(57)【要約】本発明は、その多くの実施形態において、サイクリン依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）の阻害剤としての有用性を有し得る式（Ｉ）のある種のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物およびそのような化合物を調製する方法を提供する。該化合物は、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患の処置、予防、阻害、または改善のための潜在的有用性を有し得る。本発明の化合物はまた、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置においても有用であり得る。2009538304.tif 000081
2009538304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化５１】
2009538304.tif 000053
を有する化合物または前記化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（または前記ヘテロアリールのＮ−オキシド）、
−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、
−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【化５２】
2009538304.tif 000054
であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、同じであっても異なっていてもよく、以下に示すＲ９の一覧から独立に選択される１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール、
【化５３】
2009538304.tif 000055
からなる群より選択され、
Ｒ２に関する前述の定義における、前記アリールの１個以上および／または前記ヘテロアリールの１個以上は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より独立に選択され、
Ｒ３は、ヘテロシクリル部分：
【化５４】
2009538304.tif 000056
からなる群より選択され、式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧ
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧ、
−（ＣＨ２）１〜３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）５０００−ＯＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＮＨ２）、
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）（ＮＨ２）、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）１〜３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２０００−ＯＣＨ３、
−（ＣＨＲ４）−ＯＰＯ３Ｈ２・２ＮＭＧ、
−（ＣＨＲ４）−ＯＰＯ３Ｈ２、および
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１
からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨまたはアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アリールアルキル−からなる群より選択され、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２もしくは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧから独立に選択される１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化５５】
2009538304.tif 000057
からなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立に選択されるか、
あるいは、場合によって、（ｉ）前記部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）前記部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成することができ、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または１個以上のＲ９基で場合によって独立に置換されており、
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり、
ｍは０〜４であり、
ｎは１〜４であり、同じであっても異なっていてもよく、独立に選択され、
ｐは１〜３であり、同じであっても異なっていてもよく、独立に選択され、
但し、Ｒ２がアリールである場合、Ｒは
【化５６】
2009538304.tif 000058
でなく、さらに、Ｒがアリールアルキルである場合、前記アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有する、
化合物。
【請求項２】
Ｒ３は、
【化５７】
2009538304.tif 000059
であり、式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、
【化５８】
2009538304.tif 000060
であり、式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、
【化５９】
2009538304.tif 000061
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、
【化６０】
2009538304.tif 000062
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、
【化６１】
2009538304.tif 000063
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、
【化６２】
2009538304.tif 000064
であり、式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３は、
【化６３】
2009538304.tif 000065
であり、式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択され、
Ｒ１１はアルキルであり、
Ｒ１２はＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【化６４】
2009538304.tif 000066
であり、式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８および−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化６５】
2009538304.tif 000067
からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【化６６】
2009538304.tif 000068
【化６７】
2009538304.tif 000069
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化６８】
2009538304.tif 000070
からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【化６９】
2009538304.tif 000071
【化７０】
2009538304.tif 000072
であり、式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化７１】
2009538304.tif 000073
からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【化７２】
2009538304.tif 000074
【化７３】
2009538304.tif 000075
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化７４】
2009538304.tif 000076
からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化７５】
2009538304.tif 000077
【化７６】
2009538304.tif 000078
【化７７】
2009538304.tif 000079
【化７８】
2009538304.tif 000080
の化合物からなる群より選択される化合物、
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物およびエステル。
【請求項２０】
患者において１種以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２１】
患者において１種以上のサイクリン依存性キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２２】
前記キナーゼはサイクリン依存性キナーゼである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２またはＣＤＫ９である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記キナーゼはＣＤＫ２である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記キナーゼは有糸分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２６】
前記キナーゼはグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２７】
前記疾患は、
膀胱の癌、乳房の癌、結腸の癌、腎臓の癌、肝臓の癌、肺の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部の癌、食道の癌、胆嚢の癌、卵巣の癌、膵臓の癌、胃の癌、頸部の癌、甲状腺の癌、前立腺の癌、および、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫、
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病、
線維肉腫、横紋筋肉腫、
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌およびカポジ肉腫
からなる群より選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２８】
哺乳動物においてサイクリン依存性キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルである、ある量の第１の化合物と、（ｉｉ）ある量の少なくとも１種の第２の化合物であって、抗癌剤である前記第２の化合物とを含む組合せの使用。
【請求項２９】
放射線療法をさらに含む、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項３２】
細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される１種以上の抗癌剤をさらに含む、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
患者において１種以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項３１に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項３４】
哺乳動物においてサイクリン依存性キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルである、ある量の第１の化合物と、（ｉｉ）テモゾロマイドとを含む組合せの使用。
【請求項３５】
放射線療法をさらに含む、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
（ｉ）治療有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルと、（ｉｉ）テモゾロマイドとを含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
患者において１種以上のキナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項３６に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項３８】
前記キナーゼはサイクリン依存性キナーゼである、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項３６に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項４０】
癌を処置するための医薬の製造のための、請求項３６に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項４１】
癌を処置するための医薬の製造のための、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項４２】
前記癌は、
膀胱の癌、乳房の癌、結腸の癌、腎臓の癌、肝臓の癌、肺の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部の癌、食道の癌、胆嚢の癌、卵巣の癌、膵臓の癌、胃の癌、頸部の癌、甲状腺の癌、前立腺の癌、および、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫、
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病、
線維肉腫、横紋筋肉腫、
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌およびカポジ肉腫
からなる群より選択される、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
癌を処置するための、（ｉ）治療有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルと、（ｉｉ）第２の化合物であって、抗癌剤である前記第２の化合物とを含む組合せの使用。
【請求項４４】
放射線療法をさらに含む、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
癌を処置するための、（ｉ）治療有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）テモゾロマイドとを含む組合せの使用。
【請求項４７】
請求項１９に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
抗癌剤をさらに含む、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項４８に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
患者において１種以上のキナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項１９に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項５１】
患者において１種以上のキナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項４７に記載の薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患および真菌性疾患などの疾患を処置するための潜在的有用性を有するプロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得る、ある種のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を開示する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼ阻害剤は、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、有糸分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などの阻害剤などのキナーゼを含む。プロテインキナーゼ阻害剤は、例えば、Ｍ．Ｈａｌｅらにより、特許文献１において、およびＹ．Ｍｅｔｔｅｙらにより、非特許文献１において記述されている。サイクリン依存性キナーゼは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、これらは細胞周期および細胞増殖の駆動力である。ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９など、個々のＣＤＫは、細胞周期の進行において異なる役割を実行し、Ｇ１期酵素、Ｓ期酵素またはＧ２Ｍ期酵素のいずれかとして分類され得る。無制御増殖は癌細胞の特徴であり、多くの重大な固体腫瘍において、ＣＤＫ機能の調節不全が高頻度で発生する。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、その活性が多種多様なヒト癌において頻繁に調節不全となることから、特に興味深い。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１〜Ｓ期までの進行に必要であり、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの主要構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適正な順序を維持し、細胞に、損傷または増殖シグナルに対して応答させる役割を果たし、一方、癌細胞における適正なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍発生の一因となる。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制因子機能（例えば、ｐ５２、ｐ５３、ＲＢおよびｐ２７）のレベルおよび癌原遺伝子活性化（サイクリンＥ）にレベルおいて腫瘍発生に影響を及ぼす。多くの報告は、ＣＤＫ２の活性化補助因子であるサイクリンＥおよび阻害剤であるｐ２７の両方が、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、胆嚢、非ホジキンリンパ腫、卵巣およびその他の癌において、それぞれ過剰発現または過少発現となることを実証している。それらの変化した発現は、ＣＤＫ２活性レベルの増大および全生存率の低さと相関することが示されている。この見解はＣＤＫ２およびその調節経路を薬物発見の説得力のある標的とするものであり、多数のアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合性有機低分子、およびペプチドが、癌の潜在的処置のためのＣＤＫ阻害剤として文献中において報告されている。特許文献２の第１欄第２３行〜第１５段落第１０行は、種々のＣＤＫおよび各種の癌に対するそれらの関係についての優れた記述を提示している。
【０００３】
ＣＤＫ阻害剤は公知である。例えば、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）（以下に示されている式）は、現在ヒト臨床試験を受けている非選択性ＣＤＫ阻害剤である（非特許文献２）。
【０００４】
【化１】
2009538304.tif 000003
他の既知のＣＤＫの阻害剤は、例えば、オロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（非特許文献３）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（非特許文献４）を含む。特許文献４は、ある種のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物をＣＤＫ阻害剤として記述している。特許文献４からの例示化合物は、式：
【０００５】
【化２】
2009538304.tif 000004
を有する。
【０００６】
非特許文献５および特許文献３は、ある種のアミノチアゾール化合物をＣＤＫ阻害剤として開示している。
【０００７】
ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、第５，６０２，１３７号および第５，５７１，８１３号に相当する）、米国特許第６，３８３，７９０号、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９年）、４７巻、９２８頁、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７年）、２０巻、２９６頁、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６年）、１９巻、５１７頁、およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２年）、１０巻、６２０頁は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。他の興味深い出版物は、ＷＯ０３／１０１９９３（２００３年１２月１１日公開）、ＷＯ０３／０９１２５６（２００３年１１月６日公開）およびＤＥ１０２２３９１７（２００３年１２月１１日公開）である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０２／２２６１０号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／１０１６２号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３年）、４６巻、２２２〜２３６頁
【非特許文献２】Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８年）、１６巻、２９８６〜２９９９頁
【非特許文献３】Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４年）、２２４巻、７７１〜７８６頁
【非特許文献４】Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７年）、２４３巻、５２７〜５３６頁
【非特許文献５】Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、４５巻、（２００２年）、３９０５〜３９２７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の説明）
本発明は、その多くの実施形態において、プロテインキナーゼ、特にサイクリン依存性キナーゼの阻害剤としての有用性を有し得る、ある種のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物と、そのような化合物を調製する方法を提供する。本明細書において開示されている化合物は、係属中の米国特許出願である、２００３年９月３日に出願された出願番号第１０／６５４，５４６号（２００４年３月１８日にＷＯ２００４／０２２５６１として公開）および２００４年２月１１日に出願された出願番号第１０／７７６，９８８号（２００４年１０月２１日にＵＳ２００４／０２０９８７８として公開）において開示されている、ある種のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンのプロドラッグであってもよい。前記特許出願番号第１０／６５４，５４６号および第１０／７７６，９８８号の開示は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１１】
出願番号第１０／６５４５４６号および第１０／７７６，９８８号：
米国出願番号第１０／７７６，９８８号および第１０／６５４，５４６号は、一般的に化合物または薬学的に受容可能な前記化合物の塩もしくは溶媒和物を開示しており、前記化合物は、下式：
【００１２】
【化３】
2009538304.tif 000005
［式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（または前記ヘテロアリールのＮ−オキシド）、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【００１３】
【化４】
2009538304.tif 000006
であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、同じであっても異なっていてもよく、以下に示すＲ９の一覧から独立に選択される１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール、
【００１４】
【化５】
2009538304.tif 000007
からなる群より選択され、
Ｒ２に関する前述の定義における、アリールの１個以上および／またはヘテロアリールの１個以上は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より独立に選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
【００１５】
【化６】
2009538304.tif 000008
からなる群より選択され、
Ｒ３のための前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびに、その構造が真上に示されているＲ３のためのヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立に選択され、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を担持せず、
Ｒ４はＨ、ハロまたはアルキルであり、
Ｒ５はＨ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立に選択されるか、
あるいは、場合によって、（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成することができ、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または１個以上のＲ９基で場合によって独立に置換されており、
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリルおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され、
ｍは０〜４であり、
ｎは１〜４であり、かつ
ｐは１〜４であり、
但し、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ３は、アルキル、アルキニルまたはハロゲンでなく、Ｒ２がアリールである場合、Ｒは
【００１６】
【化７】
2009538304.tif 000009
でなく、さらに、Ｒがアリールアルキルである場合、前記アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有する］
に示される一般構造を有する。
【００１７】
さらに、出願第１０／６５４，５４６号および第１０／７７６，９８８号は、いくつかのピラゾロピリミジン化合物を具体的に開示している。
【００１８】
（本発明）
一実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００１９】
【化８】
2009538304.tif 000010
のピラゾロピリミジン、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物およびエステルを開示し、式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（または前記ヘテロアリールのＮ−オキシド）、
−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、
−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【００２０】
【化９】
2009538304.tif 000011
であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、同じであっても異なっていてもよく、以下に示すＲ９の一覧から独立に選択される１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール、
【００２１】
【化１０】
2009538304.tif 000012
からなる群より選択され、
Ｒ２に関する前述の定義における、アリールの１個以上および／またはヘテロアリールの１個以上は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より独立に選択され、
Ｒ３は、ヘテロシクリル部分：
【００２２】
【化１１】
2009538304.tif 000013
【００２３】
【化１２】
2009538304.tif 000014
［式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧ
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧ、
−（ＣＨ２）１〜３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）５０００−ＯＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＮＨ２）、
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）（ＮＨ２）、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）１〜３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２０００−ＯＣＨ３、
−（ＣＨＲ４）−ＯＰＯ３Ｈ２・２ＮＭＧ、
−（ＣＨＲ４）−ＯＰＯ３Ｈ２、および
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、
からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨまたはアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アリールアルキル−からなる群より選択され、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２もしくは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧから独立に選択される１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【００２４】
【化１３】
2009538304.tif 000015
からなる群より選択される］
からなる群より選択され、
Ｒ４はＨ、ハロまたはアルキルであり、
Ｒ５はＨ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立に選択されるか、
あるいは、場合によって、（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成することができ、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または１個以上のＲ９基で場合によって独立に置換されており、
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨ、ハロまたはアルキルであり、
ｍは０〜４であり、
ｎ＝１〜４（同じであっても異なっていてもよく、独立に選択される）、かつ
ｐ＝１〜３（同じであっても異なっていてもよく、独立に選択される）であり、
但し、Ｒ２がアリールである場合、Ｒは
【００２５】
【化１４】
2009538304.tif 000016
でなく、さらに、Ｒがアリールアルキルである場合、前記アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有する。
【００２６】
本明細書の記述において、ＮＭＧは、Ｎ−メチルグルカミンを指す。
【００２７】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００２８】
【化１５】
2009538304.tif 000017
［式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択される］
である。
【００２９】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００３０】
【化１６】
2009538304.tif 000018
［式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２である］
である。
【００３１】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００３２】
【化１７】
2009538304.tif 000019
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８である］
である。
【００３３】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００３４】
【化１８】
2009538304.tif 000020
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２である］
である。
【００３５】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００３６】
【化１９】
2009538304.tif 000021
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧである］
である。
【００３７】
別の実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【００３８】
別の実施形態において、Ｒ１１はアルキルである。
【００３９】
別の実施形態において、Ｒ１２はＨである。
【００４０】
別の実施形態において、Ｒ１２はアルキルである。
【００４１】
別の実施形態において、Ｒ８はＨである。
【００４２】
別の実施形態において、Ｒ８はアルキルである。
【００４３】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００４４】
【化２０】
2009538304.tif 000022
［式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨである］
である。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００４６】
【化２１】
2009538304.tif 000023
［式中、
Ｘは
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択され、
Ｒ１１はアルキルであり、
Ｒ１２はＨである］
である。
【００４７】
別の実施形態において、Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【００４８】
【化２２】
2009538304.tif 000024
［式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８および−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【００４９】
【化２３】
2009538304.tif 000025
からなる群より選択される］であり、
Ｒ１３はＨである。
【００５０】
別の実施形態において、Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【００５１】
【化２４】
2009538304.tif 000026
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【００５２】
【化２５】
2009538304.tif 000027
からなる群より選択される］であり、
Ｒ１３はＨである。
【００５３】
別の実施形態において、Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【００５４】
【化２６】
2009538304.tif 000028
【００５５】
【化２７】
2009538304.tif 000029
［式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【００５６】
【化２８】
2009538304.tif 000030
からなる群より選択される］であり、
Ｒ１３はＨである。
【００５７】
別の実施形態において、Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【００５８】
【化２９】
2009538304.tif 000031
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【００５９】
【化３０】
2009538304.tif 000032
からなる群より選択される］であり、
Ｒ１３はＨである。
【００６０】
さらに別の実施形態において、本発明は、表１に示されているピラゾロピリミジン：
【００６１】
【化３１】
2009538304.tif 000033
【００６２】
【化３２】
2009538304.tif 000034
【００６３】
【化３３】
2009538304.tif 000035
【００６４】
【化３４】
2009538304.tif 000036
ならびに、薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物およびエステルを開示する。
【００６５】
上述のように、本化合物は、上記ならびに本明細書に組み込まれる特許出願番号第１０／６５４，５４６号および第１０／７７６，９８８号において記述されているピラゾロピリミジンのいくつかのプロドラッグであってよい。
【００６６】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得、増殖性疾患、例えば、癌、炎症および関節炎の処置および予防において有用であり得る。該化合物は、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置においても有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
上記および本開示の全体を通して使用する場合、別段の明示がない限り、下記の用語は以下の意味を有すると理解するものとする。
【００６８】
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
【００６９】
「哺乳動物」はヒトおよびその他の哺乳類の動物を意味する。
【００７０】
「アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分岐鎖とは、１個以上の、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で場合によって置換されていてよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。
【００７１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐鎖とは、１個以上の、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい鎖中の約２〜６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で場合によって置換されていてよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
【００７２】
「アルキレン」は、上記で定義されているアルキル基から１個の水素原子を除去することによって得られる二価官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンを含む。
【００７３】
「アルケニレン」は、上記で定義されているアルケニル基から１個の水素を除去することによって得られる二価官能基を意味する。アルケニレンの非限定的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を含む。
【００７４】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐鎖とは、１個以上の、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。「アルキニル」は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で場合によって置換されていてよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立に選択される。
【００７５】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書において定義されている通りである、１個以上の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００７６】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系であって、該環原子のうちの１個以上は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせ）であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書において定義されている通りである、１個以上の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロアリールの語幹の前に付く接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合によって酸化され、対応するＮ−オキシドとなり得る。「ヘテロアリール」は、上記で定義された通りのアリールと縮合した、上記で定義された通りのヘテロアリールも含み得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキサインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどを含む。「ヘテロアリール」という用語は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど、部分的に飽和したヘテロアリール部分も指す。
【００７７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前述の通りであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルを含む。親部分との結合はアルキルを介する。
【００７８】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが前述の通りであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分との結合はアリールを介する。
【００７９】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義された通りである、１個以上の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどを含む。
【００８０】
「シクロアルキルアルキル」は、（上記で定義された）アルキル部分を介して親核と連結した、上記で定義された通りのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例は、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどを含む。
【００８１】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義された通りである、１個以上の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどを含む。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００８２】
「シクロアルケニルアルキル」は、（上記で定義された）アルキル部分を介して親核と連結した、上記で定義された通りのシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例は、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどを含む。
【００８３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【００８４】
「環系置換基」は、例えば、環系において利用可能な水素と置き換わる、芳香族または非芳香族の環系と結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２［式中、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立に選択される］からなる群より独立に選択される。「環系置換基」は、環系における２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一部分を意味する場合もある。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは例えば、
【００８５】
【化３５】
2009538304.tif 000037
などの部分を形成する。
【００８６】
「ヘテロアリールアルキル」は、（上記で定義された）アルキル部分を介して親核と連結した、上記で定義された通りのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどを含む。
【００８７】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式の環系であって、該環系内の原子のうちの１個以上は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせ）であるものを意味する。環系内に、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの語幹の前に付く接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとしてなど、保護されて存在する場合があり、そのような保護も本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよく、本明細書において定義されている通りである、１個以上の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、場合によって酸化され、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなり得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどを含む。「ヘテロシクリル」は、環系における同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）を意味する場合もある。そのような部分の例は、ピロリドン：
【００８８】
【化３６】
2009538304.tif 000038
である。
【００８９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、（上記で定義された）アルキル部分を介して親核と連結した、上記で定義された通りのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどを含む。
【００９０】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系であって、該環系内の原子のうちの１個以上は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせ）原子であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有するものを意味する。環系内に、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹の前に付く接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基で場合によって置換されていてよく、ここで「環系置換基」は、上記で定義された通りである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、場合によって酸化され、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなり得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどを含む。「ヘテロシクレニル」は、環系において同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）を意味する場合もある。そのような部分の例は、ピロリジノン：
【００９１】
【化３７】
2009538304.tif 000039
である。
【００９２】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、（上記で定義された）アルキル部分を介して親核と連結した、上記で定義された通りのヘテロシクレニル部分を意味する。
【００９３】
本発明のヘテロ原子含有環系中には、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上のヒドロキシル基がなく、その上、別のヘテロ原子に隣接する炭素上のＮまたはＳ基もないことに留意すべきである。したがって、例えば、環：
【００９４】
【化３８】
2009538304.tif 000040
中には、２および５と印をつけた炭素に直接結合した−ＯＨはない。
【００９５】
例えば、部分：
【００９６】
【化３９】
2009538304.tif 000041
などの互変異性型は、本発明のいくつかの実施形態において、均等物とみなされることにも留意すべきである。
【００９７】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが前述の通りであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分との結合はアルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例はプロパルギルメチルを含む。
【００９８】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルを含む。親部分との結合はアルキルを介する。
【００９９】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前に定義された通りであるＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを含む。
【０１００】
「アシル」は、種々の基が前述の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介する。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例は、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルを含む。
【０１０１】
「アロイル」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介する。適切な基の非限定的な例は、ベンゾイルおよび１−ナフトイルを含む。
【０１０２】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシを含む。親部分との結合はエーテル酸素を介する。
【０１０３】
「アリールオキシ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例は、フェノキシおよびナフトキシを含む。親部分との結合はエーテル酸素を介する。
【０１０４】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例は、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシを含む。親部分との結合はエーテル酸素を介する。
【０１０５】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例は、メチルチオおよびエチルチオを含む。親部分との結合は硫黄を介する。
【０１０６】
「アリールチオ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例は、フェニルチオおよびナフチルチオを含む。親部分との結合は硫黄を介する。
【０１０７】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例はベンジルチオである。親部分との結合は硫黄を介する。
【０１０８】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例は、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを含む。親部分との結合はカルボニルを介する。
【０１０９】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。親部分との結合はカルボニルを介する。
【０１１０】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合はカルボニルを介する。
【０１１１】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合はスルホニルを介する。
【０１１２】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合はスルホニルを介する。
【０１１３】
「置換されている」という用語は、指定原子上の１個以上の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられること（但し、現状における指定原子の通常の原子価を超えない）およびこの置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離および有効な治療剤への配合に耐える、十分に強い化合物を意味する。
【０１１４】
「場合によって置換されている」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分による場合による置換を意味する。
【０１１５】
化合物に関する「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）もしくは天然源またはそれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に関する「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書に記載のまたは当業者に周知の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から、本明細書に記載のまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付け可能なほど十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
【０１１６】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表において満たされない原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると推定されることにも留意すべきである。
【０１１７】
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、該基が修飾形態であり、化合物が反応を受けるときに、保護されている部位における望ましくない副反応を防止することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することによって、認識される。
【０１１８】
任意の構成要素中または式Ｉ中に、任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が１回を超えて発生する場合、各発生におけるその定義は、他のすべての発生におけるその定義と無関係である。
【０１１９】
本明細書において使用する場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物と、特定の成分の特定の量での組合せから、直接的または間接的に生じる任意の生成物とを包含することが意図されている。
【０１２０】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、別の化合物または薬学的に受容可能な該化合物の塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば血中における加水分解によってなど、種々の機構によって（例えば、代謝または化学プロセスによって）発生し得る。プロドラッグに関する考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、ならびに、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻によって、ならびに、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。
【０１２１】
例えば、出願番号第１０／６５４，５４６号の化合物または薬学的に受容可能な該化合物の塩、水和物もしくは溶媒和物が、例えばカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、この酸基の水素原子の、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基との置き換えによって形成されたエステルを含み得る。
【０１２２】
同様に、例えば出願番号第１０／７７６，９８８号の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、このアルコール基の水素原子と、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル［式中、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸から独立に選択される］、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じるラジカル）などの基との置き換えによって形成され得る。
【０１２３】
例えば、出願番号第１０／７７６，９８８号の化合物が、アミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、このアミン基中の水素原子の、例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルである、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１［式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３［式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５［式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］などの基との置き換えによって形成され得る。
【０１２４】
本発明の１種以上の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明が溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物の１個以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を伴う。いくつかの例において、溶媒和物は、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離が可能となる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノラート、メタノラートなどを含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１２５】
本発明の１種以上の化合物は、場合によって溶媒和物に転換され得る。溶媒和物の調製は一般に知られている。したがって、例えばＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻、３号、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中におけるおよび水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製について記述している。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻、１号、論文１２、（２００４年）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記述されている。典型的な、限定的でないプロセスは、本発明の化合物を、所望量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）中に周囲温度より高い温度で溶解すること、および結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却し、その後、該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えばＩＲ分光法などの分析技術は、結晶中における溶媒和物（または水和物）としての溶媒（または水）の存在を示す。
【０１２６】
「有効量」または「治療有効量」は、前述の疾患を阻害し、それによって望ましい治療、改善、阻害または予防の効果を生じさせる上で効果的な、本発明の化合物または組成物の量を表現することを意図されている。
【０１２７】
本発明の化合物は、塩を形成することができ、これも本発明の範囲内である。本明細書における本発明の化合物への言及は、別段の明示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。「塩」という用語は、本明細書において用いる場合、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩を表す。さらに、本発明の化合物が、ピリジンまたはイミダゾールなどであるがこれらに限定されない塩基性部分およびカルボン酸などであるがこれに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは本明細書で使用する場合の「塩」という用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するものまたは水性媒体などの媒体中で、本発明の化合物を当量などの量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成できる。
【０１２８】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）などを含む。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）、Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）、６６巻、１号、１〜１９頁、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）において考察されている。これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１２９】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの剤によって四級化され得る。
【０１３０】
そのような酸塩および塩基塩はすべて本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、すべての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１３１】
本化合物の薬学的に受容可能なエステルは、下記の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであり、該エステル群のカルボン酸部の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換されている、例えばフェニル）から選択されるもの；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル；ならびに（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステルを含む。リン酸エステルは、例えばＣ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０１３２】
本発明の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびエステルは、その互変異性型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在する場合がある。本明細書において、そのような互変異性型はすべて本発明の一部として考慮される。
【０１３３】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有することができ、したがって異なる立体異性型で存在し得る。本発明の化合物のすべての立体異性体型と、ラセミ混合物を含むその混合物とが本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス型およびトランス型の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【０１３４】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などにより、その物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の酸塩化物などのキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に転換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１３５】
本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能であり、そのような型のすべてが本発明の範囲内に包含される。また、例えば化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【０１３６】
鏡像異性型（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなど、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグのもの、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内と考慮される。（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス型の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよいし、あるいは、例えばラセミ化合物としてまたは他すべての、もしくは他の選択された立体異性体と混和されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようなＳ配置またはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体またはラセミ化合物の塩、溶媒和物およびエステルに等しく当てはまることが意図されている。
【０１３７】
本発明は、１個以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書において列挙されているものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
【０１３８】
いくつかの同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製および検出能の容易性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より優れた代謝的安定性によって生じるいくつかの治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）を与える場合があり、したがっていくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、概して、後述のスキームおよび／または実施例中で開示されているものに類似する手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって調製できる。
【０１３９】
本発明の化合物の、ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物およびエステルの多形型は、本発明に含まれることが意図されている。
【０１４０】
「薬学的組成物」という用語は、例えば、本発明の化合物および本明細書において記述されているさらなる医薬の一覧から選択されるさらなる医薬などの、１種を超える（例えば２種の）薬学的に活性な剤と任意の薬学的に不活性な賦形剤とで構成されるバルク組成物および個々の投薬単位の両方を包含することも意図されている。バルク組成物およびそれぞれ個々の投薬単位は、一定量の前記「１種を超える薬学的に活性な剤」を含有し得る。バルク組成物は、未だ個々の投薬単位に形成されていない材料である。例示的な投薬単位は、錠剤、丸薬などの経口投薬単位である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を処置する本明細書において記述されている方法は、前記バルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含することも意図されている。
【０１４１】
本発明による化合物は、薬理学的特性を有することができ、特に、本発明の化合物は、例えば、サイクリン依存性キナーゼ、有糸分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などの阻害剤などのプロテインキナーゼの阻害剤であってよい。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９を含む。本発明の新規化合物は、癌などの増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経／神経変性疾患、関節炎、炎症性疾患、抗増殖性疾患（例えば、眼の網膜症）、ニューロン疾患、脱毛症および心臓血管疾患の療法において有用であると期待されている。これらの疾患および障害の多くは、先に引用した米国特許第６，４１３，９７４号において一覧表示されており、その開示は本明細書に組み込まれる。
【０１４２】
より具体的には、本発明の化合物は、下記：膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む）、頭頸部、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、および扁平上皮癌を含む皮膚のものなどを含む癌腫、
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍、
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍、
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌およびカポジ肉腫を含むその他の腫瘍
を含む（がこれらに限定されない）多種多様な癌の処置において有用であり得る。
【０１４３】
一般的な細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割により、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患経過、例えば、良性前立腺肥大症、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック、および真菌感染症の処置において有用であり得る可逆的な細胞増殖抑制剤として作用することができる。
【０１４４】
本発明の化合物は、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の発見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５年）、１１７巻、７４１〜７４９頁）によって示唆されているように、アルツハイマー病の処置においても有用であり得る。
【０１４５】
本発明の化合物は、アポトーシスを誘発または阻害することができる。アポトーシス応答は、多種多様なヒトの疾患において異常なものである。本発明の化合物は、アポトーシスのモジュレータとして、癌（上述した種類のものを含むがこれらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むがこれらに限定されない）の処置、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病を含むがこれらに限定されない）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含むがこれらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血；心筋梗塞、脳卒中および再かん流傷害に関連する虚血性傷害；不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝疾患、血液疾患（慢性貧血および再生不良性貧血を含むがこれらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎を含むがこれらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患ならびに癌疼痛の予防において有用であり得る。
【０１４６】
本発明の化合物は、ＣＤＫの阻害剤として、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調整することができる。したがってこれらの剤はウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むがこれらに限定されない）の処置において有用である。
【０１４７】
本発明の化合物は、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、突然変異事象の開始を遮断することによって、または侵襲もしくは腫瘍再発の阻害を既に被った前癌状態の細胞の進行を遮断することによって、浸潤癌の発症を阻害することとして定義される。
【０１４８】
本発明の化合物は、腫瘍の血管新生および転移を阻害する上でも有用であり得る。
【０１４９】
本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌの阻害剤として作用することもでき、したがって他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置において効果的となり得る。
【０１５０】
本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能な前記化合物の塩もしくは溶媒和物を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することにより、ＣＤＫに関連する疾患または状態を有する哺乳動物を処置する方法である。
【０１５１】
好ましい投薬量は、約０．００１〜５００ｍｇ／体重ｋｇ／日の本発明の化合物である。特に好ましい用量は、約０．０１〜２５ｍｇ／体重ｋｇ／日の本発明の化合物、または薬学的に受容可能な前記化合物の塩もしくは溶媒和物である。
【０１５２】
本発明の化合物は、放射線療法などの抗癌処置のうちの１個以上、ならびに／または、細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（ＤＮＡ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）などであるがこれらに限定されない）からなる群より選択される１種以上の抗癌剤；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター、またはトポテカンなど）；チューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロンなど）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；代謝拮抗剤（メトトレキサートなど）；アルキル化剤（テモゾロマイド（シェリングプラウ社（ニュージャージー州ケニルワース）製のＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミドなど）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはシェリングプラウ社（ニュージャージー州ケニルワース）製のＳＣＨ６６３３６など）、ティピファニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはヤンセンファーマシューティカルズ社製のＲ１１５７７７）、Ｌ７７８１２３（メルクアンドカンパニー社（ニュージャージー州ホワイトハウスステーション）製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（ブリストルマイヤーズスクイブファーマシューティカルズ社（ニュージャージー州プリンストン）製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）など）；シグナル伝達阻害剤（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（またはアストラゼネカファーマシューティカルズ社（英国）製のゲフィチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（塩酸エルロチニブ）（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ、ノバルティスファーマシューティカルズ社（ニュージャージー州イーストハノーバー）製のＣ−ａｂｌキナーゼ阻害剤）など）；例えば、イントロン（シェリングプラウ社製）、ペグイントロン（シェリングプラウ社製）などのインターフェロン；ホルモン療法併用；アロマターゼ併用；アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサンおよびゲムシタビンとの併用（一緒に、同時に、固定用量ずつもしくは連続して、または１つの形態（例えば、配合物）もしくは１つを超える形態で投与する）においても有用であり得る。
【０１５３】
その他の抗癌剤（抗新生物薬としても知られている）は、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（サノフィサンテラボ製薬（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ）（フランス）製のＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（ブリストルマイヤーズスクイブ社製のセテュキマブ）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５（メルクＫＧａＡ社（ドイツ、ダルムシュタット）製）およびキャンパスを含むがこれらに限定されない。
【０１５４】
本発明の化合物は、テモゾロマイドおよび／または放射線療法との併用（一緒に、同時にまたは連続して投与される）において特に有用であり得る。
【０１５５】
一定投薬量として配合される場合、そのような併用製品は、本明細書に記載されている投薬量範囲内の本発明の化合物およびその投薬量範囲内の他の薬学的に活性な剤または処置を用いる。例えば、ＣＤＣ２阻害剤オロモウシンは、アポトーシスを誘発する上で既知の細胞傷害性剤と相乗的に作用することがわかっている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、（１９９５年）、１０８巻、２８９７頁）。本発明の化合物は、併用配合が不適切な場合、既知の抗癌剤または細胞傷害性剤と連続して投与してもよい。本発明はその投与順序が限定されるものではなく、本発明の化合物は、既知の抗癌剤または細胞傷害性剤の投与より前または後のいずれにも投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤との投与順序の影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７年）、５７巻、３３７５頁。そのような技術は、当業者および担当医の技量の範囲内である。
【０１５６】
したがって、一態様において、本発明は、ある量の本発明の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物と、ある量の上記で一覧表示された１種以上の抗癌処置および抗癌剤とを含む組合せを含み、該化合物／処置の量は所望の治療効果をもたらす。
【０１５７】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイによって確認できる。後述する例示の薬理学的アッセイは、本発明による化合物およびその塩を用いて行ったものである。
【０１５８】
本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能な前記化合物の塩、溶媒和物もしくはエステルと、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物も対象とする。
【０１５９】
本発明によって記述されている化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれであってもよい。固体製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤を含む。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントの有効成分で構成され得る。適切な固体キャリア、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類またはラクトースが当該技術分野において公知である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造の方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見ることができる。
【０１６０】
液体製剤は、溶液、懸濁液および乳剤を含む。例として、非経口注射のための水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳剤用の甘味料および乳白剤の添加を挙げることができる。液体製剤は、鼻内投与用の溶液も含み得る。
【０１６１】
吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液および粉末形態の固体を含んでよく、圧縮不活性ガス、例えば窒素などの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせてもよい。使用直前に経口投与用または非経口投与用いずれかの液体製剤に転換されることが意図されている固体製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液および乳剤を含む。
【０１６２】
本発明の化合物は、経皮送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形態をとることができ、この目的で当該技術分野では慣例となっているように、マトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０１６３】
本発明の化合物は、皮下に送達することもできる。
【０１６４】
好ましくは、化合物は経口でまたは静脈内に投与される。特に処置において組合せ剤が使用される場合、併用投与法を用いてもよい。
【０１６５】
好ましくは、医薬製剤は単位投薬形態である。そのような形態において、製剤は、適量の、例えば所望の目的を達成するために有効量の活性成分を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。
【０１６６】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途により、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変動または調整できる。
【０１６７】
用いられる実際の投薬量は、患者の要求および処置されている状態の重篤度に応じて変動し得る。特定の状況のための適正な投薬計画の決定は、当該分野の技量の範囲内である。便宜上、１日の総投薬量は必要に応じ分割され、小分けにして日中に投与され得る。
【０１６８】
本発明の化合物および／または薬学的に受容可能なその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置されている症状の重篤度などの要因を考慮し、担当臨床医の判断に従って調節される。経口投与について一般的に推奨される１日の投薬計画は、２〜４分割用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲となり得る。
【０１６９】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物、または薬学的に受容可能な前記化合物の塩もしくは溶媒和物と、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤とを含むキットである。
【０１７０】
本発明のさらに別の態様は、ある量の少なくとも１種の本発明の化合物、または薬学的に受容可能な前記化合物の塩もしくは溶媒和物と、ある量の上記で一覧表示された少なくとも１種の抗癌療法および／または抗癌剤とを含むキットであり、２つ以上の成分の量は所望の治療効果をもたらす。
【０１７１】
本明細書において開示されている発明は、下記の調製および実施例によって例示され、それらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似構造が当業者には明らかである。
【実施例】
【０１７２】
（実施例１）
【０１７３】
【化４０】
2009538304.tif 000042
テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（０．１ｍＬ）中のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−アラニン（０．０９ｇ）の溶液を、室温で１時間、カルボニルジイミダゾール（０．８８ｇ）で処理した。出発アルコール（０．２ｇ）（ＷＯ２００４／０２２５６１において調製された通り）およびナトリウムイミダゾリド（０．０１２ｇ）を反応混合物に添加し、結果として生じた混合物を密閉管に入れて５０℃で終夜加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機層を水と飽和ＮａＣｌとで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離剤として利用する分取薄層クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、純生成物（０．０５ｇ、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１９。
【０１７４】
純生成物（０．０５ｇ）をＭｅＯＨ中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）の溶液中で終夜攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中２０％のＭｅＯＨ溶液で希釈し、０．２ｇのＮａＨＣＯ３とともに攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取ＴＬＣによって精製し、純生成物（０．０１ｇ、２５％収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１９。
【０１７５】
表２の列２の化合物および表２の列３の適切なアミノ酸を代わりに用いる以外は同様の手順によって、表２の列４に示されている化合物が調製される。
【０１７６】
【化４１】
2009538304.tif 000043
【０１７７】
【化４２】
2009538304.tif 000044
【０１７８】
【化４３】
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【０１７９】
【化４４】
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【０１８０】
【化４５】
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【０１８１】
【化４６】
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【０１８２】
【化４７】
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【０１８３】
【化４８】
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【０１８４】
【化４９】
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【０１８５】
【化５０】
2009538304.tif 000052
（アッセイ）
本発明の化合物のアッセイは、下記のように実行され得る。詳細は米国特許第７，１１９，２００号においても記述されている。
【０１８６】
（バキュロウイルス構築体）
アミノ末端に５個のヒスチジン残基を付加し、ＰＣＲによってサイクリンＡおよびサイクリンＥをｐＶＬ１３９３（ファーミンジェン社、カリフォルニア州ラホヤ）内にクローニングし、ニッケル樹脂での精製を可能にする。発現タンパク質は、約４６ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）である。カルボキシ末端にヘマグルチニンエピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を付加し、ＰＣＲによってＣＤＫ２もｐＶＬ１３９３内にクローニングする。発現タンパク質は、約３４ｋＤａの大きさである。
【０１８７】
（酵素産生）
サイクリンＡ、サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現している組換えバキュロウイルスを、等しい感染多重度（ＭＯＩ＝５）で４８時間、ＳＦ９細胞内に同時感染させる。１０００ＲＰＭで１０分間の遠心分離によって細胞を採取し、サイクリン（ＥまたはＡ）含有ペレットを氷上で３０分間溶解させ、５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１ｍＭのＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤（ロシュダイアグノスティックスＧｍｂＨ、ドイツマンハイム）を含有する溶解緩衝液のペレット体積の５倍とする。溶解物を１５０００ＲＰＭで１０分間遠沈し、上清を保持する。５ｍｌのニッケルビーズ（ＳＦ９細胞１リットル当たり）を溶解緩衝液（キアゲンＧｍｂＨ、ドイツ）中で３回洗浄する。バキュロウイルス上清にイミダゾールを２０ｍＭの最終濃度まで添加し、ニッケルビーズと一緒に４℃で４５分間インキュベートする。２５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解緩衝液でタンパク質を溶出する。５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００μＭのオルトバナジウム酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含有する２リットルのキナーゼ緩衝液中で、溶出液を終夜透析する。酵素を−７０℃でアリコートとして保存する。
【０１８８】
（インビトロキナーゼアッセイ）
サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク結合の９６ウェルプレート（コーニング社、ニューヨーク州コーニング）内で実行する。５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、および０．１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウムを含有するキナーゼ緩衝液中で、酵素を５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで希釈する。これらの反応において使用する基質は、ヒストンＨ１由来のビオチン化ペプチド（アマシャム社（英国）製）である。基質を氷上で解凍し、キナーゼ緩衝液中、２μＭまで希釈する。１０％ＤＭＳＯ中、化合物を望ましい濃度まで希釈する。各キナーゼ反応について、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）と２０μｌの２μＭ基質溶液とを混合し、続いて、試験用の各ウェル中において１０μｌの希釈化合物と組み合わせる。５０μｌの２μＭ  ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（アマシャム社（英国）製）の添加によって、キナーゼ反応を開始させる。反応を室温で１時間続けさせる。０．１％トリトンＸ−１００、１ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＥＤＴＡ、および５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（アマシャム社（英国）製）を含有する２００μｌの停止緩衝液を１５分間添加することにより、反応を停止させる。その後、フィルターメイトユニバーサルハーベスタ（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（パッカード／パーキンエルマーライフサイエンス社）を使用して、ＳＰＡビーズを９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（パッカード／パーキンエルマーライフサイエンス社）上に捕捉する。２ＭのＮａＣｌで２回、続いて１％リン酸を有する２ＭのＮａＣｌで２回ビーズを洗浄することにより、非特異的なシグナルが排除される。その後、トップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンタ（パッカード／パーキンエルマーライフサイエンス社製）を使用して、放射能シグナルを計測する。
【０１８９】
（ＩＣ５０測定）
各々二連で阻害化合物の８点連続希釈から生成された阻害データより、用量−反応曲線をプロットする。処理済サンプルのＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで割って算出された％キナーゼ活性に対して、化合物の濃度をプロットする。ＩＣ５０値を得るために、続いて用量−反応曲線を標準的なＳ字曲線にあてはめ、非線形回帰分析によってＩＣ５０値を導く。
【０１９０】
上記で説明した特定の実施形態と併せて本発明を説明したが、多数のその代替形態、修正形態および他の変形形態が当業者には明らかである。そのような代替形態、修正形態および変形形態はすべて、本発明の趣旨および範囲内にあることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月16日(2009.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患および真菌性疾患などの疾患を処置するための潜在的有用性を有するプロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得る、ある種のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を開示する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼ阻害剤は、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、有糸分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などの阻害剤などのキナーゼを含む。プロテインキナーゼ阻害剤は、例えば、Ｍ．Ｈａｌｅらにより、特許文献１において、およびＹ．Ｍｅｔｔｅｙらにより、非特許文献１において記述されている。サイクリン依存性キナーゼは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、これらは細胞周期および細胞増殖の駆動力である。ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９など、個々のＣＤＫは、細胞周期の進行において異なる役割を実行し、Ｇ１期酵素、Ｓ期酵素またはＧ２Ｍ期酵素のいずれかとして分類され得る。無制御増殖は癌細胞の特徴であり、多くの重大な固体腫瘍において、ＣＤＫ機能の調節不全が高頻度で発生する。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、その活性が多種多様なヒト癌において頻繁に調節不全となることから、特に興味深い。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１〜Ｓ期までの進行に必要であり、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの主要構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適正な順序を維持し、細胞に、損傷または増殖シグナルに対して応答させる役割を果たし、一方、癌細胞における適正なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍発生の一因となる。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制因子機能（例えば、ｐ５２、ｐ５３、ＲＢおよびｐ２７）のレベルおよび癌原遺伝子活性化（サイクリンＥ）にレベルおいて腫瘍発生に影響を及ぼす。多くの報告は、ＣＤＫ２の活性化補助因子であるサイクリンＥおよび阻害剤であるｐ２７の両方が、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、胆嚢、非ホジキンリンパ腫、卵巣およびその他の癌において、それぞれ過剰発現または過少発現となることを実証している。それらの変化した発現は、ＣＤＫ２活性レベルの増大および全生存率の低さと相関することが示されている。この見解はＣＤＫ２およびその調節経路を薬物発見の説得力のある標的とするものであり、多数のアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合性有機低分子、およびペプチドが、癌の潜在的処置のためのＣＤＫ阻害剤として文献中において報告されている。特許文献２の第１欄第２３行〜第１５段落第１０行は、種々のＣＤＫおよび各種の癌に対するそれらの関係についての優れた記述を提示している。
【０００３】
ＣＤＫ阻害剤は公知である。例えば、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）（以下に示されている式）は、現在ヒト臨床試験を受けている非選択性ＣＤＫ阻害剤である（非特許文献２）。
【０００４】
【化１】
2009538304.tif 000082
他の既知のＣＤＫの阻害剤は、例えば、オロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（非特許文献３）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（非特許文献４）を含む。特許文献４は、ある種のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物をＣＤＫ阻害剤として記述している。特許文献４からの例示化合物は、式：
【０００５】
【化２】
2009538304.tif 000083
を有する。
【０００６】
非特許文献５および特許文献３は、ある種のアミノチアゾール化合物をＣＤＫ阻害剤として開示している。
【０００７】
ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、第５，６０２，１３７号および第５，５７１，８１３号に相当する）、米国特許第６，３８３，７９０号、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９年）、４７巻、９２８頁、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７年）、２０巻、２９６頁、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６年）、１９巻、５１７頁、およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２年）、１０巻、６２０頁は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。他の興味深い出版物は、ＷＯ０３／１０１９９３（２００３年１２月１１日公開）、ＷＯ０３／０９１２５６（２００３年１１月６日公開）およびＤＥ１０２２３９１７（２００３年１２月１１日公開）である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０２／２２６１０号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／１０１６２号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３年）、４６巻、２２２〜２３６頁
【非特許文献２】Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８年）、１６巻、２９８６〜２９９９頁
【非特許文献３】Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４年）、２２４巻、７７１〜７８６頁
【非特許文献４】Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７年）、２４３巻、５２７〜５３６頁
【非特許文献５】Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、４５巻、（２００２年）、３９０５〜３９２７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の説明）
本発明は、その多くの実施形態において、プロテインキナーゼ、特にサイクリン依存性キナーゼの阻害剤としての有用性を有し得る、ある種のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物と、そのような化合物を調製する方法を提供する。本明細書において開示されている化合物は、係属中の米国特許出願である、２００３年９月３日に出願された出願番号第１０／６５４，５４６号（２００４年３月１８日にＷＯ２００４／０２２５６１として公開）および２００４年２月１１日に出願された出願番号第１０／７７６，９８８号（２００４年１０月２１日にＵＳ２００４／０２０９８７８として公開）において開示されている、ある種のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンのプロドラッグであってもよい。前記特許出願番号第１０／６５４，５４６号および第１０／７７６，９８８号の開示は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１１】
出願番号第１０／６５４５４６号および第１０／７７６，９８８号：
米国出願番号第１０／７７６，９８８号および第１０／６５４，５４６号は、一般的に化合物または薬学的に受容可能な前記化合物の塩もしくは溶媒和物を開示しており、前記化合物は、下式：
【００１２】
【化３】
2009538304.tif 000084
［式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（または前記ヘテロアリールのＮ−オキシド）、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【００１３】
【化４】
2009538304.tif 000085
であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、同じであっても異なっていてもよく、以下に示すＲ９の一覧から独立に選択される１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール、
【００１４】
【化５】
2009538304.tif 000086
からなる群より選択され、
Ｒ２に関する前述の定義における、アリールの１個以上および／またはヘテロアリールの１個以上は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より独立に選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
【００１５】
【化６】
2009538304.tif 000087
からなる群より選択され、
Ｒ３のための前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびに、その構造が真上に示されているＲ３のためのヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立に選択され、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を担持せず、
Ｒ４はＨ、ハロまたはアルキルであり、
Ｒ５はＨ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立に選択されるか、
あるいは、場合によって、（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成することができ、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または１個以上のＲ９基で場合によって独立に置換されており、
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリルおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され、
ｍは０〜４であり、
ｎは１〜４であり、かつ
ｐは１〜４であり、
但し、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ３は、アルキル、アルキニルまたはハロゲンでなく、Ｒ２がアリールである場合、Ｒは
【００１６】
【化７】
2009538304.tif 000088
でなく、さらに、Ｒがアリールアルキルである場合、前記アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有する］
に示される一般構造を有する。
【００１７】
さらに、出願第１０／６５４，５４６号および第１０／７７６，９８８号は、いくつかのピラゾロピリミジン化合物を具体的に開示している。
【００１８】
（本発明）
一実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００１９】
【化８】
2009538304.tif 000089
のピラゾロピリミジン、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物およびエステルを開示し、式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（または前記ヘテロアリールのＮ−オキシド）、
−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、
−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【００２０】
【化９】
2009538304.tif 000090
であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、同じであっても異なっていてもよく、以下に示すＲ９の一覧から独立に選択される１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール、
【００２１】
【化１０】
2009538304.tif 000091
からなる群より選択され、
Ｒ２に関する前述の定義における、アリールの１個以上および／またはヘテロアリールの１個以上は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より独立に選択され、
Ｒ３は、ヘテロシクリル部分：
【００２２】
【化１１】
2009538304.tif 000092
【００２３】
【化１２】
2009538304.tif 000093
［式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧ
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧ、
−（ＣＨ２）１〜３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）５０００−ＯＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＮＨ２）、
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）（ＮＨ２）、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）１〜３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２０００−ＯＣＨ３、
−（ＣＨＲ４）−ＯＰＯ３Ｈ２・２ＮＭＧ、
−（ＣＨＲ４）−ＯＰＯ３Ｈ２、および
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、
からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨまたはアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アリールアルキル−からなる群より選択され、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２もしくは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧから独立に選択される１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【００２４】
【化１３】
2009538304.tif 000094
からなる群より選択される］
からなる群より選択され、
Ｒ４はＨ、ハロまたはアルキルであり、
Ｒ５はＨ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立に選択されるか、
あるいは、場合によって、（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成することができ、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または１個以上のＲ９基で場合によって独立に置換されており、
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨ、ハロまたはアルキルであり、
ｍは０〜４であり、
ｎ＝１〜４（同じであっても異なっていてもよく、独立に選択される）、かつ
ｐ＝１〜３（同じであっても異なっていてもよく、独立に選択される）であり、
但し、Ｒ２がアリールである場合、Ｒは
【００２５】
【化１４】
2009538304.tif 000095
でなく、さらに、Ｒがアリールアルキルである場合、前記アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有する。
【００２６】
本明細書の記述において、ＮＭＧは、Ｎ−メチルグルカミンを指す。
【００２７】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００２８】
【化１５】
2009538304.tif 000096
［式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択される］
である。
【００２９】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００３０】
【化１６】
2009538304.tif 000097
［式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２である］
である。
【００３１】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００３２】
【化１７】
2009538304.tif 000098
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８である］
である。
【００３３】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００３４】
【化１８】
2009538304.tif 000099
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２である］
である。
【００３５】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００３６】
【化１９】
2009538304.tif 000100
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧである］
である。
【００３７】
別の実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【００３８】
別の実施形態において、Ｒ１１はアルキルである。
【００３９】
別の実施形態において、Ｒ１２はＨである。
【００４０】
別の実施形態において、Ｒ１２はアルキルである。
【００４１】
別の実施形態において、Ｒ８はＨである。
【００４２】
別の実施形態において、Ｒ８はアルキルである。
【００４３】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００４４】
【化２０】
2009538304.tif 000101
［式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨである］
である。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００４６】
【化２１】
2009538304.tif 000102
［式中、
Ｘは
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択され、
Ｒ１１はアルキルであり、
Ｒ１２はＨである］
である。
【００４７】
別の実施形態において、Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【００４８】
【化２２】
2009538304.tif 000103
［式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８および−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【００４９】
【化２３】
2009538304.tif 000104
からなる群より選択される］であり、
Ｒ１３はＨである。
【００５０】
別の実施形態において、Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【００５１】
【化２４】
2009538304.tif 000105
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【００５２】
【化２５】
2009538304.tif 000106
からなる群より選択される］であり、
Ｒ１３はＨである。
【００５３】
別の実施形態において、Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【００５４】
【化２６】
2009538304.tif 000107
【００５５】
【化２７】
2009538304.tif 000108
［式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【００５６】
【化２８】
2009538304.tif 000109
からなる群より選択される］であり、
Ｒ１３はＨである。
【００５７】
別の実施形態において、Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【００５８】
【化２９】
2009538304.tif 000110
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【００５９】
【化３０】
2009538304.tif 000111
からなる群より選択される］であり、
Ｒ１３はＨである。
【００６０】
さらに別の実施形態において、本発明は、表１に示されているピラゾロピリミジン：
【００６１】
【化３１】
2009538304.tif 000112
【００６２】
【化３２】
2009538304.tif 000113
【００６３】
【化３３】
2009538304.tif 000114
【００６４】
【化３４】
2009538304.tif 000115
ならびに、薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物およびエステルを開示する。
【００６５】
上述のように、本化合物は、上記ならびに本明細書に組み込まれる特許出願番号第１０／６５４，５４６号および第１０／７７６，９８８号において記述されているピラゾロピリミジンのいくつかのプロドラッグであってよい。
【００６６】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得、増殖性疾患、例えば、癌、炎症および関節炎の処置および予防において有用であり得る。該化合物は、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置においても有用であり得る。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式：
【化５１】
2009538304.tif 000116
を有する化合物または前記化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（または前記ヘテロアリールのＮ−オキシド）、
−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、
−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【化５２】
2009538304.tif 000117
であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、同じであっても異なっていてもよく、以下に示すＲ９の一覧から独立に選択される１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール、
【化５３】
2009538304.tif 000118
からなる群より選択され、
Ｒ２に関する前述の定義における、前記アリールの１個以上および／または前記ヘテロアリールの１個以上は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より独立に選択され、
Ｒ３は、ヘテロシクリル部分：
【化５４】
2009538304.tif 000119
からなる群より選択され、式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧ
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧ、
−（ＣＨ２）１〜３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）５０００−ＯＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＮＨ２）、
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）（ＮＨ２）、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）１〜３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２０００−ＯＣＨ３、
−（ＣＨＲ４）−ＯＰＯ３Ｈ２・２ＮＭＧ、
−（ＣＨＲ４）−ＯＰＯ３Ｈ２、および
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１
からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨまたはアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アリールアルキル−からなる群より選択され、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２もしくは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧから独立に選択される１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化５５】
2009538304.tif 000120
からなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立に選択されるか、
あるいは、場合によって、（ｉ）前記部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）前記部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成することができ、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または１個以上のＲ９基で場合によって独立に置換されており、
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり、
ｍは０〜４であり、
ｎは１〜４であり、同じであっても異なっていてもよく、独立に選択され、
ｐは１〜３であり、同じであっても異なっていてもよく、独立に選択され、
但し、Ｒ２がアリールである場合、Ｒは
【化５６】
2009538304.tif 000121
でなく、さらに、Ｒがアリールアルキルである場合、前記アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有する、
化合物。
（項目２）
Ｒ３は、
【化５７】
2009538304.tif 000122
であり、式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ３は、
【化５８】
2009538304.tif 000123
であり、式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３は、
【化５９】
2009538304.tif 000124
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ３は、
【化６０】
2009538304.tif 000125
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３は、
【化６１】
2009538304.tif 000126
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１１はＨである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１１はアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１２はＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１２はアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ８はＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ８はアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３は、
【化６２】
2009538304.tif 000127
であり、式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨである、
項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３は、
【化６３】
2009538304.tif 000128
であり、式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択され、
Ｒ１１はアルキルであり、
Ｒ１２はＨである、
項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【化６４】
2009538304.tif 000129
であり、式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８および−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化６５】
2009538304.tif 000130
からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【化６６】
2009538304.tif 000131
【化６７】
2009538304.tif 000132
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化６８】
2009538304.tif 000133
からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【化６９】
2009538304.tif 000134
【化７０】
2009538304.tif 000135
であり、式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化７１】
2009538304.tif 000136
からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【化７２】
2009538304.tif 000137
【化７３】
2009538304.tif 000138
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化７４】
2009538304.tif 000139
からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
式：
【化７５】
2009538304.tif 000140
【化７６】
2009538304.tif 000141
【化７７】
2009538304.tif 000142
【化７８】
2009538304.tif 000143
の化合物からなる群より選択される化合物、
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物およびエステル。
（項目２０）
患者において１種以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための医薬の製造のための、項目１に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
（項目２１）
患者において１種以上のサイクリン依存性キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
（項目２２）
前記キナーゼはサイクリン依存性キナーゼである、項目２１に記載の使用。
（項目２３）
前記サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２またはＣＤＫ９である、項目２２に記載の使用。
（項目２４）
前記キナーゼはＣＤＫ２である、項目２３に記載の使用。
（項目２５）
前記キナーゼは有糸分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、項目２１に記載の使用。
（項目２６）
前記キナーゼはグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）である、項目２１に記載の使用。
（項目２７）
前記疾患は、
膀胱の癌、乳房の癌、結腸の癌、腎臓の癌、肝臓の癌、肺の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部の癌、食道の癌、胆嚢の癌、卵巣の癌、膵臓の癌、胃の癌、頸部の癌、甲状腺の癌、前立腺の癌、および、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫、
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病、
線維肉腫、横紋筋肉腫、
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌およびカポジ肉腫
からなる群より選択される、項目２１に記載の使用。
（項目２８）
哺乳動物においてサイクリン依存性キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）項目１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルである、ある量の第１の化合物と、（ｉｉ）ある量の少なくとも１種の第２の化合物であって、抗癌剤である前記第２の化合物とを含む組合せの使用。
（項目２９）
放射線療法をさらに含む、項目２８に記載の使用。
（項目３０）
前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、項目２８に記載の使用。
（項目３１）
治療有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物。
（項目３２）
細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される１種以上の抗癌剤をさらに含む、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
患者において１種以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための医薬の製造のための、項目３１に記載の薬学的組成物の使用。
（項目３４）
哺乳動物においてサイクリン依存性キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）項目１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルである、ある量の第１の化合物と、（ｉｉ）テモゾロマイドとを含む組合せの使用。
（項目３５）
放射線療法をさらに含む、項目３４に記載の使用。
（項目３６）
（ｉ）治療有効量の項目１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルと、（ｉｉ）テモゾロマイドとを含む、薬学的組成物。
（項目３７）
患者において１種以上のキナーゼを阻害するための医薬の製造のための、項目３６に記載の薬学的組成物の使用。
（項目３８）
前記キナーゼはサイクリン依存性キナーゼである、項目３７に記載の使用。
（項目３９）
キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための医薬の製造のための、項目３６に記載の薬学的組成物の使用。
（項目４０）
癌を処置するための医薬の製造のための、項目３６に記載の薬学的組成物の使用。
（項目４１）
癌を処置するための医薬の製造のための、治療有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
（項目４２）
前記癌は、
膀胱の癌、乳房の癌、結腸の癌、腎臓の癌、肝臓の癌、肺の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部の癌、食道の癌、胆嚢の癌、卵巣の癌、膵臓の癌、胃の癌、頸部の癌、甲状腺の癌、前立腺の癌、および、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫、
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病、
線維肉腫、横紋筋肉腫、
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌およびカポジ肉腫
からなる群より選択される、項目４１に記載の使用。
（項目４３）
癌を処置するための、（ｉ）治療有効量の項目１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルと、（ｉｉ）第２の化合物であって、抗癌剤である前記第２の化合物とを含む組合せの使用。
（項目４４）
放射線療法をさらに含む、項目４３に記載の使用。
（項目４５）
前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、項目４３に記載の使用。
（項目４６）
癌を処置するための、（ｉ）治療有効量の項目１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）テモゾロマイドとを含む組合せの使用。
（項目４７）
項目１９に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、薬学的組成物。
（項目４８）
抗癌剤をさらに含む、項目４７に記載の薬学的組成物。
（項目４９）
前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、項目４８に記載の薬学的組成物。
（項目５０）
患者において１種以上のキナーゼを阻害するための医薬の製造のための、項目１９に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
（項目５１）
患者において１種以上のキナーゼを阻害するための医薬の製造のための、項目４７に記載の薬学的組成物の使用。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
上記および本開示の全体を通して使用する場合、別段の明示がない限り、下記の用語は以下の意味を有すると理解するものとする。
【００６８】
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
【００６９】
「哺乳動物」はヒトおよびその他の哺乳類の動物を意味する。
【００７０】
「アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分岐鎖とは、１個以上の、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で場合によって置換されていてよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。
【００７１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐鎖とは、１個以上の、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい鎖中の約２〜６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で場合によって置換されていてよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
【００７２】
「アルキレン」は、上記で定義されているアルキル基から１個の水素原子を除去することによって得られる二価官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンを含む。
【００７３】
「アルケニレン」は、上記で定義されているアルケニル基から１個の水素を除去することによって得られる二価官能基を意味する。アルケニレンの非限定的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を含む。
【００７４】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐鎖とは、１個以上の、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。「アルキニル」は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で場合によって置換されていてよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立に選択される。
【００７５】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書において定義されている通りである、１個以上の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００７６】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系であって、該環原子のうちの１個以上は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせ）であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書において定義されている通りである、１個以上の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロアリールの語幹の前に付く接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合によって酸化され、対応するＮ−オキシドとなり得る。「ヘテロアリール」は、上記で定義された通りのアリールと縮合した、上記で定義された通りのヘテロアリールも含み得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキサインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどを含む。「ヘテロアリール」という用語は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど、部分的に飽和したヘテロアリール部分も指す。
【００７７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前述の通りであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルを含む。親部分との結合はアルキルを介する。
【００７８】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが前述の通りであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分との結合はアリールを介する。
【００７９】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義された通りである、１個以上の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどを含む。
【００８０】
「シクロアルキルアルキル」は、（上記で定義された）アルキル部分を介して親核と連結した、上記で定義された通りのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例は、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどを含む。
【００８１】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義された通りである、１個以上の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどを含む。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００８２】
「シクロアルケニルアルキル」は、（上記で定義された）アルキル部分を介して親核と連結した、上記で定義された通りのシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例は、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどを含む。
【００８３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【００８４】
「環系置換基」は、例えば、環系において利用可能な水素と置き換わる、芳香族または非芳香族の環系と結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２［式中、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立に選択される］からなる群より独立に選択される。「環系置換基」は、環系における２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一部分を意味する場合もある。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは例えば、
【００８５】
【化３５】
2009538304.tif 000144
などの部分を形成する。
【００８６】
「ヘテロアリールアルキル」は、（上記で定義された）アルキル部分を介して親核と連結した、上記で定義された通りのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどを含む。
【００８７】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式の環系であって、該環系内の原子のうちの１個以上は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせ）であるものを意味する。環系内に、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの語幹の前に付く接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとしてなど、保護されて存在する場合があり、そのような保護も本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよく、本明細書において定義されている通りである、１個以上の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、場合によって酸化され、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなり得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどを含む。「ヘテロシクリル」は、環系における同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）を意味する場合もある。そのような部分の例は、ピロリドン：
【００８８】
【化３６】
2009538304.tif 000145
である。
【００８９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、（上記で定義された）アルキル部分を介して親核と連結した、上記で定義された通りのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどを含む。
【００９０】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系であって、該環系内の原子のうちの１個以上は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせ）原子であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有するものを意味する。環系内に、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹の前に付く接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基で場合によって置換されていてよく、ここで「環系置換基」は、上記で定義された通りである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、場合によって酸化され、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなり得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどを含む。「ヘテロシクレニル」は、環系において同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）を意味する場合もある。そのような部分の例は、ピロリジノン：
【００９１】
【化３７】
2009538304.tif 000146
である。
【００９２】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、（上記で定義された）アルキル部分を介して親核と連結した、上記で定義された通りのヘテロシクレニル部分を意味する。
【００９３】
本発明のヘテロ原子含有環系中には、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上のヒドロキシル基がなく、その上、別のヘテロ原子に隣接する炭素上のＮまたはＳ基もないことに留意すべきである。したがって、例えば、環：
【００９４】
【化３８】
2009538304.tif 000147
中には、２および５と印をつけた炭素に直接結合した−ＯＨはない。
【００９５】
例えば、部分：
【００９６】
【化３９】
2009538304.tif 000148
などの互変異性型は、本発明のいくつかの実施形態において、均等物とみなされることにも留意すべきである。
【００９７】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが前述の通りであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分との結合はアルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例はプロパルギルメチルを含む。
【００９８】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルを含む。親部分との結合はアルキルを介する。
【００９９】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前に定義された通りであるＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを含む。
【０１００】
「アシル」は、種々の基が前述の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介する。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例は、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルを含む。
【０１０１】
「アロイル」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介する。適切な基の非限定的な例は、ベンゾイルおよび１−ナフトイルを含む。
【０１０２】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシを含む。親部分との結合はエーテル酸素を介する。
【０１０３】
「アリールオキシ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例は、フェノキシおよびナフトキシを含む。親部分との結合はエーテル酸素を介する。
【０１０４】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例は、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシを含む。親部分との結合はエーテル酸素を介する。
【０１０５】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例は、メチルチオおよびエチルチオを含む。親部分との結合は硫黄を介する。
【０１０６】
「アリールチオ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例は、フェニルチオおよびナフチルチオを含む。親部分との結合は硫黄を介する。
【０１０７】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例はベンジルチオである。親部分との結合は硫黄を介する。
【０１０８】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例は、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを含む。親部分との結合はカルボニルを介する。
【０１０９】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。親部分との結合はカルボニルを介する。
【０１１０】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合はカルボニルを介する。
【０１１１】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合はスルホニルを介する。
【０１１２】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合はスルホニルを介する。
【０１１３】
「置換されている」という用語は、指定原子上の１個以上の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられること（但し、現状における指定原子の通常の原子価を超えない）およびこの置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離および有効な治療剤への配合に耐える、十分に強い化合物を意味する。
【０１１４】
「場合によって置換されている」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分による場合による置換を意味する。
【０１１５】
化合物に関する「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）もしくは天然源またはそれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に関する「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書に記載のまたは当業者に周知の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から、本明細書に記載のまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付け可能なほど十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
【０１１６】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表において満たされない原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると推定されることにも留意すべきである。
【０１１７】
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、該基が修飾形態であり、化合物が反応を受けるときに、保護されている部位における望ましくない副反応を防止することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することによって、認識される。
【０１１８】
任意の構成要素中または式Ｉ中に、任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が１回を超えて発生する場合、各発生におけるその定義は、他のすべての発生におけるその定義と無関係である。
【０１１９】
本明細書において使用する場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物と、特定の成分の特定の量での組合せから、直接的または間接的に生じる任意の生成物とを包含することが意図されている。
【０１２０】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、別の化合物または薬学的に受容可能な該化合物の塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば血中における加水分解によってなど、種々の機構によって（例えば、代謝または化学プロセスによって）発生し得る。プロドラッグに関する考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、ならびに、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻によって、ならびに、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。
【０１２１】
例えば、出願番号第１０／６５４，５４６号の化合物または薬学的に受容可能な該化合物の塩、水和物もしくは溶媒和物が、例えばカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、この酸基の水素原子の、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基との置き換えによって形成されたエステルを含み得る。
【０１２２】
同様に、例えば出願番号第１０／７７６，９８８号の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、このアルコール基の水素原子と、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル［式中、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸から独立に選択される］、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じるラジカル）などの基との置き換えによって形成され得る。
【０１２３】
例えば、出願番号第１０／７７６，９８８号の化合物が、アミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、このアミン基中の水素原子の、例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルである、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１［式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３［式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５［式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］などの基との置き換えによって形成され得る。
【０１２４】
本発明の１種以上の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明が溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物の１個以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を伴う。いくつかの例において、溶媒和物は、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離が可能となる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノラート、メタノラートなどを含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１２５】
本発明の１種以上の化合物は、場合によって溶媒和物に転換され得る。溶媒和物の調製は一般に知られている。したがって、例えばＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻、３号、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中におけるおよび水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製について記述している。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻、１号、論文１２、（２００４年）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記述されている。典型的な、限定的でないプロセスは、本発明の化合物を、所望量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）中に周囲温度より高い温度で溶解すること、および結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却し、その後、該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えばＩＲ分光法などの分析技術は、結晶中における溶媒和物（または水和物）としての溶媒（または水）の存在を示す。
【０１２６】
「有効量」または「治療有効量」は、前述の疾患を阻害し、それによって望ましい治療、改善、阻害または予防の効果を生じさせる上で効果的な、本発明の化合物または組成物の量を表現することを意図されている。
【０１２７】
本発明の化合物は、塩を形成することができ、これも本発明の範囲内である。本明細書における本発明の化合物への言及は、別段の明示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。「塩」という用語は、本明細書において用いる場合、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩を表す。さらに、本発明の化合物が、ピリジンまたはイミダゾールなどであるがこれらに限定されない塩基性部分およびカルボン酸などであるがこれに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは本明細書で使用する場合の「塩」という用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するものまたは水性媒体などの媒体中で、本発明の化合物を当量などの量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成できる。
【０１２８】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）などを含む。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）、Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）、６６巻、１号、１〜１９頁、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）において考察されている。これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１２９】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの剤によって四級化され得る。
【０１３０】
そのような酸塩および塩基塩はすべて本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、すべての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１３１】
本化合物の薬学的に受容可能なエステルは、下記の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであり、該エステル群のカルボン酸部の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換されている、例えばフェニル）から選択されるもの；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル；ならびに（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステルを含む。リン酸エステルは、例えばＣ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０１３２】
本発明の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびエステルは、その互変異性型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在する場合がある。本明細書において、そのような互変異性型はすべて本発明の一部として考慮される。
【０１３３】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有することができ、したがって異なる立体異性型で存在し得る。本発明の化合物のすべての立体異性体型と、ラセミ混合物を含むその混合物とが本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス型およびトランス型の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【０１３４】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などにより、その物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の酸塩化物などのキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に転換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１３５】
本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能であり、そのような型のすべてが本発明の範囲内に包含される。また、例えば化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【０１３６】
鏡像異性型（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなど、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグのもの、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内と考慮される。（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス型の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよいし、あるいは、例えばラセミ化合物としてまたは他すべての、もしくは他の選択された立体異性体と混和されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようなＳ配置またはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体またはラセミ化合物の塩、溶媒和物およびエステルに等しく当てはまることが意図されている。
【０１３７】
本発明は、１個以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書において列挙されているものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
【０１３８】
いくつかの同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製および検出能の容易性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より優れた代謝的安定性によって生じるいくつかの治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）を与える場合があり、したがっていくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、概して、後述のスキームおよび／または実施例中で開示されているものに類似する手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって調製できる。
【０１３９】
本発明の化合物の、ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物およびエステルの多形型は、本発明に含まれることが意図されている。
【０１４０】
「薬学的組成物」という用語は、例えば、本発明の化合物および本明細書において記述されているさらなる医薬の一覧から選択されるさらなる医薬などの、１種を超える（例えば２種の）薬学的に活性な剤と任意の薬学的に不活性な賦形剤とで構成されるバルク組成物および個々の投薬単位の両方を包含することも意図されている。バルク組成物およびそれぞれ個々の投薬単位は、一定量の前記「１種を超える薬学的に活性な剤」を含有し得る。バルク組成物は、未だ個々の投薬単位に形成されていない材料である。例示的な投薬単位は、錠剤、丸薬などの経口投薬単位である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を処置する本明細書において記述されている方法は、前記バルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含することも意図されている。
【０１４１】
本発明による化合物は、薬理学的特性を有することができ、特に、本発明の化合物は、例えば、サイクリン依存性キナーゼ、有糸分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などの阻害剤などのプロテインキナーゼの阻害剤であってよい。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９を含む。本発明の新規化合物は、癌などの増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経／神経変性疾患、関節炎、炎症性疾患、抗増殖性疾患（例えば、眼の網膜症）、ニューロン疾患、脱毛症および心臓血管疾患の療法において有用であると期待されている。これらの疾患および障害の多くは、先に引用した米国特許第６，４１３，９７４号において一覧表示されており、その開示は本明細書に組み込まれる。
【０１４２】
より具体的には、本発明の化合物は、下記：膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む）、頭頸部、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、および扁平上皮癌を含む皮膚のものなどを含む癌腫、
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍、
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍、
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌およびカポジ肉腫を含むその他の腫瘍
を含む（がこれらに限定されない）多種多様な癌の処置において有用であり得る。
【０１４３】
一般的な細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割により、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患経過、例えば、良性前立腺肥大症、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック、および真菌感染症の処置において有用であり得る可逆的な細胞増殖抑制剤として作用することができる。
【０１４４】
本発明の化合物は、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の発見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５年）、１１７巻、７４１〜７４９頁）によって示唆されているように、アルツハイマー病の処置においても有用であり得る。
【０１４５】
本発明の化合物は、アポトーシスを誘発または阻害することができる。アポトーシス応答は、多種多様なヒトの疾患において異常なものである。本発明の化合物は、アポトーシスのモジュレータとして、癌（上述した種類のものを含むがこれらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むがこれらに限定されない）の処置、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病を含むがこれらに限定されない）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含むがこれらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血；心筋梗塞、脳卒中および再かん流傷害に関連する虚血性傷害；不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝疾患、血液疾患（慢性貧血および再生不良性貧血を含むがこれらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎を含むがこれらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患ならびに癌疼痛の予防において有用であり得る。
【０１４６】
本発明の化合物は、ＣＤＫの阻害剤として、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調整することができる。したがってこれらの剤はウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むがこれらに限定されない）の処置において有用である。
【０１４７】
本発明の化合物は、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、突然変異事象の開始を遮断することによって、または侵襲もしくは腫瘍再発の阻害を既に被った前癌状態の細胞の進行を遮断することによって、浸潤癌の発症を阻害することとして定義される。
【０１４８】
本発明の化合物は、腫瘍の血管新生および転移を阻害する上でも有用であり得る。
【０１４９】
本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌの阻害剤として作用することもでき、したがって他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置において効果的となり得る。
【０１５０】
本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能な前記化合物の塩もしくは溶媒和物を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することにより、ＣＤＫに関連する疾患または状態を有する哺乳動物を処置する方法である。
【０１５１】
好ましい投薬量は、約０．００１〜５００ｍｇ／体重ｋｇ／日の本発明の化合物である。特に好ましい用量は、約０．０１〜２５ｍｇ／体重ｋｇ／日の本発明の化合物、または薬学的に受容可能な前記化合物の塩もしくは溶媒和物である。
【０１５２】
本発明の化合物は、放射線療法などの抗癌処置のうちの１個以上、ならびに／または、細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（ＤＮＡ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）などであるがこれらに限定されない）からなる群より選択される１種以上の抗癌剤；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター、またはトポテカンなど）；チューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロンなど）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；代謝拮抗剤（メトトレキサートなど）；アルキル化剤（テモゾロマイド（シェリングプラウ社（ニュージャージー州ケニルワース）製のＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミドなど）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはシェリングプラウ社（ニュージャージー州ケニルワース）製のＳＣＨ６６３３６など）、ティピファニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはヤンセンファーマシューティカルズ社製のＲ１１５７７７）、Ｌ７７８１２３（メルクアンドカンパニー社（ニュージャージー州ホワイトハウスステーション）製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（ブリストルマイヤーズスクイブファーマシューティカルズ社（ニュージャージー州プリンストン）製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）など）；シグナル伝達阻害剤（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（またはアストラゼネカファーマシューティカルズ社（英国）製のゲフィチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（塩酸エルロチニブ）（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ、ノバルティスファーマシューティカルズ社（ニュージャージー州イーストハノーバー）製のＣ−ａｂｌキナーゼ阻害剤）など）；例えば、イントロン（シェリングプラウ社製）、ペグイントロン（シェリングプラウ社製）などのインターフェロン；ホルモン療法併用；アロマターゼ併用；アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサンおよびゲムシタビンとの併用（一緒に、同時に、固定用量ずつもしくは連続して、または１つの形態（例えば、配合物）もしくは１つを超える形態で投与する）においても有用であり得る。
【０１５３】
その他の抗癌剤（抗新生物薬としても知られている）は、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（サノフィサンテラボ製薬（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ）（フランス）製のＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（ブリストルマイヤーズスクイブ社製のセテュキマブ）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５（メルクＫＧａＡ社（ドイツ、ダルムシュタット）製）およびキャンパスを含むがこれらに限定されない。
【０１５４】
本発明の化合物は、テモゾロマイドおよび／または放射線療法との併用（一緒に、同時にまたは連続して投与される）において特に有用であり得る。
【０１５５】
一定投薬量として配合される場合、そのような併用製品は、本明細書に記載されている投薬量範囲内の本発明の化合物およびその投薬量範囲内の他の薬学的に活性な剤または処置を用いる。例えば、ＣＤＣ２阻害剤オロモウシンは、アポトーシスを誘発する上で既知の細胞傷害性剤と相乗的に作用することがわかっている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、（１９９５年）、１０８巻、２８９７頁）。本発明の化合物は、併用配合が不適切な場合、既知の抗癌剤または細胞傷害性剤と連続して投与してもよい。本発明はその投与順序が限定されるものではなく、本発明の化合物は、既知の抗癌剤または細胞傷害性剤の投与より前または後のいずれにも投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤との投与順序の影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７年）、５７巻、３３７５頁。そのような技術は、当業者および担当医の技量の範囲内である。
【０１５６】
したがって、一態様において、本発明は、ある量の本発明の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物と、ある量の上記で一覧表示された１種以上の抗癌処置および抗癌剤とを含む組合せを含み、該化合物／処置の量は所望の治療効果をもたらす。
【０１５７】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイによって確認できる。後述する例示の薬理学的アッセイは、本発明による化合物およびその塩を用いて行ったものである。
【０１５８】
本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能な前記化合物の塩、溶媒和物もしくはエステルと、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物も対象とする。
【０１５９】
本発明によって記述されている化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれであってもよい。固体製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤を含む。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントの有効成分で構成され得る。適切な固体キャリア、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類またはラクトースが当該技術分野において公知である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造の方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見ることができる。
【０１６０】
液体製剤は、溶液、懸濁液および乳剤を含む。例として、非経口注射のための水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳剤用の甘味料および乳白剤の添加を挙げることができる。液体製剤は、鼻内投与用の溶液も含み得る。
【０１６１】
吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液および粉末形態の固体を含んでよく、圧縮不活性ガス、例えば窒素などの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせてもよい。使用直前に経口投与用または非経口投与用いずれかの液体製剤に転換されることが意図されている固体製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液および乳剤を含む。
【０１６２】
本発明の化合物は、経皮送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形態をとることができ、この目的で当該技術分野では慣例となっているように、マトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０１６３】
本発明の化合物は、皮下に送達することもできる。
【０１６４】
好ましくは、化合物は経口でまたは静脈内に投与される。特に処置において組合せ剤が使用される場合、併用投与法を用いてもよい。
【０１６５】
好ましくは、医薬製剤は単位投薬形態である。そのような形態において、製剤は、適量の、例えば所望の目的を達成するために有効量の活性成分を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。
【０１６６】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途により、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変動または調整できる。
【０１６７】
用いられる実際の投薬量は、患者の要求および処置されている状態の重篤度に応じて変動し得る。特定の状況のための適正な投薬計画の決定は、当該分野の技量の範囲内である。便宜上、１日の総投薬量は必要に応じ分割され、小分けにして日中に投与され得る。
【０１６８】
本発明の化合物および／または薬学的に受容可能なその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置されている症状の重篤度などの要因を考慮し、担当臨床医の判断に従って調節される。経口投与について一般的に推奨される１日の投薬計画は、２〜４分割用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲となり得る。
【０１６９】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物、または薬学的に受容可能な前記化合物の塩もしくは溶媒和物と、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤とを含むキットである。
【０１７０】
本発明のさらに別の態様は、ある量の少なくとも１種の本発明の化合物、または薬学的に受容可能な前記化合物の塩もしくは溶媒和物と、ある量の上記で一覧表示された少なくとも１種の抗癌療法および／または抗癌剤とを含むキットであり、２つ以上の成分の量は所望の治療効果をもたらす。
【０１７１】
本明細書において開示されている発明は、下記の調製および実施例によって例示され、それらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似構造が当業者には明らかである。
【実施例】
【０１７２】
（実施例１）
【０１７３】
【化４０】
2009538304.tif 000149
テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（０．１ｍＬ）中のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−アラニン（０．０９ｇ）の溶液を、室温で１時間、カルボニルジイミダゾール（０．８８ｇ）で処理した。出発アルコール（０．２ｇ）（ＷＯ２００４／０２２５６１において調製された通り）およびナトリウムイミダゾリド（０．０１２ｇ）を反応混合物に添加し、結果として生じた混合物を密閉管に入れて５０℃で終夜加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機層を水と飽和ＮａＣｌとで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離剤として利用する分取薄層クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、純生成物（０．０５ｇ、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１９。
【０１７４】
純生成物（０．０５ｇ）をＭｅＯＨ中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）の溶液中で終夜攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中２０％のＭｅＯＨ溶液で希釈し、０．２ｇのＮａＨＣＯ３とともに攪拌した。混合物を減圧濃縮し、分取ＴＬＣによって精製し、純生成物（０．０１ｇ、２５％収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１９。
【０１７５】
表２の列２の化合物および表２の列３の適切なアミノ酸を代わりに用いる以外は同様の手順によって、表２の列４に示されている化合物が調製される。
【０１７６】
【化４１】
2009538304.tif 000150
【０１７７】
【化４２】
2009538304.tif 000151
【０１７８】
【化４３】
2009538304.tif 000152
【０１７９】
【化４４】
2009538304.tif 000153
【０１８０】
【化４５】
2009538304.tif 000154
【０１８１】
【化４６】
2009538304.tif 000155
【０１８２】
【化４７】
2009538304.tif 000156
【０１８３】
【化４８】
2009538304.tif 000157
【０１８４】
【化４９】
2009538304.tif 000158
【０１８５】
【化５０】
2009538304.tif 000159
（アッセイ）
本発明の化合物のアッセイは、下記のように実行され得る。詳細は米国特許第７，１１９，２００号においても記述されている。
【０１８６】
（バキュロウイルス構築体）
アミノ末端に５個のヒスチジン残基を付加し、ＰＣＲによってサイクリンＡおよびサイクリンＥをｐＶＬ１３９３（ファーミンジェン社、カリフォルニア州ラホヤ）内にクローニングし、ニッケル樹脂での精製を可能にする。発現タンパク質は、約４６ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）である。カルボキシ末端にヘマグルチニンエピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を付加し、ＰＣＲによってＣＤＫ２もｐＶＬ１３９３内にクローニングする。発現タンパク質は、約３４ｋＤａの大きさである。
【０１８７】
（酵素産生）
サイクリンＡ、サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現している組換えバキュロウイルスを、等しい感染多重度（ＭＯＩ＝５）で４８時間、ＳＦ９細胞内に同時感染させる。１０００ＲＰＭで１０分間の遠心分離によって細胞を採取し、サイクリン（ＥまたはＡ）含有ペレットを氷上で３０分間溶解させ、５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１ｍＭのＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤（ロシュダイアグノスティックスＧｍｂＨ、ドイツマンハイム）を含有する溶解緩衝液のペレット体積の５倍とする。溶解物を１５０００ＲＰＭで１０分間遠沈し、上清を保持する。５ｍｌのニッケルビーズ（ＳＦ９細胞１リットル当たり）を溶解緩衝液（キアゲンＧｍｂＨ、ドイツ）中で３回洗浄する。バキュロウイルス上清にイミダゾールを２０ｍＭの最終濃度まで添加し、ニッケルビーズと一緒に４℃で４５分間インキュベートする。２５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解緩衝液でタンパク質を溶出する。５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００μＭのオルトバナジウム酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含有する２リットルのキナーゼ緩衝液中で、溶出液を終夜透析する。酵素を−７０℃でアリコートとして保存する。
【０１８８】
（インビトロキナーゼアッセイ）
サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク結合の９６ウェルプレート（コーニング社、ニューヨーク州コーニング）内で実行する。５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、および０．１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウムを含有するキナーゼ緩衝液中で、酵素を５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで希釈する。これらの反応において使用する基質は、ヒストンＨ１由来のビオチン化ペプチド（アマシャム社（英国）製）である。基質を氷上で解凍し、キナーゼ緩衝液中、２μＭまで希釈する。１０％ＤＭＳＯ中、化合物を望ましい濃度まで希釈する。各キナーゼ反応について、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）と２０μｌの２μＭ基質溶液とを混合し、続いて、試験用の各ウェル中において１０μｌの希釈化合物と組み合わせる。５０μｌの２μＭ  ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（アマシャム社（英国）製）の添加によって、キナーゼ反応を開始させる。反応を室温で１時間続けさせる。０．１％トリトンＸ−１００、１ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＥＤＴＡ、および５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（アマシャム社（英国）製）を含有する２００μｌの停止緩衝液を１５分間添加することにより、反応を停止させる。その後、フィルターメイトユニバーサルハーベスタ（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（パッカード／パーキンエルマーライフサイエンス社）を使用して、ＳＰＡビーズを９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（パッカード／パーキンエルマーライフサイエンス社）上に捕捉する。２ＭのＮａＣｌで２回、続いて１％リン酸を有する２ＭのＮａＣｌで２回ビーズを洗浄することにより、非特異的なシグナルが排除される。その後、トップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンタ（パッカード／パーキンエルマーライフサイエンス社製）を使用して、放射能シグナルを計測する。
【０１８９】
（ＩＣ５０測定）
各々二連で阻害化合物の８点連続希釈から生成された阻害データより、用量−反応曲線をプロットする。処理済サンプルのＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで割って算出された％キナーゼ活性に対して、化合物の濃度をプロットする。ＩＣ５０値を得るために、続いて用量−反応曲線を標準的なＳ字曲線にあてはめ、非線形回帰分析によってＩＣ５０値を導く。
【０１９０】
上記で説明した特定の実施形態と併せて本発明を説明したが、多数のその代替形態、修正形態および他の変形形態が当業者には明らかである。そのような代替形態、修正形態および変形形態はすべて、本発明の趣旨および範囲内にあることが意図される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化５１】
2009538304.tif 000160
を有する化合物または前記化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（または前記ヘテロアリールのＮ−オキシド）、
−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、
−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【化５２】
2009538304.tif 000161
であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、同じであっても異なっていてもよく、以下に示すＲ９の一覧から独立に選択される１〜６個のＲ９基で置換されているアルキル、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したアリール、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立に選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されているヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール、
【化５３】
2009538304.tif 000162
からなる群より選択され、
Ｒ２に関する前述の定義における、前記アリールの１個以上および／または前記ヘテロアリールの１個以上は、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より独立に選択され、
Ｒ３は、ヘテロシクリル部分：
【化５４】
2009538304.tif 000163
からなる群より選択され、式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧ
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧ、
−（ＣＨ２）１〜３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）５０００−ＯＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＮＨ２）、
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）（ＮＨ２）、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）１〜３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２０００−ＯＣＨ３、
−（ＣＨＲ４）−ＯＰＯ３Ｈ２・２ＮＭＧ、
−（ＣＨＲ４）−ＯＰＯ３Ｈ２、および
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１
からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨまたはアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アリールアルキル−からなる群より選択され、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２もしくは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧから独立に選択される１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化５５】
2009538304.tif 000164
からなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立に選択されるか、
あるいは、場合によって、（ｉ）前記部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）前記部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成することができ、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または１個以上のＲ９基で場合によって独立に置換されており、
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で場合によって独立に置換されていてよく、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり、
ｍは０〜４であり、
ｎは１〜４であり、同じであっても異なっていてもよく、独立に選択され、
ｐは１〜３であり、同じであっても異なっていてもよく、独立に選択され、
但し、Ｒ２がアリールである場合、Ｒは
【化５６】
2009538304.tif 000165
でなく、さらに、Ｒがアリールアルキルである場合、前記アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有する、
化合物。
【請求項２】
Ｒ３は、
【化５７】
2009538304.tif 000166
であり、式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、
【化５８】
2009538304.tif 000167
であり、式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、
【化５９】
2009538304.tif 000168
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、
【化６０】
2009538304.tif 000169
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、
【化６１】
2009538304.tif 000170
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２・２ＮＭＧである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、
【化６２】
2009538304.tif 000171
であり、式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３は、
【化６３】
2009538304.tif 000172
であり、式中、
Ｘは、
−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、
−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８、および
−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２
からなる群より選択され、
Ｒ１１はアルキルであり、
Ｒ１２はＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【化６４】
2009538304.tif 000173
であり、式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８および−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２からなる群より選択され、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化６５】
2009538304.tif 000174
からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【化６６】
2009538304.tif 000175
【化６７】
2009538304.tif 000176
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ８）２であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化６８】
2009538304.tif 000177
からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【化６９】
2009538304.tif 000178
【化７０】
2009538304.tif 000179
であり、式中、Ｘは−（ＣＨＲ４）１〜３−ＮＨ２であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化７１】
2009538304.tif 000180
からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２はハロまたはアルキルであり、
Ｒ３は、
【化７２】
2009538304.tif 000181
【化７３】
2009538304.tif 000182
であり、式中、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨＲ８であり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１２はＨであり、
ｎは１であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ８はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
【化７４】
2009538304.tif 000183
からなる群より選択され、
Ｒ１３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化７５】
2009538304.tif 000184
【化７６】
2009538304.tif 000185
【化７７】
2009538304.tif 000186
【化７８】
2009538304.tif 000187
の化合物からなる群より選択される化合物、
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物およびエステル。
【請求項２０】
患者において１種以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２１】
患者において１種以上のサイクリン依存性キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２２】
前記キナーゼはサイクリン依存性キナーゼである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２またはＣＤＫ９である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記キナーゼはＣＤＫ２である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記キナーゼは有糸分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２６】
前記キナーゼはグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２７】
前記疾患は、
膀胱の癌、乳房の癌、結腸の癌、腎臓の癌、肝臓の癌、肺の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部の癌、食道の癌、胆嚢の癌、卵巣の癌、膵臓の癌、胃の癌、頸部の癌、甲状腺の癌、前立腺の癌、および、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫、
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病、
線維肉腫、横紋筋肉腫、
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌およびカポジ肉腫
からなる群より選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２８】
哺乳動物においてサイクリン依存性キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルである、ある量の第１の化合物と、（ｉｉ）ある量の少なくとも１種の第２の化合物であって、抗癌剤である前記第２の化合物とを含む組合せの使用。
【請求項２９】
放射線療法をさらに含む、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項３２】
細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される１種以上の抗癌剤をさらに含む、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
患者において１種以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項３１に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項３４】
哺乳動物においてサイクリン依存性キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルである、ある量の第１の化合物と、（ｉｉ）テモゾロマイドとを含む組合せの使用。
【請求項３５】
放射線療法をさらに含む、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
（ｉ）治療有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルと、（ｉｉ）テモゾロマイドとを含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
患者において１種以上のキナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項３６に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項３８】
前記キナーゼはサイクリン依存性キナーゼである、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
キナーゼに関連する１種以上の疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項３６に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項４０】
癌を処置するための医薬の製造のための、請求項３６に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項４１】
癌を処置するための医薬の製造のための、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項４２】
前記癌は、
膀胱の癌、乳房の癌、結腸の癌、腎臓の癌、肝臓の癌、肺の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部の癌、食道の癌、胆嚢の癌、卵巣の癌、膵臓の癌、胃の癌、頸部の癌、甲状腺の癌、前立腺の癌、および、扁平上皮癌を含む皮膚の癌、
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫、
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病、
線維肉腫、横紋筋肉腫、
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫、
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌およびカポジ肉腫
からなる群より選択される、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
癌を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、前記組成物は、抗癌剤である前記第２の化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４４】
放射線療法と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
癌を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含み、前記組成物は、テモゾロマイドと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４７】
請求項１９に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
抗癌剤をさらに含む、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イントロン、アラＣ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群より選択される、請求項４８に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
患者において１種以上のキナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項１９に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項５１】
患者において１種以上のキナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項４７に記載の薬学的組成物の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月12日(2009.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2009538304000001.app
【国際調査報告】
2009538304.tif 000188
2009538304.tif 000189
2009538304.tif 000190