(57)【要約】  本発明は、遊離形または塩形の、式Ｉ【化１】2009522240.tif 000031〔式中、ＲはＲ'、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ'または(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨＲ'であり、ここで、Ｒ'は１１ＣＨ３、[３Ｈ]３Ｃ、[３Ｈ]２ＨＣ、[３Ｈ]Ｈ２Ｃまたは(ＣＨ２)ｎＨａｌであり、ここで、Ｈａｌは１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、Ｂｒ、１８ＦまたはＦであるか、またはＲ'は(ＣＨ２)ｎ−１[３Ｈ]ＨＣＨａｌまたは(ＣＨ２)ｎ−１[３Ｈ]２ＣＨａｌであり、ここで、ＨａｌはＩ、ＢｒまたはＦであり、そしてｎは、各々独立して、１、２、３または４である。〕の新規ラジシコール誘導体、それらの製造、放射性トレーサー／マーカーとしてのそれらの使用およびそれらを含む組成物に関する。
2009522240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2009522240.tif 000022
〔式中、
ＲはＲ'、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ'または(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨＲ'であり、ここで、
Ｒ'は１１ＣＨ３、[３Ｈ]３Ｃ、[３Ｈ]２ＨＣ、[３Ｈ]Ｈ２Ｃまたは(ＣＨ２)ｎＨａｌであり、ここで、
Ｈａｌは１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、Ｂｒ、１８ＦまたはＦであるか、または
Ｒ'は(ＣＨ２)ｎ−１[３Ｈ]ＨＣＨａｌまたは(ＣＨ２)ｎ−１[３Ｈ]２ＣＨａｌであり、ここで、
ＨａｌはＩ、ＢｒまたはＦであり、そして
ｎは、各々独立して、１、２、３または４である。〕
の化合物。
【請求項２】
ＲがＲ'、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ'または(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨＲ'であり、ここで、
Ｒ'が１１ＣＨ３、[３Ｈ]３Ｃ、[３Ｈ]２ＨＣ、[３Ｈ]Ｈ２Ｃまたは(ＣＨ２)ｎＨａｌであり、ここで、
Ｈａｌが１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒまたは１８Ｆであるか、または
Ｒ'が(ＣＨ２)ｎ−１[３Ｈ]ＨＣＨａｌまたは(ＣＨ２)ｎ−１[３Ｈ]２ＣＨａｌであり、ここで、
ＨａｌがＩ、ＢｒまたはＦであり、そして
ｎが、各々独立して、１、２、３または４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ)式ｌａ
【化２】
2009522240.tif 000023
〔式中、Ｒａは１１ＣＨ３、[３Ｈ]Ｈ２Ｃ、[３Ｈ]２ＨＣまたは[３Ｈ]３Ｃである。〕
の化合物の製造のために、式II
【化３】
2009522240.tif 000024
の化合物と、１１ＣＨ３Ｌ、[３Ｈ]Ｈ２ＣＬ、[３Ｈ]２ＨＣＬまたは[３Ｈ]３ＣＬ(ここで、ＬはＩ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆである)を、好ましくは塩基の存在下で反応させるか、または
ｂ)式ｌｂ
【化４】
2009522240.tif 000025
〔式中、Ｒｂは[１８Ｆ](ＣＨ２)ｎ、Ｆ(ＣＨ２)ｎ、[１２３Ｉ](ＣＨ２)ｎ、[１２５Ｉ](ＣＨ２)ｎ、[１３１Ｉ](ＣＨ２)ｎ、Ｉ(ＣＨ２)ｎ、[７５Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ、[７６Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ、[７７Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ、[８２Ｂｒ](ＣＨ２)ｎまたはＢｒ(ＣＨ２)ｎである。〕
の化合物の製造のために、式III
【化５】
2009522240.tif 000026
〔式中、ｎは１、２、３または４であり、そしてＸ[基＝Ｎ−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ中の]はＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆまたはＩである。〕
の化合物と、[１２３Ｉ]−、[１２５Ｉ]−、[１３１Ｉ]−、Ｉ−、[７５Ｂｒ]−、[７６Ｂｒ]−、[７７Ｂｒ]−、[８２Ｂｒ]−、Ｂｒ−、[１８Ｆ]−またはＦ−を反応させるか、
または、式IIの化合物と、式IV
Ｘ−Ｒｂ          IV
〔式中、ＸおよびＲｂは、この方法において上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか、
または式Ｉの化合物に存在するオキシム官能基の代わりにオキソ基を担持するラジシコール(radicicol)誘導体と、[１８Ｆ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２、[１２３Ｉ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２、[１２５Ｉ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２、[１３１Ｉ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２、[７５Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２、[７６Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２、[７７Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２または[８２Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２(ｎは、各場合、１、２、３または４、好ましくは２、３または４である)と反応させるか、または
ｃ)式ｌｃ
【化６】
2009522240.tif 000027
〔式中、Ｒｃは(ＣＨ２)ｎＣＯ２[１１Ｃ]Ｈ３、(ＣＨ２)ｎＣＯ２[３Ｈ]３Ｃ、(ＣＨ２)ｎＣＯ２[３Ｈ]２ＨＣまたは(ＣＨ２)ｎＣＯ２[３Ｈ]Ｈ２Ｃである。〕
の化合物の製造のために、式Ｖ
【化７】
2009522240.tif 000028
〔式中、ｎは１、２、３または４である。〕
の化合物と、[１１Ｃ]Ｈ３Ｌ、[３Ｈ]Ｈ２ＣＬ、[３Ｈ]２ＨＣＬまたは[３Ｈ]３ＣＬ(ここで、ＬはＩ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆである)を、好ましくは塩基の存在下反応させるか、または
ｄ)式ｌｄ
【化８】
2009522240.tif 000029
〔式中、Ｒｄは[１２３Ｉ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＩ、[１２５Ｉ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＩ、[１３１Ｉ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＩ、(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＩ、[７５Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＢｒ、[７６Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＢｒ、[７７Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＢｒ、[８２Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＢｒ、(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＢｒ、[１８Ｆ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＦ、または(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＦであり、ｎは、各場合、独立して、１、２、３または４である。〕
の化合物の製造のために、式VI
【化９】
2009522240.tif 000030
〔式中、ｎは、各場合、独立して、１、２、３または４であり、そして末端ＸはＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆまたはＩである。〕
の化合物と、[１２３Ｉ]−、[１２５Ｉ]−、[１３１Ｉ]−、Ｉ−、[７５Ｂｒ]−、[７６Ｂｒ]−、[７７Ｂｒ]−、[８２Ｂｒ]−、Ｂｒ−、[１８Ｆ]−またはＦ−を反応させるか、
または、ｎが１、２、３または４である式Ｖの化合物と、[１８Ｆ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、Ｆ(ＣＨ２)ｎＮＨ２、[１２３Ｉ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、[１２５Ｉ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、[１３１Ｉ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、Ｉ(ＣＨ２)ｎＮＨ２、[７５Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、[７６Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、[７７Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、[８２Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、Ｂｒ(ＣＨ２)ｎＮＨ２、Ｆ[３Ｈ]３Ｃ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｆ[３Ｈ]２ＨＣ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｆ[３Ｈ]Ｈ２Ｃ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｂｒ[３Ｈ]３Ｃ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｂｒ[３Ｈ]２ＨＣ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｂｒ[３Ｈ]Ｈ２Ｃ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｉ[３Ｈ]３Ｃ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｉ[３Ｈ]２ＨＣ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２またはＩ[３Ｈ]Ｈ２Ｃ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２(ｎは、各場合２、３または４である)を、好ましくは標準カルボン酸活性化法、例えばアシルハライドの形成、またはペプチドカップリング剤の使用により反応させ、
各場合、所望によりその後、所望により存在する保護基を開裂し、そして各場合、このようにして得られた式Ｉの化合物を遊離の、好ましくは遊離酸の形で、または、好ましくはフェノール性の塩の形で回収する工程を含む、方法。
【請求項４】
放射性トレーサー／マーカーとして使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
ＨＳＰ９０のマーカーとして使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
インビボまたはインビトロで腫瘍およびＨｓｐ９０の過剰発現または活性化が関与する他の組織を標識するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
インビボまたはインビトロで腫瘍およびＨｓｐ９０の過剰発現または活性化が関与する他の組織を標識する方法であって、該腫瘍組織または該他の組織と請求項１に記載の式Ｉの化合物を接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ラジシコール(radicicol)誘導体それらの製造、それらの放射性トレーサー／マーカーとしての使用およびそれらを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シャペロンのＨｓｐ９０ファミリーは、４種の既知メンバー：両方ともサイトゾルのＨｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０β、小胞体のｇｒｐ９４およびミトコンドリアのｔｒａｐ−１から成る。Ｈｓｐ９０は、変性または“非折り畳み”タンパク質のＡＴＰ依存性再折り畳みに、および細胞外因子に応答した細胞の増殖に関与する種々のキー・タンパク質の高次構造的成熟に必要な、豊富な細胞性シャペロンである。クライアント・タンパク質と呼ばれるこれらのタンパク質は、ステロイド受容体ならびに種々のタンパク質キナーゼを含む。Ｈｓｐ９０は、真核細胞製造に必須であり、多くの腫瘍において過剰発現されている。癌細胞は、Ｈｓｐ９０  ＡＴＰａｓｅの一過性の阻害に感受性であるように見え、Ｈｓｐ９０阻害剤が、新規抗癌剤としての可能性を有し得ることを示唆する。各Ｈｓｐ９０ファミリーメンバーは、保存されたＡＴＰ結合部位をそのＮ末端ドメインに有し、これは、他のＡＴＰ結合性タンパク質においてほとんど見られない。Ｈｓｐ９０の弱いＡＴＰａｓｅ活性は、その種々のコシャペロンタンパク質との相互作用により刺激される。ゲルダナマイシンまたはラジシコールのような数個の天然化合物が、Ｈｓｐ９０のＡＴＰ結合部位に結合し、そのＡＴＰａｓｅ活性を阻害する。細胞系およびインビボにおいて、これらの薬剤は、Ｈｓｐ９０との結合によりクライアント・タンパク質の折り畳みを阻止し、それは次いでプロテアソームにより分解される。ゲルダナマイシン誘導体である１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７−ＡＡＧ)は、数機関で現在第Ｉ相臨床試験中である。１７−ＡＡＧでの最初の臨床実験は、前臨床系における活性と相関する本医薬の濃度が、ヒトにおいて許容できる毒性で達成できることを提供し、そして、少なくともある種の代用物および腫瘍区画における標的調節の初期の証拠を提供している。１７−ＡＡＧの用量規制毒性は肝臓である。１７−ＡＡＧの乏しい溶解性が、その製剤／投与を困難とし、その合成を困難とする(それは、一般に醗酵により得られる)。それ故、良好な生化学的特性および恐らくより高い特性(１７−ＡＡＧは、４種のＨｓｐ９０パラログ全てを阻害する)を有する別の化合物が望まれる。
【０００３】
ラジシコールは、ｖ−Ｓｒｃおよびｖ−ＨＡ−ＲＡｓ形質転換線維芽細胞の悪性表現型を逆行させることが示されている大環状抗生物質である。それはＨＳＰ９０阻害の結果として、多くのシグナリングタンパク質を退化させることが示された。Ｘ線結晶学データは、ラジシコールがまたＨＳＰ９０のＮ末端ドメインに結合し、内因性ＡＴＰａｓｅ活性を阻害することも確認した。しかしながら、ラジシコールは、本化合物の不安定な化学的性質のためにインビボでの抗腫瘍活性がない。ケトン官能基のオキシ官能基への変換が、インビボで活性を保持する生成物を提供することが判明した。これらの結果は、ラジシコールが、改善されたインビボ特性を有する薬剤を製造するために修飾できる可能性を高めている。
【０００４】
非侵襲的核造影技術を、実験動物、患者およびボランティアを含む生存対象の生理学および生化学における基本的および診断的情報を得るために使用できる。これらの技術は、生存対象に投与した放射性トレーサーから放出される放射線を検出できる造影装置の使用に依存する。得られた情報を再構築して、平面のおよび断層画像を提供することができ、これは時間の関数としての放射性トレーサーの分布および／または濃度を示す。
【０００５】
陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)は、全核医学造影モダリティーの最高の空間および時間的解像度を提供し、そして組織中のトレーサー濃度の真の定量を可能にできるさらなる利点を有する、非侵襲的造影技術である。本技術は、製造組織における種々の過程の生理学または生化学に関連するパラメータの測定を可能にするインビボ特性を有するように設計された、陽電子放出核種で標識された放射性トレーサーの使用を含む。
【０００６】
化合物は、陽電子またはガンマ線放出核種で標識できる。最も一般的に使用される陽電子放出核種は１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆであり、それらは、産生され、そして各々２、１０、２０および１１０分の半減期を有するアクセレレーターである。最も広く使用されているガンマ線放出核種は、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。
【０００７】
我々は、ラジシコール誘導体が、ＰＥＴのような分子造影モダリティーを使用したインビトロおよびインビボでのＨｓｐ９０の探査に使用できることを発見した。
【発明の開示】
【０００８】
従って、第一の局面において、本発明は、遊離形または塩形の式Ｉ
【化１】
2009522240.tif 000003
〔式中、
ＲはＲ'、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ'または(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨＲ'であり、ここで、
Ｒ'は１１ＣＨ３、[３Ｈ]３Ｃ、[３Ｈ]２ＨＣ、[３Ｈ]Ｈ２Ｃまたは(ＣＨ２)ｎＨａｌであり、ここで、
Ｈａｌは１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、Ｂｒ、１８ＦまたはＦであるか、または
Ｒ'は(ＣＨ２)ｎ−１[３Ｈ]ＨＣＨａｌまたは(ＣＨ２)ｎ−１[３Ｈ]２ＣＨａｌであり、ここで、
ＨａｌはＩ、ＢｒまたはＦであり、そして
ｎは、各々独立して、１、２、３または４である。〕
の化合物に関する。
【０００９】
好ましい態様において、本発明は、
(１)ＲがＲ'、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ'または(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨＲ'であり、ここで、
Ｒ'が１１ＣＨ３、[３Ｈ]３Ｃ、[３Ｈ]２ＨＣ、[３Ｈ]Ｈ２Ｃまたは(ＣＨ２)ｎＨａｌであり、ここで、
Ｈａｌが１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒまたは１８Ｆであるか、または
Ｒ'が(ＣＨ２)ｎ−１[３Ｈ]ＨＣＨａｌまたは(ＣＨ２)ｎ−１[３Ｈ]２ＣＨａｌであり、ここで、
ＨａｌがＩ、ＢｒまたはＦであり、そして
ｎが、各々独立して、１、２、３または４である；
(２)ＲがＲ'、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ'または(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨＲ'であり、ここで、
Ｒ'が１１ＣＨ３、[３Ｈ]３Ｃまたは(ＣＨ２)ｎＨａｌであり、ここで、
Ｈａｌが１２３Ｉ、７６Ｂｒまたは１８Ｆであるか、または
Ｒ'が(ＣＨ２)ｎ−１[３Ｈ]２ＣＨａｌであり、ここで、
ＨａｌがＩ、ＢｒまたはＦであり、そして
ｎが、各々独立して、１、２、３または４である、
遊離形または塩形の式Ｉの化合物に関する。
【００１０】
とりわけ好ましい態様において、本発明は、遊離形または塩形の、実施例に後記の式Ｉの化合物の１個または１個以上に関する。
【００１１】
不斉炭素原子が式Ｉの化合物に存在するならば、本化合物は純粋光学活性形または光学異性体の混合物の形、例えばラセミ混合物の形で存在できる。全ての純粋な光学異性体およびラセミ混合物を含む全てのそれらの混合物は、本発明の一部である。
【００１２】
可能性のある立体異性、例えば二重結合のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ立体異性の場合、本化合物は、純粋立体異性体またはそれらの混合物として存在できる。全てのこのような純粋立体異性体および全てのこのような混合物は本発明の一部である。
【００１３】
さらなる局面において、本発明は、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ)式ｌａ
【化２】
2009522240.tif 000004
〔式中、Ｒａは１１ＣＨ３、[３Ｈ]Ｈ２Ｃ、[３Ｈ]２ＨＣまたは[３Ｈ]３Ｃである。〕
の化合物の製造のために、式II
【化３】
2009522240.tif 000005
の化合物と、１１ＣＨ３Ｌ、[３Ｈ]Ｈ２ＣＬ、[３Ｈ]２ＨＣＬまたは[３Ｈ]３ＣＬ(ここで、ＬはＩ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆである)を、好ましくは塩基の存在下で反応させるか、または
【００１４】
ｂ)式ｌｂ
【化４】
2009522240.tif 000006
〔式中、Ｒｂは[１８Ｆ](ＣＨ２)ｎ、Ｆ(ＣＨ２)ｎ、[１２３Ｉ](ＣＨ２)ｎ、[１２５Ｉ](ＣＨ２)ｎ、[１３１Ｉ](ＣＨ２)ｎ、Ｉ(ＣＨ２)ｎ、[７５Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ、[７６Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ、[７７Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ、[８２Ｂｒ](ＣＨ２)ｎまたはＢｒ(ＣＨ２)ｎである。〕
の化合物の製造のために、式III
【化５】
2009522240.tif 000007
〔式中、ｎは１、２、３または４であり、そしてＸ[基＝Ｎ−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ中の]はＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆまたはＩである。〕
の化合物と、[１２３Ｉ]−、[１２５Ｉ]−、[１３１Ｉ]−、Ｉ−、[７５Ｂｒ]−、[７６Ｂｒ]−、[７７Ｂｒ]−、[８２Ｂｒ]−、Ｂｒ−、[１８Ｆ]−またはＦ−を反応させるか、
または、式IIの化合物と、式IV
Ｘ−Ｒｂ          IV
〔式中、ＸおよびＲｂは、この方法において上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか、
または式Ｉの化合物に存在するオキシム官能基の代わりにオキソ基を担持するラジシコール誘導体と、[１８Ｆ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２、[１２３Ｉ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２、[１２５Ｉ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２、[１３１Ｉ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２、[７５Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２、[７６Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２、[７７Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２または[８２Ｂｒ](ＣＨ２)ｎ−Ｏ−ＮＨ２(ｎは、各場合、１、２、３または４、好ましくは２、３または４である)と反応させるか、または
【００１５】
ｃ)式ｌｃ
【化６】
2009522240.tif 000008
〔式中、Ｒｃは(ＣＨ２)ｎＣＯ２[１１Ｃ]Ｈ３、(ＣＨ２)ｎＣＯ２[３Ｈ]３Ｃ、(ＣＨ２)ｎＣＯ２[３Ｈ]２ＨＣまたは(ＣＨ２)ｎＣＯ２[３Ｈ]Ｈ２Ｃである。〕
の化合物の製造のために、式Ｖ
【化７】
2009522240.tif 000009
〔式中、ｎは１、２、３または４である。〕
の化合物と、[１１Ｃ]Ｈ３Ｌ、[３Ｈ]Ｈ２ＣＬ、[３Ｈ]２ＨＣＬまたは[３Ｈ]３ＣＬ(ここで、ＬはＩ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆである)を、好ましくは塩基の存在下反応させるか、または
【００１６】
ｄ)式ｌｄ
【化８】
2009522240.tif 000010
〔式中、Ｒｄは[１２３Ｉ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＩ、[１２５Ｉ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＩ、[１３１Ｉ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＩ、(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＩ、[７５Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＢｒ、[７６Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＢｒ、[７７Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＢｒ、[８２Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＢｒ、(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＢｒ、[１８Ｆ](ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＦ、または(ＣＨ２)ｎＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎＦであり、ｎは、各場合、独立して、１、２、３または４である。〕
の化合物の製造のために、式VI
【化９】
2009522240.tif 000011
〔式中、ｎは、各場合、独立して、１、２、３または４であり、そして末端ＸはＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆまたはＩである。〕
の化合物と、[１２３Ｉ]−、[１２５Ｉ]−、[１３１Ｉ]−、Ｉ−、[７５Ｂｒ]−、[７６Ｂｒ]−、[７７Ｂｒ]−、[８２Ｂｒ]−、Ｂｒ−、[１８Ｆ]−またはＦ−を反応させるか、
または、ｎが１、２、３または４である式Ｖの化合物と、[１８Ｆ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、Ｆ(ＣＨ２)ｎＮＨ２、[１２３Ｉ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、[１２５Ｉ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、[１３１Ｉ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、Ｉ(ＣＨ２)ｎＮＨ２、[７５Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、[７６Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、[７７Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、[８２Ｂｒ](ＣＨ２)ｎＮＨ２、Ｂｒ(ＣＨ２)ｎＮＨ２、Ｆ[３Ｈ]３Ｃ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｆ[３Ｈ]２ＨＣ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｆ[３Ｈ]Ｈ２Ｃ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｂｒ[３Ｈ]３Ｃ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｂｒ[３Ｈ]２ＨＣ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｂｒ[３Ｈ]Ｈ２Ｃ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｉ[３Ｈ]３Ｃ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２、Ｉ[３Ｈ]２ＨＣ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２またはＩ[３Ｈ]Ｈ２Ｃ(ＣＨ２)ｎ−１ＮＨ２(ｎは、各場合２、３または４である)を、標準カルボン酸活性化法、例えばアシルハライドの形成、またはペプチドカップリング剤の使用により反応させ、
各場合、所望によりその後、所望により存在する保護基を開裂し、および各場合、このようにして得られた式Ｉの化合物を遊離の、好ましくは遊離酸の形で、または、好ましくはフェノール性の塩の形で回収する
工程を含む、方法に関する。
【００１７】
この反応は慣用法に従い、例えば実施例に記載の通り行い得る。
反応混合物の後処理およびこのようにして得られた化合物の精製は、既知方法に従い行い得る。
【００１８】
塩は既知方法で遊離化合物から製造でき、そして逆も可能である。
式Ｉの化合物はまたさらなる慣用法により製造でき、この方法は、例えば実施例に記載の通り、本発明のさらなる局面である。
【００１９】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、II、III、IV、ＶおよびVIの出発物質は既知であるか、既知化合物から出発して、慣用法に従い、例えば実施例に記載の通り、製造できる。
【００２０】
記載の一連の合成の何れかの間、関係する任意の分子上の感受性または反応性基を保護する必要があるおよび／または望まれるかもしれない。これは、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, ed J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Jon Wiley & Sons, 1991に記載のような、慣用の保護基の手段により達成できる。保護基は、当分野で既知の方法を使用して、便利な段階で除去できる。ヒドロキシル基の保護が必要であるとき、これは、エステル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラン、ベンジルまたはアルキルエーテルの形成により達成できる。このような誘導体は標準法により脱保護でき、従って、例えば、メトキシメチルエーテル誘導体を、塩酸のメタノール溶液を使用して脱保護できる。
【００２１】
式Ｉの化合物(以後“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、ヒート・ショック・プロテイン９０(Ｈｓｐ９０)の選択的標識のための組織病理学的インビトロおよびインビボ標識薬剤、造影剤および／またはバイオマーカー(以後“マーカー”)として、およびＨＳＰ９０モジュレーターが標的にできる疾患の処置のためのＨＳＰ９０を標的とするリガンド(非放射標識化合物について)として、価値ある特性を有する。
【００２２】
式Ｉの化合物に挿入できる適当な放射性核種は：３Ｈ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒを含む。式Ｉの化合物に挿入すべき放射性核種の選択は、具体的分析もしくは医薬適用に依存する。それ故、ＨＳＰ９０のインビトロ標識および競合的アッセイのために、３Ｈ、１２５Ｉまたは７７Ｂｒを含む化合物が好ましい。診断および研究造影剤のために、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは７６Ｂｒから選択される放射性核種を含む化合物が好ましい。キレート放射性核種の挿入は、ある特定の態様において有用であり得る。
【００２３】
式Ｉの化合物の放射性標識類似体は、ＨＳＰ９０リガンドが関与すると考えられる種々の疾患領域におけるＨＳＰ９０リガンドの役割を評価する臨床試験に使用できる。
【００２４】
本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、放射性医薬組成物も提供する。
【００２５】
より具体的に“本発明の薬剤”は、インビトロまたはインビボでのＨｓｐ９０の標識のためのマーカーとして有用である(実施例７−９参照)。
【００２６】
“本発明の薬剤”は、それ故、例えば、Ｈｓｐ９０で作用する医薬の受容体の占拠のレベルを決定するために、またはＨｓｐ９０の過剰発現、活性化または異常調節が原因の疾患の診断目的のために、およびこのような疾患の医薬治療の有効性をモニタリングするために、有用である。
【００２７】
前記に従って、本発明は、癌造影または神経画像処理のマーカーとして使用するための“本発明の薬剤”を提供する。
【００２８】
さらなる局面において、本発明は、インビボおよびインビトロにおける腫瘍、脳およびＨｓｐ９０の過剰発現、活性化または異常調節が関与する他の組織を標識するための、“本発明の薬剤”を含む組成物を提供する。
【００２９】
さらに別の局面において、本発明は、インビトロまたはインビボで腫瘍、脳およびＨｓｐ９０の過剰発現、活性化または異常調節が関与する他の組織を標識する方法であって、腫瘍、脳組織または他の組織と“本発明の薬剤”を接触させることを含む、方法を提供する。
【００３０】
本発明の方法は、“本発明の薬剤”が標的構造を標識したか否かを決定することを目的としたさらなる工程を含み得る。該さらなる工程は、標的構造を、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、または放射活性放射能の検出を可能にする任意のデバイスを使用した標的構造の観察により行い得る。
以下の実施例は本発明を説明するが、それを限定しない(Ｍｅ＝ＣＨ３)。
【００３１】
実施例１：[１１Ｃ−Ｏ−メチル]ラジシコール９−(Ｏ−メチル−オキシム)、[１１Ｃ]Ｉａ(Ｒａ＝[１１Ｃ]ＣＨ３)の製造
【化１０】
2009522240.tif 000012
表題化合物を、[１１Ｃ]ＭｅＩとオキシムIIのナトリウム塩を乾燥ＤＭＦ(４００μl)中で反応させることにより製造する。[１１Ｃ]ＭｅＩを、部屋で、反応剤を含む１mlガラス容器にトラップし、添加が完了したとき、反応混合物を１２０℃で１０分加熱する。表題化合物を、逆相半分取ＨＰＬＣで精製する。集めた精製物フラクションを蒸発および改質(reformulated)して、[１１Ｃ−Ｏ−メチル]ラジシコール９−(Ｏ−メチル−オキシム)を得る。
注：Ｉの製造(ラジシコールから)は既知であり、Bioorg Med Chem, 2002, 3445に記載されている。
【００３２】
実施例２：[Ｏ−トリ(３Ｈ)−メチル]ラジシコール９−(Ｏ−メチル−オキシム)、[３Ｈ]Ｉａ(Ｒａ＝[３Ｈ]３Ｃ)の製造
表題化合物を、[３Ｈ]ＭｅＩとオキシムIIのナトリウムまたはカリウム塩を乾燥ＤＭＦ中で反応させ、その後逆相半分取ＨＰＬＣ精製することにより製造する。
【００３３】
実施例３ａ、３ｂおよび３ｃ：ラジシコール９−(Ｏ−(２−フルオロ−エチル−オキシム)
ラジシコールとＯ−(２−フルオロ−エチル)−ヒドロキシルアミンの反応による(実施例３ａ)。
ラジシコール９−オキシムと１−[１８Ｆ]フルオロ−２−トシルオキシエタンの反応による(実施例３ｂ)。
ラジシコールと[１８Ｆ]Ｏ−(２−フルオロ−エチル)−ヒドロキシルアミンの反応による。[１８Ｆ]Ｏ−(２−フルオロ−エチル)−ヒドロキシルアミンを、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミドの[１８Ｆ]１−ブロモ−２−フルオロ−エタンでのアルキル化、続く[１８Ｆ]２−(２−フルオロ−エトキシ)−イソインドール−１,３−ジオンとヒドラジン水和物の反応により製造する(実施例３ｃ)。
【００３４】
実施例３ａ：[１８Ｆ]ラジシコール９−(Ｏ−フルオロエチル−オキシム)、Ｉｂ(Ｒａ＝Ｃ２Ｈ４Ｆ)の製造
【化１１】
2009522240.tif 000013
表題化合物は、文献法[Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 19, 3445-3454]に従い、Ｏ−(２−フルオロ−エチル)−ヒドロキシルアミンヒドロクロライド[The Journal of Antibiotics 2000, 53, 1071-1085]を使用して製造できる。
(９Ｚ,１１Ｅ)−(４Ｒ,６Ｒ,８Ｒ)−１６−クロロ−１７,１９−ジヒドロキシ−４−メチル−３,７−ジオキサ−トリシクロ[１３.４.０.０＊６,８＊]ノナデカ−１(１９),９,１１,１５,１７−ペンタエン−２,１３−ジオン  １３−[Ｏ−(２−フルオロ−エチル)−オキシム]のジアステレオ異性混合物、ＨＰＬＣ  ｔＲ：５.０、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４２６。
【００３５】
実施例３ｂ：IIからの[１８Ｆ]ラジシコール９−(Ｏ−フルオロエチル−オキシム)、[１８Ｆ]Ｉｂ(Ｒａ＝[１８Ｆ]Ｃ２Ｈ４)の製造
【化１２】
2009522240.tif 000014
最初の工程は、１−[１８Ｆ]フルオロ−２−トシルオキシエタンの製造から成る。[１８Ｏ]Ｈ２Ｏに富む溶液中の[１８Ｆ]フルオライドを、１０mg  Kryptofix(K-222)(Aldrich Chemical, Milwaukee, WI USA)および１mg  炭酸カリウムを０.０５mL  水および０.９５mL  ＣＨ３ＣＮ中に含む１mLの溶液を含むWheaton  ５mL  マイクロバイアル(Millville, NJ USA)に添加する。溶液を１１６℃で３.５分加熱し、その後３回の１mL  ＣＨ３ＣＮを添加して、蒸発させて、フルオライドを乾燥させる。バイアルを室温に冷却し、１.０mL  ＣＨ３ＣＮに溶解した１.５mgの１,２−ジトシルオキシエタンを添加する。溶液を８０℃で１０分加熱し、室温に冷却し、５mLのエーテルで希釈し、Waters classic SiO2 Sep-Pak(Milford, MA USA)を通して、５０ml丸底フラスコに接続した１０mL  マキシバイアルに入れた。sep-pakを５mLのＥｔ２Ｏで濯ぎ、それをマキシバイアルに入れ、総容量を１０mLとした。得られたエーテル性溶液を真空で蒸発させ、５mL  バイアルに移して、[１８Ｆ]フルオロ−２−トシルオキシエタンを得た。０.５mL  ＤＭＦに溶解したオキシムIIのナトリウム塩を１−[１８Ｆ]フルオロ−２−トシルオキシエタンと反応させた。表題化合物を逆相半分取ＨＰＬＣで精製する。
【００３６】
実施例３ｃ：ラジシコールからの[１８Ｆ]ラジシコール９−(Ｏ−フルオロエチル−オキシム)、[１８Ｆ]Ｉｂ(Ｒａ＝[１８Ｆ]Ｃ２Ｈ４)の製造
【化１３】
2009522240.tif 000015
表題化合物を、文献法(Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (2002), 45(3), 217-229, Nuclear medicine and biology (1997 Nov), 24(8), 755-60)に従い製造した[１８Ｆ]フルオロエチルアミン、および文献法(Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 19, 3445-3454)に従うラジシコールの反応、続く逆相半分取ＨＰＬＣ精製により製造できる。
【００３７】
実施例４：[１１Ｃ−ＯＭｅ]ラジシコール９−イリデンアミノオキシ−酢酸メチルエステル、[１１Ｃ]Ｉｃ(Ｒｃ＝ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ)の製造
【化１４】
2009522240.tif 000016
表題化合物を、[１１Ｃ]ＭｅＩとカルボン酸Ｖのナトリウム塩の乾燥ＤＭＦ中の反応により製造できる。[１１Ｃ]ＭｅＩを、部屋で、反応剤を含む１mlガラス容器にトラップし、添加が完了したとき、反応混合物を加熱する。次いで、表題化合物を逆相半分取ＨＰＬＣで精製する。
【００３８】
実施例５：[Ｏ−トリ(３Ｈ)−メチル]ラジシコール９−イリデンアミノオキシ−酢酸メチルエステル、[３Ｈ]Ｉｃ(Ｒｃ＝ＣＨ２ＣＯＭｅ)の製造
表題化合物を、[３Ｈ]ＭｅＩと、カルボン酸Ｖのナトリウムまたはカリウム塩の乾燥ＤＭＦ中での反応、続く逆相半分取ＨＰＬＣ精製により製造できる。
【００３９】
実施例６ａ：ラジシコール９−イリデンアミノオキシ−Ｎ−(２−フルオロ−エチル)−アセトアミド、Ｉｄ(Ｒｄ＝ＣＨ２ＣＯＮＨＣ２Ｈ４Ｆ)の製造
【化１５】
2009522240.tif 000017
表題化合物を、文献法[J. Med. Chem. 2003, 46, 2534-2541]により、２−フルオロ−エチルアミンの塩酸塩、メチルアミンの塩酸塩またはアンモニウムヒドロクロライドの各々を使用して製造できる。
２−[(９Ｚ,１１Ｅ)−(４Ｒ,６Ｒ,８Ｒ)−１６−クロロ−１７,１９−ジヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−３,７−ジオキサ−トリシクロ[１３.４.０.０＊６,８＊]ノナデカ−１(１９),９,１１,１５,１７−ペンタエン−１３−イリデンアミノオキシ]−Ｎ−(２−フルオロ−エチル)−アセトアミドのジアステレオ異性混合物、ＨＰＬＣ  ｔＲ：４.３、(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８３、(Ｍ＋Ｈ)−＝４８２。
【００４０】
実施例６ｂ：ラジシコール９−イリデンアミノオキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド、Ｉｄ(Ｒｄ＝ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３)の製造
【化１６】
2009522240.tif 000018
表題化合物を、文献法[J. Med. Chem. 2003, 46, 2534-2541]に従い、２−フルオロ−エチルアミンの塩酸塩、メチルアミンの塩酸塩またはアンモニウムヒドロクロライドの各々を使用して製造できる。
２−[(９Ｚ,１１Ｅ)−(４Ｒ,６Ｒ,８Ｒ)−１６−クロロ−１７,１９−ジヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−３,７−ジオキサ−トリシクロ[１３.４.０.０＊６,８＊]ノナデカ−１(１９),９,１１,１５,１７−ペンタエン−１３−イリデンアミノオキシ]−Ｎ−メチル−アセトアミドのジアステレオ異性混合物、ＨＰＬＣ  ｔＲ：４.１、(Ｍ＋Ｈ)−＝４４９。
【００４１】
実施例６ｃ：ラジシコール９−イリデンアミノオキシ−アセトアミド、Ｉｄ(Ｒｄ＝ＣＨ２ＣＯＮＨ２)の製造
【化１７】
2009522240.tif 000019
表題化合物を、文献法[J. Med. Chem. 2003, 46, 2534-2541]に従い、２−フルオロ−エチルアミンの塩酸塩、メチルアミンの塩酸塩またはアンモニウムヒドロクロライドの各々を使用して、製造できる。
２−[(９Ｚ,１１Ｅ)−(４Ｒ,６Ｒ,８Ｒ)−１６−クロロ−１７,１９−ジヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−３,７−ジオキサ−トリシクロ[１３.４.０.０＊６,８＊]ノナデカ−１(１９),９,１１,１５,１７−ペンタエン−１３−イリデンアミノオキシ]−アセトアミドのジアステレオ異性混合物、ＨＰＬＣ  ｔＲ：３.９、(Ｍ＋Ｈ)−＝４３５。
【００４２】
実施例６ｄ：ラジシコール９−イリデンアミノオキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド、Ｉｄ(Ｒｄ＝ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３)の製造
【化１８】
2009522240.tif 000020
表題化合物を、[１１Ｃ]ＭｅＩと、実施例５ｃを、塩基の存在下、乾燥ＤＭＦ中で反応させることにより製造できる。[１１Ｃ]ＭｅＩを、部屋で、反応剤を含む１mlガラス容器にトラップし、添加が完了したとき、反応混合物を加熱する。次いで、表題化合物を逆相半分取ＨＰＬＣで精製する。
【００４３】
実施例６ｅ：[１８Ｆ]ラジシコール９−イリデンアミノオキシ−Ｎ−(２−フルオロ−エチル)−アセトアミド、[１８Ｆ]Ｉｄ(ｘ＝Ｆ、ｎ＝２,１)の製造
【化１９】
2009522240.tif 000021
(ラジシコール１３−イリデンアミノオキシ−酢酸と２−フルオロ−エチルアミンの縮合)
製造の第一工程は、クリプタート仲介ｎ.ｃ.ａ.を介した２−[１８Ｆ]フルオロエチルアミンの製造から成る。ＤＭＳＯ中のＮ−Ｂｏｃ−２−(ｐ−トルエンスルホニルオキシ)エチルアミンの１８Ｆフッ素化およびその後の脱保護はJournal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (2002), 45(3), 217-229に記載の通り。表題化合物を、カルボン酸Ｖ(ｎ＝１)と２−[１８Ｆ]フルオロエチルアミンの反応、続く逆相半分取ＨＰＬＣ精製により製造できる。
【００４４】
実施例７：Ｋｉ／ＩＣ５０決定(結合アッセイ)
Ｈｓｐ９０の阻害を、Schilb et al. Development and Implementation of a Highly Miniaturized Confocal 2D-FIDA-Based Analysis-Based High-Throughput Screening Assay to Search for Active Site Modulators of the Human Heat Shock Protein 90β, J of Biomolecular Screening, 2003 in pressに記載の方法をわずかに改変して使用して、測定する。本方法を、０％から１００％阻害の範囲をカバーするために選択した種々の濃度の試験化合物で繰り返して、各化合物についてＨｓｐ９０の５０％阻害が起こる濃度(ＩＣ５０)を、慣用法により濃度−阻害曲線から決定する。
上記の実施例の化合物は、上記ＦＩＤＡアッセイにおいて、５０−１０００nM未満、具体的に≦１００nMのＩＣ５０値を有する。
【００４５】
実施例８：薬物動態学および臓器分布
放射活性の組織分布を、正常および腫瘍担持オスFischerラット(２００−２５０ｇ)で、放射性標識化合物(１−１００MBq)の静脈注射後に決定する。実験前、動物は餌および水を自由に摂取できる。麻酔後、放射性医薬を、尾静脈カテーテルを介してラットに注射する。４匹のラットの群を一定量注射後の種々の時点で殺す。動物を切開し、選択した組織を秤量し、ガンマ線カウンターの用量標準と共に計測する。生計測値を崩壊補正し、計測値を組織の１グラムあたりの総注射量のパーセントとして標準化する(％ＩＤ／ｇ)。
放射活性の組織分布をまた腫瘍担持ラットで静脈注射後に行う。方法は、正常ラットについて既に上記したものと類似である。正常ラットと同じ組織に加えて腫瘍組織をアッセイし、腫瘍に対側性の脳の対応する領域を切開し、比較のために使用する。
【００４６】
実施例９：エキソビボ・オートラジオグラフィー
放射性医薬の局所分布および取り込みを、定量的オートラジオグラフィー技術を使用して調査できる。放射性医薬を動物の尾静脈に注射する。直ぐに組織を摘出し、イソペンタン中に凍結し、それを−７０℃に冷却する。凍結サンプルを、cryostateを使用して２０μm矢状断面に切断し、ガラス顕微鏡スライド上にマウントし、何ら洗浄せず、それらをホスホロイメージャースクリーンに２時間置く。造影プレートデータを、BAS800 IIシステム(富士フイルム)により分析する。
【国際調査報告】
2009522240.tif 000032
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2009522240.tif 000034