(57)【要約】  本発明は、式Ｉ｛式中、Ｒ１〜Ｒ３は、各々独立して水素又はハロゲンであり；Ｒ４は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり、これらは、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′からなる群より選択される一個以上の置換基で置換されており、ここで、Ｒ′は、低級アルキニル、もしくはハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は場合によりハロゲンで置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールもしくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；Ｒ６は、水素；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル；ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又はシクロアルキル、アリールであるか、又は場合によりハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−アリールであるか、又は場合によりハロゲン、低級アルキル、もしくはハロゲンで置換されている低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリールであるか、又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクリルであり；ｎは、０、１、２又は３であり、ｍは、０又は１であり；ｏは、１、２又は３である｝で示されるアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体ならびに薬学的に許容されうるその酸付加塩に関する。このクラスの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ α５レセプター結合部位に対して高親和性及び選択性を示し、かつ向知性薬として又はアルツハイマー病のような認識障害の処置のために有用であることが見出されている。
2009521516.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009521516.tif 000022
｛式中
Ｒ１〜Ｒ３は、各々独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり、これらは場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′からなる群より選択される一個以上の置換基で置換されており、
ここで、Ｒ′は、低級アルキニル、もしくはハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は場合によりハロゲンで置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールもしくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ６は、水素；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル；ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は
シクロアルキル、アリールであるか、又は
場合によりハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−アリールであるか、又は
場合によりハロゲン、低級アルキル、もしくはハロゲンで置換されている低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリールであるか、又は
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり
ｍは、０又は１であり；
ｏは、１、２又は３である｝で示されるアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体ならびに薬学的に許容されうるその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ３が、各々独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ４が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリール（場合により、１個以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−（ＣＯ）−低級アルキル、−（ＣＯ）−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｏ−低級アルキルで置換されている）であり；
Ｒ６が、水素、シクロアルキル、アリール、又は場合により低級アルコキシ−アリールで置換されている低級アルキルであり；
ｍが、０又は１である、
請求項１記載の式Ｉで示される化合物ならびに薬学的に許容されうるその酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ５が、非置換である、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項４】
５−メチル−３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール、
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
２−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン、
２−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン、
２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン、
２−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン、
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール、
２−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン、
２−［２−メチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−［２−ベンジルオキシメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
４−（１−ベンジル−２−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン、
３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン、
［３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール、
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル、又は
４−（２−ベンジルオキシメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
からなる群より選択される、請求項３記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項５】
Ｒ５が、１個以上のハロゲンで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項６】
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−イソオキサゾール、
４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−イソオキサゾール、
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール、
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール、
４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール、
４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール、又は
４−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール
からなる群より選択される、請求項５記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項７】
Ｒ５が、１個以上のシアノで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項８】
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［２−ベンジルオキシメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル、又は
４−［４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
からなる群より選択される、請求項７記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項９】
Ｒ５が、ニトロで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールである、請求項１の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項１０】
５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−メチル−４−［２−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−ベンジルオキシメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−［１−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−シクロプロピル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール、
４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド、
５−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（４−ブロモ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（３−クロロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（３−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（３−ブロモ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（２−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−ピリジン、
２−メチル−６−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−ピリジン、
３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−ピリジン、
５−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−２−トリフルオロメチル−ピリジン、又は
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−ピリジン
からなる群より選択される、請求項９記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項１１】
Ｒ５が、低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項１２】
５−メチル−３−フェニル−４−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール、
５−メチル−３−フェニル−４−［１−（４−プロピル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
４−［２−ベンジルオキシメチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−［１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール、又は
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
からなる群より選択される、請求項１１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項１３】
Ｒ５が、低級アルコキシで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項１４】
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（２−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（２−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−イソオキサゾール、
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−イソオキサゾール、又は
４−［１−（３−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
からなる群より選択される、請求項１３記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項１５】
Ｒ５が、低級アルキルスルファニルで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項１６】
５−メチル−４−［１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾールである、請求項１５記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項１７】
Ｒ５が、ハロゲンで置換されている低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項１８】
５−メチル−３−フェニル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−メチル−３−フェニル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−メチル−３−フェニル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−メチル−４−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−ベンジルオキシメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
｛３−フェニル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−メタノール、
｛３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−メタノール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、又は
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
からなる群より選択される、請求項１７記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項１９】
Ｒ５が、−（ＣＯ）−低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項２０】
１−｛４−［４−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
５−エチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
１−（４−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（４−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（４−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（４−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−｛４−［２−メチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［２−ベンジルオキシメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−（４−｛４−［５−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−｛４−［４−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、又は
１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
からなる群より選択される、請求項１９記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項２１】
Ｒ５が、−（ＣＯ）−Ｏ−低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項２２】
３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル、
４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸エチルエステル、又は
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル
である、請求項２１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項２３】
Ｒ５が、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｏ−低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項２４】
｛４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
である、請求項２３記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項２５】
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′で置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールである［ここで、Ｒ′は、低級アルキニル、又はハロゲンもしくはヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は場合によりハロゲンで置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールもしくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールである］、請求項１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項２６】
化合物が：
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド、
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド、
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−フラン−２−イルメチル−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド、又は
Ｎ−シクロペンチル−４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
である、請求項２５記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体。
【請求項２７】
請求項１記載の式Ｉのアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体を調製するための方法であって、
ａ）式II：
【化２】
2009521516.tif 000023
で示される化合物を、塩基の存在下、適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式III：
【化３】
2009521516.tif 000024
で示される化合物を得ること、
ｂ）式IIIの化合物を、適切な溶媒中で塩素化剤と反応させて、式IV：
【化４】
2009521516.tif 000025
で示される化合物を得ること、
ｃ１）式IVの化合物を、式Ｖ：
【化５】
2009521516.tif 000026
で示される化合物と適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させるか、又は
ｃ２）式IVの化合物を、式VI：
【化６】
2009521516.tif 000027
で示される化合物と適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させるかのいずれかをして、式VII：
【化７】
2009521516.tif 000028
で示される化合物を得ること、
ｄ）式VIIの化合物と適切な溶媒中で臭素と反応させて、式VIII：
【化８】
2009521516.tif 000029
で示される化合物を得ること、
ｅ１）式VIIIの化合物を、水の存在下、加熱しながらホルムアミドで処理して、式IX：
【化９】
2009521516.tif 000030
で示される化合物を得ることか、又は
ｅ２）式VIIIの化合物を、式Ｘ：
【化１０】
2009521516.tif 000031
で示される化合物で、適切な溶媒の存在下、処理して、式XI：
【化１１】
2009521516.tif 000032
で示される化合物を得ることのいずれか、
ｆ１）式XIの化合物を、式Ｘ−Ｒ５（ここで、Xは、ハロゲン原子である）の求電子試薬で処理するか、又は、
ｆ２）式XIの化合物を、式Ｂ（ＯＨ）２−Ｒ５の求電子試薬で処理するかのいずれかをして、
式Ｉ：
【化１２】
2009521516.tif 000033
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１で記載のとおりである）で示される化合物を得ること、そして、もし所望であれば、式Iの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む、方法。
【請求項２８】
請求項２７記載のような方法により又は同等な方法により調製した、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２６いずれか一項記載の１つ以上の式Iの化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項３０】
向知性薬又は認識障害より選択されるＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに関する疾患の処置のための請求項２９記載の医薬。
【請求項３１】
アルツハイマー病の処置のための請求項３０記載の医薬。
【請求項３２】
向知性薬又は認識障害の処置のための医薬の調製のための請求項１〜２６のいずれか一項記載の式Iの化合物の使用。
【請求項３３】
アルツハイマー病の処置のための医薬の調製のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３４】
本明細書に記載するとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１３】
2009521516.tif 000003
｛式中
Ｒ１〜Ｒ３は、各々独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり、これらは、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′からなる群より選択される一個以上の置換基で置換されており、
ここで、Ｒ′は、低級アルキニル、もしくはハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は場合によりハロゲンで置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールもしくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ６は、水素；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル；ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は
シクロアルキル、アリールであるか、又は
場合によりハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−アリールであるか、又は
場合によりハロゲン、低級アルキル、もしくはハロゲンで置換されている低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリールであるか、又は
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり
ｍは、０又は１であり；
ｏは、１、２又は３である｝で示されるアリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体ならびに薬学的に許容されうるその酸付加塩に関する。
【０００３】
このクラスの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ α５レセプター結合部位に対して高親和性及び選択性を示し、かつ向知性薬として又はアルツハイマー病のような認識障害の処置のために有用であることが見出されている。
【０００４】
主要抑制性神経伝達物質である、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のためのレセプターは、二つの主なクラスに分けられる：（１）ＧＡＢＡ Ａレセプター、これはリガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであり、及び（２）ＧＡＢＡ Ｂレセプター、これはＧタンパク質連結型レセプターファミリーのメンバーである。膜結合型ヘテロ五量体のタンパク質多量体であるＧＡＢＡ Ａレセプター複合体は、主にα、β及びγサブユニットからなる。
【０００５】
現在、ＧＡＢＡ Ａレセプターの総数２１のサブユニットは、クローン化されて、配列決定されている。哺乳類の脳細胞から得られる未変性ＧＡＢＡ Ａレセプターの生化学的、電気生理学的かつ薬理学的機能をもっとも厳密に模倣する、組み換えＧＡＢＡ Ａレセプターの構成のために、サブユニットの３つの型（α、β及びγ）が必要である。ベンゾジアゼピン結合部位が、αおよびγサブユニットの間に位置するという強力な証拠がある。組み換えＧＡＢＡ Ａレセプターの中で、α１β２γ２は、古典的タイプ−Ｉ ＢｚＲサブタイプの多くの効果を模倣するのに対し、一方、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャネルはタイプ−II ＢｚＲと呼ばれる。
【０００６】
McNamara及びSkeltonによってPsychobiology, 21:101-108に、ベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニストβ−ＣＣＭは、モリス水迷路の空間学習を増強することが示されている。しかしながら、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニストは、プロ痙攣性または痙攣性であり、これがヒトの認識促進剤としてのそれらの用途を妨げている。加えて、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａレセプターサブユニットの中で非選択的であるが、一方、ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３レセプター結合部位において比較的非活性なＧＡＢＡ Ａ α５レセプター部分又は完全インバースアゴニストを使用して、プロ痙攣性活性が減少するか又はプロ痙攣性活性を伴わないで認識強化するために有用な医薬を提供することができる。ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３レセプター結合部位において非活性ではないが、しかしα５含有サブユニットに対して機能的に選択性である、ＧＡＢＡ Ａ α５インバースアゴニストを使用することも可能である。しかし、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに対して選択性であり、かつＧＡＢＡ Ａ α１、α２、及びα３レセプター結合部位において比較的非活性なインバースアゴニストが好ましい。
【０００７】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩、上記化合物の調製、これらの化合物を含有する医薬及びその製造、ならびに疾病、特に前記で言及された種類の疾病及び障害の抑制もしくは防止における又は対応する医薬の製造における上記化合物の使用である。
【０００８】
本発明に従った最も好ましい徴候は、アルツハイマー病である。
【０００９】
本明細書で使用される一般的用語の下記の定義は、当該の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１０】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個を含む直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等である。
【００１１】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、１個以上、好ましくは１、２もしくは３個のハロゲン、すなわち、塩素、ヨウ素、フッ素又は臭素で置換されている、本明細書上記定義のような低級アルキル鎖を指す。最も好ましくは、ＣＦ３である。
【００１２】
用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合した本明細書上記定義のような、低級アルキル鎖を指す。低級アルコキシの例は、メトキシ又はエトキシ等である。
【００１３】
用語「低級アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して結合した本明細書上記定義のような、低級アルキル鎖を指す。低級アルキルスルファニルの例は、メチルスルファニル又はエチルスルファニル等である。
【００１４】
用語「アリール」は、不飽和炭素環、例えばフェニル、ベンジル又はナフチル基を指す。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を指す。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素環原子を有する環式のアルキル環を指し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子などの１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族５員又は６員環を指す。そのような芳香族ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル又はピラジニルである。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子などの１〜３個のヘテロ原子を含む非芳香族５員又は６員環を指す。そのような非芳香族ヘテロシクリル基の例は、モルホリニル又はテトラヒドロ−ピラニルである。
【００１９】
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などの、無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２０】
１００nMより低い結合活性（ｈＫｉ）を有し、かつＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに対して選択性であり、かつＧＡＢＡ Ａ α１、α２及びα３レセプター結合部位において比較的非活性である化合物が好ましい。３５nMより低い結合活性（ｈＫｉ）を有する化合物が最も好ましい。
【００２１】
本発明の実施態様は、
Ｒ１〜Ｒ３が、各々独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ４が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリール（場合により１個以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−（ＣＯ）−低級アルキル、−（ＣＯ）−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｏ−低級アルキルで置換されている）であり；
Ｒ６が、水素、シクロアルキル、アリール、又は場合により低級アルコキシ−アリールで置換されている低級アルキルであり；
ｍが、０又は１である；
式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されうるその酸付加塩である。
【００２２】
本発明の式Ｉの化合物において：
Ｒ１は、好ましくは水素又はＦであり；
Ｒ２は、好ましくは水素、Ｆ又はＢｒであり；
Ｒ３は、好ましくは水素、Ｆ又はＢｒであり；
Ｒ４は、好ましくは水素、メチル、エチルであり；
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（好ましくはフェニル）又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリール（好ましくはイソオキサゾリル、ピリジニル又はピリミジニル）であり、これらは、場合により１個以上のハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌ及びＢｒ）、シアノ、ニトロ、低級アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、低級アルキルスルファニル（好ましくはメチルスルファニル）、ハロゲンで置換されている低級アルキル（好ましくは−ＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′で置換されており、そしてＲ′は、低級アルキニル（好ましくはプロピニル）であるか、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）であるか、又は−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（好ましくはモルホリニル又はテトラヒドロピラニル）であるか、又は場合によりハロゲン（Ｆ）で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ピリジニル、イミダゾリル、フラニル）もしくは−（ＣＨ２）ｎ−アリール（フェニル）であり；
Ｒ６は、水素；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル（好ましくはメチル）；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル；ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されている低級アルキル（ＣＨ２ＯＨ又はＣＦ３）であるか、又は
シクロアルキル（シクロプロピル）、アリール（フェニル）であるか、又は
場合によりハロゲン（Ｆ、Ｃｌ）もしくは低級アルキル（メチル）で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−アリールであるか、又は
場合により、ハロゲン（Ｆ）、低級アルキル（メチル）、もしくはハロゲンにより置換されている低級アルキル（ＣＨ３）で置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール（好ましくはピリジニル）であるか、又は
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクリル（モルホリニル）であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、１、２又は３であり；
ならびに薬学的に許容されうるその酸付加塩。
【００２３】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ５が、非置換である、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリールである、式Ｉのそれらの化合物であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
【００２４】
５−メチル−３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール、
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン、
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
２−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン、
２−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン、
２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン、
２−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン、
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール、
２−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン、
２−［２−メチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
２−［２−ベンジルオキシメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
４−（１−ベンジル−２−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン、
３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン、
［３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール、
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル、又は
４−（２−ベンジルオキシメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール。
【００２５】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ５が、１個以上のハロゲンで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリールである、式Ｉのそれらの化合物であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
【００２６】
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−イソオキサゾール、
４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−イソオキサゾール、
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール、
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール、
４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール、
４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール、又は
４−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール。
【００２７】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ５が、１個以上のシアノで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリールである、式Ｉのそれらの化合物であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
【００２８】
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［２−ベンジルオキシメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル、又は
４−［４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル。
【００２９】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ５が、ニトロで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリールである、式Ｉのそれらの化合物であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
【００３０】
５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−メチル−４−［２−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−ベンジルオキシメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−［１−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−シクロプロピル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール、
４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド、
５−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（４−ブロモ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（３−クロロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（３−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（３−ブロモ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−（２−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−ピリジン、
２−メチル−６−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−ピリジン、
３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−ピリジン、
５−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−２−トリフルオロメチル−ピリジン、又は
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−ピリジン。
【００３１】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ５が、低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリールである、式Ｉのそれらの化合物であり、例えば以下の化合物が挙げられる：例
【００３２】
５−メチル−３−フェニル−４−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール、
５−メチル−３−フェニル−４−［１−（４−プロピル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
４−［２−ベンジルオキシメチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
５−メチル−４−［１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール、又は
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール。
【００３３】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ５が、低級アルコキシで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリールである、式Ｉのそれらの化合物であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
【００３４】
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（２−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［１−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（２−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−イソオキサゾール、
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−イソオキサゾール、又は
４−［１−（３−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール。
【００３５】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ５が、低級アルキルスルファニルで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリールである、式Ｉのそれらの化合物であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
５−メチル−４−［１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール。
【００３６】
ある実施態様において、本発明の化合物は、ハロゲンで置換されている低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリールである、式Ｉのそれらの化合物であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
【００３７】
５−メチル−３−フェニル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−メチル−３−フェニル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−メチル−３−フェニル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−メチル−４−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
４−［２−ベンジルオキシメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
５−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、
｛３−フェニル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−メタノール、
｛３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−メタノール、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール、又は
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル。
【００３８】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ５が、−（ＣＯ）−低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリールである、式Ｉのそれらの化合物であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
【００３９】
１−｛４−［４−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
５−エチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール、
１−（４−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（４−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（４−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（４−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−｛４−［２−メチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［２−ベンジルオキシメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−（４−｛４−［５−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−｛４−［４−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン、又は
１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン。
【００４０】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ５が、−（ＣＯ）−Ｏ−低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリールである、式Ｉのそれらの化合物であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル、
４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸エチルエステル、又は
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル。
【００４１】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ５が、−ＮＨ−（ＣＯ）−Ｏ−低級アルキルで置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリールである、式Ｉのそれらの化合物であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
｛４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−カルバミン酸−tert−ブチルエステル。
【００４２】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′で置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−５員もしくは６員ヘテロアリールである［ここで、Ｒ′は、低級アルキニル、又はハロゲンもしくはヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は場合によりハロゲンで置換されている、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールである］、式Ｉのそれらの化合物であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
【００４３】
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド、
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド、
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド、
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−フラン−２−イルメチル−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド、
３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド、又は
Ｎ−シクロペンチル−４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド。
【００４４】
式Ｉの本化合物及び薬学的に許容されうるその塩は、以下の工程を含む方法で調製することができる：
ａ）式II：
【化１４】
2009521516.tif 000004
で示される化合物を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、エタノール及び水などの適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式III：
【化１５】
2009521516.tif 000005
で示される化合物を得ること、
ｂ）式IIIの化合物を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中でN−クロロスクシンイミドなどの塩素化剤と反応させて、式IV：
【化１６】
2009521516.tif 000006
で示される化合物を得ること、
ｃ１）式IVの化合物を、式Ｖ：
【化１７】
2009521516.tif 000007
で示される化合物と、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で反応させるか、又は
ｃ２）式IVの化合物を、式VI：
【化１８】
2009521516.tif 000008
で示される化合物と、水素化ナトリウム又はナトリウムメトキシドなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭ又はメタノールなどの適切な溶媒中で反応させるかのいずれかをして、式VII：
【化１９】
2009521516.tif 000009
で示される化合物を得ること、
ｄ）式VIIの化合物と、クロロホルム及び酢酸などの適切な溶媒中で臭素と反応させて、式VIII：
【化２０】
2009521516.tif 000010
で示される化合物を得ること、
ｅ１）式VIIIの化合物を、水の存在下、例えば従来の加熱法又はマイクロ波加熱で加熱しながらホルムアミドで処理して、式IX：
【化２１】
2009521516.tif 000011
で示される化合物を得ることか、又は
ｅ２）式VIIIの化合物を、式Ｘ：
【化２２】
2009521516.tif 000012
で示される化合物で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下、処理して、式XI：
【化２３】
2009521516.tif 000013
で示される化合物を得ることのいずれかをして、
ｆ１）式XIの化合物を、式Ｘ−Ｒ５（ここで、Xは、ハロゲン原子である）の求電子試薬で処理するか、又は、
ｆ２）式XIの化合物を、式Ｂ（ＯＨ）２−Ｒ５の求電子試薬で処理するかのいずれかをして、式Ｉ：
【化２４】
2009521516.tif 000014
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記式Iで記載のとおりである）で示される化合物を得ること、そして、もし所望であれば、式Iの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること。
【００４５】
下記スキームは、式Ｉの化合物の調製方法をより詳細に記載している。
【００４６】
【化２５】
2009521516.tif 000015
式中、
Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍ−１−アリール又は−（ＣＨ２）ｍ−１−ヘテロアリールであり、これらは、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′からなる群より選択される１個以上の置換基で置換されており、
ここで、Ｒ′は、上記定義のとおりであり；そして
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ′である（ここで、Ｒ′は、上記定義のとおりである）。
【００４７】
スキーム１に従って、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物は標準的方法に従って調製することができる。
【００４８】
【化２６】
2009521516.tif 000016
【００４９】
Ｒ７及びＲ８は、スキーム１で定義のとおりであり、そしてＲ１〜Ｒ４は、上記と同義である。
【００５０】
スキーム２に従って、α−ブロモケトンは、クロロホルムなどの適切な溶媒中のヘキサメチレンテトラアミンで処理することができ、次にＨＣｌと反応させて、中間体アミン塩を得、これは炭酸水素ナトリウムの存在下、酢酸エチル及び水中でベンジルオキシアセチルクロリドを用いてアシル化することができる。溶媒としての酢酸中の酢酸アンモニウムと更なる反応をさせて、イミダゾール誘導体を得るが、これはスキーム１に従って産生することができる。
【００５１】
【化２７】
2009521516.tif 000017
【００５２】
定義は上記のとおりである。
【００５３】
スキーム３に従って、式XIVの酸を、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミンによる下記の標準的手順に従って活性化することができ、次に選択するアミン（Ｒ′ＮＨ２）と反応させて、式Ｉ−ｅの化合物を得ることができる。
【００５４】
置換基の定義は上記のとおりである。
【００５５】
【化２８】
2009521516.tif 000018
【００５６】
スキーム４に従って、式VIIIの化合物を、ＤＭＳＯ、水で酸化させて、式XVIの化合物を生成することができ、次にこれを、２−ヒドロキシ−２−メトキシ酢酸メチルエステルと一緒に、水中の酢酸アンモニウムとアセトニトリルの混合物で０℃にて反応させて、式XVIの生成物を得ることができる。これらは、スキーム１に記載の手順に従って、式Ｉ−ｆの生成物に変換することができる。
【００５７】
【化２９】
2009521516.tif 000019
【００５８】
Ｒ１〜Ｒ４は、上記に記載のとおりであり、Ｒ８は、スキーム１に記載のとおりであり、そしてＲ９は、低級アルキル、又は場合によりハロゲンもしくは低級アルキルで置換されている、−ＣＨ２−アリールであるか、あるいは場合によりハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルで置換されている−ＣＨ２−ヘテロアリールであるか、あるいは−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクリルである。
【００５９】
スキーム５に従って、式Ｉ−ｃの化合物を、ＴＦＡ及びＴｆＯＨでの処理により、式Ｉ−ｇの化合物に変換することができる。次に式Ｉ−ｇのアルコールを、ＤＣＭ中で、０℃にてトリエチルアミン及びメタンスルホニルクロリドの存在下、式Ｉ−ｈの塩化物に変換することができる。次にこれらを、ＮａＨの存在下、ＤＭＦ中でアルコール類又はアミン類の範囲と反応させて、式Ｉ−ｉの生成物を得ることができる。
【００６０】
前述したように、式Ｉの化合物及びその薬学的に使用可能な塩は、貴重な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ レセプターのリガンドであり、したがって認識力の向上が求められる治療において有用である事が見出された。
【００６１】
下記に示した試験に従って化合物を検討した。
【００６２】
膜調製物及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａレセプターサブタイプにおける化合物の親和性を、α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２の組成のラット（安定にトランスフェクトされた）又はヒト（一過性トランスフェクトされた）レセプターを発現するＨＥＫ２９３細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）の結合に対する競合により測定した。
【００６３】
細胞ペレットを、クレブス−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM トリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁し、ポリトロンにより氷上で約２０秒間ホモジェナイズし、６０分間４℃で遠心分離（５００００ｇ； Sorvall、ローター：ＳＭ２４＝２００００ rpm）した。細胞ペレットを、クレブス−トリス緩衝液に再懸濁し、ポリトロンにより氷上で約１５秒ホモジェナイズした。タンパク質を測定（Bradford法、 Bio-Rad）し、アリコート１mLを調製し、−８０℃で保存した。
【００６４】
ラジオリガンド結合アッセイは、細胞膜１００ mL、α１、α２、α３サブユニット用に１nMの濃度、及びα５サブユニット用に０．５nMの濃度の［３Ｈ］フルマゼニル、及び１０−１０−３×１０−６Ｍの範囲の試験化合物を含有する、２００mLの容量（９６ウェルプレート）で実施した。非特異的結合は、１０−５Ｍジアゼパムによって画定され、典型的には総結合量の５％未満を示した。アッセイ物を４℃で１時間インキュベートして平衡化し、Packard採取機を使用して濾過によりＧＦ／Ｃ ユニフィルター(Packard)上に収集し、氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス；ｐＨ７．５）で洗浄した。乾燥させた後で、フィルター上に保持された放射活性を、液体シンチレーションカウントにより検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit (Microsoft)を使用して算出し、２つの測定値の平均で示す。
【００６５】
添付した実施例の化合物を上記のアッセイにおいて試験したところ、好ましい化合物はラットＧＡＢＡ Ａ レセプターのα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置き換えについて１００nM又はそれ未満のＫｉ値を有することが見出された。もっとも好ましいのは、Ｋｉ（nM）＜３５の化合物である。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットに比べて、α５サブユニットに対して選択的に結合する。
【００６６】
【表１】
2009521516.tif 000020
2009521516.tif 000021
【００６７】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６８】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００６９】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００７０】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００７１】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である
【００７２】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００７３】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００７４】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００７５】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠剤
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微晶質セルロース                                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【００７６】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【００７７】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００７８】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
mg／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【００７９】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で融解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。
【００８０】
以下の実施例１〜６９は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【００８１】
実施例１
１−｛４−［４−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン
ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ベンズアルデヒド−オキシム
エタノール（４mL）及び水（１２mL）中のベンズアルデヒド（５．３０ｇ、５５mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．８２ｇ、５５mmol）の懸濁液に、氷（２３ｇ）を加えた。次に水（６mL）中の水酸化ナトリウム（５．０ｇ、１２５mmol）の溶液を１０分以内に滴下したが（温度が−８℃から＋７℃に上昇した）、こうすると固体の大部分はすぐに溶解する。室温で３０分撹拌した後、白色の固体が沈澱し、次に、得られた混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（４N）で酸性化した。次に、白色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（５．３１ｇ、８８％）を得、それを無色の液体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＩ）：１２１．０［Ｍ］。
【００８２】
ｂ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
ＤＭＦ（４４mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ベンズアルデヒド−オキシム（５．２７ｇ、４４mmol）の溶液に、１時間かけてＮ−クロロスクシンイミド（５．８１ｇ、４４mmol）を加え、温度を３５℃未満に保持した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発して、標記化合物（５．９１ｇ、８７％）を得、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＩ）：１５５．０［Ｍ］。
【００８３】
ｃ）１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン
ジクロロメタン（４８mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（７．４１ｇ、４８mmol）と４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（４．７７mL、４８mmol）の混合物に、温度を５℃未満に保持しながら氷浴冷却下でトリエチルアミン（６．６４mL、４８mmol）を滴下した。次に、反応混合物を５℃で１５分間撹拌し、次に、氷浴を取り外し、撹拌を３０分間続けた（結果として温度が３２℃に上昇した)。次に、混合物を氷浴冷却下で再冷却し、更に３０分間冷却し、次に、氷浴を再び取り外し、室温まで温め、一晩放置した。次に、得られた混合物をＨＣｌ（１N）及び氷水に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、標記化合物（６．３５ｇ、７１％）を得、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）＝１８７．１［Ｍ］。
【００８４】
ｄ）２−ブロモ−１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン
クロロホルム（５０mL）及びＡｃＯＨ（１mL）中の１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン（６．３５ｇ、３４mmol）の溶液に、クロロホルム（１５mL）中の臭素（１．８３mL、３６mmol）の溶液を４８℃で１０分間かけて加え、温度を５０℃未満に保持した。反応混合物を加えた後、室温に冷まし、氷水（２００mL）に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７：３）により精製して、標記化合物（３．７２ｇ、４１％）を得、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＩ）：２６５．０／２６７．０［Ｍ］。
【００８５】
ｅ）４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾール
ホルムアミド（６．９mL、１７２mmol）及び水（０．７８mL、４３mmol）中の１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン（１．９１ｇ、７mmol）の懸濁液を、マイクロ波にて１４０℃で１時間加熱した。次に、得られた混合物をＨＣｌ（１N、２００mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、水層を水酸化ナトリウム（４N）で塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発して、黄色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）により精製して、標記化合物（５２８mg、３５％）を得、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
ｆ）１−｛４−［４−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン
ＤＭＦ（２．５mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾール（１０６mg、０．５mmol）の溶液に、４−フルオロアセトフェノン（６１mL、０．５mmol）及び炭酸カリウム（１３８mg、１．０mmol）を加え、得られた混合物を１２０℃で一晩加熱した。次に、得られた混合物をＨＣｌ（１N、２００mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、それをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）により精製して、標記化合物（３６mg、２２％）を得、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
実施例２
５−メチル−３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール
ａ）４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
ホルムアミド（２３．２mL、５８３mmol）及び水（２．３mL）中の４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（６．８ｇ、２４mmol）の溶液を、マイクロ波にて１４０℃で１．５時間加熱した。次に、得られた混合物をＨＣｌ（１N、２００mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、水層を水酸化ナトリウム（４N）で塩基性化し、次に、酢酸エチルで抽出し。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発し、褐色の固体が残り、それをヘキサン−酢酸エチルから再結晶させて、標記化合物（２．７２ｇ、５０％）を得、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
ｂ）５−メチル−３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール
銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナートベンゼン錯体（１２．３mg、０．２２mmol）、１，１０−フェナントロリン（７９．５mg、０．４４mmol）、ジベンジリデンアセトン（５．２mg、０．２２mmol）及び炭酸セシウム（１４４mg、０．４４mmol）の混合物に、トルエン（２mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１４９mg、０．６mmol）の懸濁液を加え、続いてヨードベンゼン（９０mg、０．４４mmol）を加え、得られた混合物を１２０℃で２日間加熱した。室温に冷ました後、得られた混合物を塩化アンモニウム水溶液（飽和）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標記化合物（１８mg、１３％）を得、それを明褐色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例３
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
乾燥メタノール（５mL）中の［Ｃｕ（ＯＨ）−ＴＭＥＤＡ］２Ｃｌ２（２３．２mg、０．０５mmol）を含有する４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）の混合物に、４−フルオロフェニルボロン酸（１４０mg、１．０mmol）を空気雰囲気下で加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この後、濃アンモニア溶液（２mL）を加え、次に、得られた混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、アセトニトリル／水［０．１％  ＮＨ３水溶液（２５％）］勾配で溶離して、標記化合物（３４mg、２１％）を得、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例４
４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（４０mg、２５％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例５
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−クロロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（４９mg、２９％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例６
４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−ブロモフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（７８mg、４１％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例７
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−ブロモフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（６６mg、３５％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例８
５−メチル−３−フェニル−４−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−メチルフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１６mg、１０％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例９
５−メチル−３−フェニル−４−［１−（４−プロピル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−プロピルフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（５２mg、３０％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例１０
５−メチル−３−フェニル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を使用して、標記化合物（５５mg、３０％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例１１
３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（６５mg、４０％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例１２
１−｛４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン
実施例１ｆに関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．４４mmol）を、標記化合物（８８mg、５８％）に変換し、それを黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例１３
５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１２に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．４４mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを使用して、標記化合物（９７mg、６４％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
実施例１４
５−メチル−３−フェニル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例１２に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．４４mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロベンゾトリフルオリドを使用して、標記化合物（４０mg、２４％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例１５
５−メチル−３−フェニル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１９０mg、１．０mmol）を使用して、標記化合物（３７mg、２０％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例１６
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（６０mg、３７％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例１７
３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（４９mg、３０％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例１８
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例２ｂに関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．４４mmol）を、ヨードベンゼンの代わりに４−ヨードアニソールを使用して、標記化合物（２２mg、１５％）に変換し、それを黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例１９
４−［１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−エトキシフェニルボロン酸を使用して、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、標記化合物（５０mg、２９％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例２０
４−［１−（２−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−エトキシフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（２１mg、１２％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例２１
５−メチル−４−［１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−メチルチオフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（７８mg、４５％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例２２
｛４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）フェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１０mg、５％）に変換し、それを白色の固体として得た。（ＥＳＩ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例２３
４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（３４mg、２０％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例２４
４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５ｍｍｏｌ ｌ）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（５１mg、３０％）に変換し、それを白色の固体として得た。（ＥＳＩ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例２５
４−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（８mg、５％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例２６
４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，４−ジクロロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１８mg、１０％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例２７
４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２，５−ジクロロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（９mg、５％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例２８
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１７mg、８％）を白色の固体として変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例２９
４−［１−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１１２．６mg、０．５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（６mg、３．４％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例３０
１−｛４−［４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン
ａ）５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
メタノール（３０mL）中の３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（１９．３ｇ、０．１５mol）の溶液に、メタノール（３０mL）中のナトリウムメトキシド（８．１ｇ、０．１５mol）の溶液を、温度を５℃未満に保持しながら氷浴冷却下で滴下した。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、メタノール（７８mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（２１．７ｇ、０．１４mol、実施例１ａ）の溶液を、この混合物に温度を０℃未満に保持しながら氷浴冷却下で加えた。加えた後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で一晩続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。更に、水相を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して。標記化合物を黄色の油状物として得、それを更に精製しないで次の反応に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
ｂ）５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（５０mL）中の５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１２．０ｇ、５１mmol）の溶液に、水（２５mL）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１０．８ｇ、２５５mmol）の溶液を一度に加えた。次に、反応混合物を１２時間加熱還流した。室温に冷ました後、濃縮し、残留した混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて、標記化合物（８．０１ｇ、７２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
ｃ）２−ブロモ−１−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン
５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（５．４５ｇ、２５mmol）の溶液に、塩化チオニル（８．９２ｇ、７５mmol）を一度に加えた。次に、反応混合物をガスの発生が停止するまで６０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、濃縮し、エーテル（１００mL、０．１mol、新たに調製した）中のジアゾメタン（１．０M）を、得られた褐色の油状物に温度を０℃未満に保持しながら氷浴冷却下で加えた。添加が完了した後、反応混合物を０℃で一晩放置した。次に、臭化水素酸水溶液（５０mL、４０％w/w）を、反応混合物に温度を０℃未満に保持しながら氷浴冷却下で滴加した。次に、混合物を０℃で３０分間、室温で更に３０分間撹拌した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発して、生成物（４．０６ｇ、７５％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
ｄ）５−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾール
２−ブロモ−１−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン（０．４７ｇ、２mmol）とホルムアミド（５mL）の混合物を、１６０℃で一晩加熱した。室温にに冷ました後、次に、水（２０mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を蒸発して、標記化合物（０．４５ｇ、９５％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
ｅ）１−｛４−［４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン
実施例１ｆに関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに５−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．４３mmol）を、標記化合物（５６mg、３８％）に変換し、それを［０．１％ ＮＨ３水溶液（２５％）］で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した後、無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例３１
５−エチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３０ｅ）に関する記載のとおり、５−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．４３mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを使用して、標記化合物（４５mg、３０％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例３２
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリジン
実施例１２に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．４４mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに２−フルオロピリジンを使用して、標記化合物（３１mg、２３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例３３
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン
実施例１２に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．４４mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに２−クロロピリミジンを使用して、標記化合物（９２mg、６８％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例３４
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
ＤＭＦ（２mL）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．４４mmol）の溶液を、ＤＭＦ（１mL）中のＮａＨ（２０mg、０．４７mmol）の懸濁液に室温で１０分かけて加え、３０分後、臭化ベンジル（８３．５mg、０．４９mmol）を加えた。室温で２時間後、混合物を酢酸水溶液（１０％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標記化合物（８８mg、６３％）を得、それを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例３５
４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３４に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．４４mmol）を、臭化ベンジルの代わりに４−フルオロベンジルブロミドを使用して、標記化合物（１０４mg、７０％）に変換し、それをガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例３６
１−（４−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例１ａに関する記載のとおり、ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、７８mmol）を、標記化合物（９．１ｇ、８３％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）＝１３９．０［Ｍ］。
【０１２７】
ｂ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例１ｂに関する記載のとおり、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（８．９ｇ、６４mmol）を、標記化合物（１０．５mg、９５％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７３．１［Ｍ］。
【０１２８】
ｃ）１−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
エタノール（２９mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（６．５ｇ、３７mmol）の溶液を、エタノール（８３mL）中のナトリウムエトキシド（１４．８ｇ、４６mmol）を含有するアセチルアセトン（４．６ｇ、４６mmol）の溶液に、氷浴冷却温度で滴下した。添加が完了した後、得られた混合物を室温に温まるにまかせ、１．５時間撹拌した。次に、混合物をＨＣｌ（６N）で酸性化し、濃縮し、混合物酢酸エチルで抽出し、次に、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５）により精製して、標記化合物（７．０ｇ、８５％）を得、それを明黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
ｄ）２−ブロモ−１−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例１ｄに関する記載のとおり、１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに１−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（４．４ｇ、２０mmol）を、標記化合物（４．５ｇ、７６％）に変換し、それを明黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．１／３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
ｅ）３−（２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール
実施例１ｅに関する記載のとおり、２−ブロモ−１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに２−ブロモ−１−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（４．０ｇ、１３mmol）を、標記化合物（１．６ｇ、４９％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
ｆ）１−（４−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
実施例１ｆに関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに３−（２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（１００mg、０．４１mmol）を、標記化合物（２９mg、２０％）に変換し、それをガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例３７
３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例３６に関する記載のとおり、３−（２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（１００mg、０．４１mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを使用して、標記化合物（１３０mg、８７％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例３８
３−（２−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−イソオキサゾール
ＤＭＳＯ（２mL）中の３−（２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（１００mg、０．４１mmol）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（７．９mg、０．０４mmol）、４−ヨードアニソール（５７mg、０．４５mmol）、Ｌ−プロリン（９．５mg、０．０８mmol）及び炭酸カリウム（１１３．６mg、０．８２mmol）を加え、得られた混合物を９０℃で３日間加熱した。室温に冷ました後、得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標記化合物（５．７mg、４％）を得、それを明  褐色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例３９
２−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン
実施例３６に関する記載のとおり、３−（２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（１００mg、０．４１mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに２−クロロピリミジンを使用して、標記化合物（８６mg、６５％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例４０
１−（４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例１ａに関する記載のとおり、ベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒド（６．７５ｇ、５４mmol）を、標記化合物（７．０４ｇ、９３％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）＝１３９．０［Ｍ］。
【０１３６】
ｂ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例１ｂに関する記載のとおり、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（６．９ｇ、５０mmol）を、標記化合物（６．３ｇ、７３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７３．１［Ｍ］。
【０１３７】
ｃ）１−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例３６ｃに関する記載のとおり、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（３．１５ｇ、１８mmol）を、標記化合物（３．４９ｇ、８８％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ｄ）２−ブロモ−１−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例１ｄに関する記載のとおり、１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに１−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（４．９ｇ、２３mmol）を、標記化合物（４．６６ｇ、６９％）に変換し、それを明黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．２／２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ｅ）３−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール
実施例１ｅに関する記載のとおり、２−ブロモ−１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに２−ブロモ−１−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（４．５８ｇ、１５mmol）を、標記化合物（１．９９ｇ、５３％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．３［Ｍ−Ｈ］−．
【０１４０】
ｆ）１−（４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
実施例１ｆに関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに３−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（１００mg、０．４１mmol）を、標記化合物（８４mg、５７％）に変換し、それをガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例４１
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例４０に関する記載のとおり、３−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（１００mg、０．４１mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを使用して、標記化合物（１２３mg、８２％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例４２
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−イソオキサゾール
実施例３８に関する記載のとおり、３−（２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾールの代わりに３−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（１００mg、０．４１mmol）を、標記化合物（８mg、６％）に変換し、それを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例４３
２−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン
実施例４０に関する記載のとおり、３−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（１００mg、０．４１mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに２−クロロピリミジンを使用して、標記化合物（９５mg、７２％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例４４
１−（４−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−ブロモ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例１ａに関する記載のとおり、ベンズアルデヒドの代わりに３−ブロモベンズアルデヒド（２７．８ｇ、１５０mmol）を、標記化合物（２８．４ｇ、９５％）に変換し、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８．９／２００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
ｂ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ブロモ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例１ｂに関する記載のとおり、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−ブロモ−ベンズアルデヒドオキシム（２８．４ｇ、１４２mmol）を、標記化合物（３２．８ｇ、９９％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．０／２３５．０［Ｍ］。
【０１４６】
ｃ）１−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例３６ｃに関する記載のとおり、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ブロモ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１６．４ｇ、７０mmol）を、標記化合物（１６．０ｇ、８８％）に変換し、それを明黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．１／２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
ｄ）２−ブロモ−１−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例１ｄに関する記載のとおり、１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに１−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（５．３ｇ、２０mmol）を、標記化合物（５．２ｇ、７２％）に変換し、それを明黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．８／３５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
ｅ）３−（３−ブロモ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール
実施例１ｅに関する記載のとおり、２−ブロモ−１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに２−ブロモ−１−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（５．１ｇ、１４mmol）を、標記化合物（１．８５ｇ、４３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．２／３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ｆ）１−（４−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
実施例１ｆに関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに３−（３−ブロモ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（９１mg、０．３mmol）を、標記化合物（８４mg、６７％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．１／４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例４５
３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例４４に関する記載のとおり、３−（３−ブロモ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（９１mg、０．３mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを使用して、標記化合物（５０mg、３９％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．１／４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例４６
１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例１ａに関する記載のとおり、ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド（７．０ｇ、５６mmol）を、標記化合物（６．４ｇ、８１％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）＝１３９．１［Ｍ］。
【０１５２】
ｂ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例１ｂに関する記載のとおり、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（９．３ｇ、６７mmol）を、標記化合物（１０．０ｇ、８７％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）＝１７３．０［Ｍ］。
【０１５３】
ｃ）１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例３６ｃに関する記載のとおり、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（５．０ｇ、２９mmol）を、標記化合物（５．６ｇ、８９％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
ｄ）２−ブロモ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例１ｄに関する記載のとおり、１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（２．１ｇ、９mmol）を、標記化合物（１．６ｇ、５８％）に変換し、それを明黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．０／３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ｅ）３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール
実施例１ｅに関する記載のとおり、２−ブロモ−１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに２−ブロモ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１．５６ｇ、５mmol）を、標記化合物（６２７mg、４９％）に変換し、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ｆ）１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
実施例１ｆに関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（９７mg、０．４mmol）を、標記化合物（７１mg、４９％）に変換し、それをオフホワイト色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例４７
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例４６に関する記載のとおり、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（９７mg、０．４mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを使用して、標記化合物（１０５mg、７２％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例４８
２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン
実施例４６に関する記載のとおり、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（９７mg、０．４mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに２−クロロピリミジンを使用して、標記化合物（７５mg、５８％）を明黄色の固体として変換した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例４９
１−（４−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例１ａに関する記載のとおり、ベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモベンズアルデヒド（２．０ｇ、１１mmol）を、標記化合物（２．０ｇ、９４％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８．０／２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
ｂ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例１ｂに関する記載のとおり、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−ブロモ−ベンズアルデヒドオキシム（１．９５ｇ、１０mmol）を、標記化合物（１．８ｇ、８０％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）＝２３３．０／２３４．９［Ｍ］。
【０１６１】
ｃ）１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例３６ｃに関する記載のとおり、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ブロモ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（２．３５ｇ、１０mmol）を、標記化合物（２．３５ｇ、８４％）に変換し、それを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．１／２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ｄ）２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例１ｄに関する記載のとおり、１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（２．４９ｇ、９mmol）を、標記化合物（１．４９ｇ、４７％）に変換し、それを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１／３５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ｅ）３−（４−ブロモ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール
実施例１ｅに関する記載のとおり、２−ブロモ−１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（３５９mg、２mmol）を、標記化合物（１８４mg、６０％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．０／３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ｆ）１−（４−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
実施例１ｆに関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに３−（４−ブロモ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（９１mg、０．３mmol）を、標記化合物（８１mg、６４％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．９／４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例５０
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例４９に関する記載のとおり、３−（４−ブロモ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（９１mg、０．３mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを使用して、標記化合物（１１７mg、９２％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．０／４２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例５１
２−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン
実施例４９に関する記載のとおり、３−（４−ブロモ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（６１mg、０．２mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに２−クロロピリミジンを使用して、標記化合物（５６mg、７３％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．０／３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例５２
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール
ＤＭＦ（１．２mL）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（６１mg、０．２mmol）、臭化ベンジル（３４mg、０．２mmol）及び炭酸カリウム（５５mg、０．４mmol）を含有する混合物を、１４０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発して、黄色の固体（５９mg）を得た。次に、これを１−メチル−２−ピロリドン（１mL）に溶解し、チオウレア（２３mg、０．３mmol）を加え、得られた混合物を、マイクロ波にて１５０℃で１．５時間加熱した。冷却した後、混合物を水酸化ナトリウム（１N）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、標記化合物（１１mg、１４％）を得、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）＝３９３．０／３９５．０［Ｍ］。
【０１６８】
実施例５３
１−（４−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例１ａに関する記載のとおり、ベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（７．４ｇ、５０mmol）を、標記化合物（７．７ｇ、９８％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）＝１５７．０［Ｍ］。
【０１６９】
ｂ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジフルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例１ｂに関する記載のとおり、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（７．６ｇ、４８mmol）を、標記化合物（６．９ｇ、７５％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）＝１９１．０［Ｍ］。
【０１７０】
ｃ）１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例３６ｃに関する記載のとおり、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジフルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（６．７８ｇ、３５mmol）を、標記化合物（１．１ｇ、１３％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）＝２３７．１［Ｍ］。
【０１７１】
ｄ）２−ブロモ−１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
実施例１ｄに関する記載のとおり、１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１．６９ｇ、７mmol）を、標記化合物（１．１８ｇ、５２％）に変換し、それを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）＝３１５．２／３１７．２［Ｍ］。
【０１７２】
ｅ）３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール
実施例１ｅに関する記載のとおり、２−ブロモ−１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに２−ブロモ−１−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（７４０mg、２．３mmol）を、標記化合物（３６５mg、６０％）に変換し、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７３】
ｆ）１−（４−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
実施例１ｆに関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（７８mg、０．３mmol）を、標記化合物（４３mg、４３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例５４
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例５３に関する記載のとおり、３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（７８mg、０．３mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを使用して、標記化合物（８９mg、７６％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例５５
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例５３に関する記載のとおり、３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（７８mg、０．３mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロベンゾトリフルオリドを使用して、標記化合物（１２mg、１０％）に変換し、それをガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例５６
２−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリミジン
実施例５３に関する記載のとおり、３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（７８mg、０．３mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに２−クロロピリミジンを使用して、標記化合物（４８mg、４７％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例５７
１−｛４−［２−メチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン
ａ）５−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾール
ジクロロメタン（２５mL）中のアセトアミジン（６２２mg、１１mmol）の遊離塩基の溶液［これは、アセトアミジン ＨＣｌ（３ｇ）の処理により新たに調製し、水酸化ナトリウム（３２％、４mL）とジクロロメタン−メタノール（１０％）に分配した］を、ジクロロメタン（５mL）中の４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１．０ｇ、４mmol）の溶液に１時間かけて加えた。次に、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過した。次に、得られた濾液をＨＣｌ（１N）で抽出し、次に、合わせた水抽出物を水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。次に、有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、標記化合物（１９７mg、２３％）を得、それを白色の固体として得た。初期反応沈殿物を、上記と同様の手順に従って処理して、標記化合物（３７９mg、４４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ｂ）１−｛４−[２−メチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン
実施例１ｆに関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに５−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾール（７０mg、０．３mmol）を、標記化合物（３０mg、２６％）に変換し、それを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例５８
５−メチル−４−［２−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例５７に関する記載のとおり、５−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾール（７０mg、０．３mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを使用して、標記化合物（３８mg、３６％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例５９
５−メチル−４−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例５７に関する記載のとおり、５−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾール（７０mg、０．３mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロベンゾトリフルオリドを使用して、標記化合物（１０mg、９％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例６０
２−［２−メチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン
実施例５７に関する記載のとおり、５−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾール（７０mg、０．３mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに２−クロロピリミジンを使用して、標記化合物（４５mg、４８％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例６１
２−［２−シクロプロピル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン
ａ）４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例５７に関する記載のとおり、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１．５ｇ、５mmol）を、アセトアミジンＨＣｌの代わりにシクロプロピルカルバミジンＨＣｌを使用して、標記化合物（１．２ｇ、８５％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ｂ）２−［２−シクロプロピル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン
実施例６０に関する記載のとおり、５−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（７０mg、０．３mmol）を、標記化合物（５０mg、３９％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例６２
１−｛４−［２−ベンジルオキシメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン
ａ）２−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−アセトアミド
クロロホルム（３０mL）中の４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（７．０ｇ、２５mmol）の溶液を、クロロホルム（５５mL）中のヘキサメチレンテトラアミン（３．７ｇ、２６mmol）の溶液に滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、橙色の泡状物（１１．１ｇ）を得、次に、それをメタノール（１１０mL）に溶解し、次に、ＨＣｌ（濃、１４mL、１０５mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、得られた混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテルで粉砕した。得られた沈殿物を取り外し、濾液を濃縮して、褐色のガム状物（６．０ｇ）を得、次に、それを酢酸エチル（５７mL）に溶解し、水（２８mL）を加えた。この混合物に炭酸水素ナトリウム（４．９７ｇ、５９mmol）を加え、続いてベンジルオキシアセチルクロリド（４．２ｇ、２３mmol）を滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、標記化合物（３．４５ｇ、３８％）を得、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ｂ）４−（２−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
酢酸（１０mL）中の２−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−アセトアミド（３．３５ｇ、９mmol）の還流している溶液に、１．５時間かけて少量ずつ酢酸アンモニウム（１４．２ｇ、１８４mmol）を加えた。次に、混合物を還流下で続けて２時間加熱し、次に一晩室温に冷ました。次に、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、標記化合物（２．３６ｇ、７４％）を得、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ｃ）１−｛４−［２−ベンジルオキシメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン
実施例１ｆに関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに４−（２−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（６０mg、０．１７mmol）を、標記化合物（１７mg、２１％）に変換し、それを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例６３
４−［２−ベンジルオキシメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例６３に関する記載のとおり、４−（２−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（３８mg、０．１１mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを、標記化合物（４１mg、８０％）に変換し、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例６４
４−［２−ベンジルオキシメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例６３に関する記載のとおり、４−（２−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（２００mg、０．５８mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロベンゾトリフルオリドを使用して、標記化合物（３８mg、１３％）に変換し、それを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例６５
４−［２−ベンジルオキシメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
実施例６３に関する記載のとおり、４−（２−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２９mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロベンゾニトリルを使用して、標記化合物（１０６mg、８２％）に変換し、それを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例６６
２−［２−ベンジルオキシメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン
実施例６３に関する記載のとおり、４−（２−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（６０mg、０．１７mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに２−クロロピリミジンを使用して、標記化合物（３０mg、４１％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例６７
４−（１−ベンジル−２−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３４に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに４−（２−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２９mmol）を、標記化合物（１００mg、７９％）に変換し、それを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例６８
４−［２−ベンジルオキシメチル−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例６７に関する記載のとおり、４−（２−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２９mmol）を、臭化ベンジルの代わりに３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールを使用して、標記化合物（８０mg、６３％）に変換し、それを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例６９
５−メチル−４−［１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール
ａ）５−メチル−３−フェニル−４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール
実施例５７に関する記載のとおり、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１．０ｇ、４mmol）を、アセトアミジン ＨＣｌの代わりにベンズアミジン ＨＣｌを使用して、標記化合物（９９２mg、９２％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
ｂ）５−メチル−４−［１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例６８に関する記載のとおり、４−（２−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに５−メチル−３−フェニル−４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール（１００mg、０．３３mmol）を、標記化合物（４３mg、３３％）に変換し、それをガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例７０
５−メチル−３−フェニル−４−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．４４mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−メチルフェニルフェニルボロン酸（１２０mg、０．８８mmol）を使用して、標記化合物（８４mg、６０％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例７１
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
ａ）４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル
実施例１に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（２．２５ｇ、１０．０mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロ安息香酸エチルエステル（１．５４ｇ、１０．０mmol）を使用して、標記化合物（２．６８ｇ、７２％）に変換し、それを褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ｂ）４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸
ＴＨＦ（２０mL）中の４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル（１．５０ｇ、４．０mmol）の溶液に、水（１０mL）中の水酸化リチウム一水和物（０．５ｇ、１２mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を濃縮し、酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発して、標記化合物（１．３８ｇ、９９％）を得、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ｃ）Ｎ−シクロプロピルメチル−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
ＤＭＦ（２mL）中の４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（８５．９mg、０．４５mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０．７mg、０．４５mmol）を加え、続いてシクロプロピルメチルアミン（２６mg、０．３６mmol）及びトリエチルアミン（７５mg、０．７５mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル／水［０．１％ＮＨ３水溶液（２５％）］の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１４mg、１３％）を得、それを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ＝３９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例７２
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにプロパ−２−イニルアミンを使用して、標記化合物（１５mg、１３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例７３
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりに３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンを使用して、標記化合物（１３mg、１０％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例７４
Ｎ−シクロプロピル−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（１４mg、１２％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例７５
Ｎ−シクロブチル−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにシクロブチルアミンを使用して、標記化合物（１３mg、１１％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例７６
Ｎ−シクロペンチル−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用して、標記化合物（１４mg、１１％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例７７
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンを使用して、標記化合物（１６mg、１３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例７８
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにピリジン−３−イルアミンを使用して、標記化合物（１５mg、１２％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例７９
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにピリジン−４−イルアミンを使用して、標記化合物（１３mg、１０％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例８０
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりに３−フルオロフェニルアミンを使用して、標記化合物（１３mg、１０％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例８１
４−［１−（３−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（６８mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−エトキシフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（８mg、７％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例８２
５−メチル−４−［１−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．４４mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−ニトロフェニルボロン酸（１２０mg、０．８８mmol）を使用して、標記化合物（１１３mg、７３％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例８３
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
ａ）３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（２．２５ｇ、１０．０mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（２．８９ｇ、１５mmol）を使用して変換し、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０）により精製した後、標記化合物（１．９ｇ、５２％）を得、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ｂ）３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸
実施例７１ｂに関する記載のとおり、３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル（１．５ｇ、４．０mmol）を、標記化合物（１．３８ｇ、９９％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ｃ）Ｎ−シクロプロピルメチル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を、標記化合物（５０mg、４３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例８４
Ｎ−シクロプロピル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、シクロプロピルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を使用して、標記化合物（５３mg、４７％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例８５
Ｎ−シクロブチル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
実施例７１に関する記載のとおり、シクロブチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を使用して、標記化合物（５２mg、４５％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例８６
Ｎ−シクロペンチル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
実施例７１に関する記載のとおり、シクロペンチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を使用して、標記化合物（４９mg、４１％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例８７
３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
実施例７１に関する記載のとおり、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を使用して、標記化合物（５２mg、４２％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例８８
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（６８．２mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−クロロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１１mg、１０％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例８９
４−［１−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（６８．２mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−ブロモフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１２mg、１１％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例９０
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
ａ）２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル
実施例１に関する記載のとおり、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（２．２５ｇ、１０．０mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに２−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．５４ｇ、１０．０mmol）を使用して、標記化合物（１．４７ｇ、３９％）に変換し、それを褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ｂ）２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸
実施例７１ｃに関する記載のとおり、２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、４．０mmol）を、標記化合物（１．３８ｇ、９９％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ｃ）Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を、標記化合物（４３mg、３７％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例９１
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド
実施例７１に関する記載のとおり、プロパ−２−イニルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を使用して、標記化合物（２８mg、２５％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例９２
Ｎ−シクロブチル−２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
実施例７１に関する記載のとおり、シクロブチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を使用して、標記化合物（５３mg、４６％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例９３
Ｎ−シクロペンチル−２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
実施例７１に関する記載のとおり、シクロペンチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を使用して、標記化合物（４８mg、４０％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例９４
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
実施例７１に関する記載のとおり、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）を使用して、標記化合物（４７mg、３７％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例９５
４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
実施例１に関する記載のとおり、３−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（３．８９ｇ、１６．０mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに３−フルオロ安息香酸エチルエステルを使用して、標記化合物（３．３４ｇ、５３％）に変換し、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例９６
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
ａ）４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸
実施例７１ｂに関する記載のとおり、４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸エチルエステル（３．２ｇ、８．２mmol）を、標記化合物（２．８２ｇ、９５％）に変換し、それをオフイエローの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ＝３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ｂ）Ｎ−シクロプロピルメチル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、シクロプロピルメチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（５９mg、５２％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例９７
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、プロパ−２−イニルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（４２mg、３８％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例９８
Ｎ−シクロプロピル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、シクロプロピルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（３０mg、２７％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例９９
Ｎ−シクロブチル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、シクロブチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（４３mg、３５％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例１００
Ｎ−シクロペンチル−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、シクロペンチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（１５mg、１３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例１０１
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、２−ヒドロキシ−エチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（３４mg、３０％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例１０２
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、２−モルホリン−４−イル−エチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（１４mg、１１％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例１０３
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（２４mg、１８％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例１０４
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（６２mg、５０％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例１０５
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−フラン−２−イルメチル−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、フラン−２−イルメチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（４４mg、３６％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例１０６
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、ピリジン−２−イルメチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（１６mg、１３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例１０７
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、３−フルオロ−フェニルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（４６mg、３７％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例１０８
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
ａ）３−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸エチルエステル
実施例３に関する記載のとおり、３−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−イソオキサゾール（２．４３ｇ、１０mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン＝２０：１０）により標記化合物（１．２６mg、３２％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ｂ）３−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸
実施例７１ｂに関する記載のとおり、３−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸エチルエステル（１．２５ｇ、３．０mmol）を、標記化合物（０．５４ｇ、５０％）に変換し、それを黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ＝３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ｂ）Ｎ−シクロプロピルメチル−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、シクロプロピルメチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに３−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（５６mg、４８％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例１０９
Ｎ−シクロプロピル−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、シクロプロピルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（４２mg、３８％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例１１０
Ｎ−シクロブチル−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、シクロブチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（４４mg、３８％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例１１１
Ｎ−シクロペンチル−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、シクロペンチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（７０mg、５９％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例１１２
３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（５６mg、４９％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例１１３
４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、ピリジン−３−イルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（１００mg、０．２８mmol）を使用して、標記化合物（１６mg、１２％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例１１４
３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１０mg、１０％）それを得た  オフホワイトの固体として。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例１１５
４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−ブロモフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１５mg、１３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例１１６
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１３mg、１３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例１１７
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−ピリジルボロン酸を使用して、標記化合物（１８mg、１９％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例１１８
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにｍ−トリルボロン酸を使用して、標記化合物（１７mg、１７％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例１１９
３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１３mg、１２％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例１２０
４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−クロロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（５mg、４％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例１２１
４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−ブロモフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１４mg、１２％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例１２２
３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１３mg、１３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例１２３
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール（７２．９mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１３mg、１１％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例１２４
３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ピリジン
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−ピリジルボロン酸を使用して、標記化合物（１８mg、１９％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例１２５
４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル
実施例１に関する記載のとおり、３，４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール（１００mg、０．４１mmol）を、４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．５４ｇ、１０．０mmol）を使用して、標記化合物（５６mg、３６％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例１２６
Ｎ−シクロペンチル−４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
ａ）４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸
実施例７１ｂに関する記載のとおり、４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル（７０mg、０．２mmol）を、標記化合物（５６mg、８４％）に変換し、それを黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ＝３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ｂ）Ｎ−シクロペンチル−４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−ベンズアミド
実施例７１ｃに関する記載のとおり、シクロペンチルアミンを、４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−安息香酸の代わりに４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−安息香酸（５６mg、０．１７mmol）を使用して、標記化合物（５４mg、７６％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例１２７
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１９mg、１６％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例１２８
４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１６mg、１５％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例１２９
４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−（フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール（７２．９mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１４mg、１３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例１３０
４−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジクロロフェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１６mg、１４％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例１３１
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−［１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（７３mg、０．３mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−メチル−５−ニトロ−フェニルボロン酸を使用して、標記化合物（１４mg、１２％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例１３２
１−（４−｛４−［５−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
実施例１ｆに関する記載のとおり、４−フルオロアセトンフェノンを、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに５−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール（１００mg、０．３９mmol）を使用して、標記化合物（６３mg、４３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例１３３
５−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例１ｆに関する記載のとおり、１−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに５−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール（１００mg、０．３９mmol）を使用して、標記化合物（５２mg、３３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１３４
５−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例１ｆに関する記載のとおり、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンを、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに５−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール（１００mg、０．３９mmol）を使用して、標記化合物（４３mg、２８％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例１３５
１−｛４−［４−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン
ａ）５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（５mL）中のＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（Tetrahedron Letters, 2006, 47, 1457, 2006；５００mg、３．２１mmol）及びシクロプロピル−プロピン酸エチルエステル（Organic Syntheses, 1988, 66, 173；５１５mg、３．２１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．５４ml、３．８６mmol）を周囲温度で２分間かけて滴下し、反応混合物をこの温度で３日間撹拌した。得られた懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル（５mL）及び水（１０mL）で希釈した。水層をtert−ブチルメチルエーテル（１０mL）で抽出し、有機層を水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）により精製して、標記化合物（４１４mg、５０％）を無色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ｂ）５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（４mL）中の５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４０８mg、１．５８mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１N、３．１７mL、３．１７mmol）を加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。エタノールを留去し、残留物を水（５mL）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１N）でｐＨ＝１に酸性化した。得られた懸濁液を濾別し、水で洗浄して、標記化合物（３１４mg、８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ｃ）５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
ジクロロメタン（５０mL）及びＤＭＦ（１０mL）中の５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（３．７２ｇ、１６mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５３ｇ、２６mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（２．８５mL、２６mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１９８mg、２mmol）の混合物を、０℃に冷却した。次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３．７３ｇ、１９mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩酸（１N）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発して、明黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、標記化合物（４．０３ｇ、９１％）を得、それを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ｄ）１−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン
ＴＨＦ（４２mL）中の５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４．００ｇ、１４．７mmol）の−７８℃に冷却した溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３M、９．８０mL、２９．４mmol）の溶液を−７８℃で５分以内に滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を２．５時間かけて室温に温まるにまかせた。次に、反応混合物を−７８℃に再冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０mL）で希釈し、室温に温まるにまかせ、次に、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発して、標記化合物（３．２ｇ、９４％）を得、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ｅ）２−ブロモ−１−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン
四塩化炭素（９．７mL）及びＡｃＯＨ（０．４mL）中の１−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン（３．３４ｇ、１４．６mmol）の溶液に、四塩化炭素（７．８mL）中の臭素（０．７９mL、１４．６mmol）の溶液を、温度を５０℃未満に保持しながら、４８℃で１０分間かけて加えた。添加の後、反応混合物を室温に冷めるにまかせ、氷水（５０mL）に注いだ。層を分離し、水層ジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：  １００：０〜８０：２０）により精製して、標記化合物（４．２９ｇ、９５％）を得、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＩ）：３０５．０／３０７．０［Ｍ］。
【０２７５】
ｆ）５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１ｅに関する記載のとおり、２−ブロモ−１−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン（２．０ｇ、７mmol）を、標記化合物（０．７ｇ、４３％）に変換し、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ｇ）１−｛４−［４−（５−シクロプロピル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル｝−エタノン
実施例１ｆに関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾール（７５mg、０．３mmol）を、標記化合物（６４mg、５８％）に変換し、それを黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例１３６
５−シクロプロピル−４−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イソオキサゾール（７５mg、０．３mmol）を、標記化合物（８９mg、８０％）に変換し、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１３７
［３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール
ａ）５−メトキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
実施例３６ｃに関する記載のとおり、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１４．０４ｇ、９０mmol）を、アセチルアセトンの代わりに４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステルを使用して、粗標記化合物（１８．７６ｇ）に変換し、それをオフホワイトの固体として得、更に精製しないで次の工程に直接使用した。
【０２７９】
ｂ）５−メトキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
実施例７１ｂに関する記載のとおり、５−メトキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１８．７ｇ、７６mmol）を、標記化合物（１２．８７ｇ、２工程で７３％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ｃ）５−メトキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド
塩化チオニル（２０mL）中の５−メトキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１０．０ｇ、４３．０mmol）の懸濁液を、６０℃で３時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗標記化合物（１１．１６ｇ、１００％）を得、それを明黄色の液体として得た。粗生成物を、更に精製しないで次の工程に直接使用した。
【０２８１】
ｄ）２−ブロモ−１−（５−メトキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）エタノン
乾燥エーテル（３５０mL）中の５−メトキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド（１１．１６ｇ、４４mmol）の溶液に、エーテル（０．１Ｎ、１００mL）中のジアゾメタン溶液を氷浴冷却温度で加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。次に、臭化水素酸（＞４０wt％、１００mL）の水溶液を反応溶液に氷浴冷却温度で滴下した。添加が完了した後、有機層を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせたエーテル溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発して、標記化合物（１２．８３ｇ、９４％）を得、それを明黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．０／３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
ｅ）３−フェニル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール
ホルムアミド（３０mL）中の２−ブロモ−１−（５−メトキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）エタノン（１２．８ｇ、４１mmol）の溶液を、窒素雰囲気下１７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷ました後、飽和重炭酸ナトリウム（２００mL）を加えた。形成された沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（７．２７ｇ、７０％）を得、それを褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
ｆ）１−（４−｛４−［３−フェニル−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
実施例３に関する記載のとおり、３−フェニル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール（３８．２mg、０．１５mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用して、分取（prepared)ＨＰＬＣにより、標記化合物（３０．０mg、６１％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
ｇ）［３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−メタノール
乾燥ジクロロメタン（４mL）中の１−（４−｛４−［３−フェニル−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン（１４７mg、０．４４mmol）の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素（３３４mg、１．３３mmol）をドライアイス−アセトン浴冷却温度でゆっくり加えた。添加が完了した後、得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に、３５分間室温に温まるにまかせた。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を分離し、水相をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（９８mg、７０％）を得、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例１３８
｛３−フェニル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−メタノール
ａ）５−メトキシメチル−３−フェニル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例１ｆに関する記載のとおり、３−フェニル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール（１２７．６mg、０．５０mmol）を、１−（４−フルオロフェニル）−エタノンの代わりに１−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを使用して、標記化合物（１２５mg、６３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
ｂ）｛３−フェニル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−メタノール
実施例１３７ｇに関する記載のとおり、５−メトキシメチル−３−フェニル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−Ｈ−イミダゾール−４−イル］イソオキサゾール（２００mg、０．５mmol）を、標記化合物（１４６mg、８１％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例１３９
４−［４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
ａ）４−［４−（５−メトキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］ベンゾニトリル
実施例１ｆに関する記載のとおり、３−フェニル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール（１２８mg、０．５０mmol）を、１−（４−フルオロフェニル）−エタノンの代わりに４−フルオロベンゾニトリルを使用して、標記化合物（７５mg、４２％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
ｂ）４−［４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
実施例１３７ｇに関する記載のとおり、１−（４−｛４−［３−フェニル−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン（１７８mg、０．５mmol）を、標記化合物（１４０mg、８３％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例１４０
１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
乾燥ジクロロメタン（４mL）中の１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン（２３９mg、０．６１mmol）の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素（０．１７mL、０．３mmol）をドライアイス−アセトン浴冷却温度でゆっくり加えた。添加が完了した後、得られた混合物を−７８℃で１５分間、−１５℃で３５分間撹拌し、次に、２０分間室温に温まるにまかせた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（３０mL）でクエンチした。有機層を分離し、水相をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（３５mg、１５％）を得、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例１４１
｛３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−メタノール
実施例１４０に関する記載のとおり、１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノンの代わりに３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール（４１７mg、１．１３mmol）を、標記化合物（４６０mg、９５％）に変換し、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例１４２
１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
ａ）３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
実施例３６ｃに関する記載のとおり、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１２．１ｇ、７０mmol）を、アセチルアセトンの代わりに４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステルを使用して、（１３．８ｇ、７４％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
ｂ）３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
実施例７１ｂに関する記載のとおり、３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１３．８ｇ、５２．３mmol）を、標記化合物（１２．１ｇ、９２％）変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ｃ）３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド
塩化チオニル（４．０mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（２．５１ｇ、１０．０mmol）の懸濁液に、２滴のＤＭＦを加え、得られた反応混合物を６０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、粗標記化合物（２．７ｇ、１００％）を得て、それを明黄色の液体として得、更に精製しないで次の工程に直接使用した。
【０２９４】
ｄ）２−ブロモ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］エタノン
メチレンクロリド（５０mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド（２．７ｇ、１０．０mmol）の溶液に、エーテル（０．１N、１００mL）中のジアゾメタン溶液を氷浴冷却温度で加えた。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、０℃で一晩冷凍庫中に放置した。臭化水素酸（＞４０wt％、７０mL）の水溶液を、反応溶液に氷浴冷却温度で滴下した。添加が完了した後、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に、室温に温まるにまかせ、１．５時間撹拌した。有機層を分離し、水相をエーテルで抽出した。次に、合わせたエーテル溶液を水及びブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発して、粗標記化合物（３．８ｇ）を得、それを明黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．０／３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ｅ）３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール
ホルムアミド（２０mL）中の２−ブロモ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］エタノン（３．７ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷ました後、飽和重炭酸ナトリウム（４０mL）を加えた。形成された沈殿物を濾過し、水、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１．８２ｇ、工程ｄ及びｅで７２％）を得、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ｆ）１−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−イル］−イミダゾール−１−イル｝−フェニル）−エタノン
ＤＭＦ（４mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール（２７３mg、１．０mmol）、１−（４−フルオロフェニル）−エタノン（２１２mg、１．５mmol）及び炭酸カリウム（２７６mg、２．０mmol）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷ました後、得られた溶液を冷水に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、水、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（３３０mg、７９％）を得、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例１４３
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール
実施例１４２ｆに関する記載のとおり、３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール（５４６mg、２．０mmol）を、１−（４−フルオロフェニル）−エタノンの代わりに１−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼンを使用して、標記化合物（５２０mg、５７％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例１４４
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル
ａ）４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（４０mL）中の４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（６．０ｇ、２１０mmol）の溶液に、水（０．４mL）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に、混合物を蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、化合物（３．７９ｇ）を得、それを黄色の泡状物として得た。水（４mL）とアセトニトリル（４０mL）の混合物中の酢酸アンモニウム（３．７７ｇ、１６mmol）の混合物に、アセトニトリル（１００mL）中の２−ヒドロキシ−２−メトキシ酢酸メチルエステル（７．７７ｇ、６５mmol）を０℃で加え、次に、この得られた混合物に２分間かけて黄色の泡状物（３．７７ｇ）を加えた。次に、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次に、３０分間かけて室温に温めた。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発して、橙色の固体として得た。抽出している間、沈殿物が形成され、濾過により除去し、続いて水で洗浄し、次に、酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発して、白色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により精製して、標記化合物（２．６７ｇ、５８％）を得、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
ｂ）４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３に関する記載のとおり、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾールの代わりに４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．４４mmol）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにフェニルフェニルボロン酸（８６mg、０．７１mmol）を使用して、標記化合物（８１５mg、１２％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例１４５
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（５０mL）中の５−メチル−３−フェニル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−イソオキサゾール（９５０mg、２．６mmol）の溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、２．４mL、３．９mmol）を加え、得られた混合物を２０分かけて−２５℃に温め、次に、−７８℃に再冷却した。次に、クロロギ酸エチル（４７４mg、４．４mmol）を加え、得られた混合物を３時間かけて−２５℃に温め、次に、０℃まで温めてすぐに水を加えた。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、次に、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により精製して、標記化合物（２３２mg、１８％）を得、それをオフホワイト色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例１４６
４−（２−ベンジルオキシメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１４４ｂに関する記載のとおり、４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−（２−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２９mmol）を、標記化合物（８．８mg、７％）に変換し、それをガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例１４７
［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール
ＤＣＭ（１０mL）中の４−［２−ベンジルオキシメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（２００mg、０．４３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９８mL）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．０６mL）を０℃で加え、得られた混合物を３時間激しく撹拌した。次に、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、３０分間撹拌した。次に、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、次に、乾燥させて、標記化合物（９１mg、５６％）を得、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例１４８
４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
ＤＣＭ（５mL）中の［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール（５０mg、０．１３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（９２．６μL、０．６６mmol）及びメタンスルホニルクロリド（３０．９７μL、０．４０mmol）を０℃で加え、得られた混合物を３時間かけて室温に温まるにまかせ、次に、続けて２時間撹拌した。次に、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次に、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により精製して、標記化合物（３７mg、７０％）を得、それを黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例１４９
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
ＤＣＭ（３mL）中の［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール（５０mg、０．１３mmol）の溶液に、酸化マンガン（IV）（４６mg、０．５mmol）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次に、混合物をジカライト（dicalite）で濾過して、ＤＣＭで洗浄した。次に、更に酸化マンガン（IV）（４６mg、０．５mmol）のアリクオートを加え、混合物一晩撹拌し、次に、更に酸化マンガン（IV）（１２０mg、１．３mmol）のアリクオートを加え、混合物を５時間撹拌した。次に、混合物をジカライト（dicalite）で濾過し、ＤＣＭで洗浄して、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により精製して、標記化合物（１６．４mg、３３％）を得、それを黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例１５０
４−［２−メトキシメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
メタノール（１mL）中の４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（５０mg、０．１３mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中５．４M、２３．５μL、０．１３mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により精製して、標記化合物（２７mg、５５％）を得、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例１５１
４−［２−エトキシメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１５０に関する記載のとおり、４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（５０mg、０．１３mmol）を、メタノール中のナトリウムメトキシドの代わりにエタノール中のナトリウムエトキシドを使用して、標記化合物（４７mg、９２％）に変換し、  それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例１５２
［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン
ＤＭＦ（２mL）中の４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（５０mg、０．１３mmol）の溶液に、４−（３−アミノプロピル）モルホリン（３６．５mg、０．２５mmol）及びＫＩ（４．２mg、０．０３mmol）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、次に、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜８０：２０）により精製して、標記化合物（４７mg、７４％）を得、それを黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例１５３
５−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−フェニル−イソオキサゾール
ＤＭＦ（０．５mL）中の４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、ＤＭＦ（０．５mL）中の４−メチルベンジルアルコール（１５．５mg、０．１３mmol）を含有するＤＭＦ（０．５mL）中のＮａＨ（油中５５％、５．５mg、０．１３mmol）の懸濁液に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により精製して、標記化合物（１１．６mg、１９％）を得、それを黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例１５４
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１５３に関する記載のとおり、４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（５０mg、０．１３mmol）を、４−メチルベンジルアルコールの代わりに４−フルオロベンジルアルコールを使用して、標記化合物（２２mg、３６％）に変換し、それを黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例１５５
４−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１５３に関する記載のとおり、４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２５mmol）を、４−メチルベンジルアルコールの代わりに４−クロロベンジルアルコールを使用して、標記化合物（２８mg、２２％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例１５６
４−［２−（４−ブロモ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１５３に関する記載のとおり、４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２５mmol）を、４−メチルベンジルアルコールの代わりに４−ブロモベンジルアルコールを使用して、標記化合物（２１mg、１５％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４５．３／５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例１５７
４−［２−（３−クロロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１５３に関する記載のとおり、４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２５mmol）を、４−メチルベンジルアルコールの代わりに３−クロロベンジルアルコール及びＫＩ（８．４mg、０．０５mmol）を使用して、標記化合物（７６mg、６０％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例１５８
４−［２−（３−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１５７に関する記載のとおり、４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２５mmol）を、３−クロロベンジルアルコールの代わりに３−フルオロベンジルアルコールを使用して、標記化合物（７０mg、５７％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例１５９
４−［２−（３−ブロモ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１５７に関する記載のとおり、４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２５mmol）を、３−クロロベンジルアルコールの代わりに３−ブロモベンジルアルコールを使用して、標記化合物（８４mg、６１％）に変換し、それを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４５．３／５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例１６０
４−［２−（２−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
実施例１５７に関する記載のとおり、４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２５mmol）を、３−クロロベンジルアルコールの代わりに２−フルオロベンジルアルコールを使用して、標記化合物（７５mg、６１％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例１６１
２−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−ピリジン
実施例１５７に関する記載のとおり、４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２５mmol）を、３−クロロベンジルアルコールの代わりに２−（ヒドロキシメチル）ピリジンを使用して、標記化合物（７５mg、５６％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１６２
２−メチル−６−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−ピリジン
実施例１５７に関する記載のとおり、４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２５mmol）を、３−クロロベンジルアルコールの代わりに６−メチル−２−ピリジンメタノールを使用して、標記化合物（７２mg、５３％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例１６３
３−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−ピリジン
実施例１５７に関する記載のとおり、４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２５mmol）を、３−クロロベンジルアルコールの代わりに３−（ヒドロキシメチル）ピリジンを使用して、標記化合物（８９mg、７５％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例１６４
５−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−２−トリフルオロメチル−ピリジン
実施例１５７に関する記載のとおり、４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２５mmol）を、３−クロロベンジルアルコールの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−メタノールを使用して、標記化合物（７２mg、５３％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例１６５
４−［４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシメチル］−ピリジン
実施例１５７に関する記載のとおり、４−［２−クロロメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（１００mg、０．２５mmol）を、３−クロロベンジルアルコールの代わりに４−（ヒドロキシメチル）ピリジンを使用して、標記化合物（４３mg、３６％）に変換し、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【国際調査報告】
2009521516.tif 000034
2009521516.tif 000035
2009521516.tif 000036
2009521516.tif 000037