(57)【要約】  本発明は新規キナーゼ阻害剤、そのような阻害剤の調製方法、そのような阻害剤の調製のための中間体、及びそのような阻害剤の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009506993.tif 000160
〔上式中、
Ｑはピリミジンを除く、アリール又はヘテロアリールであり；
Ａ及びＢは同一又は異なり、そして
i) Ｈ，Hal，−ＯＨ，−ＮＲ3Ｒ4，−ＣＮ又は−ＮＯ2、
ii)任意にモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4−、−ＳＯ2Ｒ3−又は−（ＣＯ）−ＮＲ3−Ｌ−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロアルキルは、環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく、及び
iii)−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ，−ＮＲ3（ＣＯ）−ＮＲ3−Ｌ，−（ＣＯ）−Ｒ6，−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｒ6，−（ＣＯ）−（ＮＲ3）−Ｌ，−ＮＲ3（ＣＳ）−ＮＲ3Ｒ4，−ＮＲ3（ＳＯ2）−Ｌ，−（ＳＯ2）−ＮＲ3Ｒ4，−ＮＲ3（ＣＯ）ＮＲ3Ｒ4，−（ＣＯ）ＮＲ3Ｒ4，−ＣＯ2Ｒ7、−ＮＲ3（ＳＯ2）Ｒ4又は−Ｏ−（ＣＨ2）p−アリール
から成る群より選択され、
ここで、多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
Ａ及びＢは上記定義に加えて、一緒になってＱ融合Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル又はＣ5〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、後者の場合には環中に少なくとも１つの酸素又は１つの窒素原子を含んで成り、そして場合により環中に更に１つもしくは複数の酸素、窒素又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；
ｐは０〜４であり；
Ｌは任意にモノ−もしくはポリ−ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルコキシ−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−又は−ＮＲ3Ｒ4−により置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；
Ｒ1とＲ2は同一又は異なり、そして
j) −Ｈ、及び
jj)任意にモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−，−ＮＲ3ＣＯＯＲ7−、−ＣＯＯＲ7−、−ＮＲ3ＣＯＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4−，−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4−、−ＣＯＮＲ3Ｒ4−又は−ＳＯ2Ｒ3−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール
から成る群より選択され、あるいは
−（ＣＨ2）rＲ8基（ここでｒは０〜３の数であり、そしてＲ8は基
【化２】
2009506993.tif 000161
である）を有し、
ここで前記Ｒ1又はＲ2中に任意に存在するアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基は、−Hal、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＣＯＲ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4，−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、−ＳＲ3、−ＳＯＲ3、−ＳＯ2Ｒ3、−ＯＲ3、−Ｏ（ＣＨ2）pＲ6により単置換もしくは多置換されることがあり；ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
ただし２つ以上のアリール又はヘテロアリール基がＲ1又はＲ2中の同一炭素原子上の置換基であることはできず；
Ｒ1及びＲ2は上記定義に加えて、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成り、そして場合により環中に更に１もしくは複数の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；ここでＲ1及びＲ2により形成される環は、−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−又は−（ＣＯ）−Ｒ6−で任意に置換されることがある、アリールもしくはヘテロアリールにより、単置換又は多置換されることがあり；ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ、及びjj)任意にモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−ＮＲ6Ｒ7−、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−、−（ＣＯ）−Ｒ6−もしくは−ＣＯＯＲ7−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、
から成る群より選択され、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−又は−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んでもよく、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
Ｒ3及びＲ4基は上記定義に加えて、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成り、そして場合により環中に更に１もしくは複数の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；ここでＲ3とＲ4により形成される環は、任意に−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシにより、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又は、モノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−又は−（ＣＯ）−Ｒ6で任意に置換されることがあるアリールもしくはヘテロアリールにより、単置換もしくは多置換されることがあり；ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
Ｒ6及びＲ7は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ、及びjj)任意にモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−で任意に置換された、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、から成る群より選択され、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよい〕
で表わされる化合物、並びにそれの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が同一又は異なり、そしてj)−Ｈ，及びjj)任意にモノ−又はポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＯ）−Ｒ6−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；ここで、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは、場合により、環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；そして
Ｒ1とＲ2が上記定義に加えて、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成りそして所望により付加的に環中に１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は所望により１もしくは複数の二重結合を含んで成ることができ、ここでＲ1とＲ2により形成される環は、場合により−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−もしくは−（ＣＯ）−Ｒ6で任意に置換されることがあるアリールもしくはヘテロアリールにより、単置換又は多置換されることがあり、ここで多置換の場合の置換基は同一又は異なってもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が同一又は異なり、そしてｊ) −Ｈ、及びjj)任意にモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−、−ＮＲ3ＣＯＯＲ7−、−ＣＯＯＲ7−、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4−、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4−、−ＣＯＮＲ3Ｒ4−又は−ＳＯ2Ｒ3−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、あるいは
−（ＣＨ2）Ｒ8基（ここでＲ8は基
【化３】
2009506993.tif 000162
である）を有し、
前記Ｒ1又はＲ2中に任意に存在するアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基は、任意に−Hal、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＣＯＲ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4，−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、−ＳＲ3、−ＳＯＲ3、−ＳＯ2Ｒ3、−ＯＲ3、−Ｏ（ＣＨ2）pＲ6により単置換もしくは多置換されることがあり；ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
ただし、Ｒ1又はＲ2中の２つ以上のアリール又はヘテロアリール基が同一炭素原子上の置換基であってはならない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が同一又は異なり、そしてｊ) −Ｈ、及びjj)任意にモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリールオキシ−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから成る群より選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは、場合により、環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、ここでjj）において定義したアリール又はヘテロアリール基は、アルキルが含まれない限り置換されてもよく、多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；そしてＲ1とＲ2が、上記定義に加えて、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成りそして所望により付加的に環中に１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は所望により１もしくは複数の二重結合を含んで成ることができ、ここでＲ1とＲ2により形成される環は、所望により−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−又は−（ＣＯ）−Ｒ6で任意に置換されることがあるアリールもしくはヘテロアリールにより、単置換もしくは多置換されることがあり；ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが場合によりモノ−もしくはポリ−ＯＨ−、−Hal−、−ＣＮ−、アルキル−、−ＯＲ6−又は−ＮＲ3Ｒ4で置換されることがある、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フリル、イミダゾリル又はピラゾリルである、請求項３又は４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1及びＲ2が同一又は異なり、そして−Ｈ；ＮＲ3Ｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；および−Hal、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＯ）−Ｒ6、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7で更に単置換もしくは多置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ4アルキルから成る群より選択され、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−又は−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んでもよく、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なり、そして−Ｈ、−ＯＨ，Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ1が−Ｈ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから成る群より選択され、Ｒ2がＮＲ3Ｒ4置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル；モノもしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6−、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7で更に置換されることがあるＣ1〜Ｃ4アルキルから成る群より選択され、Ｒ3及びＲ4基は同一又は異なり、そしてモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−ＮＲ6Ｒ7−、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−、−（ＣＯ）−Ｒ6−又は−ＣＯＯＲ7−で任意に置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルから成る群より選択され；Ｒ3とＲ4は一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成り、そして場合により環中に更に１もしくは複数の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく； Ｒ6及びＲ7が同一又は異なり、そして−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1又はＲ3が−Ｈに等しい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミン、
（３−モルホリン−４−イルプロピル）−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミン、
（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミン、
〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕ピリジン−３−イルメチルアミン、
（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イルメチルアミン、
（３−イミダゾ−１−イルプロピル）−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
（４−フルオロベンジル）−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
シクロヘキシルメチル−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
（２，４−ジフルオロベンジル）−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
〔３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル〕−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
１−〔２−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ）エチル〕イミダゾリジン−２−オン、
（２−モルホリン−４−イルエチル）−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
Ｎ*１，Ｎ*，１−ジエチル−Ｎ*４−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）ペンタン−１，４−ジアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン、
〔３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕ピリジン−３−イルメチルアミン、
〔３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）アミン、
３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（４−フルオロベンジル）アミン、
３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）シクロヘキシルメチルアミン、
３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（２，４−ジフルオロベンジル）アミン、
１−｛２−〔３−（３−フェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ〕エチル｝イミダゾリジン−２−オン、
Ｎ*４*−〔３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕−Ｎ*１*，Ｎ*１*−ジエチルペンタン−１，４−ジアミン、
Ｎ′−〔３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１，３−ジアミン、
〔３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン、
（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕アミン、
（４−フルオロベンジル）−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕アミン、
シクロヘキシルメチル−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕アミン、
（２，４−ジフルオロベンジル）−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕アミン、
〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕−〔５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルプロピル〕アミン、
１−｛２−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ〕エチル｝イミダゾリジン−２−オン、
（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミン、
Ｎ*１，Ｎ*，１−ジエチル−Ｎ*４−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕ペンタン−１，４−ジアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕プロパン−１，３−ジアミン、
〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン、
ピリジン−３−イルメチル−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
（４−フルオロベンジル）−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
シクロヘキシルメチル−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
（２，４−ジフルオロベンジル）−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
〔３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル〕−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
１−〔２−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ）エチル〕イミダゾリジン−２−オン、
（２−モルホリン−４−イルエチル）−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
Ｎ*１，Ｎ*，１−ジエチル−Ｎ*４−〔３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕ペンタン−１，４−ジアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−〔３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕プロパン−１，３−ジアミン、
（２−ピロリジン−１−イルエチル）−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
次の実施例：
・2.0〜2.21、
・3.0〜3.80、
・4.0〜4.11、
・5.0〜5.389、
・6.0〜6.2、
・7.0〜7.1、又は
・8.0〜8.1
のいずれかに係る化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、下記の段階：
Ａ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンを６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（II）に変換し、
Ａ２）  段階Ａ１からの生成物を３−ハロ−６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（III）に変換し、
Ａ３）  段階Ａ２からの生成物を、化合物ＮＨＲ1Ｒ2との反応により、一般式IIａの化合物に変更し、
Ａ４）  段階Ａ３からの生成物を一般式Ｉの化合物に変換する；あるいは
Ｂ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンを６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（II）に変換し、
Ｂ２）  段階Ｂ１からの生成物を３−ハロ−６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（III）に変換し、
Ｂ３）  段階Ｂ２からの生成物を一般式IIｂの化合物に変換し、
Ｂ４）  段階Ｂ３からの生成物を一般式Ｉの化合物に変換する；あるいは
Ｃ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンを６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（II）に変換し、
Ｃ２）  段階Ｃ１からの生成物を、化合物ＮＨＲ1Ｒ2との反応により、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（Ｒ1）−（Ｒ2）−アミン（IV）に変換し、
Ｃ３）  段階Ｃ２からの生成物を一般式IIａの化合物に変換し、
Ｃ４）  段階Ｃ３からの生成物を一般式Ｉの化合物に変換する
を含んで成る、
一般式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１２】
下記の段階：
Ａ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ａ２）  段階Ａ１からの生成物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて３−ブロモ−６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ａ３）  段階Ａ２からの生成物を、Buchwald-Hartwig交差カップリング反応において化合物ＮＨＲ1Ｒ2との反応により、（３−ブロモイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（Ｒ1）−（Ｒ2）−アミンに変換し、
Ａ４）  段階Ａ３からの生成物を、例えば基ＡとＢにより置換されることがあるボロン酸と反応させて、一般式Ｉの化合物を与える；あるいは
Ｂ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ｂ２）  段階Ｂ１からの生成物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて３−ブロモ−６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ｂ３）  段階Ｂ２からの生成物を、例えば基ＡとＢにより置換されることがあるボロン酸と反応させて、一般式IIの化合物を与え、
Ｂ４）  段階Ｂ３からの生成物を、Buchwald-Hartwig交差カップリング反応において化合物ＮＨＲ1Ｒ2との反応により、一般式Ｉの化合物に変換する；あるいは
Ｃ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ｃ２）  段階Ｃ１からの生成物を、Buchwald-Hartwig交差カップリング反応において化合物ＮＨＲ1Ｒ2との反応により、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（Ｒ1）−（Ｒ2）−アミンに変換し、
Ｃ３）  段階Ｃ２からの生成物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、（３−ブロモイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（Ｒ1）−（Ｒ2）−アミンを与え、
Ｃ４）  段階Ｃ３からの生成物を、例えば基ＡとＢにより任意に置換されることがあるボロン酸と反応させて、一般式Ｉの化合物を与える
を含んで成る、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
医薬組成物を調製するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
細胞性キナーゼを阻害するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１４に記載の細胞性キナーゼを阻害するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記キナーゼがプロテインキナーゼＣファミリー、例えばＰＫＣシータ（θ）、デルタ（δ）、イオタ（ι）、アルファ（α）及びツェータ（ζ）の群に属することを特徴とする使用。
【請求項１６】
請求項１５に記載の細胞性キナーゼを阻害するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記キナーゼがＡＬＫファミリー、好ましくはＡＬＫ１，ＡＬＫ２，ＡＬＫ４又はＡＬＫ５の分類群からのものである使用。
【請求項１７】
請求項１４に記載の細胞性キナーゼ、特に請求項１５に記載の細胞性キナーゼ又は請求項１６に記載の細胞性キナーゼの過剰発現又は突然変異に関連する疾患の治療用又は予防用の医薬組成物の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記疾患が良性腫瘍、悪性腫瘍、白血病、例えば骨髄性白血病、リンパ腫、肉腫、例えば骨肉腫又は軟骨肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、膀胱、胸部、肺、膵臓、前立腺、腎臓の悪性新生物、上皮由来の新生物、例えば乳癌又はその転移癌から成る群より選ばれた疾患である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患が表皮過剰増殖、例えば乾癬、アルツハイマー病、自己炎症性疾患、線維症、外傷治癒障害、糖尿病性網膜症、腎症、加齢性黄斑変性症、クローン病、過剰免疫応答、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、ＡＬＳ、糖尿病、喘息から成る群より選択された疾患である、請求項１３に記載の使用。
【請求項２０】
免疫応答を活性調節するため、特に免疫応答を減少させるため、例えば移植を行った後の臓器の拒絶を予防するためである、請求項１３に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の生理学的有効量を少なくとも１つの医薬賦形剤と混合し、そして剤形を製造することを含んで成る、医薬組成物の調製方法。
【請求項２２】
細胞性キナーゼの過剰発現に関連した疾患の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の生理学的有効量を含んで成る医薬組成物を、該疾患を患っているか又は罹患する恐れのある人に投与することを特徴とする方法。
【請求項２３】
一般式IIａの中間体：
【化４】
2009506993.tif 000163
（上式中、
Ｙはハロゲン原子であり；そして
Ｒ1とＲ2は請求項１において定義した意味を有する）。
【請求項２４】
一般式IIｂの中間体：
【化５】
2009506993.tif 000164
（上式中、Ｑ，Ａ及びＢは請求項１において定義した意味を有し、そして
Ｘは塩素、臭素、Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3又はＯ−ＳＯ2−Ｃ4Ｆ9である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換イミダゾ〔１，２ｂ〕ピリダジン、それらの調製及び種々の疾患の治療薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明に記載の化合物はキナーゼ、好ましくはプロテインキナーゼ（ＰＫ）ファミリーのキナーゼを阻害するのに適当であり、これに関連して、特にＰＫＣサブファミリーのキナーゼ、更に特別にはＰＫＣシータ（θ）キナーゼを阻害するのに適当である。
【０００３】
本発明化合物は、免疫学的及び一般的炎症過程並びに発ガン過程をはじめとする、キナーゼの機能不全に起因する疾患だけでなく、例えばII型糖尿病や喘息といった疾患の治療、並びに移植のためのキナーゼ阻害剤として適当であり；好ましくは急性皮膚炎、接触性皮膚炎、更には乾癬の臨床的徴候を示す炎症過程及び免疫応答の治療のためのキナーゼ阻害剤として適当である。
【０００４】
或る刊行物（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2249-2252）は、キナーゼ阻害剤としての結合イミダゾ〔１，２ｂ〕ピリダジン残基を有するピリミジン誘導体を開示している。それらの化合物は、その構造、特にイミダゾ〔１，２ｂ〕ピリダジン環の構造の点で、本発明の化合物とは異なっている。特許出願第ＷＯ02／066481（AstraZeneca）は、抗増殖性物質としてのピリダジン置換ピリミジンを記載している。他の先行技術は後述する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
免疫学的及び細胞増殖性疾患の治療、特に皮膚科学的徴候の治療のための有効な薬剤が継続的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
下記一般式Ｉの置換イミダゾ〔１，２ｂ〕ピリダジン
【化１】
2009506993.tif 000002
【０００７】
〔Ｑは、ピリミジンを除く、アリール又はヘテロアリールであり；
Ａ及びＢは同一又は異なり、そして
i) −Ｈ，−Hal，−ＯＨ，−ＮＲ3Ｒ4，−ＣＮ又は−ＮＯ2、
ii)任意にモノ−又はポリ−Hal−、−ＯＨ−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4−、−ＳＯ2Ｒ3−又は−（ＣＯ）−ＮＲ3−Ｌ−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルであって、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは、環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく、及び
【０００８】
iii)−ＮＲ3（ＣＯ）Ｌ−，−ＮＲ3（ＣＯ）−ＮＲ3−Ｌ，−（ＣＯ）−Ｒ6，−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｒ6，−（ＣＯ）−（ＮＲ3）−Ｌ，−ＮＲ3（ＣＳ）−ＮＲ3Ｒ4，−ＮＲ3（ＳＯ2）−Ｌ，−（ＳＯ2）−ＮＲ3Ｒ4，−ＮＲ3（ＣＯ）ＮＲ3Ｒ4，−（ＣＯ）ＮＲ3Ｒ4，−ＣＯ2Ｒ7，−ＮＲ3（ＳＯ2）Ｒ4又は−Ｏ−（ＣＨ2）p−アリール
から成る群より選択され、
ここで、多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【０００９】
Ａ及びＢは上記定義に加えて、一緒になってＱ融合Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル又はＣ5〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、後者の場合には環中に少なくとも１つの酸素又は１つの窒素原子を含んで成ることができ、そして場合により環中に更に１つもしくは複数の酸素、窒素もしくは硫黄原子及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ2）−基及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；
ｐは０〜４であり；
【００１０】
Ｌは所望によりモノ−もしくはポリ−ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルコキシ−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−又は−ＮＲ3Ｒ4−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；
【００１１】
Ｒ1とＲ2は同一又は異なり、そして
j) −Ｈ、及び
jj)任意にモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−，−ＮＲ3ＣＯＯＲ7−、−ＣＯＯＲ7−、−ＮＲ3ＣＯＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4−，−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4−、−ＣＯＮＲ3Ｒ4−又は−ＳＯ2Ｒ3−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール
から成る群より選択され、あるいは
【００１２】
−（ＣＨ2）rＲ8基（ここでｒは０〜３の数であり、そしてＲ8は基
【化２】
2009506993.tif 000003
である）を有し、
ここで前記Ｒ1又はＲ2中に任意に存在するアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基は、−Hal、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＣＯＲ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、−ＳＲ3、−ＳＯＲ3、−ＳＯ2Ｒ3−、ＯＲ3、−Ｏ（ＣＨ2）pＲ6により単置換もしくは多置換されることがあり；ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【００１３】
ただし２つ以上のアリール又はヘテロアリール基がＲ1又はＲ2中の同一炭素原子上の置換基であることはできず；
Ｒ1及びＲ2は上記定義に加えて、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成り、そして場合により環中に更に１つもしくは複数の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；ここでＲ1及びＲ2により形成される環は、所望により−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−又は−（ＣＯ）−Ｒ6で置換されたアリールもしくはヘテロアリールにより、単置換もしくは多置換されることがあり；ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【００１４】
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ、及びjj)所望により、モノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−ＮＲ6Ｒ7−、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−、−（ＣＯ）−Ｒ6−もしくは−ＣＯＯＲ7−で置換された、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、
から成る群より選択され、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んでもよく、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【００１５】
Ｒ3及びＲ4基は上記定義に加えて、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成り、そして場合により環中に更に１もしくは複数の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；ここで
【００１６】
Ｒ3とＲ4により形成される環は、所望により−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキルにより、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−又は−（ＣＯ）−Ｒ6で置換されたアリールもしくはヘテロアリールにより、単置換もしくは多置換されることがあり；ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【００１７】
Ｒ6及びＲ7は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ、及びjj)所望により、モノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−で置換された、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、から成る群より選択され、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んでもよく、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよい〕
並びにそれの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩は、キナーゼ（下記に明記する）を阻害するのに有効な化合物であり、従って多数の疾患（下記に明記する）に使用することができる。
【００１８】
アルキルは、各場合に直鎖又は分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルを意味する。
【００１９】
アルコキシは、各場合に直鎖又は分枝状アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ又はデシルオキシを意味する。
【００２０】
アルケニル置換基は、各場合に直鎖又は分枝状アルケニルであり、例えば次の基を意味する：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−３−イル、ブタ−３−エン−１−イル、アリル。
【００２１】
アルキニルは、各場合に、２〜６個、好ましくは２〜４個のＣ原子を含んで成る直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を意味する。適当な基の例は次のものである：エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル（プロパルギル）、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−４−イル、ブタ−２−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、３−メチルブタ−１−イン−３−イル。
【００２２】
Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルは、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素）により置換されている直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、例えばフルオロメチル、トリクロロメチル、１，２−ジフルオロエチル、ペルフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１−フルオロイソプロピル、ペルフルオロブチル等を意味する。ペルフルオロメチル及びペルフルオロエチル基が特に非常に好ましい。
【００２３】
Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシは、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素）により置換されている直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基、例えばフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、ペルフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、１−フルオロイソプロポキシ、ペルフルオロブトキシ等を意味する。ペルフルオロメトキシ及びペルフルオロエトキシ基が特に非常に好ましい。
【００２４】
Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含むアルキル環を意味し、ここでヘテロシクロアルキルは、環中に、酸素、硫黄又は窒素から選ばれた少なくとも１つの同一又は異なる原子を含んで成り、そして環が１もしくは複数の−（ＣＯ）−，−（ＣＳ）−又は−ＳＯ2−基により中断されることがあり、そして場合により環に１もしくは複数の二重結合を含むことがあり、そして環それ自体が場合により同様に又は異なるように単置換又は多置換されることがある。
【００２５】
言及することのできるヘテロシクロアルキルの例は、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジチアニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、オクタヒドロキノリニル、テトラヒドロイミダゾロニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、Ｎ−メチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルスルホニルピペラジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−アミノカルボニルピペリジニル、２−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロイミダゾロニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、トリチアニル、テトラヒドロトリアジンチオニル、トリアジンチオニル、キヌクリジニル、ノルトロピニル、ピドリドニル。
【００２６】
好ましいヘテロシクロアルキル基としては、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジノニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、ピリドニルを挙げることができる。
【００２７】
ヘテロシクロアルキル環上の置換基は、例えば、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール、又は場合により同一にもしくは異なるようにハロゲンにより、ヒドロキシルにより又はＣ1〜Ｃ6アルキルチオにより単置換もしくは多置換された、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、あるいは次の群：−（ＣＯ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＳＯ）2−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＳＯ）2−フェニル、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2及び−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から選択された置換基等であることができる。
【００２８】
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような単環式アルキル環だけでなく、例えばアダマンタニルのような二環式又は三環式の環も意味する。シクロアルキルは場合によりベンゾ縮合してもよく、例えば（テトラリン）イル等であってもよい。
好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００２９】
ハロゲンは、各場合にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
Ｑ中のアリール基及びＲ1とＲ2中に任意に存在するアリール基は、各場合に３〜12個の炭素原子を含み、そして各場合にベンゾ縮合してもよい。例としては、シクロプロペニル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、テトラリニル等を挙げることができる。
【００３０】
ヘテロアリール基Ｑは、各場合に５〜16個の環原子を含み、そして炭素原子の代わりに１もしくは複数の同一又は異なるヘテロ原子、例えば酸素、窒素又は硫黄原子を環中に含んでもよく、単環式、二環式又は三環式であることができ、更に各場合にベンゾ縮合してもよい。ヘテロアリールの定義の中の基Ｑとしてピリミジンは含まれない。
【００３１】
例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル等、並びにそのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；又はピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等、及びそのベンゾ誘導体、例えばキノリル、イソキノリル等；又はオキセピニル、アゾシニル、インドリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル等及びそのベンゾ誘導体；又はキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、キサンテニル、テトラリニル等が挙げられる。
【００３２】
好ましいヘテロアリール基は、例えば５員のヘテロ芳香族環、例えばチエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及び５員のヘテロ芳香族環のベンゾ誘導体、並びに５員のヘテロ芳香族環、例えばピリジニル、トリアジニル、及び６員のヘテロ芳香族環のベンゾ誘導体、例えばキノリニル、イソキノリニルである。
【００３３】
Ｒ1又はＲ2中に任意に存在するヘテロアリール基は、各場合に５〜16個の環原子を含み、そして炭素原子の代わりに環中に同一もしくは異なる１もしくは複数のヘテロ原子、例えば酸素、窒素又は硫黄原子を含んでもよく、そして単環式、二環式又は三環式であってもよく、更に各場合にベンゾ縮合してもよい。
【００３４】
Ｒ1及びＲ2中のヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロイジニリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル等及びそのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等及びそのベンゾ誘導体、例えばキノリル、イソキノリル等；又はオキセピニル、アゾシニル、インドリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル等及びそのベンゾ誘導体；又はキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、キサンテニル、テトラリニル等を挙げることができる。
【００３５】
Ｒ1又はＲ2中の好ましいヘテロアリール基の例は、５員のヘテロ芳香族環、例えばチエニル、ピラゾリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル及びそのベンゾ誘導体、並びに６員のヘテロ芳香族環、例えばピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル及びそのベンゾ誘導体である。
【００３６】
Ｒ1又はＲ2中の特に好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ピラゾリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニルである。
複数のアリール又はヘテロアリール基がＲ1又はＲ2中に存在する場合、２以上のアリール又はヘテロアリール基が置換基として同一炭素原子上にあってはならない。
【００３７】
例えば、次の基：
【化３】
2009506993.tif 000004
が基Ｒ1又はＲ2として好ましい。
【００３８】
アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基がＲ1又はＲ2中に存在する時、それらは−Hal、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＣＯＲ4、ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4，−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ7又は−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、−ＳＲ3、−ＳＯＲ3、−ＳＯ2Ｒ3、−ＯＲ3、−Ｏ（ＣＨ2）pＲ6により単置換もしくは多置換されてもよく、ここで多置換の場合の置換基は、同一又は異なることができる。好ましい態様では、Ｒ1又はＲ2中に存在するアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基は、上述の置換基を多くても３個有する。
【００３９】
異性体とは、同一の分子式を有するが異なる化学構造を有する化学化合物を意味する。一般に構造異性体と立体異性体に区別される。
構造異性体は同一の分子式を有するが、それらの原子又は原子団の結合の仕方が異なる。該異性体には、機能異性体、位置異性体、互換異性体又は原子価異性体が含まれる。
【００４０】
立体異性体は理論上、同一構造（構成）を有し、従って同一の分子式を有するが、原子の立体配置が異なる。
一般に構造異性体と立体配座異性体は区別される。構造異性体は、結合を破壊することによってのみ互いに変換できる立体異性体である。それらとしては、鏡像異性体、ジアステレオマー及びＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体が挙げられる。
【００４１】
鏡像異性体は実像と鏡像のように互いに関連した立体異性体であり、対称面を持たない。鏡像異性体でない立体異性体は全てジアステレオマーと呼ばれる。二重結合のところのＥ／Ｚ（シス／トランス）異性体は特殊の例である。
立体配座異性体は、単結合の回転により互いに変換することのできる立体異性体である。
異性体の型別の分類に関するＩＵＰＡＣ規則Ｅセクション（Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30）も参照のこと。
【００４２】
一般式Ｉの本発明化合物は可能な互換異性形も包含し；そしてＥもしくはＺ異性体、又は不斉中心が存在する場合には、ラセミ体と鏡像体も更に包含する。二重結合異性体もそれと解釈することができる。
本発明化合物は、溶媒和物の形、特に水和物の形で存在することもでき、その場合、本発明化合物は、本発明化合物の結晶格子の構成要素として極性溶媒、特に水を含んで成る。極性溶媒、特に水の比率は、化学量論的又は非化学量論的比率であり得る。化学量論的溶媒和物（特に水和物）に関して使用する用語は、ヘミ（セミ）−、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−等の溶媒和物である。
【００４３】
酸性機能が存在する場合には、適当な塩は有機及び無機塩基の生理学的に許容される塩、例えば易溶性アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、並びにＮ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、リジン、１，６−ヘキサンジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールの塩である。
【００４４】
塩基性機能が存在する場合、有機及び無機酸の生理学的に許容される塩が適当であり、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸等である。
【００４５】
一般式Iの好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2が同一又は異なり、そしてｊ）−Ｈ；及びjj）任意にモノ−又はポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、−ＯＨ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−もしくは−ＮＲ3ＣＯＯＲ7−で置換された、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；ここで、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは、場合により、環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ；ここで多置換の場合の置換基は、同一であっても異なってもよく、Ｑ，Ａ，Ｂ，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ6，Ｒ7，ｐ及びＬは上記に定義したように変動することができる。
【００４６】
更に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1とＲ2が同一又は異なり、そしてi) −Ｈ、及びii)所望により、モノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリールオキシ−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3（ＣＯ）Ｌ−又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7により置換された、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから成る群より選択され；ここで前記jj)において定義されたアリール又はヘテロアリール基は、アルキルが含まれない限り置換されることができ、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；この場合のＱ，Ａ，Ｂ，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ6，Ｒ7，ｐ及びＬは上記に定義した通りに変動することができる。
【００４７】
更に好ましい一般式Ｉの化合物は、Ｑが−ＯＨ−，−Hal−，−ＣＮ−，アルキル−，−ＯＲ6−もしくは−ＮＲ3Ｒ4で置換された、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フリル、イミダゾリル又はピラゾリルであり、ここでＲ1とＲ2は同一又は異なり、そして
j) −Ｈ、及びjj)所望によりモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリールオキシ−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7−により置換された、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから成る群より選択され；ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは場合により環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んでもよく、そしてjj)において定義したアリール又はヘテロアリール基は、アルキルを含まない限り置換されてもよく、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよい。この場合のＲ3，Ｒ4，Ｒ6，Ｒ7，ｐ及びＬは上記に定義した通りに変動することができる。
【００４８】
一般式Ｉの更に好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2が同一又は異なり、そして−Ｈ、−ＮＲ3Ｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、所望により付加的にモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7により置換されることがある、所望によりモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−、−ＮＲ3Ｒ4−又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7により置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；ここで
【００４９】
Ｒ3とＲ4は所望により同一又は異なるＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルであることができ、あるいはＲ3とＲ4は一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成りそして所望により付加的に環中に１もしくは複数の窒素、酸素又は硫黄原子及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基及び／又は所望により１もしくは複数の二重結合を含んで成ることができ、ここでＲ6及びＲ7は同一又は異なり、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであるものである。
【００５０】
特に好ましい一般式Ｉの化合物は、Ｒ1が−Ｈ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから成る群より選択され、
Ｒ2が−ＮＲ3Ｒ4で置換されたＣ3〜Ｃ4アルキル、所望により付加的にモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7により置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ4アルキルから成る群より選択され；
【００５１】
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、所望によりモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−ＮＲ6Ｒ7−、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6−又は−ＣＯＯＲ7により置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルから成る群より選択され、あるいは
【００５２】
Ｒ3とＲ4は一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成りそして所望により付加的に環中に１もしくは複数の窒素、酸素又は硫黄原子及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基及び／又は所望により１もしくは複数の二重結合を含んで成ることができ、ここでＲ6及びＲ7は同一又は異なり、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ3アルキルである化合物である。
更に好ましい態様では、Ｒ1又はＲ2が水素原子である。
【００５３】
実施例に言及する下記化合物が特に好ましい：
・2.0〜2.21
・3.0〜3.80
・4.0〜4.11
・5.0〜5.389
・6.0〜6.2
・7.0〜7.1
・8.0〜8.1
【００５４】
本発明の更なる面は、一般式IIａの化合物：
【化４】
2009506993.tif 000005
一般式IIａ
【００５５】
〔上式中、
Ｙはハロゲン原子（好ましくは塩素又は臭素）であり；
Ｒ1とＲ2は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ、及びjj)所望により、モノ−もしくはポリ−Hal、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−、−ＮＲ3ＣＯＯＲ7−により置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから成る群より選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は所望により環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【００５６】
Ｒ1及びＲ2は上記定義に加えて、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成り、そして所望により付加的に環中に１もしくは複数の窒素、酸素又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の窒素、酸素又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、ここで、Ｒ1とＲ2により形成された環は、−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−もしくは−（ＣＯ）−Ｒ6で置換されることがあるアリールもしくはヘテロアリールにより、単置換又は多置換されることがあり、ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；ただし、環の３個以上の窒素原子が互いに直接に連結してはならず；
【００５７】
ここでＲ1又はＲ2中に存在することがあるアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基は、−Hal、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＣＯＲ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、−ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、−ＳＲ3、−ＳＯＲ3、−ＳＯ2Ｒ3、−ＯＲ3、−Ｏ（ＣＨ2）pＲ6により単置換もしくは多置換されることがあり、ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【００５８】
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ、及びjj)モノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−ＮＲ6Ｒ7−、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−、−（ＣＯ）−Ｒ6−もしくはＣＯＯＲ7−により置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから成る群より選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は所望により環中に１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【００５９】
Ｒ3及びＲ4は上記定義に加えて、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成り、そして所望により付加的に環中に１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、ここで、Ｒ3とＲ4により形成された環は、−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル又は−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−もしくは−（ＣＯ）−Ｒ6で置換されることがあるアリールもしくはヘテロアリールにより、単置換又は多置換されることがあり、ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【００６０】
Ｒ6及びＲ7は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ及びjj) モノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−により置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから成る群より選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは、環中に１もしくは複数の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく、ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよい〕
並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及びその塩、並びに式Ｉの化合物を調製するためのそれの使用に関する。
【００６１】
本発明の更なる面は、一般式IIｂの化合物：
【化５】
2009506993.tif 000006
【００６２】
〔上式中、
Ｘは塩素、臭素、Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3又はＯ−ＳＯ2−Ｃ4Ｆ9であり；
Ｑはピリミジンを除く、アリール又はヘテロアリールであり；
【００６３】
Ａ及びＢは同一又は異なり、そして
i) −Ｈ，−Hal，−ＯＨ，−ＮＲ3Ｒ4，−ＣＮ又は−ＮＯ2、
ii)任意にモノ−又はポリ−Hal−、−ＯＨ−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4−、−ＳＯ2Ｒ3−又は−（ＣＯ）−ＮＲ3−Ｌで置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロアルキルは、環中に１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができる）、及び
【００６４】
iii)  −ＮＲ3（ＣＯ）Ｌ，−ＮＲ3（ＣＯ）−ＮＲ3−Ｌ，−（ＣＯ）−Ｒ6，−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｒ6，−（ＣＯ）−（ＮＲ3）−Ｌ，−ＮＲ3（ＣＳ）−ＮＲ3Ｒ4，−ＮＲ3（ＳＯ2）−Ｌ，−（ＳＯ2）−ＮＲ3Ｒ4，−ＮＲ3（ＣＯ）ＮＲ3Ｒ4，−（ＣＯ）ＮＲ3Ｒ4，−ＣＯ2Ｒ7，ＮＲ3（ＳＯ2）Ｒ4又は−Ｏ−（ＣＨ2）p−アリール
から成る群より選択され、
ここで、多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【００６５】
Ａ及びＢは上記定義に加えて、一緒になってＱ融合Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル又はＣ5〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、後者の場合には環中に少なくとも１つの酸素又は窒素原子を含んで成ることができ、そして場合により環中に更に１つもしくは複数の酸素、窒素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；
【００６６】
ｐは０〜４であり；
Ｌは所望によりモノ−もしくはポリ−ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルコキシ−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−又は−ＮＲ3Ｒ4により置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；
【００６７】
Ｒ3とＲ4は同一又は異なり、そして
j) −Ｈ、及び
jj)任意にモノ−もしくはポリ−Hal、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−ＮＲ6Ｒ7−、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−、−（ＣＯ）−Ｒ6−又は−ＣＯＯＲ7により置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール
から成る群より選択され；
【００６８】
Ｒ3及びＲ4基は上記定義に加えて、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成り、そして場合により環中に更に１もしくは複数の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；ここでＲ3とＲ4により形成される環は、所望により−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシにより、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−又は−（ＣＯ）−Ｒ6−により、置換されることがあるアリールもしくはヘテロアリールにより単置換もしくは多置換されることがあり；ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【００６９】
Ｒ6及びＲ7は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ、及びjj)モノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、から成る群より選択され、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素、及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んでもよく、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよい〕
並びにそれの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩、並びに一般式Ｉの化合物を調製するためのそれの使用に関する。
一般式IIａ及びIIｂの化合物は有利な中間体であり、それらは上述した一般式Iの化合物の合成において使用することができる。
【００７０】
式Ｉの化合物について上記に行った説明（基の好ましい態様を含む）は、式IIａ及びIIｂの化合物にも理論上同様に適用する。Ｑはモノ−もしくはポリ−ＯＨ−、−Hal−、−ＣＮ−、アルキル−、−ＯＲ6−又は−ＮＲ3Ｒ4で置換されることがある、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フリル、イミダゾリル又はピラゾリルであるのが特に好ましい。Ｘが−Cl又は−Brであるのが更に好ましい。
【００７１】
本発明の次の中間体が特に好ましい：３−ブロモ−６−クロロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミン、６−クロロ−３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、６−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、６−クロロ−３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン。
実施例に記載の中間体1.0〜1.28が特に非常に好ましい。
【００７２】
合成スキーム
【化６】
2009506993.tif 000007
【００７３】
本発明は、従って、以下の方法の段階から成る、本発明化合物の調製方法にも関する：
Ａ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンを６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンIIに変換し、
Ａ２）  段階Ａ１からの生成物を３−ハロ−６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンIIIに変換し、
Ａ３）  段階Ａ２からの生成物を、化合物ＮＨＲ1Ｒ2との反応により一般式IIａの化合物に変換し、
Ａ４）  段階Ａ３からの生成物を一般式Ｉの化合物に変換する；あるいは
【００７４】
Ｂ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンを６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンIIに変換し、
Ｂ２）  段階Ｂ１からの生成物を３−ハロ−６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンIIIに変換し、
Ｂ３）  Ｂ２からの生成物を一般式IIｂの化合物に変換し、
Ｂ４）  Ｂ３からの生成物を一般式Ｉの化合物に変換する；あるいは
【００７５】
Ｃ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンを６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンIIに変換し、
Ｃ２）  段階Ｃ１からの生成物を化合物ＮＨＲ1Ｒ2との反応によりイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（Ｒ1）−（Ｒ2）−アミンIVに変換し；
Ｃ３）  段階Ｃ２からの生成物を一般式IIａの化合物に変換し、
Ｃ４）  段階Ｃ３からの生成物を一般式Ｉの化合物に変換する。
【００７６】
前記反応は好ましくは次のように実施される：
Ａ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ａ２）  段階Ａ１からの生成物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて３−ブロモ−６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンに変換し、
Ａ３）  段階Ａ２からの生成物を、Buchwald−Hartwig交差カップリング反応において化合物ＮＨＲ1Ｒ2と反応させることにより（３−ブロモイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ−６−イル）−（Ｒ1）−（Ｒ2）−アミンに変換し、
Ａ４）  段階Ａ３からの生成物を、例えば基Ａ及びＢにより置換されることがあるボロン酸と反応させて、一般式Ｉの化合物を与える；あるいは
【００７７】
Ｂ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ｂ２）  段階Ｂ１からの生成物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて３−ブロモ−６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ｂ３）  段階Ｂ２からの生成物を、例えば基Ａ及びＢにより置換されることがあるボロン酸と反応させて、一般式IIの化合物を与え、
Ｂ４）  段階Ｂ３からの生成物をBuchwald−Hartwig交差カップリング反応において化合物ＮＨＲ1Ｒ2と反応させて一般式Ｉの化合物に変換する；あるいは
【００７８】
Ｃ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ｃ２）  段階Ｃ１からの生成物をBuchwald−Hartwig交差カップリング反応において化合物ＮＨＲ1Ｒ2と反応させることにより（イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジ−６−イル）−（Ｒ1）−（Ｒ2）−アミンに変換し、
Ｃ３）  段階Ｃ２からの生成物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて（３−ブロモイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（Ｒ1）−（Ｒ2）−アミンを与え、
Ｃ４）  段階Ｃ３からの生成物を、例えば基Ａ及びＢにより置換されることがあるボロン酸と反応させて、
一般式Ｉの化合物を与える。
【００７９】
本発明の化合物は特に好ましくは合成経路Ａ１〜Ａ４により調製される。
感受性側鎖基を保護するために、前記合成経路に保護基の使用を用意することもできる。そのような保護基の技術は、例えば、T.W. Greene, P.G.M., Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”,第２版、John Wiley & Sons, 1991から当業者に周知である。
【００８０】
段階Ａ１、Ｂ１及びＣ１は、例えば、溶媒としてｎ−ブタノール中で、クロロアセトアルデヒドと共に60〜130℃、特に100〜130℃にて、１時間〜10日間、特に３〜６日間加熱することにより、実施することができる。
【００８１】
アミノ化（それぞれ段階Ａ３、Ｂ４及びＣ２）は、例えば、適当なアミンと共に90〜180℃、特に90℃で、１時間〜24時間、特に１時間〜16時間に渡り加熱することにより、実施することができる。加熱は、常用の加熱手段によるかあるいは適当な装置からのマイクロ波照射により行うことができる。補助塩基、例えばＫ2ＣＯ3又はＥｔ3Ｎの使用は必ずしも必要なわけではない。例えばアセトニトリル、ＥｔＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ又はＮＭＰのような溶媒の使用は常に必要なわけではない。例えばいわゆるBuchwald−Hartwig交差カップリング反応をアミノ化に使用することが可能である。Buchwald−Hartwig交差カップリング反応は、例えば次の参考文献：D.Zim, S.L. Buchwald, Org. Lett., 5:2413-2415 (2003)又はS. Urgaonkar, M. Nagarajan, J.G. Verkade, J. Org. Chem., 68:452-459 (2003)の１つに従って実施することができる。
【００８２】
３−ブロモ中間体を与える反応（段階Ａ２、Ｂ２及びＣ３）は、前駆体化合物をクロロホルム中に導入し、そして−５℃〜30℃、特に０℃〜10℃でＮ−ブロモスクシンイミドを添加した後、１時間〜２日間、特に５〜15時間、０℃〜30℃、特に15〜25℃で反応させることにより行うことができる。しかしながら、本発明の３−ハロ中間体を調製するための別の合成経路も当業者に知られている。
【００８３】
段階Ａ４、Ｂ３及びＣ４は、前駆体化合物をジメトキシエタン中に導入し、そしてパラジウム（０）源、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、リガンド、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン、及び塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下で、ボロン酸を添加し、そして還流下で５〜40時間、特に10〜20時間加熱することにより、実施することができる。
【００８４】
出発化合物の調製が記載されない場合、それらは既知であるか又は本明細書に記載の既知化合物又は方法と同様にして調製することができる。
異性体混合物は、例えば、結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成のような常法により、異性体が互いと平衡状態にない限り、例えば鏡像体、ジアスレテオマー又はＥ／Ｚ異性体といった異性体に分画することができる。
【００８５】
塩は、適宜溶液状態において等量又は過剰量の塩基又は酸を式Ｉの化合物の溶液に添加し、そして常用のやり方で沈澱を除去するか又は溶液を処理することにより、調製される。
合成の典型的詳細については実施例を参照されたい。
【００８６】
本発明は更に請求の範囲に記載のような本発明の中間体にも関する。
本発明の化合物は、特にチロシン及びセリン／スレオニンキナーゼの、キナーゼ阻害剤として適当である。一般式Ｉの本発明の化合物は、特にプロテインキナーゼＣファミリー、例えばＰＫＣシータ（θ）、デルタ（δ）、イオタ（ι）及びツェータ（ζ）の阻害剤である。
【００８７】
キナーゼの阻害剤は、従って、一方では該キナーゼの機能のメカニズムを調査するため、特にキナーゼの機能不全に由来する疾患についての研究のために、利用することができる。
しかしながら、キナーゼ阻害剤を使ってキナーゼの機能不全に由来する疾患を治療又は予防することも可能である。
【００８８】
本発明は従って、特に細胞性キナーゼ、好ましくはプロテインキナーゼ（ＰＫ）ファミリーのキナーゼを阻害するため、これに関連して、特にＰＫＣサブファミリー、より特定的にはＰＫＣθキナーゼを阻害するため、及び細胞性キナーゼ、特に前記の様な細胞性キナーゼの過剰発現又は突然変異に関連した疾患の治療又は予防のため、医薬組成物を調製するための一般式Ｉの本発明化合物の使用に関する。
【００８９】
驚くべきことに、本発明化合物はＡＬＫファミリーのキナーゼの阻害剤でもあることが更に判明した。ＡＬＫは「アクチビン受容体様キナーゼ」又は「アクチビン様キナーゼ」を意味する。これに関連して、本発明化合物はＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ４及びＡＬＫ５、特にＡＬＫ１及びＡＬＫ５に対して作用する。本発明化合物は、従って、ＡＬＫファミリー、特にＡＬＫ１及びＡＬＫ５のキナーゼの過剰発現又は突然変異に関連した疾患の治療又は予防のためにも適当である。
【００９０】
本発明の一態様では、該疾患は、乾癬のような皮膚過剰増殖、アルツハイマー病、自己炎症性疾患、線維症、創傷治癒障害、糖尿病性網膜症、腎症、加齢性黄斑変性症、クローン病、過大免疫応答、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、ＡＬＳ、糖尿病、喘息から成る群より選ばれた疾患である。
【００９１】
本発明の別の態様では、該疾患は、良性腫瘍、悪性腫瘍、白血病、例えば骨髄性白血病、リンパ腫、肉腫、例えば骨肉腫又は軟骨肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、膀胱、胸部、肺、膵臓、前立腺、腎臓の悪性新生物、上皮由来の新生物、例えば乳癌又はその転移から成る群より選ばれた疾患である。
【００９２】
本発明の更に別の態様では、本発明化合物は、免疫応答を調節するため、特に免疫応答を減少させるため、例えば移植を行った後の臓器の拒絶を予防するために使用される。
本発明の医薬組成物は、生理学的に有効な量の本発明化合物を少なくとも１つの医薬賦形剤と混合し、そして所望の剤形を製造することにより、調製することができる。
【００９３】
適当な生理学的有効量は、体重75ｋｇの人の場合、例えば1日あたり１〜1000ｍｇ、特に50〜500ｍｇの量であり、その用量を１回量として一度に投与することができ、又は１日量を２以上に分割して投与することができる。
【００９４】
本発明の医薬組成物の製薬は当業界で常用される方法で行うことができる。イオン性化合物の適当な対イオンの例は、Ｎａ+、Ｋ+、Ｌｉ+もしくはシクロヘキシルアンモニウム、又はＣｌ-、Ｂｒ-、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸イオン等である。適当な固体又は液体医薬製剤の例は、粒剤、粉剤、コーティング錠、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、液剤、軟膏、懸濁液剤、乳剤、ドロップ、又は注射用液剤（i.v., i.p., i.m., s.c.）もしくは噴霧剤（エーロゾル剤）、経皮システム；及び常用の助剤、例えば担体、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、湿潤剤、滑剤又は光沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤；浸透圧を変更するための塩類又は緩衝剤、矯味矯臭剤、甘味剤及び可溶化剤を用いることによって製造される、活性成分の持続性放出を有する製剤である。
【００９５】
同じく使用することのできる担体系は、界面活性賦形剤、例えば胆汁酸の塩、又は動物性もしくは植物性リン脂質の塩、およびそれらの混合物、並びにそれらのリポソームまたはその構成成分である。賦形剤としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアガム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及び他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体；動物性及び植物性油脂、例えば魚肝油、ヒマワリ油、落花生油又はゴマ油、ポリエチレングリコール；溶媒、例えば滅菌水、一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールを挙げることができる。好ましい投与形態は、局所投与用（軟膏、経皮システム、パッチ、包帯、経口投与用（錠剤、コーティング錠、液剤、粉剤）又は非経口投与用（懸濁液剤、注射剤）である。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、特定の用量で本発明に従って使用される少なくとも１つの阻害剤を、医薬上適当で且つ生理学的に許容される担体と混合し、そして適当であれば、追加の適当な活性成分、添加剤又は賦形剤と共に混合し、そして所望の剤形を製造することにより、製造することができる。それらの医薬製品は同様に本発明の観点である。
【００９７】
最後に、本発明は、セルロースキナーゼの過剰発現に関連した疾患の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の生理学的有効量を、その疾患を患っているかまたは罹患の恐れのある人に投与する方法にも関する。
単に例示的態様を意味する実施例によって、本発明を更に詳細に説明する。
【００９８】
出発材料の調製
６−クロロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（実施例1.0  OP 3055）
【化７】
2009506993.tif 000008
【００９９】
5.0ｇ（38.6ミリモル）の３−アミノ−６−クロロピリダジンを、15ｍｌのｎ−ブタノール中で4.7ｍｌ（4.0ミリモル）のクロロアセトアルデヒド（水中55％強度）と共に120℃にて５日間加熱した。反応が完結した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、そして酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空中で留去する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる最終精製において、非晶質白色固体の形で4.17ｇ（70％）の所望の生成物が単離された。
1H-NMR (CDCl3, 分子篩上で保存)：δ＝7.06 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.96 (d, 1H) ppm.
【０１００】
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（実施例1.1  OP 3056）
【化８】
2009506993.tif 000009
【０１０１】
478ｍｇ（3.11ミリモル）の６−クロロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを、アルゴン下で10ｍｌのクロロホルム中に導入し、そして氷中で冷却しながら、664ｍｇ（3.73ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで反応混合物を水及び酢酸エチルと混合し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加後、相を分離した。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶媒を最終留去した後、非晶質白色固体の形で定量的収率において所望の生成物が単離された。それを更にクロマトグラフィー精製することなく次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3, 分子篩上で保存)：δ＝7.12 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.90 (d, 1H) ppm.
【０１０２】
６−クロロ−３−ヨードイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（実施例1.2）
【化９】
2009506993.tif 000010
【０１０３】
14ｇの６−クロロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（実施例1.0）を364ｍｌのアセトニトリル中に懸濁し、そして20.51ｇのＮ−ヨードスクシンイミドを添加した。混合物をＲＴで19時間攪拌した。更に4.31ｇのＮ−ヨードスクシンイミドを添加し、混合物を24時間攪拌した。反応液を冷却し、沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。17.67ｇの所望の生成物が得られた。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO)：δ＝7.40 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.19 (d, 1H) ppm.
【０１０４】
本発明の中間体の調製：
イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミン（実施例1.3）
【化１０】
2009506993.tif 000011
【０１０５】
100ｍｇ（0.65ミリモル）の６−クロロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを、アルゴン下で９ｍｌのテトラヒドロフランと３ｍｌのジメチルホルムアミド中に導入した。83ｍｇ（0.65ミリモル、1.0当量）の１−（３−アミノプロピル）ピロリジン、60ｍｇ（0.65ミリモル、0.1当量）の（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、41ｍｇ（0.065ミリモル、0.1当量）のrac.２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル及び125ｍｇ（1.3ミリモル、2.0当量）のナトリウムtert-ブトキシキドを順次添加し、次いで混合物を80℃で４時間加熱した。
【０１０６】
反応混合物を次いで水と酢酸エチルと混合し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加後、相を分離した。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる最終精製において、53ｍｇ（39％）の所望の生成物が非晶質白色固体の形で単離された。
【０１０７】
1H-NMR (CDCl3, 分子篩上で保存)：δ＝1.77−1.89 (m, 6H); 2.54 (m, 4H); 2.66 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 6.18 (s, br, 1H); 6.31 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.61 (d, 1H) ppm.
LC-MS (ACN/H2O 0.01% HCOOH; 33×4.6×1.5μ ODSII, 勾配：4.5分間に渡り100％H2O→90％ACN):ｔ＝0.41分；m/z＝246 [M+H]+ 38％；123 [M+H]++ 100％。
【０１０８】
６−クロロ−３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（実施例1.4）
【化１１】
2009506993.tif 000012
【０１０９】
500ｍｇ（2.15ミリモル）の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンをアルゴン下で25ｍｌのジメトキシエタン中に導入した。290ｍｇ（2.4ミリモル、1.1当量）のフェニルボロン酸、250ｍｇ（0.43ミリモル、0.2当量）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）及び130ｍｇ（0.43ミリモル、0.2当量）のトリ−ｏ−トリルホスフィン、2.2ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を順次添加し、そして反応混合物を還流させながら15時間加熱した。
【０１１０】
次いで反応混合物を酢酸エチルと混合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後、相を分離した。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる最終精製において、239ｍｇ（48％）の所望の生成物が単離された。
1H-NMR (CDCl3, 分子篩上で保存)：δ＝7.02 (d, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.43 (m, 2H); 7.89 (d, 1H); 7.95-8.0 (m, 3H) ppm.
MS (ES+): m/z＝230 (100％)[M+H]+ ；232 (45％)。
【０１１１】
２−（３−ブロモイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ）エタノール（実施例1.5）
【化１２】
2009506993.tif 000013
【０１１２】
400ｍｇ（1.72ミリモル）の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン及び2.0ｍｌ（33.4ミリモル）のエタノールアミンを90℃で16時間攪拌した。冷却後、混合物を濃縮した。生じた残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９：１）により精製した。282ｍｇの生成物が得られた。
【０１１３】
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO)：δ＝3.28−3.34 (m, 2H, 溶剤により遮蔽); 3.56−3.61 (m, 2H); 4.74 (t, 1H); 6.71 (d, 1H); 7.13 (t, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.64 (d, 1H) ppm.
MS (EI+)： m/z＝256；258 (M+H)+ 。[分子量＝257.09]。
【０１１４】
２−（３−ヨードイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ）エタノール（実施例1.6）
【化１３】
2009506993.tif 000014
【０１１５】
562ｍｇ（2.0ｍｇ）の６−クロロ−３−ヨードイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンと2.35ｍｌ（39.2ミリモル）のエタノールアミンを90℃で16時間攪拌した。冷却後、混合物を濃縮した。生じた残渣をクロマトグラフィー（DCM/EtOH 9:1）により精製した。224ｍｇの生成物が得られた。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO)：δ＝3.27-3.35 (m, 2H, 溶媒により遮蔽); 3.58-3.63 (m, 2H); 4.72 (t, 1H); 6.67 (d, 1H); 7.06 (t, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.59 (d, 1H) ppm.
MS (ES+): m/z＝305 (M+H) + 〔分子量＝304.09〕。
【０１１６】
同様にして、次の化合物を調製した。
第１表：
【表１】
2009506993.tif 000015
【０１１７】
【表２】
2009506993.tif 000016
【０１１８】
【表３】
2009506993.tif 000017
【０１１９】
【表４】
2009506993.tif 000018
【０１２０】
【表５】
2009506993.tif 000019
【０１２１】
【表６】
2009506993.tif 000020
【０１２２】
６−クロロ−３−ナフタレン−２−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（実施例1.28）
【化１４】
2009506993.tif 000021
【０１２３】
3.5ｇ（12.52ミリモル）の６−クロロ−３−ヨードイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（実施例1.2）と2.37ｇ（13.78ミリモル）の２−ナフチルボロン酸（CAS No. 32316-92-0）から、実施例1.4と同様な方法で1.03ｇの６−クロロ−３−ナフタレン−２−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを調製した。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ＝7.43 (d, 1H); 7.51-7.57 (m, 2H); 7.92-7.98 (m,2H); 8.02-8.05 (m, 1H); 8.13-8.16 (m, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.69 (s, 1H) ppm.
【０１２４】
本発明の最終生成物の調製：
方法Ａ：（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミン（実施例2.0）
【化１５】
2009506993.tif 000022
【０１２５】
100ｍｇ（0.435ミリモル）の６−クロロ−３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンをアルゴン下で６ｍｌのテトラヒドロフランと２ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中に溶解した。56ｍｇ（0.435ミリモル、1.0当量）の１−（３−アミノプロピル）ピロリジン、40ｍｇ（0.07ミリモル、0.16当量）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Pd2dba3）、27ｍｇ（0.0435ミリモル、0.1当量）のrac.２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（rac−BINAP）及び84ｍｇ（0.87ミリモル、２当量）のナトリウムtert−ブトキシド（NaOtBu）を順次添加し、そして反応混合物を80℃で４時間加熱した。
【０１２６】
次いで反応混合物を酢酸エチルと混合し、そして水を添加した後、相を分離した。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。最終的なクロマトグラフィー分画におけるシリカゲル上での多重精製の後、９ｍｇ（６％）の所望の生成物が純粋な形で単離された。
【０１２７】
1H-NMR (CDCl3;分子篩上で保存)：δ＝1.8 (m,4H); 1.88 (m,2H); 2.55 (m,4H); 2.68 (t,2H); 3.51 (m,2H); 6.19 (s,br,1H); 6.38 (d,1H); 7.33 (m,1H); 7.46 (m,2H); 7.63 (d,1H); 7.79 (s,1H); 8.12 (d,2H) ppm。
MS (ES+):m/z＝322（100％）[M+H]+。
同様にして、次の化合物を調製した。
第２表：
【表７】
2009506993.tif 000023
【０１２８】
【表８】
2009506993.tif 000024
【０１２９】
【表９】
2009506993.tif 000025
【０１３０】
【表１０】
2009506993.tif 000026
【０１３１】
【表１１】
2009506993.tif 000027
【０１３２】
【表１２】
2009506993.tif 000028
【０１３３】
方法Ｂ：〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕ピリジン−３−イルメチルアミン（実施例3.0）
【化１６】
2009506993.tif 000029
【０１３４】
35ｍｇ（0.15ミリモル）の６−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンをアルゴン下で0.67ｍｌのテトラヒドロフランと0.33ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中に導入した。次いでトルエン中ピリジン−３−イルメチルアミン(0.225ミリモル)の0.45Ｍ溶液0.5ｍｌを添加した。0.91ｍｌのＴＨＦ中の1.72ｍｇのPd2dba3（18.8μモル）と3.5ｍｇのrac−BINAP（56.3μモル）の溶液並びに0.91ｍｌのＴＨＦ中の31.7ｍｇのNaOtBu（0.3ミリモル）の溶液を添加した後、反応混合物を80℃で12時間振盪した。
【０１３５】
次いで反応混合物を１ｍｌの水及び３ｍｌの酢酸エチルと混合した。有機相を分離し、溶媒を留去した。こうして得られた粗生成物をHPLCにより精製した。8.7ｍｇ（19％）の所望の生成物が単離された。
精製済の生成物のHPLC-MS（分析値）
検出：UV＝254ｎｍ；カラム：Purosher STAR RP18e, 125×４mm，５μm(Merck KGaA, Darmstadt)；溶離剤：Ａ：H2O／0.1％TFA、Ｂ：CH3CN／0.1％TFA、勾配：10分間に渡り５％→95％Ｂ；流速：１ｍｌ／分。
生成物の保持時間＝3.85分；生成物のＭＳ：m/z＝301（[M+H]）。
【０１３６】
同様にして、次の化合物を調製した。
第３表：
【表１３】
2009506993.tif 000030
【０１３７】
【表１４】
2009506993.tif 000031
【０１３８】
【表１５】
2009506993.tif 000032
【０１３９】
【表１６】
2009506993.tif 000033
【０１４０】
【表１７】
2009506993.tif 000034
【０１４１】
【表１８】
2009506993.tif 000035
【０１４２】
【表１９】
2009506993.tif 000036
【０１４３】
【表２０】
2009506993.tif 000037
【０１４４】
【表２１】
2009506993.tif 000038
【０１４５】
【表２２】
2009506993.tif 000039
【０１４６】
【表２３】
2009506993.tif 000040
【０１４７】
【表２４】
2009506993.tif 000041
【０１４８】
【表２５】
2009506993.tif 000042
【０１４９】
【表２６】
2009506993.tif 000043
【０１５０】
【表２７】
2009506993.tif 000044
【０１５１】
【表２８】
2009506993.tif 000045
【０１５２】
【表２９】
2009506993.tif 000046
【０１５３】
【表３０】
2009506993.tif 000047
【０１５４】
【表３１】
2009506993.tif 000048
【０１５５】
【表３２】
2009506993.tif 000049
【０１５６】
表３に列挙した実施例についてのHPLC-MS分析の説明：
HPLC-MS方法Ａ：検出：UV＝254ｎｍ；カラム：Purosher STAR RP18e, 125×４mm，５μm（Merck KGaA, Darmstadt）；溶離剤：Ａ：H2O／0.1％TFA、Ｂ：CH3CN／0.1％TFA、勾配：10分間に渡り５％→95％Ｂ；流速：１ｍｌ／分。
HPLC-MS方法Ｂ：検出：UV＝254ｎｍ；カラム：XBridge C18, RP18e, 150×4.8 mm，５μm（Waters）；勾配10分間に渡り５％→95％アセトニトリル（0.1％NH4OH）／水（0.1％NH4OH／NH4HCO3）；流速：1.0ｍｌ／分。
【０１５７】
方法Ｃ：（４−〔６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル〕フェノール（実施例4.0）
【化１７】
2009506993.tif 000050
【０１５８】
85ｍｇ（0.33ミリモル）の２−（３−ブロモイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ）エタノール（実施例1.5）、69ｍｇ（0.5ミリモル）の４−ヒドロキシベンゼンボロン酸及び76ｍｇ（0.066ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をアルゴン下で3.4ｍｌのジメチルグリコールと２ｍｌの水性NaOH溶液（10ｍｌの水に溶かした190ｍｇのNaOHの原液）と混合した。その混合物を90℃で19時間攪拌した。冷却後、混合物を飽和NaCl溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、シリコンフィルター（Whatman社製）を通して濾過し、濃縮した。生じた粗生成物をメタノールから再結晶した。40ｍｇの所望の生成物が得られた。
【０１５９】
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ＝3.30-3.31 (m,2H,溶媒により遮蔽); 3.61-3.62 (m,2H); 4.74 (m,1H); 6.66 (d,1H); 6.81 (d,2H); 6.94-6.96 (m,1H); 7.64-7.67 (m,2H); 7.93 (d,2H); 7.93 (d,2H); 9.57 (br s,1H) ppm。
MS (ES+):m/z＝271（[M+H]+）。〔分子量＝270.29〕。
【０１６０】
同様にして、次の化合物を調製した。
第４表：
【表３３】
2009506993.tif 000051
【０１６１】
【表３４】
2009506993.tif 000052
【０１６２】
【表３５】
2009506993.tif 000053
【０１６３】
次の化合物を同様に調製した。
第５表：
【表３６】
2009506993.tif 000054
【０１６４】
【表３７】
2009506993.tif 000055
【０１６５】
【表３８】
2009506993.tif 000056
【０１６６】
【表３９】
2009506993.tif 000057
【０１６７】
【表４０】
2009506993.tif 000058
【０１６８】
【表４１】
2009506993.tif 000059
【０１６９】
【表４２】
2009506993.tif 000060
【０１７０】
【表４３】
2009506993.tif 000061
【０１７１】
【表４４】
2009506993.tif 000062
【０１７２】
【表４５】
2009506993.tif 000063
【０１７３】
【表４６】
2009506993.tif 000064
【０１７４】
【表４７】
2009506993.tif 000065
【０１７５】
【表４８】
2009506993.tif 000066
【０１７６】
【表４９】
2009506993.tif 000067
【０１７７】
【表５０】
2009506993.tif 000068
【０１７８】
【表５１】
2009506993.tif 000069
【０１７９】
【表５２】
2009506993.tif 000070
【０１８０】
【表５３】
2009506993.tif 000071
【０１８１】
【表５４】
2009506993.tif 000072
【０１８２】
【表５５】
2009506993.tif 000073
【０１８３】
【表５６】
2009506993.tif 000074
【０１８４】
【表５７】
2009506993.tif 000075
【０１８５】
【表５８】
2009506993.tif 000076
【０１８６】
【表５９】
2009506993.tif 000077
【０１８７】
【表６０】
2009506993.tif 000078
【０１８８】
【表６１】
2009506993.tif 000079
【０１８９】
【表６２】
2009506993.tif 000080
【０１９０】
【表６３】
2009506993.tif 000081
【０１９１】
【表６４】
2009506993.tif 000082
【０１９２】
【表６５】
2009506993.tif 000083
【０１９３】
【表６６】
2009506993.tif 000084
【０１９４】
【表６７】
2009506993.tif 000085
【０１９５】
【表６８】
2009506993.tif 000086
【０１９６】
【表６９】
2009506993.tif 000087
【０１９７】
【表７０】
2009506993.tif 000088
【０１９８】
【表７１】
2009506993.tif 000089
【０１９９】
【表７２】
2009506993.tif 000090
【０２００】
【表７３】
2009506993.tif 000091
【０２０１】
【表７４】
2009506993.tif 000092
【０２０２】
【表７５】
2009506993.tif 000093
【０２０３】
【表７６】
2009506993.tif 000094
【０２０４】
【表７７】
2009506993.tif 000095
【０２０５】
【表７８】
2009506993.tif 000096
【０２０６】
【表７９】
2009506993.tif 000097
【０２０７】
【表８０】
2009506993.tif 000098
【０２０８】
【表８１】
2009506993.tif 000099
【０２０９】
【表８２】
2009506993.tif 000100
【０２１０】
【表８３】
2009506993.tif 000101
【０２１１】
【表８４】
2009506993.tif 000102
【０２１２】
【表８５】
2009506993.tif 000103
【０２１３】
【表８６】
2009506993.tif 000104
【０２１４】
【表８７】
2009506993.tif 000105
【０２１５】
【表８８】
2009506993.tif 000106
【０２１６】
【表８９】
2009506993.tif 000107
【０２１７】
【表９０】
2009506993.tif 000108
【０２１８】
【表９１】
2009506993.tif 000109
【０２１９】
【表９２】
2009506993.tif 000110
【０２２０】
【表９３】
2009506993.tif 000111
【０２２１】
【表９４】
2009506993.tif 000112
【０２２２】
【表９５】
2009506993.tif 000113
【０２２３】
【表９６】
2009506993.tif 000114
【０２２４】
【表９７】
2009506993.tif 000115
【０２２５】
【表９８】
2009506993.tif 000116
【０２２６】
【表９９】
2009506993.tif 000117
【０２２７】
【表１００】
2009506993.tif 000118
【０２２８】
【表１０１】
2009506993.tif 000119
【０２２９】
【表１０２】
2009506993.tif 000120
【０２３０】
【表１０３】
2009506993.tif 000121
【０２３１】
【表１０４】
2009506993.tif 000122
【０２３２】
【表１０５】
2009506993.tif 000123
【０２３３】
【表１０６】
2009506993.tif 000124
【０２３４】
【表１０７】
2009506993.tif 000125
【０２３５】
【表１０８】
2009506993.tif 000126
【０２３６】
【表１０９】
2009506993.tif 000127
【０２３７】
【表１１０】
2009506993.tif 000128
【０２３８】
【表１１１】
2009506993.tif 000129
【０２３９】
【表１１２】
2009506993.tif 000130
【０２４０】
【表１１３】
2009506993.tif 000131
【０２４１】
【表１１４】
2009506993.tif 000132
【０２４２】
【表１１５】
2009506993.tif 000133
【０２４３】
【表１１６】
2009506993.tif 000134
【０２４４】
【表１１７】
2009506993.tif 000135
【０２４５】
【表１１８】
2009506993.tif 000136
【０２４６】
【表１１９】
2009506993.tif 000137
【０２４７】
【表１２０】
2009506993.tif 000138
【０２４８】
【表１２１】
2009506993.tif 000139
【０２４９】
【表１２２】
2009506993.tif 000140
【０２５０】
【表１２３】
2009506993.tif 000141
【０２５１】
【表１２４】
2009506993.tif 000142
【０２５２】
【表１２５】
2009506993.tif 000143
【０２５３】
【表１２６】
2009506993.tif 000144
【０２５４】
表５に列挙した例についてのHPLC-MS分析条件の説明
検出：UV＝200〜350ｎｍ（Waters Acquity HPLC）/MS  100〜800ダルトン；20Ｖ（Micromass/Waters ZQ 4000）；カラム：XBridge (Waters), 2.1×50 mm，BEH 1.7μm；溶離剤：Ａ：H2O／0.05％HCOOH、Ｂ：CH3CN／0.05％HCOOH。
勾配：1.7分間に渡り10％→90％Ｂ、0.2分間の間90％Ｂ、0.6分間に渡り98％→２％Ｂ；流速：1.3ｍｌ／分。
【０２５５】
〔３−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕ピペリジン−４−イルアミン（実施例6.0）
【化１８】
2009506993.tif 000145
【０２５６】
段階Ａ：４−〔３−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例6.1）
【化１９】
2009506993.tif 000146
【０２５７】
300ｍｇ（1.15ミリモル）の６−クロロ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン（実施例1.14）と230ｍｇ（1.15ミリモル）の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS番号87120-72-7）から、方法Ａにより292ｍｇの４−〔３−(２−メトキシピリジン−４−イル)イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを調製した。
【０２５８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) :δ＝1.32-1.38 (m,11H); 2.02-2.08 (m,2H); 2.92-3.00 (m,2H); 3.72-3.92 (m,6H); 6.73 (d,1H); 7.17-7.19 (m,1H); 7.64-7.66 (m,1H); 7.76-7.79 (m,2H); 8.11-8.16 (m,2H) ppm。
MS（ES+）：m/z＝425(M+H)+〔分子量＝424.51〕。
【０２５９】
段階Ｂ：〔３−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕ピペリジン−４−イルアミン（実施例6.0）
【化２０】
2009506993.tif 000147
【０２６０】
280ｍｇ（0.66ミリモル）の４−〔３−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、３ｍｌのＴＨＦ中に導入し、そしてジオキサン中0.8ｍｌのＨＣｌ（４Ｍ）の添加後、ＲＴで一晩攪拌した。ＨＣｌ（濃）を添加し、混合物を70℃で４時間加熱した。反応液を水で希釈し、Ｅｔ3ＮでｐＨ11に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルター（Whatman社製）を通して濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる最終分画において、92ｍｇの所望の生成物が単離された。
【０２６１】
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ＝1.30-1.43 (m,2H); 2.03-2.08 (m,2H); 2.59-2.67 (m,2H); 2.99-3.06 (m,2H) ; 3.66-3.75 (m,1H); 3.89 (s,3H); 6.77 (d,1H); 7.15-7.18 (m,1H); 7.66-7.69 (m,1H); 7.80 (d,1H); 8.87 (s,1H); 8.15-8.19 (m,2H) ppm。
MS (ES+): m/z＝325（M+H）+   〔分子量＝324.39〕。
同様にして次の化合物を調製した。
【０２６２】
【表１２７】
2009506993.tif 000148
【０２６３】
３−〔６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミド（実施例7.0）
【化２１】
2009506993.tif 000149
【０２６４】
82ｍｇ（0.21ミリモル）のＮ−tert−ブチル−３−〔６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル〕ベンゼンスルホンアミドを、アルゴン下で1.7ｍｌのトリフルオロ酢酸と混合し、そして50℃で５時間攪拌した。冷却後、混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取った。有機相を飽和NaHCO3溶液と飽和NaCl溶液で洗浄し、Whatman濾紙を通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ 6:4）。47ｍｇの生成物が得られた。
【０２６５】
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ＝3.36-3.40 (m,2H); 3.61-3.65 (m,2H); 4.77 (t,1H) ; 6.78 (d,1H); 7.17 (t,1H); 7.35 (s,2H); 7.59-7.63 (m,1H); 7.70-7.76 (m,2H); 7.95 (s,1H); 8.25 (d,1H); 8.87 (m,1H) ppm。
同様にして次の化合物を調製した。
【０２６６】
【表１２８】
2009506993.tif 000150
【０２６７】
４−（６−クロロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−３−イル）フェノールと適当なアミンから、実施例1.5と同様にして次の実施例化合物を調製した。
【０２６８】
【表１２９】
2009506993.tif 000151
【０２６９】
生物学的効果
次の実施例は本発明化合物の生物学的効果を例証する。
疾患の原因が１又は複数のキナーゼの機能不全に由来する多数の疾患が存在することは当業者の知るところである。キナーゼの機能不全は多数の機構により誘導され、例えばキナーゼが過剰発現されて、不完全な細胞活性を引き起こすことがあり、または変異されたキナーゼが過剰発現されて、同様に不完全な細胞活性を引き起こすことがある。不完全な細胞活性は、例えば不完全な細胞増殖、特に増加された細胞増殖（細胞過剰増殖）であり得る。そのような機能不全の結果は、例えばキナーゼの過剰発現又は突然変異により特徴付けられる疾患となる場合がある。
【０２７０】
キナーゼ活性を調節する能力について本発明化合物の効能を試験するための適当なアッセイは知られている。細胞増殖を活性調節する本発明化合物の効能を調べるためのアッセイも既知である。
従って、次の生物学的実施例は、請求項記載の化合物の本発明に係る使用を例によって単に説明するためのものであって、決して限定するものであると解釈してはならない。
【０２７１】
Ｔ細胞免疫応答におけるIL-2の重要性
試験物質が抗体誘発インターロイキン２（IL-2）分泌に影響を与える程度を、次の試験法において調べた。IL-2は活性Ｔ細胞により生産されそして放出される中心的サイトカインである。Ｔ細胞におけるIL-2合成は複数のキナーゼにより調節される。キナーゼに対する物質の阻害効果は、特にIL-2合成の阻害とＴ細胞免疫応答の阻害を引き起こす。ＥＬＩＳＡキットを使ってサイトカイン測定を実施した。
【０２７２】
試験法の記載
室温でのHistopaque 1077 (Sigma)を使った勾配遠心によりヘパリン化ヒト全血から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離し、高浸透圧下で赤血球を溶解し、そしてＰＢＳ中で２回洗浄した後、細胞培養培地（RPMI-1640＋Glutamax-I [Gibco]中の10％不活性化ウシ胎児血清）中に取り出した。
【０２７３】
96ウエル培養プレート（Costar）を、ウエルあたりＰＢＳ中0.1μｇ/ｍｌの抗体溶液[Gibco] 100μｌにより４℃で18時間予備インキュベートした。使用した抗体は抗ＣＤ３及び抗ＣＤ28モノクローナル抗体（PharMingen）であった。ＰＢＳで３回洗浄した後、プレートに200μｌの細胞懸濁液（40000細胞数／ウエル）を装填した。加えて、１×10-6〜１×10-12Ｍの濃度になるように試験物質を添加した。
【０２７４】
培養物を37℃で20時間、インキュベーター中でインキュベートした。このインキュベーションの後、相を手短に振盪し、遠心分離し、そして250μｌの上清を取り、次いでその上清を−20℃で凍結した。
ＥＬＩＳＡキット（Bioscience）を使ってインターロイキン−２を測定し、そして変色の吸収をSpectraMax 340 PC（波長450nm）において分析した。活性物質は吸収の減少をもたらした。
【０２７５】
表：アッセイデータ
【表１３０】
2009506993.tif 000152
【０２７６】
【表１３１】
2009506993.tif 000153
【０２７７】
【表１３２】
2009506993.tif 000154
【０２７８】
【表１３３】
2009506993.tif 000155
【０２７９】
ＡＬＫ１キナーゼフラッシュプレートアッセイ
化合物の活性を調べるために、ＡＬＫ１キナーゼフラッシュプレートアッセイを確立しそして使用した。
【０２８０】
ＡＬＫ１は、〔γ−33Ｐ〕ＡＴＰの存在下でビオチン化基質ウシα−カゼインのセリン／スレオニン残基をリン酸化する。ストレプトアビジンで被覆されたフラッシュプレートへの結合を通して放射性生成物を検出する。ビオチン化カゼインのビオチン残基は、高親和力でストレプトアビジンに結合する。ＡＬＫ１キナーゼ反応から生じる放射性ビオチン化カゼインは、フラッシュプレートのシンチレーター含有表面へのストレプトアビジン媒介結合が起こった後に化学発光シグナルを発生する。このシグナルは、フラッシュプレートのウエル表面におけるシンチレーターへの放射性標識の接近に由来する。リン酸化されない基質は、放射性リン酸基を含まないために全くシグナルを発生しない。溶液（上清）中で結合しないまま残った遊離の〔γ−33Ｐ〕ＡＴＰは、フラッシュプレートのウエルから洗い流され、従ってバックグラウンドシグナルに有意な寄与をしない。従って、測定されたシグナルは、ＡＬＫ１キナーゼ活性の測度である。測定はPerkin-Elmerトップカウント装置かPerkin-Elmer ViewLux装置で行われる。
【０２８１】
材料：
酵素：精製したヒト組換えＡＬＫ１キナーゼ（ＡＬＫ１の細胞内領域[His142-Gln503]に融合したＧＳＴ）；自社調製；アリコートを-80℃で保存；希釈済み酵素処理用液：2.5ｎｇ／μｌＡＬＫ１（アッセイ緩衝液中）を新たに調製し、使用まで氷上に保存する。
基質：ビオチン化ウシα−カゼイン。Sigma社からの非ビオチン化カゼインを、ビオチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（NHS）エステルを使った標準法によりビオチン化する。基質処理用液：アッセイ緩衝液中、0.83μM ＡＴＰ、1.67μＭビオチン化α−カゼイン、7.4 nCiの〔γ−33Ｐ〕ＡＴＰ／μｌ。
【０２８２】
アッセイプレート：384ウエルプレート、小容量、白色、Greiner（＃784075）。
フラッシュプレート：ストレプトアビジン被覆フラッシュプレート、Perkin Elmer （384ウエル、＃SPM410Ａ）。
アッセイ緩衝液：50 mM Tris-HCl pH 8.0, 1 mM MnCl2、1 mM DTT, 0.01% NP40, 0.5×完全EDTA不含有。
停止溶液：ＰＢＳ中、33.3μM ＡＴＰ, 33.3 mM EDTA, 0.07％Triton X-100。
フラッシュプレート用の飽和溶液：ＰＢＳ中、100μM ＡＴＰ, 0.2％Triton X-100。
プレート用接着フィルム：Greiner（# 676080）。
【０２８３】
アッセイの説明
５μｌアッセイについてのプロトコル（すべての段階は20℃で実施；CyBi-Wellピペッター及びマルチドロップマイクロディスペンサーを注入に使用）：
１．100％ＤＭＳＯ中50ｎｌ又は250ｎｌの物質。
２．CyBi-Wellピペッターを使って３μｌの基質処理用液を添加。
３．マルチドロップマイクロディスペンサーを使って２μｌの酵素処理用液を添加。室温（20℃）で60分間インキュベーション。
【０２８４】
４．CyBi-Wellピペッターを使って15μｌの停止溶液を添加。
５．18μｌのアッセイ混合物をCyBi-Wellピペッターを使ってフラッシュプレート**に移す。ストレプトアビジン被覆フラッシュプレートへの結合を可能にするため室温で少なくとも３時間又は４℃で一晩インキュベーション。
６．各回Ca++とMg++不含有のＰＢＳ50μｌによるフラシュプレートの洗浄。
【０２８５】
７．接着フィルムによりプレートをシールする。
８．トップカウントにおいて測定（60秒／ウエル）。
**フラッシュプレートの飽和：フラッシュプレートを50μｌの飽和溶液を用いて少なくとも１時間予備インキュベートする。この溶液の18μｌを捨てた後、アッセイ混合物の18μｌをフラッシュプレートに移す。
【０２８６】
５μｌの反応容量について算出した最終濃度：５ｎｇのＡＬＫ１／ウエル；１μＭビオチン化α−カゼイン；0.5μＭ  ＡＴＰ；22ｎCi／ウエルの〔γ−33Ｐ〕ＡＴＰ；１mM MnCl2；１mM ＤＴＴ；50 mM Tris-HCl, pH 8.0；0.01％NP-40；0.5×完全EDTA不含有；１％又は５％DMSO。
データを標準化する（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害；10 mM EDTAの存在下での酵素反応＝100％阻害）及びＩＣ50値は、自社ソフトウエアを用いた４パラメーター近似法を使って算出。
【０２８７】
ＡＬＫ４キナーゼフラッシュプレートアッセイ
化合物の活性を調べるため、ＡＬＫ４キナーゼフラッシュプレートアッセイを確立し、そして使用した。
【０２８８】
ＡＬＫ４は、〔γ−33Ｐ〕ＡＴＰの存在下でビオチン化基質ウシα−カゼインのセリン／スレオニン残基をリン酸化する。ストレプトアビジンで被覆されたフラッシュプレートへの結合を通して放射性生成物を検出する。ビオチン化カゼインのビオチン残基は、高親和力でストレプトアビジンに結合する。ＡＬＫ４キナーゼ反応から生じる放射性ビオチン化カゼインは、フラッシュプレートのシンチレーター含有表面へのストレプトアビジン媒介結合が起こった後に化学発光シグナルを発生する。
【０２８９】
このシグナルは、フラッシュプレートのウエルの表面におけるシンチレーターへの放射性標識の接近に由来する。リン酸化されない基質は、放射性リン酸基を含まないために全くシグナルを発生しない。溶液（上清）中で結合しないまま残った遊離の〔γ−33Ｐ〕ＡＴＰは、フラッシュプレートのウエルから洗い流され、従ってバックグラウンドシグナルに有意な寄与をしない。従って、測定されたシグナルは、ＡＬＫ１キナーゼ活性の測度である。測定はPerkin-Elmerトップカウント装置かPerkin-Elmer ViewLux装置で行われる。
【０２９０】
材料：
酵素：
Ｓｆ21昆虫細胞中の組換えバキュロウイルスにより発現された、Ｎ末端でＧＳＴに融合した市販の組換えヒトＡＬＫ４キナーゼ（アミノ酸150〜505）（Upstate Biotechnology, Dundee, Scotland; Cat# 14-614MG）、Lot# 28232U；アリコートを-80℃で保存；希釈済み酵素処理用液：2.5ｎｇ／μｌＡＬＫ１（アッセイ緩衝液中）を新たに調製し、使用まで氷上に保存する。
【０２９１】
基質：
ビオチン化ウシα−カゼイン。Sigma社からの非ビオチン化カゼインを、ビオチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（NHS）エステルを使った標準法によりビオチン化する。基質処理用液：アッセイ緩衝液中、0.83μM ＡＴＰ、1.67μＭビオチン化α−カゼイン、7.4 nCiの〔γ−33Ｐ〕ＡＴＰ／μｌ。
【０２９２】
アッセイプレート：
384ウエルプレート、小容量、白色、Greiner（＃784075）。
フラッシュプレート：
ストレプトアビジン被覆フラッシュプレート、Perkin Elmer （384ウエル、＃SPM410Ａ）。
アッセイ緩衝液：
50 mM Tris-HCl pH 8.0, 1 mM MnCl2、1 mM DTT, 0.01% NP40, 0.5×完全EDTA不含有。
停止溶液：
ＰＢＳ中、33.3μM ＡＴＰ, 33.3 mM EDTA, 0.07％Triton X-100。
フラッシュプレート用の飽和溶液：ＰＢＳ中、100μM ＡＴＰ, 0.2％Triton X-100。
プレート用接着フィルム：Greiner（# 676080）。
【０２９３】
アッセイの説明
５μｌアッセイについてのプロトコル（すべての段階は20℃で実施；CyBi-Wellピペッター及びマルチドロップマイクロディスペンサーを注入に使用）：
１．100％ＤＭＳＯ中50ｎｌ又は250ｎｌの物質。
２．CyBi-Wellピペッターを使って３μｌの基質処理用液を添加。
３．マルチドロップマイクロディスペンサーを使って２μｌの酵素処理用液を添加。室温（20℃）で45分間インキュベーション。
【０２９４】
４．CyBi-Wellピペッターを使って15μｌの停止溶液を添加。
５．18μｌのアッセイ混合物をCyBi-Wellピペッターを使ってフラッシュプレート**に移す。ストレプトアビジン被覆フラッシュプレートへの結合を可能にするため室温で少なくとも３時間又は４℃で一晩インキュベーション。
６．各回Ca++とMg++不含有のＰＢＳ50μｌを用いるフラシュプレートの洗浄。
【０２９５】
７．接着フィルムによりプレートをシールする。
８．トップカウントにおいて測定（60秒／ウエル）。
**フラッシュプレートの飽和：フラッシュプレートを50μｌの飽和溶液を用いて少なくとも１時間予備インキュベートする。この溶液の18μｌを捨てた後、アッセイ混合物の18μｌをフラッシュプレートに移す。
【０２９６】
５μｌの反応容量について算出した最終濃度：１ｎｇのＡＬＫ１／ウエル；１μＭビオチン化α−カゼイン；0.5μＭ  ＡＴＰ；22ｎCi／ウエルの〔γ−33Ｐ〕ＡＴＰ；１mM MnCl2；１mM DTT；50 mM Tris-HCl, pH 8.0；0.01％NP-40；0.5×完全EDTA不含有；１％又は５％DMSO。
データを標準化する（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害；10 mM EDTAの存在下での酵素反応＝100％阻害）及びＩＣ50値は、自社ソフトウエアを用いた４パラメーター近似法を使って算出。
【０２９７】
ＡＬＫ１トランス活性化アッセイ
この場合、HepG2細胞培養物を、ＡＬＫ１プラスミド（ヒトＡＬＫ１レセプター用の発現ベクター）を用いて既知技術により一時的にトランスフェクトせしめる。同時に、ルシフェラーゼ遺伝子の上流に1.3kB（-1370 〜+86）ＩＤ１プロモーターを含むＩＤ１レポータープラスミドを同時トランスフェクトせしめる。ＩＤ１はＡＬＫ１の既知標的遺伝子であり、従ってＡＬＫ１レセプターによる同時トランスフェクションによりトランス活性化される。その特異的トランス活性化を、ルシフェラーゼに依存して検出されるＲＬＵ（相対光単位）により定量する。基質ルシフェリンを含んでなる市販のルシフェラーゼ検出用キットをこれに使用する。
【０２９８】
材料：
HepG2細胞（肝細胞癌）、ATCC HB-8065
96ウエル培養プレート96白色（Packard# 6005680）
ポリプロピレン製96ウエルプレート、DMSO中での化合物希釈用
ＰＢＳ−；ＰＢＳ＋＋、ＤＭＳＯ
10％透析済ＦＣＳ、１％PenStrep及び200 mMグルタミンを含有するＤＭＥＭ−ハムＦ12培地（Biochem #F4815）
OPTI MEM（Gibco #51985-026）
Fugene（Roche #1814443  １ｍL）
steadyliteHTS（Perkin Elmer#6016981）
【０２９９】
実験手順：
１日目：96ウエルプレート上への細胞の播種
HepG2細胞を、DMEM／HamsF12＋５％ＦＣＳ（＋１％P/Ｓ，＋１％Gln）中7000細胞／ウエルの密度で96ウエルプレート上に播種する。
【０３００】
２日目：細胞のトランスフェクション
ウエル当たり：
200ｎｇＤＮＡ：100ｎｇ  ＩＤ１−luc（pGL3basic, Promega）＋５ng ALK1wt（pcDNA3.1）＋95ｎｇ pcDNA3.1（空ベクター、Invitrogen）
0.4μｌのfugene
６μｌのOptiMEM
【０３０１】
FugeneとOptiMEMをＲＴで５分間インキュベートする。この混合物をＤＮＡと共にＲＴで15分間インキュベートする。
次いで該プレートを振盪条件下でＲＴで１時間インキュベートする。37℃で４時間後、上清を吸引除去し、少量の血清（0.2％ＦＣＳ）と試験物質とを含有する培地（100μｌ／ウエル）をウエルに添加する。プレートを37℃で更に18時間インキュベートする。
【０３０２】
３日目：ＲＬＵ測定
100μｌのルシフェラーゼ基質（SteadyliteHTS, Packard）をウエルあたり添加し、そして10分後に照度計（例えばViktor luminometer, Perkin Elmer）中でプレートを測定する。ルシフェラーゼ活性を相対光単位（ＲＬＵ）により定量する。
【０３０３】
ＩＣ50の算出：
ＡＬＫ１wt−DMSO対照（ＡＬＫ１無し）＝100％
物質（＋ＡＬＫ１wt）−DMSO対照（ＡＬＫ１無し）＝ｘ％
ＩＣ50＝ＡＬＫ１トランス活性化の50％阻害
【０３０４】
DU-145増殖アッセイ
まず最初に、DU-145細胞をウエル当たり200細胞数の濃度で96ウエルマイクロタイタープレート（CulturPlate-96, 平底透明）に播種し（培地容量：100μｌ；飢餓培地中の負の対照）、そして培養条件下で18時間増殖させた。次いで100μｌの培地を除去し、100μｌの物質溶液（培地中の希釈液）を添加した。培養条件下で72時間、細胞をインキュベートした。物質の処理の終了後、５μｌのAlamar Blue標識溶液（Biosource cat# DAL 1100、Lot# 143152SA；培地中に溶解したもの）を添加し（1：20希釈液を作製するため）、そして細胞を培養条件下で更に３時間増殖させた。次いで、各場合においてFLx800（BIO-TEK社からの蛍光測定装置）中での528 nmと590 nmでの測定により、増殖速度を分析した。
【０３０５】
細胞系及び細胞培養
ヒト細胞培養系を使用した：DU-145（前立腺細胞系ATCC No. HTB-81）。全ての細胞系は175ｃｍ2培養瓶中で37℃、５％CO2及び95％湿度において増殖させ、そしてそれぞれの分裂速度に従って80％周密にて１：５〜１：65に分割した。このために、細胞を最初に10ｍｌのＰＢＳで洗浄し、そして２ｍｌのトリプシン（Gibco）で湿潤させた。過剰のトリプシンを除去し、細胞を室温で10分間インキュベートした。処理した細胞の完全な脱離を顕微鏡下で確認した。次いで細胞を培地中に取り出し、適当な容量比にて新しい培養瓶の中に移した。
【０３０６】
DU-145培地：
DMEM HAM's F-12（Biochrom AG, cat#F4815）＋１％Ｐ/Ｓ＋１％グルタミン＋10％ＦＣＳ（Biochrom AG, Lot’0218G）
DU-145飢餓培地：
DMEM HAM's F-12（Biochrom AG, cat#F4815）＋１％Ｐ/Ｓ＋１％グルタミン
【０３０７】
別の増殖アッセイ
ブロモデオキシウリシン（BrdU）を使ってＤＮＡ複製細胞を標識し、真核細胞の増殖の測度として使用した。この方法では、合成期（Ｓ期）にある細胞は、チミジンの代わりにチミジン類似体BrdUを増殖ＤＮＡ鎖中に取り込む。こうして複製されたＤＮＡは、修飾ヌクレオチドBrdUにより標識され、続いて蛍光団（フルオロフォア）で標識された抗BrdU抗体の助けにより検出することができる。この方法は、細胞増殖に対する物質の効果を調べるために使用した。
【０３０８】
最初に、HeLa細胞を7500細胞／ウエル（容量：200μｌ）の濃度で96ウエルのマイクロタイタープレート中に播種し、そして培養条件下で18時間増殖させた。次いで100μｌの培地を除去し、100μｌの物質溶液（培地中の希釈液）を添加した。細胞を培養条件下で６時間、18時間又は48時間インキュベートした。物質処理の終了後、BrdU標識溶液（培地中に溶解したもの）を添加し（BrdUの最終濃度10μＭ）、そして細胞を培養条件下で更に３時間増殖させた。BrdU含有上清を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。
【０３０９】
その後、細胞を４％強度のホルマリン溶液（ＰＢＳ、0.1％Triton X-100中に溶解したもの）で４℃にて18時間固定し、そして細胞を200μｌのＰＢＳで３回洗浄した。取り込まれたBrdUを抗体標識に接近できるようにするために、細胞のＤＮＡをヌクレアーゼ（GE/Amersham）により消化した。続いてモノクローナル抗BrdU抗体（GE/Amersham）を用いてBrdUを検出した。このために、固定された細胞を抗体／ヌクレアーゼ溶液（50μl／ウエル）と共に37℃で45分間インキュベートし、次いで200μｌのＰＢＳで３回洗浄した。蛍光標識は、抗BrdU抗体に結合する蛍光団標識された第二抗体を用いて行った。細胞核のクロマチンをHoechst 33342により染色した。
【０３１０】
各場合、ウエル当たり９つの映像断面を様々な蛍光チャンネルにおいて自動顕微鏡（Discovery-1, Molecular Devices）を使って記録し、そして高含量分析（ＨＣＡ）法によってBrdU取込みと増殖速度を分析した。
【０３１１】
細胞系及び細胞培養
ヒト細胞培養系を使用した：HeLa（子宮頚癌由来）、PC3（前立腺癌由来）及びMCF-7（乳がん由来）。加えて、CHO細胞（チャイニーズハムスター卵巣由来）を培養した。
すべての細胞系を175ｃｍ2培養瓶中で37℃、５％CO2及び95％湿度において増殖させ、そしてそれぞれの分裂速度に従って80％周密にて１：５〜１：65に分割した。このために、細胞を最初に10ｍｌのＰＢＳで洗浄し、そして２ｍｌのトリプシン（Gibco）で湿潤させた。過剰のトリプシンを除去し、細胞を室温で10分間インキュベートした。処理した細胞の完全な脱離を顕微鏡下で確認した。次いで細胞を培地中に取り出し、適当な容量比にて新しい培養瓶の中に移した。
【０３１２】
HeLa培地：
ダルベッコ培地（Gibco）、２mMグルタミン（Gibco）、100Ｕ/ｍｌペニシリン（Gibco），100μｇ/ｍｌストレプトマイシン（Gibco）及び10％（v/v）ウシ胎児血清(PAA)。
PC3培地：
RPMI 1640培地（Gibco）、２mMグルタミン（Gibco）、100Ｕ/ｍｌペニシリン、100μｇ/ｍｌストレプトマイシン（Gibco）及び10％ウシ胎児血清（PAA）。
【０３１３】
MCF-7培地：
RPMI 1640培地（Gibco）、２mMグルタミン（Gibco）、100Ｕ/ｍｌペニシリン（Gibco）、100μｇ/ｍｌストレプトマイシン（Gibco）及び10％ウシ胎児血清（PAA）、0.1ｎMエストラジオール（Sigma）及び0.2Ｕ/ｍｌインスリン（Sigma）。
CHO培地：
ハムF12培地（PAA）、２mMグルタミン（Gibco）、100Ｕ/ｍｌペニシリン（Gibco）、100μｇ/ｍｌストレプトアビジン（Gibco）及び３％ウシ胎児血清（PAA）。
【０３１４】
追加の先行技術
追加の先行技術は下記の刊行物とそれらの刊行物中に引用された文献により形成される。
【０３１５】
【表１３４】
2009506993.tif 000156
【０３１６】
本願の優先権：
本特許出願は、ドイツ国特許出願DE 10 2005 042 742.1（出願日：2005年９月２日）の優先権を主張し、それは米国特許出願第60/713 333（出願日：2005年９月２日、予備出願）の全ての優位性も主張する。
優先権出願の独立請求項は以下の通りである：
【０３１７】
１．式Ｉの化合物：
【化２２】
2009506993.tif 000157
【０３１８】
〔上式中、Ｑはアリール又はヘテロアリールであり；
Ａ及びＢは同一又は異なり、そして
i) Ｈ，Hal，−ＯＨ，−ＮＲ3Ｒ4，−ＣＮ又は−ＮＯ2、
ii)所望によりモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、−ＮＲ3Ｒ4−又は−（ＣＯ）−ＮＲ3−Ｌで置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルであって、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは、環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ることがあり、及び
iii)−ＮＲ3（ＣＯ）Ｌ，−ＮＲ3（ＣＯ）−ＮＲ3−Ｌ，−（ＣＯ）−Ｒ6，−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｒ6，−（ＣＯ）−（ＮＲ3）−Ｌ，−ＮＲ3（ＣＳ）−ＮＲ3Ｒ4又は−Ｏ−（ＣＨ2）p−アリール、
から成る群より選択され、
ここで、多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【０３１９】
Ａ及びＢは上記定義に加えて又は上記定義の代わりに、一緒になってＱ融合Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル又はＣ5〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、後者の場合には環中に少なくとも１つの酸素又は１つの窒素原子を含んで成り、そして場合により環中に更に１つもしくは複数の酸素、窒素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；
ｐは０〜４であり；
【０３２０】
Ｌは所望によりモノ−もしくはポリ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルコキシ−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−又は−ＮＲ3Ｒ4−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；
【０３２１】
Ｒ1とＲ2は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ、及び
jj)所望により、モノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6、−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール
から成る群より選択され、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基は、環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【０３２２】
Ｒ1及びＲ2は上記定義に加えて又は上記定義の代わりに、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成り、そして場合により環中に更に１つもしくは複数の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；ここでＲ1及びＲ2により形成される環は、所望により−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−又は−（ＣＯ）−Ｒ6で置換されることがあるアリールもしくはヘテロアリールにより、単置換又は多置換されることがあり、ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【０３２３】
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ、及びjj)所望により、モノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−ＮＲ6Ｒ7−、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−、−（ＣＯ）−Ｒ6−もしくは−ＣＯＯＲ7−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、
から成る群より選択され、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んでもよく、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【０３２４】
Ｒ3及びＲ4基は上記定義に加えて、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成り、そして場合により環中に更に１もしくは複数の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；ここでＲ3とＲ4により形成される環は、所望により−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキルにより、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−もしくは−（ＣＯ）−Ｒ6で置換されることがあるアリールもしくはヘテロアリールにより、単置換又は多置換されることがあり；ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【０３２５】
Ｒ6及びＲ7は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ、及びjj)所望によりモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、から成る群より選択され、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んでもよく、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよい〕
並びにそれの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩。
【０３２６】
２．Ｒ1及びＲ2が同一又は異なり、そしてj)−Ｈ，及びjj)任意にモノ−又はポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＯ）−Ｒ6−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；ここで、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは、場合により、環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、ここで多置換の場合の置換基は、同一であっても異なってもよく；そして
【０３２７】
Ｒ1とＲ2が上記定義に加えて又は上記定義の代わりに、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成りそして所望により付加的に環中に１もしくは複数の窒素、酸素又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は所望により１もしくは複数の二重結合を含んで成ることができ、ここでＲ1とＲ2により形成される環は、場合により−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−もしくは−（ＣＯ）−Ｒ6で置換されることがあるアリールもしくはヘテロアリールにより、１回又は複数回置換されることがあり、ここで多置換の場合の置換基は同一又は異なってもよい、請求項１に記載の化合物。
【０３２８】
３．Ｒ1及びＲ2が同一又は異なり、そしてｊ) −Ｈ、及びjj)所望により、モノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリールオキシ−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3（ＣＯ）Ｌ−又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから成る群より選択され、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは場合により環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、ここで
【０３２９】
前記jj)において定義されたアリール又はヘテロアリール基は、アルキルが含まれない限り置換されることができ、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく、Ｒ1とＲ2が上記定義に加えて又は上記定義の代わりに、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成りそして所望により付加的に環中に１もしくは複数の窒素、酸素又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は所望により１もしくは複数の二重結合を含んで成ることができ、ここでＲ1とＲ2により形成される環は、場合により−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−もしくは−（ＣＯ）−Ｒ6で任意に置換されることがあるアリールもしくはヘテロアリールにより、１回又は複数回置換されることがあり、ここで多置換の場合の置換基は同一又は異なってもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【０３３０】
４．Ｑが−ＯＨ−，−Hal−，−ＣＮ−，アルキル−，−ＯＲ6−もしくは−ＮＲ3Ｒ4で置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、イミダゾリル又はピラゾリルである、請求項３記載の化合物。
【０３３１】
５．Ｒ1とＲ2は同一又は異なり、そして
−Ｈ、所望により更に−Hal、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＯ）−Ｒ6、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7により1回もしくは複数回置換されることがある、ＮＲ3Ｒ4−置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルから成る群より選択され、ここで前記Ｒ3とＲ4は同一又は異なるＣ1〜Ｃ6アルキルであることができ、あるいはＲ3とＲ4は一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成りそして所望により付加的に環中に１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は所望により１もしくは複数の二重結合を含んで成ることができ、Ｒ6及びＲ7が同一又は異なり、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ又はＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【０３３２】
６．Ｒ1が−Ｈ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから成る群より選択され、Ｒ2がＮＲ3Ｒ4で置換されたＣ3〜Ｃ4アルキル、所望により付加的にモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6−、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−又は−ＮＲ3ＣＯＯＲ7−により置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ4アルキルから成る群より選択され；
【０３３３】
Ｒ3及びＲ4が同一又は異なり、所望によりモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−ＮＲ6Ｒ7−、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−、−（ＣＯ）−Ｒ6−又は−ＣＯＯＲ7により置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、あるいはＲ3とＲ4が一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成りそして所望により付加的に環中に１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は所望により１もしくは複数の二重結合を含んで成ることができ、そして
Ｒ6及びＲ7が同一又は異なり、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ又はＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【０３３４】
７．（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミン、
（３−モルホリン−４−イルプロピル）−（３−フェニル−イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミン、
（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミン、
〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕ピリジン−３−イルメチルアミン、
【０３３５】
（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）ピリジン−３−イルメチルアミン、
（３−イミダゾ−１−イルプロピル）−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
（４−フルオロベンジル）−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
シクロヘキシルメチル（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
（２，４−ジフルオロベンジル）−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
【０３３６】
〔３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル〕−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
１−〔２−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ）エチル〕イミダゾリジン−２−オン、
（２−モルホリン−４−イルエチル）−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
Ｎ*１，Ｎ*，１−ジエチル−Ｎ*４−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）ペンタン−１，４−ジアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
【０３３７】
（３−フェニルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン、
〔３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕ピリジン−３−イルメチルアミン、
〔３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）アミン、
３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（４−フルオロベンジル）アミン、
３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）シクロヘキシルメチルアミン、
【０３３８】
３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（２，４−ジフルオロベンジル）アミン、
１−｛２−〔３−（３−フェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ〕エチル｝イミダゾリジン−２−オン、
Ｎ*４*−〔３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕−Ｎ*１*，Ｎ*１*−ジエチルペンタン−１，４−ジアミン、
Ｎ′−〔３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１，３−ジアミン、
〔３−（３−クロロフェニル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン、
【０３３９】
（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕アミン、
（４−フルオロベンジル）−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕アミン、
シクロヘキシルメチル−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕アミン、
（２，４−ジフルオロベンジル）−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕アミン、
〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕−〔５−メチル−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル〕アミン、
【０３４０】
１−｛２−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ〕エチル｝イミダゾリジン−２−オン、
（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミン、
Ｎ*１，Ｎ*，１−ジエチル−Ｎ*４−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕ペンタン−１，４−ジアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕プロパン−１，３−ジアミン、
〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン、
【０３４１】
ピリジン−３−イルメチル−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
（４−フルオロベンジル）−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
シクロヘキシルメチル−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
（２，４−ジフルオロベンジル）−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
〔３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル〕−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
【０３４２】
１−〔２−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イルアミノ）エチル〕イミダゾリジン−２−オン、
（２−モルホリン−４−イルエチル）−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
Ｎ*１，Ｎ*，１−ジエチル−Ｎ*４−〔３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル〕ペンタン−１，４−ジアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
（２−ピロリジン−１−イルエチル）−（３−チオフェン−３−イルイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）アミン、
【０３４３】
８．請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、下記の段階：
Ａ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ａ２）  段階Ａ１からの生成物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて３−ブロモ−６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ａ３）  段階Ａ２からの生成物を、Buchwald-Hartwig交差カップリング反応において化合物ＮＨＲ1Ｒ2との反応により、（３−ブロモイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（Ｒ1）−（Ｒ2）−アミンに変換し、
Ａ４）  段階Ａ３からの生成物を、例えば基ＡとＢにより置換されることがあるボロン酸と反応させて、一般式Ｉの化合物を与える；あるいは
【０３４４】
Ｂ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて、６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ｂ２）  段階Ｂ１からの生成物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、３−ブロモ−６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ｂ３）  段階Ｂ２からの生成物を、例えば基ＡとＢにより置換されることがあるボロン酸と反応させて、一般式IIの化合物を与え、
Ｂ４）  段階Ｂ３からの生成物を、Buchwald-Hartwig交差カップリング反応において化合物ＮＨＲ1Ｒ2との反応により、一般式Ｉの化合物に変換する；あるいは
【０３４５】
Ｃ１）  ３−アミノ−６−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて６−ハロイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジンを与え、
Ｃ２）  段階Ｃ１からの生成物を、Buchwald-Hartwig交差カップリング反応において化合物ＮＨＲ1Ｒ2との反応により、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（Ｒ1）−（Ｒ2）−アミンに変換し、
Ｃ３）  段階Ｃ２からの生成物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて（３−ブロモイミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−（Ｒ1）−（Ｒ2）−アミンを与え、
Ｃ４）  段階Ｃ３からの生成物を、例えば基ＡとＢにより置換されることがあるボロン酸と反応させて一般式Ｉの化合物を与える、
を有する、一般式Ｉの化合物の調製方法。
【０３４６】
９．医薬組成物を調製するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
10．細胞性キナーゼ、特にプロテインキナーゼＣファミリー、例えばＰＫＣシータ（θ）、デルタ（δ）、イオタ（ι）、アルファ（α）及びツェータ（ζ）の群からのキナーゼを阻害するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
11．細胞性キナーゼ、特に請求項10に記載の細胞性キナーゼの過剰発現又は突然変異に関連する疾患の治療又は予防用の医薬組成物の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
12．前記疾患が表皮過剰増殖、例えば乾癬、アルツハイマー病、自己炎症性疾患、クローン病、過剰免疫応答、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、ＡＬＳ、糖尿病、喘息から成る群より選択された疾患である、請求項９に記載の使用。
【０３４７】
13．免疫応答を活性調節し、特に減少させ、例えば移植を行った後の臓器の拒絶を避けるための、請求項９に記載の使用。
14．医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の生理学的有効量を少なくとも１つの医薬賦形剤と混合し、そして剤形を製造することを含んで成る方法。
15．細胞キナーゼの過剰発現又は突然変異に関連した疾患、特に請求項12に記載の疾患の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の生理学的有効量を含んで成る医薬組成物を、該疾患を患っているか又は罹患する恐れのある人に投与することを特徴とする方法。
【０３４８】
16．一般式IIａの中間体：
【化２３】
2009506993.tif 000158
【０３４９】
〔上式中、
Ｙは−Ｈ又は−Halであり；
Ｒ1とＲ2は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ、及びjj)モノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、−（ＣＯ）−Ｒ6−、−ＮＲ3Ｒ4−、−ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ−もしくは−ＮＲ3ＣＯＯＲ7−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから成る群より選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は所望により環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【０３５０】
Ｒ1及びＲ2は上記定義に加えて又は上記定義の代わりに、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成り、そして所望により付加的に環中に１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、ここで、Ｒ1とＲ2により形成された環は、所望により−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ−もしくは−（ＣＯ）−Ｒ6で置換されることがあるアリールもしくはヘテロアリールにより、単置換又は多置換されることがあり、ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく； 
【０３５１】
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ、及びjj)モノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−ＮＲ6Ｒ7−、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−、−（ＣＯ）−Ｒ6−もしくは−ＣＯＯＲ7−により置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから成る群より選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は所望により環中に１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【０３５２】
Ｒ3及びＲ4は上記定義に加えて又は上記定義の代わりに、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成り、そして所望により付加的に環中に１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、ここで、Ｒ3とＲ4により形成された環は、所望により−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキルにより又は−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又は、モノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−もしくは−（ＣＯ）−Ｒ6で置換されることがあるアリールもしくはヘテロアリールにより、単置換又は多置換されることがあり、ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【０３５３】
Ｒ6及びＲ7は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ及びjj) モノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−により置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから成る群より選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは、環中に１もしくは複数の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく、ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよい〕
並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及びその塩。
【０３５４】
17．一般式IIｂの中間体：
【化２４】
2009506993.tif 000159
【０３５５】
〔上式中、
Ｑはアリール又はヘテロアリールであり；
【０３５６】
Ａ及びＢは同一又は異なり、そして
i) Ｈ，Hal，−ＯＨ，−ＮＲ3Ｒ4，−ＣＮ又は−ＮＯ2、
ii)任意にモノ−又はポリ−Hal−、−ＯＨ−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、−ＮＲ3Ｒ4−又は−（ＣＯ）−ＮＲ3−Ｌ−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルであって、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロアルキルは、環中に１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含むことができ、及び
【０３５７】
iii)  −ＮＲ3（ＣＯ）−Ｌ，−ＮＲ3（ＣＯ）−ＮＲ3−Ｌ，−（ＣＯ）−Ｒ6，−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｒ6，−（ＣＯ）−（ＮＲ3）−Ｌ，−ＮＲ3（ＣＳ）−ＮＲ3Ｒ4，又は−Ｏ−（ＣＨ2）p−アリール、
から成る群より選択され、
ここで、多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【０３５８】
Ａ及びＢは上記定義に加えて又は上記定義の代わりに、一緒になってＱ融合Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル又はＣ5〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、後者の場合には環中に少なくとも１つの酸素又は１つの窒素原子を含んで成ることができ、そして場合により環中に更に１つもしくは複数の酸素、窒素もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；
ｐは０〜４であり；
【０３５９】
Ｌは所望によりモノ−もしくはポリ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルコキシ−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−又は−ＮＲ3Ｒ4−により置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；
【０３６０】
Ｘは塩素、臭素、Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3又はＯ−ＳＯ2−Ｃ4Ｆ9であり；
Ｒ3とＲ4は同一又は異なり、そして
j) −Ｈ、及び
jj)任意にモノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、アリール−、アリールオキシ−、ヘテロアリール−、−ＮＲ6Ｒ7−、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−、−（ＣＯ）−Ｒ6−又は−ＣＯＯＲ7により置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なっていてもよい）
から成る群より選択され；
【０３６１】
Ｒ3及びＲ4基は上記定義に加えて又は上記定義の代わりに、一緒になってＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環は環中に少なくとも１つの窒素原子を含んで成り、そして場合により環中に更に１もしくは複数の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−（ＳＯ2）−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んで成ってもよく；ここでＲ3とＲ4により形成される環は、所望により−ＣＮ、−Hal、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシアルキル、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（ＣＯ）−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ7により、及び／又はモノ−もしくはポリ−Hal−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−又は−（ＣＯ）−Ｒ6−で任意に置換されることがあるアリールもしくはヘテロアリールにより、単置換もしくは多置換されることがあり、ここで多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよく；
【０３６２】
Ｒ6及びＲ7は同一又は異なり、そしてj) −Ｈ、及びjj)モノ−もしくはポリ−Hal−、−ＯＨ−、−ＣＮ−で置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、から成る群より選択され、ここで前記Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルは環中に１もしくは複数の窒素、酸素及び／又は硫黄原子、及び／又は１もしくは複数の−（ＣＯ）−もしくは−ＳＯ2−基、及び／又は１もしくは複数の二重結合を含んでもよく、そして多置換の場合の置換基は同一であっても異なってもよい〕
並びにそれの異性体、ジアステレオマー、鏡像体および塩。
【国際調査報告】
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2009506993.tif 000167
2009506993.tif 000168
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2009506993.tif 000170
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