(57)【要約】三環系化合物、その保護中間体、およびＨＩＶ−インテグラーゼの阻害方法を開示する。本発明は、一実施形態では、例えば、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、上記式における各変数は、本明細書中に定義されるとおりである。本発明は、一実施形態では、上記化合物または薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、またはキャリアとを含む、薬学的組成物を提供する。
2009537546.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009537546.tif 000495
（式中、
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｒｋ、−Ｍ−Ｒｍ、または−Ｑ−Ｒｎであり、
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｆは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｍは、分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒｊは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒｋは、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａａＲａｂ、−Ｎ（Ｒａａ）ＳＯ２Ｒａｂ、−ＳＯ２Ｒａｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、ピロリジノ、２−オキソピロリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換された−ＳＯ２Ｒｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、そして、
Ｒｎは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換された５員または６員のヘテロアリール環であるか、Ｒｎは、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ＲｆＳＯ２ＮＨ−、またはＲｆＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択される少なくとも１つの基で置換されたか、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニル環であるか、Ｒｎは、Ｃ３〜Ｃ６炭素環であり、そして
各ＲａａおよびＲａｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記Ｒｋが、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ａ２がＣＨであり、前記Ａ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒａがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒｂがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＲｃがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ＲｃがＲｋである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
−Ｍ−Ｒｍである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｑ−Ｒｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ＲｄがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ＲｄがＲｊで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ＲｅがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒｅが、Ｒｊで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｍが分枝Ｃ２アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｑが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒｊが４−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒｋが、プロピル、２−プロピニル、２−ブチニル、メチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、エチル、２−モルホリノエチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−フルオロエチル、または２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｒｋが、Ｎ−メチルアミノ−カルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、２−［Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル、シクロプロピルメチル、２−（２−オキソピロリドノ）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、メチルスルホニル、またはアセチルメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒｍが４−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｒｎが、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−２−メチルスルホニルアミノフェニル、４−フルオロ−２−アシルアミノフェニル、２−フリル、２−チエニル、５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−２−イル、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、５−トリフルオロメチルフル−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−ピリジル（Ｎ−オキシド）、または３−クロロ−２−ヒドロキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の式：
【化２】
2009537546.tif 000496
【化３】
2009537546.tif 000497
【化４】
2009537546.tif 000498
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
以下の式：
【化５】
2009537546.tif 000499
【化６】
2009537546.tif 000500
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
以下の式：
【化７】
2009537546.tif 000501
【化８】
2009537546.tif 000502
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
式（ＩＩ）：
【化９】
2009537546.tif 000503
（式中、
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｒｋ、または−Ｑ−Ｒｎであり、
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｏまたは２つの水素であり、
各Ｒｊは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒｋは、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒｎは、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、フェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環は、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
Ｒｐは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（＝ＮＲａｋ）Ｒａｍ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール、または−Ｎ（Ｒｓ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｔであり、ここで、Ｒｐの各Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、Ｎ（Ｒａｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａｈ、または−Ｎ（Ｒａｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａｈで置換され、ここで、Ｒｐの各Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘで任意選択的に置換され、
Ｒｓは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗであり、且つＲｔは、Ｒｖで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、Ｒｓは、Ｒｕで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、且つＲｔは、Ｒｖで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、Ｒｓは、Ｒｕで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、且つＲｔは、Ｒｚ、ＮＲｘＲｘ、またはＲｖで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｖは、フルオロ、クロロ、フェニル、ピリジル、１，４−ジアゼパニル、またはピペラジノであり、ここで、各フェニル、ピリジル、１，４−ジアゼパニル、およびピペラジノは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換され、
各Ｒｕは、独立して、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、またはＣ３〜Ｃ６炭素環、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、およびピペラジノから選択される環であり、環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
Ｒｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒｙであるか、ＮＲｘＲｘは、共に、ピペリジノ、モルホリノ、アゼチジノ、ピロリジノ、またはピペラジノ環を形成し、環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロで任意選択的に置換され、
各Ｒｙは、独立して、シアノ、フェニル、またはピリジルであり、ここで、各フェニルまたはピリジルは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換され、
Ｒｚは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換されたフェニルであり、
各ＲａｇおよびＲａｈは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒａｋは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＮＲａｍＲａｎであり、
各Ｒａｈは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ＲａｍおよびＲａｎは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
前記Ｒｐが、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、または−Ｎ（Ｒｓ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｔであり、
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒｙであるか、ＮＲｘＲｘは、共に、ピペリジノまたはピペラジノ環を形成し、環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒｙは、独立して、フェニルまたはピリジルであり、ここで、各フェニルまたはピリジルは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記Ａ２がＣＨであり、前記Ａ３がＮである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ａ２がＮであり、前記Ａ３がＣＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
前記ＲｃがＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
前記ＲｃがＲｋである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｒｃが−Ｑ−Ｒｎである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
前記ＲｄがＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３２】
前記ＲｄがＲｊで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３３】
前記ＲｅがＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３４】
前記Ｒｅが、Ｒｊで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３５】
前記Ｑが−ＣＨ２−である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３６】
各Ｒｊが４−フルオロフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３７】
前記Ｒｋが、エチル、２−モルホリノエチル、２−メトキシエチル、メチル、２−ヒドロキシエチル、または３−ヒドロキシ−３−メチルブチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｑが−ＣＨ２−であり、前記Ｒｎが４−フルオロフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３９】
前記ＲｐがＯＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４０】
前記ＲｐがＣ１〜Ｃ４アルコキシである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４１】
前記ＲｐがＮ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｒｐが−Ｎ（Ｒｓ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｔである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｒｓが−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗであり、前記ＲｔがＲｖで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記ＲｓがＲｕで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記ＲｔがＲｖで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
前記ＲｓがＲｕで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記ＲｔがＮＲｘＲｘまたはＲｖで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
前記Ｒｓが−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３であり、前記Ｒｔがメチルまたはエチルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Ｒｓが、シクロプロピルメチル、２−（２，５−ジメチルピロリジノ）エチル、または２−モルホリノエチルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４８】
前記Ｒｔが、２−クロロエチル、ベンジル、ピリド−４−イルメチル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル、２−（４−アシルピペラジン−１−イル）エチル、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル、Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルアミノカルボニルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルベンジル）アミノ、Ｎ−（４−フルオロ−２−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４９】
前記ＲｐがＮ−メチル−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）アミノである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項５０】
前記Ｒｐがメトキシである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項５１】
前記Ｒｐが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（＝ＮＲａｋ）Ｒａｍ、または４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾールであり、ここで、Ｒｐの各Ｃ１〜Ｃ４アルキルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒａｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａｈ、または−Ｎ（Ｒａｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａｈで置換され、ここで、Ｒｐの各Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘで任意選択的に置換される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項５２】
前記Ｒｐが、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−メチルエトキシ、アリル、ピペリジノカルボニル、４，４−ジフルオロピペリジノカルボニル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノカルボニル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノカルボニル、アセチル、ピペリジノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、２−シクロプロピルエチニル、アゼチジノカルボニル、４−フルオロピペリジノカルボニル、ピロリジノカルボニル、３，３−ジフルオロピロリジノカルボニル、エチニル、１−ヒドロキシミノエチル、２−フェニルエチニル、４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、３，３−ジメチルブチン−１−イル、１−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）イミノ］エチル、２−［Ｎ−（Ｎ’−メチルアミノ）イミノ］エチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチン−１−イル、１−メチルビニル、または１−（Ｎ−メトキシイミノ）エチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項５３】
以下の式：
【化１０】
2009537546.tif 000504
【化１１】
2009537546.tif 000505
【化１２】
2009537546.tif 000506
を有する、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５４】
以下の式：
【化１３】
2009537546.tif 000507
【化１４】
2009537546.tif 000508
【化１５】
2009537546.tif 000509
を有する、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５５】
以下の式：
【化１６】
2009537546.tif 000510
【化１７】
2009537546.tif 000511
を有する、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５６】
式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2009537546.tif 000512
（式中、
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲｇであり、ここで、各Ｒｇは、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｒｋ、または−Ｌ−Ａｒであり、
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒｋは、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｙは−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ａｒは、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、置換Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリール、置換Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、
各Ｒｊは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５７】
前記Ａ２がＣＨであり、前記Ａ３がＮである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
前記Ｒｃが４−フルオロベンジルまたはメチルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
前記Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６０】
前記Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６１】
前記Ｙが−ＣＨ２−である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６２】
前記Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６３】
前記ＲｄがＨである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６４】
前記ＲｄがＲｊで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６５】
前記ＲｅがＨである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６６】
前記Ｒｅが、Ｒｊで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６７】
以下の式：
【化１９】
2009537546.tif 000513
を有する、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６８】
請求項１、請求項２４、または請求項５６に記載の化合物のプロドラッグまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６９】
少なくとも１つの水素原子はＡ５基で置換され、ここで、各Ａ５は、独立して、
【化２０】
2009537546.tif 000514
であり、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）２であり、
Ｙ２は、独立して、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）２）、−Ｓ（＝Ｏ）−（スルホキシド）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（スルホン）、−Ｓ−（スルフィド）、または−Ｓ−Ｓ−（ジスルフィド）であり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、アリール、置換アリール、または保護基であり、あるいは、１つの炭素原子、２つの隣接するＲｙ基と共に環を形成し（すなわち、スピロ炭素）、環は、全て炭素原子であってよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであるか、あるいは、環は、１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができ、例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、またはテトラヒドロフリルであり、
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、もしくは保護基、または式：
【化２１】
2009537546.tif 000515
（式中、Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である）である、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物である、請求項１、請求項２４、または請求項５６に記載の化合物のホスホナート。
【請求項７０】
プロドラッグである、請求項６４に記載のホスホナート。
【請求項７１】
前記化合物のＩＣ５０が＞０ｕＭと約１ｕＭとの間である、請求項１、請求項２４、または請求項５６に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７２】
前記化合物のＥＣ５０が＞０ｕＭと約１ｕＭとの間である、請求項１、請求項２４、または請求項５６に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７３】
前記化合物のＩＣ５０が＞０ｎＭと約１ｎＭとの間であり、前記化合物のＥＣ５０が＞０ｕＭと約１ｕＭとの間である、請求項１、請求項２４、または請求項５６に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７４】
式（ＩＩ）：
【化２２】
2009537546.tif 000516
（式中、
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｒｋ、または−Ｑ−Ｒｎであり、
Ｒｄは、Ｒｊで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｏまたは２つの水素であり、
各Ｒｊは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒｋは、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒｎは、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、フェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環は、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａｃＲａｄ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
Ｒｐは、−Ｎ（Ｒａｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａｆであり、
Ｒｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒｙであるか、ＮＲｘＲｘは、共に、ピペリジノまたはピペラジノ環を形成し、環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒｙは、独立して、フェニルまたはピリジルであり、ここで、各フェニルまたはピリジルは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換され、
Ｒｚは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換されたフェニルであり、
各ＲａｃおよびＲａｄは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲａｅおよびＲａｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７５】
前記Ｒｃが、３−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、４−フルオロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ベンジル、または４−フルオロ−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ベンジルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
前記Ｒｄが４−フルオロベンジルである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
式（ＩＩ）：
【化２３】
2009537546.tif 000517
（式中、
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｒｋ、または−Ｑ−Ｒｎであり、
Ｒｄは、Ｒｊで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｏまたは２つの水素であり、
各Ｒｊは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒｋは、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒｎは、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、フェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環は、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａｃＲａｄ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
Ｒｐは、Ｈ、ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピリジル、１，３，４−オキサジアゾール、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、または１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されたフェニルであり、ここで、Ｒｐの任意のＣ１〜Ｃ４アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、または−ＮＲａｒＲａｓで任意選択的に置換され、
Ｒｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒｙであるか、ＮＲｘＲｘは、共に、ピペリジノ、モルホリノ、アゼチジノ、ピロリジノ、またはピペラジノ環を形成し、環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロで任意選択的に置換され、
各Ｒｙは、独立して、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル、またはピリジルであり、ここで、各フェニルまたはピリジルは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換され、
Ｒｚは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換されたフェニルであり、
各ＲａｃおよびＲａｄは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲａｅおよびＲａｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲａｒおよびＲａｓは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルカノイルである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７８】
前記Ｒｄが４−フルオロベンジルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
前記Ｒｐが、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、Ｈ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル、４−シアノフェニル、Ｎ−ピリド−２−イルメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メトキシメチル）アミノカルボニル、２，６−ジフルオロフェニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノカルボニル、２−ヒドロキシエチル、Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル、４−ピリジル、３−ピリジル、または４−ヒドロキシフェニルである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
前記Ｒｐが、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル、４−シアノフェニル、Ｎ−ピリド−２−イルメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メトキシメチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノカルボニル、２−ヒドロキシエチル、またはＮ−メチルアミノカルボニルメチルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
前記Ｒｐが、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、Ｈ、４−シアノフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−ピリジル、３−ピリジル、または４−ヒドロキシフェニルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
前記Ｒｃが、３−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、４−フルオロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ベンジル、または４−フルオロ−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ベンジルである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
本明細書中に記載の化合物
【化２４】
2009537546.tif 000518
、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８４】
請求項１、請求項２４、または請求項５６に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、またはキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項８５】
ＡＩＤＳ治療薬、抗感染症薬、免疫調節薬、追加免疫薬、またはその混合物をさらに含む、請求項８４に記載の薬学的組成物。
【請求項８６】
前記ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、またはその混合物である、請求項８５に記載の薬学的組成物。
【請求項８７】
経口投薬形態である、請求項８４に記載の薬学的組成物。
【請求項８８】
ＨＩＶウイルスの増殖を治療するか、ＡＩＤＳを治療するか、ＡＩＤＳまたはＡＲＣ症候群の発症を遅延させる方法であって、請求項１、請求項２４、または請求項５６に記載の化合物の治療有効量を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項８９】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法であって、請求項１、請求項２４、または請求項５６に記載の化合物の治療有効量を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項９０】
追加免疫薬、治療有効量のＡＩＤＳ治療薬、治療有効量の抗感染症薬、治療有効量の免疫調節薬、またはその混合物を、必要とする哺乳動物に投与する工程をさらに含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項９１】
インテグラーゼ阻害が役割を果たす障害、症状、および疾患を治療するためのキットであって、２つまたはそれを超える個別の容器を１つの包装に含み、少なくとも１つの請求項１、請求項２４、または請求項５６に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩が、１つまたは複数の以下：薬学的に許容可能なキャリア、追加免疫薬、治療有効量のＡＩＤＳ治療薬、治療有効量の抗感染症薬、または治療有効量の免疫調節薬と組み合わせて収められている、キット。
【請求項９２】
療法で用いるための、請求項１、請求項２４、または請求項５６に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項９３】
ＨＩＶの治療薬の製造における請求項１、請求項２４、または請求項５６に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項９４】
本明細書中に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的組成物。
【請求項９５】
化合物９８：
【化２５】
2009537546.tif 000519
の調製方法であって、化合物９７：
【化２６】
2009537546.tif 000520
をＭｇ（ＣｌＯ４）２と組み合わせ、イソプロパノールを添加して化合物９８を得る工程を含む、方法。
【請求項９６】
前記化合物９７およびＭｇ（ＣｌＯ４）２を、約−１０℃のテトラヒドロフラン中で混合し、その後にイソプロパノールを添加する、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
請求項１、請求項２４、または請求項５６に記載の化合物の有効量を動物に投与する工程を含む、動物の抗ウイルス効果を促進する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、抗ウイルス活性を有する化合物、より具体的には、ＨＩＶ−インテグラーゼ阻害性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および関連疾患は、世界的規模の主な公衆衛生の問題である。ウイルスがコードするインテグラーゼタンパク質は、ウイルスＤＮＡの宿主ゲノムへの特異的取り込みおよび組み込みを媒介する。組み込みはウイルス複製に必要である。したがって、ＨＩＶインテグラーゼの阻害は、関連疾患のＨＩＶ感染治療の追求に重要である。
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルス複製に必要な以下の３つの酵素をコードする：逆転写酵素、プロテアーゼ、およびインテグラーゼ。逆転写酵素およびプロテアーゼをターゲティングする薬物は広範に使用されており、特に、組み合わせて使用した場合に有効であることが示されているにもかかわらず、毒性および耐性株の発生により、その有用性が制限されている（非特許文献１；非特許文献２）。ウイルス生活環の別の部位に指向する新規の薬剤が必要である。インテグラーゼは、安定に感染する必要があり、且つヒト宿主中に類似の酵素を欠くので、魅力的な標的として出現した（非特許文献３）。インテグラーゼの機能は、ＨＩＶ−１長端末反復（ＬＴＲ）領域の末端に特異的ＤＮＡ配列を有する細胞質組み込み前複合体（３’プロセシングまたは「３’−Ｐ」と呼ばれる）内でプロウイルスＤＮＡをエンドヌクレアーゼ的にプロセシングし、その後に複合体が核画分に翻訳される段階的様式によって、ウイルスＲＮＡの逆転写に起因するプロウイルスＤＮＡの宿主ゲノムへの組み込みを触媒することであり、この３’プロセシングプロウイルスＤＮＡの宿主ＤＮＡへの組み込みは「鎖転移（ＳＴ）」反応で起こる（Ｈａｚｕｄａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８７：６４６−６５０；Ｋａｔｚｍａｎら、Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．（１９９９）５２：３７１−３９５；Ａｓａｎｔｅ−Ａｐｐｌａｈら、Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．（１９９９）５２：３５１−３６９）。多数の薬剤が組換えインテグラーゼおよびウイルス長端末反復オリゴヌクレオチド配列を使用する細胞外アッセイで３’−ＰおよびＳＴを強く阻害するにもかかわらず、かかる阻害剤は、しばしば、完全にアセンブリされた組み込み前複合体を使用してアッセイした場合に阻害効力を欠くか、ＨＩＶ感染細胞に対する抗ウイルス効果を示すことができない（Ｐｏｍｍｉｅｒら、Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．（１９９９）５２：４２７−４５８；Ｆａｒｎｅｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９６）９３：９７４２−９７４７；Ｐｏｍｍｉｅｒら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．（２０００）４７：１３９−１４８。
【０００４】
抗ウイルス性および薬物動態学的性質が改良された（ＨＩＶ耐性の発生に対する活性の増強、経口生物学的利用能の改善、効力の増強、および生体内での有効な半減期の延長が含まれる）ＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物が望ましい（非特許文献４）。高次構造が制限されたシンナモイル型インテグラーゼ阻害剤（Ａｒｔｉｃｏら、Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）４１：３９４８−３９６０）の三次元的定量的構造−活性関係の研究およびドッキングシミュレーション（Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉら、Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５：８４１−８５２）により、水素結合相互作用と化合物間における阻害活性の相違との相関が示された。
【０００５】
細胞外アッセイで組み込み遮断を模索し、ＨＩＶ感染細胞に対する抗ウイルス効果を示す一定のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が発見されている（Ａｎｔｈｏｎｙら、特許文献１；Ａｎｔｈｏｎｙら、特許文献２；Ａｎｔｈｏｎｙら、ＷＯ０２／３０９３１号；ＷＯ０２／０５５０７９号；Ｚｈｕａｎｇら、ＷＯ０２／３６７３４号；米国特許第６，３９５，７４３号；米国特許第６，２４５，８０６号；米国特許第６，２７１，４０２号；Ｆｕｊｉｓｈｉｔａら、ＷＯ００／０３９０８６号；Ｕｅｎａｋａら、ＷＯ００／０７５１２２号；Ｓｅｌｎｉｃｋら、ＷＯ９９／６２５１３号；Ｙｏｕｎｇら、ＷＯ９９／６２５２０号；Ｐａｙｎｅら、ＷＯ０１／００５７８号；Ｊｉｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）４１：５３９７−５４０３；Ｐａｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５：３１８４−９４；Ｇｏｌｄｇｕｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９９）９６：１３０４０−１３０４３；Ｅｓｐｅｓｅｔｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２０００）９７：１１２４４−１１２４９）。最近のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、特許文献３、特許文献４、ＷＯ２００４／０３５５７７号、ＷＯ２００４／０３５５７６号、および米国特許出願公開第２００３／００５５０７１号に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０２／３０４２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／３０９３０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０１６９２７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０９６８０７号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐａｌｅｌｌａら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９８）３３８：８５３−８６０
【非特許文献２】Ｒｉｃｈｍａｎ、Ｄ．Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：９９５−１００１
【非特許文献３】ＬａＦｅｍｉｎａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９２）６６：７４１４−７４１９
【非特許文献４】Ｎａｉｒ、Ｖ．「ＨＩＶ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００２）１２（３）：１７９−１９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＨＩＶ治療のためのさらなる化合物、特に、有益な性質および良好な有効性を有する改良されたインテグラーゼ阻害剤を見出す必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化２７】
2009537546.tif 000003
（式中、
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｒｋ、−Ｍ−Ｒｍ、または−Ｑ−Ｒｎであり、
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｆは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｍは、分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒｊは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒｋは、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａａＲａｂ、−Ｎ（Ｒａａ）ＳＯ２Ｒａｂ、−ＳＯ２Ｒａｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、ピロリジノ、２−オキソピロリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換された−ＳＯ２Ｒｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、そして、
Ｒｎは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換された５員または６員のヘテロアリール環であるか、Ｒｎは、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ＲｆＳＯ２ＮＨ−、またはＲｆＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択される少なくとも１つの基で置換されたか、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニル環であるか、Ｒｎは、Ｃ３〜Ｃ６炭素環であり、そして
各ＲａａおよびＲａｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
【００１２】
【化２８】
2009537546.tif 000004
（式中、
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｒｋ、または−Ｑ−Ｒｎであり、
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｏまたは２つの水素であり、
各Ｒｊは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒｋは、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒｎは、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、フェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環は、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
Ｒｐは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（＝ＮＲａｋ）Ｒａｍ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール、または−Ｎ（Ｒｓ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｔであり、ここで、Ｒｐの各Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、Ｎ（Ｒａｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａｈ、または−Ｎ（Ｒａｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａｈで置換され、ここで、Ｒｐの各Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルは、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘで任意選択的に置換され、
Ｒｓは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗであり、且つＲｔは、Ｒｖで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、Ｒｓは、Ｒｕで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、且つＲｔは、Ｒｖで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、Ｒｓは、Ｒｕで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、且つＲｔは、Ｒｚ、ＮＲｘＲｘ、またはＲｖで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｖは、フルオロ、クロロ、フェニル、ピリジル、１，４−ジアゼパニル、またはピペラジノであり、ここで、各フェニル、ピリジル、１，４−ジアゼパニル、およびピペラジノは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換され、
各Ｒｕは、独立して、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、またはＣ３〜Ｃ６炭素環、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、およびピペラジノから選択される環であり、環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
Ｒｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒｙであるか、ＮＲｘＲｘは、共に、ピペリジノ、モルホリノ、アゼチジノ、ピロリジノ、またはピペラジノ環を形成し、環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロで任意選択的に置換され、
各Ｒｙは、独立して、シアノ、フェニル、またはピリジルであり、ここで、各フェニルまたはピリジルは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換され、
Ｒｚは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換されたフェニルであり、
各ＲａｇおよびＲａｈは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒａｋは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＮＲａｍＲａｎであり、
各Ｒａｈは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ＲａｍおよびＲａｎは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）の化合物である本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）：
【００１４】
【化２９】
2009537546.tif 000005
（式中、
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲｇであり、ここで、各Ｒｇは、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｒｋ、または−Ｌ−Ａｒであり、
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒｋは、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｙは−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ａｒは、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、置換Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリール、置換Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、
各Ｒｊは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルである）の化合物である本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
【００１６】
【化３０】
2009537546.tif 000006
（式中、
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｒｋ、または−Ｑ−Ｒｎであり、
Ｒｄは、Ｒｊで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｏまたは２つの水素であり、
各Ｒｊは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒｋは、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒｎは、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、フェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環は、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａｃＲａｄ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
Ｒｐは、−Ｎ（Ｒａｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａｆであり、
Ｒｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒｙであるか、ＮＲｘＲｘは、共に、ピペリジノまたはピペラジノ環を形成し、環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒｙは、独立して、フェニルまたはピリジルであり、ここで、各フェニルまたはピリジルは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換され、
Ｒｚは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換されたフェニルであり、
各ＲａｃおよびＲａｄは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲａｅおよびＲａｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物である本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
【００１８】
【化３１】
2009537546.tif 000007
（式中、
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｒｋ、または−Ｑ−Ｒｎであり、
Ｒｄは、Ｒｊで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｏまたは２つの水素であり、
各Ｒｊは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒｋは、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒｎは、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、フェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環は、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａｃＲａｄ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
Ｒｐは、Ｈ、ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ピリジル、１，３，４−オキサジアゾール、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、または１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されたフェニルであり、ここで、Ｒｐの任意のＣ１〜Ｃ４アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、または−ＮＲａｒＲａｓで任意選択的に置換され、
Ｒｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒｙであるか、ＮＲｘＲｘは、共に、ピペリジノ、モルホリノ、アゼチジノ、ピロリジノ、またはピペラジノ環を形成し、環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロで任意選択的に置換され、
各Ｒｙは、独立して、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル、またはピリジルであり、ここで、各フェニルまたはピリジルは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換され、
Ｒｚは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換されたフェニルであり、
各ＲａｃおよびＲａｄは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲａｅおよびＲａｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲａｒおよびＲａｓは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルカノイルである）の化合物である本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１９】
本発明はまた、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、またはキャリアと組み合わせて治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を含む。
【００２０】
本発明はまた、追加免疫薬（ｂｏｏｓｔｅｒ  ａｇｅｎｔ）および／または治療有効量の１つまたは複数の以下の薬剤：本発明の別の化合物、ＡＩＤＳ治療薬（ＨＩＶ阻害薬、抗感染症薬、または免疫調節薬など）と組み合わせて治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を含む。ＨＩＶ阻害薬には、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、またはその混合物が含まれ得る。
【００２１】
本発明はまた、ＨＩＶウイルスの増殖を治療し（例えば、防止、媒介、阻害など）、ＡＩＤＳを治療し、ＡＩＤＳまたはＡＲＣの症状の発症を遅延させ、一般に、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法を含む。本方法は、有効量（例えば、哺乳動物のＨＩＶ感染細胞の成長を阻害するのに有効な量）の本発明の化合物をかかる治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む。
【００２２】
本発明の別の態様では、ＨＩＶインテグラーゼ活性を、ＨＩＶウイルスを含む疑いのある哺乳動物またはサンプルを本発明の化合物または組成物で治療する工程を含む方法によって阻害する。
【００２３】
本発明はまた、本発明の化合物の調製に有用なプロセスおよび新規の中間体を含む。本発明のいくつかの化合物は、本発明の他の化合物を調製するのに有用である。
【００２４】
本発明はまた、本発明の化合物のホスホナートプロドラッグの投与によって医薬品化合物の細胞蓄積、生物学的利用能、または保持を増加させ、それにより、その治療価値および診断価値を改善する方法を含む。
【００２５】
他の態様では、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、結晶化、精製、特徴づけ、異性体（鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる）の分割、および試験を行う方法を提供する。
【００２６】
本発明は、一部、抗ＨＩＶおよび／または薬学的特性が改善された化合物を提供する。
【００２７】
定義
他で言及しない限り、以下の用語および句は、本明細書中で使用する場合、以下の意味を有することが意図される。
【００２８】
用語「ホスホナート」および「ホスホナート基」は、少なくとも１つのリン−炭素結合および少なくとも１つのリン−酸素二重結合を含む分子内の官能基または官能部分を意味する。リン原子を、酸素、硫黄、および窒素の置換基とさらに置換する。これらの置換基は、プロドラッグ部分の一部であり得る。本明細書中で定義される場合、「ホスホナート」および「ホスホナート基」には、ホスホン酸官能基、ホスホン酸モノエステル官能基、ホスホン酸ジエステル官能基、ホスホンアミダート官能基、ホスホンジアミダート官能基、およびホスホンチオアート官能基を有する分子が含まれる。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生体系に投与した場合、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解、および／または代謝化学反応の結果として原体（すなわち、有効成分）が生成される任意の化合物をいう。したがって、プロドラッグは、治療活性化合物の共有結合的に修飾されたアナログまたは潜伏形態である。
【００３０】
「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、宿主中で代謝され、例えば、酵素作用または一般的な酸または塩基加溶媒分解のいずれかによって加水分解または酸化されて有効成分を形成する化合物をいう。本発明の化合物のプロドラッグの典型的な例は、化合物の官能部分上の生物学的に不安定な保護基を有する。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、エステル化、脱エステル化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化、光分解、加水分解することができるか、官能基の他の変化または変換（プロドラッグ上の化学結合の形成または破壊を含む）が起こった化合物が含まれる。
【００３１】
「プロドラッグ部分」は、加水分解、酵素切断、またはいくつかの他の過程による細胞内の系統的な代謝中の活性な阻害化合物から分離される不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１）、編者：Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のプロドラッグ化合物を使用して酵素活性化機構が可能な酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼが含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、可溶性、吸収、および親油性を増強して薬物の送達、生物学的利用能、および有効性を至適化するのに役立ち得る。したがって、「プロドラッグ」は、治療活性化合物の共有結合的に修飾されたアナログである。
【００３２】
例示的プロドラッグ部分には、加水分解に感受性を示すか不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０およびアシルオキシメチルカルボナート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、またはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである）が含まれる。アシルオキシアルキルエステルは、Ｆａｒｑｕｈａｒら、（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４、また、米国特許第４，８１６，５７０号、同第４，９６８，７８８号、同第５，６６３，１５９号、および５，７９２，７５６号（全て参考として援用される）によってカルボン酸のプロドラッグストラテジーとして最初に使用され、その後にホスファートおよびホスホナートに適用された。本発明の一定の化合物では、プロドラッグ部分は、ホスホナート基の一部である。その後、アシルオキシアルキルエステルを使用して、細胞膜を通過してホスホン酸を送達し、経口生物学的利用能を増強した。アシルオキシアルキルエステルの密接なバリアントであるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カルボナート）も、本発明の化合物中のプロドラッグ部分としての経口生物学的利用能を増強することができる。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカルボナートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカルボナート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００３３】
ホスホナート基は、ホスホナートプロドラッグ部分であり得る。プロドラッグ部分は、加水分解に感受性を示し得る（ピバロイルオキシメチルカルボナート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基などであるが、これらに限定されない）。あるいは、プロドラッグ部分は、酵素増強切断に感受性を示し得る（乳酸エステルまたはホスホンアミダート−エステル基など）。例示的ホスホナートプロドラッグ部分には、本明細書中に記載の構造Ａ５の基が含まれるが、これは例示であり、これに限定されない。
【００３４】
リン基のアリールエステル、特に、フェニルエステルは、経口生物学的利用能を増強すると報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスファートに対してオルト位のカルボン酸エステルを含むフェニルエステルも記載されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合、オルト位またはパラ位の置換基は、加水分解を促進することができる。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用によってフェノール化合物を生成し、ベンジルＣ−Ｏ結合で切断されて、リン酸およびキノンメチド中間体を生成することができる。このプロドラッグクラスの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ２３４５；Ｂｒｏｏｋ  ら、ＷＯ９１／１９７２１号に記載されている。ベンジル型メチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含むさらなる他のベンジルプロドラッグが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒら、ＷＯ９１／１９７２１号）。チオ含有プロドラッグは、ホスホナート薬の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、チオール基がアシル基でエステル化されているか別のチオール基と組み合わされてジスルフィドを形成するエチルチオ基を含む。ジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離チオ中間体が生成され、その後、リン酸およびエピスルフィドに分解される（Ｐｕｅｃｈら、（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．、２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら、（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状ホスホン酸エステルはまた、リン含有化合物のプロドラッグとして記載されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６，３１２，６６２号）。
【００３５】
「保護基」は、全体として官能基の性質または化合物の性質をマスクするか変化させる化合物の一部をいう。保護基の化学構造は、変化に富む。保護基の１つの機能は、親原体の合成における中間体としての機能を果たすことである。化学的保護基および保護／脱保護ストラテジーは、当該分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。しばしば保護基を使用して、一定の官能基の反応性をマスクし、所望の化学反応の有効性を支援する（例えば、規則正しく計画的な様式での化学結合のマスキングおよび破壊）。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的性質（極性、親油性（疎水性）など）および一般的分析ツールによって測定することができる他の性質を変化させる。化学的に保護された中間体自体は、生物学的に活性でも不活性でもよい。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、用語「ヒドロキシル保護基」は、合成手順中および／または生体送達中に望ましくない反応からヒドロキシル基を保護することが当該分野で公知であり、この基を選択的に除去することができる、容易に除去可能な基をいう。ヒドロキシ−保護基は、基の保護について当該分野で周知であり、多数のかかる保護基が公知である（例えば、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））。ヒドロキシ−保護基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
エーテル（メチル）；
置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロ−チオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−（２−クロロ−４−メチル）フェニル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル  Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）−メチル、４，４’，４’’−トリス（ベノキソイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチル−シリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−ポリ−フェニルアセテート、３−フェニル−プロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニル−ベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトエート））；
カルボナート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジル  チオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチル  ジチオカルボナート）；
補助開裂を有する基（２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカルボナート、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート）；
種々のエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチラート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾアート、ｐ−ポリ−ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキル  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェナート）；および
スルホナート（スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、トシラート）。
【００３７】
より典型的には、ヒドロキシ保護基には、置換メチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、およびエステル（スルホン酸エステルが含まれる）、さらにより典型的には、トリアルキルシリルエーテル、トシラート、およびアセテートが含まれる。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、用語「アミノ保護基」は、合成手順中および／または生体送達中に望ましくない反応からアミノ基を保護することが当該分野で公知であり、この基を選択的に除去することができる、容易に除去可能な基をいう。かかる保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ、３１５〜３８５頁によって記載されている。これらの基には、以下が含まれる：
カルバメート（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオロエニル−メチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；
補助開裂を有する基（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソオキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解可能な基（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；
尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
種々のカルバメート（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキシアミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
補助開裂を有するアミド（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、
第四級アンモニウム塩（Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）、
イミン誘導体（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニル−メチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロムまたはタングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体；Ｎ−Ｓ誘導体（Ｎ−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；および
Ｎ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６，−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリル−エタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチル−メチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
【００３９】
保護化合物はまた、試験管内および生体内で変化した性質、いくつかの場合、至適化された性質（細胞膜の通過および酵素分解または金属イオン封鎖作用に対する耐性など）を示すことができる。この役割では、意図する治療効果を有する保護化合物を、プロドラッグと言うことができる。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変化させ、それにより、生体内でのプロドラッグの変換の際に親薬物を放出することである。活性プロドラッグは親薬物よりも有効に吸収され得るので、プロドラッグは、親薬物よりも生体内での高い有効性を有し得る。保護基を、試験管内（例えば、化学中間体）または生体内（プロドラッグの場合）のいずれかで除去する。化学中間体に関して、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に許容可能であることは特に重要ではないが、一般に、生成物が薬学的に無害であることがより望ましい。例示的な保護基には、水素以外の構造Ｒｘの基が含まれるが、これは例であり、これに制限されない。
【００４０】
本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩の例には、適切な塩基由来の塩（アルカリ金属（例えば、ナトリム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮＸ４＋（式中、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキル））が含まれる。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容可能な塩には、有機カルボン酸（酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸など）、有機スルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸など）、および無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸など）の塩が含まれる。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩には、適切な陽イオン（Ｎａ＋およびＮＸ４＋（式中、Ｘは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から独立して選択される）など）と組み合わせた化合物の陰イオンが含まれる。
【００４１】
治療上の使用のために、本発明の化合物の主成分の塩は、生理学的に許容可能であろう（すなわち、これらは、生理学的に許容可能な酸または塩基由来の塩であろう）。しかし、生理学的に許容可能ではない酸または塩基の塩を、例えば、生理学的に許容可能な化合物の調製または精製で使用することもできる。全ての塩は、生理学的に許容可能な酸または塩基に由来するか由来しないかにかかわらず、本発明の範囲内である。
【００４２】
「アルキル」は、直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含むＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００４３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）を有する直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含むＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）を有する直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含むＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「アルキレン」および「アルキルジイル」は、それぞれ、親アルカンの同一または２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される２つの１価のラジカル中心を有する１〜１８個の炭素原子の飽和、分枝、直鎖、または環状炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン（−ＣＨ２−）、メチルメチレン（−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−）１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、および１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
「アルケニレン」は、親アルケンの同一または２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される２つの１価のラジカル中心を有する２〜１８個の炭素原子の不飽和、分枝、直鎖、または環状炭化水素ラジカルをいう（すなわち、炭素−炭素二重結合部分）。典型的なアルケニレンラジカルには、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
「アルキニレン」は、親アルキンの同一または２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される２つの１価のラジカル中心を有する２〜１８個の炭素原子の不飽和、分枝、直鎖、または環状炭化水素ラジカルをいう（すなわち、炭素−炭素三重結合部分）。典型的なアルキニレンラジカルには、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２≡ＣＨ−）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
「アリール」は、親芳香環系の１つの炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される６〜２０個の炭素原子の１価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、およびビフェニルなどに由来するラジカルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、親芳香環系の１つの原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される、１つまたは複数の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰからなる群から選択される１つまたは複数の原子の１価の芳香族ラジカルを意味する。ヘテロアリール基は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環または７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する二環であり得る。ヘテロアリール二環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置された７〜１０個の環原子（６〜９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜２個ヘテロ原子）またはビシクロ  ［５，６］または［６，６］系として配置された９〜１０個の環原子（８〜９個の炭素原子およびＮおよびＳからなる群から選択される１〜２個ヘテロ原子）を有する。ヘテロアリール基を、安定な共有結合によって炭素、窒素、硫黄、リン、または他の原子を介して薬物足場に結合することができる。
【００５０】
ヘテロアリール基には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、およびピロリルが含まれる。
【００５１】
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置換された非環式アルキルラジカルをいう。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、および２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含む（例えば、アリールアルキル基のアルキル部分（アルカニル、アルケニル、またはアルキニル基が含まれる）は１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は５〜１４個の炭素原子である）。
【００５２】
「置換アルキル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換複素環」、および「置換アリールアルキル」などの置換された置換基は、それぞれ、１つまたは複数の水素原子が置換基とそれぞれ独立して置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、およびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、−Ｘ、−Ｒ、＝Ｏ、−Ｏ−、−ＯＲ、−Ｓ−、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲ（式中、各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基、またはプロドラッグ部分が含まれるが、これらに限定されない。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基も同様に置換することができる。
【００５３】
「複素環」は、少なくとも１つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰを含む飽和、不飽和、または芳香族環系を意味する。したがって、複素環には、ヘテロアリール基が含まれる。複素環には、本明細書中で使用する場合、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ．「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）（特に、第１、３、４、６、７、および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年より現在に至る）（特に、第１３、１４、１６、１９、および２８巻）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ａｌａｎ  Ｒ．、Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．およびＳｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６年）；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載のこれらの複素環が含まれるが、これらは例示であり、これらに制限されない。
【００５４】
複素環の例には、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニール、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリ、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイルが含まれるが、これらは例示であり、これらに制限されない。
【００５５】
ビス−テトラヒドロフラニル基の１つの実施形態は、以下である：
【００５６】
【化３２】
2009537546.tif 000008
。
【００５７】
例であって制限されないが、炭素結合複素環を、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、またはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの２、４、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、イソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位に結合する。さらにより典型的には、炭素結合複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが含まれる。
【００５８】
例であって制限されないが、窒素結合複素環を、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、カルバゾールまたはβ−カルボリンの９位に結合する。さらにより典型的には、窒素結合複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが含まれる。
【００５９】
「炭素環」は、単環として３〜７個の炭素原子を有するか、二環として７〜１２個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和環系を意味する。単環式炭素環は、３〜６個の環原子、さらにより典型的には、５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、もしくは［６，６］系として配置された７〜１２個の環原子またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置された９または１０個の環原子を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、およびスピリルが含まれる。
【００６０】
用語「キラル」は、鏡像パートナーの非重複可能性を有する分子をいい、用語「アキラル」は、その鏡像パートナー上に重複可能である分子をいう。
【００６１】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間的な原子または基の配置が異なる化合物をいう。
【００６２】
「ジアステレオマー」は、２つまたはそれを超えるキラル中心を有し、その分子が相互に鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理学的性質（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物を、電気泳動およびクロマトグラフィなどの高分解能の分析手順下で分離することができる。
【００６３】
「鏡像異性体」は、相互に重複不可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。
【００６４】
本明細書中で使用される立体化学的定義および慣習は、一般に、編者：Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。光学活性形態の多数の有機化合物が存在する（すなわち、これらは、平面偏光の平面を回転する能力を有する）。光学活性化合物の記載では、接頭語ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用して、そのキラル中心に関する分子の絶対立体配置を示す。接頭語ｄおよびｌまたは（＋）および（−）を使用して、化合物による平面偏光の回転サインを示し、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭語を付けた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、相互に鏡像異性体であることを除いて同一である。特定の立体異性体を、鏡像異性体ということもでき、かかる異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物を、ラセミ混合物またはラセミ体といい、これは、化学反応または化学的過程において立体選択性または立体特異性が存在しなかった場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を欠く２つの鏡像異性体種の等モル混合物をいう。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
例示的実施形態の詳細な説明
本発明はまた、１つまたは複数のホスホナート基またはホスホナートプロドラッグ基に結合した式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物を提供する。かかる化合物を、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物から１つまたは複数の水素原子を除去し、この水素原子を基Ａ５で置換することによって調製することができる。ここで、各Ａ５は、独立して、
【００６６】
【化３３】
2009537546.tif 000009
であり、
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）２）であり、
Ｙ２は、独立して、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）２）、−Ｓ（＝Ｏ）−（スルホキシド）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（スルホン）、−Ｓ−（スルフィド）、または−Ｓ−Ｓ−（ジスルフィド）であり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、アリール、置換アリール、または保護基であり、あるいは、１つの炭素原子、２つの隣接するＲｙ基と共に環（すなわち、スピロ炭素）を形成し、環は、全て炭素原子であってよく（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、あるいは、環は、１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができ（例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、またはテトラヒドロフリル）、
Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、もしくは保護基、または式：
【００６７】
【化３４】
2009537546.tif 000010
（式中、Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である）である。
【００６８】
リンカーを、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と各置換基Ａ５との間に挿入することができる。リンカーは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｎ−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレン、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルキニレン、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ、および（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり得る）であり得る。リンカーはまた、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、ＪｅｆｆａｍｉｎｅＴＭ）ならびに二価酸のエステルおよびアミド（スクシナート、スクシンアミド、ジグリコラート、マロナート、およびカプロアミド）の反復単位であり得る。
【００６９】
Ａ５の特定の実施形態には、Ｍ２は０であり（
【００７０】
【化３５】
2009537546.tif 000011
など）、Ｍ１２ｂは１であり、Ｙ１は酸素であり、Ｙ２ｂは、独立して、酸素（Ｏ）または窒素（Ｎ（Ｒｘ））である（
【００７１】
【化３６】
2009537546.tif 000012
など）。
【００７２】
Ａ５の実施形態には、
【００７３】
【化３７】
2009537546.tif 000013
（式中、Ｗ５は炭素環（フェニルまたは置換フェニルなど）であり、Ｙ２ｃは、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである）が含まれる。例えば、Ｒ１はＨであり得、ｎは１であり得る。
【００７４】
Ｗ５には、アリールおよびヘテロアリール基（
【００７５】
【化３８】
2009537546.tif 000014
など）も含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
Ａ５の別の実施形態には、
【００７７】
【化３９】
2009537546.tif 000015
が含まれる。
【００７８】
かかる実施形態には、
【００７９】
【化４０】
2009537546.tif 000016
（式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒｘ）であり、Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、フェニル炭素環を、０〜３個のＲ２基で置換し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたは置換アルキルである）が含まれる。Ａ５のかかる実施形態には、フェニルホスホンアミダートアミノ酸（例えば、アラネートエステルおよびフェニルホスホン酸−乳酸エステル：
【００８０】
【化４１】
2009537546.tif 000017
が含まれる。
【００８１】
Ｒｘの実施形態には、エステル、カルバメート、カルボナート、チオエステル、アミド、チオアミド、および尿素基：
【００８２】
【化４２】
2009537546.tif 000018
が含まれる。
【００８３】
１つの実施形態では、プロドラッグ構成要素（ＰＲＤ）は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシメチレン、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルコキシカルボニルオキシメチレンからなる群から選択される。
【００８４】
１つの実施形態では、プロドラッグ構成要素（ＰＲＤ）は、イソプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニルオキシメチレン、ペント−３−オキシカルボニルオキシメチレン、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチレン、およびイソプロポキシカルボニルオキシメチレンからなる群から選択される。
【００８５】
１つの実施形態では、プロドラッグ構成要素（ＰＲＤ）は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシメチレン、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルコキシカルボニルオキシメチレンからなる群から選択される。
【００８６】
１つの実施形態では、プロドラッグ構成要素（ＰＲＤ）は、イソプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニルオキシメチレン、ペント−３−オキシカルボニルオキシメチレン、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチレン、およびイソプロポキシカルボニルオキシメチレンからなる群から選択される。
【００８７】
１つまたは複数のプロドラッグ部分を保有する本発明の化合物は、治療薬としての化合物の生物学的利用能を増大または至適化することができる。例えば、経口投与後の生物学的利用能は有益であり得、胃腸管または循環系および最終的な細胞への取り込みにおける代謝分解に対する耐性に依存し得る。プロドラッグ部分は、一定の加水分解性または酵素性の代謝過程の遅延によってかかる耐性を付与すると考えられる。親油性プロドラッグ部分は、細胞膜を通過する本発明の化合物の能動輸送または受動輸送を増大させることもできる（Ｄａｒｂｙ，Ｇ．、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９５）Ｓｕｐｐ．１，６：５４−６３）。
【００８８】
本発明の例示的実施形態には、ホスホンアミダートおよびホスホルアミダート（集合的に、「アミダート」）プロドラッグ化合物が含まれる。ホスホンアミダートおよびホスホルアミダートプロドラッグ部分の一般式には、以下が含まれる：
【００８９】
【化４３】
2009537546.tif 000019
。
【００９０】
ホスホンアミダート基のリン原子を、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の炭素原子に結合する。窒素置換基Ｒ５には、エステル、アミド、またはカルバメート官能基が含まれ得る。例えば、Ｒ５は、−ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール、またはＣ２〜Ｃ２０置換ヘテロアリールである）であり得る。
【００９１】
ホスホンアミダートおよびホスホルアミダートプロドラッグの例示的実施形態には、
【００９２】
【化４４】
2009537546.tif 000020
（式中、Ｒ５は−ＣＲ２ＣＯ２Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである）が含まれる。
【００９３】
窒素原子は、プロドラッグ部分内にアミノ酸残基を含むことができる（グリシン、アラニン、またはバリンのエステル（例えば、バラシクロビル：Ｂｅａｕｃｈａｍｐ、ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９２）３：１５７−１６４を参照のこと））（一般構造：
【００９４】
【化４５】
2009537546.tif 000021
（式中、Ｒ’はアミノ酸側鎖（例えば、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２など）である）など）。
【００９５】
ホスホンアミダートプロドラッグ部分の例示的実施形態は、以下である：
【００９６】
【化４６】
2009537546.tif 000022
。
【００９７】
ラジカル、置換基、および範囲について本明細書中に列挙した特定の値は、例示のみを目的とし、これらは、ラジカルおよび置換基について定義した他の値または定義した範囲内の他の値を排除しない。
【００９８】
Ｒｋの特定の値は、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００９９】
Ｒａの特定の値は、メチルである。
【０１００】
Ｒｂの特定の値は、メチルである。
【０１０１】
Ｒｅの特定の値は、Ｈである。
【０１０２】
Ｒｅの特定の値は、Ｒｋである。
【０１０３】
Ｒｄの特定の値は、Ｈである。
【０１０４】
Ｒｄの特定の値は、Ｒｊで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１０５】
Ｒｅの特定の値は、Ｈである。
【０１０６】
Ｒｅの特定の値は、Ｒｊで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１０７】
Ｍの特定の値は、分枝Ｃ２アルキレンである。
【０１０８】
Ｑの特定の値は、−ＣＨ２−である。
【０１０９】
Ｒｊの特定の値は、４−フルオロフェニルである。
【０１１０】
Ｒｋの特定の値は、プロピル、２−プロピニル、２−ブチニル、メチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、エチル、２−モルホリノエチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−フルオロエチル、または２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルである。
【０１１１】
Ｒｋの特定の値は、Ｎ−メチルアミノ−カルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、２−［Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル、シクロプロピルメチル、２−（２−オキソピロリジノ）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、メチルスルホニル、またはアセチルメチルである。
【０１１２】
Ｒｍの特定の値は、４−フルオロフェニルである。
【０１１３】
Ｒｎの特定の値は、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−２−メチルスルホニルアミノフェニル、４−フルオロ−２−アシルアミノフェニル、２−フリル、２−チエニル、５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−２−イル、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、５−トリフルオロメチルフル−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−ピリジル（Ｎ−オキシド）、または３−クロロ−２−ヒドロキシフェニルである。
【０１１４】
Ｒｐの特定の値は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、または−Ｎ（Ｒｓ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｔであり、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒｙであるか、ＮＲｘＲｘは共にピペリジノ環またはピペラジノ環を形成し、環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、各Ｒｙは、独立して、フェニルまたはピリジルであり、ここで、各フェニルまたはピリジルは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換される。
【０１１５】
Ａ２の特定の値はＣＨであり、Ａ３はＮである。
【０１１６】
Ａ２の特定の値はＮであり、Ａ３はＣＨである。
【０１１７】
Ｒｃの特定の値は、−Ｑ−Ｒｎである。
【０１１８】
Ｒｋの特定の値は、エチル、２−モルホリノエチル、２−メトキシエチル、メチル、２−ヒドロキシエチル、または３−ヒドロキシ−３−メチルブチルである。
【０１１９】
Ｑの特定の値は−ＣＨ２−であり、Ｒｎは４−フルオロフェニルである。
【０１２０】
Ｒｐの特定の値は、ＯＨである。
【０１２１】
Ｒｐの特定の値は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０１２２】
Ｒｐの特定の値は、Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘである。
【０１２３】
Ｒｐの特定の値は、−Ｎ（Ｒｓ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｔである。
【０１２４】
Ｒｓの特定の値は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗであり、Ｒｔは、Ｒｖで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１２５】
ＲｓはＲｕで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｔは、Ｒｖで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１２６】
Ｒｓの特定の値は、Ｒｕで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｔは、ＮＲｘＲｘまたはＲｖで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１２７】
Ｒｓの特定の値は−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｔはメチルまたはエチルである。
【０１２８】
Ｒｓの特定の値は、シクロプロピルメチル、２−（２，５−ジメチルピロリジノ）エチル、または２−モルホリノエチルである。
【０１２９】
Ｒｔの特定の値は、２−クロロエチル、ベンジル、ピリド−４−イルメチル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（４−エチルスルホニルピペラジン−１−イル）エチル、２−（４−アシルピペラジン−１−イル）エチル、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル、Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルアミノカルボニルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルベンジル）アミノ、Ｎ−（４−フルオロ−２−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノである。
【０１３０】
Ｒｐの特定の値は、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）アミノである。
【０１３１】
Ｒｐの特定の値は、メトキシである。
【０１３２】
Ｒｐの特定の値は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（＝ＮＲａｋ）Ｒａｍ、または４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾールであり、ここで、Ｒｐの各Ｃ１〜Ｃ４アルキルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒａｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａｈ、または−Ｎ（Ｒａｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａｈで置換され、ここで、Ｒｐの各Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルは、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘで任意選択的に置換される。
【０１３３】
Ｒｐの特定の値は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２−メチルエトキシ、アリル、ピペリジノカルボニル、４，４−ジフルオロピペリジノカルボニル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノカルボニル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノカルボニル、アセチル、ピペリジノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、２−シクロプロピルエチニル、アゼチジノカルボニル、４−フルオロピペリジノカルボニル、ピロリジノカルボニル、３，３−ジフルオロピロリジノカルボニル、エチニル、１−ヒドロキシミノエチル、２−フェニルエチニル、４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、３，３−ジメチルブチン−１−イル、１−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）イミノ］エチル、２−［Ｎ−（Ｎ’−メチルアミノ）イミノ］エチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチン−１−イル、１−メチルビニル、または１−（Ｎ−メトキシイミノ）エチルである。
【０１３４】
Ｒｃの特定の値は、４−フルオロベンジルまたはメチルである。
【０１３５】
Ｘの特定の値は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１３６】
Ｘの特定の値は、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１３７】
Ｙの特定の値は、−ＣＨ２−である。
【０１３８】
Ｙの特定の値は、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【０１３９】
Ｒｃの特定の値は、３−クロロ−４，６−ジフルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、４−フルオロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ベンジル、または４−フルオロ−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ベンジルである。
【０１４０】
Ｒｄの特定の値は、４−フルオロベンジルである。
【０１４１】
１つの特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【０１４２】
【化４７】
2009537546.tif 000023
（式中、
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｒｋ、−Ｍ−Ｒｍ、または−Ｑ−Ｒｎであり、
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｆは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｍは、分枝Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
各Ｒｊは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒｋは、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、そして、
Ｒｎは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換された５員または６員のヘテロアリール環であるか、Ｒｎは、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ＲｆＳＯ２ＮＨ−、またはＲｆＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択される少なくとも１つの基で置換され、且つ、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニル環であるか、Ｒｎは、Ｃ３〜Ｃ６炭素環である）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１４３】
別の特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
【０１４４】
【化４８】
2009537546.tif 000024
（式中、
Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲａであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｒｋ、または−Ｑ−Ｒｎであり、
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、ハロ、またはＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｚは、Ｏまたは２つの水素であり、
各Ｒｊは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒｋは、それぞれ、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、またはピペラジノで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒｎは、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、フェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環は、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
Ｒｐは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、または−Ｎ（Ｒｓ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｔであり、
Ｒｓは−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗであり、且つＲｔは、Ｒｖで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、Ｒｓは、Ｒｕで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、且つＲｔは、Ｒｖで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、Ｒｓは、Ｒｕで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、且つＲｔは、Ｒｚ、ＮＲｘＲｘ、またはＲｖで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｖは、フルオロ、クロロ、フェニル、ピリジル、１，４ジアゼパニル、またはピペラジノであり、ここで、各フェニル、ピリジル、１，４−ジアゼパニル、およびピペラジノは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換され、
各Ｒｕは、独立して、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、またはＣ３〜Ｃ６炭素環、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、およびピペラジノから選択される環であり、環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
Ｒｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｒｙであるか、ＮＲｘＲｘは、共に、ピペリジノまたはピペラジノ環を形成し、環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択的に置換され、
各Ｒｙは、独立して、フェニルまたはピリジルであり、ここで、各フェニルまたはピリジルは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換され、
Ｒｚは、１つまたは複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａで任意選択的に置換されたフェニルである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１４５】
本発明の別の実施形態は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核球）中に蓄積することができる本発明のＨＩＶインテグラーゼインヒビター三環式化合物に関する。ＰＢＭＣは、球状のリンパ球および単球を有する血球をいう。生理学的に、ＰＢＭＣは、感染機構の重要な構成要素である。ＰＢＭＣを、標準的な密度勾配遠心分離によって通常の健康なドナーのヘパリン処理全血またはバフィコートから単離し、接触面から回収し、洗浄し（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水）、寒剤中で保存することができる。ＰＢＭＣを、マルチウェルプレート中で培養することができる。種々の培養時点で、評価のために上清を取り出すか、細胞を採取し、分析することができる（Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．ら、（２００３）Ｂｌｏｏｄ  １０２（７）：２５３２−２５４０）。この実施形態の化合物は、ホスホナートまたはホスホナートプロドラッグをさらに含むことができる。典型的には、ホスホナートまたはホスホナートプロドラッグは、本明細書中に記載の構造Ａ５を有する。
【０１４６】
任意選択的に、本実施形態の化合物は、ホスホナートまたはホスホナートプロドラッグを含まない化合物のアナログと比較した場合、ヒトＰＢＭＣ中の化合物の細胞内半減期または化合物の細胞内代謝を改良することが証明されている。典型的には、半減期は、少なくとも約５０％、より典型的には、少なくとも５０〜１００％の範囲、さらにより典型的には、少なくとも約１００％、より典型的には、約１００％をさらに超えて改善される。
【０１４７】
別の実施形態では、ヒトＰＢＭＣ中の化合物の代謝産物の細胞内半減期は、ホスホナートまたはホスホナートプロドラッグを含まない化合物のアナログと比較した場合に改良される。かかる実施形態では、代謝産物を細胞内に生成することができるか、ヒトＰＢＭＣ内に生成する。代謝産物は、ヒトＰＢＭＣ内のホスホナートプロドラッグの切断生成物であり得る。ホスホナートプロドラッグを切断して、生理学的ｐＨで少なくとも１つの負電荷を有する代謝産物を形成することができる。ホスホナートプロドラッグを、ヒトＰＢＭＣ内で酵素切断して、式Ｐ−ＯＨの少なくとも１つの活性水素原子を有するホスホナートを形成することができる。
【０１４８】
当業者はまた、本発明の化合物が、特に、その環境のｐＨに応じて、多数の異なるプロトン化状態で存在することができることも認識するであろう。本明細書中に提供した構造式は、いくつかの可能なプロトン化状態のうちのたった１つの化合物を描写しているが、これらの構造は例示のみを目的とし、本発明が任意の特定のプロトン化状態に制限されず、化合物の任意および全てのプロトン化形態が本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１４９】
本発明の化合物は、任意選択的に、本明細中の化合物の塩、特に、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、およびＭｇ＋２を含む薬学的に許容可能な非毒性の塩を含む。かかる塩には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のイオンまたはアンモニウムおよび第四級アミノイオンなどの適切な陽イオンの酸（典型的には、カルボン酸）の陰イオン部分との組み合わせによって得られた塩が含まれ得る。本発明の化合物は、複数の正電荷または負電荷を有することができる。本発明の化合物の正味の電荷は、正電荷または負電荷であり得る。任意の関連する対イオンは、典型的には、化合物が得られる合成方法および／または単離方法による影響を受ける。典型的な対イオンには、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、ハライド、アセテート、トリフルオロアセテートなど、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。任意の関連する対イオンの同一性は本発明の重要な特徴ではなく、本発明が任意の対イオン型に関連する化合物を含むと理解されるであろう。さらに、化合物が種々の異なる形態で存在得ることができるので、本発明は、対イオンに関連する化合物の形態（例えば、乾燥塩）だけでなく、対イオンに関連しない形態（例えば、水溶液または有機溶液）も含むことが意図される。
【０１５０】
金属塩を、典型的には、金属水酸化物の本発明の化合物との反応によって調製する。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含む塩である。適切な金属化合物の添加によって、より溶解性の高い塩の溶液からより溶解性の低い金属塩を沈殿させることができる。さらに、典型的には、一定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４）、または有機スルホン酸の塩基性中心（典型的には、アミンまたは酸性基）への酸付加から形成することができる。最後に、本明細書中の組成物が、その組織化され、さらに両性イオンの形態の本発明の化合物および水和物に見られるような化学量論量の水との組み合わせを含むと理解すべきである。
【０１５１】
１つまたは複数のアミノ酸、特に、タンパク質成分として見出された天然に存在するアミノ酸との親化合物の塩も本発明の範囲内に含まれる。アミノ酸は、典型的には、塩基性基または酸性基（例えば、リジン、アルギニン、またはグルタミン酸）または中性基（グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシンなど）を有する側鎖を有するアミノ酸である。
【０１５２】
本発明の化合物は、一定の場合、互変異性の共鳴異性体としても存在することができる。典型的には、本明細書中に示す構造は、化合物のたった１つの互変形態または共鳴形態を例示している。例えば、ヒドラジン、オキシム、ヒドラゾン基を、ｓｙｎまたはａｎｔｉの立体配置のいずれかで示すことができる。対応する別の立体配置も同様に意図される。すべての可能な互変形態および共鳴形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５３】
本発明の化合物の１つの鏡像異性体を、光学活性分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法によってその反対の鏡像異性体を実質的に含めずに分離することができる（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９６２）ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ、Ｃ．Ｈ．、（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３：（３）２８３−３０２）。ラセミ混合物からから形成されたジアステレオマーの分離を、任意の適切な方法（（１）キラル化合物を含むイオン性のジアステレオマー塩の形成および分別昌出または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使用したジアステレオマー化合物の形成、（ジアステレオマーの分離、および純粋な鏡像異性体への変換が含まれる）によって行なうことができる。あるいは、鏡像異性体を、キラル条件下で直接分離することができる（方法（３））。
【０１５４】
方法（１）で、ジアステレオマー塩を、鏡像異性体的に純粋なキラル塩基（ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、およびα−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）の酸性官能性を有する非対称化合物（カルボン酸およびスルホン酸など）との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩を、分別昌出またはイオンクロマトグラフィによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸など）の添加により、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０１５５】
あるいは、方法（２）により、分割すべき基質を、キラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成することができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物を、非対称化合物の鏡像異性体的に純粋なキラル誘導体化試薬（メチル誘導体など）での反応によって形成し、その後のジアステレオマーの分離および加水分解によって鏡像異性体が富化されたキサンテンを得ることができる。光学純度の決定方法は、ラセミ混合物のキラルエステル（メンチルエステルまたはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート）（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）など）の作製および２つのアトロプ異性のジアステレオマーの存在についてのＮＭＲスペクトルの分析を含む。安定なジアステレオマーを分離し、アトロプ異性のナフチル−イソキノリンの分離方法に従った順相および逆相クロマトグラフィによって分離および単離することができる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．、ＷＯ９６／１５１１１号）。
【０１５６】
方法（３）により、２つの非対称鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を使用したクロマトグラフィによって分離することができる（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）編者：Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、（１９９０）「Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｂｙ  Ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ」、Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。
【０１５７】
鏡像異性体を、非対称炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用した方法（旋光性および円偏光二色性など）によって区別することができる。
【０１５８】
薬物および他の薬剤の標的細胞および組織への送達の改良は、長年注目されている研究対象である。生体内および試験管内の両方における生物活性分子の細胞への有効な輸送方法を開発しようと試みられているが、完全に満足できるように証明されていない。薬物の細胞間再分配（隣接細胞への分配）を最小にしながら阻害薬のその細胞内標的との会合を至適化することは、しばしば困難であるか非効率的である。
【０１５９】
現在患者に非経口投与されているほとんどの薬剤はターゲティングせず、それにより、不必要な、しばしば望ましくない細胞および組織に薬剤が全身送達される。これにより、有害な薬物副作用が起こり、しばしば、投与することができる薬物（例えば、細胞毒性薬および他の抗癌薬または抗ウイルス薬）の用量を制限する。比較すると、薬物の経口投与は、一般に、便利で経済的な投与方法と認識されているにもかかわらず、経口投与により、（ａ）細胞および組織のバリア（例えば、血液／脳関門、上皮、細胞膜）を通過して薬物が取り込まれ、それによって望ましくない全身分布が起こり得るか、（ｂ）胃腸管内に薬物が一過性に滞留し得る。したがって、主な目的は、薬剤を細胞および組織に特異的にターゲティングする方法を開発することであった。かかる治療の利点には、かかる薬剤の他の細胞および組織（非感染細胞など）への不適切な送達による一般的な生理学的影響を回避することが含まれる。細胞内ターゲティングを、生物活性剤を細胞内に蓄積または保持することが可能な方法および組成物によって行なうことができる。
【０１６０】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物を、当業者に公知の種々の合成経路および方法によって調製することができる。本発明はまた、本発明の化合物の作製方法に関する。化合物を、任意の適用可能な有機合成技術によって調製することができる。例えば、公知の技術は、以下の詳述されている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第１巻、Ｉａｎ  Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７１年；第２巻、Ｉａｎ  Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７４年；第３巻、Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．ＨｅｇｅｄｕｓおよびＬｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ、１９７７年；第４巻、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．、１９８０年；第５巻、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．、１９８４年；および第６巻、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；同様にＭａｒｃｈ，Ｊ．、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８５年；「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（全９巻）監修：Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３年。
【０１６１】
多数の例示的な本発明の化合物の調製方法を、本明細書中に提供する。これらの方法は、かかる調製物の性質を説明することを意図し、適用可能な方法の範囲を制限することを意図しない。
【０１６２】
反応性の高い官能性および直接反応を位置選択的にマスキングするために、保護基を意図的に使用することができる（Ｇｒｅｅｎｅら（１９９１）「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。例えば、８−ヒドロキシル基および他のヒドロキシル置換基に有用な保護基には、メチル、ＭＯＭ（メトキシメチル）、トリアルキルシリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル、およびテトラヒドロピラニルが含まれる。一定のアリール位（フッ素の２位など）を、置換から遮断することができる。
【０１６３】
反応性置換基の保護
使用した反応条件に依存して、当業者の知識に従って、記載の順序の前に保護によって望ましくない反応から一定の反応性置換基を保護し、その後に置換基を脱保護することが必要であり得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｂｙ  Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、第２版、１９９０年に記載されている。保護することができる反応性置換基を、添付のスキームに示す（例えば、［ＯＨ］、［ＳＨ］など）。
【０１６４】
カルボアルコキシ置換ホスホナートビスアミダート、モノアミダート、ジエステル、およびモノエステルの調製
多数の方法は、ホスホン酸のアミダートおよびエステルへの変換に利用可能である。１つの方法群では、ホスホン酸を、ホスホリルクロリドなどの単離した活性化中間体に変換するか、アミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにホスホン酸をｉｎ  ｓｉｔｕで活性化する。
【０１６５】
ホスホン酸のホスホリルクロリドへの変換を、塩化チオニルとの反応（例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、１９８３年、５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．、１９５８年、２８，１０６３、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、５９，６１４４に記載）、塩化オキサリルとの反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９４年、１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、５９，６１４４に記載）、または五塩化リンとの反応（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３８，１３７２に記載）によって行なう。次いで、得られたホスホリルクロリドを、塩基の存在下でアミンまたはヒドロキシル化合物と反応させて、アミダートまたはエステル生成物を得る。
【０１６６】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、１９９１年、３１２、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ２０００年、１９，１８８５に記載のように、ホスホン酸を、カルボニルジイミダゾールとの反応によって活性化イミダゾリル誘導体に変換する。活性化スルホニルオキシ誘導体を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、３８，４９５８に記載のトリクロロメチルスルホニルクロリドまたはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９６年、７８５７、またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、８，６６３に記載のトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとのホスホン酸の反応によって得る。次いで、活性化スルホニルオキシ誘導体を、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応させて、アミダートまたはエステルを得る。
【０１６７】
あるいは、ホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシの反応物質を、ジイミドカップリング剤の存在下で合わせる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応を用いたホスホン酸アミダートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、１９９１年、３１２またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８０年、２３，１２９９またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、１９８７年、５２，２７９２に記載されている。ホスホン酸の活性化およびカップリングのためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２００１年、４２，８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、２０００年、１９，１８８５に記載されている。
【０１６８】
ホスホン酸からのアミダートおよびエステルの調製のための多数のさらなるカップリング試薬が記載されている。薬剤には、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、４０，３８４２に記載）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９，４９５８に記載）、ジフェニルホスホリルアジド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８４年、４９，１１５８に記載）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、８，１０１３に記載）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９６年、３７，３９９７に記載）、２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５年、１４，８７１に記載）、およびジフェニルクロロホスファート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、３１，１３０５に記載）が含まれる。
【０１６９】
ホスホン酸を、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ反応（ホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシの反応物質をトリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシラートの存在下で組み合わせる）を用いてアミダートおよびエステルに変換することができる。この手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００１年、３，６４３またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、４０，３８４２に記載されている。
【０１７０】
ホスホン酸エステルを、適切な塩基の存在下でのホスホン酸とハロ化合物との間の反応によって得ることもできる。本方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、５９，１０５６またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．、Ｉ、１９９３年、１９，２３０３またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３８，１３７２またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２００２年、４３，１１６１に記載されている。
【０１７１】
ＨＩＶ−インテグラーゼ阻害剤化合物の生物活性
本発明の代表的化合物を、ＨＩＶ−インテグラーゼ鎖転移触媒の阻害および細胞傷害性を測定する方法（抗ＨＩＶアッセイが含まれる）によって生物活性について試験した。Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９６）７０：１４２４−１４３２；Ｈａｚｕｄａら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．（１９９４）２２：１１２１−２２；Ｈａｚｕｄａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９７）７１：７００５−７０１１；Ｈａｚｕｄａら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（１９９７）１５：１７−２４；およびＨａｚｕｄａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８７：６４６−６５０を参照のこと。本発明の化合物の抗ウイルス活性を、当該分野で周知の薬理学的モデルを使用して決定することができる。多数の本発明の化合物がＨＩＶ逆転写ＤＮＡの取り込みの阻害を証明している一方で、ＨＩＶの複製または増殖が影響を受ける他の作用機構が存在し得る。本発明の化合物は、ＨＩＶ−インテグラーゼまたはＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、またはＡＲＣに関連する他の酵素の阻害を介して活性であり得る。さらに、本発明の化合物は、他のウイルス疾患に対して有意な活性を有し得る。したがって、本明細書中で具体化された特定のアッセイは、本発明を特定の作用機構に制限することを意図しない。
【０１７２】
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ（ＩＣ５０の決定）
ＨＩＶインテグラーゼアッセイを、Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｃａｐａｃｉｔｙストレプトアビジンコーティングプレート（Ｐｉｅｒｃｅ  ＃  １５５０２）中にて反応体積１００μｌで行う。プレートのウェルを、ＰＢＳで１回リンスする。次いで、各ウェルを、１００μｌの以下の配列を有する０．１４μＭドナーＤＮＡにて室温でコーティングする：
【０１７３】
【化４９】
2009537546.tif 000025
コーティング後、プレートをＰＢＳで２回洗浄した。ドナーＤＮＡの３’プロセシングを、８０μｌのインテグラーゼ／緩衝液混合物（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１２．５ｍＭ  ＤＴＴ、９３．７５ｍＭ  ＮａＣｌ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．２５％グリセロール、０．３１２５ｕＭインテグラーゼ）の各ウェルへの添加によって開始する。３’プロセシングを３７℃で３０分間進行させ、その後、１０μｌの試験化合物および１０μｌの以下の配列を有する２．５ｕＭ  ＤＩＧ標識標的ＤＮＡ：
【０１７４】
【化５０】
2009537546.tif 000026
を各ウェルに添加して、３７℃で３０分間鎖転移を進行させる。次いで、プレートを、２×ＳＳＣで５分間の洗浄を３回行い、ＰＢＳで１回リンスする。取り込まれた産物の検出のために、１００μｌの２０００倍希釈のＨＲＰ抱合抗ＤＩＧ抗体（Ｐｉｅｒｃｅ  ＃３１４６８）を各ウェルに添加し、１時間インキュベートする。次いで、プレートを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳでのそれぞれ５分間の洗浄を３回行った。シグナルの発生および増幅のために、１００μｌのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｆｅｍｔｏ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ  ＃３７０７５）を、各ウェルに添加する。ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ  ＧＥＭＩＮＩマイクロプレート分光光度計において５秒／ウェルでのエンドポイントモードを使用して４２５ｎｍの化学発光（相対光単位）を直ちに読み取る。
【０１７５】
ＩＣ５０の決定のために、２．２倍で連続希釈した８つの濃度の試験化合物を使用した。
【０１７６】
ＭＴ２およびＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
ＭＴ−２細胞を使用した抗ウイルスアッセイのために、１０％ＦＢＳを有する５０μｌの２倍の試験濃度の５倍連続希釈化合物を含む培養培地を９６ウェルプレートの各ウェル（９種の濃度）に三連で添加した。ＭＴ−２細胞に、０．０１の感染多重度（ｍ．ｏ．ｉ）にてＨＩＶ−ＩＩＩｂを３時間感染させた。次いで、１０％ＦＢＳを有する５０μｌの感染細胞懸濁液を含む培養培地（約１．５×１０４細胞）を、５０μｌの希釈化合物を含む各ウェルに添加した。次いで、プレートを、３７℃で５日間インキュベートした。ＭＴ−４細胞を使用した抗ウイルスアッセイのために、１０％ＦＢＳを有する２０μｌの２倍の試験濃度の５倍連続希釈化合物を含む培養培地を３８４ウェルプレートの各ウェル（７種の濃度）に三連で添加した。次に、ＭＴ−４細胞に、０．１のｍ．ｏ．ｉ．でＨＩＶ−ＩＩＩｂを感染させ、直ちに２０μｌのウイルス／細胞混合物（約２０００個の細胞）を、２０μｌの希釈化合物を含む各ウェルに添加した。次いで、プレートを、３７℃で５日間インキュベートした。５日間のインキュベーション後、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ試薬（カタログ番号Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ．）をＭＴ−２細胞を含む各ウェルに添加し、４０μｌをＭＴ−４細胞を含む各ウェルに添加した。室温で１０分間のインキュベーションによって細胞を溶解し、次いで、化学発光を読み取った。
【０１７７】
ＭＴ−２細胞およびＭＴ−４細胞における細胞傷害性アッセイ
ＭＴ−２細胞における化合物の細胞傷害性の評価のために、プロトコールは、非感染細胞および３倍連続希釈の化合物を使用することを除いてＭＴ−２細胞における抗ウイルスアッセイのプロトコールと類似していた。ＭＴ−４細胞における細胞傷害性評価のために、プロトコールは、ウイルスを添加しなかったことを除いて、ＭＴ−４細胞における抗ウイルスアッセイのプロトコールと類似する。
【０１７８】
典型的には、本発明の化合物のＩＣ５０は約１μＭ以下である。本発明の一定の特定の化合物のＩＣ５０は、約約６０ｎＭ以下である一方で、他の化合物のＩＣ５０は約２５ｎＭ以下である。本発明の化合物のＥＣ５０は、典型的には、約１μＭ以下である。本発明の一定の特定の化合物のＥＣ５０は約６０ｎＭ以下である一方で、他の化合物のＩＣ５０は約２５ｎＭ以下である。本発明の一定の化合物のＩＣ５０は０μＭ超と約１μＭとの間であり、ＥＣ５０は０μＭ超と約１μＭとの間である。本発明の他の化合物のＩＣ５０は０μＭ超と約６０ｎＭとの間であり、ＥＣ５０は０μＭ超と約６０ｎＭとの間である。本発明の他の化合物のＩＣ５０は０μＭ超と約２５ｎＭとの間である一方で、ＥＣ５０は０μＭ超と約２５ｎＭとの間である。
【０１７９】
薬学的処方物および投与経路
薬学的に許容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０）（その全体が本明細書中で参考として援用される）で見出すことができる。
【０１８０】
本発明の化合物を、通常の慣習にしたがって選択される従来のキャリア、希釈剤、および賦形剤を使用して処方することができる。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤、および希釈剤などを含むであろう。水性処方物を滅菌形態で調製し、経口投与以外による送達を意図する場合、一般に、等張であろう。処方物は、任意選択的に、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載の賦形剤などの賦形剤を含む。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、炭水化物（デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースなど）、およびステアリン酸などが含まれる。
【０１８１】
本発明の化合物およびその生理学的に許容可能な塩（以後、集合的に、有効成分という）を、治療すべき容態に適切な任意の経路（経口、直腸、鼻腔内、局所（眼内、口腔、および舌下が含まれる）、膣内、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外が含まれる）が含まれる適切な経路）によって投与することができる。好ましい投与経路は、例えば、レシピエントの容態によって変化し得る。
【０１８２】
有効成分を単独で投与することが可能であるが、有効性が薬学的処方物として存在することが好ましい。動物およびヒト用の本発明の処方物は、少なくとも１つの上記定義の有効成分を、１つまたは複数のその薬学的に許容可能なキャリア（賦形剤、希釈剤など）および任意選択的に他の治療成分と共に含む。キャリアは、処方物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０１８３】
処方物には、経口、直腸、鼻腔内、局所（口腔および舌下が含まれる）、膣内、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外が含まれる）投与に適切な処方物が含まれる。処方物は、単位投薬形態で存在し、薬学分野で周知の任意の方法によって調製可能であることが都合が良い。かかる方法は、有効成分を１つまたは複数の副成分を構成するキャリアと組み合わせる工程を含む。一般に、処方物を、有効成分を液体キャリアまたは微粉化固体キャリアまたはその両方と均一且つ密接に組み合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製する。
【０１８４】
経口投与に適切な本発明の処方物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、オブラート、または錠剤などの個別の単位、粉末または顆粒、水性の液体または非水性の液体の溶液または懸濁液、または水中油滴型乳濁液もしくは油中水滴型乳濁液として存在し得る。有効成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとしても存在し得る。
【０１８５】
錠剤を、圧縮または成形によって作製することができ、任意選択的に、副成分を含む。圧縮錠を、適切な機械における、任意選択的に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と混合したフリーフロー形態（粉末または顆粒など）への圧縮によって調製することができる。成形された錠剤を、適切な機械における不活性液体希釈剤で示された粉末化合物の混合物の成形によって作製することができる。錠剤を、任意選択的に、コーティングまたはスコアリングし、錠剤中の有効成分が遅延放出または徐放されるように処方することができる。
【０１８６】
眼または他の外部組織（例えば、口腔および皮膚）の感染のために、処方物を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％ｗ／ｗ刻みで０．１％と２０％との間の範囲（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）の有効成分が含まれる）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量の有効成分を含む局所用の軟膏またはクリームとして塗布することが好ましい。軟膏中に配合する場合、有効成分を、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、有効成分を、水中油滴型クリーム基剤と共にクリーム中に配合することができる。
【０１８７】
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール（すなわち、２つまたはそれを超えるヒドロキシル基を有するアルコール（プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００が含まれる）など）およびその混合物を含むことができる。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の影響を受ける領域への有効成分の吸収または透過を増強する化合物を含むことができる。かかる皮膚透過増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが含まれる。
【０１８８】
本発明の乳濁液の油相を、公知の様式で公知の成分から構成することができる。相が乳化剤（そうでなければ、エマルジェントとしても公知）を含み得る一方で、少なくとも１つの乳化剤の脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含むことが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含める。油および脂肪の両方含むことも好ましい。まとめると、安定剤を含むか含まない乳化剤によっていわゆる乳化ワックスが作製され、ワックスと油および脂肪とで、クリーム処方物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤が作製される。
【０１８９】
本発明の処方物で用いるのに適切なエマルジェントおよび乳濁液には、ＴｗｅｅｎＴＭ６０、ＳｐａｎＴＭ８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１９０】
薬学的乳濁液処方物で使用する可能性が高いほとんどの油中の活性化合物の溶解性が非常に低いので、処方物に適切な油または脂肪の選択は、所望の美容特性の達成に基づく。したがって、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するのに適切な粘稠性を有する非脂肪性、非染色性、および洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（ジイソアジパート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミタート、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンド）を使用することができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらを、必要な性質に応じて、単独または組み合わせて使用することができる。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱物油などの高融点の脂質を使用することができる。
【０１９１】
眼への局所投与に適切な処方物には、有効成分を有効成分に適切なキャリア、特に、水性溶媒中に溶解または分散させた点眼薬が含まれる。有効成分は、好ましくは、かかる処方物中に、０．５〜２０％、有利には、０．５〜１０％、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１９２】
口腔への局所投与に適切な処方物には、風味づけした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に有効成分を含む薬用ドロップ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含む香剤、ならびに適切な液体キャリア中に有効成分を含む含嗽剤が含まれる。
【０１９３】
直腸投与用処方物は、例えば、カカオバターまたはサリチラートを含む適切な基剤を有する座剤として存在することができる。
【０１９４】
キャリアが固体である鼻腔内投与に適切な処方物には、例えば、２０〜５００ミクロン（５ミクロン刻みで２０ミクロンと５００ミクロンとの間の範囲（例えば３０ミクロン、３５ミクロンなど）の粒子サイズが含まれる）の粒子サイズを有し、鼻から吸い込む様式で（すなわち、鼻に近づけて保持した粉末の容器からの鼻道を介した急速な吸入によって）投与する粗末が含まれる。例えば、鼻噴霧または点鼻剤としての投与に適切なキャリアが液体の処方物には、有効成分の水溶液または油性溶液が含まれる。エアゾール投与に適切な処方物を、従来の方法にしたがって調製し、ニューモシスティス肺炎の治療用のペンタミジンなどの他の治療薬と共に送達させることができる。
【０１９５】
膣内投与に適切な処方物は、有効成分に加えて当該分野で適切であることが公知のキャリアなどを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または噴霧処方物として存在することができる。
【０１９６】
非経口投与に適切な処方物には、水性および非水性の滅菌注射液が含まれる。この処方物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁液を含むことができる。処方物は、単位用量容器または複数回投与容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）中に存在することができ、フリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存することができ、使用直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用の水）を添加することのみが必要である。即時注射用の溶液および懸濁液を、前に記載の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。好ましい単位投薬処方物は、上記で本明細書中に引用した有効成分の１日量、単位１日分割用量、またはその適切な一部分を含む処方物である。
【０１９７】
上記で特に言及した成分に加えて、問題の処方物の型を考慮して、本発明の処方物が当該分野で慣習的な他の薬剤（例えば、経口投与に適切な他の薬剤には香味物質が含まれ得る）を含むことができると理解すべきである。
【０１９８】
本発明は、さらに、動物用キャリアと共に上記定義の少なくとも１つの有効成分を含む動物用組成物を提供する。動物用キャリアは、組成物を投与する目的に有用な材料であり、固体、液体、または気体であり、そうでなければ、動物分野で不活性であるか許容可能であり、有効成分と適合する材料であり得る。これらの動物用組成物を、経口、非経口、または任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０１９９】
本発明の化合物を使用して、有効成分として１つまたは複数の本発明の化合物を含む制御放出薬学的処方物を提供することができる。この処方物（「制御放出処方物」）は、有効成分の放出を制御および調節して、投与頻度を減少させるか所与の本発明の化合物の薬物動態学プロフィールおよび毒性プロフィールを改善することができる。制御放出処方物を経口投与に適合させ、従来の方法にしたがって１つまたは複数の本発明の化合物を含む個別の単位を調製することができる。制御放出処方物を、微生物種（マラリア原虫、ニューモシスチス、ヘルペスウイルス（ＣＭＶ、ＨＳＶ  １、ＨＳＶ  ２、およびＶＺＶなど）、レトロウイルス、およびアデノウイルスなどが含まれる）に起因する種々の微生物感染（特に、ヒト細菌、ヒト寄生原虫）またはヒトウイルス感染の治療または予防のために使用することができる。制御放出処方物を使用して、ＨＩＶ感染および関連容態（結核、マラリア、ニューモシスチス肺炎、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）、および進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、ＡＩＤＳ関連神経容態（多発性硬化症など）、および熱帯性痙性不全対麻痺など）を治療することができる。本発明の制御放出処方物を使用して治療することができる他のヒトレトロウイルス感染には、ヒトＴ細胞リンパ球指向性ウイルス（ＨＴＬＶ）−ＩおよびＩＶ感染ならびにＨＩＶ−２感染が含まれる。したがって、本発明は、上記のヒトおよび動物の容態および微生物感染の治療または予防で用いる薬学的処方物を提供する。
【０２００】
併用療法
本発明の化合物を、上記の感染症または容態の治療または予防のための他の治療薬と組み合わせて使用することができる。かかるさらなる治療薬の例には、ウイルス、寄生虫、または細菌の感染または関連する容態の治療または予防または腫瘍または関連する容態の治療に有効な薬剤が含まれ、これらの薬剤には、以下が含まれる：３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン、ＡＺＴ）、２’−デオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロアデノシン（Ｄ４Ａ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）、カルボビル（炭素環式２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドログアノシン）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン、５−フルオロチミジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）、２−クロロデオキシアデノシン、２−デオキシコフォルマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロウリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン、６−アザウリジン、５−フルオロオロチン酸、メトトレキサート、トリアセチルウリジン、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−β−アラビノシル）−５−ヨードシチジン（ＦＩＡＣ）、テトラヒドロ−イミダゾ（４，５，１−ｊｋ）−（１，４）−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（ＴＩＢＯ）、２’−ノル−環式ＧＭＰ、６−メトキシプリンアラビノシド（ａｒａ−Ｍ）、６−メトキシプリンアラビノシド  ２’−Ｏ−バレラート、シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）、および２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）など）、非環式ヌクレオシド（アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧ、ＰＭＰＡ、ＰＭＰＤＡＰ、ＦＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＤＡＰ、（２Ｒ，５Ｒ）−９−テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルアデニン、（２Ｒ，５Ｒ）−１−テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラニルチミンなど）、他の抗ウイルス薬（リバビリン（アデニンアラビノシド）、２−チオ−６−アザウリジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、３−デアザネオプラノシン、ネプラノシン、リマンチジン、アダマンチン、およびホスカルネット（ホスホノギ酸三ナトリウム）が含まれる）、抗菌薬（細菌フルオロキノロン（シプロフロキサシンおよびペフロキサシンなど）が含まれる）、アミノグリコシド殺菌抗生物質（ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、およびアミカシンなど）、β−ラクタマーゼ阻害剤（セファロスポリンおよびペニシリン）、他の抗菌薬（テトラサイクリン、イソシアジド、リファンピン、セフォペラゾン、クライトロマイシン、およびアジスロマイシンが含まれる）、抗寄生虫薬または抗真菌薬（ペンタミジン（１，５−ビス（４’−アミノフェノキシ）ペンタン）、９−デアザ−イノシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、キナピラミン、キニーネ、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アンホテリシンＢ、５−フルオロシトシン、クロトリマゾール、ヘキサデシルホスホコリン、およびナイスタチンが含まれる）、腎臓排泄阻害剤（プロベニシドなど）、ヌクレオシド輸送阻害剤（ジピリダモール、ジラゼブ、およびニトロベンジルチオイノシンなど）、免疫調節薬（ＦＫ５０６、シクロスポリンＡ、サイモシンα−１、サイトカイン（ＴＮＦおよびＴＧＦ−βが含まれる）、インターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γが含まれる）、インターロイキン（種々のインターロイキンが含まれる）、マクロファージ／顆粒球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦが含まれる）、サイトカインアンタゴニスト（抗ＴＮＦ抗体、抗インターロイキン抗体、可溶性インターロイキン受容体、およびタンパク質キナーゼＣ阻害剤など）。
【０２０１】
本発明の化合物を、追加免疫薬と組み合わせて使用することができる。本発明の１つの態様は、本発明の化合物の薬物動態学的性質を向上するのに有効な量の追加免疫薬の使用を提供する。追加免疫薬の有効量、例えば、本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤をブースとするのに必要な量は、単独で使用した場合のそのプロフィールと比較した場合に化合物の薬物動態プロフィールを改善するのに必要な量である。本発明の化合物は、追加免疫薬を添加しない薬物動態学プロフィールよりも有効な薬物動態学プロフィールを有する。本発明のインテグラーゼ阻害剤の力価を向上するために使用される追加免疫薬の量は、好ましくは、治療量以下（例えば、患者のＨＩＶ感染の治療上の処置に従来より使用されている追加免疫薬の量未満の投薬量）である。本発明の化合物の向上用量は、患者中のその曝露が、生物学的利用能の増加、血中レベルの増加、半減期の増加、血漿濃度がピークに達する時間の増加、ＨＩＶインテグラーゼ阻害の増加／迅速化、および／または全身クリアランスの減少によって向上するように、ＨＩＶ感染の治療量以下であるが、本発明の化合物の代謝の調整に影響を及ぼすのに十分に高い量である。追加免疫薬の例は、Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ（登録商標）（ＡＢＢＯＴＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）である。
【０２０２】
本発明の化合物を、経口投薬形態で投与することが好ましい。本発明の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）は、ＡＩＤＳ治療に有用である。化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）は、治療に有用である。これらは、薬物として有用である。本発明の化合物または薬学的に許容可能な塩は、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）の治療薬の製造に有用である。本発明の薬学的組成物を、ＡＩＤＳの治療で使用することができる。
【０２０３】
本発明のさらに別の態様は、インテグラーゼ阻害が役割を果たす障害、症状、および疾患を治療するためのキットであって、２つまたはそれを超える個別の容器を１つの包装に含み、本発明の化合物、塩、または組成物が、１つまたは複数の以下：薬学的に許容可能なキャリア（賦形剤、希釈剤など）、追加免疫薬、治療有効量の別の本発明の化合物、その塩、または組成物、ＡＩＤＳ治療薬（ＨＩＶ阻害剤など）、抗感染症薬、または免疫調節薬と組み合わせて収められている、キットを提供することである。
【０２０４】
化合物を、種々の合成経路によって作製することができる。当該分野で公知の一般的手順（ＷＯ／２００４０３５５７７号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に開示の手順など）を提供して、多数の本発明の化合物を合成することができる。以下の２つの化合物を、ＷＯ／２００４０３５５７７号に記載の手順を使用して調製することもできる。
【０２０５】
【化５１】
2009537546.tif 000027
本発明を、以下の制限されない実施例によって説明する。
【実施例】
【０２０６】
。
【０２０７】
(実施例１）
【０２０８】
【化５２】
2009537546.tif 000028
化合物（１）（１０７ｍｇ、２１３μｍｏｌ）を、５ｍＬのピリジンに溶解し、窒素でフラッシングし、０℃に冷却し、スルホニルクロリド（２００μｌ）を添加し、窒素下で２時間撹拌した。暗色になった。反応物を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで再度洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、重ねたセライトで濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物（２）を得た。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィによって精製して、８１ｍｇの所望の生成物を収率６２％で得た。
Ｃ８−ＯＨでのＤＰＭの一般的な脱保護手順
化合物（２）（２０ｍｇ）を、１ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ（１００μｌ）およびトリエチルシラン（２００μｌ）で処理した。室温で３０分間の撹拌後、反応混合物を、トルエンと１回共沸した。次いで、得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として１１．５ｍｇの（３）を得た。
【０２０９】
一般的ＨＰＬＣ条件：移動相Ａは、０．１％ＴＦＡ水溶液であり、移動相ｂは０．１％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮであった。勾配は、２０分間でＢを５％から６０％にした。流速は２０ｍＬ／分であった。カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｌｕｎａ  ５μ、Ｃ１８（２）、１５０ｍｍ×２１．１ｍｍであった。
【０２１０】
【化５３】
2009537546.tif 000029
。
【０２１１】
（実施例２）
【０２１２】
【化５４】
2009537546.tif 000030
９（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１．０ｍｌのＴＨＦに溶解した。シクロプロピルメタノール（２１．３ｕｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（５３ｕＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、この溶液に連続的に添加し、反応物を、室温で４５分間撹拌した。次いで、反応物を、酢酸エチルで希釈し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で１回、水で２回、およびブラインで１回洗浄した。次いで、有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗残渣を得、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（３：１−ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、１０（９０ｍｇ、８１％）を得た。
【０２１３】
（実施例３）
【０２１４】
【化５５】
2009537546.tif 000031
９（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１．０ｍｌのＴＨＦに溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（８１ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（１５５ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）を、この溶液に連続的に添加し、反応物を、室温で４５分間撹拌した。次いで、反応物を、酢酸エチルで希釈し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で１回、水で２回、およびブラインで１回洗浄した。次いで、有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗残渣を得、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（１％トリエチルアミンを含む酢酸エチル）によって精製して、１３（８４ｍｇ、７２％）を得た。
【０２１５】
１３（８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＴＨＦおよび１００ｕｌの水に溶解した。次いで、ＬｉＢＨ４（２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を、酢酸エチルで希釈し、有機物を水で１回およびブラインで１回洗浄した。次いで、有機物を、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して１４を得、これをさらに精製することなく先に進めた（粗収量６０ｍｇ、７１％）。
【０２１６】
次いで、１４（６０ｍｇ、９０ｕｍｏｌ）を、１ｍｌのＤＣＭに溶解し、１８７ｕｌ（２．３ｍｍｏｌ）のＴＦＡおよび４８０ｕｌ（３ｍｍｏｌ）のトリエチルシランで処理した。室温で３０分間の撹拌後、混合物をトルエンと２回共沸した。次いで、残渣を、３：１−ヘキサン：エーテルでトリチュレートして粗固体を得、次いで、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１５（２工程で４０ｍｇ、４６％）を得た。
【０２１７】
【化５６】
2009537546.tif 000032
。
【０２１８】
（実施例４）
【０２１９】
【化５７】
2009537546.tif 000033
化合物（８）（３００ｍｇ、５９６μｍｏｌ）を、６ｍＬのピリジンに溶解し、窒素でフラッシングし、０℃に冷却し、クロロエチルスルホニルクロリド（１８８μｌ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で１０分間撹拌した。反応物を、冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物（８）を得た。これを、エーテル／ＤＣＭから沈殿させた。乾燥後、淡色固体として不純物のない生成物（８）（４４３ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ＝５９４。
【０２２０】
固体（８）（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＴＨＦに溶解した。アミン（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、窒素下の室温で２時間撹拌した。試薬および溶媒を、減圧蒸発下で除去した。残渣を、ヘキサンで凝固させて、所望の生成物（９）を得た。
【０２２１】
化合物（１０）に対するＣ８−ＯＨでのＤＰＭ基の脱保護を、実施例２のように行った。次いで、得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。それにより、ビス−ＴＦＡ塩として２６ｍｇ（収率５７％）の（１０）を得た。
【０２２２】
【化５８】
2009537546.tif 000034
。
【０２２３】
（実施例５、６、７）
化合物５００２ａ〜ｄの代表的合成手順
【０２２４】
【化５９】
2009537546.tif 000035
室温の６０ｍｇのスルホニル尿素５００１を含む２ｍｌアセトニトリルに、４７ｕＬ  ＤＩＥＡ、その後に３２ｕＬの臭化ベンジル（０．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３時間後、ＬＣ／ＭＳによって反応が完了していることが示され、反応物を、５０ｍＬ酢酸エチルで希釈した。有機物を、２５ｍＬ水およびその後に２５ｍＬブライン水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥後、溶媒を回転蒸発によって除去して、橙色オイルとして３７ｍｇのアルキル化スルホニル尿素中間体を得た。この生成物を過剰なＴＦＡおよびＴＥＳを含む１．０ＭのＤＣＭ溶液で処理して、ＢＯＣおよびＤＰＭ保護基の全体的脱保護を行った。ＴＡ塩としての１４ｍｇ（２工程の収率３１％）のモノアルキル化スルホニル尿素生成物５００２ａを、逆相ＨＰＬＣによる精製後に回収した。
【０２２５】
【化６０】
2009537546.tif 000036
【０２２６】
【化６１】
2009537546.tif 000037
。
【０２２７】
（実施例９）
【０２２８】
【化６２】
2009537546.tif 000038
化合物（１）（３０ｍｇ、６０μｍｏｌ）を、室温の１ｍＬのアセトニトリルに溶解した。炭酸カリウム（８３ｍｇ、６００μｍｏｌ）を添加し、２分間撹拌した。同時にスルホニルクロリド（５７ｍｇ、３００μｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下の室温で２４時間撹拌した。反応物を、１０ｍＬのＥｔＯＡｃ／１０ｍＬ水で希釈し、次いで、層を分離した。有機層を、１０％クエン酸およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物（４）を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したコンビ−フラッシュによって精製した。
【０２２９】
Ｃ８−ＯＨでのＤＰＭ基の脱保護を、実施例２のように行った。得られた残渣を、エーテル／ヘキサンでトリチュレートして、遊離塩基として黄色固体の（５）を精製した（１５．０ｍｇ、収率５１％）。
【０２３０】
【化６３】
2009537546.tif 000039
。
【０２３１】
（実施例１０）
【０２３２】
【化６４】
2009537546.tif 000040
前記のように実験を行った。得られた残渣を、エーテル／ヘキサンでトリチュレートして、遊離塩基として黄色固体の（７）を生成した（１５．０ｍｇ、収率４９％）：
【０２３３】
【化６５】
2009537546.tif 000041
。
【０２３４】
（実施例１１）
【０２３５】
【化６６】
2009537546.tif 000042
フェノール１１９を、他の場所に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０２３６】
【化６７】
2009537546.tif 000043
【０２３７】
【化６８】
2009537546.tif 000044
。
【０２３８】
(実施例１２）
２−ブロモ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５，９−ジヒドロキシ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６，８−ジオン１００８
【０２３９】
【化６９】
2009537546.tif 000045
Ｍ．−Ｄ．Ｌｅ  Ｂａｓら、（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１年、１６、ｐ．２４９５）の文献に記載の手順に従って、１００ｍｌ  ＣＣｌ４を、２５０ｍｌのＮａＯＣｌ水溶液と混合した。この混合物に、４０ｍｇのＲｕＯ２を添加し、その後に５０ｍｌ  ＣＣｌ４に溶解した３ｇの３−ブロモキノリンを添加した。さらに漂白剤を３０ｍｌずつ２，４，および６時間後に添加した。２４時間後、水層を回収し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。次いで、水層を、酢酸エチル抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発によって揮発物を除去して、黄色樹脂として１．７ｇの生成物を得た（収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳデータは、文献で報告されたデータと一致した。
【０２４０】
【化７０】
2009537546.tif 000046
次いで、得られた無水物（１ｇ）を、前に報告した多工程系列に供して、対応するシアノ−エステルを得た。
【０２４１】
【化７１】
2009537546.tif 000047
９００ｕＬ  ＬｉＨＭＤＳを含む２ｍｌ乾燥ＴＨＦを使用した８０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のエステルと８０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）のイミドとの間のディークマン縮合により、粗生成物を得た。典型的な検査の後、黄色固体として約６０ｍｇ（３０％）の非精製生成物を得、これを、ジエチルエーテルでのトリチュレーションによってさらに精製して、２ｍｇの高純度の生成物１００８を得た。
【０２４２】
【化７２】
2009537546.tif 000048
。
【０２４３】
（実施例１３、１４、１５、１６）
【０２４４】
【化７３】
2009537546.tif 000049
。
【０２４５】
末端アミン上でのアルキル化のための一般的手順
固体（８）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＴＨＦに溶解した。アミン（５当量）を添加した。反応混合物を、窒素下の室温で２時間撹拌した。試薬および溶媒を、減圧蒸発下で除去した。残渣をヘキサンで凝固させて、所望の中間体を得た。所望の化合物に対するＣ８−ＯＨでのＤＰＭ基の脱保護を、実施例２のように行った。次いで、得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２４６】
Ｎ−エチル−ピペラジンから、トリス−ＴＦＡ塩として３４．１ｍｇ（収率８９％）の１１を得た：
【０２４７】
【化７４】
2009537546.tif 000050
。
【０２４８】
（実施例１７）
【０２４９】
【化７５】
2009537546.tif 000051
４５：ピリジン（０．３６０ｍＬ）に溶解した中間体４４（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（５．６μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、不活性雰囲気下にて室温で２時間撹拌し、その際に、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで反応停止させた。有機層を、１０％クエン酸溶液、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物４５（２０ｍｇ）を得、これを、精製せず、さらに特徴づけも行わなかった。ＭＳ：６２９（Ｍ＋１）。
【０２５０】
４６：化合物３と類似の様式で化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物４６（１２ｍｇ、５３％）を得た：
【０２５１】
【化７６】
2009537546.tif 000052
。
【０２５２】
（実施例１８、１９）
【０２５３】
【化７７】
2009537546.tif 000053
ラクタム１１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（１．２ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、氷浴中で０℃に冷却し、その後に水素化ナトリウム（５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６０％鉱物油、１．２当量）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。ブロミド１２１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を、０℃で３０分間撹拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、４／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物である１２２ジアステレオマーＡ（カラムから最初に溶離する）および１２３ジアステレオマーＢ（カラムから２番目に溶離する）１２１を得た。ＰＭＢ脱保護後の化合物の特徴づけについては、以下を参照のこと。
【０２５４】
【化７８】
2009537546.tif 000054
フェノール１２４を、他の場所に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０２５５】
【化７９】
2009537546.tif 000055
【０２５６】
【化８０】
2009537546.tif 000056
フェノール１２５を、を、他の場所に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０２５７】
【化８１】
2009537546.tif 000057
。
【０２５８】
（実施例２０、２１、２２）
化合物５００８ａ〜ｃの代表的な合成手順
【０２５９】
【化８２】
2009537546.tif 000058
室温の１００ｍｇのスルホニル尿素５００５を含む４ｍＬアセトニトリルに、２６１ｍｇ  Ｃｓ２ＣＯ３（０．８ｍｍｏｌ、５当量）、その後に３８ｕＬのヨードエタン（０．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１８時間後、ＬＣ／ＭＳによって反応が完了していることが示され、反応物を、５０ｍＬ酢酸エチルで希釈した。有機物を、２５ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ、２５ｍＬの水、次いで、２５ｍＬのブライン水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥後、溶媒を回転蒸発によって除去して、１１２ｍｇのアルキル化スルホニル尿素中間体を得た。この生成物材料の過剰なＴＦＡを含む１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液での処理により、ＴＩＰＳ保護基が脱保護された。ＴＦＡ塩としての３４ｍｇ（２工程の収率４３％）のビス−アルキル化スルホニル尿素生成物５００６ｃを、逆相ＨＰＬＣによる精製後に回収した。
【０２６０】
【化８３】
2009537546.tif 000059
。
【０２６１】
（実施例２３）
【０２６２】
【化８４】
2009537546.tif 000060
中間体２（５０ｍｇ、７５ｕｍｏｌ）を、５００ｕＬのＮ−メチルピペラジン原液に溶解し、その後に、反応物を、マイクロ波加熱を使用して１５０℃に加熱した。１５０℃で２時間の撹拌後、反応物を酢酸エチルで希釈した。次いで、有機物を、水で１回およびブラインで１回洗浄した。有機物を、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（６：２：１：１−酢酸エチル：メタノール：酢酸：水）で精製して、７（２０ｍｇ、４２％）を得た。
【０２６３】
次いで、７（２０ｍｇ、３２ｕｍｏｌ）を、４００ｕｍｏｌのＤＣＭに溶解し、３０ｕｌ（４００ｕｍｏｌ）のＴＦＡおよび３１ｕｌ（１６０ｕｍｏｌ）のトリエチルシランで処理した。室温で３０分間の撹拌後、混合物をトルエンと２回共沸した。次いで、残渣を、３：１−ヘキサン：エーテルでトリチュレートして、８（８ｍｇ、４３％）を得た。
【０２６４】
【化８５】
2009537546.tif 000061
。
【０２６５】
（実施例２４）
【０２６６】
【化８６】
2009537546.tif 000062
３：中間体２（２９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（０．５ｍＬ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．０５ｍＬ）で処理した。反応混合物を、不活性雰囲気下にて室温で３０分間撹拌し、その際に、混合物を、トルエン／ＴＨＦと繰り返し共沸した。反応により、生成物の混合物が得られ、１２は単離可能な種であった。固体を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として１２（２．５ｍｇ）を得た：
【０２６７】
【化８７】
2009537546.tif 000063
。
【０２６８】
（実施例２５）
【０２６９】
【化８８】
2009537546.tif 000064
４７：ＤＭＦ（０．４１８ｍＬ）に溶解した中間体４４（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２３μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（６μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、室温でスラッジ状であったので、試薬を添加し、混合物を撹拌しながら５０℃で４８時間加熱し、その際に、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。有機層を、Ｈ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３／１−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物４７（２５ｍｇ、１００％超（出発物質を含む））を得、さらに特徴づけなかった：ＭＳ：５９３（Ｍ＋１）。
【０２７０】
（実施例２６）
【０２７１】
【化８９】
2009537546.tif 000065
１０：化合物２と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物１０（２９ｍｇ、８９％）を得た：
【０２７２】
【化９０】
2009537546.tif 000066
１１：反応物にトリエチルシランを添加しないことを除いて化合物３と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物１１（１１ｍｇ、３８％）を得た：
【０２７３】
【化９１】
2009537546.tif 000067
。
【０２７４】
（実施例２７）
【０２７５】
【化９２】
2009537546.tif 000068
ベンジルアルコール１２６（１０００ｍｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、１当量）に、ジエチルエーテル（４０ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加し、これに、三臭化リン（９６０μＬ、１０．１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を、不活性雰囲気下で数時間撹拌し、次いで、水で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥させた。材料を、０℃の浴を用いて真空下で濃縮して、ブロミド１２７を得た。材料を特徴づけなかったが、直ちに次の反応で使用した。
【０２７６】
【化９３】
2009537546.tif 000069
ラクタム１１５（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、氷浴中で冷却し、その後に水素化ナトリウム（２．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、６０％  鉱物油、１当量）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。ブロミド１２７（１０７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、４／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物１２８を得た。ＭＳ：５０８．１４（Ｍ＋１）。
【０２７７】
（実施例２８）
【０２７８】
【化９４】
2009537546.tif 000070
アルコール１３０（５００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１当量）に、ジエチルエーテル（４０ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、これに、三臭化リン（４１３μＬ、４．３８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を、不活性雰囲気下で数時間撹拌し、次いで、水で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、揮発性ブロミド１３１を得た。
【０２７９】
ブロミド１３１の不安定性のために、これを直ちに使用した。
【０２８０】
【化９５】
2009537546.tif 000071
ラクタム１１５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（０．７ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、氷浴中で０℃に冷却し、その後に水素化ナトリウム（３．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、６０％  鉱物油、１．３当量）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。ブロミド１３１（１．４０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量、保存液）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、４／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物１３２を得た。ＰＭＢ脱保護後の化合物の特徴づけについては、以下を参照のこと。
【０２８１】
【化９６】
2009537546.tif 000072
フェノール１３３を、他の場所に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０２８２】
【化９７】
2009537546.tif 000073
。
【０２８３】
（実施例２９）
【０２８４】
【化９８】
2009537546.tif 000074
１３：化合物２に類似の様式で本化合物を作製するが、所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィによって精製せず、その代わりに、粗生成物１３（３５ｍｇ）として単離した：ＭＳ：４８０（Ｍ＋１）。
【０２８５】
１４：反応物にトリエチルシランを添加しないことを除いて化合物３と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物１４（１１ｍｇ、３８％）を得た：
【０２８６】
【化９９】
2009537546.tif 000075
。
【０２８７】
（実施例３０）
【０２８８】
【化１００】
2009537546.tif 000076
ラクタム１１５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（１ｍＬ、０．０７Ｍ）を添加し、氷浴中で０℃に冷却し、その後に水素化ナトリウム（３．３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、６０％鉱物油、１．２当量）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。５−クロロ−３−クロロメチル−［１，２，４］チアジアゾール（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を０℃で６０分間撹拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、４／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物１３６を得た。ＰＭＢ脱保護後の化合物の特徴づけについては、以下を参照のこと。
【０２８９】
【化１０１】
2009537546.tif 000077
フェノール１３７を、他の場所に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０２９０】
【化１０２】
2009537546.tif 000078
。
【０２９１】
（実施例３１）
【０２９２】
【化１０３】
2009537546.tif 000079
フェノール１３８（５ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ、１当量）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）を添加し、トリエチルアミン（７．３３ｍＬ、５２．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（８５６ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理した。ＴＢＳＣｌ（６．３４ｇ、６１．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で反応を停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮して、透明オイルの１３９を得た。臭素化後の特徴づけについては、以下を参照のこと。
【０２９３】
【化１０４】
2009537546.tif 000080
１３９（１０．１４ｇ、３９．５１ｍｍｏｌ、１当量）に、ＣＣｌ４（１６０ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加し、これに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．０ｇ、３９．５１ｍｍｏｌ、１当量）および過酸化ベンゾイル（９５５ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を不活性雰囲気下で撹拌し、還流し、紫外線ランプで反応フラスコを照らした。反応物を冷却し、焼結漏斗で固体を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。ヘキサンを用いたＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィを行って１４０を得た。
【０２９４】
【化１０５】
2009537546.tif 000081
Ｒｆ（１００％  ヘキサン）：０．３５
【０２９５】
【化１０６】
2009537546.tif 000082
ラクタム１１５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、氷浴中で０℃に冷却し、その後に水素化ナトリウム（３．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、６０％鉱物油、１．２当量）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。ブロミド１４０（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、４／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物１４１を得た。
【０２９６】
ＰＭＢ脱保護後の化合物の特徴づけについては、以下を参照のこと。
【０２９７】
【化１０７】
2009537546.tif 000083
ビスフェノール１４１を、他の場所に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０２９８】
【化１０８】
2009537546.tif 000084
。
【０２９９】
（実施例３２）
【０３００】
【化１０９】
2009537546.tif 000085
１９：化合物２と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物１９（３０ｍｇ、８２％）を得た：
【０３０１】
【化１１０】
2009537546.tif 000086
２０：化合物１８と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物２０（１２ｍｇ、５２％）を得た：
【０３０２】
【化１１１】
2009537546.tif 000087
。
【０３０３】
（実施例３３）
【０３０４】
【化１１２】
2009537546.tif 000088
２１：化合物２と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物２１（３３ｍｇ、８０％）を得た：
【０３０５】
【化１１３】
2009537546.tif 000089
２２：化合物３と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物２２（１３ｍｇ、４０％）を得た：
【０３０６】
【化１１４】
2009537546.tif 000090
。
【０３０７】
（実施例３４）
【０３０８】
【化１１５】
2009537546.tif 000091
２３：化合物２と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物２３（２９ｍｇ、７２％）を得た：
【０３０９】
【化１１６】
2009537546.tif 000092
２４：化合物３と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物２４（１７ｍｇ、５９％）を得た：
【０３１０】
【化１１７】
2009537546.tif 000093
。
【０３１１】
（実施例３５）
【０３１２】
【化１１８】
2009537546.tif 000094
５０：ジクロロメタン（１５４ｍＬ）に溶解したｐ−クレゾール（５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９．６３ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．３７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）で処理し、不活性雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで反応停止させた。有機層を、Ｈ２Ｏ（２回）およびその後にブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物５０（１２．７６ｇ）を得た：
【０３１３】
【化１１９】
2009537546.tif 000095
５１：中間体５０（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を含む四塩化炭素（１８ｍＬ）の溶液に、再結晶ＮＢＳ（７８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。ＵＶランプで反応混合物を２時間照らしながら、反応物を不活性雰囲気下にて８０℃で撹拌した。冷却して室温に戻した後、固体を濾取し、母液を濃縮減量し、残渣を、シリカゲル（ヘキサン）でのクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物５１（２００ｍｇ）を得た：
【０３１４】
【化１２０】
2009537546.tif 000096
【０３１５】
【化１２１】
2009537546.tif 000097
５２：化合物２と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物５２（４２ｍｇ、９２％）を得た：
【０３１６】
【化１２２】
2009537546.tif 000098
５３：中間体５２（４２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（０．６５ｍＬ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１５μＬ）およびトリエチルシラン（２１μＬ）で処理した。反応混合物を不活性雰囲気下にて室温で３０分間撹拌し、その際に、シリル保護基は切断されなかった。したがって、トリフルオロ酢酸（０．２００ｍＬ）、トリエチルシラン（２０μＬ）、および水滴を添加し、数時間撹拌しながら反応物を５０℃に加熱して反応を完了させた。トルエン／ＴＨＦを使用して、希釈物を真空下で除去した。固体を、ジエチルエーテル／ヘキサンでトリチュレートして、親固体として所望の生成物２５（２４ｍｇ、９０％）を得た：
【０３１７】
【化１２３】
2009537546.tif 000099
。
【０３１８】
（実施例３６）
【０３１９】
【化１２４】
2009537546.tif 000100
ラクタム１１５（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、氷浴中で０℃に冷却し、その後に水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６０％鉱物油、１．２当量）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。市販の塩に基づいた新たに遊離した４−ブロモメチル−ピリジン（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を、０℃で６０分間撹拌した。水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、４／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物１４２を得た。
【０３２０】
【化１２５】
2009537546.tif 000101
【０３２１】
【化１２６】
2009537546.tif 000102
化合物１４２（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中で撹拌し、ｍＣＢＰＡ（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３当量、７７％）を、不活性雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡ（１５０μＬ、過剰量）を添加し、不活性雰囲気下にて室温で撹拌した。得られた材料をＨＰＬＣによって精製して、所望のフェノール１４３を得た。
【０３２２】
【化１２７】
2009537546.tif 000103
。
【０３２３】
（実施例３７）
【０３２４】
【化１２８】
2009537546.tif 000104
５５：化合物５０と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物５５（５．１２ｇ、２．３６ｇの出発アルコール５４から）を得た：
【０３２５】
【化１２９】
2009537546.tif 000105
５６：化合物５１と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物５６（１．０６ｇ、７２％）を得た：
【０３２６】
【化１３０】
2009537546.tif 000106
【０３２７】
【化１３１】
2009537546.tif 000107
５７：化合物１３と類似の様式で本化合物を作製して、所望の粗生成物３５（４０ｍｇ）を得て、これをさらに特徴づけなかった：ＭＳ：６８２（Ｍ＋１）。
【０３２８】
５８：中間体５７（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に加温しながら窒素雰囲気下で２．５時間撹拌し、その際に、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで反応停止させた。有機層を、５％クエン酸溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮して、フェノール中間体を得た：ＭＳ：５６８（Ｍ＋１）。粗残渣を、直ちにジクロロメタン（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）で処理した。反応物を一晩撹拌し、次いで、希釈物を、トルエン／ＴＨＦを使用して真空下で除去した。固体を、逆相ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物５８（８ｍｇ）を得た：
【０３２９】
【化１３２】
2009537546.tif 000108
。
【０３３０】
（実施例３８）
【０３３１】
【化１３３】
2009537546.tif 000109
５００ｍｇの既知のｔ−ブチルメルカプタンを、２Ｎ塩酸での処理によって脱保護し、Ｈ２Ｏ２処理を使用して酸化し、その後にＳＯＣｌ２による無水物形成に供して、中間体スルホニル無水物を得た。２００ｍｇの得られた無水物を、メタノール還流による加溶媒分解に供して、１００ｍｇの中間体スルホン酸を得た。
【０３３２】
【化１３４】
2009537546.tif 000110
以前の特許出願で報告された条件を使用した４−フルオロベンジル由来ピペラジノンを用いた標準的なカップリング化学により、４０ｍｇの環化前駆体を得た。
【０３３３】
４０ｍｇの環化前駆体を含む１ｍＬ乾燥メタノールに、１００ｕＬ  ＮａＯＭｅ溶液を添加する。反応物を１時間撹拌し、その時点で、さらなる１００ｕＬ  ＮａＯＭｅ溶液を添加する。２０時間後、ｓ．ｍ．は完了したようである。反応物を、濃縮し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、２５ｍｇの非精製生成物を得た。ＨＰＬＣ精製により、２．５ｍｇの純粋な１０１２が得られ、これを１ＨおよびＭＳ分析によって特徴づけた。
【０３３４】
【化１３５】
2009537546.tif 000111
。
【０３３５】
(実施例３９）
【０３３６】
【化１３６】
2009537546.tif 000112
ジメチルエステル１４６（６５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１当量、その合成は、以前にＷＯ２００５／０７７０５０Ａ２号に記載されている）およびイミド１４５（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）および乾燥メタノール（１００μＬ）に溶解した。これに、ＮａＨ（２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２．５当量、６０％鉱物油）を添加した。発泡が停止するまで混合物を撹拌し、次いで、２４時間還流した。ＨＣｌ（水溶液）（２ｍＬ、６Ｎ）を、氷浴中で１５分間撹拌しながら混合物に添加した。１０ｍＬジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルおよびＨ２Ｏで洗浄し、その後、真空下にて１００℃で乾燥させ、さらに精製せずに、固体として、所望の生成物１４７を得た。
【０３３７】
【化１３７】
2009537546.tif 000113
。
【０３３８】
(実施例４０）
【０３３９】
【化１３８】
2009537546.tif 000114
ジエチルエステル１４８（２１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）の合成は、以前にＷＯ８９／０８１０３号に記載されており、これを、乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解する。これに、イミド１４５（２０１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、−７８℃に冷却し、その後にＬｉＨＭＤＳ（１．９７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ、２．２当量）を１５分間にわたってゆっくり添加した。浴を除去し、反応物を４５分間撹拌した。氷浴中で１５分間撹拌しながらＨＣｌ（水溶液）（２ｍＬ、６Ｎ）を混合物に添加し、混合物を真空下で濃縮した。３０ｍＬジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルおよびＨ２Ｏで洗浄し、次いで、真空下にて１００℃で乾燥させ、さらに精製することなく、固体として所望の生成物１４９を得た。
【０３４０】
【化１３９】
2009537546.tif 000115
。
【０３４１】
(実施例４１）
【０３４２】
【化１４０】
2009537546.tif 000116
無水物９７（ＷＯ２００５／０７５４７５号に詳述された合成）（１０００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１３ｍＬ、０．３Ｍ）を添加し、フラスコを−１０℃に冷却し、その後にＭｇ（ＣｌＯ４）２（１０４２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、不活性雰囲気下で添加した。反応物を５分間撹拌し、その後にイソプロパノール（１３ｍＬ、０．３Ｍ）を添加し、反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮してペーストを得、その後に酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、位置異性体のみとして淡褐色の固体９８（１．０５ｇｍ、収率８５％）を得た。
【０３４３】
【化１４１】
2009537546.tif 000117
酸９８（２８５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ピリジン（４ｍＬ、０．３Ｍ）を添加し、０℃に冷却し、その後に不活性雰囲気下でメタンスルホニルクロリド（１４０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を１時間撹拌し、その後に反応物にアンモニアを数分間バブリングし、次いで、３０分間撹拌した。次いで、フラスコをロータリーエバポレーターに配置して、過剰なＮＨ３を除去した。次いで、フラスコを０℃に冷却し、その後にメタンスルホニルクロリド（５６０μＬ、７．１６ｍｍｏｌ、８当量）をゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を減量濃縮してペーストを得、飽和ＮａＨＣＯ３でゆっくり反応停止し、１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、反応物を抽出した（３回）。有機層を合わせ、水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。反応物を、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ニトリル１０１（１９１ｍｇ、収率７１％）を得た。
【０３４４】
【化１４２】
2009537546.tif 000118
ＭＳ：２９９．００（Ｍ＋１）。
Ｒｆ  ０．３５（７／３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
【０３４５】
【化１４３】
2009537546.tif 000119
化合物１００（３．６９ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ、１．１５当量）およびニトリル１０１（３．８４ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（６５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、ＬｉＨＭＤＳ（３０．９１ｍＬ、３０．９１ｍｍｏｌ、２．４当量、１Ｍ  ＴＨＦ）を、１０分間にわたって滴下した。１時間後、反応が完了し、酸（１０ｍＬ、６Ｍ  ＨＣｌ）で反応停止させ、蒸発させて体積を小さくする。ペーストを、水と共にジエチルエーテルとヘキサンとの混合物で洗浄し、その後に１００℃の真空下で乾燥させた。１０２の赤色固体（５．４２ｇ、収率８６％）を得た。
【０３４６】
【化１４４】
2009537546.tif 000120
フェノール１０２（５．４２ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（４５ｍＬ、０．２Ｍ）を、ＴＥＡ（４．６５ｍＬ、１６．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（６８０ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ、０．５当量）で処理した。ＴＩＰＳＣｌ（３．５４ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＬｉＣｌ水溶液（２回）、クエン酸（５％溶液）、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、黄色固体として所望の生成物１０３（５．３５ｇ、７５％）を得た。
【０３４７】
【化１４５】
2009537546.tif 000121
アニリン１０３（４．９４ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を、ＴＥＡ（８．５２ｍＬ、６１．４３ｍｍｏｌ、８当量）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に予め溶解したメタンスルホニルクロリド（２．４ｍＬ、３０．７１ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、４５分間にわたって滴下しながら−１０℃で撹拌した。添加後、混合物を、０℃に加温しながら３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に再溶解し、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３回）、クエン酸（５％溶液）、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮し、さらに精製せずに粗中間体ビス−メシラート１０４（５．６９、質量回収率８７％）を得た。
【０３４８】
【化１４６】
2009537546.tif 000122
ビス−メシラート１０４（６．０９ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（３９ｍＬ、０．２Ｍ）の溶液を、カリウムｔ−ブトキシド（７．６ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ、１当量、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を１０分間にわたって滴下しながら−１０℃で撹拌した。１時間後、溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３回）、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、９／１−酢酸エチル／ヘキサン＋０．０５％ＴＥＡで予め洗浄したＳｉＯ２プラグを通過させた。ショートカラムを、０．０５％ＴＥＡ＋９／１−酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次いで、０．０５％ＴＥＡ＋２／１−酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、淡褐色固体としてモノメシラート１０５（５．０８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を得た。
【０３４９】
【化１４７】
2009537546.tif 000123
イミド１０５（５．０８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、０℃に冷却し、その後にＣｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。これを５分間撹拌し、その後にヨードメタン（７０３μｌ、１１．２６ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、水で反応停止した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、さらに精製せずに、メチル化粗生成物１０６（４．８４ｇ、質量回収率９４％）を得た。
【０３５０】
【化１４８】
2009537546.tif 000124
【０３５１】
【化１４９】
2009537546.tif 000125
イミド１０６（２．０２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）に、ＴＨＦ（３０ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、０℃で冷却し、その後にＬｉＢＨ４（２．０５ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分間にわたってゆっくり添加した。ＭｅＯＨ（７８０μｌ、１９．２３ｍｍｏｌ、７当量）をゆっくり添加した。ＬｉＢＨ４を、反応が完了するまで添加した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸（１０％溶液、２５０ｍＬ）で処理し、濾過し、ＴＨＦを真空下で除去した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、その後にブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として粗アミン様１０７（２．０４ｇ、質量回収率９７％）を得た。
【０３５２】
【化１５０】
2009537546.tif 000126
アミン様１０７（２．０２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ、０．１Ｍ）を、トリエチルシラン（６．５ｍＬ、４１．０９ｍｍｏｌ、１５当量）およびトリフルオロ酢酸（４．２ｍＬ、５４．７９ｍｍｏｌ、２０当量）で処理した。反応混合物を、不活性雰囲気下にて室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、トルエン（２×１０ｍＬ）と共沸した。材料を、トリフルオロ酢酸（１４ｍＬ、０．２Ｍ）に再溶解し、８５℃に一晩加熱した。揮発物を真空下で除去し、トルエン（２×１０ｍＬ）と共沸した。粗残渣を、ジクロロメタンに懸濁し、トリチュレーションによって完全に洗浄した。超音波処理を使用して、この洗浄を補助した。固体を、焼結漏斗で濾過し、完全に風乾した。茶色がかったオフホワイトの固体１０８（９７０ｍｇ、９４％）を、ＴＦＡ塩として得た。
【０３５３】
【化１５１】
2009537546.tif 000127
。
【０３５４】
(実施例４２）
２−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２，３ａ，８−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１，４−ジオン１０１３
【０３５５】
【化１５２】
2009537546.tif 000128
６５ｍｇのアミンと６５ｍｇのカルボン酸との間の標準的なＨＡＴＵカップリング条件により、フラッシュカラム精製後に６０ｍｇの中間体アミド生成物を得た。
【０３５６】
６０ｍｇの環化前駆体の２ｍＬの２５％ＮａＯＭｅ溶液での処理により、所望の生成物に変換した。塩化アンモニウムでの反応停止および水層のＥｔＯＡｃでの抽出の際、有機層の濃縮後に２０ｍｇの粗生成物を得た。この材料のＨＰＬＣ精製により、１ｍｇの所望の最終生成物１０１３が得られ、これを、１Ｈ分析およびＭＳ分析によって特徴づけた。
【０３５７】
【化１５３】
2009537546.tif 000129
。
【０３５８】
(実施例４３）
【０３５９】
【化１５４】
2009537546.tif 000130
７４：ラクタム７３（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．４ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２８８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ），パラ−メトキシベンジルクロリド（７２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムヨージド（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、窒素雰囲気下にて５５℃で２時間撹拌し、その際に水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水（２回）、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１／９−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物７４（１２０ｍｇ、６０％）を得た：
【０３６０】
【化１５５】
2009537546.tif 000131
【０３６１】
【化１５６】
2009537546.tif 000132
７５：ＤＭＦ（１．１ｍｌ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却したラクタム中間体７４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６０％鉱物油）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。市販の（ブロモメチル）シクロプロパン（１６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（１２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、氷浴中で２時間撹拌し、室温に加温した。反応をＨ２Ｏで停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、Ｈ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液（２回）、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３／１−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物７５（２５ｍｇ、４５％）を得た：
【０３６２】
【化１５７】
2009537546.tif 000133
７６：中間体７５（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を、不活性雰囲気下にて室温で一晩撹拌し、その際に混合物をトルエン／ＴＨＦで繰り返し共沸した。固体を、ジエチルエーテル／ヘキサン（１／１）中でトリチュレートして、ＴＦＡ塩として所望の生成物７６（１５ｍｇ、６１％）を得た：
【０３６３】
【化１５８】
2009537546.tif 000134
。
【０３６４】
(実施例４４）
【０３６５】
【化１５９】
2009537546.tif 000135
７７：対応するラクタム７４（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および市販のヨウ化エチルを使用した化合物７５と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物７７（１８ｍｇ、５７％）を得た：
【０３６６】
【化１６０】
2009537546.tif 000136
７８：化合物７６と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物７８（１０ｍｇ、５６％）を得た：
【０３６７】
【化１６１】
2009537546.tif 000137
。
【０３６８】
(実施例４５）
【０３６９】
【化１６２】
2009537546.tif 000138
フェノール１０８（６００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（１２ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、その後、Ｃｓ２ＣＯ３（９６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、２．６当量）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、その後にｐ−メトキシベンジルクロリド（２３０μＬ、１．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、反応物を６５℃に加熱した。これを、室温に冷却し、その後にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水で反応停止させた。これを、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。４／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィを行い、１０９（２５５ｍｇ、４２％）を得た。
【０３７０】
【化１６３】
2009537546.tif 000139
ラクタム１０９（１８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（３．５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却し、その後水素化ナトリウム（１６．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．３当量、６０％鉱物油）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。ヨードメタン（２８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（７／３−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物１１０（１１０ｍｇ、７０％）を得た。
【０３７１】
【化１６４】
2009537546.tif 000140
化合物１１１を、上記と類似の様式で作製した。
【０３７２】
【化１６５】
2009537546.tif 000141
。
【０３７３】
(実施例４６）
３−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，７，１０ａ−トリアザ−アントラセン−８，１０−ジオン１０１４
【０３７４】
【化１６６】
2009537546.tif 000142
上記で報告した手順に類似の手順では、標準的なＨＡＴＵカップリング条件を使用して５０ｍｇのＮ−メチルピペラジノンを５０ｍｇのカルボン酸Ｂと反応させて、フラッシュカラムによる精製後に３０ｍｇの純粋な中間体アミドを得た。ＮａＯＭｅ媒介閉環後に、塩化アンモニウムで反応停止させた。ＨＰＬＣでのこの検査混合物の直接導入により、２ｍｇの純粋な三環式化合物１０１４が得られ、これを、１Ｈ分析およびＭＳ分析によって特徴づけた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）は、δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、および３．７５（ｍ，２Ｈ）で診断ピークを示す。ＭＳ＝３５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
(実施例４７）
【０３７６】
【化１６７】
2009537546.tif 000143
８０：氷浴で０℃に冷却したアルコール７９（１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（７６ｍＬ）の溶液を、ジブロモトリフェニルホスホラン（３．８６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩の撹拌後、固体の所望の生成物を濾取して、不純物のない８０（１．４ｇ、定量）を得た；
【０３７７】
【化１６８】
2009537546.tif 000144
８１：対応するラクタム７４（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびブロミド８０を使用した化合物７５についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の粗生成物８１（約３５ｍｇ）を得た。これを調査の際に精製せず、さらに特徴づけも行わなかった：ＭＳ：５７２（Ｍ＋１）。
【０３７８】
８２：化合物７６についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物８２（１４ｍｇ、３８％）を得た：
【０３７９】
【化１６９】
2009537546.tif 000145
。
【０３８０】
(実施例４８）
【０３８１】
【化１７０】
2009537546.tif 000146
８４：化合物５０と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物８４（１．４１ｇ、１ｇの出発アルコール８３由来）を得た：
【０３８２】
【化１７１】
2009537546.tif 000147
８５：対応するラクタム７４（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびブロミド８４（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用した化合物７５についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物８５（２０ｍｇ、２０％）を得た：
【０３８３】
【化１７２】
2009537546.tif 000148
８６：中間体８５（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．６５０ｍＬ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で１５分間撹拌し、その際に酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで反応停止した。有機層を、５％クエン酸溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮して、脱保護中間体８６（４０ｍｇ、粗）を得た。これをさらに精製も特徴づけも行わなかった：ＭＳ：５０３（Ｍ＋１）。
【０３８４】
８７：ＤＭＦ（０．５００ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した中間体８６（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、６０％鉱物油）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。ヨウ化メチル（３μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、Ｈ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物８７（２５ｍｇ、粗）を得た：
【０３８５】
【化１７３】
2009537546.tif 000149
８８：化合物７６についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物８８（９ｍｇ、５１％−３工程）を得た：
【０３８６】
【化１７４】
2009537546.tif 000150
。
【０３８７】
(実施例４９）
【０３８８】
【化１７５】
2009537546.tif 000151
９０：対応するラクタム７４（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチルを使用した化合物７５についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の粗生成物８１（約３５ｍｇ）を得た。これを調査の際に精製せず、さらに特徴づけも行わなかった：ＭＳ：４７３（Ｍ＋１）。
【０３８９】
９１：化合物７６についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物９１（９ｍｇ、２２％−２工程）を得た：
【０３９０】
【化１７６】
2009537546.tif 000152
。
【０３９１】
(実施例５０）
【０３９２】
【化１７７】
2009537546.tif 000153
８９：化合物７６についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物８９（５ｍｇ、４７％−２工程）を得た：
【０３９３】
【化１７８】
2009537546.tif 000154
。
【０３９４】
(実施例５１）
【０３９５】
【化１７９】
2009537546.tif 000155
９２：ラクタム７４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および対応するトシラート（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用した化合物７５についての上記と類似の様式で本化合物を作製して所望の粗生成物９２（約３５ｍｇ）を得た。これを調査の際に精製せず、さらに特徴づけも行わなかった：ＭＳ：５４５（Ｍ＋１）。
【０３９６】
９３：化合物７５についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物９３（１０ｍｇ、１７％−２工程）を得た：
【０３９７】
【化１８０】
2009537546.tif 000156
。
【０３９８】
(実施例５２）
【０３９９】
【化１８１】
2009537546.tif 000157
９４：ラクタム７４（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および対応する臭化ベンジル（１２μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）化合物７５についての上記と類似の様式で本化合物を作製して所望の粗生成物９４（約３５ｍｇ）を得た。これを調査の際に精製せず、さらに特徴づけも行わなかった：ＭＳ：５６７（Ｍ＋１）。
【０４００】
９５：化合物７６についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物９５（１０ｍｇ、２０％−２工程）を得た：
【０４０１】
【化１８２】
2009537546.tif 000158
。
【０４０２】
(実施例５３）
化合物５０２０の合成
【０４０３】
【化１８３】
2009537546.tif 000159
５０ｍｇのアミンと５０ｍｇのカルボン酸との間の標準的なＨＡＴＵカップリング条件により、粗混合物として８５ｍｇの中間体アミド生成物５０１９を得た。
【０４０４】
【化１８４】
2009537546.tif 000160
８５ｍｇの環化前駆体５０１９の２ｍＬのＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍを含むＴＨＦ）溶液での処理により、ＬＣ／ＭＳ分析によって判断したところ、所望の生成物に変換した。４Ｎ  ＨＣｌでの反応停止および水層のＥｔＯＡｃでの抽出の際、有機層の濃縮後に２０ｍｇの粗生成物を得た。この材料のＨＰＬＣ精製により、２ｍｇの所望の最終生成物５０２０（２工程での収率１２％）を得た。
【０４０５】
【化１８５】
2009537546.tif 000161
。
【０４０６】
(実施例５４）
【０４０７】
【化１８６】
2009537546.tif 000162
出発ビスフェノール１５０（化合物５６４も）の合成は、本明細書中の他の場所に記載されている。１５０（１．２５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ジオキサン（２６ｍＬ、０．１Ｍ）を添加した。水（１３ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解したＮａＯＨ（１０２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に添加し、その後にクロロギ酸エチル（２９５μＬ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を１６時間撹拌し、その後にＨＣｌ（３０ｍＬ、１Ｎ）で反応停止し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（４×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で数回洗浄した。これを、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色固体として１５１を得た。
【０４０８】
【化１８７】
2009537546.tif 000163
フェノール１５１（１．２０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、その後にＣｓ２ＣＯ３（１．８０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。これに、窒素雰囲気下でＭｅＩ（６９０μＬ、１１．０７ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、１６時間撹拌した。次いで、反応物に水（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ）で数回洗浄した。これを、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、その後に３／２  ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、オフホワイトの固体として１５２を得た。
【０４０９】
【化１８８】
2009537546.tif 000164
化合物１５２（４２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（７ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ＬｉＯＨ（９２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）に個別に溶解し、その後に反応混合物に移した。反応物を１６時間撹拌し、ＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｎ）で反応停止し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１５３（３７５ｍｇ）を得た。
【０４１０】
【化１８９】
2009537546.tif 000165
フェノール１５３（３７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）を、１，２ジクロロエタン（７．５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、これに、ジフェニルジアゾメタン（２９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、窒素雰囲気下にて７０℃で３時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、４／１  ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物１５４を得た。
【０４１１】
【化１９０】
2009537546.tif 000166
イミド１５４（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃の窒素雰囲気下で、ＬｉＢＨ４（２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、５当量、０．５Ｍ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２×１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で数回洗浄した。これを、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物１５５（９０ｍｇ）を得た。
【０４１２】
【化１９１】
2009537546.tif 000167
式１５６に類似の手順は、上に記載されている。
【０４１３】
【化１９２】
2009537546.tif 000168
。
【０４１４】
(実施例５５、５６）
【０４１５】
【化１９３】
2009537546.tif 000169
室温の５０ｍｇのアニリン５０１６を含む１ｍｌのジクロロメタンに、５６ｕＬ  ＴＥＡを添加し、その後に２０ｕＬのメタンスルホニルクロリド（０．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。３時間後、ＬＣ／ＭＳによって反応が完了していることが示され、反応物を、５０ｍＬ酢酸エチルで希釈した。有機物を、２５ｍＬ水、次いで、２５ｍＬブライン水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥後、溶媒を回転蒸発によって除去して、８２ｍｇのアシル化アニリン中間体を得た。この生成物材料の過剰なＴＦＡおよびＴＥＳを含む１．０ＭのＤＣＭ溶液での処理により、ＤＰＭ保護基が脱保護された。逆相ＨＰＬＣによる精製後、ＴＦＡ塩として１３ｍｇ（２工程の収率３１％）のビス−アシル化アニリン生成物５０１７ａを得た。
【０４１６】
【化１９４】
2009537546.tif 000170
。
【０４１７】
(実施例５７）
【０４１８】
【化１９５】
2009537546.tif 000171
９７：対応するラクタム９６（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびブロミドを使用した化合物７５についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物９７（２４ｍｇ、４３％）を得た：
【０４１９】
【化１９６】
2009537546.tif 000172
９８：化合物７６についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、親生成物として所望の生成物９８（１５ｍｇ、７８％）を得た：
【０４２０】
【化１９７】
2009537546.tif 000173
。
【０４２１】
(実施例５８）
【０４２２】
【化１９８】
2009537546.tif 000174
９９：ラクタム９６（１６．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびブロミド８４（８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を使用した化合物７５についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物９９（約２０ｍｇ）を得た。これを調査の際に精製せず、さらに特徴づけも行わなかった：ＭＳ：６９４（Ｍ＋１）。
【０４２３】
１００：化合物７６についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物１００（１０ｍｇ、２０％−２工程）を得た：
【０４２４】
【化１９９】
2009537546.tif 000175
。
【０４２５】
(実施例５９）
【０４２６】
【化２００】
2009537546.tif 000176
１０１：対応するラクタム１０１（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および市販のヨウ化エチルを使用した化合物７５についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物７７（１１ｍｇ、３０％）を得た：
【０４２７】
【化２０１】
2009537546.tif 000177
。
【０４２８】
１０２：化合物７６についての上記と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物１０２（４ｍｇ、３５％）を得た：
【０４２９】
【化２０２】
2009537546.tif 000178
。
【０４３０】
(実施例６０）
【０４３１】
【化２０３】
2009537546.tif 000179
イミド１６０（５．５０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解し、０℃の窒素雰囲気下で、ＬｉＢＨ４（５．７２ｍＬ、１１．４４ｍｍｏｌ、１．５当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を１５分間にわたってゆっくり添加した。浴を除去し、反応物に無水ＭｅＯＨ（６２０μＬ、１５．２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後に８０℃に加熱した。反応物を１時間還流し、次いで、冷却し、水で反応停止し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で数回洗浄した。これを、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ラクタム１６１（５．０ｇ、収率９３％）を得た。
【０４３２】
【化２０４】
2009537546.tif 000180
ラクタム１６１（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、８５℃に１時間加熱した。次いで、反応混合物を、真空下で濃縮し、トルエン（２×５ｍＬ）と共沸した。得られた化合物（１６２）を、洗浄し、エチルエーテル／ＭｅＯＨ（３／１、５０ｍＬ）で超音波処理し、その後に濾過し、乾燥させた。
【０４３３】
【化２０５】
2009537546.tif 000181
。
【０４３４】
(実施例６１）
【０４３５】
【化２０６】
2009537546.tif 000182
ラクタム１６１（２．５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２４ｍＬ、０．１５Ｍ）中で撹拌し、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。これを１０分間撹拌し、その後にヨウ化エチル（４３０μＬ、５．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で反応停止した。有機層を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、さらに精製せずに、生成物１６３（４．８４ｇ、質量回収率９４％）を得た。
【０４３６】
【化２０７】
2009537546.tif 000183
ラクタム１６４を、上記と類似の様式で調製する。
【０４３７】
【化２０８】
2009537546.tif 000184
。
【０４３８】
(実施例６２）
【０４３９】
【化２０９】
2009537546.tif 000185
１０３：ラクタム９６（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびブロミド８０（１６．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を使用した上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の粗生成物１０３（約５０ｍｇ）を得た。これを調査の際に精製せず、さらに特徴づけも行わなかった：ＭＳ：６４９（Ｍ＋１）。
【０４４０】
１０４：上記と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物１０４（１７．５ｍｇ、４２％−２工程）を得た：
【０４４１】
【化２１０】
2009537546.tif 000186
。
【０４４２】
(実施例６３）
【０４４３】
【化２１１】
2009537546.tif 000187
１０５：ラクタム９６（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびトシラート（２２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を使用した上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の粗生成物１０５（約４８ｍｇ）を得た。これを調査の際に精製せず、さらに特徴づけも行わなかった：ＭＳ：６２２（Ｍ＋１）。
【０４４４】
１０６：上記と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物１０６（１６．５ｍｇ、４１％−２工程）を得た：
【０４４５】
【化２１２】
2009537546.tif 000188
。
【０４４６】
(実施例６４）
【０４４７】
【化２１３】
2009537546.tif 000189
共通の中間体１２（１００ｍｇ、１．０当量、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．４ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（５９ｕＬ、３．０当量、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃に冷却し、シリンジで塩化メシル（１１ｕＬ、１．０当量、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、周囲温度で一晩撹拌し、ＬＣ／ＭＳによって反応完了が示された。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。水で反応を停止させ、層を分離した。有機物を、飽和重炭酸塩、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、化合物１３として暗赤色フィルムを得た（１６０ｍｇ）。
【０４４８】
【化２１４】
2009537546.tif 000190
。
【０４４９】
中間体１３を、ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、冷却器を使用して窒素下で加熱還流した（７５℃）。２時間後、ＬＣ／ＭＳで反応が完了していることを示したので、反応混合物を室温に冷却した。反応物をトルエンで希釈し、濃縮して残渣にした。次いで、得られた暗色固体を、ＤＭＳＯに溶解し、ｒｐＨＰＬＣによって精製して、化合物１４（ＧＳ−３３７５６９、５．１ｍｇ）を得た。
【０４５０】
【化２１５】
2009537546.tif 000191
。
【０４５１】
(実施例６５）
【０４５２】
【化２１６】
2009537546.tif 000192
化合物７６についての上記と類似の様式でラクタム１６５を調製する。
【０４５３】
【化２１７】
2009537546.tif 000193
化合物７５についての上記と類似の様式でラクタム１６６を調製する。
【０４５４】
【化２１８】
2009537546.tif 000194
【０４５５】
【化２１９】
2009537546.tif 000195
。
【０４５６】
(実施例６６）
【０４５７】
【化２２０】
2009537546.tif 000196
【０４５８】
【化２２１】
2009537546.tif 000197
。
【０４５９】
(実施例６７）
【０４６０】
【化２２２】
2009537546.tif 000198
【０４６１】
【化２２３】
2009537546.tif 000199
。
【０４６２】
(実施例６８）
【０４６３】
【化２２４】
2009537546.tif 000200
【０４６４】
【化２２５】
2009537546.tif 000201
。
【０４６５】
(実施例６９）
【０４６６】
【化２２６】
2009537546.tif 000202
１０７：ＤＭＦ（０．９３ｍｌ）に溶解したラクタム中間体９６（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（ＮＡＨＭＤＳ）（０．１２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。市販の１−ブロモ−２−フルオロエタン（１８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、Ｈ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液（２回）、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３／１−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物１０７（２５ｍｇ、４６％）を得た：
【０４６７】
【化２２７】
2009537546.tif 000203
。
【０４６８】
１０８：上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物１０８（１２ｍｇ、６１％）を得た：
【０４６９】
【化２２８】
2009537546.tif 000204
。
【０４７０】
(実施例７０）
【０４７１】
【化２２９】
2009537546.tif 000205
１０９：２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン臭化水素酸塩は市販されており、飽和Ｎａ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃ（１：１）中での試薬の撹拌および遊離アミンの有機層への抽出によって添加前に遊離しなければならない。そうでなければ、化合物１０７と類似の様式で本化合物を作製したが、シリカゲルクロマトグラフィによって所望の生成物は精製されず、その代わりに、粗生成物１０９（５０ｍｇ）として単離された：ＭＳ：６３５（Ｍ＋１）。
【０４７２】
１１０：上記と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物１１０（２６ｍｇ、４４％−２工程）を得た：
【０４７３】
【化２３０】
2009537546.tif 000206
。
【０４７４】
(実施例７１）
【０４７５】
【化２３１】
2009537546.tif 000207
ビス−フェノール２の合成
ジエステル１と類似の化合物の合成は、以前にＷＯ８９／０８１０３に記載されている。  ３ｇ（９ｍｍｏｌ、１当量）のジエステル１を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ、０．１８Ｍ）に溶解した。ＤＭＢ−保護スクシンイミド（２．５ｇ、９ｍｍｏｌ、１当量）を、この反応溶液に添加し、０℃に冷却し、その後にＮａＨＭＤＳ（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、２当量）を１５分間にわたってゆっくり添加した。氷浴を除去し、反応物を３時間撹拌した。その時に、ＨＣｌ（水溶液）（２ｍＬ、６Ｎ）を混合物に添加した。３００ｍＬジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過し、次いで、真空下で乾燥させ、さらなる精製を行わずに、暗黄色固体として４．２ｇの所望の生成物を得た。
３００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）は、δ８．９５（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１２−６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ：５２２．９（Ｍ＋１）。
【０４７６】
【化２３２】
2009537546.tif 000208
。
【０４７７】
ＴＩＰＳ−エステル３の合成
０．８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のビス−フェノール２を含む３０ｍｌ  ＤＭＦに、ＤＩＰＥＡ（７００μＬ）およびトリイソプロピルクロロシラン（０．３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を、７０℃に１時間加熱し、室温で１６時間撹拌した。その時に、反応物を、酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、次いでブラインで洗浄し、その後、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層の濃縮によって、コンビフラッシュ精製後に０．９ｇの所望のＴＩＰＳエーテル３を得た。
３００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、δ８．８０（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１２−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．５４−６．３９（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，１８Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ：６７７．２（Ｍ＋１）。
【０４７８】
【化２３３】
2009537546.tif 000209
。
【０４７９】
メチル−エーテル４の合成
上記で報告した直接イミド還元方法に従って、０．２ｇ（０．３ｍｍｏｌ、１当量）のイミド３を含むＴＨＦ／メタノールに、０．１５ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ、１当量）の２Ｍ  ＬｉＢＨ４を含むＴＨＦ溶液を滴下した。反応物を、８０℃で１６時間加熱した。その時に、ＬＣ／ＭＳ分析によって判断したところ、対応するラクタムへの変換が完全であることが認められた。クエン酸水溶液での反応停止、その後のＥｔＯＡｃでの生成物の抽出、およびＮａ２ＳＯ４での有機層の乾燥により、揮発物の濃縮の際に２００ｍｇのラクタム生成物が得られた。シリカゲルでのコンビフラッシュクロマトグラフィにより、５０ｍｇの純粋な材料が得られ、これをフェノールメチル化に直接供した。
【０４８０】
中間体ラクタム５０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、１当量）を、３ｍＬ  ＤＭＦに溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、５当量）およびその後にＭｅＩ（０．０８ｍｍｏｌ、５μｌ、１当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析によって判断したところ、その間に反応は完了していた。次いで、反応物を濾過して固体を取り出し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて３０ｍｇのメチル化生成物４が得られ、これをさらに精製しなかった。
３００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、δ８．６８（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．０５（ｍ，４Ｈ）、６．５２−６．４５（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，１８ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ：６７９．２（Ｍ＋１）。
【０４８１】
【化２３４】
2009537546.tif 000210
。
【０４８２】
最終生成物５の合成
メチルエーテル４（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＦＡ（２ｍＬ）に、０．５ｍＬトリエチルシランを添加した。次いで、反応物を８０℃に加熱し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。１６時間後、完全な脱保護が起こったことが認められた。反応物を、２５ｍＬトルエンで希釈し、得られた溶液を回転蒸発およびその後の高圧によって濃縮乾燥した。粗生成物２５ｍｇを、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンでトリチュレートして、ＴＦＡ塩として９ｍｇの最終生成物５を得た。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、δ８．８５（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｂｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）で診断ピークを示す。ＭＳ：３７３．２（Ｍ＋１）。
【０４８３】
(実施例７２）
化合物２０９の合成
【０４８４】
【化２３５】
2009537546.tif 000211
０℃に冷却した１０ｇ（３３ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルエステルを含む１００ｍＬ  ＴＨＦに、３．７ｇ（３３ｍｍｏｌ、１当量）のＮ−メチルスクシンイミドを添加する。次いで、７２ｍＬのＬｉＨＭＤＳ（７２ｍｍｏｌ、２．２当量）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液を滴下した。反応物を室温に加温し、さらに１５ｍＬのＬｉＨＭＤＳ溶液を添加した。２時間の撹拌後、反応物を、氷浴温度に再冷却し、３０ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌ水溶液によって反応停止した。得られた固体を濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物のオーブン乾燥により、淡黄色固体として６．７ｇの生成物２０３（５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）は、δ（ｐｐｍ）：８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、および２．９５（ｓ，３Ｈ）で診断ピークを示す。ＭＳ＝３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８５】
トリエチルアミン（１５ｍＬ、１０．８９ｇ、１０７．６ｍｍｏｌ）を、２０３（９．１６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を含む１７５ｍＬの無水ＤＭＦの懸濁液（溶解に影響を及ぼす）に添加した。ＴＩＰＳ−Ｃｌの１回の添加により、反応物の粘度が極めて高くなった。５分後の反応物の評価（ＬＣＭＳ）により、２０３が完全に消失し、微量の２０４しか存在しないことが示された。ｉｎ  ｓｉｔｕで生成した５，８−ビスＴＩＰＳを、ＤＭＦ／水  ９：１  ｖ／ｖ（５ｍＬ、最初に過剰なＴＩＰＳ−Ｃｌに基づいた０．８９水溶液）の添加によって加水分解した。周囲温度で１時間３５分間の撹拌後、ＤＭＦ／水（０．６２ｍＬ、過剰なＴＩＰＳ−Ｃｌに基づいた０．１１当量）のさらなるアリコートを添加し、４時間４０分間加水分解を継続し、その後に密閉し、−１０℃のフリーザー中に一晩置いた。周囲温度への加温後、反応物を、６００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｌの５％（ｗｔ／ｖｏｌ）クエン酸水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で逆抽出した。プールした酢酸エチル抽出物を、５％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＬｉＣｌ水溶液（２×２５０ｍＬ）、５００ｍＬ水、および３００ｍＬのブラインで連続的に洗浄し、その後に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下での濾過および蒸発後に得られた残渣を、１００ｍＬのヘプタンで超音波処理した。生成された固体生成物を濾過によって回収し、ヘプタンで２回洗浄し、その後に真空乾燥させて２０４（１１．８８ｇ）を得た。
【０４８６】
【化２３６】
2009537546.tif 000212
０℃の２０４（１１．７１ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）を含む２００ｍＬのＴＨＦに、ＬｉＢＨ４（２Ｍ／ＴＨＦ、４６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を、８分間にわたって滴下した。ＬｉＢＨ４添加から０℃で５分間の撹拌後、反応物を、８０℃の油浴中に３０分間入れた。反応物が部分的に冷却された時にメタノールを添加し、次いで、８０℃の浴に２時間戻した。ＬＣＭＳによる評価は、ラクタムへの還元が完全であることを示した。冷却時に反応物を８００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、８００ｍＬの水で洗浄した。酢酸エチル（４００ｍＬ）を使用して、水性洗浄物を逆抽出し、その後に合わせた酢酸エチル抽出物を、２×３５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液および４００ｍＬのブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過、および真空下での蒸発により、真空乾燥後に１１．１５ｇの２０５を得た。
【０４８７】
【化２３７】
2009537546.tif 000213
【０４８８】
【化２３８】
2009537546.tif 000214
周囲温度で、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、２０５（２２６．２ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬのアセトン溶液に添加した。反応物を、４０℃（油浴）に加熱し、処理し、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール水和物（１２５．８ｍｇ、２ｍＬのアセトンに溶解）を滴下した。７５分後、微量の２０５のみが残存した。３０℃の真空下での蒸発、ブラインでの洗浄、および〜Ｎ  ＨＣｌでのｐＨ８への調整後、微量の酢酸エチルを含むヘキサン（３×２５ｍＬ）で抽出した。水相のｐＨを、〜Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に調整した。酢酸エチルでの抽出、ブラインでの洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、および蒸発によって、３９ｍｇの２０６を得た。反応物由来の残存する冷却固体を、酢酸エチルへの溶解、ブラインでの洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、および蒸発によって回収して、１２６ｍｇの６を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５８１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
【化２３９】
2009537546.tif 000215
化合物２０６（１２６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＴＨＦ／ＴＦＡ  ２：１で処理した。２時間後にフェノールの脱保護が完了した。３０℃の真空下の蒸発後に、トルエンで３回同時蒸発させた。ヘプタン中での超音波処理後に得た残渣を、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、５７．８ｍｇの２０７を得た。
【０４９０】
【化２４０】
2009537546.tif 000216
【０４９１】
【化２４１】
2009537546.tif 000217
化合物２０６（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含む１０ｍｌのジクロロメタンの溶液中に、０．２６ｍｌの２ＮジメチルアミンのＴＨＦ溶液、ＨＡＴＵ（１９７．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１３４．２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。２時間後、反応物を１５０ｍｌ酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を、コンビフラッシュによって精製して、５８ｍｇの２０８を得た。
【０４９２】
【化２４２】
2009537546.tif 000218
化合物２０８（５８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＴＨＦ／ＴＦＡ  ２：１で処理した。２時間後にフェノールの脱保護が完了した。３０℃の真空下の蒸発後に、トルエンで３回同時蒸発させた。残渣を、エチルエーテルで洗浄し、その後に乾燥させて１３．２ｍｇの２０９を得た。
【０４９３】
【化２４３】
2009537546.tif 000219
。
【０４９４】
(実施例７３）
化合物２１１〜２１４の合成
【０４９５】
【化２４４】
2009537546.tif 000220
遊離フェノール２０５（０．５４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（０．８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、ガス発生が止まるまで反応物を撹拌した。次いで、シリンジで臭化エチル（０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、周囲温度で一晩反応を進行させた。約１８時間後に、ＬＣ／ＭＳは、反応完了を示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で反応停止した。有機物を、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物のフェノール脱保護を進めた。次いで、粗残渣を、ＴＦＡ／ＴＨＦ（１／１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。１時間後のＬＣ／ＭＳは、フェノールの完全な脱保護を示した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＭＳＯに再溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製生成物２１１を凍結乾燥して粉末を得、これをＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲによって特徴づけた。
【０４９６】
【化２４５】
2009537546.tif 000221
【０４９７】
【化２４６】
2009537546.tif 000222
。
【０４９８】
(実施例７４）
化合物２１７〜２２７の合成
【０４９９】
【化２４７】
2009537546.tif 000223
炭酸セシウム（５．２１２３ｇ、１５．９９７ｍｍｏｌ）を、０℃の２０５（５．１５ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬアセトニトリルの懸濁液に添加した。反応物を１９分間撹拌し、その後にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４．４５６１ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、氷浴を除去し、反応物を周囲温度に加温した。ＬＣ／ＭＳによる評価は、４．２５時間で反応が完了したことを示した。反応混合物を、４００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５００ｍＬの水で洗浄し、２００ｍＬの酢酸エチルで逆抽出した。プールした酢酸エチル抽出物を、水（３×４００ｍＬ）、４００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、および４００ｍＬのブラインで洗浄し、その後に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、３０℃の真空下で蒸発させた。粗残渣（７ｇ）を、シリカゲル（コンビフラッシュ３３０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２１６（５．０ｇ）を得た。
【０５００】
【化２４８】
2009537546.tif 000224
化合物２１７〜２２７の代表的手順
【０５０１】
【化２４９】
2009537546.tif 000225
トリフラート保護フェノール２１６（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、マイクロ波容器中でトルエン／エタノール／水（２／１／０．５ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加し、その後に４−フルオロフェニルボロン酸（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。マイクロ波容器を、クリンパーで密封し、通常のマイクロ波強度で１７０℃に５分間加熱した。室温への冷却後、反応容器中に二重層が形成された。上層を、ＬＣ／ＭＳによって分析し、反応の完了を示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸緩衝液（５０ｍＬ）で反応停止した。有機物を、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮して、赤褐色残渣を得た。残渣を、最少量のジクロロメタンに溶解し、ＩＳＣＯコンビフラッシュを使用して精製した。８０／２０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで化合物を溶離した。精製されたＴＩＰＳ保護中間体を、ＴＨＦ／ＴＦＡに溶解し、室温で撹拌して、ＴＩＰＳ保護基を除去した。１時間後のＬＣ／ＭＳは、フェノールの完全な脱保護を示した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＭＳＯに再溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製した。精製生成物２１７を凍結乾燥して粉末を得、これを、ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲによって特徴づけた。
【０５０２】
【化２５０】
2009537546.tif 000226
。
【０５０３】
(実施例７５）
化合物２３５〜２３９の合成
【０５０４】
【化２５１】
2009537546.tif 000227
２ｇ  ＴＩＰＳ−保護アリールトリフラート１６を含むＴＨＦ（２ｍＬ）を含む５ｍＬマイクロ波バイアルに、２ｍＬ  Ｅｔ３Ｎを添加した。次いで、３５０ｍｇのＣｕＩおよび２５０ｍｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を添加し、その後に１ｍＬ  ＴＭＳ−アセチレンを添加した。反応物を、１１０℃で１５分間加熱し、その時点で、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳ分析は、反応の完了を示した。ＭｅＯＨ馴化シリカゲルでの粗反応生成物のコンビフラッシュ精製により、純粋な１．１８ｇのＴＩＰＳ保護ＴＭＳ−アセチレン生成物２３４が収率６４％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、１．５５（３Ｈ，ｍ）、１．１２（１２Ｈ，ｄ）、０．３２（ｓ，９Ｈ）で診断ピークを示す。ＭＳ＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
【化２５２】
2009537546.tif 000228
【０５０６】
【化２５３】
2009537546.tif 000229
２３８−１．０１ｇのＴＭＳ−保護アセチレン２３４を含む１０ｍＬ  ＴＨＦに、２．５当量のＴＢＡＦ（２．５ｇ）を添加した。反応物を、室温で３時間撹拌し、その時点で、ＬＣ／ＭＳは、両シリル基が出発材料から切断されたことを示した。１ｍＬアリコート反応物のＨＰＬＣ精製により、アセチレン生成物２３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝３４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
２３９−シクロプロピルアセチレンを使用したＳｏｎａｇａｓｈｉｒａ反応のための一般的手順の適用により、ＴＨＦ中のＴＢＡＴでの脱保護および中性ＨＰＬＣでの精製後に５ｍｇの２３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、δ（ｐｐｍ）：８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）４．４４（ｓ，２Ｈ）４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、０．９８（２Ｈ，ｄｄ）、０．８５（２Ｈ，ｄｄ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
(実施例７６）
化合物２４０の合成
【０５０８】
【化２５４】
2009537546.tif 000230
２３４を含むＴＨＦに、５ｍＬ  ＴＦＡおよび０．２５ｍＬ水を添加し、一晩撹拌し続けた。１６時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、メチルケトン２４０への変換の完了を示した。反応物を濃縮して残渣にし、次いで、ヘプタンでトリチュレートした。この粗材料の３００ｍｇアリコートを、ＨＰＬＣによって精製して、メチルケトン生成物２４０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．６８（２Ｈ，ｄｄ）、０．８５（２Ｈ，ｄｄ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
(実施例７７）
化合物２４２の合成
【０５１０】
【化２５５】
2009537546.tif 000231
化合物２４０（約３ｇの材料）を、標準的な方法によってＴＩＰＳ保護した。得られたＣ８−ＴＩＰＳエーテルを、Ｄａｖｉｓｉｌのカラムクロマトグラフィによって精製して、３８０ｍｇのＴＩＰＳ−保護メチルケトン２４１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）４．５９（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．１０（１２Ｈ，ｄ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝５２１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
【化２５６】
2009537546.tif 000232
０℃の３８０ｍｇのＴＩＰＳ−保護メチルケトン２４１を含むＴＨＦ溶液に、大過剰（６００ｕＬの１．６Ｍ  ＴＨＦ溶液）のＭｅＬｉを滴下した。混合物を、低温で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反応停止した。次いで、混合物を、１００ｍＬ酢酸エチルで希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、回収された未反応のメチルケトンと共に第三級カルビノールを得た。Ｄａｖｉｓｉｌ−ブランドシリカゲルでのクロマトグラフィにより、２１０ｍｇの回収されたケトン２４１と共に６０ｍｇの純粋な第三級カルビノール２４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）は、δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）４．９２（ｓ，２Ｈ）４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、および１．８８（ｓ，６Ｈ）で診断ピークを示す。ＭＳ＝３８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
実施例７８〜８０のアルキルヒドラゾンアナログの一般的合成手順
２５ｍｇのメチルケトン２４１を含む１ｍＬのエチルアルコールを含むマイクロ波バイアルに、１００ｕＬのＡｃＯＨおよび５０ｕＬのヒドラジンを添加した。この混合物を、１５０℃に１０分間加熱し、その後、ＬＣ／ＭＳは、ヒドラゾン形成およびＴＩＰＳ加溶媒分解が完全に進行したことを示す。得られた生成物は、異性体混合物として形成され、これをＨＰＬＣによって分離可能である。Ｃ１８でのＨＰＬＣによる精製により、純粋な化合物として最終生成物を得た。
【０５１３】
(実施例７８）
化合物２４３の合成
【０５１４】
【化２５７】
2009537546.tif 000233
ジメチルヒドラジンの使用により、ＨＰＬＣ精製後に８ｍｇのヒドラゾン２４３を得た。精製後に両方の立体異性体が存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）は、δ（ｐｐｍ）：８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，６Ｈ）、および２．６２（ｓ，３Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝４０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
(実施例７９）
化合物２４４の合成
【０５１６】
【化２５８】
2009537546.tif 000234
メチルヒドラジンの使用により、ＨＰＬＣ精製後に純粋なヒドラゾン２４４（３ｍｇ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）は、δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）４．４０（ｄｄ，２Ｈ）４．２１（ｓ，２Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、および２．２８（ｓ，３Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝３９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
(実施例８０）
化合物２４５の合成
【０５１８】
【化２５９】
2009537546.tif 000235
メチルヒドラジンの使用により、ＨＰＬＣ精製後に純粋なヒドラゾン２４５（４ｍｇ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）は、δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）４．５５（ｄｄ，２Ｈ）４．２１（ｓ，２Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、および２．１８（ｓ，３Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝３９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１９】
実施例８１〜８２のオキシムエーテルアナログの一般的な合成手順
５０ｍｇのメチルケトン２４１を含む２ｍＬのピリジンを含むマイクロ波バイアルに、１００ｍｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。この混合物を、１５０℃で１０分間加熱し、その後、ＬＣ／ＭＳは、オキシム形成およびＴＩＰＳ加溶媒分解が完全に進行したことを示した。得られた生成物は、異性体混合物（典型的には、約３：１の比）として形成され、これを、ＨＰＬＣによって分離可能であった。Ｃ１８カラムでのＨＰＬＣによる精製により、純粋な化合物として最終生成物を得た。注記しない限り、主な異性体の特徴づけデータを示す。
【０５２０】
(実施例８１）
化合物２４６の合成
【０５２１】
【化２６０】
2009537546.tif 000236
一般的手順でヒドロキシルアミンを使用して、４ｍｇオキシム２４６を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）は、δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）４．５６（ｓ，２Ｈ）４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、および２．２８（ｓ，３６Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝３８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
(実施例８２）
化合物２４７の合成
【０５２３】
【化２６１】
2009537546.tif 000237
一般的手順で塩酸メトキシルアミンを使用して、８ｍｇオキシム２４７を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）４．６０（ｓ，２Ｈ）４．３０（ｓ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、および２．２２（ｓ，３Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
オレフィン２５０アセトアミド２５１の調製手順
アルコール２４２を含む１ｍＬの乾燥アセトニトリルに、５０ｕＬ  ＴＦＡを添加する。反応物を密封し、反応が完了するまで撹拌する。１６時間後、ＬＣ／ＭＳは、全出発材料が消費され、アセトアミド２５１に対するオレフィン２５０の比率が約１：１であることを示した。粗反応混合物を、精製のためにＨＰＬＣに注入し、それぞれ８ｍｇおよび９ｍｇの純粋な生成物を得た。
【０５２５】
(実施例８３）
化合物２５０の合成
【０５２６】
【化２６２】
2009537546.tif 000238
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、δ（ｐｐｍ）：９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）５．０８（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、および２．０６（ｓ，３Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝３６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
(実施例８４）
化合物２５１の合成
【０５２８】
【化２６３】
2009537546.tif 000239
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）は、δ（ｐｐｍ）：９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）４．８２（ｓ，２Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，６Ｈ）、および１．７１（ｓ，３Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２９】
(実施例８５）
化合物２７７の合成
【０５３０】
【化２６４】
2009537546.tif 000240
化合物５６２（ＷＯ２００５／０７５４７５号を参照のこと、８．５５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および５６３（８．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７５ｍＬ）の溶液を、０℃に冷却し、Ａｒ下でＴＨＦ（４５ｍＬ）中に予め希釈したＬｉＨＭＤＳ（６４．６ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）で処理した。溶液を、２時間にわたて室温に段階的に加温する。反応混合物を、０℃に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）をゆっくり添加した。ＴＨＦを真空下で除去し、粗混合物を、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁した。生成物を濾過し、オーブン真空を使用して乾燥させて、固体として５６４（１６．６５ｇ、粗、１００％超）を得、これをさらに精製しなかった。
【０５３１】
【化２６５】
2009537546.tif 000241
ビスフェノール５６４（１６．６５ｇ、粗）を含むＤＭＦ（２５０ｍＬ）の溶液に、ピリジン（８．３ｍＬ、１０２．４ｍｍｏｌ）を添加した。これに、クロロギ酸エチル（６．９ｍＬ、８５．３ｍｍｏｌ）を慎重に（発熱する）添加し、次いで、反応物を、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、その後に６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびいくらかのＨ２Ｏで反応停止した。有機層を、Ｈ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル（３／２−酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物５６６（８．５ｇ、５２％−２工程）を得た；
【０５３２】
【化２６６】
2009537546.tif 000242
ビスカーボナート５６６（８．９３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を含むフラスコ中に、ＴＨＦ（１４２ｍＬ、０．１Ｍ）を添加した。窒素雰囲気下で、ＤＭＡＰ（１．９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物一晩撹し、その際に、反応物がスラッジ状になることが認められるので、ＤＭＡＰ（１．９ｇ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）を添加し、１時間完全に撹拌した。反応物を、水および１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）で反応停止し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２回）で洗浄し、その後にブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮してモノカルボン酸塩５６７（８．３ｇ、１００％超）を得、これをさらに精製しなかった；
【０５３３】
【化２６７】
2009537546.tif 000243
フェノール５６７（１８．６２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＴＨＦ（１７０ｍＬ、０．２Ｍ）を添加し、その後に２−トリメチルシラニル−エタノール（１４．３ｍＬ、９９．７ｍｍｏｌ、３当量）およびトリフェニルホスフィン（１７．３ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後にＤＩＡＤ（２１．４ｍＬ、９９．７ｍｍｏｌ、３当量）を１０分間にわたってゆっくり添加した。数時間後に反応が完了し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥後、濾過し、真空下で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７／３）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、淡褐色オイルとして化合物５６８を得た。
【０５３４】
【化２６８】
2009537546.tif 000244
【０５３５】
【化２６９】
2009537546.tif 000245
化合物５６８（１５．９６ｇ、５．２ｍｍｏｌ  １当量）を含むフラスコに、ＴＨＦ（８０ｍＬ、０．３Ｍ）およびＤＭＡＰ（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。個別に、Ｋ２ＣＯ３（６．７ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解し、反応物に移した。反応が完了した後、これを、酢酸エチルで希釈し、水で反応停止した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フェノール２６７として、褐色固体を得た（１５．４ｇ）。
【０５３６】
【化２７０】
2009537546.tif 000246
【０５３７】
【化２７１】
2009537546.tif 000247
フェノール２６７（８．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１３０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した。容易に調製されたジフェニルメチルヒドロジン（６．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、一度に添加した。混合物を、７０℃で３時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）によってモニタリングした。反応完了後、溶液を室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィによって精製して、白色固体として生成物２６８（７．７８ｇ、４０％）を得た。
【０５３８】
【化２７２】
2009537546.tif 000248
【０５３９】
【化２７３】
2009537546.tif 000249
イミド２６８（６．１８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５５ｍＬ、０．１５Ｍ）、ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ、１５当量）、および水（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。これに、ＬｉＢＨ４（１２．３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ、３当量、２Ｍ  ＴＨＦ）を滴下した。混合物を、窒素下にて０℃で１時間および室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。これに、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、これを蒸発乾燥させて、２６９（６．２ｇ）の油性粗生成物を得た。
【０５４０】
粗生成物２６９を、無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．２ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ、６当量）、および無水酢酸（３．１ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を、窒素下にて室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。これを、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回（２×１００ｍＬ）抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濃縮して、２７０（６．４５ｇ）の粗生成物を得た。
【０５４１】
粗生成物２７０を、窒素下で、無水ジクロロメタン（８０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。この溶液に、２，６−ルチジン（４．７ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ、５当量）、トリエチルシラン（１９．４ｍＬ、１２１．２ｍｍｏｌ、１５当量）を添加し、次いで、トリメチルシリルトリフラート（２．２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。混合物を、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。これを、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回（２×５０ｍＬ）抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、不純物のない所望の７１（３工程で１．２ｇ）を得た。
【０５４２】
【化２７４】
2009537546.tif 000250
化合物２７１（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、０℃に冷却し、その後にＴＢＡＦ．ｘＨ２Ｏ（７６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応終了時に、酢酸エチルで希釈し、水で反応停止した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。固体を、ヘキサンで洗浄し、濾過し、風乾した。フェノール２７２として赤色固体を得た（８４０ｍｇ、質量回収率９０％）。
【０５４３】
【化２７５】
2009537546.tif 000251
【０５４４】
【化２７６】
2009537546.tif 000252
化合物２７２（８４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ、０．１Ｍ）およびＣＳ２ＣＯ３（８５５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。５分間の撹拌後、Ｔｆ２ＮＰｈ（５６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応終了時に、酢酸エチルで希釈し、水で反応停止した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２／３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィを実施して、２７３（５３０ｍｇ、質量回収率５０％）を得た。
【０５４５】
【化２７７】
2009537546.tif 000253
トリフラート２７３（２８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ、０．１２Ｍ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．２当量）、ｄｐｐｐ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．３当量）、およびＴＥＡ（１２０μｌ、０．８ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。反応容器を、三方弁に接続し、ＣＯで数回ガス抜き／フラッシングを行った。次いで、反応物を６０℃に加温し、これを数時間継続した。次いで、反応物を冷却し、不活性大気でフラッシングし、その後にＣｓ２ＣＯ３（３５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３当量）およびヨードメタン（１１０μＬ、１．８ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、数時間後、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２／３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィを実施して、褐色固体として２７４を得た（１７５ｍｇ、収率７１％）。
【０５４６】
【化２７８】
2009537546.tif 000254
エステル２７４（５５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ、０．５Ｍ）を添加した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応が完了するまで撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、これをそのまま使用した。酸２７５の淡黄色固体を得た。
【０５４７】
【化２７９】
2009537546.tif 000255
酸２７５（２９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（２３０μｌ、１．３ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。５分後、Ｎ，Ｎ  ジメチルアミン（１．１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、５当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応終了時に、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（４／１−酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物２７６として白色泡を得た（２１０ｍｇ、収率６９％）。
【０５４８】
【化２８０】
2009537546.tif 000256
化合物２７６の脱保護により、化合物２７７を得た：
【０５４９】
【化２８１】
2009537546.tif 000257
。
【０５５０】
(実施例８６）
化合物２８０の合成
【０５５１】
【化２８２】
2009537546.tif 000258
フェノール２７７（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（３ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、その後、Ｃｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。これを、５分間撹拌し、その後にｐ−メトキシ臭化ベンジル（５５μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加する。完了後、反応物を室温に冷却し、その後にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水で反応停止した。これを、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗固体を、ヘキサン／エチルエーテル（１／１，ｖ／ｖ）で洗浄し、これをそのまま使用した。
【０５５２】
【化２８３】
2009537546.tif 000259
ラクタム２７８（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．１Ｍ）中で撹拌し、ＮａＨＭＤＳ（２２０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。これを５分間撹拌し、その後にヨードメタン（２０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、水で反応停止した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１／３−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物２７９（４１ｍｇ、４２％）を得た。
【０５５３】
【化２８４】
2009537546.tif 000260
【０５５４】
【化２８５】
2009537546.tif 000261
化合物２７９の脱保護によって、化合物２８０を得た。
【０５５５】
【化２８６】
2009537546.tif 000262
。
【０５５６】
(実施例８７）
化合物２８２の合成
【０５５７】
【化２８７】
2009537546.tif 000263
フェノール２０５（７．４３ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ、０．１Ｍ）溶液を、約−２０℃に冷却し、次いで、ＮａＨＭＤＳ（２２．５５ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）で処理した。クロロギ酸エチル（１．５８ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下するが、非常に迅速にこれを行い、反応物を窒素雰囲気下にて−２０℃で１０分間撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、Ｈ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物２５２（８．５ｇ、定量）を得た。これをさらに精製しなかった：
【０５５８】
【化２８８】
2009537546.tif 000264
中間体２５２（９．４５ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１６７ｍＬ、０．１Ｍ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（６．５５ｇ、２５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で０．５時間撹拌し、その際に酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで反応停止した。水層を、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで際抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２回）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン／ジエチルエーテル（１／１）でトリチュレートして、不純物のない固体フェノール２５３（６．０ｇ、８８％）を得た：
【０５５９】
【化２８９】
2009537546.tif 000265
フェノール２５３（５．９８ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４６ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．８４ｇ、３６．４５ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌し、その後にパラ−メトキシ臭化ベンジル（４．１８ｍＬ、２９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌し、その際に水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３／７−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、所望の生成物２５４（４．５４ｍｇ、５９％）を得た：
【０５６０】
【化２９０】
2009537546.tif 000266
ＴＨＦ（８５．６ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解したカルボナート  ２５４（４．５４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．５２３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ水溶液（１．０８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を含む水（４３ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で４５分間撹拌し、その際に酢酸エチルおよび水で希釈する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化し、生成物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を、水（２回）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮して、不純物のない生成物２５５（４．２５ｇ、１００％）を得た。これをさらに精製しなかった：
【０５６１】
【化２９１】
2009537546.tif 000267
フェノール２５５（４．２５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１３０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌し、その際にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．６７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温に加温しながら窒素雰囲気下で３時間撹拌した。完了時に、混合物を、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで反応停止した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（２／３−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、所望のトリフラート２５６（４．２６５ｇ、８４％）を得た：
【０５６２】
【化２９２】
2009537546.tif 000268
トリフラート２５６（２．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）（６７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５６ｍＬ）および水（５．６ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、高真空下で脱気し（５分間）、バルーン由来の一酸化炭素でフラッシングした。フラッシングを、数回繰り返した。ＴＥＡ（１．１３ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を導入した。混合物を、ＣＯ雰囲気下にて６５℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．８４４ｍＬ、１３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィ（４／１−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、メチルエステル生成物２５７（１．２９ｇ、７７％）を得た：
【０５６３】
【化２９３】
2009537546.tif 000269
ＴＨＦ（２５．８ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解したエステル２５７（１．２９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ水溶液（３２５ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）（１２．９ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で４時間撹拌し、その際に酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、ブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮して、不純物のない生成物２５８（１．２４ｇ、１００％）を得た。これをさらに精製しなかった：
【０５６４】
【化２９４】
2009537546.tif 000270
ＨＡＴＵ（０．０４０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）と５分間撹拌したカルボン酸２５８（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．７ｍＬ）溶液を、ピペリジン（２１μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌し、その際に酢酸エチルで希釈し、水で反応停止した。飽和有機層を、ＮＨ４Ｃｌ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０〜５％−メタノール／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物２８１（３８．９ｍｇ、定量）を得た：
【０５６５】
【化２９５】
2009537546.tif 000271
ＴＦＡ（ＴＥＳを添加しない）を使用して前記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物２８２（２１．９ｍｇ、７３％−２工程）を得た：
【０５６６】
【化２９６】
2009537546.tif 000272
。
【０５６７】
(実施例８８）
化合物２８４の合成
【０５６８】
【化２９７】
2009537546.tif 000273
化合物２８１と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物２８４（４０ｍｇ、定量）を得た：
【０５６９】
【化２９８】
2009537546.tif 000274
化合物２８２と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物２８４（２５．３ｍｇ、７７％−２工程）を得た：
【０５７０】
【化２９９】
2009537546.tif 000275
。
【０５７１】
(実施例８９）
化合物２８６の合成
【０５７２】
【化３００】
2009537546.tif 000276
化合物２８１と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物２８５（３０ｍｇ）を得た：
【０５７３】
【化３０１】
2009537546.tif 000277
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物２８５（１９．３ｍｇ、５９％−２工程）を得た：
【０５７４】
【化３０２】
2009537546.tif 000278
。
【０５７５】
(実施例９０）
化合物２８７の合成
【０５７６】
【化３０３】
2009537546.tif 000279
上記と類似の手順を使用したアミドの形成により、所望の生成物２８６（２６ｍｇ）を得た：
【０５７７】
【化３０４】
2009537546.tif 000280
化合物２６５と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物２７１（１３．１ｍｇ、４０％−２工程）を得た：
【０５７８】
【化３０５】
2009537546.tif 000281
。
【０５７９】
(実施例９１）
化合物２８９の合成
【０５８０】
【化３０６】
2009537546.tif 000282
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物２８８（２４ｍｇ）を得た：
【０５８１】
【化３０７】
2009537546.tif 000283
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物２８９（１１ｍｇ、４６％−２工程）を得た：
【０５８２】
【化３０８】
2009537546.tif 000284
。
【０５８３】
(実施例９２）
化合物２９１の合成
【０５８４】
【化３０９】
2009537546.tif 000285
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物２９０（２０ｍｇ）を得た：
【０５８５】
【化３１０】
2009537546.tif 000286
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物２９１（１２ｍｇ、６４％−２工程）を得た：
【０５８６】
【化３１１】
2009537546.tif 000287
。
【０５８７】
(実施例９３）
化合物２９２の合成
【０５８８】
【化３１２】
2009537546.tif 000288
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物２９２ａ（２５ｍｇ）を得た：
【０５８９】
【化３１３】
2009537546.tif 000289
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物２９２（１５．１ｍｇ、６８％−２工程）を得た：
【０５９０】
【化３１４】
2009537546.tif 000290
。
【０５９１】
(実施例９４）
化合物２９４の合成
【０５９２】
【化３１５】
2009537546.tif 000291
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物２９３（２０ｍｇ）を得た：
【０５９３】
【化３１６】
2009537546.tif 000292
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物２９４（９．７ｍｇ、６６％−２工程）を得た：
【０５９４】
【化３１７】
2009537546.tif 000293
。
【０５９５】
(実施例９５）
化合物２９６の合成
【０５９６】
【化３１８】
2009537546.tif 000294
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物２８０（２７ｍｇ）を得た：
【０５９７】
【化３１９】
2009537546.tif 000295
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物２９６（１５ｍｇ、７３％−２工程）を得た：
【０５９８】
【化３２０】
2009537546.tif 000296
。
【０５９９】
(実施例９６）
化合物２９８の合成
【０６００】
【化３２１】
2009537546.tif 000297
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物２９７（２６ｍｇ）を得たが、ＮＭＲによって完全に特徴づけなかった；ＭＳ：５９１（Ｍ＋１）。
【０６０１】
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物２９８（１３．６ｍｇ、５０％−２工程）を得た：
【０６０２】
【化３２２】
2009537546.tif 000298
。
【０６０３】
(実施例９７）
化合物３０１の合成
【０６０４】
【化３２３】
2009537546.tif 000299
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物２９９（４５ｍｇ）を得たが、ＮＭＲによって完全に特徴づけなかった；ＭＳ：７８２（Ｍ＋１）。
【０６０５】
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３００（４５ｍｇ）を得たが、いかなる精製（トリチュレーション）もＮＭＲによる完全な特徴づけも行わなかった；ＭＳ：６６２（Ｍ＋１）。
【０６０６】
中間体３００（４５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（２７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＴＢＡＦを複数回に分けて添加しながら窒素雰囲気下にて６５℃で２日間撹拌し、その際に酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで反応停止し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで（ｐＨ２に）酸性化した。所望の生成物を、水層に抽出した。したがって、真空下で水を除去し、次いで、その結果生じた固体を塩化メチレンに懸濁した。固体の塩を濾取し、所望の生成物は有機物に溶解されており、この有機物を真空下で濃縮して、高純度の３０１（８．９ｍｇ、４１％−３工程）を得た；
【０６０７】
【化３２４】
2009537546.tif 000300
。
【０６０８】
(実施例９８）
化合物３０３の合成
【０６０９】
【化３２５】
2009537546.tif 000301
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３０２（２２ｍｇ）を得た：
【０６１０】
【化３２６】
2009537546.tif 000302
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３０３（１４ｍｇ、６７％−２工程）を得た：
【０６１１】
【化３２７】
2009537546.tif 000303
。
【０６１２】
(実施例９９）
化合物３０５の合成
【０６１３】
【化３２８】
2009537546.tif 000304
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３０４（２２ｍｇ）を得た：
【０６１４】
【化３２９】
2009537546.tif 000305
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３０５（１３ｍｇ、５６％−２工程）を得た：
【０６１５】
【化３３０】
2009537546.tif 000306
。
【０６１６】
(実施例１００）
化合物３０７の合成
【０６１７】
【化３３１】
2009537546.tif 000307
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３０６（２２ｍｇ）を得た：
【０６１８】
【化３３２】
2009537546.tif 000308
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３０７（１１．５ｍｇ、５３％−２工程）を得た：
【０６１９】
【化３３３】
2009537546.tif 000309
。
【０６２０】
(実施例１０１）
化合物３０９の合成
【０６２１】
【化３３４】
2009537546.tif 000310
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物２９３（２４ｍｇ）を得た：
【０６２２】
【化３３５】
2009537546.tif 000311
上記ｃと類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３０９（１４．１ｍｇ、５３％−２工程）を得た：
【０６２３】
【化３３６】
2009537546.tif 000312
。
【０６２４】
(実施例１０２）
化合物３１１の合成
【０６２５】
【化３３７】
2009537546.tif 000313
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３１０（２０ｍｇ）を得た：
【０６２６】
【化３３８】
2009537546.tif 000314
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３１１（９．９ｍｇ、４７％−２工程）を得た：
【０６２７】
【化３３９】
2009537546.tif 000315
。
【０６２８】
(実施例１０３）
化合物３１３の合成
【０６２９】
【化３４０】
2009537546.tif 000316
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物２９７（２６ｍｇ、９１％）を得た：
【０６３０】
【化３４１】
2009537546.tif 000317
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３１３（１３ｍｇの２９７から８．６ｍｇ、８４％）を得た：
【０６３１】
【化３４２】
2009537546.tif 000318
。
【０６３２】
(実施例１０４）
化合物３１４の合成
【０６３３】
【化３４３】
2009537546.tif 000319
塩化メチレン（４００μＬ）に溶解した２９７（８ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２μＬ、０．０２８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下にて室温で撹拌し、その際に混合物をトルエン／ＴＨＦと繰り返し共沸させた。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（緩衝液なし）によって精製して、オキサゾリン最終生成物３１４（２．３ｍｇ、３０％）を得た；
【０６３４】
【化３４４】
2009537546.tif 000320
。
【０６３５】
(実施例１０５）
化合物３１６の合成
【０６３６】
【化３４５】
2009537546.tif 000321
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３１５（２０ｍｇ）を得た：
【０６３７】
【化３４６】
2009537546.tif 000322
上記と類似の様式で本化合物を作製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物３１６（１９ｍｇ、６６％−２工程）を得た：
【０６３８】
【化３４７】
2009537546.tif 000323
。
【０６３９】
(実施例１０６）
化合物３２０の合成
【０６４０】
【化３４８】
2009537546.tif 000324
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３１８（２３ｍｇ）を得た：
【０６４１】
【化３４９】
2009537546.tif 000325
塩化メチレン（０．４００ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した３１８（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾニウムヘキサフルオロホスファート（１５ｍｇ、０．０５５）およびトリエチルアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下にて室温で１日撹拌し、次いで、４０℃で２日間撹拌し、この時点で、反応が完了した。混合物を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（９／１−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の１，３，４−オキサジアゾール３１９（１５ｍｇ、７８％）を得た：
【０６４２】
【化３５０】
2009537546.tif 000326
上記と類似の様式で本化合物を作製し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物３２０（１５ｍｇの３１９から６ｍｇ、３３％）を得た：
【０６４３】
【化３５１】
2009537546.tif 000327
。
【０６４４】
(実施例１０７）
化合物３２６の合成
【０６４５】
【化３５２】
2009537546.tif 000328
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１１、５６、１９９１年、３５４９を参照のこと。アセチレン２３４（８００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃のＴＨＦ（５ｍＬ、０．３Ｍ）中で撹拌し、その後に、ジシクロヘキシルボラン（１０ｍＬ、８当量）を新たに調製した。Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｃｏｌｌ．ｖｏｌ．、１０、２００４年、ｐ．２７３を参照のこと。反応物を一晩撹拌し、この反応の完了時に、酢酸エチルと共に１０％クエン酸中で２０分間撹拌した。有機層を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、酸３２３を得た。
【０６４６】
【化３５３】
2009537546.tif 000329
【０６４７】
【化３５４】
2009537546.tif 000330
化合物３２４を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０６４８】
【化３５５】
2009537546.tif 000331
酸３２３（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（３ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（１５１μＬ、０．８ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。５分後、ＮＨ３（２．８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、５当量、０．５Ｍジオキサン）を添加した。反応完了時に、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（４／１−酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物３２５として黄色非晶質固体を得た。
【０６４９】
【化３５６】
2009537546.tif 000332
【０６５０】
【化３５７】
2009537546.tif 000333
化合物３２６を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０６５１】
【化３５８】
2009537546.tif 000334
。
【０６５２】
(実施例１０７）
化合物３２８の合成
【０６５３】
【化３５９】
2009537546.tif 000335
アミド３２５（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）に、ピリジン（１ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（３０μｌ、０．３８ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応物を一晩撹拌し、この反応の完了時に、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３／２−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物３２７として黄色非晶質固体を得た。ＭＳ：５１８．１５（Ｍ＋１）。
【０６５４】
【化３６０】
2009537546.tif 000336
化合物３２８を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０６５５】
【化３６１】
2009537546.tif 000337
。
【０６５６】
(実施例１０８）
化合物３３０の合成
【０６５７】
【化３６２】
2009537546.tif 000338
酸３２２（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（１ｍＬ、０．０５Ｍ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（３０μｌ、０．１８ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。５分後、ＮＨＭｅ２（９０μＬ、０．２ｍｍｏｌ、３当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応完了時に、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（４／１−酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物３２９として白色泡（２１０ｍｇ、収率６９％）を得た。
【０６５８】
【化３６３】
2009537546.tif 000339
【０６５９】
【化３６４】
2009537546.tif 000340
化合物３３０を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０６６０】
【化３６５】
2009537546.tif 000341
。
【０６６１】
(実施例１０９）
化合物３３２の合成
【０６６２】
【化３６６】
2009537546.tif 000342
酸３２２（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．０５Ｍ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。５分後、ピペリジン（３０μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応完了時に、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（４／１−酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物３３１として黄色非晶質固体を得た。
【０６６３】
【化３６７】
2009537546.tif 000343
【０６６４】
【化３６８】
2009537546.tif 000344
化合物３３２を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０６６５】
【化３６９】
2009537546.tif 000345
。
【０６６６】
(実施例１１０）
化合物３３６の合成
【０６６７】
【化３７０】
2009537546.tif 000346
マイクロ波バイアル中に、トリフラート２１６（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ、０．０５Ｍ）を添加し、その後、ＬｉＣｌ（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、その後に３−エトキシ−３−オキソプロピル亜鉛ブロミド（２６０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、バイアルに、１２０℃のマイクロ波を１０分間照射した。完了後、反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２／３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィを実施して、褐色固体として３３３を得た。
【０６６８】
【化３７１】
2009537546.tif 000347
エステル３３３（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ、０．０５Ｍ）を添加した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を添加し、反応が完了するまで撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そのまま使用した。淡黄色固体の酸３３４を得た。
【０６６９】
【化３７２】
2009537546.tif 000348
酸３３４（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（１ｍＬ、０．０５Ｍ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（２５μｌ、０．１８ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。５分後、ＮＨＭｅ２（９０μＬ、０．２ｍｍｏｌ、３当量、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。反応完了時に、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（９／１−酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物３３５として白色泡（１５ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０６７０】
【化３７３】
2009537546.tif 000349
化合物３３６を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０６７１】
【化３７４】
2009537546.tif 000350
。
【０６７２】
(実施例１１１）
化合物４６１の合成
【０６７３】
【化３７５】
2009537546.tif 000351
遊離８−フェノールＣ５−メチルエーテル（実施例７１、化合物５）から出発して、標準的な順序は、保護、ラクタムのメチル化、および最終生成物への脱保護である。ＨＰＬＣ精製後、５ｍｇの最終生成物を、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０６７４】
【化３７６】
2009537546.tif 000352
。
【０６７５】
(実施例１１２）
化合物３３９の合成
【０６７６】
【化３７７】
2009537546.tif 000353
マイクロ波バイアル中に、トリフラート２５６（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ、０．０５Ｍ）を添加し、その後、ＴＥＡ（５１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）、ギ酸（６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次いで、バイアルに、１３０℃のマイクロ波を１０分間照射した。完了後、反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２／３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィを実施して、褐色固体として３３８（４８ｍｇ、収率８８％）を得た。
【０６７７】
【化３７８】
2009537546.tif 000354
化合物３３９を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０６７８】
【化３７９】
2009537546.tif 000355
。
【０６７９】
(実施例１１３）
化合物３４４の合成
【０６８０】
【化３８０】
2009537546.tif 000356
無水トルエン（３．４ｍＬ）に懸濁したカルボン酸２５８（３３０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１６５ｍＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で４５分間撹拌し、その際にトリメチルシリルエタノール（１．７ｍＬ）を添加し、反応物を６５℃に加熱した。６０℃で１５時間の撹拌後（２回分の０．０５ｍＬのジフェニルホスホリルアジドおよびＴＥＡを反応物に添加し、その間に反応完了を促進した）、反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をトルエンと共沸して、トリメチルシリルエタノールを除去した。得られた残渣を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで１回、水で２回、およびブラインで１回洗浄した。次いで、有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１／３−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、所望のカルバメート３４０（２９７ｍｇ、７２％）を得た：
【０６８１】
【化３８１】
2009537546.tif 000357
ＤＭＦ（１．３３ｍｌ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却したカルバメート３４０（８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、６０％鉱物油）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。塩化アセチル（１４．３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ／飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。有機層を、ＬｉＣｌ水溶液（２回）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。さらに精製せずに、所望の生成物３４１（８１ｍｇ、収率９５％）を得た；ＭＳ：６４４（Ｍ＋１）。
【０６８２】
ＴＨＦ（１．３３ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した３４１（８１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（７６．５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温に加温しながら窒素雰囲気下にて０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。有機層を、ブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０−１０％−メタノール／酢酸エチル）によって精製して、固体として所望の生成物３４２（６０ｍｇ、９０％−２工程）を得た：
【０６８３】
【化３８２】
2009537546.tif 000358
ＤＭＦ（０．６００ｍｌ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却したアニリン３４２（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、６０％鉱物油）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。ヨードメタン（５μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、３０分間撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。有機層を、ＬｉＣｌ水溶液（２回）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０−１０％−メタノール／酢酸エチル）によって精製して、固体として所望の生成物３４３（１５．８ｍｇ、５１％）を得た：
【０６８４】
【化３８３】
2009537546.tif 000359
上記と類似の様式で本化合物を作製し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物３４４（１５．８ｍｇの３４３から８．６ｍｇ、５５％）を得た：
【０６８５】
【化３８４】
2009537546.tif 000360
。
【０６８６】
(実施例１１４）
化合物３５１の合成
【０６８７】
【化３８５】
2009537546.tif 000361
塩化メチレン（１０ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却したクロロスルホニルイソシアナート（４０８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルエタノール（０．４１１ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下にて３０分間撹拌し、次いで、これをその後の反応のための０．３Ｍ塩化メチレン溶液として直接使用し、さらなる精製や特徴づけを行わなかった。
【０６８８】
ＤＭＦ（１．１ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した３４０（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７．３ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、６０％鉱物油）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。ヨードメタン（１２．５μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、３０分間撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、水で反応停止した。有機層を、ＬｉＣｌ水溶液（２回）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。さらに精製せずに、所望の生成物３４６（１０５ｍｇ、収率９５％）を得た；ＭＳ：６１６（Ｍ＋１）。
【０６８９】
ＴＨＦ（１．７ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した３４６（１０５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温に加温しながら窒素雰囲気下にて０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１／９−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、固体として所望の生成物３４７（５５ｍｇ、７１％−２工程）を得た：
【０６９０】
【化３８６】
2009537546.tif 000362
塩化メチレン（１．１ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解したアニリン３４７（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびスルファモイルクロリド３４５（０．５ｍＬ、０．５５ｍｍ、新たに調製した０．３Ｍ  ＤＣＭ溶液）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。有機層を、ブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。さらなる精製や特徴づけを行わずに、所望の生成物３４８（８３ｍｇ、収率１００％超）を得た；ＭＳ：６９５（Ｍ＋１）。
【０６９１】
アセトニトリル（２ｍｌ）に溶解したスルホニル尿素３４８（８３ｍｇの粗生成物、約０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、次いで、ヨードメタン（２７．５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。その時点で、反応物の変換が５０％進行していたので、ＭｅＩおよびＤＩＰＥＡの類似の等価物を添加して、反応の完了をさらに２時間誘導した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。さらなる精製や特徴づけを行わずに、所望の生成物３４９（８５ｍｇ、収率１００％超）を得た；ＭＳ：７０９（Ｍ＋１）。
【０６９２】
ＴＨＦ（１．１ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した３４９（８５ｍｇの粗生成物、約０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１／９−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、固体として所望の生成物３５０（５０ｍｇ、８０％−３工程）を得た：
【０６９３】
【化３８７】
2009537546.tif 000363
上記と類似の様式で本化合物を作製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（緩衝液なし）によって精製して、遊離親生成物として所望の生成物３５１（１５ｍｇの３５０から８ｍｇ、６８％）を得た：
【０６９４】
【化３８８】
2009537546.tif 000364
。
【０６９５】
(実施例１１５）
化合物３５３の合成
【０６９６】
【化３８９】
2009537546.tif 000365
ＤＭＦ（０．６２ｍＬ）に溶解したスルホニル尿素３５０（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、２分間撹拌した。ヨードメタン（１２μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。有機層を、ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３／７−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、固体として所望の生成物３５２（３６ｍｇ、定量）を得た：
【０６９７】
【化３９０】
2009537546.tif 000366
上記と類似の様式で本化合物を作製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（緩衝液なし）によって精製して、遊離親生成物として所望の生成物３５３（３６ｍｇの３５２から２５ｍｇ、８８％）を得た：
【０６９８】
【化３９１】
2009537546.tif 000367
。
【０６９９】
(実施例１１６）
化合物３５４の合成
【０７００】
【化３９２】
2009537546.tif 000368
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中での化合物１０３（実施例４１、５００ｍｇ）のＬｉＢＨ４還元により、主生成物として３３０ｍｇのアミン様中間体を得た。過剰なトリエチルシランを含むＴＦＡ／ＤＣＭでのアミン様物質（ａｍｉｎａｌ）のさらなる還元により、ラクタム３５４を得た。この生成物のＨＰＬＣ精製により、６ｍｇの主な還元位置異性体を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）は、δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）４．３５（ｓ，２Ｈ）４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、および３．８０（ｓ，３Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝４７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０１】
(実施例１１７）
化合物３５５の合成
【０７０２】
【化３９３】
2009537546.tif 000369
８０ｍｇのＤＭＢラクタム生成物３５４を含む５ｍＬのＡｃＯＨに、２００ｍｇ無水コハク酸を添加した。反応物を、１２０℃で一晩加熱した。希釈物を除去し、８０ｍｇの粗イミド生成物を、８０℃での１ｍＬ  ＴＦＡでの処理に供する。６０ｍｇの粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１ｍｇの環状イミド３５５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）は、δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｂｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）４．２５（ｓ，２Ｈ）４．１８（ｓ，２Ｈ）、および３．０５（ｄｄ，４Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝４０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
(実施例１１８）
化合物３５９の合成
【０７０４】
【化３９４】
2009537546.tif 000370
オレフィン３２１（１０２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、０．３Ｍ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で撹拌し、その後にオゾン分解に供した。完了後、反応物に、硫化ジメチル（１５０μＬ）を添加し、反応物を一晩撹拌し、その後に酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１／３−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物３５６（９５ｍｇ、収率９５％）を得た。
【０７０５】
【化３９５】
2009537546.tif 000371
【０７０６】
【化３９６】
2009537546.tif 000372
アルデヒド３５６（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＮａＣＮＢＨ３（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）と共に０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、０．３Ｍ）、メチルアミン（３５μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、１．１当量、２Ｍ  ＴＨＦ）、および酢酸（２μＬ、０．０３ｍｍｏｌ、０．５当量）中で撹拌した。反応物を一晩撹拌し、その後に酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗アミン３５７を得た。これを、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解し、その後にＴＥＡ（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、３当量）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．５当量）、およびＭｓＣｌ（８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。完了後、反応物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、その後にシリカゲルでのクロマトグラフィ（酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物３５８を得た。
【０７０７】
【化３９７】
2009537546.tif 000373
【０７０８】
【化３９８】
2009537546.tif 000374
化合物３５９を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０７０９】
【化３９９】
2009537546.tif 000375
。
【０７１０】
(実施例１１９）
化合物３６１の合成
【０７１１】
【化４００】
2009537546.tif 000376
ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した化合物１０９（実施例４５、５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）（０．１００ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。対応するアリールブロミド（本発明者らの２００６年の出願でも調製）（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、Ｈ２Ｏ、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１／１−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物３６０（２４ｍｇ、３７％）を得た：
【０７１２】
【化４０１】
2009537546.tif 000377
中間体３６０（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．１ｍＬ）で処理した。反応混合物を、不活性雰囲気下にて室温で一晩撹拌し、その際に混合物をトルエン／ＴＨＦで繰り返し共沸した。固体を、エーテル／メタノール（３／１）中でトリチュレートして、親（白色）固体として所望の生成物３６１（１３．５ｍｇ、６８％）を得た：
【０７１３】
【化４０２】
2009537546.tif 000378
。
【０７１４】
(実施例１２０）
化合物３６３の合成
【０７１５】
【化４０３】
2009537546.tif 000379
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３６２（１２ｍｇ、２１％）を得た：
【０７１６】
【化４０４】
2009537546.tif 000380
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３６３（８ｍｇ、８３％）を得た：
【０７１７】
【化４０５】
2009537546.tif 000381
。
【０７１８】
(実施例１２１）
化合物３６７の合成
【０７１９】
【化４０６】
2009537546.tif 000382
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３６４（２０ｍｇ、５７％）を得た：
【０７２０】
【化４０７】
2009537546.tif 000383
ＴＨＦ（０．６００ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）に溶解したエチルエステル３６４（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＬｉＯＨ水溶液（６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、その際に酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（溶液がｐＨ＝３になるまで）、生成物を、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮して、不純物のない生成物３６５（２０ｍｇ、１００％）を得た。これをさらに精製しなかった；ＭＳ：５９４（Ｍ＋１）。
【０７２１】
ＨＡＴＵ（０．０２４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）と５分間撹拌したカルボン酸３６５（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．３２０ｍＬ）の溶液を、メチルアミン（８１μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌し、その際に、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。有機層を、水、ＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０−１０％−メタノール／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物３６６（１６ｍｇ、８２％）を得た：
【０７２２】
【化４０８】
2009537546.tif 000384
上記と類似の様式で本化合物を作製し、遊離親生成物として所望の生成物３６７（８ｍｇ、８３％）を得た：
【０７２３】
【化４０９】
2009537546.tif 000385
。
【０７２４】
(実施例１２２）
化合物３６９の合成
【０７２５】
【化４１０】
2009537546.tif 000386
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３６８（２０ｍｇ、７７％）を得た：
【０７２６】
【化４１１】
2009537546.tif 000387
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３６９（１５．５ｍｇ、９６％）を得た：
【０７２７】
【化４１２】
2009537546.tif 000388
。
【０７２８】
(実施例１２３）
化合物３７０の合成
【０７２９】
【化４１３】
2009537546.tif 000389
上記と類似の様式で本化合物を作製し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物３７０（１２．５ｍｇ、３８％）を得た：
【０７３０】
【化４１４】
2009537546.tif 000390
。
【０７３１】
(実施例１２４）
化合物３７２の合成
【０７３２】
【化４１５】
2009537546.tif 000391
化合物１０９を、トリフルオロエチルトリフラート（米国特許第５，９２２，７３７Ａ１号を参照のこと）で室温にて１日間アルキル化して、所望の生成物３７１（２０ｍｇ、６０％（１１ｍｇの回収した出発物質を含む））を得た：
【０７３３】
【化４１６】
2009537546.tif 000392
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３７２（１２．６ｍｇ、７８％）を得た：
【０７３４】
【化４１７】
2009537546.tif 000393
。
【０７３５】
(実施例１２５）
化合物３７４の合成
【０７３６】
【化４１８】
2009537546.tif 000394
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３７３（４５ｍｇ、６４％）を得た：
【０７３７】
【化４１９】
2009537546.tif 000395
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３７４（２６ｍｇ、７１％）を得た：
【０７３８】
【化４２０】
2009537546.tif 000396
。
【０７３９】
(実施例１２６）
化合物３７６の合成
【０７４０】
【化４２１】
2009537546.tif 000397
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３７５（２２ｍｇ、４３％）を得た：
【０７４１】
【化４２２】
2009537546.tif 000398
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３７６（１４ｍｇ、７７％）を得た：
【０７４２】
【化４２３】
2009537546.tif 000399
。
【０７４３】
(実施例１２７）
化合物３７８の合成
【０７４４】
【化４２４】
2009537546.tif 000400
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した化合物１０９（実施例４５、４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４．４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、６０％油分散物）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。先例となる文献によって調製された対応するトシラート（５２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で３０分間撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、ＬｉＣｌ水溶液（２回）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１−５％−メタノール／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物３７７（３２ｍｇ、５７％）を得た：
【０７４５】
【化４２５】
2009537546.tif 000401
上記と類似の様式で本化合物を作製し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物３７８（１４．６ｍｇ、４６％）を得た：
【０７４６】
【化４２６】
2009537546.tif 000402
。
【０７４７】
(実施例１２８）
化合物３８０の合成
【０７４８】
【化４２７】
2009537546.tif 000403
ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した化合物１０９（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、６０％鉱物油）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン（１８μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（１０．０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、ＬｉＣｌ水溶液（２回）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣  を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３／２−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物３７９（２８ｍｇ、５１％）を得た。これをさらに特徴づけなかった：ＭＳ：５９０（Ｍ＋１）。
【０７４９】
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３８０（１３ｍｇ、５８％）を得た：
【０７５０】
【化４２８】
2009537546.tif 000404
。
【０７５１】
(実施例１２９）
化合物３８２の合成
【０７５２】
【化４２９】
2009537546.tif 000405
ＤＭＳＯ（１．８７ｍＬ）に溶解した化合物１０９（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）（０．２４３ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。市販の１−ヨード−２−メチルプロパン（４３μＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、その時点で、アルキル化生成物は約３３％であった。反応をＨ２Ｏで停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、ＬｉＣｌ水溶液（２回）およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（４／１−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物３８１（３３ｍｇ、６２％（５２ｍｇの回収した出発物質を含む））を得た：
【０７５３】
【化４３０】
2009537546.tif 000406
。
【０７５４】
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３８２（２８ｍｇ、７３％）を含む）得た：
【０７５５】
【化４３１】
2009537546.tif 000407
。
【０７５６】
(実施例１３０）
化合物３８６の合成
【０７５７】
【化４３２】
2009537546.tif 000408
ピリジン（１ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却したアルコール３８３（１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トシルクロリド（２．２１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）とピリジン（１ｍＬ）との予め混合した溶液を添加した。反応物を、氷浴中で３０分間撹拌し、次いで、窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。その時点で、反応物を、氷冷Ｈ２Ｏで反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブライン（２回）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（７／３−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物３８４（８００ｍｇ、３７％）を得た：
【０７５８】
【化４３３】
2009537546.tif 000409
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３８５（５９ｍｇ、粗生成物の反応は、ＤＰに対して６６％完了した）を得た。これを、さらに精製や特徴付けを行わなかった；ＭＳ：６４７（Ｍ＋１）。
【０７５９】
上記と類似の様式で本化合物を作製し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物３８６（５ｍｇ）を得た：
【０７６０】
【化４３４】
2009537546.tif 000410
。
【０７６１】
(実施例１３１）
化合物３９０の合成
【０７６２】
【化４３５】
2009537546.tif 000411
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３８７（１２０ｍｇのラクタムから１００ｍｇ、６４％）：
【０７６３】
【化４３６】
2009537546.tif 000412
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３８８（９０ｍｇ、定量的に回収された粗生成物）を得た；ＭＳ：６８８（Ｍ＋１）。
【０７６４】
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３８９（４４ｍｇ、定量）を得た：
【０７６５】
【化４３７】
2009537546.tif 000413
上記と類似の様式で本化合物を作製し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物３９０（２１ｍｇ、４８％）を得た：
【０７６６】
【化４３８】
2009537546.tif 000414
。
【０７６７】
(実施例１３２）
化合物３９２の合成
【０７６８】
【化４３９】
2009537546.tif 000415
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３９１（４１ｍｇ、定量）を得た：
【０７６９】
【化４４０】
2009537546.tif 000416
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３９２（２５ｍｇ、７３％）を得た：
【０７７０】
【化４４１】
2009537546.tif 000417
。
【０７７１】
(実施例１３３）
化合物３９４の合成
【０７７２】
【化４４２】
2009537546.tif 000418
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３９３（３３．５ｍｇ、６３％）を得た。：
【０７７３】
【化４４３】
2009537546.tif 000419
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物３９４（１９ｍｇ、７０％）を得た：
【０７７４】
【化４４４】
2009537546.tif 000420
。
【０７７５】
(実施例１３４）
化合物３９８の合成
【０７７６】
【化４４５】
2009537546.tif 000421
１ｇの市販のアルコール３９５から本化合物を作製して、所望の生成物３９６（１．４６ｍｇ、６５％）を得た：
【０７７７】
【化４４６】
2009537546.tif 000422
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３９７（５９ｍｇ、粗生成物の反応は、ＤＰに対して６６％完了した）を得た。これを、さらに精製や特徴付けを行わなかった；ＭＳ：６４２（Ｍ＋１）。
【０７７８】
上記と類似の様式で本化合物を作製し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、遊離親生成物として所望の生成物３９８（７．２ｍｇ）を得た：
【０７７９】
【化４４７】
2009537546.tif 000423
。
【０７８０】
(実施例１３５）
化合物４００の合成
【０７８１】
【化４４８】
2009537546.tif 000424
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物３９９（２９ｍｇ、収率１００％−反応が５０％完了して、シリカゲルクロマトグラフィ後に３０ｍｇのラクタムが回収される生成物が得られると見なされる）を得た：
【０７８２】
【化４４９】
2009537546.tif 000425
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物４００（１８ｍｇ、７８％）を得た：
【０７８３】
【化４５０】
2009537546.tif 000426
。
【０７８４】
(実施例１３６）
化合物４０３および４０４の合成
【０７８５】
【化４５１】
2009537546.tif 000427
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物４０１（２５ｍｇ）を得た：
【０７８６】
【化４５２】
2009537546.tif 000428
ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した４０１（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＬｉ（５０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１．６Ｍジエチルエーテル溶液）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下にて２日間撹拌し、０℃に加温する一方で、約６６％の反応の完了を誘導するために、複数回のＭｅＬｉの添加が必要である。その時点で、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮して、４０２と出発材料との粗混合物が得られた。これをさらに精製も特徴づけも行わなかった；ＭＳ：６０８（Ｍ＋１）。
【０７８７】
４０３／４０４：４０２の合成由来の粗混合物（２８ｍｇ）を、上記と類似の様式で処理し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物４０３（２ｍｇ）および副生成物４０４（１ｍｇ）を得た。
【０７８８】
【化４５３】
2009537546.tif 000429
【０７８９】
【化４５４】
2009537546.tif 000430
。
【０７９０】
(実施例１３７）
化合物４０８の合成
【０７９１】
【化４５５】
2009537546.tif 000431
氷浴中で０℃に冷却した市販の（５−メチル１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール４０５（４００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３５ｍＬ）の溶液を、ジブロモトリフェニルホスホラン（１．９２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）で処理した（２回に分けてゆっくり添加）。窒素雰囲気下にて室温で一晩の撹拌後、反応混合物を、真空下で減量濃縮した。次いで、粗残渣シリカゲルでのクロマトグラフィ（２／８−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望のブロミド４０６（４７２ｍｇ、７６％）を得た：
【０７９２】
【化４５６】
2009537546.tif 000432
アルキル化剤として４０６を使用して上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物４０７（５２ｍｇ、８８％）を得た：
【０７９３】
【化４５７】
2009537546.tif 000433
上記と類似の様式で本化合物を作製して、遊離親生成物として所望の生成物４０８（３５．６ｍｇ、８５％）を得た：
【０７９４】
【化４５８】
2009537546.tif 000434
。
【０７９５】
(実施例１３８）
化合物４１２の合成
【０７９６】
【化４５９】
2009537546.tif 000435
市販の（５−メチル１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール４０９（４００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）から出発して、上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物４１０を得た：
【０７９７】
【化４６０】
2009537546.tif 000436
上記と類似の様式で本化合物を作製して、所望の生成物４１１（４８ｍｇ、８１％）を得た：
【０７９８】
【化４６１】
2009537546.tif 000437
上記と類似の様式で本化合物を作製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（緩衝液なし／中性溶液）によって精製して、遊離親生成物として所望の生成物４１２（１９ｍｇ、５２％）を得た：
【０７９９】
【化４６２】
2009537546.tif 000438
。
【０８００】
(実施例１３９）
化合物４２３の合成
【０８０１】
【化４６３】
2009537546.tif 000439
Ｎｕｃｓ．、Ｎｕｃｔ．、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ、２０（１＆２）、１１−１４０を参照のこと。１−クロロ−２，４−ジフルオロ−ベンゼン４１３を含むフラスコ中に、メタンスルホン酸（３０ｍＬ、３３６ｍｏｌ、３．３５当量）を添加し、０℃に冷却し、その後にＮ−ヨードスクシンイミド（３９．７ｇｍ、１７６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。この添加は、３０分にわたって４回に分けてゆっくり行った。反応物を、室温まで加温し、９０分間撹拌した。強く撹拌しながら氷水をゆっくり添加することによって反応を停止させた。ヘキサンを添加し、反応混合物を抽出した（２回）。有機層を、飽和ＮａＨＳＯ３（３回）で洗浄した。この後、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルプラグ（長さ２インチ）を使用して、溶離液としてヘキサン（１００％）を使用して、生成物を精製した。４１４（４３．３ｇ、９４％）の透明オイルを得た。
【０８０２】
【化４６４】
2009537546.tif 000440
１−フルオロ−４−ヨードベンゼン４１４（４６．７ｇｍ、１７０．６ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＮａＨＣＯ３（５７．３ｇｍ、６８２．５ｍｍｏｌ、４当量）と共にＤＭＦ（５０ｍＬ、２Ｍ）を添加し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５３ｇ、６．８ｍｍｏｌ、０．０４当量）、アリルアルコール（３４．９ｍＬ、５１１．９ｍｏｌ、３当量）、およびトリエチルアンモニウムベンジルクロリド（４６．６ｇｍ、２０４．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を最後に添加した。反応物を、窒素雰囲気下にて５０℃に加温した。３時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応物を室温に冷却し、エチルエーテル（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を添加した。反応混合物を分離し、有機層を、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサンｓ−ＥｔＯＡｃ（７／３）を使用したＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィを行って、２７．９ｇ（８０％）の所望のアルデヒド４１５を得た。
【０８０３】
【化４６５】
2009537546.tif 000441
アルデヒド４１５（２７．９ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ホルムアルデヒド（１４．８ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１：２当量、３７％水溶液）を添加し、その後、ジエチルアミン塩酸塩（２０．０ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物を１１０℃に１時間加熱し、その後に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。反応混合物を分離し、有機層を、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、暗褐色のオイルを得、これを２インチのシリカプラグを通過させて、４１６（２６．９ｇ）を得た。
【０８０４】
【化４６６】
2009537546.tif 000442
【０８０５】
【化４６７】
2009537546.tif 000443
ジエチル２−ヒドロキシフマラート４１７（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ、１当量）を、ＥｔＯＨ（２４０ｍＬ、１Ｍ）およびＮＨ４ＯＡｃ（３６．７ｇ、０．４８ｍｏｌ、２当量）中で撹拌し、その後に酢酸（１３．６ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、９０℃に加温した。反応物を１時間撹拌し、その後に冷却し、真空下で濃縮してオイルを得た。ＮＨ４ＯＨと共に水（２００ｍＬ）を添加して約ｐＨ８にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（３×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。混合物を２インチのシリカプラグに入れ、７／３  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶離して、淡褐色オイルを得た。これから、３４．５ｇｍの４１８（収率７７％）の所望の生成物を得た。
【０８０６】
【化４６８】
2009537546.tif 000444
オレフィン４１６（２６．９ｇ、０．１２ｍｏｌ、１当量）を含むフラスコにおいて、ｎ−ブタノール（５５ｍＬ、２．２５Ｍ）中で撹拌し、これに、ジエステル４１８（２８．０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｐＴＳＡ（４７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。反応物を、１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。これを真空下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）を使用したＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。褐色オイルとして３０．５ｇｍ（収率は６４％である）の４１９を得た。（この生成物は、所望の生成物と非常に近接して移動する夾雑物を含む。しかし、これらは、次の反応でほとんど加水分解される）。
【０８０７】
【化４６９】
2009537546.tif 000445
【０８０８】
【化４７０】
2009537546.tif 000446
ジエステル４１９（３０．４６ｇｍ、７９．５ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ、０．４Ｍ）を添加した。個別に、ＮａＯＨ（１２．７ｇ、３１８．１ｍｍｏｌ、４当量）溶液を、水（２００ｍＬ、０．４Ｍ）に溶解し、反応溶液に添加した。１時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。これを、真空下で濃縮し、ＨＣｌ（水溶液）（６Ｎ）でｐＨ２に処理した。ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）を使用して抽出し、有機層を、水（２×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙黄色固体４２０（２３．５ｇｍ、９０％）を得た。
【０８０９】
【化４７１】
2009537546.tif 000447
二価酸  ４２０（２３．５ｇｍ、７１．９ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、Ａｃ２Ｏ（７０ｍＬ、１Ｍ）を添加し、２時間還流した。次いで、反応物を冷却し、真空下で濃縮した。これを、トルエン（２×１０ｍＬ）と共沸し、次の反応で直接使用した。これを、ＴＨＦ（２４０ｍＬ、０．３Ｍ）に溶解し、フラスコを、−１０℃に冷却し、不活性雰囲気下で、Ｍｇ（ＣｌＯ４）２（１９．３ｇ、８６．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を５分間撹拌し、その後にイソプロパノール（２４０ｍＬ、０．３Ｍ）を添加し、室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を、真空下で濃縮してペーストを得、その後に酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４２１として淡褐色固体（２５．３ｇｍ、収率９６％）を得た。少量（１０％未満）の位置異性体も得た。
【０８１０】
【化４７２】
2009537546.tif 000448
酸４２１（３．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ピリジン（３０ｍＬ、０．３Ｍ）を添加し、０℃に冷却し、その後に不活性雰囲気下でメタンスルホニルクロリド（１．１ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。反応物を１時間撹拌し、その後に反応物にアンモニアを数分間バブリングし、次いで、３０分間撹拌した。次いで、フラスコをロータリーエバポレーターに配置して、過剰なＮＨ３を除去した。次いで、フラスコを０℃に冷却し、その後にメタンスルホニルクロリド（５．４ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ、８当量）をゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を減量濃縮してペーストを得、飽和ＮａＨＣＯ３でゆっくり反応停止し、１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、反応物を抽出した（３回）。有機層を合わせ、水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。反応物を、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ニトリル４２２（１．９ｇ、収率６４％）を得た。
【０８１１】
【化４７３】
2009537546.tif 000449
スクシンイミド（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびニトリル４２２（１．９ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（２７ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、ＬｉＨＭＤＳ（１３．２３ｍＬ、３０．９１ｍｍｏｌ、２．４当量、１Ｍ  ＴＨＦ）を、１０分間にわたって滴下した。１時間後、反応が完了し、酸（１０ｍＬ、６Ｍ  ＨＣｌ）で反応停止させ、蒸発させて体積を小さくする。ペーストを、水と共にジエチルエーテルとヘキサンとの混合物で洗浄し、その後に１００℃の真空下で乾燥させた。４２３の赤色固体（２．８５ｇ、収率９１％）を得た。
【０８１２】
【化４７４】
2009537546.tif 000450
。
【０８１３】
(実施例１４０）
化合物４２９の合成
【０８１４】
【化４７５】
2009537546.tif 000451
フェノール４２３（３．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ、０．２Ｍ）を、ＴＥＡ（２．４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（３５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．５当量）で処理した。ＴＩＰＳＣｌ（１．８ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＬｉＣｌ水溶液（２回）、クエン酸（５％溶液）、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中でトリチュレートし、濾過して、黄色固体として所望の生成物４２４（２．９ｇ、７３％）を得た。
【０８１５】
【化４７６】
2009537546.tif 000452
【０８１６】
【化４７７】
2009537546.tif 000453
アニリン４２４（２．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を、ＴＥＡ（４．６ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ、８当量）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に予め溶解したメタンスルホニルクロリド（１．３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、４５分間にわたって滴下しながら−１０℃で撹拌した。添加後、混合物を、０℃に加温しながら３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３回）、クエン酸（５％溶液）、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮し、さらに精製せずに粗中間体ビス−メシラート４２５（３．３ｇ、質量回収率９５％）を得た。
【０８１７】
【化４７８】
2009537546.tif 000454
ビス−メシラート４２５（３．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ、０．２Ｍ）の溶液を、カリウムｔ−ブトキシド（５．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、１．５当量、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を１０分間にわたって滴下しながら−１０℃で撹拌した。１時間後、溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３回）、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣（３．０ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、９／１−酢酸エチル／ヘキサン＋０．０５％ＴＥＡで予め洗浄したＳｉＯ２プラグを通過させた。ショートカラムを、０．０５％ＴＥＡ＋９／１−酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次いで、０．０５％ＴＥＡ＋２／１−酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、淡褐色固体としてモノメシラート４２６（１．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を得た。
【０８１８】
【化４７９】
2009537546.tif 000455
イミド４２６（１．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）に、ＴＨＦ（１３ｍＬ、０．２Ｍ）を添加し、０℃で冷却し、その後にＬｉＢＨ４（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分間にわたってゆっくり添加した。ＭｅＯＨ（２０３μＬ、１９．２３ｍｍｏｌ、７当量）をゆっくり添加した。反応が完了するまで、反応物を約２時間還流した。冷却後、反応物を水で希釈し、ＴＨＦを真空下で除去した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、その後、水およびブラインで希釈した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４による）、濾過し、濃縮して、淡褐色固体として粗ラクタム４２７（１．８ｇ、質量回収率９４％）を得た。
【０８１９】
【化４８０】
2009537546.tif 000456
化合物４２７（１．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、０℃に冷却し、その後にＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。これを５分間撹拌し、その後にヨードメタン（２２０μＬ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、水で反応停止した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１／３−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物４２８（７６０ｍｇ、４１％）を得た。
【０８２０】
【化４８１】
2009537546.tif 000457
【０８２１】
【化４８２】
2009537546.tif 000458
ラクタム４２８（７６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）を、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、８０℃で一晩還流した。反応物を真空下で濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）と共沸した。粗残渣を、ジクロロメタンに懸濁し、トリチュレーションによって完全に洗浄した。超音波処理を使用して、この洗浄を補助した。固体を、焼結漏斗で濾過し、完全に風乾した。茶色がかったオフホワイトの固体４２９（５６０ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た。
【０８２２】
【化４８３】
2009537546.tif 000459
。
【０８２３】
(実施例１４１）
化合物４３２の合成
【０８２４】
【化４８４】
2009537546.tif 000460
フェノール４２９（６６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（１２ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、その後、Ｃｓ２ＣＯ３（６３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．７当量）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、その後にｐ−メトキシベンジルクロリド（２００μＬ、１．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、反応物を６５℃に加熱した。これを、室温に冷却し、その後にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水で反応停止させた。これを、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。４／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィを行い、４３０を得た。
【０８２５】
【化４８５】
2009537546.tif 000461
ラクタム４３０（１１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却し、その後水素化ナトリウム（９．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．３当量、６０％鉱物油）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。ヨードメタン（１７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（７／３−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物４３１（５５ｍｇ、４５％）を得た。
【０８２６】
【化４８６】
2009537546.tif 000462
化合物４３２を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０８２７】
【化４８７】
2009537546.tif 000463
。
【０８２８】
(実施例１４２）
化合物４３３の合成
【０８２９】
【化４８８】
2009537546.tif 000464
ラクタム４３０（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却し、その後ＮａＨＭＤＳ（６５μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．１当量、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。ｐ−フルオロ臭化ベンジル（１０μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（７／３−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物４３３を得た。
【０８３０】
【化４８９】
2009537546.tif 000465
化合物４３４を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０８３１】
【化４９０】
2009537546.tif 000466
。
【０８３２】
(実施例１４３）
化合物４３６の合成
【０８３３】
【化４９１】
2009537546.tif 000467
ラクタム４３０（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却し、その後ＮａＨＭＤＳ（８３μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．４当量、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。３−クロロ−４−フルオロ臭化ベンジル（２０μｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（７／３−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物４３５を得た。
【０８３４】
【化４９２】
2009537546.tif 000468
化合物４３６を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０８３５】
【化４９３】
2009537546.tif 000469
。
【０８３６】
(実施例１４４）
化合物４４０の合成
【０８３７】
【化４９４】
2009537546.tif 000470
ラクタム４３０（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を含むフラスコに、ＤＭＦ（０．８５ｍＬ、０．１Ｍ）およびＬｉＨＭＤＳ（１２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。数分後、ブロモ酢酸エチル（１５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応完了時に、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（７／３−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物４３７（５５ｍｇ、４５％）を得た。
【０８３８】
【化４９５】
2009537546.tif 000471
エステル４３７（５５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解したＮａＯＨ（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を添加し、反応が完了するまで撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そのまま使用した。酸４３８の単黄色固体を得た。
【０８３９】
【化４９６】
2009537546.tif 000472
酸４３８（５９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（９０μｌ、０．５５ｍｍｏｌ、６当量）、Ｎ，Ｎジメチルアミン（２３０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、５当量、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）、およびＨＡＴＵ（５１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応完了時に、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（４／１−酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物４３９を得た。
【０８４０】
【化４９７】
2009537546.tif 000473
化合物４４０を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０８４１】
【化４９８】
2009537546.tif 000474
。
【０８４２】
(実施例１４５）
化合物４４２の合成
【０８４３】
【化４９９】
2009537546.tif 000475
ラクタム４３０（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（０．６ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却し、その後ＬｉＨＭＤＳ（９０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、１．３当量、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。トシラート（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．４当量）（他の場所で前に報告されている）を添加し、反応物を、０℃で４５分間撹拌した。水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（７／３−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物４４１を得た。
【０８４４】
【化５００】
2009537546.tif 000476
化合物４４２を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０８４５】
【化５０１】
2009537546.tif 000477
。
【０８４６】
(実施例１４６）
化合物４４６の合成
【０８４７】
【化５０２】
2009537546.tif 000478
アルコール４４３の合成は、以前に文献に記載されている。４４３（１ｇｍ、６．５３ｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、０．３Ｍ）中で撹拌し、その後、ＴＥＡ（２．３ｍＬ、１６．３ｍｏｌ、２．５当量）およびＤＭＡＰ（４００ｍｇ、３．３ｍｏｌ、０．５当量）を添加し、その後にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．４９ｇ、７．８ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２時間後、反応が完了し、これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１／１−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、褐色オイルとして所望の生成物４４４（１．３ｇｍｇ、６５％）を得た。
【０８４８】
【化５０３】
2009537546.tif 000479
ラクタム４３０（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却し、その後ＮａＨＭＤＳ（６６μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．３当量、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加し、窒素雰囲気下で５分間撹拌した。トシラート４４４（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を０℃で４５分間撹拌し、水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（４／１−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物４４５を得た。
【０８４９】
【化５０４】
2009537546.tif 000480
化合物４４６を、類似の反応について前に記載の様式と類似の様式で作製した。
【０８５０】
【化５０５】
2009537546.tif 000481
。
【０８５１】
(実施例１４７）
化合物４５１の合成
【０８５２】
【化５０６】
2009537546.tif 000482
化合物４２２の調製について報告した合成方法後、１００ｇの２−クロロ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼンを、７工程の反応系によって進行させて、４．７ｇのディークマン縮合前駆体４４７を得た。
【０８５３】
【化５０７】
2009537546.tif 000483
【０８５４】
【化５０８】
2009537546.tif 000484
４．７ｇの４４７（１４ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬ  ＴＨＦに、０℃で、３．５ｇのＤＭＢ−イミド（１４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、その後、３０ｍＬのＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加した。反応物を、室温で１２時間撹拌し、その時点で、３０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で溶液の反応を停止させた。精製を沈殿させた。ジエチルエーテルでのリンスおよび真空下でのオーブン乾燥により、３．３ｇの純粋なＤｉｅｃｋｍａｎｎ生成物４４８を得た。
【０８５５】
【化５０９】
2009537546.tif 000485
標準的方法による４４８のＴＩＰＳ保護後、３．２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の得られたＴＩＰＳエーテルを、１００ｍＬジクロロメタンに溶解し、−１０℃に冷却した。７ｍｌトリエチルアミン（１０当量、４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１．５ｍＬ（２０ｍｍｏｌ、４当量）塩化メシルを添加した。２時間後、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を停止させた。２００ｍＬ  ＤＣＭでの希釈、その後の１００ｍＬ  Ｈ２Ｏ、１００ｍＬブラインでの洗浄、ならびに乾燥および有機物の濃縮により、３．９５ｇのビス−メシル中間体を得た。この残渣を、０℃での４．８ｍＬの１Ｍ  ＫＯｔＢｕ溶液を含む５０ｍＬ  ＴＨＦでの処理に直接供した。２０分後、反応物を、５００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、２×１５０ｍＬの５％クエン酸水溶液で洗浄し、次いで、１５０ｍｌ  Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥および濃縮により、３．８ｇの粗生成物４４９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝７５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５６】
【化５１０】
2009537546.tif 000486
前に報告された方法による３．５ｇのイミド４４９のラクタムへの変換後、得られたＴＩＰＳ保護ラクタムを、Ｄａｖｉｓｉｌでのクロマトグラフィによって精製し、得られた２．２ｇの生成物を、材料の５０ｍＬ  ＤＭＦへの溶解、０℃への冷却、および１．４４ｇ（４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）Ｃｓ２ＣＯ３の添加によるスルホンアミドメチル化に供した。２２０ｕＬ  ＭｅＩを滴下し、反応物を低温で撹拌した。４時間後、３００ｍｇ  Ｃｓ２ＣＯ３および１２５ｕＬのさらなるＭｅＩを添加した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示した。８００ｍＬ酢酸エチルの添加および２×２５０ｍＬの５％クエン酸水溶液、２×２５０ｍＬ水、および１×２５０ｍＬ飽和ＮａＣｌ水溶液での洗浄によって反応を停止させた。硫酸ナトリウムでの乾燥および揮発物の除去により、４５０を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｄｄ，２Ｈ）、４．４０（ｄｄ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、１８Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝７５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５７】
【化５１１】
2009537546.tif 000487
室温の２ｇスルホンアミド４５０を含む２０ｍＬジクロロメタンに、５ｍＬトリエチルシラン、１０ｍＬ  ＴＦＡを添加した。反応物を、１６時間撹拌し、その時点で、２０ｍＬトルエンを添加し、反応物を共沸して、残存するＴＦＡおよび他の揮発物を除去した。ジエチルエーテル／ヘキサンでのトリチュレーションにより、１．９ｇの黄色固体生成物２５１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）は、δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）および３．２１（ｓ，３Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５８】
(実施例１４８）
化合物４５２の合成
ジエチルエーテル／ＭｅＯＨでスルホンアミド４５１を再度トリチュレートして１ｇの遊離塩基を得た後、前に報告した化合物４３２の調製方法に従ってＰＭＢエーテル形成を行い、ジエチルエーテルでのトリチュレーション後に赤色粉末として７４０ｍｇのラクタムアルキル化前駆体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）は、δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｄｄ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）４．１８（ｓ，２Ｈ）、および３．１５（ｓ，３Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝５７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５９】
【化５１２】
2009537546.tif 000488
５５０ｍｇのＰＭＢ保護遊離ラクタムを含む０℃の１０ｍＬ  ＤＭＦに、４０ｍｇ  ＮａＨ（６０％油分散物）を添加し、その後、７０ｕＬ  ＭｅＩを添加した。アルキル化反応は、１５分後に完了したと判断され、その時点で、溶液を、２００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、２×２００ｍＬ  Ｈ２Ｏ、１×２００ｍＬブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５６０ｍｇ粗生成物を得た。トリチュレーションにより、４３０ｍｇの純粋な生成物が得られ、これを、前に報告した方法によるＰＭＢ除去に供した。この最終生成物のジエチルエーテル／ヘキサンでのトリチュレーションにより、単黄色固体として１６５ｍｇのメチルラクタムアナログ４５２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）は、δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、および３．０８（ｓ，３Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６０】
(実施例１４９）
化合物４５３の合成
【０８６１】
【化５１３】
2009537546.tif 000489
３０ｍｇのＰＭＢ保護遊離ラクタム（実施例１４８）を含む０℃の１ｍＬ  ＤＭＦに、６０ｕＬ  ＮａＨＭＤＳを添加し、その後、１０ｕＬのベンジルブロミドを添加した。アルキル化反応は、１０分後に７５％完了していると判断された。次いで、３０ｕＬ  ＮａＨＭＤＳおよび５ｕＬのブロミドを添加した。２時間後に反応が完了し、その時点で、溶液を、１００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、２×５０ｍＬのＨ２Ｏ、１×１００ｍＬブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３８ｍｇ粗生成物を得た。シリカゲルでのコンビフラッシュクロマトグラフィにより、１０ｍｇの純粋な材料が得られ、前に報告した方法によるＰＭＢ除去に供した。この最終生成物のジエチルエーテル／ヘキサンでのトリチュレーションにより、単黄色固体として７ｍｇのメチルラクタムアナログ４５３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）は、δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）４．６３（ｄ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、および２．５７（ｓ，３Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６２】
(実施例１５０）
化合物４５５および４５６の合成
【０８６３】
【化５１４】
2009537546.tif 000490
前に報告した方法によって合成した中間体ラクタム（５０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、１当量））を、３ｍＬ  ＤＭＦに溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、その後、ＭｅＩ（０．０８ｍｍｏｌ、５μｌ、１当量）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌し、その時点で、ＬＣ／ＭＳ分析によって判断したところ、反応は完了していた。次いで、反応物を濾過して固体を取り出し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、３０ｍｇのトリフラート生成物４５４を得た。これは、さらに精製する必要が無かった。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．０５（ｍ，４Ｈ）、６．５２−６．４５（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，１８  ｈ）に診断ピークを示す。
【０８６４】
マイクロ波支援Ｓｕｚｕｋｉカップリングについての標準的プロトコールに従って、１００ｍｇトリフラート４５４を、トルエン／エタノール／水溶液中でのＣｓ２ＣＯ３およびＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で、パラ−フルオロフェニルボロン酸と１７０℃で５分間反応させた。得られたビアリール生成物を、ＴＦＡ／ＴＥＳ処理によるＤＭＢおよびＴＩＰＳの除去に供した。ＨＰＬＣ精製により、ビアリール化合物４５５（４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）は、δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝４３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６５】
【化５１５】
2009537546.tif 000491
類似の手順により、プロトノリシス生成物４５６（２ｍｇ）を単離および特徴づけることが可能であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）は、δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）に診断ピークを示す。ＭＳ＝３４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６６】
【化５１６】
2009537546.tif 000492
。
【０８６７】
(実施例１５１）
以下は、ヒトにおける治療または予防のための式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物（「化合物Ｘ」）を含む代表的な薬学的投薬形態を説明する。
【０８６８】
【表１】
2009537546.tif 000493
【０８６９】
【表２】
2009537546.tif 000494
上記処方物を、薬学分野で周知の従来の手順によって得ることができる。
【０８７０】
全ての刊行物、特許、および特許書類は、個別に参考として援用されるかのうように本明細書中で参考として援用される。上記説明は、本発明の全ての修正形態および変形形態を詳述することを意図しない。本発明の概念から逸脱することなく上記の実施形態を変化させることができることが、当業者認識されるであろう。したがって、本発明は、上記の特定の実施形態に制限されないと理解されるが、以下の特許請求の範囲の文言によって定義されるように、本発明の精神および範囲内である修正形態を対象とすることが意図される。
【国際調査報告】
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