(57)【要約】  化合物Ｉが、１以上の多形形態で存在する、化合物Ｉを含む組成物が提供される。化合物Ｉの１以上の多形を含む組成物を有するキット及び製品、並びに種々の疾患を治療するための当該組成物の使用方法もまた提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉを含む組成物であって、化合物Ｉの少なくとも一部分が：
顕著な特徴が以下のような主要回折線である、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折のパターン：
【表１】
2009514798.tif 000023
；
１２１２、１３６５、１４４７、１６１３及び１６９７ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
１０６５、１１０３、１２３５、１２８８、１３３７、１３６５、１６２４、１６８９、２８８３、２９８３及び３０２６ｃｍ−１のピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；並びに
約１７３℃から約１９５℃の吸熱範囲を有する示差走査熱量測定スペクトル；
からなる群より選択される１以上の物理的性質によって特徴付けられる多形形態Ａで存在する、組成物。
【請求項２】
化合物Ｉを含む組成物であって、化合物Ｉの少なくとも一部分が：
顕著な特徴が以下のような主要回折線である、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折のパターン：
【表２】
2009514798.tif 000024
；
８３０、８７６、９１０、９５０、９８７、１００４、１０２６、１０６３、１０９４、１１３５、１１７３、１２１２、１２３１、１２８４、１３１６、１３３４、１３６５、１３８４、１４４７、１４５８、１４７４、１５３２、１５９２、１６１３、１６９７、２０８２、２２３０、２５４０、２５９６、２７４３、２８６０、２９５８、２９７９及び３０８５ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
８２５、８８１、９１０、９１８、９８７、１００３、１０２７、１０３９、１０６５、１０８４、１１０３、１１３５、１１５７、１１６７、１１７２、１１８４、１２０６、１２３５、１２８８、１３３７、１３６５、１３８５、１４１７、１４４６、１４６１、１４７４、１５５７、１５７７、１５９７、１６２４、１６５２、１６８９、２２３０、２８６０、２８８３、２９５７、２９７０、２９８３、３０２６、３０５３及び３０７０ｃｍ−１のピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；並びに
約１７３℃から約１９５℃の吸熱範囲を有する示差走査熱量測定スペクトル；
からなる群より選択される１以上の物理的性質によって特徴付けられる多形形態Ａで存在する、組成物。
【請求項３】
化合物Ｉ
（ここで、化合物Ｉの少なくとも一部分が：
顕著な特徴が以下のような主要回折線である、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折のパターン：
【表３】
2009514798.tif 000025
；
１２１２、１３６５、１４４７、１６１３及び１６９７ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
１０６５、１１０３、１２３５、１２８８、１３３７、１３６５、１６２４、１６８９、２８８３、２９８３及び３０２６ｃｍ−１のピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；並びに
約１７３℃から約１９５℃の吸熱範囲を有する示差走査熱量測定スペクトルを有すること；
からなる群より選択される１以上の物理的性質によって特徴付けられる多形形態Ａで存在する）と、
１以上の医薬担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項４】
化合物Ｉ
（ここで、化合物Ｉの少なくとも一部分が：
顕著な特徴が以下のような線での主要回折線である、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折のパターン：
【表４】
2009514798.tif 000026
；
８３０、８７６、９１０、９５０、９８７、１００４、１０２６、１０６３、１０９４、１１３５、１１７３、１２１２、１２３１、１２８４、１３１６、１３３４、１３６５、１３８４、１４４７、１４５８、１４７４、１５３２、１５９２、１６１３、１６９７、２０８２、２２３０、２５４０、２５９６、２７４３、２８６０、２９５８、２９７９及び３０８５ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
８２５、８８１、９１０、９１８、９８７、１００３、１０２７、１０３９、１０６５、１０８４、１１０３、１１３５、１１５７、１１６７、１１７２、１１８４、１２０６、１２３５、１２８８、１３３７、１３６５、１３８５、１４１７、１４４６、１４６１、１４７４、１５５７、１５７７、１５９７、１６２４、１６５２、１６８９、２２３０、２８６０、２８８３、２９５７、２９７０、２９８３、３０２６、３０５３及び３０７０ｃｍ−１のピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；
約１７３℃から約１９５℃の吸熱範囲を有する示差走査熱量測定スペクトルを有すること；
からなる群より選択される１以上の物理的性質によって特徴付けられる多形形態Ａで存在する）と、
１以上の医薬担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項５】
組成物が、経口投与に適合された丸剤又はカプセル剤である、請求項３及び４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
組成物が、丸剤、錠剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤、マイクロサスペンション、ウェハース、細粒、チューインガム、散剤、凍結乾燥粉末、顆粒剤、及びトローチ剤からなる群より選択される経口剤形である、請求項３及び４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
組成物が、懸濁剤、マイクロサスペンション、乳剤、注射に先立って懸濁又は乳化するのに適した固体形態、及び移植可能なデバイスからなる群より選択される非経口剤形である、請求項３及び４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成物が、局所又は経皮投与に適合された、請求項３及び４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物が、懸濁剤、マイクロサスペンション、乳剤、クリーム、ゲル、軟膏、ローション、チンキ、ペースト、散剤、フォーム、エアロゾル、灌注、スプレー、座剤、包帯、及び皮膚パッチからなる群より選択される局所又は経皮剤形である、請求項３及び４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成物が、散剤、エアロゾル、懸濁剤、マイクロサスペンション、及び乳剤からなる群より選択される経肺剤形である、請求項３及び４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物の多形形態が、投与後一定期間にわたって少なくとも部分的に保存される、請求項３及び４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａとして組成物中に存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
５％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａとして組成物中に存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
５０％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａとして組成物中に存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
７５％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａとして組成物中に存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
９０％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａとして組成物中に存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
９５％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａとして組成物中に存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
９７％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａとして組成物中に存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
９９％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａとして組成物中に存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
化合物Ｉを含む医薬組成物
（ここで、化合物Ｉの少なくとも一部分が：
顕著な特徴が以下のような線での主要回折線である、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折のパターン：
【表５】
2009514798.tif 000027
；
１２１２、１３６５、１４４７、１６１３及び１６９７ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
１０６５、１１０３、１２３５、１２８８、１３３７、１３６５、１６２４、１６８９、２８８３、２９８３及び３０２６ｃｍ−１のピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；及び
約１７３℃から約１９５℃の吸熱範囲を有する示差走査熱量測定スペクトルを有すること；
からなる群より選択される１以上の物理的性質によって特徴付けられる多形形態Ａで存在する）と、
組成物が投与されるべき疾患状態を示すこと、組成物用の保管情報、投薬情報及び組成物の投与方法に関する指示からなる群より選択される１以上の情報形態を含む使用説明書と
を含む、キット。
【請求項２１】
化合物Ｉを含む医薬組成物
（ここで、化合物Ｉの少なくとも一部分が：
顕著な特徴が以下のような線での主要回折線である、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折のパターン：
【表６】
2009514798.tif 000028
；
８３０、８７６、９１０、９５０、９８７、１００４、１０２６、１０６３、１０９４、１１３５、１１７３、１２１２、１２３１、１２８４、１３１６、１３３４、１３６５、１３８４、１４４７、１４５８、１４７４、１５３２、１５９２、１６１３、１６９７、２０８２、２２３０、２５４０、２５９６、２７４３、２８６０、２９５８、２９７９及び３０８５ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
８２５、８８１、９１０、９１８、９８７、１００３、１０２７、１０３９、１０６５、１０８４、１１０３、１１３５、１１５７、１１６７、１１７２、１１８４、１２０６、１２３５、１２８８、１３３７、１３６５、１３８５、１４１７、１４４６、１４６１、１４７４、１５５７、１５７７、１５９７、１６２４、１６５２、１６８９、２２３０、２８６０、２８８３、２９５７、２９７０、２９８３、３０２６、３０５３及び３０７０ｃｍ−１のピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；及び
約１７３℃から約１９５℃の吸熱範囲を有する示差走査熱量測定スペクトルを有すること；
からなる群より選択される１以上の物理的性質によって特徴付けられる多形形態Ａで存在する）と、
組成物が投与されるべき疾患状態を示すこと、組成物用の保管情報、投薬情報及び組成物の投与方法に関する指示からなる群より選択される１以上の情報形態を含む使用説明書と
を含む、キット。
【請求項２２】
キットが、複数回投与形態で組成物を含む、請求項２０及び２１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物と、
包装材料と
を含む、製品。
【請求項２４】
包装材料が組成物を収容するための容器を含む、請求項２３に記載の製品。
【請求項２５】
容器が、組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示からなる群のうちの１以上のものを示すラベルを含む、請求項２４に記載の製品。
【請求項２６】
製品が、複数回投与形態で組成物を含む、請求項２３に記載の製品。
【請求項２７】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することを含む、治療方法。
【請求項２８】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物を、対象中に存在させることを含む、ジペプチジルペプチダーゼを阻害する方法。
【請求項２９】
疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をジペプチジルペプチダーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、該方法が請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
化合物Ｉの少なくとも一部分が多形形態Ａで存在する化合物Ｉの製造方法であって、該方法が：
（ａ）以下の（ｉ）アセトン、（ｉｉ）アセトニトリル；（ｉｉｉ）ブタノール、（ｉｖ）ジメチルスルホキシド；（ｖ）ジオキサン；（ｖｉ）エタノール；（ｖｉｉ）エタノール及びイソプロピルアルコール；（ｖｉｉｉ）エタノール及び水；（ｉｘ）酢酸エチル；（ｘ）ヘプタン；（ｘｉ）イソプロパノール；（ｘｉｉ）酢酸イソプロピル；（ｘｉｉｉ）メタノール；（ｘｉｖ）メチルエチルケトン；（ｘｖ）メチルイソブチルケトン；（ｘｖｉ）２，２，２−トリフルオロエタノール；（ｘｖｉｉ）テトラヒドロフラン；（ｘｖｉｉｉ）トルエン；（ｘｉｘ）水；並びに（ｘｘ）エタノール及びヘプタン；を含む任意の溶媒系からの結晶化、又は
（ｂ）アモルファス形態１に熱、高い相対湿度若しくは有機蒸気で圧力を加えることによる、若しくはアモルファス形態１の水での湿式粉砕による、アモルファス形態１の転換による
を含む、方法。
【請求項３１】
化合物Ｉを含む組成物であって、化合物Ｉの少なくとも一部分が：
特定のピークが存在しない幅広いハローを示す、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折のパターン；
１７０３、１５９９、１１１９、８６８及び８０９ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
８０５、１２８０及び１７０３ｃｍ−１のピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；並びに
Ｔｇ＝７０℃（開始）、１３２℃での発熱、及び１８３℃での吸熱開始を有する示差走査熱量測定スペクトル；
からなる群より選択される１以上の物理的性質によって特徴付けられるアモルファス形態１で存在する、組成物。
【請求項３２】
化合物Ｉを含む組成物であって、化合物Ｉの少なくとも一部分が：
特定のピークが存在しない幅広いハローを示す、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折のパターン；
３０６２、２９４９、２８６１、２５７１、２２２５、２１３６、１７０３、１６５２、１５９９、１５４１、１４４０、１３７５、１２８６、１２２８、１１７２、１１３４、１１１９、１０８４、１０６８、１０２４、９４８、８６８、８３３、及び８０９ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
８０５、８３４、９０４、１００２、１０２４、１０４５、１１３４、１１６８、１２０５、１２８０、１３８６、１４４３、１５７８、１６００、１６５４、１７０３、２２２５、２８６４、２９５８及び３０６５ｃｍ−１のピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；並びに
Ｔｇ＝７０℃（開始）、１３２℃での発熱、及び１８３℃での吸熱開始を有する示差走査熱量測定スペクトル；
からなる群より選択される１以上の物理的性質によって特徴付けられるアモルファス形態１で存在する、組成物。
【請求項３３】
化合物Ｉ
（ここで、化合物Ｉの少なくとも一部分が：
特定のピークが存在しない幅広いハローを示す、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折のパターン；
１７０３、１５９９、１１１９、８６８及び８０９ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
８０５、１２８０及び１７０３ｃｍ−１のピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；並びに
Ｔｇ＝７０℃（開始）、１３２℃での発熱、及び１８３℃での吸熱開始を有する示差走査熱量測定スペクトル；
からなる群より選択される１以上の物理的性質によって特徴付けられるアモルファス形態１で存在する）と、
１以上の医薬担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
化合物Ｉ
（ここで、化合物Ｉの少なくとも一部分が：
特定のピークが存在しない幅広いハローを示す、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折のパターン；
３０６２、２９４９、２８６１、２５７１、２２２５、２１３６、１７０３、１６５２、１５９９、１５４１、１４４０、１３７５、１２８６、１２２８、１１７２、１１３４、１１１９、１０８４、１０６８、１０２４、９４８、８６８、８３３、及び８０９ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
８０５、８３４、９０４、１００２、１０２４、１０４５、１１３４、１１６８、１２０５、１２８０、１３８６、１４４３、１５７８、１６００、１６５４、１７０３、２２２５、２８６４、２９５８及び３０６５ｃｍ−１のピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；並びに
Ｔｇ＝７０℃（開始）、１３２℃での発熱、及び１８３℃での吸熱開始を有する示差走査熱量測定スペクトル；
からなる群より選択される１以上の物理的性質によって特徴付けられるアモルファス形態１で存在する）と、
１以上の医薬担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
組成物が、経口投与に適合された丸剤又はカプセル剤である、請求項３３及び３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
組成物が、丸剤、錠剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤、マイクロサスペンション、ウェハース、細粒、チューインガム、散剤、凍結乾燥粉末、顆粒剤、及びトローチ剤からなる群より選択される経口剤形である、請求項３３及び３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
組成物が、懸濁剤、マイクロサスペンション、乳剤、注射に先立って懸濁又は乳化するのに適した固体形態、及び移植可能なデバイスからなる群より選択される非経口剤形である、請求項３３及び３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
組成物が、局所又は経皮投与に適合された、請求項３３及び３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
組成物が、懸濁剤、マイクロサスペンション、乳剤、クリーム、ゲル、軟膏、ローション、チンキ、ペースト、散剤、フォーム、エアロゾル、灌注、スプレー、座剤、包帯、及び皮膚パッチからなる群より選択される局所又は経皮剤形である、請求項３３及び３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
組成物が、散剤、エアロゾル、懸濁剤、マイクロサスペンション、及び乳剤からなる群より選択される経肺剤形である、請求項３３及び３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
化合物の多形形態が、投与後一定期間にわたって少なくとも部分的に保存される、請求項３３及び３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
１％（重量）を超える化合物Ｉが、アモルファス形態１として組成物中に存在する、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
５％（重量）を超える化合物Ｉが、アモルファス形態１として組成物中に存在する、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
５０％（重量）を超える化合物Ｉが、アモルファス形態１として組成物中に存在する、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４５】
７５％（重量）を超える化合物Ｉが、アモルファス形態１として組成物中に存在する、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
９０％（重量）を超える化合物Ｉが、アモルファス形態１として組成物中に存在する、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
９５％（重量）を超える化合物Ｉが、アモルファス形態１として組成物中に存在する、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
９７％（重量）を超える化合物Ｉが、アモルファス形態１として組成物中に存在する、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
９９％（重量）を超える化合物Ｉが、アモルファス形態１として組成物中に存在する、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
化合物Ｉを含む医薬組成物
（ここで、化合物Ｉの少なくとも一部分が：
特定のピークが存在しない幅広いハローを示す、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折のパターン；
１７０３、１５９９、１１１９、８６８及び８０９ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
８０５、１２８０及び１７０３ｃｍ−１のピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；並びに
Ｔｇ＝７０℃（開始）、１３２℃での発熱、及び１８３℃での吸熱開始を有する示差走査熱量測定スペクトル；
からなる群より選択される１以上の物理的性質によって特徴付けられるアモルファス形態１で存在する）と、
組成物が投与されるべき疾患状態を示すこと、組成物用の保管情報、投薬情報及び組成物の投与方法に関する指示からなる群より選択される１以上の情報形態を含む使用説明書と
を含む、キット。
【請求項５１】
化合物Ｉを含む医薬組成物
（ここで、化合物Ｉの少なくとも一部分が：
特定のピークが存在しない幅広いハローを示す、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折のパターン；
３０６２、２９４９、２８６１、２５７１、２２２５、２１３６、１７０３、１６５２、１５９９、１５４１、１４４０、１３７５、１２８６、１２２８、１１７２、１１３４、１１１９、１０８４、１０６８、１０２４、９４８、８６８、８３３、及び８０９ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトル；
８０５、８３４、９０４、１００２、１０２４、１０４５、１１３４、１１６８、１２０５、１２８０、１３８６、１４４３、１５７８、１６００、１６５４、１７０３、２２２５、２８６４、２９５８及び３０６５ｃｍ−１のピークを含むＦＴ−ラマンスペクトル；並びに
Ｔｇ＝７０℃（開始）、１３２℃での発熱、及び１８３℃での吸熱開始を有する示差走査熱量測定スペクトル；
からなる群より選択される１以上の物理的性質によって特徴付けられるアモルファス形態１で存在する）と、
組成物が投与されるべき疾患状態を示すこと、組成物用の保管情報、投薬情報及び組成物の投与方法に関する指示からなる群より選択される１以上の情報形態を含む使用説明書と
を含む、キット。
【請求項５２】
キットが、複数回投与形態で組成物を含む、請求項５０及び５１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５３】
請求項３１〜４９のいずれか１項に記載の組成物と、
包装材料と
を含む、製品。
【請求項５４】
包装材料が組成物を収容するための容器を含む、請求項５３に記載の製品。
【請求項５５】
容器が、組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示からなる群のうちの１以上のものを示すラベルを含む、請求項５４に記載の製品。
【請求項５６】
製品が、複数回投与形態で組成物を含む、請求項５３に記載の製品。
【請求項５７】
請求項３１〜４９のいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することを含む、治療方法。
【請求項５８】
請求項３１〜４９のいずれか１項に記載の組成物を、対象中に存在させることを含む、ジペプチジルペプチダーゼを阻害する方法。
【請求項５９】
疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をジペプチジルペプチダーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、当該方法が、請求項３１〜４９のいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
【請求項６０】
化合物Ｉの少なくとも一部分がアモルファス形態１で存在する化合物Ｉの製造方法であって、該方法が：
（ａ）メタノールからのロトエバポレーション（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）；
（ｂ）水からの高速蒸発；
（ｃ）水からの凍結乾燥；
（ｄ）酢酸エチル及びヘキサンからの結晶化；並びに酢酸イソプロピル及びヘキサンからの結晶化、並びに溶媒から化合物Ｉを単離すること
からなる群より選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリルの安息香酸塩（本明細書中では「化合物Ｉ」という）の多形；化合物Ｉの多形を含む組成物、キット及び製品；並びにそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＩＵＢＭＢ酵素命名法ＥＣ．３．４．１４．５）は、ＤＰＰ４、ＤＰ４、ＤＡＰ−ＩＶ、ＦＡＰβアデノシンデアミナーゼ複合タンパク質２、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチジル−アミノペプチダーゼ；Ｇｌｙ−Ｐｒｏナフチルアミダーゼ；ポストプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；リンパ球抗原ＣＤ２６；糖タンパク質ＧＰ１１０；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；Ｘ−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ｐｅｐ  Ｘ；白血球抗原ＣＤ２６；グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ；グリシルプロリルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩＶ；ＤＰＰ  ＩＶ／ＣＤ２６；アミノアシル−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｔ細胞刺激分子（Ｔ  ｃｅｌｌ  ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）Ｔｐ１０３；Ｘ−ＰＤＡＰを含む多種多様な名称によって、文献中で参照されているＩＩ型膜タンパク質である。ジペプチジルペプチダーゼＩＶを本明細書中では「ＤＰＰ−ＩＶ」と呼ぶ。
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶは、ポリペプチド及びタンパク質のアミノ末端（Ｎ−末端）からＸａａ−Ｐｒｏジペプチドを取り去る非古典的なセリンアミノジペプチダーゼである。Ｘ−Ｇｌｙ又はＸ−Ｓｅｒ型のジペプチドのＤＰＰ−ＩＶ依存性の緩やかな遊離もまた、いくつかの天然ペプチドについて報告されている。
【０００４】
ＤＰＰ−ＩＶは、種々の異なる組織（腸、肝臓、肺、腎臓及び胎盤）の上皮細胞及び内皮細胞上に構成的に発現し、体液中にもまた見られる。ＤＰＰ−ＩＶはまた、循環するＴ−リンパ球上にも発現し、細胞表面抗原であるＣＤ−２６と同意義であることが示されている。ＤＰＰ−ＩＶは、多数の疾患状態（そのうちのいくつかは後述する）にかかわっている。
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶは、特定の内因性ペプチド（ＧＬＰ−１（７−３６）、グルカゴン）のインビボでの代謝性の切断に寄与し、種々の他のペプチド（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ）に対するインビトロでのタンパク質分解活性が実証されている。
【０００６】
ＧＬＰ−１（７−３６）は、小腸におけるプログルカゴンの翻訳後プロセシングに由来する２９個のアミノ酸のペプチドである。ＧＬＰ−１（７−３６）は、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、満腹状態の促進、及び胃内容排出の遅延を含む、インビボでの複数の作用を有する。その生理学的プロファイルに基づき、ＧＬＰ−１（７−３６）の作用は、ＩＩ型糖尿病及び潜在的に肥満の予防並びに治療において有益であると考えられている。例えば、糖尿病患者におけるＧＬＰ−１（７−３６）の外因性の投与（持続注入）は、この患者集団において有効であることが見出されている。残念なことに、ＧＬＰ−１（７−３６）は、インビボでは急速に分解され、短いインビボ半減期（ｔ１／２＝１．５分）を有することが示されている。
【０００７】
遺伝的に繁殖させたＤＰＰ−ＩＶノックアウトマウスの研究及び選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを用いたインビボ／インビトロ研究に基づき、ＤＰＰ−ＩＶは、インビボにおけるＧＬＰ−１（７−３６）の主要な分解酵素であることが示されている。ＧＬＰ−１（７−３６）は、ＤＰＰ−ＩＶによりＧＬＰ−１（９−３６）へと効率的に分解され、ＧＬＰ−１（９−３６）は、ＧＬＰ−１（７−３６）に対する生理学的アンタゴニストとして作用すると推測されている。したがって、インビボでのＤＰＰ−ＩＶの阻害は、ＧＬＰ−１（７−３６）の内因性レベルの増強及びそのアンタゴニストＧＬＰ−１（９−３６）の形成の減弱に有用であると考えられている。したがって、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＤＰＰ−ＩＶにより媒介される状態、特に糖尿病、より詳細には、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｄｉｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御及び肥満の、予防、進行の遅延、及び／又は治療用の有用な薬剤であると考えられている。
【０００８】
ＤＰＰ−ＩＶ発現は、分裂促進性又は抗原性の刺激時に、Ｔ細胞において増大する（Mattem, T., et al., Scand. J. Immunol., 1991, 33, 737）。ＤＰＰ−ＩＶのインヒビター及びＤＰＰ−ＩＶに対する抗体は、マイトジェン刺激されたＴ細胞及び抗原刺激されたＴ細胞の増殖を、用量依存的様式で抑制することが報告されている（Schon, E., et al., Biol. Chem., 1991, 372, 305）。Ｔリンパ球の様々な他の機能、例えば、サイトカイン産生、ＩＬ−２媒介細胞増殖及びＢ細胞ヘルパー活性が、ＤＰＰ−ＩＶ活性に依存することが示されている（Schon, E., et al., Scand. J. Immunol., 1989, 29, 127）。不安定ではあるがボロプロリン（ｂｏｒｏＰｒｏｌｉｎｅ）（Flentke, G. R., et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 1556）に基づくＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、マウスＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞における抗原に誘導されるリンパ球増殖及びＩＬ−２産生を阻害するのに有効であった。そのようなボロン酸インヒビターは、マウスにおけるインビボ効果を有することが示されており、免疫チャレンジにより誘導される抗体産生の抑制を生じる（Kubota, T. et al., Clin. Exp. Immun., 1992, 89, 192）。Ｔリンパ球活性化の制御におけるＤＰＰ−ＩＶの役割はまた、部分的には、膜貫通ホスファターゼであるＣＤ４５とのその細胞表面結合にも起因し得る。ＤＰＰ−ＩＶインヒビター又は非活性部位リガンドは、ＣＤ４５−ＤＰＰ−ＩＶ結合をおそらく破壊し得る。ＣＤ４５は、Ｔ細胞シグナリング機構の不可欠な構成要素であることが公知である。ＤＰＰ−ＩＶは、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２ウイルスの侵入及び感染力に不可欠であることが報告されている（Wakselman, M., Nguyen, C., Mazaleyrat, J.-P., Callebaut, C., Krust, B., Hovanessian, A. G.,  ＣＤ２６のＤＰＰ−ＩＶ活性の強力なシクロペプチド性インヒビターによるＣＤ２６−細胞ではなくＣＤ２６＋細胞のＨＩＶ−１感染の阻害。第２４回European Peptide Symposium 1996の要約Ｐ．４４）。さらに、ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞の表面上で酵素アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）と結合することが示されている（Kameoka, J., et al., Science, 193, 26 466）。ＡＤＡ欠損は、ヒトにおいて重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）を引き起こす。このＡＤＡ−ＣＤ２６相互作用は、ＳＣＩＤの病態生理学の手がかりを提供し得る。したがって、ＤＰＰ−ＩＶのインヒビターは、とりわけ、臓器移植拒絶反応、自己免疫疾患（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び関節リウマチ）の治療、ならびに、ＡＩＤＳの治療に有用な免疫抑制剤（又はサイトカイン遊離抑制薬物）であり得ることとなる。
【０００９】
肺内皮細胞ＤＰＰ−ＩＶは、肺転移性のラット乳房及び前立腺ガン細胞の接着分子であることが示されている（Johnson, R. C., et al., J. Cell. Biol., 1993, 121, 1423）。ＤＰＰ−ＩＶは、フィブロネクチンに結合することが公知であり、いくつかの転移性腫瘍細胞は、それらの表面上に多量のフィブロネクチンを持つことが公知である。強力なＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、例えば、乳房及び前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）の腫瘍の肺への転移を予防するための薬物として有用であり得る。
【００１０】
高レベルのＤＰＰ−ＩＶ発現はまた、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）及び扁平苔癬を持つ患者由来のヒト皮膚線維芽細胞において見出されている（Raynaud, F., et al., J. Cell. Physiol., 1992, 151, 378）。したがって、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、乾癬及び扁平苔癬などの皮膚疾患を治療するための薬剤として有用であり得る。
【００１１】
高いＤＰＰ−ＩＶ活性は、良性前立腺肥大を持つ患者由来の組織ホモジネートにおいて及びプロスタトソーム（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅ）において、見出されている。これらは、精子の前方への運動性の増強に重要な前立腺由来の細胞小器官である（Vanhoof, G., et al., Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1992, 30, 333）。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、精子の運動性を抑制するように作用しえ、したがって、男性避妊薬として作用し得る。逆に言えば、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、不妊症、特に、卵巣嚢（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｐｓｕｌｅ）の肥厚及び多発性毛包嚢腫の形成によって特徴付けられる状態である多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ、Ｓｔｅｉｎ−Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ症候群）に起因するヒト女性の不妊症の治療については新規であるとの含意がある。それは、不妊症及び無月経を招く。
【００１２】
ＤＰＰ−ＩＶは、（造血細胞を刺激する）様々なサイトカイン、成長因子及び神経ペプチドの切断に関与すると考えられている。
【００１３】
刺激された造血細胞は、インビボの造血細胞又はその前駆体の数の減少によって特徴付けられる障害の治療に有用である。そのような状態は、免疫抑制された患者（例えば、ガンに対する化学療法及び／又は放射線療法の結果として）においてしばしば生じる。ＩＶ型ジペプチジルペプチダーゼのインヒビターは、外来的に添加されたサイトカイン又は他の成長因子あるいは間質細胞の非存在下で、造血細胞の増殖及び分化を刺激するのに有用であることが発見された。この発見は、造血細胞刺激の分野における定説（これは、サイトカイン又はサイトカインを産生する細胞（間質細胞）の添加が、培養中の造血細胞の増殖及び分化を維持し刺激するのに必須の要素であることを定めている）に矛盾する。（例えば、ＷＯ９４／０３０５５として公開されたＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１７１７３を参照のこと）。
【００１４】
ヒト血漿中のＤＰＰ−ＩＶは、成長ホルモン放出因子からＮ末端のＴｙｒ−Ａｌａを切断し、このホルモンの不活性化をもたらすことが示されている。したがって、ＤＰＰ−ＩＶのインヒビターは、成長ホルモン不足に起因する低身長（小人症）の治療において、そして、ＧＨに依存する組織増殖又は再増殖（ｒｅ−ｇｒｏｗｔｈ）を促進するために、有用であり得る。
【００１５】
ＤＰＰ−ＩＶはまた、神経ペプチドを切断することができ、神経刺激性ペプチドサブスタンスＰ、神経ペプチドＹ及びＣＬＩＰの活性を調節することが示されている（Mentlein, R., Dahms, P., Grandt, D., Kruger, R.,  ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる神経ペプチドＹ及びペプチドＹＹのタンパク質分解プロセシング， Regul. Pept., 49, 133, 1993; Wetzel, W., Wagner, T., Vogel, D., Demuth, H.-U., Balschun, D.,  レム睡眠エピソードの持続時間に対するＣＬＩＰフラグメントＡＣＴＨ  ２０−２４の影響， Neuropeptides, 31, 41, 1997）。したがって、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターはまた、神経障害の制御又は正常化に有用な薬剤であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
有利な効能、安定性、選択性、毒性、及び／又は薬力学的性質を有するＤＰＰ−ＩＶインヒビターであって、したがって、ＤＰＰ−ＩＶの阻害により疾患の状態を治療するために医薬組成物において効果的に使用され得るＤＰＰ−ＩＶインヒビターに対する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の要旨
式：
【００１８】
【化１】
2009514798.tif 000002
【００１９】
を有する、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリルの安息香酸塩（本明細書中では化合物Ｉと呼ぶ）は、２００５年３月１５日に出願された米国特許出願第１１／０８０，９９２号に記載されたＤＰＰ−ＩＶインヒビターであり、本明細書中での参照によって、その全体が援用される。
【００２０】
本発明は、化合物Ｉの新規な多形、並びに該新規の多形を１以上含む組成物を提供する。容易に参照できるように、本明細書中に記載される多形を、一貫して、形態Ａ及びアモルファス形態１と呼ぶ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
１．形態Ａ
一実施形態において、本発明は、本明細書中で形態Ａと呼ぶ化合物Ｉの多形に関する。その物理的性質に基づくと、形態Ａは結晶形態である。
【００２２】
形態Ａは、以下の物理的性質の１以上を有することで特徴付けられ得る（形態Ａの存在が示されるためには、組成物がこれらの性質の全てを呈する必要はないことに留意する）：
（ａ）以下の任意の溶媒系から結晶化によって形成され得る（ｉ）アセトン、（ｉｉ）アセトニトリル；（ｉｉｉ）ブタノール、（ｉｖ）ジメチルスルホキシド；（ｖ）ジオキサン；（ｖｉ）エタノール；（ｖｉｉ）エタノール及びイソプロピルアルコール；（ｖｉｉｉ）エタノール及び水；（ｉｘ）酢酸エチル；（ｘ）ヘプタン；（ｘｉ）イソプロパノール；（ｘｉｉ）酢酸イソプロピル；（ｘｉｉｉ）メタノール；（ｘｉｖ）メチルエチルケトン；（ｘｖ）メチルイソブチルケトン；（ｘｖｉ）２，２，２−トリフルオロエタノール；（ｘｖｉｉ）テトラヒドロフラン；（ｘｖｉｉｉ）トルエン；（ｘｉｘ）水；並びに（ｘｘ）エタノール及びヘプタン。
（ｂ）顕著な特徴が以下に示される主要回折線である、粉末Ｘ線回折のパターンを有し、
【００２３】
【表１】
2009514798.tif 000003
【００２４】
かつ、特に、以下の特徴的なピークを有する：
【００２５】
【表２】
2009514798.tif 000004
【００２６】
（ｃ）８３０、８７６、９１０、９５０、９８７、１００４、１０２６、１０６３、１０９４、１１３５、１１７３、１２１２、１２３１、１２８４、１３１６、１３３４、１３６５、１３８４、１４４７、１４５８、１４７４、１５３２、１５９２、１６１３、１６９７、２０８２、２２３０、２５４０、２５９６、２７４３、２８６０、２９５８、２９７９及び３０８５ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトルを有し；
１２１２、１３６５、１４４７、１６１３及び１６９７ｃｍ−１の独自のＦＴ−ＩＲピーク位置（±４ｃｍ−１内に他のピークを示さず、独自のセットを構成するピーク）を含むＩＲスペクトルをもつ;
（ｄ）８２５、８８１、９１０、９１８、９８７、１００３、１０２７、１０３９、１０６５、１０８４、１１０３、１１３５、１１５７、１１６７、１１７２、１１８４、１２０６、１２３５、１２８８、１３３７、１３６５、１３８５、１４１７、１４４６、１４６１、１４７４、１５５７、１５７７、１５９７、１６２４  １６５２、１６８９、２２３０、２８６０、２８８３、２９５７、２９７０、２９８３、３０２６、３０５３及び３０７０ｃｍ−１のＦＴ−ラマンピーク位置を有し;
１０６５、１１０３、１２３５、１２８８、１３３７、１３６５、１６２４、１６８９、２８８３、２９８３及び３０２６ｃｍ−１の独自のＦＴ−ラマンピーク位置（±４ｃｍ−１内に他のピークを示さず、独自のセットを構成するピーク）をもつ；
（ｅ）約１７３℃から約１９５℃の吸熱範囲、必要に応じて約１８０℃から約１９０℃の吸熱範囲、必要に応じて１８６℃にて吸熱、を有する示差走査熱量測定スペクトルを有する；
（ｆ）２６〜１５９℃で０．２％の重量減少を示す熱重量分析データを有する；及び／又は
（ｇ）アモルファス形態１に、熱、高い相対湿度若しくは有機蒸気で圧力を加えることによる、又はアモルファス形態１の水での湿式粉砕によるアモルファス形態１の転換によって形成される。
【００２７】
２．アモルファス形態１
アモルファス形態１は、以下の物理的性質の１以上を有することで特徴付けられ得る（アモルファス形態１の存在が示されるためには、組成物がこれらの性質の全てを呈する必要はないことに留意する）：
（ａ）（ｉ）メタノールからのロトエバポレーション（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）；（ｉｉ）水からの高速蒸発（ｆａｓｔ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）；（ｉｉｉ）水からの凍結乾燥；（ｉｖ）酢酸エチル及びヘキサンからの結晶化；並びに（ｖ）酢酸イソプロピル及びヘキサンからの結晶化、によって形成され得る；
（ｂ）特定のピークが存在しない幅広いハローを示す粉末Ｘ線回折のパターンを有する；
（ｃ）８０９、８３３、８６８、９４８、１０２４、１０６８、１０８４、１１１９、１１３４、１１７２、１２２８、１２８６、１３７５、１４４０、１５４１、１５９９、１６５２、１７０３、２１３６、２２２５、２５７１、２８６１、２９４９及び３０６２ｃｍ−１に吸収ピークを含むＩＲスペクトルを有し；
８０９、８６８、１１１９、１５９９及び１７０３ｃｍ−１の独自のＦＴ−ＩＲピーク位置（±４ｃｍ−１内に他のピークを示さず、独自のセットを構成するピーク）を含むＩＲスペクトルをもつ；
（ｄ）８０５、８３４、９０４、１００２、１０２４、１０４５、１１３４、１１６８、１２０５、１２８０、１３８６、１４４３、１５７８、１６００、１６５４、１７０３、２２２５、２８６４、２９５８及び３０６５ｃｍ−１のＦＴ−ラマンピーク位置を有し；
８０５、１２８０及び１７０３ｃｍ−１の独自のＦＴ−ラマンピーク位置（±４ｃｍ−１内に他のピークを示さないピーク）をもつ；
（ｅ）Ｔｇ＝７０℃（開始）、１３２℃での発熱（最大値）、及び１８３℃での吸熱（開始温度）を有する示差走査熱量測定（サイクリックＤＳＣ）スペクトルを有する；及び／又は
（ｆ）２５〜１５１℃で４％の重量減少を示す熱重量分析データを有する。
【００２８】
これらの物理的性質を同定するために上記に参照した分析が行われた方法は、実施例中に記載されている。
【００２９】
本発明は、以下に記載されるように、化合物Ｉが形態Ａ又はアモルファス形態１として存在する化合物Ｉを含む組成物に関する。化合物Ｉの他の結晶性及びアモルファス形態もまた、組成物中に存在し得ることに留意する。
【００３０】
１つの変形態様において、組成物は、少なくとも０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％の化合物Ｉを含み、ここで１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａ又はアモルファス形態１として組成物中に存在する。組成物は必要に応じて、医薬組成物であり得る。医薬組成物は必要に応じてさらに、１以上の医薬担体を含有し得る。
【００３１】
化合物Ｉが形態Ａ又はアモルファス形態１として存在する、化合物Ｉを含む組成物を含むキット及び他の製品もまた提供される。１つの変形態様において、組成物は、少なくとも０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％の化合物Ｉを含み、ここで１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａ又はアモルファス形態１として組成物中に存在する。キット及び製品中の組成物は必要に応じて、医薬組成物であり得る。医薬組成物は必要に応じてさらに、１以上の医薬担体を含み得る。
【００３２】
医薬組成物を含む上記実施形態の各々に関して、医薬組成物は、化合物の一部分が、少なくとも部分的に所定の多形形態で保存される任意の様式で処方され得る。必要に応じて、医薬製剤のヒトへの投与後一定期間、化合物の一部分が、少なくとも部分的に所定の多形形態で保存される。
【００３３】
３．形態Ａ及びアモルファス形態１を作製する方法
形態Ａ及びアモルファス形態１を作製する種々の方法がまた提供される。形態Ａ及びアモルファス形態１を含む医薬組成物、キット及び他の製品を製造する種々の方法もまた提供される。
【００３４】
４．形態Ａ及びアモルファス形態１を使用する方法
形態Ａ及び／又はアモルファス形態１を含む医薬組成物、キット及び他の製品を使用し、種々の疾患を治療する方法もまた提供される。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、対象（例、人体）に、組成物中に、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａ又はアモルファス形態１として存在する組成物を投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼの阻害方法に関する。必要に応じて、組成物は、少なくとも０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％の化合物Ｉを含む。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、化合物Ｉを投与することによって化合物Ｉで対象（例、人体）におけるジペプチジルペプチダーゼを阻害する方法に関し、ここで、化合物が投与されるときに、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａ又はアモルファス形態１として組成物中に存在する。必要に応じて、組成物は、少なくとも０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％の化合物Ｉを含む。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、化合物Ｉを投与することによって化合物Ｉで対象（例、人体）におけるジペプチジルペプチダーゼを阻害する方法に関し、ここで、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％（重量）を超える化合物Ｉが、ヒトへの該化合物の投与後一定期間、形態Ａ又はアモルファス形態１として組成物中に存在する。必要に応じて、組成物は、少なくとも０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％の化合物Ｉを含む。
【００３８】
さらに別の実施形態においては、本発明は、疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をジペプチジルペプチダーゼが有する疾患状態を治療する方法を提供し、当該方法は、投与時に組成物中に１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａ又はアモルファス形態１として存在する組成物を、対象（例、人体）へと投与することを含む。必要に応じて、組成物は、少なくとも０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％の化合物Ｉを含む。
【００３９】
さらに別の実施形態においては、本発明は、疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をジペプチジルペプチダーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、組成物を対象（例、人体）中に存在させることを含む方法を提供し、ここで、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％（重量）を超える化合物Ｉが、ヒトへの組成物の投与後一定期間、形態Ａ又はアモルファス形態１として組成物中に存在する。必要に応じて、組成物は、少なくとも０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％の化合物Ｉを含む。
【００４０】
別の実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態、特に糖尿病、そしてより詳細には２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御及び肥満の予防、進行の遅延、及び／又は治療方法を提供する。
【００４１】
発明の詳細な説明
本発明は、化合物１の新規な多形、及び化合物Ｉを含み、化合物Ｉの少なくとも一部分が、形態Ａ又はアモルファス形態１として該組成物中に存在する組成物を提供する。
【００４２】
化合物Ｉを含む組成物を有するキット及び他の製品であって、化合物Ｉの少なくとも一部分が、形態Ａ又はアモルファス形態１として該組成物中に存在するキット及び他の製品もまた提供される。
【００４３】
種々の方法（開示された形態Ａ及びアモルファス形態１を作製する方法、化合物Ｉを含む医薬組成物を製造するための方法であって、化合物Ｉの少なくとも一部分が形態Ａ及びアモルファス形態１として該組成物中に存在する方法、並びに化合物Ｉを含む組成物を使用する方法であって、化合物Ｉの少なくとも一部分が形態Ａ又はアモルファス形態１として該組成物中に存在する方法を含む）もまた提供される。
【００４４】
１．化合物Ｉの調製
化合物Ｉを合成するための種々の方法が使用され得る。化合物Ｉを合成するための代表的な方法を実施例１に提供する。しかし、化合物Ｉを合成するための他の合成ルート（２００５年３月１５日に出願された米国特許出願第１１／０８０，９９２号に開示されたものが挙げられ、これは、本明細書中での参照によって、その全体が援用される）もまた使用され得ることに留意する。
【００４５】
２．多形の調製
一般的に、化合物の所定の多形は、該化合物の直接的な結晶化により、又は、該化合物の結晶化とこれに続く別の多形形態若しくはアモルファス状態からの相互変換により、得られ得る。以下の実施例は、化合物Ｉの溶解度を試験するための方法及び化合物Ｉの結晶化状態のスクリーニングのための方法を記載する。
【００４６】
化合物が結晶化される方法に依存して、得られた組成物は、アモルファス物質とは対照的に、異なる量の化合物を、結晶性形態で含有し得る。また、得られた組成物は、上記化合物の異なる多形形態の異なる混合物を含有し得る。
【００４７】
「結晶性」とは、当該用語が本明細書中で用いられる場合、特定の化合物を含有する物質であって、水和及び／又は溶媒和され得、かつ十分な結晶性含有量を有し、ＸＲＰＤ又は他の回折技術により、認識可能な回折パターンを示す物質をいう。しばしば、溶液中に溶解される化合物の直接的な結晶化又は異なる結晶化状態の下で得られる結晶の相互変換により得られる結晶性物質は、結晶化に用いられる溶媒（結晶性溶媒と呼ばれる）を含有する結晶を有するであろう。また、結晶化が行われる特定の溶媒系及び物理的実施形態は、まとめて結晶化状態と呼ばれ、該結晶化状態に独特の物理的及び化学的性質を有する結晶性物質を生じ得る。これは一般的に、結晶内での化合物の互いの化学的部分の配向、及び／又は該化合物の特定の多形形態が結晶性物質において優勢であることに起因する。
【００４８】
組成物中に存在する化合物の多形形態に依存して、アモルファス固体状態の種々の量の化合物がまた、初期の結晶化の副生成物及び／又は結晶性物質を含有する結晶の分解の生成物のいずれかとして、存在し得る。したがって、結晶性とは、この用語が本明細書中で用いられる場合、組成物がアモルファス成分を含み得ること（アモルファス物質中の結晶性物質の存在を、認識可能な回折パターンを有する組成物により、他の方法間で検出可能であること）を意図する。
【００４９】
結晶性物質のアモルファス成分は、物質の粉砕又は微粉砕により増加し得る。このことは、粉砕前の結晶性物質と比較して、回折及び他のスペクトル線が広くなることにより立証される。十分な粉砕及び／又は微粉砕は、粉砕前の結晶性物質と比較して、ＸＲＰＤ又は他の結晶特異的スペクトルが認識不能になる程度まで上記線を広げ得、これによって、この物質は実質的にアモルファス又は準アモルファスとなり得る。
【００５０】
「アモルファス」とは、当該用語が本明細書中で用いられる場合、ＸＲＰＤ又は他の回折技術により認識可能なパターンを生み出すには、含有される化合物の結晶含量が少なすぎる化合物を含む組成物をいう。ガラス状物質は、アモルファス物質の一種である。アモルファス物質には、真正の結晶格子がなく、その結果、真正の固体ではなくガラス状であり、非常に粘性の非晶質液体と技術的に類似する。ガラスは、真正の固体ではなく、準固体アモルファス物質といったほうが、より適切であり得る。したがって、アモルファス物質とは、準固体の、ガラス状物質をいう。化合物の溶液からの沈殿（これは、しばしば溶媒の高速蒸発により影響を受ける）では、アモルファス固体を形成している化合物が、結晶に対して有利であることが知られている。アモルファス状態の化合物は、溶媒和化合物を溶媒から高速蒸発させることにより、あるいは、結晶性状態にある間の該化合物の粉砕、微粉砕又はその他の物理的な負荷若しくは擦過により、生成され得る。化合物を沈殿及び結晶化するための一般的な方法が、本明細書中に記載の種々の多形を調製するために、適用され得る。これらの一般的な方法は、有機合成化学及び医薬製剤の分野の当業者に公知であり、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，”第４版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載される。
【００５１】
「広い（ｂｒｏａｄ）」又は「広げられた（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ）」は、当該用語が本明細書中でスペクトル線（ＸＲＰＤ、ＮＭＲ及びＩＲ分光法線が挙げられる）を記述するために用いられる場合、基線スペクトルの線幅に対する相対的な用語である。基線スペクトルはしばしば、所定の物理的及び化学的条件（溶媒組成、並びに温度及び圧力のような性質）下で直接取得される、特定の化合物の未操作の結晶性形態のスペクトルである。例えば、広げられた、は、粉砕又は微粉砕された、結晶性化合物を含む物質のＸＲＰＤスペクトルのスペクトル線を、粉砕前の物質と比較して記述するために用いられ得る。構成分子、イオン又は原子が、溶媒和又は水和した場合に、迅速に転回（ｔｕｍｂｌｉｎｇ）しない物質では、線の広幅化は、該化合物の化学的部分の配向における無秩序性の増加を示唆し、したがって、アモルファス含有量の増加を示す。異なる結晶化状態を介して得られた結晶性物質間で比較をした場合、より広いスペクトル線は、相対的により広いスペクトル線を生じる物質が、より高レベルのアモルファス物質を有することを示す。
【００５２】
粉砕を継続すると、アモルファス含有量が増加し、ＸＲＰＤパターンが更に広くなる（ＸＲＰＤパターンが、もはやノイズを超えて認識されなくなるまで広がることを限界とする）ことが予想される。ＸＲＰＤパターンが認識不能な限界まで広げられた場合、物質は、もはや結晶性物質とはみなされず、その代わりに完全にアモルファスであるとみなされ得る。アモルファス含有量が増加した物質及び完全にアモルファスである物質に関しては、粉砕により別の形態が生じることを示すピークは観察されないはずである。
【００５３】
より高いパーセントの結晶含量を含む組成物（例、格子欠陥がより少なく、それに比例してより少ないガラス状物質を有する結晶を形成すること）は、一般的に、より緩やかな結晶形成を好む状態（溶媒蒸発を遅らせるもの及び動態学に影響するものを含む）が用いられた場合に調製される。結晶化状態は、より高品質の結晶性物質を、必要に応じて取得するために、適当に調整され得る。したがって、例えば、僅かな結晶が初期の結晶化条件下で形成される場合、結晶化を遅らせるために、初期の結晶化条件に対して、溶媒温度を低下し得、溶液上の周囲圧力を増加し得る。
【００５４】
理解されるように、所定の化合物を含む組成物の製造方法によって、次いで、いったん製造されたら、該組成物の保管方法及び操作方法によって、該組成物の結晶性含有量が影響される。したがって、組成物が結晶成分を全く含まないか、又は、より高濃度の結晶成分を含み得る可能性がある。
【００５５】
化合物が所定の組成物中に、一以上の異なる多形形態で存在し得ること、及び必要に応じてアモルファス物質としてもまた存在し得ることがさらに留意される。これは、（ａ）二以上の異なる多形形態を物理的に混合すること；（ｂ）二以上の異なる多形形態を、結晶化状態から生成させること；（ｃ）所定の多形形態の全部又は一部分を、別の多形形態へと変換させること；（ｄ）アモルファス状態の化合物の全部又は一部分を、二以上の多形形態へと変換させること；並びに他の多くの理由の結果であり得る。
【００５６】
理解され得るように、化合物を含む組成物の調製方法により、所定の多形形態中の化合物の重量パーセントは、０％〜１００％まで様々であり得る。本発明によれば、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、若しくは９９％又はそれを超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ａ又はアモルファス形態１として組成物中に存在する組成物が提供される。
【００５７】
３．化合物Ｉの多形
化合物Ｉの形態Ａ及びアモルファス形態１が本明細書中に記載される。
【００５８】
種々の試験（粉末Ｘ線回折（「ＸＲＰＤ」）、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）、熱重量分析（「ＴＧＡ」）、ホットステージ顕微鏡法（ｈｏｔ  ｓｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）、赤外分光法（「ＩＲ」）、ラマン分光法及びカールフィッシャー分析が挙げられるが、これらに限定されない）が、化合物Ｉの結晶状態を物理的に特徴付けるために行われ得る。以下の実施例は、本明細書中で報告された種々の分析を行うのに用いられた方法を記述する。可能である場合、各々の異なる多形についての各試験の結果が、本明細書中に提供される。
【００５９】
Ａ．化合物Ｉの形態Ａを作製する方法
以下は、化合物Ｉの形態Ａ多形が化合物Ｉの異なるサンプルから作製される手順を記述する。
【００６０】
サンプル番号１９２４−７３−０２：アセトン中の化合物Ｉのスラリーを、０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通して、清潔なバイアルへと濾過した。高速蒸発のために、周囲条件下、ドラフト中でバイアルの蓋をとった状態のままにし、二日後に形態Ａ固体を得た。
【００６１】
サンプル番号１９２４−７３−０８：メタノール中の化合物Ｉのスラリーを、０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通して、清潔なバイアルへと濾過した。バイアルを、針穴で穿孔したアルミニウム箔で覆い、低速蒸発のために、周囲条件でドラフト中に置き、二日後に形態Ａ固体を得た。
【００６２】
サンプル番号１９２４−６７−０５：６０℃に設定したホットプレート上で、化合物Ｉを、アセトニトリル中でスラリーにし、この混合物を、温かいうちに０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通して、清潔な、温かいバイアルへと濾過した。このバイアルを、ホットプレート上に置き、次いでホットプレートのスイッチをオフにして、ゆっくりと周囲温度にまで冷却させた。一日後、形態Ａ固体を濾過により収集した。
【００６３】
サンプル番号１９９４−８２−０１：化合物Ｉ（１２３ｍｇ）を、還流下で９９：１のエタノール／酢酸イソプロピル（１ｍＬ）中に溶解し、次いで、２０℃／時間の速度で周囲温度まで冷却した。固体が沈殿し、得られたスラリーを、４時間、周囲温度で撹拌した。溶媒をデカントして、固体を乾燥した。実験により、形態Ａ固体が得られた。
【００６４】
Ｂ．化合物Ｉの形態Ａの特徴付け
図１は、形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。主要な回折線は、°２θについて、およそ９．４４、１０．８４、１７．８２、１８．７５、２５．８７及び２８．５２で観察される。ＸＲＰＤパターンは、物質が結晶相であることが確かめられた（これを、形態Ａと称した）ことを示す傾向がある。
【００６５】
化合物Ｉの無色のプレートを、エタノール−水溶液から収集した。斜方晶セルパラメーター（ｏｒｔｈｏｒｈｏｍｂｉｃ  ｃｅｌｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）及び算出した容積は：ａ＝８．０８６９（２）、ｂ＝９．９０３０（３）、ｃ＝２８．５４７１（１０）Å、Ｖ＝２２８６．１８（１２）Å３である。Ｚ＝４及び４６１．５３ｇの式量に関しては、算出した密度は１．３４ｇ／ｃｍ３である。得られた構造の質は、０．０６８のＲ値により示されるように、良好である。通常、０．０２〜０．０６の範囲のＲ値は、最も信頼して決定された構造に関して引用される。化合物ＩのＯＲＴＥＰ図は、結晶構造が提案された構造と同一であることを示す。非対称性の単位は、一の遊離塩基カチオン及び一の安息香酸塩対イオンを含有することに留意された。単一の結晶データ及び化合物Ｉの形態Ａの実験的なＸＲＰＤパターンから生成した算出粉末パターンは非常に類似しているが、温度効果のために、ピークの°２θ位置において、小さな差異がある。単一の結晶データを１５０Ｋで収集した一方で、実験的なＸＲＰＤパターンを、周囲温度で測定した。強度の差異はおそらく、好ましい配向に起因する。
【００６６】
形態Ａに関する熱重量測定及びＤＳＣデータを、以下の表１Ａに要約し、図２においてプロットした。図２から理解され得るように、ＤＳＣ曲線は、数個の吸熱事象を示す。最も支配的な事象に関する吸熱最大は、１８６℃周辺に位置する。融点実験により、この吸熱事象が、物質の融解と関連していることが確認された。融解吸熱を超えた一連の吸熱事象を、さらに特徴付けはしなかったが、おそらくサンプルの分解に対応する。このサンプルの融解吸熱未満に位置する広い吸熱事象もまた、形態ＡのサンプルのＤＳＣプロット中で見られ得る。この事象は、形態ＡのサンプルのＴＧＡプロットで観察される、対応する質量損失と同一の温度領域で生じ、サンプルからの揮発性物質の損失と一致している。
【００６７】
【表３】
2009514798.tif 000005
【００６８】
形態Ａ（ロット番号ＱＺ−６５６−１７（１））のＩＲスペクトルを図３にプロットする。
【００６９】
形態Ａ（ロット番号ＱＺ−６５６−１７（１））のラマンスペクトルを図４に提供する。
【００７０】
形態Ａの水分吸着／脱着の性質に関するデータを、以下の表２Ａにまとめる。分析により、周囲条件〜５５％ＲＨで、およそ０．０３５％の初期重量増加が示され、９％ＲＨと９５％ＲＨとの間では約０．０５％の重量減少が示された。脱着周期は、吸着経路とは僅かに異なる経路に従い、ここで、吸着周期の間に増加した質量は、種々のＲＨ間隔での脱着の際にわずかな量ずつが失われる。吸着周期に関する重量変化値は、化合物Ｉの分子量と共に用いられ、９５％ＲＨでは結晶中に水分子が存在しないと計算され得る。この計算は、分析の最後の、５％ＲＨ工程ではサンプル中に水が存在しないと仮定する。水分吸着／脱着後のサンプルを、ＸＲＰＤにより形態Ａとして同定した。個別の実験では、形態Ａを種々のＲＨ状態下で室温にて負荷をかけた（表３Ａ）。数週間後、これらのサンプルのいずれもが、相転移を経ていなかった。このことは、上記サンプルについてのそれぞれのＸＲＰＤパターンにおいて明らかであり、これらはすべて形態Ａに対応する。ＲＨ負荷時の、形態Ａの相転移の欠如と関係した、水分吸着／脱着プロファイルで検査されたＲＨレベルの範囲を通して観察された、質量の漸次的な増加／減少は、この固体相が、周囲環境（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）のＲＨに依存する可変量の水を含有し得ることを示す。このタイプの水和相は、可変又は非化学量論水和物と呼ばれる。
【００７１】
【表４】
2009514798.tif 000006
【００７２】
【表５】
2009514798.tif 000007
【００７３】
Ｃ．化合物Ｉのアモルファス形態１を作製する方法
サンプル番号１９９４−２６−０１：化合物Ｉのスラリーを、８０℃に設定したホットプレート上に置いた。混合物を、０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通して、温かいバイアルへと濾過した。次いで、このバイアルを、ホットプレート上に置き、次いで、このホットプレートを４０℃に設定し、溶液を冷却した。十分なヘキサンを添加し、濁った懸濁液を形成させた。微細な固体を濾過により収集し、風乾させた。実験により、アモルファス固体を得た。
【００７４】
サンプル番号１９９４−０７−０１：未溶解の固体が残存するように、十分な化合物Ｉをメタノールに添加した。得られたスラリーを、０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通して、フラスコへと濾過した。ロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ、Ｒ−１１４）を用いて、減圧下でこの溶液を蒸発させて乾燥させた。アモルファス固体をデシケーター中で保管した。
【００７５】
Ｄ．化合物Ｉのアモルファス形態１の特徴付け
【００７６】
多形アモルファス形態１：
図５は、アモルファス形態１（サンプル番号１９９４−１２−０１）のＸＲＰＤパターンを図示する。ＸＲＰＤデータは、乏しいシグナル：ノイズを示す。上記ＸＲＰＤパターンは、形態１が化合物Ｉのアモルファス形態であることを示す傾向がある。
【００７７】
アモルファス形態１に関する熱重量測定及びＤＳＣデータを、以下の表１Ｂに要約し、図６中にプロットする。アモルファス形態１を、上に記載のようにして、いくつかの方法により調製した。この物質は、８５％ＲＨ未満では、非常に吸湿性で重量が１０％増加したが、ＲＨが８５％を超えると重量は減少した（このことは、結晶化を示す）。水分バランス後のＸＲＰＤパターンの後は、形態Ａと一致した。ＴＧＡ重量の減少は、２５℃〜１６８℃の間では４％であり、これはおそらくは、吸収された水分に起因する。したがって、サンプルを乾燥させ、次いで、ガラス転移温度Ｔｇ（開始は７０℃であった）を決定するためにサイクルＤＳＣ実験を行った。発熱再結晶事象を、１３２℃で記録し、続いて、１８３℃（開始）での急激な吸熱を記録した。これは、ホットステージ顕微鏡により決定された融解（１７２℃）の開始と相関していた。これは、アモルファス固体が加熱の間に形態Ａに結晶化したことを示唆する。
【００７８】
【表６】
2009514798.tif 000008
【００７９】
アモルファス形態１（サンプル番号１９９４−０７−０１）についてのＩＲ及びＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを、図７及び図８にそれぞれプロットする。
【００８０】
アモルファス形態１の水分吸着／脱着の性質に関するデータを、以下の表２Ｂに要約する。水分吸着／脱着データは、周囲条件〜５％ＲＨでは、およそ１％の初期重量損失を示し、次いで、５％ＲＨと９５％ＲＨとの間では約６．５％の重量増加を示す。８５％ＲＨと９５％ＲＨとの間では、サンプルは、約５％の重量を失い、これは、結晶化事象を示唆する。水分吸着／脱着実験後に回収されたサンプルを、形態Ａを含むものとして暫定的に同定した。
【００８１】
【表７】
2009514798.tif 000009
【００８２】
４．形態Ａ又はアモルファス形態１の少なくとも特定の一つが存在する、化合物Ｉを含む医薬組成物
本発明の多形は、種々の医薬組成物中で用いられ得る。このような医薬組成物は、化合物Ｉを、当該組成物中に０．００５％〜１００％（重量／重量）間の範囲で存在するように含み得、残りの医薬組成物は、本明細書中に記載されるようなさらなる物質を含み得る。特定の変形態様では、医薬組成物は、少なくとも０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％の化合物Ｉを含む。化合物Ｉの多形形態の所定の一つは、医薬組成物中に、少なくとも１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％（重量／重量）の化合物Ｉを含み得る。
【００８３】
一般的に、本発明の医薬組成物は、気体、液体、準液体（ｓｅｍｉ−ｌｉｑｕｉｄ）、ゲル又は固体の形態で調製され得、用いられるべき投与経路に適した様式で処方され得る。ここで、化合物Ｉの少なくとも一部分が、組成物中に、特定の多形形態として存在する。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、種々の経路のいずれかにより、投与に適合され得る。例えば、本発明の医薬組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソーム、経吸入、膣、眼内、経局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又は髄腔内で、必要に応じて徐放投薬形態で、投与され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、経口、吸入により、又は皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射若しくは脳脊髄液への直接的な注射により、投与される。
【００８５】
化合物Ｉに加えて、医薬組成物は、化合物Ｉの使用に有害に影響しない、一以上のさらなる成分を含み得る。例えば、医薬組成物は、化合物Ｉに加えて、従来の医薬上の賦形剤；希釈剤；滑沢剤；結合剤；湿潤剤；崩壊剤；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；甘味剤；香料；乳化剤；可溶化剤；ｐＨ緩衝化剤；芳香剤；表面安定化剤；懸濁剤；及び他の従来の、医薬上不活性な薬剤を含有し得る。特に、医薬組成物は、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、デンプン、天然ゴム（例、アカシアゴムゼラチン、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、セルロース及びこれらの誘導体）、ポビドン、酢酸クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅｓ  ａｃｅｔａｔｅ）、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン及び他のそのような薬剤を含み得る。このような剤形を調製する方法は、当該分野で公知であり、当業者に明らかであろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）を参照のこと）。投与される医薬組成物は、いずれにしても、インビボでのジペプチジルペプチダーゼ活性を十分に減少させ、所望の治療効果を提供するのに十分な量の化合物Ｉを含有するべきである。
【００８６】
本発明の組成物は、他の活性な薬剤と投与又は同時投与され得る。これらのさらなる活性な薬剤としては、例えば、他の一以上の医薬上活性な薬剤が挙げられ得る。本発明の文脈において、同時投与とは、一種を超える治療用薬剤（これらのうち、一種は化合物Ｉを含有する）の投与を意味することが意図される。そのような同時投与はまた、同一の広がりをもつ（即ち、重複した期間の間に行われる）ものであってもよいし、連続的（即ち、重複しない期間の間に行われる）であってもよい。
【００８７】
以下は、必要に応じて、化合物Ｉとともに用いられ得る、経口製剤、静脈内製剤及び錠剤製剤の特定の例である。これらの組成物は、当該組成物が使用されるべき適応症に依存して変更され得ることが留意される。
【００８８】
例示的なカプセル製剤は、以下の通りである：
【００８９】
１錠当り１２．５ｍｇ（遊離塩基形態の重量）の化合物Ｉ
コア錠剤製剤
（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリル（安息香酸塩）                          １７．０ｍｇ
（２）乳糖一水和物、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ                  ２２４．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ  ３１６ＦＡＳＴ  ＦＬＯ）
（３）微結晶性セルロース、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ            １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２）
（４）クロスカルメロースナトリウム、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ  ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ        ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ      ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ、非ウシＨｙｑｕａｌ）
総計（１錠当り）                                        ４００．０ｍｇ
フィルムコート（全体で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
【００９０】
１錠当り２５ｍｇ（遊離塩基形態の重量）の化合物Ｉ
コア錠剤製剤
（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリル（安息香酸塩）                          ３４．０ｍｇ
（２）乳糖一水和物、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ                  ２０７．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ  ３１６ＦＡＳＴ  ＦＬＯ）
（３）微結晶性セルロース、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ            １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２）
（４）クロスカルメロースナトリウム、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ  ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ        ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ      ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ、非ウシＨｙｑｕａｌ）
総計（１錠当り）                                        ４００．０ｍｇ
フィルムコート（全体で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
【００９１】
１錠当り５０ｍｇ（遊離塩基形態の重量）の化合物Ｉ
コア錠剤製剤
（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリル（安息香酸塩）                          ６８．０ｍｇ
（２）乳糖一水和物、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ                  １７３．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ  ３１６ＦＡＳＴ  ＦＬＯ）
（３）微結晶性セルロース、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ            １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２）
（４）クロスカルメロースナトリウム、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ  ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ        ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ、Ｐｈ、Ｅｕｒ      ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ、非ウシＨｙｑｕａｌ）
総計（１錠当り）                                        ４００．０ｍｇ
フィルムコート（全体で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
【００９２】
例示的な静脈内及び錠剤製剤は、以下の通りである：
【００９３】
静脈内製剤
本発明の化合物                ０．１−１０ｍｇ
デキストロース一水和物        等張になるまで適量
クエン酸一水和物              １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム              ０．１８ｍｇ
注射用水                      １．０ｍＬになるまで適量
【００９４】
錠剤製剤
本発明の化合物                １％
微結晶性セルロース            ７３％
ステアリン酸                  ２５％
コロイド状シリカ              １％
【００９５】
形態Ａ又はアモルファス形態１の一以上を含む製剤の、より詳細な例が、限定ではなく例示の目的で、実施例に提供される。
【００９６】
５．化合物Ｉの使用の適応症
一実施形態では、化合物Ｉ並びに化合物Ｉを含む組成物、キット及び製品が、ＤＰＰ−ＩＶを阻害するために用いられる。化合物Ｉ並びに化合物Ｉを含む組成物、キット及び製品はまた、ＤＰＰ−ＩＶが疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性を有する疾患状態を治療するために用いられる。
【００９７】
化合物Ｉは、対象内のＤＰＰ−ＩＶ活性が変更された、好ましくは低減された対象に投与され得る。
【００９８】
別の実施形態では、化合物Ｉを投与することを含む治療方法が提供される。別の実施形態では、細胞を有効量の化合物Ｉに接触させることを含む、細胞増殖の阻害方法が提供される。別の実施形態では、患者に治療上有効な量の化合物Ｉを投与することを含む、患者中の細胞増殖の阻害方法が提供される。
【００９９】
別の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶにより媒介されることが知られているか、又はＤＰＰ−ＩＶインヒビターにより治療されることが知られている、患者中の状態を治療する方法であって、該患者に、治療上有効な量の化合物Ｉを投与することを含む方法。別の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶにより媒介されることが知られているか、又はＤＰＰ−ＩＶインヒビターにより治療されることが知られている疾患状態の治療に使用するための医薬を製造するための、化合物Ｉの使用方法が提供される。
【０１００】
別の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶが、疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性を有する疾患状態を治療するための方法が提供され、該方法は、化合物Ｉを対象に投与することを含み、その結果、化合物Ｉの遊離塩基形態が、対象中に、該疾患状態に対して治療上有効な量で存在する。
【０１０１】
別の実施形態では、細胞増殖疾患状態を治療するための方法が提供され、該方法は、細胞が、化合物Ｉの遊離塩基形態を抗増殖性薬剤と組み合わせて処置されるように化合物Ｉを投与することを含み、ここで該細胞は、該細胞が抗増殖性薬剤で処置されるのと同時に、及び／又は処置された後に、化合物Ｉの遊離塩基形態で処置される（本明細書中で併用療法と呼ぶ）。一の薬剤を用いた後に別の薬剤を用いる処置は、それらの薬剤がまた一緒に投与される場合であっても、本明細書中では、連続療法と呼ばれることに留意すべきである。併用療法は、薬剤が互いの前後に投与される場合（連続療法）並びにこれらの薬剤が同時に投与される場合を網羅することが意図されることに留意すべきである。
【０１０２】
本発明の化合物Ｉ及び組成物の投与により治療され得る疾患の例としては、ＤＰＰ−ＩＶにより媒介される状態、特に糖尿病、より詳細には２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御、肥満、免疫抑制剤又はサイトカイン放出制御、自己免疫疾患（例えば、炎症性腸疾患）、多発性硬化症及び慢性関節リューマチ、ＡＩＤＳ、癌（転移、例えば、乳腺及び前立腺腫瘍から肺への転移の防止）、皮膚科学的疾患（例えば、乾癬及び扁平苔癬）、女性不妊症の治療、骨粗鬆症、男性避妊及び神経学的障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
６．化合物Ｉ多形を含有するキット及び製品
本発明はまた、ジペプチジルペプチダーゼに関連する疾患を治療するためのキット及び他の製品に関する。疾患は、ジペプチジルペプチダーゼが状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性を有する全ての状態を網羅することが意図されることに留意すべきである。
【０１０４】
一実施形態では、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａ又はアモルファス形態１のうちの特定の一つとして当該組成物中に存在する、化合物Ｉを含有する医薬組成物と、キットを用いるための使用説明書と、を含むキットが提供される。必要に応じて、当該組成物は、少なくとも０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％の化合物Ｉを含む。使用説明書は、組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投薬情報及び／又は当該組成物の投与方法に関する指示を示し得る。キットはまた、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。キットはまた、必要に応じて、組成物の投与のための注射器のようなさらなる構成要素を含み得る。キットは、単回又は複数回投与形態で、組成物を含み得る。
【０１０５】
別の実施形態においては、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％（重量）を超える化合物Ｉが、形態Ａ又はアモルファス形態１のうちの特定の１つとして組成物中に存在する、化合物Ｉを含む医薬組成物と、包装材料と、を含む製品が提供される。必要に応じて、当該組成物は少なくとも０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％の化合物Ｉを含む。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、必要に応じて、当該組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示すラベルを含み得る。製品はまた、必要に応じて、追加要素（例えば、組成物の投与のための注射器）を含み得る。製品は、単回又は複数回投与形態で、組成物を含み得る。
【０１０６】
本発明のキット及び製品で使用される包装材料は、複数の分割された容器（例えば、分割されたボトル又は分割されたホイルパケット）を形成し得ることが留意される。容器は、医薬上許容される材料で作られた当分野で公知のような任意の慣用の形状又は形態（例えば、紙又は段ボール箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再封止可能なバッグ（例えば、異なる容器への配置のために錠剤の「詰め替え品」を保持するための）、又は治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々の投与量を有するブリスターパック）であり得る。用いられる容器は、関与する正確な剤形に依存するだろう（例えば、慣用の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するためには通常使用されないだろう）。１より多い容器が、単一剤形を市販するための単一パッケージ中で、一緒に使用され得ることが可能である。例えば、錠剤がボトルに収容され、次いで、それが箱の中に収容され得る。典型的には、キットは、別個の成分を投与するための指示を含む。当該キットの形態は、別個の成分が、異なる剤形（例、経口、局所、経皮及び非経口）で好ましくは投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、又は、組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合、特に有利である。
【０１０７】
本発明のキットの一特定の例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、医薬の単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバーされた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、凹部がプラスチックホイルに形成される。当該凹部は、詰められるべき個々の錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有するか、又は、複数の詰められるべき錠剤及び／又はカプセル剤を収容するようなサイズ及び形状を有し得る。次に、錠剤又はカプセル剤が当該凹部にそれ相応に配置され、比較的硬い材料のシートが、凹部が形成された方向とは逆にあるプラスチックホイルの面にてプラスチックホイルに対して封止される。その結果、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部に、所望に応じて、個別に封止されるか又は集合的に封止される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手で圧力を付与し、それによって、シートの凹部の場所に開口部が形成されることにより、ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤が取り出され得るようなものである。次いで、錠剤又はカプセル剤は、当該開口部を介して取り出され得る。
【０１０８】
キットの別の具体的な実施形態は、その意図される用途の順序で１日量を１つずつ分注するように設計された分注器である。好ましくは、分注器は、レジメンへのコンプライアンスをさらに容易にするために、記録補助具を備える。そのような記録補助具の例は、分注された１日量の数を示す機械的カウンタである。そのような記録補助具の別の例は、液晶読み出し部、又は、例えば、最後の１日量を摂取した日付を読み上げ及び／又は次の用量を摂取すべき日付を思い出させる可聴式のリマインダーシグナルと一緒になった電池式のマイクロチップメモリである。
【０１０９】
７．剤形
本発明の組成物は、必要に応じて、ヒト及び動物への投与のために例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、吸入器用の乾燥粉末、顆粒剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、経口溶液又は懸濁液、及び適切な量の化合物Ｉを含む油-水エマルジョン、の単位投与形態又は複数回投与形態で提供される。本明細書中で用いるように、単位投薬形態は、ヒト及び動物対象にとって適切な、当分野において公知であるようにして個別に包装された物理的に分離された単位をいう。各単位投与量は医薬担体、ビヒクル又は希釈剤と関連して、所望の治療効果を生み出すのに十分な所定量の化合物Ｉを含む。単位投薬形態の例としては、アンプル及び注射器、並びに個々に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位投与形態は、その一部又は複数で投与され得る。複数回投薬形態は、単一容器に包装された分離された単位投与形態で投与されるべき複数の同一の単位投薬形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤のボトル、又はパイント若しくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回投与形態は、包装物中で分離されていない複数の単位投与とみなされ得る。
【０１１０】
一般的に、本発明の医薬組成物中の化合物Ｉの総量は、所望される治療効果に十分足るものであるべきである。この量は、１日につき１回の投薬、１日につきある時間間隔で投与される複数回投薬、又は持続性徐放製剤として送達され得る。剤形又は組成物は、必要に応じて、化合物Ｉを、０．００５％〜１００％（重量/重量）の範囲で含み得、残りの部分は、本明細書中に記載されたような追加の物質を含み得る。経口投与の場合、医薬上許容できる組成物は、例えば医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム等の一般的に用いられる任意の１以上の賦形剤を、必要に応じて含み得る。そのような組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、粉末剤、吸入器用の乾燥粉末及び徐放製剤（例えば、インプラント及びマイクロカプセル化した送達システム、並びに、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びその他のような生分解性、生体適合性ポリマーであるが、これらに限定されない）が挙げられる。これらの製剤を調製する方法は、当業者に公知である。組成物は、必要に応じて０．０１％〜１００％（重量/重量）の化合物Ｉ、必要に応じて０．１〜９５％、及び必要に応じて１〜９５％、を含み得る。本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、吸入器用の乾燥粉末、顆粒剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、及び滅菌経口溶液又は懸濁液、並びに適切な量の化合物（特にその医薬的に許容できる塩、好ましくはナトリウム塩）を含む油−水エマルジョン、等の単位投薬形態でのヒト及び動物への投与用に、必要に応じて提供される。医薬上治療上活性な化合物及びそれらの誘導体は、典型的には単位投薬形態又は複数回投薬形態で処方され、投与される。本明細書中、単位投与形態はヒト及び動物対象にとって適切な、当分野において公知であるようにして個別に包装された、物理的に分離された単位をいう。各単位投与量は、医薬担体、ビヒクル又は希釈剤と関連して、所望の治療効果を生み出すのに十分な所定量の治療上活性な化合物を含む。単位投与形態の例としては、アンプル及び注射器、個々に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位投与形態は、その一部又は複数で投与され得る。複数回投薬形態は、単一容器に包装された分離された単位投与形態で投与されるべき複数の同一の単位投薬形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤のボトル、又はパイント若しくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回投与形態は、包装物中で分離されていない複数の単位投与である。剤形又は組成物は、必要に応じて化合物Ｉを、０．００５％〜１００％（重量/重量）の範囲で含み得、残りの部分は、本明細書中に記載されたような追加の物質を含み得る。経口投与の場合、医薬上許容できる組成物は、例えば医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム等の一般的に用いられる任意の１以上の賦形剤を、必要に応じて含み得る。そのような組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、粉末剤、吸入器用の乾燥粉末及び徐放製剤（例えば、インプラント及びマイクロカプセル化した送達システム、並びに、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びその他のような生分解性、生体適合性ポリマーであるが、これらに限定されない）が挙げられる。これらの製剤を調製する方法は、当業者に公知である。組成物は必要に応じて、０．０１％〜１００％（重量/重量）の化合物Ｉ、必要に応じて０．１〜９５％、及び必要に応じて１〜９５％、を含み得る。
【０１１１】
一実施形態においては、医薬組成物は経口投与に適合された丸剤又はカプセル剤である。別の実施形態では、医薬組成物は丸剤、錠剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤、マイクロサスペンション、ウェハース、細粒、チューインガム、散剤、凍結乾燥粉末、顆粒剤、及びトローチからなる群から選択される、経口剤形である。さらに別の実施形態では、医薬組成物は懸濁剤、マイクロサスペンション、乳剤、注射前の懸濁又は乳化に適した個体形態、並びに移植可能なデバイスからなる群から選択される、非経口剤形である。さらに別の実施形態では、医薬組成物は局所又は経皮投与に適合される。さらなる実施形態においては、医薬組成物は懸濁剤、マイクロサスペンション、乳剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション、チンキ、ペースト、散剤、フォーム、エアロゾル、灌注、スプレー、座剤、包帯及び皮膚パッチからなる群から選択される、局所又は経皮剤形である。なおさらなる実施形態においては、医薬組成物は粉末剤、エアロゾル、懸濁剤、マイクロサスペンション及び乳剤からなる群から選択される、経肺剤形である。
【０１１２】
Ａ．経口投与用の製剤
経口の医薬剤形は、化合物Ｉが多型形のうちの１つで保持される固形剤、ゲル剤又は液剤であり得る。固形剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び原末が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的な経口錠剤の例としては、圧縮された、チュアブルのロゼンジ及び錠剤（これは、腸溶性コーティング、糖衣又はフィルムコートされ得る）が挙げられる。カプセル剤の例としては、硬又は軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。顆粒剤及び散剤は非発泡性又は発泡性の形態で提供され得る。各々は、当業者にとって公知の他の成分と組み合わされ得る。
【０１１３】
特定の実施形態においては、化合物Ｉは固体剤形、好ましくはカプセル剤又は錠剤として提供される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ等は、一種以上の以下の成分、又は同様の性質の化合物；結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤；甘味剤；及び香料を必要に応じて含み得る。
【０１１４】
使用され得る結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、ショ糖及びデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
使用され得る滑沢剤の例としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
使用され得る希釈剤の例としては、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
使用され得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【０１１８】
使用され得る崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
使用され得る着色剤の例としては、承認され証明された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素のいずれか、それらの混合物；及び水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎａ  ｈｙｄｒａｔｅ）に懸濁された水不溶性のＦＤ＆Ｃ色素が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
使用され得る甘味剤の例としては、ショ糖、乳糖、マンニトール並びにサイクラミン酸ナトリウム及びサッカリン等の人工甘味剤、並びに任意の数のスプレー乾燥香料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
使用され得る香料の例としては、果物等の植物から抽出された天然香料及び好ましい感覚を生じる化合物の合成混合物（例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチルであるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
使用され得る湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
使用され得る制吐コーティングの例としては、脂肪酸、脂質、ワックス、シェラック、アンモニア処理されたシェラック及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
使用され得るフィルムコーティングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
経口投与が望ましい場合、化合物Iは、それを胃の酸性環境から保護する組成物中に、必要に応じて提供され得る。例えば、組成物は、胃内でその完全性を維持し、そして腸内で活性な化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化され得る。組成物はまた、制酸剤又は他のそのような成分と組み合わせて製剤化され得る。
【０１２６】
投薬単位形態がカプセル剤である場合、それは、必要に応じて、脂肪油などの液体担体をさらに含み得る。さらに、投薬単位形態は、必要に応じて、投薬単位の物理形態を改変する種々の他の材料、例えば、糖及び他の腸溶性薬剤のコーティングをさらに含み得る。
【０１２７】
化合物Ｉはまた、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウェハース、細粒、チューイングガムなどの成分として投与され得る。シロップは、必要に応じて、活性な化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖、ならびに特定の保存剤、色素及び着色剤及び香料を含み得る。
【０１２８】
正確な投薬量及び治療の持続時間は、組成物が非経口投与される部位、担体、及び、公知の試験プロトコールを用いて実験的に、あるいはインビボ又はインビトロ試験データからの推定によって決定され得る他の変数の関数であろうことが理解される。濃度及び投薬量の値はまた、当技術分野において公知であるように、当業者にとって公知の他の判断基準よりも特に、患者又は動物の年齢、体重、及び健康状態に究極的には依存し得ることが留意されるべきである。任意の特定の対象については、個々の必要性、及び製剤を投与する人物又は製剤の投与を監督する人物の専門的な判断に従って、具体的な投薬量レジメンを経時的に調整する必要性があり得ることがさらに理解されるべきである。したがって、本明細書中に記載した濃度範囲は、例示的なものであることが意図され、特許請求した製剤の範囲又は実施を制限することは意図されない。
【実施例】
【０１２９】
実施例１；化合物Ｉの調製
【０１３０】
【化２】
2009514798.tif 000010
【０１３１】
【化３】
2009514798.tif 000011
【０１３２】
２−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（Ｂ）。６−クロロウラシル（２０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＳＯ混合溶液（６：１、６００ｍＬ）に、窒素下、０℃で、水素化ナトリウム（６０％、５．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を分割して加えた。０．５時間後、臭化リチウム（８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を混合液に加え、１５分間、０℃で攪拌した。α−ブロモ−ｏ−トルニトリル（２５．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）を滴下して加え、この温度で１時間撹拌した後、室温で１晩撹拌した。混合物を、減圧下で、蒸発及び水と共蒸発させ、ＤＭＦの大部分を除去した後、氷水（１Ｌ）中に注いだ。沈殿物をろ過により収集した。粗生成物を、熱いＡｃＯＥｔ−ＣＨＣｌ３に懸濁し、５分間超音波処理し、０℃で１時間放置した後、ろ過して表題化合物の白色固体（１９ｇ）を収率５４％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １１．８２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（ｔ，ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］  Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ２の計算値２６２．０；実測値２６２．０。
【０１３３】
【化４】
2009514798.tif 000012
【０１３４】
２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（Ｃ）。ベンジル化した６−クロロウラシル  ２（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）ＤＭＦ−ＴＨＦ溶液（１：１、３００ｍＬ）に、窒素下で、ＮａＨ（６０％、１．６ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を分割して加えた後、ＬｉＢｒ（２ｇ）を加えた。混合物を室温にて２０分間撹拌した。ヨードメタン（５．４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加えた後、フラスコを密封し、この温度で１０分間、室温で２時間、３５℃で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、水と塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＴＨＦ−ヘキサンから結晶化し、７．６ｇ（７２％）の表題化合物３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］  Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２の計算値２７６．１；実測値２７６．１。
【０１３５】
【化５】
2009514798.tif 000013
【０１３６】
２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル（Ｄ）。２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２−Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（３３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジンジヒドロクロリド（２４６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、２００ｍｇの活性モレキュラーシーブ（４Ａ）を用いて、乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、１００℃で２時間攪拌した。反応物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通してろ過し、減圧下で濃縮した後、ＣＨＣｌ３で希釈して、水で洗浄した。水層をＣＨＣｌ３で抽出して、組み合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を溶液に加えた後、減圧下で濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏを加えて強制的に沈殿させた。混合物を室温で一晩放置した。溶媒をデカントし、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して、２７０ｍｇの生成物を白色粉体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ  １０：１）：δ  ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．５０−５．００（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝４１．６，１５．２Ｈｚ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ２の計算値３４０．２；実測値３４０．２。
【０１３７】
【化６】
2009514798.tif 000014
【０１３８】
ベンゾニトリル生成物（Ｄ）を安息香酸で処理して２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルベンゾエートを形成することにより、安息香酸塩を形成した。安息香酸塩の調製及び単離は、酸付加塩の形成についての慣用的な方法により行った。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ  １０：１）：δ  ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．５０−５．００（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝４１．６，１５．２Ｈｚ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ２の計算値３４０．２；実測値３４０．２。
【０１３９】
実施例２：異なる溶媒における化合物Ｉの溶解度の特徴付け
【０１４０】
異なる溶媒及び溶媒系における化合物Ｉの溶解度を決定するため、以下の実験を行った。この情報を後に使用して、化合物Ｉの潜在的な結晶状態を同定した。
【０１４１】
材料及び試薬
特に明記されない限り、このサンプルから調製された化合物Ｉの形態Ａ及びアモルファス材料が、全ての結晶化実験の開始材料として用いられた。溶媒及び他の試薬は、ＡＣＳ又はＨＰＬＣグレードであり、受け取ったままで使用した。
【０１４２】
溶解度の評価
化合物Ｉの秤量されたサンプルを、試験溶媒の一定分量で、室温にて処理した。混合物を、一定分量の添加の間に超音波処理し、溶解を促進させた。試験材料の完全な溶解は、目視検査によって決定した。完全な溶解を提供するのに用いられた総溶媒に基づいて、これらの実験から、溶解度を評価した。多すぎる一定分量の溶媒の使用により、又は遅い速度での溶解のため、実際の溶解度は、算出された溶解度を超え得る。溶解度は、実験中に溶解が起こらなかった場合、「未満」と表されている。一度のみの一定分量の添加の結果、完全な溶解が達成された場合、溶解度は、「を超える」と表されている。
【０１４３】
【表８】
2009514798.tif 000015
【０１４４】
形態Ａ多形は、水（８ｍｇ／ｍＬ）、メタノール（１３ｍｇ／ｍＬ）、ジメチルホルミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｄｅ）（６ｍｇ／ｍＬ）、メチルエチルケトン（３ｍｇ／ｍＬ）並びにアセトン、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル及びメチルイソブチルケトン、全て＜３ｍｇ／ｍＬであった）に可溶性であることが見出された。熱解析は、この固相が１７２℃超で熱的に安定であることを示す。ＤＳＣ解析及び融点決定は、形態Ａが１７２℃前後で融解することを決定した。形態Ａの水分吸着／脱着解析は、この多形が、可変性の水和物であることを実証する。
表５．化合物Ｉの多形スクリーン―溶液ベースの実験
【０１４５】
【表９】
2009514798.tif 000016
【０１４６】
【表１０】
2009514798.tif 000017
【０１４７】
【表１１】
2009514798.tif 000018
【０１４８】
【表１２】
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【０１４９】
サンプルの調製
一般的な方法
低速蒸発（ＳＥ）：形態Ａを目的の溶媒に添加した。溶解を補助するために超音波を使用した。混合物が溶解したことを目視検査で判定すると、水溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通して清潔なバイアルへと移し、アルミホイルで覆い、穴を開けた。水溶液を環境条件化で蒸発させた。
【０１５０】
高速蒸発（ＦＥ）：溶液を覆わないで放置して蒸発させた以外は、低速蒸発の方法に従ってサンプルを調製した。
【０１５１】
低速冷却（ＳＣ）：形態Ａの濃縮溶液を、周囲温度又は上昇した温度で種々の溶媒中で調製した。濃縮溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通して清潔なバイアルへとろ過した。溶液を緩やかに室温へと冷却させた。サンプルを冷蔵庫又は冷凍庫中に置くことによって、周囲温度よりも低い温度へのさらなる冷却を達成した。
【０１５２】
高速冷却（ＦＣ）：形態Ａの濃縮溶液を、上昇した温度で種々の溶媒中で調製した。濃縮溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通して清潔なバイアルへとろ過した。溶液を熱源から取り出し、室温に置いた。サンプルを冷蔵庫又は冷凍庫中に置くことによって、周囲温度よりも低い温度へのさらなる冷却を達成した。
【０１５３】
ロータリーエバポレーション（ＲＥ）：形態Ａの濃縮溶液を種々の試験溶媒中で調製した。溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通して清潔な容器へと移し、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｒ−１１４ロータリーエバポレータを用いて、サンプルを乾くまで揮散させた。蒸発の間は、サンプルを３０又は４０℃の設定温度で水浴中に浸漬し、回転させた。
【０１５４】
急速沈殿（ＣＰ）：形態Ａの濃縮溶液を、上昇した温度で異なる溶媒中で調製した。溶液を０．２μｍのナイロンフィルターに通して清潔なバイアルへと移した。次いでサンプル溶液に貧溶媒を加えた。形成した沈殿を減圧濾過によって収集した。
【０１５５】
スラリー：過剰な固体を含む形態Ａの飽和溶液を様々な溶媒で調製した。サンプルを振盪器のブロック上に置き、設定温度で一定時間攪拌した。後に、水溶液をデカントすることによって、又は減圧濾過することによって、固体を解析用に収集した。
【０１５６】
蒸気拡散（ＶＤ）：形態Ａを試験溶媒に溶解した。これらの溶液を０．２μｍのフィルターに通して小バイアルへと移した。小バイアルを、覆いをせずに、混和性の貧溶媒を含む大バイアル中に置いた。大バイアルにふたをし、パラフィルム（登録商標）で封じて環境条件下で保存した。形成した固体を単離し、解析した。
【０１５７】
蒸気負荷実験（ＶＳ）：形態Ａを小バイアルに分注し、それをふたをせずに拡散用溶媒を含む大バイアル中に置いた。大バイアルに封をして周囲温度で保管した。オーブン中で上昇させた温度で、及び異なる相対湿度条件下でもまた、サンプルに負荷をかけた。
【０１５８】
キャピラリー蒸発（ＣＥ）：形態Ａの溶液を遠心によってガラスキャピラリーに充填した。次いでキャピラリーサンプルを蒸発させた。
【０１５９】
急激冷却（ＣＣ）：異なる溶媒中で形態Ａのサンプルを調製し、０．２μｍのナイロンフィルターに通して清潔なバイアルへと移した。次いで溶液を含んだバイアルをドライアイス/アセトン浴中に数秒間沈没させることによって、急速に冷却した。沈殿する固体をろ過によって収集し、乾燥させた。
【０１６０】
粉砕実験：少量の形態Ａを粉砕ホルダーに粉砕ボールとともに入れ、そのホルダーにふたをした。次いで３０Ｈｚの振動数で、測定した時間間隔にて、ミキサー粉砕機中でサンプルを粉砕した。固体を、光学顕微鏡を用いて調査した。粉砕する前にサンプルに十分な水を加えることによって湿らせ、いくつかのサンプルを湿式粉砕した。
【０１６１】
凍結粉砕（ｃｒｙｏｇｒｉｎｄ）実験：少量の形態Ａを１０Ｈｚの振動数で合計６分間、液体窒素で満たされたＳｐｅｘ  Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ  ６７５０凍結粉砕機を用いて粉砕した。２分の粉砕周期後ごとにサンプルを１分間冷却させた。サンプルを粉砕機から取り出し、大型乾燥機中で室温まで平衡化した。
【０１６２】
実施例３：粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折解析をＳｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００粉末Ｘ線回折計を用い、Ｃｕ  Ｋα線を用いて行った。この機器は長径高精度焦点型Ｘ線管を備えている。管電圧及びアンペア数はそれぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。発散及び散乱スリットは１°に設定し、受光スリットは０．１５ｍｍに設定した。回折された放射線はＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。２．５から４０°までの２θで、３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）でθ−２θ連続スキャンを用いた。機器のアライメントをチェックするためにシリコン標準品を解析した。ＸＲＤ−６０００  ｖ．４．１を用いてデータを収集及び解析した。サンプルをシリコンインサートとともにアルミニウムホルダー中に置くことによって、解析用のサンプルを調製した。
【０１６３】
１２０°の２θ範囲をもつＣＰＳ(曲線位置高感度（Ｃｕｒｖｅｄ  Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）)検出器を備えたＩｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計を用いた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）解析もまた行った。０．０３°の２θの分解能でおよそ４°の２θから開始するＣｕ−Ｋα線を用いてリアルタイムデータを収集した。管電圧及びアンペア数はそれぞれ４０ｋＶ及び３０ｍＡに設定した。モノクロメータのスリットは５ｍｍ×８０μｍに設定した。２．５〜４０°の２θでパターンを表示する。解析用のサンプルを、それらを薄壁のガラスキャピラリーに詰めることによって調製した。各キャピラリーを、データ取得中にキャピラリーの回転を可能にするためにモーターを取り付けたゴニオメータのヘッドに取り付けた。サンプルを５分間解析した。機器の校正は、ケイ素参照標準を用いて行った。
【０１６４】
データ収集：およそ０．５０×０．３５×０．２８ｍｍの寸法を有するＣ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ２、Ｃ７Ｈ５Ｏ２の無色プレートをランダムな配向でグラスファイバー上に取り付けた。グラファイト結晶の入射光モノクロメータを備えたＮｏｎｉｕｓ  ＫａｐｐａＣＣＤで、Ｍｏ  Ｋα線(λ＝０．７１０７３Å)で予備試験及びデータ収集を行った。２＜θ＜２７°の範囲において、１３３９８の反射光の設定角を用いて、最小二乗法の精密化からデータ収集のためのセル定数を得た。ＤＥＮＺＯ／ＳＣＡＬＥＰＡＣＫから精密化されたモザイク角は０．４１°であり、良好な結晶品質を示した。ＸＰＲＥＰプログラムによって空間群を決定した。ｈ００  ｈ＝２ｎ，０ｋ０  ｋ＝２ｎ，００ｌ  ｌ＝２ｎの体系的存在及び引き続いての最小二乗法の精密化から、空間群はＰ２ｌ２ｌ２ｌ（ｎｏ．１９）であると決定した。４２３Ｋの温度でデータを収集した。最大５５．１°の２θまでデータを収集した。
【０１６５】
データ整理：合計１３３９８の反射光を収集し、そのうち４５８９が固有であった。フレームはＤＥＮＺＯ−ＳＭＮで統合した。データにローレンツ及び偏光補正を適用した。Ｍｏ  Ｋα線については、線形吸収係数は０．９／ｃｍである。ＳＣＡＬＥＰＡＣＫを用いて実験的吸収補正を適用した。透過係数は０．９４３〜０．９７６の範囲にわたった。二次減光補正を適用した。等価反射強度を平均した。平均化のための同意係数は強度に基づいて１０．２％であった。
【０１６６】
構造解析及び精密化：ＳＩＲ２００２を用いた直接法によって構造を解いた。続く差フーリエ合成において残存原子の場所を決めた。精密化においては水素原子を含めたが、それらが結合する原子に乗ることは抑止した。関数
【０１６７】
【数１】
2009514798.tif 000020
【０１６８】
を最小化することによって、フルマトリックス最小二乗法で構造を精密化した。重量ｗをｌ／[σ２(Ｆｏ２)＋（０．１２２５Ｐ）２]と定義した。ここで、Ｐ＝(Ｆｏ２＋２Ｆｃ２)／３である。
【０１６９】
散乱係数は「結晶学の国際表」から選び取った。精密化に用いた４５８９の反射光のうち、ＦＯ２＞２σ（ＦＯ２）の２４１４の反射光のみをＲの計算に用いた。精密化の最終サイクルは３２１の可変パラメータを含み、そして
【０１７０】
【数２】
2009514798.tif 000021
【０１７１】
【数３】
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の非加重及び加重同意係数に収斂（最大パラメータシフト＜そのパラメータの推定標準偏差の０．０１倍）した。
【０１７２】
単位重量の観察の標準偏差は１．０６であった。最終差フーリエにおける最大ピークは高さ０．３４ｅ／Ａ３であった。負の最小ピークは高さ−０．４５ｅ／Ａ３であった。絶対構造を決定するための係数は−１．００に精密化された。精密化はＳＨＥＬＸ−９７を用いてＬＩＮＵＸ  ＰＣ上で行った。結晶学的な描画はＯＲＴＥＰプログラムを用いて行った。
【０１７３】
無秩序の計算及び粉砕サンプルのアモルファス含量：粉砕サンプルの結晶化度の重量パーセントを、２つのソフトウェアパッケージを用いた計算によって決定した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００ソフトウェアパッケージの一部であるＳｈｉｍａｄｚｕパーセント結晶化度モジュールを、有意なアモルファス含量をもつサンプルについて用いた。Ｓｈｉｍａｄｚｕソフトウェアは低アモルファス濃度では精度が低いので、ほぼ結晶質のサンプルについては社内のソフトウェアを用いた。社内のソフトウェアに関しては、粉末Ｘ線データは最初に平滑化し、次いで一連のデジタルフィルターを適用してデータを３つの成分（結晶質、アモルファス及び無秩序）に分離した。バックグラウンド補正もまた適用した。次いでアモルファスのパーセント含量を、全３成分の合計に対するアモルファスの比率を決定することによって算出した。両方法は非ＧＭＰ条件で実行して、そして概算値のみを提供する。
【０１７４】
粉砕研究：周囲温度及び液体窒素温度での形態Ａの乾燥粉砕は、無秩序な形態Ａを生じた。ピーク幅の拡幅、基線の消失、及びシグナル強度の減少が、乾燥粉砕サンプルのＸＲＰＤパターンに特徴的であった。形態Ａ及び水分を伴うアモルファス物質を水で含湿粉砕することにより、結晶性の形態Ａの固体を製造した。４つの粉砕サンプルをＸＲＰＤによって解析した。全てのパターンは形態Ａと一致し、眼に見えるアモルファス含有物はなかった。
【０１７５】
粉砕サンプルのアモルファス含有量の計算：化合物Ｉ形態Ａの粉砕サンプルのＸＲＰＤパターンは、ピークの拡幅並びにアモルファスハローを示した。これは結晶化度の喪失に２つの過程が寄与していることを示唆していて：それはピーク拡幅を引き起こす結晶サイズの減少及び基線の消失を引き起こすアモルファスの形成である。（３０分間粉砕した）乾燥粉砕サンプル１９６６−０４−０２を研究用に選択し、形態Ａ（ロット番号ＱＺ−６５６−１７(１)）のＸＲＰＤパターンを形態Ａの標準試料として用いた。乾燥粉砕サンプル１９６６−０４−０２のアモルファス物質の重量パーセントを、計算によって５８%前後と推定した。ロット６３５−１８１−１は、重量で１３％前後のアモルファス含有物を含んでいた。計算により決定された値は、特に低アモルファス含量では、概算値である。
【０１７６】
実施例４：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計２９２０を用いて示差走査熱量測定を行った。アルミニウムのＤＳＣ皿にサンプルを置き、重量を正確に記録した。皿をふたで覆い、次いで圧着した。サンプルのセルを周囲温度で平衡化し、窒素でパージしながら１０℃／分の速度で、最終温度３５０℃にまで加熱した。校正標準品としてインジウム金属を用いた。記録した温度は、相転移の最大値である。
【０１７７】
アモルファス物質のガラス相転移温度（Ｔｇ）研究のため、サンプルのセルを室温にて平衡化し、次いで窒素下で、１０℃／分の速度で、１００℃にまで加熱した。次いでサンプルのセルを再び１０℃／分の速度で最終温度３５０℃にまで加熱する前に、−４０℃に冷却した。Ｔｇは相転移の変曲点から記録した。
【０１７８】
正確に計量したサンプルを、圧着していない皿に置くことによって、サイクリックＤＳＣ実験を行った。サンプルを窒素下で、１０℃／分の速度で、１５０℃又は１８０℃のいずれかにまで加熱し、次いで−４０℃に冷却した。サンプルを２５０℃に加熱する前に、この手順を２回繰り返した。
【０１７９】
実施例５：熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９５０熱重量分析計を用いて熱重量分析を行った。各サンプルをアルミニウムのサンプル皿に置き、ＴＧ加熱炉へと挿入した。最初に加熱炉を周囲温度にて平衡化し、次いで窒素下で、１０℃／分の速度で、最終温度３５０℃にまで加熱した。ニッケル及びＡｌｕｍｅｌ（登録商標）を校正標準品に用いた。
【０１８０】
実施例６：ホットステージ顕微鏡法（ＨＳＭ）
Ｌｅｉｃａ  ＤＭ  ＬＰ顕微鏡に取り付けたＬｉｎｋａｍホットステージを用いてホットステージ顕微鏡法を行った。交差した偏光板のついたラムダプレートで、２０倍の対物レンズを用いてサンプルを観察した。サンプルを２枚のカバーグラス間に挟み、ステージを加熱しながら、視覚的に観察した。ＳＰＯＴ  Ｉｎｓｉｇｈｔ（登録商標）カラーデジタルカメラとＳＰＯＴソフトウェアｖ．３．５．８を用いてイメージを捕捉した。スルファピリジン及びバニリンのＵＳＰ融点標準品を用いてホットステージを校正した。
【０１８１】
実施例７：フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）
Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ中／遠ＩＲ線源、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッタ、及び重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を備えたＭａｇｎａ−ＩＲ  ８６０（登録商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）で赤外スペクトルを取得した。非凹面端部がついたＡＴＲ  Ｔｈｕｎｄｅｒｄｏｍｅアクセサリをサンプリングに用いた。サンプルをゲルマニウム結晶上に置き、結晶に対してその物質を、プランジャを用いて押圧してサンプルを調製した。各スペクトルは４ｃｍ−１のスペクトル分解能で収集された２５６の共付加スキャンを表す。大気バックグラウンドデータセットを取得した。これら２組のデータセットのお互いの比をとることによってＬｏｇ  １／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルを取得した。波長校正はポリスチレンを用いて行った。
【０１８２】
赤外スペクトルをまた、拡散反射アクセサリ（Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ）を用いて取得した。サンプルを直径１３ｍｍのカップに置いてサンプルを調製した。代わりに、アライメントミラーでバックグラウンドデータセットを取得した。これら２組のデータセットのお互いの比をとることによってＬｏｇ  １／Ｒ（Ｒ＝反射率)スペクトルを取得した。波長校正はポリスチレンを用いて行った。
【０１８３】
実施例８：ラマン分光法
ＦＴ−ラマン９６０分光計(Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ)でＦＴ−ラマンスペクトルを取得した。この分光計は、１０６４ｎｍの励起波長を用いる。サンプルの照射には、およそ０．６〜０．８ＷのＮｄ：ＹＶＯ４レーザー出力を用いた。ヒ化インジウムガリウム（ＩｎＧａＡｓ）検出器でラマンスペクトルを測定した。物質をガラスキャピラリー又はＮＭＲ管に入れることによって、解析用サンプルを調製した。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを用いて、４ｃｍ−１のスペクトル分解能にて、４００〜３６００ｃｍ−１で、全部で２５６のサンプルのスキャンを収集した。波長校正は硫黄及びシクロヘキサンを用いて行った。
【０１８４】
実施例９：ＮＭＲ分光法
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＡＭ−２５０分光計で、磁場強度５．８７テスラ（１Ｈラーモア周波数＝２５０ＭＨｚ)にて、周囲温度で、溶液の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを取得できる。サンプルはＮＭＲグレードのＤＭＳＯ−ｄ６に溶解できる。８．５μｓ(９０°)の１Ｈパルス幅、２．５秒の取得時間、５．０秒のスキャン間の遅延、３２キロデータポイントでの６４００．０Ｈｚのスペクトル幅、及び３２の共付加スキャンでスペクトルを取得できる。各自由誘導減衰（ＦＩＤ）は、ＧＲＡＭＳ／３２  ＡＩ  ソフトウェアｖ．６．００で、取得ポイント数の２倍［又は、ゼロ充填を用いる場合には、より大きな倍数］に等しいフーリエ数と、感度を改善するための０．２Ｈｚの指数関数型線幅拡大因子で処理できる。ＧＲＡＭＳソフトウェアのピーク選択アルゴリズムによって、ピークテーブルを作り出せる。これらのスペクトルに関して、重水素化が不完全なＤＭＳＯ−ｄ６由来の残存ピークが、およそ２．５０ｐｐｍに位置する。
【０１８５】
実施例１０：水分吸着／脱着解析
ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００蒸気吸着解析装置で水分吸着／脱着データを収集した。５％〜９５％の相対湿度（ＲＨ）範囲にわたって、１０％のＲＨ間隔で窒素でパージしながら吸着及び脱着データを収集した。解析前にはサンプルを乾燥しなかった。解析用に用いた平衡基準は、５分間内での０．０１００％未満の重量変化であった。重量基準が満たされなかった場合の最大平衡時間は３時間であった。サンプルの初期水分含量については、データを修正しなかった。ＮａＣｌ及びＰＶＰを、校正標準品として用いた。
【０１８６】
実施例１１：カールフィッシャー水分分析
カールフィッシャー（滴定による）水分分析は、U.S. Pharmacopoeia, vol.24, method 921, U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, Mdに従って行うことができる。多形の水分含量については、電量計を、公表された手順及び製造業者の電量計取扱説明書に従って用いたカールフィッシャー滴定によって試験することができる。
【０１８７】
上で詳述した特定の実施形態及び実施例を参照して本発明を開示するが、これらの実施形態及び実施例は、限定ではなく例示であることが意図されることが理解されるべきである。したがって、種々の改変及び変形態様が当業者に明らかであろうことが予期され、それらの改変及び変形態様が本発明及び添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。本願で引用したすべての特許、特許出願、学術論文、及び書籍は、その全体が本明細書中で参照として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１８８】
【図１】図１は、形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示し、ここで「ＸＲＰＤパターン」とは、回折線の強度のプロットである。
【図２】図２は、形態ＡのＴＧＡデータ及びＤＳＣデータのプロットである。
【図３】図３は、形態ＡのＩＲ吸収スペクトルのプロットである。
【図４】図４は、形態ＡのＦＴ−ラマン吸収スペクトルのプロットである。
【図５】図５は、アモルファス形態１のＸＲＰＤパターンを図示し、ここで「ＸＲＰＤパターン」とは、回折線の強度のプロットである。
【図６】図６は、アモルファス形態１のＴＧＡデータ及びＤＳＣデータのプロットである。
【図７】図７は、アモルファス形態１のＩＲ吸収スペクトルのプロットである。
【図８】図８は、アモルファス形態１のＦＴ−ラマン吸収スペクトルのプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2009514798.tif 000031
【図４】
2009514798.tif 000032
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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