(57)【要約】本明細書に開示されるものは、高い安定性及び溶出性を有する医薬製剤、及び該医薬製剤の製造方法である。医薬製剤は、薬理学的に活性な物質、溶媒、可溶化剤、界面活性剤、酸化防止剤及び吸着剤を含む。本発明の医薬製剤及び方法によれば、薬理学的に活性な物質の溶解性を向上させるために溶媒、可溶化剤及び界面活性剤と混合し、非晶質液体又は半固体状態を得た場合、酸化剤が非晶質又は液状において薬理学的に活性な物質の乏しい化学的安定性を解決するための混合物と一緒に溶解し、吸着剤が、粉末形態に変換するように、溶解した混合物に強く吸着し、得られた分子が、化学的安定性を確実にするために吸着剤中で非常に小さい結晶形態に再構築される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的に活性な物質として、溶出性が低く低融点を有する、１重量部のリパーゼ阻害剤であるオーリスタット又はその類似体、０．０１〜２０重量部の溶媒、０．０１〜２０重量部の可溶化剤、０．０１〜１０重量部の界面活性剤、０．０１〜２重量部の酸化防止剤、及び０．１〜２０重量部の吸着剤又は分散剤を含む、高い安定性及び溶出性を有する医薬製剤。
【請求項２】
前記溶媒が、扁桃油、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、オレイン酸エチル、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、オリーブ油、ピーナッツ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、大豆油及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記可溶化剤が、アラビアゴム、セトステアリルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、オレイン酸エチル、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース、ミリスチン酸イソプロピル、レシチン、中鎖グリセリド、モノエタノールアミン、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油グリコシド、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸ポリプロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸、ひまわり油、トリエタノールアミン及びそれらの混合物から選択される、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記界面活性剤が、ドクセートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、ポリエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート＝Ｔｗｅｅｎ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビタン脂肪酸エステル及びそれらの混合物から選択される、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記酸化防止剤が、トコフェロール、アスコルビン酸及びそのグリコシド、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、モノチオグリセリン、リン酸、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、タール酸及びそれらの混合物から選択される、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記吸着剤又は分散剤が、二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、シクロデキストリン及びその誘導体、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、アラビアゴム及びキサンタンガムを含むゴム、セルロース粉末、微結晶性セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロース、ポロキサマー、ポビドン及びその誘導体、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボマー、デキストリン、ゼラチン、中鎖トリグリセリド、トラガカント及びそれらの混合物から選択される、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記医薬組成物が４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項８】
下記工程を含む、高い安定性及び溶出性を有する医薬製剤の製造方法。
０．０１〜２０重量部の溶媒、０．０１〜２０重量部の可溶化剤、０．０１〜１０重量部の界面活性剤及び０．０１〜２重量部の酸化剤を、４０〜６０℃に加熱しながら混合する工程（工程Ｓ１）；
工程Ｓ１で得られた混合物を、１重量部の薬理学的に活性な物質と混合する工程（工程Ｓ２）；
工程Ｓ２で得られた混合物を、０．１〜２０重量部の吸着剤に吸着させる工程（工程Ｓ３）；
工程Ｓ３で得られた混合物を、医薬として許容される、成形に適した賦形剤と混合する工程（工程Ｓ４）；及び
工程Ｓ４で得られた混合物を錠剤に成形し、次いでコーティングするかカプセルに入れる工程（工程Ｓ５）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い安定性及び溶出性を有する医薬製剤、及び該医薬製剤の製造方法に関する。更に詳細には、本発明は、薬理学的に活性な物質、溶媒、可溶化剤、界面活性剤、酸化防止剤及び吸着剤を含む医薬製剤であって、非晶液体又は半固体状態を得るために薬理学的に活性な物質の溶出性を向上させるために、前記薬理学的に活性な物質が、溶媒、可溶化剤及び界面活性剤と混合され、非晶質又は液状において薬理学的に活性な物質の乏しい化学的安定性を解決するために、酸化防止剤が混合物と一緒に溶出され、吸着剤が、得られる分子が、化学的安定性を確保するために吸着剤中で非常に小さい結晶形に再構築するように、粉末形態に変化するように、溶出した混合物と強く吸着し、特徴的な多孔性又はセルロース構造は、空気及び水分等の因子から薬理学的に活性な物質を遮断し保護し、薬理学的に活性な物質の化学的安定性をもたらし、最終的な医薬製剤が４．５〜５．５のｐＨで安定である、医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ほとんどのケースにおいて、薬剤の溶出性は、配合剤中の薬剤の結晶形に依存する。薬剤の高い結晶化度が、薬剤の低い溶出性及び低いバイオアベイラビリティをもたらすという事実が、一般に知られている。従って、溶出性の乏しい薬剤の結晶化度及び結晶化の非晶質状態への変化は、薬剤のバイオアベイラビリティを向上させるために最も重要である。
【０００３】
これに関連して、種々の方法、例えば、
１）薬理学的に活性な物質及び分散剤を、有機溶媒中で同時に溶出
して混合溶液を得、有機溶媒を急速に蒸発させるために高速で溶液を吹き込み、それによって、薬理学的に活性な物質の結晶化を防止する、薬理学的に活性な物質及び分散剤の混合物を調製する方法；
２）低融点を有する薬理学的に活性な物質を、薬理学的に活性な物質の融点と同じ融点を有するポリマー化合物と一緒に溶解し、溶解した混合物を急速に冷却する、非晶質コポリマーの製造方法；
３）薬理学的に活性な物質を溶媒に溶解し、薬理学的に活性な物質の分子を、β−シクロデキストリンの空洞に捕獲することにより、低分子量を有する薬理学的に活性な物質の再結晶を防止する方法；
４）薬理学的に活性な物質、可溶化剤及び界面活性剤の混合溶液を用いた、液剤又は軟カプセルの製造方法；
５）レシチンの物理化学的性質を利用し、親水性及び親油性の球形の層を形成する、レシチンリポソームを用いた、薬理学的に活性な物質の液剤又は粉末製剤を製造する方法；
６）薬理学的に活性な物質のＷ／Ｏ、Ｏ／Ｗ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルション等のマイクロエマルションを製造する方法；
７）大韓民国特許出願第１０−２００４−００４４４７４号に教示されているように、固体拡散を誘導するために、高速度で撹拌する際に、ナノ粉末形態における最適温度において、ポリマー化合物及び薬理学的に活性な物質の混合物を製造する方法が知られ、提案されている。
【０００４】
いくつかの薬剤、特に低融点の薬剤の結晶形態は、薬剤の安定化において重要な役割を果たしている。一般的な貯蔵条件において不安定な化合物の非晶質形態は、不安定な化合物の変性を促進するかもしれない。
【０００５】
従って、医薬製剤は、低融点に起因する問題、及び貯蔵条件下での起こり得る分解を解決するために結晶形態を有することが必要であり、逆に、それらの結晶化に由来する低い溶出性の問題を解決することが可能でなければならない。従って、その要求を満足する医薬製剤の解決が必要である。
【０００６】
例えば、リパーゼ阻害剤としてのオーリスタット（テトラヒドロリプスタチン）又は構造的に関連する化合物は、種々のメカニズムによって貯蔵の際に分解され得る分子である。
活性化合物の分解速度が、活性化合物の物理化学的状態に大きく依存することは周知である。
【０００７】
リパーゼ阻害剤、又はそれらの構造的に関連する化合物は、貯蔵の間の安定性を確実にするために結晶形態を維持するが、それらの結晶化がもたらす難溶性が付随する。従って、安定性及び溶解性の両方を、経口投与用の薬剤において考慮しなければならない。一般的な貯蔵条件下での薬剤の化学的安定性を破壊する因子は酸化及び還元反応である。従って、空気及び水分に対して安定である医薬製剤を設計する必要がある。国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００２／００５９５８号の発明は、オーリスタット、脂肪酸又は脂肪酸塩及び水の共融温度が体温より低く、混合物の乾燥粉末が貯蔵条件下で粉末形態で存在するという発見に基づく。この発明によれば、オーリスタットの分解は、化学的分解の平衡状態を維持することを補助するための、オーリスタットの分解産物である脂肪酸エステルを前もって供給することにより遅延される。しかし、化合物の最終的な状態は本特許出願において明瞭に示されるように非晶質であるので、化合物の化学的安定性は完全に保証されておらず、製造には複雑な工程が必要であり、安定性は持続的に保証されない。
【０００８】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００１／０６８３４号は、溶液及び分散液中で膨張する多孔性製剤を開示している。しかし、該製剤の不都合は、製造工程が非常に複雑であることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明は前記問題を考慮してなされ、本発明の目的は、その低融点に起因する問題、及び貯蔵条件での起こり得る分解を解決するための結晶形態を有するが、その結晶化に由来する低い溶解性の問題を解決することのできる医薬製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記目的を達成するための本発明の一態様によれば、薬理学的に活性な物質、少なくとも１種の溶媒、少なくとも１種の可溶化剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種の酸化防止剤、少なくとも１種の酸化防止共力剤及び吸着剤を含み、前記薬理学的に活性な物質は前記溶剤及び前記界面活性剤と一緒に溶出し、前記酸化防止剤及び前記酸化防止共力剤は化学的安定性を確実にするために添加され、前記吸着剤は、液体状態における前記薬理学的に活性な物質の可能な化学的不安定性を改良し、混合物の状態を粉末形態へ誘導するために前記溶出した混合物に吸着し、強力な吸着表面張力のために、吸着剤中で非常に微細に再結晶されるように、前記吸着した混合物が均質に分散する、医薬製剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
薬理学的に活性な物質は、溶出性が低く、貯蔵条件下で不安定であり、分解をもたらし、急速に非晶質又は液状に分解される物質である。薬理学的に活性な物質は、好ましくはリパーゼ阻害剤であり、更に好ましくはオーリスタット（テトラヒドロリプスタチン）、又はその類似体、例えば、２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンである。
【００１２】
オーリスタットは、下記式１で表わされるリパーゼ阻害剤である。
【００１３】
【化１】
2009504728.tif 000002
【００１４】
「リパーゼ阻害剤」なる用語は、胃及び膵臓においてリパーゼの作用を阻害することのできる化合物を意味する。
【００１５】
オーリスタットは、４３℃の融点を有する薬物であり、粉末形態で市販されている。良好な貯蔵条件下での変性のないオーリスタットの溶出速度は約６０％である。オーリスタットのこの低い溶出速度は、バイオアベイラビリティの要求レベルを満足させない。更に、オーリスタットの原材料が輸送中に高温にさらされる場合、オーリスタットの粉末粒子は急速に凝集する。その後、冷却した場合にも凝集は残り、オーリスタットの溶出に被害を起こす。結果として、オーリスタットの溶出速度はは急速に４０％以下に低下する。
【００１６】
可溶化剤は、薬理学的に活性な物質のバイオアベイラビリティを上昇するための医薬として許容される溶媒である。適当な可溶化剤の具体例には、扁桃油、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、オレイン酸エチル、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、オリーブ油、ピーナッツ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及び大豆油等が含まれる。また、１個の官能基が疎水的な薬理学的に活性な物質に結合し、親水性基が薬理学的に活性な物質に結合しない可溶化剤も含まれ、可溶化剤は、水と接触した場合に、水中で親水性基を通じて急速に溶出し、溶出性の低い活性物質を溶出させ、それらの具体例には、アラビアゴム、セトステアリルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、オレイン酸エチル、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース、ミリスチン酸イソプロピル、レシチン、中鎖グリセリド、モノエタノールアミン、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油グリコシド、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸ポリプロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸、ひまわり油、及びトリエタノールアミンが含まれる。これらの可溶化剤は単独で、又はそれらの混合物として用いることができる。可溶化剤は、好ましくは室温で液状で存在する。更に好ましいものは、ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンひまし油グリコシドである。
【００１７】
界面活性剤は、水中で親油性の物質の溶解性を上昇させるため、親油性物質の表面張力を調節する役割を果たし、液相の薬理学的に活性な物質の分散にも関与している。具体的な界面活性剤には、ドクセートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、ポリエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート＝Ｔｗｅｅｎ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビン酸、及びソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。界面活性剤は、好ましくは油性状態で供給され、更に好ましくはポリソルベートである。補助的な界面活性剤粉末を用いることもできる。好ましい補助的な界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウムが用いられる。
【００１８】
酸化防止剤は、薬剤の貯蔵安定性を確実にするため、薬理学的に活性な物質の酸化を防止する基礎的役割を演じている。更に、酸化防止剤は、経口摂取後に胃酸中での薬剤の再結晶及び再凝集を防止することが知られている（大韓民国特許出願１０−２００４−００４４４７５号を参照されたい）。このような酸化防止剤の具体例には、トコフェロール、アスコルビン酸及びそのグリコシド、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、モノチオグリセリン、リン酸、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、及びタール酸が含まれる。酸化防止剤は、好ましくは室温で液状で存在し、更に好ましくは医薬製剤中で許容されるトコフェロール関連物質である。
【００１９】
酸化防止剤共力剤は、酸化防止剤の酸化防止力を更に向上させる物質を意味する。例えば、トコフェロールが酸化防止剤として用いられる場合、クエン酸が、酸化防止剤共力剤として加えられる。ほとんどのケースにおいて、相乗効果を引き起こすために２種以上の酸化防止剤が用いられる。従って、少なくとも１種の酸化防止剤及び少なくとも１種の酸化防止剤共力剤の使用が、本発明の範囲内に含まれる。
【００２０】
分散剤及び吸着剤は、それらの機能の点から大いに区別される。すなわち、吸着剤は、それらを吸収することによって他の物質を分散するように機能するが、分散剤は、物質を吸着するよりもむしろマトリックス内で他の物質を均等に分散させるように機能する。本発明において用いられる吸着剤は、多孔性構造を有し、特に、コロイド性の非晶質形態中に存在する物質又は多孔性のポリマー材料を意味する。吸着剤の具体例には、二酸化ケイ素、カオリン及びケイ酸アルミウニムマグネシウム等の多孔性無機物質；シクロデキストリン及びその誘導体、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール等の、それらの構造中に低分子物質を基本的に吸着するポリマー；アラビアゴム及びキサンタンガム等のゴム；
セルロース粉末、微結晶性セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース；ポロキサマー、ポビドン及びその誘導体、デンプングリコール酸ナトリウム及びカルボマー等の、他の物質を分散させる主要な機能を有するポリマーが含まれる。これらの分散剤に加え、デキストリン、ゼラチン、中鎖トリグリセリド、トラガカント等が、良好な吸着剤及び分散剤である。これらの吸着剤は、吸着／分散を果たすために単独で用いることができるが、２種以上の吸着剤の混合物が、相乗効果を引き起こすために好ましく用いられる。好ましいものは、多孔性コロイド性吸着剤及びセルロースタイプの吸着剤の混合物である。更に、ポリマー性吸着剤との配合物が非常に有用である。コロイド性二酸化ケイ素及び微結晶性セルロースが、吸着剤として更に好ましく用いられ、ポリビニルピロリドン及びデンプングリコール酸ナトリウムが、分散剤として更に好ましく用いられる。
【００２１】
オーリスタット及びその関連物質の良好な化学的安定性を維持するのに必要な結晶化はバイオアベイラビリティに関して不都合である。しかし、バイオアベイラビリティを上昇するための結晶形態の非晶質形態への変換は、化学的安定性の損傷をもたらす。本発明の重要なポイントは、相反する要求性を満たすための解決法を提供することである。この目的のため、本発明は以下の解決法、すなわち、過剰な結晶化の減少、可溶化化合物の使用、酸化防止能力の向上、不安定性の問題、例えば加水分解を解決するための多孔性及びセルロースタイプの吸着剤の使用、最大の化学的安定性を達成するために適したｐＨ値の決定を提案する
【００２２】
本発明の医薬製剤の製造方法は、下記工程を含む。
０．０１〜２０重量部の溶媒、０．０１〜２０重量部の可溶化剤、０．０１〜１０重量部の界面活性剤及び０．０１〜２重量部の酸化剤を、４０〜６０℃に加熱しながら混合する工程；
１重量部の薬理学的に活性な物質と混合する工程；
前記工程で得られた混合物を、０．１〜２０重量部の吸着剤に吸着させる工程；
前記工程で得られた混合物を、医薬として許容される、成形に適した賦形剤と混合する工程；及び
前記工程で得られた混合物を錠剤に成形し、次いでコーティングするかカプセルに入れる工程。
【００２３】
薬理学的に活性な物質を混合する工程においては、薬理学的に活性な物質の安定性を確実にするため、可溶化はできるだけ迅速に実施する。吸着剤を吸着させる工程においては、吸着剤及び分散剤粉末の混合物を、高速の撹拌及び分散を実施できる容器に供給し、次いで、吸着及び急速な冷却を引き起こすために、前記溶液を非常に急速に撹拌しながら容器に注ぐ。この工程においては、撹拌は、非常に急速な吸着及び溶液の均質な分散を可能にするのに十分な時間、非常に高速で実施される。
【００２４】
賦形剤として、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ポリソルベート８０）、ＰＶＰ  Ｋ−３０（ポリビニルピロリドン）、及びタルク（Ｍｇ３（ＯＨ）２Ｓｉ４Ｏ１０）から選択される１種以上の物質を用いることができる。
【００２５】
以下、本発明の医薬製剤を、以下の実施例を参照して更に詳細に説明する。
【実施例１】
【００２６】
１０ｇのポリエチレングリコール４００、１０ｇのポリオキシエチレンひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、１０ｇのポリソルベート及び５ｇの酢酸トコフェロールを４０〜６０℃に加熱し、次いで１２０ｇのオーリスタットを加えた。混合物を均質に撹拌し、淡黄色の透明な液剤を調製した。室温で、液状の不透明な凝固状態に変換した。
【００２７】
一部分を、液体安定性の試験を実施するために用いた。他の部分を吸着剤に吸着させ、次いで賦形剤を加えた。得られた混合物を圧縮して錠剤を生成し、フィルムでコーティングすることにより、８００錠の試料を得た。
【００２８】
１）液体試料を冷却し、凝固した材料を形成した。凝固した材料は一様な形態及び組成を有しており、層分離及び再凝集は認められなかった。４℃の低温における貯蔵、及び４０℃の高温における貯蔵のシリーズを数回繰り返し、その後、分解試験を実施した。結果として、９９．１％の高い溶出速度が得られた。
【００２９】
しかし、加速貯蔵条件下での６週間の貯蔵後に、液体の分解が認められた。更に、含有量における１５％の減少が認められた。暗い粒子が分散した分解生成物及び層としての暗い粒子が認められた。
【００３０】
２）錠剤試料を、加速条件下（温度：４０℃、相対湿度：７０％）で貯蔵した。
【００３１】
表１は、溶出速度及び６ヶ月貯蔵後の錠剤試料の含有量の変化を示す。
【００３２】
【表１】
2009504728.tif 000003
【実施例２】
【００３３】
１０ｇのポリオキシエチレンひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を４０〜６０℃に加熱し、透明な液体を得、次いでポリソルベートを穏やかに撹拌しながら加えた。１２０ｇのオーリスタットを混合物に加え、均一に撹拌して、淡黄色の透明な液体製剤を得た。室温で、液状を不透明な凝固状態に変換した。
【００３４】
一部分を液体状態を観察するために取り、他の部分を吸着させて錠剤を作製し、コーティングすることにより８００錠の試料を得た。
【００３５】
１）液体試料においては、相分離及び再凝集は認められなかった。実施例１の方法により、低温における貯蔵及び高温における貯蔵のシリーズを数回繰り返し、その後、分解試験を実施した。結果として、約５９％の分解速度が得られた。本発明において選択された溶媒が適切であり、可溶化剤、界面活性剤及び酸化防止剤の効率を最大化することは不可避であった。加速条件下での２週間の貯蔵後に、製品、及び製品の層の分解が認められた。
【００３６】
２）錠剤試料の分解を試験し、結果として、十分な結果は得られなかった。
【実施例３】
【００３７】
１０ｇのポリエチレングリコール、１０ｇのポリソルベート及び５ｇの酢酸トコフェロールを、加熱しながら混合して透明な液体を得た時に、１２０ｇのオーリスタットを混合物に加えた。得られた混合物を均質に撹拌し、淡黄色の透明な液剤を調製した。室温で、液状を、不透明な半凝固状に変換した。
【００３８】
実施例１の方法により、一部分を分離し、急速に吸着させ、圧縮して錠剤を作製した。
【００３９】
１）凝固の間、分離した液剤試料の相分離、再凝固及び再結晶化は認められた。実施例１の方法により、低温における貯蔵及び高温における貯蔵のシリーズを数回繰り返し、その後、分解試験を実施した。結果として、約２３％の溶出速度が得られた。この観察は、可溶化剤が、製剤の安定な溶出のための不可避な成分であることを証明する。加速条件下での貯蔵の２週間後、その分解生成物及び層が観察された。
【００４０】
２）錠剤試料の溶出速度を試験し、結果として、錠剤試料の溶出速度は液状試料のものと有意に異ならなかった。
【実施例４】
【００４１】
１０ｇのポリエチレングリコール、１０ｇのポリオキシエチレンひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）及び５ｇの酢酸トコフェロールを、加熱しながら均質に撹拌し、透明な溶液を調製し、次いで、該溶液に１２０ｇのオーリスタットを加えた。混合物を均質に撹拌し、淡黄色の透明な液剤を調製した。
【００４２】
１）室温で、液状を、不透明な半凝固状態に変換した。相分離及び再凝集は認められなかった。低温における貯蔵及び高温における貯蔵のシリーズを数回繰り返し、その後、分解試験を実施した。結果として、８８％の溶出速度が得られた。しかし、加速貯蔵条件下での４週間の貯蔵後に、含有量の減少が認められた。その分解生成物及び層が観察された。
【００４３】
２）吸着した粉末を圧縮して錠剤を作製し、コーティングにより錠剤試料を得た。錠剤試料を、加速条件下で６ヶ月間貯蔵した。表２は、錠剤の貯蔵の間の錠剤の溶出速度及び含有量の変化を示す。
【００４４】
【表２】
2009504728.tif 000004
【００４５】
表２に示すデータは、界面活性剤が、薬理学的の溶出に大いに寄与することを証明する。
【実施例５】
【００４６】
１０ｇのポリエチレングリコール及び１０ｇのポリオキシエチレンひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を混合し、加熱しながら均質に撹拌し、透明な溶液を調製し、次いで、１２０ｇのオーリスタットを溶液に加えた。混合物を均質に撹拌し、淡黄色の透明の液剤を調製した。
【００４７】
１）室温で、液状を不透明な凝固状態に変換した。相分離、再結晶化及び再凝集は認められなかった。これらの観察は、酸化防止剤が凝集の際の相分離の発生を防止するための再結晶及び再凝集に関与することを証明する。低温における貯蔵及び高温における貯蔵のシリーズを数回繰り返し、その後、分解試験を実施した。結果として、９５％の高い溶出速度が得られた。これは、凝集の際の相分離及び再凝集が溶出速度の低下の原因にならず、最適な溶媒、可溶化剤及び界面活性剤の配合物が効果的な溶出をもたらすことを示す。しかし、加速貯蔵条件下での４週間の貯蔵後に液体含有量の減少が認められた。その分解生成物及び層が観察された。
【００４８】
２）吸着した粉末を圧縮して錠剤を作製し、コーティングにより錠剤試料を得た。錠剤試料を、加速条件下で６ヶ月間貯蔵した。表３は、錠剤の貯蔵の間の錠剤の溶出速度及び含有量の変化を示す。
【００４９】
【表３】
2009504728.tif 000005
【００５０】
表３に示すデータから示されるように、トコフェロールは、薬剤（すなわちオーリスタット）の安定性に大いに関与する。
【００５１】
表４は、実施例１〜５で製造されたそれぞれの錠剤における成分含有量を示す。
【００５２】
【表４】
2009504728.tif 000006
【００５３】
意外にも、本発明者らは、薬理学的に活性な物質を、薬理学的に活性な物質の溶解性を向上させるために溶媒、可溶化剤及び界面活性剤と混合し、非晶質液体又は半固体状態を得た場合、酸化剤が非晶質又は液状において薬理学的に活性な物質の乏しい化学的安定性を解決するための混合物と一緒に溶解し、吸着剤が、粉末形態に変換するように、溶解した混合物に強く吸着し、得られた分子が、化学的安定性を確実にするために吸着剤中で結晶形態に再構築され、吸着剤の特徴的な多孔性及びセルロース構造が、例えば、空気及び水分等の因子から薬理学的に活性な物質を遮断及び保護し、薬理学的に活性な物質の化学的不安定性を引き起こし、最終的な医薬製剤が４．５〜５．５のｐＨ（１ｇの医薬製剤を１００ｍＬの水に溶解した水溶液を用いて測定する）内で安定である。ことを発見した。本発明はこれらの発見をもとに達成された。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
前記記載から明らかなように、本発明の医薬製剤は、低融点の活性成分の固体製剤への調製、活性成分の低い溶解性、及び貯蔵の間の化学的修飾の危険における困難性を克服する。更に、本発明の医薬製剤によれば、薬剤は、身体の環境における変化にもかかわらず、安定に溶解することができる。更に、本発明の医薬製剤は、薬剤の低融点及び親油性を利用するので、経済的に有利である。更に、確実に回避することができる液相の高エネルギー状態からもたらされる化学的変化の危険において利点を有する。
【００５５】
本発明の好ましい実施態様を、説明の目的のために開示したが、当業者は、添付された請求の範囲に開示されたような本発明の範囲及び精神を逸脱することなく、種々の変更、付加及び置換が可能であることを認識するだろう。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月27日(2008.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】      明細書
【発明の名称】  高い安定性及び溶出性を有する医薬製剤、及びその製造方法
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い安定性及び溶出性を有する医薬製剤、及び該医薬製剤の製造方法に関する。更に詳細には、本発明は、薬理学的に活性な物質、溶媒、可溶化剤、界面活性剤、酸化防止剤及び吸着剤を含む医薬製剤であって、非晶液体又は半固体状態を得るために薬理学的に活性な物質の溶出性を向上させるために、前記薬理学的に活性な物質が、溶媒、可溶化剤及び界面活性剤と混合され、非晶質又は液状において薬理学的に活性な物質の乏しい化学的安定性を解決するために、酸化防止剤が混合物と一緒に溶出され、吸着剤が、得られる分子が、化学的安定性を確保するために吸着剤中で非常に小さい結晶形に再構築するように、粉末形態に変化するように、溶出した混合物と強く吸着し、特徴的な多孔性又はセルロース構造は、空気及び水分等の因子から薬理学的に活性な物質を遮断し保護し、薬理学的に活性な物質の化学的安定性をもたらし、最終的な医薬製剤が４．５〜５．５のｐＨで安定である、医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ほとんどのケースにおいて、薬剤の溶出性は、配合剤中の薬剤の結晶形に依存する。薬剤の高い結晶化度が、薬剤の低い溶出性及び低いバイオアベイラビリティをもたらすという事実が、一般に知られている。従って、溶出性の乏しい薬剤の結晶化度及び結晶化の非晶質状態への変化は、薬剤のバイオアベイラビリティを向上させるために最も重要である。
【０００３】
これに関連して、種々の方法、例えば、
１）薬理学的に活性な物質及び分散剤を、有機溶媒中で同時に溶出
して混合溶液を得、有機溶媒を急速に蒸発させるために高速で溶液を吹き込み、それによって、薬理学的に活性な物質の結晶化を防止する、薬理学的に活性な物質及び分散剤の混合物を調製する方法；
２）低融点を有する薬理学的に活性な物質を、薬理学的に活性な物質の融点と同じ融点を有するポリマー化合物と一緒に溶解し、溶解した混合物を急速に冷却する、非晶質コポリマーの製造方法；
３）薬理学的に活性な物質を溶媒に溶解し、薬理学的に活性な物質の分子を、β−シクロデキストリンの空洞に捕獲することにより、低分子量を有する薬理学的に活性な物質の再結晶を防止する方法；
４）薬理学的に活性な物質、可溶化剤及び界面活性剤の混合溶液を用いた、液剤又は軟カプセルの製造方法；
５）レシチンの物理化学的性質を利用し、親水性及び親油性の球形の層を形成する、レシチンリポソームを用いた、薬理学的に活性な物質の液剤又は粉末製剤を製造する方法；
６）薬理学的に活性な物質のＷ／Ｏ、Ｏ／Ｗ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルション等のマイクロエマルションを製造する方法；
７）大韓民国特許出願第１０−２００４−００４４４７４号に教示されているように、固体拡散を誘導するために、高速度で撹拌する際に、ナノ粉末形態における最適温度において、ポリマー化合物及び薬理学的に活性な物質の混合物を製造する方法が知られ、提案されている。
【０００４】
いくつかの薬剤、特に低融点の薬剤の結晶形態は、薬剤の安定化において重要な役割を果たしている。一般的な貯蔵条件において不安定な化合物の非晶質形態は、不安定な化合物の変性を促進するかもしれない。
【０００５】
従って、医薬製剤は、低融点に起因する問題、及び貯蔵条件下での起こり得る分解を解決するために結晶形態を有することが必要であり、逆に、それらの結晶化に由来する低い溶出性の問題を解決することが可能でなければならない。従って、その要求を満足する医薬製剤の解決が必要である。
【０００６】
例えば、リパーゼ阻害剤としてのオーリスタット（テトラヒドロリプスタチン）又は構造的に関連する化合物は、種々のメカニズムによって貯蔵の際に分解され得る分子である。
活性化合物の分解速度が、活性化合物の物理化学的状態に大きく依存することは周知である。
【０００７】
リパーゼ阻害剤、又はそれらの構造的に関連する化合物は、貯蔵の間の安定性を確実にするために結晶形態を維持するが、それらの結晶化がもたらす難溶性が付随する。従って、安定性及び溶解性の両方を、経口投与用の薬剤において考慮しなければならない。一般的な貯蔵条件下での薬剤の化学的安定性を破壊する因子は酸化及び還元反応である。従って、空気及び水分に対して安定である医薬製剤を設計する必要がある。国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００２／００５９５８号の発明は、オーリスタット、脂肪酸又は脂肪酸塩及び水の共融温度が体温より低く、混合物の乾燥粉末が貯蔵条件下で粉末形態で存在するという発見に基づく。この発明によれば、オーリスタットの分解は、化学的分解の平衡状態を維持することを補助するための、オーリスタットの分解産物である脂肪酸エステルを前もって供給することにより遅延される。しかし、化合物の最終的な状態は本特許出願において明瞭に示されるように非晶質であるので、化合物の化学的安定性は完全に保証されておらず、製造には複雑な工程が必要であり、安定性は持続的に保証されない。
【０００８】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００１／０６８３４号は、溶液及び分散液中で膨張する多孔性製剤を開示している。しかし、該製剤の不都合は、製造工程が非常に複雑であることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明は前記問題を考慮してなされ、本発明の目的は、その低融点に起因する問題、及び貯蔵条件での起こり得る分解を解決するための結晶形態を有するが、その結晶化に由来する低い溶解性の問題を解決することのできる医薬製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記目的を達成するための本発明の一態様によれば、薬理学的に活性な物質、少なくとも１種の溶媒、少なくとも１種の可溶化剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種の酸化防止剤、少なくとも１種の酸化防止共力剤及び吸着剤を含み、前記薬理学的に活性な物質は前記溶剤及び前記界面活性剤と一緒に溶出し、前記酸化防止剤及び前記酸化防止共力剤は化学的安定性を確実にするために添加され、前記吸着剤は、液体状態における前記薬理学的に活性な物質の可能な化学的不安定性を改良し、混合物の状態を粉末形態へ誘導するために前記溶出した混合物に吸着し、強力な吸着表面張力のために、吸着剤中で非常に微細に再結晶されるように、前記吸着した混合物が均質に分散する、医薬製剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
薬理学的に活性な物質は、溶出性が低く、貯蔵条件下で不安定であり、分解をもたらし、急速に非晶質又は液状に分解される物質である。薬理学的に活性な物質は、好ましくはリパーゼ阻害剤であり、更に好ましくはオーリスタット（テトラヒドロリプスタチン）、又はその類似体、例えば、２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンである。
【００１２】
オーリスタットは、下記式１で表わされるリパーゼ阻害剤である。
【化１】
2009504728.tif 000007
【００１３】
「リパーゼ阻害剤」なる用語は、胃及び膵臓においてリパーゼの作用を阻害することのできる化合物を意味する。
【００１４】
オーリスタットは、４３℃の融点を有する薬物であり、粉末形態で市販されている。良好な貯蔵条件下での変性のないオーリスタットの溶出速度は約６０％である。オーリスタットのこの低い溶出速度は、バイオアベイラビリティの要求レベルを満足させない。更に、オーリスタットの原材料が輸送中に高温にさらされる場合、オーリスタットの粉末粒子は急速に凝集する。その後、冷却した場合にも凝集は残り、オーリスタットの溶出に被害を起こす。結果として、オーリスタットの溶出速度はは急速に４０％以下に低下する。
【００１５】
可溶化剤は、薬理学的に活性な物質のバイオアベイラビリティを上昇するための医薬として許容される溶媒である。適当な可溶化剤の具体例には、扁桃油、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、オレイン酸エチル、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、オリーブ油、ピーナッツ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及び大豆油等が含まれる。また、１個の官能基が疎水的な薬理学的に活性な物質に結合し、親水性基が薬理学的に活性な物質に結合しない可溶化剤も含まれ、可溶化剤は、水と接触した場合に、水中で親水性基を通じて急速に溶出し、溶出性の低い活性物質を溶出させ、それらの具体例には、アラビアゴム、セトステアリルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、オレイン酸エチル、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース、ミリスチン酸イソプロピル、レシチン、中鎖グリセリド、モノエタノールアミン、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油グリコシド、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸ポリプロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸、ひまわり油、及びトリエタノールアミンが含まれる。これらの可溶化剤は単独で、又はそれらの混合物として用いることができる。可溶化剤は、好ましくは室温で液状で存在する。更に好ましいものは、ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンひまし油グリコシドである。
【００１６】
界面活性剤は、水中で親油性の物質の溶解性を上昇させるため、親油性物質の表面張力を調節する役割を果たし、液相の薬理学的に活性な物質の分散にも関与している。具体的な界面活性剤には、ドクセートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、ポリエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート＝Ｔｗｅｅｎ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビン酸、及びソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。界面活性剤は、好ましくは油性状態で供給され、更に好ましくはポリソルベートである。補助的な界面活性剤粉末を用いることもできる。好ましい補助的な界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウムが用いられる。
【００１７】
酸化防止剤は、薬剤の貯蔵安定性を確実にするため、薬理学的に活性な物質の酸化を防止する基礎的役割を演じている。更に、酸化防止剤は、経口摂取後に胃酸中での薬剤の再結晶及び再凝集を防止することが知られている（大韓民国特許出願１０−２００４−００４４４７５号を参照されたい）。このような酸化防止剤の具体例には、トコフェロール、アスコルビン酸及びそのグリコシド、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、モノチオグリセリン、リン酸、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、及びタール酸が含まれる。酸化防止剤は、好ましくは室温で液状で存在し、更に好ましくは医薬製剤中で許容されるトコフェロール関連物質である。
【００１８】
酸化防止剤共力剤は、酸化防止剤の酸化防止力を更に向上させる物質を意味する。例えば、トコフェロールが酸化防止剤として用いられる場合、クエン酸が、酸化防止剤共力剤として加えられる。ほとんどのケースにおいて、相乗効果を引き起こすために２種以上の酸化防止剤が用いられる。従って、少なくとも１種の酸化防止剤及び少なくとも１種の酸化防止剤共力剤の使用が、本発明の範囲内に含まれる。
【００１９】
分散剤及び吸着剤は、それらの機能の点から大いに区別される。すなわち、吸着剤は、それらを吸収することによって他の物質を分散するように機能するが、分散剤は、物質を吸着するよりもむしろマトリックス内で他の物質を均等に分散させるように機能する。本発明において用いられる吸着剤は、多孔性構造を有し、特に、コロイド性の非晶質形態中に存在する物質又は多孔性のポリマー材料を意味する。吸着剤の具体例には、二酸化ケイ素、カオリン及びケイ酸アルミウニムマグネシウム等の多孔性無機物質；シクロデキストリン及びその誘導体、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール等の、それらの構造中に低分子物質を基本的に吸着するポリマー；アラビアゴム及びキサンタンガム等のゴム；
セルロース粉末、微結晶性セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース；ポロキサマー、ポビドン及びその誘導体、デンプングリコール酸ナトリウム及びカルボマー等の、他の物質を分散させる主要な機能を有するポリマーが含まれる。これらの分散剤に加え、デキストリン、ゼラチン、中鎖トリグリセリド、トラガカント等が、良好な吸着剤及び分散剤である。これらの吸着剤は、吸着／分散を果たすために単独で用いることができるが、２種以上の吸着剤の混合物が、相乗効果を引き起こすために好ましく用いられる。好ましいものは、多孔性コロイド性吸着剤及びセルロースタイプの吸着剤の混合物である。更に、ポリマー性吸着剤との配合物が非常に有用である。コロイド性二酸化ケイ素及び微結晶性セルロースが、吸着剤として更に好ましく用いられ、ポリビニルピロリドン及びデンプングリコール酸ナトリウムが、分散剤として更に好ましく用いられる。
【００２０】
オーリスタット及びその関連物質の良好な化学的安定性を維持するのに必要な結晶化はバイオアベイラビリティに関して不都合である。しかし、バイオアベイラビリティを上昇するための結晶形態の非晶質形態への変換は、化学的安定性の損傷をもたらす。本発明の重要なポイントは、相反する要求性を満たすための解決法を提供することである。この目的のため、本発明は以下の解決法、すなわち、過剰な結晶化の減少、可溶化化合物の使用、酸化防止能力の向上、不安定性の問題、例えば加水分解を解決するための多孔性及びセルロースタイプの吸着剤の使用、最大の化学的安定性を達成するために適したｐＨ値の決定を提案する
【００２１】
本発明の医薬製剤の製造方法は、下記工程を含む。
０．０１〜２０重量部の溶媒、０．０１〜２０重量部の可溶化剤、０．０１〜１０重量部の界面活性剤及び０．０１〜２重量部の酸化剤を、４０〜６０℃に加熱しながら混合する工程；
１重量部の薬理学的に活性な物質と混合する工程；
前記工程で得られた混合物を、０．１〜２０重量部の吸着剤に吸着させる工程；
前記工程で得られた混合物を、医薬として許容される、成形に適した賦形剤と混合する工程；及び
前記工程で得られた混合物を錠剤に成形し、次いでコーティングするかカプセルに入れる工程。
【００２２】
薬理学的に活性な物質を混合する工程においては、薬理学的に活性な物質の安定性を確実にするため、可溶化はできるだけ迅速に実施する。吸着剤を吸着させる工程においては、吸着剤及び分散剤粉末の混合物を、高速の撹拌及び分散を実施できる容器に供給し、次いで、吸着及び急速な冷却を引き起こすために、前記溶液を非常に急速に撹拌しながら容器に注ぐ。この工程においては、撹拌は、非常に急速な吸着及び溶液の均質な分散を可能にするのに十分な時間、非常に高速で実施される。
【００２３】
賦形剤として、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ポリソルベート８０）、ＰＶＰ  Ｋ−３０（ポリビニルピロリドン）、及びタルク（Ｍｇ３（ＯＨ）２Ｓｉ４Ｏ１０）から選択される１種以上の物質を用いることができる。
【００２４】
以下、本発明の医薬製剤を、以下の実施例をを参照して更に詳細に説明する。
【００２５】
【実施例１】
１０ｇのポリエチレングリコール４００、１０ｇのポリオキシエチレンひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、１０ｇのポリソルベート及び５ｇの酢酸トコフェロールを４０〜６０℃に加熱し、次いで１２０ｇのオーリスタットを加えた。混合物を均質に撹拌し、淡黄色の透明な液剤を調製した。室温で、液状の不透明な凝固状態に変換した。
【００２６】
一部分を、液体安定性の試験を実施するために用いた。他の部分を吸着剤に吸着させ、次いで賦形剤を加えた。得られた混合物を圧縮して錠剤を生成し、フィルムでコーティングすることにより、８００錠の試料を得た。
【００２７】
１）液体試料を冷却し、凝固した材料を形成した。凝固した材料は均一な形態及び組成を有しており、層分離及び再凝集は認められなかった。４℃の低温における貯蔵、及び４０℃の高温における貯蔵のシリーズを数回繰り返し、その後、分解試験を実施した。結果として、９９．１％の高い溶出速度が得られた。
【００２８】
しかし、加速貯蔵条件下での６週間の貯蔵後に、液体の分解が認められた。更に、含有量における１５％の減少が認められた。暗い粒子が分散した分解生成物及び層としての暗い粒子が認められた。
【００２９】
２）錠剤試料を、加速条件下（温度：４０℃、相対湿度：７０％）で貯蔵した。
【００３０】
表１は、溶出速度及び６ヶ月貯蔵後の錠剤試料の含有量の変化を示す。
【００３１】
【表１】
2009504728.tif 000008
【００３２】
【実施例２】
１０ｇのポリオキシエチレンひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を４０〜６０℃に加熱し、透明な液体を得、次いでポリソルベートを穏やかに撹拌しながら加えた。１２０ｇのオーリスタットを混合物に加え、均一に撹拌して、淡黄色の透明な液体製剤を得た。室温で、液状を不透明な凝固状態に変換した。
【００３３】
一部分を液体状態を観察するために取り、他の部分を吸着させて錠剤を作製し、コーティングすることにより８００錠の試料を得た。
【００３４】
１）液体試料においては、相分離及び再凝集は認められなかった。実施例１の方法により、低温における貯蔵及び高温における貯蔵のシリーズを数回繰り返し、その後、分解試験を実施した。結果として、約５９％の分解速度が得られた。本発明において選択された溶媒が適切であり、可溶化剤、界面活性剤及び酸化防止剤の効率を最大化することは不可避であった。加速条件下での２週間の貯蔵後に、製品、及び製品の層の分解が認められた。
【００３５】
２）錠剤試料の分解を試験し、結果として、十分な結果は得られなかった。
【００３６】
【実施例３】
１０ｇのポリエチレングリコール、１０ｇのポリソルベート及び５ｇの酢酸トコフェロールを、加熱しながら混合して透明な液体を得た時に、１２０ｇのオーリスタットを混合物に加えた。得られた混合物を均質に撹拌し、淡黄色の透明な液剤を調製した。室温で、液状を、不透明な半凝固状に変換した。
【００３７】
実施例１の方法により、一部分を分離し、急速に吸着させ、圧縮して錠剤を作製した。
【００３８】
１）凝固の間、分離した液剤試料の相分離、再凝固及び再結晶化は認められた。実施例１の方法により、低温における貯蔵及び高温における貯蔵のシリーズを数回繰り返し、その後、分解試験を実施した。結果として、約２３％の溶出速度が得られた。この観察は、可溶化剤が、製剤の安定な溶出のための不可避な成分であることを証明する。加速条件下での貯蔵の２週間後、その分解生成物及び層が観察された。
【００３９】
２）錠剤試料の溶出速度を試験し、結果として、錠剤試料の溶出速度は液状試料のものと有意に異ならなかった。
【００４０】
【実施例４】
１０ｇのポリエチレングリコール、１０ｇのポリオキシエチレンひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）及び５ｇの酢酸トコフェロールを、加熱しながら均質に撹拌し、透明な溶液を調製し、次いで、該溶液に１２０ｇのオーリスタットを加えた。混合物を均質に撹拌し、淡黄色の透明な液剤を調製した。
【００４１】
１）室温で、液状を、不透明な半凝固状態に変換した。相分離及び再凝集は認められなかった。低温における貯蔵及び高温における貯蔵のシリーズを数回繰り返し、その後、分解試験を実施した。結果として、８８％の溶出速度が得られた。しかし、加速貯蔵条件下での４週間の貯蔵後に、含有量の減少が認められた。その分解生成物及び層が観察された。
【００４２】
２）吸着した粉末を圧縮して錠剤を作製し、コーティングにより錠剤試料を得た。錠剤試料を、加速条件下で６ヶ月間貯蔵した。表２は、錠剤の貯蔵の間の錠剤の溶出速度及び含有量の変化を示す。
【００４３】
【表２】
2009504728.tif 000009
【００４４】
表２に示すデータは、界面活性剤が、薬理学的の溶出に大いに寄与することを証明する。
【００４５】
【実施例５】
１０ｇのポリエチレングリコール及び１０ｇのポリオキシエチレンひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を混合し、加熱しながら均質に撹拌し、透明な溶液を調製し、次いで、１２０ｇのオーリスタットを溶液に加えた。混合物を均質に撹拌し、淡黄色の透明の液剤を調製した。
【００４６】
１）室温で、液状を不透明な凝固状態に変換した。相分離、再結晶化及び再凝集は認められなかった。これらの観察は、酸化防止剤が凝集の際の相分離の発生を防止するための再結晶及び再凝集に関与することを証明する。低温における貯蔵及び高温における貯蔵のシリーズを数回繰り返し、その後、分解試験を実施した。結果として、９５％の高い溶出速度が得られた。これは、凝集の際の相分離及び再凝集が溶出速度の低下の原因にならず、最適な溶媒、可溶化剤及び界面活性剤の配合物が効果的な溶出をもたらすことを示す。しかし、加速貯蔵条件下での４週間の貯蔵後に液体含有量の減少が認められた。その分解生成物及び層が観察された。
【００４７】
２）吸着した粉末を圧縮して錠剤を作製し、コーティングにより錠剤試料を得た。錠剤試料を、加速条件下で６ヶ月間貯蔵した。表３は、錠剤の貯蔵の間の錠剤の溶出速度及び含有量の変化を示す。
【００４８】
【表３】
2009504728.tif 000010
【００４９】
表３に示すデータから示されるように、トコフェロールは、薬剤（すなわちオーリスタット）の安定性に大いに関与する。
【００５０】
表４は、実施例１〜５で製造されたそれぞれの錠剤における成分含有量を示す。
【００５１】
【表４】
2009504728.tif 000011
【００５２】
意外にも、本発明者らは、薬理学的に活性な物質を、薬理学的に活性な物質の溶解性を向上させるために溶媒、可溶化剤及び界面活性剤と混合し、非晶質液体又は半固体状態を得た場合、酸化剤が非晶質又は液状において薬理学的に活性な物質の乏しい化学的安定性を解決するための混合物と一緒に溶解し、吸着剤が、粉末形態に変換するように、溶解した混合物に強く吸着し、得られた分子が、化学的安定性を確実にするために吸着剤中で非常に小さい結晶形態に再構築され、吸着剤の特徴的な多孔性及びセルロース構造が、例えば、空気及び水分等の因子から薬理学的に活性な物質を遮断及び保護し、薬理学的に活性な物質の化学的不安定性を引き起こし、最終的な医薬製剤が４．５〜５．５のｐＨ（１ｇの医薬製剤を１００ｍＬの水に溶解した水溶液を用いて測定する）内で安定であることを発見した。本発明はこれらの発見をもとに達成された。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
前記記載から明らかなように、本発明の医薬製剤は、低融点の活性成分の固体製剤への調製、活性成分の低い溶解性、及び貯蔵の間の化学的修飾の危険における困難性を克服する。更に、本発明の医薬製剤によれば、薬剤は、身体の環境における変化にもかかわらず、安定に溶解することができる。更に、本発明の医薬製剤は、薬剤の低融点及び親油性を利用するので、経済的に有利である。更に、確実に回避することができる液相の高エネルギー状態からもたらされる化学的変化の危険において利点を有する。
【００５４】
本発明の好ましい実施態様を、説明の目的のために開示したが、当業者は、添付された請求の範囲に開示されたような本発明の範囲及び精神を逸脱することなく、種々の変更、付加及び置換が可能であることを認識するだろう。
ｓ
【国際調査報告】
2009504728.tif 000012
2009504728.tif 000013