(57)【要約】  本願は、新規置換４−アリール−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン類、それらの製造方法、障害の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、障害、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009539787.tif 000120
［式中、
Ａｒは、式
【化２】
2009539787.tif 000121
｛式中、
＊は、結合点であり、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはフッ素であり、
Ｒ９は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ１０は、シアノまたはニトロであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノであり、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオラジカル中のアルキル基は、各場合で、３個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、フェニルであり、それは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｒ１２は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｄは、ＣＨ、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、
そして、
ｎは、０、１または２の数であり、
置換基Ｒ９が１個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい｝
の基であり、
Ｒ１は、シアノ、ニトロまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３
｛式中、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは１個ないし３個のフッ素により置換されていてもよい）またはフェニル（ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい）または（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルである｝
の基であり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４
｛ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオラジカルは、各場合で（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニルまたは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリールは、１個または２個の同一かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび／またはトリフルオロメトキシにより各々置換されていてもよい｝
の基であり、
そして、
Ｒ４は、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノである］
の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａｒが、式
【化３】
2009539787.tif 000122
｛式中、
＊は、結合点であり、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素またはシアノであり、
Ｒ９は、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１０は、シアノまたはニトロであり、
Ｒ１１は、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたはトリフルオロメチルチオであり、
そして、
ｎは、０または１の数である｝
の基であり、
Ｒ１が、シアノ、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり、
Ｒ２が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４
｛ここで、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたはチエニルであり、
フェニルおよびチエニルは、１個または２個の同一かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび／またはトリフルオロメトキシにより各々置換されていてもよい｝
の基であり、
そして、
Ｒ４が、水素、フッ素またはメチルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａｒが、式
【化４】
2009539787.tif 000123
｛式中、
＊は、結合点であり、
そして、
Ｒ１１は、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基であり、
Ｒ１が、シアノまたはアセチルであり、
Ｒ２が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４
｛ここで、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである｝
の基であり、
そして、
Ｒ４が、水素またはメチルである、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４（式中、Ｒ１４は請求項１ないし請求項３に記載の意味を有する）の基である、請求項１ないし請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化５】
2009539787.tif 000124
（式中、Ａｒは請求項１ないし請求項３に記載の意味を有する）
の化合物を、
［Ａ］１段階（ワンポット反応）で、または、２段階の工程で、式（ＩＩＩ）
【化６】
2009539787.tif 000125
（式中、Ｔは、メチルまたはエチルである）
の化合物、および、式（ＩＶ）
【化７】
2009539787.tif 000126
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１ないし請求項３に記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｖ）
【化８】
2009539787.tif 000127
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中、ｓ−トリアジンと、塩基の存在下で反応させ、式（ＶＩａ）
【化９】
2009539787.tif 000128
（式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］１段階（ワンポット反応）で、または、２段階の工程で、式（ＶＩＩ）
【化１０】
2009539787.tif 000129
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１ないし請求項３に記載の意味を有する）
の化合物、および、式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
2009539787.tif 000130
（式中、Ｒ４は請求項１ないし請求項３に記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＶＩ）
【化１２】
2009539787.tif 000131
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、式（ＶＩａ）または（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、式（ＩＸ）の化合物または式（Ｘ）のトリアルキルオキソニウム塩
【化１３】
2009539787.tif 000132
（式中、
Ｒ１５は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、トリフルオロメチルであり、
Ｒ１５Ａは、メチルまたはエチルであり、
Ｘは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、
そして、
Ｙ−は、テトラフルオロボレートなどの非求核性陰イオンである）
で、または、酸の存在下、式（ＸＩ）
【化１４】
2009539787.tif 000133
（式中、Ｒ１５Ａは上記の意味を有する）
のオルトギ酸エステルでアルキル化し、式（Ｉ−Ａ）
【化１５】
2009539787.tif 000134
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１５は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、または、式（ＶＩａ）または（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩＩ）
【化１６】
2009539787.tif 000135
（式中、Ｒ１４は請求項１ないし請求項３に記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１７】
2009539787.tif 000136
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１４は、各々請求項１ないし請求項３に記載の意味を有する）
の化合物を得、
必要に応じて、得られる式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、および／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬。
【請求項８】
ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ−遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カリウム・サプリメント、カルシウム拮抗薬、スタチン類、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸塩および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬。
【請求項９】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防用の、請求項７または請求項８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項７ないし請求項９のいずれかに記載の医薬を使用することによる、ヒトおよび動物におけるアルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規置換４−アリール−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンは、遠位ネフロンの上皮において、ナトリウム貯留およびカリウム排泄を促進し、かくして細胞外体積を一定に保し、それにより血圧の調節に貢献することにより、体液および電解質の恒常性維持において鍵となる役割を果たす。これに加えて、アルドステロンは、心臓および血管系の構造と機能に対する直接的作用を示すが、根底にあるメカニズムは、未だ完全には説明されていない [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)]。
【０００３】
アルドステロンは、副腎皮質で形成されるステロイドホルモンである。その産生は、間接的に、まさに実質的に、腎血流に依存して調節される。腎血流のいかなる減少も、腎臓における酵素レニンの循環血への放出を導く。これは、次いで、アンジオテンシンＩＩの形成を活性化し、それは一方で動脈血管に対する収縮作用を有するが、他方では、副腎皮質におけるアルドステロンの形成も刺激する。かくして、腎臓は、循環血の血圧のセンサーとして、従って間接的な体積センサーとして作用し、そして、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系を介して、一方で血圧を高めることにより（アンジオテンシンＩＩ効果）、他方では、腎臓でのナトリウムおよび水の再吸収の増加によって血管系の充填状態の均衡を再び保つことにより（アルドステロン効果）、決定的な体積の喪失に対抗する。
【０００４】
この制御システムは、様々な方法で病的に損なわれ得る。かくして、腎血流の慢性的低下（例えば、心不全およびそれに起因する静脈系における鬱血の結果として）は、慢性的なアルドステロンの過剰放出を導く。次いで、これに続いて血液量の拡大が起こり、それにより、心臓への過剰量の供給を介して、心臓の弱さを増大させる。息切れを伴う肺における鬱血および四肢における浮腫形成、並びに、腹水および胸水貯留が起こり得て、腎血流はさらに低下する。加えて、過剰なアルドステロン効果は、血液中および細胞外液中のカリウム濃度の低下を導く。以前に別の要因で損傷を受けた心筋において、決定的最低レベルを下回る逸脱があるならば、致死的転帰を伴う心不整脈が誘導され得る。これは、心不全患者で頻発する心臓性突然死の主原因の一つと見込まれる。
【０００５】
加えて、アルドステロンはまた、典型的には心不全において観察される数々の心筋再構築過程を担うと考えられる。従って、高アルドステロン症は、例えば心筋梗塞、心筋の炎症または高血圧などの様々なタイプの損傷により元々は誘導され得る心不全の病理および予後において、重大な構成要素である。この仮説は、慢性心不全および急性心筋梗塞後の患者の群に対する広範囲の臨床研究において、アルドステロンアンタゴニストの使用により、全体的な死亡率の顕著な減少があったという事実により支持される［B. Pitt, F. Zannad, W.J. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]。とりわけ、心臓性突然死の発生率の低下により、これを達成することが可能であった。
【０００６】
最近の研究によると、本態性高血圧症に罹患している少なからぬ数の患者が、いわゆる原発性高アルドステロン症の正常カリウム血性異型を有することも見出されている［全ての高血圧患者の１１％に昇る罹患率：L. Seiler and M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundaerer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)］。正常カリウム血性高アルドステロン症の最良の診断方法は、レニン血漿濃度に対するアルドステロンの相対的上昇も診断し最終的に処置できるように、対応する血漿濃度のアルドステロン／レニンの比率である。この理由で、本態性高血圧に関連して診断される高アルドステロン症は、原因的および予防的に有意義な治療のための出発点である。
【０００７】
上記で詳述した高アルドステロン症のタイプよりもかなり一般性が低いのは、欠陥が副腎自体のホルモン産生細胞に見出されるか、または、その数または体積が過形成または増殖により増大している、いずれかの病状である。副腎皮質の腺腫または瀰漫性過形成は、コン症候群と呼ばれる原発性高アルドステロン症の最も一般的な原因であり、その主症状は、高血圧と低カリウム血性アルカローシスである。ここでの優先順位も、罹患組織の外科的除去に加えて、アルドステロンアンタゴニストによる医学療法である［H.A. Kuehn and J. Schirmeister (Editors), Innere Medizin, 4th edition, Springer Verlag, Berlin, 1982]。
【０００８】
典型的に血漿アルドステロン濃度の上昇を伴う他の病状は、進行した肝硬変である。この場合のアルドステロン上昇の原因は、主に、肝機能の欠陥に起因する、低下したアルドステロン分解である。体液過負荷、浮腫および低カリウム血症は、典型的な結果であり、それは、アルドステロンアンタゴニストによる臨床的実施において成功裏に緩和できる。
【０００９】
アルドステロンの作用は、標的細胞の細胞内に局在する鉱質コルチコイド受容体により媒介される。今日までに利用可能なアルドステロンアンタゴニストは、アルドステロン自体と同様に、塩基性ステロイド構造を有する。そのようなステロイド性アンタゴニストの有用性は、他のステロイドホルモンの受容体とのそれらの相互作用により制限され、それは、女性化乳房および不能などのかなりの副作用および治療の中止を導く場合がある［M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1, 621-636 (2002)]。
【００１０】
鉱質コルチコイド受容体に対してより選択的である強力な非ステロイド性アンタゴニストの使用は、この副作用のプロフィールを回避し、かくして顕著な治療的利点を達成する可能性をもたらす。
【００１１】
本発明の目的は、障害、特に心血管障害の処置用の、選択的鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして使用できる新規化合物を提供することである。
【００１２】
ＥＰ０１３３５３０−Ａ、ＥＰ０１７３９３３−Ａ、ＥＰ０１８９８９８−ＡおよびＥＰ０２３４５１６−Ａは、血管障害の処置用のカルシウム拮抗作用を有する４−アリール−置換１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン類および−ナフチリジノン類を開示している。これらの化合物の薬理プロフィールは、とりわけ、G. Werner et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344 (3), 337-344 (1991) で報告されている。加えて、１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン誘導体は、ＷＯ０２／１０１６４で、様々な、特に泌尿器科の障害の処置用の、カリウムチャネル開口薬として特許請求されている。４−フルオレノニル−および４−クロメノニル−１,４−ジヒドロピリジン誘導体は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして、ＷＯ２００５／０８７７４０およびＷＯ２００７／００９６７０に記載されている。ＷＯ２００６／０６６０１１は、４−アリール−３−シアノ−１,４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸エステルおよびカルボキサミドを、いくつかの場合ではステロイドホルモン受容体およびＬ型カルシウムチャネルの二重のモジュレーターとして開示しており、ＷＯ２００５／０９７１１８は、４−アリール−１,４−ジヒドロピリジンコア構造を有する化合物を、アルドステロン受容体アンタゴニストとして特許請求している。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2009539787.tif 000002
［式中、
Ａｒは、式
【化２】
2009539787.tif 000003
｛式中、
＊は、結合点であり、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはフッ素であり、
Ｒ９は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ１０は、シアノまたはニトロであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノであり、該（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオラジカル中のアルキル基は、各場合で、３個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、フェニルであり、それは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｒ１２は、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｄは、ＣＨ、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、
そして、
ｎは、０、１または２の数であり、
置換基Ｒ９が１個より多く存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい｝
の基であり、
Ｒ１は、シアノ、ニトロまたは式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３
｛式中、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは１個ないし３個のフッ素により置換されていてもよい）またはフェニル（ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい）または（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルである｝
の基であり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４
｛ここで、該（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオラジカルは、各場合で（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニルまたは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであり、
フェニルおよびヘテロアリールは、１個または２個の同一かまたは異なるハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび／またはトリフルオロメトキシにより各々置換されていてもよい｝
の基であり、
そして、
Ｒ４は、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノである］
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００１４】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１５】
本発明の化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な構成分を、既知方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
【００１６】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬的使用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１７】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１８】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１９】
本発明の目的上、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。
【００２０】
加えて、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば、代謝または加水分解により）本発明の化合物に変換される化合物を包含する。
【００２１】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り、以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、本発明に関して、各々１個ないし６個、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２２】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、本発明に関して、各々３個ないし７個および３個ないし６個の炭素原子を有する飽和単環式シクロアルキル基を表す。好ましいのは、３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２３】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシは、本発明に関して、各々１個ないし６個、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００２４】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。
【００２５】
モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、各々、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する１個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ。
【００２６】
ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、本発明に関して、各々、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々が有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を各々が有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２７】
５員または６員のヘテロアリールは、本発明に関して、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの１個または２個の環原子を含む５個または６個の環原子を有し、環の炭素原子を介して結合している、芳香族性複素環（複素芳香環）を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル。
【００２８】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素または塩素が好ましい。
【００２９】
本発明の化合物中のラジカルが置換されているならば、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００３０】
好ましいのは、式中、
Ａｒが、式
【化３】
2009539787.tif 000004
｛式中、
＊は、結合点であり、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素またはシアノであり、
Ｒ９は、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１０は、シアノまたはニトロであり、
Ｒ１１は、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたはトリフルオロメチルチオであり、
そして、
ｎは、０または１の数である｝
の基であり、
Ｒ１が、シアノ、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり、
Ｒ２が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４
｛ここで、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたはチエニルであり、
フェニルおよびチエニルは、１個または２個の同一かまたは異なるフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび／またはトリフルオロメトキシにより各々置換されていてもよい｝
の基であり、
そして、
Ｒ４が、水素、フッ素またはメチルである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３１】
特に好ましいのは、式中、
Ａｒが、式
【化４】
2009539787.tif 000005
｛式中、
＊は、結合点であり、
そして、
Ｒ１１は、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基であり、
Ｒ１が、シアノまたはアセチルであり、
Ｒ２が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたは式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４
｛ここで、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである｝
の基であり、
そして、
Ｒ４が、水素またはメチルである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３２】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せで特別に示されるラジカルの定義は、それらのラジカルについて示される特定の組合せに関係なく、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００３３】
本発明は、さらに、式中、Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４（式中、Ｒ１４は上記の意味を有する）の基である、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、式（ＩＩ）
【化５】
2009539787.tif 000006
（式中、Ａｒは上記の意味を有する）
の化合物を、
［Ａ］１段階（ワンポット反応）で、または、２段階の工程で、式（ＩＩＩ）
【化６】
2009539787.tif 000007
（式中、Ｔは、メチルまたはエチルである）
の化合物、および、式（ＩＶ）
【化７】
2009539787.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｖ）
【化８】
2009539787.tif 000009
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＴは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中、ｓ−トリアジンと、塩基の存在下で反応させ、式（ＶＩａ）
【化９】
2009539787.tif 000010
（式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
【００３４】
または、
［Ｂ］１段階（ワンポット反応）で、または、２段階の工程で、式（ＶＩＩ）
【化１０】
2009539787.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）
の化合物、および、式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
2009539787.tif 000012
（式中、Ｒ４は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＶＩ）
【化１２】
2009539787.tif 000013
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
【００３５】
次いで、式（ＶＩａ）または（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、式（ＩＸ）の化合物または式（Ｘ）のトリアルキルオキソニウム塩
【化１３】
2009539787.tif 000014
（式中、
Ｒ１５は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、トリフルオロメチルであり、
Ｒ１５Ａは、メチルまたはエチルであり、
Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートであり、
そして、
Ｙ−は、非求核性陰イオン、例えば、テトラフルオロボレートである）
で、または、酸の存在下、式（ＸＩ）
【化１４】
2009539787.tif 000015
（式中、Ｒ１５Ａは上記の意味を有する）
のオルトギ酸エステルでアルキル化し、式（Ｉ−Ａ）
【化１５】
2009539787.tif 000016
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１５は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、または、式（ＶＩａ）または（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩＩ）
【化１６】
2009539787.tif 000017
（式中、Ｒ１４は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１７】
2009539787.tif 000018
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１４は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
必要に応じて、得られる式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、および／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００３６】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）および（ＩＩ）＋（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＶＩ）は、一般的に、不活性溶媒中、＋２０℃ないし溶媒の沸点の温度範囲で、大気圧下で実施する。
【００３７】
この目的に適する不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、または、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ピリジンまたは氷酢酸などの他の溶媒である。これらの反応は、好ましくは、ジクロロメタン、トルエン、エタノールまたはイソプロパノール中、各々の還流温度で、大気圧下で実施する。
【００３８】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）および（ＩＩ）＋（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＶＩ）は、必要に応じて、酸、酸／塩基の組合せ、および／または、例えばモレキュラー・シーブなどの脱水剤の存在下で、有利に行うことができる。適する酸の例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である；適する塩基は、特に、ピペリジンまたはピリジン［下記反応スキーム８を参照せよ；１,４−ジヒドロピリジンの合成について、D.M. Stout, A.I. Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223-243; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1888; H. Meier et al., ibid. 1977, 1895; H. Meier et al., ibid. 1976, 1762; F. Bossert et al., Angew. Chem. 1981, 93, 755も参照せよ]。
【００３９】
工程（Ｖ）→（ＶＩａ）におけるｓ−トリアジンとの反応は、好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムを塩基として使用して実施する［J. Kleinschroth et al., Synthesis 1986, 859-860 参照]。
【００４０】
必要に応じて、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの分離は、中間体（ＶＩａ）および（ＶＩ）の段階でも行うことができ、次いで、それを別々に後続の反応に付す（反応スキーム９参照）。
【００４１】
工程（ＶＩ）＋（ＩＸ）→（Ｉ−Ａ）、（ＶＩ）＋（Ｘ）→（Ｉ−Ａ）および（ＶＩ）＋（ＸＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンまたはクロロトルエンなどのハロ炭化水素類、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。該溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。好ましいのは、工程（ＶＩ）＋（ＩＸ）→（Ｉ−Ａ）におけるテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドの、工程（ＶＩ）＋（Ｘ）→（Ｉ−Ａ）におけるジクロロメタンの、および、工程（ＶＩ）＋（ＸＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）におけるピリジンの使用である。
【００４２】
工程の変形（ＶＩ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−Ａ）は、好ましくは、大過剰のオルトギ酸エステルを用いて、さらなる溶媒を添加せずに実施する；硫酸などの強い無機酸は、例えば、反応触媒として有利である［例えば、I.I. Barabanov et al., Russ. Chem. Bl. 47 (11), 2256-2261 (1998) を参照せよ]。
【００４３】
工程（ＶＩ）＋（ＩＸ）→（Ｉ−Ａ）に適する塩基は、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウム、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム、アミド、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、または、ホスファゼン塩基、例えば、Ｐ２−ｔ−ＢｕまたはＰ４−ｔ−Ｂｕ［いわゆる「シュベジンガー（Schwesinger）塩基」、R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991) を参照せよ］。水素化ナトリウムまたはホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕを好ましくは使用する。
【００４４】
工程（ＶＩ）＋（ＸＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）に適する塩基は、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウム、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、または、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））である。好ましくはピリジンが使用され、同時に溶媒として働く。
工程（ＶＩ）＋（Ｘ）→（Ｉ−Ａ）は、一般的に、塩基を添加せずに実施する。
【００４５】
反応（ＶＩ）＋（ＩＸ）→（Ｉ−Ａ）、（ＶＩ）＋（Ｘ）→（Ｉ−Ａ）および（ＶＩ）＋（ＸＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋６０℃の温度範囲で行う；工程の変形（ＶＩ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−Ａ）は、通常、＋１００℃ないし＋１５０℃の温度範囲で実施する。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる；それらは、一般的に大気圧下で実施する。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献からわかる方法と同様に製造できる（下記反応スキーム１−７を参照せよ）。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、多くの場合、購入できるか、文献から知られているか、または、文献からわかる方法により製造できる。
【００４７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献に記載されているか、または、文献からわかる方法と同様に得ることができる［例えば、 T. Searls, L.W. McLaughlin, Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999); D. McNamara, P.D. Cook, J. Med. Chem. 30, 340-347 (1987); S. Nesnow, C. Heidelberger, J. Heterocycl. Chem. 12, 941-944 (1975); N.C. Hung, E. Bisagni, Synthesis 1984, 765-766 を参照せよ]。
【００４８】
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノである本発明の式（Ｉ）の化合物は、文献からわかる方法と同様に、例えば、Ｒ１４がトリフルオロメチルである式（Ｉ−Ｂ）の化合物から出発して、得ることができる（反応スキーム１０参照）。
【００４９】
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオである本発明の式（Ｉ）の化合物は、文献からわかる方法と同様に、例えば、式（ＶＩ）の化合物から出発して、得ることができる（反応スキーム１１参照）。
【００５０】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化１８】
2009539787.tif 000019
［ａ）：臭化アリル、炭酸カリウム、ｃａｔ.ヨウ化カリウム、アセトン、還流；ｂ）：２３０℃、４時間；ｃ）：ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トルエン、１２０℃、１６時間；ｄ）：塩化アセチル、水素化ナトリウム、ＴＨＦ、１０−２５℃、１６時間；ｅ）：１. オゾン、ジクロロメタン、−６０℃、３０分；２. 硫化ジメチル］。
【００５１】
スキーム２
【化１９】
2009539787.tif 000020
［ａ）：ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、６０℃、３時間；ｂ）：無水酢酸、ピリジン、還流、６時間；ｃ）：濃Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、０℃、１時間；ｄ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、テトラクロロメタン、還流；ｅ）：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、アセトニトリル、還流］。
【００５２】
スキーム３
【化２０】
2009539787.tif 000021
［ａ）：塩化スズ（ＩＩ）二水和物、酢酸エチル、７０℃；ｂ）：１. 亜硝酸ナトリウム、硫酸、０℃、１.５時間；２. シアン化銅（Ｉ）、シアン化ナトリウム、水／酢酸エチル、０℃、４５分；ｃ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、テトラクロロメタン、還流；ｄ）：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、アセトニトリル、還流］。
【００５３】
スキーム４
【化２１】
2009539787.tif 000022
［ａ）：トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ピリジン、０℃→ＲＴ、３０分；ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＭＦ、１２０℃、２４時間；ｃ）：ｃａｔ.四酸化オスミウム、ｃａｔ.ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、過ヨウ素酸ナトリウム、ＴＨＦ／水、２０−２５℃、２時間］。
【００５４】
スキーム５
【化２２】
2009539787.tif 000023
［ａ）：ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、−７８℃、次いで、Ｎ−ホルミルモルホリン；ｂ）：シアン化亜鉛、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＤＭＦ、マイクロ波２５０℃／５分］。
【００５５】
スキーム６
【化２３】
2009539787.tif 000024
［ａ）：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ＤＭＦ、１４０−１８０℃；ｂ）：過ヨウ素酸ナトリウム、ＴＨＦ／水］。
【００５６】
スキーム７
【化２４】
2009539787.tif 000025
［ａ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、２,２'−アゾビス−２−メチルプロパンニトリル、テトラクロロメタン、還流；ｂ）：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、アセトニトリル、３Åモレキュラー・シーブ］。
【００５７】
スキーム８
【化２５】
2009539787.tif 000026
［ａ）：ｃａｔ.ピペリジン、酢酸、ジクロロメタン、還流、２４時間；ｂ）：酢酸、イソプロパノール、還流、１２時間；ｃ）：イソプロパノール、還流、４日間；ｄ）：水素化ナトリウム、ＤＭＦ、１００℃、１２時間；ｅ）：Ｒ１４−ＳＯ２−Ｃｌ、ピリジン、ＲＴ、１−３時間；ｆ）：アルキルトリフレート、ホスファゼンＰ４塩基、ＴＨＦ、ＲＴ、１０分；またはヨウ化アルキル、水素化ナトリウム、ＤＭＦ、ＲＴ、１０時間；または、トリアルキルオキソニウムテトラフルオロボレート、ジクロロメタン、ＲＴ、１２時間；または、トリアルキルオルトホルメート、ｃａｔ.硫酸、１００−１５０℃、１２−３６時間］。
【００５８】
スキーム９
【化２６】
2009539787.tif 000027
［ａ）：１.（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホニルクロリド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＭＦ、ＲＴ、３０分；２. ジアステレオマーの分離；ｂ）：炭酸ナトリウム、メタノール／水、ＲＴ、１２時間］。
【００５９】
スキーム１０
【化２７】
2009539787.tif 000028
［Ｒ＝アルキル；ａ）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＬｉＣｌ、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、ジオキサン；例えば、J.A. Robl, Synthesis 1991, 56-58 参照。ｂ）：Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；例えば、Hinschberger et al., Pharm. Pharmacol. Commun. 2000, 6, 67-72 参照]。
【００６０】
スキーム１１
【化２８】
2009539787.tif 000029
［Ｒ＝アルキル；ａ）：Ｐ２Ｓ５、ピリジン；例えば、Kock et al., Synthesis 2005, 1052-1054参照。ｂ）：Ｒ−Ｉ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン］。
【００６１】
本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニストとして作用し、予想し得なかった価値ある範囲の薬理効果を示す。従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
【００６２】
本発明の化合物は、様々な障害および疾患関連症状、特に、血漿アルドステロン濃度の上昇または血漿レニン濃度に対する血漿アルドステロン濃度の変化を特徴とするか、またはこれらの変化に関連する障害の予防および／または処置に適する。言及し得る例は：特発性原発性高アルドステロン症、副腎の過形成に伴う高アルドステロン症、副腎腺腫および／または副腎癌、肝硬変に伴う高アルドステロン症、心不全に伴う高アルドステロン症、および本態性高血圧に伴う（相対的）高アルドステロン症である。
【００６３】
本発明の化合物は、また、それらの作用メカニズムのために、心臓性突然死による死亡のリスクが高い患者における心臓性突然死の予防にも適する。これらは、特に、例えば以下の障害の１つに罹患している患者である：高血圧、心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、拡張型心筋症、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管障害、末梢および心臓血管障害、末梢血流の障害、肺高血圧、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性障害および血管炎。
【００６４】
加えて、本発明の化合物は、浮腫形成、例えば、肺浮腫、腎性浮腫または心不全に関連する浮腫、および、例えば血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス術後の再狭窄の予防および／または処置に使用できる。
【００６５】
本発明の化合物は、さらに、利尿剤としての使用、および、例えば高カルシウム血症などの電解質異常のための使用に適する。
【００６６】
加えて、本発明の化合物は、真性糖尿病、および、例えば神経障害および腎障害などの糖尿病の後遺症、急性および慢性腎不全および慢性腎機能不全の予防および／または処置に用いることができる。
【００６７】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００６８】
本発明の化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。組合せに適する有効成分は、例えば、そして好ましくは、以下のものである：
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬およびＲｈｏ−キナーゼ阻害剤の群からの、血圧を下げる有効成分；
・利尿剤、特に、ループ利尿剤およびチアジド類およびチアジド様利尿剤；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓作用を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する活性物質；
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・陽性変力作用を有する化合物、例えば、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリンおよびドーパミンアゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン（reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および/または、
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。
【００７０】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００７３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アルファ−１受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与する。
【００７９】
抗血栓作用を有する物質（抗血栓剤）は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）と組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（rivaroxaban）（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン（apixaban）、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００８６】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１０１】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的作用を有し得る。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明の化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１０２】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速に、かつ／または、改変された方法で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形態で含有するものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、不溶であるかもしくは遅延して溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１０３】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１０４】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
【０１０５】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【０１０６】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１０７】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分配するのが望ましいことがある。
【０１０８】
下記の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１０９】
Ａ. 実施例
略号および頭字語：
【表１】
2009539787.tif 000030
【０１１０】
ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１１】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１２】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１３】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１４】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１５】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 20 mm x 2.1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１６】
方法７（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間保持）。
【０１１７】
方法８（ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１８】
方法９（キラルＨＰＬＣ）：
カラム：250 mm x 46 mm、キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルアミド）をベースとする；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル１：１；温度：２４℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。
【０１１９】
方法１０（キラルＨＰＬＣ）：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール８０：２０；温度：３５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５０ｎｍ。
【０１２０】
方法１１（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間保持）。
【０１２１】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２２】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２３】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
１−［２−（アリルオキシ）フェニル］エタノン
【化２９】
2009539787.tif 000031
２−ヒドロキシアセトフェノン５４２ｇ（３.９ｍｏｌ）を、臭化アリル５９２ｇ（４.９ｍｏｌ）、炭酸カリウム１０００ｇ（７.２ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１３.２ｇ（７９ｍｍｏｌ）と共に、アセトン２.４ｌ中、２４時間還流に加熱する。室温に冷却し、続いて濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をトルエンに溶解し、１０％強度水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄する。濃縮し、表題化合物６８９ｇ（理論値の９８％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (d, 1H). 
【０１２４】
実施例２Ａ
１−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化３０】
2009539787.tif 000032
１−［２−（アリルオキシ）フェニル］エタノン１６０ｇ（０.９ｍｏｌ）を、金属槽中で、２３０−２４０℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、生成物を、薄膜式エバポレーター中、１４０℃および０.４ｍｂａｒで蒸留する。表題化合物１５５ｇ（理論値の９７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 12.61 (s, 1H). 
【０１２５】
実施例３Ａ
１−｛２−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝エタノン
【化３１】
2009539787.tif 000033
１−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）エタノン４０ｇ（２２７ｍｍｏｌ）を、トルエン１２０ｍｌに溶解し、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）２.１７ｇ（５.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２０℃で終夜加熱する。室温に冷却し、続いて珪藻土で濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物２０.９ｇ（理論値の９５％）を得、さらに精製せずに次の段階で反応させる。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.36 分; [M+H]+ = 177
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, 1H).
【０１２６】
実施例４Ａ
２−メチル−８−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化３２】
2009539787.tif 000034
６０％水素化ナトリウム１２.５２ｇ（３１３.２ｍｍｏｌ）（鉱油中の懸濁液）を、アルゴン下、１０℃で無水ＴＨＦ３００ｍｌに導入する。１−｛２−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝エタノン１８.４ｇ（１０４.４ｍｍｏｌ）を懸濁液にゆっくりと滴下して添加する。１５分後、塩化アセチル９ｇ（１１４.９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。水３００ｍｌで加水分解を実施し、混合物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、溶媒を真空で除去する。残渣をメタノール２００ｍｌに取り、２０％強度塩酸５０ｍｌと共に、８０℃で３０分間加熱する。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣を水４００ｍｌと混合する。ジクロロメタンによる数回の抽出を実施する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９８：２）で精製する。表題化合物１０.５ｇ（理論値の５０.２％）を黄色油状物として得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.07 分; [M+H]+ = 201
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H).
【０１２７】
実施例５Ａ
２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド
【化３３】
2009539787.tif 000035
２−メチル−８−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン１８.５ｇ（６２.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、−６０℃に冷却する。オゾンを反応溶液に３０分間通気する。次いで、硫化ジメチルを反応混合物に添加する。室温に温めた後、溶媒を真空で除去し、残渣を少量のメタノールでスラリー化する。濾過後に残っている固体をジエチルエーテルから再結晶する。表題化合物９.１ｇ（理論値の７７.４％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.31 分; [M+H]+ = 189
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 10.67 (s, 1H).
【０１２８】
実施例６Ａ
３−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ペンタン−２,４−ジオン
【化３４】
2009539787.tif 000036
無水ジクロロメタン４００ｍｌ中の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド２０ｇ（１０６ｍｍｏｌ）、２,４−ペンタンジオン１２ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）、酢酸９.１ｍｌ（１５９ｍｍｏｌ）およびピペリジン０.２１ｍｌ（２.１ｍｍｏｌ）を、水トラップを用いて、還流下、２４時間撹拌する。冷却後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をイソプロパノールから再結晶する。表題化合物２４.３ｇ（理論値の７３％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.91 分; [M+H]+ = 271
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 6.33 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H).
【０１２９】
実施例７Ａ
３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
【化３５】
2009539787.tif 000037
３−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ペンタン−２,４−ジオン４.００ｇ（１４.７９ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］１.６３ｇ（１４.７９ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４０ｍｌに溶解し、還流温度で、アルゴン下、４日間加熱する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をメタノールから再結晶する。表題化合物４.１ｇ（理論値の７６％）を黄色固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.26 分; [M+H]+ = 363
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
【０１３０】
実施例８Ａ
４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
【化３６】
2009539787.tif 000038
４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン２０.００ｇ（５４.５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。次いで、２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２６.１６ｍｌ（６５.４１ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いでＮ−ホルミルモルホリン１４.４３ｇ（１２５.３７ｍｍｏｌ）を量り入れる。完全な変換が検出された後（ＴＬＣチェック）、加溶媒分解を−７８℃でイソプロパノールを用いて実施する。室温に温め、続いて水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。表題化合物１１.４３ｇ（理論値の７８％）を得る。
GC-MS (方法 7): Rt = 4.24 分; MS (EIpos): m/z = 270 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.92 (m, 3H), 10.20 (s, 1H).
【０１３１】
実施例９Ａ
４−ホルミル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【化３７】
2009539787.tif 000039
４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド１０.６３ｇ（３９.５１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛３.４３ｇ（２９.２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１.３７ｇ（１.１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ８０ｍｌに溶解する。次いで、反応混合物を、数回に分けて、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer、５分、２２０℃）中で反応させる。合わせた混合物を水と混合し、トルエンで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。表題化合物３.３２ｇ（理論値の７８％）を、純度８０％（ＬＣ−ＭＳによる）で得る。
MS (EIpos): m/z = 215 [M]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.91 (m, 3H), 10.20 (s, 1H).
【０１３２】
実施例１０Ａ
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【化３８】
2009539787.tif 000040
４−ホルミル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル３.３２ｇ（１５.４３ｍｍｏｌ）、２,４−ペンタンジオン１.５５ｇ（１５.４３ｍｍｏｌ）、酢酸１.３９ｇ（２３.１５ｍｍｏｌ）およびピペリジン２６２ｍｇ（３.０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、逆水トラップ（inverse water trap）を用いて、還流下、終夜加熱する。ＴＬＣチェックにより完全な変換が検出された後、混合物をジクロロメタン１００ｍｌで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗製４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル４.５６ｇ（理論値の９９％）を得、さらに精製せずに直接反応させる。
【０１３３】
かくして得られるベンジリデン化合物３.３２ｇ（１０.７３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール１００ｍｌに溶解し、沸騰させながら、高温のイソプロパノール６０ｍｌに溶解した４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］１.３１ｇ（１０.７３ｍｍｏｌ）を添加する（これに関して、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンを懸濁液として添加することは回避されるべきである）。還流温度で３日間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をメタノールに取り、得られる固体を濾過する。表題化合物２.４０ｇ（理論値の５７％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.72 分; MS (EIpos): m/z = 390 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
【０１３４】
実施例１１Ａ
ナトリウム１−シアノプロプ−１−エン−２−オラート
【化３９】
2009539787.tif 000041
ナトリウム（７.６９ｇ、３３５ｍｍｏｌ）を、無水メタノール３５０ｍｌに数回に分けて導入する。反応混合物を２５℃に冷却した後、５−メチルイソオキサゾール（２７.８ｇ、３３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと数回に分けて添加する（発熱反応）。添加の完了後、混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を少量のジエチルエーテルで洗浄し、吸引濾過し、オイルポンプの真空下で乾燥する。表題化合物３２.０ｇ（理論値の９１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.18 (s, 1H), 1.51 (s, 3H).
【０１３５】
実施例１２Ａ
２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化４０】
2009539787.tif 000042
２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド３００ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）を、ナトリウム１−シアノプロプ−１−エン−２−オラート１６７.５ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］１７５ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）および酢酸１３７μｌ（２.３９ｍｍｏｌ）と共に、２−プロパノール１２ｍｌに溶解し、還流下、アルゴン下で１２時間加熱する。冷却後、反応混合物を濾過し、残っている固体をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄する。表題化合物４５４ｍｇ（理論値の８２％）を白色固体として得る。
MS (ESI): [M+H]+ = 346.2
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.14 (s, 1H), 5.97 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
【０１３６】
実施例１３Ａ
４−シアノ−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化４１】
2009539787.tif 000043
トリフルオロメタンスルホン酸無水物２４ｍｌ（１４１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（８０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル２０ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと滴下して添加し、氷浴を利用して反応温度を２５℃より低く保つ。次いで、懸濁液をＲＴで１時間撹拌する。氷水（４００ｍｌ）を添加し、室温に達するまで懸濁液をさらに撹拌する。次いで、それを濾過し、固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。表題化合物３７.１３ｇ（理論値の９２％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.54 分; MS (EIpos): m/z = 282 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.97 (s, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.92 (d, 1H).
【０１３７】
実施例１４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）アクリレート
【化４２】
2009539787.tif 000044
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド４ｇ（５.７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の４−シアノ−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート３７.１３ｇ（１３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート３５ｍｌ（２４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン９０ｍｌ（６４５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に添加する。溶液を１００℃で、保護ガス雰囲気下で、２４時間撹拌する。次いで、氷水（１０００ｍｌ）を添加し、懸濁液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）で精製する。表題化合物２４.６ｇ（理論値の７２％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.59 分; MS (EIpos): m/z = 260 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
【０１３８】
実施例１５Ａ
４−ホルミル−３−メトキシベンゾニトリル
【化４３】
2009539787.tif 000045
メタ過ヨウ素酸ナトリウム７９ｇ（３７０ｍｍｏｌ）を、水／ＴＨＦ（２：１）７５０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）アクリレート４８ｇ（１８５ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム２０７ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム１.４ｇ（６.１４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に数回に分けて添加し、反応温度を３０℃より低く保つ。溶液をＲＴでさらに１時間撹拌する。水（２０００ｍｌ）を添加し、次いで、混合物を濾過する。残っている固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を石油エーテルと撹拌する。表題化合物２１.１８ｇ（理論値の７１％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.87 分; MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).
【０１３９】
実施例１６Ａ
４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−３−メトキシベンゾニトリル
【化４４】
2009539787.tif 000046
乾燥ジクロロメタン４００ｍｌ中の４−ホルミル−３−メトキシベンゾニトリル２１ｇ（１３０ｍｍｏｌ）、２,４−ペンタンジオン１４.７ｍｌ（１４３ｍｍｏｌ）、酢酸１１.２ｍｌ（１９５ｍｍｏｌ）およびピペリジン２.６ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）を、水トラップを用いて、還流下、２４時間撹拌する。冷却後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をジエチルエーテルから再結晶する。表題化合物２３.２ｇ（理論値の９２％）を淡い茶色の固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.05 分; [M+H]+ = 244
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (s, 1H).
【０１４０】
実施例１７Ａ
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−メトキシベンゾニトリル
【化４５】
2009539787.tif 000047
４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−３−メトキシベンゾニトリル１８ｇ（７４ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］８.１４ｇ（７４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４０ｍｌに溶解し、還流下、アルゴン下で４日間加熱する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をメタノールから再結晶する。表題化合物１８.１ｇ（理論値の７０％）を淡い黄色の固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.46 分; MS (EIpos): m/z = 336 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.90 (br. s, 1H).
【０１４１】
実施例１８Ａ
４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル
【化４６】
2009539787.tif 000048
無水ジクロロメタン４０ｍｌ中の４−ホルミルベンゾニトリル２.３ｇ（１７.５ｍｍｏｌ）、２,４−ペンタンジオン１.９８ｍｌ（１９.２９ｍｍｏｌ）、酢酸１ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）およびピペリジン０.３４ｍｌ（３.５ｍｍｏｌ）を、水トラップを用いて、還流下、２４時間撹拌する。冷却後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をジエチルエーテルから再結晶する。表題化合物３.１８ｇ（理論値の８５％）を淡い茶色の固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.93 (d, 2H).
【０１４２】
実施例１９Ａ
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化４７】
2009539787.tif 000049
４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル１.５ｇ（７.０４ｍｍｏｌ）を、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］０.７７ｇ（７.０４ｍｍｏｌ）と混合し、イソプロパノール４０ｍｌに溶解し、還流下、アルゴン下で４日間加熱する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をメタノールから再結晶する。表題化合物０.６７ｇ（理論値の３１％）を淡い黄色の固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.22 分; MS (EIpos): m/z = 306 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.10 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.13 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 9.32 (s, 1H), 11.05 (br. s, 1H).
【０１４３】
実施例２０Ａ
９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボアルデヒド
【化４８】
2009539787.tif 000050
メチル９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボキシレート（９.８５ｇ、４１.３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＴＨＦ１８０ｍｌに導入する。ＲＴで、ＲＥＤ−ＡＬ（登録商標）（３８ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ）［ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド、７０％強度溶液、トルエン中］を、９０分間かけて滴下して添加し、次いで、反応混合物を１時間撹拌する。水１５ｍｌを注意深く滴下して添加することにより、混合物を加水分解する。次いで、６Ｎ塩酸６０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する（４ｘ各回１５０ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２ｘ各回１００ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。対応するアルコール１２.１ｇを得る。これの８.７７ｇ（４１.３ｍｍｏｌ）をジオキサン２００ｍｌに溶解し、活性化した二酸化マンガン（２５.１ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１時間、次いで５０℃で３０分間撹拌する。酸化剤を吸引濾過し、フィルター上の残渣をジオキサンで洗浄し（３ｘ各回５０ｍｌ）、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。得られる粗製物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相グラジエント：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製する。表題化合物６.５０ｇ（理論値の７６％）を得る。
LC-MS (方法 5): Rt = 2.14 分; MS (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.5 (s, 1H). 
【０１４４】
実施例２１Ａ
３−オキソ−２−［（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）メチレン］ブタンニトリル
【化４９】
2009539787.tif 000051
実施例１１Ａの化合物（５.２１ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１８０ｍｌに導入し、実施例２０Ａの化合物（２.８９ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）、酢酸（１.７２ｍｌ、３０.０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０.２５ｍｌ、２.５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を沸点で、水トラップを用いて４時間撹拌する。ＲＴに冷却し、続いてジクロロメタン３０ｍｌで希釈し、水で洗浄し（２ｘ５０ｍｌ）、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる粗生成物をシリカゲル６０のクロマトグラフィーにより、移動相としてジクロロメタンを用いて精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を除去し、表題化合物５.４０ｇ（理論値の７９％）をＥ／Ｚ異性体の混合物として得る。
LC-MS (方法 5): Rt = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.64 (s, 3H), 7.49 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.88 (s, 1H).
【０１４５】
実施例２２Ａ
３−アセチル−６−（｛［（１Ｒ,４Ｓ）−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２.２.１］ヘプト−１−イル］メチル｝スルホニル）−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
（ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢ）
【化５０】
2009539787.tif 000052
３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン７００ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）に懸濁し、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド２４７ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、ＤＭＦ２ｍｌ中の（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホニルクロリド８２４ｍｇ（３.１ｍｍｏｌ）を、暗赤色溶液に滴下して添加する。脱色された溶液をさらに１０分間撹拌し、次いで、メタノールで加溶媒分解し、０.１Ｍ塩酸４０ｍｌを添加する。濾過後に残っている沈殿を水で洗浄する。固体を分取ＨＰＬＣでさらに精製し、かくしてジアステレオマー的に純粋な表題化合物に分画する。
ジアステレオマーＡ：
収量：２５４ｍｇ（理論値の２３％）
LC-MS (方法 4): Rt = 2.01 分; [M+H]+ = 577
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.30 (t, 3H), 0.87 (t, 3H), 1.24-1.45 (m, 2H), 1.50 (dd, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.91 (AB-系, 2H), 5.50 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 9.76 (s, 1H).
ジアステレオマーＢ：
収量：２４５ｍｇ（理論値の２２％）
LC-MS (方法 4): Rt = 2.05 分; [M+H]+ = 577
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.55 (t, 3H), 0.87 (t, 3H), 1.24-1.45 (m, 2H), 1.73 (d, 1H), 1.94 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.65 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 9.74 (s, 1H).
【０１４６】
実施例２３Ａ
ｅｎｔ−３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
【化５１】
2009539787.tif 000053
実施例２２Ａの３−アセチル−６−（｛［（１Ｒ,４Ｓ）−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２.２.１］ヘプト−１−イル］メチル｝スルホニル）−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オンのジアステレオマーＢ２４０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム水溶液４ｍｌ（０.２Ｍ、０.８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌する。次いで、それを１Ｎ塩酸で中和し、溶液を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。エナンチオマー的に純粋な表題化合物１０５ｍｇ（理論値の７０％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.07 分; [M+H]+ = 363
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
【０１４７】
実施例２４Ａ
４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾニトリル
【化５２】
2009539787.tif 000054
ジクロロメタン中の三臭化ホウ素溶液１００ｍｌ（１Ｍ、１００ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン８０ｍｌ中の４−ホルミル−３−メトキシベンゾニトリル８ｇ（４９.６４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、アルゴン雰囲気下で滴下して添加する。反応混合物を、ＲＴで、前駆物質が完全に反応するまで（約５日間）撹拌する。次いで、反応溶液を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製する。表題化合物４.５ｇ（理論値の６１％）を黄色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.38 分; [M-H]- = 146
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.38 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.38 (s, 1H).
【０１４８】
実施例２５Ａ
５−シアノ−２−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化５３】
2009539787.tif 000055
トリフルオロメタンスルホン酸無水物２.４ｍｌ（１４.２７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン３７ｍｌ中の４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾニトリル２ｇ（１３.５９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２.５ｍｌ（１４.２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下で滴下して添加する。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン７０ｍｌで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：１）により精製する。表題化合物２.３６ｇ（理論値の６２％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.34 分; [M+H]+ = 280
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.27 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
【０１４９】
実施例２６Ａ
４−ホルミル−３−ビニルベンゾニトリル
【化５４】
2009539787.tif 000056
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１２５ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、無水および脱気ＤＭＦ６ｍｌ中の５−シアノ−２−ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホネート１ｇ（３.５８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルビニルスタナン１.１５ｍｌ（３.９４ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下で添加する。次いで、反応混合物を８０℃で９０分間撹拌する。続いて、１０％強度フッ化カリウム溶液１００ｍｌを添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌する。懸濁液を各回２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣（０.６ｇ）をさらに精製せずに次の段階で用いる。
GC-MS (方法 7): Rt = 5.02 分; [M]+ = 157
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5.62 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０１５０】
実施例２７Ａ
３−エチル−４−ホルミルベンゾニトリル
【化５５】
2009539787.tif 000057
エタノール３５ｍｌ中の４−ホルミル−３−ビニルベンゾニトリル１.３ｇ（８.２７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム／炭８８０ｍｇと混合し、水素雰囲気下で２時間激しく撹拌する。懸濁液を珪藻土層で濾過し、残渣をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。残渣（８９０ｍｇ）をさらに精製せずに次の段階で用いる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.2 (t, 1H), 3.07 (q, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０１５１】
実施例２８Ａ
４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−３−エチルベンゾニトリル
【化５６】
2009539787.tif 000058
無水ジクロロメタン４０ｍｌ中の３−エチル−４−ホルミルベンゾニトリル８８５ｍｇ（５.５５ｍｍｏｌ）、２,４−ペンタンジオン０.６２ｍｌ（６.１１ｍｍｏｌ）、酢酸０.４７ｍｌ（８.３３ｍｍｏｌ）およびピペリジン０.１１ｍｌ（１.１１ｍｍｏｌ）を、水トラップを用いて、還流下、２４時間撹拌する。冷却後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣（１.０７ｇ）をこれ以上精製せずにさらに反応させる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.17 (t, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
【０１５２】
実施例２９Ａ
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−エチルベンゾニトリル
【化５７】
2009539787.tif 000059
４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−３−エチルベンゾニトリル１ｇ（４.１４ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］０.４５ｇ（４.１４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール２０ｍｌに溶解し、還流温度で、アルゴン下、４日間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製する。表題化合物２７７ｍｇ（理論値の２０％）を、淡い黄色の固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.44 分; [M+H]+ = 334
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 9.26 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
【０１５３】
実施例３０Ａ
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化５８】
2009539787.tif 000060
４−ホルミル−３−メトキシベンゾニトリル１.０５ｇ（６.５１ｍｍｏｌ）を、ナトリウム１−シアノプロプ−１−エン−２−オラート６８４ｍｇ（６.５１ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］７８９ｍｇ（７.１６ｍｍｏｌ）および酢酸６００μｌ（９.７７ｍｍｏｌ）と共に、イソプロパノール３０ｍｌに溶解し、還流下、アルゴン下、１２時間加熱する。冷却し、続いて濾過し、残っている固体をジエチルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄する。表題化合物１.９６ｇ（理論値の９４％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.17 分; [M+H]+ = 319
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.01 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.02 (s, 1H), 5.94 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 11.06 (s, 1H).
【０１５４】
実施例３１Ａ
３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ペンタン−２,４−ジオン
【化５９】
2009539787.tif 000061
無水ジクロロメタン２０ｍｌ中の２−トリフルオロメチル−４−ニトロベンズアルデヒド１ｇ（４.５６ｍｍｏｌ）、２,４−ペンタンジオン０.５１ｍｌ（５.０２ｍｍｏｌ）、酢酸０.４ｍｌ（６.８５ｍｍｏｌ）およびピペリジン９０μｌ（０.９１ｍｍｏｌ）を、水トラップを用いて、還流下、２４時間撹拌する。冷却後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣（１.２８ｇ）をさらに精製せずに次の段階で反応させる。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.34 分; [M+H]+ = 202.
【０１５５】
実施例３２Ａ
３−アセチル−２−メチル−４−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
【化６０】
2009539787.tif 000062
３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ペンタン−２,４−ジオン１.２８ｇ（４.２４ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］４８４ｍｇ（４.２４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール２５ｍｌに溶解し、還流下、アルゴン下で１２時間加熱する。冷却し、続いて濾過し、残っている固体をジエチルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄する。表題化合物９９０ｍｇ（理論値の５８％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.51 分; [M+H]+ = 394
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 5.58 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.84 (d, 1H).
【０１５６】
実施例３３Ａ
メチル４−シアノ−２−フルオロベンゾエート
【化６１】
2009539787.tif 000063
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸１３.２０ｇ（７９.９ｍｍｏｌ）を、アセトン３００ｍｌに溶解する。次いで、炭酸カリウム２２.１０ｇ（１５９.９ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル９.０８ｍｌ（９５.９ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。混合物を還流温度で２０時間撹拌する。次いで、反応混合物を水３００ｍｌと混合し、アセトンをロータリーエバポレーターで除去する。ジクロロメタンによる数回の抽出を実施する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、溶媒を真空で除去する。残っている固体をこれ以上精製せずにさらに使用する。表題化合物１６.１ｇ（理論値の８４％）を無色固体として得る。
GC-MS (方法 7): Rt = 6.23 分; [M]+ (EIpos): m/z = 179
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.90 (s, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.01-8.08 (m, 2H).
【０１５７】
実施例３４Ａ
３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化６２】
2009539787.tif 000064
メチル４−シアノ−２−フルオロベンゾエート１６.１０ｇ（８９.９ｍｍｏｌ）を、メタノール１５０ｍｌに溶解する。次いで、水素化ホウ素ナトリウム３.４０ｇ（８９.９ｍｍｏｌ）を、数回に分けて添加する。反応が起こった後（ＴＬＣチェック）、混合物を希塩酸でｐＨ３に調節し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１５：１→３：７）により精製する。表題化合物３.７０ｇ（理論値の２７.２％）を得る。
GC-MS (方法 7): Rt = 6.51 分; [M]+ (EIpos): m/z = 151
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.61 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 7.61-7.74 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H).
【０１５８】
実施例３５Ａ
３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル
【化６３】
2009539787.tif 000065
３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル１.００ｇ（６.６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、酸化マンガン（ＩＶ）９.２０ｇ（１０５.９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、短い珪藻土カラムで濾過する。溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン）により精製する。表題化合物１２０ｍｇ（理論値の１２.１％）を得る。
GC-MS (方法 7): Rt = 5.11 分; [M]+ (EIpos): m/z = 149
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.89 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 10.24 (d, 1H).
【０１５９】
実施例３６Ａ
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
【化６４】
2009539787.tif 000066
３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル１２０ｍｇ（０.８０５ｍｍｏｌ）、２,４−ペンタンジオン８０.６ｍｇ（０.８０５ｍｍｏｌ）、酢酸７２.５ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）およびピペリジン１４ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン８ｍｌに溶解し、逆水トラップを用いて、還流下、終夜加熱する。混合物は、完全な変換を示す（ＴＬＣチェック、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル１５５ｍｇ（理論値の８３.３％）を得、さらに精製せずに反応させる。
【０１６０】
かくして得られるベンジリデン化合物１５５ｍｇ（０.６７０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール５ｍｌに取り、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン７３.８ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）の添加後、密閉容器中、１００℃の浴温度で、２４時間反応させる。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）で精製する。表題化合物１８ｍｇ（中間体４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリルに基づき、理論値の８.３％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.49 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 324
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.98 (s, 1H).
【０１６１】
実施例３７Ａ
３−クロロ−４−ホルミルベンゾニトリル
【化６５】
2009539787.tif 000067
３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル２５.０ｇ（１６４.９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１５０ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２５.５５ｇ（２１４.３９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、温度１４０℃の油浴中で２０時間、次いで、１８０℃で４時間撹拌する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残っている残渣を直接さらに反応させる。
【０１６２】
かくして得られる粗製３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）ビニル］ベンゾニトリルを、ＴＨＦ／水（１：１）５００ｍｌに取り、過ヨウ素酸ナトリウム７７.６ｇ（３６２.９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、析出した沈殿を濾過により除去する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。表題化合物３.０ｇ（理論値の１５％）を得る。
GC-MS (方法 7): Rt = 6.64 分; [M]+ (EIpos): m/z = 165
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97-8.03 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.34 (d, 1H).
【０１６３】
実施例３８Ａ
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−クロロベンゾニトリル
【化６６】
2009539787.tif 000068
３−クロロ−４−ホルミルベンゾニトリル３００ｍｇ（１.８１２ｍｍｏｌ）、２,４−ペンタンジオン１８１.４ｍｇ（１.８１２ｍｍｏｌ）、酢酸１６３.２ｍｇ（２.７２ｍｍｏｌ）およびピペリジン３０.９ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、逆水トラップを用いて、還流下、終夜加熱する。混合物は完全な変換を示す（ＴＬＣチェック、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−３−クロロベンゾニトリル４０３ｍｇ（理論値の８９.８％）を得、さらに精製せずに反応させる。
【０１６４】
かくして得られるベンジリデン化合物４０３ｍｇ（１.６３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール８ｍｌに取り、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン１７９.２ｍｇ（１.６３ｍｍｏｌ）と混合し、還流温度で２４時間加熱する。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物２５１ｍｇ（理論値の４５.３％、中間体４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−３−クロロベンゾニトリルに基づく）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.57 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 340
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.89 (d, 1H).
【０１６５】
実施例３９Ａ
４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【化６７】
2009539787.tif 000069
３−メチル−４−ホルミルベンゾニトリル［S. Levesque et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 3161-3164 (2001)］９５０ｍｇ（６.５４ｍｍｏｌ）、２,４−ペンタンジオン６５５.２ｍｇ（６.５４４ｍｍｏｌ）、酢酸５８９.５ｍｇ（９.８２ｍｍｏｌ）およびピペリジン１１１.５ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３５ｍｌに溶解し、逆水トラップを用いて、還流下、終夜加熱する。冷却し、続いて水で２回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：最初にジクロロメタン、次いでイソヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製する。生成物画分の濃縮後、残渣をジエチルエーテルから結晶化し、高真空下で乾燥する。表題化合物１.１２ｇ（理論値の７５.３％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.98 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 228
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.11 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
【０１６６】
実施例４０Ａ
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【化６８】
2009539787.tif 000070
４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル１.１０ｇ（４.８４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール３０ｍｌに取り、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン５９２ｍｇ（４.８４ｍｍｏｌ）の添加後、還流温度で７２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮し、残渣を再度イソプロパノールに取り、シリカゲルで、イソプロパノールを溶離剤として用いて、濾過する。濾液の濃縮後の残渣を少量のメタノールと混合し、結晶化する。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥する。表題化合物３４８ｍｇ（理論値の２２.５％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.32 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 320
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.16 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 5.11 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 9.25 (s, 1H), 10.89 (d, 1H).
【０１６７】
実施例４１Ａ
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化６９】
2009539787.tif 000071
３−トリフルオロメチル−４−メチルベンゾニトリル３.００ｇ（１６.２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２.６７ｇ（２１.０６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１４０℃で２０時間撹拌する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残っている残渣を直接さらに反応させる。
【０１６８】
その約５０％が３−トリフルオロメチル−４−［２−（ジメチルアミノ）ビニル］ベンゾニトリルからなる、得られる粗生成物を、ＴＨＦ／水（１：１）５００ｍｌに取り、過ヨウ素酸ナトリウム８.２０ｇ（３８.３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、析出した沈殿を濾過により除去する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。かくして得られる生成物混合物（３.０７ｇ）は、ＧＣ−ＭＳによると、約４０％の３−トリフルオロメチル−４−ホルミルベンゾニトリル［ＧＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝３.２９分；［Ｍ］＋（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９９］および約６０％の未反応の３−トリフルオロメチル−４−ベンゾニトリル［ＧＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝２.８８分；［Ｍ］＋（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８５］からなる。
【０１６９】
かくして得られる粗製混合物５００ｍｇ（３−トリフルオロメチル−４−ホルミルベンゾニトリルの含有量、約１ｍｍｏｌ）、２,４−ペンタンジオン２５１.４ｍｇ（２.５１１ｍｍｏｌ）、酢酸２２６.２ｍｇ（３.７７ｍｍｏｌ）およびピペリジン４２.８ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、逆水トラップを用いて、還流下、終夜加熱する。冷却に続き、水で２回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる粗製物質（２８８ｍｇ）を、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン５９２ｍｇ（４.８４ｍｍｏｌ）と混合し、イソプロパノール１５ｍｌに溶解し、次いで、還流温度で２４時間加熱する。次いで、混合物を濃縮し、残渣を再度イソプロパノールに取り、シリカゲルを通して、イソプロパノールを溶離剤として用いて濾過する。濾液の濃縮後の残渣を少量のメタノールと混合し、その際、結晶化が起こる。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥する。表題化合物５０ｍｇ（理論値の１３.３％、用いる３−トリフルオロメチル−４−ホルミルベンゾニトリルの量に基づく）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.39 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 374
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 5.54 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.83 (d, 1H).
【０１７０】
実施例４２Ａ
４−ホルミル−１−ナフトニトリル
【化７０】
2009539787.tif 000072
４−メチル−１−ナフトニトリル２.５０ｇ（１４.９５ｍｍｏｌ）を、テトラクロロメタン４０ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド３.１９ｇ（１７.９４ｍｍｏｌ）および２,２'−アゾビス−２−メチルプロパンニトリル２４５ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流温度で終夜撹拌する。冷却後、生成物を濾過する。４−（ブロモメチル）−１−ナフトニトリル２.７５ｇ（理論値の７４.７％）を純度９０％で得、さらに精製せずに反応させる。
【０１７１】
かくして得られる臭化物２.７５ｇ（１１.１７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル６０ｍｌに溶解し、モレキュラー・シーブ（３Å）２ｇを添加する。次いで、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド１.４４ｇ（１２.２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を濃縮する。残渣を Biotage カートリッジ（４０Ｍ）（溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル３：１）で精製する。生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次いで、残渣をジエチルエーテルと撹拌し、その際結晶化が起こる。生成物を少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥する。表題化合物２５４ｍｇ（理論値の１２.６％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.27 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 182
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.79-7.87 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.27 (m, 1H), 10.51 (s, 1H).
【０１７２】
実施例４３Ａ
４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−１−ナフトニトリル
【化７１】
2009539787.tif 000073
４−ホルミル−１−ナフトニトリル２４０ｍｇ（１.３３ｍｍｏｌ）、２,４−ペンタンジオン１３２.６ｍｇ（１.３３ｍｍｏｌ）、酢酸１１９.３ｍｇ（１.９９ｍｍｏｌ）およびピペリジン２２.６ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、逆水トラップを用いて、還流下、終夜加熱する。冷却し、続いて水で２回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：最初にジクロロメタン、次いでイソヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製する。生成物画分の濃縮後の残渣を、ジエチルエーテルから結晶化し、高真空下で乾燥する。表題化合物３４０ｍｇ（理論値の９７.５％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.03 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 264
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.09 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.19 (t, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.36 (s, 1H).
【０１７３】
実施例４４Ａ
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−１−ナフトニトリル
【化７２】
2009539787.tif 000074
４−（２−アセチル−３−オキソブト−１−エン−１−イル）−１−ナフトニトリル３２５ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール２０ｍｌに取り、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン１５１ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）の添加後、還流温度で７２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルと撹拌する。沈殿した生成物を濾過し、高真空下で乾燥する。表題化合物９１ｍｇ（理論値の２１.２％）を得る
。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.51 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 356
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.90 (s, 1H), 5.97 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.03 (d, 2H), 9.10 (d, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
【０１７４】
実施例４５Ａ
ナトリウム１−シアノ−３,３,３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−オラート
【化７３】
2009539787.tif 000075
ナトリウム３５０ｍｇ（１４.６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、無水メタノール２０ｍｌにゆっくりと導入する。ナトリウムが完全に溶解した後、５−トリフルオロメチルイソオキサゾール［I. I. Gerus et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.) 26, 1623-1628 (1990); Zh. Org. Khim. 26, 1877-1883 (1990)］２ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）を、５分間かけて、滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去した後、生成物は無色固体として残る。２.３１ｇ（理論値の９０％）を得、さらに精製せずに用いる。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.68 (s, 1H).
【０１７５】
実施例４６Ａ
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化７４】
2009539787.tif 000076
４−ホルミル−３−メトキシベンゾニトリル５００ｍｇ（３.１ｍｍｏｌ）を、ナトリウム１−シアノ−３,３,３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−オラート４９３ｍｇ（３.１ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］３４１ｍｇ（３.１ｍｍｏｌ）および酢酸２６６μｌ（４.６５ｍｍｏｌ）と、イソプロパノール４０ｍｌに溶解し、還流下、アルゴン下で、１２時間加熱する。冷却後、溶液を濃縮し、残渣を再度酢酸４５ｍｌ中、還流下で終夜撹拌する。溶液を冷却し、次いで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物３９２ｍｇ（理論値の３４％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.63 分; [M+H]+ = 373
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 3H), 5.12 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 10.29 (s, 1H), 11.22 (s, 1H).
【０１７６】
実施例４７Ａ
３−メトキシ−４−（２−メチル−３−ニトロ−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化７５】
2009539787.tif 000077
４−ホルミル−３−メトキシベンゾニトリル６８８ｍｇ（４.２６ｍｍｏｌ）を、１−ニトロアセトン４４０ｍｇ（４.２６ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン［Searls, T., McLaughlin, L.W., Tetrahedron 55, 11985-11996 (1999)］４７０ｍｇ（４.２６ｍｍｏｌ）および酢酸３６７μｌ（６.４０ｍｍｏｌ）と、イソプロパノール１０ｍｌに溶解し、還流下、アルゴン下で１２時間加熱する。冷却後、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）を添加し、反応溶液を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。表題化合物４１ｍｇ（理論値の２％）を茶色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.30 分; [M+H]+ = 339.
【０１７７】
実施例４８Ａ
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２,７−ジメチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化７６】
2009539787.tif 000078
４−ホルミル−３−メトキシベンゾニトリル９０８ｍｇ（５.６４ｍｍｏｌ）を、ナトリウム１−シアノプロプ−１−エン−２−オラート５９２ｍｇ（５.６４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン［Bisagni, E., Hung, N.C., Synthesis, 765-766 (1984)］７００ｍｇ（５.６４ｍｍｏｌ）および酢酸４８４μｌ（８.４６ｍｍｏｌ）と、２−プロパノール３０ｍｌに溶解し、還流温度で、アルゴン下、１２時間加熱する。冷却後、反応混合物を濾過し、残っている固体をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄する。表題化合物１７９８ｍｇ（理論値の９６％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.70 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 333
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 9.79 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
【０１７８】
実施例４９Ａ
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２,８−ジメチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化７７】
2009539787.tif 000079
４−ホルミル−３−メトキシベンゾニトリル１７７３ｍｇ（１１.０ｍｍｏｌ）を、ナトリウム１−シアノプロプ−１−エン−２−オラート１１５６ｍｇ（１１.０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン［Bisagni, E., Hung, N.C., Synthesis, 765-766 (1984)］１３６６ｍｇ（１１.０ｍｍｏｌ）および酢酸９４５μｌ（１６.５ｍｍｏｌ）と、２−プロパノール５０ｍｌに溶解し、還流温度で、アルゴン下、２０時間加熱する。冷却後、反応混合物を濾過し、沈殿を２−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。加熱により粗生成物をジクロロメタン／メタノール８００ｍｌに溶解し、酢酸エチル５００ｍｌの添加後、再度体積５０ｍｌに濃縮する。沈殿した生成物を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄する。高真空下で乾燥し、表題化合物３.６３ｇ（理論値の９９％）を黄色がかった結晶の形態で得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.71 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 333.
【０１７９】
例示的実施態様：
実施例１
８−（３−アセチル−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化７８】
2009539787.tif 000080
３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン６０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）に懸濁し、Ｎ'''−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミドトリアミド（ホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ；１Ｍ、ヘキサン中）０.１８ｍｌ（０.１８ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、エチルトリフルオロメタンスルホネート２５μｌ（０.１９９ｍｍｏｌ）を暗赤色の溶液に添加する。脱色された溶液を１０分間撹拌し、次いでメタノールと混合し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物３５ｍｇ（理論値の５４％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.59 分; [M+H]+ = 391
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 9.55 (s, 1H).
【０１８０】
実施例２
４−（３−アセチル−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−メトキシベンゾニトリル
【化７９】
2009539787.tif 000081
実施例１と同様に、４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−メトキシベンゾニトリル２.１３ｇ（６.３７ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造する。生成物９７０ｍｇ（理論値の４２％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.84 分; [M+H]+ = 364
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 5.48 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 9.39 (s, 1H).
【０１８１】
実施例３
ｅｎｔ−４−（３−アセチル−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−メトキシベンゾニトリル
（エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢ）
【化８０】
2009539787.tif 000082
実施例２のラセミ体３９０ｍｇを、キラル相のＨＰＬＣ（カラム：６７０ｍｍｘ４０ｍｍ；キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルアミドをベースとするシリカゲル相；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル１：１；温度：２４℃；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２７０ｎｍ）によりエナンチオマーに分離する。
エナンチオマーＡ：
収量：１９２ｍｇ
HPLC (方法 9): Rt = 2.35 分.
エナンチオマーＢ：
収量：１８３ｍｇ
HPLC (方法 9): Rt = 2.71 分.
【０１８２】
実施例４
５−エトキシ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化８１】
2009539787.tif 000083
実施例１と同様に、２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル７１ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造する。生成物１４ｍｇ（理論値の１８％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.96 分; [M+H]+ = 374
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.87 (s, 1H).
【０１８３】
実施例５
４−（３−アセチル−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化８２】
2009539787.tif 000084
実施例１と同様に、４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）ベンゾニトリル１０３ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造する。生成物２７ｍｇ（理論値の２４％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.27 分; [M+H]+ = 334
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.96 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 9.34 (s, 1H).
【０１８４】
実施例６
４−（３−アセチル−５−イソプロポキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化８３】
2009539787.tif 000085
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−ベンゾニトリル１００ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）に懸濁し、水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）１４ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、２−ヨードプロパン３４μｌ（０.３４ｍｍｏｌ）を暗赤色溶液に添加する。溶液をＲＴで２４時間撹拌し、次いでメタノールと混合し、分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物１８ｍｇ（理論値の１６％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.24 分; [M+H]+ = 348
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H), 1.31 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 9.51 (s, 1H).
【０１８５】
実施例７
８−（３−アセチル−５−プロポキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化８４】
2009539787.tif 000086
３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン１３０ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）に懸濁し、Ｎ'''−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミドトリアミド（ホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ；１Ｍ、ヘキサン中）０.３９ｍｌ（０.３９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、硫酸ジ−ｎ−プロピル６８μｌ（０.４１ｍｍｏｌ）を暗赤色溶液に添加する。脱色された溶液を１０分間撹拌し、次いで、メタノールと混合し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物６３ｍｇ（理論値の４３％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.63 分; [M+H]+ = 405
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 9.54 (s, 1H).
【０１８６】
実施例８
４−（３−アセチル−５−プロポキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−メトキシベンゾニトリル
【化８５】
2009539787.tif 000087
実施例７と同様に、４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−メトキシベンゾニトリル４２８ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造する。生成物１４２ｍｇ（理論値の２９％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.27 分; [M+H]+ = 378
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 9.42 (s, 1H).
【０１８７】
実施例９
ｅｎｔ−８−［３−アセチル−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル］−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化８６】
2009539787.tif 000088
ｅｎｔ−３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン（実施例２３Ａ）９４０ｍｇ（２.５９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン（３０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート９８５ｍｇ（５.１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。次いで、反応混合物をメタノールと混合し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、エナンチオマー的に純粋な表題化合物３００ｍｇ（理論値の３０％）を白色固体として得る。
HPLC (方法 10): Rt = 3.20 分
LC-MS (方法 1): Rt = 1.59 分; [M+H]+ = 391
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 9.55 (s, 1H).
【０１８８】
実施例１０
３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５−イルエタンスルホネート
【化８７】
2009539787.tif 000089
３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン１３３ｍｇ（０.３６７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍｌ）に懸濁し、エタンスルホニルクロリド７０μｌ（０.７３ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液をＲＴで３時間撹拌し（その間に、前駆物質が溶解する）、次いでメタノールと混合し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物６３ｍｇ（理論値の４３％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.88 分; [M+H]+ = 455
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.95 (m, 1H), 9.94 (s, 1H).
【０１８９】
実施例１１
３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５−イルメタンスルホネート
【化８８】
2009539787.tif 000090
実施例１０と同様に、３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド１２μｌ（０.１５ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造する。生成物１０.４ｍｇ（理論値の１５％）を淡い黄色の固体として得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.84 分; [M+H]+ = 425
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.18 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.74 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 9.96 (s, 1H).
【０１９０】
実施例１２
３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５−イルプロパンスルホネート
【化８９】
2009539787.tif 000091
実施例１０と同様に、３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびプロパンスルホニルクロリド１７μｌ（０.１５ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造する。生成物４６ｍｇ（理論値の７１％）を淡い黄色の固体として得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.95 分; [M+H]+ = 469
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 9.93 (s, 1H).
【０１９１】
実施例１３
３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５−イルブタンスルホネート
【化９０】
2009539787.tif 000092
実施例１０と同様に、３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびブタンスルホニルクロリド２４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造する。生成物４８ｍｇ（理論値の７２％）を、淡い黄色の固体として得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.09 分; [M+H]+ = 483
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.76 (t, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.94 (s, 1H).
【０１９２】
実施例１４
３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５−イルシクロプロパンスルホネート
【化９１】
2009539787.tif 000093
実施例１０と同様に、３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンスルホニルクロリド２２ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造する。生成物５４ｍｇ（理論値の８４％）を淡い黄色の固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.65 分; [M+H]+ = 467.
【０１９３】
実施例１５
３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５−イルチオフェン−２−スルホネート
【化９２】
2009539787.tif 000094
実施例１０と同様に、３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−スルホニルクロリド２８ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造する。生成物５７ｍｇ（理論値の８１％）を淡い黄色の固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.78 分; [M+H]+ = 509
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 9.92 (s, 1H).
【０１９４】
実施例１６
３−アセチル−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５−イルエタンスルホネート
【化９３】
2009539787.tif 000095
実施例１０と同様に、４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−メトキシベンゾニトリル５.０５ｇ（１５.０５ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を製造する。生成物４.９７ｇ（理論値の７７％）を淡い黄色の固体として得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.03 分; [M+H]+ = 428
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.60 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 9.80 (s, 1H).
【０１９５】
実施例１７
ｅｎｔ−３−アセチル−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５−イルエタンスルホネート（エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢ）
【化９４】
2009539787.tif 000096
実施例１６のラセミ体１.８ｇを、キラル相のＨＰＬＣ（カラム：６７０ｍｍｘ４０ｍｍ；キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルアミドをベースとするシリカゲル相；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル１：１；温度：２４℃；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２７０ｎｍ）により、エナンチオマーに分離する。
エナンチオマーＡ：
収量：８７０ｍｇ
HPLC (方法 9): Rt = 3.12 分.
エナンチオマーＢ：
収量：８５７ｍｇ
HPLC (方法 9): Rt = 4.88 分.
【０１９６】
実施例１８
３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化９５】
2009539787.tif 000097
３−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン１３４ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、ピリジン５ｍｌに導入し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物８０μｌ（０.７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物１２９ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.40 分; MS (EIpos): m/z = 495 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 5.75 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 10.13 (s, 1H).
【０１９７】
実施例１９
３−アセチル−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化９６】
2009539787.tif 000098
実施例１８と同様に、４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−メトキシベンゾニトリル７５ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造する。生成物６１ｍｇ（理論値の５８％）を淡い黄色の固体として得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.47 分; [M+H]+ = 468
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.60 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 10.02 (s, 1H).
【０１９８】
実施例２０
３−アセチル−４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化９７】
2009539787.tif 000099
実施例１８と同様に、４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）ベンゾニトリル１０７ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）から、表題化合物を製造する。生成物１２０ｍｇ（理論値の５８％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.42 分; [M+H]+ = 438
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 10.14 (s, 1H).
【０１９９】
実施例２１
４−（３−アセチル−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【化９８】
2009539787.tif 000100
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（実施例１０Ａ）２.４０ｇ（６.１６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ５ｍｌに懸濁し、Ｎ'''−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミドトリアミド（ホスファゼン塩基、Ｐ４−ｔ−Ｂｕ；１Ｍ、ヘキサン中）６.７８ｍｌ（６.７８ｍｍｏｌ）の添加後、５分間撹拌する。次いで、エチルトリフルオロメタンスルホネート１.３２ｇ（７.４０ｍｍｏｌ）を添加する。さらに５分間撹拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で加水分解し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：７）により精製する。アセトニトリルから再結晶し、最終的に表題化合物７４５ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.18 分; MS (EIpos): m/z = 418 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 9.58 (s, 1H).
【０２００】
実施例２２
ｅｎｔ−４−（３−アセチル−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢ）
【化９９】
2009539787.tif 000101
実施例２１のラセミ体７００ｍｇを、キラル相のＨＰＬＣ（カラム：６７０ｍｍｘ４０ｍｍ；キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルアミドをベースとするシリカゲル相；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル１：１；温度：２４℃；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２７０ｎｍ）によりエナンチオマーに分離する。
エナンチオマーＡ：
収量：２７６ｍｇ
HPLC (方法 9): Rt = 2.18 分.
エナンチオマーＢ：
収量：２８３ｍｇ
HPLC (方法 9): Rt = 3.41 分.
【０２０１】
実施例２３
３−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化１００】
2009539787.tif 000102
２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル１００ｍｇ（０.２９０ｍｍｏｌ）を、ピリジン５ｍｌに導入し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１６３ｍｇ（０.５７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む；グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物８０ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.42 分; MS (EIpos): m/z = 478 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.44 (s, 1H).
【０２０２】
実施例２４
４−（３−アセチル−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−エチルベンゾニトリル
【化１０１】
2009539787.tif 000103
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−エチルベンゾニトリル２７５ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート３１３ｍｇ（１.６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１２時間撹拌する。次いで、反応混合物をメタノールと混合し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物１５２ｍｇ（理論値の５０％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.33 分; [M+H]+ = 362
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 9.50 (s, 1H).
【０２０３】
実施例２５
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化１０２】
2009539787.tif 000104
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル５０５ｍｇ（１.５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、Ｎ'''−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミドトリアミド（ホスファゼン塩基、Ｐ４−ｔ−Ｂｕ；１Ｍ、ヘキサン中）１.９ｍｌ（１.９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、エチルトリフルオロメタンスルホネート２４０μｌ（１.９ｍｍｏｌ）を暗赤色溶液に添加する。脱色された溶液をさらに１０分間撹拌し、次いでメタノールと混合し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物１２４ｍｇ（理論値の２１％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.98 分; [M+H]+ = 347
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (t, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 9.72 (s, 1H).
【０２０４】
実施例２６
ｅｎｔ−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
（エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢ）
【化１０３】
2009539787.tif 000105
実施例２５のラセミ体１ｇを、キラル相のＨＰＬＣ（カラム：６３０ｍｍｘ３０ｍｍ；キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルアミドをベースとするシリカゲル相；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル１：１；温度：２４℃；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ）によりエナンチオマーに分離する。
エナンチオマーＡ：
収量：４２７ｍｇ
HPLC (方法 9): Rt = 5.72 分.
エナンチオマーＢ：
収量：４９４ｍｇ
HPLC (方法 9): Rt = 7.32 分.
【０２０５】
実施例２７
１−｛５−エトキシ−２−メチル−４−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−イル｝エタノン
【化１０４】
2009539787.tif 000106
３−アセチル−２−メチル−４−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４,６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン９７６ｍｇ（２.４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に懸濁し、Ｎ'''−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミドトリアミド（ホスファゼン塩基、Ｐ４−ｔ−Ｂｕ；１Ｍ、ヘキサン中）３ｍｌ（３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、エチルトリフルオロメタンスルホネート３８９μｌ（２.９７ｍｍｏｌ）を暗赤色溶液に添加する。脱色された溶液をさらに１０分間撹拌し、次いでメタノールと混合し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物２４０ｍｇ（理論値の２３％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.47 分; [M+H]+ = 422
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 9.57 (s, 1H).
【０２０６】
実施例２８
４−（３−アセチル−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
【化１０５】
2009539787.tif 000107
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−フルオロベンゾニトリル１８ｍｇ（０.０５６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、無水ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート２１.２ｍｇ（０.１１１ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２時間の反応時間の後（反応をＨＰＬＣによりチェックする）、混合物をメタノール５ｍｌおよび水０.５ｍｌと混合し、再度２時間撹拌する。次いで、水１０ｍｌで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：７）により精製する。表題化合物７ｍｇ（理論値の３５.４％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.10 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 352
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 9.54 (s, 1H).
【０２０７】
実施例２９
４−（３−アセチル−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−クロロベンゾニトリル
【化１０６】
2009539787.tif 000108
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−クロロベンゾニトリル２４５ｍｇ（０.７２１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート２７３ｍｇ（１.４４２ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２時間の反応時間の後（反応をＨＰＬＣによりチェックする）、混合物をメタノール５ｍｌおよび水０.５ｍｌと混合し、さらに２時間撹拌する。次いで、水２０ｍｌで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物１２７ｍｇ（理論値の４７.９％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.20 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 368
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 9.57 (s, 1H).
【０２０８】
実施例３０
４−（３−アセチル−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【化１０７】
2009539787.tif 000109
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル１５０ｍｇ（０.４７０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート１７８ｍｇ（０.９３９ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２時間の反応時間の後（反応をＨＰＬＣによりチェックする）、混合物をメタノール５ｍｌおよび水０.５ｍｌと混合し、再度２時間撹拌する。次いで、それを水２０ｍｌで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物１１０ｍｇ（理論値の６７.４％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.20 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 348
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 9.50 (s, 1H).
【０２０９】
実施例３１
４−（３−アセチル−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１０８】
2009539787.tif 000110
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル５０ｍｇ（０.１３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート５０.９ｍｇ（０.２６８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２時間の反応時間の後（反応をＨＰＬＣによりチェックする）、混合物をメタノール５ｍｌおよび水０.５ｍｌと混合し、再度２時間撹拌する。次いで、それを水２０ｍｌで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物２３ｍｇ（理論値の４２.８％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.12 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 402
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.54 (s, 1H).
【０２１０】
実施例３２
４−（３−アセチル−５−エトキシ−２−メチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−１−ナフトニトリル
【化１０９】
2009539787.tif 000111
４−（３−アセチル−２−メチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−１−ナフトニトリル９３ｍｇ（０.２６２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート９９.４ｍｇ（０.２６８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２時間の反応時間の後（反応をＨＰＬＣによりチェックする）、混合物をメタノール５ｍｌおよび水０.５ｍｌと混合し、再度２時間撹拌する。次いで、それを水２０ｍｌで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物６０ｍｇ（理論値の５９.８％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.35 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 384
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 9.59 (s, 1H).
【０２１１】
実施例３３
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化１１０】
2009539787.tif 000112
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル３９０ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート３９８ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴン雰囲気下で混合する。ジクロロメタン（３２ｍｌ）の添加後、溶液が得られるまで（約２時間）懸濁液を撹拌し、次いでメタノールと混合し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物２５０ｍｇ（理論値の５９％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.29 分; [M+H]+ = 401
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 10.48 (s, 1H).
【０２１２】
実施例３４
４−（５−エトキシ−２−メチル−３−ニトロ−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）−３−メトキシベンゾニトリル
【化１１１】
2009539787.tif 000113
３−メトキシ−４−（２−メチル−３−ニトロ−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−４−イル）ベンゾニトリル４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート４３ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴン雰囲気下で混合する。ジクロロメタン（５ｍｌ）の添加後、溶液が得られるまで懸濁液を撹拌し、次いで、メタノールと混合し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物１３ｍｇ（理論値の２９％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.01 分; [M+H]+ = 367
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 10.36 (s, 1H).
【０２１３】
実施例３５
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２,７−ジメチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化１１２】
2009539787.tif 000114
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２,７−ジメチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル１９２０ｍｇ（５.７７ｍｍｏｌ）を、無水トリエチルオルトホルメート４０ｍｌ（２４０ｍｍｏｌ）に懸濁する。反応混合物を１３０℃に加熱する。次いで、１０滴の濃硫酸を１時間毎に添加する。完全な反応が検出された後（分析用ＨＰＬＣ；反応時間約３６時間）、反応混合物を室温に冷却し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。かくして得られる生成物を酢酸エチルから結晶化する。表題化合物４５１ｍｇ（理論値の２２％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 12): Rt = 3.42 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 361
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
【０２１４】
実施例３６
ｅｎｔ−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２,７−ジメチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル［（−）−エナンチオマーおよび（＋）−エナンチオマー］
【化１１３】
2009539787.tif 000115
実施例３５のラセミ体を、キラル相のＨＰＬＣ［カラム：６８０ｍｍｘ４０ｍｍ；キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンジシクロプロピルメチルアミドをベースとするシリカゲル相；溶離剤：酢酸エチル／イソヘキサン２：１（ｖ／ｖ）；温度：２４℃；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］により、分取的規模でそのエナンチオマーに分画できる。
（−）−エナンチオマー：
HPLC: Rt = 3.15 分, ee = 99.5% [カラム: 250 mm x 4.6 mm;キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンジシクロプロピルメチルアミドをベースとするシリカゲル相; 溶離剤: 酢酸エチル/イソヘキサン 2:3 (v/v); 温度: 25℃; 流速: 2 ml/分; UV 検出: 220 nm];
比旋光度 (クロロホルム、589 nm, 19.9℃, c = 0.48500 g / 100 ml): -466.4°
（＋）−エナンチオマー：
HPLC: Rt = 3.96 分, ee = 98% [カラム: 250 mm x 4.6 mm; キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンジシクロプロピルメチルアミドをベースとするシリカゲル相; 溶離剤: 酢酸エチル/イソヘキサン 2:3 (v/v); 温度: 25℃; 流速: 2 ml/分; UV 検出: 220 nm];
比旋光度 (クロロホルム, 589 nm, 20.1℃, c = 0.34000 g / 100 ml): +465.1°
【０２１５】
実施例３７
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２,８−ジメチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化１１４】
2009539787.tif 000116
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２,８−ジメチル−５−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル３６２０ｍｇ（１０.８３ｍｍｏｌ）を、無水トリエチルオルトホルメート１５０ｍｌ（９０１ｍｍｏｌ）に懸濁する。反応混合物を１４０℃に加熱する。次いで、１０滴の濃硫酸を１時間毎に添加する。完全な反応が検出された後（分析用ＨＰＬＣ；反応時間約３６時間）、反応混合物を室温に冷却し、沈殿した生成物を濾過する。沈殿を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：最初にジクロロメタン、次いでイソヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチルから結晶化する。高真空下で乾燥し、表題化合物１１６０ｍｇ（理論値の３０％）を黄色がかった結晶の形態で得る。
LC-MS (方法 13): Rt = 3.21 分; [M+H]+ (EIpos): m/z = 361
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
【０２１６】
実施例３８
ｅｎｔ−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２,８−ジメチル−１,４−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−３−カルボニトリル［（−）−エナンチオマーおよび（＋）−エナンチオマー］
【化１１５】
2009539787.tif 000117
実施例３７のラセミ体を、キラル相のＨＰＬＣ［カラム：６７０ｍｍｘ４０ｍｍ；キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルアミドをベースとするシリカゲル相；溶離剤：酢酸エチル／イソヘキサン７：３（ｖ／ｖ）；温度：２４℃；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］により、分取的規模でそのエナンチオマーに分画できる。
（−）−エナンチオマー：
HPLC: Rt = 3.80 分, ee >99.8% [カラム: 250 mm x 4.6 mm; キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルアミドをベースとするシリカゲル相; 溶離剤: 酢酸エチル/イソヘキサン 1:1 (v/v); 温度: 25℃; 流速: 1 ml/分; UV 検出: 220 nm];
比旋光度 (クロロホルム, 589 nm, 19.6℃, c = 0.28000 g / 100 ml): -387.0°
(+)-エナンチオマー:
HPLC: Rt = 4.46 分, ee = 99.6% [カラム: 250 mm x 4.6 mm;キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルアミドをベースとするシリカゲル相; 溶離剤: 酢酸エチル/イソヘキサン 1:1 (v/v); 温度: 25℃; 流速: 1 ml/分; UV 検出: 220 nm];
比旋光度 (クロロホルム, 589 nm, 20.1℃, c = 0.39500 g / 100 ml): +397.1°
【０２１７】
Ｂ. 薬理活性の評価
略号：
【表２】
2009539787.tif 000118
【０２１８】
本発明の化合物の有利な薬理特性を、以下のアッセイで示すことができる：
１. 他のステロイドホルモン受容体と比較して阻害性ＭＲ活性およびＭＲ選択性を測定するための細胞のインビトロアッセイ
ヒト鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）のアンタゴニストは同定されており、組換え細胞株を利用して本明細書に記載の化合物の活性を定量する。この細胞は、元々、ハムスターの卵巣上皮細胞に由来する（Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA)。
【０２１９】
ヒトステロイドホルモン受容体のリガンド結合ドメインが酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合されている、確立されたキメラ系を、このＣＨＯ Ｋ１細胞株で使用する。かくして産生されたＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラは、ＣＨＯ細胞中の受容体コンストラクトと同時形質移入され、安定に発現される。
【０２２０】
クローニング：
ＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラを生成させるために、ベクターｐＦＣ２ｄｂｄ（Stratagene より）のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を、ＰＣＲで増幅された鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ、アミノ酸７３４−９８５）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ、アミノ酸４４３−７７７）、プロゲステロン受容体（ＰＲ、アミノ酸６８０−９３３）およびアンドロゲン受容体（ＡＲ、アミノ酸６６７−９１９）のリガンド結合ドメインと共に、ベクターｐＩＲＥＳ２（Clontech より）にクローニングする。チミジンキナーゼプロモーターの上流に５コピーのＧＡＬ４結合部位を含む受容体コンストラクトは、活性化およびＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラの結合の後、各々の特異的アゴニストのアルドステロン（ＭＲ）、デキサメタゾン（ＧＲ）、プロゲステロン（ＰＲ）およびジヒドロテストステロン（ＡＲ）により、ホタル−ルシフェラーゼ（フォチナス・フィラリス（Photinus pyralis））の発現を導く。
【０２２１】
アッセイ方法：
ＭＲ、ＧＲ、ＰＲおよびＡＲ細胞を、９６（または３８４または１５３６）ウェルマイクロタイタープレート中の培地（Optimem、２.５％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）に、アッセイ前日に播き、細胞インキュベーター中で維持する（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。アッセイ当日に、被験物質を上述の培地に取り、細胞に添加する。試験物質添加の約１０ないし３０分後、ステロイドホルモン受容体の各々の特異的アゴニストを添加する。さらに５ないし６時間のインキュベーション時間の後、ビデオカメラを利用してルシフェラーゼ活性を測定する。物質濃度の関数として測定される相対的光量単位は、Ｓ字型刺激曲線をもたらす。GraphPad PRISM コンピュータープログラム (Version 3.02) を利用してＩＣ５０値を算出する。
【０２２２】
表Ａは、代表的な例示的化合物のＩＣ５０値（ＭＲ）を示す：
表Ａ
【表３】
2009539787.tif 000119
【０２２３】
２. 存在し得るＬ型カルシウムチャネルへの結合活性を測定するためのインビトロアッセイ
Wistar ラットの大脳皮質の膜調製物を、標準的アッセイとして文献に詳述されている放射能結合アッセイの出発材料として供し [Ehlert, F.J., Roeske, W.R., Itoga E., Yamamura, H.I., Life Sci. 30, 2191-2202 (1982); Gould, R.J., Murphy, K.M.M., Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79, 3656-3660］、商業的なサービス提供業者（例えば、MDS Pharma Services）による受託調査に使用する。この結合アッセイでは、試験化合物のＤＭＳＯ中の連続希釈物を、膜調製物およびトリチウム標識リガンドのニトレンジピン（０.１ｎＭ）と共に、５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌバッファー（ｐＨ７.７）中、２５℃で、典型的には９０分間インキュベートし、特異的に置き換えられた放射性標識リガンドを定量することにより、試験化合物の特異的結合を測定する。非線形回帰分析によりＩＣ５０値を決定する。
【０２２４】
このＬ型カルシウムチャネル結合アッセイで、通常のジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニスト、例えばニトレンジピンについて測定されるＩＣ５０値は０.３ｎＭであり、一方、本明細書に記載の本発明の化合物の調査した実施例のＩＣ５０値は、＞１μＭであり、従って、Ｌ型カルシウムチャネルについて示された親和性は、少なくとも３０００倍減少している。Ｌ型カルシウムチャネルに対してそのような低い残留結合親和性を有する化合物は、もはや、Ｌ型カルシウムチャネルにより媒介される明白な血行動態的作用をインビボで示さない。
【０２２５】
３. 存在し得る試験化合物のカルシウムチャネルアゴニストまたはアンタゴニスト効果の機能的特徴解析のためのインビトロアッセイ：単離されたウサギ動脈の塩化カリウムに誘導される刺激
新たに単離した雄のニュージーランド白色ウサギの胸部大動脈を取り出し、周囲の組織を除く。次いで、長さ２ｍｍの動脈の輪を、Krebs-Henseleit 溶液を有する１０ｍｌの器官浴中、３７℃で、４ｇの当初張力下に置く。血管を調節し、安定な静止張力を生成させるために、４０ｍＭ ＫＣｌ（準最大の収縮）および１５ｍＭ ＫＣｌ（最小の収縮）により、４回、４５分間隔で収縮を誘導する。各収縮に続き、連続１１回のすすぎサイクルおよび事前のリテンショニング（retensioning）を伴う３０分間の静止期間を置く。４回の予備的実施（pre-run）の後、各場合で静止期間の開始時に、さらなるリテンショニングを行わずに、試験物質を器官浴に添加する。試験物質の濃度は、収縮に続く４回の各々について、１０倍高い。効果を算出するために、ベースラインの張力および４回目の予備的実施の収縮の値との差を１００％と設定し、後続の収縮のピークをこの値と関連付ける。この実験方法は、物質のカルシウムアゴニスト的（準最大収縮のわずかな増大、最小収縮の大幅な増大）およびカルシウムアンタゴニスト的（準最大収縮の減少、最小収縮の大幅な減少）な効果を区別することを可能にする。
【０２２６】
この単離された器官に対する機能的アッセイにおいて、例えばニフェジピンなどのジヒドロピリジン型の古典的カルシウムアンタゴニストについて測定されるＩＣ５０は、０.１ｎＭないし０.４ｎＭであり、一方、本明細書に記載の本発明の化合物の実施例を調べたＩＣ５０値は、４ないし２５μＭの桁であり、従って、Ｌ型カルシウムチャネルについて示された親和性は、少なくとも１００００倍減少している。Ｌ型カルシウムチャネルに対してそのような低い残留結合親和性を有する化合物は、もはや、Ｌ型カルシウムチャネルにより媒介される明白な血行動態的作用をインビボで示さない。
【０２２７】
４. 心血管効果を検出するためのインビボアッセイ：代謝ケージ中の覚醒ラットに対する利尿調査
Wistar ラット（体重２５０−３５０ｇ）を、飼料（Altromin）および飲用水に自由に接近させて飼育する。試験開始の約７２時間前から、動物は通常の飼料の代わりに、塩化ナトリウム含有量０.０２％の低塩の飼料（ssniff R/M-H、10 mm、0.02% Naを含む、S0602-E081、ssniff Spezialdiaeten GmbH, D-59494 Soest）を専ら受容する。試験中、この体重クラスのラットに適する代謝ケージ（Tecniplast Germany GmbHより, D-82383 Hohenpeissenberg）中で動物を一匹ずつ飼育し、約２４時間にわたり低塩飼料および飲料水に自由に接近させる。試験開始時に、胃管栄養法を利用して、０.５ｍｌ／体重ｋｇの量の適する溶媒中で、被験物質を胃に投与する。対照動物は、溶媒のみを受容する。対照および物質の試験を、同日に並行して実施する。対照群および物質投与群は、各々３匹ないし６匹の動物からなる。試験中に、動物により排出される尿を、ケージの底のレシーバーに継続的に回収する。単位時間当たりの尿量を、各動物につき個別に測定し、尿中の排出されるナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を、炎光光度法の標準的方法により測定する。これらの測定値から、物質の効果の尺度として、ナトリウム／カリウム比を算出する。測定間隔は、典型的には試験開始後８時間まで（日中の間隔）および試験開始後８ないし２４時間の期間（夜間の間隔）である。改変された試験計画では、日中の間隔の間、２時間の間隔で尿を回収し、測定する。この目的で十分な量の尿を得るために、試験開始時に、次いで２時間の間隔で、動物は定められた量の水を胃管栄養法により受容する。
【０２２８】
５. ＤＯＣＡ／塩モデル
ラットでの高塩食餌および一側性腎臓除去の組合せにおける酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）の投与は、比較的低いレニンレベルを特徴とする高血圧を誘導する。この内分泌性高血圧（ＤＯＣＡはアルドステロンの直接の前駆物質である）の結果として、選択されるＤＯＣＡ濃度に応じて、心肥大およびさらなる末端器官の損傷（例えば腎臓の）があり、それは、とりわけ、タンパク尿および糸球体硬化を特徴とする。従って、このラットモデルで、抗肥大的効果および末端器官保護効果の存在について、試験物質を調査することが可能である。
【０２２９】
約８週齢（体重２５０ないし３００ｇ）の雄の Sprague-Dawley (SD) ラットが、左の一側性腎摘出を受ける。この目的で、６６％Ｎ２Ｏおよび３３％Ｏ２の混合物中の１.５−２％イソフルランでラットを麻酔し、側腹部の切開により腎臓を除去する。腎臓が除去されない、いわゆる偽手術された動物は、後で対照動物として役立つ。
【０２３０】
一側性腎摘出されたＳＤラットは、飲用水中の１％塩化ナトリウム、および、肩甲骨間に注射される酢酸デオキシコルチコステロン（ゴマ油に溶解；Sigmaより）の皮下注射を週に１回受容する（高用量：１００ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.；通常用量：３０ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.）。
【０２３１】
インビボでの保護効果について調べようとする物質を、胃管栄養法により、または、飼料（Ssniffより）を介して、投与する。試験開始の前日に、動物をランダム化し、同一の動物数（通常ｎ＝１０）の群に割り当てる。試験を通して、飲用水および飼料は、動物にとって自由に利用可能である。４−８週にわたり、飼料を介して、または、胃管栄養法により１日１回、物質を投与する。プラセボ群として役立つ動物は、同じ方法で処置するが、溶媒のみ、または、試験物質を含まない飼料のいずれかを受容する。
【０２３２】
血行動態パラメーター［血圧、心拍数、変力作用（ｄｐ／ｄｔ）、緩和時間（ｔａｕ）、最大左室圧、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）］を測定し、心臓、腎臓および肺の重量を決定し、タンパク質排出を測定し、心臓組織からのＲＮＡ単離後に、RT/TaqMan PCR を利用してバイオマーカー（例えば、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）およびＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド））の遺伝子発現を測定することにより、試験物質の効果を決定する。
【０２３３】
統計的分析は、均一性についての分散の事前調査後に、スチューデントのｔ検定を使用して行う。
【０２３４】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF Co., Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２３５】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０２３６】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
【０２３７】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、パイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。
【国際調査報告】
2009539787.tif 000137
2009539787.tif 000138
2009539787.tif 000139
2009539787.tif 000140
2009539787.tif 000141
2009539787.tif 000142