(57)【要約】  本発明は光学分離によるＳ−（＋）−クロピドグレルの製造方法に関し、更に詳しくは、クロピドグレルラセミカルボン酸を（＋）−シンコニンを利用して、ジアステレオマー塩に転換して、酸条件下で適切な溶媒を利用してジアステレオマー塩からＳ−（＋）−クロピドグレルカルボン酸を抽出した後、これをメタノールにより反応させて、下記式１で表される高い光学純度を有するＳ−（＋）−クロピドグレルを製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）下記式２ａで表されるクロピドグレルのラセミカルボン酸と下記式３で表される（＋）−シンコニンを反応させて、下記式４で表されるジアステレオマー塩を製造する工程；
（２）下記式４で表されるジアステレオマー酸を酸条件下で処理して、下記式２ｂで表されるＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸を製造する工程；及び
（３）下記式２ａで表されるＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸を酸条件下でメタノールと反応させて、下記式１で表されるＳ−（＋）−クロピドグレルを製造する工程；
を含むことを特徴とするＳ−（＋）−クロピドグレルの製造方法。
【化１】
2009521525.tif 000008
【請求項２】
前記式３で表される（＋）−シンコニンは、前記式２ａで表されるクロピドグレルのラセミカルボン酸１当量に対して０．５〜１．０当量範囲で使用することを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記式２ｂで表されるＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸は、水、ケトン類、アルコール類、エーテル類、アミド類、エステル類、炭化水素類、塩化炭化水素類及びニトリル類からなる群から選択された単独溶媒またはこれらの混合溶媒を使用した抽出によって光学分離されることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
前記光学分離に使用される溶媒がアセトンまたはアセトニトリルを含有することを特徴とする、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
前記光学分離は反応混合物の撹拌または振動及び静置工程により行われることを特徴とする、請求項３記載の製造方法。
【請求項６】
前記光学分離は−３０〜６０℃の温度で行うことを特徴とする、請求項３乃至５のうちいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
前記式２ｂで表されるＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸を再結晶して、光学純度を高めることを特徴とする、請求項１または３に記載の製造方法。
【請求項８】
前記再結晶溶媒はアセトンまたはアセトニトリルが含有することを特徴とする、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
前記工程（１）、（２）または（３）は中間体の分離なく連続的に行われることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学分離によるＳ−（＋）−クロピドグレルの製造方法に関し、更に詳しくは、クロピドグレルラセミカルボン酸を（＋）−シンコニンを利用して、ジアステレオマー塩に転換して、酸条件下で適切な溶媒を利用してジアステレオマー塩からＳ−（＋）−クロピドグレルカルボン酸を抽出した後、これをメタノールと反応させて、下記式１で表される高い光学純度を有するＳ−（＋）−クロピドグレルを製造する方法に関する。
【０００２】
［式１］
【化１】
2009521525.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
前記式１で表されるＳ−（＋）−クロピドグレルの化学名は、メチル（＋）−（Ｓ）−α−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５−（４Ｈ）−酢酸であり、強力な血小板凝集抑制活性及び抗血栓活性を表し、脳卒中、血栓、塞栓などの末梢動脈性疾患、及び心筋梗塞、狭心症などの冠動脈性疾患の治療に使用する血管系疾患治療剤として有効であることが知られている。
【０００４】
最近の研究によると、Ｓ−（＋）−クロピドグレルは、アスピリンより更に少ない用量においても、血小板凝集を抑制する効果が強く、更に、胃腸管に与える毒作用も最小化させるため、非常に効率的な血小板凝集抑制剤であることが知られている。
【０００５】
Ｓ−（＋）−クロピドグレルはプラビックスという商標名で市販されており、この錠剤には活性成分として、約９８ｍｇのＳ−（＋）−クロピドグレル硫酸水素塩及び約７５ｍｇのＳ−（＋）−クロピドグレル塩基が含まれている。
【０００６】
クロピドグレルの一般的な製造方法として、米国特許第４，５２９，５９６号、米国特許第４，８４７，２６５号及び米国特許第５，２０４，４６９号に記載された製造方法を要約すると、下記反応式１に表すことができる。
【０００７】
反応式１
【化２】
2009521525.tif 000003
【０００８】
前記反応式１に記載された先行技術の方法によると、光学的に純粋な右旋性光学異性体としてＳ−（＋）−クロピドグレルを製造するために、クロピドグレルラセミ体（ｇ）を光学活性酸と反応させて、ジアステレオマー塩（ｈ）を形成させた後、再結晶によって、左旋性（Ｌ）光学異性体が含有されていない右旋性（Ｒ）光学異性体の純粋なジアステレオマー塩を得、引き続き光学活性酸を除去する一連の光学分離工程が要求される。
【０００９】
特許文献２には光学活性酸として（１Ｒ）−（−）−カンファースルホン酸を利用したＳ−（＋）−クロピドグレルを製造するための光学分離方法が記載されている。国際公開ＷＯ９８／５１６８９には、前記反応式１の式（ｅ）の化合物（Ｒがニトリル、カルボキシアミドまたはカルボン酸）から、光学分離及び後続反応を行ってＳ−（＋）−クロピドグレルを製造する方法が開示されている。更に、国際公開ＷＯ０２／０５９１２８には、前記反応式１の式（ｇ）の化合物（Ｒはニトリル、カルボキシアミドまたはカルボン酸）から、化学分割及び後続反応を行ってＳ−（＋）−クロピドグレルを製造する方法が開示されている。
【００１０】
以上で見てきたように、Ｓ−（＋）−クロピドグレルを製造する公知の方法は一連の製造工程のうち、特定の段階において不可避的に光学分離を含んでいる。
しかしながら、クロピドグレルラセミ体及びその中間体の光学分離工程は、左旋性光学異性体に対して最小５０％の中間体を捨てることが不可避であるため、環境的にまたは経済的に非常に不利である。更に、高純度の光学異性体を取得するための光学分離工程においては、再結晶などの精製工程を数回反復することが不可欠であるため、収率が減少する結果となる。
【００１１】
前記短所を克服するための方法が、特許文献４に開示されているが、要約すると、下記反応式２に表すことができる。
反応式２
【化３】
2009521525.tif 000004
【００１２】
前記反応式２による従来の方法において、前記反応式２の式（ａ）の２−（２−チエニル）−エチルアミンを前記反応式２の式（ｊ）のｏ−クロロベンズアルデヒド及びシアン化ナトリウムと反応させる。その結果、前記反応式２の式（ｋ）のニトリル化合物を前記反応式２の式（ｌ）に該当するアミド化合物に変換させた後、前記反応式２の式（ｍ）のメチルエステル化合物に変換させる。クロピドグレルの合成に利用される適切な形態である中間体（ｍ）はアミド（ｌ）またはエステル（ｍ）の光学的分離を通して光学活性酸と反応させて製造することができる。最終的に、前記反応式２の式（ｍ）の光学異性体を酸性媒質で、ホルムアルデヒドにより環化することで、クロピドグレルを生成することができる。
【００１３】
他の従来の方法が、欧州特許第０４６６５６９号に開示されており、要約すると、下記反応式３で表すことができる。
反応式３
【化４】
2009521525.tif 000005
前記反応式3において、Ｘはハロゲンまたはスルホン基である。
【００１４】
前記反応式3による従来の方法において、前記反応式３の式（ｎ）のメチル２−アミノ−（２−クロロフェニル）酢酸を前記反応式３の式（ｏ）の２−（２−チエニル）エタノール誘導体と反応させて、前記反応式３の式（ｍ）の中間体を製造するか（工程Ａ）、または前記反応式３の式（ｐ）のメチル２−ハロ−（２−クロロフェニル）酢酸を前記反応式３の式（ａ）の２−（２−チエニル）−エチルアミンと反応させて、前記反応式３の式（ｍ）の中間体を取得する（工程Ｂ）。
【００１５】
更に、国際公開ＷＯ９９／０１８１１０には下記反応式４で表されるように、テトラヒドロチエノピリジン（ｒ）と（Ｒ）−２−クロロマンデル酸エステル（ｑ）との反応によるクロピドグレルの製造方法を開示している。
反応式４
【化５】
2009521525.tif 000006
【００１６】
しかしながら、前記反応式４による従来の方法は前記反応式４の式（ｒ）の４，５，６，７−テトラヒドロ［３，２−ｃ］チエノピリジンを使用しているが、この化合物は融点が低く、有機溶媒に容易に溶けるので、結晶化によって精製することが難しいという短所を持っている。
【００１７】
以上見てきたように、クロピドグレルの従来の製造方法は多数の短所を有することが分かった。
【００１８】
【特許文献１】米国特許第４，５２９，５９６号
【特許文献２】米国特許第４，８４７，２６５号
【特許文献３】米国特許第５，２０４，１６９号
【特許文献４】国際公開ＷＯ９８／０５１６８９
【特許文献５】国際公開ＷＯ０２／０５９１２８
【特許文献６】欧州特許第０４６６５６９号
【特許文献７】国際特許ＷＯ９９／０１８１１０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従って、本発明の目的は、クロピドグレルのラセミカルボン酸中間体から（＋）−シンコニンを利用してジアステレオマー塩を形成して、光学分離した後、適切な溶媒で抽出する簡潔な方法によって、光学純度及び化学純度が高いＳ−（＋）−クロピドグレルを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は下記反応式５で表されるように、
（１）下記式２ａで表されるクロピドグレルのラセミカルボン酸と下記式３で表される（＋）−シンコニンを反応させ、下記式４で表されるジアステレオマー塩を製造する工程；
（２）下記式４で表されるジアステレオマー塩を酸条件下で処理して、下記式２ｂで表されるＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸を製造する工程；及び
（３）下記式２ｂで表されるＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸を酸条件下でメタノールと反応させて、下記式１で表されるＳ−（＋）−クロピドグレルを製造する工程；
を含むＳ−（＋）−クロピドグレルの製造方法を提供する。
【００２１】
反応式５
【化６】
2009521525.tif 000007
【００２２】
本発明による製造方法をより具体的に説明すると下記の通りである。
【００２３】
工程（１）は、前記式２ａで表されるクロピドグレルのラセミカルボン酸と前記式３で表される（＋）−シンコニンを反応させて、前記式４で表されるジアステレオマー塩を形成させる工程である。
【００２４】
本発明の製造方法において出発物質として使用される前記式２ａで表されるクロピドグレルのラセミカルボン酸はラセミ化合物であり、これはラセミクロピドグレルを通常の方法で加水分解させることで簡単に得ることができる。本発明で使用する前記式３で表される（＋）−シンコニンは化学純度が８５％以上であり、ジヒドロシンコニンを１５％未満含有している。
【００２５】
前記式３で表される（＋）−シンコニンは、前記式２ａで表されるクロピドグレルのラセミカルボン酸１当量に対して０．５当量範囲内で使用することができ、使用される（＋）−シンコニンの当量比によって、母液に含有されている（Ｒ）−クロピドグレルのカルボン酸異性体のシンコニン塩に対する比率が変わり得る。この時、本発明で使用される反応溶媒としては水、ケトン類、アルコール類、エーテル類、アミド類、エステル類、炭化水素類、塩化炭化水素類及びニトリル類からなる群から選択された単独溶媒またはこれらの混合溶媒を使用することができる。好ましくは、ケトン類、アルコール類、ニトリル類またはこれらの混合溶媒を使用する。
【００２６】
本発明の光学分離は（＋）−シンコニンを光学分離剤として使用するジアステレオマー塩の形成からなり、具体的には、クロピドグレルのラセミカルボン酸と（＋）−シンコニンと反応させた後、これを前述した有機溶媒を使用して、混合撹拌(Stirring or Shaking)した後、静置（Standing）させる。この時、温度は−３０〜６０℃が好ましく、更に好ましくは−１０〜４０℃である。
【００２７】
工程（２）は、前記式４で表されるジアステレオマー塩から前記式２ｂで表されるＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸を製造する工程である。
【００２８】
即ち、前記式４で表されるジアステレオマー塩を水に溶解させた後に、酸を添加し、混合液のｐＨを３〜５に調節して酸性化した後、通常の有機溶媒を使用して、前記式２ｂで表されるＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸を抽出する。前記溶液を酸性化するために使用される酸は、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸、及び酢酸などの有機酸の中から適切に選択される。抽出に使用される有機溶媒は水、ケトン類、アルコール類、エーテル類、アミド類、エステル類、炭化水素類、塩化炭化水素類及びニトリル類の中から選択された単独溶媒またはこれらの混合溶媒を使用することができる。好ましくは、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチルアセテート、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンからなる群から選択された単独溶媒またはこれらの混合溶媒を使用することができる。
【００２９】
前記有機溶媒を使用した抽出によって得られた前記式２ｂで表されるＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸は、通常の濾過法を通して簡単に高純度で得ることができる。必要によって、より化学純度が高いＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸を得るために、前記光学分離に使用されたアセトンまたはアセトニトリルが含有された有機溶媒を使用する条件において、再結晶することで光学純度を更に高めることができる。
【００３０】
工程（３）は、前記式２ａで表されるＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸を酸条件下でメタノールと反応させて、本発明による前記式1で表されるＳ−（＋）−クロピドグレルを製造する工程である。即ち、前記式２ａで表されるＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸を、塩化チオニル等の有機酸を１．０〜２．０当量を使用した酸条件下で、４０〜８０℃、好ましくは、還流温度でメタノールと反応させることによって、本発明の前記式１で表されるＳ−（＋）−クロピドグレルを製造する工程である。
【００３１】
以上からは本発明の製造方法を具体化するために、各工程別に細分化して説明するが、工程（１）、（２）及び（３）で生成される中間体を分離する工程なしに、連続的に行われるＳ−（＋）−クロピドグレルの製造方法も本発明の権利範囲に含むことができる。
【００３２】
また、前述した製造方法を通じて得られた前記式１に表示されたＳ−（＋）−クロピドグレルは通常の方法によって、薬学的に許容される塩として製造することもできる。即ち、塩酸、臭素酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸または無機酸と共に薬剤学的に許容可能なこれらの塩を形成することができ、またはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属イオン、またはアンモニウムイオンと反応させて、薬剤学的に許容可能な塩を生成することができる。
【実施例】
【００３３】
以上で説明した通り、本発明は下記実施例に依拠して更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３４】
実施例１：クロピドグレルのラセミカルボン酸（２ａ）からのジアステレオマー塩（４）の合成
２５０ｍＬフラスコにクロピドグレルのラセミカルボン酸（２ａ）３．０７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）と８５％（＋）−シンコニン３．４７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて、エタノール：アセトニトリル（１：２）の混合溶液１００ｍＬを加えて、完全に溶かした。室温で１８時間振った後、形成された沈殿物を減圧下で濾過して、室温で真空乾燥して、白色固体のジアステレオマー塩（４）を１．７４ｇ得た。
理論的収率５８％；光学純度９８．９％（ＨＰＬＣ）;1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ）、７．２４−７．７６（ｍ，８Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．０１−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，１Ｈ）、３．５６−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．９０（ｍ，７Ｈ）、２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．５０−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．３６（ｍ，１Ｈ）
【００３５】
実施例２：クロピドグレルのラセミカルボン酸（２ａ）からのジアステレオマー塩（４）の合成
２５０ｍＬフラスコにクロピドグレルのラセミカルボン酸（２ａ）３．０７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）と８５％（＋）−シンコニン１．７３５ｇ（５ｍｍｏｌ）を加えて、エタノール：アセトニトリル（１：２）の混合溶液１００ｍＬを加えて、完全に溶かした。室温で１８時間振った後、形成された沈殿物を減圧下で濾過して、室温で真空乾燥して、白色固体のジアステレオマー塩（４）を２．４２ｇ得た。
理論的収率８０％；光学純度９９．８％（ＨＰＬＣ）
【００３６】
実施例３：クロピドグレルのラセミカルボン酸（２ａ）からのジアステレオマー塩（４）の合成
２５０ｍＬフラスコにクロピドグレルのラセミカルボン酸（２ａ）３．０７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）と８５％（＋）−シンコニン３．０７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて、エタノール：アセトン（１：２）の混合溶液１００ｍＬを加えて、完全に溶かした。室温で１８時間振った後、形成された沈殿物を減圧下で濾過して、室温で真空乾燥して、白色固体のジアステレオマー塩（４）を２．５４ｇ得た。
理論的収率８４％；光学純度９９．８％（ＨＰＬＣ）
【００３７】
実施例４：クロピドグレルのラセミカルボン酸（２ａ）からのジアステレオマー塩（４）の合成
２５０ｍＬフラスコにクロピドグレルのラセミカルボン酸（２ａ）３．０７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）と８５％（＋）−シンコニン１．７３５ｇ（５ｍｍｏｌ）を加えて、イソプロパノール：アセトン（１：２）の混合溶液１００ｍＬを加えて、完全に溶かした。室温で１８時間振った後、形成された沈殿物を減圧下で濾過して、室温で真空乾燥して、白色固体のジアステレオマー塩（４）を２．３２ｇ得た。
理論的収率７７％；光学純度９９．２％（ＨＰＬＣ）
【００３８】
実施例５：ジアステレオマー塩（４）からのＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸（２ｂ）の合成
前記実施例２により合成されたジアステレオマー塩（４）２．４ｇ（４ｍｍｏｌ）に水３０ｍＬを混合した後、ｃ−ＨＣＬをゆっくりと滴下しながら、ｐＨ４に調節した。ジクロロメタン６０ｍＬを３度抽出して得られた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濾過した後、濃縮して、Ｓ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸（２ｂ）を１．１２ｇ得た。
収率９１％；光学純度：９９．２％（ＨＰＬＣ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９６−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、４．１７−４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）
前記実施例１乃至５により合成した化合物の光学純度は、キラルＨＰＬＣによって測定したものであり、分離に使用されたＨＰＬＣ条件は次の通りである。
−カラム：Ｕｌｔｒｏｎ ＥＳ−ＯＶＭ（オボムコイド）、１５０×４．６ｍｍ、５．０ｍｍ
−流速：１ｍＬ／分
−検出波長：２２０ｎｍ
−溶出剤：メタノール／第２燐酸ナトリウム緩衝剤(２ｎＭ、ｐＨ ７．５)(５／９５、ｖ／ｖ)
−サンプル：メタノール／第２燐酸ナトリウム緩衝剤(２ｎＭ、ｐＨ ７．５)（５／９５、ｖ／ｖ）の混合溶液０．１ｍｇ／ｍＬに溶解後１０ｍＬ注入
【００３９】
実施例６：Ｓ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸（２ｂ）からのＳ−（＋）−クロピドグレル（１）の合成
前記実施例５により合成されたＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸（２ｂ）１．１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）にメタノール２０ｍＬを加えて溶解した。ＳＯＣｌ2０．３２ｍＬを加えて、７０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却して、減圧下で濃縮した後、１０％ＮａＨＣＯ3（ａｑ）を加えて、ｐＨ７に調節した。ジクロロメタン２０ｍＬを２度抽出して得られた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濾過した後、減圧下で濃縮した。得られたオイルをジクロロメタンに溶解した後、少量のシリカゲルカラムに通過させて、エチルアセテート：ｎ−ヘキサン（１：６）で洗浄した。そして、室温で真空乾燥して、薄黄色オイルの（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル（１）を１．０１ｇ得た。
収率８８％；光学純度９９．２％（ＨＰＬＣ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．７８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｂｒｓ，４Ｈ）
【００４０】
実施例７：連続反応を通したクロピドグレルのラセミカルボン酸（２ａ）からの（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル（１）の合成
２５０ｍＬフラスコにクロピドグレルのラセミカルボン酸（２ａ）３．０７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）と８５％（＋）−シンコニン１．７３５ｇ（５ｍｍｏｌ）を加えて、イソプロパノール：アセトニトリル（１：２）の混合溶液１２０ｍＬを加えて、完全に溶かした。室温で１８時間振った後、形成された沈殿物を減圧下で濾過して、室温で真空乾燥して、白色固体のジアステレオマー塩（４）を２．４ｇ得た。
前記で得たジアステレオマー塩（４）２．４ｇ（４ｍｍｏｌ）に水３０ｍＬを入れた後、ｃ−ＨＣｌをゆっくり滴下しながら、ｐＨ４に調節した。ジクロロメタン６０ｍＬで３度抽出して得た有機層をＮａ2ＳＯ4によって乾燥して濾過した後、濃縮した。
前記で得たＳ−（＋）−クロピドグレルのカルボン酸（２ｂ）が含まれた濃縮物に、メタノール２０ｍＬを加えて溶解した。ＳＯＣｌ2０．３５ｍＬを加えて、７０℃で６時間撹拌した。それから、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した後、１０％ＮａＨＣＯ3（ａｑ）を加えて、ｐＨ７に調節した。ジクロロメタン２０ｍＬで２度抽出して得られた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濾過した後、減圧下で濃縮した。得られたオイルをジクロロメタンに溶かした後、少量のシリカゲルカラムに通過させて、エチルアセテート：ｎ−ヘキサン（１：６）で洗浄した。そして、室温で真空乾燥して、薄黄色オイルの（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル（１）を０．９７ｇ得た。
総収率６０％；光学純度９９．３％；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、３．６１−３．７８（ｍ，５Ｈ）、２．８８（ｓ，４Ｈ）
【００４１】
前記実施例６及び実施例７で合成した化合物の光学純度はキラルＨＰＬＣによって測定して、分離に使用されるHPLC条件は次の通りである：
−カラム：Ｕｌｔｒｏｎ ＥＳ−ＯＶＭ（オボムコイド）、１５０×４．６ｍｍ、５．０ｍｍ
−流速：１ｍＬ／分
−検出波長：２２０ｎｍ
−溶出剤：第２燐酸ナトリウム緩衝剤（２０ｎＭ、ｐＨ ７）／アセトニトリル（８０／２０、ｖ／ｖ）
−サンプル：第２燐酸ナトリウム緩衝剤（２０ ｎＭ、ｐＨ ７．５）／アセトニトリル（８０／２０、ｖ／ｖ）の混合溶液０．１ｍｇ／ｍＬに溶解
【産業上の利用可能性】
【００４２】
以上見てきたように、本発明はラセミカルボン酸中間体を（＋）−シンコニンを利用して、光学分離によりジアステレオマー塩を形成した後、適切な溶媒で抽出する方法によって光学純度及び化学純度が高いＳ−（＋）−クロピドグレルを容易に製造することができる。
【国際調査報告】
2009521525.tif 000009
2009521525.tif 000010