(57)【要約】本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する製薬学的に許容し得る組成物及びこの組成物を種々の疾患の治療において使用する方法を提供する。一つの実施形態において、本発明の化合物及びその製薬学的に許容し得る組成物は電位依存性ナトリウムチャネル及び／又はカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることが見出された。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。2009539988.tif 000171
2009539988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１２４】
2009539988.tif 000126
〔式中：
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環は、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚは０〜５であり；
環Ａは、
【化１２５】
2009539988.tif 000127
であり；
ｙは０〜４であり；
ｕは０〜３であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立してＮ又はＣ−Ｒ５であり；
それぞれ存在するＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４及びＲ５は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよく；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＹで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＹは、独立して、−ＲＶ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＶ、−ＳＲＶ、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯＲＶ、−ＮＲＶＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶ、−ＣＯＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−ＯＣＯＲＶ、−ＣＯＮ（ＲＶ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＳＯＲＶ、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＳＯ２ＲＶ、−ＮＲＶＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＯＣＯＲＶ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＶ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＶ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＶ、−ＰＯ（ＲＶ）２又は−ＯＰＯ（ＲＶ）２から選択され、ここでＲＶは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；
それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＺは、独立して、−ＲＴ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＯＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＳＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＳＯ２ＲＴ、−ＮＲＴＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＣＯＣＯＲＴ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＴ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＴ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＴ、−ＰＯ（ＲＴ）２又は−ＯＰＯ（ＲＴ）２から選択され、ここでＲＴは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であるか；窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよく；及びそれぞれ存在するＲＵは、独立して、−ＲＱ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＱ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＯＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＳＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＳＯ２ＲＱ、−ＮＲＱＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＣＯＣＯＲＱ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＱ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＱ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＱ、−ＰＯ（ＲＱ）２又は−ＯＰＯ（ＲＱ）２から選択され、ここでＲＱは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＴ１で場合により置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲＴ１は、独立して、−ＲＳ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＳ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＣＯＮ（ＲＳ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＳＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＳＯ２ＲＳ、−ＮＲＳＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＣＯＣＯＲＳ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＳ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＰＯ（ＲＳ）２又は−ＯＰＯ（ＲＳ）２から選択され、ここでＲＳは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族である；
但し：
Ａ．Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換ピペラジン環を形成し、環Ａが環Ａ１であり、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂがそれぞれ水素であり、Ｗがハロであり且つｙが１〜４である場合には、Ｒ５がニトロ、ハロ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシでないこと；
Ｂ．環Ａが環Ａ１であり、Ｒ３Ａが水素、ＣＯ２Ｈ又はＣＯＮＨ２であり且つＲ３Ｂが水素又はメチルであり、Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成する（ここでＲ１及びＲ２が一緒になって形成する環が、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚが０〜５であり、Ｗがフルオロであり、ｙが１〜２であり、並びにＱが結合である）場合には、ＲＸがハロゲンでないこと；
Ｃ．Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換アゼパニル環を形成し、環Ａが環Ａ１であり且つＲ３Ａ及びＲ３Ｂがそれぞれ水素である場合には、ＷがＮＭｅ２、ＯＭｅ又はＦでないこと；
Ｄ．環Ａが環Ａ１であり、Ｒ３Ａが水素であり且つＲ３Ｂがメチルであり、Ｒ１及びＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素から選択される０〜１個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい６員単環式飽和又は部分不飽和環を形成する（ここでＲ１及びＲ２が一緒になって形成する環が、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚが０〜５であり、ｙが２であり、Ｑが結合であり、並びにＲＸがハロゲンである）場合には、ＷがＮ（Ｒ’）２でないこと；
Ｅ．Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成する（ここでＲ１及びＲ２が一緒になって形成する環が、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚが０〜５であり、Ｗがハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、ｙが０〜４であり、それぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸであり、環Ａが環Ａ２であり並びにＲ３ＢがＱ−ＲＸである）場合には、Ｒ３Ａがシアノでないこと；
Ｆ．Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により及び独立して、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパン又はチアゼパン環を形成し、ｚが０〜５であり、Ｗがハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、ｙが０〜４であり、それぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸであり、環Ａが環Ａ１又は環Ａ２であり、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂのいずれか一つ又はその両方がＱ−ＲＸであり、並びにＱがＣ１アルキリデン鎖である場合には、ＲＸが−Ｎ（Ｒ’）２でないこと；並びに
Ｇ．環Ａが環Ａ２であり、Ｒ３Ａ及びＲ３ＢがそれぞれＱ−ＲＸであり、Ｗがハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、ｙが０〜４であり、それぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸである場合には、Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４−置換ピペリジン環を形成せず、ここでｚが１であり、−Ｒ４がＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり且つＲＸが−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’であるか、あるいはｚが１であり且つ−Ｒ４が１−メトキシメチル、１−メトキシプロパン−２−オール又は１−エトキシプロパン−２−オールであること；
を条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
環Ａが環Ａ１：
【化１２６】
2009539988.tif 000128
であり並びにＲ３Ａ及びＲ３Ｂが請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが環Ａ２：
【化１２７】
2009539988.tif 000129
であり並びにＲ３Ａ及びＲ３Ｂが請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３Ａ及びＲ３ＢがＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり並びにＲＸが−Ｒ’である、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３Ａ及びＲ３ＢがＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり、ＲＸが−Ｒ’であり並びに−Ｒ’が、水素、０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有し、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよい３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３Ａ及びＲ３ＢがＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり、ＲＸが−Ｒ’であり並びに−Ｒ’が水素、非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有し、０〜３個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよい５〜６員完全不飽和単環式環から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが環Ａ３：
【化１２８】
2009539988.tif 000130
であり並びにＺ１、Ｒ５及びｕが請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ１がＮであり、ｕが１〜３であり、Ｒ５がＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり、ＲＸが−Ｒ’であり及び−Ｒ’が水素、又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ１がＮであり、ｕが１〜３であり、Ｒ５がＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり、ＲＸが−Ｒ’であり及び−Ｒ’が非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが環Ａ４：
【化１２９】
2009539988.tif 000131
であり並びにＺ１、Ｒ５及びｕが請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってアゼチジニル環：
【化１３０】
2009539988.tif 000132
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってピロリジニル環：
【化１３１】
2009539988.tif 000133
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってピペリジニル環：
【化１３２】
2009539988.tif 000134
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってピペラジニル環：
【化１３３】
2009539988.tif 000135
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってモルホリニル環：
【化１３４】
2009539988.tif 000136
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってチオモルホリニル環：
【化１３５】
2009539988.tif 000137
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってアゼパニル環：
【化１３６】
2009539988.tif 000138
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってアゾカニル環：
【化１３７】
2009539988.tif 000139
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって以下に示す環（ｉｉ）又は（ｊｊ）：
【化１３８】
2009539988.tif 000140
〔式中：
Ｇ１は、−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
ｍ１及びｎ１のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ１＋ｎ１が２〜６であることを条件とする）；
ｐ１は０〜２であり；
ｚは０〜４であり；
それぞれのＲＸＸは、水素であるか、Ｃ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり；ここでＲＸＸは、ｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３であり（但し、両方のＲＸＸが同時に水素でないことを条件とする）；
ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）であり；並びに
それぞれ存在するＲ１１は、独立してＱ−ＲＸである〕
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
一方のＲＸＸが水素であり且つ他方のＲＸＸが水素でない、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
両方のＲＸＸが水素でない、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
ｐ１が０である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
ｐ１が１である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
ｐ１が２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍ１及びｎ１がそれぞれ１である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍ１及びｎ１がそれぞれ２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍ１及びｎ１がそれぞれ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＸＸがＣ１−６脂肪族基であり、ここでＲＸＸがｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１が０〜３である、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲＸＸがｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｗ１が０〜３である、請求項１９〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１９〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲＸＸが、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲＸＸがｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１が０〜３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＸＸが、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であり、ここでＲＸＸがｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１が０〜３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＸＸが、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲＸＸがｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１が０〜３である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＲＹＹが、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）である、請求項１９〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＲＹＹが水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲＹＹが、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒが水素である、請求項１９〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１９〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒがメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項１９〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり且つ他方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４１】
ｐ１が０であり、ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり且つ他方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４２】
ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり且つ他方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４３】
ｐ１が０であり、ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり且つ他方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって以下に示す環：
【化１３９】
2009539988.tif 000141
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ＲＸＸがメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって以下に示す環（ｋｋ）：
【化１４０】
2009539988.tif 000142
〔式中：
Ｇ３は、−Ｎ−又はＣＨであり；
ｍ２及びｎ２のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ２＋ｎ２が２〜６であることを条件とする）；
ｐ２は０〜２であり（但し、Ｇ３がＮである場合には、ｐ２が０でないことを条件とする）；
ｑ２は０又は１であり；
ｚは０〜４であり；
Ｓｐは、結合であるか又はＣ１−Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで最大２個までのメチレン単位は、場合により及び独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−又は−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されていてもよく；
環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Ｂは、ｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４であり；それぞれ存在するＲ１２は独立してＱ−ＲＸである〕
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｇ３がＮである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｇ３がＣＨである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
ｐ２が０である、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
ｐ２が１である、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
ｐ２が２である、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
ｑ２が０である、請求項４７〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
ｑ２が１である、請求項４７〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
ｐ２が１であり、及びｑ２が１である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｇ３がＣＨであり、ｐ２が０であり、及びｑ２が１である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５７】
ｍ２及びｎ２がそれぞれ１である、請求項４７〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
ｍ２及びｎ２がそれぞれ２である、請求項４７〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｓｐが−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−から選択される、請求項４７〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｓｐが−Ｏ−である、請求項４７〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｓｐが−ＮＲ’−である、請求項４７〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｓｐが−ＮＨ−である、請求項４７〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
環Ｂが、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Ｂがｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２が０〜４である、請求項４７〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
環Ｂが、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂがｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２が０〜４である、請求項４７〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
環Ｂが、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個の異種原子を有する５〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂがｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２が０〜４である、請求項４７〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
ｗ２が０である、請求項４７〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
環Ｂがテトラヒドロフラニルである、請求項４７〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｓｐが結合、Ｏ又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；ｐ２が１であり；Ｒが水素であり；且つｍ２及びｎ２が両方同時に１又は２である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒが水素である、請求項４７〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒがメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって式（ｋｋ−ｉ）又は式（ｋｋ−ｉｉ）：
【化１４１】
2009539988.tif 000143
の環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７３】
環Ｂが、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個の異種原子を有する５〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂがｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２が０〜４である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒが水素である、請求項７２〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒが水素であり及び環Ｂがテトラヒドロフラニルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｓｐが結合、−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項７２〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって環（ＩＩ）：
【化１４２】
2009539988.tif 000144
〔式中：
ｍ３及びｎ３のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ３＋ｎ３が２〜６であることを条件とする）；
ｚは０〜４であり；
Ｓｐ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、又はＣ１−Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで最大２個までのメチレン単位は、場合により及び独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−又は−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されていてもよく（但し、Ｓｐ３は、カルボニル基に、炭素原子以外の原子を介して結合されることを条件とする）；
環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Ｂ３は、ｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４であり；
それぞれ存在するＲ１３は独立してＱ−ＲＸである〕
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｓｐ３が−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−から選択される、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｓｐ３が−Ｏ−である、請求項７７〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｓｐ３が−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｓｐ３が−ＮＲ’−である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｓｐ３が−ＮＨ−である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｓｐ３が−ＮＨ−ＣＨ２−である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８４】
ｍ３及びｎ３のそれぞれが１である、請求項７７〜８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
ｍ３及びｎ３が２である、請求項７７〜８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
環Ｂ３が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Ｂ３がｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３が０〜４である、請求項７７〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
環Ｂ３が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂ３がｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３が０〜４である、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
環Ｂ３が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個の異種原子を有する５〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂ３がｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３が０〜４である、請求項７７〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
ｗ３が０である、請求項７７〜８８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
環Ｂ３がテトラヒドロフラニルである、請求項７７〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｓｐ３が結合、Ｏ又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒが水素であり；且つｎ３及びｍ３が両方同時に１又は２である、請求項７７に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒが水素である、請求項７７〜９１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項７７〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒがメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
ｚが０である、請求項７７〜９４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
環Ｂ３が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個の異種原子を有する５〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂ３がｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３が０〜４である、請求項７７〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって環（ｍｍ）：
【化１４３】
2009539988.tif 000145
〔式中：
ｍ４及びｎ４のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ４＋ｎ４が２〜６であることを条件とする）；
ｐ４は１〜２であり；
ＲＹＺは、場合によりｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ここでｗ４は０〜３であり；
それぞれ存在する−Ｒ１４は独立してＱ−ＲＸである〕
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９８】
ｐ４が１である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
ｐ４が２である、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
ｍ４及びｎ４がそれぞれ１である、請求項９６〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
ｍ４及びｎ４がそれぞれ２である、請求項９６〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０２】
ｍ４及びｎ４がそれぞれ３である、請求項９６〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０３】
ＲＹＺが、ｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでｗ４が０〜３である、請求項９７〜１０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
ＲＹＺが、ｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここでｗ４が０〜３である、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
ＲＹＺがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒが水素である、請求項９６〜１０５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０７】
ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９６〜１０５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒがメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって環（ｎｎ）：
【化１４４】
2009539988.tif 000146
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｇ１が−Ｎ−である、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｇ１が−ＣＨ−ＮＨ−である、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｇ１が−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−である、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１３】
ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり、且つ他方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０９〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
ｐ４が０であり、ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり、且つ他方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０９〜１１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって環（ｐｐ）：
【化１４５】
2009539988.tif 000147
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１６】
ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり、且つ他方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１１７】
ｐ４が０であり、ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり、且つ他方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０９〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１８】
ＷがＯＲ’である、請求項１〜１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
ＷがＯＨである、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
ＷがＳＲ’である、請求項１〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２１】
ＷがＳＨである、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
ＷがＮ（Ｒ’）２である、請求項１〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２３】
ＷがＮＨＲ’である、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２４】
ＷがＮＨ２である、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
ＷがＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである、請求項１〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２６】
ＷがＣＨＦ２である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
ＷがＣＨ２Ｆである、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２８】
ｚが０〜５である、請求項１〜１２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２９】
ｚが１〜３である、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３０】
ｚが１〜２である、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３１】
ｚが１である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ４が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である、請求項１〜１３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ４が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいは−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル又は−ＣＨ２チアゾリルから選択される場合により置換されていてもよい基である、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚが１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４が−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＮＲＳＯ２Ｒ’である、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＮＲＣＯＯＲ’である、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピロリジン−１−イル（ｂｂ）であり、ｚが１又は２であり並びにＲ４がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’又は−ＣＨ２ＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’又は−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’あるいは−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１であり並びにＲ４がＦ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、又は−ＣＨ２ＯＲ’である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＮＲＳＯ２Ｒ’である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＮＲＣＯＯＲ’である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４が−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＳＯＲ’である、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＣＯＯＲ’である、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＣＯＲ’である、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４が−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＳＯＲ’である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＣＯＯＲ’である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＣＯＲ’である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４が−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＳＯＲ’である、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＣＯＯＲ’である、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＣＯＲ’である、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４が−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＳＯＲ’である、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＣＯＯＲ’である、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり並びにＲ４が−ＣＯＲ’である、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６７】
ｙが０〜４である、請求項１３３〜１６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６８】
ｙが０である、請求項１６７に記載の化合物。
【請求項１６９】
ｙが１〜３である、請求項１６７に記載の化合物。
【請求項１７０】
ｙが１〜２である、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１７１】
ｙが１である、請求項１７０に記載の化合物。
【請求項１７２】
それぞれのＲ５が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である、請求項１３３〜１７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７３】
それぞれのＲ５が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、場合により置換されていてもよいフェノキシ又は場合により置換されていてもよいベンジルオキシである、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ５がＦである、請求項１７３に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ５がＯＲ’である、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ５がＯＨである、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１７７】
前記化合物が式Ｉ−Ａ：
【化１４６】
2009539988.tif 000148
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｙ及び環Ａは、請求項１で定義した通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７８】
環Ａが環Ａ１又は環Ａ２であり、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂの一つが水素であるか又はＲ３Ａ及びＲ３Ｂの両方が水素である、請求項１７７に記載の化合物。
【請求項１７９】
環Ａが環Ａ１又は環Ａ２であり、Ｒ３Ａ又はＲ３Ｂのそれぞれが独立してＱ−ＲＸである、請求項１７８に記載の化合物。
【請求項１８０】
ＱがＣ１−Ｃ６アルキリデンである、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８１】
ＱがＣ１−Ｃ４アルキリデンである、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｑが−ＣＨ２−である、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８３】
Ｑが結合であり及びそれぞれのＲＸが、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｑが結合であり及びそれぞれのＲＸが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８５】
それぞれのＲＸが独立してＲ’である、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１８６】
環Ａが環Ａ３又はＡ４であり及びそれぞれのＲ５が水素である、請求項１７７に記載の化合物。
【請求項１８７】
環Ａが環Ａ３又はＡ４であり、ｕが１〜３であり及びそれぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸである、請求項１７７に記載の化合物。
【請求項１８８】
ＱがＣ１−Ｃ６アルキリデンである、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項１８９】
ＱがＣ１−Ｃ４アルキリデンである、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項１９０】
Ｑが−ＣＨ２−である、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項１９１】
Ｑが結合であり及びＲＸが、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項１９２】
ＲＸがＲ’である、請求項１９１に記載の化合物。
【請求項１９３】
Ｑが結合であり及びそれぞれのＲＸが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である、請求項１８７に記載の化合物。
【請求項１９４】
前記化合物が、式Ｉ−Ａ−ｉ：
【化１４７】
2009539988.tif 000149
（式中、Ｒ１、Ｒ２及び環Ａは、請求項１で定義した通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９５】
前記化合物が、
【化１４８】
2009539988.tif 000150
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９６】
請求項１〜１９５のいずれか１項に記載の化合物と製薬学的に許容し得る補助剤又は担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１９７】
急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛、激痛又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛あるいは癌性疼痛から選択される疾患、障害又は状態を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、前記患者に有効量の請求項１９６に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項１９８】
前記疾患、状態又は障害が電位依存性ナトリウムチャネルの活性化又は過活動に関連している、請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
前記疾患、状態又は障害が急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛である、請求項１９７に記載の方法。
【請求項２００】
前記疾患、状態又は障害が神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛である、請求項１９７に記載の方法。
【請求項２０１】
前記疾患、状態又は障害が激痛又は難治性疼痛、急性痛、術後疼痛、背痛あるいは癌性疼痛である、請求項１９７に記載の方法。
【請求項２０２】
急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛、激痛又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛あるいは癌性疼痛から選択される疾患、障害又は状態を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、患者に、有効量の式Ｉ：
【化１４９】
2009539988.tif 000151
〔式中：
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環は、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚは０〜５であり；
環Ａは、
【化１５０】
2009539988.tif 000152
であり；
ｙは０〜４であり；
ｕは０〜３であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立してＮ又はＣ−Ｒ５であり；
それぞれ存在するＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４及びＲ５は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＹで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＹは、独立して、−ＲＶ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＶ、−ＳＲＶ、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯＲＶ、−ＮＲＶＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶ、−ＣＯＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−ＯＣＯＲＶ、−ＣＯＮ（ＲＶ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＳＯＲＶ、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＳＯ２ＲＶ、−ＮＲＶＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＯＣＯＲＶ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＶ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＶ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＶ、−ＰＯ（ＲＶ）２又は−ＯＰＯ（ＲＶ）２から選択され、ここでＲＶは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；
それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＺは、独立して、−ＲＴ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＯＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＳＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＳＯ２ＲＴ、−ＮＲＴＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＣＯＣＯＲＴ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＴ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＴ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＴ、−ＰＯ（ＲＴ）２又は−ＯＰＯ（ＲＴ）２から選択され、ここでＲＴは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であるか；窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよく；及びそれぞれ存在するＲＵは、独立して、−ＲＱ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＱ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＯＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＳＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＳＯ２ＲＱ、−ＮＲＱＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＣＯＣＯＲＱ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＱ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＱ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＱ、−ＰＯ（ＲＱ）２又は−ＯＰＯ（ＲＱ）２から選択され、ここでＲＱは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＴ１で場合により置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲＴ１は、独立して、−ＲＳ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＳ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＣＯＮ（ＲＳ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＳＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＳＯ２ＲＳ、−ＮＲＳＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＣＯＣＯＲＳ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＳ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＰＯ（ＲＳ）２又は−ＯＰＯ（ＲＳ）２から選択され、ここでＲＳは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である；
但し：
Ｇ．環Ａが環Ａ２であり、Ｒ３Ａ及びＲ３ＢがそれぞれＱ−ＲＸであり、Ｗがハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、ｙが０〜４であり、それぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸである場合には、Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４−置換ピペリジン環を形成せず、ここでｚが１であり、−Ｒ４がＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり且つＲＸが−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’であるか、あるいはｚが１であり且つ−Ｒ４が１−メトキシメチル、１−メトキシプロパン−２−オール又は１−エトキシプロパン−２−オールであることを条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を投与する工程を含む方法。
【請求項２０３】
前記疾患、状態又は障害が電位依存性ナトリウムチャネルの活性化又は過活動に関係している、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記疾患、状態又は障害が急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛である、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０５】
前記疾患、状態又は障害が神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛である、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０６】
前記疾患、状態又は障害が激痛又は難治性疼痛、急性痛、術後疼痛、背痛又は癌性疼痛である、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０７】
前記疾患が、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；慢性内臓痛、例えば腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛、例えば群発性頭痛；慢性神経障害性疼痛、例えば帯状疱疹後神経痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース神経障害；遺伝性感覚性ニューロパシー；末梢神経損傷；有痛性神経腫；異所性近位及び遠位発射；神経根障害；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線治療誘発性神経障害性疼痛；乳房切除術後疼痛；中枢痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻痛；難治性疼痛；急性痛、急性術後疼痛；急性筋骨格痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；外傷／運動痛；急性内臓痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア、など；胸痛、例えば心臓痛；骨盤痛、腎仙痛、急性分娩痛、例えば陣痛；帝王切開痛；急性炎症性、熱傷及び外傷痛；急性間欠痛、例えば子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛、例えば副鼻腔炎疼痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）痛；鬱病での疼痛；ハンセン病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグランド症候群；先端紅痛症痛；ファブリー病痛；膀胱及び泌尿器疾患、例えば尿失禁；機能亢進膀胱；疼痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；又は前立腺炎から選択される、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０８】
（ａ）患者；又は
（ｂ）生物学的試料
におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ、１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２活性の一つ又はそれ以上を阻害する方法であって、式Ｉ：
【化１５１】
2009539988.tif 000153
〔式中：
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環は、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚは０〜５であり；
環Ａは、
【化１５２】
2009539988.tif 000154
であり；
ｙは０〜４であり；
ｕは０〜３であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立してＮ又はＣ−Ｒ５であり；
それぞれ存在するＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４及びＲ５は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよく；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＹで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＹは、独立して、−ＲＶ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＶ、−ＳＲＶ、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯＲＶ、−ＮＲＶＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶ、−ＣＯＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−ＯＣＯＲＶ、−ＣＯＮ（ＲＶ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＳＯＲＶ、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＳＯ２ＲＶ、−ＮＲＶＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＯＣＯＲＶ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＶ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＶ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＶ、−ＰＯ（ＲＶ）２又は−ＯＰＯ（ＲＶ）２から選択され、ここでＲＶは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；
それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＺは、独立して、−ＲＴ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＯＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＳＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＳＯ２ＲＴ、−ＮＲＴＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＣＯＣＯＲＴ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＴ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＴ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＴ、−ＰＯ（ＲＴ）２又は−ＯＰＯ（ＲＴ）２から選択され、ここでＲＴは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であるか；窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよく；及びそれぞれ存在するＲＵは、独立して、−ＲＱ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＱ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＯＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＳＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＳＯ２ＲＱ、−ＮＲＱＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＣＯＣＯＲＱ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＱ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＱ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＱ、−ＰＯ（ＲＱ）２又は−ＯＰＯ（ＲＱ）２から選択され、ここでＲＱは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＴ１で場合により置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲＴ１は、独立して、−ＲＳ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＳ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＣＯＮ（ＲＳ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＳＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＳＯ２ＲＳ、−ＮＲＳＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＣＯＣＯＲＳ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＳ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＰＯ（ＲＳ）２又は−ＯＰＯ（ＲＳ）２から選択され、ここでＲＳは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である；
但し：
Ｇ．  環Ａが環Ａ２であり、Ｒ３Ａ及びＲ３ＢがそれぞれＱ−ＲＸであり、Ｗがハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、ｙが０〜４であり、それぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸである場合には、Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４−置換ピペリジン環を形成せず、ここでｚが１であり、−Ｒ４がＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり且つＲＸが−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’であるか、あるいはｚが１であり且つ−Ｒ４が１−メトキシメチル、１−メトキシプロパン−２−オール又は１−エトキシプロパン−２−オールであることを条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与するか又は前記生物学的試料と接触させることを含む、方法。
【請求項２０９】
環Ａが環Ａ１：
【化１５３】
2009539988.tif 000155
であり；並びにＲ３Ａ及びＲ３Ｂが請求項２０２又は２０８で定義した通りである、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
環Ａが環Ａ２：
【化１５４】
2009539988.tif 000156
であり；並びにＲ３Ａ及びＲ３Ｂが請求項２０２又は２０８で定義した通りである、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２１１】
Ｒ３Ａ及びＲ３ＢがＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり、並びにＲＸが−Ｒ’である、請求項２０９又は２１０に記載の方法。
【請求項２１２】
Ｒ３Ａ及びＲ３ＢがＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり、ＲＸが−Ｒ’であり並びに−Ｒ’が、水素、０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有し、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよい３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環から選択される、請求項２１１に記載の方法。
【請求項２１３】
Ｒ３Ａ及びＲ３ＢがＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり、ＲＸが−Ｒ’であり並びに−Ｒ’が水素、非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有し、０〜３個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよい５〜６員完全不飽和単環式環から選択される、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１４】
環Ａが環Ａ３：
【化１５５】
2009539988.tif 000157
であり並びにＺ１、Ｒ５及びｕが請求項２０２又は２０８で定義した通りである、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２１５】
Ｚ１がＮであり、ｕが１〜３であり、Ｒ５がＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり、ＲＸが−Ｒ’であり及び−Ｒ’が水素、又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基から選択される、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１６】
Ｚ１がＮであり、ｕが１〜３であり、Ｒ５がＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり、ＲＸが−Ｒ’であり及び−Ｒ’が非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択される、請求項２１５に記載の方法。
【請求項２１７】
環Ａが環Ａ４：
【化１５６】
2009539988.tif 000158
であり並びにＺ１、Ｒ５及びｕが請求項１で定義した通りである、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２１８】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってピロリジニル環：
【化１５７】
2009539988.tif 000159
を形成する、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２１９】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってピペリジニル環：
【化１５８】
2009539988.tif 000160
を形成する、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２２０】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってピペラジニル環：
【化１５９】
2009539988.tif 000161
を形成する、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２２１】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってモルホリニル環：
【化１６０】
2009539988.tif 000162
を形成する、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２２２】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって以下に示す環（ｉｉ）又は（ｊｊ）：
【化１６１】
2009539988.tif 000163
〔式中：
Ｇ１は、−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
ｍ１及びｎ１のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ１＋ｎ１が２〜６であることを条件とする）；
ｐ１は０〜２であり；
ｚは０〜４であり；
それぞれのＲＸＸは、水素であるか、Ｃ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり；ここでＲＸＸは、ｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３であり（但し、両方のＲＸＸが同時に水素でないことを条件とする）；
ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）であり；並びに
それぞれ存在するＲ１１は、独立してＱ−ＲＸである〕
を形成する、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２２３】
ＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２４】
ＲＹＹが水素である、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２５】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって以下に示す環：
【化１６２】
2009539988.tif 000164
を形成する、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２６】
ＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２２５に記載の方法。
【請求項２２７】
ＲＸＸがメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルである、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって環（ｍｍ）：
【化１６３】
2009539988.tif 000165
〔式中：
ｍ４及びｎ４のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ４＋ｎ４が２〜６であることを条件とする）；
ｐ４は１〜２であり；
ＲＹＺは、ｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４は０〜３であり；
それぞれ存在する−Ｒ１４は独立してＱ−ＲＸである〕
を形成する、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２２９】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって環（ｎｎ）：
【化１６４】
2009539988.tif 000166
を形成する、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２３０】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって環（ｐｐ）：
【化１６５】
2009539988.tif 000167
を形成する、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２３１】
ＷがＯＲ’である、請求項２０２〜２３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３２】
ＷがＯＨである、請求項２３１に記載の方法。
【請求項２３３】
ｙが０である、請求項２０２〜２３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３４】
ｙが１である、請求項２０２〜２３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３５】
Ｒ５がＦである、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
前記化合物が式Ｉ−Ａ：
【化１６６】
2009539988.tif 000168
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｙ及び環Ａは、請求項２０２又は２０８で定義した通りである）
を有する、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２３７】
前記化合物が、式Ｉ−Ａ−ｉ：
【化１６７】
2009539988.tif 000169
（式中、Ｒ１、Ｒ２及び環Ａは、請求項２０２又は２０８で定義した通りである）
を有する、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【請求項２３８】
前記化合物が、
【化１６８】
2009539988.tif 000170
から選択される、請求項２０２又は２０８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する製薬学的に許容し得る組成物及びこの組成物を種々の疾患の治療において使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロン及び筋細胞などの全ての興奮性細胞において活動電位の発生の中核をなす。Ｎａチャネルは、興奮性組織、例えば脳、消化管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄及び気道において重要な役割を果たす。Ｎａチャネルは、それ自体、種々様々な疾患、例えば、てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）“Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１）参照）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（１９９９）“Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６３５−９及びＷａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら（２０００）“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ”Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８参照）、筋緊張症（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．ａｎｄ  Ｖ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）“Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ”Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３−６１及びＭａｎｋｏｄｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）“Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ”Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５−５２参照）、運動失調症（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．、Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１参照）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（２０００）“Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７（２１）：１１５９８−６０２、及びＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら（２００３）“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５−４２参照）、過敏性腸症候群（Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら（１９９９）“Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ”Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：Ｇ１１８０−８、及びＬａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２）“Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２−６参照）、尿失禁及び内臓痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉら（２００１）“Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ）ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０−６参照）、並びに多数の精神障害、例えば不安及びうつ病（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）“Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０−７３参照）において重要な役割を果たしている。
【０００３】
電位依存性Ｎａチャネルは、９種類のサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを含有する。以下の表Ａに示すように、これらのサブタイプは、組織特異的局在及び機能的相違を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４参照）。前記遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）は、周知のＮａチャネル遮断薬ＴＴＸによる遮断に対して抵抗性であり、この遺伝子ファミリー内でサブタイプ特異性を示す。変異分析は、グルタミン酸３８７をＴＴＸ結合のための重要な残基として同定した（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら（１９８９）“Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ”ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１３−６参照）。
【０００４】
表Ａ（略語：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝脊髄後根神経節、ＴＧ＝三叉神経節）：
【０００５】
【化１】
2009539988.tif 000003
一般に、電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、神経系の興奮性組織における活動電位の迅速な立ち上がりを開始させるのに関与し、これは正常及び異常痛覚を構成し、コード化する電気信号を伝達する。ＮａＶチャネルのアンタゴニストは、これらの痛みの信号を弱めることができ、種々様々な痛みの状態、例えば以下に限定されないが、急性、慢性、炎症性及び神経障害性の痛みの治療を治療するのに有用である。公知のＮａＶアンタゴニスト、例えばＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）“Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ”Ｐａｉｎ  ８７（１）：７−１７参照）ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８参照）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ”Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２５−３２及びＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８参照）、及びカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）“Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４−７参照）は、ヒト及び動物モデルにおいて痛みを弱めるのに有用であることが明らかにされている。
【０００６】
組織損傷又は炎症の存在下で発症する痛覚過敏（痛みのあるものに対する極度の感受性）は、少なくとも部分的に、損傷の部位を神経支配する高閾値一次求心性ニューロンの興奮性の上昇を反映する。電位感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロン活動電位の発生及び伝搬にとって重要である。ＮａＶ電流の調節はニューロン興奮性を制御するために使用される内因性メカニズムであることを示す証拠が増えつつある（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４参照）。幾つかの動力学的及び薬理学的に異なる電位依存性ナトリウムチャネルが、精髄後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて見出されている。ＴＴＸ抵抗性電流は、マイクロモル濃度のテトロドトキシンに対して非感受性であり、その他の電位依存性ナトリウムチャネルと比較した場合に、遅い活性化及び不活性化速度、並びにより脱分極した活性化閾値を示す。ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流は、主として、侵害受容に関与していると思われる感覚ニューロンの亜群に限定される。具体的には、ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流は、ほとんど小さな細胞体直径を有するニューロンにおいてのみ発現され；小さな径の伝導速度の遅い軸索を生じ、カプサイシンに対して反応性である。多数の実験的証拠は、ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルがＣ線維で発現され、脊髄への侵害受容情報の伝達に重要であることを実証している。
【０００７】
ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の独特な領域を標的とするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの脊髄内投与は、ＰＧＥ２誘発痛覚過敏症の著しい軽減をもたらした（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（１９９８）“Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７−２０参照）。最近になって、機能的ＮａＶ１．８を欠いているノックアウトマウス系が、Ｗｏｏｄとその共同研究者によって作製された。この突然変異は、炎症性物質カラゲナンに対する動物の反応を評価する試験において鎮痛効果を有する（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（１９９９）“Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ”Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１−８参照）。また、機械的受容及び温度受容の両方の欠損が、これらの動物で観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウト突然変異体によって示される痛覚消失は、侵害受容におけるＴＴＸ抵抗性電流の役割に関する所見と一致する。
【０００８】
免疫組織化学、ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション及び生体外電気生理学実験は、全てが、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が脊髄後根神経節及び三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在していることを明らかにしている（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら（１９９６）“Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：２５７−６２参照）。これらのニューロンの主な役割は、侵害受容刺激の検出及び伝達である。アンチセンス及び免疫組織化学的証拠もまた、神経障害性疼痛におけるＮａＶ１．８の役割を裏付ける（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（２００２）“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８”Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：１４３−５２、及びＬａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら（２０００）“Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１−１３参照）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣り合った損傷を受けていないＣ線維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス処理は、神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を妨げ、神経障害性疼痛を回復させる。遺伝子ノックアウト及びアンチセンスデータを総合すると、炎症性及び神経障害性の痛みの検出及び伝達におけるＮａＶ１．８の役割が裏付けられる。
【０００９】
神経障害性疼痛状態においては、Ｎａチャネル分布及びサブタイプのリモデリングがある。損傷を受けた神経においては、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９の発現が大きく低下し、これに対してＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３は５〜１０倍アップレギュレートされる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｆｊｅｌｌら（１９９９）“Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１−６００参照）。ＮａＶ１．３の増加の経時変化は、神経損傷の後の動物モデルにおける異痛症の出現に匹敵する。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、活動電位に続く不活性化の後に極めて早いリプライミング（ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ）を示すことにおいて特徴的である。これは、損傷した神経において認められる場合が多いように、高発火（ｈｉｇｈ  ｆｉｒｉｎｇ）の持続した速度を可能にする（Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏら（２００１）“Ｎａｖ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２−６１参照）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢及び末梢系において発現される。ＮａＶ１．９は、脊髄後根神経節及び三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在するのでＮａＶ１．８に類似する（Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉら（２００２）．“Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９（ＮａＮ）ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５−３３参照）。それは、不活性化の遅い速度及び活性化に対する左方にシフトした電位依存性を有する（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋら（２００２）“ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：２５３−９参照）。これら２つの生物物理学的特性は、ＮａＶ１．９が侵害受容ニューロンの静止膜電位の確立において役割を果たすことを可能にする。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は、大部分のその他の末梢及び中枢ニューロンについての−６５ｍＶと比較して−５５〜−５０ｍＶの範囲にある。この持続性の脱分極は、主に、ＮａＶ１．９チャネルの持続した低レベル活性化による。この脱分極は、ニューロンが、侵害受容刺激に応じて活動電位を放電するための閾値により容易に到達することを可能にする。ＮａＶ１．９チャネルを遮断する化合物は、疼痛刺激の検出のための設定値の確立において重要な役割を果たし���る。慢性痛状態では、神経及び神経終末部が腫脹し、過敏になり、軽度の刺激又は刺激がない場合でさえ高頻度活動電位放電を示し得る。これらの病的神経腫脹は、神経腫と呼ばれ、これらにおいて発現される主なＮａチャネルは、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌら（２００２）“Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０参照）。ＮａＶ１．６及びＮａＶ１．７もまた、脊髄後根神経節ニューロンにおいて発現され、これらの細胞において認められる小さなＴＴＸ感受性成分の一因になる。従って、ＮａＶ１．７は、特に、神経内分泌興奮性におけるその役割の他に、有力な疼痛標的であり得る（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａら（１９９５）“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：１０８４−９０参照）。
【００１０】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら（２００１）“Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３−５参照）及びＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら（２００１）“Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１１）：６３８４−９参照）は、てんかん状態、例えば熱性痙攣に関連している。熱性痙攣に関連したＮａＶ１．１において９種類を超える遺伝子突然変異がある（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１参照）。
【００１１】
ＮａＶ１．５のアンタゴニストが開発されており、心不整脈を治療するのに使用されている。電流に対してより大きな非不活化成分を生成するＮａＶ１．５の遺伝子欠陥は、ヒトにおける長いＱＴに関連しており、経口利用可能な局所麻酔薬メキシリチン（ｍｅｘｉｌｉｔｉｎｅ）がこの状態を治療するのに使用されている（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照）。
【００１２】
数種のＮａチャネル遮断薬が、てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）“Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１参照）、急性痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３参照）、慢性痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３及びＧｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）“Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０−８１参照）、炎症性疼痛（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）“Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６４５−９参照）、及び神経障害性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１、及びＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら（２００２）“Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ”Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１−４参照）、心不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら（１９９６）“Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：１０３−８、及びＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照）、神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ  Ｌ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）“Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７−９８参照）を治療するために、及び麻酔薬として（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１参照）現在使用されているか又は臨床で試験されつつある。
【００１３】
臨床上重要な種々の動物モデルが、多数の異なる疼痛適応症についてのナトリウムチャネルモジュレーターの研究のために開発されている。例えば、悪性慢性痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら，Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３参照）；大腿骨癌性疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら，Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３参照）；非悪性慢性骨痛（Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏら，Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６参照）；関節リウマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂら，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９参照）；変形性関節症（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．ら，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４参照）；脊柱管狭窄症（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８参照）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら，Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９参照）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら，Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９参照）；筋筋膜痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ＆Ｄｏｄｄｓ，Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ  ＫＡら，Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）：３７−４６参照）；線維筋痛症（Ｂｅｎｎｅｔ＆Ｔａｉ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９参照）；顎関節痛（Ｉｍｅ  Ｈ，Ｒｅｎ  Ｋ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７参照）；慢性内臓痛、例えば腹痛（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．ら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５参照）；骨盤／会陰痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６参照）；膵臓痛（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４参照）；ＩＢＳ痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．ら，Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０；Ｌａ  ＪＨら，Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５参照）；慢性頭痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ＆Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１参照）；片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３参照）；緊張性頭痛、例えば群発性頭痛（Ｃｏｓｔａ，Ａ．ら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１参照）；慢性神経障害性疼痛、例えば帯状疱疹後神経痛（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ＆Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５参照）；糖尿���性神経障害（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａら，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．ら，Ｐａｉｎ．１９９３；５３（１）：８１−８参照）；ＨＩＶ関連神経障害（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ＆Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫら，Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５参照）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．ら，Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙら，Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３参照）；シャルコー・マリー・トゥース神経障害（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．ら，Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０参照）；遺伝性感覚性ニューロパシー（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５参照）；末梢神経損傷（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ＆Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ＆Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ  ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ  ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２参照）；有痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ＆Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３参照）；異所性近位及び遠位発射（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）（Ｌｉｕ，Ｘら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７参照）；神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ＆Ｇａｌｅｒ，（Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎら，Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５参照）；化学療法誘発性神経障害性疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）：２５９−６５参照）；放射線治療誘発性神経障害性疼痛；乳房切除術後疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ＆Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８参照）；中枢痛（Ｃａｈａｎａ，Ａ．ら，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４）；脊髄損傷疼痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．ら，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７参照）；脳卒中後疼痛；視床痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３参照）；複合性局所疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ  Ｄら，Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１参照）；幻痛（Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ＆Ｈｅ���ｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３参照）；難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．ら，Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３参照）；急性痛、急性術後疼痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．ら，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．ら，Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１参照）；急性筋骨格痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．ら，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２）；機械的腰痛（Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．ら，Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３参照）；頸痛；腱炎；外傷／運動痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．ら，Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３参照）；急性内臓痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．ら，Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９参照）；胸痛、例えば心臓痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．ら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４参照）；骨盤痛、腎仙痛、急性分娩痛、例えば陣痛（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．ら，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９参照）；帝王切開痛；急性炎症性、熱傷及び外傷痛；急性間欠痛、例えば子宮内膜症（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．ら，Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１参照）；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１参照）；突出痛；口腔顔面痛、例えば副鼻腔炎疼痛、歯痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．ら，Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．ら，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７参照）；多発性硬化症（ＭＳ）痛（Ｓａｋｕｒａｉ＆Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８）；鬱病での疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７参照）；ハンセン病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ＆Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−１参照）；静脈炎痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグランド症候群；先端紅痛症痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．ら，Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３参照）；ファブリー病痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０）；膀胱及び泌尿器疾患、例えば尿失禁（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．ら，Ｊ  Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５  Ｐｔ  １）：１５４０−３参照）；機能亢進膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．ら，Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０）；疼痛性膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６参照）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ＆Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏ���．１９９２；６４（４）：３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．ら，Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（１）：２０３−８参照）；及び前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．ら，Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８参照）。
【００１４】
電位依存性カルシウムチャネルは、膜の脱分極に応じて開口し、細胞外環境からＣａの流入を可能にする膜貫通マルチサブユニットタンパク質である。カルシウムチャネルは、最初、チャネル開口の時間及び電位依存性に基づいて並びに薬理学的遮断に対する感受性に基づいて分類された。そのカテゴリーは、低電位活性化（主にＴ型）及び高電位活性化（Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ又はＲ型）であった。この分類スキームは、表Ｂに要約されるように、分子サブユニット組成に基づいた命名法によって置き換えられた（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ  ＧＨ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＢＺ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＢＤ，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．１９９７．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：３６１−９６；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ  Ｊ．１９９９．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９：２４２−６９）。カルシウムチャネルを構成する４つの主なサブユニットタイプα１、α２δ、β及びγがある（例えば、Ｄｅ  Ｗａａｒｄら，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｉｎ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，（ｅｄ．Ｔ．Ｎａｒａｈａｓｈｉ）４１−８７，（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６）参照）。α１サブユニットは、薬理学的特性の一次決定因子であり、チャネル孔及び電位センサーを含有する（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎら，１９９７；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ，１９９９）。以下の表Ｂに示すように、α１サブユニットの１０個のイソ型が知られている。α２δサブユニットは、主に細胞外にある２つのジスルフィド結合したサブユニットα２と、貫膜δサブユニットとからなる。α２δの４つのイソ型、α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３及びα２δ−４が知られている。βサブユニットは、α１サブユニットに結合する非グリコシル化細胞質タンパク質である。β１〜β４と命名される４つのイソ型が知られている。γサブユニットは、Ｃａｖ１及びＣａｖ２チャネルの成分として生化学的に単離されている膜貫タンパク質である。少なくとも８つのイソ型（γ１〜γ８）が知られている［Ｋａｎｇ  ＭＧ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＫＰ．２００３．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：２１３１５−８］。電位依存性カルシウムチャネルの命名は、以下の表Ｂに示すように、α１サブユニットの含量に基づいている。α１サブユニットのそれぞれのタイプは、種々のβ、α２δ又はγサブユニットと結合することができ、その結果、それぞれのＣａｖ型が多数の異なるサブユニットの組合せに対応する。
【００１５】
表Ｂ
【００１６】
【化２】
2009539988.tif 000004
Ｃａｖ２電流は、ほとんど、中枢神経系及び末梢神経系並びに神経内分泌細胞においてのみ認められ、優勢型のシナプス前電位依存性カルシウム電流を構成する。シナプス前活動電位は、チャネルの開口を引き起こし、神経伝達物質の放出は、その後のカルシウム流入に大きく依存する。従って、Ｃａｖ２チャネルは、神経伝達物質放出の媒介において中心的な役割を果たす。
【００１７】
Ｃａｖ２．１及びＣａｖ２．２は、ペプチド毒素ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＣ及びω−コノトキシン−ＧＶＩＡそれぞれに対して高親和性の結合部位を含有し、これらのペプチドは、それぞれのチャネル型の分布及び機能を調べるために使用されている。ＣａＶ２．２は、脊髄後根神経節由来のニューロン並びに後角のラミナＩ及びＩＩのニューロンのシナプス前神経終末で高度に発現される（Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ  ＲＥ，Ｈｏｓｋｉｎｓ  Ｌ，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．１９９８．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８：６３１９−３０；Ｃｉｚｋｏｖａ  Ｄ，Ｍａｒｓａｌａ  Ｊ，Ｌｕｋａｃｏｖａ  Ｎ，Ｍａｒｓａｌａ  Ｍ，Ｊｅｒｇｏｖａ  Ｓら，２００２．Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １４７：４５６−６３）。ＣａＶ２．２チャネルはまた、脊髄の第２次介在ニューロンと第３次介在ニューロンの間のシナプス前終末でも認められる。神経伝達の両方の部位が、痛みの情報の脳への中継において極めて重要である。
【００１８】
痛みは、大まかに３つの異なるタイプ：急性、炎症性及び神経障害性に分けることができる。急性痛は、組織損傷を生じ得る刺激から生物を守ることにおいて重要な保護機能を果たす。激しい熱入力、機械的入力、又は化学的入力は、見過ごされた場合には生物に大きな損傷を引き起こす可能性を有する。急性痛は、損傷を与える環境から個体を迅速に移動させる役目をする。急性痛は、まさにその性質から、一般的に、短時間型であり、激しい。他方、炎症性疼痛は、より長い期間持続し得、その強さはより段階的である。炎症は、多くの理由から、例えば組織損傷、自己免疫反応及び病原体侵入から生じ得る。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン類、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン類、ＡＴＰ及び神経伝達物質放出からなる“炎症スープ（ｓｏｕｐ）”によって媒介される。第３の分類の痛みは、神経障害性であり、神経タンパク質の再構成をもたらし且つ長年持続する慢性痛を生じ得る病的な“感作された”状態を生じる回路をもたらす神経損傷を伴う。この種の疼痛は、適応利益を何ら提供せず、既存療法を用いて治療することが特に困難である。
【００１９】
痛み、特に、神経障害性及び難治性の疼痛は、大きな未だ満たされていない医学的ニーズである。何百万人もの人が、現在の治療薬により十分に制御されない激痛に苦しんでいる。痛みを治療するために使用される現在の薬物としては、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤、オピオイド類、三環系抗うつ薬及び抗痙攣薬が挙げられる。神経障害性疼痛は、高用量に達するまでオピオイド類に対して十分に反応しないので、治療することが特に困難であった。ガバペンチンは、現在、神経障害性疼痛の治療に好まれている治療薬であるが、中程度の効力を示す患者の６０％だけでしか効かない。しかし、この薬物は、極めて安全であり、高用量では鎮静が問題であるが、一般的に副作用は許容できる。
【００２０】
神経障害性疼痛の治療のための標的としてのＣａｖ２．２の検証は、ジコノチド（ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＡとしても知られている）、すなわちこのチャネルの選択的ペプチド遮断薬を用いる研究によって提供されている（Ｂｏｗｅｒｓｏｘ  ＳＳ，Ｇａｄｂｏｉｓ  Ｔ，Ｓｉｎｇｈ  Ｔ，Ｐｅｔｔｕｓ  Ｍ，Ｗａｎｇ  ＹＸ，Ｌｕｔｈｅｒ  ＲＲ．１９９６．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７９：１２４３−９；Ｊａｉｎ  ＫＫ．２０００．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ９：２４０３−１０；Ｖａｎｅｇａｓ  Ｈ，Ｓｃｈａｉｂｌｅ  Ｈ．２０００．Ｐａｉｎ  ８５：９−１８）。ヒトでは、ジコノチドの脊髄内注入が、難治性疼痛、癌性疼痛、オピオイド耐性疼痛及び神経障害性疼痛の治療に有効である。この毒素は、ヒトの痛みの治療に対して８５％の成功率を有し、モルヒネよりも大きな有効性を有する。ＣａＶ２．２の経口投与可能なアンタゴニストは、脊髄内注入を必要とせずに、同様の有効性を有するはずである。ＣａＶ２．１及びＣａＶ２．３もまた、侵害受容経路のニューロン中にあり、これらのチャネルのアンタゴニストが疼痛を治療するのに使用できる。
【００２１】
ＣａＶ２．１、ＣａＶ２．２又はＣａＶ２．３のアンタゴニストもまた、おそらくは過剰のカルシウム流入を伴う中枢神経系のその他の病気を治療するのに有用であろう。脳虚血及び脳卒中は、ニューロンの脱分極による過剰のカルシウム流入に関連している。ＣａＶ２．２アンタゴニストであるジコノチドは、実験動物を使用する局所虚血モデルにおいて梗塞の大きさを減少させるのに有効であり、ＣａＶ２．２アンタゴニストを脳卒中の治療に使用できることを示唆する。同様に、ニューロンへの過剰のカルシウム流入を減少させることは、てんかん、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症及びその他の種類の認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶喪失あるいは毒物又はその他の毒性物質によって引き起こされる神経損傷の治療に有用であり得る。
【００２２】
ＣａＶ２．２はまた、交感神経系のニューロンから神経伝達物質の放出に介在し、アンタゴニストは、心血管疾患、例えば高血圧症、心不整脈、狭心症、心筋梗塞及び鬱血性心不全を治療するのに使用できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
あいにく、上記のように、上記の病状のために現在使用されているナトリウムチャネル遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬の効力は、多くの副作用によって大幅に制限されている。これらの副作用としては、種々のＣＮＳの障害、例えば、かすみ目、眩暈、悪心、及び鎮静、さらには生命を脅かす可能性がある心不整脈及び心不全が挙げられる。従って、さらなるＮａチャネルアンタゴニスト及びＣａチャネルアンタゴニスト、好ましくは、より高い効力とより少ない副作用を有するアンタゴニストを開発する必要性がある。あいにく、上記のように、上記の病状のために現在使用されているナトリウムチャネル遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬の効力は、多くの副作用によって大幅に制限されている。これらの副作用としては、種々のＣＮＳの障害、例えば、かすみ目、眩暈、悪心、及び鎮静、さらには生命を脅かす可能性がある心不整脈及び心不全が挙げられる。従って、さらなるＮａチャネルアンタゴニスト及びＣａチャネルアンタゴニスト、好ましくは、より高い効力とより少ない副作用を有するアンタゴニストを開発する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
（発明の概要）
今や本発明の化合物及びその製薬学的に許容し得る組成物が電位依存性ナトリウムチャネル及び／又はカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることが知見された。これらの化合物は、式Ｉ：
【００２５】
【化３】
2009539988.tif 000005
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
【００２６】
これらの化合物及び製薬学的に許容し得る組成物は、種々様々な疾患、障害又は状態、例えば、以下に限定されないが、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛、激痛又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、あるいは癌性疼痛を治療又はそれらの重症度を軽減するのに有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物の概要
一つの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００２８】
【化４】
2009539988.tif 000006
〔式中：
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環は、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚは０〜５であり；
環Ａは、
【００２９】
【化５】
2009539988.tif 000007
であり；
ｙは０〜４であり；
ｕは０〜３であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立してＮ又はＣ−Ｒ５であり；
それぞれ存在するＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４及びＲ５は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＹで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＹは、独立して、−ＲＶ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＶ、−ＳＲＶ、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯＲＶ、−ＮＲＶＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶ、−ＣＯＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−ＯＣＯＲＶ、−ＣＯＮ（ＲＶ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＳＯＲＶ、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＳＯ２ＲＶ、−ＮＲＶＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＯＣＯＲＶ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＶ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＶ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＶ、−ＰＯ（ＲＶ）２又は−ＯＰＯ（ＲＶ）２から選択され、ここでＲＶは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；
それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＺは、独立して、−ＲＴ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＯＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＳＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＳＯ２ＲＴ、−ＮＲＴＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＣＯＣＯＲＴ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＴ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＴ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＴ、−ＰＯ（ＲＴ）２又は−ＯＰＯ（ＲＴ）２から選択され、ここでＲＴは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であるか；窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよく；及びそれぞれ存在するＲＵは、独立して、−ＲＱ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＱ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＯＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＳＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＳＯ２ＲＱ、−ＮＲＱＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＣＯＣＯＲＱ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＱ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＱ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＱ、−ＰＯ（ＲＱ）２又は−ＯＰＯ（ＲＱ）２から選択され、ここでＲＱは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＴ１で場合により置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲＴ１は、独立して、−ＲＳ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＳ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＣＯＮ（ＲＳ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＳＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＳＯ２ＲＳ、−ＮＲＳＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＣＯＣＯＲＳ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＳ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＰＯ（ＲＳ）２又は−ＯＰＯ（ＲＳ）２から選択され、ここでＲＳは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００３０】
２．化合物及び定義
本発明の化合物、上記で一般的に記載された化合物を包含し、本明細書に開示されるクラス、サブクラス及び種によってさらに例証される。本明細書において使用されるように、特に明示しない限りは、以下の定義が適用される。本発明の目的に、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従って確認される。さらに、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３１】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、上記で一般的に例証されるように、又は本発明の特定のクラス、サブクラス又は種によって例示されるように、場合により１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。“場合により置換されていてもよい”という語句は、“置換された又は置換されていない（すなわち非置換）”と同じ意味で使用されることが認められるであろう。一般に、“置換された”という用語は、“場合により”という用語が前にあろうとなかろうと、所定の構造中の水素基の、特定の置換基の基による置換を指す。特に明示しない限りは、場合により置換されていてもよい基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で置換基を有していてもよく、また任意の所定の構造中の２以上の位置が特定の基から選択される２個以上の置換基で置換されていてもよい場合には、置換基は、位置毎に同じであってもよいし又は異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせであることが好ましい。“安定な”という用語は、本明細書で使用されるように、その製造、検出、及び好ましくはその回収、精製、並びに本明細書に開示の１つ又はそれ以上の目的のための使用を可能にする条件に供された場合に、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、湿度又はその他の化学的に反応性の条件の不存在下に４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持された場合に、実質的に変化しない化合物である。
【００３２】
“脂肪族”又は“脂肪族基”という用語は、本明細書で使用されるように、完全に飽和されているか又は１個以上の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、非分岐）又は分岐の置換又は非置換炭化水素鎖を意味するか、あるいは完全に飽和されているか又は１個以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく（本明細書において“炭素環”、“脂環式”又は“シクロアルキル”とも呼ばれる）、分子の残部に対して１個の結合点を有する単環式炭化水素又は二環式炭化水素を意味する。幾つかの実施形態において、“脂環式”（あるいは“炭素環”又は“シクロアルキル”）とは、完全に飽和されているか又は１以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残部に対して１個の結合点を有する単環式又は二環式炭化水素を指す。ここで、前記の二環式環系の任意の個々の環は、３〜７員を有する。適当な脂肪族基としては、以下に限定されないが、直鎖又は分岐の置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基及びこれらの混成、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。
【００３３】
“ヘテロ脂肪族”という用語は、本明細書で使用されるように、１個又は２個の炭素原子が独立して酸素、硫黄、窒素、リン又は珪素の１つ又はそれ以上で置換されている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換又は非置換の分岐又は非分岐の環又は非環であってもよく、“複素環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロ脂環式”又は“複素環式”基を包含する。
【００３４】
“複素環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロ脂環式”又は“複素環式”という用語は、本明細書で使用されるように、１個又はそれ以上の環構成メンバーが独立して選択された異種原子である非芳香族、単環式、二環式又は三環式の環系を意味する。幾つかの実施形態において、“複素環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロ脂環式”又は“複素環式”基は、１個又はそれ以上の環構成メンバーが酸素、硫黄、窒素又はリンから独立して選択される異種原子である３〜１４個の環構成メンバーを有し、環系のそれぞれの環は３〜７個の環構成メンバーを含む。
【００３５】
“異種原子”という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン又は珪素の１つ又はそれ以上（窒素、硫黄、リン又は珪素の任意の酸化された形；任意の塩基性窒素の四級化された形；あるいは複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）を含む）を意味する。
【００３６】
“不飽和”という用語は、本明細書で使用されるように、部分が１個又はそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３７】
“アルコキシ”又は“チオアルキル”という用語は、本明細書で使用されるように、先に定義したように主炭素鎖に酸素原子（“アルコキシ”）又は硫黄原子（“チオアルキル”）を介して結合された先に定義したようなアルキル基を指す。
【００３８】
“ハロアルキル”、“ハロアルケニル”及び“ハロアルコキシ”という用語は、場合により１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアルコキシを意味する。“ハロゲン”という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００３９】
単独で使用されるか、あるいは“アラルキル”、“アラルコキシ”又は“アリールオキシアルキル”におけるように大きな部分の一部として用いられる“アリール”という用語は、全部で５〜１４個の環構成メンバーを有する単環式、二環式及び三環式の環系であって、環系の少なくとも１つの環が芳香族であり且つ環系のそれぞれの環が３〜７個の環構成メンバーを含有する単環式、二環式及び三環式の環系を指す。“アリール”という用語は、“アリール環”という用語と同じ意味で使用し得る。アリール”という用語はまた、以下で定義されるヘテロアリール環系も指す。
【００４０】
単独で使用されるか、あるいは“ヘテロアラルキル”又は“ヘテロアリールアルコキシ”におけるように大きな部分の一部として用いられる“ヘテロアリール”という用語は、全部で５〜１４個の環構成メンバーを有する単環式、二環式及び三環式の環系であって、環系の少なくとも１つの環が芳香族であり、環系の少なくとも１つの環が１個又はそれ以上の異種原子を含有し、且つ環系のそれぞれの環が３〜７個の環構成メンバーを含有する単環式、二環式及び三環式の環系を指す。“ヘテロアリール”という用語は、“ヘテロアリール環”という用語又は“複素芳香族”という用語と同じ意味で使用し得る。
【００４１】
アリール（例えば、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなど）基又はヘテロアリール（例えば、へテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシなど）基は、１個又はそれ以上の置換基を含有していてもよく、従って“場合により置換されていてもよい”。特に本明細書において明記されない限りは、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、ハロゲン、−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；場合によりＲＯで置換されていてもよいフェニル（Ｐｈ）、場合によりＲＯで置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）；場合によりＲＯで置換されていてもよい−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によりＲＯで置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ；−ＰＯ（ＲＯ）２；−ＯＰＯ（ＲＯ）２；−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ；場合によりＲＯで置換されていてもよいフェニル（Ｐｈ）；場合によりＲＯで置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）；場合によりＲＯで置換されていてもよい−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；又は場合によりＲＯで置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）から選択され、ここでそれぞれ独立して存在するＲＯは、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基、非置換５〜６員ヘテロアリール又は複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）あるいは−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは、上記の定義に関わらず、同一の置換基又は異なる置換基上の２つの独立して存在するＲＯは、それぞれのＲＯ基を結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する。
【００４２】
特に本明細書において明記されない限りは、ＲＯの脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族基）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族基）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族基）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族基）又はハロＣ１−４脂肪族基から選択され、ここでＲＯの前記のＣ１−４脂肪族基のそれぞれは非置換である。
【００４３】
脂肪族基又はヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環は、１個又はそれ以上の置換基を含有していてもよく、従って“場合により置換されていてもよい”。特に本明細書において明記されない限りは、脂肪族基又はヘテロ脂肪族基あるいは非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基は、アリール基又はヘテロアリール基の不飽和炭素について上記に列挙した置換基から選択され、該適当な置換基としては、さらに次の＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）又は＝ＮＲ＊（式中、それぞれのＲ＊は、独立して、水素又は場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基から選択される）が挙げられる。
【００４４】
特に本明細書において明記されない限りは、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、一般に、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２又は−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；ここでＲ＋は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換されていてもよい−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換されていてもよい−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合により置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）であるか；あるいは酸素、窒素又は硫黄から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール又は複素環であるか、あるいは、上記の定義に関わらず、同一の置換基又は異なる置換基上の２つの独立して存在するＲ＋は、それぞれのＲ＋基を結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する。
【００４５】
特に本明細書において明記されない限りは、Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族基）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族基）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族基）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族基）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族基）、又はハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、Ｒ＋の前記Ｃ１−４脂肪族基のそれぞれは非置換である。
【００４６】
“アルキリデン鎖”という用語は、完全に飽和されていてもよいし又は１個以上の不飽和単位を有していてもよく及び分子の残部に対する２つの結合点を有する直鎖又は分岐炭素鎖を指す。
【００４７】
上記で詳述したように、幾つかの実施形態において、２個の独立して存在するＲＯ（あるいはＲ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書において同様に定義される任意のその他の変数）は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する。
【００４８】
２個の独立して存在するＲＯ（あるいはＲ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書において同様に定義される任意のその他の変数）がそれぞれの変数を結合している原子（１個又は複数個）と一緒になる場合に形成される典型的な環としては、以下に限定されないが、以下が挙げられる：ａ）同一の原子に結合されており且つその原子と一緒になって環を形成する２個の独立して存在するＲＯ（あるいはＲ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書において同様に定義される任意のその他の変数）、例えばＮ（Ｒｏ）２、ここで２個の存在するＲＯは、窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又はモルホリン−４−イル基を形成する、及びｂ）異なる複数個の原子に結合されており且つこれらの原子の２つと一緒になって環を形成する２つの独立して存在するＲＯ（あるいはＲ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書において同様に定義される任意のその他の変数）、例えば、フェニル基が２個の存在するＯＲＯで置換されている場合の
【００４９】
【化６】
2009539988.tif 000008
これら２個の存在するＲＯは、これらが結合している酸素原子と一緒になって縮合６員酸素含有環：
【００５０】
【化７】
2009539988.tif 000009
を形成する。２個の独立して存在するＲＯ（あるいはＲ＋、Ｒ、Ｒ’又は本明細書において同様に定義される任意のその他の変数）がそれぞれの変数を結合している原子（１個又は複数個）と一緒になる場合に種々様々なその他の環を形成できること及び上記で詳述した例は限定することを意図するものではないことが認められるであろう。
【００５１】
特に本明細書において明記されない限りは、本明細書に記載の構造はまた、該構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体（又は立体配座体）；例えば、それぞれの不斉中心のＲ配置及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体並びに鏡像異性、ジアステレオマー及び幾何異性（又は立体配座）混合物は、本発明の範囲に入る。特に明記しない限りは、本発明の化合物の全ての互変異性形が本発明の範囲に入る。また、特に明記しない限りは、本明細書に記載の構造はまた、１個又はそれ以上の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することを意味する。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、あるいは１３Ｃ−又は１４Ｃ−標識炭素による炭素の置換、あるいは１５Ｎ窒素による窒素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲に入る。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。
【００５２】
３．典型的化合物の説明
一つの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００５３】
【化８】
2009539988.tif 000010
〔式中：
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環は、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚは０〜５であり；
環Ａは、
【００５４】
【化９】
2009539988.tif 000011
であり；
ｙは０〜４であり；
ｕは０〜３であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立してＮ又はＣ−Ｒ５であり；
それぞれ存在するＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４及びＲ５は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＹで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＹは、独立して、−ＲＶ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＶ、−ＳＲＶ、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯＲＶ、−ＮＲＶＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶ、−ＣＯＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−ＯＣＯＲＶ、−ＣＯＮ（ＲＶ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＳＯＲＶ、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＳＯ２ＲＶ、−ＮＲＶＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＯＣＯＲＶ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＶ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＶ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＶ、−ＰＯ（ＲＶ）２又は−ＯＰＯ（ＲＶ）２から選択され、ここでＲＶは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；
それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＺは、独立して、−ＲＴ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＯＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＳＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＳＯ２ＲＴ、−ＮＲＴＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＣＯＣＯＲＴ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＴ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＴ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＴ、−ＰＯ（ＲＴ）２又は−ＯＰＯ（ＲＴ）２から選択され、ここでＲＴは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であるか；窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよく；及びそれぞれ存在するＲＵは、独立して、−ＲＱ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＱ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＯＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＳＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＳＯ２ＲＱ、−ＮＲＱＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＣＯＣＯＲＱ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＱ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＱ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＱ、−ＰＯ（ＲＱ）２又は−ＯＰＯ（ＲＱ）２から選択され、ここでＲＱは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式環又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＴ１で場合により置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲＴ１は、独立して、−ＲＳ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＳ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＣＯＮ（ＲＳ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＳＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＳＯ２ＲＳ、−ＮＲＳＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＣＯＣＯＲＳ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＳ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＰＯ（ＲＳ）２又は−ＯＰＯ（ＲＳ）２から選択され、ここでＲＳは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である；
但し：
Ａ．  Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換ピペラジン環を形成し、環Ａが環Ａ１であり、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂがそれぞれ水素であり、Ｗがハロであり且つｙが１〜４である場合には、Ｒ５がニトロ、ハロ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシでないこと；
Ｂ．  環Ａが環Ａ１であり、Ｒ３Ａが水素、ＣＯ２Ｈ又はＣＯＮＨ２であり且つＲ３Ｂが水素又はメチルであり、Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し；ここでＲ１及びＲ２が一緒になって形成する環が、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚが０〜５であり、Ｗがフルオロであり、ｙが１〜２であり、並びにＱが結合である場合には、ＲＸがハロゲンでないこと；
Ｃ．  Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換アゼパニル環を形成し、環Ａが環Ａ１であり且つＲ３Ａ及びＲ３Ｂがそれぞれ水素である場合には、ＷがＮＭｅ２、ＯＭｅ又はＦでないこと；
Ｄ．  環Ａが環Ａ１であり、Ｒ３Ａが水素であり且つＲ３Ｂがメチルであり、Ｒ１及びＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素から選択される０〜１個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい６員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し；ここでＲ１及びＲ２が一緒になって形成する環が、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚが０〜５であり、ｙが２であり、Ｑが結合であり、並びにＲＸがハロゲンである場合には、ＷがＮ（Ｒ’）２でないこと；
Ｅ．  Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し；ここでＲ１及びＲ２が一緒になって形成する環が、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚが０〜５であり、Ｗがハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、ｙが０〜４であり、それぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸであり、環Ａが環Ａ２であり並びにＲ３ＢがＱ−ＲＸである場合には、Ｒ３Ａがシアノでないこと；
Ｆ．  Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により及び独立して、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパン又はチアゼパン環を形成し、ｚが０〜５であり、Ｗがハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、ｙが０〜４であり、それぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸであり、環Ａが環Ａ１又は環Ａ２であり、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂのいずれか一つ又はその両方がＱ−ＲＸであり、並びにＱがＣ１アルキリデン鎖である場合には、ＲＸが−Ｎ（Ｒ’）２でないこと；並びに
Ｇ．  環Ａが環Ａ２であり、Ｒ３Ａ及びＲ３ＢがそれぞれＱ−ＲＸであり、Ｗがハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、ｙが０〜４であり、それぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸである場合には、Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４−置換ピペリジン環を形成せず、ここでｚが１であり、−Ｒ４がＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり且つＲＸが−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’であるか、あるいはｚが１であり且つ−Ｒ４が１−メトキシメチル、１−メトキシプロパン−２−オール又は１−エトキシプロパン−２−オールであること；
を条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００５６】
【化１０】
2009539988.tif 000012
〔式中：
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環は、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚは０〜５であり；
環Ａは、
【００５７】
【化１１】
2009539988.tif 000013
であり；
ｙは０〜４であり；
ｕは０〜３であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立してＮ又はＣ−Ｒ５であり；
それぞれ存在するＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４及びＲ５は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＹで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＹは、独立して、−ＲＶ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＶ、−ＳＲＶ、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯＲＶ、−ＮＲＶＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶ、−ＣＯＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−ＯＣＯＲＶ、−ＣＯＮ（ＲＶ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＳＯＲＶ、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＳＯ２ＲＶ、−ＮＲＶＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＯＣＯＲＶ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＶ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＶ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＶ、−ＰＯ（ＲＶ）２又は−ＯＰＯ（ＲＶ）２から選択され、ここでＲＶは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；
それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＺは、独立して、−ＲＴ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＯＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＳＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＳＯ２ＲＴ、−ＮＲＴＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＣＯＣＯＲＴ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＴ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＴ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＴ、−ＰＯ（ＲＴ）２又は−ＯＰＯ（ＲＴ）２から選択され、ここでＲＴは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であるか；窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよく；及びそれぞれ存在するＲＵは、独立して、−ＲＱ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＱ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＯＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＳＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＳＯ２ＲＱ、−ＮＲＱＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＣＯＣＯＲＱ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＱ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＱ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＱ、−ＰＯ（ＲＱ）２又は−ＯＰＯ（ＲＱ）２から選択され、ここでＲＱは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＴ１で場合により置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲＴ１は、独立して、−ＲＳ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＳ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＣＯＮ（ＲＳ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＳＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＳＯ２ＲＳ、−ＮＲＳＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＣＯＣＯＲＳ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＳ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＰＯ（ＲＳ）２又は−ＯＰＯ（ＲＳ）２から選択され、ここでＲＳは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００５８】
本発明の一つの実施形態において、環Ａは環Ａ１：
【００５９】
【化１２】
2009539988.tif 000014
である。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、環Ａは環Ａ２：
【００６１】
【化１３】
2009539988.tif 000015
である。
【００６２】
別の実施形態において、環Ａ１又はＡ２において、Ｒ３Ａ及びＲ３ＢはＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり並びにＲＸは−Ｒ’である。
【００６３】
環Ａ１又はＡ２のさらに別の実施形態において、Ｒ３Ａ及びＲ３ＢはＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり、ＲＸは−Ｒ’であり並びに−Ｒ’は、水素、０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有し、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよい３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環から選択される。
【００６４】
別の実施形態において、環Ａ１又はＡ２において、Ｒ３Ａ及びＲ３ＢはＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり、ＲＸは−Ｒ’であり並びに−Ｒ’は、水素、非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有し、０〜３個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよい５〜６員完全不飽和単環式環から選択される。
【００６５】
一つの実施形態において、環Ａは環Ａ３：
【００６６】
【化１４】
2009539988.tif 000016
であり並びにＺ１、Ｒ５及びｕは前記で定義した通りである。
【００６７】
別の実施形態において、環Ａは環Ａ３：
【００６８】
【化１５】
2009539988.tif 000017
であり並びにＺ１はＮであり、ｕは１〜３であり、Ｒ５はＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり、ＲＸは−Ｒ’であり及び−Ｒ’は水素、又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基から選択される。さらに別の実施形態において、Ｚ１はＮであり、ｕは１〜３であり、Ｒ５はＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり、ＲＸはＲ’であり及び−Ｒ’は非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択される。
別の実施形態において、環Ａは環Ａ４：
【００６９】
【化１６】
2009539988.tif 000018
であり並びにＺ１、Ｒ５及びｕは前記で定義した通りである。
【００７０】
本発明の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってアゼチジニル環：
【００７１】
【化１７】
2009539988.tif 000019
を形成する。
【００７２】
本発明の別つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってピロリジニル環：
【００７３】
【化１８】
2009539988.tif 000020
を形成する。
【００７４】
本発明の別つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってピペリジニル環：
【００７５】
【化１９】
2009539988.tif 000021
を形成する。
【００７６】
本発明の別つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってピペラジニル環：
【００７７】
【化２０】
2009539988.tif 000022
を形成する。
【００７８】
本発明の別つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってモルホリニル環：
【００７９】
【化２１】
2009539988.tif 000023
を形成する。
【００８０】
本発明の別つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってチオモルホリニル環：
【００８１】
【化２２】
2009539988.tif 000024
を形成する。
【００８２】
本発明の別つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってアゼパニル環：
【００８３】
【化２３】
2009539988.tif 000025
を形成する。
【００８４】
本発明の別つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってアゾカニル環：
【００８５】
【化２４】
2009539988.tif 000026
を形成する。
【００８６】
一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって以下に示す環（ｉｉ）又は（ｊｊ）：
【００８７】
【化２５】
2009539988.tif 000027
〔式中：
Ｇ１は、−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
ｍ１及びｎ１のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ１＋ｎ１が２〜６であることを条件とする）；
ｐ１は０〜２であり；
ｚは０〜４であり；
それぞれのＲＸＸは、水素であるか、Ｃ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり；ここでＲＸＸは、ｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３であり（但し、両方のＲＸＸが同時に水素でないことを条件とする）；
ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）であり；並びに
それぞれ存在するＲ１１は、独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；並びに
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は最大３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又はＣ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲ’は最大４個までの置換基を有し；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
【００８８】
本発明の一つの実施形態において、一方のＲＸＸは水素であり且つ他方のＲＸＸは水素でない。
【００８９】
本発明の別つの実施形態において、両方のＲＸＸは水素でない。
【００９０】
本発明の一つの実施形態において、ｐ１は０である。又は、ｐ１は１である。又は、ｐ１は２である。
【００９１】
本発明の一つの実施形態において、ｍ１及びｎ１は、それぞれ１である。又は、ｍ１及びｎ１は、それぞれ２である。又は、ｍ１及びｎ１は、それぞれ３である。
【００９２】
本発明の一つの実施形態において、ＲＸＸはＣ１−６脂肪族基であり、ここでＲＸＸはｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３である。又は、ＲＸＸはｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｗ１は０〜３である。
【００９３】
本発明の一つの実施形態において、ＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９４】
本発明の別つの実施形態において、ＲＸＸは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲＸＸはｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３である。
【００９５】
別の実施形態において、ＲＸＸは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であり、ここでＲＸＸはｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３である。
【００９６】
別の実施形態において、ＲＸＸは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲＸＸはｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３である。
【００９７】
別の実施形態において、ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）である。
【００９８】
又は、ＲＹＹは水素である。
【００９９】
別の実施形態において、ＲＹＹは、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）である。
【０１００】
一つの実施形態において、Ｒは水素である。又は、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。
【０１０１】
別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、ｐ１は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０３】
別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０４】
さらに別の実施形態において、ｐ１は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０５】
本発明の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって以下に示す環：
【０１０６】
【化２６】
2009539988.tif 000028
を形成する。
【０１０７】
一つの実施形態において、ＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０８】
一つの実施形態において、ＲＸＸはメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルである。
【０１０９】
一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって以下に示す環（ｋｋ）：
【０１１０】
【化２７】
2009539988.tif 000029
〔式中：
Ｇ３は、−Ｎ−又はＣＨであり；
ｍ２及びｎ２のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ２＋ｎ２が２〜６であることを条件とする）；
ｐ２は０〜２であり（但し、Ｇ３がＮである場合には、ｐ２が０でないことを条件とする）；
ｑ２は０又は１であり；
ｚは０〜４であり；
Ｓｐは、結合であるか又はＣ１−Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで最大２個までのメチレン単位は、場合により及び独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−又は−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されていてもよく；
環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Ｂは、ｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４であり；
それぞれ存在するＲ１２は独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；並びに
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は最大３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又はＣ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲ’は最大４個までの置換基を有し；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
【０１１１】
一つの実施形態において、Ｇ３はＮである。又は、Ｇ３はＣＨである。
【０１１２】
一つの実施形態において、ｐ２は０である。又は、ｐ２は１である。又は、ｐ２は２である。
【０１１３】
別の実施形態において、ｑ２は０である。又は、ｑ２は１である。
【０１１４】
一つの実施形態において、ｐ２は１であり、及びｑ２は１である。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｇ３はＣＨであり、ｐ２は０であり、及びｑ２は１である。
【０１１６】
一つの実施形態において、ｍ２及びｎ２は、それぞれ１である。又は、ｍ２及びｎ２は、それぞれ２である。
【０１１７】
別の実施形態において、Ｓｐは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−から選択される。一つの実施形態において、Ｓｐは−Ｏ−である。又は、Ｓｐは−ＮＲ’−である。又は、Ｓｐは−ＮＨ−である。
【０１１８】
一つの実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Ｂはｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４である。
【０１１９】
別の実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂはｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４である。
【０１２０】
さらに別の実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個の異種原子を有する５〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂはｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４である。
【０１２１】
一つの実施形態において、ｗ２は０である。
【０１２２】
別の実施形態において、環Ｂはテトラヒドロフラニルである。
【０１２３】
さらに別の実施形態において、
ｉ）Ｓｐは結合、Ｏ又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ｉｉ）ｐ２は１であり；
ｉｉｉ）Ｒは水素であり；並びに
ｉｖ）ｍ２及びｎ２は両方同時に１又は２である。
【０１２４】
一つの実施形態において、Ｒは水素である。又は、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。
【０１２５】
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって式（ｋｋ−ｉ）又は式（ｋｋ−ｉｉ）：
【０１２６】
【化２８】
2009539988.tif 000030
の環を形成する。
【０１２７】
一つの実施形態によれば、環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個の異種原子を有する５〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂはｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４である。
【０１２８】
別の実施形態によれば、Ｒは水素である。又は、Ｒは水素であり及び環Ｂはテトラヒドロフラニルである。
【０１２９】
さらに別の実施形態によれば、Ｓｐは、結合、−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０１３０】
一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環（ＩＩ）：
【０１３１】
【化２９】
2009539988.tif 000031
〔式中：
ｍ３及びｎ３のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ３＋ｎ３が２〜６であることを条件とする）；
ｚは０〜４であり；
Ｓｐ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、又はＣ１−Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで最大２個までのメチレン単位は、場合により及び独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−又は−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されていてもよく（但し、Ｓｐ３は、カルボニル基に、炭素原子以外の原子を介して結合されることを条件とする）；
環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Ｂ３は、ｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４であり；
それぞれ存在するＲ１３は独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；並びに
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は最大３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又はＣ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲ’は最大４個までの置換基を有し；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
【０１３２】
一つの実施形態において、Ｓｐ３は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−から選択される。又は、Ｓｐ３は−Ｏ−である。又は、Ｓｐ３は−Ｏ−ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｓｐ３は−ＮＲ’−である。又は、Ｓｐ３は−ＮＨ−である。又は、Ｓｐ３は−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１３３】
一つの実施形態において、ｍ３及びｎ３のそれぞれは、１である。別の実施形態において、ｍ３及びｎ３のそれぞれは、２である。
【０１３４】
一つの実施形態において、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Ｂ３はｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４である。
【０１３５】
別の実施形態において、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂ３はｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４である。
【０１３６】
さらに別の実施形態において、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個の異種原子を有する５〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂ３はｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４である。
【０１３７】
一つの実施形態において、ｗ３は０である。
【０１３８】
別の実施形態において、環Ｂ３はテトラヒドロフラニルである。
【０１３９】
さらに別の実施形態において、Ｓｐ３は、結合、Ｏ又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒは水素であり；且つｎ３及びｍ３は、両方同時に１又は２である。
【０１４０】
一つの実施形態において、Ｒは水素である。又は、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。
【０１４１】
別の実施形態において、ｚは０である。
【０１４２】
一つの実施形態によれば、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個の異種原子を有する５〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂ３はｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４である。
【０１４３】
別の実施形態によれば、Ｒは水素である。又は、Ｒは水素であり及び環Ｂ３はテトラヒドロフラニルである。
【０１４４】
さらに別の実施形態によれば、Ｓｐ３は、結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、又は−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１４５】
別の実施形態によれば、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環（ｍｍ）：
【０１４６】
【化３０】
2009539988.tif 000032
〔式中：
ｍ４及びｎ４のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ４＋ｎ４が２〜６であることを条件とする）；
ｐ４は１〜２であり；
ＲＹＺは、場合によりｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ここでｗ４は０〜３であり；
それぞれ存在する−Ｒ１４は独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；並びに
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は最大３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又はＣ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲ’は最大４個までの置換基を有し；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
【０１４７】
一つの実施形態において、ｐ４は１である。又は、ｐ４は２である。
【０１４８】
一つの実施形態において、ｍ４及びｎ４は、それぞれ１である。又は、ｍ４及びｎ４は、それぞれ２である。又は、ｍ４及びｎ４は、それぞれ３である。
【０１４９】
一つの実施形態において、ＲＹＺは、ｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでｗ４は０〜３である。別の実施形態において、ＲＹＺは、ｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、ここでｗ４は０〜３である。又は、ＲＹＺは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
【０１５０】
一つの実施形態において、Ｒは水素である。又は、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。
【０１５１】
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環（ｍｍ−１）：
【０１５２】
【化３１】
2009539988.tif 000033
〔式中：
ｍ４及びｎ４のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ４＋ｎ４が２〜６であることを条件とする）；
ｐ４は０〜２であり；
ＲＹＺは、場合によりｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ここでｗ４は０〜３であり；
ここで、ＲＹＺの最大２個までのメチレン単位は、場合により−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で置換されていてもよく；
それぞれ存在する−Ｒ１４は独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；並びに
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は最大３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又はＣ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲ’は最大４個までの置換基を有し；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
【０１５３】
一つの実施形態において、ｐ４は１である。又は、ｐ４は２である。
【０１５４】
別の実施形態において、ｐ４は０である。
【０１５５】
一つの実施形態において、ｍ４及びｎ４は、それぞれ１である。又は、ｍ４及びｎ４は、それぞれ２である。又は、ｍ４及びｎ４は、それぞれ３である。
【０１５６】
一つの実施形態において、ＲＹＺは、ｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでｗ４は０〜３である。別の実施形態において、ＲＹＺは、ｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、ここでｗ４は０〜３である。又は、ＲＹＺは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
【０１５７】
一つの実施形態において、Ｒは水素である。又は、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。
【０１５８】
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環ｍｍ−２又はｍｍ−３：
【０１５９】
【化３２】
2009539988.tif 000034
を形成する。
【０１６０】
環ｍｍ−２及びｍｍ−３の一つの実施形態において、ＲＹＺは、非置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族基である。
【０１６１】
環ｍｍ−２の一つの実施形態において、ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、又は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１６２】
環ｍｍ−３の一つの実施形態において、ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、又は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１６３】
一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環（ｎｎ）：
【０１６４】
【化３３】
2009539988.tif 000035
を形成する。
【０１６５】
一つの実施形態において、Ｇ１は−Ｎ−である。又は、Ｇ１は−ＣＨ−ＮＨ−である。又は、Ｇ１は−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【０１６６】
別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６７】
さらに別の実施形態において、ｐ４は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６８】
一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環（ｐｐ）：
【０１６９】
【化３４】
2009539988.tif 000036
を形成する。
【０１７０】
別の実施形態において、ＲＹＹが水素であり、一方のＲＸＸが水素であり、且つ他方のＲＸＸがＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７１】
さらに別の実施形態において、ｐ４は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７２】
本発明の一つの実施形態において、ＷはＯＲ’である。別の実施形態において、ＷはＯＨである。
【０１７３】
本発明の一つの実施形態において、ＷはＳＲ’である。別の実施形態において、ＷはＳＨである。
【０１７４】
本発明の一つの実施形態において、ＷはＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｗは、ＮＨＲ’である。又は、ＷはＮＨ２である。
【０１７５】
本発明の一つの実施形態において、ＷはＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。一つの実施形態において、ＷはＣＨＦ２である。別の実施形態において、ＷはＣＨ２Ｆである。
【０１７６】
本発明の一つの実施形態において、ｚは０〜５である。、別の実施形態において、ｚは１〜３である。さらに別の実施形態において、ｚは１〜２である。さらに別の実施形態において、ｚは１である。
【０１７７】
本発明の一つの実施形態において、Ｒ４は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である。
【０１７８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいは−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル又は−ＣＨ２チアゾリルから選択される場合により置換されていてもよい基である。
【０１７９】
本発明の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４は−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＮＲＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＮＲＣＯＲ’である。
【０１８０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピロリジン−１−イル（ｂｂ）であり、ｚは１又は２であり並びにＲ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’又は−ＣＨ２ＯＲ’である。
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’又は−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’あるいは−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１であり並びにＲ４はＦ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、又は−ＣＨ２ＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＮＲＣＯＯＲ’である。
【０１８１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４は−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＲ’である。
【０１８２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＲ’である。
【０１８３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４は−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＲ’である。
【０１８４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４は−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＲ’である。
【０１８５】
一つの実施形態において、ｙは０〜４である。別の実施形態において、ｙは０である。又は、ｙは１〜３である。別の実施形態において、ｙは１〜２である。又は、ｙは１である。
【０１８６】
一つの実施形態において、それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である。
【０１８７】
別の実施形態において、それぞれのＲ５は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、場合により置換されていてもよいフェノキシ又は場合により置換されていてもよいベンジルオキシである。
【０１８８】
別の実施形態において、Ｒ５はＦである。又は、Ｒ５はＯＲ’である。一つの実施形態において、Ｒ５はＯＨである。
【０１８９】
一つの実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ａ：
【０１９０】
【化３５】
2009539988.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｙ及び環Ａは、前記で定義した通りである）
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１９１】
一つの実施形態において、環Ａは環Ａ１又は環Ａ２であり、並びにＲ３Ａ及びＲ３Ｂの一つは水素であるか又はＲ３Ａ及びＲ３Ｂの両方が水素である。
【０１９２】
別の実施形態において、環Ａは環Ａ１又は環Ａ２であり、並びにＲ３Ａ又はＲ３Ｂのそれぞれは独立してＱ−ＲＸである。
【０１９３】
一つの実施形態において、環Ａは環Ａ１又は環Ａ２であり、ＱはＣ１−Ｃ６アルキリデンである。別の実施形態において、ＱはＣ１−Ｃ４アルキリデンである。又は、Ｑは−ＣＨ２−である。
【０１９４】
環Ａの別の実施形態において、ＲＸは、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される。
【０１９５】
別の実施形態において、環Ａ１又は環Ａ２において、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂのそれぞれは、Ｑ−ＲＸであり、Ｑは結合であり、並びにそれぞれのＲＸは、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される。
【０１９６】
環Ａの別の実施形態において、Ｑは結合であり及びＲＸは、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される。
【０１９７】
別の実施形態において、環Ａ１又は環Ａ２において、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂのそれぞれは、Ｑ−ＲＸであり、Ｑは結合であり、並びにそれぞれのＲＸは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である。
【０１９８】
別の実施形態において、ＲＸはＲ’である。
【０１９９】
別の実施形態において、環Ａは環Ａ３又はＡ４であり及びそれぞれのＲ５は水素である。
【０２００】
一つの実施形態において、環Ａは環Ａ３又はＡ４であり、ｕは１〜３であり及びそれぞれのＲ５は独立してＱ−ＲＸである。
【０２０１】
別の実施形態において、環Ａは環Ａ３又はＡ４であり、それぞれのＲ５はＱ−ＲＸであり及びＱはＣ１−Ｃ６アルキリデンである。又は、ＱはＣ１−Ｃ４アルキリデンである。又は、Ｑは−ＣＨ２−である。
【０２０２】
別の実施形態において、環Ａは環Ａ３又はＡ４であり、ｕは１〜３であり、それぞれのＲ５は独立してＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり及びＲＸは、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される。別の実施形態において、ＲＸはＲ’である。
【０２０３】
別の実施形態において、環Ａは環Ａ３又はＡ４であり、ｕは１〜３であり、それぞれのＲ５は独立してＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり及びそれぞれのＲＸは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である。
【０２０４】
一つの実施形態において、本発明は、式ＩＡ−ｉ：
【０２０５】
【化３６】
2009539988.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２及び環Ａは、前記で定義した通りである）
の化合物を提供する。
【０２０６】
式ＩＡ又は式ＩＡ−ｉの化合物の別の実施形態において；
環Ａは、環Ａ１又は環Ａ２：
【０２０７】
【化３７】
2009539988.tif 000039
（式中、それぞれ存在するＲ３Ａ又はＲ３Ｂは、独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは結合であり及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’から選択され、それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である）
であり；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジニル環：
【０２０８】
【化３８】
2009539988.tif 000040
場合により置換されていてもよいピペラジニル環：
【０２０９】
【化３９】
2009539988.tif 000041
又は場合により置換されていてもよいモルホリニル環：
【０２１０】
【化４０】
2009539988.tif 000042
を形成し；ここで、
ｚは０〜１であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＲ’、−ＳＯＲ’、又は−ＮＲＣＯＯＲ’であり；及び
Ｒ’は非置換Ｃ１−６脂肪族基である。
【０２１１】
式ＩＡ又は式ＩＡ−ｉの化合物の別の実施形態において；
環Ａは、環Ａ１又は環Ａ２：
【０２１２】
【化４１】
2009539988.tif 000043
（式中、それぞれ存在するＲ３Ａ又はＲ３Ｂは、独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは結合であり及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’から選択され、それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である）
であり；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環（ｍｍ）：
【０２１３】
【化４２】
2009539988.tif 000044
〔式中：
ｍ４及びｎ４のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ４＋ｎ４が２〜６であることを条件とする）；
ｐ４は１〜２であり；
ＲＹＺは、場合によりｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ここでｗ４は０〜３であり；
それぞれ存在するＲ１４は、独立してＱ−ＲＸである〕
を形成する。
【０２１４】
式ＩＡ又は式ＩＡ−ｉの化合物の別の実施形態において；
環Ａは、環Ａ３：
【０２１５】
【化４３】
2009539988.tif 000045
（式中、それぞれ存在するＲ５は、独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは結合であり及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’から選択され、それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である）
であり；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、非置換ピロリジニル環：
【０２１６】
【化４４】
2009539988.tif 000046
又は非置換モルホリニル環：
【０２１７】
【化４５】
2009539988.tif 000047
を形成し、ここで：
ｚは０である。
【０２１８】
式ＩＡ−ｉの別の実施形態において、環Ａは環Ａ１又は環Ａ２であり並びにＲ３Ａ及びＲ３Ｂの一つは水素であるか又はＲ３Ａ及びＲ３Ｂの両方が水素である。
【０２１９】
式ＩＡ−ｉの別の実施形態において、環Ａが環Ａ１又は環Ａ２である場合には、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂのそれぞれは、独立してＱ−ＲＸである。
【０２２０】
式ＩＡ−ｉの一つ実施形態において、環Ａ１又は環Ａ２において、ＱはＣ１−Ｃ６アルキリデンである。別の実施形態において、ＱはＣ１−Ｃ４アルキリデンである。又は、Ｑは−ＣＨ２−である。
【０２２１】
式ＩＡ−ｉの別の実施形態において、環Ａにおいて、ＲＸは、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される。
【０２２２】
式ＩＡ−ｉの別の実施形態において、環Ａにおいて、Ｑは結合であり及びＲＸは、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される。
【０２２３】
式ＩＡ−ｉの別の実施形態において、環Ａ１又は環Ａ２において、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である。
【０２２４】
式ＩＡ−ｉの別の実施形態において、ＲＸはＲ’である。
【０２２５】
式ＩＡ−ｉの別の実施形態において、環Ａは環Ａ３又は環Ａ４であり及びそれぞれのＲ５は水素である。
【０２２６】
式ＩＡ−ｉの別の実施形態において、環Ａは環Ａ３又は環Ａ４であり、ｕは１〜３であり及びそれぞれのＲ５は独立してＱ−ＲＸである。
【０２２７】
式ＩＡ−ｉの別の実施形態において、環Ａは環Ａ３又は環Ａ４であり、それぞれのＲ５は独立してＱ−ＲＸであり、及びＱはＣ１−Ｃ６アルキリデンである。又は、ＱはＣ１−Ｃ４アルキリデンである。又は、Ｑは−ＣＨ２−である。
【０２２８】
式ＩＡ−ｉの別の実施形態において、環Ａは環Ａ３又は環Ａ４であり、ｕは１〜３であり、それぞれのＲ５は独立してＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり及びそれぞれのＲＸは、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される。別の実施形態において、ＲＸはＲ’である。
【０２２９】
式ＩＡ−ｉの別の実施形態において、環Ａは環Ａ３又は環Ａ４であり、ｕは１〜３であり、それぞれのＲ５は独立してＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり及びそれぞれのＸは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である。
【０２３０】
別の実施形態において、本発明は、以下の表２の化合物を提供する：
表２
【０２３１】
【化４６】
2009539988.tif 000048
４．一般的な合成法
本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の方法によって調製し得る。本発明の化合物の調製について典型的な合成経路を以下に示す。
【０２３２】
式Ｉの化合物は、以下のスキーム１に例示するように調製し得る。
【０２３３】
スキーム１：
【０２３４】
【化４７】
2009539988.tif 000049
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；ｃ）ＰＯＣｌ３、ジメチルアニリン、ベンゼン；ｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ。
【０２３５】
スキーム２：式Ｉ（ｉｉ）の化合物
【０２３６】
【化４８】
2009539988.tif 000050
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｂ）脱保護：  １：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃについて）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎについて）；ＮａＯＨ（Ｂｚについて）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉについて）など；ｃ）酸ハロゲン化物について（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸について（Ｘ＝ＯＨ）、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’について、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２３７】
スキーム３：式Ｉ（ｊｊ）の化合物
【０２３８】
【化４９】
2009539988.tif 000051
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｂ）脱保護：  １：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃについて）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎについて）；ＮａＯＨ（Ｂｚについて）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉについて）など；ｃ）酸ハロゲン化物について（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸について（Ｘ＝ＯＨ）、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’について、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２３９】
スキーム４：式Ｉ（ｋｋ）の化合物
【０２４０】
【化５０】
2009539988.tif 000052
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｂ）脱保護：  １：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃについて）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎについて）；ＮａＯＨ（Ｂｚについて）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉについて）など；ｃ）酸ハロゲン化物について（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸について（Ｘ＝ＯＨ）、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’について、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２４１】
スキーム５：式Ｉ（ＩＩ）の化合物
【０２４２】
【化５１】
2009539988.tif 000053
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｂ）脱保護：  １：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃについて）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎについて）；ＮａＯＨ（Ｂｚについて）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉについて）など；ｃ）酸ハロゲン化物について（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸について（Ｘ＝ＯＨ）、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’について、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２４３】
スキーム６：式Ｉ（ｍｍ）の化合物
【０２４４】
【化５２】
2009539988.tif 000054
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｂ）脱保護：  １：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃについて）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎについて）；ＮａＯＨ（Ｂｚについて）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉについて）など；ｃ）Ｘ＝Ｃｌ、ＣＣｌ３又はイミダゾリルについて、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸について（Ｘ＝ＯＨ）、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’について、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２４５】
スキーム７：式Ｉ（ｎｎ）の化合物
【０２４６】
【化５３】
2009539988.tif 000055
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｂ）脱保護：  １：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃについて）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎについて）；ＮａＯＨ（Ｂｚについて）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉについて）など；ｃ）酸ハロゲン化物について（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸について（Ｘ＝ＯＨ）、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’について、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱。
【０２４７】
スキーム８：式Ｉ（ｐｐ）の化合物
【０２４８】
【化５４】
2009539988.tif 000056
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｂ）脱保護：  １：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ（Ｂｏｃについて）；Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（Ｂｎについて）；ＮａＯＨ（Ｂｚについて）、ＴＢＡＦ（Ｒ３Ｓｉについて）など；ｃ）酸ハロゲン化物について（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、ＤＣＭ又はＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸について（Ｘ＝ＯＨ）、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’について、ＴＨＦ又はＤＭＦ、加熱
ＷがＯＨである場合の式Ｉ−Ａの化合物は、以下のスキーム９に例示するように調製し得る。
【０２４９】
スキーム９：
【０２５０】
【化５５】
2009539988.tif 000057
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；ｃ）ＰＯＣｌ３、ジメチルアニリン、ベンゼン；ｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｅ）脱保護
式Ｉ−Ａの化合物はまた、以下のスキーム１０に例示するように調製し得る。
【０２５１】
スキーム１０：
【０２５２】
【化５６】
2009539988.tif 000058
条件：ａ）ピリジン；ｂ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ
式Ｉ−Ａｉの化合物は、以下のスキーム１１に例示するように調製し得る。
【０２５３】
スキーム１１：
【０２５４】
【化５７】
2009539988.tif 000059
条件：ａ）ピリジン；ｂ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ；ｉｉ．脱保護。
【０２５５】
５．用途、製剤及び投与
製薬学的に許容し得る組成物
上記で論じたように、本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャネル及び／又はカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、従って本発明の化合物は、疾患、障害及び状態、例えば以下に限定されないが、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、及び失禁の治療に有用である。従って、本発明の別の態様において、製薬上許容される組成物であって、本明細書に記載の化合物のいずれかを含有してなり、場合により製薬学的に許容し得る担体、補助剤又はビヒクルを含有する製薬上許容される組成物が提供される。ある実施形態において、これらの組成物は、場合により１種又はそれ以上の追加の治療薬を含有する。
【０２５６】
また、本発明の化合物のあるものは、治療のための遊離の形で、又は必要に応じて、その製薬学的に許容し得る誘導体として存在することができることも認められるであろう。本発明によれば、製薬学的に許容し得る誘導体としては、以下に限定されないが、製薬学的に許容し得る塩、エステル、このようなエステルの塩、又は必要とする患者に投与すると、直接的に又は間接的に、本明細書に記載の化合物あるいはその代謝産物又は残基を提供できる、任意のその他の付加物又は誘導体が挙げられる。
【０２５７】
本明細書において使用されるように、“製薬学的に許容し得る塩”という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し且つ合理的な効果／リスク比に見合う塩を指す。“製薬学的に許容し得る塩”とは、受容者に投与すると、直接的に又は間接的に、本発明の化合物あるいはその阻害活性代謝産物又は残基を提供できる本発明の化合物の任意の無毒性の塩又はエステルの塩を意味する。本明細書において使用されるように、“その阻害活性代謝産物又は残基”という用語は、その代謝産物又は残基もまた、電位依存性ナトリウムイオンチャネル又はカルシウムチャネルの阻害剤であることを意味する。
【０２５８】
製薬学的に許容し得る塩は、当該技術において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（参照することにより本明細書に組み込まれる）において製薬学的に許容し得る塩を詳細に記載している。本発明の化合物の製薬学的に許容し得る塩としては、適当な無機酸及び有機酸並びに無機塩基及び有機塩基から誘導される塩が挙げられる。製薬学的に許容し得る無毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸を用いて形成されるか又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸を用いて形成されるか、あるいは当該技術において使用されるその他の方法、例えばイオン交換法を用いて形成されるアミノ基の塩である。その他の製薬学的に許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も意図する。水溶性又は油溶性あるいは分散性の生成物は、このような四級化によって取得し得る。典型的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。別の製薬学的に許容し得る塩としては、適切な場合には、無毒性アンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、並びに対イオン、例えばハロゲン化イオン、水酸化イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオンを用いて形成されるアミン陽イオン塩が挙げられる。
【０２５９】
上記のように、本発明の製薬学的に許容し得る組成物は、さらに製薬学的に許容し得る担体、補助剤又はビヒクルを含有し、これらとしては、本明細書において使用されるように、所望の特定の剤形に適するように、任意の及び全ての溶媒、希釈剤又はその他の液状ビヒクル、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、製薬学的に許容し得る組成物を製剤するのに使用される種々の担体及びその調製のための公知の方法開示されている。任意の慣用の担体媒体が、例えば任意の望ましくない生物効果を生じることによって又は製薬学的に許容し得る組成物の任意のその他の成分（１種又は複数）と有害な方法で相互作用することによって、本発明の化合物と適合しない場合を除き、その使用は本発明の範囲内にあると考えられる。製薬学的に許容し得る担体として働くことができる物質の幾つかの例としては、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸一水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバター及び坐薬用ワックス；油類、例えば落花生油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含有しない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液、並びにその他の無毒性相溶性ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが挙げられ、また着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、着香剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も、製剤者の判断に従って組成物中に存在させることができる。
【０２６０】
化合物及び製薬学的に許容し得る組成物の使用
さらに別の態様において、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛、激痛又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛あるいは癌性疼痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の化合物、又は該化合物を含有する製薬学的に許容し得る組成物を投与することからなる前記の治療又は軽減する方法が提供される。ある実施形態において、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の化合物又は製薬学的に許容し得る組成物を投与することからなる急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法が提供される。ある別の実施形態において、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の化合物又は製薬学的に許容し得る組成物を投与することからなる神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法が提供される。さらに別の実施形態において、激痛又は難治性疼痛、急性痛、手術後疼痛、背痛、耳鳴又は癌性疼痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の化合物又は製薬学的に許容し得る組成物を投与することからなる激痛又は難治性疼痛、急性痛、手術後疼痛、背痛、耳鳴又は癌性疼痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法が提供される。
【０２６１】
本発明のある実施形態において、前記化合物又は製薬学的に許容し得る組成物の“有効量”とは、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛、激痛又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴あるいは癌性疼痛の一つ又はそれ以上を治療又はそれらの重症度を軽減するのに有効な量である。
【０２６２】
前記化合物及び組成物は、本発明の方法に従って、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛、激痛又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、耳鳴あるいは癌性疼痛の一つ又はそれ以上を治療又はそれらの重症度を軽減するのに有効な量及び投与経路を使用して投与し得る。必要な正確な量は、対象の種、年齢及び全身状態、感染の重症度、個々の薬剤、その投与様式などに応じて、対象によって変化するであろう。本発明の化合物は、投与を容易にするために及び投薬量の均一性のために単位製剤に製剤されることが好ましい。本明細書において使用されるように“投与単位剤形”という表現は、治療すべき患者に適切な物理的に個々別々の単位の薬剤を指す。しかし、本発明の化合物及び組成物の全１日使用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが認められるであろう。任意の個々の患者又は生物について具体的な有効量レベルは、種々の因子、例えば治療される障害及び障害の重症度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食事；用いる特定の化合物の投与の時間、投与の経路及び排出の速度；治療の期間；用いる特定の化合物と組合せて又は同時に使用される薬物、並びに医学分野で周知の因子などに依存するであろう。“患者”という用語は、本明細書において使用されるように、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０２６３】
本発明の製薬学的に許容し得る組成物は、ヒト及びその他の動物に、治療される感染症の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（散剤、軟膏又は点滴薬によるように）、口腔内に、経口又は鼻内スプレーなどとして投与できる。ある実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり患者の体重について約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日に１回又はそれ以上の回数、経口又は非経口投与し得る。
【０２６４】
経口投与用の液状剤形としては、以下に限定されないが、製薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。液状剤形は、活性化合物の他に、当技術分野で慣用される不活性希釈剤、例えば、水又はその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有し得る。経口用組成物はまた、不活性希釈剤の他に、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤及び沈殿防止剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤も含有することができる。
【０２６５】
注射製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、公知の技術に従って適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤し得る。滅菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒の滅菌注射溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよい。使用し得る許容し得るビヒクル及び溶媒の中に、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。また、滅菌硬化油が、溶媒又は懸濁媒体として慣用される。この目的に、任意の無刺激性硬化油、例えば合成モノグリセリド又はジグリセリドを用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０２６６】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、又は使用前に滅菌水又はその他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散させることができる滅菌固形組成物の形で滅菌剤を配合することによって滅菌できる。
【０２６７】
本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下注射又は筋内内注射から化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、難水溶性を有する結晶質又は非晶質物質の液状懸濁液を使用することによって達成し得る。この場合、化合物の吸収の速度は、順々に結晶の大きさ及び結晶形に依存し得るその溶解の速度に依存する。あるいは、非経口投与される化合物の形態の遅延吸収は、該化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポー製剤は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって調製される。化合物とポリマーの比及び用いられる個々のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度は制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、化合物を、体内組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルション中に封入することによって調製される。
【０２６８】
直腸内投与又は膣内投与用の組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔中で溶融し、活性化合物を放出する適当な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール又は坐薬ワックスと混合することによって調製できる坐薬であることが好ましい。
【０２６９】
経口投与用の固形製剤としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固形製剤において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な製薬学的に許容し得る賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアゴム、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレー、並びにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、製剤はまた、緩衝剤も含有し得る。
【０２７０】
同じような種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用する軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固形製剤は、コーティング及び外被（ｓｈｅｌｌ）、例えば腸溶性コーティング及び医薬製剤技術において周知のその他のコーティングを用いて調製できる。これらは、場合により乳白剤を含有していてもよく、また有効成分（１種又は複数）のみを、好ましくは腸管の特定の部分で、場合により遅延させた方法で放出する組成物であることもできる。使用できる包理組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用する軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても用い得る。
【０２７１】
活性化合物はまた、上記のような１種又はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固形製剤は、コーティング及び外被、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤技術分野において周知のその他のコーティングを用いて調製できる。このような固形剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトース又はデンプンと混合され得る。このような製剤はまた、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化用潤滑剤及びその他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微晶質セルロースを含有し得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。これらは、場合により乳白剤を含有し得、また有効成分（１種又は複数）のみを、好ましくは腸管の特定の部分で、場合により遅延させた方法で放出する組成物であることもできる。使用できる包理組成物は、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０２７２】
本発明の化合物の局所又は経皮投与用の製剤としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入剤又は貼付剤が挙げられる。有効成分は、必要に応じて、滅菌条件下で製薬学的に許容し得る担体及び任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬及び点眼薬もまた、本発明の範囲に入ると考えられる。さらに、本発明は、体に化合物の制御された送達を提供するという付加された利点を有する経皮貼付剤の使用を意図する。このような製剤は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散することによって調製される。また、吸収促進剤を、皮膚を横切って化合物の流入を増大させるのに使用できる。この速度は、速度制御膜を提供するか又は化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることによって調節できる。
【０２７３】
上記で一般的に記載のように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネル又はカルシウムチャネル、好ましくはＮ型カルシウムチャネルの阻害剤として有用である。一つの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２の１つ又はそれ以上の阻害剤であり、従って、特定の理論に拘束されることを望むことなく、本発明の化合物及び組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２の１つ又はそれ以上の活性化又は過活動が疾患、状態又は障害に関係している疾患、状態又は障害を治療又はそれらの重症度を軽減するのに特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２の活性化又は過活動が特定の疾患、状態又は障害に関係している場合には、前記の疾患、状態又は障害はまた、“ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９介在疾患、状態又は障害”あるいは“ＣａＶ２．２介在状態又は障害”とも呼び得る。従って、別の態様において、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２の１つ又はそれ以上の活性化又は過活動が病状に関係している疾患、状態又は障害を治療又はそれらの重症度を軽減する方法を提供する。
【０２７４】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２の阻害剤として本発明において使用される化合物の活性は、本明細書の実施例に一般的に記載される方法に従ってアッセイし得るし、又は当業者に利用可能な方法に従ってアッセイし得る。
【０２７５】
ある典型的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８の阻害剤として有用である。別の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８及びＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、ＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８と、ＴＴＸ感受性イオンチャネル、例えばＮａＶ１．３又はＮａＶ１．７との二重阻害剤として有用である。
【０２７６】
また、本発明の化合物及び製薬学的に許容し得る組成物を、併用療法において用いることができること、すなわち、本発明の化合物及び製薬学的に許容し得る組成物を、１つ又はそれ以上の別の所望の治療薬又は医療処置と同時に、その前に又はその後に投与できることが認められるであろう。併用レジメンにおいて用いるための治療（治療薬又は処置）の特定の組合せは、所望の治療薬及び／又は処置と達成されるべき所望の治療効果との適合性が考慮されるであろう。また、用いられる治療は、同じ障害に所望される効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与し得る）か、又は異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成し得ることも認められるであろう。本明細書において使用されるように、特定の疾患又は状態を治療又は予防するために通常投与される別の治療薬は、“治療されている疾患又は状態について適切である”と知られている。例えば、典型的な追加の治療薬としては、以下に限定されないが、非オピオイド性鎮痛薬（インドール類、例えばエトドラック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン；ナフチルアルカノン類、例えばナブメトン；オキシカム類、例えばピロキシカム；パラ−アミノフェノール誘導体、例えばアセトアミノフェン；プロピオン酸類、例えばフェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリチル酸塩、例えばアスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル；フェナメート類、例えばメクロフェナム酸、メフェナム酸；及びピラゾール類、例えばフェニールブタゾン）；又はオピオイド（麻酔薬）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン及びペンタゾシン）が挙げられる。さらに、非薬剤鎮痛アプローチを、１種又はそれ以上の本発明の化合物の投与と同時に利用し得る。例えば、麻酔学的アプローチ（脊髄内注入、神経遮断）、神経外科的アプローチ（ＣＮＳ経路の神経剥離）、神経刺激アプローチ（経皮電気的神経刺激、脊柱刺激）、理学療法的アプローチ（理学療法、矯正装置、ジアテルミー）又は心理学的アプローチ（認知法−催眠、バイオフィードバック又は行動論的方法）も利用し得る。さらなる適当な治療薬又はアプローチは、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９、並びに食物及び薬物投与ウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに一般的に記載されており、これらの全内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０２７７】
本発明の組成物中に存在させる追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性剤として含有する組成物において通常的に投与される量よりも少ないであろう。開示される組成物中の追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の治療活性剤として含有する組成物中に通常存在させる量の約５０％〜１００％の範囲にあることが好ましい。
【０２７８】
本発明の化合物又はその製薬学的に許容し得る組成物はまた、埋め込み型医療機器、例えば人工器官、人工弁、血管移植片、ステント及びカテーテルを被覆するための組成物に配合し得る。従って、本発明は、別の態様において、上記で一般的に記載したような及び本明細書におけるクラス及びサブクラスにおけるような本発明の化合物と、埋め込み型機器を被覆するのに適した担体とを含有する埋め込み型機器被覆用組成物を包含する。さらに別の態様において、本発明は、上記で一般的に記載したような及び本明細書におけるクラス及びサブクラスにおけるような本発明の化合物と、埋め込み型機器を被覆するのに適した担体とを含有する埋め込み型機器被覆用組成物で被覆された埋め込み型装置を包含する。適当な被覆剤及び被覆された埋め込み型機器の一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同５，８８６，０２６号及び同５，３０４，１２１号明細書に記載されている。被覆剤は、典型的には、生体適合性ポリマー物質、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル及びこれらの混合物である。コーティングは、場合により、組成物に制御された放出特性を付与するために、フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はこれらの組合せの適当なトップコートでさらに被覆することができる。
【０２７９】
本発明の別の態様は、生物学的試料又は患者においてＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２活性の１つ又はそれ以上を阻害する方法であって、式Ｉの化合物又は該化合物を含有する組成物を、患者に投与する、又は前記生物学的試料と接触させることからなる前記方法に関する。“生物学的試料”という用語は、本明細書において使用されるように、以下に限定されることなく、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙又はその他の体液あるいはこれらの抽出物を包含する。
【０２８０】
生物学的試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２活性の１つ又はそれ以上の阻害は、当業者に知られている種々様々な目的に有用である。このような目的の例としては、以下に限定されないが、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；並びに新規ナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられる。
【０２８１】
一つの実施形態において、本発明は、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛、激痛又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛あるいは癌性疼痛から選択される疾患、障害又は状態を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、前記患者に、本発明の化合物を含有する組成物の有効量を投与する工程からなる前記の疾患、障害又は状態を治療又はそれらの重症度を軽減する方法を提供する。
【０２８２】
別の実施形態において、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの活性化又は過活動に関係している疾患、状態又は障害を治療又はそれらの重症度を軽減する方法を提供する。
【０２８３】
別の実施形態において、疾患、状態又は障害は、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛である。
【０２８４】
別の実施形態において、疾患、状態又は障害は、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛である。
【０２８５】
別の実施形態において、疾患、状態又は障害は、激痛又は難治性疼痛、急性痛、術後疼痛、背痛あるいは癌性疼痛である。
【０２８６】
一つの実施形態において、本発明は、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛、激痛又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛あるいは癌性疼痛から選択される疾患、障害又は状態を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、前記患者に、有効量の式Ｉ：
【０２８７】
【化５８】
2009539988.tif 000060
〔式中：
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環は、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚは０〜５であり；
環Ａは、
【０２８８】
【化５９】
2009539988.tif 000061
であり；
ｙは０〜４であり；
ｕは０〜３であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立してＮ又はＣ−Ｒ５であり；
それぞれ存在するＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４及びＲ５は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＹで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＹは、独立して、−ＲＶ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＶ、−ＳＲＶ、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯＲＶ、−ＮＲＶＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶ、−ＣＯＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−ＯＣＯＲＶ、−ＣＯＮ（ＲＶ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＳＯＲＶ、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＳＯ２ＲＶ、−ＮＲＶＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＯＣＯＲＶ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＶ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＶ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＶ、−ＰＯ（ＲＶ）２又は−ＯＰＯ（ＲＶ）２から選択され、ここでＲＶは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；
それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＺは、独立して、−ＲＴ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＯＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＳＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＳＯ２ＲＴ、−ＮＲＴＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＣＯＣＯＲＴ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＴ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＴ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＴ、−ＰＯ（ＲＴ）２又は−ＯＰＯ（ＲＴ）２から選択され、ここでＲＴは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であるか；窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよく；及びそれぞれ存在するＲＵは、独立して、−ＲＱ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＱ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＯＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＳＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＳＯ２ＲＱ、−ＮＲＱＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＣＯＣＯＲＱ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＱ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＱ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＱ、−ＰＯ（ＲＱ）２又は−ＯＰＯ（ＲＱ）２から選択され、ここでＲＱは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＴ１で場合により置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲＴ１は、独立して、−ＲＳ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＳ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＣＯＮ（ＲＳ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＳＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＳＯ２ＲＳ、−ＮＲＳＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＣＯＣＯＲＳ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＳ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＰＯ（ＲＳ）２又は−ＯＰＯ（ＲＳ）２から選択され、ここでＲＳは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である；
但し：
Ｇ．  環Ａが環Ａ２であり、Ｒ３Ａ及びＲ３ＢがそれぞれＱ−ＲＸであり、Ｗがハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、ｙが０〜４であり、それぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸである場合には、Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４−置換ピペリジン環を形成せず、ここでｚが１であり、−Ｒ４がＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり且つＲＸが−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’であるか、あるいはｚが１であり且つ−Ｒ４が１−メトキシメチル、１−メトキシプロパン−２−オール又は１−エトキシプロパン−２−オールであることを条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を投与する工程からなる前記の疾患、障害又は状態を治療又はそれらの重症度を軽減する方法を提供する。
【０２８９】
別の実施形態において、本発明は、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛、激痛又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛あるいは癌性疼痛から選択される疾患、障害又は状態を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、前記患者に、有効量の式Ｉ：
【０２９０】
【化６０】
2009539988.tif 000062
〔式中：
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環は、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚは０〜５であり；
環Ａは、
【０２９１】
【化６１】
2009539988.tif 000063
であり；
ｙは０〜４であり；
ｕは０〜３であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立してＮ又はＣ−Ｒ５であり；
それぞれ存在するＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４及びＲ５は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＹで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＹは、独立して、−ＲＶ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＶ、−ＳＲＶ、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯＲＶ、−ＮＲＶＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶ、−ＣＯＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−ＯＣＯＲＶ、−ＣＯＮ（ＲＶ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＳＯＲＶ、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＳＯ２ＲＶ、−ＮＲＶＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＯＣＯＲＶ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＶ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＶ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＶ、−ＰＯ（ＲＶ）２又は−ＯＰＯ（ＲＶ）２から選択され、ここでＲＶは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；
それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＺは、独立して、−ＲＴ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＯＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＳＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＳＯ２ＲＴ、−ＮＲＴＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＣＯＣＯＲＴ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＴ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＴ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＴ、−ＰＯ（ＲＴ）２又は−ＯＰＯ（ＲＴ）２から選択され、ここでＲＴは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であるか；窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよく；及びそれぞれ存在するＲＵは、独立して、−ＲＱ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＱ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＯＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＳＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＳＯ２ＲＱ、−ＮＲＱＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＣＯＣＯＲＱ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＱ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＱ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＱ、−ＰＯ（ＲＱ）２又は−ＯＰＯ（ＲＱ）２から選択され、ここでＲＱは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＴ１で場合により置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲＴ１は、独立して、−ＲＳ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＳ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＣＯＮ（ＲＳ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＳＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＳＯ２ＲＳ、−ＮＲＳＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＣＯＣＯＲＳ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＳ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＰＯ（ＲＳ）２又は−ＯＰＯ（ＲＳ）２から選択され、ここでＲＳは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を投与する工程からなる前記の疾患、障害又は状態を治療又はそれらの重症度を軽減する方法を提供する。
【０２９２】
別の実施形態において、疾患、状態又は障害は、電位依存性ナトリウムチャネルの活性化又は過活動に関係している。
【０２９３】
別の実施形態において、疾患、状態又は障害は、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛である。
【０２９４】
別の実施形態において、疾患、状態又は障害は、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛である。
【０２９５】
別の実施形態において、疾患、状態又は障害は、激痛又は難治性疼痛、急性痛、術後疼痛、背痛又は癌性疼痛である。
【０２９６】
別の実施形態において、前記疾患は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；慢性内臓痛、例えば腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛、例えば群発性頭痛；慢性神経障害性疼痛、例えば帯状疱疹後神経痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース神経障害；遺伝性感覚性ニューロパシー；末梢神経損傷；有痛性神経腫；異所性近位及び遠位発射；神経根障害；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線治療誘発性神経障害性疼痛；乳房切除術後疼痛；中枢痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻痛；難治性疼痛；急性痛、急性術後疼痛；急性筋骨格痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；外傷／運動痛；急性内臓痛、例えば腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など；胸痛、例えば心臓痛；骨盤痛、腎仙痛、急性分娩痛、例えば陣痛；帝王切開痛；急性炎症性、熱傷及び外傷痛；急性間欠痛、例えば子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛、例えば副鼻腔炎疼痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）痛；鬱病での疼痛；ハンセン病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグランド症候群；先端紅痛症痛；ファブリー病痛；膀胱及び泌尿器疾患、例えば尿失禁；機能亢進膀胱；疼痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；又は前立腺炎から選択される、
別の実施形態において、本発明は、
（ａ）患者；又は
（ｂ）生物学的試料
のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ、１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２活性の一つ又はそれ以上を阻害する方法であって、式Ｉ：
【０２９７】
【化６２】
2009539988.tif 000064
〔式中：
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環は、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚは０〜５であり；
環Ａは、
【０２９８】
【化６３】
2009539988.tif 000065
であり；
ｙは０〜４であり；
ｕは０〜３であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立してＮ又はＣ−Ｒ５であり；
それぞれ存在するＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４及びＲ５は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＹで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＹは、独立して、−ＲＶ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＶ、−ＳＲＶ、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯＲＶ、−ＮＲＶＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶ、−ＣＯＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−ＯＣＯＲＶ、−ＣＯＮ（ＲＶ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＳＯＲＶ、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＳＯ２ＲＶ、−ＮＲＶＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＯＣＯＲＶ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＶ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＶ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＶ、−ＰＯ（ＲＶ）２又は−ＯＰＯ（ＲＶ）２から選択され、ここでＲＶは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；
それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＺは、独立して、−ＲＴ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＯＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＳＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＳＯ２ＲＴ、−ＮＲＴＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＣＯＣＯＲＴ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＴ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＴ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＴ、−ＰＯ（ＲＴ）２又は−ＯＰＯ（ＲＴ）２から選択され、ここでＲＴは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であるか；窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよく；及びそれぞれ存在するＲＵは、独立して、−ＲＱ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＱ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＯＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＳＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＳＯ２ＲＱ、−ＮＲＱＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＣＯＣＯＲＱ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＱ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＱ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＱ、−ＰＯ（ＲＱ）２又は−ＯＰＯ（ＲＱ）２から選択され、ここでＲＱは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＴ１で場合により置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲＴ１は、独立して、−ＲＳ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＳ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＣＯＮ（ＲＳ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＳＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＳＯ２ＲＳ、−ＮＲＳＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＣＯＣＯＲＳ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＳ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＰＯ（ＲＳ）２又は−ＯＰＯ（ＲＳ）２から選択され、ここでＲＳは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である；
但し：
Ｇ．  環Ａが環Ａ２であり、Ｒ３Ａ及びＲ３ＢがそれぞれＱ−ＲＸであり、Ｗがハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、ｙが０〜４であり、それぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸである場合には、Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４−置換ピペリジン環を形成せず、ここでｚが１であり、−Ｒ４がＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり且つＲＸが−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’であるか、あるいはｚが１であり且つ−Ｒ４が１−メトキシメチル、１−メトキシプロパン−２−オール又は１−エトキシプロパン−２−オールであることを条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与するか又は前記生物学的試料と接触させることからなる、（ａ）患者；又は（ｂ）生物学的試料のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ、１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２活性の一つ又はそれ以上を阻害する方法を提供する。
【０２９９】
別の実施形態において、本発明は、
（ａ）患者；又は
（ｂ）生物学的試料
のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ、１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２活性の一つ又はそれ以上を阻害する方法であって、式Ｉ：
【０３００】
【化６４】
2009539988.tif 000066
〔式中：
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される０〜３個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜８員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２が一緒になって形成する環は、１個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、ｚ個の独立して存在する−Ｒ４で場合により及び独立して置換されていてもよく、ｚは０〜５であり；
環Ａは、
【０３０１】
【化６５】
2009539988.tif 000067
であり；
ｙは０〜４であり；
ｕは０〜３であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立してＮ又はＣ−Ｒ５であり；
それぞれ存在するＲ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４及びＲ５は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＹで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＹは、独立して、−ＲＶ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＶ、−ＳＲＶ、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯＲＶ、−ＮＲＶＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶ、−ＣＯＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−ＯＣＯＲＶ、−ＣＯＮ（ＲＶ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＶ）２、−ＳＯＲＶ、−ＳＯ２ＲＶ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＮＲＶＳＯ２ＲＶ、−ＮＲＶＳＯ２Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＯＣＯＲＶ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＶ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＶ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＶ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＶ、−ＰＯ（ＲＶ）２又は−ＯＰＯ（ＲＶ）２から選択され、ここでＲＶは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；
それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素であるか又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲＺは、独立して、−ＲＴ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＯＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＳＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＲＴＳＯ２ＲＴ、−ＮＲＴＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、−ＣＯＣＯＲＴ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＴ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＴ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＴ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＴ、−ＰＯ（ＲＴ）２又は−ＯＰＯ（ＲＴ）２から選択され、ここでＲＴは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であるか；窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよく；及びそれぞれ存在するＲＵは、独立して、−ＲＱ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＱ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＱ、−ＳＲＱ、−Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯＲＱ、−ＮＲＱＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＣＯ２ＲＱ、−ＣＯＲＱ、−ＣＯ２ＲＱ、−ＯＣＯＲＱ、−ＣＯＮ（ＲＱ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＱ）２、−ＳＯＲＱ、−ＳＯ２ＲＱ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＮＲＱＳＯ２ＲＱ、−ＮＲＱＳＯ２Ｎ（ＲＱ）２、−ＣＯＣＯＲＱ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＱ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＱ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＱ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＱ、−ＰＯ（ＲＱ）２又は−ＯＰＯ（ＲＱ）２から選択され、ここでＲＱは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基であり；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、０〜５個の存在するＲＴ１で場合により置換されていてもよく；且つそれぞれ存在するＲＴ１は、独立して、−ＲＳ、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲＳ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＳ、−ＳＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯＲＳ、−ＮＲＳＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＣＯ２ＲＳ、−ＯＣＯＲＳ、−ＣＯＮ（ＲＳ）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＯＣＯＮ（ＲＳ）２、−ＳＯＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＮＲＳＳＯ２ＲＳ、−ＮＲＳＳＯ２Ｎ（ＲＳ）２、−ＣＯＣＯＲＳ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＳ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＰＯ（ＲＳ）２又は−ＯＰＯ（ＲＳ）２から選択され、ここでＲＳは、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与するか又は前記生物学的試料と接触させることからなる、（ａ）患者；又は（ｂ）生物学的試料のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ、１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２活性の一つ又はそれ以上を阻害する方法を提供する。
【０３０２】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａは環Ａ１：
【０３０３】
【化６６】
2009539988.tif 000068
である。
【０３０４】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａは環Ａ２：
【０３０５】
【化６７】
2009539988.tif 000069
である。
【０３０６】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａ１又はＡ２において、Ｒ３Ａ及びＲ３ＢはＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり並びにＲＸは−Ｒ’である。
【０３０７】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、環Ａ１又はＡ２において、Ｒ３Ａ及びＲ３ＢはＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり、ＲＸは−Ｒ’であり並びに−Ｒ’は、水素、０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有し、０〜５個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよい３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環から選択される。
【０３０８】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａ１又はＡ２において、Ｒ３Ａ及びＲ３ＢはＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり、ＲＸは−Ｒ’であり並びに−Ｒ’は、水素、非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択されるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有し、０〜３個の存在するＲＵで場合により置換されていてもよい５〜６員完全不飽和単環式環から選択される。
【０３０９】
本発明の方法の一つの実施形態において、環Ａは環Ａ３：
【０３１０】
【化６８】
2009539988.tif 000070
であり並びにＺ１、Ｒ５及びｕは前記で定義した通りである。
【０３１１】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａは環Ａ３：
【０３１２】
【化６９】
2009539988.tif 000071
であり、並びにＺ１はＮであり、ｕは１〜３であり、Ｒ５はＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり、ＲＸは−Ｒ’であり及び−Ｒ’は水素、又は０〜５個の存在するＲＺで場合により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基から選択される。本発明の方法のさらに別の実施形態において、Ｚ１はＮであり、ｕは１〜３であり、Ｒ５はＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり、ＲＸはＲ’であり及び−Ｒ’は非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択される。
【０３１３】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａは環Ａ４：
【０３１４】
【化７０】
2009539988.tif 000072
であり並びにＺ１、Ｒ５及びｕは前記で定義した通りである。
【０３１５】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってアゼチジニル環：
【０３１６】
【化７１】
2009539988.tif 000073
を形成する。
【０３１７】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってピロリジニル環：
【０３１８】
【化７２】
2009539988.tif 000074
を形成する。
【０３１９】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってピペリジニル環：
【０３２０】
【化７３】
2009539988.tif 000075
を形成する。
【０３２１】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってピペラジニル環：
【０３２２】
【化７４】
2009539988.tif 000076
を形成する。
【０３２３】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってモルホリニル環：
【０３２４】
【化７５】
2009539988.tif 000077
を形成する。
【０３２５】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってチオモルホリニル環：
【０３２６】
【化７６】
2009539988.tif 000078
を形成する。
【０３２７】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってアゼパニル環：
【０３２８】
【化７７】
2009539988.tif 000079
を形成する。
【０３２９】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になってアゾカニル環：
【０３３０】
【化７８】
2009539988.tif 000080
を形成する。
【０３３１】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって以下に示す環（ｉｉ）又は（ｊｊ）：
【０３３２】
【化７９】
2009539988.tif 000081
〔式中：
Ｇ１は、−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
ｍ１及びｎ１のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ１＋ｎ１が２〜６であることを条件とする）；
ｐ１は０〜２であり；
ｚは０〜４であり；
それぞれのＲＸＸは、水素であるか、Ｃ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり；ここでＲＸＸは、ｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３であり（但し、両方のＲＸＸが同時に水素でないことを条件とする）；
ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）であり；並びに
それぞれ存在するＲ１１は、独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；並びに
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は最大３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又はＣ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、Ｒ’は最大４個までの置換基を有し；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
【０３３３】
本発明の方法の一つの実施形態において、一方のＲＸＸは水素であり且つ他方のＲＸＸは水素でない。
【０３３４】
本発明の方法の別の実施形態において、両方のＲＸＸは水素でない。
【０３３５】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｐ１は０である。又は、ｐ１は１である。又は、ｐ１は２である。
【０３３６】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｍ１及びｎ１は、それぞれ１である。又は、ｍ１及びｎ１は、それぞれ２である。又は、ｍ１及びｎ１は、それぞれ３である。
【０３３７】
本発明の方法の一つの実施形態において、ＲＸＸはＣ１−６脂肪族基であり、ここでＲＸＸは、ｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３である。又は、ＲＸＸは、ｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｗ１は０〜３である。
【０３３８】
本発明の方法の一つの実施形態において、ＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３３９】
本発明の方法の別の実施形態において、ＲＸＸは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲＸＸはｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３である。
【０３４０】
本発明の方法の別の実施形態において、ＲＸＸは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であり、ここでＲＸＸはｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３である。
【０３４１】
本発明の方法の別の実施形態において、ＲＸＸは、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲＸＸはｗ１個の独立して存在する−Ｒ１１で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３である。
【０３４２】
本発明の方法の別の実施形態において、ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）である。又は、ＲＹＹは水素である。
【０３４３】
本発明の方法の別の実施形態において、ＲＹＹは、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’又は−ＰＯ（Ｒ’）である。
【０３４４】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒは水素である。又は、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。
【０３４５】
本発明の方法の別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３４６】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、ｐ１は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３４７】
本発明の方法の別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３４８】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、ｐ１は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３４９】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって以下に示す環：
【０３５０】
【化８０】
2009539988.tif 000082
を形成する。
【０３５１】
本発明の方法の一つの実施形態において、ＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３５２】
本発明の方法の一つの実施形態において、ＲＸＸは、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルである。
【０３５３】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって以下に示す環（ｋｋ）：
【０３５４】
【化８１】
2009539988.tif 000083
〔式中：
Ｇ３は、−Ｎ−又はＣＨであり；
ｍ２及びｎ２のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ２＋ｎ２が２〜６であることを条件とする）；
ｐ２は０〜２であり（但し、Ｇ３がＮである場合には、ｐ２が０でないことを条件とする）；
ｑ２は０又は１であり；
ｚは０〜４であり；
Ｓｐは、結合であるか又はＣ１−Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで最大２個までのメチレン単位は、場合により及び独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−又は−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されていてもよく；
環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Ｂは、ｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４であり；
それぞれ存在するＲ１２は独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；並びに
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は最大３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又はＣ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲ’は最大４個までの置換基を有し；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
【０３５５】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｇ３はＮである。又は、Ｇ３はＣＨである。
【０３５６】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｐ２は０である。又は、ｐ２は１である。又は、ｐ２は２である。
【０３５７】
本発明の方法の別の実施形態において、ｑ２は０である。又は、ｑ２は１である。
【０３５８】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｐ２は１であり、及びｑ２は１である。
【０３５９】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｇ３はＣＨであり、ｐ２は０であり、及びｑ２は１である。
【０３６０】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｍ２及びｎ２は、それぞれ１である。又は、ｍ２及びｎ２は、それぞれ２である。
【０３６１】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｓｐは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−から選択される。一つの実施形態において、Ｓｐは−Ｏ−である。又は、Ｓｐは−ＮＲ’−である。又は、Ｓｐは−ＮＨ−である。
【０３６２】
本発明の方法の一つの実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Ｂはｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４である。
【０３６３】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂはｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４である。
【０３６４】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個の異種原子を有する５〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂはｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４である。
【０３６５】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｗ２は０である。
【０３６６】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ｂはテトラヒドロフラニルである。
【０３６７】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、
ｉ）Ｓｐは結合、Ｏ又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；
ｉｉ）ｐ２は１であり；
ｉｉｉ）Ｒは水素であり；並びに
ｉｖ）ｍ２及びｎ２は両方同時に１又は２である。
【０３６８】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒは水素である。又は、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。
【０３６９】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって式（ｋｋ−ｉ）又は式（ｋｋ−ｉｉ）：
【０３７０】
【化８２】
2009539988.tif 000084
の環を形成する。
【０３７１】
本発明の方法の一つの実施形態によれば、環Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個の異種原子を有する５〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂはｗ２個の独立して存在する−Ｒ１２で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４である。
【０３７２】
本発明の方法の別の実施形態によれば、Ｒは水素である。又は、Ｒは水素であり及び環Ｂはテトラヒドロフラニルである。
【０３７３】
本発明の方法のさらに別の実施形態によれば、Ｓｐは、結合、−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０３７４】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環（ＩＩ）：
【０３７５】
【化８３】
2009539988.tif 000085
〔式中：
ｍ３及びｎ３のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ３＋ｎ３が２〜６であることを条件とする）；
ｚは０〜４であり；
Ｓｐ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、又はＣ１−Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで最大２個までのメチレン単位は、場合により及び独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−又は−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されていてもよく（但し、Ｓｐ３は、カルボニル基に、炭素原子以外の原子を介して結合されることを条件とする）；
環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Ｂ３は、ｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４であり；
それぞれ存在するＲ１３は独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；並びに
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は最大３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又はＣ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲ’は最大４個までの置換基を有し；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
【０３７６】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｓｐ３は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−から選択される。又は、Ｓｐ３は−Ｏ−である。又は、Ｓｐ３は−Ｏ−ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｓｐ３は−ＮＲ’−である。又は、Ｓｐ３は−ＮＨ−である。又は、Ｓｐ３は−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０３７７】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｍ３及びｎ３のそれぞれは、１である。別の実施形態において、ｍ３及びｎ３のそれぞれは、２である。
【０３７８】
本発明の方法の一つの実施形態において、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Ｂ３はｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４である。
【０３７９】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜４個の異種原子を有する４〜８員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂ３はｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４である。
【０３８０】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個の異種原子を有する５〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂ３はｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４である。
【０３８１】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｗ３は０である。
【０３８２】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ｂ３はテトラヒドロフラニルである。
【０３８３】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、Ｓｐ３は結合、Ｏ又は−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒは水素であり；且つｎ３及びｍ３は両方同時に１又は２である。
【０３８４】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒは水素である。又は、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。
【０３８５】
本発明の方法の別の実施形態において、ｚは０である。
【０３８６】
本発明の方法の一つの実施形態によれば、環Ｂ３は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個の異種原子を有する５〜６員飽和単環式複素環であり、ここで環Ｂ３はｗ３個の独立して存在する−Ｒ１３で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４である。
【０３８７】
本発明の方法の別の実施形態によれば、Ｒは水素である。又は、Ｒは水素であり及び環Ｂ３はテトラヒドロフラニルである。
【０３８８】
本発明の方法のさらに別の実施形態によれば、Ｓｐ３は、結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、又は−ＮＨ−ＣＨ２である。
【０３８９】
本発明の方法の一つの実施形態によれば、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環（ｍｍ）：
【０３９０】
【化８４】
2009539988.tif 000086
〔式中：
ｍ４及びｎ４のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ４＋ｎ４が２〜６であることを条件とする）；
ｐ４は１〜２であり；
ＲＹＺは、場合によりｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ここでｗ４は０〜３であり；
それぞれ存在する−Ｒ１４は独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；並びに
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は最大３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又はＣ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでＲ’は最大４個までの置換基を有し；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
【０３９１】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｐ４は１である。又は、ｐ４は２である。
【０３９２】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｍ４及びｎ４は、それぞれ１である。又は、ｍ４及びｎ４は、それぞれ２である。又は、ｍ４及びｎ４は、それぞれ３である。
【０３９３】
本発明の方法の一つの実施形態において、ＲＹＺは、ｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでｗ４は０〜３である。別の実施形態において、ＲＹＺは、ｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、ここでｗ４は０〜３である。又は、ＲＹＺは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
【０３９４】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒは水素である。又は、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。
【０３９５】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環（ｍｍ−１）：
【０３９６】
【化８５】
2009539988.tif 000087
〔式中：
ｍ４及びｎ４のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ４＋ｎ４が２〜６であることを条件とする）；
ｐ４は０〜２であり；
ＲＹＺは、場合によりｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ここでｗ４は０〜３であり；
ここで、ＲＹＺの最大２個までのメチレン単位は、場合により−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＮＲＳＯ２−で置換されていてもよく；
それぞれ存在する−Ｒ１４は独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは、結合であるか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であってＱの最大２個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−又は−ＰＯＲ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；並びに
それぞれ存在するＲは、独立して、水素であるか又は最大３個までの置換基を有するＣ１−６脂肪族基であり；及びそれぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又はＣ１−６脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜３個の異種原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される０〜５個の異種原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、Ｒ’は最大４個までの置換基を有し；あるいはＲ及びＲ’、２個の存在するＲ、又は２個の存在するＲ’は、これらが結合している原子（１個又は複数個）と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される０〜４個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい３〜１２員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
【０３９７】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｐ４は１である。又は、ｐ４は２である。
【０３９８】
本発明の方法の別の実施形態において、ｐ４は０である。
【０３９９】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｍ４及びｎ４は、それぞれ１である。又は、ｍ４及びｎ４は、それぞれ２である。又は、ｍ４及びｎ４は、それぞれ３である。
【０４００】
本発明の方法の一つの実施形態において、ＲＹＺは、ｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでｗ４は０〜３である。別の実施形態において、ＲＹＺは、ｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、ここでｗ４は０〜３である。又は、ＲＹＺは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
【０４０１】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒは水素である。又は、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましいＲとしては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。
【０４０２】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環ｍｍ−２又はｍｍ−３：
【０４０３】
【化８６】
2009539988.tif 000088
を形成する。
【０４０４】
本発明の方法の一つの実施形態において、環ｍｍ−２及びｍｍ−３において、ＲＹＺは、非置換Ｃ１−Ｃ６脂肪族基である。
【０４０５】
本発明の方法の一つの実施形態において、環ｍｍ−２において、ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、又は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０４０６】
本発明の方法の一つの実施形態において、環ｍｍ−３において、ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、又は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０４０７】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環（ｎｎ）：
【０４０８】
【化８７】
2009539988.tif 000089
を形成する。
【０４０９】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｇ１は−Ｎ−である。又は、Ｇ１は−ＣＨ−ＮＨ−である。又は、Ｇ１は−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【０４１０】
本発明の方法の別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４１１】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、ｐ４は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４１２】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環（ｐｐ）：
【０４１３】
【化８８】
2009539988.tif 000090
を形成する。
【０４１４】
本発明の方法の別の実施形態において、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４１５】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、ｐ４は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、且つ他方のＲＸＸはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４１６】
本発明の方法の一つの実施形態において、ＷはＯＲ’である。別の実施形態において、ＷはＯＨである。
【０４１７】
本発明の方法の一つの実施形態において、ＷはＳＲ’である。別の実施形態において、ＷはＳＨである。
【０４１８】
本発明の方法の一つの実施形態において、ＷはＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、ＷはＮＨＲ’である。又は、ＷはＮＨ２である。
【０４１９】
本発明の方法の一つの実施形態において、ＷはＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。一つの実施形態において、ＷはＣＨＦ２である。別の実施形態において、ＷはＣＨ２Ｆである。
【０４２０】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｚは０〜５である。、別の実施形態において、ｚは１〜３である。さらに別の実施形態において、ｚは１〜２である。さらに別の実施形態において、ｚは１である。
【０４２１】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒ４は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である。
【０４２２】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｒ４は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であるか、あるいは−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル又は−ＣＨ２チアゾリルから選択される場合により置換されていてもよい基である。
【０４２３】
本発明の方法の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４は−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＮＲＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＮＲＣＯＲ’である。
【０４２４】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピロリジン−１−イル（ｂｂ）であり、ｚは１又は２であり並びにＲ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’又は−ＣＨ２ＯＲ’である。
【０４２５】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’又は−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’あるいは−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１であり並びにＲ４はＦ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、又は−ＣＨ２ＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＮＲＣＯＯＲ’である。
【０４２６】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＲ’である。
【０４２７】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）又はチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＲ’である。
【０４２８】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＲ’である。
【０４２９】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１又は２であり並びに少なくとも１個の存在するＲ４は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’又は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり並びにＲ４は−ＣＯＲ’である。
【０４３０】
本発明の方法の一つの実施形態において、ｙは０〜４である。別の実施形態において、ｙは０である。又は、ｙは１〜３である。別の実施形態において、ｙは１〜２である。又は、ｙは１である。
【０４３１】
本発明の方法の一つの実施形態において、それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である。
【０４３２】
別の実施形態において、それぞれのＲ５は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、場合により置換されていてもよいフェノキシ又は場合により置換されていてもよいベンジルオキシである。
【０４３３】
本発明の方法の別の実施形態において、Ｒ５はＦである。又は、Ｒ５はＯＲ’である。一つの実施形態において、Ｒ５はＯＨである。
【０４３４】
本発明の方法の一つの実施形態において、該方法は、式Ｉ−Ａ：
【０４３５】
【化８９】
2009539988.tif 000091
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｙ及び環Ａは、前記で定義した通りである）
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０４３６】
本発明の方法の一つの実施形態において、環Ａは環Ａ１又は環Ａ２であり、並びにＲ３Ａ及びＲ３Ｂの一つは水素であるか又はＲ３Ａ及びＲ３Ｂの両方が水素である。
【０４３７】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａは環Ａ１又は環Ａ２であり、及びＲ３Ａ又はＲ３Ｂのそれぞれは独立してＱ−ＲＸである。
【０４３８】
本発明の方法の一つの実施形態において、環Ａは環Ａ１又は環Ａ２であり、ＱはＣ１−Ｃ６アルキリデンである。別の実施形態において、ＱはＣ１−Ｃ４アルキリデンである。又は、Ｑは−ＣＨ２−である。
【０４３９】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａにおいて、ＲＸは、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される。
【０４４０】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａ１又は環Ａ２において、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂのそれぞれは、Ｑ−ＲＸであり、Ｑは結合であり及びそれぞれのＲＸは、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される。
【０４４１】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａにおいて、Ｑは結合であり及びＲＸは、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される。
【０４４２】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａ１又は環Ａ２において、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂのそれぞれは、Ｑ−ＲＸであり、Ｑは結合であり及びそれぞれのＲＸは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である。
【０４４３】
本発明の方法の別の実施形態において、ＲＸはＲ’である。
【０４４４】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａは環Ａ３又はＡ４であり及びそれぞれのＲ５は水素である。
【０４４５】
本発明の方法の一つの実施形態において、環Ａは環Ａ３又はＡ４であり、ｕは１〜３であり及びそれぞれのＲ５は独立してＱ−ＲＸである。
【０４４６】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａは環Ａ３又はＡ４であり、それぞれのＲ５はＱ−ＲＸであり及びＱはＣ１−Ｃ６アルキリデンである。又は、ＱはＣ１−Ｃ４アルキリデンである。又は、Ｑは−ＣＨ２−である。
【０４４７】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａは環Ａ３又はＡ４であり、ｕは１〜３であり、それぞれのＲ５は独立してＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり及びそれぞれのＲＸは、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される。別の実施形態において、ＲＸはＲ’である。
【０４４８】
本発明の方法の別の実施形態において、環Ａは環Ａ３又はＡ４であり、ｕは１〜３であり、それぞれのＲ５は独立してＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であり及びそれぞれのＲＸは、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である。
【０４４９】
本発明の方法の一つの実施形態において、該方法は、式ＩＡ−ｉ：
【０４５０】
【化９０】
2009539988.tif 000092
（式中、Ｒ１、Ｒ２及び環Ａは、前記で定義した通りである）
の化合物を提供する。
【０４５１】
本発明の方法の別の実施形態において、該方法は、式ＩＡ又は式ＩＡ−ｉの化合物であって；
環Ａが、環Ａ１又は環Ａ２：
【０４５２】
【化９１】
2009539988.tif 000093
（式中、それぞれ存在するＲ３Ａ又はＲ３Ｂは、独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは結合であり及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’から選択され、それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である）
であり；
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジニル環：
【０４５３】
【化９２】
2009539988.tif 000094
場合により置換されていてもよいピペラジニル環：
【０４５４】
【化９３】
2009539988.tif 000095
又は場合により置換されていてもよいモルホリニル環：
【０４５５】
【化９４】
2009539988.tif 000096
を形成し；ここで、
ｚが０〜１であり；
Ｒ４が、−ＣＯＯＲ’、−ＳＯＲ’、又は−ＮＲＣＯＯＲ’であり；及び
Ｒ’が非置換Ｃ１−６脂肪族基である、式ＩＡ又は式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。
【０４５６】
別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ又は式ＩＡ−ｉの化合物であって；
環Ａが、環Ａ１又は環Ａ２：
【０４５７】
【化９５】
2009539988.tif 000097
（式中、それぞれ存在するＲ３Ａ又はＲ３Ｂは、独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは結合であり及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’から選択され、それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である）
であり；
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって環（ｍｍ）：
【０４５８】
【化９６】
2009539988.tif 000098
〔式中：
ｍ４及びｎ４のそれぞれは、独立して０〜３であり（但し、ｍ４＋ｎ４が２〜６であることを条件とする）；
ｐ４は１〜２であり；
ＲＹＺは、場合によりｗ４個の独立して存在する−Ｒ１４で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ここでｗ４は０〜３であり；
それぞれ存在するＲ１４は、独立してＱ−ＲＸである〕
を形成する、式ＩＡ又は式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。
【０４５９】
別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ又は式ＩＡ−ｉの化合物であって；
環Ａが、環Ａ３：
【０４６０】
【化９７】
2009539988.tif 000099
（式中、それぞれ存在するＲ５は、独立してＱ−ＲＸであり；ここでＱは結合であり及びそれぞれ存在するＲＸは、独立して、−Ｒ’から選択され、それぞれ存在するＲ’は、独立して、水素又は非置換Ｃ１−６脂肪族基である）
であり；
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、非置換ピロリジニル環：
【０４６１】
【化９８】
2009539988.tif 000100
又は非置換モルホリニル環：
【０４６２】
【化９９】
2009539988.tif 000101
を形成し；ここで：
ｚは０である、式ＩＡ又は式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。
【０４６３】
別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ−ｉの化合物であって、環Ａが環Ａ１又は環Ａ２であり並びにＲ３Ａ及びＲ３Ｂの一つが水素であるか又はＲ３Ａ及びＲ３Ｂの両方が水素である式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。
【０４６４】
別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ−ｉの化合物であって、環Ａが環Ａ１又は環Ａ２である場合には、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂのそれぞれが、独立してＱ−ＲＸである式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。
【０４６５】
別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ−ｉの化合物であって、環Ａ１又は環Ａ２において、ＱがＣ１−Ｃ６アルキリデンである式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。別の実施形態において、ＱはＣ１−Ｃ４アルキリデンである。又は、Ｑは−ＣＨ２−である。
【０４６６】
別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ−ｉの化合物であって、環Ａにおいて、ＲＸが、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。
【０４６７】
別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ−ｉの化合物であって、環Ａにおいて、Ｑが結合であり及びＲＸが、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。
【０４６８】
別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ−ｉの化合物であって、環Ａ１又は環Ａ２において、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。
【０４６９】
別の実施形態において、本発明の方法は、ＲＸがＲ’である式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。
【０４７０】
別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ−ｉの化合物であって、環Ａが環Ａ３又は環Ａ４であり及びそれぞれのＲ５が水素である式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。
【０４７１】
別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ−ｉの化合物であって、環Ａが環Ａ３又は環Ａ４であり、ｕが１〜３であり及びそれぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸである式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。
【０４７２】
別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ−ｉの化合物であって、環Ａが環Ａ３又は環Ａ４であり、それぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸであり、及びＱがＣ１−Ｃ６アルキリデンである式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。又は、ＱはＣ１−Ｃ４アルキリデンである。又は、Ｑは−ＣＨ２−である。
【０４７３】
別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ−ｉの化合物であって、環Ａが環Ａ３又は環Ａ４であり、ｕが１〜３であり、それぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり及びそれぞれのＲＸが、独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２又は−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。別の実施形態において、ＲＸはＲ’である。
【０４７４】
別の実施形態において、本発明の方法は、式ＩＡ−ｉの化合物であって、環Ａが環Ａ３又は環Ａ４であり、ｕが１〜３であり、それぞれのＲ５が独立してＱ−ＲＸであり、Ｑが結合であり及びそれぞれのＲＸが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキル又はヘテロ脂環式Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である式ＩＡ−ｉの化合物を提供する。
【０４７５】
別の実施形態において、本発明の方法は、表２の化合物を提供する。
【０４７６】
本明細書に記載の発明がより十分に理解され得ることを目的として、以下の実施例を示す。これらの実施例は、単に例示の目的であって、いかなる方法でも本発明をを限定すると解釈されるべきでないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０４７７】
【化１００】
2009539988.tif 000102
３−（２−メトキシベンズアミド）チオフェン−２−カルボキサミド
３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（０．９０ｇ、６．３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．９７ｍＬ、７．０ミリモル）、及びジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）に溶解した溶液を、氷浴中で冷却し、２−メトキシベンゾイルクロリド（１．１ｇ、６．３ミリモル）を滴加した。反応物を１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）を加えた。固形物を濾過し、水洗し、真空下で乾燥して、３−（２−メトキシベンズアミド）チオフェン−２−カルボキサミド（１．４ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．６１分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ２７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４７９】
【化１０１】
2009539988.tif 000103
３−（２−メトキシベンズアミド）チオフェン−２−カルボキサミド（１．４ｇ、５．０ミリモル）、６Ｎ水性ＮａＯＨ（８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（８ｍＬ）の混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。反応物を、冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした抽出液を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．８０ｇ、収率６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．３２分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ２５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４８１】
【化１０２】
2009539988.tif 000104
２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．８０ｇ、３．１ミリモル）、ＰＯＣｌ３（０．２８ｍＬ、３．１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．６ｍＬ、４．７ミリモル）をベンゼン（３．５ｍＬ）に溶解した溶液を、８０℃で２時間加熱した。追加分のＰＯＣｌ３（０．２８ｍＬ、３．１ミリモル）を加え、反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を徐々に加えた。有機層を分離し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．６１ｇ、収率７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．９８分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
１−（２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸イソブチル
【０４８３】
【化１０３】
2009539988.tif 000105
４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１５ｇ、０．５４ミリモル）、ピペリジン−４−イルカルバミン酸イソブチル（０．１１ｇ、０．５４ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶解した溶液を、電子レンジ中で、１８０℃で５分間加熱した。反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、１−（２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸イソブチル（０．１３ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．５５分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４４１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸イソブチル（化合物＃８）
【０４８５】
【化１０４】
2009539988.tif 000106
１−（２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸イソブチル（０．１３ｇ、０．３０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した溶液を−５０℃に冷却し、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ミリモル）を徐々に加えた。反応物を３時間にわたって室温まで徐々に温め、飽和水性ＮａＨＣＯ３を徐々に加えた。有機層を分離し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、分取逆相ＨＰＬＣで１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用して精製して、１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸イソブチルを得た。ＬＣ／ＭＳ：３．０８分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
Ｎ−（２−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド
【０４８７】
【化１０５】
2009539988.tif 000107
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボニトリル（２．０ｇ、９．２ミリモル）をピリジン（４０ｍＬ）に溶解した溶液を氷浴中で冷却し、２−メトキシベンゾイルクロリド（１．２ｍＬ、９．２ミリモル）を滴加した。冷却浴を取り除き、反応物を１６時間攪拌した。反応物を水に注ぎ、得られた懸濁物を１Ｍ塩酸で酸性にした。固形物を濾過し、水洗し、真空下で乾燥して、Ｎ−（２−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド（２．４ｇ、収率７４％）を得た。
【０４８８】
２−（６−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール（化合物＃１）
【０４８９】
【化１０６】
2009539988.tif 000108
Ｎ−（２−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド（０．１０ｇ、０．５７ミリモル）とモルホリン（０．２０ｍＬ）の混合物を、電子レンジ中で、２００℃で５分間加熱した。反応物を、分取逆相ＨＰＬＣで１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用して精製して、２−（６−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノールを得た。ＬＣ／ＭＳ：４．７６分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
４−（２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸イソブチル
【０４９１】
【化１０７】
2009539988.tif 000109
４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１５ｇ、０．５４ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸イソブチル（０．１０ｇ、０．５４ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶解した溶液を、電子レンジ中で、１８０℃で５分間加熱した。反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、４−（２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸イソブチル（０．１１ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．５８分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４２７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸イソブチル（化合物＃７）
【０４９３】
【化１０８】
2009539988.tif 000110
４−（２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸イソブチル（０．１１ｇ、０．２６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した溶液を、−５０℃に冷却し、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ミリモル）を徐々に加えた。反応物を１６時間にわたって室温まで徐々に温め、飽和水性ＮａＨＣＯ３を徐々に加えた。有機層を分離し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、分取逆相ＨＰＬＣで１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用して精製して、４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルを得た。ＬＣ／ＭＳ：３．３３分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
２−（２−メトキシベンズアミド）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【０４９５】
【化１０９】
2009539988.tif 000111
２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（０．４７ｇ、３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．４６ｍＬ、３．３ミリモル）、及びジメチルアミノピリジン（０．０７３ｇ、０．６４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解した溶液を氷浴中で冷却し、この混合物に２−メトキシベンゾイルクロリド（５１３ｍｇ、３．０ミリモル）を滴加した。反応物を１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）を加えた。不溶性固形物を濾過し、二つの相を分離した。有機層を乾燥し、溶媒を真空下で除去して、残留物を得、これをシリカゲルでＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して精製して、２−（２−メトキシベンズアミド）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（０．３８ｇ、収率４４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．５９分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４９７】
【化１１０】
2009539988.tif 000112
２−（２−メトキシベンズアミド）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（０．８４ｇ、２．９ミリモル）、６Ｎ水性ＮａＯＨ（４．８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）の混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした抽出物を、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４８ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．９１分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０４９９】
【化１１１】
2009539988.tif 000113
２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４ｇ、１．５ミリモル）、ＰＯＣｌ３（０．１４ｍＬ、１．５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．２９ｍＬ、２．２５ミリモル）をベンゼン（１．７ｍＬ）に溶解した溶液を、８０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を徐々に加えた。有機層を分離し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：３．３１分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
４−（２−（２−メトキシフェニル））−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸イソブチル
【０５０１】
【化１１２】
2009539988.tif 000114
４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ、０．３４ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸イソブチル（０．０６ｇ、０．３４ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．０９６ｍＬ、０．６８ミリモル）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解した溶液を、電子レンジ中で、１８０℃で５分間加熱した。反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、４−（２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸イソブチル（０．１４ｇ、収率４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．９１分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸イソブチル（化合物＃４）
【０５０３】
【化１１３】
2009539988.tif 000115
４−（２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸イソブチル（０．１４ｇ、０．３２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した溶液を、−５０℃に冷却し、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ、０．９６ｍＬ、０．９６ミリモル）を徐々に加えた。１時間後に、反応混合物に、さらにＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ、０．９６ｍＬ、０．９６ミリモル）を加えた。反応物を２時間にわたって室温まで徐々に温め、飽和水性ＮａＨＣＯ３を徐々に加えた。有機層を分離し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取逆相ＨＰＬＣで１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用して精製して、４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルを得た。ＬＣ／ＭＳ：４．３９分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
１−（２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸イソブチル
【０５０５】
【化１１４】
2009539988.tif 000116
４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ、０．３４ミリモル）、ピペリジン−４−イルカルバミン酸イソブチル（０．０７ｇ、０．３４ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（０．０９５ｍＬ、０．６８ミリモル）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解した溶液を、電子レンジ中で、１８０℃で５分間加熱した。反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、１−（２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸イソブチル（０．１３ｇ、収率８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．５８分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸イソブチル（化合物＃６）
【０５０７】
【化１１５】
2009539988.tif 000117
１−（２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸イソブチル（０．１２７ｇ、０．２８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した溶液を、−５０℃に冷却し、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ、１．７ｍＬ、１．７ミリモル）を徐々に加えた。反応物を１時間にわたって室温まで徐々に温め、飽和水性ＮａＨＣＯ３を徐々に加えた。有機層を分離し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取逆相ＨＰＬＣで１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用して精製して、１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イルカルバミン酸イソブチルを得た。ＬＣ／ＭＳ：４．０２分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４４１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
４−（４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−５メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０５０９】
【化１１６】
2009539988.tif 000118
４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１ｇ，０．３４ミリモル）、１−（ブチルスルホニル）ピペラジン（０．０７ｇ、０．３４ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（０．０９６ｍＬ、０．６８ミリモル）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解した溶液を、電子レンジ中で、１８０℃で５分間加熱した。反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２でで希釈した。得られた溶液を、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、４−（４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１２ｇ、収率４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．８４分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
２−（４−（４−ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール（化合物＃５）
【０５１１】
【化１１７】
2009539988.tif 000119
４−（４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１２ｇ、０．２６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した溶液を−５０℃に冷却し、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ミリモル）を徐々に加えた。反応物を２．５時間にわたって室温まで徐々に温め、飽和水性ＮａＨＣＯ３を徐々に加えた。有機層を分離し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取逆相ＨＰＬＣで１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用して精製して、２−（４−（４−ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノールを得た。ＬＣ／ＭＳ：４．１１分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
本発明の化合物について、代表的な分析データを以下の表３に示す。
【０５１２】
【化１１８】
2009539988.tif 000120
化合物のＮａＶ阻害特性を検出し、測定するためのアッセイ
化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下の通りに評価した。関心のＮａＶを発現する細胞を、マイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後に、細胞を、膜電位に感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物を、マイクロタイタープレートに加えた。細胞を、化学的手段又は電気的手段のいずれかで刺激して、遮断されていないチャネルからのＮａＶ依存性膜電位変化を誘起し、これを膜電位感受性色素を用いて検出し、測定した。アンタゴニストは、刺激に対する膜電位応答の減少として検出した。光学的膜電位アッセイでは、ＧｏｎｚａｌｅｚとＴｓｉｅｎによって記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）“Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０及びＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７参照）を、蛍光変化を測定するための計測機器、例えばＶｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，．Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）“Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９参照）と組合せて利用した。
【０５１３】
Ｂ）化学的刺激を用いるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
細胞操作及び色素添加
ＶＩＰＲでのアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２型電位依存性ＮａＶを内因的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルポリリジン被覆プレートにウェル当たり６０，０００個の細胞で接種した。その他のサブタイプは、関心のＮａＶを発現する細胞株において同様の方式で行う。
【０５１４】
１）アッセイの当日に、培地をアスピレーターで吸引し、細胞を２２５μＬのＢａｔｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ＃２（ＢＳ＃２）で２回洗浄する。
【０５１５】
２）１５μＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を、５ｍＭクマリン保存溶液を１０％プルロニック１２７と１：１で混合し、次いで得られた混合物を適切な容量のＢＳ＃２に溶解することとによって調製する。
【０５１６】
３）ｂａｔｈ  ｓｏｌｕｔｉｏｎを９６ウェルプレートから除去した後に、細胞に８０μＬのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を加える。プレートを暗所で、室温で３０分間インキュベートする。
【０５１７】
４）細胞をクマリンで染色している間に、ＢＳ＃２に溶解したオキソノール溶液１５μＬを調製する。この溶液は、ＤｉＳＢＡＣ２（３）の他に、０．７５ｍＭのＡＢＳＣ１と３０μＬのベラトリジン（１０ｍＭのＥｔＯＨ保存溶液、Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４から調製した）を含有するであろう。
【０５１８】
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞を、２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。すでに述べたように、残存容量は４０μＬであろう。
【０５１９】
６）ｂａｔｈ  ｓｏｌｕｔｉｏｎを除去した後に、細胞に８０μＬのＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を加え、その後にＤＭＳＯに溶解した試験化合物を、薬物添加プレートから各ウェルに加えて所望の試験濃度を得、十分に混合する。ウェルの容量は、ほぼ１２１μＬであるはずである。次いで、細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
【０５２０】
７）インキュベーションが完了したら、細胞は、すぐにナトリウム加減プロトコールを用いてＶＩＰＲ（登録商標）でアッセイできる。１２０μＬのＢａｔｈ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ＃１を加えてＮａＶ依存性脱分極を刺激する。２００μＬのテトラカインを、ＮａＶチャネルの遮断用のアンタゴニスト陽性対照として使用した。
【０５２１】
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析：
データを分析し、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルにおいて測定されたバックグラウンドを差し引いた発光強度の標準比として報告する。次いで、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない同じように処理したアッセイウェルから、同じ時間の間の発光強度を測定することによって得られる。次いで、時間の関数としての応答を、次式を使用して得られる比として報告する：
【０５２２】
【化１１９】
2009539988.tif 000121
データは、初期比（Ｒｉ）及び最終比（Ｒｆ）を算出することによってさらに減少させる。これらは、刺激前期間の一部又は全部の間の平均比の値、及び刺激期間の間のサンプル点の間の平均比の値である。次いで、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを算出する。Ｎａ＋加減分析時間窓について、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答は１５〜２４秒で試料採取する。
【０５２３】
対照応答は、所望の特性を有する化合物（陽性対照）、例えばテトラカインの存在下で、及び薬剤の不在下で（陰性対照）アッセイを行うことによって得られる。陰性対照（Ｎ）及び陽性対照（Ｐ）に対する応答は、上記のようにして算出される。化合物アンタゴニスト活性Ａは、以下のように定義される：
【０５２４】
【化１２０】
2009539988.tif 000122
（式中、Ｒは試験化合物の反応比である）
溶液［ｍＭ］
Ｂａｔｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ＃１：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０（ＮａＯＨでｐＨ７．４）
Ｂａｔｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ＃２  ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０（ＫＯＨでｐＨ７．４）（最終Ｋ濃度〜５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯに溶解した５ｍＭの保存溶液として調製し、−２０℃で保存した。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯに溶解した１２ｍＭの保存溶液として調製し、−２０℃で保存した。
ＡＢＳＣ１：蒸留Ｈ２Ｏに溶解した２００ｍＭの保存溶液として調製し、室温で保存した。
細胞培養。
【０５２５】
ＣＨＯ細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、ｑｕａｌｉｆｉｅｄ；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１６１４０−０７１）及び１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１５１４０−１２２）を補足したＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１０５６９−０１０）で増殖させる。細胞を、ベント式キャップ付フラスコ内で、９０％湿度及び１０％ＣＯ２中で、１００％コンフルエンスまで増殖させる。これら細胞は、通常、スケジューリングの必要性に応じて、トリプシン処理によって１：１０又は１：２０に分割し、次の分割の前に２〜３日間増殖させる。
Ｃ）電気刺激を用いるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
以下は、光学的膜電位法＃２を使用してＮａＶ１．３阻害活性がどのように測定されるかについての例である。その他のサブタイプは、関心のＮａＶを発現する細胞系において同様の様式で行う。
【０５２６】
ＮａＶ１．３を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに入れる。適当なインキュベーション期間の後に、細胞を、次の通り電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で染色する。
試薬：
１００ｍｇ／ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解したプルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）
無水ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭのＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）
無水ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）
Ｈ２Ｏに溶解した２００ｍＭのＡＢＳＣ１
１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）を補足したハンクス平衡塩溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２６８．０２）。
【０５２７】
添加プロトコール：
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥを、等容量の１０％プルロニックと共にボルテックスし、次いで１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する所定量のＨＢＳＳ中でボルテックスする。各細胞プレートは、５ｍＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とするであろう。５０μＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを、洗浄細胞を含むウェルに加え、１０μＭの最終染色濃度を得る。細胞を、暗所で、室温で３０分間染色する。
【０５２８】
ＡＢＳＣ１を含む２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭのＤＩＳＢＡＣ２（３）及び１ｍＭのＡＢＳＣ１：所定量の１０ｍＭのＤＩＳＢＡＣ２（３）を、５０ｍｌ円錐管に加え、調製すべき溶液１ｍＬにつき１μＬの１０％プルロニックと混合し、一緒にボルテックスする。次いで、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを加えて２×溶液を調製する。最後に、ＡＢＳＣ１を加える。
【０５２９】
２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液は、化合物プレートを溶媒和するのに使用できる。化合物プレートは、２×薬物濃度で調製されることが注記される。染色されたプレートを再度洗浄し、５０μＬの残留量を残す。５０μＬ／ウェルの２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣ１を加える。暗所で、室温で３０分間染色する。
【０５３０】
使用する電気刺激装置及び方法は、ＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２号明細書（参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。該装置は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリン色素を励起し、同時にクマリン及びオキソノール発光を記録するための光学システムと、波形発生器と、電流又は電圧制御増幅器と、ウェルに電極を挿入する装置とから構成される。この装置は、組み込まれたコンピュータの制御下で、ユーザーによってプログラムされた電気刺激プロトコールを、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に伝える。
【０５３１】
試薬
アッセイ緩衝液＃１
１４０ｍＭのＮａＣｌ、４．５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニック保存溶液（１０００×）：１００ｍｇ／ｍＬの無水ＤＭＳＯ溶解プルロニック１２７
オキソノール保存溶液（３３３３×）：無水ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭのＤｉＳＢＡＣ２（３）
クマリン保存溶液（１０００×）：無水ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣ１保存溶液（４００×）：水に溶解した２００ｍＭのＡＢＳＣ１。
【０５３２】
アッセイプロトコール
１．アッセイされる各ウェルに電極を挿入又は使用する。
２．刺激パルス波を３秒間送達するために電流制御型増幅器を使用する。２秒の刺激前記録を行って未刺激強度を得る。５秒の刺激後記録を行って静止状態への緩和（ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ）を調べる。
【０５３３】
データ分析
データを分析し、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルにおいて測定されたバックグラウンドを差し引いた発光強度の標準比として報告する。次いで、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない同じように処理されたアッセイウェルから、同じ時間の間の発光強度を測定することによって得られる。次いで、時間の関数としての応答を、次式を使用して得られる比として報告する：
【０５３４】
【化１２１】
2009539988.tif 000123
データは、初期比（Ｒｉ）及び最終比（Ｒｆ）を算出することによってさらに減少させる。これらは、刺激前期間の一部又は全部の間の平均比の値、及び刺激期間の間のサンプル点の間の平均比の値である。次いで、刺激に対する反応Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを算出する。
【０５３５】
対照応答は、所望の特性を有する化合物（陽性対照）、例えばテトラカインの存在下で、及び薬理作用物質の不在下で（陰性対照）アッセイを行うことによって得られる。陰性対照対照（Ｎ）及び陽性対照（Ｐ）対照に対する応答は、上記のようにして算出される。化合物アンタゴニスト活性Ａは、以下のように定義される：
【０５３６】
【化１２２】
2009539988.tif 000124
（式中、Ｒは試験化合物の反応比である）。
【０５３７】
試験化合物のＮａＶ活性及び阻害についての電気生理学的アッセイ
パッチクランプ電気生理学を用いて、脊髄後根神経節ニューロンにおいてナトリウムチャネル遮断薬の有効性及び選択性を評価した。ラットニューロンを、脊髄後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下に培養物中で２〜１０日間保持した（Ｂ２７、グルタミン及び抗生物質を補足したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  Ａからなる培養培地）。小径ニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を視覚的に同定し、増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に連結された先の細いガラス電極を用いて探索した。“電圧クランプ”モードを使用して、細胞を−６０ｍＶで保持しながら化合物のＩＣ５０を評価した。さらに、“電流クランプ”モードを用いて、電流注入に応じた活動電位発生の遮断における化合物の有効性を試験した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与した。
【０５３８】
ＤＲＧニューロンにおける電位アッセイ
ＴＴＸ耐性ナトリウム電流を、ＤＲＧ細胞体から、パッチクランプ法のホールセル変法を使用して記録した。記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して厚肉ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）を用いて室温（約２２℃）で行った。ホールセル記録を確立した後に、約１５分間、ピペット溶液を細胞内で平衡化させ、その後に記録を開始した。電流は、２〜５ｋＨｚの間で低域フィルタリングし、１０ｋＨｚでデジタルサンプリングした。直列抵抗は、６０〜７０％補償され、実験を通じて連続的に監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液間電位（−７ｍＶ）は、データ分析において考慮に入れなかった。重力駆動高速灌流装置（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、試験溶液を細胞に加えた。
【０５３９】
用量応答相関を、電位固定モードで、細胞を、６０秒毎に１回、実験特異的保持電位から＋１０ｍＶの試験電位まで反復して脱分極することによって調べた。遮断効果をプラトーにし、その後に次の試験濃度に進めた。
【０５４０】
溶液
細胞内溶液（ｍＭで）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０５４１】
細胞外溶液（ｍＭで）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
化合物のＮａＶチャネル阻害活性についての電流固定アッセイ
細胞を、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ  ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）を用いてホールセル記録において電流固定した。ホウケイ酸塩ピペット（４〜５Ｍオーム）を、（ｍＭで）１５０グルコン酸Ｋ、１０  ＮａＣｌ、０．１  ＥＧＴＡ、１０  Ｈｅｐｅｓ、２  ＭｇＣｌ２（ＫＯＨを用いてｐＨ７．３４に緩衝）で満たした。細胞を（ｍＭで）１４０  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ、１  ＣａＣｌ及び１０  Ｈｅｐｅｓ）に入れた。ピペット電位をゼロにし、その後にシール形成した。液間電位は、獲得の間は補正しなかった。記録は室温で行った。
【０５４２】
ＮａＶ１．８チャネルに対する本発明の選択された化合物の活性を、以下の表４に示す。表４において、記号は以下の意味を有する：
“＋＋＋”は、＜５μＭを意味し；“＋＋”は、５μＭ〜２０μＭの間を意味し；“＋”は＞２０μＭを意味する。“ＮＤ”は、データがないことを意味する。
【０５４３】
【化１２３】
2009539988.tif 000125
【国際調査報告】
2009539988.tif 000172
2009539988.tif 000173
2009539988.tif 000174
2009539988.tif 000175