(57)【要約】  式Ｉの構造を有する化合物（該化合物の医薬として許容される塩を含む。）は、ＣＥＴＰ阻害剤であり、ＨＤＬコレステロールを上昇させ、ＬＤＬコレステロールを低下させ、及びアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するのに有用である。式（Ｉ）の化合物において、Ｂは、フェニル以外の環状基であり、Ｂは、Ｂが式（Ｉ）の構造の残りに接続されている位置に対してオルトである位置に環状の置換基を有する。式（Ｉ）の５員環は、Ｂの他に、第二の環状置換基を有する。2009522291.tif 000145
2009522291.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物又は医薬として許容されるその塩。
【化１】
2009522291.tif 000113
（Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−（ＣＲＲ１）−からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−及び−（ＣＲＲ６）−からなる群から選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ９）−（Ｒ９は、Ｈ、−ＣＮ及び１から１１個のハロゲンで場合によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択され（−Ｃ１−Ｃ５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｂは、Ａ１及びＡ２からなる群から選択され、Ａ１は、構造：
【化２】
2009522291.tif 000114
を有し；
Ｒ１及びＲ６は、各々、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ハロゲン及び−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２からなる群から選択され（−Ｃ１−Ｃ５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ハロゲン、Ａ１及び−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２からなる群から選択され（−Ｃ１−Ｃ５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
式Ｉの化合物が１つの基Ａ１及び１つの基Ａ２を含むように、Ｂ及びＲ２の１つはＡ１であり；並びにＢ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６の１つは、Ａ２又は−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２であり；
Ｄは、
（ａ）ナフチル；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；並びに
（ｄ）２個の縮合環並びにＮ、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含む８から１１員の二環式ヘテロ芳香環系（該環系は、各環が、独立に、飽和、部分的に不飽和又は芳香族であるように、１から５個の二重結合を場合によって含む。）；
からなる群から選択され；
Ａ３及び式Ｉの構造の残りが、環Ｄ上で互いにオルトであるように、環Ｄは、互いに結合されている少なくとも２つの炭素原子を含み、２つの炭素原子の一方は基Ａ３に結合されており、及び２つの炭素原子の他方は、式Ｉの構造の残りに接続されており；
Ａ３は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；並びに
（ｄ）２個の縮合環並びにＮ、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含む８から１１員の二環式ヘテロ芳香環系（該環系は、各環が、独立に、飽和、部分的に不飽和又は芳香族であるように、１から５個の二重結合を場合によって含む。）；
からなる群から選択され；
Ａ３が結合している環ＤへのＡ３の結合点が環Ａ３の炭素原子であり；
Ａ３は、Ｒｂから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ａ２は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；
（ｄ）２個の縮合環並びにＮ、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含む８から１１員の二環式ヘテロ芳香環系（該環系は、各環が、独立に、飽和、部分的に不飽和又は芳香族であるように、１から５個の二重結合を場合によって含む。）；並びに
（ｅ）１から３個の二重結合を場合によって有するＣ３−Ｃ８シクロアルキル環；
からなる群から選択され；
Ａ２は、Ｒａから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ａ２が結合している式Ｉの構造へのＡ２の結合点が環Ａ２の炭素原子であり；
各Ｒａは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＸＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、ナフチル並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒａが結合されている環への前記複素環の付着点は炭素原子であり；
Ｒａが、フェニル、ナフチル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び複素環から選択される環状基である化合物については、Ｒａは、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒａが、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒａは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ１−Ｃ２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換された−ＯＣ１−Ｃ４アルキル；（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル及び（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから独立に選択される１から３個の置換基でも場合によって置換されており；
各Ｒｂは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＸＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、ナフチル並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み；
Ｒｂが、複素環、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ナフチル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される場合には、Ｒｂの複素環、ナフチル及び−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＮＲ３Ｒ、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、全ての使用における−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており、及び場合によって１つの基−ＯＨで置換されており；
Ｒｂが、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される場合には、Ｒｂのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、１から１３個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ１−Ｃ２アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換された−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル及び（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｂがフェニルである場合には、前記フェニルは、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＸＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、及びハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基を場合によって含み；フェニル上の置換基の場合には、Ｒｂは、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ＸＣ１−Ｃ４アルキルから選択される場合には、前記置換基のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、１から５個のハロゲン置換基を含み、並びに１から３個のＦで場合によって置換された−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＨ３並びにフェニル（このフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されている。）から選択される１つの置換基も場合によって含み；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０から４の整数であり；
ｘは、０、１又は２であり；
ｙは、１又は２であり；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１−Ｃ５アルキルから選択され、全ての事例における−Ｃ１−Ｃ５アルキルは、場合によって、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されており；並びに
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキル及びハロゲンからなる群から選択される（−Ｃ１−Ｃ５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）。）
【請求項２】
式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｄを有する化合物の群から選択される請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【化３】
2009522291.tif 000115
2009522291.tif 000116
【請求項３】
Ｙが、−（ＣＨＲ１）−であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒが、Ｈであり；
ｎが、０であり；
ｐが、０から２の整数であり；並びに
Ｒ１及びＲ５が、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から各々独立に選択される；
請求項１若しくは請求項２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｄが、ナフチル、ピリジル、キノリル、インダニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロナフチル、イソオキサゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、Ｎ−オキシド−ピリジル、１，３−チアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル−Ｓ−オキシド、ベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシド、ジヒドロインドリル；ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソベンゾフラニル及びベンゾジオキソラニルからなる群から選択され；
Ａ３が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、Ｎ−オキシド−ピリジル、１，３−チアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダニル、ベンゾチエニル、ベンゾチエニル−Ｓ−オキシド、ベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシド、ジヒドロインドリル；ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソベンゾフラニル及びベンゾジオキソラニルからなる群から選択され；並びに
Ａ２が、フェニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、
請求項１若しくは請求項２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｄが、ナフチル、ピリジル、キノリル、インダニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロナフチル、イソオキサゾリル、１，３−チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソベンゾフラニル及びベンゾジオキソラニルからなる群から選択され；
Ａ３が、フェニル、ナフチル、インダニル及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択され；並びに
Ａ２がフェニルである、
請求項１若しくは請求項２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒａ及びＲｂが、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、１から２個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から各々独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒａが結合されている環への前記複素環の付着点は炭素原子であり、前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒａ及びＲｂが、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択されてている化合物については、Ｒａが、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており、及び１つの置換基−ＯＨで場合によって置換されており；
Ｒａ及びＲｂが、フェニル及び１から２個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒａが、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、１から２個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、―ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＮＯ２から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されており、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、１から２個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルが、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに−Ｃ１−Ｃ５アルキルが、１つの−ＯＨでも場合によって置換されており；並びに
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルから各々独立に選択される、
請求項１若しくは請求項２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｙが、−（ＣＨＲ１）−（Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ２アルキルから選択される。）であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒが、Ｈであり；
ｎが、０であり；
Ｒ２が、Ａ２であり（Ａ２は、ハロゲン、１から３個のハロゲンで場合によって置換されている−Ｃ１−Ｃ３−アルキル及び１から３個のハロゲンで場合によって置換されている−ＯＣ１−Ｃ３−アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されているフェニルである。）；
ＢがＡ１であり、及び構造：
【化４】
2009522291.tif 000117
を有し、
（Ｄは、ナフチル、ピリジル、キノリル、インダニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロナフチル、イソオキサゾリル、１，３−チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソベンゾフラニル及びベンゾジオキソラニルからなる群から選択され、Ｄは、（ａ）ハロゲン、（ｂ）１から３個のハロゲンで場合によって置換されている−Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｃ）−Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、（ｄ）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（ｅ）−Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニル、（ｆ）１から３個のハロゲンで場合によって置換されている−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、（ｇ）−ＳＣ１−Ｃ３−アルキル、（ｈ）−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、（ｊ）ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されているフェニル、（ｋ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ及びＣＨ３から選択される。）、（ｌ）−ＣＮ並びに（ｍ）−ＮＯ２から独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されており；並びに
Ａ３は、フェニル、ナフチル、インダニル及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択され、Ａ３は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）１から３個のハロゲンで場合によって、並びに−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１つの基で場合によって置換されている−Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｃ）−Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、（ｄ）１から３個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２ＣＨ３から選択される１つ基で場合によって置換されている、［ｉ］−ＣＯ２Ｈ、［ｉｉ］−ＯＨ及び［ｉｉｉ］−Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択される１つの基で場合によって置換されている−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（ｅ）−Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニル、（ｆ）ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３から独立に選択される１から２個の置換基で場合によって、及び１つの基−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合によって置換されているフェニル、並びに（ｇ）１から３個のハロゲンで場合によって置換されている−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されている。）、
請求項１若しくは請求項２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
【化５】
2009522291.tif 000118
2009522291.tif 000119
2009522291.tif 000120
2009522291.tif 000121
2009522291.tif 000122
2009522291.tif 000123
の化合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１０】
以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【化６】
2009522291.tif 000124
（Ｒは、
【化７】
2009522291.tif 000125
2009522291.tif 000126
2009522291.tif 000127
2009522291.tif 000128
2009522291.tif 000129
からなる群から選択される。）
【化８】
2009522291.tif 000130
（Ｒは、
【化９】
2009522291.tif 000131
2009522291.tif 000132
2009522291.tif 000133
2009522291.tif 000134
からなる群から選択される。）
【化１０】
2009522291.tif 000135
（Ｒは、
【化１１】
2009522291.tif 000136
2009522291.tif 000137
2009522291.tif 000138
2009522291.tif 000139
2009522291.tif 000140
からなる群から選択される。）
【化１２】
2009522291.tif 000141
（Ｒは、
【化１３】
2009522291.tif 000142
からなる群から選択される。）
【化１４】
2009522291.tif 000143
（Ｒは、
【化１５】
2009522291.tif 000144
からなる群から選択される。）
【請求項１１】
アテローム性動脈硬化症の治療を必要としている患者中のアテローム性動脈硬化症を治療する方法であり、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
治療を必要としている上昇を必要としている患者中のＨＤＬ−Ｃを上昇させる方法であり、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
治療を必要としている患者中のＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であり、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症の治療用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩、医薬として許容される担体並びに
（１）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；
（２）胆汁酸捕捉剤；
（３）ナイアシン及び関連化合物；
（４）ＰＰＡＲαアゴニスト；
（５）コレステロール吸収阻害剤；
（６）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；
（７）フェノール系抗酸化剤；
（８）ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤；
（９）抗酸化性ビタミン；
（１０）甲状腺模倣物（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）；
（１１）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；
（１２）血小板凝集阻害剤；
（１３）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる。）；
（１４）葉酸又は医薬として許容されるその塩若しくはエステル；
（１５）ＦＸＲ及びＬＸＲリガンド；
（１６）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する因子；並びに
（１７）回腸胆汁酸輸送体；
からなる群から選択される１つ又はそれ以上の活性成分を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害し、従って、ＨＤＬ−Ｃの上昇、ＬＤＬ−Ｃの低下並びにアテローム性動脈硬化症の治療及び予防において有用性を有する化学的化合物のクラスに関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症及びその臨床的な帰結である冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、発作及び末梢血管疾患は、先進国の福祉システムに対して、実に大きな負担となっている。アメリカのみで、約１，３００万人の患者がＣＨＤを有すると診断されており、毎年、１５０万人を超える死が、ＣＨＤを原因とする。さらに、肥満及び糖尿病の広がりが増大し続けるにつれて、この被害規模は、次の四半世紀にわたって増大すると予測されている。
【０００３】
哺乳動物では、循環しているリポタンパク質特性の変動がアテローム性動脈硬化症とＣＨＤのリスクと相関していることが、長年にわたって認められている。冠動脈現象の低下におけるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、特にスタチンの臨床的な成功は、そのレベルがアテローム性動脈硬化症に対する増加したリスクと直接相関している循環低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低下に基づいている。より最近になって、疫学的研究が、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベル及びアテローム性動脈硬化症との逆相関を示しており、低血清ＨＤＬ−ＣレベルがＣＨＤに対する増加したリスクと関連するという結論に至っている。
【０００４】
リポタンパク質レベルの代謝的調節は、多くの要素が関与する複雑で、動的なプロセスである。ヒトでの１つの重要な代謝的調節は、ＨＤＬからａｐｏＢ含有リポタンパク質、特にＶＬＤＬへのコレステリルエステルの移動を触媒する血漿糖タンパク質であるコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）である（Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．，ｅｔ．  ａｌ．（１９８７）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２（５），２２７５−２２８２）を参照されたい。）。生理学的条件下において、正味の反応は、ＣＥＴＰがアポＢリポタンパク質からトリグリセリドをＨＤＬへ運搬し、コレステロールエステルをＨＤＬからアポＢリポタンパク質へ輸送するヘテロ交換である。
【０００５】
ヒトでは、ＣＥＴＰは、コレステロールが末梢組織から肝臓へ戻されるプロセスである逆コレステロール輸送において役割を果たしている。興味深いことに、高いＨＤＬレベルを有する動物を含む多くの動物はＣＥＴＰを有しておらず、げっ歯類など、冠動脈心疾患に対して抵抗性があることが知られている（Ｇｕｙａｒｄ−Ｄａｎｇｒｅｍｏｎｔ，Ｖ．，ｅｔ．  ａｌ．，（１９９８）Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｆｒｏｍ  １４  ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ．  Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ，Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２０（３），５１７−５２５を参照されたい。）。公知のヒト無発現突然変異の少数に対する研究など、冠動脈心疾患のリスクに関して、ＣＥＴＰ活性の自然の変動の効果を相関づける多数の疫学的研究が行われてきた（Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．−Ｉ，Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．  ａｎｄ  Ｍａｔｓｕｚａｗａ，Ｙ．（２０００）  Ｐｒｏｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ  １１（６），５８９−５９６）。これらの研究は、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性（Ｉｎａｚｕ，Ａ．，ｅｔ．ａｌ．  （２０００）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（４），３８９−３９６参照）との逆相関を明確に示しており（Ｉｎａｚｕ，Ａ．，ｅｔ．  ａｌ．  （２０００）  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｌｉｐｉｄｏｌ．  １１（４），３８９−３９６参照）、ＣＥＴＰ脂質転送活性の薬理学的阻害は、ＨＤＬ−Ｃのレベルを増加させる一方でＬＤＬのレベルを低下させることによってヒトに対して有益であり得る仮説を導いた。
【０００６】
シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（Ｒ））などのスタチンが示す著しい治療的な進歩にも関わらず、スタチンは、アテローム性動脈硬化症及びその後のアテローム性動脈硬化疾患現象の治療及び予防において、約１／３のリスク低下を達成するにすぎない。現在のところ、ＨＤＬ−Ｃの循環レベルを好ましく上昇させる薬理学的治療はほとんど利用できない。ある種のスタチン及び幾つかのフィブラートは、穏やかなＨＤＬ−Ｃの増加をもたらす。臨床的に文献に公表されているＨＤＬ−Ｃを上昇させるための最も効果的な療法を提供するナイアシンは、１つには紅潮などの副作用のために、患者の服薬遵守の問題を有している。ＨＤＬコレステロールレベルを安全且つ効果的に上昇させる因子は、既存の療法に対して相補的である機序を通じて、循環脂質特性を顕著に改善させることができる薬理学的療法の手段を提供することによって、重要であるが、未だ満たされていない医学的な要望に応えることができる。
【０００７】
ＣＥＴＰを阻害する化学的化合物の新しいクラスは、幾つかの製薬会社において研究されており、又は臨床試験中である。現在、ＣＥＴＰ阻害剤は、市販されていない。ＣＥＴＰ阻害剤であるトルセトラピブの臨床試験は、予後研究における増加した死亡率のために中止された。１つ又はそれ以上の医薬化合物が安全で、有効であると認めることができるように、新しい化合物が必要とされている。本明細書に記載されている新規化合物は、極めて強力なＣＥＴＰ阻害剤である。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
式Ｉを有する化合物（医薬として許容される本化合物の塩を含む。）は、以下に記載されている用途を有するＣＥＴＰ阻害剤である。
【０００９】
【化１６】
2009522291.tif 000003
【００１０】
式Ｉの化合物において、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−（ＣＲＲ１）−からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−及び−（ＣＲＲ６）−からなる群から選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ９）−（Ｒ９は、Ｈ、−ＣＮ及び１から１１個のハロゲンで場合によって置換されているＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；
各Ｒは、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択され（−Ｃ１−Ｃ５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｂは、Ａ１及びＡ２からなる群から選択され、Ａ１は、構造：
【００１１】
【化１７】
2009522291.tif 000004
を有し；
Ｒ１及びＲ６は、各々、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ハロゲン及び−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２からなる群から選択され（−Ｃ１−Ｃ５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ハロゲン、Ａ１及び−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２からなる群から選択され（−Ｃ１−Ｃ５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
式Ｉの化合物が１つの基Ａ１及び１つの基Ａ２を含むように、Ｂ及びＲ２の１つはＡ１であり；並びにＢ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６の１つは、Ａ２又は−（Ｃ（Ｒ）２）ｎＡ２であり；
Ｄは、
（ａ）ナフチル；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；並びに
（ｄ）２個の縮合環並びにＮ、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含む８から１１員の二環式ヘテロ芳香環系（該環系は、各環が、独立に、飽和、部分的に不飽和又は芳香族であるように、１から５個の二重結合を場合によって含む。）；
からなる群から選択され；
Ａ１は、環Ｄの炭素原子に結合されているＡ３基を含み、及び環Ｄは、Ａ３基が結合されている炭素原子に隣接している環中の炭素原子を通じて式Ｉの構造の残りに接続されており；
Ａ３は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；並びに
（ｄ）２個の縮合環並びにＮ、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含む８から１１員の二環式ヘテロ芳香環系（該環系は、各環が、独立に、飽和、部分的に不飽和又は芳香族であるように、１から５個の二重結合を場合によって含む。）；
からなる群から選択され；
Ａ３が結合している環ＤへのＡ３の結合点が環Ａ３の炭素原子であり；
Ａ３は、Ｒｂから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ａ２は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；
（ｄ）２個の縮合環並びにＮ、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含む８から１１員の二環式ヘテロ芳香環系（該環系は、各環が、独立に、飽和、部分的に不飽和又は芳香族であるように、１から５個の二重結合を場合によって含む。）；並びに
（ｅ）１から３個の二重結合を場合によって有するＣ３−Ｃ８シクロアルキル環；
からなる群から選択され；
Ａ２は、Ｒａから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
Ａ２が結合している式Ｉの構造へのＡ２の結合点が環Ａ２の炭素原子であり；
各Ｒａは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＸＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、ナフチル並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒａが結合されている環への前記複素環の付着点は炭素原子であり；
Ｒａが、フェニル、ナフチル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び複素環から選択される環状基である化合物については、Ｒａは、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒａが、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒａは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ１−Ｃ２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換された−ＯＣ１−Ｃ４アルキル；（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル及び（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから独立に選択される１から３個の置換基でも場合によって置換されており；
各Ｒｂは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＸＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、ナフチル並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み；
Ｒｂが、複素環、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ナフチル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される場合には、Ｒｂの複素環、ナフチル及び−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ３アルケニル、−ＮＲ３Ｒ、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、全ての使用における−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており、及び場合によって１つの基−ＯＨで置換されており；
Ｒｂが、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される場合には、Ｒｂのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、１から１３個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ１−Ｃ２アルキルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換された−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル及び（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｂがフェニルである場合には、前記フェニルは、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＸＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、及びハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基を場合によって含み；フェニル上の置換基の場合には、Ｒｂは、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ＸＣ１−Ｃ４アルキルから選択される場合には、前記置換基のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、１から５個のハロゲン置換基を含み、並びに１から３個のＦで場合によって置換された−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＨ３並びにフェニル（このフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されている。）から選択される１つの置換基も場合によって含み；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０から４の整数であり；
ｘは、０、１又は２であり；
ｙは、１又は２であり；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１−Ｃ５アルキルから選択され、全ての事例における−Ｃ１−Ｃ５アルキルは、場合によって、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されており；並びに
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキル及びハロゲンからなる群から選択される（−Ｃ１−Ｃ５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。
【００１２】
式Ｉの化合物及び以下に記載されている化合物において、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、別段の記載がなければ、直鎖又は分岐の何れかであり得る。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｄとして以下に示されている構造を有する（医薬として許容されるこれらの塩を含む。）。
【００１４】
【化１８】
2009522291.tif 000005
【００１５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩｂを有する化合物（医薬として許容されるこれらの塩を含む。）の実施形態は、以下の定義の１つ又はそれ以上を有し得る。
【００１６】
Ｙは、−（ＣＨＲ１）−である。
【００１７】
Ｘは、−Ｏ−である。
【００１８】
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００１９】
Ｒは、Ｈである。
【００２０】
ｎは、０である。
【００２１】
ｐは、０から２の整数である。
【００２２】
Ｒ１及びＲ５は、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から各々独立に選択される。
【００２３】
さらなる実施形態において（医薬として許容されるその塩を含む。）、Ｄは、ナフチル、ピリジル、キノリル、インダニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロナフチル、イソオキサゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、Ｎ−オキシド−ピリジル、１，３−チアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル−Ｓ−オキシド、ベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシド、ジヒドロインドリル；ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソベンゾフラニル及びベンゾジオキソラニルからなる群から選択される。さらなる実施形態において（医薬として許容されるその塩を含む。）、Ｄは、ナフチル、ピリジル、キノリル、インダニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロナフチル、イソオキサゾリル、１，３−チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソベンゾフラニル及びベンゾジオキソラニルからなる群から選択される。
【００２４】
さらなる実施形態において（医薬として許容されるその塩を含む。）、Ａ３は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、Ｎ−オキシド−ピリジル、１，３−チアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダニル、ベンゾチエニル、ベンゾチエニル−Ｓ−オキシド、ベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシド、ジヒドロインドリル；ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソベンゾフラニル及びベンゾジオキソラニルからなる群から選択される。さらなる実施形態において（医薬として許容されるその塩を含む。）、Ａ３は、フェニル、ナフチル、インダニル及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択される。
【００２５】
さらなる実施形態において（医薬として許容されるその塩を含む。）、Ａ２は、フェニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。さらなる実施形態において（医薬として許容されるその塩を含む。）、Ａ２は、フェニルである。
【００２６】
さらなる実施形態において（医薬として許容されるその塩を含む。）、Ｒａ及びＲｂは、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、１から２個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から各々独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒａが結合されている環への前記複素環の付着点は炭素原子であり、前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択されている化合物については、Ｒａが、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており、及び１つの置換基−ＯＨで場合によって置換されており；
並びにＲａ及びＲｂは、フェニル及び１から２個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒａが、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、１から２個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、―ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＮＯ２から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されており、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、１から２個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルが、１から５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに−Ｃ１−Ｃ５アルキルが、１つの−ＯＨでも場合によって置換されており；並びに
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルから各々独立に選択される。
【００２７】
さらなる実施形態において（医薬として許容されるその塩を含む。）、Ｙは、−（ＣＨＲ１）−（Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ２アルキルから選択される。）である。
【００２８】
さらなる実施形態において（医薬として許容されるその塩を含む。）、Ｒ２は、Ａ２であり（Ａ２は、ハロゲン、１から３個のハロゲンで場合によって置換されている−Ｃ１−Ｃ３−アルキル及び１から３個のハロゲンで場合によって置換されている−ＯＣ１−Ｃ３−アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されているフェニルである。）。
【００２９】
さらなる実施形態において（医薬として許容されるその塩を含む。）、Ｂは、Ａ１であり、Ａ１は、以下の構造を有する。
【００３０】
【化１９】
2009522291.tif 000006
【００３１】
（Ｄは、ナフチル、ピリジル、キノリル、インダニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロナフチル、イソオキサゾリル、１，３−チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソベンゾフラニル及びベンゾジオキソラニルからなる群から選択され、Ｄが、（ａ）ハロゲン、（ｂ）１から３個のハロゲンで場合によって置換されている−Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｃ）−Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、（ｄ）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（ｅ）−Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニル、（ｆ）１から３個のハロゲンで場合によって置換されている−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、（ｇ）−ＳＣ１−Ｃ３−アルキル、（ｈ）−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、（ｊ）ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されているフェニル、（ｋ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ及びＣＨ３から選択される。）、（ｌ）−ＣＮ並びに（ｍ）−ＮＯ２から選択される１個の置換基で場合によって置換されている。）。
【００３２】
さらなる実施形態において（医薬として許容されるその塩を含む。）、Ａ３は、フェニル、ナフチル、インダニル及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択され、Ａ３は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）１から３個のハロゲンで場合によって、並びに−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１つの基で場合によって置換されている−Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｃ）−Ｃ２−Ｃ３−アルケニル、（ｄ）１から３個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２ＣＨ３から選択される１つ基で場合によって置換されている、［ｉ］−ＣＯ２Ｈ、［ｉｉ］−ＯＨ及び［ｉｉｉ］−Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択される１つの基で場合によって置換されている−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（ｅ）−Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニル、（ｆ）ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から２個の置換基で場合によって、及び１つの基−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合によって置換されているフェニル、並びに（ｇ）１から３個のハロゲンで場合によって置換されている−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００３３】
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００３４】
「アルキル」は、炭素鎖に他の定義が与えられていなければ、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、炭素鎖に他の定義が与えられていなければ、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。
【００３５】
「アルキレン」基は、一官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ２−）は、対応するアルキレン基である。
【００３６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
【００３７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。
【００３８】
「シクロアルキル」は、別段の記載がなければ（例えば、シクロアルキルは、１つ又はそれ以上の二重結合を有すると定義され得る。）、３から８個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。本用語は、アリール基に縮合されたシクロアルキル環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、１つ又はそれ以上の二重結合を有する非芳香族炭素環式環を意味する。
【００３９】
「アリール」（及び「アリーレン」）は、構造中の置換基又は基を記載するために使用された場合、環が芳香族であり、及び唯一の炭素環原子を含有する単環式又は二環式化合物を意味する。「アリール」という用語は、シクロアルキル又は複素環に縮合されているアリール基も表すことができる。好ましい「アリール」は、フェニル及びナフチルである。フェニルは、一般的には、最も好ましいアリール基である。
【００４０】
「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。
【００４１】
「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「複素環式」は、別段の記載がなければ、Ｎ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する完全に又は部分的に飽和の環又は芳香族５員ないし６員環を意味する。
【００４２】
「ベンゾ複素環」は、各々がＯ、Ｎ又はＳである１から２個のへテロ原子を有する５員ないし６員の複素環に縮合されたフェニル環を表し、前記複素環は飽和又は不飽和であり得る。例には、インドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン及びキノリンが含まれる。
【００４３】
「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００４４】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００４５】
「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【００４６】
「ＩＰＡＣ」は、酢酸イソプロピルである。
【００４７】
「Ｍｅ」は、メチルを表す。
【００４８】
「Ｗｅｉｎｒｅｂ」アミンは、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンである。
【００４９】
医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、活性成分を含む産物、及び担体を構成する不活性成分、並びに、前記成分の何れかの２つ又はそれ以上の組み合わせ、錯化若しくは凝集から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の解離から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の反応若しくは相互作用の他の種類から、直接若しくは間接的に得られる全ての産物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することによって作製される全ての組成物を包含する。
【００５０】
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基及びその互変異性体を意味する。
【００５１】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を含有する場合があり得、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することが可能である。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような異性体形態及び化合物の全ての混合物を包含するものとする。構造が、立体化学表示とともに示されている場合、鏡像異性体、ジアステレオマー（ジアステレオマーが可能である場合）並びに鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物（ラセミ混合物を含む。）などの他の立体化学構造も、個別に及び集合的に含まれる。
【００５２】
本明細書に記載されている化合物の幾つかは、オレフィン二重結合を含有し得、別段の記載がなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００５３】
本明細書に記載されている化合物の幾つかは、互変異性体として存在し得る。例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトン及びそのエノール形態である。各互変異性体及びその混合物は、式Ｉの化合物とともに包含される。
【００５４】
１つ又はそれ以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、本分野で周知の方法によって、ジアステレオマー、鏡像異性体などに分割され得る。
【００５５】
あるいは、キラル中心を有する鏡像異性体及び他の化合物は、既知の立体配置を有する光学的に純粋な出発材料及び／又は試薬を用いた立体特異的な合成によって合成され得る。
【００５６】
本明細書中のビフェニル及びビアリール化合物の幾つかは、ＮＭＲスペクトル中のアトロプ異性体（回転異性体）の混合物として観察されている。各アトロプ異性体及びその混合物は、本発明の化合物とともに包含される。
【００５７】
塩
「医薬として許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体形態の塩は、２以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でもあり得る。医薬として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容される無毒の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００５９】
本明細書において使用される、式Ｉの化合物という表記は、医薬として許容される塩も含むものであることが理解される。
【００６０】
代謝物−プロドラッグ
代謝物自体が特許請求の範囲に記載されている発明の範囲に属する場合、治療的に活性な代謝物も、本発明の化合物である。プロドラッグ（患者に投与されるにつれて、又は患者に投与された後に、特許請求の範囲に記載されている化合物に転化される化合物。）も、本発明の化合物である。
【００６１】
用途
本発明の化合物は、ＣＥＴＰの強力な阻害剤である。従って、本発明の化合物は、ＣＥＴＰの阻害剤によって治療される疾病及び症状を治療する上で有用である。
【００６２】
本発明の一態様は、治療を必要としている患者に、本発明の化合物の治療的有効量を投与することによってＣＥＴＰを阻害することにより治療若しくは予防され得る疾病若しくは症状を治療し、又はその発症のリスクを低下させる方法を提供する。患者は、ヒト又は哺乳動物であり、最も多くの場合、ヒトである。「治療的有効量」は、特定の疾病の治療において、所望の臨床的結果を得る上で有効である化合物の量である。
【００６３】
本発明の化合物で治療され得る疾病若しくは症状、又は本発明の化合物で治療された結果として、患者が発症の低下したリスクを有し得る疾病若しくは症状には、以下のものが含まれる。アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂肪代謝異常、高βリポタンパク質血症、低αリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術による再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満、内毒素血症及びメタボリックシンドローム。
【００６４】
本発明の化合物は、ＨＤＬ−Ｃを上昇させる上で、及び／又はＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃの比を増加させる上で特に有効である。本発明の化合物は、ＬＤＬ−Ｃを低下させる上でも有効である。ＨＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃのこれらの変化は、アテローム性動脈硬化症を治療し、アテローム性動脈硬化症の発症を低下若しくは逆転し、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクを低下し、又はアテローム性動脈硬化症を予防する上で有益であり得る。
【００６５】
投与及び用量範囲
哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効投薬量を与えるために、あらゆる適切な投与経路を使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、経肺、経鼻などを使用し得る。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物は、経口投与される。
【００６６】
使用される活性成分の有効投薬量は、使用される具体的な化合物、投与の様式、治療される症状及び治療される症状の重度に応じて変動し得る。このような投薬量は、当業者によって容易に確認され得る。
【００６７】
式Ｉの化合物が適応症である疾病を治療する場合、好ましくは単回一日投薬として、又は１日２から６回の分割用量で、又は徐放形態で与えられる、動物又はヒト体重のｋｇ当り約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの一日投薬量で本発明の化合物が投与されると、一般に、満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人のヒトの場合には、合計一日用量は、一般に、約０．５ｍｇから約５００ｍｇである。特に強力な化合物については、ヒト成人に対する投薬量は、最小０．１ｍｇであり得る。この投薬計画は、最適な治療的応答を与えるために、この範囲内に又はこの範囲の外側にさえ調整され得る。
【００６８】
経口投与は、通常、錠剤を用いて実施される。錠剤中の用量の例は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ及び５００ｍｇである。他の経口形態も、同じ投薬量を有することができる（例えば、カプセル）。
【００６９】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物又は医薬として許容される塩、並びに医薬として許容される担体を含み、その他の治療成分を場合によって含む。「医薬として許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。プロドラッグが投与されるのであれば、医薬組成物は、プロドラッグ又は医薬として許容されるその塩も含み得る。医薬組成物は、他の治療成分なしに、式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体からも実質的になり得る。
【００７０】
組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む。）、眼（眼用）、経肺（経鼻又は口内吸入）又は経鼻投与に適した組成物が含まれるが、与えられた症例において最も適切な経路は、治療されている症状の性質及び重度並びに活性成分の性質に依存する。組成物は、単位剤形として都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の方法の何れによっても調製することができる。
【００７１】
実際に使用する場合には、式Ｉの化合物は、慣用の医薬配合技術に従って、医薬担体との緊密に混合された活性成分として配合することが可能である。担体は、投与に対して所望される調製の形式（例えば、経口又は非経口（静脈内を含む。））に応じて、様々な形態を採り得る。経口剤形用の組成物を調製する場合、例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液などの経口液体調製物のケースでは、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤など；又は、例えば、粉末、硬及び軟カプセル並びに錠剤など経口固体調製物のケースでは、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体など、通常の医薬媒体の何れかを使用することができ、液体調製物に比べて固体経口調製物が好ましい。
【００７２】
投与が容易なので、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合には、固体の医薬担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコートし得る。このような組成物及び調製物は、活性化合物の少なくとも０．１％を含有すべきである。もちろん、これらの組成物中の活性化合物のパーセントは変動し得、都合よく、単位の重量の約２％から約６０％の間であり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液体点鼻薬又はスプレーとして鼻内にも投与することができる。
【００７３】
錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、芋デンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤及びスクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤も含有し得る。投薬単位形態がカプセルである場合、投薬単位形態は、上記種類の材料の他に、脂肪状油などの液体担体を含有し得る。
【００７４】
様々な他の材料が、コーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖又は両方で被覆され得る。活性成分の他に、シロップ又はエリキシルは、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、サクランボ又はミカンの香りなどの着香剤を含有し得る。
【００７５】
式Ｉの化合物は、非経口的にも投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤とともに適切に混合された水の中に調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のこれらの混合物中にも調製することができる。通常の保存及び使用条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を抑えるために防腐剤を含有する。
【００７６】
注射用途に適した医薬形態には、無菌の水溶液又は分散液及び無菌の注射可能溶液又は分散液の即時調製用無菌粉末が含まれる。全てのケースで、前記形態は無菌でなければならず、容易に注射できる程度まで液体状でなければならない。前記形態は、製造及び保存の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。
【００７７】
併用療法
本発明の化合物（例えば、式Ｉ及びＩａ−Ｉｊ）は、式Ｉの化合物が有用である疾病又は症状の治療又は軽減においても有用であり得る他の薬物と組み合わせて使用され得る。このような他の薬物は、このような他の薬物に対して一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は順次に投与され得る。式Ｉの化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物とともに同時に使用される場合には、このような他の薬物及び式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法には、式Ｉの化合物及び１つ又はそれ以上の他の薬物が、異なるスケジュールで投与される療法も含まれる。
【００７８】
経口製剤が使用される場合には、薬物は単一の組み合わせ錠剤若しくは他の経口剤形へ組み合わされることができ、薬物は又は別個の錠剤若しくは他の経口剤形として一緒に包装され得る。１つ又はそれ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合には、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々が単独に使用される場合に比べて、より低い用量で使用され得る。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物の他に、１つ又はそれ以上の他の活性成分を含有する医薬組成物が含まれる。
【００７９】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ）と組み合わせて投与され得る、及び別個に又は同一の医薬組成物中で投与され得る他の活性成分の例には、（１）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（一般的には、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン及びその他のスタチンなどのスタチンである。）、（２）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン）、コレスチポール、架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（Ｒ）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（Ｒ））、（３）ニコチニルアルコール、ニコチンアミド及びニコチン酸又はその塩などのナイアシン及び関連化合物、（４）ゲムフィブロジル及びフェノフィブリン酸誘導体（フィブラート）（クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート及びエトフィブラート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、（５）スタノールエステル、β−シトステロール、チクエシドなどのステロールグリコシド；及びエゼチミブなどのアゼチジノンなどのコレステロール吸収阻害剤、（６）アバシミブ及びメリナミドなど、並びに選択的ＡＣＡＴ−１及びＡＣＡＴ−２阻害剤及び二重阻害剤などのアシルＣｏＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（７）プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤、（８）ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、（９）ビタミンＣ及びＥ並びにβカロテンなどの抗酸化性ビタミン、（１０）甲状腺模倣物質、（１１）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質、（１２）血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン、（１３）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる。）、（１４）葉酸又は医薬として許容されるその塩若しくはエステル（ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩など）、（１５）ＦＸＲ及びＬＸＲリガンド（阻害剤及びアゴニストの両方を含む。）、（１６）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を強化する因子及び（１７）回腸胆汁酸輸送体など患者の脂質特性を改善する他の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
患者の脂質特性を改善させるのに（すなわち、ＨＤＬ−Ｃを上昇させること及びＬＤＬ−Ｃを低下させること）使用するための本発明の化合物とともに使用することができる治療用化合物の好ましいクラスには、スタチン及びコレステロール吸収阻害剤の一方又は両方を含む。特に好ましいのは、シンバスタチン、エゼチミブ又はシンバスタチンとエゼチミブの両方との、本発明の化合物の組み合わせである。ロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン及びＺＤ−４５２２など、シンバスタチン以外のスタチンとの本発明の化合物の組み合わせも好ましい。
【００８１】
最後に、本発明の化合物は、糖尿病、高血圧及び肥満などの他の疾病を治療するのに有用な化合物並びに他の抗アテローム性動脈硬化症化合物とともに使用することができる。このような組み合わせは、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症及び脂質代謝異常又はメタボリックシンドロームに付随する疾病の２以上のこのような疾病の１つ又はそれ以上を治療するために使用され得る。組み合わせは、これらの疾病を治療する上での相乗活性を示し得、組み合わせなければ治療効果を示さない場合があり得る用量など、活性成分の低下した用量を投与できる可能性が生じる。
【００８２】
本発明の化合物と組み合わせて投与され得る他の活性成分の例には、以下のものなど、主に抗糖尿病化合物である化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
（ａ）グリタゾン及び非グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２及びＬＹ−８１８）など、ＰＰＡＲγアゴニスト及び部分的アゴニスト；
（ｂ）メトフォルミン及びフェンフォルミンなどのビグアニド；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ビルダグリプチン、シタグリプチン及びサキサグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）例えば、インシュリン・リスプロ、インシュリン・グラルギン、インシュリン亜鉛懸濁液及び吸入インシュリン製剤などのインシュリン又はインシュリン模倣物；
（ｆ）トルブタミド、グリピジド、グリメプリド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド及び関連材料などのスルホニル尿素；
（ｇ）α−グリコシダーゼ阻害剤（アカルボース、アジポシン；カミグリボース；エミグリタート；ミグリトール；ボグリボース；プラジマイシン−Ｑ及びサルボスタチンなど）；
（ｈ）ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザール及びナベグリタザールなどのＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト；
（ｉ）ＧＷ５０１５１６及びＷＯ９７／２８１４９に開示されているものなどのＰＰＡＲδアゴニスト
（ｊ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｋ）ＧＬＰ−１；ＧＬＰ−１誘導体；ＧＬＰ−１類縁体（例えば、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）などのエキセンディンなど）；及び非ペプチド性ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｌ）ＧＩＰ−１；並びに
（ｍ）メグリチニド（例えば、ナテグリニド及びラペグリニド）などの、非スルホニル尿素インシュリン分泌促進物質）。
【００８４】
本発明と組み合わせて使用され得るこれらの他の活性成分には、５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害剤、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／逆アゴニスト及びβ３アドレナリン受容体アゴニストなどの抗肥満化合物も含まれる。これらは、この節の後半で、さらに詳しく列記されている。
【００８５】
これらの他の活性成分には、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アズルフィジン及びエトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びＢｅｘｔｒａなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤などの炎症症状を治療するために使用される活性成分も含まれる。
【００８６】
降圧化合物も、本発明の化合物との組み合わせ治療において、有利に使用され得る。本発明の化合物とともに使用され得る降圧化合物の例には、（１）ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；（２）エネラプリル及びカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）；（３）ニフェジピン及びジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断薬；並びに（４）エンドセリンアンタゴニストが含まれる。
【００８７】
（１）成長ホルモン分泌促進物質及び成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト（ＮＮ７０３、ヘキサレリン及びＭＫ−０６７７など）；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド（リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１及びＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＶＬ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）などのカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストなど）；（４）抗肥満セロトニン作用薬（フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミンなど）；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト（ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４及びＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼ阻害剤（オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（Ｒ））、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスファート；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト（ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａなど）；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト（ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４など）；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニストＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１受容体アンタゴニスト（ＳＢ−３３４８６７−Ａなど）；（１３）メラノコルチンアゴニスト（ＭｅｌａｎｏｔａｎＩＩなど）；（１４）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト（ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）など）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）５ＨＴ−２アゴニスト；（１６）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３及びＲ−１０６５など）；（１７）ガラニンアンタゴニスト；（１８）ＣＣＫアゴニスト；（１９）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト（ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１など）；（２０）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２１）コルチ���トロピン放出ホルモンアゴニスト；（２２）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節物質；（２３）ヒスタミン受容体３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト（ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバマート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン及びＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）；（２４）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（１１β−ＨＳＤ−１阻害剤）（ＢＶＴ３４９８及びＢＶＴ２７３３など）、（２５）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤（テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラストなど）；（２６）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２７）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤（ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシンなど）；（２８）グレリン受容体アンタゴニスト；（２９）レプチン（組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（３０）レプチン誘導体；（３１）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト（［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１、Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅｌ３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド；（３２）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子（ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；（３３）ＣＮＴＦ誘導体（アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）など）；（３４）モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミンなど）；（３５）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１、２又は３）活性化因子（フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）及びレチノイン酸など）；（３６）甲状腺ホルモンβアゴニスト（ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）など）；（３７）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ及びＣ７５など）；（３８）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシル転移酵素１）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシル転移酵素２）阻害剤；（４０）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４１）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４２）アシル−エストロゲン（オレオイルエストロンなど）；（４３）ジカルボキシラート輸送体阻害剤；（４４）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類縁体、誘導体及び断片（ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃなど）、（４５）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト（ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（４６）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト（膵臓ペプチド（ＰＰ）��ど）；（４７）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト（ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａなど）；（４８）オピオイドアンタゴニスト（ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（Ｒ））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルトレキソンなど）；（４９）グルコース輸送体阻害剤；（５０）リン酸輸送体阻害剤；（５１）５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤；（５２）β−遮断剤；（５３）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）；（５４）クロベンゾレックス；（５５）クロフォレックス；（５６）クロミノレックス；（５７）クロルテルミン；（５８）シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）；（５９）デキストロアンフェタミン；（６０）ジフェメトキシジン、（６１）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６２）フェンブトラザート；（６３）フェニソレックス；（６４）フェンプロポレックス；（６５）フルドレックス；（６６）フルミノレックス；（６７）フルフリルメチルアンフェタミン；（６８）レバンフェタミン；（６９）レボファセトペラン；（７０）メフェノレックス；（７１）メタンフェプラモン；（７２）メタンフェタミン；（７３）ノルシュードエフェドリン；（７４）ペントレックス；（７５）フェンジメトラジン；（７６）フェンメトラジン；（７７）ピシロレックス；（７８）フィトファルム５７；（７９）ゾニサミド、（８０）アミノレックス；（８１）アムフェクロラール；（８２）アンフェタミン；（８３）ベンゾフェタミン及び（８４）クロルフェンテルミンなどの抗肥満化合物は、本発明の化合物と組み合わせて投与され得る。
【００８８】
本発明の化合物を使用する上記組み合わせ療法は、メタボリックシンドロームの治療においても有用であり得る。広く使用されている１つの定義によれば、メタボリックシンドロームを有する患者は、以下の５つの症候の群：（１）異常な肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧及び（５）患者が糖尿病も有する場合に、２型糖尿病を特徴とする範囲であり得る上昇した空腹時グルコースから選択される３つ又はそれ以上の症候を有することを特徴とする。これらの症候の各々は、最近発表された「Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＥＬＬ又はＡＴＰ  Ｗ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０」において臨床的に定義されている。メタボリックシンドロームを有する患者は、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈心疾患を含む上記の大血管性及び小血管性合併症を発症する増加したリスクを有する。上記組み合わせは、メタボリックシンドロームの２以上の症候（例えば、２つの症候、３つの症候、４つの症候又は症候の５つ全て）を同時に改善し得る。
【００８９】
ＣＴＥＰアッセイ
ＣＥＴＰ阻害剤である化合物を同定するためにＩＣ５０を測定するためのインビトロ連続アッセイが、ＢＯＤＩＰＹ（Ｒ）−ＣＥをコレステリルエステル脂質ドナーとして使用する、Ｅｐｐｓらによって記載された方法の修飾に基づいて行われた。「Ｅｐｐｓ  Ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ），Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ．７７，５１−６３」を参照されたい。
【００９０】
本アッセイで使用される粒子は、以下の源から作製した。ＤＯＰＣ（ジオレオイルホスファチジルコリン）、ＢＯＤＩＰＹ（Ｒ）−ＣＥ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＰｒｏｂｅｓＣ−３９２７）、トリオレイン（トリグリセリド）及びアポＨＤＬを含有する合成ドナーＨＤＬ粒子は、本質的に、Ｅｐｐｓらによって記載されているように、プローブ音波処理によって作製されたが、バックグラウンド蛍光を低下させるために、非拡散性消光物質分子であるダブシルジセチルアミドを添加した。ダブシルジセチルアミドは、ジイソプロピルアミン触媒の存在下で一晩、９５℃で、ＤＭＦ中のジセチルアミンとともに、ダブシルｎ−スクシンイミドを加熱することによって作製された。ヒト血液からの固有のリポタンパク質を、アクセプター粒子として使用した。１．０６３ｇ／ｍＬ未満の密度を有する粒子を、超遠心によって集めた。これらの粒子には、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ及びＬＤＬが含まれる。粒子濃度は、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，ＵＳＡ）によって測定されたタンパク質濃度で表した。粒子は、使用まで、４℃で保存した。
【００９１】
アッセイは、Ｄｙｎｅｘ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ２Ｕ底黒色９６ウェルプレート（Ｃａｔ＃７２０５）中で行った。ＣＥＴＰ、１×ＣＥＴＰ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ）及びアクセプター粒子の最終濃度の半分を含有するアッセイカクテルを調製し、アッセイカクテルの１００μＬを、プレートの各ウェルに添加した。ＤＭＳＯ中の試験化合物を、３μＬの容量で添加した。プレート震盪器の上でプレートを混合した後、２５℃で１時間温置した。ドナー粒子を含有する第二のアッセイカクテル、残りのアクセプター粒子及び１×ＣＥＴＰ緩衝液を調製した。第二のアッセイカクテル４７μＬを反応ウェルに添加して、アッセイを開始した。１５０μＬの最終容量中、２５℃でアッセイを行った。材料の最終濃度は、化合物を検査する場合、５ｎｇ／μＬドナー粒子、３０ｎｇ／μＬアクセプター粒子（それぞれ、タンパク質含量によって表される。）、１×ＣＥＴＰ緩衝液、０．８ｎＭ組換えヒトＣＥＴＰ（ＣＨＯ細胞中で発現、部分的に精製されている。）及び最大２％のＤＭＳＯであった。続いて、４５秒毎に、Ｅｘ＝４８０ｎｍ、Ｅｍ＝５１１ｎｍで試料を読み取り、４９５ｎｍのカットオフフィルターを備え、中間の光増倍管設定、較正オン及び６読み取り／ウェルであり、２５℃で４５分の速度論操作に対して設定された蛍光プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＧｅｍｉｎｉＸＳ）中で、アッセイを行った。
【００９２】
曲線の擬似線形部分（多くの場合、０から５００又は１０００秒）に対して初期速度を取得し、相対蛍光単位／秒で表すことによって、データを評価した。阻害剤を加えた試料の速度を、阻害されていない（ＤＭＳＯのみ）の陽性対照と比較することによって、パーセント阻害を得た。パーセント阻害と阻害剤濃度の対数のプロット、Ｓ字状４パラメータ方程式へのフィッティングを使用して、ＩＣ５０を求めた。
【００９３】
実施例
以下のスキーム及び実施例は、本発明をより十分に把握及び理解するために提供されている。既知の方法を用いて、又は下記で示されるとおりに、出発物質を製造する。
【００９４】
実施例は、いかなる意味においても、本発明を限定するものと解釈すべきでない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。本発明の化合物は、５０μＭ未満又は５０μＭに等しい上記アッセイを用いて測定されたＩＣ５０値を有する。一般的に、化合物は、５ｎＭから２０μＭの範囲、好ましくは５ｎＭから５μＭの範囲、更に好ましくは５ｎＭから２００ｎＭの範囲、更により好ましくは５０ｎＭから１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する。
【００９５】
【化２０】
2009522291.tif 000007
【００９６】
Ｒ１が特許請求の範囲に記載されている本発明の中間体は、スキーム１に示されているとおりに調製することができる。ハロゲン化アリール１−２は、無溶媒の（ｎｅａｔ）又はＴＨＦないしアセトニトリルなどの溶媒中のジヨードメタンの存在下で、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチルなどの試薬で、購入可能な又は既知の方法により調製可能な適切に置換されたピリジルアミン１−１を処理することにより得ることができる（例えば：Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５、２５４３、（１９９０）及び本明細書の引用文献を参照）。或いは、塩酸、亜硝酸などの中の亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸ナトリウムを使用してジアゾニウムをまず形成し、続いて臭素ヨウ素又は塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのハロゲン塩を添加することにより、ハロゲン化ピリジルを調製することができる。Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤及び四塩化炭素中の臭化ベンゾイル、ＡＩＢＮなどのラジカル開始剤とともに、ピリジルメチル誘導体１−２を加熱し、対応するブロモメチルピリジン１−３を得る。
【００９７】
【化２１】
2009522291.tif 000008
【００９８】
Ｒ１は特許請求の範囲に記載されている本発明の中間体は、スキーム２に示されているとおりに調製することができる。トリフルオロメチルピリジン２−２は、ＭＤＦなどの溶媒中のメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート及びヨウ化銅又は２−クロロ−２，２−ジフルオロアセタート、フッ化カリウム及びヨウ化銅などの試薬ととともに、購入可能又は既知の方法により調製可能で、好ましくはハロゲンがヨードないしブロモである適切に置換されたニトロピリジン２−１を加熱することにより得ることができる。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦなどの溶媒中の酸化白金、ラネーニッケル及びパラジウム担持炭素などの触媒を用いた、又はＭｅＯＨなどの溶媒中における塩酸の存在下で、塩化スズ（ＩＩ）などの他の還元剤を用いた触媒的水素化によるニトロピリジンの還元により、対応するピリジルアミン２−３を得る。これらの中間体は、中間体１−２を通じて中間体１−１から１−３へ転化するためのスキーム１に記載されている方法などを使用し、中間体２−４を通じて中間体２−５へ転化することができる。
【００９９】
【化２２】
2009522291.tif 000009
【０１００】
Ｒ１及びＲ２が特許請求の範囲に記載されている本発明の中間体をスキーム３で示すとおりに調製することができる。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの溶媒中の硫酸銅又はＣＨ２Ｃｌ２又はＣＨＣｌ３などの溶媒中の臭素の存在下で、ヨウ素などの試薬で、購入可能及び既知の方法により調製可能な適切に置換されたアリールアミン３−１を処理し、対応する２−ハロアリールアミン３−２を得る。高温にて、好ましくはハロゲンがヨード又はブロモであるこの中間体３−２をＤＭＦ中のＣｕＣＮと処理させ、対応する２−シアノアニリン３−３を得る。或いは、パラジウム（ＩＩ）塩の存在下又は特定の銅錯体ないしニッケル錯体の存在下において、３−２をＫＣＮ及びＣｕＩで処理することにより、ニトリル３−３を調製することが可能である（参照：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ‘ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ．８６７（２００１）及びその参考文献）。中間体１−１を中間体１−２へ転化するためのスキーム１に記載される試薬などでアリールアミン３−３を処理することにより、対応するハロゲン化アリール３−４を得る。トルエンないしＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中のジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの試薬、続いてＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの溶媒中のホウ水素化ナトリウムでアリールニトリル３−４を還元し、対応するベンジルアルコール３−５を得る。或いは、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨなどの適切なアルコール水溶液中の水酸化ナトリウムないし水酸化カリウムなどの塩基とともにニトリル３−４を加熱し、対応するカルボン酸を得ることができる（参照：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ．１１７９−１１８０（２００１）及びその参考文献）。ＴＨＦなどの溶媒中のボランなどの還元剤を用いて、これをアルコール３−５へ還元することができる（参照：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ．１５４９（２００１）及びその参考文献）。或いは、トリメチルシリルジアゾメタンとの処理を含む既知の方法によってカルボン酸をエステル化し、生じたエステルを水素化リチウムアルミニウムなどでアルコール３−５に還元することができる。ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの溶媒中の四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンで３−５を処理し、対応するアリールメチルブロミド３−６を得る（参照：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ．５１８−５１９（２００１）及びその参考文献）。
【０１０１】
【化２３】
2009522291.tif 000010
【０１０２】
Ｒ１及びＲ２が特許請求の範囲に記載されている本発明の中間体は、スキーム４に示されているとおりに調製することができる。ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏなどの溶媒中の水素化リチウムアルミニウムなどの試薬で、購入可能又は既知の方法により調製可能な適切に置換されたカルボン酸４−１を処理し、対応するアルコール４−２を得る。アセトン水溶液中の亜硝酸ナトリウム及び塩酸などの試薬、続いてヨウ化カリウム及び硫酸又は中間体１−１の１−２への転化のためにスキーム１に記載されている試薬でアリールアミン４−２を処理し、対応するハロゲン化アリール４−３を得る。中間体３−５の３−６への転換に対するスキーム３に記載の試薬などでアルコール４−３を処理し、対応するアリールメチルブロミド４−４を得る。
【０１０３】
【化２４】
2009522291.tif 000011
【０１０４】
Ｒ１が特許請求の範囲に記載されている本発明の中間体は、スキーム５に示されているとおりに調製することができる。ＥｔＯＨなどの溶媒中のエチルブロモピルバート及びピリジンなどの試薬、続いてピロリジンと購入可能又は既知の方法により調製可能な適切に置換された２−アミノベンズアルデヒド５−１を加熱し、対応する２−アミノ−３−カルボキシキンリン５−２を得る。中間体１−１を１−２へ転化するためにスキーム１に記載されている試薬などでアリールアミン５−２を処理し、対応するハロゲン化アリール５−３を得る。トルエンないしＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中のジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの試薬、続いてＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの溶媒中のホウ水素化ナトリウムでアリールエステル５−３を還元し、対応するベンジルアルコール５−４を得る。中間体３−５の３−６への転換に対するスキーム３に記載の試薬などでアルコール５−４を処理し、対応するアリールメチルブロミド５−５を得る。
【０１０５】
【化２５】
2009522291.tif 000012
【０１０６】
Ｒ１が特許請求の範囲に記載されている本発明の中間体は、スキーム６に示されているとおりに調製することができる。ＴＨＦなどの溶媒中のボランなどの試薬と、購入可能及び既知の方法により調製可能な適切に置換されたカルボン酸６−１を処理し、対応するアルコール６−２を得る。中間体３−５を３−６へ転化するためにスキーム３に記載されている試薬などでアルコール６−２を処理し、対応するアリールメチルブロミド６−３を得る。
【０１０７】
【化２６】
2009522291.tif 000013
【０１０８】
Ｒ１及びＲ２が特許請求の範囲に記載されている本発明の中間体は、スキーム７で示されているとおりに調製することができる。トルエンなどの溶媒中の、２，６−ルチジン及び塩化スズ（ＩＶ）などの試薬で、購入可能及び既知の方法により調製可能な適切に置換されたフェノール７−１を処理し、続いてパラホルムアルデヒドと加熱することにより、対応する２−ヒドロキシベンズアルデヒド７−２を得る。ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中の、無水トリフルオロ酢酸及びピリジンなどの塩基でフェノール７−２を処理し、対応するアリールトリフラート７−３を得る。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの溶媒中のホウ化水素ナトリウムなどの試薬とアルデヒド７−３を還元し、対応するアルコール７−４を得る。中間体３−５を３−６へ転化するためにスキーム３に記載されている試薬などでアルコール７−４を処理し、対応するアリールメチルブロミド７−５を得る。
【０１０９】
【化２７】
2009522291.tif 000014
【０１１０】
Ｒ、Ｒ１Ａ２及びｎが特許請求の範囲に記載されている本発明の中間体８−４は、スキーム８に記載されているとおりに調製することができる。グリニャール試薬又は有機リチウムなどの他の有機金属試薬で、購入可能又は既知の方法により調製可能なアミノ酸８−１のＮ−カルバモイル−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミドを処理し、対応するケトン８−２を得る。アルコール溶媒若しくはＴＨＦなどの中のホウ化水素ナトリウム若しくはホウ化水素亜鉛、又はトリフルオロ酢酸中のフェニルジメチルシランなどの他の還元剤でケトンを還元し、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの溶媒及びＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタンなどの中のＫＯＨなどの塩基で処理すると、オキサゾリジノン８−４に環化することができるアルコール８−３が得られる。
【０１１１】
【化２８】
2009522291.tif 000015
【０１１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が特許請求の範囲で定義されているとおりである本発明の化合物９−４、９−６及び９−７は、スキーム９に示されているとおりに調製することができる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中のヘキサメチルジシラザンナトリウム又は水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、全スキーム１−７に示されているように調製されたアリールメチルブロミド９−１で、スキーム８に示されているように調製されたオキサゾリジノン９−２をアルキル化し、生成物９−３を得ることができる。次いで、Ｍｉｙａｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５、２４５７（１９９５）及びその引用文献並びにＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ．８６８−８６９（２００１）及び引用文献に記載されているように、適切に置換されたアルキル−、アリール−又はヘテロアリール−ボロン酸、−ボロナートエステル又は−トリアルキルスズとハロゲン化アリール又はアリールトリフラート９−３とのパラジウム接触交差カップリングを使用して、スズキ又はスティル反応の二つの連続的反応又はその変法により、９−４又は９−５を介して化合物９−６を調製する。ジメチルアセトアミドなどの溶媒中のシアン化亜鉛のパラジウム接触交差カップリング又はＤＭＦ、ジメチルアセトアミドなどの溶媒中のシアン化銅と加熱することにより、対応するハロゲン化アリール９−４からアリールニトリル９−７を調製することが可能である。
【０１１３】
【化２９】
2009522291.tif 000016
【０１１４】
或いは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が特許請求の範囲で定義されている本発明の化合物１０−７は、スキーム１０に示されているとおりに調製することができる。ハロアリールニトリル１０−１は、購入可能であり又はスキーム３に概説されている方法に従って調製可能である。アリールメチルアルコール１０−２は、購入可能であり又は全スキーム４−７に概説される方法に従って調製可能である。Ｍｉｙａｕａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅ．９５、２４５７（１９９５）及びその引用文献並びにＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ．８６８−８６９（２００１）及び引用文献に記載されているように、適切に置換されたアルキル−、アリール−又はヘテロアリール−ボロン酸、−ボロナートエステル又は−トリアルキルスズとハロゲン化１０−１及び１０−２とのそれぞれのパラジウム接触交差カップリングを適用し、スズキ又はスティル反応又はその変法を介して化合物１０−３及び１０−４を調製する。中間体３−４を３−５へ転化するためにスキーム３に記載されている試薬などでアリールニトリル１０−３を処理し、対応するアリールメチルアルコール１０−４を得る。中間体３−５を３−６へ転化するためにスキーム３に記載されている試薬などでアルコール１０−４を処理し、対応するアリールメチルブロミド１０−５を得る。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのような溶媒中のヘキサメチルジシラザンナトリウム又は水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、スキーム８に示されているとおりに調製されたオキサゾリジノン１０−６をアリールメチルブロミド１０−５でアルキル化し、生成物１０−７を得ることができる。
【０１１５】
【化３０】
2009522291.tif 000017
【０１１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が特許請求の範囲で定義されている本発明の化合物１１−６は、スキーム１１に示されているとおりに調製することができる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの溶媒中のヘキサメチルジシラザンナトリウム又は水素化ナトリウムなどの塩基を使用して、スキーム８に示されているとおりに調製されたオキサゾリジノン１１−１を、プロパルギルブロミドでアルキル化して生成物１１−２を得ることができる。ＤＭＦなどの溶媒中のヨウ化銅及びジエチルアミンなどの塩基の存在下において、アセチレン１１−２と適切に置換されたハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール１１−３とのパラジウム接触交差カップリングを用いて、ソノガシラ反応又はその変法を介して化合物１１−４を調製する。トルエンなどの溶媒中のトリエチルアミン又はその同類物などの塩基と加熱することにより、インサイチュでアルキル−又はアリールヒドロキシイミドイルクロリド１１−６から生じる、対応するイソニトリルのアセチレン１１−４への環化付加により、化合物１１−７を調製する。ＤＭＦなどの溶媒中におけるＮ−クロロスクシンイミドなどの試薬を用い、購入可能な又は既知の方法により調製可能な対応するヒドロキシイミン１１−５で処理することにより、アルキル−又はアリールヒドロキシイミドイルクロリド１１−６を調製できる。
【０１１７】
中間体１
【０１１８】
【化３１】
2009522291.tif 000018
【０１１９】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
下記に示されている３段階の経路により、この中間体をキラル出発物質ＣＢＺ−Ｌ−アラニンから直接的に生成することができる。ＣＢＺ−Ｄ−アラニンから開始する同様の経路により、化合物の（４Ｒ，５Ｓ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを生成できる。
【０１２０】
段階Ａ：ベンジル{（１Ｓ）−２−[メトキシ（メチル）アミノ]−１−メチル−２−オキソエチル}カルバマート
窒素下において、ＣＢＺ−Ｌ−アラニン（６．５ｋｇ、２８．５ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−ヒドラート（４．８ｋｇ、３４．８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．４ｋｇ、３６．２ｍｏｌ）及びＴＨＦ（３２Ｌ）を清浄なフラスコに投入する。混合物を０−１０℃に冷却し、次いで２０℃以下の温度にて、ＤＩＰＥＡ（１２．４Ｌ）をゆっくりと添加する。続いて、１５−２５℃で少し冷却しながらＥＤＣ−ＨＣｌ（７ｋｇ、３６．２ｍｏｌ）を添加する。スラリーを２０−２５℃にて一晩熟成する。その後、混合物を０−１０℃に冷却し、３ＮＨＣｌ（１３Ｌ）をゆっくりと添加する。次いで、ＩＰＡＣ（４５．５Ｌ）を添加し、層を分離する。有機層をＨＣｌ（１３Ｌ）で一回洗浄し、８％ＮａＨＣＯ３（１３Ｌ）で二回洗浄する。続いて、有機層を５０℃にて＜２０Ｌに真空下で濃縮する。透明の溶液をゆっくりと室温に冷却し、生成物を結晶化する。
次に、ヘプタン（約７０Ｌ)をゆっくりと添加する。スラリーをろ過し、ヘプタン（１８Ｌ）で洗浄して、室温にてろ過ポット上で乾燥させる。キラルＨＰＬＣにより測定される＞９９．９％ｅｅで生成物を得る。
【０１２１】
段階Ｂ：ベンジル{（１Ｓ）−２−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−１−メチル−２−オキソエチル}カルバマート
ベンジル{（１Ｓ）−２−[メトキシ（メチル）アミノ]−１−メチル−２−オキソエチル}カルバマート（６ｋｇ、２２．５ｍｏｌ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（４．８５Ｌ、２８．１ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２４Ｌ）中に溶解する。溶液を窒素でパージし、蒸留酸素を除去する。溶液を−１０℃に冷却し、反応温度を＜−５℃に維持しながら、添加漏斗を通し、ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ（５６．４ｍｏｌ）をゆっくりと反応物へ添加する（２時間）。溶液を２０℃に温め、２０℃で一晩熟成する。次いで、反応物を窒素下で−１０℃に冷却し、０−５℃に維持する５ＮＨＣｌ（１４Ｌ）中で２時間にわたりゆっくりと反応停止する。ＭＴＢＥ（６０Ｌ）を添加し、二相混合物を５分間攪拌する。２０−２５℃に加温した後、その混合物を３０分間沈殿させ、その後、層を分離する。有機層を水で二回（１２Ｌ）洗浄する。
【０１２２】
１ミクロンのインラインＰＴＦＥフィルターを通し、有機層を蒸留フラスコ中へ真空で移し、次いで真空下で約１２Ｌに濃縮する（内部温度＜４０℃）。ヘプタンを添加し、最終容量が４０Ｌになるまで、蒸留を４４−５５℃にて真空下で継続する。溶液を３５−３７℃に冷却し、播種して（約０．５％、３０ｇ）、次いで３０分間熟成し、完全な種床に成長させる。スラリーを１０℃へと２−３時間冷却する。続いて、スラリーをろ過し、５℃のヘプタン（１８Ｌ）で洗浄して、真空／窒素スイープを用いてろ過ポット上で一晩完全乾燥させる。乾燥させた固体を＞９９．９％ｅｅで得る。光学純度が十分でない場合は、アミドを純ヘプタンから再結晶化することができる。
【０１２３】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
不活性雰囲気下において、ＴＦＡ（９Ｌ）を１００ＬのＢｕｃｈｉ反応器に添加し、−５℃に冷却する。ベンジル{（１Ｓ）−２−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−１−メチル−２−オキソエチル}カルバマート（５．５０ｋｇ、１３．１ｍｏｌ）を固体として添加し、続いてＴＦＡすすぎ液（２Ｌ）を添加する。溶液を−５℃に冷却し、全固体が溶解するまで攪拌する。温度を＜０℃に維持しながら、フェニルジメチルシラン（２．１８ｋｇ、１５．７ｍｏｌ）をゆっくりと約１時間にわたり添加する（二回で）。反応物を−２℃から−６℃で１５−２０時間熟成し、その時点で、ＬＣが＜２％のケトンの残存を示す。高い発熱性溶解を＜３０℃に維持しながら、ＫＯＨペレット１３．６ｋｇ（８７ｗ％）をゆっくりと水１０Ｌに添加することにより、５０ｗ／ｗ％のＫＯＨ溶液を調製する。溶液を冷蔵庫で保存する。激しく攪拌し、冷却して、温度を約２０℃に維持しながら、反応物を５０ｗ／ｗ％ＫＯＨ溶液約２Ｌで反応停止する。冷ＴＨＦ（１６．５Ｌ、予め冷凍庫で保存）を添加し、続いて残りのＫＯＨ溶液（約１３．７Ｌ）をゆっくりと加え、温度を＜２０℃に維持しながら水２Ｌですすぐ。ＫＯＨを完全に添加した後、反応物を室温で熟成する。３時間後、反応物をＩＰＡＣ２７．５Ｌ及び２０％ｗ／ｖＮａＣｌ水溶液２０Ｌで反応停止する。水層及び有機層を分離する。有機層を２０％ｗ／ｖＮａＣｌ水溶液２６Ｌ、次いで水３６Ｌ、続いて０．５ＮＨＣｌ３１Ｌ、最後に水３２Ｌで洗浄する。有機層を約１０Ｌに濃縮する。ヘプタン（２０Ｌ）を添加し、結晶を生成する。有機層を約１０Ｌに濃縮する。ヘプタン（２０Ｌ）を再度添加し、有機層を約１０Ｌに濃縮する。ヘプタン（２２Ｌ）を添加し、スラリーを室温で熟成する。固体をろ過し、ヘプタン２４Ｌで洗浄する。固体の生成物を得る（純度９８．８％、＞９９．９５％ｅｅ、ＬＣによる）。次いで、固体をＣＨ３ＯＨ１２．５Ｌ中で再溶解する（吸熱）。室温にて、水３Ｌを添加し、混合物を熟成して、結晶化を開始する。水（９．５Ｌ）を室温で約６０分間にわたり添加する。６０分間の熟成後、スラリーをろ過し、固体を５ＬのＣＨ３ＯＨ／水（１／１．５）、５ＬのＣＨ３ＯＨ／水（１／４）、次いで水４Ｌで洗浄する。固体生成物を真空下で５０℃にて乾燥させる（ＬＣにより純度９９．９％、＞９９．９５％ｅｅ）。Ｒｆ＝０．３８（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝３１４．０６、観察されたＬＣＭＳ＝３１４．１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ７．９０(ｂｒ  ｓ，１Ｈ)，７．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２４】
段階Ｃで使用されるアッセイのＨＰＬＣ法
Ａｃｅ−Ｃ８カラム  ２５０×４．６ｍｍ  Ａ：ＭｅＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ中の０．１％Ｈ３ＰＯ４
勾配：０分にて５Ａ：９５Ｂから９分にて９５Ａ：５Ｂ、１３分まで９５Ａ：５Ｂを維持、１３−１５分で５Ａ：９５Ｂに戻る。
条件：３５℃、１．５ｍＬ／分、２１０ｎｍ。
【０１２５】
中間体２
【０１２６】
【化３２】
2009522291.tif 000019
【０１２７】
（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸
段階Ａ：２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール
０℃にて、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２’−フルオロ−４’−メトキシアセトフェノン（４．４５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、２．４Ｍメチルマグネシウムブロミド（１１．６ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で攪拌し、次いで室温で４時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：へキサン＝２：８を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー後、生じたアルコールを油状物として得た。
【０１２８】
段階Ｂ：２−フルオロ−１−イソプロピルペニル−４−メトキシベンゼン
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（３．８９ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチルスルホニルクロリド（１．９５ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．５２ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ：へキサン＝１：９を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー後、表題化合物を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２９】
２−フルオロ−１−イソプロペニル−４−メトキシベンゼンへの別の経路：
氷浴で冷却されたＴＨＦ（２．５０Ｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２５５ｇ、０．７１４ｍｏｌ）の懸濁液へ、テトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）−アミドの１．０Ｍ溶液（７１４ｍＬ、０．７１４ｍｏｌ）を添加した。生じた黄色の懸濁液を氷浴温度で３０分間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン（１００ｇ、０．５９５ｍｏｌ）の溶液を滴下し、−７８℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に１時間温め、酢酸（約８０ｍＬ）で反応停止し、黄色からオフホワイトへの色調変化を観察し、３０分間攪拌した（ｐＨ約７）（僅かな発熱に気づく。）。混合物をスラッシュに濃縮し、７：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃで希釈して、一晩放置した。固体をろ過により取り除き、ろ液を黄色の油状物に濃縮した。９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー後、表題化合物を得た。
【０１３０】
段階Ｃ：１−フルオロ−４−ヨード−２−イソプロピル−５−メトキシベンゼン
触媒量のパラジウム担持炭素を用い、ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−１−イソプロペニル−４−メトキシベンゼン（１．９６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１ａｔｍにて水素を充填した。混合物を室温で１時間攪拌した。セライトを通して混合物をろ過した。次いで、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の硫酸銅（３．６８ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３．００ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）の混合物へ、ろ液を添加した。溶液の色が淡黄色になるまで、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した、５：９５のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー後、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０１３１】
段階Ｄ：（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸
−７８℃にて、ＴＨＦ中の１−フルオロ−４−ヨード−２−イソプロピル−５−メトキシベンゼン（２．６１ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２６ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。
ホウ酸トリメチル（２．９８ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を−７８℃で３時間攪拌した。反応物を−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、混合物を室温まで加温した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。表題化合物を次の段階に対し十分な純度の固体として得た。シリカゲルで更に精製し、生成物の分解を生じた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０１３２】
中間体３
【０１３３】
【化３３】
2009522291.tif 000020
【０１３４】
（２−クロロ−５−イソプロピルフェニル）ボロン酸
段階Ａ：２−ブロモ−１−クロロ−４−イソプロピルベンゼン
６５℃にて、無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ)中の塩化銅（ＩＩ）（０．３７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（０．４１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物へ、無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ)中の２−ブロモ−４−イソプロピルアニリン（０．５０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を６５℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０１３５】
段階Ｂ：（２−クロロ−５−イソプロピルフェニル）ボロン酸
−７８℃にて、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−クロロ−４−イソプロピルベンゼン（０．３７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（０．７６ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を添加した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。ホウ酸トリメチル（０．５３ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で２．５時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を更に精製せずに使用した。
【０１３６】
中間体４
【０１３７】
【化３４】
2009522291.tif 000021
【０１３８】
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニル）ボロン酸
段階Ａ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヨードアニリン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の硫酸銅（４．１７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３．３９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の市販の４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２：８を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０１３９】
段階Ｂ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−クロロ−２−ヨードベンゼン
６５℃にて、無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（０．３４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（０．３７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヨードアニリン（０．５８ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を６５℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｍ，９Ｈ）。
【０１４０】
段階Ｃ：（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニル）ボロン酸
−７８℃にて、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−クロロ−２−ヨードベンゼン（０．４７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（０．７６ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を添加した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。ホウ酸トリメチル（０．５３ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で３時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＡＯｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を更に精製せずに使用した。
【０１４１】
中間体５
【０１４２】
【化３５】
2009522291.tif 000022
【０１４３】
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ボロン酸
段階Ａ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヨード−１−メトキシベンゼン
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の硫酸銅（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．１５４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンゼン（０．１０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１４４】
段階Ｂ：（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ボロン酸
−７８℃にて、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヨード−１−メトキシベンゼン（０．１４６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（０．２７ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を添加した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。ホウ酸トリメチル（０．１９ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で３時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を更に精製せずに使用した。
【０１４５】
中間体６
【０１４６】
【化３６】
2009522291.tif 000023
【０１４７】
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸
段階Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン
室温にて、塩化鉄（ＩＩＩ）（２．６３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及び３−フルオロアニソール（５．４５ｇ、４．９４ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、２−クロロ−２−メチルプロパン（１．００ｇ、１．１８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に５時間加熱した。混合物を１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、４０×１６０ｍｍ、ヘキサン中の０−２０％ＥｔＯＡｃの勾配）、３−フルオロアニソール、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン及びいくらかの副ジアステレオイソマーの分離不可能な混合物を得た。
【０１４８】
段階Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシベンゼン
Ｎ２下で室温にて、ＥｔＯＨ（３８．３ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン及び３−フルオロアニソール（０．７５５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ヨウ素（１．２４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（１．５３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を順次に添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、次いでセライトのプラグを通してろ過した。混合物を５０％飽和Ｎａ２ＳＯ３及びＥｔ２Ｏ間に分配した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、揮発性の副生物を除去し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシベンゼンを得た。Ｒｆ＝０．３４（１００％ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【０１４９】
段階Ｃ：（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸
Ｎ２下で−７８℃にて、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−５−ヨード−４−メトキシベンゼン（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４０６μＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでホウ酸トリイソプロピル（２１４ｍｇ、２６２μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、０℃で１時間攪拌した。１ＮＨＣｌを添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸を得た。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【０１５０】
中間体７
【０１５１】
【化３７】
2009522291.tif 000024
【０１５２】
２−[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]−２−メチルプロパン−１−オール
段階Ａ：２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（６６１．７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ（２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールは文献に記載されている。Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９７１、５４、ｐ．８６８−８９７を参照する。）、硫酸銀（１．１５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、続いてＩ２（９３４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで固体をセライトのパッドを通してろ別した。ろ液を約１０ｍＬに濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水、ＮａＨＳＯ３水溶液及び塩水（各１５ｍＬ）で洗浄した。続いて、有機層をヘキサン５０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短プラグを通してろ過した（５０／５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ろ液を濃縮し、２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０１５３】
段階Ｂ：２−[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]−２−メチルプロパン−１−オール
乾燥フラスコ中へ、２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１８０．０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４７．７ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（８ｍＬ）を入れた。ビス（ピナコラート）ジボロン（１８５．６ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３４０μＬ）中に溶解し、反応物に添加した。反応物をＮ２で脱気し、４０℃に１時間、次いで６０℃で１時間、続いて８０℃で１２時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−１００％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）、２−[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]−２−メチルプロパン−１−オールを得た。Ｒｆ＝０．２５（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。
【０１５４】
中間体８
【０１５５】
【化３８】
2009522291.tif 000025
【０１５６】
{１−[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]シクロプロピル}メタノール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ボラン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５時間攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）を滴下することにより慎重に反応停止した。溶液の容量を約２０ｍＬに減らし、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水及び塩水（各２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、[１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）シクロプロピル]メタノールを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），０．７９−０．８５（ｍ，４Ｈ）。この物質を上記の実施例に記載どおり処理し、{１−[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]シクロプロピル}メタノールを２段階で得た。
【０１５７】
中間体９
【０１５８】
【化３９】
2009522291.tif 000026
【０１５９】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン
−２０℃にて、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（３．０７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、亜硝酸ナトリウム（４．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１時間後、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応物を氷冷の５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１１まで慎重に中和した。水層をＥｔ２Ｏ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジンを白い固体として取得し、更に精製せずに次の段階で使用した。算出されたＬＣＭＳ＝２０５．９、観察されたＬＣＭＳ＝２０６．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
段階Ｂ：３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン
無水ＣＣｌ４（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（２３５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩加熱還流した。形成したスクシンイミドをろ過により除去した。ろ液を水（１×４０ｍＬ）及び塩水（１×４０ｍＬ）で順次に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｓｉ、ヘキサン中の１％ＥｔＯＡｃ）、約３０％の出発物質（３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン）を含有する３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロピリジンを得た。混合物を次の段階へと持ち込んだ。算出されたＬＣＭＳ＝２８３．９、観察されたＬＣＭＳ＝２８３．９（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０１６１】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３[（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（１６５ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４．５５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液）（９６８ｍｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を粉末として添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン（２．５ｇ）の溶液を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、未反応の３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジンを回収して、表題化合物の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３[（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝５１７．０、観察されたＬＣＭＳ＝５１７．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７−４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）；０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６２】
中間体１０
【０１６３】
【化４０】
2009522291.tif 000027
【０１６４】
２−（ブロモメチル）−３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
段階Ａ：３−ヨード−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
無水ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の３−アミノ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（７６０μＬ、５．６８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（７９３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ)の混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物をＮ２下で８０℃にて４時間加熱した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止し、次いでＣＨ２Ｃｌ２及び水間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｓｉ、ヘキサン中の１％ＥｔＯＡｃ）、３−ヨード−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝２８８．０、観察された＝２８８．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１６５】
段階Ｂ：２−（ブロモメチル）−３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
中間体９の段階Ｂに記載されている方法に従い、２−（ブロモメチル）−３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを合成した。
【０１６６】
中間体１１
【０１６７】
【化４１】
2009522291.tif 000028
【０１６８】
６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロピリジン
段階Ａ：６−ブロモ−３−クロロ−２−メチルピリジン
Ｎ２下で室温にて、無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（１７３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物へ、亜硝酸イソアミル（２１５μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＣＨ３ＣＮ（２．４ｍＬ）中の５−アミノ−２−ブロモ−６−ピコリン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを通して添加した。生じた混合物をＮ２下で６５℃にて４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｓｉ、ヘキサン中の１％ＥｔＯＡｃ）、６−ブロモ−３−クロロ−２−メチルピリジンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝２０６．０、観察されたＬＣＭＳ＝２０６．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
段階Ｂ：６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロピリジン
中間体９の段階Ｂに記載されている方法に従い、６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロピリジンを調製した。
【０１７０】
中間体１２
【０１７１】
【化４２】
2009522291.tif 000029
【０１７２】
５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン
中間体９の段階Ｂに記載されている方法に従い、５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンを５−ブロモ−２−クロロ−４−ピコリンから合成した。
【０１７３】
中間体１３
【０１７４】
【化４３】
2009522291.tif 000030
【０１７５】
２−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−クロロピリジン
中間体９の段階Ｂに記載されている方法に従い、２−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−クロロピリジンを２−ブロモ−５−クロロ−３−ピコリンから合成した。
【０１７６】
中間体１４
【０１７７】
【化４４】
2009522291.tif 000031
【０１７８】
５−（ブロモメチル）−６−ヨードインダン
段階Ａ：６−ヨードインダン−５−アミン
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の５−アミノインダン（４２３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、硫酸銅（９９０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びヨウ素（８０５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、固体を少量のＣＨ３ＯＨで洗浄した。ろ液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止し、次いで水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、６−ヨードインダン−５−アミンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝２６０．０、観察されたＬＣＭＳ＝２６０．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０１７９】
段階Ｂ：６−アミノインダン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−ヨードインダン−５−アミン（１３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、シアン化銅（Ｉ）（９３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を１０％ＮＨ４ＯＨ中に注いだ。同量のＣＨ２Ｃｌ２を添加し、生じた混合物をろ過した。ろ液を二つの層間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ中に溶解した。Ｅｔ２Ｏ層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、６−アミノインダン−５−カルボニトリルを生成した。算出されたＬＣＭＳ＝１５９．１、観察されたＬＣＭＳ＝１５９．１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
段階Ｃ：６−ヨードインダン−５−カルボニトリル
無水ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の６−アミノインダン−５−カルボニトリル（４８．５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（８２μＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（８５．７ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで、混合物をＮ２下で８０℃にて２時間加熱した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２及び水間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｓｉ、ヘキサン中の１％ＥｔＯＡｃ）、６−ヨードインダン−５−カルボニトリルを得た。算出されたＬＣＭＳ＝２７０．０、観察されたＬＣＭＳ＝２７０．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０１８１】
段階Ｄ：６−ヨードインダン−５−カルバルデヒド
Ｎ２下で−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の６−ヨードインダン−５−カルボニトリル（３６．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、トルエン中の１Ｎジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（２７２μｌ、０．２７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で１５分間攪拌した。温度を−７８℃に維持し、ＴＬＣにより出発物質が存在しなくなるまで、もう二回分のジイソブチルアルミニウムヒドリド（各１００μＬ）を添加した。反応混合物を２ＮＨＣｌ（４５ｍＬ）中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで希釈した。混合物を０．５時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、６−ヨードインダン−５−カルバルデヒドを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８２】
段階Ｅ：（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール
Ｎ２下で０℃にて、無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６−ヨードインダン−５−カルバルデヒド（３５．５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ホウ化水素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を粉末として添加した。混合物を室温に温め、０．５時間攪拌した。混合物を水で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノールを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８３】
段階Ｆ：５−（ブロモメチル）−６−ヨードインダン
Ｎ２下で０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（３６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（５２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフェニルホスフィン（４１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温に温め、４時間攪拌した。もう一回分の四臭化炭素（５２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を０℃にて混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｓｉ、ヘキサン中の１％ＥｔＯＡｃ）、５−（ブロモメチル）−６−ヨードインダンを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】
中間体１５
【０１８５】
【化４５】
2009522291.tif 000032
【０１８６】
４−（ブロモメチル）−５−ヨードインダン
段階Ａ：２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−インダン−５−イル−アセトアミド
水（１３５ｍＬ）中の抱水クロラール（８．３４ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）及び無水Ｎａ２ＳＯ４（４３ｇ、３０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（４５ｍＬ）中の硫酸ヒドロキシルアミン（３８．４ｇ、２３４ｍｍｏｌ）、５−アミノインダン（６ｇ、４５ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（４．７１ｍＬ）の混合物を添加した。混合物を４５℃で１時間加熱し、７５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。形成した固体をろ過し、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−インダン−５−イル−アセトアミドを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ）；１０．０１（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．８３−２．７７（ｍ，４Ｈ）；２．００−１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８７】
段階Ｂ：１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ[ｆ]インドール−２，３−ジオン
２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−インダン−５−イル−アセトアミド（８．９８ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を６５℃で濃硫酸（４２ｍＬ）へ少しずつ添加し、混合物を８０℃で１５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水（３８０ｍＬ）中へ注いだ。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ[ｆ]インドール−２，３−ジオンを赤色の固体として提供し、この固体は約１２％の１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ[ｅ]インドール−２，３−ジオンを副生成物として含有した。算出されたＬＣＭＳ＝１８８．１、観察されたＬＣＭＳ＝１８８．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８７（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８８】
段階Ｃ：メチル６−アミノインダン−５−カルボキシラート
２Ｎ水酸化ナトリウム（４１ｍＬ）中の１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ[ｆ]インドール−２，３−ジオン及び１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ[ｅ]インドール−２，３−ジオン（３．９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合物の溶液へ、３０％過酸化水素水溶液（５．４ｍＬ）を５分間にわたり添加した。次いで、混合物を室温で３時間攪拌した。１ＮＨＣｌを添加してｐＨを５に調節した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、６−アミノインダン−５−カルボン酸を得た。固体をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中に溶解した。上記の溶液へ、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ）（１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、約１０％のメチル５−アミノインダン−４−カルボキシラートを含有したメチル６−アミノインダン−５−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝１９２．１、観察されたＬＣＭＳ＝１９２．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；２．８５−２．７９（ｍ，４Ｈ）；２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０１８９】
段階Ｄ：メチル６−[（イソプロポキシカルボニル）アミノ]インダン−５−カルボキシラート及びメチル５−[（イソプロポキシカルボニル）アミノ]インダン−４−カルボキシラート
Ｎ２下で０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のメチル６−アミノインダン−５−カルボキシラート及びメチル５−アミノインダン−４−カルボキシラート（７６０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及びピリジン（８０５μＬ、９．９５ｍｍｏｌ）の混合物の溶液へ、イソプロピルクロロホルマート（トルエン中の１Ｍ）（３．９８ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌを反応混合物へ添加し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、メチル６−[（イソプロポキシカルボニル）アミノ]インダン−５−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝３００．１、観察されたＬＣＭＳ＝２９９．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；５．０６−５．００（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ）；１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。メチル５−[（イソプロポキシカルボニル）アミノ]インダン−４−カルボキシラートを副生成物として単離した。算出されたＬＣＭＳ＝３００．１、観察されたＬＣＭＳ＝２９９．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０６−５．００（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ）；１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９０】
段階Ｅ：メチル５−アミノインダン−４−カルボキシラート
三塩化アルミニウム（１４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２ｍＬ）ヘ０℃にて添加した。上記の混合物へ、メチル５−[（イソプロポキシカルボニル）アミノ]インダン−４−カルボキシラート（７６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を粉末として少量ずつ添加した。濃厚な懸濁液を室温で１５分間攪拌し、８０℃で６時間加熱した。混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、メチル５−アミノインダン−４−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝１９２．１、観察されたＬＣＭＳ＝１９２．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９１】
メチル５−アミノインダン−４−カルボキシラートから開始し、中間体１４の段階Ｃ、Ｄ及びＦに記載されている方法に従って、表題化合物の４−（ブロモメチル）−５−ヨードインダンを調製した。
【０１９２】
中間体１６
【０１９３】
【化４６】
2009522291.tif 000033
２−（ブロモメチル）−３−ヨードナフタレン
段階Ａ：（３−アミノ−２−ナフチル）メタノール
Ｎ２下で０℃にて、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（９５％、０．５３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−２−ナフトエ酸（８５％、１．１７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたり滴下した。混合物を室温で一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性ｐＨに調節した。混合物をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、３−（アミノ−２−ナフチル）メタノールを得た。算出されたＬＣＭＳ＝１７４．１、観察されたＬＣＭＳ＝１７４．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；４．７４（ｓ，２Ｈ）。
【０１９４】
段階Ｂ：（３−ヨード−２−ナフチル）メタノール
水（３ｍＬ）、アセトン（３ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１．６ｍＬ）中の（３−アミノ−２−ナフチル）メタノール（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水（０．７ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２１９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で２時間攪拌し、水（１．２ｍＬ）中のヨウ化カリウム（７１９ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（０．１６ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２−３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５０％飽和Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、ヘキサン中の０−４０％ＥｔＯＡｃの勾配）、（３−ヨード−２−ナフチル）メタノールを得た。Ｒｆ＝０．４７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０１９５】
段階Ｃ：２−（ブロモメチル）−３−ヨードナフタレン
Ｎ２下で室温にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中の四臭化炭素（５９２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び（３−ヨード−２−ナフチル）メタノール（４３２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４６９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を室温で４時間攪拌し、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配）、２−（ブロモメチル）−３−ヨードンフタレンを無色の固体として得た。Ｒｆ＝０．８４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ）；７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ）；７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ）；４．７６（ｓ，２Ｈ）。
【０１９６】
中間体１７
【０１９７】
【化４７】
2009522291.tif 000034
【０１９８】
２−（ブロモメチル）−３−ヨードキノリン
段階Ａ：エチル３−アミノキノリン−２−カルボキシラート
無水ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中のピリジン（６８４ｍｇ、６９９μＬ、８．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、無水ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中のエチルブロモピルバート（１．６９ｇ、１．０９ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたり滴下した。生じた溶液を６０−７０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。２−アミノベンズアルデヒド（１．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．６ｍＬ）を添加し、生じた黄色の溶液を４1/2時間加熱還流した。ピロリジン（１．４０ｇ、１．６４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を３時間加熱還流して、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、６５×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃの勾配）、エチル３−アミノキノリン−２−カルボキシラートを黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝２１７．１、観察されたＬＣＭＳ＝２１７．１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ）；７．５３−７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；４．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９９】
段階Ｂ：エチル３−ヨードキノリン−２−カルボキシラート
Ｎ２下で室温にて、無水ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中のヨウ素（６４６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びエチル３−アミノキノリン−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、亜硝酸イソアミル（５４２ｍｇ、６１８μＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃの勾配）、分解不可能なエチル３−ヨードキノリン−２−カルボキシラート及び３−メチルブチル３−ヨードキノリン−２−カルボキシラートの３：１の混合物を得た。エチルエステル：算出されたＬＣＭＳ＝２１７．１、観察されたＬＣＭＳ＝３２７．７（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ）；４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２００】
段階Ｃ：（３−ヨードキノリン−２−イル）メタノール
Ｎ２下で０℃にて、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル３−ヨードキノリン−２−カルボキシラート及び３−メチルブチル３−ヨードキノリン−２−カルボキシラートの３：１の混合物（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１Ｍ、６５２μＬ、０．６５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で４時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配）、（３−ヨードキノリン−２−イル）メタノールを無色の固体として得た。Ｒｆ＝０．８８（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝２８６．０、観察されたＬＣＭＳ＝２８６．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．７８（ｓ，２Ｈ）。
【０２０１】
段階Ｄ：２−（ブロモメチル）−３−ヨードキノリン
Ｎ２下で０℃にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（３−ヨードキノリン−２−イル）メタノール（２８．２ｍｇ、０．０９８９ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（３９．４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、トリフェニルホスフィン（３１．１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に一晩加温した。反応物を水（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃの勾配）、分解不可能な２−（ブロモメチル）−３−ヨードキノリン及び３−ヨード−２−メチルキノリンの１：１の混合物を得た。所望の化合物：Ｒｆ＝０．７７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝３４９．６、観察されたＬＣＭＳ＝３４９．９（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ）；４．８８（ｓ，２Ｈ）。
【０２０２】
中間体１８
【０２０３】
【化４８】
2009522291.tif 000035
【０２０４】
２−（ブロモメチル）−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン
段階Ａ：（３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メタノール
Ｎ２下で０℃にて、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（１．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液へ、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、６．１１ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、１1/2時間加熱還流した。反応物を水（５ｍＬ）及び飽和Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で反応停止し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、（３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メタノールを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ）；７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
段階Ｂ：２−（ブロモメチル）−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン
Ｎ２下で０℃にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の四臭化炭素（２．２０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及び（３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メタノール（０．９４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．７４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を室温に温め、４時間攪拌し、次いで真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、４０×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃの勾配）、２−（ブロモメチル）−３−クロロ−１−ベンゾチオフェンを得た。Ｒｆ＝０．９３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ）；４．８１（ｓ，２Ｈ）。
【０２０６】
中間体１９
【０２０７】
【化４９】
2009522291.tif 000036
【０２０８】
ベンジル５−（ヒドロキシメチル）−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート
段階Ａ：５−ニトロイソインドリン
０℃にて、イソインドリン（２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、７０％ＨＮＯ３（２．１ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）の混合物を添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷水中に注いだ。混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０へと慎重に中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、５−ニトロイソインドリンを茶色の固体として得た。算出されたＬＣＭＳ＝１６５．１、観察されたＬＣＭＳ＝１６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３３（ｓ，４Ｈ）；２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
段階Ｂ：ベンジル５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−ニトロイソインドリン（１．１６ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）、続いてベンジルクロロホルマート（１．２ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で室温にて１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ベンジル５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラートを提供した。算出されたＬＣＭＳ＝３２１．１、観察されたＬＣＭＳ＝３２０．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２−８．１４（ｍ，２Ｈ）；７．４９−７．３７（ｍ，６Ｈ）；５．２７（ｓ，２Ｈ）；４．８９（ｓ，２Ｈ）；４．８７（ｓ，２Ｈ）。
【０２１０】
段階Ｃ：ベンジル５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のベンジル５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート（１．３４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（５．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を粉末として添加した。混合物を一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性ｐＨに調節した。形成した白い沈殿物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ベンジル５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラートを提供した。算出されたＬＣＭＳ＝２６９．１、観察されたＬＣＭＳ＝２６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．１２−６．９３（２ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；６．６６−６．５３（ｍ，２Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．６９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，４Ｈ）；３．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２１１】
段階Ｄ：ベンジル５−アミノ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）の混合物中のベンジル５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート（５６０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨＣＯ３（２６３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＩＣｌ（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＳＯ３水溶液で反応停止した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ベンジル５−アミノ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラートを提供した。算出されたＬＣＭＳ＝３９５．０、観察されたＬＣＭＳ＝３９４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．５１（２ｓ，１Ｈ）；７．４５−７．３５（ｍ，５Ｈ）；６．７０−６．６４（２ｓ，１Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）。
【０２１２】
段階Ｅ：２−ベンジル５−メチル６−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２，５−ジカルボキシラート
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のベンジル５−アミノ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート（２７０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６．１ｍｇ、０．０６８５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（３８ｍｇ、０．０６８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９５μＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、フラスコの蓋をして、ＣＯバルーンをフラスコへ取り付けた。バルーンに取り付けられたニードルを通してＣＯガスを溶液中へ５分間発泡した後、ＣＯバルーン下において、混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、次いで水（３×１０ｍＬ）、塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、２−ベンジル５−メチル６−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２，５−ジカルボキシラートを提供した。算出されたＬＣＭＳ＝３２７．１、観察されたＬＣＭＳ＝３２６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０−７．７５（２ｓ，１Ｈ）；７．４５−７．３５（ｍ，５Ｈ）；６．６１−６．５５（２ｓ，１Ｈ）；５．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．６８（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，４Ｈ）；３．９１−３．９０（２ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
段階Ｆ：２−ベンジル５−メチル６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２，５−ジカルボキシラート
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の２−ベンジル５−メチル６−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２，５−ジカルボキシラート（１４９ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、亜硝酸ｔ−ブチル（１０８μＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間攪拌した。Ｉ２（３４．７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、２−ベンジル５−メチル６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２，５−ジカルボキシラートを提供した。算出されたＬＣＭＳ＝４３８．０、観察されたＬＣＭＳ＝４３７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４−７．８８（２ｓ，１Ｈ）；７．７７−７．７１（２ｓ，１Ｈ）；７．４４−７．３２（ｍ，５Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．７６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ）；３．９８−３．９４（２ｓ，３Ｈ）。
【０２１４】
段階Ｇ：ベンジル５−（ヒドロキシメチル）−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート
Ｎ２下で−７８℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ベンジル５−メチル６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２，５−ジカルボキシラート（１０４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中の１Ｎ  Ｓｕｐｅｒ  Ｈｙｄｒｉｄｅ（４７６μＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌで反応停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ベンジル５−（ヒドロキシメチル）−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラートを提供した。算出されたＬＣＭＳ＝４３２．０、観察されたＬＣＭＳ＝４３１．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６−７．７０（２ｓ，１Ｈ）；７．４５−７．３５（ｍ，６Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；４．７６−４．６７（ｍ，４Ｈ）；２．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
中間体２０、２１
【０２１６】
【化５０】
2009522291.tif 000037
【０２１７】
４−ヨード−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン及び６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン
１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミンから開始し、中間体１９の段階Ｄに記載されている方法に従い、２つの位置異性体の４−ヨード−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン（算出されたＬＣＭ＝２６２．０、観察されたＬＣＭＳ＝２６１．８（Ｍ＋Ｈ）＋）及び６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン（算出されたＬＣＭＳ＝２６２．０、観察されたＬＣＭＳ＝２６１．８（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０２１８】
中間体２２
【０２１９】
【化５１】
2009522291.tif 000038
４−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ２下において、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−ヨード−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン（５６３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣｓＦ（１．１５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＢ（ＯＨ）２（３８７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１７６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトを通してろ過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＰＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、４−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝１５０．１、観察されたＬＣＭＳ＝１４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．１１（ｓ，４Ｈ）；３．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２０】
中間体２３
【０２２１】
【化５２】
2009522291.tif 000039
【０２２２】
（６−ヨード−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メタノール
４−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミンから開始し、中間体１９の段階Ｄ、Ｅ及びＦに記載されている方法並びに中間体１７の段階Ｃに記載されている方法に従い、（６−ヨード−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メタノールを得た。算出されたＬＣＭＳ＝３１３．０、観察されたＬＣＭＳ＝３１２．６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２２３】
中間体２４
【０２２４】
【化５３】
2009522291.tif 000040
【０２２５】
（６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メタノール
６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン（中間体２１）から開始し、中間体１９の段階Ｅ及びＦに記載されている方法並びに中間体１７の段階Ｃに記載されている方法に従い、メチル（６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メタノールを得た。算出されたＬＣＭＳ＝２７７．０、観察されたＬＣＭＳ＝２７６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
中間体２５
【０２２７】
【化５４】
2009522291.tif 000041
【０２２８】
[６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル]メタノール
段階Ａ：メチル６−[（イソプロポキシカルボニル）アミノ]−３−オキソインダン−５−カルボキシラート
中間体１５の段階ＡからＤに記載されている方法に従って得たメチル６−[（イソプロポキシカルボニル）アミノ]インダン−５−カルボキシラート（７３０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ)中のＣｒＯ３（６５９ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の混合物を上記の溶液へ滴下した。反応物を室温で一晩攪拌した。２Ｎ  ＮａＯＨを使用し、反応混合物のｐＨを慎重にｐＨ９へ調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、メチル６−[（イソプロポキシカルボニル）アミノ]−３−オキソインダン−５−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝２９２．１、観察されたＬＣＭＳ＝２９１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．８０（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｓ，１Ｈ）；５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．１８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２９】
段階Ｂ：メチル６−アミノ−３−オキソインダン−５−カルボキシラート
中間体１５の段階Ｅに記載されている方法に従って、メチル６−[（イソプロポキシカルボニル）アミノ]−３−オキソインダン−５−カルボキシラートからメチル６−アミノ−３−オキソインダン−５−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝２０６．１、観察されたＬＣＭＳ＝２０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
段階Ｃ：メチル６−ヨード−３−オキソインダン−５−カルボキシラート
中間体１９の段階Ｆに記載されている方法に従って、メチル６−アミノ−３−オキソインダン−５−カルボキシラートからメチル６−ヨード−３−オキソインダン−５−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝３１７．０、観察されたＬＣＭＳ＝３１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
段階Ｄ：メチル６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−オキソインダン−５−カルボキシラート
実施例１の段階Ｆに記載されている方法に従い、メチル６−ヨード−３−オキソインダン−５−カルボキシラート及び（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸からメチル６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−オキソインダン−５−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝３５７．１、観察されたＬＣＭＳ＝３５６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
段階Ｅ：メチル６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルインダン−５−カルボキシラート
Ｈ２下で−２０℃にて、ヘプタン（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−オキソインダン−５−カルボキシラート（４５．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中の３Ｎ  ＭｅＭｇＣｌ（８６μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−２０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、メチル６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルインダン−５−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝３９５．２、観察されたＬＣＭＳ＝３９４．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ）；２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ）；１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１．６６（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３３】
段階Ｆ：メチル６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インデン−５−カルボキシラート
室温にて、トルエン（１ｍＬ）中のメチル６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルインダン−５−カルボキシラート（２２．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴｓＯＨ（５．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）及び塩水（１×）で順次に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、メチル６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インデン−５−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝３７７．２、観察されたＬＣＭＳ＝３７６．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．３０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３４】
段階Ｇ：メチル６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メチルインダン−５−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インデン−５−カルボキシラート（２１．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。Ｈ２下において、フラスコを室温で一晩攪拌した。混合物をセライトを通してろ過した。溶媒を真空蒸発し、メチル６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メチルインダン−５−カルボキシラートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝３７９．２、観察されたＬＣＭＳ＝３７８．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．２９−３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．４５−２．３４（ｍ，１Ｈ）；１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３５】
段階Ｈ：[６（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル]メタノール
中間体１７の段階Ｃに記載されている方法に従い、メチル６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メチルインダン−５−カルボキシラートから[６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル]メタノールを得た。算出されたＬＣＭＳ＝３５１．２、観察されたＬＣＭＳ＝３５０．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３６】
中間体２６
【０２３７】
【化５５】
2009522291.tif 000042
【０２３８】
（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ボロン酸
段階Ａ：５−ヨード−６−メトキシインダン
メタノール（５ｍＬ）中の５−メトキシインダン（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液と、メタノール（２０ｍＬ）中の硫酸銅（２．１０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．７１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間にわたり滴下して処理した。生じた懸濁液を室温で３時間攪拌した。反応物をろ過し、真空濃縮して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でスラリー化し、再度ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、５−ヨード−６−メトキシインダンを白い固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ）；６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，４Ｈ）；２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３９】
段階Ｂ：（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ボロン酸
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−ヨード−６−メトキシインダン（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．２４ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）と滴下方式で処理した。生じた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ホウ酸トリ−イソプロピル（１．４７ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくりと０℃に温め、更に３０分間攪拌した。反応物を１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加により反応停止し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、４：１のヘキサン及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ボロン酸を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０２４０】
中間体２６に記載されている方法と同様の方法により、表１の中間体を調製した。
【０２４１】
【表１】
2009522291.tif 000043
【実施例】
【０２４２】
（実施例１）
【０２４３】
【化５６】
2009522291.tif 000044
【０２４４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：４−メチル−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジン（１００ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（７３．１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロホニル）アセタート（１７７ｍｇ、１１７μＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１２０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３．６ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（０．４ｍＬ）で希釈した。混合物を均一になるまで攪拌した（少量の水を添加した。）。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃの勾配）、４−メチル−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝２０７．１、観察されたＬＣＭＳ＝２０７．１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
段階Ｂ：４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
ＥｔＯＨ（１２．７ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３６９．４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液中における酸化白金（３６．９ｍｇ）の懸濁液をＨ２のバルーン下で５1/2時間攪拌した。反応混合物をセライトのプラグを通してろ過し、ろ液を真空濃縮して、４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝１７７．１、観察されたＬＣＭＳ＝１７７．１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；４．２８（ｓ，２Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４６】
段階Ｃ：５−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
Ｎ２下で室温にて、ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（７９．２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、亜硝酸イソアミル（９６％、５９μＬ、４９．９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間攪拌し、次いで２時間加熱還流した。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ４で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中１−５％ＥｔＯＡｃの勾配）、５−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。Ｒｆ＝０．７７（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝２８８．０、観察されたＬＣＭＳ＝２８８．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０２４７】
段階Ｄ：４−（ブロモメチル）−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
ＣＣｌ４（１ｍＬ）中の５−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３９．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９．１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（３．３ｍｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で一晩加熱還流した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中１−５％ＥｔＯＡｃの勾配）、４−（ブロモメチル）−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。Ｒｆ＝０．４１（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；４．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】
段階Ｅ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ２下で室温にて、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４２．８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（８．２ｍｇ、鉱物油中６０％分散液、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１５分の攪拌後、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５．０ｍｇ、０．０６８３ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを通して添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃの勾配）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝５９９．０、観察されたＬＣＭＳ＝５９９．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０４（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；７．８０（ｓ，２Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；５．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．３５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ）；０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４９】
段階Ｆ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
密閉管内において、１Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．７ｍＬ）及びＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（９．７ｍｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（５．２ｍｇ、０．０２４３ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノフェロセン）パラジウムジクロリド（１．０ｍｇ、０．００１６２ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃの勾配）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．４０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝６３９．２、観察されたＬＣＭＳ＝６３９．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．７４−７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．７７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．２１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９２−３．８５（ｍ，０．５Ｈ）；３．８−３．７３（ｍ，３．５Ｈ）；３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ）；１．３０−１．１８（ｍ，６Ｈ）；０．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０２５０】
実施例１の段階Ｅ及びＦに記載されている方法と同様の方法により、フェニルオキサゾリジノン、ハロゲン化アリールメチル及びボロン酸（上記でその合成が説明されている。）から表２の化合物を合成した。
【０２５１】
【表２】
2009522291.tif 000045
2009522291.tif 000046
2009522291.tif 000047
2009522291.tif 000048
【０２５２】
（実施例２６）
【０２５３】
【化５７】
2009522291.tif 000049
【０２５４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−（{６−クロロ−３−[５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル]ピリジン−２−イル}メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体９）（１０７．０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及び２−[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]−２−メチルプロパン−１−オール（６４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム水溶液（１Ｍ溶液１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気した。反応物を室温で激しく攪拌しながら、１，１−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（６．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５分間激しく攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機物を水及び塩水（各１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、不純な生成物を取得して、シリカゲル上の１：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：Ｅｔ２Ｏでこの不純生成物を再精製し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−（{６−クロロ−３−[５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル]ピリジン−２−イル}メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２９（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１６．９（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体が存在）：δ６．９４−７．８５（ｍ，８Ｈ），５．４０−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．８１−５．０８（ｍ，１Ｈ），３．５４−４．３６（ｍ，７Ｈ），１．９５−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３４（ｍ，６Ｈ），０．６２−０．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０２５５】
同様の方法で、次の化合物を調製した：
【０２５６】
【表３】
2009522291.tif 000050
【０２５７】
（実施例２８）
【０２５８】
【化５８】
2009522291.tif 000051
【０２５９】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロペニルピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び１Ｎ炭酸カリウム水溶液（３ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−クロロ−３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１８）（４３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びイソプロペニルボロン酸（Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．Ａ．；ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、１１１４８−１１１４９）（１２２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物。密閉管内において、１，１−ビス（ジ−ｔ−Ｂｕ−ホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４．６ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロペニルピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝６１１．２、観察されたＬＣＭＳ＝６１１．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１のアトロプ異性体の混合物）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，２Ｈ）；７．５１（ｓ，２Ｈ）；７．０４（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ）；６．９９（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ）；６．７１（ｓ，０．５Ｈ）；６．６９（ｓ，０．５Ｈ）；５．９８（ｓ，１Ｈ）；５．６８（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ）；５．６６（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ）；５．３７（ｍ，１Ｈ）；５．００−４．７４（ｍ，１Ｈ）；４．５６−４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．２０−３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；１．３２−１，２２（ｍ，６Ｈ）；０．７４（ｂｒ，ｓ，１．５Ｈ）；０．６４（ｂｒ，ｓ，１．５Ｈ）。
【０２６０】
（実施例２９）
【０２６１】
【化５９】
2009522291.tif 000052
【０２６２】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロピルピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロペニルピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、触媒量の１０％パラジウム担持炭素を添加した。混合物を１ａｔｍの水素下で２時間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過した。溶媒を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロピルピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝６１３．２、観察されたＬＣＭＳ＝６１３．３（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ）；６．９８（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ）；６．７０（ｓ，０．５Ｈ）；６．６８（ｓ，０．５Ｈ）；５．７２−５．５６（ｂｒ，ｍ，１Ｈ）；４．９５−４．７６（ｂｒ，ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｂｒ，ｍ，０．５Ｈ）；４．２３（ｂｒ，ｍ，０．５Ｈ）；４．１８−３．８９（ｂｒ，ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ）；３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ）；１．３７（ｍ，６Ｈ）；１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；０．７３（ｂｒ，ｓ，１．５Ｈ）；０．６２（ｂｒ，ｓ，１．５Ｈ）。
【０２６３】
実施例２８及び実施例２９に記載されている方法と同様の方法に従って、対応するハロゲン化アリール及びアルキル又はアルケニルボロン酸、続いて、必要に応じて触媒水素化から表３で列挙される化合物を調製した。
【０２６４】
【表４】
2009522291.tif 000053
2009522291.tif 000054
2009522291.tif 000055
2009522291.tif 000056
【０２６５】
（実施例５１）
【０２６６】
【化６０】
2009522291.tif 000057
【０２６７】
４−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−５−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
ジメチルアセトアミド（４００μＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−クロロ−３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１１．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）（１．８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波管（０．５−２ｍＬ）に加えた。生じた混合物を１５０℃で６０分間マイクロ波照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４ＯＨ（２Ｎ）及び塩水で順次に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。分取ＴＬＣにより残留物を精製し（Ｓｉ、８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、４−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−５−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリルを得た。算出されたＬＣＭＳ＝５９６．２、観察されたＬＣＭＳ＝５９６．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，０．５Ｈ）；７．７５（ｓ，０．５Ｈ）；７．７３（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，０．５Ｈ）；７．０２（ｓ，０．５Ｈ）；６．７５（ｓ，０．５Ｈ）；６．７３（ｓ．０．５Ｈ）；５．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．７６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９８−３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，１．５Ｈ），３．７８（ｓ，１．５Ｈ）；３．２３（ｍ，１Ｈ）；１．３２−１，１８（ｍ，６Ｈ）；０．５９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０２６８】
（実施例５２）
【０２６９】
【化６１】
2009522291.tif 000058
【０２７０】
６−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−５−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
実施例５１に記載の同様の方法に従って、表題化合物を合成した。算出されたＬＣＭＳ＝５９６．２、観察されたＬＣＭＳ＝５９６．２（Ｍ＋１）。
【０２７１】
（実施例５３）
【０２７２】
【化６２】
2009522291.tif 000059
【０２７３】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−クロロ−３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１３．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ．３Ｈ２Ｏ（４．４３ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、触媒量の１０％パラジウム担持炭素を添加した。混合物を１ａｔｍの水素下において室温で一晩攪拌した。混合物をセライトを通してろ過した。溶媒を真空濃縮した。残留物を水中で再溶解し、５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝５７１．２、観察されたＬＣＭＳ＝５７１．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ８．６４（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ）；８．６１（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ）；６．９９（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ）；６．７１（ｓ，０．５Ｈ）；６．６９（ｓ，０．５Ｈ）；５．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．９１（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．３２（ｍ，０．５Ｈ）；４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．１６（ｍ，０．５Ｈ）；４．０３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．７９（ｓ，１．５Ｈ）；３．７７（ｓ，１．５Ｈ）；３．２２（ｍ，１Ｈ）；１．３９−１．１６（ｍ，６Ｈ）；０．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０２７４】
（実施例５４）
【０２７５】
【化６３】
2009522291.tif 000060
【０２７６】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド及び２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルバルデヒド
Ｎ２下で室温にて、無水トルエン（６．７ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール（５００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、２，６−ルチジン（５７９ｍｇ、６２９μＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。無水トルエン（６．７ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＶ）（３５２ｍｇ、１５６μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで滴下し、反応物を１時間攪拌した。茶色／淡黄褐色の沈殿物を形成した。固体のパラホルムアルデヒド（４０５ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩加熱還流した。反応物を冷却し、３ＮＨＣｌ（１５ｍｌ）でｐＨ２に反応停止した。混合物をセライトのプラグを通して混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００−１５０ｍＬ）で十分洗浄した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、４０×１６０ｍｍ、ヘキサン中の０−４０％ＥｔＯＡｃの勾配）、分離不可能な３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド及び２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルバルデヒドの５．５：１の混合物を得た。主ジアステレオ異性体：Ｒｆ＝０．６１（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝１７７．２、観察されたＬＣＭＳ＝１７７．１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．７０（ｓ，１Ｈ）；９．７６−９．７５（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；６．６６（ｓ，１Ｈ）；２．７９−２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．７４−２．７０（ｍ，２Ｈ）；１．８０−１．７６（ｍ，４Ｈ）。
【０２７７】
段階Ｂ：３−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート及び１−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート
Ｎ２下で０℃にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５．５：１の３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド及び２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルバルデヒドの混合物（１５２．３ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１３７ｍｇ、１４０μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、無水トリフルオロ酢酸（３６６ｍｇ、２１８μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に一晩加温した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、ヘキサン中の０−４０％ＥｔＯＡｃの勾配）、３−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート及び１−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。主ジアステレオ異性体：Ｒｆ＝０．４２（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１６（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；２．８７−２．８１（ｍ，４Ｈ）；１．８４−１．８２（ｍ，４Ｈ）。
【０２７８】
段階Ｃ：３−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート
室温にて、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（９８．５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ホウ化水素ナトリウム（３６．３ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１1/2時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、ヘキサン中の０−３０％ＥｔＯＡｃの勾配）、３−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。Ｒｆ＝０．４９（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；４．６９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．７６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；２．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；１．８０−１．７７（ｍ，４Ｈ）。
【０２７９】
段階Ｄ：３−（ブロモメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート
Ｎ２下で０℃にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（４６．１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（５９．２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、トリフェニルホスフィン（４６．８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を直接カラム上に充填し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中の０−２０％ＥｔＯＡｃの勾配）、３−（ブロモメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナートを無色の固体として得た。Ｒｆ＝０．９５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；４．４８（ｓ，２Ｈ）；２．８１−２．７４（ｍ，４Ｈ）；１．８３−１．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０２８０】
段階Ｅ：３−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート
Ｎ２下で室温にて、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４９．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（６．８ｍｇ、鉱物油中６０％分散液、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間の攪拌後、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（４８．６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを通して添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中の０−２０％ＥｔＯＡｃの勾配）、３−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナートを無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝６０６．１、観察されたＬＣＭＳ＝６０６．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，２Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；５．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ）；２．８１−２．７４（ｍ，４Ｈ）；１．８２−１．８０（ｍ，４Ｈ）；０．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８１】
段階Ｆ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
密閉管内において、ベンゼン（１．４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の３−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（１２．４ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１３．０ｍｇ、０．０６１４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８ｍｇ、０．００２４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中の０−２０％ＥｔＯＡｃの勾配）及びキラルＨＰＬＣ（ＩＡカラム、２０×２５０ｍｍ、ヘプタン中３％ｉ−ＰｒＯＨ）によりこの粗生成物を精製し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．４９（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝６２４．２、観察されたＬＣＭＳ＝６２４．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｓ，０．５Ｈ）；７．０６（ｓ，０．５Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ）；６．９４（ｓ，０．５Ｈ）；６．９１（ｓ，０．５Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．５Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．７９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．７７−３．７１（ｍ，４．５Ｈ）；３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ）；２．８４−２．７７（ｍ，４Ｈ）；１．８６−１．８０（ｍ，４Ｈ）；１．２７−１．２１（ｍ，４．５Ｈ）；１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０２８２】
（実施例５５）
【０２８３】
【化６４】
2009522291.tif 000061
【０２８４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−５−ニトロ−２−ナフチル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[（３−ヨード−５−ニトロ−２−ナフチル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
室温にて、酢酸中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[（３−ヨード−２−ナフチル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１の段階Ｅに記載されている方法と同様の方法を使用して中間体１６から合成した。）の攪拌溶液へ、発煙硝酸を滴下した。反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を生成物の異性体混合物として得た。主異性体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃの勾配）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[（３−ヨード−５−ニトロ−２−ナフチル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝６２５．０、観察されたＬＣＭＳ＝６２４．６（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，２Ｈ）；７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ）；０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８５】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−５−ニトロ−２−ナフチル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
密閉管内において、１Ｎ炭酸カリウム水溶液（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[（３−ヨード−５−ニトロ−２−ナフチル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３４．０ｍｇ、０．０５４５ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（２３．１ｍｇ、０．０１０９ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノフェロセン）パラジウムジクロリド（３．５ｍｇ、０．００５４５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃの勾配）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−５−ニトロ−２−ナフチル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．２３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝６６５．２、観察されたＬＣＭＳ＝６６４．９（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，０．５Ｈ）；７．９５（ｓ，０．５Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，２Ｈ）；７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．０３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９１−３．８３（ｍ，０．５Ｈ）；３．７７（ｍ，３．５Ｈ）；３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ）；１．２８−１．２４（ｍ，４．５Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０２８６】
（実施例５６）
【０２８７】
【化６５】
2009522291.tif 000062
【０２８８】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−{[５−アミノ−３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ナフチル]メチル}−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）中における（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−５−ニトロ−２−ナフチル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２１．３ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ）の溶液中の１０％パラジウム担持炭素（４．０ｍｇ）の懸濁液をＨ２下（ダブルバルーン圧）で一晩攪拌した。反応混合物をセライトのプラグを通してろ過し、ろ液を真空の濃縮して、（４Ｓ，５Ｒ）−３−{[５−アミノ−３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ナフチル]−メチル}−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝６３５．２、観察されたＬＣＭＳ＝６３４．８（Ｍ＋１）＋。
【０２８９】
（実施例５７）
【０２９０】
【化６６】
2009522291.tif 000063
（４Ｓ，５Ｒ）−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−５−ヨード−２−ナフチル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＣＨ２Ｉ２（１ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−３−{[５−アミノ−３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−ナフチル]メチル}−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１９．９ｍｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、亜硝酸ｔ−ブチル（９０％、６．５ｍｇ、８．３μＬ、０．０６２７ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）を添加し、形成した沈殿物を溶解した。溶液を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、生じたスラリーをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃの勾配）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−５−ヨード−２−ナフチル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．４７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝７４６．１、観察されたＬＣＭＳ＝７４５．８（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８−７．８５（ｍ，１．５Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，０．５Ｈ）；７．６７（ｓ，２Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；６．７６−６．７０（ｍ，１Ｈ）；５．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．０１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．００（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈ，０．５Ｈ）；４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．８１−３．７２（ｍ，４Ｈ）；３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ）；１．３２−１．２４（ｍ，４．５Ｈ）；１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０２９１】
（実施例５８）
【０２９２】
【化６７】
2009522291.tif 000064
【０２９３】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−３−プロプ−２−イン−１−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ２下で室温にて、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（１９２ｍｇ、鉱物油中６０％分散液、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間の攪拌後、臭化プロパルギル（トルエン中の８０重量％溶液、７１２μＬ、５７０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、４０×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃの勾配）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−３−プロプ−２−イン−１−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．３１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝３５２．１、観察されたＬＣＭＳ＝３５２．１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，２Ｈ）；５．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５−４．３９（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１７．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．３３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２９４】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）プロプ−２−イン−１−イル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−３−プロプ−２−イン−１−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシベンゼン（トルエン中２７．４重量％、２３３ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１８．２ｍｇ、０．０２５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．９ｍｇ、０．０２５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３．６ｍｇ、０．０５１８ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（２８３ｍｇ、４０６μＬ、３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、マイクロ波照射した（１２０℃、６０分）。反応混合物を０．１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃの勾配）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）プロプ−２−イン−１−イル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．３８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝５１８．２、観察されたＬＣＭＳ＝５１８．２（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．７０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５３−４．４７（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ）；１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９５】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ２下で０℃にて、無水ＤＭＦ中のアセタールドキシン（３．５５ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０．４ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、３時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイルクロリドを無色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
Ｎ２下で室温にて、無水トルエン（２ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）プロプ−２−イン−１−イル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２１．９ｍｇ、０．０４２３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシエタンイミドイルクロリド（１２４．４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、トリエチルアミン（１２３．４ｍｇ、１７０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮＨＣｌで希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃの勾配）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−メチルイソキサゾール−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．３８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝５７５．２、観察されたＬＣＭＳ＝５７５．３（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９７】
（実施例５９）
【０２９８】
【化６８】
2009522291.tif 000065
【０２９９】
メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−クロロピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
段階Ａ：メチル４’−メトキシ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート
メチル３’−ヨード−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３５３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（２１４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５７ｍｇ、２．６１６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）をマイクロ波容器中で密閉した。反応混合物を１４０℃で２０分間、次いで１３０℃で更に３０分間マイクロ波照射した。粗製反応物を塩水で処理し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、粗製のメチル４’−メトキシ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラートを暗色の油状物として得た。この油状物を次の反応でそのまま使用した。算出されたＬＣＭＳ＝３８２．２０、観察されたＬＣＭＳ＝３８３．４１（Ｍ＋１）＋。
【０３００】
段階Ｂ：メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−クロロピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体９）（５００ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、メチル４’−メトキシ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（５５４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１５８ｍｇ、２０％）、炭酸カリウム水溶液（９６６μＬ、２Ｍ、１．９３ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）を８０℃の油浴中で1時間加熱した。次いで、減圧下において、揮発性物質を粗混合物から取り除いた。ポット残渣を水で処理し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いてろ過し、濃縮して、暗色の油状物を得た。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅの４０＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中の０−４０％ＥｔＯＡｃ）、メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−クロロピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（１５２ｍｇ）を黄色のガラス状物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝６９２．１５、観察されたＬＣＭＳ＝６９３．１９（Ｍ＋１）。
【０３０１】
（実施例６０）
【０３０２】
【化６９】
2009522291.tif 000066
【０３０３】
メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロペニルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−クロロピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸（７４．４ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２３．５ｍｇ、２０％）、炭酸カリウム水溶液（１．２１ｍＬ、１Ｍ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．２ｍＬ）を８０℃の油浴中で１時間２５分加熱した。次いで、減圧下において、揮発性物質を粗混合物から取り除いた。ポット残渣を水で処理し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いてろ過し、濃縮して、暗色の油状物を得た。ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）により、生じた油状物を精製した。関連画分をプールし、真空で蒸発して、淡黄色の油状物を得た。油状物をＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、水で逆洗浄し、分離して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロペニルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラートを淡黄色のガラス状物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝６９８．２２、観察されたＬＣＭＳ＝６９９．２３（Ｍ＋１）。
【０３０４】
（実施例６１）
【０３０５】
【化７０】
2009522291.tif 000067
【０３０６】
メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロピルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
水素のバルーン雰囲気下において、メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロペニルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（１３１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及び触媒量のパラジウム担持炭素並びにＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を２０℃で１時間２０分激しく攪拌した。反応混合物をろ過し、次いでろ液を真空濃縮して、メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロピルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラートを淡黄色のガラス状物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝７００．２４、観察されたＬＣＭＳ＝７０１．２９（Ｍ＋１）。
【０３０７】
（実施例６２）
【０３０８】
【化７１】
2009522291.tif 000068
【０３０９】
３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル−６−イソプロピルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のメチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロピルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（１０２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（１．８ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２７ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を３日間攪拌した。粗混合物をＨＣｌ（水溶液、１Ｎ、１ｍＬ）で酸性化した。ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ）勾配の混合物で溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）により、粗生成物を精製した。所望の酸（６０Ａ％、より早い溶出ピーク）及び出発エステルを示す分取ＬＣクロマトグラムで二つのピークを記録した。対応する画分をプールし、水性混合物に真空蒸発した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相を水で逆洗浄し、分離して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル−６−イソプロピルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（５９．２７ｍｇ）をガラス状物及び回収出発エステルとして得た。算出されたＬＣＭＳ＝６８６．２２、観察されたＬＣＭＳ＝６８７．４４（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲシグナルはアトロプ異性のため二重である。１ＨＮＭＲ（ＣＥＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，０．５Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１．５Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．７Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．３Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．３Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４０−４，３２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，０．９Ｈ），３．８８（ｓ，２．１Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，２．１Ｈ），２．３５（ｓ，０．９Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２．１Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．９Ｈ）。
【０３１０】
（実施例６３）
【０３１１】
【化７２】
2009522291.tif 000069
【０３１２】
メチル３’−[６−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
実施例５９の段階Ｂに記載されている方法と同様の方法を使用し、この化合物を調製した。算出されたＬＣＭＳ＝６９８．２、観察されたＬＣＭＳ＝６９８．０（Ｍ＋１）＋。
【０３１３】
（実施例６４）
【０３１４】
【化７３】
2009522291.tif 000070
【０３１５】
３’−[６−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）及び水酸化カリウム（３．５Ｎ、２００μＬ）中のメチル３’−[６−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（２３．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１ＮＨＣｌを使用してｐＨ５に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣにより残留物を精製し、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ＝６８４．２、観察されたＬＣＭＳ＝６８４．０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（Ｓ，０．５Ｈ），８．０２（ｓ，０．５Ｈ），８．００−７．９３（ｍ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，０．５Ｈ），７．８６（ｓ，０．５Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．４１−７．２６（ｍ，３Ｈ）；７．２０−７，２０（ｍ，１．５Ｈ）；７．１７（ｓ，０．５Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．０９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９１（ｓ，１．５Ｈ）；３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．８４（ｍ，０．５Ｈ）；３．７９（ｍ，０．５Ｈ）；３．０３−２．９８（ｍ，４Ｈ）；２．７４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；２．４３（ｓ，１．５Ｈ）；２．３７（ｓ，１．５Ｈ）；２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ）；０．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０３１６】
上記で説明されるアリールメチルアルコールから、中間体１６の段階Ｃに記載されている方法に従うことにより、対応するハロゲン化アリールメチルを合成した。次いで、実施例１の段階Ｅ及び／又はＦに記載されている方法と同様の方法により、フェニルオキサゾリジノン、ハロゲン化アリールメチル及びボロン酸（その合成は説明されている。）から表４の化合物を合成した。
【０３１７】
【表５】
2009522291.tif 000071
2009522291.tif 000072
2009522291.tif 000073
2009522291.tif 000074
【０３１８】
実施例２８及び／又は実施例２９に記載されている方法と同様の方法に従って、対応するハロゲン化アリール及びアルキル又はアルケニルボロン酸、続いて、必要に応じて触媒水素化から表５で列挙される化合物を調製した。
【０３１９】
【表６】
2009522291.tif 000075
2009522291.tif 000076
【０３２０】
（実施例９１）
【０３２１】
【化７４】
2009522291.tif 000077
【０３２２】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中のベンジル５−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。混合部物をＨ２雰囲気下で室温にて２時間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性ｐＨに調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。ＭｅＣＮ／水で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により残留物を精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝６１１．２、観察されたＬＣＭＳ＝６１０．８（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．４２（ｓ，０．５Ｈ）；７．３３（ｓ，０．５Ｈ）；７．１４（ｓ，０．５Ｈ）；７．１３（ｓ，０．５Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．３３（ｓ，４Ｈ）；４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．８３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８６−３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ）；２．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１．３１−１．２５（ｍ，４Ｈ）；１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；０．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）；０．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０３２３】
（実施例９２）
【０３２４】
【化７５】
2009522291.tif 000078
【０３２５】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８．３ｍｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＣＮＢＨ３（１．０ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３．８５μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３８％）（１．３μＬ、０．０１７６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝６２５．２、観察されたＬＣＭＳ＝６２４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
（実施例９３）
【０３２７】
【化７６】
2009522291.tif 000079
【０３２８】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[２−エチル−６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例９２に記載されている方法に従って、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン及びアセトアルデヒドから（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[２−エチル−６−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イオインドール−５−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを合成した。算出されたＬＣＭＳ＝６３９．２、観察されたＬＣＭＳ＝６３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
中間体３０
【０３３０】
【化７７】
2009522291.tif 000080
【０３３１】
メチル[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]アセタート
段階Ａ：メチル（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アセタート
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のメチル（４−メトキシフェニル）アセタート（１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ａｇ２ＳＯ４（１．９６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、続いてＩ２（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間激しく攪拌し、次いで固体をろ過により除去した。ろ液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）及び塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、メチル（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アセタートを得た。Ｒｆ＝０．２７（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）。
【０３３２】
段階Ｂ：メチル[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]アセタート
丸底フラスコにメチル（３−ヨード−４−メトキシフェニル）アセタート（５０３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５２１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１３４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３２２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２３ｍＬ）を投入した。反応物をＮ２で脱気し、４０℃で１時間、６０℃で１時間、次いで８０℃で１２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]アセタートを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０３３３】
中間体３１
【０３３４】
【化７８】
2009522291.tif 000081
【０３３５】
メチル[２−フルオロ−４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]アセタート
段階Ａ：メチル（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセタート
トルエン（２０ｍＬ）中の（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＭＳジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液２．０４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物をＨＯＡｃ（２５０μＬ）の添加により反応停止した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセタートを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．６８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０３３６】
上記の中間体３０に記載どおり、メチル（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセタートを処理し、メチル[２−フルオロ−４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]アセタートを得た。
【０３３７】
中間体３２
【０３３８】
【化７９】
2009522291.tif 000082
【０３３９】
メチル[４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]アセタート
丸底フラスコにメチル（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセタート（ＴＭＳジアゾメタンとの処理により対応する酸から調製した。）（１９２．４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（２４７ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（６ｍＬ）を投入した。反応物をＮ２で脱気し、８０℃で２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、メチル[４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]アセタートを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０３４０】
中間体３３
【０３４１】
【化８０】
2009522291.tif 000083
【０３４２】
エチルトランス−４−[４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]シクロヘキサンカルボキシラート
段階Ａ：エチル４−{[（トリフルオロメチル）スルホニル]オキシ}シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（５００μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液へ、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液３．９３ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２−[Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチル−スルホニル）アミノ]−５−クロロピリジン（１．２３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加した。反応物を室温に温め、１２時間攪拌した。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５０ｍＬ、２：１）で抽出した。合わせた有機物を水（２×５０ｍＬ）及び塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エチル４−{[（トリフルオロメチル）スルホニル]オキシ}シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシラートを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．７７（ｍ，１ＨＨ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４３】
段階Ｂ：エチル４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシラート
フラスコに（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（４９５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、エチル４−{[（トリフルオロメチル）スルホニル]オキシ}シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシラート（６８６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６．８１ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）及びＤＭＥ（８．６ｍＬ）を投入した。反応物をＮ２で脱気し、フラスコを密閉して、反応物を１００℃に２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ヘキサン（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×２５ｍＬ）及び塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エチル４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシラートを得た。Ｒｆ＝０．２５（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４４】
段階Ｃ：エチルトランス−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシラート
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のエチル４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシラート（２７０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏＬ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下（バルーン）に置き、室温で激しく攪拌した。３０分後、触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮して、シス及びトランス生成物の混合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより所望のトランス異性体を分離し（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エチルトランス−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシラートを得た。Ｒｆ＝０．２５（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４５】
上記の中間体３２に記載どおり、エチルトランス−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシラートを処理し、エチルトランス−４−[４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]シクロヘキサンカルボキシラートを得た。
【０３４６】
中間体３４
【０３４７】
【化８１】
2009522291.tif 000084
トランス−４−[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]シクロヘキサノール
段階Ａ：１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカン−８−オン（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の−７８℃の攪拌した溶液へ、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液１１．１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間の攪拌後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−[Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチル−スルホニル）アミノ]−５−クロロピリジン（３．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加した。反応物を室温に温め、１２時間攪拌した。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）及び塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６６（ｍ．１Ｈ），３．９６−４．０１（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４８】
段階Ｂ：８−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−７−エン
フラスコに（４−メトキシフェニル）ボロン酸（５１５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、１，３−ジオキサスピロ[４．５]デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホナート（７８０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を投入した。反応物をＮ２で脱気し、５０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×２５ｍＬ）及び塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、８−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−７−エンを得た。Ｒｆ＝０．２０（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４９】
段階Ｃ：８−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の８−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−７−エン（５２６．８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。。反応物をＨ２雰囲気下（バルーン）に置き、室温で激しく攪拌した。１．５時間後、触媒をろ過により除去した。ろ液を濃縮して、８−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカンを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８６（ｍ，８Ｈ）。
【０３５０】
段階Ｄ：４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の８−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカン（５９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、６ＮＨＣｌ（１．２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、水（２×４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３／塩水（２×４０ｍＬ、１：１）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノンを得た。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０３５１】
段階Ｅ：トランス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノール
４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン（４００ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２２２ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応物を水５ｍＬで反応停止し、５分間攪拌して、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、トランス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノールを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０３５２】
上記の中間体３０に記載どおり、トランス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノールを処理し、トランス−４−[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]シクロヘキサノールを得た。
【０３５３】
中間体３５
【０３５４】
【化８２】
2009522291.tif 000085
【０３５５】
シス−４−[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]シクロヘキサノール
段階Ａ：シス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノール
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン（４５６．７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）（上記の中間体３４に記載どおり調製した。）の−７８℃の溶液へ、Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液６．７１ｍｌ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に３時間加温した。次いで、０℃にて、反応物をアセトン３ｍＬの滴下及びＨ２Ｏ７．５ｍＬで反応停止した。次に、３０％Ｈ２Ｏ２３ｍＬをゆっくりと滴下方式で添加した。この混合物を０℃で５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、シス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノールを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｂｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．９０（ｍ，８Ｈ）。
【０３５６】
上記の中間体３０に記載どおり、シス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノールを処理し、シス−４−[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]シクロヘキサノールを得た。
【０３５７】
中間体３６
【０３５８】
【化８３】
2009522291.tif 000086
【０３５９】
トランス−４−[４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]シクロヘキサノール
段階Ａ：４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサノン
上記の中間体３３及び３４に記載されている方法を使用し、８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカンを調製した。
【０３６０】
アセトン（６ｍＬ）中の８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカン（４０１．７ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ硫酸（２４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間激しく攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）及び塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサノンを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０６−７．２８（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０３６１】
上記の中間体３４及び３２に記載どおり、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサノンを処理し、トランス−４−[４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]シクロヘキサノールを得た。
【０３６２】
（実施例９４）
【０３６３】
【化８４】
2009522291.tif 000087
【０３６４】
メチル{３−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−クロロピリジン−３−イル]−４−メトキシフェニル}アセタート
フラスコに（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２６５ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、メチル[４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]アセタート（１５６．５ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）を投入した。反応物をＮ２で脱気し、次いで、反応物を激しく攪拌しながら１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１６．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。激しい攪拌を室温で１５分間継続し、次いで反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈して、水及び塩水（各２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル{３−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−クロロピリジン−３−イル]−４−メトキシフェニル}アセタートを得た。Ｒｆ＝０．２１（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９２−７．８３（ｍ，８Ｈ），４．８８−５．６８（ｍ，２Ｈ），３．５８−４．１９（ｍ，１０Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０３６５】
同様の方法で、上記のボロン酸エステルを使用し、表６の次の実施例を合成した：
【０３６６】
【表７】
2009522291.tif 000088
2009522291.tif 000089
2009522291.tif 000090
【０３６７】
（実施例１０１）
【０３６８】
【化８５】
2009522291.tif 000091
【０３６９】
メチル{３−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４−メトキシフェニル}アセタート
フラスコにメチル{３−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−クロロピリジン−３−イル]−４−メトキシフェニル}アセタート（４２ｍｇ、０．０６８１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５８．５ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（８．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を投入した。反応物をＮ２で脱気し、６０℃に８時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈して、水及び塩水（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル{３−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４−メトキシフェニル}アセタートを得た。ＬＣＭＳ＝６２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９０−７．８４（ｍ，８Ｈ），４．８２−５．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７−４．１３（ｍ，１０Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．００−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．６２（ｂｓ，３Ｈ）。
【０３７０】
同様の方法で、表７の次の実施例を合成した：
【０３７１】
【表８】
2009522291.tif 000092
2009522291.tif 000093
【０３７２】
（実施例１０８）
【０３７３】
【化８６】
2009522291.tif 000094
【０３７４】
{３−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４−メトキシフェニル}酢酸
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のメチル{３−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４−メトキシフェニル}アセタート（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、４Ｍ  ＫＯＨ（２００μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間攪拌し、次いでＨＯＡｃ（７５μＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、水及び塩水（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、{３−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４−メトキシフェニル}酢酸を得た。ＬＣＭＳ＝６０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，４Ｈ），０．５４−０．７０（ｍ，３Ｈ）。
【０３７５】
同様の方法で、表８の次の実施例を合成した：
【０３７６】
【表９】
2009522291.tif 000095
【０３７７】
（実施例１１２）
【０３７８】
【化８７】
2009522291.tif 000096
【０３７９】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−（{６−シクロプロピル−３−[２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル]ピリジン−２−イル}メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の{３−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４−メトキシフェニル}酢酸（３２．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＨ３（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで水（２ｍＬ）で反応停止した。反応物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、水及び塩水（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−（{６−シクロプロピル−３−[２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル]ピリジン−２−イル}メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．４４（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２７（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｂｓ，１Ｈ），３．８２−４．１０（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８０】
中間体３７
【０３８１】
【化８８】
2009522291.tif 000097
メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート
丸底フラスコへ、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（２００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２７７ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０８７３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を投入した。反応物をＮ２で脱気し、４０℃で１時間、６０℃で１時間、次いで８０℃で１２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及びヘキサン（７５ｍＬ）で希釈し、有機物を水（２×２５ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアートを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０３８２】
中間体３８
【０３８３】
【化８９】
2009522291.tif 000098
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：メチル５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシラート
５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で室温にて攪拌した。この攪拌した混合物へ、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１２．０４ｍＬ、２Ｍ、２４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後即座にアリコートのＬＣＭＳを取得し、未反応の出発酸がまだ存在することを示した。追加の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（６ｍＬ、２Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳが、反応の完了を示した。粗混合物中へＴＦＡを約０．５ｍＬ添加し、反応を停止した。揮発性物質を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅの４０Ｍカートリッジ）、生じた粗混合物を精製した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の混合物（０％−３０％）で溶出した。関連画分をプールし、蒸発して、無色の結晶性固体を表題化合物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝２６３．９４、観察されたＬＣＭＳ＝２６４．７９。
【０３８４】
段階Ｂ：[５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル]メタノール
メチル５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシラート（段階Ａ、１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の冷却の（−１０℃から０℃）ＴＨＦ（１９．００ｍＬ）溶液へ、内部温度を０℃以下にしながら、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍ、９．５０ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後即座に取得したアリコートが、反応の完了を示した。粗混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じたポット残渣を塩水で後処理し、ＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、暗色の混合物を得た。ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ（１０分間で１０−８０％有機、次いで２分間で約１００％）で溶出する分取ＨＰＬＣにより暗色の残留物を精製した（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）。関連画分をプールし、真空蒸発して、水性混合物を得た。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、茶色の油状物を得た。減圧下で更に乾燥させた後、この油状物を結晶性固体に固化した。算出されたＬＣＭＳ＝２３５．９４、観察されたＬＣＭＳ＝２３６．８８。
【０３８５】
[５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル]メタノールへの別の経路：
ＤＭＦ（１．５５４ｍＬ、２０．０７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４９．９ｍＬ）の混合物を０℃で冷却した。この冷却した混合物へ、塩化オキザリル（５．０１ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を更に１時間攪拌冷却した（０℃）。揮発性物質を減圧下で除去し、青白色の固体を取得して、ＴＨＦ（４９．９ｍＬ）及びＭｅＣＮ（４９．９ｍＬ）の混合物中で懸濁した。生じた混合物を氷浴中で冷却した。この冷却した混合物へ、５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（５ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）を１時間にわたり少量ずつ添加した。生じた混合物を０℃にて更に３０分間熟成した後、−７８℃に冷却した。この冷却した混合物中へ、ＮａＢＨ４（１０．０４ｍＬ、２０．０７ｍｍｏｌ）（トリエチレングリコールジメチルエーテル中の２Ｍ）を４０分で添加した。反応混合物を２時間攪拌冷却し、次いでＭｅＯＨ／氷浴中で更に１時間加温した後、ＨＣｌ（１Ｎ）で反応停止した。反応粗製物を室温で一晩放置した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じた混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、水性）により塩基性化した。分離した水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、琥珀色の粘稠性液体を得た。この琥珀色のゲル状物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅの６５ｉカートリッジ）。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の混合物（０−２０％）で溶出した。全関連画分をプールし、蒸発して、白い結晶性固体を表題化合物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝２３５．９４、観察されたＬＣＭＳ＝２３６．８８。
【０３８６】
段階Ｃ：５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
ＣＨ２Ｃｌ２（４６．７ｍＬ）中の[５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル]メタノール（段階Ｂ、２．２０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）へ、トリフェニルホスフィン（３．１９ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）、続いて四臭化炭素（４．０３ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１時間攪拌冷却した。アリコートのＬＣＭＳ痕跡が、反応の完了を示した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物質の半分をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅの４０Ｍカートリッジ）。カラムをアセトン／ヘキサンの定組成混合物（２．５％、ｖ／ｖ）で溶出した。精製を達成しなかった。全画分及び反応粗製物を合わせ、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ（１０分で５１−６２％有機、２分間６２％維持、２０ｍＬ／分）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）。関連画分を合わせ、減圧下で蒸発した。所望の化合物を水で共沸し、ＥｔＯＡｃで抽出して、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮し、薄茶色の油状物を表題化合物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝２９７．８６、観察されたＬＣＭＳ＝２９８．８７。
【０３８７】
段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体１、３２６ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。この溶液へ、ＮａＨ（２７．３ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）を一度に全部添加した。生じた気泡／泡状混合物を氷浴中で１時間攪拌し、続いてＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（段階Ｃ、２８２ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた黄色の混合物を氷浴中で攪拌し、室温に加温した。次いで、反応粗製物をＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和）により反応停止した。生じた混合物を塩水で後処理し、乾燥させ、（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、蒸発し、黄色の油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅの４０Ｍカートリッジ）。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の混合物（０−２０％）で溶出した。関連画分をプールし、無色のガラス状物／ゴム状物へ表題化合物として蒸発した。算出されたＬＣＭＳ＝５３０．９９、観察されたＬＣＭＳ＝５３２．００。
【０３８８】
（実施例１１３）
【０３８９】
【化９０】
2009522291.tif 000099
３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−クロロ−３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体９（２．１２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．７３６ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．２６ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）の攪拌して脱気した混合物へ、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．５５７ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残されていないことを示した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（８：２）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ７．９０（ｓ，０．５Ｈ），７．８８（ｓ，０．５Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６１（ｍ，０．５Ｈ），４．１４（ｍ，０．５Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ５７９．２９。
【０３９０】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−６−シクロプロピルピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の段階Ａからの表題化合物（３２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２３９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（７６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５３９ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２４時間攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，０．５Ｈ），４．３０（ｍ，０．５Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．８４（ｓ，１．５Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０３９１】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−６−シクロプロピルピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の段階Ｂの表題化合物（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３の溶液（１．４５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を添加した。溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで室温に１０分間加温した。ＴＬＣは、出発物質が残されていないことを示した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８））。水及びＣＨ２Ｃｌ２を添加した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２：１のアトロプ異性体の混合物）：δ７．９１（ｓ，２／３Ｈ），７．８８（ｓ，１／３Ｈ），７．７６（ｓ，１．３Ｈ），７．７２（ｓ，０．７Ｈ），７．４６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２／３Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１／３Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１／３Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２／３Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９２】
段階Ｄ：３−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホナート
−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の段階Ｃからの表題化合物（１３０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｔｆ２Ｏ（１２８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，６−ルチジン（９８ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで室温に１時間加温した。水を添加した。次いで、有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５：８５）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ７．９０（ｓ，０．５Ｈ），７．８９（ｓ，０．５Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４０（ｍ，０．５Ｈ），４．１２（ｍ，０．５Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０３９３】
段階Ｅ：メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）１４ｍＬ中の段階Ｄからの表題化合物（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（４７．１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．７ｍｇ、２０％ｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１８．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（７：３））が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水（２０ｍＬ）を添加した。有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（８：２）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ７０３．４５。
【０３９４】
段階Ｆ：３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
室温にて、１，４−ジオキサン及び水の２：１の混合物中のＬｉＯＨ（１０当量）と段階Ｅからの表題化合物（４４ｍｇ、ｍｍｏｌ）を一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。逆相ＨＰＬＣにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ６８９．３８。
【０３９５】
（実施例１１４）
【０３９６】
【化９１】
2009522291.tif 000100
３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４’−クロロ−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
段階Ａ：３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４’−クロロ−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
実施例１１３に記載されている方法に従った。
【０３９７】
（実施例１１５）
【０３９８】
【化９２】
2009522291.tif 000101
３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−クロロ−３−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）１４ｍＬ中の中間体９（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ニトロフェニルボロン酸（０．５１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２３ｍｇ、１０％ｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４１０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。溶媒を除去した。水（２０ｍＬ）を添加した。有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（８：２）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ５７８．３０。
【０３９９】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の段階Ａからの表題化合物（２８６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２１３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４７９ｍｇ、３４６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で６時間攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４００】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−{[３−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−シクロプロピルピリジン−２−イル]メチル}−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の段階Ｂからの表題化合物（１７１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及び触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃの混合物へ、１ａｔｍでＨ２を３０分間充填した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発した。逆相ＨＰＬＣにより、表題化合物（異性体Ａ）の（４Ｓ，５Ｒ）−３−{[３−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−シクロプロピルピリジン−２−イル]メチル}−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン及び別の異性体Ｂの（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（２−フルオロ−５−アミノフェニル）−６−プロピルピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを分離した。
【０４０１】
段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）ピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の段階Ｃからの化合物の異性体Ａ（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｉ２（２０．６４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｎ−アミル（１２．７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０４０２】
段階Ｅ：メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）１４ｍＬ中の段階Ｄからの表題化合物（１７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（１４．１３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９６ｍｇ、１０％ｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５．４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（７：３））が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水（２０ｍＬ）を添加した。有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
【０４０３】
段階Ｆ：３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
室温にて、１，４−ジオキサン及び水の２：１の混合物中におけるＬｉＯＨ（１０当量）と、段階Ｅからの表題化合物（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。逆相ＨＰＬＣにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ６７３．３３。
【０４０４】
（実施例１１６）
【０４０５】
【化９３】
2009522291.tif 000102
３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−プロピルピリジン−３−イル]−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−６−プロピルピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の実施例１１５の段階Ｃからの表題化合物で異性体Ｂ（３０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｉ２（４２．５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｎ−アミル（２６．２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０４０６】
段階Ｂ：メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−プロピルピリジン−３−イル]−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）１４ｍＬ中の段階Ａからの表題化合物（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（２４．８６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．２ｍｇ、１０％ｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（９．５４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（７：３））が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水（２０ｍＬ）を添加した。有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
【０４０７】
段階Ｃ：３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−プロピルピリジン−３−イル]−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
室温にて、１，４−ジオキサン及び水の２：１の混合物中におけるＬｉＯＨ（１０当量）と、段階Ｂからの表題化合物（２８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。逆相ＨＰＬＣにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ６７５．４０。
【０４０８】
（実施例１１７）
【０４０９】
【化９４】
2009522291.tif 000103
３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−プロピルピリジン−３−イル]−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−（{３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−６−[（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル]ピリジン−２−イル}メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）７０ｍＬ中における実施例１１３の段階Ａからの表題化合物（１．１０ｇ、１．８９９ｍｍｏｌ）、プロペニルボロン酸（０．８１６ｇ、９．４９ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ、５％ｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（７：３））が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水（２０ｍＬ）を添加した。有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
【０４１０】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−６−プロピルピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中における段階Ａからの表題化合物（１．０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び１％Ｖを伴う触媒量のＰｔ／Ｃの混合物へ、１ａｔｍでＨ２を一晩充填した。ＬＣＭＳが反応の終了を示した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
【０４１１】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−６−プロピルピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における段階Ｂからの表題化合物（０．９５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３の溶液（８．０９ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を添加した。溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで室温まで３０分間加温した。ＴＬＣが、出発物質が残されていないことを示した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８））。水及びＣＨ２Ｃｌ２を添加した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ５７３．２２。
【０４１２】
段階Ｄ：３−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−プロピルピリジン−３−イル]−４−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホナート
−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における段階Ｃからの表題化合物（１４５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｔｆ２Ｏ（１４３ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，６−ルチジン（１０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで室温に１時間加温した。水を添加した。その後、有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５：８５）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。
【０４１３】
段階Ｅ：メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−プロピルピリジン−３−イル]−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）７ｍＬ中の段階Ｄからの表題化合物（１７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（１３８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５７．７ｍｇ、２０％ｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５２．９ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（７：３））が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水（２０ｍＬ）を添加した。有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（８：２）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ７０５．１８。
【０４１４】
段階Ｆ：３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−プロピルピリジン−３−イル]−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
室温にて、１，４−ジオキサン及び水の２：１の混合物中におけるＬｉＯＨ（１０当量）と、段階Ｅからの表題化合物（１４７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。逆相ＨＰＬＣにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。ＨＰＬＣ  Ｍ＋Ｈ  ６９１．２９。
【０４１５】
（実施例１１８）
【０４１６】
【化９５】
2009522291.tif 000104
３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−プロピルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[６−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体９（４．００ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１．４４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．２７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の攪拌し脱気した混合物へ、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．２６３ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳが、出発物質が残されていないことを示した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（８：２）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
【０４１７】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−（{３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−[（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イン]ピリジン−２−イル}メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）７０ｍＬ中の段階Ａからの表題化合物（１．０ｇ、１．７２６ｍｍｏｌ）、プロペニルボロン酸（０．７４１ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０ｇ、５％ｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．９１５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（７：３））が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水（２０ｍＬ）を添加した。有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（２：８）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
【０４１８】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−（{３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−プロピルピリジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中における段階Ｂからの表題化合物（１．０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び１％Ｖを伴う触媒量のＰｔ／Ｃの混合物へ、１ａｔｍでＨ２を一晩充填した。ＬＣＭＳが反応の終了を示した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
【０４１９】
段階Ｄ：メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル)−６−プロピルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の段階Ｃからの表題化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（７０．６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１１．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２４時間攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ７０１．１９。
【０４２０】
段階Ｅ：３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル)−６−プロピルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
室温にて、１，４−ジオキサン及び水の２：１の混合物中のＬｉＯＨ（１０当量）と、段階Ｅからの表題化合物（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。逆相ＨＰＬＣにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ６８７．３２。
【０４２１】
（実施例１１９）
【０４２２】
【化９６】
2009522291.tif 000105
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フェニル−１，３−チアゾール
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．８４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡＩＢＮの混合物を２４時間加熱還流した。１ＨＮＭＲによって、出発物質を示さなかった。溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：９７）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）。
【０４２３】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[（５−ブロモ−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液）（６４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を粉末として添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の表題化合物（０．７６６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を無色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２４】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）７ｍＬ中の段階Ｂからの表題化合物（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニルボロン酸（３７．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．２ｍｇ、１０％ｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２０．６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１））が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水（２０ｍＬ）を添加した。有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ６５３．１２。
【０４２５】
（実施例１２０）
【０４２６】
【化９７】
2009522291.tif 000106
３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
段階Ａ：メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−プロピルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（実施例５９、１００ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６２．０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１９．６２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、１．０１０ｍＬ、１．０１０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．００２ｍＬ）を８０℃で３．５時間攪拌し、次いで室温にゆっくりと一晩冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じたポット残渣を塩水で後処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、暗色の混合物に蒸発した。ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ（１０分で１０％−１００％有機、２分で１００％維持）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）により混合物を精製した。関連画分をプールし、真空で蒸発して、水性混合物を得た。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。算出されたＬＣＭＳ＝６９８．２２、観察されたＬＣＭＳ＝６９９．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
段階Ｂ：３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
メチル３’−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−シクロプロピルピリジン−３−イル]−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２１．０２ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．６７０ｍＬ）及び水（１．６７０ｍＬ）を室温で攪拌した。ＬＣＭＳが、反応時間１時間において約８％の転化を示した。反応時間１８時間において、反応アリコートのＬＣＭＳ痕跡が、反応完了を示した。反応混合物をＨＣｌ（水性、１Ｎ）により酸性化した。揮発性物質を減圧下で除去した。ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ（１０分で１０％−１００％有機、２分で１００％維持）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）により生じたポット残渣を精製した。関連画分をプールし、真空蒸発して、水性混合物を得た。生じた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮し、淡黄色の固体を表題化合物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝６８４．２１、観察されたＬＣＭＳ＝６８５．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２：１のアトロプ異性体の混合物）：δ８．０２−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１．５Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２．５Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．６７Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．３３），５．０２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４４−４．３６（ｍ，０．６７Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，０．３３Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，０．６７Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，０．３３Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．５１−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２８】
（実施例１２１）
【０４２９】
【化９８】
2009522291.tif 000107
５’−[４−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル]−２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
段階Ａ：メチル２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
水／ＥｔＯＨ／トルエン（１：２：４）２０ｍＬ中の４−ブロモ−３−フルオロアニソール（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（中間体３７、８７５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８２ｍｇ、５％ｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５６９ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１））が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水（１０ｍＬ）を添加した。有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を塩水で洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（６：４）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０４３０】
段階Ｂ：メチル２’−フルオロ−５’−ヨード−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
室温にて、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＡｇ２ＳＯ４（１．４７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びＩ２（１．２０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）（１０ｍＬ）中の段階Ａからの表題化合物（１．３０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。溶液の色が茶色から淡黄色に変わった。混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を無色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０４３１】
段階Ｃ：メチル２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチル−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート
メチル２’−フルオロ−５’−ヨード−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（段階Ｂ、１３９．６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０６ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６８．５ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（５７．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）をマイクロ波容器内で密閉し、１３０℃で２０分間マイクロ波照射した。反応工程は、最初、同一のＬＣＭＳ保持時間及びＴＬＣのＲｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のため明確でなかった。マイクロ波加熱を１４０℃で１０分間再開した。ＬＣＭＳが、最初の２０分間のマイクロ波加熱（１３０℃）後、反応の完了を確認した。後処理のため、反応粗製物（粗製物−Ｃ１）を粗製物−Ｃ２と合わせた。
【０４３２】
メチル２’−フルオロ−５’−ヨード−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（段階Ｂ、１８１．８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３８ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８９ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（７４．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）をマイクロ波容器内で密閉し、１３０℃で２０分間マイクロ波照射した。アリコートのＬＣＭＳ痕跡が、反応の完了を示した。反応粗製物（粗製物−Ｃ２として）を粗製物−Ｃ１と合わせた。揮発性物質を合わせた粗混合物から減圧下で除去した。生じたポット残渣を塩水で後処理し、ＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、表題化合物の粗混合物として暗色の混合物に蒸発した。算出されたＬＣＭＳ＝４００．１９、観察されたＬＣＭＳ＝４０１．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
段階Ｄ：メチル５’−[４−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル]−２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３８、５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、メチル２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチル−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（４３．４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４．５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１１．５５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）をマイクロ波容器内で密閉し、１４０℃で計２０分間（２×１０分）マイクロ波照射した。反応アリコートのＬＣＭＳ痕跡が反応の完了を示した。反応粗製物をろ過し、粗製物−Ｄ１として暗色の油状物に濃縮した。
【０４３４】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３８、５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、メチル２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチル−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（４３．４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１０４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１１．５５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）をマイクロ波容器内で密閉し、１４０℃で２０分間マイクロ波照射した。反応アリコートのＬＣＭＳ痕跡が反応の完了を示した。反応粗製物をろ過し、粗製物−Ｄ２として暗色の油状物に濃縮した。
【０４３５】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３８、１５８．７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、メチル２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチル−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（１４４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３２９ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（３６．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（７ｍＬ）をマイクロ波容器内で密閉し、１４０℃で２０分間マイクロ波照射した。アリコートのＬＣＭＳ痕跡が反応の完了を示した。反応粗製物を粗製物−Ｄ１及び粗製物−Ｄ２と合わせた。合わせた粗混合物を塩水で後処理し、ＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、暗色の混合物を得た。生じた暗色の混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅの４０Ｍカートリッジ）。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の混合物（０％−３０％）で溶出した。関連画分をプールし、黄色のガラス状物２５６ｍｇに蒸発した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳ痕跡は、この黄色のガラス状物質が純粋でないことを示した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ／ｖ）で展開する分取ＴＬＣ（シリカゲル）により黄色のガラス状物を精製し、黄色のガラス状物１７５ｍｇを得た。この黄色のガラス状物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、２．５％、ｖ／ｖ）により更に精製し、黄色のガラス状物を表題化合物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝７２３．１６、観察されたＬＣＭＳ＝７２４．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
段階Ｅ：５’−[４−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル]−２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
メチル５’−[４−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル]−２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（４３．８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．８６ｍＬ）及び水（１．１６ｍＬ）中に溶解した。上記の攪拌溶液へ、水酸化リチウム一水和物（１２．７０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応粗製物をＨＣｌ（１Ｎ、水性）で酸性化し、乳白色の混合物を得た。ＭｅＣＮを添加することにより、この白い混合物を透明な溶液に溶解した。ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ（１０分で１０％−１００％有機、２分間１００％維持、２０ｍＬ／分）で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）により透明の溶液を精製した。関連画分をプールし、真空蒸発して、水性混合物を得た。生じた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮し、淡褐色のガラス状物を表題化合物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝７０９．１５、観察されたＬＣＭＳ＝７１０．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３７】
実施例１２１に記載されている方法と同様の方法に従って、対応するアリールボロン酸（中間体２）又はホウ酸ビフェニル（実施例５９、段階Ａ）、続いて、必要に応じて加水分解から表９で列挙される化合物を調製した。
【０４３８】
【表１０】
2009522291.tif 000108
【０４３９】
（実施例１２５）
【０４４０】
【化９９】
2009522291.tif 000109
５’−[４−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル]−２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
５’−[４−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル]−２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（実施例１２１、１１．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（１１．２８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を室温で攪拌した。アリコートのＬＣＭＳが、所望の生成物の形成及び２０分の出発物質の完全消費を示した。揮発性物質を反応粗製物から蒸発した。ＭｅＣＮ／水（１０分で２５％−１００％有機、２分間１００％維持、２０ｍＬ／分）で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）によりポット残渣を精製し、無色のガラス状物を表題化合物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝７４１．１４、観察されたＬＣＭＳ＝７４１．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４１】
実施例１２５に記載されている方法と同様の方法に従って、対応するメチルチオエーテル（実施例１２４）から表１０で列挙される化合物を調製した。
【０４４２】
【表１１】
2009522291.tif 000110
【０４４３】
（実施例１２７）
【０４４４】
【化１００】
2009522291.tif 000111
３’−[３−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピラジン−２−イル]−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
段階Ａ：２−（ブロモメチル）−３−メトキシピラジン
２−メトキシ−３−メチルピラジン（０．９４３ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５０５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．１３２ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（６５．５ｍＬ）（油浴＝１００℃）中で２．５時間加熱還流した。ＬＣＭＳが生成物の形成を示した。粗混合物を冷却し、ろ過して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅノ４０Ｍカートリッジ）。カラムをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物（０％−１００％）で溶出した。関連画分をプールし、トルエンで同時蒸着して、生成物のトルエン溶液（３０ｍＬ）を得た。この溶液を次の段階でそのまま使用する。
【０４４５】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[（３−メトキシピラジン−２−イル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体１、２．０１８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ（６４．４ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。この冷却溶液へ、ＮａＨ（０．２７１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を一度に全部添加した。生じた泡状混合物を更に１時間攪拌冷却し、続いて、ＴＨＦ／トルエン（３０ｍＬ／３０ｍＬ）の混合物中の２−（ブロモメチル）−３−メトキシピラジン（１．３０８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に一晩加温した。次いで、反応物を冷却し、ＮＨ４ＯＨ（水性、飽和）により反応停止し、ＥｔＯＡｃ／塩水で後処理した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、淡黄色の固体を得た。生じた黄色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅの４０Ｍカートリッジ）。カラムをＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物（０％−１０％）で溶出した。関連画分をプールし、表題化合物として白い個体に蒸発した。算出されたＬＣＭＳ＝４３５．１０、観察されたＬＣＭＳ＝４３６．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[（３−ヒドロキシピラジン−２−イル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[（３−メトキシピラジン−２−イル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１０００ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）の冷却混合物へ（−７８℃）、ＢＢｒ３（１１．４９ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を添加漏斗を通して滴下した。生じた混合物を１時間攪拌冷却し（−７８℃）、次いで室温に一晩加温した。一晩の攪拌後、反応は完了していなかった。反応混合物を室温で更に４日間攪拌し、アリコートのＬＣＭＳが、反応の完了を示した。粗混合物を砕氷中に注いだ。生じた有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、ガラス状物を得た。このガラス状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅの４０Ｍカートリッジ）。カラムをＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配の混合物（０％−１００％）で溶出した。関連画分をプールし、蒸発して、黄色の固体を表題化合物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝４２１．０９、観察されたＬＣＭＳ＝４２１．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
段階Ｄ：３−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピラジン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート
無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２８４ｍＬ、１．６８１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．２６１ｍＬ、２．２４１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の冷却混合物へ（−７８℃）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[（３−ヒドロキシピラジン−２−イル）メチル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４７２ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで冷浴を氷浴に替えた。反応混合物を更に２時間攪拌冷却した（０℃）。粗混合物を水／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｎａ２ＳＯ４／ろ過／濃縮で後処理し、オレンジ色の油状物を得た。ＥｔｏＡｃ（３０％ｖ／ｖ）／ヘキサンの混合物で展開する分取ＴＬＣ（シリカゲル）によりこの油状物を精製し、黄色の油状物を表題化合物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝５５３．０４、観察されたＬＣＭＳ＝５５４．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
段階Ｅ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
３−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピラジン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（段階Ｄ、８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（３０．３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１１．８１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）をマイクロ波容器中に密閉し、１４０℃で２５分間マイクロ波照射した。ＬＣＭＳが、所望の生成物の形成を示した。粗混合物をＭｅＣＮで希釈し、ろ過した。ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ（１０分で１０−１００％有機、次いで２分で１００％、２０ｍＬ／分）で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）によりろ液を精製した。関連画分をプールし、真空蒸発して、水性混合物を得た。生じた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、茶色のガラス状物を表題化合物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝５３３．０７、観察されたＬＣＭＳ＝５３４．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
段階Ｆ:メチル３’−[３−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピラジン−２−イル]−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−{[３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル]メチル}−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（中間体３７、１４．３９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６．３０ｍｇ、９．２７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５５ｍＬ，０．３０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）をマイクロ波容器内で密閉し、１４０℃で２０分間マイクロ波照射した。アリコートのＬＣＭＳが、４０％の転化を示した。マイクロ波加熱を１４０℃で更に３０分間再開した。アリコートのＬＣＭＳが、約１０％の残りの未反応出発物質を示した。マイクロ波加熱を１４０℃で更に１２分間再開した。生じた粗製物質をＭｅＣＮで希釈し、ろ過した。ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ（１０分間で１０−１００％有機、次いで２分で１００％維持、２０ｍＬ／分）で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）によりろ液を精製し、茶色のガラス状物を得た。茶色のガラス状物を分取ＴＬＣにより更に精製し（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色のガラス状物を表題化合物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝６４７．１７、観察されたＬＣＭＳ＝６４８．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
段階Ｇ：３’−[３−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピラジン−２−イル]−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
メチル３’−[３−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピラジン−２−イル]−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（段階Ｆ、１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（５．１８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．９１４ｍＬ）／水（０．５７１ｍＬ）中で室温にて２日間攪拌した。粗混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ（１０分で１０−１００％有機、次いで２分で１００％を維持、２０ｍＬ／分）で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５Ｃ１８、１００×２１．１ｍｍ）により精製した。関連画分をプールし、真空蒸発して、水性混合物を得た。生じた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、無色のガラス状物を表題化合物として得た。算出されたＬＣＭＳ：６３３．１５、観察されたＬＣＭＳ：６３４．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１のアトロプ異性体の混合物）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５１】
実施例１２７の段階Ｅに記載されている方法と同様の方法に従って、対応するアリールトリフラート及びアリールボロン酸（中間体２）から表１１に列挙される化合物を調製した。
【０４５２】
【表１２】
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【国際調査報告】
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