(57)【要約】  アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、置換されていてよいフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび５員または６員ヘテロアリールより選択され；Ｌ１は、直接結合、または例えば、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−および−ＣＨ２Ｏ−より選択されるリンカーであり；Ｒ２は、例えば、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（５−１２Ｃ）ビシクロアルキル、フェニルおよび４員、５員または６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和ヘテロシクリル環より選択され；ここにおいて、Ｒ２は、規定の置換基によって置換され、そしてＲ６は、例えば、水素、フルオロおよびクロロより選択される］を有する化合物またはそれらの塩を、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および薬剤としてのそれらの使用と一緒に提供する。2009539818.tif 000120
2009539818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009539818.tif 000116
［式中、Ｒ１は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、Ｒ１は、
（ｉ）基（ａ）より選択される置換基、および場合により、基（ｂ）かまたは基（ｃ）より選択される置換基；かまたは
（ii）基（ｂ）より独立して選択される１個または２個の置換基、および場合により、基（ｃ）より選択される置換基；かまたは
（iii）基（ｃ）より独立して選択される４個までの置換基
で置換されていてよく；ここにおいて、
基（ａ）〜（ｃ）は、次、
基（ａ）：ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ２０、カルボン酸模擬体またはその生物学的等価置換基、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ｎＲ２０、−ＮＲ２０ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２［ここで、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２が、水素および（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択され、またはＲ２１およびＲ２２が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｓ（Ｏ）ｍ、酸素および窒素などの追加のヘテロ原子を含有してよい３〜１０個の原子を有する置換されていてよい環を形成する］；
基（ｂ）：Ｒ１は、ハロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、−ＳＯｍ（１−６Ｃ）アルキルおよび−ＯＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい；
基（ｃ）：ハロ
であり；そして
Ｒ１が、２個の（１−６Ｃ）アルコキシ基で置換されている場合、これらは、一緒になって、Ｒ１に縮合した５員または６員環を形成してよく；
ｎは、（各々の場合に独立して）１または２であり；
ｍは、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
Ｌ１は、直接結合であり、または−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍ−および−（ＣＲ７Ｒ８）１−２−より選択されるリンカーであり；
Ｒ２は、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（５−１２Ｃ）ビシクロアルキル、フェニル、ＨＥＴ−２および（２−６Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、−Ｌ２−Ｒ３で置換されていてよく；
Ｌ２は、直接結合であり、または−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−、−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−および−ＣＨ２（ＣＲ４Ｒ５）１−２−（式中、Ｌ２の各々の意味について、基ＣＲ４Ｒ５は、Ｒ３に直接結合している）より選択されるリンカーであり；
Ｒ４は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキルより選択され；但し、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−である場合、酸素原子に直接結合した炭素原子上のＲ４は、ヒドロキシでも（１−３Ｃ）アルコキシでもないという条件付きであり；
Ｒ５は、各々独立して、水素およびメチルより選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルおよびカルボン酸模擬体または生物学的等価置換基より選択され；
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ（１−２Ｃ）アルキル、メチル、エチル、シアノおよびメチルスルホニルより選択され；
Ｒ７は、各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｒ８は、各々独立して、水素およびメチルより選択され；
ＨＥＴ−１は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員ヘテロアリール環であり（但し、その環中に、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＯ−Ｓ結合は存在しないという条件付きである）；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する４員、５員または６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和ヘテロシクリル環であり（但し、その環中に、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＯ−Ｓ結合は存在しないという条件付きである）、ここにおいて、環炭素原子は、Ｃ（Ｏ）へと酸化されていてよい、および／または環硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２へと酸化されていてよい］
を有する化合物またはその塩。
【請求項２】
trans−２−［４−［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
｛trans−４−［２−（５−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
［trans−４−（２−｛５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−（７，１０−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−１，３，５−トリエン−３−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（４−メチルスルホニルフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
cis−４−［［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
cis−４−［［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
trans−４−［［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
cis−４−｛４−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸；
trans−４−｛４−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸；
cis−４−［［４−フルオロ−２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
trans−４−［［４−フルオロ−２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
trans−３−［４−［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］オキシ酢酸；
より選択される請求項１に記載の化合物、または、いずれかこれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
薬剤として用いるための、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項４】
ＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項５】
真性糖尿病および／または肥満症の処置を必要としているヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項６】
ヒトなどの温血動物でのＤＧＡＴ１活性の阻害の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項７】
薬剤が、ヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症の処置用である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
医薬組成物であって、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、次の（式中、可変部分はすべて、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである）：
（ａ）式（Ｉ）の別の化合物を形成するための式（Ｉ）の化合物の反応；
（ｂ）式（２）
【化２】
2009539818.tif 000117
を有する化合物の環化；
（ｃ）Ｌ１が、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−である場合、式（３）
【化３】
2009539818.tif 000118
を有する化合物と、式Ｒ２−Ｌ１−Ｘ１（式中、Ｘ１は、適する脱離基である）を有する化合物との反応による；
（ｄ）式（４）
【化４】
2009539818.tif 000119
を有する化合物と、式Ｒ２−Ｌ１−Ｘ２（式中、Ｘ２は、例えば、ボロン酸、スタンナンまたはスルフィドであり、Ｌ１は、直接結合であり、そしてＸは、好適にはハロである）を有する化合物との反応による、工程の一つ；
そしてその後、必要ならばまたは望まれるならば、
（ｉ）いずれの保護基も除去すること；および／または
（ii）その塩を形成すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する化合物、それらの製造方法、それらを活性成分として含有する医薬組成物、ＤＧＡＴ１活性に関連した疾患状態の処置方法、薬剤としてのそれらの使用、およびヒトなどの温血動物でのＤＧＡＴ１の阻害に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、ヒトなどの温血動物のＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損および肥満症の処置に有用な化合物、より具体的には、ヒトなどの温血動物のＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損および肥満症の処置に用いるための薬剤の製造におけるこれら化合物の使用に関する。
【０００２】
アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、細胞のミクロソーム画分中に見出される。それは、細胞中のトリグリセリド合成の主要経路であると考えられるグリセロールリン酸経路における最終反応を、ジアシルグリセロールと脂肪アシルＣｏＡとの結合を促進することによって触媒して、トリグリセリドの形成をもたらす。ＤＧＡＴが、トリグリセリド合成について律速しているかどうかは不明であるが、それは、このタイプの分子を生じることを委ねられている経路中の唯一の工程を触媒している［Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169-201］。
【０００３】
二つのＤＧＡＴ遺伝子が、クローン化され且つ特性決定された。コードされたタンパク質は双方とも、同じ反応を触媒するが、それらは、配列相同性を共有していない。ＤＧＡＴ１遺伝子は、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）遺伝子へのその類似性ゆえに、配列データベース検索により識別された。［Cases et al (1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018-13023］。ＤＧＡＴ１活性は、脂肪細胞を含めた多くの哺乳動物組織中で見出された。
【０００４】
従来の分子プローブの欠如ゆえに、ＤＧＡＴ１の調節についてはほとんど知られていない。ＤＧＡＴ１は、脂肪細胞分化の際に有意にアップレギュレーションされることが知られている。
【０００５】
遺伝子ノックアウトマウスでの研究は、ＤＧＡＴ１の活性のモジュレーターが、ＩＩ型糖尿病および肥満症の処置に価値があると考えられるということを示した。ＤＧＡＴ１ノックアウト（Ｄｇａｔ１−／−）マウスは、正常空腹時血清トリグリセリドレベルおよび正常脂肪組織組成によって示されるように、生存可能であり且つトリグリセリドを合成可能である。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、ベースラインにおいて野生型マウスよりも少ない脂肪組織を有し、しかも食事性肥満症に抵抗性である。代謝率は、Ｄｇａｔ１−／−マウスの場合、普通食および高脂肪食双方で、野生型マウスの場合より約２０％高い［Smith et al (2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87-90］。Ｄｇａｔ１−／−マウスにおける増加した身体活動は、それらの増加したエネルギー消費を部分的に説明する。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、更に、増加したインスリン感受性と、グルコース処理率の２０％増加を示す。レプチンレベルは、Ｄｇａｔ１−／−マウスの場合、脂肪質量の５０％減少と一致して、５０％減少する。
【０００６】
Ｄｇａｔ１−／−マウスを、ｏｂ／ｏｂマウスと交雑させた場合、これらマウスは、ｏｂ／ｏｂ表現型を示し［Chen et al (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109:1049-1055］、Ｄｇａｔ１−／−表現型は、無傷のレプチン経路を必要とするということを示している。Ｄｇａｔ１−／−マウスを、アグーチ（Agouti）マウスと交雑させた場合、正常グルコースレベルで体重減少が認められ、そして野生型、アグーチまたはｏｂ／ｏｂ／Ｄｇａｔ１−／−のマウスと比較して、インスリンレベルを７０％減少する。
【０００７】
Ｄｇａｔ１−／−マウスから野生型マウスへの脂肪組織の移植は、これらマウスに食事性肥満症への抵抗性および改善されたグルコース代謝を与える［Chen et al (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 111: 1715-1722］。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ２００４／０４７７５５号（Tularik and Japan Tobacco）およびＷＯ２００５／０１３９０７号（Japan Tobacco and Amgen）は、ＤＧＡＴ−１の阻害剤である縮合した二環式窒素含有複素環を記載している。ＪＰ２００４−６７６３５号（Otsuka Pharmaceuticals）は、アルキルホスホネートで更に置換されているし且つＤＧＡＴ−１を阻害するチアゾールアミド置換されたフェニル化合物を記載している。ＷＯ２００４／１００８８１号（Bayer）は、ＤＧＡＴ−１を阻害する、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールで置換されたビフェニルアミノ化合物を記載している。本発明者の同時係属国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４７２６号は、ＤＧＡＴ−１を阻害するオキサジアゾール化合物を記載している。
【０００９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2009539818.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ１は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、Ｒ１は、
（ｉ）基（ａ）より選択される置換基、および場合により、基（ｂ）かまたは基（ｃ）より選択される置換基；かまたは
（ii）基（ｂ）より独立して選択される１個または２個の置換基、および場合により、基（ｃ）より選択される置換基；かまたは
（iii）基（ｃ）より独立して選択される４個までの置換基
で置換されていてよく；ここにおいて、
基（ａ）〜（ｃ）は、次、
基（ａ）：ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ２０、カルボン酸模擬体またはその生物学的等価置換基（bioisostere）、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ｎＲ２０、−ＮＲ２０ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２［ここで、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２が、水素および（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択され、またはＲ２１およびＲ２２が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｓ（Ｏ）ｍ、酸素および窒素などの追加のヘテロ原子を含有してよい３〜１０個の原子を有する置換されていてよい環を形成する］；
基（ｂ）：Ｒ１は、ハロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、−ＳＯｍ（１−６Ｃ）アルキルおよび−ＯＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい；
基（ｃ）：ハロ
であり；そして
Ｒ１が、２個の（１−６Ｃ）アルコキシ基で置換されている場合、これらは、一緒になって、Ｒ１に縮合した５員または６員環を形成してよく；
ｎは、（各々の場合に独立して）１または２であり；
ｍは、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
Ｌ１は、直接結合であり、または−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍ−および−（ＣＲ７Ｒ８）１−２−より選択されるリンカーであり；
Ｒ２は、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（５−１２Ｃ）ビシクロアルキル、フェニル、ＨＥＴ−２および（２−６Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、−Ｌ２−Ｒ３で置換されていて；
Ｌ２は、直接結合であり、または−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−、−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−および−ＣＨ２（ＣＲ４Ｒ５）１−２−（式中、Ｌ２の各々の意味について、基ＣＲ４Ｒ５は、Ｒ３に直接結合している）より選択されるリンカーであり；
Ｒ４は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキルより選択され；但し、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−である場合、酸素原子に直接結合した炭素原子上のＲ４は、ヒドロキシでも（１−３Ｃ）アルコキシでもないという条件付きであり；
Ｒ５は、各々独立して、水素およびメチルより選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルおよびカルボン酸模擬体または生物学的等価置換基より選択され；
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ（１−２Ｃ）アルキル、メチル、エチル、シアノおよびメチルスルホニルより選択され；
Ｒ７は、各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｒ８は、各々独立して、水素およびメチルより選択され；
ＨＥＴ−１は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員ヘテロアリール環であり（但し、その環中に、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＯ−Ｓ結合は存在しないという条件付きである）；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する４員、５員または６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和ヘテロシクリル環であり（但し、その環中に、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＯ−Ｓ結合は存在しないという条件付きである）、ここにおいて、環炭素原子は、Ｃ（Ｏ）へと酸化されていてよい、および／または環硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２へと酸化されていてよい］
を有する化合物またはその塩を提供する。
【００１２】
別の態様において、Ｒ２が、直ぐ上におよび本明細書中に記載の−Ｌ２−Ｒ３で置換されていてよい、直ぐ上に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
Ｌ１が、直接結合でない場合、表されている連結基の右手側は、Ｒ２に結合しているということは理解されるはずである。
【００１３】
Ｒ１に縮合した５員または６員環を形成するように一緒になった二つの（１−６Ｃ）アルコキシ基で置換されたＲ１の定義は、下に示されるものなどの構造（ここにおいて、これら例におけるＲ１は、フェニルである）を規定するものであるということは理解されるであろう。
【００１４】
【化２】
2009539818.tif 000004
【００１５】
本明細書中において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含するが、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。特に断らない限り、「アルキル」という用語は、好都合には、１〜１０個の炭素原子、好適には、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。
【００１６】
本明細書中において、「アルコキシ」という用語は、酸素原子に連結した本明細書中の前に定義のアルキル基を意味する。
いずれかの基上の任意の置換基は、特に断らない限り、適宜、ヘテロ原子を含めたいずれか利用可能な原子に結合していてよいが、但し、それによってそれらが第四級化しないという条件付きであるということは理解されるはずである。
【００１７】
本明細書中において、「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素または硫黄原子などの非炭素原子を意味する。
特に断らない限り、「ハロアルキル」という表現は、少なくとも１個のハロ置換基を有するアルキル基を意味する。これには、すべての水素原子が、フルオロなどのハロによって置き換えられているペルハロ基が含まれる。
【００１８】
いずれかの基上の任意の置換基は、特に断らない限り、適宜、ヘテロ原子を含めたいずれか利用可能な原子に結合していてよいが、但し、それによってそれらが第四級化しないという条件付きであるということは理解されるはずである。
【００１９】
本明細書中において、複合用語は、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルなどの二つ以上の官能基を含む基を記載するのに用いられる。このような用語は、各々の成分部分について当業者によって理解される意味にしたがって解釈されるはずである。
【００２０】
任意の置換基が、「０、１個、２個または３個の」基より選択される場合、この定義は、特定の基の一つより選択されるすべての置換基、または２個またはそれを超える特定の基より選択される置換基を包含するということは理解されるはずである。類似の慣例が、「０、１個または２個の」基および「１個または２個」およびいずれか他の類似の基より選択される置換基に当てはまる。
【００２１】
置換基は、例えば、アルキル基上のいずれか適する位置に存在してよい。したがって、ヒドロキシ置換された（１−６Ｃ）アルキルには、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００２２】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−２−ジメチルプロピルおよびヘキシルが含まれ；（２−６Ｃ）アルキルの例には、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−２−ジメチルプロピルおよびヘキシルが含まれ；（１−３Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびtert−ブトキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシおよびペントキシが含まれ；（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチルおよびメトキシエチルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれ；（５−１２Ｃ）ビシクロアルキルの例には、ノルボルニル、デカリニル（ビシクロ［４，４，０］デシル（cisおよびtrans））、ビシクロ［５，３，０］デシルおよびヒドロインダニル（ビシクロ［４，３，０］ノニル）が含まれ；ハロの例は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロであり；ハロ（１−６Ｃ）アルキルの例には、クロロメチル、フルオロエチル、フルオロメチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、１，２−ジフルオロエチルおよび１，１−ジフルオロエチルなどのハロ（１−４Ｃ）アルキル、更には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよびヘプタフルオロプロピルなどのペルハロ（１−６Ｃ）アルキル（ペルハロ（１−４Ｃ）アルキルを含めた）が含まれ；ハロ（１−２Ｃ）アルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが含まれ；ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル）の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルなどの（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルが含まれ；−Ｓ（Ｏ）ｍ（１−６Ｃ）アルキルの例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオおよびブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルおよびブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびブチルスルホニルが含まれ；−ＯＳ（Ｏ）２（１−６Ｃ）アルキルの例には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシおよびtert-ブチルスルホニルオキシが含まれる。
【００２３】
本明細書中で用いられるカルボン酸模擬体または生物学的等価置換基の意味は、The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth C.G. Ed.: Academic Press: New York, 1996, p203 に定義の基を包含する。このような基の具体的な例には、−ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および下の部分式（ａ）〜（ｉ’）：
【００２４】
【化３】
2009539818.tif 000005
【００２５】
【化４】
2009539818.tif 000006
【００２６】
［式中、Ｒ１３は、（１−６Ｃ）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そしてＲ２７は、水素または（１−４Ｃ）アルキルである］
を有する基が含まれる。上の部分式（ａ）〜（ｉ’）中に、ケト−エノール互変異性が可能でありうるということ、および部分式（ａ）〜（ｉ’）は、それらの互変異性体すべてを包含すると解釈されるべきであるということは、理解されるであろう。
【００２７】
本発明のもう一つの側面において、式（ＩＡ）
【００２８】
【化５】
2009539818.tif 000007
【００２９】
［式中、Ｒ１は、フェニルであって、ハロ、ハロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、−ＳＯｍ（１−６Ｃ）アルキルおよび−ＯＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいものより選択され；またはＲ１は、１個、２個、３個またはは４個のフルオロで置換されていてよく；
ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
ＬＡは、直接結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
但し、ｍ＋ｎは、０，１または２であるという条件付きである］
を有する化合物またはその塩を提供する。
【００３０】
疑わしさを免れるために、本明細書中のある基が、「本明細書中の前に定義の」によって特定されている場合、この基は、最初に存在する且つ最も広範な定義、更には、その基についての各々のおよびすべての具体的な定義を包含するということは理解されるはずである。
【００３１】
置換基が、アルキル鎖上に２個の置換基を含有し、ここにおいて、双方が、ヘテロ原子によって連結されている場合（例えば、２個のアルコキシ置換基）、これら２個の置換基は、そのアルキル鎖の同じ炭素原子上の置換基ではないということは理解されるはずである。
【００３２】
ＨＥＴ−１の例には、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイソチアゾリルが含まれる。
【００３３】
ＨＥＴ−２の例には、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ホモモルホリニル、ジアゼピニルおよびアゼピニルが含まれる。
【００３４】
ＮＲ２１Ｒ２２によって形成される環の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ（および硫黄が、Ｓ（Ｏ）または（ＳＯ）２へと酸化されたそれらの変型）が含まれる。
【００３５】
他のところに述べられていないとしても、具体的な基に適する任意の置換基は、本明細書中の類似の基について述べられているものである。
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸性または塩基性の塩を形成することができ、このような場合、塩としての化合物の投与が適当でありうるし、そして薬学的に許容しうる塩は、次に記載のものなどの慣用的な方法によって製造することができる。
【００３６】
適する薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および（あまり好ましくはないが）臭化水素酸塩などの酸付加塩が含まれる。更に適するのは、リン酸および硫酸で形成される塩である。別の側面において、適する塩は、（Ｉ）族（アルカリ金属）塩；（ＩＩ）族（アルカリ土類金属）塩；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン；およびリシンなどのアミノ酸のような塩基塩である。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に依存して、二つ以上の陽イオンまたは陰イオンが存在してよい。
【００３７】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするために、選択された溶媒中にあまり可溶性でない塩は、薬学的に許容しうるにせよ、し得ないにせよ、好適でありうる。
本明細書中において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の図式は、可能性のある互変異性体の一つの形だけを示すことがありうるということは、理解されるはずである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害する互変異性体のいずれの形も包含し、図式中に利用されたいずれか一つの互変異性体形にのみ制限されるわけではないということは、理解されるはずである。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内である。
いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
【００３９】
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００４０】
このようなプロドラッグの例は、本発明の化合物のin vivo開裂可能エステルである。カルボキシ基を含有する本発明の化合物のin vivo開裂可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸を生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば、メチルまたはエチル；（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそれらのモノ−またはジ−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）変型、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステルが含まれ；そしてそれは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基でも形成されてよい。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のin vivo開裂可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して親ヒドロキシ基を生じる薬学的に許容しうるエステルである。ヒドロキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（１−６Ｃ）アルカノイルエステル、例えば、アセチルエステル；およびベンゾイルエステルであって、フェニル基が、アミノメチルまたはＮ−置換されたモノ−またはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノメチルで置換されていてよいもの、例えば、４−アミノメチルベンゾイルエステルおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルが含まれる。
【００４１】
式（Ｉ）を有するある種の化合物が、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含有し、したがって、光学活性な形およびラセミ体の形で存在することがありうるし、それら形で単離されることがありうるということは、当業者に理解されるであろう。若干の化合物は、多形を示すことがありうる。本発明が、ラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体の形、またはそれらの混合物であって、ＤＧＡＴ１活性の阻害に有用な性質を有する形をいずれも包含するということは理解されるはずであり、光学活性な形を製造する方法（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割による、光学活性出発物質からの合成による、キラル合成による、酵素的分割による、バイオトランスフォーメーションによる、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）、および以下に記載の標準試験によってＤＧＡＴ１活性の阻害について効力を決定する方法は、当該技術分野において周知である。
【００４２】
式（Ｉ）を有するある種の化合物およびそれらの塩が、溶媒和の形、更には、非溶媒和の形、例えば、水和した形などで存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害するこのような溶媒和の形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００４３】
前述のように、本発明者は、十分なＤＧＡＴ１阻害活性を有する一定範囲の化合物を発見した。それらは、概して、十分な物理的および／または薬物動態学的性質を有する。
本発明の具体的な側面は、上述の置換基Ｒ１〜Ｒ７および他の置換基が、本明細書中の前に定義の意味、または次の（本明細書中の前にまたは以下に開示のいずれかの定義および態様について、適所で用いることができる）いずれかの意味を有する式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む。
【００４４】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物を提供し、別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩、具体的には、薬学的に許容しうる塩を提供する。もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、具体的には、in-vivo開裂可能エステルを提供する。もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの塩、具体的には、薬学的に許容しうる塩を提供する。本明細書中の式（Ｉ）の化合物の意味は、概して、式（ＩＡ）の化合物にも当てはまると解釈されるべきである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物中の可変基の具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義の他の意味、定義、側面、請求の範囲または態様のいずれかについて、適所で用いることができる。
【００４６】
（１）Ｒ１は、フェニルである。
（２）Ｒ１は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
（３）Ｒ１は、ＨＥＴ−１である。
【００４７】
（４）Ｒ１は、１個の置換基で置換されている。
（５）Ｒ１は、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、−ＳＯ２Ｍｅおよびクロロより選択される１個の置換基で置換されている。
【００４８】
（６）Ｒ１は、Ｒ１に縮合した環を形成するように一緒になった２個のアルコキシ置換基で置換されている。
（７）Ｒ１は、１個、２個または３個のフルオロで置換されている。
【００４９】
（８）Ｌ１は、直接結合である。
（９）Ｌ１は、−Ｏ−である。
（１０）Ｌ１は、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−である。
【００５０】
（１１）Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２−または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍ−である。
（１２）Ｌ１は、−ＣＨ２−などの−（ＣＲ７Ｒ８）１−２−である。
【００５１】
（１３）Ｌ１は、直接結合または−Ｏ−である。
（１４）Ｒ２は、（３−６Ｃ）シクロアルキル、例えば、シクロヘキシルである。
（１５）Ｒ２は、（５−１２Ｃ）ビシクロアルキルである。
【００５２】
（１６）Ｒ２は、フェニルである。
（１７）Ｒ２は、ＨＥＴ−２である。
（１８）Ｒ２は、（２−６Ｃ）アルキルである。
【００５３】
（１９）Ｌ２は、直接結合である。
（２０）Ｌ２は、−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−である。
（２１）Ｌ２は、−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−である。
【００５４】
（２２）Ｌ２は、−ＣＨ２（ＣＲ４Ｒ５）１−２−である。
（２３）ＣＲ４Ｒ５は、ＣＨ２である。
（２４）ＣＲ４Ｒ５は、ＣＨＭｅである。
【００５５】
（２５）ＣＲ４Ｒ５は、ＣＭｅ２である。
（２６）ＣＲ４Ｒ５は、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）である。
（２７）ＣＲ４Ｒ５は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）である。
【００５６】
（２８）ＣＲ４Ｒ５は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）である。
（２９）ＣＲ４Ｒ５は、ＣＨ（ＯＨ）である。
（３０）ＣＲ４Ｒ５は、ＣＨ（ＯＭｅ）である。
【００５７】
（３１）Ｌ２は、直接結合または−ＣＨ２−である。
（３２）Ｒ３は、ヒドロキシである。
（３３）Ｒ３は、カルボキシである。
【００５８】
（３４）Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルである。
（３５）Ｒ３は、カルボン酸模擬体または生物学的等価置換基である。
（３６）Ｒ３は、カルボキシまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルである。
【００５９】
（３７）Ｒ６は、水素またはフルオロである。
（３８）Ｒ６は、水素である。
本発明の一つの側面において、
Ｒ１が、フェニルであって、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、−ＳＯ２Ｍｅおよびクロロより選択される１個の置換基で置換された、または１個、２個または３個のフルオロで置換されたものであり；
Ｌ１が、直接結合または−Ｏ−であり；
Ｒ２が、（３−６Ｃ）シクロアルキル、例えば、シクロヘキシルであり；
Ｌ２が、直接結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３が、カルボキシまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルであり；そして
Ｒ６が、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００６０】
本発明の別の側面において、直ぐ上に記載の通りであるが、Ｒ６がフルオロである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
本発明の他の側面において、Ｒ１が、フェニルであって、シアノ、ベンジルオキシおよびクロロより選択される１個の置換基で置換された、または１個、２個または３個のフルオロで置換されたものである、直ぐ上の二つの側面のどちらかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００６１】
本発明の更に具体的な化合物は、各々の実施例であり、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。追加の側面において、本発明は、更に、実施例のいずれか二つまたはそれを超える化合物を含む。
【００６２】
本発明の具体的な化合物は、次のいずれか一つまたはそれを超えるもの、またはその塩である。
trans−２−［４−［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
｛trans−４−［２−（５−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
［trans−４−（２−｛５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−（７，１０−ジオキサビシクロ［４．４．０］デカ−１，３，５−トリエン−３−イルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（４−メチルスルホニルフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
trans−２−［４−［２−［５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸；
cis−４−［［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
cis−４−［［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
trans−４−［［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
cis−４−｛４−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸；
trans−４−｛４−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸；
cis−４−［［４−フルオロ−２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
trans−４−［［４−フルオロ−２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
trans−３−［４−［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸；および
trans−２−［４−［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］オキシ酢酸。
【００６３】
本明細書中に記載の中間体１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、３０、３１、３２および他の中間体も、本発明の範囲内であり、そしてそれによって、各々、本発明の別個の独立した側面として提供される。
【００６４】
方法
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているいずれの方法によっても製造することができる。このような方法は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの特徴として提供される。
【００６５】
もう一つの側面において、本発明では、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩を、次の方法（ａ）〜（ｄ）（式中、可変部分はすべて、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）：
（ａ）式（Ｉ）の別の化合物を形成するための式（Ｉ）の化合物の反応；
（ｂ）式（２）
【００６６】
【化６】
2009539818.tif 000008
【００６７】
を有する化合物の環化；
（ｃ）Ｌ１が、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−である場合、式（３）
【００６８】
【化７】
2009539818.tif 000009
【００６９】
を有する化合物または同等のヒドロキシメチル化合物と、式Ｒ２−Ｌ１−Ｘ１（式中、Ｘ１は、適する脱離基である）を有する化合物との反応による；
（ｄ）式（４）
【００７０】
【化８】
2009539818.tif 000010
【００７１】
を有する化合物と、式Ｒ２−Ｌ１−Ｘ２（式中、Ｘ２は、例えば、ボロン酸、スタンナンまたはスルフィドであり、Ｌ１は、直接結合であり、そしてＸは、好適にはハロである）を有する化合物との反応による；
そしてその後、必要ならばまたは望まれるならば、
（ｉ）いずれの保護基も除去すること；および／または
（ii）その塩を形成すること
によって製造することができる。
【００７２】
方法（ａ）
当業者に周知の、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換例には、加水分解（具体的には、エステル加水分解）、酸化または還元（酸のアルコールへの還元など）のような官能基相互変換、および／または、アミドカップリングまたは金属に触媒されたカップリングまたは求核置換反応などの標準的な反応によるさらなる官能基化が含まれる。
【００７３】
方法（ｂ）
式（２）の化合物の環化は、酸、例えば、酢酸での処理によって行うことができる。
式（２）の化合物は、式（５）の化合物の還元により、例えば、パラジウム／炭素または白金／炭素を水素化触媒として用いて製造することができる。
【００７４】
【化９】
2009539818.tif 000011
【００７５】
若干の条件下において、アミノ基を生じるニトロ基の還元およびベンゾイミダゾール環を生じる環化は、下のスキーム１：
【００７６】
【化１０】
2009539818.tif 000012
【００７７】
に示されるように、一つの工程で起こりうる。
式（５）の化合物は、下のスキーム２：
【００７８】
【化１１】
2009539818.tif 000013
【００７９】
に示されるように、ヒドラジン誘導体の環化によって製造することができる。
−Ｌ１−Ｒ２の意味について、スキーム２に示される以外に、類似のアミン中間体を、スキーム３〜５（式中、Ｐは、適する保護基である）に示されるように製造することができる。
【００８０】
【化１２】
2009539818.tif 000014
【００８１】
【化１３】
2009539818.tif 000015
【００８２】
【化１４】
2009539818.tif 000016
【００８３】
［ａｃａｃ＝アセチルアセトン］
スキーム５の一つの具体的な態様において、Ｒ６は、フルオロである。
式（５）の化合物は、更に、式（６）の化合物と、式（７）の化合物とをカップリングさせることにより、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒およびキサントホス（xantphos）（Buchwald反応）などの適当なリガンドを用いて製造することができる。
【００８４】
【化１５】
2009539818.tif 000017
【００８５】
式（５）の化合物は、更に、式（８）の化合物と、式（９）（式中、Ｍは、適する金属対イオン、例えば、ナトリウムである）を有する塩とをカップリングさせることによって製造することができる。例えば、ＥＤＡＣで行われるカルボジイミドカップリング反応などの適当なカップリング反応を、場合により、ＤＭＡＰの存在下、ＤＣＭ、クロロホルムまたはＤＭＦなどの適する溶媒中において室温で用いること。
【００８６】
【化１６】
2009539818.tif 000018
【００８７】
式（６）の化合物は、例えば、下の化合物から、金属（例えば、パラジウム）に触媒されたカップリング反応を用いて、または、Mitsunobu、またはフェノールでのアルキル化反応を用いて製造することができる。双方の化合物は、J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1574に記載のように合成することができる。
【００８８】
【化１７】
2009539818.tif 000019
【００８９】
式（８）の化合物は、例えば、下の化合物から、金属（例えば、パラジウム触媒）に触媒されたカップリング反応を用いて、またはMitsunobu条件（スキーム５に示される）またはフェノールでのアルキル化反応を用いて製造することができる。
【００９０】
【化１８】
2009539818.tif 000020
【００９１】
式（７）および式（９）の化合物は、公表された手順（J. Het. Chem. 1977, 14, 1385-1388）を用いて製造されるエステル（１０）のアミノリシスまたはアルカリ性加水分解によって製造することができる。エステル（１０）は、式（１１）（式中、Ｘは、ＯまたはＳである）を有する化合物の環化によって製造することができ、式（１１）自体、イソ（チオシアネート）Ｒ１−ＮＣＸ（式中、Ｘは、ＯまたはＳである）と、適するヒドラジド中間体との反応によって製造することができル。
【００９２】
【化１９】
2009539818.tif 000021
【００９３】
イソ（チオ）シアネートＲ１−ＮＣＸ（式中、Ｘは、ＯまたはＳである）は、商業的に入手可能であるし、またはアニリンＲ１−ＮＨ２と、例えば、（チオ）ホスゲンまたは（チオ）ホスゲン同等物、次に適する塩基（トリエチルアミンなど）との反応によって製造することができる。
【００９４】
式（８ａ）の化合物を製造する別の方法を、下に示す。
【００９５】
【化２０】
2009539818.tif 000022
【００９６】
方法（ｃ）
式（３）の化合物は、式Ｒ２−Ｌ１−Ｘ１を有する化合物と、Ｘ１の性状に依存するいろいろな条件下で反応させることができる。例えば、Ｘ１がＨであり、Ｌ１が−Ｏ−であり、そしてＲ２が芳香族でない場合、例えば、Mitsunobu反応に適する周知の条件を用いることができる。
【００９７】
【化２１】
2009539818.tif 000023
【００９８】
或いは、Ｘ１が、ハロなどの脱離基であり、そして少なくとも、Ｒ２が芳香族でない（例えば、Ｒ２は、アルキルである）かまたはＬ１が−ＯＣＨ２−である場合、アルキル化反応を用いることができる。
【００９９】
式（３）の化合物は、下のスキーム６に示されるのと同様の方法により、出発物質中の臭素の代わりに保護された酸素置換基（例えば、ベンジルオキシ）で製造することができる。
【０１００】
方法（ｄ）
方法（ｄ）は、例えば、Ｘ２が、好適には、ボロン酸（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸カリウムなどの塩基を用いる（Suzuki反応））；またはスタンナン（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびトリフェニルアルシンを用いる（Stille反応））；または J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2180に記載のパラジウムに触媒された条件などの金属に触媒された条件を用いるスルフィドなどの適する基である場合、例えば、パラジウムに触媒されたクロスカップリング反応によって行うことができる。
【０１０１】
式（４）の化合物は、スキーム６：
【０１０２】
【化２２】
2009539818.tif 000024
【０１０３】
に示されるように製造することができる。或いは、このタイプの化合物は、スキーム７：
【０１０４】
【化２３】
2009539818.tif 000025
【０１０５】
に示されるように製造することができる。
上の反応の際に、ある種の基、例えば、存在する場合のベンゾイミダゾール環のＮＨ、またはオキサジアゾール環に連結したＮＨ、またはその前駆体は、保護する必要がありうるということは理解されるであろう。
【０１０６】
本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基、例えば、Ｒ６は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応は、式（Ｉ）の一つの化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換することができる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；Friedel Crafts条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；Friedel Crafts条件下においてハロゲン化アルキルおよびおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化、または塩酸の存在下において加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルカンスルフィニルまたはアルカンスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１０７】
商業的に入手不能である場合、上記のものなどの手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技法、既知の構造的に類似した化合物の合成に類似の技法、上に与えられた参考文献に記載されているまたは詳しく説明されている技法、または上記の手順または実施例に記載の手順に類似の技法より選択される手順によって製造することができる。読者は、更に、反応条件および試薬の一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley & Sons 2001を参照されたい。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の若干の中間体も、新規であり、そしてこれらは、本発明の別個の独立した側面として提供されるということは理解されるであろう。具体的には、式（２）、式（３）、式（４）および／または式（５）を有するある種の化合物は、各々、本発明の独立した側面として提供される。
【０１０９】
更に、本明細書中に述べられている若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況は、このような保護に適する方法と同様、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。
【０１１０】
保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載されているまたは当化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができ、このような方法は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０１１１】
したがって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられている若干の反応においてその基を保護することは望まれることがありうる。
【０１１２】
ヒドロキシ基に適する保護基の例は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；トリメチルシリルなどのシリル基；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、トリメチルシリルまたはＳＥＭなどのシリル基は、例えば、フッ化物によってまたは水性酸によって除去することができる；またはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
【０１１３】
アミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはtert−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１１４】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【０１１５】
樹脂を、保護基として用いることもできる。
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて、合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができる、またはそれらは、後方の反応工程または処理中に除去することができる。
【０１１６】
当有機化学者は、上の参考文献およびそれらの実施例、そして更に、本明細書中の実施例中に含まれる且つ論じられている情報を用い且つ適応して、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。
【０１１７】
いずれかの保護基の除去および（薬学的に許容しうる）塩の形成は、標準的な技法を用いて当有機化学者の技術の範囲内である。更に、これら工程の詳細は、本明細書中に与えられている。
【０１１８】
本発明の化合物の光学活性な形が必要とされる場合、それは、（例えば、適する反応工程の不斉誘導によって形成される）光学活性出発物質を用いた上の手順の一つを行うことによって；または標準法を用いたラセミ体形の化合物または中間体の分割によって；または（生成された場合の）ジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離によって得ることができる。酵素的技法も、光学活性な化合物および／または中間体の製造に有用でありうる。
【０１１９】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要とされる場合、それは、出発物質として純粋な位置異性体を用いた上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いた位置異性体または中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【０１２０】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）および式（ＩＺＡ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１２１】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉または液状エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉として）、または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０１２２】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１２３】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分吸収を変更するようにかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１２４】
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、水、またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１２５】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してよい。
【０１２６】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１２７】
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性の散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１２９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に述べられてきた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１３１】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができるが、そのエアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
【０１３２】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照されたい。
【０１３３】
一つまたはそれを超える賦形剤と組み合わされて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１３４】
本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１３５】
本明細書中の式（Ｉ）の化合物の意味は、式（Ｉ）および式（ＩＺＡ）の化合物を等しく意味すると理解されるべきである。
本発明者は、本発明の化合物が、ＤＧＡＴ１活性を阻害し、したがって、それらのグルコース低下作用について興味深いということを発見した。
【０１３６】
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
好都合には、これは、ヒトなどの温血動物にＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１３７】
具体的には、これは、ヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症を処置する薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＤＧＡＴ１活性の阻害の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３８】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物にＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる場合に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１４０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１４１】
本発明のもう一つの特徴により、ＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１４２】
本発明のもう一つの特徴により、真性糖尿病および／または肥満症の処置を必要としているヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１４３】
上述のように、具体的な疾患状態の治療的または予防的処置に必要な用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定することができる。
【０１４４】
上述のように、本発明中に定義の化合物は、ＤＧＡＴ１の活性を阻害するそれらの能力について興味深い。したがって、本発明の化合物は、真性糖尿病、より具体的には、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）およびそれに由来する合併症（例えば、網膜症、ニューロパシーおよび腎症）、グルコース寛容減損（ＩＧＴ）、空腹時グルコース減損の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝障害性症候群、関節炎、骨粗鬆症、肥満症および肥満関連障害（末梢血管疾患（間欠性跛行を含めた）、心不全およびある種の心筋障害、心筋虚血、脳虚血および再灌流、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、不妊症および多嚢胞性卵巣症候群を含めたもの）を含めた一定範囲の疾患状態の予防、遅延または処置に有用でありうる；本発明の化合物は、更に、筋脱力感、ざ瘡などの皮膚疾患、アルツハイマー病、種々の免疫調節性疾患（乾癬など）、ＨＩＶ感染、炎症性腸症候群、およびクローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患にも有用でありうる。
【０１４５】
具体的には、本発明の化合物は、真性糖尿病および／または肥満症および／または肥満関連障害の予防、遅延または処置について興味深い。一つの側面において、本発明の化合物は、真性糖尿病の予防、遅延または処置に用いられる。別の側面において、本発明の化合物は、肥満症の予防、遅延または処置に用いられる。もう一つの側面において、本発明の化合物は、肥満関連障害の予防、遅延または処置に用いられる。
【０１４６】
本明細書中に記載のＤＧＡＴ１活性の阻害は、単独療法として適用されてよいし、または処置されている適応症のための一つまたはそれを超える他の物質および／または処置との組合せで適用されてよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別個の投与によって達成することができる。同時処置は、単一錠剤中であってよいしまたは別個の錠剤中であってよい。例えば、このような共同処置は、代謝症候群［腹部肥満（人種および性別特異的カットポイントに対する腰囲で測定される）に、次のいずれか二つを加えたものとして定義される。高トリグリセリド血症（＞１５０ｍｇ／ｄｌ；１．７ｍｍｏｌ／ｌ）；低ＨＤＬｃ（男性については＜４０ｍｇ／ｄｌまたは＜１．０３ｍｍｏｌ／ｌおよび女性については＜５０ｍｇ／ｄｌまたは１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）または低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）の処置中；高血圧症（ＳＢＰ≧１３０ｍｍＨｇ  ＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ）または高血圧症の処置中；および高血糖症（空腹時血漿グルコース≧１００ｍｇ／ｄｌまたは５．６ｍｍｏｌ／ｌまたはグルコース寛容減損または既存の真性糖尿病）−International Diabetes Federation およびＩＡＳ／ＮＣＥＰより入力］の処置に有益でありうる。
【０１４７】
このような共同処置には、次の主な部類が含まれてよい。
（１）抗肥満療法であって、オルリスタト（orlistat）、シブトラミン（sibutramine）等のような、摂食、栄養吸収またはエネルギー消費への作用によって体重減少を引き起こすものなど。
【０１４８】
（２）インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食事性グルコース調節薬（例えば、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））を含めたもの；
（３）インクレチン作用を改善する物質（例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤およびＧＬＰ−１アゴニスト）；
（４）インスリン増感性薬であって、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含めたもの、および組合せのＰＰＡＲαおよびγ活性を有する物質；
（５）肝グルコース平衡をモジュレーションする物質（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
（６）腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された物質（例えば、アカルボース（acarbose））；
（７）腎によるグルコースの再吸収を妨げる物質（ＳＧＬＴ阻害剤）；
（８）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された物質（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
（９）抗異常脂肪血症薬であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート（fibrates）、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール（stanols）、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）などのもの；
（１０）抗高血圧症薬であって、β遮断薬（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（candesartan））；αアンタゴニストおよび利尿薬（例えば、フロセミド、ベンズサイアザイド）などのもの；
（１１）止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化剤および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第VIIａ因子阻害剤）；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリンなどのもの；
（１２）グルカゴンの作用に拮抗する物質；および
（１３）抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチゾン）などのもの。
【０１４９】
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＤＧＡＴ１活性の阻害剤の作用の評価のためのin vitroおよびin vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１５０】
上に示されたように、すべてのそれら化合物およびそれらの該当する塩は、ＤＧＡＴ１を阻害する場合に有用である。ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）の化合物およびそれらの該当する酸付加塩の能力は、次の酵素検定を用いて示すことができる。
【０１５１】
ヒト酵素検定
ＤＧＡＴ１阻害剤を同定するin vitro検定は、昆虫細胞膜中で発現されるヒトＤＧＡＴ１を酵素源として用いる（Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 13018-13023）。簡単にいうと、ｓｆ９細胞に、ヒトＤＧＡＴ１コーディング配列を含有するリコンビナントバキュロウイルスを感染させ、４８時間後に採取した。細胞を、音波処理によって溶解させ、そして膜を、４℃において４１％スクロース勾配上、２８０００ｒｐｍで１時間遠心分離することによって単離した。界面にある膜画分を集め、洗浄し、液体窒素中で貯蔵した。
【０１５２】
ＤＧＡＴ１活性を、Coleman（Methods in Enzymology 1992, 209, 98-102）によって記載された方法の変法によって検定した。１〜１０μＭの化合物を、プラスチック試験管中の２００μｌの全検定容量中において０．４μｇの膜タンパク質、５ｍＭのＭｇＣｌ２および１００μＭの１，２ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールと一緒にインキュベートした。その反応を、１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（３０μＭの最終濃度）を加えることによって開始させ、室温で３０分間インキュベートした。１．５ｍＬの２−プロパノール：ヘプタン：水（８０：２０：２）を加えることによって、反応を止めた。放射性トリオレイン生成物を、１ｍＬのヘプタンおよび０．５ｍＬの０．１Ｍ炭酸緩衝液ｐＨ９．５を加えることによって、有機相中に分離した。ＤＧＡＴ１活性を、上部ヘプタン層のアリコートを液体シンチログラフィーで計数することによって定量した。
【０１５３】
この検定を用いると、化合物は、概して、ＩＣ５０＜１０μＭ、具体的には、＜１μＭで活性を示す。実施例１０は、ＩＣ５０＝０．０１μＭを示し、そして実施例１〜４は、それぞれ、次：０．０１１μＭ；０．０１μＭ；０．００６μＭおよび０．０１９μＭを示した。実施例６〜８は、それぞれ、次：０．０５４μＭ；０．００２μＭおよび０．００８μＭを示した。実施例１１は、ＩＣ５０＝０．００３μＭを示し、実施例１４〜１８は、それぞれ、次：０．０４３μＭ；０．０１９μＭ；０．０２３μＭ；０．０１３μＭおよび０．０１６μＭを示した。
【０１５４】
ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）のそれら化合物およびそれらの該当する薬学的に許容しうる塩の能力は、次の全細胞検定（１）および（２）を用いて、更に示すことができる。
（１）３Ｔ３細胞中のトリグリセリド合成の測定
マウス脂肪細胞３Ｔ３細胞を、６ウェルプレート中においてウシ新生児血清含有培地中で密集するまで培養した。それら細胞の分化を、１０％ウシ胎児血清、１μｇ／ｍＬのインスリン、０．２５μＭデキサメタゾンおよび０．５ｍＭイソブチルメチルキサンチンを含有する培地中でインキュベートすることによって誘導した。４８時間後、それら細胞を、１０％ウシ胎児血清および１μｇ／ｍＬのインスリンを含有する培地中で更に４〜６日間維持した。実験用に、培地を血清不含培地へと変更し、そして細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物（０．１％の最終濃度）と一緒に３０分間プレインキュベートした。デノボ（de novo）脂質生合成を、各々のウェルへの０．２５ｍＭ酢酸ナトリウムと１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムの添加によって、更に２時間測定した（J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464）。それら細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水中で洗浄し、そして１％ドデシル硫酸ナトリウム中に溶解させた。Lowry（J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275）の方法に基づくタンパク質推定キット（Perbio）を用いたタンパク質決定用に、アリコートを取り出した。脂質は、Coleman（Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104）の方法にしたがって、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）混合物を用いて有機相中に抽出後、水およびヘプタンに分別した（aliquots）。有機相を集め、溶媒を窒素流下で蒸発させた。抽出物を、イソヘキサン：酢酸（９９：１）中に溶解させ、そして脂質を、Silversand and Haux（１９９７年）の方法にしたがって、順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、Lichrospher ジオール−５、４ｘ２５０ｍｍカラム、およびイソヘキサン：酢酸（９９：１）およびイソヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配溶媒系、１ｍＬ／分の流速を用いて分離した。トリグリセリド画分中への放射性標識の取込みを、ＨＰＬＣ試験機に連通した Radiomatic Flo-one Detector（Packard）を用いて分析した。
【０１５５】
（２）ＭＣＦ７細胞中のトリグリセリド合成の測定
ヒト乳房上皮（ＭＣＦ７）細胞を、６ウェルプレート中においてウシ胎児血清含有培地中で密集するまで培養した。実験用に、培地を血清不含培地へと変更し、そして細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物（０．１％の最終濃度）と一緒に３０分間プレインキュベートした。デノボ脂質生合成を、各々のウェルへの５０μＭ酢酸ナトリウムと３μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムの添加によって、更に３時間測定した（J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464）。それら細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水中で洗浄し、そして１％ドデシル硫酸ナトリウム中に溶解させた。Lowry（J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275）の方法に基づくタンパク質推定キット（Perbio）を用いたタンパク質決定用に、アリコートを取り出した。脂質は、Coleman（Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104）の方法にしたがって、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）混合物を用いて有機相中に抽出後、水およびヘプタンに分別した。有機相を集め、溶媒を窒素流下で蒸発させた。抽出物を、イソヘキサン：酢酸（９９：１）中に溶解させ、そして脂質を、Silversand and Haux（J. Chromat. B, 1997, 703, 7-14）の方法にしたがって、順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、Lichrospherジオール−５、４ｘ２５０ｍｍカラム、およびイソヘキサン：酢酸（９９：１）およびイソヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配溶媒系、１ｍＬ／分の流速を用いて分離した。トリグリセリド画分中への放射性標識の取込みを、ＨＰＬＣ試験機に連通したRadiomatic Flo-one Detector（Packard）を用いて分析した。
【０１５６】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴には、本明細書中に記載の本発明の化合物の別のおよび好ましい態様も当てはまる。
実施例
本発明を、ここで、次の実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で、そしてアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００Ｐａ；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；Biotageカートリッジが言及されている場合、これは、Biotage, a division of Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA によって供給された、ＫＰ−ＳＩＬＴＭシリカ、６０Å、粒度３２〜６３ｍＭを含有するカートリッジを意味する；
（iv）概して、反応経過は、ＴＬＣで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（ｖ）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない；より多くの物質が必要とされた場合、製造を繰り返した；
（vi）与えられている場合のＮＭＲデータ（１Ｈ）は、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて（特に断らない限り）３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで決定される、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要診断プロトンのδ値の形である；ピーク多重度は、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｄｄ，二重の二重線；ｄｔ，二重の三重線；ｄｍ，二重の多重線；ｔ，三重線，ｑ，四重線；  ｍ，多重線；ｂｒ，幅広のように示されている；
（vii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を用いている；
（viii）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられている；
（ix）質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ＨＰ１１００検出器を装備したMicromass Platform ＬＣで記録した；特に断らない限り、引用されている質量イオンは、（ＭＨ＋）である；
（ｘ）ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）は、Waters ９９６ Photodiodeアレイ検出器を装備したWaters ２７９０ＬＣおよびMicromass ＺＭＤ  ＭＳを含むシステムで、Phenomenex（登録商標）Gemini ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５０ｘ２ｍｍカラムを用い且つ１．１ｍｌ／分の流速、５％（水／アセトニトリル（１：１）＋１％ギ酸）と、最初の４分間で０〜９５％へ増加するアセトニトリル、残り（９５〜０％）は水である勾配で溶離して記録したが、ＨＰＬＣ保持時間が報告されている場合、これらは、特に断らない限り、このシステムにおける何分かであり；特に断らない限り、引用されている質量イオンは、（ＭＨ＋）である；
（xi）相分離カートリッジが述べられている場合、Argonaut Technologies, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, United Kingdomによって供給されたＩＳＯＬＵＴＥ Phase Separator ７０ｍｌカラムを用いた；
（xii）SiliCycle カートリッジが言及されている場合、これは、SiliCycle Chemical Division, 1200 Ave St-Jean-Baptiste, Suite 114, Quebec City, Quebec, G2E 5E8, CANADAによって供給された、Ultra Pure Silica Gel粒度２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ細孔度を含有するカートリッジを意味する；
（xiii）Isco Companion が言及されている場合、ISOC Inc. Address Teledyne ISOC Inc, 4700 Superior Street, Lincoln, NE 68504, USAによって供給されたCombiflashコンパニオンクロマトグラフィー機器を用いた；
（xiv）マイクロ波が言及されている場合、これは、Biotage, a division of Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USAによって供給されたBiotage Initiator ６０またはSmith Creatorマイクロ波を意味する；
（xv）ＧＣＭＳが言及されている場合、ガスクロマトグラフィー−質量分析を、ＡＯＣ２０ｉオートサンプラーを装着したＱＰ−２０１０ＧＣ−ＭＳシステムで行い、そして Shimadzu, Milton Keynes, MK12 5RE, UKによって供給された「ＧＣＭＳ解析」ソフトウェア２．０バージョンによって制御した；ＧＣカラムは、J & W Scientific, Folsom, CA, USAによって供給された、０．５２μｍの薄膜厚みを有する長さ２５ｍ、内径０．３２ｍｍのＤＢ−５ＭＳであった；
（xvi）遠心分離機が言及されている場合、これは、Genevac Limited, The Soveriegn Centre, Farthing Road, Ipswich, IP1 5AP, UKによって供給された Genevac ＥＺ−２プラスを意味する；
（xvii）キラルクロマトグラフィーが言及されている場合、これは、概して、２０μｍ Merck ５０ｍｍ Chiralpak ＡＤカラム（Chiral Technologies Europe, Parc d’Innovation, Bd. Gonthier d’Andernach, 67404 Illkirch Cedex, Franceによって供給されたキラル固定相）を用い、ＭｅＣＮ／２−プロパノール／ＡｃＯＨ（９０／１０／０．１）を溶離剤として、流速８０ｍＬ／分、波長３００ｎｍを用い、Gilson分取ＨＰＬＣ機器（２００ｍｌヘッド）を用いて行っている；
（xviii）融点は、Buchi５３０装置を用いて決定したが、未補正である；
（xix）中間体１（ii）の２ｂａｒでの大規模水素化は、BuchiヒドロゲネーターModel ２８０（Buchi AG, Gschwaderstrasse 12, CH 8610, Uster / Switzerland）を用いて行った；
（xx）次の略語を、以下でまたは本明細書中の前の方法部分で用いることができる。
【０１５７】
Ｅｔ２Ｏまたはエーテル  ジエチルエーテル
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＭｅＯＨ  メタノール
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｈ２Ｏ  水
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ（ＥＤＡＣ）  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
Ｋ３ＰＯ４  リン酸カリウム
ＰＳ  ポリマーに支持された
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＰＳ−ＣＤＩ  ポリマーに支持されたカルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＣＮまたはＭｅＣＮ  アセトニトリル
ｈ  時
ｍｉｎ  分
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキソフルオロホスフェート
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＡｃＯＨ  酢酸
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ｎＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＣＤＣｌ３  ジュウテロクロロホルム
ＣＤ３ＯＤ  ペルジュウテリウム置換メタノール
Ｂｏｃ  tert−ブトキシカルボニル
最終化合物名はすべて、ＡＣＤ  ＮＡＭＥコンピューターパッケージを用いて得た。
【０１５８】
各々の実施例で用いられる中間体の製造は、最終化合物実施例部分の最後に記載している。
実施例１：trans−２−［４−［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸
【０１５９】
【化２４】
2009539818.tif 000026
【０１６０】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物中のtrans−２−［４−［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸メチルエステル（中間体１，５３０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（４５９ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液を、３５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、その元の容量の４分の１へと真空中で濃縮後、１Ｎクエン酸水溶液（８０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を、濾過し、水（４０ｍＬ）で洗浄後、ＭｅＯＨから再結晶させて、標題化合物を白色固体（４００ｍｇ，７８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.11 - 1.20 (2H, m), 1.48 - 1.52 (2H, m), 1.76 - 1.87 (5H, m), 2.15 - 2.17 (2H, d), 2.53 - 2.61 (1H, m), 7.19 (0.5H, d), 7.25 (0.5H, d), 7.36 (0.5H, s), 7.46 (0.5H, d), 7.57 (0.5H, s), 7.64 (0.5H, d), 7.70 - 7.77 (1H, m), 8.19 - 8.27 (1H, m), 11.06 (1H, br s), 12.06 (1H, br s), 13.57 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７２。
【０１６１】
実施例２：trans−２−［４−［２−［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸
【０１６２】
【化２５】
2009539818.tif 000027
【０１６３】
ＴＨＦ（８ｍＬ）、水（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１６ｍＬ）の混合物中のtrans−メチル ２−［４−［２−［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］アセテート（中間体２，２３８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２１４ｍｇ，５．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、３５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、その元の容量の４分の１へと真空中で濃縮後、１Ｎクエン酸水溶液（８０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を、濾過し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｅＯＨから再結晶させて、標題化合物を鮮黄色固体（９５ｍｇ，４１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.12 - 1.21 (2H, m), 1.49 - 1.58 (2H, m), 1.75 - 1.88 (5H, m), 2.17 (2H, d), 2.60 (1H, m), 7.22 - 7.65 (5H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 11.17 - 11.30 (1H, m), 11.80 - 12.20 (1H, s), 13.50 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４５４。
【０１６４】
実施例３：｛trans−４−［２−（５−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル｝酢酸
【０１６５】
【化２６】
2009539818.tif 000028
【０１６６】
水中の水酸化リチウム溶液（１０％，２ｍＬ）を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）中の｛trans−４−［２−（５−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル｝酢酸メチル（中間体３，２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に一度に加え、反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。１Ｍクエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、混合物を濾過して固体を残し、それを、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。粗製固体をメタノールで洗浄して、標題化合物を淡黄色粉末（３０ｍｇ，１５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.09-1.24 (2H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 1.7-1.91 (5H, m), 2.17 (2H, d), 2.5-2.7 (1H, m), 5.12 (2H, d), 6.75 (1H, d), 7.16-7.68 (11H, m), 10.96 (1H, d), 12.1 (1H, s), 13.5 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５２４。
【０１６７】
実施例４：［trans−４−（２−｛５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）シクロヘキシル］酢酸
【０１６８】
【化２７】
2009539818.tif 000029
【０１６９】
［trans−４−（２−｛５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）シクロヘキシル］酢酸メチル（中間体４，２２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のカリウムトリメチルシラノレート（６１９ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加え、反応混合物を、マイクロ波中において８０℃で１０分間加熱した。その混合物を、真空中で濃縮後、１Ｍクエン酸水溶液を加えた。混合物を２０分間撹拌後、濾過して固体を残し、それを、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を淡黄色固体（２００ｍｇ，９４％）として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ1.09-1.24 (2H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 1.7-1.91 (5H, m), 2.17 (2H, d), 2.52-2.7 (1H, m), 7.06-7.64 (3H, m), 7.79 (2H, d), 7.86 (2H, d), 11.5 (1H, s), 12.0 (1H, s), 13.55 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４３。
【０１７０】
実施例５〜１１
次の実施例を、中間体５−１１を出発物質として用いて、実施例３と同様に製造した。
実施例５：（４−｛２−［５−（２−メトキシフェニルアミノ）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−シクロヘキシル）酢酸。
【０１７１】
実施例６：（４−｛２−［５−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝シクロヘキシル）酢酸。
【０１７２】
実施例７：（４−｛２−［５−（４−クロロフェニルアミノ）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−シクロヘキシル）酢酸。
【０１７３】
実施例８：（４−｛２−［５−（３−クロロフェニルアミノ）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−シクロヘキシル）酢酸。
【０１７４】
実施例９：（４−｛２−［５−（４−メチルスルホニルフェニルアミノ）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝シクロヘキシル）酢酸。
【０１７５】
実施例１０：（４−｛２−［５−（４−フルオロフェニルアミノ）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝シクロヘキシル）酢酸。
【０１７６】
実施例１１：（４−｛２−［５−（３，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝シクロヘキシル）酢酸。
【０１７７】
【化２８】
2009539818.tif 000030
【０１７８】
【表１】
2009539818.tif 000031
【０１７９】
実施例１２：cis−４−［［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸
【０１８０】
【化２９】
2009539818.tif 000032
【０１８１】
水酸化リチウム一水和物（８３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中の４−［［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸 cis−エチル（中間体３０，９８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を、４０℃に加温し且つこの温度で３時間撹拌した。反応混合物を、その元の容量の４分の１へと真空中で濃縮後、１Ｎクエン酸水溶液（８０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を、濾過し、水（４０ｍＬ）で洗浄後、ＥｔＯＨから再結晶させて、標題化合物を灰色固体（３９ｍｇ，７５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.66 - 1.87 (8H, m), 2.37 - 2.41 (1H, m), 4.57 (1H, s), 6.93 - 6.96 (0.66H, m), 7.01 (1H, m), 7.26 (0.33H, s), 7.43 (0.63H, d), 7.63 (1H, d), 7.67 - 7.74 (1H, m), 8.18 - 8.25 (1H, m), 10.98 (0.63H, s), 12.07 (0.69H, s), 13.40 (0.44H, s), 13.50 (0.24H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７４。
【０１８２】
実施例１３：cis−４−［［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸
【０１８３】
【化３０】
2009539818.tif 000033
【０１８４】
水酸化リチウム一水和物（４４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の４−［［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸 cis−エチル（中間体３１，８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加え、反応混合物を、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、その元の容量の４分の１へと真空中で濃縮後、１Ｎクエン酸水溶液（８０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を、濾過し、水（４０ｍＬ）で洗浄後、ＥｔＯＨから再結晶させて、標題化合物を桃色固体（４９ｍｇ，６６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.67 - 1.73 (4H, m), 1.78 - 1.89 (4H, m), 2.37 - 2.46 (1H, m), 4.56 (1H, s), 6.96 - 7.01 (1.7H, m), 7.22 - 7.28 (2.3H, m), 7.42 (0.2H, br s), 7.61 - 7.68 (2.6H, m), 10.90 (1H, s), 12.07 (1H, s), 13.38 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４３８。
【０１８５】
実施例１４：trans−４−［［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸
【０１８６】
【化３１】
2009539818.tif 000034
【０１８７】
水酸化リチウム一水和物（６３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の４−［［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸 trans−エチル（中間体３２，７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加え、反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、その元の容量の４分の１へと真空中で濃縮後、１Ｎクエン酸水溶液（８０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を、濾過し、水（４０ｍＬ）で洗浄後、ＥｔＯＨから再結晶させて、標題化合物を白色固体（６４ｍｇ，９０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.41 - 1.56 (4H, m), 1.95 - 1.99 (2H, m), 2.09 - 2.13 (2H, m), 2.29 (1H, m), 4.34 (1H, m), 6.91 - 6.94 (0.67H, m), 6.96 - 7.03 (1H, m), 7.30 (0.35H, m), 7.43 (0.36H, d), 7.62 (0.63H, d), 7.67 - 7.74 (1H, m), 8.21 (1H, m), 11.0 (1H, br s), 12.10 (1H, br s), 13.45 (1H, d)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７４。
【０１８８】
実施例１５：cis−４−｛４−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
【０１８９】
【化３２】
2009539818.tif 000035
【０１９０】
４−［［４−フルオロ−２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸 cis−エチル（中間体３３；３００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、２ＭのＮａＯＨ（４ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を、周囲温度で７時間撹拌した。１Ｍクエン酸（１０ｍＬ）を加え、得られた沈殿を、濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中において５０℃で乾燥させた。粗生成物を、氷酢酸から再結晶させて、標題化合物を白色粉末（２２０ｍｇ，７８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.58-1.73 (4H, m), 1.78-1.94 (4H, m), 2.3-2.42 (1H, m), 4.38-4.55 (1H, m), 7.16-7.4 (4H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 11.0 (1H, s), 12.16 (1H, s), 13.9 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４５６。
【０１９１】
次の実施例１６〜１８を、それぞれ、中間体３４〜３６から、実施例１５と同様に製造した。
実施例１６：trans−４−｛４−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸。
【０１９２】
実施例１７：cis−４−［［４−フルオロ−２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸。
【０１９３】
実施例１８：trans−４−［［４−フルオロ−２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸。
【０１９４】
【表２】
2009539818.tif 000036
【０１９５】
実施例１９：trans−３−［４−［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸
【０１９６】
【化３３】
2009539818.tif 000037
【０１９７】
trans−３−［４−［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル（中間体３７，２４０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）の混合物中において周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、２ＭのＨＣｌの添加によって酸性にし、そして得られた沈殿を、濾過し、水（１０ｍＬ）で、次にエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて固体を残した。その固体を、還流氷酢酸から再結晶させて、標題化合物をクリーム色固体（５３ｍｇ，２３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００．１３３  ＭＨｚ）δ1.29 - 1.40 (m, 2H), 1.51 - 1.62 (m, 2H), 1.89 - 1.96 (m, 2H), 2.07 - 2.14 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.62 - 2.69 (m, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 2H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６６。
【０１９８】
実施例２０：trans−２−［４−［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］オキシ酢酸
【０１９９】
【化３４】
2009539818.tif 000038
【０２００】
中間体３８から、実施例１９と同様に製造する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４９９．８０３ＭＨｚ）δ1.32 - 1.45 (m, 2H), 1.48 - 1.62 (m, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 2.08 - 2.19 (m, 2H), 2.60 - 2.71 (m, 1H), 3.39 - 3.51 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 10.51 (s, 1H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４５２。
【０２０１】
中間体の製造
中間体１：trans−２−［４−［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸メチルエステル
（ｉ）２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］酢酸メチル
【０２０２】
【化３５】
2009539818.tif 000039
【０２０３】
トリメチルホスホノアセテート（１７０ｍＬ，１．０５ｍｏｌ）を、１２℃に冷却したＴＨＦ（３．５Ｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２７．５ｇ，１．１４ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下した。添加終了後、反応混合物を、周囲温度に暖め且つ１時間撹拌した。別の容器中で、Ｎ，Ｎ−テトラメチルグアニジン（１４４ｍＬ，１．１４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２Ｌ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（２３５ｇ，０．９５ｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。ホスホノアセテート混合物を、１０℃に冷却し、そしてその温度を、残留する発熱量が認められなくなるまで８〜１２℃に調節しながら、グアニジン溶液を徐々に加えた。温度を周囲温度へと上昇させ、反応混合物を１６時間撹拌した。その混合物を、希塩化アンモニウム水溶液（２．４Ｌ）と酢酸エチル（２．４Ｌ）とに分配した。水性相を分離し、酢酸エチル（１．２Ｌ）で抽出した。有機相を一緒に、ブライン（２．４Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ-４）、真空中で濃縮して、オフホワイト固体を残した。その固体を、エーテルおよびヘキサンの混合物（２：１；４７０ｍＬ）中でスラリーにし、濾過し、そしてエーテルおよびイソヘキサンの混合物（２：１；２４０ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色固体（２８５ｇ，９４％）として得た。Ｍ．Ｐｔ．  １５１〜１５２℃。
【０２０４】
（ii）trans−メチル ２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート
【０２０５】
【化３６】
2009539818.tif 000040
【０２０６】
１０％炭素上パラジウム（５０％湿潤，６．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］酢酸メチル（１００ｇ，０．４１ｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、水素雰囲気下（２ｂａｒ）において３０℃で加熱した。混合物を、Celite上に濾過して固体を残し、それを、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。そのＴＨＦ溶液を、真空中で濃縮して残留物を残し、それを、酢酸エチルで洗浄した。粗製混合物を、熱酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させた後、周囲温度に冷却した。氷水で冷却後、沈殿を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を固体（４２ｇ，４２％）として得た。Ｍ．Ｐｔ．  １１６．６〜１１７．０℃
（iii）trans−メチル ２−［４−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］アセテート
【０２０７】
【化３７】
2009539818.tif 000041
【０２０８】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のtrans−メチル ２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート（２．８２ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．３２ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、４℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホニルクロリド（１．４２ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を、６℃未満の温度を維持しながら３０分間にわたって加えた。反応混合物を、４℃で４５分間撹拌後、１５℃に加温した。撹拌を止め、反応混合物を１６時間放置した。その混合物を、氷水（１８ｍＬ）中に注ぎ、層を分離し、水性層をＤＣＭ（７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で、次にブライン（９ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、中間体トリフラートを黄色固体（４．５９ｇ，１０６％）として得て、それを、更に精製することなく用いた。
【０２０９】
中間体トリフラート（１２ｇ，３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の炭酸セシウム（１４．４ｇ，４４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．４３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（７．９ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。撹拌を開始し、そして容器を、排気し且つ窒素で５回パージした。撹拌混合物を、加熱して１６時間還流させた。反応混合物を、周囲温度に冷却し、真空中で濃縮して残留物を残した。その残留物を、エーテル（３６０ｍＬ）と水（２１０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。水性層を、エーテル（３ｘ３６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗製黄色油状物を得て、それを、更に精製することなく用いた。
【０２１０】
粗製イミン（２１ｇ，５１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を４℃に冷却した。１Ｍ塩酸溶液（１００ｍＬ）を、７℃未満の温度を維持しながら徐々に加えた。その懸濁液を、周囲温度へと１６時間にわたって加温した。メタノールを真空中で除去し、得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈した。その水性混合物を、エーテル（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を、１Ｍ塩酸溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層を、１０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９へと塩基性にして、沈殿を生じた。酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）を加え、層を分離した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、沈殿が形成されるまで真空中で濃縮した。混合物を冷却し、濾過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、生成物を淡黄色固体として得た。濾液を、真空中で濃縮して追加の生成物を生じ、それらを一緒にし、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、１０→５０％ＥｔＯＡｃおよびイソヘキサンの勾配を溶離剤として用いて精製して、生成物を黄色固体（５．１ｇ，２工程での合計収率６５％）を得た。Ｍ．Ｐｔ．  １１７〜１１８℃
（iv）（｛４−［trans−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝アミノ）（オキソ）−酢酸メチル
【０２１１】
【化３８】
2009539818.tif 000042
【０２１２】
クロロ（オキソ）酢酸メチル（０．８４２ｍＬ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のtrans−メチル ２−［４−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］アセテート（１７４０ｍｇ）およびピリジン（０．６８９ｍＬ）の０℃撹拌溶液に加えた。添加を終えた後、その混合物を、周囲温度に暖め且つ６４時間撹拌した。その溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（２２６７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 7.60 (2H, d), 7.18 (2H, d), 3.83 (3H, s), 3.58 (3H, s), 2.58-35 (1H+DMSO, m), 2.21 (2H, d), 1.75 (5H, m), 1.43 (2H, m), 1.12 (2H, m)；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）−  ３３２。
【０２１３】
（ｖ）trans−メチル ２−［４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェニル］シクロヘキシル］−アセテート
【０２１４】
【化３９】
2009539818.tif 000043
【０２１５】
無水トリフルオロ酢酸（８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の硝酸アンモニウム（４９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に一度に加えた。反応混合物を、０℃で１分間撹拌後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のtrans−メチル ２−［４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセテート（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌後、周囲温度に加温し且つ３時間撹拌した。追加部分の無水トリフルオロ酢酸（２８μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、その元の容量の半分へと真空中で濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して黄色油状物を残した。その油状物を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物として得て、それを、放置して結晶化させた（９２ｍｇ，４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.13 - 1.22 (2H, m), 1.51 (2H, q), 1.92 - 1.95 (5H, m), 2.27 (2H, d), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.56 - 7.58 (1H, m), 8.11 (1H, d), 8.71 (1H, d), 11.80 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）−  ３７７。
【０２１６】
（vi）［trans−４−（４−｛［ヒドラジノ（オキソ）アセチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）シクロヘキシル］酢酸メチル
【０２１７】
【化４０】
2009539818.tif 000044
【０２１８】
ヒドラジン一水和物（１３μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のtrans−メチル ２−［４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェニル］シクロヘキシル］アセテート（８１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮して残留物を残し、それを、エーテル（１５ｍＬ）で摩砕後、濾過して、標題化合物を黄色固体（７６ｍｇ，９４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.09 - 1.18 (2H, m), 1.46 - 1.54 (2H, m), 1.75 - 1.83 (5H, m), 2.25 - 2.26 (2H, d), 2.57 - 2.63 (1H, m), 3.60 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.13 (1H, d), 10.52 (1H, s), 11.41 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）−  ３７７。
【０２１９】
（vii）trans−メチル ２−［４−［３−ニトロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセテート
【０２２０】
【化４１】
2009539818.tif 000045
【０２２１】
２，４，５−トリフルオロフェニルイソチオシアネート（５１５ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の［trans−４−（４−｛［ヒドラジノ（オキソ）アセチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）シクロヘキシル］−酢酸メチル（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌後、ＥＤＡＣ（５２２ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を、８０℃に加温し且つ３０分間撹拌した。その混合物を、真空中で濃縮して鮮黄色固体を残し、それを、熱アセトニトリルで摩砕した。混合物を周囲温度に冷却後、濾過して、標題化合物を鮮黄色固体（１．１８ｇ，８１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.10 - 1.18 (2H, m), 1.46 - 1.56 (2H, m), 1.76 - 1.85 (5H, m), 2.25 - 2.27 (2H, d), 2.58 - 2.65 (1H, m), 3.61 (3H, s), 7.69 - 7.77 (2H, m), 7.90 (1H, d), 7.94 - 7.95 (1H, m), 8.14 - 8.21 (1H, m), 11.19 (1H, s), 11.46 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５３４。
【０２２２】
（viii）trans−メチル ２−［４−［３−アミノ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセテート
【０２２３】
【化４２】
2009539818.tif 000046
【０２２４】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびジオキサン（３０ｍＬ）の混合物中のtrans−メチル ２−［４−［３−ニトロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）−アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセテート（１．１４ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。その混合物を濾過し、溶媒を真空中で濃縮して、標題化合物を黄色固体（１．１３ｇ，１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.05 - 1.20 (2H, m), 1.35 - 1.50 (2H, m), 1.70 - 1.85 (5H, m), 2.20 - 2.26 (2H, d), 2.28 - 2.40 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.90 - 5.05 (2H, br s), 6.45 - 6.50 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.00 - 7.05 (1H, d), 7.18 - 7.60 (1H, m), 8.15 - 8.25 (1H, m), 10.22 (1H, s), 11.00 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５０４。
【０２２５】
（ix）trans−２−［４−［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］酢酸メチルエステル
【０２２６】
【化４３】
2009539818.tif 000047
【０２２７】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のtrans−メチル ２−［４−［３−アミノ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセテート（１．０１ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）および酢酸（３．２ｍＬ）の溶液を、マイクロ波中において１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、得られた混合物を濾過し、アセトニトリル（１５ｍＬ）で洗浄して、固体を残した。その固体を、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨの熱混合物（２００ｍＬ）で摩砕し、周囲温度に冷却し、濾過して、標題化合物（中間体１）を黄褐色固体（６４０ｍｇ，６７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.12 - 1.21 (2H, m), 1.48 - 1.55 (2H, m), 1.84 (5H, m), 2.26 - 2.27 (2H, d), 2.60 (1H, m), 3.60 - 3.61 (3H, m), 7.17 - 7.20 (0.5H, m), 7.25 (0.5H, d), 7.36 (0.5H, s), 7.46 (0.5H, d), 7.57 (0.5H, s), 7.64 (0.5H, d), 7.70 - 7.77 (1H, m), 8.20 - 8.27 (1H, m), 11.07 (1H, s), 13.58 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８６。
【０２２８】
中間体２：trans−メチル ２−［４−［２−［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］アセテート
（ｉ）trans−メチル ２−［４−［３−ニトロ−４−［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセテート
【０２２９】
【化４４】
2009539818.tif 000048
【０２３０】
３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（１６１μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２５ｍＬ）中の［trans−４−（４−｛［ヒドラジノ（オキソ）アセチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）シクロヘキシル］−酢酸メチル（中間体１（vi），４８０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の周囲温度での撹拌溶液に一度に加えた。反応混合物を、周囲温度で２０分間撹拌後、ＥＤＡＣ（２６８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応を、８０℃に加温し且つ２０分間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、得られた残留物を、熱水（６０ｍＬ）で摩砕し、冷却し、濾過して、標題化合物を黄色固体（６６０ｍｇ，１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.14 - 1.21 (2H, m), 1.48 - 1.56 (2H, m), 1.76 - 1.87 (5H, m), 2.26 - 2.27 (2H, d), 2.60 - 2.68 (1H, m), 3.61 (3H, s), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.45 - 7.53 (1H, m), 7.67 - 7.73 (2H, m), 7.95 - 7.97 (2H, m), 11.29 (1H, br s), 11.39 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５１６。
【０２３１】
（ii）trans−メチル ２−［４−［３−アミノ−４−［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセテート
【０２３２】
【化４５】
2009539818.tif 000049
【０２３３】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびジオキサン（３０ｍＬ）の混合物中のtrans−メチル ２−［４−［３−ニトロ−４−［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセテート（６６０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（７５ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を鮮黄色固体（６２０ｍｇ，１００％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８６。
【０２３４】
（iii）trans−メチル ２−［４−［２−［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］アセテート
【０２３５】
【化４６】
2009539818.tif 000050
【０２３６】
酢酸（２ｍＬ）を、trans−メチル アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−［４−［３−アミノ−４−［［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］シクロヘキシル］アセテート（５９５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に一度に加え、その混合物を、マイクロ波中において１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、濾過して固体を残し、それを、アセトニトリル（１５ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（中間体２）を黄色固体（２５８ｍｇ，４５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.13 - 1.22 (2H, m), 1.47 - 1.55 (2H, m), 1.82 - 1.92 (5H, m), 2.27 (2H, d), 2.53 - 2.62 (1H, m), 3.59 - 3.62 (3H, s), 7.18 - 7.65 (5H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 11.15 - 11.68 (1H, m), 13.51 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６８。
【０２３７】
中間体３：｛trans−４−［２−（５−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル｝酢酸メチル
【０２３８】
【化４７】
2009539818.tif 000051
【０２３９】
アセトニトリルおよび氷酢酸の１：２混合物（１５ｍＬ）中の［trans−４−（３−アミノ−４−｛［（５−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸メチル（中間体１２，４００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波中において１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、濾過して固体を残した後、アセトニトリルで洗浄して、標題化合物（２００ｍｇ，５０％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５３８。
【０２４０】
中間体４〜１１
次の中間体を、中間体１３〜２０を出発物質として用いて、中間体３と同様に製造した。
【０２４１】
【化４８】
2009539818.tif 000052
【０２４２】
【表３】
2009539818.tif 000053
【０２４３】
中間体１２：［trans−４−（３−アミノ−４−｛［（５−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸メチル
【０２４４】
【化４９】
2009539818.tif 000054
【０２４５】
１０％炭素上白金（１００ｍｇ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の［trans−４−（４−｛［（５−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）シクロヘキシル］酢酸メチル（中間体２１，４７０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の周囲温度での撹拌溶液に一度に加え、反応混合物を水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４００ｍｇ，９０％）をベージュ色泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.1-1.25 (2H, m), 1.4-1.57 (2H, m), 1.74-1.92 (5H, m), 2.3 (2H, d), 2.34-2.45 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.52 (1H, dd), 6.7 (1H, d), 6.3 (1H, dd), 7.1-7.58 (9H, m), 10.15 (1H, s), 11.0 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５５６。
【０２４６】
中間体１３〜２０
次の中間体を、中間体２２〜２９を出発物質として用いて、中間体１２と同様に製造した。
【０２４７】
【化５０】
2009539818.tif 000055
【０２４８】
【表４】
2009539818.tif 000056
【０２４９】
【表５】
2009539818.tif 000057
【０２５０】
中間体２１：［trans−４−（４−｛［（５−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）シクロヘキシル］酢酸メチル
【０２５１】
【化５１】
2009539818.tif 000058
【０２５２】
１−（ベンジルオキシ）−３−イソチオシアナトベンゼン（２９０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の［trans−４−（４−｛［ヒドラジノ（オキソ）アセチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）シクロヘキシル］酢酸メチル（中間体１（vi），３７８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加え、反応混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。ＥＤＣＩ（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を、マイクロ波中において８０℃で１０分間加熱した。水（１５ｍＬ）を加え、混合物を濾過して固体を残し、それを、水で洗浄して、標題化合物を固体（４７０ｍｇ，８０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ1.08-1.21 (2H, m), 1.46-1.6 (2H, m), 1.73-1.9 (5H, m), 2.27 (2H, d), 2.6-2.7 (1H, m), 3.61 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.76 (1H, dd), 7.17 (1H, dd), 7.25-7.5 (7H, m), 7.7 (1H, dd), 7.92-8.05 (2H, m), 11.05 (1H, s), 11.4 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５８６。
【０２５３】
中間体２２〜２９
次の中間体を、中間体１（vi）および必要なイソチオシアネートを出発物質として用いて、中間体２１と同様に製造した。
【０２５４】
【化５２】
2009539818.tif 000059
【０２５５】
【表６】
2009539818.tif 000060
【０２５６】
【表７】
2009539818.tif 000061
【０２５７】
中間体３０：cis−エチル ４−［［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
（ｉ）４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０２５８】
【化５３】
2009539818.tif 000062
【０２５９】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．７２ｍＬ，８．７１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ニトロフェノール（２．６９ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．２９ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして有機層を、１ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で、次に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で、次にブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、暗褐色固体を残した。この固体を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製して、標題化合物を純粋でない橙色油状物（１．１５ｇ，６４％）として得て、それを、更に精製することなく用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４７４。
【０２６０】
（ii）cis−エチル ４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０２６１】
【化５４】
2009539818.tif 000063
【０２６２】
クロロオキソ酢酸メチル（０．８９ｍＬ，９．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（２．９８ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（９３９μＬ，１１．６ｍｍｏｌ）の周囲温度の撹拌溶液に一度に加えた。反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌後、真空中で濃縮して残留物を残した。残留物を、１ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、そして有機層を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物を残した。その油状物を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製して、標題化合物を黄色固体（６６６ｍｇ，１８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.27 (3H, t), 1.63 - 1.82 (4H, m), 1.91 - 2.05 (4H, m), 2.39 - 2.46 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.16 (2H, q), 4.53 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.75 (1H, d), 8.69 (1H, d), 11.59 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９５。
【０２６３】
（iii）cis−エチル ４−［４−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０２６４】
【化５５】
2009539818.tif 000064
【０２６５】
ヒドラジン一水和物（４９μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のcis−エチル ４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌後、濾過して固体を残した。その固体を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を鮮黄色固体（２２８ｍｇ，６９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.20 (3H, t), 1.68 - 1.87 (8H, m), 2.50 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.67 (3H, br s), 7.42 - 7.45 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.05 - 8.10 (1H, m), 10.40 (1H, s), 11.20 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）−  ３９３。
【０２６６】
（iv）cis−エチル ４−［３−ニトロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０２６７】
【化５６】
2009539818.tif 000065
【０２６８】
２，４，５−トリフルオロフェニルイソチオシアネート（１０３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）中のcis−エチル ４−［４−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２１３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の周囲温度の撹拌溶液に一度に加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＥＤＡＣ（１１９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８０℃に加温し且つ４０分間撹拌した。その混合物を、真空中で濃縮して橙色残留物を残した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、黄色固体を残した。その固体を、ＭｅＯＨを用いて再結晶させて、標題化合物を鮮黄色固体（２４３ｍｇ，８２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.20 (3H, t), 1.69 - 1.87 (8H, m), 2.50 (1H, m), 4.09 (2H, q), 4.69 (1H, s), 7.41 - 7.45 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.67 - 7.75 (1H, m), 7.82 - 7.87 (1H, m), 8.12 - 8.19 (1H, m), 11.10 (1H, s), 11.25 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５５０。
【０２６９】
（ｖ）cis−エチル ４−［３−アミノ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０２７０】
【化５７】
2009539818.tif 000066
【０２７１】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）の混合物中のcis−エチル ４−［３−ニトロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（１０ｍｇ）の溶液を、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色固体（１００ｍｇ，１００％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５２０。
【０２７２】
（vi）cis−エチル ４−［［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０２７３】
【化５８】
2009539818.tif 000067
【０２７４】
酢酸（１ｍＬ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）中のcis−エチル ４−［３−アミノ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］−シクロヘキサン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加え、反応混合物を、マイクロ波中において１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、濾過して固体を残した。その固体を、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（中間体３０）を灰色固体（５５ｍｇ，６５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.19 - 1.22 (3H, t), 1.62 - 1.90 (8H, m), 2.50 (1H, m), 4.09 (2H, q), 4.58 (1H, br s), 6.93 - 6.96 (0.65H, m), 7.01 - 7.02 (1H, m), 7.28 (0.35H, m), 7.45 (0.35H, m), 7.63 (0.65H, m), 7.67 - 7.74 (1H, m), 8.21 (1H, m), 10.00 (0.65H, s), 11.90 (0.35H, s), 13.50 (1H, m)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５０２。
【０２７５】
中間体３１：cis−エチル ４−［［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
（ｉ）cis−エチル ４−［４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−３−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０２７６】
【化５９】
2009539818.tif 000068
【０２７７】
４−フルオロフェニルイソチオシアネート（８９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（７ｍＬ）中のcis−エチル ４−［４−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（中間体３０（iii），２２７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加え、反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。ＥＤＡＣ（１３３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を、８０℃で４０分間撹拌した。その混合物を、真空中で濃縮して橙色残留物を残し、それを、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、黄色固体を残した。その固体を、熱メタノールで摩砕し、周囲温度に冷却し、濾過して、標題化合物を黄色固体（２３６ｍｇ，７９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.27 (3H, t), 1.67 - 1.82 (4H, m), 1.92 - 2.05 (4H, m), 2.41 - 2.46 (1H, m), 4.16 (2H, q), 4.55 (1H, s), 7.09 - 7.13 (2H, t), 7.27 - 7.30 (1H, m), 7.53 - 7.56 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.77 (1H, d), 8.68 (1H, d), 11.54 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５１４。
【０２７８】
（ii）cis−エチル ４−［３−アミノ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０２７９】
【化６０】
2009539818.tif 000069
【０２８０】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）の混合物中のcis−エチル ４−［４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−３−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（２０ｍｇ）の溶液を、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色固体（２０３ｍｇ，９２％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８４。
【０２８１】
（iii）cis−エチル ４−［［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０２８２】
【化６１】
2009539818.tif 000070
【０２８３】
酢酸（２ｍＬ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（３−アミノ−４−｛［５−（４−フルオロフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加え、反応混合物を、マイクロ波中において１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を、真空中で濃縮して固体を残し、それを、ＥｔＯＡｃから再結晶させて、標題化合物（中間体３１）を白色固体（３０ｍｇ，１６％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６６。
【０２８４】
中間体３２：trans−エチル ４−［［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
（ｉ）trans−エチル ４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０２８５】
【化６２】
2009539818.tif 000071
【０２８６】
クロロオキソ酢酸メチル（６６μＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（中間体３０（ｉ），２１９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびピリジン（６９μＬ，０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加え、反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮して、残留物を残した。１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を残留物に加え、層を分離した。有機層を、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、黄色油状物を残した。その油状物を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の３０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製して、標題化合物を黄色固体（５８ｍｇ，１２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.20 (3H, t), 1.40 - 1.61 (4H, m), 2.00 - 2.18 (4H, m), 2.26 - 2.33 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.08 (2H, q), 4.17 - 4.24 (1H, m), 7.17 - 7.19 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.62 (1H, d), 11.52 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９５。
【０２８７】
（ii）trans−エチル ４−［４−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０２８８】
【化６３】
2009539818.tif 000072
【０２８９】
ヒドラジン一水和物（４７μＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のtrans−エチル ４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（３１８ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加え、反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。その混合物を濾過して、固体を残し、それを、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を黄色固体（１５６ｍｇ，４９％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９５。
【０２９０】
（iii）trans−エチル ４−［３−ニトロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０２９１】
【化６４】
2009539818.tif 000073
【０２９２】
２，４，５−トリフルオロフェニルイソチオシアネート（１１８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）中のtrans−エチル ４−［４−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２４５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加え、反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。ＥＤＡＣ（１４３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮して黄色固体を残し、それを、水（５０ｍＬ）で摩砕した。混合物を濾過して、固体を残し、それを、ＭｅＯＨから再結晶させて、標題化合物を黄色固体（２７３ｍｇ，８０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.20 (3H, t), 1.46 (2H, m), 1.53 - 1.63 (2H, m), 1.94 - 1.98 (2H, m), 2.07 - 2.11 (2H, m), 2.33 - 2.41 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.46 - 4.51 (1H, m), 7.40 - 7.43 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.67 - 7.75 (1H, m), 7.80 - 7.85 (1H, m), 8.12 - 8.19 (1H, m), 11.10 (1H, s), 11.25 (1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５５０。
【０２９３】
（iv）trans−エチル ４−［［２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０２９４】
【化６５】
2009539818.tif 000074
【０２９５】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）およびギ酸（７ｍＬ）の混合物中のtrans−エチル ４−［３−ニトロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６３０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（３ｍｇ）の懸濁液を、マイクロ波中において１５０℃で２０分間加熱した。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物を残した。その残留物を、ＭｅＯＨから再結晶させて、標題化合物（中間体３２）を黄褐色固体（７５ｍｇ，３０％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５０２。
【０２９６】
中間体３３：cis−エチル ４−［［４−フルオロ−２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
（ｉ）３−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロフェノール
【０２９７】
【化６６】
2009539818.tif 000075
【０２９８】
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（２０．９ｇ，１２０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７５ｍＬ）中の水酸化カリウム（２６．９４ｇ，４８０．１８ｍｍｏｌ）の溶液および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１０ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。１Ｍクエン酸（１００ｍＬ）を加え、その混合物を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてイソヘキサン中の２０〜６５％ＥｔＯＡｃで精製して、標題化合物（１４．１ｇ，６８％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 6.25 (1H, dd), 7.18 (2H, s), 7.75 (1H, dd)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  １７１。
【０２９９】
（ii）trans−４−（３−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルおよび cis−４−（３−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３００】
【化６７】
2009539818.tif 000076
【０３０１】
１０℃に冷却した無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１４．１ｇ，８１．９３ｍｍｏｌ）、エチル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（１４．１１ｇ，８１．９３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６．８７ｇ，１０２．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（１７．８３ｇ，１０２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応を、周囲温度で７２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてイソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃで精製して、黄色粉末として、trans−４−（３−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（３．６ｇ，２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.18 (3H, t), 1.4-1.64 (4H, m), 1.9-2.12 (4H, m), 2.31-2.44 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.43-4.59 (1H, m), 6.65 (1H, m), 7.14 (2H, s), 7.82 (1H, m)。
【０３０２】
また、黄色粉末として、cis−４−（３−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（６．２５ｇ，４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.19 (3H, t), 1.62-1.92 (8H, m), 2.4-2.55 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.68-4.8 (1H, m), 6.62 (1H, m), 7.17 (2H, s), 7.84 (1H, m)。
【０３０３】
（iii）cis−４−［２−フルオロ−３−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−４−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３０４】
【化６８】
2009539818.tif 000077
【０３０５】
１０℃に冷却した無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の cis−４−（３−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（１．１ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（８１４μＬ，１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（６２０ｍｇ，５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応を３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１．３９ｇ，１００％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  ４１１。
【０３０６】
（iv）cis−４−［２−フルオロ−３−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］−４−ニトロ−フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３０７】
【化６９】
2009539818.tif 000078
【０３０８】
cis−４−［２−フルオロ−３−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−４−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（１．６６ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２５ｍＬ）中に溶解させ、ヒドラジン水和物（２０２ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。蒸発させ、真空中で乾燥させて、標題化合物（１．６ｇ，９４％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  ４１１。
【０３０９】
（ｖ）cis−４−［２−フルオロ−３−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−４−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３１０】
【化７０】
2009539818.tif 000079
【０３１１】
cis−エチル ４−［２−フルオロ−３−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］−４−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（１．６ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ（２０ｍＬ）中に溶解させ、４−フルオロフェニルイソチオシアネート（７１４ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。ＥＤＣ（１．１２ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に１時間加熱した。酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、シリカフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてイソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃで精製して、標題化合物（１．５ｇ，７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.6-1.95(8H, m), 2.43-2.55(1H, m), 4.04(2H, q), 4.8-4.9(1H, m), 7.2-7.3(1H, m), 7.36-7.44(1H, m), 7.57-7.64(1H, m), 7.9-8.0(1H, m), 11.04(1H, s), 11.16(1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  ５３０。
【０３１２】
（vi）cis−４−［４−アミノ−２−フルオロ−３−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３１３】
【化７１】
2009539818.tif 000080
【０３１４】
cis−４−［２−フルオロ−３−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−４−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（１．５ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、１０％炭素上パラジウム（５００ｍｇ）を加え、その混合物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。濾過し、蒸発させて、標題化合物（７６０ｍｇ，５４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  ５００。
【０３１５】
（vii）cis−４−［［４−フルオロ−２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３１６】
【化７２】
2009539818.tif 000081
【０３１７】
cis−４−［４−アミノ−２−フルオロ−３−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（７６０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を、２：１のアセトニトリル：氷酢酸（１５ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波反応器中において１２０℃で１５分間加熱した。その混合物を冷却し、固体を濾過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（３００ｍｇ，４１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.27(3H, t), 1.66-1.8(4H, m), 1.85-2.0(4H, m), 2.45-2.59(1H, m), 4.15(2H, q), 4.49-4.6(1H, m), 7.23-7.44(4H, m), 7.68-7.77(2H, m), 11.1(1H, s), 14.0(1H, s)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８４。
【０３１８】
次の中間体を、同様に製造した。
中間体３４：trans−４−［［４−フルオロ−２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
（ｉ）trans−４−［２−フルオロ−３−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−４−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３１９】
【化７３】
2009539818.tif 000082
【０３２０】
trans−４−（３−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルから、中間体３３の（iii）部分について記載されたのと同様に製造した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  ４１１。
【０３２１】
（ii）trans−４−［２−フルオロ−３−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］−４−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３２２】
【化７４】
2009539818.tif 000083
【０３２３】
中間体３３の（iv）部分について記載されたのと同様に製造した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  ４１１。
（iii）trans−４−［２−フルオロ−３−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−４−ニトロフェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３２４】
【化７５】
2009539818.tif 000084
【０３２５】
中間体３３の（ｖ）部分について記載されたのと同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.15(3H, t), 1.42-1.6(4H, m), 1.84-2.01(2H, m), 2.05-2.17(2H, m), 2.34-2.45(1H, m), 4.05(2H, q), 4.56-4.66(1H, m), 7.18-7.31(1H, m), 7.41-7.5(1H, m), 7.58-7.68(1H, m), 7.9-8.0(1H, m), 11.02(1H, s), 11.15(1H, s)。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  ５３０。
【０３２６】
（iv）trans−４−［４−アミノ−２−フルオロ−３−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３２７】
【化７６】
2009539818.tif 000085
【０３２８】
中間体３３の（vi）部分について記載されたのと同様に製造した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  ５００。
（ｖ）trans−４−［［４−フルオロ−２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３２９】
【化７７】
2009539818.tif 000086
【０３３０】
中間体３３の（vii）部分について記載されたのと同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.25(3H, t), 1.45-1.63(4H, m), 1.95-2.2(4H, m), 2.38-2.5(1H, m), 4.12(2H, q), 4.2-4.33(1H, m), 7.23-7.45(4H, m), 7.67-7.7792H, m), 11.1(1H, s), 14.0(1H, s)。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８４。
【０３３１】
中間体３５：cis−４−［［４−フルオロ−２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
（ｉ）cis−４−［２−フルオロ−４−ニトロ−３−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３３２】
【化７８】
2009539818.tif 000087
【０３３３】
中間体３３の（ｖ）部分について記載されたのと同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ： 1.18(3H, t), 1.6-1.95(8H, m), 2.43-2.55(1H, m), 4.04(2H, q), 4.8-4.9(1H, m), 7.2-7.3(1H, m), 7.36-7.44(1H, m), 7.57-7.64(1H, m), 7.9-8.0(1H, m), 11.04(1H, s), 11.16(1H, s)。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  ５６６。
【０３３４】
（ii）cis−４−［４−アミノ−２−フルオロ−３−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３３５】
【化７９】
2009539818.tif 000088
【０３３６】
中間体３３の（vi）部分について記載されたのと同様に製造した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  ５３６。
（iii）cis−４−［［４−フルオロ−２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３３７】
【化８０】
2009539818.tif 000089
【０３３８】
中間体３３の（vii）部分について記載されたのと同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ： 1.21 (3H, t), 1.61-1.73 (4H, m), 1.79-1.91 (4H, m), 2.42-2.53 (1H, m), 4.1 (2H, q), 4.43-4.54 (1H, m), 7.2-7.39 (2H, m), 7.69-7.8 (1H, m), 8.16-8.29 (1H, m), 11.1 (1H, s), 14.0 (1H, s)。  ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５２０。
【０３３９】
中間体３６：trans−４−［［４−フルオロ−２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
（ｉ）trans−４−［２−フルオロ−４−ニトロ−３−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３４０】
【化８１】
2009539818.tif 000090
【０３４１】
中間体３３の（ｖ）部分について記載されたのと同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ：1.1(3H, t), 1.42-1.5(4H, m), 1.8-2.0(2H, m), 2.04-2.2(2H, m), 2.35-2.5(1H, m), 4.06(2H, q), 4.58-4.71(1H, m), 7.41-7.5(1H, m), 7.6-7.75(1H, m), 7.9-8.0(1H, m), 8.1-8.22(1H, m), 11.16(2H, s)。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  ５６６。
【０３４２】
（ii）trans−４−［４−アミノ−２−フルオロ−３−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３４３】
【化８２】
2009539818.tif 000091
【０３４４】
中間体３３の（vi）部分について記載されたのと同様に製造した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ−  ５３６。
（iii）trans−４−［［４−フルオロ−２−［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０３４５】
【化８３】
2009539818.tif 000092
【０３４６】
中間体３３の（vii）部分について記載されたのと同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ： 1.25(3H, t), 1.45-1.62(4H, m), 1.96-2.2(4H, m), 2.38-2.48(1H, m), 4.11(2H, q), 4.22-4.35(1H, m), 7.26-7.44(2H, m), 7.74-7.86(1H, m), 8.23-8.35(1H, m), 11.1(1H, s), 14.0(1H, s)。ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５２０。
【０３４７】
中間体３７：３−［４−［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル
（ｉ）Ｎ−［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）フェニル］カルバミン酸ベンジル
【０３４８】
【化８４】
2009539818.tif 000093
【０３４９】
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５６５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＥ（２０ｍＬ）および脱気した２Ｍ炭酸カリウム水溶液（６．２５ｍＬ）中の２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−エン−８−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモフェニル）カルバミン酸ベンジル（１．５０ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、窒素雰囲気下において８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた後、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して残留物を残した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離剤として用いて精製して、標題化合物をクリーム色固体（１．３０ｇ，７２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.87-1.97 (2H, m), 2.42-2.5 (2H, m), 2.6-2.73 (2H, m), 4.03 (4H, s), 5.2 (2H, s), 5.9-5.99 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.5-7.7 (9H, m)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２６６。
【０３５０】
（ii）４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）アニリン
【０３５１】
【化８５】
2009539818.tif 000094
【０３５２】
炭素上パラジウム（１０ｗｔ．％）（１．０ｇ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ−［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）フェニル］カルバミン酸ベンジル（７．０１ｇ，１９．２０ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加え、反応混合物を、水素雰囲気下において周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体（４．０３ｇ，９０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.51 - 1.76 (m, 8H), 2.32 - 2.43 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 4.77 (s, 2H), 6.48 (d, 2H), 6.86 (d, 2H)。
【０３５３】
（iii）Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）アニリン
【０３５４】
【化８６】
2009539818.tif 000095
【０３５５】
臭化ベンジル（５．９５ｇ，３４．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（６０ｍＬ）中の４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）アニリン（３．８７ｇ，１６．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．８６ｇ，４９．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、窒素雰囲気下において６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（３０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を、濾過によって取り出し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体（５．４６ｇ，８５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.46 - 1.77 (m, 8H), 2.32 - 2.46 (m, 1H), 3.84 (s, 4H), 4.63 (s, 4H), 6.58 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.16 - 7.36 (m, 10H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４１４。
【０３５６】
（iv）４−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロヘキサン−１−オン
【０３５７】
【化８７】
2009539818.tif 000096
【０３５８】
水（１ｍＬ）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジベンジル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）アニリン（３．０９ｇ，１３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で７２時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させた。これを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を無色油状物（３．１６ｇ，６５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ 1.48 - 1.84 (m, 4H), 1.91 - 2.04 (m, 2H), 2.14 - 2.26 (m, 2H), 2.80 - 2.93 (m, 1H), 4.65 (s, 4H), 6.59 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.17 - 7.36 (m, 10H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７０。
【０３５９】
（ｖ）trans−４−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロヘキサン−１−オール
【０３６０】
【化８８】
2009539818.tif 000097
【０３６１】
水素化ホウ素ナトリウム（５６３ｍｇ，１４．８８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロヘキサン−１−オン（２．７５ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。酢酸（５ｍＬ）を加え、周囲温度で１５分間撹拌後、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して残留物を残した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色結晶性固体（２．２０ｇ，７９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ1.33-1.53 (4H, m), 1.57 (1H, s), 1.85-1.96 (2H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 3.59-3.73 (1H, m), 4.63 (4H, s), 6.7 (2H, s), 7.01 (2H, d), 7.2-7.39 (10H, m)。
【０３６２】
（vi）trans−３−［４−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸 tert−ブチル
【０３６３】
【化８９】
2009539818.tif 000098
【０３６４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のプロパ−２−エン酸 tert−ブチル（１５８μＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）および５０％ｗｔ．水酸化ナトリウム水溶液（５００μＬ）中のtrans−４−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロヘキサン−１−オール（２０１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の周囲温度の撹拌溶液に、シリンジポンプによって１６時間にわたって加えた。水（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して残留物を残した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を無色油状物（２７０ｍｇ，１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.12 - 1.39 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.68 - 1.77 (m, 2H), 1.95 - 2.04 (m, 2H), 2.24 - 2.34 (m, 1H), 2.39 (t, 2H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 3.56 (t, 2H), 4.65 (s, 4H), 6.57 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.19 - 7.35 (m, 10H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５００。
【０３６５】
（vii）trans−３−［４−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル
【０３６６】
【化９０】
2009539818.tif 000099
【０３６７】
濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のtrans−３−［４−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸 tert−ブチル（１．２ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、７０℃で４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して残留物を残した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を無色油状物（１．０７ｇ，９８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.07 - 1.43 (m, 4H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.92 - 2.05 (m, 2H), 2.21 - 2.34 (m, 1H), 2.47 - 2.55 (m, 2H), 3.15 - 3.27 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 4.63 (s, 4H), 6.57 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.17 - 7.36 (m, 10H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４５８。
【０３６８】
（viii）trans−３−［４−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル
【０３６９】
【化９１】
2009539818.tif 000100
【０３７０】
炭素上パラジウム（１０ｗｔ．％）（５００ｍｇ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のtrans−３−［４−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル（１．２１ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加え、反応混合物を、水素雰囲気下において周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体（７０２ｍｇ，９６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.10 - 1.45 (m, 4H), 1.65 - 1.79 (m, 2H), 1.93 - 2.05 (m, 2H), 2.19 - 2.34 (m, 1H), 2.47 - 2.55 (m, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.46 (d, 2H), 6.83 (d, 2H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２７８。
【０３７１】
（ix）trans−３−［４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］フェニル］−シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル
【０３７２】
【化９２】
2009539818.tif 000101
【０３７３】
クロロオキソ酢酸メチル（２５７μＬ，２．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のtrans−３−［４−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル（７０１ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８８０μＬ，５．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を、塩酸水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ）で、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体（８４８ｍｇ，９２％）として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.16 - 1.30 (m, 2H), 1.38 - 1.52 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 2H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 2.51 - 2.56 (m, 2H), 3.24 - 3.32 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 10.74 (s, 1H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ−Ｈ＋  ３６２。
【０３７４】
（ｘ）trans−３−［４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェニル］−シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル
【０３７５】
【化９３】
2009539818.tif 000102
【０３７６】
無水トリフルオロ酢酸（３２６μＬ，２．３４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において０℃で撹拌しているＤＣＭ（１２ｍＬ）中の硝酸アンモニウム（１８８ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加えた。１分後、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解したtrans−３−［４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−フェニル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチルを滴下した後、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に温め、更に２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して残留物を残した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を黄色固体（７０７ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ，７４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.15 - 1.33 (m, 2H), 1.40 - 1.58 (m, 2H), 1.76 - 1.89 (m, 2H), 1.98 - 2.11 (m, 2H), 2.49 - 2.56 (m, 2H), 2.57 - 2.70 (m, 1H), 3.24 - 3.35 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 11.27 (s, 1H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ−Ｈ＋  ４０７。
【０３７７】
（xi）trans−３−［４−［４−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェニル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル
【０３７８】
【化９４】
2009539818.tif 000103
【０３７９】
ヒドラジン一水和物（２．２９ｍＬ，４７．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のtrans−３−［４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェニル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル（７０２ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加え、反応混合物を、６０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた固体を、エーテルで摩砕して、標題化合物を黄色固体（５６０ｍｇ，８０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.16 - 1.34 (m, 2H), 1.39 - 1.60 (m, 2H), 1.76 - 1.89 (m, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 2H), 2.46 - 2.52 (m, 2H), 2.53 - 2.74 (m, 1H), 3.24 - 3.36 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.39 (s, 1H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４０９。
【０３８０】
（xii）trans−３−［４−［４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−３−ニトロフェニル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル
【０３８１】
【化９５】
2009539818.tif 000104
【０３８２】
trans−３−［４−［４−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェニル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル（５５９ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（２５２ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加え、反応混合物を、６０℃で１時間撹拌した。ＥＤＣＩ（３１６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を、８５℃に４時間加熱した。その混合物を、周囲温度に冷却し、水（１５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過して、クリーム色固体を残した。これを、水（１０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を黄色固体（４３８ｍｇ，６１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.16 - 1.34 (m, 2H), 1.42 - 1.59 (m, 2H), 1.78 - 1.91 (m, 2H), 2.00 - 2.11 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.58 - 2.74 (m, 1H), 3.26 - 3.38 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 7.18 - 7.31 (m, 2H), 7.56 - 7.73 (m, 3H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 10.89 - 11.59 (m, 2H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  質量イオンは認められない。
【０３８３】
（xiii）trans−３−［４−［３−アミノ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル
【０３８４】
【化９６】
2009539818.tif 000105
【０３８５】
炭素上パラジウム（１０ｗｔ．％）（１００ｍｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のtrans−３−［４−［４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−３−ニトロフェニル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル（４３８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加え、反応混合物を、水素雰囲気下において周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色固体（４１３ｍｇ，１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４９９．８０３ＭＨｚ）：δ 1.19 - 1.50 (m, 4H), 1.71 - 1.88 (m, 2H), 1.97 - 2.09 (m, 2H), 2.32 - 2.43 (m, 1H), 2.47 - 2.56 (m, 2H), 3.21 - 3.35 (m, 1H), 3.60 - 3.63 (m, 3H), 3.66 - 3.73 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.44 - 6.71 (m, 2H), 7.09 - 7.64 (m, 5H), 10.54 (s, 1H), 10.73 (s, 1H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４９９。
【０３８６】
（xiv）trans−３−［４−［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル
【０３８７】
【化９７】
2009539818.tif 000106
【０３８８】
酢酸（１０ｍＬ）中のtrans−３−［４−［３−アミノ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］シクロヘキシル］オキシプロパン酸メチル（４０８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中において１００℃で１５分間加熱した。形成された沈殿を、濾過し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を黄色固体（１９０ｍｇ，４８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.26 - 1.43 (m, 2H), 1.48 - 1.69 (m, 2H), 1.87 - 1.99 (m, 2H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.64 - 2.75 (m, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 7.21 - 7.36 (m, 4H), 7.59 - 7.77 (m, 3H), 11.04 (s, 1H), 13.63 (s, 1H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８０。
【０３８９】
中間体３８：trans−２−［４−［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］オキシ酢酸メチル
（ｉ）trans−２−［４−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロヘキシル］オキシ酢酸tert−ブチル
【０３９０】
【化９８】
2009539818.tif 000107
【０３９１】
中間体３７の（vi）部分と同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.15 - 1.50 (m, 13H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.94 - 2.09 (m, 2H), 2.23 - 2.35 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.64 (s, 4H), 6.55 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.16 - 7.36 (m, 10H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４８６。
【０３９２】
（ii）trans−２−［４−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロヘキシル］オキシ酢酸メチル
【０３９３】
【化９９】
2009539818.tif 000108
【０３９４】
中間体３７の（vii）部分と同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.10 - 1.44 (m, 4H), 1.65 - 1.79 (m, 2H), 1.95 - 2.09 (m, 2H), 2.21 - 2.40 (m, 1H), 3.24 - 3.38 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.63 (s, 4H), 6.56 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.16 - 7.37 (m, 10H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４４。
【０３９５】
（iii）trans−２−［４−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］オキシ酢酸メチル
【０３９６】
【化１００】
2009539818.tif 000109
【０３９７】
中間体３７の（viii）部分と同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.18 - 1.42 (m, 4H), 1.68 - 1.78 (m, 2H), 2.02 - 2.10 (m, 2H), 2.24 - 2.35 (m, 1H), 3.29 - 3.34 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.46 (d, 2H), 6.85 (d, 2H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２６４。
【０３９８】
（iv）trans−２−［４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−フェニル］シクロヘキシル］オキシ酢酸メチル
【０３９９】
【化１０１】
2009539818.tif 000110
【０４００】
中間体３７の（ix）部分と同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.21 - 1.51 (m, 4H), 1.75 - 1.84 (m, 2H), 2.05 - 2.13 (m, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 1H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 10.74 (s, 1H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３５０。
【０４０１】
（ｖ）trans−２−［４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェニル］シクロヘキシル］オキシ酢酸メチル
【０４０２】
【化１０２】
2009539818.tif 000111
【０４０３】
中間体３７の（ｘ）部分と同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.23 - 1.37 (m, 2H), 1.43 - 1.57 (m, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 2H), 2.59 - 2.72 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.89 - 7.97 (m, 2H), 11.30 (s, 1H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ−Ｈ＋  ３９３。
【０４０４】
（vi）trans−２−［４−［４−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］−３−ニトロフェニル］シクロヘキシル］オキシ酢酸メチル
【０４０５】
【化１０３】
2009539818.tif 000112
【０４０６】
中間体３７の（xi）部分と同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.01 - 1.18 (m, 2H), 1.22 - 1.37 (m, 2H), 1.58 - 1.69 (m, 2H), 1.85 - 1.97 (m, 2H), 2.38 - 2.50 (m, 1H), 3.17 - 3.24 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.48 - 4.54 (m, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 10.31 (s, 1H), 11.20 (s, 1H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ−Ｈ＋  ３９３。
【０４０７】
（vii）trans−２−［４−［４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］−３−ニトロフェニル］シクロヘキシル］オキシ酢酸メチル
【０４０８】
【化１０４】
2009539818.tif 000113
【０４０９】
中間体３７の（xii）部分と同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.24 - 1.38 (m, 2H), 1.44 - 1.59 (m, 2H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 2.06 - 2.18 (m, 2H), 2.58 - 2.72 (m, 1H), 3.39 - 3.46 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 1H), 7.89 - 7.97 (m, 2H), 11.11 (s, 1H), 11.43 (s, 1H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ５１５。
【０４１０】
（viii）trans−２−［４−［３−アミノ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］シクロヘキシル］オキシ酢酸メチル
【０４１１】
【化１０５】
2009539818.tif 000114
【０４１２】
中間体３７の（xiii）部分と同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ 1.22 - 1.53 (m, 4H), 1.74 - 1.85 (m, 2H), 2.04 - 2.15 (m, 2H), 2.31 - 2.41 (m, 1H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.57 - 7.65 (m, 2H), 10.18 (s, 1H), 11.00 (s, 1H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ−Ｈ＋  ４８３。
【０４１３】
（ix）trans−２−［４−［２−［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］シクロヘキシル］オキシ酢酸メチル
【０４１４】
【化１０６】
2009539818.tif 000115
【０４１５】
中間体３７の（xiv）部分と同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ： 1.21 - 1.60 (m, 4H), 1.75 - 1.93 (m, 2H), 2.04 - 2.18 (m, 2H), 2.58 - 2.70 (m, 1H), 3.38 - 3.47 (m, 1H), 3.64 - 3.69 (m, 3H), 4.14 - 4.20 (m, 2H), 7.15 - 7.30 (m, 4H), 7.58 - 7.71 (m, 3H), 10.91 - 11.05 (m, 1H), 13.56 (s, 1H)；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４６６。
【国際調査報告】
2009539818.tif 000121
2009539818.tif 000122
2009539818.tif 000123
2009539818.tif 000124