(57)【要約】インドールおよびインドール関連化合物、組成物、および方法を開示する。本発明の化合物は、ホスホリパーゼインヒビターとして有用である。本発明の化合物および組成物は、動物被験体におけるホスホリパーゼ関連病態（インスリン関連病態、体重関連病態、および／またはコレステロール関連病態など）の治療に有用である。化合物は、以下の式（挿入図６ｃ）（式、ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、およびＣＲ７の少なくとも１つがＮに置換され、Ｒ１〜Ｒ７基は請求項１に定義されている）のアザインドールを含む。2009514883.tif 000128
2009514883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換有機化合物またはその塩を含む目的の組成物であって、該置換有機化合物は、式（ＡＩ−５）または（ＡＩＩ−５）：
【化１】
2009514883.tif 000077
によって示される縮合した５員環および６員環を含む多環構造を含み、
Ｒ３は、式（Ｃ３−ＩまたはＣ３−ＩＩ）：
【化２】
2009514883.tif 000078
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、アミン、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される）によって示される部分であり、
Ｒ４は、
【化３】
2009514883.tif 000079
（式中、
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
各ｎについて、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素、ハライド、アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル（ａｌｋｙｌｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）から選択される部分であり、
Ｒ２は、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、組成物。
【請求項２】
置換有機化合物またはその塩を含む目的の組成物であって、該置換有機化合物は、式（ＡＩ−６）または（ＡＩＩ−６）：
【化４】
2009514883.tif 000080
によって示される縮合した５員環および６員環を含む多環構造を含み、
Ｒ３は、式（Ｃ３−ＩまたはＣ３−ＩＩ）：
【化５】
2009514883.tif 000081
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、アミン、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される）によって示される部分であり、
Ｒ４は、
【化６】
2009514883.tif 000082
（式中、
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
各ｎについて、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素、ハライド，アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）から選択される部分であり、
Ｒ２およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル，炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、組成物。
【請求項３】
置換有機化合物またはその塩を含む目的の組成物であって、該置換有機化合物は、式（ＡＩ−７）または（ＡＩＩ−７）：
【化７】
2009514883.tif 000083
によって示される縮合した５員環および６員環を含む多環構造を含み、
Ｒ３は、式（Ｃ３−ＩまたはＣ３−ＩＩ）：
【化８】
2009514883.tif 000084
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、アミン、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される）によって示される部分であり、
Ｒ４は、
【化９】
2009514883.tif 000085
（式中、
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
各ｎについて、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素，ハライド，アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）から選択される部分であり、
Ｒ２およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル，炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、組成物。
【請求項４】
置換有機化合物またはその塩を含む目的の組成物であって、該置換有機化合物は、式（ＡＩ−５６）または（ＡＩＩ−５６）：
【化１０】
2009514883.tif 000086
によって示される縮合した５員環および６員環を含む多環構造を含み、
Ｒ３は、式（Ｃ３−ＩまたはＣ３−ＩＩ）：
【化１１】
2009514883.tif 000087
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、アミン、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される）によって示される部分であり、
Ｒ４は、
【化１２】
2009514883.tif 000088
（式中、
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
各ｎについて、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素、ハライド，アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）から選択される部分であり、
Ｒ２は、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル，炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、組成物。
【請求項５】
置換有機化合物またはその塩を含む目的の組成物であって、該置換有機化合物は、式（ＡＩ−６７）または（ＡＩＩ−６７）：
【化１３】
2009514883.tif 000089
によって示される縮合した５員環および６員環を含む多環構造を含み、
Ｒ３は、式（Ｃ３−ＩまたはＣ３−ＩＩ）：
【化１４】
2009514883.tif 000090
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、アミン、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される）によって示される部分であり、
Ｒ４は、
【化１５】
2009514883.tif 000091
（式中、
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
各ｎについて、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素、ハライド，アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）から選択される部分であり、
Ｒ２およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル，炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、組成物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７からなる群から選択される２つ以上の隣接置換基は、隣接置換基間に独立して選択されるさらなる環を含み、かかるさらなる環は、５員環、６員環、および７員環から独立して選択され、炭素環、複素環、およびこれらの組み合わせから独立して選択される、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の発明。
【請求項７】
Ｒ３が、式（Ｃ３−Ｉ−ＡまたはＣ３−ＩＩ−Ａ）：
【化１６】
2009514883.tif 000092
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の発明。
【請求項８】
Ｒ３が、
【化１７】
2009514883.tif 000093
からなる群から選択される式によって示される部分である、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の発明。
【請求項９】
Ｒ４が、式（Ｃ４−酸性）：
【化１８】
2009514883.tif 000094
（式中、
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
各ｎについて、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素、ハライド、アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１０】
Ｒ４が、式（Ｃ４−Ｉ−Ａ）：
【化１９】
2009514883.tif 000095
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ａは酸性基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４２は、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（ｉｉ）ハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、（ｉｉｉ）水素、（ｉｖ）ハライド、および（ｖ）カルボキシルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４２は、（ｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）ハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）ハライド、および（ｉｖ）カルボキシルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１１】
Ｒ４が、式（Ｃ４−Ｉ−Ｂ）：
【化２０】
2009514883.tif 000096
（式中、
ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ａは酸性基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４２は、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（ｉｉ）ハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、（ｉｉｉ）水素、（ｉｖ）ハライド、および（ｖ）カルボキシルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４２は、（ｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）ハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）ハライド、および（ｉｖ）カルボキシルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１２】
Ｒ４が、式（Ｃ４−Ｉ−Ｃ）：
【化２１】
2009514883.tif 000097
（式中、
ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、  
Ａは酸性基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４２は、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（ｉｉ）ハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、（ｉｉｉ）水素、（ｉｖ）ハライド、および（ｖ）カルボキシルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４２は、（ｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）ハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）ハライド、および（ｉｖ）カルボキシルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１３】
Ｒ４２が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、および置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択される部分であり、好ましくは、Ｒ４２が、Ｃ２〜Ｃ６アルキルおよび置換Ｃ２〜Ｃ６アルキルから選択される部分である、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１４】
Ｒ４２が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびにハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される部分であり、好ましくは、Ｒ４２が、Ｃ２〜Ｃ６アルキルならびにハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキルから選択される部分である、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１５】
Ｒ４２が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される部分であり、好ましくは、Ｒ４２が、Ｃ２〜Ｃ４アルキルおよび置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルから選択される部分である、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１６】
Ｒ４２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルならびにハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される部分であり、好ましくは、Ｒ４２が、Ｃ２〜Ｃ４アルキルならびにハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換されたＣ２〜Ｃ４アルキルから選択される部分である、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１７】
Ｒ４２が、水素、メチル、およびエチルから選択され、好ましくは、Ｒ４２がエチルである、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１８】
Ｒ４２がプロピルである、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１９】
Ｒ４２がイソプロピルである、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の発明。
【請求項２０】
Ｒ４２がイソブチルである、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の発明。
【請求項２１】
Ｒ４２がｔｅｒｔブチルである、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の発明。
【請求項２２】
Ｒ４が、
【化２２】
2009514883.tif 000098
からなる群から選択される式によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項２３】
Ｒ４が、式（Ｃ４−アミド）：
【化２３】
2009514883.tif 000099
（式中、
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
各ｎについて、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素、ハライド、アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項２４】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩ−Ａ）：
【化２４】
2009514883.tif 000100
（式中、
ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４２は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４２は、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４３は、水素、フェニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択された部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４３は、水素、フェニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択された部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項２５】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩ−Ｂ）：
【化２５】
2009514883.tif 000101
（式中、
ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４２は、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４２は、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項２６】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩ−Ｃ）：
【化２６】
2009514883.tif 000102
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４２は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４２は、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４３は、水素、フェニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択された部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４３は、水素、フェニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項２７】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩ−Ｄ）：
【化２７】
2009514883.tif 000103
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４２は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４２は、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項２８】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ａ）：
【化２８】
2009514883.tif 000104
（式中、
ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｗは電子求引基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４４は、水素、フェニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、アミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項２９】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｂ）：
【化２９】
2009514883.tif 000105
（式中、
ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｗは電子求引基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項３０】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｃ）：
【化３０】
2009514883.tif 000106
（式中、
ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｗは電子求引基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４５は、水素、フェニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、アミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項３１】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｄ）：
【化３１】
2009514883.tif 000107
（式中、
ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｗは電子求引基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４６は、水素、フェニル、アリール、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項３２】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｅ）：
【化３２】
2009514883.tif 000108
（式中、
ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｗは電子求引基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４７は、水素、フェニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項３３】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｆ）：
【化３３】
2009514883.tif 000109
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｗは電子求引基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４４は、水素、フェニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、アミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項３４】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｇ）：
【化３４】
2009514883.tif 000110
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｗは電子求引基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項３５】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｈ）：
【化３５】
2009514883.tif 000111
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｗは電子求引基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４５は、水素、フェニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、アミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項３６】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｊ）：
【化３６】
2009514883.tif 000112
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｗは電子求引基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４６は、水素、フェニル、アリール、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項３７】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｋ）：
【化３７】
2009514883.tif 000113
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｗは電子求引基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４７は、水素、フェニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項３８】
Ｒ４１が、水素、ハライド、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルアルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される、請求項２３〜請求項３７のいずれか１項に記載の発明。
【請求項３９】
Ｒ４２が、水素、ハライド、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルアルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４２が、ハライド、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルアルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される、請求項２３〜請求項２７および請求項３８（請求項２３〜請求項２７のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項４０】
Ｒ４３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ヒドロキシル、アミン、スルホン酸基、およびホスホン酸基からなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項２４、請求項２６、請求項３８（請求項２４および請求項２６のいずれか１項に従属する）、および請求項３９（請求項２４および請求項２６のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項４１】
前記Ｗが、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される、請求項２８〜請求項３７、および請求項３８（請求項２８〜請求項３７のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項４２】
Ｒ４４が、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、およびホスホン酸基からなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項２８、請求項３３、請求項３８（請求項２８および請求項３３のいずれか１項に従属する）、および請求項４１（請求項２８および請求項３３のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項４３】
Ｒ４５が、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項３０、請求項３５、請求項３８（請求項３０および請求項３５のいずれか１項に従属する）、および請求項４１（請求項３０および請求項３５のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項４４】
Ｒ４５が、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項３０、請求項３５、請求項３８（請求項３０および請求項３５のいずれか１項に従属する）、および請求項４１（請求項３０および請求項３５のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項４５】
Ｒ４６が、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項３１、請求項３６、請求項３８（請求項３１および請求項３６のいずれか１項に従属する）、および請求項４１（請求項３１および請求項３６のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項４６】
Ｒ４６が、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項３１、請求項３６、請求項３８（請求項３１および請求項３６のいずれか１項に従属する）、および請求項４１（請求項３１および請求項３６のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項４７】
Ｒ４７が、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項３２、請求項３７、請求項３８（請求項３２および請求項３７のいずれか１項に従属する）、および請求項４１（請求項３２および請求項３７のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項４８】
Ｒ４７が、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項３２、請求項３７、請求項３８（請求項３２および請求項３７のいずれか１項に従属する）、および請求項４１（請求項３２および請求項３７のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項４９】
Ｒ４が、
【化３８】
2009514883.tif 000114
からなる群から選択される式によって示される部分であり、
置換アルキルが、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３５に記載の発明。
【請求項５０】
Ｒ４が、
【化３９】
2009514883.tif 000115
からなる群から選択される式によって示される部分であり、
置換アルキルが、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３６に記載の発明。
【請求項５１】
Ｒ４が、
【化４０】
2009514883.tif 000116
からなる群から選択される式によって示される部分であり、
前記置換アルキルが、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７に記載の発明。
【請求項５２】
Ｒ４が、
【化４１】
2009514883.tif 000117
からなる群から選択される式によって示される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の発明。
【請求項５３】
Ｒ２が、水素、ハライド、およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項１〜請求項５２のいずれか１項に記載の発明。
【請求項５４】
Ｒ２が、
【化４２】
2009514883.tif 000118
からなる群から選択される式によって示される部分である、請求項１〜請求項５２のいずれか１項に記載の発明。
【請求項５５】
Ｒ１が、Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、置換Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、炭素環基、複素環基、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、請求項１〜請求項５４のいずれか１項に記載の発明。
【請求項５６】
Ｒ１が、Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、置換Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、炭素環、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、請求項１〜請求項５４のいずれか１項に記載の発明。
【請求項５７】
Ｒ１が、
【化４３】
2009514883.tif 000119
からなる群から選択される式によって示される部分である、請求項１〜請求項５４のいずれか１項に記載の発明。
【請求項５８】
Ｒ１が、多官能性架橋部分を含む部分である、請求項１〜請求項５４のいずれか１項に記載の発明。
【請求項５９】
Ｒ１が、式（Ｄ−Ｉ）：
【化４４】
2009514883.tif 000120
（式中、ｎは０〜１０の範囲の整数であり、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬｎは、それぞれ独立して選択された結合部分であり、
Ｚ２およびＺｎのそれぞれは、対応する結合部分を介して多官能性架橋部分に共有結合した多環構造であり、該多環構造のぞれぞれは、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化４５】
2009514883.tif 000121
によって示される縮合した５員環および６員環を含み、該多環構造は、独立して任意選択的に、５員環の環構造内、６員環の環構造内、または５員環および６員環のそれぞれの環構造内に置換された１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を有し、該１つまたは複数のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、ハライド、酸素、硫黄、リン、ヒドロキシル、アミン、チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、エーテル、カルボニル、酸性基、カルボキシル、エステル、アミド、炭素環基、複素環基、アシルアミノ、オキシミル、ヒドラジル、およびこれらの組み合わせを含む部分からなる群から選択され、
該多官能性架橋部分は、該多環構造の対応する結合基が結合する少なくとも（ｎ＋２）個の反応部位を有し、該多官能性架橋部分は、アルキル、フェニル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環基、アミン、エーテル、スルフィド、ジスルフィド、ヒドラジン、ならびに酸素、硫黄、スルホニル、ホスホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミン、チオール、エーテル、カルボニル、カルボキシル、エステル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基、およびこれらの組み合わせを含む部分で置換された上記基のいずれかからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項５４のいずれか１項に記載の発明。
【請求項６０】
前記ｎが、１〜１０の範囲の整数である、請求項５９に記載の発明。
【請求項６１】
Ｒ５が、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択される、請求項２、請求項３、請求項５、および請求項６〜請求項６０（請求項２、請求項３、および請求項５のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項６２】
Ｒ５が、水素、クロリド、ヒドロキシル、メチル、およびシアノからなる群から選択される、請求項２、請求項３、請求項５、および請求項６〜請求項６０（請求項２、請求項３、および請求項５のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項６３】
Ｒ６が、水素、ハライド、アミン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、酸性基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、請求項１、請求項３、請求項６〜請求項６２（請求項１および請求項３のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項６４】
Ｒ６が、式：
【化４６】
2009514883.tif 000122
からなる群から選択される式によって示される部分である、請求項１、請求項３、請求項６〜請求項６２（請求項１および請求項３のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項６５】
Ｒ７が、Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、置換Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、炭素環基、複素環基、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、請求項１、請求項２、請求項４、および請求項６〜請求項６４（請求項１、請求項２、および請求項４のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項６６】
Ｒ７が、Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、置換Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、炭素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、請求項１、請求項２、請求項４、および請求項６〜請求項６４（請求項１、請求項２、および請求項４のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項６７】
Ｒ７が炭素環部分である、請求項１、請求項２、請求項４、および請求項６〜請求項６４（請求項１、請求項２、および請求項４のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項６８】
Ｒ７が、
【化４７】
2009514883.tif 000123
からなる群から選択される式によって示される部分である、請求項１、請求項２、請求項４、および請求項６〜請求項６４（請求項１、請求項２、および請求項４のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項６９】
Ｒ７が、多官能性架橋部分を含む部分である、請求項１、請求項２、請求項４、および請求項６〜請求項６４（請求項１、請求項２、および請求項４のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項７０】
Ｒ７が、式（Ｄ−Ｉ）：
【化４８】
2009514883.tif 000124
（式中、ｎは０〜１０の範囲の整数であり、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬｎは、それぞれ独立して選択された結合部分であり、
Ｚ２およびＺｎのそれぞれは、対応する結合部分を介して多官能性架橋部分に共有結合した多環構造であり、多環構造のぞれぞれは、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化４９】
2009514883.tif 000125
によって示される縮合した５員環および６員環を含み、該多環構造は、独立して任意選択的に、５員環の環構造内、６員環の環構造内、または５員環および６員環のそれぞれの環構造内に置換された１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を有し、該１つまたは複数のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、ハライド、酸素、硫黄、リン、ヒドロキシル、アミン、チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、エーテル、カルボニル、酸性基、カルボキシル、エステル、アミド、炭素環基、複素環基、アシルアミノ、オキシミル、ヒドラジル、およびこれらの組み合わせを含む部分からなる群から選択され、
該多官能性架橋部分は、該多環構造の対応する結合基が結合する少なくとも（ｎ＋２）個の反応部位を有し、前記多官能性架橋部分は、アルキル、フェニル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環基、アミン、エーテル、スルフィド、ジスルフィド、ヒドラジン、ならびに酸素、硫黄、スルホニル、ホスホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミン、チオール、エーテル、カルボニル、カルボキシル、エステル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基、およびこれらの組み合わせを含む部分で置換された上記基のいずれかからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１、請求項２、請求項４、および請求項６〜請求項６４（請求項１、請求項２、および請求項４のいずれか１項に従属する）のいずれか１項に記載の発明。
【請求項７１】
前記ｎが、１〜１０の範囲の整数である、請求項７０に記載の発明。
【請求項７２】
置換有機化合物またはその塩を含む目的の組成物であって、前記置換有機化合物は、式：
【化５０】
2009514883.tif 000126
【化５１】
2009514883.tif 000127
から選択される式によって示される、組成物。
【請求項７３】
薬学的組成物がホスホリパーゼインヒビターである、薬学的組成物中の請求項１〜請求項７２のいずれか１項に記載の発明。
【請求項７４】
前記ホスホリパーゼインヒビターが、胃腸内腔中に存在する分泌カルシウム依存性ホスホリパーゼ−Ａ２活性を阻害する、請求項７３に記載の発明。
【請求項７５】
前記ホスホリパーゼインヒビターが、胃腸内腔中に存在するホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢ活性を阻害する、請求項７３に記載の発明。
【請求項７６】
薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項３２〜請求項７５のいずれか１項に記載の発明。
【請求項７７】
前記ホスホリパーゼインヒビターが、被験体への投与の際に胃腸内腔中に局在する、請求項７３〜請求項７６のいずれか１項に記載の発明。
【請求項７８】
ホスホリパーゼ阻害部分に共有結合したオリゴマーまたはポリマー部分をさらに含み、前記ホスホリパーゼインヒビター部分が、請求項１〜請求項７１のいずれか１項に記載の組成物によって定義される組成物である、請求項１〜請求項７７のいずれか１項に記載の発明。
【請求項７９】
有効量の薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む容態の治療方法であって、該薬学的組成物が、請求項１〜請求項７８のいずれか１項に記載の発明を含むホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターである、方法。
【請求項８０】
医薬品として使用するためのホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターを含む薬物であって、前記ホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターが、請求項１〜請求項７８のいずれか１項に記載の発明を含む、薬物。
【請求項８１】
医薬品として使用するための薬物の製造のためのホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターの使用を含む方法であって、前記ホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターが、請求項１〜請求項７８のいずれか１項に記載の発明を含む、方法。
【請求項８２】
食用食材およびホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターを含む食品組成物であって、前記ホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターが、請求項１〜請求項７８のいずれか１項に記載の発明を含む、食品組成物。
【請求項８３】
前記ホスホリパーゼインヒビターが胃腸内腔中に局在し、その結果、被験体への投与の際、少なくとも約８０％のホスホリパーゼインヒビターが胃腸内腔中に残存する、請求項７３〜請求項８２のいずれか１項に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、共有に係る米国出願第１０／８３８，８７９号（発明の名称「Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｌｕｍｅｎ」Ｈｕｉらにより２００４年５月３日出願）に関する。この出願はまた、共有に係る、同時係属のＰＣＴ特許出願番号ＵＳ  ２００５／０１５４１８（発明の名称「Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｌｕｍｅｎ」Ｉｌｙｐｓａ，Ｉｎｃ．により２００５年５月３日出願）、および共有に係る、同時係属のＰＣＴ特許出願番号ＵＳ  ２００５／０１５４１６（発明の名称「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ−Ａ２  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｉｎｄｏｌｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」Ｉｌｙｐｓａ，Ｉｎｃ．により２００５年５月３日出願）にも関する。これらの出願の各々は、本明細書中で全ての目的のために参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ホスホリパーゼは、多数の生化学過程（膜流動性および膜安定性の調節、リン脂質の消化および代謝、ならびに炎症経路、血行動態調節、および他の細胞過程に関与する細胞内メッセンジャーの生成が含まれる）で重要な役割を果たす酵素群である。ホスホリパーゼは、それ自体が多数の機構（選択的リン酸化、ｐＨ、および細胞内カルシウムレベルが含まれる）によって調節される。ホスホリパーゼ活性を、その関連する生化学過程が調節されるように調整することができ、多数のホスホリパーゼインヒビターが開発されている。
【０００３】
多数のホスホリパーゼ−Ａ２（ＰＬＡ２またはＰＬＡ２）インヒビターが当該分野で公知である。ＰＬＡ２インヒビターには、例えば、小分子インヒビターならびにリン脂質アナログおよび遷移状態のアナログ化合物が含まれる。例えば、炎症状態に関連する適応症のための多くのかかる小分子インヒビターが開発された。公知のホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターの非網羅的な例には、以下のクラスが含まれる：アルキル安息香酸、チオフェンカルボン酸、フランカルボン酸、およびピリジンカルボン酸（例えば、ＵＳ５０８６０６７を参照のこと）；アミドカルボキシレート誘導体（例えば、ＷＯ９１０８７３７を参照のこと）；アミノ酸エステルおよびアミド誘導体（例えば、ＷＯ２００２００８１８９を参照のこと）；アミノテトラゾール（例えば、ＵＳ５９６８９６３を参照のこと）；アリオキサクルチアゾール（Ａｒｙｏｘｙａｃｌｅ  ｔｈｉａｚｏｌｅ）（例えば、ＷＯ０００３４２５４を参照のこと）；アゼチジノン（例えば、ＷＯ９７０２２４２を参照のこと）；ベンゼンスルホン酸誘導体（例えば、ＵＳ５４７０８８２を参照のこと）；安息香酸誘導体（例えば、ＪＰ０８３２５１５４を参照のこと）；ベンゾチアフェン（Ｂｅｎｚｏｔｈｉａｐｈｅｎｅ）（例えば、ＷＯ０２０００６４１を参照のこと）；ベンジルアルコール（例えば、ＵＳ５１２４３３４を参照のこと）；ベンジルフェニルピリミジン（例えば、ＷＯ０００２７８２４を参照のこと）；ベンジルアミン（例えば、ＵＳ５０３９７０６を参照のこと）；桂皮酸（Ｃｉｎａｍｍｉｃ  ａｃｉｄ）化合物（例えば、ＪＰ０７２５２１８７を参照のこと）；桂皮酸誘導体（例えば、ＵＳ５５７８６３９を参照のこと）；シクロヘプタ−インドール（例えば、ＷＯ０３０１６２７７を参照のこと）；エタンアミン−ベンゼン；イミダゾリジノン、チアゾールジノン（Ｔｈｉａｚｏｌｄｉｎｏｎｅ）、およびピロリジノン（例えば、ＷＯ０３０３１４１４を参照のこと）；インドールグリオキサミド（例えば、ＵＳ５６５４３２６を参照のこと）；インドールグリオキサミド（例えば、ＷＯ９９５６７５２を参照のこと）；インドール（例えば、ＵＳ６６３０４９６およびＷＯ９９４３６７２；インドリ（例えば、ＷＯ００３０４８１２２を参照のこと）；インドリ含有スルホンアミド；Ｎ−シル−Ｎ−シンナモイルエチレンジアミン誘導体（例えば、ＷＯ９６０３３７１を参照のこと）；ナフィルアセトアミド（例えば、ＥＰ７７９２７を参照のこと）；Ｎ置換グリシン（例えば、ＵＳ５２９８６５２を参照のこと）；リン脂質アナログ（例えば、ＵＳ５１４４０４５およびＵＳ６４９５５９６を参照のこと）；ピペラジン（例えば、ＷＯ０３０４８１３９を参照のこと）；ピリドンおよびピリミドン（例えば、ＷＯ０３０８６４００を参照のこと）；６−カルバモイルピコリン酸誘導体（例えば、ＪＰ０７２２４０３８を参照のこと）；ステロイドおよびアミノ含有側鎖を有するその環状炭化水素アナログ（例えば、ＷＯ８７０２３６７を参照のこと）；トリフルオロブタノン（例えば、ＵＳ６３５０８９２およびＵＳ２００２０６８７２２を参照のこと）；アビエチン酸誘導体（例えば、ＵＳ４９４８８１３を参照のこと）；ベンジルホスフィン酸��ステル（例えば、ＵＳ５５０４０７３を参照のこと）。
【０００４】
膵臓ホスホリパーゼＡ２  ＩＢ（ＰＬＡ２  ＩＢ）は、リン脂質の消化およびプロセシングで役割を果たすと考えられている。例えば、ＰＬＡ２  ＩＢは、ホスファチジルコリン（ＰＣ）を異化して、反応産物としてリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を形成する活性を有する酵素である。胆汁リン脂質が腸粘膜中のコレステロール取り込みを遅延させ、ＰＣの脂肪溶解（ｌｙｐｏｌｙｓｉｓ）がコレステロール吸収の必要条件であると報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。ラットおよびヒトにおける摂食研究において、ホスファチジルコリンがコレステロール吸収を遅延させるとさらに指摘されている。例えば、コレステロール、胆汁酸、およびトリグリセリドを含む混合ミセル内でのＰＣのＰＬＡ２  ＩＢ異化は、腸細胞へのコレステロールの取り込みの第１段階であると報告されている。非特許文献３。リン脂質含有小胞内での膵臓リパーゼ／コリパーゼ媒介トリアシルグリセロール加水分解の完全な活性化（胃腸管からのトリグリセリドの吸収における別の予備段階）にＰＬＡ２  ＩＢ活性が必要であるとも報告されている。（非特許文献４）。ＰＬＡ２  ＩＢインヒビターは、ラットにおけるリンパ瘻実験においてコレステロール吸収を軽減することが示された。（非特許文献５）。
【０００５】
最近、ＰＬＡ２欠損となるように遺伝子操作されたマウス（ＰＬＡ２（−／−）マウス、本明細書中でＰＬＡ２ノックアウトマウスとも呼ばれる）に関する研究（ＰＬＡ２（−／−）マウスに通常の固形飼料を与えた）は、コレステロール吸収効率および血漿脂質レベルが野生型マウスＰＬＡ２（＋／＋）に類似することを示した（非特許文献６）。同一の研究は、ＰＬＡ２（−／−）群では、膵臓ＰＬＡ２活性の非存在下でさえも腸ＰＣが完全に加水分解されることも示した。この研究は、ホスホリパーゼ活性を有する１つ以上の他の酵素がリン脂質の触媒およびコレステロール吸収の促進におけるＰＬＡ２活性を補うという所見を支持する。この所見から、コレステロール吸収を鈍らせるために使用される以前に報告されたＰＬＡ２インヒビター（例えば、ＨｏｍａｎらのＷＯ９６／０１２５３を参照のこと）がおそらくＰＬＡ２に対して非選択的（非特異的）であり、つまり、これらのインヒビターが明らかにＰＬＡ２以外のホスホリパーゼ（例えば、ホスホリパーゼＢ）も妨害してＰＬＡ２活性の欠如を補うためのかかる他の酵素を阻止するとさらに推定することができる。したがって、ＰＬＡ２阻害は、コレステロール吸収の軽減に必要である一方で、それ自体が正常な固形飼料を与えたマウスにおけるコレステロール吸収を軽減するのに十分ではないと結論づけることができる。
【０００６】
ＰＬＡ２ノックアウトマウスを使用したさらなる研究により、高脂肪食および高コレステロール食を与えたマウスにおける食事誘導性肥満および肥満関連インスリン抵抗性への有利な影響が報告された（Ｈｕｇｇｉｎｓ，Ｂｏｉｌｅａｕら、２００２）。顕著には、非特許文献６の初期の研究と一致して、正常な固形飼料で維持した野生型およびＰＬＡ２（−／−）マウスの間に体重増加の相違は認められなかった。しかし、野生型ＰＬＡ２（＋／＋）マウスと比較して、高脂肪／高コレステロール食を与えたＰＬＡ２（−／−）マウスは、１６週間にわたって体重増加率が減少し、認められた体重の相違が野生型マウスで脂肪過多の増加に起因すること、空腹時血漿レプチン濃度が実質的により低いこと、耐糖能が改善されること、および高脂肪食誘導性インスリン抵抗性に対する防御が改善されることが報告された。しかし、遊離脂肪酸、コレステロール、およびトリグリセリドの血漿濃度に関する高脂肪／高コレステロール食を与えた野生型ＰＬＡ２（＋／＋）マウスとＰＬＡ２（−／−）マウスとの間に有意差は認められなかったことが報告された。ＰＬＡ２（−／−）マウスの糞便中の脂質含有率が増加したという証拠が存在するにもかかわらず、この影響による顕性脂肪便は認められず、脂肪吸収がわずかしか減少しないことが示唆された。
【０００７】
糖尿病は、米国で１８２０万人が罹患し、これは人口の６％を超える。糖尿病は、インスリン産生するかインスリンを適切に使用する能力が無いことによって特徴づけられる。２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれる）は、診断された糖尿病の８０〜９０％を占め、インスリン抵抗性に起因する。２型糖尿病におけるインスリン抵抗性は、血漿インスリンレベルが正常から高レベルであるにもかかわらず、所望の範囲内の血糖の維持を妨害する。
【０００８】
肥満は、２型糖尿病および他の疾患（冠状動脈性心疾患、骨関節炎、呼吸困難、および一定の癌が含まれる）の主な原因である。体重増加を調節するこころみにもかかわらず、肥満は米国および他の先進工業国で深刻な健康上の懸念であり続けている。実際、米国の６０％を超える成人に過体重が認められ、これらのうちの２２％が肥満に分類される。
【０００９】
食事は、血漿コレステロールレベル（非ＨＤＬコレステロールが含まれる）の増加および他の脂質関連障害にも寄与する。このような脂肪関連障害（一般に、脂質異常症と呼ばれる）には、他の適応症もあるが、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症が含まれる。非ＨＤＬコレステロールは、アテローム発生およびその後遺症（アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、心筋梗塞、虚血性卒中、および心臓疾患の他の形態などの心血管疾患が含まれる）との関連性が高い。これらは共に先進工業国で最も一般的な疾患型として位置づけられている。実際、米国で１２００万人が冠状動脈疾患を罹患し、約３６００万人が高コレステロールレベルの治療が必要であると見積もられている。
【００１０】
高コレステロール血症患者では、ＬＤＬコレステロールの低下は、治療の主な標的である。ヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素インヒビター（「スタチン」）は、血清ＬＤＬコレステロールレベルを低下するために使用することが報告されている。しかし、かかるスタチンの使用に関連して、重篤、時折、致命的な有害事象（肝不全および横紋筋溶解（筋肉の容態）が含まれる）が報告されている。より最近では、コレステロール吸収インヒビターとして、単独またはスタチンと組み合わせて使用されるエゼチミブ（ｅｚｉｔｉｍｉｂｅ）が導入された。高トリグリセリド血症患者では、高血清トリグリセリド濃度を低下させるためにフィブラート（例えば、ゲムフィブロジル）が使用されている。しかし、患者によっては、これらの薬物の使用時に胃腸の副作用を示し、スタチンと組み合わせてゲムフィブロジルを使用した場合に筋炎を有意に引き起こす。腎臓および／または肝臓の不全または機能障害に対するゲムフィブロジルの使用は相対的禁忌であり、これは、約６０〜９０％の薬物が腎臓によって除去され、残りが肝臓によって除去されるからである。特に、高トリグリセリド血症は、高コレステロール血症と関連し得る。トリグリセリドレベルが４００ｍｇ／ｄＬと１０００ｍｇ／ｄＬとの間の患者のＬＤＬコレステロールが１０〜３０％望ましくなく増加し得ると報告されている。高グリセリドおよび低ＨＤＬコレステロールの患者では、ニコチン酸を使用して、血清ＨＤＬコレステロールを増加させ、血清トリグリセリドを低下させる。主な副作用は、何人かの患者に起こる皮膚の紅潮である。一般に、例えば、非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９を参照のこと。
【非特許文献１】Ｒａｍｐｏｎｅ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｗ．Ｌｏｎｇ（１９７７）．“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐａｈｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．”Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ４８６（３）：５００−１０．
【非特許文献２】Ｒａｍｐｏｎｅ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ  Ｃ．Ｍ．Ｍａｃｈｉｄａ（１９８１）．“Ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ  ｉｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．”Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ２２（５）：７４４−５２
【非特許文献３】Ｍａｃｋａｙ，Ｋ．，Ｊ．Ｒ．Ｓｔａｒｒら（１９９７）．“Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｓｔｅｒａｓｅ−  ａｎｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２−ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｔｏ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｃａｃｏ−２  Ｃｅｌｌｓ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７２（２０）：１３３８０−１３３８９
【非特許文献４】Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｃ．ａｎｄ  Ｄ．Ｙ．Ｈｕｉ（１９９９）．“Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｌｉｐａｓｅ／ｃｏｌｉｐａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ｌｉｐｉｄ  ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ  ｔｏ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｅｌｌｓ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３３９（Ｐｔ３）：６１５−２０
【非特許文献５】Ｈｏｍａｎ，Ｒ．ａｎｄ  Ｂ．Ｒ．Ｋｒａｕｓｅ（１９９７）．“Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ３（１）：２９−４４
【非特許文献６】Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｂ．Ｌ．，Ａ．Ｃ．Ｂｏｉｌｅａｕら（２００１）．“Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ（２）−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ．”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２０（５）：１１９３−２０２
【非特許文献７】Ｋｎｏｐｐ，ＲＨ：Ｄｒｕｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３４１：７（１９９９）４９８
【非特許文献８】Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，ＲＣら：ＡＣＣ／ＡＨＡ／ＮＨＬＢＩ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｎｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０６（２００２）１０２４
【非特許文献９】Ｇｒｕｎｄｙ，ＳＭら：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｒｅｃｅｎｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１０（２００４）２２７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
糖尿病、肥満、およびコレステロール関連病態（一般に、脂質障害が含まれる）の有病率が高いので、１つ以上のこれらの容態を治療する（望ましくない副作用の軽減が含まれる）ための改良されたアプローチが依然として必要である。多大な数の研究が炎症関連適応症についての種々のホスホリパーゼインヒビターの評価に関するものであるにもかかわらず、肥満、糖尿病、およびコレステロール関連容態の治療におけるホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターの有効性についての評価には、比較的小さな努力しか向けられていない。特に、これに関して、遺伝子欠損ＰＬＡ２（−／−）動物の証明された有益な効果に近く、そして／または匹敵する表現型に対する影響を示すホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターとして有効な特定の薬学的化合物がこれまで同定されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、目的の組成物、方法、薬物、食材、およびキットを提供する。組成物は、ホスホリパーゼインヒビターであり得、ホスホリパーゼ関連容態（インスリン関連容態（例えば、糖尿病）、体重関連容態（例えば、肥満）、および／またはコレステロール関連容態など）の治療に有利な影響を与え得る。
【００１３】
本発明の１つの第１の態様は、置換有機化合物またはその塩を含む目的の組成物に関する。一般に、本発明のこの態様の実施形態では、置換無機化合物（その一部が含まれる）は、例えば、以下の式（Ａ）：
【００１４】
【化５２】
2009514883.tif 000003
によって示される縮合した５員環および６員環を含む。
式（Ａ）の縮合した５員環および６員環は、２つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄）を含み、好ましくは、少なくとも１つのヘテロ原子が５員環の環構造内で置換され、少なくとも１つのヘテロ原子が６員環の環構造内で置換される。いくつかの実施形態では、２つ以上のヘテロ原子は、５員環の環構造内で置換される。いくつかの実施形態では、２つ以上のヘテロ原子は、６員環の環構造内で置換される。好ましくは、縮合した５員環および６員環は、例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）：
【００１５】
【化５３】
2009514883.tif 000004
中に示されるインドールまたはインドール関連化合物であり得る。式（Ｉ）の縮合した５員環および６員環は、１つまたは複数のさらなるヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄）を含み、好ましくは、少なくとも１つのヘテロ原子が５員環の環構造内で置換されるか、少なくとも１つのヘテロ原子が６員環の環構造内で置換される。好ましい実施形態では、インドール関連化合物（本明細書中で交換可能にインドールもしくはインドール化合物またはインドール部分もしくはインドール含有部分という）は、置換インドール部分であり得る。本明細書中にさらに開示するように、特に好ましいインドール化合物および部分は、アザインドール化合物およびアザインドール関連化合物である。
【００１６】
本発明のこの第１の態様の好ましい第１の一般的な実施形態では、化合物は、式（ＡＩ−５）または（ＡＩＩ−５）：
【００１７】
【化５４】
2009514883.tif 000005
によって示される多環構造を含み得る。
【００１８】
本発明のこの第１の態様の好ましい第２の一般的な実施形態では、化合物は、式（ＡＩ−６）または（ＡＩＩ−６）
【００１９】
【化５５】
2009514883.tif 000006
によって示される多環構造を含み得る。
【００２０】
本発明のこの第１の態様の好ましい第３の一般的な実施形態では、化合物は、式（ＡＩ−７）または（ＡＩＩ−７）
【００２１】
【化５６】
2009514883.tif 000007
によって示される多環構造を含み得る。
【００２２】
本発明のこの第１の態様の好ましい第４の一般的な実施形態では、化合物は、式（ＡＩ−５６）または（ＡＩＩ−５６）
【００２３】
【化５７】
2009514883.tif 000008
によって示される多環構造を含み得る。
【００２４】
本発明のこの第１の態様の好ましい第５の一般的な実施形態では、化合物は、式（ＡＩ−６７）または（ＡＩＩ−６７）
【００２５】
【化５８】
2009514883.tif 000009
によって示される多環構造を含み得る。
【００２６】
本発明の第１の態様の第１の実施形態のいずれかでは、特に、その好ましい第１〜第５の一般的な実施形態のいずれかでは、５員環内または６員環内の窒素ヘテロ原子は、任意選択的に、対応する四級化アンモニウムイオンとしてさらなる置換基（例えば、水素、アルキル、アルコキシなど）を含み得る。例えば、ヘテロ原子Ｎを、（ｉ）酸素、（ｉｉ）アルキル、および（ｉｉｉ）カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換に置換されたアルキルに置換することができる。
【００２７】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態（第１〜第５の一般的な実施形態のそれぞれに適用可能）では、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７置換基のそれぞれは、相互におよび縮合多環構造と集合的に、化合物（または部分）にホスホリパーゼ−Ａ２阻害機能性を付与するのに有効であり得る。
【００２８】
本発明のこの第１の態様の好ましい実施形態（第１〜第５の一般的な実施形態のそれぞれに適用可能）では、置換基Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、ハライド、酸素、硫黄、リン、ヒドロキシル、アミン、チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、エーテル、カルボニル、酸性基、カルボキシル、エステル、アミド、炭素環基、複素環基、アシルアミノ、オキシミル、ヒドラジル、およびこれらの組み合わせを含む部分からなる群から選択される。
【００２９】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態（第１〜第５の一般的な実施形態のそれぞれに適用可能）では、Ｒ３は、式（Ｃ３−ＩまたはＣ３−ＩＩ）：
【００３０】
【化５９】
2009514883.tif 000010
によって示される部分であり得る。（式中、独立して且つ適切に、Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群から選択され、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、アミン、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される）によって示される部分であり得る。
【００３１】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態（第１〜第５の一般的な実施形態のそれぞれに適用可能）では、Ｒ４は、
【００３２】
【化６０】
2009514883.tif 000011
（式中、各式について適切かつ独立して以下のように選択される：
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
各ｎについて、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素、ハライド、アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル（ａｌｋｙｌｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）から選択される部分であり得る。
【００３３】
本発明のこの第１の態様の好ましい実施形態（第１〜第５の一般的な実施形態のそれぞれに適用可能）では、Ｒ２およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択することができる。
【００３４】
本発明のこの第１の態様の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択することができる。
【００３５】
これらの実施形態のそれぞれを、種々の組み合わせおよび特定の組み合わせで、ならびに、各順列で、上記または下記のそれぞれの他の態様および実施形態と共に使用することができる。
【００３６】
別の第２の態様では、本発明は、有効量の薬学的組成物を必要とする被験体に投与する工程を含み、薬学的組成物が本発明の第１の態様に関連して記載されたインドールまたはインドール関連化合物もしくは部分である、１つ以上の容態を治療する方法に関する。好ましい実施形態では、インドールまたはインドール関連化合物もしくは部分は、ホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターであり得る。化合物または部分（またはその薬学的に許容可能な塩）を、食事関連容態（例えば、体重関連容態、体重関連容態、インスリン関連容態、コレステロール関連容態、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される容態が含まれる）（好ましくは、例えば、肥満、真性糖尿病（例えば、２型糖尿病）、インスリン抵抗性、耐糖能低下、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、およびこれらの組み合わせから選択される容態が含まれる）の治療に有効な量で投与することができる。
【００３７】
本発明の別の第３の態様は、被験体中の脂肪、グルコース、またはコレステロール（またはこれらの組み合わせ）の代謝を調整する方法に関する。この方法は、１つのアプローチでは、有効量の本発明の第１の態様に関連して記載されたインドールまたはインドール関連化合物もしくは部分（またはその薬学的に許容可能な塩）を投与する工程を含む。
【００３８】
第４の態様の１つのアプローチでは、本発明は、体重関連容態、インスリン関連容態、コレステロール関連容態、およびこれらの組み合わせ（好ましくは、例えば、肥満、真性糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、およびこれらの組み合わせから選択される容態が含まれる）から選択される被験体の容態を治療するための医薬品として使用するための薬物の製造のための本発明の第１の態様に関連して記載されたインドールまたはインドール関連化合物もしくは部分（またはその薬学的に許容可能な塩）である置換有機化合物の使用を含む方法に関する。
【００３９】
第５の態様の１つのアプローチでは、本発明は、食用食材および本発明の第１の態様に関連して記載されたインドールまたはインドール関連化合物もしくは部分である置換有機化合物を含む食品組成物に関する。いくつかの実施形態では、食材は、ビタミン補填剤およびインドールまたはインドール関連化合物もしくは部分を含み得る（または本質的にこれらからなり得る）。
【００４０】
一般に、本発明の実施形態（例えば、上記の本発明の第１〜第５の態様のそれぞれに関する実施形態が含まれる）では、本発明の第１の態様に関連して記載されたインドールまたはインドール関連化合物もしくは部分はホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターであり得、さらにまたはあるいは、内腔局在機能性を有し得る。例えば、ホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターは、インヒビターに内腔局在機能性を付与する化学的および物理的性質を有し得る。好ましくは、かかる実施形態では、これらの実施形態のインヒビターは、少なくとも約８０％のホスホリパーゼインヒビターが胃腸内腔に残存するような、好ましくは、少なくとも約９０％のホスホリパーゼインヒビターが胃腸内腔に残存するような（いずれの場合にも、被験体へのインヒビターの投与後）化学的および／または物理的性質を有し得る。かかる化学的および／または物理的性質を、例えば、オリゴマー部分、ポリマー部分、疎水性部分、親水性部分、荷電部分、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの部分を含むインヒビターによって理解することができる。これらの実施形態を、種々の組み合わせおよび特定の組み合わせで、ならびに、各順列で、上記または下記のそれぞれの他の態様および実施形態と共に使用することができる。
【００４１】
一般に、本発明の実施形態（例えば、上記の本発明の第１〜第５の態様のそれぞれに関する実施形態が含まれる）では、ホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターは、本発明の第１の態様に関連して記載された置換有機化合物（すなわち、インドールまたはインドール関連化合物もしくは部分）を含み得るか本質的にこれからなり得る。いくつかの実施形態では、ホスホリパーゼインヒビターは、置換有機化合物または置換有機化合物の部分を含む多価ホスホリパーゼインヒビターであり得、この部分は、多官能性架橋部分（オリゴマー部分、ポリマー部分、または非反復部分など）に結合している（例えば、結合部分を使用して、直接または間接的に共有結合している）。多価ホスホリパーゼインヒビターは、好ましくは、非吸収部分または非吸収性部分である。これらの実施形態のそれぞれを、種々の組み合わせおよび特定の組み合わせで、ならびに、各順列で、上記または下記のそれぞれの他の態様および実施形態と共に使用することができる。
【００４２】
一般に、本発明の実施形態（例えば、上記の本発明の第１〜第５の態様のそれぞれに関する実施形態が含まれる）では、ホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターは、その投与または摂取後に実質的な脂肪便を誘導しない。これらの実施形態を、種々の組み合わせおよび特定の組み合わせで、ならびに、各順列で、上記または下記のそれぞれの他の態様および実施形態と共に使用することができる。
【００４３】
本発明の種々の態様をまとめるために種々の特徴を上に記載しているが、下記の多数のその詳細を、本発明を制限することなく、本発明の種々の各態様とともに使用することができることが意図される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、その一部が当業者に自明であり、その一部を以後に指摘する。本明細書中に引用した全ての引用文献は、全ての目的のために参考として援用される。さらに、本明細書中に開示し、そして／または特許請求の範囲に記載の主題に関連する特許文献および非特許文献として、当業者は、かかる主題に関するさらなる指示が得られる多数の関連する引例を利用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、目的の（一定のインドール、インドール関連化合物、およびその塩、ホスホリパーゼインヒビターが含まれる）組成物、かかる目的の組成物、かかる化合物もしくは塩、またはかかるホスホリパーゼインヒビターを含む組成物（薬学的処方物、薬物、および食材が含まれる）、かかる処方物、薬物、および食材の作製方法、ならびに種々の容態の治療のための治療薬としてのその使用方法を提供する。以下に詳述するように、本発明のホスホリパーゼインヒビターを、多数のホスホリパーゼ−関連容態（インスリン関連容態（例えば、糖尿病）、体重関連容態（例えば、肥満）、コレステロール関連障害、およびこれらの任意の組み合わせが含まれる）の治療における用途を見出すことができる。
【００４５】
概説
有利には、本発明者らは、ホスホリパーゼインヒビターとして実質的に有望な特定のインドールおよびインドール関連化合物を同定した。特に、多ヘテロ置換インドール（アザインドールおよびアザインドール関連化合物など）は、ホスホリパーゼインヒビターとしての適切性が改良される多環構造を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、改良された内腔局在化（非吸収）ホスホリパーゼインヒビターである。
【００４６】
したがって、本発明は、１つの態様では、縮合５員環および６員環コア構造（例えば、アザインドールおよびアザインドール関連構造）に置換された複数（２つ以上）のヘテロ原子を有するインドールまたはインドール関連化合物を含む。本発明は、別の態様では、有効量のかかるアザインドールまたはアザインドール関連化合物の投与（例えば、ホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢインヒビターなどのホスホリパーゼインヒビターなどの酵素インヒビターの必要とする被験体への投与）による容態の治療方法を含む。本発明はまた、別の態様では、有効量のかかる化合物の被験体への投与による被験体の脂肪、グルコース、またはコレステロールの代謝を調整する方法を意図する。本発明は、さらなる態様では、薬物製造のためのかかる化合物（例えば、ホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢインヒビター活性を有する）の使用方法も含み、薬物は、被験体の容態（例えば、体重関連容態、インスリン関連容態、コレステロール関連容態、およびこれらの組み合わせ）を治療するための医薬品として使用するために適合される。本発明は、さらに別の態様では、食用食材およびホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢインヒビターを含む食品組成物を含むことができ、好ましくは、ホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢインヒビターは、酸性Ｃ−４部分を有するアザインドールまたはアザインドール関連化合物を含む。
【００４７】
化合物
目的の組成物は、５員環内または６員環内の炭素が置換された２つ以上のヘテロ原子を有する縮合した５員環および６員環を有する置換有機化合物またはその塩（またはかかる置換有機化合物由来の部分）を含み得る。好ましくは、化合物はまた、化合物にホスホリパーゼ−Ａ２阻害機能性、好ましくはホスホリパーゼ−Ａ２  ＩＢ阻害機能性を付与するのに有効な置換基を含む。
【００４８】
一般に、本発明のこの態様の実施形態では、置換無機化合物（その一部が含まれる）は、例えば、以下の式（Ａ）：
【００４９】
【化６１】
2009514883.tif 000012
によって示される縮合した５員環および６員環を含む。
式（Ａ）の縮合した５員環および６員環は、２つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄）を含み、好ましくは、少なくとも１つのヘテロ原子が５員環の環構造内で置換され、少なくとも１つのヘテロ原子が６員環の環構造内で置換される。いくつかの実施形態では、２つ以上のヘテロ原子は、５員環の環構造内で置換される。いくつかの実施形態では、２つ以上のヘテロ原子は、６員環の環構造内で置換される。好ましくは、縮合した５員環および６員環は、例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）：
【００５０】
【化６２】
2009514883.tif 000013
中に示されるインドールまたはインドール関連化合物であり得る。
式（Ｉ）の縮合した５員環および６員環は、１つまたは複数のさらなるヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄）を含み、好ましくは、少なくとも１つのヘテロ原子が５員環の環構造内で置換されるか、少なくとも１つのヘテロ原子が６員環の環構造内で置換される。好ましい実施形態では、インドール関連化合物（本明細書中で交換可能にインドールもしくはインドール化合物またはインドール部分もしくはインドール含有部分という）は、置換インドール部分であり得る。本明細書中にさらに開示するように、特に好ましいインドール化合物および部分は、アザインドール化合物およびアザインドール関連化合物である。
【００５１】
本発明のこの第１の態様の好ましい（第１〜第５）一般的な実施形態では、化合物は、
【００５２】
【化６３】
2009514883.tif 000014
から選択される式によって示される多環構造を含み得る。
【００５３】
本発明の第１の態様の第１の実施形態のいずれかでは、特に、その好ましい第１〜第５の一般的な実施形態のいずれかでは、５員環内または６員環内の窒素ヘテロ原子は、任意選択的に、対応する四級化アンモニウムイオンとしてさらなる置換基（例えば、水素、アルキル、アルコキシなど）を含み得る。例えば、ヘテロ原子Ｎを、（ｉ）酸素、（ｉｉ）アルキル、および（ｉｉｉ）カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換に置換されたアルキルに置換することができる。
【００５４】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態（第１〜第５の一般的な実施形態のそれぞれに適用可能）では、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７置換基のそれぞれは、相互におよび縮合多環構造と集合的に、化合物（または部分）にホスホリパーゼ−Ａ２阻害機能性を付与するのに有効であり得る。
【００５５】
本発明のこの第１の態様の好ましい実施形態（第１〜第５の一般的な実施形態のそれぞれに適用可能）では、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、ハライド、酸素、硫黄、リン、ヒドロキシル、アミン、チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、エーテル、カルボニル、酸性基、カルボキシル、エステル、アミド、炭素環基、複素環基、アシルアミノ、オキシミル、ヒドラジル、およびこれらの組み合わせを含む部分からなる群から選択される。
【００５６】
特に好ましい実施形態では、Ｒ３は、式（Ｃ３−ＩまたはＣ３−ＩＩ）：
【００５７】
【化６４】
2009514883.tif 000015
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群から選択され、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、アミン、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される）によって示される部分である。
【００５８】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３は、好ましくは、式（Ｃ３−Ｉ−ＡまたはＣ３−ＩＩ−Ａ）：
【００５９】
【化６５】
2009514883.tif 000016
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される）によって示される部分であり得る。
【００６０】
Ｒ３は、最も好ましくは、
【００６１】
【化６６】
2009514883.tif 000017
からなる群から選択される式によって示される部分であり得る。
【００６２】
特に好ましい実施形態（直前の段落中に記載の特に好ましいＲ３を有する実施形態が含まれる）では、Ｒ４は、
【００６３】
【化６７】
2009514883.tif 000018
（式中、各式について規定通り且つ独立して選択され、ｎは、１〜５の範囲の整数であり、各ｎについて、Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素、ハライド、アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル（ａｌｋｙｌｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）から選択される部分であり得る。
【００６４】
特に、Ｒ４は、酸性置換基であり得、好ましくは、式（Ｃ４−Ｉ−Ａ）、（Ｃ４−Ｉ−Ｂ）、および（Ｃ４−Ｉ−Ｃ）：
【００６５】
【化６８】
2009514883.tif 000019
（式中、いずれの場合にも、上記のＣ４−１Ａ、Ｃ４−１Ｂ、およびＣ４−１Ｃのそれぞれについて独立して選択され、ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、Ａは酸性基であり、Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ４２は、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（ｉｉ）ハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、（ｉｉｉ）水素、（ｉｖ）ハライド、および（ｖ）カルボキシルからなる群から選択される）から選択される式によって示される部分であり得る。好ましくは、Ｒ４２は、（ｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）ハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）ハライド、および（ｉｖ）カルボキシルからなる群から選択することができる。好ましいＲ４２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択することができる。好ましいＲ４２は、Ｃ２〜Ｃ４アルキルおよび置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルから選択される部分であり得る。Ｒ４２は、Ｃ２〜Ｃ４アルキルならびにハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換された置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルから選択される部分であり得る。特に好ましいＲ４２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、およびｔｅｒｔブチルであり得る。特に好ましいＲ４２は、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、およびｔｅｒｔブチルであり得る。
【００６６】
特に好ましいＲ４は、
【００６７】
【化６９】
2009514883.tif 000020
からなる群から選択される式によって示される部分であり得る。
【００６８】
Ｒ４は、特に好ましい実施形態では、さらにまたはあるいは、アミド置換基であり得、（Ｃ４−ＩＩ−Ａ）、（Ｃ４−ＩＩ−Ｂ）、（Ｃ４−ＩＩ−Ｃ）、および（Ｃ４−ＩＩ−Ｄ）：
【００６９】
【化７０】
2009514883.tif 000021
（式中、各式について規定通り且つ独立して選択され、ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、Ｘは、Ｏ、Ｃ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ４２は、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ４３は、水素、フェニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換基に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）から選択される式によって示される部分であり得る。
【００７０】
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ４は、さらにまたはあるいは、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ａ）、（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｂ）、（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｆ）、または（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｇ）：
【００７１】
【化７１】
2009514883.tif 000022
（式中、規定通りに各式について独立して選択され、ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、Ｘは、Ｏ、Ｃ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、Ｗは電子求引基であり、Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、（式Ｃ４−ＩＩＩ−ＡおよびＣ４−ＩＩＩ−Ｆについて）Ｒ４４は、水素、フェニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、アミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示されるアミド置換部分であり得る。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｃ）または（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｈ）：
【００７３】
【化７２】
2009514883.tif 000023
（式中、各式について適切に且つ独立して選択され、ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、Ｘは、Ｏ、Ｃ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、Ｗは電子求引基であり、Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ４５は、水素、フェニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、アミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分であり得る。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｄ）または（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｊ）：
【００７５】
【化７３】
2009514883.tif 000024
（式中、各式について適切に且つ独立して選択され、ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、Ｘは、Ｏ、Ｃ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、Ｗは電子求引基であり、Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ４６は、水素、フェニル、アリール、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分であり得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、式（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｅ）または（Ｃ４−ＩＩＩ−Ｋ）：
【００７７】
【化７４】
2009514883.tif 000025
（式中、各式について適切に且つ独立して、ｎは０〜５の範囲、好ましくは０〜３の範囲の整数であり、Ｘは、Ｏ、Ｃ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、Ｗは電子求引基であり、Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ４７は、水素、フェニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分であり得る。
【００７８】
式Ｃ４−ＩＩＩ−Ａ、−Ｂ、−Ｃ、−Ｄ、−Ｅ、−Ｆ、−Ｇ、−Ｈ、−Ｊ、−Ｋの上記実施形態のいずれかでは、適切に且ついずれの場合にも独立して、Ｒ４１は、好ましくは、水素、ハライド、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルアルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ４２は、好ましくは、ハライド、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルアルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ４３は、好ましくは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルならびに水素、ヒドロキシル、アミン、スルホン酸基、およびホスホン酸基からなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｗは、好ましくは、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、Ｒ４４は、好ましくは、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルならびに水素、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、およびホスホン酸基からなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ４５は、好ましくは、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ４５は、より好ましくは、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択することができ、Ｒ４６は、好ましくは、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。Ｒ４６は、より好ましくは、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択することができ、Ｒ４７は、好ましくは、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ４７は、より好ましくは、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択することができる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【００８０】
【化７５】
2009514883.tif 000026
（式中、置換アルキルは、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される式によって示される部分であり得る。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【００８２】
【化７６】
2009514883.tif 000027
（式中、置換アルキルは、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される式によって示される部分であり得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【００８４】
【化７７】
2009514883.tif 000028
（式中、置換アルキルは、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される式によって示される部分である。
【００８５】
特に好ましい実施形態では、Ｒ４は、
【００８６】
【化７８】
2009514883.tif 000029
からなる群から選択される式によって示される部分であり得る。
【００８７】
本発明のこの第１の態様の好ましい実施形態では、他のＲ２、Ｒ５、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７置換基のそれぞれは、相互、Ｒ３およびＲ４ならびに複数へテロ置換（ｍｕｌｔｉ−ｈｅｔｅｒｏｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）多環インドールベースの構造と集合的に、ホスホリパーゼＡ２阻害機能性を化合物（または部分）に付与するのに有効であり得る。
【００８８】
本発明のこの第１の態様の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択することができる。
【００８９】
Ｒ２は、好ましくは、水素、ハライド、およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択することができる。Ｒ２は、
【００９０】
【化７９】
2009514883.tif 000030
からなる群から選択される式によって示される部分であり得る。
【００９１】
Ｒ５は、好ましくは、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択することができる。Ｒ５は、より好ましくは、水素、クロリド、フルオリド、ヒドロキシル、メチル、およびシアノからなる群から選択することができる。
【００９２】
本発明のこの第１の態様の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択することができる。
【００９３】
置換基Ｒ１およびＲ７について、好ましい置換基は、非極性であり得、さらにまたはあるいは、（例えば、多価ホスホリパーゼインヒビターの調製のための）結合部分および／または多官能性架橋部分への結合に有用な官能置換基を含み得る。例えば、かかる置換基は、ハライド、チオール、エーテル、炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分から選択することができる。
【００９４】
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、置換Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、炭素環基、複素環基、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択することができる。Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、置換Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、炭素環、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択することができる。
【００９５】
Ｒ１は、
【００９６】
【化８０】
2009514883.tif 000031
からなる群から選択される式によって示される部分であり得る。
【００９７】
Ｒ１は、多官能性架橋部分を含むか、多官能性架橋部分に結合した部分であり得る。
【００９８】
Ｒ６は、水素、ハライド、アミン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、酸性基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択することができる。Ｒ６は、
【００９９】
【化８１】
2009514883.tif 000032
からなる群から選択される式によって示される部分であり得る。
【０１００】
Ｒ６は、多官能性架橋部分を含む部分であり得る。
【０１０１】
Ｒ７は、Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、置換Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、炭素環基、複素環基、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択することができる。Ｒ７は、Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、置換Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、炭素環、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択することができる。Ｒ７は、炭素環部分であり得る。
【０１０２】
Ｒ７は、
【０１０３】
【化８２】
2009514883.tif 000033
からなる群から選択される式によって示される部分であり得る。
【０１０４】
Ｒ７は、多官能性架橋部分を含む部分であり得る。
【０１０５】
非限定的な例として、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは、独立して、式（Ｄ−Ｉ）：
【０１０６】
【化８３】
2009514883.tif 000034
（式中、ｎは０〜１０の範囲、好ましくは１〜１０の範囲の整数であり、Ｌ１、Ｌ２、およびＬｎは、それぞれ独立して、結合部分から選択され、Ｚ２およびＺｎのそれぞれは、対応する結合部分を介して多官能性架橋部分に共有結合した多環構造であり、多環構造のそれぞれは、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【０１０７】
【化８４】
2009514883.tif 000035
によって示される縮合した５員環および６員環を含み、多環構造は、独立して任意選択的に、５員環の環構造内、６員環の環構造内、または５員環および６員環のそれぞれの環構造内で置換された１つ以上のさらなるヘテロ原子を有し、多環構造の１つ以上のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、ハライド、酸素、硫黄、リン、ヒドロキシル、アミン、チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、エーテル、カルボニル、酸性基、カルボキシル、エステル、アミド、炭素環基、複素環基、アシルアミノ、オキシミル、ヒドラジル、およびこれらの組み合わせを含む部分からなる群から選択され、多官能性架橋部分は、多環構造の対応する結合基が結合する少なくとも（ｎ＋２）個の反応部位を有し、多官能性架橋部分は、アルキル、フェニル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環基、アミン、エーテル、スルフィド、ジスルフィド、ヒドラジン、ならびに酸素、硫黄、スルホニル、ホスホニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミン、チオール、エーテル、カルボニル、カルボキシル、エステル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環基、およびこれらの組み合わせを含む部分で置換された上記基のいずれかからなる群から選択される）によって示される部分などの多官能性架橋部分を含む。
【０１０８】
一般に、かかる複数の実施形態では、ｎは０〜１０の範囲、好ましい実施形態では、１〜１０の範囲の整数であり得、その結果、独立して選択されるホスホリパーゼ阻害部分の数は２〜１２または３〜１２の範囲であり得る。別の実施形態では、ｎは、一般に、０〜約５００または１〜約５００、好ましくは０〜約１００または１〜約１００、より好ましくは０〜約５０または１〜約５０、さらにより好ましくは０〜約２０または１〜約２０の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、ホスホリパーゼ阻害部分の数は、より少なくてよく、例えば、２〜約１０（ｎは、０〜約８の範囲に相当する）または３〜約１０（ｎは、１〜約８の範囲に相当する）の範囲であり得る。いくつかの他の実施形態では、ホスホリパーゼ阻害部分の数は、２〜約６（ｎは、０〜約４の範囲に相当する）または３〜約６（ｎは、１〜約４の範囲に相当する）の範囲であり得る。一定の実施形態では、ホスホリパーゼ阻害部分の数は、２〜４（ｎは、０〜２の範囲に相当する）または３〜４（ｎは、１〜２の範囲に相当する）の範囲であり得る。
【０１０９】
２つ以上の部分Ｚ１、Ｚ２．．．Ｚｎを、対応する結合部分Ｌ１、Ｌ２．．．Ｌｎのそれぞれを介して多官能性架橋部分に結合、好ましくは共有結合することができる。
【０１１０】
多官能性架橋部分は、ポリマー部分、オリゴマー部分、または非反復部分であり得る。
【０１１１】
好ましい多官能性架橋部分の例には、例えば、スルフィド部分、ジスルフィド部分、アミン部分、アリール部分、アルコキシル部分などが含まれる。特に好ましい多官能性架橋単位は、
【０１１２】
【化８５】
2009514883.tif 000036
（式中、ｐ、ｑ、およびｒはそれぞれ、０〜約４８、好ましくは０〜約３６、０〜約２４、または０〜約１６の範囲の独立して選択された整数である）から選択される式によって示され得る。いくつかの実施形態では、ｐ、ｑ、およびｒはそれぞれ、０〜１２の範囲の独立して選択された整数であり得る。Ｒは、置換部分であり得る。置換部分は、一般に、ハライド、ヒドロキシル、アミン、チオール、エーテル、カルボニル、カルボキシル、エステル、アミド、炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分から選択することができる。
【０１１３】
結合部分Ｌは、記載の各実施形態（ホスホリパーゼ阻害部分が、ポリマー部分、オリゴマー部分、または非反復部分などの多価架橋に結合する実施形態が含まれる）では、例えば、親水性および／または疎水性であり得る約１〜約１０原子を含む結合または他の部分などの化学リンカーであり得る。いくつかの実施形態では、リンカーはより長くてよく、例えば、結合部分はまた、例えば、親水性および／または疎水性であり得る１〜約１００原子を含む結合部分である。いくつかの実施形態では、リンカー部分は、阻害部分の間の最も短い経路に沿って、１０〜１００原子の範囲であり得、いくつかの実施形態では、かかる最も短い経路に沿って、少なくとも２０原子、好ましくは、約２０〜約１００原子、または２０〜約５０原子である。結合部分は、ホスホリパーゼ阻害部分Ｚを別の阻害部分Ｚ、非反復架橋部分、オリゴマー部分、またはポリマー部分（例えば、ポリマー部分の骨格）に結合するか、カップリングするか、そうでなければ付着させる。１つの実施形態では、結合部分は、例えば、当該分野で公知のリビングフリーラジカル重合アプローチを使用してポリマー骨格にグラフティングしたポリマー部分であり得る。
【０１１４】
一般に、本明細書中に記載の置換基に関連して、置換部分（例えば、置換アルキル）は、ハライド、ヒドロキシル、アミン、チオール、エーテル、カルボニル、カルボキシル、エステル、アミド、炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分から選択される１つ以上の置換基で置換された部分（例えば、アルキル）を意味する。好ましくは、置換部分は、ハライド、ヒドロキシル、アミン、チオール、エーテル、カルボニル、炭素環基、複素環基、およびこれらの組み合わせを含む部分から選択される１つ以上の置換基で置換された部分であり得る。いくつかの場合、置換部分は、ハライド、ヒドロキシル、アミン、チオール、エーテル、カルボニル、およびこれらの組み合わせを含む部分から選択される１つ以上の置換基で置換された部分であり得る。
【０１１５】
一般に、置換基自体を置換することができる。例えば、他で明記しない限り、一定の置換部分（例えば、「アミン」）の説明は、非置換部分、および化学的に妥当な場合は置換部分の、両方のことをいうことを意図する（例えば、非置換アミン部分および置換アミン部分）。したがって、非限定的な一連の例として、炭素環部分をいう場合、置換または非置換炭素環部分を意味することができ、複素環部分をいう場合、置換または非置換複素環部分を意味することができ、アミン部分をいう場合、置換または非置換アミン部分（例えば、第一級、第二級、第三級、第四級のアンモニウムイオン）を意味することができ、アルコキシル部分をいう場合、置換または非置換アルコキシル部分を意味することができ、アルキルカルボニル部分をいう場合、置換または非置換アルキルカルボニル部分を意味することができ、アルキルホスホニル部分をいう場合、置換または非置換アルキルホスホニル部分を意味することができ、アルキルスルホニル部分をいう場合、置換または非置換アルキルスルホニル部分を意味することができ、カルボキサミド部分をいう場合、置換または非置換カルボキサミド部分を意味することができる。
【０１１６】
また、本明細書中で一般に使用する場合（上記のインドールまたはインドール関連化合物中のＲ１〜Ｒ７に関連して使用する場合を含む）、
アミン基には、第一級、第二級、および第三級アミンが含まれ得、
ハライド基には、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードが含まれ得、
カルボニル基は、式：
【０１１７】
【化８６】
2009514883.tif 000037
によって示されるさらなる置換（以下に定義）を有するカルボニル部分であり得、
酸性基は、プロトン供与体として有機基であり得、且つ、水素結合することができる。酸性基の非限定的な例には、カルボン酸、スルフェート、スルホナート、ホスホナート、置換ホスホナート、ホスフェート、置換ホスフェート、５−テトラゾリル、
【０１１８】
【化８７】
2009514883.tif 000038
が含まれる。
【０１１９】
アルキル基自体または別の置換基の一部としてのアルキル基は、置換または非置換直鎖または分岐鎖炭化水素（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、デシル、ドデシル、またはオクタデシルなど）であり得、
アルケニル基自体または他の基との組み合わせにおけるアルケニル基は、不飽和結合を含む置換または非置換直鎖または分岐鎖炭化水素（ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、および種々のブテニル異性体など）であり得、
炭素環基は、環形成原子が炭素原子のみである置換または非置換で飽和または不飽和の５〜１４員環有機核（ｏｒｇａｎｉｃ  ｎｕｃｌｅｕｓ）（シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、スピロ［５．５］ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｙｌ）、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチルベニル（ｓｔｉｌｂｅｎｙｌ）、テルフェニリル（ｔｅｒｐｈｅｎｙｌｙｌ）、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、アントラセニル、ビフェニル、およびジベンジリル（ｂｉｂｅｎｚｙｌｙｌ）が含まれる）であり得、
複素環基は、５〜１４個の環原子を有する窒素、酸素、または硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式または多環式、飽和または不飽和、置換または置換複素環核（ピロリル、ピロロジニル（ｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル（ｎｏｒｈａｒｍａｎｙｌ）、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１，２−ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル（ｏｘａｃａｎｙｌ）、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニル、ペンタメチレンスルファジル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、１、４−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニル、およびキノキサリニルが含まれる）であり得、
アシルアミノ基は、式：
【０１２０】
【化８８】
2009514883.tif 000039
によって示す２つのさらなる置換基（以下に定義）を有するアシルアミノ部分であり得、
オキシミル基は、式：
【０１２１】
【化８９】
2009514883.tif 000040
によって示す２つのさらなる置換基（以下に定義）を有するオキシミル部分であり得、
ヒドラジル基は、式：
【０１２２】
【化９０】
2009514883.tif 000041
によって示す３つのさらなる置換基（以下に定義）を有するヒドラジル部分であり得、
置換された置換基は、好ましくは、例えば、
【０１２３】
【化９１】
2009514883.tif 000042
などの酸素−アルキル−酸性部分、
【０１２４】
【化９２】
2009514883.tif 000043
などの−カルボニル−アシルアミノ−水素部分、
【０１２５】
【化９３】
2009514883.tif 000044
などの−アルキル−炭素環基−アルケニル部分、
【０１２６】
【化９４】
2009514883.tif 000045
などの−カルボニル−アルキル−チオール部分、
【０１２７】
【化９５】
2009514883.tif 000046
などの−アミン−カルボニル−アミン部分が含まれる部分を介して１つ以上の列挙した置換基を組み合わせ、
アルキルカルボニル基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒなどの部分を意味することができ、
さらなる置換基は、水素、酸素、硫黄、リン、アミン、ハライド、ヒドロキシル（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、カルボニル、酸性基、アルキル、アルケニル、炭素環基、複素環基、アシルアミノ、オキシミル、ヒドラジル、置換された置換基、およびこれらの組み合わせから選択される基を意味することができる。
【０１２８】
これらの実施形態のそれぞれを、種々の組み合わせおよび特定の組み合わせで、ならびに、各順列で、本明細書中上記または下記のそれぞれの他の態様および実施形態と共に使用することができる。
【０１２９】
本発明の特に好ましいインドールおよびインドール関連化合物には、例えば、
【０１３０】
【化９６】
2009514883.tif 000047
【０１３１】
【化９７】
2009514883.tif 000048
から選択される化合物が含まれ得る。
【０１３２】
図６Ｃおよび６Ｄに関して、本発明のインドール化合物には、一般に、５員環コアと６員環コアとの間の縮合結合に対して垂直に二等分するように取った基準軸に基づいて対応するインドールのコア構造の鏡像アナログであるが、同一の位置で定義した置換基を維持する「逆インドール化合物（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｉｎｄｏｌｅ  ｃｏｕｍｐｏｕｎｄ）」が含まれ得る（図６Ｄと比較した図６Ｃを参照のこと）。本発明のインドール化合物およびインドール関連化合物には、５員環コアと６員環コアとの間の縮合結合の軸に沿って取った基準軸に基づいて対応するインドールのコア構造の鏡像アナログであるが、同一の位置で少なくとも−Ｒ３位および−Ｒ４位のそれぞれおよび−Ｒ１および−Ｒ７のそれぞれが維持され、同一の位置での−Ｒ２ならびに−Ｒ５および−Ｒ６の少なくとも１つが維持される「相互インドール化合物（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ｉｎｄｏｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」および「相互インドール関連化合物（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ｉｎｄｏｌｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」も含まれ得る。
【０１３３】
全ての上記インドール関連化合物および上記インドール化合物の塩は、本発明のさらなる態様である。本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有するような場合には、親化合物よりも水溶性が高く且つ生理学的に適切な種々の塩を形成することができる。
【０１３４】
代表的な薬学的に許容可能な塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのアルカリ塩およびアルカリ土類塩が含まれるが、これらに限定されない。塩を、溶液中の酸の塩基での処理または酸のイオン交換樹脂への曝露によって遊離酸から都合良く調製する。本発明の化合物の比較的毒性の低い無機および有機の塩基付加塩（例えば、本発明の化合物と塩を形成するのに十分な塩基性を示す窒素塩基由来のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオン）は、薬学的に許容可能な塩の定義の範囲内に含まれる（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。さらに、本発明の化合物の塩基性基を、適切な有機酸または無機酸と反応させて、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド、カンシル酸塩、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、クロリド、エデト酸塩、エシジル酸塩、エストラート、エシル酸塩、フルオリド、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ブロミド、クロリド、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イソチオナート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセアート（ｍａｌｓｅａｔｅ）、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルファート、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセタタート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、および吉草酸塩などの塩を形成することができる。
【０１３５】
当業者は、本明細書中に記載の化合物が互変異性、配座異性、幾何異性、および／または光学異性の現象を示し得ることを認識するであろう。本発明は、本明細書中に記載の１つ以上の有用性を有する化合物の任意の互変異性体、配座異性体、光学異性体、および／または幾何異性体の形態、ならびにこれらの種々の異なる形態の混合物を含むと理解すべきである。本明細書中に記載の化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物も、本発明の範囲内に含まれる。
【０１３６】
ホスホリパーゼインヒビター
本発明のインドールおよびインドール関連化合物（またはこれら由来の部分）は、ホスホリパーゼインヒビター（または阻害部分）、特に、ホスホリパーゼ−Ａ２インヒビター（または阻害部分）として有用である。
【０１３７】
本発明のインドールおよびインドール関連化合物（またはこれら由来の部分）を、容態（体重関連容態、インスリン関連容態、およびコレステロール関連容態（特に、肥満、真性糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、高コレステロール血症、および高トリグリセリド血症などの容態が含まれる）など）の治療で有効に使用することができる。
【０１３８】
下記のように、本発明の化合物を、内腔局在化ホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターおよび／または内腔局在化薬学的組成物として使用することができる。
【０１３９】
一定のインドールグリオキサミドは、ＰＬＡ２阻害部分として有用であることが当該分野で公知であり、かかる公知の化合物を、ホスホリパーゼ−Ａ２阻害活性について化合物を評価する実験におけるコントロール部分として使用することができる。種々の実施例に示すように、本発明のインドールおよびインドール関連化合物は、ホスホリパーゼ阻害に対して活性であり、特定の実施形態では、かかる公知のインドール化合物と比較することが好ましい。具体的には、例えば、図２に示す（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）（あるいは、本明細書中でＩＬＹ−４００１およびメチルインドキサムとも呼ばれる）は、以前に、有効なホスホリパーゼインヒビターまたは阻害部分であることが示されている。このインドール化合物を、以下の構造によって、式（Ｖ）：
【０１４０】
【化９８】
2009514883.tif 000049
として示される。この化合物は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイに基づいて、多数のＰＬＡ２クラスのホスホリパーゼ活性を有することが示されており、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマウスおよびヒトＰＬＡ２ＩＢ酵素の強力なインヒビターである（Ｓｉｎｇｅｒ、Ｇｈｏｍａｓｈｃｈｉら、２００２；Ｓｍａｒｔ、Ｐａｎら、２００４）。以前の研究では、このインドール化合物を合成し（実施例４を参照のこと）、マウスモデルにおけるホスホリパーゼ−Ａ２阻害についてｉｎ−ｖｉｖｏで評価した（実施例５（遺伝子欠損ＰＬＡ２（−／−）「ノックアウト」マウスの効果に近いおよび／または匹敵する表現型効果と共にホスホリパーゼ−２Ａ  ＩＢインヒビターとしての有効性を証明する実施例５Ａ〜５Ｃが含まれる）を参照のこと）。このインドール化合物を、阻害活性、吸収、および生物学的利用能に関しても特徴づけた（実施例６（６Ａ〜６Ｃが含まれる）を参照のこと）。
【０１４１】
一般に、本発明の種々の態様内に含まれる実施形態では、本発明のホスホリパーゼインヒビターは、ホスホリパーゼ、好ましくは、胃腸管（胃区画が含まれる）、より詳細には十二指腸および／または小腸中に分泌されるか含まれるホスホリパーゼの触媒活性を調整または阻害する（例えば、鈍くするか減少させる）ことができる。例えば、かかる酵素には、好ましくは、分泌ＩＢ群ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２−ＩＢ）（膵臓ホスホリパーゼＡ２（ｐ−ＰＬＡ２）とも呼ばれ、本明細書中で「ＰＬＡ２ＩＢ」または「ホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢ」と呼ばれる）が含まれるが、これらに限定されない。かかる酵素には、他の分泌ホスホリパーゼＡ２（ＩＩＡ群ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２ＩＩＡ）など）も含まれ得る。いくつかの実施形態では、特に、本発明の好ましいインドール化合物および本発明の好ましいインドール関連化合物に関連して、他のホスホリパーゼ（例えば、ホスホリパーゼＡ１（ＰＬＡ１）、ホスホリパーゼＢ（ＰＬＢ）、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）、およびホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）が含まれる）も本発明の範囲内と見なすことができる。本発明のインヒビターは、好ましくは、少なくともホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢ酵素活性を阻害する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本発明のインヒビターは、ホスホリパーゼ活性（ホスホリパーゼＡ２活性（例えば、ホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢが含まれる）など）の阻害に特異的であるか、実質的に特異的である。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、本発明のインヒビターは、リパーゼ（膵臓トリグリセリドリパーゼ（ＰＴＬ）およびカルボキシルエステルリパーゼ（ＣＥＬ）など）を阻害しないか、有意に阻害しないか、本質的に阻害しない。いくつかの好ましい実施形態では、本発明のインヒビターは、ＰＬＡ２、好ましくはホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢを阻害するが、いずれの場合にも、いかなる他のホスホリパーゼも阻害しないか、有意に阻害しないか、本質的に阻害しない。いくつかの好ましい実施形態では、本発明のインヒビターは、ＰＬＡ２、好ましくはホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢを阻害するが、いずれの場合にも、ＰＬＡ１を阻害しないか、有意に阻害しないか、本質的に阻害しない。いくつかの好ましい実施形態では、本発明のインヒビターは、ＰＬＡ２、好ましくはホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢを阻害するが、ＰＬＢを阻害しないか、有意に阻害しないか、本質的に阻害しない。いくつかの実施形態では、ホスホリパーゼインヒビターは、胃腸管粘膜状で作用しない（例えば、膜結合ホスホリパーゼを阻害しないか、有意に阻害しないか、本質的に阻害しない）。
【０１４３】
ＰＬＡ２、ＰＬＡ１、およびＰＬＢの異なる活性は、一般に十分に特徴づけられており、当該分野で理解されている。ＰＬＡ２は、ｓｎ−２位でリン脂質を加水分解して、１−アシルリゾリン脂質および脂肪酸を遊離する。ＰＬＡ１は、ｓｎ−１位でリン脂質に作用して、２−アシルリゾリン脂質および脂肪酸を遊離する。ホスホリパーゼＢは、ｓｎ−１位およびｓｎ−２位でリン脂質を切断して、１つのグリセロールおよび２つの脂肪酸を形成する。例えば、Ｄｅｖｌｉｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｗｉｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ，５ｔｈ  ｅｄ．Ｐｐ  １１０４−１１１０（２００２）を参照のこと。
【０１４４】
胃腸ＰＬＡ１、ＰＬＡ２（ホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢが含まれる）、およびＰＬＢが作用するリン脂質の基質は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミン型のほとんどであり、これらは、食事または胆管に由来し得るか、細胞膜の脱落（ｓｌｏｕｇｈｅｄ  ｏｆｆ）に起因し得る。例えば、ホスファチジルコリン消化の場合、ＰＬＡ１はｓｎ−１で作用して、２−アシルリゾホスファチジルコリンおよび遊離脂肪酸を生成し、ＰＬＡ２はｓｎ−２位で作用して１−アシルリゾホスファチジルコリンおよび遊離脂肪酸を生成する一方で、ＰＬＢは両方の位置で作用してグリセロール３−ホスホリルコリンおよび２つの遊離脂肪酸を生成する（Ｄｅｖｌｉｎ，２００２）。
【０１４５】
膵臓ＰＬＡ２（およびホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢ）は、膵液を介して十二指腸に放出するために、膵臓外分泌腺の腺房細胞によって分泌される。ＰＬＡ２（およびホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢ）は、ポリペプチド鎖を保有するプロ酵素として分泌され、この鎖はその後にプロテアーゼによって切断されて酵素触媒部位を活性化させる。報告されているＰＬＡ２イソ酵素についての構造−活性関係（ＳＡＲ）は、多数の共通の特徴を例証している（例えば、Ｇｅｌｂ  Ｍ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００１，１０１：２６１３−２６５３；Ｈｏｍａｎ，Ｒ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，１２：３１−６６；ａｎｄ  Ｊａｉｎ，Ｍ．Ｋ．，Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ  ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２，２００１，８１−１０４（それぞれ本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。
【０１４６】
本発明のインヒビターは、ホスホリパーゼ活性、特にＰＬＡ２活性を阻害するためにこれらの一定の共通の特徴を活用することができる。ＰＬＡ２酵素の共通の特徴には、約１３〜約１５ｋＤａのサイズ、熱安定性、６〜８個のジスルフィド結合が含まれる。ＰＬＡ２酵素の共通の特徴には、保存された活性部位構造およびカルシウム依存性活性ならびにＨｉｓ−カルシウム−Ａｓｐ三つ組における水分子およびカルシウム陽イオンへのＨｉｓおよびＡｓｐ残基の保存された結合に関連する触媒機構も含まれる。以下により詳細に記載するように、リン脂質基質は、その極性頭部によって疎水性かつ陽イオン性の残基（リジン残基およびアルギニン残基が含まれる）に包まれた溝を介して触媒部位に近づくことができる。触媒部位内で、多配位カルシウムイオンは、リン脂質基質のｓｎ−２位のアシルカルボニル基を活性化して加水分解を引き起こす（Ｄｅｖｌｉｎ，２００２）。いくつかの好ましい実施形態では、本発明のインヒビターは、その触媒部位との相互作用によってＰＬＡ２のこの触媒活性を阻害する。
【０１４７】
ＰＬＡ２酵素は、主に胃腸内腔中に見出される脂質凝集体（例えば、脂肪球、エマルジョン滴、小胞、混合ミセル、および／またはディスク（ｄｉｓｋ）が含まれ、これらのいずれか１つは、トリグリセリド、脂肪酸、胆汁酸、リン脂質、ホスファチジルコリン、リゾリン脂質、リゾホスファチジルコリン、コレステロール、コレステロールエステル、他の両親媒性物質および／または他の食物代謝産物を含み得る）の脂質−水界面でのリン脂質基質の触媒に対して活性である。かかる酵素は、脂質−水界面に「ドッキング」する間に作用すると見なすことができる。かかる脂質凝集体では、リン脂質基質は、典型的には、上記列挙の１つ以上の成分と共に単層または二重層中に配置され、凝集体外面の一部を形成する。触媒部位を有するホスホリパーゼ表面は、この界面と接触して、リン脂質基質への接近を容易にする。このホスホリパーゼ表面は、ｉ−表面（ｉ−ｆａｃｅ）（すなわち、酵素の界面認識表面）として公知である。ＰＬＡ２のｉ−表面の構造の特徴は、十分に報告されている。例えば、Ｊａｉｎ，Ｍ．Ｋら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２３９，１９９５，５６８−６１４（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。本発明のインヒビターは、ＰＬＡ２活性を阻害するためにこれらの構造特徴を活用することができる。例えば、触媒部位を形成する溝の隙間は、ｉ−表面の面に対して垂直であることが公知である。隙間は、疎水性残基（主に、ロイシン残基およびイソロイシン残基）の第１の冠（ｃｒｏｗｎ）に取り囲まれ、それ自体が陽イオン性残基（リジン残基およびアルギニン残基が含まれる）の環に含まれる。
【０１４８】
記載のように、ＰＬＡ２酵素は、水分子およびカルシウムイオンへのＨｉｓ残基およびＡｓｐ残基の共同の結合に関与する保存された活性部位構造および触媒機構を共有する。理論に拘束されないが、リン脂質基質は、疎水性残基および陽イオン性残基によって包まれた溝を介して導かれる極性頭部基（ｐｏｌａｒ  ｈｅａｄ  ｇｒｏｕｐ）を有するかかる酵素の触媒部位に接近することができる。触媒部位内で、多配位カルシウムイオンは、リン脂質基質のｓｎ−２位のアシルカルボニル基を活性化して加水分解を引き起こす。
【０１４９】
種々の実施例で証明された有意な実験データとともに考慮したホスホリパーゼＡ２酵素についての実質的な構造−活性関係の研究を考慮して、当業者は、認められた本発明の化合物の阻害効果を認識することができる。
【０１５０】
同様に、当業者は、図６Ｃおよび６Ｄを参照して、目的の対応するインドールのコア構造の鏡像アナログである上記逆インドール化合物および対応するインドールまたは関連化合物のコア構造の別の鏡像アナログである上記相互インドール化合物および相互インドール関連化合物を、極性置換基および疎水性置換基を使用して同様に構築して、本発明の範囲内の別のインドール構造および別のインドール関連構造を得ることができることを認識することができる。
【０１５１】
さらに、当業者は、公知のアッセイおよび評価アプローチを使用して、本発明の範囲内の特定のインヒビターを評価することができる。例えば、本発明のインヒビターの阻害範囲を、種々の実施例で示すｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイおよび／またはｉｎ−ｖｉｖｏ研究を使用して評価することができる。ホスホリパーゼ酵素へのホスホリパーゼインヒビターの結合を、例えば、かかる結合相互作用に不可欠または不可欠でない部位を同定するために、核磁気共鳴によって評価することができる。さらに、当業者は、構造変化が可能な位置が示唆されるホスホリパーゼインヒビターの利用可能な構造−活性関係（ＳＡＲ）を使用することができる。候補ホスホリパーゼインヒビターのライブラリーを、例えば、上記の情報に基づいて無作為に選択されたホスホリパーゼ阻害部分の異なる結合点を特徴づけることによって複数の異なる配向でホスホリパーゼ阻害部分が示されるようにデザインすることができる。候補を、ホスホリパーゼ阻害活性について評価して、ポリマー部分または他の非吸収部分へのホスホリパーゼ阻害部分の適切な結合点を有するホスホリパーゼインヒビターを得ることができる。
【０１５２】
一般に、阻害範囲は、本発明に極めて重要というわけではないが、特定の実施形態で重要であり得る。したがって、用語「阻害する」およびその文法上の変形形態は、酵素活性の完全な阻害を必要とすることを意図しない。例えば、この用語は、インヒビターの非存在下での少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９８％、さらにより好ましくは少なくとも約９９％の酵素活性減少をいうことができる。より好ましくは、この用語は、例えば、本明細書中に開示のように、ホスホリパーゼ阻害治療を受けた被験体で処置された少なくとも１つの容態に治療的および／または予防的利点を得るのに十分な量である有効量による酵素活性の減少をいう。逆に、句「阻害しない」または「本質的に阻害しない」およびその文法上の変形形態は、酵素活性に及ぼす影響の完全な欠如を必要としない。例えば、この用語は、インヒビターの存在下における約１０％未満、約５％未満、好ましくは約２％未満、より好ましくは約１％未満の酵素活性が減少する状況をいう。最も好ましくは、この用語は、顕著な影響が認められないような酵素活性の最小の減少をいう。
【０１５３】
インヒビターは、可逆的阻害および／または不可逆的阻害によってホスホリパーゼ活性を調整することができる。本発明のホスホリパーゼインヒビターによる可逆的阻害は、競合的（例えば、インヒビターがホスホリパーゼの触媒部位に結合する場合）、非競合的（例えば、インヒビターがホスホリパーゼのアロステリック部位に結合してアロステリックな変化をもたらす場合）、および／または不競合的（インヒビターがホスホリパーゼとその基質との複合体に結合する場合）であり得る。阻害はまた、ホスホリパーゼインヒビターが、酵素から解離することなく、有意に解離することなく、または本質的に解離することなく、ホスホリパーゼ上の部位に結合したままであるか、有意に結合したままであるか、本質的に結合したままである場合、不可逆的であり得る。
【０１５４】
ホスホリパーゼ関連容態の治療方法
本発明は、ホスホリパーゼ関連容態の治療方法を提供する。好ましい実施形態では、インヒビターを、胃腸管内腔中に局在化することができる。本明細書中で使用される用語、「ホスホリパーゼ関連容態」は、ホスホリパーゼの活性および／もしくは再吸収の調整ならびに／またはホスホリパーゼの１つ以上の産物の産生および／または影響の調整が望ましい容態をいう。好ましい実施形態では、本発明のインヒビターは、ホスホリパーゼの活性および／または再吸収を減少させ、そして／またはホスホリパーゼの１つ以上の産物の産生および／または影響を減少させる。本明細書中で使用される、用語「ホスホリパーゼＡ２関連容態」は、ホスホリパーゼＡ２の活性および／または再吸収の調整が望ましく、そして／またはホスホリパーゼＡ２活性の１つ以上の産物の産生および／または影響の調整が望ましい容態をいう。好ましい実施形態では、本発明のインヒビターは、ホスホリパーゼＡ２の活性および／もしくは再吸収を減少させ、そして／またはホスホリパーゼＡ２の１つ以上の産物の産生および／または影響を減少させる。ホスホリパーゼＡ２関連容態の例には、インスリン関連容態（例えば、糖尿病）、体重関連容態（例えば、肥満）、および／またはコレステロール関連容態、およびこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５５】
本発明は、動物被験体の治療のための方法、薬学的組成物、およびキットを提供する。本明細書中で使用される、用語「動物被験体」には、ヒトおよび他の哺乳動物が含まれる。例えば、哺乳動物を、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター、ネコ、イヌ、ブタ、家禽類、ウシ、およびウマ、ならびにこれらの組み合わせから選択することができる。
【０１５６】
本明細書中で使用される、用語「治療」には、治療的利点および／または予防的利点の達成が含まれる。治療的利点は、治療を受ける、根底にある障害の根絶または改善を意味する。例えば、糖尿病患者では、治療的利点には、根底にある糖尿病の根絶または改善が含まれる。また、患者が依然として根底にある障害を罹患している可能性があるという事実があっても、根底にある障害に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶または改善によって治療的利点が達成され、それによって患者に改善が認められる。例えば、糖尿病に関して、インスリン抵抗性が矯正された場合だけでなく、疲労、視朦、または手もしくは足のチクチクする感じのような糖尿病に付随する他の障害に関して患者に改善が認められる場合にもＰＬＡ２活性の減少によって治療的利点を得ることができる。予防的利点について、本発明のホスホリパーゼインヒビターを、診断していなかったかもしれないとしても、ホスホリパーゼ関連容態（例えば、糖尿病、肥満、または高コレステロール血症）を発症するリスクのある患者またはかかる容態の１つ以上の生理学的症状が報告された患者に投与することができる。
【０１５７】
本発明は、ホスホリパーゼインヒビターを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、インヒビターは、胃腸管粘膜を介して吸収されず、そして／または胃腸管粘膜細胞からの流出の結果として胃腸管内腔中に局在化する。
【０１５８】
好ましい実施形態では、本発明のホスホリパーゼインヒビターは、ホスホリパーゼ活性の阻害によって１つ以上の容態の治療で利点（予防的利点、治療的利点、またはその両方のいずれかが含まれる）が得られる。
【０１５９】
本明細書中に記載のホスホリパーゼの有効な阻害方法を、任意のホスホリパーゼ関連容態（すなわち、ホスホリパーゼの活性および／もしくは再吸収の調整ならびに／またはホスホリパーゼの１つ以上の産物の産生および／または影響の調整が望ましい任意の容態）に適用することができる。好ましくは、かかる容態には、ホスホリパーゼ−Ａ２関連容態および／または食事によって誘導されるホスホリパーゼＡ２関連容態（すなわち、食事によって引き起こされるか、促進されるか、悪化するか、そうでなければ影響をうける容態）が含まれる。ホスホリパーゼ−Ａ２関連容態には、糖尿病、体重増加、およびコレステロール関連容態、ならびに高脂血症、高コレステロール血症、心血管疾患（心臓疾患および卒中など）、高血圧症、癌、睡眠時無呼吸、骨関節炎、胆嚢疾患、脂肪肝、２型糖尿病、および他のインスリン関連容態が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１つ以上のこれらの容態は、高脂肪食または洋食の消費の結果として起こり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のこれらの容態は、遺伝子的原因、代謝障害、環境因子、行動要因、またはこれらの任意の組み合わせの結果として起こり得る。
【０１６０】
洋食および洋風の食事（ＷＥＳＴＥＲＮ−ＲＥＬＡＴＥＤ  ＤＩＥＴＳ）
一般に、本発明のいくつかの実施形態は、１つ以上の高炭水化物食、高糖類食、高脂肪食、および／または高コレステロール食の種々の組み合わせに関する。かかる食事を、本明細書中で一般に、「高リスク食」という（例えば、洋食が含まれ得る）。かかる食事は、対象患者の１つ以上の容態（肥満関連容態、インスリン関連容態、および／またはコレステロール関連容態が含まれる）のリスクプロフィールを高め得る。特に、かかる高リスク食には、いくつかの実施形態では、１つ以上の高糖類食、高脂肪食、および／または高コレステロール食と共に少なくとも１つの高炭水化物食が含まれ得る。高リスク食には、高脂肪食および／または高コレステロール食の一方または両方と組み合わせた高糖類食も含まれ得る。高リスク食には、高コレステロール食と組み合わせた高脂肪食も含まれ得る。いくつかの実施形態では、高リスク食には、高炭水化物食、高糖類食、および高脂肪食の組み合わせが含まれ得る。他の実施形態では、高リスク食には、高炭水化物食、高糖類食、および高コレステロール食が含まれ得る。他の実施形態では、高リスク食には、高炭水化物食、高脂肪食、および高コレステロール食が含まれ得る。なおさらなる実施形態では、高リスク食には、高糖類食、高脂肪食、および高コレステロール食が含まれ得る。いくつかの実施形態では、高リスク食には、高炭水化物食、高糖類食、高脂肪食、および高コレステロール食が含まれ得る。
【０１６１】
一般に、対象の食事は、総カロリー量（ｔｏｔａｌ  ｃａｌｏｒｉｃ  ｃｏｎｔｅｎｔ）（例えば、１日の総カロリー量）を含み得る。いくつかの実施形態では、本件の食事は、高脂肪食であり得る。かかる実施形態では、総カロリー量の少なくとも約５０％が脂肪に由来し得る。他のかかる実施形態では、総カロリー量の少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約２０％が脂肪に由来し得る。いくつかの実施形態では、高脂肪食を１つ以上の高炭水化物食、高糖類食、または高コレステロール食と組み合わせる場合、総カロリー量の少なくとも約１５％または少なくとも約１０％が脂肪に由来し得る。
【０１６２】
同様に、いくつかの実施形態では、食事は高炭水化物食であり得る。かかる実施形態では、総カロリー量の少なくとも約５０％が炭水化物に由来し得る。他のかかる実施形態では、総カロリー量の少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約２０％が炭水化物に由来し得る。いくつかの実施形態では、高炭水化物食を１つ以上の高脂肪食、高糖類食、または高コレステロール食と組み合わせる場合、総カロリー量の少なくとも約１５％または少なくとも約１０％が炭水化物に由来し得る。
【０１６３】
さらに、いくつかの実施形態では、食事は高糖類食であり得る。実施形態では、総カロリー量の少なくとも約５０％が糖類に由来し得る。他のかかる実施形態では、総カロリー量の少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約２０％が糖類に由来し得る。いくつかの実施形態では、高糖類食を１つ以上の高脂肪食、高炭水化物食、または高コレステロール食と組み合わせる場合、総カロリー量の少なくとも約１５％または少なくとも約１０％が糖類に由来し得る。
【０１６４】
同様に、いくつかの実施形態では、食事は高コレステロール食であり得る。かかる実施形態では、食事は、少なくとも約１％のコレステロール（脂肪に対するｗｔ／ｗｔ）を含み得る。他のかかる実施形態では、食事は、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．１％、または少なくとも約０．０７％のコレステロール（脂肪に対するｗｔ／ｗｔ）を含み得る。いくつかの実施形態では、高コレステロール食を、高脂肪食、高炭水化物食、または高糖類食と組み合わせる場合、食事は、少なくとも約０．０５％または少なくとも約０．０３％のコレステロール（脂肪に対するｗｔ／ｗｔ）を含み得る。
【０１６５】
例として、高脂肪食には、例えば、精肉、乳製品、およびアルコール、場合により、加工食材、赤身の肉、炭酸飲料、菓子類（ｓｗｅｅｔｓ）、精製穀物、デザート類、および高脂肪乳製品が多い食事（例えば、カロリーの少なくとも２５％が脂肪に由来し、且つ少なくとも約８％が飽和脂肪に由来するか、カロリーの少なくとも約３０％が脂肪に由来し、且つ少なくとも約１０％が飽和脂肪に由来するか、カロリーの少なくとも約３４％が脂肪に由来し、且つ少なくとも約１２％が飽和脂肪に由来するか、カロリーの少なくとも約４２％が脂肪に由来し、且つ少なくとも約１５％が飽和脂肪に由来するか、カロリーの少なくとも約５０％が脂肪に由来し、且つ少なくとも約２０％が飽和脂肪に由来する）が含まれ得る。１つのかかる高脂肪食は、「洋食」であり、これは、先進工業国の食事（例えば、典型的な米国の食事、西欧諸国の食事、オーストラリアの食事、および／または日本食が含まれる）をいう。洋食の１つの特定の例は、少なくとも約１７％の脂肪および少なくとも約０．１％のコレステロール（ｗｔ／ｗｔ）を含むか、少なくとも約２１％の脂肪および少なくとも約０．１５％のコレステロール（ｗｔ／ｗｔ）を含むか、少なくとも約２５％の脂肪および少なくとも約０．２％のコレステロール（ｗｔ／ｗｔ）を含む。
【０１６６】
かかる高リスク食は、１つ以上の高リスク食材を含み得る。
【０１６７】
食材に関して考慮すると、一般に、本発明のいくつかの実施形態は、１つ以上の高炭水化物食材、高糖類食材、高脂肪食材、および／または高コレステロール食材の種々の組み合わせに関する。かかる食材を、本明細書中で一般に、「高リスク食材」（例えば、洋食の食材が含まれる）という。かかる食材は、対象患者の１つ以上の容態（肥満関連容態、インスリン関連容態、および／またはコレステロール関連容態が含まれる）のリスクプロフィールを高め得る。特に、かかる高リスク食材には、いくつかの実施形態では、１つ以上の高糖類食材、高脂肪食材、および／または高コレステロール食材と共に少なくとも１つの高炭水化物食材が含まれ得る。高リスク食材には、高脂肪食材および／または高コレステロール食材の一方または両方と組み合わせた高糖類食材も含まれ得る。高リスク食材には、高コレステロール食材と組み合わせた高脂肪食材も含まれ得る。いくつかの実施形態では、高リスク食材には、高炭水化物食材、高糖類食材、および高脂肪食材の組み合わせが含まれ得る。他の実施形態では、高リスク食材には、高炭水化物食材、高糖類食材、および高コレステロール食材が含まれ得る。他の実施形態では、高リスク食材には、高炭水化物食材、高脂肪食材、および高コレステロール食材が含まれ得る。なおさらなる実施形態では、高リスク食材には、高糖類食材、高脂肪食材、および高コレステロール食材が含まれ得る。いくつかの実施形態では、高リスク食材には、高炭水化物食材、高糖類食材、高脂肪食材、および高コレステロール食材が含まれ得る。
【０１６８】
したがって、食品組成物は、総カロリー量を有する食材を含み得る。いくつかの実施形態では、食材は高脂肪食材であり得る。かかる実施形態では、総カロリー量の少なくとも約５０％が脂肪に由来し得る。他のかかる実施形態では、総カロリー量の少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約２０％が脂肪に由来し得る。いくつかの実施形態では、高脂肪食材を１つ以上の高炭水化物食材、高糖類食材、または高コレステロール食材と組み合わせる場合、総カロリー量の少なくとも約１５％または少なくとも約１０％が脂肪に由来し得る。
【０１６９】
同様に、いくつかの実施形態では、食材は高炭水化物食材であり得る。かかる実施形態では、総カロリー量の少なくとも約５０％が炭水化物に由来し得る。他のかかる実施形態では、総カロリー量の少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約２０％が炭水化物に由来し得る。いくつかの実施形態では、高炭水化物食材を１つ以上の高脂肪食材、高糖類食材、または高コレステロール食材と組み合わせる場合、総カロリー量の少なくとも約１５％または少なくとも約１０％が炭水化物に由来し得る。
【０１７０】
さらに、いくつかの実施形態では、食材は、高糖類食材であり得る。かかる実施形態では、総カロリー量の少なくとも約５０％が糖類に由来し得る。他のかかる実施形態では、総カロリー量の少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約２０％が糖類に由来し得る。いくつかの実施形態では、高糖類食材を１つ以上の高脂肪食材、高炭水化物食材、または高コレステロール食材と組み合わせる場合、総カロリー量の少なくとも約１５％または少なくとも約１０％が糖類に由来し得る。
【０１７１】
同様に、いくつかの実施形態では、食材は高コレステロール食材であり得る。かかる実施形態では、食材は、少なくとも約１％のコレステロール（脂肪に対するｗｔ／ｗｔ）を含み得る。他のかかる実施形態では、食材は、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．１％、または少なくとも約０．０７％のコレステロール（脂肪に対するｗｔ／ｗｔ）を含み得る。いくつかの実施形態では、高コレステロール食材を１つ以上の高脂肪食材、高炭水化物食材、または高糖類食材と組み合わせる場合、食材は、少なくとも約０．０５％または少なくとも約０．０３％のコレステロール（脂肪に対するｗｔ／ｗｔ）を含み得る。
【０１７２】
上記のように、本発明の方法を、他の方法（例えば、インスリン関連容態、体重関連容態、および／またはコレステロール関連容態（一般に、異常脂質血症が含まれる）、ならびにこれらの任意の組み合わせの治療に広範に関連する方法が含まれる）と共に有利に使用することができる。かかる容態の態様を、以下に記載する。
【０１７３】
インスリン関連容態の治療
本明細書中で使用される、用語「インスリン関連障害」は、インスリンが体内で産生されず、そして／または適切に使用されない糖尿病などの容態をいう。典型的には、空腹時血漿グルコース試験（ＦＰＧ）および／または経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）の使用によって、患者の前糖尿病または糖尿病を診断する。ＦＰＧ試験の場合、約１００ｍｇ／ｄＬと約１２５ｍｇ／ｄＬとの間の空腹時血糖値は前糖尿病を示し得る一方で、約１２６ｍｇ／ｄＬまたはそれを超える空腹時血糖値の患者は糖尿病を示し得る。ＯＧＴＴ試験の場合、患者の血糖値を、空腹時およびグルコースの多い飲料の飲用から２時間後に測定することができる。約１４０ｍｇ／ｄＬと約１９９ｍｇ／ｄＬとの間の２時間後の血糖値は前糖尿病を示し得る一方で、約２００ｍｇ／ｄＬまたはそれを超える２時間後の血糖値は糖尿病を示し得る。
【０１７４】
一定の実施形態では、本発明の内腔局在化ホスホリパーゼインヒビターにより、インスリン関連容態（例えば、糖尿病、好ましくは２型糖尿病）の治療で利点が得られる。例えば、かかる利点には、インスリン感受性の増加および耐糖能の改善が含まれ得るが、これらに限定されない。他の利点には、空腹時血中インスリンレベルの減少、組織グルコースレベルの増加、および／またはインスリン刺激グルコース代謝の増加が含まれ得る。
【０１７５】
いかなる特定の仮説にも制限されないが、これらの利点は、ＰＬＡ２活性の減少によって引き起こされる多数の影響（例えば、胃腸粘膜を通過するリン脂質の膜輸送の減少および／または１−アシルリゾリン脂質（１−アシルリゾホスファチジルコリンなど）産生の減少および／またはリゾリン脂質（１−アシルリゾホスファチジルコリンなど）輸送の減少が含まれる）（これらの物質は糖尿病または他のインスリン関連容態に関与するその後の経路においてシグナル伝達分子として作用し得る）に起因し得る。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、ホスホリパーゼＡ２を阻害するが、ホスホリパーゼＢを阻害しないか、有意に阻害しないか、本質的に阻害しない内腔局在化ホスホリパーゼインヒビターを使用する。いくつかの実施形態では、ホスホリパーゼインヒビターは、ホスホリパーゼＡ２を阻害するが、他の胃腸ホスホリパーゼを阻害しない（ホスホリパーゼＡ１を阻害しないか、有意に阻害しないか、本質的に阻害しないことおよびホスホリパーゼを阻害しないか、有意に阻害しないか、本質的に阻害しないことが含まれる）。
【０１７７】
体重関連容態の治療
本明細書中で使用される、用語「体重関連容態」は、望ましくない体重増加（過体重が含まれる）、肥満、および／または高脂血性容態（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）、特に、高脂肪食または洋食に起因する体重増加をいう。典型的には、個体が過体重および／または肥満であるかどうかを決定するための基準として体型指数（ＢＭＩ）を使用する。成人は、例えば、少なくとも約２５の体型指数で過体重と見なされ、少なくとも約３０のＢＭＩで肥満と見なされる。小児では、年齢別の体型指数チャートを使用し、ＢＭＩが約８５パーセンタイルを超える場合に「過体重のリスクあり」と見なされ、ＢＭＩが約９５パーセンタイルを超える場合に「肥満」と見なされる。
【０１７８】
一定の実施形態では、本発明の内腔局在化ホスホリパーゼＡ２インヒビターを使用して、体重関連容態（望ましくない体重増加および／または肥満が含まれる）を治療することができる。一定の実施形態では、内腔局在化ホスホリパーゼＡ２インヒビターは、典型的な洋食の食事の後の脂肪吸収を減少させる。一定の実施形態では、内腔局在化ホスホリパーゼＡ２インヒビターは、洋食摂取時の被験体からの脂質の排出を増加させる。一定の好ましい実施形態では、ホスホリパーゼインヒビターは、（典型的な）洋食摂取時の被験体の体重増加を減少させる。一定の実施形態では、本発明の実施により、一定の組織および器官の体重増加を優先的に減少させることができる（例えば、いくつかの実施形態では、ホスホリパーゼＡ２インヒビターは、洋食摂取時の被験体の白色脂肪の体重増加を減少させることができる）。
【０１７９】
いかなる特定の仮説にも制限されないが、これらの利点は、ＰＬＡ２活性の減少によって引き起こされる多数の影響に起因し得る。例えば、ＰＬＡ２活性の阻害により、胃腸内腔を介した（例えば、小腸先端膜を介した）リン脂質輸送が減少し得、これは、特に高脂肪食を与えた哺乳動物における腸細胞中のリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン）プールの枯渇を引き起こす。かかる場合、リン脂質のｄｅ  ｎｏｖｏ合成は、例えば、カイロミクロン中での輸送によるトリグリセリドの輸送に必要なリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン）の高代謝回転を維持するのに十分ではない場合がある（Ｔｓｏ，ｉｎ  Ｆａｔ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，１９８６，ｃｈａｐｔ．６  １７７−１９５，Ｋｕｋｓｉｓ  Ａ．，Ｅｄ．（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。
【０１８０】
ＰＬＡ２阻害はまた、脂肪吸収のその後の上方制御経路（例えば、さらなる消化酵素またはホルモン（例えば、セクレチン）の放出が含まれる）においてシグナル伝達分子として作用し得る１−アシルリゾリン脂質（１−アシルリゾホスファチジルコリンなど）の産生を減少させることができる。Ｈｕｇｇｉｎｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｇｒｏｕｐ  １Ｂ−ＰＬＡ２−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８３：Ｅ９９４−Ｅ１００１（２００２）（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０１８１】
本発明の別の態様は、体重増加による食事誘導性糖尿病の発症を軽減または遅延するための組成物、キット、および方法を提供する。無検査の高脂肪食は、体重増加を引き起こし得るだけでなく、糖尿病性インスリン抵抗性に寄与し得る。この抵抗性を、被験体中のインスリンおよびレプチンレベルの減少によって認識することができる。本明細書中に開示のホスホリパーゼインヒビター、組成物、キット、および方法を、食事誘導性糖尿病または他のインスリン関連容態（例えば、洋食摂取時の被験体におけるインスリンおよび／またはレプチンレベルの減少）の予防的処置で使用することができる。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、ホスホリパーゼＡ２を阻害するが、ホスホリパーゼＢを阻害しないか、有意に阻害しないか、本質的に阻害しない内腔局在化ホスホリパーゼインヒビターを使用する。いくつかの実施形態では、ホスホリパーゼインヒビターは、ホスホリパーゼＡ２を阻害するが、他の胃腸ホスホリパーゼを阻害しない（ホスホリパーゼＡ１を阻害しないか、有意に阻害しないか、本質的に阻害しないことおよびホスホリパーゼＢを阻害しないか、有意に阻害しないか、本質的に阻害しないことが含まれる）。
【０１８３】
コレステロール関連容態の治療
本明細書中で使用される、用語「コレステロール関連容態」は、一般に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性の調整が望ましく、そして／または１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素産物の産生および／または影響の調整が望ましい容態をいい、どのような場合でも、一般に、異常脂質血症が含まれ得る。好ましい実施形態では、本発明のホスホリパーゼインヒビターは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素活性を減少させ、そして／または１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素産物の産生および／または影響を減少させる。例えば、コレステロール関連容態は、高レベルのコレステロール、特に、血漿中の非ＨＤＬコレステロール（例えば、高レベルのＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬ／ＬＤＬレベル）を含み得る。典型的には、患者は、多数の基準に基づいて、コレステロールレベルが高いと見なされる（例えば、Ｐｅａｒｌｍａｎ  ＢＬ，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｐｏｓｔｇｒａｄ  Ｍｅｄ，２００２；１１２（２）：１３−２６（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。ガイドラインには、ＨＤＬレベルと比較したＬＤＬのなどの血清脂質プロフィールが含まれる。
【０１８４】
コレステロール関連容態の例には、高コレステロール血症、脂質障害（高脂血症など）アテローム発生および心血管疾患のその続発症（アテローム性動脈硬化症が含まれる）、他の血管炎症状態、心筋梗塞、虚血性卒中、閉塞性卒中、および末梢血管疾患、ならびにコレステロールの減少が有益であり得る他の容態が含まれる。
【０１８５】
特に興味深い他のコレステロール関連容態には、異常脂質血症性容態（高トリグリセリド血症など）が含まれる。肝臓トリグリセリド合成は、利用可能な脂肪酸、グリコーゲン貯蔵、およびインスリン−グルカゴン比によって調整される。高グルコース食を摂取した患者（例えば、高炭水化物食または高糖類食を摂取した患者および／または典型的にかかる食事を消費することが公知の集団中の患者が含まれる）は、過剰なインスリンを維持し、グリコーゲン貯蔵も構築するようなホルモンのバランスを有する可能性が高く、これらの両方により、肝臓トリグリセリド合成が増強される。さらに、糖尿病患者は特に感受性が高く、これは、糖尿病患者がしばしば過体重であり、且つカロリー過多の状態であるからである。したがって、本発明は、本明細書中に記載の各実施形態では、高トリグリセリド血症に関する治療に特に重要である。
【０１８６】
特許請求の範囲に明確に引用されていない理論に拘束されないが、本発明のホスホリパーゼＡ２インヒビターは、１つを超える機械的経路を介してトリグリセリドおよびコレステロールを調整することができる。例えば、本発明のホスホリパーゼＡ２インヒビターは、胃腸管からのコレステロール吸収およびトリグリセリド吸収を調整することができ、例えば、リゾホスファチジルコリン（ホスファチジルコリンのＰＬＡ２触媒加水分解の反応生成物）などのシグナル伝達分子を、直接操作するか、および／またはインスリンなどの他のホルモンと併せて操作して介することにより、脂肪およびグルコースの代謝を調整することもできる。かかる代謝調整は、高脂肪／高二糖類食または高脂肪／高炭水化物食における患者の血清コレステロールおよびトリグリセリドに直接影響を及ぼし得る。ＶＬＤＬは、肝臓から周辺組織への内因性循環のために肝臓に含まれるリポタンパク質である。ＶＬＤＬは、その周囲のアポリポタンパク質Ｂ１００、Ｃ１、ＣＩＩ、ＣＩＩＩ、およびＥに沿ったコアにトリグリセリド、コレステロール、およびホスホリパーゼを含む。トリグリセリドはＶＬＤＬの半分を超える重量を構成し、ＶＬＤＬのサイズは、トリグリセリドの量によって決定される。非常に巨大なＶＬＤＬは、過剰なトリグリセリドが存在するので、カロリー過剰状態で、真性糖尿病において、およびアルコール消費後の、肝臓によって分泌される。そのように、ホスホリパーゼＡ２活性の阻害は、代謝（例えば、肝臓トリグリセリド合成が含まれる）に影響を及ぼし得る。トリグリセリド合成の調整（例えば、増加の減少または少なくとも相対的減少）は、血清トリグリセリドレベルおよび／または血清コレステロールレベルの調整の基礎を提供し得、さらに、高トリグリセリド血症および／または高コレステロール血症の治療の基礎を提供し得る。かかる治療は、糖尿病患者（典型的には、その炭水化物制限食で脂肪がより高い食事と置き換える患者）および高トリグリセリド血症患者（典型的には、脂肪を高炭水化物食に置換する患者）の両方に有益であろう。これに関して、タンパク質の増加のみでは、通常、ほとんどの糖尿病患者および／または高トリグリセリド血症患者を長期間維持できない。
【０１８７】
さらに、血清トリグリセリドレベルの調整は、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患に有利な影響を及ぼし得る。肝臓に含まれるか肝臓から循環に放出されるＶＬＤＬ中に含まれるトリグリセリドは、リポタンパク質リパーゼによって加水分解され、その結果、ＶＬＤＬはＶＬＤＬ残留物（＝ＩＤＬ）に変換される。ＶＬＤＬ残留物は、肝臓に入るか（巨大なものは優先的に肝臓に入る）、ＬＤＬを生じ得る。したがって、循環中のＶＬＤＬの上昇によってＨＤＬが低下し、これが逆コレステロール輸送を担う。高トリグリセリド血症がＬＤＬレベルの上昇に寄与し、ＨＤＬレベルの低下にも寄与するので、高トリグリセリド血症は、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈疾患などの心血管疾患（特に、上記）の危険因子である。したがって、本発明のホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターを使用した高トリグリセリド血症の調整により、かかる心血管疾患の治療の基礎も提供され得る。
【０１８８】
本発明の組成物、キット、および方法を使用して治療可能な他のコレステロール関連容態には、現在スタチンを使用して治療されている容態ならびにコレステロール吸収の減少によって利点を得ることができる他の容態が含まれる。
【０１８９】
一定の実施形態では、本発明の内腔局在化ホスホリパーゼインヒビターを使用して、コレステロールレベル、特に非ＨＤＬ血漿コレステロールレベルを減少させ、高トリグリセリド血症を治療することができる。
【０１９０】
いくつかの好ましい実施形態では、組成物は、ホスホリパーゼＡ２およびホスホリパーゼＡ２に加えて少なくとも１つの他の胃腸管ホスホリパーゼ（好ましくは、ホスホリパーゼＢなど、ならびにホスホリパーゼＡ１、ホスホリパーゼＣ、および／または  ホスホリパーゼＤなども阻害することができる。
【０１９１】
本発明の他の実施形態では、ホスホリパーゼの差次的活性を使用して、他のホスホリパーゼの阻害に起因する望ましくない副作用を起こすことなく一定のホスホリパーゼ関連容態を治療することができる。例えば、一定の実施形態では、ＰＬＡ２を阻害するが、例えば、ＰＬＡ１、ＰＬＢ、ＰＬＣ、またはＰＬＤを阻害しないか、有意に阻害しないか、本質的に阻害しないホスホリパーゼインヒビターを使用して、ホスホリパーゼ阻害治療を受けた被験体（例えば、被験体が高脂肪食を摂取した場合）のコレステロール吸収に影響を与えないか、有意に影響を与えないか、本質的に影響を与えないで、インスリン関連容態（例えば、糖尿病）および／または体重関連容態（例えば、肥満）を治療することができる。
【０１９２】
本明細書中に開示のホスホリパーゼインヒビター、方法、およびキットを、ホスホリパーゼ関連容態の治療で使用することができる。いくつかの好ましい実施形態では、これらの影響を、一部の被験体の食事および／または活動を変化させることなく実現することができる。例えば、胃腸内腔中のＰＬＡ２の活性を阻害して、被験体がＰＬＡ２阻害治療を受けていない場合と比較して、洋食を摂取した際の被験体の脂肪吸収を減少させ、そして／または体重増加を低下させることができる。より好ましくは、この減少および／または低下は、一部の被験体のエネルギー消費および／または食物摂取を変化させないか、有意に変化させないか、本質的に変化させないか、被験体の体温を変化させないか、有意に変化させないか、本質的に変化させないで起こる。さらに、好ましい実施形態では、本発明のホスホリパーゼインヒビターを使用して、非高脂肪食の通常の代謝態様に影響を及ぼすことなく高脂肪食の一定の負の結果を相殺することができる。
【０１９３】
本発明はまた、ホスホリパーゼ関連容態、好ましくは、食事によって誘導されるホスホリパーゼＡ２関連容態またはホスホリパーゼ関連容態（インスリン関連容態（例えば、糖尿病、特に２型糖尿病）、体重関連容態（例えば、肥満）および／またはコレステロール関連容態が含まれるが、これらに限定されない）を治療するために使用することができるキットを含む。これらのキットは、少なくとも１つの本発明の組成物および本明細書中に記載の種々の方法にしたがったキットの使用を教示する説明書を含む。
【０１９４】
インヒビターの処方、投与経路、および有効量
本発明で有用なホスホリパーゼインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩を、多数の投与経路または投与様式を使用して患者に送達することができる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明で使用した化合物の生物学的有効性および性質を保持し、且つ生物学的または他の点で望ましくないわけではない塩を意味する。かかる塩には、無機酸または有機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、またはマレイン酸）との塩が含まれる。さらに、本発明で使用される化合物がカルボキシル基または他の酸性基を含む場合、化合物を、無機塩基または有機塩基との薬学的に許容可能な付加塩に変換することができる。適切な塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシル−アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンが含まれる。
【０１９５】
必要であるか望ましい場合、ホスホリパーゼインヒビターを、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。本発明の組成物と同時投与することができる治療薬の選択は、治療される病態に一部依存するであろう。例えば、肥満または他の体重関連容態の治療のために、本発明のいくつかの実施形態のホスホリパーゼインヒビターを、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合剤、エゼチミブ（ｅｚｉｔｉｍｉｂｅ）（例えば、Ｚｅｔｉａなど）、サポニン、リパーゼインヒビター（例えば、Ｏｒｌｉｓｔａｔなど）、および／または食欲減衰薬などと組み合わせて使用することができる。インスリン関連容態（例えば、糖尿病）の治療に関して、本発明のいくつかの実施形態のホスホリパーゼインヒビターを、ビグアニド（例えば、Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、チアゾリジンジオン、および／またはα−グルコシダーゼインヒビターなどと組み合わせて使用することができる。
【０１９６】
ホスホリパーゼインヒビター（またはその薬学的に許容可能な塩）自体を投与するか、活性化合物が１つ以上の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤との混合物である薬学的組成物の形態で投与することができる。本発明で使用するための薬学的組成物を、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能なキャリアを使用した従来の様式で処方することができる。適切な処方物は、選択した投与経路に依存する。
【０１９７】
ホスホリパーゼインヒビターを、直接配置（ｄｉｒｅｃｔ  ｐｌａｃｅｍｅｎｔ）によるか、経口的に、および／または直腸的に投与することができる。好ましくは、ホスホリパーゼインヒビターまたはホスホリパーゼインヒビターを含む薬学的組成物を、経口投与する。ホスホリパーゼインヒビターを投与する経口形態には、粉末、錠剤、カプセル、溶液、または乳濁液が含まれ得る。有効量を、単回用量または適切な時間間隔（数時間など）に分割した一連の用量で投与することができる。
【０１９８】
経口投与のために、化合物を、活性化合物と当該分野で周知の薬学的に許容可能なキャリアとの組み合わせによって容易に処方することができる。かかるキャリアは、本発明の化合物を、治療すべき患者による経口摂取のための錠剤、丸薬、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、およびウェハースなどとして処方することを可能にする。いくつかの実施形態では、インヒビターを、徐放性調製物として処方することができる。経口用の薬学的調製物を、固体賦形剤として得ることができ、任意選択的に粉砕して混合物にし、顆粒の混合物に処理し、必要に応じて適切な助剤を添加して、錠剤またはドラジェコアを得ることができる。適切な賦形剤は、特に、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）などの充填剤である。必要に応じて、崩壊剤（架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）など）を添加することができる。
【０１９９】
ドラジェコアを、適切なコーティングを使用して得ることができる。この目的のために、濃縮糖液を使用することができ、これは、任意選択的に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。活性化合物用量の異なる組み合わせを識別または特徴づけるために、染料および色素を錠剤またはドラジェコーティングに添加することができる。いくつかの実施形態では、経口処方物は、腸溶コーティングを含まない。
【０２００】
経口で使用することができる薬学的調製物には、ゼラチンでできた押し込み式のカプセルならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）でできた密閉軟カプセルが含まれる。押し込み式カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに、任意選択的に、安定剤と混合した有効成分を含み得る。軟カプセルでは、活性化合物を、適切な液体（脂肪油、流動パラフィン、またはポリエチレングリコールなど）に溶解するか懸濁することができる。さらに、安定剤を添加することができる。経口投与のための全処方物は、投与に適切な投薬量でなくてはならない。
【０２０１】
経口投与および非経口投与のための液体投薬形態の処方で使用される適切なキャリアには、非水性の薬学的に許容可能な極性溶媒（炭化水素、アルコール、アミド、オイル、エステル、エーテル、ケトン、および／またはその混合物など）、ならびに水、生理食塩水、電解質溶液、デキストロース溶液（例えば、ＤＷ５）、および／または任意の他の水性の薬学的に許容可能な液体が含まれる。
【０２０２】
適切な非水性の薬学的に許容可能な極性溶媒には、以下が含まれるが、これらに限定されない：アルコール（例えば、２〜３０個の炭素原子を有する脂肪族または芳香族アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、ベンジルアルコール、アミレン水和物、グリセリン（グリセロール）、グリコール、ヘキシレングリコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、脂肪アルコールの脂肪酸エステル（ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールなど）、ソルビタン、コレステロール、およびスクロースなど）；アミド（例えば、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ベンジルベンゾアートＤＭＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドアミド、２−ピロリジノン、ポリビニルピロリドン、および１−メチル−２−ピロリジノンなど）；エステル（例えば、２−ピロリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、および酢酸エステル（モノアセチン、ジアセチン、およびトリアセチンなど）、脂肪族または芳香族エステル（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルキルオレアート、カプリル酸エチル、安息香酸エチル、酢酸エチル、オクタノアート、安息香酸ベンジル、酢酸ベンジル、グリセリンのエステル（クエン酸または酒石酸モノ、ジ、トリグリセリルなど）、炭酸エチル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、Ｎ−メチルピロリジノンなど）、脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、ソルビタンの脂肪酸、モノステアリン酸グリセリルなど）グリセリドエステル（モノ、ジ、トリグリセリドなど）、脂肪酸由来ＰＥＧエステル（ＰＥＧ−ヒドロキシステアラートおよびＰＥＧ−ヒドロキシオレアートなど）、プルロニック６０、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸ポリエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノステアラート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノパルミタートなど）、アルキレンオキシ修飾脂肪酸エステル（ポリオキシル４０硬化ヒマシ油およびポリオキシエチル化ヒマシ油など）、糖脂肪酸エステル（すなわち、単糖類、二糖類、または少糖類の脂肪酸との縮合生成物）（例えば、飽和脂肪酸（カプリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、カプリン酸、ラウリン酸、およびステアリン酸など）および不飽和脂肪酸（パルミトオレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、およびリノール酸など））、またはステロイダルエステルなど）；アルキル、アリール、または環状エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびジメチルイソソルビドなど）；グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、およびメチルエチルケトンなど）；脂肪族、脂環式、または芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジオキソラン、ヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、スルホラン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン、トルエン、テトラメチレンスルホキシド、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）；鉱物油、動物油、植物油、精油、または合成油（例えば、鉱物油（精製パラフィン油、脂肪族またはワックスベースの炭化水素、脂肪族炭化水素、ならびに混合脂肪族および芳香族炭化水素など）、植物油（リンシード油、ダイズ油、ヒマシ油、ナタネ油、ココナッツ油、キリ油、ベニバナ油、綿実油、ラッカセイ油、ヤシ油、オリーブ油、トウモロコシ油、トウモロコシ胚芽油、ゴマ油、杏仁油、およびピーナッツ油など）など）、ならびにグリセリド（モノ、ジ、またはトリグリセリドなど）、動物油（タラ肝油、ハリバーオイル（ｈａｌｉｖｅｒ）、魚油（ｆｉｓｈ）、魚油（ｍａｒｉｎｅ）、精子、スクアレン、スクアラン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、サメ肝油、およびオレイン酸油など）；アルキルまたはアリールハライド（例えば、塩化メチレン）；モノエタノールアミン；トロラミン；石油ベンジン；ω−３多価不飽和脂肪酸（例えば、α−リノレン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、およびエイコサペンタエン酸）；１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールエステル；ポリエチレングリコール；およびポリオキシエチレングリセロールなど。
【０２０３】
例えば、直接配置のための本発明のホスホリパーゼインヒビターの薬学的組成物の処方で使用することができる他の薬学的に許容可能な溶媒は、当業者に周知である（例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，（Ｇ．Ｂａｎｋｅｒら、ｅｄｓ．，３ｄ  ｅｄ．）（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９５），Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９５），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，（Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、ｅｄｓ．，）（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０）；ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２４，Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  １９，（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２０００を参照のこと）。
【０２０４】
直腸投与のための処方物を、胃腸管（例えば、小腸）へのホスホリパーゼインヒビターの放出のための坐剤、軟膏、腸溶剤、錠剤、またはクリームの形態で調製することができる。直腸用坐剤を、１つ以上の本発明のホスホリパーゼインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩と許容可能なビヒクル（例えば、ココアバター）（融点を変化させるためのワックスを添加するか添加しない）との混合によって作製することができる。許容可能なビヒクルには、通常の保存温度で固体であり、体内（直腸など）でホスホリパーゼインヒビターを放出するのに適切な温度で液体であるグリセリン、サリチル酸塩、および／またはポリエチレングリコールも含まれ得る。軟ゼラチン型の直腸処方物および坐剤でオイルを使用することもできる。水溶性坐剤基剤（種々の分子量のポリエチレングリコールなど）も使用することができる。水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、グリセロール、懸濁剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースなど）、ならびに緩衝液および防腐剤を使用する懸濁処方物を調製することができる。
【０２０５】
本発明での使用に適切な薬学的組成物には、有効成分が有効量（すなわち、少なくとも１つの治療条件下で治療的利点および／または予防的利点を得るのに十分な量）で存在する組成物が含まれる。特定の適用のための実際の有効量は、治療条件および投与経路に依存するであろう。有効量の決定は、特に、本明細書中の開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。例えば、上記の表１に示したＩＣ５０値および範囲は、当業者が対応するホスホリパーゼ阻害部分の有効な投薬量を選択するためのガイダンスを提供する。
【０２０６】
ホスホリパーゼインヒビターに言及する場合の有効量は、一般に、医学または薬学分野の種々の規制機関または諮問機関（例えば、ＦＤＡ、ＡＭＡ）または製造者もしくは供給者のいずれかによって推薦または承認されている投与範囲、投与様式、処方などを意味するであろう。ホスホリパーゼインヒビターの有効量を、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見出すことができる。ホスホリパーゼ関連容態（インスリン関連容態（例えば、糖尿病）、体重関連容態（例えば、肥満）および／またはコレステロール関連容態など）の治療で利点を得ることに言及する場合の有効量は、一般に、医学または薬学分野の種々の規制機関または諮問機関（例えば、ＦＤＡ、ＡＭＡ）または製造者もしくは供給者のいずれかによって推薦または承認された臨床結果を達成するレベルを意味するであろう。
【０２０７】
当業者は、当該分野で公知の技術を使用して、ホスホリパーゼインヒビターの有効量を決定することができる。本発明では、胃腸内腔に局在したホスホリパーゼインヒビターの有効量は、かかる局在の非存在下での投与量よりも少なくてよい。ホスホリパーゼインヒビターの投与量の少しの減少でさえ、本発明に有用と見なされる。ホスホリパーゼインヒビターの有効量の有意な減少または統計的に有意な減少が特に好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、ホスホリパーゼインヒビターは、ホスホリパーゼ活性を、非内腔局在化インヒビターと比較してより広い範囲で減少させる。ホスホリパーゼインヒビターの内腔局在化により、ホスホリパーゼ関連容態（インスリン関連容態（例えば、糖尿病）、体重関連容態（例えば、肥満）、および／またはコレステロール関連容態など）の治療に必要な有効量を、約５〜約９５％減少させることができる。ホスホリパーゼインヒビターの使用量は、推奨投薬量と同一であるか、この容量より高いか、推奨用量より低くてよい。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、ホスホリパーゼインヒビターの推奨投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日と約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日との間である。ヒトにおける使用のための有効量を、動物モデルから決定することができる。例えば、動物（例えば、マウスモデル）に有効であることが見出された循環および／または胃腸濃度（以下のサンプル中に記載の濃度など）が達成されるようにヒトのための用量を処方することができる。
【０２０９】
当業者は、ホスホリパーゼ産物（例えば、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）（ＰＬＡ２の産物））の量の測定によってホスホリパーゼ阻害を決定することができる。ＬＰＣ量を、例えば、食事後の小腸レベル、リンパレベル、および／または血清レベルの測定によって決定することができる。ホスホリパーゼ阻害量の別の決定技術は、胃腸管から流動物サンプルを直接採取することを含む。当業者は、例えば、血清コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルのモニタリングによって患者における本発明のホスホリパーゼインヒビターの影響をモニタリングすることもできるであろう。他の技術が当業者に明らかであろう。ホスホリパーゼ阻害の測定および／またはいくつかの実施形態のホスホリパーゼインヒビターの影響の実証のための他のアプローチを、以下の実施例にさらに例示する。
【０２１０】
内腔局在化ＰＬＡ２−インヒビター
上記のように、いくつかの実施形態では、本発明のＰＬＡ２インヒビターは、好ましくは、内腔局在化ＰＬＡ２インヒビターである。かかるホスホリパーゼインヒビターを、内腔局在化機能性および酵素阻害機能化の両方を有するように適応させることができる。いくつかのスキームでは、かかる二重機能性の一定の態様を、相乗的に達成することができる（例えば、同一の構造特性および／または電荷特性の使用による）。他のスキームでは、内腔局在化機能性を、酵素阻害機能性から独立して達成することができる（例えば、異なる構造特性および／または電荷特性を使用する）。
【０２１１】
図２に示した化合物２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸（本明細書中でＩＬＹ−４００１（またはメチルインドキサム）と呼ばれる）を評価して、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  Ｃａｃｏ−２細胞アッセイ（実施例６Ｂを参照のこと）およびｉｎ−ｖｉｖｏ研究における生物学的利用能（例えば、実施例６Ｃを参照のこと）を使用して、その吸収を考慮した。本発明の好ましい実施形態に従って、例えば、電荷の改変および／またはインドール部分のポリマーへの共有結合によって、この化合物の生物学的利用能を減少させることができ、相互に、内腔局在を改良することができる（例えば、２００５年５月３日出願の発明の名称が「Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｌｕｍｅｎ」であるＣｈａｒｍｏｔらの共有にかかるＰＣＴ出願番号ＵＳ／２００５／０１５４１８号）（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。
【０２１２】
本発明のホスホリパーゼインヒビターは、被験体への投与の際にホスホリパーゼインヒビターが胃腸内腔中に実質的に留まるように胃腸内腔に局在することが好ましい。投与後、局在化ホスホリパーゼインヒビターは、胃腸管（胃、十二指腸、小腸、および大腸が含まれる）に留まり、胃腸管を自然に通過し得る（胃腸管を介して身体を通過するまで）。ホスホリパーゼインヒビターは、好ましくは、少なくとも胃および十二指腸の通過時に実質的に安定であり（例えば、ホスホリパーゼ阻害についての組成物および／または機能性に関して）、より好ましくは、胃腸管の胃、十二指腸、および小腸の通過時に実質的に安定であり、最も好ましくは、全胃腸管の通過時に実質的に安定である。ホスホリパーゼインヒビターは、例えば、ホスホリパーゼ基質を異化するかホスホリパーゼ消化産物の吸収および／または下流活性を調整するように胃腸内腔で作用することができる。
【０２１３】
ホスホリパーゼインヒビターは、１つのアプローチでは、胃腸管粘膜を介して吸収されないことによって、胃腸内腔内に局在する。別のアプローチとして、ホスホリパーゼインヒビターを、粘膜細胞内に吸収させ、その後に胃腸内腔に流出させて戻すことによって胃腸内腔中に局在化することができる。
【０２１４】
一般に、ホスホリパーゼインヒビターを内腔局在化することができる１つ以上の上記の一般的アプローチへの分類に制限されないが、本発明の好ましいホスホリパーゼインヒビター（本発明の種々の態様で意図される）を、いくつかの一般的な内腔局在化実施形態によって実現することができる。１つの一般的な内腔局在化実施形態では、例えば、ホスホリパーゼインヒビターは、結合部分を介して本発明のホスホリパーゼ阻害部分に直接または間接的に共有結合した多官能性架橋部分（オリゴマー部分、ポリマー部分、または非反復部分など）を含み得る（本明細書中に記載のインドール関連化合物およびインドール化合物が含まれる）。さらなる一般的な実施形態では、内腔局在化ホスホリパーゼインヒビターは、置換有機小分子（上記のインドール関連化合物およびインドール化合物が含まれる）自体であり得る。
【０２１５】
一般に、本発明の種々の態様および本発明の種々の態様内に含まれる実施形態について、インヒビターを、被験体への投与の際に被験体（動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒトおよび他の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター、ネコ、イヌ、ブタ、家禽類、ウシ、およびウマ）が含まれる）など）の胃腸内腔に局在化することができる。用語「胃腸内腔」を、本明細書中で、用語「内腔」と交換可能に使用し、この用語は、胃腸管内の空間または空洞をいい、動物の消化管ということもできる。いくつかの実施形態では、ホスホリパーゼインヒビターは、胃腸粘膜を介して吸収されない。「胃腸粘膜」は、胃腸内腔と残りの身体とを分離する細胞層をいい、胃および腸の粘膜（小腸の粘膜など）が含まれる。いくつかの実施形態では、胃腸粘膜細胞によるインヒビターの取り込みの際の胃腸内腔への流出によって内腔局在化が達成される。本明細書中で使用される場合、「胃腸粘膜細胞」は、胃腸粘膜の任意の細胞（例えば、消化管の上皮細胞（腸細胞、結腸細胞、および頂端腸細胞（ａｐｉｃａｌ  ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅ）など）が含まれる）をいう。かかる流出により、正味の非吸収効果が達成される。これらの用語、関連する用語、および文法上の変形形態を本明細書中で使用する。
【０２１６】
好ましいアプローチでは、リン酸インヒビターは、胃腸内腔から胃腸粘膜細胞に実質的に吸収されないインヒビターであり得る。そのようなものとして、本明細書中で使用される場合、「吸収されない」は、有意な量、好ましくは実質的に有意な量、より好ましくは本質的に全てのホスホリパーゼインヒビターが胃腸内腔に残存するように適合されたインヒビターをいうことができる。例えば、少なくとも約８０％のホスホリパーゼインヒビターが胃腸内腔中に残存し、少なくとも約８５％のホスホリパーゼインヒビターが胃腸内腔中に残存し、少なくとも約９０％のホスホリパーゼインヒビターが胃腸内腔中に残存し、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、好ましくは少なくとも約９９％、より好ましくは少なくとも約９９．５％が胃腸内腔に残存する。相互に、血清生物学的利用能に関して述べる場合、被験体への投与後に、ホスホリパーゼインヒビターの生理学的に有意でない量が血清中に吸収される。例えば、被験体へのホスホリパーゼインヒビターの投与の際、ホスホリパーゼインヒビターの投与量の多くて約２０％が被験体の血清中に存在し（例えば、投与後の検出可能な血清生物学的利用能に基づく）、好ましくは、ホスホリパーゼインヒビターの多くて約１５％、最も好ましくは、ホスホリパーゼインヒビターの多くて約１０％が被験体の血清中に存在する。いくつかの実施形態では、多くて約５％，多くて約２％，好ましくは多くて約１％，より好ましくは多くて約０．５％が被験体の血清中に存在する。いくつかの場合、胃腸内腔への局在化は、例えば、経細胞輸送および傍細胞輸送の両方ならびに能動輸送および／または受動輸送による胃腸粘膜を通過する正味の移動の減少をいうことができる。かかる実施形態におけるホスホリパーゼインヒビターは、例えば、小腸の頂端細胞を介した経細胞輸送における胃腸粘膜細胞の正味の透過を妨害する。これらの実施形態におけるホスホリパーゼインヒビターはまた、内腔を裏打ちする胃腸粘膜細胞の間の傍細胞輸送における「密着結合（ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）」を介した正味の透過を妨害する。用語「吸収しない（ｎｏｔ  ａｂｓｏｒｂｅｄ）」を、本明細書中で、用語「非吸収（ｎｏｎ−ａｂｓｏｒｂｅｄ）」、「非吸収性（ｎｏｎ−ａｂｓｏｒｂｅｄｎｅｓｓ）」、「非吸収（ｎｏｎ−ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）」、および他の文法上の変形形態と交換可能に使用する。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、ホスホリパーゼインヒビターの電荷および／またはサイズの改変、特に、他の物理的または化学的パラメーターのさらなる改変によって、インヒビターおよび阻害部分を、非吸収部分に適合することができる。例えば、いくつかの実施形態では、胃腸粘膜を介した吸収を最小にするか無くする分子構造を有するようにホスホリパーゼインヒビター構築する。薬物の吸収特性を、薬物動態学の原理の適用（例えば、「ルールオブファイブ」としても公知のリピンスキーの法則の適用）によって選択することができる。一連のガイダンスとして、リピンスキーは、（ｉ）分子量、（ｉｉ）水素結合供与体数、（ｉｉｉ）水素結合受容体数、および（ｉｖ）水／オクタノール分配係数（Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ  ｌｏｇＰ）のそれぞれが一定の閾値を超える小分子薬物が、一般に、有意な全身濃度を示さないことを示す。Ｌｉｐｉｎｓｋｙら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４６，２００１  ３−２６（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。したがって、１つ以上のリピンスキーの閾値、好ましくは２つ以上のか、３つまたはそれを超えるか、４つまたはそれを超えるリピンスキーの閾値を超える分子構造を有するように非吸収ホスホリパーゼインヒビターを構築することができる。Ｌｉｐｉｎｓｋｉら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｅｓｔｉｍａｔｅ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４６：３−２６（２００１）；およびＬｉｐｉｎｓｋｉ，Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｏ  ｐｏｏｒ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｏｏｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．＆  Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，４４：２３５−２４９（２０００）（本明細書中で参考として援用される）も参照のこと。いくつかの好ましい実施形態では、例えば、１つ以上の以下の特徴を特色とするように本発明のホスホリパーゼインヒビターを構築することができる。（ｉ）ＭＷが約５００Ｄａを超えること、（ｉｉ）ＮＨおよび／またはＯＨおよび／または他の潜在的水素結合供与体の総数が約５を超えること、（ｉｉｉ）Ｏ原子および／またはＮ原子および／または他の潜在的水素結合供与体の総数が約１０を超えること、および／または（ｉｖ）Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ分配係数が約１０５を超える（すなわち、ｌｏｇＰが約５を超える）こと。下記の当該分野で公知のホスホリパーゼインヒビターおよび／または任意のホスホリパーゼ阻害部分を、非吸収分子構造の構築で使用することができる。
【０２１８】
好ましくは、化合物の透過性を、実験でスクリーニングする。当業者に公知の方法（例えば、Ｃａｃｏ−２細胞透過性アッセイが含まれる）によって、透過係数を決定することができる。ヒト結腸癌細胞株Ｃａｃｏ−２を使用して、腸薬物吸収をモデリングし、その透過性に基づいて化合物を順位づけすることができる。例えば、１×１０−７ｃｍ／秒またはそれ未満の範囲のＣａｃｏ−２単層で測定された見かけ上の値が、典型的に不十分なヒト吸収に相関することが示されている（Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ  Ｐ，Ｋ．Ｊ．（１９９１）。胃腸粘膜モデルとして人工膜を使用して、透過性を決定することもできる。例えば、合成膜に、例えば、レシチンおよび／またはドデカンを添加して、胃腸粘膜の正味の透過特性を模倣することができる。この膜を使用して、ホスホリパーゼインヒビターを含む区画と透過率をモニタリングする区画とを分離することができる。“Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ  ａｎｄ  ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ．”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １７５（３）：８８０−８８５。また、並行人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）を、行うことができる。かかるｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの実際の透過性を合理的に示すことができる。例えば、Ｗｏｈｎｓｌａｎｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４：９２３−９３０；Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ｃｏｒｐ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏｔｅ，２００２，ｎｏ  ＡＮ１７２５ＥＮ００，およびｎｏ  ＡＮ１７２８ＥＮ００（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。透過係数を、その常用対数（Ｌｏｇ  Ｐｅ）として報告する。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｗｏｈｎｓｌａｎｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４．９２３−９３０に記載の透過性実験で測定した場合、ホスホリパーゼインヒビターの透過係数Ｌｏｇ  Ｐｅは、好ましくは、約−４未満、約−４．５未満、または約−５未満、より好ましくは約−５．５未満、さらにより好ましくは約−６未満である。
【０２２０】
記載のように、１つの一般的な内腔局在化の実施形態では、ホスホリパーゼインヒビターは、ホスホリパーゼ阻害部分（上記のインドール関連化合物およびインドール化合物など）を含むことができ、これは、より大きな部分（多官能性架橋部分（例えば、オリゴマー部分、ポリマー部分、または非反復部分など）に結合しているか、カップリングしているか、そうでなければ付着しており、かかるオリゴマー部分、ポリマー部分、または非反復部分は、疎水性部分、親水性部分、および／または荷電部分であり得る。一般に、本発明の多価インヒビター部分または１価インヒビター部分を、非吸収サイズにすることができ、例えば、１つ以上の特徴または特徴の組み合わせ（荷電の特徴、親水性／疎水性特性の相対的バランスおよび／または分布、ならびに分子構造など）に基づいて酵素阻害性を示すように適合することができる。この一般的な実施形態におけるオリゴマー、ポリマー、または非反復単位は、好ましくは可溶性であり、好ましくは、コポリマー（２単量体反復単位を有するポリマー、三元重合体、および高次ポリマーが含まれる）（例えば、ランダムコポリマーまたはブロックコポリマーが含まれる）であり得る。オリゴマーまたはポリマーは、一般に、１つ以上のイオン性モノマー部分（１つ以上の陰イオン性モノマー部分など）を含み得る。このオリゴマーまたはポリマーは、一般に、１つ以上の疎水性モノマー部分を含み得る。
【０２２１】
この一般的な実施形態内の１つのより特異的なアプローチでは、ポリマー部分は、比較的高分子量であり得る（例えば、約１０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａの範囲、好ましくは約５０００〜約２００，０００Ｄａの範囲、より好ましくは、胃腸粘膜を介した（正味の）吸収を妨害または排除するのに十分に高い）。巨大なポリマー部分は、例えば、除去アプローチで有利であり得、これには、複数の阻害部分を有する比較的大きな可溶性または不溶性の（例えば、架橋）ポリマーを含む（例えば、図２に関連して以下で考察する）。
【０２２２】
この一般的な実施形態内の別のより特定のアプローチでは、オリゴマーまたはポリマー部分は、低分子であり得る（例えば、多くて約５０００Ｄａ、好ましくは多くて約３０００Ｄａ、いくつかの場合、多くて約１０００Ｄａ）。好ましくは、このアプローチ内で、オリゴマーまたはポリマー部分は、疎水性ポリマーのブロックから本質的になるかこれを含むことができ、それにより、インヒビターを水−脂質界面と会合可能にする。
【０２２３】
引用文献一覧
以下の引用文献は、例えば、上記の本発明に関する当該分野で公知の知識を記載する。いくつかの場合、これらの引用文献を、最初の２人の著者および年号を参照することにより、本発明の説明において上記で引用している。これらの引用文献は、本明細書中で参考として援用される。
【０２２４】
【数１】
2009514883.tif 000050
【０２２５】
【数２】
2009514883.tif 000051
【０２２６】
【数３】
2009514883.tif 000052
【０２２７】
【数４】
2009514883.tif 000053
【実施例】
【０２２８】
実施例１：マウスモデルにおけるインスリン抵抗性の軽減
ホスホリパーゼインヒビター（例えば、本明細書中に開示のホスホリパーゼ阻害部分を含む組成物）をマウスモデルで使用して、例えば、糖尿病の食事誘導性発症に関する食事誘導性インスリン抵抗性の抑制を証明することができる。ホスホリパーゼインヒビターを、一定の投薬量（例えば、約１ｍＬ／ｋｇ体重未満または約２５〜約５０μＬ／用量）の固形飼料サプリメントとして、および／または経口細管栄養ＢＩＤによって動物被験体に投与することができる。インヒビター懸濁液に典型的なビヒクルは、約５〜約１３ｍｇ／ｍＬのインヒビター濃度で、約０．９％カルボキシメチルセルロース、約９％ＰＥＧ−４００、および約０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む。この懸濁液を、日常の固形飼料のサプリメントとして添加することができ（例えば、食事の約０．０１５重量％未満）、そして／または経口細管栄養ＢＩＤによって投与することができる（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約９０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量）。
【０２２９】
使用したマウス固形飼料は、洋食（高脂肪および／または高コレステロール食）を代表する組成物を有し得る。例えば、固形飼料は、食事中に約２１重量％の乳脂肪および約０．１５重量％のコレステロールを含むことができ、総カロリーの４２％が脂肪に由来する。例えば、Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，ｄｉｅｔ  ＴＤ８８１３７を参照のこと。インヒビターを固形飼料に混合する場合、インヒビターを含むか含まないビヒクルを固形飼料と混合し、研究期間中に毎日マウスに与えることができる。
【０２３０】
研究の継続期間は、典型的には、約６〜約８週間であり、この期間中に毎日動物被験体に投与する。典型的な投与群（約６〜約８匹の動物／群を含む）は、非処置コントロール群、ビヒクルコントロール群、および約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約９０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与処置群から構成され得る。
【０２３１】
約６〜約８週間の研究期間の終了時に、経口耐糖能試験および／またはインスリン感受性試験を以下のように行うことができる。
【０２３２】
経口耐糖能試験−一晩の絶食後、各投与群由来のマウスに、グルコースボーラスを含む約５０μＬの生理食塩水を与えることができる（例えば、約２ｇ／ｋｇ体重を使用した胃細管栄養による）。グルコース投与前、投与から約１５分後、約３０分後、約６０分後、および約１２０分後に血液サンプルを尾静脈から得ることができる。次いで、種々の時点での血糖値を決定することができる。
【０２３３】
インスリン感受性試験−午前中の約６時間の絶食後、各投与群のマウスに、例えば、腹腔内投与を使用して、ウシインスリン（例えば、約１Ｕ／ｋｇ体重）を投与することができる。インスリン投与前、投与から約１５分後、約３０分後、約６０分後、および約１２０分後に血液サンプルを尾静脈から得ることができる。次いで、例えば、放射免疫アッセイによって、種々の時点での血漿インスリンレベルを決定することができる。
【０２３４】
非吸収ホスホリパーゼインヒビター（例えば、ホスホリパーゼＡ２インヒビター）の影響は、インスリン抵抗性の減少（すなわち、例えば、洋食（高脂肪／高コレステロール食）を与えた用量処置群の細胞および動物における、コントロール群の動物と比較したグルコース代謝効率の増加によるグルコースチャレンジに対するより良好な抵抗性）である。有効な投薬量も決定することができる。
【０２３５】
実施例２：マウスモデルにおける脂肪吸収の減少
ホスホリパーゼインヒビター（例えば、本明細書中に開示のホスホリパーゼ阻害部分を含む組成物）をマウスモデルで使用して、例えば、洋食を摂取した被験体の脂肪吸収の減少を証明することができる。ホスホリパーゼインヒビターを、一定の投薬量（例えば、約１ｍＬ／ｋｇ体重未満または約２５〜約５０μＬ／用量）の固形飼料サプリメントとして、および／または経口細管栄養ＢＩＤによって動物被験体に投与することができる。インヒビター懸濁液に典型的なビヒクルは、約５〜約１３ｍｇ／ｍＬのインヒビター濃度で、約０．９％カルボキシメチルセルロース、約９％ＰＥＧ−４００、および約０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む。この懸濁液を、日常の固形飼料のサプリメントとして添加することができ（例えば、食事の約０．０１５重量％未満）、そして／または経口細管栄養ＢＩＤによって投与することができる（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約９０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量）。
【０２３６】
使用したマウス固形飼料は、洋食（高脂肪および／または高コレステロール食）を代表する組成物を有し得る。例えば、固形飼料は、食事中に約２１重量％の乳脂肪および約０．１５重量％のコレステロールを含むことができ、総カロリーの４２％が脂肪に由来する。例えば、Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，ｄｉｅｔ  ＴＤ８８１３７を参照のこと。インヒビターを固形飼料に混合する場合、インヒビターを含むか含まないビヒクルを固形飼料と混合し、研究期間中に毎日マウスに与えることができる。
【０２３７】
約６〜約８週間の期間にトリグリセリドを測定することができ、この期間中に毎日動物被験体に投与する。典型的な投与群（約６〜約８匹の動物／群を含む）は、非処置コントロール群、ビヒクルコントロール群、および約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約９０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与処置群から構成され得る。週ごとのベースで、血漿サンプルを動物被験体から採取し、例えば、血液循環への脂質の吸収量を決定するために、総トリグリセリドについて分析することができる。
【０２３８】
非吸収ホスホリパーゼインヒビター（例えば、ホスホリパーゼＡ２インヒビター）の影響は、脂質血漿レベルの正味の減少であり、これは、洋食（高脂肪／高コレステロール食）を与えた用量処置群の動物における、コントロール群の動物と比較した脂肪吸収の減少を示す。
【０２３９】
実施例３：マウスモデルにおける食事誘導性高コレステロール血症の軽減
ホスホリパーゼインヒビター（例えば、本明細書中に開示のホスホリパーゼ阻害部分を含む組成物）をマウスモデルで使用して、例えば、食事誘導性高コレステロール血症の抑制を証明することができる。ホスホリパーゼインヒビターを、固形飼料サプリメントとして、および／または経口細管栄養ＢＩＤによって動物被験体に投与することができる（例えば、約１ｍＬ／ｋｇ体重または約２５〜約５０μＬ／用量）。インヒビター懸濁液に典型的なビヒクルは、約５〜約１３ｍｇ／ｍＬのインヒビター濃度で、約０．９％カルボキシメチルセルロース、約９％ＰＥＧ−４００、および約０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む。この懸濁液を、日常の固形飼料のサプリメントとして添加することができ（例えば、食事の約０．０１５重量％未満）、そして／または経口細管栄養ＢＩＤによって投与することができる（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約９０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量）。
【０２４０】
使用したマウス固形飼料は、洋食（高脂肪および／または高コレステロール食）を代表する組成物を有し得る。例えば、固形飼料は、食事中に約２１重量％の乳脂肪および約０．１５重量％のコレステロールを含むことができ、総カロリーの４２％が脂肪に由来する。例えば、Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，ｄｉｅｔ  ＴＤ８８１３７を参照のこと。インヒビターを固形飼料に混合する場合、インヒビターを含むか含まないビヒクルを固形飼料と混合し、研究期間中に毎日マウスに与えることができる。
【０２４１】
約６〜約８週間の期間にコレステロールおよび／またはトリグリセリドを測定することができ、この期間中に毎日動物被験体に投与する。典型的な投与群（約６〜約８匹の動物／群を含む）は、非処置コントロール群、ビヒクルコントロール群、および約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約９０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与処置群から構成され得る。週ごとのベースで、血漿サンプルを動物被験体から採取し、例えば、血液循環へのコレステロールおよび／または脂質の吸収量を決定するために、総コレステロールおよび／またはトリグリセリドについて分析することができる。マウス中のほとんどの血漿コレステロールがＨＤＬに関連するので（ヒトにおけるほとんどのコレステロールがＬＤＬに関連するのと対照的）、血漿非ＨＤＬレベル（例えば、ＶＬＤＬ／ＬＤＬ）の低下における非吸収ホスホリパーゼインヒビターの有効性の決定を補助するために、ＨＤＬおよび非ＨＤＬ画分を分離することができる。
【０２４２】
非吸収ホスホリパーゼインヒビター（例えば、ホスホリパーゼＡ２インヒビター）の影響は、洋食（高脂肪／高コレステロール食）を与えた用量処置群の動物における、コントロール群の動物と比較した高コレステロール血症の正味の減少である。有効投薬量も決定することができる。
【０２４３】
実施例４：ＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）（メチルインドキサム）の合成
本実施例は、ホスホリパーゼインヒビターまたは阻害部分として使用するための化合物を合成した。具体的には、図２に示す化合物２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸を合成した。本化合物を、ＩＬＹ−４００１としてこれらの実施形態で示し、あるいは、本明細書中でメチルインドキサムという。
【０２４４】
ＩＬＹ−４００１の全合成スキームを概説している図９を参照する。図９に示す各化合物の下の数字は、以下の実験の説明中の各化合物の化学名に関連した括弧内の数字に対応する。
【０２４５】
２−メチル−３−メトキシアニリン（２）［０４−０３５−１１］。撹拌した冷却（約５℃）ヒドラジン水和物（１５９．７ｇ、３．１９ｍｏｌ）に、１０〜２０℃の８５％ギ酸（１７２．８ｇ、３．１９ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、亜鉛粉（１０４．３ｇ、１．５９５ｍｏｌ）を含む２−メチル−３−ニトロアニソール（１）（５３．３４ｇ、０．３１９ｍｏｌ）のメタノール溶液（１０００ｍＬ）の撹拌懸濁液に滴下した。発熱反応が起こった。添加完了後、反応混合物をさらに２時間（温度が６１℃から室温に低下するまで）撹拌し、沈殿物を濾過して取り出し、メタノール（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾過物を減圧濃縮して、約２５０ｍＬの体積にした。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５００ｍＬ）で処理した。水相を分離して取り出し、破棄した。有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）で抽出した。酸性抽出物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３（９０ｇ）で塩基性にした。遊離塩基２をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濾過物からの溶媒の除去後、赤色オイルとして生成物２を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。収率：４２．０ｇ（９６％）。
【０２４６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−メチル−３−メトキシアニリン（３）［０４−０３５−１２］。アミン２（４２．５８ｇ、０．３１ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６５．４８ｇ、０．３０ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３００ｍＬ）の撹拌溶液を加熱して、還流を４時間保持した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、０．５Ｍクエン酸（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濾過物からの溶媒の除去後、残渣（赤色オイル、７３．６ｇ）をヘキサン（５００ｍＬ）に溶解し、シリカゲルのパッド（ＴＬＣ用）で濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させて、黄色固体としてＮ−Ｂｏｃアニリン３を得た。収率：６８．１ｇ（９６％）。
【０２４７】
４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（５）［０４−０３５−１３］。Ｎ−Ｂｏｃアニリン３（５８．１４ｇ、０．２４５ｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）の撹拌した冷却（−５０℃）溶液に、−４８〜−５０℃の１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉを含むシクロヘキサン（０．４９１ｍｏｌ、３５０．７ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を−２０℃に加温した。−６０℃への冷却後、−５７〜−６０℃のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２５．３０ｇ、０．２４５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−６０℃で１時間撹拌し、１５℃まで１時間加温した。−１５℃への冷却後、２Ｎ  ＨＣｌ（２４５ｍＬ）で反応を停止させ、得られた混合物を、２Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ７に調整した。有機層を分離して取り出し、確保した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を減圧濃縮し、残存する青白いオイルをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ抽出物と合わせた。得られた溶液を、水（２×２００ｍＬ）、０．５Ｍクエン酸（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濾過物からの溶媒の除去後、青白いオイルとして出発物質であるＮ−Ｂｏｃアニリン３と中間体であるケトン４との混合物（約１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）を得た（６７．０５ｇ）。
【０２４８】
得られたオイルを無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液を０〜−５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（６５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温まで加温した。１６時間の撹拌後、さらなるトリフルオロ酢酸部分（３５ｍＬ）を添加し、１６時間撹拌し続けた。反応混合物を減圧濃縮し、赤色オイル状の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル６０パッドでの濾過および減圧下での濾過物の蒸発により、黄色固体として粗生成物５（２７．２ｇ）を得た。ドライクロマトグラフィ（ＴＬＣ用のシリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）による精製により、白色固体としてインドール５を得た。収率：２１．１ｇ（５３％）。
【０２４９】
１−［（１，１’−ビフェニル）−２−イルメチル］−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（６）［０４−０３５−１４］。インドール５（１６．１２ｇ、０．１０ｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（０．１５ｍｏｌ、６．０ｇ、６０％鉱物油、反応前に１００ｍＬのヘキサンで洗浄）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌冷却（約１５℃）懸濁液に滴下し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。約５℃への反応混合物の冷却後、２−フェニルベンジルブロミド（２５．０ｇ、０．１０１ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を水（２×２００ｍＬ＋３×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および減圧下での濾過物からの溶媒の除去後、残渣（３５．５ｇ、高粘度の赤色オイル）を、ドライクロマトグラフィ（ＴＬＣ用のシリカゲル、５％→２５％ＣＨ２Ｃｌ２を含むヘキサン）によって精製して、青白いオイルとして生成物６を得た。収率：２３．７１ｇ（７２％）。
【０２５０】
１−［（１，１’−ビフェニル）−２−イルメチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（７）［０４−０３５−１５］。メトキシ誘導体６（２３．６１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）の撹拌冷却（約１０℃）溶液に、１５〜２０℃の１ＭのＢＢｒ３を含むＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｍｏｌ、３００ｍＬ）溶液を滴下し、暗色反応混合物を室温で５時間撹拌した。減圧下での反応混合物の濃縮後、暗色オイル状残渣を約５℃に冷却し、予め冷却した（１５℃）ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）に溶解した。得られた冷却溶液を水（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および減圧下での濾過物からの溶媒の除去後、残渣（２６．１ｇ、暗色半固体）を、ドライクロマトグラフィ（ＴＬＣ用のシリカゲル、５％→２５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、褐色固体として生成物７を得た。収率：４．３０ｇ（１９％）。
【０２５１】
２−｛１−［（１，１’−ビフェニル）−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−酢酸  メチルエステル（８）［０４−０３５−１６］。水素化ナトリウム（０．５４９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、６０％鉱物油）を含む無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）の撹拌懸濁液に、化合物７（４．３０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル（２．１０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２１時間撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（４×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および減圧下での濾過物からの溶媒の除去後、残渣（５．３７ｇ、暗色半固体）を、ドライクロマトグラフィ（ＴＬＣ用のシリカゲル、５％→３０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製して、黄色固体として生成物８を得た。収率：４．７１ｇ（８９％）。
【０２５２】
２−｛［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（１，１’−ビフェニル）−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−酢酸メチルエステル（９）［０４−０３５−１７］。塩化オキサリル（１．５５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、化合物８を含むＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を室温で８０分間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却した後、ＮＨ３の飽和ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）を滴下し、次いで、反応混合物を約０℃のＮＨ３（気体）で飽和した。沈殿の形成が認められた。反応混合物を室温まで加温し、減圧濃縮によって乾燥させた。暗色固体残渣（６．５０ｇ）を、ドライクロマトグラフィ（ＴＬＣ用のシリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ）に供して、黄色固体として生成物９を得た。収率：４．６４ｇ（８３％）。
【０２５３】
２−｛［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（１，１’−ビフェニル）−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−酢酸（ＩＬＹ−４００１）［０４−０３５−１８］。化合物９（４．６１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．８４８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を含む水溶液（２０ｍＬ）を小分けにして添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（７０ｍＬ）の添加後、反応混合物を減圧濃縮して、約１００ｍＬの体積にした。黄色沈殿の形成が認められた。残存する黄色スラリーに、２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。帯黄色−帯緑色の沈殿物を濾過によって取り出し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）、およびヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。真空乾燥後、青白い固体として生成物（２．７５ｇ）を得た。ＭＳ：４４３．２７（Ｍ＋＋１）。元素分析：Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６７．８２；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．０８。実測値：Ｃ，６８．５０；Ｈ，４．９６；Ｎ，６．０１．ＨＰＬＣ：純度９６．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２−７．２５（ｍ，９Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２５４】
濾過物の水相を分離して取り出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および減圧下での濾過物からの溶媒の除去後、帯緑色固体残渣をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）、およびヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。真空乾燥後、帯緑色固体として生成物のさらなる部分（１．１３ｇ）を得た。
全収率：２．７５ｇ＋１．１３ｇ＝３．８８ｇ（８７％）。
【０２５５】
実施例５：ＰＬＡ２−ＩＢインヒビターとしておよび食事関連容態の治療のためのＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）のｉｎ−ｖｉｖｏ評価
本実施例は、図２に示す化合物２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸が有効なホスホリパーゼ−２Ａ  ＩＢインヒビターであり、表現型の影響が遺伝子欠損ＰＬＡ２（−／−）マウスの影響に近いおよび／または匹敵することを証明した。本実施例はまた、本化合物が体重関連容態、インスリン関連容態、およびコレステロール関連容態などの容態（特に、肥満、真性糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、高コレステロール血症、および高トリグリセリド血症などの容態が含まれる）の治療で有効であることも証明した。本実施例では、化合物２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸を、ＩＬＹ−４００１（あるいは、本明細書中でメチルインドキサムという）と示す。
【０２５６】
ＩＬＹ−４００１（図２）を、野生型マウスおよび遺伝子欠損ＰＬＡ２（−／−）マウス（本明細書中で、ＰＬＡ２ノックアウト（ＫＯ）マウスともいう）を使用した一連の実験でＰＬＡ２  ＩＢインヒビターとして評価した。これらの実験では、野生型およびＰＬＡ２（−／−）マウスを、高脂肪／高スクロース食で維持した（詳細を以下に記載する）。
【０２５７】
１−パルミトイル−２−（１０−ピレンデカノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロールアッセイに関して、ＩＬＹ−４００１のＩＣ５０測定値は、ヒトＰＬＡ２  ＩＢ酵素に対して約０．２μＭであり、マウスＰＬＡ２  ＩＢ酵素に対しては０．１５μＭであり、このアッセイは、ＰＬＡ２  ＩＢ酵素で処置した小胞からのピレン基質の放出を測定する（Ｓｉｎｇｅｒ，Ｇｈｏｍａｓｈｃｈｉら、２００２）。実証研究において、約０．０６２のＩＣ−５０値が決定された。（実施例６Ａを参照のこと）。マウスおよびヒト膵臓ＰＬＡ２に対するその活性に加えて、メチルインドキサムは低ｐＨで安定であり、したがって、胃を通過して残存すると予想されるであろう。Ｃａｃｏ−２アッセイ（実施例６Ｂを参照のこと）および薬物動態学研究（実施例６Ｃを参照のこと）に基づいて、ＩＬＹ−４００１は胃腸内腔からの吸収が比較的低い。
【０２５８】
この実施例５の研究では、以下の表１に示す処置群を使用して、２４匹のマウスを研究した。簡潔に述べれば、それぞれ６匹のマウスを有する４群を準備した。３群は、各群に６匹の野生型ＰＬＡ２（＋／＋）マウスを含み（全部で１８匹）、１群は６匹の遺伝子欠損ＰＬＡ２（−／−）マウスを含んでいた。野生型群のうちの１つを、野生型コントロール群として使用し、ＩＬＹ−４００１で処置しなかった。他の２つの野生型群をＩＬＹ−４００１で処置し、そのうちの一方の群を２５ｍｇ／ｋｇ／日の低用量で処置し（表１中で「Ｌ」として示す）、他方の群を９０ｍｇ／ｋｇ／日の高用量で処置した（表１中で「Ｈ」として示す）。ＰＬＡ２（−／−）マウスを含む群を、正のコントロール群として使用した。
【０２５９】
表１：ＩＬＹ−４００１研究についての処置群
【０２６０】
【化９９】
2009514883.tif 000054
本実験で使用した実験プロトコールを以下に示した。４つのマウス群（野生型および同系ＰＬＡ２（−／−）Ｃ５７ＢＬ／Ｊマウスが含まれる）を、低脂肪食／低炭水化物食に３日間馴化させた。３日間の馴化後、動物を一晩絶食させ、ベースライン体重と共に、ベースライン血清コレステロール、トリグリセリド、および血糖値を確立するために、血清サンプルを採取した。次いで、各処置群のマウスに、高脂肪／高スクロース糖尿病誘発食（研究用食Ｄ１２３３１）を与えた。１０００ｇの高脂肪／高スクロースＤ１２３３１食は、カゼイン（２２８ｇ）、ＤＬ−メチオニン（２ｇ）、マルトデキストリン１０（１７０ｇ）、スクロース（１７５ｇ）、ダイズ油（２５ｇ）、硬化ココナッツ油（３３３．５ｇ）、ミネラルミックスＳ１０００１（４０ｇ）、重炭酸ナトリウム（１０．５ｇ）、クエン酸カリウム（４ｇ）、ビタミンミックスＶ１０００１（１０ｇ）、およびコリン酒石酸（２ｇ）から構成されていた。２５ｇのマウスによって摂取される化合物の平均１日量が、０ｍｇ／ｋｇ／日（野生型コントロール群およびＰＬＡ２（−／−）コントロール群）、２５ｍｇ／ｋｇ／日（低用量野生型処置群）、または９０ｍｇ／ｋｇ／日（高用量野生型処置群）であるように、この食事にＩＬＹ−４００１処置を補足した。動物を、この高脂肪／高スクロース食（ＩＬＹ−４００１補給飼料と指定する）で１０週間維持した。
【０２６１】
処置開始時ならびに研究開始から４週間後および１０週間後に、全ての処置群およびコントロール群の全ての動物の体重を測定した（実施例５Ａを参照のこと）。処置開始時（ベースライン）ならびに研究開始から４週間後および１０週間後に採血も行い、空腹時グルコースを決定した（実施例５Ｂを参照のこと）。処置開始時（ベースライン）および１０週間後に採取した血液からコレステロールおよびトリグリセリドレベルを決定した（実施例５Ｃを参照のこと）。
【０２６２】
実施例５Ａ：ＰＬＡ２−ＩＢインヒビターとしてのＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）のｉｎ−ｖｉｖｏ評価における体重増加
上記の実施例５に一般に記載の研究では、処置開始時ならびに研究開始から４週間後および１０週間後に、全ての処置群およびコントロール群の全ての動物の体重を測定した。高脂肪／高スクロース糖尿病誘発食に補足したＩＬＹ−４００１を使用した上記の治療プロトコールを使用して、体重増加の顕著な減少が認められた。
【０２６３】
図３を参照して、ＩＬＹ−４００１を投与していない野生型マウス（群１、野生型コントロール）の体重増加は、研究開始時から４週間後までの実質的な体重増加および１０週間後までの体重増加のさらなる倍増の予想パターンに従った。対照的に、ＩＬＹ−４００１を投与せずに同一の食事で飼育されたＰＬＡ２（−／−）マウス（ＰＬＡ２  ＫＯマウス）（群４、ＰＬＡ２（−／−）コントロール）の体重増加も、４〜１０週間で実質的に有意に変化せず、研究期間にわたって体重はわずかしか増加しなかった（５ｇ未満）。２つの処置群（２５ｍｇ／ｋｇ／日および９０ｍｇ／ｋｇ／日）は、野生型コントロール群と比較して、研究から４週間後および１０週間後に体重増加が有意に減少した。両処置群は、４週間後にＰＬＡ２（−／−）マウスで達成された体重増加に近い範囲に調整された体重増加を示した。低用量処置群は、１０週間後にＰＬＡ２（−／−）マウスで達成された体重増加に匹敵する範囲に調整された体重増加を示した。
【０２６４】
実施例５Ｂ：ＰＬＡ２−ＩＢインヒビターとしてのＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）のｉｎ−ｖｉｖｏ評価における空腹時血清グルコース
上記の実施例５に一般に記載の研究では、処置開始時（ベースライン）ならびに研究開始から４週間後および１０週間後に採血して、空腹時グルコースを決定した。高脂肪／高スクロース糖尿病誘発食に補足したＩＬＹ−４００１を使用した上記の治療プロトコールを使用して、空腹時血清グルコースレベルの顕著な減少が認められた。
【０２６５】
図４を参照して、野生型コントロールマウス（群１）では、継続した高血漿グルコースレベルが示され、これは、４週間後および１０週間後の両方において、高脂肪／高スクロース糖尿病誘発食摂取と一致し、これを表す。対照的に、ＰＬＡ２（−／−）ＫＯマウス（群４）は、４週間後および１０週間後の両方で空腹時血糖値の統計的に有意な減少が認められ、これは、この糖尿病誘発食で飼育されたマウスで通常は認められないインスリンに対する感受性の増加を反映した。高用量ＩＬＹ−４００１処置群（群３）は、４週間後および１０週間後の両方で空腹時血糖値の類似の減少が認められ、これは、高脂肪／高スクロース食で飼育した野生型マウスと比較してこの群のインスリン感受性が改良されたこと、およびＰＬＡ２（−／−）ＫＯマウスで認められた表現型に近いことを示した。低用量ＩＬＹ−４００１処置群（群２）は、中等度の有益な影響が４週間後に見られたが、１０週間後には見られなかった。
【０２６６】
実施例５Ｃ：ＰＬＡ２−ＩＢインヒビターとしてのＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）のｉｎ−ｖｉｖｏ評価における血清コレステロールおよびトリグリセリド
上記の実施例５に一般に記載の研究では、処置開始時（ベースライン）および研究開始から１０週間後採血して、コレステロールおよびトリグリセリドレベルを決定した。高脂肪／高スクロース糖尿病誘発食に補足したＩＬＹ−４００１を使用した上記の治療プロトコールを使用して、血清コレステロールレベルおよび血清トリグリセリドレベルの両方の顕著な減少が認められた。
【０２６７】
図５Ａおよび５Ｂを参照して、高脂肪／高スクロース食の１０週間後に、野生型コントロール動物（群１）は、研究開始時に取ったベースライン測定値と比較して、循環コレステロールレベル（図５Ａ）およびトリグリセリドレベル（図５Ｂ）の両方が顕著且つ実質的に増加した。ＰＬＡ２（−／−）ＫＯ動物（群４）は、対照的に、これらの脂質の同一の増加は認められず、コレステロール値およびトリグリセリド値はそれぞれ、野生型コントロール群で認められた値の１／２〜１／３であった。顕著には、低用量および高用量のＩＬＹ−４００１での処置（それぞれ、群２および群３）は、コレステロールおよびトリグリセリドの血漿レベルを実質的に減少させ、これは、ＰＬＡ２（−／−）ＫＯマウスに匹敵するレベルの有益な影響に類似していた。
【０２６８】
実施例６：性質決定研究−ＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）
本実施例は、ＩＣ５０アッセイ（実施例６Ａ）によって決定する場合は活性に関して、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  Ｃａｃｏ−２アッセイ（実施例６Ｂ）によって決定する場合は細胞吸収に関して、ｉｎ−ｖｉｖｏマウス研究（実施例６Ｃ）を使用して決定する場合には生物学的利用能に関してＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）（あるいは、本明細書中でメチルインドキサムと呼ばれる）を性質決定した。
【０２６９】
実施例６Ａ：ＩＣ−５０研究−ＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）
本実施例は、ＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）（あるいは、本明細書中でメチルインドキサムと呼ばれる）のＩＣ５０活性値を評価した。
【０２７０】
文献に記載のＰＬＡ２活性の連続的蛍光定量アッセイを使用して、ＩＣを決定した（Ｌｅｓｌｉｅ，ＣＣ  ａｎｄ  Ｇｅｌｂ，ＭＨ（２００４）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ“Ａｓｓａｙｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ”，２８４：２２９−２４２，Ｓｉｎｇｅｒ，ＡＧら、（２００２）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ“Ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｅｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｍｏｕｓｅ  ｇｒｏｕｐｓ  Ｉ，ＩＩ，Ｖ，Ｘ，ａｎｄ  ＸＩＩ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅｓ  Ａ２”，２７７：４８５３５−４８５４９，Ｂｅｚｚｉｎｅ，Ｓら、（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ“Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓｌｙ  ａｄｄｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｇｒｏｕｐ  Ｘ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ（２）ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｔｈｅ  ｇｒｏｕｐ  ＩＢ，ＩＩＡ，ａｎｄ  Ｖ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｆｒｏｍ  ａｄｈｅｒｅｎｔ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ”，２７５：３１７９−３１９１）およびその中の参考文献。
【０２７１】
一般に、本アッセイは、ｓｎ−２脂肪アシル鎖の末端にピレンフルオロフォアを有するホスファチジルグリセロール（またはホスファチジルメタノール）基質を使用した。理論に拘束されないが、リン脂質小胞中の隣接リン脂質からピレンが極めて近いために、単量体ピレンと比較してスペクトル特性が変化した。ウシ血清アルブミンは水相に存在し、ＰＬＡ２触媒反応によってグリセロール骨格から遊離する場合に、ピレン脂肪酸を捕捉した。しかし、このアッセイでは、強力なインヒビターが、グリセロール骨格からのピレン脂肪酸の遊離を阻害することができる。したがって、図７Ａに示すスキーム１に示すように、かかる特徴により、アルブミン結合ピレン脂肪酸の蛍光のモニタリングによって高感度のＰＬＡ２阻害アッセイが可能である。任意の所与のホスホリパーゼに及ぼす所与のインヒビターおよびインヒビター濃度の影響を決定することができる。
【０２７２】
本実施例では、以下の試薬および装置を、以下の供給元から得た。
１．ブタＰＬＡ２  ＩＢ
２．１−ヘキサデカノイル−２−（１−ピレンデカノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＰＰｙｒＰＧ）
３．１−ヘキサデカノイル−２−（１−ピレンデカノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホメタノール（ＰＰｙｒＰＭ）
４．ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、脂肪酸なし）
５．２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）
６．塩化カルシウム
７．塩化カリウム
８．溶媒：ＤＭＳＯ、トルエン、イソプロパノール、エタノール
９．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘマイクロプレート分光蛍光光度計
１０．Ｃｏｓｔａｒ  ９６ウェルブラックウォール／クリアボトムプレート
本実施例では、以下の試薬を調製した。
１．トルエン：イソプロパノール（１：１）中のＰＰｙｒＰＧ（またはＰＰｙｒＰＭ）ストック溶液（１ｍｇ／ｍＬ）
２．ＤＭＳＯ中のインヒビターストック溶液（１０ｍＭ）
３．３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
４．ストック緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、５０ｍＭ  ＫＣｌ、および１ｍＭ  ＣａＣｌ２
本実施例では、以下のように手順を実施した。
１．３ｍＬの３％ＢＳＡを４７ｍＬストック緩衝液に添加することによってアッセイ緩衝液を調製した。
２．連続希釈したインヒビターをアッセイ緩衝液に添加することによって溶液Ａを調製した。インヒビターを、１５μＭから８回３倍に連続希釈した。
３．ＰＬＡ２をアッセイ緩衝液に添加することによって溶液Ｂを調製した。酵素の失活を最小にするために、この溶液を使用直前に調製した。
４．３０μＬのＰＰｙｒＰＧストック溶液を９０μＬのエタノールに添加することによって溶液Ｃを調製した。次いで、１２０μＬの全ＰＰｙｒＰＧ溶液を連続的に撹拌した８．８２ｍＬアッセイ緩衝液に約１分間にわたって滴下して、最終濃度が４．２μＭのＰＰｙｒＰＧ小胞溶液を形成させた。
５．ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘマイクロプレート分光蛍光光度計を、３７℃に設定した。
６．１００μＬの溶液Ａを、ｃｏｓｔａｒ９６ウェルブラックウォール／クリアボトムプレートの各阻害アッセイウェルに添加した。
７．１００μＬの溶液Ｂを、ｃｏｓｔａｒ９６ウェルブラックウォール／クリアボトムプレートの各阻害アッセイウェルに添加した。
８．１００μＬの溶液Ｃを、ｃｏｓｔａｒ９６ウェルブラックウォール／クリアボトムプレートの各阻害アッセイウェルに添加した。
９．プレートを、分光蛍光光度計のチャンバ内で３分間インキュベートした。
１０．３４２ｎｍの励起および３９５ｎｍの放射を使用して、蛍光を読み取った。
【０２７３】
本実施例では、ＢｉｏＤａｔａＦｉｔ  １．０２（Ｆｏｕｒ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ）ソフトウェアパッケージを使用して、ＩＣ５０を計算した。曲線の当てはめの作成のために使用される式は、
【０２７４】
【化１００】
2009514883.tif 000055
である。式中、αは上の漸近線の値であり、βは下の漸近線の値であり、κは倍率であり、γは、
【０２７５】
【化１０１】
2009514883.tif 000056
での変曲点のｘ座標を示す因数である（α、β、κ、γ＞０、β＜α、およびβ＜γ＜αの制限がある）。
【０２７６】
図７Ｂに示す結果は、５０％最大ＰＬＡ２活性が得られるＩＬＹ−４００１濃度が０．０６２μＭと算出されたことを示す。
【０２７７】
実施例６Ｂ：ＣＡＣＯ−２吸収研究−ＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）
本実施例は、Ｃａｃｏ−２細胞を使用したｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、ＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）（あるいは、本明細書中でメチルインドキサムと呼ばれる）の腸吸収を評価した。
【０２７８】
簡潔に述べれば、ヒト結腸癌細胞株Ｃａｃｏ−２を使用して、腸薬物吸収をモデル化した。１×１０−７ｃｍ／秒またはそれ未満の範囲のＣａｃｏ−２単層中で測定された見かけ上の透過値が、典型的には比較的低いヒト吸収と相関することが示されている（Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ，Ｐ．，Ｋ．Ｐａｌｍら、（２００１）．“Ｃａｃｏ−２  ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．”Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ４６（１−３）：２７−４３）。
【０２７９】
化合物の透過性を決定するために、Ｃａｃｏ−２細胞（ＡＴＣＣ）を、２４ウェルのトランスウェル（Ｃｏｓｔａｒ）に６×１０４細胞／ｃｍ２の密度で播種した。単層を、２０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００ｕｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足したＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中にて、３７℃、湿度９５％、９５％大気、および５％ＣＯ２で成長および分化させた。培養培地を、４８時間毎に交換した。２１日後、細胞を、ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで構成された輸送緩衝液で洗浄し、各ウェルの経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）の測定によって単層の完全性を評価した。３５０Ω−ｃｍ２またはそれより良好なＴＥＥＲ値を有するウェルをアッセイした。
【０２８０】
ＩＬＹ−４００１およびプロプラノロール（経細胞輸送コントロール）を、輸送緩衝液で５０μｇ／ｍＬに希釈し、ウェルの上側に個別に添加した。ＬＣ／ＭＳ分析のために、１５分、３０分、４５分、１時間、３時間、および６時間の時点で、１５０μＬのサンプルを、ウェルの基底側から回収した。各サンプリング後に、前述の体積を予め加温した輸送緩衝液と置換した。見かけ上の透過性（ｃｍ／ｓ）を、以下の式：
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）×（１／Ｃ０）×（１／Ａ）
（式中、ｄＱ／ｄｔは経時的なサンプリング体積について補正した透過率であり、Ｃ０は初期濃度であり、Ａは単層の表面積（０．３２ｃｍ２）である）に基づいて計算した。実験終了後、ＴＥＥＲを再度測定し、３５０Ω−ｃｍ２未満のウェルは単層完全性の低下を示し、その結果、これらのウェル由来のデータが分析に有効でなかった。最後に、ウェルを輸送緩衝液で洗浄し、１００μＭのＬｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗをウェルの上側に添加した。１５分、３０分、および４５分の時点でサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによって分析して傍細胞輸送を決定した。
【０２８１】
ＩＬＹ−４００１についてのＣａｃｏ−２透過性研究由来の結果を、図８Ａに示す。この図でＩＬＹ−４００１の見かけ上の透過性（ｃｍ／ｓ）は約１．６６×１０−７と決定された。傍細胞輸送および経細胞輸送コントロールとしてのＬｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗおよびプロプラノロール透過性の結果も決定し、図８Ｂに示す。この図で、決定された見かけ上の透過性（ｃｍ／ｓ）は、プロプラノロールについては約１．３２×１０−５であり、Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗについては約２．８２×１０−７＋／−０．３７×１０−７であった。
【０２８２】
実施例６Ｃ：薬物動態学研究−ＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）（メチルインドキサム）。
【０２８３】
本実施例は、ＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）（あるいは、本明細書中でメチルインドキサムと呼ばれる）の生物学的利用能を評価した。具体的には、投与後の全身循環における不変のＩＬＹ−４００１画分を決定するために、薬物動態学研究を行った。
【０２８４】
ＡＵＣ−経口／ＡＵＣ−静脈内（ＩＶ）比として、生物学的利用能を計算した。この比を決定するために、第１の動物被験体組に、一定の静脈内（ＩＶ）用量のＩＬＹ−４００１を投与し、その後、投与後の種々の時点（例えば、５分〜２４時間）での血中ＩＬＹ−４００１レベルを決定した。別の第２の動物組に経口投与を使用して同様に投与し、投与後の種々の時点（例えば、３０分〜２４時間）での血中ＩＬＹ−４００１レベルを決定した。全身循環中のＩＬＹ−４００１レベルを、一般的に許容された方法（例えば、Ｅｖａｎｓ，Ｇ．，Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００４）に記載の方法）によって決定した。具体的には、液体シンチレーション／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）分析法を使用して、経口投与後および静脈内投与後の血漿ＩＬＹ−４００１濃度を定量した。測定した薬物動態学的パラメーターには、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、ｔｍａｘ、ｔ１／２、およびＦ（生物学的利用能）が含まれる。
【０２８５】
この手順では、静脈内に３ｍｇ／ｋｇおよび経口で３０ｍｇ／ｋｇのＩＬＹ−４００１を投与した。表２にまとめた本研究の結果は、生物学的利用能が元の経口用量の２８％であることを示した。これは、ＩＬＹ−４００１が胃腸管から全身循環へ約７２％のレベルで吸収されないことを示した。
【０２８６】
表２：ＩＬＹ−４００１についての薬物動態学研究の結果
【０２８７】
【化１０２】
2009514883.tif 000057
実施例７：アザインドールおよびアザインドール関連化合物の合成
本実施例では、種々の好ましいアザインドールおよびアザインドール関連化合物を調製する。
【０２８８】
実施例７．１（化合物７−１）
【０２８９】
【化１０３】
2009514883.tif 000058
エチルα−アジド−β−（４−メトキシピリド−３−イル）−アクリラート（２）。３−ホルミル−４−メトキシピリジン（１）（７．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸エチル（５．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の均一な混合物を、滴下漏斗によって、Ｎａ（０．１．２４ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を含む十分に撹拌した溶液に−１５℃のＮ２下で添加した。混合物を、この温度で４時間撹拌した。この間に、沈殿した固体を濾過し、氷冷エタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。化合物を真空オーブン下で３時間乾燥させて、白色結晶固体として表題化合物２を得た。Ｍｐ９２〜９５℃；収率：４．８ｇ、５３％；ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ２４８．９（Ｍ＋１）。
【０２９０】
２−エトキシカルボニル−４−メトキシピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン（３）。エチル−α−アジド−β−（４−メトキシピリド−３−イル）−アクリラート（２）（３．７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を含む乾燥ｏ−キシレン（３５ｍＬ）の撹拌溶液を、１７０℃の油浴中で２５分間加熱した。この間に、フラスコの内容物は、赤煉瓦色が増した。冷却後、混合物を高真空濃縮した。得られた褐色残渣を、５％メタノールを含むＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルカラムで精製して、赤煉瓦色の固体として３を得た。Ｍｐ１９５〜１９７℃；収率：３．３ｇ、８２％；ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ２２０．９（Ｍ＋１）。
【０２９１】
（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（４）。２−エトキシカルボニル−４−メトキシピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン（３）（１．９０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で、ＬｉＡｌＨ４（０．２１８ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、還流温度で５０分間撹拌した。冷却後、冷却Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過後、濾過物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、５％メタノールを含むＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルカラムでのクロマトグラフィに供して、白色固体として４を得た。Ｍｐ２１０〜２１２℃；収率：１．１０ｇ、７１％；ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ１７８．９（Ｍ＋１）。
【０２９２】
４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５）。４ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を含む（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（４）（０．９０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を含むメタノールの懸濁液を、水素圧（５０ｐｓｉ）下で３６時間水素化した。酸性混合物の反応を、１Ｎ  ＮａＯＨで停止させた。セライトでの濾過後、濃縮および５％メタノールを含むＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルカラムでの精製により、淡黄色シロップとして５を得た。収率：０．６８ｇ、８３％；ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ１６３．０１（Ｍ＋１）。
【０２９３】
１−ベンジル−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６）。水素化ナトリウム（０．２９２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を含む乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ２下で、４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５）（０．６０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を含む同一溶媒（５ｍＬ）の溶液を滴下した。混合物を、室温で４５分間撹拌した。この後、溶液を氷浴中で冷却し、臭化ベンジル（１．２５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。溶液を室温に加温し、１２時間撹拌した。次いで、これを冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌し、沈殿した固体を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄した。濃縮および２０％酢酸エチルを含むヘキサンを使用したシリカゲルカラムでの精製により、白色固体として純粋な表題化合物６を得た。収率：０．７０ｇ、６８％；ｍｐ１２９〜１３１℃；ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ２５３．０（Ｍ＋１）。
【０２９４】
１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（７）。化合物１−ベンジル−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６）（０．４５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＮａＳＭｅ（０．３７ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で４５分間撹拌した。冷却後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ４〜５になるまで１Ｎ  ＨＣｌ（３〜４ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、溶離液として５％メタノールを含むＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルカラムのクロマトグラフィに供して、無定形白色固体として７を得た。収率：０．３０ｇ、７０％；ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ２３８．９（Ｍ＋１）。
【０２９５】
エチル２−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アセタート（８）。１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（７）（０．３０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（１．０５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ）の混合物を含む無水アセトン（１５ｍＬ）を、Ｎ２下で６時間加熱還流した。冷却後、混合物をセライトによって濾過し、濾過物を濃縮してシロップを得た。次いで、これを酢酸エチルに再溶解し、水（１０×２ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、４０％酢酸エチルを含むヘキサンを使用して溶離するシリカゲルカラムのクロマトグラフィに供して、無定形白色固体として表題化合物８を得た。収率：０．２５ｇ、６１％；ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ３２５．０（Ｍ＋１）。
【０２９６】
２−（１−ベンジル−４−イルオキシ酢酸エチルエステル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド（９）。エチル２−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アセタート（８）（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）の氷冷溶液に、塩化オキサリル（０．０５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびその後に無水ピリジン（０．０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にし、さらに５時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、過剰量の非反応塩化オキサリルを除去した。得られたシロップをＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に懸濁し、０℃で１５分間の冷却によってアンモニアガスを通過させた。有機層を水（１０×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、２％エタノールを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムのクロマトグラフィに供して、白色固体として表題化合物９を得た。収率：０．０６５ｇ、５３％；ｍｐ１３９〜１４１℃；ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ３９５．９（Ｍ＋１）。
【０２９７】
２−（１−ベンジル−４−イルオキシ酢酸−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド（１０）（Ｉｌｙ−ＶＩＩ−１）。２−（１−ベンジル−４−イルオキシ酢酸エチルエステル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド（９）（０．０３５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１，３ｍＬ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．００５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。この間、内容物は均一であった。１Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を使用して、塩基性溶液をｐＨ４〜５に設定した。分離した淡黄色固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中にて５０℃で一晩乾燥させて、高純度の淡黄色固体として表題化合物１０を得た。収率：０．０２６ｇ、７９％；ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ３６７．９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：純度９１．７％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：（５−３７−７５）δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９８】
実施例７．２（化合物２−１）
【０２９９】
【化１０４】
2009514883.tif 000059
４−オキソ−ペンタナール（２）：室温のピリジニウムクロロクロマート（５３８ｇ、２．４９ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４０００ｍＬ）の撹拌懸濁液に、３−アセチル−１−プロパノール（２００ｇ、１．９６ｍｏｌ）を５時間にわたって滴下した。形成された暗色混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、シリカゲルパッドで濾過した。シリカゲルパッドを、生成物が残存しなくなるまで、ジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン溶液を濃縮して、緑色液体として粗生成物を得た。粗生成物を、真空蒸留によって精製して、無色透明のオイルとして４−オキソ−ペンタナール（２）を得た。収率：９４．６ｇ（５１％）。
【０３００】
１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロール（３）：室温の４−オキソ−ペンタナール（９４．６ｇ、０．９４５ｍｏｌ）を含む乾燥メタノール（４００ｍＬ）およびモレキュラーシーブ（４Ａ、１００ｇ）の撹拌混合物に、ベンジルアミン溶液（１２５ｍＬ、１．１３ｍｏｌ）を含む乾燥メタノール（１２５ｍＬ）を滴下した。形成された暗色溶液を、室温で１８時間撹拌し、次いで、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル、３：１）によって精製して、淡黄色オイルとして１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロール（３）を得た。収率：９４ｇ（５８％）。
【０３０１】
１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（４）：ＰＯＣｌ３（２３．４６ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）を、０℃の撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０４ｍＬ）に滴下した。添加後、混合物をさらに９０分間撹拌した。混合物に、１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロール（３）（２．７１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１１５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を、０℃〜室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２Ｌ）に再溶解した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×５００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＣＯ３溶液を、酢酸エチル（７×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル、７：１）によって精製して、淡黄色液体として１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（４）を得た。収率：３０．８ｇ（８１％）。
【０３０２】
３−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）−アクリル酸メチルエステル（５）：ナトリウム（１４．４５ｇ、６２８ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（４２０ｍＬ）に少しずつ添加した。新たに形成されたナトリウムメトキシド溶液に、トリメチルホスホノアセタート（５０ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）溶液を室温で滴下した。添加後、混合物を室温でさらに６０分間撹拌した。反応混合物に、１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（４）（３０．８ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（６３０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（１Ｌ）に再溶解した。混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、淡黄色固体として粗生成物３−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）−アクリル酸メチルエステル（５）を得た。収率：４０ｇ。
【０３０３】
１−ベンジル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６）：３−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）−アクリル酸メチルエステル（５）（４０ｇ）を、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）とメタノール（４００ｍＬ）との混合物に溶解した。混合物に、水酸化リチウム一水和物（２０ｇ、４７６ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を添加した。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２Ｌ）に再溶解した。混合物を、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層を、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。有機物を合わせ、濃縮して黄色固体を得、これをジクロロメタンで洗浄して生成物（２２．６６ｇ）を得た。洗浄ジクロロメタン溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル（１：３）、その後に酢酸エチル原液）によって精製して、淡黄色固体として、３−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）−アクリル酸（６）（５．９ｇ）を得た。収率：２８．５６ｇ、（７７％、２工程）。
【０３０４】
１−ベンジル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（９）：３−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）−アクリル酸（６）（２６．７２ｇ、１１０．９ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトン（１０５０ｍＬ）に溶解した。懸濁混合物にトリエチルアミン（３５ｍＬ）を添加し、透明な溶液を形成させた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、冷却した反応混合物に、クロロギ酸エチル（３０ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）を含む乾燥アセトン（６５０ｍＬ）溶液を１時間にわたって滴下した。添加後、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物に、アジ化ナトリウム（１４．５２ｇ、２２３ｍｍｏｌ）水溶液（１７５ｍＬ）を３０分間にわたって滴下した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、氷水（１Ｌ）に注いだ。次いで、混合物をジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮して、黄色固体として粗８（３２ｇ）を得た。２０５℃に予熱したジフェニルエーテル（１７５ｍＬ）とトリブチルアミン（３１ｍＬ）との混合物に、粗８を含むジフェニルエーテル（２５０ｍＬ）溶液を２０５℃で１時間滴下した。添加後、混合物を、２０５℃でさらに１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を形成させた。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を反応混合物に添加して、さらなる固体を形成させた。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄して生成物（８．８１ｇ）を得た。濾過物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル（勾配１：１〜１：３）、次いで、メタノールを含むジクロロメタン（１％〜５％））によって精製して、黄色固体として１−ベンジル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（９）（４．７ｇ）を得た。収率：１３．５１ｇ、（５１％）。
【０３０５】
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（１０）：１−ベンジル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（９）（５１２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロエタン（３００ｍＬ）に溶解した。混合物に、Ｒｈ２（ＯＣＯＣＦ３）４（６４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、次いで、反応混合物にジアゾ酢酸エチル（０．２５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロエタン（３０ｍＬ）を、還流下で６時間にわたって滴下した。添加後、反応混合物を、還流下で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル（５：１））によって精製して、（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（１０）を得た。収率：３４５ｍｇ、（４９％）。
【０３０６】
（３−アミノオキサリル−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（１１）：（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（１０）（３７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、乾燥クロロホルム（３７ｍＬ）に溶解した。混合物に、塩化オキサリル（０．３０ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。次いで、ピリジン（０．１３３ｍＬ）を、室温で混合物にゆっくり添加した。添加後、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル（勾配１：１〜１：３））によって精製して、黄色固体として（３−アミノオキサリル−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（１１）を得た。収率：２８０ｍｇ、（６２％）。
【０３０７】
（３−アミノオキサリル−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸（Ｉｌｙ−ＩＩ−１）：（３−アミノオキサリル−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（１１）（９０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解した。混合物に、ＫＯＨ溶液（１Ｍ、０．２５ｍＬ）を室温で添加した。添加後、混合物を室温で１８時間撹拌した。水酸化リチウム一水和物（９０ｍｇ）の水溶液（５ｍＬ）を添加した。さらに１時間の撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）に再溶解した。混合物を濾過し、濾過物を、塩酸を含むエーテル（１．０Ｍ）によってｐＨ３〜４に酸性化した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン：エーテル（１：１）の混合物、次いで、水（５ｍＬ）およびエーテルで洗浄して、淡黄色固体として、（３−アミノオキサリル−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸（Ｉｌｙ−ＩＩ−１）を得た。収率：２９ｍｇ、（３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ：０５−４３−６７，（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，１２．９６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），７．９７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｎ），４．８０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＡｒ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ）：３６７．９９［Ｍ＋１］。
【０３０８】
実施例７．３（化合物２−７）
【０３０９】
【化１０５】
2009514883.tif 000060
２−［１−ベンジル−４−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エトキシ）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（Ｉｌｙ−ＩＩ−７）：（３−アミノオキサリル−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸（Ｉｌｙ−ＩＩ−１）（２７ｍｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁した。混合物に４−ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後に、メタンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ”−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で２４時間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を希釈した。次いで、反応混合物溶液を、１．０Ｍ  ＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過した。濾過物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル（勾配１：１〜１：２）、次いで、メタノールを含むジクロロメタン（５％〜１５％））によって精製して、オフホワイトの固体として２−［１−ベンジル−４−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エトキシ）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（Ｉｌｙ−ＩＩ−７）を得た。収率：９ｍｇ、（２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ：０５−４３−１０１−２，（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，１１．６２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２６−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｎ），４．８５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＡｒ），３．２０（ｂｒ，ｓ，３Ｈ，ＳＯ３ＣＨ３）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＩ）：４４４．８５［Ｍ＋１］，４４２．８４［Ｍ−１］。
【０３１０】
実施例７．４（化合物２−４）
【０３１１】
【化１０６】
2009514883.tif 000061
（１−ベンジル−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２）。１−ベンジル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１）（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）の撹拌懸濁液にＭｅ３ＯＢＦ４（３．８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４８時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で希釈した。混合物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用したシリカゲルでの残渣のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色固体として生成物２を得た。収率：１．６ｇ（７５％）。
【０３１２】
４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（３）。（１−ベンジル−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２）（０．８８７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）、その後にＫＯｔＢｕ（２５ｍＬ、１．０Ｍを含むＴＨＦ）を滴下し、次いで、反応混合物をＯ２で室温にて１５分間処理し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用したシリカゲルでの残渣のフラッシュクロマトグラフィにより、黄色固体として生成物３を得た。収率：５６０ｍｇ（９８％）。
【０３１３】
１−ビフェニル−２−イルメチル−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（４）。ＮａＨ（９８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、６０％鉱物油）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（３）（２８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、２−フェニル臭化ベンジル（０．４０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌し続けた。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用したシリカゲルでの残渣のフラッシュクロマトグラフィにより、黄色泡として生成物４を得た。収率：３７５ｍｇ（６６％）。
【０３１４】
１−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５）。１−ビフェニル−２−イルメチル−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（４）（３７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、４８％のＨＢｒ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０５℃に加熱し、次いで、１６時間撹拌し、室温に冷却し、蒸発させた。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物５を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。収率：３５５ｍｇ（１００％）。
【０３１５】
（１−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（６）。１−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（５）（０．３５５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を含むＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、［Ｒｈ（ＯＣＯＣＦ３）２］２（４８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（０．１３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（８ｍＬ）溶液を、シリンジポンプを介して１６時間にわたって添加した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用したシリカゲルでの残渣のフラッシュクロマトグラフィにより、黄色固体として生成物６を得た。ｅｌｄ：１０５ｍｇ（２２％）。
【０３１６】
（３−アミノオキサリル−１−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（７）。（１−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（６）（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、（ＣＯＣｌ）２（８０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、その後にピリジン（４０μＬ）を滴下し、次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＮＨ３（ｇ）で３０分間処理し、さらに１時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。５０％ヘキサンを含むＥｔＯＡｃ〜２５％ヘキサンを含むＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルでの残渣のフラッシュクロマトグラフィにより、黄色固体として生成物７を得た。ｅｌｄ：３０ｍｇ（２５％）。
【０３１７】
（３−アミノオキサリル−１−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸（Ｉｌｙ−ＩＩ−４）。（３−アミノオキサリル−１−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（７）（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して（ｐＨ４）沈殿を形成させ、これを濾過して取り出し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として生成物Ｉｌｙ−ＩＩ−４を得た。収率：１２ｍｇ（４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ：０５−０５６−０４３（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．６０（ｍ，９Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），１２．６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：４４４．０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
実施例７．５（化合物２−８）
【０３１９】
【化１０７】
2009514883.tif 000062
（１−ベンジル−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２）。１−ベンジル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１）（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）の撹拌懸濁液にＭｅ３ＯＢＦ４（３．８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４８時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で希釈した。混合物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用したシリカゲルでの残渣のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色固体として生成物２を得た。収率：１．６ｇ（７５％）。
【０３２０】
４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（３）。（１−ベンジル−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２）（０．８８７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）、その後にＫＯｔＢｕ（２５ｍＬ、１．０Ｍを含むＴＨＦ）を滴下し、次いで、反応混合物をＯ２で室温にて１５分間処理し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用したシリカゲルでの残渣のフラッシュクロマトグラフィにより、黄色固体として生成物３を得た。収率：５６０ｍｇ（９８％）。
【０３２１】
４−メトキシ−２−メチル−１−オクチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（８）。ＮａＨ（９８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、６０％鉱物油）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（３）（２８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、１−ヨードオクタン（０．４１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌し続けた。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用したシリカゲルでの残渣のフラッシュクロマトグラフィにより、黄色オイルとして生成物８を得た。収率：２３１ｍｇ（４９％）。
【０３２２】
２−メチル−１−オクチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（９）。４−メトキシ−２−メチル−１−オクチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（８）（０．２２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、４８％のＨＢｒ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０５℃に加熱し、次いで、１６時間撹拌し、室温に冷却し、蒸発させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物９を得た。これを次の工程でさらに精製することなく使用した。収率：２０７ｍｇ（１００％）。
【０３２３】
（２−メチル−１−オクチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（１０）。２−メチル−１−オクチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（９）（０．２０７ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を含むＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、［Ｒｈ（ＯＣＯＣＦ３）２］２（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（０．１０ｍＬ．０．９６ｍｍｏｌ）を含むＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（８ｍＬ）溶液を、シリンジポンプを介して１６時間にわたって添加した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用したシリカゲルでの残渣のフラッシュクロマトグラフィにより、黄色オイルとして生成物１０を得た。収率：７０ｍｇ（２５％）。
【０３２４】
（３−アミノオキサリル−２−メチル−１−オクチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（１１）。（２−メチル−１−オクチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（１０）（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、（ＣＯＣｌ）２（６０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、その後にピリジン（３０μＬ）を滴下し、次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＮＨ３（ｇ）で３０分間処理し、さらに１時間撹拌した。沈殿した混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。５０％ヘキサンを含むＥｔＯＡｃ〜２５％ヘキサンを含むＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルでの残渣のフラッシュクロマトグラフィにより、黄色固体として生成物１１を得た。収率：４５ｍｇ（５５％）。
【０３２５】
（３−アミノオキサリル−２−メチル−１−オクチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸（Ｉｌｙ−ＩＩ−８）。（３−アミノオキサリル−２−メチル−１−オクチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（１１）（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して（ｐＨ４）沈殿を形成させ、これを濾過して取り出し、水で洗浄し、真空乾燥させて、黄色固体として生成物Ｉｌｙ−ＩＩ−８を得た。収率：３０ｍｇ（７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ：０５−０５６−０４１（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），１２．７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：３９０．０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
実施例７．６（化合物２−１１）
【０３２７】
【化１０８】
2009514883.tif 000063
（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）：１−ベンジル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（９）（１．０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロエタン（５００ｍＬ）に溶解した。混合物に、Ｒｈ２（ＯＣＯＣＦ３）４（１３２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、次いで、反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセタート（０．６５ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液を還流下で１６時間にわたって滴下した。添加後、反応混合物を、還流下で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル、３：１）によって残渣を精製して、（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）を得た。収率：７００ｍｇ、（５１％）。
【０３２８】
２−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）：（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）（２００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。混合物に、−７８℃のＬｉＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２（１．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）を滴下した。反応混合物を、−７８℃〜−５℃で１時間撹拌し、次いで、−５０℃のヨードエタン（０．１５ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下した。混合物を、−５０℃〜室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル、４：１）によって精製して、２−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）を得た。収率：５０ｍｇ、（２３％）。
【０３２９】
２−（３−アミノオキサリル−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）：２−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）（１３４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を、乾燥クロロホルム（１０ｍＬ）に溶解した。混合物に、塩化オキサリル（０．１０ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（５ｍＬ）溶液を室温で滴下した。次いで、ピリジン（０．０５ｍＬ）を、混合物に室温でゆっくり添加した。添加後、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、氷冷２０％ＮＨ４ＯＨ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過した。濾過物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル、勾配１：１）によって精製して、黄色固体として、２−（３−アミノオキサリル−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）を得た。収率：６２ｍｇ、（３９％）。
【０３３０】
２−（３−アミノオキサリル−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酪酸（Ｉｌｙ−ＩＩ−１１）：２−（３−アミノオキサリル−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）（２６ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。混合物に、１，３−ジメトキシベンゼン（０．０２３ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、０℃で３０分間冷却した。混合物に、トリフルオロ酢酸（０．０１５ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで加温し、室温で２時間撹拌した。次いで、さらなるトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ−ＮＭＲは、反応が完了していないことを示した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）によって精製して、淡黄色固体として２−（３−アミノオキサリル−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酪酸（Ｉｌｙ−ＩＩ−１１）を得た。収率：１１ｍｇ、（４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ：０５−４３−１２８−２，（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ８．０９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），５．５０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｎ），５．０２（ｔ，１Ｈ，ＣＨＯＡｒ），２．４１（ｂｒ，ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．９２（ｑ，２Ｈ，Ｅｔ），１．０２（ｔ，３  Ｈ，Ｅｔ），ｐｐｍ．
ＭＳ（ＥＳ）：３９５．９８［Ｍ＋１］。
【０３３１】
実施例７．７：化合物（２−９）
【０３３２】
【化１０９】
2009514883.tif 000064
２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）酢酸（ＩＬＹ−ＩＩ−９）
５，６−ジクロロヘキサン−３−オン（１２）。−５℃のプロピオニルクロリド（８．８６ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）およびアリルクロリド（１１５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、塩化アルミニウム（１１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５時間撹拌し、次いで、０℃に加温した。溶媒の蒸発後、残渣をエーテル（３×１５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた抽出物を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、その後に溶媒除去し、乾燥させて、１４ｇの粗１２を得た。
【０３３３】
１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロール（１３）：室温の粗１２（１４ｇ、８３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ベンゼン（２００ｍＬ）に、ベンジルアミン溶液（１２．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６５℃に到達するまで加熱し、１８時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロール（１３）（９．２４ｇ（５０ｍｍｏｌ）（２工程で６０％））を得た。
【０３３４】
１−ベンジル−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１４）：ＰＯＣｌ３（２３．４６ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）を、撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０４ｍＬ）に０℃で添加した。添加後、混合物をさらに９０分間撹拌した。混合物に、１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロール（１３）（８．３３ｇ、４５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１１５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を、０℃〜室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２Ｌ）に再溶解した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×５００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＣＯ３溶液を、酢酸エチル（７×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル（７：１））によって精製して、１−ベンジル−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１４）を得た。収率：６ｇ（５６％）。
【０３３５】
（Ｅ）−メチル３−（１−ベンジル−５−エチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）アクリラート（１５）：ナトリウム（０．７５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（３０ｍＬ）に少しずつ添加した。新たに形成されたナトリウムメトキシド溶液に、トリメチルホスホノアセタート（２．６ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を室温で滴下した。添加後、混合物を室温でさらに６０分間撹拌した。次いで、反応混合物に、１−ベンジル−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１４）（２ｇ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００Ｌ）に再溶解した。混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、粗生成物（Ｅ）−メチル３−（１−ベンジル−５−エチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）アクリラート（１５）を得た。収率：２ｇ。
【０３３６】
（Ｅ）−３−（１−ベンジル−５−エチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）アクリル酸（１６）：（Ｅ）−メチル３−（１−ベンジル−５−エチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）アクリラート（１５）（２ｇ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）とメタノール（４０ｍＬ）との混合物に溶解した。混合物に、水酸化リチウム一水和物（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を添加した。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。混合物を、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層を、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、濃縮して黄色固体を得た。これをジクロロメタンで洗浄し、その後にシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル（１：３）、その後に酢酸エチル原液）によって精製して、（Ｅ）−３−（１−ベンジル−５−エチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）アクリル酸（１６）（１．４８ｇ）を得た。
【０３３７】
１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１９）：３（Ｅ）−３−（１−ベンジル−５−エチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）アクリル酸（１６）（１．４８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトン（７０ｍＬ）に溶解した。懸濁混合物に、トリエチルアミン（１．９ｍＬ）を添加して、透明な溶液を形成させた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、冷却した反応混合物にクロロギ酸エチル（１６ｍｍｏｌ）を含む乾燥アセトン（６５ｍＬ）溶液を１時間にわたって滴下した。添加後、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物に、アジ化ナトリウム（７７０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１７ｍＬ）を３０分間にわたって滴下した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、氷水（５００ｍＬ）に注いだ。次いで、混合物をジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮して、粗１８を得た。２０５℃に予熱したジフェニルエーテル（１７ｍＬ）とトリブチルアミン（１．６５ｍＬ）との混合物に、粗１８を含むジフェニルエーテル（２５ｍＬ）の溶液を２０５℃で１時間滴下した。添加後、混合物を、２０５℃でさらに１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を形成させた。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を反応混合物に添加して、さらなる固体を形成させた。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄して、生成物を得た。濾過物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１９）（６００ｍｇ）を得た。
【０３３８】
エチル２−（１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）アセタート（２０）：１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１９）（６００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロエタン（３００ｍＬ）に溶解した。混合物に、Ｒｈ２（ＯＣＯＣＦ３）４（７１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、次いで、反応混合物にジアゾ酢酸エチル（２．３７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液を、還流下で６時間にわたって滴下した。添加後、反応混合物を、還流下で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、エチル２−（１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）アセタート（２０）を得た。収率：３９０ｍｇ、（４４％）。
【０３３９】
エチル２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）アセタート（２１）：エチル２−（１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）アセタート（２０）（３９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥クロロホルム（３７ｍＬ）に溶解した。混合物に、塩化オキサリル（０．３０ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。次いで、ピリジン（０．１４０ｍＬ）を室温で混合物にゆっくり添加した。添加後、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、エチル２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）アセタート（２１）を得た。収率：９３ｍｇ、（２０％）。
【０３４０】
２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）酢酸（Ｉｌｙ−ＩＩ−９）：エチル２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）アセタート（２１）（９３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解する。混合物に、ＫＯＨ（１Ｍ，０．２５ｍＬ）溶液を室温で添加する。添加後、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、水酸化リチウム一水和物（９０ｍｇ）の水溶液（５ｍＬ）を添加する。さらに１時間の撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）に再溶解する。混合物を濾過し、濾過物を塩酸を含むエーテル（１．０Ｍ）でｐＨ３〜４に酸性化した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン：エーテル（１：１）の混合物、次いで水（５ｍＬ）およびエーテルで洗浄して、２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）酢酸（Ｉｌｙ−ＩＩ−９）を得る。
【０３４１】
実施例７．８：化合物（２−１０）
【０３４２】
【化１１０】
2009514883.tif 000065
２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）酢酸（ＩＬＹ−ＩＩ−１０）
５，６−ジクロロヘキサン−３−オン（１２）。−５℃のプロピオニルクロリド（８．８６ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）およびアリルクロリド（１１５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、塩化アルミニウム（１１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５時間撹拌し、次いで、０℃に加温した。溶媒の蒸発後、残渣をエーテル（３×１５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた抽出物を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、その後に溶媒除去し、乾燥させて、１４ｇの粗１２を得た。
【０３４３】
１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−ピロール（１３）：室温の粗１２（１４ｇ、８３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ベンゼン（２００ｍＬ）に、ビフェニル−２−イルメタンアミン溶液（１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６５℃に到達するまで加熱し、１８時間撹拌する。得られた反応混合物を濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、１３を得た。
【０３４４】
１−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１４）：ＰＯＣｌ３（２３．４６ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）を、撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０４ｍＬ）に０℃で滴下した。添加後、混合物をさらに９０分間撹拌する。混合物に、１３（４５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１１５０ｍＬ）溶液を滴下する。反応混合物を、０℃〜室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２Ｌ）に再溶解した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×５００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＣＯ３溶液を、酢酸エチル（７×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、１４を得た。
【０３４５】
（Ｅ）−メチル３−（１−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−エチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）アクリラート（１５）：ナトリウム（０．７５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（３０ｍＬ）に少しずつ添加する。新たに形成されたナトリウムメトキシド溶液に、トリメチルホスホノアセタート（２．６ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を室温で滴下する。添加後、混合物を、室温でさらに６０分間撹拌する。次いで、反応混合物に、１４（２ｇ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を室温で滴下する。反応混合物を、室温で２時間撹拌する。反応物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄する。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、粗生成物１５を得る。
【０３４６】
（Ｅ）−３−（１−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−エチル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）アクリル酸（１６）：化合物１５（２ｇ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）とメタノール（４０ｍＬ）との混合物に溶解する。混合物に、水酸化リチウム一水和物（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を添加する。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ４〜５に酸性化する。混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解する。混合物を、Ｈ２Ｏで洗浄する。水層を、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出する。有機物を合わせ、濃縮して黄色固体を得る。これをジクロロメタンで洗浄し、その後にシリカゲルクロマトグラフィでの精製により、１６を得る。
【０３４７】
１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１９）：化合物１６（５．８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトン（７０ｍＬ）に溶解する。懸濁混合物にトリエチルアミン（１．９ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得る。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、冷却した反応混合物に、クロロギ酸エチル（１６ｍｍｏｌ）を含む乾燥アセトン（６５ｍＬ）溶液を１時間にわたって滴下する。添加後、反応混合物を０℃で４時間撹拌する。次いで、反応混合物に、アジ化ナトリウム（７７０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１７ｍＬ）を３０分間にわたって滴下する。反応混合物を、０℃で２時間撹拌する。反応混合物を、氷水（５００ｍＬ）に注ぐ。次いで、混合物を、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮して、粗１８を得る。２０５℃に予熱したジフェニルエーテル（１７ｍＬ）とトリブチルアミン（１．６５ｍＬ）との混合物に、粗１８を含むジフェニルエーテル（２５ｍＬ）の溶液を２０５℃で１時間滴下する。添加後、混合物を２０５℃でさらに１時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、固体を形成させる。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を反応混合物に添加して、さらなる固体を形成させる。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄して、生成物を得る。濾過物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して１９を得る。
【０３４８】
エチル２−（１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）アセタート（２０）：化合物１９（２．３８ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロエタン（３００ｍＬ）に溶解する。混合物に、Ｒｈ２（ＯＣＯＣＦ３）４（７１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を加熱還流し、次いで、反応混合物に、ジアゾ酢酸エチル（２．３７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液を還流下で６時間にわたって滴下する。添加後、反応混合物を、還流下で１．５時間撹拌する。次いで、反応混合物を室温に冷却する。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２０を得る。
【０３４９】
エチル２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）アセタート（２１）：化合物２０（１．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥クロロホルム（３７ｍＬ）に溶解する。混合物に、塩化オキサリル（０．３０ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を、室温で滴下する。次いで、ピリジン（０．１４０ｍＬ）を、室温で混合物にゆっくり添加する。添加後、混合物を、室温で１８時間撹拌する。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２１を得る。
【０３５０】
２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）酢酸（Ｉｌｙ−ＩＩ−１０）：化合物２１（０．２２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解する。混合物に、ＫＯＨ（１Ｍ，０．２５ｍＬ）溶液を室温で添加する。添加後、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、水酸化リチウム一水和物（９０ｍｇ）の水溶液（５ｍＬ）を添加する。さらに１時間の撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）に再溶解する。混合物を濾過し、濾過物を塩酸を含むエーテル（１．０Ｍ）でｐＨ３〜４に酸性化した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン：エーテル（１：１）の混合物、次いで、水（５ｍＬ）およびエーテルで洗浄して、２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）酢酸（Ｉｌｙ−ＩＩ−１０）を得る。
【０３５１】
実施例７．９Ａ：化合物（２−１２）
【０３５２】
【化１１１】
2009514883.tif 000066
２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）酢酸（ＩＬＹ−ＩＩ−１）（１．５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン／ジメチルホルムアミド（５：１）溶液に、アスパラギン酸ジベンジルエステル（３１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加し、反応混合物を室温で撹拌する。６時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで２回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィに供して、表題化合物２を得る。
【０３５３】
２（０．２５ｍｍｏｌ）を含むエタノール１０ｍＬの溶液を、Ｐｄ／Ｃ  ５０ｍｇの存在下でバルーンを使用して水素雰囲気下で撹拌する。１８時間の撹拌後、セライトで触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、標的化合物（２−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）アセトアミド）コハク酸）（ＩＬＹ−ＩＩ−１２）を得る。
【０３５４】
実施例７．９Ｂ：化合物（２−１２）
【０３５５】
【化１１２】
2009514883.tif 000067
３−［２−（７−アミノオキサリル−５−ベンジル−６−メチル−５Ｈ−［２］ピリジン−１−イルオキシ）−アセチルアミノ］−ペンタン二酸ジベンジルエステル（２）：
Ｉｌｙ−ＩＩ−１（０．０５２ｇ、０．１７７ｍｍｏｌｅ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）ＤＭＡＰ（０．０４５ｇ、０．３５４ｍｍｏｌｅ）の混合物に、Ｌ−アスパラギン酸ジベンジルエステルｐ−トルエンスルホナート（０．１７３ｇ、０．３５４ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（０．０６８ｇ、０．３５４ｍｍｏｌｅ）、およびＨＢＴＵ（０．０４８ｇ、０．３５４ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（４：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、黄色固体として中間体（２）を得た。収率：０．０３ｇ、２６％。
【０３５６】
２−［２−（３−アミノオキサリル−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−アセチルアミノ］−マロン酸（Ｉｌｙ−ＩＩ−１２）：中間体（２）（０．０４０ｇ、０．０６０４ｍｍｏｌｅ）を含むメタノール（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０１５ｇ）を添加した。水素を、１ａｔｍおよび室温で１．５時間混合物に通した。反応混合物を、セライトで濾過した。濾過物を濃縮して白色固体を得、これをメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＰＴＦＥフィルターに通した。濾過物を濃縮して、黄色固体としてＩｌｙ−ＩＩ−１２を得た。収率：０．０２０ｇ、６８％。１Ｈ  ＮＭＲ：０５−０４３−１４６−２（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ，ｐｐｍ：８．１５−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．９４（Ｍ＋１）．２−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）アセトアミド）コハク酸（ＩＬＹ−ＩＩ−１２）
実施例７．１０：化合物（２−１３）
【０３５７】
【化１１３】
2009514883.tif 000068
２−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（ＩＬＹ−ＩＩ−１３）
ＩＬＹ−ＩＩ−１の撹拌溶液に、エチルエステル（１）（０．２２ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（７ｍＬ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．５ｍＬ）、およびＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．５ｍＬ）を添加する。混合物を８５℃に加熱し、３時間撹拌し続ける。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させる。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物２を得る。これを次の工程でさらに精製することなく使用する。
【０３５８】
１（０．２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、蒸発させ、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して（ｐＨ４）沈殿を形成させ、これを濾過によって取り出し、水で洗浄し、真空乾燥させて、生成物Ｉｌｙ−ＩＩ−１３を得る。
【０３５９】
実施例７．１１Ａ：化合物（２−１４）
【０３６０】
【化１１４】
2009514883.tif 000069
２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド（ＩＬＹ−ＩＩ−１４）
２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）酢酸（Ｉｌｙ−ＩＩ−１０）（２．３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物（４：１、１０ｍＬ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３．４ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４３１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４３３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。２４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで２回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３〜４％ＭｅＯＨを含むＣＨＣｌ３）に供して、２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド（ＩＬＹ−ＩＩ−１４）を得る。
【０３６１】
実施例７．１１Ｂ：化合物（２−１４）
【０３６２】
【化１１５】
2009514883.tif 000070
１−ベンジル−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２）：１−ベンジル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１）（３．４８ｇ、１６．６２ｍｍｏｌｅ）を含むジクロロメタン（１６０ｍＬ）の混合物に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（４．５２ｇ、２９．２４ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌した。さらなるトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２．２５ｇ、１４．５５ｍｍｏｌｅ）を添加し、１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体（２）を得た。収率：１．３１ｇ、３５％。
【０３６３】
４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（３）：１−ベンジル−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２）（０．８８７ｇ、３．５１ｍｍｏｌｅ）を含む無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）を（シリンジによって）ゆっくり添加し、混合物を０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍを含むＴＨＦ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌｅ）をゆっくり添加した。酸素を混合物に４５分間バブリングした。飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（３：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体（３）を得た。収率：１．０６ｇ（＞１００％）。
【０３６４】
１−ビフェニル−２−イルメチル−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（４）：中間体（３）（０．７０ｇ、４．６９ｍｍｏｌｅ）を含む無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱物油、０．２８ｇ、７．０４ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物に、２−フェニル臭化ベンジル（０．９５ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を、室温で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で反応を停止させ、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（３：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体として中間体（４）を得た。収率：１．１ｇ、７１％。
【０３６５】
１−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オール（５）：中間体（４）を含む酢酸（４５ｍＬ）の溶液に、臭化水素（４８％溶液、１５ｍＬ）を添加した。混合物を１０５℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体として中間体（５）を得た。収率：０．６５ｇ、６２％。
【０３６６】
（１−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（６）：中間体（５）（０．５５７ｇ、１．７７ｍｍｏｌｅ）を含む１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．０５８ｇ、０．０８８５ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応物を加熱還流した。次いで、ジアゾ酢酸エチル（９０％、０．２ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌｅ）を含むジクロロエタン（３５ｍＬ）溶液を、シリンジポンプを介して、１６時間にわたって混合物に添加した。反応混合物を、さらに２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィ（３：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体として中間体（６）を得た。収率：０．２７２ｇ、３８％。
【０３６７】
（３−アミノオキサリル−１−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（７）：中間体（６）（０．２５５ｇ、０．６３７ｍｍｏｌｅ）を含むクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．１６９ｍＬ、１．８９８ｍｍｏｌｅ）を含むクロロホルム（６ｍＬ）を滴下し、その後にピリジン（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルム（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（３：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製して、黄色固体として中間体（７）を得た。収率：０．１８ｇ、６０％。
【０３６８】
（３−アミノオキサリル−１−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−酢酸（８）：中間体（７）（０．１８ｇ、０．３８２ｍｍｏｌｅ）を含むＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０３５ｇ、０．８５２ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。混合物を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、次いで、１Ｍ  ＫＯＨ  溶液でｐＨ６．５に調整した。溶媒を蒸発させ、水を静かに注ぎ出した。残渣を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、その後にジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾過によって固体を回収し、高真空下で乾燥させて、黄色固体として中間体（８）を得た。収率：０．１３ｇ、７２％。
【０３６９】
２−［１−ビフェニル−２−イルメチル−４−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エトキシ）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（Ｉｌｙ−ＩＩ−１４）：中間体（８）（０．１３ｇ、０．２９５ｍｍｏｌｅ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、ＤＭＡＰ（０．０６５ｇ、０．４５ｍｍｏｌｅ）、メタンスルホンアミド（０．０５６ｇ、０．５８ｍｍｏｌｅ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＡＣ）（０．０５６ｇ、０．２９３ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｉｌｙ−ＩＩ−１４を得た。収率：０．０３５ｇ、２３％。１Ｈ  ＮＭＲ：０５−０４３−１６７−２ａ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ，ｐｐｍ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．２２（ｍ，１０Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．９５（Ｍ＋１）。
【０３７０】
実施例８：ヒト、マウス、およびブタホスホリパーゼＡ２の阻害についてのｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイ
本実施例では、蛍光定量アッセイ手順を使用して、ヒト、マウス、およびブタ由来の１Ｂ群ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）のインヒビターとしての本発明のインドールおよびインドール関連化合物を評価した。本アッセイの説明は、以下の文献で見出される：Ｌｅｓｌｉｅ，ＣＣ  ａｎｄ  Ｇｅｌｂ，ＭＨ（２００４）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ“Ａｓｓａｙｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ”，２８４：２２９−２４２；Ｓｉｎｇｅｒ，ＡＧら（２００２）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ“Ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｅｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｍｏｕｓｅ  ｇｒｏｕｐｓ  Ｉ，ＩＩ，Ｖ，Ｘ，ａｎｄ  ＸＩＩ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅｓ  Ａ２”，２７７：４８５３５−４８５４９（本明細書中で参考として援用される）。
【０３７１】
一般に、本アッセイは、ｓｎ−２脂肪アシル鎖の末端にピレンフルオロフォアを有するホスファチジルメタノール基質を使用した。理論に拘束されないが、リン脂質小胞中の隣接リン脂質からピレンが極めて近いために、単量体ピレンと比較してスペクトル特性が変化していた。ウシ血清アルブミンは水相に存在し、ＰＬＡ２触媒反応によってグリセロール骨格から遊離する場合に、ピレン脂肪酸を捕捉した。しかし、強力なインヒビターが、グリセロール骨格からのピレン脂肪酸の遊離を阻害することができる。したがって、かかる特徴により、アルブミン結合ピレン脂肪酸の蛍光のモニタリングによって高感度のＰＬＡ２阻害アッセイが可能である。ヒト、マウス、およびブタホスホリパーゼに及ぼす所与のインヒビターおよびインヒビター濃度の影響を決定した。
【０３７２】
組換えヒトおよびマウス１Ｂ群ＰＬＡ２をクローン化し、不溶性封入体として大腸菌で発現させた。溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  １００）中での細胞ペレットの超音波処理、１２，０００×ｇでの遠心分離、および洗浄緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  １００）中での３回の洗浄によって、封入体を単離および精製した。次いで、封入体を、溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、６Ｍグアニジン−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ）に溶解し、４℃で１０倍体積のリフォールディング緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５Ｍグアニジン−ＨＣｌ、５％（ｗ／ｗ）グリセロール、２ｍＭ還元グルタチオン、および０．４ｍＭ酸化グルタチオン）に対して４回透析した。正確にリフォールディングされたタンパク質を、窒素圧下（７０ｐｓｉ未満）でＡｍｉｃｏｎ  Ｓｔｉｒｒｅｄ  ｃｅｌｌを使用して濃縮し、１０倍体積の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および５％（ｗ／ｗ）グリセロールに対して透析した。ヒトおよびマウス１Ｂ群ＰＬＡ２を、Ｈｉｇｈ  Ｓイオン交換カラムおよびゲル濾過カラムによってさらに精製した。
【０３７３】
以下の試薬および装置を、以下の供給元から得た。
・  ブタ１Ｂ群ホスホリパーゼＡ２
・  １−ヘキサデカノイル−２−（１−ピレンデカノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホメタノール（ＰＰｙｒＰＭ）
・  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、脂肪酸なし）
・  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）
・  塩化カルシウム
・  塩化カリウム
・  溶媒：ＤＭＳＯ、トルエン、イソプロパノール、エタノール
・  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘマイクロプレート分光蛍光光度計
・  Ｃｏｓｔａｒ  ９６ウェルブラックウォール／クリアボトムプレート
以下の試薬を調製した。
・  トルエン：イソプロパノール（１：１）中ＰＰｙｒＰＭストック溶液（１ｍｇ／ｍＬ）
・  ＤＭＳＯ中ＩＬＹ１０４インヒビターストック溶液（１０ｍＭ）
・  ３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
・  ストック緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、５０ｍＭ  ＫＣｌ、および１ｍＭ  ＣａＣｌ２
評価した化合物の阻害能力を評価するために、以下の手順を行った。
１．３ｍＬの３％ＢＳＡを４７ｍＬストック緩衝液に添加することによってアッセイ緩衝液を調製した。
２．連続希釈したインヒビターをアッセイ緩衝液に添加することによって溶液Ａを調製した。インヒビターを、ストック緩衝液で１５μＭから８回３倍に連続希釈した。
３．ヒト、マウス、およびブタＰＬＡ２をアッセイ緩衝液に添加することによって溶液Ｂを調製した。酵素の失活を最小にするために、この溶液を使用直前に調製した。
４．３０μＬのＰＰｙｒＰＭストック溶液を９０μＬのエタノールに添加することによって溶液Ｃを調製した。次いで、１２０μＬの全ＰＰｙｒＰＭ溶液を連続的に撹拌した８．８２ｍＬアッセイ緩衝液に約１分間にわたって滴下して、最終濃度が４．２μＭのＰＰｙｒＰＭ小胞溶液を形成させた。
５．ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘマイクロプレート分光蛍光光度計を、３７℃に設定した。
６．１００μＬの溶液Ａを、ｃｏｓｔａｒ９６ウェルブラックウォール／クリアボトムプレートの各阻害アッセイウェルに添加した。
７．１００μＬの溶液Ｂを、ｃｏｓｔａｒ９６ウェルブラックウォール／クリアボトムプレートの各阻害アッセイウェルに添加した。
８．１００μＬの溶液Ｃを、ｃｏｓｔａｒ９６ウェルブラックウォール／クリアボトムプレートの各阻害アッセイウェルに添加した。
９．プレートを、分光蛍光光度計のチャンバ内で３分間インキュベートした。
１０．３４２ｎｍの励起および３９５ｎｍの放射を使用して、蛍光を読み取った。
【０３７４】
評価した化合物を２連で試験し、その値を平均して阻害曲線にプロットし、ＩＣ５０を計算した。非阻害コントロールと比較して、試験反応物中の３９５ｎｍでの放射におけるより低い蛍光シグナルは、ＰＬＡ２の阻害を示す。反応物中の化合物の最終濃度は、典型的には１５μＭ〜０．００７μＭの範囲であったが、より強力なインヒビターは、はるかに低い濃度に希釈された。最初に活性であることが見出された化合物について、その阻害活性を繰り返し確認した。ＢｉｏＤａｔａＦｉｔ  １．０２（Ｆｏｕｒ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ）ソフトウェアパッケージを使用して、ＩＣ５０を計算した。阻害曲線のあてはめを作成するために使用した式は、
【０３７５】
【化１１６】
2009514883.tif 000071
である。式中、αは上の漸近線の値であり、βは下の漸近線の値であり、κは倍率であり、γは、
【０３７６】
【化１１７】
2009514883.tif 000072
での変曲点のｘ座標を示す因数である（α、β、κ、γ＞０、β＜α、およびβ＜γ＜αの制限がある）。ＩＣ５０値が試験で１５μＭの化合物濃度に到達しなかった実験では、１５μＭでの阻害率を報告した。
【０３７７】
評価した化合物による膵臓分泌性ヒト、マウス、およびブタ１Ｂ群ＰＬＡ２についての阻害アッセイの結果を、表３にまとめる。
【０３７８】
表３：膵臓分泌性ヒト、マウス、およびブタＰＬＡ２の阻害
【０３７９】
【化１１８】
2009514883.tif 000073
これらのデータは、本発明のアザインドールおよびアザインドール関連化合物がホスホリパーゼＡ２の阻害に活性であることを証明する。
【０３８０】
実施例９：マウス薬物動態学研究
静脈内（ＩＶ、３ｍｇ／ｋｇ）および経口（ＰＯ、３０ｍｇ／ｋｇ）経路投与後のインドールおよびインドール関連被験物質（ＴＡ）への雄ＣＤ−１マウスの血漿曝露を測定した。このモデルを使用して、マウスにおけるインドールおよびインドール関連ＴＡの生物学的利用能を調査した。マウスはヒトでの使用が意図される薬物の前臨床評価で頻繁に使用されている許可された種であるので、マウスを研究のために選択した。
【０３８１】
雄ＣＤ−１マウス（７−８週齢）を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から入手した。２群（Ｎ＝１８および２７）の雄ＣＤ−１マウスを研究に使用した。到着時に、動物を、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ５００１（Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で飼育した。
【０３８２】
研究−１日目に、経口またはＩＶ投与用のインドールおよびインドール関連ＴＡを、表４．１に記載の比率での処方物の成分と被験物質との混合によって処方した。成分を、温浴中での６０分のボルテックスおよび超音波処理によって混合した。動物を、研究開始前に一晩絶食させた。研究１日目に、確実に投与前に視覚可能な粒子が存在しないか、存在する場合、確実に懸濁液中に均一に分散されるように処方物を１時間超音波処理した。処方された被験物質を、投与中に撹拌し続けた。
【０３８３】
表４．１：経口およびＩＶ投与用処方物
【０３８４】
【化１１９】
2009514883.tif 000074
試験１日目に全動物の体重を測定し、体重を記録し、用量計算のために使用した。表４．２に概説のように、動物に、ＰＯまたはＩＶ経路のいずれかによって投与した。指定の時間間隔で、ラベルを付けた黄色のキャップのＭｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ管に血液サンプル（０．５ｍＬ）を採取した。管を、遠心分離した（８，０００×ｇ、１０分）。次いで、血清を、ラベルを付けたＥｐｐｅｎｄｏｒｆ（登録商標）チューブにピペットで移し、−８０℃で凍結した。必要に応じて、臨床所見を記録した。
【０３８５】
表４．２：経口およびＩＶ投与スケジュール
【０３８６】
【化１２０】
2009514883.tif 000075
血清サンプルの分析を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）によって行った。各化合物の定量限界（ＬＯＱ）を、表４．３に列挙する。曲線下面積（ＡＵＣ）を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４を使用して計算した。生物学的利用能を、以下の式を使用して計算した。
（生物学的利用能）＝（ＡＵＣ０−ｔ，経口／ＡＵＣ０−ｔ，ｉｖ）×（用量ｉｖ／用量経口）×１００
（式中、ＡＵＣ０−ｔ＝測定可能な最終時点での総曲線下面積）
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した血清レベルに基づいて、ＣＤ−１マウスにおけるインドールおよびインドール関連ＴＡの生物学的利用能の計算値を、表４．３にまとめる。
【０３８７】
表４．３：化合物の生物学的利用能
【０３８８】
【化１２１】
2009514883.tif 000076
本明細書中に記載の全ての刊行物、特許、および特許出願は、各刊行物、特許、および特許出願が参考として援用されるように具体的且つ個別に示されるのと同一の程度に、本明細書中で参考として援用される。
【０３８９】
添付の特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱することなく、多数の変更形態および修正形態を実施可能であり、かかる変更形態および修正形態が本発明の範囲内であることが意図されると当業者に認識され得る。
【図面の簡単な説明】
【０３９０】
【図１】図１は、ホスホリパーゼ−Ａ２酵素（ＰＬＡ２）がリン脂質の対応するリゾリン脂質への加水分解を触媒する化学反応の略図である。
【図２】図２は、本明細書中でＩＬＹ−４００１およびメチルインドキサムとも呼ばれる２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸の化学式である。
【図３】図３は、実施例５Ａの結果を示すグラフである。この図は、野生型コントロール群（コントロール）および遺伝子欠損ＰＬＡ２（−／−）ノックアウトマウス（ＰＬＡ２  ＫＯ）と比較した、低用量（４００１−Ｌ）および高用量（４００１−Ｈ）のＩＬＹ−４００１を投与されたマウス群の体重増加を示す。
【図４】図４は、実施例５Ｂの結果を示すグラフである。この図は、野生型コントロール群（コントロール）および遺伝子欠損ＰＬＡ２（−／−）ノックアウトマウス（ＰＬＡ２  ＫＯ）と比較した、低用量（４００１−Ｌ）および高用量（４００１−Ｈ）のＩＬＹ−４００１を投与したマウス群の空腹時血清グルコースレベルを示す。
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、実施例５Ｃの結果を示すグラフであり。この図は、野生型コントロール群（コントロール）および遺伝子欠損ＰＬＡ２（−／−）ノックアウトマウス（ＰＬＡ２  ＫＯ）と比較した、低用量（４００１−Ｌ）および高用量（４００１−Ｈ）のＩＬＹ−４００１を投与したマウス群の血清コレステロールレベル（図５Ａ）および血清トリグリセリドレベル（図５Ｂ）を示す。
【図６Ａ】図６Ａ〜図６Ｄは、インドール化合物（図６Ａ、図６Ｃ、および図６Ｄ）およびインドール関連化合物（図６Ｂ）を示す化学式を含む略図である。
【図６Ｂ】図６Ａ〜図６Ｄは、インドール化合物（図６Ａ、図６Ｃ、および図６Ｄ）およびインドール関連化合物（図６Ｂ）を示す化学式を含む略図である。
【図６Ｃ】図６Ａ〜図６Ｄは、インドール化合物（図６Ａ、図６Ｃ、および図６Ｄ）およびインドール関連化合物（図６Ｂ）を示す化学式を含む略図である。
【図６Ｄ】図６Ａ〜図６Ｄは、インドール化合物（図６Ａ、図６Ｃ、および図６Ｄ）およびインドール関連化合物（図６Ｂ）を示す化学式を含む略図である。
【図７Ａ】図７Ａおよび図７Ｂは、ＰＬＡ２  ＩＢ酵素阻害を評価するためのｉｎ−ｖｉｔｒｏ蛍光アッセイの略図（図７Ａ）およびＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）を評価するためにこのアッセイで使用した図６Ａの結果を示すグラフ（図７Ｂ）である。
【図７Ｂ】図７Ａおよび図７Ｂは、ＰＬＡ２  ＩＢ酵素阻害を評価するためのｉｎ−ｖｉｔｒｏ蛍光アッセイの略図（図７Ａ）およびＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）を評価するためにこのアッセイで使用した図６Ａの結果を示すグラフ（図７Ｂ）である。
【図８】図８Ａおよび８Ｂは、ＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）（図８Ａ）ならびに傍細胞輸送および経細胞輸送のコントロールとしてのＬｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗおよびプロプラノロール（図８Ｂ）についての実施例６Ｂのｉｎ−ｖｉｔｒｏでのＣａｃｏ−２透過性研究の結果を示すグラフである。
【図９】図９は、実施例４に記載のＩＬＹ−４００１（２−（３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−１−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸）の全合成スキームを概説した略図（化学式が含まれる）である。
【図１】
2009514883.tif 000129
【図２】
2009514883.tif 000130
【図３】
2009514883.tif 000131
【図４】
2009514883.tif 000132
【図５】
2009514883.tif 000133
【図６Ａ】
2009514883.tif 000134
【図６Ｂ】
2009514883.tif 000135
【図６Ｃ】
2009514883.tif 000136
【図６Ｄ】
2009514883.tif 000137
【図７Ａ】
2009514883.tif 000138
【図７Ｂ】
2009514883.tif 000139
【図８】
2009514883.tif 000140
【図９】
2009514883.tif 000141
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月29日(2008.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換有機化合物またはその塩であって、該置換有機化合物は、式（ＡＩ−５）または（ＡＩＩ−５）：
【化１】
2009514883.tif 000142
によって示される縮合した５員環および６員環を含む多環構造を含み、
Ｒ３は、式（Ｃ３−ＩまたはＣ３−ＩＩ）：
【化２】
2009514883.tif 000143
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、アミン、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される）によって示される部分であり、
Ｒ４は、
【化３】
2009514883.tif 000144
（式中、
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
各ｎについて、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素、ハライド、アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル（ａｌｋｙｌｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）から選択される部分であり、
Ｒ２は、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、置換有機化合物またはその塩。
【請求項２】
置換有機化合物またはその塩であって、該置換有機化合物は、式（ＡＩ−６）または（ＡＩＩ−６）：
【化４】
2009514883.tif 000145
によって示される縮合した５員環および６員環を含む多環構造を含み、
Ｒ３は、式（Ｃ３−ＩまたはＣ３−ＩＩ）：
【化５】
2009514883.tif 000146
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、アミン、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される）によって示される部分であり、
Ｒ４は、
【化６】
2009514883.tif 000147
（式中、
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
各ｎについて、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素、ハライド，アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）から選択される部分であり、
Ｒ２およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル，炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、置換有機化合物またはその塩。
【請求項３】
置換有機化合物またはその塩であって、該置換有機化合物は、式（ＡＩ−７）または（ＡＩＩ−７）：
【化７】
2009514883.tif 000148
によって示される縮合した５員環および６員環を含む多環構造を含み、
Ｒ３は、式（Ｃ３−ＩまたはＣ３−ＩＩ）：
【化８】
2009514883.tif 000149
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、アミン、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される）によって示される部分であり、
Ｒ４は、
【化９】
2009514883.tif 000150
（式中、
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
各ｎについて、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素，ハライド，アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）から選択される部分であり、
Ｒ２およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル，炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、置換有機化合物またはその塩。
【請求項４】
置換有機化合物またはその塩であって、該置換有機化合物は、式（ＡＩ−５６）または（ＡＩＩ−５６）：
【化１０】
2009514883.tif 000151
によって示される縮合した５員環および６員環を含む多環構造を含み、
Ｒ３は、式（Ｃ３−ＩまたはＣ３−ＩＩ）：
【化１１】
2009514883.tif 000152
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、アミン、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される）によって示される部分であり、
Ｒ４は、
【化１２】
2009514883.tif 000153
（式中、
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
各ｎについて、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素、ハライド，アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）から選択される部分であり、
Ｒ２は、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル，炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、置換有機化合物またはその塩。
【請求項５】
置換有機化合物またはその塩であって、該置換有機化合物は、式（ＡＩ−６７）または（ＡＩＩ−６７）：
【化１３】
2009514883.tif 000154
によって示される縮合した５員環および６員環を含む多環構造を含み、
Ｒ３は、式（Ｃ３−ＩまたはＣ３−ＩＩ）：
【化１４】
2009514883.tif 000155
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、アミン、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される）によって示される部分であり、
Ｒ４は、
【化１５】
2009514883.tif 000156
（式中、
ｎは、１〜５の範囲の整数であり、
各ｎについて、
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ任意選択的であるが、存在する場合、水素、ハライド，アルキル、置換アルキル、フェニル、アリール、アミン、アルコキシル、アルキリスルホニル、アルキルホスホニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、カルボキサミド、およびシアノからなる群から独立して選択される）から選択される部分であり、
Ｒ２およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハライド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、ホスホン酸基、スルホン酸基、アルキル、置換アルキル、アルコキシル、置換アルコキシル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル，炭素環基、複素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、置換有機化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、式（Ｃ３−Ｉ−ＡまたはＣ３−ＩＩ−Ａ）：
【化１６】
2009514883.tif 000157
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３１は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ３２は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ３３は、任意選択的であり、存在する場合、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、および置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ３が、
【化１７】
2009514883.tif 000158
からなる群から選択される式によって示される部分である、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ４が、式（Ｃ４−Ｉ−Ａ）：
【化１９】
2009514883.tif 000159
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ａは酸性基であり、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４２は、（ｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）ハライド、ヒドロキシル、およびアミンから選択される１つまたは複数の置換基に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）ハライド、および（ｉｖ）カルボキシルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ４２が、Ｃ２〜Ｃ６アルキルおよび置換Ｃ２〜Ｃ６アルキルから選択される部分である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ４２がイソプロピルである、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ４２がイソブチルである、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、
【化２２】
2009514883.tif 000160
からなる群から選択される式によって示される部分である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩ−Ｃ）：
【化２６】
2009514883.tif 000161
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４２は、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ４３は、水素、フェニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、式（Ｃ４−ＩＩ−Ｄ）：
【化２７】
2009514883.tif 000162
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ４１は、水素、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択され、  Ｒ４２は、ハライド、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、置換アルキル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アミン、アルキルホスホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される）によって示される部分である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ４が、
【化３８】
2009514883.tif 000163
からなる群から選択される式によって示される部分であり、
置換アルキルが、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ４が、
【化３９】
2009514883.tif 000164
からなる群から選択される式によって示される部分であり、
置換アルキルが、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ４が、
【化４０】
2009514883.tif 000165
からなる群から選択される式によって示される部分であり、
置換アルキルが、水素、ハライド、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、スルホン酸基、ホスホン酸基、およびシアノからなる群から選択される部分で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ４が、
【化４１】
2009514883.tif 000166
からなる群から選択される式によって示される部分である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、水素、ハライド、およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項１〜請求項１８のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、
【化４２】
2009514883.tif 000167
からなる群から選択される式によって示される部分である、請求項１〜請求項１８のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、置換Ｃ４〜Ｃ３６アルキル、炭素環基、およびその組み合わせを含む部分からなる群から選択される、請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、多官能性架橋部分を含む部分である、請求項１〜請求項２０のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項２３】
置換有機化合物またはその塩であって、該置換有機化合物は、式：
【化５０】
2009514883.tif 000168
【化５１】
2009514883.tif 000169
から選択される式によって示される、置換有機化合物またはその塩。
【請求項２４】
薬学的組成物中の請求項１〜請求項２３のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩であって、該薬学的組成物がホスホリパーゼインヒビターである、置換有機化合物またはその塩。
【請求項２５】
前記ホスホリパーゼインヒビターが、胃腸内腔中に存在する分泌カルシウム依存性ホスホリパーゼ−Ａ２活性を阻害する、請求項２４に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項２６】
前記ホスホリパーゼインヒビターが、胃腸内腔中に存在するホスホリパーゼ−Ａ２ＩＢ活性を阻害する、請求項２４に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項２７】
前記ホスホリパーゼインヒビターが、被験体への投与の際に胃腸内腔中に局在する、請求項２４〜請求項２６のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項２８】
ホスホリパーゼ阻害部分に共有結合したオリゴマーまたはポリマー部分をさらに含み、ホスホリパーゼインヒビター部分が、請求項１〜請求項２３のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩によって定義される置換有機化合物またはその塩である、請求項１〜請求項２７のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩。
【請求項２９】
請求項１〜請求項２８のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩を含む、容態を治療するための組成物。
【請求項３０】
医薬品として使用するためのホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターを含む薬物であって、該ホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターが、請求項１〜請求項２８のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩を含む、薬物。
【請求項３１】
医薬品として使用するための薬物の製造のためのホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターの使用を含む方法であって、該ホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターが、請求項１〜請求項２８のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩を含む、方法。
【請求項３２】
食用食材およびホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターを含む食品組成物であって、該ホスホリパーゼ−Ａ２インヒビターが、請求項１〜請求項２８のいずれか１項に記載の置換有機化合物またはその塩を含む、食品組成物。
【国際調査報告】
2009514883.tif 000170
2009514883.tif 000171
2009514883.tif 000172
2009514883.tif 000173