(57)【要約】電位開閉型ナトリウムチャネルを通じたナトリウムイオン流入の阻害による疾患の処置において有用な化合物、組成物、および方法を提供する。より詳しくは、本発明は、置換アリールスルホンアミド、これらの化合物を含む組成物、ならびに適応される状態の発症または再発と関連するナトリウムチャネルの遮断による中枢または末梢神経系障害、特に疼痛および慢性疼痛の処置において、これらの化合物または組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物、組成物、および方法は、電位開閉型ナトリウムチャネルを通じたイオン流入の阻害により神経因性または炎症性の疼痛を処置するのに特に役立つ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物:
2009514868.tif 000053
式中
R1、R2、R3、およびR4は、H、F、CF3、置換または非置換C1〜C4アルキル、非置換の3員〜7員シクロアルキル、および非置換の3員〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される成員であり、
Aは以下から選択される成員であり、
2009514868.tif 000054
および
2009514868.tif 000055
式中
R5は、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、
R6およびR6'は、H、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択され；
R5およびR6は、任意で連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキル部分または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成してもよく；
Bは以下から選択される成員であり、
2009514868.tif 000056
式中
Xは、OおよびSから選択される成員であり、
Yは、CHおよびNから選択される成員であり、
sは、環原子の原子価要件を満たすのに十分な、0より大きい整数であり、
各R7は、H、OR8、NR9R10、SO2NR9R10、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R8は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、
R9およびR10は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
Zは以下から選択される成員であり、
2009514868.tif 000057
式中、各R11は、H、OR13、NR14R15、SO2NR14R15、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R13は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、
R14およびR15は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R14およびR15は、これらが結合している窒素とともに、任意で連結され、置換または非置換の5員〜7員環を形成してもよく；
rは、0〜2の整数から選択される成員であり、
pは、0〜1の整数から選択される成員であり、
R12は、H、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、ならびに
mおよびnは、0〜2の整数から独立して選択され、したがってmおよびnから選択される成員が1を超える場合に、各R1およびR2；R3およびR4は、それぞれ、独立して選択される。
【請求項２】
mおよびnが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Aが
2009514868.tif 000058
および
2009514868.tif 000059
から選択される成員であり、
式中
Jが、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、
R18およびR19が、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R18およびR19が、R18およびR19の各々が付着している各炭素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の3員〜7員シクロアルキル部分および置換または非置換の5員〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成してもよく；ならびに
tが0〜4から選択される整数であり、したがってtが1を超える場合に、各R18およびR19が独立して選択される、
請求項1記載の化合物。
【請求項４】
以下から選択される成員である式を有する、請求項3記載の化合物:
2009514868.tif 000060
式中
R20およびR21は、H、OR22、NR23R24、SO2NR23R24、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R22は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、ならびに
R23およびR24は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R23およびR24は、それらが結合している窒素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の5員〜7員環を形成してもよい。
【請求項５】
Bが、以下から選択される成員である、請求項1記載の化合物:
2009514868.tif 000061
および
2009514868.tif 000062
式中
sは環原子の原子価要件を満たすのに十分な、0より大きい整数であり、
各R7は、H、OR8、NR9R10、SO2NR9R10、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R8は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、ならびに
R9およびR10は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。
【請求項６】
以下の式を有する、請求項5記載の化合物:
2009514868.tif 000063
式中
Jは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、
R18およびR19は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R18およびR19は、R18およびR19の各々が付着している各炭素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の3員〜7員シクロアルキル部分および置換または非置換の5員〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成してもよく；ならびに
tは0〜4から選択される整数であり、したがってtが1を超える場合に、各R18およびR19は独立して選択され、
R20およびR21は、H、OR22、NR23R24、SO2NR23R24、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R22は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員であり、ならびに
R23およびR24は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員であり、
ここで
R23およびR24は、それらが結合している窒素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の5員〜7員環を形成してもよい。
【請求項７】
電位開閉型ナトリウムチャネルに対する阻害活性を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
請求項1記載の化合物を含む薬学的処方物。
【請求項９】
対象においてナトリウムチャネルの活性を調節する方法であって、該活性を調節するのに十分な量の請求項1記載の化合物を該対象に投与する段階含む、方法。
【請求項１０】
対象における状態を改善するまたは軽減する方法であって、
状態が疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作、多発性硬化症、双極性うつ病、および頻脈性不整脈から選択される成員であり、
該状態を改善するまたは軽減するのに十分な量の請求項1記載の化合物を該対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項１１】
状態が疼痛であり、該疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛から選択される成員である、請求項10記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はナトリウムチャネル遮断薬としてのある種の化合物の使用に関し、およびナトリウムチャネルの阻害による疼痛の処置に関する。さらに、本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬として有用な新規の化合物に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、2005年11月2日付で出願された米国特許仮出願第60/732,543号の優先権を主張するものであり、これは全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
電位開閉型ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞ならびに中枢および末梢神経系のニューロンを含む、全ての興奮細胞に見出される。ニューロン細胞では、ナトリウムチャネルは、活動電位の素早い立ち上がりをもたらすのに主に関与している。このように、ナトリウムチャネルは神経系における電気信号の開始および伝播に不可欠である。ナトリウムチャネルの適当かつ適切な機能はしたがって、ニューロンの正常機能に必要である。その結果、異常なナトリウムチャネル機能はてんかん(Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004))、不整脈(Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002))、筋緊張症(Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000))、および疼痛(Wood, JN et al., J. Neurobiol, 61(1): 55-71 (2004))を含め、さまざまな医学的障害(遺伝性のイオンチャネル障害の一般的な総説の場合にはHubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet, 11(20): 2435-45 (2002)を参照のこと)の基礎になると考えられる。下記表Iを参照されたい。
【０００４】
【表Ｉ】
2009514868.tif 000002
【０００５】
電位開閉型ナトリウムチャネル(VGSC)αサブユニットのファミリーのなかには、現在、10種の公知の成員がある。このファミリーの名称にはSCNx、SCNAx、およびNavx.xが含まれる。VGSCファミリーは2つのサブファミリーNav1.x (SCN6Aを除く全て)およびNav2.x (SCN6A)に系統発生的に分けられている。Nav1.xサブファミリーは2つの群、つまりテトロドトキシンによる遮断に感受性(TTX感受性またはTTX-s)である群およびテトロドトキシンによる遮断に耐性(TTX耐性またはTTX-r)である群に機能的に細かく分けることができる。
【０００６】
TTX耐性ナトリウムチャネルの下位群のなかには3種の成員がある。SCN5A遺伝子産物(Nav1.5、H1)は、ほぼ心臓組織においてのみ発現されており、さまざまな心臓の不整脈および伝導障害の基礎になることが明らかにされている(Liu H, et al., Am. J. Pharmacogenomics, 3(3): 173-9 (2003))。その結果、Nav1.5の遮断薬はそのような障害の処置での臨床的有用性が見出されている(Srivatsa U, et al., Curr. Cardiol. Rep., 4(5): 401-10 (2002))。残りのTTX耐性ナトリウムチャネルNav1.8 (SCN10A、PN3、SNS)およびNav1.9 (SCN11A、NaN、SNS2)は、末梢神経系において発現されており、一次侵害受容ニューロンにおいて選択的発現を示す。これらのチャネルのヒト遺伝子変異は、どの遺伝性の臨床的障害とも結び付けられていない。しかしながら、Nav1.8の異常な発現がヒト多発性硬化症(MS)患者のCNSにおいておよび同様にMSの齧歯類モデルにおいて見出されている(Black, JA, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(21): 11598-602 (2000))。侵害受容における関与のエビデンスは連想的(侵害受容ニューロンにおける選択的発現)にも直接的(遺伝子ノックアウト)にもある。Nav1.8ヌルマウスは急性侵害刺激に反応して典型的な侵害行動を示したが、関連痛および痛覚過敏において顕著な欠陥があった(Laird JM, et al., J. Neurosci., 22(19):8352-6 (2002))。
【０００７】
電位開閉型ナトリウムチャネルのTTX感受性のサブセットは、TTX耐性チャネルよりも広範な組織において発現され、さまざまなヒト障害と結び付けられている。Nav1.1チャネルはこの一般的パターンの良い例となる。それは、Nav1.1チャネルが中枢神経系でも末梢神経系でもともに発現され、全般てんかん熱性けいれんプラス、1型および2型(GEFS+1、GEFS+2)、乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)、ならびに他のものを含むいくつかの発作性障害と結び付けられているからである(Claes, L, et al., Am. J. Hum. Genet., 68: 1327-1332 (2001)；Escayg, A., Am. J. Hum. Genet., 68: 866-873 (2001)；Lossin, C, Neuron, 34: 877-884 (2002))。Nav1.2チャネルは中枢神経系において、排他的にではないにせよ、主に発現され、定量的研究からこれが最も豊富な、CNSのVGSCであることが示唆されている。Nav1.2の変異が同様に、発作性障害と結び付けられており(Berkovic, S. F., et al., Ann. Neurol, 55: 550-557 (2004))、Nav1.2ヌルの「ノックアウト」マウスは周産期致死性を示す(Planells-Cases R et al., Biophys. J., 78(6):2878-91 (2000))。Nav1.4遺伝子の発現は骨格筋に主に限定され、したがって、この遺伝子の変異はさまざまな運動障害と結び付けられている(Ptacek, L. J., Am. J. Hum. Genet., 49: 851-854 (1991)；Hudson AJ, Brain, 118(2): 547-63 (1995))。これらの障害の大部分は活動亢進または「機能獲得」に関連しており、ナトリウムチャネル遮断薬による処置に応答することが分かっている(Desaphy JF, et al., J. Physiol., 554(2): 321-34 (2004))。
【０００８】
SCN3A VGSC遺伝子もSCN8A VGSC遺伝子もヒトでの遺伝性障害に結論的に関連付けられていない。SCN8A遺伝子の機能喪失型変異は、マウスにおいて公知であり、遺伝子産物の残りの機能性に依って、衰弱性の表現形を次第にもたらす(Meisler MH, Genetica, 122(1): 37-45 (2004))。ホモ接合性のヌル変異は、麻痺および死に至る進行性の運動ニューロン不全を引き起こすのに対し、ヘテロ接合性のヌル動物は無症候性である。ホモ接合性のmedJマウスは機能的なNav1.6電流のほぼ90%の低減を有し、筋失調症および筋衰弱を示すが、依然として生存可能である。Nav1.6が侵害受容に重要であるというエビデンスが主に連想される。Nav1.6は背根神経節において高いレベルで発現され、脊髄の知覚路において見出すことができるからである(Tzoumaka E, J. Neurosci. Res., 60(1): 37-44 (2000))。しかしながら、注目すべきはNav1.6の発現が末梢の感覚ニューロンに限定されないことである。Nav1.6チャネルと同様に、Nav1.3 VGSCの発現はまた、中枢神経系でも末梢神経系でもともに検出できるが、成体CNSにおけるレベルはPNSよりも一般的に高い。発生および出生後早期の間に、Nav1.3は末梢ニューロンにおいて発現されるが、この発現は動物が成熟するにつれて減弱する(Shah BS, Physiol., 534(3): 763-76 (2001)；Schaller KL, Cerebellum, 2(1): 2-9 (2003))。ニューロン損傷後、Nav1.3の発現は上方制御され、発生過程での発現パターンにそっくりになる(Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003))。Nav1.3の発現の再現と一致することは、Nav1.3に類似の生物物理学的プロファイルを有する損傷軸索においてナトリウム電流を素早く再開することの現れである(Leffler A, et al., J. Neurophysiol., 88(2): 650-8 (2002))。高レベルのGDNFによる損傷軸索の処置は、ナトリウム電流の素早い再開を弱めることが明らかにされており、おそらくNav1.3の発現を下方制御することで、神経損傷のラットモデルにおいて熱的および機械的な疼痛関連行動を食い止める(Boucher TJ, Curr. Opin. Pharmacol., 1(1): 66-72 (2001))。アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置を介したNav1.3の特異的な下方制御も、脊髄損傷後の疼痛関連行動を食い止めることが明らかにされている(Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003))。
【０００９】
Nav1.7 (PN1、SCN9A) VGSCはテトロドトキシンによる遮断に感受性であり、末梢の交感神経ニューロンおよび感覚ニューロンにおいて選択的に発現される。SCN9A遺伝子はヒト、ラット、およびウサギを含め、いくつかの種からクローニングされており、ヒトとラットの遺伝子間でおよそ90%のアミノ酸同一性を示す(Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997))。
【００１０】
増加する多くの証拠から、Nav1.7は急性、炎症性および/または神経因性疼痛を含め、さまざまな疼痛状態において重要な役割を果たしうることが示唆されている。マウスの侵害受容ニューロンにおけるSCN9A遺伝子の欠失により、機械的および熱的疼痛閾値の低下ならびに炎症性疼痛反応の低下および消失が起こった(Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004))。ヒトでは、Nav1.7タンパク質は神経腫、特に有痛性の神経腫において蓄積することが明らかにされている(Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002))。Nav1.7の変異は同様に、家族性でも散発性でもともに、四肢の炎症および灼熱痛によって特徴付けられる疾患である原発性肢端紅痛症に関連付けられている(Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004))。この所見と合致するのは、非選択性ナトリウムチャネル遮断薬リドカインおよびメキシレチンが家族性肢端紅痛症において症状の軽減をもたらしうるという報告である(Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol, 130: 429-433)。
【００１１】
ナトリウムチャネル遮断剤は、さまざまな疾患状態の処置において有効であることが報告されており、局所麻酔薬としておよび心臓の不整脈の処置において特定の用途が見出されている。ナトリウムチャネル遮断剤は急性、慢性、炎症性および/または神経因性疼痛を含む、疼痛の処置において有用でありうることも報告されている；例えば、Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)を参照されたい。前臨床エビデンスは、ナトリウムチャネル遮断剤が末梢および中枢の感覚ニューロンにおいてニューロン発火を抑制可能であり、それらが疼痛を軽減するのに有用でありうるのはこの機序によることを実証している。場合によっては、異常性または異所性発火が、損傷したまたは別のやり方で感受性の増したニューロンから生ずることがある。例えば、ナトリウムチャネルは軸策損傷の部位で末梢神経中に蓄積し、異所性発火の発生源として機能しうることが明らかにされている(Devor et al. J. Neurosci., 132: 1976 (1993))。ナトリウムチャネル発現および興奮性の変化が同様に、炎症促進性材料(CFA、カラギーナン)での処理によって疼痛関連行動を促進し、ナトリウムチャネルサブユニットの発現の増大との相関性を示した炎症性疼痛の動物モデルにおいて明らかにされている(Gould et al., Brain Res., 824(2): 296-9 (1999)；Black et al., Pain, 108(3): 237-47 (2004))。したがって、ナトリウムチャネルの発現レベルまたは分布のいずれかの変化は、ニューロンの興奮性および疼痛関連行動に大きな影響を及ぼしうる。
【００１２】
急性または慢性のいずれかの疼痛障害を有する多くの患者は、現行の疼痛療法にほとんど反応せず、鎮痛剤に対する抵抗性または非感受性がよく見られる。さらに、現在利用可能な処置の多くは、望ましくない副作用を有する。神経因性疼痛の発生を阻止するまたは既存の神経因性疼痛を制御する処置のないことが報告されている。Mannion et al., Lancet, 353: 1959-1964 (1999)。
【００１３】
Ohkawaらは、ナトリウムチャネル遮断薬として役立つ環状エーテル類について記載している(米国特許第6,172,085号)。
【００１４】
現在、ガバペンチンが神経因性疼痛に対する主たる処置である。てんかんと同様に、疼痛に対するその作用機序は不明である。しかしながら、わずか30%の患者しか、ガバペンチンによる神経因性疼痛の処置に反応しない。
【００１５】
現在利用可能な薬剤の数が限定されていることおよび利用可能な薬剤の有効性のレベルが低いことを背景に、神経因性疼痛に関与するイオンチャネルの、強力で、特異的な阻害剤となる化合物が早急に必要とされている。本発明はそのような化合物、それらを使用する方法、およびその化合物を含む組成物を提供する。
【発明の開示】
【００１６】
発明の概要
今では、さまざまな置換アリールスルホンアミドがナトリウムチャネルの強力な調節因子であることが分かっている。以下に続く論述のなかで、末梢神経系に位置しているナトリウムチャネルの阻害と、特にTTX-sナトリウムチャネルの選択的阻害剤でありかつTTX-sナトリウムチャネルサブユニットを含むチャネルを通じたナトリウムイオン流入の阻害により疼痛を処置するのに有用である化合物とを参照することにより、本発明を例示する。本発明の化合物、組成物、および方法は、1つまたは複数のTTX-sナトリウムチャネルの調節によって疾患の軽減が得られる疾患を処置するのに有用である。特に興味深いのは、疼痛および中枢または末梢神経系障害、好ましくは末梢神経系障害を処置するための本発明の化合物、組成物および方法の使用である。本発明は急性、慢性、炎症性、および/または神経因性疼痛を処置するのに役立つ。
【００１７】
本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルを通じたナトリウムイオン流入の調節による疾患の処置に有用な化合物を提供する。より詳しくは、本発明は、以下にさらに十分に記載されるようなイオンチャネルの調節に感受性の高い状態を改善するまたは軽減するのに有用な化合物、組成物、および方法を提供する。
【００１８】
第1の局面において、本発明は式Iによる化合物を提供する。
2009514868.tif 000003
【００１９】
この式において、R1、R2、R3およびR4は、H、F、CF3、置換または非置換C1〜C4アルキル、非置換の4員〜7員シクロアルキルおよび非置換の4員〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
【００２０】
記号Aは以下から選択される成員を表す。
2009514868.tif 000004
および
2009514868.tif 000005
【００２１】
R5は、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。R6およびR6'は、H、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。R5およびR6は、任意で連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキル部分または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成してもよい。
【００２２】
記号Bは以下から選択される成員を表す。
2009514868.tif 000006
【００２３】
記号Xは、OおよびSから選択される成員を表す。
【００２４】
記号Yは、CHおよびNから選択される成員を表す。添え字sは環原子の原子価要件を満たすのに十分な、0より大きい整数を表す。各R7は、H、OR8、NR9R10、SO2NR9R10、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。R8はH、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。R9およびR10は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例示的な態様において、sは1であり、かつR7はクロロおよびフルオロから選択される成員である。例示的な態様において、sは2であり、かつ各R7はクロロおよびフルオロから独立して選択される成員である。例示的な態様において、sは2であり、かつ各R7はフルオロである。例示的な態様において、Bは
2009514868.tif 000007
および
2009514868.tif 000008
から選択される成員である。
【００２５】
記号Zは、以下から選択される成員である。
2009514868.tif 000009
【００２６】
各R11は、H、OR13、NR14R15、SO2NR14R15、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。R13は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。R14およびR15はH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。R14およびR15は、これらが結合している窒素とともに、任意で連結されて置換または非置換の5員〜7員環を形成してもよい。添え字rは、0〜2の整数から選択される成員を表す。添え字pは、0〜1の整数から選択される成員を表す。R12はH、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。添え字mおよびnは0〜2から選択される整数を独立して表し、したがってmおよびnから選択される成員が1を超えうる場合に、各R1およびR2；R3およびR4は、それぞれ、独立して選択されうる。
【００２７】
別の局面において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および上記の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００２８】
さらに別の局面において、本発明は対象においてナトリウムチャネルの活性を調節する方法であって、その活性を調節するのに十分な量の上記の化合物を対象に投与する段階を含む方法を提供する。
【００２９】
さらに別の局面において、本発明は、対象における状態を改善するまたは軽減する方法を提供する。この状態は、特に、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作、多発性硬化症、双極性うつ病および頻脈性不整脈から選択される成員とすることができる。この方法はその状態を改善するまたは軽減するのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与する段階を含む。
【００３０】
本発明のさらなる局面、利点および目的は、以下に続く詳細な説明から明らかであろう。
【００３１】
発明の詳細な説明
略語
本明細書において用いられる略語は全体として、化学および生物学の分野内のその通常の意味を有する。例えば、CHO、チャイニーズハムスター卵巣；EBSS、アール平衡塩溶液；SDS、ドデシル硫酸ナトリウム；Et3N、トリエチルアミン；MeOH、メタノール；およびDMSO、ジメチルスルホキシド。
【００３２】
定義
「疼痛」という用語は、刺激または神経応答という点で記載する疼痛、例えば、体性疼痛(有害刺激に対する正常な神経応答)および神経因性疼痛(多くの場合、はっきりした有害な入力なしでの、損傷または変化した感覚経路の異常応答)；時間によって分類されている疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛；その重症度、例えば、軽度、中等度、または重度という点で分類されている疼痛；ならびに疾患状態もしくは症候群の症状または結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、がん性疼痛、AIDS疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、および糖尿病性神経障害を含め、あらゆる種類の疼痛を指す(例えば、Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991)；Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)を参照されたい。これらは各々その全体が参照により本明細書に組み入れられる)。
【００３３】
上記の「体性」疼痛とは、損傷または病気、例えば、外傷、熱傷、感染症、炎症、またはがんなどの疾患過程のような有害刺激に対する正常な神経応答を指し、皮膚疼痛(例えば、皮膚、筋肉または関節由来の)および内臓疼痛(例えば、臓器由来の)を両方含む。
【００３４】
上記の「神経因性」疼痛とは、末梢および/もしくは中枢感覚経路に対する損傷または末梢および/もしくは中枢感覚経路における慢性変化から生じる疼痛を指し、この場合、疼痛は明白な有害な入力なしで生じるまたは持続することが多い。
【００３５】
上記の「急性疼痛」とは、短期間または突然の発症を特徴とする疼痛を指す。
【００３６】
上記の「慢性疼痛」とは、長期間または頻繁な再発を特徴とする疼痛を指す。
【００３７】
上記の「炎症性疼痛」とは、炎症もしくは免疫系障害の症状または結果としてもたらされる疼痛を指す。
【００３８】
上記の「内臓疼痛」とは、内臓器官にある疼痛を指す。
【００３９】
本明細書において用いられる「生体媒質」とは、インビトロとインビボ両方の生体環境を指す。例示的なインビトロの「生体媒質」としては、細胞培養物、組織培養物、ホモジネート、血漿および血液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。インビボでの適用は一般に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて行われる。
【００４０】
本明細書において用いられる「本発明の化合物」とは、本明細書において論じられている化合物、これらの化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグを指す。
【００４１】
「阻害する」および「遮断する」とは、本発明の化合物による電位ナトリウム開閉型チャネルの不完全または完全な遮断であって、電位開閉型ナトリウムチャネルが見出される細胞へのまたはその細胞からのイオン流束の増大を引き起こすその遮断を指すよう本明細書において互換的に用いられる。
【００４２】
置換基が左から右に書かれたその従来の化学式により表記されている場合、それらは、構造を右から左に書くことで生じうる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば-CH2O-は-OCH2-を同様に指すよう意図される。
【００４３】
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味し、これらは完全に飽和されていても、単不飽和または多不飽和であってもよく、指定の炭素原子数を有する二価および多価の基を含みうる(すなわち、C1〜C10は1〜10個の炭素を意味する)。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの同族体および異性体のような基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、1つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにより高級の同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に断りのない限り、「アルキル」という用語は同様に、「ヘテロアルキル」のような、以下にさらに詳細に定義されるアルキルの誘導体を含むよう意図される。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」と呼ばれる。
【００４４】
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、限定されるものではないが、-CH2CH2CH2CH2-によって例示されるような、アルカンから誘導される二価の基を意味し、「ヘテロアルキレン」として以下に記載する基をさらに含む。典型的には、アルキル(またはアルキレン)基は、1〜24個の炭素原子を有し、本発明においては10個またはそれ以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に8個またはそれ以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【００４５】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)という用語は、その従来の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に付着されたアルキル基を指す。
【００４６】
「ヘテロアルキル」という用語はそれ自体でまたは別の用語との組み合わせで、特に指定のない限り、指定の炭素原子数ならびにO、N、およびSからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子からなり、ここで窒素および硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で四級化されていてもよい、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味する。ヘテロ原子O、N、およびSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置にまたはアルキル基が分子の残部に付着しているその位置に配置されてもよい。例としては-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3、および-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、-CH2-NH-OCH3のように、2つまでのヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、限定されるものではないが、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-によって例示されるような、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖末端の一方または両方を占有することもできる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の式が書かれている方向によって連結基の配向は示されない。例えば、式-C(O)2R'-は-C(O)2R'-および-R'C(O)2-の両方を表す。
【００４７】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは他の用語との組み合わせで、特に指定のない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を現す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に付着しているその位置を占有することができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキルの例としては、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリノ、3-モルホリノ、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むよう意図される。例えば、「ハロ(C1〜C4)アルキル」という用語は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むよう意図される。
【００４９】
「アリール」という用語は、特に指定のない限り、ともに縮合されたまたは共有結合的に連結された単環または多環(好ましくは1〜3つの環)とできる多不飽和の、芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで窒素および硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素原子は任意で四級化されていてもよい、アリール基(または環)を指す。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通じて分子の残部に付着されていてもよい。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが挙げられる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
【００５０】
簡潔にするため、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて用いられる場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、上記に定義のアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば、酸素原子により置き換えられたアルキル基(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)を含め、アリール基がアルキル基に付着している基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を含むよう意図される。
【００５１】
上記の用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)の各々が、示されている基の置換および非置換の両形態を含むよう意図される。各種類の基の好ましい置換基を以下に示す。
【００５２】
アルキルおよびヘテロアルキル基(多くの場合アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルといわれる基を含む)の置換基は「アルキル基置換基」と総称され、それらは限定されるものではないが、以下から選択される種々の基の1つまたは複数とすることができる: ゼロから(2m'+1)までの数の-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2、ここでm'はこのような基の中の炭素原子の総数である。R'、R''、R'''およびR''''は各々、好ましくは独立して水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の化合物が複数のR基を含む場合、R基の各々は、R'、R''、R'''およびR''''基が複数存在する場合の各これらの基と同様に、独立して選択される。R'およびR''が同じ窒素原子に付着している場合、これらは窒素原子と一緒になって5員環、6員環、または7員環を形成することができる。例えば、-NR'R''は、限定されるものではないが、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むよう意図される。置換基に関する上記の議論から、「アルキル」という用語は、ハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2CF3)ならびにアシル(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)のような、水素基以外の基に結合された炭素原子を含めた基を含むよう意図されることを当業者は理解するであろう。
【００５３】
アルキル基に対して記載されている置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は「アリール基置換基」と総称される。この置換基は、例えば、以下から選択される: ゼロから芳香族環系の開放原子価までの総数の、ハロゲン、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アルコキシ、ならびにフルオロ(C1〜C4)アルキル；ここでR'、R''、R'''およびR''''は好ましくは水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例えば、本発明の化合物が複数のR基を含む場合、R基の各々は、R'、R''、R'''およびR''''基が複数存在する場合の各これらの基と同様に、独立して選択される。
【００５４】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つが式-T-C(O)-(CRR')q-U-の置換基で置き換えられていてもよく、ここでTおよびUは独立して-NR-、-O-、-CRR'-または単結合であり、qは0〜3の整数である。または、アリールもしくはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つが式-A-(CH2)r-B-の置換基で置き換えられていてもよく、ここでAおよびBは独立して-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-もしくは単結合であり、rは1〜4の整数である。このように形成された新しい環の単結合のうちの1つが二重結合で置き換えられていてもよい。または、アリールもしくはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つが式-(CRR')S-X-(CR''R''')d-の置換基で置き換えられていてもよく、ここでsおよびdは独立して0〜3の整数であり、Xは-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である。置換基R、R'、R''およびR'''が水素または置換もしくは非置換(C1〜C6)アルキルから独立して選択されることが好ましい。
【００５５】
本明細書において用いられる「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)および硫黄(S)を含む。
【００５６】
「R」という記号は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクリル基から選択される置換基を表す一般的な略語である。
【００５７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において記載する化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基とともに調製される活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、このような化合物の中性型を所望の塩基の十分な量と、無溶媒(neat)でまたは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、このような化合物の中性型を所望の酸の十分な量と、無溶媒でまたは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来する塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的毒性のない有機酸に由来する塩が挙げられる。同様に、アルギン酸などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)を参照のこと)。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性および酸性両方の官能基を含む。
【００５８】
化合物の中性型は好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式で親化合物を単離することにより再生される。化合物の親型は極性溶媒中での溶解度のような、ある種の物理的特性が種々の塩型とは異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的で化合物の親型と同等である。
【００５９】
塩型に加えて、本発明はプロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書において記載する化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物をもたらす化合物である。さらに、プロドラッグはエクスビボの環境において化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換されうる。例えば、プロドラッグは適当な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバの中に配される場合、本発明の化合物にゆっくり変換されうる。
【００６０】
本発明のある種の化合物は非溶媒和型でおよび水和型を含め、溶媒和型で存在することができる。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と同等であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明のある種の化合物は、複数の結晶型または非晶型で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用に対し同等であり、本発明の範囲内に含まれるよう意図される。
【００６１】
本発明のある種の化合物は不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を保有し；ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体および個々の異性体は本発明の範囲内に含まれる。
【００６２】
本発明の化合物は同様に、そのような化合物を構成する原子の1つまたは複数で非天然比率の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素-125 (125I)または炭素-14 (14C)のような、放射性同位体で放射能標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれるよう意図される。
【００６３】
態様の説明
1. 化合物
第1の局面において、本発明は式Iによる化合物を提供する。
2009514868.tif 000010
【００６４】
この式において、R1、R2、R3およびR4は、H、F、CF3、置換または非置換C1〜C4アルキル、非置換の4員〜7員シクロアルキルおよび非置換の4員〜7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される成員である。
【００６５】
記号Aは以下から選択される成員を表す。
2009514868.tif 000011
および
2009514868.tif 000012
【００６６】
R5は、OR＊、NR＊R＊＊、SR＊、-S(O)R＊、-S(O)2R＊、-S(O)2NR＊R＊＊、-C(O)R＊、-C(O)OR＊、-C(O)NR＊R＊＊、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。各R＊およびR＊＊は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。添え字qは、0〜2の整数から選択される成員を表す。R6およびR6'は、H、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。R5およびR6は任意で連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される成員を形成してもよい。
【００６７】
記号Bは以下から選択される成員を表す。
2009514868.tif 000013
【００６８】
記号Xは、OおよびSから選択される成員を表す。
【００６９】
記号Yは、CHおよびNから選択される成員を表す。添え字sは環原子の原子価要件を満たすのに十分な、0より大きい整数を表す。各R7はH、OR8、NR9R10、SO2NR9R10、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。R8はH、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。R9およびR10は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。
【００７０】
記号Zは以下から選択される。
2009514868.tif 000014
【００７１】
各R11はH、OR13、NR14R15、SO2NR14R15、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。R13は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。R14およびR15はH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。R14およびR15は、これらが結合されうる窒素とともに、任意で連結されて置換または非置換の5員〜7員環を形成してもよい。添え字rは、0〜2の整数から選択される成員を表す。添え字pは、0〜1の整数から選択される成員を表す。R12は、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。添え字mおよびnは0〜2から選択される整数を独立して表し、したがってmおよびnから選択される成員が1を超えうる場合に、各R1およびR2；R3およびR4は、それぞれ、独立して選択されうる。
【００７２】
例示的な態様において、添え字mおよびnは0とすることができる。別の例示的な態様において、記号Aは
2009514868.tif 000015
および
2009514868.tif 000016
から選択される成員である。Jは、OR＊、NR＊R＊＊、SR＊、-S(O)R＊、-S(O)2R＊、-S(O)2NR＊R＊＊、-C(O)R＊、-C(O)OR＊、-C(O)NR＊R＊＊、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。各R＊およびR＊＊は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。R18およびR19は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから独立して選択される成員である。R18およびR19は、R18およびR19の各々が付着している各炭素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の3員〜7員シクロアルキル部分および置換または非置換の5員〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成してもよい。添え字tは0〜4から選択される整数であり、したがってtが1を超える場合に、各R18およびR19は独立して選択される。R6およびR18は、R6およびR18が付着している原子とともに、任意で連結されて、置換または非置換の4員〜7員ヘテロシクロアルキル部分を形成してもよい。R6およびJは、R6およびJが付着している原子とともに、任意で連結されて、置換または非置換の3員〜7員シクロアルキル部分および置換または非置換の5員〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成してもよい。
【００７３】
例示的な態様において、Jは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルオキシ、置換または非置換シクロアルキルチオ、置換または非置換シクロアルキルアミノ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルオキシ、置換または非置換ヘテロシクロアルキルチオ、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アリールチオ、置換または非置換アリールアミノ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールチオ、および置換または非置換ヘテロアリールアミノから選択される成員である。
【００７４】
例示的な態様において、Jは置換または非置換アリールである。例示的な態様において、Jは置換または非置換フェニルである。例示的な態様において、置換フェニルの置換基は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、t-ブチル、メトキシおよびクロロチエニルから選択される成員である。別の例示的な態様において、置換フェニルは、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、トリフルオロメチルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、t-ブチルクロロフェニル、t-ブチルフルオロフェニル、メチルクロロフェニル、メチルフルオロフェニル、メトキシクロロフェニル、およびメトキシフルオロフェニルから選択される成員である。
【００７５】
例示的な態様において、Jは置換または非置換アリールオキシである。例示的な態様において、Jは置換または非置換フェノキシである。例示的な態様において、置換フェノキシの置換基は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、t-ブチル、メトキシおよびクロロチエニルから選択される成員である。別の例示的な態様において、置換フェノキシは、クロロフェノキシ、フルオロフェノキシ、ジクロロフェノキシ、ジフルオロフェノキシ、クロロフルオロフェノキシ、トリフルオロメチルフルオロフェノキシ、トリフルオロメチルクロロフェノキシ、t-ブチルクロロフェノキシ、t-ブチルフルオロフェノキシ、メチルクロロフェノキシ、メチルフルオロフェノキシ、メトキシクロロフェノキシ、およびメトキシフルオロフェノキシから選択される成員である。
【００７６】
例示的な態様において、Jは置換または非置換フェニルアミノである。例示的な態様において、置換フェニルアミノの置換基は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、t-ブチル、メトキシおよびクロロチエニルから選択される成員である。別の例示的な態様において、置換フェニルアミノは、クロロフェニルアミノ、フルオロフェニルアミノ、ジクロロフェニルアミノ、ジフルオロフェニルアミノ、クロロフルオロフェニルアミノ、トリフルオロメチルフルオロフェニルアミノ、トリフルオロメチルクロロフェニルアミノ、t-ブチルクロロフェニルアミノ、t-ブチルフルオロフェニルアミノ、メチルクロロフェニルアミノ、メチルフルオロフェニルアミノ、メトキシクロロフェニルアミノ、およびメトキシフルオロフェニルアミノから選択される成員である。
【００７７】
例示的な態様において、Jは置換または非置換ピリジニルオキシである。例示的な態様において、Jは非置換ピリジニルオキシである。例示的な態様において、置換ピリジニルオキシの置換基は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、t-ブチル、メトキシおよびクロロチエニルから選択される成員である。別の例示的な態様において、置換ピリジニルオキシは、クロロピリジニルオキシ、フルオロピリジニルオキシ、ジクロロピリジニルオキシ、ジフルオロピリジニルオキシ、クロロフルオロピリジニルオキシ、トリフルオロメチルフルオロピリジニルオキシ、トリフルオロメチルクロロピリジニルオキシ、t-ブチルクロロピリジニルオキシ、t-ブチルフルオロピリジニルオキシ、メチルクロロピリジニルオキシ、メチルフルオロピリジニルオキシ、メトキシクロロピリジニルオキシ、およびメトキシフルオロピリジニルオキシから選択される成員である。
【００７８】
例示的な態様において、Jは置換または非置換ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルである。例示的な態様において、Jは非置換ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルである。例示的な態様において、置換ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルの置換基は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、t-ブチル、メトキシおよびクロロチエニルから選択される成員である。別の例示的な態様において、置換ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルは、クロロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、フルオロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、ジクロロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、ジフルオロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、クロロフルオロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、トリフルオロメチルフルオロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、トリフルオロメチルクロロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、t-ブチルクロロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、t-ブチルフルオロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、メチルクロロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、メチルフルオロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、メトキシクロロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、およびメトキシフルオロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルから選択される成員である。
【００７９】
例示的な態様において、Jは置換または非置換アルキルである。例示的な態様において、Jは、メチル、エチル、プロピル、および3,3ジメチルブチルから選択される成員である。例示的な態様において、置換アルキルの置換基は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、t-ブチル、メトキシ、およびクロロチエニルから選択される成員である。
【００８０】
例示的な態様において、Jは
2009514868.tif 000017
から選択される成員であり、式中X1は、O、S、-NH-、-N(CH3)-、および結合から選択される成員である。
【００８１】
例示的な態様において、tは1であり、R18はHでありかつR19はHである。例示的な態様において、tは1であり、R18はCH3でありかつR19はHである。例示的な態様において、tは1であり、R18はCH3でありかつR19はCH3である。例示的な態様において、tは1であり、R18およびR19は、それらが付着している原子と一緒に、連結されて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル環から選択される成員を形成する。例示的な態様において、tは1であり、R18およびR19は、それらが付着している原子と一緒に、連結されて、シクロブチル環を形成する。
【００８２】
例示的な態様において、tは2であり、および各R18はHでありかつ各R19はHである。例示的な態様において、tは2であり、および少なくとも1つのR18はCH3でありかつ少なくとも1つのR19はHである。例示的な態様において、tは2であり、および少なくとも1つのR18はCH3でありかつ少なくとも1つのR19はCH3である。例示的な態様において、tは2であり、R18およびR19は、それらが付着している原子と一緒に、連結されて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル環から選択される成員を形成する。例示的な態様において、tは2であり、R18およびR19は、それらが付着している原子と一緒に、連結されて、シクロブチル環を形成する。
【００８３】
例示的な態様において、R6およびR18は、R6およびR18が付着している原子とともに、連結されて、置換もしくは非置換アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはピペリジニル部分から選択される成員を形成する。例示的な態様において、R6およびR18は、R6およびR18が付着している原子とともに、連結されて、非置換アゼチジニル部分を形成する。例示的な態様において、R6およびR18は、R6およびR18が付着している原子とともに、連結されて、非置換ピペリジニル部分を形成する。
【００８４】
例示的な態様において、R6およびJは、R6およびJが付着している原子とともに、連結されて、置換または非置換の3員〜7員シクロアルキル部分および置換または非置換の5員〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成する。例示的な態様において、R6およびJは、R6およびJが付着している原子とともに、連結されて、置換もしくは非置換アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはピペリジニル部分から選択される成員を形成する。
【００８５】
別の例示的な態様において、記号Aは
2009514868.tif 000018
から選択される成員である。
【００８６】
別の例示的な態様において、記号Aは
2009514868.tif 000019
から選択される成員である。
【００８７】
例示的な態様において、R6はCH3である。
【００８８】
別の例示的な態様において、化合物は式(II)、(IIa)、(III)または(IIIa)による構造を有する:
2009514868.tif 000020
R20およびR21は、H、OR22、NR23R24、SO2NR23R24、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。R22は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。R23およびR24は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。
【００８９】
例示的な態様において、R20はHでありかつR21はハロゲンである。例示的な態様において、R20はハロゲンでありかつR21はHである。例示的な態様において、R20はHでありかつR21はClである。例示的な態様において、R20はClでありかつR21はHである。例示的な態様において、R20はHでありかつR21はFである。例示的な態様において、R20はFでありかつR21はHである。例示的な態様において、R20はClでありかつR21はFである。例示的な態様において、R20はFでありかつR21はFである。例示的な態様において、R20はClでありかつR21はClである。
【００９０】
別の例示的な態様において、化合物は式(II)、(IIa)、(III)または(IIIa)による構造を有し、式中R20およびR21の組み合わせは段落番号89に記載するとおりであり、かつ式中Jは、段落番号72、73、74、75、76、77、78、79、または80に記載の種から選択される成員である。
【００９１】
さらなる例示的な態様において、化合物は下記式を有し、
2009514868.tif 000021
式中R20およびR21は上記のとおりである。
【００９２】
さらなる例示的な態様において、化合物は、以下から選択される成員である式を有し、
2009514868.tif 000022
式中、記号Aは
2009514868.tif 000023
から選択される成員である。
【００９３】
さらなる例示的な態様において、化合物は、以下から選択される成員である式を有し、
2009514868.tif 000024
式中、記号Aは
2009514868.tif 000025
から選択される成員である。
【００９４】
別の例示的な態様において、Bは、以下から選択される成員である。
2009514868.tif 000026
および
2009514868.tif 000027
添え字sは環原子の原子価要件を満たすのに十分な、0より大きい整数である。各R7は、H、OR8、NR9R10、SO2NR9R10、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。R8は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。R9およびR10は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。
【００９５】
別の態様において、化合物は、以下から選択される式を有する。
2009514868.tif 000028
Jは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。R18およびR19は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから独立して選択される成員である。R18およびR19は、R18およびR19の各々が付着している各炭素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の3員〜7員シクロアルキル部分および置換または非置換の5員〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択される成員を形成してもよい。添え字tは0〜4から選択される整数であり、したがってtが1を超える場合に、各R18およびR19は独立して選択される。R20およびR21は、H、OR22、NR23R24、SO2NR23R24、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。R22は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される成員である。R23およびR24は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される成員である。R23およびR24は、それらが結合している窒素とともに、任意で連結されて、置換または非置換の5員〜7員環を形成してもよい。
【００９６】
例示的な態様において、Jは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルオキシ、置換または非置換シクロアルキルチオ、置換または非置換シクロアルキルアミノ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルオキシ、置換または非置換ヘテロシクロアルキルチオ、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アリールチオ、置換または非置換アリールアミノ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールチオ、および置換または非置換ヘテロアリールアミノから選択される成員である。
【００９７】
本発明の代表的な化合物を表IIに記載する。例示的な態様において、化合物は表IIに記載の化合物である。
【００９８】
例えば、本発明の化合物の二量体、三量体、四量体およびさらに高級の同族体またはその反応性類似体のような種を含め、多価の(poly- or multi-valent)種である本発明の化合物も本発明の範囲内である。多価の(poly- and multi-valent)種は、本発明の単一の種または複数の種から組み立てることができる。例えば、二量体構築体は「ホモ二量体」または「ヘテロ二量体」でありうる。さらに、本発明の化合物またはその反応性類似体がオリゴマーまたはポリマー骨格(例えば、ポリリジン、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプンなど)に付着されうる多価の(poly- and multi-valent)構築体は、本発明の範囲内である。骨格は多官能性である(すなわち、本発明の化合物を付着させるための一連の反応性部位を有する)ことが好ましい。さらに、骨格は本発明の単一の種または本発明の複数の種で誘導体化されてもよい。
【００９９】
さらに、本発明は、同様に官能化されていない類似化合物と比べて、いっそう高い水溶性を有する化合物を得るよう官能化されている、本明細書に記載のモチーフ内の化合物を含む。したがって、本明細書に記載の置換基のどれもが、いっそう高い水溶性を有する類似の基で置換されてもよい。例えば、ヒドロキシル基をジオールと置き換えること、またはアミンを第四級アミン、ヒドロキシアミン、もしくは同様のさらに水溶性の高い部分と置き換えることは、本発明の範囲内である。好ましい態様において、さらなる水溶性は、本明細書に記載の化合物の、イオンチャネルに対する活性に不可欠ではない部位での、親化合物の水溶性を高める部分による置換から与えられる。有機化合物の水溶性を高める方法は、当技術分野において公知である。そのような方法は、有機体の中心原子(organic nucleus)を、持続的に荷電した部分、例えば、第四級アンモニウム、または生理的に適切なpHで荷電される基、例えばカルボン酸、アミンで官能化することを含むが、これに限定されるものではない。その他の方法は、有機体の中心原子にヒドロキシル含有またはアミン含有の基、例えばアルコール、ポリオール、ポリエーテルなどを付加することを含む。代表的な例としては、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ(エチレングリコール)、およびポリ(プロピレングリコール)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの化合物に適した官能化の化学反応および戦略は、当技術分野において公知である。例えば、Dunn, R. L., et al., Eds. Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems, ACS Symposium Series Vol. 469, American Chemical Society, Washington, D.C. 1991を参照されたい。
【０１００】
第2の局面において、本発明は、本明細書に記載の式による化合物を含む薬学的処方物を提供する。例示的な態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物を含む薬学的処方物を提供する。例示的な態様において、本発明は、式Iによる化合物を含む薬学的処方物を提供する。
【０１０１】
第3の局面において、本発明は、対象においてナトリウムチャネルの活性を調節する方法を提供する。この方法は、前記の活性を調節するのに十分な量の本明細書に記載の式による化合物を、対象に投与する段階を含む。例示的な態様において、この方法は、前記の活性を調節するのに十分な量の本明細書に記載の化合物を、対象に投与する段階を含む。この方法は、前記の活性を調節するのに十分な量の本明細書に記載の式による化合物を、対象に投与する段階を含む。例示的な態様において、この方法は、前記の活性を調節するのに十分な量の式Iによる化合物を、対象に投与する段階を含む。ナトリウムチャネルの調節を検出および増幅する方法は、一般的に当技術分野において公知である。代表的な方法を本明細書において、第IIIの項に記載する。
【０１０２】
第4の局面において、本発明は、対象における状態を改善するまたは軽減する方法を提供する。この状態は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作、多発性硬化症、双極性うつ病、および頻脈性不整脈から選択される成員とすることができる。この方法はその状態を改善するまたは軽減するのに十分な量の本明細書に記載の化合物を対象に投与する段階を含む。例示的な態様において、この状態は疼痛であり、この疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛から選択される成員とすることができる。この方法の例示的な局面を本明細書において、第VIの項にさらに詳細に記載する。
【０１０３】
II. 化合物の調製
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料または公知の中間体を用いて調製することができる。下記の合成スキームは、本発明の化合物の調製のための例示的な合成経路を示す。
【０１０４】
II.a. スルファミド含有化合物を合成するための一般手順
i)
本発明のスルファミド含有化合物は、スキームAに示されるように合成することができる。
スキームA
2009514868.tif 000029
【０１０５】
このスキームにおいて、1をピリジン中で2と反応させ、3を形成させる。化合物3を次に、置換アミノアリールスルホンアミド4を生成するためにアンモニアのようなアミン含有種と反応させる。場合によっては、化合物4は商業的供給源から購入しても、またはアリールアミンのような商業的に利用可能な出発材料から調製してもよい。
【０１０６】
4を2-ブロモエタノールおよびイソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、化合物5を合成した。化合物7は、高温、例えば90℃でピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、アセトニトリルのような、有機溶媒中での置換アミノアリールスルホンアミド5との適切に置換されたアミン6の反応によって形成された。
【０１０７】
ii.)
一般式7の化合物の合成は、スキームBに概略するように達成してもよい。
スキームB
2009514868.tif 000030
【０１０８】
トリエチルアミンのような塩基の存在下、2-ブロモエタノールおよびイソシアン酸クロロスルホニルの反応の生成物とアミン6を反応させることによって、オキサゾリジノン8を合成した。オキサゾリジノン8の4との反応によって7を得る。
【０１０９】
II.c. スルホンアミド含有化合物を合成するための一般手順
本発明のスルホンアミド含有化合物は、スキームCに示すように合成することができる。
スキームC
2009514868.tif 000031
【０１１０】
10の合成のための典型的な手順には、トリエチルアミンのような塩基の存在下での、アミン6とのスルホニルクロリド9の反応が含まれた。CuCl2の存在下で置換アリールアミン4をNaNO2と反応させた後に、二酸化硫黄との反応によって、スルホニルクロリド9を調製した。
【０１１１】
III. 電位依存性TTX感受性ナトリウムチャネルの遮断薬のアッセイ
ナトリウムチャネルの活性は以下に限定されるものではないが、イオン流入の測定、膜電位の測定、および/またはイオン電流の測定を含む、種々のインビトロアッセイを用いて評価することができる。浸透性種の濃度の変化を測定することにより、または少量の適度に浸透性の放射性追跡子の移動を追跡することにより、イオン流入の測定を達成することができる。膜電位は電位感受性の蛍光色素で、または電気生理学的方法でより高感度に、評価することができる。
【０１１２】
ナトリウムチャネルのエクスビボ遮断薬としての化合物の有効性の判定は、単離された神経調製物における複合活動電位伝搬の阻害により評価することができる(Kourtney and Stricharz, LOCAL ANESTHETICS, Springer-Verlag, New York, 1987)。いくつかのラット実験モデルは、本発明の化合物のインビボでの有効性を評価するのに適している。例えば、疼痛のインビボモデルにおける本発明の化合物の効果を実験的に判定するため、Kim et al., Pain, 50: 355-363 (1992)により記載されている、脊髄神経結紮により引き起こされる神経因性疼痛モデルを用いることができる。Chaplan et al., J. Neurosci. Methods, 53: 55-63 (1994)により記載されている手順を用いて、機械的痛覚を評価することもできる。その他の使用アッセイは当業者に公知である。
【０１１３】
TTX感受性ナトリウムチャネルの調節因子は、生物学的に活性な組換えチャネル、もしくは天然のTTX感受性ナトリウムチャネルを用いて、またはTTX感受性ナトリウムチャネルを発現するニューロンなどの天然の細胞を用いることにより試験することができる。TTX感受性ナトリウムチャネルは細胞中で単離されても、共発現されても、もしくは発現されてもよく、または細胞に由来する膜中で発現されてもよい。そのようなアッセイにおいて、TTX感受性ナトリウムチャネルは、一般にホモマーのナトリウムチャネルを形成するために単独で発現されるか、またはヘテロマーのナトリウムチャネルを形成するために第2のサブユニット(例えば、補助βサブユニット)と共発現されうる。TTX感受性ナトリウムチャネルは、有効な哺乳動物発現系の例であるHEK-293細胞において安定的に発現される。
【０１１４】
調節は上記のインビトロまたはインビボアッセイの1つを用いて試験することができる。潜在的なナトリウムチャネル阻害剤で処理されるサンプルまたはアッセイを、試験化合物なしの対照サンプルと比較して、調節の程度を試験する。対照サンプル(阻害剤で処理されない)に相対的ナトリウムチャネル活性値100を割り当てる。TTX感受性ナトリウムチャネルの阻害は、対照に対するナトリウムチャネル活性値が70%未満、好ましくは40%未満、およびさらにより好ましくは30%未満である場合に達成される。イオンの流入を低減する化合物は、TTX感受性ナトリウムチャネルが開口している可能性を低減することにより、チャネルを通じて透過性を低減する、チャネルの数を低減する、またはチャネルの発現を低減することによりイオン電流密度の検出可能な低減をもたらすであろう。
【０１１５】
イオン流入の変化は、ナトリウムチャネルを発現する細胞または膜の分極(すなわち、電位)の変化を測定することにより、評価することができる。細胞分極の変化を測定するのに好ましい手段は、電位固定法およびパッチ固定法で「細胞付着」モード、「インサイドアウト」モード、「アウトサイドアウト」モード、「穿孔パッチ」モード、「全細胞」モードを用いるか、または膜電位の変化を制御するかもしくは測定する他の手段で、電流または電圧の変化を測定することによる(例えば、Ackerman et al., New Engl. J. Med., 336: 1575-1595 (1997)を参照のこと)。全細胞電流は、標準的な方法を用いて都合よく測定される(例えば、Hamill et al., Pflugers. Archiv. 391: 85 (1981)を参照のこと)。その他の公知のアッセイには、放射性追跡子流入アッセイおよび電位感受性色素を用いた蛍光アッセイが含まれる(例えば、Vestergarrd-Bogind et al., J. Membrane Biol. 88: 67-75 (1988)；Daniel et al., J. Pharmacol. Meth. 25: 185-193 (1991)；Holevinsky et al., J. Membrane Biology 137: 59-70 (1994)を参照のこと)。チャネルタンパク質を通じてナトリウム流入を阻害または増大できる化合物のアッセイは、本発明のチャネルを有する細胞と接触されかつそのような細胞を含む浴溶液への化合物の適用により行うことができる(例えば、Blatz et al., Nature 323: 718-720 (1986)；Park, J. Physiol. 481: 555-570 (1994)を参照のこと)。一般に、試験する化合物は約1 nM〜約100 mM、好ましくは約1 nM〜約30 μMの範囲で存在する。例示的な態様において、試験する化合物は約1 nM〜約3 μMの範囲で存在する。
【０１１６】
チャネルの機能に及ぼす試験化合物の効果は、電流もしくはイオン流入の変化により、または電流および流入の変化の結果により、測定することができる。電流またはイオン流入の変化は、ナトリウムまたはグアニジンイオンのようなイオンの流入の増加または減少のいずれかによって測定される(米国特許第5,688,830号参照)。陽イオンは種々の標準的な方法で測定することができる。それらはイオンの濃度変化によって直接的に、または膜電位によってもしくは放射性イオンの使用によって間接的に測定することができる。イオン流入に及ぼす試験化合物の結果は、全く異なることがある。したがって、本発明のチャネルに及ぼす試験化合物の影響を評価するため、任意の適当な生理的変化を使用することができる。試験化合物の効果は、毒素結合アッセイにより測定することができる。機能的結果が無傷の細胞または動物を用いて判定される場合、伝達物質放出、ホルモン放出、公知のおよび未同定の両遺伝子マーカーに対する転写変化、細胞増殖またはpH変化のような細胞代謝の変化、およびCa2+、または環状ヌクレオチドのような細胞内二次メッセンジャーの変化などの、種々の効果を測定することもできる。
【０１１７】
高速大量処理スクリーニング(HTS)は本発明の有望な候補化合物を同定するのに役立つ。生理的には、ナトリウムチャネルはミリ秒の時間スケールで開閉する。チャネルが開口している時間の短さを克服するため、HTSアッセイは、チャネルの開閉を調節する薬剤(例えば、ピレスロイド、α-サソリ毒、β-サソリ毒、バトラコトキシンなど)の存在下で実行することができる。これらの薬剤は、ナトリウムチャネルの開閉を調節し、細孔を長時間にわたり開口状態に維持する。さらに、ナトリウムチャネルはナトリウムに対して主に選択性を示す一方、その他のイオン種はチャネルを透過することができる。
【０１１８】
本発明のTTX感受性ナトリウムチャネル遮断剤の特異性および効果は、テトラカイン、メキシリチン、およびフレカイニドのような、ナトリウムチャネルの非特異的遮断薬に対してアッセイすることもできる。
【０１１９】
IV. VGSC阻害剤の薬学的組成物
別の局面において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および本明細書において記載される本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１２０】
化合物(組成物)の処方
本発明の化合物は、多種多様な経口、非経口、および局所投与剤形で、調製および投与することができる。したがって、本発明の化合物は注射により、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に投与することができる。同様に、本明細書に記載の化合物は吸入により、例えば、鼻腔内に投与することもできる。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。したがって、本発明は同様に、薬学的に許容される担体または賦形剤および本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含む薬学的組成物を提供する。
【０１２１】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製する場合、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤を含む。固体担体は1つまたは複数の物質であってもよく、これらは希釈剤、着香料、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料として働くこともできる。
【０１２２】
散剤では、担体は細かく分割された固体であり、これは細かく分割された活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分を適当な比率で、必要な結合性を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
【０１２３】
散剤および錠剤は、好ましくは5%または10%〜70%の活性化合物を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。「調製物」という用語は、活性成分が他の担体有りまたは無しで、担体により取り囲まれており、すなわちそれと結び付いているカプセル剤をもたらす、担体としての封入材料との活性化合物の処方物を含むよう意図される。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤を、経口投与に適した固体投与剤形として用いることができる。
【０１２４】
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂ような、低融点ワックスをまず最初に融解し、活性成分を撹拌しながらその中に均質に分散させる。融解された均質混合物を次いで、好都合なサイズの型に注ぎ入れ、冷却させ、それによって凝固させる。
【０１２５】
液体形態の調製物は溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水/プロピレングリコール溶液を含む。非経口注射の場合、液体調製物を水性ポリエチレングリコール溶液の中に溶液状態で処方することができる。
【０１２６】
経口用に適した水溶液は活性成分を水に溶解し、必要に応じて適当な着色料、着香料、安定剤、および増粘剤を加えることにより調製することができる。経口用に適した水性懸濁液は、細かく分割された活性成分を粘着性物質、例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤とともに、水に分散させることで作製することができる。
【０１２７】
同様に含まれるのは固体形態の調製物であり、これは使用の直前に、経口投与用の液体形態の調製物に変換されることが意図される。そのような液体形態は、溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。これらの調製物は活性成分に加えて、着色料、着香料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０１２８】
薬学的調製物は、好ましくは、単位投与剤形である。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は包装された調製物であって、小単位に分けられた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような、個別の量の調製物を含有する包装であってもよい。同様に、単位投与剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤それ自体であってもよく、またはこれらのいずれかの適切な数が包装された形態であってもよい。
【０１２９】
単位用量調製物中の活性成分の量は変化に富んでもよく、または特定の適用および活性成分の効力に応じて、0.1 mg〜10000 mg、より典型的には1.0 mg〜1000 mg、最も典型的には10 mg〜500 mgに調整してもよい。組成物は、必要に応じて、他の混合可能な治療薬を含有してもよい。
【０１３０】
V. VGSC中のイオン流入を阻害する方法
さらに別の局面において、本発明は標的のイオンチャネルを含有する細胞を、本明細書に記載の化合物のナトリウムチャネル阻害量と接触させる段階を含む、細胞中の電位開閉型ナトリウムチャネルを通じてイオン流入を低減する方法を提供する。
【０１３１】
本発明のこの局面において提供される方法は、電位開閉型ナトリウムチャネルを通じてイオン流入を阻害することにより処置できる状態の診断に有用であり、またはナトリウムチャネルを阻害することで作用する治療薬に患者が反応するかどうかを判定するのに有用である。
【０１３２】
VI. VGSCにより媒介される状態を処置する方法
さらに別の局面において、本発明は電位開閉型ナトリウムチャネルの阻害を通じた障害または状態の処置方法を提供する。この方法において、そのような処置を必要としている対象に、本明細書において記載されるおよび/または本明細書に記載の式による化合物の有効量を投与する。好ましい態様において、本明細書において提供される化合物は、VGSCファミリーのイオンチャネルを阻害することで障害または状態を処置するのに使用される。
【０１３３】
本明細書において提供される化合物は、ナトリウムチャネル阻害剤として有用であり、障害または状態の処置において、VGSCの阻害を介した治療的有用性が見出される。典型的に阻害されるナトリウムチャネルは、Nav1.1チャネルなどのVGSCとして本明細書に記載する。
【０１３４】
本発明の化合物は、疼痛もしくは発作の処置、予防または軽減で用いるのに特に好ましい。この方法はそのような処置を必要としている患者に、治療的に有効な量で、本明細書に記載する化合物および/もしくは本明細書に記載の式による化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む。
【０１３５】
本発明の化合物、組成物、および方法は、炎症性および神経因性両方の疼痛を含め、疼痛を処置するのに特に役立つ。本発明の化合物により処置される例示的な形態の疼痛としては、術後疼痛、骨関節炎の疼痛、転移性がんに伴う疼痛、転移性炎症に続発する神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、有痛脂肪症、火傷疼痛、急性疱疹および帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷疼痛、脳卒中に伴う疼痛、視床病変、神経根障害、ならびに他の形態の神経痛性、神経因性、および特発性疼痛症候群が挙げられる。
【０１３６】
特発性疼痛は原因不明の疼痛、例えば、幻肢痛である。神経因性疼痛は末梢感覚神経の損傷または感染によって一般に引き起こされる。これは末梢神経の外傷、疱疹ウイルス感染症、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、手足の切断、および血管炎からの疼痛を含むが、これらに限定されるものではない。神経因性疼痛は、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏からの神経損傷によっても引き起こされる。
【０１３７】
さらに、好ましい頭蓋内移動動態および代謝的安定性に加えて、満足なVGSC調節活性を持っている任意のVGSC阻害物質は、中枢神経系虚血、中枢神経系外傷(例えば、脳損傷、脊髄損傷、頸部傷害など)、てんかん、発作、神経変性疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、糖尿病性神経障害など)、血管性認知症(例えば、多発梗塞性認知症、ビンスワンガー病など)、躁うつ病、うつ病、統合失調症、慢性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、運動失調、双極性障害、痙性、気分障害、精神病性障害、難聴および失明、加齢による記憶力劣化、学習障害、不安神経症、ならびに脳浮腫のような、中枢神経系(CNS)疾患および障害において有効性を示すことが予想される。
【０１３８】
上記の状態の処置において、本発明の方法で利用する化合物は、毎日約0.001 mg/kg〜約1000 mg/kgの初期投与量で投与される。約0.1 mg/kg〜約100 mg/kgの日用量の範囲がより典型的である。しかしながら、この投与量は、患者の要求、処置される状態の重症度、および利用される化合物に応じて変わることがある。特定の状況に適した投与量の判定は、実践者の技術の範囲内である。一般に、処置は少ない投与量で開始され、これは化合物の最適用量よりも少ない。その後、投与量は、このような状況の下で最適な効果に達するまで、少しずつ増やされる。便宜上、全日用量は必要に応じ、分けて、一日の間で分割投与してもよい。
【０１３９】
実施例
例証するために以下の実施例を提供するが、特許請求する本発明は限定しない。以下の実施例において、特に指定のない限り、温度は摂氏(℃)で与えられる；操作は室温または常温(典型的には、約18〜25℃の範囲)で行った；溶媒の蒸発は60℃までの浴槽温度とともに減圧下(典型的には、4.5〜30 mmHg)にてロータリーエバポレーターにより行った；通常、反応過程の後にTLCを行い、反応時間は例証のためにのみ提供する；融点は未補正である；生成物は満足な1H-NMRおよび/またはLC/MSデータを示した；ならびに収率は例証のためにのみ提供する。以下の慣用の略語も使用する: mp (融点)、L (リットル)、mL (ミリリットル)、mmol (ミリモル)、g (グラム)、mg (ミリグラム)、min (分)、LC-MS (液体クロマトグラフィー質量分析)およびh (時間)、PS (ポリスチレン)、DIE (ジイソプロピルエチルアミン)。
【０１４０】
実施例1
1.1 N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-N'-[4-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)-フェニル]-スルファミド、7aの調製
1.1.a N,N'-ジ[4-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)-フェニル]-スルファミド、5aの調製
2009514868.tif 000032
塩化メチレン(100 mL, 2 mol)中のイソシアン酸クロロスルホニル(3.4 mL, 39 mmol)を0℃に冷却し、その後、塩化メチレン(20 mL, 300 mmol)中の2-ブロモエタノール(2.8 mL, 40 mmol)を30分かけて滴下した。反応混合物を30分間撹拌し、真空で濃縮した。この残留物に、ピリジン(250 mL)中のN-(2-チアゾリル)-スルファニルアミド(20.4 g, 80 mmol)、4aを添加した。反応混合物を終夜80℃で加熱し、rtに冷却し、真空で濃縮した。これに1 N HCl (100 mL)を添加し、得られた黄色の沈殿物をろ過し、クロロホルムで洗浄して粗材料5a (これをさらには精製せずに1.1.bで使用した)を得た。MS m/z: 573 (M + 1)。
【０１４１】
1.1.b N-(3,4-ジクロロ-フェニル)エチル]-N'-[4-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)-フェニル]-スルファミド、7aの調製
2009514868.tif 000033
5a (1.0 g, 1.75 mmol)のアセトニトリル溶液に、20 mLのトリエチルアミン(1.2 mL, 8.7 mmol)および3,4-ジクロロフェネチルアミン(0.285 mL, 1.92 mmol)、6aを添加した。反応混合物を2時間90℃で加熱し、rtに冷却し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機溶液を1 N HCl、塩水で洗浄し、その後MgSO4で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物7a 125.6 mgを得、これをナトリウム塩に変えた。
2009514868.tif 000034
【０１４２】
1.2 N-(3,3-ジフェニルプロピル]-N'-[4-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)-フェニル]-スルファミドNa塩、7bの調製
2009514868.tif 000035
3,3-ジフェニルプロピルアミンを3,4-ジクロロフェネチルアミンの代わりに用いたことを除き、同じ手順を用いて7bを調製した。
2009514868.tif 000036
【０１４３】
1.3 N-(トランス-2-フェニルシクロプロピル)-N'-[4-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)-フェニル]-スルファミド、7cの調製
2009514868.tif 000037
1.3.a 2-オキソ-オキサゾリジン-3-スルホン酸(2-フェニル-シクロプロピル)-アミド、8aの調製
2009514868.tif 000038
丸底フラスコにアルゴンの雰囲気下、イソシアン酸クロロスルホニル(0.4 mL, 4.64 mmol)および塩化メチレン(5 mL)を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、塩化メチレン(1 mL)中の2-ブロモエタノール(0.535 mL, 7.55 mmol)を滴下した。0℃で30分間撹拌した後に、塩化メチレン(5 mL)中の、トリエチルアミン(2.28 mL, 16.4 mmol)およびトランス-2-フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩(0.867 g, 5.11 mmol)、6aを、反応温度が0℃〜10℃に維持されるような速さで添加した。得られた溶液を5時間rtで撹拌し、その後1 N HClと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、ろう状の固形物、8a 569 mgを得た。
2009514868.tif 000039
【０１４４】
1.3.b N-(トランス-2-フェニルシクロプロピル)-N'-[4-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)-フェニル]-スルファミドNa塩、7cの調製
2009514868.tif 000040
トリエチルアミン(1.2 mL, 8.7 mmol)およびN-(2-チアゾリル)-スルファニルアミド(0.285 mL, 1.92 mmol)、4bを、2-オキソ-オキサゾリジン-3-スルホン酸(2-フェニル-シクロプロピル)-アミド(0.285 mL, 1.92 mmol)、8のアセトニトリル(20 mL)溶液に添加した。反応混合物を2時間100℃で加熱した。rtに冷却した後に、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、1 N HCl、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、7c 125.6 mgを得た。この生成物をそのナトリウム塩に変えた。
2009514868.tif 000041
【０１４５】
1.4 N-[(2,2-ジフェニル)]-エチル]-N'-{2-[5-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)-ピリジニル]}-スルファミド、7dの調製
2009514868.tif 000042
6-アミノ-ピリジン-3-スルホン酸チアオール-2-イルアミドが4-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)]-スルファニルアミドの代わりに用いられた4-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)-2-ピリジニル]スルファミドであったこと、および2,2-ジフェニルエチルアミンを3,4-ジクロロフェネチルアミンの代わりに用いたことを除き、同じ手順を用いて化合物7dを調製した。
2009514868.tif 000043
【０１４６】
1.5 N-[(3,3-ジフェニル)]-プロピル]-N'-{5-[5-(N-チアゾール-2-イル-スルホンアミル)-ピリジニル]}-スルファミド、7eの調製
2009514868.tif 000044
5-アミノ-ピリジン-2-スルホン酸チアオール-2-イルアミドを6-アミノ-ピリジン-3-スルホン酸チアオール-2-イルアミドの代わりに用い、および2,2-ジフェニルエチルアミンを3,4-ジクロロフェネチルアミンの代わりに用いたことを除き、同じ手順を用いて化合物7eを調製した。
2009514868.tif 000045
【０１４７】
実施例2
2.1 ベンゼン-1,4-ジスルホン酸1-[(2,2-ジフェニルエチル)-アミド]4-チアゾール-2-イルアミド、10aの調製
2009514868.tif 000046
2.1.a 4-(チアゾール-2-イルスルファモイル)-ベンゼンスルホニルクロリド、9aの調製
2009514868.tif 000047
N-(2-チアゾリル)-スルファニルアミド(1.27 g, 4.97 mmol)、4aのアセトニトリル(40 mL)混合物に、酢酸(4 mL)を添加し、引き続いて濃塩酸(4 mL)を添加した。得られたスラリーを5℃に冷却し、水1 mL中の硝酸ナトリウム(0.38 g, 5.5 mmol)を添加し、混合物を撹拌した。20分後、スラリーは清澄な橙色溶液となり、次いで酢酸(10 mL)中のSO2を添加した後に、水1 mL中の塩化銅(II) (0.67 g, 5.0 mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、黄色の沈殿物をろ過し、アセトニトリル、水で洗浄し、終夜乾燥して所望の生成物9aを黄色の固形物として得た。MS m/z: 339 (M + 1)。
【０１４８】
2.1.b ベンゼン-1,4-ジスルホン酸1-[(2,2-ジフェニル-エチル)-アミド]4-チアゾール-2-イルアミド、10aの調製
2009514868.tif 000048
バイアルに、4-(チアゾール-2-イルスルファモイル)-ベンゼンスルホニルクロリド9a (0.105 g, 0.3 mmol)、ピリジン(1 mL)、および2,2-ジフェニル-エチルアミン(0.0640 g, 0.3 mmol)を添加した。反応物を終夜撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物10aを得た。MS m/z: 500 (M + 1)。
【０１４９】
2.2.a ベンゼン-1,4-ジスルホン酸1-[(2,2-ジフェニル-エチル)-アミド]4-チアゾール-2-イルアミド、10bの調製
2009514868.tif 000049
2-フェニルエチルアミンを2,2-ジフェニルエチルアミンの代わりに用いたことを除き、同じ手順を用いて化合物10aを調製した。MS m/z: 430 (M + 1)。
【０１５０】
実施例3
実施例3は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。
【０１５１】
3.1.a 細胞系の構築および維持
ヒト胎児腎臓(HEK)細胞に標準的な技術を用いて、リポフェクトアミン試薬(Invitrogen)によりhSCN3A構築体をトランスフェクトした。hSCN3A構築体を安定的に発現する細胞をG-418 (400 μg/ml)に対するその耐性によって特定した。全細胞電圧固定法を用いて、クローンを発現についてスクリーニングした。
【０１５２】
3.2.a 細胞培養
hSCN3Aを安定的にトランスフェクトしたHEK細胞は、10% CO2の加湿雰囲気とともに37℃のインキュベータ内にて10%熱不活化ウシ胎仔血清および400 μg/ml G418硫酸塩を補充したDMEM培地中で維持した。HTSの場合、細胞をトリプシン処理によりフラスコから収集し、平板培養から24時間以内に集密が達成されるように、適切なマルチウェルプレート(典型的には96または384ウェル/プレート)中で再び平板培養した。電気生理学的研究の場合、細胞を短時間のトリプシン処理により培養フラスコから除去し、ガラスカバースリップ上にて低密度で再び平板培養した。細胞は、通常、平板培養後24〜72時間以内に電気生理学的実験に使用した。
【０１５３】
3.3.a 電気生理学的記録
hSCN3Aを発現するHEK細胞を含んだカバースリップを、倒立顕微鏡のステージ上の浴槽の中に入れて、以下の組成: 138 mM NaCl、2 mM CaCl2、5.4 mM KCl、1 mM MgCl2、10 mMグルコース、および10 mM HEPES、NaOHでpH 7.4の細胞外液で灌流した(およそ1 ml/分)。ピペットを以下の組成: 135 mM CsF、5 mM CsCl、2 mM MgCl2、10 mM EGTA、10 mM HEPES、pH 7.3〜7.4の細胞内液で満たし、抵抗1〜2 MΩにした。細胞外液および細胞内液の浸透圧はそれぞれ、300 mmol/kgおよび295 mmol/kgであった。記録は全てAXOPATCH 200B増幅器およびPCLAMPソフトウェア(Axon Instruments, Burlingame, CA)またはPatchXpress 7000ハードウェアおよび関連ソフトウェア(Axon Instruments, Burlingame, CA)を用い、室温(22〜24℃)で行った。
【０１５４】
HEK細胞中のhSCN3Aの電流は、パッチ固定法の全細胞の設定(whole-cell configuration)により測定した(Hamill et al., 1981)。未補償直列抵抗は通常、2〜5 MΩとなり、>85%の直列抵抗補償(PatchXpressの場合50%)が常に達成された。結果として、誤差電圧は無視してよく、補正は適用されなかった。電流の記録は20〜50 KHzで得られ、5〜10 KHzでフィルタリングされた。
【０１５５】
不活性化の電位依存性は、負の保持電位から一連の脱分極プレパルス(10 mVの増分で8秒間)を加えることで測定した。その後、電圧をすぐに、0 mVにステップしてナトリウム電流の大きさを評価した。0 mVで誘発された電流をプレパルス電位に応じプロットして、不活性化の電圧中間点(V1/2)の推定を可能にした。細胞を次に、実験的に決められたV1/2で電圧固定した。
【０１５６】
実験的に決められたV1/2から0 mVまでの、20 msの電圧ステップでチャネルを活性化することにより、化合物を、そのhSCN3Aナトリウムチャネル阻害能について試験した。hSCN3Aを安定的にトランスフェクトしたHEK細胞を、Hoffmanコントラスト光学器の下で観察し、対照または化合物のいずれかを含有する細胞外液を放出する一連の送り管の前に置いた。データがPatchXpressにて生成された場合には、機器に搭載された液体処理機能を使用した。全ての化合物をジメチルスルホキシドに溶解して、10 mMの貯蔵液を作出し、これを浴溶液の中に希釈して、所望の終濃度を得た。ジメチルスルホキシドの終濃度 (1%以下のジメチルスルホキシド)では、hSCN3Aのナトリウム電流に有意な影響を与えないことが分かった。
【０１５７】
3.4.a 高速大量処理スクリーニングアッセイ
マルチウェルプレート中の集密細胞を浸透性の放射性イオン(22Na、14C-グアニジンなど)とともに4〜16時間インキュベートして、放射性追跡子の取り込みを可能にした。過剰な放射性イオンは、予め加温した、以下の組成: 138 mM NaCl、2 mM CaCl2、5.4 mM KCl、1 mM MgCl2、10 mMグルコース、および10 mM HEPES、NaOHでpH 7.4の緩衝液で洗浄することにより除去した。任意の必要な化学的活性因子(例えば、100 μMベラトリジン、10〜20 μg/mlのLqhサソリ毒など)を含有する緩衝液の添加により、流出を開始した。各種濃度の試験化合物または参照基準のナトリウムチャネル遮断薬を流出の開始と同時に添加した。流出は規定の時間、典型的には30〜90分間、10% CO2加湿雰囲気中にて37℃で進行させた。刺激を受けた流出は、細胞外液を回収し、シンチレーション計測用のマルチウェルプレートに移すことにより測定した。残留する細胞内放射能を同様に、シンチレーション計測後のアッセイプレート中での細胞の溶解により測定した。流出の阻害は、試験化合物の存在下での流出を未処理の対照細胞での流出と比較することにより測定した。
【０１５８】
本発明のある種の化合物の活性を下記表IIに記載する。
【０１５９】
【表ＩＩ】
2009514868.tif 000050
2009514868.tif 000051
2009514868.tif 000052
記号: +はIC50 > 1 μMを示す；++は1 μM > IC50 > 0.5 μMを示す；+++は0.5 μM > IC50 > 0.1 μMを示す；++++はIC50 < 0.1 μMを示す。
【０１６０】
本発明を具体的な態様に関して開示してきたが、当業者は本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の他の態様および変形を考案できることが明らかである。
【０１６１】
本出願において引用される全ての特許、特許出願、および他の刊行物は、その全体が参照により組み入れられる。
【国際調査報告】
2009514868.tif 000064