(57)【要約】  本発明は、規定された粒度分布を有するＡＣＥ阻害剤ペリンドプリルまたはその塩の安定な医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
中央粒径が７μｍを超える粒径を有するペリンドプリルエルブミンを含む、医薬組成物。
【請求項２】
中央粒径が８から５０μｍまでの粒径を有するペリンドプリルエルブミンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
中央粒径が８から２０μｍまでの粒径を有するペリンドプリルエルブミンを含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１０％以下の粒子が約２μｍ未満の直径を有し、１０％以下の粒子が約３０μｍを超える直径を有し、および中央粒径が約１０から約１５μｍまでである粒度分布を有するペリンドプリルエルブミンを含む、請求項１から３のいすれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、充填剤として結晶セルロースを含む、請求項１から４のいすれか一項に記載のペリンドプリルエルブミンを含む医薬組成物。
【請求項６】
−  ペリンドプリルエルブミン１〜２０％ｗ／ｗ、
−  結晶セルロース３０〜６０％ｗ／ｗ、
−  ケイ化結晶セルロース３０〜６０％ｗ／ｗ、
−  ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）０〜５％ｗ／ｗ、
−  コロイド状二酸化ケイ素０〜５％ｗ／ｗ、
−  微粉化二酸化ケイ素０〜５％ｗ／ｗ、および
−  ステアリン酸マグネシウム０〜５％ｗ／ｗを含む、請求項１から５のいすれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１ｍｇから２０ｍｇまでのペリンドプリルエルブミンを含む、請求項１から６のいすれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１種以上のさらなる薬学的に活性な成分を含む、請求項１から７のいすれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記さらなる薬学的に活性な成分が、利尿剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記利尿剤が、インダパミドである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
心血管疾患の治療において用いるための医薬の製造用の、請求項１から１０のいすれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＣＥ阻害剤ペリンドプリルまたはその塩の安定な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペリンドプリルおよびその薬学的に許容できる塩は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤として知られ、心血管疾患の治療において、特に高血圧症および心不全の治療において使用される。ペリンドプリルは、化学的に（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−（（２−（１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ）−（Ｓ）−プロピオニル）オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸として知られ、式（Ｉ）で示すことができる。
【０００３】
【化１】
2009506085.tif 000002
【０００４】
ペリンドプリルは、例えばＥＰ−Ａ００４９６５８から公知であり；そのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、すなわちペリンドプリルエルブミンは、ＥＰ−Ａ０３０８３４１から公知である。
【０００５】
ＡＣＥ阻害剤は、ａ）側鎖エステル基の加水分解、ｂ）ジケトピペラジンを形成する分子内環化、ｃ）幾つかのキラル中心での異性化およびｄ）着色生成物を形成する酸化によって、分解しやすいことが知られている。ペリンドプリルは、その分子構造のために、特に、加水分解しやすくおよび分子内環化しやすい。
【０００６】
ペリンドプリルの主な分解生成物は、欧州薬局方５．０において不純物Ｆとして知られている、分子内環化後に得られるジケトピペラジン（エチル（２Ｓ）−２−［（３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ，１０ａＳ）−３−メチル−１，４−ジオキソデカヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル］ペンタノエート）、および欧州薬局方５．０において不純物Ｂとして知られている、側鎖エステル基の加水分解後に得られる、ペリンドプリラート（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌａｔｅ）（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−カルボキシブチル］アミノ］プロパノイル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）である。
【０００７】
【化２】
2009506085.tif 000003
【０００８】
医薬組成物中のＡＣＥ阻害剤を安定化させる、異なる方法は、従来技術で公知である。例えば、ＡＣＥ阻害剤を含む医薬組成物は、アルカリまたはアルカリ金属塩（ＷＯ０１／１５７２４、ＥＰ２８０９９９）、酸化マグネシウム（ＷＯ９９／６２５６０）、塩酸供与体（ＥＰ４６８９２９）、アスコルビン酸（ＥＰ２６４８８８）の存在によって安定化され得る。
【０００９】
さらに、異なる医薬品賦形剤がＡＣＥ阻害剤の安定性に及ぼす効果も、従来技術に開示されていた。
【００１０】
ＥＰ４０８２７３は、ステアリン酸マグネシウムの代わりに滑沢剤としてステアリルフマル酸ナトリウムまたは硬化植物油を使用することにより、フォシノプリルナトリウム錠剤の安定性が増加することを開示している。
【００１１】
ＵＳ５，５６２，９２１は、マレイン酸エナラプリルが、結晶セルロース、デンプンおよびリン酸カルシウムなどの幾つかの通常の医薬品賦形剤の存在下で、ならびにステアリン酸マグネシウムの存在下でも特に不安定であることを開示している。ラクトース、圧縮性糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストロース、デキストリン、マンニトールおよびソルビトールなどの水溶性炭水化物賦形剤の使用による、ならびに滑沢剤としてのステアリン酸亜鉛またはモノステアリン酸グリセリンの使用による分解はほとんど観察されない。
【００１２】
ＷＯ０３／０２８７０７は、希釈剤としてのラクトース一水和物の使用が無水ラクトースまたはデンプンの使用よりもラミプリルの固体経口医薬組成物の安定性をよりよくすることが可能であることを開示している。
【００１３】
ＧＢ２３９４６６０は、コロイド状二酸化ケイ素の存在が医薬組成物中のＡＣＥ阻害剤の分解を促進することを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかしながら、ＡＣＥ阻害剤を含む医薬組成物の安定性の問題は、十分に解決されていない。従って、ＡＣＥ阻害剤、特にペリンドプリルエルブミンを含む安定な医薬組成物の開発が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本出願人は、ペリンドプリルエルブミンの粒径がその医薬組成物の安定性に大きな影響を及ぼす重大な要素であることを見いだした。特に、大粒子を有するペリンドプリルエルブミンの医薬組成物の安定性が小粒子を有するペリンドプリルエルブミンの医薬組成物の安定性と比較してより高いことが分かった。従って、本発明は、規定された粒度分布を有するペリンドプリルエルブミンの安定な医薬組成物を提供する。
【００１６】
本明細書においてペリンドプリルエルブミン粒子のサイズに関して使用される場合、「小粒子」という用語は、５μｍより小さい中央粒径を有する粒子サイズを示し、好ましくは「小粒子」という用語は、１０％以下の粒子が約０．８μｍ未満の直径を有し、１０％以下の粒子が約６μｍを超える直径を有し、および中央粒径が約２から約３μｍまでである粒度分布を示す。
【００１７】
本明細書においてペリンドプリルエルブミン粒子のサイズに関して使用される場合、「大粒子」という用語は７μｍを超える中央粒径を有する粒子サイズを示し、好ましくは「大粒子」という用語は８μｍから５０μｍまでの中央粒径を有する粒子サイズを示し、より好ましくは「大粒子」という用語は８μｍから２０μｍまでの中央粒径を有する粒子サイズを示し、最も好ましくは「大粒子」という用語は、１０％以下の粒子が約２μｍ未満の直径を有し、１０％以下の粒子が約３０μｍを超える直径を有し、および中央粒径が約１０から約１５μｍまでである粒度分布を示す。
【００１８】
本明細書においてペリンドプリルエルブミン粒子のサイズに関して使用される場合、「中央」という用語は、測定された全ての測定可能な粒子の約５０％が規定された中央粒径値未満の粒子サイズを有し、および測定された全ての測定可能な粒子の約５０％が規定された中央粒径値より大きい粒子サイズを有することを示す。
【００１９】
本発明に従って、ペリンドプリルエルブミン粒子の粒度分布を、レーザー回折により測定する。ペリンドプリルエルブミン粒子のサイズを測定する方法では、Ｍａｌｖｅｒｎ（商標）マスターサイザーＳレーザー回折装置を用いた。ペリンドプリルエルブミン試料１００ｍｇをヘキサン１０ｍｌ中に懸濁した。懸濁液を混合し、次に６０秒間超音波処理してペリンドプリルエルブミン粒子を十分に分散させた。次いで分散液をＭａｌｖｅｒｎ（商標）マスターサイザーのフローセルで２分間循環させ、ついで粒径測定を行った。
【００２０】
錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、活性な医薬成分に加えて、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤などの１種以上の薬学的に許容できる賦形剤（不活性成分）を含んでよい。
【００２１】
ペリンドプリルエルブミンの安定な医薬組成物の開発中に、種々の薬学的に許容できる賦形剤、例えば、充填剤、崩壊剤および流動促進剤ならびに粒径の異なるペリンドプリルエルブミンがペリンドプリルエルブミンの安定性に及ぼす影響を調査するために比較試験を行った。
【００２２】
比較試験のために、異なる粒径を有するペリンドプリルエルブミンの試料を、幾つかの一般的な薬学的に許容できる賦形剤と混合して二元または三元混合物にした。異なる粒径を有するペリンドプリルエルブミンを含む医薬組成物、特に錠剤も調製した。二元および三元混合物ならびに錠剤をストレス状態に、例えば、６０℃で１４日間または４０℃／相対湿度７５％で１ヶ月間の状態にさらした。ペリンドプリルの分解生成物を、欧州薬局方５．０（２００５年１月、ペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミンについてのモノグラフ、２２１０から２２１２頁）に記載されるようなＨＰＬＣ方法を用いて測定した。
【００２３】
異なる粒径を有するペリンドプリルエルブミンと薬学的に許容できる賦形剤との種々の組み合わせを用いる比較試験を通して、使用された薬学的に許容できる賦形剤または用いられた試験状態にかかわらず、大粒子を有するペリンドプリルエルブミンの分解が小粒子を有するペリンドプリルエルブミンの分解と比較してより少ないことが、驚くべきことに見出された。
【００２４】
さらに、ペリンドプリルエルブミンの大粒子を含む錠剤は、ペリンドプリルエルブミンの小粒子を含む錠剤と比較して、その溶解特性に著しい違いがないことが分かった。従って、粒径は、ペリンドプリルエルブミンの生物学的利用能に影響を及ぼさないであろう。
【００２５】
従って、本発明の第１の実施形態は、中央粒径が７μｍを超える粒径を有するペリンドプリルエルブミンを含む安定な医薬組成物に関する。
【００２６】
もう１つの実施形態において、本発明は、中央粒径が８μｍから５０μｍまでである粒径を有するペリンドプリルエルブミンを含む安定な医薬組成物に関する。
【００２７】
もう１つの実施形態において、本発明は、中央粒径が８μｍから２０μｍまでである粒径を有するペリンドプリルエルブミンを含む安定な医薬組成物に関する。
【００２８】
もう１つの実施形態において、本発明は、１０％以下の粒子が約２μｍ未満の直径を有し、１０％以下の粒子が約３０μｍを超える直径を有し、および中央粒径が約１０から約１５μｍまでである粒度分布を有するペリンドプリルエルブミンを含む安定な医薬組成物に関する。
【００２９】
さらに、種々の充填剤のペリンドプリルエルブミンとの適合性を試験したところ、従来技術（ＵＳ５，５６２，９２１）とは対照的に、結晶セルロースがラクトースよりもペリンドプリルエルブミンに、より適合することが驚くべきことに見出された。
【００３０】
従って、もう１つの実施形態において、本発明は、中央粒径が７μｍを超える、好ましくは８μｍから５０μｍまで、より好ましくは８μｍから２０μｍまでの粒径を有するペリンドプリルエルブミン、および充填剤として結晶セルロースを含む医薬組成物に関する。
【００３１】
もう１つの実施形態において、本発明は、１０％以下の粒子が約２μｍ未満の直径を有し、１０％以下の粒子が約３０μｍを超える直径を有し、および中央粒径が約１０から約１５μｍまでである粒度分布を有するペリンドプリルエルブミンならびに充填剤として結晶セルロースを含む医薬組成物に関する。
【００３２】
活性成分および賦形剤を含む乾燥混合物の粉末流動性および圧縮性のような技術的特性を向上させるために、ならびに医薬組成物からのペリンドプリルエルブミンの望ましい放出速度を得るために、幾つかのさらなる医薬品賦形剤が、ペリンドプリルエルブミンの医薬組成物に加えられ得る。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、さらなる充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤などの１種以上のさらなる医薬品賦形剤を含むことができる。
【００３４】
適したさらなる充填剤が、ケイ化結晶セルロース、例えばＰｒｏｓｏｌｖ、粉末セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸アルミニウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストリン、マルトデキストリン、パルミトステアリン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、硬化植物油、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、タルク、およびその他からなる群から選択され得る。好ましいさらなる充填剤は、ケイ化結晶セルロースである。
【００３５】
適した結合剤が、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース（ｅｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、カルボマー、デキストリン、グアーガム、硬化植物油、グルコースシロップ、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ゼインからなる群から選択され得る。
【００３６】
適した崩壊剤が、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｒｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、粉末セルロース、ケイ化結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔ、架橋結合ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびその他からなる群から選択され得る。好ましい崩壊剤は、ケイ化結晶セルロースおよびポラクリリンカリウムである。
【００３７】
適した流動促進剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、パルミチン酸、セタノール、ステアロール（ｓｔｅａｒｏｌ）、異なる分子量のポリエチレングリコール、三ケイ酸マグネシウム、リン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、例えばアエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）、微粉化二酸化ケイ素、例えばシロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）、タルク、粉末セルロース、デンプンおよびその他からなる群から選択され得る。好ましい流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素および微粉化二酸化ケイ素である。
【００３８】
適した滑沢剤が、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸アルミニウム、シリコン処理したタルク、モノステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、軽油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクおよびその他からなる群から選択され得る。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００３９】
もう１つの実施形態において、本発明は：
−  中央粒径が７μｍを超える、好ましくは８μｍから５０μｍまでの、より好ましくは８μｍから２０μｍまでの粒径を有するペリンドプリルエルブミン１〜２０％ｗ／ｗ、
−  結晶セルロース３０〜６０％ｗ／ｗ、
−  ケイ化結晶セルロース３０〜６０％ｗ／ｗ、
−  ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）０〜５％ｗ／ｗ、
−  コロイド状二酸化ケイ素０〜５％ｗ／ｗ、
−  微粉化二酸化ケイ素０〜５％ｗ／ｗ、および
−  ステアリン酸マグネシウム０〜５％ｗ／ｗを含む医薬組成物に関する。
【００４０】
もう１つの実施形態において、本発明は：
−  中央粒径が７μｍを超える、好ましくは８μｍから５０μｍまでの、より好ましくは８μｍから２０μｍまでの粒径を有するペリンドプリルエルブミン２〜８％ｗ／ｗ、
−  結晶セルロース４０〜５０％ｗ／ｗ、
−  ケイ化結晶セルロース４０〜５０％ｗ／ｗ、
−  ポラクリリンカリウム０．５〜２％ｗ／ｗ、
−  コロイド状二酸化ケイ素０〜１％ｗ／ｗ、
−  微粉化二酸化ケイ素０．５〜２％ｗ／ｗ、および
−  ステアリン酸マグネシウム０．５〜２％ｗ／ｗを含む医薬組成物に関する。
【００４１】
もう１つの実施形態において、本発明は：
−  １０％以下の粒子が約２μｍ未満の直径を有し、１０％以下の粒子が約３０μｍを超える直径を有し、および中央粒径が約１０から約１５μｍまでである粒度分布を有するペリンドプリルエルブミン１〜２０％ｗ／ｗ、
−  結晶セルロース３０〜６０％ｗ／ｗ、
−  ケイ化結晶セルロース３０〜６０％ｗ／ｗ、
−  ポラクリリンカリウム０〜５％ｗ／ｗ、
−  コロイド状二酸化ケイ素０〜５％ｗ／ｗ、
−  微粉化二酸化ケイ素０〜５％ｗ／ｗ、および
−  ステアリン酸マグネシウム０〜５％ｗ／ｗを含む医薬組成物に関する。
【００４２】
もう１つの実施形態において、本発明は：
−  １０％以下の粒子が約２μｍ未満の直径を有し、１０％以下の粒子が約３０μｍを超える直径を有し、および中央粒径が約１０から約１５μｍまでである粒度分布を有するペリンドプリルエルブミン２〜８％ｗ／ｗ、
−  結晶セルロース４０〜５０％ｗ／ｗ、
−  ケイ化結晶セルロース４０〜５０％ｗ／ｗ、
−  ポラクリリンカリウム０．５〜２％ｗ／ｗ、
−  コロイド状二酸化ケイ素０〜１％ｗ／ｗ、
−  微粉化二酸化ケイ素０．５〜２％ｗ／ｗ、および
−  ステアリン酸マグネシウム０．５〜２％ｗ／ｗを含む医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、約１から約２０ｍｇまでのペリンドプリルエルブミン、好ましくは２から８ｍｇまでのペリンドプリルエルブミン、より好ましくは２、４または８ｍｇのペリンドプリルエルブミンを含む。
【００４４】
場合により、本発明の医薬組成物は、ペリンドプリルエルブミンに加えて１種以上のさらなる薬学的に活性な成分を含む、組み合わせ製品であり得る。好ましくは、さらなる薬学的に活性な成分は利尿剤、例えばインダパミドである。
【００４５】
もう１つの実施形態において、本発明は、心血管疾患、例えば高血圧症または心不全の治療において用いるための医薬の製造用の、本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００４６】
もう１つの実施形態において、本発明は、本発明の医薬組成物の投与を含む、心血管疾患、例えば高血圧症または心不全の治療方法に関する。
【００４７】
以下の実施例は、本発明を説明するが、何ら制限するものではない。
【実施例１】
【００４８】
大粒子または小粒子を有するペリンドプリルエルブミンの試料を、結晶セルロース（アビセル）と混合して、ペリンドプリルエルブミン：アビセル＝１：２の比である二元混合物にした。二元混合物をバイアルに密封し、６０℃で１４日間のストレス状態にさらした。ペリンドプリルの分解生成物（不純物ＢおよびＦ）を、欧州薬局方５．０（２２１０から２２１２頁）に記載されるようなＨＰＬＣ方法を用いて測定した。ＨＰＬＣ分析の結果を、以下の表に示す。
【００４９】
【表１】
2009506085.tif 000004
【実施例２】
【００５０】
大粒子または小粒子を有するペリンドプリルエルブミンの試料を無水ラクトースと混合して、ペリンドプリルエルブミン：無水ラクトース＝１：２の比である二元混合物にした。二元混合物をバイアルに密封し、６０℃で１４日間のストレス状態にさらした。ペリンドプリルの分解生成物（不純物ＢおよびＦ）を、欧州薬局方５．０（２２１０から２２１２頁）に記載されるようなＨＰＬＣ方法を用いて測定した。ＨＰＬＣ分析の結果を、以下の表に示す。
【００５１】
【表２】
2009506085.tif 000005
【実施例３】
【００５２】
大粒子または小粒子を有するペリンドプリルエルブミンの試料をコロイド状無水二酸化ケイ素（アエロジル）と混合して、ペリンドプリルエルブミン：アエロジル＝１５：１の比である二元混合物にした。二元混合物をバイアルに密封し、６０℃で１４日間のストレス状態にさらした。ペリンドプリルの分解生成物（不純物ＢおよびＦ）を、欧州薬局方５．０（２２１０〜２２１２頁）に記載されるようなＨＰＬＣ方法を用いて測定した。ＨＰＬＣ分析の結果を、以下の表に示す。
【００５３】
【表３】
2009506085.tif 000006
【実施例４】
【００５４】
大粒子または小粒子を有するペリンドプリルエルブミンの試料を、結晶セルロース（アビセル）および微粉化二酸化ケイ素（シロイド）と混合して、ペリンドプリルエルブミン：アビセル：シロイド＝２：１０：１の比である三元混合物にした。三元混合物を、４０℃／相対湿度７５％で１ヶ月間のストレス状態にさらした。ペリンドプリルの分解生成物（不純物ＢおよびＦ）を、欧州薬局方５．０（２２１０から２２１２頁）に記載されるようなＨＰＬＣ方法を用いて測定した。ＨＰＬＣ分析の結果を、以下の表に示す。
【００５５】
【表４】
2009506085.tif 000007
【実施例５】
【００５６】
大粒子または小粒子を有するペリンドプリルエルブミンの試料を無水ラクトースおよび微粉化二酸化ケイ素（シロイド）と混合して、ペリンドプリルエルブミン：無水ラクトース：シロイド＝２：１０：１の比である三元混合物にした。三元混合物を４０℃／相対湿度７５％で１ヶ月間のストレス状態にさらした。ペリンドプリルの分解生成物（不純物ＢおよびＦ）を、欧州薬局方５．０（２２１０から２２１２頁）に記載されるようなＨＰＬＣ方法を用いて測定した。ＨＰＬＣ分析の結果を、以下の表に示す。
【００５７】
【表５】
2009506085.tif 000008
【実施例６】
【００５８】
大粒子または小粒子を有するペリンドプリルエルブミンの試料を、示される比の選択された医薬品賦形剤と混合した：
ペリンドプリルエルブミン（大粒子または小粒子）：  ４．５％
結晶セルロース：                                ４４．５％
ケイ化結晶セルロース：                          ４７．５％
ポラクリリンカリウム：                            １．０％
微粉化二酸化ケイ素：                              １．０％
コロイド状二酸化ケイ素：                          ０．５％
ステアリン酸Ｍｇ：                                １．０％
混合物を均質化し、錠剤に圧縮した。錠剤中のペリンドプリルエルブミンの量は、錠剤の量によって決められた。錠剤は、２、４または８ｍｇのペリンドプリルエルブミンを含むことができた。錠剤を、６０℃で１４日間および４０℃／相対湿度７５％で１ヶ月間のストレス状態にさらした。ペリンドプリルの分解生成物（不純物ＢおよびＦ）を、欧州薬局方５．０（２２１０から２２１２頁）に記載されるようなＨＰＬＣ方法を用いて測定した。ＨＰＬＣ分析の結果を、以下の表に示す。
【００５９】
【表６】
2009506085.tif 000009
【実施例７】
【００６０】
実施例６（大粒子または小粒子を有するペリンドプリルエルブミンを含む）からの錠剤の溶解試験を、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で、ＵＳＰ装置２（パドル）を用いて５０ｒｐｍで５、１０、１５および４５分での逐次抽出で実施した。ペリンドプリルの濃度を、欧州薬局方５．０（２２１０から２２１２頁）に記載されるようなＨＰＬＣ方法を用いて測定した。ＨＰＬＣ分析の結果を以下の表に示す。
【００６１】
【表７】
2009506085.tif 000010
【国際調査報告】
2009506085.tif 000011
2009506085.tif 000012
2009506085.tif 000013