(57)【要約】  本発明は、使用依存性電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患及び状態を治療するための式（Ｉ）2009514802.tif 000171の新規なアミノカルボキシアミド誘導体に関する。
2009514802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009514802.tif 000170
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか、またはかかるＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換の３−、４−、５−または６−員飽和環を形成していてもよく；
ｑは、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素であるか、またはｑが１である場合、Ｒ３およびＲ４は、相互に連結している原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成していてもよく、またはかかるＲ３およびＲ１は、相互に連結している原子と一緒になって、飽和または不飽和５−ないし６−員環を形成していてもよく；
Ｘは、炭素または窒素であり；
ｎは、０、１または２であり、ここに、Ｒ５が存在する場合、各Ｒ５は独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ６またはＲ７のいずれかは、−Ｏ−Ｒ８、−ＯＣＨＲ９Ｒ８、−ＮＣＨ２Ｒ８または−（ＣＨ２）２Ｒ８であり、ここに、他のＲ６またはＲ７は、水素またはＲ５であり；ここに、Ｒ８はフェニル環であるか、または該フェニル環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素またはＣ１−３アルキルである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
ＸがＣである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｑが１である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が−Ｏ−Ｒ８または−ＯＣＨＲ９Ｒ８であり、Ｒ７が水素またはＲ５であり、ここに、Ｒ８がＣ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいフェニル環である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が水素である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ１が相互に連結している原子と一緒になって、飽和または不飽和５員環を形成していてもよい請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
（２Ｓ，６Ｒ）−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（３−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（４−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド；
５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド；
５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項８】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩である請求項１〜５および７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
実質的に結晶形態である請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグおよびその医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療において有用な請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１２】
電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防において有用な請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１３】
疾患または状態が鬱または気分障害である請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
疾患または状態が双極性障害である請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
疾患または状態が物質関連障害である請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項１７】
疾患または状態が鬱または気分障害である請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
疾患または状態が双極性障害である請求項１６記載の使用。
【請求項１９】
疾患または状態が物質関連障害である請求項１６記載の使用。
【請求項２０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、哺乳動物における電位依存性ナトリウムの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項２１】
疾患または状態が鬱または気分障害である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
疾患または状態が双極性障害である請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
疾患または状態が物質関連障害である請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項２５】
疾患または状態が鬱または気分障害である請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
疾患または状態が双極性障害である請求項２４記載の使用。
【請求項２７】
疾患または状態が物質関連障害である請求項２４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−アミノカルボキシアミド誘導体、その塩およびプロドラッグ、および使用依存性電位依存性（voltage-gated）ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患および状態の治療におけるこれらの誘導体、その塩およびプロドラッグの使用に関する。さらに、本発明は、これらの誘導体、その塩およびプロドラッグを含有する組成物、およびそれらの製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性ナトリウムチャネルは、ニューロン体にて通常開始され、神経軸索に沿って末端まで伝達される電気的脱分極の波である活動電位の開始段階に関与する。末端にて、活動電位は、カルシウム流入および神経伝達物質の放出を引き起こす。電位依存性ナトリウムチャネルを遮断するリドカインなどの薬物は、局所的麻酔剤として使用される。ラモトリジンおよびカルバムアゼピンなどの他のナトリウムチャネルブロッカーは、癲癇の治療に用いられる。後者の場合、電位依存性ナトリウムチャネルの部分的阻害がニューロン興奮性を減少させ、かつ、発作伝搬を減少させる。局所麻酔剤の場合、知覚ニューロンにおけるナトリウムチャネルの局所的遮断が疼痛性刺激の誘導を妨げる。これらの薬物の重要な特徴は、それらの使用依存性作用メカニズムである。該薬物は、チャネルが開いた後迅速に採用されるチャネルの不活性配置を安定化すると考えられている。この不活性状態は、再活性化されるようにチャネルがその休止（閉じた）状態に戻る前の不応期を提供する。結果として、使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーは、例えば、疼痛性刺激に応答して、高周波数でのニューロンの発火を遅らせ、例えば、発作の間に起こりうる長期のニューロンの脱分極の間に、反復性発火を防ぐのに役立つ。例えば、心臓において、低周波数で引き起こされた活動電位は、これらの薬物によって有意に影響を受けないが、十分に高い濃度のこれらの薬物は、各々、チャネルの休止状態または開口状態を遮断することができるので、安全限界は各ケースで異なる。
【０００３】
電位依存性ナトリウムチャネルファミリーは、１０のサブタイプからなり、そのうち４つは脳特異的なＮａＶ１．１、１．２、１．３および１．６である。他のサブタイプのうちＮａＶ１．４は、骨格筋においてのみ見出され、ＮａＶ１．５は心筋に特異的であり、ＮａＶ１．７、１．８および１．９は、主に知覚ニューロンにおいて見出される。使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーのための仮定の結合部位は、全てのサブタイプの間で高く保存されている。結果として、リドカイン、ラモトリジンおよびカルバムアゼピンなどの薬物は、サブタイプを区別しない。しかしながら、選択性は、チャネルが正常に作動する異なる周波数の結果として達成されることができる。
【０００４】
使用依存的に電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する薬物は、また、躁または鬱の症状を減少させるか、または気分安定剤として、気分エピソードの出現を防ぐために、双極性障害の治療においても使用される。臨床的および前臨床的証拠もまた、使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーが統合失調症の症状を減少させるのに役立つことを示唆する。例えば、ラモトリジンは、健康なヒトボランティアにおいてケタミンによって誘導された精神病の症状を減少することが示され、さらに、患者における研究は、該薬物がクロザピンまたはオランザピンなどのいくつかの不定型抗精神病薬の抗精神病効果を増大することができることを示唆する。これらの精神医学的障害における効力は、一部、過剰なグルタメート放出の減少に由来しうると仮定される。グルタメート放出の減少は、前頭葉などの重要な脳領域における使用依存性ナトリウムチャネル阻害の結果であると考えられる。しかしながら、電位依存性カルシウムチャネルとの相互作用もまた、これらの薬物の効力に寄与しうる。
【０００５】
国際特許出願公開ＷＯ０５／０００３０９（Ｉｏｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、式（Ｉ）
【化１】
2009514802.tif 000003
［式中、Ｒ１は、有機置換基であり、Ｘ１およびＸ２は、直接的な結合またはスペーサー基であり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｙは、置換されたアミノアルキル基またはヘテロアリール−、ヘテロシクリル−またはフェニル−含有基である］
で示される化合物の使用を開示する。
【０００６】
かかる化合物は、知覚ニューロン特異的ナトリウムチャネルの阻害剤であり、慢性および急性疼痛、耳鳴り、腸障害、膀胱機能不全および脱髄疾患の治療において有用であると言われている。
【０００７】
国際特許出願公開ＷＯ０４／０８３１８９（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネルブロッカーとして、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：
【化２】
2009514802.tif 000004
で示されるビアリール置換トリアゾール化合物を開示する。
かかる化合物は、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、癲癇、過敏性腸症候群、鬱などを包含するナトリウムチャネル活性に関連する状態の治療において有用であると言われている。
【０００８】
国際特許出願公開ＷＯ０４／０９２１４０（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネルブロッカーとして、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）：
【化３】
2009514802.tif 000005
で示されるビアリール置換ピラゾールを開示する。
該化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー疼痛を包含する状態の治療において有用であると言われている。
【０００９】
国際特許出願公開ＷＯ０４／０９４３９５（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネルブロッカーとして、式（Ｉ）：
【化４】
2009514802.tif 000006
で示されるビアリール置換チアゾール、オキサゾールおよびイミダゾールを開示する。
該化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー疼痛を包含する状態の治療において有用であると言われている。
【００１０】
国際特許出願公開ＷＯ０４／０２６８２６（Ｆ．  Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）は、式（Ｉ）：
【化５】
2009514802.tif 000007
で示される４−ピロリジノフェニル−ベンジルエーテル誘導体を開示する。
該化合物は、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤であると言われ、アルツハイマー病または老年性認知症などの状態の治療において有用であると言われている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、電位依存性ナトリウムチャネルを変調する別の化合物を同定することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一の具体例において、該化合物は、使用依存性ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の具体例において、該化合物は、サブタイプＮａＶ１．３ナトリウムチャネル使用依存性阻害剤である。
【００１３】
別の具体例において、該化合物は、例えば、曝露（Ｃｍａｘ）および／またはバイオアベイラビリティに関して、経口投与における適当な開発可能性プロフィールを有する使用依存性ナトリウムチャネル阻害剤である。
【００１４】
別の具体例において、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルを変調し、付加的にモノアミンオキシダーゼＢ阻害を示す化合物を提供する。
またさらなる具体例において、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルを変調し、モノアミンオキシダーゼＢ阻害を示さない化合物を提供する。
【００１５】
第一の態様によると、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
2009514802.tif 000008
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか、またはかかるＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換の３−、４−、５−または６−員飽和環を形成していてもよく；
ｑは、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素であるか、またはｑが１である場合、Ｒ３およびＲ４は、相互に連結している原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成していてもよく；
Ｘは、炭素または窒素であり；
ｎは、０、１または２であり、ここに、Ｒ５が存在する場合、各Ｒ５は独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ６またはＲ７のいずれかは、−Ｏ−Ｒ８または−ＯＣＨ２Ｒ８であり、ここに、他のＲ６またはＲ７は、水素またはＲ５であり；ここに、Ｒ８はフェニル環であるか、または５もしくは６員の芳香族複素環（独立して１以上の窒素、硫黄または酸素原子を含有する）であり、ここに、該フェニル環または該複素環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
別記しない限り、いずれのアルキル基も、それが別の基、例えば、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシの一部を形成するかどうかにかかわらず、直鎖または分枝鎖である。
本明細書中で使用される場合、ハロアルキル基は、１以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基は、同様に構築されるものである。
【００１７】
５または６員の芳香族複素環なる語は、１以上の炭素原子、１以上の水素原子および１以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素および硫黄を含有し、該炭素およびヘテロ原子が互いに連結して環を形成しているヘテロシクリル基を意味する。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびテトラゾリルである。
【００１８】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１９】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2009514802.tif 000009
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか、またはかかるＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換の３−、４−、５−または６−員飽和環を形成していてもよく；
ｑは、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素であるか、またはｑが１である場合、Ｒ３およびＲ４は、相互に連結している原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成していてもよく；
Ｘは、炭素または窒素であり；
ｎは、０、１または２であり、ここに、Ｒ５が存在する場合、各Ｒ５は独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ６またはＲ７のいずれかは、−Ｏ−Ｒ８または−ＯＣＨ２Ｒ８であり、ここに、他のＲ６またはＲ７は、水素またはＲ５であり；ここに、Ｒ８はフェニル環であるか、または該フェニル環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２０】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）：
【化８】
2009514802.tif 000010
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか、またはかかるＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換の３−、４−、５−または６−員飽和環を形成していてもよく；
ｑは、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素であるか、またはｑが１である場合、Ｒ３およびＲ４は、相互に連結している原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成していてもよく、またはかかるＲ３およびＲ１は、相互に連結している原子と一緒になって、飽和または不飽和５−ないし６−員環を形成していてもよく；
Ｘは、炭素または窒素であり；
ｎは、０、１または２であり、ここに、Ｒ５が存在する場合、各Ｒ５は独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ６またはＲ７のいずれかは、−Ｏ−Ｒ８、−ＯＣＨＲ９Ｒ８、−ＮＣＨ２Ｒ８または−（ＣＨ２）２Ｒ８であり、ここに、他のＲ６またはＲ７は、水素またはＲ５であり；ここに、Ｒ８はフェニル環であるか、または該フェニル環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素またはＣ１−３アルキルである］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２１】
一の具体例において、Ｘは炭素である。
別の具体例において、Ｘは窒素である。
一の具体例において、ｑは１である。別の具体例において、ｑは２である。
一の具体例において、ｎは０または１である。別の具体例において、ｎは０である。
【００２２】
一の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。別の具体例において、Ｒ１およびＲ２はどちらもＨである。別の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルである。さらなる具体例において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたはメチルである。
【００２３】
別の具体例において、Ｒ３およびＲ４は、水素である。別の具体例において、Ｒ３およびＲ１は、相互に連結している原子と一緒になって、飽和または不飽和５員環を形成していてもよい。
別の具体例において、ｎは１であり、Ｒ５は、Ｃ１−３アルコキシまたはシアノである。別の具体例において、ｎは１であって、Ｒ５はメトキシまたはシアノである。
【００２４】
一の具体例において、Ｒ６は、−Ｏ−Ｒ８または−ＯＣＨ２Ｒ８であり、Ｒ７は水素またはＲ５であり、ここに、Ｒ８は、フェニル環であるか、または５または６員の芳香族複素環（独立して、１以上の窒素、硫黄または酸素原子を含有している）のいずれかであり、ここに、該フェニル環または複素環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなるリストから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
【００２５】
一の具体例において、Ｒ６は、−ＯＣＨ２Ｒ８であり、Ｒ７は水素またはＲ５であり、ここに、Ｒ８は、フェニル環であるか、または５または６員の芳香族複素環（独立して、１以上の窒素、硫黄または酸素原子を含有している）のいずれかであり、ここに、該フェニル環または複素環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなるリストから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
【００２６】
一の具体例において、Ｒ６は、−ＯＣＨＲ９Ｒ８、−ＮＣＨ２Ｒ８、−ＯＲ８または−（ＣＨ２）２Ｒ８であり、Ｒ７は水素またはＲ５であり、ここに、Ｒ８は、フェニル環であるか、または５または６員の芳香族複素環（独立して、１以上の窒素、硫黄または酸素原子を含有している）のいずれかであり、ここに、該フェニル環または複素環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなるリストから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
【００２７】
一の具体例において、Ｒ６は、−ＯＣＨＲ９Ｒ８であり、Ｒ７は水素またはＲ５であり、ここに、Ｒ８は、フェニル環であるか、または５または６員の芳香族複素環（独立して、１以上の窒素、硫黄または酸素原子を含有している）のいずれかであり、ここに、該フェニル環または複素環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなるリストから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
【００２８】
さらなる具体例において、Ｒ６は−ＯＲ８であり、Ｒ７は水素またはＲ５であり、ここに、Ｒ８は、フェニル環であるか、または５または６員の芳香族複素環（独立して、１以上の窒素、硫黄または酸素原子を含有している）のいずれかであり、ここに、該フェニル環または複素環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなるリストから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
【００２９】
またさらなる具体例において、Ｒ６は−ＮＣＨ２Ｒ８であり、Ｒ７は水素またはＲ５であり、ここに、Ｒ８は、フェニル環であるか、または５または６員の芳香族複素環（独立して、１以上の窒素、硫黄または酸素原子を含有している）のいずれかであり、ここに、該フェニル環または複素環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなるリストから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
【００３０】
さらにさらなる具体例において、Ｒ６は−（ＣＨ２）２Ｒ８であり、Ｒ７は水素またはＲ５であり、ここに、Ｒ８は、フェニル環であるか、または５または６員の芳香族複素環（独立して、１以上の窒素、硫黄または酸素原子を含有している）のいずれかであり、ここに、該フェニル環または複素環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなるリストから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
【００３１】
別の具体例において、Ｒ６は、−Ｏ−Ｒ８または−ＯＣＨＲ９Ｒ８であり、Ｒ７は水素またはＲ５であり、ここに、Ｒ８は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなるリストから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよいフェニル環である。
【００３２】
また別の具体例において、Ｒ６は−Ｏ−Ｒ８または−ＯＣＨＲ９Ｒ８であり、Ｒ７は水素またはＲ５であり、ここに、Ｒ８は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなるリストから独立して選択される１つの基によって置換されていてもよいいずれかのフェニル環である。
【００３３】
またさらに別の具体例において、Ｒ６は、−Ｏ−Ｒ８または−ＯＣＨＲ９Ｒ８であり、Ｒ７は水素またはＲ５であり、ここに、Ｒ８は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなるリストから独立して選択される１つの基によってオルト位が置換されていてもよいいずれかのフェニル環である。
【００３４】
またさらに別の具体例において、Ｒ６は、−Ｏ−Ｒ８または−ＯＣＨＲ９Ｒ８であり、Ｒ７は水素またはＲ５であり、ここに、Ｒ８は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなるリストから独立して選択される１つの基によってメタ位が置換されていてもよいいずれかのフェニル環である。
【００３５】
また別の具体例において、Ｒ５は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなるリストから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい−ＯＣＨ２フェニルである。また別の具体例において、Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメトキシまたはシアノによって置換されたである。
さらなる具体例において、Ｒ５は、１個のフッ素原子によって置換された−ＯＣＨ２フェニルである。
【００３６】
また別の具体例において、Ｒ５は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなるリストから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい−Ｏフェニルである。また別の具体例において、Ｒ５は、ハロゲンまたはシアノによって置換された−Ｏフェニルである。
【００３７】
別の具体例において、Ｒ５は、フェノキシ、フルオロフェノキシまたはシアノフェノキシである。さらなる具体例において、Ｒ５は、２−シアノフェノキシ、４−シアノフェノキシ、３−フルオロフェノキシまたは４−フルオロフェノキシである。
【００３８】
別の具体例において、Ｒ５は、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシ、トリフルオロメチルベンジルオキシまたはシアノベンジルオキシである。さらなる具体例において、Ｒ５は、２−フルオロベンジルオキシ、３−フルオロベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、２−シアノベンジルオキシ、３−シアノベンジルオキシ、４−シアノベンジルオキシまたは２−トリフルオロメチルベンジルオキシである。
一の具体例において、Ｒ９は水素またはメチルである。別の具体例において、Ｒ９は水素である。
【００３９】
一の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、
（２Ｓ，６Ｒ）−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（３−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（４−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；および
（５Ｒ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプトドラッグからなるリストから選択される。
【００４０】
別の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、
（２Ｓ，６Ｒ）−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（３−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（４−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド；
５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド；
５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプトドラッグからなるリストから選択される。
【００４１】
別の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物またはその塩酸塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
（２Ｓ，６Ｒ）−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（３−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（４−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド；
５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド；
５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプトドラッグ。
【００４２】
さらなる具体例において、式（Ｉ）の化合物は、
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプトドラッグからなるリストから選択される。
【００４３】
別の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物またはその塩酸塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド。
【００４４】
さらなる具体例において、式（Ｉ）の化合物は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
さらなる具体例において、式（Ｉ）の化合物は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩またはその溶媒和物である。
【００４５】
さらなる具体例において、式（Ｉ）の化合物は、
（２Ｓ，６Ｒ）−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（４−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−（フェニルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプトドラッグからなるリストから選択される。
【００４６】
さらなる具体例において、式（Ｉ）の化合物は、
（５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド  ；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（３−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド；
５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド；
５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプトドラッグからなるリストから選択される。
【００４７】
疑義を避けるために、別記しない限り、「置換」なる語は、１以上の規定の基によって置換されることをいう。基がいくつかの別の基から選択されてもよい場合、選択された基は同一または異なっていてもよい。
疑義を避けるために、「独立して」なる語は、１以上の置換基がいくつかに可能性な置換基から選択される場合、それらの置換基が同一または異なっていてもよいことを意味する。
【００４８】
塩基性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の医薬上または獣医学上許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸と、カルボン酸と、または有機スルホン酸と共に形成される非毒性酸付加塩である。例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が包含される。適当な医薬塩の概説に関しては、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７；Ｐ  Ｌ  Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８６），２０１−２１７およびＢｉｇｈｌｅｙら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９６，Ｖｏｌｕｍｅ  １３，ｐａｇｅ  ４５３−４９７を参照のこと。
【００４９】
最終的な脱保護段階の前に生成されうる式（Ｉ）の化合物のある種の保護された誘導体がそれ自体、薬理学的活性を有さないが、場合によっては、経口または非経口投与された後に、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成しうることは、当業者に明らかであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」と記載されることがある。本発明の化合物のかかるプロドラッグは全て、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物の適当なプロドラッグの例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ  ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ  ３０６−３１６および「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １（その開示は出典明示により本明細書中に組み込まれる）に記載されている。さらに、「プロ−モイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（その開示は出典明示により本明細書中に組み込まれる）に記載されているような、ある種の基は、本発明の化合物内に官能基が存在する場合、かかる適当な官能基上に置かれてもよい。
【００５０】
有機化学の分野における当業者には、多くの有機化合物が、溶媒中で反応し、または溶媒から沈澱もしくは結晶化する、その溶媒と共に複合体を形成することができることが明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、本発明の範囲内である。
【００５１】
以下、本発明のいずれかの態様において定義される化合物（化学工程における中間体化合物を除く）およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを「本発明の化合物」という。
【００５２】
本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、その水和物を包含する。
また、本発明の化合物および種々の塩の範囲に包含されるものには、その多形体がある。
本発明の化合物は、少なくとも２以上のキラル中心を有していてもよく、そのため、複数の立体異性形態で存在しうる。全ての立体異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物に関して、少なくとも４つの可能なジアステレオ異性体、すなわち、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物が存在しうることが、当業者には明らかであろう。これらを下記に示す。
【００５４】
【化９】
2009514802.tif 000011
【００５５】
一の具体例において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化１０】
2009514802.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ｎおよびｑは、上記の通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００５６】
本発明の化合物のジアステレオ異性体は、文献においてよく知られた方法にしたがって、例えば、分取ＨＰＬＣまたはクロマトグラフィー精製によって得てもよい。ラセミ化合物は、分取ＨＰＬＣおよびキラル固定相を有するカラムを用いて分離するか、または当業者に既知の方法を用いて分割して個々のエナンチオマーを得てもよい。さらに、キラル中間化合物を分割し、本発明のキラル化合物を調製するために用いてもよい。
【００５７】
本発明の化合物は、１以上の互変形態で存在していてもよい。全ての互変形態およびその混合物は本発明の範囲に包含される。
【００５８】
本発明は、また、本発明の化合物の全ての適当な同位体バリエーションを包含する。本発明の化合物の同位体バリエーションは、少なくとも１つの原子が同じ原子数を有するが、通常天然において見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換わっているものとして定義される。本発明の化合物中に組み込まれることのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを包含する。ある特定の本発明の同位体バリエーション、例えば、３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製の容易さ、および検出能から特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのような同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増加または投与必要量の減少に起因するある種の治療上の利点を提供することができ、そのため、ある環境において好ましい。本発明の化合物の同位体バリエーションは、一般に、従来法によって、例えば、実例のある方法によって、または適当な試薬の適当な同位体バリエーションを用いて下記の実施例に記載する製法によって、調製することができる。
【００５９】
本発明の化合物は、種々の方法で調製されうる。下記の反応スキームおよび下記において、別記しないかぎり、Ｒ１〜Ｒ９、Ｘ、ｎおよびｑは、第一の態様において定義した通りである。これらの工程は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００６０】
本明細書の全体を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などによって表される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などとして定義される。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、反応スキーム１にしたがって、式（ＩＩ）の化合物を過剰量（例えば、２．５当量）の塩化アセチルおよびメタノールと反応させることによって調製されうる。典型的な反応条件は、適当な非プロトン性溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）中、室温にて、（ＩＩ）を反応させることを含む。
【００６２】
反応スキーム１
【化１１】
2009514802.tif 000013
【００６３】
式（ＩＩａ）の化合物、すなわち、Ｒ６が−ＯＣＨ２Ｒ８である式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム２にしたがって、式（ＩＩＩ）の化合物を過剰量（例えば、１．５当量）のＲ８ＣＨ２Ｙ（式中、Ｙは、適当な脱離基である。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９２），４ｔｈ  Ｅｄ．，ｐ３５２参照）と反応させることによって調製することができる。典型的な反応条件は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ）中、室温〜溶媒還流温度での反応を含む。当然のことながら、Ｒ７が−ＯＣＨ２Ｒ８である式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物に対応するヒドロキシ化合物から出発して、類似の方法によって調製できる。式Ｒ８ＣＨ２Ｙの化合物は、市販されているか、または文献で広く知られている方法によって合成することができる。
【００６４】
反応スキーム２
【化１２】
2009514802.tif 000014
【００６５】
式（ＩＩｂ）の化合物、すなわち、Ｒ６が−ＯＲ８である式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム３にしたがって、式（ＩＩＩ）の化合物をＲ８−Ｂ（ＯＨ）２と反応させることによって調製されうる。典型的な反応条件は、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、室温〜溶媒還流温度での適当な触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））および適当な塩基（例えば、ＴＥＡ、ピリジン）での処理を含む。式Ｒ８−Ｂ（ＯＨ）２の化合物は、市販されているか、または文献で広く知られている方法によって合成してもよい。
【００６６】
別法では、Ｒ８が１以上の電子吸引基を含有する式（ＩＩｂ）の化合物を反応スキーム３にしたがって、式（ＩＩＩ）の化合物をＲ８−Ｆと、適当な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、マイクロ波照射での加熱によって反応させることによって得てもよい。
【００６７】
式Ｒ８−Ｆの化合物は、市販されているか、または文献で広く知られている方法によって合成してもよい。
【００６８】
当然のことながら、Ｒ７が−ＯＲ８である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物に対応するヒドロキシ化合物から出発して、類似の方法によって調製されうる。
【００６９】
反応スキーム３
【化１３】
2009514802.tif 000015
【００７０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム４にしたがって、水素雰囲気（例えば、１ａｔｍ）下、適当なアルコール溶媒（例えば、メタノール）中、室温にて、式（ＩＶ）の化合物を炭素上のパラジウムと反応させることによって調製されうる。
【００７１】
反応スキーム４
【化１４】
2009514802.tif 000016
【００７２】
式（ＩＶ）の化合物は、反応スキーム５にしたがって、適当なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ）、適当な塩基（ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）の存在下、適当な非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、室温にて、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）のアミンと反応させることによって得てもよい。
【００７３】
反応スキーム５
【化１５】
2009514802.tif 000017
【００７４】
式（Ｖ）の化合物は、反応スキーム６にしたがって調製されうる。典型的な反応条件は、式（ＶＩＩ）の化合物を、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、室温にて、ＢＯＣ保護基をアミン上に導入するのに適当な試薬（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート）と反応させることを含む。
【００７５】
反応スキーム６
【化１６】
2009514802.tif 000018
【００７６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム７にしたがって、ＴＨＦ／水混合物（例えば、１：１）中、室温にて、Ｒが低級アルキル基である式（ＶＩＩＩ）の化合物を適当な塩基（例えば、ＬｉＯＨ）と反応させることによって調製できる。
【００７７】
反応スキーム７
【化１７】
2009514802.tif 000019
【００７８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム８にしたがって、水素雰囲気下、高圧（例えば、２ａｔｍ）にて、適当なアルコール溶媒（例えば、メタノール）中室温にて、式（ＩＸ）の化合物をＰｔＯ２と反応させることによって調製できる。
【００７９】
反応スキーム８
【化１８】
2009514802.tif 000020
【００８０】
式（ＩＸ）の化合物は、反応スキーム９にしたがって、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、低温（例えば、０℃）にて、式（Ｘ）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって調製されうる。
【００８１】
反応スキーム９
【化１９】
2009514802.tif 000021
【００８２】
式（Ｘ）の化合物は、反応スキーム１０にしたがって得てもよい。典型的な反応条件は、式（ＸＩ）の化合物を、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ）中、低温（例えば、−７８℃）にて、Ｍが例えばＭｇＺ（ここに、ＺはＣｌ、ＢｒまたはＩである）またはリチウムである式（ＸＩＩ）の適当な金属化合物と反応させることを含む。
【００８３】
反応スキーム１０
【化２０】
2009514802.tif 000022
【００８４】
ＭがＭｇＺ（ここに、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）である式（ＸＩＩａ）の化合物は、反応スキーム１１にしたがって、文献公知の方法により、エーテル中において式（ＸＩＩＩ）の適当な化合物をマグネシウム金属と反応させることによって調製されうる。典型的な反応条件は、低温（−７８℃〜０℃）にて、適当な溶媒（例えば、エーテルまたはＴＨＦ）中における反応を含む。
【００８５】
反応スキーム１１
【化２１】
2009514802.tif 000023
【００８６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または反応スキーム１２にしたがって、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ）中、室温〜還流温度にて、式（ＸＩＶ）の化合物を臭化ベンジルと反応させることによって合成されうる。
【００８７】
反応スキーム１２
【化２２】
2009514802.tif 000024
【００８８】
式（ＸＩＩｂ）の化合物、すなわち、Ｍがリチウムである式（ＸＩＩ）の化合物、は、反応スキーム１３にしたがって、文献公知の方法により、式（ＸＩＩＩ）の適当な化合物をｎ−ブチルリチウムと反応させること二よって調製されうる。典型的な反応条件は、低温（−７８℃〜０℃）にて、適当な溶媒（例えば、エーテルまたはＴＨＦ）中における反応を含む。
【００８９】
反応スキーム１３
【化２３】
2009514802.tif 000025
【００９０】
当然のことながら、反応スキーム２〜１３に示される反応は、Ｒ７が−Ｏ−Ｒ８または−ＯＣＨ２Ｒ８である式（Ｉ）の化合物の調製に、適宜、応用可能である。
【００９１】
式（ＸＩ）の化合物は、反応スキーム１４にしたがって、適当な塩基（例えば、４−ＤＭＡＰ）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、室温にて、式（ＸＶ）の化合物を、アミン上にＢＯＣ基を導入するのに適当な試薬（すなわち、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート）と反応させることによって調製されうる。
【００９２】
反応スキーム１４
【化２４】
2009514802.tif 000026
【００９３】
ｑが１であり、Ｒ３およびＲ４が水素である式（ＸＶ）の化合物は、市販されている。
【００９４】
ｑが２であり、Ｒ３およびＲ４が水素である式（ＸＶ）の化合物は、Ｓ．Ｈｕａｎｇ，Ｊ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ１９，Ｎｏ２０，３４８５−９６（１９８９）に記載の方法と類似の方法を用いて調製されうる。
【００９５】
ｑが１であり、Ｒ３およびＲ４が相互に連結している原子と一緒になってシクロプロパン環を形成する式（ＸＶ）の化合物は、Ｉ．Ｓａｇｎａｒｄ，Ｎ．Ｓａｓａｋｉ，Ａ．Ｃｈｉａｒｏｎｉ，Ｃ．Ｒｉｃｈｅ，Ｐ．Ｐｏｔｉｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３６，３１４９−３１５２（１９９５）に記載の方法と類似の方法を用いて調製されうる。
【００９６】
式（Ｉｅ）の化合物、すなわち、ｑが２であり、Ｒ３およびＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１５にしたがって、水素雰囲気下、高圧（例えば、４ａｔｍ）にて、溶媒として酢酸中において室温にて、式（ＸＶＩ）の化合物をＰｔＯ２と反応させることによって調製されうる。
【００９７】
反応スキーム１５
【化２５】
2009514802.tif 000027
【００９８】
式（ＸＶＩ）の化合物は、反応スキーム１６にしたがって、Ｒが低級アルキル基である式（ＸＶＩＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、反応スキーム５のそれと類似する。別法では、Ｒ１およびＲ２がどちらも水素である場合、典型的な反応条件は、室温〜溶媒還流温度にて、式（ＸＶＩＩ）の化合物をメタノール中のアンモニアと反応させることを含む。
【００９９】
反応スキーム１６
【化２６】
2009514802.tif 000028
【０１００】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム１７にしたがって、Ｒが低級アルキルである式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製されうる。典型的な条件は、反応スキーム７に記載のとおりである。
【０１０１】
反応スキーム１７
【化２７】
2009514802.tif 000029
【０１０２】
式（ＸＶＩＩＩ）は、反応スキーム１８にしたがって、式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物から調製されうる。典型的な方法は、適当なパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、ＨａｌがＣｌ、ＢｒまたはＩである式（ＸＩＸ）の化合物を式（ＸＸ）の化合物と反応させることを含む。パラジウム触媒を用いるカップリングプロトコールの例については、Ｅｉ−ｉｃｈｉ  Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００２を参照のこと。
【０１０３】
反応スキーム１８
【化２８】
2009514802.tif 000030
【０１０４】
式（ＸＸ）の化合物は、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製されうる。
【０１０５】
別法では、式（Ｉｈ）の化合物、すなわち、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ６またはＲ７が−ＯＣＨ２Ｒ８である式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、反応スキーム１９にしたがって、式（ＸＸＩ）の化合物をジエチルエーテル中の塩化水素溶液と低温（例えば、０℃）で反応させることによって調製されうる。
【０１０６】
反応スキーム１９
【化２９】
2009514802.tif 000031
【０１０７】
式（ＸＸＩ）の化合物は、反応スキーム２０にしたがって、Ｒが低級アルキル基である式（ＸＸＩＩ）の化合物を適当な温度（例えば室温）にて、適当な溶媒（例えば、メタノール）中におけるＮＨ３溶液（例えば、濃縮溶液、例えば、７Ｎまたは１１．２Ｍ溶液）で処理することによって得てもよい。
【０１０８】
反応スキーム２０
【化３０】
2009514802.tif 000032
【０１０９】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、反応スキーム２１にしたがって、水素雰囲気下、高圧（例えば、２ａｔｍ）にて、適当な溶媒（例えば、ＡｃＯＥｔ）中において室温にて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物をＰｔ／Ｃと反応させることによって調製することができる。
【０１１０】
反応スキーム２１
【化３１】
2009514802.tif 000033
【０１１１】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム２２にしたがって、ハロゲン化炭化水溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、０℃〜室温にて、式（ＸＸＩＶ）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって調製されうる。
【０１１２】
ｑ＝１およびＲ３＝Ｒ４＝Ｈの式（ＸＸＩＩＩ）の別の化合物は、金属触媒、例えば、銀−（Ｉ）−トリフラートを用いて、双極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル）中、０℃〜還流温度にて、式（ＸＬＩＶ）の化合物から調製してもよい。式（ＸＬＩＶ）の化合物は、文献（ｖａｎ  Ｅｓｓｅｖｅｌｄｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５，７０，１７９１−１７９５、およびその引用文献）に記載の方法と類似の方法によって容易に調製される。
【０１１３】
反応スキーム２２
【化３２】
2009514802.tif 000034
【０１１４】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、反応スキーム２３にしたがって得られうる。典型的な反応条件は、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ）中、低温（例えば、−６０℃）にて、式（ＸＩ）の化合物をＺがＣｌ、ＢｒまたはＩである式（ＸＸＶ）の適当な金属化合物と反応させることを含む。
【０１１５】
反応スキーム２３
【化３３】
2009514802.tif 000035
【０１１６】
式（ＸＸＶ）の化合物は、反応スキーム２４にしたがって、ＴＨＦ中において、式（ＸＸＶＩ）の適当な化合物をマグネシウム金属と反応させることによって生成されうる。典型的な反応条件は、室温〜６５℃にて、適当な溶媒（例えば、エーテルまたはＴＨＦ）中における反応を含む。
【０１１７】
反応スキーム２４
【化３４】
2009514802.tif 000036
【０１１８】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、市販されているか、または反応スキーム２５にしたがって、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、アセトン）中、室温〜還流温度で上記の式（ＸＩＶ）の化合物を適当な臭化ベンジル（ＸＸＶＩＩ）と反応させることによって合成してもよい。
【０１１９】
当然のことながら、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＲ８である式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物に対応するヒドロキシ化合物から出発して、類似の方法によって調製されうる。
【０１２０】
式（ＸＩＶ）または（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製されうる。
【０１２１】
反応スキーム２５
【化３５】
2009514802.tif 000037
【０１２２】
ｑ＝１およびＲ３、Ｒ４が水素である式（ＸＩＩ）の化合物である式（ＸＸＩＩａ）の化合物は、反応スキーム２６にしたがって、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を過剰量（例えば、２．５当量）の塩化アセチルおよびメタノールで処理することによって調製されうる。典型的な反応条件は、適当な非プロトン性溶媒（例えば、酢酸エチル）中、室温で（ＸＸＶＩＩＩ）を反応させることを含む。
【０１２３】
反応スキーム２６
【化３６】
2009514802.tif 000038
【０１２４】
Ｒ６が−（ＣＨ２）２Ｒ８である式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物である式（ＸＸＶＩＩＩａ）の化合物は、反応スキーム２７にしたがって、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、適当なアルコール溶媒（例えば、メタノール）中、式（ＸＸＩＸ）の化合物を炭上のパラジウムと反応させることによって調製されうる。当然のことながら、Ｒ７が−（ＣＨ２）２Ｒ８である式（ＸＸＶＩＩＩａ）の化合物は、化合物（ＸＸＩＸ）に対応する各−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８化合物から、類似の方法によって調製されうる。
【０１２５】
反応スキーム２７
【化３７】
2009514802.tif 000039
【０１２６】
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、反応スキーム２８にしたがって、Ｙがハロゲン（例えば、Ｂｒ）である式（ＸＸＸ）の化合物を、金属触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジオキサン）中、高温（例えば、８０℃）にて、Ｒ’およびＲ’’がＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、またはＢＯＲ’ＯＲ’’が５または６員の飽和複素環（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）である式（ＸＸＸＩ）のボロン酸誘導体と反応させることによって生成されうる。式（ＸＸＸＩ）の化合物は、市販されているか、または文献において広く知られている方法によって合成される。
【０１２７】
反応スキーム２８
【化３８】
2009514802.tif 000040
【０１２８】
式（ＸＸＸ）の化合物は、反応スキーム２９にしたがって生成されうる。典型的な反応条件は、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭ）中、室温にて、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、アミン上にＢＯＣ保護基を導入するのに適当な試薬（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート）と反応させることを含む。
【０１２９】
反応スキーム２９
【化３９】
2009514802.tif 000041
【０１３０】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、反応スキーム３０にしたがって、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）中、室温にて、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を炭素上のパラジウムと反応させることによって調製されうる。
【０１３１】
反応スキーム３０
【化４０】
2009514802.tif 000042
【０１３２】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム３１にしたがって、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を金属触媒（例えば、銀−（Ｉ）−トリフラート）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル）中、室温〜還流温度にて反応させることによって生成されうる。
【０１３３】
スキーム３１
【化４１】
2009514802.tif 000043
【０１３４】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、反応スキーム３２にしたがって、式（ＸＸＸＶ）の化合物を、文献において広く知られているＢＯＣ保護基（例えば、トリフルオロ酢酸）を除去するための条件下、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜室温で反応させることによって生成されうる。
【０１３５】
反応スキーム３２：
【化４２】
2009514802.tif 000044
【０１３６】
式（ＸＸＸＶ）の化合物は、反応スキーム３３にしたがって、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、ヨウ化銅（Ｉ）および適当なアミン（例えば、ジエチルアミン）の存在下、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中、室温にて、ＺおよびＹが適当なハロゲンの組み合わせ（例えば、各々、ＩおよびＢｒ）である式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物と反応させることによって生成されうる。式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、市販されているか、または市販の出発物質を用いて文献において広く知られている方法と類似の方法によって合成されうる（Ｂ．  ｖａｎ  Ｅｓｓｅｖｅｌｄｔ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５，  ７０，  １７９１−１７９５およびその引用文献を参照のこと）。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献において広く知られている方法と類似の方法によって合成されうる。
【０１３７】
反応スキーム３３
【化４３】
2009514802.tif 000045
【０１３８】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム３４にしたがって、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下、炭素上のパラジウムの存在下、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中、室温で反応させることによって生成されうる。
【０１３９】
反応スキーム３４
【化４４】
2009514802.tif 000046
【０１４０】
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、反応スキーム３５にしたがって、式（ＸＬ）の化合物を酸素、ジメチルスルホキシドおよび適当な塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、室温で反応させることによって生成されうる。
【０１４１】
反応スキーム３５
【化４５】
2009514802.tif 000047
【０１４２】
式（ＸＬ）の化合物は、反応スキーム３６にしたがって、化合物（ＸＬＩ）をＺがＣＨＯである式（ＸＬＩＩ）の化合物と、適当な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下、適当な溶媒（例えば、トルエン）中、高温（例えば、１２０℃）で反応させることによって生成されうる。ＺがＣＨＯである式（ＸＬＩＩ）の化合物は、上記（スキーム２５）と類似の方法で、適当な出発物質を用いて生成されうる。
【０１４３】
反応スキーム３６：
【化４６】
2009514802.tif 000048
【０１４４】
化合物（ＸＬＩ）は、反応スキーム３７にしたがって、ＢＯＣ保護基を除去するための文献公知の条件（例えば、ジクロロメタン中におけるトリフルオロ酢酸）下、室温で化合物（ＸＬＩＩＩ）を処理することによって調製されうる。
【０１４５】
反応スキーム３７
【化４７】
2009514802.tif 000049
【０１４６】
化合物（ＸＬＩＩＩ）は、反応スキーム３８にしたがって、文献公知の方法（例えば、Ｄ．Ｊ．Ａｉｔｋｅｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９７，１６８１参照）によって容易に入手可能な化合物（ＸＬＩＶ）、およびＮ−（フェニルメチル）−２−プロペン−１−アミン（市販品または文献において広く知られている方法によって調製される）を非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中室温で、適当なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ）および適当な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）を用いて反応させることによって生成されうる。
【０１４７】
反応スキーム３８
【化４８】
2009514802.tif 000050
【０１４８】
別法では、式（ＩＩｃ）の化合物、すなわち、Ｒ６が−ＯＣＨＲ８Ｒ９である式（ＩＩ）の化合物を反応スキーム３９にしたがって、式（ＩＩＩ）の化合物を式ＨＯＣＨＲ８Ｒ９の化合物と、ミツノブ条件（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９９２，４２，３３５−６５６）下で反応させることによって調製することができる。典型的な反応条件は、ＰＰｈ３およびＤＩＡＤの存在下、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、低温での反応を含む。当然のことながら、Ｒ７が−ＯＣＨＲ８Ｒ９である式（ＩＩｃ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物に対応するヒドロキシ化合物から出発して、類似の方法によって調製することができる。式ＨＯＣＨＲ８Ｒ９の化合物は、市販されているか、または文献において広く知られている方法によって合成することができる。
【０１４９】
反応スキーム３９
【化４９】
2009514802.tif 000051
【０１５０】
上記で論じたように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患および状態の治療に有用でありうる。
【０１５１】
従って、さらなる態様によると、本発明は、医薬、好ましくはヒト用医薬として有用な本発明の化合物を提供する。
【０１５２】
さらなる態様によると、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５３】
理論に捕らわれることは望ましくないが、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患または状態は、下記のリストから選択される。下記に列挙した疾患名の後ろの括弧内の数字は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）における分類コードを示す。
【０１５４】
ｉ）抑鬱および気分障害（大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する）；抑鬱性障害（大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する）；双極性障害（Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する）；他の気分障害（鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的病状に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する）；物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）；および不特定の気分障害（２９６．９０）。
【０１５５】
ｉｉ）統合失調症（サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）（サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する）；妄想障害（２９７．１）（サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する）；短期精神障害（２９８．８）；感応性精神障害（２９７．３）；一般的病状に起因する精神障害（妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する）；物質誘導性精神障害（妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する）；および不特定の精神障害（２９８．９）。
【０１５６】
ｉｉｉ）パニック発作を包含する不安障害；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を包含するパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）；特定恐症（３００．２９、以前の単一恐怖症）（動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する）；社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）；強迫障害（３００．３）；外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的病状に起因する不安障害（２９３．８４）；物質誘導性不安障害；分離不安障害（３０９．２１）；不安を伴う適応障害（３０９．２４）および不特定の不安障害（３００．００）。
【０１５７】
ｉｖ）物質使用障害（例えば、物質依存、物質渇望および物質濫用）を包含する物質関連障害；物質誘導性障害（例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック））；アルコール関連障害（例えば、アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９））；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９））；カフェイン関連障害（例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９））；大麻関連障害（例えば、大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）を包含する）；コカイン関連障害（コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９））；幻覚剤関連障害（例えば、幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９））；吸入剤関連障害（例えば、吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９））；ニコチン関連障害（例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９））；オピオイド関連障害（例えば、オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９））；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（例えば、、フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９））；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（例えば、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９））；多物質関連障害（例えば、多物質依存（３０４．８０））；および他の（または未知の）物質関連障害（例えば、アナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素）。
【０１５８】
ｖ）統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害（例えば、アルツハイマー病）に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化。
【０１５９】
ｖｉ）睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害を包含する睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的病状に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、ニューロパシー痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に関連した睡眠障害；および物質誘導性睡眠障害（不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する）；睡眠時無呼吸および時差ぼけ。
【０１６０】
ｖｉ）摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（制限型および過食／瀉下型サブタイプを包含する）；神経性食欲昂進症（３０７．５１）（瀉下型および非瀉下型サブタイプを包含する）；肥満；強迫性摂食障害；過食障害および不特定の摂食障害（３０７．５０）。
【０１６１】
ｖｉｉ）自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および不特定の広汎性障害（２９９．８０、不定型自閉症を包含する）を包含する自閉症領域の障害。
【０１６２】
ｖｉｉｉ）注意欠陥／多動性障害（混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する）；多動障害；破壊的行動障害、例えば、行為障害（幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）を包含する）、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害。
【０１６３】
ｉｘ）妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害。
【０１６４】
ｘ）性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全。
【０１６５】
ｘｉ）間欠性爆発性障害（３１２．３４）、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、放火狂（３１２．３３）、抜毛癖（３１２．３９）、不特定の衝動調節障害（３１２．３）、過食症、衝動買い、強迫的性行動および強迫的貯蔵を包含する衝動調節障害。
【０１６６】
別の具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患および状態は、鬱病または気分障害である。
別の具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患および状態は、物質関連障害である。
さらなる具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患および状態は、双極性障害（双極性Ｉ型障害および双極性ＩＩ型障害（すなわち、軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０））を包含する）である。
【０１６７】
またさらなる具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患および状態は、ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）である。
【０１６８】
１の具体例において、本発明の化合物は、鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連する疼痛）；筋骨格痛；腰痛および頸痛；捻挫および緊張；ニューロパシー痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛に関連した疼痛；偏頭痛に関連した疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば、感冒に関連した疼痛；リウマチ熱；機能的腸障害、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群に関連した疼痛；心筋虚血に関連した疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療において有用でありうる。
【０１６９】
本発明の化合物は、ニューロパシー痛の治療において有用でありうる。ニューロパシー痛症候群は、ニューロン傷害に続いて発症し、その結果生じる疼痛は何ヶ月または何年もの間、元々の傷害が治癒した後であっても持続しうる。ニューロン傷害は、末梢神経、後根、脊髄、または脳における特定領域において起こりうる。ニューロパシー痛症候群は、伝統的には、それらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。ニューロパシー痛症候群は：糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ−関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒または慢性炎症状態に起因する疼痛を包含する。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛抑制はめったに達成されない。ニューロパシー痛の徴候は、信じられないほど不均一であり、しばしば、自発的な撃つような痛みおよび刺すような痛み、または進行中の焼けているような痛みとして描写される。さらに、「しびれ（pins and needles）」のような普通は痛みのない感覚に付随する疼痛（感覚異常および知覚不全）、触感に対する感受性増加（知覚過敏症）、無害の刺激後の痛みのある感覚（動的、静的または温度による異疼痛）、有害な刺激に対する感受性増加（温度、冷気、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に持続する疼痛感覚（痛覚過敏）または選択的知覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚不全）がある。
【０１７０】
本発明の化合物は、また、炎症障害の緩和、例えば、皮膚の状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、咳、呼吸障害症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、局所性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）；炎症性成分を伴う他の症状、例えば、偏頭痛、多発性硬化症、心筋虚血の治療において有用でありうる。
【０１７１】
本発明の化合物は、また、抗痙攣剤での治療および／または予防が可能な障害、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、強迫障害（ＯＣＤ）、睡眠障害（概日リズム障害、不眠およびナルコレプシーを包含する）、チック（例えば、ジル・ドラ・トゥレット症候群）、運動失調、筋肉固縮（痙性）、および顎関節機能不全の治療および／または予防において有用でありうる。
【０１７２】
本発明の化合物は、また、膀胱炎症後の膀胱反射過敏の治療において有用でありうる。
本発明の化合物は、また、認知症、特に神経変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏症、パーキンソン防およびクロイツフェルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含する）などの神経変性疾患および神経変性の治療において有用でありうる。本発明の化合物は、また、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎症の治療に有用でありうる。
【０１７３】
本発明の化合物は、また、神経保護に有用であり、また、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳傷害、脊髄傷害などの後の神経変性の治療において有用でありうる。
【０１７４】
本発明の化合物は、また、耳鳴りの治療において有であり、また、局所麻酔薬として有用でありうる。
【０１７５】
本発明の化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用されうる。本発明は、かくして、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらなる治療剤とを含む組み合わせを提供する。
【０１７６】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対して活性な第２の薬剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独使用した場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者に容易に明らかであろう。当然のことながら、治療における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、治療される疾患の性質ならびに患者の年齢および状態によって変化し、結局、担当の内科医または獣医師の裁量による。本発明の化合物は、他の抗血栓薬、例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノゲンアンタゴニスト、血栓溶解薬、例えば、組織プラミノーゲン活性化剤およびストレプトキナーゼ、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、アスピリンなどと組み合わせて使用してもよい。
【０１７７】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態で使用するために提供され、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤とを含んでなるこのような医薬処方は、本発明のさらなる態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分は、いずれかの都合のよい経路によって、別々または組み合わせた医薬処方において連続的または同時に投与すればよい。
連続投与の場合、本発明の化合物または第２の治療剤のいずれかを最初に投与すればよい。同時投与の場合、該組み合わせは、同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれかにおいて投与すればよい。
【０１７８】
同一処方において組み合わせる場合、当然のことながら、２つの化合物は安定であり、かつ、互いに、および処方中の他の成分と適合性でなければならない。別々に処方する場合、それらは、いずれかの好都合な処方において、好都合には、当該分野においてかかる化合物のために知られているような方法で提供すればよい。
【０１７９】
本発明の化合物は、下記の薬剤との組み合わせにおいて、精神障害の治療または予防のために使用されうる。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗鬱剤；ｉｖ）不安緩下剤；およびｖ）認知強化剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）。
【０１８０】
本発明の化合物は、鬱病および気分障害の治療または予防のために抗鬱剤と組み合わせて使用されうる。
本発明の化合物は、双極性疾患の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）気分安定化剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗鬱剤。
本発明の化合物は、不安障害の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）不安緩下剤；およびｉｉ）抗鬱剤。
【０１８１】
本発明の化合物は、ニコチン離脱を改善するため、およびニコチン渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチンベータ−シクロデキストリンの舌下処方およびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオン。
本発明の化合物は、アルコール離脱を改善するため、およびアルコール渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アカムプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバマート；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン。
【０１８２】
本発明の化合物は、アヘン剤離脱を改善するため、およびアヘン剤渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）オピオイドミュー受容体アゴニスト／オピオイドカッパ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張性抗高血圧剤、例えば、ロフェキシジン。
【０１８３】
本発明の化合物は、睡眠障害の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラムおよびトリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、およびインジプロン；ｉｉｉ）バルビツール剤、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、およびフェノバルビタール；ｉｖ）抗鬱剤；ｖ）他の鎮静−睡眠薬、例えば、抱水クロラールおよびクロルメチアゾール。
【０１８４】
本発明の化合物は、食欲不振の治療のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）食欲刺激薬、例えば、シプロヘプチジン；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前用の薬、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロン。
本発明の化合物は、病的飢餓の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）抗鬱剤；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐剤、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定化剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前用の薬。
【０１８５】
本発明の化合物は、自閉症の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）不安緩下剤；およびｉｖ）刺激剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン。
本発明の化合物は、ＡＤＨＤの治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）刺激剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン；およびｉｉ）非刺激剤、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤（例えば、アトモキセチン）、アルファ２アドレノセプターアゴニスト（例えば、クロニジン）、抗鬱剤、モダフィニル、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミンおよびドネゼピル）。
【０１８６】
本発明の化合物は、人格障害の治療のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）気分安定化剤；およびｉｖ）不安緩下剤。
本発明の化合物は、男性性的機能不全の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルヒネおよびブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレノセプターアンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取込阻害剤；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン；およびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリン。
【０１８７】
本発明の化合物は、女性性的機能不全の治療または予防のために、男性性的機能不全治療または予防のために明記したのと同じ薬剤と、さらに、エストロゲンアゴニスト、例えば、エストラジオールと組み合わせて使用されうる。
【０１８８】
抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）を包含する。
抗鬱剤は、セロトニン再取込阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取込阻害剤（例えば、ベンラファキシン、ジュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取込阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環式抗鬱剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキシアジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；およびその他の薬剤（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）を包含する。
【０１８９】
気分安定化剤は、リチウム、ナトリウムバルプロエート／バルプロン酸／ジバルプロエックス、カルバムアゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート、およびチアガビンを包含する。
不安緩下剤は、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムを包含する。
【０１９０】
当然のことながら、本発明では、「治療」なる語は、予防、再発予防および症状（軽度、中程度または重篤のいずれも）の抑制または緩和ならびに確立された病状の治療にまで及ぶ。
本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与してもよいが、好ましくは、活性成分を医薬処方として提供する。
【０１９１】
さらなる態様によると、本発明は、本発明の化合物を１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。担体、希釈剤および／または賦形剤は、該組成物の他の成分と適合性であって、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容」されなければならない。
本発明の化合物は、当該分野でよく知られた従来の方法にしたがって、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって調製された従来の投与形において投与されうる。これらの方法は、成分を適宜、混合、造粒および圧縮または溶解して所望の製剤にすることを含みうる。
【０１９２】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路による投与用に処方されていてもよく、ヒトを包含する哺乳動物に対する経口、局所または非経口投与に適応した形態のものを包含する。
該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。
【０１９３】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を補助するための溶剤および軟膏およびクリームにおける皮膚軟化剤を含有していてもよい。
該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％配合されてもよい。より普通には、それらは処方の約８０％までを形成する。
【０１９４】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与提供形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン、増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム、非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、従来のフレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
【０１９５】
座剤は、従来の座剤基材、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
非経口投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは水）を用いて、流体単位投与形態が調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製の場合、該化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌後に、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を向上させるために、該組成物をバイアル充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアル中に密封し、使用前に液体に復元するために、バイアルに添付する注射用水を提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができ、その後、滅菌したビヒクル中に懸濁する。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【０１９６】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、例えば、５〜１０００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる場合、投与量は、投与経路および頻度にもよるが、１０〜３０００ｍｇ／日であってもよい。経口投与の場合、典型的な投与量は、５０〜１５００ｍｇ／日、例えば、１２０〜８００ｍｇ／日でありうる。
【０１９７】
当業者には、本発明の化合物の最適量および個々の投与の間隔が治療されている病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、および治療されている特定の哺乳動物によって決定され、かかる最適条件が従来の技術によって決定できることが理解されよう。また、最適な治療方針、すなわち、所定の日数の間に１日に与えられる本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の通常の方針を用いて当業者が確定できることは、当業者に明らかであろう。
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【０１９８】
本発明が下記のさらなる態様を包含することは明らかである。第一の態様に関して記載される具体例は、同様に、これらのさらなる態様に適用される。上記の疾患および状態は、適宜、これらのさらなる態様に及ぶ。
ｉ）電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防において有用な本発明の化合物。
ｉｉ）有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防方法。
ｉｉｉ）電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用。
ｉｖ）電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための本発明の化合物の使用。
【実施例】
【０１９９】
本発明は、下記の実施例によって説明される。
下記の方法において、典型的には、各出発物質の後ろに数字による記載例または実施例への言及が提供される。これは単に、当該分野の化学者を手助けするために提供されるにすぎない。出発材料は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
以下に記載する実施例に記載の化合物は、全て、第一工程として、立体化学的に純粋なメチル  ５−オキソ−Ｌ−プロリナートまたはエチル  ５−オキソ−Ｄ−プロリナート、例えば、９９％ｅｅから調製された。記載例および実施例の化合物の立体化学は、５−オキソ−プロリナートの純粋な配置がその後に続く反応条件を通して維持されると仮定して決定された。
【０２００】
「類似の」方法の使用に言及する場合、当業者に明らかなように、かかる方法は、少しの変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の変更を含んでいてもよい。
下記に示すように、２位の立体中心の絶対配置は、５位の絶対配置に対して該立体中心の相対的立体化学を決定することによって、ＮＯＥ  １Ｈ  ＮＭＲ実験に基づいて決定された。
【０２０１】
【化５０】
2009514802.tif 000052
【０２０２】
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化学命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｏｎｔａｒｉｏ，  Ｍ５Ｈ２Ｌ３，  Ｃａｎａｄａ）を用いて命名される。
【０２０３】
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ装置において３００、４００、５００または６００ＭＨｚにて、またはＢｒｕｋｅｒ装置において３００または４００ＭＨｚにて記録される。化学シフトは、内部標準として残留溶媒ラインを用いて、ｐｐｍ（δ）で報告される。分離パターンは、ｓ  シングレット；ｄ  ダブレット；ｔ  トリプレット；ｑ  カルテット；ｍ  マルチプレット；ｂ  幅広として示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃で記録した。１以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富な１つについての化学シフトを報告する。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：ｘ分によって示されるＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ装置にて、Ｌｕｎａ  ３ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ（５０ｘ２．０ｍｍ）カラム（移動相：１００％［水＋０．０５％ＴＦＡ］〜９５％［アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ］を８分、流量＝１ｍｌ／分、検出波長２２０ｎｍ）を用いて実施された。
【０２０４】
質量スペクトル（ＭＳ）は、典型的には、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作する４  ＩＩ三連四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＵＫ）またはＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ１１００質量分析計において、またはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズと一体となったＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作するＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ１１００質量分析計において行われる。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ  ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行う（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］〜５％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間）；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ  ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行う（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］１分間、次いで、１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間）；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分］。質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。
【０２０５】
ピークに関連したＭＳおよびＵＶスペクトルを伴う全イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィー追跡は、また、典型的に、２９９６  ＰＤＡ検出器を備え、陽性または陰性エレクトロスプレーイオン化モードでで作動するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭ質量分光器に連結したＵＰＬＣ／ＭＳ  ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステムで行う。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：分析はＡｃｑｕｉｔｙＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ｍｍ，１．７μｍ粒径）、カラム温度４０℃（移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ−ＭｅＣＮ＋０．０７５％ＨＣＯＯＨ、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝０．０５分  ６％Ｂ、ｔ＝０．５７分  ７０％Ｂ、ｔ＝１．４分  ９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分  ３％Ｂ）を用いて行った。］該方法の利用は、記載の化合物の分析特徴において「ＵＰＬＣ」によって示される。
【０２０６】
旋光度は、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３６０デジタル偏光計（λ＝５８９ｎｍ，Ｔ＝２０℃，ＭｅＯＨ中  ｃ＝１）において測定された。
マイクロ波照射を含む反応の場合、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いた。
【０２０７】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（供給元Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）において、またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−Ｓｉプレパックカートリッジ、もしくはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ上で行われた。
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジで用いられる溶出液は、メタノール、次いで、メタノール中における２Ｎアンモニア溶液である。
【０２０８】
製法のいくつかにおいて、Ｂｉｏｔａｇｅマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムを用いる精製が行われた。これらの装置の全ては、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジと共に使用される。
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるシリカ固相抽出カラムである。
【０２０９】
使用された温度、濃度および装置などの種々の因子によって、スペクトルおよび回折データが非常にわずかに変化することは理解されよう。当業者は、ＸＲＰＤピーク位置が試料の高さの違いによって影響されることを理解するであろう。本明細書に示されたピーク位置は、かくして、＋／−０．１５度２−シータの偏差を有する。
【０２１０】
Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、Ｓｏｌ−Ｘ検出器を用いてＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５００５にて行った。取得条件は、照射：Ｃｕ  Ｋα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：５０ｍＡ、出発角度：２．０°２θ、終止角度：４５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップ毎の時間：１秒であった。試料は、ゼロバックグラウンドサンプルホルダーにおいて調製された。
【０２１１】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
測定される吸熱ピークが、使用される機械、加熱速度、較正基準、湿度および使用される試料の純度を包含する多くの因子に依存することは、理解されるものである。
実験において報告される融点は、ＤＳＣ分析の間に記録された吸熱ピークの開始に基づいて概算される。
【０２１２】
下記の表には、使用される略語を挙げる。
ＢＯＣ２Ｏ    ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＡＤ    ジアゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵ    Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ    Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＭＴＢＥ    メチル−ｔ−ブチルエーテル
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＡｃＯＥｔ    酢酸エチル
【０２１３】
記載例１：６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸エチル（Ｄ１）
【化５１】
2009514802.tif 000053
６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（９２５ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を塩酸／エタノール（１．２５Ｍ，２０ｍｌ）中に溶解し、還流下で３時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残った残渣をＤＣＭで溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。溶媒の蒸発により、標題化合物を得た（１．０４５ｇ，９２％）。該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：  ８．１−８．０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８−７．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４  （ｑ，  ２Ｈ），  １．４  （ｔ，  ３Ｈ）
【０２１４】
記載例２：６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジンカルボン酸エチル（Ｄ２）
【化５２】
2009514802.tif 000054
６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸エチル（Ｄ１，４６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中溶液に、４−ヒドロキシ−フェニルボロン酸（４１４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および水（２ｍｌ）中に溶解させた炭酸カリウム（４２０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波合成機中１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（４０ｍｌ）で洗浄した。得られた粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３４０ｍｇ，７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，２Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｂｔ，１Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）
【０２１５】
記載例３：６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリジンカルボン酸エチル（Ｄ３）
【化５３】
2009514802.tif 000055
６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジンカルボン酸エチル（Ｄ２，１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１１７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ，７６％）。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５２［ＭＨ＋］，Ｃ２１Ｈ１８ＦＮＯ３の理論値３５１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，２Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）
【０２１６】
記載例４：６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ４）
【化５４】
2009514802.tif 000056
６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリジンカルボン酸エチル（Ｄ３，１１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＮＨ３（７Ｍ，５ｍｌ）中溶液を密閉管中、６０℃で６時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（９５ｍｇ）。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２３［ＭＨ＋］，Ｃ１９Ｈ１５ＦＮＯ３の理論値３２２
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｂｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）
【０２１７】
記載例５：（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ５）
【化５５】
2009514802.tif 000057
市販（Ａｌｄｒｉｃｈ）のメチル ５−オキソ−Ｌ−プロリナート（２０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（１９．６ｍｌ，１４０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１７．２ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を加え、最後に、ＢＯＣ２Ｏ（６１ｇ，２８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液を滴下した。得られた赤色混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３〜４：６）を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、（ヘキサン／ジエチルエーテル  １：１中におけるトリチュレーション後）標題化合物を白色固体として得た（３２．４ｇ，９６％）。
Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）：０．２１；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
【０２１８】
記載例６：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン酸メチル（Ｄ６）
【化５６】
2009514802.tif 000058
市販（Ａｌｄｒｉｃｈ）の１−ブロモ−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（３９０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下−７８℃にて、ヘキサン中におけるｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液（０．８８ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を−７８℃で４０分間攪拌し、次いで、予め−７８℃に冷却した（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカンルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ５，３００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．４ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、−４０℃で１時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて−４０℃でクエンチした。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをシクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ，３２％）。
Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝８：２）：０．３０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），５．２０（ｂｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
【０２１９】
記載例７：（２Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ７）
【化５７】
2009514802.tif 000059
（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン酸メチル（Ｄ６，３２３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃にて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を滴下した。得られた薄いピンク色の溶液を１時間かけて室温に温め、次いで、真空下で蒸発させて、標題化合物を緑色を帯びた油状物として得（２９１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，９１％）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６９分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１０［ＭＨ＋］，Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３の理論値３０９。
【０２２０】
記載例８：メチル（５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ８）：
記載例９：メチル（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ９）：
【化５８】
2009514802.tif 000060
（２Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ７，１３．７ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中溶液にＰｔＯ２（２４０ｍｇ）を加え、該混合物を水素雰囲気（２ａｔｍ）下で６時間攪拌した。次いで、触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去して赤色油状物を得、それを酢酸エチル中に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。得られた粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１〜８：２）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
Ｄ８：（４．１５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，４１％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．８０分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：０．１８；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１２［ＭＨ＋］，Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３の理論値３１１；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，２Ｈ）；７．２９（ｔ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，２Ｈ）；５．０３（ｓ，２Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；４．００（ｄｄ，１Ｈ）；３．７１−３．７９（ｍ，３Ｈ）；２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．０９−２．１８（ｍ，２Ｈ）；１．６７−１．７８（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２でのプロトンおよびＣ５でのプロトン間のＮＯＥが観察された。
Ｄ９：（０．６ｇ，１．９ｍｍｏｌ，６％）：Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．７３分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：０．３２；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１２［ＭＨ＋］。Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３の理論値３１１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，２Ｈ）；７．２８（ｔ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，２Ｈ）；４．９７−５．０７（ｍ，２Ｈ）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ）；４．０９（ｄｄ，１Ｈ）；３．７１−３．７５（ｍ，３Ｈ）；２．２９−２．４２（ｍ，１Ｈ）；２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２でのプロトンおよびＣ５でのプロトン間のＮＯＥが観察されなかった。
【０２２１】
記載例１０：（５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ１０）
【化５９】
2009514802.tif 000061
メチル（５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ８，１２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍｌ）中溶液に、水（１．１ｍｌ）に溶解したＬｉＯＨ一水和物（２６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、メタノール（１．１ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した（加水分解をＨＰＬＣによってモニターした）。加水分解が完了した時、有機溶媒を減圧下で蒸発させて（３８℃を維持する）、標題化合物を含有する粗水性残渣を得た。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）＝３．６３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９８［ＭＨ＋］，Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３の理論値２９７。
【０２２２】
記載例１１：（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ１１）
【化６０】
2009514802.tif 000062
記載例１０由来の粗反応混合物をＴＨＦ（１．１ｍｌ）中に溶解したＢＯＣ２Ｏ（１６８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。次いで、有機溶媒を蒸発させ、塩基性水溶液を０℃にて、水性１ＮＨＣｌを用いてｐＨ＝３に下げ、該酸性水溶液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて固体を得、それをｎ−ヘキサン（３ｘ６ｍｌ）中でトリチュレートして、標題化合物を白色粉末として得た（１３７ｍｇ）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．８１分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．３４；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｎａ＋］Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５の理論値３９７；ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ−Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５の理論値３９７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｂｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｂｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｍ，１Ｈ），２．５８（ｂｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｍ，１Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）
【０２２３】
記載例１２：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１２）
【化６１】
2009514802.tif 000063
（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ１１，１．４４ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２６ｍｌ，７．２４ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（１．２３ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を加え、２０分後に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．１５ｍｌ，５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水性５％ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）で処理し、さらに３０分間攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相をブライン／氷で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、無色油状物を得た。該粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３〜５：５）を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．２５ｇ，８７％）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．５１分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．２９。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の理論値３９６。
【０２２４】
記載例１３：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３）
【化６２】
2009514802.tif 000064
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１２，１．２ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％ｗｔ（２１０ｍｇ）を加え、該混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で６時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体として得た（８７０ｍｇ，９４％）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６１分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．１８；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｎａ＋］。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の理論値３０６。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：９．１５（ｂｓ，１Ｈ）；７．４０（ｂｍ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，２Ｈ）；４．５０−４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．０５−４．２８（ｍ，１Ｈ）；２．０７−２．２４（ｍ，１Ｈ）；１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．６０−１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．００−１．４５（ｍ，９Ｈ）
【０２２５】
記載例１４：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４）
【化６３】
2009514802.tif 000065
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３，４５ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液に、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（３０μｌ，０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、酢酸エチルおよび水を加えた。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３〜６：４）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５１ｍｇ，８５％）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．５６分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．２８
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．２４−７．０６（ｍ，５Ｈ）；６．９３（ｄ，２Ｈ）；５．４５−５．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．７３−４．６０（ｍ，１Ｈ）；４．５３−４．４５（ｍ，１Ｈ）；２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ）；１．２８−１．１３（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）
【０２２６】
式（ＩＩｃ）で示される下記化合物は、記載例１４に記載の方法と類似の方法を用いて、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３）から出発し、適当な臭化ベンジルを用いて調製された。
【化６４】
2009514802.tif 000066
【０２２７】
【表１−１】
2009514802.tif 000067
【表１−２】
2009514802.tif 000068
【０２２８】
記載例２１：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２１）：
【化６５】
2009514802.tif 000069
ポリスチレンに担持されたＰＰｈ３（１００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３，３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。１５分後、（１Ｒ）−１−フェニルエタノール（２４．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。樹脂を濾去し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（８：２）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２０ｍｇ，４８％）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．７０分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．５３（ｄ，３Ｈ）；１．６５−１．７８（ｍ，１Ｈ）；１．７９−１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．９３−２．０３（ｍ，１Ｈ）；２．０７−２．２１（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；４．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；５．４１−５．５０（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，２Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；７．３９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２２９】
記載例２２：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（４  フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２２）
【化６６】
2009514802.tif 000070
該化合物は、異なる条件（条件ＡおよびＢ）下での２つのバッチにおいて調製された。閉じたバイアル中、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３，１９ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１１ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１７ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブをＤＣＭ中に懸濁した。次いで、ピリジン（条件Ａ，２４．５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）またはトリエチルアミン（条件Ｂ，３１．３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応器を室温で２４時間振盪させた。条件ＡおよびＢ由来の粗反応生成物を合わせ、濾過し、蒸発させた。粗残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２８ｍｇ，５６％）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．６１分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ４の理論値４００
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０８（ｓ，９Ｈ）；１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ）；２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ）；４．５６−４．７３（ｍ，１Ｈ）；４．７４−４．８６（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；６．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；７．２１（ｔ，２Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
【０２３０】
式（ＩＩｄ）で示される下記化合物は、記載例２２に記載の方法と類似の方法を用いて、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルから出発し、条件Ａ下で適当なボロン酸を用いて調製された。
【化６７】
2009514802.tif 000071
【０２３１】
【表２】
2009514802.tif 000072
【０２３２】
記載例２６：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２６）
【化６８】
2009514802.tif 000073
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３，５０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゾニトリル（４０ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。次いで、水および酢酸エチルを該混合物に加えた。有機相を氷冷したブラインで洗浄した。該溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（７５：２５）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５０ｍｇ，７５％）。
Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．１０；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）５．１７分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の理論値４０７。
【０２３３】
記載例２７：（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ２７）
【化６９】
2009514802.tif 000074
標題化合物は、記載例１０において上記したのと類似の方法にしたがって、メチル（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ９，６００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）から出発して合成された。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６６分；ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：２９６［Ｍ−Ｈ］；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９８［Ｍ＋Ｈ］，Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３の理論値２９７。
【０２３４】
記載例２８：（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ２８）
【化７０】
2009514802.tif 000075
標題化合物は、記載例１１において上記したのと類似の方法にしたがって、（（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ２７）から出発して合成された（６９５ｍｇ，２段階で９０％）。該粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いてもよい。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．７２分；ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ−Ｈ］；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５の理論値３９７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７０−１２．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ）；６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ）；５．０８および５．０６（ｓ，ｓ，２Ｈ）；４．９６−４．９１および４．８６−４．８１（ｍ，ｍ，１Ｈ）；４．４４−４．４０および４．３９−４．３４（ｍ，ｍ，１Ｈ）；２．３６−２．１３（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．３３および１．０９（ｓ，ｓ，９Ｈ）
【０２３５】
記載例２９：（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２９）
【化７１】
2009514802.tif 000076
標題化合物は、記載例１２において上記したのと類似の方法にしたがって、（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ２８，６９０ｍｇ，粗生成物）から出発して合成された（６００ｍｇ，８７％）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．２３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の理論値３９６。
【０２３６】
記載例３０：（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３０）
【化７２】
2009514802.tif 000077
標題化合物は、記載例１３において上記したのと類似の方法にしたがって、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２９，５５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）から出発して合成された（４００ｍｇ，９４％）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．１４分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の理論値３０６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．４０−７．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．９６−６．９０（ｍ，２Ｈ）；６．９０−６．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．７１−６．６４（ｍ，２Ｈ）；４．９０および４．８０（ｄ，ｄ，１Ｈ）；４．３２および４．２５（ｄ，ｄ，１Ｈ）；２．３７−２．０２（ｍ，２Ｈ）；１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．６１−１．４６（ｍ，１Ｈ）；１．３２および１．０９（ｓ，ｓ，９Ｈ）
【０２３７】
記載例３１：（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３１）
【化７３】
2009514802.tif 000078
１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（３０μｌ，０．２４４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３０，５０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）中溶液に加えた。該混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３〜６：４）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６５ｍｇ，９７％）。
Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：０．１９；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４の理論値４１４；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．２８分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．７９（ｍ，３Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，２Ｈ），４．９１および４．８１（ｄ，ｄ，１Ｈ），４．２９および４．２４（ｄ，ｄ，１Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２８および１．０３（ｓ，ｓ，９Ｈ）
【０２３８】
記載例３２：（２Ｒ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（Ｄ３２）
【化７４】
2009514802.tif 000079
標題化合物は、記載例５において上記したのと類似の方法にしたがって、市販のエチル５−オキソ−Ｄ−プロリナート（１２ｇ，７５．６ｍｍｏｌ）から出発して合成された（１４ｇ，７１％）。
Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：０．２５；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．９４分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．６１（ｄｄ，１Ｈ）；４．２５（ｑ，２Ｈ）；２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．４４−２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）；１．３１（ｔ，３Ｈ）
【０２３９】
記載例３３：（２Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン酸エチル（Ｄ３３）
【化７５】
2009514802.tif 000080
標題化合物は、記載例６において上記したのと類似の方法にしたがって、（２Ｒ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（Ｄ３２，１０．５ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）および４−ヨードフェニルフェニルメチルエーテル（１３．３４ｇ，４３ｍｍｏｌ）から出発して合成された（２．９ｇ，１６％）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．３７分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）４６４ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６の理論値４４１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，２Ｈ）；７．２９−７．４５（ｍ，５Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；５．１８（ｂｓ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．２９−４．４（ｂｍ，１Ｈ）；４．２０（ｑ，２Ｈ）；２．９４−３．１６（ｍ，２Ｈ）；２．２２−２．３３（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．２８（ｔ，３Ｈ）
【０２４０】
記載例３４：（２Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（Ｄ３４）
【化７６】
2009514802.tif 000081
標題化合物は、記載例７において上記したのと類似の方法にしたがって、（２Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン酸エチル（Ｄ３３，２．９ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）から出発して合成された。該粗生成物は、さらに精製することなく次工程に用いてもよい。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．８０分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）３２４ｍ／ｚ：［ＭＨ＋］，Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ３の理論値３２３。
【０２４１】
記載例３５：エチル（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリナート（Ｄ３５）
【化７７】
2009514802.tif 000082
標題化合物は、記載例８において上記したのと類似の方法にしたがって、記載例３４で得られた粗生成物を用いて合成された（１．８４ｇ，２段階で８６％）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：４．０３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）３２６ｍ／ｚ：［ＭＨ＋］，Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３の理論値３２５
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．３０−７．４７（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）
【０２４２】
記載例３６：（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリン（Ｄ３６）
【化７８】
2009514802.tif 000083
標題化合物は、記載例１０において上記したのと類似の方法にしたがって、エチル（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリナート（Ｄ３５，３４０ｍｇ，１．０４５ｍｍｏｌ）から出発して合成された。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）２９８ｍ／ｚ：［ＭＨ＋］，Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３の理論値２９７。
【０２４３】
記載例３７：（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリン（Ｄ３７）：
【化７９】
2009514802.tif 000084
標題化合物は、記載例１１において上記したのと類似の方法にしたがって、（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリン（Ｄ３６）から出発して合成された（４４０ｍｇ，２工程の量）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．７７分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）４２０ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５の理論値３９７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．６５−６．７８（ｍ，７Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．６０−４．８４（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．６３−１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．０５−１．３９（ｍ，９Ｈ）
【０２４４】
記載例３８：（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３８）
【化８０】
2009514802.tif 000085
標題化合物は、記載例１２において上記したのと類似の方法にしたがって、（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリン（Ｄ３７，４４０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）から出発して合成された（２５０ｍｇ，５６％）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．５２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）４１９ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の理論値３９６。
【０２４５】
記載例３９：（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３９）
【化８１】
2009514802.tif 000086
標題化合物は、記載例１３において上記したのと類似の方法にしたがって、（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３８，１７５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）から出発して合成された（１３５ｍｇ，定量的）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｎａ＋］。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の理論値３０６。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｂｓ，１Ｈ）；７．４０（ｂｍ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，２Ｈ）；４．５０−４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．０５−４．２８（ｍ，１Ｈ）；２．０７−２．２４（ｍ，１Ｈ）；１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．６０−１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．００−１．４５（ｍ，９Ｈ）
【０２４６】
記載例４０：（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４０）
【化８２】
2009514802.tif 000087
標題化合物は、記載例１４において上記したのと類似の方法にしたがって、（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３９，１３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１６６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）から出発して合成された（１４５ｍｇ，７９％）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）５．５５；ＭＳ：（ＥＳ／＋）４３７ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４の理論値４１４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４８−７．６３（ｍ，３Ｈ）；４．３０−４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．１８−４．２９（ｍ，２Ｈ）；６．９０−７．０６（ｍ，３Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．５６−４．８２（ｍ，１Ｈ）；４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ）；２．１２−２．２６（ｍ，１Ｈ）；１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ）；１．６０−１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．９８−１．４２（ｍ，９Ｈ）
【０２４７】
記載例４１：４−ブロモ−３−フルオロフェニル（２−フルオロフェニル）メチルエーテル（Ｄ４１）
【化８３】
2009514802.tif 000088
４−ブロモ−３−フルオロフェノール（５ｇ，２５ｍｍｏｌ）、臭化２−フルオロベン（４．９４ｇ，２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．３９ｇ，３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（８．１１ｇ）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）６．３１分。
【０２４８】
記載例４２：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ４２）
【化８４】
2009514802.tif 000089
４−ブロモ−３−フルオロフェニル（２−フルオロフェニル）メチルエーテル（Ｄ４１，５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１７８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中溶液に、−７８℃にて窒素雰囲気下、ヘキサン中におけるｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液（１ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を−７８℃で１５分間攪拌した後、それを（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ５，３３８ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１〜８５：１５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２５４ｍｇ，３９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．００−７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．５３−７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．４２−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．２３−７．０５（ｍ，２Ｈ）；６．９０−６．８０（ｍ，１Ｈ）；６．７５−６．６５（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；４．５０−４．３０（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．１８−２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．１５−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）
【０２４９】
記載例４３：（２Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ４３）
【化８５】
2009514802.tif 000090
標題化合物は、記載例７にしたがって、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ４２，２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）から合成された。該粗物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．８４分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）３４６ｍ／ｚ：［ＭＨ＋］。Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３の理論値３４５。
【０２５０】
記載例４４：メチル（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリナート（Ｄ４４）
【化８６】
2009514802.tif 000091
標題化合物は、記載例８にしたがって、（２Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ４３，記載例４３由来の粗物質として）から合成された（１５０ｍｇ，２工程で８０％）。さらに、記載例８の方法に、さらなるＳＣＸカートリッジ精製を行った。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．９１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．４５−７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．２７−７．３８（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．０８（ｔ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．４７（ｄｄ，１Ｈ）；３．９６（ｄｄ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ）；２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ）；１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）
【０２５１】
記載例４５：（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリン（Ｄ４５）
【化８７】
2009514802.tif 000092
標題化合物は、記載例１０にしたがって、メチル（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリナート（Ｄ４４，１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）から合成された。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．７６分；ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：３３２［Ｍ−Ｈ］，Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３の理論値３３３。
【０２５２】
記載例４６：（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリン（Ｄ４６）
【化８８】
2009514802.tif 000093
標題化合物は、記載例１１にしたがって、（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリン（Ｄ４５）から合成された（２６０ｍｇ，定量的）。該粗物質をさらに精製することなく次工程に用いてもよい。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．０４分；ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ−Ｈ］；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５の理論値４３３。
【０２５３】
記載例４７：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４７）
【化８９】
2009514802.tif 000094
標題化合物は、記載例１２にしたがって、（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリン（Ｄ４６，２６０ｍｇ粗物質，最大０．４３ｍｍｏｌ）から合成された（１３０ｍｇ，３工程で７０％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．７３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ４の理論値４３２。
【０２５４】
記載例４８：３−ブロモフェニルフェニルメチルエーテル（Ｄ４８）
【化９０】
2009514802.tif 000095
標題化合物は、記載例４１にしたがって、３−ブロモフェノール（３ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．１ｍｌ）から合成された（４．８ｇ，定量的）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．４２分。
【０２５５】
記載例４９：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン酸メチル（Ｄ４９）
【化９１】
2009514802.tif 000096
標題化合物は、記載例６にしたがって、（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ５，３．６９ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニルフェニルメチルエーテル（Ｄ４８）から合成された（４２０ｍｇ，６％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．２分。
【０２５６】
記載例５０：（２Ｓ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ５０）
【化９２】
2009514802.tif 000097
標題化合物は、記載例７にしたがって、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］−フェニル｝ペンタン酸メチル（Ｄ４９，４２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）から合成された（６６６ｍｇ）。該粗物質をさらに精製することなく次工程に用いてもよい。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．９９分。
【０２５７】
記載例５１：メチル（５Ｒ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ５１）
【化９３】
2009514802.tif 000098
標題化合物は、記載例８にしたがって、（２Ｓ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ５０，記載例５０由来の粗物質，６６６ｍｇ）から合成された（２７０ｍｇ，８７％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．７０分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１２［ＭＨ＋］，Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３の理論値３１１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．４１（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．８４（ｄｄ，１Ｈ）；５．０４（ｓ，２Ｈ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ）；３．９４（ｄｄ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；２．０１−２．２４（ｍ，３Ｈ）；１．６３−１．７５（ｍ，１Ｈ）
【０２５８】
記載例５２：（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ５２）
【化９４】
2009514802.tif 000099
標題化合物は、記載例１１にしたがって、メチル（５Ｒ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ５１，１．６６ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）から合成された（２．６ｇ，定量的）。該粗物質をさらに精製することなく次工程に用いた。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．５４分。
【０２５９】
記載例５３：（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ５３）
【化９５】
2009514802.tif 000100
標題化合物は、記載例１１にしたがって、（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ５２，６００ｍｇ，粗物質）から合成された（４００ｍｇ，９９％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．８１分。
【０２６０】
記載例５４：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５４）
【化９６】
2009514802.tif 000101
標題化合物は、記載例１２にしたがって、（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ５３，４３０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）から合成された（４３０ｍｇ，定量的）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．５４分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋Ｎａ＋］，Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の理論値３９６。
【０２６１】
記載例５５：１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−２−フルオロベンゼン（Ｄ５５）
【化９７】
2009514802.tif 000102
方法１：
アセトン（７３２２ｍＬ）に溶解した４−ブロモフェノール（５０２．０８ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５７０ｇ）、次いで、臭化ベンジル（５２３ｇ）を加えた。該混合物を２時間熱還流した。次いで、反応混合物を２５℃で冷却し、濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥ（１０４６ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を１０００ｍＬに濃縮し、ＭＴＢＥ（４１８４ｍＬ）を加えた。混合物を水性１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１４６４ｍＬ）、次いで、ブライン（１３００ｍＬ）で洗浄し、有機相を濃縮乾固した。ＴＨＦ（１３００ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（９０２．１ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５４（ｔｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，２Ｈ）；７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，２Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）
【０２６２】
Ｄ５５は、また、下記のようにして得られた。
方法２：
４−ブロモフェノール（１９．２２ｇ，１１１ｍｍｏｌ）、臭化オルトフルオロベンジル（２０ｇ，１０５．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１．９ｇ，１５８．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２８０ｍｌ）中攪拌混合物を６時間熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をＴＢＭＥ（４０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で、最終容量が約４０ｍｌになるまで濃縮した。得られた溶液をＴＢＭＥ（１６０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで、真空下で油状物になるまで濃縮し、それをゆっくりと凝固させて標題化合物を得た（２８．９ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：５．１０（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ）
【０２６３】
記載例５６：（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ５６）
【化９８】
2009514802.tif 000103
方法１：
マグネシウム金属（９０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にて、ヨウ素（０．３ｇ）を加えた。該混合物を内温６４＋／−２℃に加熱した。１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−２−フルオロベンゼン（Ｄ５５）（６９３ｇ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液を２回に分けて加えた。まず、４５ｍＬを加えた。次に、残りの溶液（１４５５ｍＬ）を滴下した。添加後、該反応物を１時間熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。該反応混合物を次いで、−６０℃に冷却した市販の（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカンルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３００ｇ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液に、内温−６０℃以下に維持しながらゆっくりと加えた。２時間で添加を完了した。添加後、反応混合物をさらに１５分間攪拌した。次いで、イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）を、温度を−６０℃以下に維持しながら加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液／飽和塩化ナトリウム水溶液（２／１；９００ｍＬ）の混合物を、温度を−５０℃に維持しながら加えた。水（６００ｍＬ）を加えて黄色沈澱を溶解した。有機相を分離し、１３％ＮａＣｌ水溶液（６００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させた。次いで、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）を加え、溶液を減圧下で蒸発させて水を除去した。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（９０：１０〜８：２）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（２８７ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ，２Ｈ）；７．５７（ｔｄ，１Ｈ）；７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．１４（ｄ，２Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）
【０２６４】
Ｄ５６は、また、下記のようにして得られた。
方法２：
マグネシウムくず（１２．７９ｇ，５３３ｍｏｌ）、微量のヨウ素および１，２−ジブロモエタンのＴＨＦ（８６．ｍｌ）中混合物に、７０〜７５℃にて、（４−ブロモフェニル（２−フルオロフェニル）メチルエーテル）（Ｄ５５，１００ｇ，３５５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１６．２５ｍｌ）中溶液を約２時間かけて加えた。該混合物を７０〜７５℃でさらに２時間加熱し、次いで、室温に冷却してグリニャール試薬の溶液を得た。（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（４３．２５ｇ，１７７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１６．２５ｍｌ）中溶液を−６０℃に冷却し、該グリニャール試薬の溶液を１時間かけて加え、次いで、該混合物を−６０℃で３時間攪拌した。イソプロパノール（４３．２５ｍｌ）を滴下し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（８６．５ｍｌ）およびブライン（４３．２５ｍｌ）を滴下し、次いで、該混合物を室温に温めた。水（１７３ｍｌ）および５０％酢酸（５０ｍｌ）（ｐＨ６〜７まで）、次いで、酢酸エチル（１２９．７ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ１２９．７ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン（２１６．２ｍｌ）と共に攪拌し、次いで、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。得られた固体に、イソプロパノール（４３２．５ｍｌ）を加え、混合物を４５℃で１５分間攪拌し、次いで、５〜１０℃に冷却し、２時間攪拌した。固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｓ，９Ｈ）；２．０４（ｍ，１Ｈ）；２．２８（ｍ，１Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；４．３７（ｍ，１Ｈ）；５．１９（ｂ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，２Ｈ）；７．１１（ｔ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，２Ｈ）
【０２６５】
記載例５７：（２Ｓ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ５７）
【化９９】
2009514802.tif 000104
方法１：
（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ５６）（２４３ｇ）の乾燥ＤＣＭ（２４３０ｍＬ）中溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（４６１ｍＬ）を滴下した。該混合物を室温に温め、３時間攪拌した。溶媒および過剰のＴＦＡを真空下で除去し、得られた暗色油状物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１２１５ｍＬ）でストリッピングし、高真空下で一晩放置した。標題化合物が赤色油状物として得られ（３９２ｇ）、さらに精製することなく次工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｔｄ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）
【０２６６】
Ｄ５７は、また、下記のようにして得られた。
方法２：
（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ５６，４６ｇ，１０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４３７ｍｌ）中溶液を０〜５℃にてトリフルオロ酢酸（８７．４ｍｌ）で滴下処理し、次いで、室温に温め、３時間攪拌した。該溶液を０〜５℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液を最終ｐＨが約７になるまで加えた。水層を分離し、ＤＣＭ（１３ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して標題化合物を固体として得た（３３．３ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．８９（ｄｄ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．５（ｔ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）
【０２６７】
記載例５８：メチル（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ５８）
【化１００】
2009514802.tif 000105
方法１；
（２Ｓ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ５７）（３９２ｇ）を水素化反応器中、ＥｔＯＡｃ（３１６０ｍＬ）に溶解した。炭素上の５％白金（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄコード４４３７９，水分約５０％，１５．８ｇ）を加え、反応器を２ａｔｍの圧力になるまで水素ガスで満たし、反応混合物を約１．５時間攪拌した。該反応器を圧抜きし、使用した触媒をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ，次いで、さらに２００ｍＬ）で洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）を濾液に加え、１３％ｗ／ｗＮａ２ＣＯ３水溶液を加えた（ｐＨ＝９まで。１０００ｍＬ）。混合物を１０分間攪拌し、次いで、層を分離させた。水相を除去し、次いで、有機層をブライン（６００ｍＬ）で１回洗浄した。得られた溶液を濃縮乾固し、残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１３３ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｄｔ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｄｄ，１Ｈ）；３．８３（ｄｄ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｂｓ，１Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｍ，１Ｈ）
【０２６８】
Ｄ５８は、また、下記のようにして調製された。
方法２：
（２Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ５７，３４ｇ，１０３．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２７２ｍｌ）中溶液をオートクレーブ中に置き、トリフルオロ酢酸（７．２ｍｌ）で処理した。炭素上の５％白金（１．７ｇ）を酢酸エチル（６８ｍｌ）とのスラリーとして移動させ、反応物を５０ｐｓｉ水素圧下で５時間、室温で攪拌した。該混合物をＨｙｆｌｏで濾過し、酢酸エチル（２７２ｍｌ）で洗浄し、次いで、濾液を炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮し、残渣を乾燥させて、標題化合物を粗油状物として得た（ある程度のアンチ異性体も含有する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：１．７（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，４Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；６．９６（ｄ，２Ｈ）；７．０７（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ）；７．５（ｔ，１Ｈ）
【０２６９】
記載例５９：４−ブロモ−１−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）ベンゼン（Ｄ５９）
【化１０１】
2009514802.tif 000106
４−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェノール（３．０ｇ，１４．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９９ｇ，２２．１７ｍｍｏｌ）および臭化２−フルオロベンジル（１．７８ｍｌ，１４．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中懸濁液を室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテルを加えた。次いで、有機相を水および１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た（４．３８８ｇ，定量的）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．２５分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ）
【０２７０】
記載例６０：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ６０）
【化１０２】
2009514802.tif 000107
１，２−ジブロモメタン（１０６μＬ，２３２ｍｇ，１．２３３ｍｍｏｌ）をマグネシウム（３００ｍｇ，１２．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液に加えた。次いで、上記の方法と類似の方法を用いて調製された４−ブロモ−１−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）ベンゼン（Ｄ５９，２．４０ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１７ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を１．５時間熱還流した。グリニャール形成は、ＨＰＬＣによって追跡された（Ｒｔ（ＨＰＬＣ，１−フルオロ−２−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）ベンゼン）：５．５９分，Ｒｔ（ＨＰＬＣ，Ｄ５９）：６．２４分）。反応停止時に、さらに１，２−ジブロモメタン（０．１当量）を加えた。グリニャール形成完了後、混合物を（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ５，１ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に−６５℃で滴下した。−６５℃での攪拌を３．５時間続けた。次いで、イソプロパノールおよびジエチルエーテルを加え、有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（４０％〜１００％）勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（９００ｍｇ，４６％）。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３７６［Ｍ−ＢＯＣ＋］，Ｃ２５Ｈ３０ＦＮＯ７の理論値４７５；ＵＰＬＣ：０．８４分，ｍ／ｚ：４７６［ＭＨ＋］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，４Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．２−３．０（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）
【０２７１】
記載例６１：（２Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（Ｄ６１）
【化１０３】
2009514802.tif 000108
標題化合物は、記載例７にしたがって、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ６０，９００ｍｇ，１．８９２ｍｍｏｌ）から合成された。該粗物質をさらに精製することなく次工程に用いた。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６０分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）３５８  ｍ／ｚ：［ＭＨ＋］，Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ４の理論値３５７。
【０２７２】
記載例６２：メチル（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリナート（Ｄ６２）
【化１０４】
2009514802.tif 000109
標題化合物は、記載例５８にしたがって、（２Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（Ｄ６１，１．６ｇ）から合成された。該粗物質をＳＣＸカートリッジで精製して、標題化合物を得た（Ｄ６２，６０５ｍｇ）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５６分，ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３６０［ＭＨ＋］，Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯ４の理論値３５９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．０（ｂｓ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ）
【０２７３】
記載例６３：Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヨードアニリン（Ｄ６３）
【化１０５】
2009514802.tif 000110
４−ヨードアニリン（１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンズアルデヒド（０．４８ｍｌ，０．５６６ｇ，４．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシ（１．９ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中溶液を室温で４日間攪拌した。水を添加後、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて標題化合物を得た（１．６１２ｇ，定量的）。該粗物質をさらに精製することなく用いた。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２８［ＭＨ＋］，Ｃ１３Ｈ１１ＦＩＮの理論値３２７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４−７．１（ｍ，６Ｈ），６．４（ｄ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ）
【０２７４】
記載例６４：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ６４）
【化１０６】
2009514802.tif 000111
塩化チオニル（１６ｍｌ，２６ｇ，２２１ｍｍｏｌ）を冷却（０℃）した（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンチン酸（５．０ｇ，４４．１８ｍｍｏｌ，市販品）のメタノール（乾燥，１００ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を室温で５．５時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）中に溶解した。次いで、ＢＯＣ２Ｏ（１０．１ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。分離した有機層を重炭酸溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた粗物質を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１００〜３：７）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（７．３５ｇ，７３％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２５０［ＭＮａ］＋，Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ４の理論値２２７。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３（ｄ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），２．９（ｓ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）
【０２７５】
記載例６５：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ６５）
【化１０７】
2009514802.tif 000112
上記と類似の方法で調製した（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ６４，３６５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヨードアニリン（Ｄ６３，６３０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．８２ｍｌ，５８５ｍｇ，８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣｕＩ（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌後、酢酸エチルを加え、該溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた粗物質をシクロヘキサン、酢酸エチル勾配（５％−４０％）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１９２ｍｇ，２８％）。ＵＰＬＣ：０．８８分，ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２７［ＭＨ］＋，Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４の理論値４２６。
【０２７６】
記載例６６：（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ６６）
【化１０８】
2009514802.tif 000113
（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ６５，１９２ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）の５％ＴＦＡを含有するＤＣＭ（１０．５ｍｌ）中溶液を室温で４．５時間攪拌した。次いで、２８％ＮＨ３水を加え、該混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて標題化合物を得た（１３２ｍｇ）。粗生成物を精製せずに次工程に用いた。ＵＰＬＣ：０．５６分，ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２７［ＭＨ］＋，Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２の理論値３２６。
【０２７７】
記載例６７：（２Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ６７）
【化１０９】
2009514802.tif 000114
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ６６，１３２ｍｇ）および銀トリフラート（１１ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６．５時間攪拌した。次いで、シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサン：酢酸エチル勾配（１２％−１００％）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３９ｍｇ，２６％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２７［ＭＨ］＋，Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２の理論値３２６。
【０２７８】
記載例６８：メチル（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−Ｌ−プロリナート（Ｄ６８）
【化１１０】
2009514802.tif 000115
（２Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ６７，３９ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）および炭素上の５％Ｐｔの酢酸エチル（１０ｍｌ）中溶液を１ａｔｍの水素下で４．５時間下攪拌し、セライトで濾過し、蒸発させて標題化合物を得た（３６ｍｇ，９２％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９［ＭＨ］＋，Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２の理論値３２８。
【０２７９】
記載例６９：５−ブロモ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝ベンゾニトリル（Ｄ６９）
【化１１１】
2009514802.tif 000116
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，１３，４５０４−４５０６に記載のように合成した５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（３．３１ｇ，１６．７１ｍｍｏｌ）、臭化２−フルオロベンジル（市販品、２．０２ｍｌ，３．１６ｇ，１６．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４６ｇ，２５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、ジエチルエーテルを加え、該溶液を水、１Ｍ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た（４．７４ｇ，９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０（Ｍ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．５−７．３（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ）
【０２８０】
記載例７０：（２Ｓ）−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ７０）
【化１１２】
2009514802.tif 000117
標題化合物は、記載例６５に記載の方法と類似の方法で、５−ブロモ−２−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝ベンゾニトリル（Ｄ６９，１６１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）から合成された（６５ｍｇ，３２％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８６分，ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５３［ＭＨ＋］，Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５の理論値４５２。
【０２８１】
記載例７１：（２Ｓ）−２−アミノ−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ７１）
【化１１３】
2009514802.tif 000118
塩化アセチル（２２５μｌ，２４８ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を、上記の方法と類似の方法で調製された（２Ｓ）−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ７０，２８６ｍｇ，０．６３１ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル（１０ｍｌ）および乾燥メタノール（２ｍｌ）中溶液に滴下した。室温で一晩攪拌後、溶媒を蒸発させ、水（１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）を加え、２８％ＮＨ３水を用いてｐＨ１０に調整した。該混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。該粗生成物を次工程に用いた。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５３［ＭＨ＋］，Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３の理論値３５２。
【０２８２】
記載例７２：（２Ｓ）−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ７２）
【化１１４】
2009514802.tif 000119
（２Ｓ）−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ７２，７０ｍｇ）は、記載例６７に記載の方法にしたがって、（２Ｓ）−２−アミノ−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ７１）を用いて調製された。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７２分，ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５３［ＭＨ＋］，Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３の理論値３５２。
【０２８３】
記載例７３：メチル（５Ｒ）−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリナート（Ｄ７３）
【化１１５】
2009514802.tif 000120
（２Ｓ）−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ７２，７０ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）およびＰｔ（炭素上５％）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中懸濁液を室温で２４時間攪拌した。セライトで濾過し、次いで蒸発させて、標題化合物を得た（６４ｍｇ，９１％）。得られた物質を精製することなく次工程に用いた。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５５分，ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５５［ＭＨ＋］，Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３の理論値３５４
【０２８４】
記載例Ｄ７４：（２Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ７４）
【化１１６】
2009514802.tif 000121
上記の方法と類似の方法によって調製された（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ６４，１．０２０ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−ブロモベンゼン（１．５２４ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（２．２８ｍｌ，１．６２ｇ，２２．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８４ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）中溶液を室温で２４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチル（９８：２〜８０：２０）の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．１９９ｇ，６９％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０４，４０６［ＭＨ＋］，Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＮＯ４の理論値４０４。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），１．４０および１．３８（２ｘｓ，９Ｈ）
【０２８５】
記載例Ｄ７５：（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ７５）
【化１１７】
2009514802.tif 000122
（２Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ７４，１．１９９ｇ，３．１３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＡｃ（１８ｍｌ）および乾燥メタノール（２ｍｌ）中溶液にＡｃＣｌ（１．１４ｍｌ，１．２５ｇ，１５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒除去後、残渣をＳＣＸカートリッジを用いて精製して、標題化合物を得た（８４９ｍｇ，９５％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．５１分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８２，２８４［ＭＨ＋］，Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ２の理論値２８２。
【０２８６】
記載例Ｄ７６：（２Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ７６）
【化１１８】
2009514802.tif 000123
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ７５，８４９ｍｇ，３．００９ｍｍｏｌ）および銀−（Ｉ）−トリフラートのアセトニトリル（３０ｍｌ）中溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、ブラインを加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た（８７４ｍｇ，９６％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．７０分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８２，２８４［ＭＨ＋］，Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ２の理論値２８２。
【０２８７】
記載例Ｄ７７：メチル（５Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−Ｌ−プロリナート（Ｄ７７）
【化１１９】
2009514802.tif 000124
（２Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ７６，７９９ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）およびＰｔ／Ｃ（５０ｍｇ）の溶液を水素（１ａｔｍ）下で一晩攪拌した。次いで、ＴＦＡ（０．２５ｍｌ）を加え、水素化をさらに２時間続けた。次いで、より多くのＰｔ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、混合物を水素（１ａｔｍ）下でさらに９時間攪拌した。その後、さらなる触媒（１００ｍｇ）およびＴＦＡ（０．２５ｍｌ）を加え、水素雰囲気下でさらに５時間攪拌を続けた。次いで、さらに触媒を加えた（１００ｍｇ）。さらに４時間後、反応を終了し、溶液をセライトで濾過し、蒸発させ、ＳＣＸカートリッジを用いて精製して、標題化合物を得た（６４１ｍｇ，７９％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．４７分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８４，２８６［ＭＨ＋］，Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ２の理論値２８４。
【０２８８】
記載例Ｄ７８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ７８）
【化１２０】
2009514802.tif 000125
メチル（５Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−Ｌ−プロリナート（Ｄ７７，６４１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５１７ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を室温で６．５時間攪拌した。反応物を蒸発させ、酢酸エチル／シクロヘキサン（５：９５〜４０：６０）の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６３６ｍｇ，７３％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．９２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８４，３８６［ＭＨ＋］，Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮＯ４の理論値３８４。
【０２８９】
記載例７９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ７９）
【化１２１】
2009514802.tif 000126
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ７８，１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３８ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を含有するバイアル中に、ジオキサン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。該混合物を８０℃で２時間攪拌した。冷却後、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を相分離管によって濾過し、蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：０〜９：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（９０ｍｇ，８５％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：７．０２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３０８（ＭＨ−Ｂｏｃ）Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ４の理論値４０７。
【０２９０】
記載例８０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ８０）
【化１２２】
2009514802.tif 000127
（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ７９，５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液にパラジウム（１０ｍｇ，活性炭素上の１０ｗｔ％乾燥基準）を加え、該混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で４時間攪拌した。反応が完了（ＨＰＬＣによって示される）する前に、さらに触媒（２０ｍｇ）の添加が必要とされた。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を無色油状物として得た（４５ｍｇ，９２％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：７．０４分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ４の理論値４０９。
【０２９１】
記載例８１：（５Ｒ）−５−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ８１）
【化１２３】
2009514802.tif 000128
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ８０，４３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．９ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中溶液に、０℃にて、ＡｃＣｌ（８６μｌ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃〜室温で６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をｓｃｘカートリッジで濾過し、次いで、メタノール中における７Ｎアンモニア溶液中に溶解した。該溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ，定量的）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．８４分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９５［ＭＨ］＋Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏの理論値２９４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４５−７．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．２８−７．３５（ｍ，４Ｈ）；７．１６−７．２５（ｍ，５Ｈ）；５．３１−５．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．３０−４．３６（ｍ，１Ｈ）；３．８７−３．９３（ｍ，１Ｈ）；２．９４（ｓ，４Ｈ）；２．２６−２．３９（ｍ，１Ｈ）；２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ）；１．６３−１．７７（ｍ，１Ｈ）
【０２９２】
記載例８２：２−ブロモ−５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝ピリジン（Ｄ８２）
【化１２４】
2009514802.tif 000129
６−ブロモ−３−ピリジノール（市販，０．８７０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１．０４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．２ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：０〜９８：２）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．２８ｇ，９０％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８２，２８４［ＭＨ］＋  Ｃ１２Ｈ９ＢｒＦＮＯの理論値２８１，２８３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１２−８．２０（ｍ，１Ｈ）；７．４３−７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．３２−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．０７−７．１６（ｍ，１Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）
【０２９３】
記載例８３：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−（５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ８３）
【化１２５】
2009514802.tif 000130
２−ブロモ−５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝ピリジン（Ｄ８２，０．６０ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、上記の方法と類似の方法で合成された（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ６４，１．２０ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１．１０ｍｌ，１０．６５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）中溶液にヨウ化銅（０．０４２ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７７ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。反応を、水で希釈した飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１〜８：２）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３６ｇ，４０％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．６４分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２９［ＭＨ］＋  Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５の理論値４２８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２８−８．３９（ｍ，１Ｈ）；７．４４−７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ）；５．３７−５．５５（ｍ，１Ｈ）；５．１９（ｓ，２Ｈ）；４．４６−４．６６（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；２．９１−３．０７（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）
【０２９４】
記載例８４：（２Ｓ）−２−アミノ−５−（５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ８４）
【化１２６】
2009514802.tif 000131
上記の方法と類似の方法によって調製された（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−（５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ８３，０．４３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中溶液に、０℃にて、ＡｃＣｌ（０．５ｍｌ，７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を０℃〜室温で４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た（０．３０ｇ，９１％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６０分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９［ＭＨ］＋  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３の理論値３２８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３０−８．３６（ｍ１Ｈ）；７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．０７−７．１６（ｍ，１Ｈ）；５．１９（ｓ，２Ｈ）；３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；２．８０−２．９９（ｍ，２Ｈ）
【０２９５】
記載例８５：（２Ｓ）−５−（５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ８５）
【化１２７】
2009514802.tif 000132
（２Ｓ）−２−アミノ−５−（５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）−４−ペンチン酸メチル（Ｄ８４，３００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中溶液に、銀トリフラート（２４ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で６０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（３００ｍｇ，定量的）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．５８分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９［ＭＨ］＋  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３の理論値３２８。
【０２９６】
記載例８６：メチル（５Ｒ）−５−（５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）−Ｌ−プロリナート（Ｄ８６）
【化１２８】
2009514802.tif 000133
（２Ｓ）−５−（５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ８５，３００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中溶液に活性炭素上の白金（７０ｍｇ，５ｗｔ％乾燥基準  Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｆ１０１  ＲＡＷ）を加え、該混合物を水素雰囲気下（Ｐ＝１ａｔｍ）で４時間攪拌した。さらに酢酸（０．４ｍｌ）を添加および１２時間攪拌後、反応は完了しなかった。反応完了前に、さらに触媒（７０ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸の添加が必要とされた。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をｓｃｘカートリッジで濾過した。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３〜６：４）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１８０ｍｇ，６０％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６９分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３３１［ＭＨ］＋  Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３の理論値３３０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２７−８．４３（ｍ，１Ｈ）；７．４５−７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ）；７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；４．３２−４．４１（ｍ，１Ｈ）；３．９８−４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；２．１９−２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ）；１．７７−１．９０（ｍ，１Ｈ）
【０２９７】
記載例８７：Ｎ−（フェニルメチル）−２−プロペン−１−アミン（Ｄ８７）
【化１２９】
2009514802.tif 000134
ベンジルアミン（５．７ｍｌ，５２．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中溶液に、臭化アリル（２．２ｍｌ，２５．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で滴下した。室温で３時間攪拌後、反応完了がＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル  １：１）によって示された。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、生成物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明油状物として得た（２．１ｇ，５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），６．０−５．９（ｍ，１Ｈ），５．３−５．１（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．３（ｄ，２Ｈ），１．５（ｂｓ，１Ｈ）
【０２９８】
記載例８８：Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ−（フェニルメチル）グリシン（Ｄ８８）
【化１３０】
2009514802.tif 000135
Ｎ−（フェニルメチル）グリシン（９９０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５８ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．４４ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の水／ＴＨＦ（１：１，３０ｍｌ）中溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、５％ＨＣｌをｐＨ＝４になるまで加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．４７ｇ，９２％）。
【０２９９】
記載例８９：｛２−オキソ−２−［（フェニルメチル）（２−プロペン−１−イル）アミノ］エチル｝（フェニルメチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８９）
【化１３１】
2009514802.tif 000136
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ−（フェニルメチル）グリシン（Ｄ８８，１．０６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１．６１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）中溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ−（フェニルメチル）−２−プロペン−１−アミン（Ｄ８７，６４７ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに２時間続けた。反応完了後、酢酸エチルを加え、有機層を水およびブラインで洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．５０ｇ，９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４−７．２（ｍ，１０Ｈ），５．８−５．５（ｍ，１Ｈ），５．２−５．０（ｍ，２Ｈ），４．７−４．３（ｍ，４Ｈ），４．１−３．７（ｍ，４Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９５［Ｍ−ＢＯＣ＋］，Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の理論値３９４。
【０３００】
記載例９０：Ｎ１，Ｎ２−ビス（フェニルメチル）−Ｎ１−２−プロペン−１−イルグリシンアミド（Ｄ９０）
【化１３２】
2009514802.tif 000137
ＴＦＡ（３ｍｌ）を、｛２−オキソ−２−［（フェニルメチル）（２−プロペン−１−イル）アミノ］エチル｝（フェニルメチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８９，１．１８ｇ，３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液に０℃で滴下した。室温で３時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をＳＣＸカートリッジで精製して、標題化合物を透明油状物として得た（８８０ｍｇ，定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４−７．２（ｍ，１０Ｈ），５．９−５．６（ｍ，１Ｈ），５．２−５．０（ｍ，２Ｈ），４．６，４．４（ｓ，２Ｈ），４．１−３．７（ｍ，４Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），２．４（ｂｓ，１Ｈ）
【０３０１】
記載例９１：１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（Ｄ９１）
【化１３３】
2009514802.tif 000138
（２−フルオロフェニル）メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１０．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２９．１ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、０℃にて、ＣＢｒ４（３１．６ｇ，９５．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  ９５：５）によって精製して、標題化合物を得た（１４ｇ，９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）
【０３０２】
記載例９２：４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝ベンズアルデヒド（Ｄ９２）
【化１３４】
2009514802.tif 000139
１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（Ｄ９１，１１．５ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．３ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．０ｇ，８６．８ｍｍｏｌ）のアセトン中懸濁液を３等分し、マイクロ波装置中、８０℃で４０分間加熱した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  ９５：５）によって精製して、標題化合物を得た（７．９ｇ，７９％）。Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル  ８：２）：０．３８。
【０３０３】
記載例９３：ｒａｃ−（２Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，５−ビス（フェニルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン（Ｄ９３）
【化１３５】
2009514802.tif 000140
上記の方法と類似の方法によって調製された４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝ベンズアルデヒド（Ｄ９２，９２０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ビス（フェニルメチル）−Ｎ１−２−プロペン−１−イルグリシンアミド（Ｄ９０，５８８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６８ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（８ｍｌ）中溶液を１２０℃で７２時間攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をラセミ体として得た（５０３ｍｇ，５０％）。Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル  １：１）：０．５７。
【０３０４】
記載例９４：ｒａｃ−（２Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン（Ｄ９４）
【化１３６】
2009514802.tif 000141
ｒａｃ−（２Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，５−ビス（フェニルメチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン（Ｄ９３，５０３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６４７ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）中に溶解し、該溶液を室温で攪拌した。次いで、ｔＢｕＯＫ（７．０ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。次いで、酸素を、気体分散チューブを介して該溶液中に３０分間通気した。飽和塩化アンモニウムを加えた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６０ｍｇ，２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ７．４８（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｔ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），５．４８−５．５９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）
【０３０５】
記載例９５、記載例９６：（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９５）および（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９６）
【化１３７】
2009514802.tif 000142
上記の方法と類似の方法を用いて調製された（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４，８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（８．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）を加え、該混合物を同温度で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル（１８μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。Ｄ９６（４０ｍｇ，４９％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．７３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４の理論値４２８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７８−８．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．４７−７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．３４−７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．３３（ｍ，２Ｈ）；６．８７−６．８９（ｍ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．７０−４．９０および４．５０−４．７０（ｍ，ｍ，１Ｈ）；４．０１−４．２８（ｍ，１Ｈ）；２．６４および２．６５（ｓ，ｓ，３Ｈ）；２．１１−２．３０（ｍ，１Ｈ）；１．９２−２．１１（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．３１および１．０６（ｓ，ｓ，９Ｈ）
Ｄ９５（２０ｍｇ）、ジメチル化合物の混合物（１：１）として［（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３）Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．９６分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４３［ＭＨ−Ｂｏｃ］Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４の理論値４４２］および出発物質（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）［Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．５４分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１５［ＭＨ−Ｂｏｃ］  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４の理論値４１４］。
【０３０６】
実施例
実施例１、実施例２：（２，６）−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（エナンチオマー１，Ｅ１）、（２，６）−６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（エナンチオマー２，Ｅ２）
【化１３８】
2009514802.tif 000143
６−（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｄ４，８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）中溶液を水素雰囲気（４ａｔｍ）下で１６時間攪拌した。酢酸を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。得られた粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をエナンチオマーと出発物質（Ｄ４，１６ｍｇ）の混合物として得た（４０ｍｇ，４６％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９［ＭＨ＋］，Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２の理論値３２８。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，３Ｈ），５．０２−５．１７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，２Ｈ），１．６４（ｄ，１Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
エナンチオマーをｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ１０μｍカラムを用いるキラル分取ＨＰＬＣ（２５０ｘ４．６ｍｍ，移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール，勾配：無勾配３０％Ｂ，流速：０．８ｍｌ／分，ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ）によって分離した。Ｅ１：Ｒｔ＝１１．９９分，４９．９％ａ／ａ；Ｅ２：Ｒｔ＝１４．９５分，５０．１％ａ／ａ
【０３０７】
実施例３：（５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ３）
【化１３９】
2009514802.tif 000144
酢酸エチルおよびメタノールの混合物（９／１，１ｍｌ）中における（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１２，４５ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化アセチル（２０μｌ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１．５時間振盪させ、ゆっくりと室温に温めた。これらの条件下で４時間後、さらに塩化アセチル（２０μｌ，０．６５４ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒蒸発後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ，６６％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．５５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５０（ｂｓ，１Ｈ）；８．１５（ｂｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．４９（ｍ，４Ｈ）；７．４０（ｔ，２Ｈ）；７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．６０（ｄｄ，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，１Ｈ）；２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ）
【０３０８】
実施例４：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（Ｅ４）
【化１４０】
2009514802.tif 000145
方法１：
メチル（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリナート（Ｄ５８，３２．５ｇ，９８．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍｌ）中溶液を０〜１０℃に冷却した。アンモニアのメタノール中溶液（約１１．２Ｍ）を１１時間かけて４回に分けて加え（１７５．４ｍｌ，４３．８ｍｌ，４３．８ｍｌ，４３．８ｍｌ）、次いで、反応物を１５〜２０℃で２２時間攪拌した。真空下でアンモニアおよびメタノールを除去し、次いで、トルエン（６５ｍｌ）を加え、混合物を６０〜６５℃に加熱して溶液を得、それを次いで真空下で濃縮し、残渣を６０℃で乾燥させた。トルエン（１３０ｍｌ）およびメタノール（０．３２ｍｌ）を残渣に加え、混合物を７０〜７５℃に加熱した。次いで、得られた溶液を１５〜２０℃に冷却し、１時間攪拌した。固体を濾過し、トルエンで洗浄し、４５〜５０℃で乾燥させて、標題化合物を固体として得た（２１．８ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｍ，１Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；６．９６（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）
【０３０９】
Ｅ４は、また、下記のようにして調製された。
方法２：
メチル（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ５８）（１２７ｇ）をＭｅＯＨ中における７Ｎ  ＮＨ３溶液（１０１６ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で２４時間攪拌した。さらにＭｅＯＨ中における７Ｎ  ＮＨ３溶液（６３ｍＬ）を加え、混合物をさらに１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ（６３５ｍＬ）を加えた。溶液を蒸発乾固させ、得られた白色固体を週末にかけて高真空下に放置した。該白色固体をＭＴＢＥ／トルエンの１：１混合物（２５４ｍＬ）中に２０℃で懸濁させ、１時間攪拌した。該懸濁液を濾過し、固体をＭＴＢＥ（２５４ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空下、４０℃で一晩乾燥させて、１２２．４ｇの物質を得た。該物質をＭＴＢＥ／トルエンの１：１混合物（２４５ｍＬ）中に再懸濁し、室温で１時間攪拌した。該混合物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（２４５ｍＬ）で洗浄した。得られた白色固体を真空下、４０℃で一晩乾燥させて、標題化合物を得た（１０９ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５４（ｔｄ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．１３（ｂｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｄｄ，１Ｈ）；３．５５（ｄｄ，１Ｈ）；３．２４（ｂｓ，１Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）；２．００（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，１Ｈ）
【０３１０】
実施例５：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ５）
【化１４１】
2009514802.tif 000146
方法１：
酢酸エチル（０．９ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）の混合物中における（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４，５１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて、塩化アセチル（２８μｌ，２．５当量）を加えた。該混合物を１．５時間振盪させ、ゆっくりと室温に温めた。溶媒蒸発後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ，定量的）。キラルＨＰＬＣ：カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  １０μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール；勾配：無勾配３０％Ｂ；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ；分析時間：２２分：保持時間：１２．０分。［α］Ｄ＝３０．５°  ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１５［ＭＨ＋］，Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２の理論値３１４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ）
【０３１１】
実施例５は、また、下記のようにして調製された。
方法２：
（（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド）（Ｅ４，１０９ｇ）をＤＣＭ（６５４ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（６５４ｍＬ）を室温で加えた。Ｅｔ２Ｏ中における１Ｎ  ＨＣｌ（３８０．４ｍＬ）を室温で滴下した。該懸濁液を０°に冷却し、該温度で１時間攪拌した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ３２７ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０°で一晩乾燥させて、標題化合物の形態１の結晶を得た（１２１．２４ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７２（ｂｓ，１Ｈ）；８．１０（ｂｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｔｄ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，２Ｈ）；７．４３（ｑｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；４．６１（ｄｄ，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，１Ｈ）；２．３２（ｍ，２Ｈ）；２．１６（ｍ，１Ｈ）；２．０２（ｍ，１Ｈ）
【０３１２】
方法３：
（（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド）（Ｅ４，１０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、炭（１ｇ）と共に攪拌し、次いで、濾過し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で洗浄した。残渣を真空下で濃縮して、約２０ｍｌのＤＣＭを除去した。エーテル（６０ｍｌ）を加え、次いで、ＨＣｌのエーテル中溶液（０．８４Ｎ，４０ｍｌ）を加え、該混合物を次いで２０〜２５℃で３０分間攪拌し、次いで、０〜５℃に冷却し、２時間攪拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した後、室温で乾燥させて、標題化合物の形態１の結晶を得た（１０．２５ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０４（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．３２（ｍ，２Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；４．６４（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；１１．０３（ｂ，１Ｈ）
【０３１３】
方法４：
丸底フラスコ中、（（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド）（Ｅ４，１．４ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中溶液を０℃にて、ジエチルエーテル中における１Ｍ  ＨＣｌ（１．１当量，４．８９ｍｌ）で処理した。沈澱がすぐに起こり、該混合物を０℃で１時間攪拌した。該混合物を次いで、乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、次いで、Ｇｏｏｃｈフィルター（多孔性４，直径５ｃｍ）で濾過した。ケークをフィルター上で乾燥ジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、かくして得られた白色固体を丸底フラスコ中に移し、高真空下、４０℃で２時間乾燥させ、次いで、室温で１８時間乾燥させた。標題化合物の形態１の結晶の白色固体が得られた（１．５１ｇ）。
【０３１４】
方法５：
（（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド）（Ｅ４，２５ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７５０ｍｌ）中に溶解し、炭（２．５ｇ）と共に攪拌し、次いで、濾過し、酢酸エチル（１２５ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液に、ＨＣｌのエーテル中溶液（１Ｎ，１０３ｍｌ）を２０〜２５℃にて３０分かけて加え、次いで、該混合物を２０〜２５℃で３０分間攪拌し、次いで、０〜５℃に冷却し、２時間攪拌した。固体を濾過し、酢酸エチル（２ｘ７０ｍｌ）で洗浄し、次いで、室温で乾燥させて、標題化合物の形態１の結晶を得た（２５．５ｇ）。
【０３１５】
実施例５の標題化合物の形態１の独特で識別力のあるピークが同定され、下記の表に示される。
【０３１６】
【表３】
2009514802.tif 000147
融点：２３０℃
【０３１７】
式（Ｉｆ）の下記化合物の塩酸塩は、実施例５、方法１に用いられたのと類似の方法によって調製された。各化合物に関し、出発物質への言及を提供する。これは、単に、当該分野の化学者への手助けのために提供される。出発物質は、必ずしも、言及されるバッチから調製されなくてもよい。
【化１４２】
2009514802.tif 000148
【０３１８】
【表４−１】
2009514802.tif 000149
【０３１９】
【表４−２】
2009514802.tif 000150
【０３２０】
【表４−３】
2009514802.tif 000151
【０３２１】
【表４−４】
2009514802.tif 000152
【０３２２】
【表４−５】
2009514802.tif 000153
【０３２３】
式（Ｉｇ）の下記の化合物の塩酸塩は、実施例５、方法１に用いられたのと類似の方法によって調製された。各化合物に関し、出発物質への言及を提供する。これは、単に、当該分野の化学者への手助けのために提供される。出発物質は、必ずしも、言及されるバッチから調製されなくてもよい。
【化１４３】
2009514802.tif 000154
【０３２４】
【表５】
2009514802.tif 000155
【０３２５】
実施例２０：（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ２０）
【化１４４】
2009514802.tif 000156
酢酸エチル（０．９ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）の混合物中における（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３８，５０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化アセチル（５０μｌ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２時間振盪させ、ゆっくりと室温に温めた。溶媒蒸発後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ，８５％）。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．５５分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９７［ＭＨ＋］，Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２の理論値２９６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５０（ｂｓ，１Ｈ）；８．１５（ｂｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．４９（ｍ，４Ｈ）；７．４０（ｔ，２Ｈ）；７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．６０（ｄｄ，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，１Ｈ）；２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ）
【０３２６】
実施例２１：（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ２１）：
実施例２２：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ２２）：
【化１４５】
2009514802.tif 000157
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４０，１４５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液に、０℃にてＴＦＡ（１．５ｍｌ）を滴下した。該混合物をこれらの条件下で１時間攪拌した。溶媒蒸発後、得られた粗物質をＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物をジアステレオ異性体混合物として得た（１００ｍｇ，９２％）。該ジアステレオ異性体は、キラルセミ分取ＨＰＬＣによって分離された（カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール＝７０／３０；流速：１３ｍｌ／分；ＵＶ波長範囲：２２５ｎｍ；分析時間：２５分）。
分析クロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ：カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール；勾配：無勾配３０％Ｂ；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ；分析時間：３０分；Ｒｔ：１４．０２分（Ｅ２１）；Ｒｔ：１６．１２分（Ｅ２０）
Ｅ２１（６９．５ｍｇ）：Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６０分。キラルＨＰＬＣ：カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  １０μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール；勾配：無勾配３０％Ｂ；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ；分析時間：２２分；Ｒｔ：１７．６分。［α］Ｄ＝＋３０．６°
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．６０−７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｄｔ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．４９−４．６０（ｍ，１Ｈ）；４．１９−４．２８（ｍ，１Ｈ）；２．１７−２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ）；１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ）
Ｅ２２（３２ｍｇ）：Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．５５分。キラルＨＰＬＣ：カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール；勾配：無勾配３０％Ｂ；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ；分析時間：１５分；Ｒｔ：８．４分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，２Ｈ）；７．３７−７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；４．６２（ｄｄ，１Ｈ）；４．３１（ｔ，１Ｈ）；２．５０−２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ）；２．０３−２．１８（ｍ，１Ｈ）；１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ）
【０３２７】
実施例２３：（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ２３）
【化１４６】
2009514802.tif 000158
酢酸エチル（２．３ｍｌ）およびメタノール（０．２３０ｍｌ）の混合物中における（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４７，１３０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化アセチル（６４μｌ，２．５当量）を加えた。該混合物を２時間振盪させ、ゆっくりと室温に温めた。溶媒蒸発後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１０１ｍｇ，９２％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６６分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３３３［ＭＨ＋］，Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２の理論値３３２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ），２．２２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．２２（ｍ，２Ｈ）
【０３２８】
実施例２４：（５Ｒ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ２４）
【化１４７】
2009514802.tif 000159
酢酸エチル（２．３ｍｌ）およびメタノール（０．２３ｍｌ）の混合物中における（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５４，１４２ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化アセチル（６４μｌ，２．５当量）を加えた。該混合物を１．５時間浸透させ、ゆっくりと室温に温めた。溶媒蒸発後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（７１ｍｇ，６０％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．５１分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９７［ＭＨ＋］，Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２の理論値２９６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．２４−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０９（ｍ，１Ｈ）
【０３２９】
実施例２５：（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ２５）
【化１４８】
2009514802.tif 000160
標題化合物は、実施例４の方法２に記載の方法と類似の方法によって、メチル（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリナート（Ｄ６２，９５ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を用いて合成された。該遊離塩基は、ＭｅＯＨ（２％〜２０％）を含有するジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、実施例４に記載されるように、方法２によって塩酸塩に変換された。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４４［ＭＨ＋］，Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３の理論値３４４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｑ，１Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．４５（ｍ，４Ｈ）
【０３３０】
実施例２６：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ２６）
【化１４９】
2009514802.tif 000161
標題化合物は、実施例５の方法２に記載の方法と類似の方法によって、メチル（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）−Ｌ−プロリナート（Ｄ６８，３６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を用いて合成された。該遊離塩基は、ＭｅＯＨ（２％〜２０％）を含有するジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、実施例４に記載されるように、方法２によって塩酸塩に変換された。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１４［ＭＨ＋］，Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏの理論値３１３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１７−１０．３２（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），４．４０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０８（ｍ，１Ｈ）
【０３３１】
実施例２７：（５Ｒ）−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ２７）
【化１５０】
2009514802.tif 000162
メチル（５Ｒ）−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリナート（Ｄ７３，６４ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）の７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液を４０℃で１０．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２〜８：２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（５Ｒ）−５−（３−シアノ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（４４ｍｇ，７２％）を遊離塩基として得た。標題化合物（３２ｍｇ）は、実施例４の方法２に記載のように調製された。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４０［ＭＨ＋］，Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２の理論値３３９。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．４４（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．４２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．２６（ｍ，２Ｈ）
【０３３２】
実施例２８：（５Ｒ）−５−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ２８）
【化１５１】
2009514802.tif 000163
（５Ｒ）−５−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ８１，３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍｌ）中懸濁液に、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ，１５０μｌ）を加え、該混合物をトリチュレートした。溶媒を真空下で除去して、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ，９１％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．８１分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９５［ＭＨ］＋  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏの理論値２９４。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１５−８．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｔ，２Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ）；４．５１−４．６５（ｍ，１Ｈ）；４．２３−４．３３（ｍ，１Ｈ）；２．８１−２．９５（ｍ，４Ｈ）；２．２５−２．３９（ｍ，２Ｈ）；２．０８−２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ）
【０３３３】
実施例２９：（５Ｒ）−５−（５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ２９）
【化１５２】
2009514802.tif 000164
メチル（５Ｒ）−５−（５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）−Ｌ−プロリナート（Ｄ８６，５０ｍｇ）をメタノール中における７Ｍアンモニア（２ｍｌ）中に溶解し、該混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１ｍｌ）中に溶解し、塩酸（０．３５ｍｌ，Ｅｔ２Ｏ中における１Ｍ溶液）を加えた。該懸濁液をトリチュレートし、溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ，７２％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．３４分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１６［ＭＨ］＋  Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２の理論値３１５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４３−１０．６４（ｍ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ）；８．２９−８．４１（ｍ，１Ｈ）；８．００−８．０６（ｍ，１Ｈ）；７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．５９（ｄｄ，１Ｈ）；７．５４（ｔ，１Ｈ）；７．４６（ｔ，１Ｈ）；７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；７．７１−４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．２０−４．３７（ｍ，１Ｈ）；２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ）；１．９１−２．０９（ｍ，１Ｈ）；１．６７−１．８９（ｍ，１Ｈ）
【０３３４】
実施例３０：ｒａｃ−（２Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ３０）
【化１５３】
2009514802.tif 000165
ｒａｃ−（２Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン（Ｄ９４，４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中に溶解し、数滴のＡｃＯＨおよび４２ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、該溶液を室温にて、１ａｔｍの水素下で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をマス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１５ｍｇ）。該遊離塩基を上記と類似の方法によって塩酸塩に変換して、標題化合物を得た。
【０３３５】
実施例３１：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ３１）
【化１５４】
2009514802.tif 000166
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９６，４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．９ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中溶液に、０℃でＡｃＣｌ（４０μｌ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ，８５％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．７４分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９［ＭＨ＋］  Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２の理論値３２８
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．０３−１０．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｑ，１Ｈ）；７．９５−８．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄｔ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，２Ｈ）；７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｄ，２Ｈ）；５．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５８（ｄｄ，１Ｈ）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ）；２．７０（ｄ，３Ｈ）；２．２１−２．３７（ｍ，２Ｈ）；１．９８−２．１７（ｍ，２Ｈ）
【０３３６】
実施例３２：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ３２）
【化１５５】
2009514802.tif 000167
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中における混合物Ｄ９５（２０ｍｇ）の溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（１０．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）を加え、該混合物を同温度で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル（２０μｌ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ）。
該残渣を酢酸エチル（０．４５ｍｌ）およびメタノール（０．０５ｍｌ）中に０℃で溶解し、ＡｃＣｌ（１６μｌ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。溶媒を除去して標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ，８５％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．８４分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４３［ＭＨ］＋  Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２の理論値３４２
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５０〜１１．５０範囲における酸プロトンの幅広いシグナル；７．５５（ｄｔ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，２Ｈ）；７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；４．６８−４．７９（ｍ，１Ｈ）；４．５２−４．６５（ｍ，１Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；１．９０−２．４８（ｍ，４Ｈ）
【０３３７】
実施例３３：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドメタンスルホン酸塩（Ｅ３３）：
【化１５６】
2009514802.tif 000168
ＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）を（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（Ｅ４，３００ｍｇ）に加え、これを６０℃で１時間加熱して化合物を溶解した。次いで、メタンスルホン酸（６５μｌ，１．０５当量）を該溶液に加え、酸を加えたらすぐに溶液が濁った。次いで、これを温度サイクル（０〜４０°Ｃ）下に２日間置いた。該化合物を濾過によって白色固体として単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下、４０℃で週末にかけて乾燥させて、標題化合物を得た（３３５ｍｇ）。融点：１９２℃。
【０３３８】
生物学的アッセイ
Ｎａチャネルアッセイプロトコール
本発明の化合物の電位依存性ナトリウムチャネルサブタイプＮａＶ１．３を変調する能力は、下記のアッセイによって決定されうる。
細胞生物学
ｈＮａＶ１．３チャネルを発現している安定な細胞系統は、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）トランスフェクション法を用いて、ＣＨＯ細胞をｐＣＩＮ５−ｈＮａｖ１．３ベクターでトランスフェクトすることによって作成された。ｐＣＩＮ５は、ＣＭＶプロモーターの下流でネオマイシン選択性マーカーｃＤＮＡに連結している組み換えｃＤＮＡによって（詳細は、Ｃｈｅｎ  ＹＨ，Ｄａｌｅ  ＴＪ，Ｒｏｍａｎｏｓ  ＭＡ，Ｗｈｉｔａｋｅｒ  ＷＲ，Ｘｉｅ  ＸＭ，Ｃｌａｒｅ  ＪＪ．Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｙｐｅ  ＩＩＩ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０００  Ｄｅｃ；１２，４２８１−９参照のこと）、全てのネオマイシン耐性細胞を組み換え蛋白を発現するようにする哺乳動物細胞系統の作成のためのビシストロンベクターである（Ｒｅｅｓ  Ｓ．，Ｃｏｏｔｅ  Ｊ．，Ｓｔａｂｌｅ  Ｊ．，Ｇｏｏｄｓｏｎ  Ｓ．，Ｈａｒｒｉｓ  Ｓ．＆Ｌｅｅ  Ｍ．Ｇ．（１９９６）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２０，１０２−１１２参照）。細胞を、１０％胎仔ウシ血清、１％Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％非必須アミノ酸、２％Ｈ−Ｔサプリメントおよび１％Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＩｓｃｏｖｅ修飾Ｄｕｌｂｅｃｃｏ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養し、空気中５％ＣＯ２を含有する湿潤環境において３７℃で維持した。細胞を継代および採取のために、Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＴ１７５培養フラスコから遊離させた。
【０３３９】
細胞調製
細胞をＴ７５フラスコ中、６０〜９５％密集度まで生育させた。生育培地を除去し、１．５ｍｌの温めた（３７℃）Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１５０４０−０６６）で６分間インキュベートすることによって、細胞を浮上させた。浮上した細胞を１０ｍｌのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１４０４０−１３３）中に懸濁した。次いで、細胞懸濁を１０ｍｌ遠心管に入れ、７００ｒｐｍで２分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを３ｍｌのＰＢＳ中に再懸濁した。
【０３４０】
電気生理学
ＩｏｎＷｏｒｋｓＨＴ平面アレイ電気生理学テクノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．）を用いて、室温（２１〜２３℃）で電流を記録した。刺激プロトコールおよびデータ取得は、マイクロコンピューター（Ｄｅｌｌ  Ｐｅｎｔｉｕｍ  ４）を用いて行った。平面電極ホール抵抗（Ｒｐ）を決定するために、１０ｍＶ、１６０ｍｓ電位差を各ホールに与えた。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加後、細胞内アクセスを達成するための抗生物質（アンフォテリシン）循環の前に、シール試験を行った。全ての実験において、１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）プレパルス２００ｍｓを与えることによってリーク・サブトラクションを実施した後に、リーク・コンダクタンスを測定するための試験パルスを与えた。−９０ｍＶの保持電位から０ｍＶへの段階的試験パルスを２０ｍｓ間与え、１０Ｈｚの周波数で１０回繰り返した。全実験において、試験パルスプロトコールは、化合物の不在下（プレリード（pre-read））および存在下（ポストリード（post-read））において行った。プレリードおよびポストリードは、化合物添加、続いて、３〜３．５分インキュベーションによって隔てられた。
【０３４１】
溶液および薬物
細胞内溶液は、下記のものを含有していた（ｍＭ単位）：グルコン酸Ｋ  １００、ＫＣｌ  ４０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ３．２、ＥＧＴＡ  ３、ＨＥＰＥＳ  ５、ｐＨ７．２５に調整。アンフォテリシンは、３０ｍｇ／ｍｌストック溶液として調製され、最終的な使用時の濃度０．１ｍｇ／ｍｌに内部バッファー溶液で希釈された。外部溶液は、ＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、下記のものを含有していた（ｍＭ単位）：ＣａＣｌ２  ０．９０、ＫＣｌ  ２．６７、Ｋ３ＰＯ４  １．４７、ＭｇＣｌ２  ０．５０、ＮａＣｌ  １３８、Ｎａ３ＰＯ４  ８．１０、ｐＨ７．４。化合物は、ＤＭＳＯ中、１０ｍＭストック溶液として調製され、次いで、１：３連続希釈を行った。最終的に、化合物は、外部溶液中に１：１００で希釈され、その結果、最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。
【０３４２】
データ分析
記録を分析し、さらなる分析から不適当な細胞を排除するために、化合物の不在下におけるシール抵抗（＞４０ＭΩ）およびピーク電流振幅（＞２００ｐＡ）の両方を用いてフィルターにかけた。薬物添加前および薬物添加後間の対の比較を用いて、各化合物の阻害効果を決定した。第１の脱分極パルスによって導かれる電流を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度（緊張性（ｔｏｎｉｃ）ｐＩＣ５０）は、Ｈｉｌｌ方程式を濃度応答データに当て嵌めることによって決定された。さらに、化合物の使用依存性阻害特性は、第１０の脱分極パルス 対 第１の脱分極パルスにおける化合物の効果を評価することによって決定された。第１パルスに対する第１０パルスの比は、薬物の不在下および存在下で計算され、％使用依存性阻害が計算された。データは、緊張性ｐＩＣ５０と同じ方程式に当て嵌め、１５％阻害をもたらす濃度（使用依存性ｐＵＤ１５）を計算した。
実施例１〜３および５〜３２の化合物は、上記のアッセイにおいて試験され、ｐＵＤ１５値４．５以上を与えた。
【０３４３】
モノアミンオキシダーゼ−Ｂアッセイプロトコール
該プロトコールは、ＭＡＯ−Ｂ阻害を試験するためのアッセイを記述する。それは、基質としてベンジルアミンを用いる蛍光に基づく終点アッセイである。ＭＡＯ−Ｂによる基質の酸化は、過酸化水素放出をもたらし、次いで、該生成物を用いて、ペルオキシダーゼによって、非蛍光性Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（ＴＭ）を蛍光性レソルフィン（ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ）に変換する。全体的な反応を下記に示す。
【０３４４】
【化１５７】
2009514802.tif 000169
【０３４５】
かくして、試験化合物による該酵素の阻害は、蛍光減少をもたらす。
該アッセイは、バキュロウイルス感染昆虫細胞由来のミクロソームに存在するヒト組み換えモノアミンオキシダーゼＢ（Ｓｕｐｐｌｉｅｄ  ｂｙ  Ｓｉｇｍａ）を用いる。化合物は、該アッセイにおける酵素活性の最大阻害の半分を引き起こす濃度（ＩＣ５０）を決定するために、一連の濃度範囲において試験される。パルギリン（Ｓｉｇｍａ）は、該アッセイにおける正の対照として用いられ、０．４〜２μＭの範囲のＩＣ５０を与える。
【０３４６】
無水ＤＭＳＯ中における試験化合物０．１μｌを黒色低量Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４−ウェルプレートに分注する。５μｌの基質溶液（４００μＭベンジルアミン（Ｓｉｇｍａ）、５０μＭ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）、５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）を加える。５μｌのアッセイバッファー（５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）をブランクのウェルに加える。５μｌの酵素溶液（０．２３ＩＵ／ｍｌヒト組み換えモノアミンオキシダーゼＢ，１ＩＵ／ｍｌ西洋ワサビペルオキシダーゼＸＩＩ型（Ｓｉｇｍａ）、５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）を残りのウェルに加える。正確に混合されるように振盪させる。室温、暗所で６０分間インキュベートする。Ａｎａｌｙｓｔ／Ｇｅｍｉｎｉ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ；レソルフィン：Ｅｘ５３０／Ｅｍ５８０／Ｄｉｃｈｒ５６１（Ａｎａｌｙｓｔ）−Ｅｘ５５５／Ｅｍ５９０／Ｃｕｔｏｆｆ５７０（Ｇｅｍｉｎｉ））を用いて蛍光を読み取る。
【０３４７】
与えられた化合物の効果は、下記のように計算される。
％阻害＝１００ｘ［（データ−対照１）／（対照２−対照１）］
式中、対照１は、最大活性を示す酵素（すなわち、阻害されていない）に相当し、対照２は、ＨＲＰの不在下におけるマイナスの酵素蛍光に相当する。
【国際調査報告】
2009514802.tif 000172
2009514802.tif 000173
2009514802.tif 000174
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