(57)【要約】  オランザピン／水／テトラヒドロフランの比が１：１：１／２の混合溶媒和物の改良製造方法を提供する。上記改良は、基本的に溶媒としてテトラヒドロフランと水を用いてＮ−デスメチルオランザピンを硫酸ジメチルによりメチル化することによって調製されることを特徴とする。2009522319.tif 000013
2009522319.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009522319.tif 000010
を有するオランザピン／水／テトラヒドロフランの比が１：１：１／２の混合溶媒和物の改良製造方法であって、
ａ）式（IIa）の化合物を少なくとも１種類の非プロトン性溶媒の存在下にて式（IIIa）のピペラジンと縮合した後、無水トルエン中で結晶化することによって精製し、
【化２】
2009522319.tif 000011
ｂ）式（IV）のＮ−デスメチルオランザピンを、溶媒としてのテトラヒドロフランおよび水の存在下にて硫酸ジメチルを用いてメチル化し、
【化３】
2009522319.tif 000012
ｃ）オランザピン／水／ＴＨＦの混合溶媒和物を直接得て、
ｄ）Ｉ型のオランザピンを乾燥して入手する
段階を行うことを含む、方法。
【請求項２】
段階ａ）の反応をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）および／またはトルエン、またはそれらの混合物の存在下にてピペラジンを用いて行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ａ）の反応を５０〜１５０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階ａ）の反応を１２０〜１３５℃の温度で行う、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
段階ｂ）の反応を、溶媒としてのテトラヒドロフランおよび水の存在下にて、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩から選択される少なくとも１種類の有機塩基の存在下で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
段階ｂ）の反応を不活性雰囲気中で０〜３０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
段階ｂ）の反応を５〜１５℃の温度で行う、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、オランザピンの混合溶媒和物の改良製造方法に関する。
詳細には、本発明は、オランザピン／水／テトラヒドロフランの比が１：１：１／２の混合溶媒和物の改良された製造方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
オランザピンは、下式（Ｉ）のチエノベンゾジアゼピンであり、ドパミン受容体Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５、セロトニン５−ＨＴ２および５−ＨＴ３、α−１−アドレナリン作動薬、コリン作動薬およびＨ１ヒスタミン作動薬の拮抗薬として作用する。
【化１】
2009522319.tif 000003
【０００３】
オランザピンは欧州特許第０４５４４３６Ｂ１号明細書に初めて開示され、ここでは、上記チエノベンゾジアゼピンを、ＤＭＳＯ／トルエン中で４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンとＮ−メチルピペラジンから調製した後、水を加えてオランザピンを単離し、アセトニトリルで結晶化している。
【０００４】
欧州特許公開公報第０７３３６３５Ａ１号には、オランザピンの２つの多形形態であるＩ型（準安定）およびＩＩ型（安定）が開示されており、Ｉ型が最初の特許ＥＰ０４５４４３６Ｂ１号明細書で得られたものである。
【０００５】
Ｉ型の準安定特性は、周囲保管条件下での色の変化に関するものである。
【０００６】
欧州特許公開公報第０７３３６３４Ａ１号、米国特許第５７０３２３２号明細書および欧州特許公開公報第０８３１０９８Ａ２号では、オランザピンアルコールからの水和種および溶媒和物の調製、およびオランザピンのII型（安定）を調製するためのその使用が特許請求されているが、米国特許第５７０３２３２号明細書では安定型がＩ型と呼ばれている（一方、他の明細書では、安定型はII型として表されている）。
【０００７】
米国特許第５６３７５８４号明細書では、オランザピンのジクロロメタンの溶媒和物およびその調製方法が特許請求されている。
【０００８】
最後に、ＷＯ０２１８３９０Ａ１号公報、ＷＯ０３０９７６５０Ａ１号公報、ＷＯ０３０５５４３８Ａ２号公報、ＷＯ０３１０１９９７号公報およびＷＯ２００４００６９３３Ａ２号公報では、Ｉ型オランザピンの調製が特許請求されている。特許ＷＯ０２１８３９０Ａ１号公報では、Ｉ型のオランザピンは、ジクロロメタン中での結晶化によって二水和物Ｉ、一水和物ＩまたはII型から調製される。特許ＷＯ０３０９７６５０Ａ１号公報では、Ｉ型は、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンとＮ−メチルピペラジンの縮合によって調製されたオランザピンをジクロロメタンを用いて抽出した後、精製することによって調製される。上記特許公報では、ジクロロメタン／水の混合溶媒和物およびＤＭＳＯ／水の混合溶媒和物がクレームされている。特許ＷＯ０３０５５４３８Ａ２号公報では、Ｉ型はＣ１−Ｃ４アルコール中での連続結晶化および脱色によって調製される。特許ＷＯ０３１０１９９７号公報では、Ｉ型はトルエンとメタノール性ソーダに有機溶媒を混合しＩ型自身を種として加えたものから沈澱によって調製される。ＷＯ２００４００６９３３Ａ２号公報では、Ｉ型はＩＰＡを含む溶媒の混合物の結晶化によって調製される。上記特許公報の幾つかには、得られたＩ型が変色に対して安定であることが記載されている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的は、下式（Ｉ）のオランザピン／水／テトラヒドロフランの比が１：１：１／２の混合溶媒和物の代替的でかつ改良された製造方法を提供することである。
【化２】
2009522319.tif 000004
【００１０】
従って、本発明の第一の態様は、「オランザピンの混合溶媒和物、その製造方法、およびそれからオランザピンのＩ型を製造する方法」についての，特許の目的における改良であって、テトラヒドロフランと水を溶媒として用いるＮ−デスメチルオランザピンの硫酸ジメチルによるメチル化から本質的になる上記混合溶媒和物を調製する新規方法を提供することを特徴とする改良に関する。
【発明の具体的説明】
【００１１】
本発明の目的における改良を更に詳細に理解するため、特許第２００４０１８５０号明細書の目的の簡単な概要を示す。
【００１２】
この特許明細書の目的は、式（Ｉ）
【化３】
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のオランザピン／水／テトラヒドロフランの比が１：１：１／２の混合溶媒和物であって、粉体Ｘ線回折図によって同定されるものを提供することである。下表１に、Ｃｕチューブと二次グラファイトモノクロメーター（波長ＫαＣｕ，１，５４１９Å）を備えたPHILIPS X' Pert自動回折装置を用いてＸ線回折図で観察したピークを示す。
【００１３】
溶媒和物のＸ線回折図は、位置（°２θ）、格子面間隔ｄおよび相対強度相対強度Ｉ／Ｉ０によって特定される。上記回折パターンは、上記混合溶媒和物の特徴的ピークを示している。
【００１４】
【表１】
2009522319.tif 000006
【００１５】
特許第ＥＳ２００４０１８５０号明細書はまた、オランザピン／水／テトラヒドロフランの比が１：１：１／２の上記混合溶媒和物の製造方法であって、無水オランザピン粗生成物をテトラヒドロフラン／水の比が１：１０−１０：１（容積／容積）の混合物と２０−８０℃の温度で溶媒和することを含む、方法に関する。
【００１６】
上記混合溶媒和物を調製するための特許第ＥＳ２００４０１８５０号明細書に記載のもう一つの代替方法は、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩（II）とＮ−メチルピペラジン（III）の縮合から出発した後、残りのＮ−メチルピペラジンを蒸留し、最後に生成する粗生成物をテトラヒドロフラン／水の比が１：１０−１０：１（容積／容積）の混合物で処理し、オランザピン／水／テトラヒドロフランの比が１：１：１／２の混合溶媒和物を沈澱させることによるものである。
【化４】
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【００１７】
特許第第ＥＳ２００４０１８５０号明細書はまた、オランザピン／水／テトラヒドロフランの比が１：１：１／２である混合溶媒和物からＩ型オランザピンの製造にも関する。上記方法は、溶媒和物を１−４０ｍｍＨｇの圧力の真空中で１０−５０℃に制御された温度で乾燥することを含んでなる。
【００１８】
本発明は、オランザピン／水／テトラヒドロフランの比が１：１：１／２の混合溶媒和物の代替製造方法であって、
ａ）式（IIa）の化合物を少なくとも１種類の非プロトン性溶媒の存在下にて式（IIIa）のピペラジンと縮合した後、無水トルエン中で結晶化することによって精製し、
【化５】
2009522319.tif 000008
ｂ）式（IV）のＮ−デスメチルオランザピンを、溶媒としてのテトラヒドロフランおよび水の存在下にて硫酸ジメチルを用いてメチル化し、
【化６】
2009522319.tif 000009
ｃ）オランザピン／水／ＴＨＦの混合溶媒和物を直接得て、
ｄ）Ｉ型のオランザピンを乾燥して入手する
段階を行うことを含む、ことを特徴とする。
【００１９】
生成物（ＩＶ）のＮ−デスメチルオランザピンは既知であり、従って、その製造は当業者の技術範囲内にある。
【００２０】
本発明では、Ｎ−デスメチルオランザピンを結晶化によって精製し、次いで、第二段階で硫酸ジメチルによりメチル化反応を行った後、オランザピンのＴＨＦ溶液を得る。水を加えることによって、オランザピン／水／ＴＨＦの混合溶媒和物を形成した後、単離する。
【００２１】
この方法の改良は、Ｎ−デスメチルオランザピンを中間体生成物として用いることによって、無水トルエン中で結晶化することによって精製し、オランザピン／水／ＴＨＦの混合溶媒和物に含まれる不純物のプロフィールを向上させることによって、高純度のオランザピンのＩ型を得ることができるという事実に基づいている。
【００２２】
好都合には、段階ａ）の反応は、ピペラジンを用いてＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）および／またはトルエンまたはそれらの混合物のような非プロトン性溶媒の存在下で５０℃−１５０℃、好ましくは１２０−１３５℃の温度で行う。得られる生成物は、無水トルエン中で結晶化することによって精製する。段階ｂ）では、反応をアルカリ金属の水酸化物および炭酸塩のような１種類以上の無機塩基の存在下でＴＨＦと水の混合物を溶媒として用いて行う。反応は、メチル化剤、好ましくは硫酸メチルを０℃−３０℃、好ましくは５℃−１５℃の温度で不活性雰囲気下で添加することによって起こる。添加を完結したならば、反応を水および希塩酸で進ませ、オランザピンのテトラヒドロフラン溶液を得る。
【００２３】
オランザピン／水／ＴＨＦの混合溶媒和物は、上記溶液に水を加えることによって調製される。
【００２４】
乾燥による混合溶媒和物からオランザピンのＩ型への転換の段階は、既に特許第２００４０１８５０号明細書の内容の一部を形成している。
【００２５】
オランザピン／ＴＨＦ／水の混合溶媒和物の製造を記載している本発明の一態様を、以下に非制限的実施例として示す。
【実施例】
【００２６】
実施例１
水酸化ナトリウム０．１２５ｋｇ（３．１２５モル）と炭酸カリウム０．２６１ｋｇ（１．８９１モル）を水１．６６ｌに溶解して１０℃に予冷したものに、テトラヒドロフラン８ｌと２−メチル−４−（１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（トルエン中で結晶化によって精製したＮ−デスメチルオランザピン）１．０ｋｇ（３．１６０モル）を加える。生成する懸濁液に硫酸ジメチル０．４８４ｋｇをテトラヒドロフラン０．８３ｌに溶解したものを１０℃で窒素雰囲気下で２−３時間かけて加える。添加を完了したならば、攪拌を１０℃で５時間継続した後、溶液を３０℃に攪拌を３０分間継続しながら加熱する。次いで、水０．６６６ｌと３５％塩酸水溶液０．０７５ｌを加え、懸濁液を完全に溶解するまで５０℃で加熱し、二相混合物を得る。下層の水相を傾瀉によって除き、上層の有機相を４５−５０℃で濾過する。テトラヒドロフラン４．６ｌを真空蒸留し、水４．３ｌを加え、テトラヒドロフランの蒸留を完了する。テトラヒドロフラン１．８５ｌを加え、還流温度で加熱する。これを５℃に冷却し、生成した固形物を濾過し、水１ｌで２回洗浄する。
【００２７】
得られた固形物を４０℃のエアーオーブンで一定重量まで乾燥し、オランザピン／水／テトラヒドロフランの比が１：１：１／２の混合溶媒和物０．８５ｋｇ（７３％）を得ている。
【００２８】
所望ならば、得られた溶媒和物をＴＨＦ３．４ｌ中で還流温度にて溶解した後、水０．８５ｌを加えることによって精製する。２０−２５℃で１時間、その後０℃で更に１時間冷却した後、固形物を濾過して４２℃のエアーオーブンで一定重量まで乾燥して、オランザピン／水／テトラヒドロフランの比が１：１：１／２であり、ＨＰＬＣによる総不純物量が０．２％未満の混合溶媒和物７５０ｇを得ている。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月16日(2008.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
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を有するオランザピン／水／テトラヒドロフランの比が１：１：１／２の混合溶媒和物の製造方法であって、
ａ）式（IIa）の化合物を少なくとも１種類の非プロトン性溶媒の存在下にて式（IIIa）のピペラジンと縮合した後、無水トルエン中で結晶化することによって精製し、
【化２】
2009522319.tif 000015
ｂ）式（IV）のＮ−デスメチルオランザピンを、溶媒としてのテトラヒドロフランおよび水の存在下にて硫酸ジメチルを用いてメチル化し、
【化３】
2009522319.tif 000016
ｃ）オランザピン／水／ＴＨＦの混合溶媒和物を直接得て、
ｄ）Ｉ型のオランザピンを乾燥して入手する
段階を行うことを含む、方法。
【請求項２】
段階ａ）の反応をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）および／またはトルエン、またはそれらの混合物の存在下にてピペラジンを用いて行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ａ）の反応を５０〜１５０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階ａ）の反応を１２０〜１３５℃の温度で行う、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
段階ｂ）の反応を、溶媒としてのテトラヒドロフランおよび水の存在下にて、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩から選択される少なくとも１種類の有機塩基の存在下で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
段階ｂ）の反応を不活性雰囲気中で０〜３０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
段階ｂ）の反応を５〜１５℃の温度で行う、請求項６に記載の方法。
【国際調査報告】
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