(57)【要約】  医薬的に許容され得る塩を含め、式（Ｉ）：2009522292.tif 000090の化合物はＣＥＴＰ阻害剤であり、ＨＤＬ−コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの低下、並びにアテローム性動脈硬化症の治療または予防のために有用である。式（Ｉ）の化合物中、Ａ１は環式基であり、Ｂはヘテロ環式環に直接またはメチレン基を介して結合している環式基である。
2009522292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009522292.tif 000074
［式中、
式Ｉのフェニル環は場合により式Ｉの構造の他の部分に結合していない４位の１つに−（ＣＨ）＝の代わりに−Ｎ＝を有していてもよく；
Ｘは−Ｏ−、−（ＣＲ７Ｒ８）−及び−ＮＲ５から選択され；
Ｂは−｛Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）｝ｑ（Ａ２）であり、式Ｉのヘテロ環式環の−（ＣＨ２）−基の１つ上で置換されており；
Ａ１は
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香族環、
（ｂ）場合により１から２個の二重結合を含む５から７員非芳香族シクロアルキル環に縮合しているフェニル環、
（ｃ）１から４個のＮ、Ｓ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子を有し、場合により１から３個の二重結合及びカルボニル基または−Ｎ（Ｏ）−基を含む５から６員ヘテロ環式環（ここで、Ａ１が結合している炭素原子へのＡ１の結合ポイントはＡ１の炭素原子である。）、
（ｄ）１から３個のＯ、Ｎ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子及び場合により１から２個の二重結合を有する５から６員ヘテロ環式環に縮合しているフェニル環を含むベンゾヘテロ環式環（ここで、Ａ１が結合している炭素原子へのＡ１の結合ポイントはＡ１の炭素原子である。）、及び
（ｅ）場合により１から３個の二重結合を有する−Ｃ３−８シクロアルキル環
からなる群から選択され、Ａ１は場合によりＲｂから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ａ２は
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香族環、
（ｂ）場合により１から２個の二重結合を含む５から７員非芳香族シクロアルキル環に縮合しているフェニル環、
（ｃ）１から４個のＮ、Ｓ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子を有し、場合により１から３個の二重結合及びカルボニル基または−Ｎ（Ｏ）−基をも含む５から６員ヘテロ環式環（ここで、Ａ２が結合している炭素原子へのＡ２の結合ポイントはＡ２の炭素原子である。）、
（ｄ）１から３個のＯ、Ｎ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子及び場合により１から２個の二重結合を有する５から６員ヘテロ環式環に縮合しているフェニル環を含むベンゾヘテロ環式環（ここで、Ａ２が結合している炭素原子へのＡ２の結合ポイントはＡ２の炭素原子である。）、及び
（ｅ）場合により１から３個の二重結合を有する−Ｃ３−８シクロアルキル環
からなる群から選択され、Ａ２は場合によりＲｃから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
各Ｒａ及びＲｃは独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、場合により１から３個の二重結合を有する−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル、−ＯＣ２−６アルキニル、場合により１から３個の二重結合を有する−ＯＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び１から４個のＮ、Ｓ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子を有し、場合によりカルボニル基を含み、場合により１から３個の二重結合をも含む５から６員ヘテロ環式環からなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｃがヘテロ環式環、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から選択される場合、前記したＲａ及びＲｃのヘテロ環式環及び−Ｃ３−８シクロアルキル基は場合によりハロゲン、−Ｃ１−３アルキル及び−ＯＣ１−３アルキル（ここで、−Ｃ１−３アルキル及び−ＯＣ１−３アルキルは場合により１から７個のハロゲン及び１個の基−ＯＨで置換されている。）から独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒａ及びＲｃが−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル、−ＯＣ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合、前記したＲａ及びＲｃのアルキル、アルケニル及びアルキニルは場合により１から１３個のハロゲンで置換されており、場合により（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ９Ｒ１０、（ｄ）場合により１から３個の二重結合を有し、場合により１から１５個のハロゲンで置換されている−Ｃ３−８シクロアルキル、（ｅ）場合により１から９個のハロゲンで置換されており、場合により−ＯＣ１−２アルキルから独立して選択される１から２個の置換基でも置換されている−ＯＣ１−４アルキル、（ｆ）場合により１から３個の二重結合を有し、場合により１から１５個のハロゲンで置換されている−ＯＣ３−８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及び（ｉ）場合により１から９個のハロゲンで置換されている−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１から３個の置換基でも置換されており、
式Ｉのフェニルまたは任意のピリジニル環の隣接する炭素原子上の２個の基Ｒａが場合により連結して−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋部分を形成して、式Ｉのフェニルまたは任意のピリジニル環に縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環を形成し、前記した式Ｉのフェニルまたは任意のピリジニル環に縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環は場合によりＲａから独立して選択される１から２個の基で置換されており、ただし前記Ｒａ基は結合して環を形成するように接続することはできず；
各Ｒｂは独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、場合により１から３個の二重結合を有する−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル、−ＯＣ２−６アルキニル、場合により１から３個の二重結合を有する−ＯＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、及び１から４個のＮ、Ｓ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子を有し、場合によりカルボニル基を含み、場合により１から３個の二重結合をも含む５から６員ヘテロ環式環からなる群から選択され、
Ｒｂがヘテロ環式環、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から選択される場合、前記したＲｂのヘテロ環式環及び−Ｃ３−８シクロアルキル基は場合によりハロゲン、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ２−３アルケニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ及び−ＣＯ２Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、前記した−Ｃ１−３アルキル及び−Ｃ２−３アルケニルはいずれの場合も場合により１から７個のハロゲン及び場合により１個の基−ＯＨで置換されており、
Ｒｂが−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル、−ＯＣ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合、前記したＲｂのアルキル、アルケニル及びアルキニルは場合により１から１３個のハロゲンで置換されており、場合により（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ９Ｒ１０、（ｄ）場合により１から３個の二重結合を有し、場合により１から１５個のハロゲンで置換されている−Ｃ３−８シクロアルキル、（ｅ）場合により１から９個のハロゲンで置換されており、場合により−ＯＣ１−２アルキルから独立して選択される１から２個の置換基でも置換されている−ＯＣ１−４アルキル、（ｆ）場合により１から３個の二重結合を有し、場合により１から１５個のハロゲンで置換されている−ＯＣ３−８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及び（ｉ）場合により１から９個のハロゲンで置換されている−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１から３個の置換基でも置換されており、
Ｒｂがフェニルの場合、前記フェニルは場合により１から５個のハロゲンで置換されており、場合により−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ２−４アルケニル、−ＯＣ２−４アルキニル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び１から４個のＮ、Ｓ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子を有し、場合によりカルボニル基を含み、場合により１から３個の二重結合をも含み、場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１から３個の置換基を含む５から６員ヘテロ環式環から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒｂがフェニルの場合フェニル上の置換基が−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ２−４アルケニル、−ＯＣ２−４アルキニル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−４アルキルから選択される場合、前記した置換基のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は場合により１から５個のハロゲン置換基を含み、場合により−ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、場合により１から３個のＦで置換されている−ＯＣＨ３、及び場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルから選択される１個の置換基をも含み；
ｎは０から４から選択される整数であり；
ｐは０から４から選択される整数であり；
ｑは０及び１から選択される整数であり；
ｘは０、１及び２から選択される整数であり；
ｙは１及び２から選択される整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＯＣ１−４アルキルは各々場合により１から９個のハロゲンで置換されており、各々場合により−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ１−２アルキル及び−ＯＣ１−２アルキレンＯＣ１−２アルキルから独立して選択される１から２個の基でも置換されており；
Ｒ５はＨ及びＣ１−５アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−５アルキルは場合により１から１１個のハロゲンで置換されており；
各基Ｒ６は場合により式Ｉ中のヘテロ環式環の−（ＣＨ２）−基上のＨ原子に対して置換されており、各Ｒ６は独立してＨ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−５アルキル、−ＯＣ２−５アルケニル、−ＯＣ２−５アルキニル、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−５アルケニル及び−Ｃ２−５アルキニルからなる群から選択され、ここで、−ＯＣ１−５アルキル、−ＯＣ２−５アルケニル、−ＯＣ２−５アルキニル、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−５アルケニル及び−Ｃ２−５アルキニルは場合によりハロゲンから独立して選択される１から１１個の置換基で置換されており；
Ｒ７及びＲ８は各々独立してＨ、ハロゲン、−ＯＨ及び−Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−５アルキルは場合によりハロゲンから独立して選択される１から１１個の置換基で置換されており；ならびに
Ｒ９及びＲ１０は各々独立してＨ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−５アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１−５アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−５アルキルはいずれも場合により１から１１個のハロゲンで置換されている。］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ：
【化２】
2009522292.tif 000075
を有する請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化３】
2009522292.tif 000076
を有する請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化４】
2009522292.tif 000077
を有する請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
式Ｉｃ：
【化５】
2009522292.tif 000078
を有する請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
式Ｉｄ：
【化６】
2009522292.tif 000079
を有する請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ａ１は場合により（ａ）ハロゲン、（ｂ）場合により１から５個のハロゲン及び場合によりフェニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＯＨ（前記したフェニル及びＣ３−６シクロアルキルは場合により、ハロゲン、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−３アルキル、及び場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＯＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の基で置換されている。）から選択される１個の基で置換されているＣ１−５アルキル、（ｃ）場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＯＣ１−３アルキル、（ｄ）場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ２−４アルケニル、及び（ｅ）場合によりフェニル及びＣ３−６シクロアルキル（前記したフェニル及びシクロアルキルは場合によりハロゲン、−ＣＯ２Ｈ−、場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、場合により１から３個のハロゲン及び場合により１個の−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキル、及び場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＯＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の基で置換されている。）から選択される１個の基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである請求項１から６のいずれかの化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
各Ｒａは独立してハロゲン、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ２−３アルケニル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され、フェニル環の隣接する炭素原子上の２個のＲａ基は場合により連結して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋部分を形成して、これによりフェニル環に縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環を形成し、前記したシクロペンチル、シクロヘキシル及びフェニル環は場合によりハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１から２個の基で置換されており；ｐは１から３である請求項１から６のいずれかの化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ６は場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−３アルキルであり；ｎは０から２の整数であり；ＢはＡ２であり；ならびにＡ２は場合によりハロゲン、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−３アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１から３個の基で置換されているフェニルである請求項１から６のいずれかの化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄのフェニル環は構造の残りに結合していない４位のいずれかで−ＣＨ＝の代わりに−Ｎ＝を有し得ず、ならびにフェニル環の隣接する炭素原子上の２個の基Ｒａが結合して架橋基を形成し得ない請求項１から６のいずれか１項の化合物。
【請求項１１】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄのフェニル環は場合により式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ中の構造の他の部分に結合していない４位の１つに−（ＣＨ）＝の代わりに−Ｎ＝を有していてもよく；
Ａ１は場合により（ａ）ハロゲン、（ｂ）場合により１から５個のハロゲン及び場合によりフェニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＯＨ（前記したフェニル及びＣ３−６シクロアルキルは場合によりハロゲン、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−３アルキル、及び場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＯＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の基で置換されている。）から選択される１個の基で置換されているＣ１−５アルキル、（ｃ）場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＯＣ１−３アルキル、（ｄ）場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ２−４アルケニル、及び（ｅ）場合によりフェニル及びＣ３−６シクロアルキル（前記したフェニル及びシクロアルキルは場合によりハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、場合により１から３個のハロゲン及び場合により１個の−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキル、及び場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＯＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）から選択される１個の基、から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ａ２は場合によりハロゲン、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−３アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１から３個の基で置換されているフェニルであり；
各Ｒａは独立してハロゲン、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ２−３アルケニル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され、フェニル環の隣接する炭素原子上の２個のＲａ基は場合により連結して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋部分を形成して、これによりフェニル環に縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環を形成し、前記したシクロペンチル、シクロヘキシル及びフェニル環は場合によりハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１から２個の基で置換されており；
Ｒ６は場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−３アルキルであり；
ｐは１から３の整数であり；ならびに
ｎは０から２の整数である
請求項２の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
以下の化合物：
【化７】
2009522292.tif 000080
2009522292.tif 000081
2009522292.tif 000082
2009522292.tif 000083
からなる群から選択される請求項２の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
以下の化合物：
【化８】
2009522292.tif 000084
（ここで、Ｒは
【化９】
2009522292.tif 000085
2009522292.tif 000086
2009522292.tif 000087
2009522292.tif 000088
2009522292.tif 000089
からなる群から選択される。）
から選択される請求項２の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
治療を要する患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であり、前記患者に対して治療有効量の請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
治療を要する患者におけるＨＤＬ−Ｃの上昇方法であり、前記患者に対して治療有効量の請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
治療を要する患者におけるＬＤＬ−Ｃの低下方法であり、前記患者に対して治療有効量の請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
【請求項１７】
アテローム性動脈硬化症の治療用薬剤を製造するための請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項１８】
ＨＤＬ−Ｃの上昇用薬剤を製造するための請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項１９】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び
（ａ）ＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニスト、
（ｂ）ビグアニド、
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｅ）インスリンまたはインスリン模擬物質、
（ｆ）スルホニル尿素、
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｈ）（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｂ）胆汁酸封鎖剤、（ｃ）ナイアシン、ニコチニルアルコール、ニコチンアミド、及びニコチン酸またはその塩、（ｄ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｅ）コレステロール吸収阻害剤、（ｆ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｇ）フェノール系抗酸化剤（例えば、プロブコル）、及び（ｈ）ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤からなる群から選択される１つ以上の化合物、
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト、
（ｋ）抗肥満化合物、
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｍ）抗炎症剤、
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−１、及び
（ｑ）ＧＬＰ−１アナログ
からなる群から選択される１つ以上の活性成分を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステローエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害し、よってＨＤＬ−Ｃの上昇、ＨＤＬ−Ｃの低下、並びにアテローム性動脈硬化症の治療及び予防において有用性を有し得る化合物類に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症及びその臨床結果の冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）、卒中及び末梢血管疾患は工業国のヘルスケアシステムに対して真に大きな負担をかけている。米国だけでも、約１３００万人の患者がＣＨＤと診断され、毎年１５０万人以上の死がＣＨＤに起因している。更に、この死亡数は、肥満及び糖尿病の流行が増え続けているので、次の四分の一世紀にわたり増加すると予想される。
【０００３】
哺乳動物において循環リポタンパク質プロフィールの変化がアテローム性動脈硬化症及びＣＨＤのリスクと相関していることは長く認識されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、特にスタチン類が冠動脈性事象を減らす際の臨床的成功は、アテローム性動脈硬化症に対する高いリスクと直接相関している循環低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの低下に基づいている。より最近では、疫学的研究で高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルとアテローム性動脈硬化症の逆の関係が立証され、低い血清ＨＤＬ−ＣレベルはＣＨＤに対する高いリスクに関連しているとの結論を導いている。
【０００４】
リポタンパク質レベルの代謝コントロールは多くの因子が関与する複雑な動的プロセスである。ヒトにおける１つの重要な代謝コントロールはコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）であり、ＣＥＴＰはコレステリルエステルをＨＤＬからアポＢ含有リポタンパク質、特にＶＬＤＬへの移動を触媒する血清糖タンパク質である（Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．ら，（１９８７）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６２（５），２２７５−２２８２参照）。生理学的条件下で、ネット反応は、ＣＥＴＰがトリグリセリドをアポＢリポタンパク質からＨＤＬに運び、コレステロールエステルをＨＤＬからａｐｏＢリポタンパク質に転移させるヘテロ交換である。
【０００５】
ヒトにおいて、ＣＥＴＰは、コレステロールを末梢組織から肝に戻すプロセスの逆コレステロール転移において役割を発揮する。興味あることに、高ＨＤＬレベルを有し、冠動脈性心疾患に対して耐性であることが公知の動物（例えば、げっ歯類）を含めた多くの動物はＣＥＴＰを持っていない（Ｇｕｙａｒｄ−Ｄａｎｇｒｅｍｏｎｔ，Ｖ．ら，（１９９８）Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｆｒｏｍ  １４  ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ．Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ，Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１２０（３），５１７−５２５参照）。少数の公知のヒトヌル突然変異に対する研究（Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．Ｉ．，Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍａｔｓｕｚａｗａ，Ｙ．（２０００）Ｐｒｏｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．，１１（６），５８９−５９６参照）を含めた冠動脈性心疾患リスクに対するＣＥＴＰ活性の天然変化の影響を相関させる多くの疫学研究が実施されている。これらの研究は、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性間の逆相関関係を明らかに示し（Ｉｎａｚｕ，Ａ．ら，（２０００）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．，１１（４），３８９−３９６参照）、ＬＤＬレベルを低下させながらＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させることによりＣＥＴＰ脂質転移活性を薬理学的に阻害することはヒトにとって有利であり得るとの仮説が導かれた。
【０００６】
シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））のようなスタチン類が治療上大きな進歩を示したにもかかわらず、スチタン類だけではアテローム性動脈硬化症及び結果として生ずるアテローム性硬化性事象の治療及び予防の点で約１／３しかリスクを低減させない。現在、ＨＤＬ−Ｃの循環レベルを有利に上昇させる幾つかの薬理学的治療が利用されている。あるスタチン類及び幾つかのフィブレートは適度にＨＤＬ−Ｃを上昇させる。ＨＤＬ−Ｃを上昇させるのに最も効果的な治療と臨床的に証明されているナイアシンに対して、一部はほてりのような副作用のために患者はコンプライアンスの問題を訴えている。ＨＤＬコレステロールレベルを安全且つ効果的に上昇させる物質は、現存の治療法を補充するメカニズムにより循環脂質プロフィールを有意に改善させ得る薬理学的治療手段を提供することにより重要であるが、未だ対処されていない医学的要望に応えることができる。
【０００７】
ＣＥＴＰを阻害する新しいクラスの化合物が幾つかの製薬会社で研究されており、または臨床治験中である。現在ＣＥＴＰ阻害剤は市販されていない。長期間アウトカムトライアルでトルセトラピブを使用した患者の死亡率が増えたので、トルセトラピブのフェーズＩＩＩ臨床治験は中止された。死亡率の上昇を引き起こしたメカニズムは現在分からない。安全性及び有効性に関連する特性の最良プロフィールを有するＣＥＴＰ阻害剤を確実に見つけるために新しい化合物が必要とされている。本明細書中に記載されている新規化合物は非常に有力なＣＥＴＰ阻害剤である。
【発明の開示】
【０００８】
（発明の概要）
医薬的に許容され得る塩を含めた式Ｉを有する化合物は下記する有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤である。
【０００９】
【化１０】
2009522292.tif 000003
【００１０】
式Ｉを有する化合物中、式Ｉのフェニル環は場合により式Ｉの構造の他の部分に結合していない４位の１つに−（ＣＨ）＝の代わりに−Ｎ＝を有していてもよく；
Ｘは−Ｏ−、−（ＣＲ７Ｒ８）−及び−ＮＲ５から選択され；
Ｂは−｛Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）｝ｑ（Ａ２）であり、式Ｉのヘテロ環式環の−（ＣＨ２）−基の１つ上で置換されており；
Ａ１は
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香族環、
（ｂ）場合により１から２個の二重結合を含む５から７員非芳香族シクロアルキル環に縮合しているフェニル環、
（ｃ）１から４個のＮ、Ｓ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子を有し、場合により１から３個の二重結合及びカルボニル基または−Ｎ（Ｏ）−基を含む５から６員ヘテロ環式環（ここで、Ａ１が結合している炭素原子へのＡ１の結合ポイントはＡ１の炭素原子である。）、
（ｄ）１から３個のＯ、Ｎ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子及び場合により１から２個の二重結合を有する５から６員ヘテロ環式環に縮合しているフェニル環を含むベンゾヘテロ環式環（ここで、Ａ１が結合している炭素原子へのＡ１の結合ポイントはＡ１の炭素原子である。）、及び
（ｅ）場合により１から３個の二重結合を有する−Ｃ３−８シクロアルキル環
からなる群から選択され、Ａ１は場合によりＲｂから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ａ２は
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香族環、
（ｂ）場合により１から２個の二重結合を含む５から７員非芳香族シクロアルキル環に縮合しているフェニル環、
（ｃ）１から４個のＮ、Ｓ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子を有し、場合により１から３個の二重結合及びカルボニル基または−Ｎ（Ｏ）−基をも含む５から６員ヘテロ環式環（ここで、Ａ２が結合している炭素原子へのＡ２の結合ポイントはＡ２の炭素原子である。）、
（ｄ）１から３個のＯ、Ｎ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子及び場合により１から２個の二重結合を有する５から６員ヘテロ環式環に縮合しているフェニル環を含むベンゾヘテロ環式環（ここで、Ａ２が結合している炭素原子へのＡ２の結合ポイントはＡ２の炭素原子である。）、及び
（ｅ）場合により１から３個の二重結合を有する−Ｃ３−８シクロアルキル環
からなる群から選択され、Ａ２は場合によりＲｃから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
各Ｒａ及びＲｃは独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、場合により１から３個の二重結合を有する−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル、−ＯＣ２−６アルキニル、場合により１から３個の二重結合を有する−ＯＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び１から４個のＮ、Ｓ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子を有し、場合によりカルボニル基を含み、場合により１から３個の二重結合をも含む５から６員ヘテロ環式環からなる群から選択され、
Ｒａ及びＲｃがヘテロ環式環、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から選択される場合、前記したＲａ及びＲｃのヘテロ環式環及び−Ｃ３−８シクロアルキル基は場合によりハロゲン、−Ｃ１−３アルキル及び−ＯＣ１−３アルキル（ここで、−Ｃ１−３アルキル及び−ＯＣ１−３アルキルは場合により１から７個のハロゲン及び１個の基−ＯＨで置換されている。）から独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒａ及びＲｃが−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル、−ＯＣ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合、前記したＲａ及びＲｃのアルキル、アルケニル及びアルキニルは場合により１から１３個のハロゲンで置換されており、場合により（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ９Ｒ１０、（ｄ）場合により１から３個の二重結合を有し、場合により１から１５個のハロゲンで置換されている−Ｃ３−８シクロアルキル、（ｅ）場合により１から９個のハロゲンで置換されており、場合により−ＯＣ１−２アルキルから独立して選択される１から２個の置換基でも置換されている−ＯＣ１−４アルキル、（ｆ）場合により１から３個の二重結合を有し、場合により１から１５個のハロゲンで置換されている−ＯＣ３−８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及び（ｉ）場合により１から９個のハロゲンで置換されている−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１から３個の置換基でも置換されており、
式Ｉのフェニルまたは任意のピリジニル環の隣接する炭素原子上の２個の基Ｒａが場合により連結して−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋部分を形成して、式Ｉのフェニルまたは任意のピリジニル環に縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環を形成し、前記した式Ｉのフェニルまたは任意のピリジニル環に縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環は場合によりＲａから独立して選択される１から２個の基で置換されており、ただし前記Ｒａ基は結合して環を形成するように接続することはできず；
各Ｒｂは独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、場合により１から３個の二重結合を有する−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル、−ＯＣ２−６アルキニル、場合により１から３個の二重結合を有する−ＯＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、及び１から４個のＮ、Ｓ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子を有し、場合によりカルボニル基を含み、場合により１から３個の二重結合をも含む５から６員ヘテロ環式環からなる群から選択され、
Ｒｂがヘテロ環式環、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から選択される場合、前記したＲｂのヘテロ環式環及び−Ｃ３−８シクロアルキル基は場合によりハロゲン、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ２−３アルケニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ及び−ＣＯ２Ｃ１−３アルキルから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、前記した−Ｃ１−３アルキル及び−Ｃ２−３アルケニルはいずれの場合も場合により１から７個のハロゲン及び場合により１個の基−ＯＨで置換されており、
Ｒｂが−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル、−ＯＣ２−６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合、前記したＲｂのアルキル、アルケニル及びアルキニルは場合により１から１３個のハロゲンで置換されており、場合により（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ９Ｒ１０、（ｄ）場合により１から３個の二重結合を有し、場合により１から１５個のハロゲンで置換されている−Ｃ３−８シクロアルキル、（ｅ）場合により１から９個のハロゲンで置換されており、場合により−ＯＣ１−２アルキルから独立して選択される１から２個の置換基でも置換されている−ＯＣ１−４アルキル、（ｆ）場合により１から３個の二重結合を有し、場合により１から１５個のハロゲンで置換されている−ＯＣ３−８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及び（ｉ）場合により１から９個のハロゲンで置換されている−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１から３個の置換基でも置換されており、
Ｒｂがフェニルの場合、前記フェニルは場合により１から５個のハロゲンで置換されており、場合により−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ２−４アルケニル、−ＯＣ２−４アルキニル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び１から４個のＮ、Ｓ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子を有し、場合によりカルボニル基を含み、場合により１から３個の二重結合を含み、場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１から３個の置換基をも含む５から６員ヘテロ環式環から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒｂがフェニルの場合フェニル上の置換基が−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ２−４アルケニル、−ＯＣ２−４アルキニル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−４アルキルから選択される場合、前記した置換基のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は場合により１から５個のハロゲン置換基を含み、場合により−ＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、場合により１から３個のＦで置換されている−ＯＣＨ３、及び場合によりハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルから選択される１個の置換基をも含み；
ｎは０から４から選択される整数であり；
ｐは０から４から選択される整数であり；
ｑは０及び１から選択される整数であり；
ｘは０、１及び２から選択される整数であり；
ｙは１及び２から選択される整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＯＣ１−４アルキルは各々場合により１から９個のハロゲンで置換されており、各々場合により−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ１−２アルキル及び−ＯＣ１−２アルキレンＯＣ１−２アルキルから独立して選択される１から２個の基でも置換されており；
Ｒ５はＨ及びＣ１−５アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−５アルキルは場合により１から１１個のハロゲンで置換されており；
各基Ｒ６は場合により式Ｉ中のヘテロ環式環の−（ＣＨ２）−基上のＨ原子に対して置換されており、各Ｒ６は独立してＨ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−５アルキル、−ＯＣ２−５アルケニル、−ＯＣ２−５アルキニル、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−５アルケニル及び−Ｃ２−５アルキニルからなる群から選択され、ここで、−ＯＣ１−５アルキル、−ＯＣ２−５アルケニル、−ＯＣ２−５アルキニル、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−５アルケニル及び−Ｃ２−５アルキニルは場合によりハロゲンから独立して選択される１から１１個の置換基で置換されており；
Ｒ７及びＲ８は各々独立してＨ、ハロゲン、−ＯＨ及び−Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−５アルキルは場合によりハロゲンから独立して選択される１から１１個の置換基で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は各々独立してＨ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−５アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１−５アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−５アルキルはいずれも場合により１から１１個のハロゲンで置換されている。
【００１１】
（発明の詳細）
医薬的に許容され得る塩を含めた式Ｉを有する化合物の実施態様において、化合物は以下に示す式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄを有し得る：
【００１２】
【化１１】
2009522292.tif 000004
【００１３】
医薬的に許容され得る塩を含めた式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄで規定される化合物の更なる実施態様において、Ａ１は場合により（ａ）ハロゲン、（ｂ）場合により１から５個のハロゲン、場合によりフェニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＯＨ（前記したフェニル及びＣ３−６シクロアルキルは場合によりハロゲン、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−３アルキル、及び場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＯＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の基で置換されている。）から選択される１個の基で置換されているＣ１−５アルキル、（ｃ）場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＯＣ１−３アルキル、（ｄ）場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ２−４アルケニル、及び（ｅ）場合によりフェニル及びＣ３−６シクロアルキル（前記したフェニル及びＣ３−６シクロアルキルは場合によりハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、場合により１から３個のハロゲン及び場合により１個の−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキル、及び場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＯＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）から選択される１個の基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００１４】
医薬的に許容され得る塩を含めた上記した化合物の実施態様において、各Ｒａは独立してハロゲン、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ２−３アルケニル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され、フェニル環の隣接する炭素原子上の２個のＲａ基は場合により連結して−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋部分を形成して、フェニル環に縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環を形成し、前記したシクロペンチル、シクロヘキシル及びフェニル環は場合によりハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１から２個の基で置換されている。
【００１５】
医薬的に許容され得る塩を含めた上記した化合物の実施態様において、Ｒ６は場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−３アルキルであり；ｎは０から２の整数であり；ＢはＡ２であり；Ａ２は場合によりハロゲン、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−３アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１から３個の基で置換されているフェニルである。
【００１６】
医薬的に許容され得る塩を含めた上記した化合物の実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄのフェニル環は構造の残りに結合していない４位のいずれかで−ＣＨ＝の代わりに−Ｎ＝を有し得ない。
【００１７】
医薬的に許容され得る塩を含めた上記した化合物の実施態様において、フェニル環の隣接する炭素原子上の２個の基Ｒａが結合して架橋部分を形成し得ない。
【００１８】
医薬的に許容され得る塩を含めた上記した化合物の実施態様において、
Ａ１は場合により（ａ）ハロゲン、（ｂ）場合により１から５個のハロゲン及び場合によりフェニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＯＨ（前記したフェニル及びＣ３−６シクロアルキルは場合によりハロゲン、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−３アルキル、及び場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＯＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の基で置換されている。）から選択される１個の基で置換されているＣ１−５アルキル、（ｃ）場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＯＣ１−３アルキル、（ｄ）場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ２−４アルケニル、及び（ｅ）場合によりフェニル及びＣ３−６シクロアルキル（前記したフェニル及びシクロアルキルは場合によりハロゲン、−ＣＯ２Ｈ−、場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、場合により１から３個のハロゲン及び場合により１個の−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキル、及び場合により１から３個のハロゲンで置換されている−ＯＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）から選択される１個の基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ａ２は場合によりハロゲン、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−３アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１から３個の基で置換されているフェニルであり；
各Ｒａは独立してハロゲン、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル、場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ２−３アルケニル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され、フェニル環の隣接する炭素原子上の２個のＲａ基は場合により連結されて−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋部分を形成して、フェニル環に縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環を形成し、前記したシクロペンチル、シクロヘキシル及びフェニル環は場合によりハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１から２個の基で置換されており；
Ｒ６は場合により１から３個のハロゲンで置換されているＣ１−３アルキルであり；
ｐは１から３個の整数であり；
ｎは０から２の整数である。
【００１９】
医薬的に許容され得る塩を含めた上記した化合物の実施態様において、ｐは１から３である。
【００２０】
医薬的に許容され得る塩を含めた上記した化合物の実施態様において、ｎは０から２である。
【００２１】
医薬的に許容され得る塩を含めた上記した化合物の実施態様において、Ｒ６はＣＨ３である。
【００２２】
化合物の部分集合を含めた式Ｉを有する化合物において、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は別段の記載がない限り直鎖状でも分岐状でもよい。
【００２３】
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−であるアセチルである。
【００２４】
「アルキル」は、炭素鎖が別の方法で定義されていない限り直鎖状、分岐状またはその組合せであり得る飽和炭素鎖を意味する。接頭語「アルカ」を有する他の基、例えばアルコキシ及びアルカノイルも炭素鎖が別の方法で定義されていない限り直鎖状、分岐状またはその組合せであり得る。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００２５】
「アルキレン」は、単官能性よりもむしろ二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ２）は対応のアルキレン基である。
【００２６】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状、分岐状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例にはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００２７】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状、分岐状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例にはエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００２８】
「シクロアルキル」は、別段の記載がない限り３から８個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。この用語はアリール基に縮合しているシクロアルキル環も含む。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。「シクロアルキル」は、シクロヘキセニルまたはシクロヘキサジエニルのように１個以上の二重結合を有するようにも定義されるが、シクロアルキル基が芳香族となるような数の二重結合を有することはない。
【００２９】
構造中の置換基または基を指すために使用されるとき、「アリール」（及び「アリーレン」）は、環が芳香族であり、炭素環原子を１個しか含有していない単環式または二環式化合物を意味する。用語「アリール」はシクロアルキルまたはヘテロ環に縮合しているアリール基をも指し得る。好ましい「アリール」はフェニル及びナフチルである。一般的にはフェニルが最も好ましいアリール基である。
【００３０】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」及び「ヘテロ環式」は、別段の記載がない限り環中に１から４個のＮ、Ｓ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子を含有する完全または部分的に飽和または芳香族の５から６員環を意味する。ヘテロ環式環は環構造の一部として任意のカルボニル基または−Ｎ（Ｏ）−基を含有するとも定義され得る。後者の例はピリジンＮ−オキシドである。
【００３１】
「ベンゾヘテロ環」はその各々がＮ、ＯまたはＳである１から２個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロ環式環に縮合しているフェニル環を表し、前記ヘテロ環式環は飽和でも不飽和でもよい（すなわち、ヘテロ環式環はフェニル環の二重結合に加えて１から２個の二重結合を有し得る。）。その例にはインドール、２，３−ジヒドロインドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、キノリン及びイソキノリンが含まれる。縮合ヘテロ環が芳香族の場合、ベンゾヘテロ環はベンゾヘテロ芳香族またはベンゾヘテロアリールとも称され得る。
【００３２】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。ハロゲン置換基は最も多くの場合フッ素または塩素である。
【００３３】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００３４】
医薬組成物のような用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互反応から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物を包含する。
【００３５】
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾル−５−イル置換基及びその互変異性体を意味する。
【００３６】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉを有する化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Ｉを有する化合物のすべての異性体及び前記異性体の混合物を包含すると意味する。構造を立体化学的表示をもって示している場合、他の立体化学構造には個々に及びまとめて、例えばエナンチオマー、ジアステレオマー（ジアステレオマーが可能ならば）、ラセミ混合物を含めたエナンチオマー及び／またはジアステレオマーの混合物が含まれる。
【００３７】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含み得、別段の記載がない限りＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００３８】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかは互変異性体として存在し得る。１例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトン及びそのエノール形態である。個々の互変異性体及びその混合物が式Ｉを有する化合物の範疇である。
【００３９】
１個以上の不斉中心を有する式Ｉを有する化合物は当業界で公知の方法によりジアステレオマー、エナンチオマー等に分離され得る。
【００４０】
或いは、エナンチオマー及びキラル中心を有する他の化合物は公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質及び／または試薬を用いて立体特異的合成により合成され得る。
【００４１】
本発明のビフェニル及びビアリール化合物の幾つかはＮＭＲスペクトルでアトロプ異性体（回転異性体）の混合物からなり得る。個々のアトロプ異性体及びその混合物も本発明の化合物の範囲内である。
【００４２】
塩
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態もとり得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。
【００４３】
本発明化合物が塩基性である場合、塩は無機及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、式Ｉを有する化合物の言及は医薬的に許容され得る塩をも含むと意味されると理解されたい。
【００４５】
代謝物−プロドラッグ
代謝物それ自体が本発明の範囲に入る治療上活性な代謝物も本発明化合物である。患者に投与するとまたは患者に投与した後本発明化合物に変換される化合物であるプロドラッグも本発明化合物である。
【００４６】
有用性
本発明化合物はＣＥＴＰの強力な阻害剤である。従って、本発明化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤により治療される疾患及び状態を治療するのに有用である。
【００４７】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本発明化合物をＣＥＴＰの阻害により治療または予防され得る疾患または状態の治療を要する患者に対して投与することによる前記疾患または状態を治療するためまたは前記疾患または状態の発症のリスクを低減させるための方法を提供する。患者はヒトまたは哺乳動物であり、ヒトが最も一般的である。「治療有効量」は、具体的な疾患の治療において所望の臨床アウトカムを得るのに有効な化合物の量である。
【００４８】
本発明化合物により治療され得る疾患または状態、或いは本発明化合物で治療した結果患者の発症リスクが少なくなり得る疾患または状態にはアテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高β−リポタンパク質血症、低α−リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流損傷、血管形成再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満、内毒素症及びメタボリックシンドロームが含まれる。
【００４９】
本発明化合物は、ＨＤＬ−Ｃの上昇及び／またはＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃ比の上昇において特に有効である。本発明化合物はＬＤＬ−Ｃの低下においても有効である。こうしたＨＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃの変化はアテローム性動脈硬化症の治療、アテローム性動脈硬化症の発症の抑制または逆転、アテローム性動脈硬化症の発症リスクの低下、またはアテローム性動脈硬化症の予防において有効であり得る。
【００５０】
投与及び用量範囲
哺乳動物、特にヒトに対して有効用量の本発明化合物を与えるために適当な投与ルートが使用され得る。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、経肺、鼻腔内等が使用され得る。剤形には錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等が含まれる。式Ｉを有する化合物を経口投与することが好ましい。
【００５１】
使用される活性成分の有効用量は、使用する特定化合物、投与モード、治療対象の状態及び治療対象の状態の重症度に応じて変更可能である。用量は当業者により容易に確定され得る。
【００５２】
式Ｉを有する化合物が適応される疾患を治療する場合、本発明化合物を動物またはヒトの体重１ｋｇあたり約０．０１から約１００ｍｇの１日用量で投与したとき通常満足な結果が得られる。前記用量を１日１回で、または１日２から６回に分割して、または徐放性形態で投与することが好ましい。７０ｋｇの成人に対する全１日用量は通常約０．５から約５００ｍｇである。特に強力な化合物の場合、成人に対する用量は０．１ｍｇくらいの低量でもよい。投与レジメンは最適の治療応答を与えるように上記した範囲内または範囲外でも調節され得る。
【００５３】
経口投与は通常錠剤を用いて実施される。錠剤中の用量の例は０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ及び５００ｍｇである。他の経口剤形（例えば、カプセル剤）も同一の用量を有し得る。
【００５４】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉを有する化合物または医薬的に許容され得る塩、医薬的に許容され得る担体及び場合により他の治療成分を含む。用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機塩基または酸及び有機塩基または酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。医薬組成物は、プロドラッグを投与するならばプロドラッグまたはその医薬的に許容され得る塩をも含み得る。医薬組成物を本質的に式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体から構成し、他の治療成分を含まなくてもよい。
【００５５】
組成物には経口、直腸内、局所、（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口、眼内（眼用）、経肺（鼻腔内または口腔吸入）または鼻腔内投与に適した組成物が含まれる。いずれの場合も最も適当なルートは治療対象の状態の種類及び重症度、並びに活性成分の種類に依存する。組成物は有利には単位投与形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。
【００５６】
実際の使用に際し、式Ｉを有する化合物は活性成分として慣用の製薬コンパウンディング技術に従って医薬用担体と均密混合して組み合わされ得る。担体は投与、例えば経口または（静脈内を含めた）非経口のために所望する製剤形態に応じて各種形態をとり得る。経口剤形の組成物を調製する場合、懸濁液剤、エリキシル剤や溶液剤のような経口液体製剤のときには一般的な医薬用媒体、例えば水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤等が使用され得、散剤、硬または軟カプセル剤や錠剤のような経口固体製剤のときには担体、例えばデンプン、糖、結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が使用され得る。液体製剤よりも固体経口製剤が好ましい。
【００５７】
錠剤及びカプセル剤は投与しやすいので最も有利な経口投与単位形態であり、この場合固体医薬用担体が明らかに使用されている。所望ならば、錠剤に標準の水性または非水性技術によりコーティングを被せてもよい。前記組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有していなければならない。組成物中の活性化合物の％は勿論変更可能であり、単位の約２から約６０重量％が便利であり得る。治療上有用な組成物中の活性化合物の量は有効な用量が得られるような量である。活性化合物は、例えば滴剤またはスプレー剤として鼻腔内に投与することもできる。
【００５８】
錠剤、ピル剤、カプセル剤等は結合剤（例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）、賦形剤（例えば、リン酸ジカルシウム）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）及び甘味料（例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリン）も含有し得る。投与単位形態がカプセル剤の場合には、上記したタイプの材料に加えて液体担体（例えば、脂肪油）を含有させてもよい。
【００５９】
各種の他の材料をコーティングとして、または投与単位の物理的形態を修飾するために存在させてもよい。例えば、錠剤にシェラック及び／または糖をコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて甘味料としてスクロース、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料及び着香剤（例えば、チェリー及びオレンジフレーバー）を含み得る。
【００６０】
式Ｉを有する化合物を非経口的に投与してもよい。活性化合物の溶液剤または分散液剤は、界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）を適当に混合した水中で調製され得る。分散液剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中の混合物中でも調製され得る。通常の保存及び使用条件下で、上記製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含有している。
【００６１】
注射用に適した医薬剤形には滅菌水性溶液または分散液、及び滅菌注射用溶液または分散液を即時調合するための滅菌粉末が含まれる。いずれの場合も、剤形は滅菌でなければならず、容易に注射できる程度に流動性でなければならない。製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌や真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物及び植物油からなる溶媒または分散媒体であり得る。
【００６２】
併用治療
本発明化合物（例えば、式Ｉ及びＩａからＩｊ）は、式Ｉを有する化合物が有用である疾患または状態の治療または回復において有用であり得る他の薬物と一緒に使用され得る。他の薬物は、その薬物に対して一般的に使用されているルート及び量で式Ｉを有する化合物と同時または逐次投与され得る。式Ｉを有する化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、前記した他の薬物及び式Ｉを有する化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には、式Ｉを有する化合物及び１つ以上の他の薬物を異なるスケジュールで投与する治療も含まれる。
【００６３】
経口製剤を使用する場合、薬物は単一の配合錠剤または他の経口剤形に配合され得、または薬物を別々の錠剤または他の経口剤形として一緒に包装してもよい。１つ以上の他の活性成分と一緒に使用する場合、本発明化合物及び他の活性成分は各々を単独で使用するときよりも低い用量で使用してもよいとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物には式Ｉを有する化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。
【００６４】
本発明化合物（例えば、式Ｉ）と一緒に別々に投与されるかまたは同一の医薬組成物で投与され得る他の活性成分の例には、患者の脂質プロフィールを改善する他の物質、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（通常、ロバスタチン、シムバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン及び他のスタチンを含めたスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標））、（ｉｉｉ）ナイアシン及び関連化合物、例えばニコチニルアルコール、ニコチンアミド及びニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブリート及びエトフィブレートを含めたゲムフィブロジル及びフェノフィブリック酸誘導体（フィブレート）、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えばスタノールエステル、β−シトステロール、ステロールグリコシド（例：チクエシド）及びアゼチジノン（例：エゼチミベ）、（ｖｉ）選択的ＡＣＡＴ−１及びＡＣＡＴ−２阻害剤及び二重阻害剤を含めたアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミベ及びメリナミド）、（ｖｉｉ）フェノール系酸化防止剤、例えばプロブコール、（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／アポＢ分泌阻害剤、（ｉｘ）抗酸化性ビタミン、例えばビタミンＣ及びＥ、及びβ−カロテン、（ｘ）チロミメティックス、（ｘｉ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー、（ｘｉｉ）血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン、（ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）、（ｘｉｖ）葉酸またはその医薬的に許容され得る塩またはエステル、例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩、（ｘｖ）阻害剤及びアゴニストの両方を含めたＦＸＲ及びＬＸＲリガンド、（ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を強化する物質、及び（ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
患者の脂質プロフィールを改善（すなわち、ＨＤＬ−Ｃを上昇及びＬＤＬ−Ｃを低下）する際に使用するために本発明化合物と一緒に使用され得る治療用化合物の好ましいクラスにはスチタン及び／またはコレステロール吸収阻害剤が含まれる。本発明化合物とシムバスタチン及び／またはエゼチミベの組合せが特に好ましい。本発明化合物とシムバスタチン以外のスチタン類（例えば、ロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン及びＺＤ−４５２２）の組合せも好ましい。
【００６６】
最後に、本発明化合物は、他の疾患（例えば、糖尿病、高血圧及び肥満）を治療するのに有用な化合物及び他の抗アテローム硬化性化合物と一緒に使用され得る。前記組合せは、前記疾患（例えば、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症及び脂質異常症）または１つ以上のメタボリックシンドロームを伴う疾患を治療するために使用され得る。前記組合せは前記疾患の治療において相乗効果を発揮し得、活性成分を治療以下である用量のような少ない用量で投与し得る。
【００６７】
本発明化合物と一緒に投与され得る他の活性成分の例には、主に抗糖尿病性化合物である化合物、例えば
（ａ）ＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニスト、例えばグリタゾン及び非グリタゾン（例：ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２及びＬＹ−８１８）、
（ｂ）ビグアニド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばビルダグリプチン、シタグリプチン及びサキサグリプチン、
（ｅ）インスリンまたはインスリン模擬物質、例えばインスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液及びインスリン吸入製剤、
（ｆ）スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリピジド、グリメピリド及びアセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド及び関連物質、
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ及びサルボスタチン）、
（ｈ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばムラグリタザル、テサグリタザル、ファルグリタザル及びナベグリタザル、
（ｉ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６及びＷＯ  ９７／２８１４９に開示されているもの、
（ｊ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、
（ｋ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン（例：エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ））及び非ペプチジルＧＬＰ−１受容体アンタゴニスト、
（ｌ）ＧＩＰ−Ｉ、及び
（ｍ）非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質、例えばメグリチニド（例：ナテグリチニド及びラペグリニド）
が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
本発明と一緒に使用され得るこれらの他の活性成分には、５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害剤、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／逆アゴニスト及びβ３アドレナリン作動性受容体アゴニストを含めた抗肥満化合物も含まれる。これらのリストを以下に詳細に記載する。
【００６９】
これらの他の成分には炎症状態を治療するために使用される活性成分、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン、及びエトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びベクストラを含めた選択的シクロオキシゲナ−ゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤も含まれる。
【００７０】
降圧性化合物も本発明化合物と共に併用治療に有利に使用され得る。使用され得る降圧性化合物の例には（１）アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン、（２）アンギンテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、例えばエナラプリル及びカプトプリル、（３）カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン及びジルチアザム、及び（４）エンドセリアンアンタゴニストが含まれる。
【００７１】
抗肥満性化合物が本発明化合物と一緒に投与され得、この抗肥満性化合物には（１）成長ホルモン分泌促進物質及び成長ホルモン分泌促進受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン及びＭＫ−０６７７；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストのようなカンナビノイド受容体リガンド、例えばリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８及びＳＲ−１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４及びＳＲ−５９１１９Ａ；（６）膵リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスフェート；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ；（１３）メラノコルチンアゴニスト、例えばＭｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ；（１４）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）５ＨＴ−２アゴニスト；（１６）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３及びＲ−１０６５；（１７）ガラニンアンタゴニスト；（１８）ＣＣＫアゴニスト；（１９）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニンＡ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８��、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３；（２０）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２１）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２２）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン及びＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）；（２４）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（１１β−ＨＳＤ−１阻害剤）、例えばＢＶＴ  ３４９８及びＢＶＴ  ２７３３；（２５）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２６）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２７）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えばＧＷ  ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２８）グレリン受容体アンタゴニスト；（２９）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含めたレプチン；（３０）レプチン誘導体；（３１）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａ１ａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド；（３２）ＣＮＴＦ（毛様体神経親和性因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジデ、ＰＤ  １７０，２９２及びＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３３）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアクソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３４）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン；（３５）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１、２または３）アクチベーター、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）及びレチノイン酸；（３６）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３７）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；（３８）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４０）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４１）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４２）アシル−エストロゲン、例えばオレオイル−エストロン；（４３）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；（４４）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ  ３−３６、ペプチドＹＹアナログ、誘導体及び断片、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ；（４５）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（��８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇ１ｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（４６）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば膵ペプチド（ＰＰ）；（４７）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ；（４８）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（４９）グルコース輸送体阻害剤；（５０）ホスフェート輸送体阻害剤；（５１）５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤；（５２）β−ブロッカー；（５３）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）；（５４）クロベンゾレックス；（５５）クロホレクス；（５６）クロミノレクス；（５７）クロルテルミン；（５８）シクレキセドリン；（５９）デキストロアンフェタミン；（６０）ジフェメトキシジン；（６１）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６２）フェンブトラゼート；（６３）フェニソレクス；（６４）フェンプロポレクス；（６５）フルドレクス；（６６）フルミノレクス；（６７）フルフリルメチルアンフェタミン；（６８）レバンフェタミン；（６９）レボファセトペラン；（７０）メフェノレクス；（７１）メタンフェプラモン；（７２）メタンフェタミン；（７３）ノルシュードエフェドリン；（７４）ペントレクス；（７５）フェンジメトラジン；（７６）フェンメトラジン、（７７）ピシロレクス；（７８）フィトファーム５７；（７９）ゾニサミド；（８０）アミノレクス；（８１）アンフェクロラール；（８２）アンフェタミン；（８３）ベンズフェタミン；及び（８４）クロルフェンテルミン；が含まれる。
【００７２】
本発明化合物を用いる上記した併用治療はメタボリックシンドロームの治療においても有用である。１つの広く使用されている定義によれば、メタボリックシンドローム患者は、（１）腹部肥満、（２）高グリセリド血症、（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高い血圧、（５）患者が糖尿病でもあるならば２型糖尿病の特徴の範囲であり得る高い空腹時グルコースの５つの症状から選択される３つ以上の症状を有するとして特徴づけられている。これらの症状の各々は、最近発表されたＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ、すなわちＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，Ｎ１Ｈ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０において臨床的に定義されている。メタボリックシンドローム患者では、アテローム性動脈硬化症や冠動脈心疾患を含めた上にリストした大血管及び小血管合併症を発症するリスクが高い。上記した組合せは１つ以上のメタボリックシンドロームの症状（例えば、２つの症状、３つの症状、４つの症状、または５つすべての症状）を同時に改善させ得る。
【００７３】
ＣＥＴＰアッセイ
ＣＥＴＰ阻害剤である化合物を同定すべくＩＣＳ０を測定するためのインビトロ連続アッセイは、コレステリルエステル脂質ドナーとしてＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥを用いるＥｐｐｓらが記載している方法の改変に基づいて実施した。Ｅｐｐｓら（１９９５），Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ），Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ，７７，５１−６３を参照されたい。
【００７４】
アッセイに使用した粒子は以下のソースから作成した：ＤＯＰＣ（ジオレイルホスファチジルコリン）、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−３９２７）、トリオレイン（トリグリセリド）及びアポＨＤＬを含有する合成ドナーＨＤＬ粒子は本質的にＥｐｐｓらが記載しているプローブ音波処理により作成したが、ただしバックグラウンド蛍光を減ずるために非拡散性クエンチャー分子であるダブシルジセチルアミドを添加した。ダブシルジセチルアミドは、ダブシルｎ−スクシンイミドをＤＭＦ中ジイソプロピルアミン触媒の存在下でジセチルアミンと９５℃で一晩加熱することにより調製した。ヒト血液からの天然リポタンパク質はアクセプター粒子として使用した。１．０６３ｇ／ｍｌ未満の密度を有する粒子を限外遠心により集めた。これらの粒子はＶＬＤＬ、ＩＤＬ及びＬＤＬを含む。粒子濃度はＢＣＡアッセイ（米国のＰｉｅｒｃｅ）で測定したタンパク質濃度に換算して表示した。粒子は使用するまで４℃で保存した。
【００７５】
アッセイは、Ｄｙｎｅｘ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ  ２  Ｕ底黒色９６ウェルプレート（カタログ番号７２０５）において実施した。ＣＥＴＰ、１×ＣＥＴＰ緩衝液（５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４），１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ）及び最終濃度の半分のアクセプター粒子を含有するアッセイカクテルを作成し、１００μＬのアッセイカクテルをプレートの各ウェルに添加した。ＤＭＳＯ中の試験化合物を３μＬの容量で添加した。プレートをプレートシェーカーで混合した後、２５℃で１時間インキュベートした。ドナー粒子、残りのアクセプター粒子及び１×ＣＥＴＰ緩衝液を含有する第２アッセイカクテルを作成した。４７μＬの第２アッセイカクテルを反応ウェルに添加して、アッセイを開始した。アッセイは１５０μＬの最終容量で２５℃で実施した。化合物を試験するとき、材料の最終濃度は５ｎｇ／μＬ  ドナー粒子、３０ｎｇ／μＬ  アクセプター粒子（各々タンパク質含量で表示）、１×ＣＥＴＰ緩衝液、０．８ｎＭ  組換えヒトＣＥＴＰ（ＣＨＯ細胞で発現させ、部分精製）、最高２％  ＤＭＳＯであった。アッセイを２５℃で４５分カイネティックランに設定した蛍光プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＧｅｍｉｎｉＸＳ）を用いて実施し、サンプルをＥｘ＝４８０ｎｍ，Ｅｍ＝５１１ｎｍ，４９５ｎｍでのカットオフフィルター、フォトマルチプライヤー管の中の設定、カレブレーション・オン及び６読み／ウェルで４５秒毎に測定した。
【００７６】
データを、しばしば０から５００または１０００秒の曲線の偽線形部分について１秒あたりの相対蛍光単位で表した初期速度を得ることにより評価した。非阻害（ＤＭＳＯのみ）ポジティブコントロールに対する阻害剤を含むサンプルの割合を比較すると、阻害率が得られた。阻害％対Ｓ字４パラメーター式にフィットさせた阻害剤濃度のｌｏｇのプロットを使用して、ＩＣ５０を算出した。
【実施例】
【００７７】
以下のスキーム及び実施例は、本発明がより十分に認識し、理解されるように提示されている。出発物質は公知の手順を用いるかまたは以下に示すように製造される。
【００７８】
実施例は本発明を限定するものと決して解釈されるべきでない。本発明の範囲は請求の範囲によってのみ規定される。本発明化合物は、上記したアッセイを用いて測定して５０μＭ以下のＩＣ５０値を有している。本発明化合物は、好ましくは５ｎＭから１５μＭの範囲、より好ましくは５ｎＭから５μＭの範囲、更に好ましくは５ｎＭから２００ｎＭの範囲、特に好ましくは５ｎＭから１００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有している。
【００７９】
本発明化合物を製造するための幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例に例示する。出発物質は公知の手順によりまたは例示されているように製造される。
【００８０】
【化１２】
2009522292.tif 000005
【００８１】
本発明で使用される中間体１−２、１−３及び１−４は購入しても、スキーム１に示すように製造してもよい。適切に置換されている２−ハロアニリン１−１（ここで、ハロゲンは好ましくはヨードまたはブロモである。）をＤＭＦ中高温でＣｕＣＮで処理すると、対応の２−シアノアニリン１−２が生ずる。または、ニトリルは、１−１をパラジウム（ＩＩ）塩の存在下またはある銅またはニッケル複合体の存在下でＫＣＮ及びＣｕＩで処理することにより製造され得る（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｐ．８６７（２００１）及びここに引用されている参考文献参照）。ヨウ化物１−３は、１−２をジヨードメタン中で亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル等で処理することにより製造される（例えば、Ｓｍｉｔｈら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５４３（１９９０）及びここに引用されている参考文献参照）。或いは、ヨウ化物は、まず亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸ナトリウム、硝酸等を用いてジアゾニウムを形成した後、ヨウ化物塩（例えば、ヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等）の存在下で加熱することにより製造され得る。イソプロパノール及び水中で水酸化カリウムを用いてヨード−ニトリル１−３を加水分解すると、ヨード酸１−４が生ずる。更に、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中ボラン、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム等を用いて還元すると、２−ヨードアルコール１−５が生ずる。中間体１−５は、溶媒（例えば、ジクロロメタン等）中反応物質（例えば、トリフェニルホスフィン及び四臭化炭素）を用いて臭化ベンジル１−６に変換され得る（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｐ．５１８−１９９（２００１）及びここに引用されている参考文献参照）。
【００８２】
【化１３】
2009522292.tif 000006
【００８３】
本発明で使用される中間体２−２はスキーム２に示すように製造され得る。ベンジルアルコール１−５は購入しても、またはスキーム１に概説されている手順に従って製造してもよい。中間体２−１は、１−５をパラジウム触媒の存在下で適切に置換されているアリールボロン酸またはアリールボロネートエステルとカップリングさせるスズキ反応により製造され得る。カップリング反応は、還流下水性アセトン中酢酸Ｐｄ（ＩＩ）及び炭酸カリウムを用いて実施され得る。或いは、反応は、エタノール／トルエン混合物中炭酸ナトリウムの存在下でテトラヒス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用い得る。或いは、当業者が実施しているように、反応は各種溶媒中、各種リガンド、塩基、プロモーターの存在下で各種パラジウム（０）化合物及びパラジウム（ＩＩ）塩を用い得る。通常、この反応は加熱及び／またはマイクロ波照射しながら実施されるが、これに限定されない。幾つかの適当な反応条件はＭｉｙａｕａら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７（１９９５）及びここに引用されている参考文献、並びにＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｐ．８６８−８６９（２００１）及びここに引用されている参考文献に見つけられ得る。化合物２−２は中間体２−１からスキーム１に記載されているように製造される。
【００８４】
【化１４】
2009522292.tif 000007
【００８５】
本発明化合物はスキーム３に示すように製造され得る。ベンゾイルアセトニトリル誘導体３−２は、３−１を溶媒（例えば、エタノール、メタノール等）中塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下でヨウ化メチルで処理することにより製造され得る。３−２の還元は、ルイス酸（例えば、四塩化チタン、塩化セリウム等）の存在下で適当な還元剤（例えば、ボラン−ピリジン複合体またはホウ水素化リチウム）で処理するか、またはＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｐ．１１９１−１２０３（２００１）及びここに引用されている参考文献に記載されている方法に従って選択的に実施され得る。ニトリル３−３及び３−４の更なる還元は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル等）中還元剤（例えば、ボラン、水素化アルミニウムリウチム等）を用いて実施され得る。アミン３−５及び３−６は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジクロロメタン等）中トリエチルアミン等の存在下で反応物質（例えば、１，１−カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲン）を用いて１，３−オキサジナン−２−オンに環化され得る。
【００８６】
【化１５】
2009522292.tif 000008
【００８７】
本発明化合物はスキーム４に示すように製造され得る。アセトフェノン誘導体４−１は、溶媒（例えば、ＴＨＦ等）中でキラル還元剤（例えば、（−）−クロロジイソピンカンフェニルボラン）を用いて、またはＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｐ．５１０−５１１（２００１）に記載されている方法に従って選択的に還元され得る。アミド４−３は溶媒（例えば、アセトニトリル）中反応物質（例えば、ヨードフェニルジアセテート等）で処理することにより１，３−オキサジナン−２−オンに環化され得る。
【００８８】
【化１６】
2009522292.tif 000009
【００８９】
本発明化合物はスキーム５に従って製造され得る。３−アミノ酪酸誘導体５−１は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で標準カップリング条件下で反応物質（例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、クロロギ酸イソブチル、Ｎ−メチルモルホリン）を用いて、、またはＳｍｉｔｈ，Ｍ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｐ．５０８−５０９（２００１）及びここに引用されている参考文献に記載されている方法に従ってワインレブアミド５−２に変換され得る。アセトフェノン誘導体５−３の選択的還元は、アルコール５−４を生ずるように還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム等）を用いて実施され得る。アルコール５−４は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等）の存在下で弱有機塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理することにより対応の４−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンに環化され得る。
【００９０】
【化１７】
2009522292.tif 000010
【００９１】
本発明化合物はスキーム６に示すように製造され得る。２−ハロベンジルブロミド２−２（ここで、ハロは好ましくはヨードまたはブロモである。）は購入しても、またはスキーム１及び２に記載されているように製造してもよい。２−２をテトラヒドロフラン、ＤＭＦ等中塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下で適切に置換されている１，３−オキサジナン−２−オン（例えば、５−５）で処理すると、ビアリール１，３−オキサジナン−２−オンが得られる。
【００９２】
【化１８】
2009522292.tif 000011
【００９３】
ヘテロ環式ビアリールアミン７−５はスキーム７に示すように製造され得る。適切に置換されているアミノピリジン７−１は、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸等を用いてジアゾニウムを形成した後、濃ＨＣｌで処理することにより対応のクロロピリジン７−２に変換され得る。その後の７−２の臭素化は溶媒（例えば、四塩化炭素等）中Ｎ−ブロモスクシンイミド及び過酸化ベンゾイルを用いて実施され、臭化ベンジル７−３が得られる。ベンジルハロゲン化の他の方法は、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｐ．５０８−５０９（２００１）及びここに引用されている参考文献に見つけることができる。ヘテロ環式１，３−オキサジナン−２−オン７−４の変換は、７−３をテトラヒドロフラン、ＤＭＦ等中塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下で適切に置換されている１，３−オキサジナン−２−オン（例えば、５−５）を用いて処理することにより実施され得る。その後、スキーム２に上記されているスズキ反応にかけると、７−５が得られる。
【００９４】
中間体１
【００９５】
【化１９】
2009522292.tif 000012
【００９６】
３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液；１４ｍｇ，０．３４ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む懸濁液を撹拌し、冷却（０℃）し、これを窒素雰囲気下で６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２４ｍｇ，０．１３７ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液で１滴ずつ処理した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体１１；５０ｍｇ，０．１３７ミリモル）を添加した。反応物を室温まで加温し、更に３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を添加し、生じた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で再抽出し、合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮して、３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝４６２．０（Ｍ＋１）＋。
【００９７】
中間体２
【００９８】
【化２０】
2009522292.tif 000013
【００９９】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
水素化ナトリウム（油中６０％；１０５ｍｇ，２．５３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む懸濁液をＮ２雰囲気下０℃で撹拌し、ここに（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体２０；６８ｍｇ，０．２１ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。生じた混合物を０℃で２０分間撹拌した後、３−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロピリジン（５９ｍｇ，０．２１ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液として添加した。反応物を室温まで加温した後、１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（３５ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で再抽出し、合わせた抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン――２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを透明油状物として得た。ＬＣＭＳ＝６２５．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．９４−７．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１００】
中間体３
【０１０１】
【化２１】
2009522292.tif 000014
【０１０２】
５−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ステップＡ：２−フェニルプロパン−１，３−ジオール
水素化アルミニウムリチウム（１．６１ｇ，０．０２１モル）を無水エーテル（８０ｍＬ）中に含む懸濁液を冷却（０℃）し、これを窒素雰囲気下でジエチルマロネート（５ｇ，０．０２１モル）で１滴ずつ処理した。混合物を室温まで加温し、１０時間撹拌し、更に２時間還流した。反応物を２０％  水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、無機物質を濾過により除去し、有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた後、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．４１−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０１０３】
ステップＢ：３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルプロパノール−１−オール
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液；２９０ｍｇ，７．２４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む懸濁液を撹拌し、冷却し（０℃）、これを窒素雰囲気下で２−フェニルプロパン−１，３−ジオール（１．１０ｇ，７．２４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液で１滴ずつ処理した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドをＴＨＦ中に含む溶液（１０ｍＬ）を氷冷しながら添加した。反応物を室温まで加温し、更に１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加し、生じた混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（１２０ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３０：７０を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルプロパノール−１−オールを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２６７．３（Ｍ＋）＋。
【０１０４】
ステップＣ：２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルプロパノール−１−オール（１．９１ｇ，７．１５ミリモル）、フタルイミド（１．１６ｇ，７．８７ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（２．０６ｇ，７．８７ミリモル）をＴΗＦ（２５ｍＬ）中に含む溶液を氷冷し、撹拌し、ここにアゾジカルボン酸ジエチル（１．３７ｇ，７．８７ミリモル）をＴΗＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。反応物を室温まで加温し、更に１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗な生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３０：７０を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝３９６．３（Ｍ＋１）＋。１Η  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．    （ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），−０．０５（ｓ，６Ｈ）。
【０１０５】
ステップＤ：３−アミノ−２−フェニルプロパン−１−オール
２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．９００ｇ，２．２８ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液を冷却（０℃）し、これをヒドラジン水和物（１．４１ｍＬ，３．４２ミリモル）で処理し、生じた溶液を室温まで加温し、１８時間撹拌した。５Ｎ  水性ＨＣｌをＥｔＯＨ中に含む溶液（２５ｍＬ）を添加し、生じた二相混合物を３時間撹拌した。混合物をｐＨ＝９に達するまで飽和ＮａＨＣＯ３で処理した後、ＥｔＯＡＣ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝１５２．２（Ｍ＋１）＋。
【０１０６】
ステップＥ：５−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
３−アミノ−２−フェニルプロパン−１−オール（２４５ｍｇ，１．６２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に含む溶液を冷却（０℃）し、これを窒素雰囲気下でジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ，９．７２ミリモル）及びトリホスゲン（２４１ｍｇ，０．８１ミリモル）で処理した。反応物を０℃で更に２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝１７８．２（Ｍ＋１）＋。
【０１０７】
中間体４
【０１０８】
【化２２】
2009522292.tif 000015
【０１０９】
２−フルオロ−１−イソプロペニル−４−メトキシベンゼン
ステップＡ：２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール
２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン（４．４５ｇ，２６．５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液に０℃で２．４Ｍ  ＭｅＭｇＢｒの溶液（１１．６ｍＬ，２７．８ミリモル）を添加した。混合物を０℃で、次いで室温で４時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：８を溶離液として用いるフラッシュカラムにかけた後、標記化合物を油状物として得た。
【０１１０】
ステップＢ：２−フルオロ−１−イソプロペニル−４−メトキシベンゼン
ステップＡからの２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（３．８９ｇ，２１．１４ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液に０℃でＭｓＣｌ（１．９５ｍＬ，２５．４ミリモル）及びトリエチルアミン（６．５２ｍＬ，４６．５ミリモル）を添加した。溶液を０℃で、次いで室温で２時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＥｔＯＡｃヘキサン＝１：９を溶離液として用いるフラッシュカラムにかけた後、標記化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
中間体５
【０１１２】
【化２３】
2009522292.tif 000016
【０１１３】
１−フルオロ−４−ヨード−２−イソプロピル−５−メトキシベンゼン
２−フルオロ−１−イソプロペニル−４−メトキシベンゼン（中間体４；１．９６ｇ，１１．８１ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に含む溶液に１気圧の水素及び触媒量のＰｄ／Ｃを装入した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトを介して濾過した。次いで、硫酸銀（３．６８ｇ，１１．８１ミリモル）及びヨウ素（３．００ｇ，１１．８１ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む混合物に濾液を添加した。溶液の色が明黄色になるまで混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルを用い、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：９５を溶離液として用いるフラッシュカラムにかけた後、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０１１４】
中間体６
【０１１５】
【化２４】
2009522292.tif 000017
【０１１６】
（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸
１−フルオロ−４−ヨード−２−イソプロピル−５−メトキシベンゼン（中間体５；２．６１ｇ，８．８８ミリモル）をＴＨＦ中に含む溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４．２６ｍＬ，１０．６５ミリモル，２．５Ｍ）を１滴ずつ添加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（２．９８ｍＬ，２６．６ミリモル）を添加した。次いで、溶液を−７８℃で３時間撹拌した。反応物を−７８℃で飽和塩化アンモニウムでクエンチし、混合物を室温まで加温した。有機層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０１１７】
中間体７
【０１１８】
【化２５】
2009522292.tif 000018
【０１１９】
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２Ｌフラスコに４−アミノ−３−ヨードベンゾトリフロリド（１００ｇ，０．３４８モル）、ＣｕＣＮ（４０ｇ）及びＤＭＦ（７５０ｍＬ）を充填した。混合物を還流まで加熱した後、１時間還流下で維持した。反応物を冷却し、濃水酸化アンモニウム（３００ｍＬ）を含有する水（３Ｌ）中に注いだ。混合物にＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を添加した。次いで、混合物をセライトを介して濾過した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテル（１．５Ｌ）中に溶解し、生じた溶液を１Ｎ  水酸化アンモニウム、水性亜硫酸水素ナトリウム、１Ｎ  水性ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、上部にＭｇＳＯ４の層を含むシリカゲルプラグを介して濾過した。プラグをエーテル（０．５Ｌ）で洗浄した。エーテル溶液を合わせ、７５０ｍＬまで濃縮し、室温で放置した。２日後、生じた固体を集め、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１２０】
中間体８
【０１２１】
【化２６】
2009522292.tif 000019
【０１２２】
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（中間体７；１５．１ｇ）及びジヨードメタン（２４ｍＬ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中に含む溶液に３５℃で亜硝酸ｔ−ブチル（２１ｍＬ）を１滴ずつ添加した。反応物は添加中約３５℃に維持した。反応物を３０分間エージングした後、６０℃に３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水で２回、水性亜硫酸水素ナトリウムで２回、水、ブラインで順次洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルプラグを介して濾過した後、濃縮すると、赤色油状物が生じた。生成物をヘキサン、３：１  ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２及び１：１  ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で順次溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２３】
中間体９
【０１２４】
【化２７】
2009522292.tif 000020
【０１２５】
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（中間体８；４ｇ，０．０１３５モル）を１：１  イソプロパノール：Ｈ２Ｏ溶液（６０ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、ここに水酸化カリウム（３．７８ｇ，０．０６７３モル）を添加した。反応物を１４時間還流加熱した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。水性層を更にＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ＝３１７．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２６】
中間体１０
【０１２７】
【化２８】
2009522292.tif 000021
【０１２８】
［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（中間体９；２．９７ｇ，９．４ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に含む溶液をＮ２下０℃で撹拌し、ここにボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液；９４ｍＬ，９４ミリモル）を添加した。反応物を９０分間還流加熱した後、更なるガスの発生がなくなるまで６Ｎ  ＨＣｌで注意深くクエンチした。反応物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な物質をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（０から２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝２８５．０（Ｍ−１７）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）。
【０１２９】
中間体１１
【０１３０】
【化２９】
2009522292.tif 000022
【０１３１】
２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（中間体１０；１．１３ｇ，３．７４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に含む溶液をＮ２下０℃で撹拌し、ここに四臭化炭素（１．８６ｇ，５．６ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１．４７ｇ，５．６ミリモル）を順次添加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。第２量の四臭化炭素（１．２ｇ，３．７４ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０．９８ｇ，３．７４ミリモル）を添加し、反応物を更に１４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（０から２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０１３２】
中間体１２
【０１３３】
【化３０】
2009522292.tif 000023
【０１３４】
［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール
［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（中間体１１；３．０９ｇ，１０．２ミリモル）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（中間体６；４．３４ｇ，２０．５ミリモル）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．４２ｇ，１．２３ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（９．１１ｇ，８５．９ミリモル）をベンゼン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：１：３，２５０ｍＬ）中に含む混合物をＮ２下で２４時間還流加熱した。室温まで冷却した後、水性相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮すると、粗な生成物が生じた。これをシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（６５×２００ｍｍ，ヘキサン中０から２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノールを得た。Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３５】
中間体１３
【０１３６】
【化３１】
2009522292.tif 000024
【０１３７】
２’−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル
四臭化炭素（３．９３ｇ，１１．８ミリモル）及び［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタノール（中間体１２；３．３８ｇ，９．８７ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍＬ）中に含む溶液をＮ２下０℃で撹拌し、ここにトリフェニルホスフィン（３．１１ｇ，１１．８ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中に含む溶液をカニューレにより添加した。反応物を室温まで加温した。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮すると、粗な生成物が生じた。これをシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（６５×２００ｍｍ，ヘキサン中０から２０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２’−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３８】
中間体１４
【０１３９】
【化３２】
2009522292.tif 000025
【０１４０】
３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル
ナトリウムエトキシド（０．１２７ｇ，１．８７ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液を３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルアセトニトリル（０．５００ｇ，１．７８ミリモル）で少しずつ５分間かけて処理した。反応物を３０分間還流加熱した後、ヨウ化メチル（０．４１ｍＬ，６．６ミリモル）を添加した。還流加熱を更に２時間継続した後、反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）に分配し、水性相を分離し、ＥｔＯＡＣ（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗な生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパンニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４１】
中間体１５
【０１４２】
【化３３】
2009522292.tif 000026
【０１４３】
ｓｙｎ３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル
３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（中間体１４；３０９ｍｇ，１．０５ミリモル）を撹拌し、冷却（−３０℃）し、これをＴｉＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液；１．５８ｍＬ，１．５８ミリモル）で処理し、１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２１０ｕＬ）中に溶解させたボラン（ピリジンとの８Ｍ複合体）を５分間かけて１滴ずつ添加した。混合物を更に２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、ｓｙｎ３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルを得た。ＬＣＭＳ＝２９８．３（Ｍ−１７）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．９１（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４４】
中間体１６
【０１４５】
【化３４】
2009522292.tif 000027
【０１４６】
ｓｙｎ３−アミノ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール
ｓｙｎ３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（中間体１５；１４０ｍｇ，０．４７ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を冷却（０℃）し、ここにＢＨ３をＴＨＦ中に含む溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．０８ｍＬ，１．０８ミリモル）を１滴ずつ添加した。溶液を室温まで加温し、更に２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（約２ｍＬ）をゆっくり添加することにより反応物をクエンチした後、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｓｙｎ３−アミノ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オールを得た。ＬＣＭＳ＝３０２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４７】
中間体１７
【０１４８】
【化３５】
2009522292.tif 000028
【０１４９】
ａｎｔｉ６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
ｓｙｎ３−アミノ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール（１３９ｍｇ，０．４７ミリモル）及び１’，１’−カルボニルジイミダゾール（８６ｍｇ，０．５３ミリモル）を１：１  ＴＨＦ／Ｃ６Ｈ６（６ｍＬ）中に含む溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に分配した。水性相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から３０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、ｓｙｎ６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ＝３２８．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｑ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５０】
実施例１８
【０１５１】
【化３６】
2009522292.tif 000029
【０１５２】
ａｎｔｉ３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル
３−｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−メチル−３−オキソプロパンニトリル（中間体１４；３７１ｍｇ，１．２６ミリモル）の撹拌し、冷却（−３０℃）した溶液をＣｅＣｌ３（４６６ｍｇ，１．８９ミリモル）で処理し、１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，０．９５ｍＬ，１．８９ミリモル）を１分間かけて１滴ずつ添加した。混合物を更に２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、ａｎｔｉ３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルを得た。ＬＣＭＳ＝２９８．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８５（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５３】
中間体１９
【０１５４】
【化３７】
2009522292.tif 000030
【０１５５】
ａｎｔｉ３−アミノ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール
ａｎｔｉ３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（中間体１８；１７０ｍｇ，０．５７ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を冷却（０℃）し、ここにＢＨ３をＴＨＦ中に含む溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．３２ｍＬ，１．３２ミリモル）を１滴ずつ添加した。溶液を室温まで加温し、更に２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（約２ｍＬ）をゆっくり添加することにより反応物をクエンチした後、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ａｎｔｉ３−アミノ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オールを得た。ＬＣＭＳ＝３０２．３（Ｍ＋１）＋。
【０１５６】
中間体２０
【０１５７】
【化３８】
2009522292.tif 000031
【０１５８】
ｓｙｎ６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
ａｎｔｉ３−アミノ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール（１６４ｍｇ，０．５４ミリモル）及び１’，１’−カルボニルジイミダゾール（９９ｍｇ，０．６１ミリモル）を１：１  ＴＨＦ／Ｃ６Ｈ６（６ｍＬ）中に含む溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に分配した。水性相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から３０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、ａｎｔｉ６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ＝３２８．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５９】
中間体２１
【０１６０】
【化３９】
2009522292.tif 000032
【０１６１】
（６Ｓ）−６−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
ステップＡ：（４Ｓ）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸エチル
エチル−４−（３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソブチレート（０．５ｇ，２．１４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、ここに（−）−クロロジイソピノカンフェイルボラン（１．７１ｇ，５．３４ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した。生じた溶液を室温で４日間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、高真空下で１時間乾燥した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、ジエタノールアミン（４７０ｍＬ）を添加した。白色沈澱が形成し、生じた混合物を２時間撹拌した後、固体を濾別し、ペンタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、（４Ｓ）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸エチルを透明油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２１９．３（Ｍ＋１−１８）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ６．９９（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６２】
ステップＢ：（４Ｓ）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシブタンアミド
アンモニアのメタノール溶液（２．０Ｍ，４．０２ｍＬ，８．０３ミリモル）を（４Ｓ）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸エチル（ステップＡ；４７４ｍｇ，２．０１ミリモル）で処理し、生じた溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、（４Ｓ）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシブタンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝１９０．３（Ｍ＋１−１８）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．００（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０１６３】
ステップＣ：（６Ｓ）−６−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（４Ｓ）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシブタンアミド（ステップＢ；２０４ｍｇ，０．９９ミリモル）及びヨードベンゼンジアセテート（３１７ｍｇ，０．９９ミリモル）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、これを４０℃で１６時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、（６Ｓ）−６−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝２０６．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．０１（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】
中間体２２
【０１６５】
【化４０】
2009522292.tif 000033
【０１６６】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
ステップＡ：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−ブタン酸
（＋／−）−３−アミノブタン酸（５ｇ，４８．５ミリモル）をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に含む懸濁液を撹拌し、冷却（０℃）し、ここにＮａＯＨペレット（３．８８ｇ，９７ミリモル）を少しずつ添加した。生じた混合物を１５分間撹拌すると、透明溶液が生じた。クロロギ酸ベンジル（７．１ｍＬ，５０ミリモル）をアセトン（３０ｍＬ）中溶液として１５分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を室温まで加温し、３．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回洗浄した。水性層を分離し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。形成した沈澱を濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空オーブンにおいて乾燥して、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−ブタン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝２３８．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．３４−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６７】
ステップＢ：ベンジル−｛３−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−３−オキソプロピル｝カルバメート
３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−ブタン酸（ステップＡ；９．０ｇ，３８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中に含む溶液をＮ２下０℃で撹拌し、ここにＮ−メチルモルホリン（１０．４ｍＬ，９５ミリモル）及びクロロギ酸イソブチル（６．２  ｍｌ，４７．５ミリモル）を添加した。生じた黄色溶液を０℃で５分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．４５ｇ，４５．６ミリモル）を５分間かけて少しずつ添加した。反応物を室温まで加温し、１４時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、ベンジル−｛３−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−３−オキソプロピル｝カルバメートを透明油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２８１．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨＺ）：δ  ７．３５−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６８】
ステップＣ：｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ベンジル
マグネシウム削り屑（１．５５ｇ，６３．７６ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む懸濁液をＮ２雰囲気下で撹拌し、ここに１，２−ジブロモエタン（１３５ｕＬ）を添加した。混合物を７５℃に加熱し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（４．５９ｍＬ，２６．７９ミリモル）をやさしい還流を維持するためにをゆっくり添加した。反応物を２．５時間やさしく還流加熱した後、室温まで冷却した。別のフラスコにおいて、ベンジル−｛３−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−３−オキソプロピル｝カルバメート（ステップＢ；５ｇ，１７．８６ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液を−２０℃で撹拌し、ここにイソプロピルマグネシウムクロリド（１８ｍＬ，３６ミリモル）を１滴ずつ添加した。生じた溶液を−２０℃で４０分間撹拌した後、グリニャール溶液を１滴ずつ添加した。反応物を室温まで加温し、１４時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から１０％  アセトン／ヘキサン勾配）により精製して、｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ベンジルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝４３４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．３９（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１６−５．０４（ｍ，３Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６９】
ステップＤ：｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル
３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ベンジル（ステップＣ；１ｇ，２．３１ミリモル）を無水ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（３０ｍＬ／１５ｍＬ）中に含む溶液をＮ２雰囲気下−７８℃で撹拌し、ここにホウ水素化リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ，２．３１ｍＬ，４．６２ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した後、１時間かけて−３０℃に加温した。反応物を−３０℃で１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、ｓｙｎ｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル及びａｎｔｉ｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジルを１：２．１比でそれぞれ白色固体及び透明油状物として得た。Ｓｙｎ｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル：ＬＣＭＳ＝４３６．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１８−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ａｎｔｉ｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル：ＬＣＭＳ＝４３６．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８４（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１３−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７０】
ステップＥ：ｓｙｎ６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
水素化ナトリウム（２４ｍｇ，０．６１ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に含む懸濁液をＮ２雰囲気下０℃で撹拌し、ここにａｎｔｉ｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル｝カルバミン酸ベンジル（ステップＤ；１７７ｍｇ，０．４１ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に含む溶液を５分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、ｓｙｎ６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝３２８．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８８（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。この化合物をキラルＨＰＬＣ（５％  ＩＰＡ／ヘプタン，ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム）を用いてそのエナンチオマーの（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン及び（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンに分離した。
【０１７１】
中間体２３
【０１７２】
【化４１】
2009522292.tif 000034
【０１７３】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
水素化ナトリウム（油中６０％；５．６ｍｇ，０．１３９ミリモル）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に含む懸濁液をＮ２雰囲気下０℃で撹拌し、ここに（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体２２；５０ｍｇ，０．１５３ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。生じた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体１１；５０．７ｍｇ，０．１３９ミリモル）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液として１滴ずつ添加した。反応物を室温まで加温し、１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、合わせた抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを透明油状物として得た。ＬＣＭＳ＝６１１．７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７４】
中間体２４
【０１７５】
【化４２】
2009522292.tif 000035
【０１７６】
５−（ブロモメチル）−６−ヨードインダン
ステップＡ：６−ヨードインダン−５−アミン
５−アミノインダン（４２３ｍｇ，３．１７ミリモル）、硫酸銀（９９０ｍｇ，３．１７ミリモル）及びヨウ化物（８０５ｍｇ，３．１７ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、固体を少量のメタノールで洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした後、水で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、６−ヨードインダン−５−アミン（３５４ｍｇ，４３％）を得た。ＬＣＭＳ  計算値＝２５８．９９；実測値＝２６０．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
ステップＢ：６−アミノインダン−５−カルボニトリル
６−ヨードインダン−５−アミン（１３５ｍｇ，０．５２ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液にシアン化銅（Ｉ）（９３ｍｇ，１．０４ミリモル）を添加した。混合物を１６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を１０％  ＮＨ４ＯＨに注いだ。等量のジクロロメタンを添加し、生じた混合物を濾過した。濾液を２層に分配した。水性層をジクロロメタン（１×）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣をエチルエーテル中に溶解させた。エーテル層を水性亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−アミノインダン−５−カルボニトリル（４８．５ｍｇ，５９％）を得た。ＬＣＭＳ  計算値＝１５８．０８；実測値＝１５９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
ステップＣ：６−ヨードインダン−５−カルボニトリル
６−アミノインダン−５−カルボニトリル（４８．５ｍｇ，０．３０７ミリモル）、亜硝酸イソアミル（８２μＬ，０．６１４ミリモル）及びヨウ化物（８５．７ｍｇ，０．３３８ミリモル）の混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、混合物をＮ２下で８０℃で２時間加熱した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ，ヘキサン中１％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−ヨードインダン−５−カルボニトリル（３９．７ｍｇ，５０％）を得た。ＬＣＭＳ  計算値＝２６８．９７；実測値＝２７０．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７９】
ステップＤ：６−ヨードインダン−５−カルボアルデヒド
６−ヨードインダン−５−カルボニトリル（３６．５ｍｇ，０．１３６ミリモル）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）中に含む溶液にＮ２下−７８℃で１Ｎ  ＤＩＢＡＬＨをトルエン中に含む溶液（２７２μＬ，０．２７２ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌した。温度を−７８℃に保ちながら、出発物質がＴＬＣにより消えるまで更にＤＩＢＡＬＨ（２×１００μＬ）を添加した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（４５ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで希釈した。混合物を０．５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ層を分離した。水性層をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−ヨードインダン−５−カルボアルデヒド（２７ｍｇ，７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
ステップＥ：（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール
６−ヨードインダン−５−カルボアルデヒド（３５．５ｍｇ，０．１３１ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に含む溶液にＮ２下０℃でＮａＢＨ４（２０ｍｇ，０．５２２ミリモル）を粉末として添加した。混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。混合物を水でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（３６．３ｍｇ，１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８１】
ステップＦ：５−（ブロモメチル）−６−ヨードインダン
（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール（３６ｍｇ，０．１３１ミリモル）及び四臭化炭素（５２ｍｇ，０．１５８ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む溶液にＮ２下０℃でトリフェニルホスフィン（４１ｍｇ，０．１５８ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温まで加温し、４時間撹拌した。混合物に０℃で更に四臭化炭素（５２ｍｇ，０．１５８ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（４１ｍｇ，０．１５８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ，ヘキサン中１％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（ブロモメチル）−６−ヨードインダン（４４．４ｍｇ，１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０１８２】
中間体２５
【０１８３】
【化４３】
2009522292.tif 000036
【０１８４】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体２２；１０４ｍｇ，０．３１８ミリモル）を中間体２３について記載されているように水素化ナトリウム（油中６０％；１１．９ｍｇ，０．２９７ミリモル）及び５−（ブロモメチル）−６−ヨードインダン（中間体２４；１００ｍｇ，０．２９７ミリモル）で処理して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝５８３．８（Ｍ＋１）＋。１Η  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．９０（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８５】
中間体２６
【０１８６】
【化４４】
2009522292.tif 000037
【０１８７】
２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール
ステップＡ：２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（６６１．７ｍｇ，３．６８ミリモル）（２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールは文献に記載されている。Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９７１，５４，ｐ．８６８−８９７参照）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に含む溶液にＡｇ２ＳＯ４（１．１５ｇ，３．６８ミリモル）及びＩ２（９３４ｍｇ，３．６８ミリモル）を順次添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、固体をセライトパッドを介して濾別した。濾液をから１０ｍＬに濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水、水性ＮａＨＳＯ３及びブライン（１５ｍＬずつ）で洗浄した。次いで、有機層をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの短プラグを介して（５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて濾過した。濾液を濃縮して、２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０１８８】
ステップＢ：２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール
乾いたフラスコに２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（ステップＡ；１８０．０ｍｇ，０．５８４ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４７．７ｍｇ，０．０５８４ミリモル）、ＫＯＡｃ（１１５ｍｇ，１．１７ミリモル）及びＤＭＳＯ（８ｍＬ）を装入した。ビス（ピナコラト）ジボラン（１８５．６ｍｇ，０．７３１ミリモル）をＴＨＦ（３４０μＬ）中に溶解し、反応物に添加した。反応物をＮ２で脱ガスし、４０℃に１時間、次いで６０℃で１時間、次いで８０℃で１２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（５から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オールを得た。Ｒｆ＝０．２５（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。
【０１８９】
中間体２７
【０１９０】
【化４５】
2009522292.tif 000038
中間体２８
【０１９１】
【化４６】
2009522292.tif 000039
【０１９２】
｛１−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝メタノール
１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ，５．２０ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液にＢＨ３（７．８ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液，７．８ミリモル）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を１滴ずつ添加することにより注意深くクエンチした。溶液の容量をから２０ｍＬまで減量した後、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブライン（２５ｍＬずつ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、［１−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）シクロプロピル］メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），０．７９−０．８５（ｍ，４Ｈ）。この物質を中間体２６に記載されているように処理して、｛１−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝メタノールを２ステップで得た。
【０１９３】
中間体２９
【０１９４】
【化４７】
2009522292.tif 000040
【０１９５】
２−（ブロモメチル）−３−ヨードナフタレン
ステップＡ：（３−アミノ−２−ナフチル）メタノール
ＬｉＡｌＨ４（９５％，０．５３ｇ，１３．４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液をＮ２下０℃で撹拌し、ここに３−アミノ−２−ナフトエ酸（８５％，１．１７ｇ，５．３４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液を３０分間かけて１滴ずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性に調節した。混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮して、（３−アミノ−２−ナフチル）メタノール（０．８８ｇ，９５％）を得た。ＬＣＭＳ  計算値＝１７４．１；実測値＝１７４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ）。
【０１９６】
ステップＢ：（３−ヨード−２−ナフチル）メタノール
（３−アミノ−２−ナフチル）メタノール（５００ｍｇ，２．８９ミリモル）を水（３ｍＬ）、アセトン（３ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１．６ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（２１９ｍｇ，３．１８ミリモル）を水（０．７ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、ＫＩ（７１９ｍｇ，４．３３ミリモル）及び濃Ｈ２ＳＯ４（０．１６ｍＬ）を水（１．２ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２から３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５０％  飽和Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮すると、粗な生成物が生じた。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ，２５×１６０ｍｍ，ヘキサン中０から４０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（３−ヨード−２−ナフチル）メタノール（４２３ｍｇ，５２％）を得た。Ｒｆ＝０．４７（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０１９７】
ステップＣ：２−（ブロモメチル）−３−ヨードナフタレン
四臭化炭素（５９２ｍｇ，１．７９ミリモル）及び（３−ヨード−２−ナフチル）メタノール（４２３ｍｇ，１．４９ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中に含む溶液をＮ２下室温で撹拌し、ここにトリフェニルホスフィン（４６９ｍｇ，１．７９ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、真空中で濃縮すると、粗な生成物が生じた。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ，２５×１６０ｍｍ，ヘキサン中０から５０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２−（ブロモメチル）−３−ヨードナフタレン（４６９ｍｇ，９１％）を無色固体として得た。Ｒｒ＝０．８４（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）。
【０１９８】
中間体３０
【０１９９】
【化４８】
2009522292.tif 000041
【０２００】
２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’−３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸メチル
ステップ１：４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（９２ｇ，０．４０２モル）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（６１．１ｇ，０．４０２モル）、Ｎａ２ＣＯ３（８５．２ｇ，０．８０４モル）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４１０ｍｇ，２．０１ミリモル）にＥｔＯＨ（１．２３Ｌ）及び水（０．６１Ｌ）を添加した。次いで、反応物を８０℃に１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（５５０ｍｌ）を添加し、混合物を１時間放置した。生じた固体を濾過し、ＥｔＯＨとＨ２Ｏの溶液（１：１，７５０ｍＬ）で洗浄した。固体を乳鉢及び乳棒を用いて粉砕した後、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中に室温で１時間スラリー化した後、濾過し、水（２×１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
ステップ２：３’−ブロモ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（７１．５ｇ，０．２７９モル）をアセトニトリル（１．４３Ｌ）及び水（５７２ｍＬ）中に含む溶液にオキソン（１８０．１ｇ，０．２９３モル）を添加した。次いで、ＫＢｒ（３８．２ｇ，０．３２１モル）を水（１４３ｍＬ）中に含む溶液を３０分間かけてゆっくり添加しした。反応物を２．５時間撹拌した後、水（７１５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間放置した。固体を濾過し、ＭｅＣＮ／水の溶液（１：１，３５０ｍＬ×２）、水（７００ｍＬ×２、次いで３５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、３’−ブロモ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
ステップ３：２”−（ヒドロキシメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’−３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸メチル
３’−ブロモ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（８０．０ｇ，０．２３９モル）、ピナコールボラン（７２．８ｇ，０．２８７モル）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４１２０ｍｇ，７．１７ミリモル）、Ｐ（Ｃｙ）３（２１４０ｍｇ，７．６５ミリモル）及びＫＯＡｃ（７０．３ｇ，０．７１７モル）にジオキサン（１．２Ｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中に溶解し、ブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解し、［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（４７．１ｇ，０．２２３モル）及び（ｔ−Ｂｕ２Ｐ）２フェロセンＰｄＣｌ２を添加した。Ｋ２ＣＯ３（８３．７ｇ，０．６０６モル）を水（２１４ｍＬ）中に含む溶液を添加し、混合物を４５℃に加熱し、９時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４２８ｍＬ）で希釈した後、水（４２８ｍＬ）及びブライン（４２８ｍＬ）で洗浄した。有機物質にチャーコール（Ｄａｒｃｏ  ＫＢ−１００メッシュ）（２１．５ｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、固体物質をＥｔＯＡｃ（４２８ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した後、ＭｅＯＨ（６７７ｍＬ）中に再溶解し、１時間放置した。この混合物に２時間かけて水（１６９ｍＬ）を添加した後、混合物を１時間放置した。生じた固体をＭｅＯＨと水の溶液（４：１，１７０ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥して、２”−（ヒドロキシメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’−３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸メチルを得た。
【０２０３】
ステップ４：２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’−３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸メチル
２”−（ヒドロキシメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’−３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸メチル（１．５００ｇ，３．４９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中に含む０℃溶液にＣＢｒ４（２．４２９ｇ，７．３３ミリモル）、次いでトリフェニルホスフィン（１．８３０ｇ，６．９８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に含む溶液を順次添加した。溶液を室温まで加温し、１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（０から２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’−３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸メチルを得た。Ｒｆ＝０．５９（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４９４．８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】
実施例１
【０２０５】
【化４９】
2009522292.tif 000042
【０２０６】
３−｛［５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体１；５１ｍｇ，０．１１ミリモル）、２−メトキシ−５−イソプロピルフェニルボロン酸（８６ｍｇ，０．１１ミリモル）、炭酸カリウム（７６ｍｇ，０．５５ミリモル）及び酢酸パラジウム（７．４ｍｇ，０．０１１ミリモル）をアセトン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に含む混合物を脱ガスし、Ｎ２下で１時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮して、粗な生成物を得た。これをシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２０％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、３−｛［５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを無色固体として得た。ＬＣＭＳ＝４８４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ラセミ物質を１５％  ＩＰＡ／ヘプタン及びＡＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより分離した。
【０２０７】
実施例１Ａ
以下の化合物を実施例１に記載されている一般的手順に従って製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６２．０。
【０２０８】
【化５０】
2009522292.tif 000043
実施例２
【０２０９】
【化５１】
2009522292.tif 000044
【０２１０】
ｓｙｎ−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
水素化ナトリウム（油中６０％；１８ｍｇ，０．４５ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に含む懸濁液をＮ２雰囲気下０℃で攪拌し、ここにｓｙｎ−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体２０；９７ｍｇ，０．３０ミリモル）を少しずつ添加した。生じた溶液０℃で２０分間攪拌した後、２’−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体１３；１２２ｍｇ，０．３０ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を室温まで加温し、１４時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、合わせた抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、ｓｙｎ−３−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝６５２．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の１：１混合物）：δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．３７（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。ラセミ物質を３％  ＩＰＡ／ヘプタン及びＡＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより分離した。
【０２１１】
実施例３
以下の化合物を実施例２に記載されている方法を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝６５２．４。
【０２１２】
【化５２】
2009522292.tif 000045
実施例４
【０２１３】
【化５３】
2009522292.tif 000046
【０２１４】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−クロロ−３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体２；４９ｍｇ，０．０９２ミリモル）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（中間体６；２１ｍｇ，０．１０１ミリモル）及び１，１−ビス（ジ−ｔブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６ｍｇ，０．００９２ミリモル）を水性炭酸カリウム／ＴＨＦ（３ｍＬ，３ｍＬ）中に含む混合物をＮ２下で２時間還流加熱した。室温まで冷却した後、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮して、粗な生成物を得た。これをシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１５％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−クロロ−３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝６１９．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．２９（ｂｒ  ｄ，９Ｈ）。
【０２１５】
実施例５
【０２１６】
【化５４】
2009522292.tif 000047
【０２１７】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロペニルピリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−クロロ−３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（実施例４；１６ｍｇ，０．０２６ミリモル）、イソプロペニルボロン酸（２２ｍｇ，０．２６ミリモル）及び１，１−ビス（ジ−ｔブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２ｍｇ，０．００２６ミリモル）を水性炭酸カリウム／ＴＨＦ（１ｍＬ，１ｍＬ）中に含む混合物をＮ２下で２．５時間還流加熱した。室温まで冷却した後、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮して、粗な生成物を得た。これをシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロペニルピリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ＝６２５．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｂｒ  ｍ，９Ｈ）。
【０２１８】
実施例６
【０２１９】
【化５５】
2009522292.tif 000048
【０２２０】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロピルピリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロペニルピリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（実施例５；８．０ｍｇ，０．０１１ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液に１気圧の水素、触媒量のＰｄ／Ｃを充填した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトを介して濾過し、濃縮した。シリカゲルを用い、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０：９０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、標記化合物の（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロピルピリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ＝６２７．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８６（ｓ，３Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．２１（ｂｒ  ｍ，１２Ｈ）。
【０２２１】
実施例７
【０２２２】
【化５６】
2009522292.tif 000049
【０２２３】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−クロロ−３−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体２；３２ｍｇ，０．０６ミリモル）、２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール（中間体ｘ；１８ｍｇ，０．０６ミリモル）及び１，１−ビス（ジ−ｔブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４ｍｇ，０．００６ミリモル）を水性炭酸カリウム／ＴＨＦ（３ｍＬ，３ｍＬ）中に含む混合物をＮ２下で２時間還流加熱した。室温まで冷却した後、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮して、粗な生成物を得た。これをシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１５％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−クロロ−３−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝６３１．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロ異性体の１：１混合物）：δ  ７．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．４１（ｂｒ  ｍ，０．５Ｈ），５．２６−５．２０（ｂｒｍ，０．５Ｈ），５．１６−５．１１（ｂｒｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．４４（ｂｒｍ，３Ｈ），１．３４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．２２（ｂｒｍ，６Ｈ）。
【０２２４】
実施例１０
【０２２５】
【化５７】
2009522292.tif 000050
【０２２６】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛３−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−６−イソプロペニルピリジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−クロロ−３−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（実施例１０；８ｍｇ，０．０１３ミリモル）、イソプロペニルボロン酸（１２ｍｇ，０．１４ミリモル）及び１，１−ビス（ジ−ｔブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１ｍｇ，０．００１３ミリモル）を水性炭酸カリウム／ＴＨＦ（１ｍＬ，１ｍＬ）中に含む混合物をＮ２下で２．５時間還流加熱した。室温まで冷却した後、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮して、粗な生成物を得た。これをシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１５％  ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［３−（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−イソプロペニルピリジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ＝６３７．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロ異性体の１：１混合物）：δ  ７．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．１１（ｂｒｍ，１Ｈ），４．３１（ｂｒｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．４６（ｂｒｍ，３Ｈ），１．３４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．３２（ｂｒｍ，６Ｈ），１．２０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）。
【０２２７】
実施例１１
【０２２８】
【化５８】
2009522292.tif 000051
【０２２９】
（６Ｓ）−６−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン
水素化ナトリウム（油中６０％；７．４ｍｇ，０．１８５ミリモル）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に含む懸濁液をＮ２下、０℃で撹拌し、ここに（６Ｓ）−６−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体２１；３０ｍｇ，０．１４８ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を１滴ずつ添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌した後、２’−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体１３；５０ｍｇ，０．１２３ミリモル）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を室温まで加温し、７２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をまずフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）、次いでキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム；１５％  ＩＰＡ／ヘプタン）により精製して、（６Ｓ）−６−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−２−オンを透明油状物として得た。ＬＣＭＳ＝５３０．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，６Ｈ）。
【０２３０】
実施例１２
【０２３１】
【化５９】
2009522292.tif 000052
【０２３２】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４’フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
２’−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体１３；６１．７ｍｇ，０．１５２ミリモル）及び（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体２２；４１．５ｍｇ，０．１２７ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む溶液をＮ２雰囲気下で攪拌し、ここにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．２ｍｇ，０．１２７ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で再抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４’フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝６５２．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ  ７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３３】
表１中の化合物を実施例１１から１２に記載されている方法と同様の方法により製造した。
【０２３４】
【化６０】
2009522292.tif 000053
【０２３５】
【表１】
2009522292.tif 000054
2009522292.tif 000055
2009522292.tif 000056
2009522292.tif 000057
2009522292.tif 000058
実施例３６
【０２３６】
【化６１】
2009522292.tif 000059
【０２３７】
（６Ｓ）−３−｛［２’−クロロ−５’−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−６−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（６Ｓ）−６−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（エチル−４−（２−メチルフェニル）−４−オキソブチレートから中間体２１に記載した手順と同様の手順により製造；２０ｍｇ，０．１０ミリモル）を実施例１１に記載されているように水素化ナトリウム（油中６０％；８．０ｍｇ，０．２０ミリモル）及び２−（ブロモメチル）−２’−クロロ−５’−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル（中間体２７；４１ｍｇ，０．１０ミリモル）で処理して、（６Ｓ）−３−｛［２’−クロロ−５’−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−６−（２−メチルフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝５０２．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３８】
実施例３７
【０２３９】
【化６２】
2009522292.tif 000060
【０２４０】
（６Ｓ）−３−｛［２’−クロロ−５’−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−６−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（エチル−４−（２−メトキシフェニル）−４−オキソブチレートから中間体２１に記載した手順と同様の手順により製造；２０ｍｇ，０．１０ミリモル）を実施例１１に記載されているように水素化ナトリウム（油中６０％；８．０ｍｇ，０．２０ミリモル）及び２−（ブロモメチル）−２’−クロロ−５’−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−ビフェニル（中間体２７；３９ｍｇ，０．１０ミリモル）で処理して、（６Ｓ）−３−｛［２’−クロロ−５’−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−６−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝５１８．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４−３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４１】
実施例３８
【０２４２】
【化６３】
2009522292.tif 000061
【０２４３】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体２３；２５ｍｇ，０．０４１ミリモル）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１１．１ｍｇ，０．０５３ミリモル）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２．７ｍｇ，０．００４１ミリモル）、１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（１．２ｍＬ）及びＴＨＦ（１．２ｍＬ）を密封管において合わせ、８０℃で１．５時間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝６４８．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ  ７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４４】
実施例３９
【０２４５】
【化６４】
2009522292.tif 000062
【０２４６】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体２５；２５ｍｇ，０．０４３ミリモル）を実施例３８に記載されているように（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１１．６ｍｇ，０．０５６ミリモル）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２．８ｍｇ，０．００４３ミリモル）、１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（１．２ｍＬ）及びＴΗＦ（１．２ｍＬ）で処理して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを透明ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝６２０．１（Ｍ＋１）＋。１Η  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ  ７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４７】
実施例４０
【０２４８】
【化６５】
2009522292.tif 000063
【０２４９】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５’−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体２３；３０ｍｇ，０．０４９ミリモル）を実施例３８に記載されているように２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール（中間体２６；２０ｍｇ，０．０６５ミリモル）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３．２ｍｇ，０．００４９ミリモル）、１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（１．２ｍＬ）及びＴＨＦ（１．２ｍＬ）で処理して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５’−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを透明ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝６６４．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ  ７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．０７−１．０３（ｍ，３Ｈ）。
【０２５０】
実施例４１
【０２５１】
【化６６】
2009522292.tif 000064
【０２５２】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体２５；３０ｍｇ，０．０５２ミリモル）を実施例３８に記載されているように２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール（中間体２６；２０ｍｇ，０．０６７ミリモル）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３．４ｍｇ，０．００５２ミリモル）、１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（１．２ｍＬ）及びＴＨＦ（１．２ｍＬ）で処理して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを透明ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝６３６．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ  ７．８４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．０２（ｍ，３Ｈ）。
【０２５３】
実施例４２
【０２５４】
【化６７】
2009522292.tif 000065
【０２５５】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５’−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（中間体２３；２８ｍｇ，０．０４６ミリモル）を実施例３８に記載されているように｛１−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝メタノール（中間体２８；１８ｍｇ，０．０６０ミリモル）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３．０ｍｇ，０．００４６ミリモル）、１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）で処理して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［５’−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝６６２．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ  ７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８−０．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０２５６】
実施例４３
以下の化合物を実施例１１から１２に記載されている方法と同様の方法により製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝６３３．９。
【０２５７】
【化６８】
2009522292.tif 000066
実施例４４
【０２５８】
【化６９】
2009522292.tif 000067
【０２５９】
４’−メトキシ−２”−｛［（６Ｓ）−６−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］メチル｝−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸メチル
（６Ｓ）−６−（２−メトキシフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３１．６ｍｇ，０．１５ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に含む溶液にｔ−ＢｕＯＫ（１６．５ｍｇ，０．１４４ミリモル）を添加した。反応物を１５分間攪拌した後、２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボンキシレート（７５ｍｇ，０．１５２ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に含む溶液をカニューレを介して添加した。反応物を室温で１時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４’−メトキシ−２”−｛［（６Ｓ）−６−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］メチル｝−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ＝６１９．８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体存在）：δ  ７．７８−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４４（ｍ，５Ｈ），６．７９−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ），３．８４（ｓ，），３．８０（ｓ），３．６５（ｓ），２．８８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ），２．３２（ｓ），１．８５−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２６０】
同様にして、以下の化合物を合成した。
【０２６１】
【表２】
2009522292.tif 000068
実施例４６
【０２６２】
【化７０】
2009522292.tif 000069
【０２６３】
４’−メトキシ−２”−｛［（６Ｓ）−６−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］メチル｝−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
４’−メトキシ−２”−｛［（６Ｓ）−６−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］メチル｝−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸メチル（５５．４ｍｇ，０．０３５８ミリモル）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に含む溶液に４Ｍ  ＫＯＨ溶液（０．８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で６時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，１０から９５％  ＭｅＣＮ／水＋０．１％  ＴＦＡ）により精製して、４’−メトキシ−２”−｛［（６Ｓ）−６−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル］メチル｝−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ＝６０６．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体存在）：δ  ７．８４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．７９−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．４８−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ），３．８５（ｓ），３．８１（ｓ），３．６４（ｓ），２．８６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ），２．３３（ｓ），１．８０−２．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６４】
同様にして、以下の化合物を合成した。
【０２６５】
【表３】
2009522292.tif 000070
実施例４８
【０２６６】
【化７１】
2009522292.tif 000071
【０２６７】
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン
（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（８ｍｇ，０．０１４ミリモル）、（４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（４ｍｇ，０．０１８ミリモル）及び１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスティノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１．０ｍｇ，０．００１４ミリモル）を１：１  １Ｎ  Ｋ２ＣＯ３／ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中に含む混合物を３回脱ガスし、８０℃で２時間加熱した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オンを無色ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝６２３．８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ  ７．８４（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６８】
実施例４９
【０２６９】
【化７２】
2009522292.tif 000072
【０２７０】
１−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−フェニルピペリジン−２−オン
４−フェニル−ピペリジン−２−オン（２８．６ｍｇ，０．１６３ミリモル）を上記したように水素化ナトリウム（油中６０％；１４ｍｇ，０．３５９ミリモル）及び２’−（ブロモメチル）−４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル（６３ｍｇ，０．１５６ミリモル）で処理して、１−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−フェニルピペリジン−２−オンを無色ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝４９９．９（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ  ７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０２７１】
エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム，５％  ＩＰＡ／ヘプタン）を用いて分離して、（４Ｓ）−１−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−フェニルピペリジン−２−オン及び（４Ｒ）−１−｛［４’−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−フェニルピペリジン−２−オンを得た。
【０２７２】
実施例５０
【０２７３】
【化７３】
2009522292.tif 000073
【０２７４】
２”−（｛（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
ステップＡ：２”−（｛（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸メチル
２”−（ブロモメチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸メチル（７８．５ｍｇ，０．１５９ミリモル）及び（４Ｓ，６５）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン（４３．４ｍｇ，０．１３３ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む溶液を攪拌し、ここにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．９ｍｇ，０．１３３ミリモル）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、２”−（｛（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸メチルを無色ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝７４０．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ  ７．８９−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３）。
【０２７５】
ステップＢ：２”−（｛（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸
２”−（｛（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸メチル（ステップＡ；４８ｍｇ，０．０６５ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液を攪拌し、ここに４Ｍ  ＫＯＨ（８００μＬ）を添加した。反応物を室温で４時間攪拌し、飽和クエン酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋１％  ＡｃＯＨで溶離させる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２”−（｛（４Ｓ，６Ｓ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル｝メチル）−４’−メトキシ−２−メチル−４”−（トリフルオロメチル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−４−カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝７２５．９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体）：δ  ７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【国際調査報告】
2009522292.tif 000091
2009522292.tif 000092