(57)【要約】  本発明は、下記の式の化合物を提供する：【化１】2009504802.tif 000010 (式中、R1は、C1〜C10アルコキシ、OHおよびNR4R5からなる群から選ばれ；  R2は、C1〜C10アルキルおよび(CH2)nOHからなる群から選ばれ；  R3は、C1〜C10アルキル；ヘテロアリール、例えば、チエニル、フラニルおよびピリジル；フェニル；モノ-、ジ-、トリ-置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；  R4およびR5は、個々に、H、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルヒドロキシルからなる群から選ばれ；  mは、0または1〜3の整数であり；そして、  nは、1〜4の整数である)。  これらの化合物は、眼内圧を低下させるのにおよび/または緑内障を治療するのに或いはヒト患者の眼に神経防護作用を付与するのに有用である。
2009504802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式によって示される化合物：
【化１】
2009504802.tif 000007
(式中、R1は、C1〜C10アルコキシ、OHおよびNR4R5からなる群から選ばれ；
R2は、C1〜C10アルキルおよび(CH2)nOHからなる群から選ばれ；
R3は、C1〜C10アルキル；ヘテロアリール、例えば、チエニル、フラニルおよびピリジル；フェニル；モノ-、ジ-、トリ-置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
R4およびR5は、個々に、H、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルヒドロキシルからなる群から選ばれ；
mは、0または1〜3の整数であり；そして、
nは、1〜4の整数である)。
【請求項２】
R3が、チエニル、フラニルおよびピリジルからなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R3が、C1〜C10アルキルからなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1がOHまたはO-低級アルキルであり、該低級アルキルがC1〜C6アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1がN(H)p(低級アルキル)qまたはN(H)p (低級アルキルヒドロキシル)qからなる群から選ばれ、該低級アルキルがC1〜C6アルキルであり、pが0または1であり、qが1または2である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R2がC1〜C10アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、7-[[5-ヒドロキシ-5-(1-プロピルシクロブチル)ペント-2-エニル]メタンスルホニルアミノ]ヘプタン酸エチルエステルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、7-[[5-ヒドロキシ-5-(1-プロピルシクロブチル)ペント-2-エニル]メタンスルホニルアミノ]ヘプタン酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
高眼圧症を有する哺乳類に治療上有効量の下記の式の化合物を投与することを特徴とする、高眼圧症または緑内障の治療方法：
【化２】
2009504802.tif 000008
(式中、R1は、C1〜C10アルコキシ、OHおよびNR4R5からなる群から選ばれ；
R2は、C1〜C10アルキルおよび(CH2)nOHからなる群から選ばれ；
R3は、C1〜C10アルキル；ヘテロアリール；フェニル；モノ-、ジ-、トリ-置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
R4およびR5は、個々に、H、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルヒドロキシルからなる群から選ばれ；そして、
nは、0または1である)。
【請求項１０】
R3が、チエニル、フラニルおよびピリジルからなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項１１】
R3が、C1〜C10アルキルからなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
R1がOHまたはO-低級アルキルであり、該低級アルキルがC1〜C6アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
R1がN(H)p(低級アルキル)qまたはN(H)p (低級アルキルヒドロキシル)qからなる群から選ばれ、該低級アルキルがC1〜C6アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
R2がC1〜C6低級アルキルであり、R2に関連するnが1である、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、7-[[5-ヒドロキシ-5-(1-プロピルシクロブチル)ペント-2-エニル]メタンスルホニルアミノ]ヘプタン酸エチルエステル)である、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、7-[[5-ヒドロキシ-5-(1-プロピルシクロブチル)ペント-2-エニル]メタンスルホニルアミノ]ヘプタン酸である、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
眼科的に許容し得るビヒクル中に治療上有効量の請求項１記載の化合物を含む、点眼剤。
【請求項１８】
前記ビヒクルが生理食塩水である、請求項１７記載の液剤。
【請求項１９】
前記化合物が、該液剤の0.001〜5質量/体積（ｗ/ｖ）％を構成する、請求項１７記載の液剤。
【請求項２０】
哺乳類の眼に下記の式の化合物を投与することを特徴とする、哺乳類の眼に神経防護作用を付与する方法：
【化３】
2009504802.tif 000009
(式中、R1は、C1〜C10アルコキシ、OHおよびNR4R5からなる群から選ばれ；
R2は、C1〜C10アルキルおよび(CH2)nOHからなる群から選ばれ；
R3は、C1〜C10アルキル；ヘテロアリール、例えば、チエニル、フラニルおよびピリジル；フェニル；モノ-、ジ-、トリ-置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
R4およびR5は、個々に、H、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルヒドロキシルからなる群から選ばれ；
mは、0または1〜3の整数であり；そして、
nは、1〜4の整数である)。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、2005年8月22日に出願された米国仮特許出願第60/710,719号に基づき、その権利を主張する；該仮特許出願は、本明細書に参考として合体させる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、眼内圧を低下させるのにおよび/または緑内障を治療するのに有用であり或いはヒトの眼に神経防護作用を付与するのに使用し得る新規なスルホンアミド化合物に関する。
【０００３】
（技術背景）
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症状、緑内障のような多くの種々の高眼圧症状の治療において、また術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼内圧の上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類される。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角或いは急性または慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大白内障のような先在眼科疾患に由来する。
【０００４】
原発性緑内障の根底にある原因は、未だ解明されていない。眼内圧の上昇は、房水流出路の閉塞に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水排出が妨げられている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房は浅く、虹彩角膜角は狭く、虹彩は、シュレム管入口で小柱網を遮断し得る。瞳孔の拡大は、虹彩根を隅角に対して前方へ押出し得、瞳孔ブロックを生じ、従って、急性発作を引起し得る。狭い前眼房隅角を有する眼は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
【０００５】
続発性緑内障は、後眼房から前眼房への、引き続くシュレム管への房水の流れに対するあらゆる干渉によって生じる。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内で完全虹彩後癒着を生じることによって水分逸散を妨げ得、且つ排出チャンネルを滲出物により閉塞し得る。他の一般的な原因は、眼内腫瘍、拡大白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼球外傷、術式および眼内出血である。
【０００６】
全てのタイプをまとめて考慮すると、緑内障は、40歳以上の全てのヒトの約2％に発症し、急速に失明が進行する前に何年間も漸近的(asymptotic)であり得る。手術を適応しない場合においては、局所α-アドレノレセプター拮抗薬が、伝統的に、緑内障の治療における選択薬剤となっている。
緑内障の続発症の１つが視神経乳頭に対する損傷であることは長いこと知られている。この損傷は、“陥凹(cupping)”と称し、視神経円板の神経線維領域内に陥没をもたらす。この陥凹に由来する失明は、進行性であり、症状を有効に治療しない場合盲目に至り得る。
【０００７】
残念なことに、房水の流出を容易にするための薬剤投与によるまたは手術による眼内圧の低下は、緑内障状態における神経に対する損傷を未然に防ぐのに常に有効ではない。この見かけ上の矛盾は、CioffiおよびVan Buskirkによって、論文“Microvasculature of the Anterior Optic Nerve”において対処されている[Surv. of Ophthalmol., 38, Suppl. p. S107-16, discussion S116-17, May 1994]。その要約は、以下のように述べている：
「眼内圧(IOP)上昇障害としての緑内障の伝統的定義は、その臨床症状を単純化しすぎている。数名の緑内障患者は正常IOP値よりも決して高くはなく、また、他の患者は、最高のIOP低下にもかかわらず、視神経損傷を発症し続けている。緑内障の病因におけるもう１つの可能性ある要因は、前眼房視神経の局部微小血管系の調節であり得る。微小血管要因が重要であると信じる１つの理由は、多くの微小血管疾患が緑内障視神経障害と関連していることである。」
【０００８】
Cioffi等に続き、Matusiは、“全身性脈管炎の眼科的状況(Ophthalmologic aspects of Systemic Vasculitis)”について論文を発表し[Nippon Rinsho, 52 (8), p. 2158-63, August 1994]、多くの微小血管系疾患が緑内障視神経障害と関連しているという主張に対するさらなる裏付けを付け加えた。その要約は、以下のように述べている：
「結節性多発性動脈炎、巨細胞性血管炎および大動脈炎症候群のような全身性脈管炎の眼科的知見を再評価した。全身性エリテマトーデスは、全身脈管炎として分類されないが、その眼科的知見は微小血管症性である。従って、その眼科的知見の再評価を本論文に収載した。これらの疾患における最も一般的な眼底知見は、虚血性視神経障害または網膜血管閉塞である。従って、視神経障害および網膜または脈絡膜血管閉塞の診断または病因における幾つかの要点を考察した。脈絡膜虚血は、蛍光眼底血管造影法がこれらの病変において適用されたので、臨床診断することが可能となってきている。脈絡膜動脈が閉塞される場合、覆っている網膜色素上皮が損傷を受ける。このことは、上皮のバリヤ機能の破壊を引起こし、脈絡膜脈管系からの体液が知覚下網膜区域(subusensory retinal speces)へ進入するのを可能にする。これが網膜の漿液性剥離の病因である。網膜動脈閉塞は無灌流性網膜を形成していた。そのような低酸素網膜は網膜および虹彩の新血管新生を促進する血管形成因子を放出し、虹彩新血管新生は、血管新生緑内障を引起こし得る。」 
【０００９】
B. Schwartzは、“Circulatory Defects of the Optic Disk and Retina in Ocular Hypertension and High Pressure Open-Angle Glaucoma” [Surv. Ophthalmol., 38, Suppl. pp. S23-24, May 1994]において、緑内障の進行性に関連する視神経および網膜における進行性欠陥の測定を論じている。彼は次のように述べている：
「フルオレセイン欠如は、視野喪失および網膜神経繊維層喪失と有意に相関する。第２の循環性欠陥は、網膜血管、とりわけ網膜静脈内のフルオレセイン流量の減少であり、年齢、心拡張期血圧、眼圧および視野喪失が増大するほど、その流量が減少する。視神経円板および網膜循環の欠陥は、双方とも未治療高眼圧眼において生じる。これらの観察は、視神経円板および網膜における循環性欠陥が、高眼圧症および開放隅角緑内障で生じ、疾患の進行と共に増大することを示唆している。」
【００１０】
従って、緑内障または他の眼疾患の結果として神経に生じる進行性損傷を停止または遅延させることが可能である眼の神経防護作用を有する薬剤に対する要求は満たされていないことは明らかである。
【００１１】
プロスタグランジンは、以前から強力な高眼圧薬とみなされているが、最近20年間において収集した証拠は、ある種のプロスタグランジンが、高度に有効な高眼圧症薬であり、緑内障の長期の医療管理に理想的に適することを証明している(例えば、Starr, M.S. Exp. Eye Res. 1971, 11, pp. 170-177；Bito, L. Z. Biological Protection with Prostaglandins Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, pp. 231-252；および、Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. and Neufeld, A. H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, pp. 477-505を参照されたい)。そのようなプロスタグランジンとしては、PGF2α、PGF1α、PGE2およびそのような化合物のC1〜C5アルキルエステル、即ち、1-イソプロピルエステルのようなある種の脂溶性エステルがある。
【００１２】
（発明の開示）
本発明は、下記の式によって示される化合物を提供する：
【化１】
2009504802.tif 000003
(式中、R1は、C1〜C10アルコキシ、OHおよびNR4R5からなる群から選ばれ；
R2は、C1〜C10アルキルおよび(CH2)nOHからなる群から選ばれ；
R3は、C1〜C10アルキル；ヘテロアリール、例えば、チエニル、フラニルおよびピリジル；フェニル；モノ-、ジ-、トリ-置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
R4およびR5は、個々に、H、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルヒドロキシルからなる群から選ばれ；
mは、0または1〜3の整数であり；そして、
nは、1〜4の整数である)。
これらの化合物は、眼内圧を低下させるのにおよび/または緑内障を治療するのに使用し得、或いはヒトの眼に神経防護作用を付与するのに使用し得る。
【００１３】
(発明を実施するための最良の形態)
本発明の新規な化合物は、下記の一般式を有する：
【化２】
2009504802.tif 000004
(式中、R1は、C1〜C10アルコキシ、OHおよびNR4R5からなる群から選ばれ；
R2は、C1〜C10アルキルおよび(CH2)nOHからなる群から選ばれ；
R3は、C1〜C10アルキル；ヘテロアリール、例えば、チエニル、フラニルおよびピリジル；フェニル；モノ-、ジ-、トリ-置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
R4およびR5は、個々に、H、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルヒドロキシルからなる群から選ばれ；
mは、0または1〜3の整数であり；そして、
nは、1〜4の整数である)。
好ましくは、R1は、OH、O-低級アルキル、N(H)p(低級アルキル)qまたはN(H)p(低級アルキルヒドロキシル)qであり、pは0または1であり、qは1または2である。低級アルキルは、C1〜C6アルキルとして定義する。
より好ましくは、R1は、OHまたはOCH3である。
好ましくは、R2に関連するnは1であり、R2は低級アルキルである。
R3は、好ましくは、フェニル、フラニルおよびチエニルから選ばれる。
最後に、好ましくは、ベンジル系OH基は、α-OH基として配置する。
【００１４】
本発明の特定の化合物としては、下記がある：
7-[[5-ヒドロキシ-5-(1-プロピルシクロブチル)ペント-2-エニル]メタンスルホニルアミノ]ヘプタン酸エチルエステル (１１)；
7-[[5-ヒドロキシ-5-(1-プロピルシクロブチル)ペント-2-エニル]メタンスルホニルアミノ]ヘプタン酸 (１２)。
【００１５】
本発明の化合物は、とりわけ、高眼圧症を治療するのに、即ち、上昇した眼内圧(IOP)を低下させるのにおよび/または緑内障を治療するのに有用である。これらの化合物は、神経防護作用をヒトの眼に付与するのに有用である。
【００１６】
本発明の化合物を含有する製薬組成物は、活性成分としての治療上有効量の少なくとも１種の本発明に従う化合物またはその製薬上許容し得る塩を通常の眼科的に許容し得る製薬賦形剤と混合することにより、そして、局所眼科使用に適する単位投与量剤形に製造することにより製造し得る。治療上の有効量は、液体製剤中で、典型的には約0.0001〜約5%(質量/体積（ｗ/ｖ）)、好ましくは約0.001〜約1.0%(質量/体積)である。
【００１７】
眼科用途においては、好ましくは、液剤は、主ビヒクルとして生理食塩水を使用して調製する。そのような点眼液のpHは、好ましくは、適切な緩衝系により4.5〜8.0に維持すべきであり、中性pHが好ましいが本質的ではない。また、これらの製剤は、通常の製薬上許容し得る保存剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
【００１８】
本発明の製薬組成物において使用し得る好ましい保存剤としては、限定するものではないが、ベンザルコニウムクロライド、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。好ましい界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の好ましいビヒクルも本発明の点眼剤において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー類、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリンおよび精製水がある。
【００１９】
等張調節剤も、必要または都合に応じて添加し得る。これらの等張調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ、塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールおよびグリセリン；または任意の他の適切な眼科的に許容し得る等張調節剤である。
pH調整用の各種緩衝液および手段も、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液がある。酸または塩基類も、必要に応じて、これらの製剤のpHを調整するのに使用し得る。
【００２０】
同様に、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデン酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤もエデン酸二ナトリウムの代りにまたはそれと併用して使用し得る。
【００２１】
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
2009504802.tif 000005
【００２２】
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状に依存する：適切な投与量の選定は、当業者にとって周知の範囲内である。
本発明の方法において使用する眼科用製剤は、好都合には、眼への投与を容易にするための点滴器を備えた容器内のような計量投与に適する剤形で包装する。点滴投与に適する容器は、通常、適切な不活性の無毒性プラスチック材料から製造し、約0.5〜約15mlの液剤を一般に含有する。１パッケージは、１以上の単位投与量を含み得る。
とりわけ、保存剤を含まない液剤は、多くの場合、約10単位まで、好ましくは約5単位までの投与量を含む非再密閉性容器中で調合し、典型的な単位投与量は、1〜約8滴、好ましくは1〜約3滴である。１滴の容量は、通常、約20〜35μlである。
【００２３】
本発明を、本発明を実施する特定の態様の例示であって特許請求の範囲を限定するものではない以下の実施例によりさらに具体的に説明する。各実施例において、化合物番号は、図面における番号に相応する。
【００２４】
実施例１
1-プロピルシクロブタンカルボン酸エチルエステル (２)
エチルシクロブタンカルボキシレート１(25.0g、0.195モル)を、THF(200mL)中リチウムジイソプロピルアミド溶液(97.5mLのTHF中2.0M溶液、0.195モル)に−78℃で添加した。30分後、反応溶液を室温に温め、温度を15〜20℃に維持しながら、カニューラによりDMSO(104mL)中1-イオドプロパン(49.7g、0.293モル)の溶液に移した。さらに30分間撹拌した後、沈降した塩を真空濾過によって除去した。濾液を、真空濃縮し、ヘキサンで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機成分を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残留物を真空蒸留によって精製して(105〜108℃、2666〜4000Pa (20〜30mmHg))、16g(48%)のエステル２を透明で無色の油状物として得た。
【００２５】
実施例２
1-プロピルシクロブタンカルボキシアルデヒド (３)
水素化ホウ素リチウム(4.0g、0.186モル)を、Et2O(200mL)中エステル２(16.0g、0.093モル)の溶液に0℃で添加した。反応物を室温に温め、16時間撹拌した。反応を1N NaOHを注意深く添加することによって失活させ、Et2Oで抽出した。有機成分を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して、相応するアルコールを透明で無色の油状物として得た。
ジメチルスルホキシド(28.4mL、0.4モル)を、CH2Cl2(300mL)中の撹拌塩化オキサリル溶液(100mLのCH2Cl2中2.0M溶液、0.20モル)に−78℃で滴下により添加した。15分後、CH2Cl2(100mL)中アルコール溶液(上記で調製した)を添加し、反応物を１時間撹拌した。トリエチルアミン(123mL、0.88モル)を添加し、反応物を室温に温めた。飽和NaHCO3水溶液を添加し、有機成分を分別した。その後、有機成分を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。FCC(シリカゲル、9：1 ペンテン：CHCl3)により、6.85g(67%)のアルデヒド３を透明で無色の油状物として得た。
【００２６】
実施例３
1-(1-プロピルシクロブチル)ブト-3-イン-1-オール(４)
臭化プロパルギル(0.27mL、2.4ミリモル)を、Et2O(60mL)中のマグネシウム(1.1g、45ミリモル)と塩化水銀(30mg、0.117ミリモル)の混合物に添加した。混合物を、発泡が始まるまで40℃に温めた。残りの臭化プロパルギル(2.1mL、19ミリモル)を小分割で添加した。約1.5時間後、反応物は白濁した。Et2O(4mL)中のアルデヒド３(0.8g、7ミリモル)の溶液を添加し、反応物を16時間撹拌した。その後、反応を、飽和NH4Cl水溶液を注意深く添加することにより失活させた。得られた混合物をEt2Oで抽出した。有機成分を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。FCC(シリカゲル、1：1 ペンテン/CH2Cl2)により、1.0g(94%)のアルコール４を得た。
【００２７】
実施例４
tert-ブチルジメチル-[1-(1-プロピルシクロブチル)ブト-3-イニルオキシ]シラン(５)
t-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.8mL、7.88ミリモル)を、CH2Cl2(5.0mL)中トリエチルアミン(2.2mL、15.8ミリモル)とアルコール４(650mg、3.94ミリモル)との溶液に0℃で添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液を添加した。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機成分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。FCC(シリカゲル、100%ヘキサン)により、1.7g(100%)のシリルエーテル５を透明で無色の油状物として得た。
【００２８】
実施例５
tert-ブチル-[4-イオド-1-(プロピルシクロブチル)ブト-3-エニルオキシ]ジメチルシラン(６)
水素化ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムクロライド(3.1g、12.0ミリモル)を、CH2Cl2(20mL)中アルキン５(1.7g、3.94ミリモル)の溶液に23℃で添加した。0.5時間後、N-イオドスクシンイミド(2.6g、12.0ミリモル)を添加した。反応物を0.5時間撹拌し、真空濃縮し、残留物をペンタンで希釈し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機成分を乾燥させ(Na2SO4)し、濾過し、真空濃縮した。FCC(シリカゲル、100%ペンタン)による残留物の精製により、1.2g(71%)のヨウ化ビニル６を、透明で淡黄色の油状物として得た。
【００２９】
実施例６
5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-5-(1-プロピルシクロブチル)ペント-2-エン-1-オール(７)
tert-ブチルリチウム(1.32mLのペンテン中1.7M溶液、2.25ミリモル)を、THF(2.2mL)中ヨウ化ビニル６の溶液(460mg、1.25ミリモル)に−78℃で添加した。0.5時間後、パラホルムアルデヒド(50mg、1.67ミリモル)を添加した。反応物を室温に温め、16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液で失活させ、EtOAcで抽出した。有機成分を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。FCC(シリカゲル、4：1 ヘキサン/EtOAc)により、103mg(33%)のアルコール７を、透明で無色の油状物として得た。
【００３０】
実施例７
[5-ブロモ-1-(1-プロピルシクロブチル)ペント-3-エニルオキシ]tert-ブチルジメチルシラン(８)
臭素(0.17mL、3.22ミリモル)を、CH2Cl2(11.0mL)中トリフェニルホスフィン(844mg、3.22ミリモル)とイミダゾール(219mg、3.22ミリモル)との溶液に23℃で添加した。0.5時間後、CH2Cl2(2.7mL)中アルコール７(838mg、2.68ミリモル)の溶液を添加した。反応物を１時間撹拌し、ヘキサンで希釈し、その後、セライトにより濾過した。濾液を、真空濃縮し、FCC(シリカゲル、100%ヘキサン)によって精製し、870mg(86%)の臭化物８を、透明で淡黄色の油状物として得た。
【００３１】
実施例８
7-[[5-((tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-5-(1-プロピルシクロブチル)ペント-2-エニル]メタンスルホニルアミノ]ヘプタン酸エチルエステル(１０)
ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(1.1mLのTHF中1.0M溶液、1.1ミリモル)を、THF(2.2 mL)中スルホンアミド９(234mg、1.07ミリモル)の溶液に0℃で添加した。反応物を室温に温め、THF(2.0mL)中臭化物８(200mg、0.533ミリモル)の溶液を添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液で失活させ、EtOAcで抽出した。有機成分を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。FCC(シリカゲル、6：1 ヘキサン/EtOAc)により、140.7mg(55%)のシリルエーテル１０を、淡黄色の粘稠油状物として得た。
【００３２】
実施例９
7-[[5-ヒドロキシ-5-(1-プロピルシクロブチル)ペント-2-エニル]メタンスルホニルアミノ]ヘプタン酸エチルエステル(１１)
フッ化テトラブチルアンモニウム(0.58mLのTHF中1.0M溶液、0.58ミリモル)を、THF(4.5mL)中シリルエーテル１０(140.7mg、0.29ミリモル) の溶液に23℃で添加した。反応物を16時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水洗した。有機成分を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。FCC(シリカゲル、1：1 ヘキサン/EtOAc)により、97.8mg(91%)のアルコール１１を、淡黄色の粘稠油状物として得た。
【００３３】
実施例１０
7-[[5-ヒドロキシ-5-(1-プロピルシクロブチル)ペント-2-エニル]メタンスルホニルアミノ]ヘプタン酸(１２)
水酸化リチウム(0.50mLのH2O中0.5N溶液、0.122ミリモル)を、THF(1.0mL)中エステル１１(45mg、0.122ミリモル) の溶液に23℃で添加した。反応混合物を16時間撹拌し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機成分を塩水(2×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。FCC(シリカゲル、100%EtOAc)により、36.2mg(72%)の遊離酸１２を、淡黄色の粘稠油状物として得た。
【００３４】
複数のプロスタグランジンレセプターに対する結合性およびこれらレセプターにおける活性についての生体外アッセイにおいて、実施例１０の化合物は、FP、EP1、TP、IPおよびDPレセプターと比較したとき、EP2およびEP4レセプターにおいて選択性であることを示していた。
【００３５】
表
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【００３６】
本発明の特定の実施態様を説明してきたが、勿論、多くの明白な修正がなされ得ることから、本発明をこれらの実施態様に限定するものではないこと、特許請求の範囲に属するであろうそのようなあらゆる修正は本発明に属することを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明の化合物の製造において有用なある種の中間体を製造するための一般的な合成図式を示す。
【図２】数種の本発明の化合物を製造するための一般的な合成図式を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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