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
貧溶解性治療化合物は典型的には、低吸収および貧バイオアベイラビリティーを有する。それらの溶解速度および溶解度を向上させるために、研究者らは治療化合物の粒度を減少させて、溶解に利用可能な表面積を増加させることを模索していた。この粒度減少を達成するために使用される投与形態の１つのタイプは、固体分散剤である。固体分散剤は固体状態の不活性担体中の治療化合物の分子分散剤として特徴付けることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
固体分散体を得るために様々な方法が使用されている。例えば、治療化合物と担体、例えばポリマーの共晶混合物を、それらの物理的混合物を融解することによって製造することができる。このアプローチの欠点は、組成物の融解に必要な高温のために、治療化合物の分解が開始することである。
【０００４】
他の技術である溶媒法は、治療化合物と担体を溶媒、例えば有機溶媒に溶解して均一な溶液を形成し、次に溶媒を蒸発させることによって行う。この技術は、残余レベルの有機溶媒が最終固体分散剤中に存在している可能性があるため、望ましくない。さらに、有機溶媒は環境および／または経済的見地から望ましくない。
【０００５】
貧適合性治療化合物は、典型的には、通常の取り扱いに耐えることができる物理的に完全な圧縮体（physically integral compacts）を形成しない。かかる錠剤のロバスト性および製造性を改善するために、製剤者は典型的には、成形前に治療化合物を混合した大量の賦形剤を使用する。これらの混合物は治療化合物のローディングを最大化するためにブレンダーで湿式造粒する。最適化された製剤および方法で、製剤を行って治療化合物ロードを６０％程度とすることができる。しかし、通常７０％以上のロードを達成することは難しいが、７０〜８０％またはそれ以上の薬剤ロードとすることはさらに難しい。
【０００６】
大用量、例えば６００ｍｇおよび１０００ｍｇを使用する化合物について、大量の賦形剤を製剤に使用するとき、錠剤サイズおよび嚥下サイズが問題となる可能性がある。また、いくつかの治療化合物は大量の賦形剤を使用すると不安定になることがある。したがって、賦形剤の量を最小にすることによってよりよい安定性およびより長期の保存期限を導くことができる。さらに、賦形剤の量を少なくすることでコストを減少させることができる。
【０００７】
したがって、治療化合物の熱分解の危険および／または有機溶媒の使用の必要のない、貧溶解性治療化合物の医薬組成物、とりわけ固体分散剤の製造法が必要とされている。同様に、貧適合性治療化合物について、最少量のポリマーが利用可能であるとき、融解粘度が極めて高くなり、処理が困難となる。本発明は押出機中で治療化合物と担体の処理の間に一時可塑剤を使用することによってこの必要に応える。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
本発明は医薬組成物の製造法であって：
（ａ）押出機、例えば２軸押出機中で少なくとも治療化合物（例えば貧溶解性および／または貧適合性治療化合物）とポリマーを混合する工程；
（ｂ）治療化合物および／またはポリマーを加熱することによって混合物を形成する加熱工程；
（ｃ）一時可塑剤を混合物に導入して可塑化混合物を形成する工程；前記一時可塑剤は液化ガス、例えば超臨界流体であり得る。とりわけ超臨界二酸化炭素が有用である；
（ｄ）可塑化混合物から一時可塑剤を除去して生成物を形成する工程；および
（ｅ）生成物を冷却する工程
を含む方法に関する。
【０００９】
他の態様において、治療化合物およびポリマーの導入と同時に、一時可塑剤を押出機に導入することができる。
【００１０】
さらに他の態様において、部分的一時可塑剤を一時可塑剤に代えることができる。例えば、ソルビトール水和物を部分的一時可塑剤として使用することができる。水をソルビトール水和物から除去してソルビトールを残すことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は治療化合物、とりわけ貧溶解性または貧適合性治療化合物を含む医薬組成物の製造法に関する。本発明の方法は、押出機中での治療化合物、ポリマー（例えば親水性ポリマー）および一時可塑剤の処理によって特徴付けられる。
【００１２】
本明細書において使用するとき、「医薬組成物」なる用語は、哺乳類、例えばヒトに当該哺乳類が有する特定の疾患または状態の予防、処置または制御のために投与する治療化合物を含む混合物または分散剤を意味する。医薬組成物は、固体分散剤それ自体（例えば完全な錠剤）、またはそれ自体が固体分散剤となる各成分（例えば、続いて錠剤に形成される顆粒）を含むことを意味する。
【００１３】
本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される」なる用語は、合理的な医学的判断の範囲内で、哺乳類、とりわけヒトの組織に接触するのに適した、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応および他の問題のある合併症を有さない、適切な利益／危険比に見合った化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。
【００１４】
本明細書において使用するとき、「治療化合物」なる用語は、治療的または薬理学的効果を有し、そして哺乳類、例えばヒトに、とりわけ経口投与に適した組成物で投与するのに適している、あらゆる化合物、物質、薬剤、医薬または有効成分を意味する。
【００１５】
とりわけ本発明に適当な治療化合物は、水に難溶性または不溶性のものである。本明細書において使用するとき、「貧水溶性」または「貧溶解性」なる用語は、２０℃で水に、１％未満の溶解性を有すること、すなわちRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, p. 212, D.B. Troy, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)に記載の「難溶ないしとりわけ不溶、または不溶性の薬剤」を意味する。
【００１６】
貧適合性である物も本発明において有用である。本明細書において使用するとき「貧適合性」なる用語は、力を加えても容易に結合して錠剤を形成しない化合物を意味する。１ｇの治療化合物のみからなり、５〜２５ｋＮの力で３０秒以下の滞留時間で圧縮した錠剤が、約１０ｇ（または少なくとも２０単位）の錠剤を圧縮直後に５００回落下した後に試験したとき、１．０％（ｗ／ｗ）の許容限界以上の脆砕性を提供する。かかる化合物は、さらなる処理および形成前に特別な製剤、例えば湿潤造粒またはローラー形成が必要であり得る。高用量の治療化合物も、治療化合物を低流動性および低圧縮性のために直接圧縮には不適とする場合がある。
【００１７】
治療化合物の治療クラスの例は、これらに限定されないが、抗炎症性物質、冠動脈拡張剤、脳拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染症剤、向精神剤、抗躁剤、興奮剤、抗ヒスタミン剤、抗がん治療化合物、消化器鎮静剤、抗アンギナ治療化合物、血管拡張剤、抗不整脈剤、抗高血圧治療化合物、血管収縮剤および偏頭痛処置剤、抗凝血剤および抗血栓化合物、鎮痛剤、抗発熱剤、睡眠薬、抗催吐剤、抗けいれん剤、神経筋治療化合物、高血糖および低血糖薬剤、甲状腺および抗甲状腺組成物、利尿剤、抗けいれん剤、子宮弛緩剤、抗肥満治療化合物、同化治療化合物および赤血球増殖治療化合物が含まれる。
【００１８】
貧溶解性治療化合物の例には、これらに限定されないが、イブプロフェン、インドメタシン、ニフェジピン、フェナセチン、フェニトイン、ジギトキシン、ジゴキシン、ニルバジピン、ジアゼパム、グリセオフルビン、クロラムフェニコールおよびスルファチアゾールが含まれる。
【００１９】
貧適合性治療化合物の例には、これらに限定されないが、アセトアミノフェン、イブプロフェンおよびフェナセチンが含まれる。
【００２０】
治療化合物は、本発明の医薬組成物中に治療上有効量または濃度で存在する。かかる治療上有効量または濃度は、使用する治療化合物および扱う適応症で変化する量または濃度として当業者に知られている。例えば、本発明において、治療化合物は医薬組成物の約０．０５％〜約９９％の重量で存在していてもよい。１つの態様において、治療化合物は医薬組成物の約１０％〜約９５％の重量で存在していてもよい。
【００２１】
本明細書において使用するとき、「ポリマー」なる用語は、それ自体または組合せでガラス転移温度、軟化温度もしくは融解温度を有するポリマーまたはポリマーの混合物を意味する。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、かかるポリマーの特性が高粘度のものから比較的低粘度塊のものに変化する温度である。ポリマーのタイプには、これらに限定されないが、水溶性、水膨潤性、水不溶性ポリマーおよびそれらの組合せが含まれる。本発明の貧溶解性化合物としてとりわけ有用なものは、水溶解性および／または水膨潤性である親水性ポリマーである。貧適合性化合物について、上記あらゆるタイプのポリマーが適当である。高度に水溶性の治療化合物について、水不溶性ポリマーが必要であるかもしれない。
【００２２】
ポリマーを貧溶解性治療化合物と混合するとき、２軸熱溶融押出機を使用して、混合物のガラス転移温度（Ｔ’ｇ）をよりよい安定化のために調節／上昇することができる。再結晶化して得られたアモルファス薬剤はより低いＴ’ｇを有する。
【００２３】
ポリマーの例には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：
−  Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、例えばＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー（例えばポリビニルピロリドン）、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルアセテートまたはビニルプロピオネートのコポリマー；
−  セルロースエステルおよびセルロースエーテル（例えばメチルセルロースおよびエチルセルロース）ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、セルロースフタレート（例えばセルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート）ならびにセルロースコハク酸塩（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸塩またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩）；
−  高分子ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド、ならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；
−  ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（例えばメタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート））；
−  ポリアクリルアミド；
−  ビニルアセテートポリマー、例えばビニルアセテートとクロトン酸のコポリマー、とりわけ加水分解ポリビニルアセテート；
−  ポリビニルアルコール；および
−  オリゴ−およびポリ−サッカリド、例えばカラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガム、またはそれらの１種以上の混合物。
【００２４】
本明細書において使用するとき、「可塑剤」なる用語は、ポリマー鎖間の自由体積を増加させることによってポリマーのガラス転移温度および融解粘度を減少させるための、医薬組成物中に導入され得る物質を意味する。可塑剤には、例えばこれらに限定されないが、水；クエン酸エステル（例えばクエン酸トリエチル、トリアセチン）；低分子量ポリ（アルキレンオキシド）（例えばポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレン／プロピレングリコール））；グリセロール、ペンタエリスリトール、グリセロールモノアセテート、ジアセテートまたはトリアセテート；プロピレングリコール；ナトリウムジエチルスルホスクシネート；および治療化合物それ自体が含まれる。可塑剤は医薬組成物の約０〜２５重量％、例えば０．５〜１５重量％、例えば１〜２０重量％の濃度で存在していてもよい。可塑剤の例は、The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing (2000)にも見出すことができる。
【００２５】
本明細書において使用するとき、「一時可塑剤」なる用語は、溶融押出または溶融造粒の過程中に使用されるあらゆる材料または物質であって、当該材料または物質の全てまたは一部が溶融押出または溶融造粒の間またはその後に除去されるものを意味し、例えば水、有機もしくは有機水和物、液化ガス、高圧ガスまたは超臨界流体である。一部が除去とは、一時か素材の一部の除去を意味する。例えば、水和物が使用されるとき、一時可塑剤の水部分のみが除去されて化合物の差分が残り得る。例えばソルビトール水和物を一時可塑剤として使用するとき、水和物由来の水のみが除去されてソルビトールが残る。
【００２６】
一時可塑剤はポリマーに治療化合物が溶解するのを促進し、および／または治療化合物とポリマーの混合物の粘度を減少させるための処理助剤として機能し得る。
【００２７】
本明細書において使用するとき、「液化ガス」なる用語は液体に圧縮または加圧されたガス（典型的には室温常圧では気体で存在する）を意味する。液化ガスの例には、これらに限定されないが、超臨界流体、窒素、ニトロオキシド、エタン、プロパン、アンモニアおよびヒドロフルオロ炭素が含まれる。
【００２８】
本明細書において使用するとき、「超臨界流体」なる用語は、同時に臨界圧（Ｐｃ）および臨界温度（Ｔｃ）であるかまたはそれ以上である液体を意味する。したがって、Ｐｃ以上でありＴｃである液体は超臨界状態にある。臨界圧であり臨界温度以上である液体も超臨界である。本明細書において使用するとき、超臨界流体はまた、近超臨界流体および亜臨界流体を含む。「近超臨界流体」は、ＰｃおよびＴｃを同時に超えているがそれに近い。「亜臨界流体」はＰｃを超え、Ｔｃに近い。
【００２９】
超臨界流体に圧縮することができる物質の例には、これらに限定されないが、二酸化炭素、メタン、ベンゼン、メタノール、エタン、エチレン、キセノン、ニトラスオキシド、フルロフォルム、ジメチルエーテル、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ｎ−ペンタン、イソプロパノール、メタノール、トルエン、プロピレン、クロロトリフルオロ−メタン、硫黄ヘキサフルオリド、ブロモトリフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、ヘキサフルオロエタン、炭素テトラフルオリド、デカリン、シクロヘキサン、キシレン、テトラリン、アニリン、アセチレン、モノフルオロメタン、１，１−ジフルオロエチレン、アンモニア、水、窒素およびそれらの混合物が含まれる。とりわけ有用なものは二酸化炭素であり、これは３１．１℃のＴｃと７．３８ＭＰａのＰｃを有する。
【００３０】
本発明にとりわけ有用なものは、例えば親水性ポリマーおよび／または治療化合物の両方が混和性または部分的に混和性である一時可塑剤である。一時可塑剤は治療化合物またはポリマーの溶解を補助する。
【００３１】
一時可塑剤は治療化合物−ポリマー混合物の初期Ｔ’ｇを低下させて、Ｔｇ（Ｔ’’ｇ）が低下した結果押出機中での処理が可能となる；しかし一時可塑剤の押出および蒸留後、Ｔ’’ｇはＴ’ｇに戻る。このＴ’ｇへの回復のために治療化合物、例えば貧溶解性治療化合物の再結晶化の防止が補助される。
【００３２】
低温で物質を処理すると物質の粘度が上昇する傾向があるが、一時可塑剤がその高い拡散性のために物質の粘度を低下し、それによって低温によってもたらされる粘度増加に対抗し、全体として圧倒することが予期される。
【００３３】
本明細書において使用するとき、「溶融押出機」なる用語は、下記工程を含む混合工程を意味する：
（ａ）治療化合物とポリマーの混合物を（例えば個別または同時に）形成する工程；
（ｂ）複数のセクションを有する押出機を用いて混合物を造粒する工程；
（ｃ）一時可塑剤を混合物に導入する工程；
（ｄ）所望により押出機中で混合物の混合を続けながら混合物を加熱する工程；
（ｅ）一時可塑剤を除去する工程；および
（ｆ）所望により混合物を金型を通じて押し出す工程。
【００３４】
治療化合物、ポリマーおよび一時可塑剤を混合して押出物を形成する工程は、押出機の使用によって達成される。押出物は例えば、続いて他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて圧縮して、固体経口投与形態、例えば錠剤を形成する顆粒の内部相として使用することができる。
【００３５】
一般的に押出機は、バレルの一方の端に金型を所望により有する、固定バレル中に回転軸を含む。とりわけ本発明に有用な押出機のタイプは、１、２および３軸押出機であり、所望により混練パドルを備える。軸の全長にわたって、物質の分配混練（例えば治療化合物、ポリマーおよびあらゆる他の必要な賦形剤）を、バレル中のスクリューの回転および／または逆回転によって提供する。概念的には、押出機を少なくとも３個の区画またはバレルゾーン：フィーディングセクション：ブレンディングセクション：および測定セクションに分けることができる。全てのセクションをさらに複数のセクションに分割することができる。
【００３６】
フィーディングセクションにおいて、原材料を押出機に、例えばホッパーから供給する。次に原材料をブレンディングセクションに要素を移して搬送する。ブレンディングセクションにおいて、原材料をそれに取り付けたスクリューおよび／またはパドルで混合または混練する。
【００３７】
ブレンディングセクションそれ自体を、より小さい区画に分けることができる。ブレンディング区画の注入口には少なくとも、例えば、ダイナミックシールを有する。ブレンディングセクションのこの区画で、一時可塑剤を導入することができる（例えば、超臨界流体が二酸化炭素であるとき、ドライアイスとして導入することができる）。このダイナミックシールは一時可塑剤が前のブレンディングセクションまたはフィーディングセクションに戻るのを防ぐ。さらにダイナミックシールは、一時可塑剤がガスとして離脱するのを防ぐために必要な圧力を維持しながら、材料をブレンディングセクションに供給することを可能とする。
【００３８】
可塑化混合物をさらなる混合（例えば、高度せん断または分配混合）のために他のブレンディング区画に移動することができる。ブレンディングセクションの後が、混合物質を所望の鋳型を通じて特定の形、例えば顆粒または麺状に押し出す測定セクションである。混合物を鋳型から押し出すとき、一時可塑剤を混合物から除去することができる。
【００３９】
あるいは、可塑化した後の任意の時点で、穴を押出機に導入して一時可塑剤を逃すことができる。例えば真空ラインに取り付けた穴ポートを使用することができる。また、スクリュー要素のピッチまたはデザインを、一時可塑剤の離脱を制御することができるように変化させることができる。
【００４０】
他の例示的配置において、スクリュー要素の長さに沿った異なるフライトを、高圧および定圧の領域を作るために使用することができる。例えば、フライトが近くに配置されているとき、圧力が増加し、したがって一時可塑剤の維持を補助する。フライトがまばらに配置されているとき、低圧力が生み出されて一時可塑剤の放出が促進される。
【００４１】
顆粒を得ると、顆粒を経口形態、例えば固体経口投与形態、例えば錠剤、ピル、トローチ、カプレット、カプセル剤、または小袋に、医薬組成物の外部相に含まれるさらなる常套の賦形剤を加えることによって製剤することができる。かかる賦形剤の例には、これらに限定されないが、放出遅延剤、可塑剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、増量剤および希釈剤が含まれる。当業者は上記賦形剤の１種以上を、固体経口投与形態の具体的な所望の特性の観点で、通常の実験により過度の負担なく選択することができる。使用する各賦形剤の量は当該技術分野において常套の範囲内で変化し得る。下記文献（参照により本明細書の一部とする）は、経口投与形態の製剤に使用する技術および賦形剤を開示している。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Remington:  the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams ＆ Wilkins (2003);およびThe Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, Eds., 3rd Edition (1986)参照。
【００４２】
薬学的に許容される崩壊剤の例には、これらに限定されないが、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸類；ガム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えばInternational Specialty Products (Wayne, NJ)のPOLYPLASDONE XL；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えばFMCのAC-DI-SOL；および架橋カルシウムカルボキシメチルセルロース；大豆ポリサッカリド；およびグアーガムが含まれる。崩壊剤は組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在していてもよい。ひとつの態様において、崩壊剤は組成物の重量約０．１％〜約１．５重量％の量で存在している。
【００４３】
薬学的に許容される結合剤の例には、これらに限定されないが、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶セルロース、例えばFMC(Philadelphia, PA)のAVICEL PH、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロース、Dow Chemical Corp. (Midland, MI)のMETHOCEL；ショ糖；デキストロース；コーンシロップ；ポリサッカリド；およびゼラチンが含まれる。結合剤は組成物の約０重量％〜約５０重量％、例えば１０〜４０重量％の量で存在していてもよい。
【００４４】
薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例には、これらに限定されないが、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、デンプン、タルク、３塩基リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、マグネシウムカルボネート、マグネシウムオキシド、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよび微結晶セルロースが含まれる。滑沢剤は組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在していてもよい。ひとつの態様において、滑沢剤は組成物の約０．１重量％〜約１．５重量％の量で存在していてもよい。流動促進剤は約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在していてもよい。
【００４５】
薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例には、これらに限定されないが、菓子糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、ショ糖およびタルクが含まれる。増量剤および／または希釈剤は例えば、組成物の約１５重量％〜約４０重量％の量で存在していてもよい。
【００４６】
本発明の医薬組成物を製造するために、治療化合物およびポリマーを９９：１〜１：２５（乾燥重量に基づく）の範囲の比で、押出機のホッパーに添加する前または添加しながら混合する。ひとつの例示的態様において、この治療化合物と造粒賦形剤の比は９７：３〜６０：４０（乾燥重量に基づく）の範囲であり得る。他の態様において、比は９７：３〜７５：２５（乾燥重量に基づく）の範囲であり得る。さらに、一時可塑剤は組成物の約１〜７５重量％；例えば２〜５０％；例えば３〜３０％；例えば４〜２０％；例えば５〜１５％の範囲であり得る。
【００４７】
溶融押出法は、下記単位操作の工程の一部または全部をこの順序で、または他の順序で組み合わせることができる：
１．  治療化合物を４０℃〜約８０℃、例えば６０℃で押出機に供給および混合する工程；
２．  ポリマーおよび／または治療化合物を軟化して混合物の２種の物質の混和を促進させる工程。本明細書において使用するとき、「軟化」なる用語には、加熱される物質の性質に依存して加熱または融解を含む。例えば結晶性物質を軟化するとき、「軟化」には融解を含む。アモルファス状物質を軟化するとき、「軟化」は物質の粘土の低下または減少を意味する；
３．  一時可塑剤を混合物に導入および取り込む工程。一時可塑剤をポリマーおよび／または治療化合物と軟化の前または後に混合することができる；
４．  当業者に既知の混和性の所望のレベルが得られるまで可塑化混合物を例えば混練することによって混合し続ける工程。貧適合性治療化合物について、混合は治療化合物がポリマーによって適切に変換されるまで継続するべきである；
５．  一時可塑剤を可塑化混合物から、例えば放出によって除去する工程；
６．  得られた混合物を室温に冷却する工程。冷却は急速または制御冷却機構によって達成することができる；貧溶解性化合物について、治療化合物をアモルファス固体分散剤に製剤するとき、冷却工程は結晶化または再結晶化が最小となるかまたは減少するように行われるべきである；そして
７．  所望により組合せ剤を鋳型を通じて押し出す工程。
【００４８】
冷却後、押出物を粉砕し、篩でスクリーニングすることができる。顆粒（医薬組成物の内部相を構成する）を所望により固体経口投与形態賦形剤（医薬組成物の外部相）、すなわち増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等と混合する。混合した混合物をさらに、例えばＶ−ブレンダーを通じてブレンドし、そして続いて錠剤、例えばモノリス錠剤に圧縮または成形するか、またはカプセルによってカプセル化することができる。
【００４９】
溶融押出機内で混合物を加熱（軟化）するのに適当な温度は、形成される生成物の性質に依存する。例えば、貧溶解性治療化合物の固体分散剤の場合、最終製剤／２成分混合物のＴｇを上昇させるためにポリマーに治療化合物を融解または溶解する必要があり得る。
このシナリオでは、溶融押出機の温度は例えば、治療化合物および必要であればポリマーの軟化点および／または融点よりも高い。しかし、治療化合物またはポリマーの一方が他方に容易に溶解または混和するとき、溶融押出機温度は治療化合物および／またはポリマーの融点／軟化点の一方のみよりも高いかもしれない。換言すれば、結晶化貧溶解性治療化合物の場合、最初に化合物をアモルファス状治療化合物に融解してポリマーとの混和性を上昇させることがより好ましいかもしれない。アモルファス状治療化合物の場合、化合物のＴｇ以上である必要があり得る。したがって、溶融押出機の処理温度は治療化合物およびポリマーの融解温度の両方を超える必要があり得る。
【００５０】
例えば貧適合性治療化合物の場合、薬剤の熱安定性が本質的に不良であるときを除き、治療化合物の状態（すなわち結晶かアモルファス）は溶融押出機の加熱温度を決定する要素ではない。したがって、溶融押出機をポリマーの融点または軟化点より高く加熱するが、貧適合性治療化合物よりも高くする必要はない。
【００５１】
錠剤を得ると、それらを所望により当該技術分野で既知の機能的または非機能的コーティングで被覆することができる。コーティング技術の例には、これらに限定されないが、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化および圧縮コーティングが含まれる。コーティングのタイプには、これらに限定されないが、腸溶コーティング除法コーティング、制御放出コーティングが含まれる。
【００５２】
全ての本発明の医薬組成物の有用性を、例えば治療化合物の治療上有効血中レベルを与える薬剤投与量（例えば、７５ｋｇの哺乳類、例えば成人に対して１日あたり治療化合物２．５〜１０００ｍｇの用量を用いる）の既知の適応症における既知の標準的な臨床試験、および標準的な動物モデルにおいて観察することができる。
【００５３】
本発明は、治療化合物で処置可能な疾患、状態または障害を有する対象の処置法であって、かかる処置を必要とする対象に治療上有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００５４】
下記実施例は説明であり、本願の発明の範囲を限定するために使用しない。実施例は本発明を実施する方法を提案するのみである。
【実施例】
【００５５】
実施例１
ピメクロリムスは貧適合性治療化合物であり、水に不溶である。ピメクロリムスは約１６５℃の融点を有する。ピメクロリムス３０ｍｇとポリマー、すなわちHercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware)のKLUCEL EXFとして入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロース（３ｃｐｓ）２７５ｍｇを組み合わせて約２００回転のバイブレンダー内で合わせ、混合する。粉末混合物を２軸押出機のフィーディングセクション、またはホッパーに導入する。適当な２軸押出機はThermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts)のＰＲＩＳＭ  １６ｍｍ医薬２軸押出機である。
【００５６】
２軸押出機の末端に位置するのは約３ｍｍの穴を有する鋳型である。２軸押出は、独立して異なるパラメーターに調節することができる５つの個々のバレルゾーンまたはセクションからなる。ホッパーから鋳型まで、ゾーンを各々下記温度に加熱する：４０℃、１１０℃、１２０℃、１２０℃および８０℃。一時可塑剤をゾーン２で導入し、ゾーン４ならびに出口で放出する。例えば非一時可塑剤を使用するとき（例えばプロピレングリコール１５ｍｇ）、押出機温度の上限を１３０〜１７０℃に設定する。これは治療化合物の融解を可能とするであろう。
【００５７】
回転スピードは７５ｒｐｍに設定するが、４００ｒｐｍとすることができ、供給量速度を１分あたり物質約３０〜４５ｇ搬送するように調節する。スループット速度を４〜８０ｇ／分に調節することができる。
【００５８】
一時可塑剤、すなわち超臨界流体を使用しないゾーンにおいて、２軸のデザインには要素を混合するゾーンを除く軸の全長を通じて、押出機の末端に向かう単純運搬要素を含み得る。あるいは、２軸のデザインには、２つの非隣接ゾーンが例えば全軸長の約１０〜２０％であるような２つの非隣接ゾーン（例えば一方は最初に、もう一方は押出機の終わり）を除き、軸の全長を通じて単純運搬要素を含み得る。
【００５９】
一時可塑剤を導入するかまたは存在するゾーンにおいて、一時可塑剤（例えば超臨界流体）の導入前、および一時可塑剤が離脱（すなわち、真空の補助あり、またはなしで放出）するゾーンの前にダイナミックシールを備える。これらのバレルゾーンで処理される物質は約１，５００〜２，５００ｐｓｉの圧力を受ける。一時可塑剤を０．５〜１ｋｇ／ｈｒの速度で導入する。
【００６０】
さらなるダイナミックシール要素を、高融解圧を維持する必要があるさらなるゾーンに備えることができる。あるいは、混合要素のさらなるゾーンを融解圧を減少させるために備えることができる。混合要素を低融解圧で放出を上昇させるためのダイナミックシール要素を有する高圧のゾーンの外で使用することができる。
【００６１】
例えばダイナミックシール要素を、超臨界流体が第二バレルゾーンに導入されるとき、第一と第二バレルゾーンの間で使用することができる。混合および／または運搬要素を第三ゾーンで使用し、その後ダイナミックシール要素を第三と第四ゾーンの間で使用することができる。第四ゾーンは混合要素および穴を備えていてもよい。
【００６２】
押出機からの押出物または顆粒を、約１５〜２０分それらを静置して室温に冷却する。あるいは押出物を冷水／冷蔵庫または液体窒素を使用して付属物の補助を受けて冷却または急速冷却することができる。冷却された顆粒を１８メッシュスクリーン（すなわち１ｍｍスクリーン）でふるいにかける。
【００６３】
外部相について、最初にステアリン酸マグネシウムを１８メッシュに通す。ステアリン酸マグネシウムを得られた顆粒と、約６０回転の適当なバイブレンダーを使用して混合する。得られた最終混合物を常套のロータリー打錠機（Manesty Beta Press）を用いて、６ｋＮ〜２５ｋＮの圧縮圧を使用して錠剤に圧縮する。得られた錠剤は一体（monolithic）であり、５〜３５ｋＰの硬度を有する。１５〜３５ｋＰの硬度を有する錠剤は５００回落下後に１．０％ｗ／ｗ未満の許容し得る脆砕性であった。
【００６４】
実施例２
下記構造
【化１】
2009514985.tif 000002
を有する治療化合物を、この実施例では治療化合物として取り扱う。この化合物の融点は約１８０〜１８２℃である。この化合物は水に貧溶解性、すなわち１０ｍｇ／Ｌである。この化合物５０ｍｇとポリビニルピロリドン（Ｋ３０）１７６ｍｇを合わせ、２００回転のバイブレンダーで混合する。粉末混合物を２軸押出機のフィードセクションまたはホッパーに導入する。適当な２軸押出機は、Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts)のPRISM 16 mm医薬２軸押出機である。
【００６５】
２軸押出機の末端に位置するのは約３ｍｍの穴を有する鋳型である。２軸押出機は、独立して異なるパラメーターを調節することができる５つの個々のバレルゾーンまたはセクションで構成される。ホッパーから鋳型まで、ゾーンをそれぞれ下記温度に加熱する：４０℃、１１０℃、１３０℃、１９０℃および１５０℃。一時可塑剤である超臨界二酸化炭素を有するゾーンの圧力は、約１，２００〜２，０００ｐｓｉである。超臨界二酸化炭素を０．２５〜１ｋｇ／ｈｒの速度で導入する。
【００６６】
回転スピードは７５ｒｐｍに設定するが、４００ｒｐｍとすることができ、供給量速度を１分あたり物質約３０〜４５ｇ搬送するように調節する。スループット速度を４〜８０ｇ／分に調節することができる。
【００６７】
超臨界二酸化炭素の除去を、大気に放出することによって行う。
【００６８】
実施例３
貧適合性化合物であるメトフォルミンを、この実施例では治療化合物として取り扱う。この化合物の融点は約２３２℃である。この化合物１０００ｍｇとヒドロキシルプロピルセルロース９９ｍｇを合わせ、２００回転のバイブレンダーで混合する。粉末混合物を２軸押出機のフィードセクションまたはホッパーに導入する。適当な２軸押出機は、Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts)のPRISM 16 mm医薬２軸押出機である。
【００６９】
２軸押出機の末端に位置するのは約３ｍｍの穴を有する鋳型である。２軸押出機は、独立して異なるパラメーターを調節することができる５つの個々のバレルゾーンまたはセクションで構成される。ホッパーから鋳型まで、ゾーンをそれぞれ下記温度に加熱する：４０℃、１１０℃、１３０℃、１７０℃および１８５℃。一時可塑剤である超臨界二酸化炭素を有するゾーンの圧力は、約１，２００〜２，０００ｐｓｉである。超臨界二酸化炭素を０．２５〜１ｋｇ／ｈｒの速度で導入する。
【００７０】
回転スピードは７５ｒｐｍに設定するが、４００ｒｐｍとすることができ、供給量速度を１分あたり物質約３０〜４５ｇ搬送するように調節する。スループット速度を４〜８０ｇ／分に調節することができる。
【００７１】
超臨界二酸化炭素の除去を、大気に放出することによって行う。
【００７２】
本発明はその詳細な説明との組合せによって説明されているが、上記説明は説明のみを意図しており特許請求の範囲によって定義される発明の範囲を限定しないことが理解される。他の局面、利点および改変は、請求項の範囲内である。
【国際調査報告】
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2009514985.tif 000004
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