(57)【要約】糖尿病、代謝症候群、関連障害および肥満症の治療に有用な医薬組成物の調製のための、式（Ｉ）（式中、Ｂ、Ｒ、Ｒ6、ＹおよびＺは、本明細書において定義したとおりである）のチエノピリドン誘導体およびその医薬的に許容される塩の使用。2009504693.tif 000057
2009504693.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病、代謝症候群、関連障害および肥満症の治療のために有用である医薬組成物の調製のための、式（Ｉ）：
【化１】
2009504693.tif 000046
［式中、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、
【化２】
2009504693.tif 000047
は、
【化３】
2009504693.tif 000048
であり、Ｒは、Ｈ、
【化４】
2009504693.tif 000049
であり、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロゲンを表し、または
一緒に、基−（ＣＨ2）n−（ｎは、１から４）を形成し、
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＯＨ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、直鎖または分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、ＮＨＲ”、Ｎ（Ｒ”）2（ここで、Ｒ”は、直鎖または分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、場合によって置換されたアニリノ、場合によって置換されたフェノキシ、場合によって置換されたベンジル、または場合によって置換されたベンゾイルである）である）を表し、
Ｒ5は、Ｈ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲン、直鎖または分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、
Ｘは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ’’’−（ここで、Ｒ’’’は、直鎖または分岐の（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である）である］
の化合物およびその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２】
Ｂが、ＣＨであり、
ＲおよびＲ6が、それぞれ、Ｈであり、
−Ｙ−Ｚ−が、
【化５】
2009504693.tif 000050
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはメチルであり、
または、
Ｒ1およびＲ2は、基−（ＣＨ2）4−を一緒に形成する）
である、式（Ｉ）の化合物の請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
３−ｓｅｃ−ブチル−２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
４−ヒドロキシ−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；および
３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン。
から選択される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、および／またはその生理学的に無害な塩の１つ、を含む製剤。
【請求項５】
少なくとも前記１つの化合物、および／または生理学的に無害な塩が、用量単位当たり１ｍｇから５００ｍｇ、好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
薬剤の調製のための、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の１つ、の使用。
【請求項７】
疾患の制御における、特に糖尿病、代謝症候群、関連障害および肥満症の治療のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の１つの使用。
【請求項８】
請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および／またはその医薬的に許容される塩の１つを、少なくとも１つの固体、液体もしくは半固体の担体および／または補助剤と一緒に剤形にする、製剤を製造するための方法。
【請求項９】
式（ＩA）：
【化６】
2009504693.tif 000051
（式中、
【化７】
2009504693.tif 000052
は、
【化８】
2009504693.tif 000053
であり、
ここで、Ｒ1AおよびＲ2Aは、互いに独立して、（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを表し、または、
一緒に、基−（ＣＨ2）n−（ｎは、１から４）を形成し、
Ｂ、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸは、請求項１に定義したとおりである）
の化合物、その医薬的に許容される塩、ならびに、これらの、すべての比率の立体異性体および／またはジアステレオ異性体、酸化物、溶媒和物、互換異性体およびプロドラッグ。
【請求項１０】
式（ＩB）：
【化９】
2009504693.tif 000054
（式中、ＲBは、Ｈまたは
【化１０】
2009504693.tif 000055
であり、
ここで、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立に、場合によって置換されたアニリノ、場合によって置換されたフェノキシ、または場合によって置換されたベンジルであり、
Ｂ、−Ｙ−Ｚ−、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＸは、請求項１に定義したとおりである）
の化合物、その医薬的に許容される塩、ならびに、これらの、すべての比率の立体異性体および／またはジアステレオ異性体、酸化物、溶媒和物、互換異性体およびプロドラッグ。
【請求項１１】
式（ＩC）：
【化１１】
2009504693.tif 000056
（式中、
Ｒ6は、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル、または（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、
Ｂ、−Ｙ−Ｚ−、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、請求項１に定義したとおりである）
の化合物、その医薬的に許容される塩、ならびに、これらの、すべての比率の立体異性体および／またはジアステレオ異性体、酸化物、溶媒和物、互換異性体およびプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化物質であるチエノピリドン誘導体に関する。本発明はまた、これらのチエノピリドンの糖尿病、代謝症候群および肥満症などの障害の治療における調製および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景および緒言
ＡＭＰＫは、細胞エネルギー恒常性のセンサーおよび調節剤として確立されている（Ｈａｒｄｉｅ，Ｄ．Ｇ．およびＨａｗｌｅｙ，Ｓ．Ａ．、「ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ：ｔｈｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｃｈａｒｇｅ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ」、Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、２３、１１１２頁、（２００１年）、Ｋｅｍｐ，Ｂ．Ｅ．ら、「ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，ｓｕｐｅｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、３１、１６２頁（２００３年））。ＡＭＰレベル上昇によるこのキナーゼのアロステリック活性化は、細胞エネルギー枯渇状態において生じる。結果として生じる標的酵素のセリン／スレオニンリン酸化は、細胞代謝を低エネルギー状態に適応させる。ＡＭＰＫ活性化で誘導される変化の正味効果は、ＡＴＰ消費プロセスの抑制およびＡＴＰ生成経路の活性化であり、したがって、ＡＴＰ貯蔵の再生である。ＡＭＰＫ基質の例としては、アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）およびＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ（Ｃａｒｌｉｎｇ  Ｄ．ら、「Ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｃａｓｃａｄｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２２３、２１７頁（１９８７年））などがある。リン酸化、したがってＡＣＣの阻害は、脂肪酸合成（ＡＴＰ消費）の減少および脂肪酸酸化（ＡＴＰ生成）の増加を同時にもたらす。リン酸化およびその結果生じるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により、コレステロール合成は減少する。ＡＭＰＫの他の基質としては、ホルモン感受性リパーゼ（Ｇａｒｔｏｎ，Ａ．Ｊ．ら、「Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｖｉｎｅ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｌｉｐａｓｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ．Ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ａｎｔｉｌｉｐｏｌｙｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１７９、２４９頁、（１９８９年））、グリセロール−３−ホスフェートアシルトランスフェラーゼ（Ｍｕｏｉｏ  Ｄ．Ｍ．ら、「ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｉｖｅｒ  ａｎｄ  ｍｕｓｃｌｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏｌ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３３８、７８３頁、（１９９９年））、マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ（Ｓａｈａ  Ａ．Ｋ．ら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｌｏｎｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｂｙ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ５−ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏ��ｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ−１−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｉｄｅ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７５、２４２７９頁、（２０００年））、および肝細胞核因子−４α（Ｌｅｃｌｅｒｃ  Ｉ．ら、「Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−４α  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｙｐｅ−１  ｍａｔｕｒｉｔｙ−ｏｎｓｅｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｙｏｕｎｇ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０、１５１５頁、（２００１年））などがあり、これらの一部は、代謝症候群の成分に対する潜在的な薬剤標的である。正確なＡＭＰＫ基質は同定されていないが、ＡＭＰＫ活性化を介して調節されていると考えられるさらなるプロセスとしては、骨格筋におけるグルコース輸送の刺激や、肝臓における脂肪酸およびグルコース代謝の鍵となる遺伝子の発現調節（Ｈａｒｄｉｅ  Ｄ．Ｇ．およびＨａｗｌｅｙ  Ｓ．Ａ．、「ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ：ｔｈｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｃｈａｒｇｅ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ」、Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、２３、１１１２頁、（２００１年）、Ｋｅｍｐ  Ｂ．Ｅ．ら、「ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，ｓｕｐｅｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、３１、１６２頁、（２００３年）、Ｍｕｓｉ  Ｎ．およびＧｏｏｄｙｅａｒ  Ｌ．Ｊ．、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２、１１９頁、（２００２年））などがある。例えば、肝臓でのグルコース産生の鍵となる酵素であるグルコース−６−ホスファターゼ（Ｌｏｃｈｈｅａｄ  Ｐ．Ａ．ら、「５−ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｓｉｄｅ  ｍｉｍｉｃｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ２  ｋｅｙ  ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｉｃ  ｇｅｎｅｓ  ＰＥＰＣＫ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４９、８９６頁、（２０００年））、および主要な脂肪形成転写因子であるＳＲＥＢＰ−１ｃ（Ｚｈｏｕ  Ｇ．ら、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ａｃｔｉｏｎ」、Ｔｈｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０８、１１６７頁、（２００１年））の発現低下がＡＭＰＫ刺激後に見出された。
【０００３】
最近になって、細胞のみならず全身のエネルギー代謝の調節にＡＭＰＫが関与していることが明らかになった。脂肪細胞由来ホルモンレプチンがＡＭＰＫの刺激、およびその結果として骨格筋の脂肪酸酸化の増加をもたらすことが示された（Ｍｉｎｏｋｏｓｈｉ  Ｙ．ら、「Ｌｅｐｔｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ」、Ｎａｔｕｒｅ、４１５、３３９頁、（２００２年））。炭水化物および脂質の代謝向上をもたらすもう１つの脂肪細胞由来ホルモンであるアディポネクチンは、肝臓および骨格筋においてＡＭＰＫを刺激することが示された（Ｙａｍａｕｃｈｉ  Ｔ．ら、「Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８、１２８８頁、（２００２年）、Ｔｏｍａｓ  Ｅ．ら、「Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ｆａｔ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｂｙ  ＡＣＲＰ３０  ｇｌｏｂｕｌａｒ  ｄｏｍａｉｎ：Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」、ＰＮＡＳ、９９、１６３０９頁、（２００２年））。これらの状況におけるＡＭＰＫの活性化は、細胞のＡＭＰレベル増加と無関係であり、むしろ１つまたは複数のまだ確認されていない上流キナーゼによるリン酸化のせいであると思われる。
【０００４】
ＡＭＰＫ活性化の上述の結果の理解に基づいて、意味深い有益な効果がＡＭＰＫのｉｎ  ｖｉｖｏ活性化から期待されうる。肝臓では、糖新生酵素の発現低下によって、肝臓のグルコース産出が減少すると共に、全体のグルコース恒常性が向上し、脂質代謝における鍵となる酵素の直接的阻害および／または発現低下の双方が、脂肪酸およびコレステロールの合成の低下ならびに脂肪酸酸化の増加をもたらしうる。骨格筋におけるＡＭＰＫの刺激は、グルコースの取り込みおよび脂肪酸酸化を増加させ、その結果グルコース恒常性を向上させ、筋細胞内トリグリセリド蓄積が減少するために、インスリン作用を向上しうる。最終的に、エネルギー消費の増加によって、体重の減少に至るはずである。代謝症候群におけるこれらの効果の組合せは、心臓血管疾患に罹るリスクを著しく減少させることが期待されうる。
【０００５】
げっ歯動物におけるいくつかの研究は、この仮説を支持する（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ  Ｒ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ５−ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ−１（ｂｅｔａ）−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｉｄｅ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｌｅａｎ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｅ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｒａｔｓ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０、１０７６頁、（２００１年）、Ｓｏｎｇ  Ｓ．Ｍ．ら、「５−Ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｄ（ｏｂ／ｏｂ）ｍｉｃｅ」、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、４５、５６頁、（２００２年）、Ｈａｌｓｅｔｈ  Ａ．Ｅ．ら、「Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂ／ｏｂ  ａｎｄ  ｄｂ／ｄｂ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ＡＩＣＡＲ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、２９４、７９８頁、（２００２年）、Ｂｕｈｌ  Ｅ．Ｓ．ら、「Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ＡＩＣＡＲ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒｓ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５１、２１９９頁、（２００２年））。最近まで、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究のほとんどは、ＺＭＰの細胞浸透性前駆体であるＡＭＰＫ活性化物質ＡＩＣＡＲに依存してきた。ＺＭＰは、細胞内ＡＭＰ擬態物として作用し、十分高レベルに蓄積した場合、ＡＭＰＫ活性を刺激することができる（Ｃｏｒｔｏｎ  Ｊ．Ｍ．ら、「５−Ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ，ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｉｎｔａｃｔ  ｃｅｌｌｓ？」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２２９、５５８頁、（１９９５年））。しかし、ＺＭＰはまた、他の酵素の調節におけるＡＭＰ擬態物としても作用し、したがって、特異的ＡＭＰＫ活性化物質ではない（Ｍｕｓｉ  Ｎ．およびＧｏｏｄｙｅａｒ  Ｌ．Ｊ．、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２、１１９頁（２００２年））。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究のいくつかでは、肥満症および２型糖尿病のゲッ歯動物モデルにおいて、ＡＩＣＡＲの急性投与および連続投与双方の有益な効果が示された（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ  Ｒ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ５−ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ−１β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎ��ｓｉｄｅ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｌｅａｎ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｅ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｒａｔｓ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０、１０７６頁、（２００１年）、Ｓｏｎｇ  Ｓ．Ｍ．ら、「５−Ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｄ（ｏｂ／ｏｂ）ｍｉｃｅ」、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、４５、５６頁、（２００２年）、Ｈａｌｓｅｔｈ  Ａ．Ｅ．ら、「Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂ／ｏｂ  ａｎｄ  ｄｂ／ｄｂ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ＡＩＣＡＲ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、２９４、７９８頁、（２００２年）、Ｂｕｈｌ  Ｅ．Ｓ．ら、「Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ＡＩＣＡＲ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒｓ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１、２１９９頁、（２００２年））。例えば、肥満Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットに７週間ＡＩＣＡＲを投与すると、血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の減少、ＨＤＬコレステロールの増加、および経口グルコース耐容試験によって評価したグルコース代謝の正常化をもたらす（Ｍｉｎｏｋｏｓｈｉ  Ｙ．ら、「Ｌｅｐｔｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ」、Ｎａｔｕｒｅ、４１５、３３９頁、（２００２年））。ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウス双方において、８日間のＡＩＣＡＲの投与は血糖を３５％減少させる（Ｈａｌｓｅｔｈ  Ａ．Ｅ．ら、「Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂ／ｏｂ  ａｎｄ  ｄｂ／ｄｂ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ＡＩＣＡＲ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、２９４、７９８頁、（２００２年））。ＡＩＣＡＲに加えて、最近、糖尿病薬メトホルミンが高濃度においてｉｎ  ｖｉｖｏでＡＭＰＫを活性化させ得ることが見出された（Ｚｈｏｕ  Ｇ．ら、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ａｃｔｉｏｎ」、Ｔｈｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０８、１１６７頁、（２００１年）、Ｍｕｓｉ  Ｎ．ら、「Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｏｆ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５１、２０７４頁、（２００２年））が、その抗糖尿病作用がどの程度この活性化に依存するかは決定を要する。レプチンおよびアディポネクチンと同様に、メトホルミンの刺激効果は、上流キナーゼの活性化を介して間接的である（Ｚｈｏｕ  Ｇ．ら、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ａｃｔｉｏｎ」、Ｔｈｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０８、１１６７頁、（２００１年））。薬理学的介入に加えて、いくつかの遺伝子導入マウスモデルがここ数年で開発され、初期の結果が利用できるようになってきている。遺伝子導入マウスの骨格筋の優性ネガティブＡＭＰＫの発現により、ＡＩＣＡＲのグルコース輸送刺激に対する作用がＡＭＰＫ活性化に依存し（Ｍｕ  Ｊ．ら、「Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、７、１０８５頁、（２００１年））、したがって、非特異的なＺＭＰの作用によっては引き起こされそうにないことが示された。他の組織における同様な研究は、ＡＭＰＫ活性化の結果をさらに明確にするのに役立つ。ＡＭＰＫの薬理学的活性化は、代謝症候群においてグルコースおよび脂質の代謝向上および体重減少を伴う利点を与えることが期待される。患者が代謝症候群を示しているとみなすには、以下の５つの基準のうち３つを満たす必要がある：１３０／８５ｍｍＨｇを超える血圧上昇、１１０ｍｇ／ｄｌを超える空腹時血糖、ウエスト回りが４０インチ（男性）または３５インチ（女性）を超える異常肥満、および１５０ｍｇ／ｄｌを超えるトリグリセリドの増加または４０ｍｇ／ｄｌ（男性）もしくは５０ｍｇ／ｄｌ（女性）未満のＨＤＬコレステロール低下によって定義される血中脂質変化。したがって、代謝症候群を示しているとみなされる患者でＡＭＰＫの活性化によって達成することができる組合せ効果は、この標的についての関心を高めうる。
【０００６】
ＡＭＰＫの刺激は、骨格筋の非カップリングタンパク質３（ＵＣＰ３）の発現を刺激することが示されており（Ｚｈｏｕ  Ｍ．ら、「ＵＣＰ−３  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ，ｈｙｐｏｘｉａ，ａｎｄ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、２７９、Ｅ６２２頁、（２０００年））、したがって、反応性酸素種からの損傷を防止する方法になる可能性がある。内皮ＮＯシンターゼ（ｅＮＯＳ）は、ＡＭＰＫ媒介リン酸化によって活性化されることが示されており（Ｃｈｅｎ  Ｚ．Ｐ．ら、「ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ＮＯ  ｓｙｎｔｈａｓｅ」、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４４３、２８５頁、（１９９９年））、したがって、ＡＭＰＫ活性化は局所循環系を改善するために使用することができる。
【０００７】
ＡＩＣＡＲおよび誘導体に加えて、他のＡＭＰＫ活性化物質が記載されている（ＷＯ２００５／９２８４６４、ＵＳ２００５／０３８０６８、ＷＯ２００４／０４３９５７）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の説明
米国特許第５６０２１４４号には、神経変性疾患の治療に有用な化合物として新規なチエノピリドン誘導体が記載および請求されている。これらの化合物および一部の新規なアナログは、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化物質であり、したがって糖尿病、代謝症候群および肥満症などの障害の治療に有用であることが現在発見されている。本発明は、糖尿病、代謝症候群、関連障害および肥満症の治療に有用である医薬組成物の調製のための、本明細書に組み込まれる米国特許第５６０２１４４号に記載された化合物、および特定の新規なチエノピリドン誘導体、ならびにこれらの医薬的に許容される塩の使用であって、該既知および新規な化合物が、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2009504693.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｂは、ＣＨまたはＮであり、
【００１１】
【化２】
2009504693.tif 000004
【００１２】
は、
【００１３】
【化３】
2009504693.tif 000005
【００１４】
であり、
Ｒは、Ｈ、
【００１５】
【化４】
2009504693.tif 000006
【００１６】
であり、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロゲンを表し、または
一緒に、基−（ＣＨ2）n−（ｎは、１から４）を形成し、
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＯＨ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＲ’［ここで、Ｒ’は、直鎖または分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、ＮＨＲ”、Ｎ（Ｒ”）2、（ここで、Ｒ”は、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、場合によって置換されたアニリノ、場合によって置換されたフェノキシ、場合によって置換されたベンジル、または場合によって置換されたベンゾイルである）である］を表し、
Ｒ5は、Ｈ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、
Ｘは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ’’’−（ここで、Ｒ’’’は、直鎖または分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）である］
である、使用に関する。
【００１７】
これらの化合物は不斉中心を有することができるので、本発明は、これらの化合物のラセミ混合物のみでなく、全ての比率の混合物を含む、個々の立体異性体およびジアステレオ異性体に関する。本発明はまた、酸付加塩を含む、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される、および／または有用な塩を含む。本発明はまた、酸化物、および溶媒和物、ならびに結果として生じる互変異性体を含む。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。
【００１８】
医薬的に許容される塩の調製に使用する酸は、無機酸または有機酸である。結果として得られる塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などである。
【００１９】
本発明はまた、有機塩基または無機塩基を有する医薬的に許容される塩に関する。結果として得られる塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩である。
【００２０】
本発明はまた、ラセミ化合物のキラル分解に使用する塩に関する。
【００２１】
例として、以下のキラル酸を使用することができる：（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−ショウノウ酸、（−）−ショウノウ酸、（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルホスホン酸水素、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、またはこれらの混合物。
【００２２】
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。
【００２３】
本明細書において使用する用語「プロドラッグ」は、生物系に投与した場合、自然化学反応、酵素触媒化学反応、および／または代謝化学反応の結果として「薬」物質（生物学的活性化合物）を生じる任意の化合物について言う。標準プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂するＡＭＰＫ活性化物質と共に、官能基、例えば、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＯＯＣ−、Ｒ2Ｎ−に結合している基を使用して形成される。標準プロドラッグには、限定されないが、カルボキシラートエステル（ここで、該基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルである）、ならびにヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステル（ここで、結合している基がアシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸塩または硫酸塩である）などがある。プロドラッグは、化学転換のいくつかの形態を経て、生物学的に活性である化合物、または生物学的に活性な化合物の前駆体である化合物を生成する必要がある。一部の場合には、該プロドラッグは生物学的に（通常、該薬剤そのものより少ない）活性であり、改善した経口生物利用能、薬理学的半減期などによって有効性または安全性を向上させるために役立つ。
【００２４】
別段の記載がない限り、本発明に従い、かつ本明細書に使用されるように、以下の用語は以下の意味で定義される。
【００２５】
用語「直鎖または分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は、直鎖または分岐鎖の基を含む飽和脂肪族の基について言う。アルキル基は、場合によって置換されていてもよい。好適な基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００２６】
用語「直鎖または分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル」は、シクロプロピルまたはシクロブチルについて言う。
【００２７】
用語「直鎖または分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル」は、直鎖または分鎖の基を含む飽和脂肪族アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基について言う。アルキル基は、場合によって置換されていてもよい。好適な（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基には、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、イソブチリルなどがある。
【００２８】
用語「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆについて言う。
【００２９】
用語「場合によって置換された」または「置換された」には、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級脂環式、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、アミジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシル、−カルボキシアミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スルホニル、−カルボキシアミドアルキルアリール、−カルボキシアミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ−、アミノカルボキシアミドアルキル−、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、およびアリールアルキルオキシアルキルから独立して選択される１から４個の置換基によって置換された基が含まれる。
【００３０】
本発明の第一の目的は、有益な特性を有する、特に薬剤を調製するために使用することができる新規な化合物を発見することであった。
【００３１】
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物、およびその生理学的に無害な塩は、有益な薬理学的特性を有することが見出された。これらは、ＡＭＰＫを活性化することができ、したがって、ＡＭＰＫの活性化によって調節される障害を治療するために好適である。
【００３２】
該化合物は、糖尿病、代謝症候群、肥満症の治療または予防に特に好適である。
【００３３】
したがって、該化合物はヒトおよび動物の医療における薬剤活性化合物として使用することができる。さらに、これらは、有益な特性を有する他の化合物を調製するための中間体として好適である。
【００３４】
既に述べたように、式（Ｉ）の化合物は、米国特許第５６０２１４４号から知られる化合物、ならびに新規な化合物を包含する。
【００３５】
したがって、本発明はまた、下記に定義するとおり、式（ＩA）、（ＩB）および（ＩC）のこのような新規な化合物に関し、米国特許第５６０２１４４号に開示された化合物すべては、式（ＩA）、（ＩB）および（ＩC）の化合物と一緒に、上記に定義したとおり式（Ｉ）の化合物の完全なひと組を形成する。
【００３６】
したがって、本発明はさらに、式（ＩA）：
【００３７】
【化５】
2009504693.tif 000007
【００３８】
（式中、
【００３９】
【化６】
2009504693.tif 000008
【００４０】
は、
【００４１】
【化７】
2009504693.tif 000009
【００４２】
であり、ここで、Ｒ1AおよびＲ2Aは、互いに独立して、（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを表し、または
一緒に、基−（ＣＨ2）n−（ｎは１から４）を形成し、
Ｂ、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸは、式（Ｉ）において上記に定義したとおりである）
の化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
【００４３】
本発明はまた、式（ＩB）：
【００４４】
【化８】
2009504693.tif 000010
【００４５】
（式中、ＲBは、水素または
【００４６】
【化９】
2009504693.tif 000011
【００４７】
であり、ここで、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、場合によって置換されたアニリノ、場合によって置換されたフェノキシ、または場合によって置換されたベンジルを表し、
Ｂ、−Ｙ−Ｚ−、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＸは、式（Ｉ）において上記に定義したとおりである）
の新規な化合物およびその医薬的に許容される塩を包含する。
【００４８】
新規な化合物として、本発明はまた、式（ＩC）：
【００４９】
【化１０】
2009504693.tif 000012
【００５０】
（式中、
Ｒ6は、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル、または（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、
Ｂ、−Ｙ−Ｚ−、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、式（Ｉ）において上記に定義したとおりである）
の化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
【００５１】
「医薬的に許容される塩」は、化合物（ＩA）から（ＩC）と式（Ｉ）の化合物について前に開示した酸または塩基との反応によって得られるさまざまな塩を意味する。これらの塩はまた、ラセミ化合物のキラル分解に有用な塩を含む。
【００５２】
本発明はまた、上記に定義したとおりの化合物（ＩA）から（ＩC）の異性体も包含する。用語「異性体」は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義したとおりであり、これらの化合物のラセミ混合物のみでなく、全ての比率の混合物を含む、個々の立体異性体および／またはジアステレオ異性体も含む。
【００５３】
酸化物および溶媒和物、ならびに結果としての、化合物（ＩA）から（ＩC）の互変異性体、およびこれらの対応するプロドラッグも包含する。
【００５４】
本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物およびその塩の使用に関し、また、これらの化合物、およびその塩を調製するための方法であって、以下のステップ：
１）式（ＩＩ）
【００５５】
【化１１】
2009504693.tif 000013
【００５６】
（式中、Ｂ、Ｒ、Ｒ6および−Ｙ−Ｚ−は、上記の意味を有し、Ｗは、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）
の化合物を環化剤で処理するステップと、
２）必要に応じて、式（Ｉ）の化合物中の基Ｒを別の基Ｒに変換し、それにより式（Ｉ）の別の化合物を形成し、および／または式（Ｉ）の化合物を酸もしくは塩基で処理することによってその医薬的に許容される塩の１つに転換するステップと、
を含む方法に関する。
【００５７】
別段に記載のない限り、基ならびに／またはパラメータＢ、Ｒ、Ｒ1からＲ6、Ｘ、−Ｙ−Ｚ−、およびハロゲンは、上記および下記の双方で、上記に定義された式（Ｉ）に関連して示された意味を有する。
【００５８】
基Ｘは、好ましくは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および、さらに、−ＮＲ’’’−、または−Ｓ−である。
【００５９】
Ｂは、好ましくは、ＣＨ、またＮでもある。
【００６０】
基−Ｙ−Ｚ−は、好ましくは、４−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフェン−２，３−ジイル、およびさらに、好ましくは、２−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフェン−３，４−ジイルまたは３−Ｒ1−２−Ｒ2−チオフェン−４，５−ジイルである。
【００６１】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒは、好ましくは、Ｈ、さらに好ましくは、非置換または一置換のフェノキシ、特に好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、およびさらに好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェノキシである。
【００６２】
本発明の他の好ましい実施形態において、Ｒは、好ましくは、非置換または一置換のベンジル、特に好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロベンジル、およびさらに好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルベンジルである。さらに、Ｒは、好ましくは、非置換または一置換のベンゾイル、特に好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロベンゾイル、および、さらに好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルベンゾイルである。さらに、Ｒは、好ましくは非置換または一置換のアニリノ、特に好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアニリノ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシアニリノ、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロアニリノ、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロアニリノ、および、さらに、好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルアニリノである。
【００６３】
さらに、Ｒは、好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロベンソイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロアニリノ、ｏ−、ｍ−またはｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアニリノあるいはｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドアニリノである。
【００６４】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、クロロ、およびさらに、プロピルまたはブロモであり、一方、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、好ましくは、Ｈ、およびさらに、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。
【００６５】
Ｒ6は、好ましくは、ＨまたはＦ、およびさらにＢｒである。
【００６６】
化合物の一部の好ましい基は、以下の部分式（Ｉａ）から（Ｉｅ）によって表され、これらは式（Ｉ）に対応し、より詳細に示されていない基は、式（Ｉ）に関連して示される意味を有するが、ここで：
（Ｉａ）において、ＢはＣＨであり；
（Ｉｂ）において、ＢはＮであり；
（Ｉｃ）において、−Ｙ−Ｚ−は、
【００６７】
【化１２】
2009504693.tif 000014
【００６８】
（式中、
Ｒ1は、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2またはＮＨＣＯＣＨ3であり、
Ｒ4は、Ｈであり、
Ｒ5は、Ｈであり、
Ｘは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−または−ＮＨ−である）であり；
（Ｉｄ）において、−Ｙ−Ｚ−は、
【００６９】
【化１３】
2009504693.tif 000015
【００７０】
であり、
Ｒは、Ｈまたは
【００７１】
【化１４】
2009504693.tif 000016
【００７２】
（式中、
Ｒ1はＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であり、
Ｒ4は、Ｈであり、
Ｘは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−または−ＮＨ−である）であり；
（Ｉｅ）において、Ｂは、ＣＨであり、
−Ｙ−Ｚ−は、
【００７３】
【化１５】
2009504693.tif 000017
【００７４】
（式中、
Ｒは、Ｈであり、
Ｒ1は、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣｌまたはＢｒである）
である。
【００７５】
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）（式（Ｉｆ））の化合物に関し、ここで
Ｂは、ＣＨであり、
ＲおよびＲ6は、各々Ｈであり、
−Ｙ−Ｚ−は、
【００７６】
【化１６】
2009504693.tif 000018
【００７７】
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルであり、
あるいは、
Ｒ1およびＲ2は、一緒に、基−（ＣＨ2）4−を形成する）
である。
【００７８】
式（Ｉｆ）の好ましい化合物は、
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
３−ｓｅｃ−ブチル−２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
３−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；および
２−クロロ−３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５−（３−フェノキシ−フェニル）−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン。
【００７９】
である。
【００８０】
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）（式（Ｉｇ））の新規な化合物に関し、ここで、
Ｂは、ＣＨであり、
ＲおよびＲ6は、各々Ｈであり、
−Ｙ−Ｚ−は、
【００８１】
【化１７】
2009504693.tif 000019
【００８２】
（式中、
Ｒ1は、シクロプロピルであり、
Ｒ2は、Ｈであり、または
Ｒ1およびＲ2は、一緒に、−（ＣＨ2）4−を形成する）
である。
【００８３】
式（Ｉｇ）の好ましい化合物は：
４−ヒドロキシ−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、および
３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン
である。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物、ならびにこの調製のための出発化合物は、刊行物（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作物；しかし、特に、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９９４年）、３７、１４０２〜１４０５頁）に記載されている、それ自体知られている方法によって、特に、該反応について知られており、好適な反応条件下でも調製される。この文脈において、それ自体知られているが、本明細書において詳細に言及していない変形の使用もまたなされ得る。
【００８５】
必要に応じて、出発化合物をまたｉｎ  ｓｉｔｕで形成し、反応混合物から単離しないで、その代わりに、式（Ｉ）の化合物を形成するさらなる反応に直接供することもできる。
【００８６】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を環化剤、好ましくは塩基で処理することによって得られる。使用し得る塩基の例としては、不活性溶媒中好ましくはその元のアルコール中の、カリウムもしくはナトリウムのメトキシド、エトキシドもしくはｔｅｒｔ−ブトキシドなどのカリウムもしくはナトリウムのアルコラート、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＮａＨ、あるいは不活性溶媒中のＫＮ［Ｓｉ（ＣＨ3）3］2がある。
【００８７】
環化反応は、約−１００℃から約＋１６０℃の温度で都合良く行われ；好ましくは、−８５℃から＋５０℃の温度で行われる。
【００８８】
好適な不活性溶媒としては、特に、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなど）；エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなど）；グリコールエーテル［エチレングリコールモノメチルエーテルもしくはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールもしくはエチルグリコール）またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）など］；ケトン（アセトンまたはブタノンなど）；ニトリル（アセトニトリルなど）；ニトロ化合物（ニトロメタンまたはニトロベンゼンなど）；カルボン酸（ギ酸または酢酸など）；エステル（酢酸エチルなど）；アミド（ＤＭＦ、ジメチルアセトアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）など）；スルホキシド（ジメチルスルホキシドなど）；二硫化炭素；塩化炭化水素（メチレンクロリド、クロロホルム、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素など）；および炭化水素（ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど）がある。これら溶媒相互の混合物も好適である。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｗは、好ましくは、メチル、およびさらに、エチルである。
【００９０】
式（ＩＩ）の出発化合物は、それ自体知られている方法によって調製してもよい。したがって、例えば、メチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシラートを、例えば、不活性溶媒中フェニルアセチルクロリドと反応させ、その結果としてメチル２−フェニルアセトアミド−４−メチルチオフェン−３−カルボキシラートを形成する。これは、約０℃から約２００℃の温度で都合良く行われ；好ましくは６０℃から９０℃で行われる。
【００９１】
さらに、例えば、ニトロ基を還元して（例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中でラネーニッケルまたはＰｄ／活性炭上で水素化して）アミノ基を形成する、ならびに／あるいは遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基を官能的に修飾する、ならびに／あるいは官能的に修飾されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を加溶媒分解または水素添加分解によって遊離させる、ことによって、基Ｒを別の基に転換させて、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転換することができる。
【００９２】
したがって、例えば、通常の方法において、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、−６０℃から＋３０℃の温度で、都合良く、遊離アミノ基を、酸クロリドもしくは酸無水物でアシル化し、または非置換もしくは置換のハロゲン化アルキルでアルキル化することができる。遊離のヒドロキシル基は、類似の方法でアルキル化することができる。
【００９３】
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物中の官能基で修飾されたアミノ基および／またはヒドロキシル基は、通常の方法を用いて加溶媒分解または水素添加分解によって遊離させることができる。したがって、Ｒが−ＮＨＣＯＡまたは−ＯＡを表す式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｒが−ＮＨ2または−ＯＨを表す式（Ｉ）の対応する化合物に転換することができる。
【００９４】
ここで上記において、Ａは、直鎖または分岐の低級アルキル、例えば、メチルまたはエチルを表す。
【００９５】
フェニル基またはピリジル基が−ＮＨＣＯＡによって一旦置換されている式（Ｉ）のアシル化アミンは、開裂させ、その結果対応するアミノ誘導体を形成させることができる。例えば、該アシルアミノ化合物は、約２０℃から１４０℃を含む温度でメタノール性水酸化カリウム溶液を用いて処理することによって開裂させることができる。
【００９６】
フェニル基またはピリジル基が一旦−Ｏ−Ａによって置換されている式（Ｉ）のエーテルを、開裂させ、その結果対応するヒドロキシル誘導体を形成することができる。例えば、該エーテルは、例えば、トルエン、ＴＨＦなどのエーテル、もしくはジメチルスルホキシド中ジメチルスルフィド／ホウ素三臭化物複合体で処理する、または約１５０℃〜２５０℃で、ピリジンハロゲン化水素もしくはアニリンハロゲン化水素、好ましくはピリジン塩酸塩と縮合させる、または約０℃〜１１０℃でトルエン中ジイソブチル水素化アルミニウムで処理することによって開裂させることができる。
【００９７】
式（Ｉ）の塩基は、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中で等量の塩基と酸とを反応させ、次いで蒸発させることによって酸で関連する酸付加塩に転換することができる。生理学的に無害な塩を生じる酸は、この反応に特に好適である。したがって、使用することができる無機酸は、例えば、硫酸、硝酸、塩化水素酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、およびスルファミン酸、ならびにさらに、有機酸は、特に脂肪族酸、脂環式酸、芳香脂肪族酸、芳香族もしくはヘテロ環の一塩基性もしくは多塩基性のカルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびラウリル硫酸である。生理学的に有害な酸を有する塩、例えば、ピクリン酸塩を、式（Ｉ）の化合物を単離および／または精製するために使用することができる。
【００９８】
一方、式（Ｉ）の化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアルミニウム塩に転換することができる。
【００９９】
本発明はまた、特に非化学経路によって製剤を製造するための式（Ｉ）の化合物、およびその生理学的に無害な塩の使用に関する。この文脈において、これらは、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の担体ならびに／あるいは補助剤と一緒に、さらに、必要に応じて、１つまたは複数のさらなる活性化合物と組み合わせて、好適な剤形にすることができる。
【０１００】
本発明はさらに、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に無害な塩の１つを含む製剤に関する。
【０１０１】
これらの製剤は、ヒトまたは動物の医療における薬剤として使用することができる。好適な担体物質は、経腸（例えば、経口）、非経口または局所の投与に好適で、該新規な化合物と反応しない有機または無機の物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。錠剤、ピル、被覆錠、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたは滴剤は、特に経口使用に役立ち、座薬は、直腸使用のために役立ち、溶液、好ましくは油性または水性溶液、およびさらに、懸濁液、乳液または埋入物は、非経口使用に役立ち、一方、軟膏、クリームまたは粉末は、局所使用に役立つ。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、凍結乾燥することができ、その結果得られる凍結乾燥物を、例えば、注射製剤を調製するために使用することができる。列挙した製剤は、殺菌することができ、ならびに／あるいは潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝物質、染料、風味剤および／または着香剤などの補助剤を含むことができる。必要に応じて、これらはまた、１つまたは複数のさらなる活性化合物、例えば、１つまたは複数のビタミンを含むことができる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物、およびその生理学的に無害な塩は、疾患、特にグルコース恒常性およびエネルギー消費に関連する状態の制御に使用することができる。該化合物は、糖尿病、代謝症候群、関連障害および肥満症を治療するために特に好適である。
【０１０４】
この文脈において、該物質（本発明の化合物）は、一般に、好ましくは用量単位当たり約１ｍｇから５００ｍｇ、特に５ｍｇから１００ｍｇの用量で投与される。この１日用量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇから１０ｍｇである。しかし、各特定の患者用の具体的用量は、さまざまな要因、例えば、使用する具体的化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態および性別、栄養、時間および投与経路、排せつ速度、薬剤の組合せならびに治療が施される特定の疾患の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【０１０５】
上記および下記の双方で、全ての温度は℃で与えられる。以下の実施例において、「通常の処理」は以下を意味する：必要ならば、水を添加し、必要ならば、最終製品の構成に依存して、混合物のｐＨを２から１０のｐＨ値に調整し、次いで混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し；次いで、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製する。
【０１０６】
Ｒｆ値は、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィーから得られるＲｆ値に相当する。
【０１０７】
ｍ．ｐ．は、「融点」の略語である。
【０１０８】
本発明を、以下の代表例および非限定的な実施例によってさらに説明する：
【０１０９】
実施例１
ＴＨＦ２０ｍＬ中、メチル５−クロロ−４−メチル−２−（フェニルアセトアミド）チオフェン−３−カルボキシラート（ｍ．ｐ．：１０５〜１０７℃；対応する塩素を含まない化合物をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化することによって得られる）０．６ｇの溶液を−７０℃に冷却する。次いで、トルエン中ＫＮ（Ｓｉ（ＣＨ3）3）2の０．５モル溶液８．１６ｍＬを滴下して加える。反応溶液をゆっくり室温にし、次いで蒸発させる。残渣を水に溶かし、この溶液をジエチルエーテルで数回抽出する。次いで、水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、沈殿物をろ別し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで分解した後、再度ろ別し、乾燥する。２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オンを得る。
【０１１０】
Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １０：１）：０．４３
【０１１１】
実施例２から８
以下の２−Ｒ2−３−Ｒ1−４−ヒドロキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン：
【０１１２】
【表１】
2009504693.tif 000020
【０１１３】
を、実施例１と同様に、以下のメチルまたはエチル２−フェニルアセトアミド−４−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフェン−３−カルボキシラート、それぞれ：
【０１１４】
【表２】
2009504693.tif 000021
【０１１５】
から得る。
【０１１６】
上記表において、Ａは、メチルエステル基またはエチルエステル基を意味する。
【０１１７】
実施例９から７２
以下の２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−Ｒ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン：
【０１１８】
【表３−１】
2009504693.tif 000022
【０１１９】
【表３−２】
2009504693.tif 000023
【０１２０】
【表３−３】
2009504693.tif 000024
【０１２１】
を、実施例１と同様に、以下のメチル２−（３−Ｒ−フェニル）アセトアミド−４−メチル−５−クロロチオフェン−３−カルボキシラート：
【０１２２】
【表４−１】
2009504693.tif 000025
【０１２３】
【表４−２】
2009504693.tif 000026
【０１２４】
【表４−３】
2009504693.tif 000027
【０１２５】
から得る。
【０１２６】
実施例７３から１３６
以下の２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−（４−Ｒ−２−ピリジル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン：
【０１２７】
【表５−１】
2009504693.tif 000028
【０１２８】
【表５−２】
2009504693.tif 000029
【０１２９】
【表５−３】
2009504693.tif 000030
【０１３０】
を、実施例１と同様に、以下のメチル２−（４−Ｒ−２−ピリジル）アセトアミド−４−メチル−５−クロロチオフェン−３−カルボキシラート：
【０１３１】
【表６−１】
2009504693.tif 000031
【０１３２】
【表６−２】
2009504693.tif 000032
【０１３３】
【表６−３】
2009504693.tif 000033
【０１３４】
から得る。
【０１３５】
実施例１３７から１４３
以下の２−Ｒ2−３−Ｒ1−４−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン：
【０１３６】
【表７】
2009504693.tif 000034
【０１３７】
を、実施例１と同様に、以下のメチル２−（２−ピリジル）アセトアミド−４−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフェン−３−カルボキシラート：
【０１３８】
【表８】
2009504693.tif 000035
【０１３９】
から得る。
【０１４０】
実施例１４４から１４７
以下の２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−Ｒ−フェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン：
【０１４１】
【表９】
2009504693.tif 000036
【０１４２】
を、実施例１と同様に、以下のメチル２−（３−Ｒ−フェニル）アセトアミド−４−メチル−５−クロロチオフェン−３−カルボキシラート：
【０１４３】
【表１０】
2009504693.tif 000037
【０１４４】
から得る。
【０１４５】
実施例１４８から１８３
以下の２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−Ｒ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン：
【０１４６】
【表１１】
2009504693.tif 000038
【０１４７】
を、実施例１と同様に、以下のメチル２−（３−Ｒ−フェニル）アセトアミド−４−メチル−５−クロロチオフェン−３−カルボキシラート：
【０１４８】
【表１２】
2009504693.tif 000039
【０１４９】
から得る。
【０１５０】
実施例１８４
７−ヒドロキシ−６−フェニル−４，５−ジヒドロチエノ−［３，２−ｂ］−ピリジン−５−オン（Ｒf  ０．３１、ジクロロメタン／メタノール  １０：１）を、実施例１と同様に、メチル３−フェニルアセトアミドチオフェン−２−カルボキシラートから環化によって得る。
【０１５１】
実施例１８５
化合物４−ヒドロキシ−３フェニル−１，２−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン（Ｒf  ０．３７、ジクロロメタン／メタノール  １０：１）を、実施例１と同様に、メチル４−フェニルアセトアミドチオフェン−３−カルボキシラートから得る。
【０１５２】
実施例１８６
９５％エタノール５０ｍＬ中２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−ｍ−ニトロフェノキシフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン４．２８ｇの溶液に、酸化白金２０ｍｇを加える。３モル等量が吸収されるまでこの溶液に水素を通す。白金をろ別し、アルコールを蒸留除去する。２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−ｍ−アミノフェノキシフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オンを得る。
【０１５３】
実施例１８７
１０％メタノール性ＫＯＨ溶液８０ｍＬ中２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−ｏ−アセトアミドフェノキシフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン４．４ｇの溶液を４８時間煮沸する。通常の処理後、２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−ｏ−アミノフェノキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オンを得る。
【０１５４】
実施例１８８
２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−ｐ−メトキシベンゾイルフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン４．２５ｇとピリジン塩酸塩３．５ｇの混合物を１６０℃で３時間攪拌する。通常の処理後、２−クロロ−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−（３−ｐ−ヒドロキシベンゾイルフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オンを得る。
【０１５５】
実施例１８９〜１９９
以下の２−Ｒ2−３−Ｒ1−４−ヒドロキシ−５−（３−Ｒ−４−Ｒ6−フェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン：
【０１５６】
【表１３】
2009504693.tif 000040
【０１５７】
を、実施例１と同様に、以下のメチル２−（３−Ｒ−４−Ｒ6−フェニル）アセトアミド−４−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフェン−３−カルボキシラート：
【０１５８】
【表１４】
2009504693.tif 000041
【０１５９】
から得る。
【０１６０】
実施例２００〜２０９
以下の２−Ｒ2−３−Ｒ1−４−ヒドロキシ−５−（３−Ｒ−４−Ｒ6−フェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン：
【０１６１】
【表１５】
2009504693.tif 000042
【０１６２】
を、実施例１と同様に、以下のメチル２−（３−Ｒ−４−Ｒ6−フェニル）アセトアミド−４−Ｒ1−５−Ｒ2−チオフェン−３−カルボキシラート：
【０１６３】
【表１６】
2009504693.tif 000043
【０１６４】
から得る。
【０１６５】
実施例２１０
４−ヒドロキシ−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例１と同様に、エチル２−（フェニルアセチル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシラートから、環化によって得る。
【０１６６】
生物学的実施例
スクリーニングアッセイ
ヒト組換えＡＭＰＫ酵素をＥ．Ｃｏｌｉで発現させ、酵素活性測定前にＬＫＢ１によってｉｎ  ｖｉｔｒｏで再活性化した。
【０１６７】
ＡＭＰＫ酵素活性を、蛍光に基づく２つの技術（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ／Ｄｅｌｆｉａ）を用いてアッセイし、連続希釈法において合成ペプチド基質（ＡＭＡＲＡＡＳＡＡＡＬＡＲＲＲ、「ＡＭＡＲＡＡ」ペプチド）および活性化物質の存在下で、マイクロタイタープレート（それぞれ、１００μＭのＡＴＰを含む２５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．５、１２５μＭのＡＴＰを含む５０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．４を含む）中でおこなった。ＡＭＰＫ（５０〜１００ｎｇ）を添加することによって反応を開始した。混合した後、プレートを室温で３０分間インキュベートした。酵素活性を抗ホスホセリン抗体を用いて、ＡＭＡＲＡＡ中に取り込まれたリン酸塩の量を測定することによってアッセイした。活性を対照（基礎活性）の割合（％）で示す。
【０１６８】
【表１７−１】
2009504693.tif 000044
【０１６９】
【表１７−２】
2009504693.tif 000045
【０１７０】
以下の実施例は、式Ｉの活性化合物またはその塩を含む製剤に関する。
【０１７１】
実施例Ａ：錠剤および被覆錠
必要に応じて、蔗糖基剤に通常の被覆表面をコーティングした以下の組成の錠剤を、通常の方法でプレスする：
式（Ｉ）の活性化合物                １００ｍｇ
微結晶セルロース                    ２７８．８ｍｇ
乳糖                                １１０ｍｇ
コーンスターチ                      １１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｍｇ
微粉化二酸化ケイ素                  ０．２ｍｇ
【０１７２】
実施例Ｂ：ハードゼラチンカプセル
通常の２部式ハードゼラチンカプセルを、それぞれ、以下で充填する：
式（Ｉ）の活性化合物                １００ｍｇ
乳糖                                １５０ｍｇ
セルロース                          ５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ６ｍｇ
【０１７３】
実施例Ｃ：ソフトゼラチンカプセル
通常のソフトゼラチンカプセルに、それぞれ、活性化合物５０ｍｇおよびオリーブオイル２５０ｍｇを含む混合物を充填する。
【０１７４】
実施例Ｄ：アンプル
１，２−プロパンジオール２ｋｇ中に活性化合物２００ｇを含む溶液を、水で１０Ｌにし、これを用いて各アンプルが活性化合物２０ｍｇを含むようにアンプルに充填する。
【０１７５】
実施例Ｅ：経口投与用水性懸濁液
活性化合物の水性懸濁液を通常の方法で調製する。この単回用量（５ｍＬ）は、活性化合物１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースＮａ１００ｍｇ、安息香酸Ｎａ５ｍｇおよびソルビトール１００ｍｇを含む。
【国際調査報告】
2009504693.tif 000058
2009504693.tif 000059
2009504693.tif 000060
2009504693.tif 000061