(57)【要約】  本発明は、式【化１】2009514973.tif 000044で示される化合物（Ｉ）、このような化合物を含む医薬組成物、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性、特にＰＰＡＲδと関連する疾患または障害を処置または予防するためのこのような化合物を使用するための方法を提供する。
2009514973.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009514973.tif 000043
〔式中：
ｎは０、１、２および３から選択され；
ｐは０、１、２および３から選択され；
ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）０−２、ＮＲ７ａおよびＣＲ７ａＲ７ｂから選択され；ここで、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＷはＯおよびＳから選択され；
Ｒ１は−Ｘ１ＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１、−Ｘ１ＳＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１および−Ｘ１ＯＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２は独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０はＲ９およびＲ１０が結合している炭素原子と一緒にＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１１はそれぞれ水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ２のすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａおよびＮＲ１４ａＲ１４ｂから選択される１から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ５およびＲ６のすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｒ１２、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＸＲ１３、−ＸＮＲ１２Ｒ１２、−ＸＮＲ１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、−ＸＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＸＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＸＮＲ１２ＸＲ１３および−ＸＯＸＲ１３から選択される１から３個のラジカルで置換されており；ここで、すべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１２は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１３はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１３のすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個のラジカルで置換されており；（ただし、Ｒ５またはＲ６のいずれかが（Ｒ５およびＲ６の両方ではない）水素またはメチルでなければならない）；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、−ＸＯＲ１４ａおよび−ＸＮＲ１４ａＲ１４ｂから選択され；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１４ａおよびＲ１４ｂは独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される〕
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｎが０、１、２および３から選択され；
ｐが０、１および２から選択され；
ＹがＯ、ＣＨ２およびＳ（Ｏ）０−２から選択され；
ＺがＣＲ８ａＲ８ｂおよびＳから選択され；ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＷがＯおよびＳから選択され；
Ｒ１が−Ｘ１ＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１、−Ｘ１ＳＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１および−Ｘ１ＯＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２が独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ９およびＲ１０が独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０がＲ９およびＲ１０が結合している炭素原子と一緒にＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１１がそれぞれ水素およびＣ１−６アルキルから選択され； 
Ｒ２が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ２のすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａおよびＮＲ１４ａＲ１４ｂから選択される１から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂが独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５が所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリールおよび−ＸＮＲ１２Ｒ１２から選択される１から３個のラジカルで置換されているＣ６−１０アリールであり；ここで、Ｒ１２が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６が水素およびメチルから選択され；そして
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、−ＸＯＲ１４ａおよび−ＸＮＲ１４ａＲ１４ｂから選択され；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１４ａおよびＲ１４ｂが独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＳＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＣＲ５Ｒ６ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈから選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６が独立して水素、メチル、メトキシおよびエトキシから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がＲ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
それぞれのＲ２が独立してメチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、フラニル、フェニル、ピリジニル、チエニル、ピロリジニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択され；ここで、Ｒ２の該ピリジニルまたはフェニルが所望により独立してハロ、メチル−カルボニル、ジメチル−アミノ、メトキシ、ハロ−置換−メトキシ、メチル−チオ、エテニル、ヘキセニルおよびプロピルオキシから選択される１から３個のラジカルで置換されており；そしてＲ７が水素、メチル、イソプロピル、プロピル、ペンチル、イソブチル、メトキシ−エチル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロプロピル−メチルおよびジエチル−アミノ−エチルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸；２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛プロピル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸；２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛ペンチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸；２−［４−（２−｛イソプロピル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛イソブチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛（２−メトキシ−エチル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛ベンジル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛フェネチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸；２−［４−（２−｛シクロヘキシルメチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛シクロブチルメチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛シクロプロピルメチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛（２−ジエチルアミノ−エチル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（２−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（３−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−プロポキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（４−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−ブトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−ブトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（２−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−メチル−アミノ｝−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（４−｛２−［（４−ビフェニル−４−イル−チアゾル−２−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（２−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（３−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−プロポキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−プロポキシ｝−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（３−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−メチル−アミノ｝−プロポキシ）−２，５−ジメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−｛４−［３−（４−ビフェニル−４−イル−チアゾル−２−イルアミノ）−プロポキシ］−２，５−ジメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；２−（４−｛３−［（４−ビフェニル−４−イル−チアゾル−２−イル）−メチル−アミノ］−プロポキシ｝−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（３−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミノ｝−プロポキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（２−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エチルスルファニル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（３−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−プロピルスルファニル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；３−（２，５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；３−（２，５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；３−［２，５−ジメチル−４−（２−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；３−［２，５−ジメチル−４−（３−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−プロポキシ）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸；２−メチル−２−（２−メチル−４−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−スルファモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；（２−メチル−４−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−スルファモイル｝−フェノキシ）−酢酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−スルファモイル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；および２−（２，５−ジメチル−４−｛［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＰＰＡＲ活性の調節が疾患の病状および／または総体症状を予防、阻害または改善することができる動物の疾患を処置する方法であって、該動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７】
ＰＰＡＲ活性が、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγから選択される少なくとも１つのＰＰＡＲである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
疾患または障害が、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、悪液質、炎症、関節炎、癌、食欲不振、拒食症、過食症、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、２型糖尿病およびシンドロームＸから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
疾患または障害がＨＩＶ消耗性症候群、長期の重病、筋肉量および／または筋肉強度の減少、減少した除脂肪体重、高齢者における筋肉強度および機能の維持、減少した筋肉持久力および筋肉機能、および高齢者における脆弱さから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
動物におけるＰＰＡＲ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＰＰＡＲ活性が、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγから選択される少なくとも１つのＰＰＡＲである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項１から５のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
１）請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２）下記から選択される少なくとも１個の活性成分：
ａ）インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなジペプチヂジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾル−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体（グリタゾン）のような抗糖尿病剤；
ｂ）ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)のような３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
ｃ）フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
ｄ）エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、ｔｅｒｔｅｏ−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
ｅ）ＨＤＬ増加性化合物；
ｆ）Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ）Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
ｈ）キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
ｉ）アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ）アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ）エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ）フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
ｍ）テガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬組合せ、とりわけ医薬組成物。
【請求項１６】
脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性腸疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、グルコース代謝の障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態を処置または予防するための、請求項１４に記載の医薬組成物または請求項１５に記載の組合せ。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、請求項１４に記載の医薬組成物または請求項１５に記載の組合せ。
【請求項１８】
脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性腸疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、グルコース代謝の障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態を処置または予防するための薬剤を製造するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、請求項１４に記載の医薬組成物または請求項１５に記載の組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００５年１１月７日出願の米国仮特許出願６０／７３４，６７８の優先権の利益を主張する。この出願の全ての記載は、引用により、それらの全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【背景技術】
【０００２】
技術分野
本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの活性と関連する疾患または障害を処置または予防するためのこのような化合物の使用法を提供する。
【０００３】
背景技術
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、それは、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。ある種のＰＰＡＲは、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多数の疾患状態と関連している。従って、ＰＰＡＲの活性を調節する分子は、このような疾患の処置における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
第１の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009514973.tif 000003
〔式中：
ｎは０、１、２および３から選択され；
ｐは０、１、２および３から選択され；
ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）０−２、ＮＲ７ａおよびＣＲ７ａＲ７ｂから選択され；ここで、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＷはＯおよびＳから選択され；
Ｒ１は−Ｘ１ＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１、−Ｘ１ＳＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１および−Ｘ１ＯＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２は独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０はＲ９およびＲ１０が結合している炭素原子と一緒にＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１１はそれぞれ水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ２のすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａおよびＮＲ１４ａＲ１４ｂから選択される１から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
【０００５】
Ｒ３およびＲ４は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ５およびＲ６のすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｒ１２、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＸＲ１３、−ＸＮＲ１２Ｒ１２、−ＸＮＲ１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、−ＸＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＸＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＸＮＲ１２ＸＲ１３および−ＸＯＸＲ１３から選択される１から３個のラジカルで置換されており；ここで、すべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１２は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１３はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１３のすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個のラジカルで置換されており；（ただし、Ｒ５またはＲ６のいずれかが（Ｒ５およびＲ６の両方ではない）水素またはメチルでなければならない）；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、−ＸＯＲ１４ａおよび−ＸＮＲ１４ａＲ１４ｂから選択され；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１４ａおよびＲ１４ｂは独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される〕
で示される化合物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。
【０００６】
第２の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を１種またはそれ以上の適当な賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
第３の局面において、本発明は、ＰＰＡＲ活性の調節が疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または改善できる動物の疾患の処置法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物またはそれらの薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
第４の局面において、本発明は、ＰＰＡＲ活性が疾患の病状および／または総体症状に関与する動物の疾患を処置するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００９】
第５の局面において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
定義
基および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造成分としての“アルキル”は、直鎖または分岐鎖であり得る。Ｃ１−６−アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１１】
“アリール”は６から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”はアリール基から生じる二価のラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は１個またはそれ以上の環員がヘテロ原子であるときのアリールを定義するとおりのものである。例えば、ヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”はアルキレン基を介して結合している上記のとおりのアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルはフェネチル、ベンジル、などを含む。
【００１２】
“シクロアルキル”は示された環原子の数を含む飽和または部分的に不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は本明細書に定義のとおりのシクロアルキルであるが、ただし、示された１個またはそれ以上の環炭素は−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される部分により置換されており、ここでＲは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素を保護する基である。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書で使用されるＣ３−８ヘテロシクロアルキルはモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン（piperidinylone）、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルなどを含む。
【００１３】
“ハロゲン”(またはハロ)は好ましくはクロロまたはフルオロを示すが、またブロモまたはヨードであり得る。
【００１４】
“処置”、“処置し”および“処置する”は、疾患および／または附随する症状を軽減するまたは無くす方法を意味する。
【００１５】
好ましい態様の記載
本発明は、１つまたはそれ以上のＰＰＡＲの調節が疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または改善できる動物の疾患の処置法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
ある態様において、式Ｉの化合物に関して：
ｎが０、１、２および３から選択され；
ｐが０、１および２から選択され；
ＹがＯ、ＣＨ２およびＳ（Ｏ）０−２から選択され；
ＺがＣＲ８ａＲ８ｂおよびＳから選択され；ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＷがＯおよびＳから選択され；
Ｒ１が−Ｘ１ＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１、−Ｘ１ＳＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１および−Ｘ１ＯＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２が独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ９およびＲ１０が独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０がＲ９およびＲ１０が結合している炭素原子と一緒にＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１１がそれぞれ水素およびＣ１−６アルキルから選択され； 
Ｒ２が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ２のすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａおよびＮＲ１４ａＲ１４ｂから選択される１から３個のラジカルで置換されており；ここで、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂが独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４が独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５が所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリールおよび−ＸＮＲ１２Ｒ１２から選択される１から３個のラジカルで置換されているＣ６−１０アリールであり；ここで、Ｒ１２が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６が水素およびメチルから選択され；そして
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、−ＸＯＲ１４ａおよび−ＸＮＲ１４ａＲ１４ｂから選択され；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１４ａおよびＲ１４ｂが独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択される。
【００１７】
他の態様において、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＳＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＣＲ５Ｒ６ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈから選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６が独立して水素、メチル、メトキシおよびエトキシから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がＲ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルを形成する。
【００１８】
他の態様において、それぞれのＲ２が独立してメチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、フラニル、フェニル、ピリジニル、チエニル、ピロリジニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択され；ここで、Ｒ２の該ピリジニルまたはフェニルが所望により独立してハロ、メチル−カルボニル、ジメチル−アミノ、メトキシ、ハロ−置換−メトキシ、メチル−チオ、エテニル、ヘキセニルおよびプロピルオキシから選択される１から３個のラジカルで置換されている。
【００１９】
他の態様において、Ｒ７が水素、メチル、イソプロピル、プロピル、ペンチル、イソブチル、メトキシ−エチル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロプロピル−メチルおよびジエチル−アミノ−エチルから選択される。
【００２０】
式Ｉの好ましい化合物は、２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸；２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛プロピル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸；２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛ペンチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸；２−［４−（２−｛イソプロピル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛イソブチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛（２−メトキシ−エチル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛ベンジル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛フェネチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸；２−［４−（２−｛シクロヘキシルメチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛シクロブチルメチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛シクロプロピルメチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛（２−ジエチルアミノ−エチル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（２−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（３−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−プロポキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（４−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−ブトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−ブトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（２−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−メチル−アミノ｝−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（４−｛２−［（４−ビフェニル−４−イル−チアゾル−２−イル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（２−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（３−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−プロポキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−プロポキシ｝−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［４−（３−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−メチル−アミノ｝−プロポキシ）−２，５−ジメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−｛４−［３−（４−ビフェニル−４−イル−チアゾル−２−イルアミノ）−プロポキシ］−２，５−ジメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；２−（４−｛３−［（４−ビフェニル−４−イル−チアゾル−２−イル）−メチル−アミノ］−プロポキシ｝−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（３−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミノ｝−プロポキシ）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（２−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エチルスルファニル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；２−［２，５−ジメチル−４−（３−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−プロピルスルファニル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸；３−（２，５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；３−（２，５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；３−［２，５−ジメチル−４−（２−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；３−［２，５−ジメチル−４−（３−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−プロポキシ）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸；２−メチル−２−（２−メチル−４−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−スルファモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；（２−メチル−４−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−スルファモイル｝−フェノキシ）−酢酸；２−（２，５−ジメチル−４−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−スルファモイル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；および２−（２，５−ジメチル−４−｛［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸から選択される。
【００２１】
さらなる好ましい式Ｉの化合物は下記実施例において記載されている。
【００２２】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＰＰＡＲの活性を調節し、それ自体、ＰＰＡＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらにＰＰＡＲが疾患の病状および／または症状に関与する、疾患または障害を処置するための薬剤の製造において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２３】
したがって、このような化合物は、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、高コレステロール血症、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、悪液質、ＨＩＶ消耗性症候群、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、食欲不振、拒食症、過食症、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防用である。好ましくは、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、癌、皮膚疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防用である。
【００２４】
本発明の化合物はまた、長期の重病の処置、筋肉量および／または筋肉強度の増加、除脂肪体重の増加、高齢者における筋肉強度および機能の維持、筋肉持久力および筋肉機能の増強、および高齢者における脆弱さの回復または予防にも使用できる。
【００２５】
さらに、本発明の化合物は、哺乳類において、１型および２型糖尿病、グルコース代謝の障害（ＩＧＭ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、およびシンドロームＸのような、耐糖能異常、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置および予防用血糖低下剤として使用できる。好ましくは１型および２型糖尿病、グルコース代謝の障害（ＩＧＭ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）および空腹時血糖障害（ＩＦＧ）である。
【００２６】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記のいずれかの疾患または障害を予防または処置するための方法であって、該対象に治療的有効量（下記“投与および医薬組成物”参照）の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の何らかの使用に関して、必要な投与量は、投与経路、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。本発明はまた：ｉ）医薬として使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；およびｉｉ）上記のいずれかの疾患または障害を予防または処置するための薬剤を製造するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２７】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の通常のおよび許容される形態のいずれかを介して、治療的有効量で、単剤として、または１種以上の治療剤との組合せのいずれかで投与される。治療的有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力および他の因子に依存して広範囲に変化し得る。一般に、満足な結果が、約０．０３から２．５ｍｇ／体重ｋｇの一日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量でまたは徐放形で投与される。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０ｍｇ活性成分を含む。
【００２８】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用の経路により、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または鼻腔内または坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による慣用法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であってよく、そして坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主皮膚に制御され、予定された速度で長期間送達するための速度制御バリア、および本デバイスを宿主の皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および保存剤を含み得る。
【００２９】
本発明はまた、上記の通りの治療的有効量の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。
【００３０】
本発明の化合物は、治療的有効量で、１種以上の治療剤と組み合わせて投与できる（医薬組合せ）。
【００３１】
したがって、本発明はまた１）上記で定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２）下記から選択される少なくとも１個の活性成分を含む、組合せ製剤または医薬組成物（固定された組合せ）のような医薬組合せに関する：
【００３２】
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン−ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または実施例４の化合物１９として特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に記載の(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；
【００３３】
ｂ)３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
【００３４】
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
【００３５】
ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、ｔｅｒｔｅｏ−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
【００３６】
ｅ）ＨＤＬ増加性化合物；
ｆ）Ｚｅｔｉａ（登録商標）およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ）Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
ｈ）キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
【００３７】
ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ）アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ）エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
【００３８】
ｌ）フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９に実施例２１として記載のイマチニブ（｛Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン｝）または特許出願ＷＯ０４／００５２８１に実施例９２として記載の４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
【００３９】
ｍ)米国特許第５５１０３５３号に実施例１３として記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
【００４０】
または、それぞれの場合にその薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体。
【００４１】
もっとも好ましい組合せパートナーは、テガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体（グリタゾン）、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾル−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、例えばピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンまたはプラバスタチンである。
【００４２】
好ましくは本医薬組合せは、治療的有効量の上記で定義の本発明の化合物を、治療的有効量の上記の他の治療剤と、例えば、各々当分野で報告されている通りの有効治療量で組み合わせて含む。組合せパートナー（１）および（２）は、一緒に、交互にまたは別々に、一個の組合せ単位投与形態で、または２個の別々の単位投与形態で投与できる。単位投与形態は、また固定された組合せであり得る。
【００４３】
一般名または商品名により同定している活性成分の構造式は、標準概論“The Merck Index”もしくはPhysician's Desk Referenceの現行版またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）またはCurrent Drugsから取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。当業者は、活性成分を同定することが十分に可能であり、そして、これらの引用文献に基づき、同様に製造し、薬理学的適応および特性を、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルで試験することが可能である。
【００４４】
他の好ましい局面において、本発明は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物を、治療的有効量の上記のグループａ）からｍ）から選択される少なくとも１種の活性成分、またはそれぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて含む、医薬組成物（固定された組合せ）に関する。
【００４５】
本明細書に記載の医薬組成物または組合せは、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性腸疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、グルコース代謝の障害（ＩＧＭ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、およびシンドロームＸのような耐糖能異常、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態を処置するための薬剤を製造するためである。
【００４６】
このような治療剤は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤またはＲＸＲリガンドのようなインスリン増感剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰＩＶ（ジペプチヂジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシン−チアゾリジド；ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(肝臓Ｘ受容体)およびＬＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド、コレスチラミンミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤を含む。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、同じもしくは異なる投与経路で、または、一緒に、同じ医薬製剤で投与できる。
【００４７】
本発明はまたａ）遊離形または薬学的に許容される塩形のここに記載の本発明の化合物である第一剤、およびｂ）少なくとも１個の併用剤を含む、医薬組合せ、例えばキットを提供する。本キットは、その投与のための指示書を含み得る。
【００４８】
ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した治療剤を単独の患者に投与することを含むことを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
本明細書で使用する“医薬組合せ”は、１個を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤が、両方とも患者に、同時に、一つの物または用量の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続して投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で２種の化合物の治療的有効濃度を提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００４９】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、これらの望ましくない反応の参加を避けるために保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的技法にしたがって使用し得る、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。
【００５０】
Ｒ１が−Ｘ１ＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１（下記参照）、−Ｘ１ＳＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１および−Ｘ１ＯＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１により定義され、ここでＲ７が式４の化合物におけるアルキル基、例えば、メチルまたはエチルを式Ｉにおける水素に変換した式Ｉの化合物は、下記反応スキーム１のとおりに行うことにより製造できる：
反応スキーム１
【化２】
2009514973.tif 000004
式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ＺおよびＷは式Ｉに対して定義のとおりである。式Ｉの化合物は、適当な塩基（例えば、水酸化リチウム、など）および適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、水など）の存在下で、式４の化合物を反応させることにより合成できる。該反応は約０℃から約５０℃の温度範囲で行い、約３０時間以内に完全に終了し得る。
【００５１】
式１１の化合物は下記反応スキーム２のとおりに行うことにより製造できる：
反応スキーム２
【化３】
2009514973.tif 000005
式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＺは発明の概要で式Ｉに対して定義のとおりであり；そしてＱはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒである。式１１の化合物は、式５の化合物を式９の化合物と反応させることにより合成できる。該反応は適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン、など）、適当な無機塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、など）の存在下で行う。該反応は約１０℃から約１００℃の温度範囲で行い、約２４時間以内に完全に終了し得る。
【００５２】
式１４の化合物は下記反応スキーム３のとおりに行うことにより製造できる：
反応スキーム３
【化４】
2009514973.tif 000006
式中、Ｒ５、Ｒ６およびＷは発明の概要で式Ｉに対して定義のとおりであり；そしてＱはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒである。式１４の化合物は、適当な溶媒（例えば、アセトン、など）の存在下で、式１２の化合物を式１３の化合物と反応させることにより合成できる。該反応は約５０℃から約８０℃の温度範囲で行い、約６時間以内に完全に終了し得る。
【００５３】
Ｒ７が水素である式Ｉの化合物は下記反応スキーム４のとおりに行うことにより製造できる：
反応スキーム４
【化５】
2009514973.tif 000007
式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＷは式Ｉに対して定義のとおりである。式Ｉの化合物は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、など）、および適当な無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、など）の存在下で、式１１の化合物を式１４の化合物と反応させることにより合成できる。該反応は約６０℃から約１２０℃の温度範囲で行い、約２４時間以内に完全に終了し得る。
【００５４】
式Ｉの化合物は下記反応スキーム５のとおりに行うことにより製造できる：
反応スキーム５
【化６】
2009514973.tif 000008
式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＹおよびＷは式Ｉに対して定義のとおりであり；そしてＱはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒである。式Ｉの化合物は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、など）、および適当な無機塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、など）の存在下で、式Ｉの化合物を式１５の化合物と反応させることにより合成できる。該反応は約６０℃から約１２０℃の温度範囲で行い、約２４時間以内に完全に終了し得る。
【００５５】
Ｒ７が水素である式１７の化合物は下記反応スキーム６のとおりに行うことにより製造できる：
反応スキーム６
【化７】
2009514973.tif 000009
式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＷは式Ｉに対して定義のとおりである。式１７の化合物は、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、など）、および適当な無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、など）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、など）の存在下で、式１６の化合物を式１４の化合物と反応させることにより合成できる。該反応は約０℃から約５０℃の温度範囲で行い、約２４時間以内に完全に終了し得る。
【００５６】
式Ｉの化合物は下記反応スキーム７のとおりに行うことにより製造できる：
反応スキーム７
【化８】
2009514973.tif 000010
式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＹおよびＷは式Ｉに対して定義のとおりである。式Ｉの化合物は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、など）、適当な還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、など）および適当な還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、など）の存在下で、式１８の化合物を式１４の化合物と反応させることにより合成できる。該反応は約０℃から約５０℃の温度範囲で行い、約２４時間以内に完全に終了し得る。
【００５７】
詳細な反応条件は下記実施例に記載している。
【００５８】
本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
【００５９】
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩形または酸付加塩形、各々から製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することにより対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、適当な酸（例えば、塩酸など）と処理することにより対応する遊離酸に変換できる。
【００６０】
非酸化形の本発明の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン溶液など）中で、０から８０℃で還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）と処理することにより本発明の化合物のＮ−オキシドから製造できる。
【００６１】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を当業者に既知の方法で製造できる（例えばさらなる詳細のためにSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグを本発明の非誘導化化合物を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより製造できる。
【００６２】
本発明の化合物の保護された誘導体を当業者に既知の方法で製造できる。保護基の創造およびその除去に適用できる技術の詳細な説明はT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999において見ることができる。
【００６３】
本発明の化合物を、本発明の工程中に溶媒和物（例えば、水和物）として都合良く製造または形成できる。本発明の化合物の水和物を、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用し、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより都合良く製造できる。
【００６４】
本発明の化合物を、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、一組のジアステレオマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分離は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行い得るが、分離できる複合体が好ましい（例えば、結晶のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、そしてこれらの相違を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーをクロマトグラフィー、または好ましくは溶解度の差異に基づく分割／分離技術により分割できる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさないであろう実用的手段により分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体の分離に適用できる技術のより詳細な説明はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981において見ることができる。
【００６５】
手短に言えば、式Ｉの化合物を下記の工程を含む方法により製造できる：
（ａ）反応スキーム１から７の工程；ならびに
（ｂ）所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
（ｃ）所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換；
（ｄ）所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
（ｅ）所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換；
（ｆ）所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離；
（ｇ）所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
（ｈ）所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導形への変換。
【００６６】
出発物質の製造において特に記載のない限り、化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じてもしくは下記の実施例に記載のとおりに製造できる。
【００６７】
当業者は、上記変換は本発明の化合物の製造法の代表例のみであり、そして他の既知の方法を同様に使用できることを理解できよう。
【実施例】
【００６８】
実施例
本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造法を説明する、下記中間体および実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。
【００６９】
【化９】
2009514973.tif 000011
中間体１：４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミン
２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（１０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）およびチオウレア（２．８５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（１００ｍＬ）に溶解し、還流温度で２時間加熱する。溶液を冷却し、室温で２時間撹拌し、次に濾過し、アセトンで洗浄し、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミン１（９．３５ｇ、１００％）を白色結晶として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 (br. s, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ２４５．０、実測値  ２４５．１。
【００７０】
【化１０】
2009514973.tif 000012
中間体２：４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾル−２−アミン
２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンに置き換える以外は中間体１に対する製造法にしたがって、表題化合物を白色固体として製造する：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ２ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ２６１．０、実測値  ２６１．０。
【００７１】
【化１１】
2009514973.tif 000013
中間体３：４−（４−メトキシフェニル）チアゾル−２−アミン
２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに置き換える以外は中間体１に対する製造法にしたがって、表題化合物を白色固体として製造する：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ２０７．０、実測値  ２０７．０。
【００７２】
【化１２】
2009514973.tif 000014
中間体４：４−（４−ビフェニル）チアゾル−２−アミン
２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを２−ブロモ−１−（４−ビフェニル）エタノンに置き換える以外は中間体１に対する製造法にしたがって、表題化合物を白色固体として製造する：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ２５３．１、実測値  ２５３．０。
【００７３】
【化１３】
2009514973.tif 000015
中間体５：４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−アミン
チオウレアをウレアに置き換える以外は中間体１に対する製造法にしたがって、表題化合物を白色固体として製造する：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ２２９．１、実測値  ２２９．０。
【００７４】
【化１４】
2009514973.tif 000016
中間体１６：２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：４−ベンジルオキシ−フェノール（３２．０４ｇ、１６０．２ｍｍｏｌ）を５５０ｍＬのジクロロメタンおよび２０ｍＬのメタノールに溶解する。粉末炭酸カルシウム（２１．８３ｇ、２１８．１ｍｍｏｌ、１．３６当量）を溶液に懸濁する。懸濁液を激しく撹拌しながら、５０ｍＬのジクロロメタン中の臭素（８．３０ｍＬ、１６１．５ｍｍｏｌ、１．０１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、懸濁液を室温で３０分撹拌し、次に固体を濾取する。濾液を固体ＮａＨＣＯ３およびＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、濃縮し、油状物を得る。ジエチルエーテル／石油エーテルを使用する−２０℃で非処理４−ベンジルオキシ−フェノールの沈殿により４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェノール１０をゆっくり固まる無色油状物として得る（４３．６５ｇ、１５６．４ｍｍｏｌ、９７．６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38 (m, 5H), 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H)。
【００７５】
工程Ｂ：４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェノール１０（４３．６ｇ、１５６．３ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのジクロロメタンに溶解する。イミダゾール（１４．９ｇ、２１８．９ｍｍｏｌ、１．４当量）を加える；混合物を室温で均等になるまで撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２３．６ｇ、１５６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える；濁った混合物を室温で１８時間撹拌する。水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン１１を油状物として得る（６０．９１ｇ、１５４．８ｍｍｏｌ、９９％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.40 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.22 (s, 6H)。
【００７６】
工程Ｃ：（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン１１（１０．０５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解する。混合物をアルゴンを使用して脱気する。ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（３．４９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、０．１９当量）、次にテトラメチルスズ（５．０ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ、１．４２当量）を加える。混合物を１００℃に３時間加熱し、それを均等にする。冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの０−５０％の勾配）精製し、（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン１２を白色固体に固まる油状物として得る（５．０３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、６０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.42 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.67 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ２０Ｈ２９Ｏ２Ｓｉ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３２９．２、実測値  ３２９．２。
【００７７】
工程Ｄ：（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン１２（５．０３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解する。ＴＨＦ中の１．０Ｍのフッ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムの溶液（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加える；混合物を室温で４時間撹拌する。濃縮し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの１０−３０％の勾配）により精製し、４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノール１３を得る（３．０６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、９３％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.42 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。
【００７８】
工程Ｅ：４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノール１３（３．０６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのアセトニトリルに溶解する。粉末炭酸セシウム（８．７１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．７８当量）を加え、激しく溶液を撹拌する。２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２．２０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、１．１３当量）を加え、混合物を６０℃で６時間撹拌する。濾過し、濃縮し、２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル１４を油状物として得る（５．１１ｇ、定量）。粗生成物を次の工程で使用する。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.37 (m, 5H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１９Ｈ２２ＮａＯ４  （Ｍ＋Ｎａ＋）  ３３７．２、実測値  ３３７．２。
【００７９】
工程Ｆ：上記工程Ｅ由来２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル１４を１２０ｍＬのエタノールに溶解する。溶液を窒素を使用して脱気し、次に５％のパラジウム炭素（１．５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）で処理する。溶液を６０ｐｓｉの水素下で１５時間振動させる。濾過し、濃縮し、油状物を得る；シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンから６０％のヘキサン中の酢酸エチル）で２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル１５を油状物として得る（３．４２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、定量）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１２Ｈ１６ＮａＯ４  （Ｍ＋Ｎａ＋）  ２４７．１、実測値  ２４７．１。
【００８０】
工程Ｇ：中間体１５（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（３．８ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）に懸濁する。混合物を８０℃に一晩加熱する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）により精製し、２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル１６（０．７ｇ、４７％）を無色油状物として得る：ＭＳ  計算値  Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＯ４  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３３１．１、実測値  ３３１．０。
【００８１】
【化１５】
2009514973.tif 000017
中間体１９：２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：２，５−ジメチルキノン（５．４１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７０ｍＬ）に懸濁する。水（１００ｍＬ）、次に固体亜ジチオン酸ナトリウムを得る（２０．３０ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ）。得られた混合物を激しく振動させる。最初に黄色の懸濁液をゆっくりと深紅、次に無色になる。有機層を分離し、次に水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２，５−ジメチルヒドロキノン１７を白色固体として得る（４．３７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、８０％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.32 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 1.99 (s, 6H)。
【００８２】
工程Ｂ：２，５−ジメチルヒドロキノン１７（３．７３ｇ、２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸セシウム（９．１６ｇ、２８．１ｇ、１．０４当量）を激しく撹拌した溶液に、次に２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３．５０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ、１当量）を加える。混合物を７５℃で１８時間撹拌する。濾過し、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの５−３０％の勾配、）により精製し、２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル１８を油状物として得る（１．９２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、３０％）。クロマトグラフィーでまた回復したヒドロキノン１７を得る（１．２０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、３２％）。１８：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.57 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１３Ｈ１８ＮａＯ４  （Ｍ＋Ｎａ＋）  ２６１．１、実測値  ２６１．１。
【００８３】
工程Ｃ：中間体１８（０．２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．９０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（７ｍＬ）に懸濁する。混合物を８０℃に一晩加熱する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）により精製し、２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル１９（０．２４ｇ、６６％）を無色の油状物として得る：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＯ４  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３４５．１、実測値  ３４５．０。
【００８４】
【化１６】
2009514973.tif 000018
中間体２０：２−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２，５−ジメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
１，２−ジブロモエタンを１，３−ジブロモプロパンに置き換える以外は中間体１９に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な油状物として製造する：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.49 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＯ４  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３５９．１、実測値  ３５９．０。
【００８５】
【化１７】
2009514973.tif 000019
中間体２１：２−［４−（４−ブロモ−ブトキシ）−２，５−ジメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
１，２−ジブロモエタンを１，４−ジブロモブタンに置き換える以外は中間体１９に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な油状物として製造する：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.55 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.49 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＯ４  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３７３．１、実測値  ３７３．０。
【００８６】
【化１８】
2009514973.tif 000020
中間体２３：（４−クロロスルホニル−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：ｏ−クレゾール（１０．０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解する。ブロモ酢酸メチルエステル（１５．０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４０．０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で３時間撹拌し続ける。水を加え、反応物を３回酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粗生成物２２を得る。ＭＳ  計算値  Ｃ１０Ｈ１３Ｏ３  （Ｍ＋Ｈ＋）  １８１．０８、実測値  １８１．１０。
【００８７】
工程Ｂ：丸底フラスコをｏ−トリルオキシ−酢酸メチルエステル２２（５．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）で満たす。クロロスルホン酸（１３．０５ｇ、１１２．０ｍｍｏｌ）を室温で５分にわたって加える。反応混合物を氷に注ぎ、さらに５分撹拌する。次にそれを濾過し、残渣をＤＣＭに溶解し、水で３回洗浄する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：０−３０％）により精製し、２３を白色固体として得る（４．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、収率７８％）：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.78 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１０Ｈ１１Ｏ５Ｓ  （Ｍ−Ｃｌ＋）  ２４３．０、実測値  ２４３．０。
【００８８】
【化１９】
2009514973.tif 000021
中間体２４：２−（４−クロロスルホニル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
ブロモ酢酸メチルエステルを２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルに置き換えること以外は中間体２３に対する製造法にしたがって、表題化合物を白色固体として製造する：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.70(s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＯ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３０７．０３、実測値  ３０７．００。
【００８９】
【化２０】
2009514973.tif 000022
中間体２５：２−（４−クロロスルホニル−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルおよび２，５−ジメチルフェノールを使用する以外は中間体２３に対する製造法にしたがって、表題化合物を白色固体として製造する：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.51 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＯ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３２０．０、実測値  ３２０．０。
【００９０】
【化２１】
2009514973.tif 000023
中間体３３：２−［４−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−２，５−ジメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：２，５−ジメチルフェノール（１０．０４ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解する。チオシアン酸ナトリウム（１５．８７ｇ、１９５．８ｍｍｏｌ）および臭化ナトリウム（７．３７ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で撹拌する。メタノール（４０ｍＬ）に溶解した臭素（４．５０ｍＬ、８７．６ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら滴下する。添加完了後、混合物を５０℃で１時間撹拌する。混合物を冷却し、濃縮する。残渣を酢酸エチルにとり、濾過する。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２，５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノール３０を高真空下で乾燥させて固まる油状物として得る（１１．５４ｇ、７８％）：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
【００９１】
工程Ｂ：２，５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノール３０（５．７５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸セシウム（１５．３２ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を加える。次に２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（４．５０ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１８時間撹拌する。濾過し、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの０−５０％）で２−（２，５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル３１を油状物として得る（３．８８ｇ、４３％）：1H-NMR (400 MHz, CDCl3)（回転異性体が存在する；得られたデータはもっとも豊富な異性体に対してである）δ = 7.39 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１４Ｈ１７ＮＮａＯ３Ｓ  （Ｍ＋Ｎａ＋）  ３０２．１、実測値  ３０２．１。
【００９２】
工程Ｃ：２−（２，５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル３１（３．８８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解する。リン酸二水素カリウム（０．２３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、水（６ｍＬ）、およびジチオスレイトール（２．８０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で３時間撹拌する。冷却および濃縮後、残渣を酢酸エチルにとり、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー精製し（ヘキサン中の酢酸エチルの０−６５％）、２−（４−メルカプト−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル３２を無色油状物として得る（１．９２ｇ、５４％）：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.09 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。
【００９３】
工程Ｄ：２−（４−メルカプト−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル３２（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）、次に１，２−ジブロモエタン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）に溶解する。混合物を室温で１２時間撹拌し、その後アセトニトリルを蒸発させ、残った固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄する。溶媒を除去し、粗油状物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−［４−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−２，５−ジメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル３３を透明な油状物として得る（０．５ｇ、６９％）。ＭＳ  計算値  Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＯ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３６１．０、実測値  ３６１．１。
【００９４】
【化２２】
2009514973.tif 000024
中間体３４：２−［４−（３−ブロモ−プロピルスルファニル）−２，５−ジメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。１，２−ジブロモエタンを１，３−ジブロモプロパンに置き換える以外は中間体３３に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な油状物として製造する（０．６ｇ、８０％）。ＭＳ  計算値  Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＯ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３７５．１、実測値  ３７５．１。
【００９５】
【化２３】
2009514973.tif 000025
中間体４２：３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンズアルデヒド３５（１．２４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解する。ストレートの三臭化ホウ素（１．７５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下する。黄褐色の沈殿が泡立ち始めた。懸濁液を室温で５日撹拌する。均等な混合物を１５０ｇの氷に注ぐ。氷を溶かした後、固体フェノール３６を濾過および乾燥により単離する（１．２８ｇ、定量）。1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ = 10.40 (s 1H), 9.98 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【００９６】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンズアルデヒド３６（３０．５６ｇ、０．２ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解する。臭化ベンジル（２４ｍＬ、０．２ｍｏｌ）、次に粉末炭酸カリウム（３６．９２ｇ、０．２７ｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で１８時間撹拌する。冷却し、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィーし（ヘキサン中の酢酸エチルの０−２０％）、４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ベンズアルデヒド３７を無色油状物として得る（２７．６ｇ、５７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.13 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 6.72 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１６Ｈ１７Ｏ２  （Ｍ＋Ｈ＋）  ２４１．１、実測値  ２４１．１。
【００９７】
工程Ｃ：４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ベンズアルデヒド３７（４．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を一度に、次に５ｍＬの無水エタノールを加える。混合物を３時間、室温で激しく撹拌し、次に注意深く１００ｍＬの１Ｎの水性塩酸に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、次に濃縮し、（４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−メタノール３８を柔らかい固体として得る（４．７９ｇ、９９％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.39 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
【００９８】
工程Ｄ：（４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−メタノール３８（４．７９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（６．０ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解する。酢酸無水物（２．５ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。１ＮのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、酢酸４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ベンジルエステル３９を油状物として得る（４．９３ｇ、定量）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.39 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
【００９９】
工程Ｅ：酢酸４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ベンジルエステル３９（０．５６ｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解する。（１−メトキシ−２−メチル−プロペニルオキシ）−トリメチルシラン（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）および過塩素酸マグネシウム（０．０９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を一晩濾過する。濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーし（ヘキサン中の酢酸エチルの０−３０％）、３−（４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル４０を油状物として得る（０．４５ｇ、６９％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.37 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.18 (s, 6H)。
【０１００】
工程Ｆ：３−（４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル４０（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解する。パラジウム炭素（５％；０．１６ｇ、５ｍｏｌ％）を加え、混合物を１気圧の水素下で１８時間激しく撹拌する。濾過し、濃縮し、３−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル４１を油状物として得る（０．１１ｇ、３４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.75 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (s, 6H)。
【０１０１】
工程Ｇ：３−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル４１（０．４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）、次に１，２−ジブロモエタン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）に溶解する。混合物を室温で８時間撹拌し、次に濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーし（ヘキサン中の酢酸エチルの０−３０％）、３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル４２を透明な油状物として得る（０．５ｇ、６９％）。ＭＳ  計算値  Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＯ３  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３４３．１、実測値  ３４３．１。
【０１０２】
【化２４】
2009514973.tif 000026
中間体４３：３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２，５−ジメチル−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル。１，２−ジブロモエタンを１，３−ジブロモプロパンに置き換える以外は中間体４２に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な油状物として製造する（０．６ｇ、８４％）。ＭＳ  計算値  Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＯ３  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３５７．１、実測値  ３５７．１。
【０１０３】
【化２５】
2009514973.tif 000027
中間体４６：２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェニルスルファニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：２，５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノール３０（１．５０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解する。リン酸二水素カリウム（０．３２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）、およびジチオスレイトール（２．１７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で３時間撹拌する。冷却および濃縮後、残渣を酢酸エチルにとり、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、油状物を得る。それを次の工程にそのまま使用する：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.10 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。ＭＳ  計算値  Ｃ８Ｈ１１ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ＋）  １５５．１、実測値  １５５．０。
【０１０４】
工程Ｂ：上記工程Ａで得られた４−メルカプト−２，５−ジメチル−フェノール４４をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸セシウム（７．０６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、次に２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２．４０ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。濾過し、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィーし（ヘキサン中の酢酸エチルの０−５０％）、２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル４５（０．４５ｇ、１３％）を白色ロウ固体として得る：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.17 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.47 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１３Ｈ１９Ｏ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ２５５．１、実測値  ２５５．１。
【０１０５】
工程Ｃ：２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル４５（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）、次に１，２−ジブロモエタン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）に溶解する。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、その後固体を濾取し、アセトニトリルを蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィーし（ヘキサン中の酢酸エチルの１０−６０％）、２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェニルスルファニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル４６を透明な油状物として得る（０．１８ｇ、５１％）：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.19 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＯ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３６１．０、実測値  ３６１．１。
【０１０６】
【化２６】
2009514973.tif 000028
中間体４７：４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンズアルデヒド３６（７．１８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸セシウム（２２．６３ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）、次に２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（７．００ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃で８時間撹拌する。濾過し、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィーし（ヘキサン中の酢酸エチルの０−５０％）、２−（４−ホルミル−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル４７を白色固体として得る（３．５０ｇ、２９％）：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.10 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.67 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ１４Ｈ１９Ｏ４  （Ｍ＋Ｈ＋）  ２５１．１、実測値  ２５１．１。
【０１０７】
【化２７】
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実施例Ａ１：２−メチル−２−［２−メチル−４−（２−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミノ｝−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸
工程Ａ：アミノチアゾール１（０．６１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、臭化物１６（０．５５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）に密閉チューブ中で懸濁する。混合物を激しく撹拌し、１２０℃に一晩加熱する。次に、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）により精製し、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル９０を無色の油状物として得る（０．３５ｇ、４３％）：ＭＳ  計算値  Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４９５．２、実測値  ４９５．１。
【０１０８】
工程Ｂ：２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル９０（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）に密閉チューブ中で懸濁する。混合物を激しく撹拌し、１２０℃に一晩加熱し、室温に冷却し、次の工程に直接使用する。
【０１０９】
工程Ｃ：ＴＨＦ（３ｍＬ）および１ＮのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を工程Ｂ由来溶液に加える。混合物を５０℃で５時間撹拌し、次に１ＮのＨＣｌ（〜１．５ｍＬ）で酸性化する。反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、真空濃縮する。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）にとり、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配）により精製し、表題化合物Ａ１を白色固体として得る（２６ｍｇ、５３％）：1H-NMR (600 MHz, (CD3)2SO) δ = 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), , 6.82-6.63 (m, 4H), 4.24 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４９５．２、実測値  ４９５．１。
【０１１０】
【化２８】
2009514973.tif 000030
実施例Ｂ１：２−メチル−２−（２−メチル−４−｛メチル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−スルファモイル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
工程Ａ：アミノチアゾール１（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、スルホニルクロライド２４（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁し、室温で一晩撹拌する。次に反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をさらなる精製なしで次の固定で使用する。
【０１１１】
工程Ｂ：粗２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルスルファモイル］−フェノキシ｝−プロピオン酸メチルエステル９２をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（６０％分散、８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分撹拌する。次に、ヨードメタン（７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を除去する。混合物を６時間室温で撹拌し、次の工程で直接使用する。
【０１１２】
工程Ｃ：ＴＨＦ（１ｍＬ）および１ＮのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を工程Ｂ由来溶液に加える。混合物を４０℃で５時間撹拌し、次に１ＮのＨＣｌ（〜１．２ｍＬ）で酸性化する。反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、真空濃縮する。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）にとり、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配）で精製し、表題化合物Ｂ１を無色のガラス状物として得る（１３ｍｇ、２５％）：1H-NMR (600 MHz, (CD3)2SO) δ = 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66-7.60 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.67 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ＋）  ５１５．１、実測値  ５１５．０。
【０１１３】
【化２９】
2009514973.tif 000031
実施例Ｃ１：２−（２，５−ジメチル−４−｛［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
工程Ａ：アミノチアゾール１（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびアルデヒド４７（９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解する。オルト酢酸トリエチル（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を室温で３０分撹拌する。固体ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１５ｍｍｏｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩、室温で撹拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。残渣をさらなる精製なしで次の工程で使用する。
【０１１４】
工程Ｂ：工程Ａで得られた粗２−（２，５−ジメチル−４−｛［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル９４をジメトキシエタン（２ｍＬ）に溶解する。水酸化リチウム一水和物（０．１０ｇ）、次に水（０．５ｍＬ）を加える。混合物を５０℃で３時間激しく撹拌する。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配）で精製し、表題化合物Ｃ１を無色ガラス状物として得る：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)。ＭＳ  計算値  Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４６５．２、実測値  ４６５．２。
【０１１５】
適当な出発物質を使用して、上記実施例Ａ１およびＢ１に記載の生成を繰り返し、表１に記載のような式Ｉの以下の化合物を得る。
表１
【表１】
2009514973.tif 000032
【０１１６】
【表２】
2009514973.tif 000033
【０１１７】
【表３】
2009514973.tif 000034
【０１１８】
【表４】
2009514973.tif 000035
【０１１９】
【表５】
2009514973.tif 000036
【０１２０】
【表６】
2009514973.tif 000037
【０１２１】
【表７】
2009514973.tif 000038
【０１２２】
【表８】
2009514973.tif 000039
【０１２３】
【表９】
2009514973.tif 000040
【０１２４】
【表１０】
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【０１２５】
【表１１】
2009514973.tif 000042
【０１２６】
転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを、使用して、本発明の化合物がＰＰＡＲの転写活性を調節する能力を評価する。簡単に言うと、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合した酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含む、キメラタンパク質のための発現ベクターを、哺乳類細胞に、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下にある場所であるレポータープラスミドと共に一過性にトランスフェクションを介して挿入する。ＰＰＡＲモジュレーターの暴露後、ＰＰＡＲ転写活性は変化し、そしてこれをルシフェラーゼレベルの変化によりモニターできる。トランスフェクトした細胞がＰＰＡＲアゴニストに暴露されたならば、ＰＰＡＲ依存性転写活性は増加し、ルシフェラーゼレベルが増加する。
【０１２７】
２９３Ｔヒト胎児由来腎臓細胞（８×１０６）を、１７５ｃｍ２フラスコに播種し、１日後に１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／Ｆｕｎｇｉｚｏｍｅ、ＤＭＥＭ培地中で実験を開始する。細胞をＰＢＳ（３０ｍＬ）での洗浄により回収し、次いでトリプシン（０．０５％；３ｍＬ）を使用して分離させる。トリプシンを、アッセイ培地（ＤＭＥＭ、ＣＡ−デキストランウシ胎児血清（５％））の添加により不活化する。細胞を遠沈し、１７０，０００細胞／ｍＬに再懸濁する。ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ  ＬＢＤ発現プラスミド（１μｇ）、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド（１μｇ）、Ｆｕｇｅｎｅ（３：１比；６μＬ）および無血清培地（２００μＬ）のトランスフェクション混合物を調製し、１５−４０分、室温でインキュベートした。トランスフェクション混合物を細胞に添加して０．１６Ｍ細胞／ｍＬとし、そして細胞（５０μｌ／ウェル）を次いで３８４白色、固体底、ＴＣ−処理プレートに播種する。細胞をさらに３７℃、５．０％ＣＯ２で５−７時間インキュベートする。希釈の１２点連続シリーズ（３倍連続希釈）を、各試験化合物についてＤＭＳＯ中、１０μＭの化合物濃度で出発して調製する。試験化合物（５００ｎｌ）を、アッセイプレート中の細胞の各ウェルに添加し、細胞を３７℃、５．０％ＣＯ２で１８−２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液、Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏＴＭ（２５％；２５μｌ；Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加する。さらに５分、室温でインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１２８】
生の蛍光値を、それらを各プレートに存在するＤＭＳＯ対照の値で割ることにより標準化する。標準化データを分析し、用量−応答曲線を、Ｐｒｉｚｍグラフ適合プログラムを使用して適合させる。ＥＣ５０を、化合物が、最大と最低の中間の応答を誘発する濃度として定義する。相対的効果（または効果％）を、参照ＰＰＡＲモジュレーターについて得られた最大値と化合物により誘発された応答の比較により計算する。
【０１２９】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば本明細書に記載の通りのインビトロ試験で示される通りの、価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、好ましくはＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγについて５μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、より好ましくは５００ｎｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。本発明の化合物は、好ましくはＰＰＡＲδに対してＰＰＡＲα未満または等しいＥＣ５０を有し、ＰＰＡＲγに対して少なくとも１０倍未満であるＥＣ５０を有する。
【０１３０】
ここに記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それらに照らして様々な修飾または変化が、当業者には示唆され、本発明の精神および権限および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用して包含する。
【国際調査報告】
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2009514973.tif 000046
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