(57)【要約】この多くの実施形態において、本発明は、代謝性グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニストとして（特に、選択的代謝性グルタミン酸レセプター１アンタゴニストとして）有用な式（Ｉ）（ここで、Ｊ１〜Ｊ３、Ｘ、ＺならびにＲ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義されるとおり）の三環式化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに代謝性グルタミン酸レセプター（例えば、ｍＧｌｕＲ１）に関連した疾患（例えば、疼痛、片頭痛、不安、尿失禁症および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病））を処置するためのこの化合物および組成物を使用した処置の方法を提供する。2009504752.tif 000121
2009504752.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009504752.tif 000110
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立してＮもしくはＣであり、但し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１〜２つはＮであり；
【化２】
2009504752.tif 000111
は、単結合もしくは二重結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択されるか、または、該Ｒ１アリールは、隣接する炭素原子上の２つのラジカルで必要に応じて置換され得、ここで、該ラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、該環は、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換され、
Ｘは、Ｈ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＮＲ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｚは、Ｓ、ＯおよびＮＲ５からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６および−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択されるか；または、ｗ＝２である場合、２つのＲ４がこれらが結合している炭素原子と一緒になって、式：
【化３】
2009504752.tif 000112
の基を形成し、ここで、ｍおよびｐはそれぞれ、０〜４の範囲の整数であり、但し、（ｍ＋ｐ）＝２〜７であり、そしてＹは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、ＮＲ５、Ｃ（Ｒ２）２およびＣ（Ｏ）からなる群より選択され；
ｗは、１〜２の範囲の整数であり；
Ｒ２は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択されるか；または、
Ｒ５およびＲ６もしくはＲ６およびＲ７は、同じ窒素原子に結合している場合、必要に応じて該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えてＯ、ＮもしくはＳより独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の複素環式環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ならびにハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１のうちの少なくとも１つで必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、ならびにハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６のうちの少なくとも１つで必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群よりそれぞれ独立して選択され；そして
Ｒ１１は、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群より選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
−ＮＲ５Ｒ６が、
【化４】
2009504752.tif 000113
からなる群より選択され、ここで、
各Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
ｎは、０〜４であり；
ｙは、１〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、そしてＪ２およびＪ３がそれぞれＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、Ｊ２およびＪ３がそれぞれＣであり、そしてＲ３がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、Ｊ２およびＪ３がそれぞれＣであり、そしてＲ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、Ｊ２およびＪ３がそれぞれＣであり、そしてＲ１がアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、Ｊ２およびＪ３がそれぞれＣであり、そしてＲ１がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、Ｊ２およびＪ３がそれぞれＣであり、Ｒ１がｐ−ハロフェニルであり、そしてＲ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−ＮＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６が、水素、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキルおよびシクロアルキル基からなる群より独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６がＨであり、そしてＲ６がアルキルであり、該アルキルが、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＦ３および−Ｃ≡ＣＨからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で必要に応じて置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つがシクロアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がＨであり、そしてＲ６がシクロプロピルもしくはシクロブチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
−ＮＲ５Ｒ６が、
【化５】
2009504752.tif 000114
であり、ここで、ｎが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１３が、ＨもしくはＯＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され、該シクロアルキルおよびアリールのそれぞれが、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されるか、または該Ｒ１アリールが、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを必要に応じて含み得、ここで、該ラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、該環は、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｒ１シクロアルキルがシクロヘキシルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ８が、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロおよびヒドロキシからなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
隣接する炭素原子上に２つのラジカルを有し、該ラジカルがそれらが結合している該炭素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成するＲ１アリールを含む前記Ｒ１アリールが、フェニルおよび
【化６】
2009504752.tif 000115
からなる群より選択され；これらのうちのそれぞれは、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
ＺがＳであり、Ｊ１およびＪ３がそれぞれＮであり、そしてＪ２がＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ＺがＳであり、Ｊ１およびＪ３がそれぞれＮであり、Ｊ２がＣであり、そしてＲ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＺがＳであり、Ｊ１およびＪ３がそれぞれＮであり、Ｊ２がＣであり、そしてＲ１が必要に応じて置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＺがＳであり、Ｊ１およびＪ３がそれぞれＮであり、Ｊ２がＣであり、そしてＲ１が必要に応じて置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ＺがＳであり、Ｊ１およびＪ３がそれぞれＮであり、Ｊ２がＣであり、そしてＲ１がｐ−ハロフェニルもしくはｐ−アルコキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、Ｊ２およびＪ３がそれぞれＣであり、そしてＲ１が、それぞれが必要に応じて置換されたシクロアルキルもしくはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
【化７】
2009504752.tif 000116
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、ここで、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｗが請求項１において定義したとおりである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、以下に述べる化合物：
【表１−１】
2009504752.tif 000117
【表１−２】
2009504752.tif 000118
【表１−３】
2009504752.tif 000119
【表１−４】
2009504752.tif 000120
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
少なくとも１つの請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
少なくとも１つの請求項２８の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記さらなる治療剤が、疼痛管理に適した治療剤、抗不安薬、抗片頭痛薬および尿失禁症を処置するのに適した治療剤からなる群より選択される、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記さらなる治療剤が、疼痛管理に適した治療剤、抗不安薬、抗片頭痛薬および尿失禁症を処置するのに適した治療剤からなる群より選択される、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
代謝性グルタミン酸レセプター１（ｍＧｌｕＲ１）活性を選択的に拮抗する方法が必要な細胞において代謝性グルタミン酸レセプター１（ｍＧｌｕＲ１）活性を選択的に拮抗する方法であって、該方法は、該細胞を、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３６】
代謝性グルタミン酸レセプター１（ｍＧｌｕＲ１）機能に関連する疾患もしくは状態をこのような処置の必要な哺乳動物において処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
前記疾患もしくは状態が疼痛である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患もしくは状態が神経障害性疼痛である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患もしくは状態が異痛症である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患もしくは状態が痛覚過敏である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患もしくは状態が、炎症もしくは炎症性疾患に関連する疼痛である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
疼痛の管理に適した１つ以上のさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記さらなる治療剤がオピオイド鎮痛薬である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記さらなる治療剤が非オピオイド鎮痛薬である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患もしくは状態が、筋痙攣、痙攣、痙縮、片頭痛、精神病、尿失禁症、不安および関連障害、嘔吐、脳水腫、晩発性ジスキネジー、うつ病、薬物耐性および離脱ならびに喫煙の停止からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患もしくは状態が不安である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
１つ以上のさらなる抗不安薬を投与する工程をさらに包含する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患もしくは状態が片頭痛である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
１つ以上のさらなる抗片頭痛薬を投与する工程をさらに包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患もしくは状態が尿失禁症である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
尿失禁症を処置するのに適した１つ以上のさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患もしくは状態が、心臓のバイパス手術もしくは移植後の大脳欠陥、大脳虚血、脳卒中、脊髄損傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、遺伝性運動失調、眼の損傷および網膜症、認知障害、ならびに突発性もしくは薬物誘発性パーキンソン病からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項５３】
１つ以上のさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
単離され、そして精製された形態である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、代謝性グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニストとして（特に、選択的代謝性グルタミン酸レセプター１アンタゴニストとして）有用な縮合三環式化合物、この化合物を含む薬学的組成物、および代謝性グルタミン酸レセプター（例えば、ｍＧｌｕＲ１）に関連する疾患（例えば、疼痛、片頭痛、不安、尿失禁症および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病））を処置するためのこの化合物および組成物を使用した処置の方法に関連している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における重要な興奮性の神経伝達物質である。中枢神経系（ＣＮＳ）におけるグルタミン酸のシナプス応答は、レセプターの２種のファミリーの活性（リガンド型カチオンチャネル（イオンチャネル型グルタミン酸レセプターと呼ばれる）およびＧタンパク質共役型レセプター（代謝性グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）として公知））をとおして媒介される。今日まで、８種のｍＧｌｕＲのサブタイプがスプライシング変異体とともに、クローニングされ、そして機能研究において特性付けられている（非特許文献１）。この８種のｍＧｌｕＲは、構造的相同性、薬理学およびシグナル伝達のメカニズムを基にして３つのクラスに分類される。
【０００３】
グループＩのレセプター（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）は、Ｇｑ／１１タンパク質と共役してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化し、ホスホイノシチド（ＰＩ）の加水分解、細胞内貯蔵からのカルシウム放出をもたらす。一方で、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６  ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）は、アデニルシクラーゼ（ＡＣ）とＧ１／ＧＯタンパク質をとおして負に共役し、それによって、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）形成を阻害する（非特許文献２）。
【０００４】
（グルタミン酸と疼痛）
慢性疼痛は、非常に満たされていない医学的必要性のある分野である。現在の治療は十分ではなく、そして慢性疼痛は、最も一般的に使用されている鎮痛剤（オピオイドを含む）に対してしばしば難治性を示す。グルタミン酸は、侵害受容のプロセスにおいて重要な役割を果たす。グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲを含む）は、疼痛の感覚および伝達に関する脳、脊髄および末梢の関連部分において発現される。
【０００５】
慢性疼痛は、組織の損傷および疾患（炎症性疼痛）が原因であり得るか、もしくは中枢神経系および末梢神経系（神経障害性疼痛）が原因であり得、そして、自発的疼痛、痛覚過敏（疼痛性刺激に対する過剰応答）および異痛症（非有害性刺激に対して、疼痛としての間違った知覚）によって特性付けられる重度の慢性感覚障害に関連している。ヒト患者における罹患症状としては、冷痛覚過敏、機械的異痛症、およびそれほど一般的ではないが、熱痛覚過敏が挙げられる。
【０００６】
慢性疼痛は、真性疾患である。これは、侵害受容のプロセスの中枢におけるシナプスでの可塑性（脊髄後角ニューロンの上昇した興奮性からなる「中枢感作」と呼ばれる現象）の結果であると考えられている。グルタミン酸レセプターは、中枢感作におけるこれらの重要な役割に関して同定された。侵害受容プロセスに関連するシナプスにおける可塑性は、イオンチャネル型グルタミン酸レセプター（例えば、ＮＭＤＡ）の活性化を必要とし、そしてこの可塑性は、ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ１を含む）によって調節される。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、損傷後の持続的疼痛の予防および処置に関する実験的治療においてテストされた。しかしながら、神経系全体にわたる正常な興奮性のシナプス伝達におけるこれらのレセプターの決定的な役割に主に起因する、ＮＭＤＡアンタゴニストの使用に関連する重大な望ましくない副作用が存在する。これらの副作用としては、精神病、過度活動、疲労感、めまい感、ならびにＮＭＤＡアンタゴニストのさらに高いレベルの場合は、健忘症および神経毒性が挙げられる。ｍＧｌｕＲ１レセプターに拮抗するように設計された薬剤は、より少ない副作用傾向を有することが期待される。なぜなら、これらは、非疼痛知覚に関する正常な脊髄のシナプスのプロセスにほとんど影響を与えずに、持続的疼痛の状態に関連する病理学的に異常な脊髄ＮＭＤＡレセプターの活性化を選択的に調節するようであるからである。したがって、ｍＧｌｕＲアンタゴニストは、慢性の疼痛状態において臨床的にうまく機能し得る。なぜなら、これらが、広範囲におよぶ脊髄および脊柱上のＮＭＤＡレセプターの拮抗作用に固有の副作用を回避するからである。
【０００７】
（ｍＧｌｕＲ１と疼痛）
多くの行動研究（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）および電気生理学の研究（非特許文献８および非特許文献９）が、ＣＮＳでの侵害受容のプロセスにおけるグループＩのｍＧｌｕＲ（特に、ｍＧｌｕＲ１レセプター）に関する特定の役割を実証した（痛覚過敏および炎症のメカニズムを含む）。脊髄において、ｍＧｌｕＲ１は、主に後角および前角の全体にわたるシナプス後要素上に局在化されるようである（非特許文献１０）。慢性の侵害受容における脊髄ｍＧｌｕＲ１の内因性活性化は、アンタゴニスト、抗体およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して実証された。ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストの髄腔内投与によって、ホルマリン誘発性侵害受容行動の第二期において抗侵害受容作用を生じた（非特許文献１０）。行動研究はまた、脊髄損傷における脊髄のｍＧｌｕＲ１レセプターの役割および神経障害性疼痛の結紮モデルに取り組んだ。ｍＧｌｕＲ１の発現は、ラットにおいて脊髄損傷後に増加し、これは、この損傷によって誘発される慢性の中枢痛をもたらし得る（非特許文献１１）。アンチセンスオリゴヌクレオチドの髄腔内注入による脊髄のｍＧｌｕＲ１のノックダウンは、神経障害性のラットにおいて冷痛覚過敏および機械的異痛症を減衰させた（非特許文献１２および非特許文献１３）。さらに、抗ｍＧｌｕＲ１のＩｇＧ抗体の脊髄投与は、神経障害性のラットにおいて冷痛覚過敏は軽減させたが、機械的異痛症は軽減させなかった（非特許文献４）。疼痛に関連する中枢感作における脊髄のｍＧｌｕＲ１レセプターの決定的役割は、麻酔された動物における電気生理学のインビボでの研究によって、単一の細胞レベルにおいて強調される。ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストの脊髄内投与は、霊長類の脊髄視床路ニューロンの短時間の有害な（しかし、無害性ではない）機械的な皮膚刺激に対する応答、ならびにカプサイシン疼痛モデルにおける中枢感作を阻害した（非特許文献１４）。ｍＧｌｕＲ１発現がノックダウンされたラットにおいて、Ｃ−繊維刺激性のマスタードオイルの繰り返される局所的塗布によって惹起される有害性のインプットに対するマルチレセプターの後角ニューロンの応答は、対照ニューロンに比べると顕著に軽減され；無毒性の皮膚刺激に対する応答は、顕著な差異はなかった（非特許文献１５）。
【非特許文献１】Ｓｃｈｏｅｐｐら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９年、３８、１４３１−１４７６
【非特許文献２】Ａ．  ＦｒａｎｃｅｓｃｏｎｉおよびＲ．  Ｍ．  Ｄｕｖｏｉｓｉｎ、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８年、２７３（１０）、５６１５−５６２４
【非特許文献３】Ｆｉｓｈｅｒら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８年、２０、１１６９−１１７２
【非特許文献４】Ｆｕｎｄｙｔｕｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８年、９、７３１−７３５
【非特許文献５】Ｂｈａｖｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、４、４１７−４２３
【非特許文献６】Ｄｏｌａｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、４３、３１９−３２６
【非特許文献７】Ｄｏｌａｎら、Ｐａｉｎ、２００３年、１０６、５０１−５１２
【非特許文献８】Ｙｏｕｎｇら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９４年、３３、１４１−１４４
【非特許文献９】Ｙｏｕｎｇら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９７年、７７７、１６１−１６９
【非特許文献１０】Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、２４、５５０−５５２
【非特許文献１１】ＭｉｌｌｓおよびＨｕｌｓｅｂｏｓｃｈ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．、２００２年、３１９、５９−６２
【非特許文献１２】Ｆｕｎｄｙｔｕｓら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年、１３２、３５４−３６７
【非特許文献１３】Ｆｕｎｄｙｔｕｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．、２００２年、７３、４０１−４１０
【非特許文献１４】Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９９年、８２、２７２−２８２
【非特許文献１５】Ｙｏｕｎｇら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９８年、１８、１０１８０−１０１８８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
この多くの実施形態において、本発明は、代謝性グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニストとして（特に、選択的ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストとして）有用な三環式化合物の新規なクラス、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物もしくは薬学的組成物を使用してｍＧｌｕＲ（特に、ｍＧｌｕＲ１）に関連する１つ以上の疾患を処置、予防、阻害もしくは改善する方法を提供する。
【０００９】
一局面において、本願は、式Ｉ：
【００１０】
【化８】
2009504752.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立してＮもしくはＣであり、但し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１〜２つはＮであり；
【００１１】
【化９】
2009504752.tif 000004
は、単結合もしくは二重結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択されるか、または、このＲ１アリールは、隣接する炭素原子上の２つのラジカルで必要に応じて置換され得、ここで、このラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、この環は、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換され、
Ｘは、Ｈ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＮＲ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｚは、Ｓ、ＯおよびＮＲ５からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６および−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択されるか；または、ｗ＝２である場合、２つのＲ４がこれらが結合している炭素原子と一緒になって、式：
【００１２】
【化１０】
2009504752.tif 000005
の基を形成し、ここで、ｍおよびｐはそれぞれ、０〜４の範囲の整数であり、但し、（ｍ＋ｐ）＝２〜７であり、そしてＹは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、ＮＲ５、Ｃ（Ｒ２）２およびＣ（Ｏ）からなる群より選択され；
ｗは、１〜２の範囲の整数であり；
Ｒ２は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択されるか；または、
Ｒ５およびＲ６もしくはＲ６およびＲ７は、同じ窒素原子に結合している場合、必要に応じてこの窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加えてＯ、ＮもしくはＳより独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の複素環式環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ならびにハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１のうちの少なくとも１つで必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、ならびにハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６のうちの少なくとも１つで必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群よりそれぞれ独立して選択され；そして
Ｒ１１は、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群より選択される。
【００１３】
別の局面において、本願は、上記のとおりの式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立してＮもしくはＣであり、但し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１〜２つはＮであり；
【００１４】
【化１１】
2009504752.tif 000006
は、単結合もしくは二重結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｘは、Ｈ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＮＲ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｚは、Ｓ、ＯおよびＮＲ５からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６および−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択されるか；または、ｗ＝２である場合、２つのＲ４がこれらが結合している炭素原子と一緒になって、式：
【００１５】
【化１２】
2009504752.tif 000007
の基を形成し、ここで、ｍおよびｐはそれぞれ、０〜４の範囲の整数であり、但し、（ｍ＋ｐ）＝２〜７であり、そしてＹは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、ＮＲ５、Ｃ（Ｒ２）２およびＣ（Ｏ）からなる群より選択され；
ｗは、１〜２の範囲の整数であり；
Ｒ２は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択されるか；または、
Ｒ５およびＲ６もしくはＲ６およびＲ７は、同じ窒素原子に結合している場合、必要に応じてこの窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加えてＯ、ＮもしくはＳより独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の複素環式環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ならびにハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１のうちの少なくとも１つで必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、ならびにハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６のうちの少なくとも１つで必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群よりそれぞれ独立して選択され；そして
Ｒ１１は、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群より選択される。
【００１６】
式Ｉの化合物は、選択的代謝性グルタミン酸レセプター１アンタゴニストとして有用であり、したがって、疼痛（神経向性もしくは炎症性）、片頭痛、不安、尿失禁症および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の処置および予防において有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉによって表される三環式化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示しており、ここで、種々の部分は上記のとおりである。
【００１８】
一実施形態において、式Ｉにおいては、−ＮＲ５Ｒ６は、
【００１９】
【化１３】
2009504752.tif 000008
からなる群より選択され、ここで、
各Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
ｎは、０〜４であり；そして、
ｙは、１〜４である。
【００２０】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、ＺはＳであり、Ｊ１はＮであり、そしてＪ２およびＪ３はそれぞれＣである。
【００２１】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、ＺはＳであり、Ｊ１はＮであり、Ｊ２およびＪ３はそれぞれＣであり、そしてＲ３はアルキルである。
【００２２】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、ＺはＳであり、Ｊ１はＮであり、Ｊ２およびＪ３はそれぞれＣであり、そしてＲ３はＨである。
【００２３】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、ＺはＳであり、Ｊ１はＮであり、Ｊ２およびＪ３はそれぞれＣであり、そしてＲ１はアリールである。
【００２４】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、ＺはＳであり、Ｊ１はＮであり、Ｊ２およびＪ３はそれぞれＣであり、そしてＲ１はヘテロアリールである。
【００２５】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、ＺはＳであり、Ｊ１はＮであり、Ｊ２およびＪ３はそれぞれＣであり、Ｒ１はｐ−ハロフェニルであり、そしてＲ３はＨである。
【００２６】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６である。
【００２７】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、水素、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキルおよびシクロアルキル基からなる群より独立して選択される。
【００２８】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれアルキルである。
【００２９】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５はＨであり、そしてＲ６はヒドロキシアルキルである。
【００３０】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つはシクロアルキルである。
【００３１】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５はＨであり、そしてＲ６はシクロプロピルもしくはシクロブチルである。
【００３２】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５はＨであり、そしてＲ６はシクロプロピルである。
【００３３】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、−ＮＲ５Ｒ６は、
【００３４】
【化１４】
2009504752.tif 000009
であり、ここで、ｎは０である。
【００３５】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、−ＮＲ５Ｒ６は、
【００３６】
【化１５】
2009504752.tif 000010
であり、ここで、ｎは０であり、Ｒ１３はＨもしくはＯＨである。
【００３７】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５はＨであり、そしてＲ６は、アルキルであり、このアルキルは、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＦ３および−Ｃ≡ＣＨからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で必要に応じて置換される。
【００３８】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ１は、それぞれが少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されるシクロアルキルおよびアリールからなる群より選択されるか、またはこのＲ１アリールは、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを必要に応じて含み得、ここで、このラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、この環は、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換される。
【００３９】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ１は、それぞれが少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されるシクロアルキルおよびアリールからなる群より選択されるか、またはこのＲ１アリールは、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを必要に応じて含み得、ここで、このラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、この環は、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換され、ここで、このＲ１シクロアルキルは、シクロヘキシルである。
【００４０】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ１は、それぞれが少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されるシクロアルキルおよびアリールからなる群より選択されるか、またはこのＲ１アリールは、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを必要に応じて含み得、ここで、このラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、この環は、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換され、ここで、このＲ８は、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロおよびヒドロキシからなる群より選択される。
【００４１】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ１は、それぞれが少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されるシクロアルキルおよびアリールからなる群より選択されるか、またはこのＲ１アリールは、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを必要に応じて含み得、ここで、このラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、この環は、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換され、ここで、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを有し、このラジカルがそれらが結合している該炭素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成するＲ１アリールを含むこのＲ１アリールは、フェニルおよび
【００４２】
【化１６】
2009504752.tif 000011
からなる群より選択され、これらのうちのそれぞれは、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換される。
【００４３】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、そしてＲ１は、少なくとも１つのＲ８で置換されたフェニルである。
【００４４】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、ＺはＳであり、Ｊ１およびＪ３はそれぞれＮであり、そしてＪ２はＣである。
【００４５】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、ＺはＳであり、Ｊ１およびＪ３はそれぞれＮであり、Ｊ２はＣであり、そしてＲ３はＨである。
【００４６】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、ＺはＳであり、Ｊ１およびＪ３はそれぞれＮであり、Ｊ２はＣであり、そしてＲ１は必要に応じて置換されたアリールである。
【００４７】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、ＺはＳであり、Ｊ１およびＪ３はそれぞれＮであり、Ｊ２はＣであり、そしてＲ１は必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
【００４８】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、ＺはＳであり、Ｊ１およびＪ３はそれぞれＮであり、Ｊ２はＣであり、そしてＲ１はｐ−ハロフェニルである。
【００４９】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、ＺはＳであり、Ｊ１およびＪ３はそれぞれＮであり、Ｊ２はＣであり、そしてＲ１はｐ−ハロフェニルもしくはｐ−アルコキシフェニルである。
【００５０】
別の実施形態において、式Ｉにおいては、ＺはＳであり、Ｊ１およびＪ３はそれぞれＮであり、Ｊ２はＣであり、そしてＲ１は、それぞれが必要に応じて置換されたシクロアルキルもしくはアリールである。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、構造式ＩＩ〜ＶＩＩ：
【００５２】
【化１７】
2009504752.tif 000012
によって表される三環式化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示し、ここで、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｗは、式Ｉにおいて定義したとおりである。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、構造式ＩＩ〜ＶＩ：
【００５４】
【化１８】
2009504752.tif 000013
によって表される三環式化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示し、ここで、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｗは、式Ｉにおいて定義したとおりである。
【００５５】
本発明の代表的な化合物は、以下の表１において示される。
【００５６】
【表２−１】
2009504752.tif 000014
【００５７】
【表２−２】
2009504752.tif 000015
【００５８】
【表２−３】
2009504752.tif 000016
【００５９】
【表２−４】
2009504752.tif 000017
表１の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルもまた企図される。
【００６０】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物番号９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄ、９Ｅおよび２３Ｉを含む。
【００６１】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物番号９Ａ、９Ｃおよび９Ｄを含む。
【００６２】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物番号９Ａ〜Ｆ、２１Ｃ、２３Ａ、２３Ｉ、２３Ｒおよび２３Ｇを含む。
【００６３】
上記および本明細書にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【００６４】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【００６５】
「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語、「置換アルキル」は、１つ以上の置換基によって置換され得るアルキル基を意味し、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００６６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、約２〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が、１つ以上の同じでも異なっていてもよい置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００６７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含み；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、約２個〜約６個の炭素原子が鎖中にあることを意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が、１つ以上の同じでも異なっていてもよい置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００６８】
「アルキレン」は、上記で定義したアルキル基から水素原子を取り除いて得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。
【００６９】
「アリール」（しばしば、「Ａｒ」と省略される）は、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の同じでも異なっていてもよい「環系置換基」で必要に応じて置換され得、これは本明細書中で定義するとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７０】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環原子のうちの１個以上は炭素とは異なる元素（１つもしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の同じでも異なっていてもよい「環系置換基」によって必要に応じて置換され得、これは本明細書中で定義するとおりである。ヘテロアリールの根名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００７１】
「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは、上記のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００７２】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、上記のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを介してである。
【００７３】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。「シクロアルキル」は、以下に定義するような「アリールシクロアルキル」および「シクロアルキルアリール」を含む。
【００７４】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基およびヨード基を意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロもしくはブロモであり、さらに好ましいのは、フルオロおよびクロロである。
【００７５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【００７６】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１個以上の水素原子が、上記で定義したとおりのハロ基によって置き換えられた、上記で定義したとおりのアルキルを意味する。
【００７７】
「シアノアルキル」は、アルキル上の１個以上の水素原子が、シアノ基によって置き換えられた、上記で定義したとおりのアルキルを意味する。
【００７８】
「オキソ」は、（＝Ｏ）を意味し、そして「チオキソ」は、（＝Ｓ）を意味する。
【００７９】
「環系置換基」は、芳香族もしくは非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、環系上の利用可能な水素にとって代わる。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、各置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じでも異なっていてもよく、そして、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の（１つのＨがそれぞれの炭素上にある）２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分も意味し得る。このような部分の例としては、オキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられ、例えばそれらは：
【００８０】
【化１９】
2009504752.tif 000018
のような部分を形成する。
【００８１】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義したとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例として、ノルボルニレニルが挙げられる。「シクロアルケニル」は、以下に定義するとおりの「アリールシクロアルケニル」および「シクロアルケニルアリール」を包含する。
【００８２】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環系中の原子のうちの１個以上が炭素とは異なる元素（１個もしくは組み合わせ）（例えば、窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子）であり、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合もしくは炭素−窒素二重結合を有するものを意味する。この環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの根名の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、「環系置換基」は、上記で定義したとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式のオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式のチアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００８３】
「ヘテロシクリル」（もしくは、ヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の飽和した単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環系内の原子のうちの１つ以上は炭素とは異なる元素（１つもしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄であるものを意味する。環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞のアザ、オキサ、もしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、同じでも異なっていてもよい、本明細書中で定義する１個以上の「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」は、以下に定義するとおりの「ヘテロアリールシクロアルキル」および「シクロアルキルヘテロアリール」を包含する。
【００８４】
「アリールシクロアルケニル」は、縮合された、本明細書中で定義するとおりのアリールとシクロアルケニルから、シクロアルケニル部分より水素原子を取り除くことによって誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルケニルは、アリールがフェニルであってかつシクロアルケニルが約５〜約６個の環原子を含むものである。アリールシクロアルケニルは、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、この「環系置換基」は、上記に定義されたとおりである。適切なアリールシクロアルケニルの非限定的な例としては、１，２−ジヒドロナフタレン、インデンなどが挙げられる。親部分への結合は、非芳香族の炭素原子を介してである。
【００８５】
「シクロアルケニルアリール」は、縮合された、本明細書中で定義するとおりのアリールシクロアルケニルから、アリール部分より水素原子を取り除くことによって誘導された基を意味する。適切なシクロアルケニルアリールの非限定的な例は、親部分への結合が芳香族の炭素原子を介していることの他は、アリールシクロアルケニルについて本明細書中で記載したとおりである。
【００８６】
「アリールシクロアルキル」は、縮合された、本明細書中で定義するとおりのアリールとシクロアルキルから、シクロアルキル部分より水素原子を取り除くことによって誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであってかつシクロアルキルが約５〜約６個の環原子を含むものである。アリールシクロアルキルは、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、この「環系置換基」は、上記に定義されたとおりである。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分への結合は、非芳香族の炭素原子を介してである。
【００８７】
「シクロアルキルアリール」は、縮合された、本明細書中で定義するとおりのアリールシクロアルキルから、アリール部分より水素原子を取り除くことによって誘導された基を意味する。適切なシクロアルキルアリールの非限定的な例は、親部分への結合が芳香族の炭素原子を介していることの他は、アリールシクロアルキル基について本明細書中で記載したとおりである。
【００８８】
「ヘテロアリールシクロアルキル」は、縮合された、本明細書中で定義するとおりのヘテロアリールとシクロアルキルから、シクロアルキル部分より水素原子を取り除くことによって誘導された基を意味する。好ましいヘテロアリールシクロアルキルは、このヘテロアリールが約５〜約６個の環原子を含み、かつシクロアルキルが約５〜約６個の環原子を含むものである。ヘテロアリールの前の接頭辞のアザ、オキサ、もしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールシクロアルキルは、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、この「環系置換基」は、上記に定義されたとおりである。ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、対応するＮ−酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オニル、１，３−ジヒドロイミジゾール−［４，５］−ピリジン−２−オニルなどが挙げられる。親部分への結合は、非芳香族の炭素原子を介してである。
【００８９】
「シクロアルキルヘテロアリール」は、縮合された、本明細書中で定義されるヘテロアリールシクロアルキル（ｂｅｔｅｒｏａｒｙｌｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）から、ヘテロアリール部分より水素原子を取り除くことによって誘導された基を意味する。適切なシクロアルキルヘテロアリールの非限定的な例は、親部分への結合が芳香族の炭素原子であることの他は、ヘテロアリールシクロアルキルについて本明細書中で記載したとおりである。
【００９０】
「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルケニルは、上記のとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニル（２−ｐｈｅｎｅｔｈｅｎｙｌ）および２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介してである。
【００９１】
「アラルキニル」は、アリール−アルキニル基を意味し、ここで、アリールおよびアルキニルは上記のとおりである。好ましいアラルキニルは、低級アルキニル基を含む。親部分への結合は、アルキニルを介してである。適切なアラルキニルの非限定的な例としては、フェナセチレニル（ｐｈｅｎａｃｅｔｙｌｅｎｙｌ）およびナフチルアセチレニルが挙げられる。
【００９２】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは上記のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００９３】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは上記のとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介してである。
【００９４】
「ヘテロアラルキニル」は、ヘテロアリール−アルキニル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキニルは上記のとおりである。好ましいヘテロアラルキニルは、低級アルキニル基を含む。適切なヘテロアラルキニル基の非限定的な例としては、ピリド−３−イルアセチレニルおよびキノリン−３−イルアセチレニルが挙げられる。親部分への結合は、アルキニルを介してである。
【００９５】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは上記で定義されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００９６】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基もしくはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００９７】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００９８】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は上記のとおりである。適切な基の非限定的な例としては、ニコチノイルおよびピロール−２−イルカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００９９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１００】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１０１】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【０１０２】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２もしくは−ＮＨ３＋基を意味し、ここで、窒素上の水素原子のうちの１個以上が、上記で定義したとおりのアルキル基によって置き換えられる。
【０１０３】
「アリールアミノ」は、−ＮＨ２もしくは−ＮＨ３＋基を意味し、ここで、窒素上の水素原子のうちの１個以上が、上記で定義したとおりのアリール基によって置き換えられる。
【０１０４】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【０１０５】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【０１０６】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介してである。
【０１０７】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【０１０８】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【０１０９】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【０１１０】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【０１１１】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルフィニルを介してである。
【０１１２】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【０１１３】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基をする。親部分への結合は、スルフィニルを介してである。
【０１１４】
式Ｉの炭素は、全ての原子価の必要条件が満たされるのであれば、１〜３個のケイ素原子で置き換えられ得ることが注記される。
【０１１５】
用語「必要に応じて置換された」は、利用可能な位置（単数もしくは複数）における特定の基、ラジカルもしくは部分での必要に応じた置換を意味する。
【０１１６】
化合物内の部分（例えば、置換基、基もしくは環）の数に関して、他に定義がない限り、「１個以上」および「少なくとも１個」のフレーズは、化学的に許容されるだけの数の部分が存在し得ることを意味し、そしてこのような部分の最大数の決定は、当業者の知識内に充分に入る。
【０１１７】
任意の要素もしくは式において１つより多くの何らかの可変物（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ２など）が存在する場合、それぞれの存在箇所におけるその定義は、他の全ての存在箇所におけるその定義とは独立する。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。
【０１１９】
環系中に引かれた線（例えば：
【０１２０】
【化２０】
2009504752.tif 000019
）は、表示された線（結合）が、置換可能な環の炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【０１２１】
当該分野において周知であるように、そうでないと述べられていない限り、結合の最終末端において部分が何も描かれていない、特定の原子から引かれている結合は、その結合をとおしてその原子に結合しているメチル基を意味する。例えば：
【０１２２】
【化２１】
2009504752.tif 000020
を表す。
【０１２３】
本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式および任意の表中の不十分な原子価の任意の炭素もしくはヘテロ原子は、その原子価を満たすために水素原子（単数もしくは複数）を有するとみなされていることも注意されるべきである。
【０１２４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、薬物の前駆物質である化合物を意味し、これは被験体への投与の際に、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる。プロドラッグに関する考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ内に提供されており、これらは両方とも本明細書中に参考として援用される。
【０１２５】
例えば、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグは、酸の基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど）で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【０１２６】
同様に、式Ｉの化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸より独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除くことで生じるラジカル）など）で置き換えることによって形成され得る。
【０１２７】
式Ｉの化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、基（例えば、ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然−アミノアシルである、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨもしくはメチルであり、そしてＹ５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５など）で置き換えることで形成され得る。
【０１２８】
「有効量」もしくは「治療上有効な量」は、ｍＧｌｕＲ（特にｍＧｌｕＲ１）を拮抗するに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量であり、ゆえに、所望する治療効果、改善効果、阻害効果もしくは予防効果を適切な患者において生じることを説明すると意味される。
【０１２９】
「カプセル」は、活性成分を含む組成物を保持もしくは含むためのメチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性したゼラチンもしくはデンプンでできた特別な容器もしくは囲い物を説明すると意味される。硬い殻のカプセルは、典型的に相対的に高いゲルの強い骨と豚の皮のゼラチンとの混合からできている。カプセル自体は、少量の染料、不透明因子、可塑剤、および保存料を含み得る。
【０１３０】
「錠剤」は、活性成分を適切な希釈剤と一緒に含む圧縮または成型された固体の投薬形態を説明すると意味される。この錠剤は、混合物を圧縮することによって、または湿式造粒法、乾燥式造粒法、もしくは圧縮から得られる顆粒化によって、調製され得る。
【０１３１】
「経口ジェル」は、親水性の半固体のマトリックス中に拡散または溶解された活性成分を説明すると意味される。
【０１３２】
「粉末の構成」は、活性成分と水もしくは液中に浮遊させた適切な希釈剤とを含む粉末混合物を意味する。
【０１３３】
「希釈剤」は、通常、組成物もしくは投薬形態の大部分を構成する物質を意味する。適切な希釈剤としては、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；麦、とうもろこし、米、およびじゃがいもからとれるデンプン；ならびにセルロース（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、総組成物の約１０重量％〜約９０重量％の範囲であり得、好ましいのは、約２５重量％〜７５重量％で、さらに好ましいのは、約３０重量％〜約６０重量％で、もっとさらに好ましいのは、約１２重量％〜約６０重量％である。
【０１３４】
「崩解剤」は、組成物を壊し（分解）、薬物を放出するのを促進するために組成物に加えられる物質を意味する。適切な崩解剤としては、デンプン；「冷水に可溶な」に変化したデンプン（例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン）；天然もしくは合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤゴム、グアール、トラガカントゴムおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースおよび架橋微結晶セルロース（例えば、クロスカルメロース）；アルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性の混合物が挙げられる。組成物中の崩解剤の量は、組成物の約２重量％〜約１５重量％の範囲で、より好ましいのは約４重量％〜約１０重量％であり得る。
【０１３５】
「結合剤」は、粉末を結合もしくは「接着」し、顆粒を形成することで粘着性のある物質にし、その処方物中で「粘着性物質」として使用する物質を意味する。結合剤は、希釈因子もしくは増大因子に既に利用できる粘着力を加える。適切な結合剤として、糖（例えば、スクロース）；麦、とうもろこし  米、およびじゃがいもからとれるデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海草の派生物（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース系物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物（例えば、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２重量％〜約２０重量％の範囲で、さらに好ましいのは約３重量％〜約１０重量％で、もっとさらに好ましいのは約３重量％〜約６重量％であり得る。
【０１３６】
「滑剤」は、錠剤、顆粒などが圧縮されたあとに、摩擦もしくは水を減らすことで型もしくはダイス型から離れるのを促進するために投薬形態に加えられる物質を説明すると意味される。適切な滑剤として、金属のステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、もしくはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高い融点のろう；および水に可溶の滑剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑剤は通常、それらが顆粒の表面、および顆粒と錠剤圧縮機のパーツとの間になければいけないので、圧縮前の最後の段階で加えられる。組成物中の滑剤の量は、組成物の約０．２重量％〜約５重量％で、好ましいのは約０．５重量％〜約２重量％で、さらに好ましいのは約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０１３７】
「グリデント（ｇｌｉｄｅｎｔ）」は、顆粒が固まるのを防ぎ、その流動の性質を向上させ、その結果流動を順調にし、均質にする物質を意味する。適切なグリデントとしては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中のグリデントの量は、総組成物の約０．１重量％〜約５重量％内で変わり得、好ましいのは約０．５重量％〜約２重量％であり得る。
【０１３８】
「着色料」は、組成物もしくは投薬形態に着色を提供する賦形剤を意味する。このような賦形剤は、食品基準の染料、および適切な吸着物質（例えば、粘土もしくは酸化アルミニウム）に吸着した食品基準の染料を含み得る。着色料の量は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％内で変わり得、好ましいのは約０．１重量％〜約１重量％であり得る。
【０１３９】
「バイオアベイラビリティー」は、標準またはコントロールと比べて投与される投薬形態から活性薬の成分もしくは治療学的部分が全身循環に吸収される割合および程度を意味する。錠剤の調製の一般的方法は公知である。このような方法としては、乾燥方法（例えば、直接圧縮およびぎっしりつめることによる顆粒の圧縮）、もしくは湿式方法、または他の特別な手順が挙げられる。投与のための他の形態（例えば、カプセル、坐薬など）の調製の従来の方法もまた周知である。
【０１４０】
式Ｉの化合物は、塩を形成し、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸を使って形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸だが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学上受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒質中（例えば、塩を沈殿させる媒質中もしくはその後凍結乾燥を行う水性媒質中）で式Ｉの化合物とある量（例えば、等量）の酸もしくは塩基を反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。塩基性（もしくは酸性）の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適していると一般的に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｐｐ．３３０−３３１中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１４１】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書中で述べたようなもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１４２】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｇｌｕｃａｍｉｄｅ）、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸のジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）など）によって、四級化され得る。
【０１４３】
このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。
【０１４４】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。このような互変異性の形態は全て、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【０１４５】
本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの立体異性体、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）（例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含め、種々の置換基上の不斉炭素について存在し得るもの）は、本発明の範囲内にあることが企図される。例えば、式Ｉの化合物が二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス−形態およびトランス−形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、もしくは他の全ての立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているとおりのＳ配置もしくはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１４６】
ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的、化学的相違を基に、当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィー、および／もしくは分別結晶）によって、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールもしくはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラルの補助物）との反応により、そのエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、それぞれのジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解）ことで、分離され得る。また、式Ｉの化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、これらは本発明の一部とみなされる。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【０１４７】
式Ｉの化合物の化合物の多形形態、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０１４８】
本発明はまた、同位体的に標識された本発明の化合物を包含し、これは、本明細書中に詳述した化合物と同一であるが、一つ以上の原子が、通常天然で確かめられる原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子と置換される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）が挙げられる。
【０１４９】
特定の同位体的標識をした式（Ｉ）の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識をしたもの）は、化合物および／もしくは基質の組織類別アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製および検出のしやすさのために、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体を有する置換基は、より高い代謝の安定性（例えば、インビボの半減期を伸ばす、または必要投与量を下げる）から生じる特定の薬学的利点を生じ得て、ゆえに、ある状況においては好ましくなり得る。同位体的標識をした式（Ｉ）の化合物は、一般的に、本明細書の後記のスキームおよび／もしくは実施例において開示される手順と類似した手順に沿って、同位体的標識をしていない因子を適切な同位体的標識をした因子で置換することで調製され得る。
【０１５０】
本発明に記載の化合物は、薬学的特性を有しており；特に、式Ｉの化合物は、ｍＧｌｕＲ（代謝性グルタミン酸レセプター）アンタゴニストであり得、よえい詳細には、選択的ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストであり得る。したがって、本化合物は、ｍＧｌｕＲ（より詳細には、ｍＧｌｕＲ１）機能を阻害することによって処置可能もしくは予防可能である状態の処置もしくは予防において有用である。このような状態は、興奮性アミノ酸伝達の過剰もしくは不適切な刺激に関連する種々の急性および慢性の神経学的障害ならびにグルタミン酸欠乏機能を引き起こす状態を包含する。
【０１５１】
処置可能もしくは予防可能な急性神経学的障害の例としては、心臓のバイパス手術および移植後の大脳欠陥、大脳虚血、脳卒中（虚血性もしくは出血性）、脊髄損傷（外傷、梗塞／虚血もしくは炎症による）、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止および低血糖性神経損傷が挙げられるが、これらに限定されない。処置可能もしくは予防可能な慢性神経学的障害としては、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、遺伝性運動失調、眼の損傷および網膜症、認知障害、ならびに突発性および薬物誘発性パーキンソン病が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物によって処置可能もしくは予防可能である、グルタミン酸機能障害に関連した他の状態としては、筋痙攣、痙攣（例えば、てんかん）、痙縮、片頭痛（月経性片頭痛を含む）、精神病（例えば、統合失調症および双極性障害）、尿失禁症、不安および関連障害（例えば、パニック発作）、嘔吐、脳水腫、晩発性ジスキネジー、うつ病、薬物耐性および離脱（例えば、アヘン製剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカインもしくはエタノール）ならびに喫煙の停止が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
式Ｉの化合物はまた、神経障害性（神経損傷）もしくは炎症性（組織損傷）であり得る疼痛を処置もしくは予防するのに有用である。これらの化合物は特に、神経障害性疼痛を処置もしくは予防するのに有用である。本明細書中で使用される神経障害性疼痛とは、疼痛感覚の異常な状態をいう。この状態においては、創傷、圧迫、感染、癌、虚血などによって起こる）もしくは代謝障害（例えば、真性糖尿病など）によって引き起こされる、神経、叢もしくは神経周囲の軟部組織の損傷もしくは変性に伴う機能異常に起因する疼痛の閾値の低下などが継続する。神経障害性疼痛は、中枢神経もしくは末梢神経の損傷のいずれかによって引き起こされる疼痛を包含する。これはまた、単神経障害もしくは多発性神経障害のいずれかによって起こされる疼痛も包含する。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は糖尿病によって誘発される。他の実施形態において、神経障害性疼痛は、神経の圧迫によって誘発される。
【０１５３】
本化合物によって処置可能もしくは予防可能な神経障害性疼痛の例としては、異痛症（通常は疼痛を起こさない機械的刺激もしくは熱刺激によって誘発される疼痛感覚）、痛覚過敏（通常痛い刺激に対する過剰応答）、知覚過敏（接触刺激に対する過剰応答）、糖尿病性多発性神経障害、エントラップメント神経障害、癌の疼痛、中枢痛、陣痛、心筋梗塞の疼痛、脳卒中後の疼痛、膵臓痛、大腸痛、筋肉痛、手術後の疼痛、集中治療に関する疼痛、歯周病に関する疼痛（歯肉炎および歯周炎を含む）、月経痛、片頭痛、持続性の頭痛（例えば、群発性頭痛もしくは慢性の緊張性頭痛）、持続性の疼痛状態（例えば、線維筋痛症もしくは顔面筋疼痛）、三叉神経痛、治療後の神経痛、関節炎の疼痛（例えば、変形性関節症もしくは関節リウマチによる疼痛）、滑液包炎、ＡＩＤＳに関連する疼痛、内臓痛（例えば、間質性膀胱炎および過敏性腸症候群（ＩＢＳ））、脊髄損傷および／もしくは変性による疼痛、熱傷疼痛、関連痛、疼痛の強調された記憶および疼痛に対処することに関わるニューロンのメカニズムが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、異痛症および痛覚過敏を処置もしくは予防するのに特に有用である。
【０１５４】
式Ｉの化合物はまた、炎症もしくは炎症性疾患に関連する疼痛を患者において処置もしくは予防するのにも有用である。炎症もしくは炎症性疾患に関連する、本化合物によって処置可能もしくは予防可能な疼痛は、体の組織の炎症のある箇所に発生し得、これは局所的炎症性応答および／もしくは全身性炎症であり得る。例えば、本化合物は、炎症性疾患（臓器移植拒絶；臓器移植（心臓、肺、肝臓もしくは腎臓の移植を含む）の結果起こる再酸素化損傷；関節の慢性炎症性疾患（関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、および上昇した骨吸収に関連する骨疾患を含む）；炎症性肺疾患（例えば、ぜんそく、成人呼吸窮迫症候群および慢性の閉塞性気道疾患を含む）；眼の炎症性疾患（角膜ジストロフィ、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含む）；歯肉の慢性炎症性疾患（歯肉炎および歯周炎を含む）；結核症；らい病；腎臓の炎症性疾患（尿毒症性合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含む）；皮膚の炎症性疾患（強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、乾癬および湿疹を含む）；中枢神経系の炎症性疾患（神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症ならびにウイルス性もしくは自己免疫性脳炎を含む）；自己免疫疾患（Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む）；糖尿病性合併症（糖尿病性の白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば、ミクロアルブミン尿（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病性腎症）、多発性神経障害、単神経障害、自律神経性神経障害、足の壊疽、アテローム性冠状動脈疾患、周囲動脈疾患、高浸透圧性非ケトン性昏睡、足の潰瘍、関節の問題、および皮膚もしくは粘膜の合併症（例えば、感染、脛の斑点、カンジダ感染およびリポイド類壊死症）を含む）；免疫複合体性脈管炎および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患（例えば、心筋症、虚血性心臓疾患  高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症）；ならびに重大な炎症性要素を有し得る多種の他の疾患（子かん前症、慢性肝不全、脳および脊髄の損傷ならびに癌を含む）が挙げられるが、これらに限定されない）に関連する疼痛を処置もしくは予防するために使用され得る。
【０１５５】
本化合物はまた、体の全身性炎症（例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフィラキシーショック、癌の化学療法によって誘発される炎症促進性サイトカインに応答したショック（例えば、炎症促進性サイトカインに関連したショック）および癌の処置として投与された薬剤によって誘発されるショック）を含む炎症性疾患に関連した疼痛を処置もしくは予防するために使用され得もする。
【０１５６】
本発明の一局面は、選択的にｍＧｌｕＲ１を拮抗する方法を必要とする細胞内において選択的にｍＧｌｕＲ１を拮抗する方法に関連しており、この方法は、この細胞を、少なくとも１つの式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と接触させる工程を包含する。
【０１５７】
用語「代謝性グルタミン酸レセプター（例えば、ｍＧｌｕＲ１）のアンタゴニスト」は、代謝性グルタミン酸レセプター（例えば、ｍＧｌｕＲ１）に結合するが、応答を引き出すことができず、それによってアゴニスト作用を遮断する（すなわち、ｍＧｌｕＲ（例えば、ｍＧｌｕＲ１）の機能を阻害する）化合物をいう。したがって、ｍＧｌｕＲ（例えば、ｍＧｌｕＲ１）媒介性のプロセスおよび応答は、ｍＧｌｕＲ（例えば、ｍＧｌｕＲ１）のアンタゴニストを使用して阻害され得る。好ましくは、アンタゴニストは、グループＩのｍＧｌｕＲを選択的に拮抗する。さらに好ましくは、本発明のアンタゴニストは、ｍＧｌｕＲ１の選択的アンタゴニストである。ｍＧｌｕＲ１の選択的アンタゴニストは、ｍＧｌｕＲ１を拮抗するが、他のｍＧｌｕＲをほんの弱くしか拮抗しないか、もしくは実質的に全く拮抗しないか、または他のｍＧｌｕＲを、それがｍＧｌｕＲ１を拮抗する際のＩＣ５０の少なくとも１０倍（または、さらには１００倍もしくは１０００倍）のＩＣ５０で少なくとも拮抗するものである。最も好ましいアンタゴニストは、低濃度でｍＧｌｕＲ１を選択的に拮抗し得るもの（例えば、１００ｎＭ以下の濃度で５０％以上の拮抗作用のレベルを起こすもの）である。
【０１５８】
本発明の別の局面は、ｍＧｌｕＲ１に関連する疾患もしくは状態を処置もしくは予防する方法が必要な哺乳動物（例えば、ヒト）においてｍＧｌｕＲ１に関連する疾患もしくは状態を処置もしくは予防する方法に関連しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、この哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０１５９】
好ましい投与量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物である。特に好ましい投与量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【０１６０】
本発明の化合物はまた、上記の障害もしくは状態を処置するための１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて（一緒にもしくは逐次的に投与される）も有用であり得る。このようなさらなる治療剤は、疼痛管理剤（非オピオイド鎮痛薬（例えば、アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）およびナプロキセン）；およびオピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドンおよびオキシモルホン）を含む）であり得る。他のこのような治療剤は、非ステロイド抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩインヒビター、制吐薬、βアドレナリン遮断薬、鎮痙薬、抗うつ薬、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、抗癌剤、尿失禁（ＵＩ）を処置もしくは予防するための薬剤、アルツハイマー病を処置するための薬剤、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置もしくは予防するための薬剤、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）を処置もしくは予防するための薬剤、パーキンソン病もしくは振せん麻痺を処置するための薬剤、不安を処置するための薬剤、てんかんを処置するための薬剤、脳卒中を処置するための薬剤、精神病を処置するための薬剤、ハンティングトン舞踏病を処置するための薬剤、ＡＬＳを処置するための薬剤、嘔吐を処置するための薬剤、ジスキネジーを処置するための薬剤、もしくはうつ病を処置するための薬剤、およびこれらの混合物）であり得る。
【０１６１】
固定用量として処方された場合、このような組み合わせの製品は、本明細書中に記載する投与量の範囲内の本発明の化合物およびこの投与量の範囲内の他の薬学的活性剤もしくは治療剤を使用する。式Ｉの化合物はまた、組み合わせの処方物が不適切な場合は、公知の治療剤と逐次的に投与され得もする。本発明は、投与の順序に限定されずに；式Ｉの化合物は、公知の治療剤の投与の前もしくは後のいずれかに投与され得る。このような技術は、当業者ならびに担当医の技術の範囲内である。
【０１６２】
したがって、一局面において、本発明は、ある量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、ある量の１つ以上の上に列挙したようなさらなる治療剤を含む組み合わせを包含し、ここで、この化合物／治療剤の量は、所望する治療学的効果を生じる。
【０１６３】
本発明の化合物の薬学的特性は、多くの薬学的アッセイによって確認され得る。代謝性グルタミン酸レセプター１（ｍＧｌｕＲ１）に対する本発明の化合物の選択的拮抗活性は、当該分野において公知な方法によって（例えば、実施例中に記載されるような方法を使用することによって）アッセイされ得る。
【０１６４】
疼痛の処置もしくは予防に対する式Ｉの化合物の作用は、多種の動物モデルによって評価され得、例えば、以下のテストによってである。
【０１６５】
ホルマリンテスト：マウスを緩やかに拘束し、そしてマウスの右後ろ足の足裏の表面に３０μｌのホルマリン溶液（食塩水中１．５％）を、２７ゲージ針の微量注射器を使用して皮下注入する。ホルマリン注入の後、このマウスを直ちにＰｌｅｘｉｇｌａｓ観察箱（３０×２０×２０ｃｍ）内に戻し、そしてホルマリン注入に対する動物の侵害受容応答を６０分間観察する。注入された足を舐めることおよび足のたじろぎの持続期間を記録し、そして総観察期間にわたって５分ごとに定量する。初期相（第一相）の記録をすぐに開始し、そして５分間続ける。後期相（第二相）を、ホルマリン注入から約１０〜１５分後に開始する。
【０１６６】
坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経結紮（神経障害性疼痛モデル）：小さい変更を除き、Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ（１９９２年）によって先に記載された方法にしたがい、右坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経を結紮することによって末梢神経障害を作り出す。簡単に述べると、ラットを抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔にかけ、うつ伏せの状態で配置し、Ｌ４〜Ｓ２のレベルの棘突起から右傍脊柱筋を単離する。Ｌ５横突起を小さい骨鉗子で注意深く取り除いて、Ｌ４〜Ｌ５脊髄神経を同定する。右Ｌ５およびＬ６脊髄神経を単離し、そして、７／０の絹糸で固く結紮する。完全な血流遮断を確認し、そして創傷を縫合する。
【０１６７】
坐骨神経の慢性狭窄性損傷（ＣＣＩ）（神経障害性疼痛モデル）：Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ（１９８７年）によって記載された方法にしたがい、手術を行なう。ラットを抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔にかけ、そして共通の坐骨神経を大腿中部のレベルで露出させる。おおよそ、神経三分枝から約１ｃｍ離れて、４本のゆるい結紮糸（４／０絹）で１ｍｍ間隔で神経の周りを結ぶ。この結紮糸は、外側の脊髄の神経弓上の脈管構造じゅうの循環を遅らせるが、停止はさせない。第二の動物グループにおいて、結紮糸の配置の他は同じ手順を実施する（偽の手術）。
【０１６８】
カラゲナン（炎症性疼痛モデル）：各動物の右後ろ足に、足裏下部のレベルで０．１ｍＬのカラゲナンを注入する（２５ＧＡ針）。カラゲナンもしくは薬剤の投与の前に、前テストが決定される。治療後のプロトコルにおいて、カラゲナン処置の３時間後にラットをテストして、痛覚過敏の存在を確立し、そしてその後、薬剤投与後の異なる時間においてラットをテストする。処置前プロトコルにおいて、薬剤投与の１時間後に、ラットをカラゲナンで処置し、そして３時間後にテストを開始する。
【０１６９】
Ｆｒｅｕｎｄアジュバント誘発性の関節炎モデル（炎症性疼痛モデル）：動物の単一の足裏下に、パラフィンオイルと乳化剤（モノオレイン酸マンノイド（ｍａｎｎｏｉｄ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ））との混合物中の５００ｍｇ用量の熱殺菌し、そして乾燥させたヒト型結核菌（Ｈ３７  Ｒａ、Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ、ＵＳＡ）（完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント）を１００ｍＬ注入する。対照動物に、０．１ｍＬの鉱油（不完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント）を注入する。
【０１７０】
接触異痛症の測定（行動（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ）テスト）：行動テストは、既日リズムの機能を避けるために日中の周期の間は処置に対して盲検的な観察者によって行なわれる。接触感性を、検定されたＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、ＩＬ）ｖｏｎ  Ｆｒｅｙのフィラメント（屈曲力は０．２５〜１５ｇの範囲である）を使用して評価する。ラットを、金属のメッシュの床が備えられた透明なプラスチックの箱に配置し、そして実験開始前に、この環境に慣らす。このｖｏｎ  Ｆｒｅｙのフィラメントを、同側の後ろ足の足裏の真ん中の表面に垂直にあて、そして、刺激の強さの連続的な増加および減少によって機械的異痛症を決定する（フィラメント表示の「アップ−ダウン」模範）。データを、Ｄｉｘｏｎの非パラメトリック検定（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４年）を使用して分析する。刺激の後に、足を舐めることもしくは足を勢いよく振ることが、疼痛のような応答とみなされる。
【０１７１】
熱痛覚過敏（行動テスト）：熱侵害受容の指数として足を引っ込める潜伏時間を測定することによって、放射熱に対する熱痛覚過敏を評価する（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９９８年）。痛覚過敏に対するその感度がゆえに、足裏のテスト（Ｂａｓｉｌｅ、Ｃｏｍｅｒｉｏ、Ｉｔａｌｙ）が選択される。簡単に述べると、このテストは、ラットが配置されているガラス平面の下に配置されている可動式の赤外線源を含む。３つの個々のパースペクスの箱は、３匹のラットを同時にテストすることを可能にする。赤外線源は、後ろ足の足裏の表面の直接下に配置されており、この足を引っ込める潜伏時間（ＰＷＬ）は、ラットがその後ろ足を熱源から移動させるのにかかる時間として定義される。ＰＷＬは、各ラットの両方の後ろ足について３回行なわれ、各足の平均値は、ラットの熱疼痛閾値を表した。放射熱源は、ベースラインの潜伏時間が１０〜１２秒になるように調節される。組織損傷を防ぐために、機器のカットオフは２１秒に固定される。
【０１７２】
体重支持（ｗｅｉｇｈｔ  ｂｅａｒｉｎｇ）（行動テスト）：後ろ足の重さの分布の決定のために、無能力試験機（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｔｅｓｔｅｒ）を使用する。ラットを、各後ろ足が別々の力のプレート（ｆｏｒｃｅ  ｐｌａｔｅ）上に置けるように傾けられたプレキシガラスの箱に配置する。この体重支持テストは、関節炎のラットの病理学的状態の何のストレスもしくは刺激も与えない直接的な測定を表し、したがって、このテストは、動物の自発的な疼痛行動を測定する。
【０１７３】
活性成分は単独で投与されることが可能であるが、薬学的組成物として存在することが好ましい。本発明の組成物は、上記で定義したような少なくとも１つの活性成分を、１つ以上のその受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルおよび必要に応じて他の活性因子とともに含む。各キャリア、アジュバントもしくはビヒクルは、組成物の他の成分との適合性の意味では、受容可能でなければならず、処置の必要な哺乳動物にとって有害であってはならない。
【０１７４】
したがって、本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルと、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルとを含む薬学的組成物にも関連している。
【０１７５】
本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくはラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および多種の組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ内で見出され得る。
【０１７６】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口の注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げられ得る。
【０１７７】
吸入に適したエアゾールの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る、溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。
【０１７８】
また、経口もしくは非経口いずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
【０１７９】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達され得る。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で従来行なわれるように、マトリックスもしくは貯蔵タイプの経皮パッチに含まれ得る。
【０１８０】
本発明の化合物はまた、皮下送達され得もする。
【０１８１】
好ましくは、この化合物は経口投与される。
【０１８２】
好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量（例えば、所望する目的に達するに有効な量）の活性成分を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１８３】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な用途にしたがって、変わり得るか、もしくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇに調整され得、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇに調整され得る。
【０１８４】
使用される実際の投薬量は、患者の必要条件および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。個々の状態に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、１日の総投薬量は細分され得、必要であれば、１日の間に少しずつ投与され得る。
【０１８５】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、担当医の判断にしたがって調節される。経口投与の一般的に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２〜４分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日（好ましくは、１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日）の範囲であり得る。
【０１８６】
本発明の別の局面は、治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルと、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルとを含んだキットである。
【０１８７】
本発明のさらに別の局面は、ある量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルと、ある量の少なくとも１つの上に列挙したさらなる治療剤とを含んだキットであり、ここで、この２つ以上の成分の量は、所望する治療学的効果を生じる。
【０１８８】
本明細書中に開示されている本発明は、以下の調製および実施例によって例示されているが、この調製および実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代わりの機構的な経路および類似した構造は、当業者に明白となる。
【０１８９】
ＮＭＲのデータが示されている場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ−４００（４００ＭＨｚ）もしくはＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ＡＶ−５００（５００ＭＨｚ）のいずれかで得られ、括弧内に示されたプロトン数および多重性とともにｐｐｍとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析器およびＣ１８カラム（１０〜９５％のＣＨ３ＣＮ〜Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡを有する）勾配）を利用して行なわれた。観察された親イオンが与えられる。
【０１９０】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略語によって表され得る：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｈ＝フェニルおよびＡｃ＝アセチル
μｌ＝マイクロリットル
ＡｃＯＥｔもしくはＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＡｃＯＨもしくはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ａｔｍ＝気圧
ＢｏｃもしくはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭもしくはＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン：
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝水酸化リチウムアルミニウム
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＣＰＢＡ＝３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光学
ＲＴもしくはｒｔ＝室温（周囲、約２５℃）
ＴＥＡもしくはＥｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
Ｔｏｓもしくはｔｏｓｙｌ＝ｐ−トルエンスルホニル
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
【実施例】
【０１９１】
一般的に、本発明の化合物は、公知であるかもしくは容易に調製される出発物質から、当業者に公知である方法および以下に図示される方法にしたがって調製され得る。本化合物の全ての立体異性体および互変異生体の形態が企図される。
【０１９２】
【化２２】
2009504752.tif 000021
【０１９３】
【化２３】
2009504752.tif 000022
（実験手順）
【０１９４】
【化２４−１】
2009504752.tif 000023
方法Ａ：（参照：Ｈ．  ＺｉｐｓｅおよびＬ．−Ｈ．  Ｗａｎｇ、ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．、１９９６年、１５０１−１５０９）
シアノアセトアミド（８．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）とジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１４．６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の混合物を、乾燥エタノール（１５０ｍＬ）中で還流で、窒素雰囲気下で２．５時間加熱した。生じた２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドの白色結晶（１０．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）をろ過し、エタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセタール（８．１ｇ、０．０７ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、乾燥トルエン（１００ｍＬ）中で、還流で１時間加熱し、減圧下で溶媒をエバポレートさせた。残渣を１５０℃で３０分間適切に加熱し、冷却し、アセトンで２回洗浄し、そして真空下で乾燥させて、化合物２を得た。
【０１９５】
【化２４−２】
2009504752.tif 000024
Ｃ８Ｈ１０Ｎ３Ｏ＋に関する質量分析（Ｍ＋１）：計算値  ｍ／ｚ＝１６４．１、実測値  ｍ／ｚ＝１６４．２。
【０１９６】
【化２５】
2009504752.tif 000025
方法Ｂ：（参照：Ｍ．  Ｙｕ．  Ｙａｋｏｖｌｅｖ、Ｏ．  Ｂ．  Ｒｏｍａｎｏｖａ、Ｓ．  Ｉ．  Ｇｒｉｚｉｋ、Ａ．  Ｖ．  ＫａｄｕｓｈｋｉｎおよびＶ．  Ｇ．  Ｇｒａｎｉｋ、Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｍａｌ、１９９７年、３１（１１）、４４−４７）
化合物２（９．３４ｇ、０．０６ｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（９５ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物に、トリエチルアミン（４ｍｌ、０．０２９ｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。生じた混合物を還流で３時間加熱し、室温まで冷却し、そして氷水でクエンチングした。その後、この混合物を、４０％水酸化ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、生じた沈殿物をろ過し、中性まで水で洗浄し、そして真空オーブン内で乾燥させて、クロロピリジン化合物３を得た。
【０１９７】
【化２６】
2009504752.tif 000026
【０１９８】
【化２７】
2009504752.tif 000027
方法Ｃ：（参照：Ｍ．  Ｙｕ．  Ｙａｋｏｖｌｅｖ、Ｏ．  Ｂ．  Ｒｏｍａｎｏｖａ、Ｓ．  Ｉ．  Ｇｒｉｚｉｋ、Ａ．  Ｖ．  ＫａｄｕｓｈｋｉｎおよびＶ．  Ｇ．  Ｇｒａｎｉｋ、Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｍａｌ、１９９７年、３１（１１）、４４−４７）
化合物３（６．０２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、チオグリコール酸メチル（７．０５ｇ、０．０６６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．８８ｇ、０．０５０ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、室温で窒素雰囲気下で５時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、そして生じた沈殿物をろ過し、そして真空オーブン内で乾燥させ、エステル４を得た。
【０１９９】
【化２８】
2009504752.tif 000028
【０２００】
【化２９】
2009504752.tif 000029
方法Ｄ：
化合物４（８．３３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３．７７ｇ、０．０７ｍｏｌ）のメタノール中の溶液を、還流で３時間、窒素雰囲気下で加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水を加え、そして生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）での抽出によって単離した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下でエバポレートして、所望する生成物５を得た。
【０２０１】
【化３０】
2009504752.tif 000030
Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｏ２Ｓ＋に関する質量分析（Ｍ＋１）：計算値  ｍ／ｚ＝２５２．１、実測値  ｍ／ｚ＝２５２．１。
【０２０２】
【化３１】
2009504752.tif 000031
方法Ｅ：（参照：Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｌ．Ｊ．；Ｓａｎｎｉｇｒａｈｉ，Ｍ．；Ｈｉｓａｉｎｄｅｅ；Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、６６、９５４−９６１）
３首の２Ｌの丸底フラスコを、オーバーヘッドの機械式攪拌器および添加漏斗に装着し、そしてＣｕＢｒ（４．０５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および水性の４８％ＨＢｒ（２８０ｍＬ）を入れた。生じた溶液を氷水浴中で冷却し、そして化合物５を加えた。この冷却した混合物に、ＮａＮＯ２（２．４４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の水（６５ｍＬ）中の溶液を一滴ずつ加えた。氷水浴中で冷却しながら７時間攪拌した後、水（３００ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｇ）の溶液を加えた。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（固体、少しずつ加える）の添加によって注意深くクエンチングした。少量の酢酸エチルを定期的に加え、このクエンチングの間に起こる泡沫を制御した。このクエンチングした混合物を、分液漏斗に注ぎ、そして、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層およびエマルジョン層を、Ｎａ２ＳＯ３で一晩乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、シリカゲル（２５ｇ）に吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチルで精製して、化合物６（３．４９ｇ、３９％）を、黄色い固体として得た。
【０２０３】
【化３２】
2009504752.tif 000032
Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２ＳＢｒ＋に関するＭＳ（Ｍ＋１）：計算値  ｍ／ｚ＝３１４．９８、３１６．９８、実測値  ｍ／ｚ＝３１５．０７、３１７．０４。
【０２０４】
【化３３】
2009504752.tif 000033
方法Ｅ（代案）：
ヨウ素（２８．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）中の５０℃の溶液に、基質５（９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を１時間勢いよく攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後、亜硫酸水素ナトリウム（２００ｇ）の水（５００ｍＬ）中の溶液に注いだ。攪拌を３０分続け、そして、紙をとおした真空ろ過によって沈殿物を単離し、そして水で洗浄した。固体を風乾し、その後、真空下に一晩置いて、６Ａ（４．５ｇ）をオレンジ色の粉末として得た。
【０２０５】
【化３４】
2009504752.tif 000034
【０２０６】
【化３５】
2009504752.tif 000035
方法Ｆ：
丸底フラスコに、６（０．３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ビニル−ｔｒｉ−ｎ−ブチルスタンナン（０．３７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を入れた。数分間攪拌しながら、窒素を混合物に通気させた。テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をこの混合物中に加え、そして窒素雰囲気下で攪拌を続けた。この混合物を、油浴中で７０℃で一晩加熱した。生じた黒色の混合物に、水性の１ＭのＫ２ＣＯ３、酢酸エチルおよび固体ＫＦを加えた。この混合物を１時間勢いよく攪拌し、その後、層を分離した。水層を、酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチルで精製して、化合物７（０．１８ｇ、７０％）を得た。
【０２０７】
【化３６】
2009504752.tif 000036
【０２０８】
【化３７】
2009504752.tif 000037
方法Ｇ：
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ（１：１））中の化合物７（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（３．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌し、その後、ＯｓＯ４（６ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ（ｔＢｕＯＨ中２．５％ｗ／ｗ）を加えた。この反応混合物を、室温で週末にわたって攪拌した。この反応が完了したと判断されたら、１０％のチオ硫酸ナトリウムを加え、そしてこの溶液を、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎいれた。層を分離し、そして水層を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を、Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得、続いてこれを、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出したシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、純粋なアルデヒド８（２５０ｍｇ）を得た。
【０２０９】
【化３８】
2009504752.tif 000038
【０２１０】
【化３９】
2009504752.tif 000039
方法Ｈ：
トルエン（４ｍＬ）中のアルデヒド８（２５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩および数滴の酢酸を加えた。７５℃で一晩加熱した後、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてポリスチレン樹脂上でジメチルアミノエチルアミンで処理して、酢酸をクエンチングした。この樹脂をろ過によって除去し、残渣を濃縮して、粗製の生成物９Ａを得、これを、酢酸エチル  ヘキサンの混合物で溶出したシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２１１】
【化４０】
2009504752.tif 000040
Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４ＯＳ＋に関する質量分析（Ｍ＋１）：計算値  ｍ／ｚ＝３３７．１、実測値ｍ／ｚ＝３３７．２。
【０２１２】
【化４１】
2009504752.tif 000041
方法Ｈ（代案）：
メタノール（４ｍＬ）中のアルデヒド８（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（０．２０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて濃縮した水性ＨＣｌ（０．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７０℃で４８時間攪拌し、その後、冷却し、一部濃縮し、ＣＨＣｌ３で希釈し、そして水性ＮａＨＣＯ３とともに振とうした。有機層を分離し、そして濃縮して、粗製の生成物を得、これを、酢酸エチル  ヘキサンの混合物で溶出したシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２１３】
【化４２】
2009504752.tif 000042
Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ＋に関する質量分析（Ｍ＋１）：計算値  ｍ／ｚ＝３５３．１、実測値＝３５３．２。
【０２１４】
以下の化合物は、同じように調製された：
【０２１５】
【表３−１】
2009504752.tif 000043
【０２１６】
【表３−２】
2009504752.tif 000044
【０２１７】
【化４３−１】
2009504752.tif 000045
方法Ｉ：
反応バイアルに、化合物１０（０．７１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（７ｍＬ）を入れ、封をし、その後、９０℃の油浴中に設置した。油浴中で４．２５時間加熱および攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。生じた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル（７ｇ）に吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチルで精製して、化合物１１Ａおよび１１Ｂ（Ｅ−１１Ｂ：Ｚ−１１Ｂ、１．５：１）の混合物を、それぞれ３：２の混合物（０．５０５ｇ、６７％）として得た。
【０２１８】
【化４３−２】
2009504752.tif 000046
Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋に関する質量分析（Ｍ＋１）：計算値  ｍ／ｚ＝３３５．１４、実測値  ｍ／ｚ＝３３５．１５。
【０２１９】
【化４４】
2009504752.tif 000047
方法Ｊ：
水性の１ＭのＨＣｌ（２．６ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の化合物１１Ａおよび１１Ｂ（０．４３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。その後、この溶液を還流で３時間加熱した。その後、反応溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に注ぎいれた。この混合物を１０分間勢いよく攪拌し、その後、層を分離した。水層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル（４ｇ）に吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチルで精製して、化合物１２Ａ（０．１８９ｇ、５３％）を、黄色の固体として、黄色の固体の化合物１２Ｂ（０．０６４ｇ、１８％）とともに得た。
【０２２０】
【化４５】
2009504752.tif 000048
【０２２１】
【化４６】
2009504752.tif 000049
方法Ｋ：
反応容器に、化合物１２Ａ（０．０１４ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．０２４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．５ｍＬ）を入れ、封をし、そして１１０℃の油浴中に設置した。１７．５時間加熱した後、この反応混合物を冷却し、そして、ジクロロメタン／メタノール中に溶解させた。その後、この溶液を、ＰＳ−ベンズアルデヒド樹脂（１．５０ｍｍｏｌ／ｇ）とともに１．５時間振とうした。生じた混合物を、ろ過し、そして単離したろ液を濃縮して、化合物１３Ａ（０．０１３９ｇ、定量収率）を得た。
【０２２２】
【化４７】
2009504752.tif 000050
Ｃ１２Ｈ１３Ｎ４ＯＳ＋に関する質量分析（Ｍ＋１）：計算値  ｍ／ｚ＝２６１．１、実測値  ｍ／ｚ＝２６１．０。
【０２２３】
【化４８】
2009504752.tif 000051
方法Ｋ（代案）
反応容器に、化合物１２Ａ（０．０４４ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（０．０４８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．６ｍＬ）を入れ、封をし、そして８０℃の油浴中に設置した。２．５日間加熱した後、さらなるシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加えた。１日加熱した後、この反応溶液を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そしてＰＳ−ベンズアルデヒド樹脂（１．５０ｍｍｏｌ／ｇ）とともに２時間振とうした。生じた混合物をろ過し、その後、ろ液をシリカゲル（５ｇ）に吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール／水性水酸化アンモニウム／ジクロロメタンで精製して、化合物１３Ｂを少量の不純物とともに得た。不純の化合物１３Ｂを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール／水性水酸化アンモニウムおよびジクロロメタンで精製して、化合物１３Ｂ（０．０１２５ｇ、２３％）を白色固体として得た。
【０２２４】
【化４９】
2009504752.tif 000052
Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４ＯＳ＋に関する質量分析（Ｍ＋１）：計算値  ｍ／ｚ＝３４３．２、実測値  ｍ／ｚ＝３４３．１。
【０２２５】
以下の化合物は、同じように調製された。
【０２２６】
【表４】
2009504752.tif 000053
【０２２７】
【化５０】
2009504752.tif 000054
方法Ｌ：（参照：（ａ）Ｓ．Ｙａｎｏ、Ｔ．Ｏｈｎｏ、Ｋ．Ｏｇａｗａ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９３年、３６、１４５  （ｂ）Ｍ．Ｍｉｔｔｅｌｂａｃｈ、Ｇ．Ｋａｓｔｎｅｒ、Ｈ．Ｊｕｎｅｋ、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．  １９８５年、３１８、４８１）
（１−エトキシエチリデン）マロニトリル（１４）（４０．０ｇ、２９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６３．０ｍｌ、４７０ｍｍｏｌ）を、ＭｉｔｔｅｌｂａｃｈおよびＹａｎｏの手順にしたがって反応させて、２３．５ｇの１５を黄色−オレンジ色の固体として得た。
【０２２８】
【化５１】
2009504752.tif 000055
【０２２９】
【化５２】
2009504752.tif 000056
方法Ｍ：
化合物１５（２３．５ｇ、１５７ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（３００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を還流で２時間攪拌し、そして溶媒を真空内で除去した。生じた茶色の固体を、水を一滴ずつ加えてクエンチングし、そして、４０％水性ＮａＯＨで塩基性化した。水性の懸濁液を、３部の１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空内で濃縮して、２３．９ｇの化合物１６を茶色の固体として得た。
【０２３０】
【化５３】
2009504752.tif 000057
【０２３１】
【化５４】
2009504752.tif 000058
方法Ｎ：
化合物１６（１０．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、メチルチオグリコレート（７．１５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３．６０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で２時間攪拌し、そして５００ｍＬの水に注いだ。固体をろ過し、そしてエタノールから再結晶させ、１０．０ｇの化合物１７を黄色の固体として得た。
【０２３２】
【化５５】
2009504752.tif 000059
【０２３３】
【化５６】
2009504752.tif 000060
方法Ｏ：
ヨウ素（８０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）中の４８℃の溶液に、基質１７（２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を、１時間勢いよく攪拌し続け、この時、ＭＳによってこの反応が完了したと判断された。この反応混合物を室温まで冷却し、その後、亜硫酸水素ナトリウム（５００ｇ）の水（２．５Ｌ）中の溶液に注いだ。攪拌を３０分続けて、その後、紙をとおした真空ろ過によって沈殿物を単離した。黄褐色の固体を空気中で風乾し、その後、真空下に一晩置いて、１８（２０ｇ）を白色粉末として得た。
【０２３４】
【化５７】
2009504752.tif 000061
【０２３５】
【化５８】
2009504752.tif 000062
方法Ｐ：
ヨウ化物１８（４０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）およびｔｒｉ−ｎ−ブチルアリルスタンナン（９ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に室温で加え、そしてＮ２の気流をこの溶液に５分間通気させた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８５℃で４８時間加熱した。この反応混合物を室温までもどし、酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を含む分液漏斗に移し、勢いよく振とうした。有機層を除去し、そして水層を、さらに２回それぞれ１００ｍＬ抽出した。
【０２３６】
【化５９】
2009504752.tif 000063
【０２３７】
【化６０】
2009504752.tif 000064
方法Ｑ：
ＴＨＦ：ｔＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ：１５０ｍＬ：３００ｍＬ）中の１９（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＯｓＯ４（４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、ｔＢｕＯＨ中２．５％  ｖ／ｖ溶液）を加えた。この反応混合物を、室温で攪拌し、沈殿物の形成が、約２０分で認められ、そして攪拌を一晩続けた。この反応を、チオ硫酸ナトリウム（２０％水性）でクエンチングし、その後、酢酸エチルで希釈した。水層を、酢酸エチル（３×）、続いて、クロロホルム（１×）でさらに希釈した。合せた有機層を乾燥させ、そして濃縮して、ダークレッド色のタール状物を得、これをクロロホルム中に溶解させ、そしてエーテルで粉砕させた。ろ過および乾燥により、２０（２．２ｇ）を得た。
【０２３８】
【化６１】
2009504752.tif 000065
【０２３９】
【化６２】
2009504752.tif 000066
方法Ｒ：
メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ  ３／１）中のアルデヒド２０（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、ｐ−クロロヒドラジン塩酸塩（１．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および濃縮した水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。この反応物を、４５℃で一晩加熱した。この反応混合物を、ＣＨＣｌ３で希釈し、その後、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水層を、ＣＨＣｌ３（２×）で抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして乾燥状態まで濃縮した。残渣をクロロホルムおよびメタノールでの粉砕によって精製して、生成物２１Ａを、灰色の固体として得た。
【０２４０】
【化６３】
2009504752.tif 000067
Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓに関する質量分析（Ｍ＋１）：計算値  ｍ／ｚ＝３４３．０２、実測値  ｍ／ｚ＝３４４．２。
【０２４１】
【表５】
2009504752.tif 000068
【０２４２】
【化６４】
2009504752.tif 000069
方法Ｓ、工程１：
化合物２１Ａ（６１０ｍｇ）を、２０ｍＬのＨＢｒ（酢酸中３３％）で処理し、そして１００℃で４時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、そして固体物質をろ過により単離し、そして水で洗浄した。この物質を、アセトニトリルと、そしてＣＨＣｌ３との共エバポレーション（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）によって乾燥させて、灰色／茶色の固体を得、これを、さらに精製せずに、使用した；以下の方法Ｓ、工程２を参照されたい。
【０２４３】
方法Ｓ、工程２：
工程１からの粗製物質を、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）で処理し、そして６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を部分濃縮し、そして氷上に注ぎ、水性ＮａＯＨでｐＨを７〜８に調節し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合せた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／アセトン混合物で溶出することによって精製して、２２Ａを得た。
【０２４４】
【化６５】
2009504752.tif 000070
【０２４５】
【化６６】
2009504752.tif 000071
方法Ｔ：
工程１：固体２１Ｂ（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（２．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、均一な液体が形成されるまでヒートガンで加熱し、その後、冷却させ、そして室温で固体化させた。この固体混合物に、３ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。この固体を壊し、そして３０分間攪拌し、そしてろ過した。フィルターケーキを、ろ液が中性になるまで水で洗浄した。この固体をクロロホルムおよびアセトニトリルに溶解させ、そして乾燥状態までエバポレートした。黄色の固体を、さらに精製せずに使用した。
【０２４６】
工程２：残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中にとり、そしてトリエチルアミン（１ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（３ｍＬ）で処理し、そして室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、クロロホルムで希釈し、そして、氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（飽和  水性）でｐＨを８まで調節し、そして層を分離させた。水層をクロロホルム（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／アセトン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。生成物含有のフラクションを濃縮して、生成物２２Ｂ（１５０ｍｇ）を得た。
【０２４７】
【化６７】
2009504752.tif 000072
【０２４８】
【化６８】
2009504752.tif 000073
方法Ｕ：
塩化物２２Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（２００ｍＬ）とのジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を、封をしたバイアル中で１８時間加熱した。この反応混合物を、クロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウムとともに振とうし、そして、疎水性フリットを備えたＳＰＥカートリッジをとおしたろ過により、有機層を水層から分離させた。溶媒を除去し、そして、残渣を、ヘキサン／アセトン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、２３Ａを得た。
【０２４９】
【化６９】
2009504752.tif 000074
Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４ＯＳ＋に関する質量分析（Ｍ＋１）：計算値  ｍ／ｚ＝３６８．０５、実測値  ｍ／ｚ＝３６９．２。
【０２５０】
【化７０】
2009504752.tif 000075
方法Ｕ（代案）：
塩化物２２Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とエタノールアミン（２００ｍＬ）とのジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を、封をしたバイアル中で８０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）で処理し、そして固体をろ過によって単離した。この固体を、最少量のクロロホルム中にとり、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン／アセトン混合物で溶出して精製した。
【０２５１】
【化７１】
2009504752.tif 000076
Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ＋に関する質量分析（Ｍ＋１）：計算値  ｍ／ｚ＝３６４．１０、実測値  ｍ／ｚ＝３６５．２。
【０２５２】
以下の化合物は、同じように調製された。
【０２５３】
【表６−１】
2009504752.tif 000077
【０２５４】
【表６−２】
2009504752.tif 000078
【０２５５】
【表６−３】
2009504752.tif 000079
【０２５６】
【化７２】
2009504752.tif 000080
方法Ｖ：（参照：Ａ．Ｇｏｍｔｓｙａｎ、Ｓ．Ｄｉｄｏｍｅｎｉｃｏ、Ｃ−Ｈ．Ｌｅｅ、Ｍ．Ａ．Ｍａｔｕｌｅｎｋｏ、Ｋ．Ｋｉｍ、Ｅ．Ａ．Ｋｏｗａｌｕｋ、Ｃ．Ｔ．Ｗｉｓｍｅｒ、Ｊ．Ｍｉｋｕｓａ、Ｈ．Ｙｕ、Ｋ．Ｋｏｈｌｈａｓｓ、Ｍ．Ｆ．Ｊａｒｖｉｓ、Ｓ．Ｓ．Ｂｈａｇｗａｔ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５、３６３９−３６４８）
ＤＭＦ（３２ｍＬ）とＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）との混合物を、０℃で１時間攪拌し、４，６−ジヒドロキシピリミジン（２５．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で０．５時間攪拌した。その後、この不均質な混合物を還流で加熱し、そして３時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして生じた粘着性の黒色液体を、氷水上に注ぎ、そしてジエチルエーテル（６×１００ｍＬ）で抽出した。その後、有機相をＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、２５を黄色の固体（２０．０ｇ、５７％収率）として得た。
【０２５７】
【化７３】
2009504752.tif 000081
【０２５８】
【化７４】
2009504752.tif 000082
方法Ｗ：工程１（参照：Ａ．Ａ．Ｓａｎｔｉｌｌｉ、Ｄ．Ｈ．ＫｉｍおよびＳ．Ｖ．Ｗａｎｓｅｒ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９７１年、８、４４５−４５３）
アルデヒド２５（２９．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩を、ＡｃＯＨ（０．８３Ｍ、１９８ｍＬ）中に、還流まで加熱することによって溶解させた。この反応物を、還流で０．５時間攪拌し、その後、室温まで冷却した。溶媒を、真空中で除去した。生じた黄色の固体を、Ｈ２Ｏ中にとり、そして生成物をろ過した。その後、固体生成物を真空下で一晩乾燥させて、オキシムを黄色の固体として得、これを真空下で乾燥させ、そして粗製物を次の工程で使用した。
【０２５９】
工程２：（参照：Ａ．Ａ．Ｓａｎｔｉｌｌｉ、Ｄ．Ｈ．ＫｉｍおよびＳ．Ｖ．Ｗａｎｓｅｒ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９７１年、８、４４５−４５３）
上記のオキシム（５．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０４ｍＬ）中の溶液を、還流で３時間攪拌した。この反応物を、室温まで冷却し、そして真空中で溶媒を除去した。生じた黄色−茶色の固体を真空下で一晩乾燥させて、２６（３．９０ｇ、９６％収率）を得た。
【０２６０】
【化７５】
2009504752.tif 000083
【０２６１】
【化７６】
2009504752.tif 000084
方法Ｘ：
化合物２６（２．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（３１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を還流で３時間攪拌し、そして真空中で溶媒を除去した。生じた茶色の固体を、水を一滴ずつ加えてクエンチングし、そして４０％水性ＮａＯＨで塩基性化した。水性の懸濁液を、ジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、２．６４ｇの２７を茶色の固体として得た。Ｃ７Ｈ７Ｎ４Ｃｌに関する質量分析（Ｍ＋１）：計算値  ｍ／ｚ＝１８３．１、実測値  ｍ／ｚ＝１８３．１。
【０２６２】
【化７７】
2009504752.tif 000085
方法Ｙ：（参照：Ｊ．Ｃｌａｒｋ、Ｍ．Ｓ．Ｓｈａｈｈｅｔ、Ｄ．Ｋｏｒａｋａｓ、Ｇ．Ｖａｒｖｏｕｎｉｓ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３０、１０６５−１０７２）
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の化合物２７（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびメチルチオグリコレート（１２７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１６２μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物は、すぐに黄色の沈殿物を形成し、そして室温で１０分間攪拌した。その後、真空中で溶媒を除去し、生じた黄色の固体を最少量のＨ２Ｏ中にとった。水性の懸濁液を室温で５分間攪拌し、そしてろ過して、１５０ｍｇの２８を黄色の固体として得た。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ４Ｓ２＋に関する質量分析（Ｍ＋１）：計算値  ｍ／ｚ＝３１４．０、実測値  ｍ／ｚ＝３１４．０。
【０２６３】
【化７８】
2009504752.tif 000086
方法Ｚ：（参照：Ｊ．Ｃｌａｒｋ、Ｍ．Ｓ．Ｓｈａｈｈｅｔ、Ｄ．Ｋｏｒａｋａｓ、Ｇ．Ｖａｒｖｏｕｎｉｓ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３０、１０６５−１０７２）
トルエン（３．１ｍＬ）中の化合物２８（１５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（８０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を還流で４時間攪拌した。次に、この混合物を、室温まで冷却し、そして真空中で溶媒を除去して、１５０ｍｇの２９を黄色の固体として得た。
【０２６４】
【化７９】
2009504752.tif 000087
【０２６５】
【化８０】
2009504752.tif 000088
方法ＡＡ：
メタノール（５００ｍＬ）中の化合物３０（３７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（７．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の懸濁液を還流で４時間加熱した。この反応を、質量分析法によってモニタリングし、反応が完了したと判断されたら、０℃まで冷却し、ろ過し、固体を最少量のメタノールおよび水で洗浄した。真空下での乾燥により、生成物３１（２７ｇ）を白色固体として得た。
【０２６６】
【化８１】
2009504752.tif 000089
【０２６７】
【化８２】
2009504752.tif 000090
方法ＡＢ：
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中のヨウ素（８６ｇ、３４０ｍｍｏｌ）の６０℃の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、続いて化合物３０（２７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。この反応物を１．５時間攪拌し、その後、亜硫酸水素ナトリウム（２．５ＬＨ２Ｏ中６００ｇ）中に注ぎ、そして２０分間攪拌した。生じた二相の懸濁液を、真空下で紙をとおしてろ過した。この固体を真空下で乾燥させて、３１（２０．６ｇ）を得た。
【０２６８】
【化８３】
2009504752.tif 000091
【０２６９】
【化８４】
2009504752.tif 000092
方法ＡＣ：
化合物３１（１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ｔｒｉ−ｎ−ブチル−ビニルスタンナン（１３．５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応混合物を７５℃まで加熱し、そして９６時間攪拌した。黒色溶液を室温まで冷却し、その後、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチル／ヘキサン（４：１、２００ｍＬ）を含んだ分液漏斗に移し、そして勢いよく振とうした。層を分離し、そして有機層を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製の物質をヘキサンとともに攪拌し、そして生成物３２（５．２ｇ）をろ過により単離し、そして少量のジエチルエーテルで洗浄した。
【０２７０】
【化８５】
2009504752.tif 000093
【０２７１】
【化８６】
2009504752.tif 000094
方法ＡＤ：
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（それぞれ１００ｍＬ）中の化合物３３（５．２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）に、過ヨウ素酸ナトリウム（２２．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（１０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物（懸濁液）を３時間攪拌し、そしてこの時に、チオ硫酸ナトリウム（１０％水性、５０ｍＬ）でクエンチングした。ろ過によって固体を除去し、そしてろ液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を含んだ分液漏斗に移した。層を分離し、そして有機層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、エーテルでの粉砕によって精製し、そして化合物３３（ｘｘ  ｍｇ）をろ過によって単離し、そしてヘキサンで洗浄した。
【０２７２】
【化８７】
2009504752.tif 000095
【０２７３】
【化８８】
2009504752.tif 000096
方法ＡＥ：
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の化合物３３（０．２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．２２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および水性濃ＨＣｌ（１００ｍｌ）を加えた。ダークレッド色の反応混合物を、６５℃まで加熱し、そして１８時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を除去した。残渣をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中に懸濁させ、そして炭酸水素ナトリウム（飽和  水性、１００ｍＬ）とともに振とうした。水層をＣＨＣｌ３（１×５０ｍＬ）および酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして乾燥状態まで濃縮した。残渣を、クロロホルム／メタノール混合物での粉砕によって精製し、ろ過により単離し、そして０．５Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄した。
【０２７４】
【化８９】
2009504752.tif 000097
【０２７５】
【表７】
2009504752.tif 000098
【０２７６】
【化９０】
2009504752.tif 000099
方法ＡＦ：
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の３４Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（２００ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８５℃まで１６時間加熱し、その後、室温まで冷却した。その後、生じた溶液を、勢いよく攪拌された水（２５ｍＬ）中にピペットでゆっくり移した。固体３５Ｂ（３４ｍｇ）を、ろ過によって単離し、そして風乾させた。
【０２７７】
【化９１】
2009504752.tif 000100
【０２７８】
【表８−１】
2009504752.tif 000101
【０２７９】
【表８−２】
2009504752.tif 000102
（ＩＣ５０の決定）
ｈｍＧｌｕＲ１レセプターを安定して発現するＣＨＯ細胞系統を樹立した。アッセイの１日前に、細胞を、１００μｌの容積中５０，０００個の細胞／ウェルの濃度で増殖培地内に分配し、黒色透明の底の９６−ウェルプレートに播種した。２〜６時間後、細胞がプレートに充分に付着したら、増殖培地を、ＧＰＴ（１Ｕ／ｍＬ）およびピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）で補充された高グルコースＤＭＥＭを含むアッセイ培地（１００μＬ）で置き換えた。一晩のインキュベーション後、培地を捨て、そして、細胞を、製造者の説明書にしたがって調製したＣａｌｃｉｕｍ  ３  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、＃  Ｒ８０３３）からの染料とともに２時間入れた。９６−チップのピペッター／蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ  ３８４；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、そして６秒のベースライン測定の後に、アゴニストのＱｕｉｓｑｕａｌａｔｅ刺激の際の蛍光の増加によって細胞内のカルシウムの動員を測定した。テスト化合物を、Ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅの１０分前に加えた。テスト化合物に関するＩＣ５０の決定は、標準的な用量応答曲線におけるＥＣ８０値に対応するＱｕｉｓｑｕａｌａｔｅ  １μＭに対して出された。
【０２８０】
以下の表において、２０ｎＭ未満（＜２０ｎＭ）のｍＧｌｕＲ１のＩＣ５０値を有する化合物は、文字「Ａ」で示され；２０〜１００ｎＭ未満（１０−＜１００ｎＭ）のＩＣ５０値を有するものは、文字「Ｂ」で示され；１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０値を有するものは、文字「Ｃ」で示され；そして１０００ｎＭより大きい（＞１０００ｎＭ）ＩＣ５０値を有するものは、文字「Ｄ」で示される。
【０２８１】
【表９−１】
2009504752.tif 000103
【０２８２】
【表９−２】
2009504752.tif 000104
【０２８３】
【表９−３】
2009504752.tif 000105
【０２８４】
【表９−４】
2009504752.tif 000106
いくつかの代表的な化合物の特定のＩＣ５０値は、以下の表に示される。
【０２８５】
【表１０−１】
2009504752.tif 000107
【０２８６】
【表１０−２】
2009504752.tif 000108
【０２８７】
【表１０−３】
2009504752.tif 000109
広範な発明の概念から逸脱せずに上記の実施形態に改変がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本発明は開示されている具体的な実施形態に限定されるのではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の意図および範囲内にある改変を網羅することが意図されることが、理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月8日(2008.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009504752.tif 000122
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立してＮもしくはＣであり、但し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のうちの１〜２つはＮであり；
【化２】
2009504752.tif 000123
は、単結合もしくは二重結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択されるか、または、該Ｒ１アリールは、隣接する炭素原子上の２つのラジカルで必要に応じて置換され得、ここで、該ラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、該環は、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換され、
Ｘは、Ｈ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、−ＮＲ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｚは、Ｓ、ＯおよびＮＲ５からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６および−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択されるか；または、ｗ＝２である場合、２つのＲ４がこれらが結合している炭素原子と一緒になって、式：
【化３】
2009504752.tif 000124
の基を形成し、ここで、ｍおよびｐはそれぞれ、０〜４の範囲の整数であり、但し、（ｍ＋ｐ）＝２〜７であり、そしてＹは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、ＮＲ５、Ｃ（Ｒ２）２およびＣ（Ｏ）からなる群より選択され；
ｗは、１〜２の範囲の整数であり；
Ｒ２は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択されるか；または、
Ｒ５およびＲ６もしくはＲ６およびＲ７は、同じ窒素原子に結合している場合、必要に応じて該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えてＯ、ＮもしくはＳより独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の複素環式環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ならびにハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１のうちの少なくとも１つで必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、ならびにハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６のうちの少なくとも１つで必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群よりそれぞれ独立して選択され；そして
Ｒ１１は、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群より選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
−ＮＲ５Ｒ６が、
【化４】
2009504752.tif 000125
からなる群より選択され、ここで、
各Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より独立して選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択され；
ｎは、０〜４であり；
ｙは、１〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、そしてＪ２およびＪ３がそれぞれＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、Ｊ２およびＪ３がそれぞれＣであり、そしてＲ３がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、Ｊ２およびＪ３がそれぞれＣであり、そしてＲ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、Ｊ２およびＪ３がそれぞれＣであり、そしてＲ１がアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、Ｊ２およびＪ３がそれぞれＣであり、そしてＲ１がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、Ｊ２およびＪ３がそれぞれＣであり、Ｒ１がｐ−ハロフェニルであり、そしてＲ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−ＮＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６が、水素、ならびに少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されたアルキルおよびシクロアルキル基からなる群より独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６がＨであり、そしてＲ６がアルキルであり、該アルキルが、−ＯＨ、アルコキシ、−ＣＦ３および−Ｃ≡ＣＨからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で必要に応じて置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つがシクロアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がＨであり、そしてＲ６がシクロプロピルもしくはシクロブチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
−ＮＲ５Ｒ６が、
【化５】
2009504752.tif 000126
であり、ここで、ｎが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１３が、ＨもしくはＯＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され、該シクロアルキルおよびアリールのそれぞれが、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換されるか、または該Ｒ１アリールが、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを必要に応じて含み得、ここで、該ラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、該環は、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｒ１シクロアルキルがシクロヘキシルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ８が、アルキル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロおよびヒドロキシからなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
隣接する炭素原子上に２つのラジカルを有し、該ラジカルがそれらが結合している該炭素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成するＲ１アリールを含む前記Ｒ１アリールが、フェニルおよび
【化６】
2009504752.tif 000127
からなる群より選択され；これらのうちのそれぞれは、少なくとも１つのＲ８で必要に応じて置換される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
ＺがＳであり、Ｊ１およびＪ３がそれぞれＮであり、そしてＪ２がＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ＺがＳであり、Ｊ１およびＪ３がそれぞれＮであり、Ｊ２がＣであり、そしてＲ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＺがＳであり、Ｊ１およびＪ３がそれぞれＮであり、Ｊ２がＣであり、そしてＲ１が必要に応じて置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＺがＳであり、Ｊ１およびＪ３がそれぞれＮであり、Ｊ２がＣであり、そしてＲ１が必要に応じて置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ＺがＳであり、Ｊ１およびＪ３がそれぞれＮであり、Ｊ２がＣであり、そしてＲ１がｐ−ハロフェニルもしくはｐ−アルコキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＺがＳであり、Ｊ１がＮであり、Ｊ２およびＪ３がそれぞれＣであり、そしてＲ１が、それぞれが必要に応じて置換されたシクロアルキルもしくはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
【化７】
2009504752.tif 000128
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、ここで、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｗが請求項１において定義したとおりである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、以下に述べる化合物：
【表１−１】
2009504752.tif 000129
【表１−２】
2009504752.tif 000130
【表１−３】
2009504752.tif 000131
【表１−４】
2009504752.tif 000132
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
少なくとも１つの請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
少なくとも１つの請求項２８の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記さらなる治療剤が、疼痛管理に適した治療剤、抗不安薬、抗片頭痛薬および尿失禁症を処置するのに適した治療剤からなる群より選択される、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記さらなる治療剤が、疼痛管理に適した治療剤、抗不安薬、抗片頭痛薬および尿失禁症を処置するのに適した治療剤からなる群より選択される、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
代謝性グルタミン酸レセプター１（ｍＧｌｕＲ１）活性を選択的に拮抗する方法が必要な細胞において代謝性グルタミン酸レセプター１（ｍＧｌｕＲ１）活性を選択的に拮抗するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１の化合物を含む、組成物。
【請求項３６】
代謝性グルタミン酸レセプター１（ｍＧｌｕＲ１）機能に関連する疾患もしくは状態をこのような処置の必要な哺乳動物において処置するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の少なくとも１つの請求項１の化合物を含む、組成物。
【請求項３７】
前記疾患もしくは状態が疼痛である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記疾患もしくは状態が神経障害性疼痛である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記疾患もしくは状態が異痛症である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記疾患もしくは状態が痛覚過敏である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
前記疾患もしくは状態が、炎症もしくは炎症性疾患に関連する疼痛である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４２】
疼痛の管理に適した１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４３】
前記さらなる治療剤がオピオイド鎮痛薬である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記さらなる治療剤が非オピオイド鎮痛薬である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
前記疾患もしくは状態が、筋痙攣、痙攣、痙縮、片頭痛、精神病、尿失禁症、不安および関連障害、嘔吐、脳水腫、晩発性ジスキネジー、うつ病、薬物耐性および離脱ならびに喫煙の停止からなる群より選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４６】
前記疾患もしくは状態が不安である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
１つ以上のさらなる抗不安薬をさらに含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記疾患もしくは状態が片頭痛である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
１つ以上のさらなる抗片頭痛薬をさらに含む、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記疾患もしくは状態が尿失禁症である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５１】
尿失禁症を処置するのに適した１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記疾患もしくは状態が、心臓のバイパス手術もしくは移植後の大脳欠陥、大脳虚血、脳卒中、脊髄損傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、遺伝性運動失調、眼の損傷および網膜症、認知障害、ならびに突発性もしくは薬物誘発性パーキンソン病からなる群より選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項５３】
１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
単離され、そして精製された形態である、請求項１に記載の化合物。
【国際調査報告】
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