(57)【要約】  本明細書では、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の活性を変調する化合物およびこのような化合物を含有する医薬組成物が記載される。また本明細書では、このようなFLAPモジュレータを、単独でおよび他の化合物と共に使用して、呼吸器系、心臓血管系、および他のロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患を治療するための方法が記載される。【選択図】図１２
2009514959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(A)の構造を有する化合物
【化１】
2009514959.tif 000050
[式中、
Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、
(a)L3-X-L4-G2(式中、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G2は、H、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG2は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)、
または(b)L3-X-L4-G4(式中、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G4は、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-、または-OC(O)であり、
あるいはG4は、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG4は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、ハロゲン、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、但し、G4はテトラゾールではなく、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)
から選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、置換もしくは非置換のO-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、
L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(O)NHR9、-NHC(O)R9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2であり、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である]、
あるいはその活性な代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。
【請求項２】
Zが、[C(R2)2]nC(R1)2Oである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Yが、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)または-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
L1が、結合または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R6が、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)であり、L2が、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R12がHである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R7が、L3-X-L4-G2であり、
L3が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xが、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
G2が、H、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5が、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG2が、W-G5であり、Wが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5が、H、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8である、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
Xが、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、またはアリールである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
G2が、H、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R7が、L3-X-L4-G4であり、
L3が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリールであり、
L4が、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
G4が、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5が、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-、または-OC(O)であり、
あるいはG4が、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5が、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG4が、W-G5であり、Wが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5が、H、ハロゲン、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2である、請求項6に記載の化合物。
【請求項１１】
Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリールである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
G4が、W-G5であり、Wが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5が、H、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
L7が、結合、-O、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)であり、
L10が、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)であり、
G6が、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
L7が結合であり、
L10が、(置換もしくは非置換のアリール)である、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
G6が、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、または-N(R9)2である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
式(A)の化合物が、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
前記阻害剤が、FLAPに対して選択性がある、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
前記阻害剤が、FLAP結合において50μM未満のIC50を有する、請求項16に記載の化合物。
【請求項１９】
有効量の請求項1に記載の化合物および医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の炎症を治療する方法。
【請求項２１】
治療有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の呼吸器疾患を治療する方法。
【請求項２２】
治療有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の心疾患を治療する方法。
【請求項２３】
式(B)の構造を有する化合物
【化２】
2009514959.tif 000051
[式中、
Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、H、非置換のアルキルであるか、またはOH、C1〜C6アルコキシ、C(O)OH、およびC(O)O(C1〜C6アルキル)の中から選択される置換基で置換されたアルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、置換もしくは非置換のO-C1〜C6アルキルであり、
R11は、H、(置換もしくは非置換のアルキル)、または(置換もしくは非置換のシクロアルキル)であり、
R12は、HまたはL3-X-L4-G1であり、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
G1は、H、テトラゾリル、ハロゲン、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される]、
あるいはその活性な代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。
【請求項２４】
Zが、C(R1)2[C(R2)2]nまたは[C(R2)2]nC(R1)2Oである、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
Yが、H、-CO2H、テトラゾリル、OH、-OR3b、-CN、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1が結合である、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
Yが、H、-CN、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1が結合である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
Yが、H、-CN、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、または-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)である、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
R6が、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2が、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項23に記載の化合物。
【請求項２９】
R11がHである、請求項23に記載の化合物。
【請求項３０】
R7が非置換のアルキルである、請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
R12が、L3-X-L4-G1であり、
L3が、結合、置換もしくは非置換のアルキル、または(置換もしくは非置換のアリール)であり、
Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4が、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルである、請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、または-NR9C(O)NR9-である、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
G1が、H、ハロゲン、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である、請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、または-NR9C(O)NR9-であり、
L4が、結合または(置換もしくは非置換のアルキル)である、請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
各R9が、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルから選択される、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
R7が、OH、C1〜C6アルコキシ、C(O)OH、およびC(O)O(C1〜C6アルキル)の中から選択される置換基で置換されたアルキルである、請求項29に記載の化合物。
【請求項３７】
R12が、L3-X-L4-G1であり、
L3が、結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、または-NR9C(O)O-であり、
L4が、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
G1が、ハロゲン、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)であり、L5が、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)である、請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
L3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基である、請求項37に記載の化合物。
【請求項３９】
式(B)の化合物が、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤である、請求項23に記載の化合物。
【請求項４０】
前記阻害剤が、FLAPに対して選択性がある、請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
前記阻害剤が、FLAP結合において50μM未満のIC50を有する、請求項39に記載の化合物。
【請求項４２】
有効量の請求項23に記載の化合物および医薬として許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４３】
治療有効量の請求項23に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の炎症を治療する方法。
【請求項４４】
治療有効量の請求項23に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の呼吸器疾患を治療する方法。
【請求項４５】
治療有効量の請求項23に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の心疾患を治療する方法。
【請求項４６】
式(H)の構造を有する化合物
【化３】
2009514959.tif 000052
[式中、
Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のフェニル)であり、
L1は、-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH、またはNR4bC(=O)NR4bであり、
YまたはZ上の各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-NH、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、フェニルから選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、
各R4bは、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、置換もしくは非置換のO-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である]、
あるいはその活性な代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。
【請求項４７】
Zが、[C(R2)2]nC(R1)2Oである、請求項46に記載の化合物。
【請求項４８】
Yが、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、または-L1-(置換もしくは非置換のフェニル)である、請求項47に記載の化合物。
【請求項４９】
Yが、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、または-L1-(置換もしくは非置換のフェニル)である、請求項48に記載の化合物。
【請求項５０】
R6が、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2が、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項49に記載の化合物。
【請求項５１】
R12がHである、請求項50に記載の化合物。
【請求項５２】
R11がL7-L10-G6であり、L7が結合である、請求項51に記載の化合物。
【請求項５３】
G6が、W-G7であり、Wが、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)である、請求項52に記載の化合物。
【請求項５４】
G7が、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である、請求項53に記載の化合物。
【請求項５５】
L10が、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のアリール)であり、
G6が、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、テトラゾリル、または-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)である、請求項52に記載の化合物。
【請求項５６】
L3が結合である、請求項46に記載の化合物。
【請求項５７】
L4が、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
G1が、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である、請求項56に記載の化合物。
【請求項５８】
Xが結合である、請求項57に記載の化合物。
【請求項５９】
G1が、H、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である、請求項58に記載の化合物。
【請求項６０】
式(H)の化合物が、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤である、請求項46に記載の化合物。
【請求項６１】
前記阻害剤が、FLAPに対して選択性を示す、請求項60に記載の化合物。
【請求項６２】
前記阻害剤が、FLAP結合において50μM未満のIC50を有する、請求項60に記載の化合物。
【請求項６３】
有効量の請求項46に記載の化合物および医薬として許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６４】
治療有効量の請求項46に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の炎症を治療する方法。
【請求項６５】
治療有効量の請求項46に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の呼吸器疾患を治療する方法。
【請求項６６】
治療有効量の請求項46に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の心疾患を治療する方法。
【請求項６７】
3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルバモイルメトキシ-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-1);3-[5-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-2);3-[5-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-3);3-[5-((R)-2-アミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-4);3-[5-((S)-2-アミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-5);3-[5-((R)-2-アセチルアミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-6);3-[5-((S)-2-アセチルアミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-7);3-[5-[(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルカルバモイル)-メトキシ]-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-8);3-[5-[(3-アミノ-プロピルカルバモイル)-メトキシ]-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-9);3-{3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-10);3-{3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-11);3-(3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-{2-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(Z)-ヒドロキシイミノ]-エトキシ}-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-12);3-(3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-{2-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(Z)-メトキシイミノ]-エトキシ}-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-13);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルバモイルメトキシ-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-14);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-シアノメトキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-15);3-[5-(ベンジルカルバモイル-メトキシ)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-16);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルボキシメトキシ-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-17);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-18);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルバモイルメトキシ-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-19);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(1-カルバモイル-1-メチル-エトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-イン��ール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-20);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(1-カルボキシ-1-メチル-エトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-21);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-メトキシ-プロポキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-22);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-23);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-24);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-25);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-26);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルバモイルメトキシ-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-27);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-1);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-2);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-シアノ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-3);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-ヨード-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-4);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロプロピルメチル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-5);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-N,N-ジエチル-アセトアミド(化合物2-6);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド(化合物2-7);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-(4-クロロ-ベンジル)-N-ピリジン-3-イル-アセトアミド(化合物2-8);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-シクロプロピル-アセトアミド(化合物2-9);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-ヨード-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-(4-ヨード-ベンジル)-アセトアミド(化合物2-10);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-11);[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸(化合物2-12);[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸エチルエステル(化合物2-13);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物2-14);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物2-15);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-2-オン(化合物2-16);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(化合物3-1);5-{2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,1-ジメチル-エチル}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミン(化合物3-2);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-N-チアゾール-2-イル-プロピオンアミド(化合物3-3);N-{3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオニル}-ホルムアミド(化合物3-4);2-{3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-[2-メチル-2-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-1H-インドール-5-イルオキシメチル}-キノリン(化合物3-5);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-N-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド(化合物3-6);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-N-ピラジン-2-イル-プロピオンアミド(化合物3-7);4-(2-イソブチル-3,5-ジイソプロピル-インドール-1-イルメチル)-安息香酸(化合物4-1);N-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-(2-イソブチル-3,5-ジイソプロピル-インドール-1-イルメチル)-ベンズアミド(化合物4-2);N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(2-イソブチル-3,5-ジイソプロピル-インドール-1-イルメチル)-ベンズアミド(化合物4-3);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸(化合物4-4);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル(化合物4-5);4-[2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸(化合物4-6);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミド(化合物4-7);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物5-1);1-{3-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-アゼチジン-1-イル}-エタノン(化合物5-2);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロプロピルメチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物5-3);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロブチルメチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物5-4);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-N-シクロプロピル-ベンズアミド(化合物5-5);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド(化合物5-6);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イル]-アセトアミド(化合物5-7)の中から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2005年11月4日出願の「5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤」という名称の米国仮特許出願第60/734,030号、2006年5月12日出願の「5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤」という名称の米国仮特許出願第60/747,174号、および2006年8月23日出願の「5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤」という名称の米国仮特許出願第60/823,344号の利益を請求するものであり、それらはすべて参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、これらの化合物と、かかる化合物、かかる化合物を含む医薬組成物および医薬品の製造方法と、かかる化合物を使用して、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)活性に関連する疾患または状態を治療または防止するための方法とが記載される。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質である5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)は、ロイコトリエン合成の経路に関連する。特に、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)は、アラキドン酸の結合および5-リポキシゲナーゼへのその変換を担っている。例えば、Abramovitz,M.et al.,Eur.J.Biochem.215:105-111(1993)を参照されたい。次いで、5-リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の酸素化および脱水の2ステップを触媒し、アラキドン酸を中間化合物である5-HPETE(5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸)に変換し、FLAPの存在下でその5-HPETEをロイコトリエンA4(LTA4)に変換することができる。
【０００４】
ロイコトリエンは、ロイコトリエン合成経路でアラキドン酸から形成される生体化合物である(Samuelsson et al,Science,220,568-575,1983;Cooper,The Cell,A Molecular Approach,2nd Ed.Sinauer Associates,Inc.,Sunderland(MA),2000)。それらは、主に好酸球、好中球、マスト細胞、好塩基球、樹状細胞、マクロファージ、および単球によって合成される。ロイコトリエンは、ほんの一例として、平滑筋収縮、白血球活性化、サイトカイン分泌、粘液分泌、および血管機能を含む生物学的作用に関与しているとされてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本明細書では、(a)アレルギー性および非アレルギー性炎症の診断、防止、または治療、(b)炎症に関連する徴候および症候の制御、ならびに/あるいは(c)増殖性疾患または代謝性疾患の制御のための方法、化合物、医薬組成物、および医薬品が提供される。これらの障害は、遺伝性、医原性、免疫性、感染性、代謝性、腫瘍性、毒性、および/または外傷性の病因から生じ得る。一態様では、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬品は、本明細書に記載の5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる式(A)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物が提供される。
【０００７】
一実施形態では、式(A)は以下の通りであり
【化１】
2009514959.tif 000003
【０００８】
[式中、
Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、
(ii)L3-X-L4-G2(式中、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G2は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG2は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)、
または(iv)L3-X-L4-G4(式中、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G4は、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-、または-OC(O)であり、
あるいはG4は、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG4は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)
から選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、
L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2であり、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)であり、
あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]、
あるいはその活性な代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。
【０００９】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Zは、[C(R2)2]nC(R1)2Oである。
【００１０】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)または-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)である。
【００１１】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、L1は、結合または置換もしくは非置換のアルキルである。
【００１２】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)であり、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)である。式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R6は、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)であり、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)である。
【００１３】
さらなるまたは代替の実施形態では、R12は、Hである。
【００１４】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R7は、L3-X-L4-G2であり、L3は、置換もしくは非置換のアルキルであり、Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、G2は、H、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)である。
【００１５】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、またはアリールである。
【００１６】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、G2は、H、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である。
【００１７】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R7は、L3-X-L4-G4であり、L3は、置換もしくは非置換のアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリールであり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、G4は、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-、または-OC(O)であり、あるいはG4は、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG4は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2である。式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、G4は、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)である。式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、L5は、-C(O)NHまたは-C(O)Oである。
【００１８】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、またはアリールである。式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Xは、結合、-C(=O)、-CR9(OR9)、-C(O)NR9、ヘテロアリール、またはアリールである。さらなるまたは代替の実施形態では、G4は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である。
【００１９】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、L7は、結合、-O、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2である。
【００２０】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、L7は、結合であり、L10は、(置換もしくは非置換のアリール)である。
【００２１】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、または-N(R9)2である。
【００２２】
別の態様では、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる式(B)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物が提供される。
【００２３】
一実施形態では、式(B)は以下の通りであり
【化２】
2009514959.tif 000004
【００２４】
[式中、
Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)、であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、H、非置換のアルキルであるか、またはOH、C1〜C6アルコキシ、C(O)OH、およびC(O)O(C1〜C6アルキル)の中から選択される置換基で置換されたアルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、H、(置換もしくは非置換のアルキル)または(置換もしくは非置換のシクロアルキル)であり、
R12は、HまたはL3-X-L4-G1であり、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G1は、テトラゾリル、ハロゲン、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される]、
あるいはその活性な代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。
【００２５】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Zは、C(R1)2[C(R2)2]nまたは[C(R2)2]nC(R1)2Oである。
【００２６】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、OH、-OR3b、-CN、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L1は、結合である。
【００２７】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Yは、H、-CN、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L1は、結合である。
【００２８】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Yは、H、-CN、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、または-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)である。
【００２９】
さらなるまたは代替の実施形態では、R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または置換もしくは非置換のアルキルである。
【００３０】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R11は、Hである。
【００３１】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R7は、非置換のアルキルである。
【００３２】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R12は、L3-X-L4-G1であり、L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、または(置換もしくは非置換のアリール)であり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R12は、L3-X-L4-G1であり、L3は、(置換もしくは非置換のアリール)であり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合または(置換もしくは非置換のアルキル)である。
【００３３】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、または-NR9C(O)NR9-である。式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Xは、結合、O、-C(=O)、または-C(O)NR9である。
【００３４】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、G1は、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である。
【００３５】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、または-NR9C(O)NR9-であり、L4は、結合または(置換もしくは非置換のアルキル)である。
【００３６】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルから選択される。
【００３７】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R7は、OH、C1〜C6アルコキシ、C(O)OH、およびC(O)O(C1〜C6アルキル)の中から選択される置換基で置換されたアルキルである。
【００３８】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R11は、H、(置換もしくは非置換のアルキル)または(置換もしくは非置換のシクロアルキル)であり、R12は、Hである。
【００３９】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R12は、L3-X-L4-G1であり、L3は、結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、または-NR9C(O)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、G1は、ハロゲン、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)である。
【００４０】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、L3は、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基である。
【００４１】
別の態様では、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる式(H)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物が提供される。
【００４２】
一実施形態では、式(H)は、以下の通りであり
【化３】
2009514959.tif 000005
【００４３】
[式中、
Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1は、-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH、またはNR4bC(=O)NR4bであり、
YまたはZ上の各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-NH、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R4bは、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のベンジル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基から選択され、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である]、
あるいはその活性な代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。
【００４４】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Zは、[C(R2)2]nC(R1)2Oである。
【００４５】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L1-(置換もしくは非置換のアリール)である。
【００４６】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L1-(置換もしくは非置換のアリール)である。
【００４７】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、L1は、-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、またはNR4bC(=O)である。
【００４８】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R6は、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または置換もしくは非置換のアルキルである。
【００４９】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R12は、Hである。
【００５０】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合である。
【００５１】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、G6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)である。式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、G6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のアリール)または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)である。式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である。
【００５２】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のアリール)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、テトラゾリル、または-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)である。式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、L10は、結合、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のアリール)である。
【００５３】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、テトラゾリル、または-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)である。
【００５４】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、L3は、結合である。
【００５５】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、L4は、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である。
【００５６】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Xは、結合である。式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、L4は、置換もしくは非置換のアルキルである。
【００５７】
式(H)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、G1は、H、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である。
【００５８】
本明細書では、様々な変数について上記の基の任意の組合せが企図される。本明細書で提供される化合物の置換基および置換パターンは当業者によって選択され、当技術分野で知られている技術、ならびに本明細書に記載の技術によって合成できる化学的に安定な化合物が提供され得ることを理解されたい。
【００５９】
本明細書の一態様では、以下の中から選択される化合物が提供される。
【００６０】
3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルバモイルメトキシ-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-1);3-[5-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-2);3-[5-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-3);3-[5-((R)-2-アミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-4);3-[5-((S)-2-アミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-5);3-[5-((R)-2-アセチルアミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-6);3-[5-((S)-2-アセチルアミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-7);3-[5-[(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルカルバモイル)-メトキシ]-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-8);3-[5-[(3-アミノ-プロピルカルバモイル)-メトキシ]-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-9);3-{3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-10);3-{3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-11);3-(3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-{2-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(Z)-ヒドロキシイミノ]-エトキシ}-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-12);3-(3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-{2-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(Z)-メトキシイミノ]-エトキシ}-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-13);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルバモイルメトキシ-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-14);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-シアノメトキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-15);3-[5-(ベンジルカルバモイル-メトキシ)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-16);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルボキシメトキシ-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-17);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-18);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルバモイルメトキシ-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-19);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(1-カルバモイル-1-メチル-エトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-イン��ール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-20);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(1-カルボキシ-1-メチル-エトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-21);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-メトキシ-プロポキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-22);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-23);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-24);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-25);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-26);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルバモイルメトキシ-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-27);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-1);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-2);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-シアノ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-3);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-ヨード-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-4);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロプロピルメチル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-5);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-N,N-ジエチル-アセトアミド(化合物2-6);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド(化合物2-7);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-(4-クロロ-ベンジル)-N-ピリジン-3-イル-アセトアミド(化合物2-8);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-シクロプロピル-アセトアミド(化合物2-9);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-ヨード-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-(4-ヨード-ベンジル)-アセトアミド(化合物2-10);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-11);[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸(化合物2-12);[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸エチルエステル(化合物2-13);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物2-14);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物2-15);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-2-オン(化合物2-16);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(化合物3-1);5-{2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,1-ジメチル-エチル}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミン(化合物3-2);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-N-チアゾール-2-イル-プロピオンアミド(化合物3-3);N-{3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオニル}-ホルムアミド(化合物3-4);2-{3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-[2-メチル-2-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-1H-インドール-5-イルオキシメチル}-キノリン(化合物3-5);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-N-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド(化合物3-6);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-N-ピラジン-2-イル-プロピオンアミド(化合物3-7);4-(2-イソブチル-3,5-ジイソプロピル-インドール-1-イルメチル)-安息香酸(化合物4-1);N-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-(2-イソブチル-3,5-ジイソプロピル-インドール-1-イルメチル)-ベンズアミド(化合物4-2);N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(2-イソブチル-3,5-ジイソプロピル-インドール-1-イルメチル)-ベンズアミド(化合物4-3);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸(化合物4-4);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル(化合物4-5);4-[2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸(化合物4-6);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミド(化合物4-7);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物5-1);1-{3-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-アゼチジン-1-イル}-エタノン(化合物5-2);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロプロピルメチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物5-3);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロブチルメチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物5-4);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-N-シクロプロピル-ベンズアミド(化合物5-5);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド(化合物5-6);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イル]-アセトアミド(化合物5-7)。
【００６１】
本明細書の一態様では、本明細書で提供される有効量の化合物および医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００６２】
本明細書の別の態様では、本明細書で提供される治療有効量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の炎症を治療する方法が提供される。
【００６３】
本明細書の一態様では、本明細書に記載される治療有効量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の呼吸器疾患を治療する方法が提供される。本明細書のさらに別の態様では、本明細書に記載される治療有効量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の喘息を治療する方法が提供される。
【００６４】
本明細書の一態様では、本明細書に記載される治療有効量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の心疾患を治療する方法が提供される。
【００６５】
別の態様では、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる、図8、9、10、または11のいずれかに記載の化合物、またはそれらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物が提供される。
【００６６】
別の態様では、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる、表1、2、3、4、または5のいずれかに記載の化合物、またはそれらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物が提供される。
【００６７】
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、および式(H)の前記化合物のいずれかの、さらなるまたは代替の実施形態では、基Yのヘテロ脂環式基は、キノリジン、ダイオキシン、ピペリジン、モルホリン、チアジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、オキサジナノン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、オキシラン、ピロリジン、ピラゾリジン、ジヒドロチオフェノン、イミダゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロフラノン、ジオキソラノン、チアゾリジン、ピペリジノン、テトラヒドロナフィリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロチオフェン、およびチアゼパンから選択することができる。さらなるまたは代替の実施形態では、基Yのヘテロ脂環式基は、
【化４】
2009514959.tif 000006
からなる群から選択することができる。
【００６８】
さらなるまたは代替の実施形態では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤になり得、さらに別のまたは代替の実施形態では、かかる阻害剤は、FLAPに対して選択性がある。さらに別のまたは代替の実施形態では、かかる阻害剤は、FLAP結合アッセイで50μM未満のIC50を有している。
【００６９】
さらなるまたは代替の実施形態では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物は、患者のロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患を治療するために使用される医薬組成物または医薬品に含まれ得る。
【００７０】
別の態様では、炎症状態には、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞、および卒中が含まれる。他の態様では、増殖性障害には、それに限定されるものではないが、癌性および非癌性障害、ならびにそれに限定されるものではないが、皮膚またはリンパ組織が関与するものが含まれる。他の態様では、代謝性疾患には、それに限定されるものではないが、骨の再形成、喪失、または増加が含まれる。別の態様では、かかる状態は医原性であり、ロイコトリエンの増加または異常局在化は、他の療法または内科的もしくは外科的処置によって誘発される恐れがある。
【００７１】
他の態様では、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬品は、5-リポキシゲナーゼの細胞活性化を防止するために使用でき、他の態様では本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬品は、ロイコトリエンの形成を制限するために使用することができる。他の態様では、かかる方法、化合物、医薬組成物、および医薬品は、(a)患者の身体の特定の組織(複数)または身体全体のロイコトリエン濃度を低減し、(b)患者の、例えば5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質または5-リポキシゲナーゼなどのロイコトリエン経路に関与する酵素またはタンパク質の活性を変調し、あるいは(c)(a)および(b)の効果を組み合わせることによって喘息を治療するために、本明細書に開示のFLAP阻害剤を含むことができる。さらに他の態様では、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬品を、他の内科的治療または外科的様式と併用することができる。
【００７２】
一態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のロイコトリエン合成活性を低減/阻害する方法が提供される。
【００７３】
さらなるまたは代替の実施形態では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの「G」基(例えば、G1、G2、G4、G5、G6、G7)は、該分子の物理的および生物学的特性を調整するために使用される任意の基である。このような調整/改変は、分子の酸性度、塩基性度、親油性、溶解度、および他の物理的特性を変調する基を使用して達成される。このような「G」の改変によって変調された物理的および生物学的特性には、ほんの一例として、溶解度、in vivo吸収性、およびin vivo代謝性が含まれる。さらに、in vivo代謝性には、ほんの一例として、in vivo PK特性、オフターゲット活性、cypP450相互作用、薬物-薬物相互作用等に関連する潜在毒性の制御が含まれ得る。さらに、「G」への改変によって、例えば血漿タンパク質および脂質に結合する特異的および非特異的タンパク質の変調、ならびにin vivo組織分布によって、化合物のin vivo有効性を調整することが可能になる。さらに、「G」へのかかる調整/改変によって、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に選択性のある化合物の設計が可能になる。さらなるまたは代替の実施形態では、「G」はL20-Qであり、L20は、酵素開裂可能なリンカーであり、Qは、薬物または親和性部分である。さらなるまたは代替の実施形態では、該薬物には、ほんの一例としてロイコトリエン受容体拮抗薬および抗炎症剤が含まれる。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン受容体拮抗薬には、それに限定されるものではないが、CysLT1/CysLT2二重拮抗薬およびCysLT1拮抗薬が含まれる。さらなるまたは代替の実施形態では、親和性部分によって部位特異結合が可能になり、限定されるものではないが、それには抗体、抗体フラグメント、DNA、RNA、siRNA、およびリガンドが含まれる。
【００７４】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を直接または間接的に変調、ならびに低減および/または阻害する方法が提供される。
【００７５】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、ロイコトリエンの活性を直接または間接的に変調、ならびに低減および/または阻害する方法が提供される。
【００７６】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患を治療する方法が提供される。
【００７７】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、炎症を治療する方法が提供される。
【００７８】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、呼吸器疾患を治療する方法が提供される。この態様のさらなる実施形態では、呼吸器疾患は喘息である。この態様のさらなる実施形態では、呼吸器系疾患には、それに限定されるものではないが、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、アイソカプニック(isocapnic)過換気、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息が含まれる。
【００７９】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法が提供される。この態様のさらなる実施形態では、慢性閉塞性肺疾患には、それに限定されるものではないが、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、ならびに/あるいは気道炎症および嚢胞性線維症が含まれる。
【００８０】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、ある疾患または状態における粘膜からの分泌および/または浮腫の増大を防止する方法が提供される。
【００８１】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を哺乳動物に投与することを含む、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、ならびに卒中を治療する方法が提供される。
【００８２】
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、器官虚血後の器官の再かん流障害および/または内毒素性ショックを治療する方法が提供される。
【００８３】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の血管収縮を低減する方法が提供される。
【００８４】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の血圧上昇を低減または防止する方法が提供される。
【００８５】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球の動員を防止する方法が提供される。
【００８６】
さらなる態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、例として、骨減少、骨粗鬆症、パジェット病、癌、および他の疾患などの疾患または状態を含む異常な骨の再形成、喪失、または増加を防止または治療する方法が提供される。
【００８７】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、眼の炎症、ならびにアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、および乳頭性結膜炎を防止する方法が提供される。
【００８８】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、CNS障害を治療する方法が提供される。CNS障害には、それに限定されるものではないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認識機能障害、片頭痛、末梢神経障害/神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫、および頭部外傷が含まれる。
【００８９】
さらなる態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、癌の治療方法が提供される。癌のタイプには、それに限定されるものではないが、膵臓癌および他の固形腫瘍または血管腫瘍が含まれ得る。
【００９０】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、内毒素性ショックおよび敗血症性ショックを治療する方法が提供される。
【００９１】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、関節リウマチおよび変形性関節炎を治療する方法が提供される。
【００９２】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、GI疾患の増大を防止する方法が提供される。かかる疾患には、ほんの一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎、および胃の運動機能障害が含まれる。
【００９３】
さらなる態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、腎疾患を治療する方法が提供される。かかる疾患には、ほんの一例として、糸球体腎炎、シクロスポリンの腎毒性による腎虚血再かん流が含まれる。
【００９４】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、急性または慢性腎不全を防止または治療する方法が提供される。
【００９５】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、II型糖尿病を治療する方法が提供される。
【００９６】
別の態様では、腎臓の急性腎盂腎炎などの、1つまたは複数の固形臓器または組織内の急性感染症の炎症態様を低減する方法が提供される。
【００９７】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、好酸球の動員または活性化を伴う急性または慢性障害を防止または治療する方法が提供される。
【００９８】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、非ステロイド系抗炎症薬(選択的または非選択的シクロオキシゲナーゼ-1または-2阻害剤を含む)によって生じる消化管の急性または慢性びらん性疾患または運動機能障害を防止または治療する方法が提供される。
【００９９】
さらなる態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、移植臓器または組織の拒絶反応または機能障害を防止または治療する方法が提供される。
【０１００】
別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、皮膚の炎症反応を治療する方法が提供される。かかる皮膚の炎症反応には、例えば、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さ、および瘢痕が含まれる。別の態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を哺乳動物に投与することを含む、皮膚、関節、または他の組織もしくは器官の乾癬病巣を低減する方法が提供される。
【０１０１】
さらなる態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、ほんの一例として間質性膀胱炎を含む膀胱炎を治療する方法が提供される。
【０１０２】
さらなる態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、家族性地中海熱などの代謝性症候群を治療する方法が提供される。
【０１０３】
さらなる態様では、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、肝腎症候群を治療する方法が提供される。
【０１０４】
別の態様では、少なくとも1種のロイコトリエンタンパク質の活性が、疾患または状態の病変および/または症状に寄与する、動物の炎症性疾患または状態を治療するための医薬品の製造に、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物を使用することが提供される。この態様の一実施形態では、ロイコトリエン経路タンパク質は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)である。この態様の別のまたはさらなる実施形態では、炎症性疾患または状態は、呼吸器疾患、心疾患、または増殖性疾患である。
【０１０５】
前記態様のいずれかでは、経腸、非経口、またはその両方で投与が行われ、(a)有効量の該化合物が、哺乳動物に全身投与され、および/または(b)有効量の該化合物が、哺乳動物に経口投与され、および/または(c)有効量の該化合物が、哺乳動物に静脈内投与され、および/または(d)有効量の該化合物が、哺乳動物に吸入投与され、および/または(e)有効量の該化合物が、哺乳動物に経鼻投与され、および/または(f)有効量の該化合物が、哺乳動物に注入投与され、および/または(g)有効量の該化合物が、哺乳動物に局所(経皮)投与され、および/または(h)有効量の該化合物が、哺乳動物に経眼投与され、および/または(i)有効量の該化合物が、哺乳動物に直腸内投与される、さらなる実施形態が提供される。
【０１０６】
前記態様のいずれかでは、哺乳動物がヒトであるさらなる実施形態、ならびに(a)ヒトが、喘息の症状、あるいはアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、アイソカプニック過換気、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、または季節性喘息、または慢性閉塞性肺疾患、または肺高血圧症、または間質性肺線維症からなる群から選択される1つまたは複数の他の状態を有する実施形態が提供される。前記態様のいずれかでは、哺乳動物が肺炎の動物モデルであるさらなる実施形態が提供され、その例は本明細書に記載されている。
【０１０７】
前記態様のいずれかでは、有効量の該化合物を単回投与することを含むさらなる実施形態、ならびに(i)該化合物が1回投与され、(ii)該化合物が、哺乳動物に1日に数回投与され、(iii)頻繁に投与され、あるいは(iv)連続的に投与されるさらなる実施形態が提供される。
【０１０８】
前記態様のいずれかでは、有効量の該化合物を多回投与することを含むさらなる実施形態、ならびに(i)該化合物が単回用量で投与され、(ii)多回投与の間隔が6時間毎であり、(iii)該化合物が8時間毎に哺乳動物に投与されるさらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、該方法には、化合物の投与が一時的に停止され、または投与される化合物の用量が一時的に低減される薬休期間が含まれ、薬休期間が終わると化合物の投与が再開される。薬休期間の長さは、2日〜1年で変わり得る。
【０１０９】
ロイコトリエン依存性疾患または状態の治療を含む前記態様のいずれかでは、少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含むさらなる実施形態が提供され、例えば、抗炎症剤、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの構造を有する異なる化合物、CysLT1受容体拮抗薬、あるいはCysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬を含む各薬剤を、任意の順序で投与することができる。さらなるまたは代替の実施形態では、CysLT1拮抗薬は、モンテルカスト(Singulair(商標):[1-[[1-[3-[2-[(7-クロロ-2-キノリル)]ビニル]フェニル]-3-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-プロピル]スルファニルメチル]シクロプロピル]酢酸)、ザフィルルカスト(Accolate(商標):3-[[2-メトキシ-4-(o-トリルスルホニルカルバモイル)フェニル]メチル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル]アミノギ酸シクロペンチルエステル)、またはプランルカスト(Onon(商標):4-オキソ-8-[p-(4-フェニルブチルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-テトラゾール-5-yl)-4H-1-ベンゾピラン)から選択される。
【０１１０】
さらなるまたは代替の実施形態では、抗炎症剤には、それに限定されるものではないが、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(COX-1および/またはCOX-2)、リポキシゲナーゼ阻害剤などの非ステロイド系抗炎症薬、およびプレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイドが含まれる。さらなるまたは代替の実施形態では、抗炎症剤は、Arthrotec(登録商標)、アサコール、Auralgan(登録商標)、アザルフィジン、デイプロ(Daypro)、エトドラク、ポンスタン、サロファルク、ソル-メドロール、アスピリン、インドメタシン(Indocin(商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(商標))、セレコキシブ(Celebrex(商標))、バルデコキシブ(Bextra(商標))、ジクロフェナク、エトドラク、ケトプロフェン、ロジン(Lodine)、モビック(Mobic)、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、セレストン(Celestone)、プレドニゾン、デルタソン(Deltasone)、または任意のそれらのジェネリック等価物からなる群から選択される。
【０１１１】
癌を含む増殖性障害の治療を含む前記態様のいずれかでは、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグまたは非ペグ)、ベバシツマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどのプラチナベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、あるいはホルモンを含む薬剤のクラス(抗エストロゲン、抗アンドロゲン、またはゴナドトロピン放出ホルモン類似体、αインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む、かかる治療によって誘発される徴候または症状を治療するための薬剤からなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含む、さらなる実施形態が提供される。
【０１１２】
移植臓器または組織または細胞の治療を含む前記態様のいずれかでは、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロフォスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ(dacluzimab)、ミコフェノレートモフェチル(mycophenolate mofetil)、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、またはサイモグロブリンからなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含む、さらなる実施形態が提供される。
【０１１３】
間質性膀胱炎の治療を含む前記態様のいずれかでは、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ、およびペントサンポリ硫酸から選択される少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含む、さらなる実施形態が提供される。
【０１１４】
骨の障害の治療を含む前記態様のいずれかでは、ミネラル、ビタミン、ビスフォスフォネート、アナボリックステロイド、副甲状腺ホルモンまたは類似体、およびカテプシンK阻害剤ドロナビノールからなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含むさらなる実施形態が提供される。
【０１１５】
炎症の防止または治療を含む前記態様のいずれかでは、(a)哺乳動物の炎症をモニターし、(b)哺乳動物の気管支収縮を測定し、(c)哺乳動物の好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球および/またはリンパ球の動員を測定し、(d)哺乳動物の粘膜からの分泌をモニターし、(e)哺乳動物の粘膜の浮腫を測定し、(e)哺乳動物のカルシウムイオノフォア障害の血液中のLTB4濃度を測定し、(f)哺乳動物の尿中排出量のLTE4濃度を測定し、または(g)LTB4、LTC4、Il-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、Il-4、Il-13などのロイコトリエン誘発性炎症バイオマーカーを測定することによって患者を同定することを含む、さらなる実施形態が提供される。
【０１１６】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止または治療を含む前記態様のいずれかでは、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプをスクリーニングすることによって患者を同定することを含むさらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子であり、別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)ハプロタイプである。
【０１１７】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止または治療を含む前記態様のいずれかでは、
i)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカー、または
ii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答、または
iii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーおよびロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答
について患者をモニターすることによって患者を同定することを含む、さらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。
【０１１８】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止または治療を含む前記態様のいずれかでは、
i)少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPおよび/またはイントロンまたはエキソン位置にSNPを含むハプロタイプについて患者をスクリーニングし、または
ii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターし、または
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターする
ことによって患者を同定することを含む、さらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。
【０１１９】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止または治療を含む前記態様のいずれかでは、
i)少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、
ii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターすること、
の少なくとも2つによって患者を同定することを含むさらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。
【０１２０】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止または治療を含む前記態様のいずれかでは、
i)少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、および
ii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、および
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターすること、
によって患者を同定することを含むさらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。
【０１２１】
別の態様では、
i)少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、および
ii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、および
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターすること、
によって得られる情報を使用して同定された患者に、有効量のFLAPモジュレータを投与することを含む、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止または治療が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、FLAPモジュレータは、FLAP阻害剤である。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。さらなるまたは代替の実施形態では、3つの診断方法から得られた情報は、その情報を分析してFLAPモジュレータを用いた治療を必要とする患者、治療レジメン、および使用するFLAPモジュレータのタイプを同定するアルゴリズムにおいて使用することができる。
【０１２２】
前記態様のいずれかでは、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態には、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、および内毒素性ショックが含まれる。
【０１２３】
特定の化学用語
別段の記載がない限り、明細書および特許請求の範囲を含み、本出願で使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」には、その内容が明確に定められない限り、複数の指示対象が含まれることに留意する必要がある。標準の化学用語の定義は、Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000) and B(2001),Plenum Press,New Yorkを含む参考文献に見ることができる。別段の指定がない限り、当業者に周知の質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、および薬理学の通常の方法が使用される。本明細書では、「または」の使用は、別段指定されない限り「および/または」を意味する。さらに、「含む」ならびに「含めた」および「含まれる」などの他の形の使用は、限定的なものではない。
【０１２４】
「アルコキシ」基は、(アルキル)O-基を指し、アルキルは、以下に定義される通りである。
【０１２５】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、「飽和アルキル」基であってよく、それはアルケンまたはアルキン部分を含有していないことを意味する。アルキル部分は、「不飽和アルキル」部分であってもよく、それは少なくとも1つのアルケンまたはアルキン部分を含有することを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であっても不飽和であっても、分岐鎖、直鎖、または環式であってよい。
【０１２６】
「アルキル」部分は、1〜10個の炭素原子を有することができる(本明細書ではいかなる場合も、「1〜10」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「1〜10個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、最大10個で10を含む炭素原子からなり得ることを意味するが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない場合の用語「アルキル」の存在も包含する)。アルキル基は、1〜5個の炭素原子を有する「低級アルキル」であってもよい。本明細書に記載の化合物のアルキル基は、「C1〜C4アルキル」または類似の名称として表すことができる。ほんの一例として、「C1〜C4アルキル」は、アルキル鎖に1〜4個の炭素原子が存在する、すなわちアルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルからなる群から選択されることを指す。一般的なアルキル基には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。
【０１２７】
「アルキルアミン」という用語は、-N(アルキル)xHy基を指し、xおよびyは、x=1、y=1およびx=2、y=0という群から選択される。x=2の場合、アルキル基は一緒になって、任意選択で環式系を形成することができる。
【０１２８】
「アルケニル」という用語は、アルキル基の最初の2つの原子が芳香族基の一部ではない二重結合を形成しているタイプのアルキル基を指す。すなわち、アルケニル基は、-C(R)=C-R原子で始まり、Rは、同じでも異なっていてもよいアルケニル基の残存部分を指す。アルケニル基の非限定的な例には、-CH=CH、-C(CH3)=CH、-CH=CCH3、および-C(CH3)=CCH3が含まれる。アルケニル部分は、分岐鎖、直鎖、または環式(この場合は「シクロアルケニル」基としても知られている)であってよい。
【０１２９】
「アルキニル」という用語は、アルキル基の最初の2つの原子が三重結合を形成しているタイプのアルキル基を指す。すなわちアルキニル基は、-C≡C-R原子で始まり、Rは、同じでも異なっていてもよいアルキニル基の残存部分を指す。アルキニル基の非限定的な例には、-C≡CH、-C≡CCH3および-C≡CCH2CH3が含まれる。アルキニル部分の「R」部分は、分岐鎖、直鎖、または環式であってよい。
【０１３０】
「アミド」は、式-C(O)NHRまたは-NHC(O)Rを有する化学部分であり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)、およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群から選択される。アミドは、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物に結合し、それによってプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子であり得る。本明細書に記載の化合物の任意のアミンまたはカルボキシル側鎖は、アミド化されていてもよい。このようなアミドを生成するための手順および特定の基は、当業者には知られており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるGreene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdEd.,John Wiley&Sons,New York,NY,1999などの参考文献に容易に見ることができる。
【０１３１】
「芳香族」または「アリール」という用語は、共役π電子系を有する少なくとも1つの環を有し、炭素環式アリール基(例えばフェニル)と、複素環式アリール基(または「ヘテロアリール」もしくは「複素環式芳香族」)(例えばピリジン)の両方を含む芳香族基を指す。この用語は、単環式または縮合環多環式(すなわち、隣接する対になった炭素原子を共有する環)基を含む。「炭素環式」という用語は、1つまたは複数の共有結合した閉じた環構造を含む化合物を指し、その環の主鎖を形成する原子が、すべて炭素原子であることを意味する。したがってその用語は、炭素環式環と、環の主鎖が炭素とは異なる少なくとも1つの原子を含む複素環とを区別するものである。
【０１３２】
「結合」または「単結合」という用語は、結合によって一緒になった原子が、より大きな基礎構造の一部となると考えられている、2つの原子間または2つの部分間の化学結合を指す。
【０１３３】
「シアノ」基は、-CN基を指す。
【０１３４】
「シクロアルキル」という用語は、炭素および水素だけを含有し、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であってよい単環式または多環式基を指す。シクロアルキル基は、3〜10個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の例には、以下の部分が含まれる。
【化５】
2009514959.tif 000007
等。
【０１３５】
「エステル」という用語は、式-COORを有する化学部分を指し、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)、およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群から選択される。本明細書に記載の化合物の任意のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化されていてもよい。このようなエステルを生成するための手順および特定の基は、当業者には知られており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるGreene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdEd.,John Wiley&Sons,New York,NY,1999などの参考文献に容易に見ることができる。「ハロ」あるいは「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【０１３６】
「ハロアルキル」「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、1つもしくは複数のハロ基、またはそれらの組合せで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシ構造を含む。「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含む。
【０１３７】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」という用語は、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含み、それらは、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組合せから選択される1つまたは複数の骨格鎖原子を有する。
【０１３８】
「ヘテロアリール」あるいは「複素環式芳香族」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つまたは複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。N-含有「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合していてもしていなくてもよい。ヘテロアリール基の例には、以下の部分が含まれる。
【化６】
2009514959.tif 000008
等。
【０１３９】
「複素環」という用語は、O、S、およびNからそれぞれ選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環式芳香族およびヘテロ脂環式基を指し、各複素環基は、その環系中に4〜10個の原子を有し、ただし前記基の環は、2つの隣接するOまたはS原子を含まない。非芳香族複素環基には、それらの環系中に4個の原子しか有していない基が含まれるが、芳香族複素環基は、それらの環系中に少なくとも5個の原子を有していなければならない。複素環基には、ベンゾ縮合した環系が含まれる。4員複素環基の例は、アゼチジニル(アゼチジンから誘導される)である。5員複素環基の例は、チアゾリルである。6員複素環基の例はピリジルであり、10員複素環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、およびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリ
ジニルである。上記に列挙した基から誘導される前記基は、それが可能な場合にはC結合またはN結合であってもよい。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロール-1-イル(N結合)またはピロール-3-イル(C結合)であってよい。さらに、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール-1イルもしくはイミダゾール-3-イル(共にN結合)またはイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、もしくはイミダゾール-5-イル(すべてC結合)であってよい。複素環基には、ベンゾ縮合環系およびピロリジン-2-オンなどの1個または2個のオキソ(=O)部分で置換されている環系が含まれる。
【０１４０】
「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基、例えば非芳香族複素環基、を指す。この基は、アリールまたはヘテロアリールで縮合されていてもよい。ヘテロ脂環式基とも呼ばれるヘテロシクロアルキル基の例には、
【化７】
2009514959.tif 000009
2009514959.tif 000010
等が含まれる。ヘテロ脂環式という用語は、それに限定されるものではないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む炭水化物のすべての環の形態も含む。
【０１４１】
「員環」という用語は、いかなる環式構造をも包含し得る。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を意味する。したがって例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン、およびチオピランは、6員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、およびチオフェンは、5員環である。
【０１４２】
「イソシアナート」基は、-NCO基を指す。
【０１４３】
「イソチオシアナート」基は、-NCS基を指す。
【０１４４】
「メルカプチル」基は、(アルキル)S-基を指す。
【０１４５】
「部分」という用語は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学部分はしばしば、分子に埋め込まれた、または添加された化学的存在と認識される。
【０１４６】
「スルフィニル」基は、-S(=O)-Rを指し、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)、およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群から選択される。
【０１４７】
「スルホニル」基は、-S(=O)2-Rを指し、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)、およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群から選択される。
【０１４８】
「チオシアナート」基は、-CNS基を指す。
【０１４９】
「任意選択で置換された」または「置換された」とは、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、およびアミノ、ならびに一置換および二置換のアミノ基、ならびにそれらの保護誘導体から個別および独立に選択される、1つまたは複数の追加の基で置換されていてよいことを意味する。任意選択の置換基の例は、LsRsであってよく、各Lsは、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)から独立に選択され、各Rsは、H、(置換もしくは非置換の低級アルキル)、(置換もしくは非置換の低級シクロアルキル)、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから独立に選択される。上記置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は、当業者に知られており、上記のGreene and Wutsなどの参考文献に見ることができる。
【０１５０】
本明細書で提供される化合物は、1つまたは複数の立体中心を有することができ、各中心は、RまたはS配置で存在してよい。本明細書で提供される化合物には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、エピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物が含まれる。立体異性体は、望むなら当技術分野で知られている方法によって、例えばキラルクロマトグラフィーカラムで立体異性体を分離することによって得ることができる。
【０１５１】
本明細書に記載の方法および製剤は、本明細書に記載の化合物のN-オキシド、結晶型(多形体としても知られる)、または医薬として許容可能な塩、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物を使用することを含む。いくつかの場合、化合物は互変異性体として存在することができる。あらゆる互変異性体が、本明細書で提供される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノール等の医薬として許容可能な溶媒を伴う溶媒和形態で存在することができる。本明細書で提供される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。
【０１５２】
特定の医薬用語
本明細書では、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」という用語は、治療を受ける対象の全般的な健康に、持続的に有害な影響を及ぼさないことを意味する。
【０１５３】
本明細書では、「作動薬」という用語は、別の分子の活性または受容体部位の活性を高める、化合物、薬物、酵素活性剤、またはホルモンモジュレータなどの分子を指す。
【０１５４】
本明細書では、「拮抗薬」という用語は、別の分子の作用または受容体部位の活性を低減または防止する、化合物、薬物、酵素阻害剤、またはホルモンモジュレータなどの分子を指す。
【０１５５】
本明細書では、「喘息」という用語は、原因(内因性、外因性、またはその両方、アレルギー性または非アレルギー性)を問わず、気道の狭窄に関連する肺気流の変化を特徴とする、肺の任意の障害を指す。喘息という用語は、原因を示すために1つまたは複数の形容詞とともに使用されてよい。
【０１５６】
本明細書では、「骨の疾患」という用語は、それに限定されるものではないが、不適切な骨の再形成、喪失、または増加、骨減少、骨軟化症、骨線維症、およびパジェット病を含む骨の疾患または状態を指す[Garcia,"Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in intro and in vivo",J Bone Miner Res.1996;11:1619-27]。
【０１５７】
本明細書では、「心疾患」という用語は、それに限定されるものではないが、不整脈;アテローム性動脈硬化症およびその続発症;狭心症;心筋虚血;心筋梗塞;心室瘤または血管動脈瘤;血管炎、卒中;四肢、器官、または組織の末梢閉塞性動脈疾患;脳、心臓、または他の器官もしくは組織の虚血後の再かん流障害;内毒素性、手術、または外傷性ショック;高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);単一器官または組織に限定される血管異常、炎症、機能不全を含む、心臓または血管あるいはその両方に影響を及ぼす疾患を指す。[Lotzer K et al.,"The 5-lipoxygenase pathway in arterial wall biology and atherosclerosis",Biochim Biophys Acta 2005;1736:30-7;Helgadottir A et al.,"The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke',Nat Genet.2004 Mar;36(3):233-9.Epub 2004 Feb 8;[Heise CE,Evans JF et al.,"Characterization of the human cysteinyl leukotriene 2 receptor",J Biol Chem.2000 Sep 29;275(39):30531-6]。
【０１５８】
本明細書では、「癌」という用語は、制御されない方式で増殖し、いくつかの場合転移(拡大)する傾向のある細胞の異常成長を指す。癌のタイプには、それに限定されるものではないが、固形腫瘍(膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓、または他の内分泌器官(甲状腺)、前立腺、皮膚(メラノーマ)の腫瘍、あるいは血管の腫瘍(白血病など)等)が含まれる[Ding XZ et al.,"A novel anti-pancreatic cancer agent,LY293111",Anticancer Drugs.2005 Jun;16(5):467-73.Review;Chen X et al.,"Overexpression of 5-lipoxygenase in rat and human esophageal adenocarcinoma and inhibitory effects of zileuton and celecoxib on carcinogenesis",Clin Cancer Res.2004 Oct 1;10(19):6703-9]。
【０１５９】
本明細書では、「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取込みを容易にする、相対的に非毒性の化合物または薬剤を指す。
【０１６０】
本明細書では、「同時投与」等の用語は、選択された治療剤の一患者への投与を包含することを意味し、薬剤が同じもしくは異なる投与経路で、または同じもしくは異なる時間に投与される治療レジメンを含むことを企図する。
【０１６１】
本明細書では、「皮膚科疾患」という用語は、皮膚の障害を指す。このような皮膚障害には、それに限定されるものではないが、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、コラーゲナーゼ、接触皮膚炎湿疹、川崎病、酒さ、シューグレンラルソ症候群、じんましんなどの、皮膚の増殖性または炎症性障害が含まれる[Wedi B et al.,"Pathophysiological role of leukotrienes in dermatological diseases:potential therapeutic implications",BioDrugs.2001;15(11):729-43]。
【０１６２】
「希釈剤」という用語は、対象となる化合物を送達の前に希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤は、より安定な環境を提供することができるので、化合物を安定化するためにも使用できる。緩衝液に溶かした塩(pHを調節または維持することもできる)は、それに限定されるものではないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む希釈剤として当技術分野で使用される。
【０１６３】
本明細書では、「有効量」または「治療有効量」という用語は、治療される疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度緩和するのに十分な、投与される薬剤または化合物の量を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因を低減および/または軽減し、あるいは生物系の任意の他の所望の改変をもたらすことができる。例えば、治療上の使用のための「有効量」とは、疾患の症状を臨床的に顕著に低減するために必要とされる、本明細書に開示の化合物を含む組成物の量である。いかなる個体の場合でも、適切な「有効」量は、用量暫増試験などの技術を使用して決定することができる。
【０１６４】
本明細書では、「高める」または「増大する」という用語は、所望の効果を、効能または期間において増大または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を高めることに関して「高める」という用語は、他の治療剤のある系に対する効果を、効能または期間において増大または延長する能力を指す。本明細書では「高める有効量」という用語は、所望の系における他の治療剤の効果を増大するのに適切な量を指す。
【０１６５】
本明細書では、「酵素開裂可能なリンカー」という用語は、1種または複数の酵素によって分解することができる不安定または分解可能な結合を指す。
【０１６６】
本明細書では、「線維症」または「線維化疾患」という用語は、急性または慢性炎症に続き、細胞および/またはコラーゲンの異常蓄積に関連し、それに限定されるものではないが、心臓、腎臓、関節、肺、または皮膚などの個々の器官または組織の線維症を含む状態を指し、特発性肺線維症および潜因性線維化性肺胞炎などの障害が含まれる[Charbeneau RP et al.,"Eicosanoids:mediators and therapeutic targets in fibrotic lung disease",Clin Sci(Lond).2005Jun;108(6):479-91]。
【０１６７】
「医原性」とは、内科的または外科的療法によって生じた、または悪化した、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態、障害、または疾患を意味する。
【０１６８】
「炎症性障害」とは、疼痛(pain)(有害物質の発生および神経刺激による疼痛(dolor))、熱感(血管拡張による熱感)、発赤(redness)(血管拡張および血流増大による発赤(rubor))、腫脹(流体の過度の流入または制限された流出による腫脹)、および機能障害(loss of function)(部分的または完全な、一時的または恒久的であり得る機能障害(functio laesa))の1つまたは複数の徴候を特徴とする疾患または状態を指す。炎症は、多くの形態をとり、それに限定されるものではないが、急性、癒着性、委縮性、カタル性、慢性、肝硬変性、広汎性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、局所性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、形成性、増殖性、繁殖性、偽膜性、化膿性(purulent)、硬化性、漿液形成性、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性(suppurative)、毒性、外傷性、および/または潰瘍性の1つまたは複数である炎症が含まれる。さらに炎症性障害には、それに限定されるものではないが、血管(結節性、側頭動脈炎)、関節(関節炎:結晶性、変形性、乾癬性、反応性、リウマチ性、ライター症候群)、消化管(疾患)、皮膚(皮膚炎)、または多臓器および組織(全身性紅斑性狼瘡)に影響を及ぼすものが含まれる[Harrison's Principles of Internal Medicine,16th Edition,Kasper DL,et al,Editors;McGraw-Hill,publishers]。
【０１６９】
「間質性膀胱炎」という用語は、下腹部不快感、解剖学的異常、感染、毒素、外傷、または腫瘍を原因としない、時に痛みを伴う頻尿を特徴とする障害を指す[Bouchelouche K et al.,"The cysteinyl leukotrine D4 receptor antagonst montelukast for the treatment of interstitial cystitis",J Urol 2001;166:1734]。
【０１７０】
本明細書では、「ロイコトリエン誘発性伝達物質」という用語は、ほんの一例として、LTB4、LTC4、LTE4、システイニルロイコトリエン、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、溶解性の細胞間接着分子(sICAM;溶解性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、ならびにインターロイキン-6(Il-6)、C-反応性タンパク質(CRP)、および血清アミロイドAタンパク質(SAA)などの一般的炎症分子などの細胞のロイコトリエン刺激の産生過剰によって生じ得る、患者において生成され得る分子を指す。
【０１７１】
本明細書では、「ロイコトリエン関連伝達物質」という用語は、ほんの一例として、LTB4、LTC4、LTE4、システイニルロイコトリエン、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、溶解性の細胞間接着分子(sICAM;溶解性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、ならびにインターロイキン-6(Il-6)、C-反応性タンパク質(CRP)、および血清アミロイドAタンパク質(SAA)などの一般的炎症分子などの細胞のロイコトリエン刺激の産生過剰によって生じ得る、患者において生成され得る分子を指す。
【０１７２】
本明細書では、「ロイコトリエン依存性の」という用語は、1種または複数のロイコトリエンなしでは生じない、またはある程度までは生じないであろう状態または障害を指す。
【０１７３】
本明細書では、「ロイコトリエン媒介性の」という用語は、ロイコトリエンなしで生じることがあるが、1種または複数のロイコトリエンの存在下で生じ得る状態または障害を指す。
【０１７４】
本明細書では、「ロイコトリエン反応性の患者」という用語は、ロイコトリエン経路のFLAPハプロタイプの遺伝子型の同定または1種もしくは複数の他の遺伝子の遺伝子型の同定のいずれかによって、ならびに/あるいはほんの一例として、ジレウトン(ジフロ(商標))、モンテルカスト(シングレア(商標))、プランルカスト(オノン(商標))、ザフィルルカスト(アコレート(商標))を含む他のロイコトリエンモジュレータに対する先の陽性臨床反応のいずれかによる患者の表現型の同定によって、ならびに/あるいはロイコトリエンモジュレータ療法に対して好ましく応答する可能性が高い、炎症細胞の過剰ロイコトリエン刺激を示す、それらのロイコトリエン誘発性伝達物質のプロファイルによって同定された患者を指す。
【０１７５】
「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
【０１７６】
本明細書に開示の化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物活性誘導体を指す。本明細書では、「代謝される」という用語は、ある特定の物質が、生物によって変化する過程全体(それに限定されるものではないが、加水分解反応および酵素触媒反応を含む)を指す。したがって、酵素は、ある化合物に特定の構造変化をもたらすことができる。例えば、シトクロムP450は、多様な酸化および還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の変換を触媒する。代謝のさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Edition,McGraw-Hill(1996)から得られる。本明細書に開示の化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および該宿主からの組織サンプルの分析によって、または肝細胞を用いた化合物のin vitroインキュベーションおよび得られた化合物の分析のいずれかによって同定することができる。この方法は、共に当技術分野で周知である。
【０１７７】
本明細書では、「変調する」という用語は、標的と直接的または間接的に相互作用して、ほんの一例として、該標的の活性を高め、該標的の活性を阻害し、該標的の活性を制限し、または該標的の活性を拡張することを含めて、該標的の活性を変えることを意味する。
【０１７８】
本明細書では、「モジュレータ」という用語は、標的と直接的または間接的に相互作用する分子を指す。その相互作用には、それに限定されるものではないが、作動薬および拮抗薬の相互作用が含まれる。
【０１７９】
本明細書では、「神経生成疾患(neurogenerative disease)」または「神経系疾患」という用語は、それに限定されるものではないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、鈍的外傷または外科手術による外傷後に見られるもの(術後の認識機能障害、および脊髄または能幹の損傷を含む)、ならびに変性性椎間板疾患および坐骨神経痛などの障害の神経学的態様を含めた、脳、脊髄、または末梢神経系の構造または機能を変える状態を指す。頭辞語「CNS」は、中枢神経系、すなわち脳および脊髄の障害を指す[Sugaya K,et al.,"New anti-inflammatory treatment strategy in Alzheimer's disease",Jpn J Pharmacol.2000 Feb;82(2):85-94;Yu GL,et al.,"Montelukast,a cysteinyl leukotriene receptor-1 antagonist,dose- and time-dependently protects against focal cerebral ischemia in mice",Pharmacology.2005 Jan;73(1):31-40.Epub 2004 Sep 27;[Zhang WP,et al.,"Neuroprotective effect of ONO-1078,a leukotriene receptor antagonist,on focal cerebral ischemia in rats',Acta Pharmacol Sin.2002 Oct;23(10):871-7]。
【０１８０】
本明細書では、「眼疾患」または「眼の疾患」という用語は、片目または両目、および潜在的には周辺組織にも影響を与える疾患を指す。眼疾患または眼の疾患には、それに限定されるものではないが、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、乳頭性結膜炎が含まれる[Toriyama S.,"Effects of leukotriene B4 receptor antagonist on experimental autoimmune uveoretinitis in rats",Nippon Ganka Gakkai Zasshi.2000 Jun;104(6):396-40;[Chen F,et al.,"Treatment of S antigen uveoretinitis with lopoxygenase and cyclo-oxygenaseinhibitors",Ophthalmic Res.1991;23(2):84-91]。
【０１８１】
本明細書では、「医薬として許容可能な」という用語は、化合物の生物活性または特性を無効にしない、相対的に非毒性の担体または希釈剤などの材料を指し、すなわち該材料は、望ましくない生物学的効果を生じず、またはそれを含む組成物の構成成分のいずれとも有害な形で相互作用することなく個体に投与され得る。
【０１８２】
「医薬として許容可能な塩」という用語は、それが投与される生物に対して顕著な刺激を生じず、化合物の生物活性および特性を無効にしない化合物の製剤を指す。医薬として許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の酸と反応させることによって得られる。医薬として許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩等の塩を形成することによって、あるいは当技術分野で知られている他の方法によって得ることもできる。
【０１８３】
本明細書では、「医薬としての組合せ」という用語は、複数の有効成分の混合または組合せから得られる生成物を意味し、有効成分の固定の組合せおよび固定しない組合せの両方が含まれる。「固定の組合せ」という用語は、有効成分、例えば式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物と助剤の両方が、単一の存在または単回用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。「固定しない組合せ」という用語は、有効成分、例えば式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物と助剤が、特定の時間制限を介入することなく同時に、平行して、または連続して、別々の存在として患者に投与されるが、このような投与は、患者の体内での2つの化合物の効果的なレベルをもたらすものである。後者は、カクテル療法、例えば3種以上の有効成分の投与にも適用される。
【０１８４】
「医薬組成物」という用語は、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および/または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。それに限定されるものではないが、静脈、経口、エアロゾル、非経口、経眼、経肺、および局所投与を含む、化合物を投与する多数の技術が当技術分野には存在する。
【０１８５】
「プロドラッグ」は、in vivoで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの場合に親薬物よりも投与しやすいことから、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば経口投与によって生体利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物への溶解度が改善されている。限定するものではないが、プロドラッグの一例は、水溶性が可動性にとって有害となる細胞膜中への送達を容易にするために、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後水溶性が有益となる細胞内に入ると活性な存在であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物である。プロドラッグのさらなる例には、ペプチドが代謝されて活性部分を現す酸基に結合した短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)がある。
【０１８６】
本明細書では、「呼吸器疾患」という用語は、鼻、喉、喉頭、気管、気管支、および肺などの、呼吸が関連する器官に影響を与える疾患を指す。呼吸器疾患には、それに限定されるものではないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、アイソカプニック過換気、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、ならびに/あるいは気道炎症および嚢胞性線維症、ならびに低酸素症が含まれる[Evans JF,"The Cysteinyl Leukotriene(CysLT) Pathway in Allergic Rhinitis",Allergology International 2005;54:187-90);Kemp JP.,"Leukotriene receptor antagonists for the treatment of asthma",IDrugs.2000 Apr;3(4):430-41;Riccioni G,et al.,"Effect of the two different leukotriene receptor antagonists,montelukast and zafirlukast,on quality of life:a 12-week randomized study",Allergy Asthma Proc.2004 Nov-Dec;25(6):445-8]。
【０１８７】
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、それに限定されるものではないが、哺乳動物のクラスであるヒト、ヒトではない霊長類、例えばチンパンジーならびに他の大型および小型の類人猿種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの家庭用動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験用動物等の任意の一員が含まれる。非哺乳動物の例には、それに限定されるものではないが、鳥、魚等が含まれる。本明細書で提供される方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０１８８】
本明細書では、「治療する」、「治療している」、または「治療」という用語には、防止および/または治療上、疾患または状態の症状を軽減、減少、または改善すること、さらなる症状を防止すること、症状の根本にある代謝の原因を改善または防止すること、疾患または状態を阻害すること、例えば疾患または状態の進行を止めること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態を退縮させること、疾患または状態によって生じる状態を緩和すること、あるいは疾患または状態の症状を止めることが含まれる。
【０１８９】
本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。しかし、詳細な説明および特定の実施例は特定の実施形態を示してはいるが、例示的なものに過ぎず、本発明の精神および範囲における様々な変形および改変が、この詳細な説明から当業者にとって明らかとなろう。特許、特許出願、および刊行物を含む、本明細書に引用されるすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９０】
例示的生物活性
ロイコトリエン(LT)は、細胞膜からのアラキドン酸の放出、ならびに5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4分解酵素、およびLTC4シンターゼの作用によるロイコトリエンへの変換によって生成される強力な収縮性および炎症性伝達物質である。ロイコトリエン合成経路、または5-リポキシゲナーゼ経路は、アラキドン酸がロイコトリエンLTB4、またはシステイニルロイコトリエン、LTC4、LTD4、およびLTE4に変換される一連の酵素反応を含む。その経路は主に核膜で生じるものであり、文献に記載されている。例えば、Wood,JW et al,J.Exp.Med.,178:1935-1946,1993;Peters-Golden,Am.J.Respir.Crit.Care Med.157:S227-S232,1998;Drazen,et al.,ed.Five-Lipoxygenase Products in Asthma,Lung Biology in Health and Disease Series,Vol.120,Chs.1,2,and 7,Marcel Dekker,Inc.NY,1998参照。ロイコトリエン合成経路に関与するタンパク質成分には、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4分解酵素、およびLTC4シンターゼが含まれる。ロイコトリエンの合成は、例えばSamuelsson等による文献、Science,220,568-575,1983;Peters-Golden,"Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway"Am J Respir Crit Care Med 157:S227-S232(1998)に記載されている。ロイコトリエンは、好酸球、好中球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ、単球、およびマスト細胞を含む様々な細胞によって、アラキドン酸から直接合成される。例えば活性好中球からの過剰のLTA4は、細胞間経路によって細胞に入ることができる。体内の殆どの細胞は、LTA4分解酵素を有しており、したがってLTB4を生成することができる。血小板および内皮細胞はLTC4シンターゼを有しており、したがって細胞間経路によってLTA4が提供される場合、LTC4を生成することができる。
【０１９１】
アラキドン酸は、ポリ不飽和脂肪酸であり、主に身体の細胞膜に存在している。細胞外部からの炎症性刺激がもたらされる際、カルシウムが放出され、ホスホリパーゼA2(PLA2)および5-LOに結合する。細胞活性化の結果、細胞質からのPLA2および5-LOが、小胞体および/または核膜に転移し、そこでFLAPの存在下、放出されたアラキドン酸が、5-HPETE中間体を介してエポキシドLTA4に変換される。細胞型に依存して、LTA4は、核結合LTC4シンターゼによってLTC4に直ちに変換され、または細胞質LTA4分解酵素の作用によってLTB4に変換され得る。LTB4は、未特性化の輸送体によって細胞から輸出され、2つのGタンパク質結合受容体(GPCR)、すなわちBLT1RまたはBLT2Rの一方との高親和性結合によって、他の細胞またはそれが生成される細胞を活性化することができる。LTC4は、MRP-1アニオンポンプを介して血液から輸送され、γ-グルタミルトランスペプチターゼの作用によって急速にLTD4に変換され、次いでLTD4は、ジペプチダーゼの作用によってLTE4に変換される。LTC4、LTD4、およびLTE4は、システイニルロイコトリエン(または以前はアナフィキラシーの遅反応性物質SRS-A)と総称される。システイニルロイコトリエンは、2つのGPCR、すなわちCysLT1RまたはCysLT2Rの一方との高親和性結合によって、他の細胞またはそれらが生成される細胞を活性化する。CysLT1受容体は、ヒト気道好酸球、好中球、マクロファージ、マスト細胞、B-リンパ球、および平滑筋に見られ、気管支収縮を誘発する。Zhu et al,Am J Respir Cell Mol Biol Epub Aug 25(2005)。CysLT2受容体は、ヒト気道好酸球、マクロファージ、マスト細胞、ヒト肺血管系に位置している。Figueroa et al,Clin Exp Allergy 33:1380-1388(2003)。
【０１９２】
疾患または状態へのロイコトリエンの関与
疾患へのロイコトリエンの関与は、文献に詳説されている。例えば、Busse,Clin.Exp.Allergy 26:868-79,1996;O'Byrne,Chest 111(Supp.2):27S-34S,1977;Sheftell,F.D.,et al.,Headache,40:158-163,2000;Klickstein et al.,J.Clin.Invest.,66:1166-1170,1950;Davidson et al.,Ann.Rheum.Dis.,42:677-679,1983参照。ロイコトリエンは、ヒトの皮膚に著しい炎症反応を生じる。ヒトの疾患へのロイコトリエンの関与についての証拠は、乾癬に見られ、ロイコトリエンは乾癬病巣内で検出されている(Kragballe et al.,Arch.Dermatol.,119:548-552,1983)。
【０１９３】
例えば、炎症反応は、局所血管の3つのタイプの変化を反映することが示唆されている。第1の変化は、血管径の増大であり、これによって局所血流が増大し、体温、発赤が高まり、特に小血管の表面に沿って血流の速度が低下する。第2の変化は、血管内皮細胞を活性化して、循環白血球の結合を促進する接着分子を発現することである。血流の速度低下および誘発された接着分子の組合せによって、白血球が内皮に接着し、組織内に移動することができるが、これは血管外遊出として知られている過程である。これらの変化は、活性マクロファージにより生成されたサイトカインおよびロイコトリエンによって開始する。炎症が始まると、感染部位に引き付けられる最初の細胞は、一般に好中球である。それに単球が続き、それがより多くの組織マクロファージに分化する。炎症の後半段階では、好酸球およびリンパ球などの他の白血球も、感染部位に入る。局所血管における第3の主要な変化は、血管透過性の増大である。血管壁内皮細胞は、互いに密着しないで分離し、血液から流体およびタンパク質を排出し、それらを組織に局所蓄積させる(Janeway,et al.,Immunobiology:the immune system in health and disease,5th ed.,Garland Publishing,New York,2001参照)。
【０１９４】
LTB4によって、摘出器官および肺実質の比較的弱い収縮が生じ、これらの収縮はシクロオキシゲナーゼの阻害によって一部阻止されるが、このことは、この収縮がプロスタグランジンの放出に続発することを示唆するものである。しかし、LTB4は、好酸球およびマスト細胞の前駆細胞に対する強力な走化性物質であることが示されており、LTB4受容体BLT1-/-ノックアウトマウスは、好酸球性炎症およびT-cell媒介アレルギー性気道過敏症から保護される。Miyahara et al.J Immunol 174:4979-4784;(Weller et al.J Exp Med 201:1961-1971(2005)。
【０１９５】
ロイコトリエンC4およびD4は、強力な平滑筋収縮剤であり、ヒトを含む多様な種の気管支収縮を促進する(Dahlen et al.,Nature,288:484-486,1980)。これらの化合物は、深刻な血行力学的効果を有しており、冠状動脈血管を収縮し、心臓の拍出効率を低下させる(Marone et al.,in Biology of Leukotrienes,ed.By R.Levi and R.D.Krell,Ann.New York Acad.Sci.524:321-333,1988)。ロイコトリエンは血管収縮剤としても作用するが、異なる血管床によって顕著な差がある。ロイコトリエンは、心筋虚血後の心臓再かん流障害に寄与することを示唆する報告がある。(Barst and Mullane,Eur.J.Pharmacol.,114:383-387,1985;Sasaki et al.,Cardiovasc.Res.,22:142-148,1988)。LTC4およびLTD4は、CysLT2受容体および場合によっては他の未定義のCysLT受容体の活性化を介して、恐らくは血管内皮細胞の退縮を促進することによって、血管透過性を直接増大する[Lotzer et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:e32-36.(2003)]。LTB4は、2種のアテローム性動脈硬化症のマウスモデル、すなわち低密度受容体リポタンパク質受容体欠乏の(LDLr-/-)マウスと、アポリポタンパク質E-欠乏の(ApoE-/-)マウスにおけるアテローム性動脈硬化症の進行を増大する(Aiello et al,Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:443-449(2002);Subbarao et al,Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:369-375(2004);Heller et al.Circulation 112:578-586(2005)。LTB4は、アテローム性動脈硬化症を進行させる公知の促進剤であるヒト単球走化性タンパク質(MCP-1)を増大することも示されている(Huang et al.Aterioscler Thromb Vasc Biol 24:1783-1788(2004)。
【０１９６】
FLAPは、5-リポキシゲナーゼと連携してロイコトリエンの合成経路の第1ステップを行うため、ロイコトリエン合成経路におけるFLAPの役割は重要である。したがってロイコトリエン合成経路には、例えば血管障害および炎症性障害、増殖性疾患、ならびに非癌性障害を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の治療に有用な化合物のいくつかの標的が設けられる。
【０１９７】
本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬品を使用して治療されるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態には、それに限定されるものではないが、骨疾患および障害、心臓疾患および障害、炎症性疾患および障害、皮膚疾患および障害、眼疾患および障害、癌性および他の増殖性疾患および障害、呼吸器疾患および障害、ならびに非癌性障害が含まれる。
【０１９８】
治療選択肢
ロイコトリエンは、喘息患者の気道の炎症に寄与することが知られている。モンテルカスト(シングレア(商標))などのCysLT1受容体拮抗薬は、喘息およびアレルギー性鼻炎に有効であることが示されている[Reiss et al.Arch Intern Med 158:1213-1220(1998);Phillip et al.Clin Exp Allergy 32:1020-1028(2002)]。CysLT1R拮抗薬プランルカスト(オノン(商標))およびザフィルルカスト(アコレート(商標))も、喘息に有効であることが示されている。
【０１９９】
喘息への有効性が示されている5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジレウトン(ジフロ(商標))を含むいくつかの薬物は、ロイコトリエン形成を阻害するように設計されている。Israel et al.Ann Intern Med 119:1059-1066(1993)。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ZD2138は、アスピリン誘発性喘息から生じるFEV1低下の阻害に有効性を示した。Nasser et al,Thorax,49;749-756(1994)。以下のロイコトリエン合成阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特定の阻害剤MK-0591(Brideau,et al.,Ca.J.Physiol.Pharmacol.70:799-807(1992))、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特定の阻害剤MK-886(Friedman et al.Am Rev Respir Dis.,147:839-844(1993))、および5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特定の阻害剤BAY X1005(Fructmann et al,Agents Actions 38:188-195(1993))は、喘息に有効性を示した。
【０２００】
FLAPの阻害は、血管炎症に関与する単球、好中球、および他の細胞からのLTB4を増大するはずであり、したがってアテローム性動脈硬化症の進行を低減する。FLAP阻害剤MK-886は、ブタ頸動脈損傷モデルの血管形成後の血管収縮反応を低減することが示されている。Provost et al.Brit J Pharmacol 123:251-258(1998)。MK-886はまた、内皮損傷のラット光化学モデルにおける大腿動脈内膜過形成を抑制することが示されている。Kondo et al.Thromb Haemost 79:635-639(1998)。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジレウトンは、マウスモデルにおいて腎虚血を低減することが示されている。Nimesh et al.Mol Pharm 66:220-227(2004)。
【０２０１】
FLAPモジュレータは、ほんの一例として、以下を含む様々な疾患または状態の治療に使用されている。(i)炎症(例えば、Leff AR et al.,"Discovery of leukotrienes and the development of antileukotriene agents",Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86(Suppl 1)4-8;Riccioni G,et al.,"Advances in therapy with antileukotriene drugs",Ann Clin Lab Sci.2004,34(4):379-870参照)、(ii)喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、アイソカプニック過換気、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息を含む呼吸器疾患(例えば、Riccioni et al,Ann.Clin.Lab.Sci.,v34,379-387(2004)参照)、(iii)慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、ならびに/あるいは気道炎症および嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患(例えば、Kostikas K et al.,"Leukotriene B4 in exhaled breath condensate and sputum supernatant in patients with COPD and asthma",Chest 2004;127:1553-9参照)、(iv)疾患または状態における粘膜からの分泌および/または浮腫の増大(例えば、Shahab R et al.,"Prostaglandins,leukotrienes,and perennial rhinitis",J Laryngol Otol.,2004;118;500-7参照)、(v)血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、ならびに卒中(例えば、Jala et al,Trends in Immunol.,v25,315-322(2004)およびMehrabian et al,Curr.Opin.Lipidol.,v14,447-457(2003)参照)、(vi)器官虚血後の器官の再かん流障害および/または内毒素性ショックの低減(例えば、Matsui N,et al.,"Protective effect of the 5-lypoxygenase inhibitor ardisiaquinone A on hepatic ischemia-reperfusion injury in rats",Planta Med.2005 Aug;71(8):717-20参照)、(vii)血管収縮の低減(例えば、Stanke-Labesque F et al.,"Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats",Br J Pharmacol.2003 Sep;140(1):186-94参照)、(viii)血圧上昇の低下または防止(例えば、Stanke-Labesque F et al.,"Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats",Br J Pharmacol.2003 Sep;140(1):186-94、およびWalch L,et al.,"Pharmacological evidence for a novel cysteinyl-leukotriene receptor subtype in human pulmonary artery smooth muscle",Br J Pharmacol.2002 Dec;137(8):1339-45参照)、(ix)好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球の動員の防止(例えば、Miyahara N,et al.,"Leukotriene B4 receptor-1 is essential for allergen-mediated recruitment of CD8+ T cells and airway hyperresponsiveness",Immunol.2005 Apr15;174(8):4979-84参照)、(x)骨減少、骨粗鬆症、パジェット病、癌、および他の疾患を含む異常な骨の再形成、喪失、または増加(例えば、Anderson GI,et al.,"Inhibition of leukotriene function can modulate particulate-induced changes in bone cell differentiation and activity",Biomed Mater Res.2001;58(4):406-140参照)、(xi)眼の炎症、ならびにアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、および乳頭性結膜炎(例えば、Lambiase et al,Arch.Opthalmol.,v121,615-620(2003)参照)、(xii)それに限定されるものではないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認識機能障害、片頭痛を含むCNS障害(例えば、de Souza Carvalho D,et al.,"Asthma plus migraine in childhood and adolescence:prophylactic benefits with leukotriene receptor antagonist",Headache.2002 Nov-Dec;42(10):1044-7;Sheftell F,et al.,"Montelukast in the prophylaxis of migraine:a potential role for leukotriene modifiers",Headache.2000 Feb;40(2):158-63参照)、(xiii)末梢神経障害/神経因性疼痛、脊髄損傷(例えば、Akpek EA,et al.,"A study of adenosine treatment in experimental acute spinal cord injury.Effect on arach
idonic acid metabolites",Spine.1999 Jan 15;24(2):128-32参照)、脳浮腫および頭部外傷、(xiv)それに限定されるものではないが、膵臓癌および他の固形腫瘍または血管腫瘍を含む癌(例えば、Poff and Balazy,Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy,v3,19-33(2004)およびSteele et al,Cancer Epidemiology&Prevention,v8,467-483(1999)参照)、(xv)内毒素性ショックおよび敗血症性ショック(例えば、Leite MS,et al.,"Mechanisms of increased survival after lipopolysaccharide-induced endotoxic shock in mice consuming olive oil-enriched diet",Shock.2005 Feb;23(2):173-8参照)、(xvi)関節リウマチおよび変形性関節炎(例えば、Alten R,et al.,"Inhibition of leukotriene B4-induced CD11B/CD18(Mac-1)expression by BIIL 284,a new long acting LTB4 receptor antagonist,in patients with rheumatoid arthritis",Ann Rheum Dis.2004 Feb;63(2):170-6参照)、(xvii)ほんの一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎、および胃の運動機能障害を含むGI疾患の増大の防止(例えば、Gyomber et al,J Gastroenterol Hepatol.,v11,922-927(1996);Quack I et al BMC Gastroenterol v18,24(2005);Cuzzocrea S,et al.,"5-Lypoxygenase modulates colitis through the regulation of adhesion molecule expression and neutrophil migration",Lab Invest.2005 Jun;85(6):808-22参照)、(xviii)ほんの一例として、糸球体腎炎、シクロスポリンの腎毒性による腎虚血再かん流を含む腎疾患(例えば、Guasch et al Kidney Int.,v56,261-267;Butterly et al,v 57,2586-2593(2000);Guasch A et al."MK-591 acutely restores glomerular size selectivity and reduces proteinuria in human glomerulonephritis",Kidney Int.1999;56:261-7;Butterly DW et al."A role for leukotrienes in cyclosporine nephrotoxicity",Kidney Int.2000;57:2586-93参照)、(xix)急性または慢性腎不全の防止または治療(例えば、Maccarrone M,et al.,"Activation of 5-lypoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients",J Am Soc Nephrol.1999;10:1991-6参照)、(xx)II型糖尿病(例えば、Valdivielso et al,v16,85-94(2003)参照)、(xxi)腎臓の急性腎盂腎炎などの、1つまたは複数の固形臓器または組織内の急性感染症の炎症態様の低減(例えば、Tardif M,et al.,L-651,392,"A potent leukotriene inhibitor,controls inflammatory process in Escherichia coli pyelonephritis",Antimicrob Agents Chemother.1994 Jul;38(7):1555-60参照)、(xxii)好酸球の動員または活性化を伴う急性または慢性障害の防止または治療(例えば、Quack I,et al."Eosinophilic gastroenteritis in a young girl-long term remission under monteluka
st",BMC Gastroenterol.,2005;5:24参照)、(xxiii)非ステロイド系抗炎症薬(選択的または非選択的シクロオキシゲナーゼ-1または-2阻害剤を含む)によって生じる消化管の急性または慢性びらん性疾患または運動機能障害の防止または治療(例えば、Marusova IB,et al.,"Potential gastroprotective effect of a CysLT1 receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesions of the rat stomach mucosa",Eksp Klin Farmakol,2002;65:16-8およびGyomber E,et al.,"Effect of lypoxygenase inhibitors and leukotriene antagonists on acute and chronic gastric haemorrhagic mucosal lesions in ulcer models in the rat",J.Gastroenterol.Hepatol.,1996,11,922-7)およびMartin St et al.,"Gastric motor dysfunction: is eosinophilic mural gastritis a causative factor?",Eur J Gastroenterol.Hepatol.,2005,17:983-6参照)、(xxiv)II型糖尿病の治療(例えば、Valdivielso JM,et al.,"Inhibition of 5-lypoxygenase activating protein decreases proteinuria in diabetic rats",J Nephrol.2003 Jan-Feb;16(1):85-94;Parlapiano C,et al.,"The relationship between glycated hemoglobin and polymorphonuclear leukocyte leukotriene B4 release in people with diabetes mellitus",Diabetes Res Clin Pract.1999 Oct;46(1):43-5参照)、(xxv)ほんの一例として、家族性地中海熱を含む代謝性症候群の治療(例えば、Bentancur AG,et al.,"Urine leukotriene B4 in familial Mediterranean fever",Clin Exp Rheumatol.2004 Jul-Aug;22(4 Suppl 34):S56-8参照)、ならびに(xxvi)肝腎症候群の治療(例えば、Capella GL.,"Anti-leukotriene drugs in the prevention and treatment of hepatorenal syndrome",Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.2003 Apr;68(4):263-5参照)。
【０２０２】
FLAPのいくつかの阻害剤が記載されている(Gillard et al,Can.J.Physiol.Pharmacol.,67,456-464,1989;Evans et al,Molecular Pharmacol.,40,22-27,1991;Brideau et al,Can.J.Physiol.Pharmacol.,Musser et al,J.Med.Chem.,35,2501-2524,1992;Steinhilber,Curr.Med.Chem.6(1):71-85,1999;Riendeau,Bioorg Med Chem Lett.,15(14):3352-5,2005;Flamand,et al.,Mol.Pharmacol.62(2):250-6,2002;Folco,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.161(2 Pt 2):S112-6,2000;Hakonarson,JAMA,293(18):2245-56,2005)。
【０２０３】
ロイコトリエン合成経路阻害剤の同定
単独でも他の薬剤との組合せでも有効であり、マイナスの副作用が最小限に抑えられた新規FLAP阻害剤の開発および試験は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の治療にとって有益となるはずである。本明細書に記載のロイコトリエン合成経路の阻害剤は、ロイコトリエンの形成を防止または低減する経路のいずれかのステップを標的にすることができる。このようなロイコトリエン合成阻害剤は、例えば、FLAPまたは5-LOのレベルで阻害することができ、したがって、ロイコトリエン経路における様々な生成物の形成を最小限に抑え、それによって細胞内で利用可能なこのような化合物の量が低減される。ロイコトリエン合成阻害剤は、ロイコトリエン合成経路におけるそれらのタンパク質結合能に基づいて同定することができる。例えば、FLAP阻害剤は、FLAPへのそれらの結合性に基づいて同定することができる。
【０２０４】
化合物
式(A)の化合物
式(A)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物は、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる。
【０２０５】
一態様では、本明細書で提供される化合物は、以下に従う式(A)の構造を有する
【化８】
2009514959.tif 000011
【０２０６】
[式中、
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、
(i)L3-X-L4-G1(式中、
L3は、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)、
(ii)L3-X-L4-G2(式中、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G2は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG2は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、あるいは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される、
(iii)L3-X-L4-G3(式中、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
L4は、(置換もしくは非置換のアルケニル)または(置換もしくは非置換のアルキニル)であり、
G3は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG3は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)、
または(iv)L3-X-L4-G4(式中、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G4は、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-、または-OC(O)であり、
あるいはG4は、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG4は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)
から選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、
G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]。
【０２０７】
代替のまたはさらなる態様では、本明細書で提供される化合物は、以下に従う式(A)の構造を有する
【化９】
2009514959.tif 000012
【０２０８】
[式中、Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、
mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、
(i)L3-X-L4-G1(式中、L3は、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される、
(ii)L3-X-L4-G2(式中、L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、G2は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG2は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される、
(iii)L3-X-L4-G3(式中、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、L4は、(置換もしくは非置換のアルケニル)または(置換もしくは非置換のアルキニル)であり、G3は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG3は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される、
または(iv)L3-X-L4-G4(式中、L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、G4は、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-、または-OC(O)であり、あるいはG4は、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG4は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)
から選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]。
【０２０９】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Zは、[C(R2)2]nC(R1)2Oである。
【０２１０】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-置換もしくは非置換のアリールである。式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-置換もしくは非置換のヘテロアリールである。式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基である。式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、または-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2である。
【０２１１】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R6は、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)であり、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)である。
【０２１２】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R7は、L3-X-L4-G1であり、L3は、置換もしくは非置換のアルキルであり、Xは、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR8C(O)、-C(O)NR8、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR8-、-NR8S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR8-、-NR8C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、G1は、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される。さらなるまたは代替の実施形態では、G1は、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8である。さらなるまたは代替の実施形態では、Xは、結合、-O-、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)、または-C(=O)NHである。
【０２１３】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R11は、L7-L10-W-G7である。さらなるまたは代替の実施形態では、Wは、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)である。
【０２１４】
式(A)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R12は、またはL8-L9-R13であり、L8は、結合または(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)であり、L9は、結合、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、または-C(O)NHであり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である。
【０２１５】
本明細書では、様々な変数について上記の基の任意の組合せが企図される。本明細書で提供される化合物の置換基および置換パターンは当業者によって選択され、当技術分野で知られている技術、ならびに本明細書に記載の技術によって合成できる化学的に安定な化合物が提供され得ることを理解されたい。
【０２１６】
式(B)の化合物
式(B)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物は、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる。
【０２１７】
一態様では、本明細書で提供される化合物は、以下に従う式(B)の構造を有する
【化１０】
2009514959.tif 000013
【０２１８】
[式中、
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される]。
【０２１９】
別のまたは代替の態様では、本明細書で提供される化合物は、以下に従う式(B)の構造を有する
【化１１】
2009514959.tif 000014
【０２２０】
[式中、Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L3-X-L4-G1であり、L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される]。
【０２２１】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Zは、[C(R2)2]nC(R1)2Oである。
【０２２２】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-置換もしくは非置換のアリールである。さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基である。さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、または-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2である。
【０２２３】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R6は、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または置換もしくは非置換のアルキルである。
【０２２４】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R11は、L7-L10-W-G7である。さらなるまたは代替の実施形態では、Wは、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)である。
【０２２５】
式(B)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R12は、L3-X-L4-G1であり、L3は、置換もしくは非置換のアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルである。さらなるまたは代替の実施形態では、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8であり、あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8である。さらなるまたは代替の実施形態では、Xは、結合、-O-、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)、または-C(=O)NHである。
【０２２６】
本明細書では、様々な変数について上記の基の任意の組合せが企図される。本明細書で提供される化合物の置換基および置換パターンは当業者によって選択され、当技術分野で知られている技術、ならびに本明細書に記載の技術によって合成できる化学的に安定な化合物が提供され得ることを理解されたい。
【０２２７】
式(C)の化合物
式(C)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物は、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる。
【０２２８】
一態様では、本明細書で提供される化合物は、以下に従う式(C)の構造を有する
【化１２】
2009514959.tif 000015
【０２２９】
[式中、
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、
L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]。
【０２３０】
別の態様では、本明細書で提供される化合物は、以下に従う式(C)の構造を有する
【化１３】
2009514959.tif 000016
【０２３１】
[式中、Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、L10は、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、G6は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]。
【０２３２】
式(C)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Zは、[C(R2)2]nC(R1)2Oである。
【０２３３】
式(C)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-置換もしくは非置換のアリールである。さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基である。さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、または-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2である。
【０２３４】
式(C)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R6は、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または置換もしくは非置換のアルキルである。
【０２３５】
式(C)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R7は、L3-X-L4-G1であり、L3は、置換もしくは非置換のアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルである。さらなるまたは代替の実施形態では、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8であり、あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8である。さらなるまたは代替の実施形態では、Xは、結合、-O-、-CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)、または-C(=O)NHである。
【０２３６】
式(C)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)であり、L10は、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)である。さらなるまたは代替の実施形態では、G6は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)である。さらなるまたは代替の実施形態では、L10は、(置換もしくは非置換のアリール)である。さらなるまたは代替の実施形態では、G6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)である。
【０２３７】
式(C)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)であり、L9は、結合、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、または-C(O)NHであり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である。
【０２３８】
本明細書では、様々な変数について上記の基の任意の組合せが企図される。本明細書で提供される化合物の置換基および置換パターンは当業者によって選択され、当技術分野で知られている技術、ならびに本明細書に記載の技術によって合成できる化学的に安定な化合物が提供され得ることを理解されたい。
【０２３９】
式(D)の化合物
式(D)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物は、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる。
【０２４０】
本明細書の一態様では、以下に従う式(D)の化合物が提供される
【化１４】
2009514959.tif 000017
【０２４１】
[式中、
Zは、-NR1C(O)O-、-NR1C(O)NR1-、-CR1=N-N-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]。
【０２４２】
本明細書のさらなるまたは代替の態様では、以下に従う式(D)の化合物が提供される
【化１５】
2009514959.tif 000018
【０２４３】
[式中、Zは、-NR1C(O)O-、-NR1C(O)NR1-、-CR1=N-N-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]。
【０２４４】
式(D)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Zは、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、または-CH=N-N-である。
【０２４５】
式(D)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-置換もしくは非置換のアリールである。さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基である。さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、または-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2である。
【０２４６】
式(D)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R6は、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または置換もしくは非置換のアルキルである。
【０２４７】
式(D)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R7は、L3-X-L4-G1であり、L3は、置換もしくは非置換のアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルである。さらなるまたは代替の実施形態では、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8であり、あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8である。さらなるまたは代替の実施形態では、Xは、結合、-O-、-CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)、または-C(=O)NHである。
【０２４８】
式(D)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)であり、L10は、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)である。さらなるまたは代替の実施形態では、G6は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)である。さらなるまたは代替の実施形態では、L10は、(置換もしくは非置換のアリール)である。さらなるまたは代替の実施形態では、G6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)である。
【０２４９】
式(D)の化合物のさらなるまたは代替の実施形態では、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)であり、L9は、結合、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、または-C(O)NHであり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC