(57)【要約】  式（Ｉ）2009521417.tif 000059（式中、Ｊ、Ｗ、Ｒ、Ｒ０  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は明細書に規定された意味を有する。）の２−フェニルエチルアミノ置換カルボキサミド誘導体、及び薬剤として許容されるその塩、それらを活性成分として含む薬剤組成物、並びに神経疾患、精神障害、心血管疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器科疾患、及び胃腸疾患を含めて、上記機序が病理学的役割を果たすと記述されている広範囲の病態の防止  軽減及び治療に有用であるナトリウム及び／又はカルシウムチャネル調節物質としてのその使用を記述する。
2009521417.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合によっては（ｉｆ  ｔｈｅ  ｃａｓｅ）、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、一般式Ｉの化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2009521417.tif 000058
（式中、
（ａ）
Ｊは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０又は１であり、
ｒは１であり、
Ａは、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、シクロペンチルであり、又はハロ基で置換されていてもよいフェニルである。）、
Ｗは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒは水素であり、
Ｒ０は、水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピルメチル、２−プロピン−１−イル、ベンゼン環上で１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル、チアゾリル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい含窒素原子５−６員飽和ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルメチル（ヘテロシクリル基は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシメチル及び（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）である。）であり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル（イミダゾリル及びピロリジニル基は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはベンジルであり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル環を形成する、
又は
（ｂ）
Ｊは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは、フェニル、又はハロ基で置換されたフェニルである。）、
Ｗは水素であり、
Ｒは水素であり、
Ｒ０は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
又は
（ｃ）
Ｊは水素であり、
ＷはＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
ｒは０又は１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換（ｓｕｓｂｔｉｔｅｄ）されていてもよいチエニル；フラニル；１又は２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；モルホリニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル環は１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒは、水素又はフルオロであり、
Ｒ０は、水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は、イソプロピル、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル及び１，３，４チアジアゾリルから選択され、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい。）であり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、ｒは１であり、Ｒ１がイソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｒｙｌ）であるときには、Ａはトリフルオロメチルであり、ｎは１である。）
【請求項２】
Ｊが、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは、トリフルオロメチル；シクロペンチル；フェニル；又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。）、
Ｗがメトキシであり、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が、水素；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメチル；２−プロピン（ｐｒｏｐｉｎ）−１−イル；ベンゼン環上で１若しくは２個のメトキシ基で置換されていてもよいベンジル；メチル基で置換されていてもよいピペリジニル；チアゾリル；又はヘテロシクリルメチル（ヘテロシクリル基は、メチル又はメトキシ基で置換されていてもよいイソオキサゾリル、メチル基で置換されていてもよいイミダゾリル、ヒドロキシメチル基で置換されていてもよいフラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−チアジアゾリル、１又は２個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル、メトキシ基で置換されていてもよいピリジニル、チエニル及びチアゾリルから選択される。）であり、
Ｒ２が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルであり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が、水素；アミノ、ジメチルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル（ピロリジニルは、メチル基で置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはベンジルであり、又は
Ｒ３とＲ４が、隣接する窒素原子と一緒に、メチル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項１、グループ（ａ）に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｊが、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは、フェニル、又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。）、
Ｗが水素であり、
Ｒが水素であり、
Ｒ０がメチルであり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項１、グループ（ｂ）に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−］ｒ−基であり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
ｒは０又は１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル；シクロプロピル（ｃｙｃｌｐｒｏｐｙｌ）；シクロペンチル；フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ（ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ）及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換されていてもよいチエニル；フラニル；１又は２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；モルホリニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル基は、１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒが水素又はフルオロであり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素又はメチルであり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が、水素；メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；若しくは１，３，４チアゾリルであり、又は
Ｒ３とＲ４が、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、ｒは１である、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項１、グループ（ｃ）に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）］ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１又は２であり、
ｒは１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｈｔｙｌ）から選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換されていてもよいチエニル；１若しくは２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピリジニル；ピペリジニル又はモルホリニルである。）、
Ｒが水素又はフルオロであり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が、水素；メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；若しくは１，３，４チアゾリルであり、又は
Ｒ３とＲ４が、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項４に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０であり、
ｒは１であり、
Ａは、シクロペンチルであり、又はフルオロ基で置換されていてもよいフェニルである。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ１がフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項４に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０であり、
ｒは０であり、
Ａは、フルオロ、メトキシ、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；チエニル；フラニル；１若しくは２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル基は、１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項４に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項８】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
単一の鏡像異性体としての、若しくは場合によってはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項５に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項９】
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−イソブチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−エタノン、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド、
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−イソプロピルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
２−［［２−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［（３−ブトキシ−フェニル）］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
２−［［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
（２Ｓ）−２−［２−（４−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ］−プロピオンアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−４−メチル−バレルアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（フラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド、及び
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
から選択される、場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項１に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項１０】
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、及び薬剤として許容されるその塩である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
［α］Ｄ＝−１０°、ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ（２０℃）である単一の鏡像異性体、若しくは［α］Ｄ＝＋１０°、ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ（２０℃）である単一の鏡像異性体、又はその任意の割合の混合物、及び薬剤として許容されるその塩である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
薬剤として許容される塩が塩酸塩である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬品として使用される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる障害に対するカルシウム及び／又はナトリウムチャネル調節物質として活性である医薬品の製造のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
神経因性とう痛、慢性痛及び／又は急性痛の治療に対する医薬品の製造のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
頭痛などの神経疾患の治療に対する医薬品の製造のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
てんかんなどの神経症状の治療に対する医薬品の製造のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
認知障害及び／又は精神障害の治療に対する医薬品の製造のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる、任意の体内システムに影響を及ぼす炎症過程、胃腸管障害、尿生殖器障害、眼疾患、肝疾患、心血管障害及び／又は神経変性疾患の治療に対する医薬品の製造のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
薬剤として許容される賦形剤と一緒に、活性成分として請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬剤組成物。
【請求項２１】
更なる治療薬を含む、請求項２０に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物のカルシウム及び／又はナトリウムチャネル調節量の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、患者における電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる障害の治療方法。
【請求項２３】
障害が神経因性とう痛、慢性痛及び／又は急性痛である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
障害が頭痛である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
障害が認知障害及び／又は精神障害である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
障害がてんかんなどの神経症状である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
障害が、電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる、任意の体内システムに影響を及ぼす炎症過程、胃腸管障害、尿生殖器障害、眼疾患、肝疾患、心血管障害及び／又は神経変性疾患である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルエチルアミノ誘導体、薬剤として許容されるその塩、それらを含む薬剤組成物、及びナトリウム及び／又はカルシウムチャネル調節物質としてのその使用に関する。
【０００２】
本発明の目的であるフェニルエチルアミノ誘導体は、カルシウム及び／又はナトリウムチャネル調節物質として活性であり、したがって、神経（ｎｅｕｒｏｇｉｃａｌ）疾患、精神障害、心血管疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿生殖器疾患及び胃腸疾患を含めて、ただしこれらだけに限定されない、上記機序が病理学的役割を果たすと記述されている広範囲の病態の防止  軽減及び治療に有用である。
【０００３】
本発明の化合物は、上記異常（ａｆｆｅｃｔｉｏｎ）の防止、軽減及び／又は治療に治療上有効である投与量において、ＭＡＯ阻害作用が実質的になく、又はかなり低いＭＡＯ阻害作用を示す。
【背景技術】
【０００４】
化学的背景
国際公開第９０／１４３３４号は、以下の一般式の一置換Ｎ−フェニルアルキルアルファ−アミノカルボキサミド誘導体、並びに抗てんかん剤、抗パーキンソン薬、神経保護薬、抗うつ薬、鎮けい剤及び／又は催眠薬としてのその使用を記述している。
【０００５】
【化２】
2009521417.tif 000003
式中、
Ｒは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジル又はフェニル環であり、Ａは−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−基（式中、ｍは１から４の整数であり、ｐ及びｑの一方は０であり、他方は０であり、又は１から４の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）である。）であり、ｎは０又は１であり、Ｒ１及びＲ２の各々は独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ３は水素、ヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は上記のように置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３’は水素であり、又はＲ３とＲ３’は一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し、Ｒ５及びＲ６の各々は独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０００６】
化合物２−［２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ］−アセトアミド、その塩酸塩及びその製剤が、上記特許出願に具体的に記載されている。（Ｐ．  Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ  ａｎｄ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  １９９８，  ４１，  ５７９−５９０も参照されたい。）
化合物（Ｓ）−２−［２−［４−ベンジルオキシ−フェニル］−エチルアミノ］−アセトアミド、（Ｓ）−２−［２−［４−（２−クロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ］−アセトアミド、２−［２−（４−ベンジル−フェニル）−エチルアミノ］−アセトアミド及び２−［２−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−アセトアミドは、国際公開第９０／１４３３４号に記載されているが、特徴づけられてはいない。
【０００７】
国際公開第０４／０８９３５３号は、サフィナミド（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）（（Ｓ）−（＋）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミド）、サフィナミド誘導体又はＭＡＯ−Ｂ阻害剤を抗パーキンソン薬と一緒に使用する、パーキンソン病の治療方法及び併用療法を記載している。化合物２−［２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ］−アセトアミドは、本発明で例示されている。
【０００８】
上記化合物は調製もされ、抗けいれん毒剤（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓｉｖａｎｔ）として記述されてもいる（Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ  Ｐ．，  Ｂｏｎｓｉｇｎｏｒｉ  Ａ．，  Ｄｏｓｔｅｒｔ  Ｐ．，  Ｈｅｉｄｅｍｐｅｒｇｈｅｒ  Ｆ．，  Ｐｉｎｃｉｒｏｌｉ  Ｖ．，  Ｃｏｌｏｍｂｏ  Ｍ．，  ＭｃＡｒｔｈｕｒ  Ｒ．Ａ．，  Ｓａｌｖａｔｉ  Ｐ．，  Ｐｏｓｔ  Ｃ，  Ｆａｒｉｅｌｌｏ  Ｒ．Ｇ．，  Ｖａｒａｓｉ  Ｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９９８）  ４１：５７９−５９０）。
【０００９】
国際公開第９９／３５１２５号は、一般式
【００１０】
【化３】
2009521417.tif 000004
のアルファ−アミノアミド誘導体、及び鎮痛剤としてのその使用を記載している。式中、Ｒはフリル、チエニル、ピリジル又はフェニル環であり、Ａは−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−又は−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−基（式中、ｍは１から４の整数であり、ｎは０であり、又は１から４の整数であり、Ｘは−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、ｖは０であり、又は１から５の整数である。）であり、ｓは１又は２であり、Ｒ１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方は水素であり、又はヒドロキシ若しくはフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、又はＲ２とＲ３は一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し、又はＲ２とＲ３はどちらもメチルであり、Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００１１】
上記特許出願の化合物２−［２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ］−プロパンアミドは述べられている。
【００１２】
国際公開第０３／０９１２１９号は、アルツハイマー病及び老年認知症に有用であるモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤としてのイソキノリンの調製における中間体として使用される５−（ベンジルオキシ）−２−（ヨードフェニル）−エチルアミノ誘導体（式ＸＩＩ参照）を記載している。
【００１３】
【化４】
2009521417.tif 000005
式中、とりわけ、ｍは１、２又は３であり、Ｒ２はハロゲン、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され、Ｒ１１は水素であり、ｎは０、１又は２であり、Ｒ４及びＲ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ８又はベンジル（式中、ｐは１又は２であり、Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。）から独立に選択される。
【００１４】
国際公開第９９／２６６１４号は、置換２−（ベンジルアミノ）アセトアミド、及び神経因性とう痛の防止又は改善を含めて、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答性である障害の治療に対するその使用を開示している。
【００１５】
国際公開第０３／０３７８６５号は、一般式
【００１６】
【化５】
2009521417.tif 000006
の癌の治療に有用である化合物に関する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３  Ｘ、Ｕ及びＹは、多様な意味を有し得る。前記広範な一般的意味の一部の組合せとしてはフェネチルアミノ誘導体が挙げられるが、本願に記載の化合物は、国際公開第０３／０３７８６５号には実際に開示されていない。
【００１７】
米国特許５，３６６，９８２号（国際公開第９２／０１６７５号）は、一般式
【００１８】
【化６】
2009521417.tif 000007
に包含される選択的ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）拮抗物質の諸性質を有する化合物に関する。式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ  Ｗ、ｎ、ｍ及びＱは、多様な意味を有し得る。前記一般的意味の一部の組合せはフェネチルアミノ誘導体も包含し得るにもかかわらず、本願に記載の化合物は、米国特許５，３６６，９８２号には実際に開示されていない。
【００１９】
国際公開第９８／３５９５７号は、ニューロペプチドＹ受容体の拮抗物質として活性であり、特に肥満治療に有用である、一般式
【００２０】
【化７】
2009521417.tif 000008
のアセトアミド誘導体を開示している。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、多様な意味を有し得る。本願に記載の化合物は、国際公開第９８／３５９５７号には実際に開示されていない。
【００２１】
ＥＰ  １５８８７０４Ａは、下肢静止不能症候群治療用の（Ｓ）−（＋）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミド、すなわちラルフィンアミド（ｒａｌｆｉｎａｍｉｄｅ）を含めた、アルファ−アミノアミド誘導体を開示している。
【００２２】
国際公開第２００５／０１８６２７号は、抗炎症治療薬として用いられる、ラルフィンアミドを含めた、アルファ−アミノアミド誘導体を開示している。
【００２３】
生物学的背景
カルシウムチャネルは、細胞外液から細胞中へのカルシウムイオンの流入を制御する膜貫通型多サブユニットタンパク質である。一般に、カルシウムチャネルは、電位依存性であり、電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）と称される。ＶＧＣＣは、ほ乳動物の神経系全体に存在し、細胞の生存及び機能に重要である細胞内カルシウムイオンレベルを調節する。細胞内カルシウムイオン濃度は、神経伝達物質放出、筋収縮、ペースメーカー作用、ホルモン分泌など、動物における幾つかの重要なプロセスに関係している。中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン、末梢神経細胞、並びに骨格筋、心筋、静脈平滑筋及び動脈平滑筋の筋細胞を含めた筋細胞など、動物の全「興奮性」細胞は、電位依存性カルシウムチャネルを有する。
【００２４】
カルシウムチャネルは、遺伝的、生理的及び薬理学的に異なる多数のサブタイプを有する大きいファミリーである。個々のニューロンによって記録されるカルシウム電流の生物物理学的諸性質に基づいて、２つのスーパーファミリー、すなわち、高いき値活性型（ＨＶＡ）と低いき値活性型（ＬＶＡ）カルシウムチャネルが記述されている。Ｌ型、Ｐ型、Ｑ型、Ｎ型、Ｒ型と称されるカルシウム電流はＨＶＡであり、Ｔ型と称されるカルシウム電流はＬＶＡである。特に、「Ｌ型」という用語は、大きい単一チャネルコンダクタンス及び長い開口時間を有するチャネルに元来使用され、「Ｔ型」は、小さい単一チャネルコンダクタンス及び過渡的開口時間を有するチャネルに適用された。機能的カルシウムチャネルの多様性を更に調査して、ニューロンにおいて発現される「Ｎ型」チャネル、及び「Ｐ型」チャネルが特定された。「Ｐ型」チャネルは、小脳プルキンエニューロンにおいて発現される主要な型であり、Ｌ型及びＮ型カルシウムチャネルの公知遮断薬に対して薬理学的に抵抗性である。分子の独自性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）から、１０個の異なるカルシウムサブタイプが特定され、クローン化され、発現され、３つのファミリーに分類された。すなわち、Ｃａｖ１ファミリー（Ｃａｖ  １．１、１．２、１．３、１．４）はＬ型Ｃａ電流に機能的に関係し、Ｃａｖ２ファミリー（Ｃａｖ  ２．１、２．２、２．３）はＰ／Ｑ、Ｎ、Ｒ型電流に機能的に関係し、Ｃａｖ３（Ｃａｖ  ３．１、３．２、３．３）ファミリーはＴ型電流に機能的に関係する。
【００２５】
カルシウムチャネルは、ある種の病態に関連すると考えられる。ヒトを含めて、ほ乳動物における種々の循環器疾患の治療に有用である幾つかの化合物は、心臓平滑筋及び／又は血管平滑筋に存在する電圧依存性カルシウムチャネルの機能を調節することによって、その有益な効果を発揮すると考えられる。カルシウムチャネルに対して活性を有する化合物は、とう痛の治療にも関係づけられる。特に、神経伝達物質放出の調節を担うＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）は、その組織分布のために、また、幾つかの薬理学的試験結果から、侵害受容伝達に重要な役割を果たすと考えられる。Ｎ型カルシウムチャネルは、傷害の神経因性とう痛モデルにおける同側の後角において増加することが見いだされた（Ｃｉｚｋｏｖａ  Ｄ．，  Ｍａｒｓａｌａ  Ｊ．，  Ｌｕｋａｃｏｖａ  Ｎ．，  Ｍａｒｓａｌａ  Ｍ．，，  Ｊｅｒｇｏｖａ  Ｓ．，  Ｏｒｅｎｄａｃｏｖａ  Ｊ．，  Ｙａｋｓｈ  Ｔ．Ｌ．  Ｅｘｐ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（２００２）  １４７：４５６−４６３）。特異的Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬は、神経因性とう痛モデル（Ｍａｔｔｅｗｓ  Ｅ．Ａ．，  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ  Ａ．Ｈ．  Ｐａｉｎ（２００１）  ９２：２３５−２４６）において、ホルマリン試験の第二相（Ｄｉａｚ  Ａ．，  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ  Ａ．Ｈ．  Ｐａｉｎ（１９９７）  ６９：９３−１００）において、また、膝関節炎症によって惹起される痛覚過敏（Ｎｅｂｅ  Ｊ．，  Ｖａｎｅｇａｓ  Ｈ．，  Ｓｃｈａｉｂｌｅ  Ｈ．Ｇ．  Ｅｘｐ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９８）  １２０：６１−６９）において、とう痛反応の軽減に有効であることが判明した。Ｎ型カルシウムチャネルを欠く変異マウスは、ホルマリン試験の第二相中のとう痛反応の減少によって見られるように、持続痛に対する反応が低下し（Ｋｉｍ  Ｃ．，  Ｊｕｎ  Ｋ．，  Ｌｅｅ  Ｔ．，  Ｋｉｍ  Ｓ．Ｓ．，  Ｍｃｅｎｅｒｙ  Ｍ．Ｗ．，  Ｃｈｉｎ  Ｈ．，  Ｋｉｍ  Ｈ．Ｌ．，  Ｐａｒｋ  Ｊ．Ｍ．，  Ｋｉｍ  Ｄ．Ｋ．，  Ｊｕｎｇ  Ｓ．Ｊ．，  Ｋｉｍ  Ｊ．，  Ｓｈｉｎ  Ｈ．Ｓ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００１）  １８：２３５−２４５；  Ｈａｔａｋｅｙａｍａ  Ｓ．，  Ｗａｋａｍｏｒｉ  Ｍ，  Ｉｎｏ  Ｍ．，  Ｍｉｙａｍｏｔｏ  Ｎ．，  Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｅ．，  Ｙｏｓｈｉｎａｇａ  Ｔ．，  Ｓａｗａｄａ  Ｋ．，  Ｉｍｏｔｏ  Ｋ．，  Ｔａｎａｋａ  Ｉ．，  Ｙｏｓｈｉｚａｗａ  Ｔ．，  Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｙ．，  Ｍｏｒｉ  Ｙ．，  Ｎｉｄｏｍｅ  Ｔ．，  Ｓｈｏｊｉ  Ｓ．  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ（２００１）  １２：２４２３−２４２７）、また、脊髄神経結さつモデルにおける機械的アロディニア及び熱性痛覚過敏の減少によって評価される神経因性とう痛に対する反応が低下することが見いだされた。興味深いことに、これらのマウスは、野生型に比べ不安レベルも低下した（Ｓａｅｇｕｓａ  Ｈ．，  Ｋｕｒｉｈａｒａ  Ｔ．，  Ｚｏｎｇ  Ｓ．，  Ｋａｚｕｎｏ  Ａ．，  Ｍａｔｓｕｄａ  Ｙ．  Ｎｏｎａｋａ  Ｔ．，  Ｈａｎ  Ｗ．，  Ｔｏｒｉｙａｍａ  Ｈ．，  Ｔａｎａｂｅ  Ｔ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．（２００１）  ２０：２３４９−２３５６）。とう痛へのＮ型カルシウムチャネルの関与は、海カタツムリのイモガイ（Ｃｏｎｕｓ  Ｍａｇｎｕｓ）の毒液から誘導されるペプチドであるジコノタイドによって、臨床で（ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ）更に確認された。このペプチドの治療上の使用における制約は、ヒトにおいて髄腔内投与しなければならないことである（Ｂｏｗｅｒｓｏｘ  Ｓ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｌｕｔｈｅｒ  Ｒ．  Ｔｏｘｉｃｏｎ，（１９９８）  ３６：１６５１−１６５８）。
【００２６】
ナトリウムチャネルは、ニューロンネットワークにおいて、電気的刺激を細胞及び細胞ネットワーク全体に迅速に伝達し、それによって歩行運動から認知までのより高度なプロセスを調整する重要な役割を果たす。ナトリウムチャネルは、大きい膜貫通タンパク質であり、異なる状態を切り換えて、ナトリウムイオンを選択的に透過させることができる。この過程では、膜を脱分極するのに活動電位が必要であり、したがってこれらのチャネルは電位開口型である。過去数年間で、ナトリウムチャネル、及びナトリウムチャネルと相互作用する薬物の理解がかなり進んだ。
【００２７】
電位開口型ナトリウムチャネルは、当初、テトロドトキシンに対するその感受性に基づいて、低ナノモル（テトロドトキシン感受性、ＴＴＸｓ）から高マイクロモル（テトロドトキシン抵抗性、ＴＴＸｒ）に分類された。１０種類の異なるナトリウムチャネルαサブユニットがこれまでに特定され、Ｎａｖ１．１からＮａｖ１．９に分類された。Ｎａｖ１．１からＮａｖ１．４、Ｎａｖ１．６及びＮａｖ１．７はＴＴＸｓであるのに対して、Ｎａｖ１．５、Ｎａｖ１．８及びＮａｖ．１．９はＴＴＸｒであり、感受性が異なる。Ｎａｖ１．１からＮａｖ１．３及びＮａｖ１．６は主にＣＮＳにおいて発現されるのに対して、Ｎａｖ１．４及びＮａｖ１．５は主に筋肉（それぞれ骨格筋及び心筋）において発現され、Ｎａｖ１．８及びＮａｖ１．９は小さいＤＲＧにおいて主として発現される。
【００２８】
局所麻酔薬、Ｉ群抗不整脈薬及び抗けいれん薬を含めて、作用機序の不明な幾つかの薬物が、ナトリウムチャネルコンダクタンスを調節することによって実際に作用することが明らかになった。ニューロンナトリウムチャネル遮断薬は、てんかん（フェニトイン及びカルバマゼピン）、双極性障害（ラモトリジン）の治療、神経変性の防止、及び神経因性とう痛の軽減に使用されている。ニューロンの興奮を安定化する種々の抗てんかん薬は、神経因性とう痛に有効である（ガバペンチン、カルバマゼピン）。
【００２９】
また、ナトリウムチャネル発現又は活性の増加は、幾つかの炎症性とう痛モデルにおいても認められ、炎症性とう痛におけるナトリウムチャネルの役割を示唆している。
【００３０】
これら全体の知見によれば、ナトリウム及び／又はカルシウムチャネル遮断化合物は、神経疾患、精神障害、心血管疾患、泌尿生殖器疾患及び胃腸疾患を含めて、上記機序が病理学的役割を果たすと記述されている広範囲の病態の防止、改善及び治療に高い潜在的治療能力を有する局所麻酔薬、抗不整脈薬、制吐薬、抗そううつ薬（ａｎｔｉｍａｎｉｃ  ａｎｔｉ−ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ）、単極性うつ病、循環器疾患、尿失禁、下痢、炎症、てんかん、神経変性症状、神経細胞死、神経因性とう痛、片頭痛、急性痛覚過敏及び炎症、腎疾患、アレルギー、ぜん息、気管支けいれん、月経困難症、食道けいれん、緑内障、尿路障害、胃腸運動障害、早産、肥満の治療薬としての使用など、極めて多数の障害の治療又は調節のためのナトリウムチャネル及び／又はカルシウムチャネル調節物質又は拮抗物質を記載した多数の論文及び特許がある。
【００３１】
ナトリウム及び／又はカルシウムチャネル遮断薬及びその使用を記載したかかる論文及び特許／特許出願の一部としては、以下の参考文献が挙げられる。
【００３２】
Ｃ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒは、Ａｄｖ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  ２００２，  ５１３，  １６１−１８１で、ナトリウム及びカルシウムチャネルを神経保護物質の標的として記述した。
【００３３】
Ｖａｎｅｇａｓ  ｅ  Ｓｃｈａｉｂｌｅ（Ｐａｉｎ  ２０００，  ８５，  ９−１８）は、とう痛、痛覚過敏及び異痛症の脊髄性機序に対するカルシウムチャネル拮抗物質の効果を考察した。
【００３４】
米国特許第５，０５１，４０３号は、結合性／抑制性オメガコノトキシンペプチドの投与によって、脳卒中などの虚血症状に付随したニューロン損傷を軽減する方法に関する。該ペプチドは、ニューロン組織において選択的に電位開口型カルシウムチャネル電流を特異的に阻害することを特徴とする。
【００３５】
米国特許第５，５８７，４５４号は、特にとう痛及び神経因性とう痛の治療において鎮痛をもたらす組成物及び方法に関する。
【００３６】
米国特許第５，８６３，９５２号は、虚血性脳卒中の治療用カルシウムチャネル拮抗物質に関する。
【００３７】
米国特許第６，０１１，０３５号は、脳卒中、とう痛などの症状の治療に有用であるカルシウムチャネル遮断薬に関する。
【００３８】
米国特許第６，１１７，８４１号は、脳卒中、脳虚血、とう痛、頭部外傷又はてんかんの治療におけるカルシウムチャネル遮断薬、及びその使用に関する。
【００３９】
米国特許第６，３６２，１７４号は、脳卒中、脳虚血、とう痛、てんかん及び頭部外傷の治療におけるＮ型カルシウムチャネル遮断薬に関する。
【００４０】
米国特許第６，３８０，１９８号は、緑内障の局所治療に対するカルシウムチャネル遮断薬フルナリジンの使用に関する。
【００４１】
米国特許第６，４２０，３８３号及び米国特許第６，４７２，５３０号は、過敏症、アレルギー、ぜん息、気管支けいれん、月経困難症、食道けいれん、緑内障、早産、尿路障害、胃腸運動障害、心血管障害などの幾つかの障害の治療及び防止に有用である新規カルシウムチャネル遮断薬に関する。
【００４２】
米国特許第６，４５８，７８１号は、カルシウムチャネルを遮断するように作用する化合物、及び脳卒中、脳虚血、とう痛、頭部外傷又はてんかんを治療するためのその使用に関する。
【００４３】
米国特許第６，５２１，６４７号は、動物における腎疾患、特に慢性腎不全の治療におけるカルシウムチャネル遮断薬の使用に関する。
【００４４】
国際公開第９７／１０２１０号は、療法における、例えば虚血、特に虚血性脳卒中の治療に対する、特にカルシウムチャネル拮抗物質としての三環式複素環誘導体及びその使用に関する。
【００４５】
国際公開第０３／０１８５６１号は、Ｎ型カルシウムチャネル拮抗物質としてのキノリン化合物、及びとう痛又は痛覚の治療又は防止にかかる化合物を使用する方法に関する。
【００４６】
国際公開第０３／０５７２１９号は、神経因性とう痛、炎症性とう痛、炎症に関係したとう痛、てんかんなどの中枢神経系障害を治療又は調節する薬剤として有用であるナトリウムチャネル遮断薬に関する。
【００４７】
国際公開第９９／１４１９９号は、脳卒中、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、心血管障害などの幾つかの疾患の治療に有用である強力なナトリウムチャネル遮断薬として置換１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン（ｂｅｎｚａｚｏｃｉｎｅｓ）−１０−オールを開示している。
【００４８】
国際公開第０１／７４７７９号は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性症状の治療又は防止、急性又は慢性とう痛の治療又は防止、及び糖尿病性神経障害の治療又は防止のための抗けいれん薬、局所麻酔薬、抗不整脈薬として、新しいアミノピリジンナトリウムチャネル遮断薬及びその使用を開示している。
【００４９】
国際公開第０４／０８７１２５号は、慢性及び急性痛、耳鳴、腸障害、ぼうこう機能不全並びに脱髄疾患の治療に有用である、ほ乳動物のナトリウムチャネルの阻害剤としてアミノ酸誘導体を開示している。
【００５０】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）は、神経細胞及び非神経細胞のミトコンドリア外膜に存在する酵素である。ＭＡＯには２つのアイソフォームＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂが存在する。ＭＡＯ酵素は、内因性アミン、及び生体異物のアミンの酸化的脱アミノの原因であり、異なる基質優先性、阻害剤特異性及び組織分布を有する。ＭＡＯ−Ａの場合、セロトニン、ノルアドレナリン及びアドレナリンが優先的な基質であり、クロルジリンは選択的ＭＡＯ−Ａ阻害剤である。一方、ＭＡＯ−Ｂは、β−フェニルエチルアミンを基質として好み、セレギリンによってほぼ選択的に阻害される。ドパミン、チラミン及びトリプタミンは、ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂの両方で酸化され、特にヒトの脳においては、ドパミンはＭＡＯ−Ｂによって８０％脱アミノされる。
【００５１】
ＭＡＯの阻害によって、内因性及び外因性基質が蓄積し、それによって、ほぼ完全に阻害されたときに（＞９０％）、正常なモノアミン伝達物質の動力学が変化し得る。ＭＡＯは、情動、不安及び運動に関係するノルアドレナリン、セロトニン、ドパミンなどの最も重要な神経伝達物質の脳中濃度を調節する。したがって、ＭＡＯは、うつ病、不安、パーキンソン病（ＰＤ）などの種々の精神障害及び神経疾患に密接に関連すると考えられる。
【００５２】
ＭＡＯ−Ａ阻害剤は、低下したセロトニン及びノルアドレナリンの脳レベルを増加させ得るので、精神科において主要な難治性及び非定型性うつ病の治療に対して主に使用される。より最近では、ＭＡＯ−Ａ阻害剤は、社会恐怖、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害などの不安障害の患者の治療に使用される。
【００５３】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、ＰＤ治療のために神経内科で主に使用される。
【００５４】
アルツハイマー病（ＡＤ）などの他の病的症状におけるＭＡＯ−Ｂの役割における最近の証拠及び関心もある。コレシストキニン（ｃｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）、サブスタンスＰ、ソマトスタチン、ニューロテンシンなど、痛覚の調節に関与する共存伝達物質の代謝にＭＡＯ−Ｂが関与する証拠はこれまで報告されていない。そのため、とう痛症候群におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の使用に対する科学的理論的根拠はない。
【００５５】
ＭＡＯ阻害剤による診療中の薬物副作用が報告されている。トラニルシプロミド（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｄｅ）、フェネルジンなどの第１世代の非選択的不可逆的ＭＡＯ阻害剤は、肝毒性、起立性低血圧、及び最も重要な副作用として、チラミンを含む食物の摂取後に起こる高血圧性緊急症を含めて、重大な副作用を有する（Ｃｏｏｐｅｒ  ＡＪ．−Ｔｙｒａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｔｉｃｅ．−  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ  Ｓｕｐｐｌ  １９８９：３８−４５）。
【００５６】
これらの非選択的不可逆的ＭＡＯ阻害剤を使用するときには、厳格な低チラミン食を順守しなければならない。チラミンに対する昇圧薬の感受性は、トラニルシプロミン療法の休止後４週間で正常化し、フェネルジン療法の休止後１１週間を超える期間で正常化する。
【００５７】
セレギリンは、ほぼ選択的で不可逆的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり、特にレボドパと併用したときに、ＰＤ患者において摂食障害／悪心、口内乾燥、ジスキネジア及び起立性低血圧を引き起こすおそれがあり、起立性低血圧が最も問題になる（Ｖｏｌｚ  Ｈ．Ｐ．  ａｎｄ  Ｇｌｅｉｔｅｒ  Ｃ．Ｈ．−  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ａ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．−  Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １３（１９９８），  ｐｐ．３４１−３５５）。
【００５８】
単独療法では、摂食障害／悪心、筋骨格傷害及び心不整脈（ａｒｒｈｙｔｍｉａ）が、プラセボを投与した患者よりもセレギリンを投与した患者においてより頻繁に生じた。これらの有害作用とは別に、高血清ＡＳＴ及びＡＬＴレベルの割合の増加が注目された。
【００５９】
選択的可逆的ＭＡＯ−Ａ阻害剤であるモクロベマイドの最も頻繁に報告されている有害作用は、睡眠障害、不安の増大、不隠及び頭痛である。
【００６０】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）とモクロベマイドの併用は、難治性うつ病の場合に良好な効力を有するが、セロトニン作動性（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ）症候群などの有毒な副作用がこの併用に起因するかどうかについての論議がある（Ｂａｕｍａｎｎ  Ｐ．−  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ−ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ３１（１９９６），  ｐｐ  ４４４−４６９）。心不整脈、及び肝酵素レベルの増加のために、心電図及び検査値を定期的に点検すべきである。
【００６１】
加齢による多数の生理的変化が、ＭＡＯ阻害剤の薬力学及び薬物動態学に影響を及ぼす。実際、高齢者における薬物動態変数は、より若年の患者における薬物動態変数とは著しく異なる。吸収、分布、代謝及び排せつを含めたこれらの変数を、ある種の有害作用及び薬物−薬物相互作用を回避又は最小化するように考慮しなければならない。高齢患者は、薬物副作用を含めた副作用を若年患者よりも一般に受けやすい。高血圧性緊急症は、若年患者よりも高齢者においてより頻繁に起こり得る。というのは、高齢者の心血管系は加齢によって既に損なわれているからである。
【００６２】
ＭＡＯ阻害剤と交感神経模倣薬の併用も血圧を上昇させ得る。また、プラセボと比較して、フェネルジンは、傾眠、振戦、ジスキネジア、下痢、排尿困難、起立性作用、及び皮膚の有害作用のかなり高い発生率と関連があった。高齢者では、モクロベマイドによる治療中に若年患者よりも高い頻度で頭痛が報告されていることは注目に値する（Ｖｏｌｚ  Ｈ．Ｐ．  ａｎｄ  Ｇｌｅｉｔｅｒ  Ｃ．Ｈ．−  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ａ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．  Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １３（１９９８），  ｐｐ．３４１−３５５）。
【００６３】
ＭＡＯ阻害剤は、うつ病に対して処方されることがある。自殺の危険性があるので、過量による薬物副作用及び毒性は、抗うつ薬を選択するときに考慮すべき重要な因子である。また、ＭＡＯ阻害剤を高投与量で使用すると、心血管の有害作用がかなり増加すると考えられる。ＭＡＯ選択性はかかる高用量では失われるので、チラミンは、潜在的に危険な高血圧性反応を誘発し得る。短時間の過量のＭＡＯ阻害剤によって、激越、幻覚、異常高熱、反射亢進及びけいれんが生じる。異常血圧は、毒性の徴候でもあり、したがって胃洗浄、及び心肺機能の維持が必要になり得る。従来の非選択的不可逆的ＭＡＯ阻害剤の過量は、かなり危険であり、致命的な場合もある（Ｄａｖｉｄ  ＪＲ，  Ｓｎｙｄｅｒ  Ｌ．，  ｅｄｉｔｏｒｓ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ．  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ：  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６中のＹａｍａｄａ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｅｌｓｏｎ，  １９９６．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．）。
【００６４】
ナトリウム及びカルシウムチャネル機序が病理学的役割を果たす異常、特に（神経障害型又は炎症型）とう痛症候群の治療においては、ＭＡＯ酵素の阻害は利点がない。最も臨床的に活性な抗侵害受容薬は、ＭＡＯを阻害しない。逆に、ＭＡＯ抑制性副作用は、少なくとも２つのタイプの負の制限を課し得る。
【００６５】
１）食餌性：高チラミン含量の食物を食べると、重度の、生命にさえかかわる体血圧の上昇（いわゆる「チーズ効果」）を生じ得る。
【００６６】
２）薬理学的：とう痛は、オピオイド誘導体と三環系抗うつ薬などの薬物の組合せによって治療されることが多い。ＭＡＯ阻害剤を用いると、かかる連合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）は、セロトニン作動性（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ）症候群（激越、振戦、幻覚、高体温及び不整脈）を引き起こし得るので危険である。
【００６７】
したがって、神経疾患、精神障害、心血管疾患、炎症性疾患、眼（ｏｐｈｔａｌｍｉｃ）疾患、泌尿生殖器疾患及び胃腸疾患を含めて、前記機序が病理学的役割を果たす広範囲の病態の防止、改善及び治療に有用であるナトリウム及び／又はカルシウムチャネル調節物質として活性な医薬品におけるＭＡＯ阻害活性を排除すること、又はかなり低下させることは、類似の効力を有するが上記副作用を有する化合物に対して、予想外の実質的な治療上の向上である。前記向上は、特にとう痛症候群の治療に有用であるナトリウム及び／又はカルシウムチャネル調節物質として活性な医薬品に特に望ましい。
【００６８】
ＭＡＯ阻害剤に関するこれらの知見を考慮し、特に、とう痛、片頭痛、心血管疾患、炎症性疾患、泌尿生殖器疾患及び胃腸疾患のような病理学的異常におけるＭＡＯ−Ｂの役割についての証拠がないことから、ＭＡＯ−Ｂ阻害は、慢性的及び／又は長期の治療中に起こり得る副作用を回避する、上記病態に必要とされる化合物の本質的特徴ではないと考えられる。
【００６９】
上記問題に対する有利な解決策は、「ナトリウム及び／又はカルシウム調節物質として選択的に活性」である医薬品、又はナトリウム及び／又はカルシウムチャネル機序が病理学的役割を果たす異常  障害若しくは疾患の「選択的治療」に有用である医薬品を提供することである。この表現は、上記機序が病理学的役割を果たす上記異常の治療に有効な量でそれを必要とする患者に投与したときに、ＭＡＯ阻害活性を示さず、又はかなり低いＭＡＯ阻害活性しか示さず、したがって内因性及び外因性モノアミン伝達物質の蓄積による副作用が回避される医薬品を意図する。
【００７０】
本発明の第１の目的は、上記機序が病理学的役割を果たす病態の治療に対してナトリウム及び／又はカルシウムチャネル調節物質として活性な医薬品を製造するためのフェニルエチルアミノ誘導体の使用である。前記医薬品は、ＭＡＯ阻害活性が実質的になく、又はかなり低いＭＡＯ阻害活性しか持たず、したがって、望ましくない副作用の可能性が低い。前記使用は、上記病理学的異常の防止、軽減及び／又は治癒の選択的方策を向上させる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００７１】
本発明者らは、神経疾患、精神障害、心血管疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿生殖器疾患及び胃腸疾患を含めて、ただしこれらだけに限定されない、上記機序が病理学的役割を果たすと記述されている広範囲の病態の防止、改善及び治療において、ナトリウム及び／又はカルシウムチャネル調節物質として極めて強力であり、ＭＡＯ阻害活性が実質的になく、又はかなり低いＭＡＯ阻害活性しか持たず、したがって潜在的に低い副作用しか持たない、新しいクラスのフェニルエチルアミノ誘導体を今回見いだした。
【００７２】
本文及び特許請求の範囲では、「ナトリウム及び／又はカルシウムチャネル調節物質」という表現は、ナトリウム及び／又はカルシウム電流を電位依存的に遮断することができる化合物を意味する。
【課題を解決するための手段】
【００７３】
したがって、本発明の目的は、場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、一般式Ｉの化合物、及び薬剤として許容されるその塩である。
【００７４】
【化８】
2009521417.tif 000009
式中、
（ａ）
Ｊは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０又は１であり、
ｒは１であり、
Ａは、トリフルオロメチル、シクロペンチルであり、又はハロ基で置換されていてもよいフェニルである。）、
Ｗは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒは水素であり、
Ｒ０は、水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピルメチル、２−プロピン−１−イル、ベンゼン環上で１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル、チアゾリル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい含窒素原子５−６員飽和ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルメチル（ヘテロシクリル基は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシメチル及び（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）である。）であり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル（イミダゾリル及びピロリジニル基は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはベンジルであり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル環を形成する、
又は
（ｂ）
Ｊは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは、フェニル、又はハロ基で置換されたフェニルである。）、
Ｗは水素であり、
Ｒは水素であり、
Ｒ０は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
又は
（ｃ）
Ｊは水素であり、
ＷはＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
ｒは０又は１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換されていてもよいチエニル；フラニル；１又は２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；モルホリニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル環は１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒは、水素又はフルオロであり、
Ｒ０は、水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は、イソプロピル、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル及び１，３，４チアジアゾリルから選択され、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい。）であり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、ｒは１であり、Ｒ１がイソプロピルであるときには、Ａはトリフルオロメチルであり、ｎは１である。
【００７５】
本文及び特許請求の範囲では、他の置換基における（例えば、アルコキシ、モノ及びジアルキルアミノという用語における）「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」部分という用語は、特に指定しない限り、直鎖又は分枝アルキル基又は部分を指す。前記基又は部分の例としては、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ  イソブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００７６】
「ハロ」という用語は、本明細書で特に指定しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン原子基を意味する。
【００７７】
「複素環」及び「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で特に指定しない限り、窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む、完全不飽和、部分不飽和又は飽和の単環式５又は６員複素環式を指す。窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員完全不飽和複素環の例は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３及び１，３，４チアジアゾール、ピリジン、ピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン並びにトリアジンを含む。
【００７８】
窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む単環式５−６員部分不飽和複素環の例は、例えば、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリジン及びチアゾリンを含む。
【００７９】
窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員飽和複素環の例は、例えば、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン及びチオモルホリンを含む。
【００８０】
本発明の化合物が少なくとも１個の不斉炭素原子を含む場合、本発明の化合物は単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体又はその混合物として存在し得る。本発明は、前記化合物の可能な全部の単一鏡像異性体又はジアステレオ異性体及びその混合物、例えば、ラセミ混合物をその範囲に含む。
【００８１】
式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、安息香酸、コハク酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、グルタル酸などの有機酸及び無機酸の塩である。
【００８２】
式Ｉの化合物は、カルシウム及び／又はナトリウムチャネル調節物質として活性であり、したがって、神経疾患、精神障害、心血管疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器疾患及び胃腸疾患を含めて、ただしこれらだけに限定されない、上記機序が病理学的役割を果たすと記述されている広範囲の病態の防止  軽減及び治療に有用である。
【００８３】
本発明の式Ｉの化合物の好ましい群は、場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、上記グループ（ａ）の化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。式中、
Ｊは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは、トリフルオロメチル；シクロペンチル；フェニル；又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。）、
Ｗはメトキシであり、
Ｒは水素であり、
Ｒ０は水素であり、
Ｒ１は、水素；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメチル；２−プロピン−１−イル；ベンゼン環上で１若しくは２個のメトキシ基で置換されていてもよいベンジル；メチル基で置換されていてもよいピペリジニル；チアゾリル；又はヘテロシクリルメチル（ヘテロシクリル基は、メチル又はメトキシ基で置換されていてもよいイソオキサゾリル、メチル基で置換されていてもよいイミダゾリル、ヒドロキシメチル基で置換されていてもよいフラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−チアジアゾリル、１又は２個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル、メトキシ基で置換されていてもよいピリジニル、チエニル及びチアゾリルから選択される。）であり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；アミノ、ジメチルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル（ピロリジニルは、メチル基で置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはベンジルであり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒に、メチル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成する。
【００８４】
本発明の式Ｉの化合物の好ましい更に別の群は、場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、上記グループ（ｂ）の化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。式中、
Ｊは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは、フェニル、又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。）、
Ｗは水素であり、
Ｒは水素であり、
Ｒ０はメチルであり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００８５】
本発明の式Ｉの化合物の好ましい更に別の群は、場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、上記グループ（ｃ）の化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。式中、
Ｊは水素であり、
ＷはＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−］ｒ−基であり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
ｒは０又は１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換されていてもよいチエニル；フラニル；１又は２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；モルホリニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル基は、１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒは、水素又はフルオロであり、
Ｒ０は水素であり、
Ｒ１は、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；若しくは１，３，４チアゾリルであり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、ｒは１である。
【００８６】
上記グループ（ｃ）に包含される式Ｉの化合物のより好ましい群は、
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）］ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１又は２であり、
ｒは１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチル（ｍｅｈｔｙｌ）から選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換されていてもよいチエニル；１若しくは２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピリジニル；ピペリジニル又はモルホリニルである。）、
Ｒが水素又はフルオロであり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１がシクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が、水素；メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；若しくは１，３，４チアゾリルであり、又は
Ｒ３とＲ４が、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての化合物、又はその混合物としての、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００８７】
上記グループ（ｃ）の式Ｉのより好ましい化合物群の中で最も好ましい化合物群は、
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
単一の鏡像異性体としての、若しくは場合によってはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００８８】
上記グループ（ｃ）に包含される式Ｉの化合物の更により好ましい群は、
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０であり、
ｒは１であり、
Ａは、シクロペンチルであり、又はフルオロ基で置換されていてもよいフェニルである。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ１がフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はそれらの混合物としての化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００８９】
上記グループ（ｃ）に包含される式Ｉの化合物の更により好ましい群は、
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０であり、
ｒは０であり、
Ａは、フルオロ、メトキシ、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；チエニル；フラニル；１若しくは２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル基は、１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はそれらの混合物としての化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００９０】
最も好ましくは、本発明による式Ｉの化合物は、場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はそれらの混合物としての、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−イソブチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−エタノン、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド、
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−イソプロピルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
２−［［２−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［（３−ブトキシ−フェニル）］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
２−［［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
（２Ｓ）−２−［２−（４−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ］−プロピオンアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−４−メチル−バレルアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（フラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド、及び
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
並びに薬剤として許容されるその塩、好ましくはその塩酸塩からなる群から選択される。
【００９１】
本発明の目的である式Ｉの化合物は、
ａ）式ＩＩの化合物
【００９２】
【化９】
2009521417.tif 000010
（式中、Ｊ、Ｗ、Ｒ、Ｒ０及びＲ１は、上記式Ｉにおいて定義した同じ意味を有する。）と、式ＩＩＩの化合物
【００９３】
【化１０】
2009521417.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記式Ｉにおいて定義した同じ意味を有し、Ｚはハロゲン原子であり、又は、例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホナート基などの良好な脱離基である。）との反応を含む合成方法に従って調製される。
【００９４】
或いは、前記反応を式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の間で実施して
【００９５】
【化１１】
2009521417.tif 000012
（式中、Ｒ２及びＺは上記意味を有し、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。）、式Ｖの化合物を得る。
【００９６】
【化１２】
2009521417.tif 000013
（式中、Ｊ、Ｗ、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、上記と同じ意味を有する。）式Ｖの化合物を式ＨＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は上記のとおりである。）のアミンと更に反応させて、本発明の化合物を得る。
【００９７】
置換基−ＮＲ３Ｒ４を導入するアミド化反応を、従来のアミド化技術に従って実施し、それによって、選択したアミンとの反応によってエステルを対応するアミドに転化する。本発明の実際的な実施形態に従って、アミド化をトリメチルアルミニウムの存在下で実施する。
【００９８】
（Ｊ、Ｗ、Ｒ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記と同じ意味を有し、Ｒ１が、水素を別にして、上記と同じ意味を有する）式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物
【００９９】
【化１３】
2009521417.tif 000014
（式中、Ｊ、Ｗ、Ｒ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記式Ｉと同じ意味を有する。）と、化合物Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、水素を別にして、上記意味を有し、Ｚはハロゲン原子であり、又は良好な脱離基、例えば、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである。）との塩基の存在下での反応によっても調製することができ、又は式Ｒ６Ｒ７ＣＯ（式中、Ｒ６は、水素；ヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；シクロプロピル；エチニル；１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル；窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシメチル及び（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい。）であり、Ｒ７は水素であり、又はＲ６とＲ７は、隣接するカルボニル基と一緒に、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい、窒素若しくは酸素原子を含む、（Ｃ３−Ｃ４）脂肪族、ケトン若しくは５−６員飽和複素環式ケトン、例えば、１−メチル−ピペリジン−４−オン若しくはジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンである。）のカルボニル化合物との還元剤の存在下での反応によっても調製することができる。
【０１００】
本発明の化合物は、本発明の別の化合物に転化することができる。
【０１０１】
例えば、Ｊがベンジルオキシ基である式Ｉの化合物を、接触水素化によって対応するヒドロキシ誘導体に転換し、次いで適切な試薬と反応させて、元のベンジル部分を異なる基、例えば、上記トリフルオロメチルベンジル、フェニルエチル、トリフルオロエチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル及びヘテロシクリルメチル基で置換することができる。必要に応じて、本発明の化合物を薬剤として許容される塩に転化することができ、及び／又は、必要に応じて、塩を遊離化合物に転化することができ、及び／又は、必要に応じて、本発明の化合物の鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物を対応する単一の異性体に分離することができる。
【０１０２】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶＩの化合物は、市販されており、又は周知の方法によって市販化合物から調製される。
【０１０３】
本発明の実際的な実施形態に従って、式ＩＩの化合物の調製は、式ＶＩＩの化合物
【０１０４】
【化１４】
2009521417.tif 000015
（式中、Ｊ、Ｗ、及びＲは、式Ｉにおいて定義した意味を有する。）を、式Ｒ０−ＣＨ２−ＮＯ２（式中、Ｒ０は、式Ｉにおいて定義した同じ意味を有する。）のニトロアルカンと反応させて、式ＶＩＩＩの化合物
【０１０５】
【化１５】
2009521417.tif 000016
（式中、Ｊ、Ｗ、Ｒ及びＲ０は式Ｉと同じ意味を有する。）を生成し、式ＶＩＩＩの化合物をＬｉＡｌＨ４などの還元剤を用いて還元して、又はＰｔ／Ｈ２若しくはＰｄ／Ｈ２を用いた接触還元によって還元して、Ｒ１が水素である式ＩＩの化合物を得ることによって、実施される。
【０１０６】
Ｒ１が、水素を別にして、上記と同じ意味を有する、式ＩＩの化合物が所望であるときには、Ｒ１が水素である式ＩＩの化合物を式Ｒ１Ｚ（式中、Ｒ１は、水素を別にして、上記と同じ意味を有する。）の化合物と塩基の存在下で反応させ、又は式Ｒ６Ｒ７ＣＯ（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同じ意味を有する。）のカルボニル化合物と還元剤の存在下で反応させる。
【０１０７】
本発明の化合物を生成する式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、公知の方法によって実施される。
【０１０８】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記反応を塩基の存在下で実施し、より好ましくは、前記塩基をＫ２ＣＯ３、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンから選択する。
【０１０９】
Ｒ１が水素である式Ｉの化合物（すなわち、式ＶＩの化合物）を得るときには、上で定義した、水素以外のＲ１基の導入は、アルキル化技術、還元的アミノ化技術などの第二級又は第三級アミンを調製する従来の方法によって実施される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記アルキル化反応を塩基の存在下で実施し、より好ましくは、前記塩基をＫ２ＣＯ３、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択する。
【０１１１】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、化合物Ｒ６Ｒ７ＣＯ（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同じ意味を有する。）による前記還元的アミノ化を、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ及び（ポリスチリルメチル）−トリメチルアンモニウムシアノ水素化ホウ素から選択される還元剤の存在下で実施する。
【０１１２】
代替法として、式Ｉの化合物は、式ＩＸの化合物
【０１１３】
【化１６】
2009521417.tif 000017
（式中、Ｊ、Ｗ、Ｒ及びＲ０は、式Ｉにおいて定義した同じ意味を有する。）、又は式Ｘの化合物
【０１１４】
【化１７】
2009521417.tif 000018
（式中、Ｊ、Ｗ、Ｒ及びＲ０は、式Ｉにおいて定義した同じ意味を有し、Ｚは上記のとおりである。）と、式ＸＩの化合物
【０１１５】
【化１８】
2009521417.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉにおいて定義した意味を有する。）との、ＩＸとＸＩの反応の場合には還元剤の存在下での、又はＸとＸＩの反応の場合には塩基の存在下での、反応を含む合成方法によって調製される。
【０１１６】
本発明の化合物を生成する式ＩＸの化合物と式ＸＩの化合物との反応は還元的アミノ化であり、式Ｘの化合物と式ＸＩの化合物との反応はアルキル化反応である。これらの反応は、従来の技術によって実施される。
【０１１７】
式ＩＸの化合物とＸＩの反応に用いられる好ましい還元剤は、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ及び（ポリスチリルメチル）−トリメチルアンモニウムシアノ水素化ホウ素から選択される。
【０１１８】
本発明の好ましい実施形態によれば、式Ｘの化合物とＸＩの反応を塩基の存在下で実施し、より好ましくは、前記塩基をＫ２ＣＯ３、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンから選択する。
【０１１９】
本明細書に記載の式Ｉの化合物並びに出発材料及び／又は中間体の調製においては、反応条件に敏感であるある種の基を保護することが有用であり得る。任意選択の保護の有用性の評価、及び適切な保護剤の選択は、本発明の化合物の調製において実施される反応、及び保護すべき官能基に応じて、当業者の一般知識の範囲内である。
【０１２０】
任意選択の保護基は、従来の技術によって除去される。
【０１２１】
有機化学における保護基の使用についての一般的参考文献は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  ＩＩ  Ｅｄ．，  １９９１を参照されたい。
【０１２２】
式Ｉの化合物の塩は、公知の方法によって調製される。
【０１２３】
場合によっては、式Ｉの化合物の単一の鏡像異性体又はジアステレオ異性体を調製する場合、前記化合物は立体制御合成によって、又は適切な鏡像異性を有する試薬を用いて、又は所望の異性体をその鏡像異性体混合物若しくはジアステレオ異性体混合物から従来の手順に従って分離することによって、得ることができる。例えば、単一の光学活性鏡像異性体は、そのラセミ体からキラルクロマトグラフィーによって、又はラセミ体をジアステレオ異性誘導体の混合物に転化し、ジアステレオ異性誘導体を分離し、それぞれの鏡像異性体を再生することによって、得ることができる。
【０１２４】
ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶など、その異なる物理化学的性質に基づく従来技術によって、その混合物から分離することができる。
【０１２５】
薬理学
本発明の化合物は、電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる障害に対するカルシウム及び／又はナトリウムチャネル調節物質として活性である医薬品の製造に使用することができる。
【０１２６】
本発明の代表的化合物の活性を、本発明者らの内部標準「ラルフィンアミド」（Ｓ）−（＋）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミド及び／又は「サフィナミド」（Ｓ）−（＋）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミドと比較した。
【０１２７】
かかる化合物は、カルシウム及び／又はナトリウム流入の遮断（蛍光アッセイ）及び電流の電位依存性遮断（パッチクランプ技術）によって実証されるように、低マイクロモル範囲において効力を有する、カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの電位依存性遮断薬である。フェニルエチルアミノ誘導体のＮ型及びＬ型カルシウムチャネル調節活性を、蛍光カルシウム流入アッセイ（Ｎ型については表１、Ｌ型については表２）、並びに構成細胞系及び／又はＣａｖ  ２．２移入細胞系におけるパッチクランプ技術によって測定した（表４）。
【０１２８】
フェニルエチルアミノ誘導体のナトリウムチャネル調節活性を、蛍光ナトリウム流入アッセイ（表３）、構成細胞系及び／又はＮａｖ  １．３移入細胞系（表５）並びに皮質ニューロン（表６）におけるパッチクランプ技術によって測定した。
【０１２９】
上記化合物のＭＡＯ−Ｂ活性を放射酵素アッセイによって測定した（表７）。
【０１３０】
上記化合物のインビボでの鎮痛活性を「ラットフロイント完全アジュバントモデル」及び「ラットにおける神経因性とう痛のＢｅｎｎｅｔｔモデル」において評価した（表８）。
【０１３１】
抗けいれん薬活性をマウスにおける「最大電気ショック試験」によって測定した（表９）。
【０１３２】
抗そう（ａｎｔｉ  ｍａｎｉａ）活性を「マウスにおけるアンフェタミン及びクロルジアゼポキシド誘発性運動亢進（ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）」モデルによって測定した（図１）。
【０１３３】
抗統合失調症（ａｎｔｉ−ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）活性及び抗耽溺（ａｎｔｉ−ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）活性を、ラットにおける「統合失調症における認知障害試験」（表１０）及び「コカイン誘発性行動的増感現象試験」によって評価した。
【０１３４】
「ラットにおける酢酸による鋭敏なぼうこう刺激」試験及び「ラットにおけるシクロホスファミドによる中程度のぼうこう刺激」試験を泌尿器疾患のモデルとして用いた。
【０１３５】
抗片頭痛活性をラットにおける「片頭痛試験」によって測定した。
【０１３６】
かかる物質は、ニューロンの病的症状などの不活性化状態において多数のチャネル蓄積があるときに、「使用及び頻度依存性」、すなわち、高頻度刺激中の遮断の増強も示す。機能的に、使用依存性遮断は、高頻度発火におけるニューロン活性を抑制する。正常な発火頻度における遮断能力の低下は、本発明の化合物が、カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの異常な活性を選択的に抑制し、生理活性が影響されないようにし、したがってＣＮＳ抑制作用を抑えることができることを示唆している（Ｗ．Ａ．  Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．（１９８７）８：５７−６５）。
【０１３７】
本発明の化合物は、下記の異なる動物モデルにおいて０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲で経口又は腹腔内投与したときにインビボで活性である。
【０１３８】
上記作用機序から考えて、本発明の化合物は、神経因性とう痛の予防又は治療に有用である。神経因性とう痛症候群としては、糖尿病性神経障害；坐骨神経症；非特異性腰痛；多発性硬化症とう痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛、モートン病、灼熱痛などの神経痛；身体的外傷、切断、幻肢、癌、毒素又は慢性炎症性症状に起因するとう痛；視床症候群において認められるものなどの中枢性とう痛、反射性交感神経性ジストロフィーとも称される複合性局所とう痛症候群（ＣＲＰＳ）などのとう痛の中枢と末梢の混合形態などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１３９】
本発明の化合物は、慢性痛の治療にも有用である。慢性痛としては、炎症若しくは炎症性関連症状、骨関節炎、リウマチ様関節炎、急性傷害若しくは外傷によって引き起こされる慢性痛、（神経根障害などの系統的、局所性又は原発性脊椎疾患に起因する）上背痛若しくは腰痛、（骨関節炎、骨粗しょう症、骨転移又は不明な理由による）骨痛、骨盤痛、脊髄損傷に付随するとう痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、中枢性卒中後痛、筋筋膜性とう痛、鎌状赤血球とう痛、癌とう痛、ファブリー病、ＡＩＤＳとう痛、老人性とう痛、又は頭痛、顎関節症候群、痛風、線維症若しくは胸郭出口症候群によって引き起こされるとう痛、特にリウマチ様関節炎及び骨関節炎などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１４０】
本発明の化合物は、（急性傷害、疾病、スポーツ医学傷害、手根管症候群、火傷、筋骨格の捻挫及び挫傷（ｓｔｒａｉｎ）、筋腱の挫傷、頚腕痛症候群、消化不良（ｄｙｓｐｅｐｓｉｓ）、胃潰よう、十二指腸潰よう、月経困難症、子宮内膜症又は（開心術、バイパス手術などの）手術、術後痛、腎結石とう痛、胆嚢とう痛、胆石とう痛、産科のとう痛又は歯痛によって引き起こされる急性痛の治療にも有用である。
【０１４１】
本発明の化合物は、片頭痛、緊張型頭痛、変容性片頭痛又は進行性（ｅｖｏｌｕｔｉｖｅ）頭痛、群発性頭痛、並びに感染、代謝障害又は他の全身的疾病に由来する頭痛などの二次性頭痛障害、上記一次性及び二次性頭痛の悪化に起因する他の急性頭痛、発作性片側頭痛などの頭痛の治療にも有用である。
【０１４２】
本発明の化合物は、単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作を含めたてんかん、欠神発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作及び無緊張発作を更に含めたてんかんなどの神経症状の治療にも有用である。本発明の化合物は、アルツハイマー病及びレビ（Ｌｅｗｙｓ）小体、前頭側頭型認知症、神経原線維変化型認知症（ｔａｕｐａｔｈｙ）などの他の認知症；筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病及び他のパーキンソン症候群；他の脊髄小脳変性症及びシャルコー  マリー  トゥース（Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔ）神経障害などの種々の起源の神経変性疾患の治療にも有用である。
【０１４３】
本発明の化合物は、認知障害及び精神障害の治療にも有用である。精神障害としては、大うつ病、情緒異常、そう病、（Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害などの）双極性障害、循環病、急速交代型、超概日性交代型（ｕｌｔｒａｄｉａｎ  ｃｙｃｌｉｎｇ）、そう病、軽そう病、統合失調症、統合失調症様障害、分裂感情障害、人格障害、過活動を伴う、若しくは伴わない注意障害、妄想性障害、短期の精神病性障害、共有精神病性障害、一般的病状（ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、又は不特定の精神病性障害、全般性不安障害などの不安障害、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、衝動調節障害、恐怖症、解離状態、さらに喫煙、薬物し癖及びアルコール依存症などが挙げられるが、これらだけに限定されない。特に、双極性障害、精神病、不安及び耽溺。
【０１４４】
本発明の化合物は、めまい、耳鳴、筋けいれん、筋硬化症、及び（心不整脈、心筋梗塞又は狭心症、高血圧症、心虚血、脳虚血などの）循環器疾患  （末端肥大症、尿崩症などの）内分泌障害  障害の病態生理が（カテコールアミン、ホルモン、成長因子などの）内因性物質の過剰分泌若しくは過分泌、又は不適当な細胞分泌を含む疾患を含めて、ただしこれらだけに限定されない他の障害などの疾患の治療にも有用である。
【０１４５】
本発明の化合物は、炎症性肝疾患、例えば慢性ウイルス性Ｂ型肝炎、慢性ウイルス性Ｃ型肝炎、アルコール性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓移植拒絶などの肝疾患の選択的治療にも有用である。
【０１４６】
本発明の化合物は、全体内システムに影響を及ぼす炎症過程を阻害する。したがって、対象となる全部の障害を包含するものではないが、以下に例示する筋骨格系の炎症過程の治療に有用である：強直性（ａｌｋｙｌｏｓｉｎｇ）脊椎炎、頚部関節炎、線維筋痛、腸（ｇｕｔ）、若年性関節リウマチ、腰仙骨関節炎、骨関節炎、骨粗しょう症、乾せん性関節炎、リウマチ性疾患などの関節炎症状；皮膚及び関連組織が罹患する障害：湿疹、乾せん、皮膚炎、及び日焼けなどの炎症性症状；呼吸器系の障害：ぜん息、アレルギー性鼻炎及び呼吸窮迫症候群、ぜん息、気管支炎などの炎症が関与する肺疾患；慢性閉塞性肺疾患；免疫系及び内分泌系の障害：結節性関節周囲炎（ｐｅｒｉａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、甲状腺炎、再生不良性貧血、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症及び他の脱髄（ｄｅｍｙｅｌｉｎｉｚａｔｉｎｇ）障害、脳脊髄炎、サルコイドーシス、腎炎症候群、ベーチェット（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ）症候群、多発性筋炎、歯肉炎。
【０１４７】
本発明の化合物は、潰よう性大腸炎、クローン病、回腸炎、直腸炎、セリアック病、腸疾患、顕微鏡的結腸炎、膠原性大腸炎、好酸球性胃腸炎、又は直腸結腸切除前及び回盲（ｉｌｅｏｎａｔａｌ）吻合後に生じた嚢炎を含めて、ただしこれらだけに限定されない炎症性腸疾患、腹痛、及び／又は幽門けいれん、神経性消化不良、けいれん性結腸、けいれん性大腸炎、けいれん性腸、腸神経症、機能性大腸炎、粘液性大腸炎、下痢性（ｌａｘａｔｉｖｅ）結腸炎、機能性消化不良などの腹部不快感に関連する障害を含めた過敏性大腸症候群などの胃腸（ＧＩ）管障害の治療にも有用であり、萎縮性胃炎、ゆう状胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ  ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰よう性大腸炎、消化性潰よう、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、及び例えばヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）によるＧＩ管に対する他の損傷、胃食道逆流症、糖尿病性胃不全麻ひなどの胃不全麻ひ；非潰よう性消化不良（ＮＵＤ）などの他の機能性腸疾患；おう吐、下痢及び内臓炎症の治療にも有用である。
【０１４８】
本発明の化合物は、過活動ぼうこう、前立腺炎（慢性細菌性及び慢性非細菌性前立腺炎）、前立腺痛（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）、間質性ぼうこう炎、尿失禁及び良性前立腺肥大症、子宮付属器炎（ａｎｎｅｘｉｔｉｅｓ）、骨盤内炎症、バルトリン腺炎（ｂａｒｔｏｌｉｎｉｔｉｅｓ）、膣炎などの尿生殖器障害の治療にも有用である。特に、過活動ぼうこう及び尿失禁。
【０１４９】
本発明の化合物は、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼組織の急性傷害、黄斑変性症又は緑内障、結膜炎などの眼疾患の治療にも有用である。
【０１５０】
本発明の化合物は、１種類以上の他の治療薬と有利に併用し得ることを理解されたい。補助的療法に適切な薬剤の例としては、トリプタン（例えば、スマトリプタン又はナラトリプタン）などの５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動物質を含めたセロトニン受容体調節物質；アデノシンＡ１作動物質；アデノシンＡ２拮抗物質；プリン作動性Ｐ２Ｘ拮抗物質、ＥＰリガンド；グリシン拮抗物質などのＮＭＤＡ調節物質；ＡＭＰＡ調節物質；サブスタンスＰ拮抗物質（例えば、ＮＫ１拮抗物質）；カンナビノイド；ニコチン受容体作動物質；アルファ−１若しくは２アドレナリン作動物質；アセトアミノフェン若しくはフェナセチン；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体拮抗物質；ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキセート）；ガバペンチン及び関連化合物；Ｌドーパ及び／又はドパミン作動物質；カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ））；神経細胞安定化抗てんかん剤；モノアミン作動性吸収阻害剤（例えば、ベンラファキシン）；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ｉＮＯＳ、ｎＮＯＳ阻害剤などの一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤；遊離基捕捉剤；アルファ−シヌクレイン凝集阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤、コレステロール降下剤；アルファ−セクレターゼ調節物質；ベータ−セクレターゼ調節物質；ベータ−アミロイド凝集阻害剤；腫よう壊死因子アルファの放出若しくは作用の阻害剤；モノクローナル抗体療法などの抗体療法；ヌクレオシド阻害剤（例えば、ラミブジン）、免疫系調節物質（例えば、インターフェロン）などの抗ウイルス薬；モルフィンなどのオピオイド鎮痛薬；バニロイド受容体拮抗物質；シクロオキシゲナーゼ１及び／又はシクロオキシゲナーゼ２阻害剤などの鎮痛薬；リドカイン及び誘導体などの局所麻酔薬；カフェインを含めた刺激薬；Ｈ２拮抗物質（例えば、ラニチジン）；プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）；制酸剤（例えば、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム；抗鼓腸薬（例えば、シメチコン（ｓｅｍｅｔｈｉｃｏｎｅ））；うっ血除去薬（例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン若しくは左旋性デスオキシエフェドリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン若しくは左旋性デスオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン（ｃａｒｍｉｐｈｅｎ）、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ））；利尿薬；又は鎮静性若しくは非鎮静性抗ヒスタミン薬；他のカルシウム若しくはナトリウムチャネル遮断薬が挙げられる。本発明は、１種類以上の治療薬と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用を包含することを理解されたい。
【０１５１】
本発明の化合物は、ヒト及び動物の医薬品に有用である。本明細書では「治療」又は「治療すること」という用語は、特に断らない限り、病理学的異常の防止、軽減及び治癒を含み、特に、定着した症候の治療と予防処置の両方を含むことを理解されたい。上記病態における治療用又は予防用の本発明の化合物は、薬剤組成物中の活性成分として好ましくは使用される。
【０１５２】
したがって、本発明の別の目的は、薬剤として許容される担体との混合物として本発明の化合物又はその塩の治療上有効な量を含む薬剤組成物である。
【０１５３】
したがって、本発明の化合物の「量」、「用量」又は「投与量」に関して「治療上有効な」という表現は、上記病理学的異常の定着した症候の治療と予防処置の両方に使用するのに十分な任意の前記化合物の「量」、「用量」又は「投与量」である。
【０１５４】
本発明の薬剤組成物対象は、種々の速効性（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）及び改変放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）剤形で投与することができ、例えば経口的に、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、糖衣錠又はフィルムコート錠、溶液剤、乳濁液剤又は懸濁液剤の形で；直腸に、坐剤の形で；非経口的に、例えば、筋肉内製剤及び／又はデポー剤によって；静脈内注射又は注入；貼付剤、ゲル剤及びクリーム剤の形で局所的及び経皮的に投与することができる。
【０１５５】
かかる組成物の調製に有用である、適切な薬剤として許容される治療上不活性な有機及び／又は無機担体材料としては、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、シクロデキストリン、ポリアルキレングリコールなどが挙げられる。
【０１５６】
上記式Ｉのフェニルエチルアミノ誘導体を含む組成物は、滅菌することができ、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、例えば、パラフィン油、モノオレイン酸マンニド、浸透圧を調節する塩、緩衝剤などの周知成分を更に含み得る。
【０１５７】
例えば、固体経口剤形は、活性成分と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はジャガイモデンプン；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；分解（ｄｉｓｇｒｅｇａｔｉｎｇ）剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギナート又はデンプングリコール酸ナトリウム；起泡（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ）混合物；色素；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤；及び一般に、無毒の薬理学的に不活性な薬剤用物質を含み得る。前記薬剤は、公知の方法によって、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティング方法によって製造することができる。
【０１５８】
本発明の薬剤組成物対象は、一般的技術によって調製することができる。
【０１５９】
経口製剤は、従来の方法で、例えば、錠剤及び顆粒剤に腸溶コーティングを施すことによって調製することができる、徐放性製剤を含む。
【０１６０】
経口投与用分散液剤は、例えば、シロップ剤、乳濁液剤及び懸濁液剤であり得る。
【０１６１】
シロップ剤は、例えば、サッカロース又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを担体として含み得る。
【０１６２】
懸濁液剤及び乳濁液剤は、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを担体として含み得る。筋肉内注射用懸濁液剤又は溶液剤は、活性化合物と一緒に、薬剤として許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、及び必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含み得る。静脈内注射又は注入用溶液剤は、例えば滅菌水を担体として含み得、又は好ましくは、無菌溶液、水溶液、等張性食塩水の形であり得る。
【０１６３】
坐剤は、活性成分と一緒に、薬剤として許容される担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含み得る。
【０１６４】
上記式Ｉのフェニルエチルアミノ誘導体を含む薬剤組成物は、単位用量当たり、例えば、カプセル剤、錠剤、粉末注射（ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、茶さじ量、坐剤当たり、１種類以上の活性成分約０．１から約５００ｍｇ、最も好ましくは１から１０ｍｇを含む。
【０１６５】
投与する治療上有効な最適量は、当業者が容易に決定することができ、製剤の効力、投与方法、及び治療する症状又は障害の進行に応じて基本的に変わる。また、対象の年齢、体重、食事及び投与時間を含めて、治療を受ける特定の対象に関連した要因に応じて、適切な治療上有効なレベルに用量を調節する必要がある。
【０１６６】
本発明をその好ましい実施形態に関連して記述したが、当業者は、本発明の精神から逸脱することなく他の実施形態をなし得ることを認識していることを理解されたい。
【０１６７】
実験の部
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ分光計を用いてＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６溶液中で蓄積された。化学シフトは、ＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６及びＤ２Ｏを内部標準として用いてｄとして規定される。
【０１６８】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、ＵＶ検出器（２２０ｎｍ）とＦｉｎｎｉｇａｎ  Ａｑａ質量分析計（エレクトロンスプレー、ポジティブイオン化モード）に接続されたＸ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８カラム（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）を利用したＧｉｌｓｏｎ装置を用いて蓄積される。分析に利用した条件：流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ；カラム温度：５０℃；Ａ／Ｂ溶出勾配（溶離剤Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶離剤Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液）：Ｂ  ５−９５％  ０から８．０分間、Ｂ  ９５％  ８．０から９．５分間。
【０１６９】
本発明をより良く説明するために、以下に実施例を示す。
【実施例】
【０１７０】
（実施例１）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１に従って合成した。
【０１７１】
【化１９】
2009521417.tif 000020
【０１７２】
段階Ａ  ［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン１００ｍｌに溶解させた（Ｂｏｃ）２Ｏ  ５４ｇ（０．２４ｍｏｌ）を、１Ｍ水酸化ナトリウム２３０ｍｌ及びジオキサン３９０ｍｌ中に２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン３９ｇ（０．２３ｍｏｌ）を含有する溶液に０℃で添加した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を室温で終夜撹拌した。ジオキサンを除去し、ｐＨ値が６になるまでＫＨＳＯ４水溶液を残渣に添加した。酢酸エチルで抽出してオイルを得た。このオイルをヘキサンによって微分散（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）させた。白色固体５４．７ｇ（収率８８％）を得た。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．２６（ｓ、１Ｈ）；６．８８−６．６４（ｍ、２Ｈ）；５．５１（ｓ、１Ｈ）；４．５４（ｂｓ、１Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．４１−３．２７（ｍ、２Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１７４】
段階Ｂ  ［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−クロロメチル−３−フルオロ−ベンゼン３４．６ｇ（０．２３ｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液を、［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５５．９ｇ（０．２０９ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ４３ｇ及びヨウ化カリウム３．４ｇの無水ジメチルホルムアミド４００ｍｌ懸濁液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。得られた粗製オイルをジエチルエーテルによって微分散させた。固体をろ別し、標記生成物５８．２ｇ（収率７４％）を得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４０−６．６０（ｍ、７Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；４．５０−４．６０（ｂｓ、１Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；３．３０−３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．７５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１７６】
段階Ｃ  ２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミン塩酸塩
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５８．２ｇ（０．１５５ｍｏｌ）を酢酸エチル３００ｍｌに溶解させた。無水２Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液１５０ｍｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。固体をろ別し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、白色固体４４．２ｇ（収率９１％）を得た。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｄ２Ｏ：７．３１−７．１７（ｍ、１Ｈ）；７．１１−６．８０（ｍ、５Ｈ）；６．６９−６．６１（ｍ、１Ｈ）；５．０２（ｓ、２Ｈ）；３．６９（ｓ、３Ｈ）；３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ）；２．７４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ）。
【０１７８】
段階Ｄ  ［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−酢酸メチルエステル塩酸塩
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミン１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ８３３ｍｇ（６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム５０ｍｇ及びブロモ−酢酸メチルエステル０．２７ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解させ、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を残渣に添加し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→１００：２．５：０．２５勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。得られた生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物４８２ｍｇ（収率３９％）を褐色固体として得た。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．３９−７．２８（ｍ、２Ｈ）；７．２２−６．９２（ｍ、２Ｈ）；７．０４−６．９２（ｍ、１Ｈ）；６．８６−６．７４（ｍ、３Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．８７−３．８０（ｍ、２Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．４１−３．１９（ｍ、４Ｈ）。
【０１８０】
段階Ｅ  ２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−酢酸メチルエステル９００ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を無水トルエン１０ｍｌに溶解させ、２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→１００：４：０．４勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、固体をろ別した。標記化合物５９０ｍｇ（収率６６％）を吸湿性固体として単離した。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ  ジメチルスルホキシド−ｄ６：９．０６（ｍ、２Ｈ）；８．４６（ｂｍ、１Ｈ）；７．４９−６．６７（ｍ、７Ｈ）；５．０７（ｓ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．７３−３．６３（ｂｍ、２Ｈ）；３．２３−３．０４（ｍ．、２Ｈ）；２．９４−２．８０（ｂｍ、２Ｈ）；２．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．３６Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３４７．４
【０１８２】
（実施例２）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−イソブチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム２に従って合成した。
【０１８３】
【化２０】
2009521417.tif 000021
【０１８４】
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド９０ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−プロピオンアルデヒド１９ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／酢酸（８：２、ｖ：ｖ）混合物６ｍｌ及びメタノール１．５ｍｌに溶解させた。（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノ水素化ホウ素１００ｍｇ（０．４２５ｍｍｏｌ）（添加量（ｌｏａｄｉｎｇ）：４．２５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。樹脂をろ別し、溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→１００：２：０．２勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物８０ｍｇ（収率７７％）を吸湿性固体として単離した。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ  ジメチルスルホキシド−ｄ６：９．４２（ｂｍ、１Ｈ）；８．７３（ｂｍ、１Ｈ）；７．４９−６．７２（ｍ、７Ｈ）；５．０７（ｓ、２Ｈ）；４．１４−３．８７（ｍ、２Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；３．４２−３．２４（ｍ、２Ｈ）；３．１０−２．８６（ｍ、４Ｈ）；２．６９−２．６５（ｍ、３Ｈ）；２．１６−１．９２（ｍ、１Ｈ）；０．９５（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０３
【０１８６】
（実施例３−１３）
これらの化合物をスキーム２に記載の手順に従って同様に調製した。
（実施例３）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（２−プロピン−１−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８５
（実施例４）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（３−メチル−イソオキサゾル−５−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４２
（実施例５）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（３−メトキシ−イソオキサゾル−５−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
（実施例６）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（１−メチル−イミダゾル−５−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４１
（実施例７）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３１
（実施例８）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０１
（実施例９）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２７
（実施例１０）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（フラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２７
（実施例１１）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５７
（実施例１２）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−［（１，２，３−チアジアゾル−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４５
（実施例１３）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（１，３−ジメチル−ピラゾル−５−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５５
（実施例１４−１５）
これらの化合物をスキーム２に記載の手順に従って、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
（実施例１４）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６８
（実施例１５）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４９７
（実施例１６−２５）
これらの化合物を、２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミドの代わりに２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドから出発して、実施例２のスキーム２に記載の手順に従って同様に調製した。
（実施例１６）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−メチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７５
（実施例１７）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１５
（実施例１８）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−イソプロピルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０３
（実施例１９）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５８
（実施例２０）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５１
（実施例２１）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８９
（実施例２２）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４１
（実施例２３）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（チエン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５７
（実施例２４）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（チアゾル−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５８
（実施例２５）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５２
（実施例２６−２７）
これらの化合物を、２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミドの代わりに２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドから出発して、スキーム２に記載の手順に従って、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
（実施例２６）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０５
（実施例２７）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（チアゾル−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
（実施例２８）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム３に従って合成した。
【０１８７】
【化２１】
2009521417.tif 000022
【０１８８】
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−酢酸メチルエステル１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を、無水トルエン５ｍｌに溶解させた。２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液０．４ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液０．４ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：５：０．５  ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物７０ｍｇ（収率６８％）を吸湿性固体として単離した。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：９．５６（ｂｓ、１Ｈ）；７．３８−７．２７（ｍ、２Ｈ）；７．２１−７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．０４−６．８６（ｍ、２Ｈ）；６．７９−６．７６（ｍ、２Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；３．９３（ｔ  ブロード、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；３．４１−３．１５（ｍ、４Ｈ）；２．９４（ｓ、６Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６１
【０１９０】
（実施例２９）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
この化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの代わりにピロリジンのジメチルホルムアミド溶液を用いて、スキーム３に記載のように調製して、所望の化合物を白色固体として得た（収率４８％）。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：９．５７（ｓ  ブロード、１Ｈ）；７．３８−７．２７（ｍ、２Ｈ）；７．２１−７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．０４−６．７６（ｍ、４Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｔ  ブロード、２Ｈ）；３．５０−３．１４（ｍ、８Ｈ）；２．０７−１．８０（ｍ、４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８７
【０１９２】
（実施例３０）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム４に従って合成した。
【０１９３】
【化２２】
2009521417.tif 000023
【０１９４】
段階Ａ  ２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミン０．７５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．８８ｍｌ（５．０５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル０．２９４ｍｌ（２．６４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を７５℃で４８時間維持した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→１００：２：０．２勾配）によって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。白色固体３００ｍｇ（収率３１％）を単離した。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｄ２Ｏ：７．３５−７．１８（ｍ、１Ｈ）；７．１６−６．８０（ｍ、５Ｈ）；６．７５−６．６２（ｍ、１Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；４．０６−３．８８（ｍ、１Ｈ）；３．７７−３．６４（ｍ、６Ｈ）；３．１８（ｂｔ、２Ｈ）、２．８３（ｂｔ、２Ｈ）；１．４３−１．３４（ｍ、３Ｈ）
【０１９６】
段階Ｂ  ２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル１２５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を、無水トルエン５ｍｌに溶解させた。２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液０．７８５ｍｌ（１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液０．４７ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：５：０．５）によって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させた。溶媒を除去し、固体をろ別した。標記化合物９４ｍｇ（収率７４％）を吸湿性固体として単離した。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．０１（ｂｓ、１Ｈ）；７．３８−７．０９（ｍ、３Ｈ）；７．０３−６．７２（ｍ、４Ｈ）；５．０８（ｓ、２Ｈ）；４．４９−４．３０（ｍ、１Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．４２−３．０７（ｍ、４Ｈ）；２．９８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ）；１．６９−１．６０（ｍ、３Ｈ）。
【０１９８】
（実施例３１）
（Ｓ）−２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−４−メチル−バレルアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０３
この化合物をスキーム４に記載の手順に従って同様に調製した。
【０１９９】
（実施例３２）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−２−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム５に従って合成した。
【０２００】
【化２３】
2009521417.tif 000024
【０２０１】
段階Ａ  ２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−２−フェニル−酢酸メチルエステル
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミン０．７５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．８８ｍｌ（５．０５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２−フェニル−酢酸メチルエステル０．４１６ｍｌ（２．６４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を７５℃で４８時間維持した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→１００：２：０．２勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物６００ｍｇ（収率５０％）を黄色オイルとして得た。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｄ２Ｏ：７．４５−７．１６（ｍ、６Ｈ）；７．１０−６．８４（ｍ、３Ｈ）；６．８１−６．７０（ｍ、２Ｈ）；６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３７及び２．１６Ｈｚ）；４．９９（ｓ、２Ｈ）；４．９３（ｓ、１Ｈ）；３．６３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ）；３．１３−２．６８（ｍ、４Ｈ）。
【０２０３】
段階Ｂ  ２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−アセトアミド
この化合物を、２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−２−フェニル−酢酸メチルエステル１１５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液１．０６ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）及び２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液０．５３ｍｌ（１．０６ｍｍｏｌ）を用いて、スキーム６、段階Ｂに記載の手順に従って合成した。標記化合物６６ｍｇ（収率５２％）を白色固体として単離した。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．５２（ｂｓ、１Ｈ）；７．４７−７．１０（ｍ、９Ｈ）；７．０３−６．９２（ｍ、２Ｈ）；６．８１−６．６２（ｍ、３Ｈ）；５．４２（ｂｓ、１Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；３．５８（ｓ、３Ｈ）；３．２４−２．９９（ｍ、４Ｈ）；２．９１（ｄ、６Ｈ）
【０２０５】
（実施例３３−３５）
これらの化合物を、スキーム５に記載の手順に従い、段階Ｂにおいて関連するアミンを用いて調製した。
【０２０６】
（実施例３３）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−エタノン塩酸塩
（収率５１％）。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．５９（ｂｓ、１Ｈ）；７．４８−７．２６（ｍ、６Ｈ）；７．２１−７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．０４−６．９２（ｍ、２Ｈ）；６．７９−６．６３（ｍ、３Ｈ）；５．５０（ｂｓ、１Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．７６−３．３３（ｍ、６Ｈ）；３．２３−２．９１（ｍ、６Ｈ）。
【０２０８】
（実施例３４）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−エタノン塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６３
【０２０９】
（実施例３５）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−エタノン塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４９２
【０２１０】
（実施例３６）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム６に従って合成した。
【０２１１】
【化２４】
2009521417.tif 000025
【０２１２】
段階Ａ  ［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミン
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミン４．４ｇ（１６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド１．７２ｇ（１６ｍｍｏｌ）、エタノール１００ｍｌ及び４Åモレキュラーシーブ３０ｇの混合物を終夜還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＰｔＯ２  ５０ｍｇを添加し、混合物を１５ｐｓｉ（１００ｋＰａ）で５時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を減圧除去した。粗製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  ８５：１５：１．５、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製し、標記化合物２．７２ｇ（収率４６％）を黄色オイルとして単離した。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１０．１２（ｂｓ、１Ｈ）；７．６０−７．２６（ｍ、８Ｈ）；７．１９−７．０９（ｍ、２Ｈ）；７．０３−６．９１（ｍ、１Ｈ）；６．７７−６．５９（ｍ、３Ｈ）；５．０８（ｓ、２Ｈ）；４．０１（ｔ  ブロード、２Ｈ）；３．１８−２．８８（ｍ、４Ｈ）。
【０２１４】
段階Ｂ  ２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−酢酸メチルエステル
［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミン１．７ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１．７４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−酢酸メチルエステル０．５ｍｌ（５．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶解させ、反応物を７０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０勾配ｖ：ｖ）によって精製し、標記化合物１．９４ｇ（収率９５％）を黄色オイルとして単離した。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．７２−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．４７−７．２８（ｍ、５Ｈ）；７．２１−７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．０４−６．９３（ｍ、１Ｈ）；６．８５−６．６７（ｍ、３Ｈ）；５．１１（ｓ、２Ｈ）；４．６８−４．３０（ｍ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；３．７２（ｓ、３Ｈ）；３．６８−３．１５（ｍ、６Ｈ）。
【０２１６】
段階Ｃ  ２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−アセトアミド塩酸塩
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−酢酸メチルエステル８０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３ｍｌ及び３０％ＮＨ３  ２ｍｌに溶解させた。溶液を１００℃で８時間マイクロ波加熱した。溶媒を除去し、粗製反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→９５：５：０．５勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物３０ｍｇ（収率３６％）を黄色固体として単離した。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ  ジメチルスルホキシド−ｄ６：１０．００（ｂｓ、１Ｈ）；７．９５、７．６９（２  ｂｓ、２Ｈ）；７．６３−６．６７（ｍ、１２Ｈ）；５．０６（ｓ、２Ｈ）；４．４２（ｂｓ、２Ｈ）；３．８６（ｂｓ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．３８−３．１２（ｂｓ．、２Ｈ）；３．１０−２．８７（ｂｓ．、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２３
【０２１８】
（実施例３７−４５）
これらの化合物を、関連するアミンを用い、スキーム６段階Ｃに記載の手順に従って調製した。
【０２１９】
（実施例３７）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５１
（実施例３８）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６５
（実施例３９）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６５
（実施例４０）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４７７
（実施例４１）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−ベンジル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝５１３
（実施例４２）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４９４
（実施例４３）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４９４
（実施例４４）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝５３４
（実施例４５）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（３−イミダゾル−１−イル−プロピル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝５３１
（実施例４６）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
この化合物を、スキーム６段階Ｃに記載の手順に従い、関連するアミンを用いて、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３７．４
【０２２０】
（実施例４７）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム７に従って合成した。
【０２２１】
【化２５】
2009521417.tif 000026
【０２２２】
段階Ａ  ［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミン０．６６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボアルデヒド０．１５１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｍｌ及びモレキュラーシーブ３ｇのエタノール６ｍｌ懸濁液を還流下で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４  ０．２ｇ（５ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液３ｍｌを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→９５：５：０．５勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製して、所望の化合物０．３ｇをオイルとして得た（収率４３％）。
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：９．８０（ｂｍ、２Ｈ）；７．３７−６．６７（ｍ、７Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．２２（ｂｓ、４Ｈ）；２．９２−２．８０（ｍ、２Ｈ）；０．９３−０．７８（ｍ、１Ｈ）；０．７５−０．６３（ｍ、２Ｈ）；０．４９−．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０２２４】
段階Ｂ  ２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン０．２７１ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４０ｍｌ（１ｍｍｏｌ）及びブロモ−酢酸メチルエステル０．１５５ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解させ、反応を７０℃で終夜実施した。溶媒を減圧除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０勾配ｖ：ｖ）によって精製し、標記化合物０．３２ｇ（収率９７％）を黄色オイルとして単離した。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．３８−７．２８（ｍ、１Ｈ）；７．２２−７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．０４−６．９１（ｍ、１Ｈ）；６．８０−６．６２（ｍ、３Ｈ）；５．１１（ｓ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；３．５９−３．５０（ｍ、２Ｈ）；３．００−２．５３（ｍ、６Ｈ）；０．９６−０．７８（ｍ、１Ｈ）；０．５８−０．４６（ｍ、２Ｈ）；０．１８−０．０７（ｑ  ブロード、２Ｈ）。
【０２２６】
段階Ｃ  ２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−酢酸メチルエステル１０５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を無水トルエン５ｍｌに溶解させた。２Ｍエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液０．５ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液０．４ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン０：１００→８５：１５勾配ｖ：ｖ）によって精製して、標記化合物５２ｍｇ（収率４８％）を吸湿性固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１５
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．８５（ｂｓ、１Ｈ）；７．３９−６．６４（ｍ、７Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．６１−３．４２（ｍ、２Ｈ）；３．４２−３．０９（ｍ、６Ｈ）；１．３６−１．１７（ｍ、１Ｈ）；１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；０．８１−０．６５（ｍ、２Ｈ）；０．５３−０．４１（ｍ、２Ｈ）。
【０２２８】
（実施例４８）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド塩酸塩
この化合物を、上記手順に従い、エチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて調製した。所望の化合物６３ｍｇ（収率５２％）を吸湿性固体として単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２９
【０２２９】
（実施例４９）
２−［［２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
上記化合物をスキーム８に従って合成した。
【０２３０】
【化２６】
2009521417.tif 000027
【０２３１】
段階Ａ  ［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン１．５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド０．３６５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．７ｍｌ及びモレキュラーシーブ８ｇのエタノール１５ｍｌ懸濁液を還流下で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４  ０．１９ｇ（５ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液３ｍｌを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→９５：５：０．５勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製して、所望の化合物０．８５０ｇ（収率５３％）をオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３１２
【０２３２】
段階Ｂ  ２−［［２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン０．５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２７ｍｌ（１．９２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミド０．２０７ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液を１２０℃で２時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン０：１０→９：１勾配）によって精製した。標記化合物０．５２ｇ（収率８４％）を黄色固体として単離した。
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４９−６．６２（ｍ、８Ｈ）；５．１４（ｓ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．１４（ｓ、２Ｈ）；２．８３−２．５８（ｍ、４Ｈ）；２．５２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５８Ｈｚ）；２．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ）；０．９１−０．６９（ｍ、１Ｈ．）；０．５７−０．４４（ｍ、２Ｈ）；０．１−０．０５（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８３
【０２３４】
（実施例５０）
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム９に従って合成した。
【０２３５】
【化２７】
2009521417.tif 000028
【０２３６】
段階Ａ  ［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン
２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミン０．２６４ｇ（１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ５ｇのエタノール４ｍｌ懸濁液を還流下で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４  ３７．８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液３ｍｌを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→９５：５：０．５勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製して、所望の化合物０．２４ｇ（収率８５％）を黄色オイルとして得た。
【０２３７】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３；７．４８−６．７８（ｍ、９Ｈ）；５．０６（ｓ、２Ｈ）；３．００−２．７１（ｍ、４Ｈ）；２．５０（ｄ、２Ｈ）；１．０３−０．８１（ｍ、１Ｈ）；０．５５−０．４１（ｍ、２Ｈ）；０．１６−０．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０２３８】
段階Ｂ  ２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン０．２４ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミド０．１１ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液を１２０℃で２時間マイクロ波加熱した。溶媒を除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→９５：５：０．５勾配）によって精製した。得られた生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物０．２４ｇ（収率８０％）を黄色固体として単離した。
【０２３９】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４７−６．６８（ｍ、９Ｈ）；５．０６（ｓ、２Ｈ）；３．１５（ｓ、２Ｈ）；２．８６−２．６２（ｍ、４Ｈ）；２．５６（ｄ、３Ｈ）；２．４３（ｄ、２Ｈ）；０．９２−０．６７（ｍ、１Ｈ）；０．５９−０．４４（ｍ、２Ｈ）；０．１６−０．０４（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３５３
【０２４０】
（実施例５１）
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１０に従って合成した。
【０２４１】
【化２８】
2009521417.tif 000029
【０２４２】
段階Ａ  ［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミン
２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミン３０．２ｇ（１３３ｍｍｏｌ）、フラン−２−カルボキシアルデヒド１１．０ｍｌ（１３３ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ６０ｇのエタノール３００ｍｌ懸濁液を還流下で３時間保持した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４  １０．８ｇ（２８６ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液６０ｍｌを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：１：０．１  ｖ：ｖ：ｖ）によって精製し、標記化合物２２．４ｇ（収率５５％）を黄色オイルとして単離した。
【０２４３】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１０．１（ｂ、１Ｈ）；７．４−６．３（ｍ、１２Ｈ）；５（ｓ、２Ｈ）；４．２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）；３．２−３．０（ｍ、４Ｈ）。
【０２４４】
段階Ｂ  ２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチ）ルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミン３．０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミド１５．０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン１．８７ｍｌ（１０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５０ｍｌ溶液を還流下で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１  ｖ：ｖ）によって精製した。単離した生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物２．６６ｇ（収率６５％）を吸湿性固体として単離した。
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．８（ｂ、１Ｈ）；７．５−７．２（ｍ、７Ｈ）；６．９−６．８（ｍ、４Ｈ）；６．５（ｍ、１Ｈ）；５．０（ｓ、２Ｈ）；４．５−４．３（ｍ、２Ｈ）；４．０−３．８（ｍ、２Ｈ）；３．２（ｍ、４Ｈ）；３−２．８（ｍ、３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７９
【０２４６】
（実施例５２）
２−［［２−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１１に従って合成した。
【０２４７】
【化２９】
2009521417.tif 000030
【０２４８】
段階Ａ  ２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｐｄ／Ｃ（１０％）４００ｍｇを２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩４．１２ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍｌ溶液に添加した。水素化を３０ｐｓｉ（２１０ｋＰａ）で室温で９０分間実施した。触媒をろ過除去し、溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１＋トリエチルアミン）によって精製した。標記化合物２．１ｇ（収率６７％）を白色固体として単離した。
【０２４９】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１）；７．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２）；６．７５−６．６７（ｍ、４Ｈ）；６．３３−６．３１（ｍ、１Ｈ）；６．２０（ｍ、１Ｈ）；５．７２（ｂ、１Ｈ）；３．７２（ｓ、２Ｈ）；３．１４（ｓ、２Ｈ）；２．７４（ｍ、４Ｈ）；２．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．１）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２８９
【０２５０】
段階Ｂ  ２−［［２−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド６０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、１−クロロメチル−２−フルオロ−ベンゼン３６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ４４ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム３ｍｇのジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液を終夜還流させた。溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。単離した生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させた。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物６５ｍｇ（収率７２％）を白色固体として単離した。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１２．６７（ｂ、１Ｈ）；８．７９（ｍ、１Ｈ）；７．５５−７．０５（ｍ、５Ｈ）；６．８８（ｍ、４Ｈ）；６．４９（ｍ、１Ｈ）；５．１１（ｓ、２Ｈ）；４．４５（ｍ、２Ｈ）；３．７２（ｍ、２Ｈ）；３．２４（ｍ、４Ｈ）；２．８８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．５６Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９７．３
【０２５２】
（実施例５３−６８）
これらの化合物を、関連する試薬を用い、スキーム１１に記載の手順に従って調製した。
【０２５３】
（実施例５３）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
（実施例５４）
２−［［２−［３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１３
（実施例５５）
２−［［２−［３−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１３
（実施例５６）
２−［［２−［３−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９３
（実施例５７）
２−［［２−［３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９３
（実施例５８）
２−［［２−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４７
（実施例５９）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８３
（実施例６０）
２−［［２−［３−（２−フェニル−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９３
（実施例６１）
２−［［２−（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３４３
（実施例６２）
２−［［２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３４０
（実施例６３）
２−［［２−［３−（２−モルホリン−４−イル）−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０２
（実施例６４）
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７１
（実施例６５）
２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イルメトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９８
（実施例６６）
２−［［２−［３−（５−クロロ−チエン−２−イルメトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１９
（実施例６７）
２−［［２−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８０
（実施例６８−６９）
これらの化合物を、スキーム１１に記載の手順に従い、関連する試薬を用いて、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
（実施例６８）
２−［［２−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４７
（実施例６９）
２−［［２−（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３５７
（実施例７０）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−アセトアミド
上記化合物をスキーム１２に従って合成した。
【０２５４】
【化３０】
2009521417.tif 000031
【０２５５】
段階Ａ  ［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｂｏｃ）２Ｏ  ４．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ溶液を、ジクロロメタン２０ｍｌとトリエチルアミン２．７８ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）中の２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミンＨＣｌ  ５．２７ｇ（２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒蒸発後、５％クエン酸を含有する水溶液を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。標記生成物を無色オイルとして定量収率で単離した。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４５−６．７８（ｍ、９Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；４．５４（ｂｓ、１Ｈ）；３．４８−３．２８（ｍ、２Ｈ）；２．７７（ｔ、２Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０２５７】
段階Ｂ  ［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ／Ｃ  １０％１ｇを［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３ｇ（０．０３９ｍｏｌ）のエタノール１００ｍｌ溶液に添加した。混合物を４０ｐｓｉ（２８０ｋＰａ）で終夜水素化した。触媒をろ過除去し、エタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し、標記化合物９．４ｇを無色オイルとして定量収率で得た。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．２２−７．１２（ｍ、１Ｈ）；６．７８−６．６６（ｍ、３Ｈ）；４．５６（ｂｓ、１Ｈ）；３．４２−３．３０（ｍ、２Ｈ）；２．７４（ｔ、２Ｈ）；１．４４（Ｓ、９Ｈ）。
【０２５９】
段階Ｃ  ［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−クロロメチル−３−フルオロ−ベンゼン２．８７ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を、［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．６６ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ４ｇ及びヨウ化カリウム０．３ｇの無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ懸濁液に添加した。反応物をまず室温で終夜撹拌し、次いで５０℃まで６時間加熱した。溶媒蒸発後、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製オイル７ｇを得た。酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：９→２：８勾配）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物５．９ｇ（収率８６％）を無色オイルとして得た。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４０−６．６８（ｍ、８Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；４．５３（ｂｓ、１Ｈ）；３．４４−３．３０（ｍ、２Ｈ）；２．７７（ｔ、２Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０２６１】
段階Ｄ  ２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミン
［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０．３６ｇ（３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１００ｍｌとトリフルオロ酢酸１５ｍｌの溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出して、標記化合物を粘着性オイルとして定量収率で得た。
【０２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ  ジメチルスルホキシド−ｄ６：８．０４（ｂｓ、３Ｈ）；７．４９−６．７２（ｍ、８Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；３．０８−２．７５（ｍ、４Ｈ）。
【０２６３】
段階Ｅ  ［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミン
フラン−２−カルボキシアルデヒド１．４４ｇ（１５ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ３Å７．５ｇを、２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミン２．４５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の無水エタノール５０ｍｌ溶液に添加した。反応混合物を３時間還流させた。モレキュラーシーブをろ過除去し、溶液を５℃に冷却した。ＮａＢＨ４  ０．５７ｇ（１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→１００：２：０．２、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。オイル２．２ｇ（収率６８％）を得た。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４４−６．１２（ｍ、１１Ｈ）；５．０４（ｓ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、２Ｈ）；２．９６−２．７３（ｍ、４Ｈ）。
【０２６５】
段階Ｆ  ２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−アセトアミド
［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミン１．８ｇ（５．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−アセトアミド０．５７ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．９２ｍｌ（６．６２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を１２０℃で２時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５  ｖ：ｖ）によって精製した。黄色オイル２．１ｇ（収率９９％）を単離した。
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６：７．８４−６．４８（ｍ、１１Ｈ）；５．０８（ｓ、２Ｈ）；４．４８（ｓ、２Ｈ）；３．８７（ｓ、２Ｈ）；３．３３−２．８７（ｍ、４Ｈ）。
【０２６７】
（実施例７１）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド二塩酸塩
上記化合物をスキーム１３に従って合成した。
【０２６８】
【化３１】
2009521417.tif 000032
【０２６９】
段階Ａ  ２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−酢酸メチルエステル
２−ブロモ−酢酸メチルエステル０．４６ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）を、［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミン０．９ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン０．３９ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１５ｍｌ溶液に添加した。溶媒を除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９→２：８勾配  ｖ：ｖ）によって精製して、透明オイル０．９ｇ（収率８２％）を得た。
【０２７０】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４０−７．１１（ｍ、５Ｈ）；７．０６−６．９４（ｍ、１Ｈ）；６．８３−６．７４（ｍ、３Ｈ）；６．３３−６．２９（ｍ、１Ｈ）；６．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３４Ｈｚ）；５．０４（ｓ、２Ｈ）；３．９０（ｓ、２Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；３．４０（ｓ、２Ｈ）；２．９２−２．７２（ｍ、４Ｈ）。
【０２７１】
段階Ｂ  ２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド二塩酸塩
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を無水トルエン５ｍｌに溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン６６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて２Ｍトリエチルアルミニウムのヘプタン溶液０．４ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に終夜加熱した。溶液を０℃で冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：２：０．２、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させ、得られた固体をろ別した。標記化合物８０ｍｇ（収率６５％）を吸湿性固体として単離した。
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｄ２Ｏ：７．４８−６．２９（ｍ、１１Ｈ）；４．９５（ｓ、２Ｈ）；４．３３（ｓ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、２Ｈ）；３．４８−３．３４（ｍ、２Ｈ）；３．３２−３．１７（ｍ、２Ｈ）；３．１５−３．０４（ｍ、４Ｈ）；２．９７−２．７７（ｍ、２Ｈ）；２．７２（ｓ、６Ｈ）
（実施例７２）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド二塩酸塩
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−酢酸メチルエステル１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン１ｍｌを１２０℃で３時間マイクロ波加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５  ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させ、溶媒を除去し、生成した塩をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物９５ｍｇ（収率７２％）を吸湿性固体として単離した。
【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１０．９５（ｂｓ、１Ｈ）；９．１３（ｂｓ、１Ｈ）；８．４６（ｂｓ、３Ｈ）；７，４７−６，３２（ｍ、１１Ｈ）；４．９９（ｓ、２Ｈ）；４．８９−４．４５（ｍ、２Ｈ，）；４．４５−４．０９（ｂｓ、２Ｈ）；３．８７−３．００（ｍ、６Ｈ）；１．５２（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５４
【０２７４】
（実施例７３−７６）
これらの化合物を、関連するアミンを用い、スキーム１３に記載の手順に従って調製した。
【０２７５】
（実施例７３）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４１
（実施例７４）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６７
（実施例７５）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾル−５−イル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６４
（実施例７６）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４９
（実施例７７−７８）
これらの化合物を、スキーム１３に記載の手順に従い、関連するアミンを用いて、ただし塩酸で塩化しないで、調製した。
（実施例７７）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４９
（実施例７８）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−チアゾル−２−イル−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６６
（実施例７９）
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−イソプロピルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１４に従って合成した。
【０２７６】
【化３２】
2009521417.tif 000033
【０２７７】
２−（［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
鉱油中の６０％ＮａＨ  １９．６ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を、２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−イソプロピルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１００ｍｇ（０．３７８ｍｍｏｌ）と１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン０．１０２ｇ、（０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ４ｍｌ溶液に添加した。反応物を６０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→１００：２．５：０．２５勾配、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物１８ｍｇ（収率１２．５％）を白色固体として単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３４７
【０２７８】
（実施例８０）
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１５に従って合成した。
【０２７９】
【化３３】
2009521417.tif 000034
【０２８０】
段階Ａ  ２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン５６２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル３６７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍｌ溶液を２４時間還流させた。溶媒を除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。標記化合物７３０ｍｇを無色オイルとして定量収率で単離した。
【０２８１】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４８−６．７５（ｍ、９Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；３．７４（ｑ、１Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；３．００−２．３７（ｍ、６Ｈ）；１．２４（ｄ、３Ｈ）；０．９６−０．７４（ｍ、１Ｈ）；０．６０−０．４０（ｍ、２Ｈ）；０．２２−０．０４（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６８
【０２８２】
段階Ｂ  ２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル７３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を無水トルエン１０ｍｌに溶解させた。２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液４ｍｌ（８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液４ｍｌ（８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を減圧除去し、粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：５  ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、生成した塩をろ別した。標記化合物５００ｍｇ（収率６２％）を吸湿性固体として単離した。
【０２８３】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４８−６．６９（ｍ、９Ｈ）；５．０６（ｓ、２Ｈ）；３，５６（ｑ、１Ｈ）；２，８０−２，１４（ｍ、６Ｈ）；２，４７（ｄ、３Ｈ）；１，１７（ｄ、３Ｈ）；０，８９−０，６５（１Ｈ）；０，６３−０，３７（ｍ、２Ｈ）；０．２１−０，０２（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６６
【０２８４】
（実施例８１）
２−［［２−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１６に従って合成した。
【０２８５】
【化３４】
2009521417.tif 000035
【０２８６】
段階Ａ  ２−［［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
エタノール１０ｍｌ中の２−［［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド０．４９ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  １０％５０ｍｇの混合物を４０ｐｓｉ（２８０ｋＰａ）で２時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を除去した。黄色オイル０．３６６ｇ（収率９８％）を単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２９３
【０２８７】
段階Ｂ：２−［［２−（３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
２−［［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド９０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン１０７ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ７１ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム５ｍｇの混合物のジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を１２０℃で終夜加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０→１００：１．５勾配、ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物３０ｍｇ（収率２７％）を白色吸湿性固体として単離した。
【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１１．４９（ｂｓ、１Ｈ）；８．４８（ｂｓ、１Ｈ）；６．９２−６．７０（ｍ、３Ｈ）；４．３５（ｑ、２Ｈ、ＪＨＦ＝８．８９Ｈｚ）；４．２１（ｄ、２Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；３．６６−３．１０（ｍ、６Ｈ）；２．８５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．６２Ｈｚ）；１．３７−１．１７（ｍ、１Ｈ）；０．８１−０．６９（ｍ、２Ｈ）；０．５３−０．４２（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７４
（実施例８２）
２−［［２−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
この化合物を、関連する試薬を用い、スキーム１６に記載の手順に従って調製した。
【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１１．５４（ｂｓ、１Ｈ）；８．８４（ｂｓ、１Ｈ）；６．８０−６．６９（ｍ、３Ｈ）；４．７０（ｍ、１Ｈ）；４．１７（ｂｄ、２Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）；３．５９−３．１１（ｍ、６Ｈ）；２．８５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ）；１．９６−１．５３（ｍ、８Ｈ）；１．３３−１．１８（ｍ、１Ｈ）；０．８１−０．７１（ｍ、２Ｈ）；０．５１−０．４３（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６１
（実施例８３）
２−［［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１７に従って合成した。
【０２９０】
【化３５】
2009521417.tif 000036
【０２９１】
段階Ａ  ２−［［２−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．３６ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液を、２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３  ９６０ｍｇ（７ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル／ジクロロメタン２：１混合物３０ｍｌ溶液にＮ２下で添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ジメチルホルムアミドｌ：２：０．２）によって精製した。標記化合物１．３ｇ（収率９０％）を黄色オイルとして単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２１
【０２９２】
段階Ｂ  ２−［［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
２−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−メチル−アセトアミド１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−フェニル−ボロン酸４８ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ４６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４  １０ｍｇの混合物のエタノール２ｍｌ溶液を１１０℃で１５分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物３４ｍｇ（収率３６％）を白色固体として単離した。
【０２９３】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．７９（ｂ、１Ｈ）；７．５６−６．８１（ｍ、１０Ｈ）；６．５１−６．４８（ｍ、１Ｈ）；４．６１−４．３５（ｍ、２Ｈ）；３．７７（ｂｓ、２Ｈ）；３．４０−３．２５（ｍ、４Ｈ）；２．８９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６７
【０２９４】
（実施例８４−９１）
これらの化合物を、関連するボロン酸試薬を用いて、スキーム１７に記載の手順に従って調製した。
【０２９５】
（実施例８４）
２−［［２−［３−（チエン−３−イル−）−フェニル）］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３５５
（実施例８５）
２−［［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７９
（実施例８６）
２−［［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０６
（実施例８７）
２−［［２−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０６
（実施例８８）
２−［［２−［３−（ピリジン−３−イル）−フェニル）］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３５０
（実施例８９）
２−［［２−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル）］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８０
（実施例９０）
２−［［２−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１１
（実施例９１）
２−［［２−［３−（フラン−３−イル）−フェニル）］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３３９
（実施例９２）
２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
この化合物を、スキーム１７に記載の手順に従い、関連するボロン酸試薬を用いて、ただし塩酸で塩化しないで、調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６８
【０２９６】
（実施例９３）
２−［［２−［３−（ピペリジン−１−イル）−フェニル）］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
２−［２−［（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−メチル−アセトアミド１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、ピペリジン４１ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒ−ブトキシド２８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＯＯ）２  １０ｍｇ及びＮ−フェニル−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィニル）−インドール１０ｍｇの混合物のトルエン２ｍｌ溶液を１００℃で１５分間マイクロ波加熱した。反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物５１ｍｇ（収率５５％）を黄色固体として単離した。
【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．６６（ｍ、１Ｈ）；８．１０（ｂｓ、１Ｈ）；７．７２−７．６６（ｍ、２Ｈ）；７．５１−７．３３（ｍ、２Ｈ）；６．８６−６．８４（ｍ、１Ｈ）；６．５０−６．４７（ｍ、１Ｈ）；４．５５−４．５２（ｍ、２Ｈ）；３．８６−３．６５（ｍ、４Ｈ）；３．３４（ｂｓ、６Ｈ）；２．８３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）；２．７２−２．６５（ｍ、２Ｈ）；２．０９−１．９２（ｍ、５Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３５６
（実施例９４）
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１８に従って合成した。
【０２９８】
【化３６】
2009521417.tif 000037
【０２９９】
段階Ａ  ２−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミン４．３２ｇ（１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．９ｍｌ（５７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１．９５ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム３３２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の混合物の無水ジメチルホルムアミド１１０ｍｌ溶液を８０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：３：０．５、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物３ｇ（収率５１％）を黄色固体として単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３１３
【０３００】
段階Ｂ  ２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＮａＢＨ４  １．０６ｇ（２２ｍｍｏｌ）を、２−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド２．９ｇ（９．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒド１．２８ｍｌ（１４．１ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ４ｇの混合物の１，２−ジクロロエタン１３０ｍｌ溶液に分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧除去し、生成物を無水無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物３．２ｇ（収率８０％）を黄色固体として単離した。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４５−７．３２（ｍ、５Ｈ）；７．２３−７．１９（ｍ、１Ｈ）；６．８９−６．８５（ｍ、３Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；４．１４−２．９８（ｍ、１４Ｈ）；２．９２及び２．８６（２ｓ、６Ｈ）；２．８２−２．７１（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９７
【０３０２】
（実施例９５）
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１９に従って合成した。
【０３０３】
【化３７】
2009521417.tif 000038
【０３０４】
段階Ａ  ２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
メタノール／酢酸１０：１（７０ｍｌ）中の２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド２．４ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  １０％２００ｍｇの混合物を６０ｐｓｉ（４１０ｋＰａ）で１８時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を減圧除去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  ９７：３：０．３、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物１．６３ｇ（収率８８％）を黄色オイルとして単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３０７
【０３０５】
段階Ｂ  ２−［［２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン１３９ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ９０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム５ｍｇの混合物のジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液を終夜還流させた。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させ、溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物１８ｍｇ（収率１３％）を黄色固体として単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８９
【０３０６】
（実施例９６）
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム２０に従って合成した。
【０３０７】
【化３８】
2009521417.tif 000039
【０３０８】
２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１．０ｇ  ３．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモブタン（０．４３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８０ｍｇ  ５ｍｍｏｌ）、カリウムヨウ素（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を１６時間還流させた。セライトパッドによるろ過後、溶液を溶媒から蒸発させ、得られた粗製オイルを分取ＨＰＬＣによって精製した。エチルエーテルに溶解させた遊離アミンに１Ｎ  ＨＣｌのＡｃＯＥｔ溶液を添加することによって、塩酸塩を調製した。ろ過後、標記化合物６９０ｍｇ（収率５０％）を純度９９％の白色固体として得た。
【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１２，５４（ブロードシグナル、１Ｈ）；７，２５−６，７３（ｍ、４Ｈ）；４，２８−３，１６（ｍ、１２Ｈ）；３，９３（ｔ、２Ｈ）；２，９２（ｓ、３Ｈ）；２，８７（ｓ、３Ｈ）；２，８５−２，６７（ｍ、１Ｈ）；２，３６−１，８６（ｍ、２Ｈ）；１，８３−１，６６（ｍ、２Ｈ）；１，５８−１，３８（ｍ、２Ｈ）；０，９７（ｔ、３Ｈ  Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６３．４３
（実施例９６ｂｉｓ）
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体
実施例９６によって得られた２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩のラセミ混合物を、キラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＣ（登録商標）ＡＤ  ２０μｍ−２５０×２１ｍｍ、移動相メタノール／ジエチルアミン１００／０．１（ｖ／ｖ）、流量２０ｍｌ／ｍｉｎ  検出ＵＶ  ２７５ｎｍ、温度２５℃で分離した。蜂蜜状の黄色がかった塩基として得られた、最初に溶出した鏡像異性体と、次に溶出した鏡像異性体の保持時間は、それぞれ５．２分と６．７分であった。最初に溶出した鏡像異性体の［α］Ｄは、−１０°、ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ（２０℃）であり、次に溶出した鏡像異性体の［α］Ｄは、＋１０°、ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ（２０℃）である。
【０３１０】
両方の鏡像体過剰率は＞９９．５％であった。
【０３１１】
（実施例９７）
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
この化合物を、実施例５２に記載のように調製した２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミドから出発して、スキーム２０に記載の手順に従って調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３４５
【０３１２】
（実施例９８）
２−［［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム２１に従って合成した。
【０３１３】
【化３９】
2009521417.tif 000040
【０３１４】
段階Ａ  １−フルオロ−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン
６０％ＮａＨ  １．０５ｇ（２６ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−５−メチル−フェノール２．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に分割添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。トルエン−４−スルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル６．３５ｇ（２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１、ｖ：ｖ）によって精製して、標記化合物２．７ｇ（収率５６％）を得た。
【０３１５】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．０５−６．７７（ｍ、３Ｈ）；４．４０（ｑ、２Ｈ、ＪＨ−Ｆ＝８．４８Ｈｚ）；２．３１（ｓ、３Ｈ）
段階Ｂ  ４−ブロモメチル−１−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン
１−フルオロ−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン２．６８ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ  ２．３ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル１４０ｍｇの混合物のＣＣｌ４  ６０ｍｌ溶液を６時間還流させた。溶媒を除去し、粗製残渣を更に精製せずに次の段階に使用した。
【０３１６】
段階Ｃ  ［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセトニトリル
ＫＣＮ  ９００ｍｇ（１３．８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ（ｂｏｍｏ）メチル−１−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン３．３ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド３０ｍｌ溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８：２  ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物１．４ｇ（収率５２％）を白色固体として単離した。
【０３１７】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．２１−６．９２（ｍ、３Ｈ）；４．４１（ｑ、２Ｈ、ＪＨ−Ｆ＝８．４８Ｈｚ）；３．６８（ｓ、２Ｈ）
段階Ｄ  ２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチルアミン
ボラン−硫化メチル錯体８００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を、［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセトニトリル１．２３ｇ（５．２７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に添加した。反応混合物を４時間還流させた。溶媒を除去し、次いで水を添加した。ジエチルエーテルでまず抽出して、粗製反応混合物をある程度精製した。次いで、生成した水層をＮＨ４ＯＨで塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。溶媒除去後、標記化合物１ｇ（収率８０％）を黄色固体として単離した。
【０３１８】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．１０−６．９８（ｍ、１Ｈ）；６．９２−６．８０（ｍ、２Ｈ）；４．４２（ｑ、２Ｈ、ＪＨ−Ｆ＝８．５Ｈｚ）；４．４２（ｑ、２Ｈ）；２．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ）；２．７０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ）
段階Ｅ  ［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミン
無水ジクロロメタン３０ｍｌ中の２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチルアミン５００ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒド２１０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ２ｇの混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ６３０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。５％ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：９：０．５  ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物３００ｍｇ（収率４４％）をオイルとして単離した。
【０３１９】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．０９−６．９７（ｍ、１Ｈ）；６．９２−６．８１（ｍ、２Ｈ）；４．４１（ｑ、２Ｈ、ＪＨ−Ｆ＝８．７Ｈｚ）；３．９０−３．６６（ｍ、３Ｈ）；３．５１−４．４０（ｍ、１Ｈ）；２．９１−２．５９（ｍ、６Ｈ）；２．５４−２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．１１−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．６４−１．４６（ｍ、１Ｈ）
段階Ｆ  ２−［［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミン８５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０６ｍｌ及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド４８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液を１２０℃に１時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：３：０．３  ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物７４ｍｇ（収率６５％）を褐色固体として単離した。
【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．０７−６．８０（ｍ、３Ｈ）；４．４１（ｑ、２Ｈ）；３．７７（ｍ、３Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．３３（ｂｍ、２Ｈ）；２．９８−２．３２（ｍ、１３Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０７
（実施例９９）
２−［［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン塩酸塩
この化合物を、試薬として２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの代わりに２−クロロ−１−ピロリジン−１−イル−エタノンを用いて、２−［［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成のスキーム２１に記載の同じ手順に従って、褐色固体として収率７４％で得た。
【０３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．０５−６．８１（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｑ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．３１（ｍ、７Ｈ）、３．０１−２．３３（ｍ、７Ｈ）、２．０６−１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３３
（実施例１００）
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム２２に従って合成した。
【０３２２】
【化４０】
2009521417.tif 000041
【０３２３】
段階Ａ  ［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミン
ジヒドロ−フラン−３（２Ｈ）−オンのジクロロメタン５０ｍｌ溶液を、２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミン１．９９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０５ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン７０ｍｌ懸濁液に添加した。混合物を、室温で１５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＣＨ３ＣＯＯ）３  ３．２ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン  ／メタノール／ＮＨ３  １００：３：０．９  ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物１．３５ｇ（収率６０％）を褐色固体として単離した。
【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４７−７．１５（ｍ、６Ｈ）、６．８７−６．７９（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．０７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．５９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．２６−１．８５（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２９８
段階Ｂ  ２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミン０．８ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．５６ｍｌ（４．０３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド０．４１５ｍｌ（４．０３ｍｍｏｌ）の混合物の無水ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を１２０℃に２時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００：３、ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物０．６１１ｇ（収率５９％）を黄色オイルとして単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８３
【０３２５】
段階Ｃ  ２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
エタノール１０ｍｌ中の２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド０．６１ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  １０％６０ｍｇの混合物を４０ｐｓｉ（２８０ｋＰａ）で２時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を減圧除去した。粗製ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶし、ろ過した。黄色固体０．４５ｇ（収率９６％）を単離した。
【０３２６】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．１８−７．０６（ｍ、１Ｈ）；６．７８−６．６５（ｍ、３Ｈ）；６．５０（ｂｓ、１Ｈ）；４．０４−３．９０（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．６４（ｍ、４Ｈ）；３．５９−３．３５（ｍ、２Ｈ）；３．０３−２．８７（ｓ＋ｍ、７Ｈ）；２．８０−２．６７（ｍ、２Ｈ）；２．１３−１．８３（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２９３
段階Ｄ  ２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１２４ｍｇ（０．４２４ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン１７８ｍｇ（０．８４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  １１７ｍｇ（０．８５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム５ｍｇの混合物のジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液を１２０℃に２時間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０→１００：２勾配、ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物２０ｍｇ（収率１３％）を白色固体として単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７５
【０３２７】
（実施例１０１）
２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
上記化合物をスキーム２３に従って合成した。
【０３２８】
【化４１】
2009521417.tif 000042
【０３２９】
段階Ａ  ２−［［２−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１６４ｍｇ（０．４５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２ｍｌ溶液を、２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１２０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３  １１３ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル３ｍｌ溶液にＮ２下で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。標記化合物１５０ｍｇ（収率８６％）を黄色オイルとして単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２５
【０３３０】
段階Ｂ  ２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
２−［［（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド２８０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシイソオキサゾール−４−ボロン酸８１ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ８０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４  １０ｍｇの混合物のエタノール４ｍｌ溶液を１１０℃で１５分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０→１００：３勾配）によって精製した。生成物を無水ＨＣｌの酢酸エチル溶液に溶解させた。次いで、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物８５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、収率：３１％）を白色固体として単離した。
【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４４−７．１２（ｍ、４Ｈ）；４．５７−４．３９（ｂｓ、１Ｈ）；４．３９−３．７２（ｍ、７Ｈ）；３．６１−３．０５（ｍ、３Ｈ）；２．９９（ｍ、６Ｈ）；２．７４−２．５１（ｍ、１Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．３７−２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．２７（ｓ、３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７２
（実施例１０２）
２−［［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム２４に従って合成した。
【０３３２】
【化４２】
2009521417.tif 000043
【０３３３】
段階Ａ  ２−［［２−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）９４３ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４ｍｌ溶液を、２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド７３５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３  ６６４ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル１５ｍｌ溶液にＮ２下で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン１：２：０．２、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物３９９ｍｇ（収率３８％）を黄色オイルとして単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３９
【０３３４】
段階Ｂ  ２−［［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
２−［［（３−トリフルオロメチル−スルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１２９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、ピペリジン５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３４ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２  １０ｍｇ及びＮ−フェニル−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィニル）−インドール１０ｍｇの混合物のトルエン２ｍｌ溶液を１１０℃に１５分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、無水ＨＣｌの酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去した。生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物２３ｍｇ（収率１９％）を黄色固体として単離した。
【０３３５】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．９４−７．９１（ｍ、２Ｈ）；７．４９−７．２９（ｍ、２Ｈ）；４．００−３．１０（ｍ、１７Ｈ）；３．０１（ｓ、３Ｈ）；２．９９（ｓ、３Ｈ）；２．８０−２．６０（ｍ、３Ｈ）；２．２９−２．１９（ｍ、１Ｈ）；１．９７−１．９０（ｍ、４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７４
（実施例１０３）
２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
２−［［（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１３５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸６１ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ５９ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４  １０ｍｇの混合物のエタノール３ｍｌ溶液を１１０℃で１５分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を除去した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させ、溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物４４ｍｇ（収率３４％）を白色固体として単離した。
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４３−７．１３（ｍ、４Ｈ）；４．１７−３．２８（ｍ、１２Ｈ）；２．９８（ｓ、３Ｈ）；２．９６（ｓ、３Ｈ）；２．８８−２７２（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．２６（ｓ、３Ｈ）；２．４２−２．１６（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８６
（実施例１０４）
（２Ｓ）−２−［２−［（４−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ］−プロピオンアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム２５に従って合成した。
【０３３７】
【化４３】
2009521417.tif 000044
【０３３８】
メタノール１５０ｍｌ中のＬ−アラニン塩酸塩３．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）、１−［（４−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロパン−２−オン３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３  １．３３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ２ｇを窒素下で４０℃で２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ  ０．６３ｇ（９．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。容器内容物をろ過し、固体をメタノールで洗浄し、有機ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／ＮＨ３  ９５：５：０．５  ｖ：ｖ：ｖ）にかけた。酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物の７：３ジアステレオ異性体混合物２．９４ｇ（収率５８％）を得た。
【０３３９】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３＋ＣＦ３ＣＯＯＤ  ７．４０（ｍ、５Ｈ）；７．０５（ｍ、４Ｈ）；５．０６（ｓ、２Ｈ）；４．２０（ｍ、１Ｈ）；３．７０−２．６０（ｍ、３Ｈ）；１．５５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；１．３０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０３４０】
（実施例１０５）
Ｎ型カルシウムチャネル流入アッセイ
ＩＭＲ３２ヒト神経芽細胞腫細胞は、Ｌ型チャネルとＮ型チャネルの両方を恒常的に発現する。分化条件下で、ＩＭＲ３２細胞は、膜表面で、Ｎ型カルシウムチャネルを優先的に発現する。残りのＬ型カルシウムチャネルを選択的Ｌ型遮断薬ニフェジピンによって遮断した。これらの実験条件においては、Ｎ型チャネルのみを検出することができる。ＩＭＲ３２細胞を、１ｍＭジブチリル（ｄｉｂｕｔｙｒｒｉｌ）−ｃＡＭＰ及び２．５μＭブロモデオキシウリジンを用いて２２５ｃｍ２フラスコ中で８日間（４回）分化させ、次いで剥離し、９６ポリ−Ｌ−リジン被覆プレートに２００，０００細胞／ウェルで蒔き、使用前に分化緩衝剤の存在下で１８−２４時間更に温置した。
【０３４１】
蛍光性カルシウム指示薬に基づき、脱分極条件によって決まるカルシウム流入を検出することができるＣａ２＋  Ｋｉｔ  Ａｓｓａｙ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）をアッセイに使用した。分化細胞を色素添加剤（ｄｙｅ  ｌｏａｄｉｎｇ）と一緒に３７℃で３０分間温置し、次いで、ニフェジピンを単独（１μＭ）で、又は（比較基準としての）ω−コノトキシン若しくは試験化合物の存在下で、更に１５分間添加した。
【０３４２】
蛍光（励起：４８５ｎｍ、発光：５３５ｎｍ波長）を、１００ｍＭ  ＫＣｌ脱分極溶液の自動注入前後（３０−４０秒）に、Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
【０３４３】
阻害曲線を５つの濃度から各３つ組で計算し、線形回帰分析によってＩＣ５０を求めた。
【０３４４】
本発明の化合物は、薬理学的に有意なＩＣ５０値でＮ型カルシウムチャネルを阻害する。
【０３４５】
本発明の化合物クラス全体を代表する幾つかの化合物を用いて得られた結果を、内部標準のラルフィンアミドと比較して、表１に示す。
【０３４６】
【表１】
2009521417.tif 000045
【０３４７】
ＩＣ５０値としてμＭ濃度で表されるデータによれば、本発明の化合物は、Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤として極めて効力がある。
【０３４８】
（実施例１０６）
Ｌ型カルシウムチャネル流入アッセイ
ＡｔＴ２０／Ｄ１６ｖ−Ｆ２マウス下垂体腫よう細胞系は、Ｌ型カルシウムチャネルを優先的に発現する。残りのＮ型カルシウムチャネルを選択的Ｎ型遮断薬ω−コノトキシンによって遮断した。これらの実験条件においては、Ｌ型チャネルのみを検出することができる。ＡｔＴ２０細胞を、１０％ＦＢＳ、４ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を９６ポリ−Ｌ−リジン被覆プレートに２００，０００細胞／ウェルで蒔き、使用前に１８−２４時間更に温置した。
【０３４９】
蛍光性カルシウム指示薬に基づき、脱分極条件によって決まるカルシウム流入を検出することができるＣａ＋＋  Ｋｉｔ  Ａｓｓａｙ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）をアッセイに使用した。
【０３５０】
細胞をカルシウム色素添加剤と一緒に３７℃で３０分間温置した。次いで、ω−コノトキシンを単独で（１μＭ）、又は（比較基準としての）ニフェジピン若しくは試験化合物の存在下で、更に１５分間添加した。
【０３５１】
蛍光（励起：４８５ｎｍ−発光：５３５ｎｍ波長）を、１００ｍＭ  ＫＣｌ脱分極溶液の自動注入前後（３０−４０秒）に、Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
【０３５２】
阻害曲線を５つの濃度から各３つ組で計算し、線形回帰分析によってＩＣ５０を求めた。
【０３５３】
本発明の化合物クラス全体を代表する幾つかの化合物を用いて得られた結果を、内部標準のラルフィンアミドと比較して、表２に示す。
【０３５４】
【表２】
2009521417.tif 000046
2009521417.tif 000047
【０３５５】
ＩＣ５０値としてμＭ濃度で表されるデータによれば、本発明の化合物は、Ｌ型カルシウムチャネルをかなり妨害する。
【０３５６】
（実施例１０７）
ＴＴＸｓ−ナトリウムチャネル流入アッセイ
ＮＤ７／２３ラット後根神経節由来の細胞系は、（Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．６などの）ＴＴＸｓナトリウムチャネルの混合集団を内因的に発現する。これらの細胞は、それぞれの転写物が存在しないことによって示されるように、ＴＴＸｒナトリウムチャネルを欠く。
【０３５７】
ＮＤ７／２３細胞を、１０％ＦＢＳ及び１ｍＭピルビン酸（ｐｉｒｕｖａｔｅ）ナトリウムを補充したＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を９６ポリ−Ｌ−リジン被覆プレートに５０，０００細胞／ウェルで蒔き、使用前に１８−２４時間更に温置した。
【０３５８】
チャネル開口によるナトリウム流入に起因する膜電位変化をモニターすることができる、負に帯電した蛍光色素に基づくＭｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｋｉｔ  Ａｓｓａｙ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）をアッセイに使用した。
【０３５９】
細胞を色素添加剤と一緒に２５℃で３０分間温置した。次いで、（チャネル開口物質応答の促進剤として用いられる）１００ｎＭヘビイソギンチャク（Ａｎｅｍｏｎｉａ  ｓｕｌｃａｔａ）毒素を単独で、又は（比較基準として）ＴＴＸ若しくは試験化合物の存在下で、更に１５分間添加した。
【０３６０】
蛍光（励起：５３０ｎｍ、発光：５６５ｎｍ波長）を、ナトリウムチャネル開口物質ベラトリジン（１００μＭ）の自動注入前後（４０−４５秒）に、Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
【０３６１】
阻害曲線を５つの濃度から各３つ組で計算し、線形回帰分析によってＩＣ５０を求めた。
【０３６２】
本発明の化合物は、薬理学的に有意なＩＣ５０値でＴＴＸｓナトリウムチャネルを阻害する。
【０３６３】
本発明の化合物クラス全体を代表する幾つかの化合物を用いて得られた結果を、内部標準のラルフィンアミドと比較して、表３に示す。
【０３６４】
【表３】
2009521417.tif 000048
【０３６５】
（実施例１０８）
カルシウム電流阻害のパッチクランプ試験
細胞及び方法：
ｈα１Ｂ（ｈＣａｖ２．２）＋β１ｂ＋α２δ−１サブユニットの一時的な移入後に得られた、組換えヒトＮ型チャネルを発現するＨＥＫ２９３細胞上で、ホールセルパッチクランプ法（Ｈａｍｉｌｌ  Ｏ．Ｐ．，  Ｍａｒｔｙ  Ａ．，  Ｎｅｈｅｒ  Ｅ．，  Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ．，  Ｓｉｇｗｏｒｔｈ  Ｆ．Ｊ．  Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．（１９８１）  ３９１：８５−１００）によって、Ｎ型Ｃａ電流の機能阻害を試験した。
【０３６６】
膜電流を記録し、Ａｘｏｎ  Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器を用いて５ｋＨｚでフィルターをかけ、Ａｘｏｎ  Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２２Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）によってデジタル化した。膜電位の電位固定、及びデータ収集をＡｘｏｎ  ｐＣｌａｍｐ８ソフトウェアによってオンラインで制御した。測定電極及び基準電極は、ＡｇＣｌ−Ａｇ電極であった。細胞は、初期シール抵抗が＞１ＧΩであり、アクセス抵抗が４．２±０．２ＭΩであった。Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ＲＳＣ−２００を用いて、細胞を細胞外溶液で連続的に潅流した。
【０３６７】
カルシウム電流記録用に対照バス溶液は、塩化コリン（７０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＢａＣｌ２（２０）、ＴＥＡ・Ｃｌ（５０）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、グルコース（１０）（ｍＭ）を含んだ。内部ピペット溶液は、ＣｓＣｌ（１４０）、ＥＧＴＡ（１０）、ＭｇＣｌ２（２）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、ＭｇＡＴＰ（１）、ＧＴＰ  Ｔｒｉｓ（０．３）（ｍＭ）からなった。
【０３６８】
化合物を２０ｍＭ原液としてＤＭＳＯに溶解させ、次いで外部溶液で最終濃度に希釈した。
【０３６９】
電圧プロトコル及びデータ解析：
二段階プロトコルによって、遮断の電圧依存性を求めた。
【０３７０】
Ｎ型電流を６００ｍｓステップパルスによって、−１１０ｍＶ（静止状態）又は−５０／−５５ｍＶ（半値定常不活性化状態（ｈａｌｆ  ｍａｘｉｍａｌ  ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ））の５０００ｍｓプレコンディショニング電位からそれぞれ＋１０ｍＶ（試験パルス）に活性化した。
【０３７１】
周波数０．０６Ｈｚのそれぞれの試験パルスによって誘発されるカルシウム電流ピークの振幅を、試験物質への曝露の前後に測定した。電流のトニックブロック（ｔｏｎｉｃ  ｂｌｏｃｋ）を、対照外部バス溶液における安定化期間の最後に測定したピークカルシウム電流と試験物質潅流期間の最後（定常状態に到達したとき）に測定したピーク電流との差を対照ピークで除算して計算した。トニックブロックと薬物濃度をプロットすることによって、薬物濃度−阻害曲線を得た。ロジスティック式：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｐ］に従って、用量反応曲線をトニックブロックデータに合わせた。Ａ１及びＡ２は、０及び１００％電流阻害に対応する０及び１の固定値である。ｘは薬物濃度である。ＩＣ５０は、５０％電流阻害をもたらす薬物濃度である。ｐは、対応する傾き係数である。
【０３７２】
本発明の化合物は、薬理学的に有意なＩＣ５０値でＮ型カルシウムチャネルを阻害する。
【０３７３】
本発明の化合物クラス全体を代表する幾つかの化合物を用いて得られた結果を、内部標準のラルフィンアミドと比較して、表４に示す。
【０３７４】
【表４】
2009521417.tif 000049
【０３７５】
ＩＣ５０値としてμＭ濃度で表されるデータによれば、本発明の化合物は、Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤として極めて効力がある。
【０３７６】
（実施例１０９）
ナトリウム電流阻害のパッチクランプ試験
細胞及び方法：ナトリウム電流の機能阻害を、組換えＮａｖ  １．３チャネルを発現するＨＥＫ２９３細胞上で、ホールセルパッチクランプ法（Ｈａｍｉｌｌ  Ｏ．Ｐ．，  Ｍａｒｔｙ  Ａ．，  Ｎｅｈｅｒ  Ｅ．，  Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ．，  Ｓｉｇｗｏｒｔｈ  Ｆ．Ｊ．，  Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．（１９８１）  ３９１（２）：８５−１００）によって試験した。膜電流を上記実施例に記載のように記録した。
【０３７７】
ナトリウム電流記録用に対照バス溶液は、ＮａＣｌ（８０）、塩化コリン（３８）、ＣａＣｌ２（１．３）、ＭｇＣｌ２（２）、ＫＣｌ（２）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．３）、ＴＥＡ・Ｃｌ（２０）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、グルコース（１０）（ｍＭ）を含んだ。内部ピペット溶液は、ＥＧＴＡ（１０）、ＮａＣｌ（１０）、ＣａＣｌ２（１．３）、ＭｇＣｌ２（２）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、ＣｓＦ（１３０）、ＭｇＡＴＰ（１）（ｍＭ）からなった。
【０３７８】
化合物を２０ｍＭ原液としてＤＭＳＯに溶解させ、次いで外部溶液で最終濃度に希釈した。
【０３７９】
電圧プロトコル及びデータ解析：二段階プロトコルによって、遮断の電圧依存性を求めた。
【０３８０】
ナトリウム電流を３０ｍｓステップパルスによって、−１００ｍＶ（静止状態）又は−５０ｍＶ（半値定常不活性化状態）の２０００ｍｓプレコンディショニング電位からそれぞれ１０ｍＶ（試験パルス）に活性化した。
【０３８１】
周波数０．０６Ｈｚのそれぞれの試験パルスによって誘発されるナトリウム電流ピークの振幅を、試験物質への曝露の前後に測定した。電流のトニックブロックを、対照外部バス溶液における安定化期間の最後に測定したＮａ電流ピークと試験物質潅流期間の最後（定常状態に到達したとき）に測定した電流ピークとの差を対照ピークで除算して計算した。トニックブロックと薬物濃度をプロットすることによって、薬物濃度−阻害曲線を得た。ロジスティック式：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｐ］に従って、用量反応曲線をトニックブロックデータに合わせた。Ａ１及びＡ２は、０及び１００％電流阻害に対応する０及び１の固定値である。ｘは薬物濃度である。ＩＣ５０は、５０％電流阻害をもたらす薬物濃度である。ｐは、対応する傾き係数である。
【０３８２】
本発明の化合物は、薬理学的に有意なＩＣ５０値でナトリウムチャネルを阻害する。
【０３８３】
本発明の化合物クラス全体を代表する化合物を用いて得られた結果を、内部標準のラルフィンアミドと比較して、表５に示す。
【０３８４】
【表５】
2009521417.tif 000050
【０３８５】
ＩＣ５０値としてμＭ濃度で表されるデータによれば、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル阻害剤として効力がある。
【０３８６】
（実施例１１０）
皮質ニューロンにおけるナトリウム電流の阻害
細胞調製及び培養：皮質ニューロンをウィスターラット胎仔（Ｅ１７−Ｅ１９）から調製した。Ｅ１７／Ｅ１９ラットの脳を取り出し、氷冷ハンクス液（ハンクス液（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈ．  １４１７０−０８８）＋３０％グルコース＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ  １００ｘ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ．  １５１４０−１２２）１００Ｕ−１００μｇ／ｍｌ及びＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ  ５ｍＭ）中に置いた。
【０３８７】
皮質を単離し、小片に切断し、ハンクス液で２回洗浄した。溶液を１−２ｍｌを残して除去し、組織を機械的に解離させた。機械的解離後、完全ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）（Ｇｉｂｃｏ  ４１９６６−０２９）５ｍｌ＋１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）＋２ｍＭグルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ．  ２５０３０−０２４）＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ  １００Ｕ−１００μｇ／ｍｌを添加し、細胞懸濁液を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を除去し、完全Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈ．  ２１１０３−０４９）＋２％Ｂ２７（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈ．  １７５０４−０４４）＋２ｍＭグルタミン＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ  １００Ｕ−１００μｇ／ｍｌ）５ｍｌを添加した。
【０３８８】
細胞を数え、４０００００細胞／ポリ−Ｄ−リジン５μｇ／ｍｌ処理ペトリ皿の濃度にＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で希釈した。
【０３８９】
皮質ニューロンを平板培養後第６日から第１１日まで使用し、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地を週１回交換した。
【０３９０】
ホールセルパッチクランプ記録：皮質ニューロンに対する実験を標準ホールセルパッチクランプ法（Ｈａｍｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８１）によって実施した。膜電流を記録し、Ａｘｏｎ  Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器を用いて５ｋＨｚでフィルターをかけ、Ａｘｏｎ  Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２２Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いてデータをデジタル化した。プロトコルの実行（ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｐｌａｙｉｎｇ）及びデータ収集をＡｘｏｎ  ｐＣｌａｍｐ８ソフトウェアによってオンラインで制御した。測定電極及び基準電極は、ＡｇＣｌ−Ａｇ電極であった。Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｐ−８７  Ｐｕｌｌｅｒ（ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して、抵抗２−３ＭΩでＨａｒｗａｒｄホウケイ酸ガラス管からパッチクランプピペットを引き抜いた。溶液交換機Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ＲＳＣ−２００を用いて、細胞を細胞外溶液で連続的に潅流した。
【０３９１】
溶液：ナトリウム電流記録用対照バス溶液は、ＮａＣｌ  ６０、コリンＣｌ  ６０、ＣａＣｌ２  １．３、ＭｇＣｌ２  ２、ＫＣｌ  ２、ＣｄＣｌ２  ０．４、ＮｉＣｌ２  ０．３、ＴＥＡＣｌ  ２０、Ｈｅｐｅｓ  １０、グルコース１０（ｍＭ）を含んだ。内部ピペット溶液は、ＣｓＦ  ６５、ＣｓＣｌ  ６５、ＮａＣｌ  １０、ＣａＣｌ２  １．３、ＭｇＣｌ２  ２、Ｈｅｐｅｓ  １０、ＥＧＴＡ  １０、ＭｇＡＴＰ  １（ｍＭ）からなった。
【０３９２】
電圧プロトコル及びデータ解析：細胞を−９０ｍＶで固定し、次いで二段階プロトコルによって、遮断の電圧依存性を求めた。ナトリウム電流を３０ｍｓステップパルスによって、−１１０ｍＶ（静止状態）の２０００ｍｓプレコンディショニング電位、及び約−５０ｍＶ（半値定常状態）の電位から−１０ｍＶ（試験パルス）に活性化した。
【０３９３】
静止及び脱分極状態におけるトニックブロックと薬物濃度をプロットすることによって、薬物濃度−阻害曲線を得た。ロジスティック式：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｐ］に従って、用量反応曲線をトニックブロックデータに合わせた。Ａ１及びＡ２は、０及び１００％電流阻害に対応する０及び１の固定値である。ｘは薬物濃度である。ＩＣ５０は、５０％電流阻害をもたらす薬物濃度である。ｐは、対応する傾き係数である。
【０３９４】
本発明の化合物は、薬理学的に有意なＩＣ５０値で皮質ニューロンのナトリウム電流を阻害する。
【０３９５】
本発明の化合物クラス全体を代表する化合物を用いて得られた結果を、内部標準のラルフィンアミドと比較して、表６に示す。
【０３９６】
【表６】
2009521417.tif 000051
【０３９７】
（実施例１１１）
インビトロでのＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性アッセイ
膜標本（粗製ミトコンドリア画分）
雄性ウィスターラット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｔａｌｙ  −  １７５−２００ｇ）を浅麻酔下で屠殺し、脳を迅速に取り出し、０．１Ｍ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４を含む氷冷０．３２Ｍスクロース緩衝剤８体積中でホモジナイズした。粗製ホモジネートを２２２０ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を回収した。ペレットをホモジナイズし、再度遠心分離した。２つの上清をプールし、＋４℃で９２５０ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ペレットを新しい緩衝剤に再懸濁させ、＋４℃で１１２５０ｒｐｍで１０分間遠心分離した。生成したペレットを−８０℃で保存した。
【０３９８】
インビトロ酵素活性アッセイ
酵素活性を、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂそれぞれの基質１４Ｃ−セロトニン（５−ＨＴ）及び１４Ｃ−フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）を用いた放射酵素アッセイによって評価した。ミトコンドリアのペレット（タンパク質５００μｇ）を０．１Ｍリン酸緩衝剤（ｐＨ７．４）に再懸濁させた。懸濁液５００μｌを試験化合物又は緩衝剤の溶液５０μｌに添加し、３７℃で３０分間温置し（プレ温置）、次いで基質（５０μｌ）を添加した。温置を３７℃で３０分間（１４Ｃ−５−ＨＴ、５μＭ）、又は３７℃で１０分間（１４Ｃ−ＰＥＡ、０．５μＭ）実施した。
【０３９９】
３７％ＨＣｌ又は過塩素酸０．２ｍｌを添加して反応を停止させた。遠心分離後、脱アミノ代謝産物をジエチルエーテル（５−ＨＴ）又はトルエン（ＰＥＡ）３ｍｌで抽出し、放射性有機相を液体シンチレーション分光測定によって効率９０％で測定した。ＭＡＯ活性の結果として形成された中性及び／又は酸性代謝産物を、溶出物の放射能を測定することによって得た。
【０４００】
阻害剤の非存在下の対照活性に対する放射能の割合に対応する、試料中のＭＡＯの活性を、転換された基質のナノモル／タンパク質ｍｇ／分として表した。
【０４０１】
ＭＡＯ−Ｂ阻害が関係する限り、本発明の化合物クラス全体を代表する幾つかの化合物を用いて得られた結果を表７に示す。
【０４０２】
【表７】
2009521417.tif 000052
2009521417.tif 000053
【０４０３】
化合物１００μＭの存在下で観察されるＭＡＯ−Ｂ阻害率として表されるデータによれば、本発明の化合物は、内部標準サフィナミドと比較して弱いＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。
【０４０４】
（実施例１１２）
慢性炎症性とう痛のフロイント完全アジュバントモデル
パラフィン油と乳化剤モノオレイン酸マンニドの混合物中に加熱殺菌し、乾燥させたマイコバクテリウム  テュバキュローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含むフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）１００μｌを左後足の足底内に注射することによって、ラット（体重２００ｇ）に単関節炎を誘発させた。ＣＦＡ注射によって、ある面積の局部的な浮腫が生じ、炎症が注射後数時間で始まり、機械的逃避いき値が次第に減少した。
【０４０５】
各動物に試験前８−９日間にわたって関節炎を発症させた。
【０４０６】
機械誘発性異痛
機械誘発性異痛いき値をＣｈａｐｌａｎ等の方法によって求めた（Ｃｈａｐｌａｎ  Ｓ．Ｒ．，  Ｂａｃｈ  Ｆ．Ｗ．，  Ｐｏｇｒｅｌ  Ｊ．Ｗ．，  Ｃｈｕｎｇ  Ｊ．Ｍ．，  Ｙａｋｓｈ  Ｔ．Ｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９４）  ５３：５５−６３）。２４×１０×ｌ５ｃｍの個々のプラスチック製箱内の金網の床の上にラットを置き、試験前に約３０分間順応させた。Ｌｏｇ１０［１０×力（ｍｇ）］で表して２．８３から５．８８まで堅さが対数的に増加する一連の較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を、改変上げ下げ法によって足に適用した（Ｄｉｘｏｎ  Ｗ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｔａｔ．  Ａｓｓｏｃ．（１９６５）  ６０：９６７−９７８）。最初に選択した毛に対する足の逃避反応の非存在下で、明確な逃避が記録されるまで、より強い刺激に対応するより太い毛を適用した。手順を２回繰り返した。各毛を、わずかに折れ曲がるのに十分な力で、足に垂直に適用し、２−３秒保持した。同じ強度の刺激を後足に数秒間隔で５／６回適用した。機械的いき値は、Ｌｏｇ１０［１０×力（ｍｇ）］で表され、動物が反応する（足を引っ込める、なめる、又は振る）Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛の力を示す。
【０４０７】
機械誘発性異痛いき値を、処理前（投薬前（ｐｒｅ−ｄｒｕｇ））並びに処理後３０、６０、９０、１２０、２４０及び３６０分に測定した。２４時間のいき値も測定した。
【０４０８】
本発明の化合物を用量０．１−１００ｍｇ／ｋｇで投与した。
【０４０９】
（実施例１１３）
ラットにおける神経因性とう痛のＢｅｎｎｅｔｔモデル
神経因性とう痛に対する効果をラットの慢性絞やく性神経損傷モデルで試験する（Ｂｅｎｎｅｔｔ，  Ｇ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｘｉｅ，  Ｙ．Ｋ．，  Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ，  Ｐａｉｎ，  ３３（１９８８）  ８７−１０７）。ペントバルビタール麻酔（Ｎｅｍｂｕｔａｌ、５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）下で、片側の複数の結さつを、雄性スプラーグドーリーラット（１４０−１６０ｇ）の右総（ｃｏｍｍｏｎ）坐骨神経に施す。大腿中央部の鈍的切開によって坐骨神経を露出させ、神経弓上の循環を中断しないように配慮しながら、４本の緩い結さつ糸（５−０クローミック腸線）を神経の周囲に巻く。術後、動物を１週間回復させる。動物は、少なくとも５週間安定である冷感異痛を発症する。水浴によって４℃の恒温に冷却した金属板上で冷感異痛を試験する。動物を、各試験用量及びビヒクルに対して無作為に１０群に割り当て、試験化合物の適用前後２分間観察し、活発な逃避反応を計数する。適用後、幾つかの時点で試験する。各時点の可能な最大効果（ｍａｘｉｍａｌ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ）率（％ＭＰＥ）、及び平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を求める。試験前（ｐｒｅ−ｔｅｓｔ）の値を１００％ＭＰＥとして用いる。観察期間のデータ下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｄａｔａ）（ＡＵＤ）を計算し、表８に示すビヒクル対照の阻害率として表す。パーセントＡＵＤ値についての対応のあるｔ検定によって有意性を計算する。
【０４１０】
【表８】
2009521417.tif 000054
【０４１１】
（実施例１１４）
マウスにおける最大電気ショック試験（ＭＥＳ）
最大電気ショック試験（ＭＥＳ）は、げっ歯類モデルにおける抗てんかん薬のスクリーニングに一般に用いられる。
【０４１２】
動物及び装置：体重２５ｇの雄性ＣＤ１マウスを用いた。Ｗｈｉｔｅ等（Ｗｈｉｔｅ  Ｈ．Ｓ．，  Ｗｏｏｄｈｅａｄ  Ｊ．Ｈ．，  Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｍ．Ｒ．，  Ｓｗｉｎｙａｒｄ  Ｅ．Ａ．，  ａｎｄ  Ｗｏｌｆ  Ｈ．Ｈ．  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  （１９９５）  ４ｔｈ  ｅｄ：９９−１１０，  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｔｄ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）によって記述された手順に従った。Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ電撃発生機（モデルＥＣＴ  ＵＮＩＴ  ７８０１）を用いて、対照動物の少なくとも９７％において後肢の強直性伸筋反応を生じるのに十分な電気刺激を送った。刺激をクリップ電極によってマウスの耳内に（ｉｎｔｒａ−ａｕｒａｌｌｙ）送った（４０ｍＡ電撃０．７秒、パルス持続時間０．４ｍｓの８０Ｈｚのパルス列）。ＭＥＳを起こす１５−６０分前に腹腔内又は経口的に投与した化合物の急性効果を試験し、ビヒクル対照群と比較した。１０匹／群のマウスを試験した。けいれんの後肢強直性伸筋成分の完全抑制を抗けいれん活性の証拠とみなした。
【０４１３】
本発明の化合物を０．１−１００ｍｇ／ｋｇの用量でｉ．ｖ．、経口又は腹腔内投与した。
【０４１４】
試験５分前にｉ．ｖ．投与した、本発明の化学クラス全体を代表する化合物を用いて得られ、内部サフィナミドと比較して表９に示した結果によれば、これらの化合物は抗けいれん薬として活性である。
【０４１５】
【表９】
2009521417.tif 000055
【０４１６】
（実施例１１５）
マウスにおけるアンフェタミン及びクロルジアゼポキシド誘発性運動亢進
このモデルでは、ｄ−アンフェタミン＋抗不安用量（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  ｄｏｓｅ）のベンゾジアゼピン、クロルジアゼポキシドの混合物でマウスを処理する（Ｒｕｓｈｔｏｎ  Ｒ，  Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  Ｈ．  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  ｄ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ｏｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｒａｔｓ  ｉｎ  ａｎ  ｕｎｆａｍｉｌｉａｒ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９６６；２１１：１３１２−３；Ｒ．  Ａｒｂａｎ，  Ｇ．  Ｍａｒａｉａ，  Ｋ．  Ｂｒａｃｋｅｎｂｏｒｏｕｇｈ，  Ｌ．  Ｗｉｎｙａｒｄ，  Ａ．  Ｗｉｌｓｏｎ，  Ｐ．  Ｇｅｒｒａｒｄ，  Ｃ．  Ｌａｒｇｅ，．  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ，  ｖａｌｐｒｏａｔｅ  ａｎｄ  ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍａｎｉａ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １５８：１２３−１３２）。このモデルは、双極性障害におけるそう病の一部の側面を模倣すると主張されている。重要なことには、ｄ−アンフェタミンとクロルジアゼポキシドの混合物によって誘発される活動亢進は、既成の気分安定薬、リチウム及び他の気分安定薬（例えば、バルプロ酸マグネシウム及びカルバマゼピン）の前投与によって防止することができる。したがって、このモデルは、双極性障害モデルとして表面的妥当性及び予測的妥当性を有し、試験化合物が気分安定薬候補となり得るかどうかを判定する貴重なツールである。
【０４１７】
アンフェタミン（ＡＭＰ）（２．５ｍｇ／ｋｇ）＋クロルジアゼポキシド塩酸塩（ＣＤＺ）（３ｍｇ／ｋｇ／ｉｐ）を雄性Ａｌｂｉｎｏ  Ｓｗｉｓｓマウス（２５−３２ｇ）に１０ｍｌ／ｋｇの量で投与した。自発運動活性を、多チャネル活性モニターであるＯｐｔｏ−Ｍ３  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって記録した。Ｏｐｔｏ−Ｍ３システムは、１０個の赤外エミッタとそれぞれの受信機（０．５”ビーム間隔）を有し、ＰＣコンピュータに接続され、歩行活性と全カウントの両方を計算する。したがって、このシステムは、前方への運動（歩行）を常同的な類似の動き（全カウント）から区別する。マウスを試験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）で前処理し、１０分後にＡＭＰ（２．５ｍｇ／ｋｇ）又はＡＭＰとＣＤＺ（３ｍｇ／ｋｇ）で前処理した。その３０分後、マウスを同じ用量の試験化合物で再度処理し、運動活性おり内に個別に入れた。歩行運動活性（歩行及び全活性カウント）を３０分間評価した。各群は８−１０匹のマウスからなった。
【０４１８】
統計解析：データを分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって評価し、必要に応じて、続いてダネット検定によって対照と個々に比較した。
【０４１９】
アンフェタミン−クロルジアゼポキシドの投与によって、歩行運動活性がかなり増加した。
【０４２０】
図１に示すように、本発明の化学クラス全体を代表する化合物２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩の効果を、アンフェタミン−クロルジアゼポキシドによって誘発される歩行運動活性の増加を防止する能力として評価した。
【０４２１】
【表１０】
2009521417.tif 000056
【０４２２】
（実施例１１６）
統合失調症法における認知障害
認知障害は、統合失調症に付随することが多く、患者の回復及び社会復帰（ｒｅ−ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）に関係する、統合失調症の中核的要素と認識されるようになった。
【０４２３】
最近、統合失調症における認知障害の薬理学的モデルが、特別な関心を呼んでいる。このモデルは、複雑な課題を行うマウスにおいて注意を損ない、「衝動性」及び「強迫性」の保続を増大させる（Ｇｒｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ケタミンなどのグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体拮抗物質の効果に基づく（Ｊａｖｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１）。
【０４２４】
材料及び方法
動物：雄性ＤＢＡ／２Ｎマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｉｔａｌｙ）を用いた。マウスは、実験開始時２５−３０ｇであり、温度制御条件（２１℃）下で１２時間明１２時間暗サイクル（７：００ａｍ−７：００ｐｍ明）で飼育された。餌（Ｒｉｅｐｅｒ、Ｉｔａｌｙ）を自由に摂取した。毎日の試験の最後に動物が水を２時間摂れるようにした。
【０４２５】
５選択反応時間課題装置：試験装置は、以前に記述されたように［Ｇｒｅｃｏ、２００５  ＃２６］、４個の２１．６×１７．８×１２．７ｃｍチャンバ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．  ＵＳＡ）からなった。刺激及び反応記録を、ＭＥＤ−ＰＣ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．  ＵＳＡ）による追加のインタフェーシングを備えたＳｍａｒｔＣｔｒｌ（商標）Ｐａｃｋａｇｅ  ８  Ｉｎ／１６  Ｏｕｔ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．  ＵＳＡ）によって管理した。５−ＣＳＲＴ課題用運転プログラムを特別制作した。
【０４２６】
行動上の手順：液体強化因子に対する習慣、及び穴に鼻を突っ込む（ｎｏｓｅ−ｐｏｋｉｎｇ）習慣マウスを１週間処理し、その体重を記録した。次いで、体重が安定化するまで（８日間）夕方２時間水を摂らせることによって、マウスを水分不足にした。次いで、次の２日間にわたり、マウスを自分のおりの中で、オペラント手順にその後用いる強化因子（１０％スクロース溶液）に順化させた。次の２日間、マウスをオペラントの箱に順化させた。この段階中、箱の受け口の穴の下に置かれた小さな椀から１０％スクロース溶液を摂ることができた。まず、マウスは、ほうびの液体を受け口の穴の小さなカップから５秒ごとに摂ることができることを学習しなければならなかった。この期間中に、頭部の進入を記録した。次の期間中に、照明された穴に鼻を突っ込むようにマウスを訓練した。水の容器に突っ込んだ直後に穴の１つの後部のＬＥＤが点灯した。点灯した穴に鼻を突っ込むと光刺激が消え、ほうびの液体０．０１ｍＬが受け口の穴にひしゃくで与えられた。他の４個の穴の１つにおける反応は、成果がなく、記録されなかった。光刺激を、全５個の穴で無作為な順序で与えた。１回３０分間のセッション中に鼻を突き出す試行に少なくとも５０回成功した後、５−ＣＳＲＴ課題にマウスを切り換えた。
【０４２７】
５選択反応時間課題。セッションの開始は、おりの照明と、ほうびの液体０．０１ｍＬの送達とによって知らせられた。受け口の穴への鼻の突っ込みによって、最初の試行を開始した。既定の遅延（試行間隔、ＩＴＩ）後、穴の１つの後部のＬＥＤが短時間点灯した。全セッション中、各穴において同数のＬＥＤ刺激が与えられ、その順番はコンピュータによって無作為化された。点灯中、及びその後の短時間に（制限保持（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｈｏｌｄ））、照明された穴に反応すると（適正反応）、ほうびの液体が得られた。照明されない穴に反応すると（不適正反応）、又は制限保持内に反応しないと（怠慢）、おりの照明を短時間消した（時間切れ）。おりの照明が消えている間に穴に反応すると、時間切れが再始動された。ほうびの液体の送達後、又は時間切れの最後に、マウスは、その鼻を受け口の穴に突っ込むことによって、次の試行を開始した。適正反応後に（保続反応）、又は時間切れの最後から受け口の穴に鼻を突っ込むまでに、穴においてなされた反応は、時間切れ期間という結果になった。ＩＴＩ中の穴における反応（予期反応）も、時間切れ期間という結果になった。予期反応後、受け口の穴に鼻を突っ込むと、現在の試行が再開された。毎日の各セッションは１００試行、又は３０分間の試験からなり、どちらか早く終了した後、全照明が消され、更なる反応は効果がなかった。試験スケジュールの最初のセッションにおいては、刺激及び制限保持が各々１分間続き、個々の成績に応じて、刺激及び制限保持を１秒まで次第に減少させた。刺激持続時間を以下の順序で減少させた：６０、３０、１０、５、２．５、２、１．５及び１秒（ベースライン）。ＩＴＩと時間切れは最初のセッション中にどちらも２秒間続き、それに続くセッションでＩＴＩを５秒に延長し、時間切れは変えなかった。訓練及び実験の期間全体を通して、各マウスは、５−ＣＳＲＴ課題について１セッション／日を有した。
【０４２８】
薬物及び処理スケジュール。試験化合物を水に溶解させ、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与（ＩＰ）した。処理から５分後に、マウスにビヒクル（食塩水）又はＰＣＰ（１．５ｍｇ／ｋｇ）を注射し、１０分後に試験セッションを開始した。各実験においては、試験化合物とビヒクル又はＰＣＰとの種々の組合せを、ラテン方格法に従って投与した。薬物試験日間は少なくとも４８時間置いた。これらの間の日には、マウスを５−ＣＳＲＴ課題で試験して、ベースライン性能を回復させ、薬物の残留作用がないかどうか点検した。
【０４２９】
統計解析：解析用に選択した主な従属変数は、（ａ）適正反応率（全適正反応／全適正反応＋全不適正反応×１００）、（ｂ）怠慢率（全怠慢／全適正反応＋全不適正反応＋全怠慢×１００）、（ｃ）ＩＴＩ中の穴における予期反応数、（ｄ）適正反応後の穴における保続反応数であった。百分率としての適正反応及び怠慢を、式２ａｒｃｓｉｎ（ＳＱＲＴ（％Ｘ／１００））によって変換して、ＡＮＯＶＡモデルに従って分布を正規化した（Ｗｉｎｅｒ、１９７１）。
【０４３０】
５−ＣＳＲＴ課題におけるＰＣＰ誘発性欠陥に対する試験化合物（ｎ＝１２）の効果を、薬物（試験化合物）及びＰＣＰを要因とした対象内（ｗｉｔｈｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ）２×２  ＡＮＯＶＡによって、独立に解析した。続いて、投与群平均をｐｏｓｔ−ｈｏｃ  Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ検定によって比較した。統計ソフトウェア（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）をＭｉｃｒｏ  ＶＡＸ  ３５００コンピュータ（Ｄｉｇｉｔａｌ、ＵＳＡ）上で実行した。
【０４３１】
表１０に示すように、ＰＣＰは、予期反応及び保続反応の増大によって示されるように、ＤＢＡ／２Ｎマウスの注意性能に重大な効果をもたらした。１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．投与した本発明の代表的化合物は、ＰＣＰにより誘導された予期反応及び保続反応の増大を逆転させることができる。これらの結果は、精神障害治療に対するこの種の化合物の使用を支持する。
【０４３２】
【表１１】
2009521417.tif 000057
【０４３３】
（実施例１１７）
コカイン誘発性行動的増感現象試験
薬物し癖は、強迫的な薬物要求及び摂取を特徴とする病理挙動である。これらの行動変化の一動物モデルは、薬物性行動的増感現象として知られる、げっ歯類における精神刺激薬の反復投与によって誘発される歩行運動活性の持続性の増加である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｔ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  Ｋ．Ｃ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．（１９９３）  １８，  ２４７−９１）。試験化合物の効果を、ラットにおけるコカイン誘発性行動的増感現象モデルによって評価した。
【０４３４】
歩行運動活性装置：到着時体重２００−２５０ｇの雄性ウィスターラットを用いた。歩行運動活性を、各々３６ｃｍ（Ｌ）×２５ｃｍ（Ｗ）×２０ｃｍ（Ｈ）の１６個の同一の金属線懸垂（ｈａｎｇｉｎｇ）おり中で測定した。各おりは、長軸に沿って格子の床の上１ｃｍ、及びおりの前後から８ｃｍに位置する２組の赤外エミッタ−検出器フォトセルを備えた。白色雑音発生機によって暗騒音を与えた。おり内の動きは、フォトセルを遮断し、ＩＢＭ互換コンピュータによって自動的に記録された。
【０４３５】
感作手順及び処理：動物を歩行運動活性チャンバに実験前に連続して２−３日順化させた。ラットに、コカイン（１５ｍｇ／ｋｇ）又は食塩水及び試験化合物（０．１−１００ｍｇ／ｋｇ）又はそのビヒクルを毎日５回ｉ．ｐ．注射し、歩行運動活性を３時間記録した。コカイン又は食塩水の最後の注射から１０日後（第１５日）に、動物に試験化合物なしでコカイン１５ｍｇ／ｋｇを投与し、歩行運動活性を３時間再度モニターした。
【０４３６】
コカイン処理の第５日までに、ビヒクルでｉ．ｐ．前処理した動物は歩行運動反応が増加した（第１日よりも２０％高い。ｐ＜０．０５）。コカイン又は食塩水の最後の注射から１０日後に、動物に試験化合物なしでコカイン１５ｍｇ／ｋｇを投与し、歩行運動活性を３時間再度モニターした。コカインであらかじめ処理し、試験化合物を投与しなかったラットは、コカインに対して歩行運動活性反応が増加すると予想される（第１日よりも３０％高い。ｐ＜０．０５）。５日間のコカイン処理中に試験化合物で前処理したラットが、歩行運動活性の増加を示さなかった場合には、試験化合物は、精神刺激薬耽溺の防止に効果があるとみなせる。（Ｋｏｏｂ  Ｇ．Ｆ．，  Ｓａｎｎａ  Ｐ．Ｐ．，  Ｂｌｏｏｍ  Ｆ．Ｅ．  Ｎｅｕｒｏｎ  （１９９８）  ２１：４６７−４７６；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｔ．Ｅ．，  Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  Ｋ．Ｃ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  （１９９３）  １８：２４７−２９１）
統計解析：データ（３時間の総光線中断数）を二元配置ＡＮＯＶＡによって、４つの実験群（すなわち、食塩水／ビヒクル、食塩水／試験化合物、コカイン／ビヒクル及びコカイン／試験化合物）及び２つの時点（第１日及び第５日）を含めて１個の要因について測定を繰り返し、続いて単純効果分析によって解析した。１個の要因について測定を繰り返した第２の二元配置ＡＮＯＶＡによって、第１日と投与日を比較し、続いてＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ検定を用いた。
【０４３７】
（実施例１１８）
ラットにおける酢酸による鋭敏なぼうこう刺激
麻酔下の成体雌性スプレーグドーリーラット（１７０−２００ｇ）を用いて実験を行った。カテーテル（ＰＥ−５０）を腹部縦切開によってぼうこう体部を通ってぼうこうに挿入し、次いでぼうこう内圧を測定して、０．１５％酢酸の連続注入中のぼうこう活性をモニターした。酢酸の連続ぼうこう内注入は、麻酔下のラットにおいて、ぼうこうを刺激し、排尿間隔（ｉｎｔｅｒｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）（ＩＣＩ）を短縮する。本発明の化合物で処理したラットにおいて、ＩＣＩ、最大収縮圧力、及び反射ぼうこう収縮を誘発する圧力いき値を、酢酸のぼうこう内注入前後に測定した。
【０４３８】
（実施例１１９）
ラットにおけるシクロホスファミド（ＣＹＰ）による中程度のぼうこう刺激
覚醒している成体雌性スプレーグドーリーラット（１７０−２００ｇ）と、麻酔下の雌性スプレーグドーリーラット（１７０−２００ｇ）との両方を用いて実験を実施した。化学的ぼうこう炎をＣＹＰによって誘発させた。ＣＹＰは、尿として排出される刺激物であるアクロレインへと代謝される。ＣＹＰ（１５０ｍｇ／ｋｇ／ｉ．ｐ．）を実験前日に投与した。ＣＹＰで前処理すると、ぼうこうを刺激し、排尿（ｖｏｉｄ）間のＩＣＩが約１５０−２００秒である極めて頻繁な排尿をもたらす。
【０４３９】
活性化合物は、この実験のモデルに用いた覚醒ラットと麻酔下のラットの両方でＩＣＩを延長する。
【０４４０】
（実施例１２０）
ラットにおける片頭痛試験
動物及び手術：雄性ウィスターラット（２５０−３５０ｇ）を、食塩水に溶解させたペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）によって麻酔した。
【０４４１】
気管及び左大腿動脈を、それぞれ人工呼吸（５５拍／分）、及び平均血圧（ＭＢＰ）の測定のためにカニューレ処置した。試験薬の静脈内投与のために大腿静脈をカニューレ処置した。
【０４４２】
加温パッドを自動制御して、体温を３７−３８℃に維持した。動物を定位固定枠に配置し、頭皮を縦に切開した。穿頭孔を頭蓋骨に開け、ステンレススチール製双極電極（Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｏｎｅ  ＭＳ  ３０６）を三叉神経節の左眼枝（ブレグマの３．８ｍｍ背側、正中から２．５ｍｍ側方及び硬膜表面下９．５ｍｍ）中に降下させ、歯科用セメントで固定した。三叉神経線維を活性化することによって顎を動かす短時間の電気刺激によって、電極が適正に配置されたことを確認した。脳を取り出した後、線維中の電極の位置が適正であることを各実験の最後に目視確認した。
【０４４３】
第２の穴を電極の同側（ブレグマの１．５ｍｍ吻側、及び矢状縫合から１．５ｍｍ側方）に開け、レーザー式ドップラー流量計のニードルプローブ（先端径０．８ｍｍ）を、その先端が中大脳動脈（ＭＣＡ）の分岐部上を指すように固定した。脳血流（ＣＢＦ）変化をＰｅｒｉＦｌｕｘ  ４００１  Ｌａｓｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒシステムによってオンラインで記録した。
【０４４４】
三叉神経節の電気刺激中の筋肉の動きによるレーザードップラーの読みのアーチファクトを、神経筋遮断薬臭化パンクロニウムのｉ．ｖ．注射の大量瞬時投与（０．６ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）によって防止した。
【０４４５】
ペントバルビタールナトリウム及びパンクロニウム（それぞれ１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈ＋２．４ｍｇ／ｋｇ／ｈ）を注入して、麻酔及び神経筋遮断を実験を通して維持した。実験プロトコル：手術の最後に、測定パラメータを安定化するために３０分間の休止を取った。
【０４４６】
安静時ＣＢＦは、長さ０．５ｍｓ、１−１０Ｈｚ、０．５−１ｍＡの矩形波の３０秒間の電気刺激によって増加した。２つの平均された投薬前刺激後、ビヒクル又は薬物を投与した。
【０４４７】
活性化合物は、三叉神経の刺激によって引き起こされた血流の増加を減少させる。
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月5日(2008.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合によっては（ｉｆ  ｔｈｅ  ｃａｓｅ）、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、一般式Ｉの化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2009521417.tif 000060
（式中、
（ａ）
Ｊは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０又は１であり、
ｒは１であり、
Ａは、トリフルオロメチル、又はハロ基で置換されていてもよいフェニルである。）、
Ｗは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒは水素であり、
Ｒ０は、水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピルメチル、２−プロピン−１−イル、ベンゼン環上で１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル、チアゾリル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい含窒素原子５−６員飽和ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルメチル（ヘテロシクリル基は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシメチル及び（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）である。）であり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル（イミダゾリル及びピロリジニル基は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはベンジルであり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル環を形成する、
又は
（ｂ）
Ｊは水素であり、
ＷはＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
ｒは０又は１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換（ｓｕｓｂｔｉｔｅｄ）されていてもよいチエニル；フラニル；１又は２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；モルホリニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル環は１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒは、水素又はフルオロであり、
Ｒ０は、水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル及び１，３，４チアジアゾリルから選択され、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい。）であり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、ｒは１である。）
【請求項２】
Ｊが、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは、トリフルオロメチル；フェニル；又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。）、
Ｗがメトキシであり、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が、水素；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメチル；２−プロピン（ｐｒｏｐｉｎ）−１−イル；ベンゼン環上で１若しくは２個のメトキシ基で置換されていてもよいベンジル；メチル基で置換されていてもよいピペリジニル；チアゾリル；又はヘテロシクリルメチル（ヘテロシクリル基は、メチル又はメトキシ基で置換されていてもよいイソオキサゾリル、メチル基で置換されていてもよいイミダゾリル、ヒドロキシメチル基で置換されていてもよいフラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−チアジアゾリル、１又は２個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル、メトキシ基で置換されていてもよいピリジニル、チエニル及びチアゾリルから選択される。）であり、
Ｒ２が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルであり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が、水素；アミノ、ジメチルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル（ピロリジニルは、メチル基で置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはベンジルであり、又は
Ｒ３とＲ４が、隣接する窒素原子と一緒に、メチル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項１、グループ（ａ）に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｊが、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは、フェニル、又はフルオロ基で置換されたフェニルである。）、
Ｗが水素であり、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１は水素；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、又はヘテロシクリルメチル（ヘテロシクリル基はメトキシ基で置換されていてもよいフラニル、テトラヒドロフラニル及びピラジニルから選択される）であり、
Ｒ２は水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はフェニルであり、
Ｒ３は水素、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は水素、アミノ、ジメチルアミノ及びピロリジニル（ピロリジニルは、メチル基で置換されていてもよい）から選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、又は
Ｒ３とＲ４が、隣接する窒素原子と一緒に、ピロリジニル若しくはホルモリル環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又は
その混合物としての、請求項１、グループ（ｂ）に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−］ｒ−基であり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
ｒは０又は１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換されていてもよいチエニル；フラニル；１又は２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；モルホリニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル基は、１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒが水素又はフルオロであり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素又はメチルであり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が、水素；メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；若しくは１，３，４チアゾリルであり、又は
Ｒ３とＲ４が、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、ｒは１である、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項１、グループ（ｃ）に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）］ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１又は２であり、
ｒは１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換されていてもよいチエニル；１若しくは２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピリジニル；ピペリジニル又はモルホリニルである。）、
Ｒが水素又はフルオロであり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が、水素；メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；若しくは１，３，４チアゾリルであり、又は
Ｒ３とＲ４が、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項４に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０であり、
ｒは１であり、
Ａは、シクロペンチルであり、又はフルオロ基で置換されていてもよいフェニルである。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ１がフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項４に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０であり、
ｒは０であり、
Ａは、フルオロ、メトキシ、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；チエニル；フラニル；１若しくは２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル基は、１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項４に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項８】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体としての、若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項５に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項９】
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−イソブチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−エタノン、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−アセトアミド、（ｂ）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
２−［［２−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［（３−ブトキシ−フェニル）］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−４−メチル−バレルアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（フラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド、及び
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
から選択される、場合によっては、単一の鏡像異性体、又はその混合物としての、請求項１に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項１０】
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−イソブチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−アセトアミド
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−エタノン
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル］−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチルアセトアミド
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド
２−［［２−［（３−ブトキシ−フェニル）］−エチル］−（デトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
２［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
（Ｓ）−２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−４−メチル−バレラアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（フラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド及び
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
から選択される、場合によっては、単一の鏡像異性体、又はその混合物としての請求項９に記載の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項１１】
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、及び薬剤として許容されるその塩である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
［α］Ｄ＝−１０°、ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ（２０℃）である単一の鏡像異性体、若しくは［α］Ｄ＝＋１０°、ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ（２０℃）である単一の鏡像異性体、又はその任意の割合の混合物、及び薬剤として許容されるその塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
薬剤として許容される塩が塩酸塩である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬品として使用される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる障害に対するカルシウム及び／又はナトリウムチャネル調節物質として活性である医薬品の使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
神経因性とう痛、慢性痛及び／又は急性痛の治療に対する医薬品の使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
頭痛などの神経疾患の治療に対する医薬品の使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
てんかんなどの神経症状の治療に対する医薬品の使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
認知障害及び／又は精神障害の治療に対する医薬品の使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる、例えば任意の体内システムに影響を及ぼす炎症過程、胃腸管障害、尿生殖器障害、眼疾患、肝疾患、心血管障害及び／又は神経変性疾患の治療に対する医薬品の使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされている異常に苦しむ患者の治療に有効な前記化合物の薬用量がＭＡＯ阻害活性を示さず、又はかなり低いＭＡＯ阻害活性しか示さないことを特徴とする電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされている障害に対するカルシウム及び／又はナトリウムチャンネル調節物質として活性である医薬品使用のための請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
薬剤として許容される賦形剤と一緒に、活性成分として請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬剤組成物。
【請求項２３】
更なる治療薬を含む、請求項２２に記載の薬剤組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルエチルアミノ誘導体、薬剤として許容されるその塩、それらを含む薬剤組成物、及びナトリウム及び／又はカルシウムチャネル調節物質としてのその使用に関する。
【０００２】
本発明の目的であるフェニルエチルアミノ誘導体は、カルシウム及び／又はナトリウムチャネル調節物質として活性であり、したがって、神経（ｎｅｕｒｏｇｉｃａｌ）疾患、精神障害、心血管疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿生殖器疾患及び胃腸疾患を含めて、ただしこれらだけに限定されない、上記機序が病理学的役割を果たすと記述されている広範囲の病態の防止  軽減及び治療に有用である。
【０００３】
本発明の化合物は、上記異常（ａｆｆｅｃｔｉｏｎ）の防止、軽減及び／又は治療に治療上有効である投与量において、ＭＡＯ阻害作用が実質的になく、又はかなり低いＭＡＯ阻害作用を示す。
【背景技術】
【０００４】
化学的背景
国際公開第９０／１４３３４号は、以下の一般式の一置換Ｎ−フェニルアルキルアルファ−アミノカルボキサミド誘導体、並びに抗てんかん剤、抗パーキンソン薬、神経保護薬、抗うつ薬、鎮けい剤及び／又は催眠薬としてのその使用を記述している。
【０００５】
【化２】
2009521417.tif 000061
式中、
Ｒは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジル又はフェニル環であり、Ａは−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−基（式中、ｍは１から４の整数であり、ｐ及びｑの一方は０であり、他方は０であり、又は１から４の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）である。）であり、ｎは０又は１であり、Ｒ１及びＲ２の各々は独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ３は水素、ヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は上記のように置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３’は水素であり、又はＲ３とＲ３’は一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し、Ｒ５及びＲ６の各々は独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０００６】
化合物２−［２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ］−アセトアミド、その塩酸塩及びその製剤が、上記特許出願に具体的に記載されている。（Ｐ．  Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ  ａｎｄ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  １９９８，  ４１，  ５７９−５９０も参照されたい。）
化合物（Ｓ）−２−［２−［４−ベンジルオキシ−フェニル］−エチルアミノ］−アセトアミド、（Ｓ）−２−［２−［４−（２−クロロ（ｃｈｏｌｏｒｏ）ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ］−アセトアミド、２−［２−（４−ベンジル−フェニル）−エチルアミノ］−アセトアミド及び２−［２−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−アセトアミドは、国際公開第９０／１４３３４号に記載されているが、特徴づけられてはいない。
【０００７】
国際公開第０４／０８９３５３号は、サフィナミド（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）（（Ｓ）−（＋）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミド）、サフィナミド誘導体又はＭＡＯ−Ｂ阻害剤を抗パーキンソン薬と一緒に使用する、パーキンソン病の治療方法及び併用療法を記載している。化合物２−［２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ］−アセトアミドは、本発明で例示されている。
【０００８】
上記化合物は調製もされ、抗けいれん毒剤（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓｉｖａｎｔ）として記述されてもいる（Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ  Ｐ．，  Ｂｏｎｓｉｇｎｏｒｉ  Ａ．，  Ｄｏｓｔｅｒｔ  Ｐ．，  Ｈｅｉｄｅｍｐｅｒｇｈｅｒ  Ｆ．，  Ｐｉｎｃｉｒｏｌｉ  Ｖ．，  Ｃｏｌｏｍｂｏ  Ｍ．，  ＭｃＡｒｔｈｕｒ  Ｒ．Ａ．，  Ｓａｌｖａｔｉ  Ｐ．，  Ｐｏｓｔ  Ｃ，  Ｆａｒｉｅｌｌｏ  Ｒ．Ｇ．，  Ｖａｒａｓｉ  Ｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９９８）  ４１：５７９−５９０）。
【０００９】
国際公開第９９／３５１２５号は、一般式
【００１０】
【化３】
2009521417.tif 000062
のアルファ−アミノアミド誘導体、及び鎮痛剤としてのその使用を記載している。式中、Ｒはフリル、チエニル、ピリジル又はフェニル環であり、Ａは−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−又は−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−基（式中、ｍは１から４の整数であり、ｎは０であり、又は１から４の整数であり、Ｘは−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、ｖは０であり、又は１から５の整数である。）であり、ｓは１又は２であり、Ｒ１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方は水素であり、又はヒドロキシ若しくはフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、又はＲ２とＲ３は一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し、又はＲ２とＲ３はどちらもメチルであり、Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００１１】
上記特許出願の化合物２−［２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ］−プロパンアミドは述べられている。
【００１２】
国際公開第０３／０９１２１９号は、アルツハイマー病及び老年認知症に有用であるモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤としてのイソキノリンの調製における中間体として使用される５−（ベンジルオキシ）−２−（ヨードフェニル）−エチルアミノ誘導体（式ＸＩＩ参照）を記載している。
【００１３】
【化４】
2009521417.tif 000063
式中、とりわけ、ｍは１、２又は３であり、Ｒ２はハロゲン、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され、Ｒ１１は水素であり、ｎは０、１又は２であり、Ｒ４及びＲ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ８又はベンジル（式中、ｐは１又は２であり、Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。）から独立に選択される。
【００１４】
国際公開第９９／２６６１４号は、置換２−（ベンジルアミノ）アセトアミド、及び神経因性とう痛の防止又は改善を含めて、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答性である障害の治療に対するその使用を開示している。
【００１５】
国際公開第０３／０３７８６５号は、一般式
【００１６】
【化５】
2009521417.tif 000064
の癌の治療に有用である化合物に関する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３  Ｘ、Ｕ及びＹは、多様な意味を有し得る。前記広範な一般的意味の一部の組合せとしてはフェネチルアミノ誘導体が挙げられるが、本願に記載の化合物は、国際公開第０３／０３７８６５号には実際に開示されていない。
【００１７】
米国特許５，３６６，９８２号（国際公開第９２／０１６７５号）は、一般式
【００１８】
【化６】
2009521417.tif 000065
に包含される選択的ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）拮抗物質の諸性質を有する化合物に関する。式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ  Ｗ、ｎ、ｍ及びＱは、多様な意味を有し得る。前記一般的意味の一部の組合せはフェネチルアミノ誘導体も包含し得るにもかかわらず、本願に記載の化合物は、米国特許５，３６６，９８２号には実際に開示されていない。
【００１９】
国際公開第９８／３５９５７号は、ニューロペプチドＹ受容体の拮抗物質として活性であり、特に肥満治療に有用である、一般式
【００２０】
【化７】
2009521417.tif 000066
のアセトアミド誘導体を開示している。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、多様な意味を有し得る。本願に記載の化合物は、国際公開第９８／３５９５７号には実際に開示されていない。
【００２１】
ＥＰ  １５８８７０４Ａは、下肢静止不能症候群治療用の（Ｓ）−（＋）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミド、すなわちラルフィンアミド（ｒａｌｆｉｎａｍｉｄｅ）を含めた、アルファ−アミノアミド誘導体を開示している。
【００２２】
国際公開第２００５／０１８６２７号は、抗炎症治療薬として用いられる、ラルフィンアミドを含めた、アルファ−アミノアミド誘導体を開示している。
【００２３】
生物学的背景
カルシウムチャネルは、細胞外液から細胞中へのカルシウムイオンの流入を制御する膜貫通型多サブユニットタンパク質である。一般に、カルシウムチャネルは、電位依存性であり、電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）と称される。ＶＧＣＣは、ほ乳動物の神経系全体に存在し、細胞の生存及び機能に重要である細胞内カルシウムイオンレベルを調節する。細胞内カルシウムイオン濃度は、神経伝達物質放出、筋収縮、ペースメーカー作用、ホルモン分泌など、動物における幾つかの重要なプロセスに関係している。中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン、末梢神経細胞、並びに骨格筋、心筋、静脈平滑筋及び動脈平滑筋の筋細胞を含めた筋細胞など、動物の全「興奮性」細胞は、電位依存性カルシウムチャネルを有する。
【００２４】
カルシウムチャネルは、遺伝的、生理的及び薬理学的に異なる多数のサブタイプを有する大きいファミリーである。個々のニューロンによって記録されるカルシウム電流の生物物理学的諸性質に基づいて、２つのスーパーファミリー、すなわち、高いき値活性型（ＨＶＡ）と低いき値活性型（ＬＶＡ）カルシウムチャネルが記述されている。Ｌ型、Ｐ型、Ｑ型、Ｎ型、Ｒ型と称されるカルシウム電流はＨＶＡであり、Ｔ型と称されるカルシウム電流はＬＶＡである。特に、「Ｌ型」という用語は、大きい単一チャネルコンダクタンス及び長い開口時間を有するチャネルに元来使用され、「Ｔ型」は、小さい単一チャネルコンダクタンス及び過渡的開口時間を有するチャネルに適用された。機能的カルシウムチャネルの多様性を更に調査して、ニューロンにおいて発現される「Ｎ型」チャネル、及び「Ｐ型」チャネルが特定された。「Ｐ型」チャネルは、小脳プルキンエニューロンにおいて発現される主要な型であり、Ｌ型及びＮ型カルシウムチャネルの公知遮断薬に対して薬理学的に抵抗性である。分子の独自性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）から、１０個の異なるカルシウムサブタイプが特定され、クローン化され、発現され、３つのファミリーに分類された。すなわち、Ｃａｖ１ファミリー（Ｃａｖ  １．１、１．２、１．３、１．４）はＬ型Ｃａ電流に機能的に関係し、Ｃａｖ２ファミリー（Ｃａｖ  ２．１、２．２、２．３）はＰ／Ｑ、Ｎ、Ｒ型電流に機能的に関係し、Ｃａｖ３（Ｃａｖ  ３．１、３．２、３．３）ファミリーはＴ型電流に機能的に関係する。
【００２５】
カルシウムチャネルは、ある種の病態に関連すると考えられる。ヒトを含めて、ほ乳動物における種々の循環器疾患の治療に有用である幾つかの化合物は、心臓平滑筋及び／又は血管平滑筋に存在する電圧依存性カルシウムチャネルの機能を調節することによって、その有益な効果を発揮すると考えられる。カルシウムチャネルに対して活性を有する化合物は、とう痛の治療にも関係づけられる。特に、神経伝達物質放出の調節を担うＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）は、その組織分布のために、また、幾つかの薬理学的試験結果から、侵害受容伝達に重要な役割を果たすと考えられる。Ｎ型カルシウムチャネルは、傷害の神経因性とう痛モデルにおける同側の後角において増加することが見いだされた（Ｃｉｚｋｏｖａ  Ｄ．，  Ｍａｒｓａｌａ  Ｊ．，  Ｌｕｋａｃｏｖａ  Ｎ．，  Ｍａｒｓａｌａ  Ｍ．，，  Ｊｅｒｇｏｖａ  Ｓ．，  Ｏｒｅｎｄａｃｏｖａ  Ｊ．，  Ｙａｋｓｈ  Ｔ．Ｌ．  Ｅｘｐ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（２００２）  １４７：４５６−４６３）。特異的Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬は、神経因性とう痛モデル（Ｍａｔｔｅｗｓ  Ｅ．Ａ．，  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ  Ａ．Ｈ．  Ｐａｉｎ（２００１）  ９２：２３５−２４６）において、ホルマリン試験の第二相（Ｄｉａｚ  Ａ．，  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ  Ａ．Ｈ．  Ｐａｉｎ（１９９７）  ６９：９３−１００）において、また、膝関節炎症によって惹起される痛覚過敏（Ｎｅｂｅ  Ｊ．，  Ｖａｎｅｇａｓ  Ｈ．，  Ｓｃｈａｉｂｌｅ  Ｈ．Ｇ．  Ｅｘｐ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９８）  １２０：６１−６９）において、とう痛反応の軽減に有効であることが判明した。Ｎ型カルシウムチャネルを欠く変異マウスは、ホルマリン試験の第二相中のとう痛反応の減少によって見られるように、持続痛に対する反応が低下し（Ｋｉｍ  Ｃ．，  Ｊｕｎ  Ｋ．，  Ｌｅｅ  Ｔ．，  Ｋｉｍ  Ｓ．Ｓ．，  Ｍｃｅｎｅｒｙ  Ｍ．Ｗ．，  Ｃｈｉｎ  Ｈ．，  Ｋｉｍ  Ｈ．Ｌ．，  Ｐａｒｋ  Ｊ．Ｍ．，  Ｋｉｍ  Ｄ．Ｋ．，  Ｊｕｎｇ  Ｓ．Ｊ．，  Ｋｉｍ  Ｊ．，  Ｓｈｉｎ  Ｈ．Ｓ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００１）  １８：２３５−２４５；  Ｈａｔａｋｅｙａｍａ  Ｓ．，  Ｗａｋａｍｏｒｉ  Ｍ，  Ｉｎｏ  Ｍ．，  Ｍｉｙａｍｏｔｏ  Ｎ．，  Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｅ．，  Ｙｏｓｈｉｎａｇａ  Ｔ．，  Ｓａｗａｄａ  Ｋ．，  Ｉｍｏｔｏ  Ｋ．，  Ｔａｎａｋａ  Ｉ．，  Ｙｏｓｈｉｚａｗａ  Ｔ．，  Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｙ．，  Ｍｏｒｉ  Ｙ．，  Ｎｉｄｏｍｅ  Ｔ．，  Ｓｈｏｊｉ  Ｓ．  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ（２００１）  １２：２４２３−２４２７）、また、脊髄神経結さつモデルにおける機械的アロディニア及び熱性痛覚過敏の減少によって評価される神経因性とう痛に対する反応が低下することが見いだされた。興味深いことに、これらのマウスは、野生型に比べ不安レベルも低下した（Ｓａｅｇｕｓａ  Ｈ．，  Ｋｕｒｉｈａｒａ  Ｔ．，  Ｚｏｎｇ  Ｓ．，  Ｋａｚｕｎｏ  Ａ．，  Ｍａｔｓｕｄａ  Ｙ．  Ｎｏｎａｋａ  Ｔ．，  Ｈａｎ  Ｗ．，  Ｔｏｒｉｙａｍａ  Ｈ．，  Ｔａｎａｂｅ  Ｔ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．（２００１）  ２０：２３４９−２３５６）。とう痛へのＮ型カルシウムチャネルの関与は、海カタツムリのイモガイ（Ｃｏｎｕｓ  Ｍａｇｎｕｓ）の毒液から誘導されるペプチドであるジコノタイドによって、臨床で（ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ）更に確認された。このペプチドの治療上の使用における制約は、ヒトにおいて髄腔内投与しなければならないことである（Ｂｏｗｅｒｓｏｘ  Ｓ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｌｕｔｈｅｒ  Ｒ．  Ｔｏｘｉｃｏｎ，（１９９８）  ３６：１６５１−１６５８）。
【００２６】
ナトリウムチャネルは、ニューロンネットワークにおいて、電気的刺激を細胞及び細胞ネットワーク全体に迅速に伝達し、それによって歩行運動から認知までのより高度なプロセスを調整する重要な役割を果たす。ナトリウムチャネルは、大きい膜貫通タンパク質であり、異なる状態を切り換えて、ナトリウムイオンを選択的に透過させることができる。この過程では、膜を脱分極するのに活動電位が必要であり、したがってこれらのチャネルは電位開口型である。過去数年間で、ナトリウムチャネル、及びナトリウムチャネルと相互作用する薬物の理解がかなり進んだ。
【００２７】
電位開口型ナトリウムチャネルは、当初、テトロドトキシンに対するその感受性に基づいて、低ナノモル（テトロドトキシン感受性、ＴＴＸｓ）から高マイクロモル（テトロドトキシン抵抗性、ＴＴＸｒ）に分類された。１０種類の異なるナトリウムチャネルαサブユニットがこれまでに特定され、Ｎａｖ１．１からＮａｖ１．９に分類された。Ｎａｖ１．１からＮａｖ１．４、Ｎａｖ１．６及びＮａｖ１．７はＴＴＸｓであるのに対して、Ｎａｖ１．５、Ｎａｖ１．８及びＮａｖ．１．９はＴＴＸｒであり、感受性が異なる。Ｎａｖ１．１からＮａｖ１．３及びＮａｖ１．６は主にＣＮＳにおいて発現されるのに対して、Ｎａｖ１．４及びＮａｖ１．５は主に筋肉（それぞれ骨格筋及び心筋）において発現され、Ｎａｖ１．８及びＮａｖ１．９は小さいＤＲＧにおいて主として発現される。
【００２８】
局所麻酔薬、Ｉ群抗不整脈薬及び抗けいれん薬を含めて、作用機序の不明な幾つかの薬物が、ナトリウムチャネルコンダクタンスを調節することによって実際に作用することが明らかになった。ニューロンナトリウムチャネル遮断薬は、てんかん（フェニトイン及びカルバマゼピン）、双極性障害（ラモトリジン）の治療、神経変性の防止、及び神経因性とう痛の軽減に使用されている。ニューロンの興奮を安定化する種々の抗てんかん薬は、神経因性とう痛に有効である（ガバペンチン、カルバマゼピン）。
【００２９】
また、ナトリウムチャネル発現又は活性の増加は、幾つかの炎症性とう痛モデルにおいても認められ、炎症性とう痛におけるナトリウムチャネルの役割を示唆している。
【００３０】
これら全体の知見によれば、ナトリウム及び／又はカルシウムチャネル遮断化合物は、神経疾患、精神障害、心血管疾患、泌尿生殖器疾患及び胃腸疾患を含めて、上記機序が病理学的役割を果たすと記述されている広範囲の病態の防止、改善及び治療に高い潜在的治療能力を有する局所麻酔薬、抗不整脈薬、制吐薬、抗そううつ薬（ａｎｔｉｍａｎｉｃ  ａｎｔｉ−ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ）、単極性うつ病、循環器疾患、尿失禁、下痢、炎症、てんかん、神経変性症状、神経細胞死、神経因性とう痛、片頭痛、急性痛覚過敏及び炎症、腎疾患、アレルギー、ぜん息、気管支けいれん、月経困難症、食道けいれん、緑内障、尿路障害、胃腸運動障害、早産、肥満の治療薬としての使用など、極めて多数の障害の治療又は調節のためのナトリウムチャネル及び／又はカルシウムチャネル調節物質又は拮抗物質を記載した多数の論文及び特許がある。
【００３１】
ナトリウム及び／又はカルシウムチャネル遮断薬及びその使用を記載したかかる論文及び特許／特許出願の一部としては、以下の参考文献が挙げられる。
【００３２】
Ｃ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒは、Ａｄｖ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  ２００２，  ５１３，  １６１−１８１で、ナトリウム及びカルシウムチャネルを神経保護物質の標的として記述した。
【００３３】
Ｖａｎｅｇａｓ  ｅ  Ｓｃｈａｉｂｌｅ（Ｐａｉｎ  ２０００，  ８５，  ９−１８）は、とう痛、痛覚過敏及び異痛症の脊髄性機序に対するカルシウムチャネル拮抗物質の効果を考察した。
【００３４】
米国特許第５，０５１，４０３号は、結合性／抑制性オメガコノトキシンペプチドの投与によって、脳卒中などの虚血症状に付随したニューロン損傷を軽減する方法に関する。該ペプチドは、ニューロン組織において選択的に電位開口型カルシウムチャネル電流を特異的に阻害することを特徴とする。
【００３５】
米国特許第５，５８７，４５４号は、特にとう痛及び神経因性とう痛の治療において鎮痛をもたらす組成物及び方法に関する。
【００３６】
米国特許第５，８６３，９５２号は、虚血性脳卒中の治療用カルシウムチャネル拮抗物質に関する。
【００３７】
米国特許第６，０１１，０３５号は、脳卒中、とう痛などの症状の治療に有用であるカルシウムチャネル遮断薬に関する。
【００３８】
米国特許第６，１１７，８４１号は、脳卒中、脳虚血、とう痛、頭部外傷又はてんかんの治療におけるカルシウムチャネル遮断薬、及びその使用に関する。
【００３９】
米国特許第６，３６２，１７４号は、脳卒中、脳虚血、とう痛、てんかん及び頭部外傷の治療におけるＮ型カルシウムチャネル遮断薬に関する。
【００４０】
米国特許第６，３８０，１９８号は、緑内障の局所治療に対するカルシウムチャネル遮断薬フルナリジンの使用に関する。
【００４１】
米国特許第６，４２０，３８３号及び米国特許第６，４７２，５３０号は、過敏症、アレルギー、ぜん息、気管支けいれん、月経困難症、食道けいれん、緑内障、早産、尿路障害、胃腸運動障害、心血管障害などの幾つかの障害の治療及び防止に有用である新規カルシウムチャネル遮断薬に関する。
【００４２】
米国特許第６，４５８，７８１号は、カルシウムチャネルを遮断するように作用する化合物、及び脳卒中、脳虚血、とう痛、頭部外傷又はてんかんを治療するためのその使用に関する。
【００４３】
米国特許第６，５２１，６４７号は、動物における腎疾患、特に慢性腎不全の治療におけるカルシウムチャネル遮断薬の使用に関する。
【００４４】
国際公開第９７／１０２１０号は、療法における、例えば虚血、特に虚血性脳卒中の治療に対する、特にカルシウムチャネル拮抗物質としての三環式複素環誘導体及びその使用に関する。
【００４５】
国際公開第０３／０１８５６１号は、Ｎ型カルシウムチャネル拮抗物質としてのキノリン化合物、及びとう痛又は痛覚の治療又は防止にかかる化合物を使用する方法に関する。
【００４６】
国際公開第０３／０５７２１９号は、神経因性とう痛、炎症性とう痛、炎症に関係したとう痛、てんかんなどの中枢神経系障害を治療又は調節する薬剤として有用であるナトリウムチャネル遮断薬に関する。
【００４７】
国際公開第９９／１４１９９号は、脳卒中、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、心血管障害などの幾つかの疾患の治療に有用である強力なナトリウムチャネル遮断薬として置換１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン（ｂｅｎｚａｚｏｃｉｎｅｓ）−１０−オールを開示している。
【００４８】
国際公開第０１／７４７７９号は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性症状の治療又は防止、急性又は慢性とう痛の治療又は防止、及び糖尿病性神経障害の治療又は防止のための抗けいれん薬、局所麻酔薬、抗不整脈薬として、新しいアミノピリジンナトリウムチャネル遮断薬及びその使用を開示している。
【００４９】
国際公開第０４／０８７１２５号は、慢性及び急性痛、耳鳴、腸障害、ぼうこう機能不全並びに脱髄疾患の治療に有用である、ほ乳動物のナトリウムチャネルの阻害剤としてアミノ酸誘導体を開示している。
【００５０】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）は、神経細胞及び非神経細胞のミトコンドリア外膜に存在する酵素である。ＭＡＯには２つのアイソフォームＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂが存在する。ＭＡＯ酵素は、内因性アミン、及び生体異物のアミンの酸化的脱アミノの原因であり、異なる基質優先性、阻害剤特異性及び組織分布を有する。ＭＡＯ−Ａの場合、セロトニン、ノルアドレナリン及びアドレナリンが優先的な基質であり、クロルジリンは選択的ＭＡＯ−Ａ阻害剤である。一方、ＭＡＯ−Ｂは、β−フェニルエチルアミンを基質として好み、セレギリンによってほぼ選択的に阻害される。ドパミン、チラミン及びトリプタミンは、ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂの両方で酸化され、特にヒトの脳においては、ドパミンはＭＡＯ−Ｂによって８０％脱アミノされる。
【００５１】
ＭＡＯの阻害によって、内因性及び外因性基質が蓄積し、それによって、ほぼ完全に阻害されたときに（＞９０％）、正常なモノアミン伝達物質の動力学が変化し得る。ＭＡＯは、情動、不安及び運動に関係するノルアドレナリン、セロトニン、ドパミンなどの最も重要な神経伝達物質の脳中濃度を調節する。したがって、ＭＡＯは、うつ病、不安、パーキンソン病（ＰＤ）などの種々の精神障害及び神経疾患に密接に関連すると考えられる。
【００５２】
ＭＡＯ−Ａ阻害剤は、低下したセロトニン及びノルアドレナリンの脳レベルを増加させ得るので、精神科において主要な難治性及び非定型性うつ病の治療に対して主に使用される。より最近では、ＭＡＯ−Ａ阻害剤は、社会恐怖、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害などの不安障害の患者の治療に使用される。
【００５３】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、ＰＤ治療のために神経内科で主に使用される。
【００５４】
アルツハイマー病（ＡＤ）などの他の病的症状におけるＭＡＯ−Ｂの役割における最近の証拠及び関心もある。コレシストキニン（ｃｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）、サブスタンスＰ、ソマトスタチン、ニューロテンシンなど、痛覚の調節に関与する共存伝達物質の代謝にＭＡＯ−Ｂが関与する証拠はこれまで報告されていない。そのため、とう痛症候群におけるＭＡＯ−Ｂ阻害剤の使用に対する科学的理論的根拠はない。
【００５５】
ＭＡＯ阻害剤による診療中の薬物副作用が報告されている。トラニルシプロミド（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｄｅ）、フェネルジンなどの第１世代の非選択的不可逆的ＭＡＯ阻害剤は、肝毒性、起立性低血圧、及び最も重要な副作用として、チラミンを含む食物の摂取後に起こる高血圧性緊急症を含めて、重大な副作用を有する（Ｃｏｏｐｅｒ  ＡＪ．−Ｔｙｒａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｔｉｃｅ．−  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈ  Ｓｕｐｐｌ  １９８９：３８−４５）。
【００５６】
これらの非選択的不可逆的ＭＡＯ阻害剤を使用するときには、厳格な低チラミン食を順守しなければならない。チラミンに対する昇圧薬の感受性は、トラニルシプロミン療法の休止後４週間で正常化し、フェネルジン療法の休止後１１週間を超える期間で正常化する。
【００５７】
セレギリンは、ほぼ選択的で不可逆的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり、特にレボドパと併用したときに、ＰＤ患者において摂食障害／悪心、口内乾燥、ジスキネジア及び起立性低血圧を引き起こすおそれがあり、起立性低血圧が最も問題になる（Ｖｏｌｚ  Ｈ．Ｐ．  ａｎｄ  Ｇｌｅｉｔｅｒ  Ｃ．Ｈ．−  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ａ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．−  Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １３（１９９８），  ｐｐ．３４１−３５５）。
【００５８】
単独療法では、摂食障害／悪心、筋骨格傷害及び心不整脈（ａｒｒｈｙｔｍｉａ）が、プラセボを投与した患者よりもセレギリンを投与した患者においてより頻繁に生じた。これらの有害作用とは別に、高血清ＡＳＴ及びＡＬＴレベルの割合の増加が注目された。
【００５９】
選択的可逆的ＭＡＯ−Ａ阻害剤であるモクロベマイドの最も頻繁に報告されている有害作用は、睡眠障害、不安の増大、不隠及び頭痛である。
【００６０】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）とモクロベマイドの併用は、難治性うつ病の場合に良好な効力を有するが、セロトニン作動性（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ）症候群などの有毒な副作用がこの併用に起因するかどうかについての論議がある（Ｂａｕｍａｎｎ  Ｐ．−  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ−ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ３１（１９９６），  ｐｐ  ４４４−４６９）。心不整脈、及び肝酵素レベルの増加のために、心電図及び検査値を定期的に点検すべきである。
【００６１】
加齢による多数の生理的変化が、ＭＡＯ阻害剤の薬力学及び薬物動態学に影響を及ぼす。実際、高齢者における薬物動態変数は、より若年の患者における薬物動態変数とは著しく異なる。吸収、分布、代謝及び排せつを含めたこれらの変数を、ある種の有害作用及び薬物−薬物相互作用を回避又は最小化するように考慮しなければならない。高齢患者は、薬物副作用を含めた副作用を若年患者よりも一般に受けやすい。高血圧性緊急症は、若年患者よりも高齢者においてより頻繁に起こり得る。というのは、高齢者の心血管系は加齢によって既に損なわれているからである。
【００６２】
ＭＡＯ阻害剤と交感神経模倣薬の併用も血圧を上昇させ得る。また、プラセボと比較して、フェネルジンは、傾眠、振戦、ジスキネジア、下痢、排尿困難、起立性作用、及び皮膚の有害作用のかなり高い発生率と関連があった。高齢者では、モクロベマイドによる治療中に若年患者よりも高い頻度で頭痛が報告されていることは注目に値する（Ｖｏｌｚ  Ｈ．Ｐ．  ａｎｄ  Ｇｌｅｉｔｅｒ  Ｃ．Ｈ．−  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ａ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．  Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １３（１９９８），  ｐｐ．３４１−３５５）。
【００６３】
ＭＡＯ阻害剤は、うつ病に対して処方されることがある。自殺の危険性があるので、過量による薬物副作用及び毒性は、抗うつ薬を選択するときに考慮すべき重要な因子である。また、ＭＡＯ阻害剤を高投与量で使用すると、心血管の有害作用がかなり増加すると考えられる。ＭＡＯ選択性はかかる高用量では失われるので、チラミンは、潜在的に危険な高血圧性反応を誘発し得る。短時間の過量のＭＡＯ阻害剤によって、激越、幻覚、異常高熱、反射亢進及びけいれんが生じる。異常血圧は、毒性の徴候でもあり、したがって胃洗浄、及び心肺機能の維持が必要になり得る。従来の非選択的不可逆的ＭＡＯ阻害剤の過量は、かなり危険であり、致命的な場合もある（Ｄａｖｉｄ  ＪＲ，  Ｓｎｙｄｅｒ  Ｌ．，  ｅｄｉｔｏｒｓ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ．  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ：  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６中のＹａｍａｄａ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｅｌｓｏｎ，  １９９６．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．）。
【００６４】
ナトリウム及びカルシウムチャネル機序が病理学的役割を果たす異常、特に（神経障害型又は炎症型）とう痛症候群の治療においては、ＭＡＯ酵素の阻害は利点がない。最も臨床的に活性な抗侵害受容薬は、ＭＡＯを阻害しない。逆に、ＭＡＯ抑制性副作用は、少なくとも２つのタイプの負の制限を課し得る。
【００６５】
１）食餌性：高チラミン含量の食物を食べると、重度の、生命にさえかかわる体血圧の上昇（いわゆる「チーズ効果」）を生じ得る。
【００６６】
２）薬理学的：とう痛は、オピオイド誘導体と三環系抗うつ薬などの薬物の組合せによって治療されることが多い。ＭＡＯ阻害剤を用いると、かかる連合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）は、セロトニン作動性（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ）症候群（激越、振戦、幻覚、高体温及び不整脈）を引き起こし得るので危険である。
【００６７】
したがって、神経疾患、精神障害、心血管疾患、炎症性疾患、眼（ｏｐｈｔａｌｍｉｃ）疾患、泌尿生殖器疾患及び胃腸疾患を含めて、前記機序が病理学的役割を果たす広範囲の病態の防止、改善及び治療に有用であるナトリウム及び／又はカルシウムチャネル調節物質として活性な医薬品におけるＭＡＯ阻害活性を排除すること、又はかなり低下させることは、類似の効力を有するが上記副作用を有する化合物に対して、予想外の実質的な治療上の向上である。前記向上は、特にとう痛症候群の治療に有用であるナトリウム及び／又はカルシウムチャネル調節物質として活性な医薬品に特に望ましい。
【００６８】
ＭＡＯ阻害剤に関するこれらの知見を考慮し、特に、とう痛、片頭痛、心血管疾患、炎症性疾患、泌尿生殖器疾患及び胃腸疾患のような病理学的異常におけるＭＡＯ−Ｂの役割についての証拠がないことから、ＭＡＯ−Ｂ阻害は、慢性的及び／又は長期の治療中に起こり得る副作用を回避する、上記病態に必要とされる化合物の本質的特徴ではないと考えられる。
【００６９】
上記問題に対する有利な解決策は、「ナトリウム及び／又はカルシウム調節物質として選択的に活性」である医薬品、又はナトリウム及び／又はカルシウムチャネル機序が病理学的役割を果たす異常、障害若しくは疾患の「選択的治療」に有用である医薬品を提供することである。この表現は、上記機序が病理学的役割を果たす上記異常の治療に有効な量でそれを必要とする患者に投与したときに、ＭＡＯ阻害活性を示さず、又はかなり低いＭＡＯ阻害活性しか示さず、したがって内因性及び外因性モノアミン伝達物質の蓄積による副作用が回避される医薬品を意図する。
【００７０】
本発明の第１の目的は、上記機序が病理学的役割を果たす病態の治療に対してナトリウム及び／又はカルシウムチャネル調節物質として活性な医薬品を製造するためのフェニルエチルアミノ誘導体の使用である。前記医薬品は、ＭＡＯ阻害活性が実質的になく、又はかなり低いＭＡＯ阻害活性しか持たず、したがって、望ましくない副作用の可能性が低い。前記使用は、上記病理学的異常の防止、軽減及び／又は治癒の選択的方策を向上させる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００７１】
本発明者らは、神経疾患、精神障害、心血管疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿生殖器疾患及び胃腸疾患を含めて、ただしこれらだけに限定されない、上記機序が病理学的役割を果たすと記述されている広範囲の病態の防止、改善及び治療において、ナトリウム及び／又はカルシウムチャネル調節物質として極めて強力であり、ＭＡＯ阻害活性が実質的になく、又はかなり低いＭＡＯ阻害活性しか持たず、したがって潜在的に低い副作用しか持たない、新しいクラスのフェニルエチルアミノ誘導体を今回見いだした。
【００７２】
本文及び特許請求の範囲では、「ナトリウム及び／又はカルシウムチャネル調節物質」という表現は、ナトリウム及び／又はカルシウム電流を電位依存的に遮断することができる化合物を意味する。
【課題を解決するための手段】
【００７３】
したがって、本発明の目的は、場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、一般式Ｉの化合物、及び薬剤として許容されるその塩である。
【００７４】
【化８】
2009521417.tif 000067
式中、
（ａ）
Ｊは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０又は１であり、
ｒは１であり、
Ａは、トリフルオロメチルであり、又はハロ基で置換されていてもよいフェニルである。）、
Ｗは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒは水素であり、
Ｒ０は、水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピルメチル、２−プロピン−１−イル、ベンゼン環上で１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル、チアゾリル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい含窒素原子５−６員飽和ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルメチル（ヘテロシクリル基は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシメチル及び（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）である。）であり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル（イミダゾリル及びピロリジニル基は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはベンジルであり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル環を形成する、
又は
（ｂ）
Ｊは水素であり、
ＷはＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
ｒは０又は１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換されていてもよいチエニル；フラニル；１又は２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；モルホリニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル環は１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒは、水素又はフルオロであり、
Ｒ０は、水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル及び１，３，４チアジアゾリルから選択され、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい。）であり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、ｒは１である。
【００７５】
本文及び特許請求の範囲では、他の置換基における（例えば、アルコキシ、モノ及びジアルキルアミノという用語における）「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」部分という用語は、特に指定しない限り、直鎖又は分枝アルキル基又は部分を指す。前記基又は部分の例としては、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ  イソブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００７６】
「ハロ」という用語は、本明細書で特に指定しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン原子基を意味する。
【００７７】
「複素環」及び「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で特に指定しない限り、窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む、完全不飽和、部分不飽和又は飽和の単環式５又は６員複素環式を指す。窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員完全不飽和複素環の例は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３及び１，３，４チアジアゾール、ピリジン、ピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン並びにトリアジンを含む。
【００７８】
窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む単環式５−６員部分不飽和複素環の例は、例えば、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリジン及びチアゾリンを含む。
【００７９】
窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員飽和複素環の例は、例えば、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン及びチオモルホリンを含む。
【００８０】
本発明の化合物が少なくとも１個の不斉炭素原子を含む場合、本発明の化合物は単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体又はその混合物として存在し得る。本発明は、前記化合物の可能な全部の単一鏡像異性体又はジアステレオ異性体及びその混合物、例えば、ラセミ混合物をその範囲に含む。
【００８１】
式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、安息香酸、コハク酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、グルタル酸などの有機酸及び無機酸の塩である。
【００８２】
式Ｉの化合物は、カルシウム及び／又はナトリウムチャネル調節物質として活性であり、したがって、神経疾患、精神障害、心血管疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器疾患及び胃腸疾患を含めて、ただしこれらだけに限定されない、上記機序が病理学的役割を果たすと記述されている広範囲の病態の防止  軽減及び治療に有用である。
【００８３】
本発明の式Ｉの化合物の好ましい群は、場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、上記グループ（ａ）の化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。式中、
Ｊは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは、フェニル；又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。）、
Ｗはメトキシであり、
Ｒは水素であり、
Ｒ０は水素であり、
Ｒ１は、水素；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；シクロプロピルメチル；ベンジル；又はヘテロシクリルメチル（ヘテロシクリル基は、フラニル、テトラヒドロフラニル、及びメトキシ基で置換されていてもよいピリジニルから選択される。）であり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；アミノ、ジメチルアミノ、及びピロリジニル（ピロリジニルは、メチル基で置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒に、ピロリジニル、若しくはモルホリニル環を形成する。
【００８４】
本発明の式Ｉの化合物の好ましい更に別の群は、場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、上記グループ（ｂ）の化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。式中、
Ｊは水素であり、
ＷはＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−］ｒ−基であり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
ｒは０又は１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換されていてもよいチエニル；フラニル；１又は２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；モルホリニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル基は、１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒは、水素又はフルオロであり、
Ｒ０は水素であり、
Ｒ１は、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；若しくは１，３，４チアゾリルであり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、ｒは１である。
【００８５】
上記グループ（ｂ）に包含される式Ｉの化合物のより好ましい群は、
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）］ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１又は２であり、
ｒは１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチル（ｍｅｈｔｙｌ）から選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換されていてもよいチエニル；１若しくは２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピリジニル；ピペリジニル又はモルホリニルである。）、
Ｒが水素又はフルオロであり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１がシクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が、水素；メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；若しくは１，３，４チアゾリルであり、又は
Ｒ３とＲ４が、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての化合物、又はその混合物としての、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００８６】
上記グループ（ｂ）の式Ｉのより好ましい化合物群の中で最も好ましい化合物群は、
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体としての、若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００８７】
上記グループ（ｂ）に包含される式Ｉの化合物の更により好ましい群は、
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０であり、
ｒは１であり、
Ａは、シクロペンチルであり、又はフルオロ基で置換されていてもよいフェニルである。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ１がフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はそれらの混合物としての化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００８８】
上記グループ（ｂ）に包含される式Ｉの化合物の更により好ましい群は、
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０であり、
ｒは０であり、
Ａは、フルオロ、メトキシ、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；チエニル；フラニル；１若しくは２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル基は、１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はそれらの混合物としての化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００８９】
最も好ましくは、本発明による式Ｉの化合物は、場合によっては、単一の鏡像異性体又はそれらの混合物としての、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−イソブチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−エタノン、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
２−［［２−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［（３−ブトキシ−フェニル）］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−４−メチル−バレルアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（フラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド、及び
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
並びに薬剤として許容されるその塩、好ましくはその塩酸塩からなる群から選択される。
【００９０】
本発明の目的である式Ｉの化合物は、
ａ）式ＩＩの化合物
【００９１】
【化９】
2009521417.tif 000068
（式中、Ｊ、Ｗ、Ｒ、Ｒ０及びＲ１は、上記式Ｉにおいて定義した同じ意味を有する。）と、式ＩＩＩの化合物
【００９２】
【化１０】
2009521417.tif 000069
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記式Ｉにおいて定義した同じ意味を有し、Ｚはハロゲン原子であり、又は、例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホナート基などの良好な脱離基である。）との反応を含む合成方法に従って調製される。
【００９３】
或いは、前記反応を式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の間で実施して
【００９４】
【化１１】
2009521417.tif 000070
（式中、Ｒ２及びＺは上記意味を有し、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。）、式Ｖの化合物を得る。
【００９５】
【化１２】
2009521417.tif 000071
（式中、Ｊ、Ｗ、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、上記と同じ意味を有する。）式Ｖの化合物を式ＨＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は上記のとおりである。）のアミンと更に反応させて、本発明の化合物を得る。
【００９６】
置換基−ＮＲ３Ｒ４を導入するアミド化反応を、従来のアミド化技術に従って実施し、それによって、選択したアミンとの反応によってエステルを対応するアミドに転化する。本発明の実際的な実施形態に従って、アミド化をトリメチルアルミニウムの存在下で実施する。
【００９７】
（Ｊ、Ｗ、Ｒ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記と同じ意味を有し、Ｒ１が、水素を別にして、上記と同じ意味を有する）式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物
【００９８】
【化１３】
2009521417.tif 000072
（式中、Ｊ、Ｗ、Ｒ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記式Ｉと同じ意味を有する。）と、化合物Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、水素を別にして、上記意味を有し、Ｚはハロゲン原子であり、又は良好な脱離基、例えば、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである。）との塩基の存在下での反応によっても調製することができ、又は式Ｒ６Ｒ７ＣＯ（式中、Ｒ６は、水素；ヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；シクロプロピル；エチニル；１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル；窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシメチル及び（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい。）であり、Ｒ７は水素であり、又はＲ６とＲ７は、隣接するカルボニル基と一緒に、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい、窒素若しくは酸素原子を含む、（Ｃ３−Ｃ４）脂肪族、ケトン若しくは５−６員飽和複素環式ケトン、例えば、１−メチル−ピペリジン−４−オン若しくはジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンである。）のカルボニル化合物との還元剤の存在下での反応によっても調製することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、本発明の別の化合物に転化することができる。
【０１００】
例えば、Ｊがベンジルオキシ基である式Ｉの化合物を、接触水素化によって対応するヒドロキシ誘導体に転換し、次いで適切な試薬と反応させて、元のベンジル部分を異なる基、例えば、上記トリフルオロメチルベンジル、フェニルエチル、トリフルオロエチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル及びヘテロシクリルメチル基で置換することができる。必要に応じて、本発明の化合物を薬剤として許容される塩に転化することができ、及び／又は、必要に応じて、塩を遊離化合物に転化することができ、及び／又は、必要に応じて、本発明の化合物の鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物を対応する単一の異性体に分離することができる。
【０１０１】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶＩの化合物は、市販されており、又は周知の方法によって市販化合物から調製される。
【０１０２】
本発明の実際的な実施形態に従って、式ＩＩの化合物の調製は、式ＶＩＩの化合物
【０１０３】
【化１４】
2009521417.tif 000073
（式中、Ｊ、Ｗ、及びＲは、式Ｉにおいて定義した意味を有する。）を、式Ｒ０−ＣＨ２−ＮＯ２（式中、Ｒ０は、式Ｉにおいて定義した同じ意味を有する。）のニトロアルカンと反応させて、式ＶＩＩＩの化合物
【０１０４】
【化１５】
2009521417.tif 000074
（式中、Ｊ、Ｗ、Ｒ及びＲ０は式Ｉと同じ意味を有する。）を生成し、式ＶＩＩＩの化合物をＬｉＡｌＨ４などの還元剤を用いて還元して、又はＰｔ／Ｈ２若しくはＰｄ／Ｈ２を用いた接触還元によって還元して、Ｒ１が水素である式ＩＩの化合物を得ることによって、実施される。
【０１０５】
Ｒ１が、水素を別にして、上記と同じ意味を有する、式ＩＩの化合物が所望であるときには、Ｒ１が水素である式ＩＩの化合物を式Ｒ１Ｚ（式中、Ｒ１は、水素を別にして、上記と同じ意味を有する。）の化合物と塩基の存在下で反応させ、又は式Ｒ６Ｒ７ＣＯ（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同じ意味を有する。）のカルボニル化合物と還元剤の存在下で反応させる。
【０１０６】
本発明の化合物を生成する式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、公知の方法によって実施される。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記反応を塩基の存在下で実施し、より好ましくは、前記塩基をＫ２ＣＯ３、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンから選択する。
【０１０８】
Ｒ１が水素である式Ｉの化合物（すなわち、式ＶＩの化合物）を得るときには、上で定義した、水素以外のＲ１基の導入は、アルキル化技術、還元的アミノ化技術などの第二級又は第三級アミンを調製する従来の方法によって実施される。
【０１０９】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記アルキル化反応を塩基の存在下で実施し、より好ましくは、前記塩基をＫ２ＣＯ３、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択する。
【０１１０】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、化合物Ｒ６Ｒ７ＣＯ（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同じ意味を有する。）による前記還元的アミノ化を、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ及び（ポリスチリルメチル）−トリメチルアンモニウムシアノ水素化ホウ素から選択される還元剤の存在下で実施する。
【０１１１】
代替法として、式Ｉの化合物は、式ＩＸの化合物
【０１１２】
【化１６】
2009521417.tif 000075
（式中、Ｊ、Ｗ、Ｒ及びＲ０は、式Ｉにおいて定義した同じ意味を有する。）、又は式Ｘの化合物
【０１１３】
【化１７】
2009521417.tif 000076
（式中、Ｊ、Ｗ、Ｒ及びＲ０は、式Ｉにおいて定義した同じ意味を有し、Ｚは上記のとおりである。）と、式ＸＩの化合物
【０１１４】
【化１８】
2009521417.tif 000077
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉにおいて定義した意味を有する。）との、ＩＸとＸＩの反応の場合には還元剤の存在下での、又はＸとＸＩの反応の場合には塩基の存在下での、反応を含む合成方法によって調製される。
【０１１５】
本発明の化合物を生成する式ＩＸの化合物と式ＸＩの化合物との反応は還元的アミノ化であり、式Ｘの化合物と式ＸＩの化合物との反応はアルキル化反応である。これらの反応は、従来の技術によって実施される。
【０１１６】
式ＩＸの化合物とＸＩの反応に用いられる好ましい還元剤は、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ及び（ポリスチリルメチル）−トリメチルアンモニウムシアノ水素化ホウ素から選択される。
【０１１７】
本発明の好ましい実施形態によれば、式Ｘの化合物とＸＩの反応を塩基の存在下で実施し、より好ましくは、前記塩基をＫ２ＣＯ３、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンから選択する。
【０１１８】
本明細書に記載の式Ｉの化合物並びに出発材料及び／又は中間体の調製においては、反応条件に敏感であるある種の基を保護することが有用であり得る。任意選択の保護の有用性の評価、及び適切な保護剤の選択は、本発明の化合物の調製において実施される反応、及び保護すべき官能基に応じて、当業者の一般知識の範囲内である。
【０１１９】
任意選択の保護基は、従来の技術によって除去される。
【０１２０】
有機化学における保護基の使用についての一般的参考文献は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  ＩＩ  Ｅｄ．，  １９９１を参照されたい。
【０１２１】
式Ｉの化合物の塩は、公知の方法によって調製される。
【０１２２】
場合によっては、式Ｉの化合物の単一の鏡像異性体又はジアステレオ異性体を調製する場合、前記化合物は立体制御合成によって、又は適切な鏡像異性を有する試薬を用いて、又は所望の異性体をその鏡像異性体混合物若しくはジアステレオ異性体混合物から従来の手順に従って分離することによって、得ることができる。例えば、単一の光学活性鏡像異性体は、そのラセミ体からキラルクロマトグラフィーによって、又はラセミ体をジアステレオ異性誘導体の混合物に転化し、ジアステレオ異性誘導体を分離し、それぞれの鏡像異性体を再生することによって、得ることができる。
【０１２３】
ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶など、その異なる物理化学的性質に基づく従来技術によって、その混合物から分離することができる。
【０１２４】
薬理学
本発明の化合物は、電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる障害に対するカルシウム及び／又はナトリウムチャネル調節物質として活性である医薬品の製造に使用することができる。
【０１２５】
本発明の代表的化合物の活性を、本発明者らの内部標準「ラルフィンアミド」（Ｓ）−（＋）−２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミド及び／又は「サフィナミド」（Ｓ）−（＋）−２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルアミノ］−プロパンアミドと比較した。
【０１２６】
かかる化合物は、カルシウム及び／又はナトリウム流入の遮断（蛍光アッセイ）及び電流の電位依存性遮断（パッチクランプ技術）によって実証されるように、低マイクロモル範囲において効力を有する、カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの電位依存性遮断薬である。フェニルエチルアミノ誘導体のＮ型及びＬ型カルシウムチャネル調節活性を、蛍光カルシウム流入アッセイ（Ｎ型については表１、Ｌ型については表２）、並びに構成細胞系及び／又はＣａｖ  ２．２移入細胞系におけるパッチクランプ技術によって測定した（表４）。
【０１２７】
フェニルエチルアミノ誘導体のナトリウムチャネル調節活性を、蛍光ナトリウム流入アッセイ（表３）、構成細胞系及び／又はＮａｖ  １．３移入細胞系（表５）並びに皮質ニューロン（表６）におけるパッチクランプ技術によって測定した。
【０１２８】
上記化合物のＭＡＯ−Ｂ活性を放射酵素アッセイによって測定した（表７）。
【０１２９】
上記化合物のインビボでの鎮痛活性を「ラットフロイント完全アジュバントモデル」及び「ラットにおける神経因性とう痛のＢｅｎｎｅｔｔモデル」において評価した（表８）。
【０１３０】
抗けいれん薬活性をマウスにおける「最大電気ショック試験」によって測定した（表９）。
【０１３１】
抗そう（ａｎｔｉ  ｍａｎｉａ）活性を「マウスにおけるアンフェタミン及びクロルジアゼポキシド誘発性運動亢進（ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）」モデルによって測定した（図１）。
【０１３２】
抗統合失調症（ａｎｔｉ−ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）活性及び抗耽溺（ａｎｔｉ−ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）活性を、ラットにおける「統合失調症における認知障害試験」（表１０）及び「コカイン誘発性行動的増感現象試験」によって評価した。
【０１３３】
「ラットにおける酢酸による鋭敏なぼうこう刺激」試験及び「ラットにおけるシクロホスファミドによる中程度のぼうこう刺激」試験を泌尿器疾患のモデルとして用いた。
【０１３４】
抗片頭痛活性をラットにおける「片頭痛試験」によって測定した。
【０１３５】
かかる物質は、ニューロンの病的症状などの不活性化状態において多数のチャネル蓄積があるときに、「使用及び頻度依存性」、すなわち、高頻度刺激中の遮断の増強も示す。機能的に、使用依存性遮断は、高頻度発火におけるニューロン活性を抑制する。正常な発火頻度における遮断能力の低下は、本発明の化合物が、カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの異常な活性を選択的に抑制し、生理活性が影響されないようにし、したがってＣＮＳ抑制作用を抑えることができることを示唆している（Ｗ．Ａ．  Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．（１９８７）８：５７−６５）。
【０１３６】
本発明の化合物は、下記の異なる動物モデルにおいて０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲で経口又は腹腔内投与したときにインビボで活性である。
【０１３７】
上記作用機序から考えて、本発明の化合物は、神経因性とう痛の予防又は治療に有用である。神経因性とう痛症候群としては、糖尿病性神経障害；坐骨神経症；非特異性腰痛；多発性硬化症とう痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛、モートン病、灼熱痛などの神経痛；身体的外傷、切断、幻肢、癌、毒素又は慢性炎症性症状に起因するとう痛；視床症候群において認められるものなどの中枢性とう痛、反射性交感神経性ジストロフィーとも称される複合性局所とう痛症候群（ＣＲＰＳ）などのとう痛の中枢と末梢の混合形態などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１３８】
本発明の化合物は、慢性痛の治療にも有用である。慢性痛としては、炎症若しくは炎症性関連症状、骨関節炎、リウマチ様関節炎、急性傷害若しくは外傷によって引き起こされる慢性痛、（神経根障害などの系統的、局所性又は原発性脊椎疾患に起因する）上背痛若しくは腰痛、（骨関節炎、骨粗しょう症、骨転移又は不明な理由による）骨痛、骨盤痛、脊髄損傷に付随するとう痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、中枢性卒中後痛、筋筋膜性とう痛、鎌状赤血球とう痛、癌とう痛、ファブリー病、ＡＩＤＳとう痛、老人性とう痛、又は頭痛、顎関節症候群、痛風、線維症若しくは胸郭出口症候群によって引き起こされるとう痛、特にリウマチ様関節炎及び骨関節炎などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１３９】
本発明の化合物は、（急性傷害、疾病、スポーツ医学傷害、手根管症候群、火傷、筋骨格の捻挫及び挫傷（ｓｔｒａｉｎ）、筋腱の挫傷、頚腕痛症候群、消化不良（ｄｙｓｐｅｐｓｉｓ）、胃潰よう、十二指腸潰よう、月経困難症、子宮内膜症又は（開心術、バイパス手術などの）手術、術後痛、腎結石とう痛、胆嚢とう痛、胆石とう痛、産科のとう痛又は歯痛によって引き起こされる急性痛の治療にも有用である。
【０１４０】
本発明の化合物は、片頭痛、緊張型頭痛、変容性片頭痛又は進行性（ｅｖｏｌｕｔｉｖｅ）頭痛、群発性頭痛、並びに感染、代謝障害又は他の全身的疾病に由来する頭痛などの二次性頭痛障害、上記一次性及び二次性頭痛の悪化に起因する他の急性頭痛、発作性片側頭痛などの頭痛の治療にも有用である。
【０１４１】
本発明の化合物は、単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作を含めたてんかん、欠神発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作及び無緊張発作を更に含めたてんかんなどの神経症状の治療にも有用である。本発明の化合物は、アルツハイマー病及びレビ（Ｌｅｗｙｓ）小体、前頭側頭型認知症、神経原線維変化型認知症（ｔａｕｐａｔｈｙ）などの他の認知症；筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病及び他のパーキンソン症候群；他の脊髄小脳変性症及びシャルコー  マリー  トゥース（Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔ）神経障害などの種々の起源の神経変性疾患の治療にも有用である。
【０１４２】
本発明の化合物は、認知障害及び精神障害の治療にも有用である。精神障害としては、大うつ病、情緒異常、そう病、（Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害などの）双極性障害、循環病、急速交代型、超概日性交代型（ｕｌｔｒａｄｉａｎ  ｃｙｃｌｉｎｇ）、そう病、軽そう病、統合失調症、統合失調症様障害、分裂感情障害、人格障害、過活動を伴う、若しくは伴わない注意障害、妄想性障害、短期の精神病性障害、共有精神病性障害、一般的病状（ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、又は不特定の精神病性障害、全般性不安障害などの不安障害、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、衝動調節障害、恐怖症、解離状態、さらに喫煙、薬物し癖及びアルコール依存症などが挙げられるが、これらだけに限定されない。特に、双極性障害、精神病、不安及び耽溺。
【０１４３】
本発明の化合物は、めまい、耳鳴、筋けいれん、筋硬化症、及び（心不整脈、心筋梗塞又は狭心症、高血圧症、心虚血、脳虚血などの）循環器疾患  （末端肥大症、尿崩症などの）内分泌障害  障害の病態生理が（カテコールアミン、ホルモン、成長因子などの）内因性物質の過剰分泌若しくは過分泌、又は不適当な細胞分泌を含む疾患を含めて、ただしこれらだけに限定されない他の障害などの疾患の治療にも有用である。
【０１４４】
本発明の化合物は、炎症性肝疾患、例えば慢性ウイルス性Ｂ型肝炎、慢性ウイルス性Ｃ型肝炎、アルコール性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓移植拒絶などの肝疾患の選択的治療にも有用である。
【０１４５】
本発明の化合物は、全体内システムに影響を及ぼす炎症過程を阻害する。したがって、対象となる全部の障害を包含するものではないが、以下に例示する筋骨格系の炎症過程の治療に有用である：強直性（ａｌｋｙｌｏｓｉｎｇ）脊椎炎、頚部関節炎、線維筋痛、腸（ｇｕｔ）、若年性関節リウマチ、腰仙骨関節炎、骨関節炎、骨粗しょう症、乾せん性関節炎、リウマチ性疾患などの関節炎症状；皮膚及び関連組織が罹患する障害：湿疹、乾せん、皮膚炎、及び日焼けなどの炎症性症状；呼吸器系の障害：ぜん息、アレルギー性鼻炎及び呼吸窮迫症候群、ぜん息、気管支炎などの炎症が関与する肺疾患；慢性閉塞性肺疾患；免疫系及び内分泌系の障害：結節性関節周囲炎（ｐｅｒｉａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、甲状腺炎、再生不良性貧血、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症及び他の脱髄（ｄｅｍｙｅｌｉｎｉｚａｔｉｎｇ）障害、脳脊髄炎、サルコイドーシス、腎炎症候群、ベーチェット（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ）症候群、多発性筋炎、歯肉炎。
【０１４６】
本発明の化合物は、潰よう性大腸炎、クローン病、回腸炎、直腸炎、セリアック病、腸疾患、顕微鏡的結腸炎、膠原性大腸炎、好酸球性胃腸炎、又は直腸結腸切除前及び回盲（ｉｌｅｏｎａｔａｌ）吻合後に生じた嚢炎を含めて、ただしこれらだけに限定されない炎症性腸疾患、腹痛、及び／又は幽門けいれん、神経性消化不良、けいれん性結腸、けいれん性大腸炎、けいれん性腸、腸神経症、機能性大腸炎、粘液性大腸炎、下痢性（ｌａｘａｔｉｖｅ）結腸炎、機能性消化不良などの腹部不快感に関連する障害を含めた過敏性大腸症候群などの胃腸（ＧＩ）管障害の治療にも有用であり、萎縮性胃炎、ゆう状胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ  ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰よう性大腸炎、消化性潰よう、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、及び例えばヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）によるＧＩ管に対する他の損傷、胃食道逆流症、糖尿病性胃不全麻ひなどの胃不全麻ひ；非潰よう性消化不良（ＮＵＤ）などの他の機能性腸疾患；おう吐、下痢及び内臓炎症の治療にも有用である。
【０１４７】
本発明の化合物は、過活動ぼうこう、前立腺炎（慢性細菌性及び慢性非細菌性前立腺炎）、前立腺痛（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）、間質性ぼうこう炎、尿失禁及び良性前立腺肥大症、子宮付属器炎（ａｎｎｅｘｉｔｉｅｓ）、骨盤内炎症、バルトリン腺炎（ｂａｒｔｏｌｉｎｉｔｉｅｓ）、膣炎などの尿生殖器障害の治療にも有用である。特に、過活動ぼうこう及び尿失禁。
【０１４８】
本発明の化合物は、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼組織の急性傷害、黄斑変性症又は緑内障、結膜炎などの眼疾患の治療にも有用である。
【０１４９】
本発明の化合物は、１種類以上の他の治療薬と有利に併用し得ることを理解されたい。補助的療法に適切な薬剤の例としては、トリプタン（例えば、スマトリプタン又はナラトリプタン）などの５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動物質を含めたセロトニン受容体調節物質；アデノシンＡ１作動物質；アデノシンＡ２拮抗物質；プリン作動性Ｐ２Ｘ拮抗物質、ＥＰリガンド；グリシン拮抗物質などのＮＭＤＡ調節物質；ＡＭＰＡ調節物質；サブスタンスＰ拮抗物質（例えば、ＮＫ１拮抗物質）；カンナビノイド；ニコチン受容体作動物質；アルファ−１若しくは２アドレナリン作動物質；アセトアミノフェン若しくはフェナセチン；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体拮抗物質；ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキセート）；ガバペンチン及び関連化合物；Ｌドーパ及び／又はドパミン作動物質；カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ））；神経細胞安定化抗てんかん剤；モノアミン作動性吸収阻害剤（例えば、ベンラファキシン）；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ｉＮＯＳ、ｎＮＯＳ阻害剤などの一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤；遊離基捕捉剤；アルファ−シヌクレイン凝集阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤、コレステロール降下剤；アルファ−セクレターゼ調節物質；ベータ−セクレターゼ調節物質；ベータ−アミロイド凝集阻害剤；腫よう壊死因子アルファの放出若しくは作用の阻害剤；モノクローナル抗体療法などの抗体療法；ヌクレオシド阻害剤（例えば、ラミブジン）、免疫系調節物質（例えば、インターフェロン）などの抗ウイルス薬；モルフィンなどのオピオイド鎮痛薬；バニロイド受容体拮抗物質；シクロオキシゲナーゼ１及び／又はシクロオキシゲナーゼ２阻害剤などの鎮痛薬；リドカイン及び誘導体などの局所麻酔薬；カフェインを含めた刺激薬；Ｈ２拮抗物質（例えば、ラニチジン）；プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）；制酸剤（例えば、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム；抗鼓腸薬（例えば、シメチコン（ｓｅｍｅｔｈｉｃｏｎｅ））；うっ血除去薬（例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン若しくは左旋性デスオキシエフェドリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン若しくは左旋性デスオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラビフェン（ｃａｒｂｉｐｈｅｎｅ）、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ））；利尿薬；又は鎮静性若しくは非鎮静性抗ヒスタミン薬；他のカルシウム若しくはナトリウムチャネル遮断薬が挙げられる。本発明は、１種類以上の治療薬と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用を包含することを理解されたい。
【０１５０】
本発明の化合物は、ヒト及び動物の医薬品に有用である。本明細書では「治療」又は「治療すること」という用語は、特に断らない限り、病理学的異常の防止、軽減及び治癒を含み、特に、定着した症候の治療と予防処置の両方を含むことを理解されたい。上記病態における治療用又は予防用の本発明の化合物は、薬剤組成物中の活性成分として好ましくは使用される。
【０１５１】
したがって、本発明の別の目的は、薬剤として許容される担体との混合物として本発明の化合物又はその塩の治療上有効な量を含む薬剤組成物である。
【０１５２】
したがって、本発明の化合物の「量」、「用量」又は「投与量」に関して「治療上有効な」という表現は、上記病理学的異常の定着した症候の治療と予防処置の両方に使用するのに十分な任意の前記化合物の「量」、「用量」又は「投与量」である。
【０１５３】
本発明の薬剤組成物対象は、種々の速効性（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）及び改変放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）剤形で投与することができ、例えば経口的に、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、糖衣錠又はフィルムコート錠、溶液剤、乳濁液剤又は懸濁液剤の形で；直腸に、坐剤の形で；非経口的に、例えば、筋肉内製剤及び／又はデポー剤によって；静脈内注射又は注入；貼付剤、ゲル剤及びクリーム剤の形で局所的及び経皮的に投与することができる。
【０１５４】
かかる組成物の調製に有用である、適切な薬剤として許容される治療上不活性な有機及び／又は無機担体材料としては、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、シクロデキストリン、ポリアルキレングリコールなどが挙げられる。
【０１５５】
上記式Ｉのフェニルエチルアミノ誘導体を含む組成物は、滅菌することができ、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、例えば、パラフィン油、モノオレイン酸マンニド、浸透圧を調節する塩、緩衝剤などの周知成分を更に含み得る。
【０１５６】
例えば、固体経口剤形は、活性成分と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はジャガイモデンプン；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；分解（ｄｉｓｇｒｅｇａｔｉｎｇ）剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギナート又はデンプングリコール酸ナトリウム；起泡（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ）混合物；色素；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤；及び一般に、無毒の薬理学的に不活性な薬剤用物質を含み得る。前記薬剤は、公知の方法によって、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティング方法によって製造することができる。
【０１５７】
本発明の薬剤組成物対象は、一般的技術によって調製することができる。
【０１５８】
経口製剤は、従来の方法で、例えば、錠剤及び顆粒剤に腸溶コーティングを施すことによって調製することができる、徐放性製剤を含む。
【０１５９】
経口投与用分散液剤は、例えば、シロップ剤、乳濁液剤及び懸濁液剤であり得る。
【０１６０】
シロップ剤は、例えば、サッカロース又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを担体として含み得る。
【０１６１】
懸濁液剤及び乳濁液剤は、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを担体として含み得る。筋肉内注射用懸濁液剤又は溶液剤は、活性化合物と一緒に、薬剤として許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、及び必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含み得る。静脈内注射又は注入用溶液剤は、例えば滅菌水を担体として含み得、又は好ましくは、無菌溶液、水溶液、等張性食塩水の形であり得る。
【０１６２】
坐剤は、活性成分と一緒に、薬剤として許容される担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含み得る。
【０１６３】
上記式Ｉのフェニルエチルアミノ誘導体を含む薬剤組成物は、単位用量当たり、例えば、カプセル剤、錠剤、粉末注射（ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、茶さじ量、坐剤当たり、１種類以上の活性成分約０．１から約５００ｍｇ、最も好ましくは１から１０ｍｇを含む。
【０１６４】
投与する治療上有効な最適量は、当業者が容易に決定することができ、製剤の効力、投与方法、及び治療する症状又は障害の進行に応じて基本的に変わる。また、対象の年齢、体重、食事及び投与時間を含めて、治療を受ける特定の対象に関連した要因に応じて、適切な治療上有効なレベルに用量を調節する必要がある。
【０１６５】
本発明をその好ましい実施形態に関連して記述したが、当業者は、本発明の精神から逸脱することなく他の実施形態をなし得ることを認識していることを理解されたい。
【０１６６】
実験の部
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚ分光計を用いてＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６溶液中で蓄積された。化学シフトは、ＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６及びＤ２Ｏを内部標準として用いてｄとして規定される。
【０１６７】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、ＵＶ検出器（２２０ｎｍ）とＦｉｎｎｉｇａｎ  Ａｑａ質量分析計（エレクトロンスプレー、ポジティブイオン化モード）に接続されたＸ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８カラム（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）を利用したＧｉｌｓｏｎ装置を用いて蓄積される。分析に利用した条件：流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ；カラム温度：５０℃；Ａ／Ｂ溶出勾配（溶離剤Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶離剤Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液）：Ｂ  ５−９５％  ０から８．０分間、Ｂ  ９５％  ８．０から９．５分間。
【０１６８】
本発明をより良く説明するために、以下に実施例を示す。
【実施例】
【０１６９】
（実施例１）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１に従って合成した。
【０１７０】
【化１９】
2009521417.tif 000078
【０１７１】
段階Ａ  ［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン１００ｍｌに溶解させた（Ｂｏｃ）２Ｏ  ５４ｇ（０．２４ｍｏｌ）を、１Ｍ水酸化ナトリウム２３０ｍｌ及びジオキサン３９０ｍｌ中に２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン３９ｇ（０．２３ｍｏｌ）を含有する溶液に０℃で添加した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を室温で終夜撹拌した。ジオキサンを除去し、ｐＨ値が６になるまでＫＨＳＯ４水溶液を残渣に添加した。酢酸エチルで抽出してオイルを得た。このオイルをヘキサンによって微分散（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）させた。白色固体５４．７ｇ（収率８８％）を得た。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．２６（ｓ、１Ｈ）；６．８８−６．６４（ｍ、２Ｈ）；５．５１（ｓ、１Ｈ）；４．５４（ｂｓ、１Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．４１−３．２７（ｍ、２Ｈ）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１７３】
段階Ｂ  ［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−クロロメチル−３−フルオロ−ベンゼン３４．６ｇ（０．２３ｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液を、［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５５．９ｇ（０．２０９ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ４３ｇ及びヨウ化カリウム３．４ｇの無水ジメチルホルムアミド４００ｍｌ懸濁液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。得られた粗製オイルをジエチルエーテルによって微分散させた。固体をろ別し、標記生成物５８．２ｇ（収率７４％）を得た。
【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４０−６．６０（ｍ、７Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；４．５０−４．６０（ｂｓ、１Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；３．３０−３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．７５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１７５】
段階Ｃ  ２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミン塩酸塩
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５８．２ｇ（０．１５５ｍｏｌ）を酢酸エチル３００ｍｌに溶解させた。無水２Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液１５０ｍｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。固体をろ別し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、白色固体４４．２ｇ（収率９１％）を得た。
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｄ２Ｏ：７．３１−７．１７（ｍ、１Ｈ）；７．１１−６．８０（ｍ、５Ｈ）；６．６９−６．６１（ｍ、１Ｈ）；５．０２（ｓ、２Ｈ）；３．６９（ｓ、３Ｈ）；３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ）；２．７４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ）。
【０１７７】
段階Ｄ  ［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−酢酸メチルエステル塩酸塩
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミン１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ８３３ｍｇ（６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム５０ｍｇ及びブロモ−酢酸メチルエステル０．２７ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解させ、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を残渣に添加し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→１００：２．５：０．２５勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。得られた生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物４８２ｍｇ（収率３９％）を褐色固体として得た。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．３９−７．２８（ｍ、２Ｈ）；７．２２−６．９２（ｍ、２Ｈ）；７．０４−６．９２（ｍ、１Ｈ）；６．８６−６．７４（ｍ、３Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．８７−３．８０（ｍ、２Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．４１−３．１９（ｍ、４Ｈ）。
【０１７９】
段階Ｅ  ２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−酢酸メチルエステル９００ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を無水トルエン１０ｍｌに溶解させ、２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→１００：４：０．４勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、固体をろ別した。標記化合物５９０ｍｇ（収率６６％）を吸湿性固体として単離した。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ  ジメチルスルホキシド−ｄ６：９．０６（ｍ、２Ｈ）；８．４６（ｂｍ、１Ｈ）；７．４９−６．６７（ｍ、７Ｈ）；５．０７（ｓ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．７３−３．６３（ｂｍ、２Ｈ）；３．２３−３．０４（ｍ．、２Ｈ）；２．９４−２．８０（ｂｍ、２Ｈ）；２．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．３６Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３４７．４
【０１８１】
（実施例２）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−イソブチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム２に従って合成した。
【０１８２】
【化２０】
2009521417.tif 000079
【０１８３】
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド９０ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−プロピオンアルデヒド１９ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／酢酸（８：２、ｖ：ｖ）混合物６ｍｌ及びメタノール１．５ｍｌに溶解させた。（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノ水素化ホウ素１００ｍｇ（０．４２５ｍｍｏｌ）（添加量（ｌｏａｄｉｎｇ）：４．２５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。樹脂をろ別し、溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→１００：２：０．２勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物８０ｍｇ（収率７７％）を吸湿性固体として単離した。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ  ジメチルスルホキシド−ｄ６：９．４２（ｂｍ、１Ｈ）；８．７３（ｂｍ、１Ｈ）；７．４９−６．７２（ｍ、７Ｈ）；５．０７（ｓ、２Ｈ）；４．１４−３．８７（ｍ、２Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；３．４２−３．２４（ｍ、２Ｈ）；３．１０−２．８６（ｍ、４Ｈ）；２．６９−２．６５（ｍ、３Ｈ）；２．１６−１．９２（ｍ、１Ｈ）；０．９５（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０３
【０１８５】
（実施例３−１３）
これらの化合物をスキーム２に記載の手順に従って同様に調製した。
（実施例３）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（２−プロピン−１−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８５
（実施例４）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（３−メチル−イソオキサゾル−５−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４２
（実施例５）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（３−メトキシ−イソオキサゾル−５−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
（実施例６）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（１−メチル−イミダゾル−５−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４１
（実施例７）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３１
（実施例８）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０１
（実施例９）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２７
（実施例１０）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（フラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２７
（実施例１１）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５７
（実施例１２）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−［（１，２，３−チアジアゾル−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４５
（実施例１３）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（１，３−ジメチル−ピラゾル−５−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５５
（実施例１４−１５）
これらの化合物をスキーム２に記載の手順に従って、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
（実施例１４）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６８
（実施例１５）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４９７
（実施例１６−２５）
これらの化合物を、２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミドの代わりに２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドから出発して、実施例２のスキーム２に記載の手順に従って同様に調製した。
（実施例１６）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−メチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７５
（実施例１７）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１５
（実施例１８）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−イソプロピルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０３
（実施例１９）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５８
（実施例２０）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５１
（実施例２１）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８９
（実施例２２）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４１
（実施例２３）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（チエン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５７
（実施例２４）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（チアゾル−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５８
（実施例２５）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５２
（実施例２６−２７）
これらの化合物を、２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミドの代わりに２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドから出発して、スキーム２に記載の手順に従って、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
（実施例２６）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０５
（実施例２７）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（チアゾル−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
（実施例２８）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム３に従って合成した。
【０１８６】
【化２１】
2009521417.tif 000080
【０１８７】
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−酢酸メチルエステル１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を、無水トルエン５ｍｌに溶解させた。２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液０．４ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液０．４ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：５：０．５  ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物７０ｍｇ（収率６８％）を吸湿性固体として単離した。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：９．５６（ｂｓ、１Ｈ）；７．３８−７．２７（ｍ、２Ｈ）；７．２１−７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．０４−６．８６（ｍ、２Ｈ）；６．７９−６．７６（ｍ、２Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；３．９３（ｔ  ブロード、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；３．４１−３．１５（ｍ、４Ｈ）；２．９４（ｓ、６Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６１
【０１８９】
（実施例２９）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
この化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの代わりにピロリジンのジメチルホルムアミド溶液を用いて、スキーム３に記載のように調製して、所望の化合物を白色固体として得た（収率４８％）。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：９．５７（ｓ  ブロード、１Ｈ）；７．３８−７．２７（ｍ、２Ｈ）；７．２１−７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．０４−６．７６（ｍ、４Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｔ  ブロード、２Ｈ）；３．５０−３．１４（ｍ、８Ｈ）；２．０７−１．８０（ｍ、４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８７
【０１９１】
（実施例３０）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム４に従って合成した。
【０１９２】
【化２２】
2009521417.tif 000081
【０１９３】
段階Ａ  ２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミン０．７５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．８８ｍｌ（５．０５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル０．２９４ｍｌ（２．６４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を７５℃で４８時間維持した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→１００：２：０．２勾配）によって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。白色固体３００ｍｇ（収率３１％）を単離した。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｄ２Ｏ：７．３５−７．１８（ｍ、１Ｈ）；７．１６−６．８０（ｍ、５Ｈ）；６．７５−６．６２（ｍ、１Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；４．０６−３．８８（ｍ、１Ｈ）；３．７７−３．６４（ｍ、６Ｈ）；３．１８（ｂｔ、２Ｈ）、２．８３（ｂｔ、２Ｈ）；１．４３−１．３４（ｍ、３Ｈ）
【０１９５】
段階Ｂ  ２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル１２５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を、無水トルエン５ｍｌに溶解させた。２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液０．７８５ｍｌ（１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液０．４７ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：５：０．５）によって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させた。溶媒を除去し、固体をろ別した。標記化合物９４ｍｇ（収率７４％）を吸湿性固体として単離した。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．０１（ｂｓ、１Ｈ）；７．３８−７．０９（ｍ、３Ｈ）；７．０３−６．７２（ｍ、４Ｈ）；５．０８（ｓ、２Ｈ）；４．４９−４．３０（ｍ、１Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．４２−３．０７（ｍ、４Ｈ）；２．９８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ）；１．６９−１．６０（ｍ、３Ｈ）。
【０１９７】
（実施例３１）
（Ｓ）−２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−４−メチル−バレルアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０３
この化合物をスキーム４に記載の手順に従って同様に調製した。
【０１９８】
（実施例３２）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−２−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム５に従って合成した。
【０１９９】
【化２３】
2009521417.tif 000082
【０２００】
段階Ａ  ２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−２−フェニル−酢酸メチルエステル
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミン０．７５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．８８ｍｌ（５．０５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２−フェニル−酢酸メチルエステル０．４１６ｍｌ（２．６４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を７５℃で４８時間維持した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→１００：２：０．２勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物６００ｍｇ（収率５０％）を黄色オイルとして得た。
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｄ２Ｏ：７．４５−７．１６（ｍ、６Ｈ）；７．１０−６．８４（ｍ、３Ｈ）；６．８１−６．７０（ｍ、２Ｈ）；６．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３７及び２．１６Ｈｚ）；４．９９（ｓ、２Ｈ）；４．９３（ｓ、１Ｈ）；３．６３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ）；３．１３−２．６８（ｍ、４Ｈ）。
【０２０２】
段階Ｂ  ２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−アセトアミド
この化合物を、２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−２−フェニル−酢酸メチルエステル１１５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液１．０６ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）及び２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液０．５３ｍｌ（１．０６ｍｍｏｌ）を用いて、スキーム６、段階Ｂに記載の手順に従って合成した。標記化合物６６ｍｇ（収率５２％）を白色固体として単離した。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．５２（ｂｓ、１Ｈ）；７．４７−７．１０（ｍ、９Ｈ）；７．０３−６．９２（ｍ、２Ｈ）；６．８１−６．６２（ｍ、３Ｈ）；５．４２（ｂｓ、１Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；３．５８（ｓ、３Ｈ）；３．２４−２．９９（ｍ、４Ｈ）；２．９１（ｄ、６Ｈ）
【０２０４】
（実施例３３−３５）
これらの化合物を、スキーム５に記載の手順に従い、段階Ｂにおいて関連するアミンを用いて調製した。
【０２０５】
（実施例３３）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−エタノン塩酸塩
（収率５１％）。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．５９（ｂｓ、１Ｈ）；７．４８−７．２６（ｍ、６Ｈ）；７．２１−７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．０４−６．９２（ｍ、２Ｈ）；６．７９−６．６３（ｍ、３Ｈ）；５．５０（ｂｓ、１Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．７６−３．３３（ｍ、６Ｈ）；３．２３−２．９１（ｍ、６Ｈ）。
【０２０７】
（実施例３４）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−エタノン塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６３
【０２０８】
（実施例３５）
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−エタノン塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４９２
【０２０９】
（実施例３６）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム６に従って合成した。
【０２１０】
【化２４】
2009521417.tif 000083
【０２１１】
段階Ａ  ［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミン
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミン４．４ｇ（１６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド１．７２ｇ（１６ｍｍｏｌ）、エタノール１００ｍｌ及び４Åモレキュラーシーブ３０ｇの混合物を終夜還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＰｔＯ２  ５０ｍｇを添加し、混合物を１５ｐｓｉ（１００ｋＰａ）で５時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を減圧除去した。粗製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  ８５：１５：１．５、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製し、標記化合物２．７２ｇ（収率４６％）を黄色オイルとして単離した。
【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１０．１２（ｂｓ、１Ｈ）；７．６０−７．２６（ｍ、８Ｈ）；７．１９−７．０９（ｍ、２Ｈ）；７．０３−６．９１（ｍ、１Ｈ）；６．７７−６．５９（ｍ、３Ｈ）；５．０８（ｓ、２Ｈ）；４．０１（ｔ  ブロード、２Ｈ）；３．１８−２．８８（ｍ、４Ｈ）。
【０２１３】
段階Ｂ  ２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−酢酸メチルエステル
［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミン１．７ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１．７４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−酢酸メチルエステル０．５ｍｌ（５．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶解させ、反応物を７０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０勾配ｖ：ｖ）によって精製し、標記化合物１．９４ｇ（収率９５％）を黄色オイルとして単離した。
【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．７２−７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．４７−７．２８（ｍ、５Ｈ）；７．２１−７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．０４−６．９３（ｍ、１Ｈ）；６．８５−６．６７（ｍ、３Ｈ）；５．１１（ｓ、２Ｈ）；４．６８−４．３０（ｍ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；３．７２（ｓ、３Ｈ）；３．６８−３．１５（ｍ、６Ｈ）。
【０２１５】
段階Ｃ  ２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−アセトアミド塩酸塩
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−酢酸メチルエステル８０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３ｍｌ及び３０％ＮＨ３  ２ｍｌに溶解させた。溶液を１００℃で８時間マイクロ波加熱した。溶媒を除去し、粗製反応残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→９５：５：０．５勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物３０ｍｇ（収率３６％）を黄色固体として単離した。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ  ジメチルスルホキシド−ｄ６：１０．００（ｂｓ、１Ｈ）；７．９５、７．６９（２  ｂｓ、２Ｈ）；７．６３−６．６７（ｍ、１２Ｈ）；５．０６（ｓ、２Ｈ）；４．４２（ｂｓ、２Ｈ）；３．８６（ｂｓ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．３８−３．１２（ｂｓ．、２Ｈ）；３．１０−２．８７（ｂｓ．、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２３
【０２１７】
（実施例３７−４５）
これらの化合物を、関連するアミンを用い、スキーム６段階Ｃに記載の手順に従って調製した。
【０２１８】
（実施例３７）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５１
（実施例３８）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６５
（実施例３９）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６５
（実施例４０）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４７７
（実施例４１）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−ベンジル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝５１３
（実施例４２）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４９４
（実施例４３）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４９４
（実施例４４）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝５３４
（実施例４５）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（３−イミダゾル−１−イル−プロピル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝５３１
（実施例４６）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
この化合物を、スキーム６段階Ｃに記載の手順に従い、関連するアミンを用いて、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３７．４
【０２１９】
（実施例４７）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム７に従って合成した。
【０２２０】
【化２５】
2009521417.tif 000084
【０２２１】
段階Ａ  ［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン
２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミン０．６６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボアルデヒド０．１５１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｍｌ及びモレキュラーシーブ３ｇのエタノール６ｍｌ懸濁液を還流下で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４  ０．２ｇ（５ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液３ｍｌを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→９５：５：０．５勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製して、所望の化合物０．３ｇをオイルとして得た（収率４３％）。
【０２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：９．８０（ｂｍ、２Ｈ）；７．３７−６．６７（ｍ、７Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．２２（ｂｓ、４Ｈ）；２．９２−２．８０（ｍ、２Ｈ）；０．９３−０．７８（ｍ、１Ｈ）；０．７５−０．６３（ｍ、２Ｈ）；０．４９−．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０２２３】
段階Ｂ  ２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン０．２７１ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４０ｍｌ（１ｍｍｏｌ）及びブロモ−酢酸メチルエステル０．１５５ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解させ、反応を７０℃で終夜実施した。溶媒を減圧除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０勾配ｖ：ｖ）によって精製し、標記化合物０．３２ｇ（収率９７％）を黄色オイルとして単離した。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．３８−７．２８（ｍ、１Ｈ）；７．２２−７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．０４−６．９１（ｍ、１Ｈ）；６．８０−６．６２（ｍ、３Ｈ）；５．１１（ｓ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；３．５９−３．５０（ｍ、２Ｈ）；３．００−２．５３（ｍ、６Ｈ）；０．９６−０．７８（ｍ、１Ｈ）；０．５８−０．４６（ｍ、２Ｈ）；０．１８−０．０７（ｑ  ブロード、２Ｈ）。
【０２２５】
段階Ｃ  ２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−酢酸メチルエステル１０５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を無水トルエン５ｍｌに溶解させた。２Ｍエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液０．５ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液０．４ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン０：１００→８５：１５勾配ｖ：ｖ）によって精製して、標記化合物５２ｍｇ（収率４８％）を吸湿性固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１５
【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．８５（ｂｓ、１Ｈ）；７．３９−６．６４（ｍ、７Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、２Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．６１−３．４２（ｍ、２Ｈ）；３．４２−３．０９（ｍ、６Ｈ）；１．３６−１．１７（ｍ、１Ｈ）；１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；０．８１−０．６５（ｍ、２Ｈ）；０．５３−０．４１（ｍ、２Ｈ）。
【０２２７】
（実施例４８）
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド塩酸塩
この化合物を、上記手順に従い、エチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて調製した。所望の化合物６３ｍｇ（収率５２％）を吸湿性固体として単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２９
【０２２８】
（実施例４９）
２−［［２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
上記化合物をスキーム８に従って合成した。
【０２２９】
【化２６】
2009521417.tif 000085
【０２３０】
段階Ａ  ［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン１．５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド０．３６５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．７ｍｌ及びモレキュラーシーブ８ｇのエタノール１５ｍｌ懸濁液を還流下で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４  ０．１９ｇ（５ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液３ｍｌを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→９５：５：０．５勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製して、所望の化合物０．８５０ｇ（収率５３％）をオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３１２
【０２３１】
段階Ｂ  ２−［［２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン０．５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２７ｍｌ（１．９２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミド０．２０７ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液を１２０℃で２時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン０：１０→９：１勾配）によって精製した。標記化合物０．５２ｇ（収率８４％）を黄色固体として単離した。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４９−６．６２（ｍ、８Ｈ）；５．１４（ｓ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．１４（ｓ、２Ｈ）；２．８３−２．５８（ｍ、４Ｈ）；２．５２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５８Ｈｚ）；２．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ）；０．９１−０．６９（ｍ、１Ｈ．）；０．５７−０．４４（ｍ、２Ｈ）；０．１−０．０５（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８３
【０２３３】
（実施例５０）
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム９に従って合成した。
【０２３４】
【化２７】
2009521417.tif 000086
【０２３５】
段階Ａ  ［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン
２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミン０．２６４ｇ（１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ５ｇのエタノール４ｍｌ懸濁液を還流下で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４  ３７．８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液３ｍｌを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→９５：５：０．５勾配ｖ：ｖ：ｖ）によって精製して、所望の化合物０．２４ｇ（収率８５％）を黄色オイルとして得た。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３；７．４８−６．７８（ｍ、９Ｈ）；５．０６（ｓ、２Ｈ）；３．００−２．７１（ｍ、４Ｈ）；２．５０（ｄ、２Ｈ）；１．０３−０．８１（ｍ、１Ｈ）；０．５５−０．４１（ｍ、２Ｈ）；０．１６−０．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０２３７】
段階Ｂ  ２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン０．２４ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミド０．１１ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液を１２０℃で２時間マイクロ波加熱した。溶媒を除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→９５：５：０．５勾配）によって精製した。得られた生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物０．２４ｇ（収率８０％）を黄色固体として単離した。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４７−６．６８（ｍ、９Ｈ）；５．０６（ｓ、２Ｈ）；３．１５（ｓ、２Ｈ）；２．８６−２．６２（ｍ、４Ｈ）；２．５６（ｄ、３Ｈ）；２．４３（ｄ、２Ｈ）；０．９２−０．６７（ｍ、１Ｈ）；０．５９−０．４４（ｍ、２Ｈ）；０．１６−０．０４（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３５３
【０２３９】
（実施例５１）
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１０に従って合成した。
【０２４０】
【化２８】
2009521417.tif 000087
【０２４１】
段階Ａ  ［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミン
２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミン３０．２ｇ（１３３ｍｍｏｌ）、フラン−２−カルボキシアルデヒド１１．０ｍｌ（１３３ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ６０ｇのエタノール３００ｍｌ懸濁液を還流下で３時間保持した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４  １０．８ｇ（２８６ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液６０ｍｌを添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：１：０．１  ｖ：ｖ：ｖ）によって精製し、標記化合物２２．４ｇ（収率５５％）を黄色オイルとして単離した。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１０．１（ｂ、１Ｈ）；７．４−６．３（ｍ、１２Ｈ）；５（ｓ、２Ｈ）；４．２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）；３．２−３．０（ｍ、４Ｈ）。
【０２４３】
段階Ｂ  ２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチ）ルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミン３．０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミド１５．０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン１．８７ｍｌ（１０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５０ｍｌ溶液を還流下で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１  ｖ：ｖ）によって精製した。単離した生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物２．６６ｇ（収率６５％）を吸湿性固体として単離した。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．８（ｂ、１Ｈ）；７．５−７．２（ｍ、７Ｈ）；６．９−６．８（ｍ、４Ｈ）；６．５（ｍ、１Ｈ）；５．０（ｓ、２Ｈ）；４．５−４．３（ｍ、２Ｈ）；４．０−３．８（ｍ、２Ｈ）；３．２（ｍ、４Ｈ）；３−２．８（ｍ、３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７９
【０２４５】
（実施例５２）
２−［［２−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１１に従って合成した。
【０２４６】
【化２９】
2009521417.tif 000088
【０２４７】
段階Ａ  ２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｐｄ／Ｃ（１０％）４００ｍｇを２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩４．１２ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍｌ溶液に添加した。水素化を３０ｐｓｉ（２１０ｋＰａ）で室温で９０分間実施した。触媒をろ過除去し、溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１＋トリエチルアミン）によって精製した。標記化合物２．１ｇ（収率６７％）を白色固体として単離した。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１）；７．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２）；６．７５−６．６７（ｍ、４Ｈ）；６．３３−６．３１（ｍ、１Ｈ）；６．２０（ｍ、１Ｈ）；５．７２（ｂ、１Ｈ）；３．７２（ｓ、２Ｈ）；３．１４（ｓ、２Ｈ）；２．７４（ｍ、４Ｈ）；２．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．１）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２８９
【０２４９】
段階Ｂ  ２−［［２−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド６０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、１−クロロメチル−２−フルオロ−ベンゼン３６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ４４ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム３ｍｇのジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液を終夜還流させた。溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。単離した生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させた。溶媒を減圧除去し、ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶした。標記化合物６５ｍｇ（収率７２％）を白色固体として単離した。
【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１２．６７（ｂ、１Ｈ）；８．７９（ｍ、１Ｈ）；７．５５−７．０５（ｍ、５Ｈ）；６．８８（ｍ、４Ｈ）；６．４９（ｍ、１Ｈ）；５．１１（ｓ、２Ｈ）；４．４５（ｍ、２Ｈ）；３．７２（ｍ、２Ｈ）；３．２４（ｍ、４Ｈ）；２．８８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．５６Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９７．３
【０２５１】
（実施例５３−６８）
これらの化合物を、関連する試薬を用い、スキーム１１に記載の手順に従って調製した。
【０２５２】
（実施例５３）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
（実施例５４）
２−［［２−［３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１３
（実施例５５）
２−［［２−［３−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１３
（実施例５６）
２−［［２−［３−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９３
（実施例５７）
２−［［２−［３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９３
（実施例５８）
２−［［２−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４７
（実施例５９）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８３
（実施例６０）
２−［［２−［３−（２−フェニル−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９３
（実施例６１）
２−［［２−（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３４３
（実施例６２）
２−［［２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３４０
（実施例６３）
２−［［２−［３−（２−モルホリン−４−イル）−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０２
（実施例６４）
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７１
（実施例６５）
２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イルメトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９８
（実施例６６）
２−［［２−［３−（５−クロロ−チエン−２−イルメトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１９
（実施例６７）
２−［［２−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８０
（実施例６８−６９）
これらの化合物を、スキーム１１に記載の手順に従い、関連する試薬を用いて、ただし塩酸で塩化しないで、同様に調製した。
（実施例６８）
２−［［２−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４７
（実施例６９）
２−［［２−（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３５７
（実施例７０）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−アセトアミド
上記化合物をスキーム１２に従って合成した。
【０２５３】
【化３０】
2009521417.tif 000089
【０２５４】
段階Ａ  ［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｂｏｃ）２Ｏ  ４．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ溶液を、ジクロロメタン２０ｍｌとトリエチルアミン２．７８ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）中の２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミンＨＣｌ  ５．２７ｇ（２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒蒸発後、５％クエン酸を含有する水溶液を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。標記生成物を無色オイルとして定量収率で単離した。
【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４５−６．７８（ｍ、９Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；４．５４（ｂｓ、１Ｈ）；３．４８−３．２８（ｍ、２Ｈ）；２．７７（ｔ、２Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０２５６】
段階Ｂ  ［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ／Ｃ  １０％１ｇを［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３ｇ（０．０３９ｍｏｌ）のエタノール１００ｍｌ溶液に添加した。混合物を４０ｐｓｉ（２８０ｋＰａ）で終夜水素化した。触媒をろ過除去し、エタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し、標記化合物９．４ｇを無色オイルとして定量収率で得た。
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．２２−７．１２（ｍ、１Ｈ）；６．７８−６．６６（ｍ、３Ｈ）；４．５６（ｂｓ、１Ｈ）；３．４２−３．３０（ｍ、２Ｈ）；２．７４（ｔ、２Ｈ）；１．４４（Ｓ、９Ｈ）。
【０２５８】
段階Ｃ  ［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−クロロメチル−３−フルオロ−ベンゼン２．８７ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を、［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．６６ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ４ｇ及びヨウ化カリウム０．３ｇの無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ懸濁液に添加した。反応物をまず室温で終夜撹拌し、次いで５０℃まで６時間加熱した。溶媒蒸発後、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製オイル７ｇを得た。酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：９→２：８勾配）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物５．９ｇ（収率８６％）を無色オイルとして得た。
【０２５９】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４０−６．６８（ｍ、８Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；４．５３（ｂｓ、１Ｈ）；３．４４−３．３０（ｍ、２Ｈ）；２．７７（ｔ、２Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０２６０】
段階Ｄ  ２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミン
［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０．３６ｇ（３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１００ｍｌとトリフルオロ酢酸１５ｍｌの溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出して、標記化合物を粘着性オイルとして定量収率で得た。
【０２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ  ジメチルスルホキシド−ｄ６：８．０４（ｂｓ、３Ｈ）；７．４９−６．７２（ｍ、８Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；３．０８−２．７５（ｍ、４Ｈ）。
【０２６２】
段階Ｅ  ［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミン
フラン−２−カルボキシアルデヒド１．４４ｇ（１５ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ３Å７．５ｇを、２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミン２．４５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の無水エタノール５０ｍｌ溶液に添加した。反応混合物を３時間還流させた。モレキュラーシーブをろ過除去し、溶液を５℃に冷却した。ＮａＢＨ４  ０．５７ｇ（１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：０：０→１００：２：０．２、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。オイル２．２ｇ（収率６８％）を得た。
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４４−６．１２（ｍ、１１Ｈ）；５．０４（ｓ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、２Ｈ）；２．９６−２．７３（ｍ、４Ｈ）。
【０２６４】
段階Ｆ  ２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−アセトアミド
［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミン１．８ｇ（５．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−アセトアミド０．５７ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．９２ｍｌ（６．６２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を１２０℃で２時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５  ｖ：ｖ）によって精製した。黄色オイル２．１ｇ（収率９９％）を単離した。
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ６：７．８４−６．４８（ｍ、１１Ｈ）；５．０８（ｓ、２Ｈ）；４．４８（ｓ、２Ｈ）；３．８７（ｓ、２Ｈ）；３．３３−２．８７（ｍ、４Ｈ）。
【０２６６】
（実施例７１）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド二塩酸塩
上記化合物をスキーム１３に従って合成した。
【０２６７】
【化３１】
2009521417.tif 000090
【０２６８】
段階Ａ  ２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−酢酸メチルエステル
２−ブロモ−酢酸メチルエステル０．４６ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）を、［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミン０．９ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン０．３９ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１５ｍｌ溶液に添加した。溶媒を除去し、水を残渣に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９→２：８勾配  ｖ：ｖ）によって精製して、透明オイル０．９ｇ（収率８２％）を得た。
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４０−７．１１（ｍ、５Ｈ）；７．０６−６．９４（ｍ、１Ｈ）；６．８３−６．７４（ｍ、３Ｈ）；６．３３−６．２９（ｍ、１Ｈ）；６．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３４Ｈｚ）；５．０４（ｓ、２Ｈ）；３．９０（ｓ、２Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；３．４０（ｓ、２Ｈ）；２．９２−２．７２（ｍ、４Ｈ）。
【０２７０】
段階Ｂ  ２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド二塩酸塩
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を無水トルエン５ｍｌに溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン６６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて２Ｍトリエチルアルミニウムのヘプタン溶液０．４ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に終夜加熱した。溶液を０℃で冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：２：０．２、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させ、得られた固体をろ別した。標記化合物８０ｍｇ（収率６５％）を吸湿性固体として単離した。
【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｄ２Ｏ：７．４８−６．２９（ｍ、１１Ｈ）；４．９５（ｓ、２Ｈ）；４．３３（ｓ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、２Ｈ）；３．４８−３．３４（ｍ、２Ｈ）；３．３２−３．１７（ｍ、２Ｈ）；３．１５−３．０４（ｍ、４Ｈ）；２．９７−２．７７（ｍ、２Ｈ）；２．７２（ｓ、６Ｈ）
（実施例７２）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド二塩酸塩
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−酢酸メチルエステル１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン１ｍｌを１２０℃で３時間マイクロ波加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５  ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させ、溶媒を除去し、生成した塩をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物９５ｍｇ（収率７２％）を吸湿性固体として単離した。
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１０．９５（ｂｓ、１Ｈ）；９．１３（ｂｓ、１Ｈ）；８．４６（ｂｓ、３Ｈ）；７，４７−６，３２（ｍ、１１Ｈ）；４．９９（ｓ、２Ｈ）；４．８９−４．４５（ｍ、２Ｈ，）；４．４５−４．０９（ｂｓ、２Ｈ）；３．８７−３．００（ｍ、６Ｈ）；１．５２（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４５４
【０２７３】
（実施例７３−７６）
これらの化合物を、関連するアミンを用い、スキーム１３に記載の手順に従って調製した。
【０２７４】
（実施例７３）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４１
（実施例７４）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６７
（実施例７５）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾル−５−イル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６４
（実施例７６）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４９
（実施例７７−７８）
これらの化合物を、スキーム１３に記載の手順に従い、関連するアミンを用いて、ただし塩酸で塩化しないで、調製した。
（実施例７７）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４９
（実施例７８）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−チアゾル−２−イル−アセトアミド
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４６６
【０２７５】
（実施例７９）
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１４に従って合成した。
【０２７６】
【化３２】
2009521417.tif 000091
【０２７７】
段階Ａ  ２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミン５６２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル３６７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍｌ溶液を２４時間還流させた。溶媒を除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。標記化合物７３０ｍｇを無色オイルとして定量収率で単離した。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４８−６．７５（ｍ、９Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；３．７４（ｑ、１Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；３．００−２．３７（ｍ、６Ｈ）；１．２４（ｄ、３Ｈ）；０．９６−０．７４（ｍ、１Ｈ）；０．６０−０．４０（ｍ、２Ｈ）；０．２２−０．０４（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６８
【０２７９】
段階Ｂ  ２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル７３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を無水トルエン１０ｍｌに溶解させた。２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液４ｍｌ（８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液４ｍｌ（８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタノールに注いだ。溶媒を減圧除去し、粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：５  ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、生成した塩をろ別した。標記化合物５００ｍｇ（収率６２％）を吸湿性固体として単離した。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４８−６．６９（ｍ、９Ｈ）；５．０６（ｓ、２Ｈ）；３，５６（ｑ、１Ｈ）；２，８０−２，１４（ｍ、６Ｈ）；２，４７（ｄ、３Ｈ）；１，１７（ｄ、３Ｈ）；０，８９−０，６５（１Ｈ）；０，６３−０，３７（ｍ、２Ｈ）；０．２１−０，０２（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６６
【０２８１】
（実施例８０）
２−［［２−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１５に従って合成した。
【０２８２】
【化３３】
2009521417.tif 000092
【０２８３】
段階Ａ  ２−［［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
エタノール１０ｍｌ中の２−［［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド０．４９ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  １０％５０ｍｇの混合物を４０ｐｓｉ（２８０ｋＰａ）で２時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を除去した。黄色オイル０．３６６ｇ（収率９８％）を単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２９３
【０２８４】
段階Ｂ：２−［［２−（３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
２−［［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド９０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン１０７ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ７１ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム５ｍｇの混合物のジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を１２０℃で終夜加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０→１００：１．５勾配、ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物３０ｍｇ（収率２７％）を白色吸湿性固体として単離した。
【０２８５】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：１１．４９（ｂｓ、１Ｈ）；８．４８（ｂｓ、１Ｈ）；６．９２−６．７０（ｍ、３Ｈ）；４．３５（ｑ、２Ｈ、ＪＨＦ＝８．８９Ｈｚ）；４．２１（ｄ、２Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；３．６６−３．１０（ｍ、６Ｈ）；２．８５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．６２Ｈｚ）；１．３７−１．１７（ｍ、１Ｈ）；０．８１−０．６９（ｍ、２Ｈ）；０．５３−０．４２（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７４
（実施例８１）
２−［［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１６に従って合成した。
【０２８６】
【化３４】
2009521417.tif 000093
【０２８７】
段階Ａ  ２−［［２−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．３６ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液を、２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３  ９６０ｍｇ（７ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル／ジクロロメタン２：１混合物３０ｍｌ溶液にＮ２下で添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ジメチルホルムアミドｌ：２：０．２）によって精製した。標記化合物１．３ｇ（収率９０％）を黄色オイルとして単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２１
【０２８８】
段階Ｂ  ２−［［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
２−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−メチル−アセトアミド１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−フェニル−ボロン酸４８ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ４６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４  １０ｍｇの混合物のエタノール２ｍｌ溶液を１１０℃で１５分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物３４ｍｇ（収率３６％）を白色固体として単離した。
【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．７９（ｂ、１Ｈ）；７．５６−６．８１（ｍ、１０Ｈ）；６．５１−６．４８（ｍ、１Ｈ）；４．６１−４．３５（ｍ、２Ｈ）；３．７７（ｂｓ、２Ｈ）；３．４０−３．２５（ｍ、４Ｈ）；２．８９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６７
【０２９０】
（実施例８２−８９）
これらの化合物を、関連するボロン酸試薬を用いて、スキーム１６に記載の手順に従って調製した。
【０２９１】
（実施例８２）
２−［［２−［３−（チエン−３−イル−）−フェニル）］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３５５
（実施例８３）
２−［［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７９
（実施例８４）
２−［［２−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０６
（実施例８５）
２−［［２−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０６
（実施例８６）
２−［［２−［３−（ピリジン−３−イル）−フェニル）］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３５０
（実施例８７）
２−［［２−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル）］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８０
（実施例８８）
２−［［２−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１１
（実施例８９）
２−［［２−［３−（フラン−３−イル）−フェニル）］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３３９
（実施例９０）
２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
この化合物を、スキーム１６に記載の手順に従い、関連するボロン酸試薬を用いて、ただし塩酸で塩化しないで、調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６８
【０２９２】
（実施例９１）
２−［［２−［３−（ピペリジン−１−イル）−フェニル）］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
２−［２−［（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−メチル−アセトアミド１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、ピペリジン４１ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒ−ブトキシド２８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＯＯ）２  １０ｍｇ及びＮ−フェニル−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィニル）−インドール１０ｍｇの混合物のトルエン２ｍｌ溶液を１００℃で１５分間マイクロ波加熱した。反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物５１ｍｇ（収率５５％）を黄色固体として単離した。
【０２９３】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．６６（ｍ、１Ｈ）；８．１０（ｂｓ、１Ｈ）；７．７２−７．６６（ｍ、２Ｈ）；７．５１−７．３３（ｍ、２Ｈ）；６．８６−６．８４（ｍ、１Ｈ）；６．５０−６．４７（ｍ、１Ｈ）；４．５５−４．５２（ｍ、２Ｈ）；３．８６−３．６５（ｍ、４Ｈ）；３．３４（ｂｓ、６Ｈ）；２．８３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）；２．７２−２．６５（ｍ、２Ｈ）；２．０９−１．９２（ｍ、５Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３５６
（実施例９２）
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１７に従って合成した。
【０２９４】
【化３５】
2009521417.tif 000094
【０２９５】
段階Ａ  ２−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミン４．３２ｇ（１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．９ｍｌ（５７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１．９５ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム３３２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の混合物の無水ジメチルホルムアミド１１０ｍｌ溶液を８０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：３：０．５、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物３ｇ（収率５１％）を黄色固体として単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３１３
【０２９６】
段階Ｂ  ２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
ＮａＢＨ４  １．０６ｇ（２２ｍｍｏｌ）を、２−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド２．９ｇ（９．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒド１．２８ｍｌ（１４．１ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ４ｇの混合物の１，２−ジクロロエタン１３０ｍｌ溶液に分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相をＫ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧除去し、生成物を無水無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させた。溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物３．２ｇ（収率８０％）を黄色固体として単離した。
【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４５−７．３２（ｍ、５Ｈ）；７．２３−７．１９（ｍ、１Ｈ）；６．８９−６．８５（ｍ、３Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；４．１４−２．９８（ｍ、１４Ｈ）；２．９２及び２．８６（２ｓ、６Ｈ）；２．８２−２．７１（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９７
【０２９８】
（実施例９３）
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１８に従って合成した。
【０２９９】
【化３６】
2009521417.tif 000095
【０３００】
段階Ａ  ２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
メタノール／酢酸１０：１（７０ｍｌ）中の２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド２．４ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  １０％２００ｍｇの混合物を６０ｐｓｉ（４１０ｋＰａ）で１８時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を減圧除去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  ９７：３：０．３、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物１．６３ｇ（収率８８％）を黄色オイルとして単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３０７
【０３０１】
段階Ｂ  ２−［［２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン１３９ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ９０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム５ｍｇの混合物のジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液を終夜還流させた。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させ、溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物１８ｍｇ（収率１３％）を黄色固体として単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８９
【０３０２】
（実施例９４）
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム１９に従って合成した。
【０３０３】
【化３７】
2009521417.tif 000096
【０３０４】
２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１．０ｇ  ３．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモブタン（０．４３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８０ｍｇ  ５ｍｍｏｌ）、カリウムヨウ素（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を１６時間還流させた。セライトパッドによるろ過後、溶液を溶媒から蒸発させ、得られた粗製オイルを分取ＨＰＬＣによって精製した。エチルエーテルに溶解させた遊離アミンに１Ｎ  ＨＣｌのＡｃＯＥｔ溶液を添加することによって、塩酸塩を調製した。ろ過後、標記化合物６９０ｍｇ（収率５０％）を純度９９％の白色固体として得た。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１２，５４（ブロードシグナル、１Ｈ）；７，２５−６，７３（ｍ、４Ｈ）；４，２８−３，１６（ｍ、１２Ｈ）；３，９３（ｔ、２Ｈ）；２，９２（ｓ、３Ｈ）；２，８７（ｓ、３Ｈ）；２，８５−２，６７（ｍ、１Ｈ）；２，３６−１，８６（ｍ、２Ｈ）；１，８３−１，６６（ｍ、２Ｈ）；１，５８−１，３８（ｍ、２Ｈ）；０，９７（ｔ、３Ｈ  Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６３．４３
（実施例９４ｂｉｓ）
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体
実施例９６によって得られた２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩のラセミ混合物を、キラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＣ（登録商標）ＡＤ  ２０μｍ−２５０×２１ｍｍ、移動相メタノール／ジエチルアミン１００／０．１（ｖ／ｖ）、流量２０ｍｌ／ｍｉｎ  検出ＵＶ  ２７５ｎｍ、温度２５℃で分離した。蜂蜜状の黄色がかった塩基として得られた、最初に溶出した鏡像異性体と、次に溶出した鏡像異性体の保持時間は、それぞれ５．２分と６．７分であった。最初に溶出した鏡像異性体の［α］Ｄは、−１０°、ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ（２０℃）であり、次に溶出した鏡像異性体の［α］Ｄは、＋１０°、ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ（２０℃）である。
【０３０６】
両方の鏡像体過剰率は＞９９．５％であった。
【０３０７】
（実施例９５）
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
この化合物を、実施例５２に記載のように調製した２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミドから出発して、スキーム２０に記載の手順に従って調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３４５
【０３０８】
（実施例９６）
２−［［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム２０に従って合成した。
【０３０９】
【化３８】
2009521417.tif 000097
【０３１０】
段階Ａ  １−フルオロ−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン
６０％ＮａＨ  １．０５ｇ（２６ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−５−メチル−フェノール２．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に分割添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。トルエン−４−スルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル６．３５ｇ（２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１、ｖ：ｖ）によって精製して、標記化合物２．７ｇ（収率５６％）を得た。
【０３１１】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．０５−６．７７（ｍ、３Ｈ）；４．４０（ｑ、２Ｈ、ＪＨ−Ｆ＝８．４８Ｈｚ）；２．３１（ｓ、３Ｈ）
段階Ｂ  ４−ブロモメチル−１−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン
１−フルオロ−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン２．６８ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ  ２．３ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル１４０ｍｇの混合物のＣＣｌ４  ６０ｍｌ溶液を６時間還流させた。溶媒を除去し、粗製残渣を更に精製せずに次の段階に使用した。
【０３１２】
段階Ｃ  ［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセトニトリル
ＫＣＮ  ９００ｍｇ（１３．８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ（ｂｏｍｏ）メチル−１−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン３．３ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド３０ｍｌ溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８：２  ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物１．４ｇ（収率５２％）を白色固体として単離した。
【０３１３】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．２１−６．９２（ｍ、３Ｈ）；４．４１（ｑ、２Ｈ、ＪＨ−Ｆ＝８．４８Ｈｚ）；３．６８（ｓ、２Ｈ）
段階Ｄ  ２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチルアミン
ボラン−硫化メチル錯体８００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を、［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセトニトリル１．２３ｇ（５．２７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に添加した。反応混合物を４時間還流させた。溶媒を除去し、次いで水を添加した。ジエチルエーテルでまず抽出して、粗製反応混合物をある程度精製した。次いで、生成した水層をＮＨ４ＯＨで塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。溶媒除去後、標記化合物１ｇ（収率８０％）を黄色固体として単離した。
【０３１４】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．１０−６．９８（ｍ、１Ｈ）；６．９２−６．８０（ｍ、２Ｈ）；４．４２（ｑ、２Ｈ、ＪＨ−Ｆ＝８．５Ｈｚ）；４．４２（ｑ、２Ｈ）；２．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ）；２．７０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ）
段階Ｅ  ［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミン
無水ジクロロメタン３０ｍｌ中の２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチルアミン５００ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒド２１０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ２ｇの混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ６３０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。５％ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：９：０．５  ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物３００ｍｇ（収率４４％）をオイルとして単離した。
【０３１５】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．０９−６．９７（ｍ、１Ｈ）；６．９２−６．８１（ｍ、２Ｈ）；４．４１（ｑ、２Ｈ、ＪＨ−Ｆ＝８．７Ｈｚ）；３．９０−３．６６（ｍ、３Ｈ）；３．５１−４．４０（ｍ、１Ｈ）；２．９１−２．５９（ｍ、６Ｈ）；２．５４−２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．１１−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．６４−１．４６（ｍ、１Ｈ）
段階Ｆ  ２−［［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミン８５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．０６ｍｌ及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド４８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液を１２０℃に１時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３  １００：３：０．３  ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物７４ｍｇ（収率６５％）を褐色固体として単離した。
【０３１６】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．０７−６．８０（ｍ、３Ｈ）；４．４１（ｑ、２Ｈ）；３．７７（ｍ、３Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．３３（ｂｍ、２Ｈ）；２．９８−２．３２（ｍ、１３Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４０７
（実施例９７）
２−［［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン塩酸塩
この化合物を、試薬として２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの代わりに２−クロロ−１−ピロリジン−１−イル−エタノンを用いて、２−［［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成のスキーム２０に記載の同じ手順に従って、褐色固体として収率７４％で得た。
【０３１７】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．０５−６．８１（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｑ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．３１（ｍ、７Ｈ）、３．０１−２．３３（ｍ、７Ｈ）、２．０６−１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３３
（実施例９８）
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム２１に従って合成した。
【０３１８】
【化３９】
2009521417.tif 000098
【０３１９】
段階Ａ  ［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミン
ジヒドロ−フラン−３（２Ｈ）−オンのジクロロメタン５０ｍｌ溶液を、２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミン１．９９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．０５ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン７０ｍｌ懸濁液に添加した。混合物を、室温で１５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＣＨ３ＣＯＯ）３  ３．２ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン  ／メタノール／ＮＨ３  １００：３：０．９  ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物１．３５ｇ（収率６０％）を褐色固体として単離した。
【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４７−７．１５（ｍ、６Ｈ）、６．８７−６．７９（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．０７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．５９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．２６−１．８５（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２９８
段階Ｂ  ２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミン０．８ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．５６ｍｌ（４．０３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド０．４１５ｍｌ（４．０３ｍｍｏｌ）の混合物の無水ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を１２０℃に２時間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００：３、ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物０．６１１ｇ（収率５９％）を黄色オイルとして単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８３
【０３２１】
段階Ｃ  ２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
エタノール１０ｍｌ中の２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド０．６１ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  １０％６０ｍｇの混合物を４０ｐｓｉ（２８０ｋＰａ）で２時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を減圧除去した。粗製ジエチルエーテルを用いて、残渣をすりつぶし、ろ過した。黄色固体０．４５ｇ（収率９６％）を単離した。
【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．１８−７．０６（ｍ、１Ｈ）；６．７８−６．６５（ｍ、３Ｈ）；６．５０（ｂｓ、１Ｈ）；４．０４−３．９０（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．６４（ｍ、４Ｈ）；３．５９−３．３５（ｍ、２Ｈ）；３．０３−２．８７（ｓ＋ｍ、７Ｈ）；２．８０−２．６７（ｍ、２Ｈ）；２．１３−１．８３（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２９３
段階Ｄ  ２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１２４ｍｇ（０．４２４ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン１７８ｍｇ（０．８４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  １１７ｍｇ（０．８５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム５ｍｇの混合物のジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液を１２０℃に２時間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０→１００：２勾配、ｖ：ｖ）によって精製した。生成物を無水塩酸の酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物２０ｍｇ（収率１３％）を白色固体として単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７５
【０３２３】
（実施例９９）
２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
上記化合物をスキーム２２に従って合成した。
【０３２４】
【化４０】
2009521417.tif 000099
【０３２５】
段階Ａ  ２−［［２−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１６４ｍｇ（０．４５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２ｍｌ溶液を、２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１２０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３  １１３ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル３ｍｌ溶液にＮ２下で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。標記化合物１５０ｍｇ（収率８６％）を黄色オイルとして単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２５
【０３２６】
段階Ｂ  ２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
２−［［（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド２８０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシイソオキサゾール−４−ボロン酸８１ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ８０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４  １０ｍｇの混合物のエタノール４ｍｌ溶液を１１０℃で１５分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０→１００：３勾配）によって精製した。生成物を無水ＨＣｌの酢酸エチル溶液に溶解させた。次いで、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物８５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、収率：３１％）を白色固体として単離した。
【０３２７】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４４−７．１２（ｍ、４Ｈ）；４．５７−４．３９（ｂｓ、１Ｈ）；４．３９−３．７２（ｍ、７Ｈ）；３．６１−３．０５（ｍ、３Ｈ）；２．９９（ｍ、６Ｈ）；２．７４−２．５１（ｍ、１Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．３７−２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．２７（ｓ、３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７２
（実施例１００）
２−［［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
上記化合物をスキーム２３に従って合成した。
【０３２８】
【化４１】
2009521417.tif 000100
【０３２９】
段階Ａ  ２−［［２−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）９４３ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４ｍｌ溶液を、２−［［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド７３５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３  ６６４ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル１５ｍｌ溶液にＮ２下で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン１：２：０．２、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製した。標記化合物３９９ｍｇ（収率３８％）を黄色オイルとして単離した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３９
【０３３０】
段階Ｂ  ２−［［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
２−［［（３−トリフルオロメチル−スルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１２９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、ピペリジン５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３４ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２  １０ｍｇ及びＮ−フェニル−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィニル）−インドール１０ｍｇの混合物のトルエン２ｍｌ溶液を１１０℃に１５分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、無水ＨＣｌの酢酸エチル溶液に溶解させ、溶媒を減圧除去した。生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物２３ｍｇ（収率１９％）を黄色固体として単離した。
【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．９４−７．９１（ｍ、２Ｈ）；７．４９−７．２９（ｍ、２Ｈ）；４．００−３．１０（ｍ、１７Ｈ）；３．０１（ｓ、３Ｈ）；２．９９（ｓ、３Ｈ）；２．８０−２．６０（ｍ、３Ｈ）；２．２９−２．１９（ｍ、１Ｈ）；１．９７−１．９０（ｍ、４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７４
（実施例１０１）
２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
２−［［（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１３５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸６１ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ５９ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４  １０ｍｇの混合物のエタノール３ｍｌ溶液を１１０℃で１５分間マイクロ波加熱した。混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を除去した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を酢酸エチル／塩酸に溶解させ、溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルを用いてすりつぶした。標記化合物４４ｍｇ（収率３４％）を白色固体として単離した。
【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：７．４３−７．１３（ｍ、４Ｈ）；４．１７−３．２８（ｍ、１２Ｈ）；２．９８（ｓ、３Ｈ）；２．９６（ｓ、３Ｈ）；２．８８−２７２（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．２６（ｓ、３Ｈ）；２．４２−２．１６（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８６
【０３３３】
（実施例１０２）
Ｎ型カルシウムチャネル流入アッセイ
ＩＭＲ３２ヒト神経芽細胞腫細胞は、Ｌ型チャネルとＮ型チャネルの両方を恒常的に発現する。分化条件下で、ＩＭＲ３２細胞は、膜表面で、Ｎ型カルシウムチャネルを優先的に発現する。残りのＬ型カルシウムチャネルを選択的Ｌ型遮断薬ニフェジピンによって遮断した。これらの実験条件においては、Ｎ型チャネルのみを検出することができる。ＩＭＲ３２細胞を、１ｍＭジブチリル（ｄｉｂｕｔｙｒｒｉｌ）−ｃＡＭＰ及び２．５μＭブロモデオキシウリジンを用いて２２５ｃｍ２フラスコ中で８日間（４回）分化させ、次いで剥離し、９６ポリ−Ｌ−リジン被覆プレートに２００，０００細胞／ウェルで蒔き、使用前に分化緩衝剤の存在下で１８−２４時間更に温置した。
【０３３４】
蛍光性カルシウム指示薬に基づき、脱分極条件によって決まるカルシウム流入を検出することができるＣａ２＋  Ｋｉｔ  Ａｓｓａｙ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）をアッセイに使用した。分化細胞を色素添加剤（ｄｙｅ  ｌｏａｄｉｎｇ）と一緒に３７℃で３０分間温置し、次いで、ニフェジピンを単独（１μＭ）で、又は（比較基準としての）ω−コノトキシン若しくは試験化合物の存在下で、更に１５分間添加した。
【０３３５】
蛍光（励起：４８５ｎｍ、発光：５３５ｎｍ波長）を、１００ｍＭ  ＫＣｌ脱分極溶液の自動注入前後（３０−４０秒）に、Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
【０３３６】
阻害曲線を５つの濃度から各３つ組で計算し、線形回帰分析によってＩＣ５０を求めた。
【０３３７】
本発明の化合物は、薬理学的に有意なＩＣ５０値でＮ型カルシウムチャネルを阻害する。
【０３３８】
本発明の化合物クラス全体を代表する幾つかの化合物を用いて得られた結果を、内部標準のラルフィンアミドと比較して、表１に示す。
【０３３９】
【表１】
2009521417.tif 000101
【０３４０】
ＩＣ５０値としてμＭ濃度で表されるデータによれば、本発明の化合物は、Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤として極めて効力がある。
【０３４１】
（実施例１０３）
Ｌ型カルシウムチャネル流入アッセイ
ＡｔＴ２０／Ｄ１６ｖ−Ｆ２マウス下垂体腫よう細胞系は、Ｌ型カルシウムチャネルを優先的に発現する。残りのＮ型カルシウムチャネルを選択的Ｎ型遮断薬ω−コノトキシンによって遮断した。これらの実験条件においては、Ｌ型チャネルのみを検出することができる。ＡｔＴ２０細胞を、１０％ＦＢＳ、４ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を９６ポリ−Ｌ−リジン被覆プレートに２００，０００細胞／ウェルで蒔き、使用前に１８−２４時間更に温置した。
【０３４２】
蛍光性カルシウム指示薬に基づき、脱分極条件によって決まるカルシウム流入を検出することができるＣａ＋＋  Ｋｉｔ  Ａｓｓａｙ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）をアッセイに使用した。
【０３４３】
細胞をカルシウム色素添加剤と一緒に３７℃で３０分間温置した。次いで、ω−コノトキシンを単独で（１μＭ）、又は（比較基準としての）ニフェジピン若しくは試験化合物の存在下で、更に１５分間添加した。
【０３４４】
蛍光（励起：４８５ｎｍ−発光：５３５ｎｍ波長）を、１００ｍＭ  ＫＣｌ脱分極溶液の自動注入前後（３０−４０秒）に、Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
【０３４５】
阻害曲線を５つの濃度から各３つ組で計算し、線形回帰分析によってＩＣ５０を求めた。
【０３４６】
本発明の化合物クラス全体を代表する幾つかの化合物を用いて得られた結果を、内部標準のラルフィンアミドと比較して、表２に示す。
【０３４７】
【表２】
2009521417.tif 000102
2009521417.tif 000103
【０３４８】
ＩＣ５０値としてμＭ濃度で表されるデータによれば、本発明の化合物は、Ｌ型カルシウムチャネルをかなり妨害する。
【０３４９】
（実施例１０４）
ＴＴＸｓ−ナトリウムチャネル流入アッセイ
ＮＤ７／２３ラット後根神経節由来の細胞系は、（Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．６などの）ＴＴＸｓナトリウムチャネルの混合集団を内因的に発現する。これらの細胞は、それぞれの転写物が存在しないことによって示されるように、ＴＴＸｒナトリウムチャネルを欠く。
【０３５０】
ＮＤ７／２３細胞を、１０％ＦＢＳ及び１ｍＭピルビン酸（ｐｉｒｕｖａｔｅ）ナトリウムを補充したＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を９６ポリ−Ｌ−リジン被覆プレートに５０，０００細胞／ウェルで蒔き、使用前に１８−２４時間更に温置した。
【０３５１】
チャネル開口によるナトリウム流入に起因する膜電位変化をモニターすることができる、負に帯電した蛍光色素に基づくＭｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｋｉｔ  Ａｓｓａｙ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）をアッセイに使用した。
【０３５２】
細胞を色素添加剤と一緒に２５℃で３０分間温置した。次いで、（チャネル開口物質応答の促進剤として用いられる）１００ｎＭヘビイソギンチャク（Ａｎｅｍｏｎｉａ  ｓｕｌｃａｔａ）毒素を単独で、又は（比較基準として）ＴＴＸ若しくは試験化合物の存在下で、更に１５分間添加した。
【０３５３】
蛍光（励起：５３０ｎｍ、発光：５６５ｎｍ波長）を、ナトリウムチャネル開口物質ベラトリジン（１００μＭ）の自動注入前後（４０−４５秒）に、Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
【０３５４】
阻害曲線を５つの濃度から各３つ組で計算し、線形回帰分析によってＩＣ５０を求めた。
【０３５５】
本発明の化合物は、薬理学的に有意なＩＣ５０値でＴＴＸｓナトリウムチャネルを阻害する。
【０３５６】
本発明の化合物クラス全体を代表する幾つかの化合物を用いて得られた結果を、内部標準のラルフィンアミドと比較して、表３に示す。
【０３５７】
【表３】
2009521417.tif 000104
【０３５８】
（実施例１０５）
カルシウム電流阻害のパッチクランプ試験
細胞及び方法：
ｈα１Ｂ（ｈＣａｖ２．２）＋β１ｂ＋α２δ−１サブユニットの一時的な移入後に得られた、組換えヒトＮ型チャネルを発現するＨＥＫ２９３細胞上で、ホールセルパッチクランプ法（Ｈａｍｉｌｌ  Ｏ．Ｐ．，  Ｍａｒｔｙ  Ａ．，  Ｎｅｈｅｒ  Ｅ．，  Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ．，  Ｓｉｇｗｏｒｔｈ  Ｆ．Ｊ．  Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．（１９８１）  ３９１：８５−１００）によって、Ｎ型Ｃａ電流の機能阻害を試験した。
【０３５９】
膜電流を記録し、Ａｘｏｎ  Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器を用いて５ｋＨｚでフィルターをかけ、Ａｘｏｎ  Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２２Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）によってデジタル化した。膜電位の電位固定、及びデータ収集をＡｘｏｎ  ｐＣｌａｍｐ８ソフトウェアによってオンラインで制御した。測定電極及び基準電極は、ＡｇＣｌ−Ａｇ電極であった。細胞は、初期シール抵抗が＞１ＧΩであり、アクセス抵抗が４．２±０．２ＭΩであった。Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ＲＳＣ−２００を用いて、細胞を細胞外溶液で連続的に潅流した。
【０３６０】
カルシウム電流記録用に対照バス溶液は、塩化コリン（７０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＢａＣｌ２（２０）、ＴＥＡ・Ｃｌ（５０）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、グルコース（１０）（ｍＭ）を含んだ。内部ピペット溶液は、ＣｓＣｌ（１４０）、ＥＧＴＡ（１０）、ＭｇＣｌ２（２）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、ＭｇＡＴＰ（１）、ＧＴＰ  Ｔｒｉｓ（０．３）（ｍＭ）からなった。
【０３６１】
化合物を２０ｍＭ原液としてＤＭＳＯに溶解させ、次いで外部溶液で最終濃度に希釈した。
【０３６２】
電圧プロトコル及びデータ解析：
二段階プロトコルによって、遮断の電圧依存性を求めた。
【０３６３】
Ｎ型電流を６００ｍｓステップパルスによって、−１１０ｍＶ（静止状態）又は−５０／−５５ｍＶ（半値定常不活性化状態（ｈａｌｆ  ｍａｘｉｍａｌ  ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ））の５０００ｍｓプレコンディショニング電位からそれぞれ＋１０ｍＶ（試験パルス）に活性化した。
【０３６４】
周波数０．０６Ｈｚのそれぞれの試験パルスによって誘発されるカルシウム電流ピークの振幅を、試験物質への曝露の前後に測定した。電流のトニックブロック（ｔｏｎｉｃ  ｂｌｏｃｋ）を、対照外部バス溶液における安定化期間の最後に測定したピークカルシウム電流と試験物質潅流期間の最後（定常状態に到達したとき）に測定したピーク電流との差を対照ピークで除算して計算した。トニックブロックと薬物濃度をプロットすることによって、薬物濃度−阻害曲線を得た。ロジスティック式：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｐ］に従って、用量反応曲線をトニックブロックデータに合わせた。Ａ１及びＡ２は、０及び１００％電流阻害に対応する０及び１の固定値である。ｘは薬物濃度である。ＩＣ５０は、５０％電流阻害をもたらす薬物濃度である。ｐは、対応する傾き係数である。
【０３６５】
本発明の化合物は、薬理学的に有意なＩＣ５０値でＮ型カルシウムチャネルを阻害する。
【０３６６】
本発明の化合物クラス全体を代表する幾つかの化合物を用いて得られた結果を、内部標準のラルフィンアミドと比較して、表４に示す。
【０３６７】
【表４】
2009521417.tif 000105
【０３６８】
ＩＣ５０値としてμＭ濃度で表されるデータによれば、本発明の化合物は、Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤として極めて効力がある。
【０３６９】
（実施例１０６）
ナトリウム電流阻害のパッチクランプ試験
細胞及び方法：ナトリウム電流の機能阻害を、組換えＮａｖ  １．３チャネルを発現するＨＥＫ２９３細胞上で、ホールセルパッチクランプ法（Ｈａｍｉｌｌ  Ｏ．Ｐ．，  Ｍａｒｔｙ  Ａ．，  Ｎｅｈｅｒ  Ｅ．，  Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ．，  Ｓｉｇｗｏｒｔｈ  Ｆ．Ｊ．，  Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．（１９８１）  ３９１（２）：８５−１００）によって試験した。膜電流を上記実施例に記載のように記録した。
【０３７０】
ナトリウム電流記録用に対照バス溶液は、ＮａＣｌ（８０）、塩化コリン（３８）、ＣａＣｌ２（１．３）、ＭｇＣｌ２（２）、ＫＣｌ（２）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．３）、ＴＥＡ・Ｃｌ（２０）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、グルコース（１０）（ｍＭ）を含んだ。内部ピペット溶液は、ＥＧＴＡ（１０）、ＮａＣｌ（１０）、ＣａＣｌ２（１．３）、ＭｇＣｌ２（２）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、ＣｓＦ（１３０）、ＭｇＡＴＰ（１）（ｍＭ）からなった。
【０３７１】
化合物を２０ｍＭ原液としてＤＭＳＯに溶解させ、次いで外部溶液で最終濃度に希釈した。
【０３７２】
電圧プロトコル及びデータ解析：二段階プロトコルによって、遮断の電圧依存性を求めた。
【０３７３】
ナトリウム電流を３０ｍｓステップパルスによって、−１００ｍＶ（静止状態）又は−５０ｍＶ（半値定常不活性化状態）の２０００ｍｓプレコンディショニング電位からそれぞれ１０ｍＶ（試験パルス）に活性化した。
【０３７４】
周波数０．０６Ｈｚのそれぞれの試験パルスによって誘発されるナトリウム電流ピークの振幅を、試験物質への曝露の前後に測定した。電流のトニックブロックを、対照外部バス溶液における安定化期間の最後に測定したＮａ電流ピークと試験物質潅流期間の最後（定常状態に到達したとき）に測定した電流ピークとの差を対照ピークで除算して計算した。トニックブロックと薬物濃度をプロットすることによって、薬物濃度−阻害曲線を得た。ロジスティック式：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｐ］に従って、用量反応曲線をトニックブロックデータに合わせた。Ａ１及びＡ２は、０及び１００％電流阻害に対応する０及び１の固定値である。ｘは薬物濃度である。ＩＣ５０は、５０％電流阻害をもたらす薬物濃度である。ｐは、対応する傾き係数である。
【０３７５】
本発明の化合物は、薬理学的に有意なＩＣ５０値でナトリウムチャネルを阻害する。
【０３７６】
本発明の化合物クラス全体を代表する化合物を用いて得られた結果を、内部標準のラルフィンアミドと比較して、表５に示す。
【０３７７】
【表５】
2009521417.tif 000106
【０３７８】
ＩＣ５０値としてμＭ濃度で表されるデータによれば、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル阻害剤として効力がある。
【０３７９】
（実施例１０７）
皮質ニューロンにおけるナトリウム電流の阻害
細胞調製及び培養：皮質ニューロンをウィスターラット胎仔（Ｅ１７−Ｅ１９）から調製した。Ｅ１７／Ｅ１９ラットの脳を取り出し、氷冷ハンクス液（ハンクス液（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈ．  １４１７０−０８８）＋３０％グルコース＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ  １００ｘ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ．  １５１４０−１２２）１００Ｕ−１００μｇ／ｍｌ及びＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ  ５ｍＭ）中に置いた。
【０３８０】
皮質を単離し、小片に切断し、ハンクス液で２回洗浄した。溶液を１−２ｍｌを残して除去し、組織を機械的に解離させた。機械的解離後、完全ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）（Ｇｉｂｃｏ  ４１９６６−０２９）５ｍｌ＋１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）＋２ｍＭグルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ．  ２５０３０−０２４）＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ  １００Ｕ−１００μｇ／ｍｌを添加し、細胞懸濁液を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を除去し、完全Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈ．  ２１１０３−０４９）＋２％Ｂ２７（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈ．  １７５０４−０４４）＋２ｍＭグルタミン＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ  １００Ｕ−１００μｇ／ｍｌ）５ｍｌを添加した。
【０３８１】
細胞を数え、４０００００細胞／ポリ−Ｄ−リジン５μｇ／ｍｌ処理ペトリ皿の濃度にＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で希釈した。
【０３８２】
皮質ニューロンを平板培養後第６日から第１１日まで使用し、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地を週１回交換した。
【０３８３】
ホールセルパッチクランプ記録：皮質ニューロンに対する実験を標準ホールセルパッチクランプ法（Ｈａｍｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８１）によって実施した。膜電流を記録し、Ａｘｏｎ  Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器を用いて５ｋＨｚでフィルターをかけ、Ａｘｏｎ  Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２２Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いてデータをデジタル化した。プロトコルの実行（ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｐｌａｙｉｎｇ）及びデータ収集をＡｘｏｎ  ｐＣｌａｍｐ８ソフトウェアによってオンラインで制御した。測定電極及び基準電極は、ＡｇＣｌ−Ａｇ電極であった。Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｐ−８７  Ｐｕｌｌｅｒ（ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して、抵抗２−３ＭΩでＨａｒｗａｒｄホウケイ酸ガラス管からパッチクランプピペットを引き抜いた。溶液交換機Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ＲＳＣ−２００を用いて、細胞を細胞外溶液で連続的に潅流した。
【０３８４】
溶液：ナトリウム電流記録用対照バス溶液は、ＮａＣｌ  ６０、コリンＣｌ  ６０、ＣａＣｌ２  １．３、ＭｇＣｌ２  ２、ＫＣｌ  ２、ＣｄＣｌ２  ０．４、ＮｉＣｌ２  ０．３、ＴＥＡＣｌ  ２０、Ｈｅｐｅｓ  １０、グルコース１０（ｍＭ）を含んだ。内部ピペット溶液は、ＣｓＦ  ６５、ＣｓＣｌ  ６５、ＮａＣｌ  １０、ＣａＣｌ２  １．３、ＭｇＣｌ２  ２、Ｈｅｐｅｓ  １０、ＥＧＴＡ  １０、ＭｇＡＴＰ  １（ｍＭ）からなった。
【０３８５】
電圧プロトコル及びデータ解析：細胞を−９０ｍＶで固定し、次いで二段階プロトコルによって、遮断の電圧依存性を求めた。ナトリウム電流を３０ｍｓステップパルスによって、−１１０ｍＶ（静止状態）の２０００ｍｓプレコンディショニング電位、及び約−５０ｍＶ（半値定常状態）の電位から−１０ｍＶ（試験パルス）に活性化した。
【０３８６】
静止及び脱分極状態におけるトニックブロックと薬物濃度をプロットすることによって、薬物濃度−阻害曲線を得た。ロジスティック式：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｐ］に従って、用量反応曲線をトニックブロックデータに合わせた。Ａ１及びＡ２は、０及び１００％電流阻害に対応する０及び１の固定値である。ｘは薬物濃度である。ＩＣ５０は、５０％電流阻害をもたらす薬物濃度である。ｐは、対応する傾き係数である。
【０３８７】
本発明の化合物は、薬理学的に有意なＩＣ５０値で皮質ニューロンのナトリウム電流を阻害する。
【０３８８】
本発明の化合物クラス全体を代表する化合物を用いて得られた結果を、内部標準のラルフィンアミドと比較して、表６に示す。
【０３８９】
【表６】
2009521417.tif 000107
【０３９０】
（実施例１０８）
インビトロでのＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性アッセイ
膜標本（粗製ミトコンドリア画分）
雄性ウィスターラット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｔａｌｙ  −  １７５−２００ｇ）を浅麻酔下で屠殺し、脳を迅速に取り出し、０．１Ｍ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４を含む氷冷０．３２Ｍスクロース緩衝剤８体積中でホモジナイズした。粗製ホモジネートを２２２０ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を回収した。ペレットをホモジナイズし、再度遠心分離した。２つの上清をプールし、＋４℃で９２５０ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ペレットを新しい緩衝剤に再懸濁させ、＋４℃で１１２５０ｒｐｍで１０分間遠心分離した。生成したペレットを−８０℃で保存した。
【０３９１】
インビトロ酵素活性アッセイ
酵素活性を、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂそれぞれの基質１４Ｃ−セロトニン（５−ＨＴ）及び１４Ｃ−フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）を用いた放射酵素アッセイによって評価した。ミトコンドリアのペレット（タンパク質５００μｇ）を０．１Ｍリン酸緩衝剤（ｐＨ７．４）に再懸濁させた。懸濁液５００μｌを試験化合物又は緩衝剤の溶液５０μｌに添加し、３７℃で３０分間温置し（プレ温置）、次いで基質（５０μｌ）を添加した。温置を３７℃で３０分間（１４Ｃ−５−ＨＴ、５μＭ）、又は３７℃で１０分間（１４Ｃ−ＰＥＡ、０．５μＭ）実施した。
【０３９２】
３７％ＨＣｌ又は過塩素酸０．２ｍｌを添加して反応を停止させた。遠心分離後、脱アミノ代謝産物をジエチルエーテル（５−ＨＴ）又はトルエン（ＰＥＡ）３ｍｌで抽出し、放射性有機相を液体シンチレーション分光測定によって効率９０％で測定した。ＭＡＯ活性の結果として形成された中性及び／又は酸性代謝産物を、溶出物の放射能を測定することによって得た。
【０３９３】
阻害剤の非存在下の対照活性に対する放射能の割合に対応する、試料中のＭＡＯの活性を、転換された基質のナノモル／タンパク質ｍｇ／分として表した。
【０３９４】
ＭＡＯ−Ｂ阻害が関係する限り、本発明の化合物クラス全体を代表する幾つかの化合物を用いて得られた結果を表７に示す。
【０３９５】
【表７】
2009521417.tif 000108
2009521417.tif 000109
【０３９６】
化合物１００μＭの存在下で観察されるＭＡＯ−Ｂ阻害率として表されるデータによれば、本発明の化合物は、内部標準サフィナミドと比較して弱いＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。
【０３９７】
（実施例１０９）
慢性炎症性とう痛のフロイント完全アジュバントモデル
パラフィン油と乳化剤モノオレイン酸マンニドの混合物中に加熱殺菌し、乾燥させたマイコバクテリウム  テュバキュローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含むフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）１００μｌを左後足の足底内に注射することによって、ラット（体重２００ｇ）に単関節炎を誘発させた。ＣＦＡ注射によって、ある面積の局部的な浮腫が生じ、炎症が注射後数時間で始まり、機械的逃避いき値が次第に減少した。
【０３９８】
各動物に試験前８−９日間にわたって関節炎を発症させた。
【０３９９】
機械誘発性異痛
機械誘発性異痛いき値をＣｈａｐｌａｎ等の方法によって求めた（Ｃｈａｐｌａｎ  Ｓ．Ｒ．，  Ｂａｃｈ  Ｆ．Ｗ．，  Ｐｏｇｒｅｌ  Ｊ．Ｗ．，  Ｃｈｕｎｇ  Ｊ．Ｍ．，  Ｙａｋｓｈ  Ｔ．Ｌ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９４）  ５３：５５−６３）。２４×１０×ｌ５ｃｍの個々のプラスチック製箱内の金網の床の上にラットを置き、試験前に約３０分間順応させた。Ｌｏｇ１０［１０×力（ｍｇ）］で表して２．８３から５．８８まで堅さが対数的に増加する一連の較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を、改変上げ下げ法によって足に適用した（Ｄｉｘｏｎ  Ｗ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｔａｔ．  Ａｓｓｏｃ．（１９６５）  ６０：９６７−９７８）。最初に選択した毛に対する足の逃避反応の非存在下で、明確な逃避が記録されるまで、より強い刺激に対応するより太い毛を適用した。手順を２回繰り返した。各毛を、わずかに折れ曲がるのに十分な力で、足に垂直に適用し、２−３秒保持した。同じ強度の刺激を後足に数秒間隔で５／６回適用した。機械的いき値は、Ｌｏｇ１０［１０×力（ｍｇ）］で表され、動物が反応する（足を引っ込める、なめる、又は振る）Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛の力を示す。
【０４００】
機械誘発性異痛いき値を、処理前（投薬前（ｐｒｅ−ｄｒｕｇ））並びに処理後３０、６０、９０、１２０、２４０及び３６０分に測定した。２４時間のいき値も測定した。
【０４０１】
本発明の化合物を用量０．１−１００ｍｇ／ｋｇで投与した。
【０４０２】
（実施例１１０）
ラットにおける神経因性とう痛のＢｅｎｎｅｔｔモデル
神経因性とう痛に対する効果をラットの慢性絞やく性神経損傷モデルで試験する（Ｂｅｎｎｅｔｔ，  Ｇ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｘｉｅ，  Ｙ．Ｋ．，  Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ，  Ｐａｉｎ，  ３３（１９８８）  ８７−１０７）。ペントバルビタール麻酔（Ｎｅｍｂｕｔａｌ、５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）下で、片側の複数の結さつを、雄性スプラーグドーリーラット（１４０−１６０ｇ）の右総（ｃｏｍｍｏｎ）坐骨神経に施す。大腿中央部の鈍的切開によって坐骨神経を露出させ、神経弓上の循環を中断しないように配慮しながら、４本の緩い結さつ糸（５−０クローミック腸線）を神経の周囲に巻く。術後、動物を１週間回復させる。動物は、少なくとも５週間安定である冷感異痛を発症する。水浴によって４℃の恒温に冷却した金属板上で冷感異痛を試験する。動物を、各試験用量及びビヒクルに対して無作為に１０群に割り当て、試験化合物の適用前後２分間観察し、活発な逃避反応を計数する。適用後、幾つかの時点で試験する。各時点の可能な最大効果（ｍａｘｉｍａｌ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ）率（％ＭＰＥ）、及び平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を求める。試験前（ｐｒｅ−ｔｅｓｔ）の値を１００％ＭＰＥとして用いる。観察期間のデータ下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｄａｔａ）（ＡＵＤ）を計算し、表８に示すビヒクル対照の阻害率として表す。パーセントＡＵＤ値についての対応のあるｔ検定によって有意性を計算する。
【０４０３】
【表８】
2009521417.tif 000110
【０４０４】
（実施例１１１）
マウスにおける最大電気ショック試験（ＭＥＳ）
最大電気ショック試験（ＭＥＳ）は、げっ歯類モデルにおける抗てんかん薬のスクリーニングに一般に用いられる。
【０４０５】
動物及び装置：体重２５ｇの雄性ＣＤ１マウスを用いた。Ｗｈｉｔｅ等（Ｗｈｉｔｅ  Ｈ．Ｓ．，  Ｗｏｏｄｈｅａｄ  Ｊ．Ｈ．，  Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｍ．Ｒ．，  Ｓｗｉｎｙａｒｄ  Ｅ．Ａ．，  ａｎｄ  Ｗｏｌｆ  Ｈ．Ｈ．  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  （１９９５）  ４ｔｈ  ｅｄ：９９−１１０，  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｔｄ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）によって記述された手順に従った。Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ電撃発生機（モデルＥＣＴ  ＵＮＩＴ  ７８０１）を用いて、対照動物の少なくとも９７％において後肢の強直性伸筋反応を生じるのに十分な電気刺激を送った。刺激をクリップ電極によってマウスの耳内に（ｉｎｔｒａ−ａｕｒａｌｌｙ）送った（４０ｍＡ電撃０．７秒、パルス持続時間０．４ｍｓの８０Ｈｚのパルス列）。ＭＥＳを起こす１５−６０分前に腹腔内又は経口的に投与した化合物の急性効果を試験し、ビヒクル対照群と比較した。１０匹／群のマウスを試験した。けいれんの後肢強直性伸筋成分の完全抑制を抗けいれん活性の証拠とみなした。
【０４０６】
本発明の化合物を０．１−１００ｍｇ／ｋｇの用量でｉ．ｖ．、経口又は腹腔内投与した。
【０４０７】
試験５分前にｉ．ｖ．投与した、本発明の化学クラス全体を代表する化合物を用いて得られ、内部サフィナミドと比較して表９に示した結果によれば、これらの化合物は抗けいれん薬として活性である。
【０４０８】
【表９】
2009521417.tif 000111
【０４０９】
（実施例１１２）
マウスにおけるアンフェタミン及びクロルジアゼポキシド誘発性運動亢進
このモデルでは、ｄ−アンフェタミン＋抗不安用量（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  ｄｏｓｅ）のベンゾジアゼピン、クロルジアゼポキシドの混合物でマウスを処理する（Ｒｕｓｈｔｏｎ  Ｒ，  Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  Ｈ．  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  ｄ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ｏｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｒａｔｓ  ｉｎ  ａｎ  ｕｎｆａｍｉｌｉａｒ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９６６；２１１：１３１２−３；Ｒ．  Ａｒｂａｎ，  Ｇ．  Ｍａｒａｉａ，  Ｋ．  Ｂｒａｃｋｅｎｂｏｒｏｕｇｈ，  Ｌ．  Ｗｉｎｙａｒｄ，  Ａ．  Ｗｉｌｓｏｎ，  Ｐ．  Ｇｅｒｒａｒｄ，  Ｃ．  Ｌａｒｇｅ，．  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ，  ｖａｌｐｒｏａｔｅ  ａｎｄ  ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍａｎｉａ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １５８：１２３−１３２）。このモデルは、双極性障害におけるそう病の一部の側面を模倣すると主張されている。重要なことには、ｄ−アンフェタミンとクロルジアゼポキシドの混合物によって誘発される活動亢進は、既成の気分安定薬、リチウム及び他の気分安定薬（例えば、バルプロ酸マグネシウム及びカルバマゼピン）の前投与によって防止することができる。したがって、このモデルは、双極性障害モデルとして表面的妥当性及び予測的妥当性を有し、試験化合物が気分安定薬候補となり得るかどうかを判定する貴重なツールである。
【０４１０】
アンフェタミン（ＡＭＰ）（２．５ｍｇ／ｋｇ）＋クロルジアゼポキシド塩酸塩（ＣＤＺ）（３ｍｇ／ｋｇ／ｉｐ）を雄性Ａｌｂｉｎｏ  Ｓｗｉｓｓマウス（２５−３２ｇ）に１０ｍｌ／ｋｇの量で投与した。自発運動活性を、多チャネル活性モニターであるＯｐｔｏ−Ｍ３  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって記録した。Ｏｐｔｏ−Ｍ３システムは、１０個の赤外エミッタとそれぞれの受信機（０．５”ビーム間隔）を有し、ＰＣコンピュータに接続され、歩行活性と全カウントの両方を計算する。したがって、このシステムは、前方への運動（歩行）を常同的な類似の動き（全カウント）から区別する。マウスを試験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）で前処理し、１０分後にＡＭＰ（２．５ｍｇ／ｋｇ）又はＡＭＰとＣＤＺ（３ｍｇ／ｋｇ）で前処理した。その３０分後、マウスを同じ用量の試験化合物で再度処理し、運動活性おり内に個別に入れた。歩行運動活性（歩行及び全活性カウント）を３０分間評価した。各群は８−１０匹のマウスからなった。
【０４１１】
統計解析：データを分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって評価し、必要に応じて、続いてダネット検定によって対照と個々に比較した。
【０４１２】
アンフェタミン−クロルジアゼポキシドの投与によって、歩行運動活性がかなり増加した。
【０４１３】
図１に示すように、本発明の化学クラス全体を代表する化合物２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩の効果を、アンフェタミン−クロルジアゼポキシドによって誘発される歩行運動活性の増加を防止する能力として評価した。
【０４１４】
【表１０】
2009521417.tif 000112
【０４１５】
（実施例１１３）
統合失調症法における認知障害
認知障害は、統合失調症に付随することが多く、患者の回復及び社会復帰（ｒｅ−ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）に関係する、統合失調症の中核的要素と認識されるようになった。
【０４１６】
最近、統合失調症における認知障害の薬理学的モデルが、特別な関心を呼んでいる。このモデルは、複雑な課題を行うマウスにおいて注意を損ない、「衝動性」及び「強迫性」の保続を増大させる（Ｇｒｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ケタミンなどのグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体拮抗物質の効果に基づく（Ｊａｖｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１）。
【０４１７】
材料及び方法
動物：雄性ＤＢＡ／２Ｎマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｉｔａｌｙ）を用いた。マウスは、実験開始時２５−３０ｇであり、温度制御条件（２１℃）下で１２時間明１２時間暗サイクル（７：００ａｍ−７：００ｐｍ明）で飼育された。餌（Ｒｉｅｐｅｒ、Ｉｔａｌｙ）を自由に摂取した。毎日の試験の最後に動物が水を２時間摂れるようにした。
【０４１８】
５選択反応時間課題装置：試験装置は、以前に記述されたように［Ｇｒｅｃｏ、２００５  ＃２６］、４個の２１．６×１７．８×１２．７ｃｍチャンバ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．  ＵＳＡ）からなった。刺激及び反応記録を、ＭＥＤ−ＰＣ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．  ＵＳＡ）による追加のインタフェーシングを備えたＳｍａｒｔＣｔｒｌ（商標）Ｐａｃｋａｇｅ  ８  Ｉｎ／１６  Ｏｕｔ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．  ＵＳＡ）によって管理した。５−ＣＳＲＴ課題用運転プログラムを特別制作した。
【０４１９】
行動上の手順：液体強化因子に対する習慣、及び穴に鼻を突っ込む（ｎｏｓｅ−ｐｏｋｉｎｇ）習慣マウスを１週間処理し、その体重を記録した。次いで、体重が安定化するまで（８日間）夕方２時間水を摂らせることによって、マウスを水分不足にした。次いで、次の２日間にわたり、マウスを自分のおりの中で、オペラント手順にその後用いる強化因子（１０％スクロース溶液）に順化させた。次の２日間、マウスをオペラントの箱に順化させた。この段階中、箱の受け口の穴の下に置かれた小さな椀から１０％スクロース溶液を摂ることができた。まず、マウスは、ほうびの液体を受け口の穴の小さなカップから５秒ごとに摂ることができることを学習しなければならなかった。この期間中に、頭部の進入を記録した。次の期間中に、照明された穴に鼻を突っ込むようにマウスを訓練した。水の容器に突っ込んだ直後に穴の１つの後部のＬＥＤが点灯した。点灯した穴に鼻を突っ込むと光刺激が消え、ほうびの液体０．０１ｍＬが受け口の穴にひしゃくで与えられた。他の４個の穴の１つにおける反応は、成果がなく、記録されなかった。光刺激を、全５個の穴で無作為な順序で与えた。１回３０分間のセッション中に鼻を突き出す試行に少なくとも５０回成功した後、５−ＣＳＲＴ課題にマウスを切り換えた。
【０４２０】
５選択反応時間課題。セッションの開始は、おりの照明と、ほうびの液体０．０１ｍＬの送達とによって知らせられた。受け口の穴への鼻の突っ込みによって、最初の試行を開始した。既定の遅延（試行間隔、ＩＴＩ）後、穴の１つの後部のＬＥＤが短時間点灯した。全セッション中、各穴において同数のＬＥＤ刺激が与えられ、その順番はコンピュータによって無作為化された。点灯中、及びその後の短時間に（制限保持（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｈｏｌｄ））、照明された穴に反応すると（適正反応）、ほうびの液体が得られた。照明されない穴に反応すると（不適正反応）、又は制限保持内に反応しないと（怠慢）、おりの照明を短時間消した（時間切れ）。おりの照明が消えている間に穴に反応すると、時間切れが再始動された。ほうびの液体の送達後、又は時間切れの最後に、マウスは、その鼻を受け口の穴に突っ込むことによって、次の試行を開始した。適正反応後に（保続反応）、又は時間切れの最後から受け口の穴に鼻を突っ込むまでに、穴においてなされた反応は、時間切れ期間という結果になった。ＩＴＩ中の穴における反応（予期反応）も、時間切れ期間という結果になった。予期反応後、受け口の穴に鼻を突っ込むと、現在の試行が再開された。毎日の各セッションは１００試行、又は３０分間の試験からなり、どちらか早く終了した後、全照明が消され、更なる反応は効果がなかった。試験スケジュールの最初のセッションにおいては、刺激及び制限保持が各々１分間続き、個々の成績に応じて、刺激及び制限保持を１秒まで次第に減少させた。刺激持続時間を以下の順序で減少させた：６０、３０、１０、５、２．５、２、１．５及び１秒（ベースライン）。ＩＴＩと時間切れは最初のセッション中にどちらも２秒間続き、それに続くセッションでＩＴＩを５秒に延長し、時間切れは変えなかった。訓練及び実験の期間全体を通して、各マウスは、５−ＣＳＲＴ課題について１セッション／日を有した。
【０４２１】
薬物及び処理スケジュール。試験化合物を水に溶解させ、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与（ＩＰ）した。処理から５分後に、マウスにビヒクル（食塩水）又はＰＣＰ（１．５ｍｇ／ｋｇ）を注射し、１０分後に試験セッションを開始した。各実験においては、試験化合物とビヒクル又はＰＣＰとの種々の組合せを、ラテン方格法に従って投与した。薬物試験日間は少なくとも４８時間置いた。これらの間の日には、マウスを５−ＣＳＲＴ課題で試験して、ベースライン性能を回復させ、薬物の残留作用がないかどうか点検した。
【０４２２】
統計解析：解析用に選択した主な従属変数は、（ａ）適正反応率（全適正反応／全適正反応＋全不適正反応×１００）、（ｂ）怠慢率（全怠慢／全適正反応＋全不適正反応＋全怠慢×１００）、（ｃ）ＩＴＩ中の穴における予期反応数、（ｄ）適正反応後の穴における保続反応数であった。百分率としての適正反応及び怠慢を、式２ａｒｃｓｉｎ（ＳＱＲＴ（％Ｘ／１００））によって変換して、ＡＮＯＶＡモデルに従って分布を正規化した（Ｗｉｎｅｒ、１９７１）。
【０４２３】
５−ＣＳＲＴ課題におけるＰＣＰ誘発性欠陥に対する試験化合物（ｎ＝１２）の効果を、薬物（試験化合物）及びＰＣＰを要因とした対象内（ｗｉｔｈｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ）２×２  ＡＮＯＶＡによって、独立に解析した。続いて、投与群平均をｐｏｓｔ−ｈｏｃ  Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ検定によって比較した。統計ソフトウェア（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）をＭｉｃｒｏ  ＶＡＸ  ３５００コンピュータ（Ｄｉｇｉｔａｌ、ＵＳＡ）上で実行した。
【０４２４】
表１０に示すように、ＰＣＰは、予期反応及び保続反応の増大によって示されるように、ＤＢＡ／２Ｎマウスの注意性能に重大な効果をもたらした。１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．投与した本発明の代表的化合物は、ＰＣＰにより誘導された予期反応及び保続反応の増大を逆転させることができる。これらの結果は、精神障害治療に対するこの種の化合物の使用を支持する。
【０４２５】
【表１１】
2009521417.tif 000113
【０４２６】
（実施例１１４）
コカイン誘発性行動的増感現象試験
薬物し癖は、強迫的な薬物要求及び摂取を特徴とする病理挙動である。これらの行動変化の一動物モデルは、薬物性行動的増感現象として知られる、げっ歯類における精神刺激薬の反復投与によって誘発される歩行運動活性の持続性の増加である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｔ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  Ｋ．Ｃ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．（１９９３）  １８，  ２４７−９１）。試験化合物の効果を、ラットにおけるコカイン誘発性行動的増感現象モデルによって評価した。
【０４２７】
歩行運動活性装置：到着時体重２００−２５０ｇの雄性ウィスターラットを用いた。歩行運動活性を、各々３６ｃｍ（Ｌ）×２５ｃｍ（Ｗ）×２０ｃｍ（Ｈ）の１６個の同一の金属線懸垂（ｈａｎｇｉｎｇ）おり中で測定した。各おりは、長軸に沿って格子の床の上１ｃｍ、及びおりの前後から８ｃｍに位置する２組の赤外エミッタ−検出器フォトセルを備えた。白色雑音発生機によって暗騒音を与えた。おり内の動きは、フォトセルを遮断し、ＩＢＭ互換コンピュータによって自動的に記録された。
【０４２８】
感作手順及び処理：動物を歩行運動活性チャンバに実験前に連続して２−３日順化させた。ラットに、コカイン（１５ｍｇ／ｋｇ）又は食塩水及び試験化合物（０．１−１００ｍｇ／ｋｇ）又はそのビヒクルを毎日５回ｉ．ｐ．注射し、歩行運動活性を３時間記録した。コカイン又は食塩水の最後の注射から１０日後（第１５日）に、動物に試験化合物なしでコカイン１５ｍｇ／ｋｇを投与し、歩行運動活性を３時間再度モニターした。
【０４２９】
コカイン処理の第５日までに、ビヒクルでｉ．ｐ．前処理した動物は歩行運動反応が増加した（第１日よりも２０％高い。ｐ＜０．０５）。コカイン又は食塩水の最後の注射から１０日後に、動物に試験化合物なしでコカイン１５ｍｇ／ｋｇを投与し、歩行運動活性を３時間再度モニターした。コカインであらかじめ処理し、試験化合物を投与しなかったラットは、コカインに対して歩行運動活性反応が増加すると予想される（第１日よりも３０％高い。ｐ＜０．０５）。５日間のコカイン処理中に試験化合物で前処理したラットが、歩行運動活性の増加を示さなかった場合には、試験化合物は、精神刺激薬耽溺の防止に効果があるとみなせる。（Ｋｏｏｂ  Ｇ．Ｆ．，  Ｓａｎｎａ  Ｐ．Ｐ．，  Ｂｌｏｏｍ  Ｆ．Ｅ．  Ｎｅｕｒｏｎ  （１９９８）  ２１：４６７−４７６；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｔ．Ｅ．，  Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  Ｋ．Ｃ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  （１９９３）  １８：２４７−２９１）
統計解析：データ（３時間の総光線中断数）を二元配置ＡＮＯＶＡによって、４つの実験群（すなわち、食塩水／ビヒクル、食塩水／試験化合物、コカイン／ビヒクル及びコカイン／試験化合物）及び２つの時点（第１日及び第５日）を含めて１個の要因について測定を繰り返し、続いて単純効果分析によって解析した。１個の要因について測定を繰り返した第２の二元配置ＡＮＯＶＡによって、第１日と投与日を比較し、続いてＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ検定を用いた。
【０４３０】
（実施例１１５）
ラットにおける酢酸による鋭敏なぼうこう刺激
麻酔下の成体雌性スプレーグドーリーラット（１７０−２００ｇ）を用いて実験を行った。カテーテル（ＰＥ−５０）を腹部縦切開によってぼうこう体部を通ってぼうこうに挿入し、次いでぼうこう内圧を測定して、０．１５％酢酸の連続注入中のぼうこう活性をモニターした。酢酸の連続ぼうこう内注入は、麻酔下のラットにおいて、ぼうこうを刺激し、排尿間隔（ｉｎｔｅｒｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）（ＩＣＩ）を短縮する。本発明の化合物で処理したラットにおいて、ＩＣＩ、最大収縮圧力、及び反射ぼうこう収縮を誘発する圧力いき値を、酢酸のぼうこう内注入前後に測定した。
【０４３１】
（実施例１１６）
ラットにおけるシクロホスファミド（ＣＹＰ）による中程度のぼうこう刺激
覚醒している成体雌性スプレーグドーリーラット（１７０−２００ｇ）と、麻酔下の雌性スプレーグドーリーラット（１７０−２００ｇ）との両方を用いて実験を実施した。化学的ぼうこう炎をＣＹＰによって誘発させた。ＣＹＰは、尿として排出される刺激物であるアクロレインへと代謝される。ＣＹＰ（１５０ｍｇ／ｋｇ／ｉ．ｐ．）を実験前日に投与した。ＣＹＰで前処理すると、ぼうこうを刺激し、排尿（ｖｏｉｄ）間のＩＣＩが約１５０−２００秒である極めて頻繁な排尿をもたらす。
【０４３２】
活性化合物は、この実験のモデルに用いた覚醒ラットと麻酔下のラットの両方でＩＣＩを延長する。
【０４３３】
（実施例１１７）
ラットにおける片頭痛試験
動物及び手術：雄性ウィスターラット（２５０−３５０ｇ）を、食塩水に溶解させたペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）によって麻酔した。
【０４３４】
気管及び左大腿動脈を、それぞれ人工呼吸（５５拍／分）、及び平均血圧（ＭＢＰ）の測定のためにカニューレ処置した。試験薬の静脈内投与のために大腿静脈をカニューレ処置した。
【０４３５】
加温パッドを自動制御して、体温を３７−３８℃に維持した。動物を定位固定枠に配置し、頭皮を縦に切開した。穿頭孔を頭蓋骨に開け、ステンレススチール製双極電極（Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｏｎｅ  ＭＳ  ３０６）を三叉神経節の左眼枝（ブレグマの３．８ｍｍ背側、正中から２．５ｍｍ側方及び硬膜表面下９．５ｍｍ）中に降下させ、歯科用セメントで固定した。三叉神経線維を活性化することによって顎を動かす短時間の電気刺激によって、電極が適正に配置されたことを確認した。脳を取り出した後、線維中の電極の位置が適正であることを各実験の最後に目視確認した。
【０４３６】
第２の穴を電極の同側（ブレグマの１．５ｍｍ吻側、及び矢状縫合から１．５ｍｍ側方）に開け、レーザー式ドップラー流量計のニードルプローブ（先端径０．８ｍｍ）を、その先端が中大脳動脈（ＭＣＡ）の分岐部上を指すように固定した。脳血流（ＣＢＦ）変化をＰｅｒｉＦｌｕｘ  ４００１  Ｌａｓｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒシステムによってオンラインで記録した。
【０４３７】
三叉神経節の電気刺激中の筋肉の動きによるレーザードップラーの読みのアーチファクトを、神経筋遮断薬臭化パンクロニウムのｉ．ｖ．注射の大量瞬時投与（０．６ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）によって防止した。
【０４３８】
ペントバルビタールナトリウム及びパンクロニウム（それぞれ１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈ＋２．４ｍｇ／ｋｇ／ｈ）を注入して、麻酔及び神経筋遮断を実験を通して維持した。実験プロトコル：手術の最後に、測定パラメータを安定化するために３０分間の休止を取った。
【０４３９】
安静時ＣＢＦは、長さ０．５ｍｓ、１−１０Ｈｚ、０．５−１ｍＡの矩形波の３０秒間の電気刺激によって増加した。２つの平均された投薬前刺激後、ビヒクル又は薬物を投与した。
【０４４０】
活性化合物は、三叉神経の刺激によって引き起こされた血流の増加を減少させる。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月22日(2008.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合によっては（ｉｆ  ｔｈｅ  ｃａｓｅ）、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、一般式Ｉの化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2009521417.tif 000114
（式中、
（ａ）
Ｊは、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０又は１であり、
ｒは１であり、
Ａは、トリフルオロメチル、又はハロ基で置換されていてもよいフェニルである。）、
Ｗは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒは水素であり、
Ｒ０は、水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピルメチル、２−プロピン−１−イル、ベンゼン環上で１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル、チアゾリル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい含窒素原子５−６員飽和ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルメチル（ヘテロシクリル基は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシメチル及び（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５−６員ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）である。）であり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル（イミダゾリル及びピロリジニル基は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはベンジルであり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル環を形成する、
又は
（ｂ）
Ｊは水素であり、
ＷはＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
ｒは０又は１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；ハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換（ｓｕｓｂｔｉｔｅｄ）されていてもよいチエニル；フラニル；１又は２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；モルホリニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル環は１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒは、水素又はフルオロであり、
Ｒ０は、水素又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素；（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル及び１，３，４チアジアゾリルから選択され、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよい。）であり、又は
Ｒ３とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、ｒは１である。）
【請求項２】
Ｊが、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは、トリフルオロメチル；フェニル；又はフルオロ若しくはクロロ基で置換されたフェニルである。）、
Ｗがメトキシであり、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が、水素；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメチル；２−プロピン（ｐｒｏｐｉｎ）−１−イル；ベンゼン環上で１若しくは２個のメトキシ基で置換されていてもよいベンジル；メチル基で置換されていてもよいピペリジニル；チアゾリル；又はヘテロシクリルメチル（ヘテロシクリル基は、メチル又はメトキシ基で置換されていてもよいイソオキサゾリル、メチル基で置換されていてもよいイミダゾリル、ヒドロキシメチル基で置換されていてもよいフラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−チアジアゾリル、１又は２個のメチル基で置換されていてもよいピラゾリル、メトキシ基で置換されていてもよいピリジニル、チエニル及びチアゾリルから選択される。）であり、
Ｒ２が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルであり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が、水素；アミノ、ジメチルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニル（ピロリジニルは、メチル基で置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；若しくはベンジルであり、又は
Ｒ３とＲ４が、隣接する窒素原子と一緒に、メチル基で置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項１、グループ（ａ）に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｊが、エチルアミノ鎖に関してパラ位のＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは、フェニル、又はフルオロ基で置換されたフェニルである。）、
Ｗが水素であり、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１は水素；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、又はヘテロシクリルメチル（ヘテロシクリル基はメトキシ基で置換されていてもよいフラニル、テトラヒドロフラニル及びピラジニルから選択される）であり、
Ｒ２は水素（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はフェニルであり、
Ｒ３は水素、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は水素、アミノ、ジメチルアミノ及びピロリジニル（ピロリジニルは、メチル基で置換されていてもよい）から選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、又は
Ｒ３とＲ４が、隣接する窒素原子と一緒に、ピロリジニル若しくはホルモリル環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又は
その混合物としての、請求項１、グループ（ａ）に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−］ｒ−基であり（式中、
ｎは０、１又は２であり、
ｒは０又は１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換されていてもよいチエニル；フラニル；１又は２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；モルホリニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル基は、１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒが水素又はフルオロであり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素又はメチルであり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が、水素；メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；若しくは１，３，４チアゾリルであり、又は
Ｒ３とＲ４が、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただし、Ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであるときには、ｒは１である、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項１、グループ（ｂ）に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）］ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１又は２であり、
ｒは１であり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；クロロ基で置換されていてもよいチエニル；１若しくは２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピリジニル；ピペリジニル又はモルホリニルである。）、
Ｒが水素又はフルオロであり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が、水素；メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；メチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；チアゾリル；若しくは１，３，４チアゾリルであり、又は
Ｒ３とＲ４が、隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環を形成する、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項４に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０であり、
ｒは１であり、
Ａは、シクロペンチルであり、又はフルオロ基で置換されていてもよいフェニルである。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ１がフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項４に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは０であり、
ｒは０であり、
Ａは、フルオロ、メトキシ、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されていてもよいフェニル；チエニル；フラニル；１若しくは２個のメチル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；ピペリジニル；ピリジニル又はピリミジニル（ピリジニル及びピリミジニル基は、１又は２個のメトキシ基で置換されていてもよい。）である。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項４に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項８】
Ｊが水素であり、
ＷがＡ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−基であり（式中、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）、
Ｒが水素であり、
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１がフラニルメチル又はテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
場合によっては、単一の鏡像異性体としての、若しくはジアステレオ異性体としての、又はその混合物としての、請求項５に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項９】
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−イソブチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−アセトアミド、
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−エタノン、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−アセトアミド、（ｂ）
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
２−［［２−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［（３−ブトキシ−フェニル）］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［［２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
（Ｓ）−２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−４−メチル−バレルアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（フラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド、及び
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
から選択される、場合によっては、単一の鏡像異性体、又はその混合物としての、請求項１に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項１０】
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−イソブチルアミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−アセトアミド
２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−エタノン
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル］−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチルアセトアミド
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド
２−［［２−［３−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル］−（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド
２−［［２−［（３−ブトキシ−フェニル）］−エチル］−（デトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
２［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
（Ｓ）−２−［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−４−メチル−バレラアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（フラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−ベンジルアミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド及び
２−［［２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
から選択される、場合によっては、単一の鏡像異性体、又はその混合物としての請求項９に記載の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項１１】
２−［［２−（３−ブトキシ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、及び薬剤として許容されるその塩である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
［α］Ｄ＝−１０°、ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ（２０℃）である単一の鏡像異性体、若しくは［α］Ｄ＝＋１０°、ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ（２０℃）である単一の鏡像異性体、又はその任意の割合の混合物、及び薬剤として許容されるその塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
薬剤として許容される塩が塩酸塩である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬品として使用される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる障害に対するカルシウム及び／又はナトリウムチャネル調節物質として活性である医薬品の使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
神経因性とう痛、慢性痛及び／又は急性痛の治療に対する医薬品の使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
頭痛などの神経疾患の治療に対する医薬品の使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
てんかんなどの神経症状の治療に対する医薬品の使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
認知障害及び／又は精神障害の治療に対する医薬品の使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされる、例えば任意の体内システムに影響を及ぼす炎症過程、胃腸管障害、尿生殖器障害、眼疾患、肝疾患、心血管障害及び／又は神経変性疾患の治療に対する医薬品の使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされている異常に苦しむ患者の治療に有効な前記化合物の薬用量がＭＡＯ阻害活性を示さず、又はかなり低いＭＡＯ阻害活性しか示さないことを特徴とする電位開口型カルシウム及び／又はナトリウムチャネルの機能不全によって引き起こされている障害に対するカルシウム及び／又はナトリウムチャンネル調節物質として活性である医薬品使用のための請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
薬剤として許容される賦形剤と一緒に、活性成分として請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬剤組成物。
【請求項２３】
更なる治療薬を含む、請求項２２に記載の薬剤組成物。
【国際調査報告】
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