(57)【要約】  式Iの化合物およびそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物（式中Xは-O-、-NH-、-S-、-NHC(=O)-または-NHC(=S)-を表し；R1は-Hまたは炭化水素鎖を表し；R2は-H、アルコキシ、アミノ、炭化水素鎖または環ラジカルを表し；R3は-H、炭化水素鎖または環ラジカルを表し；R4は-Hまたは炭化水素鎖を表し；あるいはR3およびR4はともに環を形成し；R5およびR6は-Hまたはハロゲンを表し；R7は-H、炭化水素鎖またはヘテロアリールを表す）は、ヒトを含む動物における細菌感染に対して有用である。2009523764.tif 000043
2009523764.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iの化合物、その立体異性体およびそれらの混合物、その多形およびそれらの混合物、酸化可能な窒素原子がある場合はそれらのN酸化物、およびそれら全ての医薬上許容される溶媒和物および付加塩：
【化１】
2009523764.tif 000042
［式中、
Xは、-O-、-NH-、-S-、-NHC(＝O)-または-NHC(＝S)-を表し；
R1は、-H、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルを表し、ここで、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは、１以上の置換基Raにより置換されていてもよく；
R2は、-H、-ORb、-NRbRc、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニル、-(C2-C4)アルキニル、または１以上の置換基RdまたはReにより置換されていてもよい-Cy1を表し、ここで-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは１以上の置換基Rdおよび／または１つの置換基Rfにより置換されていてもよく；
R3は、R1または１以上の置換基RaまたはRcにより置換されていてもよい-Cy2を表し；
R4は、-H、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルを表し、ここで-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
あるいは、R3およびR4は、部分的に不飽和、飽和または芳香族性であり、O、SおよびNから独立して選択される１〜３つのヘテロ原子を含有し、いずれかの可能な位置において１以上の置換基Rcまたはハロゲン原子により置換されていてもよい、3-から7-員単環をともに形成してもよく；
R5およびR6は独立して-Hまたはハロゲンを表し；
R7は、R4または１以上の置換基Rcもしくはハロゲン原子により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、ここでヘテロアリールは、O、SおよびNから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する芳香族性の5または6員単環のC-またはN-ラジカルを表し；
各Raは独立して、ハロゲン、=O、-ORc、-OC(=O)Rc、=CRcRc、-CN、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRcRc、-NO2、-NRcRc、-NRcC(=O)Rc、-NRcC(=O)ORcまたは-NRcC(=O)NRcRcを表し；
Rbは、-H、Rg、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルを表し、ここで-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは１以上の置換基Raおよび／または１つの置換基Rgにより置換されていてもよく；
各Rcは独立して、-H、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルを表し、ここで-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
各Rdは独立して、ハロゲン、=CRaRc、=CRcRc、-CN、-C(=O)Re'、-C(=O)ORe'、-C(=O)NRe'Rh'、-C(=O)SRe'、-C(=NRh')NRe'Rh'、-C(=NRe')NRh'Rh'、-C(=S)ORe'、-C(=S)SRe'、-ORe'、=O、-OC(=O)Re'、-OC(=O)NReRh'、-OC(=S)Re'、-O-N=O、-OSO2Re、-NRe'Rh'、=NRe'、=N-CN、=N-ORe'、-N+Re'Rh'Rh'、-N=NRe'、-NRh'-NRe'Re'、-NRe'-NRe'Rh'、-N3、-N=O、-NRh'ORe'、-NRe'ORh'、-NO2、-NRe'C(=O)Rh'、-NRh'C(=O)Re'、-NRh'C(=O)ORe、-NRe'C(=O)ORh、-NRh'C(=O)NReRh'、-NRe'C(=O)NRhRh'、-NRe'C(=O)NRh'NRh'Rh'、-NRh'C(=O)NRe'NRh'Rh'、-NRh'C(=O)NRh'NRe'Rh'、-NRe'SO2Rh'、-NRh'SO2Re'、-SRe'、-SORe'、-SO2Re、-SO2NRe'Rh'または-SO2ORe'を表し；
各Reは独立して、Rfまたは-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルもしくは-(C2-C4)アルキニルを表し、ここで-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは、１以上の置換基Raおよび／または１つの置換基Rgにより置換されていてもよく；
各Re'は独立して、-Hまたは-Reを表し；
各Rfは独立して、１以上の置換基RaまたはRhにより置換されていてもよい-Cy1を表し；
各Rgは独立して、１以上の置換基RaまたはRcにより置換されていてもよい-Cy1を表し；
各Rhは独立して、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルを表し、これらは全て１以上の置換基Raにより置換されていてもよく；
各Rh'は独立して、-Hまたは-Rhを表し；
Cy1は、部分的に不飽和、飽和または芳香族性であり、O、SおよびNから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、3-から7-員の単環系または6-から10-員の二環系のC-またはN-ラジカルを表し；
Cy2は、部分的に不飽和、飽和または芳香族性であり、O、SおよびNから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、3-から7-員単環のC-またはN-ラジカルを表す］。
【請求項２】
R1が、-Hまたは１以上の置換基Raにより置換されていてもよい-(C1-C4)アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が-Hを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、-H、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルを表し、ここで、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは１以上の置換基Rdおよび／または１つの置換基Rfにより置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R2が、-Re、ハロゲン、=CRaRc、=CRcRc、-CN、-C(=O)Re'、-C(=O)ORe'、-C(=O)NRe'Rh'、=O、-ORe'、-OC(=O)Re'、-NRe'Rh'、=NRe'、-N+Re'Rh'Rh'、-N3、-NRh'ORe'、-NRe'ORh'、-NO2、-NRe'C(=O)Rh'、-NRh'C(=O)Re'、-NRe'C(=O)ORh'、-NRh'C(=O)ORe'、-NRe'C(=O)NRe'Rh'または-NRh'C(=O)NRe'Rh'から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい-Cy1を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Cy1が、フェニル、O、SおよびNから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族性単環のC-またはN-ラジカル、および、O、SおよびNから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、5または6員環と5または6員環との縮合を含む芳香族性の二環系のC-またはN-ラジカルからなる群から選択され、前記の環系は全て-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニル、-(C2-C4)アルキニル、ハロゲン、-CN、-C(=O)Re'、=O、-ORe'、-NRe'Rh'、-NO2、-NRe'C(=O)Rh'、-NRh'C(=O)Re'により置換されていてもよく、ここで、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニル-または-(C2-C4)アルキニルは１以上の置換基Raにより置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R3が-Hまたは１以上のRaにより置換されていてもよい-(C1-C4)アルキルを表し、R4が-Hまたは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい-(C1-C4)アルキルを表す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R5が-Fを表し、R6が-Hまたは-Fを表す、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Xが-NH-を表し、R7が１以上の置換基Rcまたはハロゲン原子により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、ここでヘテロアリールはO、SおよびNから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族性単環のC-またはN-ラジカルを表す、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物および適切な量の１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトを含む動物における細菌感染を治療および／または予防するための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
医薬が局所的または非経口的に投与される、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有するジカルボニル化合物、ならびにそれらを含有する医薬組成物およびそれらの医薬における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際微生物共同体（international microbiological community）は、市販購入可能な抗生物質への耐性が驚くほど増大しており、これにより様々な感染過程において治療可能な範囲が減少することに関して深刻な懸念を表明し続けている。一般に、病原性微生物はグラム陽性またはグラム陰性病原菌のいずれかに分類され得る。グラム陽性およびグラム陰性病原菌の両方に対して有効な活性を有する抗菌性化合物は一般に、広範な活性スペクトルを有すると考えられている。
【０００３】
グラム陽性病原菌、例えばブドウ球菌（staphylococci）、腸球菌（enterococci）および連鎖球菌（streptococci）は、治療することも、病院環境から根絶することも困難な耐性菌株が拡大するため特に重要である。そのような菌株の例に、メチシリン耐性ブドウ球菌、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）およびいくつかのバンコマイシン耐性腸球菌がある。
【０００４】
オキサゾリジノン（oxazolidinone）が現れるまでは、このような耐性グラム陽性病原菌の処置において臨床的に最も有効な抗生物質はバンコマイシンであった。バンコマイシンは、特定の腎毒性および聴器毒性ならびに低バイオアベイラビリティーを示し、結果として非経口投与されるグリコペプチドである。しかしながら、バンコマイシンおよび他のグリコペプチドに対する抗菌剤耐性も生じており、この耐性は増大し続け、グラム陽性病原菌の感染の処置におけるこれらの薬剤の有効性をさらに低下させている。
【０００５】
1989年から、オキサゾリジノン環を含む多様な抗菌化合物が報告されており、特にPharmacIa Corporationのエペレゾリド（eperezolid）およびリネゾリド（linezolid）がある(S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673 679)。これらのうち、リネゾリドのみが現在市販購入可能である。
【０００６】
前述のオキサゾリジノンの発見は、グラム陽性病原菌の感染の処置において明らかに進展ではあるが、例えば、細菌の活性結合部位の突然変異により、活性であったファルマコフォアの活性が減少するまたは完全に失活することによって、既知の抗菌剤への菌耐性が広がり得ることは注意すべきことである。従って、交差抵抗性のない新たな抗菌剤を得ることが有用である。
【０００７】
国際公開第03/008395 A1号パンフレットに、本発明の化合物に構造的に関連する抗菌化合物の調製が記載されている。それらの化合物は以下の一般式に包括される：
【化１】
2009523764.tif 000003
［式中、とりわけ、R2は以下の構造を表してもよく：
【化２】
2009523764.tif 000004
式中、Aは-H、(C1-C3)アルキル、ビニル、アリル、エチニル、プロパルギル、フェニルまたは置換されていてもよい芳香環系のラジカルを表し、mは0から8の値を表す］。
【０００８】
この技術的背景から、抗菌活性を有し、好ましくは、特に多耐性の院内感染の主な原因であり、他の抗生物質に耐性のある、ブドウ球菌または腸球菌に対して広範な活性スペクトルを有する新たな化合物を得ることに目下関心が寄せられている事が理解できる。
【発明の開示】
【０００９】
［発明の概要］
本発明は、一般式Iのジカルボニル化合物、その立体異性体およびそれらの混合物、その多形およびそれらの混合物、酸化可能な窒素原子がある場合はそれらのN酸化物、およびそれらの医薬上許容される溶媒和物および付加塩に関する：
【化３】
2009523764.tif 000005
［式中、
Xは、-O-、-NH-、-S-、-NHC(＝O)-または-NHC(＝S)-を表し；
R1は、-H、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルを表し、ここで、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは、１以上の置換基Raにより置換されていてもよく；
R2は、-H、-ORb、-NRbRc、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニル、-(C2-C4)アルキニル、または１以上の置換基RdまたはReにより置換されていてもよい-Cy1を表し、ここで-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは１以上の置換基Rdおよび／または１つの置換基Rfにより置換されていてもよく；
R3は、R1または１以上の置換基RaまたはRcにより置換されていてもよい-Cy2を表し；
R4は、-H、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルを表し、ここで-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
あるいは、R3およびR4はともに、部分的に不飽和、飽和または芳香族性であり、O、SおよびNから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有し、いずれかの可能な位置において１以上の置換基Rcまたはハロゲン原子により置換されていてもよい、3-から7-員の単環を形成してもよく；
R5およびR6は独立して-Hまたはハロゲンを表し；
R7は、R4または、O、SおよびNから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有し、１以上の置換基Rcもしくはハロゲン原子により置換されていてもよい、5-もしくは6-員ヘテロアリールを表し；
各Raは独立して、ハロゲン、=O、-ORc、-OC(=O)Rc、=CRcRc、-CN、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc、-C(=O)NRcRc、-NO2、-NRcRc、-NRcC(=O)Rc、-NRcC(=O)ORcまたは-NRcC(=O)NRcRcを表し；
Rbは、-H、Rg、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルを表し、ここで-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは１以上の置換基Raおよび／または１つの置換基Rgにより置換されていてもよく；
各Rcは独立して、-H、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルを表し、ここで-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
各Rdは独立して、ハロゲン、=CRaRc、=CRcRc、-CN、-C(=O)Re'、-C(=O)ORe'、-C(=O)NRe'Rh'、-C(=O)SRe'、-C(=NRh')NRe'Rh'、-C(=NRe')NRh'Rh'、-C(=S)ORe'、-C(=S)SRe'、-ORe'、=O、-OC(=O)Re'、-OC(=O)NReRh'、-OC(=S)Re'、-O-N=O、-OSO2Re、-NRe'Rh'、=NRe'、=N-CN、=N-ORe'、N+Re'Rh'Rh'、-N=NRe'、-NRh'-NRe'Re'、-NRe'-NRe'Rh'、-N3、-N=O、-NRh'ORe'、-NRe'ORh'、-NO2、-NRe'C(=O)Rh'、-NRh'C(=O)Re'、-NRh'C(=O)ORe、-NRe'C(=O)ORh、-NRh'C(=O)NReRh'、-NRe'C(=O)NRhRh'、-NRe'C(=O)NRh'NRh'Rh'、-NRh'C(=O)NRe'NRh'Rh'、-NRh'C(=O)NRh'NRe'Rh'、-NRe'SO2Rh'、-NRh'SO2Re'、-SRe'、-SORe'、-SO2Re、-SO2NRe'Rh'または-SO2ORe'を表し；
各Reは独立して、Rfまたは-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルもしくは-(C2-C4)アルキニルを表し、ここで-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは、１以上の置換基Raおよび／または１つの置換基Rgにより置換されていてもよく；
各Re'は独立して、-Hまたは-Reを表し；
各Rfは独立して、１以上の置換基RaまたはRhにより置換されていてもよい-Cy1を表し；
各Rgは独立して、１以上の置換基RaまたはRcにより置換されていてもよい-Cy1を表し；
各Rhは独立して、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルを表し、これらは全て１以上の置換基Raにより置換されていてもよく；
各Rh'は独立して、-Hまたは-Rhを表し；
Cy1は、部分的に不飽和、飽和または芳香族性であり、O、SおよびNから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、3-から7-員の単環系または6-から10-員の二環系のC-またはN-ラジカルを表し；
Cy2は、部分的に不飽和、飽和または芳香族性であり、O、SおよびNから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、3-から7-員単環のC-またはN-ラジカルを表す］。
【００１０】
前記の定義において、(C1-C4)アルキルなる用語は、１〜４の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを表す。(C2-C4)アルケニルなる用語は、２〜４の炭素原子および１以上の二重結合を含有する、不飽和直鎖または分枝炭化水素鎖、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニルおよび1,3-ブタジエニルを表す。(C2-C4)アルキニルなる用語は、２〜４の炭素原子および１以上の三重結合を含有する、不飽和直鎖または分枝炭化水素鎖、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニルおよび1,3-ブタジニルを表す。化学基(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニルおよび(C2-C4)アルキニルは、化学的見地から適切であれば、記載に従って置換されていてもよい。
【００１１】
ハロゲンなる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのラジカルを表す。化学基=Oは、炭素原子に結合して-C(=O)-を形成するか、または硫黄原子に結合して-S(=O)-または-S(=O)2-を形成し得る。
【００１２】
ヘテロアリールなる用語は、O、SおよびNから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、芳香族性の5または6員単環のC-またはN-ラジカルを表し、いずれかの可能な環の位置において記載に従って置換されていてもよい。その例には、とりわけ、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンのラジカルなどがある。
【００１３】
Cy1なる用語は、部分的に不飽和、飽和または芳香族性の3-から7-員の単環系または6-から10-員の二環系のC-またはN-ラジカルを表す。Cy2なる用語は、部分的に不飽和、飽和、または芳香族性の3-から7-員単環のC-またはN-ラジカルを表す。Cy1およびCy2の両方は、O、SおよびNから独立して選択される１から４のヘテロ原子を含有してもよく、いずれかの可能な環の位置において記載に従って置換されてもよい。Cy1およびCy2の例には、とりわけ、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アジリジン、ジヒドロフラン、ピロリン、ピラゾリン、オキシラン、オキセタン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、チアゾリジン、ジオキサン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼピン、オキサジン、オキサゾリン、ピロリン、チアゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソチアゾリン、フェニル、ナフチル、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、フラン、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、チオフェン、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジンおよびピリミジンのラジカルなどがある。二環系Cy1の例には、とりわけ、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノネン、ビシクロ[4.4.0]デカン、ビシクロ[3.3.1]ノネン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ナフタレン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、イミダゾピラジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、インダゾール、インドール、イソインドール、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ナフチリジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、プリン、キナゾリン、キノリンおよびキノキサリンのラジカルなどがある。
【００１４】
「１以上の〜により置換されていてもよい」なる表現は、ある化学基が、１以上の、好ましくは1、2、3または4の置換基により置換されていなくとも、または置換されていてもよいことを意味し、ただし、この化学基は置換可能な1、2、3または4つの位置を有する。
【００１５】
本明細書において用いる場合、「処置」なる用語は、治療、予防およびかかる状態の管理を含む。「医薬上許容される」なる用語は、本明細書において用いる場合、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性反応または他の問題もしくは合併症を起こさず、合理的な利益／損失比（benefit/risk ratio）と釣り合う、医学的判断の範囲においてヒトおよび動物の組織と接触させるのに適する化合物、組成物、および／または投与形態を意味する。
【００１６】
本発明は、前記の新規化合物ならびにそれらの誘導体、類似体、互変異性型、立体異性体、多形または医薬上許容される塩および溶媒和物を調製する方法に関する。
【００１７】
本発明の化合物は、様々なルートにより合成され得る。それらは、以下に記載する方法ならびに有機合成の分野における他の標準的方法、または、分子中に存在する官能基を記載の反応に調和させるべきことを理解している当業者にとって明らかである前記方法の変法により調製され得る。このことから、場合により、反応の順序の変更または目的の化合物を得るための特別な方法の選択が必要となり得る。いくつかの反応物を使用すると、無水溶媒および不活性雰囲気のような条件を用いることが必要となる場合がある。さらに、以下に示す方法のいくつかにおいて、本発明の化合物または中間体に存在する官能基を従来の保護基により保護することが望ましい、または必要な場合がある。多くの保護基ならびにそれらを導入および除去する方法は、Greene T.W.およびWuts P.G.M.の、「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）」、John Wiley＆Sons、第3版、1999に記載されている。
【００１８】
格別な記載のない限り、化学基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびXの意味は、一般式Iに記載のものである。
【００１９】
式Iの化合物は、以下に示すように、式IIの化合物から出発して得ることができる：
【化４】
2009523764.tif 000006
このように、式IIの化合物は、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）の組み合わせなどの活性化剤の存在下にて、式IIIaのカルボン酸と反応させることができる。あるいは、式IIの化合物は、対応する式IIIbのカルボン酸誘導体と反応させてもよく、ここで、Yは、-CN、-OC(=O)(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、-N[(C1-C4)アルキル]2またはハロゲン、好ましくはクロロを表す。この反応は、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にて行う。
【００２０】
式Iの化合物はまた、以下のように、IIおよびIIIaまたはIIIbから出発するＩの合成において記載したものと類似の条件において、式IVの化合物と、式Vaの化合物または式Vbの化合物との反応によっても得ることができ、ここで、Yは、-CN、-OC(=O)(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、-N[(C1-C4)アルキル]2またはハロゲン、好ましくはクロロを表す：
【化５】
2009523764.tif 000007
【００２１】
式Iの化合物であって、R2が-NHRbを表し、Rbが一般式Iにおいて記載の意味を有する化合物（すなわち以下の式Iaの化合物）は、以下に示すようにして得ることもできる：
【化６】
2009523764.tif 000008
【００２２】
このように、式IIの化合物を、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、好ましくは室温において、式VIaのイソシアン酸塩と反応させることができる。あるいは、式IIの化合物を、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下、好ましくは室温において、式VIbの化合物と反応させてもよく、ここでYはハロゲン、好ましくはクロロを表す。
【００２３】
式Iの化合物であって、R2がORbを表し、Rbが既述の意味を有する化合物（すなわち以下の式Ibの化合物）は、式IIの化合物と式VIIaの化合物との反応により得ることができ、ここでYは、-O-サクシニミジル、-OC(=O)(C1-C4)アルキルまたはハロゲン、好ましくはクロロを表す。
【化７】
2009523764.tif 000009
【００２４】
通常、この反応は、ジオキサン、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度において、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下にて行う。
【００２５】
あるいは、式Iaの尿素および式Ibのカルバミン酸塩の調製は、２段階の連続した工程により行うこともできる。第一段階において、式IIのアミンを、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンなどの塩基の存在下にて、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤と反応させる。次いで、得られた化合物を、例えば第一段階に用いたものと同じ溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度において、式Rb-NH2（VIc）のアミン（尿素について）または式Rb-OH（VIIb）のアルコール（カルバミン酸塩について）と反応させる。
【００２６】
いくつかの式Iの化合物は、有機合成の分野においてよく知られる反応によって、他の式Iの化合物へ変換することもでき、この反応にはエステルの加水分解またはとりわけ保護基の保護／脱保護などがあるがこれらに限定されない。
【００２７】
式IIの化合物は以下に示すようにして得ることができる：
【化８】
2009523764.tif 000010
【００２８】
第一の段階において、アミドの調製において記載のものと類似する条件にて、式IVの化合物を、式VIIIaの化合物または式VIIIbの化合物と反応させる。ここで、PGは例えばtert-ブトキシカルボニル（Boc）またはフルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）などの保護基を表し、Yは-CN、-OC(=O)(C1-C4)アルキル、-OC1-4アルキル、-N[(C1-C4)アルキル]2またはハロゲン、好ましくはクロロを表す。第二の段階において、得られた化合物の保護基を文献に記載の方法に従って除去する。
【００２９】
式IIの化合物であって、R1が-Hを表す化合物（すなわち以下の式IIaの化合物）は、以下に示すように２段階の連続した工程によっても得ることができる：
【化９】
2009523764.tif 000011
【００３０】
第一の段階において、式IXの化合物であって、LGはハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはとりわけp-トルエンスルホニルオキシを表す化合物を、例えばアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムなどのアジドと反応させて式XIIの化合物を得る。あるいは、式IXの化合物を式Xの化合物、例えばフタルイミドカリウムと反応させて式XIの化合物を得てもよい。両反応は、例えばN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、好ましくは加熱して行う。あるいは、マイクロ波を用いて行ってもよい。その後、式XIおよびXIIの化合物を、それぞれ脱保護および還元反応によって式IIaの化合物へ変換することができる。脱保護反応は、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中、ヒドラジンの存在下、好ましくは加熱して行う。還元反応は、エタノール、メタノール、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの溶媒中、例えばPd-Cなどの触媒の存在下、水素雰囲気下にて、好ましくは室温において行う。
【００３１】
式IXの化合物は、式IIの化合物およびそれぞれ式IIIaおよびIIIbの化合物から出発する式Iの化合物の調製において記載のものと類似する条件において、式IVの化合物と式XIIIaまたはXIIIbの化合物との反応によって得ることができ、ここでYは-CN、-OC(=O)(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、-N[(C1-C4)アルキル]2またはハロゲン、好ましくはクロロを表す。
【化１０】
2009523764.tif 000012
【００３２】
化合物IIIa、IIIb、Va、Vb、VIa、VIb、VIc、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、X、XIIIaおよびXIIIbは市販購入でき、または従来法により容易に得ることができる。例えば式VIIIaおよびVIIIbの化合物は、B. S. Furnissの「Textbook of practical Organic Chemistry（実践的有機化学の教科書）」第5版 (1989) Longman Scientific＆Technicalに従って調製してもよい。式IVの化合物は国際公開第03/008395号パンフレットに記載されているようにして得ることができる。当業者には明らかなように、前記の反応のいくつかは、式Iの化合物についても行うことができる。
【００３３】
本発明の一実施態様は、N酸化物である式Iの化合物に関する。本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であって、Rdがハロゲン、=CRaRc、=CRcRc、-CN、-C(=O)Re'、-C(=O)ORe'、-C(=O)NRe'Rh'、=O、-ORe'、-OC(=O)Re'、-NRe'Rh'、=NRe'、-N+Re'Rh'Rh'、-N3、-NRh'ORe'、-NRe'ORh'、-NO2、-NRe'C(=O)Rh'、-NRh'C(=O)Re'、-NRe'C(=O)ORh'、-NRh'C(=O)ORe'、-NRe'C(=O)NRe'Rh'または-NRh'C(=O)NRe'Rh'を表す化合物に関する。
【００３４】
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であって、R1が-Hまたは１以上のRa基により置換されていてもよい-(C1-C4)アルキルを表すものに関する。本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であって、R1が-Hを表すものに関する。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であって、R2が-H、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルを表し、ここで-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは１以上の置換基Rdおよび／または１つの置換基Rfにより置換されていてもよい化合物に関する。本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であって、R2が-Re、ハロゲン、=CRaRc、=CRcRc、-CN、-C(=O)Re'、-C(=O)ORe'、-C(=O)NRe'Rh'、=O、-ORe'、-OC(=O)Re'、-NRe'Rh'、=NRe'、-N+Re'Rh'Rh'、-N3、-NRh'ORe'、-NRe'ORh'、-NO2、-NRe'C(=O)Rh'、-NRh'C(=O)Re'、-NRe'C(=O)ORh'、-NRh'C(=O)ORe'、-NRe'C(=O)NRe'Rh'または-NRh'C(=O)NRe'Rh'から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい-Cy1を表す化合物に関する。本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であって、R2が、フェニル、O、SおよびNから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する芳香族性の5または6員単環系のC-またはN-ラジカル、および、O、SおよびNから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有し、5または6員環系と5または6員環系との縮合を含む芳香族性の二環系のC-またはN-ラジカルからなる群から選択される化合物に関し、ここで、前記の環系は全て、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニル、-(C2-C4)アルキニル、ハロゲン、-CN、-C(=O)Re'、=O、-ORe'、-NRe'Rh'、-NO2、-NRe'C(=O)Rh'、-NRh'C(=O)Re'により置換されていてもよく、ここで、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニル-または-(C2-C4)アルキニルは１以上の置換基Raにより置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であって、R3が-Hまたは１以上のRaにより置換されていてもよい-(C1-C4)アルキルを表し、R4が-Hまたは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい-(C1-C4)アルキルを表す化合物に関する。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であって、R5が-Fを表し、R6が-Hまたは-Fを表す化合物に関する。
【００３８】
本発明の別の実施態様は 、式Iの化合物であって、Xが-NH-を表し、R7がハロゲンまたはRcにより置換されていてもよい5または6員ヘテロアリールを表す化合物に関する。本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であって、Xが-O-を表し、R7が-Hを表す化合物に関する。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物であって、R1が-Hを表し；R2が-H、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニル-または-(C2-C4)アルキニルを表し、ここで、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニルまたは-(C2-C4)アルキニルは、１以上の置換基Rdおよび／または１つの置換基Rfにより置換されていてもよく；またはR2が、-Re、ハロゲン、=CRaRc、=CRcRc、-CN、-C(=O)Re'、-C(=O)ORe'、-C(=O)NRe'Rh'、=O、-ORe'、-OC(=O)Re'、-NRe'Rh'、=NRe'、-N+Re'Rh'Rh'、-N3、-NRh'ORe'、-NRe'ORh'、-NO2、-NRe'C(=O)Rh'、-NRh'C(=O)Re'、-NRe'C(=O)ORh'、-NRh'C(=O)ORe'、-NRe'C(=O)NRe'Rh'または-NRh'C(=O)NRe'Rh'から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい-Cy1を表し；R3が-Hまたは１以上のRaにより置換されていてもよい-(C1-C4)アルキルを表し；R4が-Hまたは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい-(C1-C4)アルキルを表し；R5が-Fを表し、R6が-Hまたは-Fを表し；Xが-NH-を表し、R7がハロゲンまたはRcにより置換されていてもよい5または6員ヘテロアリールを表し、またはXが-O-を表す場合、R7が-Hを表す化合物に関する。
【００４０】
さらに、上記の特定の実施形態の可能性あるあらゆる組み合わせも、本出願の一部である。
【００４１】
本発明の化合物は１以上の塩基性窒素原子を含有してもよく、従って酸とともに塩を形成してもよく、これらも本発明の一部を構成する。医薬上許容される塩の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸との付加塩、ならびに酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸およびマレイン酸などの有機酸の付加塩が含まれる。同様に、本発明の化合物は１以上の酸プロトンを含有してもよく、従って、塩基と塩を形成してもよく、これも本発明の一部を構成し得る。これらの塩の例は、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンなどの金属カチオンとの塩を含み；または有機または無機塩基との配位結合があり得る。用い得る塩のタイプに制限はないが、ただしそれらの塩は医薬上許容されるものである。塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成され得る。一般に、そのような塩は、水中、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルまたはそれらの混合物などの有機溶媒中、これらの化合物の遊離酸または塩基型と化学量論量の適切な塩基または酸とを反応させることにより調製することができる。式Iの化合物およびそれらの塩は、いくつかの物理的特性は異なるが、本発明の目的においてそれらは等価である。
【００４２】
本発明の式Iの化合物のいくつかは、非溶媒和型としても、また例えば水和物またはアルコール溶媒和物などの溶媒和型としても存在し得る。本発明は、医薬上活性な上記のような全ての形態を包含する。 
【００４３】
式Iの化合物のいくつかは、前記化合物の酸化可能ないずれかの窒素原子のN酸化物として存在してもよく、本発明はあらゆる記載化合物のN酸化物を含む。
【００４４】
一般式Iの化合物のいくつかは、多形性を示してもよく、本発明はあらゆる可能性ある多形型およびそれらの混合物を包含する。様々な条件下において化合物を結晶化させる、または、化合物を加熱し、もしくは溶解させ、次いで徐々にもしくは急激に冷却することにより、様々な多形型を調製することができる。
【００４５】
本発明の式Iの化合物は、１以上のキラル中心を含み得る。さらに、本発明の式Iの化合物は、さらなるキラル中心を有してもよい。本発明は、可能性ある立体異性体のそれぞれ、およびそれらの混合物、特にそれらのラセミ混合物を含む。単一のエナンチオマーは、一般に用いられるいずれかの方法によって、例えば、キラル固定相上のラセミ混合物のクロマトグラフ的分離、それらのジアステレオ異性の塩の分別再結晶技術によるラセミ混合物の分割、キラル合成、酵素学的分割、または生体内変換によって調製することができる。この分割は、一般式Iのあらゆるキラル合成の中間体または生成物に対して行うことができる。あるいは、一般式Iの化合物のいずれかのエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質または立体配置が既知の試薬を用いて、エナンチオ特異的合成により得ることができる。
【００４６】
本発明の化合物のいくつかは、いくつかのジアステレオ異性体として存在してもよく、クロマトグラフィーまたは分別再結晶などの従来技術により分離することができる。いくつかの本発明の化合物は、シス／トランス異性体を示し得る。本発明は、それぞれの幾何異性体およびその混合物を含む。本発明は、合成により、および物理的にそれらを混合することにより得られる、あらゆる異性体およびその混合物（例えばラセミ混合物）を包含する。
【００４７】
式Iの化合物は抗菌活性を有し、よって活性成分として有用である。従って、本発明の一局面は、有効量の一般式Iに規定の化合物および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００４８】
本発明はさらに、式Iの化合物またはその医薬上の塩または溶媒和物とともに、１以上の医薬上許容される賦形剤を含む、単回用量または複数回用量の医薬組成物を提供する。以下に記載する賦形剤の例は、例示のためにのみ示すのであって、本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。
【００４９】
本発明の化合物は、いずれの医薬製剤形態によっても投与することができる。医薬製剤形態は活性化合物の性質および投与経路に依拠するであろう。あらゆる投与経路、例えば経口、頬側、肺、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内など）、経皮、眼、吸入、鼻腔内、耳、経粘膜、移植または直腸投与などを用いることができる。
【００５０】
経口投与のための固体組成物には、とりわけ、短時間作用型製剤または放出調節製剤として製剤化された、錠剤、顆粒および硬カプセルなどがある。
【００５１】
製造方法は、必要に応じて結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤、甘味剤、生体接着剤、流動促進剤、放出調節剤または浸透圧性薬剤などの賦形剤を含め、活性化合物の、単純な混合、乾式造粒法、湿式造粒法または凍結乾燥に基づくことができる。
【００５２】
錠剤は、水分散液被覆、溶媒に基づく被覆または乾燥被覆などの当分野において周知の方法に従って被覆してもよい。活性化合物は、フィルム被覆剤、可塑剤、乳白剤または抗付着剤を用いて、不活性のペレット上に被覆することにより組み込んでもよい。活性化合物は、高温融解ペレット化により、放出および球形化工程によって組み込んでもよい。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記タイプの物質に加えて、油脂またはろう状物質などの液体担体を含有し得る。
【００５３】
水を加えて経口懸濁剤を調製するための粉末および顆粒は、活性化合物と、分散または湿潤剤、懸濁剤、凝固阻止剤、緩衝剤および保存剤を混合することにより得ることができる。他の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤を加えてもよい。
【００５４】
あるいは、本発明の化合物は、乳剤、溶液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤などの経口用の液体または半固体製剤へ、または軟ゼラチンカプセル形態に組み込んでもよい。
【００５５】
溶液剤または懸濁剤は、必要であれば界面活性剤と適切に混合した水中に調製してもよい。分散剤は、グリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの油中混合物中に調製してもよい。これらの製剤は、微生物の成長を防ぐための保存剤を含有し得る。 
【００５６】
非経口投与のための注射用製剤は、油性または水性媒体の滅菌溶液剤、懸濁液剤または乳濁液剤を含み、懸濁剤、安定剤、等張剤（tonicity agent）または分散剤などの共補助剤（coadjuvant）を含有してもよい。
【００５７】
本化合物は、局所投与のために製剤化してもよい。剤形には、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、シャンプー、経口用ペースト、口内洗浄液およびパッチなどがあり、ここでは本化合物を抗菌性保存剤、乳化剤、乳液安定剤、湿潤剤、皮膚浸透剤、緩衝剤、界面活性剤および増粘剤などの適切な賦形剤に分散または溶解させる。
【００５８】
好ましくは、本化合物は、経口、非経口または局所的に投与する。
【００５９】
本発明の化合物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌およびとりわけマイコプラズマなどの病原性微生物に対して特に活性である。よって、本発明は、ヒトを含む動物における細菌感染の治療および／または予防のための医薬の製造のための式Iの化合物の使用に関する。従って、本発明はまた、ヒトを含む動物における細菌感染を治療および／または予防する方法であって、式Iの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００６０】
活性成分の有効用量は、他の因子の中でもとりわけ、投与する具体的化合物、投与経路、処置すべき疾患の特徴および重症度ならびに患者の年齢、全身状態および体重に応じて変化し得る。適切な投与範囲の代表的な例は、1日につき、体重1kgあたり、約0.001から約100 mgであり、単回投与または分割投与により投与され得る。しかしながら、投与する用量は、一般に医師の判断に委ねられるであろう。
【００６１】
明細書および特許請求の範囲を通して、「含む」なる用語およびその語の変化形、例えば「含む（comprising）」は、他の添加物、成分、要素または工程を除外しないことを意図している。以下の実施例により本発明をさらに説明する。実施例は、例示のためのみに示すのであって、本発明の範囲を限定すると解釈してはいけない。
【実施例】
【００６２】
本化合物の1H-NMRスペクトルは、VARIAN UNITY-300またはMERCURY 400 MHzの機器を用いて記録したもので、内部標準のトリメチルシランからの化学シフトをppm（δ）で表している。
質量スペクトルは、Agilent 1100 VL質量分析計により得た。
【００６３】
HPLC-ESI-MSスペクトル法を以下のクロマトグラフィー用機器を用い：質量選択検出器モデル1100 VL（大気圧イオン化と陽イオン検出）、オートサンプラー、ChemStationソフトウェアおよびレーザーを備えたAgilentモデル1000、
以下のクロマトフラフィー法を用いて行った：
方法Ａ：Column Kromasil 100 C18, 40 x 4.0 mm、3.5μm、
フロー：0.7 mL／分、溶出剤：A＝0.1％ギ酸／水、B＝0.1％ギ酸／アセトニトリル、勾配：0分5％B−8分90％B。
方法B：Column Gemini 5u C18 110、40 x 4.0 mm、
フロー：0.7 mL／分、溶出剤：A＝0.1％ギ酸／水、B＝0.1％ギ酸／アセトニトリル、勾配：0分5％B−8分90％B。
【００６４】
格別に記載のない限り、以下の表に示したHPLC-ESI-MSデータは、方法Aを用いて得た。
【００６５】
実施例において以下の略語を用いる：
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
EDC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
eq：モーラー当量
EtOAc：酢酸エチル
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC-ESI-MS：高分解能液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレーイオン化−質量スペクトル分析法
m/z：質量／電荷の関係
rt：保持時間
THF：テトラヒドロフラン。
【００６６】
式IVの中間体の実施例：
化合物IV_1  [3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]イソオキサゾール-3-イルアミンは、国際公開第03/008395号パンフレットの中間体10に相当し、その合成は38頁に記載のように行った。
【００６７】
化合物IV_2  N-[3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]アセトアミドは、中間体IV_1と類似の様式においてイソオキサゾール-3-イル-[3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]アミンをN-[3-(3,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]アセトアミド（国際公開第03/008395号パンフレットの中間体9）に置き換えて調製した。
【００６８】
化合物IV_3  [3-(3,5-ジフルオロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)イソオキサゾール-5-イルメチル]イソオキサゾール-3-イルアミンは、国際公開第03/008395号パンフレットの中間体18に相当し、その合成は40頁に記載のように行った。
【００６９】
化合物  IV_4 [3-(3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)イソオキサゾール-5-イル]メタノールは、国際公開第03/008395号明細書の中間体3に相当し、その合成は34頁に記載のように行った。
【００７０】
式IXの中間体の実施例：
表１に示す式IXの化合物は、以下の方法のいずれかにより得た。
【００７１】
方法1：0.15 Mの式XIIIaのカルボン酸（1 eq）のDMF溶液に、EDC（1.5 eq）、HOBt（1.5 eq）およびトリエチルアミン（2 eq）を加えた。混合物を室温にて15分間攪拌した。次いで、式IVのアミン（1 eq）を加え、混合物を14時間攪拌した。DMFの体積の約10倍量の水を加え、得られた沈殿物を濾過し、水で徹底的に洗浄した。沈殿物が形成されなかった場合は、混合物をEtOAcにより3回抽出し、次いで有機相を鹹水により2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濾過および濃縮した。必要であれば、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００７２】
方法2：0.1 Mの式IVの化合物（1 eq）のDMF溶液に、トリエチルアミン（1.1 eq）、DMAP（0.1 eq）および式XIIIbの塩化アシル（1.1 eq）を加えた。薄層クロマトグラフィーにおいて出発物質が消滅するまで、反応を続けた。DMFの体積の約10倍量の水を加え、得られた沈殿物を濾過し、水で徹底的に洗浄した。沈殿物が形成されなかった場合は、混合物をEtOAcにより3回抽出し、次いで有機相を鹹水により2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濾過および濃縮した。必要であれば、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００７３】
【表１】
2009523764.tif 000013
【００７４】
式IIIaの中間体の実施例：
表２に示す以下の式IIIaの中間体は、P. L. Beaulieu, J. Med. Chem. 2004, 47 (27), 6884に記載されている４段階の合成にM. A. Phillips, J. Chem. Soc. 1929, 2820に記載されているように最後の工程にわずかに変更を加えた方法に従って調製した。
【００７５】
【表２】
2009523764.tif 000014
【００７６】
式IIの中間体の実施例：
表3に示す式IIの化合物を以下に記載の方法1〜2のいずれかによって得た。
【００７７】
方法1：2段階の連続工程に相当する。第一段階は、出発物質として式IVのアミンおよび式VIIIaの酸を用いる、式IXの化合物の調製において記載した方法１に相当する。
【００７８】
ここで、PGがtert-ブトキシカルボニルを表す場合、得られた生成物をエタノールに溶解させて0.1 M溶液とし、パラ-トルエンスルホン酸一水和物（1.5 eq）を加えた。薄層クロマトグラフィー上において出発物質が消滅するまで、反応物を還流にて攪拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。重炭酸ナトリウム水溶液を粗製生成物に加え、混合物をEtOAcにより３回抽出した。次いで、有機相を鹹水により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濾過および濃縮した。必要であれば、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００７９】
PGがN-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)である場合、得られた生成物をTHF：DMFが9：1の溶液に溶解させて0.1 M溶液とし、ピペリジン（5 eq）を加えた。薄層クロマトグラフィー上において出発物質が消滅するまで、反応物を室温において還流にて攪拌した。THFを減圧下にて蒸発させて除去した。重炭酸ナトリウム水溶液を粗製生成物に加え、混合物をEtOAcにより３回抽出した。次いで、有機相を鹹水により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濾過および濃縮した。必要であれば、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００８０】
方法２：2段階の連続工程に相当する。第一段階において、密閉した容器中の、0.5 Mの式IXの化合物（1 eq）の乾燥DMF溶液に、アジ化ナトリウム（1.1 eq）を加えた。薄層クロマトグラフィー上において出発物質が消滅するまで、同時冷却を行う電子レンジにおいて混合物を加熱した（150W；150℃）。室温においてDMFの体積の約10倍量の水を加え、混合物を攪拌した。生じた沈殿物を濾過し、水により徹底的に洗浄した。沈殿物が形成されなかった場合は、混合物をEtOAcにより３回抽出し、次いで有機相を鹹水により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濾過および濃縮した。必要であれば、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００８１】
得られた式XIIの化合物をメタノールに溶解させて0.1 M溶液とし、10％（第一段階において得られた生成物の重量の10％）のPd-Cを加えた。薄層クロマトグラフィー上において出発物質が消滅するまで、懸濁液を水素雰囲気下にて攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下にて蒸発させて濃縮した。必要であれば、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００８２】
【表３】
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【表４】
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【００８３】
式Iの化合物の実施例：
表４に示す式Iの化合物を以下に記載の方法１〜４のいずれかにより得た。
【００８４】
方法１：出発物質として式IIのアミンおよび式IIIaの酸を用いる、式IXの化合物の調製において記載した方法１に相当する。
【００８５】
方法２：出発物質として式IIのアミンおよび式IIIbの塩化アシルを用いる、式IXの化合物の調製において記載した方法２に相当する。
【００８６】
方法３：THF：メタノール：水が4：1：1の混合物中、式Iの化合物であって、R2が-OC(=O)Rcにより置換されたアルキルを表し、ここでRcはアルキルまたはアリールを表す化合物（1 eq）の0.1 M溶液に、1Nの水酸化ナトリウム（1.1 eq）溶液を加えた。薄層クロマトグラフィー上において出発物質が消滅するまで、反応物を室温にて攪拌した。得られた混合物を減圧下にて蒸発させて濃縮した。粗製生成物に水を加え、混合物をジクロロメタンにより３回抽出し、次いで有機相を鹹水により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濾過および濃縮し、式Iの対応アルコールを得た。
【００８７】
方法４：tert-ブトキシカルボニルアミノ基を含む化合物I（1 eq）をジクロロメタンに溶解させて0.1M溶液とした。トリフルオロ酢酸（20 eq）を加え、薄層クロマトグラフィー上において出発物質が消滅するまで、反応物を室温にて攪拌した。得られた混合物を減圧下にて蒸発させて濃縮した。重炭酸ナトリウム水溶液を粗製生成物に加え、混合物をジクロロメタンにより３回抽出した。次いで、有機相を鹹水により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濾過および濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、式Iの対応アミンを得た。
【００８８】
【表５】
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【００８９】
【表６】
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【００９０】
【表７】
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【００９１】
【表８】
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【００９２】
【表９】
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【００９３】
【表１０】
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【００９４】
【表１１】
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【００９５】
【表１２】
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【００９６】
【表１３】
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【００９７】
【表１４】
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【００９８】
【表１５】
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【００９９】
【表１６】
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【０１００】
【表１７】
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【０１０１】
【表１８】
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【０１０２】
【表１９】
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【０１０３】
【表２０】
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【０１０４】
【表２１】
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【０１０５】
【表２２】
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【０１０６】
【表２３】
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【０１０７】
【表２４】
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【０１０８】
【表２５】
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【０１０９】
【表２６】
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【０１１０】
式Iaの化合物の実施例：
表５に示す式Iaの化合物は、以下に記載の方法１〜３のいずれかにより得た。
【０１１１】
方法１：0.1 Mの式IIのアミン（1 eq）の乾燥DMF溶液に、式VIaのイソシアン酸塩（1.1 eq）を加えた。薄層クロマトグラフィー上において出発物質が消滅するまで、反応物を攪拌した。DMFの体積の約10倍量の水を加え、生じた沈殿物を濾過し、水により徹底的に洗浄した。沈殿物が形成されなかった場合は、混合物をEtOAcにより３回抽出し、次いで、有機相を鹹水により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濾過および濃縮した。必要であれば、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１２】
方法２：出発物質として式IIのアミンおよび式VIbの塩化アシルを用いる、式XIの化合物の調製において記載した方法２に相当する。
【０１１３】
方法３：室温において、0.1Mの式IIのアミン（1 eq）の乾燥DMF溶液に、カルボニルジイミダゾール（1.1 eq）を加えた。薄層クロマトグラフィー上において出発物質が消滅するまで、反応物を攪拌した。次いで、室温において、式VIcのアミン（1.5 eq）およびトリエチルアミン（1.5 eq）を加えた。薄層クロマトグラフィー上において出発物質が消滅するまで、反応物を攪拌した。DMFの体積の約10倍量の水を加え、生じた沈殿物を濾過し、水により徹底的に洗浄した。沈殿物が形成されなかった場合は、混合物をEtOAcにより３回抽出し、有機相を鹹水により２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濾過および濃縮した。必要であれば、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１４】
【表２７】
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【０１１５】
式Ibの化合物の実施例：
表６に示す式Ibの化合物は、出発物質として式IVのアミンおよび式VIIaのクロロギ酸塩を用い、式XIの化合物の調製において記載した方法２に従って得た。
【０１１６】
【表２８】
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【０１１７】
抗菌活性試験
本発明の化合物の抗菌活性を評価するために、マイクロタイタープレートにおける微量希釈法を用いた。本化合物を栄養培地において希釈し、その後96ウェルプレートに２倍段階希釈によって分配した。次いで、プレートを細菌懸濁液とともにインキュベートした。35℃にて24時間インキュベートした後、薬物のμg/mL単位の最小阻止濃度（MIC）を、細菌の成長を阻害する化合物の最低濃度として決定した。表７に示す結果は、２つの既知の抗菌活性化合物（リネゾリドおよびエペレゾリド）により得られた結果との比較において、本発明のいくつかの化合物の抗菌活性を実証している。大便連鎖球菌（Streptococcus faecalis）（BCM-010、SALVATコレクションにおける株名）および黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）(BCM-012、SALVATコレクションにおける株名）のそれぞれに対する本化合物の抗菌活性を個別の列に示す。
【０１１８】
【表２９】
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【国際調査報告】
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