(57)【要約】  例えば、不可逆な電気穿孔又は電気融合、壊死及び／又は枯死の誘発、遺伝子発現の変更、シトキン増加作用の変化、及びターゲット神経線維の他の状態を果たすように、血管内−血管外の接近路を経てパルス電界神経変調を行う方法及び装置が提供される。幾つかの実施形態では、このＩＴＥＶ  ＰＥＦシステムは、患者の血管壁を横切ってターゲット神経線維の付近へ血管内−血管外配置するように構成された１つ以上の電極を有する血管内カテーテルを備えている。ＰＥＦを付与する前に血管内位置から血管外位置へ電極が通過する状態で、電極を経て付与されて希望の神経変調を達成するのに必要な印加電圧又はエネルギーの大きさを、１つ以上の電極が血管内のみに位置された血管内ＰＥＦシステムに対して減少することができる。本発明の方法及び装置は、例えば、腎臓機能に貢献する１つ以上のターゲット神経線維を変調するのに使用できる。【選択図】図４Ａ【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内−血管外の接近路を経てパルス電界神経変調を行う装置において、
パルス電界ジェネレータと、
前記パルス電界ジェネレータに電気的に結合され、血管内に送り込んで血管内−血管外の接近路を経て血管外に配置するように構成された少なくとも１つの電極と、
を備え、前記電極は、パルス電界を血管外に付与して神経変調を誘起するように構成されたものである、装置。
【請求項２】
前記電極は、第１電極及び第２電極を有する少なくとも１つの双極電極対を含み、この双極電極対は、前記パルス電界ジェネレータに結合される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記装置は、前記双極電極対にわたってパルス電界を血管外で付与するように構成された、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記第１電極は、血管内−血管外の接近路を経て血管外に配置されるように構成され、そして前記第２電極は、血管内に配置されるように構成される、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記第１電極は能動的な電極であり、そして前記第２電極は戻り電極である、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記第１電極及び第２電極は、両方とも、血管内−血管外の接近路を経て血管外に配置されるように構成される、請求項２に記載の装置。
【請求項７】
前記第１電極及び第２電極は、その配備構成において互いに長手方向に離間される、請求項２に記載の装置。
【請求項８】
前記第１電極及び第２電極は、患者の血管の周囲に対して互いに角度的に整列される、請求項２に記載の装置。
【請求項９】
外部接地パッドを更に備え、前記電極は、パルス電界の単極血管外付与を行って、神経変調を誘起するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
血管内に送り込むように構成された突き刺し素子を更に備え、この突き刺し素子は、血管内から患者の血管壁を突き刺すように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記電極は、前記突き刺し素子で形成された壁の突き刺しを通して血管外に配置されるように構成される、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記電極は、突き刺し素子を含む、請求項１０に記載の装置。
【請求項１３】
前記突き刺し素子は、ニードル又はカニューレを含む、請求項１０に記載の装置。
【請求項１４】
前記電極は、前記ニードルの内腔を通して血管外に配置されるように構成される、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記電極は、カテーテルに結合される、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
前記電極は、前記カテーテルの膨張可能な素子に結合される、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記電極は、カテーテルを経て送り込むように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
前記装置は、薬剤を血管外に注ぐように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項１９】
前記装置は、神経変調を向上させるか又は保護作用を与える薬剤を血管外に注ぐように構成される、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
血管内−血管外の接近路を経てパルス電界神経変調を行う方法において、
患者の血管内の処置場所へ少なくとも１つの電極を血管内で前進させるステップと、
前記電極の一部分を血管壁の少なくとも一部分に貫通させて、血管内−血管外の接近路を経て血管外の位置に前記電極を配置するステップと、
前記電極を経てパルス電界を血管外に付与して神経変調を誘起させるステップと、
を備えた方法。
【請求項２１】
患者の血管内の処置場所へ少なくとも１つの電極を血管内で前進させる前記ステップは、更に、患者の腎臓動脈内の処置場所へ電極を血管内で移動させることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
患者の血管内の処置場所へ少なくとも１つの電極を血管内で前進させる前記ステップは、更に、患者の血管内の処置場所へ電極を有する血管内カテーテルを血管内で移動させることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
電極の一部分を血管壁の少なくとも一部分に貫通させて血管内−血管外の接近路を経て血管外の位置に電極を配置する前記ステップは、更に、前記カテーテルの膨張可能な素子を膨張させることを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
患者の血管内の処置場所へ少なくとも１つの電極を血管内で前進させる前記ステップは、更に、前記処置場所に位置された血管内カテーテルを通して電極を移動することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
パルス電界を血管外に付与して神経変調を誘起させる前記ステップは、更に、パルス電界を血管外に加えて、腎臓機能に貢献する神経線維を変調することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記腎臓機能に貢献する神経線維を変調することは、更に、不可逆な電気穿孔、電気融合、壊死、枯死、遺伝子発現の変更、シトキン増加作用の変化、及びその組合せより成るグループから選択された作用を神経線維に誘起させることを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
電極の一部分を血管壁の少なくとも一部分に貫通させて、血管内−血管外の接近路を経て血管外の位置に電極を配置する前記ステップは、更に、血管の壁を突き刺し、そしてその壁の突き刺しを通して電極を前進させることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記血管の壁を突き刺すことは、更に、血管の壁に電極を強制貫通させることを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
処置場所へ少なくとも１つの電極を前進させる前記ステップは、更に、処置場所へ少なくとも１つの双極電極対を前進させることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
電極の一部分を血管壁の少なくとも一部分に貫通させて血管内−血管外の接近路を経て血管外の位置に電極を配置する前記ステップは、更に、前記双極電極対を血管外へ移動させることを含み、そしてパルス電界を血管外に付与する前記ステップは、更に、前記双極電極対にわたってパルス電界を血管外に付与することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
電極の一部分を血管壁の少なくとも一部分に貫通させて血管内−血管外の接近路を経て血管外の位置に電極を配置する前記ステップは、更に、前記双極電極対の第１電極を血管外の位置に配置し、そして前記双極電極対の第２電極を血管内の位置に配置することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
神経変調を向上させる薬剤を注ぐステップを更に備えた、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
非ターゲット組織を保護する薬剤を注ぐステップを更に備えた、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
血管内−血管外の接近路を経てパルス電界神経変調を行う方法において、
患者の血管内の処置場所へカテーテルを血管内で前進させるステップと、
血管内−血管外の接近路を使用し前記カテーテルを経て血管外の位置に少なくとも１つの電極を位置させるステップと、
前記電極を経てパルス電界を血管外に付与し、神経変調を誘起するステップと、
を備えた方法。
【請求項３５】
パルス電界を付与する前記ステップは、腎臓機能に関連した不可逆の電気穿孔を神経線維に誘起する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
パルス電界神経変調を行う装置において、
パルス電界ジェネレータと、
患者の血管構造体内を移動するように構成された細長い素子と、
前記細長い素子に関連した血管内部分及び血管構造体の壁を貫通するように構成された血管外部分を有する少なくとも１つの電極であって、前記パルス電界ジェネレータに電気的に結合される電極と、
前記電極に関連したアクチュエータであって、前記電極の血管外部分が血管構造体内にある第１位置から、前記電極の血管外部分がパルス電界の血管外付与のために血管外位置に配置される第２位置へと前記電極を移動するように構成されたアクチュエータと、
を備えた装置。
【請求項３７】
前記電極は、第１電極及び第２電極を有する少なくとも１つの双極電極対を含み、この双極電極対は、前記パルス電界ジェネレータに結合される、請求項３６に記載の装置。
【請求項３８】
前記電極の血管外部分は、双極電極対を含む、請求項３７に記載の装置。
【請求項３９】
前記電極の血管内部分は、前記双極電極対の第１電極を含み、そして前記電極の血管外部分は、前記双極電極対の第２電極を含む、請求項３７に記載の装置。
【請求項４０】
前記第１電極及び第２電極は、前記第２の位置において互いに長手方向に離間される、請求項３７に記載の装置。
【請求項４１】
外部接地パッドを更に備え、前記電極の血管外部分は、パルス電界の単極血管外付与を行うように構成される、請求項３６に記載の装置。
【請求項４２】
前記アクチュエータは、前記電極の血管外部分を前記第１位置から第２位置へ移動する間に血管構造の壁を突き刺すように構成された突き刺し素子を含む、請求項３６に記載の装置。
【請求項４３】
前記電極の血管外部分は、前記電極の血管外部分を前記第１位置から第２位置へ移動する間に血管構造の壁を突き刺すように構成された突き刺し素子を含む、請求項３６に記載の装置。
【請求項４４】
注入剤を更に備え、前記装置は、前記注入剤を血管外に注入するように構成される、請求項３６に記載の装置。
【請求項４５】
前記注入剤は、神経変調向上注入剤又は保護注入剤を含む、請求項４４に記載の装置。
【請求項４６】
前記アクチュエータは、膨らまし得るバルーンを含む、請求項３６に記載の装置。
【請求項４７】
前記アクチュエータは、膨張可能なかご又はおりを含む、請求項３６に記載の装置。
【請求項４８】
前記アクチュエータは、前記電極の血管外部分が前記第１位置から第２位置へ移動されるときに前記電極の血管外部分を半径方向外方に向けるように構成されたプロフィールをもつ移行素子を含む、請求項３６に記載の装置。
【請求項４９】
パルス電界神経変調を行う装置において、
パルス電界ジェネレータと、
第１及び第２電極を有する双極電極対であって、前記パルス電界ジェネレータに電気的に結合された双極電極対と、
アクチュエータを有するカテーテルと、
を備え、前記カテーテルは、前記双極電極対を患者の血管構造体内に位置させるよう構成され、そして
前記アクチュエータは、前記双極電極対の非絶縁部分を、前記血管構造体内の位置から、双極パルス電界を血管外に付与するための血管外位置へと一時的に移動するように構成された、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変調のための方法及び装置に係る。より詳細には、本発明は、血管内−血管外の接近路を経てパルス電界神経変調を達成するための方法及び装置に係る。
【０００２】
参考としての援用：本明細書に述べる全ての出版物や特許出願は、各個々の出版物又は特許出願が参考として援用されると特に及び個々に指示された場合と同程度に、参考としてここに援用されるものとする。
【背景技術】
【０００３】
うっ血性心不全（ＣＨＦ）とは、心臓がダメージを受け、身体の器官への血液流を減少するときに生じる症状である。血液流が著しく減少する場合には、腎臓の機能が損なわれ、流れの停滞、異常なホルモン分泌、及び血管収縮の増加を招く。その結果、心臓の負担が増加すると共に、腎臓や循環系を通して血液をポンプ送りするための心臓の容量が更に減少する。
【０００４】
腎臓の次第に減少する潅流は、ＣＨＦの螺旋状悪化を永続させる主たる非心臓原因であると考えられる。更に、これらの生理学的変化により生じる流体の過負荷及びそれに関連した臨床学的兆候は、付加的な入院や、生活の質低下や、健康管理システムに対する付加的なコストを招く。
【０００５】
腎臓は、ＣＨＦの進行においてその役割を果たすのに加えて、慢性腎不全（ＣＲＦ）、末期腎臓疾病（ＥＳＲＤ）、高血圧症（病理学的高血圧）、及び他の心臓−腎臓疾病の進行において顕著な役割を演じる。腎臓の機能は、３つの広い分類のもとで要約することができる。即ち、血液を濾過すると共に、身体の代謝作用で発生した老廃物を排泄し；塩、水、電解質、及び酸−塩基のバランスを調整し；そして生命を司る器官の血液流を維持するためにホルモンを分泌する。腎臓が適切に機能しないと、患者は、水分貯留や、尿流減少や、血液及び身体中の老廃物毒素の蓄積で悩まされることになる。これらの症状は、腎臓機能の低下や、腎不全（腎機能不全）から生じ、心臓の負担を高めると考えられる。ＣＨＦ患者の場合、腎不全は、腎臓の機能不良により流体が貯留され且つ血液毒素が蓄積するために、心臓の更なる劣化を引き起こす。
【０００６】
動物モデルにおいて、心不全状態が腎臓の異常に高い交感活動を生じることが確立されている。腎臓の交感神経活動が高まると、腎臓に供給している血管の血管収縮、腎臓血液流の低下、人体からの水及びナトリウム除去量の低下、及びレニン分泌の増加を招く。例えば、除神経により腎臓の交感神経活動を低下させると、これらプロセスが逆転し得る。
【０００７】
本出願人は、腎臓機能に貢献する神経線維にパルス電界を印加することにより腎臓疾患を処置するための方法及び装置を以前に説明している。例えば、参考としてここに全体を援用する２００５年５月１３日に出願された出願中の米国特許出願第１１／１２９，７６５号及び２００５年７月２５日に出願された第１１／１８９，５６３号を参照されたい。パルス電界（ＰＥＦ）は、例えば、不可逆の電気穿孔法(electroporation)又は電気融合法(electrofusion)を経て、腎臓の神経変調、例えば、除神経を開始することができる。このＰＥＦは、血管内、血管外、血管内−血管外、又はその組み合わせで配置された装置から実行することができる。ここで使用する電気融合法は、電界への露出により誘起される隣接細胞の融合を含む。電気融合のためのターゲット隣接細胞間の接触は、例えば、誘電泳動を含む種々の仕方で達成することができる。組織においては、ターゲット細胞は既に接触していることがあり、従って、電気融合を容易にする。
【０００８】
ここで使用する電気穿孔及び電気浸透化は、細胞膜又は細胞内装置を操作する方法である。例えば、短い高電圧パルスにより細胞膜にわたって充分な電圧を誘起することにより、細胞膜の多孔性を高めることができる。細胞膜における多孔性の程度（例えば、孔のサイズ及び数）並びに作用の時間巾（例えば、一時的又は永続的）は、電界強度、パルス幅、デューティサイクル、電界配向、細胞形式又はサイズ、並びに他のパラメータのような多数の変数の関数である。
【０００９】
細胞膜の孔は、一般的に、比較的低い強度の電界又は比較的短いパルス巾の電界を終了させると自発的に閉じる（ここでは「可逆の電気穿孔」として定義される）。しかしながら、各細胞又は細胞形式は、ある閾値を有し、これより大きな孔は閉じず、孔の形成はもはや可逆ではなくなる。この結果は、「不可逆の電気穿孔」、「不可逆のブレークダウン」、又は「不可逆のダメージ」として定義される。この点において、高い多孔性により生じる細胞膜の破裂及び／又は不可逆の化学的不平衡が発生する。このような高い多孔性は、単一の大きな孔及び／又は複数の小さな孔の結果である。
【００１０】
ある患者において、不可逆な電気穿孔を開始するに充分なＰＥＦが、腎臓の神経、及び／又は腎臓の神経機能に貢献する他の神経線維に印加されたときには、ＰＥＦにより誘起される除神経が、放尿量の増加、プラズマレニンレベルの低下、組織（例えば、腎臓）及び／又は尿カテコールアミン（例えば、ノルエピネフリン）の減少、尿ナトリウム排泄の増加、及び／又は血圧の制御を生じさせて、ＣＨＦ、高血圧症、腎臓系疾病及び他の腎臓又は心臓−腎臓異常を防止又は処置できると本出願人は考える。ＰＥＦシステムは、遠心性又は求心性の神経信号、並びに遠心性及び求心性神経信号の組合せ、を変調するように使用することができる。
【００１１】
血管内ＰＥＦシステムを使用して腎臓疾患を処置する潜在的な挑戦は、他の細胞に影響を及ぼすことなくターゲット細胞を選択的に電気穿孔することである。例えば、腎臓血管に沿って又はその付近を移動する腎臓神経細胞に不可逆に電気穿孔するのは望まれるが、血管が構成されていない滑らかな筋肉細胞にダメージを及ぼすのは望まれない。その結果、ＰＥＦ療法の非常に過度な過程は、腎臓欠陥を常に傷つけることがあるが、ＰＥＦ療法の非常に控え目な過程は、希望の腎臓神経変調を達成しないことがある。
【００１２】
本出願人は、組織のインピーダンス又は導電率を監視して、パルス電界療法の効果を決定し、例えば、電気穿孔の程度及び／又はその不可逆性の度合いを決定する方法及び装置を以前に説明している。例えば、参考としてここに全体を援用する２００５年９月２３日に出願された出願中の米国特許出願第１１／２３３，８１４号を参照されたい。組織のパルス電界の電気穿孔は、組織のインピーダンスの低下及び組織の導電率の増加を生じさせる。誘起される電気穿孔が可逆の場合には、組織のインピーダンス及び導電率は、パルス電界を停止したときにほぼベースラインレベルでなければならない。しかしながら、電気穿孔が不可逆である場合には、パルス電界の終了後にインピーダンス及び導電率の変化が持続しなければならない。従って、ターゲット組織及び／又は非ターゲット組織のインピーダンス又は導電率の監視を利用して、電気穿孔の開始を決定すると共に、電気穿孔の形式又は程度を決定することができる。更に、監視データを１つ以上の手動又は自動フィードバックループに使用して、電気穿孔を制御することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
監視技術が使用されるかどうかに関わらず、ターゲット神経線維を変調するのに充分な大きさの電界をターゲット神経線維の付近に確立するのに必要な血管内ＰＥＦシステムからの印加エネルギー又は電圧は、血管壁の滑らかな筋肉細胞のような非ターゲット組織に持続的なダメージを生じさせる大きさかもしれない。従って、望ましい処置結果、例えば、腎臓の除神経は、ある患者におけるある血管内ＰＥＦシステムでは、非ターゲット組織に持続的なダメージを付随的に誘起せずに、達成できないことがある。それ故、ターゲット組織において希望の神経変調を達成し及び／又はターゲット組織の付近への充分な大きさの誘起電界の局所化を高めるのに必要な印加エネルギー又は電圧の所要の大きさを減少するための方法及び装置を提供することが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、例えば、不可逆な電気穿孔又は電気融合、壊死及び／又は枯死の誘発、遺伝子発現の変更、シトキン増加作用の変化、及びターゲット神経線維の他の状態を果たすように、血管内−血管外（ＩＴＥＶ）接近路（アプローチ）を経てパルス電界（ＰＥＦ）神経変調を行う方法及び装置を提供する。幾つかの実施形態では、このＩＴＥＶ  ＰＥＦシステムは、患者の血管の壁を横切ってターゲット神経線維の付近へ血管内−血管外配置するように構成された１つ以上の電極を有する血管内カテーテルを備えている。ＰＥＦを付与する前に血管内位置から血管外位置へ電極（１つ又は複数）が通過する状態で、電極を経て付与されて希望の神経変調を達成するのに必要な印加電圧又はエネルギーの大きさを、１つ以上の電極が血管内のみに位置された血管内ＰＥＦシステムに対して減少することができる。本発明の方法及び装置は、例えば、腎臓機能に貢献する１つ以上のターゲット神経線維を変調するのに使用できる。
【００１５】
パルス電界パラメータは、必要に応じて、変更し、任意の組合せで結合することができる。このようなパラメータは、電圧、電界強度、パルス巾、パルス期間、パルス形状、パルス数、及び／又はパルス間インターバル（例えば、デューティサイクル）、等を含むが、これに限定されない。例えば、適当な電界強度は、約１００００Ｖ／ｃｍまでであり、そして適当なパルス巾は、約１秒までである。パルス波形の適当な形状は、例えば、ＡＣ波形、正弦波、コサイン波、サイン波及びコサイン波の組合せ、ＤＣ波形、ＤＣシフトされたＡＣ波形、ＲＦ波形、方形波、台形波、指数関数的減衰波、又はその組合せを含む。電界は、少なくとも１つのパルスを含み、そして多くの用途では、電界は、複数のパルスを含む。適当なパルスインターバルは、例えば、約１０秒未満のインターバルを含む。これらのパラメータは、適当な例として与えられたもので、何らこれらに限定されるものではない。
【００１６】
全体にわたり同じ部分が同じ参照番号で示された添付図面を参照して、本発明の幾つかの実施形態を以下に詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
Ａ．概略
本発明は、神経変調、例えば、除神経を行うための方法及び装置に係る。より詳細には、本発明は、血管内−血管外接近路を経てパルス電界神経変調を達成するための方法及び装置に係る。幾つかの実施形態では、ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステムは、患者の血管壁を横切ってターゲット神経線維の付近へと血管内−血管外配置するように構成された１つ以上の電極を有する血管内カテーテルを備えている。ＰＥＦを付与する前に血管内位置から血管外位置へと電極（１つ又は複数）が通過する状態で、電極を経て付与されて希望の神経変調を達成するのに必要な印加電圧又はエネルギーの大きさを、１つ以上の電極が血管内のみに位置された血管内ＰＥＦシステムに対して減少することができる。本発明の方法及び装置は、例えば、腎臓機能に貢献する１つ以上のターゲット神経線維を変調するのに使用できる。
【００１８】
本発明の方法及び装置は、腎臓機能に貢献する神経線維を変調するのに使用できると共に、適当な電気信号又は電界パラメータ、例えば、望ましい神経変調（例えば、電気穿孔作用）を達成する電界を利用することができる。本発明の装置の構造、及びこのような装置を使用して腎臓神経変調及び監視を行う方法を良く理解するために、人間の腎臓の解剖学的構造を検討するのが役立つ。
【００１９】
Ｂ．神経変調のための方法の選択された実施形態
図１を参照すると、人間の腎臓の解剖学的構造は、腹部の大動脈ＡＡにより心臓に接続された腎臓動脈ＲＡによって酸素付加血液が供給される腎臓Ｋを含む。酸素除去血液は、腎臓から、腎臓静脈ＲＶ及び下大静脈ＩＶＣを経て心臓へ流れ込む。図２は、腎臓の解剖学的構造の一部分を詳細に示す。より詳細には、腎臓の解剖学的構造は、一般的に動脈の外膜内で腎臓動脈ＲＡの長さ次元Ｌに沿って長手方向に延びる腎臓神経ＲＮも含む。腎臓動脈ＲＡは、動脈の角度軸θの周りの動脈周囲及び螺旋部を取り巻く滑らかな筋肉細胞ＳＭＣを有する。従って、腎臓動脈の滑らかな筋肉細胞は、その長さ又は長手次元が、腎臓動脈の長さ次元を横断して（即ち、非平行に）延びる。腎臓神経及び滑らかな筋肉細胞の長さ次元の不整列は、「細胞不整列」として定義される。
【００２０】
図３を参照すると、腎臓神経及び滑らかな筋肉細胞の細胞不整列は、滑らかな筋肉細胞への影響を少なくして腎臓神経細胞に選択的に影響させるように利用することができる。より詳細には、大きな細胞は、不可逆の電気穿孔のための細胞膜不可逆性閾値（スレッシュホールド）電圧又はエネルギーを越えるのに低い電界強度でよいので、本発明の電極の実施形態は、電極により発生される電界の少なくとも一部分を、影響を受けるべき細胞の長い次元又はその近くに整列させるように構成される。特定の実施形態では、装置の電極は、腎臓神経ＲＮに影響を及ぼすように腎臓動脈ＲＡの長い次元Ｌ又はその近くに整列された電界を生成するように構成される。電界が、細胞の直径又は半径観点ではなく、細胞の長さ観点と優先的に整列するように、電界を整列させることにより、低い電界強度を使用して、ターゲット神経細胞に影響を及ぼし、例えば、ターゲット細胞を壊死又は融合させ、枯死を誘起し、遺伝子発現を変更し、シトキン増加作用を変更し、及び／又は他の適当なプロセスを誘起することができる。これは、システムに付与される合計エネルギーを減少し、且つ電界における非ターゲット細胞への影響を軽減することが予想される。
【００２１】
同様に、ターゲット神経の上又は下に横たわる組織の長手方向又は長い次元は、神経細胞の長い次元に対して直交するか、さもなければ、軸外れ（例えば、横方向）とされる。従って、ＰＥＦをターゲット細胞の長手方向又は長い次元と整列するのに加えて、ＰＥＦは、非ターゲット細胞の横手方向又は短い次元に沿って伝播する（即ち、ＰＥＦが、非ターゲットの滑らかな筋肉細胞ＳＭＣとの整列を少なくとも部分的に外れて伝播するように）。それ故、図３において明らかなように、伝播線Ｌｉが腎臓動脈ＲＡの長手方向次元Ｌと一般的に整列した状態でＰＥＦを印加すると、非ターゲット動脈の滑らかな筋肉細胞ＳＭＣに不当に影響することなく、ターゲット腎臓神経ＲＮの細胞における電気穿孔、電気融合、除神経、又は他の神経変調を優先的に生じさせることが予想される。パルス電界は、単一平面内を腎臓動脈の長手方向軸に沿って伝播するか、又は０°−３６０°の範囲にわたり角度セグメントθに沿って長手方向に伝播することができる。
【００２２】
例えば、血管内−血管外（ＩＴＥＶ）接近路を経て、腎臓動脈内に及び／又はその壁を少なくとも部分的に横切って配置されたＰＥＦシステムは、腎臓神経ＲＮ及び血管壁の滑らかな筋肉細胞ＳＭＣの領域において動脈の長手方向次元と共に延びるように整列された長手方向部分を有する電界を伝播し、外側の神経細胞が破壊され、融合され、又はその他の影響を受ける間に、動脈の壁が少なくとも実質的にそのままであるようにする。例えば、腎臓神経及び／又は滑らかな筋肉細胞に誘起される電気穿孔の程度を評価し、且つ希望の作用を得るようにＰＥＦパラメータを調整するために、監視要素を使用することができる。
【００２３】
Ｃ．神経変調のためのシステム及び付加的な方法の実施形態
図４を参照して、本発明の血管内−血管外（ＩＴＥＶ）ＰＥＦシステム及び方法の実施形態を説明する。本発明のＩＴＥＶ  ＰＥＦシステムは、１つ以上の電極を一時的に血管内に配置しそして血管の壁を横切って血管外に配置するように構成される。更に、このシステムは、神経変調のために神経線維にパルス電界を付与するように構成される。１つの特定例では、システムは、腎臓機能に貢献する神経線維にパルス電界を付与し、腎臓神経変調を達成するように構成される。本発明の説明上、血管外とは、血管の内膜及び中膜層に対して外部の位置を指す。血管外とは、例えば、血管の外膜内又は周囲の脂肪組織内の位置を含んでもよい。
【００２４】
図４Ａ−Ｄにおいて、ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１００は、内腔１０３を有する血管内カテーテル１０２と、内腔１０３内を低いプロフィール（輪郭）で送り込まれて内腔１０３から前進して患者の血管の壁を突き刺すように構成された整形カニューレ１０４と、カニューレ１０４の内腔１０５を通して前進するよう構成された第１のガイドワイヤ電極１０６とを備えている。カニューレ１０４は、例えば、形状記憶材料（例えば、ニチノール）又は予め成形された柔軟な弾性材料（例えば、薄壁のステンレススチール）で製造することができる。
【００２５】
図４Ａ及び４Ｂの実施形態では、システム１００は、更に、血管内に配置するように構成された第２のガイドワイヤ電極１０８（図４Ｂ）も備えている。双極電極対を形成するガイドワイヤ電極１０６及び１０８は、遠方端以外の全ての領域において絶縁されるのも任意である。これら電極は、患者の体外に配置されたパルス電界ジェネレータ５０（図４Ｂ）に電気的に接続される。このジェネレータは、本発明の実施形態では、望ましい電界パラメータをもつＰＥＦを発生するのに使用される。以下に述べるＰＥＦ発生電極は、その幾つかの例において、ジェネレータに電気的に接続されるが、ジェネレータは、各実施形態において明確に示されず、又、説明もされないことを理解されたい。
【００２６】
使用中に、カテーテル１０２は、図４Ａに示すように、腎臓動脈ＲＡへ送り込まれてもよいし、或いはガイドカテーテル又は他の装置を通して、腎臓の静脈へ、又はターゲット神経組織（例えば、腎臓機能に貢献するターゲット神経組織）の付近の他の血管へ送り込まれてもよい。カテーテルは、経皮技術、例えば、経皮大腿骨部動脈通路を経て送り込まれるのが好ましい。整形カニューレ１０４は、患者の血管内に位置されると、カテーテル１０２の内腔１０３の出口を越えて進められ、カニューレ１０４は、カーブしたプロフィール又は他の角度的プロフィールをとる。カニューレ１０４は、更に進められると、血管外に配置されるべき患者の血管の壁を突き刺す（即ち、少なくとも外膜内）。第１のガイドワイヤ電極１０６は、次いで、カニューレの内腔１０５を通して進められて、第１電極１０６の非絶縁の遠方領域１０９ａが血管内−血管外の接近路を経て血管外に位置されるようにする。カニューレ１０４を引っ込め、そしてカテーテル１０２及びカニューレ１０４を患者又は処置場所から取り去ることができる。第２のガイドワイヤ電極１０８の非絶縁の遠方領域１０９ｂは、血管内に位置されて（第１電極１０６の血管外配置の前、その間又はその後に）、第１電極１０６とで双極電極対を形成する（図４Ｂ）。
【００２７】
第１電極１０６は、能動的な電極を構成するのが好ましく、そして第２電極１０８は、戻り電極を構成するのが好ましい。しかしながら、電極の極性は逆転するのも任意であることを理解されたい。電極１０６及び１０８の非絶縁の遠方領域１０９ａ−ｂは、腎臓動脈ＲＡを通る断面平面に沿って実質的に整列されるのも任意である。或いは又、遠方領域１０９ａ−ｂは、長手方向に離間されてもよい。遠方領域１０９ａ−ｂのこのような長手方向離間は、例えば、電極にわたって付与されるパルス電界を腎臓動脈の長手方向次元と良好に整列させ、図３を参照して既に述べたように、非ターゲットの滑らかな筋肉細胞又は他の細胞への作用を制限した状態で腎臓神経の変調を容易にすることができる。
【００２８】
第１及び第２の電極１０６及び１０８が望ましく位置された状態で、ＰＥＦジェネレータ５０によって発生されたパルス電界は、電極１０６及び１０８を経て送信され、そして電極の非絶縁の遠方領域１０９ａ−ｂにわたって付与される。ＰＥＦ療法は、腎臓機能に直接的又は間接的に貢献する神経線維に沿って活動を変調する（例えば、腎臓機能に関連した神経線維を除神経する）。これは、例えば、不可逆の電気穿孔、電気融合、神経細胞における壊死及び／又は枯死の誘発、遺伝子発現の変更、シトキン増加作用の変化、及び／又は他の適当なプロセスを経て達成することができる。ＰＥＦ療法を行った後、ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１００を患者から取り外し、手順の終了となる。
【００２９】
ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１００を使用するＰＥＦ療法は、ＣＨＦ、高血圧症、腎臓疾病及び／又は他の心臓−腎臓疾病の臨床学的兆候を、数か月の期間、潜在的には、６カ月まで又はそれ以上の期間にわたり緩和することが予想される。この期間は、身体が病を癒せるに充分なものであり、例えば、この期間は、急性心筋梗塞の後にＣＨＦが始まるおそれを減少し、その後の再処置の必要性を緩和する。或いは又、兆候が再発したときに又は規則的にスケジュールされた間隔で、患者は、療法を繰り返すために医師を再訪問してもよい。
【００３０】
ターゲット神経線維を除神経するか又はその他変調するために、ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１００は、このような除神経又は変調を誘起するに充分な強度又は大きさの電界を線維にわたって発生しなければならない。血管内ＰＥＴシステムを使用するときには、ＰＥＦ電極の配列及び位置付け、並びに患者の生理学的状態に基づいて、ターゲット神経線維において充分な大きさの電界強度を達成するに必要な印加電圧は、又、滑らかな筋肉細胞及び／又は血管壁のような非ターゲット組織に望ましからぬ持続的な傷を誘起するに足る大きさにもなり得る。血管内−血管外の接近路を経て電極１０６を血管外に位置させることは、同様の間隔及びサイズの電極を伴う血管内のみの装置を使用するときに要求される印加電圧に比して、ＰＥＦ治療を経て除神経又は変調（例えば、腎臓除神経又は変調）を行うのに必要な印加電圧を減少させる。特に、ターゲット神経線維に密接接近して電極１０６を血管外配置することは、ターゲット神経線維の付近へのピーク誘起電界の局所化を高めることが予想される。
【００３１】
図４Ｃに見られるように、カテーテル１０２は、患者の血管内にこのカテーテル１０２を安定化させる膨張可能な素子１０１（例えば、膨らますことのできるバルーン（風船））を含むのも任意である。この膨張可能な素子１０１は、更に、カニューレ１０４で血管壁を突き刺して、第１電極１０６を血管外の位置に配置させるのを容易にする。図４Ｄに見られるように、第１電極１０６は、離間された双極電極対１０７ａ及び１０７ｂを含み、血管内の第２電極１０８の必要性をなくすことができる。ＰＥＦ治療は、双極電極対１０７ａ−ｂにわたって血管外で行われる。
【００３２】
血管外の第２電極１０６を仮想電極と置き換えるのも任意である。例えば、カニューレ１０４を通して血管外のスペースへ導電性の食塩水を注入してもよい。導電性の食塩水は、血管の全周又はその一部分を取り巻く仮想電極を構成し、血管内電極１０８と双極形態で使用することができる。
【００３３】
図４Ａ−ＤのＩＴＥＶ  ＰＥＦシステムの実施例は、血管内の第２電極１０８を、ＰＥＦジェネレータ５０に結合され且つ患者の体外に取り付けられた接地パッドと置き換えることにより、単極形態で使用されるのも任意である。図５は、膨張可能な素子１１４を有し、この膨張可能な素子に１つ以上のニードル状ＩＴＥＶ電極１１６が結合されたカテーテル１１２を備えた別の単極のＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１１０を示している。複数のニードル電極１１６が設けられるときには、それらが、膨張可能な素子１１４のまわりで／それに沿って周囲方向に及び／又は長手方向に離間される。システム１１０は、更に、患者の体外に沿って患者の皮膚Ｓ（例えば、患者の脇腹、背中又は大腿部）に取り付けられ且つＰＥＦジェネレータ５０に戻り電極として結合された接地パッド１２０を備えている。この接地パッド１２０は、ＩＴＥＶ電極１１６の真横に配置して、患者の血管に沿って（例えば、腎臓動脈ＲＡに沿って）ＰＥＦ治療を指令するのも任意である。
【００３４】
膨張可能な素子１１４は、低いプロフィール形状で血管内をターゲット位置へ送り込む（そしてそこから引っ込める）と共に、ターゲット位置において膨張された配備構成へと膨張するように構成された部材又は構造体を含む。膨張可能な素子１１４は、例えば、膨らまし得るバルーン、膨張可能なかご（ケージ）又はおり（バスケット）、或いは他の膨張可能な構造体で構成される。図５に見られるように、膨張可能な素子１１４が膨張すると、ＩＴＥＶ電極１１６（１つ又は複数）が腎臓動脈ＲＡの壁に突き刺さり、血管内の位置から血管外の位置へ移動する。ＩＴＥＶ電極１１６が血管外に位置されてＰＥＦジェネレータ５０に結合された状態では、ＩＴＥＶ電極は、単極のＰＥＦ療法において能動的な電極として付勢され、体外の接地パッド１２０は、戻り電極として働く。
【００３５】
図６Ａ−Ｃを参照し、血管外に位置される第１電極と、血管内に位置される第２電極とを備えたＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１１０の別の実施形態を説明する。図６Ａ−Ｃにおいて、ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１１０は、この場合も、膨張可能な素子１１４を有していて、１つ以上のＩＴＥＶ電極１１６がこの膨張可能な素子に結合されて血管内−血管外に送り込むよう構成されたカテーテル１１２を備えている。システム１１０は、更に、血管内に配置される血管内の第２電極１１８を備えている。図６Ａにおいて、第２電極１１８は、カテーテル１１２の内腔に位置されたガイドワイヤ電極で構成される。このガイドワイヤ電極１１８は、ＰＥＦジェネレータ５０に結合され、そしてカテーテル１１２の遠方に位置する遠方領域以外の領域で絶縁されている。図６Ｂにおいて、第２電極１１８は、膨張可能な素子１１４の遠方でカテーテル１１２のシャフトに結合される。図６Ｃにおいて、第２電極１１８は、膨張可能な素子１１４の近方でカテーテル１１２のシャフトに結合される。使用中に、ＩＴＥＶ電極１１６（１つ又は複数）は、能動的な電極を構成し、そして第２電極１１８は、戻り電極を構成するが、その逆でもよい。第２電極１１８は、図２及び３を参照して既に述べたように、ＰＥＦ療法を患者の血管の長手軸に整列するために、ＩＴＥＶ電極１１６に対して長手方向に離間されるのも任意である。第２電極１１８は、例えば、ワイヤを巻いたコイルで作られてもよい。比較的長い電極を使用するときには、巻かれたコイルは、カテーテル１１２が望ましい柔軟性を維持できるようにする。
【００３６】
図７Ａ及び７Ｂを参照して、血管外に位置される第１電極と、血管内に位置される第２電極とを有する双極電極対を経てパルス電界神経変調を行うための付加的な方法及び装置を説明する。図７Ａ及び７Ｂは、より詳細には、カテーテル１５２と、膨らまし得るバルーン又は膨張可能なワイヤかごで構成される膨張可能な素子１５４とを備えたＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１５０を示している。システム１５０は、更に、膨張可能な素子１５４の近方に示されたカテーテル１５２に結合された１つ以上のＩＴＥＶニードル電極１５６と、膨張可能な素子１５４の遠方でカテーテル１５２のシャフトに結合されて示された戻り電極１５７とを備えている。更に、システムは、経皮的に前進させ及び／又は引っ込めるためにカテーテル１５２が位置される内腔１５９を有する保護シース１５８を備えている。
【００３７】
図７Ａ及び７Ｂにおいて、ＩＴＥＶ電極１５６の遠方領域は、横方向に延びるが、膨張可能な素子１５４の少なくとも一部分に接続されない。これは、膨張可能な素子に直結されたＩＴＥＶ電極を有する図４−６の上述したＩＴＥＶ  ＰＥＦシステムとは対照的である。ＩＴＥＶ電極１５６を膨張可能な素子１５４から分離することにより、図７Ａ及び７Ｂのシステム１５０は、製造を簡単にし、及び／又は膨張の信頼性を向上させる。
【００３８】
図７Ａに見られるように、カテーテル１５２及び保護シース１５８は、患者の血管内の位置へと（例えば、腎臓動脈ＲＡ内でガイドワイヤＧ上を）進めることができる。しかるべき位置に来ると、シース１５８がカテーテル１５２に対して引っ込められ、及び／又はカテーテル１５２がシース１５８に対して前進され、膨張可能な素子１５４、ＩＴＥＶ電極１５６、及び戻り電極１５７が保護シース１５８の遠方に位置されるようになる。図７Ｂに見られるように、次いで、膨張可能な素子１５４が膨張されて、ＩＴＥＶニードル電極１５６が血管壁に穴をあけ、ＩＴＥＶ接近路を経て血管外に位置される。電極１５６が血管外に位置されると、ＰＥＦ療法がＩＴＥＶ電極１５６と戻り電極１５７との間で進められる。ＰＥＦ療法は、例えば、腎臓機能に貢献する神経線維を変調し及び／又は除神経することができる。ＰＥＦ療法が完了すると、膨張可能な素子１５４がつぶれ、シース１５８がカテーテル１５２に対して前進され、ＩＴＥＶ電極１５６が血管壁から除去される。次いで、システム１５０が患者から取り外されて、手順が完了となる。
【００３９】
図８Ａ−Ｃを参照し、各対の両電極が血管内−血管外接近路を経て血管外に位置されるような１つ以上の双極電極対を使用してパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を説明する。このようなＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１７０の一例は、カテーテル又はシース１７２を備え、このシース内の血管内位置へ前進するように構成された整形ＩＴＥＶ双極ニードル電極１７４ａ及び１７４ｂを有している。これら電極１７４ａ−ｂは、形状記憶特性を有し（例えば、ニチノールのような形状記憶合金で製造され）、そしてその遠方領域以外の位置で絶縁されてもよい。図８Ｂに見られるように、電極１７４ａ−ｂがシース１７２の遠方の位置へ前進されると（例えば、シースを引っ込めることにより）、電極１７４ａ−ｂは、それらの予め成形された形状をとり、そして患者の血管、ここでは、腎臓動脈ＲＡの壁に突き刺さり、電極１７４ａ−ｂの遠方領域がＩＴＥＶ接近路を経て血管外に位置されるようになる。明らかなように、電極１７４ａ及び１７４ｂは、ＰＥＦ療法を患者の血管の長手方向次元に良好に整列するために互いに長手方向に離間されてもよい。更に、図示された電極は、半径方向に約１８０°離間されているが、これら電極は、望ましい半径方向分離で（又は分離なしに）離間されてもよいことを理解されたい。
【００４０】
図８Ｃは、長手方向に離間されたＩＴＥＶ電極の複数の対を備えたＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１７０の別の例を示す。このシステム１７０は、例えば、第１の双極電極対１７４ａ及び１７４ｂと、第２の双極電極対１７４ａ’及び１７４ｂ’とを含むことができる。他の実施例では、必要に応じて、異なる周囲方向位置における又は異なる長手方向間隔をもつ双極電極の付加的な対を使用してもよい。
【００４１】
適切に位置されると、ＰＥＦ療法を電極１７４にわたって行い、望ましい神経変調を達成することができる。ＰＥＦ療法が完了すると、ニードル電極１７４をシース１７２に対して引っ込め、及び／又はシース１７２を電極１７４に対して進ませて、電極を患者の血管壁から取り去り、シース内に拘束された引っ込め構成へとうまく戻すことができる。次いで、ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１７０を患者から取り去り、手順を完了することができる。
【００４２】
図９を参照して、膨張可能な素子１７７を有するカテーテル１７６を備えたＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１７０の別の実施形態を説明する。膨張可能な素子１７７は、膨張されたときに、血管壁を横切るように電極１７４を向け又は押し付けるガイドとして働く。より詳細には、膨張可能な素子１７７は、これが膨張された後にこの膨張可能な素子１７７に沿って電極１７４を前進することにより血管壁に電極１７４を貫通させることができる。或いは又、膨張可能な素子１７７は、この膨張可能な素子１７７が低いプロフィール形状である間にこの膨張可能な素子１７７の上に電極１７４を前進させ、次いで、膨張可能な素子１７７を膨張させて血管壁を横切って電極１７４を押し付けることにより、血管壁を横切って電極１７４を押し付けることができる。
【００４３】
図１０Ａ−Ｆは、双極電極の複数の対を備えたＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１７０の更に別の実施形態を示す。図１０Ａ及び１０Ｂでは、ＩＴＥＶ電極１７４がＩＴＥＶ電極キャリア１７８に置き換えられている。各ＩＴＥＶ電極キャリア１７８は、複数の電極１７９を含む。例えば、各電極キャリア１７８は、一対の電気的に分離された双極電極１７９を含んでもよい。或いは又、各キャリア１７８は、共通の極性の複数の電極１７９を含んでもよい。電極１７９は、患者の血管壁を貫通するための尖鋭な点、ピン、又は他の立ち上った特徴部を含む。図１０Ａに見られるように、電極１７９は、例えば、シース１７２を通して又はシース１７２内で、低いプロフィール形状で、刺激場所へ送り込むことができる。次いで、電極１７９は、図１０Ｂの場合のように、膨張可能な素子１７７を膨張させることにより、ＩＴＥＶ接近路を経て、血管外に位置させることができる。
【００４４】
図１０Ｃ及び１０Ｄに見られるように、電極キャリア１７８は、カラー１７５において膨張可能な素子１７７の遠方でカテーテル１７６に結合されるのも任意である。カラー１７５は、カテーテル１７６にスライド可能に取り付けられてもよいし、及び又は長手方向に拘束されてもよい。キャリアをカテーテルに取り付けることで予想される利益として、ＩＴＥＶ接近路を経て電極１７９を血管外に位置させることが良好に制御される。
【００４５】
図１０Ｅに見られるように、電極キャリア１７８は、膨張可能な素子１７７の周りで螺旋状にされるのも任意である。キャリア１７８は、周囲方向のＰＥＦ療法を容易にするために複数の周囲方向位置に配置された多数の電極１７９を含むのも任意である。電極キャリア１７８は、互いに電気的に分離されるのが好ましい。例えば、キャリア１７８は、電極１７９を除く全ての領域において絶縁することができる。
【００４６】
図１０Ｆに見られるように、システム１７０は、膨張可能な素子１７７の周りで螺旋状にされる単一の電極キャリア１７８を含むのも任意である。一体的キャリアに沿った複数の電極は、共通の極性のものでもよいし、及び／又は互いに電気的に分離されそして双極電極対を形成するように異なる極性のものでもよい。電極１７９は、必要に応じて、複数の周囲方向位置に配置されてもよい。
【００４７】
図１１Ａ−Ｃは、電極１７９の血管外配置の前に電極１７９の血管内送り込みを容易にする安全特徴を備えたＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム１７０の付加的な実施例を示す。図１１Ａ−Ｃの実施形態では、電極１７９は、各電極キャリア１７８に対する電極１７９の回転を容易にするように、電極キャリア１７８に結合される。例えば、電極１７９は、回転支持面を構成するピボット１８０においてキャリア１７８に結合される。更に、電極１７９は、延長部１８２も備え、これは、膨張可能な素子１７７と協働して、電極１７９を、低い送り込み及び引っ込めプロフィールと、電極のＩＴＥＶ送り込みに適した膨張プロフィールとの間で選択的に回転させる。電極１７９は、例えば、スプリングメカニズムを経て低いプロフィールに向かってバイアスされるのも任意である。この低いプロフィールは、処置場所において電極をＩＴＥＶ配置する前に血管組織に偶発的に穴をあけるおそれを減少する安全特徴として働く。
【００４８】
図１１Ａに見られるように、電極１７９は、血管内処置場所へ送り込まれる間に（例えば、シース１７２を通して又はその中を）、電極キャリア１７８の付近又はそれに対してフラットに横たわる。電極１７９は、その送り込み中に、膨張可能な素子１７７の近方に位置される。血管内に位置されると、電極１７９が膨張されて、膨張可能な素子１７７を電極キャリア１７８に対して引っ込めることによりその尖端が半径方向外方を向くようにする。図１１Ｂに見られるように、膨張可能な素子１７７を引っ込めると、それが電極１７９の延長部１８２に係合し、電極１７９がピボット１８０の周りで回転して、電極１７９のＩＴＥＶ送り込みに適した膨張形状になる。次いで、膨張可能な素子１７７が膨張され、電極１７９は、図１１Ｃのように、ＩＴＥＶ接近路を経て血管壁を貫通するように強制される。次いで、希望するように、ＩＴＥＶ  ＰＥＦ療法を進めることができる。治療が完了すると、膨張可能な素子１７７及び電極１７９は、患者から引っ込めるための低いプロフィール形状へ戻される。
【００４９】
図１２を参照して、血管内−血管外接近路を経て血管外に配置された少なくとも１つの角度的に整列され長手方向に離間された双極電極対を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を説明する。より詳細には、図１２は、少なくとも一対の長手方向に離間された双極ニードル電極２０６ａ及び２０６ｂをもつ膨張可能な素子２０４を有するカテーテル２０２を備えたＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム２００の実施例を示す。ニードル電極２０６ａ−ｂは、膨張可能な素子に沿った実質的に同じ角度位置に配置される（図１２において、システムは、説明上、個別の周囲方向位置に配置された２対の長手方向に離間され角度的に整列された双極電極２０６ａ−ｂを備えている）。長手方向に離間された双極電極２０６ａ−ｂの角度的な整列は、上述したように、ＰＥＦ療法をターゲット神経線維の長手方向軸に整列させることができる。ニードル電極２０６の双極対は、望ましい長手方向間隔を含んでもよく、例えば、電極は、約０．５ないし１０ｍｍの範囲の間隔を含む。
【００５０】
ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム２００は、良く知られた経皮技術を使用して、腎臓動脈ＲＡ内の場所のような血管内処置場所へ送り込むことができる。例えば、システム２００は、カテーテル２０２の内腔２０３内に位置するガイドワイヤＧ上を前進され、又、カテーテル２０２は、ガイドカテーテル又はシース２１０を通して／その中を前進される。処置場所に位置されると、膨張素子２０４が膨張されて、血管壁を横切って双極ニードル電極２０６を押しやり、電極２０６の端がＩＴＥＶ接近路を経て血管外に位置されるようにする。膨張素子２０４は、例えば、（ａ）バルーンを膨らまし、（ｂ）シース２１０の遠方に素子２０４を位置させた後にかご又はおりを自己膨張させ、及び／又は（ｃ）種々のプッシュ／プッシュ及び／又は引っ張り／圧縮技術を経てかご又はおりを機械的に膨張させることにより、膨張することができる。
【００５１】
ＩＴＥＶ技術を使用して電極２０６を位置させることで、電極は、腎臓機能に貢献するターゲット神経線維に密接に接近して配置される。上述したように、腎臓神経は、腎臓動脈の外膜、及び／又は腎臓動脈を直に取り巻く組織に位置される。電極のこのようなＩＴＥＶ位置付け、及び双極電極対（１つ又は複数）の選択された角度整列は、血管内に位置された電極を備えたＰＥＦシステムに比して、望ましい神経変調を達成するに必要なエネルギー要件を緩和することができる。
【００５２】
電極２０６は、出血したり血管壁を傷付けたりする等の甚だしいおそれなく、腎臓動脈ＲＡの壁を安全に横切るに足るほど小さな直径であるのが好ましい。例えば、電極は、約２３ゲージ未満の直径である。更に、電極は、内実でもよいし、或いは１つ以上の内腔を含むものでもよい。内腔（１つ又は複数）を伴うときには、ニードル電極は、望ましい神経変調作用を向上させる薬剤を注ぐか（例えば、塩水の注入を使用して、ＰＥＦ療法中に導電率を局所的に向上させることができる）、又は保護作用を与える薬剤を注ぐ（例えば、冷却材を注入して非ターゲット組織を保護することができる）ように構成できる。
【００５３】
又、ニードル電極２０６は、それらの全長に沿って導電性でもよいし、又はそれらの長さの少なくとも一部分に沿って絶縁されてもよい。例えば、ニードル電極２０６は、それらの遠方端以外の位置で絶縁することができる。電極２０６の長さの一部分に沿った絶縁は、非ターゲット組織、例えば、患者の血管の内膜又は中膜へのパルス電界療法の望ましからぬ実行を減少することができる。このような絶縁電極は、電極のＩＴＥＶ位置付け中に少なくとも血管の外膜内の位置において電極の非絶縁部分を血管外に配置するのに充分な長さを含むのが好ましい。
【００５４】
図１３Ａ−Ｄを参照して、各電極対が異なる周囲方向位置に配置された複数対の角度的に整列され長手方向に離間されたＩＴＥＶ双極電極を経てターゲット神経線維の周囲方向パルス電界変調を行う方法及び装置を説明する。図１３Ａ−Ｄは、図１２の断面線Ａ−Ａに沿ったＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム２００の幾つかの実施例を示す。図１３Ａにおいて、ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム２００は、図１２と同様に、周囲方向に約１８０°離れて位置された２対の角度的に整列され長手方向に離間された双極電極２０６を備えている。図１３Ｂにおいて、システム２００は、約１２０°離間された３対のこのような双極電極を備えている。図１３Ｃにおいて、システム２００は、ほぼ９０°離間された４つの対を備え、そして図１３Ｄにおいて、システム２００は、約４５°離間された８つの対を備えている。明らかなように、いかなる望ましい数の電極対が設けられてもよい。更に、図１３Ａ−Ｄに示す電極対は、周辺方向に等しく離間されるが、他の希望の不等の周囲方向間隔を含む他の希望の間隔で周囲方向に離間されてもよい。
【００５５】
図１３Ａ−Ｄに電界線Ｌで示されたように、各双極電極対にわたるＰＥＦ療法の実行により影響される組織領域、例えば、希望の神経変調を経験する組織領域は、処置場所の狭い周囲方向セグメントに限定される。双極ＩＴＥＶ電極対２０６の複数対を設けることで、より多くの周囲処置が与えられる。図１３Ｄに見られるように、ＩＴＥＶ双極電極２０６の付加的な対を追加すると、最終的に、周囲方向に影響されるセグメントが重畳され、これにより、全周処置が与えられる。あるケースでは、全周処置を与えることが望まれ、一方、他のケースでは、全周未満の処置を与えることが望まれる。医者は、希望レベルの周囲処置を与えることもでき、及び／又は希望の数の周囲方向に離間された双極電極対を利用することができる。患者の血管の長手方向セグメントに沿った周囲方向ＰＥＦ療法は、膨張素子２０４をつぶし、カテーテル２０２をその長手方向軸の周りで希望の量だけ回転し、次いで、膨張素子２０４を再び膨張させて、電極対２０６を、患者の血管の別の周囲方向長手セグメントの処置のために血管外に配置し直すことにより、達成することができる。このプロセスは、必要に応じて、単一の長手方向位置において繰り返すことができる。
【００５６】
図１４Ａ及び１４Ｂは、外部シース３０４、ガイドワイヤチューブ３０６、及び無傷性ノーズコーン３０８を有するカテーテル３０２を備えた付加的なＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム３００を示す。ガイドワイヤチューブ３０２は、無傷性ノーズコーン３０８の内腔３０９に結合され、そしてそれを通して延び又はそれと連通する。又、システム３００は、遠方領域においてノーズコーン３０８に結合された多数の近方配向のＩＴＥＶニードル電極３１０と、ガイドワイヤチューブ３０２の周りに同軸的に配置されたプッシュチューブ３１２も備えている。プッシュチューブ３１２は、比較的剛性があり及び／又は放射線不透過のフレア付きチップ３１４を有するのも任意である。電極３１０は、ガイドワイヤチューブ３０２と共に又はその中に形成された電気的接点を経て（例えば、ガイドワイヤチューブの外径上又はその付近の金属編組、コイル又はワイヤを経て）ＰＥＦジェネレータ５０に結合することができる。電極３１０は、ＰＥＦ療法の実行を容易にするためにこれら電気的接点に物理的に接触することができ。幾つかの実施形態では、フレア付きチップ３１４は、図１４Ｂのように、電極に接触した際に回路を完成する。
【００５７】
図１４Ａは、電極３１０がシース３０４内に位置された低い送り込み及び引っ込め構成でシステム３００を示している。処理場所に血管内配置されると、シース３０４が引っ込められ、及び／又はガイドワイヤチューブ３０２が前進され、電極３１０がシース３０４から取り外される。電極３１０は、変形に抵抗し且つ変形時に回復力を加える弾力性材料で製造されるのが好ましい。更に、電極３１０は、この電極３１０を図１４Ａに示す低いプロフィールにバイアスするようにノーズコーン３０８に結合されるのが好ましい。
【００５８】
図１４Ｂに示すように、カテーテル３０２が処理場所（例えば、腎臓動脈ＲＡ内）に位置されると、プッシュチューブ３１２がガイドワイヤチューブ３０２に対して前進され、フレア付きチップ３１４が電極３１０に係合して、これを半径方向外方に弾力で変形させる。電極３１０は、血管に突き刺さり、電極の尖端をＩＴＥＶ接近路を経て血管外に位置させる。カテーテル３０２は、電極３１０の変形後に引っ込められ、電極を患者の血管に係合させて、電極を血管外に配置するのも任意である。次いで、ＰＥＦ療法を進行させ、望ましい神経変調を達成することができる。処置の完了時に、プッシュチューブ３１２がガイドワイヤチューブ３０６及び電極３１０に対して引っ込められる。ガイドワイヤチューブ３０６は、若干前進されて、電極３１０を血管壁から解放する。電極３１０により与えられる回復力で、電極３１０を低い休止プロフィールに戻す。次いで、シース３０４がガイドワイヤチューブ３０６に対して前進され、ニードル電極３１０は、患者から引っ込めて取り外すために、図１６Ａのように、もう一度、シース３０４内に位置される。
【００５９】
図１４Ａ及び１４Ｂの装置の付加的な又は別の実施形態において、ニードル電極３１０は、ニードル電極を前進するときに通るニードルハウジンに置き換えることができる。このニードルハウジンは、血管壁に接触するように膨張され、次いで、ニードル電極が血管壁を横切って前進される。このような前進は、種々の機械的手段を経て達成することができる。例えば、ガイドワイヤチューブ、ノーズコーン及び／又はニードルハウジンに対する特定の位置を越えてプッシュチューブを前進すると、ニードルを進めるスプリング負荷部材を解放することができる。
【００６０】
図１４Ｃ及び１４Ｄは、１つ以上の長手方向に離間された双極電極対を含むＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム３００の別の実施形態を示す。図１４Ｃ及び１４Ｄにおいて、ニードル電極３１０ａはノーズコーン３０８に結合され、そしてニードル電極３１０ｂは、第１のプッシュチューブ３１２ａの第１のフレア付きチップ３１４ａの近方領域に結合される。システム３００は、更に、第２のフレア付きチップ３１４ｂを有する第２のプッシュチューブ３１２ｂも備えている。第２のプッシュチューブ３１２ｂは、第１のプッシュチューブ３１２ａの周りに同軸的に配置される。
【００６１】
電極３１０ａ及び３１０ｂは、１つ以上の長手方向に離間された双極電極対を形成する。例えば、電極３１０ａは、能動的な電極を構成し、そして電極３１０ｂは、戻り電極を構成し、或いはその逆でもよい。図１４Ｃに見られるように、電極は、シース３０４内に送り込まれる。処置場所に位置されると、シース３０４が引き出され、そして電極３１０が、図１４Ｄのように、ＩＴＥＶ接近路を経て血管外に位置される。より詳細には、第１のプッシュチューブ３１２ａは、ガイドワイヤチューブ３０６に対して前進され、第１のフレア付きチップ３１４ａがニードル電極３１０ａに当たってそれを変形させる。これは、血管壁を横切って電極３１０ａを押しやる。同様に、第２のプッシュチューブ３１２ｂは、第１のプッシュチューブ３１２ａに対して前進され、第２のフレア付きチップ３１４ｂがニードル電極３１０ｂに当たってそれを変形させる。このメカニズムは、血管壁を横切って電極３１０ｂを押しやる。図１４Ｃ及び１４Ｄの実施形態では、フレア付きチップ３１４は、電極３１０を変形するために徐々に移行する遠方プロフィールを含む。
【００６２】
図１５Ａ−Ｃは、（ａ）近方サイドポート３２５で終了する複数の近方電極内腔３２４と、遠方サイドポート３２７で終了する複数の遠方電極３２６と、（ｃ）ガイドワイヤ内腔３２３とを有するカテーテル３２２を備えた別のＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム３２０の実施例を示す。このカテーテル３２２は、同じ数の近方及び遠方電極内腔を含むのが好ましい。又、システム３２０は、近方電極内腔３２４を通して前進される近方ニードル電極３２８と、遠方電極内腔３２６を通して前進されるニードル電極３２９も備えている。
【００６３】
図１５Ａに示すように、カテーテル３２２は、ガイドワイヤ３２１上を、内腔３２３を経て、患者の血管内の処置場所へ（例えば、患者の腎臓動脈ＲＡ内の処置場所へ）前進される。血管内の送り込み中に、電極３２８及び３２９は、それらの非絶縁及び先鋭化遠方領域が内腔３２４及び３２６内に各々位置されるように位置付けられる。処置場所に位置されると、医師は、患者の体外に位置する近方領域を経て電極を前進させる。図１５Ｂに見られるように、このような前進は、電極３２６及び３２９の遠方領域をサイドポート３２５及び３２７から各々退出させると共に、患者の血管壁を突き刺して、これらの電極がＩＴＥＶ接近路を経て血管外に位置されるようにする。
【００６４】
近方電極３２８は、能動的電極としてＰＥＴジェネレータ５０に接続することができ、そして遠方電極３２９は、戻り電極として働くことができる。このように、近方及び遠方電極は、ＰＥＦ療法を患者の血管の長手軸又は方向に整列させる双極電極対を形成する。明らかなように、遠方電極３２９が能動的電極を構成し、そして近方電極３２８が戻り電極を構成してもよい。更に、近方及び／又は遠方電極は、能動的及び戻りの両電極を構成してもよい。必要に応じて、能動的及び戻り電極の組合せを使用してもよい。
【００６５】
電極３２８及び３２９が血管外に位置されると、ＰＥＦ療法を進めて、望ましい神経変調を達成することができる。ＰＥＦ療法が終了すると、電極が内腔３２４及び３２６内で引っ込められる。次いで、カテーテル３２２及びガイドワイヤ３２１を患者から取り外して、手順を完了することができる。それに加えて又はそれとは別に、別の処理場所でＰＥＦ療法を行うようにカテーテルを位置し直すことができる。
【００６６】
図１６Ａ及び１６Ｂは、ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム３２０の別の実施形態を示す。図１６Ａにおいて、システム３２０のカテーテル３２２は、更に、膨らまし得るバルーン或いは膨張可能なかご又はおりで構成される膨張可能なセンタリング素子３３０を備えている。使用中に、センタリング素子３３０は、ニードル電極３２８及び３２９を配備する前に膨張されて、患者の血管内で（例えば、腎臓動脈ＲＡ内で）カテーテル３２２をセンタリングする。カテーテル３２２をセンタリングすることで、患者の血管内の希望の深さ／血管外への全てのニードル電極の送り込み（例えば、同じ深さへの全てのニードル電極の送り込み）を容易にすることが予想される。
【００６７】
図１６Ａにおいて、図示されたセンタリング素子３３０は、近方サイドポート３２５と遠方サイドポート３２７との間に位置され、即ち近方及び遠方電極の送り込み位置の間に位置される。しかしながら、センタリング素子３３０は、それに加えて、又はそれとは別に、カテーテル３２２の長さに沿った異なる位置又は多数の位置（例えば、サイドポート３２５の近方の位置及び／又はサイドポート３２７の遠方の位置）に位置されてもよい。図１６Ｂにおいて、システム３２０は、説明上、近方のサイドポート３２５の近方に位置された第１のセンタリング素子３３０ａと、遠方のサイドポート３２７の遠方に位置された第２のセンタリング素子３３０ｂとを備えている。
【００６８】
図１７Ａ−Ｅを参照して、１つ以上のハイポチューブを使用するＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム３５０を説明する。図１７Ａ及び１７Ｂの実施形態において、ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム３５０は、外側シース３５４と、外側シャフト３５６と、複数の遠方延長部３５９をもつハイポチューブ３５８と、ガイドブロック３６２をもつ内側シャフト３６０とを有するカテーテル３５２を備えている。内側シャフト３６０は、無傷性チップ３６４で終了し、そして内側シャフト及び無傷性チップを通してガイドワイヤ内腔が延びているのが好ましい。ハイポチューブ３５８は、その近方側では、外側シャフト３５６に接続され、そして外側シャフト３５６は、内側シャフト３６０上に同軸的に位置される。
【００６９】
ハイポチューブ３５８は、その一部分を切削することにより作られた延長部３５９を有することができる。ハイポチューブ３５８は、金属合金又は白金のような導電性材料から作ることもできるし、或いはハイポチューブは、比較的非導電性の材料で構成されてもよい。延長部３５９は、選択的に絶縁及び／又は非絶縁にされ、そしてＰＥＦジェネレータ５０に電気的に接続されて、１つ以上の延長電極を形成することができる。延長電極は、例えば、金属堆積プロセスを経て、ハイポチューブ及びその延長部にエッチングされてもよい。エネルギー供給のための電気接点が、絶縁延長部３５９の尖端に露出されるか、或いは非絶縁接点が延長部の全長又はその一部分にわたって延びてもよい。更に、ハイポチューブが導電性材料で作られたときには、ハイポチューブ３５８全体で電極を構成してもよい。
【００７０】
延長電極（１つ又は複数）３５９は、共通の極性でもよいし異なる極性でもよい。異なる極性のときには、ＰＥＦ療法が双極形態で電極にわたって行われる。共通の極性のときには、電極は、例えば、外部の接地パッドと共に単極形態で使用される。或いは又、カテーテル３５２は、逆極性の１つ以上の付加的な電極をその長さに沿って含むのも任意であり、これは、ハイポチューブ３５８の延長電極３５９と共に双極形態で使用される。一実施形態において、外側シャフト３５６は、延長電極（１つ又は複数）を有する少なくとも第２のハイポチューブをその長さに沿って含み、この延長電極は、逆極性の付加的な電極（１つ又は複数）として働き、ＰＥＦ療法を施すために離間された双極電極対（１つ又は複数）を形成するのに使用される。
【００７１】
図１７Ａに見られるように、カテーテル３５２は、良く知られた経皮技術を使用して（例えば、ガイドカテーテルを通して）患者の血管内の処置場所、例えば、腎臓動脈ＲＡ内の処置場所へ進められる。適切に位置されると、外側シース３５４は、ハイポチューブ３５８を露出するように引っ込められ、次いで、外側シャフト３５６は、ガイドブロック３６２に対して延長部３５９を駆動するように内側シャフト３６０に対して進められる。図１７Ｂに見られるように、ガイドブロック３６２は、外側シャフト３５４が内側シャフト３６０に対して前進されるときに延長部３５９を弾力的又は可塑的に次第に変形させるテーパー付けされた移行部を形成する。この変形は、延長部３５９を半径方向外方に向けて、延長電極をデトーン(detone)する。外側シャフトを前進し続けると、延長電極が血管壁を貫通し、ＩＴＥＶ接近路を経て血管外に位置されるようにする。延長電極３５９が血管外に位置された状態で、ＰＥＦ療法が行われる。
【００７２】
ＰＥＦ療法の完了時に、延長部３５９は、システム３５０を患者から回収するために、外側シャフト３５６に対してもう一度つぶされる。延長部３５９の変形が弾性変形の場合には、外側シャフト３５６を腎臓動脈ＲＡの壁に対して引っ込めて、延長部を壁から取り去ることができる。次いで、延長部３５９は、図１７Ａの休止構成へ戻される。変形が可塑的である場合には、延長部３５９は、例えば、外側シース３５４又はガイドカテーテルを外側シャフト３５６上で前進させてシース３５４が延長部３５９のベースに当たるようにすることで、つぶすことができる。次いで、シース３５４が固定保持されるか又は外側シャフトに対して進められる間に外側シャフト３５６を引っ込めて、延長部３５９をシース３５４内でつぶし、システム３５０を患者から回収することができる。
【００７３】
図１７Ｃ及び１７Ｄに見られるように、ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム３５０は、ＩＴＥＶ電極の１つ以上の長手方向離間対を備えるのも任意である。図１７Ｃ及び１７Ｄにおいて、ハイポチューブ３５８は、遠方延長部３５９ａ及び近方延長部３５９ｂを含む。遠方延長部３５９ａは、上述したように、血管外に配備される。近方延長部３５９ｂのＩＴＥＶ配備については、システム３５０は、近方延長部３５９ｂを変形するための遠方配向ガイドブロック３６２’を有する近方プッシュチューブ３５５を更に備えている。プッシュチューブ３５５は、外側シャフト３５６上で、外側シース３５４内に同軸的に配置される。図１７Ｄに見られるように、プッシュチューブ３５５は、外側シャフト３５６に対して前進されて、近方延長部３５９ｂを変形すると共に、ＩＴＥＶ接近路を経て延長電極を血管外に位置させる。ハイポチューブ３５８の近方及び遠方延長電極は、１つ以上の長手方向に離間された双極電極対を形成する。
【００７４】
図１７Ｅにおいて、ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム３５０は、この場合も、遠方延長部３５９ａ及び近方延長部３５９ｂを含む。しかしながら、図１７Ｅの実施形態では、近方及び遠方延長部が全て遠方配向であり、遠方延長部３５９ａは、近方延長部３５９ｂより長さが長い。これら延長部の血管外配置の間に、遠方延長部３５９ａのこの付加的な長さは、遠方延長部が、近方延長部３５９ｂよりも遠方で患者の血管壁を突き刺すようにさせる。このように、近方及び遠方延長部３５９ａ−ｂは、血管外に配備されるときに互いに長手方向に離間される。血管外ＰＥＦ療法が完了した後に、近方及び遠方延長部３５９ａ−ｂの遠方配向は、それら延長部をつぶして回収するのを容易にする。シース３５４が固定保持されるか又は外側シャフトに対して進められる間に外側シャフト３５６を引っ込めて、延長部３５９ａ−ｂをシース３５４内でつぶし、システム３５０を患者から回収することができる。
【００７５】
図１７Ａ−Ｅに示すＩＴＥＶシステム３５０の幾つかの例は、ガイドブロック３６２を経てのＩＴＥＶ延長電極３５９の配備を示しているが、種々様々な別の技術により電極を配備してもよいことを理解されたい。例えば、プルワイヤのようなプッシュ／プルメカニズムを使用して、ハイポチューブ延長部を変形してもよい。或いは又、圧力又は真空チャンネルを使用してもよい。又、単一の配備メカニズムにより、ハイポチューブ及び／又はハイポチューブ延長電極のアレイを配備するのも任意である。
【００７６】
図１８Ａ−Ｄを参照して、ＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム３５０の更に別の実施形態を説明する。図１８Ａ−Ｄにおいて、ガイドブロック（１つ又は複数）３６２が、膨らまし得るバルーン３６６のような少なくとも１つの膨張可能な部材を含む別の配備メカニズムに置き換えられている。更に、ハイポチューブ３５８が、延長部３５９を有するステント状素子３７０に置き換えられている。明らかなように、バルーン３６６をハイポチューブ３５８と組み合わせて使用してもよいし、及び／又はステント状素子３７０をガイドブロック３６２と組み合わせて使用してもよい。
【００７７】
ハイポチューブ３５８と同様に、ステント状素子３７０は、完全に導電性で、一体的な電極として働くことができる。或いは又、ステント状素子３７０は、相対的な絶縁材料で作られて、この素子及び／又はその延長部にエッチング又は堆積された電極接点をもつものでもよい。種々の電極構成が設けられてもよい。更に、複数の素子３７０（又はハイポチューブ３５８及び素子３７０の組み合わせ）が設けられてもよい。図１８に示された配備メカニズムに加えて又はそれとは別に、延長部３５９は、プッシュ／プルメカニズム（例えば、プルワイヤ）又は圧力／真空チャンネルのような他の配備メカニズムを経て配備されてもよい。
【００７８】
図１８Ａ及び１８Ｂの実施形態で見られたように、システム３５０は、処置場所に位置することができると共に、内側シャフト３６０に結合されたバルーン３６６が膨らんで、血管壁に接触することができる。図１８Ａに見られるように、膨らんだバルーン３６６は、システム３５０を血管内にセンタリングし、そして延長電極のＩＴＥＶ配置中にステント状素子３７０の延長部３５９を変形するための滑らかな移行を与えるテーパー付きガイド経路を形成する。図１８Ｂに見られるように、外側シャフト３５６は、内側シャフト３６０に対して前進されて、延長部３５９がバルーンの周りで変形し始め、半径方向外方に向けられる。この変形は、延長部３５９の変形を開始する上で、プルワイヤのような付加的な配備メカニズムにより助成される。内側シャフトに対して外側シャフト３５６の前進を続けると、延長部３５９が血管壁を突き刺し、延長電極３５９の端がＩＴＥＶ接近路を経て血管外に位置される。
【００７９】
図１８Ｃに見られるように、ステント状素子３７０は、長手方向に離間された双極電極対を形成するための長手方向に離間された延長部３５９ａ及び３５９ｂを備えている。図１８Ｃにおいて、内側シャフト３６０は、遠方及び近方の膨張可能な素子、説明上、遠方バルーン３６６ａ及び近方バルーン３６６ｂを含む。ステント状素子３７０は、近方バルーンと遠方バルーンとの間に位置され、延長部３５９ａ及び３５９ｂは、遠方及び近方バルーン３６６ａ−ｂに各々重畳する。この重畳は、図１８Ａ及び１８Ｂに示す外側シャフト３５６の必要性をなくすものである。延長電極３５９ａ−ｂのＩＴＥＶ配置は、バルーン３６６を膨らますことにより達成される。
【００８０】
図１８Ｄに見られるように、近方及び／又は遠方延長部３５９をもつステント状素子３７０は、膨らまし得るバルーン３６６のような膨張可能な素子上に位置される。この膨張可能な素子３７０は、近方側及び／又は遠方側で（例えば、遠方カラー３６８ａ及び近方カラー３６８ｂにおいて）シャフト３６０に結合される。カラー３６８ａ又は３６８ｂの少なくとも一方は、バルーン３６６の膨張中に膨張可能な素子３７０の膨張を容易にするために、シャフト３６０にスライド式に結合される。図１８Ｃの実施形態と同様に、バルーン３６６に対して膨張可能な素子３７０を位置づけることで、外側シャフトの必要性がなくなる。むしろ、延長電極のＩＴＥＶ配置は、バルーン３６６を膨らますことで達成される。
【００８１】
図１９Ａ及び１９Ｂを参照して、膨張可能なステントを備えた別のＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム４００を説明する。このＩＴＥＶ  ＰＥＦシステム４００は、膨張時に患者の血管壁を突き刺すように構成された延長部４０４を有するステント４０２を備えている。延長部４０４は、長手方向に離間された双極電極対を形成する近方及び遠方延長部である。更に、延長部４０４は、ＰＥＦジェネレータ５０に電気的に結合され、ＰＥＦ療法を施すための血管外電極として使用される。
【００８２】
図１９Ａに見られるように、ステント４０２は、血管内の処置場所、例えば、腎臓動脈ＲＡ内の場所へ低プロフィール構成で送り込まれる。ステント４０２は、例えば、前進させて処置場所に配備する間に、バルーンカテーテル４１０のような送り込み・配備カテーテルに位置される。カテーテル４１０は、ステントをＰＥＦジェネレータに電気的に結合する（一時的に）。図１９Ｂに見られるように、ステント４０２が処置場所に適切に位置されると、血管壁に接触するように配備され（例えば、配備カテーテルを経て）、延長部４０４が血管壁を貫通する。従って、これは、ＩＴＥＶ接近路を経て延長電極を血管外に位置させる。次いで、ＰＥＦ療法が施され、その終了時に、カテーテル４１０をつぶして患者から取り外すことができる。
【００８３】
システム４００は、後でＰＥＦ療法を繰り返すのを容易にする。例えば、カテーテル４１０又は他の何らかの電気的結合素子をステント４０２に一時的に電気的再結合することにより、システム４００は、必要に応じて、ＰＥＦ療法を繰り返すことができる。腎臓除神経を達成するのに使用するときには、このような繰り返し療法は、例えば、腎臓の再神経支配の形跡に基づいて繰り返すことができる。
【００８４】
以上、本発明の好ましい態様を説明したが、当業者であれば、本発明から逸脱せずに、種々の変更や修正が明らかであろう。例えば、前記態様は、パルス電界との組合せで使用するように主として説明したが、必要に応じて他の電界を使用できることも理解されたい。本発明の真の精神及び範囲に入るこのような全ての変更や修正は特許請求の範囲に網羅されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】人間の腎臓の解剖学的構造を示す概略図である。
【図２】腎臓動脈に対する腎臓神経の位置を詳細に示す概略図である。
【図３Ａ】腎臓神経に選択的に影響するための電界の配向を示す概略側面図である。
【図３Ｂ】腎臓神経に選択的に影響するための電界の配向を示す概略端面図である。
【図４Ａ】双極電極対を有し、この電極対の少なくとも一方の電極が血管外に位置された血管内−血管外接近路を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す部分断面概略側面図である。
【図４Ｂ】双極電極対を有し、この電極対の少なくとも一方の電極が血管外に位置された血管内−血管外接近路を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す部分断面概略側面図である。
【図４Ｃ】双極電極対を有し、この電極対の少なくとも一方の電極が血管外に位置された血管内−血管外接近路を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す部分断面概略側面図である。
【図４Ｄ】双極電極対を有し、この電極対の少なくとも一方の電極が血管外に位置された血管内−血管外接近路を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す部分断面概略側面図である。
【図５】血管内−血管外接近路を経て単極のパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す部分断面概略図である。
【図６Ａ】図５の方法及び装置の別の実施形態、即ち血管外に位置された第１電極及び血管内に位置された第２電極を有する双極電極対を備えた方法及び装置を説明する部分断面概略側面図である。
【図６Ｂ】図５の方法及び装置の別の実施形態、即ち血管外に位置された第１電極及び血管内に位置された第２電極を有する双極電極対を備えた方法及び装置を説明する部分断面概略側面図である。
【図６Ｃ】図５の方法及び装置の別の実施形態、即ち血管外に位置された第１電極及び血管内に位置された第２電極を有する双極電極対を備えた方法及び装置を説明する部分断面概略側面図である。
【図７Ａ】血管外に位置された少なくとも１つの第１電極及び血管内に位置された少なくとも１つの第２電極を有する双極電極対を経てパルス電界神経変調を行うための付加的な方法及び装置を示す部分断面概略側面図である。
【図７Ｂ】血管外に位置された少なくとも１つの第１電極及び血管内に位置された少なくとも１つの第２電極を有する双極電極対を経てパルス電界神経変調を行うための付加的な方法及び装置を示す部分断面概略側面図である。
【図８Ａ】少なくとも１つの双極電極対を有し、各電極対の両電極が血管外に位置され、血管内−血管外接近路を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図８Ｂ】少なくとも１つの双極電極対を有し、各電極対の両電極が血管外に位置され、血管内−血管外接近路を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図８Ｃ】少なくとも１つの双極電極対を有し、各電極対の両電極が血管外に位置され、血管内−血管外接近路を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図９】図８の装置及び方法の別の実施形態を示す部分断面概略側面図である。
【図１０Ａ】双極電極の複数の対を含む図９の装置及び方法の別の実施形態を示す部分断面概略側面図である。
【図１０Ｂ】双極電極の複数の対を含む図９の装置及び方法の別の実施形態を示す部分断面概略側面図である。
【図１０Ｃ】双極電極の複数の対を含む図９の装置及び方法の別の実施形態を示す部分断面概略側面図である。
【図１０Ｄ】双極電極の複数の対を含む図９の装置及び方法の別の実施形態を示す部分断面概略側面図である。
【図１０Ｅ】双極電極の複数の対を含む図９の装置及び方法の別の実施形態を示す部分断面概略側面図である。
【図１０Ｆ】双極電極の複数の対を含む図９の装置及び方法の別の実施形態を示す部分断面概略側面図である。
【図１１Ａ】血管外配置を行う前に電極を血管内に送り込むための安全特徴を含む図１０の装置及び方法の別の実施形態を示す部分断面概略側面図である。
【図１１Ｂ】血管外配置を行う前に電極を血管内に送り込むための安全特徴を含む図１０の装置及び方法の別の実施形態を示す部分断面概略側面図である。
【図１１Ｃ】血管外配置を行う前に電極を血管内に送り込むための安全特徴を含む図１０の装置及び方法の別の実施形態を示す部分断面概略側面図である。
【図１２】血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された少なくとも１つの角度的に整列され長手方向に離間された双極電極対を経てパルス電界神経変調を行うための方法及び装置を示す部分断面概略側面図である。
【図１３Ａ】図１２の断面線Ａ−Ａに沿った概略断面図で、角度的に整列され長手方向に離間されたＩＴＥＶ双極電極対であって、異なる周囲方向位置に各々位置された多数の対を経て、ターゲット神経線維の周囲方向パルス電界変調を行うための方法及び装置を示す図である。
【図１３Ｂ】図１２の断面線Ａ−Ａに沿った概略断面図で、角度的に整列され長手方向に離間されたＩＴＥＶ双極電極対であって、異なる周囲方向位置に各々位置された多数の対を経て、ターゲット神経線維の周囲方向パルス電界変調を行うための方法及び装置を示す図である。
【図１３Ｃ】図１２の断面線Ａ−Ａに沿った概略断面図で、角度的に整列され長手方向に離間されたＩＴＥＶ双極電極対であって、異なる周囲方向位置に各々位置された多数の対を経て、ターゲット神経線維の周囲方向パルス電界変調を行うための方法及び装置を示す図である。
【図１４Ａ】血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調を行うための別の方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１４Ｂ】血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調を行うための別の方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１４Ｃ】血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調を行うための別の方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１４Ｄ】血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調を行うための別の方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１５Ａ】血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調を行うための更に別の方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１５Ｂ】血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調を行うための更に別の方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１５Ｃ】図１５Ａの断面線Ｂ−Ｂに沿った断面図で、血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調を行うための更に別の方法及び装置を示す概略側面断面図である。
【図１６Ａ】図１５の方法及び装置の別の実施形態を示す概略側面図である。
【図１６Ｂ】図１５の方法及び装置の別の実施形態を示す概略側面図である。
【図１７Ａ】血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調するための更に別の方法及び装置を示す概略部分断面側面図である。
【図１７Ｂ】血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調するための更に別の方法及び装置を示す概略部分断面側面図である。
【図１７Ｃ】血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調するための更に別の方法及び装置を示す概略部分断面側面図である。
【図１７Ｄ】血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調するための更に別の方法及び装置を示す概略部分断面側面図である。
【図１７Ｅ】血管内−血管外接近路を経て血管外に位置された電極を経てパルス電界神経変調するための更に別の方法及び装置を示す概略部分断面側面図である。
【図１８Ａ】図１７の方法及び装置の別の実施形態を示す概略部分断面側面図である。
【図１８Ｂ】図１７の方法及び装置の別の実施形態を示す概略部分断面側面図である。
【図１８Ｃ】図１７の方法及び装置の別の実施形態を示す概略部分断面側面図である。
【図１８Ｄ】図１７の方法及び装置の別の実施形態を示す概略部分断面側面図である。
【図１９Ａ】血管内−血管外配置するように構成された電極を有するステントを備えたパルス電界神経変調のための方法及び装置の概略部分断面側面図である。
【図１９Ｂ】血管内−血管外配置するように構成された電極を有するステントを備えたパルス電界神経変調のための方法及び装置の概略部分断面側面図である。
【図１】
2009521993.tif 000002
【図２】
2009521993.tif 000003
【図３Ａ】
2009521993.tif 000004
【図３Ｂ】
2009521993.tif 000005
【図４Ａ】
2009521993.tif 000006
【図４Ｂ】
2009521993.tif 000007
【図４Ｃ】
2009521993.tif 000008
【図４Ｄ】
2009521993.tif 000009
【図５】
2009521993.tif 000010
【図６Ａ】
2009521993.tif 000011
【図６Ｂ】
2009521993.tif 000012
【図６Ｃ】
2009521993.tif 000013
【図７Ａ】
2009521993.tif 000014
【図７Ｂ】
2009521993.tif 000015
【図８Ａ】
2009521993.tif 000016
【図８Ｂ】
2009521993.tif 000017
【図８Ｃ】
2009521993.tif 000018
【図９】
2009521993.tif 000019
【図１０Ａ】
2009521993.tif 000020
【図１０Ｂ】
2009521993.tif 000021
【図１０Ｃ】
2009521993.tif 000022
【図１０Ｄ】
2009521993.tif 000023
【図１０Ｅ】
2009521993.tif 000024
【図１０Ｆ】
2009521993.tif 000025
【図１１Ａ】
2009521993.tif 000026
【図１１Ｂ】
2009521993.tif 000027
【図１１Ｃ】
2009521993.tif 000028
【図１２】
2009521993.tif 000029
【図１３Ａ】
2009521993.tif 000030
【図１３Ｂ】
2009521993.tif 000031
【図１３Ｃ】
2009521993.tif 000032
【図１３Ｄ】
2009521993.tif 000033
【図１４Ａ】
2009521993.tif 000034
【図１４Ｂ】
2009521993.tif 000035
【図１４Ｃ】
2009521993.tif 000036
【図１４Ｄ】
2009521993.tif 000037
【図１５Ａ】
2009521993.tif 000038
【図１５Ｂ】
2009521993.tif 000039
【図１５Ｃ】
2009521993.tif 000040
【図１６Ａ】
2009521993.tif 000041
【図１６Ｂ】
2009521993.tif 000042
【図１７Ａ】
2009521993.tif 000043
【図１７Ｂ】
2009521993.tif 000044
【図１７Ｃ】
2009521993.tif 000045
【図１７Ｄ】
2009521993.tif 000046
【図１７Ｅ】
2009521993.tif 000047
【図１８Ａ】
2009521993.tif 000048
【図１８Ｂ】
2009521993.tif 000049
【図１８Ｃ】
2009521993.tif 000050
【図１８Ｄ】
2009521993.tif 000051
【図１９Ａ】
2009521993.tif 000052
【図１９Ｂ】
2009521993.tif 000053
【国際調査報告】
2009521993.tif 000054
2009521993.tif 000055
2009521993.tif 000056