(57)【要約】  本発明は、式Iの化合物3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを製造するための方法に関し、これは特に偏頭痛の経口治療に好適なCGRP拮抗薬における構成成分として見出されている。【化１】2009521420.tif 000018
2009521420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物を調製するための方法であって、
【化１】
2009521420.tif 000013
(a)2-ニトロフェニル酢酸を4-アミノ-N-フェニルメチルピペリジンと反応させ、式IIの2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドを形成し、
【化２】
2009521420.tif 000014
(b)得られた式IIの2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドのニトロ基を水素化してアミノ基を形成し、それによって式IIIの化合物を製造し、
【化３】
2009521420.tif 000015
(c)得られた式IIIの中間生成物を、エステルの添加により塩基の存在下で反応させ、一般式IVのカルバメートを形成し、
【化４】
2009521420.tif 000016
式中、R1は、フェニル、ベンジル、アリル、2,2,2-トリクロロエチル、又は直鎖又は分枝のC1-6-アルキル基を意味し、及び
(d)得られた一般式IVの化合物を非プロトン性有機溶媒に溶解し、還元剤の添加によりカルボニル基をメチレン基に転化及び環化し、式Vの3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを形成する、方法。
【化５】
2009521420.tif 000017
【請求項２】
工程(a)において4-アミノ-N-フェニルメチルピペリジンを極性非プロトン性溶媒における溶液として加え、且つ該反応を凝縮剤の存在下で行う、請求項１記載の方法。
【請求項３】
テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリジノンを、極性非プロトン性溶媒として用いる、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程(a)において、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジトリアゾール、nプロパンホスホン酸無水物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、チオニルクロライド、TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又は1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドを凝縮剤として用いる、請求項２記載の方法。
【請求項５】
工程(a)において1.1〜1.5当量の凝縮剤を加える、請求項２記載の方法。
【請求項６】
工程(a)で得られた生成物を水で希釈することによって結晶化させる、請求項１記載の方法。
【請求項７】
工程(b)における反応を極性有機溶媒において触媒の添加により行う、請求項１記載の方法。
【請求項８】
工程(b)において、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメトキシエタンを極性有機溶媒として用いる、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程(b)においてラネーニッケル又は二酸化白金を触媒として用い、且つ水素化を20〜60℃の温度及び3bar以下の過剰な水素圧力下で行う、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
工程(B)における触媒を2.5〜20%の量で加える、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
工程(c)において1.0〜2.0当量のエステルが加えられる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
工程(c)においてジ-tert.ブチルピロカーボネート又はクロロ蟻酸エステルをエステルとして用いる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
工程(c)において1.0〜2.0当量の塩基を加える、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
工程(c)において、N-メチルモルホリン又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、アンモニア又は水酸化カリウムの水溶液が塩基として用いられる、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
工程(d)における出発材料を非プロトン性有機溶媒に溶解し、且つ水素化剤の添加後に、該混合物を加圧型反応器において40〜80℃の温度及び3bar以下の過剰な水素圧力下で水素化する、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
トルエン、2メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタンが非プロトン性有機溶媒として用いられる、請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
工程(d)において還元剤を少なくとも2当量の量で加える、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
工程(d)において、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、リチウム、ホウ化水素ナトリウムを還元剤として用いる、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
工程(d)で得られた生成物3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンが、水及びアルコールで希釈することによって沈降される、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
工程(d)で得られた式Vの3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンが、ベンジル保護基を開裂することによって式Iの化合物に転化される、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Iの化合物3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを調製するための方法に関し、
【化１】
2009521420.tif 000003
これは特に偏頭痛の経口治療に好適なCGRP拮抗薬における構成成分として見出されている。
【背景技術】
【０００２】
構成成分として式Iの化合物を含有するCGRP拮抗特性を有する化合物の例は、国際特許出願PCT/EP97/04862、PCT/EP00/02004、PCT/EP00/13236、PCT/EP03/02417、PCT/EP03/11762及びPCT/EP03/11763に記載されている。
【発明の開示】
【０００３】
本出願は、式Iの化合物3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを調製するための方法に関する。本発明の方法は数工程で該化合物の良好な収率を導き、これは非常に純粋な形態でも得られる。
【発明の詳細な説明】
【０００４】
2-ニトロフェニル酢酸は、式Iの化合物の出発材料として用いられ得る。第一の工程では、4アミノ-N-フェニルメチルピペリジンの等モル量の溶液と少なくとも1当量、好ましくは1.1〜1.5当量、特に好ましくは1.1当量の凝縮剤、例えばカルボニルジイミダゾール、カルボニルジトリアゾール、n-プロパンホスホン酸無水物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、チオニルクロライド、TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又は1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドの存在下で反応させ、式IIの2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドを形成する。
【化２】
2009521420.tif 000004
【０００５】
好適な溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリジノンなどの極性非プロトン性溶媒である。該生成物は例えば水で希釈することによって結晶化し、濾過又は遠心分離及び乾燥によって後処理され得る。
【０００６】
以下の工程では、式IIの2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドを、まずは極性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、2メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメトキシエタンなどに溶解させ、該ニトロ基を金属触媒の添加によって好ましくは2.5〜20%、特に好ましくは4〜6%水素化し、式IIIの化合物を形成する。
【化３】
2009521420.tif 000005
【０００７】
用いられ得る触媒は、ラネーニッケル又は二酸化白金である。該水素化に有利な条件は、20〜60℃の温度及び3bar以下の過剰な水素圧力である。触媒を濾過して除去した後、該溶媒を蒸留して除去することによって該水素化生成物を濃縮してよい。
【０００８】
続いて、式IIの粗生成物を、溶液中において少なくとも1当量、好ましくは1.0〜2.0当量、特に好ましくは1.6当量のエステルの添加により、少なくとも1当量、好ましくは1.0〜2.0当量、特に好ましくは1.6当量の塩基の存在下でカルバモイル化し、一般式IVのカルバミン酸エステルを得る。
【化４】
2009521420.tif 000006
式中、R1は、フェニル、ベンジル、アリル、2,2,2-トリクロロエチル、又は直鎖又は分枝のC1-6-アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、tert.-ブチル、ペンチル、ネオペンチル又はヘキシル基を意味する。
【０００９】
用いられ得るエステルは、ジ-tert.ブチルピロカーボネート又はクロロ蟻酸エステル、例えばアリル、メチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、フェニル又はベンジルクロロ蟻酸エステルである。用いられる塩基は、脂肪族アミン、例えばN-メチルモルホリンなど、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、アンモニア又は水酸化カリウムの水溶液のいずれかでよい。水を該反応混合物に加え、相分離後に該有機相を真空下で濃縮する。
該生成物は、例えばアセトン-水混合物の添加によって結晶化され得る。該生成物は続いて濾過又は遠心分離及び乾燥によって後処理され得る。
【００１０】
以下の主要工程では、一般式IVの化合物を、まずは非プロトン性有機溶媒、例えばトルエン、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタンなどに溶解し、該カルボニル基を少なくとも2当量、好ましくは4.0〜8.0当量の還元剤の添加によりメチレン基に転化する。
用いられる還元剤は、例えばボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、リチウム又はホウ化水素ナトリウムでよく、任意に少なくとも0.5当量、好ましくは2.0〜4.0当量のルイス酸、酸又はハロゲン、例えば硫酸、クロロトリメチルシラン又はヨウ素が添加される。還元は20〜100℃、好ましくは60〜80℃の温度で行われ得る。
【００１１】
これらの条件下で環化が行われ、式Vの3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを形成する。
【化５】
2009521420.tif 000007
これは、水性後処理の後にアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、好ましくはメタノールで希釈することによって沈降させ、濾過又は遠心分離及び乾燥によって後処理することができる。
【００１２】
最終工程では、式Vの3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンのベンジル保護基が開裂される。このために、出発物質を極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はプロパノールなどに溶解し、及び加圧型反応器で水素化する。用いられる水素化剤は、例えばPd/C又はPd(OH)2でよい。水素化に有利な条件は、40〜80℃の温度及び3bar以下の過剰な水素圧力である。該触媒を濾過して除去した後、式Iの水素化生成物3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを、溶媒を濃縮した後にアセトン又は水を加えることによって結晶化し、続いて濾過して乾燥させてもよい。
【００１３】
実験項
実施例1:2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミド
【化６】
2009521420.tif 000008
11.81kg(72.87mol、1.1当量)の1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)を20℃で準備し、18Lのテトラヒドロフランを加えた。続いて、24Lのテトラヒドロフランに溶解した12.00kg(66.24mol、1.0当量)の2-ニトロフェニル酢酸を15分以内に加えた。供給容器を9Lのテトラヒドロフランですすぎ、該反応混合物を30分間攪拌した(発生ガス:CO2)。続いて、300mbarの真空を2度適用し、過剰なCO2を除去した。
【００１４】
6Lのテトラヒドロフランにおける12.61kg(66.24mol、1.0当量)の4-アミノ-N-フェニルメチルピペリジンを該溶液に20℃で加えた(発熱)。添加後、該反応混合物をさらに2時間20℃で攪拌した。続いて144Lの水を加えた。1/4の量の水を加えた後、該溶液を2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドで播種した。得られた懸濁液を0〜5℃に冷却し、さらなる時間攪拌して結晶化を完了した。続いて、該生成物を遠心分離によって取り除き、160Lの水及び9Lのテトラヒドロフランの冷却混合物で洗浄し、及び乾燥用カップボードにおいて45℃の不活性下で乾燥した。
収量:18.21kg(理論量の77.8%)
HPLCによる化学的純度:99.8%
【００１５】
実施例2:2-アミノ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミド
【化７】
2009521420.tif 000009
20.00g(56.59mmol、1.0当量)の実施例1からの2-ニトロ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドを280mLの2-メチルテトラヒドロフランに入れた。該溶液を2.00gの二酸化白金の存在下で20℃において水素化した。該触媒を濾過して取り除き、20mLの2-メチルテトラヒドロフランで洗浄した。該生成物は単離せず、溶液として次の工程で用いた。
【００１６】
実施例3:2-メトキシカルボニルアミノ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミド
【化８】
2009521420.tif 000010
50mLの2メチルテトラヒドロフランを、162mLの2-メチルテトラヒドロフランにおける9.15g(28.29mmol、1.0当量)の2-アミノ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドからなる溶液から蒸留した。該溶液を-12℃まで冷却し、4.56g(45.10mmol、1.6当量)の4-メチルモルホリンを加え、続いて4.26g(45.10mmol、1.6当量)のメチルクロロホルメートを加えた。該反応混合物をさらに1時間20℃で攪拌し、続いて100mLの水と合わせた。相分離後、水相を20mLの2-メチルテトラヒドロフランで洗浄し、合わされた有機相を50mLの水で洗浄した。有機溶媒を真空下で蒸留した。残渣を50mLのアセトンと混合し、還流した。続いて、100mLの水を加え、得られた懸濁液を20℃まで冷却した。結晶化を完了するために、該混合物を30分間20℃で攪拌した。続いて該生成物を吸引濾過し、30mLのアセトン-水混合物(1:2)で洗浄し、及び乾燥機において45℃の不活性下で乾燥した。
収量:8.68g(理論量の80.0%)
HPLCによる化学的純度:96.8%
【００１７】
実施例4:3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン
【化９】
2009521420.tif 000011
5.00g(13.11mmol、1.0当量)の実施例3からの2-メトキシカルボニルアミノ-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-フェニルアセトアミドを50mLのトルエンに懸濁し、80℃まで加熱した。この温度でトルエンにおける56.1g(78.61mmol、6.0当量)の水素化ジイソブチルアルミニウム(20%)を計量した。添加が終了した後、該反応混合物をさらに30分間この温度で攪拌した。10℃まで冷却した後、該混合物をpH=2.5に塩化水素で調節した。形成された沈殿物を水酸化ナトリウム溶液に溶解し、相分離後に有機相を50mLの水で洗浄した。有機相を真空下でオイル状になるまでエバポレートし、50mLのメタノールと混合した。
得られた溶液を還流し、-15℃までゆっくりと冷却した。続いて、該沈殿物を濾過して取り除き、50℃の乾燥用カップボードで乾燥した。
収量:1.86g(理論量の42%)
【００１８】
実施例5:3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン
【化１０】
2009521420.tif 000012
10.00kg(29.81mol、1.0当量)の実施例3からの3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンを100Lのメタノールに溶解し、1.00kgの10%Pd/Cと混合し、及び加圧型反応器において70℃の3barで水素化した。水素の取り込みが終了した後、該触媒を濾過して取り除き、30Lのメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を100Lのアセトンに懸濁した。続いて該混合物を還流し、該懸濁液を15分間還流温度で攪拌し、半分のアセトンを通常の圧力下で蒸留した。蒸留の終了後、該混合物を0℃まで冷却し、さらなる時間攪拌した。該生成物を吸引濾過し、20Lのアセトンで洗浄し、及び50℃で乾燥した。
収量:6.17kg(理論量の84.3%)
HPLCによる化学的純度:99.8%
【国際調査報告】
2009521420.tif 000019
2009521420.tif 000020
2009521420.tif 000021
2009521420.tif 000022
2009521420.tif 000023
2009521420.tif 000024