(57)【要約】  本発明は、式（I）および（II）の化合物：2009523774.tif 000108またはその医薬的に許容できる塩類に関する：これらはEdg-1拮抗活性をもち、したがってそれらの抗癌活性のため有用であり、このためヒトまたは動物の身体を処置する方法に有用である。本発明は、それらの化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において抗癌効果を発生させる際に用いる医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
2009523774.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物
（I）
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
R1は、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキル、アル(C1-6アルキル)、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R1は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアリールまたはヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アル(C1-6アルキル)、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R2は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアリールまたはヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R3は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)、ヘテロサイクリルC1-6アルキル、アル(C1-6アルキル)、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R3は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロサイクリル(C1-6アルキル)またはヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R*は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C-結合ヘテロアリール、C-結合ヘテロサイクリル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、アル(C1-6アルキル)、ヘテロアル(C1-6アルキル)、シクロアルキル(C1-6アルキル)、ヘテロサイクリル(C1-6アルキル)、アシル、C1-6アルコキシカルボニル(C1-6アルキル)、シアノ、またはシアノアルキルであり、R*は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のC-結合ヘテロアリール、C-結合ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(C1-6アルキル)またはヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよい］；
ただし、化合物はN-[1-(4-プロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミドではない。
【請求項２】
式（II）の化合物
【化１】
2009523774.tif 000104
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
R1は、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキル、アル(C1-6アルキル)、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R1は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアリールまたはヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R2は、ヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R2は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R3は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)、ヘテロサイクリルC1-6アルキル、アル(C1-6アルキル)、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R3は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロサイクリル(C1-6アルキル)またはヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R4は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、アル(C1-6アルキル)、ヘテロアル(C1-6アルキル)、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)、ヘテロサイクリル(C1-6アルキル)、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル(C1-6アルキル)、シアノ、またはシアノ(C1-6アルキル)であり、R4は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアル(C1-6アルキル)、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)またはヘテロサイクリル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよい］。
【請求項３】
請求項１に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
R1は、アリールであり、その際アリールは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており；
R2は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)、アル(C1-6アルキル)、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R2は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R3は、C1-6アルキルであり、その際C1-6アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており；
R*は、H、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、R*は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している］。
【請求項４】
請求項２に記載の式（II）の化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
R1は、アリールであり、その際アリールは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており；
R2は、ヘテロアル(C1-6アルキル)であり、その際ヘテロアル(C1-6アルキル)は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R3は、C1-6アルキルであり、その際C1-6アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており；
R4は、C1-6アルキルであり、その際C1-6アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している］。
【請求項５】
下記のものから選択される、請求項１に記載の式（I）の化合物：
4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-トリフルオロメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エチル]ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-N-[1-(4,5-ジエチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]ベンゼンスルホンアミド；および
[D]-4-クロロ-N-{1-[4-エチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル}ベンゼンスルホンアミド。
【請求項６】
下記のものから選択される、請求項２に記載の式（II）の化合物：
4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メトキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-ピリジン-2-イルエチル]ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-N-[(R)-1-(4-エチル-5-メトキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-2-ピリジン-3-イル-エチル]ベンゼンスルホンアミド；および
[D]-4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メトキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド。
【請求項７】
請求項１、３および５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤と合わせて含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項２、４および６のいずれか１項に記載の式（II）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤と合わせて含む、医薬組成物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１、３および５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項２、４および６のいずれか１項に記載の式（II）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物においてEdg-1拮抗作用を発生させる際に用いる医薬の製造における、請求項１、３および５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物においてEdg-1拮抗作用を発生させる際に用いる医薬の製造における、請求項２、４および６のいずれか１項に記載の式（II）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物において抗癌効果を発生させる際に用いる医薬の製造における、請求項１、３および５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物において抗癌効果を発生させる際に用いる医薬の製造における、請求項２、４および６のいずれか１項に記載の式（II）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物において、限定ではなく、白血病、多発骨髄腫、血液学的悪性疾患またはリンパ腫などの非充実性腫瘍、ならびに黒色腫、非小細胞性肺癌、神経膠腫、肝細胞癌、神経膠芽腫；甲状腺、胆管、骨、胃（gastric）、脳／CNS、頭頚部、肝臓、胃（stomach）、前立腺、乳房、腎臓（renal）、睾丸、卵巣、皮膚、子宮頚、肺、筋、神経、食道、膀胱、肺、子宮、外陰、子宮内膜、腎臓（kidney）、結腸直腸、膵臓、胸膜／腹膜、唾液腺の癌および類上皮腫などの充実性腫瘍およびそれらの転移を含めた血管新生関連疾患の処置に用いる医薬の製造における、請求項１、３および５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物において、限定ではなく、白血病、多発骨髄腫、血液学的悪性疾患またはリンパ腫などの非充実性腫瘍、ならびに黒色腫、非小細胞性肺癌、神経膠腫、肝細胞（肝）癌、神経膠芽腫；甲状腺、胆管、骨、胃（gastric）、脳／CNS、頭頚部、肝臓、胃（stomach）、前立腺、乳房、腎臓（renal）、睾丸、卵巣、皮膚、子宮頚、肺、筋、神経、食道、膀胱、肺、子宮、外陰、子宮内膜、腎臓（kidney）、結腸直腸、膵臓、胸膜／腹膜、唾液腺の癌および類上皮腫などの充実性腫瘍およびそれらの転移を含めた血管新生関連疾患の処置に用いる医薬の製造における、請求項２、４および６のいずれか１項に記載の式（II）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１７】
ヒトなどの温血動物においてEdg-1拮抗作用を発生させる方法であって、該動物に有効量の請求項１、３および５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１８】
ヒトなどの温血動物においてEdg-1拮抗作用を発生させる方法であって、該動物に有効量の請求項２、４および６のいずれか１項に記載の式（II）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
ヒトなどの温血動物において抗癌効果を発生させる方法であって、該動物に有効量の請求項１、３および５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
ヒトなどの温血動物において抗癌効果を発生させる方法であって、該動物に有効量の請求項２、４および６のいずれか１項に記載の式（II）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
その処置を必要とする温血動物において、非充実性腫瘍、充実性腫瘍およびそれらの転移、非小細胞性肺癌、神経膠腫、肝細胞（肝）癌、神経膠芽腫；甲状腺、胆管、骨、胃（gastric）、脳／CNS、頭頚部、肝臓、胃（stomach）、前立腺、乳房、腎臓（renal）、睾丸、卵巣、皮膚、子宮頚、肺、筋、神経、食道、膀胱、肺、子宮、外陰、子宮内膜、腎臓（kidney）、結腸直腸、膵臓、胸膜／腹膜、唾液腺の癌および類上皮腫を含めた血管新生関連疾患を処置する方法であって、該動物に有効量の請求項１、３および５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
その処置を必要とする温血動物において、非充実性腫瘍、充実性腫瘍およびそれらの転移、非小細胞性肺癌、神経膠腫、肝細胞（肝）癌、神経膠芽腫；甲状腺、胆管、骨、胃（gastric）、脳／CNS、頭頚部、肝臓、胃（stomach）、前立腺、乳房、腎臓（renal）、睾丸、卵巣、皮膚、子宮頚、肺、筋、神経、食道、膀胱、肺、子宮、外陰、子宮内膜、腎臓（kidney）、結腸直腸、膵臓、胸膜／腹膜、唾液腺の癌および類上皮腫を含めた血管新生関連疾患を処置する方法であって、該動物に有効量の請求項２、４および６のいずれか１項に記載の式（II）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２３】
請求項１、３および５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤と合わせて含む、ヒトなどの温血動物においてEdg-1拮抗作用を発生させる際に使用するための医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２、４および６のいずれか１項に記載の式（II）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤と合わせて含む、ヒトなどの温血動物においてEdg-1拮抗作用を発生させる際に使用するための医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１、３および５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤と合わせて含む、ヒトなどの温血動物において抗癌効果を発生させる際に使用するための医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２、４および６のいずれか１項に記載の式（II）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤と合わせて含む、ヒトなどの温血動物において抗癌効果を発生させる際に使用するための医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中の可変基は別途明記しない限り請求項１に定めたものである）を製造するための、下記を含む方法：
方法a）式（1e）の化合物
【化２】
2009523774.tif 000105
を式（2）のアミン
R3-NH2
（2）
（式中、PGはR1SO2または保護基、たとえばBOCである）と反応させ、PGが保護基である場合はさらにR1SO2Clと反応させる；
方法b）式（1e'）の化合物
【化３】
2009523774.tif 000106
を式（2a）のヒドラジド
R*-CONHNH2
（2a）
と反応させ、PGが保護基である場合はさらにR1SO2Clと反応させる；
必要であれば、その後：
i）式（I）の化合物を他の式（I）の化合物に変換する；
ii）いずれかの保護基を除去する；
iii）医薬的に許容できる塩を形成する。
【請求項２８】
請求項２に記載の式（II）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中の可変基は別途明記しない限り請求項２に定めたものである）を製造するための、下記を含む方法：
方法c）式（2f）の化合物
【化４】
2009523774.tif 000107
を式（2g）の化合物
R4ONa
（2g）
（式中、PGはR1SO2である）と反応させる；
必要であれば、その後：
i）式（II）の化合物を他の式（II）の化合物に変換する；
ii）いずれかの保護基を除去する；
iii）医薬的に許容できる塩を形成する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
EDG（内皮分化遺伝子）受容体は、近縁の脂質活性化Gタンパク質共役型受容体ファミリーに属する。EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6およびEDG-8 (S1P1、S1P3、S1P2、S1P4およびS1P5としても知られる)は、スフィンゴシン-1-リン酸(SIP)に特異的な受容体として同定された。EDG2、EDG4およびEDG7 (それぞれLPA1、LPA2およびLPA3としても知られる)は、リゾホスファチジン酸(LPA)に特異的な受容体である。SIP受容体イソ型のうち、EDG-1、EDG-3およびEDG-5は多様な組織に広く発現するのに対し、EDG-6の発現はほぼリンパ組織および血小板に限定され、EDG-8の発現は中枢神経系に限定される。
【０００２】
EDG受容体はシグナル伝達に関係し、細胞の発生、増殖、維持、遊走、分化、柔軟性およびアポトーシスを伴う細胞プロセスにおいて重要な役割を果たすと考えられる。あるEDG受容体は、血管のデノボ形成または形成調節異状により仲介される疾患に関連する−たとえば眼の血管新生により起きる疾患、特に網膜障害（糖尿病性網膜障害、加齢性黄斑変性症）；乾癬；血管芽腫、たとえば”イチゴ状血管腫”；多様な炎症性疾患、たとえば関節炎、特に慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、および移植、子宮内膜症または慢性喘息の後に起きるアテローム性硬化症；ならびに腫瘍性疾患。EDG受容体は下記にも関連する：多様な炎症性疾患、たとえば関節炎、特に慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、および移植、子宮内膜症または慢性喘息の後に起きるアテローム性硬化症；ならびに特に腫瘍性疾患、またはリンパ球相互作用によるもの、たとえば移植拒絶、自己免疫疾患、炎症性疾患、乾癬性疾患および癌。EDG受容体活性の変化が、これらの疾患の病因および／または症状に関与する。したがって、それ自体がEDG受容体の活性を変化させる分子はそのような疾患を処置する際の療法薬として有用である。
【０００３】
発明の概要
本発明によれば、本発明者らはこれによりEdg-1アンタゴニストである新規化合物を見いだした。これらの本発明化合物は、何らかの異状な、望ましくない、または病的な血管新生により特徴づけることができる多様な血管新生関連疾患、たとえば腫瘍関連の血管新生を処置する方法を提供する。本発明化合物は、専らまたは部分的にEdg-1の拮抗作用により仲介される抗癌効果を発生させるために使用できる。そのような本発明化合物は、下記を含めた血管新生関連疾患（これらに限定されない）において広範な活性をもつと期待される：非充実性腫瘍、たとえば白血病、多発骨髄腫、血液学的悪性疾患またはリンパ腫、ならびに充実性腫瘍およびそれらの転移、たとえば黒色腫、非小細胞性肺癌、神経膠腫、肝細胞（肝）癌、神経膠芽腫；甲状腺、胆管、骨、胃（gastric）、脳／CNS、頭頚部、肝臓、胃（stomach）、前立腺、乳房、腎臓（renal）、睾丸、卵巣、皮膚、子宮頚、肺、筋、神経、食道、膀胱、肺、子宮、外陰、子宮内膜、腎臓（kidney）、結腸直腸、膵臓、胸膜／腹膜、唾液腺の癌および類上皮腫。したがって、本発明化合物はそれらの抗血管新生（たとえば抗癌）活性のため有用であり、このためヒトまたは動物の身体を処置する方法に有用である。
【０００４】
本発明は、本発明化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において抗癌効果、たとえば抗増殖効果を発生させる際に用いる医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００５】
本発明には、本発明化合物の医薬的に許容できる塩類が含まれる。本発明によれば、癌の処置における医薬組成物およびそれらの化合物の使用方法も提供される。
発明の詳細な記述
したがって本発明は、式（I）の化合物
【０００６】
【化１】
2009523774.tif 000003
【０００７】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する：
式中：
R1は、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキル、アル(C1-6アルキル)、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R1は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアリールまたはヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アル(C1-6アルキル)、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R2は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアリールまたはヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R3は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)、ヘテロサイクリルC1-6アルキル、アル(C1-6アルキル)、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R3は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロサイクリル(C1-6アルキル)またはヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R*は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C-結合ヘテロアリール、C-結合ヘテロサイクリル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、アル(C1-6アルキル)、ヘテロアル(C1-6アルキル)、シクロアルキル(C1-6アルキル)、ヘテロサイクリル(C1-6アルキル)、アシル、C1-6アルコキシカルボニル(C1-6アルキル)、シアノ、またはシアノアルキルであり、R*は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のC-結合ヘテロアリール、C-結合ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(C1-6アルキル)またはヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよい；
ただし、化合物はN-[1-(4-プロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミドではない。
【０００８】
他の態様において本発明は、式（II）の化合物
【０００９】
【化２】
2009523774.tif 000004
【００１０】
またはその医薬的に許容できる塩に関する：
式中：
R1は、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキル、アル(C1-6アルキル)、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R1は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアリールまたはヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R2は、ヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R2は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R3は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)、ヘテロサイクリルC1-6アルキル、アル(C1-6アルキル)、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R3は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロサイクリル(C1-6アルキル)またはヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R4は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、アル(C1-6アルキル)、ヘテロアル(C1-6アルキル)、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)、ヘテロサイクリル(C1-6アルキル)、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル(C1-6アルキル)、シアノ、またはシアノ(C1-6アルキル)であり、R4は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアル(C1-6アルキル)、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)またはヘテロサイクリル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよい。
【００１１】
他の態様において、本発明は式（Ia）の化合物
【００１２】
【化３】
2009523774.tif 000005
【００１３】
またはその医薬的に許容できる塩に関する：式中、R1、R2、R3およびR＊の定義は前記の式（I）について定めたものである。
さらに他の態様において、本発明は式（IIa）の化合物
【００１４】
【化４】
2009523774.tif 000006
【００１５】
またはその医薬的に許容できる塩に関する：式中、R1、R2、R3およびR4の定義は前記の式（II）について定めたものである。
さらに他の態様において、本発明は式（3）の化合物
【００１６】
【化５】
2009523774.tif 000007
【００１７】
またはその医薬的に許容できる塩に関する：式中：
R1は、アリール、ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
R2は、H、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
R2’は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり；
R3は、(C1-C6)アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、アラルキル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル、またはヘテロアラルキルであり；
R*は、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、または(C1-C6)アルコキシカルボニル(C1-C6)アルキル、シアノ、シアノアルキルであり；あるいは
R*は、X-R5であり、ここでXはS、O、またはNR6であり、ここでR6はHまたは(C1-C6)アルキルであり；R5はH、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、(C1-C6)アルコキシカルボニル(C1-C6)アルキル、シアノ、またはシアノアルキルであり；
その際、R1、R2、R3およびR＊は、炭素において、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-6アルキル、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してアルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００１８】
式3aまたは3bの化合物
【００１９】
【化６】
2009523774.tif 000008
【００２０】
またはその医薬的に許容できる塩も提供される：式中：
R1は、アリール、ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
R2は、H、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
R2’は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり；
R3は、(C1-C6)アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、アラルキル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル、またはヘテロアラルキルであり；
R*は、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、(C1-C6)アルコキシカルボニル(C1-C6)アルキル、シアノ、またはシアノアルキルであり；あるいは
R*は、X-R5であり、ここでXはS、O、またはNR6であり、ここでR6はHまたは(C1-C6)アルキルであり；R5はH、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、(C1-C6)アルコキシカルボニル(C1-C6)アルキル、シアノ、またはシアノアルキルであり；
その際、R1、R2、R3およびR＊は、炭素において、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-6アルキル、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してアルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００２１】
別途記載しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いる下記の用語は下記の意味をもつ：
”ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２２】
”(C1-C6)アルキル”は、炭素原子1〜6個の直鎖飽和一価炭化水素基または炭素原子3〜6個の分枝鎖飽和一価炭化水素基、たとえばメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどを意味する。
【００２３】
”アルキレン”、”アルケニレン”、または”アルキニレン”基はそれぞれ、2つの他の化学基の間にあってそれらを連結するアルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。たとえば、”(C1-C6)アルキレン”は、炭素原子1〜6個の直鎖飽和二価炭化水素基または炭素原子3〜6個の分枝鎖飽和二価炭化水素基、たとえばメチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２４】
”(C2-C6)アルケニレン”は、少なくとも１つの二重結合を含む炭素原子2〜6個の直鎖二価炭化水素基または炭素原子3〜6個の分枝鎖二価炭化水素基を意味する：たとえばエテニレン、2,4-ペンタジエニレンなどの場合。
【００２５】
”(C2-C6)アルキニレン”は、少なくとも１つの三重結合を含む炭素原子2〜6個の直鎖二価炭化水素基または炭素原子3〜6個の分枝鎖二価炭化水素基を意味する：たとえばエチニレン、プロピニレンなどの場合。”(C3-C6)シクロアルキル”は、3〜6個の炭素原子を含む炭化水素環、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。可能であれば、シクロアルキル基は二重結合を含むことができる：たとえば3-シクロヘキセン-1-イル。置換シクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピル、2-ヨードシクロブチル、2,3-ジメチルシクロペンチル、2,2-ジメトキシシクロヘキシル、および3-フェニルシクロペンチルが含まれる。
【００２６】
”(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキル”は、(C3-C6)シクロアルキル基が(C1-C6)アルキレン基に共有結合したものを意味し、これらは両方とも本明細書に定めたものである。用語”ヘテロサイクリル”は、単環式、縮合、架橋またはスピロ二環式の複素環式環系を意味し、これらは飽和または部分不飽和であってもよく、場合により前記にアルキルに対する置換基として示したものから選択される最高4つの基で置換されていてもよい。単環式複素環式基は、約3〜12個の環原子を含み、N、O、およびSから選択される1〜5個のヘテロ原子をもち、好ましくは環中に3〜7個の原子を含む。二環式複素環は、環中に7〜17個の環原子、好ましくは7〜12個の原子を含む。二環式複素環は、約7〜約17個の環原子、好ましくは7〜12個の環原子を含む。二環式複素環は、縮合、スピロまたは架橋環系であってもよい。複素環式基の例には、環状エーテル（オキシラン類）、たとえばエチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および置換された環状エーテルが含まれる。代表的な置換された環状エーテルには、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、cis-2-ブテン-オキシド(2,3-ジメチルオキシラン)、3-クロロテトラヒドロフラン、2,6-ジメチル-1,4-ジオキサンなどが含まれる。窒素を含む複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、および置換された基、たとえば3-アミノピロリジン、4-メチルピペラジン-1-イルなどである。代表的な硫黄含有複素環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ-1,3-ジチオール-2-イル、およびヘキサヒドロチエピン-4-イルが含まれる。一般的に用いられる他の複素環には、ジヒドロ-オキサチオール-4-イル、テトラヒドロ-オキサゾリル、テトラヒドロ-オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ-オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ-オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄を含有する複素環には、SOまたはSO2基を含有する酸化硫黄複素環も含まれる。例には、スルホキシドおよびスルホン形のテトラヒドロチオフェンが含まれる。
【００２７】
”C-結合ヘテロサイクリル”は、ヘテロサイクリル基がそのヘテロサイクリル基の炭素原子によりトリアゾール環に結合していることを意味する。
”ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル”は、ヘテロサイクリル基が(C1-C6)アルキレン基に共有結合したものを意味し、これらは両方とも本明細書に定めたものである。用語”アリール”は、5〜12個の炭素原子をもつ単環式または多環式の芳香環を意味する。用語”アリール”には、一価の種および二価の種が両方とも含まれる。アリール基の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：フェニル、ビフェニル、ナフチル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-クロロ-3-メチルフェニル、2-クロロ-4-メチルフェニル、2-クロロ-5-メチルフェニル、3-クロロ-2-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-2-メチルフェニル、4-クロロ-3-メチルフェニル、5-クロロ-2-メチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,3-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、4-トリフルオロメチルなど。
【００２８】
アル(C1-C6)アルキルは、(C1-C6)アルキレン基にアリール基が共有結合したものを意味し、これらは両方とも本明細書に定めたものである。アラルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、3-(3-クロロフェニル)-2-メチルペンチルなどが含まれる。
【００２９】
用語”ヘテロアリール”は、N、OおよびSから選択される１個以上（すなわち1〜4個）のヘテロ原子を含む、芳香族の単環式環、二環式環または多環式環を意味する。用語ヘテロアリールには、一価の種および二価の種が両方とも含まれる。単環式ヘテロアリールの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：置換された、または置換されていないチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリル。単環式ジヘテロサイクルの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：1-、2-、4-、または5-イミダゾリル、1-、3-、4-、または5-ピラゾリル、3-、4-、または5-イソチアゾリル、3-、4-、または5-イソオキサゾリル、1-、3-、または5-トリアゾリル、1-、2-、または3-テトラゾリル、2-ピラジニル、2-、4-、または5-ピリミジニル、1-または2-ピペラジニル、2-、3-、または4-モルホリニル。二環式および多環式ヘテロアリール基の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない（含まれるが、これらに限定されない）：1-、2-、3-、5-、6-、7-、または8-インドリジニル、1-、3-、4-、5-、6-、または7-イソインドリル、2-、3-、4-、5-、6-、または7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-、または7-インダゾリル、2-、4-、5-、6-、7-、または8-プリニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、または9-キノリジニル、2-、3-、4-、5-、6-、7-、または8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-、または8-イソキノリニル、1-、4-、5-、6-、7-、または8-フタラジニル、2-、3-、4-、5-、または6-ナフチリジニル、2-、3-、5-、6-、7-、または8-キナゾリニル、3-、4-、5-、6-、7-、または8-シンノリニル、2-、4-、6-、または7-プテリジニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、または8-4aH カルバゾリル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、または8-カルバゾリル、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、または9-カルボリニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-、または10-フェナントリジニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、または9-アクリジニル、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-、または9-ペリミジニル、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、または10-フェナントロリニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、または9-フェナジニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-、または10-フェノチアジニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-、または10-フェノキサジニル、2-、3-、4-、5-、6-、または1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、または10-ベンゾイソキノリニル、2-、3-、4-、またはチエノ[2,3-b]フラニル、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、または11-7H-ピラジノ[2,3-c]カルバゾリル、2-、3-、5-、6-、または7-2H-フロ[3,2-b]-ピラニル、2-、3-、4-、5-、7-、または8-5H-ピリド[2,3-d]-o-オキサジニル、1-、3-、または5-1H-ピラゾロ[4,3-d]-オキサゾリル、2-、4-、または5-4H-イミダゾ[4,5-d]チアゾリル、3-、5-、または8-ピラジノ[2,3-d]ピリダジニル、2-、3-、5-、または6-イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、1-、3-、6-、7-、8-、または9-フロ[3,4-c]シンノリニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、または11-4H-ピリド[2,3-c]カルバゾリル、2-、3-、6-、または7-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニル、7-ベンゾ[b]チエニル、2-、4-、5-、6-、または7-ベンゾオキサゾリル、2-、4-、5-、6-、または7-ベンゾイミダゾリル、2-、4-、5-、6-、または7-ベンゾチアゾリル、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-、または9-ベンゾオキサピニル、2-、4-、5-、6-、7-、または8-ベンゾオキサジニル、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、または11-1H-ピロロ[1,2-b][2]ベンゾアザピニル。代表的な縮合ヘテロアリール基には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：2-、3-、4-、5-、6-、7-、または8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-、または8-イソキノリニル、2-、3-、4-、5-、6-、または7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-、または7-ベンゾ[b]チエニル、2-、4-、5-、6-、または7-ベンゾオキサゾリル、2-、4-、5-、6-、または7-ベンゾイミダゾリル、2-、4-、5-、6-、7-、または8-ベンゾチアゾリル。
【００３０】
”C-結合ヘテロアリール”は、ヘテロアリール基がそのヘテロアリール基の炭素原子によりトリアゾール環に結合していることを意味する。
”ヘテロアル(C1-C6アルキル)”は、ヘテロアリール基が(C1-C6)アルキレン基に共有結合したものを意味し、これらは両方とも本明細書に定めたものである。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジン-3-イルメチル、3-(ベンゾフラン-2-イル)プロピルなどが含まれる。
【００３１】
”ハロアルキル”は、１個以上の同一または異なるハロ原子で置換されたアルキル、たとえば-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3などを意味する。
”場合により置換された（置換されていてもよい）”は、その基が場合により提示に従って置換されていてもよいことを意味する。
【００３２】
式（I）のある化合物はキラル中心および／または幾何異性中心をもつ場合があり（E-およびZ-異性体）、本発明はEdg-1拮抗活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて包含することを理解すべきである。
【００３３】
本発明は、Edg-1拮抗活性をもつ式（I）の化合物の互変異性形のいずれかおよびすべてに関する。
式（I）のある化合物が溶媒和した形および溶媒和していない形、たとえば水和形で存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はEdg-1拮抗活性をもつそのような溶媒和形をすべて包含することを理解すべきである。
【００３４】
可変基の具体的な意味は下記のとおりである。別途指示しない限り、そのような意味は、適切であれば前記または後記に定めるいずれの定義、特許請求の範囲または態様についても採用できる。
【００３５】
R1は、アリールであり、その際アリールは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００３６】
R1は、ヘテロアリールであり、その際ヘテロアリールは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアリールが-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよい。
【００３７】
R1は、アリールであり、その際アリールは炭素において１個以上のハロで置換されていてもよい。
R1は、フェニルであり、その際フェニルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００３８】
R1は、フェニルであり、その際フェニルは炭素において１個以上のハロで置換されていてもよい。
R1は、フェニルであり、その際フェニルは炭素においてクロロで置換されていてもよい。
【００３９】
R1は、p-クロロフェニルである。
式（I）および（Ia）の化合物について、R2の意味は下記のとおりである：
R2は、C1-6アルキルであり、その際C1-6アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００４０】
R2は、C1-6アルキルである。
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)、アル(C1-6アルキル)、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R2は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよい。
【００４１】
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)、またはヘテロアル(C1-6アルキル)である。
R2は、C2-6アルケニルであり、その際C2-6アルケニルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００４２】
R2は、C2-6アルケニルである。
R2は、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)であり、その際C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００４３】
R2は、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)である。
R2は、アル(C1-6アルキル)であり、その際アル(C1-6アルキル)は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００４４】
R2は、アル(C1-6アルキル)である。
R2は、ベンジルであり、その際ベンジルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００４５】
R2は、場合によりハロで置換されたベンジルである。
R2は、p-フルオロベンジルである。
R2は、ベンジルである。
【００４６】
R2は、メチル、2-プロピル、2-プロペニル、ベンジル、p-フルオロベンジルおよびシクロプロピルメチルから選択される。
R2についての下記の意味は、適切であれば前記または後記に定めるいずれの定義、特許請求の範囲または態様についても採用できる：
R2は、ヘテロアル(C1-6アルキル)であり、その際ヘテロアル(C1-6アルキル)は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよい。
【００４７】
R2は、ヘテロアル(C1-3アルキル)であり、その際ヘテロアル(C1-3アルキル)は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアル(C1-3アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよい。
【００４８】
R2は、ピリジニルメチルであり、その際ピリジニルメチルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００４９】
R2は、ピリジニルメチルであり、その際ピリジニルメチルは炭素においてハロで置換されていてもよい。
R2は、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチルおよび4-フルオロピリジン-2-イルメチルから選択される。
【００５０】
R3は、C1-6アルキルであり、その際C1-6アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００５１】
R3は、C1-3アルキルであり、その際C1-6アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００５２】
R3は、C1-6アルキルである。
R3は、C1-3アルキルである。
R3は、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択される。
【００５３】
R3は、エチルである。
R*は、C1-6アルキルであり、その際C1-6アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００５４】
R*は、C1-6アルキルまたはC1-3シクロアルキルであり、R*は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００５５】
R*は、H、C1-6アルキルまたはC1-3シクロアルキルであり、R*は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００５６】
R*は、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、アル(C1-6アルキル)、ヘテロアル(C1-6アルキル)、シクロアルキル(C1-6アルキル)、ヘテロサイクリル(C1-6アルキル)、C1-6アルコキシカルボニル(C1-6アルキル)、またはシアノアルキルであり、R*は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロサイクリル(C1-6アルキル)またはヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよい。
【００５７】
R*は、C-結合ヘテロアリールまたはC-結合ヘテロサイクリルであり、R*は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のC-結合ヘテロアリールまたはC-結合ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよい。
【００５８】
R*は、アリールであり、その際アリールは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００５９】
R*は、アシルであり、その際アシルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００６０】
R4は、C1-6アルキルであり、その際C1-6アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００６１】
R4は、C1-3アルキルであり、その際C1-3アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００６２】
R4は、C1-6アルキルである。
R4は、C1-3アルキルである。
R4は、メチルである。
【００６３】
本発明の他の観点においては、下記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：式中：
R1は、アリールであり、その際アリールは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており；
R2は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)、アル(C1-6アルキル)、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R2は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R3は、C1-6アルキルであり、その際C1-6アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており；
R*は、H、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、R*は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００６４】
本発明の他の観点においては、下記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：式中：
R1は、フェニルであり、その際フェニルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキルまたはハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル(C1-6アルキル)、アル(C1-6アルキル)、またはヘテロアル(C1-6アルキル)であり、R2は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R3は、C1-6アルキルであり、その際C1-6アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており；
R*は、H、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、R*は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００６５】
本発明の他の観点においては、下記の式（II）もしくは式（IIa）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：式中：
R1は、アリールであり、その際アリールは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており；
R2は、ヘテロアル(C1-6アルキル)であり、その際ヘテロアル(C1-6アルキル)は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R3は、C1-6アルキルであり、その際C1-6アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており；
R4は、C1-6アルキルであり、その際C1-6アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００６６】
本発明の他の観点においては、下記の式（II）もしくは式（IIa）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：式中：
R1は、フェニルであり、その際フェニルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキルまたはハロ2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2は、ヘテロアル(C1-3アルキル)であり、その際ヘテロアル(C1-3アルキル)は炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており、前記のヘテロアル(C1-6アルキル)が-NH-部分を含む場合、その窒素はC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
R3は、C1-3アルキルであり、その際C1-3アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成しており；
R4は、C1-3アルキルであり、その際C1-3アルキルは炭素において、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオ、-O(CH2)1-5CF3、ハロ、ニトロ、シアノ、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-CONR'R"、または-N(C1-6アルキル)2から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR"は独立してC1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒に4-〜7-員環を形成している。
【００６７】
本発明の他の観点は、実施例１〜１７のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩である。
本発明のさらに他の観点は、実施例１１、１２または１４のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩である。
【００６８】
本発明のさらに他の観点は、実施例１５、１６または１７のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩である。
本発明の他の観点は、式（I）および（Ia）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはそのインビボ加水分解性エステル（式中の可変基は別途明記しない限り式（I）および（II）に定めたものである）を製造するための、下記を含む方法を提供する：
方法a）式（1e）の化合物
【００６９】
【化７】
2009523774.tif 000009
【００７０】
を式（2）のアミン
R3-NH2
（2）
（式中、PGはR1SO2または保護基、たとえばBOCである）と反応させ、PGが保護基である場合はさらにR1SO2Clと反応させる；
方法b）式（1e'）の化合物
【００７１】
【化８】
2009523774.tif 000010
【００７２】
を式（2a）のヒドラジド
R*-CONHNH2
（2a）
と反応させ、PGが保護基である場合はさらにR1SO2Clと反応させる；
必要であれば、その後：
i）式（I）または（Ia）の化合物を他の式（I）または（Ia）の化合物に変換する；
ii）いずれかの保護基を除去する；
iii）医薬的に許容できる塩を形成する。
【００７３】
本発明の他の観点は、式（II）および（IIa）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはそのインビボ加水分解性エステル（式中の可変基は別途明記しない限り式（II）に定めたものである）を製造するための、下記を含む方法を提供する：
方法c）式（2f）の化合物
【００７４】
【化９】
2009523774.tif 000011
【００７５】
を式（2g）の化合物
R4ONa
（2g）
（式中、PGはR1SO2である）と反応させる；
必要であれば、その後：
i）式（II）または（IIa）の化合物を他の式（II）または（IIa）の化合物に変換する；
ii）いずれかの保護基を除去する；
iii）医薬的に許容できる塩を形成する。
【００７６】
前記の反応についての具体的な反応条件は下記のとおりである：
方法a）式1eの化合物と式R-NH2の化合物を、適切な溶媒、たとえばエタノールまたはTHFの存在下で互いに反応させる。
【００７７】
方法b）式（1e'）の化合物と式R*-CONHNH2の化合物を、トリフルオロ酢酸、および適切な溶媒、たとえばTHFの存在下で、互いに反応させる。
方法c）式2fの化合物と式2gの化合物（R4ONa）を、適切な溶媒、たとえばTHF中で、互いに反応させる。
【００７８】
同一の分子式をもつけれどもそれらの原子の結合の性質もしくは配列またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を”異性体”と呼ぶ。それらの原子の空間配置が異なる異性体を”立体異性体”と呼ぶ。互いに鏡像体ではない立体異性体を”ジアステレオマー”と呼び、互いに重ね合わせることができない鏡像体であるものを”鏡像異性体”と呼ぶ。ある化合物がたとえば不斉中心をもち、たとえばそれが4つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体の可能性がある。鏡像異性体は、それの不斉中心の絶対立体配置により特徴づけることができ、カーンとプレログ（Cahn and Prelog）のR-配列およびS-配列規則により、または分子が偏光面を回転させる様式により記述され、右旋性および左旋性と表示される（すなわち、それぞれ(+)または(-)-異性体）。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、またはその混合物として存在することができる。等割合の鏡像異性体を含有する混合物を”ラセミ混合物”と呼ぶ。
【００７９】
本発明化合物は１以上の不斉中心をもつ場合がある；したがって、それらの化合物は個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、またはその混合物として製造される可能性がある。たとえば、式（I）の化合物においてR2が結合している炭素は不斉中心であり、したがって式（I）の化合物はその炭素に関して(R)-または(S)-立体異性体として存在する可能性がある。別途指示しない限り、本明細書および特許請求の範囲中の特定の化合物の記載または名称は、個々の鏡像異性体およびその混合物（ラセミまたはその他）の両方を含むものとする。立体化学的特性を決定する方法および立体異性体を分離する方法は当技術分野で周知である（”Advanced Organic Chemistry”, 第4版, 4章中の考察を参照；J. March, John Wiley and Sons, ニューヨーク, 2001）。
【００８０】
”医薬的に許容できる賦形剤”は、一般に安全で無毒性であって生物学的にもその他においても不都合のない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、動物用およびヒトの医療用に許容できる賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲で用いる”医薬的に許容できる賦形剤”には、１種類および2種類以上のそのような賦形剤が共に含まれる。
【００８１】
”医薬的に許容できる対イオン”は、それが会合する物質のものと反対の電荷をもち、かつ医薬的に許容できるイオンを意味する。代表例には塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホナート、p-トリルスルホナート、トリフルオロアセテート、アセテートなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
１．ある化合物の”医薬的に許容できる塩”は、医薬的に許容でき、かつ本発明化合物の目的とする薬理活性をもつ塩を意味する。そのような塩には下記のものが含まれる：
下記の無機酸と形成される酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または下記の有機酸と形成される酸付加塩：酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、t-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など；あるいは
２．親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置換された際に形成される塩類；または有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどとの結合体（coordinate）。
【００８３】
”脱離基”は、合成有機化学において一般的にそれに伴う意味をもつ；すなわち、求核体により置換できる原子または基であり、ハロ（たとえばクロロ、ブロモ、ヨード）、アルカンスルホニルオキシ（たとえばメシルオキシまたはトリフルオロスルホニルオキシ）またはアレンスルホニルオキシ（たとえばトシルオキシ）などが含まれる。脱離基は当技術分野で周知であり、”Protective Groupsin Organic Synthesis 第3版”, Theodora Green and Peter Wuts編 (John Wiley, 1999)に記載されている。
【００８４】
同様に提供されるのは、医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤と合わせた、式IaもしくはIbの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００８５】
同様に提供されるのは、病的な血管新生性の疾患、血栓症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症または感染症の抑制に有用なEdg-1アンタゴニストである、式IaもしくはIbの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００８６】
同様に提供されるのは、Edg-1により仲介される疾患または状態を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に式IaもしくはIbの化合物（式の化合物）、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【００８７】
同様に提供されるのは、病的な血管新生性の疾患、血栓症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症または感染症の抑制に有用なEdg-1アンタゴニストである、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００８８】
式（3）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式（3）の化合物になるプロドラッグの形で投与することができる。”プロドラッグ”は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された際にインビボで式（3）の活性親薬物を放出するいずれかの化合物である。式（3）の化合物のプロドラッグは、式（3）の化合物中に存在する官能基を、インビボでその修飾体が開裂して親化合物を放出しうるように修飾することによって製造される。プロドラッグの例には、式（3）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（たとえば酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（たとえばN,N-ジメチルアミノカルボニル）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
多様な形のプロドラッグが当技術分野で知られている。そのようなプロドラッグの例については、下記を参照されたい：
1.  Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al.編 (Academic Press, 1985);
2.  A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard編, Chapter 5 ”Design and Application of Prodrugs”, H. Bundgaard編 p. 113-191 (1991);
3.  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
4.  H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
5.  N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984);
6.  K. Beaumont et. al., Current Drug Metabolism, 4, 461 (2003)。
【００９０】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（3）の化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生成する、医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適切な医薬的に許容できるエステルには、C1-6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００９１】
ヒドロキシ基を含む式（3）の化合物のインビボ加水分解性エステルには、エステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基（１以上）を生成する無機エステル、たとえばリン酸エステル（ホスホロアミド環状エステルを含む）およびα-アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が含まれる。α-アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシが含まれる。ヒドロキシのために選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、ジアルキルカルバモイルおよびN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【００９２】
疾患を”処置する”または”処置”には、下記が含まれる：
１．疾患を予防する：すなわち、その疾患に対する被曝または素因の可能性があるけれどもまだその疾患の症状を発現または提示していない哺乳類において、疾患の臨床症状を発現させないようにする；
２．疾患を阻止する：すなわちその疾患またはその臨床症状の進展を制止または抑制する；あるいは
３．疾患を軽減する：すなわちその疾患またはその臨床症状を退行させる。
【００９３】
”療法有効量”は、哺乳類に疾患の処置のために投与した場合にその疾患の処置を達成するのに十分な化合物量を意味する。”療法有効量”は、その化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される哺乳類の年齢、体重などに応じて異なるであろう。
【００９４】
本発明化合物の製造
本発明化合物は、後記の反応スキーム１〜３に示すように製造できる。本発明化合物をキラル出発物質から製造できること、またはラセミ合成により製造したのちキラル分離により鏡像異性体を単離できることは、当業者に認識されるであろう。
【００９５】
医薬配合物
本発明化合物は、経口、非経口、口腔、膣、直腸、吸入、吹入れ、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下、脳室内、および関節内注射により投与することができる。
【００９６】
投与量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、ならびに個々の投薬計画および投与レベルを決定する際にその患者に最適なものとして担当医が普通考慮する他の要因に依存するであろう。
【００９７】
感染症療法に使用するための本発明化合物の有効量は、温血動物、特にヒトにおいて感染症の症状を対症的に軽減し、感染症の進行を遅らせ、または感染症の症状を伴う患者において悪化のリスクを低下させるのに十分な量である。
【００９８】
本発明化合物から医薬組成物を調製するために、医薬的に許容できる不活性キャリヤーは固体または液体のいずれであってもよい。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００９９】
固体キャリヤーは１種類以上の物質であってよく、これは希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用してもよい；これは封入剤であってもよい。
【０１００】
散剤の場合、キャリヤーは微細に分割された固体であり、これを微細に分割した有効成分と混合する。錠剤の場合、有効成分を必要な結合特性をもつキャリヤーと適切な割合で混合し、目的とする形状およびサイズに圧縮する。
【０１０１】
坐剤組成物を調製するためには、低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物をまず溶融し、有効成分をたとえば撹拌によりそれに溶解する。次いで、溶融した均質混合物を好都合なサイズの型に注入し、放冷して凝固させる。
【０１０２】
適切なキャリヤーには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが含まれる。
【０１０３】
本発明のある化合物は、多様な無機および有機の酸および塩基と塩類を形成することができ、そのような塩類も本発明の範囲に含まれる。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、コリン塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチルエチレンジアミン塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（p-トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩の例には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばアルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基との塩類、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン塩、ならびにアミノ酸、たとえばアルギニン、リシン、オルニチンなどとの塩類が含まれる。塩基性窒素含有基を、たとえば下記の試薬で第四級化することができる：ハロゲン化低級アルキル、たとえばハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；ジアルキル硫酸塩、たとえばジメチル、ジエチル、ジブチル硫酸塩：ジアミル硫酸塩；長鎖ハロゲン化物、たとえばハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アラルキル、たとえば臭化ベンジルその他。生理的に許容できる無毒性塩類が好ましいが、他の塩類もたとえば生成物の単離および精製に際して有用である。
【０１０４】
塩類は常法により、たとえば遊離塩基形の生成物と１当量以上の適切な酸を、その塩が不溶性である溶媒もしくは媒質中で、または水などの溶媒中で反応させ、溶媒を真空または凍結乾燥により除去することにより、あるいは適切なイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを他のアニオンに交換することにより形成できる。
【０１０５】
前記式のいずれかの化合物またはその医薬的に許容できる塩をヒトを含めた哺乳類の療法処置（予防処置を含む）に使用するためには、それを普通は医薬標準法に従って医薬組成物として配合することができる。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、本発明化合物のほかに、本明細書に述べた１以上の疾病状態を処置するのに有用な薬理作用薬を１種類以上含有するか、またはそれと共投与（同時または逐次）することもできる。
【０１０７】
組成物という用語は、有効成分または医薬的に許容できる塩と医薬的に許容できるキャリヤーの配合物を含むものとする。たとえば本発明は当技術分野で既知の手段で、たとえば錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性の液剤、懸濁液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻腔スプレー剤、坐剤、微細に分割した散剤または吸入用のエアゾル剤もしくは噴霧剤、および非経口用（静脈内、筋肉内または注入を含む）として無菌の水性もしくは油性液剤もしくは懸濁液剤または無菌乳剤の形に配合することができる。
【０１０８】
液状組成物には、液剤、懸濁液剤および乳剤が含まれる。有効成分の無菌水溶液または水-プロピレングリコール溶液を、非経口投与に適切な液体製剤の一例として挙げることができる。液状組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として配合することもできる。経口投与用の水性液剤は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、着香剤、安定剤および増粘剤を所望により添加することによって調製できる。経口用の水性懸濁液剤は、微細に分割した有効成分を、粘稠な物質、たとえば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤技術分野で既知である他の懸濁化剤と共に、水に分散させることにより調製できる。
【０１０９】
医薬組成物は単位剤形であってもよい。そのような剤形の場合、組成物は適量の有効成分を含有する単位量に分割される。単位剤形は包装製剤、すなわち個別量の製剤を収容したパッケージ、たとえばバイアルまたはアンプル中に小分けした錠剤、カプセル剤、および散剤であってもよい。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤そのものであってもよく、あるいは適切な個数のこれらのいずれかの包装形態であってもよい。
【０１１０】
同様に提供されるのは、医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤と合わせた、式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【０１１１】
本発明の他の観点によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、前記に定めた式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１１２】
本発明者らは、本発明において定めた化合物またはその医薬的に許容できる塩が有効な抗癌薬であって、この特性がそれらのEdg-1拮抗特性から生じることを見いだした。したがって、本発明化合物は専らまたは部分的にEdg-1により仲介される疾患または病的状態の処置に有用であると期待される。すなわち、本発明化合物はその処置を必要とするヒトなどの温血動物においてEdg-1拮抗作用を発生させるために使用できる。
【０１１３】
同様に提供されるのは、Edg-1により仲介される疾患または状態を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物（式の化合物）、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【０１１４】
したがって、本発明化合物はEdg-1拮抗作用を特徴とする、癌の処置方法を提供する。すなわち、本発明化合物は専らまたは部分的にEdg-1拮抗作用により仲介される抗癌効果を発生させるために使用できる。
【０１１５】
したがって、本発明化合物は、異常な、望ましくない、または病的な血管新生により特色づけることができる多様な血管新生関連疾患、たとえば腫瘍関連の血管新生を処置するための方法を提供する。本発明化合物は、専らまたは部分的にEdg-1拮抗作用により仲介される抗癌効果を発生させるために使用できる。そのような本発明化合物は、下記を含めた（これらに限定されない）血管新生関連疾患において広範な活性をもつと期待される：非充実性腫瘍、たとえば白血病、多発骨髄腫、血液学的悪性疾患またはリンパ腫、ならびに充実性腫瘍およびそれらの転移、たとえば黒色腫、非小細胞性肺癌、神経膠腫、肝細胞（肝）癌、神経膠芽腫；甲状腺、胆管、骨、胃（gastric）、脳／CNS、頭頚部、肝臓、胃（stomach）、前立腺、乳房、腎臓（renal）、睾丸、卵巣、皮膚、子宮頚、肺、筋、神経、食道、膀胱、肺、子宮、外陰、子宮内膜、腎臓（kidney）、結腸直腸、膵臓、胸膜／腹膜、唾液腺の癌および類上皮腫。したがって、本発明のこの観点によれば、非充実性腫瘍、たとえば白血病、多発骨髄腫、血液学的悪性疾患またはリンパ腫、ならびに充実性腫瘍およびそれらの転移、たとえば黒色腫、非小細胞性肺癌、神経膠腫、肝細胞癌、神経膠芽腫；甲状腺、胆管、骨、胃（gastric）、脳／CNS、頭頚部、肝臓、胃（stomach）、前立腺、乳房、腎臓（renal）、睾丸、卵巣、皮膚、子宮頚、肺、筋、神経、食道、膀胱、肺、子宮、外陰、子宮内膜、腎臓（kidney）、結腸直腸、膵臓、胸膜／腹膜、唾液腺の癌および類上皮腫を含めた（これらに限定されない）血管新生関連疾患の処置に用いる医薬の製造における、式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。他の態様において本発明は、その処置を必要とする温血動物において、非充実性腫瘍、充実性腫瘍およびそれらの転移、非小細胞性肺癌、神経膠腫、肝細胞（肝）癌、神経膠芽腫；甲状腺、胆管、骨、胃（gastric）、脳／CNS、頭頚部、肝臓、胃（stomach）、前立腺、乳房、腎臓（renal）、睾丸、卵巣、皮膚、子宮頚、肺、筋、神経、食道、膀胱、肺、子宮、外陰、子宮内膜、腎臓（kidney）、結腸直腸、膵臓、胸膜／腹膜、唾液腺の癌および類上皮腫を含めた血管新生関連疾患を処置する方法であって、該動物に有効量の式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１１６】
過度の血管増殖は多数の非新生物性障害にも関与し、本発明化合物はそれらについても処置に有用となる可能性がある。これらの非新生物性の血管新生関連障害には下記のものが含まれる：アテローム硬化症、血管腫、血管内皮腫、血管線維腫、血管形成異常（たとえば遺伝性出血性毛細管拡張症(HHT)、またはオスラー-ウェーバー(Osler-Weber)症候群）、いぼ、化膿性肉芽腫、育毛過剰、カポジ肉腫、瘢痕ケロイド、アレルギー性浮腫、乾癬、機能不全性子宮出血、濾胞性嚢胞、卵巣過剰刺激、子宮内膜症、呼吸窮迫、腹水、透析患者における腹膜硬化症、腹部手術により起きる癒着形成、肥満症、慢性関節リウマチ、滑膜炎、骨髄炎、パンヌス増殖、骨増殖体、血友病関節症、炎症性および感染性経過（たとえば肝炎、肺炎、腎炎）、喘息、鼻ポリープ、肝再生、肺高血圧症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、白質軟化症（leukomalacia）、血管新生緑内障、角膜移植血管新生、トラコーマ、甲状腺炎、甲状腺肥大、およびリンパ増殖性障害。
【０１１７】
したがって本発明のこの観点によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１１８】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物においてEdg-1拮抗作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１１９】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌効果を発生させる際に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１２０】
本発明の他の形態によれば、ヒトなどの温血動物において病的な血管新生性の疾患、血栓症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症または感染症の処置に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１２１】
本発明のこの観点の他の形態によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物においてEdg-1拮抗作用を発生させる方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１２２】
本発明のこの観点の他の形態によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において抗癌効果を発生させる方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１２３】
本発明のこの観点の他の形態によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、病的な血管新生性の疾患、血栓症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症または感染症を処置する方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１２４】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと合わせて含む、ヒトなどの温血動物においてEdg-1拮抗作用を発生させる際に使用するための医薬組成物が提供される。
【０１２５】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと合わせて含む、ヒトなどの温血動物において抗癌効果を発生させる際に使用するための医薬組成物が提供される。
【０１２６】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式（I）、（Ia）、（II）もしくは（IIa）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと合わせて含む、ヒトなどの温血動物において、病的な血管新生性の疾患、血栓症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症または感染症を処置する際に使用するための医薬組成物が提供される。
【０１２７】
併用
本明細書中に定める抗癌処置は、単独療法として適用でき、あるいは本発明化合物のほかに、一般的な外科処置または放射線療法または化学療法を伴うことができる。そのような化学療法は、下記のカテゴリーの抗腫瘍薬１種類以上を含むことができる：
１．癌医療に用いられる抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえばアルキル化剤（たとえばシスプラチン(cis-platin)、カルボプラチン(carboplatin)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、ナイトロジェンマスタード(nitrogen mustard)、メルファラン(melphalan)、クロラムブシル(chlorambucil)、ブスルファン(busulphan)およびニトロソ尿素(nitrosoureas)）；代謝拮抗薬（たとえば葉酸代謝拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類、たとえば5-フルオロウラシルおよびテガフル(tegafur)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート(methotrexate)、シトシンアラビノシド(cytosine arabinoside)およびヒドロキシ尿素(hydroxyurea)）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン(adriamycin)、ブレオマイシン(bleomycin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、ダウノマイシン(daunomycin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、マイトマイシン-C(mitomycin-C)、ダクチノマイシン(dactinomycin)およびミトラマイシン(mithramycin)）；有糸分裂抑制薬（たとえばツルニチニチソウアルカロイド、たとえばビンクリスチン(vincristine)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンデシン(vindesine)およびビノレルビン(vinorelbine）、ならびにタキソイド類、たとえばタキソール(taxol)およびタキソテール(taxotere)）；ならびにトポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン、たとえばエトポシド(etoposide)およびテニポシド(teniposide)、アムサクリン(amsacrine)、トポテカン(topotecan)およびカンプトテシン(camptothecin)）；
２．細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン(tamoxifen)、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)およびイドキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（たとえばフルベストラント(fulvestrant)）、抗アンドロゲン薬（たとえばびかルタミド(bicalutamide)、フルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)および酢酸シプロテロン(cyproterone acetate)）、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（たとえばゴセレリン(goserelin)、ロイプロレリン(leuprorelin)およびブセレリン(buserelin)）、プロゲストーゲン（たとえば酢酸メゲストロール(megestrol acetate)）、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール(anastrozole)、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタン(exemestane)）、および5α-レダクターゼ阻害薬、たとえばフィナステリド(finasteride)；
３．癌細胞浸潤を阻害する薬物（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット(marimastat)およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬）；
４．増殖因子機能の阻害薬、たとえば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（たとえば抗erbb2抗体トラスツズマブ(trastuzumab) [ハーセプチン(Herceptin) (商標)]および抗erbb1抗体セツキシマブ(cetuximab) [C225]）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえばEGFRファミリーのチロシンキナーゼの阻害薬、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（ゲフィチニブ(gefitinib)）、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン（エルロチニブ(erlotinib)、OSI-774）および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI 1033)）、たとえば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、およびたとえば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬；
５．抗血管新生薬、たとえば血管内皮増殖因子作用を阻害するもの（たとえば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab) [アバスチン(Avastin) (商標)]、国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示される化合物）、および他の機序により作用する化合物（たとえばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害薬、およびアンギオスタチン(angiostatin)）；
６．血管損傷薬、たとえばコンブレタスタチンA4 (Combretastatin A4)、ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示される化合物；
７．アンチセンス療法薬、たとえば前記に挙げた標的を指向させたもの、たとえばISIS 2503、および抗rasアンチセンス；
８．たとえば下記を含む遺伝子療法：異常な遺伝子、たとえば異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2を置換する方法、GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増強する方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法；ならびに
９．たとえば下記を含む免疫療法：患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボ法、たとえばサイトカイン、たとえばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子のトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを軽減する方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカイントランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、サイトカイントランスフェクションした腫瘍細胞系を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０１２８】
そのような併用処置は、処置の個々の成分を同時、逐次または個別に投与することにより達成できる。そのような組合わせ製剤には、本明細書に記載する用量範囲の本発明化合物および承認された用量範囲の他の有効医薬を使用する。
【０１２９】
生物活性
以下のアッセイ法を用いて、S1P1/Edg1阻害薬としての本発明化合物の効果を測定することができる。
【０１３０】
Ａ．インビトロ細胞ベースの受容体活性化アッセイ−Transfluorアッセイ
この細胞ベースのアッセイ法は、低分子アンタゴニストがコグネイトリガンドS1Pの存在下でのGPCR S1P1の活性化を阻害する能力を評価するために設計された。このアッセイには、最初にNorak Biosciences (Xsira Pharmaceutical)が開発し、現在はMolecular Devicesが所有する技術を採用した。EDG-1/S1P1受容体を過剰発現しているヒト骨原性肉腫(U2OS)細胞系およびベータ-アレスチン／グリーン蛍光タンパク質(GFP)構築体（以下、EDG-1 Transfluor U2OS WTクローン#37と呼ぶ）を用いた。
【０１３１】
高含量スクリーニング法(Cellomics Arrayscan)を用いて、S1PによるEDG-1刺激に応答したベータ-アレスチンGFPの再局在化を測定することにより、受容体活性を測定した。詳細には、EDG-1 Transfluor U2OS WTクローン#37細胞を、ウェル当たり40μLの培地中に細胞6250個の密度で384ウェル-プラスチック底マイクロタイタープレート(BD Falcon)に接種し、37℃/5% CO2で一夜インキュベートした。スクリーニング前に、化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に最終原液濃度10 mMとなるように溶解した。次いで、Tecan Genesis 計測器を用いて、30%のDMSOを含有するEDG-1 Transfluor細胞増殖培地に化合物を系列希釈して最終濃度の30倍にした。次いでこれらの30倍プレートを、投与直前にEDG-1 Transfluor増殖培地で最終濃度の6倍に希釈した。次いで細胞にウェル当たり10μLの6倍化合物希釈液または6% DMSOを投与し、室温で15分間プレインキュベートした。細胞プレートにウェル当たり10μLの6倍S1P EDG-1 Transfluor増殖培地を投与し、次いで37℃/5% CO2で45分間インキュベートした。ウェル内のDMSOの最終濃度は1%であり、化合物は１倍であり(3回、100μMの最終濃度から出発して9点IC50希釈液)、375 nMまたは750 nMのS1Pリガンドであった。次いで、ウェル当たり50μLの1×ダルベッコ-リン酸緩衝化食塩水(DPBS)中5%ホルムアルデヒドを直接添加し、暗所において室温で30分間インキュベートすることにより、細胞プレートを固定した。固定液を除去し、ウェル当たり50μLの1×DPBSと交換した後、細胞を最終濃度10μg/mLのHoechst 33342 (Molecular Probes)により暗所において室温で15分間染色した。次いでBioTek ExL405プレート洗浄器により染色液をプレートから除去し、ウェル当たり50μLの1×DPBSと交換した。次いでプレートを密封し、Cellomics ArrayscanによりGPCRシグナリングアルゴリズムを用いて分析した。次いでEC50値をIDBS ActivityBaseソフトウェアにより計算した。
【０１３２】
このアッセイにおいて、本発明化合物は＜100μMのEC50値を示す。たとえば実施例１１の化合物は0.670μMのEC50値を示し、実施例１６の化合物は0.133μMのEC50値を示した。
実験のセクション
本発明を以下の実施例において説明する。実施例中、一般に下記のとおりである：
(i)別途記載しない限り、一般に室温、すなわち17〜25℃で、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下に操作を実施した；
(ii)一般に、反応経過を薄層クロマトグラフィー(TLC)および／または分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により追跡した；提示した反応時間は必ずしも達成可能な最小ではない；
(iii)必要な場合、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、伝統的な層分離法またはALLEXIS (MTM)自動液体ハンドラーにより仕上げ処理を実施し、真空下またはGenevac HT-4 / EZ-2内での回転蒸発により蒸発を実施した；
(iv)収量を示した場合、それは必ずしも達成可能な最大ではなく、より多量の反応生成物が要求される場合は必要であれば反応を繰り返した；
(v)一般に、式Ｉの最終生成物の構造を核磁気共鳴(NMR)法および／または質量分析法により確認した；エレクトロスプレー質量分析データをWaters ZMDまたはWaters ZQ LC/質量分析計（正および負の両方のイオンデータを取得する）により求め、一般に親構造に関連するイオンのみを報告する；Bruker Spectrospin DPX300分光計（電界強度300 MHzで作動）、Bruker Dpx400（400MHzで作動）またはBruker Advance（500MHzで作動）を用いて、プロトンNMR化学シフト値をデルタ目盛で測定した。以下の略号を用いた： s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; q, 四重線; m, 多重線; br, 幅広い；
(vi)別途記載しない限り、不斉炭素および／または硫黄原子を含有する化合物を分割しなかった；
(vii)中間体は必ずしも完全には精製されなかったが、それらの構造および純度をTLC、分析用HPLC、赤外(IR)および／またはNMR分析により評価した；
(viii)別途記載しない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および／または中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)はMerck Kieselgelシリカ(Art. 9385)により実施された；
(ix)調製用HPLCは、C18逆相シリカ、たとえばWaters ’Xterra’調製用逆相カラム(5ミクロンのシリカ、直径19 mm、長さ100 mm)上で、溶離剤として極性の漸減する混合物、たとえば水(1%の酢酸または1%の水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含有する)とアセトニトリルの極性の漸減する混合物を用いて実施された；
(x)下記の分析用HPLC法を用いた：一般に逆相シリカを約1 ml/分の流速で用い、検出をエレクトロスプレー質量分析、および波長254 nm におけるUV吸光度により行った；各方法につき、溶媒Aは水であり、溶媒Bはアセトニトリルであった；下記のカラムおよび溶媒混合物を用いた：−
調製用HPLCは、C18逆相シリカ、Phenominex”Gemini”調製用逆相カラム(5ミクロンのシリカ、110A、直径21.1 mm、長さ100 mm)上で、溶離剤として極性の漸減する混合物、たとえば溶媒Aとしての水(0.1%のギ酸または0.1%のアンモニアを含有する)と溶媒Bとしてのアセトニトリルの極性の漸減する混合物を用いて実施された；下記のいずれかの調製用HPLC法を用いた：
方法A：9.5分間かけて、25ml/分で、それぞれ溶媒AとBの85:15混合物から溶媒AとBの5:95混合物までの溶媒勾配；
方法B：9.5分間かけて、25ml/分で、それぞれ溶媒AとBの60:40混合物から溶媒AとBの5:95混合物までの溶媒勾配；
(xi)ある化合物が酸付加塩、たとえば一塩酸塩または二塩酸塩として得られた場合、その塩の化学量論的量はその化合物中の塩基性基の個数および性質に基づき、たとえば元素分析データによる塩の正確な化学量論的量は一般に決定されなかった；
(xii)下記の略号を用いた：−
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
EtOAc    酢酸エチル
Et3N    トリエチルアミン
CH2Cl2    ジクロロメタン
CH2I2    ジヨードメタン
THF    テトラヒドロフラン
TFA    トリフルオロ酢酸
DMA    N-ジメチルアセトアミド
DCM    ジクロロメタン
HATU    ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
MeCN    アセトニトリル
DIPEA/ヒューニッヒ塩基(Hunig's base)    ジイソプロピルエチルアミン
PPh3    トリフェニルホスフィン
TFAA    無水トリフルオロ酢酸
TMSCHN2    トリメチルシリルジアゾメタン
HOBt    N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDCI    1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩
RTまたはrt    室温
Boc    N-(t-ブトキシカルボニル)
ローソン試薬(Lawesson's reagent)    下記の構造をもつ2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスファタン-2,4-ジスルフィド。
【０１３３】
【化１０】
2009523774.tif 000012
【０１３４】
【化１１】
2009523774.tif 000013
【０１３５】
式（I）の化合物はスキーム２に示すように製造することもできる。
【０１３６】
【化１２】
2009523774.tif 000014
【０１３７】
式（II）の化合物はスキーム３に示すように製造することもできる。
【０１３８】
【化１３】
2009523774.tif 000015
【０１３９】
市販の（1a）を用いる場合、下記に示すように（1f）を式１の化合物に変換するために追加工程が必要な場合がある：
【０１４０】
【化１４】
2009523774.tif 000016
【０１４１】
式（1a）の化合物は市場で入手でき、あるいは適切な市販のアミノ酸を市販のスルホニルクロリドと反応させることにより製造できる。
【０１４２】
【化１５】
2009523774.tif 000017
【０１４３】
実施例１
4-クロロ-N-[1-(4-メチル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド
【０１４４】
【化１６】
2009523774.tif 000018
【０１４５】
4-クロロ-N-[1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド(中間体1a, 50 mg)の、メチルアミン(EtOH中33重量％)中における溶液を、マイクロ波内で150℃に1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮すると粗生成物が得られ、これを逆相HPLCにより精製して、4-クロロ-N-[1-(4-メチル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド(30 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.87 (1H, d), 7.50 (4H, m), 7.14 (5H, m), 4.73 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.12 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 2.32 (3H, s). M/Z = 390。
【０１４６】
表１に示す実施例２〜８を、実施例１に記載したものと同様な方法で、表１に示す中間オキサジアゾール（中間体）および適切な市販のアミンを用いて製造した。
【０１４７】
【表１−１】
2009523774.tif 000019
【０１４８】
【表１−２】
2009523774.tif 000020
【０１４９】
【表１−３】
2009523774.tif 000021
【０１５０】
実施例９および１０は実施例８から下記に従って製造された：
実施例９
4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ブチル]ベンゼンスルホンアミド
【０１５１】
【化１７】
2009523774.tif 000022
【０１５２】
4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド(実施例8, 110 mg)の、EtOAc (5 mL)中における溶液に、Pd/C (5%, 33 mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、一夜撹拌した。粗製混合物を濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより精製して、4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ブチル]ベンゼンスルホンアミド(60 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, MeOD): 7.84 (2H, d), 7.61 (2H, d), 4.68 (1H, t), 4.32 (2H, m), 2.68 (3H, s), 1.85 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.47 (3H, t), 1.30 (1H, m), 1.22 (1H, m), 0.82 3(H, t). M/Z 356。
【０１５３】
実施例１０
4-クロロ-N-[2-シクロプロピル-1-(4-エチル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
【０１５４】
【化１８】
2009523774.tif 000023
【０１５５】
磁気撹拌バーおよびDCM (2 mL)を入れた25-mLの丸底フラスコに、ジエチル亜鉛(2 mL, ヘキサン中1.0 M)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、TFA (0.091 mL)を滴加した。反応物をこの温度で20分間撹拌し、続いてCH2I2(0.095 mL)を添加した。反応物をさらに20分間撹拌した後、4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド(実施例8, 140 mg)を添加した。反応物を室温に高め、一夜撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で停止し、EtOAc (3回，20 mL)で抽出した。有機相を合わせて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、逆相HPLCにより精製して、4-クロロ-N-[2-シクロプロピル-1-(4-エチル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミドを得た。1H NMR (300 MHz, MeOD) 7.69 (2H, d), 7.49 (2H, d), 4.54 (1H, t), 3.99 (2H, m), 2.31 (3H, s), 1.85 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.28 (3H, t), 0.49 (1H, m), 0.33 (1H, m), 0.23 (1H, m), 0.02 (1H, m), -0.15 (1H, m). M/Z 368。
【０１５６】
実施例１１
4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-トリフルオロメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エチル]-ベンゼンスルホンアミド
【０１５７】
【化１９】
2009523774.tif 000024
【０１５８】
実施例１１を下記の2工程法で製造した：
工程I：[1-(4-エチル-5-トリフルオロメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸t-ブチルエステルの製造：
【０１５９】
【化２０】
2009523774.tif 000025
【０１６０】
[D]-[1-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(中間体7a, 0.1 g, 0.35 mmol)およびトリフルオロ酢酸メチルアンモニウム(0.79 g, 5 mmol)を、メタノール中の2 Mエチルアミン溶液(2.5 mL, 5 mmol)に密閉試験管内で懸濁し、150℃に一夜加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc (30 mL)と飽和NaHCO3水溶液(30 mL)の間で分配した。層を分離し、水層を(20 mL)で抽出した。有機層を合わせてブライン(15 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1-1.5% MeOH/CHCl3)により精製して、生成物30 mgを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5.12-4.99 (m, 2H), 4.31-4.13 (m, 2H), 1.67 (d, J = 7.14 Hz, 3H), 1.44-1.40 (m, 12H). (M+1)/Z =309.2。
【０１６１】
工程IＩ
[1-(4-エチル-5-トリフルオロメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(26 mg, 0.084 mmol)の、無水ジオキサン(1 mL)中における溶液に、ジオキサン中の4M HCl (1 mL)をN2雰囲気下で添加した。これを室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を真空乾燥するとアミン塩酸塩が得られた。これにCH2Cl2(2 mL)をN2雰囲気下で、続いてEt3N (0.025 mL, 0.19 mmol)を0℃で添加した。5分間撹拌した後、溶液は透明になり、これにp-クロロベンゼンスルホニルクロリド(0.018 g, 0.084 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2 (15 mL)で希釈し、水(5 mL)で停止し、有機層を分離し、ブライン(10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1% MeOH/CHCl3)により精製して、生成物20 mgを得た。
【０１６２】
表２に示す実施例１２および１３を、実施例１１に記載したものと同様な方法で、表２に示す中間体8aおよび9aを用いて製造した。
【０１６３】
【表２】
2009523774.tif 000026
【０１６４】
実施例１４
[D]-4-クロロ-N-{1-[4-エチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル}-ベンゼンスルホンアミド
【０１６５】
【化２１】
2009523774.tif 000027
【０１６６】
実施例１４を中間体10aから下記の2工程法で製造した：
工程I：
中間体10aから[D]-1-[4-エチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチルアミン塩酸塩の製造：
【０１６７】
【化２２】
2009523774.tif 000028
【０１６８】
[D]-1-[4-エチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル}-カルバミン酸t-ブチルエステル(中間体10a, 0.21 g, 0.66 mmol)の、無水ジオキサン(2 mL)中における溶液に、ジオキサン中の4M HCl (3.3 mL, 13.2 mmol)をN2雰囲気下で添加した。これを室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を真空乾燥して、生成物を白色固体(0.17 g, 98%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+D2O): 4.63 (q, J = 6.33 Hz, 1H), 4.02-3.92 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.87 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 6.87 Hz, 3H). M/Z = 222.2。
【０１６９】
工程II：
工程Iで製造した[D]-1-[4-エチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチルアミン塩酸塩(0.15 g, 0.6 mmol)の、無水CH2Cl2 (5 mL)中における懸濁液に、N2雰囲気下でEt3N (0.28 mL, 2 mmol)を0℃において添加した。5分間撹拌した後、溶液は透明になり、これにCH2Cl2(5 mL)中のp-クロロベンゼンスルホニルクロリド(0.15 g, 0.72 mmol)を10分間かけて滴加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(20 mL)で停止し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出し、水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(3% MeOH/CHCl3)により精製して、実施例１４を白色固体(0.21 g)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.57 (bs, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H) 7.66-7.63 (m, 2H), 4.70 (q, J = 6.87 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 6H). M/Z = 396。
【０１７０】
中間体1a
4-クロロ-N-[1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド
【０１７１】
【化２３】
2009523774.tif 000029
【０１７２】
N-[2-(N'-アセチル-ヒドラジノ)-1-ベンジル-2-オキソ-エチル]-4-クロロ-ベンゼンスルホンアミド(中間体1b, 670 mg)の、CH3CN (10.27 mL)中における溶液を、POCl3 (1.26 mL, 8.0当量)で処理した。得られた溶液を4時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、徐々に氷水(100 mL)に注入し、EtOAc (2回，30 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濃縮すると粗生成物が黄色固体として得られた。これを逆相HPLCにより精製して、4-クロロ-N-[1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド(中間体1a, 250 mg, 40%)を得た。
【０１７３】
表３に記載する中間体2a〜6aを、中間体1aについて前記に述べたものと同様な方法により、出発中間体2b〜6bを用いて製造した。
【０１７４】
【表３−１】
2009523774.tif 000030
【０１７５】
【表３−２】
2009523774.tif 000031
【０１７６】
中間体7a
[D]-[1-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
【０１７７】
【化２４】
2009523774.tif 000032
【０１７８】
[D]-1-メチル-2-オキソ-2-(N-トリフルオロアセチル-ヒドラジノ)-エチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(中間体7b, 2.13 g, 7.12 mmol)の、CH3CN (70 mL)中における懸濁液に、DIEA (7.2 mL, 41.3 mmol)およびトリフェニルホスフィン(7.71 g, 29.4 mmol)、続いて5分後にヘキサクロロエタン(3.9 g, 16.5 mmol)を添加した。混合物を室温で20時間撹拌した後、溶媒を蒸発により除去し、残留物をH2O (100 mL)とEtOAc (150 mL)で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc (50 mL)で再抽出した。有機相を合わせてH2O (50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12-20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体7a (1.19 g)を得た。
【０１７９】
表４に記載する中間体8aおよび9aを、8b'および9b'から製造した；これらはそれぞれ中間体8bおよび9bから後記に従って製造された。
【０１８０】
【表４】
2009523774.tif 000033
【０１８１】
中間体8b'
[D]-[1-(5-エチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
【０１８２】
【化２５】
2009523774.tif 000034
【０１８３】
[D]-[2-(4-フルオロ-フェニル)-(1-ヒドラジノカルボニル-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(中間体8b, 4.45 g, 15 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(18.2 mL, 105 mmol)の、CH3CN (115 mL)中における溶液に、無水プロピオン酸(2.44 mL, 18.75 mmol)をN2雰囲気下で添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。この混合物に、PPh3 (16.2 g, 61.5 mmol)、続いてヘキサクロロエタン(8.16 g, 34.5 mmol)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をH2O (200 mL)/EtOAc (300 mL)で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc (100 mL)で再抽出した。有機相を合わせてH2O (100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%酢酸エチル)により精製して、中間体8b'を得た；4.31 g。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.66-7.07 (m, 5H), 4.95-4.89 (m, 1H), 3.21-3.01 (m, 2H), 2.83 (q, J = 7.41 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.69 Hz, 3H). M/Z 335。
【０１８４】
中間体8a
[D]-4-クロロ-N-[1-(5-エチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-ベンゼンスルホンアミド
【０１８５】
【化２６】
2009523774.tif 000035
【０１８６】
[D]-[1-(5-エチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(中間体8b', 4.18 g, 12.46 mmol)の、無水ジオキサン(20 mL)中における溶液に、ジオキサン中の4M HCl (80 mL)をN2雰囲気下で徐々に添加した。これを室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、真空乾燥すると、生成物がガム状の油として得られた。このガム(3.27 g, 12 mmol)の、乾燥CH2Cl2 (100 mL)中における懸濁液に、N2雰囲気下でEt3N (5.6 mL, 40 mmol)を0℃において添加した。5分間撹拌した後、乾燥CH2Cl2 (30 mL)に溶解したp-クロロ-ベンゼンスルホニルクロリド(2.66 g, 12.64 mmol)を前記混合物に15分間滴加した。反応混合物を室温でさらに24時間撹拌した。これをH2O (100 mL)で停止し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2 (2回，50 mL)で抽出した。有機相を合わせてH2O (50 mL)、ブライン(75 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の35-50%酢酸エチル)で精製して、スルホンアミド2.0 g (40.6%)を得た。
【０１８７】
中間体9b'
[(1R)-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ピリジン-3-イルエチル]カルバミン酸t-ブチル
【０１８８】
【化２７】
2009523774.tif 000036
【０１８９】
中間体9b'を9bから、8bを8b'に変換するために用いた方法に従って製造した。M/Z 304。
【０１９０】
中間体9a：
4-クロロ-N-[(1R)-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ピリジン-3-イルエチル]ベンゼンスルホンアミド
【０１９１】
【化２８】
2009523774.tif 000037
【０１９２】
中間体9aを9b'から、8aを8b'から製造するために用いた方法に従って製造した。
【０１９３】
中間体10a
[D]-1-[4-エチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-エチル}-カルバミン酸t-ブチルエステル
【０１９４】
【化２９】
2009523774.tif 000038
【０１９５】
[D]-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-N-エチル-チオプロピオンイミド酸メチルエステル(出発物質6, 0.25 g, 1 mmol)および3,3,3-トリフルオロプロピオン酸ヒドラジド(出発物質7, 0.17 g, 1.2 mmol)の、THF (10 mL)中における溶液に、TFA (0.59 mmol, 0.046 mL)をN2雰囲気下で添加し、16時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いでCH2Cl2(100 mL)で希釈した。この溶液を1% NaOH (100 mL)、H2O (50 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2% MeOH/CHCl3)により精製して、中間体10a (0.25 g, 76%)を得た。
【０１９６】
中間体1b
N-[2-(N'-アセチル-ヒドラジノ)-1-ベンジル-2-オキソ-エチル]-4-クロロ-ベンゼンスルホンアミド
【０１９７】
【化３０】
2009523774.tif 000039
【０１９８】
N-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニルアラニン(出発物質1, 3 g, 8.8 mmol)およびアセトヒドラジド(0.85 g, 11.5 mmol)の、DMF (14.7 mL)中における溶液に、ヒューニッヒ塩基(4.6 mL)を添加した。得られた溶液を5分間撹拌し、HATU (4.37 g, 1.3 mmol)で処理した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、水で停止し、EtOAc (3回，200 mL)で抽出した。有機層を合わせてHCl (1N水溶液, 200 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、中間体1bを黄色固体として得た。この粗生成物をそのまま次の工程に使用した。M/Z = 395。
【０１９９】
中間体5b
N-[2-(N'-ホルミル-ヒドラジノ)-1-ベンジル-2-オキソ-エチル]-4-クロロ-ベンゼンスルホンアミド
【０２００】
【化３１】
2009523774.tif 000040
【０２０１】
(出発物質1, 500 mg, 1.18 mmol)の、ギ酸(5 mL)中における溶液を、マイクロ波内で130℃に１時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で停止し、EtOAc (3回，20 mL)で抽出した。有機層を合わせてHCl (1N水溶液, 200 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、中間体5bを得た。この粗生成物をそのまま次の工程に使用した。M/Z = 381。
【０２０２】
中間体7b
[D]-1-メチル-2-オキソ-2-(N-トリフルオロアセチル-ヒドラジノ)-エチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
【０２０３】
【化３２】
2009523774.tif 000041
【０２０４】
[D]-(1-ヒドラジノカルボニル-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(出発物質1, 3 g, 15 mmol)およびDIEA (2.85 ml, 16.5 mmol)の、CH3CN (75 mL)中における溶液に、無水トリフルオロ酢酸(2 mL, 15 mmol)を-45℃でN2雰囲気下に添加した。これを徐々に室温に高め、室温でさらに30分間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をH2O (75 mL)とEtOAc (100 mL)で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc (50 mL)で再抽出した。有機相を合わせてH2O (25 mL)、ブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物2.87 g (64%)を得た。
【０２０５】
表５に示す中間体2b〜4b、6b、8bおよび9bを、下記の中間体7bの製造に用いたものと同様な方法で、表５に示す出発物質および適切な市販の酸無水物または酸塩化物を用いて製造した。
【０２０６】
【表５−１】
2009523774.tif 000042
【０２０７】
【表５−２】
2009523774.tif 000043
【０２０８】
【表５−３】
2009523774.tif 000044
【０２０９】
出発物質の製造
出発物質1
4-クロロ-N-(-1-ヒドラジノカルボニル-2-フェニル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド
【０２１０】
【化３３】
2009523774.tif 000045
【０２１１】
表題化合物を、市販のフェニルアラニンから出発して3工程で製造した。M/Z 353。
工程I：出発物質1aの製造
N-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニルアラニン
【０２１２】
【化３４】
2009523774.tif 000046
【０２１３】
D-フェニルアラニン(100 g, 606mmol)の、NaHCO3 (103 g, 1.2 mol)水溶液中における懸濁液に、p-クロロフェニルスルホニルクロリド(140.6g, 666 mmol)を添加した。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。得られた混合物をHClで酸性化し、EtOAcで抽出し、乾燥させ、濾過および濃縮して、表題化合物(109g)を得た。M/Z = 339。
【０２１４】
工程II：出発物質1bの製造
N-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニルアラニンメチルエステル(出発物質1b)
【０２１５】
【化３５】
2009523774.tif 000047
【０２１６】
フェニルアラニン10g (60.6mmol)の、MeOH溶液(120 mL)中における懸濁液を、塩化チオニル(14.42 g, 121 mmol)で処理した。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、EtOAc (300 mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体10gを得た。M/Z = 353。
【０２１７】
工程III：出発物質1の製造：4-クロロ-N-(-1-ヒドラジノカルボニル-2-フェニル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド
【０２１８】
【化３６】
2009523774.tif 000048
【０２１９】
出発物質1bを、後記の出発物質3の製造方法に従って出発物質1に変換した。M/Z 353。
【０２２０】
出発物質2
4-クロロ-N-(1-ヒドラジノカルボニル-ブタ-3-エニル)-ベンゼンスルホンアミド
【０２２１】
【化３７】
2009523774.tif 000049
【０２２２】
出発物質2を、出発物質1について記載したものと同様にして、適切な市販の出発物質を用いて製造した。M/Z = 303。
【０２２３】
出発物質3
[D]-(1-ヒドラジノカルボニル-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【０２２４】
【化３８】
2009523774.tif 000050
【０２２５】
Boc-D-アラニンメチルエステル(10 g, 49 mmol)の、エタノール(250 mL)中における溶液に、NH2NH2.H2O (35.6 mL, 735 mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をヘキサンと共に摩砕すると白色泡状固体が得られ、これを濾過し、真空乾燥した。収量：9.8 g. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.97 (s, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.13 (d, J = 7.14 Hz, 3H). M/Z= 203。
【０２２６】
出発物質4
[D]-[2-(4-フルオロ-フェニル)-(1-ヒドラジノカルボニル-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【０２２７】
【化３９】
2009523774.tif 000051
【０２２８】
Boc-4-フルオロ-D-フェニルアラニン(5.0 g, 17.65 mmol)の、MeOH:トルエン(50 mL:50 mL)中における溶液に、TMSCHN2 (17.65 mL, 35.31 mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、生成物を真空乾燥すると、対応するエステルがガム状の油として得られた(出発物質4a)。Boc-4-フルオロ-D-フェニルアラニンメチルエステル(5.19 g, 17.5 mmol)の、エタノール(150 mL)中における溶液を、ヒドラジン水和物(12.7 mL, 262 mmol)で処理した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を蒸発により除去し、生成物を真空乾燥して、出発物質4(5.0 g)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.12 (bs, 1H), 7.29-6.93 (m, 5H), 4.22 (bs, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 2.87-2.67 (m, 2H), 1.28 (s, 9H). M/Z = 297。
【０２２９】
出発物質5
[D]-(1-ヒドラジノカルボニル-2-ピリジン-3-イル-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【０２３０】
【化４０】
2009523774.tif 000052
【０２３１】
[D]-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸(2.12 g, 8 mmol)を、CH3CN (20 mL)およびDMF (8 mL)に溶解した。HOBt (1.29 g, 9.6 mmol)を一度に添加し、続いてEDCI (1.84 g, 9.6 mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでヒドラジン１水和物(0.77 ml, 16 mmol)の、CH3CN (8 mL)中における溶液に、温度を0〜10℃に維持しながら徐々に添加した。反応混合物を室温で24時間、さらに撹拌した。これを水(50 mL)で停止し、EtOAc (2回，100 mL)で抽出した。有機層をNaHCO3水溶液、水(25 mL)、ブライン(25 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、生成物1.31 gを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.16 (bs, 1H), 8.44-8.39 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.25 (bs, 2H), 4.14-4.06 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). M/Z = 280.2。
【０２３２】
出発物質6
D]-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-N-エチル-チオプロピオンイミド酸メチルエステル
【０２３３】
【化４１】
2009523774.tif 000053
【０２３４】
出発物質6を、市販のBoc-D-アラニンN-ヒドロキシスクシンイミドエステルから下記に従って3工程で製造した。
【０２３５】
工程I：
[D]-(1-エチルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(出発物質6a)の製造：
【０２３６】
【化４２】
2009523774.tif 000054
【０２３７】
Boc-D-アラニンN-ヒドロキシスクシンイミドエステル(4.95 g, 17.3 mmol)に、70%エチルアミン水溶液(60 mL)を滴下ろうとにより15分間かけて0℃で添加した。次いで混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2% MeOH/CHCl3)により精製して、3.0 gを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.72 (bs, 1H), 6.78 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.14 (d, J = 7.14 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.14 Hz, 3H). M/Z 216.2。
【０２３８】
工程II：(R)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-N-エチル-チオプロピオンイミド酸(出発物質6b)の製造：
【０２３９】
【化４３】
2009523774.tif 000055
【０２４０】
[D]-(1-エチルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(2.95 g, 10 mmol)の、乾燥トルエン(70 mL)中における溶液に、N2雰囲気下でローソン試薬(2.42 g, 6 mmol)を添加し、得られた混合物を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (300 mL)および10% KOH水溶液(200 mL)を添加し、30分間撹拌した。有機層を分離し、水(100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物2.16 gを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.85 (bs, 1H), 6.83 (bs, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.87 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.27 Hz, 3H). (M+1)/Z = 233.1, 133.1。
【０２４１】
工程III：(R)-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-N-エチル-チオプロピオンイミド酸メチルエステル(出発物質6)の製造：
【０２４２】
【化４４】
2009523774.tif 000056
【０２４３】
[D]-(1-エチルチオカルバモイル-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(1.69 g, 7.27 mmol)の、無水DMF (10 mL)中における溶液に、Na2CO3 (0.84 g, 8 mmol)をN2雰囲気下で添加した。5分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.5 mL, 8 mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をEtOAc (200 mL)とH2O (100 mL)の間で分配した。有機層を分離し、水(3回，100 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物0.94 gを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5.80 (bs, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 3.48-3.26 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.87 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.29 Hz, 3H). M/Z 246。
【０２４４】
出発物質7
3,3,3-トリフルオロプロパノヒドラジド
【０２４５】
【化４５】
2009523774.tif 000057
【０２４６】
出発物質7を、市販の3,3,3-トリフルオロプロピオン酸から下記に従って2工程で製造した。
【０２４７】
工程I
3,3,3-トリフルオロプロピオン酸(4.0 g, 31.87 mmol)の、MeOH:トルエン(20 mL:20 mL)中における溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(エーテル中の2.0M溶液, 32 mL, 63.74 mmol)を、0℃で滴下ろうとにより10分間かけてN2雰囲気下で滴加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。
【０２４８】
工程II
上記の混合物に、無水NH2NH2 (10 mL, 320 mmol)を0℃で徐々に添加し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(4-5% MeOH/CHCl3)により精製して、生成物1.99 gを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.34 (bs, 1H), 4.37 (bs, 2H), 3.17 (q, J = 11.34 Hz, 2H). M/Z 142。
【０２４９】
実施例１５
4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メトキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-ピリジン-2-イルエチル]ベンゼンスルホンアミド
【０２５０】
【化４６】
2009523774.tif 000058
【０２５１】
[D]-4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メタンスルホニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-エチル]-ベンゼンスルホンアミド(中間体11a, 0.33 g, 0.71 mmol)の、乾燥THF (5 mL)中における溶液に、ナトリウムメトキシド(0.77 g, 14.2 mmol)をN2雰囲気下で添加し、室温で4日間撹拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液(20 mL)で停止し、EtOAc (2回，50 mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮すると粗生成物が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム中の2.5-3%メタノール)により精製して、実施例１５(0.12 g)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.82 (bs, 1H), 8.37-8.36 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 2H), 5.00-4.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.40-2.99 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.54 Hz, 3H). M/Z = 421。
【０２５２】
表６に示す実施例１６および１７を、実施例１５について記載したものと同様な方法で、適切な中間体を用いて製造した。
【０２５３】
【表６】
2009523774.tif 000059
【０２５４】
中間体の製造：
中間体11a
[D]-4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メタンスルホニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-エチル]-ベンゼンスルホンアミド
【０２５５】
【化４７】
2009523774.tif 000060
【０２５６】
過マンガン酸カリウム(KMNO4, 0.168 g, 1.06 mmol)の、H2O (8 mL)中における溶液を、[D]-4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メチルスルファニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-エチル]-ベンゼンスルホンアミド(中間体11b, 0.311 g, 0.71 mmol)の、AcOH (4 mL)中における溶液に、室温で5分間かけて滴加した。3時間撹拌した後、紫色が退色するまで亜硫酸水素ナトリウムを添加した。反応混合物をクロロホルム(2回，75 mL)で抽出し、次いで有機層を飽和NaHCO3 (50 mL)水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体11a (0.33 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 9.12 (bs, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 5H), 7.17-7.15 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.46-3.10 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.14 Hz, 3H). M/Z = 469。
【０２５７】
表７に示す中間体12aおよび13aを、中間体11aについて記載したものと同様な方法で、適切な中間体を用いて製造した。
【０２５８】
【表７】
2009523774.tif 000061
【０２５９】
中間体11b
[D]-4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メチルスルファニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-エチル]-ベンゼンスルホンアミド
【０２６０】
【化４８】
2009523774.tif 000062
【０２６１】
[D]-[1-(4-エチル-5-メチルスルファニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-エチルアミン二塩酸塩(中間体11c, 3.35 g, 9.98 mmol)に、CH2Cl2 (2.5 mL)およびピリジン(62 mL)を添加した。0℃に冷却した後、4-クロロベンゼンスルホニルクロリド(2.1 g, 9.98 mmol)の、CH2Cl2 (10 mL)中における溶液を滴加した。反応混合物を24時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、CH2Cl2(200 mL)で希釈し、水(3回，25 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮すると残留物が得られた。これを、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(2.5-3.5% MeOH/CHCl3)により精製して、生成物1.29 gを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.93 (bs, 1H), 8.37-8.36 (m, 1H), 7.63-7.49 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 2H), 5.10-5.05 (m, 1H), 3.87-3.67 (m, 2H), 3.43-3.06 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.14 Hz, 3H). MS (またはM/Z) = 437。
【０２６２】
表８に示す中間体12bおよび13bを、中間体11bについて記載したものと同様な方法で製造した。
【０２６３】
【表８】
2009523774.tif 000063
【０２６４】
中間体11c
(1R)-1-[4-エチル-5-(メチルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-ピリジン-2-イルエタナミン二塩酸塩
【０２６５】
【化４９】
2009523774.tif 000064
【０２６６】
[D]-[1-(4-エチル-5-メチルスルファニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(中間体11d, 3.66 g, 10 mmol)を氷水浴内で冷却し、ジオキサン中の4M HCl溶液(70 mL, 280 mmol)を徐々に滴下ろうとにより添加した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ろうとにより濾過した。固体物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物を黄色粉末(3.35 g)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.16 (bs, 2H), 8.76-8.74 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 4.18-3.99 (m, 2H), 3.85-3.68 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.41 Hz, 3H). M/Z 263。
【０２６７】
表９に示す中間体12cおよび13cを、中間体11cについて記載したものと同様な方法で製造した。
【０２６８】
【表９】
2009523774.tif 000065
【０２６９】
中間体11d
{(1R)-1-[4-エチル-5-(メチルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-ピリジン-2-イルエチル}カルバミン酸t-ブチル
【０２７０】
【化５０】
2009523774.tif 000066
【０２７１】
[D]-[1-(4-エチル-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-2-ピリジン-2-イル-エチル-カルバミン酸t-ブチルエステル(中間体11e, 3.9 g, 11.16 mmol)をEtOH (16 mL)に溶解し、0℃に冷却した。1M NaOH溶液(47 mL)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した後、MeI (0.76 mL, 12.3 mmol)をEtOH (4 mL)中の溶液として添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。EtOHを真空下で蒸発させ、水性残留物をEtOAc (3回，150 mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、目的生成物(3.72 g)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.45 (bs, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.28-5.22 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.56-3.25 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.14 Hz, 3H). M/Z = 363。
【０２７２】
表１０に示す中間体12dおよび13dを、中間体11dについて記載したものと同様な方法で、適切な中間体を用いて製造した。
【０２７３】
【表１０】
2009523774.tif 000067
【０２７４】
中間体11e
チオセミカルバジド(中間体11f, 4.32 g, 11.77 mmol)およびMeOH 中の6N NH3 (42 mL)を密閉試験管に入れ、65℃に予熱した油浴内に7時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた後、真空乾燥して、目的生成物4.0 gを得た。これをさらに精製せずに次の工程に装入した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.47-8.45 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 5.28-5.21 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.41-3.16 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.18 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０２７５】
表１１に示す中間体12eおよび13eを、中間体11eについて記載したものと同様な方法で、それぞれ中間体12dおよび13dを用いて製造した。
【０２７６】
【表１１】
2009523774.tif 000068
【０２７７】
中間体11f
【０２７８】
【化５１】
2009523774.tif 000069
【０２７９】
[D]-(1-ヒドラジノカルボニル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル(中間体11g, 4.97 g, 17.73 mmol)の、乾燥CH3CN (85 mL)中における溶液に、乾燥CH3CN (50 mL)中のイソチオシアン酸エチル(1.54 mL, 17.73 mmol)をN2雰囲気下に室温で滴加した。これを室温で50時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(80% EtOAc/ヘキサン-EtOAc)により精製して、生成物4.36 gを得た。
【０２８０】
中間体12f
【０２８１】
【化５２】
2009523774.tif 000070
【０２８２】
[D]-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸(市販, 12g, 5 g, 18.77 mmol)およびN-エチルヒドラジンカルボチオアミド(2.68 g, 22.52 mmol)の、乾燥DMF (75 mL)中における溶液に、DIEA (9.8 mL, 56.4 mL)をN2雰囲気下で添加した。得られた溶液を5分間撹拌し、HATU (8.5 g, 22.52 mmol)で処理した。反応混合物を36時間撹拌し、水(100 mL)で停止し、EtOAc (2回，200 mL)で抽出した。有機相をブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOAcで処理し、沈殿した生成物を濾過し、真空乾燥して、表題化合物(12f, 3g)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.0 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 8.45-8.41 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.54-3.37 (m, 2H), 3.03-2.72 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.08 (t, J = 7.14 Hz, 3H). M/Z 367。
【０２８３】
中間体13f
【０２８４】
【化５３】
2009523774.tif 000071
【０２８５】
中間体13fを、中間体11fについて記載したものと同様な方法で製造した。M/Z = 385。
【０２８６】
中間体11g
[D]-(1-ヒドラジノカルボニル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-カルバミン酸t-ブチルエステル
【０２８７】
【化５４】
2009523774.tif 000072
【０２８８】
Boc-D-2-ピリジルアラニン(5.0 g, 18.77 mmol)の、MeOH:トルエン(50 mL:50 mL)中における溶液に、TMSCHN2 (19 mL, 37.55 mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、生成物を真空乾燥するとメチルエステル(5.26 g)が得られた。こうして得たBoc-D-2-ピリジルアラニンメチルエステル(5.2 g, 18.55 mmol)の、エタノール(100 mL)中における溶液を、ヒドラジン水和物(13.5 mL, 279 mmol)で処理した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を蒸発により除去し、生成物を真空乾燥した。収量：5.0 g。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.09 (bs, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 1H), 4.45-4.29 (m, 1H), 4.20 (bs, 2H), 3.03-2.87 (m, 2H), 1.29 (s, 9H). M/Z 280。
【０２８９】
表１２に示す中間体12gおよび13gを、中間体11gと同様な方法で、それぞれ中間体12fおよび13fを用いて製造した。
【０２９０】
【表１２】
2009523774.tif 000073
【０２９１】
出発物質8
N-(t-ブトキシカルボニル)-3-フルオロ-D-アラニンエステルを、先に出発物質7の工程Iに記載したようにメチル化した市販のN-(t-ブトキシカルボニル)-3-ヨード-D-アラニンエステルから製造した。
【０２９２】
【化５５】
2009523774.tif 000074
【０２９３】
亜鉛末(0.86 g, 13.4 mmol)に、N-(t-ブトキシカルボニル)-3-ヨード-D-アラニンメチルエステル(2g, 6.07 mmol)の、DMF (4.4 ml)中における溶液を添加した。室温で2時間撹拌した後、得られた混合物に2-ブロモ-5-フルオロピリジン(1.4 g, 7.9 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(213 mg, 0.6 mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカクロマトグラフィー(20%-40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(t-ブトキシカルボニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-D-アラニンメチルエステル(970 mg)を得た。M/Z 298。
【０２９４】
A．メルカプト参照化合物および中間体の合成：方法A.1
A.1  (R)-4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メルカプト-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミドの製造
【０２９５】
【化５６】
2009523774.tif 000075
【０２９６】
(R)-2-(2-{[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}-3-フェニルプロパノイル)-N-エチルヒドラジンカルボチオアミドの、NH3/MeOH (30 mL, 2N)およびKOH (30 mL, 水中10重量％)中における溶液を、4時間、加熱還流した。反応混合物を氷浴内で冷却し、濃HClの滴加により約3のpHに酸性化した。得られた白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾して、6.5g (79%の収率)の(R)-4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メルカプト-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミドを得た。M/Z 422。
【０２９７】
(R)-2-(2-{[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}-3-フェニルプロパノイル)-N-エチルヒドラジンカルボチオアミドを下記に示すように製造した：
a.  (R)-2-(2-{[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}-3-フェニルプロパノイル)-N-エチルヒドラジンカルボチオアミド
【０２９８】
【化５７】
2009523774.tif 000076
【０２９９】
(R)-N-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニルアラニン(10 g, 29.5 mmol)およびN-エチルヒドラジンカルボチオアミド(0.4.2 g, 35.3 mmol)の、DMF (59 mL)中における溶液に、N,N ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基) (15.9 mL)を添加した。得られた溶液を5分間撹拌し、次いでヘキサフルオロリン酸2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム(HATU) (13.45 g, 35.3 mmol)で処理した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、水で停止し、次いで酢酸エチル(EtOAc) (3回，200 mL)で抽出した。有機層をHCl (1N水溶液, 200 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、濃縮すると、黄色固体が得られた。この粗生成物を最小量のジクロロメタンで洗浄して、表題化合物(8.5 g, 65%の収率)を白色固体として得た。M/Z 440。
【０３００】
b.  (R)-N-[(4-クロロフェニル)スルホニル]フェニルアラニン：
【０３０１】
【化５８】
2009523774.tif 000077
【０３０２】
D-フェニルアラニン(100 g, 606mmol)の、炭酸水素ナトリウム水溶液(103 g, 1.2 mol)中における懸濁液に、p-クロロフェニルスルホニルクロリド(140.6g, 666 mmol)を添加した。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、次いでHCl (6N)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥、濾過および濃縮して、109g (53%の収率)の表題化合物を得た。M/Z 339。
【０３０３】
下記の参照化合物および中間体を同様な方法で製造した：
A.2  (R)-4-クロロ-N-[1-(5-メルカプト-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド M/Z 408
【０３０４】
【化５９】
2009523774.tif 000078
【０３０５】
A.3  N-[(1R)-1-(4-エチル-5-メルカプト-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-フェニルエチル]-4-フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３０６】
【化６０】
2009523774.tif 000079
【０３０７】
A.4  4-クロロ-N-[(1R)-1-(4-エチル-5-メルカプト-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
【０３０８】
【化６１】
2009523774.tif 000080
【０３０９】
A.5  N-[(1R)-1-(4-エチル-5-メルカプト-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル]-4-フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３１０】
【化６２】
2009523774.tif 000081
【０３１１】
A.6  4-クロロ-N-[1-(4-エチル-5-メルカプト-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド
【０３１２】
【化６３】
2009523774.tif 000082
【０３１３】
4-クロロ-N-((1R)-1-{5-[(シクロプロピルメチル)チオ]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-2-フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミドの製造
【０３１４】
【化６４】
2009523774.tif 000083
【０３１５】
炭酸セシウム(500mg, 1.5mmol)および4-クロロ-N-[(1R)-1-(4-メチル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド(中間体A.2, 200mg, 0.47 mmol)の、テトラヒドロフラン(THF) (5 mL)中における撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下でブロモメチルシクロプロパン(50μL, 0.52 mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、LC-MSにより反応は終了したと判定された。過剰のチオフェノールスカベンジャー樹脂を添加して過剰のアルキル化剤を除去し、混合物を2時間撹拌した後、濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル(2回，50mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、超臨界液体(SCF)クロマトグラフィー分析を行った(Berger Diol, 20×250 mmのカラム, 溶離剤：CO2中の15%メタノール, 220 nmでモニター)。匹敵する画分を合わせて34mg (0.064 mmol, 14%の収率)の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.14 (s, 3 H), 7.03 (s, 2 H), 4.74 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H) 3.34 (s, 2 H), 3.22-3.11 (m, 2 H), 2.94-2.83 (m, 2 H), 0.97-0.87 (m, 1 H), 0.51 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 0.16 (d, J=3.54 Hz, 2 H). M/Z 463。
【０３１６】
下記の参照化合物を同様な方法で製造した：
【０３１７】
【表１３−１】
2009523774.tif 000084
【０３１８】
【表１３−２】
2009523774.tif 000085
【０３１９】
【表１３−３】
2009523774.tif 000086
【０３２０】
【表１３−４】
2009523774.tif 000087
【０３２１】
【表１３−５】
2009523774.tif 000088
【０３２２】
【表１３−６】
2009523774.tif 000089
【０３２３】
【表１３−７】
2009523774.tif 000090
【０３２４】
【表１３−８】
2009523774.tif 000091
【０３２５】
＊  別途指示しない限り、400 MHz、MeOD、δとして測定。
SM：出発物質
【０３２６】
B．非メルカプト中間体の製造
下記の化合物を前記と同様な方法で合成した：
例４
下記の参照化合物を同様な方法に従って合成した：
【０３２７】
【表１４−１】
2009523774.tif 000092
【０３２８】
【表１４−２】
2009523774.tif 000093
【０３２９】
参照例2.1
N-({4-アリル-5-[(シクロペンチルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル)-4-クロロベンゼンスルホンアミドの製造
【０３３０】
【化６５】
2009523774.tif 000094
【０３３１】
N-[(4-アリル-5-メルカプト-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-4-クロロベンゼンスルホンアミド(Bionetから購入, カタログ番号4H-453s, 無水DMF中の0.2 M溶液1 mL, 0.2 mmol)およびMP-カーボネート樹脂(Argonaut Technologies, 800269, 3.14 mmol/g, 1.0 mmol)を、20 mLのシンチレーションバイアル中において室温で5分間振とうした。アルキル化剤溶液(無水DMF 中の0.4 M (ヨードメチル)シクロペンタン0.5 mL, 0.2 mmol)を反応混合物に滴加した。混合物をさらに室温で一夜、オービタルシェーカーにより振とうした。反応混合物をWhatman Autovial Filter (0.45μM)に移して樹脂から分離し、続いてMP-カーボネート樹脂を2 mLのDMFで3回、2 mLのMeOHで3回、洗浄した。次いで反応液と洗液を風袋測定済みの20 mLシンチレーションバイア内へ濾過し、Genevac HTI蒸発器により50℃で一夜乾燥させた。次いで化合物を250μLのDMF、続いて2mL MeOHに溶解し、超臨界液体クロマトグラフィーにより精製した。次いで精製試料をGenevac HTI蒸発器により50℃で蒸発乾固して、表題化合物24mg (30%の収率)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ppm 8.46 (t, 1 H), 7.71-7.77 (m, 2 H), 7.60-7.67 (m, 2 H), 5.78-5.89 (m, 1 H), 5.18 (dd, 1 H), 4.89 (dd, 1 H), 4.51 (d, 2 H), 4.13 (d, 2 H), 3.08 (d, 2 H), 2.04-2.16 (m, 1 H), 1.68-1.78 (m, 2 H), 1.54-1.61 (m, 2 H), 1.47-1.53 (m, 2 H), 1.17-1.28 (m, 2 H); m/z: 426。
【０３３２】
下記の化合物を同様な方法で合成した。ブロモシクロペンタンでアルキル化する場合、50℃に一夜加熱する必要があった：
【０３３３】
【表１５−１】
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【０３３４】
【表１５−２】
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【０３３５】
【表１５−３】
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【０３３６】
【表１５−４】
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【０３３７】
【表１５−５】
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【０３３８】
【表１５−６】
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【０３３９】
【表１５−７】
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【０３４０】
【表１５−８】
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【０３４１】
【表１５−９】
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【０３４２】
＊  別途指示しない限り、1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)。
【国際調査報告】
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