(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2009504639.tif 000122(式中、ｅ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎが、本明細書で定義される通りである)の化合物、それらの製造方法、それらを含有している医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。
2009504639.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009504639.tif 000114
〔式中
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'のそれぞれが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを独立して表し；
ｅが０もしくは１であり；
ＡがＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＳ(Ｏ)２を表し；
Ｄが酸素、硫黄もしくはＮＲ８を表し；
ｍが０〜３の整数であり；
ｎが０〜３の整数であり；
Ｒ６が−(Ｘ)p−Ｙ−(Ｚ)q−Ｒ１０基を表し；
ＸおよびＺがそれぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(ＮＨ２)、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)もしくは(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルにより所望により置換されていてよいＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表し；
ｐおよびｑがそれぞれ独立して０もしくは１を表し；
Ｙは、結合、酸素、硫黄、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＮＲ９を表し（ただし、ｐが０であるときにはＹが硫黄ではない）；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１０が水素、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系を表して、環系が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の４〜７員環の単環式の環系により所望により置換されていてよく、単環式の環系それ自身が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより所望により置換されていてよく；
Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３がそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ２２がそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｒが０、１もしくは２であり；
Ｒ７が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ(−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ３４、またはフェニルまたは５もしくは６員環の複素環式芳香族の環(そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくは−ＮＲ３５Ｒ３６により所望により置換されていてよい)により所望により置換されていてよい５〜１４員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表し；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９がそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ３０が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ３１およびＲ３２の何れかがそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３１およびＲ３２が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成して；
Ｒ３３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８を表し；
Ｒ３４が飽和の、５もしくは６員環の窒素を含有する環を表し；
Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ３７およびＲ３８の何れかがそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３７およびＲ３８が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成する；
ただし、Ｒ６が水素もしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基を表さない〕
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ならびに、もし存在すれば、Ｒ４'およびＲ５'のそれぞれが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｅが０である、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣ(Ｏ)である、請求項１、２もしくは３に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣＨ２である、請求項１、２もしくは３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが酸素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が−Ｘ−Ｙ−Ｒ１０である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＣ１〜Ｃ５アルキレン基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが結合、酸素、ＣＨ２もしくはＮＲ９である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＮＲ９である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＺがＣ１〜Ｃ２アルキレン基である、請求項１〜８もしくは１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０が水素である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が(ＣＨ２)ｑＲ１０ａ[式中、ｑが０、１、２もしくは３であり；Ｒ１０ａがフェニル、ピリジル、ＮＲ９ａＲ９ｂもしくはピペリジニル(Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)により任意にＮで置換される)であり；ならびにＲ９ａおよびＲ９ｂが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである]である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、独立して、水素、メチルもしくはエチルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物であって、そこではＲ７が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル(−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ(−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｒ３４、フェニルおよび５〜６員環の複素環式芳香族の環から独立して選択される無しの、一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい５〜１０員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系であり；そこではＲ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３３が、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そしてＲ３４が飽和の、５もしくは６員環の窒素を含有する環である、化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって、それが：
４−({(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−エチル}−３−フェネチルオキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド；
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(３−ピリジルメチル)プロパンアミド；
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド；
Ｎ−(３−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド；
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(５−フェネチルオキシペンチル)プロパンアミド；
３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−Ｎ−フェネチル−プロパンアミド；
Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−３−フェネチルオキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルプロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド；
４−ヒドロキシ−７−[２−({２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル](２−フェニルエチル)アミノ]エチル}アミノ)−エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−{２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}プロパンアミド；
３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル−３−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
３−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド；
３−[２−(２−ブロモ−５−メトキシフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−３[２−(３−フルオロフェニル)エトキシ]−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)プロパンアミド；
３−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３[２−(３−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
３−[２−(４−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−メチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３[２−(３−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３[２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
３−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；もしくは、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド；
またはその薬学的に許容される塩、
である化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載されるように式(Ｉ)の化合物を製造するための方法であって、その方法が：
(ａ)式(II)：
【化２】
2009504639.tif 000115
[式中、Ｌ１が脱離基を表して、他の可変基が式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物を、式(III)：
【化３】
2009504639.tif 000116
[式中、Ｒ１が式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物もしくはその適当な塩と、塩基の存在で、反応すること；
(ｂ)Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素を表すときには、式(IV)
【化４】
2009504639.tif 000117
[式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎが、式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物を、上の(ａ)で定義されるように式(III)の化合物もしくはその適当な塩と適当な還元剤の存在で反応すること；
(ｃ)Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素を表すときには、式(Ｖ)
【化５】
2009504639.tif 000118
[式中、ｅ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎが、式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物を、適当な還元剤と接触すること；
(ｄ)Ａがメチレンであるときには、その中でＡがカルボニルである式(Ｉ)の化合物を、還元剤と接触すること；
(ｅ)ＡがＣ(Ｏ)であり、ｅが０であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が全て水素であるときには、式(XIX)：
【化６】
2009504639.tif 000119
[式中、Ｒ'がアルキルもしくは保護基の他の適当な部分である]の化合物を脱保護すること；または
(ｆ)ＡがＣ(Ｏ)であって、Ｒ２およびＲ３が両方ともアルキルであるときには、式(XI)：
【化７】
2009504639.tif 000120
[式中、Ｌ２が、脱離基である]の化合物を式(XXVI)
【化８】
2009504639.tif 000121
の化合物と標準的な条件下にカップリングさせること；
ならびに任意に(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)もしくは(ｆ)の後で、下記の一つもしくはそれ以上を行うこと：
・  得られた化合物を式(Ｉ)のさらなる化合物に変換すること
・  化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を含む、方法。
【請求項２２】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と共に、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２３】
治療に使用のための請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
その中でβ２アドレナリン受容体活性のモジュレーションが有益であるヒトの疾患もしくは異常の処置用の医薬品の製造における請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息もしくは鼻炎を処置するのに使用のための医薬品の製造における請求項１に記載されるように式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
その中でβ２アドレナリン受容体活性のモジュレーションが有益である疾患もしくは異常を処置するか、またはそのリスクを低減する方法であって、それが請求項１に記載されるように式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
炎症性の疾患もしくは異常を処置するか、またはそのリスクを低減する方法であって、それが請求項１に記載されるように式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
疾患または異常が成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息もしくは鼻炎である、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
式(Ｉ)の化合物および
・  非ステロイドグルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・  ＰＤＥ４阻害剤；
・  ムスカリン受容体アンタゴニスト；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；もしくは
・  ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される一つまたはそれ以上の薬剤を含む組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾチアゾロン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン受容体は、二つの主要なサブファミリー、αおよびβに分類されるＧタンパク質共役受容体の一群である。これらのサブファミリーは、サブタイプにさらに分類されて、それらの中で、βサブファミリーは、少なくとも３つのメンバー：β１、β２およびβ３を有する。β２アドレナリン受容体(以下β２受容体と呼称される)は、平滑筋細胞上に主として発現する。
【０００３】
気道平滑筋上へのβ２受容体のアゴニズムは弛緩をそして、それ故に、気管支拡張を生ずる。このメカニズムによって、β２アゴニストは、自然に存在するヒスタミンおよびアセチルコリン、ならびに実験的物質のメタコリンおよびカルバコールのような全ての気管支収縮物質に対して機能的アンタゴニストとして作用する。β２アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む気道疾患の処置に広く使用されており、これは文献に広範にレビューされており、これらの疾患の処置のための国家的指針の中に組み込まれている(British Guideline on the Management of Asthma, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD)。
【０００４】
β２アゴニストは、短時間作用型もしくは長時間作用型の何れかに分類される。サルブタモールのような短時間作用型β２アゴニスト(ＳＡＢＡ)は、２〜４時間の作用持続時間を有する。これらは急性の気管支収縮期の間のレスキュー薬として適当であるが、これらの薬剤の有効作用が夜間には消失するので、持続的薬物療法には適当ではない。長時間作用型β２アゴニスト(ＬＡＢＡ)は、現在約１２時間の作用持続時間を有しており、持続的な気管支弛緩を提供するために１日２回投与される。それらは、吸入副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与されるときに、特に有効である。この利益は、吸入副腎皮質ステロイドをＳＡＢＡと組み合わせるときには見られない(Kips and Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164, 923-932)。ＬＡＢＡは、喘息のために既に吸入副腎皮質ステロイドを受けている患者に対し、夜間の覚醒を低減し、疾患の増悪の発生率を低減するために、付加的療法として推奨されている。副腎皮質ステロイドおよびＬＡＢＡを単一の吸入装置で便利に併用投与して、患者のコンプライアンスを改善する。
【０００５】
既存のＬＡＢＡには欠点があり、このクラスの新しい薬剤に対する必要性がある。汎用されているＬＡＢＡであるサルメテロールは狭い安全域を有し、β２受容体の全身性アゴニズムに関連した副作用(例えば振戦、低カリウム血症、頻脈および高血圧)が一般的である。サルメテロールはまた、長い作用開始時間を有し、それはレスキューおよび維持療法の両方としてのその使用を排除する。全ての現存のＬＡＢＡは１日２回投与であって、処置および患者のコンプライアンスを改善するために、１日１回の処置に対する医療上の必要性がある。副腎皮質ステロイドと併用される、そのような１日１回投与の化合物が、喘息処置の主流になるであろう(Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844)。ＣＯＰＤにおける１日１回の気管支拡張剤処置の利点は、非選択的ムスカリンアンタゴニスト、チオトロピウムで実証されている(Koumis and Samuel, Clin. Ther. 2005, 27(4), 377-92)。しかしながら、チオトロピウムのような抗ムスカリンアゴニストの副作用を避けるために、ＣＯＰＤの処置用の１日１回投与のＬＡＢＡの必要性がある。
二重のβ２受容体およびドーパミン(Ｄ２)受容体アゴニストの性質を有しているベンゾチアゾロン誘導体は、ＷＯ  ９２/０８７０８、ＷＯ  ９３/２３３８５およびＷＯ  ９７/１０２２７から既知である。
【発明の開示】
【０００６】
本発明に従って、それ故に、式(Ｉ)：
【化１】
2009504639.tif 000003
〔式中
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'のそれぞれが、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを独立して表し；
ｅが０もしくは１であり；
ＡがＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＳ(Ｏ)２を表し；
Ｄが酸素、硫黄もしくはＮＲ８を表し；
ｍが０〜３の整数であり；
ｎが０〜３の整数であり；
Ｒ６が−(Ｘ)p−Ｙ−(Ｚ)q−Ｒ１０基を表し；
ＸおよびＺがそれぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(ＮＨ２)、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)もしくは(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルにより所望により置換されていてよいＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表し；
ｐおよびｑがそれぞれ独立して０もしくは１を表し；
Ｙは、結合、酸素、硫黄、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＮＲ９を表し（ただし、ｐが０であるときには、Ｙが硫黄ではない）；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
【０００７】
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１０が水素、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系を表して、環系が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の４〜７員環の単環式の環系により所望により置換されていてよく、単環式の環系それ自身が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより所望により置換されていてよく；
Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ２２がそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｒが０、１もしくは２であり；
Ｒ７が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ(−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ３４、またはフェニルまたは５もしくは６員環の複素環式芳香族の環(そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくは−ＮＲ３５Ｒ３６により所望により置換されていてよい)により所望により置換されていてよい５〜１４員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表し；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ３０が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ３１およびＲ３２の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３１およびＲ３２が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成して；
Ｒ３３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８を表し；
Ｒ３４が、飽和の、５もしくは６員環の窒素を含有する環を表し；
Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ３７およびＲ３８の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３７およびＲ３８が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成する；
ただし、Ｒ６が水素もしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基を表さない。〕
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
本明細書の文脈では、それ以外の言及が無い限り、置換基の中のアルキル基またはアルキル部分が、直鎖でもしくは分岐鎖であり得る。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。同様に、アルキレン基は、直鎖でもしくは分岐鎖であり得る。Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−,２−もしくは３−メチルプロピレンおよび１−,２−もしくは３−エチルプロピレンが含まれる。ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル置換基の中のアルキル部分は、同一かもしくは異なり得る。Ｒ１０の定義では、飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系および飽和のもしくは不飽和の４〜７員環の単環式の環系は、脂環性のまたは芳香性の性質をそれぞれ有し得る。不飽和の環系は、部分的にもしくは完全に不飽和であるであろう。Ｒ３１およびＲ３２(もしくはＲ３７およびＲ３８)が一緒に、４〜６員環の飽和の複素環式環を表すときには、環は、せいぜい二つの環ヘテロ原子：それにＲ３１およびＲ３２(もしくはＲ３７およびＲ３８)が結合する窒素原子および任意に窒素のもしくは酸素の環原子、を含有するであろうことが理解されねばならない。
【０００９】
本発明の化合物は選択的β２受容体アゴニストであって、それらを１日１回投与用に更に適当にする性質を所有している。化合物は、インビトロのモルモットの気管モデル、もしくはヒスタミンで攻撃したモルモットのような哺乳動物モデルにおいて適切な持続時間を有するように至適化されている。本化合物はまた、哺乳動物のシステムにおいて有利な薬物動態学的半減期を有している。特に、本発明の化合物は、α１、β１、もしくはドーパミン(Ｄ２)受容体と比較してβ２受容体において少なくとも１０倍強力である。本化合物は、患者への本発明の化合物の投与から化合物が症状の緩和をもたらすまでの時間間隔である迅速な作用開始時間についてまた考慮される。作用開始時間は、モルモットもしくはヒトから単離される気管を用いてインビトロで予測することができる。
【００１０】
一つの特定の局面では、本発明は；
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'のそれぞれが独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｅが０もしくは１であり；
ＡがＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＳ(Ｏ)２を表し；
Ｄが酸素、硫黄もしくはＮＲ８を表し；
ｍが０〜３の整数であり；
ｎが０〜３の整数であり；
Ｒ６が−(Ｘ)p−Ｙ−(Ｚ)q−Ｒ１０基を表し；
ＸおよびＺがそれぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(ＮＨ２)、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)および(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルから選択される少なくとも一つの置換基で所望により置換されていてよいＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表し；
ｐおよびｑがそれぞれ独立して０もしくは１を表し；
Ｙが、結合、酸素、硫黄、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＮＲ９を表し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが両方とも水素であり；
Ｒ８が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系を表して、環系が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の４〜７員環の単環式の環系により所望により置換されていてよく、単環式の環系それ自身が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも一つの置換基により所望により置換されていてよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｒ、ｓおよびｔがそれぞれ独立して、０、１または２を表し；
Ｒ７が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(少なくとも一つの−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ(少なくとも一つの−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ３４、ならびにフェニルもしくは５〜６員環の複素環式芳香族の環(そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＮＲ３５Ｒ３６から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基により任意に置換され得る)から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい６〜１４員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表し；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ３０が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ３１およびＲ３２の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３１およびＲ３２が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式環を形成して；
Ｒ３３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ６アルキルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８を表し；
Ｒ３４が、飽和の、５もしくは６員環の窒素を含有する環を表し；
Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ３７およびＲ３８の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３７およびＲ３８が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成する；
ただし、Ｒ６が水素もしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基を表さない
式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
もう一つの局面では、本発明は；
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'のそれぞれが独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｅが０もしくは１であり；
ＡがＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＳ(Ｏ)２を表し；
Ｄが酸素、硫黄もしくはＮＲ８を表し；
ｍが０〜３の整数であり；
ｎが０〜３の整数であり；
Ｒ６が−(Ｘ)p−Ｙ−(Ｚ)q−Ｒ１０基を表し；
ＸおよびＺがそれぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ(ＮＨ２)、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)および(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルから選択される少なくとも一つの置換基で所望により置換されていてよいＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表し；
ｐおよびｑがそれぞれ独立して、０もしくは１を表し；
Ｙが、結合、酸素、硫黄、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)もしくはＮＲ９を表し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが両方とも水素であり；
Ｒ８が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１０が、水素、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系を表して、環系が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｓＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を所望により含んでよい飽和のもしくは不飽和の４〜７員環の単環式の環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよく、単環式の環系それ自身が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)ｔＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも一つの置換基により所望により置換されていてよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｒ、ｓおよびｔがそれぞれ独立して、０、１もしくは２を表し；
Ｒ７が、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(少なくとも一つの−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ(少なくとも一つの−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３およびＣ０〜Ｃ６アルキル−Ｒ３４から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい６〜１４員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表し；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９がそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ３０がＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ３１およびＲ３２の何れかがそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３１およびＲ３２が、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式環を形成して；
Ｒ３３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはフェニルを表し；そして
Ｒ３４は、飽和の、５もしくは６員環の窒素を含有する環を表す；
ただし、Ｒ６が水素もしくは未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基を表さない；
式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明の態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ならびに、もし存在すれば、Ｒ４'およびＲ５'のそれぞれが、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルを表す。
本発明のさらなる態様では、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素であって、Ｒ４およびＲ５ならびに、もし存在すれば、Ｒ４'およびＲ５'が、独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１３】
本発明のもう一つの態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ならびに、もし存在すれば、Ｒ４'およびＲ５'のそれぞれが、水素を表す。
なおもう一つの態様では、ｅが０である。
【００１４】
本発明の態様では、ＡがＣ(Ｏ)を表す。
本発明のもう一つの態様では、ＡがＣＨ２を表す。
【００１５】
本発明の態様では、Ｄが酸素を表す。
本発明の態様では、ｍが０、１、２もしくは３、例えば、１の整数である。
本発明の態様では、ｎが０、１、２もしくは３、例えば、１の整数である。
【００１６】
さらなる局面では、本発明は、式(Ｉ)[式中、ＸおよびＺがそれぞれ独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、アミノ、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノもしくはジエチルアミノ)、(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルアミノカルボニル(例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルもしくはジエチルアミノカルボニル)、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノもしくはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミドおよび(ジ)−Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルアミノスルホニル(例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルもしくはジエチルアミノスルホニル)から選択される少なくとも一つの置換基(例えば、一つの、二つのもしくは三つの置換基を独立して)で所望により置換されていてよいＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキレン基を表す]の化合物を提供する。
【００１７】
まださらなる局面では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ６が−Ｘ−Ｙ−Ｒ１０である]の化合物を提供する。
まださらなる局面では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ６が−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０である]の化合物を提供する。
【００１８】
一つの態様では、ＸがＣ１〜Ｃ５アルキレン基を表す。
もう一つの態様では、ＺがＣ１〜Ｃ２アルキレン基を表す。
【００１９】
本発明の態様では、ｐが０であって、ｑが１である。
もう一つの態様では、ｐが１であって、ｑが０である。
さらにもう一つの態様では、ｐおよびｑが、両方とも０もしくは１であるかの何れかである。
【００２０】
本発明の態様では、Ｙが、結合、酸素、ＣＨ２もしくはＮＲ９を表す。本発明のさらなる局面では、ＹがＮＲ９である。
もう一つの局面では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、独立して、水素、メチルもしくはエチルである：例えば、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが両方とも水素である]の化合物を提供する。
【００２１】
さらなる局面では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ８が、水素またはＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルを表す]の化合物を提供する。
まださらなる局面では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ９が、水素またはＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルを表す]の化合物を提供する。
【００２２】
さらなる局面では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル(例えば、メチルもしくはエチル)である]の化合物を提供する。
【００２３】
もう一つの局面では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ１０が水素、または、存在するときには、窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子(例えば、無しの、一つの、二つの、三つのもしくは四つの環ヘテロ原子を独立して)を所望により含んでよい飽和のまたは不飽和の３〜１０員環(例えば、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０員環の)の環系を表して、環系が、未置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニルならびに、存在するときには、窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子(例えば、無しの、一つの、二つの、三つのもしくは四つの環ヘテロ原子を独立して)を所望により含んでよい飽和のまたは不飽和の４−、５−、６−もしくは７員環の単環式の環系から独立して選択される一つもしくはそれ以上(例えば、一つ、二つ、三つもしくは四つ)の置換基により置換されていて、単環式の環系それ自身が、未置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシから選択される少なくとも一つの置換基(例えば、一つの、二つの、三つのもしくは四つの置換基を独立して)により置換される]の化合物を提供する。
【００２４】
飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系の例は、その中で二つもしくはそれ以上の環が縮合している単環式の環または多環式の(例えば、二環式の)環系を含む。例としては、一つ、または二つもしくはそれ以上の組合せ、のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、オキサゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソキサゾリル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニル、が含まれる。本発明のもう一つの局面では、飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系は、ピペリジニル、ピリジニルもしくはフェニルである。
【００２５】
飽和のもしくは不飽和の４〜７員環の単環式の環系の例としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、フェニル、オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびテトラゾリルが含まれる。
【００２６】
本発明の態様では、Ｒ１０が水素、または、存在するときには、窒素および酸素から独立して選択される一つまたはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば、無しの、一つの、もしくは二つの環ヘテロ原子)を所望により含んでよい飽和のまたは不飽和の５もしくは６員環の環系を表して、環系が、未置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニルならびに、存在するときには、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される一つもしくはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば、無しの、一つの、二つの、三つのもしくは四つの環ヘテロ原子)を所望により含んでよい飽和のまたは不飽和の４−、５−、６−もしくは７員環の単環式の環系から独立して選択される一つまたはそれ以上(例えば、一つの、二つの、三つのもしくは四つ)の置換基により置換されていて、単環式の環系それ自身が、未置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシから独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基(例えば、一つの、二つの、三つのもしくは四つの置換基)により置換される。
【００２７】
もう一つの態様では、Ｒ１０が水素、または、存在するときには、窒素および酸素から独立して選択される一つもしくはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば、無しの、一つの、もしくは二つの環ヘテロ原子を独立して)を所望により含んでよい飽和のまたは不飽和の５もしくは６員環の環系を表して、環系が、未置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニルならびに、存在するときには、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される一つもしくはそれ以上の環ヘテロ原子(例えば、一つのもしくは二つの環ヘテロ原子)を所望により含んでよい飽和のまたは不飽和の５もしくは６員環の単環式の環系から独立して選択される一つのもしくは二つの置換基により置換されていて、単環式の環系それ自身が、未置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＮＲ２１Ｓ(Ｏ)２Ｒ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３およびＣ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基(例えば、一つのもしくは二つの置換基を独立して)により置換される。
【００２８】
さらなる態様では、Ｒ１０が水素、または、存在するときには、窒素および酸素から独立して選択される無しの、一つのもしくは二つの環ヘテロ原子を含む飽和のまたは不飽和の５もしくは６員環の環系を表して、環系が、未置換であるかまたはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０、Ｃ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニルおよびＣ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニルから独立して選択される一つのまたは二つの置換基により置換される。
【００２９】
まださらなる態様では、Ｒ１０が水素、または、存在するときには、窒素および酸素から独立して選択される無しの、一つのもしくは二つの環ヘテロ原子を含む飽和のまたは不飽和の５もしくは６員環の環系を表して、環系が、未置換であるかまたはＣ１〜Ｃ４のもしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニルから独立して選択される一つのまたは二つの置換基により置換される。
【００３０】
なおもう一つの態様では、Ｒ１０が、水素、フェニル、ピリジニルもしくはＣ４アルコキシカルボニルにより所望により置換されていてよいピペリジニル環を表わす。
さらなる態様では、Ｒ１０が水素である。
まださらなる態様では、Ｒ１０が、フェニル、ピリジニルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルにより所望により置換されていてよいピペリジニル基である。
【００３１】
本発明のなおもう一つの局面では、Ｒ６が(ＣＨ２)ｑＲ１０ａ[式中、ｑが０、１、２もしくは３(例えば２)であり；Ｒ１０ａが、フェニル、ピリジル、ＮＲ９ａＲ９ｂもしくはピペリジニル(Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)により任意にＮで置換される)であり；ならびにＲ９ａおよびＲ９ｂが、独立して、Ｃ１〜４アルキル(例えば、メチルもしくはエチル)である]である。
本発明のさらなる態様では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルを表す。
【００３２】
本発明のまださらなる態様では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルを表して；Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３が水素でまたあり得る。
本発明のもう一つの態様では、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３がそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルを表す。
なおもう一つの態様では、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ２２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルである。
【００３３】
本発明のさらなる態様では、Ｒ７が、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル(無しの、一つもしくはそれ以上の、例えば、無しの、一つのもしくは二つの、−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ(無しの、一つもしくはそれ以上の、例えば、無しの、一つのもしくは二つの、−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ６の、もしくはＣ０〜Ｃ４の、もしくはＣ０〜Ｃ２のアルキル−Ｒ３４、ならびにフェニルまたは５もしくは６員環の複素環式芳香族の環(そのそれぞれは、未置換であるかまたはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシおよび−ＮＲ３５Ｒ３６から独立して選択される一つまたはそれ以上の、例えば、一つの、二つの、三つのもしくは四つの、置換基により置換される)から独立して選択される無しの、一つまたはそれ以上の(例えば、無しの、一つの、二つの、三つのもしくは四つの)置換基により所望により置換されていてよい５〜１４員環(５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員環の)の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表す。
【００３４】
本発明のもう一つの態様では、Ｒ７が、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル(少なくとも一つの、例えば、一つのもしくは二つの、−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ(少なくとも一つの、例えば、一つのもしくは二つの、−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ６の、もしくはＣ０〜Ｃ４の、もしくはＣ０〜Ｃ２のアルキル−Ｒ３４、ならびにフェニルもしくは５〜６員環の複素環式芳香族の環(そのそれぞれが、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシおよび−ＮＲ３５Ｒ３６から独立して選択される一つまたはそれ以上の、例えば、一つの、二つの、三つのもしくは四つの、置換基により任意に置換され得る)から独立して選択される一つまたはそれ以上の(例えば、一つの、二つの、三つのもしくは四つの)置換基により所望により置換されていてよい６〜１４員環(６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員環の)の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表す。
【００３５】
本発明のさらなる態様では、Ｒ７が、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル(少なくとも一つの、例えば、一つのもしくは二つの、−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ(少なくとも一つの、例えば、一つのもしくは二つの、−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３およびＣ０〜Ｃ６の、もしくはＣ０〜Ｃ４の、もしくはＣ０〜Ｃ２のアルキル−Ｒ３４から独立して選択される一つまたはそれ以上の(例えば、一つの、二つの、三つのもしくは四つの)置換基により所望により置換されていてよい６〜１４員環(６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員環の)の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表す。
【００３６】
Ｒ７が、任意に置換された５〜１４員環の複素環式芳香族の環系を表すときには、環系は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む。同様に、もしもＲ７の中の置換基が、任意に置換された５〜６員環の複素環式芳香族の環を表すならば、環は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む。
【００３７】
Ｒ７が、任意に置換された６〜１４員環の複素環式芳香族の環系を表すときには、環系は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む。同様に、もしもＲ７の中の置換基が、任意に置換された５〜６員環の複素環式芳香族の環を表すならば、環は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む。
【００３８】
Ｒ７が、任意に置換された複素環式芳香族の環系を表すときには、環系は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む。
【００３９】
使用され得る、その中で二つもしくはそれ以上の環が縮合している単環式でまたは多環式(例えば、二環式もしくは三環式)であり得る、５〜１４員環(６〜１４員環)の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系の例としては、一つもしくはそれ以上の(任意の組合せで)フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジリル、１,２,４−トリアジリル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキソリル、ベンズオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルおよびジベンゾフラニルが含まれる。好ましい環系としては、フェニルおよびナフチルが含まれる。
５〜６員環の複素環式芳香族の環の例としては、ピリジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが含まれる。
【００４０】
本発明の態様では、Ｒ７が、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル((例えば、無しの、一つのもしくは二つの)−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ((例えば、無しの、一つのもしくは二つの)−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ４の、もしくはＣ０〜Ｃ２のアルキル−Ｒ３４、フェニルおよび５〜６員環の複素環式芳香族の環から独立して選択される無しの、一つまたはそれ以上の(例えば、無しの、一つのもしくは二つの)置換基により所望により置換されていてよい５〜１０員環(例えば、６〜１０員環の)の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表す。
【００４１】
本発明の態様では、Ｒ７が、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル((例えば、無しの、一つのもしくは二つの)−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ((例えば、無しの、一つのもしくは二つの)−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ４の、もしくはＣ０〜Ｃ２のアルキル−Ｒ３４から独立して選択される無しの、一つまたはそれ以上の(例えば、無しの、一つのもしくは二つの)置換基により所望により置換されていてよい６〜１０員環の芳香族のまたは複素環式芳香族の環系を表す。
【００４２】
もう一つの態様では、Ｒ７が、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル(少なくとも一つの、例えば、一つのもしくは二つの、−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ(少なくとも一つの、例えば、一つのもしくは二つの、−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３、Ｃ０〜Ｃ４の、もしくはＣ０〜Ｃ２のアルキル−Ｒ３４、フェニルおよび５〜６員環の複素環式芳香族の環から独立して選択される一つまたは二つの置換基により所望により置換されていてよい５〜１０員環(例えば、６−１０員環の)の芳香族の環系を表す。
【００４３】
もう一つの態様では、Ｒ７が、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル(少なくとも一つの、例えば、一つのもしくは二つの−ＮＲ２４Ｒ２５により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ(少なくとも一つの、例えば、一つのもしくは二つの−ＮＲ２６Ｒ２７により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニル、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ３０、−ＳＯ２ＮＨＲ３３およびＣ０〜Ｃ４の、もしくはＣ０〜Ｃ２のアルキル−Ｒ３４から独立して選択される一つまたは二つの置換基により所望により置換されていてよい６〜１０員環の芳香族の環系を表す。
【００４４】
さらなる態様では、Ｒ７が、一つまたはそれ以上の(例えば、一つの、二つの、三つのもしくは四つの)ハロゲン原子により所望により置換されていてよい５〜１０員環(例えば、６〜１０員環の)の芳香族の環系を表す。
さらなる態様では、Ｒ７は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ，ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により所望により置換されていてよいフェニルまたはナフチルである。
【００４５】
本発明のもう一つの態様では、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９がそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルを表す。もし二つ以上の−ＮＲ２４Ｒ２５基があるならば、基は、お互いに、同一であるかもしくは異なり得ることが理解されねばならない。もし二つ以上の−ＮＲ２６Ｒ２７基があるならば、同様なコメントが適用する。
【００４６】
さらなる態様では、Ｒ３０が、水素；Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル；フェニル−Ｃ０〜Ｃ６、またはＣ０〜Ｃ４の、もしくはＣ０〜Ｃ２のアルキル(例えば、フェニルもしくはベンジル)；またはＣ１〜Ｃ６の、Ｃ１〜Ｃ４の、Ｃ１〜Ｃ２の、Ｃ２〜Ｃ６の、もしくはＣ２〜Ｃ４のアルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２を表して、Ｒ３１およびＲ３２の何れかがそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３１およびＲ３２が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルのように、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成する。
【００４７】
さらなる態様では、Ｒ３０が、水素；Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル；フェニル−Ｃ０〜Ｃ６、またはＣ０〜Ｃ４の、もしくはＣ０〜Ｃ２のアルキル(例えば、フェニルもしくはベンジル)；またはＣ２〜Ｃ６の、もしくはＣ２〜４のアルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２を表して、Ｒ３１およびＲ３２の何れかがそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３１およびＲ３２が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルのように、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成する。
【００４８】
まださらなる態様では、Ｒ３０が、水素；Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキレン−ＮＲ３１Ｒ３２を表して、Ｒ３１およびＲ３２の何れかがそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３１およびＲ３２が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルのように、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成する。
【００４９】
さらなる態様では、Ｒ３３が、水素；Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキル；フェニル−Ｃ０〜Ｃ６、またはＣ０〜Ｃ４の、もしくはＣ０〜Ｃ２のアルキル(例えば、フェニルもしくはベンジル)；またはＣ２〜Ｃ６の、もしくはＣ２〜Ｃ４のアルキレン−ＮＲ３７Ｒ３８を表して、Ｒ３７およびＲ３８の何れかがそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルを表すか、またはそれにそれらが結合する窒素原子と一緒にＲ３７およびＲ３８が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルのように、窒素および酸素から選択されるさらなる環ヘテロ原子を所望により含んでよい４〜６員環の飽和の複素環式の環を形成する。
もう一つの態様では、Ｒ３３が、水素；Ｃ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルまたはフェニルを表す。
【００５０】
さらなる態様では、Ｒ３４が、飽和の、５もしくは６員環の窒素を含有する環、例えば、ヒダントインのように一つもしくは二つの環窒素原子を含有している環、を表す。
まださらなる態様では、Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６の、もしくはＣ１〜Ｃ４の、もしくはＣ１〜Ｃ２のアルキルを表す
【００５１】
もう一つの態様では、本発明は；
Ｒ１が水素であり；
ｅが０もしくは１(例えば１)であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素もしくはメチルであり(例えば、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素である)；
Ｒ４およびＲ５、ならびに、存在するときには、Ｒ４'およびＲ５'が全て水素であり；
ＡがＣ(Ｏ)であり；
ＤがＯであり；
ｍが１もしくは２(例えば１)であり；
ｎが１であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキル(例えばメチル)であり、(例えば、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが両方とも水素である)；
Ｒ７が、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロもしくはブロモ)、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ，ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により所望により置換されていてよいフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ６が(ＣＨ２)ｑＲ１０ａ[式中、ｑが０、１、２もしくは３(例えば２)であり；Ｒ１０ａが、フェニル、ピリジル、ＮＲ９ａＲ９ｂもしくはピペリジニル(Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)により任意にＮで置換される)であり；ならびにＲ９ａおよびＲ９ｂが、独立して、Ｃ１〜４アルキル(例えば、メチルもしくはエチル)である
式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５２】
本発明の態様(前記のただし書きを前提として)では、
Ｒ１が水素を表し；
ｅが０もしくは１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'のそれぞれが水素を表し；
ＡがＣ(Ｏ)もしくはＣＨ２を表し；
Ｄが酸素を表し；
ｍが１であり；
ｎが１であり；
Ｒ６が−(Ｘ)p−Ｙ−(Ｚ)q−Ｒ１０基を表し；
ＸがＣ１〜Ｃ５アルキレン基を表し；
ＺがＣ１〜Ｃ２アルキレン基を表し；
ｐおよびｑがそれぞれ独立して０もしくは１を表し；
Ｙが、結合、酸素、ＣＨ２、もしくはＮＲ９を表し；
Ｒ９がメチルもしくはエチルを表し；
Ｒ１０が、水素、フェニル、ピリジニル、もしくはＣ４アルコキシカルボニルにより所望により置換されていてよいピペリジニル基を表し；そして
Ｒ７が、一つもしくはそれ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてよい６〜１０員環の芳香族の環系を表す。
【００５３】
本発明の態様(前記のただし書きを前提として)では、
Ｒ１が水素を表し；
ｅが０もしくは１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'のそれぞれが水素を表し；
ＡがＣ(Ｏ)を表し；
Ｄが酸素を表し；
ｍが１であり；
ｎが１であり；
Ｒ６が−(Ｘ)p−Ｙ−(Ｚ)q−Ｒ１０基を表し；
ＸがＣ１〜Ｃ５アルキレン基を表し；
ＺがＣ１〜Ｃ２アルキレン基を表し；
ｐおよびｑがそれぞれ独立して０もしくは１を表し；
Ｙが、結合、酸素、ＣＨ２もしくはＮＲ９を表し；
Ｒ９がメチルもしくはエチルを表し；
Ｒ１０が水素、フェニル、ピリジニル、もしくはＣ４アルコキシカルボニルにより所望により置換されていてよいピペリジニル基を表し；そして
Ｒ７が、一つもしくはそれ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてよい６〜１０員環の芳香族の環系を表す。
【００５４】
本発明の化合物の例は、以下である：
４−({(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−エチル}−３−フェネチルオキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド；
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(３−ピリジルメチル)プロパンアミド；
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド；
Ｎ−(３−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル)−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド；
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(５−フェネチルオキシペンチル)プロパンアミド；
３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−Ｎ−フェネチル−プロパンアミド；
Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−３−フェネチルオキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルプロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル)アミノ}エチル−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド；
４−ヒドロキシ−７−[２−({２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル](２−フェニルエチル)アミノ]エチル}アミノ)−エチル] −１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド；
【００５５】
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−{２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}プロパンアミド；
３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル−３−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
３−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド；
３−[２−(２−ブロモ−５−メトキシフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−３[２−(３−フルオロフェニル)エトキシ]−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)プロパンアミド；
３−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３[２−(３−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
３−[２−(４−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−メチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３[２−(３−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３[２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド；
３−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド；もしくは、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
またはその薬学的に許容される塩。
【００５６】
本発明はさらに、上で定義されるように、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供して、それは、
(ａ)  式(II)
【化２】
2009504639.tif 000004
[式中、Ｌ１が脱離基(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートもしくはパラ−トルエンスルホネート)を表して、ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)で定義される通りであるが、Ｒ２およびＲ３が、両方ともアルキルでない]の化合物を、式(III)
【化３】
2009504639.tif 000005
[式中、Ｒ１が式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物またはその適当な塩(例えば、臭化水素酸塩もしくは塩酸塩)と、塩基(例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン)の存在で、反応すること；または
(ｂ)  Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素を表すときには、式(IV)
【化４】
2009504639.tif 000006
[式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎが、式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物を、上の(ａ)で定義されるように、式(III)の化合物もしくはその適当な塩と適当な還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、またはパラジウム炭素もしくは酸化パラジウム触媒の存在で水素)の存在で反応すること；または
(ｃ)  Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素を表すときには、式(Ｖ)
【化５】
2009504639.tif 000007
[式中、ｅ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎが、式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物を、適当な還元剤(例えば、水素化アルミニウムリチウムもしくはボラン−テトラヒドロフラン複合体)と接触すること；
ならびに任意に(ａ)、(ｂ)もしくは(ｃ)の後で、一つもしくはそれ以上の以下：
・  得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換すること
・  化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を行うこと、
を含む。
【００５７】
(ａ)法では、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ｎ−ブタノールもしくはジメチルスルホキシドのような有機溶媒の中で、例えば、５０〜１４０℃の範囲にある温度で、反応を便利に行い得る。
【００５８】
(ｂ)法では、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸もしくは１０重量％までの水および酢酸を含有しているＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒の中で、反応を便利に行い得る。
(ｃ)法では、テトラヒドロフランのような有機溶媒の中で、例えば、０〜６０℃の範囲にある温度で、反応を便利に行い得る。
【００５９】
その中でＡがカルボニルを表す式(II)の化合物は、式(Ｘ)
【化６】
2009504639.tif 000008
[式中、Ｌ１、ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'およびＲ６が、式(II)で定義される通りである]の化合物を、式(XI)
【化７】
2009504639.tif 000009
[式中、Ｌ２が、脱離基(ヒドロキシルもしくはハロゲン、例えば塩素、のような)を表して、ｍ、ｎ、Ｄ、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、式(II)で定義される通りである]の化合物と反応することにより製造され得る。
【００６０】
Ｌ２がヒドロキシルを表すときには、活性化剤、例えば、カルボジイミダゾールもしくはヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム(ＨＡＴＵ)の存在で、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジクロロメタンの中で、例えば、０〜６０℃の範囲にある温度で、反応を便利に行う。
【００６１】
Ｌ２が塩素を表すときには、塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランの中で、例えば、０〜２５℃の範囲にある温度で、反応を便利に行う。
【００６２】
その中でＡがメチレンを表す式(Ｉ)の化合物は、その中でＡがカルボニルを表す式(Ｉ)の相当する化合物を、還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムもしくはボラン−テトラヒドロフラン複合体と、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランの中で、例えば、０〜６０℃の範囲にある温度で、接触することにより製造され得る。
【００６３】
その中でＡがスルホニルを表す式(II)の化合物は、上で定義されるように、式(Ｘ)の化合物を、式(XII)
【化８】
2009504639.tif 000010
[式中、Ｌ３が、脱離基(例えばハロゲン)を表して、ｍ、ｎ、Ｄ、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、式(II)で定義される通りである]の化合物と反応することにより製造され得る。塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランの中で、例えば、０〜２５℃の範囲にある温度で、反応を行い得る。
式(III)の化合物は、Organic Process Research & Development 2004, 8(4), 628-642に記述されているように製造され得る。
【００６４】
式(IV)の化合物は、式(XIII)
【化９】
2009504639.tif 000011
[式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎが、式(IV)で定義される通りである]の化合物を、濃塩酸のような強酸と、１,４−ジオキサンのような有機溶媒の中で、例えば２５℃、の温度で処理することにより製造され得る。
【００６５】
これに代えて、式(IV)の化合物は、式(XIV)
【化１０】
2009504639.tif 000012
[式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎが、式(IV)で定義される通りである]の化合物を、酸化剤、例えば、クロロクロム酸ピリジニウムもしくはデス−マーチンのペルイオジナン、と有機溶媒、例えば、ジクロロメタンの中で、例えば２５℃の温度で、酸化することにより製造され得る。当業者に公知のように、他の酸化手順、例えば、Synthesis, 1981, 3, 165に概略されているスワーン酸化、をまた使用し得る。
【００６６】
式(Ｖ)の化合物は、式(XV)
【化１１】
2009504639.tif 000013
[式中、Ｌ４が脱離基(例えば塩素もしくはヒドロキシル)を表して、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａ、Ｄ、ｍおよびｎが、式(Ｖ)で定義される通りである]の化合物を、上で定義されるように、式(III)の化合物もしくはその適当な塩と反応することにより製造され得る。
【００６７】
Ｌ４が塩素を表すときには、塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンの中で、例えば、０〜２５℃の範囲にある温度で、反応を便利に行う。
【００６８】
Ｌ４がヒドロキシルを表すときには、活性化剤、例えば、カルボジイミダゾールもしくはヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム(ＨＡＴＵ)の存在で、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジクロロメタンの中で、例えば、０〜６０℃の範囲にある温度で、反応を便利に行う。
【００６９】
その中でＡがカルボニルを表す式(XIII)の化合物は、式(XVI)
【化１２】
2009504639.tif 000014
[式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'、Ｒ５'およびＲ６が、式(XIII)で定義される通りである]の化合物を、上で定義されるように、式(XI)の化合物と反応することにより製造され得る。
【００７０】
その中でＡがスルホニルを表す式(XIII)の化合物は、上で定義されるように、式(XVI)の化合物を、上で定義されるように、式(XII)の化合物と、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在で、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランのような有機溶媒の中で、例えば、０〜２５℃の範囲にある温度で、反応することにより製造され得る。
【００７１】
その中でＡがメチレンを表す式(XIII)の化合物は、上で定義されるように、式(XVI)の化合物を、式(XVII)
【化１３】
2009504639.tif 000015
[式中、ｍ、ｎ、Ｄ、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、式(XIII)で定義される通りである]の化合物と、還元剤、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下で、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタンもしくは、例えば、０〜１０重量％の水を含有しているＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、反応することにより製造され得る。有機溶媒、例えば、エタノール、酢酸もしくはメタノール(または何れかの組合せ)の中で、適当な触媒、例えば、５〜１０重量％のパラジウム炭素もしくは酸化白金と共に水素ガスの雰囲気下に、反応をまた実施することができた。
式(XIV)および(XV)の化合物は、式(XIII)の化合物の製造について記述されたものと同様な方法により製造され得る。
【００７２】
式(XVI)の化合物は、式(XVIII)
【化１４】
2009504639.tif 000016
[式中、ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４'およびＲ５'が、式(XVI)で定義される通りである]の化合物を、式(XIX)の化合物、Ｒ６−ＣＨＯ、[式中、Ｒ６が、式(XVI)で定義される通りである]と、還元剤、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下で、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタンもしくは、例えば、０〜１０重量％の水を含有しているＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、反応することにより製造され得る。有機溶媒、例えば、エタノール、酢酸もしくはメタノール(または何れかの組合せ)の中で、適当な触媒、例えば、５〜１０重量％のパラジウム炭素もしくは酸化白金と共に水素ガスの雰囲気下に、反応をまた実施することができた。
【００７３】
式(Ｉ)[式中、ＡがＣ(Ｏ)であり、ｅが０であって、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が全て水素である]の化合物は、式(XIX)：
【化１５】
2009504639.tif 000017
[式中、Ｒ'が、アルキルもしくは保護基の他の適当な部分(Ｃｂｚのような)である]の化合物の、例えば、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)の中でのトリフルオロ酢酸もしくはアルコール系溶媒の中でＰｄ／Ｃの上の水素添加を用いる、脱保護により製造されることができる。
【００７４】
式(XIX)の化合物は、式(XX)
【化１６】
2009504639.tif 000018
の化合物を、式(XXI)：
【化１７】
2009504639.tif 000019
[式中、Ｒ５が、ＯＨ、Ｃｌもしくは、式(XXI)の残部と一緒に、適当な酸無水物である]の酸または酸誘導体と；適当な溶媒の中でおよび、任意に、適当なカップリング試薬(ＤＣＣ、ＰｙＢｒＯＰもしくはＨＡＴＵのような)の中でカップリングさせることにより製造されることができる。
【００７５】
式(XX)の化合物は、式(XXII)：
【化１８】
2009504639.tif 000020
の化合物を、ＮＨ２Ｒ６と、例えば、還元的アミノ化条件(アルコール系水溶液の中で水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いるような)または水の中でもしくは水と混和性の共溶媒(例えば、ＴＨＦ、しかし、例えば、アルコール以外の溶媒)と共に接触水素添加(例えばＰｄ／Ｃ)を用いて、反応することにより製造されることができる。
【００７６】
式(XXII)の化合物は、式(XXIII)：
【化１９】
2009504639.tif 000021
[式中、それぞれのＲ'''が、独立して、Ｃ１〜６アルキルである]の化合物の、例えば、水もしくは別のカルボニル化合物(例えばアセトンとのアセタール交換反応)の存在で酸、を用いる、アセタール加水分解により製造されることができる。
【００７７】
式(XXIII)の化合物は、式(XXVI)
【化２０】
2009504639.tif 000022
の化合物の、式(XXV)
【化２１】
2009504639.tif 000023
の化合物と、例えば、還元的アミノ化(アルコール系水溶液の中で水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いるような)または接触水素添加[例えば、水の中でもしくは水と混和性の共溶媒(例えば、ＴＨＦ、しかし、例えば、アルコール以外の溶媒)と共にＰｄ／Ｃ]を用いて、カップリングさせること；および次いで、そのように生成された生成物をＲ'ＯＣ(Ｏ)Ｒ''''[式中、Ｒ''''が、塩化物もしくはＲ'ＯＣ(Ｏ)Ｏである(即ち、化合物は全体として酸無水物である)]で、文献に公知の標準的な条件下に、保護することにより、製造されることができる。
【００７８】
式(Ｉ)[式中、ＡがＣ(Ｏ)であって、Ｒ２およびＲ３が両方ともアルキルである]の化合物は、式(XI)[式中、Ｌ２が、脱離基(ヒドロキシルもしくはハロゲン、例えば塩素、のような)である]の化合物を、式
【化２２】
2009504639.tif 000024
の化合物と、標準的な文献条件下にカップリングさせることにより製造することができる。
【００７９】
式(XXVI)の化合物は、式(XXVII)：
【化２３】
2009504639.tif 000025
の化合物を、文献のアミドを還元する条件(例えば、１０〜５０℃の範囲における温度でテトラヒドロフラン中のボランを用いて)下に還元することにより製造されることができる。
【００８０】
式(XXVII)[式中、Ｒ６が水素以外である]の化合物は、式(XXVIII)：
【化２４】
2009504639.tif 000026
の化合物の、適切なアルデヒド(例えば、式(Ｏ)ＣＨＣＨ２−Ｙ−(Ｚ)ｑ−Ｒ１０のアルデヒド)との水素添加[例えば、適当な溶媒(例えばエタノール)の中で１０〜５０℃の範囲における温度で適当な触媒(パラジウム炭素のような)を用いる１〜５バールの水素]によるか、または適当な溶媒(メタノールおよび酢酸のような)の中で１０〜４０℃の範囲における温度で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いることによるかの何れかで、還元的アミノ化により製造されることができる。
【００８１】
式(XXVIII)の化合物は、式(XXIX)：
【化２５】
2009504639.tif 000027
[式中、Ｐ１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような、適当な保護基である]の化合物を、標準的な文献条件(１０〜３０℃でジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸のような)下に脱保護することにより製造されることができる。
【００８２】
式(XXIX)の化合物は、式(XXX)：
【化２６】
2009504639.tif 000028
の化合物を、式(XXXI)：
【化２７】
2009504639.tif 000029
の化合物と、不活性な溶媒(例えばジクロロメタン)の中で適当な塩基(第三級アミン、例えば、トリエチルアミンもしくはヒューニッヒの塩基)の存在で−２０〜５０℃の範囲における温度で、ペプチドのカップリング試薬(ＤＣＣ、ＥＤＣＩもしくはＨＡＴＵ)の存在で、カップリングさせることにより製造されることができる。
【００８３】
式(Ｘ)、(XI)、(XII)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XXVI)、(XXV)、(XXX)および(XXXI)の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、もしくは公知の技法を用いて製造され得るかの何れかである。
式(Ｉ)の化合物を標準的な手順を用いて、式(Ｉ)のさらなる化合物に変換することができる。
【００８４】
例えば、その中でＲ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル置換基により置換される３〜１０員環の環系(例えば、ピペリジニル)を表す式(Ｉ)の化合物は、その中で環系が未置換である相当する化合物に、前者を、ジクロロメタンもしくは１,４−ジオキサンのような有機溶媒の中で、例えば、１５〜３０℃の範囲における温度で、例えば、トリフルオロ酢酸もしくは無水塩化水素で処理することにより、変換され得る。
【００８５】
本発明の方法では、試薬の中のヒドロキシルまたはアミノ基のような特定の官能基が保護基により保護される必要があり得ることが、当業者により理解されるであろう。かくして、式(Ｉ)の化合物の製造が、適切な段階において、一つもしくはそれ以上の保護基の除去を伴い得る。
【００８６】
官能基の保護ならびに脱保護が、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)およびProtective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition、T. W. Green and P.G.M. Wuts，Wiley-Interscience (1999)の中に記述されている。
【００８７】
上の式(Ｉ)の化合物は、それらの薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩(例えば、二塩酸塩)、臭化水素酸塩(例えば、二臭化水素酸塩)、トリフルオロ酢酸塩(例えば、二トリフルオロ酢酸塩)、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換され得る。
【００８８】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の型で存在する能力がある。本発明が式(Ｉ)の化合物の全ての幾何学的なおよび光学的な異性体(アトロプ異性体を含んで)ならびにラセミ化合物を含むそれらの混合物の使用を包含することは理解されるであろう。互変異性体およびそれらの混合物の使用はまた、本発明の局面を形成する。鏡像異性体的に純粋な型が特に望ましい。
【００８９】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、以下の処置に使用されることができる：
１． 呼吸器：以下を含む閉塞性疾患：間欠性のおよび持続性の両者の、ならびに全ての重症度の、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリンおよびＮＡＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性の喘息、ならびに気道過敏反応の他の原因；慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球増加性気管支炎を含む、気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍療法の合併症としての線維症ならびに結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を含む、慢性感染を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧；気道の炎症性および分泌性状態に関連する慢性咳、ならびに医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、ならびに血管運動神経性鼻炎を含む急性のおよび慢性の鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻茸；一般的な風邪を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)もしくはアデノウイルスによる感染症；または好酸球性食道炎；
【００９０】
２． 骨および関節：原発性のおよび、例えば、先天性股関節形成異常に続発性の両方の、変形性関節炎／骨関節症に関連するかもしくはそれを含む関節炎；頚部および腰部脊椎炎、ならびに腰痛および頚部痛；骨粗鬆症；関節リウマチおよびスティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および鑑別不能型脊椎関節症を含む血清陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎ならびに、ポット病およびポンセット症候群を含む、結核のような他の感染関連関節症および骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液嚢および滑膜炎症を含む急性のおよび慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合結合組織病、および鑑別不能型結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発性筋痛；関節の分布を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎および関連する症候群、ならびにリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する血管炎を含む血管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群、家族性アイルランド熱、菊地病；薬物誘発性関節痛、腱炎、および筋炎；
【００９１】
３. 疼痛および損傷[例えばスポーツによる損傷]もしくは疾患に因る筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節炎(例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、痛風もしくは結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織障害、脊椎関節症もしくは歯周病(例えば歯周炎)；
【００９２】
４． 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒疹、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性のおよび非感染性の両方の蜂窩織；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【００９３】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜を冒す変性もしくは炎症性障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染症；
【００９４】
【００９５】
６. 消化管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性食道炎を含む、食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸結腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性大腸症候群、および腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００９６】
７. 腹腔：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝線維症および肝硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵臓炎；
【００９７】
８. 泌尿生殖器：間質性腎炎を含む腎炎および糸球体腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎を含む膀胱炎およびハナー潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部膣炎；ペイロニー病；勃起障害(男性および女性両方)；
【００９８】
９. 同種移植拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは網膜の移植後または輸血後の急性のおよび慢性の移植拒絶；または慢性移植片対宿主病；
【００９９】
１０. 中枢神経系：アルツハイマー病ならびにＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症となる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳のアテローム性動脈硬化症および血管炎；一過性動脈炎、重症筋無力症；内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛、癌および腫瘍侵襲から起こる疼痛、糖尿病性、帯状疱疹後、およびＨＩＶ随伴性ニューロパシーを含む神経因性疼痛症候群を含む急性および慢性疼痛(中枢もしくは末梢由来にかかわらず急性、間欠性、または持続性の)；神経サルコイドーシス；悪性物、感染、もしくは自己免疫の過程の中枢のおよび末梢の神経系合併症；
【０１００】
１１. 橋本甲状腺炎を含む他の自己免疫性のおよびアレルギー性の障害、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群；
【０１０１】
１２. 後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；炎症性のもしくは免疫学的の成分での他の障害；
【０１０２】
１３. 心血管系：冠動脈および末梢循環に影響を及ぼすアテローム性動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、心筋サルコイド症を含む炎症性および自己免疫性心筋症；虚血再灌流障害；心内膜炎、心弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)血管炎を含む大動脈炎；血管炎；深部静脈血栓および拡張蛇行静脈の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む近位および末梢静脈障害；
【０１０３】
１４. 腫瘍：転移性疾患および腫瘍再発、ならびに新生物随伴症候群の予防および処置を含む；前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)ならびにホジキンおよび非ホジキン病のようなリンパ球成長系を冒す悪性疾患を含む一般的な癌の処置；および
【０１０４】
１５. 消化管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、間欠性大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸管から離れて作用を有する食物関連性アレルギー、例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹。
【０１０５】
故に、本発明は、治療に使用するための、上記で定義の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０６】
さらなる局面において、本発明は、治療で使用するための医薬品の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０７】
本明細書の文脈において、用語“治療”がまた、そうでない旨の具体的な指摘のない限り、“予防”を含む。用語“治療的な”および“治療的に”はこれに従って解釈されるべきである。
【０１０８】
予防は、問題の疾患もしくは状態に以前罹患したか、または他のことで罹患するリスクが高いと考えられるヒトの処置に特に妥当であると期待されている。特定の疾患もしくは状態を発症するリスクにあるヒトは、疾患もしくは状態の家族歴を有する者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングにより疾患もしくは状態を発症する感受性が特に高いと確認された者を含む。
【０１０９】
本発明はまださらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性の疾患もしくは状態(可逆性閉塞性気道疾患もしくは状態を含む)を処置するか、またはそのリスクを低減する方法を提供する。
【０１１０】
特に、本発明の化合物は、成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置に使用され得る。
【０１１１】
上述の治療的な使用のためには、投与される投与量が、勿論、使用される化合物、投与のモード、望まれる処置および指示される障害で変動するであろう。例えば、本発明の化合物の一日投与量が、もし吸入されるならば、体重１キログラム当り０.０５マイクログラム(μｇ／ｋｇ)〜体重１キログラム当り１００マイクログラム(μｇ／ｋｇ)の範囲にあり得る。これに代えて、もしも化合物は経口で投与されるならば、本発明の化合物の一日投与量が、体重１キログラム当り０.０１マイクログラム(μｇ／ｋｇ)〜体重１キログラム当り１００ミリグラム(ｍｇ／ｋｇ)の範囲にあり得る。
【０１１２】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はそれら自身で使用され得るが、その中で式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と組み合わさっている医薬組成物の形態で一般的に投与される。適当な医薬組成物の選択および製造のための従来の手順は、例えば、“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”、M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記述されている。
【０１１３】
投与のモードに依存して、医薬組成物は、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは、０.０５〜８０％ｗ、まださらに好ましくは、０.１０〜７０％ｗ、そしてなおさらに好ましくは、０.１０〜５０％ｗの活性成分を好ましくは含み、全ての重量百分率は総組成物に基づいている。
【０１１４】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と一緒に、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
本発明はさらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と共に混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造のための方法を提供する。
【０１１６】
医薬組成物は、局所的に(例えば、皮膚にまたは肺および／もしくは気道に)、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアゾールならびに乾燥粉剤製剤、例えば、Turbuhaler[登録商標]として知られる吸入器の中の製剤の形態で；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形態で経口投与により；または、液剤もしくは懸濁剤の形態で非経口投与により；または皮下投与により；または坐剤の形態で直腸投与により；または経皮的に投与され得る。
【０１１７】
本発明の化合物の乾燥粉剤製剤および加圧ＨＦＡエアゾールは、経口のもしくは経鼻の吸入により投与され得る。吸入のためには、化合物は望ましくは超微粒子状にされる。超微粒子状の化合物は好ましくは、１０μｍ以下の質量中央半径を有して、Ｃ８〜Ｃ２０脂肪酸もしくはその塩、(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキル糖、過フッ素化のもしくはポリエトキシ化の表面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤、のような分散剤の助けで噴射剤の混合液の中に懸濁され得る。
【０１１８】
本発明の化合物は、乾燥粉剤吸入器によりまた投与され得る。吸入器は、単回もしくは多回投与吸入器であってよく、呼吸駆動型乾燥粉剤吸入器であり得る。
【０１１９】
一つの可能性は、本発明の超微粒子状の化合物を担体物質、例えば、単糖、二糖もしくは多糖、糖アルコール、または別のポリオールと共に混合することである。適当な担体は、糖類、例えば、乳糖、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール；およびでん粉である。これに代えて、超微粒子状の化合物は、別の物質により被膜され得る。粉剤混合物は、それぞれが活性化合物の望ましい服用量を含有している、硬ゼラチンカプセルの中にまた分配され得る。
【０１２０】
もう一つの可能性は、超微粒子状の粉末を吸入過程の間に粉々になる球体に加工することである。この球体化された粉末は、例えば、その中で投与単位が患者により次いで吸入される望ましい服用量を計量するTurbuhaler[登録商標]として知られる、多回投与吸入器の薬物貯蔵部の中に充填され得る。このシステムにより、活性成分が、担体物質と共にまたは無しで、患者に送達される。
【０１２１】
経口投与のためには、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、乳糖、糖、ソルビトール、マンニトール；でん粉、例えば、馬鈴薯でん粉、トウモロコシでん粉もしくはアミロペプチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィン等と混和して、次いで、錠剤に打錠され得る。コーティング錠が望まれるならば、上記の通り製造される、芯を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含有し得る濃厚な糖溶液で被覆し得る。あるいは、錠剤を、容易に蒸発する有機溶媒の中に溶解される適当な高分子で被覆し得る。
【０１２２】
軟ゼラチンカプセルの製造のためには、本発明の化合物を、例えば、植物油もしくはポリエチレングリコールと混和し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤用の上述の添加物の何れかを用いる化合物の顆粒剤を含有し得る。また、本発明の化合物の液剤のもしくは半固体の製剤を硬ゼラチンカプセルの中に充填し得る。
【０１２３】
経口投与用の液剤製剤は、シロップ剤もしくは懸濁剤、例えば、本発明の化合物を含有している液剤の形態であってよく、バランスは糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合液である。所望により、そのような液剤製剤は、着色剤、矯味剤、サッカリンおよび／または増粘剤としてのカルボキシセルロースもしくは当業者に公知の他の添加物を含有し得る。
本発明の化合物は、上の状態の処置に用いられる他の化合物と併用してまた投与され得る。
【０１２４】
それ故に、本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載の状態の一つもしくはそれ以上の処置のための、別の治療剤もしくは薬剤と同時にまたは別々に、または組み合わせ製剤として投与する、組み合わせ療法に関する。
【０１２５】
特に、(限定するものではないが)関節リウマチ、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性大腸疾患のような炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と併用し得る：局所投与もしくは全身投与によるかに関わらず、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸；メフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリニダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリチル酸エステル)を含む非ステロイド系抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤと呼称)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内もしくは関節内経路により投与されるかに関わらず)；メトトレキセート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経口的もしくは経口的金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体のような関節内投与治療；ならびにグルコサミンのような栄養補給剤。
【０１２６】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、アルファー、ベータ−およびガンマインターフェロンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(ＳＯＣＳ系のモジュレーターのようなサイトカイン情報伝達経路に作用する薬剤を含む)；インスリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；ＩＬ−１から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)およびアナンキラのようなインターロイキンアンタゴニストもしくは阻害剤；抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)のような腫瘍壊死因子アルファー(ＴＮＦ−α)阻害剤ならびにイムノグロブリン分子(エタネルセプトのような)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよびペントキシフィリンのような低分子量薬剤との組み合わせに関する。
【０１２７】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)ならびにＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストのようなケモカイン受容体機能のモジュレーターとの組み合わせに関する。
【０１２８】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＩＭＰ)、即ち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−２)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、ならびドキシサイクリンのような薬剤を含んで、ストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組み合わせに関する。
【０１２９】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、ならびにジレウトン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５位置換)−チオフェン−２−アルキルスロホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９,０１０のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０のような２−シアノキノリン化合物；またはＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ ｘ １００５のようなインドールもしくはキノリン化合物：のようなロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク(ＦＬＡＰ)アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１３０】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、ならびにＬ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−１；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサラミン；ＢＩＩＬ  ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシイミダミド；ならびにザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)およびＢＡＹ ｘ ７１９５のような化合物、からなる群より選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１３１】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、ならびにテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニンのようなホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤、イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤の組み合わせに関する。
【０１３２】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに経口で、局所で、もしくは非経口で投与される；セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、ターフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、もしくはミゾラスチンのようなヒスタミンＩ型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１３３】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、およびプロトンポンプ阻害剤(オメプラゾールのような)もしくは胃保護作用を有するヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１３４】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、およびヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１３５】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、およびプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、もしくは塩酸エチルノルエピネフリンのような、アルファー１/アルファー２アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮剤の交感神経様作用を有する薬剤の組み合わせに関する。
【０１３６】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、ならびにアトロピン、ヒオスシン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンもしくはテレンゼピンのようなムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリンアゴニストの組み合わせに関する。
【０１３７】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、およびクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミルナトリウムのようなクロモンの組み合わせに関する。
【０１３８】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シスレソニドもしくはモメタゾンフロエートのような、グルココルチコイドとの併用に関する。
【０１３９】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、ＰＰＡＲのような核ホルモン受容体を調節する薬剤との組み合わせに関する。
【０１４０】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、イムノグロブリン(Ｉｇ)もしくはＩｇ製剤または抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)のようなＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体との組み合わせに関する。
【０１４１】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、およびサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノール、もしくはカルシポトリオールのような、別の全身のもしくは局所の投与の抗炎症剤の組み合わせに関する。
【０１４２】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、ならびにスルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジンのようなアミノサリチル酸エステルおよびスルファピリジン；ならびにチオプリンのような免疫調節剤、およびブデソニドのようなコルチコステロイドの組み合わせに関する。
【０１４３】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドのような抗細菌剤；アシクロビル、ファミシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビルおよびオセルタマビルを含む抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルのようなプロテアーゼ阻害剤；ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンもしくはジドブジンのようなヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；またはネビラピンもしくはエファビレンズのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤との組み合わせに関する。
【０１４４】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、およびカルシウムチャンネルブロッカー、ベータアドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシンン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニストのような心血管アゴニズム薬；スタチンもしくはフィブラートのような脂質低下薬；ペントキシフィリンのような血液細胞形態のモジュレーター；血小板凝集阻害剤のような血栓溶解剤、または抗凝固剤の組み合わせに関する。
【０１４５】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに抗欝剤(セルトラリンのような)、抗パーキンソン病薬(デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、セレジンおよびラサジリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのような化合物Ｐ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストもしくは神経性一酸化窒素合成酵素の阻害剤のような)、またはドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンもしくはメトリホナートのような抗アルツハイマー薬のような中枢神経系薬の組み合わせに関する。
【０１４６】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、および中枢にもしくは末梢に作用する麻酔剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)のような急性のもしくは慢性の疼痛の処置用の薬剤、カルバマゼピン、フェントイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗うつ剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
【０１４７】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、リグノカインもしくはその誘導体のような非経口的にまたは局所的に投与される(吸入を含む)局所麻酔薬との組み合わせに関する。本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩は、ラロキシフェンのようなホルモン剤、もしくはアレンドロネートのようなビホスホネートを含む抗骨粗鬆症薬と組み合わせてまた使用することができる。
【０１４８】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)チロシンキナーゼ阻害剤(Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３もしくはＭＡＰ、例えばゲフィチニブもしくはメシル酸イマチニブ、のような)、セリン／スレオニンキナーゼ(ｐ３８，ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫのようなＭＡＰキナーゼの阻害剤のような)、または細胞周期調節に関与するキナーゼ(サイクリン依存性キナーゼのような)の阻害剤のようなキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.もしくはＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風薬、例えばコルヒチン；(xi)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンもしくはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進剤；(xiv)トランスホーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ); (xvi)線維芽細胞成長因子例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)もしくはＤ−４４１８のようなタヒキニンＮＫ.ｓｕｂ１.またはＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７もしくはＺＤ−０８９２のようなエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ−アルファー変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体の相同分子、(ＣＲＴＨ２アンタゴニストのような)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能をモジュレートしている薬剤、(xxvi)Ｐ２Ｘ７のようなプリンアゴニズム性受容体の活性をモジュレートしている薬剤；(xxvii)ＮＦｋＢ、ＡＰＩもしくはＳＴＡＴＳのような転写因子活性化の阻害剤；または(xxviii)グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニストと一緒で、併用に関する。
【０１４９】
さらなる局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および
・  非ステロイドグルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・  イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・  臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンもしくはテレンゼピンのようなムスカリン受容体アンタゴニスト(例えば、選択的Ｍ３アンタゴニストのようなＭ１、Ｍ２、もしくはＭ３アンタゴニスト)；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(ＣＣＲ１受容体アンタゴニストのような)；または
・  ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される一つもしくはそれ以上の薬剤の併用(例えば、ＣＯＰＤ、喘息もしくはアレルギー性鼻炎の処置のために)を提供する。
【０１５０】
本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩は、癌の処置用の既存の治療剤との組み合わせでまた使用することができ、例えば適当な薬剤としては、以下を含む：
(ｉ)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、もしくはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば、５−フルオロウラシルもしくはテガフールのようなのような葉酸拮抗剤、フルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンもしくはパシリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンもしくはミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビンのようなビンカアルカロイド、またはタキソールもしくはタキソテレのようなタキソイド)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンもしくはカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン)のような、内科的腫瘍学で用いられるような抗増殖性／抗新生物薬もしくはそれらの組み合わせ；
(ii)抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンもしくはヨードキシフェン)のような細胞増殖抑制剤、エストロゲン受容体下方調節物質(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドもしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンもしくはブセレリン)、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールもしくはエキセメスタン)またはフィナステリドのような５α−還元酵素の阻害剤；
【０１５１】
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットの様にメタロプロテイナーゼ阻害剤もしくはウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤)；
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えば：成長因子抗体(例えば、抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、または抗−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤もしくはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−6−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(3−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)もしくは６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾキン−４−アミン(ＣＩ  １０３３)のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤
(ｖ)血管内皮成長因子の作用を阻害するもののような血管新生阻害剤(例えば、抗血管内皮成長因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ  ９７／２２５９６、ＷＯ  ９７／３００３５、ＷＯ  ９７／３２８５６もしくはＷＯ  ９８／１３３５４に開示されている化合物)、または別の機構で作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤もしくはアンジオスタチン)；
(vi)コンブレタスタタチンＡ４のような血管損傷剤、またはＷＯ  ９９／０２１６６、ＷＯ  ００／４０５２９、ＷＯ  ００／４１６６９、ＷＯ  ０１／９２２２４、ＷＯ  ０２／０４４３４もしくはＷＯ  ０２／０８２１３に開示されている化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤のような、上記の標的の一つに指向されるもの；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼもしくは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもののような、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子を指向する酵素プロドラッグ治療)アプローチのような異常遺伝子を置換するアプローチ、および多剤耐性遺伝子治療のような化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐性を増加させるアプローチに使用される薬剤；または
(ix)免疫療法的アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインとのトランスフェクションのような、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増強させるためのエクスビボのおよびインビトロのアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチに用いられる薬剤。
【０１５２】
本発明は、以下の例示的な実施例への参照を参照して、ここでさらに説明する。
【０１５３】
一般的方法
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 400 MHzのもしくはVarian Mercury-VX 300 MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ７.２７ｐｐｍ)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ２.５０ｐｐｍ)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ１.９５ｐｐｍ)もしくはメタノールｄ４(δＨ３.３１ｐｐｍ)の中心ピークを、内部標準として使用した。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル(０.０４０〜０.０６３ｍｍ、Merck)を用いて行った。他の言及が無い限り、出発原料は市販であった。全ての溶媒および市販の試薬は、実験室グレードであって、受けとったまま使用した。
【０１５４】
以下の方法をＬＣ／ＭＳ分析用に使用した：
機器Agilent 1100；カラムWaters Symmetry ２.１×３０ｍｍ；質量APCI；流速０.７ｍｌ／分；波長２５４ｎｍ；Ａ溶媒：水＋０.１％ＴＦＡ；Ｂ溶媒：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５〜９５％Ｂ８分、９５％Ｂ１分。
【０１５５】
分析クロマトグラフィーを、Symmetry Ｃ１８カラム、３.５μｍの粒子サイズの２.１×３０ｍｍ上で、アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸を移動相として、８分にわたり５％から９５％のアセトニトリルの勾配で、０.７ｍｌ／分の流速で流した。
【０１５６】
実施例で使用される略語および用語は以下の意味を有している：
ＳＣＸ：硫酸の吸収剤で固相抽出
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトマトグラフィー
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
【実施例】
【０１５７】
実施例１
４−({(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
2009504639.tif 000030
【０１５８】
ａ)  ４−{[(２−ヒドロキシ)アミノ]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４.３ｇ)をジクロロメタン(５０ｍｌ)の中に溶解して、クロロクロム酸ピリジニウム(６.４６ｇ)を加えた。反応液を２時間攪拌して、酢酸エチル／ヘキサン(１／３)で溶離しているシリカの薄い床を通してろ過した。生じたアルデヒドをエタノール(２０ｍｌ)の中に溶解して、エタノールアミン(２.４４ｇ)を、炭上の１０％パラジウム(Ｐｄ)(１００ｍｇ)と共に加えた。反応混合液を、２.５バールで２４時間水素添加し、ろ過して、濃縮した。残渣をメタノールの中に溶解して、メタノールで溶離しているＳＣＸカートリッジを通して通過した。生成物をメタノール中の７Ｎアンモニアで溶離して、副標題化合物(４.２ｇ)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.52 (d, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.12 (q, 2H)。
【０１５９】
ｂ)  ４−({(２−ヒドロキシエチル)[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン(５ｍＬ)中の３−(２−フェニルエトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(ＷＯ  ９３／２３３８５に記述されているように製造された、０.３９ｇ)の溶液に、トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)を加えて、混合液を室温で３時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣をジクロロメタン(５ｍＬ)の中に溶解して、塩化オキサリル(２ｇ)を加えた。反応液を２時間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣をジクロロメタン(５ｍｌ)の中に溶解して、これをジクロロメタン(１０ｍＬ)中の４−[(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)メチル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５１６ｇ)およびトリエチルアミン(０.５０５ｇ)の溶液に加えて、生じた混合液を一時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(２５ｍＬ)で希釈して、２Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空で濃縮して、副標題化合物を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3、回転異性体の混合物) δ 7.32-7.17 (m, 5H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 5H), 1.92-1.69 (m, 1H), 1.61 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.17-1.05 (m, 2H)。
【０１６０】
ｃ)  ４−({(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中のジメチルスルホキシド(０.２２ｇ)の溶液を−６０℃に冷却して、塩化オキサリル(０.３５１ｇ)を加えた。反応液を１５分間攪拌して、次いでジクロロメタン(５ｍＬ)中の４−{[(２−ヒドロキシエチル)[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１b、０.８ｇ)の溶液を加えて、反応液をさらに１５分間攪拌した。トリエチルアミン(０.４６６ｇ)を加えて、反応混合液を室温に暖めさせて、次いで、２Ｍ塩酸の中に注入して、酢酸エチルの中に抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、真空で濃縮した。粗製の生成物をメタノール(１０ｍＬ)の中に溶解して、臭化水素酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(Organic Process Research & Development 2004, 8(4), 628-642に概略されている手順に従って製造された、０.５３６ｇ)を酢酸(０.１ｍＬ)と共に加えた。室温で１時間攪拌した後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.１４５３ｇ)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。アンモニア(メタノール中で７Ｎ、１ｍＬ)を加えて、混合液をシリカゲルの上に濃縮して、残渣をジクロロメタンの中でメタノール中の０.７Ｎアンモニア(５〜１０％)で溶離しているフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を(０.７５ｇ)を油として得た。
m/e 627 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41-7.31 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.29 (t, 2H), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.90 (t, 4H), 2.80-2.65 (m, 5H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.64 (t, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.21-1.06 (m, 2H)。
【０１６１】
実施例２
Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−エチル}−３−フェネチルオキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド
【化２９】
2009504639.tif 000031
ジクロロメタン(２ｍＬ)中の４−{[{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−(３−フェネチルオキシ−プロパノイル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１、０.２ｇ)の溶液に、トリフルオロ酢酸(２ｍｌ)を加えて、反応混合液を３０分間攪拌して、次いで、濃縮した。残渣をメタノール(５ｍＬ)の中に溶解して、０.２％トリフルオロ酢酸中の５％〜９５％アセトニトリルで溶離している逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有している画分を濃縮して、メタノールの中に溶離して、そこで１,４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素を加えた。混合液を濃縮して、残渣をエーテルで粉末化し、エーテルをデカントで除いて、さらなる濃縮は表題化合物(０.１３ｇ)を吸湿性の固体として得た。
m/e 527 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (d, 1H), 10.14 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.89-8.81 (m, 1H), 8.68-8.60 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 3.67-3.59 (m, 7H), 3.28-3.19 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 3H), 2.90-2.83 (m, 3H), 2.80-2.76 (m, 3H), 2.61 (t, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.70 (t, 2H), 1.40-1.27 (m, 2H)。
【０１６２】
実施例３
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−エチル]−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
【化３０】
2009504639.tif 000032
【０１６３】
ａ)  Ｎ−(２,２−ジエチルオキシエチル)−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
３−フェネチルオキシプロパン酸(０.３４ｇ)をジクロロメタン(２０ｍＬ)の中に溶解して、環境温度で塩化オキサリル(０.３２ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドで処理した。生じた溶液を環境温度で２時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(２×２０ｍＬ)で共沸した。収集した残渣をジクロロメタンの中に溶解して、ジクロロメタン(２０ｍＬ)の中に溶解された、２,２−ジエトキシ−Ｎ−フェネチル−エタナミン(０.４１ｇ)およびトリエチルアミン(０.６ｍＬ)の攪拌した溶液に、環境温度で、部分的に加えた。生じた溶液を環境温度で２時間攪拌した。次いで、混合液を濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)の中に取り入れ、水(２×２５ｍＬ)で洗浄し、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(０.５３ｇ)を粘張な油として得た。
m/e 414.0 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29-7.13 (m, 10H), 4.66 & 4.48 (t, 1H), 3.79-3.39 (m, 12H), 2.94-2.81 (m, 4H), 2.67 & 2.45 (t, 2H), 1.22-1.16 (m, 6H)。
【０１６４】
ｂ)  Ｎ−(２−オキソエチル)−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
Ｎ−(２,２−ジエチルオキシエチル)−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例３ａ、０.２３ｇ)をジオキサン(５ｍＬ)の中に溶解して、環境温度で 濃塩酸(１.５ｍＬ)で処理した。生じた溶液を環境温度で２.５時間攪拌した。次いで、反応混合液をジクロロメタン(２０ｍＬ)の中に注入して、水(２×２０ｍＬ)および食塩水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(０.１３ｇ)を粘張な油として得た。
m/e 340.0 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 7.33-7.14 (m, 10H), 3.92 (s, 2H), 3.78-3.57 (m, 6H), 2.90-2.81 (m, 4H), 2.53 & 2.40 (t, 2H)。
【０１６５】
ｃ)  Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−エチル]−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
Ｎ−(２−オキソエチル)−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例３ｂ、０.１３ｇ)をメタノール(６ｍＬ)の中に溶解して、環境温度で臭化水素酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(０.１ｇ)、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０１４ｇ)、酢酸(３滴)および水(１０滴)で処理した。生じた混合液を環境温度で終夜攪拌した。次いで、アンモニア(メタノール中で７Ｎ、５滴)を加えて、混合液を濃縮した。収集した残渣を逆相ＨＰＬＣ(“Xterra”[登録商標]カラムの上で０.２％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル７５：０５の勾配溶離)により精製して、表題化合物を(２０ｍｇ)をガラス様の固体として得た。
m/e 534 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDOD3) δ 11.73 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.65 (bs, 1H), 7.34-7.18 (m, 10H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.68-3.51 (m, 8H), 3.09 (bs, 4H), 2.80-2.75 (m, 6H), 2.47-2.42 (m, 2H)。
【０１６６】
実施例４
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
【化３１】
2009504639.tif 000033
【０１６７】
ａ)  Ｎ−ベンジル−Ｎ−(２,２−ジエトキキシエチル)−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
３−フェネチルオキシプロパン酸(０.４ｇ)をジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に溶解して、環境温度で塩化オキサリル(０.３５ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドで処理した。生じた溶液を環境温度で１時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(３×１０ｍＬ)で共沸した。収集した残渣をジクロロメタン(５ｍＬ)の中に溶解して、ジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に溶解された、Ｎ−ベンジル−２,２−ジエトキシ−エタナミン(０.４７ｇ)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン(０.６ｍＬ)の攪拌した溶液に、環境温度で、部分的に加えた。生じた溶液を環境温度で１時間攪拌した。次いで、混合液を酢酸エチル(２５ｍＬ)の中に注入して、水(２×２５ｍＬ)で洗浄し、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(０.６２ｇ)を油として得た。
m/e 400.4 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33-7.13 (m, 10H), 4.70 (d, 2H), 4.63 & 4.44 (t, 1H), 3.83-3.62 (m, 10H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.76 & 2.61 (t, 2H), 1.22-1.16 (m, 6H)。
【０１６８】
ｂ)  Ｎ−ベンジル−Ｎ−(２−オキソエチル)−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例４ａ、０.３ｇ)を無水ジオキサン(７ｍＬ)の中に溶解して、環境温度で濃塩酸(２ｍＬ)で処理した。生じた溶液を環境温度で２.５時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(２０ｍＬ)の中に注入して、水(２×２０ｍＬ)および食塩水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機層を単離し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(０.１９ｇ)を粘張な油として得た。
m/e 326 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.17 (m, 10H), 4.59 & 4.65 (s, 2H), 4.03 (s,2H), 3.82 (t, 2H), 3.70 (溶媒ピークの下で、m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.75 & 2.62 (t, 2H)。
【０１６９】
ｃ)  Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−(２−オキソエチル)−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例４ｂ、０.１９ｇ)をメタノール(８ｍＬ)の中に溶解して、環境温度で臭化水素酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(０.１４ｇ)、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０２２ｇ)、酢酸(３滴)および水(２０滴)で処理した。生じた混合液を環境温度で終夜攪拌した。次いで、アンモニア(メタノール中で７Ｎ、５滴)を加えて、混合液を濃縮した。収集した残渣をメタノール(２ｍＬ)の中に溶解して、逆相ＨＰＬＣ(“Xterra”[登録商標]カラムの上で０.２％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル７５：０５の勾配溶離)により精製して、表題化合物を(１２０ｍｇ)を白色の固体として得た。
m/e 534 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42-7.15 (m, 10H), 6.92 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.85-3.62 (m, 6H), 3.26-3.12 (m, 4H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.71& 2.54 (t, 2H)。
【０１７０】
実施例５
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(３−ピリジルメチル)プロパンアミド
【化３２】
2009504639.tif 000034
【０１７１】
ａ)  Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(３−ピリジルメチル)プロパンアミド
３−フェネチルオキシプロパン酸(０.１５ｇ)をジクロロメタン(４ｍＬ)の中に溶解して、環境温度で塩化オキサリル(０.１３ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドで処理した。生じた溶液を環境温度で１時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(３×４ｍＬ)で共沸した。収集した残渣をジクロロメタン(４ｍＬ)の中に溶解して、ジクロロメタン(３ｍＬ)の中に溶解された、２,２−ジエトキシ−Ｎ−(３−ピリジルメチル)エタナミン(０.１７ｇ)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン(０.２５ｍＬ)の攪拌した溶液に、環境温度で、加えた。生じた溶液を環境温度で１時間攪拌した。次いで、混合液を酢酸エチル(１５ｍＬ)の中に注入し、水(２×１５ｍＬ)で洗浄し、食塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(０.２ｇ)を粘張な油として得た。
m/e 401.2 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55-8.46 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 6H), 4.72 (s, 2H), 4.62 & 4.50 (t, 1H), 3.84-3.34 (m, 10H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.76-2.72 & 2.62-2.58 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 6H)。
【０１７２】
ｂ)  Ｎ−(２−オキソエチル)−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(３−ピリジルメチル)プロパンアミド
Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(３−ピリジルメチル)プロパンアミド(実施例５ａ、０.０８６ｇ)を無水ジオキサン(３ｍＬ)の中に溶解して、環境温度で濃塩酸(０.６ｍＬ)で処理した。生じた溶液を環境温度で２.５時間攪拌した。次いで、反応混合液をジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に注入して、飽和の重炭酸ナトリウムで塩基性化した。有機層を単離して、水(２×１０ｍＬ)で洗浄し、食塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、次工程でさらなる精製無しで使用された副標題化合物を得た。
m/e 327.3 (M+H)+。
【０１７３】
ｃ)  Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(３−ピリジルメチル)プロパンアミド
Ｎ−(２−オキソエチル)−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(３−ピリジルメチル)プロパンアミド(実施例５ｂ、０.０４ｇ)をメタノール(３ｍＬ)の中に溶解して、環境温度で臭化水素酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(０.０３ｇ)、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.００５ｇ)、酢酸(３滴)および水(８滴)で処理した。生じた混合液を環境温度で終夜攪拌した。次いで、アンモニア(メタノール中で７Ｎ、５滴)を加えて、混合液を濃縮した。収集した残渣を逆相ＨＰＬＣ(“Xterra”[登録商標]カラムの上で０.２％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル７５：０５の勾配溶離)により精製して、表題化合物を(４ｍｇ)を白色の固体として得た。
m/e 521.2 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53 (bs, 2H), 7.66 (bs, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.24-7.22 (m, 5H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.64 (bs, 2H), 3.72-3.63 (4H、Ｈ２Ｏピークの下で), 3.22-3.14 (m, 6H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.67 (bs, 2H)。
【０１７４】
実施例６
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド
【化３３】
2009504639.tif 000035
【０１７５】
ａ)  Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−３−フェネチルオキシ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド
３−フェネチルオキシプロパン酸(０.２５ｇ)をジクロロメタン(８ｍＬ)の中に溶解して、環境温度で塩化オキサリル(０.２２ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドで処理した。生じた溶液を環境温度で１時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(３×８ｍＬ)で共沸した。収集した残渣をジクロロメタン(８ｍＬ)の中に溶解して、ジクロロメタン(４ｍＬ)の中に溶解された、Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)アニリン(０.２７ｇ)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン(０.４ｍＬ)の攪拌した溶液に、環境温度で、加えた。生じた溶液を環境温度で１時間攪拌した。次いで、混合液を酢酸エチル(２５ｍＬ)の中に注入し、水(２×２５ｍＬ)で洗浄し、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。収集した残渣を、１：６の酢酸エチル：イソ−ヘキサンで溶離しているフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物(０.１８ｇ)を油として生じた。
m/e 386.4 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.17 (m, 10H), 4.79 (t, 1H), 3.78 (d, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.67-3.53 (m, 4H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 1.16 (t, 6H)。
【０１７６】
ｂ)  Ｎ−(２−オキソエチル)−３−フェネチルオキシ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド
Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−３−フェネチルオキシ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド(実施例６ａ、０.０１１ｇ)を無水ジオキサン(５ｍＬ)の中に溶解して、０℃に冷却した。攪拌した溶液に濃塩酸(０.３ｍＬ)を０℃で滴下して加えた。生じた反応混合液を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合液をジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に注入して、水(２×１０ｍＬ)および食塩水(１０ｍＬ)で洗浄した。有機層を単離して、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(０.０７ｇ)を粘張な油として得た。
m/e 312.5 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.42-7.18 (m, 10H), 4.40 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.43 (t, 2H)。
【０１７７】
ｃ)  Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド
Ｎ−(２−オキソエチル)−３−フェネチルオキシ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド(実施例６ｂ、０.０６ｇ)をメタノール(３ｍＬ)の中に溶解して、環境温度で臭化水素酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(０.０４７ｇ)、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.００５ｇ)、酢酸(３滴)および水(１５滴)で処理した。生じた混合液を環境温度で終夜攪拌した。次いで、アンモニア(メタノール中で７Ｎ、５滴)を加えて、混合液を濃縮した。収集した残渣を逆相ＨＰＬＣ(“Xterra”[登録商標]カラムの上で０.２％アンモニア：アセトニトリル９５：０５の勾配溶離)により精製して、表題化合物を(２０ｍｇ)を固体として得た。
m/e 506.5 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40-7.36 (m, 3H), 7.26-7.07 (m, 7H), 6.81(d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.72-2.69 (m, 4H), 2.22 (t, 2H)。
【０１７８】
実施例７
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
【化３４】
2009504639.tif 000036
【０１７９】
ａ)  ３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ナフタレンエタノール(１０ｇ)を、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(Triton B[登録商標]；メタノール中の４０％溶液０.９ｍＬ)で処理して、生じた混合液を真空で３０分間攪拌した。次いで、混合液を０℃に冷却して、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(８.１９ｇ)で処理した。生じた混合液をゆっくりと室温に暖めて、終夜攪拌した。粗製の混合液を酸化アルミニウム(３０ｇ)の上に引き続いて吸着して、ジエチルエーテル(２００ｍＬ)で溶離した。有機物を濃縮して、粗製の物質(１６.６ｇ)を得て、それを１：８のジエチルエーテル：ヘキサンで溶離しているフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(１２.８３ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.54-7.34 (m, 4H), 3.81-3.69 (m, 4H), 3.35 (t, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０１８０】
ｂ)  ３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸
３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例７ａ、６.１９ｇ)をジクロロメタン(３０ｍＬ)の中に取り入れて、トリフルオロ酢酸(５ｍＬ)で処理した。生じた溶液を室温で２時間攪拌し、トリフルオロ酢酸の追加の１ｍＬを加えて、溶液を終夜攪拌した。混合液を濃縮し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(３０ｍＬ)の中に取り入れて、エーテル(２×２０ｍＬ)で洗浄した。水層を、引き続いて酸性化して(１Ｍ塩酸を用いて)、エーテル(２×３０ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮して、副標題化合物(５.６６ｇ)を澄明な油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (bs, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 3.84-3.75 (bm, 4H), 3.39 (bs, 2H), 2.65 (bs, 2H)
【０１８１】
ｃ)  Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−プロパンアミド
塩化オキサリル(０.３３ｇ)を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸(実施例７ｂ、０.５３ｇ)の溶液に滴下して加え、ジメチルホルムアミド(１滴)を加えて、攪拌を室温で１時間継続した。混合液を引き続いて濃縮し、ジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に再溶解して、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の２−(２−ジエチルアミノエチルアミノ)エタノール(０.３５ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.５６ｇ)の溶液に滴下して加えた。生じた混合液を室温で１時間攪拌し、希釈(ジクロロメタン、５０ｍＬ)し、水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、粗製の生成物(０.９１ｇ)を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の５〜７％メタノールで溶離している)により精製して、副標題化合物０.６３ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 6H), 3.72-3.70 (m, 1/2H), 3.45-3.35 (m, 6H), 2.79-2.77 (m, 1+1/2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H), 1.04-1.01 (m, 6H)。
【０１８２】
ｄ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
ジクロロメタン(１ｍＬ)中のジメチルスルホキシド(０.０９７ｇ)の溶液を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の塩化オキサリル(０.０７９ｇ)の溶液に−７８℃で加えた。反応液を１５分間攪拌して、次いで、ジクロロメタン(１ｍＬ＋洗浄液１ｍＬ)中のＮ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(０.２２ｇ)の溶液を加えて、反応混合液をさらに１５分間攪拌した。トリエチルアミン(０.２９ｇ)を加えて、反応液を１時間にわたり室温に暖めさせ、混合液を引き続いて希釈(ジクロロメタン、３０ｍＬ)し、有機物を重炭酸ナトリウム(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮して、副標題化合物(０.２１ｇ)を得た。
【０１８３】
粗製の生成物をメタノール(１０ｍＬ)の中に溶解して、塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(Organic Process Research & Development 2004, 8(4), 628-642;に概略されている手順に従って製造された、０.１３１ｇ)を酢酸(０.１ｍＬ)および水(０.１ｍＬ)と共に加えた。室温で３０分間攪拌した後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０２０ｇ)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。アンモニア(メタノール中で７Ｎ、１ｍＬ)を加えて、混合液を濃縮した。粗製の残渣を、１％アンモニア；ジクロロメタン中の５％〜７％メタノールで溶離しているフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離された生成物をジクロロメタンの中に溶解して、１,４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素(０.５ｍＬ)で処理して、濃縮した。得られた油状の残渣をエーテルで粉末化して、次いで、エーテルを一旦デカントで除いてきて、濃縮して、標題化合物を白色の固体(０.０８９ｇ)として生じた。
m/e 579 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3、回転異性体の混合物) δ 8.03 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.47 (d, 1/2H), 6.40 (d, 1/2H), 3.84-3.78 (m, 4H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 4H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.79 and 2.73 (2xt, 2H), 2.68-2.57 (m, 6H), 2.52-2.47 (m, 4H), 0.98 and 1.02 (2xt, 6H)。
【０１８４】
実施例８
Ｎ−(３−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}プロピル−３−(２−フェニルエトキシ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)プロパンアミド
【化３５】
2009504639.tif 000037
【０１８５】
ａ)  ３,３−ジエトキシ−Ｎ−フェネチル−プロパン−１−アミン
エタノール(１０ｍＬ)の中に溶解された３,３−ジエトキシプロパン−１−アミン(０.２０ｇ)を、２−フェニルアセトアルデヒド(０.１６３ｇ)および酢酸(０.０２ｍＬ)で処理した。生じた混合液を室温で１５分間攪拌して、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０５１ｇ)で処理した。１４時間後に、混合液を濃縮して、酢酸エチル(３０ｍＬ)の中に取り入れ、飽和重炭酸ナトリウム(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮して、副標題化合物の粗製の試料(０.３３ｇ)を得た。
【０１８６】
ｂ)  Ｎ−(３,３−ジエトキシプロピル)−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
塩化オキサリル(０.０７８ｇ)を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の３−フェネチルオキシプロパン酸(０.１０ｇ)の溶液に滴下して加え、ジメチルホルムアミド(１滴)を加えて、攪拌を室温で１時間継続した。混合液を引き続いて濃縮し、ジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に再溶解して、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の、実施例８ａで記述されるように製造された、粗製の３,３−ジエトキシ−Ｎ−フェネチル−プロパン−１−アミン(０.３３ｇ)、およびジイソプロピルエチルアミン(０.３７ｇ)の溶液に滴下して加えた。生じた混合液を室温で１時間攪拌し、希釈(ジクロロメタン、５０ｍＬ)し、水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、粗製の生成物(０.３２ｇ)を得た。後者を、メタノール(１００ｍＬ)で溶離している、ＳＣＸ樹脂のプラグを通して通過することにより精製して、副標題化合物を澄明な油(０.１２７ｇ)として得た。
【０１８７】
ｃ)  Ｎ−(３−オキソプロピル)−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
ジオキサン(１０ｍＬ)中のＮ−(３,３−ジエトキシプロピル)−Ｎ−フェネチル−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例８ｂ、０.１２７ｇ)の溶液を、濃塩酸(１ｍＬ)で処理して、室温で３０分間攪拌した。この時間の後に、溶液を希釈(ジクロロメタン３０ｍＬ)し、水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、粗製のアルデヒド生成物(０.１３ｇ)を得て、それを直ちに使用した。粗製のアルデヒドをメタノール(２０ｍＬ)の中に溶解して、塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.０７８ｇ)を酢酸(０.１ｍＬ)および水(０.１ｍＬ)と共に加えた。室温で３０分間攪拌した後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０１２ｇ)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。アンモニア(メタノール中で７Ｎ、１ｍＬ)を加えて、混合液を濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)の中に取り入れ、水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、粗製の生成物を得て、それを１％アンモニア；ジクロロメタン中の５％メタノールで溶離しているフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色の固体(０.０７８ｇ)として得た。
m/e 548 (M+H+, 100%)。
1H NMR (400 MHz、回転異性体の混合物、CDCl3) δ 7.30-7.10 (m, 10H), 6.75 (d, 1/3H), 6.69 (d, 2/3H), 6.61 (d, 1/3H), 6.48 (d, 2/3H), 3.79-3.39 (m, 10H), 3.16 (t, 1/2H), 2.93-2.79 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.41 (t, 1+1/2H), 1.74 (t, 1+1/2H), 1.64 (t, 1/2H)。
【０１８８】
実施例９
Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(５−フェネチルオキシペンチル)プロパンアミド
【化３６】
2009504639.tif 000038
【０１８９】
ａ)  Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−５−フェネチルオキシ−ペンタン−１−アミン
２−(５−ブロモペントキシ)エチルベンゼン(１.５ｇ)をエタノール(３０ｍＬ)の中に溶解して、２,２−ジエトキシエチルアミン(０.８６ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(１.８ｍＬ)で室温で処理した。反応液を７８℃で４８時間攪拌して、次いで、酢酸エチル(１０ｍＬ)の中に注入して、水(１０ｍＬ)および食塩水(１０ｍＬ)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥して、ろ過して、真空で濃縮して、副標題化合物(０.２ｇ)を油として得た。
m/e 324.5 [M+H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31-7.18 (m, 5H), 4.60 (t, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.44 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.22 (t, 6H)。
【０１９０】
ｂ)  Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(５−フェネチルオキシペンチル)プロパンアミド
３−フェネチルオキシプロパン酸(０.１ｇ)をジクロロメタン(３ｍＬ)の中に溶解して、塩化オキサリル(０.０９ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドで室温で処理した。生じた溶液を室温で１.５時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(２×３ｍＬ)で共沸した。収集した残渣をジクロロメタン(３ｍＬ)の中に溶解して、ジクロロメタン(２ｍＬ)の中に溶解された、Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−５−フェネチルオキシ−ペンタン−１−アミン(実施例９ａ、０.１７ｇ)およびジイソプロピルアミン(０.１６ｍＬ)の攪拌した溶液に、滴下して加えた。生じた溶液を室温で２.５時間攪拌して、次いで、濃縮し、酢酸エチル(１５ｍＬ)の中に取り入れ、水(２×１５ｍＬ)、食塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(０.２ｇ)を油として得た。
m/e 500.5[M+H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3、回転異性体が存在する) δ 7.28-7.19 (m, 10H), 4.65 & 4.55 (t, 1H), 3.80-3.35 (m, 16H), 2.90-2.86 (m, 4H), 2.67 & 2.59 (t, 2H), 1.62-1.55 (m, 4H), 1.28-1.18 (m, 8H)。
【０１９１】
ｃ)  Ｎ−(２−オキソエチル)−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(５−フェネチルオキシペンチル)プロパンアミド
Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(５−フェネチルオキシペンチル)プロパンアミド(実施例９ｂ、０.１８ｇ)を無水ジオキサン(５ｍＬ)の中に溶解して、濃塩酸(５ｍＬ)で室温で処理した。生じた溶液を１時間攪拌して、次いで、ジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に注入し、水(２×１０ｍＬ)および食塩水(１０ｍＬ)で洗浄した。有機層を単離して、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(０.１２ｇ)を粘調な油として得た。
m/e 424.5 [M-H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3、回転異性体が存在する) δ 9.46 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 5H), 7.22-7.18 (m, 5H), 3.98 (s, 2H), 3.80-3.60 (m, 6H), 3.42 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.89-2.85 (t, 4H), 2.65 & 2.40 (t, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.34-1.25 (m, 2H)。
【０１９２】
ｄ)  Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(５−フェネチルオキシペンチル)プロパンアミド
Ｎ−(２−オキソエチル)−３−フェネチルオキシ−Ｎ−(５−フェネチルオキシペンチル)プロパンアミド(実施例９ｃ、０.１２ｇ)をメタノール(５ｍＬ)の中に溶解して、塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.３２ｇ)、酢酸(０.１ｍＬ)および水(０.３ｍＬ)で処理した。生じた混合液を２時間攪拌して、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０１ｇ)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。混合液を真空で濃縮して、残渣をメタノール(５ｍＬ)の中に取り入れて、シリカゲルの上に吸着した。生成物を、５％メタノール、ジクロロメタン中の１％アンモニアで溶離しているフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収集した画分を濃縮して、生じた残渣をジクロロメタン(５ｍＬ)の中に取り入れて、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素(０.２ｍＬ)で処理した。混合液を激しく攪拌して、濃縮した。生じたガムをジクロロメタン(３×５ｍＬ)で共沸して、標題化合物(０.１３ｇ)を白色の固体として得た。
me 620.5 [M+H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24-7.17 (m, 10H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.64-3.60 (m, 6H), 3.44 (t, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 4H), 2.59 (t, 2H), 1.60-1.52 (m, 4H), 1.37-1.26 (m, 2H)。
【０１９３】
実施例１０
３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−Ｎ−フェネチル−プロパンアミド
【化３７】
2009504639.tif 000039
【０１９４】
ａ)  ３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−(４−ブロモフェニル)エタノール(５ｇ)を水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(Triton B[登録商標])(０.３ｍＬ)で処理して、生じた混合液を真空で３０分間攪拌した。次いで、混合液を０℃に冷却して、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.５ｇ)で処理した。反応液を室温に暖めて、５時間攪拌した。混合液をエーテル(７５ｍＬ)で溶離している酸化アルミニウム(１５ｇ)を通してろ過した。収集したろ液を濃縮して、酢酸エチル：イソヘキサン(１：８)で溶離しているフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物(５.４２ｇ)を油として得た。
m/e 271.3 [M+H-tBu]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 3.68-3.61 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０１９５】
ｂ)  ３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]プロパン酸
３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１０ａ、１.０ｇ)をジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に溶解して、トリフルオロ酢酸(２.５ｍＬ) で処理した。混合液を室温で３時間攪拌し、次いで、真空で濃縮して、ジクロロメタン(２×１０ｍＬ)で共沸した。残渣をジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に取り入れて、１Ｍ水酸化ナトリウム(２０ｍＬ)で抽出した。塩基性層をジクロロメタン(２０ｍＬ)で洗浄し、次いで、２Ｍ塩酸で酸性化した。酸性層をジクロロメタン(２×２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(０.８１ｇ)を油として得た。
m/e 271.6 [M-H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.61 (t, 2H)。
【０１９６】
ｃ)  ３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−フェネチル−プロパンアミド
３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]プロパン酸(実施例１０ｂ、０.４６ｇ)をジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に溶解して、塩化オキサリル(０.２８ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドで処理した。生じた溶液を室温で１.５時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(２×１０ｍＬ)で共沸した。残渣をジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に溶解して、ジクロロメタン(５ｍＬ)の中に溶解された、２,２−ジエトキシ−Ｎ−フェネチル−エタナミン(０.４０ｇ)およびジイソプロピルアミン(０.５ｍＬ)の攪拌した溶液に、部分的に、加えた。生じた溶液を２時間攪拌して、濃縮して、酢酸エチル(３０ｍＬ)の中に取り入れた。水(２×３０ｍＬ)、および食塩水(３０ｍＬ)での洗浄、引き続いた無水硫酸マグネシウムの上での乾燥、ろ過ならびに濃縮は、副標題化合物(０.７２ｇ)を油として得た。
m/e 494.2 [M+H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3、回転異性体が存在する) δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 4.65 & 4.45 (t, 1H), 3.77-3.51 (m, 10H), 3.40 & 3.26 (d, 2H), 2.85-2.79 (m, 4H), 2.66 & 2.43 (t, 2H), 1.20-1.17 (m, 6H)。
【０１９７】
ｄ)  ３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)−Ｎ−フェネチル−プロパンアミド
３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２,２−ジエトキシエチル)−Ｎ−フェネチル−プロパンアミド(実施例１０c、０.７２ｇ)を無水ジオキサン(１５ｍＬ)の中に溶解して、濃塩酸(１０ｍＬ)で処理して、１時間攪拌した。次いで、反応混合液をジクロロメタン(１５ｍＬ)の中に注入し、水(２×３０ｍＬ)および食塩水(３０ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、副標題化合物(０.５４ｇ)を粘調な油として得た。
m/e 418.2 [M+H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3、回転異性体が存在する) δ 9.45 (s, 1H), 7.41-7.22 (m, 5H), 7.16-7.13 (d, 2H), 7.08-7.05 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.75-3.58 (m, 6H), 2.85-2.79 (m, 4H), 2.51 & 2.39 (t, 2H)。
【０１９８】
ｅ)  ３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−Ｎ−フェネチル−プロパンアミド
３−[２−(４−ブロモフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)−Ｎ−フェネチル−プロパンアミド(実施例１０ｄ、０.５４ｇ)をメタノール(２５ｍＬ)の中に溶解して、塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.３２ｇ)、酢酸(０.５ｍＬ)および水(１.５ｍＬ)で処理した。生じた混合液を室温で２時間攪拌して、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０５ｇ)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。混合液を真空で濃縮して、残渣をメタノール(２５ｍＬ)の中に取り入れて、シリカゲルの上に吸着した。吸着された混合液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(０.５１ｇ)を結晶性の黄色の固体として得た。
m/e 610.4 [M+H] +。
1H NMR (400MHz, CDCl3、回転異性体が存在する) δ 7.31-7.00 (m, 9H), 6.73-6.69 (m, 1H), 6.59 & 6.46 (d, 1H), 3.75-3.58 (m, 4H), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.97 & 2.91 (t, 2H), 2.83-2.68 (m, 8H), 2.60 & 2.42 (t, 2H)。
【０１９９】
実施例１１
Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−フェネチルオキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルプロパンアミド
【化３８】
2009504639.tif 000040
【０２００】
ａ)  ４−[(２−４−ドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥エタノール(３ｍＬ)および酢酸(５滴)の中の木炭上の１０％パラジウム(触媒量)のスラリーを、乾燥エタノール(１０ｍＬ)中のエタノールアミン(０.２４ｍＬ)および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.８０ｇ)の溶液に加えて、２バールで２６時間水素添加した。溶液をガラス繊維ろ紙を通してろ過して、ろ液を真空で濃縮して、副標題化合物(０.９８ｇ)を微黄色の油として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.05 (d, 1H), 3.61 and 3.18 (2 x t, 3H), 3.64-3.56 and 3.45-3.36 (2 x m, 1H), 2.84-2.74 (m, 3H), 2.69-2.60 and 2.46-2.42 (2 x m, 1H), 2.42 (br. s, 4H), 1.90-1.86 and 1.65-1.62 (2 x m, 2H), 1.49 (9H, s)。
【０２０１】
ｂ)  ４−{(２−ヒドロキシエチル)[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−フェネチルオキシプロパン酸(０.７７９ｇ)をジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に溶解して、塩化オキサリル(０.６９ｍＬ)で処理した。生じた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮して、ジクロロメタン(３×４ｍＬ)で共沸した。残渣をジクロロメタン(４ｍＬ)の中に溶解して、ジクロロメタン(３０ｍＬ)の中に溶解された、４−[(２−４−ドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１１ａ、０.９５ｇ)およびトリエチルアミン(１.３９ｍＬ)の攪拌した溶液に、部分的に、加えた。生じた溶液を２０時間攪拌した。混合液を２Ｍ塩酸(２×１０ｍＬ)および次いで、食塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、濃縮して、微黄色の油を得た。ジクロロメタン中の０〜４％メタノールの勾配で溶離しているフラッシュシリカクロマトグラフィーによる精製は、副標題化合物(０.９３ｇ)を無色の油として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.31-7.19 (m, 5H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.18-4.05 (br.m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.86 (q, 3H), 3.73-3.61 (m, 4H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 4H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.57 (s, 9H)。
【０２０２】
ｃ)  ４−{(２−{[２−(４−ヒドロキシ)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中のジメチルスルホキシド(０.０９０ｍＬ)の溶液を、−７８℃に冷却して、塩化オキサリル(０.１２ｍＬ)を加えた。反応液を１５分間攪拌して、次いで、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の４−{(２−ヒドロキシエチル)[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１１ｂ、０.５０ｇ)の溶液を加えて、反応混合液をさらに１５分間攪拌した。トリエチルアミン(０.３４ｍＬ)加えて、−７８℃で１５分間攪拌した。反応混合液を１時間にわたり室温に暖めさせた。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０ｍＬ)、次いで、食塩水(２×２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、真空で濃縮した。粗製の生成物をメタノール(３０ｍＬ)の中に溶解して、塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.２７ｇ)を酢酸(０.１ｍＬ)および水(０.１５ｍＬ)と共に加えた。室温で４５分間攪拌した後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０４５ｇ)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。アンモニア(メタノール中で７Ｎ、１ｍＬ)を加えて、反応混合液をシリカゲルの上で濃縮した。残渣をジクロロメタンの中でメタノール中の０.７Ｎアンモニア(１〜６％)で溶離しているフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物(０.２１ｇ)を微黄色の油として得た。
m/e 613 [M+H]+。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.23-7.19 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.72 (quintet, 2H), 3.66 (quartet, 2H), 3.39 (brs, 2H), 3.20 (brs, 1H), 3.04-2.56 (m, 15H), 1.59-1.58 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。
【０２０３】
ｄ)  Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−３−フェネチルオキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルプロパンアミド
４−{(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)[３−(２−フェニルエトキシ)プロパノイル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例１１c、０.０５０ｇ)をジオキサン中の４Ｎ塩化水素(１.３ｍＬ)と共に攪拌した。１５分後に、メタノール(１ｍＬ)を加えて、反応混合液を室温で終夜攪拌した。エーテル(５ｍＬ)を加えて、白色の沈殿を得た。沈殿を沈ませた後で、液体をデカントで除いた。残渣を真空で濃縮して、エーテルで共沸して、標題化合物を白色の固体(０.０３０ｇ)として得た。
m/e 513 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 9.75 (br.s, 1H), 9.06 (br.s, 1H), 7.28-7.13 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.65 (quintet, 4H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 5H), 3.01-2.88 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H)。
【０２０４】
実施例１２
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド
【化３９】
2009504639.tif 000041
【０２０５】
ａ)  Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
塩化オキサリル(０.２３ｇ)をジクロロメタン(１０ｍＬ)中の３−フェネチルオキシプロパン酸(０.３２ｇ)の溶液に滴下して加え、ジメチルホルムアミド(１滴)を加えて、攪拌を室温で１時間継続した。混合液を引き続いて濃縮し、ジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に再溶解して、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の２−(２−ジエチルアミノエチルアミノ)エタノール(０.２６ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.４２ｇ)の溶液に滴下して加えた。生じた混合液を室温で１時間攪拌し、希釈(ジクロロメタン、５０ｍＬ)し、有機物を水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、粗製の副標題生成物(０.３９ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.19 (m, 5H), 3.80-3.64 (m, 6H), 3.47-3.40 (m, 4H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.64-2.49 (m, 6H), 1.04 (s, 6H)。
【０２０６】
ｂ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド
ジクロロメタン(１ｍＬ)中のジメチルスルホキシド(０.１０ｇ)の溶液を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の塩化オキサリル(０.０８３ｇ)に−７８℃で加えた。反応液を１５分間攪拌して、次いで、ジクロロメタン(１ｍＬ＋洗浄液１ｍＬ)中のＮ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例１２ａ、０.２０ｇ)を加えて、反応混合液をさらに１５分間攪拌した。トリエチルアミン(０.３０ｇ)を加えて、反応混合液を１時間にわたり室温に暖めさせた。混合液を引き続いて希釈(ジクロロメタン、３０ｍＬ)し、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２０ｍＬ)および次いで、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮して、粗製のアルデヒド生成物を得て、それを直ちに使用した。粗製の生成物をメタノール(１０ｍＬ)の中に溶解して、塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.１５ｇ)を酢酸(０.１ｍＬ)および水(０.１ｍＬ)と共に加えた。室温で３０分間攪拌した後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０２２ｇ)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。アンモニア(メタノール中で７Ｎ、１ｍＬ)を加えて、混合液を濃縮した。粗製の残渣を、１％アンモニア；ジクロロメタン中の５％〜７％メタノールで溶離しているフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離された生成物をジクロロメタンの中に溶解して、１,４−ジオキサン中の４Ｎ塩化水素(０.５ｍＬ)で処理して、濃縮した。油状の残渣をエーテルで粉末化して、エーテルをデカントで除いて、濃縮して、標題化合物を白色の固体(０.０３２ｇ)として得た。
m/e 529 (M+H)+。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.17 (m, 5H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 6H), 3.37-3.26 (m, 12H), 3.04-2.97 (bm, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 6H)。
【０２０７】
実施例１３
４−ヒドロキシ−７−[２−({２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル](２−フェニルエチル)アミノ]エチル}アミノ)−エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化４０】
2009504639.tif 000042
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例４、０.１ｇ)をテトラヒドロフラン(６ｍＬ)の中に溶解して、室温でボラン(テトラヒドロフラン中の１Ｍ、１ｍＬ)で処理した。生じた溶液を５０℃で３時間加熱した。次いで、反応液を０℃に冷却して、メタノール(６ｍＬ)を滴下して加えた。この後で、混合液を濃縮して、収集した残渣をメタノール(６ｍＬ)の中に溶解して、濃塩酸(１.６ｍＬ)で処理した。酸性の溶液を６０℃で１４時間加熱し、次いで、室温に冷却して、濃縮した。生じた残渣を、分取ＨＰＬＣ(９５：０５、アンモニア(０.２％)：アセトニトリル)により精製して、標題化合物(０.０３５ｇ)をガラス様の固体として得た。
m/e 518.3 (M-H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25-7.11 (m, 10H), 6.79 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H−ＭｅＯＨピークの下で), 2.82 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.57-2.55 (m, 8H), 2.45 (t, 2H), 1.55 (quintet, 2H)。
【０２０８】
実施例１４
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド
【化４１】
2009504639.tif 000043
【０２０９】
ａ)  Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド
塩化オキサリル(０.１２ｇ)をジクロロメタン(１０ｍＬ)中の３−フェネチルオキシプロパン酸(０.１５ｇ)の溶液に滴下して加え、ジメチルホルムアミド(１滴)を加えて、攪拌を室温で１時間継続した。混合液を引き続いて濃縮し、ジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に再溶解して、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の２−(２−ジメチルアミノエチルアミノ)エタノール(０.１０ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２９ｇ)の溶液に滴下して加えた。生じた混合液を室温で１時間攪拌し、希釈(ジクロロメタン、５０ｍＬ)した。有機物を、水(２×２０ｍＬ)および次いで、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、粗製の生成物(０.１７ｇ)を得、それを、(１％アンモニア、ジクロロメタン中の７％メタノールで溶離している)フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物０.０６８ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.18 (m, 5H), 3.81-3.65 (m, 6H), 3.55-3.41 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 2.67-2.26 (m, 4H), 1.26 (s, 6H)。
【０２１０】
ｂ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−フェニルエトキシ)プロパンアミド
ジクロロメタン(１ｍＬ)中のジメチルスルホキシド(０.０３７ｇ)の溶液を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の塩化オキサリル(０.０３０ｇ)の溶液に−７８℃で加えた。反応液を１５分間攪拌して、次いで、ジクロロメタン(１ｍＬ＋洗浄液１ｍＬ)中のＮ−(２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド(実施例１４ａ、０.０６７ｇ)を加えて、反応液をさらに１５分間攪拌した。トリエチルアミン(０.１１ｇ)を加えて、反応混合液を１時間の期間にわたり室温に暖めさせた。混合液を引き続いて希釈(ジクロロメタン、３０ｍＬ)し、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２０ｍＬ)および次いで、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮して、粗製のアルデヒド生成物を得て、それを直ちに使用した。粗製の生成物をメタノール(１０ｍＬ)の中に溶解して、塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.０５４ｇ)を酢酸(０.１ｍＬ)および水(０.１ｍＬ)と共に加えた。室温で３０分間攪拌した後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０１４ｇ)を加えて、反応混合液を終夜攪拌した。アンモニア(メタノール中で７Ｎ、１ｍＬ)を加えて、混合液を濃縮した。粗製の残渣を、１％アンモニア；ジクロロメタン中の５％〜７％メタノールで溶離しているフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体(０.０１２ｇ)として得た。
m/e 501 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24-7.18 (m, 5H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.45-3.39 (m, 4H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.77-2.72 (m, 4H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.25 (d, 6H)。
【０２１１】
実施例１５
二臭化水素酸Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
【化４２】
2009504639.tif 000044
実施例７に記述されるように製造されたＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル]−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(５２ｍｇ)をエタノール(１.５ｍＬ)の中に溶解して、４８％臭化水素酸(２１μｌ)で処理した。白色の固体の二臭化水素酸塩をろ過により収集した。５８ｍｇ収量。
MS: APCI(+ve) 579 (M+1)。
1H NMR δ(DMSO) 11.78-11.71 (1H, m), 10.11-10.06 (1H, m), 9.51-9.43 (0.33H, m), 9.21-9.13 (0.66H, m), 8.75-8.66 (1H, m), 8.59-8.51 (1H, m), 8.06 (1H, d), 7.95-7.90 (1H, m), 7.79 (1H, d), 7.60-7.48 (2H, m), 7.47-7.39 (2H, m), 6.87 (1H, t), 6.76 (1H, dd), 3.78-3.53 (10H, m), 3.25-3.09 (10H, m), 2.91-2.80 (2H, m), 2.73-2.61 (2H, m), 1.26-1.15 (6H, m)。ＮＭＲが、２９８ｋにおいて回転異性体のおよそ２：１混合物を指示している。
【０２１２】
実施例１６
二臭化水素酸Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
【化４３】
2009504639.tif 000045
【０２１３】
ａ)  Ｎ'−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−エタン−１,２−ジアミン
【化４４】
2009504639.tif 000046
メタノール(５００ｍＬ)中のＮ,Ｎ−ジエチル−エチレンジアミン(１５０ｇ)の溶液を１０〜１５℃でグリオキサールジメチルアセタール(水中の６０重量％溶液、２２５ｇ)で滴下して迅速に処理した。添加が終了した後で、溶液を１５℃に、次いで、２２℃に暖めて、この温度で１６時間放置した。反応混合液を、炭上の５％パラジウム (Johnson-Matthey 38H型ペースト、１５ｇ)で処理して、６バールで、ＧＣ／ＭＳで判断されるように、反応が終了するまで、水素添加した。触媒をろ過により除去して、ろ液を蒸発乾固して(トルエンの共沸、２.５Ｌ)、副標題化合物１９６.２ｇを得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.48 (t, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.75 (d, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.57-2.48 (m, 6H), 1.01 (ts, 6H)。
【０２１４】
ｂ)  Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
【化４５】
2009504639.tif 000047
塩化オキサリル(１５１ｍＬ)をジクロロメタン(２.１Ｌ)およびＤＭＦ(０.５ｍＬ)の中の３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパン酸(３８９ｇ)(実施例７、ｂ)工程)の溶液に、４５分にわたり滴下して加えた。反応混合液をさらに１６時間攪拌した。混合液を引き続いて濃縮し、ＤＣＭ(１.７Ｌ)の中に再溶解して、ＤＣＭ(１.７Ｌ)中のＮ'−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン(３２５ｇ)およびイソプロピルジエチルアミン(５５１ｍＬ)の溶液に、０℃で１.７５時間にわたり滴下して加えた。生じた混合液を室温で３時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５×１Ｌ)、水(１.５Ｌ)で洗浄して、硫酸ナトリウムの上で乾燥して、濃縮した。副標題化合物６５０ｇを得た。
m/e 431 (M+H+, 100%)。
【０２１５】
ｃ)  Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド
【化４６】
2009504639.tif 000048
ＤＣＭ(２７０ｍＬ)中のＮ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(９３ｇ)の溶液を、トリフルオロ酢酸(２７０ｍＬ)で１.５時間にわたり０℃で滴下して処理した。添加後に、反応混合液を室温に温めて、さらに１時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１８００ｍＬ、注意)の中に注入した。水性の混合液をＤＣＭ(４×４００ｍＬ)で抽出し、合併した抽出液を硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮した。残渣を以下の反応で直接に使用した。
【０２１６】
ｄ)  二臭化水素酸Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
【化４７】
2009504639.tif 000049
乾燥ＮＭＰ(２１６ｍＬ)中の塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(５３ｇ)の懸濁液を６０℃に加熱して、メタノール(１０２ｍＬ)中のＮａＯＨ(８.２ｇ)の溶液で一部分で処理した。明るいオレンジ色の懸濁液を室温に冷却して、ジクロロメタン(４７５ｍＬ)中のＮ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミドの溶液で２０分にわたり滴下して処理した。反応液を２５分間攪拌させた。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(９１.５ｇ)を２０分にわたり部分的に加えて、次いで、混合液をさらに５０分間攪拌した。反応混合液を水(１.８Ｌ)の中に注入して、酸性の溶液(ｐＨ５)をｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル(ＴＢＭＥ)(３×５００ｍＬ)で洗浄した。水相を固体の炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ８に塩基性化して、ジクロロメタン(３×７５０ｍＬ)で抽出した；合併した有機抽出液を硫酸マグネシウムの上で乾燥して、濃縮して、暗黒の油を得た。これをエタノール(２００ｍＬ)の中に溶解して、４８％の水性臭化水素酸(７３ｍＬ)を加えた。溶液を３０分間熟成し、次いで、蒸発乾固した。残渣をエタノール(５６０ｍＬ)で粉末化した；生じた固体をろ過により収集して、５０℃で真空で乾燥した。粘着性の固体を沸騰しているエタノール(１００ｍＬ)の中に懸濁して、熱時ろ過した；収集した個体を５０℃で真空で乾燥した。この物質をエタノール／水(３：１，５００ｍＬ)から再結晶した；終夜放置後に、生じた固体をろ過により収集して、氷冷のエタノール(７５ｍＬ)で洗浄した。２４時間５０℃で真空での乾燥は、標題化合物５７ｇを得た。
【０２１７】
実施例１７
二トリフルオロ酢酸Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−{２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}プロパンアミド
【化４８】
2009504639.tif 000050
【０２１８】
ａ)  Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化４９】
2009504639.tif 000051
塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(５.０ｇ、２０.２ｍｍｏｌ)をメタノール(５０ｍＬ)おおび水(２５ｍＬ)の混合液の中に溶解して、ＮａＨＣＯ３(１.７ｇ、２０.２ｍｍｏｌ)、に続いて６０％水性ジメトキシアセトアルデヒド(３.５ｍＬ、２０.２ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を２０分間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(９１ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を２０時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(９１ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ(１２５ｍＬ)および水(７５ｍＬ)、に続いてＮａＨＣＯ３(１.７ｇ、２０.２ｍｍｏｌ)およびクロリドカルボン酸ベンジル(３.０ｍＬ、２０.２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を２時間攪拌し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。残渣を、溶離液として１０％(０.１％水性ＮＨ３／ＭｅＯＨ)／ＤＣＭでのシリカ上のクロマトグラフィーより精製して、副標題化合物を無色の油として得た。収量(６.０ｇ)。
MS: APCI (+ve): 433 (M+1)。
１H NMR DMSO-d6, δ 7.33 (m, 5H), 6.74 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.40 (t, 1H), 3.45 (t, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.21 (d, 2H), 2.71 (t, 2H)。
【０２１９】
ｂ)  [２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル](２−オキソエチル)カルバミン酸ベンジル
【化５０】
2009504639.tif 000052
ａ)部からの生成物(１.５ｇ、３ｍｍｏｌ)をアセトン(１５ｍｌ)の中に溶解し、４Ｍ  ＨＣl／ジオキサン(１.５ｍｌ)を加えて、混合液を３０分間攪拌した。トルエン(２０ｍｌ)を加えて、混合液を蒸発して、副標題化合物を微黄色の固体として得た。収量(１.５ｇ)。
MS: APCI (+ve): 387 (M+1)。
【０２２０】
ｃ)  (２−{[２−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}エチル)[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化５１】
2009504639.tif 000053
ＴＨＦ(１０ｍｌ)中のｂ)部からの生成物(５.５ｇ、１３ｍｍｏｌ)の溶液をＴＨＦ(３０ｍｌ)中のＮ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン(５４０μｌ、３.８ｍｍｏｌ)の溶液に加えて、３０分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.４７ｇ、６.９ｍｍｏｌ)を加えて、さらに２０時間攪拌した。混合液を水で失活して、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出して、それを食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。残渣を、溶離液として３０％(０.１％水性ＮＨ３／ＭｅＯＨ)／ＤＣＭでのシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物を無色の油として得た。収量(５００ｍｇ)。
MS: APCI (+ve): 487 (M+1)。
１H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 8.21-8.09 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 6.79 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.26 (m, 6H), 3.28 (t, 4H), 3.55-3.36 (m, 6H), 3.20-3.08 (m, 6H)。
【０２２１】
ｄ)  ３−[２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５２】
2009504639.tif 000054
２−(２−(トリフルオロメチルフェニル)エタノール(４．８８ｇ)をTriton B(２９０μｌ)(メタノール中で４０重量％)で処理した。メタノールを蒸発により除去して、残渣をトルエン(×２)で共沸した。混合液を氷浴の中で冷却して、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(４.１３ｍｌ)をゆっくりと加えた。混合液を４日間攪拌して、次いで、蒸発した。残渣を、５％酢酸エチル／イソヘキサンでのシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物を澄明な、無色の油(７.８８ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 2.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 6.5 Hz, 4H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H)。
【０２２２】
ｅ)  ３−[２−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ]プロパン酸
【化５３】
2009504639.tif 000055
ａ)部の生成物(７.８８ｇ)をＤＣＭ(１００ｍｌ)の中に溶解して、ＴＦＡ(４０ｍｌ)を加えた。２時間攪拌した後に、溶媒を真空で除去して、副標題化合物を澄明な無色の油(７.５５ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 7.44 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
【０２２３】
ｆ)  {２−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](３−{２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}プロパノイル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化５４】
2009504639.tif 000056
ｅ)部からの生成物(２６０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１０ｍｌ)の中に溶解して、塩化オキサリル(２６０μｌ、３.０ｍｍｏｌ)、に続いてＤＭＦ(１滴)を加えた。混合液を１時間攪拌し、トルエン(２０ｍｌ)を加えて、次いで、蒸発が、酸塩化物を得た。ｃ)部からの生成物(５００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１０ｍｌ)およびＴＨＦ(１０ｍｌ)の混合液の中に溶解して、Ｅｔ３Ｎ(４２０μｌ、３ｍｍｏｌ)、に続いて酸塩化物(上の)を加えた。混合液を３時間攪拌し、水で失活して、ＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で抽出して、それを食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。残渣を、ＭｅＣＮ／(０.２％水性ＴＦＡ)の溶離液での逆相ＨＰＬＣにより精製して、副標題化合物を無色の油(３１０ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 731 (M+1)。
１H NMR CDCl3, δ 7.62 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 5H), 7.33 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.76-2.74 (m, 20H), 2.61 (m, 4H), 1.30 (t, 6H)。
【０２２４】
ｇ)  二トリフルオロ酢酸Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−{２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}プロパンアミド
ｆ)部からの生成物(３００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(２ｍｌ)の中に溶解した。酢酸中の臭化水素酸の３０重量％溶液(１.０ｍｌ)を加えて、混合液を２時間攪拌した。トルエン(２０ｍｌ)を加えて、混合液を真空で蒸発した。残渣を、溶離液としてＭｅＣＮ／(０.２％水性ＴＦＡ)での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を無色のガム(９０ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 597 (M+1)。
１H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.60 (m, 6H), 3.11 (m, 8H), 3.00 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.21 (t, 6H)。
【０２２５】
実施例１８
二トリフルオロ酢酸３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド
【化５５】
2009504639.tif 000057
【０２２６】
ａ)  ３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５６】
2009504639.tif 000058
２−(３−クロロフェニル)エタノール(３.０ｇ、１９.２ｍｍｏｌ)を実施例１７のｄ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を無色の油(５.２５ｇ)として得た。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 2.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.58 (m, 4H), 7.20  7.34 (m, 4H)。
【０２２７】
ｂ)  ３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパン酸
【化５７】
2009504639.tif 000059
ａ)部からの生成物(５.２５ｇ)を実施例１７のｅ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を紫色の油(４.８１ｇ)として得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H) 3.58 (q, J = 6.5 Hz, 4H), 7.19  7.31 (m, 4H)。
【０２２８】
ｃ)  (２−{{３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパノイル}[２−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}エチル)[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化５８】
2009504639.tif 000060
ｂ)部からの生成物(２４０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)および実施例１７のｃ)部からの生成物(５００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)を実施例１７のｆ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を無色の油(３４０ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 698 (M+1)。
１H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 11.21 (s, 1H), 7.37-7.13 (m, 8H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.64-3.49 (m, 8H), 3.43 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.13 (m, 6H), 2.77 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.19 (t, 6H)。
【０２２９】
ｄ)  二トリフルオロ酢酸３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド
ｄ)部からの生成物(３３０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を実施例１７のｇ)部の方法を用いて反応して、標題化合物を無色のガム(３４０ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 563 (M+1)。
１H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 7.30-7.16 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.59 (m, 6H), 3.19-3.05 (m, 8H), 2.84 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.20 (t, 6H)。
【０２３０】
実施例１９
二トリフルオロ酢酸Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド
【化５９】
2009504639.tif 000061
【０２３１】
ａ)  ３−{２−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]エトキシ}プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６０】
2009504639.tif 000062
２−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]エタノール(３.４ｇ、１４.８ｍｍｏｌ)を実施例１７のｄ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を無色の油(３.８６ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.50  3.65 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 6.90 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.31  7.45 (m, 5H)。
【０２３２】
ｂ)  ３−{２−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]エトキシ}プロパン酸
【化６１】
2009504639.tif 000063
ａ)部からの生成物(３.８６ｇ、１０.８ｍｍｏｌ)を実施例１７のｅ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を褐色の固体(３.８１ｇ)として得た。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30  7.45 (m, 5H)。
【０２３３】
ｃ)  (２−{{３−[２−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]エトキシ}プロパノイル}[２−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}エチル)[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化６２】
2009504639.tif 000064
ｂ)部からの生成物(３００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)および実施例１７のｃ)部からの生成物(５００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)を実施例１７のｆ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を無色の油(３６０ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 769 (M+1)。
【０２３４】
ｄ)  二トリフルオロ酢酸Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド
ｃ)部からの生成物(３５０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)を実施例１７のｆ)部の方法を用いて反応して、標題化合物を無色のガム(８０ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 545 (M+1)。
１H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 6.98 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.57 (m, 8H), 3.17-3.02 (m, 8H), 2.84 (t, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.20 (t, 6H)。
【０２３５】
実施例２０
二トリフルオロ酢酸３−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド
【化６３】
2009504639.tif 000065
【０２３６】
ａ)  ３−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
2009504639.tif 000066
２−(３,４−ジクロロフェニル)エタノール(４.９０ｇ)を実施例１７のｄ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を無色の油(７.４２ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H)。
ｂ)  ３−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]プロパン酸
【化６５】
2009504639.tif 000067
ａ)部からの生成物(７.４２ｇ)を実施例１７のｅ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を無色の油(７.１３ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56-3.62 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H)。
【０２３７】
ｃ)  {２−[{３−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]プロパノイル}−(２−ジエチルアミノエチル)アミノ]エチル}−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化６６】
2009504639.tif 000068
ｂ)部からの生成物(１９５ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(７ｍｌ)の中に溶解して、塩化オキサリル(１８ｍｇ、１２７μｌ、１.４８ｍｍｏｌ)、に続いてＤＭＦ(６μｌ)を加えた。混合液を１時間攪拌し、蒸発乾固して、残渣をトルエン(×２)で共沸して、酸塩化物を得た。実施例１７ｃ)部からの生成物(３６０ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(９ｍｌ)の中に溶解して、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミン(ヒューニッヒの塩基)(１８３ｍｇ、２４７μｌ、１.４２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を氷浴の中で冷却した。酸塩化物(上の)をＴＨＦ(５ｍｌ)の中に溶解して、アミンの混合液の中に滴下して加えた。窒素下に終夜攪拌した後で、溶媒を真空で除去して、残渣を、３％の０.７Ｎメタノール性アンモニア：９７％ＤＣＭで溶離している、シリカカートリッジの上で精製して、副標題化合物を澄明な油／ガム(２４９ｍｇ)として得て、それを次の工程でさらなる精製無しで使用した。
M+H=731, M-H=729。
【０２３８】
ｄ)  二トリフルオロ酢酸３−[２−(２,３−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
ｃ)部からの生成物(２４９ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)を実施例１７のｆ)部の方法を用いて反応して、標題化合物を無色のガム(１６７ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 597 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90oC) δ 1.20 (t, J = 7.7 Hz, 6H), 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.11-3.17 (m, 10H), 3.55-3.66 (m, 8H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.25 (s, 0.5H), 9.59 (s, 0.5H), 10.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
【０２３９】
実施例２１
二臭化水素酸３−[２−(２−ブロモ−５−メトキシフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド
【化６７】
2009504639.tif 000069
【０２４０】
ａ)  (２,２−ジメトキシエチル)[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化６８】
2009504639.tif 000070
６０％水性ジメトキシアセトアルデヒド(７.０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１００ｍＬ)おおび水(５０ｍＬ)の混合液の中の塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(１０.０ｇ、４０ｍｍｏｌ)の溶液に、１分にわたり滴下して加えた。反応液を３０分間攪拌し、ＡｃＯＨ(２.４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ) 、に続いて水素化シアノホウ素ナトリウム(５.１ｇ、８０ｍｍｏｌ)を加えて、２０時間攪拌した。混合液を水(５０ｍＬ)で失活して、ＥｔＯＡｃ(１２５ｍＬ)に続いてＮａＨＣＯ３(１３.６ｇ、１６０ｍｍｏｌ)を加えて、反応液を１５分間攪拌した。次いで、クロリドカルボン酸ベンジル(６.０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ)を加えて、反応液をさらに３時間攪拌した。混合液を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出し、水および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。残渣を、溶離液として１０％(０.１％水性ＮＨ３／ＭｅＯＨ)／ＤＣＭでのシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物を無色の油として得た。収量(６.０ｇ)。
MS: APCI (+ve): 433 (M+1)。
１H NMR 400 MHz, DMSO-d6, δ 7.33 (m, 5H), 6.74 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.40 (t, 1H), 3.45 (t, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.21 (d, 2H), 2.71 (t, 2H)。
【０２４１】
ｂ)  二塩酸(２−{Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ}エチル)[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化６９】
2009504639.tif 000071
ａ)部からの生成物(５.５ｇ、１３ｍｍｏｌ)をアセトン(１５０ｍＬ)の中に溶解して、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン(１５ｍｌ)を加えて、全体を３０分間攪拌した。トルエン(１００ｍｌ)を加えて、混合液を蒸発して、アルデヒドを得た。Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン(３.６４ｍｌ、２６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１００ｍｌ)の中に溶解して、ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の上のアルデヒドの溶液を、それに１５分にわたり滴下して加えた。ＡｃＯＨ(３.０ｍｌ、５２ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を１５分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(５.４ｇ、２６ｍｍｏｌ)を加えて、混合液をさらに２０時間攪拌した。水(５０ｍＬ)を注意深く加えて、１５分間攪拌し、次いで、Ｅｔ３Ｎ(７.２ｍｌ、５２ｍｍｏｌ)、に続いてＢＯＣ２Ｏ(５.５ｇ、２６ｍｍｏｌ)を加えて、３時間攪拌した。さらなる水(１００ｍＬ)を加えて、混合液をＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出した。合併した抽出液を水および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。残渣を、溶離液として１０％(０.１％水性ＮＨ３／ＭｅＯＨ)／ＤＣＭでのシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物を無色の油として得た。収量(６.０ｇ)。
MS: APCI (+ve): 587 (M+1)。
１H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 7.32 (m, 5H), 6.73 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.09 (m, 6H), 2.98 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.96 (t, 6H)。
【０２４２】
ｃ)  二塩酸(２−{[２−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}エチル)[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化７０】
2009504639.tif 000072
ｂ)部からの生成物(６.０ｇ、１０ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１００ｍｌ)およびＭｅＯＨ(１０ｍｌ)の混合液の中に溶解し、次いで、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン(２０ｍｌ)を加えて、全体を３時間攪拌した。トルエン(５０ｍｌ)を加えて、混合液を真空で蒸発して、副標題化合物をガム(７.０ｇ)として残した。
MS: APCI (+ve): 487 (M+1)。
１H NMR DMSO-d6, 90℃, δ 8.21-8.09 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 6.79 (d, 1H), 6.70 (d, 1H),5.07 (s, 2H), 1.26 (m, 6H), 3.28 (t, 4H), 3.55-3.36 (m, 6H), 3.20-3.08 (m, 6H)。
【０２４３】
ｄ)  ３−[２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７１】
2009504639.tif 000073
２−[３−メトキシフェニル]エタノール(１.０ｇ、６.５７ｍｍｏｌ)を実施例１７のｄ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を無色の油(１.７ｇ)として得た。
1H NMR DMSO-d6 δ 1.38 (s, 9H), 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.73-6.76 (m, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。
【０２４４】
ｅ)  ３−[２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]プロパン酸
【化７２】
2009504639.tif 000074
ｄ)部からの生成物(１.７ｇ、６.０ｍｍｏｌ)を実施例１７のｅ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を褐色の固体(１.５ｇ)として得た。
１H NMR DMSO-d6 δ 7.17 (m, 1H), 6.77 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.76 (t, 2H), 2.43 (t, 2H)。
【０２４５】
ｆ)  [２−([２−ジエチルアミノ)エチル]−{３−[２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]プロパノイル}アミノ)エチル][２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化７３】
2009504639.tif 000075
ｅ)部からの生成物(１２０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(５ｍｌ)の中に溶解して、塩化オキサリル(２６０μｌ、３.０ｍｍｏｌ)、に続いてＤＭＦ(１滴)を加えた。混合液を１.２５時間攪拌し、蒸発乾固して、残渣をトルエン(１０ｍｌ)で共沸して、酸塩化物を得た。ｃ)部からの生成物(２９０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)を水(１０ｍｌ)およびＤＣＭ(１０ｍｌ)の混合液の中に溶解して、固体のＮａＨＣＯ３を加えて(２６０ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ)、混合液を激しく攪拌した。これに、ＤＣＭ(１０ｍｌ)中に溶解された上の酸塩化物を、５分にわたり滴下して加えて、全体を２０時間攪拌した。混合液をＤＣＭ(２×５０ｍｌ)で抽出し、合併した抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、ろ過して、蒸発して、ガラス状のガムを得た。ＤＣＭ中の１０％の０.７Ｍメタノール性アンモニアで溶離しているシリカの上でのクロマトグラフィーによる精製は、副標題化合物を澄明な無色の膜(１４０ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 693 (M+1)。
１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 6.74 (m, 4H), 6.67 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.71 (m, 6H), 2.50-2.37 (m, 6H), 0.93 (m, 6H)。
【０２４６】
ｇ)  二臭化水素酸３−[２−(２−ブロモ−５−メトキシフェニル)エトキシ]−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)プロパンアミド
ｆ)部からの生成物(１３０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(５ｍｌ)の中に溶解した。酢酸中の臭化水素の３０重量％溶液(２.０ｍｌ)を加えて、溶液を３時間攪拌した。トルエン(１０ｍｌ)を加えて、揮発物を真空で蒸発して、残渣を、溶離液としてＭｅＣＮ／(０.２％水性ＴＦＡ)での逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を合併して、真空で蒸発して、残渣を５０％水性ＥｔＯＨの中に溶解し、４８％水性ＨＢｒ(２００μｌ)を加えて、真空で再び蒸発した。残渣をＥｔＯＨ(×２)で共沸して、次いで、ＥｔＯＨで粉末化して、標題化合物を無色の固体(８０ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 637 (M+1)。
１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.76 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.24-3.10 (m, 6H), 2.88 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 1.24 (t, 6H)。
【０２４７】
実施例２２
二臭化水素酸Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−３−[２−(３−フルオロフェニル)エトキシ]−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
【化７４】
2009504639.tif 000076
【０２４８】
ａ)  ３−[２−(３−フルオロフェニル)エトキシ]プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７５】
2009504639.tif 000077
１−(３−フルオロフェニル)エタノール(８５０ｍｇ)を実施例１７のｄ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を澄明な、無色の油(１.５５ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 2.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 6.99 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H)。
【０２４９】
ｂ)  ３−[２−(３−フルオロフェニル)エトキシ]プロパン酸
【化７６】
2009504639.tif 000078
ａ)部からの生成物(１.５５ｇ)を実施例１７のｅ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を紫色の油(１.５ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.59-3.64 (m, 4H), 7.02 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (q, J = 7.6 Hz, 1H)。
【０２５０】
ｃ)  [２−((２−ジエチルアミノエチル)−{３−[２−(３−フルオロフェニル)エトキシ]プロパノイル}アミノ)エチル]−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化７７】
2009504639.tif 000079
ｂ)部からの生成物(１０４ｍｇ)をＤＣＭ(５ｍｌ)の中に溶解して、塩化オキサリル(８４μｌ)、に続いてＤＭＦ(４μｌ)を加えた。次いで、溶液を１.２５時間攪拌した。混合液を蒸発乾固して、残渣をトルエンで２回共沸して、酸塩化物を得た。ＴＨＦ(５ｍｌ)の中に再溶解して、それを以下の様に製造された溶液に滴下して加えた：実施例１７ｃ)部からの生成物(５.１４ｍｌ；メタノール中の０.１Ｍ)の溶液をトリエチルアミン(２１７μｌ)で処理した。溶媒を真空で除去して、白色の粘着性の固体(トリエチルアミンＨＣｌおよびアミンの遊離塩基の混合物)を得た。この混合物をＴＨＦ(７ｍｌ)の中に懸濁して、氷浴の中で冷却し、酸塩化物の溶液を加えて、次いで、ヒューニッヒの塩基(３３４μｌ)を加えた。３日間攪拌した後に、水を加えて、塩酸トリエチルアミンを溶解して、２Ｎ  ＨＣｌを、溶液がｐＨ７になるまで、加えた。混合液を酢酸エチル(×３)で抽出して、合併した有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、ろ過して、蒸発して、オレンジ色の油(１４０ｍｇ)を得た。この物質を、ＤＣＭ中の１０％の０.７Ｎメタノール性アンモニアで溶離しているシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物を黄色の油(７８ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 681 (M+1)。
【０２５１】
ｄ)  二臭化水素酸Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−３−[２−(３−フルオロフェニル)エトキシ]−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
ｃ)部からの生成物(２２８ｍｇ)を実施例２１のｇ)部の方法を用いて反応して、標題化合物を白色の固体(９６ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 547 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 10H), 3.65-3.72 (m, 8H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (tt, J = 9.1, 9.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.31 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.33 (s, 1H)。
【０２５２】
実施例２３
二臭化水素酸Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)プロパンアミド
【化７８】
2009504639.tif 000080
【０２５３】
ａ)  ３−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７９】
2009504639.tif 000081
２−メチル−２−フェニル−プロパン−１−オール(１ｇ)を実施例１７のｄ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を澄明な、無色の油(３０５ｍｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 2.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H)。
【０２５４】
ｂ)  ３−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)プロパン酸
【化８０】
2009504639.tif 000082
ａ)部からの生成物(３０５ｍｇ)を実施例１７のｅ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を褐色の油(３２６ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 6H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。
【０２５５】
ｃ)  (２−{(２−ジエチルアミノエチル)−[３−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)プロパノイル]アミノ}エチル)−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化８１】
2009504639.tif 000083
ｂ)部からの生成物(１０８ｍｇ)および実施例２１のｃ)部からの生成物(５.１４ｍｌ；メタノール中の０.１Ｍ)を実施例２２のｃ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を褐色のガム(１７０ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 691 (M+1)。
【０２５６】
ｄ)  二臭化水素酸Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−(２−メチル−２−フェニルプロポキシ)プロパンアミド
ｃ)部からの生成物(１７０ｍｇ)を実施例２１のｇ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を白色の固体(５６ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 557 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (q, J = 6.5 Hz, 6H), 1.24 (s, 6H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 2H), 3.04-3.18 (m, 10H), 3.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.51-3.57 (m, 4H), 3.59-3.64 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.19 (d, J = 106.5 Hz, 1H), 10.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
【０２５７】
実施例２４
二臭化水素酸３−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
【化８２】
2009504639.tif 000084
【０２５８】
ａ)  ３−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８３】
2009504639.tif 000085
２,６−ジクロロフェニルアルコール(２.１ｇ)を実施例１７のｄ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を澄明な、無色の油(２.９１ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。
【０２５９】
ｂ)  ３−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]プロパン酸
【化８４】
2009504639.tif 000086
ａ)部からの生成物(２.１７ｇ)を実施例１７のｅ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物をオレンジ色の油(２.８８ｇ)として得た。
【０２６０】
ｃ)  {２−[{３−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]プロパノイル}(２−{(２−ジエチルアミノエチル)アミノ]エチル}[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化８５】
2009504639.tif 000087
ｂ)部からの生成物(２７１ｍｇ)および実施例１７のｃ)部からの生成物(５.１４ｍｌ；メタノール中の０.１Ｍ)を実施例２１のｆ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を褐色のガム(１９０ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 732 (M+1)。
【０２６１】
ｄ)  二臭化水素酸３−[２−(２,６−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
実施例１７のｃ)部からの生成物(１９０ｍｇ)を実施例２１のｇ)部の方法を用いて反応して、標題化合物を白色の固体(１０１ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 597 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.14-3.19 (m, 12H), 3.58-3.65 (m, 6H), 3.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.64 (s, 1H), 11.33 (s, 1H)。
【０２６２】
実施例２５
二臭化水素酸Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−[２−(３−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド
【化８６】
2009504639.tif 000088
【０２６３】
ａ)  ３−[２−(３−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８７】
2009504639.tif 000089
２−(３−トリフルオロメチルフェニル)エタノール(１.１５ｇ)を実施例１７のｄ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を澄明な、無色の油(１.９３ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 2.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.49-7.61 (m, 4H)。
【０２６４】
ｂ)  ３−[２−(３−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]プロパン酸
【化８８】
2009504639.tif 000090
ａ)部からの生成物(１.９３ｇ)を実施例１７のｅ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物をオレンジ色の油(１.９９ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 4H), 7.47-7.60 (m, 4H)。
【０２６５】
ｃ)  [２−((２−ジエチルアミノエチル)−{３−[２−(３−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]−プロパノイル}アミノ)エチル]−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化８９】
2009504639.tif 000091
ｂ)部からの生成物(１９７ｍｇ)および実施例１７のｃ)部からの生成物(５.１４ｍｌ；メタノール中の０.１Ｍ)を実施例２１のｆ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物をオレンジ色の油(１６２ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 731 (M+1)。
【０２６６】
ｄ)  二臭化水素酸Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−[２−(３−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド
ｃ)部からの生成物(１６２ｍｇ)を実施例２１のｆ)部の方法を用いて反応して、標題化合物を白色の固体(１０５ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 597 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.15-3.19 (m, 10H), 3.60-3.71 (m, 8H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.37 (s, 1H)。
【０２６７】
実施例２６
二臭化水素酸３−[２−(４−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
【化９０】
2009504639.tif 000092
【０２６８】
ａ)  ３−[２−(４−クロロフェニル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９１】
2009504639.tif 000093
２−(４−クロロフェニル)エタノール(１.０ｇ)を実施例１７のｄ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を澄明な、無色の油(１.６８ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 2.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
【０２６９】
ｂ)  ３−[２−(４−クロロフェニル)エトキシ]プロパン酸
【化９２】
2009504639.tif 000094
ａ)部からの生成物(１.６８ｇ)を実施例１７のｅ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を黄色の油(１.５２ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。
【０２７０】
ｃ)  {２−[{３−[２−(４−クロロフェニル)エトキシ]プロパノイル}−(２−ジエチルアミノエチル)−アミノ]エチル}−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化９３】
2009504639.tif 000095
ｂ)部からの生成物(１６２ｍｇ)および実施例１７のｃ)部からの生成物(５.１４ｍｌ；メタノール中の０.１Ｍ)を実施例２１のｆ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物をオレンジ色の油(１３１ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 698 (M+1)。
【０２７１】
ｄ)  二臭化水素酸３−[２−(４−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
ｃ)部からの生成物(１３１ｍｇ)を実施例２１のｇ)部の方法を用いて反応して、標題化合物を白色の固体(７８ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 563 (M+1)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 90℃) δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.14-3.20 (m, 10H), 3.61-3.70 (m, 8H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 9.7 Hz, 4H), 8.56 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.32 (s, 1H)。
【０２７２】
実施例２７
二臭化水素酸３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
【化９４】
2009504639.tif 000096
【０２７３】
ａ)  ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９５】
2009504639.tif 000097
２−(３,４−ジクロロ−フェニル)エタノール(５.１１ｇ)を実施例１７のｄ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を澄明な、無色の油(５.７７ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 9H), 2.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 6.1 Hz, 4H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H)。
【０２７４】
ｂ)  ３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エトキシ]プロパン酸
【化９６】
2009504639.tif 000098
ａ)部からの生成物(５.７７ｇ)を実施例１７のｅ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を黄色の油(５.８９ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56-3.62 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H)。
【０２７５】
ｃ)  {２−[{３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エトキシ]プロパノイル}−(２−ジエチルアミノエチル)−アミノ]エチル}−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化９７】
2009504639.tif 000099
ｂ)部からの生成物(１９８ｍｇ)および実施例１７のｃ)部からの生成物(５.１４ｍｌ；メタノール中の０.１Ｍ)を実施例２１のｆ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物をオレンジ色の油(１６０ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 732 (M+1)。
【０２７６】
ｄ)  二臭化水素酸３−[２−(３,４−ジクロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
ｃ)部からの生成物(１６０ｍｇ)を実施例２１のｇ)部の方法を用いて反応して、標題化合物を白色の固体(７３ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 597 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃) δ 1.20-1.25 (m, 6H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14-3.18 (m, 10H), 3.61-3.70 (m, 8H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 11.33 (s, 1H)。
【０２７７】
実施例２８
Ｎ−(２−(ジエチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−メチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド
【化９８】
2009504639.tif 000100
【０２７８】
ａ)  ３−[２−(３−メチルフェニル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９９】
2009504639.tif 000101
２−(３−メチルフェニル)エタノール(１.８５ｇ)を実施例１７のｄ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を澄明な、無色の油(１.５５ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54-3.59 (m, 4H), 6.98-7.03 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H)。
【０２７９】
ｂ)  ３−[２−(３−メチルフェニル)エトキシ]プロパン酸
【化１００】
2009504639.tif 000102
ａ)部からの生成物(１.５５ｇ)を実施例１７のｅ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物をオレンジ色の油(１.３２ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (s, 3H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.98-7.04 (m, 3H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H)。
【０２８０】
ｃ)  [２−([２−ジエチルアミノ)エチル]{３−[２−(３−メチルフェニル)エトキシ]プロパノイル}−アミノ)エチル][２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
【化１０１】
2009504639.tif 000103
ｂ)部からの生成物(１２５ｍｇ)および実施例１７のｃ)部からの生成物(５.１４ｍｌ；メタノール中の０.１Ｍ)を実施例２１のｆ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物をオレンジ色の油(１０２ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 677 (M+1)。
【０２８１】
ｄ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−メチルフェニル)エトキシ]プロパンアミド
ｃ)部からの生成物(１０２ｍｇ)を実施例２１のｇ)部の方法を用いて反応して、標題化合物を白色の固体(３６ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 543 (M+1)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (90℃) δ 1.25 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.10-3.17 (m, 10H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 67.6 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 11.37 (s, 1H)。
【０２８２】
実施例２９
二臭化水素酸Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−[２−(３−ヒドロキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド
【化１０２】
2009504639.tif 000104
実施例２１のｆ)部からの生成物を４８％水性ＨＢｒ(１ｍｌ)の中に懸濁して、電子レンジの中で１００℃で３０分間加熱した。生じた溶液を蒸発し、ＥｔＯＨ(×２)で共沸して、残渣を得て、それは放置すると固体化した。固体をアセトニトリルで粉末化して、白色の固体をろ過により収集して、それをさらに逆相ＨＰＬＣにより精製した。望ましい生成物の画分を真空で蒸発して、残渣をＥｔＯＨの中に溶解し、濃水性ＨＢｒ(１ｍｌ)を加えた。この溶液を真空で蒸発して、残渣をＥｔＯＨ(×５)で共沸した。生じた固体をＥｔＯＨで粉末化して、ろ過により収集して、標題化合物を白色の固体(１０ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 545 (M+1)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 90℃) δ 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 2.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 3.15-3.22 (m, 10H), 3.61 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 6.58-6.63 (m, 3H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 11.31 (s, 1H)。
【０２８３】
実施例３０
二臭化水素酸Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−[２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]プロパンアミド
【化１０３】
2009504639.tif 000105
実施例２９で記述された反応はまた、Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}−３−[２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]プロパンアミドを得て、それを単離して、逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例２９で記述されたように、その二臭化水素酸塩に変換した。標題化合物は、オレンジ色の固体(４ｍｇ)として得られた。
MS: APCI (+ve): 559 (M+1)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 90℃) δ 1.25 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 2.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86-2.92 (m, 4H), 3.14-3.20 (m, 10H), 3.61-3.71 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 6.73-6.79 (m, 4H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 11.29 (s, 1H)。
【０２８４】
実施例３１
二トリフルオロ酢酸３−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
【化１０４】
2009504639.tif 000106
【０２８５】
ａ)  ３−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０５】
2009504639.tif 000107
２−(２−クロロフェニル)エタノール(２.５ｇ)を実施例１７のｄ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物を澄明な、無色の油(４.２４ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 5.3 Hz, 4H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H)。
【０２８６】
ｂ)  ３−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]プロパン酸
【化１０６】
2009504639.tif 000108
ａ)部からの生成物(４.２４ｇ)を実施例１７のｅ)部の方法を用いて反応して、副標題化合物をオレンジ色の油(４.３７ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.36-7.41 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
【０２８７】
ｃ)  ３−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２,２−ジメトキシ−エチル)プロパンアミド
【化１０７】
2009504639.tif 000109
ｂ)部からの生成物(１.０ｇ)を実施例１６のａ)部の生成物と、ＤＣＭをＴＨＦに置換して、１時間攪拌のみ行い、実施例１６のｂ)部の方法を用いて反応した。ＤＣＭ中の５％メタノールでのシリカ上のクロマトグラフィーによる精製は、副標題化合物(１.２１ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.91-0.97 (m, 6H), 2.42-2.48 (m, 4H), 2.54-2.59 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.37-3.40 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 4H), 4.42 (2x t, J = 5.2, 5.2 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H)。２×ＣＨ２が、多分水のもしくはＤＭＳＯのピークの下で、不明であった。
【０２８８】
ｄ)  二トリフルオロ酢酸３−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル}プロパンアミド
ｃ)部からの生成物(１.２１ｇ)をアセトン(２４ｍｌ)の中に溶解して、スプーン２杯分の４Ａモレキュラーシーブを加えた。混合液を氷の中で冷却して、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ(２.１９ｍｌ)を加え、５分間攪拌して、氷浴を除去した。２時間後に、４Ｍ  ＨＣｌ(２.１９ｍｌ)およびアセトン(１０ｍｌ)を加えて、混合液を２時間攪拌し、ろ過して、次いで、蒸発乾固して、３−[２−(２−クロロフェニル)エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド(５３９ｍｇ)を得た。これをＮＭＰ(３ｍｌ)の中に溶解して、ＮＭＰ(３ｍｌ)中の塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(３９６ｍｇ)の溶液に加えて、続いて、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.０２ｇ)の添加をした。１.５時間攪拌した後に、混合液を氷浴の中で冷却して、水で失活して、エーテル(×２)で洗浄した。水相を重炭酸ナトリウムで中和し、ＤＣＭ(×５)で抽出して、合併した有機溶液を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、蒸発した。残渣を逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を澄明な無色のガム(３６ｍｇ)として得た。
MS: APCI (+ve): 563 (M+1)。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.83 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 10H), 3.54-3.70 (m, 8H), 6.73-6.78 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 10.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 11.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H)。
【０２８９】
実施例３２
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
【化１０８】
2009504639.tif 000110
【０２９０】
ａ)  ３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ナフタレンエタノール(３ｇ)を、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(Triton B[登録商標]；メタノール中の４０％溶液１９８μＬ)で処理した。メタノールを蒸発により除去して、残渣をトルエン(×２)で共沸した。ＴＨＦ(５ｍｌ)を加えた。混合液を０℃に冷却して、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.４５ｇ)をゆっくりと加えた。混合液を４日間攪拌した。ＴＨＦの大部分を蒸発により除去して、残渣を、イソヘキサン、次いで、２：１イソヘキサン：酢酸エチルで溶離している、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、副標題化合物(４.９６ｇ)を得た。
1H NMR (299.947 MHz, DMSO) δ 1.35 (s, 9H), 2.41 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.80-7.87 (m, 3H)。
【０２９１】
ｂ)  ３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]プロパン酸
３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例３２ａ)(４.９６ｇ)をＤＣＭ(２５ｍｌ)の中に溶解して、トリフルオロ酢酸(２５.５ｍｌ)を加えた。混合液を１時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をエーテルの中に取り入れた。エーテルを飽和重炭酸ナトリウム溶液(×３)で洗浄して、水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いで、エーテル(×３)で抽出し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過して、蒸発して、副標題化合物(３.６６ｇ)を得た。
1H NMR (399.826 MHz, DMSO) δ 2.45 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.82-7.87 (m, 3H)。
【０２９２】
ｃ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
塩化オキサリル(１.０４ｇ)をジクロロメタン(１０ｍｌ)中の３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]プロパン酸(実施例３２ｂ)、(１ｇ)の溶液に滴下して加えた。ジメチルホルムアミド(１滴)を加えて、攪拌を室温で３０分間継続した。混合液を引き続いて濃縮し、トルエンで共沸し、ジクロロメタン(５ｍｌ)の中に再溶解して、ジクロロメタン(５ｍｌ)中のＮ'−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタン−１,２−ジアミン(０.８３５ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.０５ｇ)の溶液に滴下して加えた。生じた混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１×２０ｍｌ)、水(１×２０ｍｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥して、濃縮して、副標題化合物(１.６７ｇ)を得た。
m/e 431 (M+H+)。
1H NMR (299.947 MHz, DMSO) δ 0.89 (t, 3H), 0.93 (t, 3H), 2.37-2.46 (m, 6H), 2.57 (q, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.27-3.39 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.62-3.71 (m, 4H), 4.41 (tt, 1H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H)。
【０２９３】
ｄ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]−Ｎ− (２−オキソエチル)プロパンアミド
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド(実施例３２ｃ)(０.５ｇ)をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ(５.８ｍｌ)の中に溶解して、１０分間攪拌した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ｍｌ)の中に注入して、それを次いで、ＤＣＭ(×４)で抽出した。有機層を合併し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、ろ過して、蒸発して、副標題化合物(４５８ｍｇ)を得た。
m/e 385 (M+H+)。
1H NMR (299.947 MHz, DMSO) δ 0.84-0.96 (m, 6H), 2.38-2.47 (m, 6H), 2.65 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.19-3.34 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.60-3.72 (m, 4H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 9.23 (s, 1H)。
【０２９４】
ｅ)  Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル)−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド
塩酸７−(２−アミノエチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン(１７６ｍｇ)をＮＭＰ(２ｍｌ)の中に溶解して、澄明で、黄色の溶液を得た。水酸化ナトリウム(２７ｍｇ)をメタノール(０.６ｍｌ)の中に溶解して、明るいオレンジ色になった黄色の溶液に一部分で加えた。Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[２−(２−ナフチル)エトキシ]−Ｎ−(２−オキソエチル)プロパンアミド(実施例３２ｄ)(４５８ｍｇ)をＤＣＭ(１ｍｌ)の中に溶解して、滴下して加えた。混合液を１時間攪拌させた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(３０３ｍｇ)を部分的に加えて、混合液を４５分間攪拌した。水(１０ｍｌ)に続いてＤＣＭを加えて、層を分離した。水層をＤＣＭ(×３)で抽出した。残存する水層が、望ましい物質を含有していると見い出されたので、これをエタノールと混合し、次いで、蒸発乾固し、メタノールと水の混液の中に再溶解して、予め洗浄されたＳＣＸカートリッジの上に装着した。カートリッジを１：１メタノール：水、次いで、メタノールで洗浄し、次いで、０.０７Ｎメタノール性アンモニアで溶出して、黄色の膜(１７８ｍｇ)を得た。これをエタノールの中に溶解し、水性のＨＢｒ(１００μｌ)を加えて、溶液を３０分間放置した。溶媒を真空で除去して、黄色の固体を得て、それをエタノール(×３)で共沸した。エタノールを加えて、混合液を超音波処理して、微黄色の懸濁液を得た。固体をろ過により収集して、エタノールで洗浄して、標題化合物(１４１ｍｇ)を得た。
m/e 579.3 (M+H+)。
1H NMR (399.826 MHz, DMSO, 90℃) δ 1.19-1.23 (m, 6H), 2.67 (q, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.13-3.17 (m, 8H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 4H), 6.77 (dd, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 3H), 8.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.36 (d, 1H), 10.07 (d, 1H), 11.74 (d, 1H)。
【０２９５】
生物学的アッセイ
アドレナリンβ２仲介性のｃＡＭＰ産生
細胞調製
Ｈ２９２細胞を、１０％(ｖ／ｖ)のＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ(Roswell Park Memorial Institute)培地中で増殖さた。細胞を、培地２５ｍＬを含む２２５ｃｍ２のフラスコ中、加湿インキュベータ中で３７℃、５％ＣＯ２において増殖させた。細胞をフラスコから収集し、週１回１０倍希釈で継代培養した。
【０２９６】
実験方法
Ｈ２９２細胞を含むフラスコから培地を除去し、ＰＢＳ(リン酸緩衝の生理的食塩水)１０ｍＬで濯ぎ、AccutaseＴＭ細胞剥離液１０ｍＬで置き換えた。フラスコを加湿インキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ２において１５分間インキュベートした。細胞懸濁液を計数して、細胞を、ＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)のＦＢＳおよび２ｍＭのＬ−グルタミン含有)中に０.０５×１０６／ｍＬで再懸濁した。１００μＬ中の５０００個の細胞を、組織培養処理９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに加えて、細胞を、加湿インキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ２において終夜インキュベートした。培地を除去し、アッセイ緩衝液１００μＬで２回洗浄して、アッセイ緩衝液５０μＬで置き換えた。細胞を室温で２０分間静置して、その時間の後で、２５μＬのロリプラム(２.４％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液中、１.２ｍＭ)を加えた。細胞をロリプラムで１０分間インキュベートして、その後、試験化合物(４％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液中、４倍濃度の貯蔵溶液として作成)を添加し、細胞を室温で１０分間インキュベートした。アッセイにおける最終のロリプラム濃度は３００μＭであり、最終のビークル濃度は１.６％(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、アッセイ緩衝液１００μＬで１回洗浄して、融解緩衝液５０μＬで置き換えることにより、反応を停止した。細胞単層を−８０℃で３０分間(もしくは終夜)冷凍した。
【０２９７】
AlphaScreenＴＭによるｃＡＭＰ検出
細胞融解物の中のｃＡＭＰ(サイクリックアデノシン一リン酸)の濃度を、AlphaScreenＴＭ方法論を用いて測定した。凍結細胞プレートをプレート浸とう機上で２０分間解凍し、次いで、細胞融解１０μＬを９６ウェル白色プレートに移した。混合AlphaScreenＴＭ検出ビーズ(等容積のドナービーズ(暗所で３０分間ビオチニル化ｃＡＭＰとプレインキュベートした)およびアクセプタービーズ)の４０μＬを、それぞれのウェルに加えて、プレートを暗所、室温で１０時間インキュベートした。EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を用い、メーカー推奨の設定でAlphaScreenＴＭシグナルを測定した。標準ｃＡＭＰの濃度(９６ウェルの組織培養液で処理したプレートの中で融解緩衝液で作成して、試験試料と一緒に凍結／融解した)を用いる同一の実験で測定された検量曲線を参照して、ｃＡＭＰ濃度を測定した。アゴニストに対する濃度応答曲線を構築して、ｐＥＣ５０および固有活性の両方を測定した。固有活性は、それぞれの実験においてフォルモテロールについて測定された最大活性に対する画分として表された。実施例の化合物の代表的な選択について得られた結果を下の表１に示す。
【０２９８】
【表１】
2009504639.tif 000111
【０２９９】
別のアドレナリンβ２仲介性ｃＡＭＰ産生
細胞調製
Ｈ２９２細胞を、１０％(ｖ／ｖ)のＦＢＳ(ウシ胎児血清)および２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ培地中、３７℃、５％ＣＯ２において、２２５ｃｍ２のフラスコインキュベーターの中で増殖させた。
【０３００】
実験方法
接着しているＨ２９２細胞を、１５分間AccutaseＴＭ細胞剥離液での処理により培養フラスコから除去した。フラスコを加湿インキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ２において１５分間インキュベートした。剥離細胞を、ＲＰＭＩ培地(１０％(ｖ／ｖ)ＦＢＳおよび２ｍＭのＬ−グルタミンを含有)に０.０５×１０６細胞/ｍＬで再懸濁した。１００μＬ中５０００個の細胞を、組織培養液処理９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに加えて、細胞を、加湿インキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ２において、終夜インキュベートした。培地を除去し、細胞を、アッセイ緩衝液１００μＬで２回洗浄して、５０μＬのアッセイ緩衝液(１０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４および５ｍＭのグルコースを含有するＨＢＳＳ溶液)で置き換えた。細胞を室温で２０分間静置して、その後、２５μＬのロリプラム(２.４％(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液中、１.２ｍＭ)を加えた。細胞をロリプラムと１０分間インキュベートして、その後、試験化合物を加えて、細胞を室温で６０分間インキュベートした。アッセイにおける最終のロリプラム濃度は３００μＭであり、最終のビークル濃度は１.６％(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、アッセイ緩衝液１００μＬで１回洗浄して、融解緩衝液５０μＬで置き換えることにより、反応を停止した。単層細胞を、−８０℃で３０分間(もしくは終夜)凍結した。
【０３０１】
AlphaScreenＴＭによるｃＡＭＰ検出
細胞融解物中のｃＡＭＰ(サイクリックアデノシン一リン酸)の濃度をAlphaScreenＴＭ方法論を用いて測定した。凍結細胞プレートをプレート振とう機上で２０分間解凍し、次いで、細胞融解物１０μＬを９６ウェル白色プレートに移した。ビオチニル化ｃＡＭＰでプレインキュベートされた混合AlphaScreenＴＭ検出ビーズの４０μＬをそれぞれのウェルに加えて、プレートを室温で、暗所で１０時間インキュベートした。EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を用いて、メーカー推奨のセッティングで、AlphaScreenＴＭシグナルを測定した。標準ｃＡＭＰ濃度を用いる同一の実験で測定された検量曲線を参照して、ｃＡＭＰ濃度を測定した。アゴニストに対する濃度応答曲線を構築して、データを４パラメーターロジスティック方程式に代入して、ｐＥＣ５０および固有活性の両方を測定した。固有活性は、それぞれの実験においてフォルモテロールについて測定された最大活性に対する画分として表わされた。本発明の化合物についての結果は、表２に見い出されるはずである。
【０３０２】
選択性アッセイ
アドレナリンα１Ｄ
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトα１Ｄ受容体を発現しているヒト胚腎臓２９３(ＨＥＫ２９３)の細胞から細胞膜を調製した。これらを、アッセイ緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.１％ゼラチン、ｐＨ  ７.４)の中で希釈して、最大および最小の特異的結合の間に明らかな領域が得られるように細胞膜の最終濃度を提供した。
【０３０３】
実験方法
アッセイを、Ｕ底９６ウェルポリプロピレンプレート中で行った。１０μＬの[３Ｈ]−プラゾシン(０.３ｎＭの最終濃度)および１０μＬの試験化合物(１０倍の最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、１０μＬのビークル(アッセイ緩衝液中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは１０μＬのＢＭＹ７３７８(１０μＭの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[３Ｈ]−プラゾシン結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、１００μＬの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで９６ウェルプレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂろ過プレートの上でろ過した。２５０μＬの洗浄緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)での５回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥させ、次いで、Packardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μＬ)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて測定した。
【０３０４】
平均最大結合量から平均ＮＳＢを差し引くことにより、総特異的結合(Ｂ０)を求めた。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０に対するパーセントとして表された。典型的には０.１ｎＭから１０μＭの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([３Ｈ]−プラゾシン結合の阻害)を測定した。データを４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これをｐＩＣ５０([３Ｈ]−プラゾシン結合の５０％阻害を誘起する負の対数のモル濃度)として表した。結果を下の表２に示す。
【０３０５】
アドレナリンβ１
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトアドレナリンβ１受容体を含有している細胞膜を、Euroscreenから得た。これらを、アッセイ緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)の中に希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかな領域が得られるように細胞膜の最終濃度を提供した。
【０３０６】
実験方法
アッセイをＵ底９６ウェルポリプロピレンプレートの中で実施した。１０μＬの[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール(０.０３６ｎＭの最終濃度)および１０μＬの試験化合物(１０倍の最終濃度)を、それぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、１０μＬのビークル(アッセイ緩衝液の中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは１０μＬのプロプラノロール(１０μＭの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、１００μＬの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで、９６ウェルのプレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂろ過プレートの上でろ過した。２５０μＬの洗浄緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での５回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥させ、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μＬ)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて測定した。
【０３０７】
平均最大結合から平均ＮＳＢを差し引くことにより総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０のパーセントとして表された。典型的には０.１ｎＭから１０μＭの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の阻害)を測定した。データを４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これを、ｐＩＣ５０([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の５０％阻害を誘起している負の対数のモル濃度)として表した。結果を下の表２に示す。
【０３０８】
ドーパミンＤ２
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトドーパミンサブタイプＤ２受容体を含有する細胞膜を、Perkin Elmerから得た。これらを、アッセイ緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)の中に希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかな領域を与える細胞膜の最終濃度を提供した。
【０３０９】
実験方法
アッセイを、Ｕ底９６ウェルポリプロピレンプレートの中で実施した。３０μＬの[３Ｈ]−スピペロン(０.０１６ｎＭの最終濃度)および３０μＬの試験化合物(１０倍の最終濃度)をそれぞれの試験ウェルに加えた。それぞれのアッセイプレートについて、３０μＬのビークル(アッセイ緩衝液の中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは３０μＬのハロペリドール(１０μＭの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[３Ｈ]−スピペロン結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、３００μＬの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで、９６ウェルプレートTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中に１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂろ過プレートの上でろ過した。２５０μＬの洗浄緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での５回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μＬ)をそれぞれのウェルに加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて、測定した。
【０３１０】
平均最大結合から平均ＮＳＢを差し引くことにより、総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他のウェルからの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０のパーセントとして表された。典型的には０.１ｎＭ〜１０μＭの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([３Ｈ]−スピペロン結合の阻害)を測定した。データを４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これを、ｐＩＣ５０([３Ｈ]−スピペロン結合の５０％阻害を誘起している負の対数のモル濃度)として表した。
実施例の化合物の代表的選択について得られた結果を下の表２に示す。
【０３１１】
作用開始アッセイ
ダンキンハートレー系モルモット(納入時２００ｇから３００ｇ)を、指定の飼育会社より得た。モルモットを頚椎脱臼により屠殺して、気管を除去した。付着している結合組織を除去して、それぞれの気管を四つのリングに切断した。次いで、組織リングをアイソメトリックトランスデューサーに取り付けた。組織を洗浄して、それぞれのリングに１ｇの力を加えた。全ての実験において、ペアードカーブデザインを用いた。１μＭのメタコリンのプライミング量を組織に投与した。次いで、組織を洗浄し(３回、洗浄間隔１分)、１ｇの静止張力を再び加えて、組織を１時間静置させて平衡化した。次いで、組織を１μＭのメタコリンで収縮させて、安定な応答が得られると、イソプレナリン(１０−９ Ｍ〜１０−５Ｍ)に対する累積濃度応答曲線を構築した。次いで、組織を洗浄して(３回、洗浄間隔１分)、１時間静置した。静置期間の最後に、組織を１μＭのメタコリンで収縮させて、ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。組織が最大弛緩に達すると、３０×ｐ[Ａ]５０濃度の試験化合物を加えた。
【０３１２】
組織応答がプラトーに達すると、１０μＭのソタロールを浴に加えて、弛緩がβ２の仲介であったことを確認した。
それぞれの濃度のアゴニストにおいて生じた最大張力を測定する、ADInstruments chart4forwindowsソフトウエアを用いてデータを収集した。
【０３１３】
イソプレナリン累積濃度曲線のそれぞれの濃度について、メタコリンで誘導された収縮の％弛緩として応答を算出した。メタコリンで誘導された収縮の阻害パーセントに対してｌｏｇ１０[アゴニスト](Ｍ)の曲線をプロットした。次いで、これらのデータを非線形回帰曲線当てはめに当てはめた。それぞれの実験について、式：
【数１】
2009504639.tif 000112
の４パラメーターロジスティック方程式を用いてＥ／[Ａ]曲線のデータを当てはめた。Ｅおよび[Ａ]は、それぞれ、薬理学的作用(％弛緩)およびアゴニストの濃度である；α、β、[Ａ]５０およびｍは、それぞれ、漸近線、ベースライン、位置および勾配のパラメーターである。それぞれのイソプレナリン曲線のｐ[Ａ]５０およびＩＡを、この当てはめから測定して、組織が試験化合物について作用開始時間を生成するために実行可能であるかを決定した。
【０３１４】
試験化合物のそれぞれのｐ[Ａ]５０濃度について、応答をメタコリンで誘導された収縮の％弛緩として算出した。結果を％弛緩対時間でプロットして、９０％弛緩値に達するのに要した時間を算出して、記録した。
【０３１５】
３０×ｐ[Ａ]５０濃度の添加は、個別の組織内で最大の化合物の作用の測定を可能にした。この故に、ｐ[Ａ]５０濃度における最大の化合物作用の％を算出して、記録した。
実施例の化合物の代表的選択について得られた結果を下の表２に示す。
【０３１６】
ラットにおける薬物動態
適当な投与ビークルを用いて、試験化合物の投与溶液を調製した。投与溶液中の化合物濃度を、アリコートを５０μｇ／ｍｌの名目濃度に希釈して、標準溶液およびこの濃度のＱＣ標準液の２回注入により較正することにより、アッセイした。化合物を、三匹の２５０から３５０ｇのラットの群に尾静脈の中にボーラス静脈投与した(およそ１ｍｌ／ｋｇ)。経口投与では、２または３匹の動物の別個の群に強制経口投与した(３ｍｌ／ｋｇ)。送達された投与量は、重量減少により概算した。投与前に動物を絶食させることは通常しなかったが、必要であれば、この影響を検討した。
【０３１７】
血液サンプル(０.２５ｍｌ)を、尾静脈から１ｍｌの注射器の中に採取して、ＥＤＴＡ入り試験管に移して、サンプル採取後すぐに遠心分離(１３０００ｒｐｍで５分間)して血漿を調製した後、−２０℃で保存した。典型的な試料採取時刻は、２、４、８、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００(分)、もしくは終末半減期が正確に記述できるまでであった。
【０３１８】
アナライト(複数を含む)の濃度を、定量的質量分光測定により血漿の中で測定した。標準および品質管理の原液を、メタノールの中で１ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。段階希釈により作成された一定範囲の標準およびＱＣの原液を、対照ラットの血漿(５０μｌ)に加えた。濃度の範囲は、ラット試料の中に存在するアナライトのレベルの範囲をカバーした。標準液、ＱＣ、および試料は、有機溶媒５０μｌおよびアナライトに密接に似るように選ばれた、内部標準物質を含有している有機溶媒１００μｌを用いる液体抽出を受けた。次いで、試料を、繰り返しの倒置により混合し、−２０℃で少なくとも１時間保存して、３５００ｒｐｍで遠心機の中で２０分間遠心分離した。それぞれの試料のアリコート(１２０μｌ)を、ＬＣ−ＭＳＭＳを用いる分析のために移した。試験試料の中に見い出された濃度の範囲をカバーしている標準および品質管理の試料は、名目濃度の２５％以内であった。
【０３１９】
薬物動態学的データ分析は、WinNonlinを用いて達成された。標準的な非コンパートメント分析を用いて、Tmax、Cmax、Lambda z、t1/2 Lambda z、AUCall、AUCINF(観測値)、Ｃｌ(観測値)、Ｖｓ(観測値)のようなパラメーターを評価した。
実施例の化合物の代表的選択について半減期について得られた結果を下の表２に示す。
【０３２０】
【表２】
2009504639.tif 000113
表２の中の空の欄は、スクリーンの上でその実施例の活性について如何なる利用可能なデータがまだ無いことを指示していることを注意されたい。
【国際調査報告】
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