(57)【要約】  膜の製造方法、それから得られた膜、ならびに、膜乳化のための前記膜の使用。第１の形状の孔を含む膜材料を引き伸ばすことによって、第２の形状の孔、すなわち、３以上のアスペクト比が得られ、自然発生的界面張力による液滴形成のための前記膜の孔の所望の形状が達成される。【選択図】  図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
高能力膜乳化(High Capacity Membrane Emulsification)などの膜乳化のための膜の製造方法であって、
第１の形状を有する少なくとも一の孔を有する膜材料を提供するステップを備え、
前記第１の形状を有する少なくとも一の孔を有して提供された前記膜材料を、前記少なくとも一の孔が第２の形状を有するよう引き伸ばすこと、
を特徴とする膜の製造方法。
【請求項２】
請求項１に基づく製造方法において、前記膜材料は、一方向、二方向、あるいは、三方向に引き伸ばされること、
を特徴とする製造方法。
【請求項３】
請求項１または請求項２に基づく製造方法であって、前記少なくとも一の孔の前記形状を固定化するステップを備えること、
を特徴とする製造方法。
【請求項４】
請求項１または請求項３に基づく製造方法であって、前記引き伸ばし前に前記膜材料を前処理するステップを備えること、
を特徴とする製造方法。
【請求項５】
請求項３または請求項４に基づく製造方法において、前記前処理および／または固定化ステップは、温度変化(temperature alteration)により実行されること、
を特徴とする製造方法。
【請求項６】
請求項５に基づく製造方法において、前記前処理における前記温度変化は、摂氏８０度から摂氏１６０度の間の温度上昇であること、
を特徴とする製造方法。
【請求項７】
請求項１、請求項３、請求項４または請求項５に基づく製造方法であって、前記膜材料を、スパイラル・ワウンド・モジュール(spiral wound module)、プレートおよびフレームモジュール、リグ(rig)、モジュール、あるいは、ホルダー中で用いるステップを備えること、
を特徴とする製造方法。
【請求項８】
前述のいずれかの請求項に基づく製造方法において、前記引き伸ばしは、コンピュータ化された引き伸ばし装置によって制御され、あるいは、調整されること、
を特徴とする製造方法。
【請求項９】
前述のいずれかの請求項に基づく製造方法において、前記膜は、前記少なくとも一の孔が、３以上のアスペクト比を得るため引き伸ばされること、
を特徴とする製造方法。
【請求項１０】
前述のいずれかの請求項に基づく製造方法において、少なくとも第１および第２の孔を備える前記膜材料の第１部分は、前記第１の孔の第１の形状を得るために引き伸ばされるとともに、前記膜材料の第２部分は、前記第２の孔の第２の形状を得るために引き伸ばされること、
を特徴とする製造方法。
【請求項１１】
前述のいずれかの請求項に基づく製造方法において、前記膜材料は、ポリマー材料製であること、
を特徴とする製造方法。
【請求項１２】
前述のいずれかの請求項に基づく製造方法において、前記ポリマー材料は、トラックエッチされた伸縮性膜材料(Track Etched flexible membrane material)であること、
を特徴とする製造方法。
【請求項１３】
請求項１のいずれかに基づく製造方法により得られた膜であって、膜による大容量のエマルジョンによって自然発生的界面張力(spontaneous interfacial tension)に補助された液滴形成に適するものであること、
を特徴とする膜。
【請求項１４】
請求項１３に基づく膜において、前記少なくとも一の孔は、ほぼ楕円形であること、
を特徴とする膜。
【請求項１５】
請求項１３または請求項１４に基づく膜において、前記形状は、所定の液滴のサイズに対応すること、
を特徴とする膜。
【請求項１６】
請求項１３から請求項１５のいずれかに基づく膜において、前記膜は、ポリマー製膜、トラックエッチされたポリカーボネート膜、あるいは、伸縮材料の膜であること、
を特徴とする膜。
【請求項１７】
請求項１３から請求項１６のいずれかに基づく膜において、前記少なくとも一の孔のアスペクト比は３以上であること、
を特徴とする膜。
【請求項１８】
請求項１３から請求項１７のいずれかに基づく膜において、前記孔は、当該孔の内部にネッキング(necking)が生じることを許容する形状を有すること、
を特徴とする膜。
【請求項１９】
膜乳化のための膜であって、当該膜は、少なくとも一の孔を備え、当該少なくとも一の孔は、アスペクト比３以上を有する形状を有すること、
を特徴とする膜。
【請求項２０】
エマルジョンを生成するための、請求項１３から請求項１９のいずれかに基づく膜の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、一般に、膜乳化(Membrane Emulsification)の分野に関する。より具体的に述べると、本発明は、膜乳化のための膜の製造方法、当該方法により得られる膜、ならびに、当該膜を用いることにより得られたエマルジョン(乳濁液：emulsions)に関する。
【発明の背景】
【０００２】
エマルジョンは、食品、化粧品ならびに製薬業界において重要な商品である。エマルジョンは、水と油、水と空気等の、２あるいはそれ以上の混ざり合わない相（フェーズ：phase）からなり、分散相(dispersed phase)が連続相(continuous phase)において細かい液適の形で保持されたものである。貯蔵寿命、外観、質感（texture）、味、カプセル化の程度と放出率等のエマルジョンに基づく製品の最も重要な特性の多くは、それらを含む液滴のサイズで測定される。それが、癒着率ならびに意図する使用についての適合性を決定することになるので、液滴のサイズならびにサイズ分布は、エマルジョンを安定させるための鍵である。
【０００３】
（高圧ホモジナイザー、ミキサー、コロイドミルならびに超音波乳化剤等の）従来の乳化法は、強制力によっても混ざらない流体を分散させるために機械的エネルギーを用いる。多くの場合、液滴中のきめの粗い混合物は、より多くの細かい液滴に変換される。従来の商業的な乳化装置で浪費されるパワーは、さらなる液滴の接合部分を作り出すために要求されるものより２または３桁大きい。これは、一般的に９９％以上のエネルギーが、液体の温度上昇を生じさせる作業ではなく、熱に変換されてしまうことを意味している。結果として生じる液滴のサイズの分布は、非常に高いエネルギーを用いない限り、広く分布してしまう(poly-distributed)。Microfluidizer （商標）装置は、より小さい液滴のサイズの分布を生成し、非常に高い圧力（３００気圧）において動作する。
【０００４】
過去１０年間、エマルジョンを作るための特定分野の代替乳化技術は、１９９１年に中島ら(Nakashima et al .)によって紹介された、膜乳化（ＭＥ）である。このプロセスは、膜表面に対して接線方向に連続的な相が流れ、分離された相が膜を通じて押し出される微小孔セラミックの膜を用いる。分散相の液滴は、膜孔の開口において形成され、流れている連続相により連続的に押し流される。従来の乳化技術とは別に設定されるＭＥプロセスの鍵となる特徴は、結果として生じる液滴のサイズ分布が、乱流(urbulent)、せん断力あるいは拡張による液滴の破裂を生じさせることではなく、主として膜の選択によって決定されることである（１９９８年、Peng氏 and William氏による）。水中油型（Ｏ／Ｗ）のエマルジョンを作るために親水性膜が用いられ、油中水型（Ｗ／Ｏ）のエマルジョンを作るために疎水性膜が用いられる。分散相は、膜表面を濡らしてはいけない。ＭＥの長所は、狭いサイズ分布で、せん断応力が低く、処理条件が緩やかな、定義されたサイズの液滴を作ることが可能であり、エネルギー消費を非常に小さくすることができる能力である。
【０００５】
薬剤の放出率が遅く、カプセル化が効率的であるため、例えば、低分子量の薬剤をカプセル化するのに、膜による方法がより有用であることが立証されたことが示されている。化学ならびに製薬会報４５（８）：１３２３頁から１３２６頁までの大河内Ｈならびに中野Ｍ(Okochi , H and Nakano, M)による”水中油型、油中水型エマルジョンの２つの準備方法の比較研究：攪拌ならびに膜による乳化”（１９９７年）は、平均サイズが膜の孔サイズで測定され、膜乳化によって準備された粒子が単一のサイズ分布にかなり近似するので、攪拌法により準備された粒子があまり均一ではないことを表している。実験は、シタラビン(cytarabine)、ドキソルビシン(doxorubicin)ならびにバンコマイシン(vancomycin)をカプセル化するため、油中水型、水中油型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）のエマルジョンにおいて実行された。
【０００６】
また、食品科学ジャーナル６４（２）：２１１頁から２１５頁の外山Ｋら( Sotoyama K, et al.)による”膜乳化法により準備される油中水型エマルジョンならびにその安定性”（１９９９年）は、含水量が高いＷ／Ｏ型エマルジョンを作り出している。攪拌法を用いた乳化と比較すると、膜乳化により準備されたエマルジョンの液滴サイズのばらつきならびに粘度は小さく、かかるエマルジョンはより安定している。液滴のサイズは、膜乳化によって準備されるこれらのエマルジョンの安定性と関連がないことにも注意すべきである。
【０００７】
どのようにして、液滴が膜表面から分離するのか、せん断により液滴が分離されるのか、ならびに、界面張力により液滴が分離されるのか、について文献において識別される２の基本的なメカニズムが存する。従来の機械的な乳化法において、分散相の液滴は、液滴を一緒に丸く維持するために働いている界面張力を超える連続相における流体力学的応力（毛細管圧）によって、より小さいものに分解されてしまう。同様に、それが分離すると液滴上に作用する力を考慮することにより、せん断による液滴の分離あるいはクロスフローによるＭＥ液滴形成が、同じように記述されている。流れる連続相によって生成された機械的なせん断力が、界面張力を超えると、液滴は、変形し、分離し始める。ＭＥにおいては、既存の液滴をより小さいものに分離するのではなく、液滴が孔から浮かびそれを一つずつ分離させる点で異なる。
【０００８】
ＭＥに関する他の好ましい液滴形成メカニズムは、文献によると、自然発生的液滴形成、界面張力による補助を受けた液滴形成、界面張力による液滴形成、不安定ラプラスに起因する液滴形成(Laplace instability induced droplet formation)、あるいは、ルーフスナップオフ液滴形成(Roof snap-off droplet formation)（Physicochem.Eng. Aspects  ２７７の２３３頁から２２９頁のＥ．ヴァンデルズワンら(E. van der Zwan et al.)によるコロイドならびに表面  Ａ（２００６年））、とも呼ばれる界面張力による液滴形成である。ここで、”自然発生的(spontaneous)”という文言は、以下で示されるこのタイプの液滴形成を説明するために用いられる。杉浦ら(Sugiura et al.)は、２００１年に、システムにおけるギブズの自由エネルギー(the Gibbs free energy)を考慮することにより説明される、自然発生的な液滴形成メカニズムを発表した。液滴は、球の等体積よりもっと大きい界面積を有しているので、それがディスク形状を有する原因となり、ギブズ自由エネルギーの観点から不安定な、マイクロチャネルの長方形の配列によって変形する。また、液滴が、最も低いエネルギー形である球形から変形することが必須であるから、液滴形成において、マイクロチャネルの配列が重要な役割を果たすことが判った。このタイプの液滴の変形は、マイクロチャネルにおける乳化だけで生じるのではなく、ＳＰＧ（シラス多孔質ガラス）によるＭＥならびにシリコン板におけるまっすぐな貫通孔の配列においても見ることができる。その決定要因は、分離相の液滴の変形に対する孔の構造の影響、ならびに、液滴の分離を補助する連続相の孔への進入能力である。通常、液滴サイズの分布がもっと狭く、一般に５％を下回る変動係数を有し、単一の分散サイズのエマルジョンであると考えられるので、自然発生的液滴形成が好ましい。さらに、これによって液滴の分離のためのクロスフローの必要が除去される。
【０００９】
現在の、ＭＥプロセスにおいては、例えば多孔質ガラス（ＭＰＧ）製の管状膜、シラス多孔質ガラス（ＳＰＧ）、セラミックαAl2O3、ならびに、チタン酸化物または酸化ジルコニウムで被覆されたセラミックαAl2O3の膜が用いられている。これらのタイプのセラミック膜は、孔のサイズ（一般的に０．０２から２０μｍ）の範囲で利用でき、疎水性又は親水性である。これらの膜は、元々分離プロセスのために開発されたにもかかわらず、狭い液滴サイズの分布でエマルジョンを生産することに成功していた。この理由のため、その複雑な構造によって生じる前記膜上の圧力低下が大きすぎるので、セラミック膜は、ＭＥ用には最適ではない。ＳＰＧ膜等の多くのセラミック膜は、高いペーハーに耐えられず、焼結セラミックマトリックスを浸出させない特別な方法を用いる必要がある。セラミック膜を用いる他の欠点は、必要以上に高い気孔率を有することである（約５０から６０％）。このことは、最大の孔だけが活性化されるという結果を生じさせる。また、セラミック膜は、孔の構造が非常に複雑であり、それと厚みが組み合わされて洗浄が困難となる場合がある。管状膜が約７ｍｍの管の径を有する場合、これらは大きな空間を要求する。孔の構造において十分なアスペクト比がない場合、良好なエマルジョン結果を得るためには、クロスフローに大きく依存することになる。さらに、クロスフローは、管状膜に沿って有効膜貫通圧力(effective transmembrane pressure)を順番に変化させる、膜圧力低下を生じさせる。すなわち、液滴は、管状膜に沿った異なる軸位置において異なるレートで形成される。これは、管状膜あるいはチャンネルの可能な寸法を制限する。
【００１０】
孔のサイズならびに間隔が設計されている、膜を用いるＭＥ法は、これまで、マイクロリソグラフィー法により製造されたマイクロマシン加工されたシリコンチップまたは小型の膜のみを用いて実行されてきた。マイクロシーブ(micro-sieves)あるいはマイクロチャネルと頻繁に呼ばれる、これらの膜は、自然発生的液滴形成を促進することが可能である、正確な孔サイズと形状を選択することができるという利点を有する。しかし、これらは用いられる製造技術の関係によっては、セラミック膜として非常に高価であり、スケールアップが困難であり、洗浄の際に問題が生じやすく、これらの膜の面積（単一の膜ユニットのサイズ）は、数十平方センチメートルに限定される。また、シリコンベースの膜、マイクロシーブならびにマイクロチャネルは、膜の湿潤特性を順に変化させ、この結果、その機能が減退する、酸化の影響を受けやすい。マイクロマシン加工された他のタイプの膜は、レーザー穿孔、カッティング、切削等により前記材料が正確に形づくられた孔の形成に頼っている。したがって、求められた比率を正確に達成することは非常に困難であり、説明した製造方法には時間がかかり、高価な材料ならびに機材を用いなければならない。
【００１１】
セラミック膜ならびにマイクロシーブの代わりになるのは、トラックエッチ膜である。トラックエッチ膜は、上述の膜と比べて非常に安いコストで連続的に製造可能であり、洗浄の問題を大きく軽減するまっすぐで均一な孔を有する。エマルジョンのためにトラックエッチングされたポリカーボネート膜を使った場合の研究結果が、文献（小林ら(Kobayashi et al.)による、コロイドならびに表面  Ａ、２０７  １８５頁から１９６頁（２００２年））において発表されている。しかし、液滴サイズの分布が大きく、２０から５０％の範囲の変動係数を有している。また、液滴のサイズも連続相のクロスフローによって大きな影響を受け、クロスフローが０．１から０．３５ｍ／ｓに増加するとサイズが６分の１に減少する。これは、せん断によって形成された液滴が液滴の分断を生じさせ、孔が丸（直径１０μｍ）で、孔の直径に比して膜が薄い（厚み１０μｍ）という事実により支持されることを示している。この理由から、孔の配列により自然発生的液滴ができなかった。
【００１２】
乳化のための膜の製造方法に関しては、米国特許公開公報２００４／０２１３９８５が先行技術方法を記載している。米国特許公開公報２００４／０２１３９８５は、サポート膜ならびにアクティブ膜を備えた膜であって、前記サポート膜が前記アクティブ膜間に存するものを開示している。米国特許公開公報２００４／０２１３９８５は、膜を引き伸ばすことも記載しているが、サイズならびに孔の分布を制御するだけである。液滴を形成するために、クロスフローによる抵力を必要とせず自然発生的な液滴を形成するよう、所定の好都合な方法により孔を形成することについては、なんら記載されていない。
【００１３】
米国特許公開公報２００４／０１５２７８８は、水中でフッ化液体の液滴のエマルジョンを製造する方法を開示している。米国特許公開公報２００４／０１５２７８８においては、引き伸ばしを通じて製造されているポリマー膜を用いてかかるエマルジョンを製造することが好ましいことが開示されている。かかる膜は、米国特許番号５、４７６、５８９に開示されている。しかし、米国特許番号５、４７６、５８９に述べられている引き伸ばしは、エマルジョンの製造に用いることが可能な孔を得る程度に気孔率に影響を与えるため実行されるものである。かかる膜の引き伸ばし前には、孔が存しない。したがって、米国特許番号５、４７６、５８９は、膜技術を用いてエマルジョンを製造する際、クロスフローの必要を除外するため孔を調整する方法については開示していない。
【００１４】
膜乳化の現在の欠点は、大規模かつコスト効率がよい方法により、自然発生的液滴形成を促進する、設計された形状の孔を有する膜を製造することが困難なことである。クロスフローの必要を除去するため、洗浄可能で、丈夫でしかも安価な材料から形状の孔を有する膜を製造することによって、商業的に実現可能な工業規模での膜乳化について様々な効果を達成することが可能となる。今日の膜におけるせん断力は、かかるエマルジョンの製造を実行するためには大きすぎるため、他の長所は、温度又はせん断力の増加の影響下で変質する傾向のある微生物又は他の物質を備える、新しい世代のエマルジョンを製造する可能性を達成することである。
【００１５】
これにより、製造コストが安く、かかる膜を用いることにより得られたエマルジョンが、温度又はせん断力の増加に敏感な微生物又は他の物質を備えているので、時間がかかり、および／または、高価な材料ならびに機材を用いない製造方法、改良された膜の製造方法、ならびに、液滴サイズの分布を狭くし、容量を大きくし、柔軟性に富み、スペースとエネルギーを節約し、コスト効率を高くし、耐久性を高め、洗浄性を向上させるとともに、前記膜を使い捨ての膜として用いることを可能にするＭＥにより液滴を形成するため、その方法よって得られた膜は有益である。
【００１６】
【特許文献１】米国特許公開公報２００４／０２１３９８５
【００１７】
【特許文献２】米国特許公開公報２００４／０１５２７８８
【００１８】
【特許文献３】米国特許５、４７６、５８９
【００１９】
【特許文献４】米国特許６、５４０、９５３
【００２０】
【非特許文献１】化学ならびに製薬会報４５（８）：１３２３頁から１３２６頁”水中油型、油中水型エマルジョンの２つの準備方法の比較研究：攪拌ならびに膜による乳化”（１９９７年）
【００２１】
【非特許文献２】食品科学ジャーナル６４（２）：２１１頁から２１５頁の”膜乳化法により準備される油中水型エマルジョンならびにその安定性”（１９９９年）
【００２２】
【非特許文献３】Physicochem.Eng. Aspects  ２７７の２３３頁から２２９頁のＥ．ヴァンデルズワンらによるコロイドならびに表面  Ａ（２００６年）
【００２３】
【非特許文献４】コロイドならびに表面  Ａ２０７  １８５頁から１９６頁（２００２年）
【発明の概要】
【００２４】
したがって、本発明は、上で述べられた一以上の問題点を緩和し、軽減し、あるいは、除去し、述べられた種類のエマルジョンを作り出す改良された膜を提供する。この目的のため、製造方法は、少なくとも一の孔が第２の形状を有するよう、前記第１の形状を有する少なくとも一の孔を有する提供された前記膜材料を引き伸ばすことを特徴とし、膜は、当該膜が引き伸ばし可能であることを特徴としている。本発明の有利な特徴は、従属請求項において定義される。
【実施形態の詳細な説明】
【００２５】
本発明が可能とする、これらおよび他の態様、特徴、ならびに効果は、本発明の実施形態についての以下の説明、添付された図面を参照することにより解明され、明らかとなる。
【００２６】
本発明に基づく製造方法より得られた膜を用いることにより、モジュールに沿った圧力の低下という従来技術の問題は除去され、液滴形成にクロスフローを必要としないので、これにより、設計解(design solution)に関してより広い範囲を順次考慮に入れることが可能となる。コスト、規模の拡大ならびに耐久性に関する従来技術の課題を解決することにより、新しい製品を様々な分野に適用することが商業的に可能となる。
【００２７】
マイクロカプセルおよびマイクロスフェア(micro-spheres)の製造は、高度に単分散された膜乳化技術(highly monodisperse membrance emulsification techniques)の開発結果として、決定的な衝撃を受けた未来技術である。他の従来の技術によって到達することが困難な、単一分散のサイズならびに程度が要求される膜の技術を用いることにより始められる適用例としては、それぞれ、（i)血液への注入後、目標とする器官にゆっくり放出される薬物送達システムの抗ガン剤のカプセル化、(ii)ゲル浸透性クロマトグラフィーにおいて、パッキングビーズとして、あるいは、キャリヤーとして用いられる多孔性ビードの準備、(iii)化粧品、ペンキならびに廃水処置の光酸化触媒用の顔料として用いるためカプセル化された金属酸化物を有するマイクロカプセルの準備、(iv) 治療効果ならびに安定性の維持のため、例えば、卵黄で見つかる免疫グロブリン等の抗体、例えば、生菌バクテリア等のバクテリアのカプセル化がある。
【００２８】
本発明による膜は一枚で用いられ、カプセル化のために使われる膜を高温において再生し、洗浄し、再使用等をする必要がないので、本発明によって製造された膜は、例えば高い毒性を有する化学療法薬等の有効成分をカプセル化することについて、よりよい適合を可能にすることに注意すべきである。この場合、サイズとサイズ分布は非常に重要である。
【００２９】
また、前記クロスフローのためにカプセル化が邪魔されるリスクが無く、高いせん断応力、あるいは、高圧ホモジナイザー(high pressure homogenizer)を伴うキャビテーションが要求されず、カプセル化がよりよい形で維持可能であるので、本発明による膜が、上述の(i)、(ii)、(iii)ならびに(iv)に従ったエマルジョンを作り出すことについて、よりよい適合性を有することに注意すべきである。
【００３０】
図１は、連続相１１が膜表面１２に対して接線方向に流れ、分散相１３が膜を通じて押される、クロスフロー膜乳化を示している。膜の孔の開口１５において分散相１３の液滴１４が形成され、流れている連続相１１によって連続的に流される。
【００３１】
図２は、そこで膜２０の孔の外側の液滴ネッキング（又はピンチオフ）２１が観察可能な、せん断誘起による液滴形成(shear induced droplet formation)と呼ばれるメカニズムを示している。液滴のネッキングは、膜孔またはマイクロチャネルから押し出される分散相の液滴の分裂またはピンチオフである。せん断履歴２３および連続相の速度履歴２２も示されている。
【００３２】
液滴は、クロスフローによって作り出されるせん断応力は、最も高い壁の孔から分裂するので、ＭＥは、従来の乳化技術と比べてエネルギー効率が高い。この点で、クロスフローは、膜の壁における孔から生じる液滴を分離するよう機能する、膜における連続相の流れと解釈されることを意図している。再度述べるが、せん断による分裂と同様に、液滴は、流れている連続相によって変形し、いったん臨界変形に達すると、それらは分離する。自然発生的な液滴の形成を可能にする孔のデザインを用いることを通じて液滴の分離をさせるためのクロスフローの必要を除去することにより、膜乳化の効率をさらに改良することが可能である。
【００３３】
膜における孔の形状を設計する際には、膜の厚み等のアスペクト比ならびに孔の長さ、という２の主な位置的側面についてそれぞれ考慮すべきである。自然発生的な液滴の形成が可能かどうかを表すため、前記アスペクト比、すなわち、孔のメジャーな軸（２ａ方向）とマイナーな軸（２ｂ方向)との間の比率を用いることができる。自然発生的な液滴の形成を可能にするための終わりまでまっすぐなマイクロチャネルを用いた経験的な研究において、臨界しきい値３が観察されている。この現象は、孔自体が液滴を”前もって変形させる(pre-deformed)”と説明される。孔が長方形であるなら、膜の内部の分散相は、孔の配置によって制約され、この場合、液滴は、孔を通じた押し出しによって変形される。高いアスペクト比を有する孔について観察された他の利点は、最も湾曲が深い端部、すなわち、メジャーな軸の最大箇所、表１に示された２ａにおいて連続相が孔に進入することを許容することである。この特徴は、孔の内部の液滴のネッキングをも促進する。
【００３４】
図３は、配置により補助された自然発生的な液滴形成であって、孔３２の内部で液滴のネッキング３１が生じ、２ｂが幅(breadth)等の孔のマイナーな軸であり、２ａが全幅(width)等の孔のメジャーな軸であり、a/bのアスペクト比  ＞  臨界しきい値であるものを示している。
【００３５】
かかるアスペクト比が臨界しきい値を下回る場合、不安定なボリュームを達成することを通じ、あるいは、孔の外側における連続相のせん断ならびにドラッグ力の動作によって、液滴をさらに変形することが要求され、図２で観察されるように、液滴は成長し、分離を誘発するせん断を介して分離する。
【００３６】
液滴のネッキング位置により、孔の形によってなぜ著しく異なる乳化結果が得られるかについて説明することが可能である。ネッキングは、孔の内部で生じるので、臨界しきい値を上回るアスペクト比を有する孔は、一定サイズの液滴を作り出す（変動係数が4%未満）。ネッキングが連続相の流れにさらされる孔の外側で起こるので、臨界しきい値を下回るアスペクト比を有する丸い孔は、多分散液滴サイズ分布(poly-disperse droplet size distributions )を生じさせる。この流れは、これらの曲面において薄い層を形成する場合もあろうが、どちらかと言うと無秩序な状態である。これとは逆に、ネッキングが孔の内部で生じる場合、流れは、一定である孔の配置によって決定され、クロスフローは必要ではない。
【００３７】
以下の説明は、膜乳化のための膜の製造方法、前記方法によって得られる膜、前記膜を備える装置、および、膜乳化のための方法、ならびに、特に、前記方法を制御するためのコンピュータ可読媒体に適用可能な本発明の実施形態に焦点を当てている。しかし、本発明がこの適用例に限定されるものではなく、他の多くの技術的態様に適用可能であることは、当業者にとって明らかである。
【００３８】
本発明は、非常に安価なコストで、著しいエネルギーの節約を達成し、作り出されたエマルジョン液滴のサイズ分布の精度を高め、キャパシティーを増加させ、柔軟性を高め、空間を節約し、コスト効率を高め、耐久性を有し、清掃可能性を向上し、今日存する従来の乳化技術を用いては不可能な新しい製品ならびにプロセスを創り出す能力を高める、膜の製造方法を紹介するものである。この膜が可能にする乳化技術は、高能力膜乳化（ＨＣＭＥ）と呼ばれる。
【００３９】
本発明の発明者は、以下の表１ならびに表２に示すような、液滴サイズ、膜の厚み等の孔の長さ、および、所望の液滴サイズでのエマルジョンを作り出すための、特定の孔のサイズならびに膜の形を決定することが可能なガイドラインとして用いられる、アスペクト比との間の関係を導き出した。ＨＣＭＥ膜の実現は、これらの方程式への使用に限定されるものではなく、実用的、経験的、実験的な方法によっても達成可能である。
【００４０】
丸い孔を引き伸ばした場合、楕円形状を得ることができ（図４参照）、同様に、四角の孔を引っ張っると、長方形の形状を得ることになる。下の表１においては、楕円の場合と長方形の場合について両方の関係が提供される。しかし、既存の膜孔のアスペクト比を高くするアイデアは、これらの形状に限定されておらず、これらは例として提供されている。
【００４１】
適切な膜材料から、三角形、レンズ状（lenticular）、六角形等の他の形状の孔を作ることが可能である。
【００４２】
膜の変形特性によるが、孔の断面の面積を増加(非線形のひずみ、収縮等に起因する)させてもよい。これは、膜材料の測定された特性であり、引き伸ばしの際の処理条件である。”引っ張り定数”Ψとして指定された、この現象は、引き伸ばされる膜材料の測定された特性である。このための理論的な限界は、１／αからαからの範囲であり、ここでαは、アスペクト比であるが、経験的証拠は、この値を、０．８から１．８の範囲とする。引き伸ばしの際の孔の面積が一定であるとすると、Ψ＝１となる。
【００４３】
また、液滴の全容量を保持し、孔の内部でネックすることで液滴を形成する機会を提供するために、楕円又は長方形に形作られた孔の最も短い長さは、表１において、Ｌporeによって表わすことができる。しかし、ＨＣＭＥ膜の実現は、これらの式を用いることに限定されず、実用的、経験的、実験的な方法によっても実現可能である。引き伸ばした後の膜は、最も短い孔の長さよりも大きい厚みを有してもよい。質量保存の法則の原理に起因して、膜を圧縮できない場合、一方向に引っ張ると他の二方向における面積が減少する。膜を引っ張ることで図４のように幅が増加するのであれば、その厚みが減少し、これは与えられたひずみを超えることがなく、したがって、Ｌpore は、表２の式１０中のＺnew と比較されるべきである。
【００４４】
【表１】
2009537652.tif 000003
【００４５】
【表２】
2009537652.tif 000004
膜が薄くならず、幅、すなわちマイナーな軸（２ｂ方向）も減少し、厚みも一定であるので、ＨＣＭＥ膜を作るためには、平面的で単軸によるストレッチが好ましいタイプの引き伸ばしである。ほとんどの引き伸ばしプロセスにおいては、厚みの変化が生じてしまうので、特定の引き伸ばし法ならびに用いられる材料については、その程度を経験的に判断する必要がある。しかしながら、厚みにおける最大の程度は、表２の式１０で推測可能である。
【００４６】
以下に基づいて製造された膜の好ましい気孔率（１平方センチメートルあたりの孔）は、表１の式７によって得られた値（１平方センチメートルあたりの孔）を超えてはならない。その理由は、液滴同士が合体し、あるいは、相互に作用して、液滴サイズ分布に悪影響を及ぼすのを防ぐため、そこから各液滴を形成する孔は、最も近い近傍の孔までに一定の距離が必要なためである。全体の気孔率とは別に、互いとの関係で孔を配置することが重要である。トラックエッチ膜の孔はランダムに配置されているが、液滴生成のため膜領域の使用効率を最大にした孔のパターンを有することが好ましいことは明らかである。
【００４７】
本発明の第１の実施形態における図４によると、ＨＣＭＥによる自然発生的な界面張力による補助を受けた液滴形成に適した膜４０が製造される。この製造方法においては、まず適切な材料が提供される。適切な材料は、例えば、ポリカーボネート（ＰＣＴＥ）、ポリエステル（ＰＥＴＥ）、あるいは、ポリイミド等のトラックエッチポリマー材料であってもよい。
【００４８】
ポリマー膜は、セラミック膜よりも薄く、より低い流体力学的抵抗を有するので、圧力低下が小さく、構造上それほと曲がりくねっていない（トラックエッチ膜の場合、これらはまっすぐなシリンダー状である）。この実施形態の長所は、膜の洗浄およびすすぎが著しく促進されることである。また、製造コストが非常に低く、セラミック膜と対比して、これらの膜は、ロールあるいは柔軟なシートとして入手可能であり、脆弱ではない。
【００４９】
少なくとも一の孔を有するポリマー材料等の適した材料が提供される。例えば、トラックエッチング法による、複数の孔を有し、その好ましい気孔率が上述するような前記膜材料を提供することは、もちろん、大きな長所である。
【００５０】
ある好ましい膜材料は、図４において４０として見られる、均一な直径の平行する円筒形に形づくられた孔の集合体である、独自の孔の配列（すなわち、引き伸ばしていない膜材料における孔の形状）を有する。かかる構造は、トラックエッチングによって得ることができる。この方法においては、図５に略図的に示されているように、ポリマー材料またはフォイル(foil)５１が、膜５２に垂直に照射される高エネルギー粒子放射の対象となる。かかる粒子は、ポリマー材料を損傷させて、トラックを作り出す。次に、かかる材料は、膜５４を通じて狭い孔のサイズ分布を有する均一な円筒形の孔を形成するため、ポリマー材料がこれらのトラックに沿ってエッチング除去される濃酸またはアルカリ槽５３に浸漬される。最大の気孔率１０％を有し、通常の厚みが最大２０μｍである、孔のサイズの範囲は、０．０２から１０μｍである。直径は、エッチング時間によって決定され、気孔率は、照射時間によって決定される。また、厚みは、粒子の照射エネルギーにより制限される。このタイプのトラックエッチ材料は、自然発生的な液滴の形成を可能にするアスペクト比を有する孔を作るための引き伸ばしに適している。
【００５１】
その後、前記膜材料が引き伸ばされる。上述のような所望の形状が得られるまで、前記膜材料の引き伸ばしが実行される。この引き伸ばしは、コンピュータ化された引き伸ばし装置等によって、適切な方法で制御、あるいは、調整するようにしてもよい。引き伸ばし前に、膜材料を、温度ｐＨ(temperature pH)または化学処理等によって前処理し、これにより、前記引き伸ばしを促進する、すなわち、当該引き伸ばしに必要とされる力を最小化することも可能である。所望の形状の孔を有する膜材料が提供されると、温度ｐＨまたは化学処理等により前記膜材料の構造を固定化するようにしてもよい。これにより、ＨＣＭＥ等のエマルジョンのための膜が得られる。”トラックエッチ膜”については、摂氏８０から摂氏１６０の範囲の温度を用いてもよい。膜の材料としてどの素材が用いられているかにもよるが、もちろん、他の温度を用いるようにしてもよい。重要な要素は、それが引き伸ばされるであろう温度により膜が影響を受けるかということだけである。一般に、このような温度の上昇は、ガラスの転移温度を上回るが、材料の融解温度を上回ることはなく、これにより、材料がその脆弱さならびに液体への溶融に悩まされることはない。この膜の材料について、どのくらいの温度を用いるのかを決定することは、当業者の知識の範囲内である。
【００５２】
ある実施形態においては、第１の形状の孔を得るため、引き伸ばしに続いて、前記膜材料の一部を選択的に前処理し、その後で固定化するとともに、第２の形状の孔を得るために、前記膜材料の他の部分を選択的に前処理し、引き伸ばし、その後で固定化する。これにより、異なるサイズの液滴を作り出す膜が提供される。
【００５３】
本発明の他の実施形態において、膜は、膜の異なる部分において異なるように引き伸ばされ、少なくとも２種類の特定のサイズならびに形状の孔が得られることになる。したがって、たった１枚の膜から得られるエマルジョンであっても、一以上の液滴サイズを備えることが可能となる。これにより、１つのエマルジョンを複数の目的に用いることができる。
【００５４】
図５は、適切なグリップ部５６を四角形のシート状の膜材料５５に固定し、変形に対する膜材料の感受性を向上させるために物理的あるいは化学的処理を適用するものであって、自然発生的な液滴の形成５８を可能にする孔の形状を達成するため膜材料を変形させる５７の方向に、応力あるいは変形速度(strain rate)を加えることにより達成される、引き伸ばしを示している。かかる変形は、物理的又は化学的処理より固定化される。この手順は、例えば、適切なグリップ部ならびに加熱チャンバーを用いたインストロン万能材料試験機(Instron Universal Testing Machine)により、あるいは、インベンチャーラボラトリー社(Inventure Laboratories Inc)製の２軸フィルムストレッチャーを平面モードで用いることにより達成可能である。フィルムの引き伸ばし方法は、引き伸ばし方法の例としてここに取り込まれる米国特許出願６、５４０、９５３に記載されている。これらの方法は、本発明と対照的に、フィルター材料の調整のためであって、エマルジョンを作り出すためのアスペクト比、孔の長さならびに気孔率を考慮するものではない。
【００５５】
膜の引き伸ばしは、既存のトラックエッチング製造プロセスにおける追加プロセスのステップ、あるいは、適切な膜材料上で実行される独立したプロセスのいずれかとして連続的に行うことも可能である。この動作は、図５において略図的に示されている。トラックエッチポリマー膜５４等の、かかる適切な膜材料は、変形に対する膜材料の感受性を向上させるために適切な物理的又は化学的処理の対象となり、次に、膜は、その１つのセットが他のセットよりも早く回転し、これにより、自然発生的な液滴の形成を可能とする孔の形状を達成するため、膜材料を引き出し、ストレッチング５１１を実行する２つのローラー５１０のセットの間を通過し、さらに、アニーリング（熱処理）し、その後冷却することで温度を変化させ、あるいは、それを再度硬くするため、膜を化学処理する（例えば、溶媒を除去又は変更し、ｐＨ等を変更する）ことにより変形５１２を固定する。最終的なＨＣＭＥ膜は、次に、適切な膜モジュールにおいて用いるためのサイズにいつでも切断できるようリール５１３上で集めることができる。ポリマー材料を引き出すためにローラーを用いるのは、プラスチックフィルムの処理において標準的な手順であり、プラスチックフィルム技術のテキストに記載されており、最大の厚さが数ミリメートルのフィルムのために動作するためである。しかし、得られる孔の形状ならびに長さであって、自然発生的な液滴の形成が可能となるものに基づいて、正しい引き伸ばし量を決定することが不可欠である。
【００５６】
図４によると、ＨＣＭＥのための自然発生的な液滴の形成に適した膜４０が提供され、かかる膜は、前記液滴を分離させるためのクロスフローがなくても、当該膜の孔４１が、所望の液滴サイズに対応する形状ならびにサイズ４２を得るよう引き伸ばされる。かかる膜の引き伸ばしは、ある実施形態において、制御の下で実行するようにしてもよい。
【００５７】
ある実施形態において、前記膜は、自然発生的な液滴の形成を可能にする孔の形状得るために引き伸ばされた、適切な膜材料製の柔軟性を有する平らなシートでありを、分散相が膜を通じて流れ、膜の他の側面上の連続した相内に液滴を作り出すことを可能にするため、いずれの側にもスペーサーにより膜が巻き付けられている、スパイラルモジュールに取り付けられている。標準的なスパイラルモジュールは、管状の膜と比べると、初期投資額が低く、交換コストも低い。スパイラルモジュールは、１００ｍ２／ｍ３である管状のセラミック膜と比べ、通常３００から１０００ｍ２／ｍ３の膜パッキング密度を有している。所定の場所、すなわち、その両方が当業者に既知であるフレームモジュール、あるいは、適切な膜ホルダー内に当該膜を取り付けることも可能である。
【００５８】
ある実施形態において、前記膜は、自然発生的な液滴の形成に適した形状の複数の孔を有する平らな膜材料であり、分散相が膜を通じて流れ、膜の他の側面上の連続相内に液滴を作り出すことを可能にするため、いずれの側にもスペーサーにより膜が取り付けられているプレートならびにフレームモジュールにおいて用いられる。標準的なプレートならびにフレームモジュールは、通常１００から４００ｍ２／ｍ３の膜パッキング密度を有している。
【００５９】
ある実施形態において、前記膜は、自然発生的な液滴の形成に適した形状の複数の孔を有する膜材料であり、膜を用いてエマルジョンを作り出すことを意図する使用に適した、適切なホルダー、リグ(rig)、あるいは、モジュールにおいて用いられる。
【００６０】
他の実施形態においては、当該膜上の表面処理により前記膜の疎水性または親水性（すなわち、接触角度により説明された湿潤特性）を変更することができる。当該膜の表面は、乳化プロセス中の液滴形成に影響を及ぼす。
【００６１】
本発明の他の実施形態によると、膜の引き伸ばしは、コンピュータプログラムによって制御される。このコンピュータプログラムは、前記膜のアスペクト比ならびに膜厚を考慮することにより、所望の液滴サイズに対応する孔のサイズならびに孔の形状を演算するための演算手段を提供する。
【００６２】
この実施形態において、コンピュータプログラムは、この点において式５に基づく液滴サイズの記述を用いる。その後、このコンピュータプログラムは、この情報を適切な機械的引き伸ばし情報に変換し、そこで適切なアスペクト比を得、これにより適切な液滴サイズを得る、引き伸ばし手段に送るようにしてもよい。
【００６３】
他の実施形態において、式５、式７ならびに式８は、孔のサイズ、膜の気孔率、孔の形状および／または膜の厚さを決定するため用いられる。
【００６４】
本発明の他の実施形態によると、ＨＣＭＥで用いられる自然発生的な液滴の形成に適した、膜を引き伸ばす装置が提供される。当該装置は、対応する孔のサイズならびに孔の形状に達し、それらが適切なアスペクト比に対応する場合に引き伸ばしを停止する、停止手段を備える。
【００６５】
本発明の実施形態において、演算手段は、アスペクト比≧臨界しきい値という基準を用いて膜の厚さを変更することにより、膜の孔のサイズならびに孔の形状を最適化する。
【００６６】
本発明の実施形態において、演算手段は、アスペクト比≧臨界しきい値という基準を用いて一定の厚みの膜を使用することにより、膜の孔のサイズならびに孔の形状を最適化する。
【００６７】
本発明の実施形態において、臨界しきい値は、例えば３から９、３から８、３から７、３から６、３から５、３から４、３．１から３．５、３．８から４．２、３等の３から１０の間の範囲である。本発明の好ましい実施形態において、アスペクト比は、３から６の範囲内にあるよう選択される。一般に、アスペクト比は、自然発生的な液滴の形成を得るため十分に高い値を有する。１０を超えるアスペクト比であっても理論上は動作するが、引き伸ばしのため膜は無意味なくらいに薄くなってしまう。
【００６８】
本発明の実施形態においては、図６に基づいて自然発生的な液滴の形成に適した膜の製造方法が提供される。かかる方法は、以下のステップを備え、第１のステップは、所望の液滴サイズの明細６１を備える。かかる液滴サイズは、適用する用途によって異なってもよい。第２のステップにおいては、アスペクト比が液滴形成のための臨界しきい値を上回るという基準に基づいて、所望の液滴サイズならびに膜の物理的特性から、実施可能な元の膜孔のサイズならびに引き伸ばし後の最終的な孔の形状が演算６２される。第３のステップにおいては、演算された液滴サイズ、孔のサイズならびに形状から、膜の内部でネッキングを可能とすることに対応する膜厚が演算６３される。第４のステップにおいては、所望の液滴サイズに基づいて、膜の気孔率の最大値が演算６４される。第５のステップにおいては、上記演算に基づいて適切な膜が選択６５され、第６のステップにおいては、所望の孔サイズならびに形状に達するまで適切な膜が引き伸ばされる６６。
【００６９】
本発明の他の実施形態においては、図７に基づいて、ＨＣＭＥにおいて用いられる自然発生的な液滴の形成に適した膜の他の製造方法が提供される。かかる方法は、以下のステップを備え、第１のステップは、所望の液滴サイズの明細７１を備える。第２のステップにおいては、ネッキングを確保する特定の厚さを有する膜が選択７２される。第３のステップにおいては、液滴形成のためのアスペクト比の臨界しきい値が、演算された孔のサイズならびに形状に適用されるという基準に基づいて、所望の液滴サイズならびに特定の膜厚から、膜孔のサイズならびに形状が演算７３される。第４のステップにおいては、所望の孔サイズならびに形状に達するまで、選択された膜が引き伸ばされる７４。
【００７０】
本発明の他の実施形態においては、ＨＣＭＥによる自然発生的な液滴の形成に適した膜の製造方法が提供される。（ネッキングを確保するための）好ましい膜厚の範囲ならびに所望の液滴サイズを特定することにより、液滴形成のためのアスペクト比の臨界しきい値に基づいて、孔のサイズならびに形を最適化するための演算が実行される。
【００７１】
本発明の他の実施形態においては、自然発生的な液滴の形成を可能にする膜を製造するため、その上でコンピュータにより実行されるコンピュータプログラムであって、当該コンピュータプログラムは、アスペクト比ならびに膜厚を考慮することにより、所望の液滴サイズに基づいて、最適な孔サイズならびに孔の形状を演算するためのコードセグメントを備えるもの、を有するコンピュータ可読の媒体が提供される。
【００７２】
他の実施形態においては、所望の液滴サイズ、膜厚ならびにアスペクト比に基づいて、ＨＣＭＥによる液滴の形成に用いるのに適した膜の孔形状ならびに孔のサイズを設計するためのグラフィックユーザーインターフェースが提供される。
【００７３】
また、他の実施形態においては、所望の液滴サイズ、膜厚ならびにアスペクト比に基づいて、ＨＣＭＥによる液滴の形成に用いるのに適した膜の孔形状の特定構造ならびに孔のサイズを設計するためのグラフィックユーザーインターフェースが提供される。
【００７４】
液滴のサイズを設計することができるので、結果として生じるエマルジョンを、放出制御製剤(controlled release system)として用いることができる。ダブルエマルジョン(double emulsions)を形成する能力を有しているので、（膜の疎水性あるいは親水性にもよるが）水中油(oil-in-water)ならびに油中水(water-in-oil)型エマルジョンの両方が可能である。
【００７５】
自然発生的な液滴の形成を用いることにより、モジュールに沿った圧力低下についての従来の問題が取り除かれ、このことによって、より広い範囲での設計による解決が許容される。
【００７６】
本発明に基づく上記実施形態の適用ならびに使用範囲は、多岐にわたり、その例示的な分野は、ユニフォームシリカハイドロゲルビーズ(uniform silica hydro gel beads)、および、高分子微粒子(polymer micro-spheres)、水中油型エマルジョン（特に、熱またはせん断に敏感な成分用）、油中水型エマルジョン（ＨＰＬＣのためのアルギン酸塩ビーズ、機能性マーガリン、プロバイオティクス）、細かい液滴（ガン治療、ＬＣＤスペーサー、促進剤のための注射可能な薬剤）、ダブルエマルジョン（放出制御製剤、局所用のクリーム、脂肪代替物）、発泡（食品、消費財）、酸化および味の放出を防ぐ感光性成分のマイクロカプセル化、単一の分散液滴（医学研究、安定したエマルジョン、放出制御）、液体−液体コンタクター（食用油における異臭の除去、抽出）等を含んでいる。ＨＣＭＥの他の興味深い適用例は、分散固体(dispersed solid)（例えば、生物学的に活性な物質）を含む油の乳化を含む。また、ＨＣＭＥプロセスは、液滴形成中、高温においても実行可能であり、それに続き、結果として得られたエマルジョンの温度を低下させる次のステップが行われ、その結果、物体の位相転換（すなわち、粒子を作るため、液相から固相への）が生じる。
【００７７】
そのサイズが数十ナノメーター単位の単一分散エマルジョン液滴は、血液または肺を通じて人体に薬剤を送達する場合に非常な大きな可能性を有する。単一の分散エマルジョン液滴は、コロイドキャリヤー剤(colloidal carriers systems)、およびあるいは、固体脂質ナノ粒子(solid lipid nano particles)を作るための固形として用いることも可能である。ＭＥは、処理条件がより緩やかで、せん断が低く、熱として消えてしまうエネルギーが非常に少ない点で、小さいナノ分散液滴を作ることについて、従来のエマルジョン技術を上回る長所を有している。
【００７８】
高分子微粒子を作るために用いられた単一分散エマルジョン液滴は、放出制御、薬剤送達、タンパク質、酵素、ペプチドのカプセル化、治療用の生体細胞すなわちバイオ技術関連の領域の適用例を有している。キャリヤーとしてのカルシウム−アルギン酸塩(Ca-alginate)ならびに微小デンプン球(starch micro-spheres)の製造と同様、すなわち、固相で用いられるポリマー粒子は、環境改善または研究サンプルの準備で、抽出等を段階的に導入する。
【００７９】
簡単に酸化してしまう脂溶性ビタミン、エッセンシャルオイル等の多くの機能的な成分を、長い貯蔵寿命とより高い活動性を与える二重エマルジョンの内部相に封入することができる。植物エキスならびに薬剤等の他の機能的な成分は、非常に苦いものであってもよい。本発明の方法を用いることにより、これらの健康によい成分を、口では分解されないが消化中に吸収されるダブルエマルジョンにおける内部エマルジョン中に”隠す”ことが可能となる。液滴は、大きな液滴を破壊するのではなく、孔を通じて押し出すことにより１個づつ形成され、これにより、内部相の漏れを連続相へと導くことが可能であるので、ＭＥは、特にダブルエマルジョンを作り出すのに非常に適している。
【００８０】
本発明を用いることによって、せん断応力が小さく、処理条件が緩やかとなるので、せん断に影響を受けやすい材料を組み込むことが可能となる。
【００８１】
低温で食用油から異臭を除去する。菜種および魚油等の天然油のいくつかは、除去すべき異臭を有している。２ステップのＭＥを用いることにより、異臭成分を連続的な水の相中に急速に拡散させ、その後、分離器において油滴を再結合(re-coalesced)させ回収することを可能とするミクロンサイズの液滴に油を分解することができる。このプロセスは、製品に対して熱による損傷を与えることなく臭いを改良するために、油を低温でゆっくり洗浄する。
【００８２】
従来の機械的エマルジョン技術ではなく、ＭＥを用いることによるエネルギーの節約は、液滴サイズが小さければ小さいほど大きい。ＭＥを通じてナノスケールの寸法に達していたとしても、非常に小さいエマルジョン液滴を作ることも可能である。
【００８３】
ポリカーボネート（ＰＣＴＥ）、ポリエステル（ＰＥＴＥ）、あるいは、ポリイミド等のトラックエッチポリマー膜を用いることにより、再使用のため洗浄するよりも、ＨＣＭＥ膜を一度使用した後に廃棄する程度まで膜のコストを低下させることが可能となる。このことは、生物学的に活性で有害な、すなわち、感染性物質の製造またはプロセスであって、危険で、有毒な、発ガン性を有する物質の使用を含み、膜の再使用が好ましくない場合に非常に好都合である。
【００８４】
トラックエッチポリマー膜を用いることにより、自然発生的な液滴の形成に適した孔形状を得るためこれを引っ張り、結果として５０センチメートル幅の長いロール（ＧＥオズモニクス社製）としてＨＣＭＥ膜を製造することが可能となり、このことは、管ごとに約5x10-3 m2の表面積ならびにふるい（sieve)ごとに約2x10-5 m2 の範囲の表面積を有するセラミック膜と異なり、実現可能な工業生産をスケールアップすることができる。これらの小さいサイズは、平行して多数の独立した膜ユニットを用いる必要があり、モジュールのコストが上昇することを意味している。
【００８５】
”市販の”商業的に販売されているトラックエッチ膜を引き伸ばすことにより作られたＨＣＭＥは、数十ナノメーターからミクロンの範囲の液滴又は気泡を発生させることが可能である。厚みが増加するカスタムメイドの膜を用いることにより、このサイズの範囲を若干拡張することが可能である。
【００８６】
膜のシートが本質的に親水性でなく、水中油型エマルジョンを所望する場合は、接触角度を増加させる表面処理を施すことが可能である。この場合、かかる膜は、ＢＡＳＦ社によるＬＵＶＩＴＥＣ（登録商標）Ｋ３０等のポリビニルピロリドン(polyvinylpyrrolidone)を用いて処理してもよい。かかるＰＶＰ処理は、３０％のＬＵＶＩＴＥＣＫ  ３０等のＰＶＰの１％（脱塩化された水の重量で）溶液を３分間塗布することにより実行してもよい。その後、かかるシートを、脱塩化された水の中で１分間すすぎ、乾いた熱い空気で強制的に乾燥させる。
【００８７】
本発明による製造方法のある実施形態は、ポリエチレンテレフタレート(polyethylene terephtalate)(東レプラスチックヨーロッパS.A.によるＴＥＲＰＨＡＮＥ（登録商標）４０．６０）製の０．２ミクロンの膜シートを用いる工程を備えている。このシートは、一平方センチあたり１０８個の孔密度を備えて提供されている。引き伸ばされていない膜のアスペクト比は、約１であった。図８は、１万倍に拡大した、引き伸ばされていない膜を示している。
【００８８】
前記シートは、８．５センチメートル×３．５センチメートルで厚みが５０ミクロンという元の寸法を有している。
【００８９】
本発明のある実施形態における引き伸ばし条件は、一定速度と単軸の機械方向（ＭＤ）を用いて、摂氏１６０度の引き伸ばし温度；４０秒の予備加熱時間；毎秒２％の引き伸ばし速度；１．８の引き伸ばし率（長さで増加する量）；摂氏１２０のクリップ温度；を備えるよう選択されている。
【００９０】
したがって、前記シートは、摂氏１６０度に設定されたオーブン内に置かれ、４０秒間そのままで維持されたものである。その後、かかるシートは、摂氏１２０度のクリップ温度を有するクリップに取り付けられたまま、一定速度ならびに単軸の機械方向（ＭＤ）により、毎秒２％の引き伸ばし速度で引き伸ばされる。  １３．３センチメートルＸ２．２センチメートルで厚みが４８ミクロン＊の寸法まで引き伸ばされた(＊は、ＳＥＭの解像度に起因する＋／−１ミクロンの誤差を表す)後；長さで元の１．５５％；幅で元の６２．９％；厚みで元の９６％になった。当該引き伸ばされた膜のアスペクト比は、約５＋／−１であった。図９は、１万倍に拡大したこの引き伸ばされた膜を表している。ポリエチレンテレフタレート製の膜を用いる利点は、元の厚みの９６％であり、すなわち、引き伸ばし後でも厚みがほぼ維持され、材料補償が他の寸法、すなわち幅において生じたことが示された点である。引っ張られた膜の結果を予測することが簡単であり、膜の設計をする際に厚みが重要な要因であることから、厚みが維持されたことは有益なことである。図１０には、ＰＥＴフィルムを摂氏１６０度で引き伸ばした場合のフィルムの応力ひずみの関係が示されている。
【００９１】
図１１は、上で開示された実施形態に基づく膜の助けを借りてエマルジョンを作り出すためのプロセスを示しており、膜の片側から当該膜の反対側へ油等の分散相１１２が押し出されるよう、膜が膜チャンバー１１１内に取り付けられている。窒素等の圧縮ガス１１４を用いることによって圧力が加えられる。前記ガスから分散相への圧力は、圧力調整器１１５と弁１１６により制御してもよい。膜の反対側において、水による相等の連続相１１３が存する。かかる連続相は、せん断力が低いポンプ等のポンプ１１７によって再循環することが好ましく、これにより、エマルジョン濃度が時間と共に高くなる。エマルジョンが満足な濃度に達したら、再循環を停止し、エマルジョンを集めるようにしてもよい。
【００９２】
前記再循環流に接続された吸入および／または排出ライン（これらは図示せず）を有することも可能であり、当該吸入および／または排出ラインには弁が設けられている。したがって、満足な濃度に達すると、これらの弁が開かれ、これにより、前記排出ラインを通じて満足な濃度のエマルジョンがシステムから排出され、前記吸入ラインを通じて連続的相がシステム内に流入する。本発明においては、システムの量的変化を許容するため、バッファチャンバー１１８を、システムに組み込んでもよい。したがって、システムにおけるエマルジョンの濃度を管理するため、ある期間中、流入ストリームよりも大きい流出ストリーム、あるいは、その逆を有することが可能である。
【００９３】
実施例
引っ張られていない膜に対し、０．２ミクロンの引き伸ばされた膜がテストされた。
【００９４】
使用されたシステムは、９９０グラムの純水(de-ionized water)ならびに１０グラムのTween ２０(ポリソルベート２０)、すなわち、質量濃度１％のTween２０溶液からなる連続相溶液を備えている。Tween ２０は、シグマ アルドリッチ社から購入され、CAS番号[９００５−６４−５]として用いられた非イオンエマルジョン剤（分子量１２２Da、ＣＭＣ  ４．９＋１０−２mol/m3）である。分散相は、大豆油であり、Fluka社から、CAS番号[８００１−２２−７]の大豆(Glycine max)として購入され用いられた。
【００９５】
連続相のフローレートは、毎時１９リットルである。これは、壁のせん断応力が、０．０１６Paであることを表している。
【００９６】
壁のせん断応力は、以下を用いて演算される：  
チャネル配置５ｍｍ×２０ｍｍ
平均速度  Ｕ＝Ｑ／Ａ
Ｑ＝１９ｌ／hour＝５．２８＊１０−６ｍ３／ｓ
Ａ＝５＊１０−３＊２０＊１０−３＝１．０＊１０−４ｍ２
Ｕ＝５．２８＊１０−２ｍ／ｓ
連続相の速度η＝１．００＊１０−３  Pa＊ｓ
Deffは、有効な直径であって０．０１であるレイノルズ数（１９９４年、、ニューヨークのマグロウヒル社出版のＦ．Ｍホワイト著の流体力学  第３版  ３３３頁）ならびにチャネル配置を考慮している。
【００９７】
せん断応力は：３Ｕ＊η／Deff ＝３＊５．２８＊１０−２＊１．００＊１０−３／０．０１＝０．１６Paである。
【００９８】
壁のせん断応力は、自然発生的でない分離が生じる場合、すなわち、円形孔によるせん断によって分離が生じる場合の液滴の分離についての重要なパラメーターである。この場合、我々は、クロスフローが連続相を混ぜるためだけに必要であり、液滴をせん断するためではないことを示すため、非常に小さい壁せん断応力を用いた。
【００９９】
せん断誘起による液滴形成において用いられた条件下で期待されたサイズは、１５７ミクロンであり、以下を用いて演算される：
【０１００】
【数１】
2009537652.tif 000005
【０１０１】
ここで、Ｋｘ＝１．７（１９９８年のPeng氏 and William氏による）である。
【０１０２】
γ＝５＊１０−３Ｎ／ｍ
Ｄpore＝０．２＊１０−６ｍ
我々が、この数字を下回る液滴を達成する場合、連続的相によるせん段を超えた他の分離メカニズムが実行される。
【０１０３】
方法：
各テストの前、および／または、その間に、膜モジュールは、分解されて、手洗いされ、研究用洗剤とお湯を使って手洗いされる。その後、それは純水（ＤＩＷ）を使ってすすがれる。
【０１０４】
ポンプと管は、第１のお湯の循環、その後に、質量濃度３％のUltrasil 56の溶液（摂氏５０度で１５分間）、それからお湯（摂氏５０度で１５分間）、そしてＤＩＷ（摂氏５０度で１５分間）で洗浄される。前記膜は、連続相により前洗浄され、その後、前記モジュールは、組み立てられ、システムはＤＩＷにより、さらに、連続相（１％のTween ２０）によってすすがれる。
【０１０５】
分散相タンクは、圧力線に取り付けられ、管内のいずれの泡をも除去するため、少量の油が搾り出され(pressed out)る。モジュール後部の分散相の吸入口は、膜の後で気泡が捕捉されることを阻止するため、パスツールピペットを用い手動で満たされる。次に、油管は、前記分散相の吸入口に取り付けられる。
【０１０６】
前記システムは、新たな連続相によって満たされ、ポンプが始動する。
【０１０７】
分散相タンクは、次に、ガスシリンダーを用いて加圧され、慎重に調整される。分散相タンク内のヘッドスペースに加えられた圧力は、所望の圧力に達するまで、５分間隔で０．５気圧刻みで徐々に増加する。
【０１０８】
その後、所望の時間だけ実験を行うことが可能となる。
【０１０９】
分散相ラインの弁を閉じ、現在の最終的なエマルジョンを保持している連続相タンク内に連続相をポンピングし、システムから連続相を除去することにより、運転が停止される。
【０１１０】
以下の実験で同じ膜が再利用される場合を除いて、モジュールならびに膜は、上述のように洗浄される。この場合、かかるシステムは、分解されず、お湯（摂氏５０度で１５分間）、DIW（摂氏２０度で１５分間）、ならびに、連続相（摂氏２０度で１５分間）を用いてすすがれる。
【０１１１】
テスト１は、基準膜上において、分散相の圧力が２．５気圧で、連続相の量が１００ｍｌで、運転時間が１４時間で実行される。
【０１１２】
テスト１の観察より：結果として生じるエマルジョンは、長い実行時間にもかかわらず油の液滴の濃度が低いことを示している元の連続相よりわずかに不透明なだけである。
【０１１３】
テスト２は、引き伸ばされた膜上において、そこでの分散相の圧力が２．５気圧で、連続相の量が７０ｍｌで、運転時間３０分で実行された。
【０１１４】
テスト２の観察より：この場合、テスト１と比べて油の液滴の濃度が低いので、テスト１より少ない量の分散相の値が用いられた。しかし、引き伸ばされた膜は、同じ圧力においてより大きな流量があったことを示している。わずか３０分にも拘わらず、エマルジョンは、テスト１の少なくとも２倍の不透明さ＊であった。
【０１１５】
テスト３は、引き伸ばされた膜上において、圧力を１．５気圧に減少させ、運転時間を３０分として実行された。これらの条件は、低い圧力での容量をテスト１の基準膜と比較するために選択されたものである。これによってもテスト１の基準より相当に不透明＊であることがわかった。
【０１１６】
テスト１と２ならびに３において、異なる量の連続相が用いられたという事実＊を考慮するため、テスト２および３からのサンプルは、同じ量の連続相で薄められ、元の連続相とともに、１４時間後の基準膜の写真が撮影された。
【０１１７】
図１２は、生成されたエマルジョンの不透明性を示している。左から、純粋な連続相；基準膜（丸孔）を用い、２．５気圧で１４時間後に作られたエマルジョン；引き伸ばされた膜（楕円形孔）を用い、２．５気圧で３０分後に作られたエマルジョン；引き伸ばされた膜（楕円形孔）により、１．５気圧で３０分後に作られたエマルジョンが開示されている。引き伸ばされた膜を用いて得られたエマルジョンは、たった２８分の１の時間で少なくとも２倍の濃度であり、容量が５０倍以上に増加することを示している。この容量の増加は、自然発生的液滴分離の助けによって液滴がより早く分離するからである。
【０１１８】
図１３には、テスト１、２ならびに３により作り出されたエマルジョンの不透明性が開示されている。左から、テスト１；テスト２；ならびにテスト３が開示されている。
【０１１９】
テスト４は、引き伸ばされた膜上において、分散相の圧力が１．３気圧で、連続相の量が７０ｍｌで、運転時間が４時間で実行された。これから入手されたエマルジョンは、画像の補助を用いてテスト１のエマルジョン、すなわち基準エマルジョンと比較される。
【０１２０】
図１４ａは、テスト１から得られた薄められていないエマルジョンの画像を表し、図１４ｂは、テスト４から得られた薄められていないエマルジョンの画像を表している。図１４ａならびに図１４ｂは、引き伸ばされた膜の優れた効果ならびにそこから得られたエマルジョンの質が明確を示している。図１４ａならびに１４ｂの具体例を評価する際、与えられた圧力ならびに運転時間の違いに留意しなければならない。
【０１２１】
２．５気圧において引き伸ばされた膜（テスト２）、１．３気圧において引き伸ばされた膜（テスト４）、ならびに、２．５気圧における基準膜（すなわち、テスト１）、を用いたテストから得られたエマルジョンの液滴サイズについての分析も実行される。２．５気圧において引き伸ばされた膜は 、４．６５ミクロンの平均値および２．１０ミクロンの標準的偏差を有し；１．３気圧において引き伸ばされた膜は、４．６２ミクロンの平均値および２．１８ミクロンの標準的偏差を有しているとともに；２．５気圧における基準膜は、７．６６ミクロンの平均値および５．９７ミクロンの標準的偏差を有していた。この情報は、以下の表３において、さらに開示されている。
【０１２２】
【表３】
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【０１２３】
この分析は、ＰＩＤＳを除き、Coulter LS-130上で実行される。かかるサンプルは、１０秒間隔で２回測定されている。このことは、何倍もの生産速度で、より小さなサイズであり標準偏差が約半分の液滴を用いてエマルジョンを作ることが可能であることを意味する。エマルジョンの液滴サイズを評価する際に、テスト１、テスト２ならびにテスト４で得られたエマルジョンの濃度の違いが考慮された。
【０１２４】
特定の実施形態に基づいて本発明に関する説明がなされているが、ここで述べた特定の形式に限定されることを意図するものではない。本発明は、添付されている特許請求の範囲によって定義されるべきであり、上記実施形態以外の他の実施形態、例えば、他の種類の膜および／または上述の形状以外の任意の孔も同様に添付の特許請求の範囲内に入る。
【０１２５】
特許請求の範囲において、”備え／備える”という文言は、他のエレメントあるいはステップの存在を排除するものではない。また、独立して示してはいるが、複数の手段、エレメント、あるいは、方法のステップは、単一ユニットとして実行するようにしてもよい。さらに、それぞれの特徴を、異なる特許請求の範囲に含めるようにしても、これらを有利になるよう組み合わせるようにしてもよく、異なる特許請求の範囲に含めることは、特徴の組合せが実行可能ではなく、および／または、有利であることを意味するものではない。また、単数の記述は、複数の可能性を除外するものでない。"a”、”an"、”第１の”、”第２の”等の文言は、複数であることを除外する意図ではない。特許請求の範囲における参照符号は、例を明確化するためだけに与えられており、どのような形であれ、特許請求の範囲を限定するものと解釈するべきでない。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】図１は、膜乳化について一般に知られている原理であって、膜の孔においてクロスフローが液滴を分離する状態を示している。
【図２】図２は、孔の外側において液滴のネッキングが生じる、膜乳化におけるせん断により生じる液滴形成を示しており、ここで、クロスフローによって生成されるせん断（または抗力）は、液滴を分離させるよう動作する。
【図３】図３は、孔の内部で液滴のネッキングが生じる前記孔の形状により補助された、自然発生的な液滴形成を示している。
【図４】図４は、膜について自然発生的液滴形成ができ、その結果生じる液滴が所定の液滴サイズを有するようになるまでかかる膜を制御しつつ引き伸ばす本発明の実施形態に基づくステップを示している。
【図５】図５は、トラックエッチングプロセス、ならびに、本発明の実施形態に基づいて、以降の膜を引き伸ばすための処理ステップがどのように実行されるかについて示している。
【図６】図６は、本発明の実施形態に基づく高能力膜乳化の方法を示している。
【図７】図７は、本発明の実施形態に基づく高能力膜乳化の方法を示している。
【図８】図８は、本発明の一実施形態に基づき、１００００倍に拡大された引き伸ばされていないシートを示している。
【図９】図９は、本発明の一実施形態に基づき、１００００倍に拡大された引き伸ばし済みシートを示している。
【図１０】図１０は、ＰＥＴフィルムを摂氏１６０度で引き伸ばした際のフィルムの応力ひずみ関係を示している。
【図１１】図１１は、本発明の一実施形態に基づいてエマルジョンを作り出す方法のフローチャートを示している。
【図１２】図１２は、比較のテストの一実施形態に基づき作り出されたエマルジョンの不透明さを示している。
【図１３】図１３は、図１２のエマルジョンを拡大した状態を示している。
【図１４ａ】図１４ａならびに図１４ｂは、従来技術によって得られた、ならびに、本発明の一実施形に基づく膜を用いることにより得られた、エマルジョンの画像をそれぞれ表している。
【図１４ｂ】図１４ａならびに図１４ｂは、従来技術によって得られた、ならびに、本発明の一実施形に基づく膜を用いることにより得られた、エマルジョンの画像をそれぞれ表している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【国際調査報告】
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