(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）（式中、Ｗ、ｎ、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｍ、Ｚ、Ａ環及びＢ環は本明細書中に定義する通りである。）の大環状化合物とその医薬的に許容可能な塩、これらを含有する医薬組成物、及びＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用としてのその使用に関する。2009537481.tif 000041
2009537481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009537481.tif 000034
［式中、
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ１はＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２又はテトラゾリルであり；
ＲａはＣ２−６アルキレン−Ｒ２であり；
Ｒｂは水素であり；または
ＲａとＲｂはこれらが結合している炭素原子と共に、場合によりＲ２で置換されたＣ３−６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは場合により１〜３個のハロで置換されており；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール又は（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔであり、場合によりハロ、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＣＯＮ（Ｒ５）２で置換されており；
Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ５）２、アリール又はヘテロアリールであり、場合により１〜８個のハロ又はＣ１−４アルキルで置換されており；
各Ｒ５は独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−８シクロアルキルであり；
各Ｗは独立してハロ、ＯＲ５、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｚは結合又はＣ＝Ｏであり；
Ｍは場合によりＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル又は（ＣＨ２）０−３アリールで置換され、場合により１個のＯ又はＳ原子を含むＣ２−１２アルキレン又はＣ２−１２アルケニレンであり；
Ａ環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員縮合二環式複素環系であり；
Ｂ環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ結合５又は６員複素芳香環である。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｎが０又は１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ５又はＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２であり、ここでＲ５は請求項１に定義した通りである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲａがＣ２−５アルキレン−Ｒ２であり、ここでＲ２は請求項１に定義した通りである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＲａとＲｂはこれらが結合している炭素原子と共に、場合によりＲ２で置換されたＣ３−５シクロアルキル基を形成し、ここでＲ２はＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が場合によりハロ、ＯＲ５又はＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここでＲ５は請求項１に定義した通りである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル又はアリールである請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが独立してハロ、ＯＲ５、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ５又はＣＯＮ（Ｒ５）２であり、ここでＲ５は請求項に定義した通りである請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａがピリジニルであるとき、Ｚは結合である請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａがピロリジニルてあるとき、ＺはＣ＝Ｏである請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが場合によりＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで置換され、場合により１個のＯ原子を含むＣ２−８アルキレン又はＣ２−８アルケニレンである請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＡがＮ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９又は１０員縮合二環式複素環系である請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＢがＮ、Ｏ及びＳから選択される２又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合５員複素芳香環である請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉａ）
【化２】
2009537481.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＭは請求項１に定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉｂ）
【化３】
2009537481.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＭは請求項１に定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉｃ）
【化４】
2009537481.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＭは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉｄ）
【化５】
2009537481.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｍ及びＡは請求項１に定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉｅ）
【化６】
2009537481.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３及びＭは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉｆ）
【化７】
2009537481.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｍ及びＷは請求項１に定義した通りであり；
ＹがＣＨであるとき、ＸはＮであり；
ＹがＮであるとき、ＸはＣＨである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２５，２８−テトラアザペンタシクロ［１７．６．２．１３，６．１１０，１３．０２２，２６］ノナコサ−１（２５），１０（２８），１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１，１−ジメチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｚ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１，１−ジメチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１，１−ジメチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２１Ｓ，２４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２１−（１−メチルエチル）−３，２２−ジオキソ−２−オキサ−１８−チア−４，２０，２３，２７−テトラアザペンタシクロ［２１．２．１．１４，７．１１６，１９．０６，１１］オクタコサ−６，８，１０，１２，１６，１９（２７）−ヘキサエン−２４−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−（１−メチルエチル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］オクタコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−（１，１−ジメチルエチル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，２０（２８）−ペンタエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−（１，１−ジメチルエチル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキセニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，２０（２８）−ペンタエン−２５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−１４，１４−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２５），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２１，２３，２５−ノナエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキセニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，１５−ジオキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキセニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，２０（２８）−ペンタエン−２５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−１４，１４−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２５），１０（２７），１２，１８，２０，２１，２３，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−エテニル−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１３，６．１１０，１３．０２２，２６］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，１９−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，１９−ペンタエン−２５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２６］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２１Ｓ，２４Ｓ）−２１−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，２２−ジオキソ−２−オキサ−１８−チア−４，２０，２３，２７−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１６，１９．０６，１１］オクタコサ−６，８，１０，１２，１６，１９（２７）−ヘキサエン−２４−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，５．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２１Ｓ，２４Ｓ）−２１−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，２２−ジオキソ−２−オキサ−１８−チア−４，２０，２３，２７−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１６，１９．０６，１１］オクタコサ−６，８，１０，１２，１６，１９（２７）−ヘキサエン−２４−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，５．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２１，２３，２５−ノナエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，５．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，５．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，５．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｚ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，５．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，５．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，５．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，５．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９，２３−ジメトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，５．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，１９−ペンタエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，１９−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミドから選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
治療用としての請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２２】
ヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬の製造用としての請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２３】
医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項２４】
更に抗ウイルス剤や、α−、β−又はγ−インターフェロン等の免疫調節剤等の１種以上の他のウイルス感染治療剤を含有する請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼの阻害方法及び／又はＣ型肝炎ウイルスに起因する疾患の治療もしくは予防方法であって、前記症状をもつヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）対象に治療又は予防有効量の請求項２３もしくは２４に記載の医薬組成物又は請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な大環状化合物、その合成及びＨＣＶ感染の治療又は予防用としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は肝硬変や肝細胞癌等の慢性肝疾患をもたらす重大な健康上の問題であり、感染者は相当数に及び、世界人口の２〜１５％と推定される。世界保健機構によると、全世界の感染者数は１億７千万人を上回り、年間少なくとも３００万人〜４００万人が感染している。一旦感染すると、感染者の約２０％からウイルスは消えるが、残りの感染者は終生ＨＣＶを保有し続ける。慢性感染者の１０〜２０％は肝臓を破壊する肝硬変又は癌を最終的に発症する。このウイルス性疾患は汚染した血液及び血液製剤、汚染した針により非経口感染し、あるいは性的感染や、感染母体又はキャリヤー母体からその子孫へと垂直感染する。
【０００３】
ＨＣＶ感染の現行治療法は組換えインターフェロンαの単独使用又はヌクレオシドアナログリバビリンとの併用による免疫療法に限られており、臨床効果も限られている。更に、ＨＣＶのワクチンは確立されていない。従って、慢性ＨＣＶ感染を有効に抑制する改良型治療剤が緊急に必要とされている。
【０００４】
治療介入の推定ターゲットとしてはウイルスによりコードされる数種の酵素があり、メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）、及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が挙げられる。ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３蛋白のＮ末端ドメインに位置しており、ＮＳ３／４Ａ部位の分子内開裂とＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５Ａ及びＮＳ５Ａ／５Ｂ境界の下流分子間プロセシングに関与しているので主要薬剤ターゲットとみなされている。従来の研究によると、各種程度のＮＳ３プロテアーゼ阻害活性を示すペプチド類が同定されており、米国特許出願ＵＳ２００５／００２０５０３、ＵＳ２００４／０２２９８１８及びＵＳ２００４／００２２９７７６に記載されているヘキサペプチドやトリペプチドが挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的はＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対する活性を示す他の化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、１側面では、式（Ｉ）
【０００７】
【化８】
2009537481.tif 000003
［式中、
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ１はＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２又はテトラゾリルであり；
ＲａはＣ２−６アルキレン−Ｒ２であり；
Ｒｂは水素であり；または
ＲａとＲｂはこれらが結合している炭素原子と共に、場合によりＲ２で置換されたＣ３−６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは場合により１〜３個のハロで置換されており；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール又は（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔであり、場合によりハロ、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＣＯＮ（Ｒ５）２で置換されており；
Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ５）２、アリール又はヘテロアリールであり、場合により１〜８個のハロ又はＣ１−４アルキルで置換されており；
各Ｒ５は独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−８シクロアルキルであり；
各Ｗは独立してハロ、ＯＲ５、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｚは結合又はＣ＝Ｏであり；
Ｍは場合によりＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル又は（ＣＨ２）０−３アリールで置換され、場合により１個のＯ又はＳ原子を含むＣ２−１２アルキレン又はＣ２−１２アルケニレンであり；
Ａ環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員縮合二環式複素環系であり；
Ｂ環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ結合５又は６員複素芳香環である。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【０００８】
本発明の１態様において、ｎは０又は１である。ｎは０が好ましい。
【０００９】
別の態様では、Ｒ１はＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ５又はＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２であり、ここでＲ５は上記に定義した通りである。Ｒ１はＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ５が好ましく、ここでＲ５は上記に定義した通りである。Ｒ１はＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５がより好ましく、ここでＲ５は上記に定義した通りである。特に、Ｒ１はＣＯＮＨＳＯ２−Ｃ３−８シクロアルキルである。より特定的には、Ｒ１はＣＯＮＨＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルである。最も特定的には、Ｒ１はＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピルである。
【００１０】
別の態様では、ＲａはＣ２−５アルキレン−Ｒ２であり、ここでＲ２は上記に定義した通りである。ＲａはＣ２−４アルキレン−Ｒ２が好ましく、ここでＲ２は場合により１〜３個のハロで置換されたＣ１−６アルキルである。ＲａはＣ２−３アルキレン−Ｒ２がより好ましく、ここでＲ２は場合により１〜３個のフルオロ又はクロロで置換されたＣ１−４アルキルである。Ｒａはエチレン−Ｒ２が最も好ましく、ここでＲ２は場合により１〜３個のフルオロで置換されたＣ１−２アルキルである。特に、Ｒａはエチレン−Ｒ２であり、ここでＲ２はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。
【００１１】
別の態様では、ＲａとＲｂはこれらが結合している炭素原子と共に、場合によりＲ２で置換されたＣ３−５シクロアルキル基を形成し、ここでＲ２はＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルである。ＲａとＲｂはこれらが結合している炭素原子と共に、場合によりＣ１−４アルキル又はＣ２−４アルケニルで置換されたＣ３−４シクロアルキル基を形成することが好ましい。ＲａとＲｂはこれらが結合している炭素原子と共に、−ＣＨ＝ＣＨ２で置換されたシクロプロピル基を形成することがより好ましい。
【００１２】
別の態様では、Ｒ３は場合によりハロ、ＯＲ５又はＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここでＲ５は上記に定義した通りである。Ｒ３はＣ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルが好ましい。Ｒ３はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルがより好ましい。Ｒ３はＣ３−４アルキル又はＣ５−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ３はｉプロピル、ｓブチル、ｔブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００１３】
別の態様では、Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル又はアリールである。Ｒ４は水素、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はフェニルが好ましい。Ｒ４は水素、ヨード、エチル、メトキシ又はフェニルが最も好ましい。
【００１４】
別の態様では、各Ｗは独立してハロ、ＯＲ５、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ５又はＣＯＮ（Ｒ５）２であり、ここでＲ５は上記に定義した通りである。各Ｗは独立してハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２又はＣＦ３であることが好ましい。各Ｗは独立してＯＣ１−４アルキルであることがより好ましい。Ｗはメトキシが最も好ましい。
【００１５】
別の態様では、Ａがピリジニルであるとき、Ｚは結合である。
【００１６】
別の態様では、Ａがピロリジニルてあるとき、ＺはＣ＝Ｏである。Ｚはピロリジニル部分の窒素原子に結合していることが好ましい。
【００１７】
別の態様では、Ｍは場合によりＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで置換され、場合により１個のＯ原子を含むＣ２−８アルキレン又はＣ２−８アルケニレンである。Ｍは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、場合により１個のＯ原子を含むＣ３−６アルキレン又はＣ３−６アルケニレンが好ましい。Ｍは場合によりＣ１−２アルキルで置換され、場合により１個のＯ原子を含むＣ４−５アルキレン又はＣ４−５アルケニレンがより好ましい。適切なＭ基の例としてはブチレン、ペンチレン、
【００１８】
【化９】
2009537481.tif 000004
が挙げられる。
【００１９】
別の態様では、ＡはＮ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９又は１０員縮合二環式複素環系である。Ａは１又は２個のＮ原子を含む９又は１０員縮合二環式複素環系が好ましい。Ａはキノリニル、イソキノリニル、イソインドリル又はイミダゾ［１，２−α］−ピリジニルがより好ましい。
【００２０】
別の態様では、ＢはＮ、Ｏ及びＳから選択される２又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合５員複素芳香環である。Ｂはオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル又はオキサジアゾリルが好ましい。Ｂはチアゾリル又は１，３，４−オキサジアゾリルがより好ましい。
【００２１】
本発明の別の態様では、式（Ｉａ）
【００２２】
【化１０】
2009537481.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＭは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【００２３】
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５が好ましく、ここでＲ５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５がより好ましく、ここでＲ５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−シクロプロピルである。
【００２４】
Ｒ２はＣ２−６アルケニルが好ましい。Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２がより好ましい。
【００２５】
Ｒ３はＣ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルが好ましい。Ｒ３はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルがより好ましい。Ｒ３はＣ２−４アルキル又は５−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ３はｉプロピル、ｓブチル、ｔブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００２６】
Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル又はアリールが好ましい。Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−８シクロアルキルがより好ましい。Ｒ４は水素が最も好ましい。
【００２７】
Ｍは場合によりＣ１−６アルキルで置換されたＣ２−８アルキレン又はＣ２−８アルケニレンが好ましい。Ｍは場合によりＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６アルキレン又はＣ３−６アルケニレンがより好ましい。Ｍは場合によりＣ１−２アルキルで置換されたＣ４−５アルキレン又はＣ４−５アルケニレンが最も好ましい。特に、Ｍはブチレン、ペンチレン、
【００２８】
【化１１】
2009537481.tif 000006
である。
【００２９】
本発明の別の態様では、式（Ｉｂ）
【００３０】
【化１２】
2009537481.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＭは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【００３１】
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５が好ましく、ここでＲ５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５がより好ましく、ここでＲ５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−シクロプロピルである。
【００３２】
Ｒ２はＣ２−６アルケニルが好ましい。Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２がより好ましい。
【００３３】
Ｒ３はＣ１−６アルキルが好ましい。Ｒ３はＣ３−４アルキルがより好ましい。Ｒ３はｉプロピルが最も好ましい。
【００３４】
Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル又はアリールが好ましい。Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールがより好ましい。Ｒ４は水素又はフェニルが最も好ましい。特に、Ｒ４はフェニルである。
【００３５】
Ｒ４が水素以外のものであるときには、ピリジル部の２位に結合していることが好ましい。
【００３６】
ＭはＣ２−１２アルキレン又はＣ２−１２アルケニレンが好ましい。ＭはＣ２−８アルキレン又はＣ２−８アルケニレンがより好ましい。ＭはＣ２−８アルキレンが最も好ましい。特に、ＭはＣ３−６アルキレンである。より特定的にはＭはブチレンである。
【００３７】
本発明の別の態様では、式（Ｉｃ）
【００３８】
【化１３】
2009537481.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＭは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【００３９】
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５が好ましく、ここでＲ５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５がより好ましく、ここでＲ５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−シクロプロピルである。
【００４０】
Ｒ２はＣ１−４アルキル又はＣ２−４アルケニルが好ましい。Ｒ２はＣ１−２アルキル又は−ＣＨ＝ＣＨ２がより好ましい。Ｒ２はエチル又は−ＣＨ＝ＣＨ２最も好ましい。
【００４１】
Ｒ３はＣ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルが好ましい。Ｒ３はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルがより好ましい。Ｒ３はＣ３−４アルキル又はＣ５−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ３はｉプロピル、ｓブチル、ｔブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００４２】
Ｍは場合によりＣ１−６アルキルで置換され、場合によりＯ原子を含むＣ２−１２アルキレン又はＣ２−１２アルケニレンが好ましい。Ｍは場合によりＣ１−４アルキルで置換され、場合によりＯ原子を含むＣ２−８アルキレン又はＣ２−８アルケニレンがより好ましい。Ｍは場合によりＣ１−２アルキルで置換され、場合によりＯ原子を含むＣ３−６アルキレン又はＣ３−６アルケニレンが最も好ましい。特に、Ｍは場合によりメチルでで置換され、場合によりＯ原子を含むＣ４−５アルキレン又はＣ４−５アルケニレンである。より特定的にはＭはペンチレン、
【００４３】
【化１４】
2009537481.tif 000009
である。
【００４４】
本発明の別の態様では、式（Ｉｄ）
【００４５】
【化１５】
2009537481.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｍ及びＡは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【００４６】
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５が好ましく、ここでＲ５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５がより好ましく、ここでＲ５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−シクロプロピルである。
【００４７】
Ｒ２はＣ２−６アルケニルが好ましい。Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２がより好ましい。
【００４８】
Ｒ３はＣ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルが好ましい。Ｒ３はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルがより好ましい。Ｒ３はＣ３−４アルキル又はＣ５−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ３はｉプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００４９】
Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル又はアリールが好ましい。Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル又はハロがより好ましい。Ｒ４は水素、エチル又はヨードが最も好ましい。
【００５０】
Ｒ４が水素以外のものであるとき、Ａはピリジニルが好ましい。
【００５１】
ＭはＣ２−１２アルキレン又はＣ２−１２アルケニレンが好ましい。ＭはＣ２−８アルキレン又はＣ２−８アルケニレンがより好ましい。ＭはＣ３−６アルキレン又はＣ３−６アルケニレンが最も好ましい。特に、ＭはＣ４−５アルキレン又はＣ４−５アルケニレンである。より特定的には、Ｍはブチレン、ペンチレン又は
【００５２】
【化１６】
2009537481.tif 000011
である。
【００５３】
ＡはＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む９又は１０員縮合二環式複素環系が好ましい。Ａは１個のＮ原子を含む９又は１０員縮合二環式複素環系がより好ましい。Ａはキノリル、イソキノリル又はイソインドリルが最も好ましい。
【００５４】
本発明の別の態様では、式（Ｉｅ）
【００５５】
【化１７】
2009537481.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３及びＭは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【００５６】
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５が好ましく、ここでＲ５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５がより好ましく、ここでＲ５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−シクロプロピルである。
【００５７】
ＲａはＣ２−４アルキレン−Ｒ２であり、Ｒｂは水素であることが好ましく、ここでＲ２は場合により１〜３個のハロで置換されたＣ１−６アルキルである。Ｒａはエチレン−Ｒ２であり、Ｒｂは水素であることがより好ましく、ここでＲ２は場合により１〜３個のフルオロで置換されたＣ１−４アルキルである。Ｒ２基の適切な例としてはジフルオロメチルとトリフルオロメチルが挙げられる。
【００５８】
ＲａとＲｂはこれらが結合している炭素原子と共に、場合によりＲ２で置換されたＣ３−４シクロアルキル基を形成することが好ましく、ここでＲ２はＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルである。ＲａとＲｂはこれらが結合している炭素原子と共に、場合によりＲ２で置換されたシクロプロピル基を形成することが好ましく、ここでＲ２はＣ１−４アルキル又はＣ２−４アルケニルである。適切なＲ２基の例としてはメチル、エチル及びエテニルが挙げられる。
【００５９】
本発明の別の態様では、式（Ｉｆ）
【００６０】
【化１８】
2009537481.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｍ及びＷは式（Ｉ）について定義した通りであり；
ＹがＣＨであるとき、ＸはＮであり；
ＹがＮであるとき、ＸはＣＨである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【００６１】
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５が好ましく、ここでＲ５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５がより好ましく、ここでＲ５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−シクロプロピルである。
【００６２】
Ｒ２はＣ２−６アルケニルが好ましい。Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２がより好ましい。
【００６３】
Ｒ３はＣ１−６アルキル又は（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルが好ましい。Ｒ３はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルがより好ましい。Ｒ３はＣ２−４アルキル又は５−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ３はｉプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００６４】
Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル又はアリールが好ましい。Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はアリールがより好ましい。Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はフェニルが最も好ましい。特に、Ｒ４は水素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ又はフェニルである。より特定的には、Ｒ４は水素、エチル、メトキシ又はフェニルである。
【００６５】
Ｍは場合によりＣ１−６アルキルで置換されたＣ２−８アルキレン又はＣ２−８アルケニレンが好ましい。Ｍは場合によりＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６アルキレン又はＣ３−６アルケニレンがより好ましい。Ｍは場合によりＣ１−２アルキルで置換されたＣ４−５アルキレン又はＣ４−５アルケニレンが最も好ましい。特に、Ｍはブチレン、
【００６６】
【化１９】
2009537481.tif 000014
である。
【００６７】
Ｗはハロ、ＯＲ５、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ５又はＣＯＮ（Ｒ５）２が好ましく、ここでＲ５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｗはフルオロ、クロロ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２又はＣＦ３がより好ましい。Ｗはフルオロ、クロロ又はＯＣ１−４アルキルが最も好ましい。特に、Ｗはメトキシである。
【００６８】
いずれかの変項が式（Ｉ）又はいずれかの置換基に２回以上出現する場合には、出現毎のその定義は他の全出現時のその定義から独立している。
【００６９】
本明細書で基又は基の部分として使用する「アルキル」なる用語は指定範囲の炭素原子数のいずれもの直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。従って、例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは全ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体と、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とはｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
【００７０】
「アルコキシ」なる用語は酸素橋を介して結合した指定範囲の炭素原子数のいずれもの直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。
【００７１】
基又は基の部分としての「アルケニル」なる用語は鎖の任意の点に存在しすることができる少なくとも１個の二重結合を含む指定範囲の炭素原子数のいずれもの直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。適用可能な場合には、Ｅ体とＺ体の両者を含む。適切なアルケニル基の例としては、ビニル、アリル、ブテニル及びペンテニルが挙げられる。
【００７２】
「シクロアルキル」なる用語は指定範囲の炭素原子数のいずれもの環状アルキル環を意味する。適切なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００７３】
基又は基の部分としての「アルキレン」及び「アルケニレン」なる用語は２価である場合、即ち２個の原子で結合している場合の夫々「アルキル」及び「アルケニル」基を意味する。
【００７４】
「ハロゲン」又は「ハロ」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（あるいは夫々フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードとも言う）。
【００７５】
基又は基の部分としての「アリール」なる用語は炭素環式芳香環を意味する。適切なアリール基の例としては、フェニルとナフチルが挙げられる。
【００７６】
基又は基の部分としての「Ｈｅｔ」なる用語はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員飽和又は不飽和非芳香環を意味する。
【００７７】
基又は基の部分としての「ヘテロアリール」なる用語はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素芳香環系を意味する。このような基の例としてはピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、キノリル及びイソキノリルが挙げられる。
【００７８】
特に指定しない限り、本明細書に記載する全範囲は両端を含む。例えば、ヘテロアリール環が「１〜３個のヘテロ原子」を含むと言う場合には、この環が１、２、又は３個のヘテロ原子を含む可能性があることを意味する。
【００７９】
化合物又は基が「場合により置換」と言う場合には、１個以上の置換基が存在し得る。更に、場合により存在する置換基はこれらの基が置換する化合物又は基と各種方法で結合することができ、直接結合してもよいし、アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素及びウレタン等の結合基を介して結合してもよい。適宜、場合により存在する置換基はそれ自体別の置換基で置換されていてもよく、別の置換基は前者置換基と直接結合していてもよいし、上記のもの等の結合基を介して結合していてもよい。
【００８０】
本発明の範囲内の特定化合物としては、後記実施例及び表に列挙するものとそれらの医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００８１】
医薬用では、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬的に許容可能な非毒性塩となる。しかし、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な非毒性塩の製造で他の塩が必要となる場合もある。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。アミン基の塩としては、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルアルキル部分等の適切な有機基をもつ第４級アンモニウム塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸部分をもつ場合には、適切なその医薬的に許容可能な塩としてはアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）等の金属塩が挙げられる。
【００８２】
塩は塩が不溶性の溶媒もしくは媒体中、又は減圧もしくは凍結乾燥により除去される水等の溶媒中で遊離塩基形態の生成物を１当量以上の適切な酸と反応させる方法や、既存塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上の別のアニオンに交換する等の慣用手段により形成することができる。
【００８３】
本発明は上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは式（Ｉ）の必要な化合物に容易にインビボ変換可能な式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の慣用選択及び製造方法は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００８４】
プロドラッグとしては生物活性物質（「親薬剤」ないし「親分子」）の薬理的に不活性な誘導体であり、活性薬剤を放出するために生体内での変換を必要とし、親薬剤分子よりも送達特性を改良したものが挙げられる。生体内変換としては例えばカルボン酸、リン酸又は硫酸エステルの化学的又は酵素加水分解や、感受性官能基の還元又は酸化等の所定の代謝プロセスの結果として生じるものが挙げられる。
【００８５】
本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒物、例えば水和物をその範囲内に含む。
【００８６】
本発明は式（Ｉ）の化合物のいずれものエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体及び互変異性体もその範囲内に含む。当然のことながら、このような全異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００８７】
本発明の好ましい化合物は式（Ｉｇ）
【００８８】
【化２０】
2009537481.tif 000015
に示すような立体配置をとる。
【００８９】
本発明は更に治療用としての式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００９０】
別の側面では、本発明はヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬の製造用としての上記定義による式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００９１】
本発明の別の側面は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に上記定義による式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。組成物は所期投与方法に応じて適切ないずれもの形態とすることができる。例えば、経口投与用として錠剤、カプセル剤もしくは液剤、又は非経口投与用として溶液剤もしくは懸濁液剤が挙げられる。
【００９２】
医薬組成物は場合により更に抗ウイルス剤や免疫調節剤（例えばα−、β−又はγ−インターフェロン）等の１種以上の他のウイルス感染治療剤を含有する。
【００９３】
別の側面では、本発明はＣ型肝炎ウイルスプロテアーゼの阻害方法及び／又はＣ型肝炎ウイルスに起因する疾患の治療もしくは予防方法として、前記症状をもつヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）対象に治療又は予防有効量の上記医薬組成物又は上記定義による式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。「有効量」とは対象に効果を生じるか又は少なくとも対象の症状に変化を生じるために十分な量を意味する。
【００９４】
本明細書で使用する「対象」（あるいは本明細書では「患者」とも言う）なる用語は治療、観察又は実験の対象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００９５】
化合物の投与用量は使用する特定化合物の活性、前記化合物の代謝安定性と作用時間、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方式及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定症状の重篤度並びに宿主の施療中の治療等の各種因子により異なる。適切な用量レベルは０．０２〜５又は１０ｇ／日程度とすることができ、経口用量は２〜５倍とする。例えば、患者体重１ｋｇ当たり化合物１０〜５０ｍｇを１日１〜３回投与すると適切であると思われる。適切な数値は日常的試験により選択可能である。化合物は単独投与してもよいし、他の治療薬と同時又は順次併用投与してもよい。例えば、当業者に公知の有効量の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤又はワクチンと併用投与することができる。また、経口、静脈内、皮膚及び皮下等の適切な任意経路で投与することができる。更に、適切な部位に直接投与してもよいし、特定部位（例えば所定型の細胞）を標的とする方法で投与してもよい。適切な標的方法は既に知られている。
【００９６】
本発明の別の側面は医薬組成物の製造方法として、上記定義による式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を１種以上の医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤もしくはキャリヤー及び／又は１種以上の他の治療もしくは予防活性剤と混合する段階を含む方法を提供する。
【００９７】
上述のように、本発明は更に本発明の化合物と１種以上の治療剤の併用によるＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害方法、ＨＣＶ複製の阻害方法、又はＨＣＶ感染の予防もしくは治療方法と、本発明の化合物に加えてＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される１種以上の治療剤を含有する医薬組成物にも関する。ＨＣＶに対して活性なこのような治療剤としては、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンの併用剤、ペグインターフェロン−αとリバビリンの併用剤、インターフェロン−αとレボビリンの併用剤、及びペグインターフェロン−αとレボビリンの併用剤が挙げられる。インターフェロン−αとしては、組換えインターフェロン−α２ａ（例えばＨｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから市販されているＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロン−α２ｂ（例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから市販されているＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標））、組換えコンセンサスインターフェロン（例えばインターフェロンαｃｏｎ−１）、及び精製インターフェロン−α製剤が挙げられる。Ａｍｇｅｎ社から商品名Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）で市販されている組換えコンセンサスインターフェロンも挙げられる。レボビリンはリバビリンのＬエナンチオマーであり、リバビリンと類似の免疫調節活性を示している。ビラミジンはＷＯ０１／６０３７９（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に開示されているリバビリンアナログである。本発明の方法によると、併用剤の個々の成分は治療期間中の異なる時点で別々に投与してもよいし、併用剤を分割するか又は単剤として同時に投与してもよい。
【００９８】
ＨＣＶ感染の治療には、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である物質と本発明の化合物を併用投与してもよい。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤はＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＧＢ−２３３７２６２、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ０２／４８１７２、及び米国特許第６，３２３，１８０号に開示されている。
【００９９】
リバビリン、レボビリン及びビラミジンは細胞内酵素イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによりその抗ＨＣＶ効果を発揮すると思われる。従って、ＩＭＰＤＨの阻害はＨＣＶ複製の阻害剤の発見に有用な別のターゲットである。従って、ＷＯ９７／４１２１１及びＷＯ０１／００６２２（Ｖｅｒｔｅｘ）に開示されているＶＸ−４９７等のＩＭＰＤＨ阻害剤；ＷＯ００／２５７８０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）に開示されているもの等の別のＩＭＰＤＨ阻害剤；又はミコフェノール酸モフェチル［Ａ．Ｃ．Ａｌｌｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ，４４（Ｓｕｐｐｌ．）：１６５（１９９３）参照］と本発明の化合物を併用投与してもよい。
【０１００】
ＨＣＶ感染の治療には、本発明の化合物を抗ウイルス剤アマンタジン（１−アミノアダマンタン）［Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ，Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．１２：１−３６（１９８３）参照］と併用投与してもよい。
【０１０１】
ＨＣＶ感染の治療には、Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：１７５４−１７５９（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６：７６１１−７６１４（１９９５）；米国特許第３，４８０，６１３号；ＷＯ０１／９０１２１；ＷＯ０１／９２２８２；ＷＯ０２／３２９２０；ＷＯ０４／００２９９９；ＷＯ０４／００３０００；及びＷＯ０４／００２４２２に開示されている抗ウイルス２’−Ｃ分岐リボヌクレオシドと本発明の化合物を併用してもよい。このような２’−Ｃ分岐リボヌクレオシドとしては、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシン及び９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、リボースＣ−２’、Ｃ−３’及びＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステル、並びに５’リン酸誘導体の対応する場合により置換された環状１，３−プロパンジオールエステルが挙げられる。
【０１０２】
ＨＣＶ感染の治療には、ＷＯ０２／５１４２５（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐ．）；ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０及びＷＯ０２／４８１６５（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．）；ＷＯ０１／６８６６３（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＷＯ９９／４３６９１；ＷＯ０２／１８４０４（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；Ｕ．Ｓ．２００２／００１９３６３；ＷＯ０２／１００４１５；ＷＯ０３／０２６５８９；ＷＯ０３／０２６６７５；ＷＯ０３／０９３２９０；ＵＳ２００３／０２３６２１６；ＵＳ２００４／０００６００７；ＷＯ０４／０１１４７８；ＷＯ０４／０１３３００；ＵＳ２００４／００６３６５８；並びにＷＯ０４／０２８４８１に開示されているもの等の抗ＨＣＶ性をもつ他のヌクレオシドと本発明の化合物を併用してもよい。
【０１０３】
ＨＣＶ感染の治療には、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である物質と本発明の化合物を併用投与してもよい。併用療法として使用することができるこのようなＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤としてはＷＯ０２／０５７２８７、ＵＳ６，７７７，３９５、ＷＯ０２／０５７４２５、ＵＳ２００４／００６７９０１、ＷＯ０３／０６８２４４、ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ０４／００３１３８及びＷＯ２００４／００７５１２に開示されているものが挙げられる。他のこのようなＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）と２’−Ｆ−２’−β−メチルシチジン（ＷＯ２００５／００３１４７，譲受人Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．も参照）が挙げられる。
【０１０４】
ＨＣＶ感染の治療には、ＷＯ０１／７７０９１（Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ０１／４７８８３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ０２／０４４２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＷＯ０２／０６２４６、ＷＯ０３／０６２２１１、ＷＯ２００４／０８７７１４、ＷＯ２００４／１１０４４２、ＷＯ２００５／０３４９４１、ＷＯ２００５／０２３８１９、ＷＯ２００６／０２９９１２、ＷＯ２００６／００８５５６及びＷＯ２００６／０２７６２８（以上、Ｉｓｔｉｔｕｔｏ  ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ  Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  Ｓ．ｐ．Ａ．）；ＷＯ０２／２０４９７；ＷＯ２００５／０１６９２７（特にＪＴＫ００３）及びＷＯ２００５／０８０３９９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ２００６／０２００８２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に開示されているもの；並びにＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）等のＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤と本発明の化合物を併用してもよい。
【０１０５】
本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。
【０１０６】
一般方法（ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のエステルを式（ＩＩＩ）のアミン
【０１０７】
【化２１】
2009537481.tif 000016
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ａ環及びＢ環は式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｐ１はＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。］とカップリングさせることにより製造することができる。反応は溶媒中、ＴＢＴＵやＨＡＴＵ等のカップリング試薬と、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等の塩基の存在下に実施すると好適である。適切な溶媒としてはＤＭＦとジクロロメタンが挙げられる。
【０１０８】
Ｍが結合部に４個以上の炭素原子と１個以上の二重結合をもつ式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）：
【０１０９】
【化２２】
2009537481.tif 000017
［式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ａ環及びＢ環は式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｐ１は式（ＩＩ）について定義した通りである。］のジエンの内部閉環により製造することができる。反応は１，２−ジクロロエタン等の適切な溶媒中、Ｚｈａｎ触媒［ジクロロ（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジリデン）（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）ルテニウム］等のメタセシス触媒の存在下に好ましくは高温で実施すると好適である。得られた環二重結合を水素化すると、式（ＩＩ）の別の化合物が得られる。水素化はメタノール／酢酸エチル混液等の適切な溶媒中、炭素担持パラジウム等の適切な触媒の存在下に実施することが好ましい。
【０１１０】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は当分野で周知であり、あるいは例えば本明細書中のスキーム及び実施例に記載する手順を使用して当業者に周知の慣用方法又は容易に理解される代替手順により製造することができる。
【０１１１】
適切な手順の更に詳細については本明細書中のスキームと実施例に記載する。例えば、当分野で周知の合成方法を使用して式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
【０１１２】
従って、例えばメタノール／酢酸エチル混液等の適切な溶媒中、好ましくは炭素担持パラジウム等の適切な触媒の存在下で水素化することにより、Ｍが不飽和である式（Ｉ）の化合物をＭが飽和である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１１３】
本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ（例えばＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ）の阻害と、ＨＣＶ感染の予防又は治療に有用である。例えば、本発明の化合物は輸血、体液交換、咬傷、偶発的穿刺、又は外科手術中の患者血液との接触等により過去にＨＣＶに暴露された疑いがある場合にＨＣＶ感染を治療するのに有用である。
【０１１４】
本発明の化合物は抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの準備と実施に有用である。例えば、本発明の化合物はより強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するために有用である。更に、本発明の化合物は例えば競合的阻害により、他の抗ウイルス剤とＨＣＶプロテアーゼの結合部位を確定又は決定するのに有用である。従って、本発明の化合物はこれらの目的のために販売される商品である。
【０１１５】
合成の一般説明：
本発明の化合物は一般スキーム１、２、３、４及び５に要約するように合成することができる。
【０１１６】
【化２３】
2009537481.tif 000018
【０１１７】
スキーム１は（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド１−９と近縁化合物の合成を示す。（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジニウムクロリド１−１をＢｏｃ保護アミノ酸とペプチドカップリングした後、ＢＯＣを除去してジペプチド１−２を得た後、ＦＭＯＣ−イソシアネートと反応させた後にピペリジンで処理することによりチオ尿素１−３に変換した。適切なα−ハロゲンメチルケトン１−４で処理し、チアゾール誘導体１−５を得た。閉環メタセシス、得られた大環状アルケン混合物１−６の水素化、エステル加水分解及びアミン１−８とのカップリングにより、必要な化合物１−９を得た。
【０１１８】
【化２４】
2009537481.tif 000019
【０１１９】
スキーム２は（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，２０（２８）−ペンタエン−２５−カルボキサミド２−６と近縁化合物の合成を示す。これらの化合物は（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩（２−１，下記中間体７参照）を出発材料として使用することにより、スキーム１に記載したと同一の合成シーケンスに従って製造した。
【０１２０】
【化２５】
2009537481.tif 000020
【０１２１】
スキーム３は（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミドと近縁化合物の合成を示す。（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジニウムクロリド１−１をカルボン酸３−１から５段階で得られたオキサゾール誘導体３−７とペプチドカップリングし、ジペプチド３−８を得た。閉環メタセシス、得られた大環状アルケン混合物３−９の水素化、エステル加水分解及びアミン１−８とのカップリングにより、必要な化合物３−１２を得た。
【０１２２】
【化２６】
2009537481.tif 000021
【０１２３】
【化２７】
2009537481.tif 000022
【０１２４】
上記いずれもの合成シーケンスの間には、いずれかの該当分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要な場合及び／又は望ましい場合がある。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第３版，１９９９に記載されているもの等の慣用保護基により実施することができる。保護基は当分野で公知の方法を使用して適当な後続段階で除去することができる。
【０１２５】
本発明の化合物のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は当分野で公知のアッセイを使用して試験することができる。このようなアッセイの１例は以下に記載するＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ時分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。
【０１２６】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ時分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイ
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１５％グリセロール，０．１５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，１０ｍＭ  ＤＴＴ，及び０．１％ＰＥＧ  ８０００を含有するアッセイ緩衝液中、最終容量１００μｌでＮＳ３プロテアーゼＴＲＦアッセイを実施した。ＮＳ３プロテアーゼに各種濃度の阻害剤を加えて１０〜３０分間プレインキュベートした。アッセイのペプチド基質はＡｃ−Ｃ（Ｅｕ）−ＤＤＭＥＥ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］−ＸＳＡＫ（ＱＳＹ７）−ＮＨ２であり、前記式中、Ｅｕはユーロピウム標識基であり、Ａｂｕは２−ヒドロキシプロパン酸（Ｘ）とエステル結合する１−アミノブタン酸である。ＮＳ３プロテアーゼ活性によりペプチドが加水分解されると、フルオロフォアがクエンチャーから分離し、その結果、蛍光が増加する。ＴＲＦペプチド基質（最終濃度５０〜１００ｎＭ）を添加することによりプロテアーゼの活性を誘導した。室温で１時間後に５００ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ５．５）１００μｌを加えて反応を停止した。励起３４０ｎｍ／発光６１５ｎｍ及び５０〜４００μｓ減衰でＶｉｃｔｏｒ  Ｖ２又はＦｕｓｉｏｎ蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｉｅｎｃｅｓ）を使用して蛍光発生を検出した。シグナル対バックグラウンド比１０〜３０で各種酵素形態の試験濃度を選択した。４パラメーターフィットを使用して阻害定数を誘導した。
【０１２７】
別の適切なアッセイは以下に記載する細胞レプリコンないしｒｈｅｐｌｉｓａアッセイである。
【０１２８】
細胞ＨＣＶ複製アッセイ
Ｌｏｈｍａｎｎら（１９９９）により記載されているＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔ（ＥＭＢＬ−ｇｅｎｂａｎｋ  Ｎｏ．ＡＪ２４２６５２）に一致するＲＮＡレプリコンをＨｕｈ−７細胞にトランスフェクトした後に硫酸ネオマイシン（Ｇ４１８）で選択することにより、サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に保持する細胞クローンを得た。（公開国際特許出願ＷＯ０２／５９３２１に記載されているような）抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４を使用して９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｅｌｌ−ＥＬＩＳＡ）で増殖させた細胞で直接実施したＥＬＩＳＡアッセイによりＮＳ３蛋白の発現を測定することによりウイルス複製をモニターした。最終容量０．１ｍｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中、１０４個／ウェルの密度で細胞を９６ウェルプレートに撒いた。置床から２時間後に３倍濃度の阻害剤を添加したＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ  ５０μｌを加え、細胞を９６時間培養した後、氷冷イソプロパノールで１０分間固定した。各条件を２回ずつ試験し、平均吸光度値を計算に使用した。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ中５％脱脂粉乳＋０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００＋０．０２％  ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）でブロックした後、１０Ｅ５／２４  ｍａｂの脱脂粉乳／ＰＢＳＴＳ希釈液を加え、４℃で一晩培養した。ＰＢＳＴＳで５回洗浄後、アルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ）に結合したＦｃ特異的抗マウスＩｇＧの脱脂粉乳／ＰＢＳＴＳ希釈液を加えて細胞を３時間室温で培養した。再び上記のように洗浄後、反応体をｐ−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）で展開し、所定間隔で４０５／６２０ｎｍの吸光度を読み取った。阻害剤を添加せずに培養したサンプルの吸光度値が１〜１．５となるデータセットを計算に使用した。データをヒルの式にフィットさせることにより、ＮＳ３の発現を５０％低下させた阻害剤濃度（ＩＣ５０）を計算した。
阻害率＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
式中、Ａｉ＝指定濃度の阻害剤を添加したＨＢ１１０細胞の吸光度値、
Ａ０＝阻害剤を添加せずに培養したＨＢ１１０細胞の吸光度値、
ｂ＝同一マイクロタイタープレートに同一密度で置床し、阻害剤を添加せずに培養したＨｕｈ−７細胞の吸光度値、
ｎ＝ヒル係数。
【０１２９】
本発明の化合物は細胞ＨＣＶ複製アッセイで活性であり、活性＜５０μＭ、特に＜５μＭであった。
【０１３０】
このようなアッセイの他の例は例えば国際公開特許出願ＷＯ２００５／０４６７１２に記載されている。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物はＫｉが５０μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、最も好ましくは１μＭ未満、特に１００ｎＭ未満、より特定的には５０ｎＭ未満となる。
【０１３１】
以下、実施例により本発明とその実施を例示する。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは３００〜６００ＭＨｚの（報告値）周波数で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズ分光計で記録した。非交換性プロトン（及び認められる場合には交換性プロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）はテトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で記録し、残留溶媒ピークを基準として使用して測定する。シグナルは多重度（ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂ，ブロード、及びその組み合わせ）；ヘルツ（Ｈｚ）で表したカップリング定数；プロトン数の順に記載する。質量スペクトル（ＭＳ）データは負（ＥＳ−）又は正（ＥＳ＋）イオン化モードで作動するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ  １００又はＷａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱで取得し、結果を質量対電荷比（ｍ／ｚ）で報告する。Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｉｎｘソフトウェアを使用し、２５２５ポンプモジュール、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ検出器及び２７６７採取モジュールを搭載したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍ又はＳｈｉｍａｄｚｕ分取システムで分取規模のＨＰＬＣ分離を実施した。
【０１３３】
実施例、スキーム及び表では以下の略語を使用する：ＡｃＯＨ：酢酸；ジオキサン：１，４−ジオキサン；ＤＩＰＥＡ又はｉＰｒ２  ＮＥｔ２：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｅｑ．：当量；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＰＥ：石油エーテル３０／６０；ｑｕａｎｔ．：定量的；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ：質量分析型逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ｓａｔ．ａｑ．：飽和水溶液；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１３４】
中間体１：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジニウムクロリド
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−ブロモイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
トランス４−ヒドロキシＬ−ＢＯＣ−プロリン（１当量）を室温のＤＭＳＯに溶かした０．２ｍＭ溶液にｔＢｕＯＫ（３当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１０℃まで冷却し、７−ブロモ−１−クロロイソキノリンを加えた（１当量）。得られた混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。有機層を飽和クエン酸水溶液、水及びブラインで洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機相を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧蒸発させ、暗色固体を得た。固体をＭｅＯＨに溶かし、この溶液に攪拌下に過剰（４当量）の２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液を１５℃で滴下した。得られた混合物をガス発生の停止後１５分間撹拌した。揮発分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離液ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８／２ｖ／ｖ）により精製し、標記生成物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ５計算値：４５１，実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ステップ１からの臭化アリールをトルエン（約０．１５ｍＭ溶液）に溶かし、トリブチルビニル錫（１．５当量）と［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０）（０．０５当量）で処理した。反応混合物をＮ２雰囲気下に１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、ブラインで洗浄した。有機相を蒸発させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離液ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８／２ｖ／ｖ）により精製し、標記化合物を粘性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ５計算値：３９８，実測値：３９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジニウムクロリド
ステップ２からのカルバミン酸塩を４．０Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液に溶かした。得られた混合物を室温で３０分間撹拌すると、この間に生成物は沈殿した。標記化合物を濾別し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１ｖ／ｖで洗浄した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３計算値：２９８，実測値：２９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
中間体２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル］カルバメート
（ＷＯ０３／０９９２７４に記載されているように製造した）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）カルバメートの溶液を水素化容器に仕込んだ後、Ｒｕ／Ｃ（７．５重量％）を加えた。容器をＮ２（２０ｐｓｉｇ）下に置き、大気圧に３回抽気し、残留酸素を除去した。次に容器をＨ２（５０ｐｓｉｇ）下に置き、Ｈ２消費に基づいて＜５時間で反応を完了した。２０時間後に容器を大気圧に抽気した。次に反応スラリーを反応容器から取出し、濾過し、蒸発させて黄色油状物を得、それ以上精製せずに次段階に送った。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ２４ＢＮ２Ｏ５Ｓ計算値：３３２，実測値：３３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
ステップ１からのカルバミン酸塩を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶かした０．３３Ｍ溶液を室温で１２時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、標記化合物を淡黄色固体として得、次段階で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｂｓ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．１６−１．０９（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ７．３，３Ｈ）。
【０１３９】
中間体３：１−ブロモヘキス−５−エン−２−オン
新たに調製したジアゾメタン（２．５当量）の０℃Ｅｔ２Ｏ溶液に塩化４−ペンテノイルのＥｔ２Ｏ溶液を加えた。得られた反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、更に１２時間開放フラスコで室温にて撹拌した。０℃まで冷却後、ＨＢｒ（４８％水溶液，１．３当量）を滴下し、得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ガス発生が停止した。次にエーテル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８０（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ１７．５，１．３，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ１０．５，１．２，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ７．３，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
中間体４：１−ブロモ−３，３−ジメチルヘキス−５−エン−２−オン
２，２−ジメチルペント−４−エン酸とＤＭＦ（０．１当量）の０℃ＤＣＭ溶液に塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ，１．５当量）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、粗塩化アシルを中間体３について記載したと同一手順に従って処理し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ７．３，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０１４１】
中間体５：１−ブロモヘプト−６−エン−２−オン
標記化合物は２，２−ジメチルペント−４−エン酸の代わりに５−ヘキセン酸を使用した以外は中間体４について記載した手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７７（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ７．３，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
中間体６：１−（アリルオキシ）−３−クロロアセトン
ステップ１：（アリルオキシ）酢酸エチル
ＮａＨ（１．１当量）を０℃のＤＭＦに混合したスラリーにヒドロキシ酢酸エチルを滴下し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。０℃まで冷却後、臭化アリル（１．１当量）をシリンジで滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注意深く加えることによりクエンチし、Ｅｔ２Ｏとブラインに分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ１７．２，１．５，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ１０．６，０．６，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ２．１，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ５．７，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ７．０８，３Ｈ）。
【０１４３】
ステップ２：１−（アリルオキシ）−３−クロロアセトン
ｉＰｒ２Ｎｅｔ（３．１当量）の−７８℃ＴＨＦ溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４Ｍ，３．１当量）を滴下した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、−７８℃まで再び冷却し、ステップ１からの（アリルオキシ）酢酸エチル（１当量）とヨードクロロメタン（２．５当量）の−７８℃Ｅｔ２Ｏ溶液にカニューレで加えた。３０分間−７８℃で撹拌後、ＡｃＯＨ（２５当量）のＴＨＦ溶液を滴下し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏとブラインに分配した。次に有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ＝９／１）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９０（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ５．５，２Ｈ）。
【０１４４】
中間体７：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩
ステップ１：１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン
３−ブロモ−ｏ−キシレン（１９６ｇ，１．０６ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７７ｇ，２．１５ｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１８００ｍＬ）懸濁液を窒素下に１５時間加熱還流した。反応フラスコの内容物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を高減圧下に蒸留させた。主画分を８８℃〜１５２℃で蒸留させた。純物質１０８ｇを回収した。次反応で使用可能な多少不純な物質１８２ｇを回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５６（ｄ，Ｊ８．０，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ８．０，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ８．０，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０１４５】
ステップ２：２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン
炭酸水素カリウム（２０４ｇ，２．０４ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２Ｌ）に懸濁し、混液を８０℃まで加熱した。１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼンの溶液（２８０ｇ，ＭｅＣＮ  ５００ｍＬ中０．８２ｍｏｌ）とベンジルアミンの溶液（８７．５ｇ，ＭｅＣＮ  ５００ｍＬ中０．８２ｍｏｌ）を同時に滴下漏斗で１時間加えた。反応混合物を７７℃で１６時間撹拌した。反応フラスコの内容物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発により除去した。反応混合物を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ヘプタン→ヘプタン中１０％  ＥｔＯＡｃ）に付し、蒸発後に標記化合物を淡色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ計算値：２８９］。
【０１４６】
ＭＴＢＥを加え、濾過することによりＨＣｌ塩をＨＣｌ／ＭｅＯＨに変換し、生成物１１８ｇをＨＣｌ塩として得た。
【０１４７】
ステップ３：２−ベンジル−４−ビニルイソインドリン
２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン（１６．７ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）とトリブチル（ビニル）錫（２０．３ｍＬ，６９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に窒素ガスを１５分間バブリングすることにより脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３０ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を窒素下に１００℃油浴で２４時間加熱した。反応フラスコの内容物を冷却し、蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、蒸発後に標記化合物を淡色油状物として得、放置すると、ピンク色になった。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ１８Ｎ計算値：２３６］。
【０１４８】
ステップ４：４−ビニルイソインドリン
２−ベンジル−４−ビニルイソインドリン（５８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５０ｍＬ）溶液を窒素下に１Ｌ丸底フラスコに仕込んだ。これに滴下漏斗を取り付け、クロロギ酸１−クロロエチル（７．５１ｍＬ，６９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液を加えた。反応フラスコを氷浴で冷却し、内温を＜５℃に維持しながら滴下漏斗の内容物を２０分間かけて滴下した。滴下の完了後、反応フラスコを室温まで昇温した後、４５分間加熱還流した。反応フラスコの内容物を室温まで冷却した後、溶媒を蒸発により除去した。メタノール（２００ｍＬ）を加え、反応フラスコの内容物を３０分間加熱還流した。反応フラスコを冷却し、溶媒を蒸発により除去した。水（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化した後、ＤＣＭ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム  ９７／３／０．３→９５／５／０．５を溶離液として残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。画分を蒸発させ、標記化合物６．００ｇを茶色油状物として得た（４１．４ｍｍｏｌ，２段階収率７１％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １４６［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ１２Ｎ計算値：１４６］。
【０１４９】
ステップ５：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
窒素下の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０．１ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。固体１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．７０ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応フラスコの内容物を室温まで昇温し、２時間後に４−ビニルイソインドリン（６．００ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を６０℃油浴で２時間加熱した後、冷却し、水＋５％重硫酸カリウムに加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物１３．９ｇを白色フォームとして得た（３３．４ｍｍｏｌ，収率８１％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２７Ｈ２９Ｎ２Ｏ６計算値：４１７］。
【０１５０】
ステップ６：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１３．９ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した後、塩化水素ガスで飽和させた。反応フラスコを密閉し、室温まで昇温した。３．５時間後に溶媒を蒸発により除去し、標記化合物１１．２ｇを灰色固体として得た（収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．４１−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７２（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ４計算値：３１７］。
【実施例１】
【０１５１】
（表１、化合物番号１）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
ステップ１：メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
中間体１のＤＭＦ溶液にＢｏＣ−（Ｌ）−Ｖａｌ（１．０５当量）を加えた後、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０５当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に分配した。有機層を更に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ６計算値：４９７，実測値：４９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
ステップ２：メチルＬ−バリル−（４Ｒ）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
ステップ１からのカルバミン酸塩を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶かした０．２７Ｍ溶液を室温で２時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、標記化合物をオフホワイト固体として得、次段階で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ４計算値：３９７，実測値：３９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
ステップ３：メチルＮ−（アミノカルボノチオイル）−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
ステップ２からの塩酸塩の０℃ＤＣＭ懸濁液にｉＰｒ２ＮＥｔ（２当量）を加え、得られた透明溶液をすぐにＦＭＯＣ−イソチオシアネート（１．１当量）の０℃ＤＣＭ溶液に加えた。得られた混合物を３０分間撹拌後、２０％ピペリジンＭｅＯＨ溶液で処理した。３時間後に揮発分を減圧除去し、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／２→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製し、標記化合物を淡黄色フォームとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：４５６，実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
ステップ４：メチルＮ−（４−ブト−３−エン−１−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
ステップ３からのチオ尿素と中間体３（１．５当量）をジオキサンに溶かした溶液を６５℃で１時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）により精製し、標記化合物を薄茶色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：５３４，実測値：５３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
ステップ５：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ又はＺ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレート
ステップ４からのオレフィンを８５℃のＤＣＥに溶かした０．０５Ｍ溶液にジクロロ（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジリデン）（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）ルテニウム（Ｚｈａｎルテニウムメタセシス触媒ＲＣ−３０１，０．１５当量）を加え、得られた反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、Ｅ−オレフィンとＺ−オレフィンの混合物としての標記化合物を薄茶色ガラス状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：５０６，実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
ステップ６：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレート
ステップ５からのオレフィンのＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、得られた反応混合物をＨ２雰囲気下に室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、新しいアリコート（１０ｍｇ）に交換し、反応混合物を上記条件下で更に所定時間撹拌した。生成物への完全な変換が認められるまで上記のように処理を繰返した（一般に３６時間、触媒アリコート３回交換）。触媒の濾別後、揮発分を減圧除去し、標記化合物を薄茶色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：５０８，実測値：５０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
ステップ７：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
ステップ６からのエステルのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１ｖ／ｖ）溶液にＬｉＯＨ（１０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ｐＨ＝２に達するまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理した。揮発分を減圧除去し、残渣を数回トルエンと共沸させ、中間体としての所望酸を得た。［ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：４９４，実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ＋）］。次に粗酸をＤＭＦに溶かし、この溶液に（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（ＷＯ０３／０９９２７４に記載されているように製造，１．０９当量）を加えた後、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０９当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ５．７，１Ｈ），６．５３（ｂｓ，１Ｈ），６．０１（ｂｓ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ１８．３，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ１１．７，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ１１．４，３．０，１Ｈ），２．９９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ９．３，５．３，１Ｈ），１．１４−１．０７（ｍ，７Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ６．９，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３５Ｈ４３Ｎ６Ｏ６Ｓ２計算値：７０６，実測値：７０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２】
【０１５８】
（表１、化合物番号１７）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド
ステップ１：メチルＮ−［４−（１，１−ジメチルブト−３−エン−１−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
標記化合物は中間体３の代わりに中間体４を使用した以外は実施例１，ステップ４に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：５６２，実測値：５６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
ステップ２：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−イソプロピル−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキシレートメチル
標記化合物はステップ１からのオレフィンを使用し、実施例１，ステップ５に記載した手順に従って製造した。粗生成物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ計算値：５３４，実測値：５３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
ステップ３：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド
標記化合物はステップ２からのエステルを使用し、実施例１，ステップ７に記載した手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ６．１，１Ｈ），７．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ５．８，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），６．３４（ｂｓ，１Ｈ），５．８１−５．７３（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ１７．９，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ１０．４，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ１１．１，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ１０．４，７．３，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ７．６，５．３，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．０５（ｍ，１６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３７Ｈ４４Ｎ６Ｏ７Ｓ２計算値：７３２，実測値：７３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３】
【０１６１】
（表１、化合物番号２０）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
ステップ１：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレートメチル
標記化合物は実施例２，ステップ２からのエステルを使用し、実施例１，ステップ６に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ５５計算値：５３６，実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
ステップ２：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１からのエステルを使用し、実施例１，ステップ７に記載した手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ５．８，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ５．８６，１Ｈ），６．２６（ｂｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｓ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ１６．９，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ１０．１，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ１１．９，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ９．８，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１４−１．０２（ｍ，１２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ６．６，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３７Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｓ２計算値：７３４，実測値：７３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４】
【０１６３】
（表１、化合物番号１１）
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
ステップ１：（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル｝−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
標記化合物は中間体１の代わりに中間体７を使用し、Ｂｏｃ−Ｖａｌの代わりにＢｏｃ−Ｃｈｇを使用した以外は実施例１，ステップ１に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ４１Ｎ３Ｏ７計算値：５５５，実測値：５５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
ステップ２：（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル｝−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩
標記化合物はステップ１からのカルバミン酸塩を使用し、実施例１，ステップ２に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ５５計算値：４５５，実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
ステップ３：（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル｝−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
標記化合物はステップ２からの塩酸塩を使用し、実施例１，ステップ３に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ計算値：５１４，実測値：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
ステップ４：（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（４−ペント−４−エン−１−イル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］アセチル｝−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
標記化合物はステップ３からのチオ尿素を使用し、中間体３の代わりに中間体５を使用した以外は実施例１，ステップ４に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓ計算値：６０６，実測値：６０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
ステップ５：メチル（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキシレート
標記化合物はステップ４からのオレフィンを使用し、実施例１，ステップ５に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓ計算値：５７８，実測値：５７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
ステップ６：（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキセニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ５からのエステルを使用し、実施例１，ステップ７に記載した手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ１６．２，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．６（ｍ，１Ｈ），５．３（ｂｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ１６．９，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ１１．１，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ１４．６，１Ｈ），４．６５（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ８．６，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．０９（ｍ，９Ｈ），１．９０−１．５９（ｍ，７Ｈ）１．３４−０．９９（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３９Ｈ４８Ｎ６Ｏ７Ｓ２計算値：７７６，実測値：７７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５】
【０１６９】
（表１、化合物番号１２）
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，２０（２８）−ペンタエン−２５−カルボキサミド
ステップ１：メチル（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，２０（２８）−ペンタエン−２５−カルボキシレート
標記化合物は実施例４，ステップ５からのエステルを使用し、実施例１，ステップ６に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｓ計算値：４９７，実測値：５８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
ステップ２：（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，２０（２８）−ペンタエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１からのエステルを使用し、実施例１，ステップ７に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７Ｓ２計算値：７７８，実測値：７７９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ７．３，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ７．３，１Ｈ），５．８８（ｂｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ１６．９，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ１０．９，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｂｓ，１Ｈ），３．８８，（ｄ，Ｊ１０．１，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．０３（ｍ，１０Ｈ），１．８３−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．４４−１．０３（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７Ｓ２計算値：７７８，実測値：７７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６】
【０１７１】
（表１、化合物番号１６）
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
標記化合物は（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の代わりに中間体２を使用した以外は実施例４，ステップ６に記載した手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．４３−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｂｓ，１Ｈ），４．８４−４．６２（ｍ，５Ｈ），４．３２（ｂｔ，Ｊ８．３，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ１１．４，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ１１．０，３．７，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．１５（ｍ，７Ｈ），１．８７−１．６７（ｍ，８Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．０７（ｍ，１３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７計算値：７７８，実測値：７７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７】
【０１７２】
（表１、化合物番号１４）
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
ステップ１：メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
標記化合物はＢｏｃ−Ｃｈｇの代わりにＢｏｃ−Ｉｌｅを使用した以外は実施例４，ステップ１に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ７計算値：５２９，実測値：５３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
ステップ２：メチルＬ−イソロイシル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート塩酸塩
標記化合物はステップ１からのカルバミン酸塩を使用し、実施例１，ステップ２に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ５計算値：４２９，実測値：４３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
ステップ３：Ｎ−（アミノカルボノチオイル）−Ｌ−イソロイシル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
標記化合物はステップ２からの塩酸塩を使用し、実施例１，ステップ３に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓ計算値：４８８，実測値：４８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
ステップ４：メチルＮ−（４−ペント−４−エン−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｌ−イソロイシル−（４Ｒ）−４−（［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
標記化合物はステップ３からのチオ尿素を使用し、中間体３の代わりに中間体５を使用した以外は実施例１，ステップ４に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｓ計算値：５８０，実測値：５８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
ステップ５：メチル（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−ｓｅｃ−ブチル−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキシレート
標記化合物はステップ４からのオレフィンを使用し、実施例１，ステップ５に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓ計算値：５５２，実測値：５５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
ステップ６：（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ５からのエステルを使用し、実施例１，ステップ７に記載した手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．４３−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｂｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ１６．９，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ１１．４，１Ｈ），４．８３（ｂｄ，Ｊ１４．６，１Ｈ），４．７５−４．６２（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ８．３，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ１１．１，１Ｈ），４．０２（ｂｄ，Ｊ８．１，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．１５（ｍ，９Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ９．２，４．９，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，７Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ７．３３，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３７Ｈ４６Ｎ６Ｏ７Ｓ２計算値：７５０，実測値：７５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８】
【０１７８】
（表２、化合物番号１）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ペント−４−エノイルヒドラジンカルボキシレート
０．１Ｍペント−４−エン酸ＤＣＭ溶液にカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を加え、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０２当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を無色油状物として得た。この物質をそれ以上精製せずに次段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３３（ｂｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｓ，１Ｈ），５．８８−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ６．８，２Ｈ），２．０３（ｓ，９Ｈ）。
【０１７９】
ステップ２：ペント−４−エノヒドラジド
（ステップ１からの）ｔｅｒｔ−ブチル２−ペント−４−エノイルヒドラジンカルボキシレートを０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸を滴下漏斗で加えた。混合物を室温まで１時間昇温した。ｐＨ７に達するまでＮａＨＣＯ３を混合物に加えた。生成物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（ｂｓ，１Ｈ），５．８４−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ１７，１．６，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ１０，１Ｈ），４．２６（ｂｓ，２Ｈ），２．４５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
ステップ３：メチルＮ−［（２−ペント−４−エノイルヒドラジノ）カルボニル］−Ｌ−バリネート
（ステップ２からの）１．６Ｍペント−４−エノヒドラジドのジオキサン溶液に（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ  １９９０，７３９に記載されているように製造した）メチルＮ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリネート１当量を加えた。室温で３時間撹拌後、揮発分を減圧除去し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５５（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ２．２，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ８．１，１Ｈ），５．８６−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ１７．２，１．５，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ１８．２，１０．３，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ８．７，５．７，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ３．９，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ３．９，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４計算値：２７１；実測値：２７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
ステップ４：メチルＮ−（５−ブト−３−エン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｌ−バリネート
（ステップ３からの）メチルＮ−［（２−ペント−４−エノイルヒドラジノ）カルボニル］−Ｌ−バリネートをＰＯＣｌ３（０．１Ｍ溶液）中で８０℃に２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水を注意深く加えた。混合物がｐＨ７に達するまで固体ＮａＨＣＯ３を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、淡黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（ｄ，Ｊ１５．７，１Ｈ），５．８８−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ１７．２，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ１０．３，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ７．１，１４．２，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ７．３，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ３．９，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ３．９，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３計算値：２５３；実測値：２５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
ステップ５：Ｎ−（５−ブト−３−エン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｌ−バリン
（ステップ４からの）メチルＮ−（５−ブト−３−エン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｌ−バリネートをＨ２Ｏ／ＴＨＦ（１／１ｖ／ｖ）に溶かした０．１８Ｍ溶液にＬｉＯＨ（２当量）を室温で加えた。得られた反応混合物を１時間室温で撹拌した後、ｐＨ＝２に達するまで１Ｎ  ＨＣｌで処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、淡黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３計算値：２３９；実測値：２４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
ステップ６：メチルＮ−（５−ブト−３−エン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｌ−バリル−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
中間体１のＤＭＦ溶液にＮ−（５−ブト−３−エン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｌ−バリン（ステップ５から，１．０５当量）を加えた後、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０５当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ５計算値：５１９，実測値：５２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
ステップ７：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ又はＺ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキシレート
（ステップ６からの）オレフィンであるメチルＮ−（５−ブト−３−エン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｌ−バリル−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネートを８５℃のＤＣＥに溶かした０．０１Ｍ溶液にジクロロ（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジリデン）（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）ルテニウム（Ｚｈａｎルテニウムメタセシス触媒ＲＣ−３０１，０．１５当量）を加え、得られた反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／７）により精製し、Ｅ−異性体とＺ−異性体の混合物としての標記化合物を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ５計算値：４９１，実測値：４９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
ステップ８：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−１１−チア−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレート
（ステップ７からの）メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ又はＺ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキシレートのＥｔＯＨ溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、得られた反応混合物をＨ２雰囲気下に室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、揮発分を減圧除去し、標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ５計算値：４９３，実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
ステップ９：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボン酸
（ステップ８からの）メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−１１−チア−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレートのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１ｖ／ｖ）溶液にＬｉＯＨ（４当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ｐＨ＝２に達するまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ５計算値：４７９，実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
ステップ１０：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
（ステップ９からの）（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボン酸をＤＭＦに溶かし、この溶液に（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（ＷＯ０３／０９９２７に記載されているように製造，１．０９当量）を加えた後、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０９当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ５．７，１Ｈ），５．７６（ｂｓ，１Ｈ），５．６２−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ１７．１，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ１０．７，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ１１．３，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ６．６，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ６．６，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３４Ｈ４１Ｎ７Ｏ７Ｓ計算値：６９１，実測値：６９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例９】
【０１８８】
（表１、化合物番号３）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１で中間体１の代わりに（ＷＯ２００６／１１９０６１に記載されているように製造した）メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を使用した以外は実施例１に記載したように製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４０Ｈ４７Ｎ６Ｏ６Ｓ２計算値：７８２，実測値：７８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１０】
【０１８９】
（表２、化合物番号３）
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，１９−ペンタエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１でペント−４−エン酸の代わりにヘキス−５−エン酸を使用し、ステップ６で中間体１の代わりに中間体７を使用した以外は実施例８に記載したように製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３８Ｈ４９Ｎ７Ｏ８Ｓ計算値：７６３，実測値：７６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１１】
【０１９０】
（表２、化合物番号４）
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，１９−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１でペント−４−エン酸の代わりにヘキス−５−エン酸を使用し、ステップ６で中間体１の代わりに中間体７を使用し、実施例８に記載した水素化ステップ８を実施しなかった点を除き、実施例８に記載したように製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３８Ｈ４７Ｎ７Ｏ８Ｓ計算値：７６１，実測値：７６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１２】
【０１９１】
（表２、化合物番号５）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２６］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキサミド
ステップ１：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１３，６．１１０，１３．０２２，２６］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキシレート
標記化合物はステップ１でペント−４−エン酸の代わりにヘキス−５−エン酸を使用した以外は実施例８，ステップ１−８に記載したように製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ５計算値：５０７，実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】
ステップ２：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１３，６．１１０，１３．０２２，２６］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキシレート
（ステップ１からの）０．３Ｍメチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１３，６．１１０，１３．０２２，２６］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキシレートの無水ＤＣＭ溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（２当量）とＮ−ヨードスクシンイミド（２当量）を加え、混合物をＮ２下に１６時間撹拌した。更にＮ−ヨードスクシンイミド（２当量）を加え、反応混合物を更に２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に加え、ＤＣＭで（２回）抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル（ＰＥ中２０％→４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３２ＩＮ５Ｏ５計算値：６３３，実測値：６３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９３】
ステップ３：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１３，６．１１０，１３．０２２，２６］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボン酸
（ステップ２からの）メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１３，６．１１０，１３．０２２，２６］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキシレートのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１ｖ／ｖ）溶液にＬｉＯＨ（４当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ｐＨ＝２に達するまで１Ｎ  ＨＣｌで処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３０ＩＮ５Ｏ５計算値：６１９，実測値：６２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
ステップ４：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２６］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキサミド
（ステップ３からの）（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２．２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１３，６．１１０，１３．０２２，２６］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボン酸をＤＭＦに溶かし、この溶液に中間体２（１．０９当量）を加え、次いでｉＰｒ２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０９当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ９．１，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ１０．８，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），５，２１（ｄ，Ｊ１７．７，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ１１．８，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ１１．６，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ１１．０，６．７，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ９．６，１Ｈ），４．あ０（ｄｄ，Ｊ１１．６，３．５，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ９．４，５．１，１Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ６．７，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ６．７，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３５Ｈ４２ＩＮ７Ｏ７Ｓ計算値：８３１，実測値：８３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１３】
【０１９５】
（表３、化合物番号１０）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，５．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１で中間体１の代わりに（ＷＯ２００６／１１９０６１に記載されているように製造した）メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を使用し、Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｖａｌの代わりにＢｏｃ−（Ｌ）−シクロヘキシルグリシンを使用した以外は実施例２に記載したように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ５．８，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ１６．４，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｂｓ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ１６．９，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ１０．１，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ１２．６，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ１０．６，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．５８（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．００（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４７Ｈ５４Ｎ６Ｏ７Ｓ２計算値：８７９，実測値：８８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１４】
【０１９６】
（表３、化合物番号１１）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，５．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１でメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩の代わりに（ＷＯ２００６／１１９０６１に記載されているように製造した）メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を使用した以外は実施例１３に記載したように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ５．８，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｓ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ１６．４，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ１７．４，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ１０．６，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ１２．４，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．０８（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４１Ｈ５０Ｎ６Ｏ７Ｓ２計算値：８０３，実測値：８０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１５】
【０１９７】
（表３、化合物番号１３）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９，２３−ジメトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，５．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１でメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩の代わりにメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル］−４−［（２，７−ジメトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（中間体８，下記合成手順）を使用した以外は実施例１３に記載したように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ１６．２，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．５１（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ１６．７，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ１１．６，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ１２．１，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ１０．２，６．９，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ９．６，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．０７（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ４２Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓ２計算値：８３３，実測値：８３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
中間体８：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル］−４−［（２，７−ジメトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩
ステップ１：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩
（ＷＯ２００６／１１９０６１に記載されているように製造した）１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを０℃のＥｔ２Ｏに溶かした０．２２Ｍ溶液に４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（２５当量）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌後、固体生成物が形成された。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを冷Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体生成物を減圧乾燥し、生成物をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ５Ｓ計算値：３６３，実測値：３６４，３６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
ステップ２：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ］−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル］ピロリジン−２−カルボキシレート
ステップ１からのプロリン誘導体のＤＭＦ溶液にＢｏｃ−（Ｌ）−シクロヘキシルグリシン（１．０５当量）を加えた後、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０５当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に分配した。有機層を更に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５）により精製し、標記化合物をオフホワイトフォームとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３５ＢｒＮ２Ｏ８Ｓ計算値：６０３，実測値：６０３，６０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
ステップ３：６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物はＫ．Ｆａｂｅｒ，Ｈ．Ｓｔｅｉｎｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｔ．Ｋａｐｐｅ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２２（４），１０８１により報告されている手順に従って４−ブロモ−３−メトキシアニリンから製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮＯ３計算値：２７０，実測値：２７０，２７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
ステップ４：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１．２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル］ピロリジン−２−カルボキシレート
ステップ３からのヒドロキシルキノリノン（１当量）とステップ２からのブロシレート（１当量）をＮ−メチル−２−ピロリジノンに溶かした０．２７Ｍ溶液に炭酸セシウム（１．５当量）を加え、得られた混合物を６０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、揮発分を減圧除去した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（溶離液５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ後、０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３８ＢｒＮ３Ｏ８計算値：６３７，実測値：６３６，６３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
ステップ５：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル］−４−［（７−メトキシ−２−オキソ−６−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート
ステップ４からの臭化アリールをＥｔＯＨに溶かした０．２５Ｍ溶液にビニルトリフルオロ硼酸カリウム（１．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０５当量）を加えた。得られた混合物を９０℃に２．５時間撹拌した。反応を完了させるために、ビニルトリフルオロ硼酸カリウム（０．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．６当量）及びＰｄ触媒（０．０５当量）を３．５時間間隔で更に２回加えた。混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、揮発分を減圧除去した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製し、標記化合物を薄いオレンジ色フォームとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ８計算値：５８３，実測値：５８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
ステップ６：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル］−４−［（２，７−ジメトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート
ステップ５からの中間体をＤＣＭに溶かした０．０４Ｍ溶液にテトラフルオロ硼酸トリメチルオキソニウム（１．０５当量）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３とＤＣＭに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、揮発分を減圧除去した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（溶離液ＰＥ／ＡｃＯＥｔ＝７／３→６／４）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３２Ｈ４３Ｎ３Ｏ８計算値：５９７，実測値：５９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
ステップ７：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル］−４−［（２，７−ジメトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（中間体８）
ステップ６からのＢｏｃ保護中間体を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶かした０．０９Ｍ溶液を室温で２時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、残渣（白色固体）をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ６計算値：４９７，実測値：４９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１６】
【０２０５】
（表３、化合物番号３−１４）
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，１９−ペンタエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１でペント−４−エン酸の代わりにヘキス−５−エン酸を使用し、ステップ６で中間体１の代わりに中間体７を使用した以外は実施例８に記載したように製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３７Ｈ４７Ｎ７Ｏ８Ｓ計算値：７４９，実測値：７５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１７】
【０２０６】
（表３、化合物番号１５）
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１４，７．１１７，２０．０６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，１９−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１でペント−４−エン酸の代わりにヘキス−５−エン酸を使用し、ステップ６で中間体１の代わりに中間体７を使用し、実施例８に記載した水素化ステップ８を実施しなかった点を除き、実施例８に記載したように製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３７Ｈ４５Ｎ７Ｏ８Ｓ計算値：７４７，実測値：７４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１８】
【０２０７】
（表３、化合物番号１６）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
ステップ１：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２２−ビニル−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレート
メチル（３Ｒ，５５，８Ｓ）−２２−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレート（実施例１２，ステップ２）を無水トルエンに溶かした０．１Ｍ溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を加えた。Ｎ２を反応混合物に５分間バブリングし、トリブチルエテニルスタナン（１．５当量）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（２０％→４０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製し、化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ５計算値：５１９，実測値：５２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
ステップ２：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレート
（ステップ１からの）メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２２−ビニル−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレートをＥｔＯＨに溶かした９ｍＭ溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加え、得られた反応混合物をＨ２雰囲気下に室温で２時間撹拌した。触媒をセライトパッドで濾別し、揮発分を減圧除去し、標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ５計算値：５２１，実測値：５２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
ステップ３：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボン酸
（ステップ２からの）メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレートのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１  ｖ／ｖ）溶液にＬｉＯＨ（４当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ｐＨ＝２に達するまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ５計算値：５０７，実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
ステップ４：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
（ステップ３からの）（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１３，６．１１０，１３．０２１，２５］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボン酸をＤＭＦに溶かし、この溶液に中間体２を加えた後、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０９当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ９．７，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ８．６，１．５，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ１７．２，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ１０．２，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ１０．８，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ１１．３，７．２，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ９．６，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ１１．４，３．４，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ６．６，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ６．６，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３６Ｈ４５Ｎ７Ｏ７Ｓ計算値：７１９，実測値：７２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
下表は本発明の特定化合物を示す。下表には各化合物の構造及び名称とＥＳ−ＭＳにより測定したその分子イオン＋１（Ｍ＋１）の質量を示す。化合物を製造するために利用した合成スキームも最終列に示す。
【０２１２】
【表１】
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2009537481.tif 000024
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【０２１３】
【表２】
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【０２１４】
【表３】
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【国際調査報告】
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