(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2009537580.tif 000032[ここで、Ｒ１〜Ｒ３およびＹは本明細書中で定義されている。]の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、およびｐｉ３キナーゼが関与する障害の処置におけるその使用に関する。
2009537580.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器障害の処置における、式(Ｉ)：
【化１】
2009537580.tif 000030
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル(所望により１から７個のフルオロ基によって置換されている)であり；
Ｒ２は、５〜６員のヘテロアリール基であるか、または、Ｒ２は、以下の置換パターンを有するフェニル：
【化２】
2009537580.tif 000031
であり、
ここで、該５〜６員のヘテロアリール基には、所望によりフェニル、さらなる５〜６員のヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６炭素環または５〜６員のヘテロシクリルが縮合しており、ここで、Ｒ２のフェニルには、所望により、Ｒ４−Ｒ５、Ｒ５−Ｒ６、Ｒ６−Ｒ７またはＲ７−Ｒ８において、さらなるフェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６炭素環または５〜６員のヘテロシクリルが縮合しており、ここで、該５〜６員のヘテロアリールまたは縮合５〜６員のヘテロアリール、フェニルまたは縮合フェニルは、独立して、所望によりリストＸから選択される１個以上の基によって置換されており；
リストＸは、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキニルオキシ、フェニル、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ４−Ｃ６炭素環基または５〜６員のヘテロシクリル基、−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ９、(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｏ−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１０、(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ(Ｒ１１)−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１２、−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ(Ｒ１３)−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１４、ハロゲン、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノオキシカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミジノ、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝ＮＨ)Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)Ｃ(＝ＮＨ)Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルを表し、前記の炭化水素基はそれぞれ、化学的に可能であれば、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基によって置換されていてもよく、該環状基は、所望により１個以上のヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル��たはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル基によって置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、フェニル、Ｃ結合５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ４−Ｃ６炭素環基またはＣ結合５〜６員ヘテロシクリル基を表し、ここで、該フェニルまたは環状基は、所望により１個以上のヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル基によって置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１４は、独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ結合５〜６員ヘテロアリール基またはＮ結合５〜６員ヘテロシクリルを表し、ここで、該環状基は、所望により１個以上のヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、アミノまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり；
Ｙは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを表し、ここで、前記の炭化水素基はそれぞれ、化学的に可能であれば、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ基によって置換されていてもよいか、またはＹは、基−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６を表し；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、あるいは、Ｒ１５は水素であり、かつＲ１６はＣ１−Ｃ４−アルキルであって、該基は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ４−Ｃ６炭素環基または５〜６員のヘテロシクリル基によって置換されており、ここで、該環は、所望により、１個以上のヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル基によって置換されており、ここで、前記の炭化水素基はそれぞれ、化学的に可能であれば、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基によって置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合しているＮと一体となって、５〜６員のヘテロ環式環を形成する。]
の化合物、その塩、適切には薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項２】
該障害が喘息またはＣＯＰＤである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。ただし、化合物Ｎ−[４−[６−(エチルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]フェニル]−Ｎ'−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル尿素および[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)フェニル]−１,１−ジメチルカルバミン酸エステルを除く。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらの使用。
【請求項５】
Ｒ２が、フェニルであって、該基が、
(i) ヒドロキシル、
(ii) シアノ、
(iii) ニトロ、
(iv) Ｃ１−Ｃ８−アルキル、
(v) Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、
(vi) Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、
(vii) ５〜６員のヘテロシクリル基、
(viii) −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ９、
(ix) −Ｏ−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１０、
(x) −(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ(Ｒ１３)−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１４、
(xi) ハロゲン、
(xii) ホルミル、
(xiii) Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、
(xiv) Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、
(xv) ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、
(xvi) Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、
(xvii) Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、
(xviii) ヒドロキシスルホニル、
(xix) Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、
(xx) Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、
(xxi) ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、
(xxii) ヒドロキシによって置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、
(xxiii) １個以上のハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシ、および
(xxiv) アミノ
から選択される１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されており；
Ｒ９が、カルボキシ、シアノまたはフェニル(所望によりハロゲンによって置換されている)を表し；
Ｒ１０が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｎ結合５〜６員ヘテロアリール基、またはＮ結合５〜６員ヘテロシクリルを表す、
請求項１から４の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらの使用。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｒ４−Ｒ８によって置換されたフェニルであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、およびハロゲンから選択され；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ(Ｒ１３)−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１４、およびＣ１−Ｃ８−アルキル(ヒドロキシによって置換されている)から選択され；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ９、−Ｏ−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１０、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、およびＣ１−Ｃ８−アルコキシ(１個以上のハロゲンによって置換されている)から選択され；
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ９、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、およびジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルから選択され；
Ｒ８が、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１０、および−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ９、適当には−Ｏ−メチレン−Ｒ９から選択され；
Ｒ９が、カルボキシ、シアノまたはフェニル(所望によりハロゲンによって置換されている)を表し；
Ｒ１０が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｎ結合５〜６員ヘテロアリール基、またはＮ結合５〜６員ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４が、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノである、
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらの使用。
【請求項７】
Ｒ３がアミノである、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらの使用。
【請求項８】
Ｙが水素である、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらの使用。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、および、適当な担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ｐｉ３キナーゼが関与している障害の処置に使用するための、請求項３〜７の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願公開第WO 03 029209号は、医薬として有用なピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン類を記載している。
【発明の概要】
【０００３】
第１の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2009537580.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル(所望により１から７個のフルオロ基によって置換されている)であり；
Ｒ２は、５〜６員のヘテロアリール基であるか、または、Ｒ２は、以下の置換パターンを有するフェニル：
【化２】
2009537580.tif 000004
であり、
ここで、該５〜６員のヘテロアリール基には、所望によりフェニル、さらなる５〜６員のヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６炭素環または５〜６員のヘテロシクリルが縮合しており、ここで、Ｒ２のフェニルには、所望により、Ｒ４−Ｒ５、Ｒ５−Ｒ６、Ｒ６−Ｒ７またはＲ７−Ｒ８において、さらなるフェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６炭素環または５〜６員のヘテロシクリルが縮合しており、ここで、該５〜６員のヘテロアリールまたは縮合５〜６員のヘテロアリール、フェニルまたは縮合フェニルは、独立して、所望によりリストＸから選択される１個以上の基によって置換されており；
リストＸは、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキニルオキシ、フェニル、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ４−Ｃ６炭素環基または５〜６員のヘテロシクリル基、−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ９、(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｏ−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１０、(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ(Ｒ１１)−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１２、−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ(Ｒ１３)−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１４、ハロゲン、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノオキシカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミジノ、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝ＮＨ)Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)Ｃ(＝ＮＨ)Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルを表し、前記の炭化水素基はそれぞれ、化学的に可能であれば、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基によって置換されていてもよく、該環状基は、所望により１個以上のヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル��たはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル基によって置換されていてもよく；
【０００４】
Ｒ９およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、フェニル、Ｃ結合５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ４−Ｃ６炭素環基またはＣ結合５〜６員ヘテロシクリル基を表し、ここで、該フェニルまたは環状基は、所望により１個以上のヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル基によって置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１４は、独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ結合５〜６員ヘテロアリール基またはＮ結合５〜６員ヘテロシクリルを表し、ここで、該環状基は、所望により１個以上のヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、アミノまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり；
【０００５】
Ｙは、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを表し、ここで、前記の炭化水素基はそれぞれ、化学的に可能であれば、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ基によって置換されていてもよいか、またはＹは、基−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６を表し；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、あるいは、Ｒ１５は水素であり、かつＲ１６はＣ１−Ｃ４−アルキルであって、該基は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール基、Ｃ４−Ｃ６炭素環基または５〜６員のヘテロシクリル基によって置換されており、ここで、該環は、所望により、１個以上のヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル基によって置換されており、ここで、前記の炭化水素基はそれぞれ、化学的に可能であれば、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基によって置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合しているＮと一体となって、５〜６員のヘテロ環式環を形成する。]
の化合物もしくはその塩、適切には薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の、ｐｉ３キナーゼ、特にｐｉ３キナーゼγが関与する障害、特に呼吸器障害(例えば喘息またはＣＯＰＤ)の処置における使用、または当該障害を処置する医薬の製造における使用を提供する。
【０００６】
さらにさらなる他の態様として、患者における、ｐｉ３キナーゼが関与している障害を処置する方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。適切には、該障害が、呼吸器障害、例えば喘息またはＣＯＰＤから選択される。
【０００７】
本発明のさらなる態様において、式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が提供される。ただし、化合物Ｎ−[４−[６−(エチルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]フェニル]−Ｎ'−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル尿素および[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)フェニル]−１,１−ジメチルカルバミン酸エステルを除く。
【０００８】
また、さらなる態様において、本発明は、式(IA):
【化３】
2009537580.tif 000005
[式中、
Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル(所望により１から７個のフルオロ基によって置換されている)であり；
Ｒ２ａは、リストXaから選択される１個以上の基によって置換されている５〜６員のヘテロアリールであるか、または、Ｒ２は、以下の置換パターンを有するフェニル：
【化４】
2009537580.tif 000006
であり、ここで、該フェニルには、所望により、Ｒ５ａ−Ｒ６ａ、Ｒ６ａ−Ｒ７ａまたはＲ７ａ−Ｒ８ａにおいて、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６炭素環または５〜６員のヘテロシクリルが縮合しており、ここで、該フェニルまたは縮合フェニルは、独立して、所望によりリストXaから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；
リストXaは、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキニルオキシ、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ９ａ、−Ｏ−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１０ａ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、またはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルを表し、ここで、前記の炭化水素基はそれぞれ、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ基によって置換されていてもよく；
【０００９】
Ｒ９ａは、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、フェニル、Ｃ結合５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ４−Ｃ６炭素環基、またはＣ結合５〜６員ヘテロシクリル基を表し、ここで、該フェニルまたは環状基は、所望により１個以上のヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、またはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル基によって置換されていてもよく；
Ｒ１０ａは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ結合５〜６員ヘテロアリール基、またはＮ結合５〜６員ヘテロシクリルを表し、ここで、該環状基は、所望により１個以上のヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、またはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル基によって置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、水素、アミノ、またはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノである。]
の化合物、その塩、適切には薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００１０】
必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、およびアルコキシ基は、分枝していなくても分枝していてもよい。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシを含む。アルキレンの例は、メチレン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、１,３−プロピレン、および２,２−プロピレンを含む。
【００１１】
“所望により置換された炭化水素基”は、Ｃ−Ｈ結合が必要な結合によって置き換えられているものを言う。該置換基がハロゲンであるとき、形成された基は、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルとして定義される。例えば、該置換基がフルオロであるとき、一般的なハロアルキル基は、トリフルオロアルキル、２,２,２−トリフルオロエチル、または２,２,２,１,１−ペンタフルオロエチル基である。
【００１２】
“炭素環基”は、必要な数の炭素原子を有する炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを表す。
“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００１３】
ヘテロシクリル基は、１個以上のＯ、ＮまたはＳヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の環を言う。ヘテロシクリル基の具体例は、[１,３]ジオキソラン、[１,４]ジオキサン、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニル、およびジアゼピニルを含む。
【００１４】
ヘテロアリール基は、１個以上のＯ、ＮまたはＳヘテロ原子を含む芳香環を言う。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルを含み、また、二環式ヘテロアリール、または、ヘテロアリールが縮合しているフェニルは、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾフラニルを含む。
【００１５】
本明細書全体および請求項において、その内容からそうでないことが必要とされない限り、単語“含む(comprise)”またはそのバリエーション、例えば“comprises”または“comprising”は、記載した整数もしくは段階、または整数もしくは段階の群を含むが、他の何れかの整数もしくは段階、または整数もしくは段階の群を排除しないことを意味すると理解されるであろう。
【００１６】
下記の式(Ｉ)の化合物の適当なまたは望ましい特徴は、式(Ｉ)の定義およびその個別の組み合わせまたはその何れかの組み合わせに組み込まれ得る。式(IA)の化合物は、基Ｒが対応しないが、式(Ｉ)の化合物と同等であると理解され、また、式(Ｉ)の化合物の適当なおよび望ましい特徴は、同様に、式(IA)の化合物に適応される。
【００１７】
式(Ｉ)において、Ｒ１は、適当には、メチルまたはトリフルオロメチルであり、好ましくはメチルである。
式(Ｉ)において、Ｒ２の環は、適当に置換されている。
【００１８】
式(Ｉ)において、Ｒ２が縮合ヘテロアリールを含む、所望により置換されたヘテロアリールであるとき、該ヘテロアリールは、適当には、
(i) 所望によりハロゲン(例えばフルオロ)、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ(例えばメトキシ)によって置換されている、ピリジル(例えば３−ピリジルもしくは４−ピリジル)、
(ii) 所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(例えばアセチル)またはハロ(例えばクロロ)によって置換されている、チエニル(例えば２−チエニル)、
(iii) 所望により１個または２個のＣ１−Ｃ８−アルキル(例えば３,５−ジメチル)によって置換されている、イソオキサゾリル(例えば４−イソオキサゾリル)、
(iv) フラニル、例えば２−フラニル、または
(v) 所望により５〜６員のヘテロシクリル(例えばピペラジニル(例えば２−ピペラジニル)または１個もしくは２個のＣ１−Ｃ８−アルコキシ(例えば２−メトキシもしくは２,４−ジ−メトキシ)によって置換されている、ピリミジル(例えば５−ピリミジル)
である。
【００１９】
Ｒ２のフェニル環にさらなるフェニルが縮合し、ナフチル基を形成するとき、該環は、適当には、Ｒ７−Ｒ８において縮合して１−ナフチルを形成し、得られたナフチルは、所望により、例えばＣ１−Ｃ８−アルコキシ(例えばエトキシ(例えば２−エトキシ))によって置換されている。
【００２０】
Ｒ２のフェニル環に５〜６員のヘテロアリールが縮合しているとき、該環には、適当にはＲ５−Ｒ６、Ｒ６−Ｒ７、またはＲ７−Ｒ８において、適当にはピリジン、ピロールまたはフラン環が縮合している。インドールまたはベンゾフラン環が形成されるとき、これは、適当には５位または６位で結合している。キノリニル環が形成されるとき、これは、適当には８位で結合している。該環は所望により置換されており、例えばインドール環は、適当には、所望により、例えば１個以上のＣ１−Ｃ８−アルキル(例えば２,３−ジメチル)によって置換されていてもよい。
【００２１】
Ｒ２のフェニル環に５〜６員のヘテロシクリルが縮合しているとき、該環には、適当にはＲ５−Ｒ６において縮合し、例えばベンゾ[１,３]ジオキソールまたは２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン基を形成する。
【００２２】
Ｒ２が置換フェニルであるとき、リストＸからの適当な置換基は、
(i) ヒドロキシル、
(ii) シアノ、
(iii) ニトロ、
(iv) Ｃ１−Ｃ８−アルキル、例えばメチルまたはイソブチル、
(v) Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、
(vi) Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
(vii) ５〜６員のヘテロシクリル基、例えばＮ−ピペラジニル、
(viii) −Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ９、例えば−Ｏ−メチレン−Ｒ９、例えばカルボキシメトキシ、シアノメトキシまたは所望により置換されたベンジルオキシ、例えばベンジルオキシまたは２−フルオロベンジルオキシ、
(ix) −Ｏ−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１０、例えば−Ｏ−エチレンまたはプロピレン−Ｒ１０、例えばＮ−ピロリジルエトキシ、Ｎ−イミダゾリルエトキシ、Ｎ−モルホリノエトキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシまたはＮ−モルホリノプロポキシ、
(x) −(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ(Ｒ１３)−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１４ {ここで、Ｃ０−Ｃ４−アルキレンは、適当にはメチレンであり、Ｒ１３は、適当には水素であり、Ｃ２−Ｃ４−アルキレンは、適当にはｎ−プロピレンであり、Ｒ１４は、適当にはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、例えばジメチルアミノであって、その結果、例えばジメチルアミノプロピルアミノメチルを形成する。}、
(xi) ハロゲン、例えばフルオロ、クロロまたはブロモ、
(xii) ホルミル、
(xiii) Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、例えばアセチル、
(xiv) Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、例えばメチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニルまたはイソブチルアミノカルボニル、
(xv) ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、例えばジメチルアミノカルボニル、
(xvi) Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、例えばメチルカルボニルアミノ、
(xvii) Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ、
(xviii) ヒドロキシスルホニル、
(xix) Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、
(xx) Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニルまたはイソプロピルアミノスルホニル、
(xxi) ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、例えばジメチルアミノスルホニル、
(xxii) ヒドロキシによって置換されているＣ１−Ｃ８−アルキル、例えばヒドロキシメチル、
(xxiii) １個以上の、例えば３個のハロゲン(例えばフルオロ)によって置換されているＣ１−Ｃ８−アルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、および
(xxiv) アミノ
から選択される、１個、２個、３個または４個の置換基、適当には２個または３個の置換基である。
【００２３】
式(Ｉ)において、Ｒ９は、適当にはカルボキシ、シアノまたはフェニルを表し、所望により、例えばハロゲン(例えばフルオロ(例えば２−フルオロ))によって置換されている。
式(Ｉ)において、Ｒ１０は、適当にはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｎ結合５〜６員ヘテロアリール基(例えばＮ−イミダゾリル)、またはＮ結合５〜６員ヘテロシクリル(例えばＮ−ピロリジルもしくはＮ−モルホリノ)を表す。
【００２４】
式(Ｉ)において、Ｒ１３は、適当には水素である。
式(Ｉ)において、Ｒ１４は、適当にはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、例えばジメチルアミノである。
【００２５】
Ｒ２が置換フェニルであるとき、Ｒ４−Ｒ８は、下記の適当な置換基、適当には１個、２個、３個または４個のＲ４−Ｒ８、より適当には２個または３個のＲ４−Ｒ８の選択肢の何れかの組み合わせによって置換されていてもよい。
【００２６】
Ｒ４は、適当には、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ(例えばメトキシまたはｎ−プロポキシ)、およびハロゲン(例えばフルオロ)から選択される。
【００２７】
Ｒ５は、適当には、水素、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロゲン(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(例えばアセチル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル(例えばメチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニルまたはイソブチルカルボニル)、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル(例えばジメチルアミノカルボニル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ(例えばメチルスルホニルアミノ)、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ(Ｒ１３)−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１４(例えばジメチルアミノプロピルアミノメチル)、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル(例えばヒドロキシメチル)、およびヒドロキシスルホニルから選択される。
【００２８】
Ｒ６は、適当には、水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル(例えばメチルもしくはイソブチル)、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ)、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ９、適当には−Ｏ−メチレン−Ｒ９(例えばベンジルオキシもしくはシアノメトキシ)、−Ｏ−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１０、適当には−Ｏ−エチレンまたはプロピレン−Ｒ１０(例えばＮ−ピロリジルエトキシ、イミダゾリルエトキシ、Ｎ−モルホリノエトキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシもしくはＮ−モルホリノプロポキシ)、ハロゲン(例えばフルオロもしくはクロロ)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(例えばアセチル)、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル(例えばイソプロピルアミノカルボニル)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ(例えばメチルスルホニルアミノ)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、および、１個以上の、例えば３個のハロゲン(例えばフルオロ)によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)から選択される。
【００２９】
Ｒ７は、適当には、水素、ヒドロキシル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロゲン(例えばブロモ、クロロもしくはフルオロ)、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ９(例えばカルボキシメトキシ)、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノ)、および、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル(例えばジメチルアミノスルホニル)から選択される。
【００３０】
Ｒ８は、適当には水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ(例えばメトキシ)、−Ｏ−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１０(例えば−Ｏ−エチレン−Ｏ−Ｒ１０(例えばヒドロキシエトキシ)、および−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ９、適当には−Ｏ−メチレン−Ｒ９(例えばベンジルオキシ)から選択される。
【００３１】
好ましくは、Ｒ４は、水素、メトキシ、ｎ−プロポキシ、およびフルオロから選択される。
【００３２】
好ましくは、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、アセチル、メチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、イソブチルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、ジメチルアミノプロピルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシスルホニルから選択される。
【００３３】
好ましくは、Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、メチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、シアノメトキシ、Ｎ−ピロリジルエトキシ、イミダゾリルエトキシ、Ｎ−モルホリノエトキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、Ｎ−モルホリノプロポキシ、フルオロ、クロロ、アセチル、アミノ、イソプロピルアミノカルボニル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニルおよびトリフルオロメトキシから選択される。
【００３４】
好ましくは、Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、ホルミル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、カルボキシメトキシ、メチルカルボニルアミノ、およびジメチルアミノスルホニルから選択される。
【００３５】
好ましくは、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、およびベンジルオキシから選択される。
【００３６】
Ｒ２がフェニルであるとき、望ましい置換パターンは、Ｒ２が、少なくとも１個のフルオロ基によって、Ｒ５で置換されている場合である。
最も好ましくは、Ｒ２が、
３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル、
３−フルオロ−４−(メチルスルホニルアミノ)−フェニル、
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ブロモ−フェニル、
３,５−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル、
３−フルオロ−４−(ヒドロキシエトキシ)−フェニル、または
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル
である。
【００３７】
式(Ｉ)において、Ｒ３は、適当には、水素、アミノまたはメチルアミノであり、好ましくはアミノである。
【００３８】
式(Ｉ)において、Ｙは、適当には水素であるか、またはＹが基Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１５が適当には水素であり、Ｒ１６が適当にはＣ１−Ｃ４−アルキル(例えばメチルもしくはエチル)であり、そして所望により置換されたフェニルまたは５〜６員のヘテロシクリル基(例えばＮ−モルホリノ、Ｎ−ピペリジル、Ｎ−ピペラジニル)によって置換され、ここで、所望の置換基が１個、２個または３個のヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン、ホルミル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルまたはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニルである。
より適当には、Ｙは、水素、ベンジルアミノまたはモルホリン−４−イル−エチルアミノであり、最も適当には水素である。
【００３９】
本発明の他の定義に基づく化合物は、式(IB)：
【化５】
2009537580.tif 000007
[式中、
Ｒ１ｂは、メチルであり；
Ｒ２ｂは、フェニルであって、該基は、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ホルミル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、５〜６員のヘテロシクリル基、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ９ｂ、−Ｏ−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１０ｂ、−(Ｃ０−Ｃ４−アルキレン)−Ｎ(Ｈ)−(Ｃ２−Ｃ４−アルキレン)−Ｒ１４ｂ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、１個以上のフルオロによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１個、２個、３個または４個の置換基、適当には２個または３個の置換基によって置換されており、ここで、前記の炭化水素基はそれぞれ、化学的に可能であれば、所望により１から５個のハロゲンによって、または、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシによって置換されていてもよく；
Ｒ３ｂはアミノであり；
Ｒ９ｂは、カルボキシ、シアノまたはフェニルを表し、該基は、所望により１個、２個または３個のハロゲンによって置換されており；
Ｒ１０ｂは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｎ結合５〜６員ヘテロアリール基またはＮ結合５〜６員ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１４ｂは、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノである。]
によって表される化合物、その塩、適切には薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。
【００４０】
本発明の適当な個々の化合物は、次の化合物から選択される。
３−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
１−メチル−３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(３−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
【００４１】
３−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(３,５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−ベンゾフラン−６−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
１−メチル−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
１−[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−エタノン；
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−ベンゾニトリル；
３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
Ｎ−[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド；
１−[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−エタノン；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−ベンゾニトリル；
１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
【００４２】
３−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
１−[５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−チオフェン−２−イル]−エタノン；
３−(４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェノール；
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−フルオロ−フェノール；
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−フルオロ−フェノール；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェノール；
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェノール；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−６−メトキシ−フェノール；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ブロモ−６−フルオロ−フェノール；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジブロモ−フェノール；
【００４３】
３−[３−ブロモ−５−フルオロ−４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−[３−ブロモ−５−フルオロ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
２−[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ブロモ−６−フルオロ−フェノキシ]−エタノール；
３−[３−ブロモ−５−フルオロ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
２−[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェノキシ]−エタノール；
３−[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェノキシ]−プロパン−１−オール；
３−[３−フルオロ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェノキシ]−アセトニトリル；
３−[３−フルオロ−４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−[３−フルオロ−４−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−[３−フルオロ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−[３−フルオロ−４−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−{３−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロポキシ]−フェニル}−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
２−[２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−フルオロ−フェノキシ]−エタノール；
３−(４−アミノ−３−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
【００４４】
Ｎ−[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド；
[３−(３−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−メチル−アミン；
３−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
１−メチル−３−(２,３,４−トリフルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン トリフルオロ酢酸塩；
３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン トリフルオロ酢酸塩；
３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン トリフルオロ酢酸塩；
３−(２−エトキシ−ナフタレン−１−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン トリフルオロ酢酸塩；
３−[３−ブロモ−２−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン トリフルオロ酢酸塩；
１−[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェニル]−エタノン；
３−(４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
１−メチル−３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
【００４５】
３−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(２,５−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
１−メチル−３−(４−メチル−３−ニトロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(４−イソブチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メトキシ−ベンズアルデヒド；
１−メチル−３−(３,４,５−トリフルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
１−メチル−３−キノリン−８−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド；
[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−フルオロ−フェノキシ]−酢酸；
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
１−メチル−３−(２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−ベンズアルデヒド；
３−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
【００４６】
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド；
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(２,６−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−トリフルオロメチル−フェノール；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−ベンゼン−１,３−ジオール；
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−クロロ−フェノール；
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メトキシ−安息香酸；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジクロロ−フェノール；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−６−フルオロ−フェノール；
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−６−ブロモ−４−クロロ−フェノール；
【００４７】
３−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアミド；
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド；
３−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジフルオロ−ベンゾニトリル；
Ｎ−[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メトキシ−フェニル]−Ｎ',Ｎ'−ジメチル−プロパン−１,３−ジアミン；
[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メトキシ−フェニル]−メタノール；
Ｎ−[５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル]−アセトアミド；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジフルオロ−安息香酸；
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジフルオロ−フェノール；
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル；
【００４８】
３−(４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−トリフルオロメチル−フェノール；
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−６−フルオロ−フェノール；
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホン酸；
３−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェノール；
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ベンジルオキシ−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；  
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−６−クロロ−ベンゼン−１,３−ジオール；
３−(３−クロロ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ブロモ−６−クロロ−ベンゼン−１,３−ジオール；
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−イソプロピル−２,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−６−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノール；
３−(２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−トリフルオロメトキシ−フェノール；
【００４９】
３−(５−クロロ−２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
６−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ブロモ−４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェノール；
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−フェニル]−メタンスルホンアミド；
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−(５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
３−(１Ｈ−インドール−６−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン；
１−メチル−３−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン 塩酸塩；
Ｎ＊４＊−ベンジル−３−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン；
４−[６−アミノ−１−メチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−２,６−ジクロロ−フェノール；
またはこれらの塩、適切には薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物。
【００５０】
式Ｉによって表される化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成し得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸の塩、例えばハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸の塩；ならびに、有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸(例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸)、脂肪族ヒドロキシ酸(例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸)、ジカルボン酸(例えばマレイン酸またはコハク酸)、芳香族カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシ酸(例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸もしくは３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸)、および、スルホン酸(例えばメタンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン酸)の塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法によって製造され得る。
【００５１】
酸性の基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた、塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当技術分野で周知のものと、塩を形成し得る；適当な塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩(例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウムの塩)、あるいは、アンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環塩基(例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類もしくはピリジン)との塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法によって製造され得る。
【００５２】
不斉炭素原子がある化合物において、該化合物は、個別の光学活性な異性体の形態で存在する。本発明は、個々の光学活性なＲおよびＳ異性体、ならびにその混合物、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の双方を含む。
具体的に望ましい式Ｉの化合物は、以下の実施例に記載されている。
【００５３】
本発明は、別の態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＹが前記の通りであり、Ｒ３がＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノである式Ｉの化合物を製造する方法(Ａ)を提供し、該方法は、式(II)：
【化６】
2009537580.tif 000008
[式中、Ｙ、Ｒ１およびＲ３は、前記の通りであり、
Ｘは、適当なボロン酸カップリング基、例えばブロモもしくはクロロを表す。]
の化合物を、化合物：Ｒ２−(ＢＯＨ)２と、適当なボロン酸カップリング条件下(例えば１,４−ジオキサン−水中のＰｄ(0) テトラキス トリフェニルホスフィン)、塩基(例えば炭酸ナトリウム)の存在下で、反応させることによる。該反応は、慣用のまたはマイクロ波照射加熱を用いて行われ得る。
【００５４】
式(II)の化合物およびＲ２−(ＢＯＨ)２は既知であるか、または、当業者に周知の方法によって製造され得る。
【００５５】
例えば、ＸがＢｒであり、Ｙが水素であり、Ｒ１＝Ｍｅであり、Ｒ３がアミノまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノである式(II)の化合物は、式(III)：
【化７】
2009537580.tif 000009
[式中、ＸはＢｒであり、Ｒ１はＭｅである。]
の化合物を、アンモニアまたはＣ１−Ｃ３アルキルアミノと、有機溶媒(例えばテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)または１,４−ジオキサン)中、WO 2005 074603およびWO 2003 029209に記載された通りに反応させることにより得られる。
【００５６】
あるいは、Ｒ３がアミノまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノである式(Ｉ)の化合物は、式(IV)：
【化８】
2009537580.tif 000010
[式中、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は本明細書中で記載した通りである。]
の化合物を、アンモニアまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノと、有機溶媒中で反応させることによって製造され得る。
【００５７】
式(IV)の化合物は、式(Ｖ)：
【化９】
2009537580.tif 000011
[式中、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は本明細書中で記載した通りである。]
の化合物から、スルフィドをスルホンに酸化するための標準的な手順を用いたスルフィドの基の酸化によって、製造され得る。
【００５８】
式Ｖの化合物は、式(VI)：
【化１０】
2009537580.tif 000012
[式中、ＹおよびＲ１は、上で記載されており、
Ｘは、適当なボロン酸カップリング基、例えばトリフレートまたは既知のブロモアナログを表す。]
の化合物から、WO 2003 029209に従って製造され得る。
【００５９】
Ｒ１がＭｅであり、Ｘがトリフレートである式VIの化合物は、ＸがＯＨである既知の式VIの化合物から、M. Hauser, E. Peters, H.Tieckelmann, J. Org. Chem., (1960), 25, p1570-1573 およびWO 2003 029209に従って製造され得る。
【００６０】
ＹがＮ(Ｒ１６)ＮＲ１７である式(II)の化合物は、式(VII)：
【化１１】
2009537580.tif 000013
の化合物を、ＨＮ(Ｒ１６)ＮＲ１７の化合物と、高温で、適当な溶媒中で反応させることによって製造され得る。
【００６１】
式(VII)の化合物は、式(VIII)：
【化１２】
2009537580.tif 000014
の化合物を、ヒドラジンおよび適当な塩基(例えばトリエチルアミン)と、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で反応させ、続いて、標準的な方法(例えばジクロロエタン中、ｎ−クロロもしくはブロモ スクシンイミド)を用いて、得られた化合物を臭素化または塩素化し、続いて、Ｒ１が水素ではない場合は所望によりアルキル化することによって製造され得る。式(VIII)の化合物は、市販されているか、または当業者に周知の方法によって、容易に合成され得る。
【００６２】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、リン酸化シグナル伝達物質の合成に関与するホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ(ＰＩ ３−キナーゼ)酵素、特にそのγ−アイソフォーム(p110γ)の阻害を示す。式Ｉの化合物の阻害活性は、以下の試験法で証明され得る。
【００６３】
グルタチオン Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)に融合したヒトのＰＩ ３−Ｋγの異なるフラグメントを発現するバキュロウイルスは、以前に、Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) “Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g:  structure-activity analysis and interactions with wortmannin” Biochem. J., 324:489に記載されている。ヒトのＰＩ ３−Ｋγの残基38-1102は、輸送ベクターpAcG2T (Pharmingen)のBamH1およびEcoR1部位にサブクローンされ、ＰＩ ３−Ｋγの最初の37残基がないＧＳＴ−ＰＩ ３−Ｋγを作成する。該組換えタンパク質を発現させるために、Sf9 (Spodoptera frugiperda 9)昆虫細胞を、通常、３×１０５細胞/mlと３×１０６細胞/mlの間の密度で、TNMFH培地(Sigma)を含む血清中で維持する。Sf9細胞を、２×１０６の密度で、ヒトＧＳＴ−ＰＩ ３−ＫγΔ３４ バキュロウイルスに、多重感染(m.o.i.)  １で、７２時間感染させる。感染した細胞を１４００ｇで４℃で４分間遠心分離することによって収集し、細胞のペレットを−８０℃で冷凍する。Sf9およびSf21細胞は共に同程度によく作動する。Sf9細胞(１×１０９)を、１００mlの冷却(４℃)した溶解緩衝液(５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.5)、１％  Triton X-100、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＮａＦ、２ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤)中に再度懸濁する。細胞を氷上で３０分間インキュベートし、次いで１５０００ｇで４℃で２０分間遠心分離する。サンプル上清の精製を、４℃で親和性クロマトグラフィーによって、グルタチオンを結合させたSEPHAROSE(商標)アガロースゲルビーズ(Amersham Pharmacia Biotech)を用いて行う。細胞ライセート／ＧＳＴ樹脂の比５０：１を用いる。ＧＳＴ樹脂は、始めに予め濯いでエタノール保存液を除き、次いで溶解緩衝液で平衡化する。細胞ライセート(上清)を加え(通常、５０mlのライセートを１mlのＧＳＴ樹脂に５０mlチューブ中で)、ミキサー上で、４℃で２〜３時間穏やかに回転させる。非結合溶出サンプルを１０００ｇで４℃で５分間、DENLEY(商標)遠心管を用いて遠心分離することによって集める。結合した物質を含む１mlのＧＳＴ樹脂を、次の洗浄・溶出段階のために、１５mlのFALCON(商標)遠心管に移す。始めに、３サイクルの洗浄(穏やかに逆さまにすることによって混合)を、１５mlの氷冷した洗浄緩衝液Ａ(５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.5)、１％  Triton X-100、２ｍＭ  ＤＴＴ)で行い、１０００ｇで４℃で５分間の遠心分離により分離させる。最後の１回の洗浄段階を１５mlの氷冷した洗浄緩衝液Ｂ(５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.5)、２ｍＭ  ＤＴＴ)で行い、次いで１０００ｇで４℃で５分間遠心分離する。洗浄したＧＳＴ樹脂を最後に１mlの氷冷した溶出緩衝液(５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.5)、１０ｍＭ  還元グルタチオン、２ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＮａＦ、５０％  エチレングリコールおよびプロテアーゼ阻害剤)で４サイクル溶出し、１０００ｇで５分間４℃での遠心分離により分離させる。サンプルを等分し、−２０℃で保存する。
【００６４】
in vitro キナーゼアッセイは、アデノシン三リン酸末端のリン酸基のホスファチジルイノシトールへの変換を測定することで確立された。キナーゼ反応は、白色の９６ウェル・マイクロタイター・プレート中で、シンチレーション近接アッセイとして行われる。それぞれのウェルは、１０μｌの５％ジメチルスルホキシド中の試験化合物、および２０μｌのアッセイ・ミックス(４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  エチレングリコール−アミノエチル−テトラ酢酸(ＥＧＴＡ)、１５μｇ／ml  ホスファチジルイノシトール、１２.５μＭ  アデノシン三リン酸(ＡＴＰ)、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.１μCi [３３Ｐ]ＡＴＰ)を含む。２０μｌの酵素ミックス(４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、組換えＧＳＴ−ｐ１１０γを含む２ｍＭ  ＥＧＴＡ)を添加することによって、反応を開始する。プレートを室温で６０分間インキュベートし、１５０μｌのWGA-bead停止溶液(４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１.３ｍＭ  エチレン ジアミン テトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、２.６μＭ  ＡＴＰおよび０.５ｍgの小麦胚芽アグルチニン−ＳＰＡビーズ(Amersham Biosciences))をそれぞれのウェルに添加することによって、反応を終了させる。プレートを密封し、室温で６０分間インキュベートし、１２００ｒｐｍで遠心分離し、次いでシンチレーション計数器を用いて１分間計数する。総活性を、１０μｌの５％  ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を添加することによって決定し、非特異的活性を、試験化合物の代わりに１０μｌの５０ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることによって決定する。
下記の実施例の化合物は、前記のアッセイにおいて２μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００６５】
そのホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ酵素の阻害に関して、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物(以後これに代えて“本発明の薬物”と記載)は、ＰＩ ３−キナーゼ酵素の活性化が介在する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明による処置は、対症療法であっても予防的処置であってもよい。
【００６６】
従って、本発明の薬物は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患の進行を軽減する、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、全てのタイプの、または全ての原因の喘息を含み、すなわち内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の双方、軽度の喘息、中程度の喘息、重症の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、および微生物感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置はまた、例えば、喘鳴症候を示し且つ“小児喘息”(主要な医学的関心の確立された患者カテゴリーであって、現在ではしばしば初期または初期相の喘息と識別される)と診断されるかまたは診断され得る４才もしくは５才未満の対象の処置を含むと理解されるべきである(簡便には、この特定の喘息状態は“喘鳴幼児症候群”と記載される)。
【００６７】
喘息の処置における予防的効果は、症候発作(例えば急性喘息発作または気管支収縮発作)の頻度または重症度の減少、肺機能の改善、または気道過敏症の改善によって証明されるであろう。さらに、それは、他の対症療法、すなわち症候発作が起こったときにそれを制限するまたは中止することを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少によっても証明され得る。喘息の予防の利益は、特に、“モーニング・ディップ”を起こす傾向のある対象で明らかであろう。“モーニング・ディップ”は、喘息患者の相当数に一般的な喘息の症候群であると認識されており、また、例えば約午前４時から６時の間に、すなわち通常すでに投与された対症喘息療法から実質的に離れた時間に起こる喘息の発作によって特徴づけられる。
【００６８】
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺障害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺／気道／肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含む)、肺気腫、ならびに、他の薬物治療(特に吸入薬治療)後の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、全てのタイプの、または全ての原因の気管支炎(例えば急性、アラキジン酸性、カタル性、、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎)の処置に適用可能である。さらに、本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、全てのタイプの、または全ての原因の塵肺(しばしば気道閉塞を伴い、慢性または急性のいずれかの、塵埃を繰り返し吸入することによって引き起こされる炎症性の、一般的に職業性の肺疾患)(例えばアルミニウム肺、炭粉症、石綿肺症、石肺症、羽毛肺症(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿繊維肺沈着症を含む)を含む。
【００６９】
その抗炎症活性に関して、特に好酸球活性化の阻害に関して、本発明の薬物はまた、好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特に気道の好酸球関連障害(例えば肺組織の疾患性好酸球浸潤を伴う)[気道および／または肺に影響を与える過好酸球増加症、ならびに、例えばレフラー症候群後の結果として起こる、またはそれに不随して起こる気道の好酸球関連障害、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)の寄生(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、および薬物反応によって引き起こされる気道に影響を与える好酸球関連障害を含む]の処置に有用である。
【００７０】
本発明の薬物はまた、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、ヘルペス状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。
【００７１】
本発明の薬物はまた、他の疾患または状態、特に炎症要素を有する疾患または状態の処置に、例えば眼の疾患及び状態(例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎)、鼻に影響がある疾患(アレルギー性鼻炎を含む)、および自己免疫反応が関与している、または自己免疫要素または病因を有する炎症性疾患[自己免疫性血液障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球貧血(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(腎炎症候群を有するおよび有さない、例えば特発性腎炎症候群または微小変化型ネフローゼを含む)を含む]の処置に用いられ得る。
【００７２】
本発明の薬物で処置され得る他の疾患または状態は、血栓症、高血圧、心臓虚血および膵炎(Nature review Nov 2006 Vol 5)を含み、また、溶血性貧血、再生不良性貧血、および純赤血球貧血(pure red cell anaemia)(WO 2006/040318)を含む貧血、また、敗血症ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、増殖性疾患、例えば癌、アテローム動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病(例えばＩ型真性糖尿病(若年性糖尿病)およびII型真性糖尿病)、下痢性疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症(例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発性網膜症)、および眼圧上昇または眼の水性体液の分泌増加によって特徴付けられる状態(例えば緑内障)を含む。
【００７３】
炎症状態(例えば炎症性気道疾患)の阻害における本発明の薬物の有効性は、動物モデルで、例えば Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; and Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載された気道の炎症または他の炎症状態のマウスまたはラットのモデルで証明され得る。
【００７４】
本発明の薬物はまた、他の薬物と組み合わせて、例えば抗炎症性、気管支拡張性、または抗ヒスタミン性薬物と組み合わせて、特に、例えば前記の閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば該薬物の治療活性の強化剤として、または、必要投与量を減少させるまたは該薬物の副作用の可能性を減少させるための手段として有用である。本発明の薬物は、固定化医薬組成物中で他の薬物と混合されてもよく、また、他の薬物と別個に、その前に、それと同時に、またはその後に投与されてもよい。従って、本発明は、前記の本発明の薬物と、抗炎症性、気管支拡張性、または抗ヒスタミン性薬物との組み合わせであって、該本発明の薬物と該薬物が同一のまたは異なる医薬組成物中で存在するものを含む。
【００７５】
該抗炎症性薬物は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド(例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフランカルボン酸モメタゾン)、およびWO 02 00679、WO 02 88167、WO 02 12266およびWO 02 100879に記載された化合物、ＬＴＢ４アンタゴニスト(例えばUS 5451700に記載されたもの)、ＬＴＤ４アンタゴニスト(例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト)、ドーパミン受容体アゴニスト(例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)−プロピル]−スルホニル]エチル]−アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(該塩酸塩はViozan(登録商標)(AstraZeneca)である)、およびＰＤＥ４阻害剤、例えばAriflo(登録商標)(GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、Arofylline (Almirall Prodesfarma)、PD189659 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、およびKW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、ならびにWO 98/18796およびWO 03/39544に記載されたものを含む。
【００７６】
該気管支拡張性薬物は、抗コリン作用薬または抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウムの塩、さらに、WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357およびWO 03/33495に記載されたもの、および、β−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、ＰＣＴ国際特許公開第WO 00/75114号の式Ｉの化合物(遊離塩基またはその塩または溶媒和物)(この文献は言及することによって本明細書に組み込まれる)、好ましくはその実施例の化合物、特に５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよびその薬学的に許容される塩を含む。
【００７７】
共治療薬の抗ヒスタミン性薬物は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンを含む。
【００７８】
本発明の薬物と、ステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組み合わせは、例えばＣＯＰＤ、または特に喘息の処置に用いられ得る。本発明の薬物と、抗コリン作用薬または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組み合わせは、例えば、喘息、または特にＣＯＰＤの処置に用いられ得る。
【００７９】
本発明の薬物と、抗炎症性薬物の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５のアンタゴニスト、例えばSchering-Plough社のアンタゴニスト SC-351125、SCH-55700およびSCH-D、Takeda社のアンタゴニスト、例えば塩化 Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム(TAK-770)、およびUS 6166037 (特に請求項１８および１９)、WO 00/66558 (特に請求項８)、およびWO 00/66559 (特に請求項９)に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
【００８０】
本発明の薬物は、何れかの適切な経路によって、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤で；非経腸で、例えば静脈内で；吸入によって、例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において；鼻腔内へ、例えばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚への局所へ、例えばアトピー性皮膚炎の処置において；または、直腸へ、例えば炎症性腸疾患の処置において、投与され得る。
【００８１】
本発明はまた、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。該組成物は、例えば、本明細書で記載した抗炎症性、気管支拡張性、または抗ヒスタミン性薬物といった併用治療薬を含んでもよい。該組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤を用いて、製剤業界で既知の技術を用いて製造され得る。従って、経口投与形は、錠剤およびカプセル剤を含み得る。
【００８２】
局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形態をとり得る。吸入用組成物は、エアゾールまたは他の噴霧可能な製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００８３】
組成物がエアゾール製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えばヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばHFA134aまたはHFA227、またはこれらの混合物を含み、１種以上の当技術分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、および／または１種以上の増量剤、例えば乳糖を含む。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば１０ミクロン以下の粒径を有する式Ｉの化合物を、所望により望ましい粒径分布の希釈剤または担体(例えば乳糖)、および湿気による製剤性能劣化を防ぐのを助ける化合物と共に含む。組成物が霧状化製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、水、共溶媒(例えばエタノールまたはプロピレングリコール)および安定剤(界面活性剤であり得る)を含むビークル中に溶解されているか、または懸濁されている式(Ｉ)の化合物を含む。
【００８４】
本発明を行うのに用いられる本発明の薬物の投与量は、例えば、処置されるべき特定の状態、望ましい効果および投与方法に依存して当然に変化する。一般的に、経口投与のための適当な１日投与量は、０.１から１０mg/kgの範囲である。
【実施例】
【００８５】
実施例
最終化合物の製造
式VII：
【化１３】
2009537580.tif 000015
でもある式Ｉの化合物を以下の表１に示し、その下に製造方法を記載する。表はまた、質量分析データも示す。
【００８６】
表１
【表１】
2009537580.tif 000016
【００８７】
【表２】
2009537580.tif 000017
【００８８】
【表３】
2009537580.tif 000018
【００８９】
【表４】
2009537580.tif 000019
【００９０】
【表５】
2009537580.tif 000020
【００９１】
【表６】
2009537580.tif 000021
【００９２】
【表７】
2009537580.tif 000022
【００９３】
【表８】
2009537580.tif 000023
【００９４】
【表９】
2009537580.tif 000024
【００９５】
【表１０】
2009537580.tif 000025
【００９６】
【表１１】
2009537580.tif 000026
【００９７】
【表１２】
2009537580.tif 000027
【００９８】
【表１３】
2009537580.tif 000028
【００９９】
本発明のさらに好ましい化合物を、以下の表２に示す。製造方法をその下に記載する。
表２
【表１４】
2009537580.tif 000029
【０１００】
一般的な条件：
質量スペクトルは、open access Waters 600/ZQ HPLC/Mass Spectrometer systemで、エレクトロスプレーイオン化を用いて行う。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を言う。
【０１０１】
本発明は、さらに、下記の非限定的実施例によって説明される。ここで、下記の略号を用いる：
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ｍＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸であり、ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＤＰＰＦは１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(ferrocine)であり、ＤＩＡＤはジイソプロピル アゾジカルボキシレートであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＣＨＣｌ３はクロロホルムであり、ＡｃＯＨは酢酸であり、ＰＣｙ３はトリシクロヘキシルホスフィンであり、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり、ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＤＭＥは１,２−ジメトキシエタンであり、ＨＡＴＵは[ジメチルアミノ−([１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウム ヘキサフルオロホスフェートであり、ＴＭＳＣｌはトリメチルクロロシランであり、ＭＰ−ＢＨ４は多孔性ポリスチレン水素化ホウ素物であり、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２は[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体であり、Ｐｄ２(ｄｂａ)３はトリス(ジベンジリレンアセトン)ジパラジウム(0)であり、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライドであり、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)であり、ＭｅＮＨ２はメチルアミンである。
【０１０２】
実施例１
３−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
方法Ａ(中間体１または２より)
３−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン
ａ) 中間体１より
３−ブロモ−１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン(中間体１)(１.２ｇ, ３.０mmol)を、ＴＨＦ(５０ml)に、アルゴンの不活性雰囲気下で溶解する。これに、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.１ｇ, ０.１５mmol)およびＰＰｈ３(０.０２３ｇ, ０.０９mmol)を同時に加える。５mlの蒸留水に溶解したＮａ２ＣＯ３(０.９６ｇ, ９.１mmol)の溶液を加え、該反応混合物を室温で１５分間撹拌する。４−メトキシ−３−フルオロボロン酸(０.５１ｇ, ３.０mmol)を加え、得られた混合物を７０℃で４時間還流する。該反応混合物を水で希釈し、水層をＤＣＭで抽出する。該有機部分を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗製の残渣を、２０％  ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得る。
中間体１のクロロアナログもまた、同様の方法によって使用され得る。
【０１０３】
ｂ) 中間体２より
トリフルオロ−メタンスルホン酸 １−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イルエステル(中間体２)(１.０ｇ, ３.０mmol)を、アルゴンの不活性雰囲気下で、ＴＨＦ(５０ml)に溶解する。これに、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.１ｇ, ０.１５mmol)およびＰＰｈ３(０.０２３ｇ, ０.０９mmol)を同時に加える。５mlの蒸留水に溶解したＮａ２ＣＯ３(０.９６ｇ, ９.１mmol)の溶液を加え、該反応混合物を室温で１５分間撹拌する。４−メトキシ−３−フルオロボロン酸(０.５１ｇ, ３.０mmol)を加え、得られた混合物を７０℃で４時間還流する。該反応混合物を水で希釈し、水層をＤＣＭで抽出する。該有機部分を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗製の残渣を、２０％  ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得る。
【０１０４】
３−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン
３−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン(０.８４ｇ, ２.７mmol)を、乾燥ＤＣＭ(３０ml)に溶解する。該反応混合物を０〜５℃(氷浴)に冷却し、ｍＣＰＢＡ(１.４２ｇ, ８.２mmol)を少量ずつ加える。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭ(２０ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗製の残渣を、０.８％  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色の固体として得る。
【０１０５】
３−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
３−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン(０.８ｇ, ２.３mmol)を、ＴＨＦ中のアンモニアの飽和溶液に、オートクレーブ中で溶解し、該反応混合物を室温で２〜１８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られた固体をメタノール中に懸濁し、室温で３０分間撹拌し、濾過によって集め、表題化合物を白色の固体として得る。
【０１０６】
方法Ｂ(中間体３より)
３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体３)(１.２ｇ, ５.２mmol)を、ＴＨＦ(４０ml)に、アルゴンの不活性雰囲気下で溶解する。これに、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.２２４ｇ, ０.３２mmol)、[３−フルオロ−４−メトキシフェニル]ボロン酸(０.９８ｇ, ５.８mmol)、および蒸留水(４ml)に溶解したＮａ２ＣＯ３(１.５ｇ, １４mmol)の溶液を加える。該反応混合物を７０℃で２４時間還流する。室温まで冷却した後、該反応混合物をシリカに予め吸着させ、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(２：１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を固体として得る。
【０１０７】
実施例２〜３４：
これらは、中間体１または中間体２の何れかから方法Ａに従って、あるいは、中間体３から方法Ｂに従って、市販のまたは合成されたボロン酸類／エステル類を用いて製造される。対応するクロロ中間体は、ブロモ中間体に代わって用いられ得る。
【０１０８】
これらの化合物は、すなわち、次に示すものである：
３−(４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例２)
３−(３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例３)
３−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例４)
３−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例５)
３−(３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例６)
３−(３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例７)
３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８)
３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例９)
１−メチル−３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１０)
３−(３−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１１)
【０１０９】
３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１２)
３−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１３)
３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１４)
３−(３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１５)
３−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１６)
３−(３,５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１７)
３−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１８)
３−(７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１９)
３−ベンゾフラン−６−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例２０)
１−メチル−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例２１)
１−[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−エタノン(実施例２２)
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−ベンゾニトリル(実施例２３)
３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例２４)
Ｎ−[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]メタンスルホンアミド(実施例２５)
【０１１０】
１−[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−エタノン(実施例２６)
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−ベンゾニトリル(実施例２７)
１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例２８)
３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例２９)
３−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例３０)
１−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例３１)
３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例３２)
３−(５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例３３)
１−[５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−チオフェン−２−イル]−エタノン(実施例３４)。
【０１１１】
実施例３５
３−(４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体３)(０.３３ｇ, １.４６mmol)および４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニルボロン酸(０.４３ｇ, １.７５mmol)を、１,４−ジオキサン(５ml)中に、アルゴンでフラッシュしたマイクロ波バイアル中で懸濁する。水(１.５ml)中のＣｓ２ＣＯ３(１.４３ｇ, ４.３８mmol)の溶液を加え、続いてＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０８５ｇ, ０.０７３mmol)を加え、該反応混合物を、マイクロ波照射を用いて、１５０℃で０.５時間加熱する。室温まで冷却した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、得られた粗製の固体をＥｔＯＡｃ(〜２０ml)で磨砕し、表題化合物を灰白色の固体として得る。
【０１１２】
実施例３６
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェノール
３−(４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例３５)(０.５２ｇ, １.４９mmol)を、ＥｔＯＨおよびＡｃＯＨ(５：１, １２０ml)の混合物中に懸濁する。該反応混合物をアルゴンで脱気した後、１０％  パラジウム／活性炭(０.５０ｇ)および１,４−シクロヘキサジエン(１.４ml, １４.８８mmol)を加える。該反応混合物を８０℃で終夜加熱し、セライト(登録商標)(濾過剤)で熱濾過し、該セライトをＭｅＯＨ(〜３００ml)で十分洗浄する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ(〜２０ml)で磨砕し、表題化合物を白色の固体として得る。
【０１１３】
実施例３７〜４０：
これらの化合物は、すなわち、次に示すものである：
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−フルオロ−フェノール(実施例３７)
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−フルオロ−フェノール(実施例３８)
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェノール(実施例３９)
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェノール(実施例４０)。
これらは、フェノールボロン酸類／エステル類の何れかから標準的なスズキ・カップリング法を用いて、あるいは、ベンジル保護フェノールボロン酸類／エステル類から実施例３６に記載した方法と同様の方法に従って製造する。
【０１１４】
実施例４１
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−６−フルオロ−フェノール
３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体３)(０.１２５ｇ, ０.５５mmol)、２−クロロ−６−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール(０.２０３ｇ, ０.７１２mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.０３８ｇ, ０.０６６mmol)を、１,４−ジオキサン(３ml)に、マイクロ波バイアル中で加え、該混合物を超音波処理する。水(０.３ml)中の炭酸セシウム(０.５５ｇ, ３.２９mmol)の溶液を加え、該反応混合物を、マイクロ波照射を用いて、１５０℃で３０分間加熱する。該反応混合物をセライト(登録商標)(濾過剤)で濾過し、該セライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をさらなるＥｔＯＡｃで希釈し、水で、そして塩水で洗浄する。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物を得る。
【０１１５】
実施例４２
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ブロモ−６−フルオロ−フェノール
実施例４２ａ：臭化水素酸塩
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェノール(実施例３６)(２５mg, ０.１０mmol)を、氷酢酸(０.５ml)中に懸濁する。臭素(５μＬ, ０.１０mmol)を加え、該反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、表題化合物を臭化水素酸塩として得る。
【０１１６】
実施例４２ｂ：塩酸塩
メタノール中の粗製の４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ブロモ−６−フルオロ−フェノール 臭化水素酸塩(実施例４２ａ)の溶液を、過剰のトリエチルアミンを添加することによって、その遊離塩基に変換する。得られた遊離塩基を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃの溶媒濃度勾配(５０％  ＥｔＯＡｃから１００％  ＥｔＯＡｃ)を用いて精製する。適切なフラクションを合わせて、真空で濃縮し、残渣を４Ｍ  塩化水素(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理し、溶媒を真空で除去する。得られた塩酸塩を、水：アセトニトリルで溶出する逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18)によって精製し、表題化合物を塩酸塩として得る。
【０１１７】
実施例４３
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジブロモ−フェノール
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェノール(実施例３９)(３４mg, ０.１４mmol)を、氷酢酸(２.０ml)中に懸濁する。臭素(１４μＬ, ０.２８mmol)を加え、次いで該反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗製の残渣を、ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ(９９：１)の溶媒濃度勾配を用いて非極性不純物を除き、次いで該生成物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ(９０：１０：１)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得る。
【０１１８】
実施例４４
３−[３−ブロモ−５−フルオロ−４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ブロモ−６−フルオロ−フェノール 塩酸塩(実施例４２ｂ)(３０mg, ０.０８mmol)を、無水ＴＨＦ(１０ml)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(１２mg, ０.０９mmol)を加え、該反応混合物を室温で１０分間撹拌する。トリフェニルホスフィン(１１６mg, ０.４４mmol)、ＤＩＡＤ(０.０７６ml, ０.４０mmol)および１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(０.０４８ml, ０.４０mmol)を加え、該反応混合物を２０時間還流する。室温まで冷却した後、該反応混合物を水(〜１５ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出する。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗製の残渣を、始めにイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(４：１から１：４)で非極性不純物を溶出し、次いで該生成物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ(４：１：０.０１)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得る。
【０１１９】
実施例４５
３−[３−ブロモ−５−フルオロ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ブロモ−６−フルオロ−フェノール 塩酸塩(実施例４２ｂ)(３０mg, ０.０８mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３(２４mg, ０.１８mmol)および２−ブロモエチルメチルエーテル(７.５μＬ, ０.０８mmol)で処理する。該反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、真空で濃縮する。粗製の残渣をシリカに乾燥負荷(dry load)し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(５０％  ＥｔＯＡｃから１００％  ＥｔＯＡｃ)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を灰白色の固体として得る。
【０１２０】
実施例４６
２−[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ブロモ−６−フルオロ−フェノキシ]−エタノール
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ブロモ−６−フルオロ−フェノール 塩酸塩(４２ｂ)(３０mg, ０.０８mmol)を、ＤＭＦ(１ml)に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３(２４mg, ０.１８mmol)および２−ブロモエタノール(５.７μＬ, ０.０８mmol)で処理する。該反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、シリカ上で濃縮する。シリカのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(５０％  ＥｔＯＡｃから１００％  ＥｔＯＡｃ)を用いて精製し、続いてＭｅＯＨから再結晶することによって、表題化合物を灰白色の固体として得る。
【０１２１】
実施例４７〜５６：
これらは、実施例４６と同様の方法で、対応するフェノール類およびハロゲン化中間体から製造される。
これらの化合物は、すなわち、次に示すものである：
２−[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェノキシ]−エタノール(実施例４７)
３−[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェノキシ]−プロパン−１−オール(実施例４８)
３−[３−フルオロ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例４９)
[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェノキシ]−アセトニトリル(実施例５０)
３−[３−フルオロ−４−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例５１)
３−[３−フルオロ−４−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例５２)
３−[３−フルオロ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例５３)
３−[３−フルオロ−４−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例５４)
３−｛３−フルオロ−４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロポキシ]−フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例５５)
２−[２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−フルオロ−フェノキシ]−エタノール(実施例５６)。
【０１２２】
実施例５７
３−(４−アミノ−３−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体４)(１.２ｇ, ５.２mmol)を、ＴＨＦ(４０ml)に、アルゴンの不活性雰囲気下で溶解する。これに、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.２２４ｇ, ０.３２mmol)、[３−フルオロ−４−メトキシフェニル]ボロン酸(０.９８ｇ, ５.８mmol)および蒸留水(４ml)に溶解したＮａ２ＣＯ３(１.５ｇ, １４mmol)の溶液を加える。該反応混合物を７０℃で２４時間還流する。該反応混合物をシリカに吸着させ、２：１  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得る。
【０１２３】
実施例５８
Ｎ−[４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェニル]メタンスルホンアミド
３−(４−アミノ−３−フルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例５８)(０.１３ｇ, ０.５０mmol)を、ピリジン(１.５ml)に、不活性なアルゴン雰囲気下で溶解する。該反応混合物を−１０℃(ドライアイス／アセトン浴)まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル(０.０７８ml, ０.７５mmol)を、１５分かけて滴下する。該反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで昇温し、さらに３時間撹拌する。該反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈し、水(３×４０ml)で、そして塩水(１０ml)で洗浄する。該有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。得られた固体を、熱ＥｔＯＡｃ(数滴のＭｅＯＨを添加)で磨砕し、濾過し、真空下、５０℃で３時間乾燥し、表題化合物を灰白色の固体として得る。
【０１２４】
実施例５９
[３−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル]−メチル−アミン
この化合物を、実施例１の方法Ａと同様に、最終段階のアンモニアをメチルアミンに置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１２５】
実施例６０
３−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体３)(０.０５ｇ, ０.２２mmol)を、１,４−ジオキサン(１ml)中に懸濁する。該反応混合物を超音波処理し、非常に細かい懸濁液を得て、それを３,５−ジフルオロフェニルボロン酸(３８mg, ０.２４mmol)を含むマイクロ波バイアルに入れる。これに、１,４−ジオキサン(０.５ml)中のトリス(ジベンジリレンアセトン)ジパラジウム(0)(０.００２ｇ, ０.００２２mmol)の溶液を加え、続いて１,４−ジオキサン(０.５ml)中のトリシクロヘキシルホスフィン(０.００１５ｇ, ０.００５３mmol)、および１.２７Ｍ  リン酸カリウム水溶液(０.２９４ml, ０.３７４mmol)を加える。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、マイクロ波照射を用いて、１５０℃で３０分間加熱する。該反応混合物をＤＭＳＯ(２ml)で処理し、２ｇのシリカ・カートリッジで濾過し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ(１０：１, ４ml)で洗浄する。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をＮＭＰ(４ml)に溶解し、Isolute(商標) SCX カラム(シリカをベースとするカチオン交換吸着剤)に負荷し、ＭｅＯＨ(４ml)で、そしてＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３(６ml)で溶出する。適切なフラクションを合わせて、真空で濃縮し、表題化合物を得る。
【０１２６】
実施例６１〜７７：
これらは、実施例６０と同様の方法で、適当な市販のボロン酸類から、標準的なスズキ・カップリング法を用いて製造される。実施例６１〜６５を、さらに、分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
これらの化合物は、すなわち、次に示すものである：
１−メチル−３−(２,３,４−トリフルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン トリフルオロ酢酸塩(実施例６１)
３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン トリフルオロ酢酸塩(実施例６２)
３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン トリフルオロ酢酸塩(実施例６３)
３−(２−エトキシ−ナフタレン−１−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン トリフルオロ酢酸塩(実施例６４)
３−[３−ブロモ−２−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン トリフルオロ酢酸塩(実施例６５)
１−[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェニル]−エタノン(実施例６６)
３−(４−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例６７)
３−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例６８)
１−メチル−３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例６９)
３−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例７０)
３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例７１)
３−(２,５−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例７２)
１−メチル−３−(４−メチル−３−ニトロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例７３)
３−(４−イソブチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例７４)
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メトキシ−ベンズアルデヒド(実施例７５)
１−メチル−３−(３,４,５−トリフルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例７６)
１−メチル−３−キノリン−８−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例７７)。
【０１２７】
実施例７８
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−(Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル)ベンゼンボロン酸(０.９９ｇ, ０.４８mmol)および１.２７Ｍのリン酸カリウム水溶液(０.５９１ml, ０.７５mmol)を、１,４−ジオキサン(１ml)中、アルゴンの不活性雰囲気下で、１５分間撹拌する。別個に、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体３)(０.１ｇ, ０.４４mmol)、ＰＣｙ３(４mg, ０.０１２mmol)、およびＰｄ２(ｄｂａ)３(５mg, ０.００５mmol)を１,４−ジオキサン(１ml)中で撹拌した後、ボロン酸溶液に加える。該反応混合物を１００℃で１.５時間加熱し、次いで熱濾過し、パラジウム残渣を除去する。濾液を少しのＭｅＯＨ／水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって集め、真空で乾燥し、４５℃で、表題化合物を得る。
【０１２８】
実施例７９〜８７：
これらは、実施例７８と同様の方法で、市販のまたは製造されたボロン酸類から、標準的なスズキ・カップリング法を用いて製造される。該化合物を反応混合物から回収し、慣用の方法を用いて、例えばフラッシュクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣを用いて精製する。
これらの化合物は、すなわち、次に示すものである：
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(実施例７９)
[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−フルオロ−フェノキシ]−酢酸(実施例８０)
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例８１)
１−メチル−３−(２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８２)
３−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８３)
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−ベンズアルデヒド(実施例８４)
３−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８５)
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド(実施例８６)
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例８７)。
【０１２９】
実施例８８
３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体３)(０.１ｇ, ０.４４mmol)、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(０.１１６ｇ, ０.５３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.０３２ｇ, ０.０４４mmol)、ＤＭＥ(４ml)、および２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３を、一緒に混合して、マイクロ波照射を用いて、１００℃で３０分間加熱する。該反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)で希釈し、ＭｇＳＯ４を加え、得られた混合物を、セライト(登録商標)(濾過剤)で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。該反応混合物をシリカに吸着させ、ＤＣＭで、次いでＭｅＯＨ：ＤＣＭ(５：９５)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得る。
【０１３０】
実施例８９および９０
これらは、実施例８８と同様の方法で、市販のボロン酸類から、標準的なスズキ・カップリング法を用いて製造される。
これらの化合物は、すなわち、次に示すものである：
３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８９)
３−(２,６−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例９０)。
【０１３１】
実施例９１
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−トリフルオロメチル−フェノール
ＤＣＭ(５ml)中の３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８８)(０.０８ｇ, ０.２５mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(ＤＣＭ中１Ｍ溶液, ０.９９ml, ０.９９mmol)を、アルゴンの不活性雰囲気下で、０〜５℃(氷浴)で滴下する。該反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで水(１０ml)でクエンチする。得られた固体を濾過によって集め、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
【０１３２】
実施例９２
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−ベンゼン−１,３−ジオール
この化合物を、実施例９１と同様の方法で、３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン)(実施例８８)を、３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８９)に置き換えることによって製造する。水によるクエンチの際に、水の添加によって沈殿物が析出する。これを濾取して得られるゴム状物質をジエチルエーテル(５０ml)で磨砕して固体とする。これを濾過によって集め、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
【０１３３】
実施例９３
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−クロロ−フェノール
この化合物を、実施例９１と同様の方法で、３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８８)を、３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例７１)に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１３４】
実施例９４
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メトキシ−安息香酸
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メトキシ−ベンズアルデヒド(実施例７５)(０.５ｇ, １.７７mmol)を、ｔ−ブタノール(１２ml)および２−メチル−２−ブテン(０.５６２ml, ５.３１mmol)中に懸濁する。これに、水(５ml)中の塩化ナトリウム(０.３６７ｇ, ４.０６mmol)およびリン酸二水素ナトリウム(０.８４８ｇ, ７.０６mmol)の溶液を加える。該反応混合物を室温で４８時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって集め、飽和水性ＮａＨＣＯ３(１００ml)に溶解し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で洗浄する。水性部分を２ＭのＨＣｌでｐＨ １まで酸性にすると、灰白色の固体が生じる。これを濾過によって集め、７２時間真空で乾燥し、表題化合物を得る。
【０１３５】
実施例９５
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジクロロ−フェノール
段階１：  ３−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
この化合物を、実施例７８と同様の方法で、３−(Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル)ベンゼンボロン酸を、４−(ベンジルオキシ)−３,５−ジクロロフェニルボロン酸に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１３６】
段階２：  ４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジクロロ−フェノール
３−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジクロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(０.２ｇ, ０.５００mmol)を、水中４８％  ＨＢｒ(２０ml)に溶解し、１２０℃で１時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過によって集め、ＥｔＯＨから再結晶し、表題化合物を得る。
【０１３７】
実施例９６
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−６−フルオロ−フェノール
この化合物を、実施例７８と同様の方法で、３−(Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル)ベンゼンボロン酸を、３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル−ボロン酸(中間体８)に置き換えることによって製造する。反応は、マイクロ波照射を用いて、１５０℃で３０分間行う。
【０１３８】
実施例９７
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−６−ブロモ−４−クロロ−フェノール
段階１：  ３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン トリフルオロ酢酸塩
３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例７１)を、ＭｅＯＨ(３ml)およびＴＨＦ(５ml)に溶解する。これに、ＮａＢＨ４(０.５２２ｇ, １３.８mmol)を加え、該反応混合物を、室温で、さらにガスが発生しなくなるまで撹拌する。３０分後、該反応混合物をセライト(登録商標)(濾過剤)で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１３９】
段階２：  ２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−６−ブロモ−４−クロロ−フェノール
３−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン トリフルオロ酢酸塩を、水中４８％  ＨＢｒ(１０ml)に溶解し、マイクロ波照射を用いて１２０℃で２時間加熱する。該反応混合物を分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、該反応のより少ない生成物として、表題化合物を、トリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１４０】
実施例９８
３−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
この化合物を、実施例７８と同様の方法で、３−(Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル)ベンゼンボロン酸を、３,５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル−ボロン酸(中間体９)に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１４１】
実施例９９
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアミド
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メトキシ−安息香酸(実施例９４)(０.０７５ｇ, ０.２５mmol)をＤＭＦ(５ml)に溶解し、次いでＨＡＴＵ(０.０９５ｇ, ０.２５mmol)を加え、続いてＮ−メチルモルホリン(０.１１０ml, １.０mmol)およびイソプロピルアミン(０.０２２ml, ０.２５mmol)を加え、該反応混合物を室温で１５時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を水(３ml)で希釈し、３時間放置する。得られた固体沈殿物を濾過によって集め、さらに５mlの水で洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
【０１４２】
実施例１００
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
この化合物を、実施例９１と同様の方法で、３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８８)を、３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メトキシ−ベンズアルデヒド(実施例７５)に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１４３】
実施例１０１
３−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体３)(０.１ｇ, ０.４３８mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.０３１ｇ, ０.０２７mmol)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(中間体１０)(０.１３５ｇ, ０.６６９mmol)、炭酸セシウム(０.２９０ｇ, ０.８９２mmol)、および水(１ml)を、１,４−ジオキサン(４ml)中に懸濁し、マイクロ波照射を用いて、１５０℃で４５分間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)(濾過剤)で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。溶媒を真空で除去し、粗製の残渣を、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(２：１)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体を得る。該固体を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで再結晶することによってさらに精製すると、白色の固体が生じる。これを濾過によって集め、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
【０１４４】
実施例１０２
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジフルオロ−ベンゾニトリル
この化合物を、実施例１０１と同様の方法で、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(中間体１０)を、２,６−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(中間体１１)に置き換えることによって製造する。分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１４５】
実施例１０３
Ｎ−[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メトキシ−フェニル]−Ｎ',Ｎ'−ジメチル−プロパン−１,３−ジアミン
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メトキシ−ベンズアルデヒド(実施例７５)(０.０６ｇ, ０.２１２mmol)を、ＴＨＦ(２ml)およびＡｃＯＨ(０.２ml)中に懸濁する。Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロパン−１,３−ジアミン(０.００２９ml, ０.２３３mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間３０分撹拌する。この後、ＭＰ−ＢＨ４(３.２mmol負荷, ０.０７ｇ, ０.２２５mmol)を加え、該混合物をさらに４８時間撹拌し続ける。該反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮する。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.５％ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１４６】
実施例１０４
[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メトキシ−フェニル]−メタノール
３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−メトキシ−ベンズアルデヒド(実施例７５)(０.０４０ｇ, ０.１４１mmol)を、乾燥ＭｅＯＨ(２.５ml)およびＴＨＦ(１ml)中に懸濁する。該反応混合物を０〜５℃(氷浴)まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(０.００６ｇ, ０.１５５１mmol)を注意深く加える。該反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で濃縮する。得られた固体をＭｅＯＨ(最少量)で磨砕し、濾過によって集め、表題化合物を灰白色の固体として得る。
【０１４７】
実施例１０５
Ｎ−[５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル]−アセトアミド
この化合物を、実施例７８と同様の方法で、４−(Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル)フェニルボロン酸を、Ｎ−[３−フルオロ−２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−アセトアミド(中間体１２)に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１４８】
実施例１０６
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジフルオロ−安息香酸
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(実施例７９)(０.１０３ｇ, ０.３４５mmol)を、２ＭのＮａＯＨ(０.４３１ml, ０.８６２mmol)中に懸濁し、水中３５％  Ｈ２Ｏ２(１７.３ml, １７.０２５mmol)を加え、該反応混合物を室温で５６時間撹拌する。該反応混合物を濾紙で濾過し、氷を濾液に加え、該混合物を５ＭのＨＣｌでクエンチし、１.５時間後に白色の沈殿物を得る。この固体を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥し、４５℃で２４時間乾燥し、表題化合物を得る。
【０１４９】
実施例１０７
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−フルオロ−フェノール(実施例３６)(０.１０１ｇ, ０.２６８mmol)を、ＡｃＯＨ(２ml)中に懸濁し、ヘキサメチレンテトラアミン(０.２６７ｇ, １.９０mmol)を加える。該反応混合物を９０℃(混合物がこの温度で可溶となる)で６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、終夜放置する。該反応混合物を真空で濃縮し、褐色の残渣を得る。これを５ＭのＨＣｌ(２.５ml)で希釈し、１１０℃で３０分間加熱し、次いで氷／水に注ぐ。得られた固体を濾過によって除き、水で洗浄する。水性部分を真空で濃縮し、粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１５０】
実施例１０８
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,６−ジフルオロ−フェノール
３−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例９８)(０.１ｇ, ０.３４２mmol)を、水中４８％  ＨＢｒ(５ml)に溶解し、マイクロ波照射を用いて、１２０℃で３０分間加熱する。該反応混合物を分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得る。
【０１５１】
実施例１０９
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ブロモ−６−フルオロ−フェノール臭化水素酸塩(実施例４２ａ)(０.０７ｇ, ０.１６７mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２(０.０２０ｇ, ０.１６７mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０７６ｇ, ０.０８mmol)およびＤＰＰＦ(０.０９２ｇ, ０.１６７mmol)を、ＤＭＦ(２.５ml)に溶解し、１８０℃で４０分間加熱する。該反応混合物をセライト(登録商標)(濾過剤)で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得る。
【０１５２】
実施例１１０
３−(４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
この化合物を、実施例８８と同様の方法で、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を、４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１５３】
実施例１１１
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−トリフルオロメチル−フェノール
段階１：  ３−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
この化合物を、実施例８８と同様の方法で、５−トリフルオロメチル−２−メトキシベンゼンボロン酸を、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１５４】
段階２：  ４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−トリフルオロメチル−フェノール
３−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(０.０５ｇ, ０.１５４mmol)を、ＤＣＭ(３ml)中に０〜５℃(氷浴)で懸濁し、この混合物に、三臭化ホウ素(ＤＣＭ中１Ｍ溶液, １.２４ml, １.２４mmol)を加えると、黄色の固体が生じる。該反応混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌し、該混合物を水でクエンチし、さらに２４時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１５５】
実施例１１２
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−６−フルオロ−フェノール
段階１：  ３−(３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
この化合物を、実施例８８と同様の方法で、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を、３−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１５６】
段階２：  ２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−６−フルオロ−フェノール
この化合物を、実施例１１１(段階２)と同様の方法で、３−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを、３−(３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンに置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１５７】
実施例１１３
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホン酸
３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８９)(１ｇ, ３.５０mmol)を、濃硫酸(２５ml)に溶解し、血のように赤い溶液を得る。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、氷水(２００ml)に注ぎ、得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
【０１５８】
実施例１１４
３−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
３−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８９)を、アセトニトリル(１０ml)中に懸濁し、トリクロロイソシアヌール酸(０.０２１ｇ, ０.０９mmol)を加え、該反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで終夜放置する。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、真空下で乾燥し(４５℃)、表題化合物を得る。
【０１５９】
実施例１１５
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェノール
段階１：  ３−(３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
３−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１１１, 段階１)(１８２mg, ０.５６mmol)を濃硫酸(１１ml)に溶解し、赤色の溶液を得る。トリクロロイソシアヌール酸(４４mg, ０.１８８mmol)を加え、該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで氷水に注ぐ。３０分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥し(４５℃)、表題化合物を硫酸塩として得る。
【０１６０】
段階２：  ４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェノール
この化合物を、実施例１０８と同様の方法で、３−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例９８)を、３−(３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン硫酸塩(段階１の生成物)に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１６１】
実施例１１６
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ベンジルオキシ−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
この化合物を、実施例８８と同様の方法で、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を、２−ベンジルオキシ−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド−５−ボロン酸(中間体１３)に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１６２】
実施例１１７
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−６−クロロ−ベンゼン−１,３−ジオール
この化合物を、実施例９１と同様の方法で、３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８８)を、３−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１１４)に置き換えることによって製造する。さらに、分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１６３】
実施例１１８
３−(３−クロロ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８８)(５２６mg, １.６２mmol)を、濃硫酸(９８％, １５ml)に溶解し、トリクロロイソシアヌール酸(１２６mg, ０.５４mmol)を加える。該反応混合物を室温で３日間撹拌し、氷水(１００ml)に注ぎ、３０分間撹拌する。得られた沈殿物を濾過によって集め、真空下で乾燥し、表題化合物を硫酸塩として得る。
【０１６４】
実施例１１９
４−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ブロモ−６−クロロ−ベンゼン−１,３−ジオール
この化合物を、実施例９７(段階２)と同様の方法で、２−(６−アミノ−１−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−４−クロロ−フェノールを、３−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１１４)に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１６５】
実施例１２０
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
段階１：  塩化 ５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホン酸(実施例１１３)(６２９mg, １.７２mmol)を、塩化チオニル(２５ml)中に懸濁し、該反応混合物を１２０℃で５時間加熱し、次いで室温で終夜放置する。得られた沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をトルエンと共に共沸し、表題化合物を固体として得る。
【０１６６】
段階２：  ５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
塩化 ５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル(７５mg, ０.１９５mmol)を、ＴＨＦ中２ＭのＮＨ２Ｍｅの溶液(５ml)に溶解し、室温で１時間撹拌する。該反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１６７】
実施例１２１
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−イソプロピル−２,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
塩化 ５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル(実施例１２０, 段階１)(８２mg, ０.２１３mmol)を、ＤＣＭ(３ml)中に懸濁し、トリエチルアミン(０.３２３ml, ０.２３５mmol)を加え(その結果澄明な溶液が生じる)、続いてイソプロピルアミン(１４mg, ０.２３５mmol)を加え、該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで終夜放置する。粗製の物質を分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１６８】
実施例１２２
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−６−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノール
この化合物を、実施例９１と同様の方法で、３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８８)を、３−(３−クロロ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１１８)に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１６９】
実施例１２３
３−(２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
この化合物を、実施例８８と同様の方法で、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を、２−メトキシ−４−(トリフルオロメトキシ)−フェニルボロン酸に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１７０】
実施例１２４
２−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−５−トリフルオロメトキシ−フェノール
３−(２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１２３)(５０mg, ０.１４７mmol)およびＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ３(３ml, ２.９４mmol)の混合物を、室温で３０分間撹拌する。該反応混合物を水(５ml)でクエンチし、さらに３０分間撹拌する。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空で乾燥し(５０℃)、表題化合物を臭化水素酸塩として得る。
【０１７１】
実施例１２５
３−(５−クロロ−２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
この化合物を、実施例１１８と同様の方法で、メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８８)を、３−(２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１２３)に置き換えることによって製造し、表題化合物を硫酸塩として得る。
【０１７２】
実施例１２６
６−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−ブロモ−４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェノール
この化合物を、実施例１２４と同様の方法で、３−(２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１２３)を、３−(５−クロロ−２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１２５)に置き換えることによって製造する。分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１７３】
実施例１２７
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
段階１：  ５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を、実施例８８と同様の方法で、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を、４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジエチルスルホニル)ベンゼンボロン酸に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１７４】
段階２：  ５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を、実施例１２４と同様の方法で、３−(２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例１２３)を、５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって、かつＤＣＭ中の２０当量のＢＢｒ３を用いることによって製造し、表題化合物を臭化水素酸塩として得る。
【０１７５】
実施例１２８
Ｎ−[５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−フェニル]−メタンスルホンアミド
段階１：  Ｎ−[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
この化合物を、実施例８８と同様の方法で、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を、３−(メチルスルホニルアミノ)フェニルボロン酸に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１７６】
段階２：  Ｎ−[５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−フェニル]−メタンスルホンアミド
この化合物を、実施例１１８と同様の方法で、３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(実施例８８)を、Ｎ−[３−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミドに置き換えることによって製造する。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１７７】
実施例１２９
５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
段階１：  ３−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
この化合物を、実施例８８と同様の方法で、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)クロロベンゼンに置き換えることによって製造する。粗製の残渣をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃと共に撹拌し、得られた固体を濾過し、イソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
【０１７８】
段階２：  塩化 ５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゼンスルホニル
３−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(５５９mg, ２.１５mmol)を、クロロスルホン酸(６.４５ml, ９６.８４mmol)に溶解し、該反応混合物を１２０℃で２４時間加熱する。室温まで冷却後、該反応混合物を、粗製で、溶液として次の段階に用いる。
【０１７９】
段階３：  ５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ中２ＭのＭｅＮＨ２(３０ml)を、氷浴で０〜５℃に冷却し、これに、塩化 ５−(６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゼンスルホニル(１.６２５ml, 段階２の粗製の溶液)を滴下し(発熱)、該反応混合物を０〜５℃(氷浴)で１０分間撹拌すると、褐色の沈殿物が生じる。該反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出する。有機部分を飽和塩化アンモニウム溶液(５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０１８０】
実施例１３０
３−(５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体３)(１５０mg, ０.６６mmol)および５−(メチルスルホニル)ピリジン−３−ボロン酸(２００mg, ０.９９mmol)を、１,４−ジオキサン(４ml)中に懸濁する。２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３(１ml)を加え、該反応混合物を、アルゴンを５分間通気することによって脱気する。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２７mg, ０.０３３mmol)を加え、該反応混合物を、マイクロ波照射を用いて、１００℃で３０分間加熱する。水(２０ml)およびＥｔ２Ｏ(５０ml)を該反応混合物に加え、得られた灰色の固体を濾過によって集め、水でさらに洗浄する。固体をＭｅＯＨ中に懸濁し、過剰のＴＦＡを溶液が形成するまで加える。有機溶媒を真空で減少させ、粗製の残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(商標) C18, 水／アセトニトリル, ０.１％  ＴＦＡ)によって精製し、適切なフラクションを合わせて、真空で濃縮する。得られた固体をＥｔＯＨ中で還流し、室温まで冷却し、濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
【０１８１】
実施例１３１
３−(１Ｈ−インドール−６−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
この化合物を、実施例１３０と同様の方法で、適切な市販のボロン酸から、標準的なスズキ・カップリング法を用いて製造する。逆相カラムクロマトグラフィーの後、得られた生成物を、さらに、熱Ｅｔ２Ｏ中で磨砕することによって精製し、表題化合物を得る。
【０１８２】
実施例１３２
１−メチル−３−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン 塩酸塩
この化合物を、実施例１３０と同様の方法で、５−(メチルスルホニル)−ピリジン−３−ボロン酸を、５−トリフルオロメチルピリジン−３−ボロン酸(中間体１７)に置き換えることによって製造する。
得られた生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーにかけた後、ＭｅＯＨおよび１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(過剰量)中に懸濁し、ＨＣｌ塩を形成する。該固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ中で磨砕することによってさらに精製し、表題化合物を得る。
【０１８３】
実施例２−１
Ｎ＊４＊−ベンジル−３−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン
この化合物を、実施例８８と同様の方法で、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体３)を、Ｎ＊４＊−ベンジル−３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン(中間体１５)に置き換え、且つ２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１８４】
実施例２−２
４−[６−アミノ−１−メチル−４−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イル]−２,６−ジクロロ−フェノール
この化合物を、実施例８８と同様の方法で、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体３)を、３−ブロモ−１−メチル−Ｎ＊４＊−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン(中間体１６)に置き換えることによって、かつ、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を、２,６−ジクロロ−４−(５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル)フェノールに置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１８５】
中間体の製造
中間体１
３−ブロモ−１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン
WO 2003 029209(page 45)に記載された通りに製造する。
【０１８６】
中間体２
トリフルオロ−メタンスルホン酸 １−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−イルエステル
１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３−オール(WO 2003 029209, page 45)(０.５０ｇ, ２.５mmol)を、アルゴンの不活性雰囲気下で、乾燥ＤＣＭ(３０ml)に溶解し、該反応混合物を０℃(氷浴)に冷却し、ピリジン(０.５ml, ６.０mmol)を滴下し、続いて無水トリフルオロ酢酸(０.７１ｇ, ０.４５ml, ２.５mmol)を０℃で滴下する。該反応混合物を室温で１０分間撹拌する。有機層を、１.５Ｍ  ＨＣｌ(５ml)で、飽和ＮａＨＣＯ３(５ml)で、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得る。
【０１８７】
中間体３
３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
３−ブロモ−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン(WO 2003 029209, page 46)(０.２１５ｇ, ０.００７４mol)を、１,４−ジオキサン中０.５Ｍ  アンモニア(１１ml)に溶解し、室温で終夜撹拌する。該反応混合物を真空で濃縮し、表題化合物を得る。
【０１８８】
中間体４
３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
これを、Hauser, Martin; Peters, Earl; Tieckelmann, Howard. “Pyrazolono[3,4-d]pyrimidines. II. 6-Methylpyrazolono[3,4-d]pyrimidines and some reactions of pyrazolono[3,4-d]pyrimidines” Journal of Organic Chemistry  (1961), 26  451-5に記載された通りに製造する。
【０１８９】
中間体５
７−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−インドール
US 2005043347 (page 90)に記載された通りに製造する。
【０１９０】
中間体６
２−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニルアミン
乾燥１,４−ジオキサン(２０ml)中の、４−ブロモ−２−フルオロアニリン(０.５０ｇ, ２.６mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(０.８０ｇ, ３.２mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.１５８ｇ, ０.２１mmol)および酢酸カリウム(０.７７５ｇ, ７.９mmol)を含む溶液を、１５分間脱気し、次いで８５℃で、撹拌しながら、アルゴンの不活性雰囲気下で、１８時間加熱する。室温まで冷却した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト(登録商標)(濾過剤)で濾過し、水で、続いて塩水で洗浄する。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。粗製の残渣を、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１：１)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得る。
【０１９１】
中間体７
３−ブロモ−６−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン
３−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体１)(９.０ｇ ,３４.７mmol)を、乾燥ＤＣＭ(２５０ml)に溶解する。該反応混合物を０〜５℃(氷浴)まで冷却し、ｍＣＰＢＡ(１７.９６, １０４.１mmol)を１５分かけて少しずつ加える。該反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いでＤＣＭ(１０００ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２５０ml)で、続いて塩水(２５０ml)で洗浄する。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を白色の固体として得る。
【０１９２】
中間体８
３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル−ボロン酸
４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェノール(０.５００ｇ, ２.２１mmol)を乾燥ＴＨＦに溶解し、該反応混合物を−７８℃(ドライアイス／アセトン浴)まで冷却し、２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム(１.０６ml, ２.６６mmol)を、撹拌しながら、５分間ゆっくりと滴下する。ＴＭＳＣｌ(０.２９８ml, ２.３３mmol)を、温度を−７０℃未満に保ちながら滴下し、該反応混合物を３０分間撹拌する。次いでホウ酸トリエチルエステル(０.３８５ml, ２.２６mmol)を加え、続いて２度目のｎ−ブチルリチウム(１.０６ml, ２.６６mmol)を、温度を−６５℃未満に維持しながら添加する。該反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで５ＭのＨＣｌ(５ml)でクエンチし、撹拌しながら３０分間室温まで昇温する。該反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機部分を５ＭのＮａＯＨで洗浄する。水層を５ＭのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、この有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、表題化合物を灰白色の固体として得る。
【０１９３】
中間体９
３,５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル−ボロン酸
この化合物を、中間体８と同様の方法で、４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェノールを、５−ブロモ−１,３−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼンに置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０１９４】
中間体１０
５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
段階１：  ５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
２−アミノ−３−トリフルオロメチルピリジン(０.９８０ｇ, ５.９２mmol)を、ＣＨＣｌ３(７ml)およびＡｃＯＨ(５ml)に溶解する。該反応混合物を０〜１０℃(氷浴)まで冷却し、ＣＨＣｌ３に溶解した臭素(０.４２４ml, ８.３mmol)をゆっくりと滴下する。該反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで室温まで昇温する。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。
【０１９５】
段階２：  ５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン(１.０ｇ, ４.１４mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(１.２６ｇ, ４.９８mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.９０ｇ, ０.１２４２mmol)、酢酸カリウム(１.１４ｇ, １１.６mmol)および乾燥ＤＭＦ(２０ml)をアルゴンの不活性雰囲気下で一緒に混合し、１５０℃で２時間マイクロ波照射を用いて加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)(濾過剤)で濾過し、真空で濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Isolute(商標) SCX カラム(シリカをベースとするカチオン交換吸着剤)上に負荷し、２００mlの、メタノール中０.３５ＭのＮＨ３で溶出する。メタノール性アンモニアのフラクションを合わせて、真空で濃縮し、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
[M+H]+ 381
【０１９６】
中間体１１
２,６−ジフルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル
４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンゾニトリル(０.２７８ｇ, １.０３mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(０.２７８ｇ, １.０３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(０.０２ｇ, ０.０２７５mmol)、酢酸カリウム(２５１ｇ, ２.５６８mmol)および乾燥ＤＭＦ(４ml)を一緒に混合し、マイクロ波照射を用いて、１３０℃で３０分間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)(濾過剤)で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮し、表題化合物を得る。
【０１９７】
中間体１２
Ｎ−[３−フルオロ−２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−アセトアミド
この化合物を、中間体６と同様の方法で、４−ブロモ−２−フルオロアニリンを、Ｎ−(５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−アセトアミドに置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
[M+H]+ 310.
【０１９８】
中間体１３
２−ベンジルオキシ−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド−５−ボロン酸
段階１：  ２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ(１００ml)中の、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(５ｇ, ２２.８mmol)の溶液に、臭化ベンジル(５.７ml, ４８mmol)および炭酸セシウム(１１.９ｇ, ３７mmol)を加える。該反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで水(１５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１５０ml)で抽出し、有機部分を合わせ、塩水(５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、蝋状の灰白色の固体を得る。該固体をイソヘキサン(３０ml)中で３０分間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
【０１９９】
段階２：  ２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸
この化合物を、Micklatcher, Mark L.; Cushman, Mark: “An Improved Method for the Synthesis of 3-Fluorosalicylic Acid with Application to the Synthesis of 3-(Trifluoromethyl)salicylic Acid” Synthesis (1999), 11, 1878-1880に記載された通りに製造する。
【０２００】
段階３：  ２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸(段階２の生成物)(０.２ｇ, ０.６１５mmol)を、ＴＨＦ(１０ml)に溶解し、ＴＨＦ中の２Ｍ  ジメチルアミン(０.３０８ml)、Ｎ−メチルモルホリン(０.２７０ml, ２.４６mmol)およびＨＡＴＵ(０.２３４ｇ, ０.６１５mmol)で処理し、室温で終夜撹拌する。該反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出し、有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。得られた粗製の残渣をシリカ上に乾燥負荷し、ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得る。
【０２０１】
段階４：  ２−ベンジルオキシ−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド−５−ボロン酸
この化合物を、中間体８と同様の方法で、４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェノールを、２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド(段階３の生成物)に置き換えることによって製造し、表題化合物を得る。
【０２０２】
中間体１４
３−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
段階１：  ４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド(５ｇ, ２６.０４mmol)を、ＴＨＦ(１２５ml)に溶解し、Ｅｔ３Ｎ(４.１３ml, ２９.６mmol)を加え、続いて水(１５ml)中のヒドラジン 一水和物(１.１９ｇ, ２６.０４mmol)を加え、該反応混合物を室温で１.５時間撹拌する。有機溶媒を真空で除去し、さらに３０mlの水を該反応混合物に加える。得られた沈殿物を濾過によって集め、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
【０２０３】
段階２：  ３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
Ｎ−ブロモスクシンイミド(６７３mg, ３.８mmol)を、ジクロロエタン(３０ml)中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(５００mg, ２.９６mmol)の懸濁液に加え、終夜還流する。該反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去する。得られた固体を水で希釈し、室温で３０分間撹拌し、次いで濾過によって集め、表題化合物を得る。
【０２０４】
段階３：  ３−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(５８０mg, ２.３mmol)を、ＤＭＦ(４０ml)に溶解し、水酸化カリウム(１３１mg, ２.３mmol)を加え、該反応混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、ヨウ化メチル(０.１３３ml, ２.３mmol)を加え、該反応物を終夜撹拌し続ける。該反応混合物を水(６０ml)およびＥｔＯＡｃ(６０ml)で希釈し、層を分離し、該有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得る。
【０２０５】
中間体１５
Ｎ＊４＊−ベンジル−３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン
３−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体１４)(１６０mg, ０.６１mmol)、ベンジルアミン(０.２ml, １.８３mmol)およびＤＭＦ(５ml)を一緒に混合し、４０℃で終夜加熱する。室温まで冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣をメタノール(３０ml)に溶解し、Isolute(商標) CBA カラム(シリカをベースとするカルボン酸吸着剤)に通す。シリカゲルを濾液に加え、溶媒を真空で除去し、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン(４：６)で、次いでＥｔＯＡｃ：イソヘキサン(１：１)まで増加させて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにかける。適切なフラクションを集め、真空で濃縮し、表題化合物を得る。
【０２０６】
中間体１６
３−ブロモ−１−メチル−Ｎ＊４＊−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン
３−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン(中間体１４)(７５０mg, ２.８mmol)、２−(４−モルホリニル)エチルアミン(０.４４ml, ３.３mmol)およびＤＭＦ(３０ml)を一緒に混合し、５０℃で終夜加熱する。室温まで冷却した後、該反応混合物をＤＣＭ(６０ml)および水(４０ml)で希釈し、水性部分をさらに４０mlのＤＣＭで抽出する。有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗製の残渣をシリカ上に乾燥負荷し、ＤＣＭで、次いでＭｅＯＨ：ＤＣＭ(５：９５)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得る。
【０２０７】
中間体１７
５−トリフルオロメチルピリジン−３−ボロン酸
乾燥ＴＨＦ(５０ml)中の３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン(５ｇ, ２２.１mmol)の冷却(−７８℃)した溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下で、ホウ酸トリエチル(３.３９ｇ, ２３.２１mmol)で処理し、続いてヘキサン中１.４６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ(１５.２ml, ２４.３４mmol)を滴下する。該反応混合物を室温まで終夜昇温し、５Ｍ  ＨＣｌ(１００ml)で処理する。３０分間撹拌した後、ＴＨＦを真空で除去し、水層をＥｔＯＡｃ(４×１００ml)で抽出する。水性部分を真空で濃縮し、真空下で終夜乾燥し、表題化合物を塩酸塩として得る。
[M+H]+ 168.
【国際調査報告】
2009537580.tif 000033
2009537580.tif 000034
2009537580.tif 000035
2009537580.tif 000036