(57)【要約】  吸着剤を腸へ部位特異的な方法により単独にてまたは活性薬物の「分解性分子」」との併用にて送達するおよび腸内に残存する望ましくない物質を除去するまたは少なくともこのの物質の濃度を低下させる組成物が開示される。この組成物を使用する処置方法がまた開示される。除去すべき物質として、残存する活性な抗生物質、代謝産物、細菌または他の毒素および胃腸管内で副作用を引き起こす薬物を挙げることができる。これらの吸着剤は、カプセル、錠剤または任意の薬学的に許容可能な組成物中に調合でき、原則として、これら吸着剤が腸管の特定の部位において計画的方法にて特異的に放出されるように設計される。この計画的送達は、吸着剤が経口吸収後の所与の分子の通常の吸収過程を小腸の下部に到達するまで妨げることを、防ぐ。これら組成物は、除去しなければ腸の下部および／または結腸内で悪影響を引き起こすであろう経口または非経口投与後の残存薬物、その代謝産物または細菌毒素のいずれをも吸着するために、したがって除去するために、使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）広範囲の異なる抗生物質を、細菌をもしくは真菌毒素をまたは結腸に到達した場合に有害な副作用を引き起こすことが知られている薬学的活性剤を吸着できる吸着剤と、および
ｂ）腸の所望のレベルにおいて吸着剤を放出する部位特異的送達システムと
を含む、吸着剤を部位特異的に腸内放出する経口投与可能な薬学的組成物。
【請求項２】
吸着剤が、活性炭、粘土、タルク、シリカおよび樹脂からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
活性炭が天然または合成源由来であり、その特性を改変するために、１種または複数の物理的および／または化学的処理が施されていてよい、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
活性炭の特性を改変するために、活性炭に１種または複数の物理的および／または化学的処理が施された、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
粘土が、ベントナイト、カオリン、モンモリロナイト、アタパルジャイト、ハロイサイトおよびラポナイトからなる群から選択される、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
シリカが、コロイド状シリカ、メソ多孔質シリカ、ヒュームドシリカおよびゼオライトからなる群から選択される、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
抗生物質を不活性化する化合物を更に含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
化合物が酵素である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
酵素が抗生物質を不活性化する、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
酵素がβ−ラクタマーゼである、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
酵素がエリスロマイシンエステラーゼである、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
酵素が、請求項１０および１１に記載されたもの以外のクラスの抗生物質を不活性化できる、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
抗生物質の投与前、投与中または投与後のいずれかにおいて、請求項１から１２のいずれかに記載の薬学的組成物を患者に投与することを含む、腸内細菌叢に対する抗生物質の有害な作用を処置または予防する方法。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれかに記載の薬学的組成物を患者に投与することを含む、腸内細菌叢における細菌または真菌毒素の有害な作用を処置または予防する方法。
【請求項１５】
薬学的活性剤の投与前、投与中または投与後のいずれかにおいて、請求項１から６のいずれかに記載の薬学的組成物を患者に投与することを含む、結腸外において標的に結合するまたは相互作用する場合に有益な作用を有し、結腸内において標的に結合するまたは相互作用する場合に有害な副作用を有する薬学的活性剤の有害な作用を処置または予防する方法。
【請求項１６】
標的が受容体または酵素である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
腸内細菌叢に対する抗生物質の有害な作用を処置または予防するための薬物の調製における、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１８】
腸内細菌叢に対する細菌または真菌毒素の有害な作用を処置または予防するための薬物の調製における、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１９】
結腸外において標的に結合するまたは相互作用する場合に有益な作用を有し、結腸内において標的に結合するまたは相互作用する場合に有害な副作用を有する薬学的活性剤の有害な作用を処置または予防するための薬物の調製における、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２０】
標的が受容体または酵素である、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
抗生物質が経口で投与される場合、通常、宿主により十二指腸または空腸などの腸管上部で吸収される。投与された投薬量が完全に吸収されない場合、これは回腸および結腸を通り腸管に沿って更に進むこととなる。吸収された投薬量の一部は血流に到達し、抗生物質の特定の薬物動態に依存して肝臓を経由し胆汁を通して排出され、肝臓内で生じた代謝に依存して活性な形態または不活性な形態のいずれかで腸管に戻る。
【０００２】
活性な代謝産物は、上記の通り吸収されなかった抗生物質の投薬量の一部とほぼ同時に回腸および結腸に到達する。抗生物質が非経口で投与される場合、しかしながら投与された投薬量の一部は、経口的に投与された抗生物質の吸収された画分と当に同じようにして胆汁中排出を通して腸管に到達する。よって、抗生物質が経口または非経口のいずれで投与されようとも、活性な形態で結腸に到達する投与された投薬量の顕著な画分が存在し、全ての生物種の結腸内の非常に多数の共生細菌集団と接触することとなる。
【０００３】
各種の抗生物質に対する耐性の機構が多くの場合、プラスミドおよびインテグロンなどの遺伝因子と物理的に連結しており、よって単一の抗生物質圧によって選択され得るため、結果として投与された抗生物質および頻繁に多くの他の抗生物質に耐性な共生細菌が生じる。
【０００４】
その過程の結果、抗生物質で処置された患者または動物に、抗生物質耐性の細菌が高度に定着し、耐性細菌による更なる感染をもたらし、およびそのような耐性細菌が環境への拡散をもたらし得る。現在では、そのような耐性細菌の選択および拡散が地域および病院の両者において抗生物質に耐性な細菌の拡散を速める主な要因であると広く認められている。現在、細菌性耐性の程度は極めて高く、このことは世界的な公衆衛生の主な問題であり、ヒトまたは動物のいずれかで利用可能な抗生物質による処置が非常に困難な感染の大流行へと至り得る。
【０００５】
抗生物質耐性の細菌の発生に加え、活性な形態で直腸に到達する抗生物質は共生菌叢の構成も大きく変えてしまい、感受性種を死滅させる。これらの共生菌叢には、通常の対象および動物の腸内で主に生理学的役割を多くの場合有する（即ち、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）および／またはカンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐ．）などの外来の潜在的に病原性の微生物および／またはバンコマイシン耐性腸球菌などの多耐性の外来の細菌の定着を予防する）嫌気性細菌がある。よって、そのような潜在的な病原体の定着に対する耐性が抗生物質での処置中に多くの場合低下する。そのため、抗生物質後の下痢または偽膜性大腸炎のより重篤な形成が、特に女性における性器カンジダ感染、または入院患者、特に集中看護中の患者における抗生物質耐性の全身感染などの病的兆候および症状が生じることとなる場合がある。
【０００６】
過去において、処置中の結腸菌叢における抗生物質の上述の作用を低減するために、特定および一般的な２つの異なる取り組みがあった。特定の取り組みは、残存する抗生物質が処置される対象の結腸微生物叢を変える前に、腸の下部において残存する抗生物質を特異的に破壊する酵素を使用するものであった。この取り組みは、例えば、米国出願公開第２００５／０２４９７１６に記載されており、β−ラクタム抗生物質に加えてマクロライドおよびキノロンなど他の抗生物質群の有害な作用を予防できる。この取り組みの潜在的な限界は、必要とされる酵素または酵素の組合せを大規模に生産することが困難なおよび高価な場合があり、抗生物質分子の選択されたクラスに対してのみ、このクラスの代表的なものの幾つかに対してのみ、多くの場合活性であることである。即ち、これらの酵素は幾つかのβ−ラクタムまたは幾つかのマクロライドを阻害できるが、これら全てではない。また、酵素はタンパク質であるため、不安定で、調剤が困難であり、通常の腸内分泌物中で見出されるタンパク質分解活性により腸管の上部で急速に劣化する傾向にある。
【０００７】
これら酵素が腸内においてあまり早く放出されないことが、更に重要なことであり得る。酵素があまり早く放出されると、これら酵素は抗生物質が十分に吸収される前に抗生物質を劣化させてしまい、抗生物質処置の作用低下につながる。同じような考え方に従い、炭などの吸着物質を抗生物質と同時に投与すると、抗生物質処置の効果の低減につながり得るとの警告がある。
【０００８】
家畜における抗生物質の使用がヒトにおける抗生物質の使用を遥かに超えていることは注目に値し、この家畜における抗生物質の使用が、抗生物質への細菌の耐性の、一般的な進展および拡散における主要な推進力となっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
過剰の抗生物質およびこれらの代謝産物を、抗生物質の吸収の最終結果および感染の処置のために投与された抗生物質の能力を変化させることなく下痢および抗生物質耐性細菌の進展などの望ましくない副作用を低減する目的で、腸管より除去するための追加の組成物ならびに処置の方法を提供することは有利であろう。本発明は、そのような組成物および処置の方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、腸内の望ましくない残存物質を除去するためのまたは少なくとも濃度を低下させるための、単独で使用されるまたは「薬物分解性分子」と併用される吸着剤を使用する、原則的に部位特異的腸内送達システムにて送達される、組成物または処置の方法を対象とする。これらの物質は、例えば、残存する活性な抗生物質、代謝産物および細菌または他の毒素であり得る。しかし、これら吸着剤は、胃腸管における以外の体内において有益な副作用を有するが胃腸管において副作用を引き起こす薬物を含む、他の化合物の濃度をも低下できる。
【００１１】
これらの吸着剤またはこれらの組合せは、カプセル、錠剤またはいずれかの薬学的に許容可能な組成物中に調合でき、これら吸着剤が腸管の特定の部位において計画的方法にて特異的に放出されるように、原則的に設計される。この計画的送達は、吸着剤が、特定分子の小腸の下部（即ち、回腸）および結腸への到達まで、特定分子の経口吸収後の通常の吸収過程を妨げることを防ぐ。一実施形態において、これら組成物は、調合された吸着剤が、腸管の所望の部分にこれらが到達した際、これらの最大の吸着能を回復することを可能にする。
【００１２】
これら組成物は、除去しなければ腸の下部および／または結腸に到達した際に宿主に悪影響を引き起こすいずれもの残存薬物をまたは活性な薬物の経口もしくは非経口投与後のこれらの代謝産物をまたは細菌毒素を、吸着するためにおよびしたがって腸より除去するために、使用できる。
【００１３】
関心のある活性薬物は、いずれもの群の抗生物質（β−ラクタム、サイクリン、マクロライド、キノロン、糖ペプチドなど）および腸管に重篤な悪影響を及ぼし得るいずれもの他の分子または毒素（例えば、限定されないが、細菌毒素および小分子）である。
【００１４】
一実施形態において、これら組成物は実質的にペクチンを欠いている。用語「実質的に欠いている」は、この実施形態においてこれら組成物の活性または送達の機構へのペクチンの関与をもたらす充分なペクチンが存在しないことを意味する。
【００１５】
抗生物質のまたは腸において悪影響を有する他の分子の濃度を低減するために、吸着剤が、抗生物質の吸収が完了した後、可能な最も早い時期に放出されることが重要であり得、吸着剤の迅速な放出が好ましい。この吸着剤の投薬量は、腸内における望まれない化学物質の濃度を著しく低下させるのに十分であるようにおよびこの吸着剤が放出されたときこの吸着剤が有効であり続けるように、原則的に選択される。代表的な投薬形態は、結腸内において抗生物質の活性の除去に比較的迅速な作用を提供する、カプセル、錠剤および他の適切な投薬形態である。
【００１６】
幾つかの実施形態において、これら吸着剤は結腸内にて放出されることが望ましい。しかし、経口投与後に抗生物質が吸収される腸の部分は小腸の上部であり、即ち、回腸ではなく、十二指腸および空腸の始めの部分である。実際、殆どの抗生物質の吸収はヒトにおいて４時間以内に完了する。したがって、幾つかの実施形態において、これら吸着剤の吸着作用は、結腸の前、小腸の下部において、即ち回腸において生じる。この場合、腸管の上部における抗生物質の吸収は影響されないであろう（よって、抗生物質による処置の主要な効果は変化することなく維持されるであろう）が、抗生物質の残渣（経口吸収後に吸収されず毛細胆管を通して排出される部分または経口もしくは非経口投与後の腸内分泌物のいずれか）は、回盲弁および結腸に到達する前ですら、直ちに吸着され不活性化されるであろう。
【００１７】
これにより、上述の一般的なおよび特定の取り組みにわたって、重要で非常に革新的な利点が提供される。概念的に言えば、先行技術の取り組みは抗生物質を不活性化するために酵素の結腸における送達が提供されるよう設計されていたが、本組成物は、抗生物質が吸収される腸の部分と共生細菌に対する抗生物質の有害な作用が生じる腸の部分との間に存在する所を利用するために、吸着剤（単独または酵素と組合せて）の計画的送達を提供する。
【００１８】
技術的に、これら組成物は、非常に単純でありおよび堅牢であり、自体ヒトおよび動物の両方への適用において実施するにあたり比較的安価である。
【００１９】
図面の簡単な説明
図１および２は、ｐＨが６．４の模擬結腸媒体（ＳＣＭ）中における、コレスチラミン、塩酸セベラマーおよび活性炭によるシプロフロキサシンの除去の動態を示す。図１において、シプロフロキサシンの濃度は５０ｍｌの模擬結腸媒体（ＳＣＭ、ｐＨ６．４）中７５μｇ／ｍｌであり；菱形は７５μｇ／ｍｌの濃度におけるコレスチラミンを表し、正方形は７５μｇ／ｍｌの濃度における塩酸セベラマーを表し、三角形は７５μｇ／ｍｌの濃度における活性炭を表す（吸着剤／シプロフロキサシンの重量／重量比＝１）。
【００２０】
図２において、シプロフロキサシンの濃度は５０ｍｌの模擬結腸媒体（ｐＨ６．４）中７５μｇ／ｍｌであり；菱形は１８０μｇ／ｍｌの濃度におけるコレスチラミンを表し、正方形は１８０μｇ／ｍｌの濃度における塩酸セベラマーを表し、三角形は１８０μｇ／ｍｌの濃度における活性炭を表す（吸着剤／シプロフロキサシンの重量／重量比＝２．４）。
【００２１】
図３は、ＣＣ１５炭またはＣＣ１８炭と６０分間温置した後に除去されたアモキシシリン（初期濃度はｐＨ６．４の５０ｍｌ模擬結腸媒体中で２．５ｍｇ／ｍｌ）の割合を示す。５０ｍｌの模擬結腸媒体中で炭の濃度は２ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌまたは７ｍｇ／ｍｌであり、アモキシシリンに対する炭の比で、それぞれ、０．８、２．４または３（重量／重量比）である。
図４は、ＣＣ１５炭またはＣＣ１８炭と６０分間温置した後に除去されたシプロフロキサシン（初期濃度はｐＨ６．４の５０ｍｌ模擬結腸媒体中で７５μｇ／ｍｌ）の割合を示す。５０ｍｌの模擬結腸媒体中で炭の濃度は６０μｇ／ｍｌ、１８０μｇ／ｍｌまたは１．５ｍｇ／ｍｌであり、シプロフロキサシンに対する炭の重量／重量比で、それぞれ、０．８、２．４および２０（重量／重量比）である。
図５は、参照としての調合されていない炭および活性炭の６種の異なる調剤によるシプロフロキサシンの除去動態を示す図である。シプロフロキサシンの初期濃度は、１００ｍｌの模擬結腸媒体（ｐＨ７．４）中で７５μｇ／ｍｌであった。活性炭の最終濃度が１８０μｇ／ｍｌとなるよう、全ての調剤を加えた。白丸は１８０μｇ／ｍｌの未調剤炭を示し、黒菱形は２２５μｇ／ｍｌのＷＰ０７−Ｃ−１９ペレットを示し、白菱形は２７７μｇ／ｍｌのＷＰ０７−Ｃ−１４ペレットを示し、白正方形（実線）は２１２μｇ／ｍｌのＧＨ０７−Ｂ−０８顆粒を示し、白正方形（破線）は２１２μｇ／ｍｌのＧＨ０７−Ｂ−０７顆粒を示し、黒正方形は２１２μｇ／ｍｌのＧＨ０６−Ｌ−１３顆粒を示し、三角形は６００μｇ／ｍｌのＧ０７−Ｄ−１２半固形剤形を表し、それぞれ、ｐＨ７．４のＳＣＭの１００ｍｌ（活性炭／シプロフロキサシンの重量／重量比＝２．４）中である。
【００２２】
詳細な説明
吸着剤を含む送達システムならびにその調製方法および使用が、以下により詳細に記載される。
【００２３】
Ｉ．吸着剤含有送達システムの成分
吸着剤は、当業者に知られている、以下に詳細に記載されるような手法により調合できる。送達の形態は、制限されることなく、錠剤、カプセル、顆粒、不活性粒子、半固形の形態などが挙げられる。この送達システムは、胃液から保護し、腸内の関心ある所望の部位において吸着剤を放出するために、既知の手法を使用して、引き続き被覆されることができる。
【００２４】
Ａ．吸着剤の型
送達システムを調製するために使用される吸着剤は、細孔が大きな分子を吸着するのを助けることができるために、減少した細孔径は必ずしも不都合ではないが、高い比表面積を通常有しており、これら吸着剤は薬学的な品質等級であってよい。適切な吸着剤の例としては、活性炭、粘土（ベントナイト、カオリン、モンモリロナイト、アタパルジャイト、ハロイサイト、ラポナイトなど）、シリカ（コロイド状シリカ（例えば、Ｌｕｄｏｘ（登録商標）ＡＳ−４０）、メソ多孔質シリカ（ＭＣＭ４１）、ヒュームドシリカ、ゼオライトなど）、タルク、コレステラミンなど、ポリスチレンスルホン酸など、モノスルホン化およびポリスルホン化樹脂ならびに細菌学的試験のために使用されるものなどの関心ある他のいずれかの樹脂（ＢＡＣＴＥＣ（登録商標）など）が挙げられる。これらの吸着剤の中でも、活性炭ＵＳＰ（Ｍｅｒｃｋ社、フランス国またはＮｏｒｉｔ社などの他の供給元）、カオリン（ＶＷＲ社、フランス国）、アタパルジャイト（Ｌａｖｏｌｌｅｅ社、フランス国）、ベントナイト（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、フランス国）、タルクＵＳＰ（ＶＷＲ社、フランス国）などの薬学的な品質等級のものが好ましくは使用され得る。
【００２５】
一回分の投薬形態を製造するための吸着剤の量は、処置される宿主、特定の投与様式に依存して変化する。一回分の投薬形態を製造するための吸着剤の量は、一般に、治療的効果を生じる化合物の量である。治療的効果は、抗生物質、その代謝産物、細菌毒素または結腸内で副作用を引き起こす他の薬物の量を、組成物が投与されない場合と比較して、治療的に著しく減少させることである。
【００２６】
一般に、吸着剤の割合は組成物１００重量パーセント中、約１パーセントから約９９パーセントの範囲であり、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約５０パーセントである。
【００２７】
Ｂ．場合による追加成分
この送達システムは、場合により１種または複数の追加成分を含むことができる。これら追加成分は、原則的に言えば、吸着剤によって著しくは吸着されないまたは吸着されたときに完全に活性であり続ける成分であり、賦形剤でありまたは抗生物質または他の物質を不活性化する酵素である。例えば、これらの酵素は、β−ラクタム、キノロン、サイクリン、糖ペプチドマクロライドおよび／または他の抗生物質を不活性化する酵素であり得、β−ラクタマーゼまたはエリスロマイシンエステラーゼなどである。特定の理論に拘束されることを望まないが、吸着剤は、酵素を劣化から保護するのを助け、抗生物質を酵素と密接に接触するようにし、更に活性な抗生物質を患者の結腸より除去するのを助けることができると考えられる。
【００２８】
腸内における抗生物質を劣化させるのに必要な酵素の量は、抗生物質の投与量、酵素の型、患者の体重、感染の重篤度および他の要因によって変化することが予想される。しかし、これらの酵素は、抗生物質の量に比較して過剰の酵素がいつも存在するように、潜在的な最大残存投薬量の推定値に基づき、過剰であり得及び原則的に過剰に投与される。
【００２９】
Ｃ．薬学的組成物
他の態様において、本発明は、治療的に有効量の１種または複数の上記化合物を含み、１種または複数の薬学的に許容可能な担体（添加剤）および／または希釈剤と共に調合された薬学的に許容可能な組成物を提供する。以下に詳細に記載されるように、これらの薬学的組成物は、固体または液体の形態で投与のために特に調剤され得る。
【００３０】
本明細書中で使用される用語「治療的に有効量」は、１種または複数の上記の化合物、物質または１種または複数の上記の化合物を含む組成物の、ある所望の治療的効果を生じるのに有効な量を意味する。
【００３１】
用語「薬学的に許容可能」は、妥当な医学的判断の範囲内において、相応な利益性／危険性の比に相応する過度の毒性、炎症、アレルギー性応答または他の問題または混乱がなく、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに適切な化合物、材料、組成物および／または投薬形態に言及するために使用される。
【００３２】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容可能な担体」は、対象の化合物を一つの臓器または体の部分から他の臓器または体の部分に運ぶまたは輸送することに関与する、薬学的に許容可能な、物質、組成物またはビヒクル、例えば固体充填剤、希釈剤、賦形剤を意味する。それぞれの担体は、調剤の他の成分と相和し患者に有害でないとの意味において「許容可能」でなければならない。
【００３３】
湿潤剤、乳化剤ならびに潤滑剤（ナトリウムラウリル硫酸塩およびステアリン酸マグネシウムなど）、加えて着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、風味料および芳香剤、防腐剤ならびに酸化防止剤がこれらの組成物中に存在してよい。
【００３４】
本発明の調剤としては、経口投与に適切なものが挙げられる。これらの調合は一回分の投薬形態で都合よく表すことができ、製薬の技術分野でよく知られている任意の方法により調製できる。
【００３５】
経口投与に適切な本発明の調剤は、カプセル、ドラジェ、トローチ、キャシェ、ピル、錠剤、粉体、顆粒の形態であり得または水性もしくは非水性液体中の懸濁としてでよく、それぞれは事前に決定された量の吸着剤または吸着剤および活性成分としての酵素の組合せを含む。
【００３６】
経口投与のための本発明の固体の投薬形態（カプセル、錠剤、ピル、ドラジェ、粉体、顆粒など）において、活性成分は１種または複数の薬学的に許容可能な担体と混合され、これら担体は、（１）スターチ、ラクトース、サッカロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、サッカロースおよび／またはアカシアである結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、スターチなどの崩壊剤、（５）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートおよび非イオンシステム界面活性剤などの湿潤剤；（６）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ナトリウムラウリル硫酸塩およびこれらの混合物などの潤滑剤；および、場合により、（１０）着色剤などである。カプセル、錠剤およびピルの場合、これらの薬学的組成物は緩衝剤を含むこともできる。同様の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用している軟質および硬質殻覆カプセル中において充填剤としても使用できる。
【００３７】
錠剤は、場合により１種または複数の付属成分と共に圧縮または成型によって作製できる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムスターチグリコール酸塩または架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤を使用して調製できる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉体化合物の混合物を適切な装置内で成型することで作製できる。
【００３８】
本発明の薬学的組成物の錠剤および他の固体投薬形態（錠剤、カプセル、ピルおよび顆粒など）は、被覆および殻覆により、例えば、胃腸管の特定の部分における吸着剤の放出を提供する胃腸抵抗性被覆および／または補充的腸内被覆などおよび薬学的調剤技術でよく知られている他の被覆により、場合により調製できる。
【００３９】
使用できる埋め込み組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切ならば、１種または複数の上記賦形剤と共にミクロカプセル化された形態であり得る。
【００４０】
上記の異なる薬物放出機構を有するシステムを、単一のまたは複数の単位を含む最終的な投薬形態中に一体化できる。複数の単位の例としては、多層錠剤、錠剤を含むカプセル、ビーズ、顆粒などが挙げられる。
【００４１】
遅延放出性調剤は、固体投薬形態を、胃の酸性環境中において不溶性でありおよび、小腸および／または結腸の中性環境中において可溶であるポリマーのフィルムにより被覆することで作成することができる。
【００４２】
この遅延放出性投薬単位は、例えば、送達システムを選択された被覆材料により被覆することで調製できる。薬物含有組成物は、例えば、カプセル中に組み込むための錠剤、「被覆核」投薬形態中の内核として使用するための錠剤、または錠剤またはカプセルのいずれかに組み込むための複数の薬物含有ビーズ、粒子もしくは顆粒であり得る。好ましい被覆材料としては、生体内分解性であり、徐々に加水分解し、徐々に水に溶解しおよび／または酵素的に分解可能なポリマーが挙げられ、従来の「腸の」ポリマーでよい。当業者に認識されるように、投薬形態が胃腸管を通過する際に、腸のポリマーは胃腸管の下部のｐＨが高い環境中において可溶となり、ゆっくりと破壊される一方で、酵素的に分解可能なポリマーは、胃腸管の下部、特に結腸中に存在する細菌性酵素により分解される。
【００４３】
遅延放出を発揮させるのに適切な被覆材料としては、制限されることなく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースシステムポリマー；アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび／またはエチルメタクリレートから好ましくは形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５およびＬ１００−５５（ｐＨ５．５以上で可溶）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００（ｐＨ６．０以上で可溶）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（高度なエステル化の結果としてｐＨ７．０以上で可溶）、Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ（登録商標）ＮＥ、ＲＬおよびＲＳ（異なる程度の透過性および膨張性を有する水不溶性ポリマー）およびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄが挙げられるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｄｅｇｕｓｓａ社、デュッセルドルフ、ドイツ国）の商品名で商業的に入手可能な他のメタクリルシステム樹脂、メタクリル酸、メチルアクリレートおよびメチルメタクリレートの三元システムコポリマー；ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマーおよびエチレン−ビニルアセテートコポリマーなどのビニルポリマーおよびコポリマー；アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロースおよびグアーゴムなどの酵素的に分解可能なポリマー；ゼインおよびセラックが挙げられる。異なる被覆材料の組合せも使用できる。異なるポリマーを使用する多層被覆も適用できる。特定の被覆材料の好ましい被覆重量は、各種の被覆材料の異なる量によって調製された錠剤、ビーズおよび顆粒に対する個々の放出プロファイルを検討することで当業者により容易に決定できる。望ましい放出特性（この特性は、吸着される化合物の性質および他の関連する独特の要因を考慮して、当業者が決定できる。）が生じるのは、物質、適用の方法および形態の組合せである。
【００４４】
被覆組成物は、可塑剤、顔料、色剤、安定剤、流動促進剤などの従来の添加剤を含んでよい。通常、可塑剤は被覆の脆性を低減するために存在し、一般にポリマーの乾燥重量に対して約１０重量％から５０重量％存在する。典型的な可塑剤の例として、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルアセチルシトレート、ヒマシ油およびアセチル化されたモノグリセリドが挙げられる。安定剤は、好ましくは、分散液中で粒子を安定化するために使用される。典型的な安定剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベートおよびポリビニルピロリドンなどの非イオンシステム乳化剤である。フィルムの形成時および乾燥時の付着作用を低減するために流動促進剤が推奨され、一般に、被覆溶液中のポリマー重量の約２５重量％から１００重量％を表す。１つの効果的な流動促進剤はタルクである。ステアリン酸マグネシウムおよびグリセロールモノステアレートなどの他の流動促進剤も使用できる。二酸化チタンなどの顔料も使用できる。少量の消泡剤、シリコーン（例えばシメチコン）なども被覆組成物に添加できる。
【００４５】
あるいは、遅延放出性錠剤は、親水性ポリマーまたは脂肪族化合物などの適切な材料のマトリックス中に薬物を分散させることで調剤できる。親水性ポリマーは、セルロース、セルロースエステル、アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレートのポリマーまたはコポリマー、およびビニルまたは酵素的に分解可能な上記の通りのポリマーまたはコポリマーから成ってよい。これらの親水性ポリマーは、遅延放出性マトリックスを提供するために特に有用である。マトリックス材料として使用するための脂肪族化合物としては、制限されることなく、ワックス（例えば、カルナバワックス）およびグリセロールトリステアレートが挙げられる。活性成分がマトリックス材料と混合されれば、その混合物を錠剤中に圧縮できる。
【００４６】
これらの投薬形態は、適切な投与経路のいずれかにより、しかし原則的には投薬形態を腸に送達する経路によりおよび好ましくは経口経路により、治療のためにヒトおよび他の動物に投与できる。
【００４７】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物および投与の様式について、患者に有毒でなく、腸管内の残存抗生物質または化学物質または毒素のいずれもの効果的な除去が得られるように変更できる。
【００４８】
選択される投薬レベルは、多様な要因に依存し、これらの要因として、本発明の使用される特定の化合物の活性、投与の時期、使用される特定の化合物の排泄および代謝速度、処置の期間、他の薬物、使用される特定の化合物と併用して使用される化合物および／または物質、年齢、性別、重量、状態、処置される患者の一般的な健康および既往病歴および医学分野においてよく知られている同様の要因が挙げられる。
【００４９】
当該分野における通常の技術を有する医師および獣医は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方できる。例えば、医師および獣医は、所望の治療的効果を達成するために必要とされるよりは低い程度の薬学的組成物の投薬量より開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増加できる。
【００５０】
一般に、組成物の適切な一日当たりの投薬量は、治療的効果を生じるのに有効な最低の投薬量の組成物の量である。一般に、そのような有効な投薬量は上記の要因に依存する。
【００５１】
所望であれば、活性化合物（即ち、吸着剤および場合により酵素または組成物中に存在する他の化合物）の有効な一日当たりの投薬量は、２回、３回、４回、５回、６回またはそれより多い一日を通して適切な間隔に分けて投与される部分を投薬量として投与できる。
【００５２】
本発明による化合物は、他の薬剤に類似して、ヒトまたは獣医学的医薬において使用するための任意の利便な方法で投与するために調剤できる。
【００５３】
用語「処置」は、予防、治療および治癒も網羅するよう意図される。
【００５４】
この処置を受ける患者は、必要とする動物のいずれでもよく、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなどの他の動物；ならびに家禽および愛玩動物一般が挙げられる。
【００５５】
動物の飼料へのこの組成物の添加は、好ましくは、有効量で活性化合物を含む適切な飼料予備混合物を調製し、この予備混合物を完全な割当量に組み込むことで達成される。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、特に腸管内において、および好ましくは一実施形態においては結腸部分より前において、および他の実施形態においては結腸内において、少なくとも１種の抗生物質（限定されることなく、シプロフロキサシンまたはアモキシシリンが挙げられる。）を吸着するために、アタパルジャイト、カオリンおよび活性炭の少なくとも一種の使用に関する。
【００５７】
好ましくは、アタパルジャイト、カオリン、活性炭またはこれらの組合せの１つは、抗生物質が吸収される腸の部分（十二指腸および空腸）と、抗生物質の有害な作用が共生細菌に起こる腸の部分（結腸）との間に送達される。
【００５８】
ＩＩ．薬物送達デバイスを使用する処置方法
薬物送達デバイスが、吸着剤の腸内送達が適切な、疾患および障害のこれらの型を処置するために使用される。一実施形態において、これらの障害は結腸が抗生物質に曝された結果によるものであり、下痢などである。この実施形態において、これら吸着剤は抗生物質を不活性化し、これらデバイスは、抗生物質が投与されてきた、投与されているまたは将来投与される患者に対して、治療的に有効な投薬量投与される。吸着剤の中に／上に吸着され得る抗生物質のいずれも不活性化できる。吸着され得る抗生物質のクラスの代表的な例として、β−ラクタム、サイクリン、マクロライド、キノロン、アミノグリコシド、糖ペプチド、スルファミド、フェニコール、スルファミド、フラン、ポリペプチド、オキサゾリドンおよび［ホスホマイシン、リファンピンなどの抗生物質］などが挙げられる。
【００５９】
別の実施形態において、薬物送達デバイスは、結腸における細菌または真菌毒素の作用を患う患者に投与される。このような毒素の例として、マイコトキシン、エンドトキシンまたはクロストリジウム・ディフィシルによって生産されるもの（世界中で抗生物質後の下痢および偽膜性大腸炎の主な原因と考えられている。）などのエンテロトキシンが挙げられる。この実施形態において、吸着剤は毒素を吸着するために治療的に有効な投薬量で投与される。
【００６０】
別の実施形態において、これらの薬物送達装置は、障害を処置するために、結腸内以外の患者の体内における問題とする標的に結合するまたは標的と相互作用する治療的活性剤により、しかし、これら治療的活性剤が結腸内の標的に結合しまたは標的と相互作用すると副作用を生じる治療的活性剤により処置された障害を患う患者に投与される。代表的な標的としては、例えば、受容体および酵素が挙げられ、例えば、コリン作用性およびセロトニン受容体である。例えば、結腸はコリン作用性（ＩｉｎｏおよびＮｏｊｙｏ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１３８巻（２号）：５４９−５５９（２００６年））およびセロトニン受容体を含んでおり、中枢神経系内にも存在している。コリン作用性受容体に結合する作用物質による処置は、化合物が結腸内の受容体に結合する場合、副作用をもたらし得る。本明細書中で記載される吸着剤送達システムおよびこのような受容体に結合する薬剤を共投与することで、これらの副作用を最小にすることができるまたは取り除くことができる。
【００６１】
血圧の薬物治療（カルシウムチャネル遮断剤）、痛みの薬物治療（特に麻酔薬）、抗うつ剤、アルミニウムおよびカルシウムを含む制酸剤、抗パーキンソン剤、鎮痙剤、利尿剤および抗けいれん剤による有害な薬物反応のための胃腸の問題が一般に報告されていることおよび多くの薬物類が便秘を伴うことが知られている。多くの場合、便秘は持続し、副作用が耐え難い負担であるため（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ．ｃｏｍ／ｇｉｍｍ／ｇｉｍｍＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎ．ｈｔｍ）、患者は処置を中断する。リスペリドンなどの薬物は巨大結腸（ＬｉｍおよびＭａｈｅｎｄｒｏｎ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ  Ｍｅｄ．Ｊ．、４３巻（１０号）：５３０−５３２頁（２００２年））などの結腸障害を伴う場合がある。
【００６２】
更に、本発明は、上記疾患の少なくとも１つを処置または予防するための薬学的組成物を製造するための腸内およびまたは結腸送達システムの使用にも関する。
【００６３】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照して更に理解される。
【実施例１】
【００６４】
模擬結腸状態における調合されていない吸着剤による吸着効率
初期の研究（例えば、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００５６２９参照、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。）において、３種の薬学的等級の吸着剤（活性炭、アタパルジャイトおよびカオリン）によるアモキシシリンおよびシプロフロキサシンの吸着が、模擬結腸条件下でＨＰＬＣを使用して抗生物質の残存濃度を決定することにより試験された。これらの実験のために使用された模擬結腸媒体（ＳＣＭ）は、ＨＥＰＥＳ（２．３８３ｇ／Ｌ）およびＮａＣｌ（８．４７４ｇ／Ｌ）より作製されｐＨを６に調節された溶液であった。吸着剤を穏やかな接線方向の攪拌下に、ＳＣＭ中３７℃にて温置した。所望の時点において、懸濁液を回収し小型遠心機を使用して１０，０００ＲＰＭで遠心した。上清を注射器駆動濾過器ユニット（Ｍｉｌｌｅｘ（登録商標）−ＨＶ、０．４５μｍ、ＰＶＤＦ、４ｍｍ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、フランス国）上で濾過し、その抗生物質濃度についてＨＰＬＣを使用して分析した。ＳＣＭ中で抗生物質を含む、または含まない対照試料を、吸着剤なしで同一の実験条件下で温置した。吸着剤と温置後にＳＣＭ中に残存する抗生物質の割合（％）を、その正および負の対照と比較して決定した。
【００６５】
アモキシシリンの吸着動態
模擬結腸条件におけるアタパルジャイト、活性炭およびカオリンのアモキシシリンを吸着する能力を研究した。吸着剤への曝露の前後におけるアモキシシリンの濃度を、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００５６２９中に記載される通り、ＵＶ検出（λ＝２３０ｎｍ）を備えたＨＰＬＣを使用して決定した。
【００６６】
その研究の結果、活性炭によるアモキシシリンの吸着が非常に効果的であることが示され、一方でアタパルジャイトおよびカオリンでは低い程度であることが観察された。６時間の温置後、異なる吸着剤で除去されたアモキシシリンのパーセンテージは約２５％から９５％まで変化し、活性炭によって、より大きく減少した。これらの結果は、活性炭と比較的短時間接触した後に吸着の最大に常に達することを示した。１５から３０分の温置後に、炭（１０ｍｇ／ｍｌ  ＳＣＭ）上でのアモキシシリンの吸着は飽和に達した。アタパルジャイトおよびカオリンによって溶液のアモキシシリン濃度を減少できたが、吸着剤の量の高い量（２００ｍｇ／ｍＬ）によってのみであり、６時間後に定常状態に達するのみであった。
【００６７】
シプロフロキサシンの吸着動態
調合されていない吸着剤と接触後の溶液中に残存するシプロフロキサシンの濃度を、引用文献：ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００５６２９中に記載される通り、２７８ｎｍにおけるＵＶ検出を備えたＨＰＬＣを使用して決定した。対照試料を、上述の通り調製した。
【００６８】
アモキシシリンと比較して、シプロフロキサシンは試験された全ての３種の吸着剤によって、より迅速に吸着され、全ての場合において１５および３０分の間に頭打ちに達した。活性炭はアタパルジャイトよりも高い吸着能を示し、これはカオリンよりも効果的であった。
【実施例２】
【００６９】
合成樹脂および活性炭によるシプロフロキサシンの吸着の比較
模擬結腸条件においてシプロフロキサシンを吸着する２種の商業的に入手可能な合成樹脂の能力を、活性炭の能力と比較した。試験された２種の樹脂はイオン交換樹脂のコレスチラミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、フランス国）および塩酸セベラマー（Ｒｅｎａｇｅｌ（登録商標）、Ｇｅｎｚｙｍｅ社、アメリカ合衆国）であり、一般に腎不全の合併症を処置するために使用されている。薬学的等級の活性炭はＮｏｒｉｔ社（ベルギー国）製であった。この実験に使用された模擬結腸媒体（ＳＣＭ）は、ＨＥＰＥＳ（２．３８３ｇ／Ｌ）およびＮａＣｌ（８．４７４ｇ／Ｌ）より作製されｐＨを６に調節された溶液であった。
【００７０】
合成樹脂または活性炭の３．７５ｍｇもしくは９ｍｇを、シプロフロキサシンの３．７５ｍｇを含む結腸媒体の５０ｍｌ中にて３７℃において穏やかな接線方向の攪拌下に温置した。所望の時点において、上清の一定分量を回収し小型遠心機を使用して１３，０００ＲＰＭで５分間遠心した。上清を注射器駆動濾過器ユニット（Ｍｉｌｌｅｘ（登録商標）−ＨＶ、０．４５μｍ、ＰＶＤＦ、４ｍｍ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、フランス国）上で濾過し、その抗生物質濃度について２７８ｎｍにおけるＵＶ検出を備えたＨＰＬＣを使用して分析した。２５℃においてＣ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）カラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ社、フランス国）を使用して分離を達成した。移動相は、０．０２Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（オルトリン酸によりｐＨが３に調節された）中の１０％アセトニトリルであった。流速は１ｍＬ／分であった。シプロフロキサシンを含むまたは含まないＳＣＭの対照試料を、同一の実験条件下で温置した。吸着剤との温置後にＳＣＭ中に残存する抗生物質のパーセンテージを、正および負の対照と比較して決定した。
【００７１】
図１および２は、シプロフロキサシンに対する吸着剤の重量／重量比１および２．４の異なる吸着剤との温置時間の関数として、それぞれ残存するシプロフロキサシンの割合を比較している。図１および２に示されている結果は、試験された重量比のいずれにおいても、活性炭はコレスチラミンおよび塩酸セベラマーよりも高い吸着能を示すことを表している。図２に観察される通り、活性炭は、活性炭が抗生物質に対して２．４の比（重量／重量）にて使用された場合、６０分の温置後、模擬結腸媒体（ｐＨ６．４）中に含まれるシプロフロキサシンの全てを除去する。
【実施例３】
【００７２】
各種の活性炭による抗生物質の吸着
独特の物理的および化学的特徴を有する異なる由来の種々の活性炭により、アンピシリン、アモキシシリンおよびシプロフロキサシンの吸着を模擬結腸条件中で試験した。以下の表１は、異なる製造者からの７種の薬学的等級炭の物理的および化学的特徴を示す。
【００７３】
【表１】
2009537490.tif 000002
【００７４】
模擬結腸媒体（ＨＥＰＥＳ（２．３８３ｇ／Ｌ）およびＮａＣｌ（８．４７４ｇ／Ｌ）より作製されｐＨが６に調節されたＳＣＭ溶液）中において、６０分の温置後に上記の７種の薬学的等級の活性炭上に吸着されたアンピシリン、アモキシシリンまたはシプロフロキサシンの割合を決定した。
【００７５】
手短に述べれば、異なる炭の５０ｍｇを、ＳＣＭ（ｐＨ６．４）の５０ｍｌ中のアンピシリンの２５０ｍｇと共に穏やかな攪拌下で温置した（即ち、ｐＨ６．４のＳＣＭ中の５ｍｇ／ｍｌのアンピシリンと共に活性炭の懸濁液の１ｍｇ／ｍｌ）。
【００７６】
異なる炭の９８ｍｇを、ｐＨ６．４のＳＣＭの５０ｍｌ中のアモキシシリンの１２５ｍｇと共に穏やかな攪拌下で温置した（即ち、ｐＨ６．４のＳＣＭ中の２．５ｍｇ／ｍｌのアモキシシリンと共に活性炭の懸濁液の１．９６ｍｇ／ｍｌ）。
【００７７】
異なる炭の３ｍｇを、ｐＨ６．４のＳＣＭの５０ｍｌ中のシプロフロキサシンの３．７５ｍｇと共に穏やかな攪拌下で温置した（即ち、ｐＨ６．４のＳＣＭ中の７５μｇ／ｍｌのシプロフロキサシンと共に活性炭の懸濁液の６０μｇ／ｍｌ）。
【００７８】
６０分の温置後、上清の一定分量を回収し小型遠心機を使用して１３０００ＲＰＭで５分間遠心した。上清を注射器駆動濾過器ユニット（Ｍｉｌｌｅｘ（登録商標）−ＨＶ、０．４５μｍ、ＰＶＤＦ、４ｍｍ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、フランス国）上で濾過し、これらの抗生物質濃度についてＵＶ検出を備えたＨＰＬＣを使用して分析した。抗生物質を含むまたは含まないＳＣＭの対照試料を、同一の実験条件下で温置した。吸着剤との温置後にＳＣＭ中に残存する抗生物質のパーセンテージを、その正および負の対照と比較して決定した。
【００７９】
表２は、抗生物質に対する炭の重量／重量比が０．２を使用する、活性炭によるアンピシリンの吸着の結果を示す。アンピシリンの吸着について、異なる炭により得られた結果を比較することにより、最良の結果が炭ＣＣ１５およびＣＣ１８（それぞれ、ＮｏｒｉｔおよびＨａｎｓｅｌｅｒ社より）によって得られたことが示された。これら２種の吸着剤を、模擬結腸条件中でアモキシシリンおよびシプロフロキサシンを吸着する吸着剤の能力について更に試験した。表２は、これら２種の抗生物質のそれぞれに対する炭の重量／重量比０．８を使用して、それぞれの吸着された抗生物質のパーセンテージを示す。
【００８０】
【表２】
2009537490.tif 000003
【実施例４】
【００８１】
選択された活性炭の異なる量によるアモキシシリンおよびシプロフロキサシンの吸着
模擬結腸媒体中で抗生物質の全除去に至る、抗生物質に対する炭の重量／重量比を決定するために、ＣＣ１５またはＣＣ１８活性炭の異なる量によるアモキシシリンおよびシプロフロキサシンの吸着を測定した。
【００８２】
模擬結腸媒体（ＨＥＰＥＳ（２．３８３ｇ／Ｌ）およびＮａＣｌ（８．４７４ｇ／Ｌ）より作製されｐＨ６に調節されたＳＣＭ溶液）中におけるＣＣ１５またはＣＣ１８炭の異なる量（重量／重量比が０．８、２．４または２０）と共に６０分の温置後の、除去されたアモキシシリンまたはシプロフロキサシンのパーセンテージを決定した。
【００８３】
手短に述べれば、２．５ｍｇ／ｍｌのアモキシシリンを含む模擬結腸媒体（ｐＨ６．４）の５０ｍｌを、２ｍｇ／ｍｌ（重量／重量比０．８）、６ｍｇ／ｍｌ（重量／重量比２．４）または７．５ｍｇ／ｍｌ（重量／重量比３）の濃度において、ＣＣ１５またはＣＣ１８炭と共に温置した。
【００８４】
あるいは、７５μｇ／ｍｌのシプロフロキサシンを含むＳＣＭ（ｐＨ６．４）の５０ｍｌを、６０μｇ／ｍｌ（重量／重量比０．８）、１８０μｇ／ｍｌ（重量／重量比２．４）または１．５ｍｇ／ｍｌ（重量／重量比２０）の濃度において、ＣＣ１５またはＣＣ１８炭と共に温置した。
【００８５】
６０分の温置後、上清の一定分量を回収し小型遠心機を使用して１３０００ＲＰＭで５分間遠心した。上清を注射器駆動濾過器ユニット（Ｍｉｌｌｅｘ（登録商標）−ＨＶ、０．４５μｍ、ＰＶＤＦ、４ｍｍ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、フランス国）上で濾過し、これらの抗生物質濃度についてＵＶ検出を備えたＨＰＬＣを使用して分析した。抗生物質を含むまたは含まないＳＣＭの対照試料を、同一の実験条件下で温置した。吸着剤との温置後にＳＣＭ中に残存する抗生物質のパーセンテージを、その正および負の対照と比較して決定した。
【００８６】
図３および４中で表される結果は、抗生物質に対する活性炭の重量／重量比が２．４以上において、ＣＣ１５およびＣＣ１８炭の両方がアモキシシリンおよびシプロフロキサシンの９０％を超えて吸着できたことを示している。
【実施例５】
【００８７】
薬学的調剤
異なる薬学的調合工程を試験することで、活性炭の計画的および部位特異的送達のための経口投薬形態の実現可能性を詳細に調べた。この目的は、胃腸管の所望の部分における活性炭の制御された放出のための、更に炭の吸着の特徴を可能な限り保存するための適切な製剤形態を開発することであった。活性炭は、低い密度、疎水性、濡れ特性などの活性炭の物理化学的特性のために、調合するのに非常に興味深い製品である。ヒトへの投与のための治療的投薬における本発明で記載される意図される使用のために炭を調合する試みは、従来の直接的な圧縮を使用しても、活性炭の非常に低い凝集特性のため不可能である。単純な湿式顆粒化および圧縮では、乏しい吸着特性を示す錠剤に至る。
【００８８】
したがって、例えば、特定の結合剤（ソルビトール、ヒドロキシプロピセルロース、スターチ１５００）を使用する湿式顆粒化により炭の比重を増加させる必要があった。セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社）などのセルロース誘導体は、最良の機械的特性および試験された抗生物質との吸着特性を与えるのに最も適切な結合剤であった。
【００８９】
表３は、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ  ＧＲＡＬ高せん断混合物顆粒化機（ＧＲＡＬ１０、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ社、ベルギー国）を使用する湿式顆粒化により得られた顆粒の１つの例を示す。
【００９０】
【表３】
2009537490.tif 000004
【００９１】
次いで、これらの顆粒は、硬質カプセル中に導入され得または錠剤中に圧縮され得、これら両形態ともに、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（Ｄｅｇｕｓｓａ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ市、ドイツ国）などの腸内可溶性ポリマーで被覆される。
【００９２】
活性炭の放出を最適化し、その吸着能を保つために、半固体調剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００、４００、または４０００）、グリセロールなどの周囲温度で固化する分散剤と活性炭を混合することにより試験された。半固体形態中に炭を調合するのに最も適切な賦形剤は、ＰＥＧ４００（Ｆａｇｒｏｎ社、ベルギー国）であった。表４は、４０℃において遊星式混合機中でＰＥＧ４００と共に活性炭を混合することで調製された半固体形態の１つの例を示す。
【００９３】
【表４】
2009537490.tif 000005
【００９４】
この半固体形態は軟質または硬質カプセル中に導入され得、これらのカプセルはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（Ｄｅｇｕｓｓａ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ市、ドイツ国）などの特定の腸内可溶性ポリマーで被覆され得る。
【００９５】
複数単位を含む投薬形態、例えば上記の１つなどの腸内可溶性ポリマーで個々に被覆されたペレットなどは、活性炭のインビボでの分散を改良するために好ましい。このようなペレットは、例えば流動床系を使用してペレットの表面上で被覆を直接達成できるため、より実用的な柔軟性を示す。このようなペレットを得るために、２種の異なる工程、即ちワンポットでのペレット化および射出球形化を詳細に調べた。Ｃｏｌｌｅｔｔｅ  ＧＲＡＬ高せん断混合物顆粒化機（ＧＲＡＬ１０、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ社、ベルギー国）を使用してペレットを製造することで、射出球形化を使用する２段階工程よりも、より優れた薬力学的技術特性、バッチ均一性および再現性が提供される。活性炭のペレット化に適切な調合の１つの例が、表５中に記載されている。
【００９６】
【表５】
2009537490.tif 000006
【００９７】
模擬結腸条件中において、上記の通り調合された活性炭が各種の抗生物質を吸着する能力を研究した。図５は、例として、異なる活性炭調剤および参照とされる調合されていない活性炭によるシプロフロキサシン吸着の動態の比較を示す。試験された異なる調合の組成が、表６に記載されている。吸着の特徴を比較するために、調合されていない炭および６種の異なる調合においてシプロフロキサシンに対する活性炭（添加剤を除く）の重量／重量比は２．４を使用した。図５中に観察できる通り、調合されていない炭によるシプロフロキサシンのすべての除去が６０分の温置後に達成された。図５中で表された結果は、ペレット調剤ＷＰ０７−Ｃ−１４およびＷＰ０７−Ｃ−１９が、顆粒（ＧＨ  ０７−Ｂ−０７、ＧＨ  ０７−Ｂ−０８、ＧＨ  ０７−Ｌ−１３）または半固体形態（Ｇ  ０７−Ｄ−１２）よりも高い吸着能および速い吸着動態を示すことを示す。上記ペレットより放出された活性炭は、調合されていない炭と比較して、ほぼ完全な吸着効率を維持していた。
【００９８】
【表６】
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【実施例６】
【００９９】
修飾された（炭または炭素システム吸着剤）。
【０１００】
活性炭は各種の方法より得られるが、薬学的等級炭は植物性供給源からのみ得られる。異なる製造時に適用された条件のため、例え活性炭が薬学的仕様を満足していても、興味ある所定の分子に対する吸着の特異性および能力において大きなばらつきを活性炭が示すことがあることが示される。
【０１０１】
活性炭は、変化された特異性および増加された吸着能を得るために、以下に記載される通りの、引き続く物理的、化学的または併用処理により、著しく修飾される。
【０１０２】
これらの処理は、以下の目的を有する。
多くの場合吸着は表面現象であるので、比表面積を増加させる、
抗生物質または他の分子（毒素などの）の場合と同じく体積が重要である分子の吸着を助けるために、固体の平均多孔率を増加させる、
吸着係数の増加を通して吸着平衡を移動させることにより、関心ある分子の吸着を有利にするために、表面官能性を増加させる。
【０１０３】
物理的処理
活性炭は、引き続き、所定の温度段階による６００から１１００℃まで変化する温度においておよび制御（定常状態または流動）された雰囲気（優先的に、窒素、アルゴン、ヘリウム）において、熱処理（熱分解）を受けることができる。
【０１０４】
これらの処理により、活性炭の比表面積は著しく増大し、関心ある分子に対する活性炭の吸着能が増加する。
【０１０５】
化学的処理
好ましい処理は、低温（１５０℃未満）において、炭と共に、液相中の懸濁液の形態下にて行われる。各種の制御された化学的処理を、硝酸、硫酸、過硫酸塩、過マンガン酸塩により行うことができる。これらの酸化剤の全てについて、最大範囲が０．０５Ｍから１４Ｍである広範囲の濃度、２５℃および１０５℃の種々の温度および１分から１２０時間の種々の反応時間が考慮される。過酸化水素がまた、全ての改変が室温で行われる以外は似た条件を使用して、使用できる。工業的実現可能性の理由から、上記のものなどの単純な処理が好ましい。しかしながら、過塩素酸またはオルトリン酸による処理、加えてフッ酸（ＨＦ）による洗浄がまた想定される。何故ならば、標的分子のあるものはフッ素原子を含んでいて、このような処理は、このような改変された活性炭との特異的な相互作用を著しく増加させる方法であり得るからである。
【０１０６】
併用処理
このような併用処理のために、極端な温度（１５０℃を超え、一般には４００℃を超えて）において行われる処理を考えることができ、この処理のために可能な改変用の化学試薬は気体の形態中である。
【０１０７】
酸素（燃焼の代わりの改変を促進するための、より低い温度範囲）を用いる、湿式窒素（水槽中で泡立たせる。）および二酸化炭素を用いる炭のある種の活性化の際に使用されるものなどの処理を行うことができる。一酸化炭素を用いる処理も行うことができるが、工業的実現可能性が限られる。気体の流速および温度も、比表面積ならびに吸着能および特異性の増加を伴う、得られる改変された炭の特徴に著しく影響する場合がある。
【０１０８】
説明の目的のために提供される実施例と共に、前述の明細書は本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は、以下の請求項およびこれらと等価なものの範囲内として、通常の変法、適用および／または改変の全てを網羅すると理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】図１は、ｐＨが６．４の模擬結腸媒体（ＳＣＭ）中における、コレスチラミン、塩酸セベラマーおよび活性炭によるシプロフロキサシンの除去の動態を示す。
【図２】図２は、ｐＨが６．４の模擬結腸媒体（ＳＣＭ）中における、コレスチラミン、塩酸セベラマーおよび活性炭によるシプロフロキサシンの除去の動態を示す。
【図３】図３は、ＣＣ１５炭またはＣＣ１８炭と６０分間温置した後に除去されたアモキシシリンの割合を示す。
【図４】図４は、ＣＣ１５炭またはＣＣ１８炭と６０分間温置した後に除去されたシプロフロキサシンの割合を示す。
【図５】図５は、参照としての調合されていない炭および活性炭の６種の異なる調剤によるシプロフロキサシンの除去動態を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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