(57)【要約】  本発明は活性剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤であるナノ粒子状組成物に関し、該ナノ粒子状組成物を含む医薬組成物は癌を含む増殖性疾患の処置および予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)  ナノ粒子の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン；
(ｂ)  少なくとも１種の界面安定化剤を含み、ここで、該ナノ粒子は約４,０００nm未満の有効平均粒子径を有し；そして
(ｃ)  非製剤薬物よりも対象において少なくとも１.５倍良好なバイオアベイラビリティを示す
組成物。
【請求項２】
７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンが遊離または薬学的に許容される塩形、それらの可能なエナンチオマー、ジアステレオ異性体および関係する混合物の形、多形、無定形、部分的無定形形態、溶媒和物、それらの活性代謝物およびプロドラッグ、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
遊離形の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと比較したときに少なくとも１.５倍良好なバイオアベイラビリティを示す、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
ナノ粒子状粒子の有効平均粒子径が約３,０００nm未満、約２,０００nm未満、約１,０００nm未満、約５００nm未満から成る群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤、界面安定化剤またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンが、他の賦形剤を含まず、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンおよび少なくとも１種の界面安定化剤の総組み合わせ重量に基づいて、約９９.５％から約０.００１％、約９５％から約０.１％、および約９０％から約０.５重量％から成る群から選択される量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１種の界面安定化剤が、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンおよび少なくとも１種の界面安定化剤の他の賦形剤を含まない総組み合わせ乾燥重量に基づいて、約０.５％から約９９.９９９％、約５.０％から約９５％、および約１０％から約９９.５重量％から成る群から選択される量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１種の界面安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ポロキサマー、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー；ポロキサミン；Tetronic 1508(登録商標)、アルキルアリールポリエーテルスルホネート；ステアリン酸スクロースと二ステアリン酸スクロースの混合物；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−(グリシドール)、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２(ＣＯＮ(ＣＨ３)−ＣＨ２(ＣＨＯＨ)４(ＣＨ２ＯＨ)２；デカノニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リソザイム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーから選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
液体経口投与形態である、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
固体経口投与形態である、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
製剤が非経腸投与形態である、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
ナノ粒子状組成物の製造方法であって、約４,０００nm未満の有効平均粒子径を有するナノ粒子状組成物を提供するのに十分な時間および条件下で７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと少なくとも１種の界面安定化剤を接触させることを含む、方法。
【請求項１３】
該接触が製粉を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該製粉が湿式製粉を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該接触が均質化を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
該接触が沈澱を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
ナノ粒子状粒子の有効平均粒子径が約３,０００nm未満、約２,０００nm未満、約１,０００nm未満、約５００nm未満から成る群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１種の界面安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ポロキサマー、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー；ポロキサミン；Tetronic 1508(登録商標)、アルキルアリールポリエーテルスルホネート；ステアリン酸スクロースと二ステアリン酸スクロースの混合物；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−(グリシドール)、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２(ＣＯＮ(ＣＨ３)−ＣＨ２(ＣＨＯＨ)４(ＣＨ２ＯＨ)２；デカノニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リソザイム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーから成る群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
増殖性疾患の処置方法であって、それを必要とする患者にナノ粒子の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンおよび少なくとも１種の界面安定化剤を含む製剤を投与することを含む、方法(ここで、該ナノ粒子は約４,０００nm未満の有効平均粒子径を有する)。
【請求項２０】
増殖性疾患が乳癌、肺癌、食道、胃、小腸、大腸および直腸癌を含む消化器癌、神経膠腫、骨、軟骨、軟組織、筋肉、血管およびリンパ管が関与するサルコーマのようなサルコーマ、卵巣癌、骨髄腫、女性子宮頚癌、子宮内膜癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、輸尿管、膀胱および尿道の癌、前立腺癌、皮膚癌および黒色腫である、請求項１９記載の方法。特に、本発明の組成物は：
(ｉ)  乳房腫瘍；肺腫瘍、例えば、非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍；
(ii)  他の化学療法剤での処置に難治性の増殖性疾患；または
(iii) 多剤耐性のために他の化学療法剤での処置に難治性の腫瘍
の処置に特に有用である。
本発明の広い意味で、増殖性疾患は、さらに白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫のような過増殖状態でもあり得る。
【請求項２１】
７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンが、カンプトテシン誘導体および少なくとも１種の界面安定化剤の他の賦形剤を含まない総組み合わせ重量に基づいて、約９９.５％から約０.００１％、約９５％から約０.１％、および約９０％から約０.５重量％から成る群から選択される量で存在する、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１種の界面安定化剤が、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンおよび少なくとも１種の界面安定化剤の他の賦形剤を含まない総組み合わせ乾燥重量に基づいて、約０.５％から約９９.９９９％、約５.０％から約９５％、および約１０％から約９９.５重量％から成る群から選択される量で存在する、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１種の界面安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ポロキサマー、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー；ポロキサミン；Tetronic 1508(登録商標)、アルキルアリールポリエーテルスルホネート；ステアリン酸スクロースと二ステアリン酸スクロースの混合物；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−(グリシドール)、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２(ＣＯＮ(ＣＨ３)−ＣＨ２(ＣＨＯＨ)４(ＣＨ２ＯＨ)２；デカノニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リソザイム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーから選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
製剤が液体経口投与形態である、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
製剤が固体経口投与形態である、請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
製剤が非経腸投与形態である、請求項１９記載の方法。
【請求項２７】
重量で０.００１−１００mgの７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを含む、投与形態。
【請求項２８】
重量で０.０１−２５mgの７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを含む、請求項２７記載の投与形態。
【請求項２９】
重量で０.０５−１０mgの７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを含む、請求項２７記載の投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、活性剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤であるナノ粒子状組成物および癌を含む増殖性疾患の処置および予防のために有用な該ナノ粒子状組成物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
カンプトテシン誘導体は米国特許６,２４２,４５７に記載の種類の化合物であり、投与全般、および特にガレヌス(galenic)組成物に関連して非常に特異的な困難性が存在し、特にこれらの誘導体が非常に乏しい溶解性を有するため薬剤バイオアベイラビリティの問題を含む。
【０００３】
ナノ粒子状組成物は、表面上に界面安定化剤が吸着した難溶性治療剤の粒子から成る。ナノ粒子状組成物の製造法は、例えば、両方とも“医薬物質の製粉方法”についての米国特許５,５１８,１８７および５,８６２,９９９；“医薬物質の連続的製粉方法”についての米国特許５,７１８,３８８；および“ナノ粒子を含む治療用組成物の製造法”についての米国特許５,５１０,１１８に記載されている。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
本発明は、活性剤としてのトポイソメラーゼＩ阻害剤、特に、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンおよび少なくとも１種の界面安定化剤を含む、ナノ粒子状組成物に関する。
【０００５】
本発明は、本発明のナノ粒子状組成物の製造方法にも関する。このような方法は、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの粒子および少なくとも１種の界面安定化剤を、ナノ粒子状組成物を提供するのに十分な時間および条件下で接触させることを含む。１種以上の界面安定化剤を、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの径を小さくする前、途中、または後に接触させることができる。
【０００６】
本発明はまた本発明のナノ粒子状組成物および薬学的に許容される担体、ならびに何らかの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明はまた、増殖性疾患または持続する血管形成と関連するまたはそれが引き金を引く疾患のような状態のための、本発明の医薬組成物を使用した処置方法にも関する。
【０００８】
図面の詳細な記載
図１は、実施例１に記載の通りのナノ懸濁液および純粋医薬原体のインビトロ溶解速度プロファイルを記載する。凡例：試験１から６および非製粉薬剤のナノ懸濁液。
図２は、実施例２に記載の通りのナノ懸濁液からのインビボでのイヌのバイオアベイラビリティを記載する。
図３は、実施例２に記載の通りの純粋医薬原体からのインビボでのイヌのバイオアベイラビリティを記載する。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明のナノ粒子状組成物は、約４ミクロン未満の有効平均粒子径を有する７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンおよび好ましくは少なくとも１種の界面安定化剤から成る。
【００１０】
本発明のナノ粒子状組成物のさらなる特性は、本組成物が、再分散した７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン粒子の有効平均粒子径が約２−４ミクロン未満となるように再分散することである。これは、本発明の組成物中に存在するナノ粒子状７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン粒子が実質的に小さい粒子径で再分散しないならば、その投与形態は７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンをナノ粒子状粒子径に製剤することにより得られる利点を失うため、これは重要である。
【００１１】
好ましくは、本発明の再分散した粒子は光散乱法、顕微鏡法または他の適当な方法で測定して、重量分布で、約４,０００nm未満、好ましくは２,０００nm未満、より好ましくは約１,０００nm未満、および最も好ましくは約５００nm未満の有効平均粒子径を有する。
【００１２】
ここで使用する“活性剤”は、化合物Ａとして既知の以下の構造式を有する７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを含む：
【化１】
2009504615.tif 000002
【００１３】
好ましい活性剤は、遊離または薬学的に許容される塩形、それらの可能なエナンチオマー、ジアステレオ異性体および関係する混合物の形、多形、無定形、部分的無定形形態、溶媒和物、それらの活性代謝物およびプロドラッグであり得る。
【００１４】
本発明によって、活性剤は本発明の組成物の約０.００１％から約３０重量％の量で存在できる。活性剤は、好ましくは組成物の約０.０１％から約５重量％の量で存在する。
【００１５】
ここで使用する“水難溶性”は、２０℃で１％未満、例えば、０.０１％重量／容量の水への溶解度を有することを意味し、すなわち、Remington:The ScienceおよびPractice of Pharmacy, 19th Edition, A.R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, US, Vol. 1, p. 195 (1995)に記載の“やや溶けにくい乃至非常にわずかしか溶けない薬剤”である。
【００１６】
“約４,０００nm未満の有効平均粒子径”により、ナノ粒子状活性剤粒子の少なくとも５０％が、以下に記載の技術により測定したとき、重量で約４,０００nm未満の粒子径を有する。好ましくは、ナノ粒子状活性剤粒子の少なくとも約７０％、約９０％、約９５％または約９９％が、有効平均、すなわち、約４,０００nm未満、約３,０００nm未満、約２,０００nm未満などの粒子径を有する。ここで使用する粒子径は、当業者に既知の通常の粒子径測定技術により測定して、重量平均粒子径に基づいて決定する。このような技術は、例えば、沈降場流動分画、光子相関分光学、光散乱およびディスク遠心分離を含む。
【００１７】
ここで提供されるナノ粒子製剤の用語“有効量”または“薬学的有効量”は、非毒性であるが、所望の応答を提供し、そして治療的有効量に対応するのに十分な量のナノ粒子製剤を意味し、以下に定義の通り対象の有効な処置に十分な量を意味する。以下に指摘する通り、正確な必要量は、対象の種、年齢および一般的な状態、処置する状態の重症度投与形態などに依存して、対象毎に異なる。全ての個体における適当な“有効”量は、日常的な実験を使用して当業者により決定できる。
【００１８】
句“薬学的に許容される”または“薬理学的に許容される”は、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない物質を意味し、すなわち、その物質は、何ら望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物のいずれの成分とも有害な方法で相互作用することなく、ナノ粒子製剤と共に個体に投与できる。
【００１９】
Ｉ. 界面安定化剤
１種以上の界面安定化剤の組み合わせを本発明において使用できる。好ましい主たる界面安定化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーまたはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。好ましい二次的な界面安定化剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホスクシネートを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明において用いることができる他の界面安定化剤は、既知の有機および無機医薬賦形剤を含むが、これらに限定されない。このような賦形剤は種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤を含む。界面安定化剤は、非イオン性、カチオン性、イオン性および双性イオン性界面活性剤を含む。
【００２１】
界面安定化剤の代表例は、ゼラチン、カゼイン、レシチン(フォスファチド)、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、マクロゴールエーテル、例えばセトマクロゴール１０００)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Tween 20(登録商標)およびTween(登録商標)のような、例えば、市販のTweens(登録商標)(ICI Specialty Chemicals))；ポリエチレングリコール(例えば、Carbowaxs 3550(登録商標)および934(登録商標)(Union Carbide))、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー(別名チロキサポール、スペリオーネおよびトライトン)、ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるPluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標))；ポロキサミン(例えば、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続的添加に由来する４機能性ブロックコポリマーであるTetronic 908(登録商標)、別名Poloxamine 908(登録商標)(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ))；Tetronic 1508(登録商標)(Ｔ−１５０８)(BASF Wyandotte Corporation)、アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるTritons X-200(登録商標)(Rohm and Haas)；ステアリン酸スクロースと二ステアリン酸スクロースの混合物であるCrodestas F-100(登録商標)(Croda Inc.)；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−(グリシドール)、別名Olin-10G(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)(Olin Chemicals, Stamford, CN)；Crodestas SL-40(登録商標)(Croda, Inc.)；およびＣ１８Ｈ３７ＣＨ２(ＣＯＮ(ＣＨ３)−ＣＨ２(ＣＨＯＨ)４(ＣＨ２ＯＨ)２であるSA9OHCO(Eastman Kodak Co.)；デカノニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リソザイム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーなどを含む。
【００２２】
有用なカチオン性界面安定化剤は、ポリマー、バイオポリマー、ポリサッカライド、セルロース誘導体、アルギネート、リン脂質、および非重合化合物、例えば双性イオン性安定化剤、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、アンスリル(anthryul)ピリジニウムクロライド、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロマイドブロマイド(ＰＭＭＴＭＡＢｒ)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロマイド(ＨＤＭＡＢ)、およびポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェートを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
このような例示的カチオン性界面安定化剤および他の有用なカチオン性界面安定化剤は、Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation, Marcel Dekker (1994); P. and D. Rubingh, Ed., Cationic Surfactants: Physical Chemistry, Marcel Dekker (1991); and J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, Marcel Dekker (1990)に記載されている。
【００２４】
これらの界面安定化剤のほとんどが既知の賦形剤であり、特に引用により包含させるHandbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000)に詳細に記載されている。界面安定化剤は市販されているおよび／または当分野で既知の技術により製造できる。
【００２５】
少なくとも１種の界面安定化剤の濃度は、活性剤および少なくとも１種の界面安定化剤の他の賦形剤を含まない総組み合わせ乾燥重量に基づいて、約０.５％から約９９.９９９％、約５.０％から約９９.９％、または約１０％から約９９.５重量％の間で変わり得る。
【００２６】
２種以上の界面安定化剤の組み合わせを組成物において用いるとき、少なくとも１種の主たる界面安定化剤の濃度は、活性剤の他の賦形剤を含まない総組み合わせ乾燥重量に基づいて、約０.０１％から約９９.５％、約０.１％から約９５％、または約０.５％から約９０重量％の間で変わり得る。
【００２７】
II. ナノ粒子組成物の製造法
本発明のナノ粒子状組成物は、例えば、製粉、均質化または沈澱技術を使用して製造できる。
【００２８】
ナノ粒子状分散を得るための活性剤の製粉は、活性剤の粒子の、その活性剤が難溶性である液体分散媒体への分散、続く活性剤の粒子径を望む有効平均粒子径に縮小させるための製粉媒体の存在下での機械的手段の適用を含む。本分散媒体は、例えば、水、エタノール、ｔ−ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ヘキサンまたはグリコールであり得る。
【００２９】
一つの他の態様において、活性剤の水性ナノ製粉は親水性安定化剤の存在下で行う。
【００３０】
活性剤粒子は、少なくとも１種の界面安定化剤の存在下で径を小さくしてよい。あるいは、活性剤粒子を摩擦の後１種以上の界面安定化剤と接触させてよい。希釈剤のような他の化合物を活性剤／界面安定化剤組成物に、径縮小工程の前、途中または後に添加してよい。分散は連続的にまたはバッチ・モードで製造してよい。
【００３１】
他の態様において、ナノ粒子状組成物はミクロ沈殿により製造する。これは、１種以上の界面安定化剤および１種以上のコロイド安定性増強界面活性剤の存在下、痕跡量の毒性溶媒または可溶性重金属不純物が何ら存在せずに、難溶性活性剤の分散を製造する方法である。このような方法は、例えば、
(１)  適当な溶媒への活性剤の溶解；
(２)  工程(１)からの製剤の少なくとも１種の界面安定化剤を含む溶液への添加；および
(３)  工程(２)からの製剤の適当な非溶媒を使用した沈殿
を含む。
【００３２】
本方法は、存在するならば、全ての形成された塩の、透析またはダイアフィルトレーションによる除去、および慣用の手段での分散の濃縮が続き得る。
【００３３】
他の態様において、ナノ粒子組成物は、均質化法により製造する。このような方法は、活性剤粒子を液体分散媒体に分散させ、続いて活性剤の粒子径を望む有効平均粒子径に小さくするために分散を均質化に付すことを含む。活性剤粒子は少なくとも１種の界面安定化剤の存在下で径を小さくしてよい。あるいは、活性剤粒子を摩擦の後１種以上の界面安定化剤と接触させてよい。希釈剤のような他の化合物を活性剤／界面安定化剤組成物に、径縮小工程の前、途中または後に添加してよい。分散は連続的にまたはバッチ・モードで製造してよい。
【００３４】
III. 医薬組成物および処置法
本発明の医薬組成物はまた、集合的に担体と呼ぶ、１種以上の生理学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体も含む。本組成物は固体、または液体形態で経口投与用などに製剤できる。
【００３５】
本発明の医薬組成物はまた１種以上の結合剤、充填剤、滑剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤および他の賦形剤を含み得る。このような賦形剤は当分野で既知である。充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、微結晶性セルロース、例えばAvicel(登録商標) PH101およびAvicel(登録商標) PH102、微結晶性セルロースおよびケイ化微結晶性セルロース(ProSolv SMCC(登録商標))、および種々のデンプンである；結合剤の例は種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドンである。圧縮すべき粉末の流動性に対して作用する試薬を含む適当な滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素、例えばAerosil(登録商標) 200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびシリカゲルを含む。甘味剤の例は、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、スクラロース、マルチトールおよびアセサルフェームのような何らかの天然および人工甘味剤である。香味剤の例は、Magnasweet(登録商標)(MAFCOの商標)、バブル・ガムフレーバー、および果実香味剤などである。防腐剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン；エチルまたはベンジルアルコールのようなアルコールである。適当な希釈剤は、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、サッカライドおよび／または前記の任意の混合物である。希釈剤の例は、微結晶性セルロース、例えばAvicel(登録商標) PH101およびAvicel(登録商標) PH1 02；ラクトース、例えばラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびPharmatose(登録商標) DCL21；二塩基性リン酸カルシウム、例えばEmcompress(登録商標)；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースを含む。適当な崩壊剤は、軽く架橋したポリビニルピロリドン、コーンデンプン、ポテトデンプン、メイズデンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびそれらの混合物を含む。発泡剤の例は、有機酸と炭酸塩または重炭酸塩のような発泡性カップルである。適当な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸および無水物および酸塩を含む。適当な炭酸塩および重炭酸塩は、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム(sodium glycine carbonate)、炭酸Ｌ−リシンおよび炭酸アルギニンを含む。あるいは、発泡性カップルの重炭酸ナトリウム成分のみが存在し得る。
【００３６】
本発明のナノ粒子組成物は経口および非経腸を含む何らかの通常の手段を介して対象に投与できる。ここで使用する用語“対象”は、ヒトおよび非ヒトを含む動物、好ましくは哺乳動物を意味する。用語患者および対象は交換可能に使用できる。
【００３７】
経口投与用固体投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含むが、これらに限定されない。このような固体投与形態において、活性剤は少なくとも１種の以下の成分と混合されている：
(ａ)  １種以上の不活性賦形剤(または担体)、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；
(ｂ)  充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；
(ｃ)  結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；
(ｄ)  保湿剤、例えばグリセロール；
(ｅ)  崩壊剤、例えば架橋デンプン、ポリビニルピロリドンＸＬ、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリケートおよび炭酸ナトリウム；
(ｆ)  溶解遅延剤、例えばパラフィン；
(ｇ)  吸収加速剤、例えば４級アンモニウム化合物；
(ｈ)  湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；
(ｉ)  吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト；および
(ｊ)  滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物。
カプセル、錠剤およびピルについて、投与形態はまた緩衝剤を含み得る。
【００３８】
経口投与用液体ナノ粒子状投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性剤に加えて、本液体投与形態は当分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、共溶媒、可溶化剤および乳化剤を含み得る。溶媒および共溶媒の非限定的例は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコールおよびジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含む。
【００３９】
このような不活性希釈剤以外に、本組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤のようなアジュバントも含み得る。
【００４０】
投与量単位組成物は、一日量を構成するために必要であり得る量の約数を含み得る。しかしながら、任意の特定の患者のための具体的投与量は種々の因子：達成すべき細胞性または生理学的応答のタイプおよび程度；用いる具体的薬剤または組成物の作用；用いる具体的薬剤または組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食習慣；投与時間、投与経路および薬剤の排泄速度；処置の期間；具体的な薬剤と組み合わせてまたは同時に使用する薬剤；および当業者に既知の同様な因子に従うことは理解されよう。
【００４１】
本発明の医薬組成物は増殖性疾患または持続する血管形成と関連するまたはそれが引き金を引く疾患の処置に有用である。増殖性疾患は主として腫瘍疾患(または癌)(および／または全ての転移)である。本発明の組成物は、乳癌、肺癌、食道、胃、小腸、大腸および直腸癌を含む消化器癌、神経膠腫、骨、軟骨、軟組織、筋肉、血管およびリンパ管が関与するサルコーマのようなサルコーマ、卵巣癌、骨髄腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、輸尿管、膀胱および尿道癌、前立腺癌、皮膚癌および黒色腫である腫瘍の処置に特に有用である。特に、本発明の組成物は：
(ｉ)  乳房腫瘍；肺腫瘍、例えば、非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍；
(ii)  他の化学療法剤での処置に難治性の増殖性疾患；または
(iii) 多剤耐性のために他の化学療法剤での処置に難治性の腫瘍
の処置に特に有用である。
【００４２】
本発明の広い意味で、増殖性疾患はさらに白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫のような過増殖状態であり得る。
【００４３】
以下の実施例は本発明を説明するために提供する。しかしながら、本発明がこれらの実施例に記載の特異的条件または細部に限定されないことは理解すべきである。
【実施例】
【００４４】
実施例１
表１は、ナノ製粉に付した水性懸濁液の組成を示す。
【表１】
2009504615.tif 000003
＊  水性懸濁液中％(ｗ／ｗ)
【００４５】
水性ナノ製粉は、イットリウム滴下ジルコニアビーズ(φで０.５−０.６mm)を使用してボール・ミルで行った。全試験に関して、バッチサイズは約７０ｇであった。製粉前に、ビーズを１％安定化剤溶液で２４時間、１,２００rpmで条件付けし(最低速度、１６０mLビーズについて８０mL溶液)、脱塩水で伝導度表示が水と同じになるまで濯ぎ、１５０−２００℃オーブンに乾燥するまで入れ、使用前に室温に冷却した。製粉を３,２００rpmで行い、表１に記載した製粉時間を使用した。製粉の前および後で、水性懸濁液を粒子径分布、見かけ(顕微鏡画像およびレーザー光散乱)、および溶解速度およびアッセイ／分解について特徴付けした。
【００４６】
溶解速度試験は、ＵＳＰ２装置、パドル、５０rpm、３７℃で、１,０００mL  水中０.３％ＳＤＳで行った、ｎ＝３。溶解速度試験のために、水性懸濁液を水で１：５に希釈し、バイアルに入れた(０.５mg医薬原体／バイアル)。
溶解速度試験を含むインビトロ特徴付けの結果を表２に示す。
【００４７】
【表２】
2009504615.tif 000004
ＰＳＤ＝粒子径分布
【００４８】
表２に示す通り、全ての水性ナノ懸濁液は、非製粉医薬原体と比較して、非常に速い溶解速度を示した。ほとんど１００％の医薬原体が、１５分以内に放出した。バリアントで有意な差は観察されなかった。
光学顕微鏡による分析は、懸濁液中の活性剤の粒子径が製粉により著しく縮小されたことを確認した。粒子径は約１００μmから、もはや何も見えない粒子まで変化した。レーザー光散乱により測定した粒子径分布は、ｘ９０＜３μmの粒子がバリアント１および２で得られることを示した。わずかに大きい粒子が３および６について得られ、一方凝集形成が安定化剤としてPoloxamer 188を含むバリアント５で見られた。
【００４９】
巨視的に、製粉した懸濁液は黄色がかっており、不透明であった。同じ見かけが水での懸濁液の１：５希釈後にも観察される。
上記に要約した結果は、水性ナノ製粉が本活性剤について実施できることを示す。粒子径の顕著な縮小が製粉により達成できた。全てのバリアントは、非粉砕医薬原体と比較して、改善された溶解能(１５分でほぼ１００％放出)を示した。
【００５０】
実施例２
７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンのバイオアベイラビリティを、乾燥粉末製剤の非製粉医薬原体(硬カプセル)および本発明の組成物(液体形態)の経口投与後に決定できるものとして、比較する。
投与形態：イヌあたり０.５mg  ７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン。
本発明の組成物は実施例１の試験２に対応する。
【００５１】
方法
六(６)匹のイヌが試験を完了した。それぞれのイヌは両製剤を投与された。血漿中の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの決定のための血液サンプルを投与前、次いで薬剤摂取１０分、３０分、４５分、１時間、１.５時間、２時間、２.５時間、３時間、４時間、６時間、１０時間および２４時間後に採った。ヘパリン処理血漿中の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの個々の濃度を、各サンプルについて液体クロマトグラフィー／正エレクトロスプレーイオン化モードのタンデム質量分析(正ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ)により決定した。ヘパリン処理血漿サンプルを液体−液体抽出および上清の蒸発、その後の注射媒体中の再構成により分析用に調製した。この検出限界は０.１ng／mLであった。
【００５２】
結果(図２および３も参照のこと)
【表３】
2009504615.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】実施例１に記載の通りのナノ懸濁液および純粋医薬原体のインビトロ溶解速度プロファイルを記載する。凡例：試験１から６および非製粉薬剤のナノ懸濁液。
【図２】実施例２に記載の通りのナノ懸濁液からのインビボでのイヌのバイオアベイラビリティを記載する。
【図３】実施例２に記載の通りの純粋医薬原体からのインビボでのイヌのバイオアベイラビリティを記載する。
【図１】
2009504615.tif 000006
【図２】
2009504615.tif 000007
【図３】
2009504615.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月17日(2008.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)  ナノ粒子の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン；
(ｂ)  少なくとも１種の界面安定化剤を含み、ここで、該ナノ粒子は約４,０００nm未満の有効平均粒子径を有し；そして
(ｃ)  乾燥粉末製剤の非粉砕医薬原体よりも対象において少なくとも１.５倍良好なバイオアベイラビリティを示す組成物であって、液体経口投与形または固体経口投与形である、組成物。
【請求項２】
７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンが遊離または薬学的に許容される塩形、それらの可能なエナンチオマー、ジアステレオ異性体および関係する混合物の形、多形、無定形、部分的無定形形態、溶媒和物、それらの活性代謝物およびプロドラッグ、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
遊離形の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと比較したときに少なくとも１.５倍良好なバイオアベイラビリティを示す、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
ナノ粒子状粒子の有効平均粒子径が約３,０００nm未満、約２,０００nm未満、約１,０００nm未満、約５００nm未満から成る群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤、界面安定化剤またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンが、他の賦形剤を含まず、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンおよび少なくとも１種の界面安定化剤の総組み合わせ重量に基づいて、約９９.５％から約０.００１％、約９５％から約０.１％、および約９０％から約０.５重量％から成る群から選択される量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１種の界面安定化剤が、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンおよび少なくとも１種の界面安定化剤の他の賦形剤を含まない総組み合わせ乾燥重量に基づいて、約０.５％から約９９.９９９％、約５.０％から約９５％、および約１０％から約９９.５重量％から成る群から選択される量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１種の界面安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ポロキサマー、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー；ポロキサミン；Tetronic 1508(登録商標)、アルキルアリールポリエーテルスルホネート；ステアリン酸スクロースと二ステアリン酸スクロースの混合物；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−(グリシドール)、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２(ＣＯＮ(ＣＨ３)−ＣＨ２(ＣＨＯＨ)４(ＣＨ２ＯＨ)２；デカノニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リソザイム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーから選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
ナノ粒子状組成物の製造方法であって、約４,０００nm未満の有効平均粒子径を有するナノ粒子状組成物を提供するのに十分な時間および条件下で７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと少なくとも１種の界面安定化剤を接触させることを含み、ここで、該接触が成分または湿式製粉を含む、方法。
【請求項１０】
ナノ粒子状粒子の有効平均粒子径が約３,０００nm未満、約２,０００nm未満、約１,０００nm未満、約５００nm未満から成る群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１種の界面安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ポロキサマー、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー；ポロキサミン；Tetronic 1508(登録商標)、アルキルアリールポリエーテルスルホネート；ステアリン酸スクロースと二ステアリン酸スクロースの混合物；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−(グリシドール)、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２(ＣＯＮ(ＣＨ３)−ＣＨ２(ＣＨＯＨ)４(ＣＨ２ＯＨ)２；デカノニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リソザイム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーから成る群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
増殖性疾患の処置方法であって、それを必要とする患者にナノ粒子の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンおよび少なくとも１種の界面安定化剤を含む製剤を投与することを含む、方法(ここで、該ナノ粒子は約４,０００nm未満の有効平均粒子径を有し、そして該製剤は液体経口投与形態または固体投与形態である)。
【請求項１３】
増殖性疾患が乳癌、肺癌、食道、胃、小腸、大腸および直腸癌を含む消化器癌、神経膠腫、骨、軟骨、軟組織、筋肉、血管およびリンパ管が関与するサルコーマのようなサルコーマ、卵巣癌、骨髄腫、女性子宮頚癌、子宮内膜癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、輸尿管、膀胱および尿道の癌、前立腺癌、皮膚癌および黒色腫である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンが、カンプトテシン誘導体および少なくとも１種の界面安定化剤の他の賦形剤を含まない総組み合わせ重量に基づいて、約９９.５％から約０.００１％、約９５％から約０.１％、および約９０％から約０.５重量％から成る群から選択される量で存在する、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１種の界面安定化剤が、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンおよび少なくとも１種の界面安定化剤の他の賦形剤を含まない総組み合わせ乾燥重量に基づいて、約０.５％から約９９.９９９％、約５.０％から約９５％、および約１０％から約９９.５重量％から成る群から選択される量で存在する、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１種の界面安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ポロキサマー、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー；ポロキサミン；Tetronic 1508(登録商標)、アルキルアリールポリエーテルスルホネート；ステアリン酸スクロースと二ステアリン酸スクロースの混合物；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−(グリシドール)、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２(ＣＯＮ(ＣＨ３)−ＣＨ２(ＣＨＯＨ)４(ＣＨ２ＯＨ)２；デカノニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リソザイム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーから選択される、請求項１２記載の方法。
【国際調査報告】
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