(57)【要約】  本発明は、式【化１】2009522224.tif 000117〔式中、可変基は定義の通りである。〕の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
2009522224.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2009522224.tif 000109
〔式中、
Ｚ１は、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、−ＣＮ、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ'、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)および−ＮＲ'−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)(ｍはいずれの場合も０、１または２の整数である)から成る群から選択されるか、またはＺ１はＺであり；
Ｒ１は、要素−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)(ｍはいずれの場合も０、１または２の整数である)であるか、またはＲ１はＺであり；
ここで、いずれの場合も、互いに独立して、
Ｚは(ｉ)非置換もしくは置換単環式シクロアルキルまたは非置換もしくは置換単環式シクロアルケニル、(ii)非置換もしくは置換炭素環式芳香族性ラジカルまたは非置換もしくは置換ヘテロ環式ラジカルであり；Ｒ'は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルケニル、シクロアルキル部分のときはさらに非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル部分のときはさらに非置換もしくは置換シクロアルケニル−アルキル、非置換もしくは置換炭素環式芳香族性ラジカル、非置換もしくは置換ヘテロ環式ラジカルまたはアリール部分のときはさらに非置換もしくは置換アラルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルケニル、および非置換もしくは置換ヘテロ環式ラジカルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキルであるか；またはＲ２およびＲ３は、互いに独立して、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルケニル、または非置換もしくは置換炭素環式芳香族性ラジカル、または非置換もしくは置換ヘテロ環式ラジカルであり；そして
Ｒ２およびＲ３は、一体となって非置換もしくは置換アルキレンまたはＯ、ＮＲ''またはＳで中断されている非置換もしくは置換アルキレンであり；Ｒ''はＲ'または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ'であり；そして
ここで、置換シクロアルキルまたは置換シクロアルケニルは、各々、アルキル、アルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、シクロアルキル−アルキル、非置換もしくは置換炭素環式芳香族性ラジカル、非置換もしくは置換ヘテロ環式ラジカル、アリール部分のときはさらに非置換もしくは置換アラルキル、およびヘテロシクリル部分のときはさらに非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されており；そして
ここで、炭素環式芳香族性ラジカルまたはヘテロ環式芳香族性ラジカルまたはヘテロ環式ラジカル、アリール部分における非置換もしくは置換アラルキル、ヘテロシクリル部分における非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、または環ＡおよびＢは、互いに独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ−アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、−ＮＲ'−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)およびアルカノイル(オキシ)(ｍはいずれの場合も０、１または２の整数である)；および非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルケニル；アリール部分のときはさらに非置換もしくは置換アラルキルおよびヘテロシクリル部分のときはさらに非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている。〕
の化合物。
【請求項２】
式(Ｉ')
【化２】
2009522224.tif 000110
〔式中、
Ｒ１は炭素環式またはヘテロ環式アリール、アルコキシ−ＣＯ−、シクロアルキル−アルコキシ−ＣＯ−、炭素環式アリール−アルコキシ−ＣＯ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、シクロアルキル−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、炭素環式アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−またはヘテロ−炭素環式アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ２またはＲ３は、互いに独立してアルキル、シクロアルキル−アルキル(シクロアルキルは非置換であるか、またはアルキルもしくはカルボキシ−アルキル、アルコキシ−ＣＯ−アルキルもしくは炭素環式アリール−アルコキシ−ＣＯ−アルキルで置換されている)であるか、または炭素環式またはヘテロ環式アリール−アルキル、アルコキシ−ＣＯ−アルキルまたは炭素環式アリール−アルコキシ−ＣＯ−アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一体となってＣ２−Ｃ８−アルキレンであり；
ここで、環Ａおよび環Ｂは互いに独立して、または炭素環式またはヘテロ環式アリールは、他に置換されていないか、または、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ−アルキル、ハロ−アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、シクロアルキル−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、炭素環式またはヘテロ環式アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ(ｎはいずれの場合も整数０、１または２である)、ハロ−アルコキシ、炭素環式またはヘテロ環式アリール、およびアルカノイル(オキシ)から成る群から選択される置換基で置換されており、ここで、２個の置換基が、それらが結合している２個の炭素原子と一体となって、他に置換されていないか、または上記に具体的に記した群から選択される置換基で置換されていてよい５または６員環を形成できる。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
遊離形または塩形の式(Ｉ')
【化３】
2009522224.tif 000111
〔式中、
Ｒ１は炭素環式またはヘテロ環式アリール、アルコキシ−ＣＯ−、シクロアルキル−アルコキシ−ＣＯ−、炭素環式アリール−アルコキシ−ＣＯ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、シクロアルキル−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、炭素環式アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−またはヘテロ−炭素環式アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ２またはＲ３は、互いに独立してアルキル、シクロアルキル−アルキル(シクロアルキルは非置換であるか、またはアルキルまたはカルボキシ−アルキル、アルコキシ−ＣＯ−アルキルまたは炭素環式アリール−アルコキシ−ＣＯ−アルキルで置換されている)、または炭素環式またはヘテロ環式アリール−アルキル、アルコキシ−ＣＯ−アルキルまたは炭素環式アリール−アルコキシ−ＣＯ−アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一体となってＣ２−Ｃ８−アルキレンであり；
ここで、環Ａおよび環Ｂは、互いに独立して、または炭素環式またはヘテロ環式アリールは、他に置換されていないか、またはハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ−アルキル、ハロ−アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、シクロアルキル−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、炭素環式またはヘテロ環式アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ(ｎはいずれの場合も整数０、１または２である)、ハロ−アルコキシ、炭素環式またはヘテロ環式アリール、およびアルカノイル(オキシ)から成る群から選択される置換基で置換されており、ここで、２個の置換基が、それらが結合している２個の炭素原子と一体となって、他に置換されていないか、または上記に具体的に記した群から選択される置換基で置換されていてよい５または６員環を形成できる。〕
の化合物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式
(ＩＡ)
〔式中、
Ｒ１は、
【化４】
2009522224.tif 000112
から成る群から選択されるヘテロ環式環(いずれの場合も非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、およびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択される置換基でＮ−置換されている)；
またはフェニル、フェナシル、フェニル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ２−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ−チオカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アルキルアミノ−カルボニル、またはＣ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)２であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群から選択される置換基で置換されている)であるか、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはＣ２−Ｃ７−アルコキシカルボニルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一体となって、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、およびヘテロシクリルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ２−Ｃ６−アルキレンであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル、ナフチル、ピリジル、およびＣ２−Ｃ７−アルカノイル(オキシ)であり；
ここで、いずれの場合も、ｎは整数０、１または２であり；フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはピリジル置換基は、互いに独立して非置換であるか、または可変基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の下に具体的に記した群から選択される置換基で置換されている。〕
の化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式(ＩＡ)
【化５】
2009522224.tif 000113
〔式中、
Ｒ１は
【化６】
2009522224.tif 000114
から成る群から選択されるヘテロ環式環(いずれの場合も、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、およびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルでＮ−置換されている)であるか；または
Ｒ１はフェニル、ホルミル、フェナシル、フェニル−Ｓ(Ｏ)２、カルボキシ、Ｃ２−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アルキルアミノ−カルボニル、またはＣ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)２であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、フェニル、ピリジル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル[これはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルにより置換されており、このＣ３−Ｃ７−シクロアルキルそれ自体非置換であるかＣ１−Ｃ７−アルキル(これは、それ自体非置換であるか、またはヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、またはＣ１−Ｃ７−アルキルでモノもしくはジ置換されているカルバモイルで置換されている)により置換されている]、またはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル{これは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル[これはＯで中断され、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、またはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル(これはＮＨで中断され、非置換であるかＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルでＮ−置換されている)で置換されている]で置換されている}であり；
Ｒ２およびＲ３は、一体になって、Ｃ２−Ｃ７−アルキレン[これは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(これは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルで置換されている)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルで置換されている]、またはＣ２−Ｃ７−アルキレン(これはＯまたはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで中断されている)であるか；またはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが縮環しているかスピロ形で結合しているＣ２−Ｃ７−アルキレンであり；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルまたはピリジルである。〕
の化合物である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式(ＩＢ)
【化７】
2009522224.tif 000115
〔式中、Ｒ１は、
【化８】
2009522224.tif 000116
から成る群から選択されるヘテロ環式環(いずれの場合も、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルでＮ−置換されている)であるか；
またはＣ２−Ｃ７−アルコキシカルボニルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)２であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ３はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(シクロアルキルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルおよびカルボキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択される置換基で置換されている)であるか；または
Ｒ４はハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６はハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７はハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチルである。〕
の化合物である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ヒトまたは動物の処置のための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から６の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
(ｉ)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ii)アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
(ｖ)アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(vii)二機能性アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(ix)レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ｘ)利尿剤またはその薬学的に許容される塩、および
(xi)ApoA-I模倣剤
から成る群から選択される活性要素と組み合わせた、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＣＥＴＰが関与する疾患(例えば、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血漿、低アルファリポタンパク質血漿、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、アンギナ、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の梗塞、例えば心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症など)の予防または処置または顕性への進行遅延のための医薬の製造のための、特に高脂血症または動脈硬化性疾患のためのおよびまた住血吸虫の感染(または卵胚形成(embryonation))の処置のための予防剤もしくは治療剤の製造のための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遊離形、または塩形の、新規式Ｉ
【化１】
2009522224.tif 000003
〔式中、
Ｚ１は、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、−ＣＮ、−ＯＲ'、−ＣＯＲ'、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ'、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)および−ＮＲ'−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)(ｍはいずれの場合も０、１または２の整数である)から成る群から選択されるか、またはＺ１はＺであり；
Ｒ１は、要素−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)(ｍはいずれの場合も０、１または２の整数である)であるか、またはＲ１はＺであり；
ここで、いずれの場合も、互いに独立して、
Ｚは(ｉ)非置換もしくは置換単環式シクロアルキルまたは非置換もしくは置換単環式シクロアルケニル、(ii)非置換もしくは置換炭素環式芳香族性ラジカルまたは非置換もしくは置換ヘテロ環式ラジカルであり；
Ｒ'は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルケニル、シクロアルキル部分のときはさらに非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル部分のときはさらに非置換もしくは置換シクロアルケニル−アルキル、非置換もしくは置換炭素環式芳香族性ラジカル、非置換もしくは置換ヘテロ環式ラジカルまたはアリール部分のときはさらに非置換もしくは置換アラルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルケニル、および非置換もしくは置換ヘテロ環式ラジカルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されているアルキルであるか；またはＲ２およびＲ３は、互いに独立して、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルケニル、または非置換もしくは置換炭素環式芳香族性ラジカル、または非置換もしくは置換ヘテロ環式ラジカルであり；そして
Ｒ２およびＲ３は、一体となって非置換もしくは置換アルキレンまたはＯ、ＮＲ''またはＳで中断されている非置換もしくは置換アルキレンであり；Ｒ''はＲ'または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ'であり；そして
ここで、置換シクロアルキルまたは置換シクロアルケニルは、各々、アルキル、アルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、シクロアルキル−アルキル、非置換もしくは置換炭素環式芳香族性ラジカル、非置換もしくは置換ヘテロ環式ラジカル、アリール部分のときはさらに非置換もしくは置換アラルキル、およびヘテロシクリル部分のときはさらに非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されており；そして
ここで、炭素環式芳香族性ラジカルまたはヘテロ環式芳香族性ラジカルまたはヘテロ環式ラジカル、アリール部分のときはさらに非置換もしくは置換アラルキル、ヘテロシクリル部分のときはさらに非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、または環ＡおよびＢは、互いに独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ−アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ'、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、−ＮＲ'−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)およびアルカノイル(オキシ)(ｍはいずれの場合も０、１または２の整数である)；および非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルケニル；アリール部分のときはさらに非置換もしくは置換アラルキルおよびヘテロシクリル部分のときはさらに非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている。〕
の化合物；これらの化合物の製造方法、これらの化合物の使用および遊離形または薬学的に許容される塩の形の化合物Ｉを含む、医薬製剤に関する。
【発明の開示】
【０００２】
化合物(Ｉ)は塩、特に薬学的に許容される塩として存在できる。化合物Ｉが、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成できる。少なくとも１個の酸基を有する化合物Ｉはまた塩基と塩を形成できる。医薬使用には適さないが、例えば、遊離化合物(Ｉ)またそれらの薬学的に許容される塩の単離もしくは精製に使用できる塩もまた含まれる。遊離形およびその塩形の新規化合物の間の密接な関係の観点から、前記および後記の遊離化合物またはその塩は、対応しておよび有利にまた対応する塩もしくは遊離化合物も意味し得る。
【０００３】
前記および後記で使用する一般的定義は、異なって定義されない限り、以下の意味を有する：
異なって定義されない限り、ラジカルまたはラジカルの一部であるアルキルは、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
炭素環式芳香族性ラジカルは、特に、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルである。
ビフェニリルは、例えば、４−ビフェニリル、およびまた２−または３−ビフェニリルである。
ナフチルは１−または２−ナフチルである。
【０００４】
ヘテロ環式ラジカル、特に、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有し、５−１４員単環式または二環式または縮合多環系である。好ましくは、ヘテロアリールは５−１０員環系である。ヘテロ環式芳香族基は、単、二、三、または多環式、好ましくは単、二、または三環式、より好ましくは単または二環式であり得る。ヘテロ環式ラジカルはまた部分的にまたは完全に飽和されたヘテロアリールでもあり得る。
【０００５】
ヘテロ環式ラジカルは、特に、１、２、３または４個のＮ、ＳおよびＯから成る群から選択されるヘテロ原子を有する非置換もしくは置換５−６員ヘテロ環式環である。
【０００６】
ヘテロ環式ラジカルは、特に、１個または２個のＮ、ＳおよびＯから成る群から選択されるヘテロ原子を有する非置換もしくは置換ベンゾ縮合ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は飽和であるかまたは１個もしくは２個の二重結合を有する。
【０００７】
典型的ヘテロアリール基は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。
【０００８】
ヘテロ環式芳香族性ラジカルはまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合している基であり、ここで、該ラジカル原子または結合点はヘテロ芳香環上にある。非限定的例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドーリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨ−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル(perimidinyl)、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナトロリニル(phenathrolinyl)、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１���、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアザピニルを含むが、これらに限定されない。典型的縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【０００９】
適当な５または６員および単環式ラジカルは、４個までの同一または異なるヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子、好ましくは１個、２個、３個または４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する。適当な５員ヘテロアリールラジカルは、例えば、モノアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、モノオキサ−またはモノチア−環状アリールラジカル、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリルおよびチエニルであり、一方適当な６員ラジカルは、特にピリジルおよびピリミジルである。適当な芳香族性ラジカルは、同一または異なるラジカルで、一置換または多置換、例えば二もしくは三置換されていてよいラジカルである。
【００１０】
ピロリルは、例えば、２−または３−ピロリルである。ピラゾリルは３−または４−ピラゾリルである。イミダゾリルは２−または４−イミダゾリルである。トリアゾリルは、例えば、１,３,５−１Ｈ−トリアゾール−２−イルまたは１,３,４−トリアゾール−２−イルである。テトラゾリルは、例えば、１,２,３,４−テトラゾール−５−イルである。フリルは２−または３−フリルであり、チエニルは２−または３−チエニルであり、一方適当なピリジルは２−、３−または４−ピリジルである。
好ましいのは１,２,３,４−テトラゾール−５−イルまたは１,３,４−トリアゾール−２−イルである。
【００１１】
１個または２個のＮ、ＳおよびＯから成る群から選択されるヘテロ原子を有し、そしてヘテロ環式環が飽和であるかまたは１個もしくは２個の二重結合を有するベンゾ縮合ヘテロ環式環は、例えば、インドール、キノリン、インドリンまたはテトラヒドロイソキノリンである。
【００１２】
１個、２個または３個のＮ、ＳおよびＯから成る群から選択されるヘテロ原子を有する５−６員ヘテロ環式環は、特に置換テトラゾール、置換トリアゾール、例えばメチルトリアゾール、置換ピリミジンまたは置換ピラゾール、例えばメチルピラゾールである。さらなる例は、置換ピリジン、置換トリアジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールを含む。好ましい置換基はアルキル、例えばメチルである。
【００１３】
１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５−１４員単環または二環または縮合多環系は、部分的にまたは完全に飽和されてもいる。
【００１４】
好ましいのは部分的にまたは完全に飽和された、１個、２個、３または４個のＮ、ＳおよびＯから成る群から選択されるヘテロ原子を有するヘテロアリール５−６員ヘテロ環式環であり、例えば、ピロリンラジカル、ピロリジンラジカル、ジヒドロ−またはテトラヒドロ−チエニルラジカル、ジヒドロ−またはテトラヒドロ−フランラジカル、ジヒドロ−またはテトラヒドロ−ピリジンラジカル、イミダゾリンまたはイミダゾリジンラジカル、ピラゾリンまたはピラゾリジンラジカル、チアゾリンまたはチアゾリジンラジカル、オキサゾリンまたはオキサゾリジンラジカル、ジヒドロ−またはテトラヒドロ−ピリジンまたはピペリジンラジカル、またはジヒドロ−またはテトラヒドロ−ピランラジカルである。好ましい５−６員Ｎ−ヘテロ環式ラジカルは、例えば、Ｎ−原子を介して結合しており、とりわけピロリジン−１−イルラジカルである。
【００１５】
ヘテロ環式ラジカルは、非置換であるか、１個以上の、例えば２個または３個の置換基で置換されている。好ましいのは、対応するＣ置換ラジカルである。
【００１６】
シクロアルキルは、例えば、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００１７】
シクロアルケニルは、例えば、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルケニルであり、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルである。シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが好ましい。
【００１８】
アルキルはとりわけＣ１−Ｃ７−アルキルであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、また対応するペンチル、ヘキシルおよびヘプチルラジカルも含む。Ｃ１−Ｃ４アルキルが好ましい。
【００１９】
ハロゲンは、特に原子番号３５を超えないハロゲン、例えばフルオロ、クロロまたはブロモであり、またヨードを含む。好ましいのはクロロである。
【００２０】
ハロ−アルキルは、例えば、ハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、特にハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばトリフルオロメチル、１,１,２−トリフルオロ−２−クロロエチルまたはクロロメチルである。
【００２１】
アラルキルは、例えば、カルボキシリック(carboxyclic)アリール−アルキル、好ましくは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばベンジルまたは２−フェネチルである。
【００２２】
アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、また対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシラジカルも含む。Ｃ１−Ｃ４アルコキシが好ましい。
【００２３】
アルカノイルは、例えば、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイルであり、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ２−Ｃ５−アルカノイル、とりわけアセチルが好ましい。
【００２４】
置換アルキレンは、とりわけ置換Ｃ２−Ｃ７−アルキレンまたはＯ、ＮＲ''もしくはＳで中断されている置換Ｃ２−Ｃ７−アルキレンであり、その各々は、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルで置換されていてよく、これは該アルキレンと縮環しているか、スピロ形で結合している。
【化２】
2009522224.tif 000004
【００２５】
式(Ｒ’)の化合物について、以下の一般的定義は、異なって定義されない限り、以下の意味を有する：
炭素環式またはヘテロ環式芳香族性ラジカルは、特にフェニル、ビフェニリルまたはナフチル、特に４個までの同一または異なるヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子、好ましくは１個、２個、３個または４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する適当な５または６員および単環式ラジカルである。適当な５員ヘテロアリールラジカルは、例えば、モノアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、モノオキサ−またはモノチア−環状アリールラジカル、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリルおよびチエニルであり、一方適当な６員ラジカルは、特にピリジルである。適当な芳香族性ラジカルは、同一または異なるラジカルで、一置換または多置換、例えば二もしくは三置換されていてよいラジカルである。
【００２６】
ビフェニリルは、例えば、４−ビフェニリル、または２−または３−ビフェニリルである。
ナフチルは１−または２−ナフチルである。
【００２７】
ピロリルは、例えば、２−または３−ピロリルである。ピラゾリルは、３−または４−ピラゾリルである。イミダゾリルは、２−または４−イミダゾリルである。トリアゾリルは、例えば、１,３,５−１Ｈ−トリアゾール−２−イルまたは１,３,４−トリアゾール−２−イルである。テトラゾリルは、例えば、１,２,３,４−テトラゾール−５−イルである。フリルは、２−または３−フリルおよびチエニルは、２−または３−チエニルであり、一方適当なピリジルは、２−、３−または４−ピリジルである。
好ましいのは
【００２８】
アルコキシは、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、また対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシラジカルを含む。Ｃ１−Ｃ４アルコキシが好ましい。
【００２９】
シクロアルキルは、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００３０】
シクロアルケニルは、好ましくは１個、２個または３個の二重結合を有するＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘキサジエニルである。
【００３１】
アルキルは、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、であり、対応するペンチル、ヘキシルおよびヘプチルラジカルも含む。Ｃ１−Ｃ４アルキルが好ましい。
【００３２】
Ｃ２−Ｃ８−アルキレンは、直鎖または分枝鎖であり、特にエチレン、プロピレンおよびブチレンおよびまた１,２−プロピレン、２−メチル−１,３−プロピレンおよび２,２−ジメチル−１,３−プロピレンである。Ｃ２−Ｃ５−アルキレンが好ましい。
【００３３】
ハロゲンは、特に原子番号３５を超えないハロゲン、例えばフルオロ、クロロまたはブロモであり、またヨードを含む。好ましいのはクロロである。
【００３４】
ハロ−アルキルは、好ましくはハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、特にハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばトリフルオロメチル、１,１,２−トリフルオロ−２−クロロエチルまたはクロロメチルである。
【００３５】
アルカノイルは、好ましくはＣ２−Ｃ７−アルカノイルであり、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイル。Ｃ２−Ｃ５−アルカノイル、とりわけアセチルが好ましい。
【００３６】
２個の置換基は、それらが結合している２個の炭素原子と一体となって、５または６員環を形成できる。
【００３７】
広範な薬理学的試験が、化合物Ｉおよびそれらの薬学的に許容される塩が、例えば、ＣＥＴＰ(コレステリルエステル輸送タンパク質)の阻害において増強された選択性を有することを示している。ＣＥＴＰは、生存生物の全てのリポタンパク質の代謝に関与し、逆コレステロール輸送系において主要な役割を有する。すなわち、ＣＥＴＰは、コレステロールの末梢細胞への蓄積を防止し、そして動脈硬化症を防止する機構として注目されている。実際、この逆コレステロール輸送系において重大な役割を有するＨＤＬに関して、血中のＨＤＬのＣＥ(コレステリルエステル)の低下が、冠動脈疾患の危険因子の一つであることを指定している多くの疫学的腱熏がある。ＣＥＴＰ活性が動物種に依存して代わり、そこで、コレステロール負荷による動脈硬化症は、低活性動物ではほとんど誘発されず、逆に高活性の動物では容易に誘発され、高ＨＤＬ血症および低ＬＤＬ(低密度リポタンパク質)血症は、ＣＥＴＰ欠乏の場合に誘発され、それ故に動脈硬化症の発症を困難とし、これは次に血中ＨＤＬの重要性、ならびにＨＤＬ中のＣＥから血中ＬＤＬへの輸送を仲介するＣＥＴＰの重要性に至ることも明らかになっている。ＣＥＴＰのこのような活性を阻害する医薬の開発のために近年多くの試みが為されているが、満足な活性を有する化合物はまだ開発されていない。
【００３８】
本発明の化合物のＣＥＴＰ阻害効果は、関連分野の当業者に既知の試験モデル、例えば、以下の試験モデルを使用して、証明できる：
(１)ＣＥＴＰインビトロアッセイ：
ＣＥＴＰ活性キット(#RB-RPAK)をRoar Biochemical, Inc. (New York, NY, USA)から購入した。９６ウェルＮＢＳハーフ・エリア・プレート(costar #3686)の各ウェルに、１.２ng／ウェルのドナー溶液、１μLのアクセプター溶液および１００％ＤＭＳＯに希釈した５μL  化合物溶液を１０mM  Ｔｒｉｓ、１５０mM  ＮａＣｌおよび２mM  ＥＤＴＡを副ｕｍ３８μLの緩衝液、ｐＨ７.４に添加した。次いでプレートをThemowellＴＭ Sealers(costar #6524)で封し、MICROPLATE MIXER MPX-96(IWAKI)によりプレートシェーカー上で、パワー３で１０秒、室温で撹拌した。１０分、３７℃でインキュベーション後、反応を５μLのｒｈＣＥＴＰ溶液(Cardiovascular Target, New York, NY, USA)の添加により開始し、プレートシェーカー上で１０秒混合し、次いで０分の蛍光強度をARVO SX(Perkin Elmerr, USA)で４６５nmの励起波長および５３５nmの放出波長で測定した。１２０分、３７℃でインキュベーション後、蛍光強度を再び測定した。ｒｈＣＥＴＰ活性の化合物による阻害を以下の式により計算した。阻害％＝{１−(Ｆ１２０−Ｆ０)／(ｆ１２０−ｆ０)}×１００
(Ｆ：０または１２０分に化合物有りで測定した蛍光強度。ｆ：０または１２０分に化合物無しで測定した蛍光強度)。
ＩＣ５０値を、Originソフトウェアによる用量−効果曲線から決定する。とりわけ約０.１nMから約５０μMのＩＣ５０値が、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩について決定される。
【００３９】
(２)ハムスターにおける血漿ＨＤＬレベル：
ハムスターにおけるＨＤＬ−コレステロールレベルに対する化合物の効果を、以前に記載された方法を幾分改変して試験する(Eur, J. Phamacol, 466(2003) 147-154)。簡単に言うと、雄Syrianハムスター(１０−１１週齢、ＳＬＣ、静岡、日本)を、高コレステロール餌で２週間飼育する。次いで、動物に、１回カルボキシルメチルセルロース溶液に懸濁させた化合物を投与する。ＨＤＬ−コレステロールレベルを、アポリポタンパク質Ｂ(ａｐｏＢ)含有リポタンパク質の１３％ポリエチレングリコール６０００での沈殿後、市販のキット(和光純薬、日本)を使用して測定する。
【００４０】
(３)ヒトプロ−アポリポタンパク質ＡＩ(pro-apoAI)の調製
ヒトpro-apoAI(NCBI accession number: NM_000039)のｃＤＮＡを、ヒト肝臓Quick-CloneTM cDNA(Clontech, CA)からクローン化し、細菌発現のためにｐＥＴ２８ａベクター(Novagen, Germany)にクローン化する。BL-21 Gold(DE3)(Strategene, CA)においてＮ末端で６ｘＨｉｓ−ｔａｇとの融合タンパク質として発現されるタンパク質を、HiTrap Chelating(GE Healthcare, CT)を使用して精製する。
【００４１】
(４)ドナーマイクロエマルジョンの調製
ドナー粒子としてのPro-apoAI含有マイクロエマルジョンを、先の報告に従い、調製する(J. Biol. Chem., 280:14918-22)。グリセリルトリオレエート(６２.５ng、Sigma, MO)、３−ｓｎ−ホスファチジチルコリン(５８３ng、和光純薬工業、日本)、およびコレステリルBODIPY(登録商標) FL C12(２５０ng、Invitrogen, CA)を、１mLのクロロホルムに溶解する。溶液を蒸発させ、次いで残留溶媒を１時間以上真空により除去する。乾燥させた脂質混合物を５００μLのアッセイ緩衝液(１５０mM  ＮａＣｌおよび２mM  ＥＤＴＡ含有５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.４))に溶解し、５０℃でマイクロチップ(MICROSONTM ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY)で、００６の出力で２分超音波処理する。超音波処理後、溶液を４０℃に冷却し、１００μgのヒトpro-apoAIに添加し、００４の出力で、５分、４０℃で超音波処理する。ドナー分子としての溶液、BODIPY-CEマイクロエマルジョンを、０.４５μm  ＰＶＤＦフィルターを通した濾過後４℃で貯蔵する。
【００４２】
(５)ヒト血漿におけるインビトロＣＥＴＰ活性アッセイ
健常男性からのヒトＥＤＴＡ血漿サンプルを、New Drug Development Research Center, Inc.から購入する。ドナー溶液を、ドナーマイクロエマルジョンをアッセイ緩衝液で希釈することにより調製する。ヒト血漿(５０μL)、アッセイ緩衝液(３５μL)およびジメチルスルホキシド(１μL)に溶解した試験化合物を、９６ウェル・ハーフ・エリア・黒色平底プレートの各ウェルに添加する。反応を、ドナー溶液(１４μL)の各ウェルへの添加により開始する。蛍光強度を３０分毎に、３７℃で４８５nmの励起波長および５３５nmの放出波長で測定する。ＣＥＴＰ活性(ＦＩ／分)を、３０分から９０分の間の蛍光強度変化として定義する。ＩＣ５０値を、Originソフトウェア、version 7.5 SR3を使用して、ロジスティック方程式(Ｙ＝底＋(頂上−底)／(１＋(ｘ／ＩＣ５０)＾ヒル傾斜)により得る。式Ｉの化合物は、おおよそ０.００１から１００μM、とりわけ０.０１から１０μMのＩＣ５０値の阻害活性を有する。
【００４３】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど)において優れたＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＣＥＴＰ活性阻害剤として使用できる。加えて、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の優れたＣＥＴＰ阻害活性を利用して、本発明の化合物は、ＣＥＴＰが関連する疾患(例えば、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血漿、低アルファリポタンパク質血漿、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、アンギナ、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の梗塞、例えば心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症など)の予防または処置または顕性への進行遅延のための薬剤として、特に高脂血症または動脈硬化性疾患の予防剤または治療剤として有用である。
【００４４】
本発明のさらなる局面は、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、鬱血性心不全、および再灌流傷害から成る群から選択される疾患の予防または処置または顕性への進行遅延のためのＣＥＴＰ阻害剤の使用である。
【００４５】
好ましいＺ１は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルにより置換されているピロリジン−１−イルまたは要素−Ｎ(Ｒ４)(Ｒ５) であるか、そしてまた
【化３】
2009522224.tif 000005
から選択されるラジカルである。
【００４６】
好ましいのは式(Ｉ')
【化４】
2009522224.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
より好ましいのは、式(ＩＡ)
【化５】
2009522224.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
可変基Ｒ１の好ましい意味は、式
【化６】
2009522224.tif 000008
によって示され、これらは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチルによりＮ−置換されており；好ましくは１−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−テトラゾール−３−イル、とりわけ１−メチル−テトラゾール−３−イル(y)、またはフェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ(Ｏ)２、フェニル−Ｓ(Ｏ)２であり、ここで、フェニルは非置換であるか、前記および後記の置換基で置換されている。
【００４９】
可変基Ｒ２の好ましい意味はＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけエチルである。
可変基Ｒ３の好ましい意味は、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(シクロアルキルは非置換であるか、またはカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル例えばカルボキシ−メチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばエトキシ−カルボニル−メチル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばカルバモイル−メチル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えば２−ヒドロキシ−エチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えば２−アミノ−メチルで置換されている)である。とりわけ好ましいのはシクロヘキシル、シクロヘキサノイル、およびアセチルである。
【００５０】
可変基Ｒ４の好ましい意味は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、好ましくは水素である。
【００５１】
可変基Ｒ５の好ましい意味は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００５２】
可変基Ｒ６の好ましい意味は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００５３】
可変基Ｒ７の好ましい意味は、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、およびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００５４】
Ｒ８の好ましい意味は、水素またはハロゲン、とりわけフルオロ、最も好ましくは水素である。
【００５５】
好ましいのは、式(Ｉ')
【化７】
2009522224.tif 000009
〔式中、
Ｒ１は炭素環式またはヘテロ環式アリール、アルコキシ−ＣＯ−、シクロアルキル−アルコキシ−ＣＯ−、炭素環式アリール−アルコキシ−ＣＯ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、シクロアルキル−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、炭素環式アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−またはヘテロ−炭素環式アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ２またはＲ３は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル−アルキル(シクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキルまたはカルボキシ−アルキル、アルコキシ−ＣＯ−アルキルまたは炭素環式アリール−アルコキシ−ＣＯ−アルキルにより置換されている)であるか、または炭素環式またはヘテロ環式アリール−アルキル、アルコキシ−ＣＯ−アルキルまたは炭素環式アリール−アルコキシ−ＣＯ−アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一体となってＣ２−Ｃ８−アルキレンであり；
ここで、環Ａおよび環Ｂは互いに独立して、または炭素環式またはヘテロ環式アリールは、他に置換されていないか、または、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ−アルキル、ハロ−アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、シクロアルキル−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、炭素環式またはヘテロ環式アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ(ｎはいずれの場合も整数０、１または２である)、ハロ−アルコキシ、炭素環式またはヘテロ環式アリール、およびアルカノイル(オキシ)から成る群から選択される置換基で置換されており、ここで、２個の置換基が、それらが結合している２個の炭素原子と一体となって、他に置換されていないか、または上記に具体的に記した群から選択される置換基で置換されていてよい５または６員環を形成できる。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
好ましいのは、遊離形または塩形の式(Ｉ')
【化８】
2009522224.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は、炭素環式またはヘテロ環式アリール、アルコキシ−ＣＯ−、シクロアルキル−アルコキシ−ＣＯ−、炭素環式アリール−アルコキシ−ＣＯ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、シクロアルキル−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−、炭素環式アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−またはヘテロ−炭素環式アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｒ２またはＲ３は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル−アルキル(シクロアルキルは非置換であるか、またはアルキルまたはカルボキシ−アルキル、アルコキシ−ＣＯ−アルキルまたは炭素環式アリール−アルコキシ−ＣＯ−アルキルで置換されている)、または炭素環式またはヘテロ環式アリール−アルキル、アルコキシ−ＣＯ−アルキルまたは炭素環式アリール−アルコキシ−ＣＯ−アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一体となってＣ２−Ｃ８−アルキレンであり；
ここで、環Ａおよび環Ｂは、互いに独立して、または炭素環式またはヘテロ環式アリールは、他に置換されていないか、またはハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ−アルキル、ハロ−アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、シクロアルキル−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、炭素環式またはヘテロ環式アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ(ｎはいずれの場合も整数０、１または２である)、ハロ−アルコキシ、炭素環式またはヘテロ環式アリール、およびアルカノイル(オキシ)から成る群から選択される置換基で置換されており、ここで、２個の置換基が、それらが結合している２個の炭素原子と一体となって、他に置換されていないか、または上記に具体的に記した群から選択される置換基で置換されていてよい５または６員環を形成できる。〕
の化合物である。
【００５７】
好ましいのは、式(ＩＡ)
(ＩＡ)
〔式中、
Ｒ１は、
【化９】
2009522224.tif 000011
から成る群から選択されるヘテロ環式環(いずれの場合も非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、およびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択される置換基でＮ−置換されている)；
またはフェニル、フェナシル、フェニル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ２−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ−チオカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アルキルアミノ−カルボニル、またはＣ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)２であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群から選択される置換基で置換されている)であるか、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはＣ２−Ｃ７−アルコキシカルボニルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、一体となって、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、およびヘテロシクリルから成る群から選択される置換基で置換されているＣ２−Ｃ６−アルキレンであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル、ナフチル、ピリジル、およびＣ２−Ｃ７−アルカノイル(オキシ)であり；
ここで、いずれの場合も、ｎは整数０、１または２であり；フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはピリジル置換基は、互いに独立して非置換であるか、または可変基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の下に具体的に記した群から選択される置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
好ましいのは、
Ｒ１は
【化１０】
2009522224.tif 000012
から成る群から選択されるヘテロ環式環(いずれの場合も、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、およびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルでＮ−置換されている)であるか；または
Ｒ１はフェニル、ホルミル、フェナシル、フェニル−Ｓ(Ｏ)２、カルボキシ、Ｃ２−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アルキルアミノ−カルボニル、またはＣ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)２であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、フェニル、ピリジル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル[これはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルにより置換されており、このＣ３−Ｃ７−シクロアルキルそれ自体非置換であるかＣ１−Ｃ７−アルキル(これは、それ自体非置換であるか、またはヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、またはＣ１−Ｃ７−アルキルでモノもしくはジ置換されているカルバモイルで置換されている)により置換されている]、またはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル{これは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル[これはＯで中断され、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、またはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル(これはＮＨで中断され、非置換であるかＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルでＮ−置換されている)で置換されている]で置換されている}であり；
Ｒ２およびＲ３は、一体になって、Ｃ２−Ｃ７−アルキレン[これは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(これは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルで置換されている)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルで置換されている]、またはＣ２−Ｃ７−アルキレン(これはＯまたはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで中断されている)であるか；またはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが縮環しているかスピロ形で結合しているＣ２−Ｃ７−アルキレンであり；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルまたはピリジルである、
式(ＩＡ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
とりわけ好ましいのは、式(ＩＢ)
【化１１】
2009522224.tif 000013
〔式中、Ｒ１は、
【化１２】
2009522224.tif 000014
から成る群から選択されるヘテロ環式環(いずれの場合も、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルでＮ−置換されている)であるか；
またはＣ２−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(Ｏ)２であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ３はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(シクロアルキルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルおよびカルボキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択される置換基で置換されている)であるか；または
Ｒ４はハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６はハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ７はハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
本発明は、特に実施例に示す新規化合物およびそこに記載の製造方法に関する。
【００６１】
本発明は、本発明の化合物の製造法に関する。式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造は、それ自体既知の方法で実施し、例えば、以下の一般的スキームに記載のものを含む：
【００６２】
式(Ｉ)の化合物、とりわけ式(ＩＡ)および(ＩＢ)の化合物の合成を、以下のスキームに略記する：
【化１３】
2009522224.tif 000015
【００６３】
必要な出発化合物は、スキーム１に従い、合成できる。ピリドン(Ａ−Ｉ)から出発して、適当な試薬、例えばＮ−ブロモスクシンイミドおよび臭素で、−２０〜３０℃で不活性溶媒、例えばジクロロメタン中ハロゲン化して、化合物Ａ−IIの化合物を得る。適当な試薬、例えばホスホリルクロライドでの、−２０〜３０℃での処理により化合物Ａ−IIIを得る。ハロゲン−金属交換を、アルキル金属試薬、例えばｎ−ブチルリチウムで行い、そしてホルミル化剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドでのホルミル化により、化合物Ａ−IVを得ることができる。
【００６４】
本発明のそして化合物VIとして記載の化合物は、以下のスキーム２−５に従い製造できる。
【化１４】
2009522224.tif 000016
【００６５】
化合物Ａ−Ｖを、化合物Ａ−IVの、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、トリエチルアミン、または水素化ナトリウムの存在下のアミノ化により製造する。アルデヒド基の、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはリチウムアルミニウムハイドライドを使用する還元により、対応するアルコール(Ａ−VI)を得る。アルコールを脱離基に変換後、例えば、メタンスルホネート、クロライドまたはブロマイドに変換後、２級アミンを、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下アルキル化して、望む生成物を得る。
【００６６】
【化１５】
2009522224.tif 000017
あるいは、化合物Ａ−VIIを、化合物Ａ−IVから、スキーム３に従い、スキーム２と類似の条件により、合成できる。
【００６７】
【化１６】
2009522224.tif 000018
化合物Ａ−VIIの合成はまた、スキーム４に示す通り、化合物Ａ−VIから行うことができる。１級アミンを、化合物Ａ−VIと、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、トリエチルアミンまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下で反応させる。得られた２級アミンを、アルキル化剤、例えばアルキルブロマイド、アルキルアイオダイドおよびアルキルメタンスルホネート、または酸クロライドと、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、トリエチルアミンまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドと反応させて、望む化合物を得ることができる。
【００６８】
【化１７】
2009522224.tif 000019
化合物Ａ−VIIを、スキーム５に従いまた製造できる。化合物Ａ−XIを、水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような試薬の使用により化合物Ａ−Ｖからの還元的アミノ化により、またはアルコールの脱離基、例えばクロライド、ブロマイドまたはメタンスルホネートへの、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下の変換後のアミノ化により、得ることができる。得られた化合物Ａ−XIを、適当な試薬、例えば酸クロライド、クロロホルメート、アルキルハライドと、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、または非存在下で反応させて、望む化合物Ａ−VIIを得ることができる。
【００６９】
【化１８】
2009522224.tif 000020
化合物Ａ−XII(式中、Ａはリンカーであり、Ｗ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＰｒｏは保護基である)、およびＡ−XIIIもまたスキーム２−５に従い、製造できる。化合物Ａ−VIIは、化合物Ａ−XIIの、塩基、例えば水酸化ナトリウム、または水酸化リチウム水溶液を適当な溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはＴＨＦ中で使用した加水分解により得ることができる。化合物Ａ−XIVは、Ａ−XIIIの、適当な試薬を使用した脱保護により得ることができる。化合物Ａ−XIVを、適当な酸化剤、例えばピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、Dess-Martinペルヨージナン、swern酸化、ＮａＣｌＯ２、およびＴＥＭＰＯ酸化と反応させて、望む化合物Ａ−VIIを得ることができる。
【００７０】
２級アミン(ＨＮＲ２Ｒ３)を、アミンおよびアルデヒドから、適当な試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(hyde)での還元的アミノ化により、またはアミンおよびアルキルハライドから、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下のアルキル化により、製造できる。
【００７１】
遊離形およびその塩形の新規化合物の間の密接な関係の観点から、前記および後記の遊離化合物またはその塩は、対応しておよび有利にまた対応する塩もしくは遊離化合物も意味し得る。
【００７２】
塩形成化合物のその塩を含む新規化合物はまた水和物の形で得ることができ、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００７３】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は、不斉炭素原子数に依存して、可能性のある異性体の一つの形またはその混合物として、例えば純粋光学異性体、例えばアンチポードとして、または異性体混合得物、例えばラセミ体、ジアステレオ異性体混合物またはラセミ体混合物として存在できる。
【００７４】
得られたラセミ体およびジアステレオマー混合物は、成分の物理化学的差異に基づく既知の方法で、例えば分別結晶により、純粋異性体またはラセミ体に分割できる。得られたラセミ体を、さらに、例えばその異なる溶解度に基づく、既知の方法、例えば光学活性溶媒からの再結晶、適当な微生物の助けを借りたキラル吸着剤でのクロマトグラフィー、特異的固定化酵素での開裂、化合物、例えば、一方のエナンチオマーしか複合体化しないキラルクラウンエーテルを使用した包摂化合物の形成を介して、または例えば塩基性最終物質ラセミ体と光学活性酸、例えばカルボン酸、例えば酒石またはリンゴ酸、またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸を反応させることによるジアステレオマー塩への変換、このような方法で得たジアステレオマー混合物の、望むエナンチオマーが適当な試薬の作用により遊離できるジアステレオマーへの分離を介して、分離できる。より活性なエナンチオマーが有利に単離される。
【００７５】
本発明はまた、本方法において任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して、残りの工程を行うか、誘導体または塩および／またはそのラセミ体またはアンチポードの形の出発物質を使用するか、または、特に、反応条件下で形成させる、この方法の態様にも関する。
【００７６】
本発明において、最初に特に有用であるとして記載した化合物に至る出発物質を、好ましくは使用する。本発明は、同様に、本発明の化合物の製造のために特に発明された新規出発物質、それらの使用およびそれらの製造法に関する。
【００７７】
本発明は、同様に、各々式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、さらなる活性要素の組合せに関する。
【００７８】
本組合せは、例えば：
(ｉ)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ii)アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
(ｖ)アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(vii)二機能性アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(ix)レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ｘ)利尿剤またはその薬学的に許容される塩、および
(xi)ApoA-I模倣剤
から成る群から選択される活性要素と成し得る。
【００７９】
アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンII受容体のＡＴ１−受容体サブタイプに結合するが、該受容体の活性化をもたらさない活性成分であると理解すべきである。ＡＴ１受容体の阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、降圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置に使用できる。
【００８０】
ＡＴ１受容体アンタゴニストのクラスは、種々の構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチド性のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、以下の式
【化１９】
2009522224.tif 000021
を有するＥ−１４７７と命名された化合物、以下の式
【化２０】
2009522224.tif 000022
を有するＳＣ−５２４５８と命名された化合物、以下の式
【化２１】
2009522224.tif 000023
を有するＺＤ−８７３１と命名された化合物、またはいずれの場合も、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物を特記できる。
【００８１】
好ましいＡＴ１−受容体アンタゴニストは、市販されているこのような薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
【００８２】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤(別名β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ阻害剤)は、血中のコレステロールを含む脂質レベルの低下に使用できる活性剤と理解すべきである。
【００８３】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤のクラスは、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチン、およびベロスタチン(velostatin)、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物を特記し得る。
【００８４】
好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されているこのような薬剤であり、最も好ましいのはフルバスタチンおよびピタバスタチン、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩である。
【００８５】
アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの、いわゆるＡＣＥ−阻害剤(別名アンギオテンシン変換酵素阻害剤)による酵素的分解の妨害は、血圧制御のための成功している変法であり、故にまた鬱血性心不全の処置のための治療法に利用可能である。
【００８６】
ＡＣＥ阻害剤のクラスは、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリル、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物を特記し得る。
【００８７】
好ましいＡＣＥ阻害剤は、市販されているこのような薬剤であり、最も好ましいのは
ベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【００８８】
ＣＣＢのクラスは、本質的にジヒドロピリジン(ＤＨＰ)および非ＤＨＰ、例えばジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢを含む。
【００８９】
該組合せに有用なＣＣＢは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンから成る群から選択されるＤＨＰ代表例、または、好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルおよびいずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される、非ＤＨＰ代表例である。全てのこれらのＣＣＢは、例えば抗高血圧、抗狭心症または抗不整脈剤として、治療的に使用される。
【００９０】
好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル、または、例えば具体的にＣＣＢに依存して、それらの薬学的に許容される塩を含む。ＤＨＰとしてとりわけ好ましいのはアムロジピンまたは薬学的に許容される塩、とりわけそのベシル酸塩である。非ＤＨＰのとりわけ好ましい代表例は、ベラパミルまたは薬学的に許容される塩、とりわけその塩酸塩である。
【００９１】
アルドステロンシンターゼ阻害剤は、コルチコステロン(cortocosterone)をヒドロキシル化して１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成し、そして１８−ＯＨ−コルチコステロンからアルドステロンを形成することによりコルチコステロンをアルドステロンに変換する酵素である。アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、高血圧および原発性アルドステロン症の処置に適用することが知られており、ステロイド性および非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤の両方を含み、後者が最も好ましい。
【００９２】
市販のアルドステロンシンターゼ阻害剤または保健局(health authorities)により認可されているアルドステロンシンターゼ阻害剤が優先される。
【００９３】
アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤アナストロゾール、ファドロゾール(その(＋)−エナンチオマーを含む)、ならびにステロイド性アロマターゼ阻害剤エキセメスタン、または、いずれの場合も、適用可能であれば、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物を特記し得る。
【００９４】
最も好ましい非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤は、式
【化２２】
2009522224.tif 000024
の、ファドロゾールの塩酸塩の(＋)−エナンチオマー(ＵＳ特許４６１７３０７および４８８９８６１)である。
【００９５】
好ましいステロイド性アルドステロンアンタゴニスは、式
【化２３】
2009522224.tif 000025
のエプレレノンまたはスピロノラクトンである。
【００９６】
好ましい二機能性アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤は、例えば、オマパトリラート(ＥＰ６２９６２７参照)、ファシドトリルまたはファシドトリラート、または、適用可能であれば、それらの薬学的に許容される塩である。
【００９７】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン(ＥＰ５２６７０８Ａ参照)、さらに、テゾセンタン(ＷＯ９６／１９４５９参照)、またはいずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩である。
【００９８】
レニン阻害剤は、例えば、非ペプチド性レニン阻害剤、例えば２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミドとして化学的に定義される、式
【化２４】
2009522224.tif 000026
の化合物である。この代表例は、ＥＰ６７８５０３Ａに具体的に開示されている。とりわけ好ましいのはそのヘミフマル酸塩である。
【００９９】
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジド、およびクロロサリドンから成る群から選択される、チアジド誘導体である。最も好ましいのはヒドロクロロチアジドである。
【０１００】
ApoA-I模倣剤は、例えば、とりわけ式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｆの、Ｄ４Ｆペプチドである。
【０１０１】
好ましくは、本発明の組合せに従う、併用で治療的有効量の複数活性剤を、同時にまたは任意の順番で連続的に、別々に、または固定された組合せで投与できる。
【０１０２】
一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばIMS LifeCycle(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容をここに引用により包含する。当業者は、活性剤を同定することが十分に可能であり、そして、これらの引用文献に基づいて、同様に、製造し、標準試験モデルで、インビトロおよびインビボの両方で医薬適応および特性を試験することが可能である。
【０１０３】
本発明は、特にヒトまたは動物身体の処置のための、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物各々またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【０１０４】
本発明は、同様に、式Ｉの化合物または塩形成特性を有するこのタイプの化合物の薬学的に許容される塩の、特に薬理学的活性物質、主にＣＥＴＰ阻害剤としての使用に関する。これに関連して、それらは、好ましくは薬学的に許容される製剤の形で、動物またはヒト身体の予防および／または治療的処置のための方法において、特にＣＥＴＰ阻害剤として使用できる。
【０１０５】
本発明は、特に式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物各々またはそれらの薬学的に許容される塩の、所望により、心血管疾患および関連する状態、ならびに前記および後記に挙げる疾患の処置のための少なくとも１種の組成物と組み合わせた、ＣＥＴＰが関連する疾患(例えば、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血漿、低アルファリポタンパク質血漿、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、アンギナ、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の梗塞、例えば心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症など)の予防または処置または顕性への進行遅延のための医薬の製造のための、特に高脂血症または動脈硬化性疾患のためのおよびまた住血吸虫の感染(または卵胚形成(embryonation))の処置のための予防剤もしくは治療剤の製造のための使用に関する。
【０１０６】
本発明は、同様にＣＥＴＰが関与する疾患(例えば、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血漿、低アルファリポタンパク質血漿、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、アンギナ、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の梗塞、例えば心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症など)、特に高脂血症または動脈硬化性疾患の予防剤または治療剤としての、予防または処置または顕性への進行遅延のための方法であって、それを必要とするヒトを含む動物に、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＡ)または(ＩＢ)各々またはそれらの薬学的に許容される塩を、所望により、心血管疾患および関連する状態、ならびに前記および後記に挙げる疾患の処置のための少なくとも１種の組成物と組み合わせて投与することを含む、方法に関連する。
【０１０７】
本発明は、同様に、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＡ)または(ＩＢ)各々またはそれらの薬学的に許容される塩を、所望により、心血管疾患および関連する状態、ならびに前記および後記に挙げる疾患の処置のための少なくとも１種の組成物と組み合わせて含む、ＣＥＴＰが関与する疾患(例えば、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血漿、低アルファリポタンパク質血漿、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、アンギナ、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の梗塞、例えば心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばII型真性糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症など)の予防または処置または顕性への進行遅延のための、特に高脂血症または動脈硬化性疾患の予防剤または治療剤としての医薬組成物に関する。
【０１０８】
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、本発明の医薬製剤は、温血動物に経腸、例えば経腸、さらに直腸、および非経腸投与するものであり、薬理学的活性成分はそれ自体で、または薬学的に許容される担体と共に存在する。活性成分の１日投与量は年齢および個々の状態およびまた投与方法に依存する。
活性成分の用量は温血動物種、年齢および個々の状態に、および投与方法に依存する。
【０１０９】
以下の実施例は、上記の本発明を説明する；しかしながら、それらはいかなる方法でもその範囲を限定する意図はない。温度は摂氏度で示す。
【実施例】
【０１１０】
略語：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル、ＡｃＯＨ：酢酸、ＢｕＬｉ：ブチルリチウム、ＤＥＡＤ：ジエチルアザジカルボキシラート、ＤＨＰ：ジヒドロピラン、ＤＭＡＰ：４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン、ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＨ：エタノール、Ｈｅｘ：ｎ−ヘキサン、ｉＰｒ：イソプロピル、ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、ＫＯｔ−Ｂｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＬｉＡｌＨ４：リチウムアルミニウムハイドライド、ＭｅＯＨ：メタノール、ＮａＢＨ４：ナトリウムテトラボロハイドライド、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｐｄ(Ｐｈ４)４：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ＰＣＣ：ピリジニウムクロロクロメート、ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン(III)、ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン、ＰＳ−ＤＩＥＡ：ポリマー支持ジイソプロピルエチルアミン、ｓａｔ.：飽和、ＳＯＣｌ２：塩化チオニル、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１１１】
実施例１：[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミンの合成。
【化２５】
2009522224.tif 000027
[２−(シクロペンチルメチルエチルアミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]メタノール(５５mg、０.１８mmol)および塩化チオニル(１７μL、０.２２mmol)のトルエン(０.５０mL)溶液を環境温度で３時間撹拌する。混合物を真空で濃縮する。[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルメチル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミン(８９mg、０.２７mmol)およびＤＭＦ(０.５mL)を混合物に添加後、混合物を撹拌し、次いでカリウムｔ−ブトキシド(３１mg、０.２９mmol)を添加し、混合物をさらに２０分撹拌する。飽和塩化アンモニウムを添加後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５から３５／６５)で精製して、[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミン(３９mg、３６％収率)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.94-1.05(m, 2H), 1.04(t, 3H), 1.41-1.58(m, 6H), 2.00-2.09(m, 1H), 3.15(d, 2H), 3.17(q, 2H), 3.82(s, 3H), 4.46(s, 2H), 4.55(s, 2H), 7.69-7.70(m, 2H), 7.80-7.82(m, 2H), 8.47-8.79(m, 1H)。
ESI-MS m/z:610 [M+1]＋。
【０１１２】
実施例２：以下の化合物を、{２−[(シクロペンチルメチル)エチルアミノ]−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル}メタノールおよび対応するアミンから実施例１の方法に従い、製造する。
【化２６】
2009522224.tif 000028
【表１】
2009522224.tif 000029
【表２】
2009522224.tif 000030
【０１１３】
実施例３：[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{２−[(シクロペンチルメチル)エチルアミノ]−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イルメチル}カルバミン酸メチルエステルの合成
【化２７】
2009522224.tif 000031
撹拌している(３−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ]メチル}−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル}(シクロペンチルメチル)エチルアミン(１５０mg、０.２５mmol)、トリエチルアミン(３７mg、０.３７mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(３mg、０.０２５mmol)のＴＨＦ(２.５mL)溶液に、クロロギ酸メチル(２３μL、０.３０mmol)を室温で添加する。混合物を２０時間撹拌し、次いで水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加する。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ−Ｈ２ＯからＣＨ３ＣＮ)で精製して、７２mgの[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{２−[(シクロペンチルメチル)エチルアミノ]−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イルメチル}カルバミン酸メチルエステル(５０％)を、薄黄色油状物として得る。1H-NMR(400MHz) δ(ppm), CDCl3:0.90-1.08(m, 2H), 1.03(t, 3H), 1.50-1.60(m, 6H), 2.04-2.12(m, 1H), 3.10-3.15(m, 4H), 3.87(s, 3H), 4.31-4.54(m, 4H), 7.44-7.65(m, 3H), 7.76-7.78(m, 1H), 8.40-8.42(m, 1H). ESI-MS:586 [M+1]＋
【０１１４】
実施例４：以下の化合物を、(３−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ]メチル}−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル}(シクロペンチルメチル)エチルアミンから、実施例３の方法に従い、適当な試薬および条件を使用して、製造する。
【化２８】
2009522224.tif 000032
【表３】
2009522224.tif 000033
【０１１５】
実施例５：以下の化合物を、[ｔｒａｎｓ−４−({エチル[３−ヒドロキシメチル−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]酢酸エチルエステルおよび対応するアミンから、実施例１の方法に従い、製造する。
【化２９】
2009522224.tif 000034
【表４】
2009522224.tif 000035
【表５】
2009522224.tif 000036
【表６】
2009522224.tif 000037
【０１１６】
実施例６：以下の化合物を、[４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]酢酸エチルエステルから、実施例３の方法に従い、適当な塩基および条件を使用して製造する。
【化３０】
2009522224.tif 000038
【表７】
2009522224.tif 000039
【０１１７】
実施例７：[ｔｒａｎｓ−４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−フェニルピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]酢酸エチルエステルの合成
【化３１】
2009522224.tif 000040
[ｔｒａｎｓ−４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−ブロモピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]酢酸エチルエステル(８０mg、０.１１mmol)、フェニルボロン酸(１７mg、０.１４mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(１２mg、０.０１mmol)および２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液(２１０μL、０.４２mmol)のＴＨＦ(２mL)中の混合物を８０℃でアルゴン雰囲気下２時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をＴＨＦで希釈し、濾過し、次いで濾液を蒸発させる。残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡからＣＨ３ＣＮ)で精製して、[ｔｒａｎｓ−４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−フェニルピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]酢酸エチルエステル(４０mg、５１％)を無色油状物として得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.82-0.92(m, 4H), 1.03(t, 3H), 1.24(t, 3H), 1.45-1.55(m, 1H), 1.54-1.80(m, 5H), 2.12(d, 2H), 3.03(d, 2H), 3.09(q, 2H), 4.10(q, 2H), 4.20(s, 3H), 4.64(s, 2H), 4.79(s, 2H), 7.32-7.41(m, 5H), 7.56(d, 1H), 7.64(s, 2H), 7.72(s, 1H), 8.45(d, 1H)。
ESI-MS m/z:718 [M+1]+
【０１１８】
実施例８：以下の化合物を、[ｔｒａｎｓ−４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロ−メチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−ブロモピリジン−２−イル]エチルアミノ}−メチル)シクロヘキシル]酢酸エチルエステルから、実施例７の方法に従い、適当な試薬および条件を使用して、製造する。
【化３２】
2009522224.tif 000041
【表８】
2009522224.tif 000042
【０１１９】
実施例９：[５−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−[３,３']ビピリジニル−６−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミンの合成
【化３３】
2009522224.tif 000043
[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−ブロモピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミン(１４１mg、０.２３mmol)、Ｋ２ＣＯ３(９４mg、０.６８mmol)およびＦｉｂｒｅＣａｔ(登録商標)１００１(３５mg、０.０１１mmol、ＣＡＳ：４５７６４５−０５−５)のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ(１０：１、１.２mL)中の混合物を８０℃で一晩加熱する。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、ＤＭＳＯで希釈する。Ｈ２Ｏを反応混合物に添加する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。濾液を逆相分取ＨＰＬＣおよびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、[５−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−[３,３']ビピリジニル−６−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミンを薄黄色油状物として得る(５５mg、０.０８９mmol；３９％)；ESI-MS m/z:619 [M+1]+、保持時間：１.９５分。
【０１２０】
実施例１０：[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−(フラン−２−イル)ピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミンの合成
【化３４】
2009522224.tif 000044
[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−ブロモピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミン(１５５mg、０.２５mmol)、トリブチル(２−フリル)スタンナン(１０７mg、０.３０mmol、CAS:118486-94-5l)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２９mg、０.０２５mmol)のトルエン(２.０mL)中の混合物を１２０℃で一晩加熱する。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を１０％ＮａＦ溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−(フラン−２−イル)ピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミンを薄黄色油状物として得る(１２９mg、０.２１mmol；８５％)；ESI-MS m/z:608 [M+1]+、保持時間：２.１３分。
【０１２１】
実施例１１：[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−(ピロール−１−イル)ピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミンの合成
【化３５】
2009522224.tif 000045
[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−ブロモピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミン(１５２mg、０.２５mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３５mg、０.３６mmol)、ピロール(３３mg、０.４９mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２２mg、０.０２４mmol)および２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(７.０mg、０.０２４mmol、CAS:224311-51-7)のトルエン(２.０mL)中の混合物を８０℃で２時間加熱する。Ｈ２Ｏを反応混合物に添加する。セライト(登録商標)で濾過後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−(ピロール−１−イル)ピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミンを薄黄色油状物として得る(６１mg、０.１０mmol；４１％)；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０７  ［Ｍ＋１］＋、保持時間：２.２８分。
【０１２２】
実施例１２：以下の化合物を実施例９−１１の方法に従い、製造する。
【化３６】
2009522224.tif 000046
【表９】
2009522224.tif 000047
【０１２３】
実施例１３：以下の化合物を、ｔｒａｎｓ−４−{[(５−ハロ−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル)エチル−アミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステル実施例２の方法に従い、製造する。
【化３７】
2009522224.tif 000048
【表１０】
2009522224.tif 000049
【０１２４】
実施例１４：[ｔｒａｎｓ−４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]酢酸の合成
【化３８】
2009522224.tif 000050
[ｔｒａｎｓ−４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]酢酸エチルエステル(１.２２ｇ、１.７２mmol)のＴＨＦ−ＭｅＯＨ(７：３、１０.０mL)溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ(５.１mL)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[ｔｒａｎｓ−４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]酢酸(０.８４ｇ、７０％収率)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.81-0.94(m, 4H), 1.05(t, 3H) 1.43-1.53(m, 1H), 1.63-1.75(m, 5H), 2.18(d, 2H), 3.10(d, 2H), 3.15(q, 2H), 4.22(s, 3H), 4.61(s, 2H), 4.68(s, 2H), 7.49(d, 1H), 7.59(s, 2H), 7.75(s, 1H), 8.39(d, 1H)。
ESI-MS m/z:682 [M+1]+
【０１２５】
実施例１５：以下の化合物を、対応するエステルから、実施例１３の方法に従い、製造する。
【化３９】
2009522224.tif 000051
【表１１】
2009522224.tif 000052
【表１２】
2009522224.tif 000053
【表１３】
2009522224.tif 000054
【表１４】
2009522224.tif 000055
【０１２６】
実施例１６：以下の化合物を、対応するエステルから、実施例１４の方法に従う加水分解により製造する。
【化４０】
2009522224.tif 000056
【表１５】
2009522224.tif 000057
【表１６】
2009522224.tif 000058
【０１２７】
実施例１７：[ｔｒａｎｓ−４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]−アセトアミドの製造
【化４１】
2009522224.tif 000059
[ｔｒａｎｓ−４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}−メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]酢酸(６８mg、０.１０mmol)、塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦのジクロロメタン中の混合物を、環境温度で２時間撹拌する。混合物を真空で濃縮後、２mLのＴＨＦを添加する。この溶液に、アンモニア(１mL)のＴＨＦ(１mL)溶液を添加する。環境温度で１時間撹拌後、酢酸エチルおよび水を添加し、分配する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＴＡＦ−Ｈ２ＯからＣＨ３ＣＮ)で精製して、[ｔｒａｎｓ−４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]アセトアミドを得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.83-0.92(m, 4H), 1.05(t, 3H), 1.45-1.80(m, 6H), 2.04(d, 2H), 3.10(d, 2H), 3.15(q, 2H), 4.22(s, 3H), 4.61(s, 2H), 4.69(s, 2H), 5.31(brs, 2H), 7.48(d, 1H), 7.59(s, 2H), 7.75(s, 1H), 8.38(d, 1H). ESI-MS m/z:681 [M+1]+
【０１２８】
実施例１８：ｔｒａｎｓ−２−(４−({[(３−({[(３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)−シクロヘキシル)−エタノールの製造
【化４２】
2009522224.tif 000060
ｔｒａｎｓ−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル](エチル){４−[２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)エチル]シクロヘキシルメチル}アミン(１.１０ｇ、１.５mmol)、５Ｎ  ＨＣｌ(１.６mL)水溶液のＴＨＦ−ＭｅＯＨ[８：１、９mL]中の混合物を、１８時間、環境温度で撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液添加後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｒａｎｓ−２−[４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロ−メチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]エタノール(０.８７ｇ、８９％収率)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.75-0.87(m, 4H), 1.05(t, 3H), 1.13(t, 1H), 1.15-1.25(m, 1H), 1.43(q, 2H), 1.43-1.53(m, 1H), 1.60-1.70(m, 4H), 3.09(d, 2H), 3.16(q, 2H), 3.62-3.69(m, 2H), 4.22(s, 3H), 4.60(s, 2H), 4.69(s, 2H), 7.49(d, 1H), 7.60(s, 2H), 7.76(s, 1H), 8.39(d, 1H). ESI-MS m/z:668[M+1]+
【０１２９】
実施例１９：以下の化合物を適当な出発物質、試薬および条件を使用して、実施例１８の方法に従い、製造する。
【化４３】
2009522224.tif 000061
【表１７】
2009522224.tif 000062
【０１３０】
実施例２０：ｔｒａｎｓ−[４−(２−アミノエチル)シクロヘキシルメチル][３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]エチルアミンの製造
【化４４】
2009522224.tif 000063
ｔｒａｎｓ−２−{２−[４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]エチル}イソインドール−１,３−ジオン(０.２２ｇ、０.２８mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ヒドラジン水和物(０.３０ｇ)を添加し、５０℃で４時間撹拌する。ヒドラジン水和物(０.３０ｇ)添加後、混合物をさらに５０℃で１２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ−Ｈ２ＯからＣＨ３ＣＮ)で精製する。残渣を酢酸エチルに溶解後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｒａｎｓ−[４−(２−アミノエチル)シクロヘキシルメチル][３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]エチルアミン(０.０８６ｇ、４７％収率)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.75-0.86(m, 4H), 1.05(t, 3H), 1.15-1.25(m, 1H), 1.35(q, 2H), 1.45-1.75(m, 5H), 2.72(t, 2H), 3.08(d, 2H), 3.16(q, 2H), 4.22(s, 3H), 4.60(s, 2H), 4.68(s, 2H), 7.49(d, 1H), 7.59(s, 2H), 7.75(s, 1H), 8.38(d, 1H). ESI-MS m/z:667[M+1]+
【０１３１】
実施例２１：[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]シクロペンチルエチルアミンの合成
【化４５】
2009522224.tif 000064
[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル)(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミン(１００mg、０.１９mmol)、シクロペンチル(penthyl)エチルアミン(４３mg、０.３８mmol)、トリエチルアミン(ＴＥＡ；２７０μL)のトルエン(１mL)懸濁液を、１５０℃で４日、密封チューブ中で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水およびジクロロメタンで希釈する。有機層を相セパレーターを通して濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]シクロペンチルエチルアミン(８mg、７％)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.92(t, 3H), 1.40-1.60(m, 4H), 1.61-1.68(m, 2H), 1.72-1.82(m, 2H), 3.23(dd, 2H), 3.65-3.75(m, 1H), 4.22(s, 3H), 4.60(s, 2H), 4.71(s, 2H), 7.59(d, 1H), 7.65(s, 2H), 7.77(s, 1H), 8.45(s, 1H)。
ESI-MS m/z:596[M+1]+。
【０１３２】
実施例２２：[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]シクロヘキシルメチルエチルアミンの合成。
【化４６】
2009522224.tif 000065
[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]シクロヘキシルメチルアミン(５０mg、０.０８４mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散；４mg、０.１０mmol)およびヨウ化エチル(８.０μL、０.１０mmol)のＤＭＦ(０.５０mL)溶液を、環境温度で２時間撹拌する。水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散；４０mg、１.０mmol)およびヨウ化エチル(８０μL、１.０mmol)添加後、混合物を７０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウムを混合物に添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を相セパレーターを通して濾過し、濃縮する。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]シクロヘキシルメチルエチルアミン(２４mg、４６％収率)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.70-0.83(m, 2H), 1.05(t, 3H), 1.21-1.02(m, 4H), 1.61-1.70(m, 5H), 3.08(d, 2H), 3.17(dd, 2H), 4.22(s, 3H), 4.60(s, 2H), 4.68(s, 2H), 7.49(d, 1H), 7.60(s, 2H), 7.75(s, 1H), 8.39(d, 1H). ESI-MS m/z:624[M+1]+。
【０１３３】
実施例２３：以下の化合物を、[２−(置換アミノ)−５−(置換)ピリジン−３−イル]メタノールおよび[３−(トリフルオロメチル)−５−(置換)ベンジル])(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミンから、実施例１の方法に従い、または[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル)(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミンおよび対応するアミンから、実施例２１の方法に従い、または実施例２２の方法に従った３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル](アルキル)アミンのアルキル化／アシル化により製造する。
【化４７】
2009522224.tif 000066
【表１８】
2009522224.tif 000067
【表１９】
2009522224.tif 000068
【表２０】
2009522224.tif 000069
【表２１】
2009522224.tif 000070
【表２２】
2009522224.tif 000071
【表２３】
2009522224.tif 000072
【０１３４】
実施例２４：以下の化合物を、[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル)(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミンおよび対応するアミンから、実施例２１の方法に従い、製造する。
【化４８】
2009522224.tif 000073
【表２４】
2009522224.tif 000074
【表２５】
2009522224.tif 000075
【表２６】
2009522224.tif 000076
【表２７】
2009522224.tif 000077
【表２８】
2009522224.tif 000078
【表２９】
2009522224.tif 000079
【０１３５】
実施例２５：[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル][(１,１−ジオキソヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メチル]エチルアミンの合成
【化４９】
2009522224.tif 000080
[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル)(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミン(１００mg、０.１９mmol)、エチル(テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル)アミン(１５３mg、０.９６mmol)、トリエチルアミン(２６８μL、１.９３mmol)のトルエン(１mL)懸濁液を、１５０℃で１日、密閉チューブ中で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水およびジクロロメタンで希釈する。有機層を相セパレーターを通して濾過し、濃縮する。残渣をＡｃＯＨ(５mL)に溶解し、ペルオキソホウ酸ナトリウムテトラハイドライド(１４８mg、０.９６５mmol)を溶液に添加する。５５℃で１５時間撹拌後、ＡｃＯＨを蒸発により除去する。水を残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル][(１,１−ジオキソヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)メチル]エチルアミン(１２mg、９％)を得る。
ESI-MS m/z:674[M+1]+。ＵＰＬＣ保持時間：２.２３分。
【０１３６】
実施例２６：[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](５−ブロモピリミジン−２−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミンの合成。
【化５０】
2009522224.tif 000081
[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミン(９５９mg、１.８mmol)、５−ブロモ−２−クロロピリミジン(８５４mg、４.４mmol)、およびトリエチルアミン(６０７μL、４.４mmol)のｉ−ＰｒＯＨ(８.５mL)懸濁液を、マイクロ波で２００℃で４０分照射する。室温に冷却後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](５−ブロモピリミジン−２−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミン(５４１mg)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):1.03-1.10(m, 2H), 1.07(t, 3H), 1.44-1.58(m, 6H), 2.05-2.15(m, 1H), 3.15-3.21(m, 4H), 4.77(s, 2H), 4.84(s, 2H), 7.38(d, 1H), 7.63(s, 2H), 7.76(s, 1H), 8.41(s, 3H)。
ESI-MS m/z:684, 686[M+1]＋
【０１３７】
実施例２７：[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリミジン−２−イル]アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミン(ＴＡＫ１６６)の合成。
【化５１】
2009522224.tif 000082
[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](５−ブロモピリミジン−２−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミン(９９mg、０.１５mmol)、１−メチルピペラジン(２３mg、０.２３mmol)、ＮａＯｔ−Ｂｕ(２１mg、０.２２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１５mg、０.０２mmol)、および２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(４mg、０.０１mmol)のトルエン(１.５mL)懸濁液を撹拌し、４時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、次いで水および酢酸エチルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリミジン−２−イル]アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミン(４８mg)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):1.01-1.10(m, 2H), 1.05(t, 3H), 1.44-1.58(m, 6H), 2.04-2.14(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.60-2.62(m, 4H), 3.12-3.14(m, 4H), 3.15-3.20(m, 4H), 4.76(s, 2H), 4.82(s, 2H), 7.44(d, 1H), 7.63(s, 2H), 7.73(s, 1H), 8.18(s, 2H), 8.39(d, 1H)。
ESI-MS m/z:704[M+1]+
【０１３８】
実施例２８：以下の化合物を、[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](５−ブロモピリミジン−２−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル](シクロペンチルメチル)エチルアミンおよび対応するアミンから、実施例２７の方法に従い、製造する。
【化５２】
2009522224.tif 000083
【表３０】
2009522224.tif 000084
【０１３９】
実施例２９：[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)][２−((Ｒ)−２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル)−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル](５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)アミンを実施例２７の方法に従い、製造する。
【化５３】
2009522224.tif 000085
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.87-2.09(m, 15H), 3.07(t, 4H), 3.22-3.29(m, 1H), 3.43-3.55(m, 1H), 3.88(t, 4H), 4.32(d, 1H), 4.44-4.54(m, 1H), 4.57(d, 1H), 5.03(d, 1H), 5.27(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.64(s, 2H), 7.74(s, 1H), 8.14(s, 2H), 8.29(s, 1H)。
Ｒｆ値＝０.２０(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１)
【０１４０】
実施例３０：１−[２−([３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[２−(シクロペンチルメチル)エチルアミノ−５−トリフルオロメチルピリジン−５−イル]メチル}アミノ)ピリミジン−４−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(ＴＡＫ０９３)の合成
【化５４】
2009522224.tif 000086
１−[２−([３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[２−(シクロペンチルメチル)エチルアミノ−５−トリフルオロメチルピリジン−５−イル]メチル}アミノ)ピリミジン−４−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(３１mg、０.０４０mmol)のＥｔＯＨ(１.０mL)溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ(８０μL)を添加し、混合物を室温で１９時間撹拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−[２−([３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[２−(シクロペンチルメチル)エチルアミノ−５−トリフルオロメチルピリジン−５−イル]メチル}アミノ)ピリミジン−４−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(２９mg)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):1.01-1.10(m, 2H), 1.06(t, 3H), 1.40-1.58(m, 6H), 1.90-2.03(m, 2H), 2.05-2.15(m, 3H), 2.43-2.55(m, 1H), 2.78-2.87(m, 2H), 3.15-3.22(m, 4H), 3.40-3.47(m, 2H), 4.77(s, 2H), 4.83(s, 2H), 7.44(d, 1H), 7.63(s, 2H), 7.73(s, 1H), 8.19(s, 2H), 8.40(d, 1H)。
ESI-MS m/z:733[M+1]+
【０１４１】
実施例３１：ｔｒａｎｓ−(４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキシル)酢酸(ＴＡＫ４７２)の合成
【化５５】
2009522224.tif 000087
工程１：
ｔｒａｎｓ−(４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキシル)エタノール(６１mg、０.０９０mmol)およびＰＣＣ(９７mg、０.０４５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(０.５mL)懸濁液を室温で３時間撹拌する。反応混合物をエタノールの添加によりクエンチし、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−(４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキシル)アセトアルデヒド(１１.８mg)を得る。
【０１４２】
工程２：
ＮａＣｌＯ２(６.３mg、０.０７０mmol)および０.４２Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液(１２５μL、０.６３mmol)の混合物を、ｔｒａｎｓ−(４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキシル)アセトアルデヒド(１１.８mg、０.０１５mmol)および２−メチル−２−ブテン(０.３０mL)のｔ−ＢｕＯＨ(０.３０mL)溶液に滴下し、得られた混合物を室温で７時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を相セパレーターを通して濾過し、濃縮して、ｔｒａｎｓ−(４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキシル)酢酸(８.７mg)を得る。
Ｒｆ値＝０.１０(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３／１)
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.76-1.96(m, 13H), 2.19(d, 1H), 3.17-3.23(m, 1H), 3.29(s, 2H), 3.46-3.57(m, 1H), 4.20(s, 3H), 4.46(d, 1H), 4.42-4.53(m, 1H), 4.57(d, 1H), 4.67(d, 1H), 4.88(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.60(s, 2H), 7.76(s, 1H), 8.31(s. 1H)。
Ｒｆ値＝０.１７(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝５／１)
【０１４３】
実施例３２：ｔｒａｎｓ−４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキサンカルボン酸(ＴＡＫ７７９)の合成
【化５６】
2009522224.tif 000088
工程１：
ｔｒａｎｓ−(４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキシル)メタノール(３０４mg、０.４１mmol)およびDess-Martinペルヨージナン(１９０mg、０.４５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３.０mL)懸濁液を、室温で１.５時間撹拌する。Dess-Martinペルヨージナン(９０mg、０.２２mmol)を反応混合物に添加し、得られた溶液をさらに室温で１時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨの添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキサンカルボアルデヒド(２２８mg)を得る。
【０１４４】
工程２：
ＮａＣｌＯ２(１３０mg、１.４mmol)および０.３６Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液(３.０mL、０.６３mmol)の混合物を、ｔｒａｎｓ−４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキサンカルボアルデヒド(２２８mg、０.３１mmol)および２−メチル−２−ブテン(３.０mL)のｔ−ＢｕＯＨ(３.０mL)に滴下し、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を相セパレーターを通して濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキサンカルボン酸を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):1.10-2.28(m, 14H), 3.07(t, 4H), 3.18-3.27(m, 1H), 3.46-3.56(m, 1H), 3.87(t, 4H), 4.37(d, 1H), 4.49-4.57(m, 1H), 4.61(d, 1H), 5.03(d, 1H), 5.22(d, 1H), 7.32(s, 1H), 7.64(s, 2H), 7.75(s, 1H), 8.14(s, 2H), 8.29(s. 1H)。
Ｒｆ値＝０.２０(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１)
【０１４５】
一般的ＵＰＬＣ条件
カラム：Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1.7μM
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)
ＨＰＬＣ条件Ｂ
カラム：Chiralpak OD-H、４.６×１５０mm
移動相：１％ＩＰＡ／ヘキサン
【０１４６】
出発物質を、例えば、以下の通り製造できる：
実施例Ａ：{２−[(シクロペンチルメチル)エチルアミノ]−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル}メタノールの製造。
【化５７】
2009522224.tif 000089
工程１：
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(２.１６ｇ、０.０１２mmol)、７０％エチルアミン水溶液(３mL)、炭酸カリウム(３.２９ｇ、０.０２３mmol)のトルエン懸濁液を、電子レンジで３０分照射する。水添加後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)アミン(１.８８ｇ、８３％収率)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):1.28(t, 3H), 3.32-3.39(m, 2H), 4.82(br, 1H), 6.38(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 8.32(d, 1H)。
【０１４７】
工程２：
エチル(５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)アミン(１.８７ｇ、９.８mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２.１０ｇ、１１.８mmol)で２時間、環境温度で処理する。水添加後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水(３回)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、(３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)エチルアミン(２.５５ｇ、９５％収率)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):1.29(t, 3H), 3.51-3.57(m, 2H), 5.33(br, 1H), 7.78(d, 1H), 8.31(d, 1H)。
【０１４８】
工程３：
シクロペンチルメタノール(０.４０ｇ、４.０mmol)のジクロロメタン溶液に、ピリジン(０.３５ｇ、４.４mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.９０mL、４.２mmol)を、０℃で連続的に添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌する。水添加後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗シクロペンチル(penthyl)メチルトリフルオロメタンスルホネートを得る。撹拌している(３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)エチルアミン(０.２７ｇ、１.０mmol)のＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム(０.０８０ｇ、２.０mmol)を添加し、反応混合物を室温で２５分以上撹拌する。上記で調製した粗シクロペンチル(penthyl)メチルトリフルオロメタン−スルホネートのＤＭＦ溶液を本混合物に滴下し、それを環境温度で３０分撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液添加後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝５／９５から５０／５０)で精製して、(３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)(シクロペンチルメチル)エチルアミン(０.１７ｇ、４８％)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):1.11-1.20(m, 2H), 1.18(t, 3H), 1.45-1.70(m, 6H), 2.15-2.22(m, 1H), 3.42(d, 2H), 3.52(q, 2H), 7.90(d, 1H), 8.37(d, 1H)。
【０１４９】
工程４：
(３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)(シクロペンチルメチル)エチルアミン(０.１７ｇ、０.４８mmol)のＴＨＦ溶液をｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.５Ｍ、１.２mL、１.８mmol)で、−７８℃で５分処理する。混合物に、ＤＭＦ(０.５mL)を添加する。撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルを添加し、混合物を室温に温める。酢酸エチルで抽出後、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗２−[(シクロペンチルメチル)エチルアミノ]−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボアルデヒドを得る。上記で得た粗２−[(シクロペンチルメチル)エチルアミノ]−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボアルデヒドのエタノール(１mL)中の混合物に、３０mg(０.８０mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を５時間、室温で撹拌する。飽和塩化アンモニウム添加後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[２−[(シクロペンチルメチル)エチルアミノ]−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル]メタノール(０.０５５ｇ、２工程３８％)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):1.08-1.16(m, 2H), 1.11(t, 3H), 1.45-1.70(m, 6H), 2.05-2.14(m, 1H), 3.04(br, 1H), 3.24(d, 2H), 3.27(q, 2H), 4.71(s, 2H), 7.83(d, 1H), 8.46(d, 1H)。
【０１５０】
実施例Ｂ：(３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)(シクロペンチルメチル)エチルアミンを、別法として以下の通り製造できる
【化５８】
2009522224.tif 000090
工程１：
Ｎ−ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ、３９.００ｇ、０.２２mol)を、５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−オール(３０.００ｇ、０.１８mol)のＤＭＦ(１８０mL)溶液に少しずつ添加し、得られた混合物を２時間撹拌する。混合物を水(１２００mL)に注ぎ、沈殿を濾過により回収した。結晶を真空で乾燥させて、生成物を白色固体として得る(最初の結晶：２８.１０ｇ)。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮する。残渣を水に注ぎ、沈殿を濾過により回収する。結晶を真空で乾燥させて、３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−オール(第二の結晶：９.６５ｇ、合計：３７.７５ｇ、８５％収率)を黄色固体として得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):7.86(d, 1H), 8.02(d, 1H), 13.17(br, 1H)。
【０１５１】
工程２：
３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−オール(３７.７５ｇ、０.１６mol)およびオキシ塩化リン(III)(ＰＯＣｌ３；７５mL)の混合物を、１００℃で５時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(３１.９０ｇ、７９％収率)を白色固体として得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):8.17(m, 1H), 8.62(d, 1H)。
【０１５２】
工程３：
３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(１.００ｇ、３.８mmol)、(シクロペンチル(penthyl)メチル)エチルアミン(０.６３ｇ、４.６mmol)、炭酸カリウム(１.０６ｇ、７.７mmol)のトルエン懸濁液を、電子レンジで３０分照射する。水添加後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)(シクロペンチルメチル)エチルアミン(１.３２ｇ、９８％)を得て、それをさらに精製することなく次反応に使用する。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):1.11-1.20(m, 2H), 1.18(t, 3H), 1.45-1.70(m, 6H), 2.15-2.22(m, 1H), 3.42(d, 2H), 3.52(q, 2H), 7.90(d, 1H), 8.37(d, 1H)。
【０１５３】
実施例Ｃ：(４−{[エチル−(３−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステルの製造。
【化５９】
2009522224.tif 000091
工程１：
３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(１２.５ｇ、４４mmol)、ｔｒａｎｓ−[４−(エチルアミノメチル)シクロヘキシル]酢酸エチルエステル(１０ｇ、４４mmol)、炭酸カリウム(１５.２ｇ。０,１１mol)のトルエン(８８mL)中の混合物を、還流条件下で２日撹拌する。室温に冷却後、水および酢酸エチルを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９５：５−１：１)で精製して、ｔｒａｎｓ−(４−{[(３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)エチルアミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステル(１３.０ｇ、６５％収率)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.88-0.95(m, 4H), 1.18(t, 3H), 1.25(t, 3H), 1.48-1.53(m, 1H), 1.65-1.79(m, 5H), 2.15(d, 2H), 3.34(d, 2H), 3.50(q, 2H), 4.11(q, 2H), 7.89(m, 1H), 8.36(m, 1H)。
【０１５４】
工程２：
ｔｒａｎｓ−(４−{[(３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)エチルアミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステル(８.７ｇ、１９mmol)およびＤＭＦ(２.１１ｇ、２９mmol)のＴＨＦ(６０mL)溶液を−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中１.５Ｍ、１４.１mL、２１mmol)を、１２分にわたり、−７８〜−６８℃で混合物に滴下し、混合物を室温に温める。混合物を５分、同じ温度で撹拌後、１Ｎ水性ＨＣｌおよび酢酸エチルを添加する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗ｔｒａｎｓ−(４−{[エチル(３−ホルミル−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステルを得る。粗ｔｒａｎｓ−(４−{[エチル(３−ホルミル−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステルのエタノール(６０mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(０.５０ｇ、１３mmol)を添加し、混合物を環境温度で１２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム添加後溶液、水および酢酸エチルを添加する。分配後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９５：５−４：６)で精製して、ｔｒａｎｓ−(４−{[エチル(３−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステル(３.３４ｇ、４３％収率、２工程)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.88-0.95(m, 4H), 1.10(t, 3H), 1.24(t, 3H), 1.45-1.55(m, 1H), 1.65-1.79(m, 5H), 2.15(d, 2H), 2.66(t, 1H), 3.18(d, 2H), 3.25(q, 2H), 4.10(q, 2H), 4.69(d, 2H), 7.86(d, 1H), 8.43(d, 1H)。
【０１５５】
実施例Ｄ：(４−{[(５−ブロモ−３−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル)エチルアミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステルの製造
【化６０】
2009522224.tif 000092
工程１：
２−クロロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド(５００mg、３.５mmol)のトルエン(３mL)溶液に、ｔｒａｎｓ−[４−(エチルアミノメチル)シクロヘキシル]酢酸エチルエステル(０.９７ｇ、４.３mmol)および炭酸カリウム(７００mg、５.１mmol)を添加し、混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。冷却後、酢酸エチルを添加し、溶液を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１)で精製して、ｔｒａｎｓ−(４−{[エチル(３−ホルミルピリジン−２−イル)アミン]メチル}シクロヘキシル−酢酸エチルエステルを黄色油状物として得る(０.６３ｇ、５４％収率)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.88-0.93(m, 4H), 1.18(t, 3H), 1.22-1.28(m, 4H), 1.60-1.75(m, 7H), 2.15(d, 2H), 3.36(d, 2H), 3.46(q, 2H), 4.10(q, 2H), 6.81(dd, 1H), 7.96(d, 1H), 8.32(d, 1H), 9.98(s, 1H)。
【０１５６】
工程２：
ｔｒａｎｓ−(４−{[エチル−(３−ホルミルピリジン−２−イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステル(６３０mg、１.８９mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(４０１mg、２.３mmol)を添加する。２時間、環境温度で撹拌後、水を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１)で精製して、ｔｒａｎｓ−(４−{[(５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−２−イル)エチルアミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステルを薄黄色油状物として得る(０.５８ｇ、７５％収率。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.85-0.99(m, 4H), 1.18(t, 3H), 1.22-1.28(m, 4H), 1.60-1.75(m, 7H), 2.15(d, 2H), 3.34(d, 2H), 3.44(q, 2H), 4.10(q, 2H), 8.03(d, 1H), 8.31(d, 1H), 9.90(s, 1H)。
【０１５７】
工程３：
水素化ホウ素ナトリウム(８０mg、２.１mmol)を、ｔｒａｎｓ−(４−{[(５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−２−イル)エチルアミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステル(５８０mg、１.４mmol)のＥｔＯＨ(３mL)溶液に環境温度で添加し、混合物を３時間、同じ温度で撹拌する。塩化アンモニウム溶液添加後、混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、２回水で洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮して、ｔｒａｎｓ−(４−{[(５−ブロモ−３−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル)エチルアミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステル(０.５３ｇ、９１％収率)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.88-0.97(m, 4H), 1.15(t, 3H), 1.24(t, 3H), 1.45-1.55(m, 1H), 1.65-1.79(m, 5H), 2.14(d, 2H), 3.00(d, 2H), 3.09(q, 2H), 3.73(br, 1H), 4.11(q, 2H), 4.67(s, 2H), 7.73(s, 1H), 8.28(s, 1H)。
【０１５８】
実施例Ｅ：[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル)(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミンの製造
【化６１】
2009522224.tif 000093
工程１：
ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.５７Ｍ溶液；６４mL、０.１０mol)を、３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(２０.００ｇ、０.０７７mol)、ＤＭＦ(７.７２mL、０.１０mol)のトルエン(４００mL)溶液に−６５℃で滴下する。同じ温度で３０分撹拌後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボアルデヒドを得る。粗２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボアルデヒドのエタノール(６０mL)溶液に、ナトリウムテトラボロハイドライド(２.９０ｇ、０.０７７mol)を少しずつ添加し、３０分、室温で撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液添加後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメタノール(１２.３ｇ、７６％)を得る。
【０１５９】
工程２：
メタンスルホニルクロライド(３.４mL、０.０４４mol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(７.８mL、０.０４５mol)を、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメタノール(３.７２ｇ、０.０１８mol)のトルエン(９０mL)溶液に０℃で滴下し、混合物を１２時間、室温で撹拌する。混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−クロロ−３−クロロメチル−５−トリフルオロメチルピリジンを得る。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１.０Ｍ；２５.２mL、０.０２５mol)を、Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−Ｎ−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミン(７.１５ｇ、０.０２２mmol)のＴＨＦ(６０mL)溶液に滴下し、混合物を３０分、室温で撹拌する。この溶液を、粗２−クロロ−３−クロロメチル−５−トリフルオロメチルピリジンのＤＭＦ溶液(６０mL)に−４０℃で滴下し、混合物を３時間、同じ温度で撹拌する。室温に温めた後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル)(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミン(４.２１ｇ、４５％)を得る。
【０１６０】
実施例Ｆ：[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル)(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミンの製造
【化６２】
2009522224.tif 000094
３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル)(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミン(０.４０ｇ、０.７７mmol)、シクロヘキシルメチルアミン(０.１３ｇ、１.１mmol)、トリエチルアミン(０.１６ｇ、１.６mmol)のＴＨＦ(４.０mL)懸濁液を電子レンジで３０分照射する。水添加後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を相セパレーターを通して濾過し、濃縮する。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル)(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミン(０.３４ｇ、７４％)を得る。
【０１６１】
実施例Ｇ：ｔｒａｎｓ−[２−(エチル{４−[２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)エチル]シクロヘキシルメチル}アミノ)−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル]メタノールの製造
【化６３】
2009522224.tif 000095
工程１：
ｔｒａｎｓ−[４−(エチルアミノメチル)シクロヘキシル)酢酸エチルエステル(５.５ｇ、２４mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を、リチウムアルミニウムハイドライド(０.９２ｇ、２４mmol)のＴＨＦ(１５mL)懸濁液に０−１３℃で２０分にわたり滴下し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌する。硫酸ナトリウム水和物(Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏ、１０ｇ)を０℃で添加後、混合物を濾過し、真空で濃縮して、ｔｒａｎｓ−[４(エチルアミノメチル)シクロヘキシル]メタノール(４.０ｇ、８９％)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.92-0.99(m, 4H), 1.10(t, 3H), 1.36-1.57(m, 4H), 1.74-1.80(m, 4H), 2.45(d, 2H), 2.63(q, 2H), 3.69(t, 2H)。
【０１６２】
工程２：
３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン(０.３８ｇ、１.５mmol)およびｔｒａｎｓ−[４−(エチルアミノメチル)シクロヘキシル]メタノール(０.４４ｇ、２.４mol)、炭酸カリウム(０.６６ｇ、４.８mmol)のトルエン(３.０mL)中の混合物を、還流条件下で１２時間撹拌する。室温に冷却後、水を添加し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−２−(４−{[(３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)エチルアミノ]メチル}シクロヘキシル)エタノール(０.２１ｇ、３５％収率)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.86-0.95(m, 4H), 1.14(t, 1H), 1.18(t, 3H), 1.30-1.37(m, 1H), 1.45(dt, 2H), 1.55-1.63(m, 1H), 1.72-1.76(m, 4H), 3.34(d, 2H), 3.50(q, 2H), 3.67(dt, 2H), 7.89(m, 1H), 8.37(m, 1H)。
【０１６３】
工程３：
ｔｒａｎｓ−２−(４−{[(３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)エチルアミノ]メチル}シクロヘキシル)エタノール(０.２０ｇ、０.４９mmol)のジクロロメタン(３.０mL)溶液に、ジヒドロピラン(ＤＨＰ、０.１０ｇ、１.２mmol)およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート(１２mg)を添加し、混合物を環境温度で１２時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液添加後、混合物を分配し、有機層を真空で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−(３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)エチル{４−[２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)エチル]シクロヘキシルメチル}アミン(０.２０ｇ、８３％収率)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.85-0.92(m, 4H), 1.18(t, 3H), 1.28-1.37(m, 1H), 1.45-1.60(m, 7H), 1.65-1.84(m, 6H), 3.34(d, 2H), 3.36-3.43(m, 1H), 3.46-3.52(m, 1H), 3.51(q, 2H), 3.73-3.78(m, 1H), 3.79-3.85(m, 1H), 4.54-4.56(m, 1H), 7.89(m, 1H), 8.36(m, 1H)。
【０１６４】
工程４：
ＴＨＦ(３０mL)を、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却後、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ(ペンタン中１.０Ｍ、１８.５mL)を１０分にわたり添加する。ｔｒａｎｓ−(３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)エチル{４−[２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)エチル]シクロヘキシルメチル}アミン(３.６５ｇ、７.４mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液を、１０分にわたり−７２〜−６０℃で滴下する。１分撹拌後、乾燥ＤＭＦを添加し、混合物を３０分、同じ温度で撹拌する。飽和塩化アンモニウム、次いで水を添加後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗ｔｒａｎｓ−２−(エチル−{４−[２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)エチル]シクロヘキシルメチル}アミノ)−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボアルデヒドを得る。得られた粗ｔｒａｎｓ−２−(エチル−{４−[２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)エチル]シクロヘキシルメチル}アミノ)−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボアルデヒドをエタノール(４０mL)に溶解し、ナトリウムテトラボロハイドライド(０.３９ｇ、１０mmol)を溶液に添加する。混合物を２時間、環境温度で撹拌後、飽和塩化アンモニウムをゆっくり添加し、次いで水および酢酸エチルを添加する。分配後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−[２−(エチル{４−[２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)エチル]シクロヘキシルメチル}アミノ)−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル]メタノール(２.２５ｇ、２工程５４％収率)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.83-0.93(m, 4H), 1.10(t, 3H), 1.28-1.35(m, 1H), 1.44-1.60(m, 7H), 1.66-1.84(m, 6H), 2.68(t, 1H), 3.17(d, 2H), 3.26(q, 2H), 3.36-3.43(m, 1H), 3.46-3.52(m, 1H), 3.73-3.79(m, 1H), 3.82-3.87(m, 1H), 4.54-4.56(m, 1H), 4.69(d, 2H), 7.85(d, 1H), 8.43(d, 1H)。
【０１６５】
実施例Ｈ：ｔｒａｎｓ−２−{２−[４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]エチル}イソインドール−１,３−ジオンの製造。
【化６４】
2009522224.tif 000096
ｔｒａｎｓ−２−[４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロヘキシル]エタノール(０.２０ｇ、０.３０mmol)、フタルイミド(０.０６６ｇ、０.４５mmol)、トリフェニルホスフィン(０.１２ｇ、０.４６mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、ジエチルアザジカルボキシラート(ＤＥＡＤ、トルエン中４０％、０.１９ｇ)を滴下し、混合物を環境温度で１５時間撹拌する。混合物を真空で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−２−{２−[４−({[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]エチルアミノ}メチル)シクロ(czyclo)ヘキシル]エチル}イソインドール−１,３−ジオン(０.２３ｇ、９６％収率)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.76-0.88(m, 4H), 1.05(t, 3H), 1.12-1.20(m, 1H), 1.50-1.55(m, 3H), 1.64-1.68(m, 2H), 1.74-1.79(m, 2H), 3.08(d, 2H), 3.16(q, 2H), 3.67(t, 2H), 4.22(s, 3H), 4.61(s, 2H), 4.68(s, 2H), 7.48(d, 1H), 7.59(s, 2H), 7.70(dd, 2H), 7.76(s, 1H), 7.83(dd, 2H), 8.38(d, 1H)。
【０１６６】
実施例Ｉ：ｔｒａｎｓ−(４−{[(３−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ]メチル}−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)エチルアミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステルの製造
【化６５】
2009522224.tif 000097
(４−{[エチル−(３−ホルミル−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステル(２.１６ｇ、６.６mmol)、３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(０.９６ｇ)のトルエン(３０mL)溶液を、還流条件下、水を除去しながら３時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を真空で濃縮する。粗残渣をエタノール(２３mL)に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(０.１７ｇ)を少しずつ添加する。環境温度で撹拌後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２回)で精製して、ｔｒａｎｓ−(４−{[(３−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ]メチル}−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)エチルアミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸エチルエステルを得る。
【０１６７】
実施例Ｊ：(３−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ]メチル}−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル}(シクロペンチルメチル)エチルアミンの製造。
【化６６】
2009522224.tif 000098
工程１：
[２−[(シクロペンチルメチル)エチルアミノ]−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル]メタノール(０.１０ｇ、０.３３mmol)および酸化マンガン(IV)(０.７２ｇ、８.４mmol)のトルエン懸濁液を室温で２０時間撹拌する。混合物を濾過し、次いで残渣を酢酸エチルで洗浄する。濾液を濃縮して、２−[(シクロペンチルメチル)エチルアミノ]−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボアルデヒド(０.０８７ｇ、８８％)、それをさらに精製することなく次反応に使用する。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):1.09-1.17(m, 2H), 1.24(t, 3H), 1.48-1.75(m, 6H), 2.26-2.34(m, 1H), 3.55(d, 2H), 3.60(q, 2H), 8.13(m, 1H), 8.49(m, 1H), 9.91(s, 1H)。
【０１６８】
工程２：
２−[(シクロペンチルメチル)エチルアミノ]−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボアルデヒド(０.９２ｇ、３.１mmol)および３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(１.１２ｇ、４.６mmol)のトルエン懸濁液を、１００℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を濃縮する。粗残渣をＥｔＯＨに溶解し、混合物をナトリウムテトラボロハイドライド(０.１２ｇ、３.１mmol)で処理する。得られた混合物を室温で２０時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液添加後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(３−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ]メチル}−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル}(シクロペンチルメチル)エチルアミン(０.６６ｇ、４１％)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):1.06-1.10(m, 2H), 1.07(t, 3H), 1.45-1.65(m, 6H), 2.05-2.13(m, 1H), 3.24(d, 2H), 3.28(q, 2H), 3.80(s, 2H), 3.87(s, 2H), 7.78(s, 1H), 7.80(s, 2H), 7.85(d, 1H), 8.41(d, 1H), 9.91。
【０１６９】
実施例Ｋ：(Ｒ)−２−シクロヘキシルピロリジンの製造
(Ｒ)−２−シクロヘキシルピロリジンを、以下に示す通り、(Ｓ)−２−シクロペンチルピロリジン(J. Org. Chem., 1992, 57, 1656-1662.参照)と同じ方法を使用して製造する。
【化６７】
2009522224.tif 000099
【０１７０】
実施例Ｌ：ｔｒａｎｓ−(Ｒ)−２−[(４−ベンジルオキシメチル)シクロヘキシル]ピロリジンの製造
【化６８】
2009522224.tif 000100
工程１：
４−エトキシカルボニルシクロヘキサノン(１０ｇ、５８.８mmol)をトルエン(１５０mL)に愉快する。オルトギ酸トリエチル(３９mL、２３５mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸(１.０ｇ、５.８mmol)を添加し、得られた混合物を１３０℃で３時間撹拌する。トリエチルアミン(１mL)を室温で添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗４,４−ジエトキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを得る。粗生成物をさらに精製せずに使用する。
【０１７１】
工程２：
リチウムアルミニウムハイドライド(３.３ｇ、８８.１mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、粗４,４−ジエトキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルのＴＨＦ溶液(２５mL)を０℃で注意深く添加する。１０分、環境温度で撹拌後、Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏを０℃で添加し、混合物をさらに１０分撹拌する。不溶性物質を濾過し、濾液を真空で濃縮して、粗(４,４−ジエトキシシクロヘキシル)メタノールを得て、それをさらに精製せずに使用する。粗(４,４−ジエトキシシクロヘキシル)メタノールのＤＭＦ(８０mL)溶液に、ＮａＨ(油中６０％、３.５ｇ、８８mmol)を室温で注意深く添加し、混合物を１５分、同じ温度で撹拌する。混合物に臭化ベンジル(１０.５mL、８８.１mmol)を室温で滴下し、撹拌を３０分、同じ温度で続ける。Ｈ２Ｏ添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１)で精製して、(４,４−ジエトキシシクロヘキシルメトキシメチル)ベンゼンを得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):1.21(m, 8H), 1.38(m, 2H), 1.67(m, 3H), 2.01(m, 2H), 3.30(d, 2H), 3.40(q, 2H), 3.50(q, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29(m, 5H)。
【０１７２】
工程３：
四塩化錫(１.１mL、１０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)溶液に、(４,４−ジエトキシシクロヘキシルメトキシメチル)ベンゼン(３.３ｇ、１０mmol)および１,２−ビス(トリメチリルオキシ)シクロブテン(３.０mL、１１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１８mL)溶液を−７０℃でカニューレを介して添加する。混合物を１０分、−７０℃でおよび１５分、−４０℃で撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１)で精製して、４−(４−ベンジルオキシシクロヘキシル)−４−オキソ酪酸(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１／１)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):1.03(dq, 1H), 1.14(t, 3H), 1.37(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.80-1.96(m, 4H), 2.35(m, 0.5H), 2.54(m, 2.5H), 2.74(m, 2H), 3.29(dd, 2H), 4.09(q, 2H), 4.49(s, 2H), 7.29(m, 5H)。
【０１７３】
工程４：
水酸化カリウム(４.２４ｇ、７６mmol)を、４−(４−ベンジルオキシシクロヘキシル)−４−オキソ酪酸(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１／１、５.０ｇ、１５mmol)のＥｔＯＨ(５０mL)溶液に添加し、混合物を８０℃で５時間撹拌する。５Ｎ  ＨＣｌ(ｐＨ３−４にする)を０℃で添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、ｔｒａｎｓ−４−{[４−(２−ベンジルオキシ)メチル]シクロヘキシル}−４−オキソ酪酸を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.97-1.10(m, 2H), 1.31-1.45(m, 3H), 1.56-1.68(m, 1H), 1.89-1.99(m, 4H), 2.30-2.38(m, 1H), 2.62(t, 2H), 2.77(t, 2H), 3.29(d, 2H), 4.49(s, 2H), 7.26-7.40(m. 5H)。
【０１７４】
工程５：
撹拌している(Ｓ)−(＋)−フェニルグリシノール(１.８ｇ、１３mmol)のトルエン(４０mL)溶液に、ｔｒａｎｓ−４−{[４−(２−ベンジルオキシ)メチル]シクロヘキシル}−４−オキソ酪酸(４.０ｇ、１３mmol)を添加し、得られた溶液を７時間加熱還流する。得られた溶液を室温に冷却し、次いで水およびＥｔＯＡｃを溶液に添加する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、および合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−(３Ｓ,７ａＳ)−７ａ−[４−(ベンジルオキシメチル)シクロヘキシル]−３−フェニルテトラヒドロピロロ[２,１−ｂ]オキサゾール−５−オンを得る。
Ｒｆ値：０.４４(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１)
1H-NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm):0.73-0.89(m, 2H), 1.08-1.21(m, 2H), 1.45-1.68(m, 2H), 1.83-2.06(m, 5H), 2.40-2.46(m, 1H), 2.58(ddd, 1H), 2.75(dt, 1H), 3.23(d, 2H), 4.07(dd, 1H), 4.46(s, 2H), 4.65(t, 1H), 5.19(t, 1H), 7.21(d, 2H), 7.25-7.38(m. 8H)。
【０１７５】
工程６：
冷却している(０℃)定量の(quantity of)無水ＡｌＣｌ３(１.４７ｇ、１１mmol)に、ＴＨＦ(７０mL)を、シリンジを介して静止窒素雰囲気下添加する。得られた溶液を０℃で５分撹拌し、リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、３６mL)溶液をシリンジを介して添加し、混合物を同じ温度で２０分撹拌する。撹拌し、冷却している(−７８℃)得られたＴＨＦ溶液の溶液に、ｔｒａｎｓ−(３Ｓ,７ａＳ)−７ａ−[４−(ベンジルオキシメチル)シクロヘキシル]−３−フェニルテトラヒドロピロロ[２,１−ｂ]オキサゾール−５−オン(４.９７ｇ、１２mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液をシリンジを介して添加し、得られた溶液を同じ温度で２時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに１時間撹拌する。得られた溶液を０℃に再冷却し、１Ｎ  ＨＣｌのシリンジを介した注意深い添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−(Ｓ)−２−{(Ｒ)−２−[４−ベンジルオキシメチル)シクロヘキシル]ピロリジン−１−イル}−２−フェニルエタノールを得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm):0.95-1.16(m, 4H), 1.40-1.66(m, 6H), 1.67-1.76(m, 1H), 1.77-1.85(m, 1H), 1.86-1.94(m, 2H), 2.20-2.38(m, 1H), 2.58-2.66(m, 1H), 2.87-2.95(m, 1H), 3.31(dd, 2H), 3.59-3.65(m, 1H), 3.72-3.77(m, 1H), 3.96-4.04(m, 2H), 4.51(s, 2H), 7.15-7.17(m, 2H), 7.25-7.49(m. 8H)。
【０１７６】
工程７：
撹拌している無水ギ酸アンモニウム(１７.２ｇ、０.２７mol)およびｔｒａｎｓ−(Ｓ)−２−{(Ｒ)−２−[４−ベンジルオキシメチル)シクロヘキシル]ピロリジン−１−イル}−２−フェニルエタノール(４.７５ｇ、０.０１２mol)のＭｅＯＨ(２００mL)溶液に、１０％パラジウム／炭素(７.５ｇ)を添加する。得られた混合物を、室温でアルゴン雰囲気下３時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、エーテルで抽出して、フェネチルアルコールを除去する。水層を１Ｎ  ＮａＯＨの添加により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｒａｎｓ−(Ｒ)−２−[４−ベンジルオキシメチル)シクロヘキシル]ピロリジンを得る。粗生成物をさらに精製せずに使用する。
Ｒｆ値：０.１４(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１)
1H-NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm):0.89-1.06(m, 4H), 1.12-1.21(m, 1H), 1.23-1.35(m, 1H), 1.46-1.78(m, 4H), 1.82-1.90(m, 4H), 1.95-2.03(m, 1H), 2.64(q, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 2.97-3.03(m, 1H), 3.27(d, 2H), 4.49(s, 2H), 7.22-7.37(m. 5H)。
【０１７７】
実施例Ｍ：ｔｒａｎｓ−２−{(Ｒ)−２−[４−(２−ベンジルオキシエチル)シクロヘキシル]ピロリジン−１−イル}−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシアルデヒドの製造。
【化６９】
2009522224.tif 000101
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシアルデヒド(３３０mg、１.６mmol)、ｔｒａｎｓ−(Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシエチル)シクロヘキシル]ピロリジン(４１０mg、１.５mmol)、炭酸カリウム(３１０mg。２.２mmol)のトルエン(３.５mL)中の混合物を還流条件下で５時間撹拌する。室温に冷却後、水およびジクロロメタンを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を相セパレーターを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−２−{(Ｒ)−２−[４−(２−ベンジルオキシエチル)シクロヘキシル]ピロリジン−１−イル}−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボキシアルデヒド(５２７mg)を得る。
0.82-1.23(m, 4H), 1.69-1.55(m, 4H), 1.81-1.91(m, 3H), 1.92-2.11(m, 3H), 2.98-3.03(m, 1H), 3.23(d, 2H), 3.65-3.72(m, 1H), 4.48(s, 2H), 4.52-4.70(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.25-7.37(m, 5H), 8.11(d, 1H), 8.50(d, 1H), 9.93(s. 1H)。
Ｒｆ値：０.４１(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１)
【０１７８】
実施例Ｎ：ｔｒａｎｓ−(４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキシル)メタノールの製造。
【化７０】
2009522224.tif 000102
工程１：ｔｒａｎｓ−(２−{(Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシメチル)シクロヘキシル]ピロリジン−１−イル}−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル)[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)アミンを、３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン、ｔｒａｎｓ−(Ｒ)−２−[４−ベンジルオキシメチル)シクロヘキシル]ピロリジンおよび対応する試薬から、実施例Ｃ、Ｊ、２６、および２７に従い、製造する。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.78-1.14(m, 4H), 1.50-1.62(m, 2H), 1.63-1.76(m, 4H), 1.77-1.91(m, 3H), 1.94-2.04(m, 1H), 3.05-3.08(m, 4H), 3.20-3.29(m, 3H), 3.46-3.57(m, 1H), 3.87(t, 4H), 4.34(d, 1H), 4.47(s, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.57(d, 1H), 5.01(d, 1H), 5.26(d, 1H), 7.24-7.37(m, 6H), 7.63(s, 2H), 7.74(s, 1H), 8.13(s, 2H), 8.28(s. 1H)。
Ｒｆ値：０.２７(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１)
【０１７９】
工程２：
撹拌しているｔｒａｎｓ−(２−{(Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシメチル)シクロヘキシル]ピロリジン−１−イル}−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル)[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)アミン(０.４８ｇ、０.５７mol)のＣＨ２Ｃｌ２(５.０mL)溶液に、ＢＢｒ３(１.０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０.６９mL、０.６９mmol)を０℃で滴下し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を相セパレーターを通して濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−(４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキシル)メタノール(３０４mg)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.75-1.14(m, 4H), 0.19-1.29(m, 1H), 1.35-1.47(m, 1H), 1.50-1.83(m, 7H), 1.84-1.92(m, 1H), 1.94-2.04(m, 1H), 3.06-3.08(m, 4H), 3.20-3.28(m, 1H), 3.41(t, 2H), 3.46-3.55(m, 1H), 3.86-3.89(m, 4H), 4.33(d, 1H), 4.48-4.56(m, 1H), 4.56(d, 1H), 5.02(d, 1H), 5.28(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.63(s, 2H), 7.74(s, 1H), 8.14(s, 2H), 8.29(s. 1H)。
Ｒｆ値：０.２０(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１)
【０１８０】
実施例Ｏ：ｔｒａｎｓ−(Ｒ)−２−[４−(２−ベンジルオキシエチル)シクロヘキシル]ピロリジンの製造。
【化７１】
2009522224.tif 000103
工程１：
トリエチルホスホノアセテート(１４mL、７０.６mmol)を、ＮａＨ(油中６０％、２.８ｇ、７０.８mmol)のＴＨＦ(２７０mL)懸濁液に０℃で添加し、混合物を３０分、同じ温度で撹拌する。混合物に１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(１０ｇ、６４.４mmol)のＴＨＦ(６５mL)溶液を０℃で滴下し、撹拌を４０分、同じ温度で続ける。Ｈ２Ｏ添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出するおよび合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１)で精製して、８−エトキシカルボニルメチリデン−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカンを得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm):1.27(t, 3H), 1.76(m, 4H), 2.37(t, 2H), 3.00(t, 2H), 3.98(s, 4H), 4.15(q, 2H), 5.66(s, 1H)。
【０１８１】
工程２：
８−エトキシカルボニルメチリデン−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン(３８０mg、１.６８mmol)およびニッケルジクロライド６水和物(４０mg、０.１６mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(４５０mg、１１.８mmol)を０℃で注意深く添加する。１０分撹拌後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗８−エトキシカルボニルメチル−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカンを得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm):1.25(t, 3H), 1.32(m, 2H), 1.55(td, 2H), 1.74(m, 4H), 1.84(m, 1H), 2.20(d, 2H), 3.94(s, 4H), 4.12(q, 2H)。
【０１８２】
工程３：
リチウムアルミニウムハイドライド(１１０mg、２.８０mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、粗８−エトキシカルボニルメチル−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン(３２０mg)のＴＨＦ溶液(２mL)を０℃で注意深く添加する。１０分、環境温度で撹拌後、Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏを０℃で添加し、混合物をさらに１０分撹拌する。不溶性物質を濾過し、濾液を真空で濃縮して、粗２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−８−イル)エタノールを得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm):1.28(m, 2H), 1.48(m, 5H), 1.64(bs, 1H), 1.74(m, 4H), 3.69(t, 2H), 3.94(s, 4H)。
【０１８３】
工程４：
粗２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−８−イル)エタノール(１８０mg)のＤＭＦ(４mL)溶液に、ＮａＨ(油中６０％、８０mg、１.９３mmol)を室温で注意深く添加し、混合物を１５分、同じ温度で撹拌する。混合物に臭化ベンジル(２３０μL、１.９３mmol)を室温で滴下し、撹拌を３０分、同じ温度で続ける。Ｈ２Ｏ添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１)で精製して、８−[２−(ベンジルオキシ)エチル]−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカンを得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm):1.25(m, 2H), 1.52(m, 5H), 1.74(m, 4H), 3.50(t, 2H), 3.93(s, 4H), 4.49(s, 2H), 7.34(m, 5H)。
【０１８４】
工程５：
８−[２−(ベンジルオキシ)エチル]−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン(２７０mg、０.９７mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(３mL)を室温で添加し、混合物を３時間、同じ温度で撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた粗物質をトルエン(７mL)に溶解し、次いでオルトギ酸トリエチル(１.５mL、６.８３mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸(２０mg、０.１０mmol)を添加する。得られた混合物を１３０℃で３時間撹拌する。トリエチルアミン(１mL)を室温で添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１)で精製して、[２−(４,４−ジエトキシシクロヘキシル)エトキシメチル]ベンゼンを得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm):1.14(t, 6H), 1.16-1.40(m, 5H), 1.59(m, 4H), 1.99(m, 2H), 3.39(q, 2H), 4.48(q, 2H), 4.50(s, 2H), 7.34(m, 5H)。
【０１８５】
工程６：
四塩化錫(１.１mL、１０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)溶液に、[２−(４,４−ジエトキシシクロヘキシル)エトキシメチル]ベンゼン(３.３ｇ、１０mmol)および１,２−ビス(トリメチリルオキシ)シクロブテン(３.０mL、１１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１８mL)溶液を−７０℃でカニューレにより添加する。混合物を１０分、−７０℃でおよび１５分、−４０℃で撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗エチルｔｒａｎｓ−４−{[４−(２−ベンジルオキシ)エチル]シクロヘキシル}−４−オキソブチラートを得る。水酸化カリウム(１.５ｇ、２６mmol)を粗エチルｔｒａｎｓ−４−{[４−(２−ベンジルオキシ)エチル]シクロヘキシル}−４−オキソブチラートのＥｔＯＨ(３０mL)溶液に添加し、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌する。５Ｎ  ＨＣｌ(ｐＨ３−４に到達)を０℃で添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、褐色固体を得る。固体をＥｔ２Ｏ(５mL)およびヘキサン(３mL)に懸濁し、濾過により回収して、ｔｒａｎｓ−４−{[４−(２−ベンジルオキシ)エチル]シクロヘキシル}−４−オキソ酪酸を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):0.96(q, 2H), 1.35(m, 3H), 1.41(q, 2H), 1.83(m, 4H), 2.32(m, 1H), 2.62(t, 2H), 2.76(t, 2H), 3.49(m, 2H), 7.35(m, 5H)。
【０１８６】
工程７：
撹拌している(Ｓ)−(＋)−フェニルグリシノール(２１５mg、１.６mmol)のトルエン(５.０mL)溶液に、ｔｒａｎｓ−４−{[４−(２−ベンジルオキシ)エチル]シクロヘキシル}−４−オキソ酪酸(０.５０ｇ、１.６mmol)を添加する。得られた溶液を５時間加熱還流する。得られた溶液を室温に冷却し、次いで水およびＣＨ２Ｃｌ２を溶液に添加する。有機層を相セパレーターにより濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−(３Ｓ,７ａＳ)−７ａ−[４−(ベンジルオキシエチル)シクロヘキシル]−３−フェニルテトラヒドロピロロ[２,１−ｂ]オキサゾール−５−オンを得る。
Ｒｆ値：０.４８(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１)
1H-NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm):0.67-0.84(m, 2H), 1.06-1.21(m, 2H), 1.30-1.52(m, 4H), 1.73-2.04(m, 5H), 2.40-2.46(m, 1H), 2.58(ddd, 1H), 2.75(dt, 1H), 3.47(t, 2H), 4.07(dd, 1H), 4.48(s, 2H), 4.64(t, 1H), 5.19(t, 1H), 7.21(d, 2H), 7.24-7.36(m. 8H)。
【０１８７】
工程８：
冷却している(０℃)一定量の無水ＡｌＣｌ３(１５７mg、１.２mmol)に、ＴＨＦ(７.０mL)を、シリンジを介して静止窒素雰囲気下添加する。得られた溶液を０℃で５分撹拌し、リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、３.８mL)溶液をシリンジを介して添加し、混合物を同じ温度で２０分撹拌する。得られたＴＨＦ溶液の撹拌している、冷却した(−７８℃)溶液に、ｔｒａｎｓ−(３Ｓ,７ａＳ)−７ａ−[４−(ベンジルオキシエチル)シクロヘキシル]−３−フェニルテトラヒドロピロロ[２,１−ｂ]オキサゾール−５−オン(５３７mg、１.３mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液をシリンジを介して添加し、得られた溶液を同じ温度で１時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに１時間撹拌する。得られた溶液を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌのシリンジを介した注意深い添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−(Ｓ)−２−{(Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシエチル)シクロヘキシル]ピロリジン−１−イル}−２−フェニルエタノールを得る。
Ｒｆ値：０.３２(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１)
1H-NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm):0.88-1.16(m, 4H), 1.35-1.90(m, 12H), 2.19-2.29(m, 1H), 2.58-2.66(m, 1H), 2.84-2.94(m, 1H), 3.52(t, 2H), 3.60-3.66(m, 1H), 3.72-3.77(m, 1H), 3.95-4.04(m, 2H), 4.51(s, 2H), 7.16(d, 2H), 7.28-7.52(m. 8H)。
【０１８８】
工程９：
撹拌している無水ギ酸アンモニウム(３.２４ｇ、０.０５１mmol)およびｔｒａｎｓ−(Ｓ)−２−{(Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシエチル)シクロヘキシル]ピロリジン−１−イル}−２−フェニルエタノール(０.９０ｇ、２.２mmol)のＭｅＯＨ(２７mL)溶液に、１０％パラジウム／炭素(７６５mg)を添加する。得られた混合物を室温で、アルゴン雰囲気下３時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、混合物をエーテルで抽出して、フェネチルアルコールを除去する。水層を１Ｎ  ＮａＯＨの添加により中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｒａｎｓ−(Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシエチル)シクロヘキシル]ピロリジンを得る。粗生成物をさらに精製せずに使用する。
1H-NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm):0.86-1.07(m, 4H), 1.11-1.18(m, 1H), 1.24-1.43(m, 3H), 1.47-1.64(m, 2H), 1.66-1.97(m, 7H), 2.62(q, 1H), 2.78-2.90(m, 1H), 2.97-3.02(m, 1H), 3.50(t, 2H), 4.49(s, 2H), 7.22-7.37(m. 5H)。
【０１８９】
実施例Ｐ：ｔｒａｎｓ−２−(４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキシル)エタノールの製造。
【化７２】
2009522224.tif 000104
工程１：ｔｒａｎｓ−(２−{(Ｒ)−２−[４−(２−ベンジルオキシエチル)シクロヘキシル]−ピロリジン−１−イル}−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル)[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミンｉを、３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン、[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミンおよび、ｔｒａｎｓ−(Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシエチル)シクロヘキシル]ピロリジンから、実施例１およびＣに従い製造する。
ESI-MS m/z:770[M+1]+
【０１９０】
工程２：
撹拌しているｔｒａｎｓ−(２−{(Ｒ)−２−[４−(２−ベンジルオキシエチル)シクロヘキシル]−ピロリジン−１−イル}−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル)[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミン(０.１３ｇ、０.１７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１.０mL)溶液に、ＢＢｒ３(１.０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０.３０mL、０.３０mmol)を０℃で滴下し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を相セパレーターを通して濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−２−(４−{(Ｒ)−１−[３−({[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミノ}メチル)−６,７−ジフルオロキノリン−２−イル]ピロリジン−２−イル}シクロヘキシル)エタノール(６１mg)を得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm):0.73-1.14(m, 4H), 1.24-1.36(m, 1H), 1.40-1.52(m. 3H), 1.55-1.79(m, 7H), 1.82-2.03(m, 2H), 3.16-3.21(m, 1H), 3.47-3.53(m, 1H), 3.66(t, 2H), 4.21(s, 3H), 4.46(d, 1H), 4.45-4.50(m, 1H), 4.56(d, 1H), 4.68(d, 1H), 4.89(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.60(s, 2H), 7.76(s, 1H), 8.30(d. 1H)。
Rf値:0.10(ヘキサン/EtOAc=5/1)
【０１９１】
実施例Ｑ：エチル[(テトラヒドロピラン−４−イル)メチル)]アミンの製造
【化７３】
2009522224.tif 000105
工程１：
ＰＳ−ＤＩＥＡ(Argonaut Technologies、１.３５ｇ、４.５mmol)を、Ｃ−(テトラヒドロピラン−４−イル)メチルアミン(３４５mg、３.０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)溶液に、環境温度で添加する。酢酸無水物(３６７mg、３.６mmol)を混合物に添加する。環境温度で１８時間撹拌後、メチルイソシアネートポリスチレン(Novabiochem、１.８４ｇ、３.０mmol)およびＮ−(２−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン(Novabiochem、１.０７ｇ、３.０mmol)を添加する。室温で４時間撹拌後、樹脂を濾過により除去し、樹脂をジクロロメタンで洗浄する。濾液および洗液を合わせ、溶媒を蒸発により真空で除去して、Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)アセトアミドを得る。
ESI-MS m/z:158[M+1]+
ＨＰＬＣ保持時間：０.９４分。
【０１９２】
工程２：
ＴＨＦ中の１Ｍ  ボラン−ＴＨＦ複合体溶液(１０.２ml、１０.２mmol)を、Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)アセトアミド(２３５mg、１.５０mmol)のＴＨＦ(１５ml)溶液に、環境温度で窒素ガス雰囲気下添加する。２日撹拌後、メタノール(５ml)を反応混合物に環境温度で添加する。１時間撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ(５０ml)をこの溶液に添加し、ＴＨＦを真空蒸発により除去する。溶液をエーテルで洗浄し、５Ｎ  ＮａＯＨを溶液に添加する。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−エチル−Ｎ−[(テトラヒドロピラン−４−イル)メチル)]アミンを得る。
ESI-MS m/z:144[M+1]+
ＨＰＬＣ保持時間：０.５８分。
【０１９３】
実施例Ｒ：ｔｒａｎｓ−エチル(４−メトキシシクロヘキシルメチル)アミンの製造。
【化７４】
2009522224.tif 000106
工程１：
ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸(２９０mg、１.８４mmol)、ＴＨＦ中２Ｍ  エチルアミン溶液(３.６７mL、７.３４mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(３７０mg、２.７４mmol)、およびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(５２３mg、２.７４mmol)のＤＭＦ(４mL)中の混合物を１８時間、環境温度で撹拌する。０.１Ｎ  ＨＣｌ水溶液添加後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を０.１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸エチルアミド(４０mg)を得る。
ESI-MS m/z:186[M+1]+。ＵＰＬＣ保持時間：１.２７分。
【０１９４】
工程２：
撹拌しているｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸エチルアミド(４０mg、０.２２mmol)のＴＨＦ(６.５mL)溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ボラン−ＴＨＦ複合体溶液(０.６５mL、０.６５mmol)を環境温度で、窒素雰囲気下添加する。混合物を１８時間撹拌し、次いでメタノールを添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(５mL)を添加する。溶媒の一部を蒸発により除去する。残渣をエーテルで洗浄し、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(５mL)を添加する。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させおよび真空で濃縮する。粗生成物、ｔｒａｎｓ−エチル(４−メトキシシクロヘキシルメチル)アミンをさらに精製せずに直接使用する。
ESI-MS m/z:172[M+1]＋。ＵＰＬＣ保持時間：１.１３分。
【０１９５】
実施例Ｓ：４−(エチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの製造。
【化７５】
2009522224.tif 000107
４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(１.０ｇ、５.９mmol)、ＴＨＦ中２Ｎ  エチルアミン溶液(５.９mL、１１.８mmol)のＡｃＯＨ−ジクロロメタン[１：２０、２１mL]中の混合物を、１５分、環境温度で撹拌する。(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロハイドライド(５.７ｇ、２３.４mmol)を溶液に添加する。混合物を１８時間、環境温度で撹拌する。樹脂を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残渣に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(５mL)を添加し、溶液をジエチルエーテルで洗浄する。５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(５mL)をこの溶液に添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、４−(エチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(５５０mg)を得て、それをさらに精製せずに使用する。
ESI-MS m/z:200[M+1]+。ＵＰＬＣ保持時間：１.２８分。
【０１９６】
実施例Ｔ：Ｎ−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−Ｎ−{２−[２−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)エチル]−２Ｈ−テトラゾール−５−イル}アミンの製造
【化７６】
2009522224.tif 000108
５−アミノテトラゾール(２４.４ｇ、０.２９mol)、メチルアイオダイド(４８.８ｇ、０.３４mol)、およびＣｓ２ＣＯ３(１１２.０ｇ、０.３４mol)のアセトニトリル(７００mL)中の混合物を、撹拌し、７時間還流する。混合物を５０℃に冷却し、濾過する。得られた濾液を濃縮して、５−アミノ−２−メチルテトラゾールおよび５−アミノ−１−メチルテトラゾールの混合物を得る。粗生成物および３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(４３.０ｇ、０.１８mol)のトルエン(６００mL)中の混合物を撹拌し、４５分還流する。室温に冷却後、得られた混合物を濃縮する。ＮａＢＨ４(８.１２ｇ、０.２２mol)を少しずつゆっくり得られた残渣のＥｔＯＨ(５００mL)溶液に添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水添加後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を結晶化(５０mLのｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ２Ｏ  ３：７)により精製して、[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルメチル](２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミン(１２.４ｇ)を得る。
【０１９７】
一般的ＵＰＬＣ条件
カラム：Waters ACQUITY UPLC BEH C18, １.７μM
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)
【国際調査報告】
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