(57)【要約】DP-2受容体調節に反応する障害または状態、具体的には、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎のような、炎症性のおよび免疫関連の障害および状態の処置および予防において有用である式(I)の置換フェニル酢酸化合物、薬学的組成物、その調製方法および方法が提供される。2009539881.tif 000243
2009539881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造(I)を有する化合物、および薬学的に許容されるその誘導体:
2009539881.tif 000235
式中
Aは、窒素、酸素および硫黄からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有するフェニル環Bに縮合または結合された5〜14員の複素環であって、1〜3個のR8置換基で置換されてもよい、単環または多環の複素環であり;
Q1は結合、-C1〜C4アルキレン-、-C1〜C4ヘテロアルキレン-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-および-COCH2HNSOqからなる群より選択され;
各R1、R2およびR3はH、C1〜6アルキル、C0〜6アルキルアリールおよびC0〜6アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール部分はC1〜6アルキル、CN、OR、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORで置換されてもよく;
各R8はC1〜6アルキル、C0〜6アルキルC3〜6シクロアルキル、C0〜6アルキルアリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、オキソ、C1〜6アルキル、CN、OR、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORからなる群より独立して選択され;
各R4はC1〜6アルキル、C0〜4アルキルC3〜10シクロアルキル、C0〜4アルキルアリール、C0〜4アルキルヘテロアリール、C2〜4アルケニルアリール、C2〜4アルキニルアリール、C0〜4アルキルヘテロシクリル、CN、アミノ、NHCOR1、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、OC(O)R1、-OC0〜4アルキルアリール、OC0〜4アルキルヘテロアリール、-OC0〜4アルキルC3〜10シクロアルキル、OC0〜4アルキルC3〜10ヘテロシクリル、OC0〜4アルキルNR8、ニトロ、ハロおよびハロC1〜6アルキルからなる群より独立して選択されるか、または一緒に結合されて、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、ここでアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、C1〜6アルキル、CN、CONHR1、CO2R1、アミノ、C1〜6アルコキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキルおよびSOqR1からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜3個の置換基でそれぞれが置換されてもよく;
R5は、それぞれが1〜3個のR9置換基で置換されてもよい、C1〜6アルキル、C0〜4アルキルアリール、C2〜4アルケニルアリール、C2〜4アルキニルアリールおよびC0〜4アルキルヘテロアリールからなる群より選択され;
各R9はC1〜6アルキル、CN、OR、オキソ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORからなる群より独立して選択され;
各RはH、C1〜6アルキル、C0〜4アルキルヘテロアリール、C0〜4ヘテロシクリル、C3〜8シクロアルキルおよびC0〜4アルキルアリールからなる群より独立して選択されるか、または同じ窒素原子に付着される場合には結合されて、窒素、酸素および硫黄からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の環を形成することができ;
下付き文字nは独立して0、1、2、3または4であり;
下付き文字oは独立して0または1であり;
各下付き文字qは独立して0、1または2である。
【請求項２】
Aが下記の構造(II)を有する、請求項1記載の化合物:
2009539881.tif 000236
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字pは独立して0、1または2であり;
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化(normalized)結合の存在を独立して示し;
波線はQ1との付着点を示し、破線はフェニル環Bとの付着点を示す。
【請求項３】
Aが下記の構造(II)を有する、請求項1記載の化合物:
2009539881.tif 000237
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字pは独立して0、1または2であり;
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示し;
波線はフェニル環Bとの付着点を示し、破線はQ1との付着点を示す。
【請求項４】
下記の構造(III)を有する、請求項1記載の化合物:
2009539881.tif 000238
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; および
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【請求項５】
2-(2-(1-トシルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸; および2-(2-(1-トシルピペリジン-4-イル)フェニル)酢酸からなる群より選択される、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
下記の構造(IV)を有する、請求項1記載の化合物:
2009539881.tif 000239
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; および
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【請求項７】
下記の一般構造(IVa)を有する、請求項6記載の化合物:
2009539881.tif 000240
。
【請求項８】
以下からなる群より選択される、請求項7記載の化合物:
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-イル)-フェニル)}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-イル]-フェニル}-酢酸;
2-(3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(チオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(チオフェン-3-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(5-ブロモチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(ピリジン-3-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
(E)-2-(3-(1-(スチリルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
{3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-デカヒドロ-キノリン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-トシルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(3,5-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
(2-(3-(1-(2,3-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-ニトロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(ナフタレン-1-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸メチルエステル;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-6-メチル-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル;
2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(2-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸; および
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-フェニル}-酢酸;
{3-ベンジルオキシ-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3,4-ジクロロ-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-アミノ-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[4-シクロヘキシル-1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-4-フェニル-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[4-ベンジル-1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-アセチルアミノ-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-5-フェノキシ-フェニル}-酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-4-メチルフェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-メトキシフェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-メチルフェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-4-メチルフェニル)酢酸;
2-(5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-シアノフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(o-トリルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(2-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-エチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(フェネチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(ブチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(3-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(m-トリルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)酢酸メチル;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)フェニル)酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル]-フェニル}-酢酸;
[3-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-3-イル)-フェニル]-酢酸;
[3-(1-メタンスルホニル-1H-インドール-3-イル)-フェニル]-酢酸;
{3-[1-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-インドール-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-1H-インドール-3-イル]-フェニル}-酢酸; および
{3-[1-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸。
【請求項９】
下記の構造(V)を有する、請求項1記載の化合物:
2009539881.tif 000241
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; および
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【請求項１０】
{4-[1-(トルエン-4-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸の構造を有する、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
下記の構造(VI)を有する、請求項1記載の化合物:
2009539881.tif 000242
式中
Y1は結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; および
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【請求項１２】
以下の構造を有する、請求項11記載の化合物: 2-(4-(2-(4-メチルフェニルスルホンアミド)アセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)酢酸; 2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチル; 2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸; 2-(2-(2-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-酢酸メチル; 2-(2-(2-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸; 2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸メチル; 2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸; および2-(2-(2-(4-メチルフェニルスルホンアミド)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸。
【請求項１３】
請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤または送達系を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
DP-2受容体を請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む、DP-2受容体に拮抗する方法。
【請求項１５】
PGD2またはPGD2受容体の調節に反応する障害または状態を処置または予防するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
DP-2受容体への拮抗に反応する障害または状態を処置または予防するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
PGD2またはその代謝物のレベル上昇に関連する障害または状態を処置または予防するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
障害または状態が以下からなる群より選択される、請求項15〜17のいずれか一項記載の使用：閉塞性気道疾患; 気管支炎、慢性閉塞性肺疾患; 鼻炎; 肺線維症; 嚢胞性線維症; 特発性間質性線維症; 炎症に関連する慢性咳; および副鼻腔炎; 皮膚炎; 結膜炎; 乾癬; じんま疹; 紅斑; 皮膚好酸球増多症; 慢性皮膚潰瘍; 食物が引き起こすアレルギー; 好酸球性胃腸炎; 肥満細胞症; 潰瘍性大腸炎; クローン病; 過敏性腸症候群; セリアック病; 炎症性疼痛、神経障害性疼痛; 好酸球性筋膜炎; 高IgE症候群; 全身性肥満細胞疾患; 特発性血小板減少紫斑病; アテローム性動脈硬化症; 紅斑性狼瘡; 全身性エリテマトーデス; 敗血症; 再かん流傷害; 糸球体腎炎; アレルギー性腎炎; 腎炎症候群; チャーグ・ストラウス症候群などの好酸球関連障害; 好塩基球増加症および好塩基球性白血病; 後天性免疫不全症候群; 関節炎およびそれに関連する状態、ならびにPGD2またはその代謝産物のレベル上昇に関連する他の状態または障害。
【請求項１９】
化合物が第二の治療剤と組み合わせて投与される、請求項15〜17のいずれか一項記載の使用。
【請求項２０】
第二の治療剤が以下からなる群より選択される、障害または状態を予防または処置するのに有用である、請求項19記載の使用：喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎(rhinobronchitis)、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻ポリープ、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、慢性咳、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、エイズによる認知症、ハンチントン病、前頭側頭認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、ギランバレー症候群、慢性脱髄性多発性神経障害、多巣性運動神経障害、神経叢炎(plexopathy)、多発性硬化症、脳脊髄炎、汎脳炎、小脳変性症、CNS外傷、片頭痛、卒中、関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、エーラーダンロス症候群(EDS)、線維筋痛、疼痛、変形性関節症(OA)、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群(反応性関節炎)、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、筋炎(多発性筋炎皮膚筋炎)、痛風、アテローム性動脈硬化症、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス(SLE)、I型糖尿病、全身性糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性および慢性腎不全、好酸球性筋膜炎(eosinophilia fascitis)、高IgE症候群、敗血症、敗血症性ショック、虚血再灌流傷害、移植拒絶反応、移植片対宿主病、湿疹、乾癬、発熱、がん、ウイルスインベンション、血栓症、線維症、潮紅、炎症、鼻閉、じんま疹、接触過敏症(接触皮膚炎を含む)、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、にきび、潰瘍性大腸炎、掻痒、血管性浮腫、湿疹性皮膚炎(excematous dermatides)、紅斑(erytherma)、皮膚好酸球増多症、慢性皮膚潰瘍、セリアック病、全身性肥満細胞障害、特発性血小板減少性紫斑病、チャーグ・ストラウス症候群、好塩基球増加症(basophilic leukocyctosis)、好塩基球性白血病、ならびに後天性免疫不全症候群(AIDS)。
【請求項２１】
第二の治療剤が以下からなる群より選択される、請求項19記載の使用：コルチコステロイド、コルチコステロイド類似体、抗ヒスタミン剤、β2-アゴニスト、クロモリン、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗IgE抗体療法、抗感染薬、抗真菌薬、免疫抑制剤、PGD2またはDPアンタゴニスト、PDE4インヒビタ、サイトカインモジュレータ、PPAR-γアゴニスト、5-リポキシゲナーゼインヒビタ、FLAPインヒビタ、およびPLA2インヒビタ。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
プロスタグランジンD2 (PGD2)は、以前に感作された宿主のアレルゲン暴露によって活性化した肥満細胞により大量に分泌される主要な前炎症性メディエータである。PGD2は気道の狭窄、白血球の流入、血管透過性の増大、浮腫および粘液分泌を含めて、炎症性障害に関連する多くの病態生物学的反応を惹起(illiciting)することができる。PGD2の生物学的作用は少なくとも3つの異なるGタンパク質共役受容体: 高親和性受容体DP-1 (以前はDPとして知られた)およびDP-2 (以前はオーファン受容体GPR44および「Th2細胞において発現される走化性因子受容体ホモログ(chemoattractant receptor homologue expressed in Th2 cells)」CRTH2 (Hirai, H., et al. J. Exp. Med. 2001, 193(2): 255-61; Nagata, K., J. Biol. Regul. Homeost. Agents 2003, 17(4):334-7を参照のこと)として知られた)ならびにPGD2が低い親和性で結合するトロンボキサンA2受容体TPによって媒介される。
【０００２】
DP-2受容体はPGD2の病態生理学的作用の主要な一因である。したがって、この受容体を標的にする医薬は多くの障害、具体的には、喘息のような、アレルギー成分を有する炎症状態に対して治療的に有益である可能性が高い(Huang, J., J. Microbiol. Immunol. Infect 2005, 38(3): 158-63を参照のこと)。DP-2はヒトでは好酸球、好塩基球、および高度に極性化した細胞において選択的に発現される。これらの細胞型は炎症性障害および他の状態の周知の一因である。走化性因子受容体DP-2の活性化は、ヒトTh2細胞、好酸球および好塩基球の走化性をインビトロでもインビボでもともに刺激し、関連する細胞型を病変部位に動員することを媒介し、末期臓器障害を悪化させうる。
【０００３】
DP-2アゴニストは炎症細胞を直接活性化することが可能であり、DP-2を介した、活性化ならびに好酸球および好塩基球からのメディエータ放出が報告されている(Gervais, F. G. et al., J Allergy Clin Immunol (2004), 108(6):982-8; Yoshimura-Uchiyama, C. et al., Clin Exp Allergy 2004, 34(8): 1283-90を参照のこと)。さらに、Th2エフェクタTリンパ球はDP-2刺激に反応して炎症性サイトカインのIL-4、IL-5およびIL-13を産生する(Xue, L. et al., J. Immunol. 2005, 175(10): 6531-6を参照のこと)。これらのサイトカインが炎症反応の重要なレギュレータとして作用し、Th2細胞の分化、肥満細胞の増殖、分化およびIgE合成、ならびに好酸球の分化、浸潤および生存を支持する。
【０００４】
このことから、PGD2/DP-2経路は正のフィードバックループとして作用し、過剰なまたは無調節なPGD2産生に関連する障害での病的反応を増強することが示唆される。それゆえ、この経路を妨げる医薬品は広範囲にわたるアレルギー状態および炎症状態ならびに他の障害の処置において有用性を持ちうる。
【０００５】
炎症性障害の処置でのPGD2アンタゴニストの有用性は、Ramatroban (ラマトロバン) (登録商標) (Baynas, BAY u3405)を用いた臨床研究によって支持される。臨床研究から鼻炎の症状および鼻洗浄での炎症マーカーに及ぼすRamatroban (登録商標)の有益な効果が実証されており、抗炎症活性が示唆される。Ramatroban (登録商標)は、TP選択的アンタゴニストとして最初に記述され、鼻炎に及ぼすその臨床効果はTPにより媒介されると考えられた。しかしながら、最近の発見により、Ramatroban (登録商標)は二重特異性を保有し、TP受容体にもDP-2受容体にも拮抗することが明らかにされた(Sugimoto, H., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(1): 347-52を参照のこと)。アレルギー性鼻炎に関与する中心的な炎症細胞にDP-2の存在すること、ならびにこれらの細胞に及ぼすPGD2および他のDP-2アゴニストの刺激効果を考慮に入れると、アレルギー性鼻炎におけるRamatroban (登録商標)の臨床的有益性は、ほとんどのところ、DP-2受容体に対するその活性によるものであると推論することは理にかなっている。それゆえ、DP-2選択的アンタゴニストがアレルギー性鼻炎、他の炎症状態、PGD2経路が脱調節される他の状態、およびRamatroban (登録商標)の有用性が確証されている他の障害の処置において有用でありうると推察することができる。
【０００６】
Minamiらは実験的アレルギー性結膜炎において浮腫に及ぼすRamatroban (登録商標)の有効性を実証している(Minami, K., et al. Int. Immunopharmacol. 2004, 4(12): 1531-5を参照のこと)。DP-2はアレルギー性障害、具体的には、慢性接触過敏症で起こるIgEを介した皮膚反応において重要な役割を果たすことが実証されている(Mitsumori, S., Curr. Pharm. Des., 2004, 10(28):3533-8); Moroi, R., et al. 30th Annu. Meet. Jpn. Soc. Invest. Dermatol. (Apr 20-Apr 22, Yokohama) 2005, Abst. 48)。
【０００７】
多数の化合物がPGD2受容体のモジュレータとして、ならびに/またはアレルギー性障害および炎症性障害の処置に有用であるとして報告されている。国際公開公報第2006021418号ではDP-2またはPGD2アンタゴニスト活性を有する、一連のスルファミル-ベンゾイミダゾール-1-イル-酢酸化合物を開示している。国際公開公報第2006021759号では呼吸器障害の処置に有用であるといわれている、PGD2およびDP-2調節活性を有する一連のビフェニルオキシ酢酸誘導体を開示している。国際公開公報第2005019171号、国際公開公報第2004106302号および国際公開公報第2005054232号では呼吸器障害の処置に有用であるといわれている、一連の酢酸インドール、酢酸インダゾールおよび酢酸ベンゾイミダゾール化合物を開示している。国際公開公報第2005105727号ではDP-2拮抗活性を有するフェノキシ酢酸化合物を開示している。国際公開公報第2005018529号では喘息および鼻炎の処置に有用であるといわれている、フェノキシ酢酸化合物を開示している。国際公開公報第2005040114号および国際公開公報第2005040112号ではアレルギー、喘息、およびアトピー性皮膚炎の処置に有用であるといわれている、DP-2またはPGD2アンタゴニスト活性を有する一連の化合物を開示している。国際公開公報第2004058164号、米国特許出願公開第2005038070号、および国際公開公報第2005007094号ではアレルギー、喘息、がんおよび炎症の処置に有用であるといわれている、一連の化合物を開示している。国際公開公報第2004096777号では喘息、結膜炎、皮膚炎、アトピー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎を含め、DP-2により媒介される状態の処置に有用な一連のピリミジン誘導体を開示している。国際公開公報第2004078719号では喘息およびアレルギー性鼻炎の処置に有用であるといわれている、一連のインドール化合物を開示している。米国特許出願公開第2004132772号ではアレルギー性喘息およびアレルギー性鼻炎の処置に有用であるといわれている、一連のテトラヒドロキノリン化合物をDP-2アンタゴニストとして開示している。国際公開公報第2003066046号、国際公開公報第2003066047号、国際公開公報第2003101961号、国際公開公報第2003101981号、国際公開公報第2004007451号では喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻炎および他の状態の処置に有用であるといわれている、一連のインドール-酢酸を開示している。国際公開公報第2003097598号ではPGD2受容体拮抗を示すといわれている、一連の化合物を開示している。米国特許第4,656,192号では有用な抗腫瘍剤であるといわれている、一連のトロポロン化合物を開示している。欧州特許第1170594号では、オーファン受容体DP-2のリガンドであるプロスタグランジンD2によって媒介される状態の処置に有用な化合物の同定方法を開示している。英国特許第1356834号では抗炎症活性、鎮痛活性および解熱活性を保有するといわれている、一連の化合物を開示している。
【０００８】
たとえそうでも、市場には非アミン作用性リガンドGタンパク質共役受容体を選択的に調節する薬物は比較的少ない(Beaumont K et al., Bioorg Med Chem Lett., 2005, 15(16): 3658-64を参照のこと)。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
今回、驚いたことに、ある種のフェニル酢酸が強力なDP-2受容体アンタゴニストであることが分かった。ある種の態様において、フェニル酢酸は他のPGD2受容体に対する選択的なDP-2受容体アンタゴニストである。本発明のフェニル酢酸化合物はDP-2拮抗作用に反応する医学的状態もしくは障害、またはアレルギー成分もしくは炎症性成分を有するものなどの、そのような医学的状態もしくは障害に関連する症状の処置または予防に潜在的に有用であることが期待される。本発明の化合物および組成物で処置可能なまたは予防可能な状態または障害の例を以下に示す。
【００１０】
本発明のいくつかの局面のなかで、本発明は、炎症および/またはアレルギー過程に関連する状態および障害を処置または予防するのに有用な化合物、薬学的組成物および方法を提供する。具体的には、本発明は、喘息、アレルギー状態、炎症状態、がんおよびウイルス感染症を処置または予防するのに有用な化合物、薬学的組成物および方法を提供する。
【００１１】
本発明の化合物は一般構造(I)を有する。
2009539881.tif 000003
【００１２】
Aは、窒素、酸素および硫黄からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有するフェニル環Bに縮合または結合された5〜14員の複素環であって、1〜3個のR8置換基で置換されてもよい、単環または多環の複素環である。
【００１３】
Q1は結合、-C1〜C4アルキレン-、-C1〜C4ヘテロアルキレン-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-および-COCH2HNSOqからなる群より選択される。
【００１４】
各R1、R2およびR3はH、C1〜6アルキル、C0〜6アルキルアリールおよびC0〜6アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール部分はC1〜6アルキル、CN、OR、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORで置換されてもよい。
【００１５】
各R4はC1〜6アルキル、C0〜4アルキルC3〜10シクロアルキル、C0〜4アルキルアリール、C0〜4アルキルヘテロアリール、C2〜4アルケニルアリール、C2〜4アルキニルアリール、C0〜4アルキルヘテロシクリル、CN、アミノ、NHCOR1、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、OC(O)R1、-OC0〜4アルキルアリール、OC0〜4アルキルヘテロアリール、-OC0〜4アルキルC3〜10シクロアルキル、OC0〜4アルキルC3〜10ヘテロシクロアルキル、OC0〜4アルキルNR8、ニトロ、ハロおよびハロC1〜6アルキルからなる群より独立して選択されるか、または一緒に結合されて、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、ここでアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、C1〜6アルキル、CN、CONHR1、CO2R1、アミノ、C1〜6アルコキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキルおよびSOqR1からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜3個の置換基でそれぞれが置換されてもよい。
【００１６】
R5は、それぞれが1〜3個のR9置換基で置換されてもよい、C1〜6アルキル、C0〜4アルキルアリール、C2〜4アルケニルアリール、C2〜4アルキニルアリール、C0〜4アルキルヘテロアリールからなる群より選択される。
【００１７】
各R8はC1〜6アルキル、C0〜6アルキルC3〜6シクロアルキル、C0〜6アルキルアリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、オキソ、C1〜6アルキル、CN、OR、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORからなる群より独立して選択される。
【００１８】
各R9はC1〜6アルキル、CN、OR、オキソ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORからなる群より独立して選択される。
【００１９】
各RはH、C1〜6アルキル、C0〜4アルキルヘテロアリール、C0〜4ヘテロシクリル、C3〜8シクロアルキルおよびC0〜4アルキルアリールからなる群より独立して選択されるか、または同じ窒素原子に付着される場合には結合されて、窒素、酸素および硫黄からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の環を形成することができる。
【００２０】
下付き文字nは独立して0、1、2、3または4である。
【００２１】
各下付き文字qは独立して0、1または2である。
【００２２】
本発明は同様に、構造Iの化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。プロドラッグの例は、R1がC1〜6アルキル、C0〜6アルキルアリールまたはC0〜6アルキルヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール部分が本明細書において記述するように置換されてもよい化合物である。
【００２３】
本発明は同様に、式Iの化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００２４】
本発明は同様に、DP-2受容体を構造Iの化合物と接触させる段階を含むDP-2受容体に拮抗するための方法および一つまたは複数のPGD2受容体に対してDP-2受容体を選択的に刺激する方法を提供する。
【００２５】
本発明は同様に、構造Iの化合物の治療的に有効な量をその必要がある被験体に投与する段階を含む、DP-2受容体の拮抗に反応する障害または状態を処置または予防するための方法、およびPGD2またはその代謝物のレベル上昇に関連する障害または状態を処置または予防する方法を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、本明細書において示すように炎症性成分またはアレルギー成分を有する炎症性障害または状態を処置または予防するための方法を提供する。
【００２７】
本発明は同様に、構造Iの化合物の治療的に有効な量をその必要がある被験体に投与する段階を含む、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体、例えば、DP-1により媒介される状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。
【００２８】
本発明は同様に、細胞を構造Iの化合物と接触させる段階を含む、一つまたは複数の他のPGD2受容体、例えば、DP-1の存在下においてDP-2を選択的に調節するための方法を提供する。
【００２９】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から当業者には明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
略語および定義
本明細書において用いられる略語は、特に定義のない限り、従来の通りである。以下の略語を使用する: EtOAc = 酢酸エチル、DMF = N,N-ジメチルホルムアミド、NMP = N-メチルピロリジン、THF = テトラヒドロフラン、RT = 室温、TFA = トリフルオロ酢酸、LDA = リチウムジイソプロピルアミン、n-BuLi = n-ブチルリチウム、Na2CO3 = 炭酸ナトリウム、DME = ジメチルエーテル、K2PO4 = リン酸カリウム、CH2Cl2またはDCM = ジクロロメタン、Et3N = トリエチルアミン、DIEA = ヒューニッヒ塩基またはジイソプロピルエチルアミン、KOH = 水酸化カリウム、NaOH = 水酸化ナトリウム、TMS = トリメチルシリル、Tf = トリフルオロメチルスルホニル、Boc = t-ブチルカルボニル、Bz - ベンジル、IPA = イソプロピルアルコール、NBS = N-ブロモスクシンアミド、AIBN = アゾビスイソブチロニトリル、Pin = ピナコラト、Cs2CO3 = 炭酸セシウム、HIV = ヒト免疫不全ウイルス、RLV = ラウシャー(Raucher)白血病ウイルス、IgE = 免疫グロブリンE。
【００３１】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる場合、単数形「一つの(a)」、「一つの(an)」および「その(the)」は、文脈上明らかに他に指定のない限り、複数形を含むことに留意されたい。
【００３２】
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数(すなわち、C1〜8は1〜8個の炭素を意味する)を有する、完全に飽和した直鎖もしくは分枝鎖または環式炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、その同族体および異性体、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。
【００３３】
「アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、指定の炭素原子数(すなわち、C2〜C8は2〜8個の炭素を意味する)および一つまたは複数の二重結合を有する、一価または多価不飽和であってよい直鎖もしくは分枝鎖または環式炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味する。アルケニル基の例としてはビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)ならびにその高級の同族体および異性体が挙げられる。
【００３４】
「アルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、指定の炭素原子数(すなわち、C2〜C8は2〜8個の炭素を意味する)および一つまたは複数の三重結合を有する、一価または多価不飽和であってよい直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、またはその組み合わせを意味する。アルキニル基の例としてはエチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニルならびにその高級の同族体および異性体が挙げられる。
【００３５】
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-によって例示されるように、アルキルから導かれる二価の基を意味する。典型的には、アルキル(または、アルキレン)基は1〜24個の炭素原子を有し、本発明では10個またはそれより少ない炭素原子を有するこれらの基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、8個またはそれより少ない炭素原子を一般的に有する、さらに短い鎖のアルキル基またはアルキレン基である。
【００３６】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)という用語は、その従来の意味で用いられており、それぞれ、酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残部に付着されたアルキル基をいう。同様に、ジアルキルアミノという用語は、同じものまたは異なるものであってよい二つの付着アルキル基を有するアミノ基をいう。
【００３７】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語との組み合わせで、特に明記しない限り、規定の数の炭素原子ならびにO、N、SiおよびSより選択される1〜3個のヘテロ原子からなる安定な直鎖もしくは分枝鎖または環式炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は任意で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で四級化されてもよい。ヘテロ原子O、NおよびSはヘテロアルキル基の任意の内部位置に配されてもよい。ヘテロ原子Siは、アルキル基が分子の残部に付着している位置を含め、ヘテロアルキル基の任意の位置に配されてもよい。例としては-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2--CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3および-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられる。例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3のように、2個までのヘテロ原子が連続してもよい。(C2〜C8)のような接頭語を用いてヘテロアルキル基をいう場合、炭素数(この例では2〜8個)にはヘテロ原子も含まれるよう意図される。例えば、C2-ヘテロアルキル基は、例えば、-CH2OH (炭素原子1個および炭素原子に代わるヘテロ原子1個)ならびに-CH2SHを含むよう意図される。「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-によって例示されるように、ヘテロアルキルから導かれる二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖末端の一端または両端を占有してもよい(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の方向は示されない。
【００３８】
「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は、それ自体でまたは他の用語との組み合わせで、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を表す。すなわち、「シクロアルキル」および「複素環」という用語は、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」という用語に含まれるよう意図される。さらに、複素環の場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に付着している位置を占有してもよい。シクロアルキルの例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。複素環の例としてはピロリジニル、ピロリル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、ピペラジン-1-オキシド、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、アゼピニル、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカニル、アゾシニル、インドリル、アザインドール、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾオキサアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキセピンなどが挙げられる。
【００３９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに「ハロアルキル」のような用語は、m'がアルキル基中の炭素原子の総数である際に、1〜(2m'+1)個に及ぶ数の、同じかまたは異なってよい、ハロゲン原子で置換されたアルキルを含むよう意図される。例えば「ハロC1〜6アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むよう意図される。このように「ハロアルキル」という用語はモノハロアルキル(1個のハロゲン原子で置換されたアルキル)およびポリハロアルキル(ハロゲン原子2〜(2m'+1)個に及ぶ数のハロゲン原子で置換されたアルキル)を含む。「パーハロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、m'がアルキル基中の炭素原子の総数である、(2m'+1)個のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。例えば「パーハロC1〜6アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチルなどを含むよう意図される。
【００４０】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、単環または一緒に縮合しているもしくは共有結合している多環(3個までの環)でありうる多価不飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、N、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するアリール基(または環)をいい、ここで、窒素および硫黄原子は任意で酸化されてもよく、窒素原子は任意で四級化されてもよい。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子の残部に付着されてもよい。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1H-インダゾール、カルバゾール、α-カルボリン、β-カルボリン、γ-カルボリン、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリルおよび8-キノリルが挙げられる。
【００４１】
いくつかの態様において、「アリール」という用語は、置換されていないまたは置換されているフェニルまたはナフチル基をいう。いくつかの態様において、「ヘテロアリール」という用語は、置換されていないまたは置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニルまたはキノリル基をいう。
【００４２】
簡潔にするため、「アリール」という用語は他の用語と組み合わせて用いられる場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、上記で定義したアリール環もヘテロアリール環もともに含む。したがって「アリールアルキル」という用語は、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば、酸素原子によって置換されているアルキル基(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)を含め、アリール基がアルキル基に付着されている基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を含むよう意図される。
【００４３】
上記の用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)のそれぞれは、特に指定のない限り、表示の基の置換型も非置換型もともに含むよう意図される。各種の基の好ましい置換基を以下に示す。
【００４４】
アルキルおよびヘテロアルキル基に対する置換基(ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルといわれる基)は、0〜3個に及ぶ数の、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR'-SO2NR''R'''、-NR''CO2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R、-CNおよび-NO2より選択される各種の基であってよく、0、1または2個の置換基を有する基が特に好ましい。R'、R''およびR'''はそれぞれ独立して、水素、非置換C1〜6アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール-C1〜6アルキル基をいう。R'およびR''が同じ窒素原子に付着される場合、これらは窒素原子と結合して5員、6員または7員の環を形成することができる。例えば、-NR'R''は1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むよう意図される。典型的には、アルキルまたはヘテロアルキル基は0〜3個の置換基を有し、本発明では2個またはそれより少ない置換基を有する基が好ましい。より好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は非置換または一置換であると考えられる。最も好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は非置換であると考えられる。置換基に関する上記の考察から、「アルキル」という用語はトリハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2CF3)のような基を含むよう意図されることを当業者は理解するであると考えられる。
【００４５】
いくつかの態様において、アルキルおよびヘテロアルキル基に対する置換基は-OR'、=O、-NR'R''、-SR'、ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'-SO2NR''R'''、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R、-CNおよび-NO2より選択され、ここでR'およびR''は上記で定義した通りである。いくつかの態様において、置換基は-OR'、=O、-NR'R''、ハロゲン、-OC(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'-SO2NR''R'''、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R、-CNおよび-NO2より選択される。
【００４６】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基に対する置換基はさまざまであり、0個〜芳香環系上の空き原子価の総数に及ぶ数で、-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、パーフルオロC1〜6アルコキシおよびパーフルオロC1〜6アルキルより選択され、ここで、R'、R''およびR'''は水素、C1〜6アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、(非置換アリール)-C1〜6アルキル、ならびに(非置換アリール)オキシ-C1〜6アルキルより独立して選択される。
【００４７】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つが、任意で式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基に置き換えられてもよく、式中TおよびUは独立して-NH-、-O-、-CH2-または単結合であり、qは0、1または2である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つが、任意で式-A-(CH2)r-B-の置換基に置き換えられてもよく、式中AおよびBは独立して-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または単結合であり、rは1、2または3である。このように形成された新しい環の単結合のうちの1つが、任意で二重結合に置き換えられてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つが、任意で式-(CH2)s-X-(CH2)t--の置換基に置き換えられてもよく、ここでsおよびtは独立して0〜3の整数であり、Xは-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である。-NR'-および-S(O)2NR'-中の置換基R'は水素または非置換C1〜6アルキルより選択される。そうでなければ、R'は上記で定義した通りである。
【００４８】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロ原子」という用語は酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)およびケイ素(Si)を含むよう意図される。
【００４９】
「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書において記述する化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むよう意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含有する場合、このような化合物の中性型を十分な量の所望の塩基と、そのままで(neat)または適当な不活性溶媒の中で接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウムの塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含有する場合、このような化合物の中性型を十分な量の所望の酸と、そのままでまたは適当な不活性溶媒の中で接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から導かれる塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒性の有機酸から導かれる塩が挙げられる。同様に、アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)を参照のこと)。本発明のある特定の化合物は塩基性官能性も酸性官能性もともに含有し、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のどちらに変換することも可能にする。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は、本発明に適している。
【００５０】
化合物の中性型は、その塩を塩基または酸と接触させ、慣用的な方法で親化合物を単離することにより再生することができる。化合物の親型は極性溶媒中での溶解度のような、ある種の物理的特性が種々の塩型とは異なるが、それ以外、本発明の目的で塩は化合物の親型と同等である。
【００５１】
本発明は、塩型に加えて、プロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書において記述する化合物のプロドラッグは、生理的条件の下で化学変化を容易に受けて、DP-2受容体のアンタゴニストである式Iの化合物を供与する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法により本発明の化合物に転換されうる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬とともに経皮貼付貯留層の中に入れられる場合、本発明の化合物にゆっくり転換されうる。プロドラッグは、場合によっては親薬物よりも投与するのが容易でありうるので、有用であることが多い。それらは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能でありうるが、親薬物はそうでない。プロドラッグは親薬物に比べて薬学的組成物中での溶解度が向上していることもある。プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依るものなどの、多種多様なプロドラッグ誘導体が当技術分野において公知である。非限定的に、プロドラッグの一例は、エステル(例えば、R1が置換または非置換C1〜6アルキル、C0〜6アルキルアリールまたはC0〜6アルキルヘテロアリールである、「プロドラッグ」)として投与されるが、しかしその後にカルボン酸(例えば、R1がHである、「活性な実体」)に代謝的に加水分解される本発明の化合物であろう。さらなる例としては本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００５２】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和型に加え、水和型を含む溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は非溶媒和型と同等であり、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。本発明のある種の化合物は、複数の結晶形または非晶質形で存在してもよい。概して、全ての物理的形状は、本発明により企図される用途に対して同等であり、本発明の範囲内であるよう意図される。
【００５３】
本発明のある種の化合物は不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を保有し; ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体および個々の異性体は、全て本発明の範囲内に包含されるよう意図される。これらの異性体は、異性体を「光学的に純粋」にする、すなわち、その他の異性体を実質的に含まなくする従来の方法を用いて分割するか、または不斉的に合成するかできる。例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望まれるなら、これは不斉合成により、またはキラル補助基での誘導によって、得られるジアステレオ異性の混合物を分離し、補助基を切断して所望の純粋な鏡像異性体を供与することにより調製することができる。あるいは、分子がアミノなどの、塩基性官能基、またはカルボキシルなどの、酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性の酸または塩基とともにジアステレオ異性の塩を形成させた後に、このようにして形成されたジアステレオ異性体を当技術分野において周知の分別結晶法またはクロマトグラフィー法により分割し、引き続いて純粋な鏡像異性体を回収する。
【００５４】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の一つまたは複数において非天然割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、化合物を、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素-125 (125I)または炭素-14 (14C)のような、放射性同位体で放射標識することができる。放射性標識化合物は治療剤または予防剤、例えば、がん治療剤、研究用試薬、例えば、DP-2アッセイ試薬、および診断剤、例えば、インビボ造影剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であるか否かを問わず、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。
【００５５】
「アンタゴニスト」または「インヒビタ」とは、本発明の受容体を阻害するまたは本発明の受容体に結合する、本発明の受容体の刺激または活性を部分的にまたは完全に遮断する、本発明の受容体の活性化または酵素活性を低減する、閉鎖する、阻止する、遅延する、本発明の受容体活性を不活性化する、本発明の受容体活性の感受性を弱めるまたは本発明の受容体活性を下方制御する薬剤または分子をいう。本明細書において用いられる場合、「アンタゴニスト」とはリバースアゴニストまたはインバースアゴニストも含む。
【００５６】
「アゴニスト」または「アクチベータ」とは、本発明の受容体に結合する、本発明の受容体の活性化または酵素活性を刺激する、増大する、開放する、活性化する、促進する、増強する、本発明の受容体活性の感受性を強めるまたは本発明の受容体活性を上方制御する薬剤または分子をいう。
【００５７】
活性の「モジュレータ」はインビトロおよびインビボでの活性アッセイ法を用いて同定された「リガンド」、「アンタゴニスト」および「アゴニスト」ならびにその相同体および模倣体をいうよう用いられる。モジュレータは天然および合成のリガンド、アンタゴニスト、アゴニスト、分子などを含む。アンタゴニストおよびアゴニストを同定するアッセイ法では、例えば、本発明の受容体の存在下または非存在下において、推定上のモジュレータ化合物を細胞に適用する段階、次いで本発明の活性受容体に及ぼす機能的効果を判定する段階を含む。潜在的なアクチベータ、インヒビタまたはモジュレータで処理した本発明の受容体を含むサンプルまたはアッセイをインヒビタ、アクチベータまたはモジュレータなしの対照サンプルと比較して、効果の程度を調べる。対照サンプル(モジュレータで処理していない)には100%の相対活性値を割り当てる。阻害は、対照に対する本発明の受容体の活性値が約80%、任意で50%または25〜1%である場合に達成される。活性化は、対照に対する本発明の受容体の活性値が110%、任意で150%、任意で200〜500%、または1000〜3000%高い場合に達成される。
【００５８】
本明細書において用いられる用語「処置する」、「処置すること」、「処置」およびその文法上の変化形は障害もしくは状態の一つもしくは複数の付随症状の強さを部分的にもしくは完全に遅延する、緩和する、軽減するもしくは低減するおよび/または障害もしくは状態の一つもしくは複数の原因を緩和する、軽減するもしくは妨害することを含む。本発明による処置は予防的に(preventively)、予防的に(prophylactically)、対症的にまたは治療的に適用することができる。
【００５９】
本明細書において用いられる用語「予防する」、「予防すること」、「予防」およびその文法上の変化形は障害もしくは状態および/またはその付随症状の一つもしくは複数の発症または再発を部分的にまたは完全に遅延するまたは防止する、あるいは被験体が障害または状態を被るまたは再び被るのを防ぐ、あるいは障害もしくは状態またはその付随症状の一つもしくは複数を被るまたは再び被る被験体の危険性を低減する方法をいう。
【００６０】
「治療的に有効な量」または「治療的に有効な用量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって捜し求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を惹起しうる対象化合物の量をいう。「治療的に有効な量」という用語は、投与時に、処置下の状態または障害の症状の一つまたは複数の発現を予防するのに、またはその一つまたは複数をある程度緩和するのに十分な化合物のその量を含む。治療的に有効な量は、化合物、障害または状態およびその重症度ならびに、処置される哺乳動物の、年齢、体重等に応じて変わるであろう。
【００６１】
受容体との結合をいう場合「選択的に」または「特異的に」という語句は、多くの場合には受容体および他の生物製剤の不均質な集団での、受容体の存在を確定する結合反応をいう。すなわち、指定した条件の下で、化合物はバックグラウンドの少なくとも2倍、より典型的にはバックグラウンドの10倍〜100倍を超えて特定の受容体に結合する。そのような条件下での化合物の特異的結合には、特定の受容体に対するその特異性について選択された化合物が必要になる。例えば、選択された受容体に特異的にまたは選択的に結合し、他の受容体またはタンパク質とは結合しない化合物だけを得るために、有機小分子をスクリーニングすることができる。特定の受容体に選択的な化合物を選択するために、さまざまなアッセイ形式を用いることができる。例えば、特定の受容体に選択的な化合物を選択するために、高処理スクリーニングアッセイ法が日常的に用いられる。
【００６２】
「被験体」とは、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない、哺乳動物のような動物を含むよう本明細書において定義される。好ましい態様において、被験体はヒトである。
【００６３】
本明細書において用いられる場合、「DP-2」という用語は、DP-2受容体タンパク質(RefSeqアクセッション番号NP-007469)またはインビトロもしくはインビボにおいてPGD2に対する細胞応答を媒介できるその変異体をいう。DP-2変異体は天然のDP-2に実質的に相同なタンパク質、すなわち、一つまたは複数の天然または非天然アミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、DP-2誘導体、相同体および断片)を含む。DP-2変異体のアミノ酸配列は、好ましくは天然のDP-2に少なくとも約80%同一、より好ましくは少なくとも約90%同一、最も好ましくは少なくとも約95%同一である。
【００６４】
本明細書において用いられる場合、「他のPGD2受容体」、「別のPGD2受容体」などの用語はインビトロまたはインビボにおいてPGD2に対する細胞応答を媒介できる、DP-2以外のプロスタノイド受容体タンパク質またはその変異体をいう。別のPGD2受容体、例えば、DP-1 (RefSeqアクセッション番号NP-000944)はPGD2に選択的であることができ、または一つもしくは複数のその他のプロスタノイド(例えば、EP1、EP2、EP3およびEP4、FP、IPならびにTP)と相互作用することもできる。他のPGD2受容体変異体はDP-2以外の、対応する天然のプロスタノイド受容体に実質的に相同なタンパク質、すなわち、一つまたは複数の天然または非天然アミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、別のPGD2受容体の誘導体、相同体および断片)を含む。他のPGD2受容体変異体のアミノ酸配列は、好ましくは対応する天然の他のPGD2受容体に少なくとも約80%同一、より好ましくは少なくとも約90%同一、最も好ましくは少なくとも約95%同一である。好ましくは、別のPGD2受容体はDP-1である。
【００６５】
本明細書において用いられる場合、「DP-1」という用語は、DP-1受容体タンパク質(RefSeqアクセッション番号NP-000944)またはインビトロもしくはインビボにおいてPGD2に対する細胞応答を媒介できるその変異体をいう。DP-1変異体は天然のDP-1に実質的に相同なタンパク質、すなわち、一つまたは複数の天然または非天然アミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、DP-1誘導体、相同体および断片)を含む。DP-1変異体のアミノ酸配列は、好ましくは天然のDP-1に少なくとも約80%同一、より好ましくは少なくとも約90%同一、最も好ましくは少なくとも約95%同一である。
【００６６】
本明細書において用いられる場合、「TP」という用語は、TPタンパク質(RefSeqアクセッション番号NP-963998)またはインビトロもしくはインビボにおいてPGD2に対する細胞応答を媒介できるその変異体をいう。TP変異体は天然のTPに実質的に相同なタンパク質、すなわち、一つまたは複数の天然または非天然アミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質(例えば、TP誘導体、相同体および断片)を含む。TP変異体のアミノ酸配列は、好ましくは天然のTPに少なくとも約80%同一、より好ましくは少なくとも約90%同一、最も好ましくは少なくとも約95%同一である。
【００６７】
「調節する」、「調節」などの用語はDP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体、例えば、DP-1の機能および/または発現を増加または減少させる化合物の能力をいい、ここで、このような機能には転写制御活性および/またはタンパク質結合を含めることができる。調節はインビトロまたはインビボにおいて行われてもよい。本明細書において用いられる場合、調節とは、直接的にかまたは間接的にかのいずれかの、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体に関連する機能または特徴の阻害、拮抗作用、部分的な拮抗作用、活性化、受容体活性化作用または部分的な受容体活性化作用、ならびに/あるいは直接的にかまたは間接的にかのいずれかの、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の発現の上方制御または下方制御を含む。好ましい態様において、調節は直接的である。インヒビタまたはアンタゴニストは、例えば、結合する、刺激を部分的にもしくは完全に遮断する、活性化を低減する、阻止する、阻害する、遅延する、不活性化をする、感受性を弱めるまたはシグナル伝達の下方制御をする化合物である。アクチベータまたはアゴニストは、例えば、結合する、刺激する、増大する、開放する、活性化する、促進する、活性化を増強する、感受性を強めるまたはシグナル伝達の上方制御をする化合物である。DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の機能を阻害する化合物の能力は、生化学的アッセイ法、例えば、結合アッセイ法、または細胞に基づくアッセイ法、例えば、一過性のトランスフェクションアッセイ法において実証することができる。
【００６８】
本明細書において用いられる場合、用語「PGD2またはPGD2受容体の調節に反応する状態または障害」ならびに関連する用語および語句は、PGD2受容体の不適切な、例えば、正常よりも低いかまたは高い活性に関連し、かつPGD2受容体の調節に少なくとも部分的に反応するか、または影響される(例えば、PGD2受容体アンタゴニストまたはアゴニストが少なくとも一部の患者において患者の健康に何らかの改善をもたらす)状態または障害をいう。PGD2受容体の不適切な機能活性は、この受容体を通常は発現しない細胞におけるPGD2受容体の発現、正常よりも高いPGD2産生、または正常よりも遅いPGD2もしくはその活性代謝産物の代謝的不活性化もしくは排除、PGD2受容体の発現もしくは細胞内活性化度の増大(例えば、炎症性および免疫関連の障害および状態を引き起こす)、またはPGD2受容体の発現の低減の結果として起こりうる。PGD2受容体に関連する状態または障害には「DP-2を介した状態または障害」を含めることができる。
【００６９】
本明細書において用いられる場合、語句「DP-2受容体への拮抗に反応する状態または障害」ならびに関連する語句および用語は、不適切な、例えば、正常よりも高い、DP-2活性によって特徴付けられる状態または障害をいう。不適切なDP-2機能活性は、DP-2を通常は発現しない細胞におけるDP-2の発現またはDP-2の発現もしくは細胞内活性化度の増大(例えば、炎症性および免疫関連の障害および状態を引き起こす)の結果として起こりうる。DP-2受容体への拮抗に反応する状態または障害は不適切なDP-2機能活性によって完全にまたは部分的に媒介されうる。しかしながら、DP-2受容体への拮抗に反応する状態または障害は、DP-2の調節が基礎となる状態または障害に何らかの効果をもたらす(例えば、DP-2アンタゴニストが少なくとも一部の患者において患者の健康に何らかの改善をもたらす)ものである。
【００７０】
本発明の態様
DP-2に拮抗する化合物のクラスが発見された。生物環境(例えば、細胞型、宿主の病的状態など)に応じて、これらの化合物はDP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体(例えば、リガンド結合)に拮抗することができる。DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体に拮抗することにより、これらの化合物は、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の調節に反応するならびに/あるいはDP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体により媒介される障害および状態を調節できる治療剤としての用途が見つかると考えられる。そのような状態および障害の例を以下に示す。
【００７１】
本発明の化合物はDP-2と選択的に相互作用することによってその効果を及ぼすと考えられるが、化合物が作用する作用機序は本発明の限定的な態様ではない。例えば、本発明の化合物はDP-2以外のPGD2受容体サブタイプと相互作用することができる。しかしながら、本明細書において言及するように、本発明は、例えばDP-1受容体、および/または他のプロスタノイド受容体、例えば、TP受容体に比べてDP-2受容体に選択的に拮抗する開示化合物の活性を特に企図する。
【００７２】
本発明によって企図される化合物は、本明細書において示す例示的な化合物を含むが、これに限定されるものではない。
【００７３】
本発明の化合物
一つの態様において、本発明は一般構造(I)の化合物を提供する。
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【００７４】
Aは、窒素、酸素および硫黄からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有するフェニル環Bに縮合または結合された5〜14員の複素環であって、1〜3個のR8置換基で置換されてもよい、単環または多環の複素環である。
【００７５】
Q1は結合、-C1〜C4アルキレン-、-C1〜C4ヘテロアルキレン-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-および-COCH2HNSOqからなる群より選択される。
【００７６】
各R1、R2およびR3はH、C1〜6アルキル、C0〜6アルキルアリールおよびC0〜6アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール部分はC1〜6アルキル、CN、OR、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORで置換されてもよい。
【００７７】
各R8はC1〜6アルキル、C0〜6アルキルC3〜6シクロアルキル、C0〜6アルキルアリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、オキソ、C1〜6アルキル、CN、OR、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORからなる群より独立して選択される。
【００７８】
各R4はC1〜6アルキル、C0〜4アルキルC3〜10シクロアルキル、C0〜4アルキルアリール、C0〜4アルキルヘテロアリール、C2〜4アルケニルアリール、C2〜4アルキニルアリール、C0〜4アルキルヘテロシクリル、CN、アミノ、NHCOR1、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、OC(O)R1、-OC0〜4アルキルアリール、OC0〜4アルキルヘテロアリール、-OC0〜4アルキルC3〜10シクロアルキル、OC0〜4アルキルC3〜10ヘテロシクリル、OC0〜4アルキルNR8、ニトロ、ハロおよびハロC1〜6アルキルからなる群より独立して選択されるか、または一緒に結合されて、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、ここでアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、C1〜6アルキル、CN、CONHR1、CO2R1、アミノ、C1〜6アルコキシ、ハロ、ハロC1〜6アルキルおよびSOqR1からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜3個の置換基でそれぞれが置換されてもよい。
【００７９】
R5は、それぞれが1〜3個のR9置換基で置換されてもよい、C1〜6アルキル、C0〜4アルキルアリール、C2〜4アルケニルアリール、C2〜4アルキニルアリールおよびC0〜4アルキルヘテロアリールからなる群より選択される。
【００８０】
各R9はC1〜6アルキル、CN、OR、オキソ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、NR2、NO2、ハロ、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)RおよびNRC(O)ORからなる群より独立して選択される。
【００８１】
各RはH、C1〜6アルキル、C0〜4アルキルヘテロアリール、C0〜4ヘテロシクリル、C3〜8シクロアルキルおよびC0〜4アルキルアリールからなる群より独立して選択されるか、または同じ窒素原子に付着される場合には結合されて、窒素、酸素および硫黄からなる群よりそれぞれが独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の環を形成することができる。
【００８２】
下付き文字nは独立して0、1、2、3または4である。
【００８３】
下付き文字oは独立して0または1である。
【００８４】
各下付き文字qは独立して0、1または2である。
【００８５】
別の態様において、本発明は薬学的に許容されるその誘導体を提供する。
【００８６】
別の態様において、Aはフェニル環Bに縮合される。別の態様において、Aはフェニル環Bに結合される。
【００８７】
別の態様において、R1、R2およびR3はH、C1〜6アルキルおよびC0〜6アルキルアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。一つの態様において、R1、R2およびR3はH、CH3およびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される。一つの態様において、R1はHである。別の態様において、R2およびR3はHである。
【００８８】
別の態様において、Aは構造(II)を有する:
2009539881.tif 000005
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字pは独立して0、1または2であり;
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化(normalized)結合の存在を独立して示し;
波線はQ1との付着点を示し、破線はフェニル環Bとの付着点を示す。
【００８９】
別の態様において、Aは構造(II)を有する:
2009539881.tif 000006
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字pは独立して0、1または2であり;
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示し;
破線はQ1との付着点を示し、波線はフェニル環Bとの付着点を示す。
【００９０】
別の態様において、Aはピロリジニル、ピロリル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、ピペラジン-1-オキシド、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、アゼピニル、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカニル、アゾシニル、インドリル、アザインドール、テトラヒドロキノリニルおよびデカヒドロキノリニルからなる群より選択される。
【００９１】
別の態様において、Aは以下からなる群より選択される式を有する:
2009539881.tif 000007
mは0〜3の整数であり; および
破線はQ1との付着点を示し、波線はフェニル環Bとの付着点を示す。
【００９２】
別の態様において、Aは以下からなる群より選択される式を有する:
2009539881.tif 000008
mは0〜3の整数であり; および
波線はQ1との付着点を示し、破線はフェニル環Bとの付着点を示す。
【００９３】
別の態様において、Q1は結合、-C1〜C4アルキレン-、-C1〜C4ヘテロアルキレン-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq- 、-SOqNH-および-COCH2HNSOqより選択される。別の態様において、Q1は結合である。別の態様において、Q1は-C1〜C4アルキレン-である。別の態様において、Q1は-C1〜C4ヘテロアルキレン-である。別の態様において、Q1は-CO-である。別の態様において、Q1は-NH-である。別の態様において、Q1は-O-である。別の態様において、Q1は-SOq-である。別の態様において、Q1は-C(O)O-である。別の態様において、Q1は-OC(O)-である。別の態様において、Q1は-CONH-である。別の態様において、Q1は-NHCO-である。別の態様において、Q1は-NHCONH-である。別の態様において、Q1は-NHSOq-である。別の態様において、Q1は-SOqNH-である。別の態様において、Q1は-COCH2HNSOqである。
【００９４】
別の態様において、化合物は構造(III)を有する:
2009539881.tif 000009
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; および
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【００９５】
別の態様において、Aはフェニル環Bに縮合される。別の態様において、Aはフェニル環Bに結合される。
【００９６】
別の態様において、YはCH2であり、pは0である。
【００９７】
別の態様において、化合物は2-(2-(1-トシルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸または2-(2-(1-トシルピペリジン-4-イル)フェニル)酢酸である。
【００９８】
別の態様において、化合物は構造(IV)を有する:
2009539881.tif 000010
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; および
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【００９９】
別の態様において、YはCH2であり、pは0である。
【０１００】
別の態様において、化合物は一般構造(IVa)を有する。
2009539881.tif 000011
【０１０１】
別の態様において、Q1は-CO-である。
【０１０２】
別の態様において、化合物は{3-[1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸である。
【０１０３】
別の態様において、Q1は-SOq-である。
【０１０４】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-イル]-フェニル}-酢酸;
2-(3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(チオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(チオフェン-3-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(5-ブロモチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(ピリジン-3-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
(E)-2-(3-(1-(スチリルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
{3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-デカヒドロ-キノリン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-トシルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(3,5-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
(2-(3-(1-(2,3-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-ニトロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(ナフタレン-1-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-6-メチル-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸メチルエステル;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-6-メチル-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル;
2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(2-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-フェニル}-酢酸;
{3-ベンジルオキシ-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3,4-ジクロロ-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-アミノ-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[4-シクロヘキシル-1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-4-フェニル-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-4-フェニル-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-アセチルアミノ-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-5-フェノキシ-フェニル}-酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-4-メチルフェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-メトキシフェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-メチルフェニル)酢酸;
2-(5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-シアノフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(o-トリルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(2-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-エチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(フェネチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(ブチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(3-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(m-トリルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)酢酸メチル; および
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)酢酸。
【０１０５】
別の態様において、Yは結合であり、pは0である。
【０１０６】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)フェニル)酢酸;
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)フェニル)酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル]-フェニル}-酢酸;
[3-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-3-イル)-フェニル]-酢酸;
[3-(1-メタンスルホニル-1H-インドール-3-イル)-フェニル]-酢酸;
{3-[1-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-3-イル]-フェニル}-酢酸;
{3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-インドール-3-イル]-フェニル}-酢酸; および
{3-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-1H-インドール-3-イル]-フェニル}-酢酸。
【０１０７】
別の態様において、YはN、O、NOおよびSOqからなる群より選択される。
【０１０８】
別の態様において、Q1は-CONH-である。
【０１０９】
別の態様において、化合物は{3-[1-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸である。
【０１１０】
別の態様において、化合物は構造(V)を有する:
2009539881.tif 000012
式中
Yは結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; および
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【０１１１】
別の態様において、Q1は結合である。別の態様において、Q1は-C1〜C4アルキレン-である。別の態様において、Q1は-C1〜C4ヘテロアルキレン-である。別の態様において、Q1は-CO-である。別の態様において、Q1は-NH-である。別の態様において、Q1は-O-である。別の態様において、Q1は-SOq-である。別の態様において、Q1は-C(O)O-である。別の態様において、Q1は-OC(O)-である。別の態様において、Q1は-CONH-である。別の態様において、Q1は-NHCO-である。別の態様において、Q1は-NHCONH-である。別の態様において、Q1は-NHSOq-である。別の態様において、Q1は-SOqNH-である。別の態様において、Q1は-COCH2HNSOqである。
【０１１２】
別の態様において、化合物は{4-[1-(トルエン-4-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸である。
【０１１３】
別の態様において、化合物は構造(VI)を有する:
2009539881.tif 000013
式中
Y1は結合、CH2、N、O、NOおよびSOqからなる群より選択され;
R10およびR11はHであるか、または一緒に結合されてアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を形成し;
下付き文字mは独立して0、1、2または3であり;
下付き文字pは独立して0、1または2であり; および
各破線の環結合は単結合、二重結合または正規化結合の存在を独立して示す。
【０１１４】
別の態様において、Q1は結合である。別の態様において、Q1は-C1〜C4アルキレン-である。別の態様において、Q1は-C1〜C4ヘテロアルキレン-である。別の態様において、Q1は-CO-である。別の態様において、Q1は-NH-である。別の態様において、Q1は-O-である。別の態様において、Q1は-SOq-である。別の態様において、Q1は-C(O)O-である。別の態様において、Q1は-OC(O)-である。別の態様において、Q1は-CONH-である。別の態様において、Q1は-NHCO-である。別の態様において、Q1は-NHCONH-である。別の態様において、Q1は-NHSOq-である。別の態様において、Q1は-SOqNH-である。別の態様において、Q1は-COCH2HNSOqである。
【０１１５】
別の態様において、化合物は一般構造(VII)を有する:
2009539881.tif 000014
式中R1はHまたはC1〜6アルキルであり;
各R2は、1〜3個のR7置換基で置換されてもよい、C1〜4アルキル、ハロ、アリールC1〜4アルコキシからなる群より独立して選択され;
R5は1〜3個のR9置換基で置換されてもよいアリールであり; および
各R9はハロおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択される。
【０１１６】
別の態様において、化合物は2-(4-(2-(4-メチルフェニルスルホンアミド)アセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)酢酸である。
【０１１７】
別の態様において、化合物は一般構造(VIII)を有する:
2009539881.tif 000015
式中:
各Y2またはY3は独立してCH2またはNQ1R5であり;
下付き文字nは独立して0、1、2、3または4である。
【０１１８】
別の態様において、化合物は一般構造(IX)を有する。
2009539881.tif 000016
【０１１９】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチル;
2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸;
2-(2-(2-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチル; および
2-(2-(2-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸。
【０１２０】
別の態様において、化合物は一般構造(X)を有する:
2009539881.tif 000017
式中R1はHまたはC1〜6アルキルであり;
各R2は、1〜3個のR7で置換されてもよい、C1〜4アルキル、ハロ、アリールC1〜4アルコキシからなる群より独立して選択され;
R5は1〜3個のR9置換基で置換されてもよいアリールであり;
各R9はハロおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され; および
下付き文字nは独立して0または1である。
【０１２１】
別の態様において、化合物は以下からなる群より選択される:
2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸メチル;
2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸; および
2-(2-(2-(4-メチルフェニルスルホンアミド)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸。
【０１２２】
他の態様は「Substituted Phenyl Acetic Acids as DP-2 Antagonists」という名称の、Dudlerらによるおよび2006年6月9日付で出願の米国特許出願、代理人整理番号014233-003300US (これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)に開示されている。
【０１２３】
本発明は、新規の化合物、新規の薬学的組成物および/または新規の使用方法を包含する。本明細書において開示する化合物のなかには商業的供給源から入手できるものもあるが、これらの化合物を使用する薬学的組成物または方法は新規である。特に指示のない限り、本発明は、新規である化合物、ならびに本発明の新規の化合物および市販の化合物をともに含む薬学的組成物、種々の方法(例えば、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体により媒介されるある種の状態および障害を処置または予防する方法)なども含むことが理解されるべきである。
【０１２４】
化合物の調製
本明細書において示す化合物に対する合成経路を同様に、スキームA〜Dにおよび実施例に記述する。異なる出発材料および/または代替試薬を用いて、所望の転換を達成するように合成経路を変えられることを当業者は理解するであろう。したがって、当業者はある種の化合物の調製には保護基が必要な場合もあることを認識し、選択の保護基に適合する条件を承知しているであろう。したがって、本明細書において記述する方法および試薬は全て、非限定的な態様として表現される。
【０１２５】
スキームA
2009539881.tif 000018
いくつかの態様において、スキームAに示すように、-78℃からRTに及ぶ温度で、LDAまたはnBuLiのような塩基の存在下、THFなどの無水溶媒中で、オキソ置換複素環をトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはN-フェニルトリフルイミドで処理することにより、トリフレートAを得ることができる。このトリフレートを次に、DME/水のような溶媒系の中で、パラジウム(0)源、およびNa2CO3のような塩基の存在下、またあるいはDMEもしくはDMFのような無水条件、および炭酸ナトリウムNa2CO3もしくはK2PO4のような塩基の下、任意でCsFの存在下40から100℃に及ぶ温度で1〜6時間、利用可能なアリールボロン酸エステルと架橋カップリングさせることができる。カルボン酸Bを次いで、ヘキサンのような溶媒中でトリメチルシリルジアゾメタンによりエステル化する。保護基の除去を標準的な条件の下で、例えばDCMのような溶媒中TFAを用いて、1〜6時間室温で行う。DCMのような溶媒中Et3NもしくはDIEAなどの塩基性条件の下で、あるいは溶媒としても塩基としてもピリジンを用いて、5〜12時間、室温でハライドQ1R5Xのような化合物でのアルキル化またはアシル化によって、置換複素環Cを得る。35〜65℃の温度で1〜6時間、メタノール:水のような溶媒系中KOHもしくはNaOHなどの塩基でのけん化、引き続きメタノールのような溶媒中、大気圧から50 psi下で室温で、例えばPearlman触媒、または炭素上の10%パラジウムもしくは酸化白金のような触媒での温和な水素化によって、式Dのカルボン酸を得る。
【０１２６】
スキームB
2009539881.tif 000019
いくつかの態様において、スキームBに示すように、アリール安息香酸EをArndt-Eistert反応により酢酸フェニルGに変換することができる。25から80℃に及ぶ温度で、1〜6時間フッ化セシウムのような塩基および、DME/水のような混合溶媒系中、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのような、パラジウム(0)源の存在下での複素環ボロン酸またはスタンナンとのアリールハライドの架橋カップリング。複素環メチルエステルHは任意で、1〜9時間10から50 psiに及ぶ圧力の下、室温で、メタノールのような溶媒中、酸化白金などの水素化条件により還元され、スキームAに記述した条件の下、アシル化剤またはアルキル化剤、例えばハライドQ1R5Xでの処理により、引き続いて同様にスキームAに記述したけん化により置換複素環Iに変換されてもよい。
【０１２７】
スキームC
2009539881.tif 000020
いくつかの態様において、スキームCに示すように、15時間にわたり、室温から80℃に及ぶ温度で、四塩化炭素のような溶媒中NBSおよびAIBNでの処理の後に、CH3CNのような溶媒中のトリメチルアミンN-オキシドの添加によりアルデヒドJを得た。アセトンのような溶媒中Jone's試薬でのKの酸化の後、Arndt-Eistert反応によりHを得る。その後、スキームA〜Bに記述した化学反応により、化合物Hを他の生成物に変換する。
【０１２８】
スキームD
2009539881.tif 000021
いくつかの態様において、スキームDに示すように、THF/tert-ブチルアルコール(tBuOH)のような混合溶媒系の中で二炭酸ジ-tert-ブチルを用いてアリールブロミドEをエステル化した後に、パラジウム(0)源の存在下ビス-ピナコラトジボランおよびジオキサン中、例えば、酢酸カリウムのような温和な塩基を用いて室温から80℃に及ぶ温度で処理することによってボロン酸エステルMを得る。K2CO3またはCs2CO3などの温和な塩基の存在下、3〜12時間にわたって室温のAcCNまたは還流条件下のアセトンのような溶媒系の中でアルキルハライドを用いてアミンNを連続的に処理することにより、トリ-アルキル化アミンOを得た。2〜13時間、25から90℃に及ぶ温度でのDMEのような溶媒系、炭酸ナトリウムなどの水性塩基中パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのようなパラジウム(0)源の存在下におけるボロン酸エステルMとアルケニルブロミドOとの間の標準的な架橋カップリングによってアミンPを得る。1〜6時間にわたる、25℃から60℃の温度でのDCMのような溶媒中のGrubb'sの第2世代触媒、例えばベンジリデン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジ(クロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムにより促進される環の環化によって7員となる。還流に近い温度で2〜10時間にわたりジオキサン中の塩酸を用い、酸性条件下でけん化することにより複素環Qを得る。
【０１２９】
化合物の分析
別の局面において、本発明はDP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の推定上の特異的アゴニストまたはアンタゴニストを評価するための方法を含む。したがって、本発明は、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の機能を調節する化合物のスクリーニングアッセイ法の調整および実行におけるこれらの化合物の使用に向けられる。例えば、本発明の化合物はDP-2変異体および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体変異体に対して有用であり、これらの変異体は強力な化合物に対する優れたスクリーニング手段になる。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害により、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体との他の化合物の結合部位の確定または判定に有用である。本発明の化合物は同様に、一つもしくは複数の他のPGD2受容体に比べてDP-2の推定上の特異的モジュレータの評価に有用である。PGD2受容体の特異的アンタゴニストの徹底的な評価は、これらの受容体に対して高い結合親和性を有する特異的な、非ペプチジル(代謝的に抵抗性の)化合物が利用できないことで阻まれてきたことを当業者は理解するであろう。本明細書において示す化合物は、これに関連して特に有用である。
【０１３０】
本明細書において記述する上記のおよび他のアッセイ法は、特定の化合物の存在、非存在、定量化もしくは他の特性を個別的にまたは多数の潜在的な治療化合物(潜在的なモジュレータ化合物)を含有するライブラリとして検出または定量化するために高処理形式に適するようデザインされる。任意のアッセイ段階を自動化してもよく、任意の好都合な供給源からの化合物をアッセイに供与してもよい。アッセイ法は、典型的には、並行して(例えば、ロボットアッセイにおいてマイクロタイタープレートでのマイクロタイター形式で)行われる。好ましいアッセイ法では、DP-2の増強または阻害、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の機能が検出される。
【０１３１】
高処理スクリーニング系が市販されている(例えば、Zymark Corp., Hopkinton Mass.; Air Technical Industries, Mentor Ohio; Beckman Instruments, Inc., Fullerton Calif.; Precision Systems, Inc., Natick Mass.などを参照のこと)。これらの系では、典型的には、全てのサンプルおよび試薬のピペット操作、液体の分注、時限式のインキュベーション、ならびにアッセイ法に適した検出器でのマイクロプレートの最終的な読み出しを含めて、全手順が自動化されている。これらの設定可能な系では、高度の柔軟性およびカスタム化に加え、高処理および急速起動が可能になる。そのような系の製造業者により、さまざまな高処理系の詳細なプロトコルが提供されている。このように、例えば、Zymark社により、遺伝子転写、リガンド結合などの調節を検出するためのスクリーニング系について記述した技術文書が提供されている。
【０１３２】
使用の方法
本発明はフェニル酢酸誘導体の同定およびPGD2により媒介される状態または障害の処置のためのDP-2受容体の機能的アンタゴニストとしてのその使用に関し、これらの誘導体を含有する薬学的組成物に関し、ならびにその調製方法に関する。
【０１３３】
具体的には、一般式Iの化合物および誘導体は、DP-2受容体活性のモジュレータとしての活性を有し、それゆえ、PGD2の過剰な、不平衡なまたは無秩序な発現およびその代謝産物により引き起こされる状態または障害の処置において使用することができる。そのような状態および障害の非限定的な例としては以下が挙げられる。
【０１３４】
1) 喘息、例えば、間欠性および持続性喘息、外因性(アレルギー性)喘息、内因性(非アレルギー)喘息、外因性-内因性混合型喘息(mixed extrinsic-intrinsic asthma)、運動誘発性喘息、夜間喘息、気管支喘息、季節性喘息、職業性喘息、咳型喘息、慢性重症コルチコステロイド依存性喘息(chronic severe corticosteroid-dependent asthma)、ステロイド抵抗性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、喘息の三徴候(asthma triad) (喘息鼻ポリープおよびアスピリン過敏症を含む)ならびにアレルギー性気道症候群; 気管支炎、例えば、急性および慢性気管支炎、アレルギー性鼻気管支炎(rhinobronchitis)、好酸球性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患(COPD); 急性および慢性鼻炎を含む、鼻炎、萎縮性鼻炎、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、季節性(例えば、神経性鼻炎、枯草熱および血管運動神経性鼻炎)、通年性および血管運動神経性鼻炎、鼻ポリープ、鼻閉、薬物性鼻炎; サルコイドーシス; 農夫肺および関連疾患; 肺線維症; 嚢胞性線維症; 特発性間質性線維症; 炎症に関連する慢性咳; ならびに副鼻腔炎、例えば、アレルギー性、急性、亜急性および慢性副鼻腔炎などの閉塞性気道疾患のような呼吸器系の状態または障害。
【０１３５】
2) 皮膚炎、例えば、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎(湿疹)、接触(および刺激性接触)皮膚炎、湿疹様(excematous)皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、脂漏性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、おむつ皮膚炎、汗疱状皮膚炎(汗疱)、貨幣状皮膚炎、自家感作性(autosenstitization)皮膚炎、慢性単純性苔癬およびじんま疹; 結膜炎、例えば、ウイルス性、アレルギー性、細菌性および化学性/中毒性結膜炎; 乾癬; じんま疹; 紅斑; 皮膚好酸球増多症; ならびに慢性皮膚潰瘍のような皮膚および眼の状態または障害。
【０１３６】
3) 食物が引き起こすアレルギー(例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹などの、腸から遠く離れて影響を及ぼすもの); 好酸球性胃腸炎; 肥満細胞症; 潰瘍性大腸炎; クローン病; 過敏性腸症候群; セリアック病のような胃腸系の状態または障害。
【０１３７】
4) 炎症性疼痛、神経障害性疼痛のような中枢神経系の状態または障害。
【０１３８】
5) 他の系に関連する状態または障害: 例えば好酸球性筋膜炎; 高IgE症候群; 全身性肥満細胞疾患; 特発性血小板減少紫斑病; アテローム性動脈硬化症; 紅斑性狼瘡; 全身性エリテマトーデス; 敗血症; 再かん流傷害; 糸球体腎炎; アレルギー性腎炎; 腎炎症候群; チャーグ・ストラウス症候群などの好酸球関連障害; 好塩基球増加症および好塩基球性白血病ならびに後天性免疫不全症候群。
【０１３９】
6) 骨格系および関節系に関連する状態または障害、例えば、関節炎およびそれに関連する状態、例えば、変形性関節症(OA)、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群(反応性関節炎)、腱炎、滑液包炎、関節内層の炎症、強直性脊椎炎、ベーチェット病、小児関節炎、汎発性特発性骨増殖症(DISH)、エーラー・ダンロス症候群、関節リウマチ、フェルティ症候群、線維筋痛、痛風、偽痛風、感染性関節炎、狼瘡、混合性結合組織病、変形性関節症、パジェット病、リウマチ性多発性筋痛、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、筋炎(多発性筋炎、皮膚筋炎)、乾癬性関節炎、レイノー現象およびスティル病。
【０１４０】
7) 自己免疫状態または障害、例えば、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、全身性血管炎、例えば、巨細胞性(一時的)動脈炎、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、川崎病、ヴェグナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウス症候群、顕微鏡的多発性血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、本態性クリオグロブリン血管炎、皮膚白血球破砕性血管炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性好中球減少症、糖尿病、橋本病、グレイヴズ病、多腺性自己免疫症、多発性硬化症、重症筋無力症、ベーチェット症候群、悪性貧血、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎および尿細管間質性腎炎。
【０１４１】
8) PGD2またはその代謝産物のレベル上昇に関連する他の状態または障害。
【０１４２】
別の局面において、本発明はDP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体に関連する障害または状態を、このような状態または障害を有する被験体に、本発明の化合物または組成物の治療的に有効な量を投与することにより処置または予防する方法を提供する。態様の一つの群において、ヒトまたは他の種の慢性の状態および障害を含め、障害および状態は、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体のモジュレータまたはアンタゴニストで処置することができる。これらの障害および状態は、(1) 全身性アナフィラキシーおよび過敏性障害、アトピー性皮膚炎、じんま疹、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー(セリアック病などを含む)ならびに肥満細胞症のような炎症性またはアレルギー性疾患、(2) クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎のような炎症性腸疾患、(3) 血管炎、ベーチェット症候群、(4) 皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、ヒトパピローマウイルスに由来するものなどのウイルス性皮膚病、HIVまたはRLV感染症、細菌性、真菌性および他の寄生性皮膚病ならびに皮膚エリテマトーデスのような、乾癬および炎症性皮膚疾患、(5) アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患などのような、喘息および呼吸器系アレルギー性疾患、(6) 関節炎(リウマチ性および乾癬性を含む)、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、糸球体腎炎、例えば、全身性強皮症を含む強皮症、例えば、好酸球性筋膜炎(シュルマン症候群)を含む筋膜炎、シェーグレン症候群、高IgE症候群、軟組織疾患ならびに炎症性筋疾患などのような、自己免疫疾患、(7) 移植片拒絶反応(例えば、同種移植片拒絶反応および移植片対宿主病を含む)、例えば、皮膚移植片拒絶反応、固形臓器移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、(8) 発熱、(9) 急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、再狭窄、血栓症および血管狭窄症のような、心血管障害、(10) 外傷性脳損傷、脳卒中、虚血再かん流傷害および動脈瘤のような脳血管障害、(11) 乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、卵巣、睾丸、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管(例えば、食道、胃、膵臓)、脳、甲状腺、血液およびリンパ系のがん、(12) 線維症、結合組織病およびサルコイドーシス、(13) 勃起不全のような生殖器および生殖の状態、(14) 胃炎、潰瘍、吐き気、膵炎および嘔吐のような胃腸障害、(15) アルツハイマー病のような神経障害、(16) 不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群およびピックウィック症候群のような睡眠障害、(17) 疼痛、(18) 腎障害、(19) 緑内障のような眼疾患、(20) 感染病、HIVのようなウイルス感染症および敗血症のような細菌感染症、(21) 炎症、(22) 潮紅かつ(23) 鼻閉を含む。
【０１４３】
別の局面において、本発明は、Th2細胞、好酸球、好塩基球、血小板、ランゲルハンス細胞、樹状細胞または肥満細胞により媒介される、制御されるまたは影響される状態または障害を処置または予防する方法であって、このような状態または障害を有する被験体に、本化合物または組成物の一つまたは複数の治療的に有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１４４】
別の局面において、本発明は、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGD2および15-デオキシ-Δ12,14PGJ2のような、PGD2およびその代謝産物により媒介される、制御されるまたは影響される状態または障害を処置または予防する方法であって、このような状態または障害を有する被験体に、本化合物または組成物の一つまたは複数の治療的に有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１４５】
別の局面において、本発明は、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体の調節に反応する状態または障害を処置または予防する方法であって、このような状態または障害を有する被験体に、本化合物または組成物の一つまたは複数の治療的に有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１４６】
別の局面において、本発明は、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体により媒介される状態または障害を処置または予防する方法であって、このような状態または障害を有する被験体に、本化合物または組成物の一つまたは複数の治療的に有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【０１４７】
別の局面において、本発明は、DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体を調節する方法であって、細胞を本化合物または組成物の一つまたは複数と接触させる段階を含む方法を提供する。
【０１４８】
処置される障害および被験体の状態に応じて、本発明の化合物は経口の、非経口の(例えば、筋肉内の、腹腔内の、静脈内の、ICV、槽内の注射もしくは注入、皮下の注射またはインプラント)、吸入、経鼻の、膣の、直腸の、舌下のまたは局所の(例えば、経皮の、局部の)投与経路により投与することができ、単独でまたは一緒に、各投与経路に適した通常の、無毒性の、薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含有する適当な投与量単位製剤の中に製剤化することができる。本発明は、活性成分が規定の期間にわたって放出されるデポー製剤中での本発明の化合物の投与も企図する。
【０１４９】
DP-2および/または一つもしくは複数の他のPGD2受容体に関連する、本発明による種々の状態および障害の処置または予防において、適切な投与量レベルは一般に、１日につき患者の体重1 kg当たり約0.001〜100 mgであり、これを単回または複数回用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは1日につき約0.01〜約25 mg/kg、より好ましくは1日につき約0.05〜約10 mg/kgであろう。適当な投与量レベルは1日につき約0.01〜25 mg/kg、1日につき約0.05〜10 mg/kgまたは1日につき約0.1〜5 mg/kgでありうる。この範囲内で、投与量は１日につき0.005〜0.05、0.05〜0.5または0.5〜5.0 mg/kgでありうる。経口投与の場合、組成物は、1.0〜1000ミリグラムの活性成分、詳細には処置される患者に対する投与量の症候的調整のため1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0および1000.0ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されることが好ましい。化合物は1日につき1〜4回、好ましくは1日につき1回または2回の投薬計画にて投与されうる。
【０１５０】
しかしながら、特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変更される場合があり、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の方法および時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受ける宿主を含め、種々の要因に依ることが理解される。
【０１５１】
組成物
別の局面において、本発明は、本発明の一つまたは複数の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的用途に適した薬学的組成物を提供する。本明細書において用いられる「組成物」という用語は、特定の成分(および必要であれば、特定の量で)、ならびに特定の量での特定の成分の組み合わせから、直接的にまたは間接的に、生じる任意の生成物を含む生成物を包含するよう意図される。「薬学的に許容される」とは、担体または賦形剤が製剤の他の成分に適合し、その受容者に有害でないことを意味する。
【０１５２】
製剤は本発明の化合物(本明細書において活性成分といわれる)の一つまたは複数の薬物動態学的特性(例えば、経口による生物学的利用能、膜透過性)を改善しうる。
【０１５３】
本発明の化合物の投与のための薬学的組成物は、単位投与量形態で好都合に供与され、当技術分野において周知の方法のいずれかにより調製されうる。全ての方法が一つまたは複数の副成分を構成する担体と活性成分とを結び付ける段階を含む。一般に、薬学的組成物は、液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と活性成分とを均一かつ密接に結び付けることにより、その後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。薬学的組成物において、活性な対象化合物は所望の効果を過程、状態または障害にもたらすのに十分な量で含まれる。
【０１５４】
活性成分を含有する薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として経口用に適した形態でありうる。経口用の組成物は薬学的組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法にしたがって調製されうる。そのような組成物は、薬学的に洗練されかつ美味な調製物を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤より選択される一つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した他の無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤; 造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸; 結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでありうる。錠剤は被覆されていなくてもよく、またはそれらは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたって持続作用を発揮するよう公知の技術により被覆されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料が利用されてもよい。それらを米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号および同第4,265,874号に記述の技術により被覆して、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成させてもよい。
【０１５５】
経口用の製剤は、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として供与されてもよい。
【０１５６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性材料を含有する。このような賦形剤は懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分散剤または湿潤剤は天然ホスファチド、例えば、レシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでありうる。水性懸濁液は一つまたは複数の保存料、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、一つまたは複数の着色剤、一つまたは複数の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンのような、一つまたは複数の甘味剤を含有することもできる。
【０１５７】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油の中に、または流動パラフィンのような鉱油の中に懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上記のものなどの甘味剤、および着香剤を添加して、美味な経口調製物を供与することができる。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１５８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたは複数の保存料との混合物で活性成分をもたらす。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、先に既述のものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０１５９】
本発明の薬学的組成物は、水中油型の乳濁液の形態であってもよい。油性相は植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィンあるいはこれらの混合物でありうる。適当な乳化剤は天然ガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびにエチレンオキシドと前記部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる。乳濁液は甘味剤および着香剤を含有してもよい。
【０１６０】
シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化することができる。そのような製剤は粘滑剤、保存料ならびに着香剤および着色剤を含有することもできる。
【０１６１】
薬学的組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い公知の技術にしたがって製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。利用可能な、許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒質として慣用的に利用される。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含め、任意の無刺激性固定油を利用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製で用いられる。
【０１６２】
薬学的組成物は薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸の温度では液体であり、それゆえ、直腸内で溶融して薬物を放出しうる、適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１６３】
局所用の場合、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ジェル剤、溶液または懸濁液などが利用される。本明細書において用いられる場合、局所適用は同様に、洗口液およびうがい薬の使用を含むよう意図される。
【０１６４】
肺内投与
吸入性粉末
いくつかの態様において、薬剤は吸入によって肺に直接的に投与される。したがって、本発明により用いられる薬剤は、適当な、生理学的に許容される賦形剤との混合物で吸入性粉末として製剤化することができる(米国特許出願公開第20060034776号を参照されたく、これは吸入により医薬品を投与する適当な方法に関して参照により本明細書に組み入れられる)。
【０１６５】
ヒトまたは他の霊長類および哺乳動物におけるエアロゾル送達の場合、エアロゾルは、哺乳動物宿主がエアロゾルを肺に吸い込めるマウスピース、フェイスマスクなどを通じてエアロゾルを送達する医用噴霧器システムにより発生される。さまざまな噴霧器が当技術分野において公知であり、本発明の方法において使用することができる。噴霧器システムの選択は、肺胞送達が望ましいか、気道送達(すなわち、気管、第一次、第二次または第三次気管支など)が望ましいかに依る。組成物は必要な投与量であまり刺激性ではないように製剤化する。
【０１６６】
気道送達に有用な噴霧器は、喘息の処置において通常使用されるものを含む。そのような噴霧器も市販されている。薬剤の治療量は、宿主哺乳動物の肺、特に肺胞のまたは気管支肺のおよび細気管支肺の平滑筋ならびに気管、気管支(bronchi)、気管支(bronchia)、細気管支および肺胞の上皮細胞に組成物を投与した後に喘息を予防する、処置するまたは緩和するのに十分な量である。すなわち、エアロゾル化された本発明の化合物の有効量は、処置を達成する、すなわち、症状の緩和または軽減を引き起こす、症状の悪化を阻害する、症状の発症を予防するなどに十分な用量である。当業者は日常的な試験を適切な対照とともに行うことにより、有効量を構成する本組成物の投与量を本開示に照らして判定することができる。対照と適切な処置群の比較により、特定の投与量が特定の症状の予防または軽減に有効であるかどうかが示唆される。
【０１６７】
哺乳動物宿主に送達される化合物の総量は、エアロゾル化された総量、噴霧器の種類、粒径、哺乳動物宿主の呼吸パターン、肺疾患の重症度、エアロゾル化された溶液中の化合物組成物の濃度、および吸入療法の長さを含む、多くの要因に依る。
【０１６８】
上記の相互に作用する要因にもかかわらず、当業者は有効なプロトコルを、特にエアロゾルの粒径が最適化される場合、容易にデザインすることができる。噴霧器の効率の推定に基づけば、通常送達される有効用量は処置あたり約1 mgから約500 mgの範囲内にあるが、被験体、薬剤、投薬計画および所望の結果に応じて、これより多くてもまたは少なくても有効であると認められることもある。より重篤な状態を処置する場合、より高い用量を投与することが一般に望ましい。処置が繰り返されるなら、処置に対する有害反応がないことを確実にするために哺乳動物宿主をモニターすることができる。処置の頻度は、1用量あたりに投与される薬剤の量、ならびに被験体の健康状態および病歴のような、いくつかの要因に依る。
【０１６９】
推進剤ガス駆動型の吸入エアロゾル
本発明による推進剤ガスを含有する吸入エアロゾルは、本発明によって用いられる薬剤を、推進剤ガスに溶解した状態でまたは分散した形態で含有することができる。本発明による吸入エアロゾルを調製するのに使用できる推進剤ガスは、先行技術から公知である。適当な推進剤ガスはn-プロパン、n-ブタンまたはイソブタンのような炭化水素およびメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素の中から選択される。上記の推進剤ガスはそれだけでまたはそれらの混合物の形態で使用することができる。特に好ましい推進剤ガスは、TG134a、TG227およびその混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。本発明による推進剤ガス駆動型の吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑沢剤、保存料およびpH調整剤のような他の成分を含有することもできる。これらの成分は全て当技術分野において公知である。分散した形態の場合、薬剤は、例えば、最大10 μmまたは好ましくは0.1〜5 μm、もしくは1〜5 μmの平均粒径を有するように製剤化することができる。
【０１７０】
上記の、本発明による推進剤ガス駆動型の吸入エアロゾルは、計量式吸入器のような、当技術分野において公知の吸入器を用いて投与することができる。したがって、別の局面において、本発明は、これらのエアロゾルを投与するのに適した一つまたは複数の吸入器と組み合わせた、本明細書において前述の推進剤ガスを含有するエアロゾルの形態での薬学的組成物に関する。
【０１７１】
C. 推進剤不含の吸入性溶液または懸濁液
本発明により用いられる薬剤の推進剤不含の吸入性溶液および懸濁液が企図される。使用される溶媒は水性またはアルコール性、好ましくはエタノール溶液でありうる。溶媒は水そのままでもまたは水およびエタノールの混合物でもよい。水と比較してエタノールの相対的な割合は、限定されるものではないが、最大は70容量パーセントまで、さらにとりわけ60容量パーセントまで、および最も好ましくは30容量パーセントまでである。残りの容量は水で構成される。
【０１７２】
併用療法
本発明の薬学的組成物および方法は、喘息、アレルギー性疾患、炎症性状態、およびがん、ならびにそれに関連する病状(例えば、心血管疾患)の処置において有用な、本明細書において記述の、他の治療的に活性な化合物または他の補助剤をさらに含むことができる。多くの場合、本発明の化合物および代替薬を含む組成物は、投与時に相加または相乗効果を有する。
【０１７３】
本発明の化合物は、炎症性状態、免疫障害、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、がん、ウイルス感染症、血栓症、線維症、潮紅、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、疼痛、結膜炎、鼻閉、じんま疹および前述の病状を含め、本発明の化合物が有用である障害または状態の処置、予防、抑制または改善において有用な他の薬剤と組み合わせてもまたは組み合わせて使用してもよい。
【０１７４】
そのような他の薬剤または薬物は、そのために一般的に使用される経路によりおよび量で、本発明の化合物と同時にまたは連続的に投与することができる。本発明の化合物が一つまたは複数の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する薬学的組成物が好ましい。したがって、本発明の薬学的組成物は本発明の化合物に加えて、一つまたは複数の他の活性成分または治療剤も含有するものを含む。
【０１７５】
別々にまたは同じ薬学的組成物中で投与される、本発明の化合物と組み合わせることができる他の治療剤の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されるものではない：(a) VLA-4アンタゴニスト、(b) コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリドおよびヒドロコルチゾンならびにコルチコステロイド類似体、例えばブデソニド、(c) 免疫抑制剤、例えばシクロスポリン(シクロスポリンA、Sandimmune(登録商標)、Neoral(登録商標))、タクロリムス(FK-506、Prograf(登録商標))、ラパマイシン(シロリムス、Rapamune(登録商標))および他のFK-506型免疫抑制剤、ならびにミコフェノール酸、例えば、ミコフェノール酸モフェチル(CellCept(登録商標))、(d) 抗ヒスタミン剤(ヒスタミンH1アンタゴニスト)、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、(e) 非ステロイド性抗喘息薬、例えばβ2-アゴニスト(例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール)ならびにβ2-アゴニスト-コルチコステロイドの組み合わせ(例えば、サルメテロール-フルチカゾン(Advair(登録商標))、フォルモテロール-ブデソニド(Symbicort(登録商標))、テオフィリン、クロモリン、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト(例えば、ザフィルルカス、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム(Singulair(登録商標))、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカストおよびSKB-106,203)、ロイコトリエン生合成インヒビタ(ジレウトン、BAY-1005)、(f) 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、例えばプロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク)、フェナミン酸誘導体(例えば、フルフェナム酸(flufenanic acid)、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサール)、オキシカム(例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム(tenoxican))、サリチル酸塩(例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン)ならびにピラゾロン(例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン)、(g) シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)インヒビタ、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))およびロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、(h) ホスホジエステラーゼIV型(PDE-IV)インヒビタ、(i) 他のPGD2受容体アンタゴニスト、とりわけDP-1アンタゴニスト、(j) オピオイド鎮痛薬、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン、(k) コレステロール降下薬、例えばHMG-CoA還元酵素インヒビタ(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン)、胆汁酸抑制剤(例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール)、ビタミンB3 (ニコチン酸またはナイアシンとしても公知)、ビタミンB6 (ピリドキシン)、ビタミンB12 (シアノコバラミン)、フィブリン酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート)、プロブコール、ニトログリセリン、ならびにコレステロール吸収インヒビタ(例えば、ベータ-シトステロールおよびアシルCoA-コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビタ、例えばメリナミド)、HMG-CoAシンターゼインヒビタ、スクアレンエポキシダーゼインヒビタおよびスクアレン合成酵素インヒビタ、(l) 抗血栓剤、例えば血栓溶解剤(例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびレテプラーゼ)、ヘパリン、ヒルジンおよびワルファリン誘導体、O-遮断薬(例えば、アテノロール)、O-アドレナリンアゴニスト(例えば、イソプロテレノール)、ACEインヒビタならびに血管拡張剤(例えば、ニトロプルシドナトリウム、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリンおよびエナラプリラト(enaloprilat))、(m) 抗糖尿病薬、例えばインスリンおよびインスリン模倣体、スルホニル尿素(例えば、グリブリド、メグリナチド(meglinatide))、ビグアニド、例えば、メトホルミン(Glucophage(登録商標))、α-グルコシダーゼインヒビタ(アカルボース)、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン(Avandia(登録商標))、トログリタゾン(Rezulino)、シグリタゾン、ピオグリタゾン(Actos(登録商標))ならびにエングリタゾン、(n) インターフェロンベータ調製物(インターフェロンβ-1α、インターフェロンβ-1β)、(o) 金化合物、例えばオーラノフィンおよびアウロチオグルコース、(p) TNFインヒビタ、例えば、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、抗体療法、例えばオルソクローン(OKT3)、ダクリズマブ(Zenapax(登録商標))、バシリキシマブ(Simulect(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))およびD2E6 TNF抗体、(q) 潤滑剤または皮膚軟化剤、例えばワセリンおよびラノリン、角質溶解薬、ビタミンD3誘導体(例えば、カルシポトリエンおよびカルシポトリオール(Dovonex(登録商標))、PUVA、アントラリン(Drithrocreme(登録商標))、エトレチナート(Tegison(登録商標))ならびにイソトレチノイン、(r) 多発性硬化症治療薬、例えばインターフェロンβ-1β(Betaseron(登録商標))、インターフェロンβ-1α(Avonex(登録商標))、アザチオプリン(Imurek(登録商標)、Imuran(登録商標))、酢酸グラチラマー(Capoxone(登録商標))、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾロン)およびシクロホスファミド、(s) 他の化合物、例えば5-アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、(t) DNA-アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド)、代謝拮抗薬(例えば、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、葉酸アンタゴニストおよび5-フルオロウラシル、ピリミジンアンタゴニスト)、微小管撹乱物質(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、コルヒチン、ノコダゾールおよびビノレルビン)、DNA挿入剤(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシンおよびシスプラチン)、DNA合成インヒビタ、例えばヒドロキシウレア、DNA架橋剤、例えば、マイトマイシンC、ホルモン療法(例えば、タモキシフェン、およびフルタミド)、細胞増殖抑制剤、例えば、イマチニブ(ST1571、Gleevec(登録商標))およびリツキシマブ(Rituxan(登録商標))、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)インヒビタ、ならびにPLA2インヒビタ。第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変化することがあり、各成分の有効用量に依るであろう。一般に、それぞれの有効用量が用いられる。したがって、例えば、本発明の化合物をNSAIDと組み合わせる場合、NSAIDに対する本発明の化合物の重量比は一般に、約1000:1〜約1:1000の範囲、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲であろう。本発明の化合物および他の活性成分の組み合わせは同様に、概して上記の範囲内にあるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効用量が用いられるべきである。
【０１７６】
喘息の診断
喘息およびその他呼吸器の炎症性および閉塞性障害または状態を診断する方法は、当業者には周知である。例えば、肺の機能を評価するために肺活量測定を用いることができる。具体的には、喘息の診断は、具体的には、重症かつ突然の発作あるいはアレルゲンへの暴露に関連しうるまたは適度の運動により悪化もしくは誘発されうる喘鳴、咳嗽または息切れの再発性発作の家族歴または個人歴に基づいて行うことができる。典型的には、障害または状態を検出するために身体検査が必要とされる。
【０１７７】
鼻鏡を用いて、喘息を誘発している可能性がある鼻汁の増加、腫脹またはポリープのような、アレルギー性障害または状態の兆候がないか鼻を検査することができる。聴診器を用いて、呼吸の間に肺が生み出す音を聴いてもよい。喘鳴音は、喘息に関連する気道閉塞の主要な指標の一つである。さらに、湿疹またはじんま疹性丘疹のようなアレルギー性状態は、喘息に関連していることが多い。
【０１７８】
肺機能検査は呼吸器障害または状態の診断を確定するのに特に有用である。これらの検査には肺活量、つまり吸い込んで吐き出せる空気の最大量を測定するための肺活量測定、強制呼気の間に生み出せる最大の流速である、最大呼気速度(peak expiratory flow rate)(ピークフローレート(peak flow rate)としても公知)、および1秒間に吐き出せる空気の最大量である、努力呼気容量が含まれる。
【０１７９】
測定結果が同年代の人の標準を下回っているなら、喘息処置において使用される気管支拡張薬を投与して閉塞した気道を広げ、肺活量測定を繰り返すことができる。測定結果が有意に改善しているなら、喘息の可能性が高い。
【０１８０】
さらに、喘息は個体に運動を負荷することにより、または気道を収縮させる化学物質を吸入するかもしくは冷気を数回取り込むかにより診断することができる。症状を引き起こす物質または活性による負荷の後、肺活量測定検査を再び施す。肺活量測定の測定結果が有意に減少しているなら、喘息が示唆される。
【０１８１】
以下の例は例証として提示されており、本発明の範囲を限定することは意図されない。当業者は、修正しても本質的に同様の結果をもたらしうる、重要でない種々のパラメータを容易に認識するであろう。
【０１８２】
実施例
一般的方法:
本発明をこれから、以下の非限定的な実施例により例証する。実施例および方法の表題および副題の化合物は、CambridgeSoft IncのChemDraw Ultra (7.0版)を用いて命名した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは順相シリカクロマトグラフィーをいう。使用する試薬および溶媒はAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA)のような商業的供給元から得ることができる。溶媒はMgSO4またはNa2SO4で乾燥した。蒸発は真空での回転蒸発によって行い、後処理の手順はろ過による乾燥剤のような残留物の除去後に行った。特に指定のない限り、操作は、18〜25℃の範囲内にある周囲温度でおよびアルゴンまたは窒素のような不活性ガスの雰囲気下で行った。収量は単に例証のために与えられており、必ずしも達成可能な最大値とは限らない。構造(1)の最終生成物の構造は、核(一般にプロトン)磁気共鳴PMRおよび質量スペクトル技術によって確認した。1H-NMRスペクトルはVarian(商標) 400 MHz NMR分光計にて記録した。プロトン磁気共鳴の化学シフト値は100万分の1 (ppm)単位のデルタ尺度δにて測定した。重要なピークは以下の順番で示してある: 多重度(s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; q, 四重線; m, 多重線; br s, 広幅一重線)、ヘルツ(Hz)単位の結合定数およびプロトンの数。中間体は概して完全には特徴付けられておらず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高性能液体クロマトグラフィー(BPLC)、質量分析(MS)、赤外線(IR)またはNMR分析によって評価した。質量スペクトルは三通りの液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)法のうちの一つによって記録した。
【０１８３】
方法A:
phenomenex Luna C18 3 μm 30×2.0 mm idカラムに対し流速0.300 mL/分でAgilent 1100 HPLCにかけた。下記表に記述の通り、漸増するAcCN (0.05%ギ酸により修飾した)および水(0.05%ギ酸により修飾した)から構成される勾配により、35℃で、カラム溶出させた。被分析物を214 nmおよび254 nmでモニターした。被分析物を、80 Vに荷電したAgilentエレクトロスプレイ源の中で気化し、一連四重極を通過させた後に検出した。
勾配
2009539881.tif 000022
【０１８４】
方法B:
phenomenex luna C18 3 μm 30×2.0 mm idカラムに対し流速0.300 mL/分でAgilent 1100 HPLCにかけた。下記表に記述の通り、漸増するAcCN (0.05%ギ酸により修飾した)および水(0.05%ギ酸により修飾した)から構成される勾配により、35℃で、カラム溶出させた。被分析物を214 nmおよび254 nmでモニターした。被分析物を、80 Vに荷電するエレクトロスプレイモードにおいてAgilentマルチモード源の中で気化し、一連四重極を通過させた後に検出した。
勾配
2009539881.tif 000023
【０１８５】
方法C:
phenomenex Luna C18 3 μm 30×2.0 mm idカラムに対し流速0.300 mL/分でAgilent 1100 HPLCにかけた。下記表に記述の通り、漸増するメタノール(0.05%ギ酸により修飾した)および水(0.05%ギ酸により修飾した)から構成される勾配により、35℃で、カラム溶出させた。被分析物を214 nmおよび254 nmでモニターした。被分析物を、80 Vに荷電する大気化学イオン化モードにおいてAgilentマルチモード源の中で気化し、一連四重極を通過させた後に検出した。
勾配
2009539881.tif 000024
【０１８６】
実施例1〜3
フェニルピペリジン系の合成のための一般的手順を以下に示す(スキーム1)。
スキーム1
2009539881.tif 000025
【０１８７】
実施例1
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)酢酸(化合物1G)
2009539881.tif 000026
2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物IB)
2009539881.tif 000027
4-ピリジンボロン酸(325 mg, 2.64 mmol)およびパラジウムテトラキス(140 mg, 0.12 mmol)を2-(3-ブロモフェニル)酢酸メチル(550 mg, 2.4 mmol)のジメトキシエタンおよび2 M Na2CO3 (2:1の混合物, 12 mL)撹拌溶液に加えた。得られた懸濁液を3時間還流し、冷却し、次に酢酸エチル(EtOAc) (10 mL)で希釈した。混合物をH2O (20 mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4 (s)で乾燥し、濃縮して黄色の油状物(630 mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(3:1のヘキサン/EtOAc)により、純粋な酢酸エステル2 (221 mg, 41%)を清澄な油状物として得た: ES/MS、C14H14NO2の計算値228.1、実測値228.1 (M+H)。
【０１８８】
2-(3-(ピペリジン-4-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物1D)
2009539881.tif 000028
PtO2 (12 mg, 0.053 mmol)および濃HCl (2滴)を2 (120 mg, 0.53 mmol)のMeOH (5 mL)溶液に加えた。得られた混合物をParr振盪機に取り付け、40 psiに加圧し(H2)、1時間振盪した。反応が完了したら、セライト(CELITE)を通して懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをMeOHで洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗ピペリジン1D (76 mg)を清澄な油状物として得た。この粗混合物をさらには精製せずに次の段階に持ち込んだ: ES/MS、C14H20NO2の計算値234.1、実測値234.1 (M+H)。
【０１８９】
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物1E)
2009539881.tif 000029
ヒューニッヒ塩基(0.515 mL, 2.96 mmol)および4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(210 mg, 1.08 mmol)をRTで4 (230 mg, 0.986 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)撹拌溶液に加えた。得られた懸濁液を15時間後に飽和NaHCO3 (20 mL)で反応停止し、水層をEtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して褐色の油状物(337 mg)を得た。クロマトグラフィー(1:1のヘキサン/EtOAc)により、6aを清澄な油状物(155 mg)として得た: ES/MS、C20H22FNO4Sの計算値391.1、実測値391.1 (M+H)。
【０１９０】
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)酢酸(化合物1G)
2009539881.tif 000030
水酸化リチウム(160 mg, 3.83 mmol)をRTでIE (150 mg, 0.383 mmol)のTHF/MeOH/H2O (3:1:1, 5 mL)撹拌溶液に加えた。得られた懸濁液を16時間後に濃縮し、次にH2O (10 mL)で再び希釈した。水層をエーテルで洗浄し、次に濃HClで酸性化した(pH > 1)。白色の沈殿物をろ過し(143 mg)、HPLCで精製してIG (29 mg)を得た。
2009539881.tif 000031
【０１９１】
実施例2
2-(2-(1-トシルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物2A)および2-(2-(1-トシルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物2B):
2009539881.tif 000032
化合物はp-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて、2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)酢酸、化合物IGと同じ手順により調製した。化合物2B
2009539881.tif 000033
【０１９２】
実施例3
2-(2-(1-トシルピペリジン-4-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物3A)および2-(2-(1-トシルピペリジン-4-イル)フェニル)酢酸(化合物3B)
2009539881.tif 000034
化合物は2-(2-ブロモフェニル)酢酸メチルを用いて、2-(2-(1-トシルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸、化合物Iと同じ手順により調製した; 化合物3B
2009539881.tif 000035
【０１９３】
実施例4
2-(3-(1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物4A)および2-(3-(1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物4B):
スキーム2
2009539881.tif 000036
【０１９４】
段階A: 2-(3-(1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物4A)
2-(3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(A2) 100 mg (0.429 mmol, 1.0当量)のAcCN (5 ml)溶液に、4-フルオロベンゾイルクロリド1.1当量(0.47 mmol, .0565 ml)およびK2CO3 3.0当量(177.7 mg)を加えた。反応物を電子レンジ中、5分間300 Wの出力で150℃に加熱した。反応混合物を水で3回洗浄した。合わせた水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、RotorVapにて濃縮乾固して、粗2-(3-(1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチルを得た。MS (m/z) 356 (M+H)。
【０１９５】
段階B: 2-(3-(1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物4B)
段階Aからの粗2-(3-(1-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチルをTHF (3 ml)に溶解し、KOH水溶液(1.0 N, 3 ml)を加えた。反応物を4時間撹拌した。反応物を1.0 N HCl水溶液でpH 2〜4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗収量 = 150 mg (0.439 mmol, >100%)。0.05%ギ酸修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより最終生成物を精製した。最終収量 = 70.37 mg (0.206 mmol)。LC/MS (方法A) Rt = 3.204分。MS (m/z) 342 (M+H)。
【０１９６】
実施例5
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)フェニル)酢酸(化合物5G)
2009539881.tif 000037
段階A: 5-オキソ-5-m-トリルペンチルカルバミン酸tert-ブチル(化合物5A)
2009539881.tif 000038
-78℃でTHF 3 mL中のN-Bocバレロラクタム(0.250 g, 1.25 mmol)に3-トリルマグネシウムブロミド(1.0 M, 1.5 mmol)を加える。室温にゆっくり加温しながら反応物を約2時間撹拌する。反応物を飽和NH4Cl (5 mL)で反応停止し、3回DCMに抽出する。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥する。反応物をろ過し、乾燥し、ヘキサン中20%のEtOAcで溶出させながらシリカに通して表題の化合物を得た。LC/MS (方法A) Rt = 4.70分。MS: 292 m/z (M+H)。
【０１９７】
段階B: 6-m-トリル-2,3,4,5-テトラヒドロピリジン(化合物5B)
2009539881.tif 000039
DCM (2 mL)中の5-オキソ-5-m-トリルペンチルカルバミン酸tert-ブチル、化合物5A (0.30 g, 1.03 mmol)にTFA (0.5 mL)を加える。4時間後LC/MSにより反応が完了していることを判断する。混合物を乾燥し、さらには精製せずに使用する。LC/MS (方法A) Rt = 0.99分。MS: 174 m/z (M+H)。
【０１９８】
段階C: 2-m-トリルピペリジン(化合物5C)
2009539881.tif 000040
メタノール中の化合物8 (0.050 g, 0.29 mmol)、化合物5B (1 mL)に水素化ホウ素ナトリウム(0.0055 g, 0.145 mmol)を加える。90分後LC/MSにより反応が完了していることを判断し、水で反応を停止する。反応物を3回DCMに抽出し、有機層を合わせ、乾燥する。この材料をさらには精製せずに使用する。LC/MS (方法A) Rt = 1.37分。MS: 176 m/z (M+H)。
【０１９９】
段階D: 1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2-m-トリルピペリジン(化合物5D)
2009539881.tif 000041
DIEA (0.014 g, 0.10 mmol)とともにDCM 0.5 mL中の2-m-トリルピペリジン、化合物5C (0.017 g, 0.097 mmol)に4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(0.019 g, 0.10 mmol)を加える。1時間後に反応が完了していることを判断し、乾燥する。得られた油状物をヘキサン中25%のEtOAcにより溶出させながらシリカで精製する。LC/MS (方法A) Rt = 4.30分。MS: 334 m/z (M+H)。
【０２００】
段階E: 2-(3-(ブロモメチル)フェニル)-1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン(化合物5E)
2009539881.tif 000042
CCl4 2 mL中の1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2-m-トリルピペリジン、化合物5C (0.090 g, 0.27 mmol)にAIBN (0.004 g, 0.027 mmol)およびNBS (0.058 g, 0.32 mmol)を加える。混合物を密閉試験管中80℃で撹拌する。もう2等量部のNBSをさらに48時間かけて加える。この時間の後に、ヘキサン中50%のEtOAcで溶出させながらシリカに通すことにより反応を仕上げる。この材料をアルファ-ブロモおよびトリルフェニルピペリジンの混合物として使用する。LC/MS (方法A) Rt = 4.28分。MS: 410 m/z (M+H)。
【０２０１】
段階F: 2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)フェニル)AcCN (化合物5F)
2009539881.tif 000043
AcCN 2 mL中の2-(3-(ブロモメチル)フェニル)-1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン(0.035 g, 0.084 mmol)にK2CO3 (0.023 g, 0.168 mmol)およびNaCN (0.005 g, 0.10 mmol)を加える。混合物を80℃で16時間撹拌し、その後RTに冷却する。0.05%ギ酸でともに修飾したAcCNおよび水で溶出させながら表題の化合物をHPLCにより精製する。LC/MS (方法A) Rt = 3.86分。MS: 359 m/z (M+H)。
【０２０２】
段階G: 2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)フェニル)酢酸(化合物5G)
2009539881.tif 000044
メタノール0.25 mL中の2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)フェニル)AcCN、化合物5F (0.005 g, 0.014 mmol)に3 N NaOH 0.5 mLを加える。反応物を48時間40℃で撹拌し、その後、真空で濃縮する。この塩基性溶液を1 N HClでpH 1に酸性化する。この水溶液を3回DCMに抽出する。乾燥した材料をさらには精製せずに使用する。LC/MS (方法A) Rt = 3.56分。MS: 378 m/z (376 m/z M-H)。
【０２０３】
実施例6
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物6)
2009539881.tif 000045
スキーム3
2009539881.tif 000046
【０２０４】
段階A: 5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-3,4-ジヒドロピリジン-1-(2H)-カルボン酸tert-ブチル(化合物A3A)および3-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5,6-ジヒドロピリジン-1-(2H)-カルボン酸tert-ブチル(化合物A3B)
2009539881.tif 000047
トリフレートA3AおよびA3Bの合成は、変更を加えながらも、報告されている手順(Vicart, N. et al. Tetrahedron 1996, 52(27): 9101-10)に基づいた: -78℃でLDA (Aldrichより入手の2 M溶液, 14.3 ml)のTHF (50 ml)溶液にN-Boc-3-ピペリドン(4 g, 20 mmol)のTHF (10 ml)溶液を滴下した。15分後に、THF (20 ml)中のN-フェニルトリフルイミド(8.6 g, 24 mmol)を加えた。反応混合物をRTまでゆっくり加温し、RTで終夜撹拌した。0℃での飽和NH4Cl (15 ml)の添加後、混合物を水(100 ml)で希釈し、CH2Cl2 (3×100 ml)で抽出した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発し、20% EtOAc/ヘキサンを用いシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー法で分離した。シリカゲルにてさらに精製(5%、10%および20% EtOAc/ヘキサン)し、トリフレートA3A (2.6 g, 44%)およびA3B (2.1 g, 35.6%)を黄色の油状物として得た。トリフレートA3A:
2009539881.tif 000048
【０２０５】
段階A: 2-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物B3)
2009539881.tif 000049
トリフレートA3B (100 mg, 0.34 mmol)、2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸(135 mg, 0.51 mmol)の2 M Na2CO3 (水溶液1.1 ml)およびDME (1.7 ml)脱気混合物にPd(PPh3)4 (20 mg)を加えた。反応混合物を1.5時間N2下で80℃にて撹拌し、H2O (10 ml)で希釈し、0℃にて10% KHSO4で酸性化し、その後EtOAc (3×10 ml)での抽出を行った。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発し、5% MeOH/CH2Cl2を用いシリカゲルにてクロマトグラフィー法で分離して、所望の生成物(60 mg, 56%)を黒色の残留物として得た。
2009539881.tif 000050
【０２０６】
段階B: 3-(3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(化合物C3B)
2009539881.tif 000051
2-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸(60 mg, 0.19 mmol)のMeOH (0.42 ml)およびC6H6 (1.5 ml)溶液にTMSCHN2 (ヘキサン中2 M溶液, 0.12 ml, 0.24 mmol)を加えた。反応混合物を0.5時間rtで撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物をMeOHと共蒸発させて所望の生成物(60 mg, 100%)を得、これをさらには精製せずに次の段階において使用した。
2009539881.tif 000052
【０２０７】
段階C: 2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物D3A)
2009539881.tif 000053
3-(3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(60 mg, 0.19 mmol)のCH2Cl2 (1.5 ml)溶液にTFA (1.5 ml)を加えた。反応混合物を0.5時間rtで撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を2回CHCl3と共蒸発させた。TFA塩としてのこのアミンのCH2Cl2 (2.5 ml)溶液にEt3N (0.066 ml, 0.47 mmol)、引き続きp-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.044 g, 0.23 mmol)を加えた。終夜rtで撹拌した後に、反応混合物を飽和NaHCO3 (15 ml)の添加により反応停止した。触媒量のDMAPとともに1時間rtで撹拌した後に、混合物をEtOAc (3×15 ml)で抽出した。合わせた有機層を1 N HCl (15 ml)、飽和NaHCO3 (15 ml)および飽和NaCl (15 ml)で洗浄し、次に乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固して所望の生成物(63 mg, 85%)を橙色の残留物として得た。MS (m/z) 390.1 (M+H)/Rt = 3.91分。
【０２０８】
段階D: 2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物D3B)
2009539881.tif 000054
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(0.063 g, 0.16 mmol)のMeOH (2 ml)溶液に1 N NaOH (1 ml)を加えた。反応混合物を4時間rtで撹拌し、0℃にて1 N HClで酸性化し、蒸発乾固した。得られた残留物をHPLC (カラム: Phenomenex, 250×10 mm, 10マイクロ, Luna 10 μ; 勾配: 16分間にわたって90%:10%:0.05% H2O/CH3CN/TFA〜5%/95%/0.05% H2O/CH3CN/TFA)により精製して、表題の生成物36.7 mg (61%)を白色の固形物として得た: MS (m/z) 376.1 (M+H)/Rt = 3.43分。
【０２０９】
実施例7
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物7)
2009539881.tif 000055
スキーム4
2009539881.tif 000056
【０２１０】
段階AおよびB: 5-(3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)-3,4-ジヒドロピリジン-1-(2H)-カルボン酸tert-ブチル(化合物7B)
2009539881.tif 000057
トリフレートA3A (100 mg, 0.34 mmol)、ボロン酸(135 mg, 0.51 mmol)の2 M Na2CO3 (1.1 ml)およびDME (1.7 ml)脱気混合物にPd(PPh3)4 (20 mg)を加えた。反応混合物を1.5時間N2下で80℃にて撹拌し、H2O (10 ml)で希釈し、0℃にて10% KHSO4で酸性化し、その後EtOAc (3×10 ml)での抽出を行った。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発して黒色の残留物(100 mg)を得た。得られた残留物のMeOH (0.75 ml)およびC6H6 (2.6 ml)溶液にTMSCHN2 (ヘキサン中2 Mの溶液, 0.88 ml)を加えた。反応混合物を0.5時間rtで撹拌した。揮発性物質を真空で除去した。得られた残留物をMeOHと共蒸発させ、15% EtOAc/ヘキサンを用いシリカゲルにてクロマトグラフィー法で分離して、所望の生成物(44 mg, 39%)を無色の残留物として得た。MS (m/z) 232.1 (M+-Boc+H)/Rt = 4.25分。
【０２１１】
段階C: 2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物7C)
2009539881.tif 000058
3-(3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1-(2H)-カルボン酸tert-ブチル(44 mg, 0.133 mmol)のCH2Cl2 (1.5 ml)溶液にTFA (0.75 ml)を加えた。反応混合物を0.5時間RTで撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、得られた残留物を2回CHCl3と共蒸発させた。TFA塩としてのこのアミンのCH2Cl2 (2.0 ml)溶液にEt3N (0.047 ml, 0.34 mmol)、引き続きp-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.031 g, 0.16 mmol)を加えた。終夜RTで撹拌した後に、反応混合物を飽和NaHCO3 (10 ml)の添加により反応停止した。触媒量のDMAPとともに1時間RTで撹拌した後に、混合物をEtOAc (3×10 ml)で抽出した。合わせた有機層を1 N HCl (10 ml)、飽和NaHCO3 (10 ml)および飽和NaCl (10 ml)で洗浄し、次に乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固して残留物(44 mg)を得た。得られた残留物のMeOH (1 ml)溶液に1 N NaOH (0.25 ml)を加えた。反応混合物を終夜RTにて撹拌し、0℃にて1 N HClで酸性化し、蒸発乾固した。得られた残留物をHPLC (カラム: Phenomenex, 250×10 mm, 10マイクロ, Luna 10 μ; 勾配: 16分間にわたって90%:10%:0.05% H2O/CH3CN/TFA〜5%/95%/0.05% H2O/CH3CN/TFA)により精製して、表題の生成物12.9 mg (25.9%)を白色の固形物として得た: MS (m/z) 376.1 (M++H)/Rt = 3.53分。
【０２１２】
実施例8
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物8)
2009539881.tif 000059
スキーム5
2009539881.tif 000060
【０２１３】
段階A: 2-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物8A)
MeOH (5 ml)中の2-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)酢酸(400 mg, 1.878 mmol)にチオニルクロリド(0.205 ml, 2.817 mmol)を加え、この溶液を5時間還流させた。濃縮後に生成物(0.426 mg, 100%)を得た。LC/MS Rt = 2.126分。(方法A); MS (m/z) 228 (M+H)。
【０２１４】
段階B: 2-(3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物8B)
MeOH (5 ml)中のこのメチルエステル(280 mg, 1.234 mmol)に触媒量のPtO2を加えた。この懸濁液を3回パージし、終夜H2下1 atmで撹拌した。CELITEを通して触媒をろ去した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、生成物2-(3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(中間体1, 287 mg, 100%)を得た。Rt = 1.624分。(方法A); MS (m/z) 234 (M+H)。
【０２１５】
段階CおよびD: 2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物8D)
2009539881.tif 000061
DCM (2 ml)中の中間体1 (84.8 mg, 0.364 mmol)にDIEA (0.095 ml, 0.546 mmol)を加え、続けてフェニルスルホニルクロリド(0.056 ml, 0.437 mmol)を加えた。混合物を終夜RTで撹拌した。EtOAC/ヘキサンでのフラッシュカラムクロマトグラフィーの後にメチルエステル(63.6 mg, 47%)を得た。その後、この生成物をTHF (1 ml)に溶解し、1 N NaOH水溶液1 mlを加えた。混合物を終夜撹拌した。EtAc (15 ml)で希釈し、1 N HCl (3×2 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、所望の材料(55.4 mg, 93%)を得た。LC/MS Rt = 3.486分。(方法A); MS (m/z) 360 (M+H)。
【０２１６】
実施例9
2-(3-(1-トシルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物9A)および2-(3-(1-トシルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物9B)
2009539881.tif 000062
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により4-メチル-フェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物9B Rt = 3.639分。(方法A); MS (m/z) 374 (M+H)。
【０２１７】
実施例10
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物10A)および2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物10B)
2009539881.tif 000063
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により4-フルオロフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物10B Rt = 3.562分。(方法A); MS (m/z) 378 (M+H)。
【０２１８】
実施例11
2-(3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物11A)および2-(3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物11B)
2009539881.tif 000064
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順によりメチルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。Rt = 2.895分。(方法A); MS (m/z) 298 (M+H)。
【０２１９】
実施例12
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物12A)および2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物12B)
2009539881.tif 000065
スキーム6
2009539881.tif 000066
【０２２０】
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(F6)
段階A:
DCM (30 ml)中の4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(6.0 g, 36 mmol)に0℃でBr2 (2.22 ml, 43.2 mmol)を加えた。30分後、混合物をRTにまで加温させ、2時間この温度で撹拌した。混合物をDCM 80 mlで希釈し、H2O (3×20 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル(8.86 g, 100%)を得た。
【０２２１】
段階B:
3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル(1.56 g, 6.341 mmol)およびピリジン-3-イルボロン酸のDME (15 ml)混合物にパラジウムテトラキス(366 mg, 0.317 mmol)を加え、続けて水(5 ml)中のCsF (2.89g , 19.0 mmol)を加えた。混合物を終夜85℃で加熱した。反応混合物をEtAc (100 ml)で希釈し、飽和Na2CO3 (3×20 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーの後に生成物(0.818 g, 55%)を得た。
【０２２２】
段階C:
MeOH (2 ml)中の4-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イル)フェニル酢酸メチル(300 mg, 1.234 mmol)にEt2O中1 NのHCl 1 mlを加え、5分間撹拌した後に、溶媒をポンプで除去した。残留物をMeOH (5 ml)に溶解し、触媒量のPtO2を加えた。この懸濁液を3回パージし、3時間H2下1 atmで撹拌した。CELITEを通して触媒をろ去した。濃縮して溶媒を除去し、生成物のアミンを得、DCM (4 ml)に溶解した。この溶液の中にDIEA (0.644 ml, 3.70 mmol)およびBoc無水物(404 mg, 1.852 mmol)を加えた。混合物を終夜RTで撹拌した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に生成物(223 mg, 50%)を得た。
【０２２３】
段階D:
CH3CN (3 ml)中の前生成物(223 mg, 0.640 mmol)にK2CO3およびクロロベンジルクロリド(124 mg, 0.768 mmol)を加えた。反応混合物を終夜80℃で加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィーの後に所望の生成物(217 mg, 72%)を得、DCM 4 ml中のTFA (0.35 ml)で処理した。RTで1時間撹拌した後に、SMが消失し、中間体2をさらには精製せずに使用した。Rt = 2.553分。(方法A); MS (m/z) 374 (M++H)。
【０２２４】
段階E:
DCM (2 ml)中の中間体F6 (56.9 mg, 0.152 mmol)にDIEA (0.133 ml, 0.763 mmol)を加え、続けて4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(35.6 mg, 0.183 mmol)を加えた。混合物を3時間 RTで撹拌した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に生成物(80 mg, 99%)を得た。その後、生成物をTHF (1 ml)に溶解し、1 N NaOH水溶液1 mlを加えた。混合物を終夜撹拌した。EtOAc (15 ml)で希釈し、1 N HCl (3×2 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最終生成物(73.5 mg, 95%)を得た。Rt = 4.209分。(方法A); MS (m/z) 518 (M+H)。
【０２２５】
実施例13
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物13A)および2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物13B)
2009539881.tif 000067
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述した手順によりフェニルスルホニルクロリドを用いて所望の材料を得た。化合物13B LC/MS Rt = 4.156分。(方法A); MS (m/z) 501 (M+H)。
【０２２６】
実施例14
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物14A)および2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物14B)
2009539881.tif 000068
2-(4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述した手順によりメチルスルホニルクロリドを用いて所望の材料を得た。化合物14B LC/MS Rt = 3.699分。(方法A); MS (m/z) 438 (M+H)。
【０２２７】
実施例15〜20
2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物15)および類似体
置換類似体をスキーム7にしたがって調製した。Arndt-Eistertプロトコルを用いて安息香酸を同族体化(homologate)した。このエステルを次いで、ボロン酸にカップリングし、これを還元しスルホニル化した。最後に、このエステルをけん化して遊離酸を生成した。
スキーム7
2009539881.tif 000069
【０２２８】
実施例15
2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物15F)
2009539881.tif 000070
段階A: 1-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)-2-ジアゾエタノン(化合物15A)
2009539881.tif 000071
3-ブロモ-4-クロロ安息香酸1.5 g (6.4 mmol, 1.0当量)を無水CH2Cl2 25 mLに溶解し、-5℃(氷/塩水)に冷却した。次いで、4滴の無水DMFに加えて、オキサリルクロリド831 μL (9.6 mmol, 1.5当量)を滴下した。反応物を終夜25℃に加温し、濃縮乾固した。その後、得られた油状物を無水THF 50 mLに溶解し、-5℃(氷/塩水)に冷却し、TMS-ジアゾメタン7.2 mL (ヘキサン中2.0 M, 2.25当量)を注射器により加えた。反応物を終夜25°に加温させ、濃縮乾固した。次いで、得られた黄色の油状物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(90:10のヘキサン:EtOAc)に供して、鮮黄色の固形物930 mg (2段階で収率58%)を得た。
2009539881.tif 000072
【０２２９】
段階B: 2-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)酢酸メチル(化合物15B)
2009539881.tif 000073
ジアゾケトン930 mg (3.58 mmol, 1.0当量)を乾燥メタノール35 mLに溶解した; 別の丸底中で、安息香酸銀492 mg (2.15 mmol, 0.6当量)を無水トリエチルアミン8 mLに溶解した。その後、この溶液を注射器によりジアゾケトン溶液に、室温で滴下した。得られた黒色の溶液を終夜室温で撹拌した。
溶媒を蒸発し、残留物をEtOAcに溶解し、NH4Cl飽和水溶液(×3)および塩水(×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して黄色の油状物790 mg (収率83%)を得た。
2009539881.tif 000074
【０２３０】
段階C: 2-(4-クロロ-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物15C)
2009539881.tif 000075
100 mLの密閉反応フラスコの中に2-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)酢酸メチル390 mg (1.48 mmol, 1.0当量)、3-ピリジンボロン酸279 mg (1.9 mmol, 1.3当量)、CsF 790 mg (5.2 mmol, 3.5当量)、Pd(PPh3)4 119 mg (0.12 mmol, 0.07当量)およびジメトキシエタン4 mL、イソプロピルアルコール2 mLおよび蒸留水2 mLを入れた。反応物を密閉し、終夜115℃(油浴)に加熱した。反応物を冷却し、EtOAcと塩水との間で分配し、塩水(×2)で洗浄した。MgSO4で乾燥し濃縮した後に、得られた油状物を次いで、シリカフラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:EtOAc)に供して、黄色の油状物278 mg (収率72%)を得た。
2009539881.tif 000076
【０２３１】
段階D: 2-(4-クロロ-3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物15D)
2009539881.tif 000077
2-(4-クロロ-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル278 mg (1.06 mmol, 1.0当量)を無水メタノール7 mLに溶解した。4滴の濃HClに加えて、PtO2約10 mgを加えた。水素気球を取り付け、丸底の空気を抜き、H2を逆流(×3)させ、7時間室温で撹拌した。メタノールを蒸発し、残留物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(×2)および塩水(×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して清澄な油状物265 mg (収率93%)を得た。LC/MS (標準方法B)。Rt = 1.42分。MS 269.1 (M+H)。
【０２３２】
段階E: 2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物15E)
2009539881.tif 000078
2-(4-クロロ-3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸100 mg (0.37 mmol, 1.0当量)を無水CH2Cl2 7 mLに溶解した。トリエチルアミン77 μL (0.56 mmol, 1.5当量)を加え、反応物を0℃に冷却し、p-フルオロベンゼンスルホニルクロリド92 mg (0.47 mmol, 1.25当量)を加え、反応物を終夜25℃に加温させた。反応物を濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー(90:10のヘキサン:EtOAc)により精製して清澄な油状物112 mg (収率71%)を得た。LC/MS (方法A)。Rt = 3.99分。MS= 426.1 (M+H)。
【０２３３】
段階F: 2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物15F)
2009539881.tif 000079
メチルエステル100 mg (0.24 mmol, 1.0当量)を1:1のTHF/H2O 5 mLに懸濁し、LiOH 17 mg (0.72 mmol, 3.0当量)を加え、反応物を終夜25℃で撹拌した。次いでTHFを蒸発し、反応物を酸性化し(0℃, 濃HCl)、EtOAc (×3)で抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して白色の非晶質粉末17 mgを得た。LC/MS (方法B)。Rt = 3.59分。MS= 412.1 (M+H)。
2009539881.tif 000080
【０２３４】
実施例16
2-(3-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物16A)および2-(3-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物16B):
2009539881.tif 000081
5-クロロ-3-ブロモ安息香酸から始めて、2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ手順により表題の材料を得た。化合物16B LC/MS (方法B)。Rt = 3.52分。MS 412.1 m/z (M+H)。
2009539881.tif 000082
【０２３５】
実施例17
2-(2-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物17A)および2-(2-クロロ-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物17B)
2009539881.tif 000083
6-クロロ-3-ブロモ安息香酸から始めて、2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ手順により表題の材料を得た。LC/MS (方法B)。化合物17B Rt = 3.47分。MS 412.1 m/z (M+H)。
2009539881.tif 000084
【０２３６】
実施例18
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)酢酸メチル(化合物18A)および2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)酢酸(化合物18B)
2009539881.tif 000085
2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ手順により2-メチル-3-ブロモ安息香酸を用いて表題の材料を得た。LC/MS (方法B)。化合物18B Rt = 3.54分。MS 392.3 m/z (M+H)。
2009539881.tif 000086
【０２３７】
実施例19
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-4-メチルフェニル)酢酸メチル(化合物19A)および2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-4-メチルフェニル)酢酸(化合物19B)
2009539881.tif 000087
2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ手順により4-メチル-3-ブロモ安息香酸を用いて表題の材料を得た。LC/MS (方法B)。化合物19B Rt = 33.40分。MS 392.3 m/z (M+H)。
2009539881.tif 000088
【０２３８】
実施例20
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-メトキシフェニル)酢酸メチル(化合物20A)および2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-メトキシフェニル)酢酸(化合物20B)
2009539881.tif 000089
2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ手順により5-メトキシ-3-ブロモ安息香酸を用いて表題の材料を得た。LC/MS (方法B)。化合物20B Rt = 3.51分。MS 408.1 m/z (M+H)。
2009539881.tif 000090
【０２３９】
実施例21
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(化合物21A)および2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)酢酸(化合物21B)
2009539881.tif 000091
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-メトキシフェニル)酢酸のメチルエステルをCH2Cl2中0℃で3.0当量のBBr3により処理した。水系後処理(aqueous workup)の後、遊離フェノールを収率92%で白色の泡状物として得た。これを次いで、2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の段階Fに記述したようにけん化して、表題の化合物を得た。化合物21B LC/MS (方法B)。Rt = 3.20分。MS 394.1 m/z (M+H)。
2009539881.tif 000092
【０２４０】
実施例22
2-(3-(ベンジルオキシ)-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物22A)および2-(3-(ベンジルオキシ)-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物22B):
2009539881.tif 000093
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)酢酸メチルを終夜RTでDMF中のK2CO3 (2.0当量)の存在下、ベンジルブロミドにより処理した。EtOACを加え、有機層を塩水(×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過および減圧下での溶媒の蒸発の後、この粗材料をTHF:水中のNaOH (1.0当量)による加水分解にかけた。反応物を4時間RTで撹拌し、酸/塩基処理(acid/base work-up)にかけた。EtOAcによる抽出の後、所望の材料を泡状物として得た。化合物22B LC/MS (標準方法B)。Rt= 3.91分。MS 484.2 m/z (M+H)。
2009539881.tif 000094
【０２４１】
実施例23
2-(3-(4-クロロベンジルオキシ)-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物23A)および2-(3-(4-クロロベンジルオキシ)-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物23B)
2009539881.tif 000095
2-(3-(ベンジルオキシ)-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の合成について記述した手順により4-クロロベンジルブロミドを用いて所望の材料を得た。化合物23B LC/MS (標準方法B)。Rt = 4.2分。MS 516.0 m/z (M-H)。
2009539881.tif 000096
【０２４２】
実施例24
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物24A)および2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物24B)
2009539881.tif 000097
これらの化合物は2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述した手順により、3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸から始めて合成し、引き続き減圧下、触媒量のPtO2を用いMeOH中で水素化した。CELITEに対するろ過の後、材料を単離した。LC/MS (標準方法B)。化合物24B Rt = 3.43分。MS 393.10 m/z (M-H)。
2009539881.tif 000098
【０２４３】
実施例25
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-メチルフェニル)酢酸(化合物25B)
2009539881.tif 000099
段階A: 3-ブロモ-5-メチル安息香酸(化合物25A)
2-アミノ-3-ブロモ-5-メチル安息香酸2.0 g (8.7 mmol, 1.0当量)をトルエン45 mLおよび試薬等級のエタノール15 mLに溶解した。反応物を0℃に冷却し、濃H2SO4 1.5 mLを滴下した。NaNO2 1.32 gを分割添加し、その後35分間同じ温度で撹拌し、最後に1.5時間還流した。混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび塩水で希釈し、EtOAcで抽出した(×3)。有機物を合わせた後に、これらを1 M HCl (×3)、塩水(×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過し濃縮した後に、黄色の固形物910 mgを得た(収率49%)。LC/MS (方法B)。Rt = 3.24分。MS 215.2 m/z (M+H)。
【０２４４】
段階B: 2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-メチルフェニル)酢酸(化合物25B)
2009539881.tif 000100
-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述した手順により3-ブロモ-5-メチル安息香酸から表題の材料を得た。LC/MS (方法B)。Rt = 3.82分。MS 392.1 m/z (M+H)。
2009539881.tif 000101
【０２４５】
実施例26
2-(5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)酢酸(化合物26B)
2009539881.tif 000102
段階A: 5-ブロモ-2-メチル安息香酸
5-ブロモ-2-メチルベンゾニトリル3.75 g (19,0 mmol, 1.0当量)をエタノール175 mLに溶解し、40℃に加熱した。次に1 N NaOH水溶液70 mLを加え、続けて10% H2O2 70 mLを加え、加熱を35分間継続した。冷却後、半分のエタノールを蒸発し、反応物をEtOAcと塩水との間で分配した。標準的な後処理および乾燥の後、黄橙色の固形物3.4 gを得た。この材料を次いで、終夜、濃H2SO4 30 mLおよびH2O 60 mL中で110℃に加熱した。冷却後、これを水で希釈し、EtOAcで抽出した。塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した後に、ベージュ色の結晶2.02 g (2段階で収率49%)を得た。
2009539881.tif 000103
【０２４６】
段階B: 2-(5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルフェニル)酢酸(化合物26B)
2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述した手順により5-ブロモ-2-メチル安息香酸から表題の材料を得た。LC/MS (方法B) Rt = 3.46分。MS 392.2 m/z (M+H)。
2009539881.tif 000104
【０２４７】
実施例27
2-(2-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物27B)
2009539881.tif 000105
段階A: 3-アミノ-2-クロロ安息香酸(化合物27A)
3-アミノ-2-クロロ安息香酸2.0 g (11.7 mmol, 1.0当量)を0℃でH2O 35 mLおよび濃HCl 9 mLに溶解した。これに、H2O 3 mLに溶解したNaNO2 849 mg (12.3 mmol, 1.05当量)の溶液を滴下し; この溶液を20分間0℃で撹拌した。CuBr 1.8 g (12.9 mmol, 1.1当量)をH2O 10 mL中でスラリー化し、別の丸底中で95℃に加熱した。次いで、ジアゾニウム塩の溶液をピペットによりCuBrのスラリーに滴下した。添加が完了した後に、加熱を30分間継続し、反応物がRTに冷却された時点で、EtOAcの中に抽出し、塩水で洗浄し、濃縮物を乾燥して粘稠の褐色ガム2.25 gを得た。LC/MS (方法B、負イオンモード)。Rt = 2.96分。MS 234.3 m/z (M-H)。
【０２４８】
段階B: 2-(2-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物27B)
2-(4-クロロ-3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述した手順により3-アミノ-2-クロロ安息香酸から表題の材料を得た。LC/MS (方法B)。Rt = 3.56分。MS 412.0 m/z (M+H)。
2009539881.tif 000106
【０２４９】
実施例28
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-フェノキシフェニル)酢酸(化合物28A)および2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-フェノキシフェニル)酢酸(化合物28B)
2009539881.tif 000107
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(400 mg, 0.97 mmol, 1.0当量)を無水CH2Cl2 10 mLに溶解した。これにPhB(OH)2 236 mg (1.94 mmol, 2.0当量)、無水Cu(OAc)2 176 mg (0.97 mmol, 1.0当量)、ジイソプロピルアミン338 μL (1.94 mmol, 2.0当量)およびスパチュラ先端量の4Å分子ふるいを加えた。次いで、反応物を48時間RTにてAr下で撹拌した。ろ過し、塩水で洗浄し、乾燥し濃縮した後に、得られた暗色の残留物を一般的なけん化条件に供して、表題の化合物28Bを得た。LC/MS (方法B)。Rt = 3.99分。MS 470.10 m/z (M+H)。
2009539881.tif 000108
【０２５０】
実施例29
(S)-2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物29C)および(R)-2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物29D)
スキーム8
2009539881.tif 000109
【０２５１】
段階A: 2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)酢酸(化合物29A)
乾燥した3つ口反応フラスコに3-ブロモフェニル酢酸(1, 10 g, 46.6 mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB, 1.3 g, 4.01 mmol)、ジエチル-(3-ピリジル)ボラン(6.83 g, 46.4 mmol)およびトルエン(60 mL)を加えた。得られた懸濁液を15分間撹拌し、次いでK2CO3 (19.12 g, 138.4 mmol)のH2O (60 mL)溶液を加えた。最後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.36 g, 0.31 mmol)のトルエン(5 mL)スラリーを加え、懸濁液を油浴上で84℃に加熱し、16時間還流させた。反応混合物を冷却し、分液漏斗に移した。有機層(20 mL)を分離し、水層をCH2Cl2 (2×100 mL)で洗浄し、酸性化し、CH2Cl2 (2×100 mL)で洗浄し、真空で濃縮して塩のペーストを得た。これを完全に乾燥し、メタノールで抽出して濃縮後に生成物9.83 gを得た。MS 214.1 m/z (M+H)。
【０２５２】
段階B: 2-(3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(S)-メチル(化合物29B)
2009539881.tif 000110
粗生成物2-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)酢酸をMeOH (80 mL)に溶解し、これを通じて塩化水素ガスを、ガス吸収が終わるまで、つまり淡黄色の溶液が褐色に変化するまで泡立てた。MS 228.09 m/z (M+H)。エステル生成物をろ過して残留塩を除去した。この溶液をPARR水素化容器に移し、酸化白金(IV)触媒(300 mg)を加え、Parr器を12時間 10 psi (H2)で振盪した。この懸濁液を、CELITEのパッドを通してろ過し、濃縮して粗油状生成物(8.04 g)を得た。これをCH2Cl2 (300 mL)に溶解し、1.0 M NaOH (150 mL)を加えて塩基性pHを達成した。有機層の分離、無水Na2SO4での乾燥、引き続いて真空での濃縮により、琥珀色の油状生成物5.7 gを得た。
【０２５３】
L-酒石酸(1.2 g, 8.02 mmol)のMeOH (7 mL)溶液を上記生成物(1.7 g, 7.29 mmol)のMeOH (3 mL)溶液に加え、70℃に加熱した。20分間撹拌させ、H2O (4.5 mL)を加えて清澄な溶液にさせた。撹拌しながらゆっくり冷却させた。14時間後、結晶を白色の粉末(1.2 g)にろ過した。これをMeOH-H2O 18 mLから再結晶して、純粋な生成物(411 mg)を得た。この生成物500 mgを遊離塩基化(free-basified)して生成物3 222 mgを得た(キラルLCカラムにて分析して純度98.6% eeを得た)。母液を遊離塩基化(free-based)し、D-酒石酸で同じように処理して、純度99.6% eeの対応する鏡像異性体を得た。
【０２５４】
段階C: (S)-2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物29C)
2009539881.tif 000111
2-(3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(S)-メチル(3, 222 mg, 0.95 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL, 2.85 mmol)をCH2Cl2 (3 mL)に溶解し、氷浴上で0℃に冷却した。これに4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(203.7 mg, 1.05 mmol)のCH2Cl2 (1 mL)溶液を加えた。室温に加温させた。2時間後、反応物をEtOAc (60 mL)で希釈し、塩水(30 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、油状生成物(366 mg)に濃縮した。熱MeOHから針状結晶に再結晶化した(融点100.57℃)。LC/MS (方法A) MS 393.2 m/z (M+H)、(Rt = 4.023分)。
【０２５５】
結晶のエステル(160 mg, 0.409 mmol)および水酸化リチウム(50 mg, 過剰量)をTHF-H2O混合液(1:2)に懸濁し、4時間撹拌した。次いで混合物をEtOAc (60 mL)で希釈し、1.0 M HClでpH < 7に中和し、塩水で洗浄した。次いで溶液を乾燥し、濃縮して結晶性生成物(109.7 mg)を得た。LC/MS (方法A) MS m/z 378.1 (M+H)、Rt = 3.47分)。
【０２５６】
(R)-2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物29D)
2009539881.tif 000112
S-鏡像異性体(4)について記述した手順にしたがって、しかしキラル塩形成段階においてS-酒石酸の代わりにD-酒石酸を使って(R)-2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(5)を調製した。LC/MS (方法A) MS m/z 378.1 (M+H)、(Rt = 3.426分)。
【０２５７】
実施例30
2-(3-(1-(4-シアノフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物30A)および2-(3-(1-(4-シアノフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物30B)
2009539881.tif 000113
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により4-シアノフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物30B LC/MS (方法 A) Rt = 3.467分。MS (m/z) 385 (M+H)。
【０２５８】
実施例31
2-(3-(1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物31A)および2-(3-(1-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物31B)
2009539881.tif 000114
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により4-tert-ブチルフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。LC/MS (方法A) Rt = 4.110分。MS (m/z) 416 (M+H)。
【０２５９】
実施例32
2-(3-(1-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物32A)および2-(3-(1-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物32B)
2009539881.tif 000115
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により2,4-ジクロロフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物32B LC/MS (方法A) Rt = 3.921分。MS (m/z) 428 (M+H)。
【０２６０】
実施例33
2-(3-(1-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物33A)および2-(3-(1-(4-メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物33B)
2009539881.tif 000116
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により4-メトキシフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物33B LC/MS (方法A) Rt = 3.518分。MS (m/z) 390 (M+H)。
【０２６１】
実施例34
2-(3-(1-(o-トリルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物34A)および2-(3-(1-(o-トリルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物34B)
2009539881.tif 000117
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により2-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。LC/MS (方法A) 化合物34B Rt = 3.614分。MS (m/z) 374 (M+H)。
【０２６２】
実施例35
2-(3-(1-(2-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物35A)および2-(3-(1-(2-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物35B)
2009539881.tif 000118
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により2-クロロフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物35B LC/MS (方法A) Rt = 3.659分。MS (m/z) 394 (M+H)。
【０２６３】
実施例36
2-(3-(1-(4-エチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物36A)および2-(3-(1-(4-エチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物36B)
2009539881.tif 000119
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により4-エチルフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物36B LC/MS (方法A) Rt = 3.849分。MS (m/z) 388 (M+H)。
【０２６４】
実施例37
2-(3-(1-(フェネチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物37A)および2-(3-(1-(フェネチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物37B)
2009539881.tif 000120
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順によりフェネチルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物37B LC/MS (方法A) Rt = 3.628分。MS (m/z) 388 (M+H)。
【０２６５】
実施例38
2-(3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物38A)および2-(3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物38B)
2009539881.tif 000121
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により2-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物38B LC/MS (方法A) Rt = 3.696分。MS (m/z) 412 (M+H)。
【０２６６】
実施例39
2-(3-(1-(ブチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物39A)および2-(3-(1-(ブチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物39B)
2009539881.tif 000122
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により4-ブチルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物39B LC/MS (方法A) Rt = 3.454分。MS (m/z) 340 (M+H)。
【０２６７】
実施例40
2-(3-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物40A)および2-(3-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物40B)
2009539881.tif 000123
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により(メチルスルホニル)フェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物40B LC/MS (方法A) Rt = 3.293分。MS (m/z) 438 (M+H)。
【０２６８】
実施例41
2-(3-(1-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物41A)および2-(3-(1-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物41B)
2009539881.tif 000124
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により3,4-ジクロロフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物41B LC/MS (方法A) Rt = 3.928分。MS (m/z) 428 (M+H)。
【０２６９】
実施例42
2-(3-(1-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物42A)および2-(3-(1-(4-フルオロ-2-メチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物42B)
2009539881.tif 000125
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により2-メチル-4-フルオロフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物42B LC/MS (方法A) Rt = 3.686分。MS (m/z) 392 (M+H)。
【０２７０】
実施例43
2-(3-(1-(3-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物43A)および2-(3-(1-(3-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物43B)
2009539881.tif 000126
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により3-クロロフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物43B LC/MS (方法A) Rt = 3.706分。MS (m/z) 394 (M+H)。
【０２７１】
実施例44
2-(3-(1-(m-トリルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物44A)および2-(3-(1-(m-トリルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物44B)
2009539881.tif 000127
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順により3-メチルフェニルスルホニルクロリドを用いて表題の化合物を得た。化合物44B LC/MS (方法A) Rt = 3.654分。MS (m/z) 374 (M+H)。
【０２７２】
実施例45
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物45B)
2009539881.tif 000128
スキーム9
2009539881.tif 000129
【０２７３】
段階A: 2-(3-(1-(4-フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物45A)
2-(3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(A9) 100 mg (0.429 mmol, 1.0当量)のEtOAc (5 ml)溶液に1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン1.2当量(0.514 mmol, 70.5 mg)およびトリエチルアミン2.0当量(0.120 ml)を加えた。反応物を電子レンジ中、10分間300 Wの出力で150℃に加熱した。反応混合物を水で3回洗浄した。合わせた水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、RotorVapにて濃縮乾固した。収量 = 橙色の油状物としての粗2-(3-(1-(4-フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル160 mg。MS (m/z) 371 (M+H)。
【０２７４】
段階B: 2-(3-(1-(4-フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物45B)
段階Aからの粗2-(3-(1-(4-フルオロフェニルカルバモイル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチルをTHF (3 ml)に溶解し、KOH水溶液(1.0 N, 3 ml)を加えた。反応物を4時間撹拌した。反応物を1.0 N HCl水溶液でpH 2〜4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗収量 = 185 mg (0.52 mmol, >100%)。0.05%ギ酸修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより最終生成物を精製した。最終収量 = 29.35 mg (0.08 mmol)。LC/MS (方法A) Rt = 3.274分。MS (m/z) 357 (M+H)。
【０２７５】
実施例46
2-(3-(1-(4フルオロフェニルスルホニル)-4-メチルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物46D)
2009539881.tif 000130
段階A: 2-(3-(4-メチルピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物46A)
2009539881.tif 000131
DME 0.5 mLおよび水0.25 mL中の3フェニル酢酸ボロン酸エステル(3 phenyl acetic acid boronic ester) (0.15 g, 0.57 mmol)に4-メチル3-ブロモピリジン(0.119 g, 0.69 mmol)、炭酸ナトリウム(0.121 g , 1.14 mmol)およびパラジウムテトラキス(0.032 g, 0.028 mmol)を加え、3時間90℃で撹拌する。塩基をろ去し、溶媒を真空で除去する。得られた材料をMeOH (5 mL)に再懸濁し、これを通じてHCl (g)を泡立てる。溶媒を蒸発除去し、この材料を水に溶解し、DCMで2回抽出する。pHを14に上げ、その水性材料をDCMで3回抽出する。合わせた塩基性抽出物を乾燥し、得られた材料をさらには精製せずに使用する。LC/MS (方法A) Rt = 1.97分。MS: 242 m/z. (M+H)。
【０２７６】
段階B: 2-(3-(4-メチルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物46B)
2009539881.tif 000132
MeOH (3 mL)中の2-(3-(4-メチルピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(0.060 g, 0.25 mmol)に触媒のPtO2を加える。3回混合物の空気を抜き、H2を流す。混合物を気球圧下で16時間撹拌し、その時点でLC/MSにより反応が完了していることを判断する(少量の過還元が同様に観察される)。触媒をろ去し、溶媒を真空で除去する。さらなる精製なしで表題の化合物を得る。LC/MS (方法A) Rt 2.01分。MS: 248 m/z. (M+H)。
【０２７７】
段階C: 2-(3-(1-(4フルオロフェニルスルホニル)-4-メチルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物46C)
2009539881.tif 000133
DCM 1 mL中の2-(3-(4-メチルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(0.036 g, 0.14 mmol)にDIEA (0.036 g, 0.28 mmol)および4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(0.029 g, 0.15 mmol)を加える。反応物を16時間撹拌し、次いで乾燥および0.05%ギ酸でともに修飾したAcCN/水で溶出させるHPLC精製により後処理する。LC/MS (方法A) Rt 4.11分。MS: 406 m/z (M+H)。
【０２７８】
段階D: 2-(3-(1-(4フルオロフェニルスルホニル)-4-メチルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物46D)
2009539881.tif 000134
MeOH 2 mL中の2-(3-(1-(4フルオロフェニルスルホニル)-4-メチルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(0.008 g, 0.02 mmol)に3 N NaOH 1 mLを加える。反応物を16時間撹拌する。1 N HClでpH 1に酸性化し、次いで乾燥する。表題の化合物をDCM中に抽出し、さらなる精製なしで使用する。LC/MS (方法A) Rt 3.69分。MS: 391 m/z (390 m/z 陰イオン)。
2009539881.tif 000135
【０２７９】
実施例47
2-(3-(1-(4フルオロフェニルスルホニル)-2-メチルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物47A)および2-(3-(1-(4フルオロフェニルスルホニル)-2-メチルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物47B)
2009539881.tif 000136
2-メチル-3-ブロモピリジン(段階A〜D)を用いて調製するのに使用したのと同じ方法論により2-(3-(1-(4フルオロフェニルスルホニル)-2-メチルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸を調製する。LC/MS (方法A) Rt 3.64分; MS: 391 m/z (390 m/z 陰イオン)。
【０２８０】
実施例48
2-(3-(1-(4フルオロフェニルスルホニル)-6-メチルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物48A)および2-(3-(1-(4フルオロフェニルスルホニル)-6-メチルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物48B)
2009539881.tif 000137
6-メチル-3-ブロモピリジン(段階A〜D)を用いて46Dを調製するのに使用したのと同じ方法論により2-(3-(1-(4フルオロフェニルスルホニル)-6-メチルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸を調製する。LC/MS (方法A) Rt 3.64分; MS: 391 m/z (390 m/z 陰イオン)。
【０２８１】
実施例49
スキーム5
2009539881.tif 000138
【０２８２】
段階Aの一般的手順:
2-(3-(ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(A5) 100 mg (0.429 mmol, 1.0当量)のDCM (4 ml)溶液にスルホニルクロリド1.2当量およびトリエチルアミン2.5〜10当量(150-を加えた。反応物を12〜18時間室温で撹拌した。反応混合物をRotorVapにて濃縮乾固した。残留物をEtOAcに溶かし、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をそのままで次の段階に持ち込んだ。
【０２８３】
段階Bの一般的手順:
段階Aからの中間体をTHF (2〜3 ml)に溶解し、KOH水溶液(1.0 N, 3 ml)を加えた。加水分解が完了するまで30分間〜12時間反応物を撹拌した。反応物を1.0 N HCl水溶液でpH 2〜4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。最終生成物をHPLCにより精製した。
【０２８４】
実施例49
2-(3-(1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物49A)および2-(3-(1-(4-クロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物49B):
2009539881.tif 000139
4-クロロフェニルスルホニルクロリドを使用したことを除いて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の作出のための段階Aおよび段階Bに記述したのと同じ一般的実験手順により表題の化合物を得た。粗収量 = 81 mg (0.206 mmol, 2段階で48%)。粗生成物の化合物49Bを、0.05% TFA修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = 26.1 mg (0.066 mmol)。LC/MS (方法A) Rt = 3.792分。MS (m/z) 394 (M+H)。
【０２８５】
実施例50
2-(3-(1-(3,5-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物50A)および2-(3-(1-(3,5-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物50B):
2009539881.tif 000140
3,5-ジクロロフェニルスルホニルクロリドを使用したことを除いて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の作出のための段階Aおよび段階Bに記述したのと同じ一般的実験手順により表題の化合物を得た。化合物50B: 粗収量 = 150 mg (0.35 mmol, 2段階で81.6%)。粗生成物を、0.05% TFA修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = 15 mg (0.035 mmol)。LC/MS (方法A) Rt = 3.993分。MS (m/z) 428 (M+H)。
【０２８６】
実施例51
2-(3-(1-(2,3-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物51A)および2-(3-(1-(2,3-ジクロロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物51B)
2009539881.tif 000141
3,5-ジクロロフェニルスルホニルクロリドを使用したことを除いて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の作出のための段階Aおよび段階Bに記述したのと同じ一般的実験手順により表題の化合物を得た。化合物51B: 粗収量 = 180 mg (0.42 mmol, 2段階で97%)。粗生成物を、0.05% TFA修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = 75 mg (0.175 mmol)。LC/MS (方法A) Rt = 3.870分。MS (m/z) 429 (M+H)。
【０２８７】
実施例52
2-(3-(1-(チオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物52A)および2-(3-(1-(チオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物52B)
2009539881.tif 000142
チオフェン-2-イルスルホニルクロリドを使用したことを除いて、段階Aおよび段階Bの一般的手順により本化合物を得た。化合物52B: 粗収量 = 101 mg (0.276 mmol, 2段階で64.4%)。粗生成物を、0.05%ギ酸修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = 49 mg (0.134 mmol)。LC/MS (方法A) Rt = 3.426分。MS (m/z) 366 (M+H)。
【０２８８】
実施例53
2-(3-(1-(チオフェン-3-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物53A)および2-(3-(1-(チオフェン-3-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物53B)
2009539881.tif 000143
中間体A5 133 mg (0.57 mmol)およびチオフェン-3-イルスルホニルクロリドから始めたことを除いて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の作出のための段階Aおよび段階Bに記述したのと同じ一般的実験手順により表題の化合物を得た。その他全ての試薬は適宜にスケールアップした。化合物53B: 粗収量 = 185.6 mg (0.35 mmol, 2段階で61.4%)。粗生成物を、0.05% TFA修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = 80.5 mg (0.22 mmol)。LC/MS (方法A) Rt = 3.374分。MS (m/z) 366 (M+H)。
【０２８９】
実施例54
2-(3-(1-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物54A)および2-(3-(1-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物54B)
2009539881.tif 000144
5-クロロチオフェン-2-イルスルホニルクロリドを使用したことを除いて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の作出のための段階Aおよび段階Bに記述したのと同じ一般的実験手順により表題の化合物を得た。化合物54B: 粗収量 = 111 mg (0.277 mmol, 2段階で65%)。粗生成物を、0.05% TFA修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = 32 mg (0.08 mmol)。LC/MS (方法A) Rt = 3.798分。MS (m/z) 400 (M+H)。
【０２９０】
実施例55
2-(3-(1-(5-ブロモチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物55A)および2-(3-(1-(5-ブロモチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物55B)
2009539881.tif 000145
5-ブロモチオフェン-2-イルスルホニルクロリドを使用したことを除いて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の作出のための段階Aおよび段階Bに記述したのと同じ一般的実験手順により表題の化合物を得た。化合物55B: 粗収量 = 124 mg (0.279 mmol, 2段階で65%)。粗生成物を、0.05% TFA修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = 50 mg (0.113 mmol)。MS (m/z) 446 (M+2)。
【０２９１】
実施例56
2-(3-(1-(4-ニトロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物56A)および2-(3-(1-(4-ニトロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物56B):
2009539881.tif 000146
4-ニトロフェニルスルホニルクロリドを使用したことを除いて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の作出のための段階Aおよび段階Bに記述したのと同じ一般的実験手順により表題の化合物を得た。化合物56B: 粗収量 = 160 mg (0.396 mmol, 2段階で92%)。粗生成物を、0.05% TFA修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = 7 mg (0.017 mmol)。LC/MS (方法A) Rt = 3.591分。MS (m/z) 405 (M+H)。
【０２９２】
実施例57
2-(3-(1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物57A)および2-(3-(1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物57B):
2009539881.tif 000147
ベンゾフラン-2-イルスルホニルクロリドを使用したことを除いて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の作出のための段階Aおよび段階Bに記述したのと同じ一般的実験手順により表題の化合物を得た。化合物57B: 粗収量 = 66 mg (0.165 mmol, 2段階で38.5%)。粗生成物を、0.05% TFA修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = 25 mg (0.0625 mmol)。LC/MS (方法A) Rt = 3.759分。MS (m/z) 400 (M+H)。
【０２９３】
実施例58
2-(3-(1-(ピリジン-3-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物58A)および2-(3-(1-(ピリジン-3-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物58B)
2009539881.tif 000148
ピリジン-3-イルスルホニルクロリドを使用したことを除いて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の作出のための段階Aおよび段階Bに記述したのと同じ一般的実験手順により表題の化合物を得た。化合物58B: 粗収量 = 108.5 mg (0.30 mmol, 2段階で70.2%)。粗生成物を、0.05% TFA修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = 23 mg (0.064 mmol)。LC/MS (方法A) Rt = 3.080分。MS (m/z) 361 (M+H)。
【０２９４】
実施例59
2-(3-(1-(ナフタレン-１-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物59A)および2-(3-(1-(ナフタレン-１-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物59B)
2009539881.tif 000149
ナフタレン-1-イルスルホニルクロリドを使用したことを除いて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の作出のための段階Aおよび段階Bに記述したのと同じ一般的実験手順により表題の化合物を得た。粗収量 = 105 mg (0.257 mmol, 2段階で59.8%)。粗生成物を、0.05%ギ酸修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = 60 mg (0.147 mmol)。MSデータは得られていない。
2009539881.tif 000150
【０２９５】
実施例60
{3-[1-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸メチル(化合物60A)および{3-[1-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-フェニル}-酢酸(化合物60B)
2009539881.tif 000151
ナフタレン-1-イルスルホニルクロリドを使用したことを除いて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の作出のための段階Aおよび段階Bに記述したのと同じ一般的実験手順により表題の化合物を得た。MS m/z 410 (M+H)。
【０２９６】
実施例61
2-(3-(1-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物61A)および2-(3-(1-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物61B):
2009539881.tif 000152
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の作出のための段階Aおよび段階Bに記述したのと同じ一般的実験手順により表題の化合物を得た。粗収量 = 200 mg (0.42 mmol, 2段階で>100%)。粗生成物を、0.05% TFA修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = mg (0.175 mmol)。LC/MS (方法A) Rt = 3.423分。MS (m/z) 374 (M+H)。
【０２９７】
実施例62
(E)-2-(3-(1-(スチリルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物62A)および(E)-2-(3-(1-(スチリルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物62B):
2009539881.tif 000153
スチリルスルホニルクロリドを使用したことを除いて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸の作出のための段階Aおよび段階Bに記述したのと同じ一般的実験手順により表題の化合物を得た。段階A後の生成物を0.05% TFA修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終生成物を同様に、0.05% TFA修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = 42 mg (0.109 mmol)。LC/MS (方法A) Rt = 3.663分。MS (m/z) 386 (M+H)。
【０２９８】
実施例63
2-(3-(1-トシルデカヒドロキノリン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物63C)および2-(3-(1-トシルデカヒドロキノリン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物63D):
スキーム10
2009539881.tif 000154
【０２９９】
段階A: 2-(3-(キノリン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物63A)
マイクロ波反応器中DME 2 mlに2-(3-ブロモフェニル)酢酸メチル200 mg (1.0当量, 0.87 mmol)、キノリン-3-イルボロン酸180 mg (1.2当量, 1.04 mmol)、2 M炭酸ナトリウム水溶液2 ml (4.5当量)およびパラジウムテトラキス48 mg (5 mol%, 0.043 mmol)を溶解し、最後に触媒を加えた。反応物を電子レンジ中、7分間300 Wの出力で180℃に加熱した。反応物を水で反応停止し、EtOAcで抽出し、RotorVapにて濃縮乾固した。収量 = 薄黄色の油状物としての粗2-(3-(キノリン-3-イル)フェニル)酢酸メチル413 mg (1.49 mmol, >100%)。MS (m/z) 278 (M+H)。
【０３００】
段階B: 2-(3-(デカヒドロキノリン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物63B)
段階Aからの粗2-(3-(キノリン-3-イル)フェニル)酢酸メチルをメタノール10 mlに溶解した。この溶液に触媒量の濃HClおよび酸化白金(IV)水和物を加えた。容器をパルハイドロジェネータ(Parr hydrogenator)にて10 psiに負荷し、5時間撹拌した。CELITEのパッドを通して反応物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。収量 = 黄色の油状物としての粗2-(3-(デカヒドロキノリン-3-イル)フェニル)酢酸メチル145 mg (0.5 mmol)。MS (m/z) 288 (M+H)。
【０３０１】
段階C: 2-(3-(1-トシルデカヒドロキノリン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物63C)
段階Bからの粗2-(3-(デカヒドロキノリン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(145 mg, 1.0 eq, 0.5 mmol)をDCM 10 mlに溶解した。この溶液に4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド105.8 mg (0.55 mmol, 1.1当量)、およびトリエチルアミン0.176 ml (1.26 mmol, 2.5当量)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を水で反応停止し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。収量 = 黄色の油状物としての粗2-(3-(1-トシルデカヒドロキノリン-3-イル)フェニル)酢酸メチル171 mg (0.38 mmol)。MS (m/z) 442 (M+H)。
【０３０２】
段階D: 2-(3-(1-トシルデカヒドロキノリン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物63D)
段階3からの粗2-(3-(1-トシルデカヒドロキノリン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(171 mg)をTHF 3 mlに溶解し、1 N KOH水溶液3 mlを加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を1.0 N HCl水溶液でpH 2〜4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。最終生成物を、0.05%ギ酸修飾物質(modifier)を用いてHPLCにより精製した。最終収量 = 9.27 mg (0.021 mmol)。LC/MS (方法A) RT = 4.048分。MS (m/z) 428 (M+H)。
【０３０３】
実施例64
2-(3,4-ジクロロ-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物6C)および2-(3,4-ジクロロ-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物64D)
スキーム11:
2009539881.tif 000155
【０３０４】
段階A: 1-ブロモ-2,3-ジクロロ-5-メチルベンゼン(化合物64A)
2009539881.tif 000156
0℃で市販の2-クロロ-4-メチルアニリン(25.2 g, 177.8 mmol)のMeOH (80 mL)-HOAc (26 mL)溶液にHOAc (80 mL)中の臭素(9.1 mL, 177.8 mmol)を滴下した。混合物を3時間撹拌した後に、NaOH (10%, 100 mL)および水を加えた。混合物(pH 5)をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して暗褐色の固形物を得た。上記固形物(7.81 g, 35.4 mmol)のCH3CN (50 mL)溶液を65℃にてCuCl2 (5.71 g, 42.5 mmol)および亜硝酸t-ブチル(t-BuONO) (6.32 mL, 53.1 mmol)の溶液に25分かけて滴下した。ガスの発生が観察された。添加の完了時に、ガスの発生は止まり、混合物を室温に冷却し、15時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルにて精製して、白色の針状結晶(6.35 g, 75%)を得た。MS (方法B) Rt = 4.47分。
【０３０５】
段階B: 2-(3-ブロモ-4,5-ジクロロフェニル)酢酸(化合物64B)
2009539881.tif 000157
1-ブロモ-2,3-ジクロロ-5-メチルベンゼン(2.81 g, 11.7 mmol)にNBS (2.29 g, 12.8 mmol)、AIBN (192 mg, 1.17 mmol)およびCCl4 (50 mL)を加えた。混合物を30分間rtで、その後さらに17時間80℃で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルにて精製して、白色の固形物3.32 g (89%)を得た。0℃で上記固形物(674 mg, 2.1 mmol)のCH3CN (5 mL)溶液にトリメチルアミンN-オキシド(317 mg, 4.2 mmol)を加えた。混合物をrtにまで加温し、30分間撹拌し、その後シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-4,5-ジクロロベンズアルデヒドを白色の固形物(219 mg)として得た。このようにして得られたアルデヒド(219 mg, 0.86 mmol)にアセトン(6 mL)およびJone's試薬(1.35 mL, およそ0.7 M)を加え、40分間撹拌した後にMeOH (6 mL)を加え、混合物をさらに5分間撹拌した。CH2Cl2および水を加え、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒の除去により白色の固形物(226 mg, 0.837 mmol)を収率97%で得た。MS (方法B) Rt = 3.86分、(m/z) 268.9 (M-H)。
【０３０６】
段階C: 2-(3,4-ジクロロ-5-(ピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物64C)
2009539881.tif 000158
上記の酸をCH2Cl2 (8 mL)に溶解し、オキサリルクロリド(95 μL, 1.09 mmol)、続けて一滴のDMFを加えた。16時間後、溶媒を除去し、残留物を20分間吸引に供し、THF (8 mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いでDIEA (291 μL, 1.67 mmol)を加え、続けてTMSCHN2 (1 mL, 2.09 mmol)を加えた。2時間後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルにて精製して、オフホワイト色の固形物97 mg (2段階で39%)を得た。この固形物(97 mg, 0.33 mmol)のMeOH (4.6 mL0)溶液にAgOBz (45 mg, 0.198 mmol)のEt3N (0.9 mL)溶液を滴下した。3日後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルにて精製して、2-(3-ブロモ-4,5-ジクロロフェニル)酢酸メチルを無色の油状物(34.5 mg)として得た。このようにして得られたメチルエステルメチル(34.5 mg, 0.13 mmol)に、ピリジン-3-イルボロン酸(32 mg, 0.26 mmol)、Pd(OAc)2 (2 mg, 0.0091 mmol)、PPh3 (7 mg, 0.027 mmol)、CsF (69 mg, 0.455 mmol)、DME (1 mL)、イソプロピルアルコール(0.5 mL)および水(0.5 mL)を加えた。反応バイアルを20時間95℃で加熱した。混合物をシリカゲルにて直接的に精製して、2-(3,4-ジクロロ-5-(ピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチルを無色の油状物(11.5 mg, 2段階で30%)として得た。MS (方法B) Rt = 3.27分、(m/z) 296 (M+)。
【０３０７】
段階D: 2-(3,4-ジクロロ-5-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物64D)
2009539881.tif 000159
2-(3,4-ジクロロ-5-(ピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(11.5 mg, 0.0388 mmol)のMeOH (2 mL)溶液に濃HCl (200 μL)およびPt2O (触媒)を加えた。混合物を1時間 H2 (1 atm)下で撹拌した後に、EtOAc-MeOHによりCELITE(登録商標)のプラグを通してろ過した。溶媒を除去して無色の油状物(18.5 mg)を得た。この粗生成物をCH2Cl2 (3 mL)に溶解し、Et3N (43 μL, 0.31 mmol)を加え、続けて4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(15 mg, 0.0776 mmol)を加えた。混合物を17時間撹拌した後に、これをCH2Cl2および水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をTHF-水(2 mL〜0.5 mL)に溶解した。LiOH・H2O (13 mg, 0.31 mmol)を加えた。16時間後、混合物を1 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。逆相HPLCでの精製により、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS (方法B)、Rt = 3.87分、(m/z) 445 (M-H)。
2009539881.tif 000160
【０３０８】
実施例65
{5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物65)
2009539881.tif 000161
逆相HPLCでの精製により、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS m/z 454 (M+H)。
【０３０９】
実施例66
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4-フェニルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物66):
スキーム12:
2009539881.tif 000162
【０３１０】
段階A: 3-ブロモ-4-フェニルピリジン(B12)
THF (25 ml)中の3-ブロモピリジン(2 ml, 20 mmol)に-95℃でTHF (12 ml, 24 mmol)中のLDAをゆっくり注入した。得られた溶液を30分間-95℃で撹拌した。この時点で、Et2O中の無水ZnCl2 (24 ml, 24 mmol)をその温度にて滴下し、溶液をRTに加温させて3-ブロモ-4-ピリジル亜鉛クロリドを得た。この溶液にヨードベンゼン(2.2 ml, 20 mmol)を加え、続けてPd(PPh3)4 (500 mg, 0.43 mmol)の乾燥THF (5 ml)溶液を加え、次いで4時間加熱還流した。水系後処理(aqueous work up)の後、生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの後に得た。LC/MS Rt = 3.578分。LC/MS (方法A); MS (m/z) 234.00 (M++H)。
【０３１１】
段階B: 2-(3-(4-フェニルピリジン-3-イル)フェニル)アセトニトリル(C12)
3-ブロモ-4-フェニルピリジン(610 mg, 2.62 mmol)および3-(シアノメチル)フェニルボロン酸(533 mg, 3.31 mmol)のDME (10 ml)混合物にPd(PPh3)4 (150 mg, 0.131 mmol)を加え、続けて水(3 ml)中のNa2CO3 (555 mg, 5.24 mmol)を加えた。混合物を終夜85℃で加熱した。反応混合物をEtOAc (100 ml)で希釈し、飽和Na2CO3 (3×20 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの後に得た。RT = 2.969分。LC/MS (方法A); MS (m/z) 271.1 (M++H)。
【０３１２】
段階C: 2-(3-(1-ベンジル-4-フェニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アセトニトリル(D12)
CH3CN (5 ml)中の中間体C12 (245.8 mg, 0.91 mmol)にベンジルブロミド(0.13 ml, 1.09 mmol)を加え、この溶液を2時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。
【０３１３】
次いでこの塩(150 mg, 0.418 mmol)をTHF (2 ml)に溶解し、NaBH4 (32 mg, 0.836 mmol)を0℃で加えた。1時間後、反応物をH2O (0.5 ml)で反応停止した。EtOAc (15 ml)で希釈し、H2O (3×3 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した後に所望の生成物を得た。Rt = 2.564分。LC/MS (方法A); MS (m/z) 365.2 (M++H)。
【０３１４】
段階D: 2-(3-(1-ベンジル-4-フェニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(E12)
MeOH (5 ml)中の中間体D12 (152 mg, 0.418 mmol)にHClガスを泡立てた。溶液を終夜還流した。溶媒を除去した後に所望の生成物を得た。Rt = 2.564分。LC/MS (方法A); MS (m/z) 398.2 (M++H)。
【０３１５】
MeOH (5 ml)中のこの生成物に触媒量の10% Pd(OH)2/Cを加えた。H2で3回パージした後に、反応を12時間H2気球下で行った。溶液を減圧下で濃縮し、次いで残留物をDCM (5 ml)に溶解した。DIEA (0.29 ml, 1.67 mmol)を加え、続けて4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(122 mg, 0.627 mmol)を加えた。混合物を終夜RTで撹拌した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に生成物(73 mg)を得た。Rt = 4.297分。LC/MS (方法A); MS (m/z) 468.1 (M++H)。
【０３１６】
段階E: 2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4-フェニルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物66)
THF (1 ml)に溶解した中間体4 (73 mg, 0.156 mmol)に、1 N NaOH水溶液1 mlを加えた。混合物を終夜撹拌した。EtOAc (15 ml)で希釈し、1 N HCl (3×2 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最終生成物(72.2 mg)を得た。Rt = 3.886分。LC/MS (方法A); MS (m/z) 454.1 (M++H)。
【０３１７】
実施例67
2-(3-(4-シクロヘキシル-1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物67D)
2009539881.tif 000163
スキーム13
2009539881.tif 000164
【０３１８】
段階A: 2-(3-(4-シクロヘキシルピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(A13)
MeOH (5 ml)中の中間体2 (135 mg, 0.50 mmol)にHClガスを泡立てた。溶液を終夜還流した。LC/MSを用いて反応をモニターした。触媒量のPtO2を溶液に加えた。H2で3回パージした後に、反応を12時間H2気球下で行った。CELITEを通して触媒をろ過し、溶媒の除去後に生成物を得た。Rt = 2.898分。LC/MS (方法A); MS (m/z) 310.2 (M++H)。
【０３１９】
段階B: 2-(3-(1-ベンジル-4-シクロヘキシル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(B13)
2-(3-(1-ベンジル-4-フェニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アセトニトリルの場合と同じ実験手順。LC/MS Rt = 2.849分。(方法A); MS (m/z) 404.2 (M++H)。
【０３２０】
段階C: 2-(3-(4-シクロヘキシル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(C13)および2-(3-(4-シクロヘキシルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(D13)
MeOH (5 ml)中の中間体B13 (157 mg, 0.388 mmol)に触媒量の10% Pd(OH)2/Cを加えた。H2で3回パージした後に、反応を12時間H2気球下で行った。溶液を減圧下で濃縮し、中間体C13 LC/MS (方法A) Rt = 2.522分; MS (m/z) 314.2 (M++H)も中間体D13 LC/MS (方法A) Rt = 2.688分; MS (m/z) 316.2 (M++H)もともに得た。
【０３２１】
段階D: 2-(3-(4-シクロヘキシル-1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物67D)
中間体C13をDCM (5 ml)に溶解した。ヒューニッヒ塩基(0.20 ml, 1.165 mmol)を加え、続けて4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(91 mg, 0.466 mmol)を加えた。混合物を終夜RTで撹拌した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー後に得た。THF (1 ml)中の生成物に、1 N NaOH水溶液(1 ml)を加えた。混合物を終夜撹拌した。EtAc (15 ml)で希釈し、1 N HCl (3×2 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最終生成物(40 mg)を得た。Rt = 4.283分。LC/MS (方法A); MS (m/z) 458.2 (M++H)。
2009539881.tif 000165
【０３２２】
2-(3-(4-シクロヘキシル-1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物67E)
2009539881.tif 000166
2-(3-(4-シクロヘキシルピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチルから始めて、2-(3-(4-シクロヘキシル-1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸について記述したのと同じ実験手順にしたがった。Rt = 4.378分。LC/MS (方法A); MS (m/z) 460.2 (M++H)。
2009539881.tif 000167
【０３２３】
実施例68
2-(3-(1-(トシル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸(化合物68)
2009539881.tif 000168
ジメトキシエタン2 mLおよび水1 mL中の3-ブロモフェニル酢酸(0.215 g, 1.0 mmol)にN-トシルインドール3-ボロン酸(0.315 g, 1.0 mmol)、パラジウムテトラキス(0.058 g, 0.05 mmol)および炭酸ナトリウム(0.211 g, 2.0 mmol)を加えた。混合物を65℃に加熱し、18時間撹拌し、その時点でLC/MSにより反応が完了していると判断された。反応混合物を水で希釈し、EtOAcの中に2回抽出した。水性材料をpH 1に酸性化し、EtOAcで3回抽出した。乾燥した材料をHPLCで精製して、表題の化合物を得た。MS m/z 406 (M+H); LC/MS (方法A) Rt = 4.01分。
【０３２４】
実施例69
2-(3-ヒドロキシ-5(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル酢酸(化合物69C)
2009539881.tif 000169
段階A: 3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル酢酸メチル(化合物69A)
2009539881.tif 000170
0℃でDCM 100 mL中の3,5ジヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル(5.0 g, 27.0 mmol)にDIEA (4.71 mL, 27.0 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(11.4 mL, 67.5 mmol)を滴下した。反応物を室温にゆっくり加温させ、RTで3日間撹拌させ、その時点でLC/MSにより反応が完了していると判断された。これをさらなる精製なしで使用した。MS m/z 315.0 (M+H); LC/MS (方法A) Rt = 3.50分。
【０３２５】
段階B: 2-(3-ヒドロキシ-5(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物69B)
2009539881.tif 000171
3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル酢酸メチルから始めて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸について記述した手順により表題の化合物を合成した。MS m/z 422.0 (M+H); LC/MS (方法A) Rt = 3.94分。
【０３２６】
段階C: 2-(3-ヒドロキシ-5(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル酢酸(化合物69C)
2009539881.tif 000172
メタノール1 mL中の先のエステル(0.016 g, 0.038 mmol)に3 N NaOH 0.5 mLを加えた。反応物を18時間室温で撹拌した。完了した反応物をpH 1に酸性化し、DCMの中に3回抽出した。合わせた有機層を乾燥して、さらなる精製は必要とせず、表題の化合物を得た。MS m/z 408.0 (M+H)、LC/MS (方法A) Rt= 3.54分。
【０３２７】
実施例70〜74
スキーム14
2009539881.tif 000173
【０３２８】
実施例70
2-(3-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物70A)および2-(3-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸(化合物70B)
段階A: 2-(3-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物70A)
2009539881.tif 000174
1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イルボロン酸(620 mg, 2.07 mmol)およびPd(PPh3)4 (109 mg, 0.0939 mmol)を2-(3-ブロモフェニル)酢酸メチル(430 mg, 1.88 mmol)のジメトキシエタン/2 M Na2CO3 (2:1, 12 mL)撹拌溶液に加えた。得られた溶液を3時間還流し、RTに冷却し、その後EtOAc (10 mL)で希釈した。有機層をH2O (10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗材料(1.13 g)を緑色の油状物として得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(3:1, ヘキサン/EtOAc)により、純粋な材料(760 mg, 99%)を明るい青緑色の油状物として得た。
【０３２９】
段階B: 2-(3-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸(化合物70B)
2009539881.tif 000175
固体LiOH (227 mg, 5.43 mmol)をRTで2-(3-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸メチル(220 mg, 0.543 mmol)のTHF/MeOH/H2O (5 mL, 3:1:1)撹拌溶液に加えた。終夜撹拌した後に、得られた混合物を1 N HCl (<pH 1)で反応停止した。水層をEtOAc (3×20 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗酸(260 mg)を淡褐色の油状物として得た。HPLC精製により純粋な化合物を得た: ES/MS 392.1 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.849分。
【０３３０】
実施例71
2-(3-(1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物71A)および2-(3-(1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸(化合物71B)
2009539881.tif 000176
1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イルボロン酸から始めて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸について記述した手順により表題の材料を得た。化合物71B: ES/MS、m/z 実測値330.1 (M+H); LC/MS (方法B) Rt = 3.285分。
【０３３１】
実施例72
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物72A)および2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸(化合物72B)
2009539881.tif 000177
Garg., N.K., et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124:1317984に記述の手順により合成された1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イルボロン酸から始めて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸について記述した手順により表題の材料を得た。
2009539881.tif 000178
【０３３２】
実施例73
2-(3-(1-(4-メトキシフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物73A)および2-(3-(1-(4-メトキシフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸(化合物73B)
2009539881.tif 000179
Garg., N.K., et al., J. Am. Chem. Soc, 2002, 124:1317984に記述の手順により合成された1-(4-メトキシフェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イルボロン酸から始めて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸について記述した手順により表題の材料を得た。化合物73B: ES/MS、m/z 422.1 (M+H); LC/MS (方法A) Rt = 3.878分。
【０３３３】
実施例74
2-(3-クロロ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸メチル(化合物74A)および2-(3-クロロ-5-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸(化合物74B)
2009539881.tif 000180
1-(4-フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イルボロン酸および2-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)酢酸メチルから始めて、2-(3-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)フェニル)酢酸について記述した手順により表題の材料を得た。化合物74B: ES/MS、m/z 426.1 (M+H); LC/MS (方法A) Rt = 3.97分。
【０３３４】
実施例75
(Z)-2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物75G)
スキーム15:
2009539881.tif 000181
【０３３５】
段階A: 2-(3-ブロモフェニル)酢酸tert-ブチル(化合物75A)
2009539881.tif 000182
2-(3-ブロモフェニル)酢酸(10.0 g, 0.046 mol)、tBuOH (34.0 g, 0.46 mol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(20.4 g 0.094 mol)のTHF (50 mL)混合物にDMAP (1.7 g, 0.014 mol)を、泡立つのでゆっくり分割して加えた。反応物を24時間撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をシリカプラグ(9:1のヘキサン/EtOAc)に通し、画分を濃縮し、残留物を真空蒸留に供して2-(3-ブロモフェニル)酢酸tert-ブチルを無色の油状物(9.9 g, 0.036, 78%)として得た: b.p 0.05 mmHgで122℃;
2009539881.tif 000183
【０３３６】
段階B: 2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸tert-ブチル(化合物75B)
2009539881.tif 000184
2-(3-ブロモフェニル)酢酸tert-ブチル(9.5 g, 0.035 mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(diboroane) (10.6 g, 0.042 mol)および酢酸カリウム(10.6 g, 0.11 mol)のジオキサン(270 mL)混合物を30分間アルゴンでパージした。混合物にジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) DCM付加物(1.2 g, 1.7 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.94 g, 1.7 mmol)を加え、その後4時間80℃で激しく撹拌した。溶液を冷却し、真空で濃縮し、これに活性炭5 gおよびヘキサン150 mLを加えた。混合物をCELITEのプラグに通し、ろ液を真空で濃縮した。揮発性の不純物をクーゲルロール(kugelrohr)蒸留(0.02 mmHgで135℃)により除去し、得られた残留物をシリカプラグ(9:1のEtOAc/ヘキサン)に通して、2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸tert-ブチルを無色の固形物(9.1 g, 0.028 mol, 82%)として得た;
2009539881.tif 000185
【０３３７】
段階C: 4-フルオロ-N-(ペンタ-4-エニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物75C)
2009539881.tif 000186
4-フルオロベンゼンスルホンアミド(5 g, 0.03 mol)、5-ブロモペンテン(3.5 mL, 0.03 mol)およびK2CO3 (4.27 g, 0.031 mol)のアセトン(75 mL)混合物を14時間加熱還流した。得られた懸濁液を冷却し、CELITEのプラグに通し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 0→60%のヘキサン/EtOAc)により、4-フルオロ-N-(ペンタ-4-エニル)ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物(1.7 g, 6.95 mmol, 23%)として得た;
2009539881.tif 000187
【０３３８】
段階D: N-(2-ブロモアリル)-4-フルオロ-N-(ペンタ-4-エニル)ベンゼンスルホンアミド(化合物75D)
2009539881.tif 000188
4-フルオロ-N-(ペンタ-4-エニル)ベンゼンスルホンアミド(1.7 g, 0.0069 mol)、2,3-ジブロモプロパ-1-エン(1.99 g, 0.01 mol)およびCs2CO3 (4.55 g, 0.014 mol)のCH3CN (20 mL)混合物を12時間RTで撹拌した。混合物を、CELITEのプラグを通してろ過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 0→30%のヘキサン/EtOAc)により、N-(2-ブロモアリル)-4-フルオロ-N-(ペンタ-4-エニル)ベンゼンスルホンアミド(2.1 g, 0.0058 mol, 84%)を無色の油状物として得た;
2009539881.tif 000189
【０３３９】
段階E: 2-(3-(3-(4-フルオロ-N-(ペンタ-4-エニル)フェニルスルホンアミド)プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)酢酸tert-ブチル(化合物75E)
2009539881.tif 000190
N-(2-ブロモアリル)-4-フルオロ-N-(ペンタ-4-エニル)ベンゼンスルホンアミド(1.6 g, 4.4 mmol)および2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸tert-ブチル(2.1 g, 6.6 mmol)の混合物に脱気Na2CO3 (15 mL, 2 M)、脱気DME (30 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (254 mg, 0.22 mmol)を加えた。溶液を4時間90℃で激しく撹拌した。混合物を冷却し、EtOAc (30 mL)で希釈し、有機層を分離し、塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 0→60%のヘキサン/EtOAc)により2-(3-(3-(4-フルオロ-N-(ペンタ-4-エニル)フェニルスルホンアミド)プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)酢酸tert-ブチルを無色の油状物(1.63 g, 3.4 mmol, 78%)として得た;
2009539881.tif 000191
【０３４０】
段階F: 2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル)フェニル)酢酸(Z)-tert-ブチル(化合物75F)
2009539881.tif 000192
2-(3-(3-(4-フルオロ-N-(ペンタ-4-エニル)フェニルスルホンアミド)プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)酢酸tert-ブチル(1.5 g, 0.032 mol)のCH2Cl2 (330 mL)溶液にベンジリデン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(537 mg, 0.63 mmol)を加えた。溶液を4時間還流で加熱し、次いで冷却し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 0→50%のヘキサン/EtOAc)により、2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル)フェニル)酢酸(Z)-tert-ブチルを無色の油状物(1.25 g, 0.028 mol, 88%)として得た;
2009539881.tif 000193
【０３４１】
段階G: (Z)-2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物75G)
2009539881.tif 000194
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル)フェニル)酢酸(Z)-tert-ブチル(1.25 g, 0.028 mol)、AcOH (4 mL)、ジオキサン(40 mL)およびHCl (15 mL, 2 M)の混合物を4時間80℃に加熱し、冷却し、次に真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 0→10%のCH2Cl2/メタノール(metahnol)により、(Z)-2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル)フェニル)酢酸を無色の固形物(0.9 g, 0.023 mol, 82%)として得た; LC/MS (方法A) Rt = 3.681分、MS m/z 390 (M+H)。
【０３４２】
実施例76
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物76A)および2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)フェニル)酢酸(化合物76B)
2009539881.tif 000195
スキーム16
2009539881.tif 000196
【０３４３】
段階A: 2-(3-(1H-ピロール-3-イル)フェニル)酢酸メチル(B16)
2-(3-ブロモフェニル)酢酸メチル(400 mg, 1.747 mmol)および1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール-3-イルボロン酸(467 mg, 1.747 mmol)のDME (4 ml)混合物にパラジウムテトラキス(100 mg, 0.087 mmol)を加え、続けて水(1 ml)中のCsF (796 mg, 5.24 mmol)を加えた。混合物を4時間90℃で加熱した。反応混合物をEtAc (30 ml)で希釈し、飽和H2O (3×10 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。生成物の中間体3 (0.232 g, 64%)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー後に得た。
【０３４４】
段階B: 2-(3-(1H-ピロリジン-3-イル)フェニル)酢酸メチル(C16)
MeOH (2 ml)中の中間体B16 (92.7 mg, 0.431 mmol)にEt2O中1 NのHCl 1 mlを加え、5分間撹拌した後に、溶媒をポンプで除去した。残留物をMeOH (5 ml)に溶解し、触媒量のPtO2を加えた。この懸濁液を3回パージし、3時間H2下1 atmで撹拌した。CELITE(登録商標)を通して触媒をろ去した。濃縮して溶媒を除去し、中間体4 (94.2 mg, 100%)を得た。Rt = 0.545分。(方法A); MS (m/z) 220 (M+H)。
【０３４５】
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物76A)
2009539881.tif 000197
DCM (2 ml)中の中間体C16 (66.4 mg, 0.302 mmol)にヒューニッヒ塩基(0.21 ml, 1.207 mmol)を加え、続けて4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(117 mg, 0.604 mmol)を加えた。混合物を終夜RTで撹拌した。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー後に得た。次いで生成物をTHF (1 ml)に溶解し、1 N NaOH水溶液1 mlを加えた。混合物を終夜撹拌した。EtAc (15 ml)で希釈し、1 N HCl (3×2 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最終生成物(18.5 mg)をHPLC後に得た。Rt = 3.358分。(方法A); MS (m/z) 364 (M+H)。
【０３４６】
2-(3-(1-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル)フェニル)酢酸(化合物76B)
2009539881.tif 000198
DCM (2 ml)中の中間体B16 (42.5 mg, 0.198 mmol)にNaOH (40 mg, 0.989 mmol)を加え、続けて4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(46 mg, 0.604 mmol)を加えた。混合物を2日間RTで撹拌した。H2O 0.5 mlを混合物に加え、生成物をHPLC後に得た(3.2 mg)。MS (m/z) 360 (M+H);
2009539881.tif 000199
【０３４７】
実施例77
2-(4-(1-(4フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸(化合物77)
2009539881.tif 000200
メチル-4-ブロモフェニル酢酸エステルを用いて、2-(3-(1-(4フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸を調製するのに使用したのと同じ方法論(段階A〜D)により2-(4-(1-(4フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)フェニル)酢酸を調製する。LC/MS (方法A) Rt = 3.54分; MS: 378 m/z (376 m/z 陰イオン)。
【０３４８】
実施例78
2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸(化合物78)
スキーム17
2009539881.tif 000201
【０３４９】
段階A. イソキノリン-5-イルメタノール(化合物78A)の調製
2009539881.tif 000202
市販のイソキノリン-5-カルバルデヒド(808 mg, 5.1 mmol)のEtOH (10 mL)溶液に0℃でNaBH4 (194 mg, 5.1 mmol)を加えた。混合物を2.5時間0℃で撹拌し、その後に10% NaOH溶液を加えた。これをさらに18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物をCH2Cl2で抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより粗混合物を精製して、淡黄色の油状物(690 mg, 4.3 mmol)を得た。MS (m/z) 160.1 (M++H)。
【０３５０】
段階B. 5-(クロロメチル)イソキノリン(化合物78B)の調製
2009539881.tif 000203
イソキノリン-5-イルメタノールに、このようにして得られた油状物を加え、CH2Cl2 (10 mL)、SOCl2 (2.52 mL, 34.6 mmol)およびピリジン(1.4 mL, 17.3 mmol)を加えた。混合物を20時間撹拌した後に0℃に冷却し、H2Oで反応停止した。混合物を10% NaOHで塩基性化し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥した。この粗クロリドをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固形物(464 mg, 2.61 mmol)を得た。MS (m/z) 178.6 (M++H)。
【０３５１】
段階C: 2-(イソキノリン-5-イル)アセトニトリル(化合物78C)の調製
2009539881.tif 000204
5-(クロロメチル)イソキノリン(174 mg, 0.98 mmol)に、このようにして得られたクロリド(174 mg, 0.98 mmol)を加え、NaCN (98 mg, 2 mmol)およびDMF (6 mL)を加えた。混合物を1.5時間70℃で加熱し、シリカゲルクロマトグラフィーにより直接的に精製して、オフホワイト色の固形物(194 mg, 1.15 mmol)を得た。MS (m/z) 169.2 (M++H)。
【０３５２】
段階D. 2-(イソキノリン-5-イル)酢酸メチル塩酸塩(化合物78D)の調製
2009539881.tif 000205
2-(イソキノリン-5-イル)アセトニトリルをMeOH (5 mL)に溶解し、HCl (g)を5分間泡立てた(発熱性)。得られた清澄な溶液を3時間撹拌した。溶媒を除去し、粗塩酸塩をそのままで次の段階において使用した。MS (m/z) 202.2 (M++H)。
【０３５３】
段階E. 2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチル塩酸塩(化合物78E)の調製
2009539881.tif 000206
2-(イソキノリン-5-イル)酢酸メチル塩酸塩(125 mg, 0.618 mmol)にPt2O (触媒)およびMeOH (4 mL)を加え、これを19時間H2気球下で水素化した。混合物を、CELITEのパッドを通してろ過し、MeOHで洗い流した。溶媒の除去により、2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチル塩酸塩をオフホワイト色の固形物(125 mg, 0.51 mmol)として得た。MS (m/z) 206.2 (M++H)。
【０３５４】
段階F. 2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチル(化合物78F)の調製
2009539881.tif 000207
2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチル塩水塩(59 mg, 0.24 mmol)をCH2Cl2 (4 mL)に溶解した。次いでTEA (134 μL, 0.96 mmol)を加え、続けて4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(71 mg, 0.36 mmol)を加えた。混合物を19時間撹拌し、その後にこれをCH2Cl2およびH2Oで希釈した。水層をCH2Cl2で抽出し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物(48 mg, 0.13 mmol)を得た。MS (m/z) 364.4 (M++H)。
【０３５５】
段階G. 2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸(化合物78G)の調製
2009539881.tif 000208
2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチルにTHF-H2O (2 mL〜0.5 mL)およびLiOH・H2O (45 mg, 1.06 mmol)を加えた。これを16時間撹拌し、その後にTHFを除去し、混合物を1 N HClで酸性化した。これをEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の除去により表題の化合物2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸46 mg (100%)を白色の固形物として得た。LC/MS (m/z) 350.00 (M++H); Rt = 3.13分。
【０３５６】
実施例79
2-(2-(2-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸(化合物79G)
スキーム18
2009539881.tif 000209
【０３５７】
段階A. 2-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチル(化合物79A)の調製
2009539881.tif 000210
前に得られた2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチル塩酸塩(66 mg, 0.272 mmol)にBoc-グリシン(95 mg, 0.544 mmol)、CH3CN (4 mL)、DIEA (237 μL, 1.36 mmol)およびHATU (207 mg, 0.544 mmol)を加えた。混合物を18時間撹拌し、その後に溶媒を除去し、混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3 (飽和)および塩水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去して油状物を得た。これを次の段階においてそのままで使用した。MS (m/z) 363.4 (M++H)。
【０３５８】
段階B. 2-(2-(2-アミノアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチルTFA塩(化合物79B)の調製
2009539881.tif 000211
上記の粗2-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル)-1,2,3, 4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチルにCH2Cl2 (2 mL)およびTFA (1 mL)を加え、2.5時間撹拌した。溶媒を除去してTFAアミン塩を油状物として得た。これを次の段階においてそのままで使用した。MS (m/z) 263.3 (M++H)。
【０３５９】
段階C. 2-(2-(2-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチル(化合物79C)の調製
2009539881.tif 000212
この粗2-(2-(2-アミノアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸メチルTFA塩にCH2Cl2 (4 mL)を加えた。次いでTEA (335 μL, 2.4 mmol)を加え、続けて4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(84 mg, 0.43 mmol)を加えた。混合物を16時間撹拌し、その後にこれをCH2Cl2およびH2Oで希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒の除去によりスルホンアミドを褐色の油状物として得た。これをさらなる精製なしで次の段階において使用した。MS (m/z) 421.4 (M++H)。
【０３６０】
段階D. 2-(2-(2-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸(化合物79D)の調製
2009539881.tif 000213
その後の加水分解をTHF-H2O (2 mL〜0.5 mL)およびLiOH・H2O (114 mg, 2.72 mmol)の中で行った。これを3日間撹拌した後に1 N HClで反応停止し、EtOAcで抽出した。逆相HPLC精製により、表題の化合物2-(2-(2-(4-フルオロフェニルスルホンアミド)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)酢酸を白色の固形物として得た。MS (m/z) 407.20 (M++H); Rt = 2.73分。
【０３６１】
実施例80
2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸(化合物80)の調製
スキーム19
2009539881.tif 000214
2009539881.tif 000215
【０３６２】
段階A. 2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキシレート(化合物80A)
2009539881.tif 000216
市販の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸メチル塩酸塩560 mg (2.45 mmol)にCH2Cl2 (20 mL)を加えた。次いでTEA (1.36 mL, 9.8 mmol)を加え、続けて4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(718 mg, 3.7 mmol)を加えた。混合物を17時間撹拌し、その後にこれをシリカゲルクロマトグラフィーで直接的に精製して、スルホンアミド798 mg (93%)を白色の固形物として得た。MS (m/z) 350.3 (M++H)。
【０３６３】
段階B. 2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸(化合物80B)
2009539881.tif 000217
2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸メチルにTHF-H2O (8 mL〜2 mL)およびLiOH・H2O (765 mg, 18.2 mmol)を加えた。これを周囲温度で1日間撹拌し、次いで4時間60℃で加熱し、その後にN2気流を吹き込むことによりTHFを注意深く除去した。混合物を1 N HClで酸性化し、EtOACで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒の除去により、表題の化合物2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸760 mg (99%)を白色の固形物として得た。MS (m/z) 334.10 (M-H); Rt = 3.07分。
【０３６４】
段階C. (2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)メタノール(化合物80C)
2009539881.tif 000218
前に得られた2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸(463 mg, 1.38 mmol)のTHF液に0℃でBH3・THF (4.14 mL, 4.14 mmol)を加えた。混合物を2.5時間0℃で、次に4時間周囲温度で撹拌した後に、MeOHで反応停止した。溶媒を除去し、1 N HClおよびEtOAcを加え、スラリーを一晩の間撹拌した。水層を10% NaOHでpH=9に塩基性化し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の除去により白色の固形物320 mg (72%)を得た。MS (m/z) 322.3 (M++H)。
【０３６５】
段階D. 7-(クロロメチル)-2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(化合物80D)
2009539881.tif 000219
(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)メタノールにCH2Cl2 (4 mL)、SOCl2 (1 mL)およびピリジン(2 mL)を加えた。混合物を18時間撹拌し、その後に溶媒を除去した。混合物を10% NaOHで塩基性化し、CH2Cl2で抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物60 mg (18%)を得た。MS (m/z) 340.8 (M++H)。
【０３６６】
段階E. 2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセトニトリル(化合物80E)
2009539881.tif 000220
7-(クロロメチル)-2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンにNaCN (18 mg, 0.36 mmol)およびDMF (2 mL)を加えた。混合物を2時間70℃で加熱し、シリカゲルクロマトグラフィーにより直接的に精製して、白色の固形物37 mg (65%)を得た。MS (m/z) 331.3 (M++H)。
【０３６７】
段階F. 2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセテート(化合物80F)
2009539881.tif 000221
2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アセトニトリルをMeOH (4 mL)およびEtOAc (3 mL)に溶解した。HCl (g)を1分間泡立てた(発熱性)。得られた清澄な溶液を35分間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をそのままで使用した。MS (m/z) 364.4 (M++H)。
【０３６８】
段階G. 2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸(化合物80G)
2009539881.tif 000222
2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸メチルにTHF-H2O (2.5 mL〜0.5 mL)およびLiOH・H2O (149 mg, 3.56 mmol)を加えた。これを18時間撹拌した後に、1 N HClで酸性化した。これをEtOAcで抽出した。逆相HPLC精製により、表題の化合物2-(2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸を白色の固形物として得た。MS (m/z) 350.05 (M++H); Rt = 3.08分。
【０３６９】
実施例81
2-(2-(2-(4-メチルフェニルスルホンアミド)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸(化合物81)
スキーム20
2009539881.tif 000223
【０３７０】
段階A. 7-メチル3,4-ジヒドロイソキノリン-2,7(1H)-ジカルボン酸2-tert-ブチル(化合物81A)
2009539881.tif 000224
市販の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸メチル塩酸塩616 mg (2.7 mmol)にTHF-H2O (16 mL〜4 mL)、NaHCO3 (1.36 g)およびBoc2O (1.18 g)を加えた。混合物を17時間撹拌し、EtOAcで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより無色の油状物(100%)を得た。MS (m/z) 293.3 (M++H)。
【０３７１】
段階B. 7-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(化合物81B)
2009539881.tif 000225
7-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2,7-(1H)-ジカルボン酸2-tert-ブチルをTHF (30 mL)に溶解し、0℃に冷却した。DIBAL-H (8.1 mL, 8.1 mmol, THF中1 M)を加えた。混合物を16時間周囲温度で撹拌し、その後に酒石酸Na-K溶液を加え、混合物を5時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー精製によって所望のアルコール294 mg (41%)を得たほかに、出発エステル(320 mg, 41%)も回収した。MS (m/z) 265.3 (M++H)。
【０３７２】
段階C. 7-(ヨードメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(化合物81C)
2009539881.tif 000226
0℃でTHF (10 mL)中の7-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2 (1H)-カルボン酸tert-ブチルにPPh3 (441 mg, 1.68 mmol)、イミダゾール(190 mg, 2.8 mmol)およびI2 (426 mg, 1.68 mmol)を加えた。混合物を30分間0℃で、次にさらに3時間周囲温度で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のヨウ化物65 mg (16%)を得たほかに、出発アルコール(116 mg, 40%)も回収した。MS (m/z) 375.2 (M++H)。
【０３７３】
段階D. 7-(シアノメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(化合物81D)
2009539881.tif 000227
7-(ヨードメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルにNaCN (17 mg, 0.34 mmol)およびDMF (2 mL)を加えた。混合物を30分間周囲温度で加熱し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより直接的に精製して、無色の油状物41 mg (89%)を得た。MS (m/z) 274.3 (M++H)。
【０３７４】
段階E. 2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸メチル塩酸塩(化合物80E)
2009539881.tif 000228
7-(シアノメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルをMeOH (3 mL)に溶解し、HCl (g)を20秒間泡立てた(発熱性)。得られた清澄な溶液を16時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をそのままで使用した。MS (m/z) 206.2 (M++H)。
【０３７５】
段階F. 2-(2-(2-(4-メチルフェニルスルホンアミド)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸(化合物81F)
2009539881.tif 000229
2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸メチル塩酸塩にTs-グリシン(15 mg, 0.065 mmol)、CH3CN (2 mL)、DIEA (45 μL, 0.26 mmol)およびHATU (33 mg, 0.0868 mmol)を加えた。混合物を3日間撹拌し、その後にTHF-H2O (2 mL〜0.5 mL)を加え、続けてLiOH・H2O (40 mg, 0.95 mmol)を加えた。これを3日間撹拌した後に、1 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。逆相HPLC精製により、表題の化合物2-(2-(2-(4-メチルフェニルスルホンアミド)アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)酢酸を白色の固形物として得た。MS (m/z) 403.10 (M++H); Rt = 2.80分。
【０３７６】
実施例82
2-(4-(2-(4-メチルフェニルスルホンアミド)アセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)酢酸(化合物82)
スキーム21
2009539881.tif 000230
【０３７７】
段階A. 2-(4-ヒドロキシ-3-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル(化合物82A)
2009539881.tif 000231
市販の2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル7.82 g (47 mmol)にエタノールアミン(2.8 mL, 47 mmol)、パラホルムアルデヒド(1.55 g, 52 mmol)およびイソプロピルアルコール(100 mL)を加えた。このスラリーを19時間95℃で還流した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー精製により無色の油状物1.4 g (12%)を得た。MS (m/z) 240.2 (M++H)。
【０３７８】
段階B. 2-(3-((tert-ブトキシカルボニル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(化合物82B)
2009539881.tif 000232
2-(4-ヒドロキシ-3-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェニル)酢酸メチル252 mgにTHF-H2O (8 mL〜2 mL)、NaHCO3 (441 mg)およびBoc2O (345 mg)を加えた。混合物を18時間撹拌し、EtOAcで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーによりN-Boc誘導体214 mgを白色の固形物(60%)として得た。MS (m/z) 340.3 (M++H)。
【０３７９】
段階C. 7-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸tert-ブチル(化合物82C)
2009539881.tif 000233
THF (3.5 mL)中の2-(3-((tert-ブトキシカルボニル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル115 mgにPPh3 (267 mg, 1.02 mmol)およびDIAD (197 μL, 1.02 mmol, 14分かけてゆっくり添加)を加えた。混合物を30分間撹拌し、NaHCO3 (飽和)で反応停止し、EtOAcで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより環化生成物44 mgを無色の油状物(40%)として得た。MS (m/z) 322.3 (M++H)。
【０３８０】
段階D. 2-(4-(2-(4-メチルフェニルスルホンアミド)アセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)酢酸(化合物82D)
2009539881.tif 000234
上記の油状物にCH2Cl2 (2 mL)およびTFA (1 mL)を加えた。混合物を2時間撹拌し、溶媒を除去した。この塩酸塩にTs-グリシン(47 mg, 0.2 mmol)、CH3CN (4 mL)、DIEA (120 μL, 0.685 mmol)およびHATU (104 mg, 0.27 mmol)を加えた。混合物を6時間撹拌し、その後に溶媒を除去し、THF-H2O (4 mL〜0.8 mL)を加え、続けてLiOH・H2O (86 mg, 2.06 mmol)を加えた。これを20時間撹拌し、その後にN2気流によってTHFを注意深く吹き飛ばした。混合物を1 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の除去により表題の化合物2-(4-(2-(4-メチルフェニルスルホンアミド)アセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)酢酸37 mgを白色の固形物(64%)として得た。MS (m/z) 419.10 (M++H); Rt = 2.69分。
【０３８１】
薬理学的データ:
受容体相互作用アッセイ法
細胞培養:
DP-2、DP-1またはTP受容体でトランスフェクトしたヒトJurkat細胞は、10%ウシ胎仔血清(Hyclone, Logan, UT, USA)に加えてペニシリン-ストレプトマイシン(Gibco(登録商標))、L-グルタミン(Gibco(登録商標))、ピルビン酸ナトリウムおよび100 μg/ml G418の入ったRPMI 1640培地(Gibco(登録商標), Invitrogen, USA)中37℃ (5% CO2)の加湿雰囲気における培養下で維持した。細胞はT225フラスコ(Corning(登録商標))中で増殖させ、遠心分離により収集した。細胞ペレットは細胞懸濁液およそ200 mlから収集し、遠心分離によってペレット状にし、膜に加工処理するまで-20℃で貯蔵した。
【０３８２】
細胞膜の調製:
DP-2、DP-1またはTPのいずれかを発現する、凍結したJurkat細胞ペレットを氷上で融解した。Complete(登録商標)プロテアーゼインヒビタカクテル錠(Roche Mannheim Germany)を加えた膜用緩衝液(25 mM Hepes(登録商標) pH 7.2, 6 mM MgCl2, 1 mM EDTA)の中に各ペレットを懸濁した。ペレットを加圧(dounce)ホモジナイズし、卓上遠心機(Beckman Coulter Allegra(登録商標) 6R)の中で10分間1900 RPMにて遠心分離した。上清を回収し、ペレットを膜用緩衝液10 mlに再懸濁し、上記のように再び加圧(dounce)ホモジナイズし遠心分離した。上清をプールし、Beckman J2-21M遠心機の中でJA20ロータにより4Cで1.5時間20,000 RPMにて遠心分離した。上清を捨て、膜ペレットを膜用緩衝液に懸濁し、プールした。タンパク質濃度を測定し、膜をおよそ1.5 mg/mlに調整した。
【０３８３】
DP-2結合アッセイ法:
DP-2受容体との化合物の相互作用は、DP-2発現細胞から調製(上記のように調製)した膜および放射性トレーサとして3[H] PGD2 (166 Ci/mmol)を用い競合的放射性リガンド結合アッセイ法によって測定した。アッセイ法は最終容量150 μlのアッセイ用緩衝液(10 mM Hepes(登録商標)、10 mM MnCl2、1 mM EDTAおよび1% DMSO)の中で行った。アッセイ用緩衝液に連続的に希釈した被験物質を、室温にて1時間96ウェルポリプロピレンプレート中で1 nMの放射性トレーサおよびDP-2発現細胞から調製した10 μg/ウェルの膜とともにインキュベートした。反応混合物を次いで、Millipore(Bedford, MA) MultiScreen(登録商標), FC MAFCNOBガラス繊維フィルタプレートに移した。プレートを真空吸引し、洗浄ごとに真空吸引しながら結合用緩衝液200 μlで2回洗浄した。プレートを乾燥させ、Optiphase「Super Mix」(Wallac Oy Turku, Finland)シンチレーションカクテル50 μlを各ウェルに加えた。プレートをWallac (商標) (Wallac Oy Turku, Finland) 1450マイクロベータ液体シンチレーションカウンタにてカウントした。
【０３８４】
DP-2走化性アッセイ法
DP-2受容体機能に拮抗する本発明の化合物の能力を、DP-2トランスフェクトJurkat細胞を用い走化性アッセイ法において調べた。化学遊走物質として1 nM PGD2を含有するcomplete培地の中に化合物を連続的に希釈し、この混合物600 μlをCostar Transwell(登録商標)プレートの底ウェル(孔径8 μm)の中に移した。DP-2トランスフェクトJurkat細胞を収集し、7.5×106/ml complete培地で再懸濁し、この細胞懸濁液100 μLを孔フィルタインサートの中に加えた。全ての成分を15分間細胞インキュベータの中で37℃に平衡化した後に、フィルタインサートを底ウェルの上に移すことによって走化作用を惹起した。37℃のインキュベータの中で2時間インキュベートした後に、フィルタインサートを取り除き、細胞の入った培地を下方のウェルから収集し、FACS試験管に移した。その後、CellQuestソフトウェアを用いFACScanにて各サンプル中の細胞を数え上げた。
【０３８５】
選択性アッセイ法
DP-1結合アッセイ法
DP-1トランスフェクト細胞の膜を使用したことを除き、DP-2結合アッセイ法と実質的に同じ形でDP-1結合アッセイ法を行った。
【０３８６】
ヒトTP結合アッセイ法
TP受容体の相互作用は、TP受容体トランスフェクト細胞由来の膜(上記のように調製)およびTP選択的トレーサとして3[H] SQ29,548 (48.2 μCi/mmol)を用い競合結合アッセイ法で評価した。アッセイ法は最終容量150 μlの結合用緩衝液(10 mM Hepes、10 mM MnCl2、1 mM EDTAおよび1% DMSO)の中で行った。連続的に希釈した試験化合物の二つ組のサンプルを3 nM 3[H] SQ 29,548の存在下において10 μg/ウェルのTP膜とともにインキュベートした。室温での1時間のインキュベーションの後、反応混合物をMillipore(登録商標) (Bedford, MA) MultiScreen(登録商標), FC MAFCNOBガラス繊維フィルタプレートに移した。混合物を真空吸引し、洗浄ごとに真空吸引しながら結合用緩衝液200 μlで2回洗浄した。空気乾燥の後、Optiphase Super Mix(商標) (Wallac Oy Turku, Finland)シンチレーションカクテル50 μlを各ウェルに加え、放射能をWallac (商標) (Wallac Oy Turku, Finland) 1450マイクロベータ液体シンチレーションカウンタにて定量化した。
【０３８７】
アッセイにおいて試験した実施例の酸化合物の全て、例えば、実施例2、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、69、70、71、72、73、76の酸化合物が10 μM未満のIC50値を示した。いくつかの態様において、本発明の化合物は1 μM未満のIC5O値を示した。いくつかの態様において、本発明の化合物は0.1 μM未満のIC5O値を示した。
【０３８８】
上記のリガンド結合アッセイ法において試験した実施例の酸化合物の全て、例えば、実施例8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、21、22、29、33、34、44、46、47、49、50、52、53、54、55、57、58、59、61、63、64、69および76の酸化合物がDP-1またはTPに比べてDP-2に対し少なくとも2倍低い平均IC50値を示した。いくつかの態様において、本発明の酸化合物、例えば、実施例8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、21、22、29、33、34、44、46、47、49、52、53、54、55、57、59、63、64、69および76の酸化合物がDP-1またはTPに比べてDP-2に対し少なくとも10倍低い平均IC50値を示した。いくつかの態様において、本発明の酸化合物、例えば、実施例8、9、10、11、12、13、14、16、17、21、22、29、33、34、44、46、47、49、59、64、69および76の化合物がDP-1またはTPに比べてDP-2に対し少なくとも50倍低い平均IC50値を示した。
【０３８９】
本明細書において引用した全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が参照により組み入れられることを具体的かつ個別的に示したかのごとく、参照により本明細書に組み入れられる。理解を明確にする目的で前述の発明を例証および実施例によって詳細に記述してきたが、本発明の教示に照らして、添付した特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなくある種の変更および修正を本発明に行えることが当業者には容易に明らかであろう。
【国際調査報告】
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