(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の置換複素環、それらの製造方法、障害の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに障害、特に血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【化１】2009538847.tif 000060
2009538847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009538847.tif 000047
［式中、
ｎは、１、２または３の数を表し、
Ａは、５員のヘテロアリールまたは５員の複素環を表し、
ここで、ヘテロアリールおよび複素環は、１位または２位でフェニル環に結合しており、ヘテロアリールおよび複素環は、フェニル環およびカルボニルアミノメチル基と１,３−結合をしており、
そして、ヘテロアリールおよび複素環は、置換基Ｒ８により置換されていてもよく
｛ここで、Ｒ８は、カルボニルアミノメチル基が結合している原子に隣接する原子に結合しており、フェニル環と１,４−結合をしており、
そして、Ｒ８が結合している原子は、窒素または炭素原子であり、
そして、Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルを表す
（ここで、アルキル、アルキルアミノおよびアルキルアミノスルホニルは、１個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよび窒素原子を介して結合している５員または６員の複素環からなる群から選択され、
そして、アルキルアミノカルボニルは、１個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよび窒素原子を介して結合している５員または６員の複素環からなる群から選択される）｝、
Ｒ１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールカルボニルを表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４は、式
【化２】
2009538847.tif 000048
｛ここで、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ６は、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
そして、Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、アミノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す｝
の基を表す］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
ｎが、１、２または３の数を表し、
Ａが、５員のヘテロアリールまたは部分不飽和の５員の複素環を表し、
ここで、ヘテロアリールおよび複素環は、１位または２位でフェニル環に結合しており、ヘテロアリールおよび複素環自体は、フェニル環およびカルボニルアミノメチル基と１,３−結合をしており、
そして、ヘテロアリールおよび複素環は、置換基Ｒ８により置換されていてもよく
｛ここで、Ｒ８は、カルボニルアミノメチル基が結合している原子に隣接する原子に結合しており、フェニル環と１,４−結合をしており、
そして、Ｒ８が結合している原子は、窒素または炭素原子であり、
そして、Ｒ８は、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルエチル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルを表す
（ここで、アルキルは、１個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択され、
そして、エチルアミノカルボニルおよびプロピルアミノカルボニルは、１個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される）｝、
Ｒ１が、水素、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、シクロプロピル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４が、式
【化３】
2009538847.tif 000049
｛ここで、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ５は、フッ素、塩素、エチニル、メチルまたはメトキシを表し、
そして、Ｒ７は、水素を表す｝
の基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
ｎが、１または２の数を表し、
Ａが、式
【化４】
2009538847.tif 000050
｛ここで、＃１は、フェニル環への結合点であり、１位でフェニル環に結合しており、
＃２は、カルボニルアミノメチル基への結合点であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルメチルを表す
（ここで、アルキルは、１個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択され、
そして、エチルアミノカルボニルは、１個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される）｝
の基を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ４が、式
【化５】
2009538847.tif 000051
｛ここで、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ５は、フッ素、塩素またはメチルを表し、
そして、Ｒ７は、水素を表す｝
の基を表すことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
ｎが、１の数を表し、
Ａが、式
【化６】
2009538847.tif 000052
｛ここで、＃１は、フェニル環への結合点であり、１位でフェニル環に結合しており、
＃２は、カルボニルアミノメチル基への結合点であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノエチルアミノカルボニルを表す｝
の基を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ４が、式
【化７】
2009538847.tif 000053
｛ここで、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ５は、塩素を表し、
そして、Ｒ７は、水素を表す｝
の基を表すことを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つの製造方法であって、
［Ａ］式
【化８】
2009538847.tif 000054
（式中、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下、臭化シアンと反応させ、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得る、
または、
［Ｂ］式
【化９】
2009538847.tif 000055
（式中、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を、三段階の工程で、先ず不活性溶媒中で臭化シアンと、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式
【化１０】
2009538847.tif 000056
（式中、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により、式
【化１１】
2009538847.tif 000057
（式中、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物に変換し、第３段階で、式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下で環化し、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得る（ここで、保護基の除去および環化は、好ましくは１つの反応段階で実施する）、
または、
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、第１段階で、式
【化１２】
2009538847.tif 000058
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールカルボニルを表す）
の化合物と反応させ、そして、第２段階で環化する、
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）の化合物を、式
【化１３】
2009538847.tif 000059
（式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、そして、
Ｇは、脱離基、好ましくはフェノキシまたはメチルチオを表す）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｅ］Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、Ｒ１がヒドロキシを表す式（Ｉ）の化合物を得る、
のいずれかを特徴とする方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロで血液凝固を防止するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
抗凝血的に有効な量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬、または、請求項７または請求項８に従い得られる医薬を使用する、ヒトおよび動物における血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
抗凝血的に有効な量の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換複素環、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患、特に血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁の欠損を迅速かつ確実に「封止」するのを助ける生物の保護メカニズムである。かくして、血液の損失を回避または最小に維持できる。血管損傷後の止血は主に凝血系により実行され、そこでは血漿タンパク質の複雑な反応の酵素的カスケードが誘起される。多数の血液凝固因子がこの過程に関与し、それらの因子の各々は、活性化されると、各々の次の不活性な前駆体をその活性形態に変換する。カスケードの終わりでは、可溶性フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換に至り、血餅の形成をもたらす。血液凝固では、伝統的に、共通の反応経路で終わる内因性と外因性のシステムは区別されている。ここで、酵素前駆体のＸ因子から形成されるＸａ因子は、この２つの凝血経路を連結するので、鍵となる役割を果たす。活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンをトロンビンに切断する。生じるトロンビンは、次いで、フィブリノーゲンをフィブリンに切断する。続くフィブリン単量体のクロスリンクは、血餅の形成を、従って止血を引き起こす。加えて、トロンビンは、同様に止血にかなり貢献する血小板凝集の強力なエフェクターである。
【０００３】
止血は、複雑な調節メカニズムに従う。凝血系の制御されない活性化または活性化過程の阻害の欠陥は、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成を引き起こし得る。これは、深刻な血栓塞栓性障害を導き得る。加えて、消費性凝固障害の場合、過凝固状態は、汎発性の血管内凝血を−全身的に−もたらし得る。血栓塞栓性の合併症は、さらに、微小血管障害性の溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁（prosthetic heart valves）とも関連して起こる。
【０００４】
血栓塞栓性障害は、最も工業化された国々における最も頻繁な罹患と死亡の原因である [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]。
【０００５】
先行技術から知られている抗凝血剤、即ち、血液凝固を阻害または予防する物質は、様々な、しばしば深刻な、欠点を有する。従って、血栓塞栓性障害の有効な処置方法または予防は、実際のところ非常に困難かつ不満足なものである。
【０００６】
血栓塞栓性障害の治療および予防では、ヘパリンが最初に使用され、非経腸で、または皮下に投与される。この頃は、より好適な薬物動態学的特性のために、低分子量ヘパリンがますます好まれている；しかしながら、低分子量ヘパリンを用いても、ヘパリン治療に伴う後述する既知の欠点を回避するのは不可能である。このように、ヘパリンは、経口投与されると効果がなく、比較的短い半減期である。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時に阻害するので、作用は非選択的である。さらに、高い出血のリスクがある；特に、脳出血および消化管での出血が起こり得、それは、血小板減少、薬物誘導脱毛症または骨粗鬆症をもたらし得る [Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, entry "Heparin"; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry "Heparin"]。
【０００７】
第２のクラスの抗凝血剤は、ビタミンＫアンタゴニストである。これらには、例えば１,３−インダンジオン類、並びに、ことさらに、肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝血因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する、ワーファリン、フェノプロクモン（phenprocoumon）、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物が含まれる。しかしながら、作用メカニズムのために、作用の開始は非常に遅い（作用開始までの潜時３６ないし４８時間）。この化合物は経口投与できる；しかしながら、出血のリスクが高く治療係数が狭いために、時間のかかる患者の個別の調整と監視が必要である。[J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]。
【０００８】
最近、血栓塞栓性障害の処置および予防のための新規治療アプローチが記載された。この新規治療アプローチのねらいは、Ｘａ因子の阻害である。血液凝固カスケードにおいてＸａ因子が果たす中心的役割のために、Ｘａ因子は、抗凝血剤の最も重要な標的の１つである [J. Hauptmann, J. Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for (online publication August 2004)antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77 (online publication August 2004)]。
【０００９】
動物モデルで、様々なペプチド性および非ペプチド性化合物がＸａ因子阻害剤として有効であることが示された。既に、多数の直接的Ｘａ因子阻害剤が知られている [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469; A. Casimiro-Garcia et al., "Progress in the discovery of Factor Xa inhibitors" Expert Opin. Ther. Patents 2006, 15, 119-145] に記載されている。非ペプチド性低分子量Ｘａ因子阻害剤は、また、例えば、ＷＯ０６／００２０９９およびＷＯ０３／０２６６５２に記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、ヒトおよび動物の障害、特に血栓塞栓性障害を制御するための、匹敵するか改善された活性および改善された水性溶液中での溶解性を有する新規の代替化合物を提供することである。
【００１１】
本発明は、式
【化１】
2009538847.tif 000003
［式中、
ｎは、１、２または３の数を表し、
Ａは、５員のヘテロアリールまたは５員の複素環を表し、
ここで、ヘテロアリールおよび複素環は、１位または２位でフェニル環に結合しており、ヘテロアリールおよび複素環は、フェニル環およびカルボニルアミノメチルと１,３−結合をしており、
そして、ヘテロアリールおよび複素環は、置換基Ｒ８により置換されていてもよく
｛ここで、Ｒ８は、カルボニルアミノメチル基が結合している原子に隣接する原子に結合しており、フェニル環と１,４−結合をしており、
そして、Ｒ８が結合している原子は、窒素または炭素原子であり、
そして、Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルを表す
（ここで、アルキル、アルキルアミノおよびアルキルアミノスルホニルは、１個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよび窒素原子を介して結合している５員または６員の複素環からなる群から選択され、
そして、アルキルアミノカルボニルは、１個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよび窒素原子を介して結合している５員または６員の複素環からなる群から選択される）｝、
Ｒ１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールカルボニルを表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４は、式
【化２】
2009538847.tif 000004
｛ここで、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ６は、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
そして、Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、アミノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す｝
の基を表す］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（後述する式（Ｉ）に含まれる化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【００１３】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な構成分を既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１４】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含む。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１７】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１８】
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に滞在する時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を含む。
【００１９】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニル中の「アルコ（alk）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし４個、好ましくは１個または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００２０】
例えば、そして好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００２１】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００２２】
例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【００２３】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
【００２４】
アルキルアミノスルホニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノスルホニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニルを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニルラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニルラジカルを表す。
【００２５】
例えば、そして好ましくは、アルキルスルホニルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルを表す。
【００２６】
シクロアルキルは、一般的に３個ないし７個の炭素原子、好ましくは３個ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００２７】
複素環は、５個または６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する単環式ラジカルを表す。複素環ラジカルは、飽和または部分不飽和であり得る。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する複素環ラジカル、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イソオキサゾリニルおよびモルホリニルである。
【００２８】
ヘテロアリールは、５個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から４個までのヘテロ原子を有する芳香族性単環式ラジカル、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルを表す。
【００２９】
本発明による化合物中のラジカルが置換されている場合、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１回以上出てくる全てのラジカルの意味は、相互に独立している。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００３０】
Ｒ４を表し得る基の式中、＊の隣の線の終点は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ｒ４が結合している原子への結合の一部である。
Ａを表し得る基の式中、＃１または＃２の隣の線の終点は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ａが結合している原子への結合の一部である。
【００３１】
好ましいのは、式中、
ｎが、１、２または３の数を表し、
Ａが、５員のヘテロアリールまたは部分不飽和の５員の複素環を表し、
ここで、ヘテロアリールおよび複素環は、１位または２位でフェニル環に結合しており、ヘテロアリールおよび複素環自体は、フェニル環およびカルボニルアミノメチル基と１,３−結合をしており、
そして、ヘテロアリールおよび複素環は、置換基Ｒ８により置換されていてもよく
｛ここで、Ｒ８は、カルボニルアミノメチル基が結合している原子に隣接する原子に結合しており、フェニル環と１,４−結合をしており、
そして、Ｒ８が結合している原子は、窒素または炭素原子であり、
そして、Ｒ８は、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルエチル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルを表す
（ここで、アルキルは、１個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択され、
そして、エチルアミノカルボニルおよびプロピルアミノカルボニルは、１個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される）｝、
Ｒ１が、水素、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、シクロプロピル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４が、式
【化３】
2009538847.tif 000005
｛ここで、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ５は、フッ素、塩素、エチニル、メチルまたはメトキシを表し、
そして、Ｒ７は、水素を表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３２】
好ましいのは、また、式中、
ｎが、１または２の数を表し、
Ａが、式
【化４】
2009538847.tif 000006
｛ここで、＃１は、フェニル環への結合点であり、１位でフェニル環に結合しており、
＃２は、カルボニルアミノメチル基への結合点であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルメチルを表す
（ここで、アルキルは、１個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択され、
そして、エチルアミノカルボニルは、１個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される）｝
の基を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ４が、式
【化５】
2009538847.tif 000007
｛ここで、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ５は、フッ素、塩素またはメチルを表し、
そして、Ｒ７は、水素を表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３３】
好ましいのは、また、式中、
ｎが、１の数を表し、
Ａが、式
【化６】
2009538847.tif 000008
｛ここで、＃１は、フェニル環への結合点であり、１位でフェニル環に結合しており、
＃２は、カルボニルアミノメチル基への結合点であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノエチルアミノカルボニルを表す｝
の基を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ４が、式
【化７】
2009538847.tif 000009
｛ここで、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ５は、塩素を表し、
そして、Ｒ７は、水素を表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３４】
好ましいのは、また、ｎが１の数を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ａが式
【化８】
2009538847.tif 000010
｛ここで、＃１は、フェニル環への結合点であり、１位でフェニル環に結合しており、
＃２は、カルボニルアミノメチル基への結合点であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
好ましいのは、また、Ｒ１が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ２が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ３が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ２およびＲ３が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３がフッ素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
好ましいのは、また、Ｒ４が式
【化９】
2009538847.tif 000011
｛ここで、＊は、カルボニル基への結合点であり、Ｒ５は、塩素を表し、そして、Ｒ７は、水素を表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せで与えられる個々のラジカルの定義は、特に与えられるラジカルの組合せから独立して、いかなる他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００３８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の製造方法を提供し、その方法では、
［Ａ］式
【化１０】
2009538847.tif 000012
（式中、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下、臭化シアンと反応させ、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得るか、
または、
【００３９】
［Ｂ］式
【化１１】
2009538847.tif 000013
（式中、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を、三段階の工程で、先ず不活性溶媒中で臭化シアンと、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式
【化１２】
2009538847.tif 000014
（式中、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により、以下の式
【化１３】
2009538847.tif 000015
（式中、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、第３段階で、式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下で環化し、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得る（ここで、保護基の除去および環化は、好ましくは１つの反応段階で実施する）か、
または、
【００４０】
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、第１段階で、式
【化１４】
2009538847.tif 000016
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールカルボニルを表す）
の化合物と反応させ、そして、第２段階で環化するか、
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）の化合物を、式
【化１５】
2009538847.tif 000017
（式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、そして、
Ｇは、脱離基、好ましくはフェノキシまたはメチルチオを表す）
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｅ］Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、Ｒ１がヒドロキシを表す式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４１】
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な溶媒および／または塩基もしくは酸を用いて、それらの塩、それらの溶媒和物および／またはそれらの塩の溶媒和物に変換できる。
【００４２】
それらの塩の遊離塩基は、例えば、塩基を添加したアセトニトリル／水グラジエントを使用する逆相カラムのクロマトグラフィーにより、特に、RP18 Phenomenex Luna C18(2) カラムおよびジエチルアミン塩基を使用することにより、または、それらの塩を有機溶媒に溶解し、重炭酸ナトリウムなどの塩基性の塩の水性溶液で抽出することにより、得ることができる。
代替法では、それらの塩を水に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液の添加により塩基を沈殿させる。
【００４３】
本発明は、さらに、化合物の塩または化合物の塩の溶媒和物を、塩基を添加したクロマトグラフィーによりそれらの化合物に変換する、式（Ｉ）の化合物またはそれらの溶媒和物の製造方法を提供する。
【００４４】
工程［Ａ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物である。
酸は、例えば、強い無機または有機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００４５】
工程［Ｂ］による第１段階の反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル、または、これらの溶媒の混合物である。
【００４６】
塩基は、例えば、無機塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、または、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
【００４７】
工程［Ｂ］による第２段階の、好ましいヒドロキシ保護基（ＰＧ）としてのトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの除去は、一般的に、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、好ましくはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）を利用して、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００４８】
工程［Ｂ］による第３段階の反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル、またはこれらの溶媒の混合物である。
酸は、例えば、強い無機または有機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００４９】
工程［Ｂ］による第２および第３段階の反応は、特に好ましくは、酸に不安定なヒドロキシ保護基、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを使用して、過剰の酸の存在下、ワンポット反応として、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で、式（Ｖ）の化合物の中間体を単離せずに実施する。
【００５０】
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル、またはこれらの溶媒の混合物である。
酸は、例えば、強い無機または有機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００５１】
工程［Ｃ］による第１段階の反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、Hetenyi, et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 2175-2182, D. Douglass, J. Amer. Chem. Soc. 1934, 56, 719, F.B. Dains et al., J. Amer. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989 または F.B. Dains et al., J. Amer. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643 に記載の通りに、実施する。
【００５２】
工程［Ｃ］による第２段階の反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576 に記載の通りに、実施する。
【００５３】
工程［Ｄ］による反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316, G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kalman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326, R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710, R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221-227, P. J. Garratt, et al., Tetrahedron 1989, 45, 829-834 または V.A. Vaillancourt et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1231-1248 に記載の通りに、実施する。
【００５４】
工程［Ｅ］による反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Ges. 1970, 303, 385-390 に記載の通りに、実施する。
【００５５】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式（ＩＩ）の化合物から、当業者に知られている条件下で保護基ＰＧを導入することにより、製造できる。
【００５６】
好ましいヒドロキシ保護基（ＰＧ）としてのトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの導入は、一般的に、トリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートとの反応により、溶媒としてのテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、好ましくは、イミダゾールまたは２,６−ジメチルピリジンの存在下、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００５７】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１６】
2009538847.tif 000018
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、
そして、Ｘ１は、臭素またはヨウ素を表す）
の化合物を、式
【化１７】
2009538847.tif 000019
（式中、ｎは上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより、製造できる。
【００５８】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、銅（Ｉ）塩、塩基およびジアミン配位子を添加して、好ましくは６０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである；好ましいのは、ジオキサンである。
銅（Ｉ）塩は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）または酸化銅（Ｉ）である；好ましいのは、ヨウ化銅（Ｉ）である。
塩基は、例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである；好ましいのは、リン酸カリウムである。
ジアミン配位子は、例えば、１,２−ジアミン類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンである。
【００５９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、複素環Ａを構成するための当業者に知られている方法により、合成できる。
式（ＩＸ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。
【００６０】
反応の間、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩＩＩ）の化合物中のアミドの窒素は、必要に応じて、当業者に知られている保護基、好ましくは２,４−ジメトキシベンジル基で保護し得、それは、式（Ｉ）の化合物の合成の最終段階の条件下で除去される。
【００６１】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化１８】
2009538847.tif 000020
【００６２】
スキーム２
【化１９】
2009538847.tif 000021
【００６３】
本発明による化合物は、予想し得なかった有用な薬理活性スペクトルを有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防のための医薬としての使用に適する。
本発明による化合物は、特に抗凝血剤として作用する、血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤である。
加えて、本発明による化合物は、好適な物理化学的特性、例えば、治療的適用に有利な、水および生理的媒体における良好な溶解性を有する。
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００６４】
本発明の目的上、「血栓塞栓性障害」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの障害が含まれる。
【００６５】
従って、これらの物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁障害を有するか、または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。加えて、本発明による化合物は、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。
【００６６】
血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環において、そして心臓代用弁と関連して起こる。
【００６７】
さらに、本発明による化合物は、アテローム硬化性血管障害および炎症障害、例えば運動器のリウマチ性障害の予防および／または処置にも、そして、それに加えて、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、腫瘍の成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の障害、また、例えば、腫瘍患者における、特に大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている患者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも使用できる。
【００６８】
本発明による化合物は、さらに、エクスビボの凝血の防止、例えば、血液および血清製品の保存、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化／予処理、インビボまたはエクスビボで使用される医療器具および装置の合成表面（synthetic surface）の被覆、または、Ｘａ因子を含む生物学的サンプルにも使用できる。
【００６９】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【００７０】
本発明はさらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、インビトロの、特に、保存血液またはＸａ因子を含む生物学的サンプルにおける、血液凝固を防止する方法を提供する。
【００７１】
本発明はさらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。以下の化合物は、組合せに適する活性化合物として、例として、そして好ましく言及し得る：
・脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度の上昇を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）；
・抗凝血剤；
・血小板凝集阻害性物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）；
・並びに抗不整脈薬。
【００７２】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【００７３】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００７４】
経口投与に適するのは、先行技術で説明される通りに働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で送達し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含むものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、溶解が遅延されるか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００７５】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【００７６】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液／スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
【００７７】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【００７８】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００７９】
それにも拘わらず、必要に応じて、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の様式および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００８０】
下記の実施例により、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００８１】
Ａ. 実施例
略号
【表１】
2009538847.tif 000022
【００８２】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法
方法１：装置: DAD 検出を備えたHP 1100; カラム: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８３】
方法２：装置：DAD 検出を備えたHP 1100; カラム: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８４】
方法３：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８５】
方法４：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８６】
方法５：装置: HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８７】
方法６：カラム：GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 μM, 250 mm x 30 mm；移動相およびグラジエントのプログラム：アセトニトリル／０.１％水性ギ酸１０：９０（０−３分）、アセトニトリル／０.１％水性ギ酸１０：９０→９５：５（３−２７分）、アセトニトリル／０.１％水性ギ酸９５：５（２７−３４分）、アセトニトリル／０.１％水性ギ酸１０：９０（３４−３８分）；流速：５０ｍｌ／分；温度：２２℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ。
【００８８】
出発物質
実施例１Ａ
Ｎ−｛［３−（４−ブロモフェニル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化２０】
2009538847.tif 000023
０℃で、トリエチルアミン５９４μｌ（４.２６５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン３０ｍｌ中の４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド (M.R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 46(2), 284-302 (2003)）７４８ｍｇ（３.７０８ｍｍｏｌ）およびＮ−アリル−５−クロロチオフェンカルボキサミド１.０ｇ（４.２６５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。得られる残渣を、体積比１：１のアセトニトリルと水の混合物でトリチュレートする。その中の不溶性生成物を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物１.１ｇ（理論値の７１％）を得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (t, 1H), 7.67 (2 d, 全体で3H), 7.60 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.21 (dd, 1H).
HPLC (方法 3): Rt = 2.36 分.
MS (ESIpos, m/z): 399/401/403 (79Br/81Br, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【００８９】
実施例２Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化２１】
2009538847.tif 000024
実施例１Ａの生成物１.０９ｇ（２.７３７ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン２０ｍｌに溶解し、アミノエタノール３９７μｌ（６.５６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１０４ｍｇ（０.５４７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム２.３２ｇ（１０.９５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン１７５μｌ（１.６４２ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。繰り返し軽い真空を適用し、アルゴンを通気することにより、還流器具内を不活化する。反応混合物を還流で１５時間加熱する。このときの変換は約５０％であるので、混合物をＲＴに温まらせ、同量のアミノエタノール、ヨウ化銅（Ｉ）、リン酸カリウムおよびＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンを再度添加する。不活性化の後、混合物を還流でさらに２０時間加熱する。この後、混合物をＲＴに放冷する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液から溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製する。得られる生成物画分を、アセトニトリルおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物でトリチュレートする。固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物１５２ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.88 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.09 (t, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.72 (t, 1H), 3.54 (dt, 2H), 3.42-3.35 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.62 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 380/382 (35Cl/37Cl) (M+H)+, 397/399 (M+NH4)+.
【００９０】
実施例３Ａ
Ｎ−［（３−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化２２】
2009538847.tif 000025
−５０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルトリフルオロメタンスルホネート９３μｌ（０.４０４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン１５ｍｌ中の実施例２Ａの生成物１４６ｍｇ（０.３８４ｍｍｏｌ）および２,６−ジメチルピリジン６７μｌ（０.５７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで、水約３０ｍｌを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。分取ＨＰＬＣ（方法６）により残渣を精製する。これにより、表題化合物１３６ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.86 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.58 (d, 2H), 6.08 (t, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.39-3.33 (m, 3H), 3.17 (dt, 2H), 3.08 (dd, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
HPLC (方法 3): Rt = 2.99 分.
MS (ESIpos, m/z): 494/496 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【００９１】
実施例４Ａ
Ｎ−［（３−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化２３】
2009538847.tif 000026
ねじ式のふたのある壁の厚いガラス管中で、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の実施例３Ａの生成物１０６ｍｇ（０.２１５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム５４ｍｇ（０.６４４ｍｍｏｌ）および３モル濃度臭化シアンのジクロロメタン溶液８６μｌ（０.２５７ｍｍｏｌ）の混合物を、４０−５０℃で、全部で５日間にわたり加熱する。１日目から４日目の各日の後に、反応容器を室温で開け、同量の臭化シアン溶液および重炭酸ナトリウムを再度添加する。５日目の後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸ナトリウムによる乾燥、濾過およびロータリーエバポレーターでの溶媒の除去の後、残渣をアセトニトリルに溶解し、同体積の水を添加する。これにより、生成物が沈殿する。生成物を吸引濾過し、高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物７１ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.87 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.48 (dd, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.18 (dd, 1H), 0.82 (s, 9H), -0.05 (s, 6H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.33 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 519/521 (35Cl/37Cl) (M+H)+, 536/538 (M+NH4)+.
【００９２】
実施例５Ａ
アセトフェノン−（４−ヨードフェニル）ヒドラゾン
【化２４】
2009538847.tif 000027
同じ溶媒１０ｍｌ中のアセトフェノン１.５４ｇ（１２.８２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０％強度酢酸３０ｍｌ中の４−ヨードフェニルヒドラジン２.０ｇ（８.５４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で撹拌し、沈殿が形成される。３０分後、沈殿を濾過し、最初に水で、次いでシクロヘキサンで徹底的に洗浄する。残渣を高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物１.９５ｇ（理論値の６８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.78 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 2.25 (s, 3H).
HPLC (方法 4): Rt = 3.22 分.
MS (ESIpos, m/z): 337 (M+H)+.
【００９３】
実施例６Ａ
１−（４−ヨードフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化２５】
2009538847.tif 000028
０℃で、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）１.０８ｍｌ（１１.５８ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌにゆっくりと滴下して添加する。０℃で３０分後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の実施例５Ａの生成物１.９５ｇ（５.７９２ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加し、反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に温まらせ、さらに１時間撹拌し、次いで６０℃に温める。反応混合物をこの温度で１５時間撹拌する。次いで、混合物を室温に放冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液８０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、抽出物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる残渣を、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートする。固体を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物１.３４ｇ（理論値の６２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 4H), 7.82 (d, 2H), 7.53-7.48 (m, 3H).
HPLC (方法 4): Rt = 3.08 分.
MS (ESIpos, m/z): 375 (M+H)+.
【００９４】
実施例７Ａ
１−（２,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−｛［１−（４−ヨードフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝メタンアミン
【化２６】
2009538847.tif 000029
実施例６Ａの生成物１.３４ｇ（３.５８１ｍｍｏｌ）および２,４−ジメトキシベンジルアミン５３８μｌ（３.５８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン４０ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌する。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１.５２ｇ（７.１６２ｍｍｏｌ）および氷酢酸８２０μｌ（１４.３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物を高真空下で乾燥し、さらに精製せずに次の反応に使用する。表題化合物１.８９ｇを得る。
HPLC (方法 5): Rt = 2.10 分 (60%).
MS (ESIpos, m/z): 526 (M+H)+.
【００９５】
実施例８Ａ
５−クロロ−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−｛［１−（４−ヨードフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化２７】
2009538847.tif 000030
無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド６５１ｍｇ（３.５９７ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の実施例７Ａの生成物１.８９ｇ（３.５９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）１.２５ｍｌの溶液と共に添加する。反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で連続的に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、混合物を濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）により残渣を精製する。これにより、表題化合物１.０５ｇ（理論値の４３％）を得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.53 (broad, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.15 (broad, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (broad, 1H), 6.48-6.43 (m, 2H), 4.70 (broad, 2H), 4.58 (s, broad, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (broad, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 6.47 分.
MS (ESIpos, m/z): 670/672 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【００９６】
実施例９Ａ
５−クロロ−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［（１−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化２８】
2009538847.tif 000031
実施例８Ａの化合物３７２ｍｇ（０.５５５ｍｍｏｌ）を、実施例２Ａに記載の通りにアミノエタノールと反応させる。分取ＨＰＬＣ（方法６）による精製により、表題化合物１５８ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.18 (s, broad, 1H), 7.57-7.54 (m, 4H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.16 (broad, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (broad, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.49-6.43 (m, 2H), 5.73 (t, 1H), 4.72-4.67 (m, 2H), 4.56 (s, broad, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 5H), 3.13 (dt, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.74 分.
MS (ESIpos, m/z): 603/605 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【００９７】
実施例１０Ａ
Ｎ−［（１−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−クロロ−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化２９】
2009538847.tif 000032
実施例９Ａの化合物２１０ｍｇ（０.３５０ｍｍｏｌ）を、実施例３Ａに記載の方法と同様に反応させ、表題化合物１９４ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (s, broad, 1H), 7.57-7.54 (m, 4H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.15 (broad, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.00 (broad, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.49-6.43 (m, 2H), 5.77 (t, 1H), 4.70 (broad, 2H), 4.56 (s, broad, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (broad, 3H), 3.19 (dt, 2H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.86 分.
MS (ESIpos, m/z): 717/719 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【００９８】
実施例１１Ａ
Ｎ−［（１−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−クロロ−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化３０】
2009538847.tif 000033
実施例１０Ａ由来の化合物１９２ｍｇ（０.２６８ｍｍｏｌ）を、実施例４Ａに記載の方法と同様に反応させ、表題化合物１７３ｍｇ（理論値の８７％）を得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.47 (broad, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (broad, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (broad, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 4.73 (broad, 2H), 4.60 (s, broad, 2H), 3.91-3.87 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (broad, 3H).
HPLC (方法 3): Rt = 3.41 分.
MS (ESIpos, m/z): 742/744 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【００９９】
実施例１２Ａ
１,１,１−トリフルオロアセトン−（４−ヨードフェニル）ヒドラゾン
【化３１】
2009538847.tif 000034
実施例５Ａに記載の方法と同様に、４−ヨードフェニルヒドラゾン２.５ｇ（１０.６８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセトン２.２８ｍｌ（１６.０２ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物２.１８ｇ（理論値の６２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 2.05 (s, 3H).
HPLC (方法 3): Rt = 2.74 分.
MS (ESIneg, m/z): 327 (M-H)+.
【０１００】
実施例１３Ａ
１−（４−ヨードフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化３２】
2009538847.tif 000035
実施例６Ａに記載の方法と同様に、実施例１２Ａの化合物２.１８ｇ（６.６４ｍｍｏｌ）を、表題化合物２.４６ｇ（理論値の１００％）に変換する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.97 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.50 (d, 2H).
HPLC (方法 4): Rt = 2.89 分.
【０１０１】
実施例１４Ａ
１−（２,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−｛［１−（４−ヨードフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝メタンアミン
【化３３】
2009538847.tif 000036
実施例７Ａに記載の方法と同様に、実施例１３Ａの化合物２.４３ｇ（６.６４ｍｍｏｌ）を、表題化合物３.４６ｇ（理論値の１００％）に変換する。
HPLC (方法 3): Rt = 1.87 分.
MS (ESIpos, m/z): 518 (M+H)+.
【０１０２】
実施例１５Ａ
５−クロロ−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−｛［１−（４−ヨードフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化３４】
2009538847.tif 000037
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例１４Ａの化合物３.４３ｇ（６.６４ｍｍｏｌ）を、表題化合物９８７ｍｇ（理論値の２２％）に変換する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.63 (s, broad, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.09 (broad, 1H), 6.54-6.49 (m, 2H), 4.68 (s, broad, 2H), 4.58 (s, broad, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 6.25 分.
【０１０３】
実施例１６Ａ
アセトアルデヒド−（４−ヨードフェニル）ヒドラゾン
【化３５】
2009538847.tif 000038
実施例５Ａに記載の方法と同様に、４−ヨードフェニルヒドラゾン１７.５ｇ（７４.７７ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド６.２７ｍｌ（１１２.２ｍｍｏｌ）を表題化合物１２.５ｇ（理論値の６４％）に変換する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.18 (s, broad, 1H), 7.46 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.57 (quart, 1H), 1.83 (d, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.59 分.
MS (ESIpos, m/z): 261 (M+H)+.
【０１０４】
実施例１７Ａ
１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化３６】
2009538847.tif 000039
実施例６Ａに記載の方法と同様に、実施例１６Ａの化合物１２.５ｇ（４８.０６ｍｍｏｌ）を、表題化合物６.３７ｇ（理論値の４０％、純度９０％に基づく）に変換する。６０℃ではなく、混合物を８０℃で撹拌する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.91 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.73 (d, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.44 分.
MS (ESIpos, m/z): 299 (M+H)+.
【０１０５】
実施例１８Ａ
１−（２,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−｛［１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝メタンアミン
【化３７】
2009538847.tif 000040
実施例７Ａに記載の方法と同様に、実施例１７Ａの化合物６.３０ｇ（２１.１４ｍｍｏｌ）を、表題化合物９.５ｇ（理論値の６２％、純度６２％に基づく）に変換する。
HPLC (方法 5): Rt = 1.70 分.
MS (ESIpos, m/z): 450 (M+H)+.
【０１０６】
実施例１９Ａ
５−クロロ−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−｛［１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化３８】
2009538847.tif 000041
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例１８Ａの化合物９.５ｇ（２１.１３ｍｍｏｌ）を、表題化合物５.１４ｇ（理論値の３７％）に変換する。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.33 (broad, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.17 (broad, 1H), 7.11-7.10 (m, 2H), 6.53-6.51 (m, 2H), 4.62 (broad, 2H), 4.46 (broad, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
HPLC (方法 3): Rt = 3.08 分.
MS (ESIpos, m/z): 594/596 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１０７】
実施例
実施例１
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化３９】
2009538847.tif 000042
室温で、無水アセトニトリル１０ｍｌ中の実施例４Ａの化合物７１ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸１９μｌ（０.２８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１５時間撹拌する。澄んだ溶液が形成され、それをロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。残渣を水２ｍｌに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液０.６ｍｌを添加する。これにより、生成物が沈殿する。固体を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物４８ｍｇ（理論値の８７％）を得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.33 (s, broad, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.49 (dd, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.75 分.
MS (ESIpos, m/z): 405/407 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１０８】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４０】
2009538847.tif 000043
実施例１１Ａの化合物１７２ｍｇ（０.２３２ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載の方法と同様に反応させる。しかしながら、蒸発乾固に先立ち、トリフルオロ酢酸０.５ｍｌを反応混合物に添加し、混合物を４０℃で３０分間撹拌する。次いで、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。得られる残渣を少量のアセトニトリルに取り、Celite で濾過する。濾液を濃縮し、メタノールに溶解し、１モル濃度塩酸１ｍｌを添加する。混合物を再度濃縮する。メタノールへの溶解および塩酸の添加後の蒸発をもう１回繰り返す。これにより、表題化合物１１０ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.64 (s, broad, 1H), 9.07 (t, 1H), 8.90 (s, broad, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.77 (t, 2H), 4.53 (d, 2H), 4.27 (t, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.32 分.
MS (ESIpos, m/z): 478/480 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１０９】
実施例３
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４１】
2009538847.tif 000044
実施例１５Ａの化合物から、実施例９Ａ、１０Ａ、１１Ａおよび２に記載の方法と同様に、表題化合物を得る。
【０１１０】
実施例４
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４２】
2009538847.tif 000045
実施例１９Ａの化合物から、実施例９Ａ、１０Ａ、１１Ａおよび２に記載の方法と同様に、表題化合物を得る。
【０１１１】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物は、特に凝血因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、または、顕著に高い濃度でのみ阻害する。
【０１１２】
「選択的」は、Ｘａ因子阻害のＩＣ５０値が、他のセリンプロテアーゼ、特にプラスミンおよびトリプシンの阻害のＩＣ５０値と比較して、少なくとも１００倍低い、凝血因子Ｘａの阻害剤であり、ここで、選択性の試験方法に関して、下記の実施例Ｂ.ａ.１）およびＢ.ａ.２）の試験方法を参照する。
【０１１３】
本発明による化合物の有利な薬理特性は、以下の方法により測定できる。
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の測定
上記に列挙した物質のＸａ因子阻害を測定するために、生化学的試験システムを計画し、そこでは、Ｘａ因子基質の変換を使用してヒトＸａ因子の酵素活性を測定する。Ｘａ因子は、アミノメチルクマリンを切断し、ペプチド性基質からのその蛍光を測定する。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
【０１１４】
様々な濃度の被験物質をジメチルスルホキシドに溶解し、１５分間２２℃で、ヒトＸａ因子（１.３ｎｍｏｌ／ｌ、Ｔｒｉｓバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］５０ｍｍｏｌ／ｌ、１００ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ７.４に溶解）と共にインキュベートする。次いで、基質（Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ ５μｍｏｌ／ｌ、Bachem より）を添加する。３０分間のインキュベーション時間の後、サンプルを３６０ｎｍの波長で励起し、４６０ｎｍでの発光を測定する。試験物質を含む試験バッチの測定される発光を、試験物質を含まない対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりに、ジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度／活性関係からＩＣ５０値を算出する。
【０１１５】
この試験の代表的な活性データを、下表１に列挙する：
表１
【表２】
2009538847.tif 000046
【０１１６】
ａ.２）選択性の測定
Ｘａ因子阻害に関する物質の選択性を証明するために、試験物質をトリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について調べる。トリプシン（８３ｍＵ／ｍｌ、Sigmaより）およびプラスミン（０.１μｇ／ｍｌ、Kordiaより）の酵素活性を測定するために、これらの酵素を溶解し（５０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、５ｍｍｏｌ／ｌの塩化カルシウム、ｐＨ７.４）、ジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験物質並びに試験物質を含まないジメチルスルホキシドと共に、１５分間インキュベートする。次いで、酵素反応を、適当な基質（トリプシンには、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ ５μｍｏｌ／ｌ、Bachem より、プラスミンには、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ ５０μｍｏｌ／ｌ、Bachem より）の添加により開始する。２２℃で３０分間のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。試験物質を含む試験バッチの測定される発光を、試験物質を含まない対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりに、ジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度／活性関係からＩＣ５０値を算出する。
【０１１７】
ａ.３）抗凝血活性の測定
試験物質の抗凝血活性をインビトロでヒトおよびウサギの血漿で測定する。この目的で、０.１１モル濃度クエン酸ナトリウム溶液を受容液として使用して、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１／９で血液を採取する。血液を採取した直後に、それを徹底的に混合し、約２５００ｇで１０分間遠心分離する。上清をピペットで取り出す。市販の試験キット（Hemoliance（登録商標） RecombiPlastin、Instrumentation Laboratory より）を使用して、プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、クイック試験（quick test））を様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で測定する。試験化合物を血漿と３７℃で３分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝血を開始し、凝血が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間の倍増をもたらす試験物質の濃度を測定する。
【０１１８】
ｂ）抗血栓活性（インビボ）の測定
ｂ.１）動静脈シャントモデル（ウサギ）
絶食しているウサギ（系統：Ｅｓｄ：ＮＺＷ）を、Rompun/Ketavet 溶液（各々５ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内投与により麻酔する。C.N. Berry ら [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] により記載された方法に従い、動静脈シャントにおいて、血栓形成を開始させる。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ１０ｃｍの静脈カテーテルを使用して、２本の血管を体外シャントにより連結する。中央で、このカテーテルを、ループを形成するように配列した粗いナイロン糸を含む長さ４ｃｍのさらなるポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０、Becton Dickenson）に取り付け、血栓形成性表面を形成させる。体外循環を１５分間維持する。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定する。ナイロン糸自体の重量は、実験開始前に測定した。体外循環を設置する前に、耳静脈を介して静脈内に、または咽頭チューブを使用して経口で、試験物質を投与する。
【０１１９】
ｃ）溶解性アッセイ
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ７.４：ＮａＣｌ ｐ.ａ. ９０.００ｇ（例えば、Merck, Art. No. 1.06404.1000）、ＫＨ２ＰＯ４ ｐ.ａ. １３.６１ｇ（例えば、Merck, Art. No. 1.04873.1000）および１Ｎ ＮａＯＨ８３.３５ｇ（例えば Bernd Kraft GmbH, Art. No. 01030.4000）を１ｌのメスフラスコ中に秤量し、フラスコを水で満たし、混合物を約１時間撹拌する。
・酢酸バッファーｐＨ４.６：酢酸ナトリウム５.４ｇｘ３Ｈ２Ｏ ｐ.ａ.（例えば、Merckより、Art. No. 1.06267.0500）を、１００ｍｌのメスフラスコ中に秤量し、水５０ｍｌに溶解し、氷酢酸２.４ｇを添加し、混合物を水で１００ｍｌとし、ｐＨを確認し、必要であればｐＨ４.６に調節する。
・ジメチルスルホキシド（例えば Baker, Art. No. 7157.2500）
・蒸留水
【０１２０】
較正溶液の調製：
較正溶液の原液の調製：活性化合物約０.５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Art. No. 0030 120.094) に正確に秤量し、ＤＭＳＯを６００μｇ／ｍｌの濃度まで（例えば活性化合物０.５ｍｇ＋ＤＭＳＯ８３３μｌ）添加し、全てが溶解するまで混合物をボルテックスする。
較正溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ１０００μｌを原液３４.４μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ７００μｌを較正溶液１ １００μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
【０１２１】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファーｐＨ７.４中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、ＰＢＳバッファーｐＨ７.４を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば、活性化合物５ｍｇ＋ＰＢＳバッファーｐＨ７.４ ５００μｌ）。
【０１２２】
酢酸バッファーｐＨ４.６中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、酢酸バッファーｐＨ４.６を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば活性化合物５ｍｇ＋酢酸バッファーｐＨ４.６ ５００μｌ）。
【０１２３】
水中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、水を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば活性化合物５ｍｇ＋水５００μｌ）。
【０１２４】
実施：
かくして調製されたサンプル溶液を、温度調節できる振盪機（例えば、互換性ブロック Art. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011）で、１４００ｒｐｍ、２０℃で２４時間振盪する。これらの溶液から各場合で１８０μｌを取り、Beckman Polyallomer 遠心管 (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００＊ｇで１時間遠心分離する（例えば Beckman Optima L-90K 超遠心機、タイプ 42.2 Ti ローターを用いて、４２０００ｒｐｍで）。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り出し、使用した各溶媒（水、ＰＢＳバッファー７.４または酢酸バッファーｐＨ４.６）で１：５、１：１００および１：１０００に希釈する。各希釈から、サンプルをＨＰＬＣ分析に適する容器に移す。
【０１２５】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正曲線を使用して、定量を実施する。溶解度をｍｇ／ｌで表示する。
分析順序：
１. 較正溶液２.５ｍｇ／ｍｌ
２. 較正溶液２０μｇ／ｍｌ
３. サンプル溶液１：５
４. サンプル溶液１：１００
５. サンプル溶液１：１０００
【０１２６】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水／リン酸ｐＨ２；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；傾斜：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０１２７】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；移動相Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；傾斜：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０１２８】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）(BASF, Ludwigshafen, Germanyより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【０１２９】
経口懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１３０】
経口液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物を、撹拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０１３１】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒（例えば、等張塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェン不含の注射容器に満たす。
【国際調査報告】
2009538847.tif 000061
2009538847.tif 000062
2009538847.tif 000063
2009538847.tif 000064
2009538847.tif 000065
2009538847.tif 000066
2009538847.tif 000067
2009538847.tif 000068