(57)【要約】  処置を必要とする患者に、夕食前または夕食時にＤＰＰ−IV阻害剤であるビルダグリプチンを投与することにより、グルコース管理を改善するおよび高血糖を有する患者を処置する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高血糖を有する患者の処置方法であって、ビルダグリプチンまたはその塩を、該患者に夕食前または夕食時に投与することを含む、方法。
【請求項２】
高血糖を有する患者にビルダグリプチンまたはその塩を夕食前または夕食時に投与し、当該患者の高血糖を処置するための医薬の製造におけるビルダグリプチンまたはその塩の使用。
【請求項３】
高血糖を有する患者における夜間の肝臓グルコース産生を低下させる方法であって、ビルダグリプチンまたはその塩を、該患者に夕食前または夕食時に投与することを含む、方法。
【請求項４】
高血糖を有する患者にビルダグリプチンまたはその塩を夕食前または夕食時に投与し、当該患者における夜間の肝臓グルコース産生を低下させるための医薬の製造におけるビルダグリプチンまたはその塩の使用。
【請求項５】
患者が２型糖尿病を有する、請求項１から４のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項６】
患者が、基線値ＨｂＡ１ｃ＞８.０％の２型糖尿病を有する、請求項１から５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項７】
２５mgから１００mgまたは５０mgから１００mgのビルダグリプチンまたはその塩を、夕食前または夕食時に投与する、請求項１から６のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項８】
２５mg、５０mgまたは１００mgのビルダグリプチンまたはその塩を、夕食前または夕食時に投与する、請求項１から５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項９】
１００mgの１日量のビルダグリプチンまたはその塩を患者に投与する、請求項１から８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１０】
高血糖を有する患者における夜間の肝臓グルコース産生を低下させる方法であって、少なくとも１００mgのビルダグリプチンまたはその塩を、該患者に、朝食前もしくは朝食時、または昼食前もしくは昼食時に投与する、方法。
【請求項１１】
高血糖を有する患者に少なくとも１００mgのビルダグリプチンまたはその塩を、朝食前もしくは朝食時、または昼食前もしくは昼食時に投与し、該患者における夜間の肝臓グルコース産生を低下させるための医薬の製造におけるビルダグリプチンまたはその塩の使用。
【請求項１２】
患者が２型糖尿病を有する、請求項１０または１１に記載の方法または使用。
【請求項１３】
患者が基線値ＨｂＡ１ｃ＞８.０％の２型糖尿病を有する、請求項１２に記載の方法または使用。
【請求項１４】
１００から１５０mgのビルダグリプチンまたはその塩を、該患者に、朝食前もしくは朝食時、または昼食前もしくは昼食時に投与する、請求項１０から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
１００mgまたは１５０mgのビルダグリプチンまたはその塩を、該患者に、朝食前もしくは朝食時、または昼食前もしくは昼食時に投与する、請求項１０から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
ビルダグリプチンまたはその塩をメトホルミンと組み合わせて投与する、請求項１０から１５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１７】
ビルダグリプチンまたはその塩を２５０mg、５００mg、７５０mg、８５０mgまたは１０００mgのメトホルミンと組み合わせて投与する、請求項１０から１６のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１８】
メトホルミンを夕食時に投与する、請求項１０から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ビルダグリプチンまたはその塩を、夕食の約３０分前に投与する、請求項１から１８のいずれかに記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血糖を有する患者を処置する方法であって、ビルダグリプチン、好ましくは１００mg、５０mgまたは２５mgのビルダグリプチン、またはその塩を、該患者に夕食前または夕食時に投与する方法、または高血糖を有する患者における夜間の肝臓グルコース産生を低下させる方法であって、ビルダグリプチン、好ましくは１００mg、５０mgまたは２５mgのビルダグリプチン、またはその塩を、該患者に夕食前または夕食時に投与する、方法に関する。好ましくは２型糖尿病を有し、かつ基線値糖化ヘモグロビン(ＨｂＡ１ｃ)＞８.０％の患者に対する方法である。
【０００２】
処置する患者は、好ましくは、真性糖尿病、好ましくは非インスリン依存性真性糖尿病またはグルコース代謝障害(ＩＧＭ)、好ましくは耐糖能障害(ＩＧＴ)のような高血糖を有する。
【背景技術】
【０００３】
真性糖尿病は、高血糖により特徴付けられる比較的一般的な障害である。真性糖尿病の基本的な３種、Ｉ型またはインスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、２型または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、およびＡ型インスリン抵抗性がある。Ｉ型または２型糖尿病いずれかの患者は、種々の機構を介して外来性インスリンの影響に非感受性(“インスリン抵抗性”)となり得る。Ａ型インスリン抵抗性は、インスリン受容体遺伝子の変異またはグルコース代謝に必須の受容体後作用部位の欠損のいずれかに由来し得る。糖尿病は、一般に外来性インスリン(とりわけＩ型糖尿病において)、食事制限および運動(とりわけ２型糖尿病において)または両方により制御する。
【０００４】
グルコース代謝障害(ＩＧＭ)は、正常範囲を超えるが、２型真性糖尿病の診断基準に合うほどには高くない血中グルコース濃度により定義される。ＩＧＭの発症率は国毎に異なるが、通常顕性糖尿病より２−３倍頻繁に起こる。最近まで、ＩＧＭの患者は、前糖尿病と思われていたが、いくつかの疫学試験のデータは、ＩＧＭが糖尿病の危険性ならびに心血管罹病率および死亡率の危険性に関して異種性であることを示している。ＩＧＭの対象のうち、約５８％が耐糖能障害(ＩＧＴ)を有し、残りの２９％が空腹時血糖異常(ＩＦＧ)、および１３％が両方の異常(ＩＦＧ／ＩＧＴ)を有する。ＩＧＴは、上昇した食後(食事後)高血糖により特徴付けられ、一方ＩＦＧは、ＡＤＡにより空腹時血糖値を基本に定義されている。
【０００５】
正常糖耐性(ＮＧＴ)、ＩＧＭおよび２型真性糖尿病のカテゴリーは、ＡＤＡ(米国糖尿病協会)により１９９７年に定義された。
【０００６】
高血糖処置のためのＤＰＰ−４阻害剤の使用は、将来有望な新規治療法である。
【０００７】
ＤＰＰ−４阻害剤は、高血糖、例えば２型真性糖尿病の患者の完全な(活性)ＧＬＰ−１およびＧＩＰの食事後血漿濃度を、これらのインクレチンホルモン類を分解し、不活性化する酵素であるＤＰＰ−４を阻害することにより上昇させる。インクレチンホルモン放出が、栄養素摂取に依存するため、ＤＰＰ−４阻害は、空腹状態のＧＬＰ−１またはＧＩＰにほとんど影響しないであろうことが予測される。
【０００８】
ＤＰＰ−４阻害剤の臨床開発中、出願人は、驚くべきことに、低血糖患者の処置のための付加的治療効果を提供できる、治療方法を発見した。
【０００９】
実際、付加的治療効果(例えば薬力学的効果)が、ＤＰＰ−４阻害剤を、患者、好ましくは２型糖尿病でありかつ基線値ＨｂＡ１ｃ＞８.０％の患者に夕食前または夕食時に投与したときに、示すことができる。
【発明の開示】
【００１０】
故に、本発明は、以下に掲げる各態様に関する；
高血糖を有する患者を処置する方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤またはその塩を、該患者に夕食前または夕食時に投与する、方法。
【００１１】
高血糖を有する患者にＤＰＰ−４阻害剤を夕食前または夕食時に投与し、当該患者の高血糖を処置するための医薬の製造のためのＤＰＰ−４阻害剤またはその塩の使用。
【００１２】
高血糖を有する患者における夜間の肝臓グルコース産生を低下させる方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤またはその塩を、該患者に夕食前または夕食時に投与する、方法。
【００１３】
高血糖を有する患者にＤＰＰ−４阻害剤を、該患者に夕食前または夕食時に投与し、該患者における夜間の肝臓グルコース産生を低下させるための医薬の製造のためのＤＰＰ−４阻害剤またはその塩の使用。
【００１４】
−患者が２型糖尿病を有する、または
−患者が基線値ＨｂＡ１ｃ＞８.０％の２型糖尿病を有する、
ここに記載の方法または使用。
【００１５】
−患者がＩＧＴを有する、
ここに記載の方法または使用。
【００１６】
−ＤＰＰ−４阻害剤がビルダグリプチンまたはその塩である、
−２５mgから１００mgまたは５０mgおよび１００mgのビルダグリプチンまたはその塩を、夕食前または夕食時に投与する、または
−２５mg、５０mgまたは１００mgのビルダグリプチンまたはその塩を、夕食前または夕食時に投与する
ここに記載の方法または使用。
【００１７】
２型糖尿病であり、かつ基線値ＨｂＡ１ｃ＞８.０％の患者の処置方法であって、２５mgから１００mgまたは５０mgおよび１００mgのビルダグリプチン(好ましくは２５、５０または１００mgのビルダグリプチン)またはその塩を、該患者に夕食前または夕食時に投与する、方法。
【００１８】
２型糖尿病であり、かつ基線値ＨｂＡ１ｃ＞８.０％の患者の処置用医薬の製造のためのＤＰＰ−４阻害剤またはその塩の使用であって、２５mgから１００mgまたは５０mgおよび１００mgのビルダグリプチン(好ましくは２５、５０または１００mgのビルダグリプチン)またはその塩を、該患者に夕食前または夕食時に投与する、使用。
【００１９】
２型糖尿病であり、かつ基線値ＨｂＡ１ｃ＞８.０％の患者における夜間の肝臓グルコース産生を低下させる方法であって、１００mgから５０mgのビルダグリプチン(好ましくは２５、５０または１００mgのビルダグリプチン)またはその塩を、該患者に夕食前または夕食時に投与する、方法。
【００２０】
２型糖尿病であり、かつ基線値ＨｂＡ１ｃ＞８.０％の患者における夜間の肝臓グルコース産生を低下させるための医薬の製造のためのＤＰＰ−４阻害剤またはその塩の使用であって、２５mgから１００mgまたは５０mgおよび１００mgのビルダグリプチン(好ましくは２５、５０または１００mgのビルダグリプチン)またはその塩を、該患者に夕食前または夕食時に投与する、使用。
【００２１】
１００mgの１日量のビルダグリプチンまたはその塩を患者に投与する、ここに記載の方法または使用。
１日１回投与量の１００mgのビルダグリプチンまたはその塩を患者に投与する、すなわち１００mgを夕食前または夕食時に投与する、ここに記載の方法または使用。
【００２２】
５０mg  ｂｉｄ(１日２回、すなわち１００mg／日)のビルダグリプチンまたはその塩を投与し、そして５０mgを、患者に夕食前または夕食時に投与する、ここに記載の方法または使用。好ましくは最初の５０mgを朝食前(例えば最大１時間前まで、または最大１０分前まで)または朝食時に投与する。
【００２３】
２５mg  ｂｉｄ(１日２回すなわち５０mg／日)のビルダグリプチンまたはその塩を投与し、そして２５mgを、患者に夕食前または夕食時に投与する、ここに記載の方法または使用。好ましくは最初の２５mgを朝食前(例えば最大１時間前まで、または最大１０分前まで)または朝食時に投与する。
【００２４】
ビルダグリプチンまたはその塩を、夕食の約３０分前に投与する、ここに記載の方法または使用。
【００２５】
出願人は、夜間の肝臓グルコース産生が、２型糖尿病、とりわけ基線値ＨｂＡ１ｃ＞８.０％の患者において、少なくとも１００mg投与量のビルダグリプチンまたはその塩を、患者に朝食前もしくは朝食時に、または昼食前もしくは昼食時に投与することにより、低下できることも発見した。
【００２６】
故に、さらなる局面において、本発明は、２型糖尿病、とりわけ基線値ＨｂＡ１ｃ＞８.０％の患者における夜間の肝臓グルコース産生を低下させる方法であって、少なくとも１００mgのビルダグリプチン(好ましくは１００mgから１５０mgまたは１００mgまたは１５０mgの指定投与量のビルダグリプチン)またはその塩を、該患者に、朝食前もしくは朝食時、または昼食前もしくは昼食時に投与する、方法に関する。
【００２７】
故に、さらなる局面において、本発明は、２型糖尿病、とりわけ基線値ＨｂＡ１ｃ＞８.０％の患者における夜間の肝臓グルコース産生を低下させるための医薬の製造のためのビルダグリプチンまたはその塩の使用であって、少なくとも１００mgのビルダグリプチン(好ましくは１００mgから１５０mgまたは１００mgまたは１５０mgの指定投与量のビルダグリプチン)またはその塩を、該患者に、朝食前もしくは朝食時、または昼食前もしくは昼食時に投与する、使用に関する。
【００２８】
ＤＰＰ−４阻害剤をメトホルミンと組み合わせて投与する、ここに記載の方法または使用。好ましくは２５０mg、５００mg、７５０mg、８５０mgまたは１０００mgのメトホルミンと共に。好ましくはメトホルミンもまた夕食前または夕食時に投与する。
【００２９】
用語“ＤＰＰ−IV阻害剤”は、ＤＰＰ−IVおよび機能的に関連する酵素の、例えば、１−１００％阻害のような、阻害を示し、そして基質分子の作用を特異的に残す分子を指すことを意図し、グルカゴン様ペプチド−１、胃阻害ポリペプチド、ペプチドヒスチジンメチオニン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ、および、典型的にアミノ末端から２番目の位置にアラニンまたはプロリン残基を有する他の分子を含むが、これらに限定されない。ＤＰＰ−IV阻害剤での処置は、本明細書の開示と関連する生物学的活性のスペクトルに至る、ペプチド基質の作用時間を延長し、それらの完全な、非分解形態のレベルを増加させる。
【００３０】
ＤＰＰ−IVは、その基質がインスリン分泌性ホルモン類グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)および胃阻害ペプチド(ＧＩＰ)を含むため、グルコース代謝の制御に使用できる。ＧＬＰ−１およびＧＩＰは、その完全な形でのみ活性である；それらのＮ末端の２個のアミノ酸の除去が、それらを不活性にする。ＤＰＰ−IVの合成阻害剤のインビボ投与は、ＧＬＰ−１およびＧＩＰのＮ末端分解を妨げ、これらのホルモン類の高い血漿濃度、増加したインスリン分泌および、それ故に、改善された糖耐性をもたらす。この目的で、化学化合物を、精製したＣＤ２６／ＤＰＰ−IVの酵素活性を阻害するそれらの能力について試験する。簡単に言うと、ＣＤ２６／ＤＰＰ−IVの活性を、合成基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド(Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ)を開裂するそれらの能力についてインビトロで測定する。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡのＤＰＰ−IVによる開裂は、産物ｐ−ニトロアニリド(ｐＮＡ)を遊離させ、その出現速度が、直接酵素活性と比例する。本酵素活性の特異的酵素阻害剤による阻害は、ｐＮＡの産生を減速させる。阻害剤と酵素の相互作用が強いほど、ｐＮＡの産生速度が遅くなる。故に、ｐＮＡ蓄積速度の阻害程度が、酵素阻害の強度の直接の指標である。ｐＮＡの蓄積は分光光度計で測定する。各化合物の阻害定数、Ｋｉを、一定量の酵素と、数種の異なる濃度の阻害剤および基質のインキュベーションにより決定する。
【００３１】
本文脈において“ＤＰＰ−IV阻害剤”はまたＤＰＰ−IV阻害剤の活性代謝物およびプロドラッグのような、その活性代謝物およびプロドラッグを含むことも意図する。“代謝物”は、ＤＰＰ−IV阻害剤が代謝されたときに産生される、ＤＰＰ−IV阻害剤の活性誘導体である。“プロドラッグ”は、ＤＰＰ−IV阻害剤に代謝されるか、またはＤＰＰ−IV阻害剤と同じ代謝物(複数もある)に代謝されるいずれかの化合物である。本文脈において用語“ＤＰＰ−IV阻害剤”はまたその医薬的塩を含むことも意図する。
【００３２】
ＤＰＰ−IV阻害剤は当分野で既知である。以下において、ＤＰＰ−IV阻害剤の代表例を言及する：
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は以下の特許出願に記載されている；ＷＯ０２０５３５４８(とりわけ化合物１００１から１２９３および実施例１から１２４)、ＷＯ０２０６７９１８(とりわけ化合物１０００から１２７８および２００１から２１５９)、ＷＯ０２０６６６２７(とりわけ記載の実施例)、ＷＯ０２／０６８４２０(とりわけ実施例ＩからLXIIIに具体的に挙げられている全ての化合物および記載の対応する類似体、さらに好ましい化合物は、ＩＣ５０を記載する表に記載された２(２８)、２(８８)、２(１１９)、２(１３６))、ＷＯ０２０８３１２８(例えば請求項１から５、とりわけ実施例１から１３および請求項６から１０に記載の化合物)、ＵＳ２００３０９６８４６(とりわけ具体的に記載の化合物)、ＷＯ２００４／０３７１８１(とりわけ実施例１から３３)、ＷＯ０１６８６０３(とりわけ実施例１から１０９の化合物)、ＥＰ１２５８４８０(とりわけ実施例１から６０の化合物)、ＷＯ０１８１３３７(とりわけ実施例１から１１８)、ＷＯ０２０８３１０９(とりわけ実施例１Ａから１Ｄ)、ＷＯ０３０００３２５０(とりわけ実施例１から１６６、最も好ましくは１から８の化合物)、ＷＯ０３０３５０６７(とりわけ実施例に記載の化合物)、ＷＯ０３／０３５０５７(とりわけ実施例に記載の化合物)、ＵＳ２００３２１６４５０(とりわけ実施例１から４５０)、ＷＯ９９／４６２７２(とりわけ請求項１２、１４、１５および１７の化合物)、ＷＯ０１９７８０８(とりわけ請求項２の化合物)、ＷＯ０３００２５５３(とりわけ実施例１から３３の化合物)、ＷＯ０１／３４５９４(とりわけ実施例１から４に記載の化合物)、ＷＯ０２０５１８３６(とりわけ実施例１から７１２)、ＥＰ１２４５５６８(とりわけ実施例１から７、ＥＰ１２５８４７６(とりわけ実施例１から３２)、ＵＳ２００３０８７９５０(とりわけ記載の実施例)、ＷＯ０２／０７６４５０(とりわけ実施例１から１２８)、ＷＯ０３０００１８０(とりわけ実施例１から１６２)、ＷＯ０３０００１８１(とりわけ実施例１から６６)、ＷＯ０３００４４９８(とりわけ実施例１から３３)、ＷＯ０３０２９４２(とりわけ実施例１から６８)、ＵＳ６４８２８４４(とりわけ記載の実施例)、ＷＯ０１５５１０５(とりわけ実施例１および２に挙げられた化合物)、ＷＯ０２０２５６０(とりわけ実施例１から１６６)、ＷＯ０３００４４９６(とりわけ実施例１から１０３)、ＷＯ０３／０２４９６５(とりわけ実施例１から５４)、ＷＯ０３０３７２７(とりわけ実施例１から２０９)、ＷＯ０３６８７５７(とりわけ実施例１から８８)、ＷＯ０３０７４５００(とりわけ実施例１から７２、実施例４.１から４.２３、実施例５.１から５.１０、実施例６.１から６.３０、実施例７.１から７.２３、実施例８.１から８.１０、実施例９.１から９.３０)、ＷＯ０２０３８５４１(とりわけ実施例１から５３)、ＷＯ０２０６２７６４(とりわけ実施例１から２９３、好ましくは実施例９５の化合物、(２−{{３−(アミノメチル)−４−ブトキシ−２−ネオペンチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリニル}オキシ}アセトアミドヒドロクロライド))、ＷＯ０２３０８０９０(とりわけ実施例１−１から１−１０９、実施例２−１から２−９、実施例３、実施例４−１から４−１９、実施例５−１から５−３��、実施例６−１から６−４、実施例７−１から７−１０、実施例８−１から８−８、９０頁の実施例７−１から７−７、９１から９５頁の実施例８−１から８−５９、実施例９−１から９−３３、実施例１０−１から１０−２０)、ＵＳ２００３２２５１０２(とりわけ化合物１から１１５、実施例１から１２１の化合物、好ましくは化合物ａ)からｚ)、ａａ)からａｚ)、ｂａ)からｂｚ)、ｃａ)からｃｚ)およびｄａ)からｄｋ))、ＷＯ０２１４２７１(とりわけ実施例１から３２０)、ＵＳ２００３０９６８５７、２００１年２月１６日出願の米国出願番号０９／７８８,１７３(attorney file LA50)(とりわけ記載の実施例、ＷＯ９９／３８５０１(とりわけ記載の実施例、Ｗ０９９／４６２７２(とりわけ記載の実施例)およびＤＥ１９６１６４８６Ａ１(とりわけｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジド、ならびにイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリジドのフマール酸塩)。
【００３３】
さらに好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、米国特許６１２４３０５およびＵＳ６１０７３１７、国際特許出願、公開番号ＷＯ９８１９９９８、ＷＯ９５１５３０９およびＷＯ９８１８７６３に記載の具体例を含む；例えば１−[２−[(５−シアノ(eyano)ピリジン−２−イル)アミノエチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンおよび(２Ｓ)−Ｉ−[(２Ｓ)−２−アニリノ(arnino)−３,３−ジメチルブタノイル]−２−ピロリジンカルボニトリル。
【００３４】
さらに好ましい態様において、ＤＰＰ−IV阻害剤は、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンまたはその薬学的に許容される塩である。アロイルは、例えば、ナフチルカルボニル；または非置換であるか、例えば低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたは、好ましくは、ニトロにより一もしくは二置換されているベンゾイルである。ペプチジル部分は、好ましくは２個のα−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、リシンまたはプロリンを含み、その中でヒドロキシルアミン窒素原子に直接結合しているのは、好ましくはプロリンである。
【００３５】
各場合、特に化合物請求項および作業実施例の最終産物において、最終産物、医薬製剤および請求項の対象は、これらの刊行物を引用して本明細書に包含させる。
【００３６】
ＷＯ９８１９９９８は、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、特に１−[２−[５−シアノピリジン−２−イル]アミノ]−エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンを含む。
【００３７】
ＷＯ０３／００２５５３に記載の好ましい化合物は９から１１頁に挙げられ、引用により本明細書に包含させる。
【００３８】
ＤＥ１９６１６４８６Ａ１は、ｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジド、ならびにイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリジドのフマール酸塩を開示する。
【００３９】
ＷＯ００３４２４１およびＵＳ６１１０９４９はＮ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジンおよびＷ(置換グリシル)−４−シアノピロリジンを各々開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１から４に記載されているものである。
【００４０】
ＷＯ９５１５３０９は、ＤＰＰ−IV阻害剤としてのアミノ酸２−シアノピロリジンアミドを開示し、ＷＯ９５２９６９１は、特にプロリンまたは関連構造を有する、アルファ−アミノアルキルホスホン酸のジエステルのペプチジル誘導体を開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に表１から８に記載されているものである。
【００４１】
ＷＯ０１／７２２９０において、目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に実施例１および請求項１、４および６に記載されているものである。
【００４２】
ＷＯ９３１０１２７は、ＤＰＰ−IV阻害剤として有用なプロリンボロン酸エステルを開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に実施例１から１９に記載されているものである。
【００４３】
公開特許出願ＷＯ９９２５７１９は、ストレプトマイセス属微生物の培養により製造するＤＰＰ−IV阻害剤であるスルホスチンを開示する。
【００４４】
ＷＯ９９３８５０１は、Ｎ−置換された４から８員ヘテロ環式環を開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１５から２０に記載されているものである。
【００４５】
ＷＯ９９４６２７２は、ＤＰＰ−IV阻害剤としてのリン化合物を開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１から２３に記載されているものである。
【００４６】
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０３／０５７２００の１４から２７頁に開示の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物である。最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、２８および２９頁に具体的に開示の化合物である。
【００４７】
公開特許出願ＷＯ９９６７２７８およびＷＯ９９６７２７９は、Ａ−Ｂ−Ｃ(ここで、ＣはＤＰＰ−IVの安定または不安定阻害剤である)の形のＤＰＰ−IVプロドラッグおよび阻害剤を開示する。
【００４８】
好ましくは、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式VII
【化１】
2009522374.tif 000002
〔式中、
ｊは０、１または２であり；Ｒε１は天然アミノ酸の側鎖であり；そしてＲε２は低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
本発明の非常に好ましい態様において、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式VIIａ
【化２】
2009522374.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
例えば式VIIまたはVIIａのＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミン、およびそれらの製造法は、H.U. Demuth et al. in J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2、１２９−１４２頁、とりわけ１３０−１３２頁に記載されている。
【００５１】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、Mona Patelおよび同僚ら(Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33)により、パラグラフ５に記載されたもの、とりわけＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８およびその他であり、この刊行物は、引用により、とりわけ記載のＤＰＰ−IV阻害剤を本明細書に包含させる。
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、田辺のNo.815541(T 6666)である。
【００５２】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤はまた特許出願ＷＯ０２／０８３１２８(とりわけ実施例１から１３)、ＵＳ６,３９５,７６７(実施例１から１０９)およびＷＯ０３／０３３６７１（具体的に記載の全ての化合物、例えば化合物１から３９３、６７−７０頁の化合物）にも記載されている。
ＦＥ−９９９０１１は、特許出願ＷＯ９５／１５３０９、１４頁に、化合物番号１８として記載されている。
【００５３】
他の好ましい阻害剤は、ＷＯ２００１０６８６０３または米国特許６,３９５,７６７(実施例６０の化合物)に記載され、特許出願ＷＯ２００４／０５２８５０、２頁の式Ｍに記載されている(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシトリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル、ベンゾエート(１：１)、および対応する遊離塩基、(ｌＳ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシ−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ−[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル(Ｍ')および特許出願ＷＯ２００４／０５２８５０、３頁の式Ｍに記載されているその一水和物(Ｍ”)としても既知の化合物ＢＭＳ−４７７１１８である。化合物ＢＭＳ−４７７１１８はまたサクサグリプチンとしても既知である。
【００５４】
他の好ましい阻害剤は、(２Ｓ,４Ｓ)−１−((２Ｒ)−２−アミノ−３−[(４−メトキシベンジル)スルホニル]−３−メチルブタノイル)−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルヒドロクロライドとしても既知のＷＯ０３／００２５３１(実施例９)に開示されている化合物ＧＳＫ２３Ａである。
【００５５】
３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンとしても既知のＰ３２／９８(CAS number: 251572-86-8)は、３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンおよび(２Ｅ)−２−ブテンジオエート(２：１)混合物として使用でき、ＷＯ９９／６１４３１に記載され、以下の式
【化３】
2009522374.tif 000004
が、Probiodrugの名でＷＯ９９／６１４３１およびまたDiabetes 1998, 47, 1253-1258に記載され、ならびに、化合物Ｐ９３／０１が同社により記載されている。
【００５６】
他の非常に好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０２／０８３１２８の、例えば請求項１から５に記載の化合物である。最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、実施例１から１３および請求項６から１０に具体的に記載の化合物である。
【００５７】
他の非常に好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、サクサグリプチン(BMS477118)のようなBristol-Myers Squibbにより開示された化合物である。
【００５８】
他の非常に好ましい本発明のＤＰＰ−IV阻害剤は、国際特許出願ＷＯ０２／０７６４５０に(とりわけ実施例１から１２８)およびWallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863)(とりわけ化合物１および表１と２に挙げられた化合物)により記載されている。好ましい化合物は、式：
【化４】
2009522374.tif 000005
の化合物２１ｅ(表１)である。
【００５９】
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ２００４／０３７１６９(とりわけ実施例１から４８に記載のもの）およびＷＯ０２／０６２７６４(とりわけ記載の実施例１から２９３、さらに好ましいのは、７頁に記載の化合物３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミド）およびまた特許出願ＷＯ２００４／０２４１８４(とりわけ参考実施例１から４）に記載されている。
【００６０】
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０３／００４４９８(とりわけ実施例１から３３）に記載され、最も好ましくは、実施例７に記載され、ＭＫ−０４３１またはシタグリプチン(ＩＮＮ)としての既知の式
【化５】
2009522374.tif 000006
の化合物である。
【００６１】
各場合、特に化合物請求項および作業実施例の最終産物において、最終産物、医薬製剤および請求項の対象は、これらの刊行物を引用して本明細書に包含させる。
【００６２】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤はまた出願ＷＯ２００４／０３７１８１(とりわけ実施例１から３３）に記載され、最も好ましくは請求項３から５に記載の化合物である。
【００６３】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ−(置換グリシル)−４−シアノピロリジン、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジン、１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン、ＭＫ−４３１およびそれらの医薬的塩である。
【００６４】
最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩、(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンおよびＬ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン(Probiodrugの化合物コード：上記の通りＰ３２／９８)、ＭＫ−０４３１、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によりそれらの医薬的塩から選択される。
【００６５】
[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩および(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンは、各々ＷＯ９８／１９９９８およびＷＯ００／３４２４１の実施例１に具体的に開示されている。
【００６６】
とりわけ好ましいのは、式：
【化６】
2009522374.tif 000007
の１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２−(Ｓ)−シアノ−ピロリジン(別名[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩またはＤＰＰ７２８)、とりわけその二塩酸塩および一塩酸塩、式
【化７】
2009522374.tif 000008
のピロリジン、１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−、(Ｓ)(別名(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン、ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン(ＩＮＮ))、およびＬ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン(Probiodrugの化合物コード：上記の通りＰ３２／９８)、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によりいずれの場合もそれらの医薬的塩である。
【００６７】
ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、各々ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１に開示されている。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、ＷＯ９８／１９９９８の２０頁またはＷＯ００／３４２４１、または国際特許出願ＥＰ２００５／０００４００(出願番号)に記載の通り製剤できる。
【００６８】
引用により本明細書に包含させる上記特許文献または科学刊行物に開示の物質の全てが、本発明の実施において使用すべきＤＰＰ−IV阻害剤として有用である可能性があると見なされる。
【００６９】
本発明に従い単独で使用すべきＤＰＰ−IV阻害剤は、担体と組み合わせて使用できる。
【００７０】
本文脈での担体は、ツール(天然、合成、ペプチド性、非ペプチド性)、例えば、特定の物質を、それが包埋される細胞膜を通して、細胞内に輸送するタンパク質である。種々の担体(天然、合成、ペプチド性、非ペプチド性)が、各々が１個の物質のみ、または一群の類似物質のみを認識するように設計されるため、種々の物質の輸送に必要である。
【００７１】
当業者に既知の任意の手段を使用して、例えば、担体を標識することにより、ＤＰＰ−IVと担体の結合を検出できる。
最も好ましいのは、経口活性ＤＰＰ−IV阻害剤およびそれらの医薬的塩である。
【００７２】
本発明に従う活性成分(メトホルミンまたはＤＰＰ−IV阻害剤)またはそれらの薬学的に許容される塩はまた水和物または結晶化に使用した他の溶媒を含むような溶媒和物の形でも使用できる。
【００７３】
本文脈において用語“(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン”または“ＬＡＦ２３７”または“ビルダグリプチン”はまた、それらの全ての塩または結晶形を含むことを意図する。
【００７４】
最も好ましい態様において、ＤＰＰ−IV阻害剤を、疾患がメトホルミン単独では適切に制御されなかった患者における標準糖尿病処置に追加する。
【００７５】
本方法または使用は、特に、２型糖尿病またはＩＧＴと関連する状態、特に心血管および微小血管状態の予防または進行遅延に有用である。
【００７６】
メトホルミン、すなわちＮ,Ｎ−ジメチルイミドカーボンイミドジアミドは、糖尿病の治療的処置のために、米国食品医薬品局により承認されている既知化合物である。本化合物およびその投与は、例えば、１９６５年５月２３日発行の米国特許３,１７４,９０１に開示されている。
【００７７】
本文脈において用語“メトホルミン”は、また全ての塩または結晶形、とりわけメトホルミン塩酸塩を含むことも意図する。
【００７８】
ここで使用する用語“夕食前”は、夕食の最大１時間前まで、好ましくは最大３０分前まで、例えば夕食１０分、５分または１分前の、ＤＰＰ−４阻害剤の投与を意味する。
【００７９】
ここで使用する用語“夕食時”は、夕食と同時のまたは所望により夕食後、最大、例えば１０分、５分または１分までの、ＤＰＰ−４阻害剤の投与を意味する。
【００８０】
さらに、ここで使用する“１日量”は、２４時間の期間内に投与する用量を意味する。
【００８１】
用語“予防”は、ここに記載の状態の発症を予防するための、健常患者への活性成分の予防投与を意味する。さらに、用語“予防”は、処置すべき状態の前段階にある患者へのこのような活性成分の予防投与を意味する。
【００８２】
ここで使用する用語“進行遅延”は、処置すべき状態の前段階にある患者であって、対応する状態の前段階であることが診断される患者への活性成分の投与を意味する。
【００８３】
用語“処置”は、該疾患、状態、または障害と戦う目的での患者の管理および世話を意味すると理解される。用語“処置”はまた、処置疾患の“進行遅延”もカバーする。
【００８４】
ここで使用する用語“患者”は、高血糖、例えば２型糖尿病またはＩＧＭを有する動物を意味する。好ましい動物は、哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシおよびヒトである。患者がヒトであるのが好ましい。
この分野で、好ましい患者集団年齢は、４５歳を超えている。
【００８５】
用語“２型糖尿病であり、かつ基線値ＨｂＡ１ｃ＞８.０％の患者”は、ここに記載の処置法に従う処置前に、８％を超える糖化ヘモグロビンレベルすなわちＨｂＡ１ｃレベルを有する患者を意味する。
【００８６】
関連分野の当業者は、本発明の有益な効果を確認するための関連する試験モデルおよびプロトコルを十分に選択できる。
【００８７】
患者および医療従事者(health care providers)が行う血糖状態のモニタリングは当分野で既知であり、例えば、Diabetes Care “Tests of Glycemia in Diabetes - American Diabetes Association” 2003 26: S106-108に報告され、そして以下に記載する。この刊行物は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【００８８】
米国糖尿病協会の技術的レビューを、さらなる情報のために見るべきである(例えばGoldstein DE, Little RR, Lorenz RA, Malone JI, Nathan D, Peterson CM: Tests of glycemia in diabetes (Technical Review). Diabetes Care 18:896-909, 1995)。
【００８９】
糖化ヘモグロビン(ＧＨｂまたはＨｂＡ１ｃ)試験：
グリコヘモグロビン、グリコシル化ヘモグロビン、ＨｂＡ１ｃ、またはＨｂＡ１とも言うＧＨｂは、ヘモグロビンおよびグルコースからゆっくりそして非酵素的に形成される、一連の安定な微量ヘモグロビン成分を述べるために使用する用語である。ＧＨｂの形成速度は環境グルコース濃度に直接比例する。赤血球がグルコースを自由に糖化するため、血液サンプル中のＧＨｂのレベルは、平均赤血球寿命である１２０日間の血糖歴を提供する。
【００９０】
種々のタイプのＧＨｂアッセイ法が日常的な臨床試験で利用可能であり、例えばＨｂＡ１ｃは、Bio-Rad Diamatアナライザーでのイオン交換法を使用した、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により測定できる。
【００９１】
方法は、測定する糖化成分、インターフェアランスおよび非糖尿病範囲に関して相当異なる。ＨｂＡ１ｃは、血糖管理の評価のための好ましい標準となっている。この試験に関して、用語“Ａ１Ｃ試験”を使用する。
【００９２】
グルコースレベル経過チェック(例えばＧＳＰアッセイ、Ａ１Ｃ、インスリン)は医師に既知であり、文献において、例えば米国糖尿病協会により報告されている。
【００９３】
好ましくは、上記方法または使用において処置する患者は高血糖を有する。最も好ましくは、高血糖を有する患者は、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、２型糖尿病、Ａ型インスリン抵抗性、ＩＧＭ、ＩＦＧまたはＩＧＴから選択される疾患を有する。好ましい態様において、患者はII型糖尿病またはＩＧＴを有する。他の好ましい態様において、処置する患者は、疾患がメトホルミン単独では適切に管理されなかった患者である。
【００９４】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含させる。当業者は、活性剤を同定することが十分に可能であり、同様に、これらの参考文献に基づいて、製造し、インビトロおよびインビボの両方で標準試験モデルに置いて医薬適応および適性を試験することが可能である。
【００９５】
好ましくは、活性成分(例えばＤＰＰ−４阻害剤)は医薬製剤(薬学的に許容される担体)に含まれる。本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)に、経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与するのに適し、治療的有効量の薬理学的活性化合物を単独で、または、とりわけ経腸または非経腸に適する薬学的に許容される担体と共に含む。
【００９６】
経腸または非経腸、およびまたは眼投与用医薬製剤は、例えば、被覆錠、錠剤、カプセルまたは坐薬およびまたアンプルのような単位投与形態である。これらは、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥法を使用して製造する。故に、経口使用のための医薬製剤は、活性化合物と固体賦形剤を合わせ、必要であれば得られた混合物を造粒し、そして、要求されるならばまたは必要であるならば、該混合物または顆粒を、適当な助剤添加後に錠剤または被覆錠に加工することにより得ることができる。
【００９７】
活性化合物の投与量は、投与方式、恒温動物種、年齢および／または個々の状態に依存し得る。
【００９８】
対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた水和物の形でまたは結晶化に使用した他の溶媒を含んで使用できる。
正確な投与量は、もちろん、用いる化合物、投与の方式および望む処置に依存して変化する。本化合物は、任意の慣用の経路で、非経口でまたは好ましくは経口で投与する。
【００９９】
一般に、ＤＰＰ−IV阻害剤(とりわけビルダグリプチン)を、約０.０１から５０mg／kgの１日量で投与したときに満足いく結果が得られ、より好ましくは０.１から５０mg／kgの範囲の投与量である。
【０１００】
大型哺乳動物について、指示される総１日量は、約０.０１から１００mg／kgの化合物の範囲であり、簡便には１日２から４回の分割量で例えば約０.１から約５０mgの化合物を含む単位投与形態で、徐放形態で投与する。
【０１０１】
好ましくはＤＰＰ−IV阻害剤(とりわけビルダグリプチン)について、指示される総１日量は１から５００mg、好ましくは１０から２００mgの活性成分である。
【０１０２】
ビルダグリプチンの総１日経口投与量は１から２００mg、好ましくは１０から２００mg、例えば１０mg、最も好ましくは２５から１００mg、例えば２５mgまたは３０または４０または５０、６１、７０、９０、１００mgである。ビルダグリプチンの非常に好ましい１日経口投与量は、５０から１００mgである。
【０１０３】
経口投与量の適当な単位投与量は、例えば約２５から約１００mgのＤＰＰ−IV阻害剤(とりわけビルダグリプチン)、例えば好ましくは２５、５０または１００mgを含む。非経腸投与用の適当な投与量は、例えば約１から約１００mg、例えば１０から５０mgの化合物を含む。
ＤＰＰ−IV阻害剤はまた、例えば毎日または１日２回投与できる。
【０１０４】
本化合物は、これらの効用における使用について既知の標準と類似の方法で投与してよい。特定の化合物の適当な１日量は、その相対的活性効力のような多くの因子に依存する。関連分野の当業者は、治療的有効量を決定することが十分に可能である。
【０１０５】
本発明の化合物は遊離塩基または薬学的に許容される酸付加もしくは４級アンモニウム塩として投与できる。このような塩は慣用の方法で製造でき、遊離形と同程度の活性を示す。これらの化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、望むならば、さらに存在する塩基性中心を有しても形成できる。酸基(例えばＣＯＯＨ)を有する化合物は、塩基とまた塩を形成できる。
【０１０６】
本発明において、ＤＰＰ−IV阻害剤はまた、遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤、およびメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組合せの形でもあり得て；ここで、これらの活性成分は同時にまたは任意の順番で連続的に、または固定組合せ(同じガレヌス(galenic)製剤)で投与できる。
【０１０７】
遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤およびメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、および所望により少なくとも１種の、すなわち、１種またはそれ以上の、例えば２種の、薬学的に許容される担体を含む、同時の、別々のまたは連続的使用のための組合せ製剤は、とりわけ成分である遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤およびメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩を、独立して、または区別できる量の成分の異なって固定された組合せの使用により、すなわち、異なる時点でまたは同時に投与できる点で、“複数パーツのキット”である。次いで、複数パーツのキットのパーツを、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、異なる時点でおよび複数パーツのキットの任意のパーツと等しいまたは異なる間隔で投与できる。
【０１０８】
本発明の組合せの各成分の治療的有効量を、同時にまたは連続的に任意の順番で、投与でき、そして、これらの成分を別々にまたは固定された組合せとして投与できる。
【０１０９】
本発明は、好ましい態様を参照して上に記載しているが、当業者には認識される通り、多くの付加、削除および改変が、全て添付の特許請求の範囲内で可能である。
【０１１０】
本明細書において引用している全ての特許および文献は、それらの全体を引用により本明細書に包含させる。矛盾がある場合、定義および解釈を含む本明細書が優先する。
【実施例】
【０１１１】
実施例１：臨床試験  −治験概要および評価スケジュール
治験薬：
１)ビルダグリプチン：１００mg錠  −  ２)適合させたプラセボ錠
【０１１２】
治験の表題：
１００mg  ビルダグリプチン１日１回朝または晩投与後の型糖尿病患者での血糖プロファイルを比較するための、無作為化、二重盲検式、２期間、クロスオーバー治験。
【０１１３】
目的：
２型糖尿病性患者での基底肝臓グルコース産生(ＨＧＰ)は増加しており、ＨＧＰの増加が空腹時高血糖と密接に相関する。本治験の目的は、晩に投与する投与レジメン(例えば１日１回として)が、夜間のＨＧＰの良好な抑制をもたらすことができ、故に、ＦＰＧ(空腹時血漿グルコース)に加えて２４時間血糖プロファイルの良好な管理をもたらすか否かを調査することである。
一次目的：
２８日の処置後の２４時間にわたる食後グルコースプロファイルに対する１００mg  ビルダグリプチン１日１回投与の効果を朝対晩で比較すること。
二次目的：
朝または晩のいずれかに経口投与した１００mg  ビルダグリプチンの、２８日処置後の空腹時血漿グルコース(ＦＰＧ)濃度に対する効果を比較すること。
朝または晩のいずれかに経口投与した１００mg  ビルダグリプチンの、ＤＤＰ４、ＧＬＰ−１、グルカゴン、およびインスリンレベルに対する効果を比較すること。
晩に１日１回投与する１００mg  ビルダグリプチンの安全性および耐容性を評価すること。
【０１１４】
設計：これは、無作為化、二重盲検式、２期間、クロスオーバー治験である。合計４０名の２型糖尿病患者(男性および女性)を無作為化し、少なくとも３８名が治験を完了する(本治験を継続している患者数が３８名を切ったら、何れかの非継続患者を戻すべきである)。適格患者は、２日間単純盲検式プラセボ処置に参加する(馴らし期間)。その後、各患者を、以下の２処置の投与について無作為化する(ＡＢまたはＢＡ)：
処置Ａ：朝１００mg  ビルダグリプチン１錠、晩プラセボ１錠(２８日)
処置Ｂ：朝プラセボ１錠；晩１００mg  ビルダグリプチン１錠(２８日)
【０１１５】
２１日間のメトホルミンおよびスルホニルウレアのような先立つ経口血糖低下剤からのウォッシュアウトを含む、２８日間スクリーニング期間がある。空腹時血漿グルコース(ＦＰＧ)サンプルを、各患者からスクリーニング時、−７日目(ウォッシュアウト中)、および基線値(−３日目)に採る。包含／除外基準に合う患者を、−４日目の晩に治験施設に入院させる。−３日目(１０時間絶食後)、基線値評価を、患者適格性を確認するために実施する。
【０１１６】
−２日目、患者は単純盲検式プラセボ馴らし期間を開始する。各患者にプラセボ錠剤  ｂｉｄを２日間(−２日目および−１日目)与える：１錠を朝食の３０分前、および１錠を夕食の３０分前。どこに居ても、患者は標準食を食べる：朝食はおおよそ０８：００に開始し、昼食はおおよそ１２：００に開始し、そして夕食は１８：００に開始する。−１日目に、朝の薬を一晩(１０時間)絶食後に投与する。患者は、標準ＡＤＡ朝食を投薬３０分後に食べ、採血を、朝の投薬後２４時間まで、グルコース、インスリン、ＤＰＰ４、ＧＬＰ−１、およびグルカゴンについて特定の時間に行う。この馴らし期間後、適格患者は、２連続的２８日間処置期間(外来)および治験終了時評価に参加する。馴らし期間は単純盲検である；一方２つの２８日間処置期間は二重盲検である。
【０１１７】
１日目に、最初の処置期間の最初の薬を一晩絶食(少なくとも１０時間)後に投与する。患者は、薬剤投与３０分後に標準ＡＤＡ朝食を摂る。患者を、投与４時間後に、食事維持のガイダンス、以前の運動レジメンの厳守、２８日の外来患者薬物、外来患者薬投与の指示、グルコメーター、外来患者日記、および計画された来院日に印をしたカレンダーと共に退院させた。各患者は、２種の治験薬瓶を受け取る  −  一方は朝にのみ摂取する薬が含まれ、他方の瓶には晩にのみ摂取する薬を含む。外来患者である間、患者は、朝食および夕食直後に各々朝と晩の薬を飲む。患者は、治験施設に、各処置期間中１４日に１回、中間安全性評価、外来患者日記の検査、および残薬確認(pill-count)のために施設に行く。患者コンプライアンスを、これらの来院時に薬アカウンタビリティーを通して評価する。治験薬を、１０％（６回分）を超えて飲み忘れている患者は、本治験の継続をさせない。
【０１１８】
薬物動態学的および薬力学評価のために、患者は、治験施設に各処置期間の２６日目に戻り、２９日目の朝まで入院させる。２６日目に、患者は、晩の薬を自分で飲み、夕食を食べた後に、治験場所に到着する。各処置期間の２８日目、一晩(１０時間)絶食後朝の薬を飲む。患者は、投薬(０７：３０)３０分後に標準ＡＤＡ朝食(０８：００)を食べ、採血を、朝の投薬後２４時間まで、ビルダグリプチン、ＤＰＰ４、ＧＬＰ−１、グルコース、インスリン、およびグルカゴンについて特定の時間に行う。注記として、各処置期間の２８日目の投薬前グルコース濃度をＦＰＧの決定に使用する。ＨｂＡ１ｃ測定のためのサンプルは、各処置期間の２８日目の投薬前に回収する。晩の薬を、夕食(食事１８：００)の３０分前に飲む。
【０１１９】
処置期間１の２７日目の安全性評価の結果に基づいて、適格性基準を満たし続けている患者は、期間１のためのＰＤサンプル採取完了１日後に処置期間２の投薬を始める。
治験完了評価を、処置期間２(２９日目)の最後の薬物動態学的／薬力学評価後に行う。表１は、本治験の概観を提供する。
【０１２０】
【表１】
2009522374.tif 000009
【表２】
2009522374.tif 000010
【表３】
2009522374.tif 000011
【０１２１】
患者数：４０名(３８名が全評価を完了すべき)
包含のための基準の概要：
・男性または女性(閉経後、外科的に不妊処置、または避妊のために二重膜法を使用)
・１８−７５歳で２型糖尿病
・患者は、２型糖尿病と少なくとも３ヶ月間診断されていなければならない。患者は、過去の薬歴、身体検査、心電図、臨床検査および尿検査により決定して、他の点では良好な健康状態である
・糖尿病が食事および運動のみで制御されているか、３週間血糖低下剤ウォッシュアウトの意思がある患者
・空腹時血漿グルコースがスクリーニング時および基線値で１１０−２４０mg／dL(６.０−１３mmol／Ｌ)
・ＨｂＡ１ｃがスクリーニング時に７.０−１０％
・肥満指数(Body mass index)≦３５kg／ｍ２
・患者は、全ての治験必要条件を満たす意思があり、書面のインフォームド・コンセントを提出すべきである
【０１２２】
処置期間：
５８日(２日間馴らし期間＋２つの２８日間処置期間)
薬物動態学的評価：
・ビルダグリプチン決定のための採血(サンプルあたり１mL血液、ヘパリン処理チューブ(血漿))：
２８日目(期間１)および２８日目(期間２)：
投薬前、朝の投薬後０.５、１、１.５、２、３、５、７、１０(夕食前)、１０.５、１１、１１.５、１２、１３、１５、１７、および２４時間
・検体、媒体および方法：血漿中ＬＡＦ２３７はＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる；約２ng／mLのＬＯＱ
・ビルダグリプチンのＰＫパラメータ：Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ、ｔ1/2
【０１２３】
薬力学評価：
１. 血漿ＤＰＰ−４活性(１mL血液サンプル)
・−１日目(馴らしプラセボ処置の２日目)、２８日目(期間１)および２８日目(期間２)：
投薬前、朝の投薬後０.５０、０.７５、１、１.２５、１.５、２.５、５.５、１０.５(夕食前)、１０.７５、１１、１１.５、１２.５、１５.５、および２４時間
２. 血漿ＧＬＰ−１(２mL血液サンプル)
・−１日目(馴らしプラセボ処置の２日目)、２８日目(期間１)および２８日目(期間２)：
投薬前、朝の投薬後０.５８３、０.６６６、０.７５、１、１.２５、１.５、２、２.５、３.５、５.５、８.５、１０.５(夕食前)、１０.５８３,１０.６６６、１０.７５、１１、１１.２５、１１.５、１２、１２.５、１４.５、１７.５および２４時間
３. グルカゴン(サンプルあたり２ml血液)
・−１日目(馴らしプラセボ処置の２日目)、２８日目(期間１)および２８日目(期間２)：
投薬前、朝の投薬後０.５８３、０.６６６、０.７５、１、１.２５、１.５、２、２.５、３.５、５.５、８.５、１０.５(夕食前)、１０.５８３、１０.６６６、１０.７５、１１、１１.２５、１１.５、１２、１２.５、１４.５、１７.５および２４時間
４. インスリンおよびグルコース(サンプルあたり２.５mL血液)
・−１日目(馴らしプラセボ処置の２日目)、２８日目(期間１)および２８日目(期間２)：
投薬前＊、朝の投薬後０.５、１、１.２５、１.５、１.７５、２、２.５、３、３.５、４.５(昼食前)、５、５.２５、５.５、６、６.５、７、７.５、８.５、１０.５(晩の投薬および夕食前)、１１、１１.２５、１１.５、１１.７５、１２、１２.５、１３、１３.５、１４.５、１７.５、２４時間。
＊各処置期間の２８日目の投薬前サンプルをまた空腹時血漿グルコースの決定に使用する
患者あたりの概算される総採血量：６７２mL
【０１２４】
統計学的方法
１. サンプルサイズ：この治験のためのサンプルサイズは、５％有意レベルでの一サンプル両側ｔ検定を基に決定し、クロスオーバー設計を使用し、そして根底のヌル仮説が、主要ＰＤ評価項目(グルコースＡＵＥ(０−２４))のための不等性に対する平均の等価性の試験のためにあることを考慮する。ＰＤ評価項目の変動についての情報がないため、インプットする変動範囲は、現在の試験のための必要なサンプルサイズを提供するために評価する。ＢＩＤ投与レジメンを使用した以前の治験は、グルコースＡＵＥ(０−１４)の患者内変動係数が、おおよそ０.２０に等しいことを示した。ＡＵＥ(０−２４)の変動はＡＵＥ(０−１４)よりも大きいことが推定される。患者内ＣＶが０.３０より大きくないならば、４０名の患者のサンプルサイズは、ＡＭおよびＰＭ投与レジメン間の１５％差異を検出するための少なくとも８７％検出力である(表２参照)。
【０１２５】
【表４】
2009522374.tif 000012
【０１２６】
２. 統計解析：分散分析(ＡＮＯＶＡ)を、PROC MIXED SAS法を使用して、対数変換ＰＤ変数で行う。ＡＮＯＶＡモデルに含まれる変数の源は、シーケンス、患者(シーケンス)、期間、および処置と、変量効果としての患者(シーケンス)である。ＡＭ投与は試験処置であり、ＰＭ投与は対照である。PROC MIXED SAS法の推定値(ESTIMATE statement)を使用して、概算される平均差異であるｐ値および対数尺度試験−対照差異の９５％信頼区間(ＣＩ)を得るために試験および対照処置の間で相違を構築する。概算される平均差異および９５％ＣＩの真数(anti-logs)は、幾何平均の比率および真の試験−参照比のための９５％ＣＩを構成する。比較からの結果を表にする。
【０１２７】
薬物動態学的評価：
−  採血：全血液サンプルを、直接静脈穿刺により、または前腕静脈に挿入した留置カテーテルにより採る。各計画されたＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン)サンプルについて、１mL血液サンプルをナトリウムヘパリンまたはリチウムヘパリン処理チューブに集める。サンプルを、治験概要において示した予定した計画に従い採る。
−  血液サンプルの取り扱い：各チューブの血液を吸引した直後、それを穏やかに数回倒置して、チューブ内容物(例えば、抗凝血剤)の混合を確実にすべきである。サンプルとゴム栓の長時間の接触は避ける。チューブを、遠心まで試験管ラックに直立させて置く(例えば氷で囲むかまたは室温)。１５分以内に、サンプルを３〜５℃で１５分、約２５００rpmで遠心。静脈穿刺６０分以内に、全ての利用可能な血漿を、ポリプロピレン製ネジ蓋式チューブに移し、−７０℃以下で凍結させる。
−分析法：検体、媒体および方法：血漿中のビルダグリプチンはＬＣ−ＭＳ−ＭＳにより；ＬＯＱは２ng／mL。
【０１２８】
薬力学評価：
サンプルを、治験概要に示した予定した計画に従い回収する。
治験場所は、サンプル採取の正確な日時を提出すべきであり適当なＣＲＦに文書化すべきである。サンプル採取、処理および輸送のための方法を略記した別の文書をプロトコール・サプリメントとして提供する。
【０１２９】
−  グルコース、インスリン、およびグルカゴンサンプル：血漿グルコース、インスリン、およびグルカゴンを測定する。グルコースおよびインスリン分析のための計画された各サンプル回収のために、２.５ml血液サンプルをヘパリン含有チューブに回収する(例えばＢＤ  ３６７９６０−−３mL  ＰＳＴ、ヘパリン血漿セパレーター・チューブ)。チューブを、遠心するまで氷に囲まれたラックに直立させて置く。採取して１５分以内に、サンプルを３〜５℃で１５分、約２５００rpmで遠心する。全ての利用可能な血漿(少なくとも１.０mL)を静脈穿刺６０分以内に、ポリプロピレン製ネジ蓋式チューブに移し−８０℃以下で凍結させる。グルカゴン分析のための計画された各サンプル回収のために、２mL血液サンプルを、アプロチニン含有氷冷ガラスチューブに回収する。サンプルがゴムストッパーと長時間接触することを避けながら、各チューブを穏やかに数回倒置して、チューブの中身を混合する。チューブを、遠心するまで氷に囲まれたラックに直立させて置く。採取して１５分以内に、サンプルを３〜５℃で１５分、約２５００rpmで遠心する。ガラスピペットを使用して、静脈穿刺６０分以内に、全ての利用可能な血漿(少なくとも全量０.７５mLを)をＣＲＯが供給したガラス・トランスファーチューブに移し、−８０℃以下で凍結させる。ＰＤサンプルの採取および取り扱いのための別の文書を提供する。
【０１３０】
−  ＧＬＰ−１血漿レベル：ＧＬＰ−１分析のための計画された各サンプル回収のために、２ml血液サンプルを、０.１mlの３mM  Diprotin A溶液が添加されているカリウムＥＤＴＡ含有チューブに回収する。サンプルがゴムストッパーと長時間接触することを避けながら、各チューブを穏やかに数回倒置して、チューブの中身を混合する。チューブを、遠心するまで氷に囲まれたラックに直立させて置く。採取して１５分以内に、サンプルを３〜５℃で１５分、約２５００rpmで遠心する。全ての利用可能な血漿(合計で１.３mlでなければならない)を、静脈穿刺６０分以内に、ポリプロピレン製ネジ蓋式チューブに移し、−７０℃以下で凍結させる。
【０１３１】
−  ＤＰＰ−４酵素阻害血漿サンプル：ＤＰＰ−IV酵素分析のための計画された各サンプル回収のために、１ml血液サンプルをカリウムＥＤＴＡ含有チューブに回収する。各チューブを穏やかに数回倒置して、チューブの中身を混合する。サンプルがゴムストッパーと長時間接触することを避ける。チューブを、遠心するまで氷に囲まれたラックに直立させて置く。採取して１５分以内に、サンプルを３〜５℃で１５分、約２５００rpmで遠心する。全ての利用可能な血漿を、静脈穿刺６０分以内に、ポリプロピレン製ネジ蓋式マイクロチューブに移し、−７０℃以下で凍結させる。
【０１３２】
−  ＨｂＡ１ｃ：ＨｂＡ１ｃを、治験場所に付随する臨床検査室で、スクリーニング時の血液化学分析と同時に測定する(同じ血液サンプルを使用してよい)。ＨｂＡ１ｃ分析のためのさらなる血液サンプルを、各処置期間の２８日目の投与前に採る。
【０１３３】
−  空腹時血漿グルコース(ＦＰＧ)：空腹時血液グルコース濃度を、スクリーニング時、−７日目(ウォッシュアウト中)、および基線値(−３日目)で、治験場所に付随する臨床検査室で検定する。注記として、各処置期間の２８日目の投薬前グルコース濃度を、ＦＰＧの決定に使用する。
【０１３４】
薬力学データ分析：
−  薬力学変数：評価可能な薬力学(ＰＤ)評価値で治験を完了した全患者を、データ分析に包含させる。薬力学応答を、グラフ提示により調査する。
血漿ＤＰＰ−４、ＧＬＰ１、グルカゴン、グルコース、およびインスリンレベルを薬力学変数として測定する。これらの変数の血漿濃度を時間に対してプロットし、薬力学応答を、グラフ表示の視察により調べる。適切には、投薬前値または基線値からの変化を、各時点での各対象について計算する。ＤＰＰ−４活性の阻害パーセントを計算し、各処置期間の間の各対象について経時的にプロットする。ＧＬＰ−１、グルカゴン、グルコース、およびインスリンについての効果対時間曲線下面積(ＡＵＥ)を、必要と考えるならば計算する。各ＰＤ変数についてピーク効果(Ｅｍａｘ)およびピーク効果までの時間(Ｔｍａｘ)を、適当であると考えるならば計算する。
【０１３５】
−  薬力学分析のための統計法：分散分析(ＡＮＯＶＡ)PROC MIXED SAS法を使用して、対数変換ＰＤ変数で行う。ＡＮＯＶＡモデルに含まれる変数の源は、シーケンス、患者(シーケンス)、期間、および処置と、変量効果としての患者(シーケンス)である。PROC MIXED SAS法の推定値を使用して、概算される平均差異であるｐ値および対数尺度試験−対照差異の９５％信頼区間(ＣＩ)を得るために試験および対照処置の間で相違を構築する。概算される平均差異および９５％ＣＩの真数は、幾何平均の比率および真の試験−参照比のための９５％ＣＩを構成する。比較からの結果を表にする。
【０１３６】
結果：
夕食前または夕食時のビルダグリプチン投与は、付加的な薬物動態学的およびとりわけ薬力学的効果を提供する。とりわけ、本結果は、とりわけ重篤な、すなわち、基線値糖化ヘモグロビン(ＨｂＡ１ｃ)＞８.０％の２型糖尿病患者における、夜間のＨＧＰ減少に対する予期されない付加的利点を示す。
【国際調査報告】
2009522374.tif 000013
2009522374.tif 000014
2009522374.tif 000015
2009522374.tif 000016