(57)【要約】  本発明は、有益な薬理学的特性を有する、インドリノン誘導体の新しい塩及び結晶性塩形態、その製造方法、それを含有する医薬製剤並びにその薬物としての使用に関する。【選択図】  なし
2009539798.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記塩：
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン塩化物；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン臭化物；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンリン酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン硫酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンメタンスルホン酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンエタンジスルホン酸塩；
ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}エタンジスルホン酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンイセチオン酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンベンゼンスルホン酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノントシル酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウスルホン酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンクエン酸塩；
ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}クエン酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンD-酒石酸塩；
ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}D-酒石酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-酒石酸塩；
ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-酒石酸塩；
ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}フマル酸塩；
ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マレイン酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-乳酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノングリコール酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノングリシン酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-リンゴ酸塩；
ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-リンゴ酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンD-リンゴ酸塩；
ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}D-リンゴ酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンマロン酸塩；
ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}コハク酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンシュウ酸塩；
ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}シュウ酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンゲンチシン酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウ酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン安息香酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンマンデル酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサッカリネート；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサリチル酸塩；
ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-アスパラギン酸塩；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンキシナホ酸塩；及び
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンアスコルビン酸塩
から成る群より選択される、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの塩。
【請求項２】
下記結晶性塩形態：
結晶性無水3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン塩化物；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン塩化物；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン臭化物；
結晶性無水3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン臭化物；
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンリン酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンリン酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン硫酸塩；
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン硫酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンメタンスルホン酸塩；
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンエタンジスルホン酸塩；
結晶性ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}エタンジスルホン酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンエタンジスルホン酸塩；
結晶性水和ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}エタンジスルホン酸塩；
結晶性無水3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンイセチオン酸塩；
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンイセチオン酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンイセチオン酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンベンゼンスルホン酸塩；
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンベンゼンスルホン酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノントシル酸塩；
結晶性無水3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウスルホン酸塩；
結晶性溶媒和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウスルホン酸塩；
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩；
結晶性無水3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンクエン酸塩；
結晶性水和ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}クエン酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンD-酒石酸塩；
結晶性ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}D-酒石酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-酒石酸塩；
結晶性ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-酒石酸塩；
結晶性水和ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}フマル酸塩；
結晶性無水ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}フマル酸塩；
結晶性無水ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マレイン酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-乳酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノングリコール酸塩；
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノングリシン酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-リンゴ酸塩；
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-リンゴ酸塩；
結晶性ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-リンゴ酸塩；
結晶性水和ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-リンゴ酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンD-リンゴ酸塩；
結晶性ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}D-リンゴ酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンマロン酸塩；
結晶性水和ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
結晶性溶媒和ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
結晶性ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
結晶性水和ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}コハク酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンシュウ酸塩；
結晶性水和ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}シュウ酸塩；
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンシュウ酸塩；
結晶性ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}シュウ酸塩；
結晶性水和ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}シュウ酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンゲンチシン酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウ酸塩；
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウ酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン安息香酸塩；
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン安息香酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンマンデル酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサッカリネート；
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサッカリネート；
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサリチル酸塩；
結晶性無水3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサリチル酸塩；
結晶性水和ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-アスパラギン酸塩；
結晶性ビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-アスパラギン酸塩；
結晶性水和3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンキシナホ酸塩；及び
結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンアスコルビン酸塩
から成る群より選択される、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの結晶性塩形態。
【請求項３】
下記結晶性塩形態：
結晶性無水形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン塩化物；
結晶性水和形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン塩化物；
結晶性三水和形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン臭化物；
結晶性無水形態VIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン臭化物；
結晶性無水形態VIIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン臭化物；
結晶形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンリン酸塩；
結晶性3,5-水和形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンリン酸塩；
結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン硫酸塩；
結晶形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン硫酸塩；
結晶性水和形態VIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン硫酸塩；
結晶性水和形態VIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン硫酸塩；
結晶性半水和物形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンメタンスルホン酸塩;
結晶形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンエタンジスルホン酸塩；
結晶形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}エタンジスルホン酸塩；
結晶形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンエタンジスルホン酸塩；
結晶形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}エタンジスルホン酸塩；
結晶性水和形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンエタンジスルホン酸塩；
結晶性水和形態IIIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}エタンジスルホン酸塩；
結晶形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンエタンジスルホン酸塩；
結晶形態Vのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}エタンジスルホン酸塩；
結晶形態VIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンエタンジスルホン酸塩；
結晶形態VIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}エタンジスルホン酸塩；
結晶性無水形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンイセチオン酸塩；
結晶形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンイセチオン酸塩；
結晶形態IVの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンイセチオン酸塩；
結晶性二水和形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンイセチオン酸塩；
結晶性三水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンベンゼンスルホン酸塩；
結晶形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンベンゼンスルホン酸塩；
結晶形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンベンゼンスルホン酸塩；
結晶性一水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノントシル酸塩；
結晶性三水和形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノントシル酸塩；
結晶性無水形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウスルホン酸塩；
結晶性無水形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウスルホン酸塩；
プロピオニトリルとの結晶性半溶媒和形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウスルホン酸塩；
1,2-ジメトキシエタンとの半溶媒和形態XIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウスルホン酸塩；
結晶形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩；
結晶性水和形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩；
結晶性無水形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンクエン酸塩；
結晶性無水形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}クエン酸塩；
二水和形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}クエン酸塩；
結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンD-酒石酸塩；
結晶形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}D-酒石酸塩；
結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-酒石酸塩；
結晶形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-酒石酸塩；
結晶性水和形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}フマル酸塩；
結晶性無水形態IIIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}フマル酸塩；
結晶性無水形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マレイン酸塩；
結晶性2,5-水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-乳酸塩；
結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノングリコール酸塩；
結晶形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノングリシン酸塩；
結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-リンゴ酸塩；
結晶形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-リンゴ酸塩；
結晶形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-リンゴ酸塩；
結晶性四水和形態IIIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-リンゴ酸塩；
結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンD-リンゴ酸塩；
結晶形態IIIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}D-リンゴ酸塩；
結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンマロン酸塩；
結晶性水和形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
結晶性水和形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンマロン酸塩；
結晶性水和形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
結晶性水和及び/又は溶媒和形態IIIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
結晶形態IVのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
結晶形態VIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
結晶性水和形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}コハク酸塩；
結晶性水和形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}コハク酸塩；
結晶性六水和形態IIIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}コハク酸塩；
結晶性水和形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンシュウ酸塩；
結晶性水和形態IIIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}シュウ酸塩；
結晶形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンシュウ酸塩；
結晶形態Vのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}シュウ酸塩；
結晶性水和形態VIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}シュウ酸塩；
結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンゲンチシン酸塩；
結晶性半水和形態XIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンゲンチシン酸塩；
結晶性水和形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウ酸塩；
結晶形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウ酸塩；
結晶性水和形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン安息香酸塩；
結晶形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン安息香酸塩；
結晶性一水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンマンデル酸塩；
結晶形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサッカリネート；
結晶性水和形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサッカリネート；
結晶形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサリチル酸塩；
結晶性無水形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサリチル酸塩；
結晶性水和形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-アスパラギン酸塩；
結晶形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-アスパラギン酸塩；
結晶性一水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンキシナホ酸塩；
結晶形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンアスコルビン酸塩；
結晶形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンアスコルビン酸塩；及び
結晶形態IVの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンアスコルビン酸塩
から成る群より選択される、請求項2に記載の化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの結晶性塩形態。
【請求項４】
薬物として使うための請求項1〜3のいずれか1項に記載の塩又は結晶性塩形態。
【請求項５】
1種以上の不活性な担体又は希釈剤と共に、請求項1〜3のいずれか1項に記載の塩又は結晶性塩形態を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な薬理学的特性を有する、インドリノン誘導体、すなわち化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの新しい塩及び結晶性塩形態、その製造方法、それを含有する医薬製剤並びにその薬物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
〔発明の背景〕
化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンはWO 01/27081から既知であり、下記式(I)として表される化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
2009539798.tif 000003
【０００４】
さらに、この化合物のモノエタンスルホン酸塩は、その結晶性半水和形態、及びその製造方法についてWO 04/13099から既知である。
上記特許出願はさらに、特に過剰又は異常な細胞増殖の特徴がある疾患の治療を意図した医薬組成物の調製のためのこの化合物又はそのモノエタンスルホン酸塩の使用を開示している。
さらに、WO 04/17948は、免疫疾患又は免疫性成分に関係する病的状態の治療用の医薬組成物の調製のためのこの化合物の使用を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
〔発明の概要〕
本発明の目的は、それ自体有利な物理化学的特性によって特徴づけられる、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの新しい塩及び結晶性塩形態を提供することである。
本発明の別の目的は、それ自体予想外の新しい薬理学的特性によって特徴づけられる、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの新しい塩及び結晶性塩形態を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、式(I)の化合物であって、任意にその個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態でよく、かつ任意にその水和物及び/又は溶媒和物でよい前記化合物の調製方法に関する。
（塩の調製方法）
本発明の方法では、式(I)の化合物の遊離塩基を適切な溶媒、例えば2,2,2-トリフルオロ-エタノールに溶かす。結晶化のために使用する酸を同様に適切な溶媒、例えば2,2,2-トリフルオロエタノール/水(50:50)又は水に溶かす(酸によって決まる)。次に、式(I)の化合物の遊離塩基を前記酸と、所定塩基/酸モル比(前記酸によって、1:1又は2:1から選択される)で混合する。次に、減圧下で溶媒を蒸発させる。溶媒の蒸発が起こった後、適切な結晶化溶媒を反応混合物に加え、反応混合物をゆっくり50℃まで加熱する。結晶化に好適な溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水、メタノール、酢酸n-ブチル、1,2-ジメトキシエタン、2,2,2-トリフルオロエタノール(TFE)/水=8:2、アセトン/ ジメチルスルホキシド(DMSO)=8:2、クロロホルム、アセトニトリル、エタノール、1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)/水=80:20、酢酸プロピル、tert.ブタノール、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、プロピオニトリル、ジ-イソプロピルエーテル、tert.ブチルエチルエーテル、エタノール/水=80:20、ニトロベンゼン、シクロヘキサノン、エチルフェニルエーテル、2-ニトロプロパン、tert.ブチルメチルエーテル及びイソブタノールである。50℃で約30分間維持後、適切な結晶化温度、例えば20℃又は3℃に反応混合物をゆっくり冷却する。十分な結晶が形成されるまで、反応混合物はこの温度のままである。そして、結晶を例えばろ過で収集することができる。
【０００７】
塩及び結晶性塩形態の製造方法の以下の例で本発明を実証し、並行して96ウェルアッセイプレート(各ウェルの最大容積は約200μlである)で同様に実証することができる。
約1gの、式(I)の化合物の遊離塩基を10mlの2,2,2-トリフルオロエタノールに溶かす。塩を調製するために使用する酸を2,2,2-トリフルオロエタノール/水(50:50)又はL-アスパラギン酸が関係する限り水だけに溶かす。2,2,2-トリフルオロエタノールに溶かした式(I)の化合物の遊離塩基と、2,2,2-トリフルオロエタノール/水(50:50)の混合物又はL-アスパラギン酸が関係する限り水だけに溶かした酸とを、式(I)の化合物のそれぞれの酸に対するモル比が下表1中「比 塩基/酸」で与えられる情報に従って設定されるように、96ウェルプレートの各ウェルに装填する。次に96ウェルプレートを真空チャンバー(1kPa)に室温で24時間置いて溶媒を蒸発させる。その後、表1中「結晶化溶媒」で与えられる情報に従って各ウェルに種々の溶媒を加え、ウェルプレートを密封して約5℃/分の加熱速度で50℃まで加熱する。そこで、さらに30分間50℃でプレートを維持する。その後、表1中「T最終[℃]」で与えられる情報に従って3℃又は20℃の最終温度に5℃/時間の冷却速度でプレートを冷却する。24時間の保持時間、プレートはこの温度のままである。次に、プレートを開封し、ろ過で固体を収集する。
【０００８】
表1：化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの種々の塩の調製条件
2009539798.tif 000004
2009539798.tif 000005
2009539798.tif 000006
2009539798.tif 000007
* TFE = 2,2,2-トリフルオロエタノール
* DMSO = ジメチルスルホキシド
* NMP = 1-メチル-2-ピロリジノン
【０００９】
従って、本発明の好ましい実施形態は、上述した通りの式(I)の化合物の新しい塩及び結晶性塩形態の調製に関する。
別の実施形態では、本発明は、溶解又は懸濁した、好ましくは溶媒に溶解した式(I)の化合物を含有する溶液に関する。
特に、本発明は、以下に詳細に議論かつ特徴づけする式(I)の化合物の特有の結晶形態に関する。
【００１０】
（塩の特徴づけのための分析方法）
収集した結晶をＸ線粉末回折及び熱分析(DSC及び場合によってはTGAともいう)によって特徴づけうる。適切な単結晶が成長する場合、単結晶Ｘ線構造解析を行うことができる。以下の設備を用いて結晶性塩形態を特徴づけた。
Ｘ線粉末回折(=XRPD)：
高処理能力XRPD装置を用いてXRPDパターンを得た。プレートを、Hi-Starエリア検出器を備えたBruker GADDS回折計に取り付けた。長い面間隔(d-spacing)にはベヘン酸銀を用い、短い面間隔ではコランダムを用いて回折計を較正した。
2Θの範囲が1.5〜41.5°の単色CuKα線を用いて室温でデータ収集を行った。3〜4分の曝露時間で各ウェルの回折パターンを収集した。
単結晶Ｘ線構造解析：
適切な単結晶を選択して接着剤でガラス繊維に張り付け、これをＸ線回折角度計に取り付けた。取り付けた結晶について、-40℃(233K)の温度で、KappaCCDシステムと、FR590Ｘ線発生器(Bruker Nonius Delft, The Netherlands)で生成したMoKα線を用いてＸ線回折データを収集した。単位セルパラメーターと結晶構造を決定し、ソフトウェアパッケージングmaXus (Mackay et al., 1997)を用いて精密化した。
熱分析(DSC及びTGA)：
DSC822e(Mettler-Toledo GmbH, Switzerland)で記録された示差走査熱量測定(=DSC)温度記録図から融解特性を得た。小片のインジウム(Tfus=156.6℃,ΔHfus=28.45J/g)を用いて温度とエンタルピーについてDSC822eを較正した。標準的な40μlのアルミニウムパン中でサンプルを密封し、DSC内で20℃/分の加熱速度にて25℃から300℃に加熱した。測定中は、50ml/分の流速で乾燥窒素ガスを用いてDSC設備をパージした。
溶媒又は水の損失による結晶からの質量損失を熱重量分析(=TGA)で決定した。TGA/SDTA851e(Mettler-Toledo GmbH, Switzerland)内でサンプルを加熱する間、サンプルの重量をモニターし、重量対温度曲線を得た。TGA/SDTA851eを温度についてインジウムとアルミニウムで較正した。100μlのコランダムるつぼ内でサンプルを秤量し、TGAにおいて20℃/分の加熱速度で25℃から300℃に加熱した。パージ用に乾燥窒素ガスを使用した。
式(I)の化合物の新しい塩形態の特徴づけの結果を下表2に示す。表2では、塩形態の単結晶データを示す表3.1〜3.20、並びに本発明の結晶性塩形態のＸ線粉末回折(XRPD)図及びＸ線粉末反射と強度を示す図I-4.1〜LVIII-4.28及び表I-4.1〜LVIII-4.28を参照する。
【００１１】
表2：化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの種々の塩の熱分析、化学量論及び単結晶データ
2009539798.tif 000008
2009539798.tif 000009
2009539798.tif 000010
2009539798.tif 000011
2009539798.tif 000012
2009539798.tif 000013
2009539798.tif 000014
*Tfus = 融点 
*LOD = 融点まで乾燥したときの損失
n.d. = 決定せず
【００１２】
表3.1          Bas1=遊離塩基(=半水和物)の単結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000015
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００１３】
表3.2          HBr2=臭化物,形態II(三水和物)の単結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000016
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００１４】
表3.3          Pho2=リン酸塩,形態II(3,5-水和物)の単結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000017
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長; Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００１５】
表3.4          Mes1=メシル酸塩,形態I(=半水和物)の単結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000018
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００１６】
表3.5          Ise1=イセチオン酸塩,形態I(=無水形態)の単結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000019
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００１７】
表3.6          Ise5=イセチオン酸塩,形態V(=二水和物)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000020
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００１８】
表3.7          Bes1=ベシル酸塩,形態I(=三水和物)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000021
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００１９】
表3.8          Tos1=トシル酸塩,形態I(=一水和物)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000022
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００２０】
表3.9          Tos2=トシル酸塩,形態II(=三水和物)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000023
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００２１】
表3.10：Cas3=ショウノウスルホン酸塩,形態III(=無水形態)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000024
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長; Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００２２】
表3.11：Cas5=ショウノウスルホン酸塩,形態V(=プロピオニトリルとの半溶媒和物)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000025
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００２３】
表3.12          Cas12=ショウノウスルホン酸塩,形態XII(=1,2-ジメトキシエタンとの半溶媒和物)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000026
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００２４】
表3.13          Cit2=クエン酸塩,形態II(=二水和物)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000027
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００２５】
表3.14          L-Lac1= L-乳酸塩,形態I(=2.5-水和物)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000028
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００２６】
表3.15          L-Mal3=L-リンゴ酸塩,形態III(=四水和物)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000029
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００２７】
表3.16          Suc3=コハク酸塩,形態III(=六水和物)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000030
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００２８】
表3.17          Gen11=ゲンチシン酸塩,形態XI(=半水和物)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000031
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００２９】
表3.18：Man1=マンデル酸塩,形態I(=一水和物)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000032
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = GF2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００３０】
表3.19：Sal2=サリチル酸塩,形態II(=無水形態)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000033
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００３１】
表3.20：Xin1=キシナホ酸塩,形態I(=一水和物)の結晶データと構造の精密化
2009539798.tif 000034
Fw = 式量;   T = データ収集の温度;  
λ = Ｘ線源の波長;   Dm = 計算した密度;
θ範囲 = データ収集のシータ範囲; S = F2に関する適合度；
R [I>2σ(I)] = 最終 R 指数 [I>2シグマ(I)]
【００３２】
本発明の結晶性塩形態について記録された通りのＸ線粉末反射の値(30°2Θまで)と強度(正規化)を下表に示す。各結晶性塩形態について、対応する表中のd[Å]の最高値がこの結晶性塩形態を特徴づける。
【００３３】
表I-4.1a HCl1=塩化物,形態I(無水)のＸ線粉末反射(30°2Θまで)と
強度(正規化)
2009539798.tif 000035
【００３４】
表II-4.1b HCl2=塩化物,形態II(水和形態)のＸ線粉末反射(30°2Θまで)
と強度(正規化)
2009539798.tif 000036
【００３５】
表III-4.2a HBr7=臭化物,形態VII(無水形態)のＸ線粉末反射(30°2Θまで)
と強度(正規化)
2009539798.tif 000037
2009539798.tif 000038
【００３６】
表IV-4.2b HBr8=臭化物,形態VIIIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000039
【００３７】
表V-4.3 Pho1=リン酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000040
2009539798.tif 000041
【００３８】
表VI-4.4a Sul1=硫酸塩,形態I(水和形態)のＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000042
【００３９】
表VII-4.4b Sul5=硫酸塩,形態VのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000043
【００４０】
表VIII-4.4c Sul6=硫酸塩,形態VI(水和形態)のＸ線粉末反射(30°2Θまで)と
強度(正規化)
2009539798.tif 000044
【００４１】
表IX-4.4d Sul7=硫酸塩,形態VIIのＸ線粉末反射((30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000045
【００４２】
表X-4.5a Eds1=エジシル酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000046
2009539798.tif 000047
【００４３】
表XI-4.5b Eds2=エジシル酸塩,形態IIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000048
【００４４】
表XII-4.5c Eds5=エジシル酸塩,形態VのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000049
【００４５】
表XIII-4.5d Eds6=エジシル酸塩,形態VIの Ｘ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000050
【００４６】
表XIV-4.6a Ise2=イセチオン酸塩,形態IIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000051
【００４７】
表XV-4.6b Ise4=イセチオン酸塩,形態IVのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000052
【００４８】
表XVI-4.7a Bes3=ベシル酸塩,形態IIIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000053
【００４９】
表XVII-4.7b Bes5=ベシル酸塩,形態VのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000054
2009539798.tif 000055
【００５０】
表XVIII-4.8 Cas2=ショウノウスルホン酸塩,形態IIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000056
【００５１】
表XIX-4.9a Nds3=ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩,形態IIIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000057
2009539798.tif 000058
【００５２】
表XX-4.9b Nds5=ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩,形態VのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000059
【００５３】
表XXI-4.10 Cit1=クエン酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000060
【００５４】
表XXII-4.11a D-Tar1=D-酒石酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000061
【００５５】
表XXIII-4.12a L-Tar1=L-酒石酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000062
【００５６】
表XXIV-4.11b D-Tar2=D-酒石酸塩,形態IIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000063
【００５７】
表XXV-4.12b L-Tar2=L-酒石酸塩,形態IIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000064
【００５８】
表XXVI-4.13a Fum1=フマル酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000065
【００５９】
表XXVII-4.13b Fum3=フマル酸塩,形態IIIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000066
【００６０】
表XXVIII-4.14 Mae1=マレイン酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000067
【００６１】
表XXIX-4.15 Glc1=グリコール酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000068
【００６２】
表XXX-4.16 Gly1=グリシン酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000069
【００６３】
表XXXI-4.17a L-Mal1=L-リンゴ酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000070
【００６４】
表XXXII-4.18a D-Mal1=D-リンゴ酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000071
【００６５】
表XXXIII-4.17b L-Mal2=L-リンゴ酸塩,形態IIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と
強度(正規化)
2009539798.tif 000072
【００６６】
表XXXIV-4.18b D-Mal3=D-リンゴ酸塩,形態IIIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と
強度(正規化)
2009539798.tif 000073
【００６７】
表XXXV-4.19a ＸMao1=マロン酸塩,形態Iの線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000074
【００６８】
表XXXVI-4.19b Mao2=マロン酸塩,形態IIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000075
2009539798.tif 000076
【００６９】
表XXXVII-4.19c Mao3=マロン酸塩,形態IIIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000077
【００７０】
表XXXVIII-4.19d Mao4=マロン酸塩,形態IVのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000078
【００７１】
表XXXIX-4.19e Mao6=マロン酸塩,形態VIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000079
【００７２】
表XL-4.20a Suc1=コハク酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000080
【００７３】
表XLI-4.20b Suc2=コハク酸塩,形態IIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000081
【００７４】
表XLII-4.21a Oxa3=シュウ酸塩,形態IIIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000082
【００７５】
表XLIII-4.21b Oxa5=シュウ酸塩,形態VのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000083
【００７６】
表XLIV-4.21c Oxa6=シュウ酸塩,形態VIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000084
【００７７】
表XLV-4.22 Gen1=ゲンチシン酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000085
【００７８】
表XLVI-4.23a Cam2=ショウノウ酸塩,形態IIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000086
【００７９】
表XLVII-4.23b Cam2=ショウノウ酸塩,形態IIIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と
強度(正規化)
2009539798.tif 000087
2009539798.tif 000088
【００８０】
表XLVIII-4.24a Ben2=安息香酸塩,形態IIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000089
【００８１】
表XLIX-4.24b Ben3=安息香酸塩,形態IIIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000090
【００８２】
表L-4.25a Sac3=サッカリネート,形態IIIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000091
【００８３】
表LI-4.25b Sac5=サッカリネート,形態VのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000092
【００８４】
表LII-4.26 Sal1=サリチル酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000093
【００８５】
表LIII-4.27a L-Asp1=L-アスパラギン酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と
強度(正規化)
2009539798.tif 000094
【００８６】
表LIV-4.27b L-Asp2=L-アスパラギン酸塩,形態IIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と
強度(正規化)
2009539798.tif 000095
【００８７】
表LV-4.28a Asc1=アスコルビン酸塩,形態IのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と強度(正規化)
2009539798.tif 000096
【００８８】
表LVI-4.28b Asc3=アスコルビン酸塩,形態IIIのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と
強度(正規化)
2009539798.tif 000097
【００８９】
表LVII-4.28c Asc4=アスコルビン酸塩,形態IVのＸ線粉末反射(30°2Θまで)と
強度(正規化)
2009539798.tif 000098
【００９０】
従って、1つの好ましい実施形態によれば、本発明は、化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの以下の塩及び/又は結晶形態及び/又は結晶性塩形態に関する：
特に上表3.1で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる半水和形態の結晶性3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性無水形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン塩化物；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン塩化物；
特に上表3.2で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態II、さらに詳細にはその三水和物の形態の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン臭化物；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性無水形態VIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン臭化物；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性無水形態VIIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン臭化物；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンリン酸塩；
特に上表3.3で与えた通りのa、b、c、β及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する単斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態II、さらに詳細にはその3,5-水和物の形態の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンリン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン硫酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン硫酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態VIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン硫酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態VIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン硫酸塩；
特に上表3.4で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態I、さらに詳細にはその半水和形態の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンメタンスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンエタンジスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}エタンジスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンエタンジスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}エタンジスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン エタンジスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶水和形態IIIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}エタンジスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン エタンジスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態Vのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}エタンジスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態VIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンエタンジスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態VIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}エタンジスルホン酸塩；
特に上表3.5で与えた通りのa、b、c、β及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する単斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性無水形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンイセチオン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンイセチオン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IVの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンイセチオン酸塩；
特に上表3.6で与えた通りのa、b、c、β及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する単斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態V、さらに詳細にはその二水和形態の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン イセチオン酸塩；
特に上表3.7で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態I、さらに詳細にはその三水和形態の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンベンゼンスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンベンゼンスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンベンゼンスルホン酸塩；
特に上表3.8で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態I、さらに詳細にはその一水和形態の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン トシル酸塩；
特に上表3.9で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態II、さらに詳細にはその三水和形態の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン トシル酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性無水形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウスルホン酸塩；
特に上表3.10で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性無水形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウスルホン酸塩；
特に上表3.11で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる、プロピオニトリルとの結晶性溶媒和形態V、さらに詳細にはその半溶媒和形態の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウスルホン酸塩；
特に上表3.12で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる、1,2-ジメトキシエタンとの結晶性溶媒和形態XII、さらに詳細にはその半溶媒和形態の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性無水形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンクエン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性無水形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}クエン酸塩；
特に上表3.13で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態II、さらに詳細にはその二水和形態のビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}クエン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンD-酒石酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}D-酒石酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-酒石酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-酒石酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}フマル酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性無水形態IIIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}フマル酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性無水形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マレイン酸塩；
特に上表3.14で与えた通りのa、b、c、β及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する単斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態I、さらに詳細にはその2.5-水和形態の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン L-乳酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノングリコール酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノングリシン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-リンゴ酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンL-リンゴ酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-リンゴ酸塩；
特に上表3.15で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態III、さらに詳細にはその四水和形態のビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-リンゴ酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンD-リンゴ酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}D-リンゴ酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンマロン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンマロン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和及び/又は溶媒和形態IIIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IVのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態VIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}マロン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}コハク酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}コハク酸塩；
特に上表3.16で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態III、さらに詳細にはその六水和形態のビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}コハク酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンシュウ酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態IIIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}シュウ酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンシュウ酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態Vのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}シュウ酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態VIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}シュウ酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンゲンチシン酸塩；
特に上表3.17で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態XI、さらに詳細にはその半水和形態の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンゲンチシン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウ酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンショウノウ酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン安息香酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン安息香酸塩；
特に上表3.18で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態I、さらに詳細にはその一水和形態の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンマンデル酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサッカリネート；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Vの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサッカリネート；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサリチル酸塩；
特に上表3.19で与えた通りのa、b、c、α、β、γ及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する三斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性無水形態IIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンサリチル酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶性水和形態Iのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-アスパラギン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIのビス{3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン}L-アスパラギン酸塩；
特に上表3.20で与えた通りのa、b、c、β及びセル体積Vの単結晶Ｘ線特性値を有する単斜晶系基本セルによって特徴づけられる結晶性水和形態I、さらに詳細にはその一水和形態の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンキシナホ酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態Iの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンアスコルビン酸塩；
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IIIの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンアスコルビン酸塩；及び
特に上表2で特徴づけられる通りの結晶形態IVの3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンアスコルビン酸塩。
【００９１】
本発明のさらなる目的は、前記塩及び結晶性塩形態の薬物としての使用である。
本発明のさらなる目的は、以下の疾患の治療又は予防用薬物としての前記塩及び結晶性塩形態の使用である。
本発明の式(I)の化合物の塩及び結晶塩形態で治療できる疾患は、細胞増殖、骨髄腫細胞の移住若しくはアポトーシス、又は血管形成が関与する全種類の疾患であり、全タイプの悪性新生物若しくは癌などの腫瘍学的性質の疾患、又は糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎、若しくは乾癬などの非腫瘍学的性質の疾患でよい。
癌の中で、選ばれる特有の標的適応症は、固形腫瘍、例えば泌尿生殖器の癌(例えば、前立腺癌、腎細胞癌、膀胱癌)、婦人科の癌(例えば、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌)、肺癌、胃腸の癌(例えば、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、胆管細胞癌)、頭頚部癌、悪性中皮腫、乳癌、悪性黒色腫又は骨肉腫、軟組織肉腫、及び血液学的腫瘍症、例えば、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群及び急性リンパ芽球性白血病である。ホルモン感受性又はホルモン不応性の前立腺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、又は多発性骨髄腫が特に興味深い。好ましくは、上記疾患を治療できる潜在的メカニズムは、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR2、FGFR3、EGFR、HER2、IGF1R、HGFR、c-Kit、又はsrcチロシンキナーゼファミリーメンバーから選択される少なくとも1つの受容体の拮抗作用による。
【００９２】
さらなる実施形態では、本発明の式(I)の化合物の塩及び結晶塩形態で治療できる疾患は、以下のチロシンキナーゼの異常な活性が原因の疾患でもある：ABL、FGFR3、FLT3及びRET。このような疾患は、例えば、ウィルムス腎臓腫瘍(Kidney Wilm´s tumor)、軟組織骨肉腫、多形神経膠芽腫、Ph+白血病、例えば慢性骨髄性白血病(CML)又は急性リンパ球性白血病(ALL)、上皮癌、例えば膀胱癌及び子宮頚癌、多発性骨髄腫、肝細胞癌、骨格異常、例えば軟骨発育不全及び低軟骨形成症、白血病、例えば急性骨髄性白血病(AML)、3血球系の骨髄形成異常を伴うAML(AML with trilineage myelodysplasia)(AML/TMDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、骨髄異形性症候群(MDS)、神経組織の癌、例えば神経芽細胞腫、多発性内分泌腫瘍2A型及び2B型(MEN2A及びMEN2B)、家族性髄様甲状腺癌(FMTC)、乳頭状甲状腺癌(PTC)及び乳癌である。
さらに別の実施形態では、本発明の式(I)の化合物の塩又は結晶塩形態で治療しうる疾患は、免疫疾患又は免疫性成分に関係する病的状態である。このような疾患は、例えば、自己免疫性疾患、例えば自己免疫性成分を有する炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患(例えば潰瘍性結腸炎及びクローン病(Morbus Crohn))、リウマチ性関節炎、糸球体腎炎及び肺線維症、乾癬、乾癬性関節炎、皮膚の超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、喘息、多発性硬化症及び1型糖尿病から選択される炎症性疾患、並びに免疫抑制療法、組織若しくは臓器移植の拒絶反応の予防又は治療が必要な適応症である。好ましくは、上記疾患を治療しうる潜在的メカニズムは、Lckチロシナーゼキナーゼ、srcファミリーに属するチロシンキナーゼの拮抗作用による。
さらに驚くべきことに、本発明の式(I)の化合物の塩又は結晶塩形態は、慢性閉塞性肺疾患における肺組織の線維症及び再構築、慢性気管支炎における肺組織の線維症及び再構築、肺気腫における肺組織の線維症及び再構築、肺線維症及び線維性成分による肺疾患、喘息における線維症及び再構築、リウマチ性関節炎における線維症、ウイルス誘発型肝硬変、放射線誘発型線維症、血管形成術後再狭窄、慢性糸球体腎炎、シクロスポリンを受けている患者の腎線維症及び高血圧に起因する腎線維症、線維性成分による皮膚の疾患、並びに過剰な瘢痕から成る群より選択される特有の線維性疾患の治療に適する。これらの疾患のうち、本発明の式(I)の化合物の塩又は結晶塩形態で治療しうる好ましい疾患は、特発性肺線維症、巨細胞性間質性肺炎、サルコイドーシス(sarcodosis)、嚢胞性線維症、呼吸窮迫症候群、薬物誘発型肺線維症、肉芽腫症、珪肺、アスベスト症、全身性強皮症から選択される肺線維症及び肺疾患、C型肝炎誘発性肝硬変から選択されるウイルス誘発性肝硬変、並びに強皮症、サルコイドーシス及び全身性エリテマトーデスから選択される線維性成分による皮膚の疾患である。
従って、本発明は、さらに、上記式(I)の化合物の塩及び結晶塩形態の、上記線維性疾患の治療又は予防用薬物の調製のための使用に関する。
本発明の意味内では、疾患の治療は、有効量の本発明の式(I)の化合物の1種以上の塩及び結晶塩形態と、少なくとも1種のさらなる化学療法薬又は天然に存在するか半合成若しくは合成の治療薬とを、併用製剤の形態で、同時、別々又は逐次的に共投与によってもよく、必要な場合、任意に放射線療法又は放射免疫療法との共治療に適合させてよい。
本発明は、上記式(I)の化合物の1種以上の塩又は結晶塩形態を治療的に有効な量で治療が必要な患者に投与することを特徴とする、上記疾患の治療方法にも関する。
本発明は、さらに、上記式(I)の化合物の1種以上の塩又は結晶塩形態を治療的に有効な量で1日に1回若しくは数回又は1週間に1回若しくは数回投与することを特徴とする、上記疾患の治療方法にも関する。
【００９３】
本発明は、上記塩又は結晶性塩形態を含んでなる医薬組成物にも関する。
上記疾患の治療では、薬物の物理化学的性質が製剤の安定性、有用性及び効力に断固として影響しうる。この点で、本発明の式(I)の化合物の塩又は結晶塩形態は、今は先行技術で開示されていない有利な性質を示す。
本発明の医薬組成物に好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、溶液−特に注射(皮下、静脈内、筋肉内)及び注入用溶液−エリキシル剤、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。医薬的に活性な化合物の割合は、全体として0.01〜90wt.-%、好ましくは0.1〜50wt.-%の組成の範囲、すなわち治療効果を達成するために必要な用量を果たすのに十分な量でなければならない。必要ならば、指定用量を1日に数回投与してよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギニン酸、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又は遅延放出用薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニル等と混合することによって得られる。錠剤が数層含んでもよい。
従って、錠剤と同様に作製したコアを、錠剤コーティングに常用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖などでコーティングすることによってコーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するため又は不適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成り、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、遅延放出を達成してもよい。
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、さらに甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の調味料を含んでよい。それらは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の懸濁アジュバント若しくは増粘剤、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、又は保存剤、例えばp-ヒロドキシベンゾエートを含有ししてもよい。
注射及び注入用溶液は、常法、例えば等張剤、保存剤、例えばp-ヒロドキシベンゾエート、又は安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、任意に乳化剤及び/又は分散剤を使用してよく、さらに希釈剤として水を使用する場合、例えば、有機溶媒を任意に溶媒和剤又は溶解助剤として使用してよく、注射バイアル若しくはアンプル又は注入ビンに移される。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、該混合物をゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
好適な座剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって調製される。
使用しうる賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びシリケート)、糖類(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
【００９４】
製剤は、常法、好ましくは経口で、注射によって又は経皮投与される。経口投与では、錠剤は、当然に、上記担体とは別に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムと共にデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤を含有しうる。さらに、錠剤化プロセスのため同時に潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを使用しうる。水性懸濁液の場合、活性物質を、上述した賦形剤に加えて種々の風味向上剤又は着色剤と併用することができる。
非経口用途では、活性物質と適切な液状担体の溶液を使用することができる。
静脈内用途の用量は、1〜1000mg/時間、好ましくは5〜500mg/時間である。
しかし、体重、投与経路、該薬物に対する該個体の応答、その製剤の性質及び該薬物を投与する時間又は間隔によって、指定量から逸脱する必要がある場合もある。従って、ある場合には上述した最小用量未満の使用で十分であり、他の場合には上限を超えなければならない。大量に投与する場合、より小用量ずつに分割してその日じゅうに広げることが賢明である。
【実施例】
【００９５】
以下の医薬製剤の例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を実証する。
1. 75mgの活性物質を含有するコーティング錠
組成：1錠剤コアは以下の成分を含む。
活性物質                                  75.0mg
リン酸カルシウム                         131.0mg
ポリビニルピロリドン                      10.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      10.0mg
二酸化ケイ素                               2.5mg
ステアリン酸マグネシウム                   1.5mg
230.0mg
製法(直接圧縮)：
活性物質をすべての成分と混合し、篩って錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成した。
コアの重量：230.0mg
コアの外観：9mm、両凸面
このようにして製造した錠剤コアを、基本的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングした。
コーティング錠の重量：240mg。
【００９６】
2. 100mgの活性物質を含有する錠剤
組成：1錠剤は以下の成分を含む。
活性物質                              100.0mg
ラクトース                             80.0mg
トウモロコシデンプン                   34.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                2.0mg
220.0mg
製法(湿式顆粒化)：
活性物質、ラクトース及びデンプンを一緒に混合し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液で均一に湿らせた。この湿潤組成物を篩い(メッシュサイズ2.0mm)、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、再び篩って(メッシュサイズ1.5mm)潤沢剤を添加した。完成混合物を圧縮して錠剤を形成した。
錠剤の重量：220.0mg
錠剤の外観：10mm、平面が対抗し、縁は円味があり、一面に破断ノッチを有していた。
【００９７】
3. 150mgの活性物質を含有する錠剤
組成：1錠剤は以下の成分を含む。
活性物質                              150.0mg
ラクトース                             85.0mg
微結晶性セルロース                     40.0mg
ポリビニルピロリドン                   10.0mg
二酸化ケイ素                           10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                5.0mg
300.0mg
製法(乾式顆粒化)：
ラクトース、ポリビニルピロリドン及び微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムの一部と混合した活性物質を例えばローラー圧縮機で圧縮した。該リボンを0.8mmのメッシュサイズの篩いに通して微細顆粒に分解した。引き続き0.5mmのメッシュサイズの篩いに通して篩って残りの成分とブレンドした後、該混合物から錠剤をプレス加工した。
錠剤の重量：300mg
錠剤の外観：10mm、平面
【００９８】
4. 150mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成：1カプセル剤は以下の成分を含む。
活性物質                              150.0mg
ラクトース                             85.0mg
微結晶性セルロース                     40.0mg
ポリビニルピロリドン                   10.0mg
二酸化ケイ素                           10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                5.0mg
300.0mg
製法：
ラクトース、ポリビニルピロリドン及び微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムの一部と混合した活性物質を例えばローラー圧縮機で圧縮した。該リボンを0.8mmのメッシュサイズの篩いに通して微細顆粒に分解した。引き続き0.5mmのメッシュサイズの篩いに通して篩って残りの成分とブレンドした後、完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰めた。
カプセル充填物：約300mg
カプセル殻：1号サイズのゼラチンカプセル
【００９９】
5. 150mgの活性物質を含有する座剤
1座剤は以下の成分を含む。
活性物質                              150.0mg
ポリエチレングリコール1500            800.0mg
ポリエチレングリコール6000            850.0mg
ポリオキシ40硬化ヒマシ油              200.0mg
2,000.0mg
製法：
座剤錬薬を融解後、その中に活性物質を均一に分散させ、該融成物をチルド型に注いだ。
【０１００】
6. 50mgの活性物質を含有する懸濁液
100mgの懸濁液は以下の成分を含む。
活性物質                                  1.00g
カルボキシメチルセルロースナトリウム      0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル                0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル              0.01g
グルコース                               10.00g
グリセロール                              5.00g
70%ソルビトール溶液                      20.00g
調味料                                    0.30g
蒸留水を加えて                            100mlへ
製法：
蒸留水を70℃に加熱した。その中にp-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に撹拌しながら溶かした。この溶液を周囲温度に冷まし、その中に活性物質を加えて撹拌しながら均一に分散させた。糖、ソルビトール溶液及び調味料を添加して溶かした後、撹拌しなが座剤から空気を除去した。
従って、5mlの懸濁液は50mgの活性物質を含有する。
【０１０１】
7. 10mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質                   10.0mg
0.01Nの塩酸                適量
2回蒸留した水を加えて      2.0mlへ
製法：
活性物質を必要量の0.01Nの塩酸に溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過して2mlのアンプルに移した。
8. 50mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質                   50.0mg
0.01Nの塩酸                適量
2回蒸留した水を加えて      10.0mlへ
製法：
活性物質を必要量の0.01Nの塩酸に溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過して10mlのアンプルに移した。
【０１０２】
9. 5mgの活性物質を含有するカプセル剤
1カプセルは以下の成分を含む：
活性物質               5.0mg
吸入用ラクトース      15.0mg
20.0mg
製法：
活性物質を吸収用ラクトースと混合した。カプセル剤製造機で混合物をカプセルに詰めた(空のカプセルの重量は約50mg)。
カプセル剤の重量：70.0mg
カプセルの大きさ＝3号サイズ
【０１０３】
10. 2.5mgの活性物質を含有する携帯型噴霧器用の吸入溶液
1スプレーは以下の成分を含む：
活性物質                          2.500mg
塩化ベンザルコニウム              0.001mg
0.01Nの塩酸                       適量
エタノール/水(50/50)を加えて      15.000mgへ
製法：
活性物質と塩化ベンザルコニウムをエタノール/水(50/50)に溶かした。溶液のpHを0.01Nの塩酸で調整した。結果の溶液を携帯型噴霧器で使うのに適した容器(カートリッジ)に移した。
容器の中身：4.5g
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図Ｉ−４．１ａ】HCl1=塩化物,形態I(無水)のＸ線粉末回折図である。
【図ＩＩ−４．１ｂ】HCl2=塩化物,形態II(水和形態)のＸ線粉末回折図である。
【図ＩＩＩ−４．２ａ】HBr7=臭化物,形態VII(無水形態)のＸ線粉末回折図である。
【図ＩＶ−４．２ｂ】HBr8=臭化物,形態VIIIのＸ線粉末回折図である。
【図Ｖ−４．３】Ｐho1=リン酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＶＩ−４．４ａ】Sul1=硫酸塩,形態I(水和形態)のＸ線粉末回折図である。
【図ＶＩＩ−４．４ｂ】Sul5=硫酸塩,形態VのＸ線粉末回折図である。
【図ＶＩＩＩ−４．４ｃ】Sul6=硫酸塩,形態VI(水和形態)のＸ線粉末回折図である。
【図ＩＸ−４．４ｄ】Sul7=硫酸塩,形態VIIのＸ線粉末回折図である。
【図Ｘ−４．５ａ】Eds1=エジシル酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＩ−４．５ｂ】Eds2=エジシル酸塩,形態IIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＩＩ−４．５ｃ】Eds5=エジシル酸塩,形態VのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＩＩＩ−４．５ｄ】Eds6=エジシル酸塩,形態VIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＩＶ−４．６ａ】Ise2=イセチオン酸塩,形態IIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＶ−４．６ｂ】Ise4=イセチオン酸塩,形態IVのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＶＩ−４．７ａ】Bes3=ベシル酸塩,形態III(無水形態)のＸ線粉末回折図である。
【図ＸＶＩＩ−４．７ｂ】Bes5=ベシル酸塩,形態V(無水形態)のＸ線粉末回折図である。
【図ＸＶＩＩＩ−４．８】Cas2=ショウノウスルホン酸塩,形態II(無水形態)のＸ線粉末回折図である。
【図ＸＩＸ−４．９ａ】Nds3=ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩,形態IIIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸ−４．９ｂ】Nds5=ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩,形態VのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＩ−４．１０】Cit1=クエン酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＩＩ−４．１１ａ】D-Tar1=D-酒石酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＩＩＩ−４．１２ａ】L-Tar1=L-酒石酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＩＶ−４．１１ｂ】D-Tar2=D-酒石酸塩,形態IIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＶ−４．１２ｂ】L-Tar2=L-酒石酸塩,形態IIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＶＩ−４．１３ａ】Fum1=フマル酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＶＩＩ−４．１３ｂ】Fum3=フマル酸塩,形態IIIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＶＩＩＩ−４．１４】Mae1=マレイン酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＩＸ−４．１５】Glc1=グリコール酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＸ−４．１６】Gly1=グリシン酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＸＩ−４．１７ａ】L-Mal1=L-リンゴ酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＸＩＩ−４．１８ａ】D-Mal1=L-リンゴ酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＸＩＩＩ−４．１７ｂ】L-Mal2=L-リンゴ酸塩,形態IIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＸＩＶ−４．１８ｂ】D-Mal3=D-リンゴ酸塩,形態IIIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＸＶ−４．１９ａ】Mao1=マロン酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＸＶＩ−４．１９ｂ】Mao2=マロン酸塩,形態IIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＸＶＩＩ−４．１９ｃ】Mao3=マロン酸塩,形態IIIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＸＶＩＩＩ−４．１９ｄ】Mao4=マロン酸塩,形態IVのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＸＸＩＸ−４．１９ｅ】Mao6=マロン酸塩,形態VIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＬ−４．２０ａ】Suc1=コハク酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＬＩ−４．２０ｂ】Suc2=コハク酸塩,形態IIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＬＩＩ−４．２１ａ】Oxa3=シュウ酸塩,形態IIIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＬＩＩＩ−４．２１ｂ】Oxa5=シュウ酸塩,形態VのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＬＩＶ−４．２１ｃ】Oxa6=シュウ酸塩,形態VIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＬＶ−４．２２】Gen1=ゲンチシン酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＬＶＩ−４．２３ａ】Cam2=ショウノウ酸塩,形態IIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＬＶＩＩ−４．２３ｂ】Cam3=ショウノウ酸塩,形態IIIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＬＶＩＩＩ−４．２４ａ】Ben2=安息香酸塩,形態IIのＸ線粉末回折図である。
【図ＸＬＩＸ−４．２４ｂ】Ben3=安息香酸塩,形態IIIのＸ線粉末回折図である。
【図Ｌ−４．２５ａ】Sac3=サッカリネート,形態IIIのＸ線粉末回折図である。
【図ＬＩ−４．２５ｂ】Sac5=サッカリネート,形態VのＸ線粉末回折図である。
【図ＬＩＩ−４．２６】Sal1=サリチル酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＬＩＩＩ−４．２７ａ】L-Asp1=L-アスパラギン酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＬＩＶ−４．２７ｂ】L-Asp2=L-アスパラギン酸塩,形態IIのＸ線粉末回折図である。
【図ＬＶ−４．２８ａ】Asc1=アスコルビン酸塩,形態IのＸ線粉末回折図である。
【図ＬＶＩ−４．２８ｂ】Asc3=アスコルビン酸塩,形態IIIのＸ線粉末回折図である。
【図ＬＶＩＩ−４．２８ｃ】Asc4=アスコルビン酸塩,形態IVのＸ線粉末回折図である。
【図Ｉ−４．１ａ】
2009539798.tif 000099
【図ＩＩ−４．１ｂ】
2009539798.tif 000100
【図ＩＩＩ−４．２ａ】
2009539798.tif 000101
【図ＩＶ−４．２ｂ】
2009539798.tif 000102
【図Ｖ−４．３】
2009539798.tif 000103
【図ＶＩ−４．４ａ】
2009539798.tif 000104
【図ＶＩＩ−４．４ｂ】
2009539798.tif 000105
【図ＶＩＩＩ−４．４ｃ】
2009539798.tif 000106
【図ＩＸ−４．４ｄ】
2009539798.tif 000107
【図Ｘ−４．５ａ】
2009539798.tif 000108
【図ＸＩ−４．５ｂ】
2009539798.tif 000109
【図ＸＩＩ−４．５ｃ】
2009539798.tif 000110
【図ＸＩＩＩ−４．５ｄ】
2009539798.tif 000111
【図ＸＩＶ−４．６ａ】
2009539798.tif 000112
【図ＸＶ−４．６ｂ】
2009539798.tif 000113
【図ＸＶＩ−４．７ａ】
2009539798.tif 000114
【図ＸＶＩＩ−４．７ｂ】
2009539798.tif 000115
【図ＸＶＩＩＩ−４．８】
2009539798.tif 000116
【図ＸＩＸ−４．９ａ】
2009539798.tif 000117
【図ＸＸ−４．９ｂ】
2009539798.tif 000118
【図ＸＸＩ−４．１０】
2009539798.tif 000119
【図ＸＸＩＩ−４．１１ａ】
2009539798.tif 000120
【図ＸＸＩＩＩ−４．１２ａ】
2009539798.tif 000121
【図ＸＸＩＶ−４．１１ｂ】
2009539798.tif 000122
【図ＸＸＶ−４．１２ｂ】
2009539798.tif 000123
【図ＸＸＶＩ−４．１３ａ】
2009539798.tif 000124
【図ＸＸＶＩＩ−４．１３ｂ】
2009539798.tif 000125
【図ＸＸＶＩＩＩ−４．１４】
2009539798.tif 000126
【図ＸＸＩＸ−４．１５】
2009539798.tif 000127
【図ＸＸＸ−４．１６】
2009539798.tif 000128
【図ＸＸＸＩ−４．１７ａ】
2009539798.tif 000129
【図ＸＸＸＩＩ−４．１８ａ】
2009539798.tif 000130
【図ＸＸＸＩＩＩ−４．１７ｂ】
2009539798.tif 000131
【図ＸＸＸＩＶ−４．１８ｂ】
2009539798.tif 000132
【図ＸＸＸＶ−４．１９ａ】
2009539798.tif 000133
【図ＸＸＸＶＩ−４．１９ｂ】
2009539798.tif 000134
【図ＸＸＸＶＩＩ−４．１９ｃ】
2009539798.tif 000135
【図ＸＸＸＶＩＩＩ−４．１９ｄ】
2009539798.tif 000136
【図ＸＸＸＩＸ−４．１９ｅ】
2009539798.tif 000137
【図ＸＬ−４．２０ａ】
2009539798.tif 000138
【図ＸＬＩ−４．２０ｂ】
2009539798.tif 000139
【図ＸＬＩＩ−４．２１ａ】
2009539798.tif 000140
【図ＸＬＩＩＩ−４．２１ｂ】
2009539798.tif 000141
【図ＸＬＩＶ−４．２１ｃ】
2009539798.tif 000142
【図ＸＬＶ−４．２２】
2009539798.tif 000143
【図ＸＬＶＩ−４．２３ａ】
2009539798.tif 000144
【図ＸＬＶＩＩ−４．２３ｂ】
2009539798.tif 000145
【図ＸＬＶＩＩＩ−４．２４ａ】
2009539798.tif 000146
【図ＸＬＩＸ−４．２４ｂ】
2009539798.tif 000147
【図Ｌ−４．２５ａ】
2009539798.tif 000148
【図ＬＩ−４．２５ｂ】
2009539798.tif 000149
【図ＬＩＩ−４．２６】
2009539798.tif 000150
【図ＬＩＩＩ−４．２７ａ】
2009539798.tif 000151
【図ＬＩＶ−４．２７ｂ】
2009539798.tif 000152
【図ＬＶ−４．２８ａ】
2009539798.tif 000153
【図ＬＶＩ−４．２８ｂ】
2009539798.tif 000154
【図ＬＶＩＩ−４．２８ｃ】
2009539798.tif 000155
【国際調査報告】
2009539798.tif 000156
2009539798.tif 000157
2009539798.tif 000158
2009539798.tif 000159