(57)【要約】  本発明は、免疫抑制剤、それらの製造、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。本発明は、リンパ球相互作用が仲介する疾患または障害、特に疾患ＥＤＧ受容体仲介シグナル伝達が関連する疾患の処置または予防に有用な新規クラスの化合物を提供する。
2009506046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ：
【化１】
2009506046.tif 000020
〔式中、
Ａは、シアノ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ３)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ３)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ３、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ３)ＯＲ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｘ１ＯＲ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、各Ｘ１は、独立して結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され、そして各Ｒ３は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ａの全てのＮＲ３Ｘ１部分におけるＲ３およびＸ１のアルキレン水素は環状基を形成でき；
Ｂは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ４−、−Ｓ−および−ＮＲ４−から選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、ハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｃは、＝ＣＲ４−および＝Ｎ−から選択され；ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｌは、−Ｘ２ＯＸ３−、−Ｘ２ＮＲ３Ｘ３−、−Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｘ３−、−Ｘ２ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｘ３−および−Ｘ２Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ３−から選択され；ここで、各Ｘ２およびＸ３は、独立して結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され；そしてＲ３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ３−、メチレンおよびエチレンから選択され；ここで、Ｒ３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２および３から選択され；
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の全てのアリールまたはヘテロアリールは、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１またはＲ１の置換基の全てのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ置換Ｃ１−１０アルコキシから独立して選択される１〜５個のラジカルで置換されていてよく；そして、Ｒ１の全てのアルキル基は、所望により−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ３−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選択され；そして式ＩａおよびＩｂのフェニル環は所望により窒素で置換された３個までの＝Ｃ−基を有してよい。〕
から選択される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、シアノ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ３)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ３)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ３、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ３)ＯＲ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｘ１ＯＲ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、各Ｘ１が、独立して結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され、ここで各Ｒ３が、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ａの全てのＮＲ３Ｘ１部分におけるＲ３およびＸ１のアルキレン水素が環状基を形成でき；
ｎが、０および１から選択され；
Ｒ１が、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の全てのアリールまたはヘテロアリールが、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１またはＲ１の置換基の全てのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ置換Ｃ１−１０アルコキシから独立して選択される１〜５個のラジカルで置換されていてよく；そして、Ｒ１の全てのアルキル基が、所望により−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ３−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ３が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ２が、ハロおよびＣ１−６アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニルおよびテトラゾリルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロ、メチル、トリフルオロメチル、チアゾリルおよび所望によりハロまたはメチルで置換されていてよいフェニルから独立して選択される１〜２個のラジカルで所望により置換されていてよいフェニルであり；そしてＲ２がハロである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；２−[４−(３'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；{５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−酢酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸アミド；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸；５−[４−(３'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[２−クロロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ニコチン酸；５−[２−フルオロ−４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[２−フルオロ−４−(４−チアゾル−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−２−フルオロ−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボニトリル；５−[２−クロロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸；４−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；{６−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−酢酸；３−{５−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−イル}−プロピオン酸；３−{５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−イル}−プロピオン酸；３−{５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−イル}−プロピオン酸；３−{５−[２−クロロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−��−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−イル}−プロピオン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−２−メチル−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[３−フルオロ−４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[３−クロロ−４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−３−ニトロ−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；３−フルオロ−５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；３−ブロモ−５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェノキシ]−ピリジン−２−カルボン酸；４−(４−オクチルオキシ−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸；３−[４−(４−オクチルオキシ−フェニル)−ピリジン−２−イル]−プロピオン酸；３−(５−{２−[４−(５−フェニル−ペンチルオキシ)−フェニル]−エチル}−ピリジン−２−イル)−プロピオン酸；３−{４−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピラゾル−１−イル}−プロピオン酸；{４−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピラゾル−１−イル}−酢酸；{４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピラゾル−１−イル}−酢酸；{４−[２−フルオロ−４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピラゾル−１−イル}−酢酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−チアゾール−２−カルボン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリミジン−２−カルボン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピラジン−２−カルボン酸；５−[３−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；４−[３−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；６−[３−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[３−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ニコチン酸；{５−[３−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−酢酸；５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオ��シメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド；５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸(３−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；３−({５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸；{５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−イル}−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−メタノン；５−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾル−６−イル]−ピリジン−２−カルボン酸；および４−[５−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−インドル−１−イル]−４−オキソ−酪酸から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項７】
動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体仲介シグナル伝達の変化が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患を処置する方法であって、該動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
対象におけるリンパ球が仲介する障害または疾患の予防または処置、急性または慢性移植拒絶反応またはＴ細胞仲介炎症性または自己免疫性疾患の処置、脱制御された血管形成の阻止または制御、または新血管形成過程が仲介するまたは脱制御された血管形成と関連する疾患の処置のための方法であって、該対象に有効量の請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、方法。
【請求項９】
動物におけるＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体仲介シグナル伝達の変化が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年８月２３日出願の米国仮出願６０／７１０,７８１の優先権の利益を主張する。Ｔこれらの出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含される。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、リンパ球相互作用が仲介する疾患または障害、特にＥＤＧ受容体仲介シグナル伝達が関連する疾患の処置に有用な新規クラスの免疫抑制剤化合物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ＥＤＧ受容体は、密接に関係した、脂質活性化Ｇ−タンパク質共役受容体のファミリーに属する。ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８(各々Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５とも呼ばれる)は、スフィンゴシン−１−リン酸(Ｓ１Ｐ)に特異的な受容体として同定されている。ＥＤＧ２、ＥＤＧ４、およびＥＤＧ７(各々ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３とも呼ばれる)は、リゾホスファチジン酸(ＬＰＡ)に特異的な受容体である。Ｓ１Ｐ受容体アイソタイプの中で、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３およびＥＤＧ−５は種々の組織に広く発現し、一方ＥＤＧ−６の発現は、主としてリンパ組織および血小板に限定され、そしてＥＤＧ−８は中枢神経系に限定される。ＥＤＧ受容体はシグナル伝達を担い、細胞発達、増殖、維持、遊走、分化、可塑性およびアポトーシスを含む細胞過程にお重要な役割を有すると考えられる。ある種のＥＤＧ受容体は、例えば、移植拒絶、自己免疫性疾患、炎症性疾患、感染症および癌におけるリンパ球相互作用が仲介する疾患に関連する。ＥＤＧ受容体活性の変化は、このような疾患の病状および／または症状に関与する。従って、それ自体ＥＤＧ受容体を変える分子は、このような疾患の処置における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
本発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ：
【化１】
2009506046.tif 000003
〔式中、
Ａは、シアノ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ３)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ３)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ３、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ３)ＯＲ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｘ１ＯＲ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、各Ｘ１は、独立して結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され、そして各Ｒ３は、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ａの全てのＮＲ３Ｘ１部分におけるＲ３およびＸ１のアルキレン水素は：
【化２】
2009506046.tif 000004
のような環状基を形成でき
【０００５】
Ｂは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ４−、−Ｓ−および−ＮＲ４−から選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、ハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｃは、＝ＣＲ４−および＝Ｎ−から選択され；ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｌは、−Ｘ２ＯＸ３−、−Ｘ２ＮＲ３Ｘ３−、−Ｘ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｘ３−、−Ｘ２ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｘ３−および−Ｘ２Ｓ(Ｏ)０−２Ｘ３−から選択され；ここで、各Ｘ２およびＸ３は、独立して結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され；そしてＲ３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ３−、メチレンおよびエチレンから選択され；ここで、Ｒ３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２および３から選択され；
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の全てのアリールまたはヘテロアリールは、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１またはＲ１の置換基の全てのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ置換Ｃ１−１０アルコキシから独立して選択される１〜５個のラジカルで置換されていてよく；そして、Ｒ１の全てのアルキル基は、所望により−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ３−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選択され；そして式ＩａおよびＩｂのフェニル環は所望により窒素で置換された３個までの＝Ｃ−基を有してよい。〕
の化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；およびそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)に関する。
【０００６】
本発明の第二の局面は、式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体混合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を１種以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物である。
【０００７】
本発明の第三の局面は、動物におけるＥＤＧ受容体仲介シグナル伝達の変化が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または軽減できる疾患を処置する方法であって、該動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体または異性体混合物；または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む方法である。
【０００８】
本発明の第四の局面は、動物におけるＥＤＧ受容体仲介シグナル伝達の変化が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用である。
【０００９】
本発明の第五の局面は、式Ｉの化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法である。
【００１０】
好ましい態様の記載
本発明は、リンパ球相互作用が仲介する疾患または障害の処置および／または予防に有用な化合物を提供する。そのような疾患または障害の処置方法も提供される。
【００１１】
定義
本明細書において、他に定義しない限り：
基としてまたは他の基、例えばハロ置換アルキル、アルコキシ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルの構成要素としての“アルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよい。基としてまた他の基の構成要素としての“アルケニル”は、１個以上の炭素−炭素２重結合を含み、そして直鎖でも分枝鎖でもよい。全ての２重結合はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置であり得る。好ましいアルケニル基はビニルである。基としてまた他の基の構成要素としての“アルキニル”は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ  ３重結合を含み、Ｃ＝Ｃ  ２重結合を含んでもよく、そして可能である限り、直鎖でも分枝鎖でもよい。好ましいアルキニル基はプロパルギルである。全てのシクロアルキル基は、単独でまたは他の基の構成要素として、３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む。“アルキレン”および“アルケニレン”は、各々“アルキル”および“アルケニル”基由来の２価ラジカルである。本明細書において、Ｒ１の全てのアルキル基は、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−ＮＲ３−および−Ｏ−(ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルである)から選択される群のメンバーにより所望により中断されていてよい。これらの基は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−ＮＲ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−(ＣＨ２)２−などを含む。
【００１２】
“アリール”は、６〜１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、Ｃ６−１２アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基由来の２価ラジカルを意味する。例えば、本明細書で使用するアリーレンは、フェニレン、ビフェニレン、ナフチレンなどであり得る。
【００１３】
“ハロ”または“ハロゲン”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌを意味する。ハロ置換されたアルキル基および化合物は部分的にハロゲン化または過ハロゲン化されていてよく、複数のハロゲン化の場合、ハロゲン置換基は同一でも異なってもよい。好ましい過ハロゲン化アルキル基は、例えばトリフルオロメチルである。
【００１４】
“ヘテロアリール”は、示す１個以上の環炭素原子がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子部分で置換されている以外、本明細書において定義のアリールを意味し、そして、特記しない限り各環は５〜６個の環原子から成る。例えば、本明細書で使用するＣ１−１０ヘテロアリールは、チオフェニル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾ[１,３]ジオキソリル、好ましくはチオフェニル、フラニルまたはピリジニルを含む。“ヘテロアリーレン”は、環集合体が２価ラジカルから成る以外、本明細書において定義のヘテロアリールである。
【００１５】
本明細書で使用する、ＥＤＧ−１選択的化合物(薬剤またはモジュレーター)は、ＥＤＧ−３を越えて、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８の１種以上を越えて、ＥＤＧ−１に特異性を有する。ここで使用する、他のＥＤＧ受容体(“非選択的受容体”)を越える１種のＥＤＧ受容体(“選択的受容体”)に対する選択性は、該化合物が、選択的ＥＤＧ受容体(例えば、ＥＤＧ−１)が仲介する活性の誘導において、非選択的Ｓ１Ｐ特異的ＥＤＧ受容体のそれよりも遙かに高い効果を有することを意味する。ＧＴＰ−γＳ結合アッセイ(下記実施例に記載)において、ＥＤＧ−１選択的化合物は、選択的受容体(ＥＤＧ−１)に対して、非選択的受容体(例えば、１種以上のＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８)に対するそのＥＣ５０(最大応答の５０％をもたらす有効濃度)よりも少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍低いＥＣ５０を有する。
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明は、リンパ球相互作用が仲介する疾患または障害の処置または予防に有用な化合物を提供する。
【００１７】
一つの態様は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物に関して：Ａが、シアノ、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｘ１ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ３)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(ＯＲ３)２、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｘ１Ｓ(Ｏ)２ＯＲ３、−Ｘ１Ｐ(Ｏ)(Ｒ３)ＯＲ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｒ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｘ１ＯＲ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ３Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｘ１Ｃ(Ｏ)Ｘ１Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；ここで、各Ｘ１が、独立して結合、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルケニレンから選択され、そして各Ｒ３が、独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ａの全てのＮＲ３Ｘ１部分におけるＲ３およびＸ１のアルキレン水素が環状基を形成できる化合物である。
【００１８】
他の態様において、ｎが、０および１から選択され；Ｒ１が、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の全てのアリールまたはヘテロアリールが、所望によりＣ６−１０アリールＣ０−４アルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルおよびＣ１−１０アルキルから選択されるラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１またはＲ１の置換基の全てのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、所望によりハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルキルおよびハロ置換Ｃ１−１０アルコキシから独立して選択される１〜５個のラジカルで置換されていてよく；そして、Ｒ１の全てのアルキル基が、所望により−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＮＲ３−および−Ｏ−から選択される原子または基で置換されたメチレンを有してよく；ここで、Ｒ３が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ２が、ハロおよびＣ１−６アルキルから選択される。
【００１９】
他の態様において、Ａが、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニルおよびテトラゾリルから選択される。
【００２０】
他の態様において、Ｒ１がハロ、メチル、トリフルオロメチル、チアゾリルおよび所望によりハロまたはメチルで置換されていてよいフェニルから独立して選択される１〜２個のラジカルで所望により置換されていてよいフェニルであり；そしてＲ２がハロである。
【００２１】
好ましい本発明の化合物は５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；２−[４−(３'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；{５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−酢酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸アミド；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸；５−[４−(３'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[２−クロロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ニコチン酸；５−[２−フルオロ−４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[２−フルオロ−４−(４−チアゾル−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシ)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−２−フルオロ−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボニトリル；５−[２−クロロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸；４−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；{６−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−酢酸；３−{５−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−イル}−プロピオン酸；３−{５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−イル}−プロピオン酸；３−{５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−イル}−プロピオン酸；３−{５−[２−クロロ−４−(２−トリフル��ロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−イル}−プロピオン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−２−メチル−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[３−フルオロ−４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；
【００２２】
５−[３−クロロ−４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−３−ニトロ−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；３−フルオロ−５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；３−ブロモ−５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェノキシ]−ピリジン−２−カルボン酸；４−(４−オクチルオキシ−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸；３−[４−(４−オクチルオキシ−フェニル)−ピリジン−２−イル]−プロピオン酸；３−(５−{２−[４−(５−フェニル−ペンチルオキシ)−フェニル]−エチル}−ピリジン−２−イル)−プロピオン酸；３−{４−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピラゾル−１−イル}−プロピオン酸；{４−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピラゾル−１−イル}−酢酸；{４−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピラゾル−１−イル}−酢酸；{４−[２−フルオロ−４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピラゾル−１−イル}−酢酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−チアゾール−２−カルボン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリミジン−２−カルボン酸；５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピラジン−２−カルボン酸；５−[３−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；４−[３−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；６−[３−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸；５−[３−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ニコチン酸；{５−[３−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−酢酸；５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド；５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸(３−ヒドロキシ−プロピル)−アミド；３−({５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸；{５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−イル}−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル)−メタノン；５−[２−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−ベンゾオキサゾル−６−イル]−ピリジン−２−カルボン酸；４−[５−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−インドル−１−イル]−４−オキソ−酪酸から選択される。
【００２３】
さらに好ましい化合物は以下の実施例および表１に示す。
【００２４】
本発明は、保護された形態で存在するヒドロキシルまたはアミン基を含む化合物の形を提供する；これらはプロドラッグとして機能する。プロドラッグは、投与後に、１種以上の化学的または生化学的変換を介して活性薬剤に変わる化合物である。請求の化合物に生理学的条件下で容易に変換する本発明の化合物の形は、請求の化合物のプロドラッグであり、本発明の範囲内である。プロドラッグの例は、ヒドロキシル基がアシル化されて、酢酸エステルのような相対的に不安定なエステルを形成する形、およびアミン基が、グリシンまたはセリンのようなＬ−アミノ酸のカルボン酸基でアシル化され、一般的な代謝酵素による加水分解に特に感受性であるアミド結合を形成する形を含む。
【００２５】
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形、例えば無機または有機酸との付加塩で存在できる。ヒドロキシル基が存在するとき、これらの基はまた塩形、例えばアンモニウム塩またはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛またはマグネシウムのような金属との塩、またはそれらの混合物でも存在できる。水和物または溶媒和物の形の式Ｉの化合物およびそれらの塩もまた本発明の一部である。
【００２６】
式Ｉの化合物が分子内に不斉中心を有するとき、種々の光学異性体が得られる。本発明はまたエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物も含む。さらに、式Ｉの化合物が幾何異性体を含むとき、本発明はｃｉｓ−化合物、ｔｒａｎｓ−化合物およびそれらの混合物を包含する。上記のような不斉炭素原子または不飽和結合を示す出発物質に関しても同様の考えが適用される。
【００２７】
免疫調節状態の処置のための方法および医薬組成物
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、実施例５２のインビトロおよびインビボ試験により示される通り、例えばリンパ球再循環調節特性を示し、故に治療に適応される。式Ｉの化合物は、好ましくは１×１０−１１から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５０nM未満のＥＣ５０を示す。本化合物は、１種以上のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体、好ましくはＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に対する選択性を示す。本発明のＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的モジュレーターは、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１および１種以上の他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体(例えば、ＥＤＧ−３／Ｓ１Ｐ−３、ＥＤＧ−５／Ｓ１Ｐ−２、ＥＤＧ−６／Ｓ１Ｐ−４、およびＥＤＧ−８／Ｓ１Ｐ−５)への化合物の結合をアッセイすることにより同定できる。ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的モジュレーターは、通常ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１受容体に対して１×１０−１１から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５０nM未満、より好ましくは５nM未満のＥＣ５０を有する。それはまた、１種以上の他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体に対して、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に対するそのＥＣ５０よりも少なくとも５、１０、２５、５０、１００、５００、または１０００倍高いＥＣ５０を有する。故に、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１調節性化合物のいくつかは、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１に対して５nM未満であるＥＣ５０を有し、一方それらの１種以上の他のＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体に対するＥＣ５０は少なくとも１００nMまたはそれ以上である。ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体に対する結合活性のアッセイ以外、ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ−１選択的薬剤は、ＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体が仲介する細胞過程または活性を調節する試験薬剤の能力を試験することによりまた同定できる。
【００２８】
式Ｉの化合物は、故に、リンパ球相互作用が仲介する疾患または障害、例えば移植、例えば、細胞、組織または臓器同種または異種移植の急性または慢性拒絶、または臓器移植後臓器機能障害、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびそれらの合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、根底に異常な反応があってもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘導)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老人性認知症の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心肺複合、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。上記の使用のために、必要な投与量はもちろん投与形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化する。
【００２９】
さらに、式Ｉの化合物は、癌化学療法、特に固形腫瘍、例えば乳癌の癌化学療法に、または抗血管形成剤として有用である。
【００３０】
必要な投与量はもちろん投与形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化する。一般に、満足行く結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの１非投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される１日用量は約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量で、または徐放形で投与する。経口投与のための適当な単位投与形態は、約１から５０mg活性成分を含む。
【００３１】
式Ｉの化合物は、任意の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を少なくとも１種の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による慣用の方法で製造できる。
【００３２】
式Ｉの化合物は、例えば、上記の通り、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与できる。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３３】
式Ｉの化合物は、例えば、上記の通り、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与できる。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３４】
前記によって、本発明はさらに以下を提供する：
１.１  処置を必要とする対象における、例えば上記のようなリンパ球が仲介する障害または疾患の処置方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む方法；
【００３５】
１.２  処置を必要とする対象における、例えば上記のような急性または慢性移植拒絶反応またはＴ細胞仲介炎症性または自己免疫性疾患の予防または処置方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む方法；
【００３６】
１.３  処置を必要とする対象における脱制御された血管形成の阻止または制御、例えばスフィンゴシン−１−リン酸(Ｓ１Ｐ)仲介血管形成を阻害または抑制する方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む方法。
【００３７】
１.４  処置を必要とする対象における新血管形成過程が仲介するまたは脱制御された血管形成と関連する疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む方法。
【００３８】
２. 医薬として、例えば上記１.１から１.４の下に示す方法のいずれかにおいて使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物。
【００３９】
３. 遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば上記１.１から１.４の方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物。
【００４０】
４. 上記１.１から１.４の方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００４１】
式Ｉの化合物は唯一の活性成分として、または、例えばアジュバントとして、他の薬剤、例えば同種または異種急性または慢性拒絶反応または炎症性または自己免疫性障害の処置のために例えば免疫抑制剤または免疫調節剤または他の抗炎症剤と組み合わせて、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と組み合わせて投与できる。例えば式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ  ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはＡＰ２３５７３；免疫抑制性特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、類似体または誘導体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、例えば少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメイン部分またはその変異体を有する、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合したＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはその変異体を有する、組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えば命名ＡＴＣＣ  ６８６２９)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ  ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤と組み合わせて使用できる。
【００４２】
用語“化学療法剤”は全ての化学療法剤を意味し、
ｉ. アロマターゼ阻害剤、
ii. 抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
iii. トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
iv. 微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤またはプラチン化合物、
ｖ. タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、さらに抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物、
vi. ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、
vii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤(硫酸ヘパラン分解を防止)、例えばＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
viii. Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、
ix. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
ｘ. プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばＰＳ−３４１、および／または
xi. ｍＴＯＲ阻害剤
を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち、各々基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語はステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【００４４】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【００４５】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的効果を阻害できる全ての化合物に関し、ビカルタミドを含むが、これに限定されない。
【００４６】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
用語“微小管活性剤”は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンとりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロンおよびそれらの誘導体、例えばエポチロンＢまたはそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化剤および微小管脱安定化剤に関する。
【００５０】
ここで使用する用語“アルキル化剤”は、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはGliadelＴＭ)を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、チオグアニン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含むが、これらに限定されない。
【００５２】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。
【００５３】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物またはさらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)、受容体チロシンキナーゼの血管内皮細胞増殖因子ファミリー(ＶＥＧＦＲ)、血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)、線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)、インシュリン様増殖因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)、Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌファミリーおよびのメンバーおよびそれらの遺伝子融合体(例えばＢＣＲ−Ａｂｌ)、セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫまたはＰＩ(３)キナーゼファミリーの、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物および、活性について例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係な他の作用機序を有する抗血管形成化合物活性を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
ＶＥＧＦＲの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体を阻害するまたはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体、そして特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるそれらの塩、例えばコハク酸塩)、ＷＯ００／２７８２０(例えばＮ−アリール(チオ)アントラニル酸アミド誘導体例えば２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたは２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド)、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載の；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999) 5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996, by Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999により記載の；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のアンジオスタチンＴＭ；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のエンドスタチンＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂである。
【００５５】
抗体は、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の完全な抗体から製造された多特異的抗体、および望む生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
【００５６】
上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害する、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する、またはＥｒｂＢおよびＶＥＧＦ受容体キナーゼに２重阻害効果を有する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９７／０２２６６（例えば実施例３９の化合物）、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として記載の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)またはＰＣＴ／ＥＰ０２／０８７８０に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerpetinＲ)、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３である。
【００５７】
ＰＤＧＦＲの活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物は、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブである。
【００５８】
ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物を標的とし、低下させまたは阻害する化合物は、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０である。
【００５９】
タンパク質キナーゼＣ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫおよびＰＤＫ  ファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼまたはＰＩ(３)キナーゼ関連ファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)メンバーの活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物は、ＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンであり；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；またはＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６である。
【００６０】
さらなる抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０である。
【００６１】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【００６２】
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールである。
【００６３】
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばセレコキシブ(CelebrexＲ)、ロフェコキシブ(VioxxＲ)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
ここで使用する用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”は、ＭＳ−２７−２７５、ＳＡＨＡ、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８またはｖａｌｐｒｏｉｃ酸を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
ここで使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサム酸ペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生物利用可能類似体マリマスタット、プリノマスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１またはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
ここで使用する用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシン(シロリムス)またはそれらの誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンおよび、より好ましくは、４０−０−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンを含むが、これらに限定されない。ラパマイシン誘導体のさらなる例は、例えばＵＳＰ５,３６２,７１８に記載のＣＣＩ７７９または４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシンまたは薬学的に許容されるそれらの塩、例えばＷＯ９９／１５５３０に記載のＡＢＴ５７８または４０−(テトラゾリル)−ラパマイシン、特に４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン、または例えばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に記載のラパログ、例えばＡＰ２３５７３を含む。
【００６８】
式Ｉの化合物を他の免疫抑制性／免疫調節性、抗炎症性または化学療法化合物と組み合わせて投与するとき、併用する免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法化合物の量は、もちろん、用いる併用剤のタイプ、例えばそれがステロイドかまたはカルシニューリン阻害剤か、用いる具体的薬剤、処置する状態などに依存して変わる。
【００６９】
前記によって、本発明はさらに以下の局面を提供する：
５． 治療的有効非毒性量の式Ｉの化合物および少なくとも１種の第二医薬物質、例えば上記の、例えば免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法薬剤を、例えば同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法。
【００７０】
６． ａ)ここに記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１種の併用剤、例えば上記の、例えば免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性または化学療法薬剤を含む、医薬組み合わせ、例えばキット。本キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００７１】
ここで使用する用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した複数治療剤を単一の患者に投与することを意味し、そして、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００７２】
ここで使用する用語“医薬組み合わせ”は、２種以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせ両方を含む。用語“固定された組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に一つの物または用量として投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に、別々の物として、一緒に、同時にまたは具体的時間制限なしに連続して投与することを意味し、ここで、このような投与が患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００７３】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた本発明の免疫調節性化合物の製造法も含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、それらの望まない反応への参加を避けるために、保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基は、標準実務に従い行うことができ、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００７４】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームにおける通りに行って製造できる：
【化３】
2009506046.tif 000005
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌおよびｎは発明の要約において定義の通りである。〕。式Ｉａの化合物は、式２の化合物と式３の化合物を、適当な溶媒(例えばメタノール、テトラヒドロフランなど)、適当な塩基(例えばフッ化カリウム、炭酸ナトリウムなど)、適当な触媒(酢酸パラジウムなど)、および適当なリガンド(トリフェニルホスフィンなど)の存在下、反応させることにより製造できる。本反応は約０から約１５０℃おの温度で進行し、完了まで約４８時間かかり得る。
【００７５】
式Ｉｂの化合物は類似の反応スキームにより行って製造できる。
【００７６】
本発明の化合物の付加的製造工程：
本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物を薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の本化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
【００７７】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、各々対応する付加塩または酸付加塩から製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物は、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより対応する遊離酸対応するに変換できる。
【００７８】
酸化されていない形の本発明の化合物を、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、ホスホラス トリクロライド、トリブロマイドなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０〜８０℃で処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシドから製造できる。
【００７９】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細は、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグは、本発明の化合物非誘導体化形を適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造できる。
【００８０】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基の創成およびそれらの除去に関する技術の詳細な記載は、T W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００８１】
本発明の化合物は溶媒和物(例えば、水和物)として、簡便に製造でき、または本発明の工程中、形成される。本発明の化合物の水和物は、簡便には水性／有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して再結晶できる。
【００８２】
本発明の化合物は、ラセミ混合物の化合物を、光学活性分解試薬と反応させて、ジアステレオ異性体化合物の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによりそれらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分離は本発明の化合物の共有結合的ジアステレオマー誘導体でも行うことができるが、分離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーはクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割法により分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを分解試薬と共に、ラセミ化をもたらさない何らかの任意の実際的な手段により回収する。化合物のラセミ混合物からの立体異性体の分割に適用できる技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００８３】
要約すると、式Ｉの化合物は以下を含む方法により製造できる：
(ａ)式２の化合物と式３の化合物の反応；および
(ｂ)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｃ)所望により本発明の化合物の塩形からの非塩形への変換；
(ｄ)所望により本発明の化合物の酸化されていない形からの薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｅ)所望により本発明の化合物のＮ−オキシドからの酸化されていない形への変換；
(ｆ)所望により異性体混合物からの本発明の化合物の個々の異性体の分割；
(ｇ)所望により誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体の誘導体化されていない形への変換。
【００８４】
出発物質の製造法が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるかまたは当分野で既知の方法に準じて、または以下の実施例に記載の通り製造できる。
【００８５】
上記の変換は本発明の化合物の製造法の単なる代表的な方法であり、全ての既知の方法が同様にできることは当業者には認識されるであろう。
【実施例】
【００８６】
実施例
以下の実施例は代表的化合物の製造の詳細な記載を提供し、本発明を説明するが、限定しない。
【００８７】
実施例１
５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸
【化４】
2009506046.tif 000006
工程１：５−ブロモピコリン酸メチル(０.５０ｇ、２.３mmol)、４−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(０.５３ｇ、３.５mmol)、酢酸パラジウム(５２mg、０.２３mmol)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(０.１６ｇ、０.４６mmol)およびフッ化カリウム(０.４０ｇ、６.９mmol)を含む丸底フラスコに、無水１,４−ジオキサン(１０ml)を添加する。フラスコをアルゴンでパージして、密封する。混合物を１３０℃で４時間撹拌し、環境温度に冷却し、次いで水(２０ml)を添加する。混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml×２)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、５−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル１を得る：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.04(d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.27(dd, 1 H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz), 8.13(d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.78(d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.48(d, 2 H, J = 8.8 Hz), 5.32(t, 1 H, J = 6.4 Hz), 4.57(d, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.09(s, 3 H); LC-MS m/z:244.1(M+1)。
【００８８】
工程２：４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノール(０.５０ｇ、２.１mmol)、２−フルオロフェニルボロン酸(０.５８ｇ、４.２mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.４４ｇ、０.６２mmol)を含むマイクロ波チューブに、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(７.５ml)およびＴＨＦ(７.５ml)を添加する。チューブをアルゴンでパージして、密封する。反応物を１３０℃でPersonal Chemistryマイクロ波で１時間加熱する。混合物を環境温度に冷却し、その後水(２０ml)を添加する。混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml×２)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール２を得る：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.3(s, 1 H), 7.45(m, 1 H), 7.23(m, 5 H), 7.08(m, 1 H); GC-MS m/z:256。
【００８９】
工程３：５−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル１(７０mg、０.２９mmol)、２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール２(８１mg、０.３２mmol)およびＰＰｈ３(１１３mg、０.４３mmol)の無水ＴＨＦ(３ml)溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、アゾジカルボン酸ジエチル(１００mg、０.５８mmol)を添加する。混合物を次いで室温に温め、１２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル３を得て、それはトリフェニルホスフィンオキシドで汚染されている。それをさらに使用することなく次工程に使用する：LC-MS m/z:482.2(M+1)。
【００９０】
工程４：上記で得た５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル３のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ(１：１混合物、４ml)溶液に、ＮａＯＨ(２００mg)を添加する。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸で酸性化する。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解する。それを分取質量トリガーＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、０.０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出)で精製して、５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸４を得る：1H NMR(DMSO-d6)δ 9.06(s, 1 H), 8.32(d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.14(d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.88(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.68(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.47(m, 2 H), 7.38(m, 2 H), 7.28(m, 3 H), 5.35(s, 2 H); LC-MS m/z 468.2(M+1)。
【００９１】
実施例２
５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸
【化５】
2009506046.tif 000007
工程１：５−ブロモピコリン酸メチル(０.５０ｇ、２.３mmol)、(２−フルオロ−４−メチルフェニル)ボロン酸(０.５３ｇ、３.５mmol)、酢酸パラジウム(５２mg、０.２３mmol)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(０.１６ｇ、０.４６mmol)およびフッ化カリウム(０.４０ｇ、６.９mmol)を含む丸底フラスコに、無水１,４−ジオキサン(１０ml)を添加する。フラスコをアルゴンでパージして、密封する。混合物を１３０℃で４時間撹拌し、次いで環境温度に冷却し、その後水(２０ml)を添加する。混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml×２)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、５−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル５(０.３６ｇ、６３％収率)を得る：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.88(s, 1 H), 8.15(m, 2 H), 7.57(t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.24(d, 1 H, J = 11.6 Hz), 7.20(d, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.91(s, 3 H), 2.39(s, 3 H); LC-MS m/z:246.0(M+1)。
【００９２】
工程２：５−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル５(０.２０ｇ、０.８２mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.１７ｇ、０.９８mmol)、および２,２'−アゾビスイソブチロニトリル(４０mg、０.２４mmol)のＣＣｌ４(７ml)溶液を４時間還流する。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、５−(４−ブロモメチル−２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル６を得る：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.92(s, 1 H), 8.17(m, 2 H), 7.69(t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53(d, 1 H, J = 12 Hz), 7.40(d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.78(s, 2 H), 3.91(s, 3 H); LC-MS m/z:323.9(M+1)。
【００９３】
工程３：４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノール、フェニルボロン酸を、実施例１、工程２に記載の通り反応させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)での後に２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール７を得る：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.2(s, 1 H), 7.38(m, 3 H), 7.25(m, 2 H), 7.19(d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.14(d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.06(dd, 1 H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz); GC-MS m/z:238。
【００９４】
工程４：２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール７(４５mg、０.１９mmol)の無水ＤＭＦ(２ml)溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％分散、１３mg、０.３２mmol)を添加する。１０分撹拌後、５−(４−ブロモメチル−２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル６のＤＭＦ(１ml)溶液を添加する。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸で酸性化する。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解する。それを分取質量トリガーＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、０.０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出)で精製して、５−[２−フルオロ−４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸８(２８mg、３９％収率)を得る：1H NMR(DMSO-d6)δ 8.91(s, 1 H), 8.22(d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.16(d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.74(t, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.54(d, 1 H, J = 10.8 Hz), 7.51(d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.41(m, 6 H), 7.28(d, 2 H, J = 7.6 Hz), 5.35(s, 2 H); LC-MS m/z 468.0(M+1)。
【００９５】
実施例３
２−[４−(３'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化６】
2009506046.tif 000008
工程１：ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（０.６６ｇ、２.４mmol）のＨ２Ｏ(２.２ml)溶液に、１,１,１−トリフルオロ−３,３−ジブロモアセトン(０.６６ｇ、４.８mmol)を添加する。混合物を混合し、１１５℃油浴で３０分加熱する。室温に冷却後、この溶液を４−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒド(０.３０ｇ、２.２mmol)のメタノール(１１ml)に、濃水酸化アンモニウム(２.８ml)と共に添加する。混合物を５時間撹拌し、次いで濃縮する。水を残渣に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を合わせ、乾燥させる。[４−(４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−フェニル]−メタノール９を溶媒除去後に得る：1H NMR(DMSO-d6)δ 13.1(s, 1 H), 7.92(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.90(s, 1 H), 7.42(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 5.28(t, 1 H, J = 6.0 Hz), 4.54(d, 2 H, J = 6.0 Hz); LC-MS m/z 243.0(M+1)。
【００９６】
工程２：[４−(４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−フェニル]−メタノール９(５０mg、０.２１mmol)、３'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール(０.１０ｇ、０.４１mmol)およびＰＰｈ３(１０８mg、０.４１mmol)の無水ＴＨＦ(３ml)溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、アゾジカルボン酸ジエチル(７２mg、０.４１mmol)を添加する。混合物を次いで室温に温め、１２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を分取質量トリガーＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、０.０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出)で精製して、２−[４−(３'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール１０を得る：1H NMR(DMSO-d6)δ 8.02(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.93(s, 1 H), 7.61(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.41(d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.32(m, 3 H), 7.20(d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.09(s, 1 H), 7.06(d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.29(s, 2 H), 2.33(s, 3 H); LC-MS m/z:476.2(M+1)。
【００９７】
工程３：２−[４−(３'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール１０(４０mg、０.０８４mmol)の１.５Ｎ  ＮａＯＨ水性溶液(２ml)懸濁液を９５℃で２４時間加熱する。それを室温に冷却し、トリフルオロ酢酸で酸性化する。溶液を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解する。それを分取質量トリガーＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、０.０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出)で精製して、２−[４−(３'−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸１１(９.２mg、２４％収率)を得る：1H NMR(DMSO-d6)δ 8.16(s, 1 H), 8.15(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.68(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.41(d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.33(m, 4 H), 7.20(d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.09(s. 1 H), 7.06(d, 1 H, J = 7.6 Hz), 5.33(s, 2 H), 2.33(s, 3 H); LC-MS m/z 453.1(M+1)。
【００９８】
実施例４
{５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−酢酸
【化７】
2009506046.tif 000009
工程１：２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール２(０.４０ｇ、１.６mmol)の無水ＤＭＦ(１０ml)溶液を０℃に冷却する。この溶液にＮａＨ(鉱油中６０％分散、０.１９mg、４.７mmol)を添加する。１０分撹拌後、１−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゼンのＤＭＦ溶液(１ml)を添加する。反応物を次いで室温に温め、１２時間撹拌する。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ(２０ml)でクエンチし、酢酸エチル(１０ml×２)で抽出する。酢酸エチル層を合わせ、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、４−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル１２を得る：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.62(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.47(s, 1 H), 7.46(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.43(m, 1 H), 7.19(m, 2 H), 7.28(m, 3 H), 5.24(s, 2 H); LC-MS m/z 424.9(M+1)。
【００９９】
工程２：４−(４−ブロモ−ベンジルオキシ)−２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル１２(０.１０ｇ、０.２４mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(６６mg、０.２６mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(１０mg、０.０１２mmol)および酢酸カリウム(６９mg、０.７１mmol)の無水ＤＭＳＯ(１ml)溶液をアルゴンでパージし、密封する。それを８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、水(１０ml)を添加する。それを酢酸エチル(１０ml×２)で抽出する。酢酸エチル層を合わせ、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、２−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン１３を得る：1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.72(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.51(s, 1 H), 7.48(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.45(m, 1 H), 7.35(m, 2 H), 7.27(m, 3 H), 5.30(s, 2 H), 1.30(s, 6 H); LC-MS m/z 473.2(M+1)。
【０１００】
工程３：(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(４０mg、０.１７mmol)、２−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン１３(８０mg、０.１７mmol)、酢酸パラジウム(６mg、０.０２６mmol)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(１８mg、０.０５１mmol)およびフッ化カリウム(３０mg、０.０５１mmol)を含む丸底フラスコに、無水１,４−ジオキサン(２ml)を添加する。フラスコをアルゴンでパージして、密封する。混合物を１３０℃で１２時間撹拌し、次いで環境温度に冷却し、その後水(５ml)を添加する。混合物をＥｔＯＡｃ(１０ml×２)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、{５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−酢酸メチルエステル１４を得る：LC-MS m/z:496.0(M+1)。
【０１０１】
工程４：上記で得た{５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−酢酸メチルエステル１４(３５mg、０.０７０mmol)のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ(１：１混合物、５ml)溶液に、ＮａＯＨ(４０mg、１.０mmol)を添加する。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸で酸性化する。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解する。それを分取質量トリガーＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、０.０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出)で精製して、{５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−３−イル}−酢酸１５を得る：1H NMR(DMSO-d6)δ 9.11(s, 1 H), 8.78(s, 1 H), 8.64(s, 1 H), 7.89(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.69(d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.47(m, 2 H), 7.38(m, 2 H), 7.28(m, 3 H), 5.36(s, 2 H), 3.93(s, 2 H); LC-MS m/z 482.1(M+1)。
【０１０２】
実施例５
５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジン
【化８】
2009506046.tif 000010
５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボニトリル(８４mg、０.１９mmol)、ＮＨ４Ｃｌ(３０mg、０.５６mmol)およびＮａＮ３(１８mg、０.２８mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液を１２０℃で３時間撹拌する。溶液を次いで濃縮し、分取質量トリガーＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、０.０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出)で精製して、５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピリジンを得る：1H NMR(DMSO-d6)δ 9.14(s, 1 H), 8.41(dd, 1 H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz), 8.31(d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.92(d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.68(d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.47(m, 2 H), 7.38(m, 2 H), 7.27(m, 3 H), 5.36(s, 2 H); LC-MS m/z 492.0(M+1)。
【０１０３】
実施例６
５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸アミド
【化９】
2009506046.tif 000011
撹拌している５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボニトリル(２５mg、０.０５６mmol)のＤＭＳＯ(０.５ml)溶液に、０℃で３０％Ｈ２Ｏ２(１８μl)および無水Ｋ２ＣＯ３(１０mg)を添加する。溶液を４時間撹拌する。固体を除去し、分取質量トリガーＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、０.０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出)で精製後、生成物を得る：1H NMR(DMSO-d6)δ 8.96(d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.29(dd, 1 H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz), 8.16(s, 1 H), 8.13(d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.86(d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.69(s, 1 H), 7.66(d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.47(m, 2 H), 7.38(m, 2 H), 7.28(m, 3 H), 5.34(s, 2 H); LC-MS m/z 467.0(M+1)。
【０１０４】
実施例７
５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
【化１０】
2009506046.tif 000012
工程１：２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール(１.５５ｇ、６.０５mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.３０ｇ、１２.１mmol)の混合物の無水ＤＭＦ(１５ml)溶液に、１−(４−ブロモメチル−フェニル)−エタノン(１.２９ｇ、６.０５mmol)の無水ＤＭＦ(６ml)溶液を添加する。得られる混合物を次いで１２時間、窒素雰囲気下室温で撹拌する。次いで水(３０ml)を混合物に添加する。それを酢酸エチル(８０ml×３)で抽出する。有機層を合わせ、塩水(５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製して、１−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−エタノン１６を得る：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ 8.01(m, 2 H), 7.56(d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.36(m, 2 H), 7.25(m, 3 H), 7.14(m, 3 H), 5.20(s, 2 H), 2.63(s, 3 H); MS m/z 389.1(M + 1), 411.1(M+Na)。
【０１０５】
工程２：１−[４−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−エタノン(１６、７２３mg、１.８６mmol)を酢酸(４ml)に溶解する。Ｂｒ２(８６μl、１.６７mmol)のＡｃＯＨ(１ml)溶液を滴下する。混合物を次いで４時間撹拌する。その後、全混合物を水(５０ml)に一度に入れ、固体重炭酸ナトリウムを添加して、ｐＨ７に中和する。混合物を酢酸エチルで抽出する(３×６０ml)。有機層を合わせ、塩水(３０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)で精製して、２−ブロモ−１[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシルメチル)−フェニル]エタノン１７を得る：1H NMR 400MHz(CDCl3)δ 8.05(m, 2 H), 7.61(d, 2 H), 7.37(m, 2 H), 7.26(m, 3 H), 7.15(m, 3 H), 5.23(s, 2 H), 4.24(s, 2 H); MS m/z 467.0(M + 1), 489.0(M+Na)。
【０１０６】
工程３：ヘキサメチレンテトラミン(２５２mg、１.８mmol)のクロロホルム(５ml)溶液に、２−ブロモ−１−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−エタノン１７(７００mg、１.５mmol)のクロロホルム(５ml)溶液を室温で滴下する。この混合物を次いで１２時間撹拌した。その後、溶媒を真空で除去する。残渣に、ヘキサン／クロロホルム(１：１、５ml)混合物を添加する。懸濁液を濾過し、固体生成物を回収し、乾燥させる。この固体生成物を次いでメタノール(１０ml)に溶解し、濃縮し、塩酸(０.６８ml)を添加する。混合物を２時間、室温で撹拌する。混合物の容量を蒸発により５mlに減らす。白色固体を濾過により除去し、得られた溶液を濃縮する。こうして得た粗化合物１８をさらに精製することなく次工程に使用する。LC-MS m/z:404.2(M+1)。
【０１０７】
工程４：エチル−２−チオオキサメート(６６mg)の塩化メチレン(５ml)溶液に、窒素雰囲気下、１.０Ｍ  トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートの塩化メチレン(０.７５ml)溶液を、室温で５分にわたり滴下する。その後、混合物を２時間撹拌する。その後、塩化メチレンを減圧下留去し、残渣を酢酸(３ml)、酢酸ナトリウム(８１mg)および前工程からの粗生成物(４００mg)と混合する。混合物９６℃で３時間反応させる。室温に冷却後、無機塩を濾過により除去し、濾液を濃縮し、残渣を次いでシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル＝１０／１)で精製して、純粋生成物５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル(１８)を得る。
【０１０８】
工程５：上記で得た化合物(１８、５８mg)の１,４−ジオキサン(２ml)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液(１.０ml)を添加する。混合物を次いで５時間、６０℃で撹拌する。室温に冷却後、トリフルオロ酢酸(０.５ml)を添加する。混合物を次いで濃縮し、得られる残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取質量トリガーＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、０.０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出)で精製して、所望の生成物１９を得る：1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ 7.89(m, 3 H), 7.52(m, 2 H), 7.47(m, 2 H), 7.38(m, 2 H), 7.27(m, 3 H), 5.26(s, 2 H); MS m/z 457.1(M + 1)。
【０１０９】
上記実施例の方法を繰り返して、適当な出発物質を使用して、以下の式Ｉの化合物が、表１に同定する通りに得られる。
【表１】
2009506046.tif 000013
【０１１０】
【表２】
2009506046.tif 000014
【０１１１】
【表３】
2009506046.tif 000015
【０１１２】
【表４】
2009506046.tif 000016
【０１１３】
【表５】
2009506046.tif 000017
【０１１４】
【表６】
2009506046.tif 000018
【０１１５】
【表７】
2009506046.tif 000019
【０１１６】
実施例５２
生物学的活性を示す式Ｉの化合物
Ａ. インビトロ：ヒトＥＤＧ／Ｓ１Ｐ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した膜へのＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合を測定するためのシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)。
ＥＤＧ−１(Ｓ１Ｐ１)ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイ：膜タンパク質懸濁液をヒトＥＤＧ−１  Ｎ末端ｃ−ｍｙｃ標識を安定に発現するＣＨＯ細胞クローンから調製する。１０mMから０.０１nMの範囲の試験化合物溶液をＤＭＳＯ／５０mM  ＨＣｌ中に調製し、次いでアッセイ緩衝液(２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１００mM  ＮａＣｌ、１０mMＭｇＣｌ２、０.１％無脂肪ＢＳＡ)で希釈する。１０mM  ＧＤＰを含むアッセイ緩衝液を小麦胚芽アグルチニン被覆ＳＰＡビーズ(１mg／ウェル)と混合し、続いてヒトＥＤＧ−１膜タンパク質懸濁液(１０μｇ／ウェル)および試験化合物を添加する。ビーズ／膜／化合物アッセイ成分を、次いで１０−１５分、シェーカー上で室温で混合する。ＧＴＰ[γ−３５Ｓ](２００pM)およびビーズ／膜／化合物アッセイ混合物を９６ウェルOptiplateＴＭ(最終容量２２５μl／ウェル)の個々のウェルに添加し、密封し、室温で１１０〜１２０分、一定に振盪させながらインキュベーションする。遠心(２０００rpm、１０分)後、TopCountＴＭ装置で蛍光を測定する。
【０１１７】
ＥＣ５０値をＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合曲線(生データ)を、ORIGIN V. 6.1の用量応答曲線適合ツールと適合させて得る。基底の結合(化合物なし)およびアゴニストにより達成されるＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合の最高刺激を適合範囲として使用する。７濃度を使用して、濃度応答曲線を作る(１濃度あたり２または３データ点を使用)。
【０１１８】
ＥＤＧ−３、−５、−６および−８  ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイをＥＤＧ−１  ＧＴＰ[[γ−３５Ｓ]結合アッセイと同等の方法を使用して、ＣＨＯからの膜、またはＥＤＧ−８の場合、ｃ末端ｃ−ｍｙｃ標識または非標識受容体を安定に発現する細胞からのＲＨ７７７７膜を使用して行う。ＥＤＧ受容体発現膜の濃度は、ウェルあたり１３−１９μgの範囲である。本発明の化合物を上記アッセイに従い試験し、ＥＤＧ−１受容体に対する選択性が観察された。例えば、５−[４−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリジン−２−カルボン酸は、上記アッセイで０.９nMのＥＣ５０を有し、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８を含む１種以上の他の受容体と比較して、ＥＤＧ−１に少なくとも５００倍選択的である。
【０１１９】
Ｂ. インビトロ：ＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイ
本発明の化合物を、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、およびＥＤＧ−６に対するアゴニスト活性についてＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイで試験する。簡単に言うと、ＥＤＧ受容体を発現するＣＨＯ細胞を、５００ug／mlのＧ４１８と共に５％ＦＢＳを含むＦ−１２Ｋ培地（ＡＴＣＣ)に維持する。アッセイ前に、細胞を３８４黒色透明底プレートに、１％ＦＢＳ含有Ｆ−１２Ｋ培地中１０,０００細胞／ウェル／２５μlの密度で平板培養する。２日目に、細胞を３回洗浄緩衝液(２５μl／各)で洗浄する。約２５μlの色素を各ウェルに添加し、１時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。次いで、細胞を４回洗浄緩衝液(２５μl／各)で洗浄する。カルシウム流入を、細胞の各ウェルに２５μlのＳＥＱ２８７１溶液を添加後にアッセイする。同じアッセイを、異なるＥＤＧ受容体の各々を発現する細胞で行う。ＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイにおける力価測定を、３分間隔で記録し、ＥＤＧ−１活性化に対する最大ピーク高パーセントとして定量する。
【０１２０】
Ｃ. インビボ：血液リンパ球涸渇の測定のためのスクリーニングアッセイ
循環リンパ球の測定：化合物をＤＭＳＯおよびＰＥＧ３００に溶解し、希釈して２％ＤＭＳＯおよび２％ＰＥＧ３００(ｖ／ｖ、最終濃度)の最終濃度を得る。Lewisラットに、軽いイソフルラン麻酔した、０.０１−５mg／kg化合物溶液を強制喫食により経口で投与する。
【０１２１】
血液を軽いイソフルラン麻酔下、眼窩後洞(retro-orbital sinus)から薬剤投与６および４８時間後に得る。全ての血液サンプルを血液学的分析に付す。末梢リンパ球係数を、自動アナライザーを使用して決定する。末梢血液リンパ球の下位集団を、蛍光色素結合特異的抗体により染色し、蛍光活性化細胞選別装置(Facscalibur)を使用して分析する。２〜３匹のラットを使用して、スクリーニングする各化合物のリンパ球涸渇活性を評価する。結果は、５０％の血液リンパ球涸渇を示すのに必要な有効量として定義されるＥＤ５０である。本発明の化合物を上記アッセイに従い試験し、好ましくは１mg／kg未満のＥＤ５０、より好ましくは０.５mg／kg未満のＥＤ５０を示すことが判明した。例えば、実施例１の化合物は、０.３mg／kgのＥＤ５０を示す。
【０１２２】
ここに記載の例および態様は説明の目的のためのみであり、それに照らした種々の改変または変化が当業者には示唆され、本発明の精神および理解の範囲内、ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解すべきである。ここで引用する全ての刊行物、特許および特許出願は全ての目的について引用により本明細書に包含させる。
【国際調査報告】
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