(57)【要約】選択的に４位に置換基をさらに有する新規な３，６−二置換体ピランは、モノアミン再取り込み阻害剤であり、抗うつ剤の活性プロファイルを有する。【選択図】図１
2009523735.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピラン置換体化合物であって、構造式Ｉ
2009523735.tif 000040
または、薬学的に許容されるその誘導体または塩であり、
ＡおよびＡ’は、選択的に置換されたＣ４−Ｃ１４アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々選択され、ヘテロアリールＡおよび／またはＡ’のヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択され、
Ｚは、化学結合または−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニル；
Ｗは、水素、−ＯＨまたは−ＮＨＲ；
Ｂは、選択的に置換されたＣ４−Ｃ１４アリール、または、選択的に置換されたＣ４−Ｃ１４ヘテロアリール；および
ｎおよびｍは、各々独立で、０、１、２、３または４である、ピラン置換体化合物または薬学的に許容されるその誘導体または塩。
【請求項２】
−（ＣＨ２）ｎの任意の炭素が、−ＯＲ４または−ＣＯＯＲ５；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、または、Ｃ２−１８アルキレン；および
Ｒ５が、Ｃ１−１８アルキルまたはＣ２−１８アルキレンで置換できることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＡ’が、両方とも非置換フェニルであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
2009523735.tif 000041
から選択される式を有することを特徴とする請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体または塩。
【請求項５】
2009523735.tif 000042
からなる群から選択される式を有する請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環；である化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体または塩。
【請求項６】
2009523735.tif 000043
からなる群から選択される式を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体または塩であって、
ｍは、０〜４
Ｂは、
2009523735.tif 000044
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含有する５または６員複素環、の意味を有し、
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環；である、化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体または塩。  
【請求項７】
2009523735.tif 000045
からなる群から選択される式を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩であって、
ｍは、０〜４
Ｚは、化学結合または−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000046
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環、であり；
Ｂは、
2009523735.tif 000047
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩。
【請求項８】
2009523735.tif 000048
からなる群から選択される式を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩であって、
ｍおよびｎは、０〜４；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＲ；
Ｚ１およびＹ１は、Ｃ原子またはＮ原子；
Ｚは、化学結合および−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000049
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環；である化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩。
【請求項９】
2009523735.tif 000050
からなる群から選択される式を有する請求項１に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその誘導体または塩であって、
ｍは、０〜４；
Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ；
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000051
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環；および
Ｂは、
2009523735.tif 000052
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩。
【請求項１０】
2009523735.tif 000053
からなる群から選択される式を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩であって、
ｍは、０〜４；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＲ；  
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000054
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環；および
Ｂは、
2009523735.tif 000055
からなる群から選択される、化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩。
【請求項１１】
2009523735.tif 000056
からなる群から選択される式を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩であって、
ｍは、０〜４；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＲ；
Ｚは、化学結合または−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000057
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環；および
Ｂは、
2009523735.tif 000058
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩。
【請求項１２】
ＡおよびＡ’の少なくとも１つが、
2009523735.tif 000059
から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡおよびＡ’の少なくとも一つが、
2009523735.tif 000060
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが、
2009523735.tif 000061
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン；
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（１Ｈ−イオド−５−イルメチル）−アミン；
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−アミノ−ベンジル）−アミン；
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール（−）；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール（−）；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−ベンジルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（−）；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール（−）；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール（−）；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール（−）；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール（−）；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（＋）；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール（＋）；
シス−（３Ｓ，６Ｓ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン（−）；
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン（＋）
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール（−）；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール（−）；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−ベンジルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（−）；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール（−）；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール（−）；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール（−）；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール（−）；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（＋）；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール（＋）；
シス−（３Ｓ，６Ｓ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン（−）；
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン（＋）
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
2009523735.tif 000062
からなる群から選択される式を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩であって、
Ｂは、選択的に置換されたＣ４−１４アリール、または、選択的に置換されたＣ４−１４ヘテロアリール、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環、である化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩。
【請求項１８】
哺乳類種におけるモノアミン再取り込みを減少させる方法であって、請求項１に記載の化合物を含むある結合量のモノアミン受容体結合剤を投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項１９】
うつ病の治療方法であって、請求項１に記載の有効量の化合物をうつ病の兆候を示す患者に投与して、ＳＥＲＴでのセロトニンおよびＮＥＴでのノルエピネフリンの再取り込みを阻害するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項２０】
2009523735.tif 000063
からなる群から選択される式Ｘを有する化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩であって、
Ａ、Ａ’およびＢは、選択的に置換されたＣ４−Ｃ１４アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々選択され、ヘテロアリールＡおよび／またはＡ’のヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択され；
Ｚは、化学結合または−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
Ｒは、ＨまたはＣ１−８アルキル；および
Ｗ３は、アルキルアミン誘導体またはアリールアミン誘導体であることを特徴とする化合物。
【請求項２１】
2009523735.tif 000064
からなる群から選択される式を有する請求項２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩であって、
ｍおよびｎは、０〜４；
Ｚは、化学結合および−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000065
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環、であり、
Ｂは、
2009523735.tif 000066
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩。
【請求項２２】
2009523735.tif 000067
からなる群から選択される式を有する請求項２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩であって、
ｍおよびｎは、０〜４；
Ｚは、化学結合および−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000068
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環、であり、
Ｂは、
2009523735.tif 000069
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその誘導体または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００５年４月１５日に出願され英語で公開されたＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１２７４８の国際特許出願の一部継続出願であり、２００４年４月１６日に出願された米国仮出願番号６０／５６３，１８９の優先権を主張する。さらに本出願は、２００３年３月２８日に出願された米国出願番号１０／３１１，７９６の一部継続出願である。これらの開示された全ての出願は、参考として、本出願に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、薬理学的活性のある３，６−二置換体のピラン化合物、および、ピラン環にさらなる置換基を有する同様の化合物に関する。これらの化合物は、モノアミントランスポータで高い活性を示し、従って、モノアミントランスポータシステムの変更が示される複数の哺乳類種の数多くある疾患の処置において、モノアミンの再取り込みを変化させるのに利用される。
【背景技術】
【０００３】
モノアミントランスポータは、中枢神経系（ＣＮＳ）において、ドーパミン（ＤＡ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）およびセロトニン（５−ＨＴ）などの放出された生体アミンの作用を収束させ、モノアミントランスポータは、ドーパミントランスポータ（ＤＡＴ）、ノルエピネフリントランスポータ（ＮＥＴ）およびセロトニントランスポータ（ＳＥＲＴ）として各々知られている。これらのトランスポータは、生体アミンニューロトランスミッタの細胞外濃度を維持することにおいて重要な役割を担っている。ＤＡＴに結合するドラッグは、通常、興奮剤としてみなされる。コカイン関連、および、アンフェタミン関連の化合物は、ＤＡＴおよびＳＥＲＴの双方に結合することによって、コカインは遮断剤（ブロッカー）として、アンフェタミンは基質として作用することで知られている。一方、ＳＥＲＴおよびＮＥＴに結合するドラッグは、いくつかの効果がある中で、有効な抗うつ活性を示すことが知られている。
【０００４】
主なうつ疾患は、重要な健康問題であり、世界中で、循環器病に次いで、二番目に衰弱を引き起こす疾患であると考えられている。一極性うつ疾患は、身体疾患および精神疾患の中で、一位となっている。２０％以上の人々が、人生の中で少なくとも一度は、抑うつ状態に苦しむとされている。多くの人は、抑うつ性からくる落ち込みや自殺や他の生命に危険の及ぶ行動によって苦しむので、うつ病は、潜在的に命に関わる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
選択的なモノアミンの再取り込み阻害剤は、うつ病治療に用いられている。これらのクラスにおいては特に、セロトニンおよびノルエピネフリントランスポータ遮断薬が、うつ病治療に使用されてきた。抗うつ薬は、シナプスにおけるセロトニンおよびノルエピネフリンのシナプス濃度を上昇させることによって、治療効果が生じると考えられている。初期に開発された三環系抗うつ薬は、セロトニンおよびノルエピネフリンの伝達を促進させることによって作用していた。しかしながら、他のＣＮＳレセプタとの非特異的相互作用により、これらの物質は、治療薬としての利用を制限する毒性のある副作用を示した。選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の開発によって、初期の三環系抗うつ剤によって示される多くの副作用が緩和され、従って、より効果的なことが実証されている。しかしながら、ＳＳＲＩの開始作用の遅れは、場合によっては、躁うつ病に苦しむ患者、および、早急な助けを必要とする患者に対しては、致命的な結果になることが知られている。さらに、ＳＳＲＩは、不眠症、性機能不全、吐き気などを含む他の多くの副作用と関連しているとみなされている。近年においては、ＳＳＲＩは、これらの薬剤を投与された青年人口においては、自殺の危険も示唆され、ＳＳＲＩの安全性に重大な疑問が生じている。最近、セロトニンおよびノルエピネフリンの二重取り込み阻害剤は、この点に関し、さらに有効であることが示された。望ましくない副作用を減らしつつ、抗うつ薬をより早く作用させることを強く求められているので、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤に関連した作用開始の早期化は、より望ましいものであった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
後述する３，６−二置換体のピラン、より詳しくは、ピラン環上にさらなる置換基を含む３，６−二置換体のピランが、モノアミントランスポートシステムに関する有効な活性を示すことは驚くべき発見であり、従って、上述のピランは、モノアミントランスポートシステムに結合する効果、および、ＣＮＳに影響を与える種々の苦痛に対応する関連性、を調査する際に有効であり、あるいは、モノアミントランスポートシステムが関係すると思われる各種ＣＮＳ関連疾患に対する治療に際し有効である。本発明の新規な３，６−二置換体および２，５，−４−三置換体ピラン分子は、モノアミントランスポータに対する強力な遮断剤として作用することの発見は驚くべきことであり、予期されなかった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
３，６−二置換体のピラン誘導体は、モノアミントランスポータシステムを標的とする強力な因子として発見された。これらのピラン類似体は、従来の構造的に制約のあるシス−３，６−二置換体のピペリジン誘導体と生物学的等価性があり、これらのピペリジン誘導体は、立体選択性の状態においてＤＡＴに対して、有効かつ選択的な結合性を示した。例として、化合物１ｂを下に示す。このようなピラン系化合物によってわかったことは、類似する立体選択性、つまり最も活性の高いピペリジン１ａおよびピラン１ｂのシス配置が、双方の場合において、最適なＤＡＴ活性に維持される場合であっても、モノアミントランスポータとピラン分子との相互作用の形態は、ピペリジンの対応化合物とは異なっていることである。
2009523735.tif 000003
【０００８】
一般的に、ピペリジンの対応化合物と比べて、上記のピラン誘導体のＤＡＴに対する結合性はわずかに減少する（表１参照）。このような結合性の損失は、それほど基本的ではないＯ原子によって、ピペリジン誘導体における基本的なＮ原子が置換されて、相互作用の形態に変化が生じることに起因するとされる。この点において、上記の構造１ｂにおいて示されるように、シス−３，６−二置換体のピラン誘導体は、１ｃ、１ｄおよび１ｅならびに図２に示されるシス−またはトランス−２，４−二置換体、および、トランス−３，６−二置換体化合物は、ＤＡＴ（表１）に対して弱い場合に、ＤＡＴとの相互作用に対して、薬理作用のある構造として実際に示している。興味深いことに、芳香族環における潜在的水素結合ヒドロキシルまたはアミノ機能化に関連するピラン誘導体において観察された注目すべき特徴部の１つは、対応するピペリジンの対応化合物に関しては観察されなかったＮＥＴに対する活性の大幅な増加である。ＮＥＴに対する結合性は、ピラン分子のベンジル部分における官能基とＮＥＴとの間の水素結合の形成に起因していると考えられる。分子設計によって、このことが支持され、フェニル部分に結合した官能基のヒドロキシル基に関連する元の潜在的水素結合が、生物学的等価性のインドール置換体に修飾され、インドールアミノ部分は、ヒドロキシル基に効率的に置換された。最終的なインドール誘導体も、ＮＥＴに有効であり、従って、水素結合の相互作用の潜在的関与が裏付けられた。
2009523735.tif 000004
【０００９】
発明者は、本発明の３，６−二置換体のピランテンプレート中の第三の置換基としてヒドロキシル基の導入によって、モノアミントランスポータとのさらなる相互作用を可能として、興味のある活性および選択性を有する化合物となる可能性がある。ピラン環においてヒドロキシル基などを導入する一方で、モノアミントランスポータとピラン化合物の相互作用において、立体特異性および位置選択性に関するさらなる影響を探索することが必要とされていた。この目的に関して、異性体エポキシド環の開環を介した新規な不斉合成方法を用いて、立体および位置特異的な状態で、三つの置換体全てを導入し、続いて、生物学的評価を三つのモノアミントランスポータ全てに行った。
【００１０】
上述の実験の結果が示すのは、３，６−二置換体のピラン誘導体に基づいて新規な三置換体のピランテンプレートが生成されたことであった。これらの三置換体の誘導体は、モノアミントランスポータに対する遮断剤として、ピラニル基骨格を有する独自の分子テンプレートを示す。これらの類似体に関する成功した設計および不斉合成がなされた。この結果によって、エナンチオマ間の活性を明確に分離し、ＮＥＴおよびＳＥＲＴとの相互作用に最も活性のあるエナンチオマ中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）完全な配置の存在が示された。さらに重要な発見は、Ｎブチル部分のフェニル環における置換基の性質によって、上記の化合物の活性プロファイルに興味深い差異があったことである。
【００１１】
本明細書に記載される化合物は、一般に、化学者に周知の方法によって合成され得る。しかしながら、三置換体のピランの立体異性体を誘導する、複数のある所定の合成ステップは、新規であり、これら使用についても、本願において権利を主張する。いくつかの一般的な反応機構は、議論する価値がある。合成の詳細およびさらなる反応機構の全容を以下に記す。
【００１２】
本明細書に記載の化合物は全て、モノアミントランスポータの有効な阻害剤であり、各種モノアミントランスポータに対して可逆的であるが、強力な結合性を示す。しかしながら、これらの化合物のうちいくつかは、ＮＥＴおよび／またはＳＥＲＴに好ましい結合を示した。このような結合作用は、他の同様な構造を有するピペリジン化合物など、３，６−置換体ピラン環システムを含まない類似体と異なるカテゴリに入れる。
【００１３】
例えば、インビボの活性と相関することが多くの研究によって示されたインビトロのデータは、本発明の（−）異性体が、セロトニン（ＳＥＲＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥＴ）トランスポータ用の有効な遮断剤であることを示唆している。化合物（−）２９ａ、（−）２９ｅ、（−）２９ｆ、（−）３２ｂおよび（−）３７ａは、ＳＥＲＴおよびＮＥＴの双方に結合するので、二重のトランスポート遮断剤である。このクラスの化合物は、当分野における当業者にＳＮＲＩ（セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤）として周知であり、有効な抗うつ剤と考えられている。化合物（−）２９ｂ、（−）２９ｄ、（−）３２ａ、（＋）３２ａおよび（＋）３７ａは、ＮＥＴに対して選択性が高く、ＮＲＩとして周知であり、有効な抗うつ剤と考えられている。１つのＮＲＩであるレボキセチンは、近年、抗うつ剤として使用することが許可された。ＳＮＲＩの薬物動態学は、現在、ＳＳＲＩ（セロトニン遮断剤のみ）と比べて、好ましいと考えられている。この化合物の使用が記録されている他の疾患は、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、対人恐怖症および強迫性障害を含む。
【００１４】
本発明の実施例においては、本発明のＣＮＳ活性化合物は、式Ｉとして記載された置換体ピラン化合物、
2009523735.tif 000005
または、これらの薬学的に許容される誘導体または塩、であり、ここで、
ＡおよびＡ’は、選択的に置換されたＣ４−Ｃ１４アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々選択され、ヘテロアリールＡおよび／またはＡ’のヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択され、
Ｚは、化学結合または−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、またはＣ２−８アルキニル；
Ｗは、水素、−ＯＨまたは−ＮＨＲ；
Ｂは、選択的に置換されたＣ４−Ｃ１４アリール、または、選択的に置換されたＣ４−Ｃ１４ヘテロアリール；および
ｎおよびｍは、各々独立で、０、１、２、３または４である。
【００１５】
式Ｉの化合物は、３位および６位が置換され、好適な実施例においては、さらに４位がヒドロキシル基によって置換されたピラン環を含む。上記の構造において、ピラン環と、Ｗおよび（ＣＨ）２基と、の間の波線（ｓｑｕｉｇｇｌｅ）結合は、上記の基が、アキシアル型またはエカトリアル型にて結合されることを示唆している。ＡＡ’ＣＨＺ基は、同様に結合し得る。
【００１６】
式Ｉを有する化合物の変型においては、本発明のＣＮＳ活性化合物は、３位および６位が置換され、好適な実施例においては、さらに４位がヒドロキシル基によってさらに置換されたピラン環を含む。上記の構造において、ピラン環と、Ｗおよび（ＣＨ２）基と、の間の波線結合は、上記の基がアキシアル位置またはエカトリアル位置にて結合されることを示唆している。ＡＡ’ＣＨＺ基は、同様に結合し得る。
【００１７】
式Ｉを有する化合物の変型においては、（ＣＨ２）ｎの任意の炭素は、−ＯＲ４または−ＣＯＯＲ５によって置換され、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、または、Ｃ２−１８アルキレン；Ｒ５は、Ｃ１−１８アルキルまたはＣ２−１８アルキレンである。式Ｉを有する化合物の他の変型において、ＡおよびＡ’は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意選択のハロゲン化アルケニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８で任意に置換されたアリール（ヘテロアリールを含む）基であり；ここで、Ｒ４はＨ、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、Ｃ２−１８アルキレン；およびＲ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、または、複素環含有５または６員芳香環、である。Ｂは、ＡおよびＡ’について上述したものと、同じ基から選択され得る。好ましくは、ＡおよびＡ’は、任意に置換したフェニル、ナフチル、アントリル、フラニル、チエニルまたはプリジニル基（ｐｒｉｄｉｎｙｌ）である。同様に、Ｂは、同じ基から選択され得る。最も好適には、Ａは、非置換フェニル、Ａ’は、非置換フェニルあるいはモノまたは二置換フェニルであり、ここで、これらの置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンであることが好ましい。Ｂは、好ましくは、フェニルであり、最も好ましくは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、または、ニトロによって置換されたフェニルであり、最も好ましくは、ハロゲン、シアノまたはニトロで一置換された、あるいは、ハロゲン、クロロおよび／またはフルオロで二置換されたフェニル基である。
【００１８】
好ましい化合物は、−（ＣＨ２）ｎ−基が、ピリン環の３位にエキトリアルまたはアキシアルに結合される化合物である。最も好ましいのは、式Ｉの化合物が、４位に、ヒドロキシル置換基（又はその誘導体）をさらに含む３、６−二置換体ピランの（−）異性体である。これらの化合物において、Ａ、Ａ’、Ｂ等の意味は、前述の一般式のものと同じである。最も好適な異性体は、図７〜１１に記載する。
【００１９】
式Ｉを有する化合物のさらに他の変型において、ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、以下の基からなる群から選択され、
2009523735.tif 000006
ここで、
ｐは、０−６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、任意選択で、Ｃ２−６ハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し、
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環、であり、
Ｂは、
2009523735.tif 000007
からなる群から選択される。
【００２０】
式Ｉを有する化合物のさらに詳細な例は、以下の式を有する化合物を含み、
2009523735.tif 000008
ここで、Ｗ、Ａ、Ａ’、Ｚ、ｎ、ｍおよびＲは、上述の通りである。
【００２１】
式Ｉを有する化合物のさらなる詳細な例は、以下の式を含み、
2009523735.tif 000009
ここで、Ｂは、任意に置換されたＣ４−１４アリール、または、任意に置換されたＣ４−１４ヘテロアリール、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環、である。
【００２２】
式Ｉを有する化合物の他の変型において、本発明のＣＮＳ活性化合物は、式IIIａ−ｈとして示され；
2009523735.tif 000010
2009523735.tif 000011
または、これらの薬学的に許容される誘導体または塩、であり、ここで
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２−８アルキニル；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環、である。
【００２３】
式Ｉを有する化合物の別の変型において、本発明のＣＮＳ活性化合物は、式ＩＶａ−ｃとして示され；
2009523735.tif 000012
2009523735.tif 000013
または、これらの薬学的に許容される誘導体または塩、であり、ここで
ｍは、０〜４
Ｂは、
2009523735.tif 000014
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含有する５または６員複素環、の意味を有し、
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレンであり；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環、である。
【００２４】
式Ｉを有する化合物の別の変型において、本発明のＣＮＳ活性化合物は、式Ｖとして示され；
2009523735.tif 000015
または、これらの薬学的に許容される誘導体または塩、であり、ここで
ｍは、０〜４
Ｚは、化学結合または−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000016
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環、であり；
Ｂは、
2009523735.tif 000017
からなる群から選択される。
【００２５】
式Ｉを有する化合物の別の変型において、本発明のＣＮＳ活性化合物は、式ＶＩａ−ｄとして示され；
2009523735.tif 000018
または、これらの薬学的に許容される誘導体または塩、であり、ここで
ｍおよびｎは、０〜４；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＲ；
Ｚ１およびＹ１は、Ｃ原子またはＮ原子；
Ｚは、化学結合および−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000019
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環、である。
【００２６】
式Ｉを有する化合物の別の変型において、本発明のＣＮＳ活性化合物は、式ＶＩＩとして示され；
2009523735.tif 000020
または、この薬学的に許容される誘導体または塩、であり、ここで
ｍは、０〜４；
Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ；
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000021
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環；および
Ｂは、
2009523735.tif 000022
からなる群から選択される。
【００２７】
式Ｉを有する化合物の別の変型において、本発明のＣＮＳ活性化合物は、式ＶＩＩＩａ−ｂとして示され；
2009523735.tif 000023
または、これらの薬学的に許容される誘導体または塩、であり、ここで
ｍは、０〜４；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＲ；
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000024
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環；および
Ｂは、
2009523735.tif 000025
からなる群から選択される。
【００２８】
式Ｉを有する化合物の別の変型において、本発明のＣＮＳ活性化合物は、式ＩＸａ−ｂとして示され；
2009523735.tif 000026
または、これらの薬学的に許容される誘導体または塩、であり、ここで
ｍは、０〜４；
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＲ；
Ｚは、化学結合または−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000027
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環；および
Ｂは、
2009523735.tif 000028
からなる群から選択される。
【００２９】
式Ｉを有する化合物の別の変型において、本発明のＣＮＳ活性化合物は、式Ｘとして示され；
2009523735.tif 000029
または、これらの薬学的に許容される誘導体または塩、であり、ここで
Ａ、Ａ’およびＢは、任意に置換されたＣ４−Ｃ１４アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々選択され、ヘテロアリールＡおよび／またはＡ’のヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択され；
Ｚは、化学結合または−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
Ｒは、ＨまたはＣ１−８アルキル；および
Ｗ３は、アルキルアミン誘導体またはアリールアミン誘導体である。
【００３０】
式Ｘを有する化合物の別の変型において、本発明のＣＮＳ活性化合物は、式ＸＩａ−ｂとして示され；
2009523735.tif 000030
または、これらの薬学的に許容される誘導体または塩、であり、ここで
ｍおよびｎは、０〜４；
Ｚは、化学結合または−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000031
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、−ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環であり、
Ｂは、
2009523735.tif 000032
からなる群から選択される。
【００３１】
式Ｘを有する化合物の別の変型において、本発明のＣＮＳ活性化合物は、式ＸＩＩとして示され；
2009523735.tif 000033
ｍおよびｎは、０〜４；
Ｚは、化学結合および−Ｙ−（ＣＨ２）ｏ−からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＨまたはＯ；
ｏは、０、１、２、３または４；
ＡおよびＡ’の少なくとも一つは、
2009523735.tif 000034
からなる群から選択され、
ｐは、０〜６；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６任意のハロゲン化アルキニル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＦ３、または、ＯＲ８；
Ｒ２は、Ｒ１、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された１または複数のヘテロ原子を含む５または６員複素環、の意味を有し；
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１８アルキル、Ｃ５−１０シクロアルキル、またはＣ２−１８アルキレン；および
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、あるいは、複素環含有５または６員芳香環であり、
Ｂは、
2009523735.tif 000035
からなる群から選択される。
【００３２】
本発明の化合物は、それ自体、又は、薬学的に許容される誘導体および／または塩として、利用することが可能である。「誘導体」という用語は、「主剤（ベースコンパウンド）」の化学的に修飾された形態を意味し、この「主剤」は、投与後、主剤またはその代謝産物の活性体を遊離させるが、主剤の塩を含まない。しかしながら、誘導体は、適切な場合には、塩の形で利用することも可能である。特別な型の誘導体は、多くの場合、主剤またはその塩に存在する官能基の性質に依存し、好適な誘導体の選択は、当分野の技術範囲内にある。例えば、ヒドロキシル基が存在する場合、エーテルまたはエステルは、共通の誘導体であり、特に後者は、カルバメート誘導体でもある。
【００３３】
一般に、誘導体は、インビボにおいて主剤に加水分解性があるか、または、主剤（あるいはその塩）に対して、１つまたは複数のステップにおいて、酵素的に変換される。第一級アミノ基または第二級アミノ基の場合、共通の誘導体は、アミド、イミド、ウレア等を含む。これらの誘導体の調製はすべて、有機化学の標準的な方法によって行うことができる。単純なエステルは、ヒドロキシル基をカルボン酸、硫酸、その他無水カルボン酸、カルボン酸塩化物等でエステル化することで生成することができる。カルバメートは、有機イソシアン酸エステルとの反応によって調製できる。
【００３４】
さらに誘導体は、包接化合物およびクラスレートを含み、例えば、包接錯体は、当分野において周知である、α、βおよびγシクロデキストリンまたは化学的に修飾されたシクロデキストリンなどのホスト分子同士の接触から形成される。尿素包接化合物も、誘導体である。これらの誘導体において、ゲスト分子（主剤）は、化学的に結合されないが、分子引力、水素結合、表面張力効果等によって存在している。一般的に、このような錯体は、化学量論的錯体であるが、非化学両論的な複合体も利用することができる。このような錯体は、当業者によって簡単に調製される。例えば、シクロデキトリン錯体は、水中でシクロデキトリンと主剤を一緒に混練してから、水分を除去することによって調製できる。
【００３５】
塩は、本発明の化合物の最も有用な形態であり、有機酸または無機酸による主剤におけるベース窒素原子を中和することで形成される。有用な有機酸は、特に、カルボン酸および硫酸である。有用なモノ−、ジ−およびポリカルボン酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、スルホコハク酸、タンニン酸等を含む。硫酸の例は、トルエンスルホン酸である。無機酸の例は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、モリブデン酸、亜硝酸、亜硫酸等を含む。塩は、主剤の全てまたは一部を単純に中和することによって水溶液中で調製される。このような場合、水和水は、上述のように生成された塩の一部である。
【００３６】
化合物は、静脈内投与などの任意の好適な技術によって投与可能であるが、好ましくは、例えば、錠剤またはカプセルとして、あるいは、選択的に、錠剤化補助剤、潤滑剤、充填剤、ｐＨ調製剤、ｐＨ調整剤（緩衝剤）、乳化剤、分散化補助剤、抗酸化剤、ＵＶ安定化剤などの従来の薬学的添加物とともに、固体状態で投与するのが好ましい。このような成分は周知である。これらの成分は、例えば、シロップ状またはコロイド状などの他の形態で投与され得る。
【００３７】
哺乳類種に対して投与される投与量は、特定の種、重量、疾患の種類、処置を所望する程度、および、個体そのものなどの多数の因子に依存している。投与量は、所定の試験、例えば、時間／血清濃度測定、投与量／反応曲線などによって当業者によって容易に決定される。多数のモノアミントランスポート作用薬は、商業的に入手可能であり、文献中に示されるインビトロおよびインビボの多量の結果があり、臨床試験中であるので、投与量に関して、範囲を決定する極めて容易である。このことは、ヒトおよびヒト以外の対象者の双方に関して当てはまり、抗不安薬を、例えば、家庭用の犬や猫に利用するのも一般的である。
【００３８】
有用な投与量の範囲も、例えば、表１〜５に示すようなインビトロまたはインビボにおいて測定した活性、ならびに、化合物が迅速放出型または徐放型製剤で投与されるか否かにかかわらず、その溶解性、プラズマ内または細胞外空間内に輸送される速度など、個々の化合物の活性に応じてさらに変化する。好ましい血清濃度の範囲は、前述の制約を考慮すると、８０〜２００ｎｇ／ｍｌ、より好適には、８５〜１８０ｎｇ／ｍｌである。非徐放型製剤では、平均的な哺乳類に対する投与量は、体重０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好適には、０．１〜５ｍｇ／ｋｇである。徐放型製剤は、より多くの活性成分量を含むことができる。
化学的性質
【００３９】
標的の化合物７ａ，ｂおよび１６ａ−ｐを、図１〜５に示す反応機構１〜５に記載される下記の合成経路によって合成した。
【００４０】
標的化合物７ａ，ｂの合成が、反応機構１に示されるように、下記の効率的な合成経路によって、高い回収率で行われた。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下で、［４＋２］ＤａｎｉｓｈｅｆｓｋｙジエンのヘテロＤｉｅｌ−Ａｌｄｅｒ環状付加（ａ）およびアルデヒドの化合物１によって、化合物２におけるピラノース環の基本構造を得て、化合物２を８０％の収率で得た。ＴＨＦ中のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ存在下でＮａＣＮＢＨ３による化合物２の還元（ｂ）によって、９６％の収率で、３ａおよび３ｂのラセミ体のシスおよびトランス混合物（２．５：１）を得た。これらの２つの異性体は、注意深くフラッシュクロマトグラフィによって分離し、これらの構造を、ＮＭＲおよびＮＯＥによって割り当てた。３つのステップ（ｃ，ｄ，ｅ）によって、化合物６ａおよび６ｂを、３ａおよび３ｂから高収率で各々合成した。これらの３つのステップは、まず、無水ジクロロメタン中で塩化メタンスルフォニルをメシル化して、化合物４ａおよび４ｂを生成し、次に、ＤＭＦ中でアジ化ナトリウムと処理して配置反転しつつ、アジド５ａおよび５ｂを生成することを含む。このようなアジドの立体配置の反応によって、トランス４ａからシス異性体５ａ、および、シス４ｂからトランス異性体５ｂを生成することとなる。最終的には、Ｐｄ／Ｃとともにアジド５ａおよび５ｂの触媒水素添加を行って、良い収率でアミン前駆体６ａおよび６ｂを得た。６ａおよび６ｂの還元的アミノ化（ｆ）によって、化合物７ａおよび７ｂを、各々収率は、７２．６％および５４％で提供した。
【００４１】
反応機構２は、重要なピラン３，６−二置換体の中間体１１の調製をトランス−立体化学的に示している。簡単にいえば、アルデヒド１を、インサイチューで調製したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させることによって、化合物８に変換した（ａ）。このＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、収率９１％で、無水エーテル中の４−ブロモ−１−ブテンおよびマグネシウムから調製した。Ｈｇ（ＯＣＯＣＦ３）２の存在下、室温で、エチルビニルエーテルを用いた化合物８のＯ−ビニル化（ｂ）によって、化合物９を収率６６％で得た。Ｇｒｕｂｂ触媒の存在下で、ベンゼン還流しながら、化合物９の閉環メタセシス（ｃ）によって、オレフィン１０を９２．６％の収率で得た。ＴＨＦ中の９−ＢＢＮとともに化合物１０をヒドロホウ素化して酸化し（ｄ）、大量のトランス異性体１１を９３．５％収率で得た。化合物１１は、反応機構３および４に示されるように、環外のＮ原子に様々な置換基を用いた各種誘導体の合成のための開始前駆体として、使用される。
【００４２】
まず、反応機構３に示されるように、化合物１１をＳｗｅｒｎ酸化反応（ａ）下におき、収率９１％で、ケトン１２を得た。４フルオロベンジルアミンを用いて化合物１２の還元的アミノ化すること（ｂ）によって、収率４５％で主生成物として化合物１６ａを得た。反応機構１における化合物６ａ−ｂの合成と同様に、次いで、化合物１１は、反応機構４に示されるように、３つのステップを介して、シスアミン中間体１５に変換された。３つのステップは、まず、乾燥ジクロロメタン中に塩化メタンスルフォニルでメシル化し（ａ）、次いで、ＤＭＦ中でアジ化ナトリウムと置換反応を行い（ｂ）、最終的に、メタノール中でＰｄ−Ｃで触媒水素添加を行った（ｃ）。各種アルデヒドで化合物１５を還元的アミノ化（ｄ）することによって、良い収率で標的化合物１６ｂ−ｎを得た（反応機構４）。
【００４３】
反応機構５．１６ｏに示される化合物１６ｏおよび１６ｐの合成は、エタノールおよびエチル酢酸中の塩化すず（ＩＩ）二水和物で化合物１６ｄを還元することによって収率６０％で合成された（ａ）。アミノ化合物１５を４フルオロフェニル酢酸塩化物と反応させてアミド中間体１７を得た（ｂ）。新しく生成したホウ化水素で化合物１７を還元すること（ｃ）で、標的化合物１６ｐを得た。
【００４４】
２，４−二置換体のシスおよびトランス化合物（７ａおよび７ｂ）の合成に続いて、これらの３つのモノアミントランスポータに関する結合解析において特徴化した（表２）。表２は、多数の化合物からのデータを含んでおり、表１よりもこの点に関して拡張されていることに留意されたい。表１においては、化合物１ｃ、１ｄ、１ｅおよび１ｂは、各々、表２の化合物７ａ、７ｂ、１６ａおよび１６ｋである。これらの結果は、３、６−二置換体から２，４−二置換体への配置変化が、これら２つの分子の結合活性にマイナスの影響を与えたことを示唆している。２，４−の化学種の活性が低い場合であっても、ＤＡＴに対する優先的結合性が、シス型において示されたことは特筆すべきことである。これらの結果によって、シス−３，６−二置換体のピランテンプレートが、ＤＡＴとの相互作用のためには薬理作用団の基本的な必要条件であることが、予想外にも確証された。
【００４５】
３、６−二置換体において、電子吸引性置換による「Ｂ」アリール部分中のフルオロ置換基の置換は、シアノ置換分子１６ｃおよびニトロ置換分子１６ｄに示されるように、ＤＡＴに関してさらに有効な化合物となる。ニトロ置換によって、ＤＡＴ（ＩＣ５０＝３８．３ｎＭ）に関して合成された類似体の中で最も活性の高い化合物が生成された。しかしながら、驚くべきことには、化合物１６ｅの電子供与性メトキシ置換体は、ＤＡＴ（ＩＣ５０＝８４ｎＭ）で同程度の作用強度であった。化合物１６ｊに３，４−ジフルオロ置換基を導入することによって、４フルオロ１６ｂと比較して、３つのトランスポータ全てで、効力が減少した。ジクロロ置換体の化合物１６ｉでは、非置換体１６ｋと比較して、活性における改善点は見られず、このことは、トロパン型およびメチルフェニデート型の化合物と比較して、関連性がなく、結合相互作用のモードが異なることを示唆している。他のハロゲン誘導体に関する限りにおいては、臭素化合物１６ｌは、非置換体１６ｋと比べて、ＤＡＴで幾分高い活性を示す一方で、ヨウ素化合物１６ｍは、同程度の作用強度であった。
【００４６】
メトキシ置換体化合物１６ｅと比較して、ヒドロキシ置換体化合物１６ｈは、ＤＡＴでの活性を維持しているが（化合物１６ｈは、ＩＣ５０＝７８．４ｎＭ、および、化合物１６ｅは、ＩＣ５０＝８４ｎＭ）、その選択性は、ＮＥＴでのより高い活性（ＮＥＴは、ＩＣ５０＝２２．６ｎＭ、ＮＥＴ／ＤＡＴは、ＩＣ５０＝０．２９）（表３）が示されるように、ＮＥＴに対してシフトされた。アミノ置換体化合物１６ｏも、ＮＥＴで高い能力を示した。これらの２つの置換体は、能力は異なるが、水素結合供与体部位および受容体部位の双方で作用することができる。これらの二つの有極性置換体によって生じた活性および選択性に対する大きなシフトは、ＮＥＴと相互作用する水素結合の重大な関与を示唆する。同様の結果は、構造的に制約のあるピペリジン類似体において観察されず、これらの２つのテンプレート間で異なる相互作用が存在することを反映しており、各々のクラスの化合物の間においても、予測不能性が確証された。高い均質性がＤＡＴとＮＥＴとの間の構造配列に示されているので、ピラン構造におけるわずかな変化が、ＮＥＴに対して様々な相互作用を誘発できることが観察されたのは、大きな驚きであった。
【００４７】
芳香族部分の疎水性相互作用の性質を、生物学的等価性のインドール部分によって、ベンジル基中のフェニル芳香族部分を置換することで調査した。その結果、化合物１６ｇおよび１６ｆに示される２−および３−インドール部分との置換によって、ＤＡＴでの減少した効果を調節するようになった。興味深いのは、２インドール置換体の誘導体１６ｇは、３置換体１６ｆ（２２７ ｖｓ ７９４ｎＭ）と比較してＤＡＴで、３．５倍以上の活性があり、非置換体１６ｋよりも活性があった。ＮＥＴについても、３−置換体化合物（４０１ ｖｓ １８６０ｎＭ）と比較して、結合性の同様の増加が２置換体インドールに観察された。疎水性相互作用とともに、インドール窒素原子の位置の重要性を解析するために、５置換体インドール誘導体１６ｎを、設計し合成した。この点に関して、５置換体は、化合物１６ｈのｐ−ヒドロキシフェニル部分の生物学的等価性の配置を仮定して、選択された。化合物１６ｎについての結合の結果は、化合物１６ｈと同様に、ＮＥＴに関して高い結合性を示し、インドールアミノ部分との水素結合の関与が示唆された。さらに、この結果は、ＮＥＴでの水素結合供与体または受容体の存在を示唆しており、これはリガンドの水素結合形成機能に関して正しく方向付けられた場合、有効な相互作用が提供され得る。
【００４８】
化合物１６ｐにおいて、フルオロベンジル部分を、４−フルオロフェニルエチレン部分によって置換したが、驚くべきことに、このことによって、化合物１６ｂと比較してＤＡＴでの活性が減少しなかった。これに対して、制約されたピペリジンの対応部分で観察された結果は、上記のような修飾の結果、ＤＡＴ活性が低下した。この結果は、ピランテンプレートの活性が最適となるように、距離幾何学的（ディスタンスジオメトリー）アプローチを介して、様々な薬理作用団の方向性が必要とされることを示唆している。予想どおり、芳香族部分を有する環外−Ｎ−置換体は、化合物１５は、ＤＡＴでほとんど活性がないか、またはまったく活性を示さないため、モノアミントランスポータシステムでの活性のためにピラン誘導体において必要である。
【００４９】
ＤＡＴで比較的活性が高い選択された化合物を、ＤＡ取り込み分析において試験した。取り込みよりも結合阻害において３倍高い能力を示した化合物１６ｄを除いて、ほとんどの部分に取り込み差や結合活性は観察されなかった。
【００５０】
３，６−二置換体のピラン誘導体と２，４−二置換体のピラン誘導体との間の最もエネルギの低い配座異性体における空間配置の違いを実証するために、あらかじめ分子モデリング研究を行った。この研究のために、２，４−二置換体化合物７ａおよび３，６−二置換体化合物１６ｂを選択した。最初に、化合物を、Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｏｃｔａｎｅ  ＩＲＩＸ６．５ワークステーション上のＳＹＢＹＬ分子モデリングプログラム（バージョン６．９、２００２、Ｔｒｉｐｏｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で、最小化した。次に、最もエネルギの低い配座を調査するためにこの操作から得られた最小化された分子をグリッドサーチプロトコルにかけた。
【００５１】
第一に、誘電機能に基づいた距離で、標準的なＴｒｉｐｏｓ力場を用いて、各構造を完全に最小化し、０．０５Ｋｃａｌ／ｍｏｌオングストロームのエネルギー勾配収束判定を用い、６員ピラン環を結合体として処理した。最小化する間にＰｏｗｅｌｌ法を用いて、Ｓｙｂｙｌ６．９内でＧａｓｔｅｉｇｅｒ−Ｈｕｃｋｅｌ法を用いて電荷を算出した。相互作用数は、１０００だった。最小化後、２，４−二置換体分子７ａのエネルギは、５．８５Ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、３，６−二置換体分子１６ｂのエネルギは、５．６３Ｋｃａｌ／ｍｏｌだった。
【００５２】
次のステップでは、グリッドサーチプロトコルを用いて、０〜３６０°のα、β、γ、δ原子（図３参照）からなる化合物７ａおよび１６ｂのねじれ角を１０°ずつ増加させながら回転させて、各々の最小化された分子の配座探索を行った。この方法を用いて、各々の特定されたねじれ角が、同じスペースをおいたグリッドを越えて変化するように、単純なシステムサーチを行った。最もエネルギの低い配座を探索する一方、８Ｋｃａｌ／ｍｏｌのカットオフ値が、最も低い配座に対して条件として指定され、電荷を、Ｇａｓｔｅｉｇｅｒ−Ｈｕｃｋｅｌ法を用いて算出した。さらに、６員ピラン環も、結合体として処理した。化合物７ａに関して、ねじれ角７７．８°の配座が、最も低いエネルギ、３．１６Ｋｃａｌ／ｍｏｌを有することがわかり、化合物１６ｂは、ねじれ角３００°で最も低いエネルギ５．６１Ｋｃａｌ／ｍｏｌを産出することがわかった。これらの２つの最低エネルギ配座を次のオーバーラッピングに用いた。
【００５３】
最終ステップで、二つの最小化した構造が、オーバーラップした。オーバーラップの際、Ｓｙｂｙｌ６．９内のアライメントプログラムを用い、使用した方法は、通常の構造法であった。化合物１６ｂを、テンプレート分子として用いて、６員ピラン環を、オーバーラッピングするための共通構造として使用した。
【００５４】
このように、モノアミントランスポータシステムでのシス−３，６−二置換体テトラヒドロピランテンプレートの薬理作用団の活性を、環外のＮ原子上の様々な置換基のテンプレートを有するＳＡＲ探索によって確認し、ＤＡＴおよびＮＥＴの双方に有効な活性を付与する。電子吸引性のニトロ置換基を有する化合物１６ｄは、ＤＡＴに対して最も活性の高いことが判明した。興味深いことには、パラヒドロキシおよびパラアミノ置換基を有する化合物１６ｈおよび１６ｏは、ＮＥＴに対して高い活性を示し、水素結合の形成を示唆した。さらに、このことは、ＮＥＴで強力な選択的能力を示す化合物１６ｎの生物学的等価性によって確認された。従来のピラン分子に対するＳＡＲの結果は、他の類似的なピペリジン誘導体のそれに対して相関性がなく、このことは、モノアミントランスポータとの相互作用形態が異なることを示唆している。
【００５５】
本発明の他の実施例においては、哺乳類種におけるモノアミン再取り込みを減少させる方法を開示している。この実施例の方法は、上述した本発明の化合物を少なくとも１つを含むある結合量のモノアミン受容体結合剤を投与することを具える。本実施例の変形においては、本発明の方法は、ＳＥＲＴでのセロトニン、および、ＮＥＴでのノルエピネフリンの再取り込みを阻害する効果的な量の本発明の化合物を、うつ病の兆候を示している患者に投与することを含む。さらに他の実施例において、本発明の方法は、ＮＥＴでのノルエピネフリン再取り込みを阻害するような効果的な量で本発明の化合物を、うつ病の兆候を示す患者へ投与することを含む。
【００５６】
図１５は、式ＶＩｂを有する化合物の調製に関する反応機構を示す。ＶＩａ、ＶＩｃおよびＶＩｄを有する化合物の調製は、類似体に関する手法を用いてなされる。
【００５７】
図１６Ａおよび１６Ｂは、式ＶＩＩを有する化合物の調製に関する反応機構を示す。適宜の開始材料２６は、中間体３１へと変換される。エポキシド開環してデケタライゼーション（ｄｅｋｅｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）することで、中間体３３を得る。次に、キラル還元によって、非対称性の標的化合物が得られる。
【００５８】
図１７は、式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂを有する化合物の調製に関する反応機構を提供する。
【００５９】
図１８は、式ＩＸａおよびＩＸｂを有する化合物の調製に関する反応機構を提供する。この合成は、構造３９として示される適宜の開始材料から開始される。
実験の詳細
【００６０】
試薬および溶液を商業的な供給元から得て、特段の指定のない限り、受け取った状態で使用した。無水溶媒（ｄｒｙ  ｓｏｌｖｅｎｔ）を、Ｖｏｇｅｌによって記載された標準的な手法に従って調製した。全ての反応を、特段の指定のない限り、不活性な雰囲気（窒素雰囲気）の下で行った。解析用のシリカゲルでコーティングされたＴＬＣプレート（Ｓｉ２５０Ｆ）をＢａｋｅｒ  Ｉｎｃ．から購入し、ＵＶ光、または、リンモリブデン酸（ＰＭＡ）で処理することで可視化した。フラッシュクロマトグラフィを、ＢａｋｅｒＳｉｌｉｃａＧｅｌ４０ｍＭ上で行った。１ＨＮＭＲスペクトルを、ＧＥ３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚＦＴＮＭＲで、ルーチン処理して得た。使用したＮＭＲ溶剤は、指示通りにＣＤＣｌ３であった。ＴＭＳは、内部標準として使用した。元素解析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．によって行い、理論値の±０．４％内であったが、簡素化のためにここでは省略した。
【００６１】
[３Ｈ］ＷＩＮ３５，４２８（８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、[３Ｈ］ニソキセチン（ｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）（８０．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および[３Ｈ］ドーパミン（４８．２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、Ｄｕｐｏｎｔ−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ）から得た。[３Ｈ］シタロプラム（８５．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，Ｕ．Ｓ．Ａ）から得た。塩酸コカインをＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）から購入した。ＷＩＮ３５，４２８ナフタレンスルホネートをＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ  Ｕ．Ｓ．Ａ）から購入した。（−）−塩酸コカインを米国国立楽物濫用研究所から得た。ＧＢＲ１２９０９ジヒドロクロライド（１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）−メトキシ］エチル］−４−［３−フェニルプロピル］ピペラジン）を、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ（＃Ｄ−０５２；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）。
【００６２】
２−ベンズヒドリル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２）の合成
臭素三フッ化物ジエチルエーテル錯塩（ｅｔｈｅｒａｔｅ）（７．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）の無水エーテル（５０ｍｌ）溶液を、Ｅ−１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシブタ−１，３−ジエン（８．３ｇ、４８ｍｍｏｌ）、ジフェニルアセタルジヒド１（１１．４ｇ、５８ｍｍｏｌ）および−７８℃まで冷却された無水エーテル（３００ｍｌ）の撹拌混合物に加えた。一時間後、上記混合液は、３時間、０℃にした。ディープレッドリアクション混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、混合液を室温まで戻した。有機相を、分離し、水相を、エーテル（３×７０ｍｌ）で抽出した。この混合した有機相を、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を気化させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル８：２）により、原材料を精製することによって、イエローソリッド（ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ）として、２−ジフェニルメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン２（１０．２ｇ、収率８０．２％）を得た。
1H NMR(400Mhz, CDCl3) 2.38(dd, J=3.2Hz, 16.8Hz, 1H, H-3) 2.51(m, 1H, H-3) 4.23(d, J=9.2Hz, 1H, (Ph)2CH) 5.15(dt, J=3.2Hz, 8.8Hz, 1H, H-2) 5.44(d, J=6.4Hz, 1H, H-5), 7.16-7.38(m, 11H, H-6, 芳香族-CH).
【００６３】
シスおよびトランス−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール  ３ａおよび３ｂの合成
ＮａＣＮＢＨ３（０．７５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を分けて、２−ジフェニルメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン２、および、臭素三フッ化物エーテル錯塩（１．９９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の、−７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）混合液に加えた。反応混合液を、室温に到達させ、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）とともに急冷した。有機相を分離し、水相をエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。これらの有機相を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）で精製して、トランス−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール３ａ（０．７３ｇ、収率６８％）を第１に得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.22(q, J= 12Hz, 1H, H-3ax) 1.46(dq, J=4.8Hz, 12 Hz, 1H, H-5ax) 1.74-1.86(m, 2H, H-3eq, H-5eq) 3.40(dt, J=2Hz, 12Hz, 1H, H-6ax) 3.707(m, 1H, H-4) 3.941-4.039(m, 2H, H-6eq, (Ph)2CH) 7.15-7.4(m, 10H, 芳香族-CH).
【００６４】
第２に、シス−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール、３ｂ（０．３ｇ、２８．１％、収率）を溶出した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.5-1.58(m, 4H, H-3, H-5eq, OH) 1.84(m, 1H, H-5ax) 3.79(m, 1H, H-6eq) 3.876(d, J=8.8Hz, (Ph)2CH) 3.908(dt, J=3.2Hz, 111.2Hz, 1H, H-6ax) 4.184(m, 1H, H-4eq) 4.524(dt, J=4Hz, 8.8Hz, 1H, H-2) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香族-CH).
【００６５】
製法Ａ  メタンスルホン酸の合成
トランス−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−イル  エステル４ａ
塩化メタンスルフォニル（０．６２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍｌ）を、液滴状で、トランス−２−ジフェニルメチル−４−ヒドロキシピラン３ａ（０．７３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン混合液と加えて、０℃まで冷却した。一時間後から、反応を、４時間かけて徐々に室温まで戻した。追加の塩化メチレン（２０ｍｌ）を反応混合液に加え、次に、混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水および水で洗浄し、それから無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、フラッシュクロマトグラフィで精製してオイル状の化合物４ａ（０．９３ｇ、９９．９％収率）を得た。
1H NMR (30OmHz, CDCl3): 1.54 (m, 1H, H-3ax) 1.82 (m, 1H, H-5ax) 1.95(m, 1H, H-3eq) 2.1(m,1H, H-5eq) 2.95(s, 3H, CH3SO2) 3.46(dt, 1H, H-6ax) 3.96(d, 1H, (Ph)2CH) 4.1(m, 2H, H-2, H-6eq) 4.83(m, 1H, H-4) 7.15- 7.38(m, 10H, 芳香族-CH).
【００６６】
シス−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−イル  エステル４ｂの合成
シス−２−ジフェニルメチル−４−ヒドロキシ−ピラン３ｂ（０．３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、塩化メタンスルフォニル（０．２６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ａ）、オイルとして化合物４ｂ（０．３８ｇ、９８％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): 1.609(m, 1H, H-3ax) 1.8-1.96(m,4H, -OH, H-3eq, H-5) 2.96(s, 3H, CH3SO2) 3.8-3.94(m, 3H, H-6, (Ph)2CH) 4.46(dt, J=2Hz, 10Hz, 1H, H-2) 5.1(m, 1H, H-4) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香族- CH). 
【００６７】
製法Ｂ  シス−４−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン（５ａ）の合成
トランス−２−ジフェニルメチルピラン−４−イル  メタンスルホネート４ａ（０．３３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）内に、アジ化ナトリウム（０．１８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１００℃にまで加熱し、４時間撹拌した。この混合液を、エチルエーテルで希釈し、２ＭのＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、液体として化合物５ａ（０．２３ｇ、収率８２．７％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.5-1.68 (m, 3H, H-3, H-5eq) 1.855(m, 1H, H-5ax) 3.74-3.86(m, 2H, H-6) 3.87(d, J=9.2Hz, 1H, (Ph)2CH) 4.02(m, 1H, H-4) 4.393(dt, J=3.2Hz, 13Hz, 1H, H-2) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香族-CH).
【００６８】
トランス−４−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン５ｂの合成
シス−２−ジフェニルメチルピラン−４−イル  メタンスルホネート４ｂ（０．３８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、アジ化ナトリウム（０．２９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦと反応させ（製法Ｂ）、液体として化合物５ｂ（０．２６ｇ、８０％）を得た。
1H NMR(500MHz, CDCl3) 1.32(q, J= IlHz, 1H, H-3ax) 1.61(dq, J=5.5Hz, 13Hz, 1H, H-5ax) 1.82(m, 1H, H-3eq) 1.90(m, 1H, H-5eq) 3.44- 3.50(m, 2H, H-4, H-6ax) 3.96(d, J=8.5Hz, 1H, (Ph)2CH) 4.03(dt, J=2Hz, 9Hz, 1H, H-2) 4.08(ddd, J=2Hz, 5.5Hz, 12.5Hz, 1H, H-6eq) 7.16-7.38(m,10H, 芳香族-CH).
【００６９】
製法Ｃ  シス−（２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（６ａ）の合成
シス−４−アジド−２−ジフェニルメチルテトラヒドロピラン５ａ（０．２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、１０％のＰｄ−Ｃ（０．０２ｇ、１０％重量）の存在下で４時間、水素添加（６０ｐｓｉ）した。この反応混合液を、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）のショートベットを介してろ過し、溶媒を除去して０．２１ｇの生成物（定量的収率）を得た。この生成物を次の反応段階へと続けるのに十分に精製した。
1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.21-1.4(m, 4H, H-3, NH2) 1.59(m, 1H, H-5ax) 1.87(m, 1H, H-5eq) 3.37(m, 1H, H-4) 3.77(m, 1H, H-6eq) 3.91(dt, J=2.4Hz, 11.7Hz, 1H, H-6ax) 3.94(d, J=9.3Hz, 1H, (Ph)2CH) 4.56(dt, J=2.4Hz, 10.2Hz, 1H, H-2) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香族-CH).
【００７０】
トランス−４−アジド−２−ジフェニルメチルテトラヒドロピラン５ｂ（０．２６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、水素添加して（製法Ｃ）、化合物６ｂ（０．２４ｇ、定量的）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.15-1.25(m, 1H, H-3) 1.4-1.52(m, 1H, H-3) 1.7-1.88(m, 2H, H-5) 2.99(m, 1H, H-4) 3.41(dt, J=2Hz, 12.4Hz, 1H, H-6ax) 3.9-4.06(m, 3H, H-2, H-6ax, (Ph)2CH) 4.7(bs, 2H, NH2) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香族-CH)
【００７１】
製法Ｄ  シス−（２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−イル）−（４−フルオロベンジル）−アミン（７ａ）の合成
シス−４−アミノ−２−ジフェニルメチルピラン６ａ（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）
、４−フルオベンズアルデヒド（０．８３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．４５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液に、メタノール（５ｍｌ）に溶解させたＮａＣＮＢＨ３（０．５７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を分けて加えた。４時間後、水を加えて、反応および混合液を急冷し、０℃で３０分間撹拌した。この混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にして、塩化メチレンで３回抽出した（３×３０ｍｌ）。混合した有機相を、食塩水、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、未精製の残液を回収し、これをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン３：２：０．２）によって精製し、液体状のシス−２−ジフェニルメチル−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン７ａ（０．２０ｇ、７２．６％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.24(bs, 1H, -NH) 1.28(m, 1H, H-3) 1.45-1.58(m, 2H, H-3, H-5eq) 1.83(tt, J=4Hz, 13Hz, 1H, H-5ax) 3.07(m, 1H, H-4) 3.65(s, 2H, (F)Ph-CH2) 3.75(m, 1H, H-6eq) 3.91(d, J=9.6Hz, 1H, (Ph)2CH) 3.94(dt, J=2.4Hz, 12Hz, 1H, H-6ax) 4.59(dt, J=3.2Hz, 9.6Hz, 1H, H-2) 6.9-7.4(m, 14H, 芳香族-CH).
遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）７ａをシュウ酸塩に変換した：ｍｐ１７７−１８１℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２６ＮＯＦ・（ＣＯＯＨ）２］
【００７２】
トランス−（２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−イル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン７ｂの合成
トランス−４−アミノ−２−ジフェニルメチルピラン６ｂ（０．２４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．０５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の存在下で、４−フルオロベンズアルデヒド（０．１１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（０．０７９、１．０８ｍｍｏｌ）で還元して、化合物７ｂ（０．１８ｇ、５４％）を生成した（手順Ｄ）
1H NMR(SOOMHz, CDCl3) 1.13(q, J= 10.5Hz, 1H, H-3ax) 1.32(broad, NH) 1.38(dq, J = 5Hz, 12.5Hz, 1H, H-5ax) 1.74(m, 1H, H-3eq) 1.87(m, 1H, H-5eq) 2.722(tt, J=4Hz, 11.5Hz, 1H, H-4) 3.444(dt, J=2Hz,12Hz, 1H, H-6ax) 3.683(d, J= 13.5Hz, 1H, (F)Ph-CH) 3.754(d, J=13Hz, 1H, (F)Ph-CH) 3.936(d, J=9Hz, 1H, (Ph)2CH) 4.0-4.08(m, 2H, H-2, H-6eq) 6.9- 7.38(m, 14H, 芳香族-CH).
【００７３】
遊離塩基をシュウ酸塩に変換した：ｍｐ１８５−１８７℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２６ＮＯＦ・（ＣＯＯＨ）２］。
【００７４】
１，１−ジフェニル−ｈｅｘ−５−エン−２−オール（８）の合成
還流コンデンサ、エアーバランス式ドロップ漏斗および窒素入口月の乾燥した三つ口丸底フラスコに、Ｍｇ（０．１１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＩ２の結晶を充填した。フラスコを温め（ヒートガン）、真空下でＩ２を気化させ、冷却した。次に無水エチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、そのまま（ｎｅａｔ）の触媒性の４−ブロモ−１−ブテン（０．０２ｇ）を注入した。簡単に温めることによって反応を開始し、総量中の残りの臭素（０．４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）無水エチルエーテル（５ｍｌ）を５分間かけて液滴状で加えた。この混合液を、３０分間還流して、それから０℃にした。撹拌したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液内にジフェニルアセトアルデヒド１（０．６４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテル（５ｍｌ）溶液を滴下し、反応混合液をさらに３．５時間室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、０℃で反応混合液に加え、有機相を分離し、水相をエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。混合有機相を、食塩水と水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、未精製の残さからフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル９：１）により、液体として１，１−ジフェニル−ｈｅｘ−５−エン−２−オール８（０．６８ｇ、９１％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.45-1.70(m, 2H, H-3) 1.69(bd, -OH) 2.1-2.4(m, 2H, H-4) 3.91(d, J=8.4 Hz, 1H, H-I) 4.39(m, 1H, H-2) 4.95-5. l(m, 2H, H-6) 5.81(m, 1H, H-5) 7.16~7.38(m, 10H, 芳香族-CH).
【００７５】
１，１−ジフェニル−２−（１−エタノキシ（ｅｔｈｅｎｏｘｙ））−ｈｅｘ−５−エン（９）の合成
１，１−ジフェニル−ｈｅｘ−５−エン−２−オール２（７ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ）のエチルビニルエーテル（２５０ｍｌ）混合液に、Ｈｇ（ＯＣＯＣＦ３）２（２．３７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。この反応混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって中和した。有機相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル２０：１）によって精製することで、液体状の１，１−ジフェニル−２−（１−エテノキシ）−ｈｅｘ−５−エン９（５．１ｇ、６６％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.58-1.78(m, 2H, H-3) 2.08-2.30(m,2H, H-4) 3.86(dd, J = 1.6Hz, 8.4Hz, 1H, H-2') 4.15(d, J=8Hz, 1H, Ph2CH) 4.25(dd, J= 1.6Hz, 14Hz, 1H, H-2') 4.50(m, 1H, H-2) 5.00(m, 2H, H-6) 5.77(m, 1H, H-5) 6.15(dd, J=6.8Hz, 14.8Hz, 1H, H-I') 7.16-7.38(m, 10H, 芳香族-CH). 
【００７６】
２−ベンズヒドリル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０）の合成
１，１−ジフェニル−２−（１−エトノキシ）−ｈｅｘ−５−エン９（５．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、および、Ｇｒｕｂｂ触媒（１．５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のベンゼン（２００ｍｌ）溶液を２０時間還流しながら加熱した。溶媒を真空で除去し、残液をシリカゲルでクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル２０：１）にかけ、液体状の２−ジフェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１０（４．２５ｇ、９２．６％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.52-1.66(m, 1H, H-3) 1.76-1.84(m, 1H, H-3) 1.92-2.14(m, 2H, H-4) 4.08(d, J=9.2Hz, 1H, Ph2CH) 4.59(dt, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H, H-2) 4.72(m, 1H, H-5) 6.38(d, J=6.4Hz, 1H, H-6) 7.16- 7.50(m, 10H, 芳香族-CH).
【００７７】
トランス−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール（１１）の合成
０．５Ｍ９−ＢＢＮ−ＴＨＦ複合体溶液（２４ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に、液滴状で、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させた２−ジフェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１０（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。室温でこの混合液を撹拌し続けた。初期の追加の反応が完了した後、中間体反応混合液を、３Ｎ水酸化ナトリウム５．３ｍｌおよび３０％過酸化水素３ｍｌで酸化した。酸化反応を確実に完了させるために、この反応を５５℃で１時間続けた。この混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。混合抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で溶媒を除去し、未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）で精製し、液体状のトランス−６−ジフェニルテトラヒドロピラン−３−オール１１（１ｇ、９３．５％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.32-1.44(m, 2H, H-5) 1.54-1.64(m, 1H, H-4) 1.75(bs, 1H, OH) 2.02-2.14(m, 1H, H-4) 3.14(t, J= 10.2Hz, 1H, H- 2ax) 3.67(m, 1H, H-3) 3.90(d, J=9.3Hz, 1H, Ph2CH) 3.95-4.04(m, 2H, H-2eq, H-6) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香族-CH). 
【００７８】
６−ベンズヒドリル−ジヒドロピラン−３−オン（１２）の合成
−７８℃でＤＭＳＯ（０．１３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を液滴状で加えた。次に、トランス−２−ジフェニルメチル−テトラヒドピラン−５−オール１１（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を加えた。この反応を１５分間継続し、次に、トリエチルアミン（０．３８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を分けて加え、この反応混合液を３０分間かけて室温にした。追加で塩化メチレン（１０ｍｌ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィによって精製（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル８．５：１．５）することで、液体状の２ジフェニルメチル−ジヒドロ−ピラン−５−オール１２（０．１８ｇ、９１％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.9-1.98(m, 2H, H-5) 2.38-2.62(m, 2H, H-4) 4.0(d, J= 17. IHz, 1H, H-2) 4.05(d, J=9Hz, 1H, Ph2CH) 4.17(dd,J=1.8Hz, 16.2Hz, 1H, H-2) 4.44(dt, J=5.2Hz, 8.4Hz, 1H, H-6) 7.16-7.38 (m, 10H, 芳香族-CH).
13C NMR(75MHz, CDCl3) (ppm) 21.50, 32.00, 55.72, 65.62, 76.05, 126.89, 127.09, 128.60, 128.68, 128.90, 128.97, 141.36, 141.62, 146.77.
【００７９】
トランス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（３，４−フルオロベンジル）−アミン（１６ａ）の合成
室温で１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の氷酢酸（０．０４１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の存在下で、２−ジフェニルメチル−ジヒドロピラン−５−オン１２（０．１８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、４−フルオロベンジルアミン（０．０４１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と反応させ、ＮａＣＮＢＨ３（０．０５１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）で還元し（製法Ｄ）、化合物１６ａおよび１６ｂの混合物を得た。シス−２−ジフェニルメチル−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン１６ｂを、第１に溶出した（０．０４ｇ、１５％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.33(m, 1H, H-5) 1.46-1.72(m, 2H, H-5, H-4) 1.935(m, 1H, H-4) 2.031(bm, 1H, NH) 2.641(m, 1H, H-3) 3.571(dd, J= 1.8Hz, 11.4Hz, 1H, H-2ax) 3.75(m, 2H, (F)Ph-CH2) 3.95-4.14(m, 3H, H-6, H-2eq, Ph2CH) 6.9-7.38(m, 14H, 芳香族-CH).
【００８０】
遊離塩基１６ｂをシュウ酸塩に変換した：融点２２９−２３０℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２６ＮＯＦ・（ＣＯＯＨ）２］
【００８１】
第２に溶出したのは、トランス−２−ジフェニルメチル−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン１６ａ（０．１１ｇ、４５％）であった。
1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.24-1.44(m, 2H, H-5) 1.55(m, 1H, H-4) 1.748(bm, NH) 2.02(m, 1H, H-4) 2.68(m, 1H, H-3) 3.11(t, J= 10.8Hz, 1H, H-2ax) 3.76(s, 2H, (F)-Ph-CH2) 3.89(d, J=9Hz, 1H, Ph2CH) 3.99(dt, J=3Hz, 8.7Hz, 1H, H-6) 4.08(m, 1H, H-2eq) 6.9-7.38(m, 14H, 芳香族-CH).  遊離塩基１６ａをシュウ酸塩に変換した：融点１４１−１４３℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２６ＮＯＦ・（ＣＯＯＨ）２０．６５Ｈ２Ｏ］
【００８２】
メタンスルホン酸の合成
トランス−６−ベンズヒドリル−テトラ−ヒドロピラン−３−イルエステル（１３）の合成
塩化メチレン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．２２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の存在下で、塩化メタンスルホニル（０．３３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、トランス−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−５−オール１１（０．３８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と反応させ、オイル状のトランス−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−５−イルメタンスルホネート１３（０．３９ｇ、７７．８％）を得た（製法Ａ）。
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.47(m, 1H, H-5) 1.62-1.78(m, 2H, H-5, H-4) 2.25(m, 1H, H-4) 2.96(s, 3H, CH3SO2) 3.36(t, J= 10.4Hz, 1H, H- 2ax) 3.89(d, J=8.8Hz, 1H, Ph2CH) 4.00(dt, J=2Hz, 9.6Hz, 1H, H-6) 4.14(m, 1H, H-2eq) 4.61(m, 1H, H-3) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香族-CH). 
【００８３】
シス−３−アジド−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン（１４）の合成
無水ＤＭＦ中のトランス−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−５−イル  メタンスルホネート１３（０．３９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）（５０ｍｌ）を、アジ化ナトリウム（０．２２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）と反応させ、オイル状のシス−５−アジド−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１４（０．３ｇ、９２％）を得た。（製法Ｂ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.36 (m, 1H, H-5) 1.54-1.85 (m, 2H, H-5, H-4) 1.98 (m, 1H, H-4), 3.55 (m, 1H, H-3), 3.64 (dd, J= 1.8Hz, 12.6Hz, 1H, H-2) 3.95-4.15(m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香族-CH).
【００８４】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−アミン（１５）の合成
メタノール（２５ｍｌ）中のシス−５−アジド−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１４（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、４時間、１０％のＰｄ−Ｃ（０．０３ｇ、１０重量％）の触媒下で、水素添加し（製法Ｃ）、オイル状のシス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１５（０．２１ｇ、７８％）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) 1.31(m, 1H, H-5eq) 1.54(m, 1H, H- 5ax) 1.70-1.86(m, 2H, H-4) 2.90(bs, bs, 1H, H-3) 3.68(m, 2H, H-2) 3.96(d, J=9.2Hz, 1H, Ph2CH) 4.13(dt, J=2Hz, 9.6Hz, 1H, H-6) 7.10-7.40(m, 10H, 芳香族-CH)
遊離塩基１５をＨＣｌ塩に変換した：融点２６０−２６１℃，ＣＨＮ分析：［Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ・ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ］
【００８５】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（１６ｂ）の合成
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の氷酢酸（０．０４７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の存在下で、トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１５（０．２１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、４−フルオロベンズアルデヒド（０．０９８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と反応させ、次に、メタノール（５ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０５９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で還元し（製法Ｄ）、化合物１６ｂ（０．２４ｇ、８２％）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) 1.33(m, 1H, H-5) 1.46-1.72(m, 2H, H-5, H-4) 1.935(m, 1H, H-4) 2.031(bm, 1H, NH) 2.641(m, 1H, H-3) 3.571(dd, J = 1.8Hz, 11.4Hz, 1H, H-2ax) 3.75(m, 2H, (F)Ph-CH2) 3.95-4.14(m, 3H, H-6, H-2eq, Ph2CH) 6.9-7.38(m, 14H, 芳香族-CH).
【００８６】
遊離塩基１６ｂをシュウ酸塩に変換した：融点２２９−２３０℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２６ＮＯＦ・（ＣＯＯＨ）２］。
【００８７】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−シアノ−ベンジル）−アミン（１６ｃ）の合成
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の氷酢酸（０．０３３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および、メタノール（５ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０４２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の存在下で、トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１５（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、４シアノベンズアルデヒド（０．０７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｄ）、オイル状の化合物１６ｃ（０．１７ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.36(m, 1H, H-5) 1.46-1.58(m, 1H, H-5) 1.58-1.74(m, 1H, H-4) 1.931(m, 1H, H-4) 2.615(bm, 1H, H-3) 3.59(dd, J=1.8Hz, 11.7Hz, H-2ax) 3.83(m, 2H, (CN)Ph-CH2) 3.95-4.16(m, 3H, H-6, H- 2eq, Ph2CH) 7.16-7.62(m, 14H, 芳香族-CH). 
遊離塩基１６ｃをシュウ酸塩に変換した：融点２４１−２４２℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ・（ＣＯＯＨ）２］。
【００８８】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン（１６ｄ）の合成
トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１５（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の氷酢酸（０．０２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の存在下で、４−ニトロベンズアルデヒド（０．０５７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させ、次に、メタノール（５ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で還元し（製法Ｄ）、化合物１６ｄ（０．１２ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.35(m, 1H, H-5) 1.53(m, 1H, H-5) 1.67(tt, J=3.6Hz, 13.5Hz, 1H, H-4) 1.91(m, 2H, H-4, NH) 2.62(m, 1H, H-3) 3.58(dd, J= 1.8Hz, 9.6Hz, 1H, H-2ax) 3.87(m, 2H, (NO2)Ph-CH2) 3.92-4.14(m, 3H, H-6, H-2eq, Ph2CH) 7.14-7.54, 8.12-8.2(m, 14H, 芳香族-CH)
遊離塩基１６ｄをシュウ酸塩に変換した：融点２３６−２３８℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３・（ＣＯＯＨ）２］。
【００８９】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１６ｅ）の合成
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の氷酢酸（０．０３３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および、メタノール（５ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０４２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の存在下で、トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１５（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、４−メトキシベンズアルデヒド（０．０７８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｄ）、オイル状の化合物１６ｅ（０．１７ｇ、８７％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.35(m, 1H, H-5) 1.48-1.76(m, 2H, H-5, H-4) 1.88-2.02(m, 1H, H-4) 2.68(bs, 1H, H-3) 3.59(dd, J= 12.3Hz, 2.4Hz, 1H, H-2ax) 3.76(d, J=7.2Hz, 2H, (CH3O)Ph-CH2) 3.825(s, 3H, CH3O-3.98- 4.16(m, 3H, H-6, H-2eq, Ph2CH) 6.88-6.94, 7.18-7.44(m, 14H, 芳香族-CH)
遊離塩基１６ｅをシュウ酸塩に変換した：融点２１５−２１７℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ２・（ＣＯＯＨ）２］。
【００９０】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（３−インドール−メチル）−アミン（１６ｆ）の合成
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の氷酢酸（０．０２７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、および、メタノール（５ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０３４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の存在下で、トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１５（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、３−インドール−カルボキシアルデヒド（０．０６５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｄ）、オイル状の化合物１６ｆ（０．１５ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.34(m, 1H, H-5) 1.53(m, 1H, H-5) 1.67(tt, J= 14Hz, 4Hz, 1H, H-4) 1.93(m, 1H, H-4) 2.37(bm, 1H, NH) 2.65(bs, 1H, H-3) 3.57(dd, J= 10.7Hz, 1.6Hz, 1H, H-2ax) 3.96(s, 2H, 2-インドール-CH2) 3.92-4.14(m, 3H, H-6, H-2eq, Ph2CH) 6.35(s, 1H, インドール-3-H) 7.05-7.6(m, 14H, 芳香族-CH) 9.1(s, 1H, インドール-NH)
遊離塩基１６ｆをシュウ酸塩に変換した：融点１７７−１７９℃．ＣＨＮ分析［Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ・（ＣＯＯＨ）２・０．５（Ｈ２Ｏ）］。
【００９１】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（２−インドール−メチル）−アミン（１６ｇ）の合成
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の氷酢酸（０．０２７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の存在下で、トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１５（０．０６７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−インドール−カルボキシアルデヒド（０．０３６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と反応させ、次に、メタノール（５ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０１９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）で還元し（製法Ｄ）、オイル状の化合物１６ｇ（０．０８１ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.33(m, 1H, H-5) 1.48-1.76(m, 2H, H-5, H-4) 1.99(m, 1H, H-4) 2.27(bs, 1H, NH) 2.79(m, 1H, H-3) 3.6(dd,J=I.8Hz, 12.3Hz, 1H, H-2ax) 3.998(s, 2H, インドール-3-CH2) 4.02-4.2(m, 3H, H- 6, H-2eq, Ph2CH) 7.0-7.8(m, 14H, 芳香族-CH) 8.42(s, 1H, インドール-NH)
遊離塩基１６ｇをシュウ酸塩に変換した：融点２１５−２１６℃．ＣＨＮ分析［Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ・（ＣＯＯＨ）２・０．５（Ｈ２Ｏ）］。
【００９２】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン（１６ｈ）の合成
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の氷酢酸（０．０３４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および、メタノール（５ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０４２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の存在下で、トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１５（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０６７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｄ）、オイル状の化合物１６ｈ（０．１７ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.34(m, 1H, H-5) 1.50(m, 1H, H-5) 1.67(tt, J=4Hz, 13.6Hz, 1H, H-4) 2.02(m, 1H, H-4) 2.71(m, 1H, H-3) 3.56(dd, J = 1.6Hz, 11.6Hz, 1H, H-2ax) 3.64(m, 2H, (HO)Ph-CH2) 3.95(d, J=8.0Hz, 1H, Ph2CH) 4.02-4.14(m, 2H, H-6, H-2eq) 6.52(m, 2H, 芳香族-CH) 6.9-7.38(m, 12H, 芳香族-CH)
遊離塩基１６ｈをシュウ酸塩に変換した：融点１３６−１３８℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ２・（ＣＯＯＨ）２］
【００９３】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン（１６ｉ）の合成
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の氷酢酸（０．０２３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および、メタノール（５ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の存在下で、トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１５（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．０６６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｄ）、オイル状の化合物１６ｉ（０．１２ｇ、７５％）を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) 1.34(m, 1H, H-5) 1.52(m, 1H, H-5) 1.66(m, 1H, H-4) 1.79(bs, 1H, NH) 1.91(m, 1H, H-4) 2.61(m, 1H, H-3) 3.57(dd, J= 1.5Hz, 11.5Hz, 1H, H-2ax) 3.72(m, 2H, (Cl,Cl)Ph-CH2) 3.94-4.05(m, 2H, H-2eq, Ph2CH) 4.08(dt, J=2Hz, 8.5Hz, 1H, H-6) 7.1-7.5(m, 14H, 芳香族-CH)
遊離塩基１６ｉをシュウ酸塩に変換した：ｍｐ２５１−２５２℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２５ＮＯＣｌ２・（ＣＯＯＨ）２］
【００９４】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（１６ｊ）の合成
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の氷酢酸（０．０２３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および、メタノール（５ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の存在下で、トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１５（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．０５５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｄ）、化合物１６ｊ（０．１２ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.34(m, 1H, H-5) 1.52(m, 1H, H-5) 1.66(tt, J=3.6Hz, 13.5Hz, 1H, H-4) 1.76(bs, 1H, NH) 1.92(m, 1H, H-4) 2.61(m, 1H, H-3) 3.57(dd, J=1.8Hz, 11.4Hz, 1H, H-2ax) 3.72(m, 2H, (F,F)Ph- CH2) 3.94-4.14(m, 3H, H-6, H-2eq, Ph2CH) 6.9-7.38(m, 14H, 芳香族-CH)
遊離塩基１６ｊをシュウ酸塩に変換した：融点２３４−２３５℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２５ＮＯＦ２・（ＣＯＯＨ）２］
【００９５】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−ベンジル−アミン（１６ｋ）の合成
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の氷酢酸（０．００７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および、メタノール（５ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．００９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の存在下で、トランス−５−アミノ−２−ジフェニメエチル−テトラヒドピラン１５（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ベンズアルデヒド（０．０１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｄ）、化合物１６ｋ（０．０３４ｇ、８５％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.30(m, 1H, H-5) 1.44-1.70(m, 2H, H-5, H-4) 1.80(bs, 1H, NH) 1.92(m, 1H, H-4) 2.64(m, 1H, H-3) 3.55(dd, J = 1.8Hz, 11.7Hz, 1H, H-2ax) 3.77(m, 2H, Ph-CH2) 3.92-4.1(m, 3H, Ph2CH, H-6, H-2eq) 7.0-7.38(m, 15H, 芳香族-CH)
遊離塩基１６ｋをシュウ酸塩に変換した：ｍｐ２０８−２１０℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ・（ＣＯＯＨ）２］
【００９６】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ブロモ−ベンジル）−アミン（１６ｌ）の合成
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の氷酢酸（０．００９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および、メタノール（５ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の存在下で、トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１５（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモベンズアルデヒド（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｄ）、オイル状の化合物１６ｌ（０．０５２ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.31(m, 1H, H-5) 1.50(m, 1H, H-5) 1.64(m, 1H, H-4) 1.80(bs, 1H, NH) 1.90(m, 1H, H-4) 2.61(m, 1H, H-3) 3.56(dd, J=1.6Hz, 11.6Hz, 1H, H-2ax) 3.72(m, 2H, (Br)-Ph-CH2) 3.94-4.30(m, 2H, Ph2CH, H-2eq) 4.07(dt, J= 1.6Hz, J=9.6Hz, 1H, H-6) 7.0-7.42(m, 14H, 芳香族-CH)
遊離塩基１６ｌをシュウ酸塩に変換した：融点２５０−２５２℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２６ＢｒＮＯ・（ＣＯＯＨ）２］
【００９７】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−イオド−ベンジル）−アミン（１６ｍ）の合成
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の氷酢酸（０．００９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および、メタノール（５ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の存在下で、トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１５（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、４−イオドベンズアルデヒド（０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させ、オイル状の化合物１６ｍ（０．０５９ｇ、８１％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.28(m, 1H, H-5) 1.50(m, 1H, H-5) 1.64(m, 1H, H-4) 1.72(bs, 1H, NH) 1.90(m, 1H, H-4) 2.60(m, 1H, H-3) 3.56(dd, J=1.6Hz, 12.4Hz, 1H, H-2ax) 3.71(m, 2H, (I)-Ph-CH2) 3.92-4.02(m, 2H, Ph2CH, H-2eq) 4.06(dt, J = 1.6Hz, J=9.2Hz, 1H, H-6) 7.0-7.70(m, 14H, 芳香族-CH)
遊離塩基１６ｍをシュウ酸塩に変換した：融点２４３−２４４℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２６ＩＮＯ・（ＣＯＯＨ）２］
【００９８】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（１Ｈ−イオド−５−イルメチル）−アミン（１６ｎ）の合成
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の氷酢酸（０．０１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および、メタノール（５ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０２４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の存在下で、トランス−５−アミノ−２−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン１５（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、５−インドール−カルボキシアルデヒド（０．０２７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｄ）、液状の化合物１６ｎ（０．０６１ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.32(m, 1H, H-5) 1.50-1.70(m, 2H,H-5, H-4) 1.95(m, 2H, H-4, NH) 2.71(bs, 1H, H-3) 3.57(dd, J=2Hz, 12Hz, 1H, H-2ax) 3.88(m, 2H, インドール-CH2) 3.96-4.12(m, 3H, Ph2CH, H-2eq, H-6) 6.51, 7.1-7.4, 7.57 (m, 15H, 芳香族-CH) 8.36(bs, 1H, NH)
遊離塩基１６ｎをシュウ酸塩に変換した：融点１２８−１３０℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ］
【００９９】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−アミノ−ベンジル）−アミン（１６ｏ）の合成
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ中のシス（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン（１６ｆ）（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２／２Ｈ２Ｏ（０．３５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合液を、加熱して、１．５時間還流した（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡＣ／Ｅｔ３Ｎ  ５：５：０．４）で検出した）。溶媒の除去後、残さを１０％ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間しっかりと撹拌した。ろ過後、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡＣ（２０ｍｌ×２）で抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去後、フラッシュクロマトグラフィによって化合物１６ｏ、シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−アミノ−ベンジル）−アミン（０．０８７ｇ、６０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.3(m, 1H, H-5) 1.47(m, 1H, H-5) 1.64(tt, J=4Hz, 12.8Hz, 1H, H-4) 1.90(m, 1H, H-4) 2.53-2.70(m, 3H, H-3, (NH2J-PhCH2) 3.54(dd, J=1.6 Hz, 11.2Hz, 1H, H-2ax) 3.92-4.0(m, 2H, Ph2CH, H-2eq) 4.06(dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, 1H, H-6) 7.06-7.38(m, 14H, 芳香族-CH)
遊離塩基１６ｏをシュウ酸塩に変換した：融点１５１−１５３℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ・２（ＣＯＯＨ）２・０．３Ｈ２Ｏ］
【０１００】
シス−Ｎ−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（１７）の合成
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の４−フルオロフェニル酢酸（０．２３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した塩化オキサリルを加え、続いて、ＤＭＦを一滴加えた。この反応混合液を２時間かけて室温にした。溶媒を真空で除去し、残さをジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、０℃で、シス−Ｎ−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）アミン（０．２６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に加えた。２０分後、反応混合液を室温にした。３時間後、さらに、ジクロロメタンを加え、この混合液を１ＮのＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶媒を真空で除去し、残さをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）で精製し、オイル状のシス−Ｎ−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−アセトアミド１７（０．３１ｇ、収率８０％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) l.l-1.4(m, 2H, H-5) 1.6-1.93(m, 2H, H-4) 3.49(s, 2H, Ph-CH2CO) 3.63(dd, J= 1.8Hz, 11.7Hz, 1H, H-2ax) 3.7- 3.85(m, 2H, Ph2CH, H-3) 3.9-4.08(m, 2H, H-6, H-2eq) 6.9-7.4(m, 14H, 芳香族-CH).
【０１０１】
シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３イル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン（１６ｐ）
ＮａＢＨ４（０．２１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に０℃で、滴状のＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを加えた。この混合液を室温で１．５時間撹拌し、０℃まで冷却した。シス−Ｎ−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−アセトアミド１７（０．１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）を滴状で溶液に加えた。この混合液を一晩還流し、室温まで冷却した。メタノールを加え、反応物を急冷し、真空で溶媒を除去した。残さに１０％ＨＣｌ／メタノール２０ｍｌに加え、この混合液を１時間還流した。この混合液を室温まで冷却して、固体ＮａＨＣＯ３を０℃で加えｐＨ９以下にした。水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。混合有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィによって、１６ｐ、シス−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３イル）−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−アミン（０．１３ｇ、収率８１％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.2-1.42(m, 2H, H-5, NH) 1.61(m,1H, H-5) 1.88(m, 2H, H-4) 2.64(m, 1H, H-3) 2.72-2.82(m, 4H, Ph-CH2CH2) 3.55(dd, J= I-SHz, 11.7Hz, 1H, H-2ax) 3.86-3.98(m, 2H, Ph2CH5 H-2eq) 4.03(dt, J=3Hz, 10Hz, 1H, H-6) 6.9-7.4(m, 14H, 芳香族-CH)
遊離塩基１６ｐをシュウ酸塩に変換した：融点２４０−２４２℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２６Ｈ２８ＮＯＦ・（ＣＯＯＨ）２］
【０１０２】
生物学
上述したように、ラットＤＡＴ、ＳＥＲＴおよびＮＥＴに対する結合において、試験用化合物の結合性を、各々、５．０ｎＭの［３Ｈ］ＷＩＮ３５，４２８、３．５ｎＭの［３Ｈ］シタロプラム、および、１．１ｎＭの［３Ｈ］ニソキセチン、の結合阻害を測定することによって評価した。すなわち、ラット線条体は、ＤＡＴの材料として、大脳皮質をＳＥＲおよびＮＥＴの材料とした。終濃度［Ｎａ＋］は、ＤＡＴおよびＳＥＲＴアッセイ用で３０ｍＭで、ＮＥＴアッセイ用で１５２ｎＭであった。全ての結合アッセイを０〜４？、［３Ｈ］ＷＩＮ３５，４２８および［３Ｈ］シタロプラム結合に関して２時間、および、［３Ｈ］ニソキセチン結合を３時間行った。［３Ｈ］ＷＩＮ３５，４２８および［３Ｈ］シタロプラム結合の非特異的な結合を１００μＭコカインで、ならびに、［３Ｈ］ニソキセチン結合の非特異性を１μＭデシプラミンで、規定した。放射性リガンドのＫｄ値は、それぞれ、２．１、３．２および２．２ｎＭだった。試験用化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに希釈した。後者のストックから追加することによって、ＤＭＳＯの終濃度は０．５％となるが、このこと自体では、放射性リガンドの結合とは干渉しない。ＩＣ５０値付近を等間隔で、少なくとも５回、試験用化合物のトリプリケート濃度を試験した。ＤＡＴ取り込みアッセイに関し、５０ｎＭ［３Ｈ］ＤＡのラット線条体シナプトソームへの取り込みを、上述したように正確に測定した。すなわち、ラット線条体Ｐ２膜のフラクションを、試験用化合物と８分間インキュベートし、２５？で４分間、［３Ｈ］ＤＡを付加した。非特異的な取り込みを１００μＭコカインで規定した。阻害濃度曲線および試験用化合物の溶解は、上述の通りであった。
2009523735.tif 000036
ａ）結合に関し、ＤＡＴを［３Ｈ］ＷＩＮ３５，４２８で、ＳＥＲＴを［３Ｈ］シタロプラムで、ＮＥＴを［３Ｈ］ニソキセチンで、標識した。ＤＡＴでの取り込みに関し、［３Ｈ］ＤＡ蓄積を測定した。結果は、トリプリケートアッセイした、「平均」±「３〜８の独立試験のＳＥＭ」、とした。ｂ）リファレンス＃２２参照
2009523735.tif 000037
【０１０３】
３，３−ジフェニルプロペン（２２）の合成
メチルトリフェニルホスホニウム臭化物（４ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて、窒素雰囲気下＜ＡＬＯＫＥ，温度＞℃において、ブチルリチウム（７．３ｍｌの１．６ＭのＴＨＦ（１１．７６ｍｍｏｌ）溶液）および無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合液に撹拌しながら加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌し、次に、この混合液を−７８℃まで再冷却した。ジフェニルアセトアルデヒド（２．２ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、１５分間かけて上記の混合液に加えた。この反応混合液を２４時間室温で撹拌し、エチルエーテル（２００ｍｌ）を加えてから、反応混合液をろ過した。このエーテル抽出液を水（３×５０ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。未精製の材料をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：エチルエーテル＝９：１）によって精製し、純粋な３，３−ジフェニルプロペン４６０ｍｇ（４６％）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 4.82(d, J=6.4Hz, 1H, H-3) 5.08(d, J = 17.2Hz, 1H, H-I) 5.31(d, J = 12Hz, 1H, H-I) 6.39(m, 1H, H-2) 7.2-7.4 (m, 10H, 芳香族-H) 13CNMR (CDCl3, 100MHz) 55.30, 116.69, 126.67, 128.73, 128.92, 140.94, 143.59.
【０１０４】
２−ベンズヒドリル−オキシラン（２３）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌ中の３，３−ジフェニルプロペン（５．１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をフラスコに充填した。その後、ｍＣＰＢＡ（９．１ｇ、７０％純度、５２．６ｍｍｏｌ）を０℃で分けて加えた。この混合液を２４時間室温で撹拌し、それから反応液を１ＭのＮａ２ＳＯ３３０ｍｌで急冷した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。次に、混合有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、それから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／エーテル＝９：１）で精製し、純粋な２−ベンズヒドリルオキシラン４．７ｇ（８５％）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 2.54(m, 1H, H-I) 2.87(m, 1H, H-I) 3.54(m, 1H, H-2) 3.86(d, J=7.6Hz, 1H, Ph2CH), 7.2-7.4(m, 10H, 芳香族-H) 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 46.80, 53.58, 55.17, 127.06, 127.14, 128.70, 128.81, 141.28.
【０１０５】
ＨＫＲ反応によるラセミ体２−ベンズヒドリル−オキシラン（２３）の溶解
（Ｒ、Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．８％）、トルエン（５ｍｌ）および酢酸の混合液を、１時間室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残さを乾燥させた。２−ベンズヒドリル−オキシラン（９．６ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を一部加えて撹拌し、次にこの混合液を氷浴槽を用いて冷却した。Ｈ２Ｏ（０．５８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくりと加えた。水を加えた後、氷浴槽を除去し、反応混合液を７２時間室温で撹拌した。シリカゲルコラムのフラッシュクロマトグラフィで化合物を分離し、（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−オキシラン（２３ａ）４．５ｇ（［α］Ｄ＝（＋）９．５８、ｃ＝１、メタノール）および（２Ｓ）−３，３−ジフェニル−プロパン−１，２−ジオール（２４）３．５３ｇ（［α］Ｄ＝（＋）４８、ｃ＝１、メタノール、ｅｅ＝９７％）を得た。（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−オキシランのプロトンと炭素のＮＭＲデータによって、ラセミ体２−ベンズヒドリル−オキシランを特定した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 2.54(m, 1H, H-I) 2.87(m, 1H, H-I) 3.54(m, 1H, H-2) 3.86(d, J=7.6Hz, 1H, Ph2CH), 7.2-7.4(m, 10H, 芳香族-H). 13CNMR (CDCl3, 100MHz) 46.80, 53.58, 55.17, 127.06, 127.14, 128.70, 128.81, 141.28.
（２Ｓ）−３，３−ジフェニル−プロパン−１，２−ジオールについては：
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 2.39(bs, 2H, OH) 3.44(m, 1H, H-I) 3.60(m, 1H, H-I), 4.02(D, J= 10Hz, 1H, Ph2CH), 4.44(m, 1H, H-2), 7.16- 7.22(m, 10H, 芳香族-H). 13CNMR (CDCl3, 100MHz) 55.08, 64.94, 74.26, 127.08, 127.23, 128.35, 128.84, 129,03, 129.17, 141.23, 141.62 
【０１０６】
（２Ｓ）−２−ベンズヒドリル−オキシラン（２３ｂ）の合成
（２Ｓ）−３，３−ジフェニル−プロパン−１，２−ジオール（３．５ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（８．０５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、および、ＤＥＡＤ（５．４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液を、２４時間還流した。溶媒を除去し、残さをエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈して、Ｐｈ２ＰＯを沈殿させた。このろ液を濃縮し、残さをシリカゲル（ヘキサン／エーテル＝９：１）のクロマトグラフィにかけ、（２Ｓ）−２−ベンズヒドリル−オキシラン（２３ｂ）２．５ｇ（７８％、（［α］Ｄ＝（−）９．６、ｃ＝１、メタノール）を得た。１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲによって（Ｒ）−異性体を特定した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 2.54(m, 1H, H-I) 2.87(m, 1H, H-I) 3.54(m, 1H, H-2) 3.86(d, J=7.6Hz, 1H, Ph2CH), 7.2-7.4(m, 10H, 芳香族-H). 13CNMR (CDCl3, 100MHz) 46.80, 53.58, 55.17, 127.06, 127.14, 128.70, 128.81, 141.28.
【０１０７】
製法Ａ  （２Ｓ）−１，１−ジフェニル−ペント−４−エン−２−オール（２５ａ）の合成
（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−オキシラン（０．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）２３ａを、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、−７８℃で、ＣｕＩ（０．０４５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびビニルマグネシウム臭化物（１．０ＭのＴＨＦ溶液５．９５ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＦＨ溶液に加えた。この反応混合液を撹拌し、２時間かけて室温に戻し、それから、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。混合有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶媒を除去し、残さをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／エチルエーテル＝４：１）で精製し、０．４ｇ（２Ｓ）−１，１−ジフェニル−ペント−４−エン−２−オール（７０％、［α］Ｄ＝（−）２５、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 2.14(m, 1H, H-3), 2.33(m, 1H, H-3), 3.93(d, J=8.8Hz, 1H, H-I) 4.44(m, 1H, H-2) 5.1(m, 2H, H-5), 5.9(m, 1H, H- 4), 7.16-7.24 (m, 10H, 芳香族-H). 13CNMR (CDCl3, 100MHz) 39.75, 58.21, 73.06, 118.23, 126.86, 127.08, 128.51, 128.64, 128.92, 129.00, 135.01. 
【０１０８】
（２Ｒ）−１，１−ジフェニル−ペント−４−エン−２−オール（２５ｂ）の合成
ＣｕＩ（０．０５５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の存在下で、（２Ｓ）−２−ベンズヒドリル−オキシラン（０．６１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をビニルマグネシウム臭化物（１．０ＭのＴＨＦ溶液７．２６ｍｌ、７．２６ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ａ）、（２Ｒ）−１，１−ジフェニル−ペント−４−エン−２−オール０．４８ｇ（７０％、［α］Ｄ＝（＋）２６、ｃ＝１、メタノール）を得た。１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲによって（２Ｓ）−１，１−ジフェニル−ペント−４−エン−２−オールを特定した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 2.14(m, 1H, H-3), 2.33(m, 1H, H-3), 3.93(d, J = 8.8Hz, 1H, H-I) 4.44(m, 1H, H-2) 5.1(m, 2H, H-5), 5.9(m, 1H, H- 4), 7.16-7.24 (m, 10H, 芳香族-H).
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 39.75, 58.21, 73.06, 118.23, 126.86, 127.08, 128.51, 128.64, 128.92, 129.00, 135.01.
【０１０９】
製法Ｂ  （２Ｓ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペント−４−エン（２６ａ）の合成
（２Ｓ）−１，１−ジフェニル−ペント−４−エン−２−オール（２５ａ）（０．３７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、０℃でＮａＨ（鉱物油６０％、０．１３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液に加えた。この反応混合液を１時間かけて室温に戻した。氷浴槽を用いて反応混合液を０℃まで再び冷却し、シリンジを用いてそのままのアリル臭化物（０．５７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を氷浴槽から取り出し、一晩室温で撹拌した。反応液を再び０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）をゆっくり加えることにより急冷した。最終的な混合液をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出し、次に、混合有機相をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、それから無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過して濃縮することで、軽オレンジ油として未精製の生成物を得た。クロマトグラフィ（ヘキサン／エチルエーテル＝１０：１）による精製によって、（２Ｓ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペント−４−エン（８５％、［α］Ｄ＝（＋）１９．７、ｃ＝１、メタノール）０．３７ｇを得た。
1HNMR (CDCl3, 500MHz) 2.26(ra, 1H, H-3), 2.38(m, 1H, H-3), 3.74(m, 1H, H-3'), 3.96(m, 1H, H-3'), 4.1(m, 2H, H-I, H-2), 5.0-5.16(m, 4H, H-5, H-I'), 5.71(m, 1H, H-2'), 5.93(m,1H, H-4), 7.2-7.46(m, 10H, 芳香族- H). 
13CNMR (CDCl3, 125MHz) 37.27 56.24 71.74 81.80 116.71 117.63 126.49 126.62 128.38 128.70 128.83 129.36 135.21 142.26 142.87.
【０１１０】
（２Ｒ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペント−４−エン（２６ｂ）の合成
（２Ｒ）−１，１−ジフェニル−ペント−４−エン−２−オール２５ｂ（０．４２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をアリル臭化物（０．６３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｂ）、（２Ｒ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペント−４−エン（２６ｂ）０．４３ｇ（８７％、［α］Ｄ＝（−）２０、ｃ＝１、メタノール）を得た。１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲによって、上記のように（２Ｒ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペント−４−エンを特定した。
1HNMR (CDCl3, 500MHz) 2.26(m, 1H, H-3), 2.38(m, 1H, H-3), 3.74(m, 1H, H-3'), 3.96(m, 1H, H-3'), 4.1(m, 2H, H-I, H-2), 5.0-5.16(m, 4H, H-5, H-I'), 5.71(m, 1H, H-2'), 5.93(m,1H, H-4), 7.2-7.46(m, 10H, 芳香族- H). 13CNMR (CDCl3, 125MHz) 37.27 56.24 71.74 81.80 116.71 117.63 126.49 126.62 128.38 128.70 128.83 129.36 135.21 142.26 142.87.
【０１１１】
製法Ｃ．（２Ｓ）−２−ベンズヒドリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２７ａ）の合成
（２Ｓ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペント−４−エン２６ａ（０．１９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン溶液に、Ｇｒｕｂｂ触媒（０．０２８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、５％）を加え、この溶液を２０時間窒素雰囲気下で還流した。溶媒を除去し、残さをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／エーテル９：１）によって精製し、（２Ｓ）−２−ベンズヒドリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２７ａ）（８８％、［α］Ｄ＝（−）７９．３、ｃ＝１、メタノール）０．１５ｇを得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.82(m, 1H, H-3) 2.09(m, 1H, H-3) 4.0(d, J=8.8Hz, 1H, Ph2CH) 4.23(m, 2H, H-6) 4.32(dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, H-2) 5.77(m, 2H, H-4, H-5) 7.16-7.26(m, 10H, 芳香族-H). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.10 51.82 55.52 56.66 67.86 68.03 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.81 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１１２】
（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈピラン（２７ｂ）の合成
（２Ｒ）−１，１−ジフェニル−２−アリルオキシ−ペント−４−エン２６ｂ（０．２５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＧｒｕｂｂ触媒（０．０３７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の存在下で環化し（製法Ｃ）、（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈピラン（２７ｂ）０．２ｇ（８９％、［α］Ｄ＝（＋）８０．８、ｃ＝１、メタノール）を得た。１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲによって（２Ｓ）−２−ベンズヒドリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２７ａを特定した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.82(m, 1H, H-3) 2.09(m, 1H, H-3) 4.0(d, J=8.8Hz, 1H, Ph2CH) 4.23(m, 2H, H-6) 4.32(dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, H-2) 5.77(m, 2H, H-4, H-5) 7.16-7.26(m, 10H, 芳香族-H). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.10 51.82 55.52 56.66 67.86 68.03 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.81 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１１３】
製法Ｄ．（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン（２８ａ）、および、（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン（２８ｂ）の合成
（２Ｓ）−２−ベンズヒドリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２７ａ（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（０．３ｇ、７０％、１．２ｍｍｏｌ）を分けて加えた。この混合液を室温にして、さらに、窒素雰囲気下で２０時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍｌ  １．０Ｍ溶液）を０℃で反応液に加え、反応液を急冷した。この水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ×２）で抽出した。次に、この混合有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を気化して軽褐色固体残さを得た。未精製の生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／イチルエーテル＝９：１）によって、（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン（２８ａ）０．０８ｇ（５０．３％、［α］Ｄ＝（−）６０、ｃ＝１、メタノール）、および、（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン０．０６５ｇ（４１％、［α］Ｄ＝（−）７６、ｃ＝１、メタノール）を得た。
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン（２８ａ）：
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.71(m, 1H, H-5) 1.89(m, 1H, H-5) 3.27(m, 1H, H- 1) 3.34(m,1H, H-7) 3.82(d, J=9.6Hz, 1H, Ph2CH) 3.95(d, J= 14Hz, 1H, H-2) 4.14(dt, J=2.4Hz, 10.2Hz, H-4) 4.22(dd, J=4Hz, 12.8Hz, 1H, H-2) 7.16- 7.36(m, 10H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.1 51.82 55.52 56.67 67.86 68.03 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.51 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン（２８ｂ）
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.66-1.86(m, 2H, H-5) 3.06(m, 1H, H-I) 3.28(m,1H, H-7) 3.78-3.98(m, 3H, Ph2CH, H-2, H-4) 4.19(d, J= 13.6Hz, 1H, H-2) 7.16-7.36(111, 10H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.1 51.82 55.52 56.67 67.86 68.03 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.51 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１１４】
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン（２８ｃ）、および、（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン（２８ｄ）の合成
（２Ｒ）−２−ベンズヒドリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２７ｂ（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ｍＣＰＢＡ（０．２７ｇ，７０％，１．５８ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｄ）、対応する（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン（２８ｃ）０．１１ｇ（５２％、［α］Ｄ＝（＋）６０．４、ｃ＝１、メタノール）、および、（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン２８ｄ０．０８６ｇ（４１％、［α］Ｄ＝（＋）７８、ｃ＝１、メタノール）を得た。１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲによって（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン、および、（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタンを特定した。
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン（２８ｃ）：
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.71(m, 1H, H-5) 1.89(m, 1H, H-5) 3.27(m, 1H, H- 1) 3.34(m,1H, H-7) 3.82(d, J=9.6Hz, 1H, Ph2CH) 3.95(d, J=14Hz, 1H, H-2) 4.14(dt, J=2.4Hz, 10.2Hz, H-4) 4.22(dd, J=4Hz, 12.8Hz, 1H, H-2) 7.16- 7.36(m, 10H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.1 51.82 55.52 56.67 67.86 68.03 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.51 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37. 
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン（２８ｄ）
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.42(m,1H, H-3) 1.72(m, 3H, H-3, NH, OH) 2.44(m, 1H, H-5) 3.66(d, J = 12.8Hz, H-6) 3.74-3.84(m, 5H, -OCH3, Ph-CH2) 3.87-3.98(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.50(dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, 1H, H- 2) 6.80-7.40(m, 14H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.69 51.04 55.51 56.71 56.79 65.08 67.82 73.81 114.03 126.55 126.75 128.61 128.87 129.47 142.18 142.37.
【０１１５】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール  （−）２９ａの合成
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン２８ａ（０．０２７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および、ｐ−メトキシベンジルアミン（０．２８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）混合液を窒素雰囲気下で一晩還流した。この溶媒を除去し、残さをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ＝６：４：０．２）によって精製し、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール、（−）−２９ａ、０．０３ｇ（７３．２％、［α］Ｄ＝（−）７１．９、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.42(m,1H, H-3) 1.72(m, 3H, H-3, NH, OH) 2.44(m, 1H, H-5) 3.66(d, J= 12.8Hz, H-6) 3.74-3.84(m, 5H, -OCH3, Ph-CH2) 3.87-3.98(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.50(dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, 1H, H- 2) 6.80-7.40(m, 14H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.69 51.04 55.51 56.71 56.79 65.08 67.82 73.81 114.03 126.55 126.75 128.61 128.87 129.47 142.18 142.37.
【０１１６】
遊離塩基をシュウ酸塩に変換した：融点２３０−２３２℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２］
【０１１７】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（＋）２９ａの合成
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン２８ｃ（０．０２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、ｐ−メトキシベンジルアミン（０．２１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（製法Ｅ）と反応させ、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール（＋）−２９ａ  ０．０２４ｇ（８０％、［α］Ｄ＝（＋）７２．８、ｃ＝１、メタノール）を得た。１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲによって（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オールを特定した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.43(m,1H, H-3) 1.62-1.80(m, 3H, H- 3, NH, OH) 2.54(m, 1H, H-5) 3.73(d, J= 13.6Hz, 1H, Ph-CH2) 3.79(m, 1H, H- 6) 3.86-4.02(m, 4H, H-4, H-6, Ph2CH, Ph-CH2) 4.50(dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, 1H, H-2) 7.00-7.40(m, 15H, 芳香族-CH). 13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.67 51.64 56.78 56.83 65.10 67.83 73.80 126.57 126.77 127.24 128.30 128.63 128.89 142.25 142.34.
【０１１８】
遊離塩基（＋）−２９ａをシュウ酸塩に変換した：融点２３０−２３２℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２・０．５Ｈ２Ｏ］
【０１１９】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−ベンジルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（＋）２９ｄの合成
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン２８ｃ（０．０２２ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、エタノール中のベンジルアミン（０．１８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｅ）、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−ベンジルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−オール、（＋）２９ｄ、０．０２５ｇ（８１％、［α］Ｄ＝（＋）５３．７、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.43(m,1H, H-3) 1.62-1.80(m, 3H, H- 3, NH, OH) 2.54(m, 1H, H-5) 3.73(d, J= 13.6Hz, 1H, Ph-CH2) 3.79(m, 1H, H- 6) 3.86-4.02(m, 4H, H-4, H-6, Ph2CH, Ph-CH2) 4.50(dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, 1H, H-2) 7.00-7.40(m, 15H, 芳香族-CH). 13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.67 51.64 56.78 56.83 65.10 67.83 73.80 126.57 126.77 127.24 128.30 128.63 128.89 142.25 142.34.
【０１２０】
遊離塩基（＋）−２９ｄをシュウ酸塩に変換した：融点２４９−２５１℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ２・（ＣＯＯＨ）２・０．３Ｈ２Ｏ］
【０１２１】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−ベンジルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−オール  （−）２９ｄの合成
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン２８ａ（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミノ（０．２０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（製法Ｅ）と反応させ、（−）−２９ｄ、０．０３ｇ（収率８６％、［α］Ｄ＝（−）５４．０、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): 1.43 (m,1H, H-3eq), 1.69 (s, 2H, NH, OH), 1.74 (dt, J = 2.8 Hz, 10.8 Hz, 1H, H-3ax), 2.45 (m, 1H, H-5), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H, Ph-CH2), 3.79 (dd, J = 2.0 Hz, 12.0 Hz, 1H, H-6), 3.86-4.02 (m, 4H, H-4, H-6, Ph2CH, Ph-CH2), 4.50 (dt, J = 2.4 Hz, 10.0 Hz, 1H, H-2), 7.00-7.40 (m, 15H, 芳香族-CH)
【０１２２】
遊離塩基をシュウ酸塩に変換された：融点２５０−２５２℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ２・（ＣＯＯＨ）２・０．５Ｈ２Ｏ］
【０１２３】
（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−オール、（−）２９ｇの合成
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン２８ｂ（０．０２１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、ｐ−メトキシベンジルアミン（０．２２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｅ）、（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−オール、（−）−２９ｇ、０．０２ｇ（６３％、［α］Ｄ＝（−）６３．７５、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.37 (m, 1H, H-5) 1.81 (m, 1H, H-5) 2.95 (m, 1H, H-4) 3.46 (m, 1H, H-3) 3.56-3.72 (m, 3H, H-2, PhCH2) 3.81 (s, 3H, -OCH3) 3.96 (d, J=9.6Hz, 1H, Ph2CH) 4.04 (dd, J= 1.6Hz, 12Hz, 1H, H- 2) 4.53 (dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, 1H, H-6) 6.8-7.4 (m, 14H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.14 51.23 55.45 55.53 56.64 67.84 68.05 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.51 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１２４】
遊離塩基（−）−２９ｇをシュウ酸塩に変換した：融点２３４−２３５℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２・０．２Ｈ２Ｏ］
【０１２５】
（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−ピラン−３−オール、（＋）２９ｇの合成
（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン２８ｄ（０．０２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、ｐ−メトキシ−ベンジルアミン（０．２１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）（製法Ｅ）と反応させ、（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−オール、（＋）−２９ｇ、０．０２９ｇ（９４％、［α］Ｄ＝（＋）６５、ｃ＝１、メタノール）を得た。１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲによって（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−
３−オールを特定した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.37 (m, 1H, H-5) 1.81 (m, 1H, H-5)2.95 (m, 1H, H-4) 3.46 (m, 1H, H-3) 3.56-3.72 (m, 3H, H-2, PhCH2) 3.81 (s, 3H, -OCH3) 3.96 (d, J=9.6Hz, 1H, Ph2CH) 4.04 (dd, J = 1.6Hz, 12Hz, 1H, H- 2) 4.53 (dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, 1H, H-6) 6.8-7.4 (m, 14H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.14 51.23 55.45 55.53 56.64 67.84 68.05 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.51 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１２６】
遊離塩基（＋）−２９ｇをシュウ酸塩に変換した：融点２３５−２３７℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２・０．２Ｈ２Ｏ］
【０１２７】
（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−４−ベンジルアミノ−テトラヒドロピラン−３−オール  （＋）２９ｈ
（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン２８ｄ（０．０１９ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミン（０．１５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｅ）、（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−４−ベンジルアミノ−テトラヒドロピラン−３−オール、（＋）−２９ｈ、０．０２３ｇ（８５％、［α］Ｄ＝（＋）７０．１、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.38 (m, 1H, H-5) 1.81 (m, 1H, H-5)2.96 (m, 1H, H-4) 3.48 (m, 1H, H-3) 3.62-3.78 (m, 3H, H-2, PhCH2) 3.96 (d, J=9.6Hz, 1H, Ph2CH) 4.05 (m, 1H, H-2) 4.54 (dt, J=2.4Hz, 9.6Hz, 1H, H-6) 7.0-7.4 (m, 15H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 31.10 51.82 55.52 56.66 67.86 68.03 74.20 126.63 126.86 127.38 128.35 128.51 128.57 128.65 128.74 128.96 142.18 142.37.
【０１２８】
遊離塩基（＋）−２９ｈをシュウ酸塩に変換した：融点２５９−２６０℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ２・（ＣＯＯＨ）２・０．２５Ｈ２Ｏ］
【０１２９】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール  （−）２９ｂの合成
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン２８ａ（０．０２５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、エタノール中のパラ−フルオロ−ベンジルアミン（０．２４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｅ）、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール、（−）−２９ｂ、０．０３２ｇ（８６％、［α］Ｄ＝（−）７７．２、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, 1H, H-3) 1.71(m, 1H, H-3) 1.78(bs, 2H, NH, OH) 2.41(m, 1H, H-5) 3.66(d, J= 13.2Hz, 1H, H-6) 3.72- 3.96(m, 5H, H-4, H-6, Ph2CH, PhCH2) 4.49(dt, J=2.4Hz, 10.4Hz, 1H, H-2) 6.8-7.4(m, 14H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.69 50.85 56.70 56.85 65.05 67.70 73.80 115.29 115.50 126.57 126.77 128.61 128.64 128.86 129.74 129.83 142.19 142.31.
【０１３０】
遊離塩基（−）−２９ｂをシュウ酸塩に変換した：融点２２２−２２３℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２６ＮＦＯ２・（ＣＯＯＨ）２］
【０１３１】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール（＋）２９ｂの合成
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン、２８ｃ（０．０２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、パラ−フルオロ−ベンジルアミン（０．１９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のエーテルと反応させ（製法Ｅ）、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール、（＋）−２９ｂ、０．０２８ｇ（９４％、［α］Ｄ＝（＋）７７．６、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.43(m, 1H, H-3) 1.68-1.78(m, 3H, H-3, NH, OH) 2.43(m, 1H, H-5) 3.68(d, J= 13.2Hz, 1H, H-6) 3.74-4.00(m, 5H, H-4, H-6, Ph2CH, PhCH2) 4.50(dt, J=2.4Hz, 10.4Hz, 1H, H-2) 6.8-7.4(m, 14H, 芳香族-CH).
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.71 50.87 56.72 56.85 65.06 67.75 73.81 115.30 115.51 126.57 126.78 128.61 128.65 128.87 129.75 129.83 142.20 142.31.
【０１３２】
遊離塩基（＋）−２９ｂをシュウ酸塩に変換した：融点２２３−２２５℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２６ＮＦＯ２・（ＣＯＯＨ）２・０．２Ｈ２Ｏ］
【０１３３】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール  （−）２９ｃ
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン２８ａ（０．０２５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、エタノール中の２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（０．２６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｅ）、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−［２−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール、（−）−２９ｃ、０．０４ｇ（９８％、［α］Ｄ＝（−）６２．９、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, 1H, H-3) 1.63(m, 1H, H-3)1.84(s, 2H, NH, OH) 2.43(m, 1H, H-5) 2.73, 2.92(m, 4H, (F)PhCH2CH2) 3.70(dd, J=2Hz, 11.6Hz, 1H, H-6) 3.86-3.98(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.49(dt, J=2.4Hz, 10Hz, 1H, H-2) 6.8-7.4(m, 14H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.70 36.19 49.28 56.74 57.66 65.21 67.35 73.81 115.34 115.55 126.58 126.79 128.61 128.88 130.20 130.30 142.18 142.30.
遊離塩基（−）−２９ｃをシュウ酸塩に変換した。融点２０５−２０７℃。ＣＨＮ分析：［Ｃ２６Ｈ２８ＮＦＯ２・（ＣＯＯＨ）２・０．１Ｈ２Ｏ］
【０１３４】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール  （＋）２９ｃの合成
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン２８ｃ（０．０２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、エタノール中の２−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（０．２１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｅ）、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−［２−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−テトラヒドロピラン−４−オール、（＋）−２９ｃ、０．０３０ｇ（９８％、［α］Ｄ＝（＋）６３．４、ｃ＝１、メタノール）
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, 1H, H-3) 1.63(m, 1H, H-3) 1.84(s, 2H, NH, OH) 2.43(m, 1H, H-5) 2.73, 2.92(m, 4H, (F)PhCH2CH2) 3.70(dd, J=2Hz, 11.6Hz, 1H, H-6) 3.86-3.98(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.49(dt, J=2.4Hz, 10Hz, 1H, H-2) 6.8-7.4(m, 14H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.72 36.26 49.33 56.74 57.67 65.28 67.47 73.80 115.33 115.53 126.57 126.78 128.61 128.88 130.22 130.30 142.19 142.30.
【０１３５】
遊離塩基（＋）−２９ｃをシュウ酸塩に変換した：融点２０３−２０５℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２６Ｈ２８ＮＦＯ２・（ＣＯＯＨ）２・０．５Ｈ２Ｏ］
【０１３６】
（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−４−ベンジルアミノ−テトラヒドロピラン−３−オール、（−）２９ｈの合成
（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン２８ｂ（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミン（０．２０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｅ）、（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−４−ベンジルアミノ−テトラヒドロピラン−３−オール、（−）−２９ｈ、０．０３ｇ（収率８６％、［α］Ｄ＝（−）７０．６、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): 1.30 (td, J=3.2Hz, 14Hz, 1H, H-5eq), 1.68-1.80 (m, 3H, H-5ax, NH, OH), 2.88 (m, 1H, H-4), 3.40 (m, 1H, H- 3), 3.54-3.70 (m, 3H, H-2, PhCH2), 3.88 (d, J=9.60Hz, 1H, Ph2CH), 3.96 (dd, J= 1.60Hz, 12.00Hz, 1H, H-2), 4.46 (dt, J=2.40Hz, 10.00Hz, 1H, H-6) 7.00- 7.40 (m, 15H, 芳香族-CH).
【０１３７】
遊離塩基（−）−２９ｈをシュウ酸塩に変換した：２５９−２６０℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ２・（ＣＯＯＨ）２・０．２５Ｈ２Ｏ］
【０１３８】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール、（−）−２９ｆの合成
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン２８ａ（０．０２０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、３，５−ジメトキシベンジルアミン（０．２５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｅ）、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール、（−）−２９ｆ、０．０３ｇ、（収率９５％、［α］Ｄ＝（−）５８．６０、ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): 1.40 (m, 1H, H-3), 1.72 (m, 1H, H- 3), 2.42 (m, 1H, H-5), 3.62-4.00 (m, 12H, H-4, H-6, PhCH2, -OCH3, Ph2CH), 4.49 (dt, J=2.00Hz, 10.00Hz, 1H, H-2), 6.34, 6.48, 7.10-7.40 (m, 13H, 芳香族-CH).
【０１３９】
遊離塩基（−）−２９ｆをシュウ酸塩に変換した：融点２４５−２４７℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ４・（ＣＯＯＨ）２・０．２Ｈ２Ｏ］
【０１４０】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール、（−）−２９ｅの合成
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン２８ａ（０．０２０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｅ）、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール、（−）−２９ｅ、０．０２５ｇ（収率７０％、［α］Ｄ＝（−）３．７０、ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): 1.42 (m, 1H, H-3), 1.77 (m, 1H, H- 3), 2.10(bs, 2H, OH, NH), 2.47 (m, 1H, H-5), 3.66-4.06 (m, 12H, H-4, H-6, PhCH2, -OCH3, Ph2CH), 4.50 (dt, J=2.80Hz, 9.60Hz, 1H, H-2), 6.40, 7.10- 7.40 (m, 13H, 芳香族-CH).
【０１４１】
遊離塩基（−）−２９ｅをシュウ酸塩に変換した：融点２０８−２１０℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ４・（ＣＯＯＨ）２］
【０１４２】
製法Ｆ．（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール（３０ａ）の合成
（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン２８ａ（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の８：１メタノール／Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）溶液を、ＮａＮ３（０．０６１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．０２２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合液を一晩８０℃で撹拌した。この反応混合液を、エーテルで希釈し、有機相を分離した。（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で）洗浄したエーテル抽出物を揮発させ、未精製の固体生成物を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって精製することで、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール３０ａ、０．０５ｇ（９５％、［α］Ｄ＝（−）１０９．３、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.44(m, 1H, H-3) 1.79(m, 1H, H-3) 1.91(s, 1H, OH) 3.258(m, 1H, H-5) 3.82-4.04(m, 4H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.49(dt, J=2.4Hz, 10Hz, 1H, H-2) 7.0-7.4(m, 10H, 芳香族-CH). 13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.56 56.96 59.63 64.81 66.32 73.56 126.64 126.88 128.62 128.64 128.67 128.92 142.04.
【０１４３】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（３０ｂ）の合成
（１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン８ｃ（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮａＮ３（０．０５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．０１８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（製法Ｆ）で処理し、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（３０ｂ）、０．０４ｇ（９５％、［α］Ｄ＝（＋）１０８、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.45(m, 1H, H-3) 1.80(m, 1H, H-3) 1.91(s, 1H, OH) 3.27(m, 1H, H-5) 3.84-4.05(m, 4H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.50(dt, J=2.4Hz, 10Hz, 1H, H-2) 7.0-7.4(m, 10H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.59 56.96 59.64 64.81 66.35 73.56 126.64 126.87 128.62 128.64 128.67 128.92 142.06.
【０１４４】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール（３１ａ）の合成
メタノール（２０ｍｌ）に溶解させた（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．００６ｇ）の存在下で水素添加した。この混合液をセライトのショートベッドでろ過し、溶媒を気化して（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール０．０５ｇ（９７％、［α］Ｄ＝（−）６６、ｃ＝１、メタノール）を得た。これは、次の反応のためには十分な純度だった。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, 1H, H-3) 1.70(m, 1H, H-3) 2.73(s, 1H, H-5) 3.20(m, 3H, NH, OH) 3.60(m, 1H, H-6) 3.8-4.0(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.46(t, J= 10Hz, 1H, H-2) 7.0-7.4(m, 10H, 芳香族-CH).
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 32.87 51.26 56.68 67.25 67.85 74.15 126.60 126.82 128.61 128.65 128.89 142.15 142.18.
【０１４５】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（３１ｂ）の合成
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を水素添加し（製法Ｇ）、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール０．０４ｇ（９７％、［α］Ｄ＝（＋）６６．２、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz) L43(m, 1H, H-3) 1.72(m, 1H, H-3) 2.65(m, 1H, H-5) 3.57(m, 1H, H-6) 3.82(m, 1H, H-4) 3.92-4.0(m, 2H, H-6, Ph2CH) 4.52(dt, J=2Hz, 10.4Hz, 1H, H-2) 7.0-7.4(m, 10H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CD3OD, 100MHz) 32.40 50.67 56.92 66.65 67.47 74.04 125.96 126.35 128.01 128.38 128.42 142.44 142.77
【０１４６】
製法Ｈ．（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール、（−）３２ａの合成
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール３１ａ（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および、氷酢酸（０．００５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（０．００７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）を分けて加えた。この反応を４時間続けた。反応を急冷するために水を加え、この混合液を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で撹拌し、塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で生成物を抽出した。混合有機相を食塩水、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残さをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン３：２：０．２）で精製し、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール、（−）−３２ａ、（０．０３ｇ、［α］Ｄ＝（−）７２．６、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, 1H, H-3) 1.66(m, 1H, H-3) 2.45(s, 1H, H-5) 3.23(bs, NH, OH) 3.58(d, J= 12.4Hz, 1H, (OH)PhCH2) 3.7- 3.8(m, 2H, H-6, (OH)PhCH2) 3.84-4.0(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.49(dt, J=2Hz, 10Hz, 1H, H-2) 6.57, 7.03, 7.1-7.36(m, 14H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.56 50.86 56.49 56.60 64.55 67.19 73.95 115.82 126.61 126.79 128.59 128.64 128.68 128.87 129.91 130.87 142.09 142.22 155.61.
【０１４７】
遊離塩基（−）−３２ａをシュウ酸塩に変換した：ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２・０．４Ｈ２Ｏ］
【０１４８】
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトヒドロピラン−４−オール（−）３２ｂの合成
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール３１ａ（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．０１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および、ＮａＣＮＢＨ３（０．０１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と反応させて（製法Ｃ）、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトヒドロピラン−４−オール、（−）３２ｂ、０．０４ｇ（９２％、［α］Ｄ＝（−）６９．９０、ｃ＝１、アセトン）を得た。
1HNMR (DMSO, 400MHz): 1.24 (m, 1H, H-3eq), 1.63 (dt,J=2.80Hz, 12.00Hz, 1H, H-3ax), 2.35 (m, 1H, H-5), 3.35 (bs, NH, OH), 3.61 (d, J= 10.40Hz, 1H, H-6), 3.68-3.90 (m, 4H, H-4, H-6, インドール-CH2), 3.97(d, J=10.00Hz, 1H, Ph2CH), 4.45 (dt, J=2.00Hz, 10.00Hz, 1H, H-2), 6.40, 7.00- 7.60 (m, 15H, 芳香族-CH). 
13CNMR (DMSO, 100MHz): 33.81, 51.72, 56.67, 56.87, 65.03, 65.93, 73.78, 101.52, 111.73, 120.01, 122.45, 126.00, 126.46, 126.88, 128.21, 128.78, 128.95, 128.99, 129.13, 135.69, 143.35, 143.93.
【０１４９】
遊離塩基（−）−３２ｂをシュウ酸塩に変換した：ＣＨＮ分析：［Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２・（ＣＯＯＨ）２・０．５Ｈ２Ｏ］
【０１５０】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（＋）３２ａの合成
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール３１ｂ（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．００９ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．００９ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．０４ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、および、ＮａＣＮＢＨ３（０．００５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｈ）、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−オール（＋）−３２ａ（０．０２３ｇ、８５％、［α］Ｄ＝（＋）７２．４、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.42(m, 1H, H-3) 1.68(m, 1H, H-3) 2.46(m, 1H, H-5) 3.52(bs, NH, OH) 3.60(d, J= 13.6Hz, 1H, (OH)PhCH2) 3.72-3.82(m, 2H, H-6, (OH)PhCH2) 3.86-4.0(m, 3H, H-4, H-6, Ph2CH) 4.50(dt, J=2.4Hz, 10.4Hz, 1H, H-2) 6.58, 7.05, 7.1-7.36(m, 14H, 芳香族- CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 33.62 50.94 56.59 64.64 67.36 73.93 115.78 126.62 126.79 128.59 128.64 128.69 128.88 129.87 142.08 142.23 155.51.
【０１５１】
遊離塩基（＋）−３２ａをシュウ酸塩に変換した：ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ３・（ＣＯＯＨ）２・０．４Ｈ２Ｏ］
【０１５２】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドピラン−４−オール、（＋）３２ｂの合成
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−４−オール３１ｂ（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．０１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および、ＮａＣＮＢＨ３（０．０２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｃ）、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンズヒドリル−５−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドピラン−４−オール（＋）３２ｂ（０．０５ｇ、６９％、［α］Ｄ＝（＋）７０．９、ｃ＝１、アセトン）を得た。
1HNMR (アセトン, 400MHz): 1.27 (td, J=2.80Hz, 14.00Hz, 1H, H-3eq), 1.61 (dt, J=2.80Hz, 14.00Hz, 1H, H-3ax), 2.34 (m, 1H, H-5), 3.58 (d, J = 12.00Hz, 1H, H-6), 3.68-3.90 (m, 5H, H-4, H-6, インドール-CH2, Ph2CH), 4.41 (dt, J=2.40Hz, 10.00Hz, 1H, H-2), 6.28, 6.94-7.44 (m, 15H, 芳香族-CH). 
13CNMR (アセトン, 100MHz): 33.59, 51.76, 56.74, 57.07, 64.94, 66.47, 73.74, 101.59, 111.20, 119.95, 122.39, 125.07, 126.01, 126.39, 128.20, 128.57, 128.74, 128.89, 143.22, 143.50.
【０１５３】
遊離塩基（＋）−３２ｂをシュウ酸塩に変換した：ＣＨＮ分析：［Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２・（ＣＯＯＨ）２］
【０１５４】
製法Ｉ．（３Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール（３３ａ）
無水ペンタン（１０ｍｌ）中の（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン２８ａ（０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、無水ペンタン（２０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（０．２１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）懸濁液に加えた。最終反応混合液を室温、窒素雰囲気下で２０時間撹拌し、次に、１０％ＮａＯＨで急冷し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、ろ過によって沈殿物を除去した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィすることで、純度の高い（３Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール、３３ａ（０．２３ｇ、７５％、［α］Ｄ＝（−）−６１．６、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, 2H, H-5) 1.58(m, 1H, H-4) 2.07(m, 1H, H-4) 3.14(t, J= 10.4Hz, 1H, H-2) 3.69(m, 1H, H-3) 3.82-4.04(m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH) 7.1-7.4(m, 10H, 芳香族-CH). 13CNMR (CDCl3,100MHz) 29.47 33.18 57.40 66.55 73.1278.95 126.51 126.74 128.54 128.60 128.79 142.41 142.77.
【０１５５】
（３Ｒ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール（３３ｂ）の合成
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水ペンタン中のＬｉＡｌＨ４（０．０３６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理して（製法Ｉ）、トランス−（３Ｒ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール３３ｂ、（０．０３５ｇ、７０％、［α］Ｄ＝（＋）６１．７、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40 (m, 2H, H-5), 1.58 (m, 1H, H- 4), 2.07 (m, 1H, H-4), 3.14 (t, J= 10.4Hz, 1H, H-2), 3.69 (m, 1H, H-3), 3.82- 4.04 (m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH), 7.1-7.4 (m, 10H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 29.47 33.18 57.40 66.55 73.12 78.95 126.51 126.74 128.54 128.60 128.79 142.41 142.77.
【０１５６】
（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピラン−３−オール（３３ｂ）の合成の代替の製法
【０１５７】
（３Ｒ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール（３８）の合成
（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ベンズヒドリル−３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン２８ｄ（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１２−クラウン−４エーテル（０．３１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）とともに、ＬｉＡｌＨ４（０．０６ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のペンタン懸濁液と、室温で１５時間処理することによって、（３Ｒ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール（３８）（０．０４６ｇ、７７％、［α］Ｄ＝（＋）７４．９、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.28(m, 1H, H-5) 1.58-1.74(m, 2H,H-4, H-5) 1.88(m, 1H, H-5) 2.20(bs,1H, OH) 3.63(m, 1H, H-2) 3.75(bs, 1H, H-3) 3.88-4.10(m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH) 7.1-7.4(m, 10H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 24.95 30.15 57.78 64.77 73.02 79.64 126.56 126.77 128.58 128.69 128.71 128.81 142.30 142.42.
【０１５８】
製法Ｊ．メタンスルホン酸−シス−（３Ｒ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラ−ヒドロピラン−３−イル  エステル（３９）の合成
無水塩化メチレン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．０４４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の存在下で、塩化メタンスルホニル（０．０６７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、シス−（３Ｒ，６Ｒ）−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−３−オール３８（０．０７８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と反応させ、シス−（３Ｒ，６Ｒ）−６−ジフェニルメチル  テトラヒドロピラン−３−イル  メタンスルホネート３９（０．１ｇ、定量的収率、［α］Ｄ＝（＋）６５．７、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.46(m, 1H, H-5) 1.62-1.78(m, 2H, H-4, H-5) 2.24(m, 1H, H-5) 2.96(s, 3H, CH3SO2) 3.36(t, J= 10.4 Hz, 1H, H-2) 3.88(d, J=8.8 Hz, 1H, Ph2CH) 4.0(dt, J=2 Hz, 8.8 Hz, 1H, H-2) 4.14(rn, 1H, H-2) 4.61(m, 1H, H-3) 7.1-7.4(m, 10H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 29.49 30.58 38.71 57.10 69.87 75.23 79.07 126.69 126.93 128.57 128.60 128.67 128.89 141.94 142.33.
【０１５９】
（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール（１３ｂ）の合成
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−３−イル−メタンスルホネート３９（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．７６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯとＤＭＦの１：１の混合液（１５ｍｌ）に溶解させた。ＫＯ２（０．０６２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を窒素雰囲気下で撹拌した。５時間後、反応を終了させた。Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）および１ＭのＨＣｌ溶液を数滴加え、この溶液をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍｌ）で抽出した。このエーテル相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発させて乾燥させた。このような未精製の生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィにかけて、純度の高いトランス−（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール３３ｂ（０．０６２ｇ、８０％、［α］Ｄ＝（＋）６２．８、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) 1.40(m, 2H, H-5) 1.58(m, 1H, H-4) 2.07(m, 1H, H-4) 3.14(t, J= 10.4Hz, 1H, H-2) 3.69(m, 1H, H-3) 3.82-4.04(m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH) 7.1-7.4(m, 10H, 芳香族-CH). 
13CNMR (CDCl3, 100MHz) 29.47 33.18 57.40 66.55 73.12 78.95 126.51 126.74 128.54 128.60 128.79 142.41 142.77
【０１６０】
メタンスルホン酸トランス−（３Ｒ，６Ｓ）−６−ベンズヒドリル−テトラ−ヒドロピラン−３−イル  エステル（３４ａ）の合成
塩化メタンスルホニル（０．２０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、トランス−（３Ｒ，６Ｓ）−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−３−オール３３ａ（０．２３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｊ）、トランス−（３Ｒ，６Ｓ）−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−３−イル−メタンスルホネート３４ａ（０．２３ｇ、８０％、［α］Ｄ＝（−）５４、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.47(m, 1H, H-5) 1.62-1.80(m, 2H, H-5, H-4) 2.25(m, 1H, H-4) 2.98(s, 3H, CH3SO2) 3.37(t, J= 10.4Hz, 1H, H- 2ax) 3.89(d, J=8.8Hz, 1H, Ph2CH) 4.01(dt, J=2Hz, 9.6Hz, 1H, H-6) 4.15(m, 1H, H-2eq) 4.62(m, 1H, H-3) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香族-CH). 
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ(ppm) 29.46, 30.57, 38.71, 57.07, 69.85, 75.19, 79.04, 126.67, 126.90, 128.54, 128.57, 128.63, 128.86, 141.87, 142.28.
【０１６１】
メタンスルホン酸トランス−（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル  エステル（３４ｂ）の合成
トランス（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−オール（０．０２５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を塩化メタンスルホニル（０．０２１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｊ）、トランス−（３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル  エステル３４ｂ（０．０２８ｇ、８８％、［α］Ｄ＝（＋）５４．８、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) 1.47(m, 1H, H-5) 1.62-1.80(m, 2H, H-5, H-4) 2.25(m, 1H, H-4) 2.98(s, 3H, CH3SO2) 3.37(t, J= 10.4Hz, 1H, H- 2ax) 3.89(d, J=8.8Hz, 1H, Ph2CH) 4.01(dt, J=2Hz, 9.6Hz, 1H, H-6) 4.15(m, 1H, H-2eq) 4.62(m, 1H, H-3) 7.16-7.38(m, 10H, 芳香族-CH). 
13CNMR(100MHz, CDCl3) δ(ppm) 29.46, 30.57, 38.71, 57.07, 69.85, 75.19, 79.04, 126.67, 126.90, 128.54, 128.57, 128.63, 128.86, 141.87, 142.28.
【０１６２】
製法Ｋ．シス−（３Ｓ，６Ｓ）−３−アジド−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン３５ａの合成
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のトランス−（３Ｒ，６Ｓ）−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−３−イル−メタンスルホネート３４ａ（０．２３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、アジ化ナトリウム（０．１３ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と反応させ、シス−（３Ｓ，６Ｓ）−３−アジド−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン３５ａ（０．１７ｇ、８６％、［α］Ｄ＝（−）７８．２、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.38 (m, 1H, H-5) 1.60-1.84 (m, 2H, H-5, H-4) 1.98 (m, 1H, H-4), 3.55 (m, 1H, H-3), 3.63 (dd, J=2Hz, 12.4Hz, 1H, H-2) 3.98-4.12(m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH) 7.16-7.40(m, 10H, 芳香族-CH). 
13C NMR(100MHz, CDCl3) 25.47, 27.70, 55.60, 57.58, 69.79, 79.48, 126.58, 126.84, 128.59, 128.69, 128.76, 128.86 142.28 142.29. 
【０１６３】
製法Ｌ．シス−（３Ｓ，６Ｓ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−アミン（３６ａ）の合成
メタノール（２５ｍｌ）中のシス−（３Ｓ，６Ｓ）−３−アジド−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン３５ａ（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０１７ｇ、１０重量％）触媒を用いて４時間水素添加し、シス−（３Ｓ，６Ｓ）−（６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−３−イル）−アミン３６ａ（０．１２ｇ、７８％、［α］Ｄ＝（−）７４．３、ｃ＝１，メタノール）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) 1.27(m, 1H, H-5) 1.52(m, 1H, H-5) 1.62-1.80(m, 2H, H-4) 2.78(bs, 1H, H-3) 3.63(m, 2H, H-2) 3.95(d, J=8.8Hz, 1H, Ph2CH) 4.10(dt, J=2Hz, 9.6Hz, 1H, H-6) 7.0-7.40(m, 10H, 芳香族-CH). 
13C NMR(100MHz, CDCl3) 24.47, 29.29, 45.15, 57.32, 72.08, 79.28, 125.97, 126.34, 128.02, 128.39, 128.42 128.54 142.72 142.82.
【０１６４】
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−アミン（３４ｂ）の合成
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−３−アジド−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピランの合成
トランス−（３Ｓ，６Ｒ）−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン−３−イル  メタンスルホネート（０．０２８ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、ＮａＮ３（０．０１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と反応させ（製法Ｌ）、シス−（３Ｒ，６Ｒ）−３−アジド−６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン０．０２４ｇ（定量的収率、［α］Ｄ＝（＋）７７．６、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.38 (m, 1H, H-5) 1.60-1.84 (m, 2H, H-5, H-4) 1.98 (m, 1H, H-4), 3.55 (m, 1H, H-3), 3.63 (dd, J=2Hz, 12.4Hz, 1H, H-2) 3.98-4.12(m, 3H, H-2, H-6, Ph2CH) 7.16-7.40(m, 10H, 芳香族-CH). 
13C NMR(100MHz, CDCl3) 25.47, 27.70, 55.60, 57.58, 69.79, 79.48, 126.58, 126.84, 128.59, 128.69, 128.76, 128.86 142.28 142.29.
【０１６５】
シス−（３Ｒ，６Ｒ）−３−アジド−６−ジフェニルメチル−テトラヒドロピラン（０．０２４ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を水素添加し（製法Ｍ）、シス−（３Ｒ，６Ｒ）−（６−）ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−アミン３４ｂ（０．０２ｇ、９２％、［α］Ｄ＝（＋）７４．０、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) 1.27(m, 1H, H-5) 1.52(m, 1H, H-5) 1.62-1.80(m, 2H, H-4) 2.78(bs, bs, 1H, H-3) 3.63(m, 2H, H-2) 3.95(d, J = 8.8Hz, 1H, Ph2CH) 4.10(dt, J=2Hz, 9.6Hz, 1H, H-6) 7.0-7.40(m, 10H, 芳香族-CH). 
13C NMR(100MHz, CDCl3) 24.47, 29.29, 45.15, 57.32, 72.08, 79.28, 125.97, 126.34, 128.02, 128.39, 128.42 128.54 142.72 142.82.
【０１６６】
シス−（３Ｓ，６Ｓ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−アミン（−）３７ａ
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の氷酢酸（０．００５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の存在下で、シス−（３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−ジフェニルメチルピラン３６ａ（０．０２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．００９ｇ）、０．０７５ｍｍｏｌ）と反応させ、ＮａＣＮＢＨ３（０．００５７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）によって還元し（製法Ｈ）、シス−（３Ｓ，６Ｓ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドロピラン−３−イル）−（４−フルオロベンジル）−アミン（−）−３７ａ（０．０２ｇ、７２％、［α］Ｄ＝（−）３８．３、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.36(m, 1H, H-5) 1.51(m, 1H, H-5) 1.68(m, 1H, H-4) 2.0(m, 1H, H-4) 2.71(s, 1H, H-3) 3.56(dd, J=1.6Hz, 11.6Hz, 1H, H-2) 3.64(m, 2H, (HO)Ph-CH2) 3.96(d, J=8.4Hz, 1H, Ph2CH) 4.02- 4.16(m, 2H, H-6, H-2) 6.52(m, 2H, 芳香族-CH) 6.98-7.38(m, 12H, 芳香族- CH). 
13C NMR (100MHZ, CDCl3) 25.28 27.31 50.39 50.68 57.21 69.88 79.45 116.04 126.56 126.67 128.54 128.70 128.73 128.93 129.86 130.47 142.16 142.58 155.93.
【０１６７】
遊離塩基（−）−３７ａをシュウ酸塩に変換した：融点１３６−１３８℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ２・（ＣＯＯＨ）２・０．６Ｈ２Ｏ］
【０１６８】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の氷酢酸（０．００５４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の存在下で、シス−（３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−ジフェニルメチルピラン３４ｂ（０．０２４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０１１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と反応させ、ＮａＣＮＢＨ３によって（０．０１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で還元し（製法Ｈ）、シス−（３Ｒ，６Ｒ）−（６−ベンズヒドリル−テトラヒドピラン−３−イル）−（４−フルオロベンジル）−アミン（０．０２４ｇ、（＋）−３７ａ（７１％、［α］Ｄ＝（＋）４０．１、ｃ＝１、メタノール）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.34(m, 1H, H-5) 1.51(m, 1H, H-5) 1.65(m, 1H, H-4) 1.96(m, 1H, H-4) 2.67(m, 1H, H-3) 3.56(dd, J= 1.6Hz, 11.6Hz, 1H, H-2) 3.66(m, 2H, (HO)Ph-CH2) 3.96(d, J=8.8Hz, 1H, Ph2CH) 3.98-4.12(m, 2H, H-6, H-2) 6.65(m, 2H, 芳香族-CH) 7.06-7.38(m, 12H, 芳香族-CH). 
13C NMR (100MHZ, CDCl3) 25.28 27.31 50.39 50.68 57.21 69.88 79.45 116.04 126.56 126.67 128.54 128.70 128.73 128.93 129.86 130.47 142.16 142.58 155.93.
【０１６９】
遊離塩基（＋）−３７ａをシュウ酸塩に変換した：融点１３６−１３８℃．ＣＨＮ分析：［Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ２・（ＣＯＯＨ）２・１．８Ｈ２Ｏ］
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【０１７０】
うつ病の原因に関する最も広く受け入れられている塩基は、モノアミンに集中している。神経伝達系のドーパミン（ＤＡ）、セロトニン（５−ＨＴ）、および、ノルエピネフリン（ＮＥ）の濃度の不均衡は、これらの神経変性などの原因となる。臨床試験ならびに神経生物学の基礎研究によって、２つのモノアミンシステム、すなわち、セロトニンおよびノルエピネフリンは、原因学（ｅｔｉｏｌｏｇｙ）および情動疾患の治療に関与していることがわかった。薬物療法の一般的基本事項は、セロトニントランスポータおよびノルエピネフリントランスポータの再取り込み機構を遮断することによって、セロトニンおよびノルエピネフリンの細胞内濃度を上昇させることに基づいている。表４から明らかなように、化合物（−）−２９ａ、（−）−２９ｅ、（−）−２９ｆ、（−）−３２ｂ、および（−）−３７ａは、ＳＥＲＴおよびＮＥＴ双方に対して有効な遮断剤である。このような機能を有する化合物は、ＳＮＲＩとして知られ、有効な抗うつ剤である。周知の抗うつ剤は、このＳＮＲＩ類に属し、治療に用いられるのは、ベンラファクシン、ミルナシプラン、クロルイミプラミンおよびデュロキセチンである。ＳＮＲＩは、ＳＳＲＩに比べ作用の開始が比較的早く、うつ病の治療により効果があると考えられている。一方、化合物（−）−２９ｂ、（−）−２９ｄ、（−）−３２ａ、（＋）−３２ａおよび（＋）−３７ａは、ＮＥＴに対する選択的遮断剤である。このような生物学的機能を有する化合物は、ＮＲＩとして周知であり、さらに、有効な抗うつ剤としても考えられている。近年抗うつ治療として認可された周知の有効なＮＲＩは、レボキセチンである。
【０１７１】
従来からあるＳＮＲＩ、ＳＳＲＩおよびＮＲＩは、心的外傷後ストレス障害、対人恐怖症、強迫性障害、不安および緊張性尿失禁症などの他の関係する神経疾患に関しても使用されている。従って、本発明に含まれる化合物は、心的外傷後ストレス障害、対人恐怖症、強迫性障害、不安および緊張性尿失禁症などの他の神経疾患に関しても使用される。
【０１７２】
本発明のいくつか実施例を例示し開示したが、これらの実施例が本発明の可能な形態の全てであるという意図はない。むしろ、明細書に用いられる用語は、限定ではなく記載のためであり、本発明の意図および範囲から逸脱することなく様々な変化がなされることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０１７３】
【図１】図１は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図２】図２は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図３】図３は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図４】図４は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図５】図５は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図６】図６は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図７】図７は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図８】図８は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図９】図９は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図１０】図１０は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図１１】図１１は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図１２】図１２は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図１３】図１３は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図１４】図１４は、本発明の実施例の化合物を調製するための反応機構を示す。
【図１５】図１５は、式ＶＩｂを有する化合物の調製するための反応機構を示す。
【図１６Ａ】図１６Ａは、式ＶＩＩを有する化合物の調製するための反応機構を示す。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、式ＶＩＩを有する化合物の調製するための反応機構を示す。
【図１７】式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂを有する化合物を調製するための反応機構を示す。
【図１８】式ＩＸａおよびＩＸｂを有する化合物を調製するための反応機構を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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