(57)【要約】一般式：  【化１】2009504672.tif 000099（式中、Ｘ、Ｗ、Ｊ、Ｑ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、本明細書に規定したとおりであり、星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）のメラノコルチン受容体特異的化合物および医薬上許容されるそれらの塩。本明細書に開示した化合物は１つまたは複数のメラノコルチン受容体に結合し、１つまたは複数のメラノコルチン受容体に関してアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニストもしくは逆アゴニストのアンタゴニストであってよく、そして詳細には肥満症および関連状態の治療を含む、１つまたは複数のメラノコルチン受容体関連状態もしくは障害を治療するために使用できる。【選択図】なし
2009504672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｉの式：
【化１】
2009504672.tif 000070
（式中、
Ｊは、置換もしくは未置換の芳香族炭素環、置換もしくは未置換の非芳香族炭素環、置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式炭素環基、環が結合、−ＣＨ２−、もしくは−Ｏ−によって結合されている置換もしくは未置換の２つの芳香族炭素環、および置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式複素環基からなる群から選択される環構造であり、各々の場合に環は５もしくは６個の環原子を含む；
Ｗは、少なくとも１つのカチオン中心、水素結合供与体もしくは水素結合受容体を備えるヘテロ原子単位であり、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素もしくは酸素である；
Ｑは、フェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルからなる群から選択される芳香族炭素環である；
Ｌ１は、結合、または炭素、硫黄、酸素もしくは窒素からなる群から選択される１〜８個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｌ２は、結合もしくは−（ＣＨ２）ｚ−である；
Ｌ３は、結合、または炭素、硫黄、酸素または窒素からなる群から選択される１〜９個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは
【化２】
2009504672.tif 000071
であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの残りは水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒に＝Ｏを形成する、またはＲ１ａおよびＲ１ｂの１つはＣ１〜Ｃ６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖であり、Ｒ１ａおよびＲ２ｂの残りは水素である、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂは各々水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは
【化３】
2009504672.tif 000072
であり、そしてＲ１ａおよびＲ１ｂの残りは水素であるように選択される；
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓである；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、０〜５の指標値である；
星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）を有する化合物またはそのエナンチオマー、立体異性体もしくはジアステレオマー、またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｊは、未置換または１つまたは複数の環置換基で置換されている
【化４−１】
2009504672.tif 000073
【化４−２】
2009504672.tif 000074
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｊは、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、および−Ｏ−アリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の環置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑは、
【化５】
2009504672.tif 000075
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、任意の環置換基であり、１つまたは複数が存在する場合は、同一もしくは相違しており、独立してヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、もしくは−Ｏ−アリール基である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂもしくはＲ３ｃの少なくとも１つは、−ＣＨ３もしくは−Ｏ−ＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂもしくはＲ３ｃの少なくとも１つは−Ｃｌもしくは−ＣＦ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
−Ｌ３−Ｑおよび−Ｌ１−Ｊは同一であり、ＱおよびＪはフェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルからなる群から選択される芳香族炭素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗは、アミン、アミド、アルコール、カルボン酸、エーテル、エステル、グアニジンもしくはウレア、上記の２つ以上、または上記の組み合わせを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗは、
【化６】
2009504672.tif 000076
（式中、
Ｒ４は、
ＮＨ、
Ｏ、
Ｒ５がＮもしくはＯを含むことを前提として、ＣＨ２、
Ｒ５がＮもしくはＯを含むことを前提として、Ｃ６Ｈ５、
Ｎ（ＣＨ２）ｚ（Ｎ（ＣＨ２）ｚはＲ５と一緒に環を形成する）、
Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、
Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、または
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）である；
Ｒ５は、
ＮＨ２、
ＯＨ、
Ｒ４がＮもしくはＯを含むことを前提として、ＣＨ３、
ＮＨ−（−ＣＨ２）ｚ（ＮＨ−（ＣＨ２）ｚはＲ４と一緒に環を形成する）、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｚ−ＮＨ２、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ−（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３））−ＮＨ２、
ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３））−ＮＨ２、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｚ−ＮＨ（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３））−ＮＨ（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３））−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３））−Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＨ２、
Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
ＳＯ２−ＮＨ２、
ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
ＳＯ２−Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２、
ＳＯ２−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
【化７】
2009504672.tif 000077
（式中、位置１〜５の１つまたは複数は、位置１についてはＮから、および位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化８】
2009504672.tif 000078
（式中、位置１〜５の０、１または２つは、位置１およびＲ６が結合している位置であってＣを含まない場合はＮから、さもなければＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化９】
2009504672.tif 000079
（式中、ＳもしくはＯである位置が１つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜５の１つまたは複数は、位置１および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１０】
2009504672.tif 000080
（式中、ＳもしくはＯである位置が１つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜５の１つまたは複数は任意で、位置１、Ｒ６が結合している位置であってＣを含まない場合、および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１１】
2009504672.tif 000081
（式中、ＳもしくはＯである位置が１つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環炭素に結合しており、位置１〜５の残りの１つまたは複数は任意で、位置１および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１２】
2009504672.tif 000082
（式中、ＳもしくはＯである位置が１つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環炭素に結合しており、位置１〜５の１つまたは複数は任意で、位置１、Ｒ６が結合している位置であってＣを含まない場合、および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１３】
2009504672.tif 000083
（式中、位置１〜６の１つまたは複数は、位置１についてはＮから、および位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１４】
2009504672.tif 000084
（式中、位置１〜６の０、１または２つは、位置１およびＲ６が結合している位置であってＣを含まない場合についてはＮから、およびさもなければＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１５】
2009504672.tif 000085
（式中、ＳもしくはＯである位置が２つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜６の１つまたは複数は、位置１および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１６】
2009504672.tif 000086
（式中、ＳもしくはＯである位置が２つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜６の１つまたは複数は任意で、位置１、Ｒ６が結合している位置であってＣを含まない場合、および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１７】
2009504672.tif 000087
（式中、ＳもしくはＯである位置が２つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜６の残りの１つまたは複数は任意で、位置１および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、または
【化１８】
2009504672.tif 000088
（式中、ＳもしくはＯである位置が２つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜６の１つまたは複数は任意で、位置１、Ｒ６が結合している位置であってＣを含まない場合、および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）である；
Ｒ８は、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、（ＣＨ２）ｙ−ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３もしくはＮ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２である；
ｔは、０〜５の指標値である；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、各々の場合に独立して０〜５の指標値である；
上記における任意のＮＨもしくはＮＨ２は、各々Ｎ−ＰｒｇもしくはＮＨ−Ｐｒｇによって置換されてよいが、各Ｐｒｇは独立してアミン保護基であることを前提とする）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｐｒｇは、独立してアセチル、アダマンチルオキシ、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メシチレン−２−スルホニル、４−メトキシ−２，３−６−トリメチル−ベンゼンスルホニル、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、もしくはトシルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１９】
2009504672.tif 000089
（式中、
Ｒ７は、Ｈもしくは＝Ｏである；
Ｒ８は、水素もしくはＮ（Ｒ９ａＲ９ｂ）である；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、各々独立して水素、アセチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、ベンジル、ベンゾイル、ヘキサノイル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘプタノイル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、もしくはポリエチレングリコールである；
ｖは、各々の場合に独立して０〜２の指標値である；および
ｙは、各々の場合に独立して０〜５の指標値である；
Ｒ８が水素でない場合は、星印で表示した隣接炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）の請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコールは１００〜５０，０００の式分子量を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは
【化２０】
2009504672.tif 000090
であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの残りならびにＲ１ａおよびＲ１ｂの両方は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗは、単一のアミンを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗは、単一のＮおよび単一のＯを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アセチル］−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピル）−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３−ヨード−ベンゾイル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−ビフェニル−２−イルメチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−シクロヘキシルメチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−５−シクロヘキシルメチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−シクロヘキシルメチル−１−［（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−プロピル］−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン；または
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−５−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン、またはそれらの医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
構造ＩＩの式：
【化２１】
2009504672.tif 000091
（式中、
各Ｊは、独立して置換もしくは未置換の芳香族炭素環、置換もしくは未置換の非芳香族炭素環、置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式炭素環基、環が結合、−ＣＨ２−、もしくは−Ｏ−によって結合されている置換もしくは未置換の２つの芳香族炭素環、および置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式複素環基からなる群から選択される環構造であり、各々の場合に環は５もしくは６個の環原子を含む；
Ｗは、少なくとも１つのカチオン中心、水素結合供与体もしくは水素結合受容体を備えるヘテロ原子単位であり、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素もしくは酸素である；
Ｌ１は、結合、または炭素、硫黄、酸素もしくは窒素からなる群から選択される１〜８個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｌ２は、結合もしくは−（ＣＨ２）ｚ−である；
Ｌ３は、結合、または炭素、硫黄、酸素もしくは窒素からなる群から選択される１〜８個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは
【化２２】
2009504672.tif 000092
であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの残りは水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒に＝Ｏを形成する、またはＲ１ａおよびＲ１ｂの１つはＣ１〜Ｃ６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖であり、Ｒ１ａおよびＲ２ｂの残りは水素である、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂは各々水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは
【化２３】
2009504672.tif 000093
であり、そしてＲ１ａおよびＲ１ｂの残りは水素であるように選択される；
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓである；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、０〜５の指標値である；
星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）を有する化合物またはそのエナンチオマー、立体異性体もしくはジアステレオマー、またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１９】
各Ｊは、独立して未置換または１つまたは複数の環置換基で置換されている
【化２４−１】
2009504672.tif 000094
【化２４−２】
2009504672.tif 000095
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｊは、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、および−Ｏ−アリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の環置換基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
−Ｌ３−Ｊおよび−Ｌ１−Ｊは同一である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
構造Ｉ：
【化２５】
2009504672.tif 000096
（式中、
Ｊは、置換もしくは未置換の芳香族炭素環、置換もしくは未置換の非芳香族炭素環、置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式炭素環基、環が結合、−ＣＨ２−、もしくは−Ｏ−によって結合されている置換もしくは未置換の２つの芳香族炭素環、および置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式複素環基からなる群から選択される環構造であり、各々の場合に環は５もしくは６個の環原子を含む；
Ｗは、少なくとも１つのカチオン中心、水素結合供与体もしくは水素結合受容体を備えるヘテロ原子単位であり、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素もしくは酸素である；
Ｑは、フェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルからなる群から選択される芳香族炭素環である；
Ｌ１は、結合、または炭素、硫黄、酸素もしくは窒素からなる群から選択される１〜８個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｌ２は、結合もしくは−（ＣＨ２）ｚ−である；
Ｌ３は、結合、または炭素、硫黄、酸素または窒素からなる群から選択される１〜９個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは
【化２６】
2009504672.tif 000097
であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの残りは水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒に＝Ｏを形成する、またはＲ１ａおよびＲ１ｂの１つはＣ１〜Ｃ６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖であり、Ｒ１ａおよびＲ２ｂの残りは水素である、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂは各々水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの残りは
【化２７】
2009504672.tif 000098
であり、そしてＲ１ａおよびＲ１ｂの残りは水素であるように選択される；
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓである；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、０〜５の指標値である；
星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）の化合物またはそのエナンチオマー、立体異性体もしくはジアステレオマー、またはそれらの医薬上許容される塩の、ヒトまたは非ヒト哺乳動物におけるメラノコルチン受容体機能における変化に対応する症状を治療するための薬剤の製造における使用。
【請求項２４】
メラノコルチン受容体機能における変化に対応する前記症状は、男性の性的機能不全、女性の性的機能不全、摂食障害、適正体重超過、肥満症、適正体重不足および悪液質からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１つまたは複数のメラノコルチン受容体に結合し、１つまたは複数のメラノコルチン受容体に関してアゴニスト、アンタゴニスト、混合アゴニスト−アンタゴニスト、逆アゴニストもしくは逆アゴニストのアンタゴニストである、四置換ピペラジン化合物、ならびに肥満および関連性エネルギー恒常性の障害および疾患の治療を含む、代謝、免疫、感染関連性およびその他のメラノコルチン受容体媒介性障害を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常ヒトメラニン形成細胞および黒色腫細胞上で発現するメラノコルチン−１受容体（ＭＣ１−Ｒ）、副腎の細胞中で発現する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）に対するメラノコルチン−２受容体（ＭＣ２−Ｒ）、主として視床下部、中脳および脳幹内の細胞中で発現するメラノコルチン−３およびメラノコルチン−４受容体（ＭＣ３−ＲおよびＭＣ４−Ｒ）、ならびに広く分布する組織中で発現するメラノコルチン−５受容体（ＭＣ５−Ｒ）を含む、１ファミリーのメラノコルチン受容体のタイプおよびサブタイプは同定されている。
【０００３】
一般に、ＭＣ１−Ｒに対して特異的な化合物は、黒色腫の治療に有用であると考えられている。ＭＣ３−ＲもしくはＭＣ４−Ｒに対して特異的な化合物は、食物摂取量および体重増加を弱めるための薬剤としての使用を含むエネルギー恒常性の調節のため、体重増加助剤としての食欲不振の治療における使用のため、肥満症の治療のため、ならびにその他の食物摂取量の治療および代謝関連目的のために有用であると考えられている。ＭＣ３−ＲおよびＭＣ４−Ｒに対して特異的な化合物は、さらに男性の勃起機能不全および女性の性的機能不全を含む性的機能不全を治療するための薬剤として使用できる。ＭＣＲ−１アゴニストなどの他のメラノコルチン受容体特異的化合物は、ＵＶ太陽放射の有害な作用に対する化学予防薬として機能する、皮膚におけるメラニン産生を増加させるための日焼け剤として使用できる。ＭＣＲ−１およびＭＣＲ−３に対して特異的な化合物は、さらに炎症性プロセスの調節に有用な可能性がある。
【０００４】
個別のメラノコルチン受容体に対する高特異性を備える化合物、ならびに特異的メラノコルチン受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかである化合物に対する大きな必要がある。メラノコルチン受容体に対する高親和性化合物は、アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして、メラノコルチン受容体に関連する様々な生理学的応答を利用するために使用できる。さらに、メラノコルチン受容体は様々なサイトカインの活性に作用を及し、そしてメラノコルチン受容体に対する高親和性化合物はサイトカイン活性を調節するために使用できる。
【０００５】
メラノコルチンもしくは関連受容体に対して特異的であると主張されるＷＯ０２／０７０５１１（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＷＯ０２／０５９０９５（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、およびＷＯ００／７４６７９（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）に開示されたようなピペラジンおよびピペリジン化合物は知られている。しかし、一般にそのような化合物はせいぜい２つの官能置換基しか有しておらず、親和性および特異性が相当に不良であり、薬剤化合物として使用するためには適合しない。メラノコルチンおよびその他の受容体などの個別の受容体に対する高特異性を備える化合物、ならびにそのような受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニストである化合物に対する大きな必要がある。そのような受容体に対する高親和性化合物は、アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして、受容体に関連する様々な生理学的応答を利用するために使用できる。そこで、より高い親和性および特異性を含むより選択的な化合物、および詳細には、少なくとも３または４つの生物活性置換基を有する化合物に対する必要が存在する。本発明は、その必要を解決する。
【０００６】
Ｔｈｅ  Ｐｒｏｃｔｏｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  ＣｏｍｐａｎｙへのＷＯ０２／０８５９２５，「Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ」は、ケトピペラジン構造およびその合成方法を開示しているが、ピペラジン構造、４つ以上の置換基を備えるピペラジン構造、ピペラジン構造を合成する方法、４つ以上の置換基を備えるピペラジン構造を合成する方法、または光学的に純粋な構造を合成する方法を開示していない、そしてさらに単一Ｄ−ＰｈｅもしくはＤ−Ｎａｌ残基である単一置換基を備える構造、または任意でアミンキャッピング基を備えるそれらの誘導体もしくはホモログは開示していない。
【０００７】
公開番号ＵＳ２００４／０２２４９５７Ａ１として公表された本出願と同一所有権者による米国特許出願第１０／８３７，５１９号は、１つまたは複数のメラノコルチン受容体に対して特異的なピペラジン化合物またはケトピペラジン化合物を開示しているが、１つの置換基が少なくとも１つのカチオン性中心、水素結合供与体もしくは水素結合受容体を備えるヘテロ原子単位を含み、残りの３つの置換基各々が環状構造を含む４つの置換基を備えるピペラジン化合物は開示していない。
【０００８】
所定の目的、方法、合成スキーム、有用性、適用、定義、プロトコールおよびその他の開示に関して、本出願は、２００４年１月２１日に提出された「Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題する米国特許出願第１０／７６２，０７９号および２００２年８月１２日に提出された「Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｅｐｔｉｄｅｓ」と題する国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／２５５７４、国際特許出願ＷＯ０３／０１３５７１に関連する；上記の特許出願各々の明細書は、あたかも完全に記載されているかのように参照して本明細書に組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
依然として、食物摂取量および体重増加を弱めるための薬剤としての使用、肥満症を治療するため、およびその他の食物摂取量の治療および代謝関連目的を含むエネルギー恒常性の調節に関連する状態を治療するためのＭＣ４−Ｒに対して特異的な化合物に対する大きな必要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの側面において本発明が提供するのは、構造Ｉの式：
【化１】
2009504672.tif 000003
（式中、
Ｊは、置換もしくは未置換の芳香族炭素環、置換もしくは未置換の非芳香族炭素環、置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式炭素環基、環が結合、−ＣＨ２−、もしくは−Ｏ−によって結合されている置換もしくは未置換の２つの芳香族炭素環、および置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式複素環基からなる群から選択される環構造であり、各々の場合に環は５もしくは６個の環原子を含む；
Ｗは、少なくとも１つのカチオン中心、水素結合供与体もしくは水素結合受容体を備えるヘテロ原子単位であり、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素もしくは酸素である；
Ｑは、フェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルからなる群から選択される芳香族炭素環である；
Ｌ１は、結合、または炭素、硫黄、酸素もしくは窒素からなる群から選択される１〜８個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｌ２は、結合もしくは−（ＣＨ２）ｚ−である；
Ｌ３は、結合、または炭素、硫黄、酸素または窒素からなる群から選択される１〜９個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは
【化２】
2009504672.tif 000004
であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの残りは水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒に＝Ｏを形成する、またはＲ１ａおよびＲ１ｂの１つはＣ１〜Ｃ６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖であり、Ｒ１ａおよびＲ２ｂの残りは水素である、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂは各々水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは
【化３】
2009504672.tif 000005
であり、そしてＲ１ａおよびＲ１ｂの残りは水素であるように選択される；
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓである；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、０〜５の指標値である；
星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）を有する化合物またはそのエナンチオマー、立体異性体もしくはジアステレオマー、またはそれらの医薬上許容される塩である。構造Ｉの化合物において、Ｊは、未置換または１つまたは複数の環置換基で置換されている
【化４−１】
2009504672.tif 000006
【化４−２】
2009504672.tif 000007
であってよい。置換されている場合、Ｊは、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、および−Ｏ−アリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の環置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
構造Ｉの化合物において、Ｑは、
【化５】
2009504672.tif 000008
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、任意の環置換基であり、１つまたは複数が存在する場合は、同一もしくは相違しており、独立してヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、もしくは−Ｏ−アリール基である）であってよい。ある側面では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂもしくはＲ３ｃの少なくとも１つは、−ＣＨ３もしくは−Ｏ−ＣＨ３であってよい。また、別の側面では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂもしくはＲ３ｃの少なくとも１つは−Ｃｌもしくは−ＣＦ３であってよい。
【００１２】
構造Ｉの化合物において、−Ｌ３−Ｑおよび−Ｌ１−Ｊは同一であり、ＱおよびＪはフェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルからなる群から選択される芳香族炭素環であってよい。
【００１３】
構造Ｉの化合物におけるＷは、アミン、アミド、アルコール、カルボン酸、エーテル、エステル、グアニジンもしくはウレア、上記の２つ以上、または上記の組み合わせを含みうる。従って、Ｗは、式：
【化６】
2009504672.tif 000009
（式中、
Ｒ４は、
ＮＨ、
Ｏ、
Ｒ５がＮもしくはＯを含むことを前提として、ＣＨ２、
Ｒ５がＮもしくはＯを含むことを前提として、Ｃ６Ｈ５、
Ｎ（ＣＨ２）ｚ（Ｎ（ＣＨ２）ｚはＲ５と一緒に環を形成する）、
Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、
Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、または
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）である；
Ｒ５は、
ＮＨ２、
ＯＨ、
Ｒ４がＮもしくはＯを含むことを前提として、ＣＨ３、
ＮＨ−（−ＣＨ２）ｚ（ＮＨ−（ＣＨ２）ｚはＲ４と一緒に環を形成する）、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｚ−ＮＨ２、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｚ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
ＮＨ−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ−（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３））−ＮＨ２、
ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３））−ＮＨ２、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｚ−ＮＨ（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｚ−Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３））−ＮＨ（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３））−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３））−Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２、
Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２、
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＨ２、
Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
ＳＯ２−ＮＨ２、
ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
ＳＯ２−Ｎ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２、
ＳＯ２−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、
【化７】
2009504672.tif 000010
（式中、位置１〜５の１つまたは複数は、位置１についてはＮから、および位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化８】
2009504672.tif 000011
（式中、位置１〜５の０、１または２つは、位置１およびＲ６が結合している位置であってＣを含まない場合はＮから、さもなければＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化９】
2009504672.tif 000012
（式中、ＳもしくはＯである位置が１つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜５の１つまたは複数は、位置１および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１０】
2009504672.tif 000013
（式中、ＳもしくはＯである位置が１つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜５の１つまたは複数は任意で、位置１、Ｒ６が結合している位置であってＣを含まない場合、および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１１】
2009504672.tif 000014
（式中、ＳもしくはＯである位置が１つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環炭素に結合しており、位置１〜５の残りの１つまたは複数は任意で、位置１および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１２】
2009504672.tif 000015
（式中、ＳもしくはＯである位置が１つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環炭素に結合しており、位置１〜５の１つまたは複数は任意で、位置１、Ｒ６が結合している位置であってＣを含まない場合、および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜５についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１３】
2009504672.tif 000016
（式中、位置１〜６の１つまたは複数は、位置１についてはＮから、および位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１４】
2009504672.tif 000017
（式中、位置１〜６の０、１または２つは、位置１およびＲ６が結合している位置であってＣを含まない場合についてはＮから、およびさもなければＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１５】
2009504672.tif 000018
（式中、ＳもしくはＯである位置が２つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜６の１つまたは複数は、位置１および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１６】
2009504672.tif 000019
（式中、ＳもしくはＯである位置が２つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、位置１〜６の１つまたは複数は任意で、位置１、Ｒ６が結合している位置であってＣを含まない場合、および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、
【化１７】
2009504672.tif 000020
（式中、ＳもしくはＯである位置が２つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜６の残りの１つまたは複数は任意で、位置１および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）、または
【化１８】
2009504672.tif 000021
（式中、ＳもしくはＯである位置が２つを超えないことを前提として、隣接環原子間の少なくとも１つの結合は二重結合であり、オキソは環状炭素に結合しており、位置１〜６の１つまたは複数は任意で、位置１、Ｒ６が結合している位置であってＣを含まない場合、および二重結合位置についてはＮから、さもなければ位置２〜６についてはＳ、ＯもしくはＮＨから選択されるヘテロ原子である）である；
Ｒ８は、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３、（ＣＨ２）ｙ−ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３もしくはＮ（−（ＣＨ２）ｙ−ＣＨ３）２である；
ｔは、０〜５の指標値である；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、各々の場合に独立して０〜５の指標値である；
上記における任意のＮＨもしくはＮＨ２は、各々Ｎ−ＰｒｇもしくはＮＨ−Ｐｒｇによって置換されてよいが、各Ｐｒｇは独立してアミン保護基であることを前提とする）であってよい。上記において、環内に円を含むように書かれた環状構造では、当然ながら、当該環状構造は１つの二重結合を含む、または１つを超える二重結合を含みうる。特に、円の使用により、可能なかぎりのすべての二重結合が存在することを意味されるわけではない。各Ｐｒｇは、独立してアセチル、アダマンチルオキシ、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メシチレン−２−スルホニル、４−メトキシ−２，３−６−トリメチル−ベンゼンスルホニル、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、もしくはトシルであってよい。
【００１４】
他の側面において、構造Ｉの化合物は、式：
【化１９】
2009504672.tif 000022
（式中、
Ｒ７は、Ｈもしくは＝Ｏである；
Ｒ８は、水素もしくはＮ（Ｒ９ａＲ９ｂ）である；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、各々独立して水素、アセチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、ベンジル、ベンゾイル、ヘキサノイル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘプタノイル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、もしくはポリエチレングリコールである；
ｖは、各々の場合に独立して０〜２の指標値である；および
ｙは、各々の場合に独立して０〜５の指標値である；
Ｒ８が水素でない場合は、星印で表示した隣接炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）を有する。ここで、Ｒ９ａ及びＲ９ｂがポリエチレングリコールの場合、それは１００〜５０，０００の式分子量を有する。
【００１５】
構造Ｉの化合物の１つの側面において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは
【化２０】
2009504672.tif 000023
であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの残りならびにＲ１ａおよびＲ１ｂの両方は水素である。
本発明においてさらに提供されるのは、構造ＩＩの式：
【化２１】
2009504672.tif 000024
（式中、
各Ｊは、独立して置換もしくは未置換の芳香族炭素環、置換もしくは未置換の非芳香族炭素環、置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式炭素環基、環が結合、−ＣＨ２−、もしくは−Ｏ−によって結合されている置換もしくは未置換の２つの芳香族炭素環、および置換もしくは未置換の芳香族縮合二環式複素環基からなる群から選択される環構造であり、各々の場合に環は５もしくは６個の環原子を含む；
Ｗは、少なくとも１つのカチオン中心、水素結合供与体もしくは水素結合受容体を備えるヘテロ原子単位であり、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素もしくは酸素である；
Ｌ１は、結合、または炭素、硫黄、酸素もしくは窒素からなる群から選択される１〜８個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｌ２は、結合もしくは−（ＣＨ２）ｚ−である；
Ｌ３は、結合、または炭素、硫黄、酸素もしくは窒素からなる群から選択される１〜８個の骨格原子を含むリンカー単位である；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは
【化２２】
2009504672.tif 000025
であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの残りは水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒に＝Ｏを形成する、またはＲ１ａおよびＲ１ｂの１つはＣ１〜Ｃ６脂肪族直鎖もしくは分枝鎖であり、Ｒ１ａおよびＲ２ｂの残りは水素である、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂは各々水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは
【化２３】
2009504672.tif 000026
であり、そしてＲ１ａおよびＲ１ｂの残りは水素であるように選択される；
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓである；
ｚは、１〜６の指標値である；および
ｙは、０〜５の指標値である；
星印で表示した炭素原子は任意の立体化学的配置を有していてよい）を有する化合物またはそのエナンチオマー、立体異性体もしくはジアステレオマー、またはそれらの医薬上許容される塩である。構造ＩＩの化合物において、各Ｊは、独立して未置換または１つまたは複数の環置換基で置換されている
【化２４−１】
2009504672.tif 000027
【化２４−２】
2009504672.tif 000028
であってよく、Ｊは、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、および−Ｏ−アリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の環置換基で置換されていてもよい。また、構造ＩＩの化合物のある側面では、−Ｌ３−Ｊおよび−Ｌ１−Ｊは同一であってよい。
【００１６】
本発明は、構造Ｉもしくは構造ＩＩの化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。そのような医薬組成物は、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物においてメラノコルチン受容体機能を作用させるために使用できる。そのような医薬組成物はさらに、本医薬組成物をヒトもしくは非ヒト哺乳動物へ医薬有効量で投与する工程によって、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物におけるメラノコルチン受容体機能における変化に反応した状態を治療するために使用できる。その状態は男性の性的機能不全、女性の性的機能不全、摂食障害、適正体重超過、肥満症、適正体重不足および悪液質からなる群から選択されてよい。
【００１７】
本発明は、１つまたは複数のＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ、もしくはＭＣ５−Ｒを含む、メラノコルチン受容体のアゴニストである化合物をさらに提供する。または、本化合物は、１つまたは複数のＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ、もしくはＭＣ５−Ｒを含む、メラノコルチン受容体のアンタゴニストである。または、本化合物は、１つまたは複数のＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ、もしくはＭＣ５−Ｒを含む、メラノコルチン受容体の逆アゴニストである。または本化合物は、１つまたは複数のＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ、もしくはＭＣ５−Ｒを含む、メラノコルチン受容体の逆アゴニストのアンタゴニストである。
【００１８】
本発明は、メラノコルチン受容体の活性に関連する障害もしくは状態を変化させるための方法であって、患者に医薬有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法をさらに含む。１つの実施形態では、障害もしくは状態は、悪液質などの摂食障害である。また別の実施形態では、障害もしくは状態は、肥満症およびエネルギー恒常性の関連性障害である。さらにまた別の実施形態では、障害もしくは状態は、勃起機能不全または女性の性的機能不全などの性的機能不全である。
【００１９】
本発明の１つの目的は、四置換ピペラジンの立体配座的に限定された光学的に純粋な異性体であって、ペンダント基置換基は、結果として生じる環状化合物が関連する逆ターンペプチド構造を生物学的に模倣するように、アミノ酸成分、アミノ酸側鎖部分もしくはそれらの誘導体である異性体を提供することである。
【００２０】
本発明のまた別の目的は、光学的に純粋な四置換ピペラジン化合物の合成方法を提供することである。
【００２１】
本発明のまた別の目的は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、もしくはハロゲン以外の任意の成分からなるペンダント基などの４つのペンダント基を備えるピペラジン化合物を提供することである。
【００２２】
本発明のまた別の目的は、ペンダント基が提供される、ペンダント基がアミノ酸側鎖部分である、またはアミノ酸側鎖部分を含むピペラジンコア化合物を提供することである。
【００２３】
本発明のまた別の目的は、そのような化合物が１つまたは複数のメラノコルチン受容体に対して特異的である四置換ピペラジン化合物を提供することである。
【００２４】
本発明のまた別の目的は、本発明の四置換ピペラジン化合物の合成方法を提供することである。
【００２５】
本発明のその他の目的、長所および新規な特徴、ならびに詳細な適合性の範囲については、一部は下記の詳細な説明において記載されており、当業者であれば一部は以下の試験に基づいて明白に理解でき、または本発明の実践によって学ぶことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明では、４つの記述子を用いてピペラジンまたはケトピペラジン環を使用できることが開示されたが、各記述子は所与の環状原子に共有結合された個別ペンダント基であり、そして少なくとも３つの記述子は環状構造を含む。環状構造における、記述子もしくはペンダント基各々の中の環は、複素環もしくは炭素環であってよく、そしてそのような環の少なくとも２つは芳香族である。４つの記述子を使用することによって、本発明者らは、環、および立体構造の光学異性は、最も関連する化学的環境に記述子を配置して、一般に所望の構造内に固定され、それによってより密接に所望のファーマコフォアを模倣することをさらに見いだした。本発明には、ピペラジン化合物と共にケトピペラジン化合物も含まれる。従って、以下に例示する化合物が、本発明の範囲内に含まれる：
【化２５】
2009504672.tif 000029
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｊ、Ｗ、Ｑ及びｙは、発明の概要にて定義されている。）。
【００２７】
本発明には、さらに五置換のピペラジンまたはケトピペラジン化合物であって、５番目の置換基がＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐脂肪鎖である化合物が含まれる。以下はこの種の代表的な例であるが、当然ながら以下のメチル基は、任意のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐脂肪鎖であってよい：
【化２６】
2009504672.tif 000030
（ここでも、式中のＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｊ、Ｗ、Ｑ及びｙは、発明の概要にて定義されている。）。
【００２８】
このように本発明は、４つの置換基を備え、そのうち少なくとも３つは環状構造を含む、薬剤設計のための四置換または五置換のピペラジンまたはケトピペラジンテンプレートの使用を開示される。本発明はさらに、好ましくは本明細書に開示した合成スキームもしくはそれらの変形によって作製された、エナンチオマー的に純粋な化合物に関する。伝統的なピペラジン環は、立体配座的に動的な６員環構造である。それは、一般には椅子形、舟形、ねじれ椅子形もしくはねじれ舟形配座と呼ばれる、様々な立体配座状態で存在することができる。構造状態におけるこの動力論のために、環上の記述子の位置は単一立体配座状態における環を安定化させることに重要な役割を果たす；適切な立体配座状態が選択されると、これは分子をその受容体に対してより選択的にさせることを導く。例えば、２つのかさ高い記述子の１、３軸方向配置はこれらの２つの基間の不都合な立体的相互作用を誘発し、そこで椅子形配座をエネルギー的により不安定にさせる。結果として、椅子形配座は、ねじれ椅子形または舟形配座を生じさせるので余り好ましくない。ねじれ椅子形もしくは舟形配座は、所望の受容体との相互作用に特異的に関連する、記述子の特異的立体化学的配置を生じさせる。そこで、２つの記述子の１、３軸方向配置の結果として生じる立体配座は、所与の受容体サブタイプに対してより選択的な構造を生じさせる可能性がある。
【００２９】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、Ｇ−タンパク質結合受容体系に特異的であるピペラジンまたはケトピペラジン化合物について記載するが、そのような系はメラノトロピンもしくはメラノコルチン受容体（ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−ＲおよびＭＣ５−Ｒ）を含むがそれらに限定されない。
【００３０】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、ピペラジンまたはケトピペラジン化合物の合成についての新規なスキームおよび方法を提供する。
【００３１】
＜定義＞本発明の記述へさらに進む前に、所定の用語は本明細書に記載するように規定されている。
【００３２】
本発明において使用する「アミノ酸」、および本明細書および特許請求項の範囲に使用される用語には、それらの一般的な３文字略語および一文字略語の両方で言及される知られている天然型タンパク質アミノ酸が含まれる。一般に、その教示が本文および１１〜２４頁に記載された表を含めて本明細書に参照して組み込まれるＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ，ＧＡ  Ｇｒａｎｔ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を参照されたい。上記に記載したように、用語「アミノ酸」には、天然型タンパク質アミノ酸、非タンパク質アミノ酸、翻訳後に修飾されたアミノ酸、酵素合成されたアミノ酸、誘導体化されたアミノ酸、アミノ酸を模倣するために設計された構築物もしくは構造などの立体異性体および変形もまた含まれる。修飾されたアミノ酸および異常なアミノ酸は、一般に上記で言及したＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ；Ｈｒｕｂｙ  ＶＪ，Ａｌ−ｏｂｅｉｄｉ  Ｆ  ａｎｄ  Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ  Ｗ：Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２６８：２４９−２６２，１９９０；およびＴｏｎｉｏｌｏ  Ｃ：Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ  ３５：２８７−３００，１９９０に記載されている；それら全部の教示は参照して本明細書に組み込まれる。
【００３３】
本発明において使用する用語「アミノ酸側鎖部分」は、用語「アミノ酸」が本明細書に規定され、用語「誘導体」が本明細書に規定されているように、アミノ酸側鎖部分の任意の誘導体を含む、任意のアミノ酸の任意の側鎖を含む。そこでこれは、天然型アミノ酸中に存在する側鎖部分を含む。それは、グリコシル化アミノ酸などの修飾された天然型アミノ酸中の側鎖部分をさらに含む。それはさらに、天然型タンパク質アミノ酸、非タンパク質アミノ酸、翻訳後に修飾されたアミノ酸、酵素合成されたアミノ酸、誘導体化されたアミノ酸、アミノ酸を模倣するために設計された構築物もしくは構造などの立体異性体および変形中の側鎖部分もまた含む。例えば、本明細書に開示した任意のアミノ酸の側鎖部分は、アミノ酸側鎖部分の定義の範囲内に含まれる。
【００３４】
アミノ酸側鎖部分の「誘導体」には、天然型アミノ酸側鎖部分の修飾を含む、任意のアミノ酸側鎖部分への任意の修飾、または任意のアミノ酸側鎖部分における変化を含む。例えば、アミノ酸側鎖部分の誘導体には、直鎖状もしくは分枝状、環式もしくは非環式、置換もしくは未置換、および飽和もしくは不飽和のアルキル、アリールもしくはアラルキル部分が含まれる。
【００３５】
従来型アミノ酸残基の略記は、Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ，８ｔｈＥｄの第２４００章に提示されたようなそれらの従来の意味を有している。そこで、「Ｎｌｅ」はノルロイシンであり；「Ａｓｐ」はアスパラギン酸であり；「Ｈｉｓ」はヒスチジンであり；「Ｄ−Ｐｈｅ」はＤ−フェニルアラニンであり；「Ａｒｇ」はアルギニンであり；「Ｔｒｐ」はトリプトファンであり；「Ｌｙｓ」はリシンであり；「Ｇｌｙ」はグリシンであり；「Ｐｒｏ」はプロリンであり；「Ｔｙｒ」はチロシンであり、「Ｓｅｒ」はセリンなどである。
【００３６】
本明細書および特許請求項の範囲では、用語「ホモログ」には、制限なく、（ａ）Ｌ−アミノ酸残基側鎖に対して置換されたＤ−アミノ酸残基もしくは側鎖、（ｂ）残基もしくは側鎖に対して置換された翻訳後に修飾された残基もしくは側鎖、（ｃ）フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、環置換ハロゲン化、およびフェニルアラニン残基に対するアルキル化もしくはアリール化フェニルアラニン、ジアミノｐｒｏｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、ジアミノ酪酸、オルニチン、リシンおよびアルギニン残基に対するホモアルギニンなどの、他のそのような残基もしくは側鎖に基づく非ペプチドもしくは他の修飾されたアミノ酸残基もしくは側鎖、および（ｄ）コードされた任意のアミノ酸残基もしくは側鎖、またはさもなければアミノ酸残基もしくは側鎖を模倣する、および少なくとも１つの同様に（中性、正もしくは負）荷電した側鎖、好ましくは類似の疎水性または親水性、および好ましくは飽和脂肪族側鎖、官能化脂肪族側鎖、芳香族側鎖もしくはヘテロ芳香族側鎖である類似の側鎖を有する構築物もしくは構造が含まれる。
【００３７】
用語「アルケン」には、１つまたは複数の二重炭素−炭素結合を含有する不飽和炭化水素が含まれる。そのようなアルケン基の例には、エチレン、プロペンなどが含まれる。
【００３８】
用語「アルケニル」には、２〜６個の炭素原子からなる一価の直鎖状炭化水素ラジカルまたは少なくとも１つの二重結合を含有する３〜６個の炭素原子からなる一価の分枝状炭化水素ラジカルが含まれる；その例には、エテニル、２−プロペニルなどが含まれる。
【００３９】
本明細書に規定した「アルキル」基には、直鎖状もしくは分枝状いずれかの配置におけるアルキルラジカルが含まれる。そのようなアルキルラジカルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第３ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが含まれる。
【００４０】
用語「アルキナール」には、２〜６個の炭素原子からなる一価の直鎖状炭化水素ラジカルまたは少なくとも１つの三重結合を含有する３〜６個の炭素原子からなる一価の分枝状炭化水素ラジカルが含まれる；その例には、エチニル、プロピナール、ブチニルなどが含まれる。
【００４１】
用語「アリール」には、６〜１２個の、および任意でアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、アシル、シアノ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、もしくはアルコキシ−カルボニルから選択される１つまたは複数の置換基で独立して置換された環状原子からなる単環式もしくは二環式芳香族炭化水素ラジカルが含まれる。アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、および２−ナフチル、それらの誘導体などが含まれる。
【００４２】
用語「アラルキル」にはラジカル−ＲａＲｂ（式中、Ｒａはアルキレン（二価アルキル）基であり、Ｒｂは上記に規定したアリール基である）が含まれる。アラルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどが含まれる。
【００４３】
用語「脂肪族」には、例えばアルカン、アルケン、アルキン、およびそれらの誘導体などの炭化水素鎖を備える化合物が含まれる。
【００４４】
用語「アシル」には、基ＲＣＯ−（式中、Ｒは有機基である）が含まれる。１つの例はアセチル基ＣＨ３ＣＯ−である。
【００４５】
基もしくは脂肪族部分は、上記に規定したアルキルもしくは置換アルキル基が１つまたは複数のカルボニル［−（Ｃ＝Ｏ）−］基を通して結合している場合に「アシル化」されている。
【００４６】
「オメガアミノ誘導体」には、末端アミノ基を備える脂肪族部分が含まれる。オメガアミノ誘導体の例には、アミノヘプタノイルならびにオルニチンおよびリシンのアミノ酸側鎖部分が含まれる。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」には、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式芳香族環が含まれる。５もしくは６員のヘテロアリールは単環式ヘテロ芳香族環である；その例には、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが含まれる。二環式ヘテロ芳香族環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジンおよびチエノピリジンが含まれるがそれらに限定されない。
【００４８】
「アミド」には、例えばメチルアミド、エチルアミド、プロピルアミドなどのような、カルボニル基（−ＣＯ．ＮＨ２）に付着した二価窒素を有する化合物が含まれる。
【００４９】
「イミド」には、イミド基（−ＣＯ．ＮＨ．ＣＯ−）を含有する化合物が含まれる。
【００５０】
「アミン」には、アミノ基（−ＮＨ２）を含有する化合物が含まれる。
【００５１】
「ニトリル」には、カルボン酸誘導体であり、有機基に結合した（−ＣＮ）基を含有する化合物が含まれる。
【００５２】
アミノ酸側鎖部分は、その側鎖が水素結合供与体および／または水素結合受容体を含む場合は「水素結合」している。
【００５３】
「アミンキャッピング基」には、任意のオメガアミノ誘導体、例えばメチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、もしくはヘキシルなどのＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖などの基、例えばアリル、シクロプロパンメチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、アセチル、プロピオノイル、ブタノイル、フェニルアセチル、シクロヘキシルアセチル、ナフチルアセチル、シンナモイル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、１２−Ａｄｏ、７’−アミノヘプタノイル、６−Ａｈｘ、Ａｍｃもしくは８−Ａｏｃなどの基を含むアシル基もしくは末端アリールもしくはアラルキル、または１００〜５０，０００の式分子量を備えるポリエチレングリコールなどの分子を含むがそれらに限定されない末端アミンを通して付着した任意の末端基が含まれる。
【００５４】
医薬組成物における用語「組成物」は、有効成分、および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合化もしくは凝集の結果として、または１つまたは複数の成分の分解の結果として、または１つまたは複数の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果として、直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と１つまたは複数の医薬上許容される担体および／または他の賦形剤、および任意で１つまたは複数の他の医薬上の有効成分および薬剤を混合することによって作製された任意の組成物を包含する。
【００５５】
本発明においては様々な化学薬品および化合物が使用されるが、下記の略語は以下の意味を有している。
Ｂｏｃ    第３ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ    ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＡＤ    ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
Ｆｍｏｃ    ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＥＰＥＳ    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｔ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＩＢＣＦ    イソブチルクロロホルメート
ＬＡＨ    水素化アルミニウムリチウム
ＮＭＭ    Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ／Ｃ    パラジウム炭素
ＴＢＴＵ    ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＰＰ    トリフェニルホスフィン
【００５６】
本明細書で使用する用語「四置換ピペラジン」は、単独のＨ以外の、および好ましくはアミノ酸残基もしくはアミノ酸側鎖部分を含む基が各環のＮ員に付着しており、そしてさらに単独のＨ、Ｏ、Ｓもしくはハロゲン以外の、および好ましくはアミノ酸側鎖部分を含む基が２つの環Ｃ員に付着しているピペラジン化合物もしくはその誘導体である。
【００５７】
「性的機能不全」は、性交を含む正常な性的機能を阻害もしくは損なわせる任意の状態を意味する。この用語は生理学的状態には限定されず、病理もしくは障害の正式な診断を伴わない心因性状態もしくは関知された損傷を含む。性的機能不全には、男性哺乳動物における勃起機能不全および女性哺乳動物における女性の性的機能不全が含まれる。
【００５８】
「勃起機能不全」は、男性哺乳動物が機能的勃起、射精、もしくは両方を達成できないことを含む障害である。したがって、勃起機能不全は、インポテンスと同義語であり、性交のために十分な剛性の勃起を達成もしくは維持する不能力が含まれてよい。勃起機能不全の症状には、勃起を達成もしくは維持する不能力、射精障害、早発射精、またはオルガスムに到達する不能力が含まれ、それらの症状は個別に、または任意の組み合わせで発生することがある。勃起機能不全の増加は、年齢に関連することが多い、または身体疾患によって、もしくは薬物療法の副作用として誘発されることがある。
【００５９】
「女性の性的機能不全」は、性的刺激障害を含む障害である。用語「性的刺激障害」には、性的行為が完了するまでの性的興奮の潤滑−膨張反応を達成もしくは維持することの持続性もしくは再発性の不成功が含まれる。女性における性的機能不全は、さらにオルガスムの阻害および痛みを伴う、もしくは性交が困難である性交疼痛症も含まれてよい。女性の性的機能不全には、性的欲求低下障害、性的冷感症、性的刺激障害、性交疼痛症および膣痙を含む多数のカテゴリーの疾患、状態および障害が含まれるがそれらに限定されない。性的欲求低下障害には、性的空想および性的行為の欲求が持続性もしくは再発性で減少もしくは欠如しており、顕著な苦悩もしくは人間関係の問題を引き起こす障害が含まれる。性的欲求低下障害は、長年にわたる関係における倦怠もしくは惨めさ、抑うつ、ストレス、アルコールもしくは向精神薬依存性、処方箋薬からの副作用、またはホルモン欠乏症によって誘発されることがある。性的冷感症には、性的行為における快楽の減少もしくは欠如が含まれる。性的冷感症は、抑うつ、薬物、または人間関係の要素によって誘発されることがある。性的刺激障害は、エストロゲン減少、疾病、または利尿薬、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤もしくは抗高血圧薬による治療によって誘発されることがある。性交疼痛症および膣痙は、挿入の結果として生じる疼痛を特徴とする性的疼痛障害であり、例えば、潤滑を減少させる投薬、子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患、炎症性腸疾患または尿路問題によって誘発されることがある。
【００６０】
メラノコルチン受容体「アゴニスト」は、本発明の化合物を含む、メラノコルチン受容体と相互作用してメラノコルチン受容体に特徴的な薬理学的応答を開始できる内因性もしくは薬剤物質もしくは化合物を意味する。メラノコルチン受容体「アンタゴニスト」は、通常メラノコルチン受容体アゴニスト剤によって誘導されるメラノコルチン受容体関連性応答を妨害する、本発明の化合物を含む薬剤もしくは化合物を意味する。
【００６１】
「結合親和性」は、化合物もしくは薬剤がその生物学的標的に結合する能力を意味する。
【００６２】
本明細書で使用する化学名の命名プロトコールおよび構造図は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  ｐｒｏｇｒａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．から入手できる）またはＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）によって利用されるような化学名の命名特徴を使用かつ依拠している。詳細には、化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  ＵｌｔｒａまたはＩＳＩＳ  Ｄｒａｗによって利用されるＡｕｔｏｎｏｍプログラムを用いた構造から引き出した。
【００６３】
＜臨床適用＞本明細書に開示した化合物は、医療用途および家畜もしくは獣医学的用途の両方に使用できる。典型的には、本生成物はヒトにおいて使用されるが、他の哺乳動物においても使用できる。用語「患者」は、哺乳動物個体を意味することが意図され、このため本明細書および特許請求項の範囲を通して使用される。本発明の主要な適用はヒト患者を含むが、本発明は実験動物、家畜、動物園の動物、野生動物、愛玩動物、競技用動物またはその他の動物に適用できる。
【００６４】
ＭＣ１−Ｒ特異的である本発明のメラノコルチン受容体特異的化合物は、ヒト皮膚における例えばＵＶ照射によるなどの太陽光線に誘導された腫瘍活性に対する化学予防薬として使用できる。本発明のＭＣ１−Ｒアゴニスト化合物は、メラニンを生成するため、ならびにフェオメラニンをユーメラニンへ転換させるために表皮メラニン形成細胞を刺激するために使用できる。濃褐色もしくは黒色色素沈着であるユーメラニンは、黄色もしくは赤色色素沈着であるフェオメラニンより光防護性であると考えられる。メラニン形成のプロセスは、表皮メラニン形成細胞中のＭＣ１−Ｒの刺激を含み、それによりこれらの色素細胞内でのチロシナーゼ酵素の刺激を媒介し、チロシンからドーパへの、そして次にドーパキノンを通してユーメラニンへの転換を誘導すると考えられている。直接の日光暴露に起因する日焼けは、表皮内のＰＯＭＣ遺伝子からのメラニン親和性ペプチドの局所産生によって同一経路から生じると提案されている。そこで、ユーメラニン産生およびフェオメラニンからユーメラニンへの変換の刺激は、皮膚における太陽光線もしくはＵＶ誘導性腫瘍活性の遮断において望ましい化学防護様式である可能性がある。したがって、本発明の強力な高親和性および高選択性ＭＣ１−Ｒアゴニスト化合物は、皮膚メラニン形成細胞中の腫瘍活性を誘導する有害な太陽光線もしくはＵＶ暴露と闘うための治療用化学防護剤として使用できる。
【００６５】
また別の実施形態では、ＭＣ４−Ｒアゴニスト、部分アゴニストもしくは機能的に不活性である化合物を含むがそれらに制限されない本発明の化合物は、病的肥満症および関連状態の治療を含む、エネルギー代謝および摂食挙動を修飾するための治療薬として使用できる。肥満症であると臨床的に診断された患者の治療における使用に加えて、本発明の化合物は、減量における補助剤として、適正体重超過の患者とともに使用できる。ＭＣ４−Ｒアンタゴニストを含むがそれらに制限されない本発明の化合物は、疾病に起因する栄養不良および消耗である食欲不振および悪液質の治療などの摂食障害における治療薬として使用できる。食欲不振もしくは悪液質であると診断された患者の治療における使用に加えて、本発明の化合物は、適正体重不足の患者、および詳細には追加の筋肉量を得ることを望んでいる患者とともに使用できる。
【００６６】
さらにまた別の実施形態では、本発明の化合物は、男性の勃起機能不全および女性の性的機能不全の両方の治療を含む、性的機能不全を治療するための治療薬として使用できる。
【００６７】
さらにまた別の実施形態では、本発明の化合物は、詳細にはＭＣ１−Ｒ、ＭＣ３−ＲおよびＭＣ５−Ｒアゴニストを含む、炎症を治療するための治療薬として使用できる。
【００６８】
本発明のさらにまた別の実施形態では、ＭＣ５−Ｒ特異的である本発明の化合物は、皮脂産生を減少させるための薬剤として使用することができ、そこでニキビおよび関連疾患の治療において有効な可能性がある。この適用のための化合物は、便宜的には、ゲル剤、ローション剤、クリーム剤もしくは他の局所製剤を介してなど、局所適用のために調製することができる。
【００６９】
さらにまた別の実施形態では、本発明の化合物は、薬物もしくはアルコール依存性、抑うつ、不安ならびに関連する状態および適応の治療において使用できる。
【００７０】
＜製剤および投与＞本化合物は、錠剤、カプセル剤、カプレット、懸濁剤、粉末剤、凍結乾燥形およびエーロゾル／エーロゾル化可能な製剤を含むがそれらに限定されない当分野に知られている手段などの任意の手段によって調製することができ、バッファー（緩衝剤）、結合剤、安定剤、酸化防止剤および当分野において知られている他の薬剤と混合かつ調製することができる。本化合物は、静脈内注射、皮下注射、粘膜を通しての投与、経口投与、皮膚投与、皮膚パッチ、エーロゾルなどを含むがそれらに限定されない当分野に知られている手段などの任意の全身性もしくは部分的全身性手段によって投与されてよい。
【００７１】
本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。そこで本発明の化合物は、少なくとも１つの本発明の化合物を希釈剤、担体などの賦形剤、および必要に応じて安定剤、保存料、可溶化剤、バッファーなどの添加物を含む１つまたは複数の医薬上許容される担体を一緒に含む医薬組成物に調製もしくは調合することができる。調製用賦形剤には、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムもしくはクエン酸ナトリウムを含むことができる。注射もしくはその他の液体投与製剤のためには、少なくとも１つまたは複数のバッファー成分を含有する水が適切であり、安定剤、保存料および可溶化剤もまた使用できる。固体投与製剤のためには、任意の様々な増粘剤、充填剤、増量剤、ならびにデンプン、糖、脂肪酸などの担体添加物を使用できる。局所投与製剤のためには、任意の様々なクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤などを使用できる。大多数の医薬製剤について、非有効成分が、本製剤の重量もしくは容積でより大きな部分を構成する。医薬製剤については、ある期間にわたって本発明の化合物の送達を実施できるように用量を処方できるように、任意の様々な定量放出、徐放性もしくは持効性製剤および添加物を使用できる。
【００７２】
本発明の化合物は、任意の医薬上許容される塩の形状にあってよい。本発明の化合物の酸付加塩は、適切な溶媒中で、本化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸もしくはメタンスルホン酸などの過剰の酸から調製される。酢酸塩形は、特に有用である。本発明の化合物が酸性部分を含む場合は、適切な医薬上許容される塩は、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、またはカルシウムもしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩を含むことができる。
【００７３】
本発明の化合物および医薬組成物は、注射によって投与できるが、その注射は静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または当分野において知られている任意の他の手段によって投与されてよい。一般に、それにより本発明の化合物が細胞の上皮層を越えて導入される任意の投与経路を使用できる。投与手段は、粘膜を通しての投与、経口腔投与、経口投与、皮膚投与、吸入投与、経鼻投与などを含むことができる。治療のための用量は、所望の治療作用を発生させるために十分な量の、上記の手段または任意の他の手段のいずれかによる投与である。
【００７４】
１つの有益な投与経路は、液体スプレー、ゲル、もしくは粉末剤によるなどの、経鼻投与である。１つの投与経路では、水溶液が使用され、好ましくは定量送達器具によって投与される。「経鼻投与」は、本発明の化合物および医薬組成物のいずれかの任意の形状の鼻内投与を意味する。そこで１つの実施形態では、本発明の化合物および医薬組成物には、鼻内投与のために調製された食塩液、クエン酸塩またはその他の一般的賦形剤もしくは保存料などの水溶液が含まれる。また別の実施形態では、本発明の化合物および医薬組成物には、鼻内投与のために調製された乾燥もしくは粉末製剤が含まれる。経鼻投与のための調製は、点鼻薬、鼻腔用スプレー、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、粉末剤もしくは懸濁剤で投与するためなどの、様々な形状を取ることができる。様々なディスペンサーおよび送達ビヒクルは、単回投与アンプル、定量投与器具、アトマイザー、ネブライザー、ポンプ、鼻用パッド、鼻用スポンジ、鼻用カプセル剤などを含めて、当分野において知られている。
【００７５】
医薬組成物は、固体、半固体、または液体形であってよい。固体形については、本化合物およびその他の成分は、ブレンディング、タンブル混合、凍結乾燥、溶媒蒸発、共粉砕、スプレー乾燥、および／またはその他の当分野において知られている技術によって一緒に混合することができる。鼻内投与のために適合する半固体医薬組成物は、水性もしくは油を基剤とするゲル剤もしくは軟膏剤の形状を取ることができる。例えば、本化合物およびその他の成分は、デンプン、ゼラチン、コラーゲン、デキストラン、ポリラクチド、ポリグリコライドもしくは親水性ゲルを形成する他の類似物質のミクロスフェアと混合することができる。１つの実施形態では、ミクロスフェアは、投与されると鼻粘膜へ接着するゲルを形成する化合物の内部に装填できる、または化合物にコーティングできる。また別の実施形態では、本製剤は液体であり、これは、本化合物およびその他の成分の物理化学的特性に依存して、例えば水溶液、水性懸濁液、油性溶液、油性懸濁液、またはエマルジョンを含むと理解されている。
【００７６】
液体製剤のためには、調製、安定性、および／または生体内利用率のために必要もしくは所望の賦形剤を本医薬組成物中に含むことができる。典型的な賦形剤には、糖（グルコース、ソルビトール、マンニトール、もしくはスクロースなど）、取り込み強化剤（キトサンなど）、増粘剤および安定性強化剤（セルロース、ポリビニルピロリドン、デンプンなど）、バッファー、保存料、および／またはｐＨを調整するための酸および塩基が含まれる。１つの実施形態では、本医薬組成物中には吸収促進成分が含まれる。典型的な吸収促進成分には、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸などの界面活性剤酸、およびその他のコール酸誘導体、キトサンおよびシクロデキストリンが含まれる。
【００７７】
本医薬組成物は、湿潤剤、保存料などの任意の成分をさらに含むことができる。本医薬組成物からの水分損失を減少させ、任意で鼻粘膜に潤いを与えるために湿潤剤もしくは保湿剤を使用できる。典型的な湿潤剤には、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、多糖類などの吸湿性物質が含まれる。細菌およびその他の微生物増殖を防止もしくは限定するためには、保存料を使用できる。使用できる１つのそのような保存料は、０．０５％の塩化ベンザルコニウムなどの塩化ベンザルコニウムである。その他の保存料には、例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、フェネチルアルコール、酢酸フェニル水銀などが含まれる。
【００７８】
本医薬組成物は、例えば本医薬組成物の粘度を変化させるためなどに、レオロジー調整剤をさらに含むことができる。典型的なレオロジー調整剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン、カラゲナン、カルボマー、ガラクトマンナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルキチンナトリウム、カルボキシメチルデキストランナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、キサンタンガム、および上記の組み合わせが含まれる。そのような薬剤は、鼻粘膜内での本発明の化合物の滞留時間を延長させるための生体接着剤としても作用できる。
【００７９】
製剤および投与経路に依存して、本発明の化合物もしくは医薬組成物の水溶液は、食塩液、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩または任意の生理的に適合するｐＨ、一般には約ｐＨ４〜約ｐＨ８にある他のバッファーによって適切に緩衝されてよい。例えばリン酸緩衝食塩液、食塩液および酢酸バッファーなどのバッファーの組み合わせもまた使用できる。食塩液の場合は、０．９％食塩液を使用できる。酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などの場合には、５０ｍＭ溶液を使用できる。
【００８０】
また別の投与経路では、本発明の化合物および医薬組成物は、肺内へ直接的に投与される。肺内投与は、吸入中に患者が作動させた場合に本発明の化合物および医薬組成物の計量したボーラスの自己投与を可能にする器具である定量式吸入器によって実施できる。ドライパウダー吸入と噴霧化エーロゾルのどちらも使用できる。そこで、本発明の化合物および医薬組成物は乾燥した微粒子形にあることが可能であり、意図されている。１つの実施形態では、微粒子は、微粒子が肺表面上に沈着して排気されないために十分な質量を有するが、それらが肺に到達する前に気道表面上には沈着しないために十分に小さいように、約０．５〜６．０μｍである。ドライパウダー微粒子を作製するためには、マイクロミリング、スプレー乾燥および後に凍結乾燥を行う急速冷凍エーロゾルを含むがそれらに限定されない、多数の様々な技術のいずれかを使用できる。マイクロ微粒子を用いると、構築物は肺深部に沈着し、それによって血流内への迅速かつ十分な吸収を提供することができる。さらに、そのようなアプローチを用いると、経皮的、経鼻的もしくは経口腔粘膜経路を用いると必要になることがある浸透強化剤が必要とされない。噴射剤を基剤とするエーロゾル、ネブライザー、単回投与用ドライパウダー吸入器および複数回投与用ドライパウダー吸入器を含む様々な吸入器のいずれかを使用できる。現在使用されている一般的器具には、喘息、慢性閉塞性肺疾患などの治療のための薬剤を送達するために使用されている定量式吸入器が含まれる。好ましい器具には、常に約６．０μｍ未満である粒径を備える微細粉末のクラウドもしくはエーロゾルを形成するために設計されたドライパウダー吸入器が含まれる。
【００８１】
平均粒径分布を含む微粒子径は、製造方法によって制御できる。マイクロミリングのためには、ミリングヘッドのサイズ、ローターの速度、処理時間などが微粒子径を制御する。スプレー乾燥については、ノズルサイズ、流量、ドライヤーの加熱などが微粒子径を制御する。後に凍結乾燥を行う急速冷凍エーロゾルによって作製するためには、ノズルサイズ、流量、エーロゾル化溶液の濃度などが微粒子径を制御する。これらのパラメーターおよびその他を使用すると微粒子径を制御できる。
【００８２】
本発明の化合物および医薬組成物は、徐放性注射用製剤の、臀筋もしくは三角筋におけるような深部筋肉内注射などの注射のために調製して投与することができる。１つの実施形態では、本発明の化合物もしくは医薬組成物は、例えばポリ（エチレングリコール）３３５０などのＰＥＧ、および任意で塩、ポリソルベート８０、水酸化ナトリウムもしくはｐＨを調整するための塩酸などの賦形剤を含むがそれらに限定されない１つまたは複数の追加の賦形剤および保存料を用いて調製される。また別の実施形態では、本発明の化合物もしくは医薬組成物は、ポリ（オルトエステル）を用いて調製されるが、これはポリマー骨格内に様々なパーセンテージの乳酸、および任意で１つまたは複数の追加の賦形剤のいずれかを用いて自己触媒されるポリ（オルトエステル）であってよい。１つの実施形態では、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコチド）ポリマー（ＰＬＧＡポリマー）、好ましくはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社（ドイツ国インゲルハイム）からのＰＬＧＡ  ＲＧ５０２Ｈなどの親水性末端基を備えるＰＬＧＡポリマーが使用される。そのような調製物は、例えば、メタノールなどの適切な溶媒中の本発明の化合物を塩化メチレン中のＰＬＧＡの溶液と組み合わせ、それにリアクター内で適切な混合条件下でポリビニルアルコールの連続相溶液を添加する工程によって作製できる。一般には、好ましくは接着性ポリマーでもある多数の注射可能および生体分解性ポリマーのいずれかを徐放性注射用製剤中に使用できる。米国特許第４，９３８，７６３号、第６，４３２，４３８号、および第６，６７３，７６７号ならびにそれらの中で開示された生体分解性ポリマーおよび調製方法は、参照して本明細書に組み込まれる。本製剤は、構築物の濃度および量、ポリマーの生体分解速度、ならびに当業者には知られている他の要素に依存して、注射が週１回、月１回もしくはその他で定期的に必要とされる製剤であってよい。
【００８３】
＜医薬有効量＞一般に、患者に投与される本発明の化合物の実際量は、投与様式、使用される製剤、および所望の応答に依存して相当に広範囲に変動する。治療のための用量は、所望の治療作用を発生させるために十分な量の、上記の手段または当分野において知られている任意の他の手段のいずれかによる投与である。これは、薬物動態試験、血漿中半減期試験、用量増加試験などの手段を通して当業者であれば容易に決定できる。そこで、医薬有効量には、所望の作用を誘導するために十分である本発明の化合物もしくは医薬組成物の量が含まれる。
【００８４】
一般に、本発明の化合物は、特定の化合物および投与経路に依存して、０．０１μｇ／ｋｇという少量で用量反応を示すほど高度に活性であり、約０．０１μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇの間で最高もしくはピーク用量反応を示す。例えば、本化合物は、選択される特定の化合物、所望の反応、投与経路、製剤および当業者には知られている他の要素に依存して、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、５０、１００、もしくは５００μｇ／ｋｇ（体重）で投与できる。従来型の用量反応試験およびその他の薬理学的手段を使用すると、所与の化合物、所与の製剤および所与の投与経路を用いて所望の作用を得るための適正用量を決定することができる。
【００８５】
＜併用療法および体重調節＞様々な体重および摂食関連障害を治療するために本発明の化合物を他の薬物もしくは薬剤と組み合わせて使用することもまた可能であり、意図されている。本発明の化合物は、ダイエット補助薬としてこれまで使用されていた、または食物摂取量および／または体重を減少させるための任意の他の薬剤もしくは薬物と組み合わせて食物摂取量および／または体重を減少させるために使用できる。本発明の化合物は、さらに食物摂取量および／または体重を増加させるための任意の他の物質もしくは薬物と組み合わせて食物摂取量および／または体重を増加させるために使用できる。
【００８６】
エネルギー摂取量を減少させる薬物には、一部には、減量プログラムにおける行動療法の補助薬として使用される、食欲抑制薬と呼ばれる様々な薬理学的物質が含まれる。あるクラスの食欲抑制薬には、ノルアドレナリン作動薬およびセロトニン作動薬が含まれるがそれらに限定されない。ノルアドレナリン作動薬は、一般にはアムフェタミン類の食欲減退作用を保持しながら刺激活性は抑えられている薬剤であると説明できる。フェニルプロパノールアミンを除くノルアドレナリン作動薬は、一般には食欲減退を誘発する視床下部内の中枢媒介性経路を通して作用する。ノルフェドリンエステルのラセミ混合物であるフェニルプロパノールアミンは、身体全体へのノルエピネフリンの放出を引き起こし、食欲を減少させるように視床下部アドレナリン受容体を刺激する。
【００８７】
適切なノルアドレナリン作動薬には、Ｍｅｒｒｅｌｌ社から市販で入手できるＴＥＮＵＡＴＥ（商標）（１−プロパノン、２−（ジエチルアミノ）−１−フェニル−、塩酸塩）などのジエチルプロピオン；Ｎｏｖａｒｔｉｓ社から市販で入手できるＳＡＮＯＲＥＸ（商標）またはＷｙｅｔｈ  Ａｙｅｒｓｔ社から市販で入手できるＭＡＺＡＮＯＲ（商標）などのマジンドール（もしくは５−（ｐ−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−オール）；フェニルプロパノールアミン（もしくはベンゼンメタノール、α−（１−アミノエチル）−、塩酸塩）；Ｌｅｍｍｏｎ社から市販で入手できるＡＤＩＰＥＸ−Ｐ（商標）、Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ社から市販で入手できるＦＡＳＴＩＮ（商標）およびＭｅｄｅｖａ社から市販で入手できるＩｏｎａｍｉｎ（商標）などのフェンテルミン（もしくはフェノール、３−［［４，５−ｄｕｈｙｄｒｏ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）エチル］（４−メチルフェニル）アミノ］、一塩酸塩）；Ｆｏｒｅｓｔ社から市販で入手できるＭＥＴＲＡ（商標）、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ社から市販で入手できるＰＬＥＧＩＮＥ（商標）などのフェンジメトラジン（もしくは（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジメチル−２フェニルモルホリンＬ−（＋）−酒石酸塩（１：１））；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社から市販で入手できるＰＲＥＬＵ−２（商標）、およびＬｅｍｍｏｎ社から市販で入手できるＳＴＡＴＯＢＥＸ（商標）；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社から市販で入手できるＴＨＥＰＨＯＲＩＮ（商標）（２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−フェニル−１Ｈ−インデノール［２，１−ｃ］ピリジンＬ−（＋）−酒石酸塩（１：１））などのフェンダミン酒石酸塩；Ａｂｂｏｔｔ社から市販で入手できるＤＥＳＯＸＹＮ（商標）錠（（Ｓ）−Ｎ，（α）−ジメチルベンゼンエタンアミン塩酸塩）などのメタムフェタミン；ならびにＡｍａｒｉｎ社から市販で入手できるＢＯＮＴＲＩＬ（商標）徐放性カプセル（−３，４−ジメチル−２−フェニルモルホリン酒石酸塩）などのフェンジメトラジン酒石酸塩が含まれるがそれらに限定されない。
【００８８】
適切なセロトニン作動薬には、Ｋｎｏｌｌ社から市販で入手できるＭＥＲＩＤＩＡ（商標）カプセル剤（シクロブタンメタンアミン、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（α）−（２−メチルプロピル）−の（＋）および（−）エナンチオマーのラセミ混合物、塩酸塩、一水和物）などのシブトラミン；Ｒｏｂｂｉｎｓ社から市販で入手できるＰｏｎｄｉｍｉｎ（商標）（ベンゼンエタンアミン、Ｎ−エチル−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）−、塩酸塩）などのフェンフルラミン；Ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎ社から市販で入手できるＲｅｄｕｘ（商標）（ベンゼンエタンアミン、Ｎ−エチル−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）−、塩酸塩）などのデクスフェンフルラミンが含まれるがそれらに限定されない。フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンは、セロトニンの放出を刺激し、その再取り込みを阻害する。シブトラミンは、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込みを阻害するが、セロトニンの分泌を刺激しない。
【００８９】
本発明を実践するために有用であるその他のセロトニン作動薬には、参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，２０７，６９９号に開示されたカルビドパおよびベンセラジドなどの所定のａｕｏｒｅｔｉｃ遺伝子である５ＨＴ１ａ阻害剤（脳、セロトニン）；ならびにフルオキセチン、フルボキサミン、ｐａｒｏｘｔｉｎｅ、セルトラリンおよび参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，１６２，８０５号に開示された他の有用な化合物を含む所定のノイロキニン１受容体アンタゴニストおよび選択的セロトニン再取り込み阻害剤が含まれるがそれらに限定されない。その他の使用できる他の潜在的薬剤には、例えば、５ＨＴ２ｃアゴニストが含まれる。
【００９０】
エネルギー摂取量を減少させるための他の有用な化合物には、参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，１２７，４２４号によって開示された所定のアリール置換シクロブチルアルキルアミン；参照して本明細書に組み込まれる米国特許第４，１４８，９２３号によって開示された所定のトリフルオロメチルチオフェニルエチルアミン誘導体；参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，２０７，６９９号によって開示された所定の化合物；参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，１９１，１１７号によって開示された所定のカイナイトもしくはＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト；参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，１４０，３５４号によって開示された所定の神経ペプチド受容体サブタイプ５；および参照して本明細書に組み込まれる米国特許第４，２３９，７６３号によって開示された所定のα遮断薬が含まれるがそれらに限定されない。
【００９１】
さらに、数種のペプチドおよびホルモンは摂食行動を調節する。例えば、コレシストキニンおよびセロトニンは、食欲および食物摂取量を減少させるように作用する。脂肪細胞によって産生されるホルモンであるレプチンは、食物摂取量およびエネルギー消費を制御する。投薬を行わずに体重が減少している肥満者では、体重の減少にはレプチンの循環中レベルの減少が結び付いており、これはそれが体重恒常性に果たす役割を示唆している。高レプチンレベルを有する肥満症患者は、レプチン受容体のダウンレギュレーションに続発する末梢レプチン耐性を有すると考えられる。摂食行動に影響を及ぼす有用な化合物の非限定的例には、参照して本明細書に組み込まれるＷＯ０１／２１６４７によって開示された所定のレプチン−脂肪分解刺激性受容体；参照して本明細書に組み込まれるＷＯ０１／３５９７０によって開示された所定のホスホジエステラーゼ酵素阻害剤；参照して本明細書に組み込まれるＷＯ００／０５３７３によって開示されたようなマホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する所定の化合物；および参照して本明細書に組み込まれる米国特許第４，６８０，２８９号によって開示された所定のサポゲニン化合物が含まれる。
【００９２】
その他の有用な化合物には、参照して本明細書に組み込まれるＷＯ０１／３０３４３および米国特許第６，０３３，６５６号によって開示された所定のγペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストおよび参照して本明細書に組み込まれるＷＯ０１／１８２１０によって開示された線維芽細胞成長因子−１０ポリペプチドなどの所定のポリペプチドが含まれる。
【００９３】
さらに、エネルギー摂取量を減少させる、またはエネルギー消費を増加させるモノアミンオキシダーゼ阻害剤は、本発明を実践する際に有用である。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の適切な、しかし非限定的な例には、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾンおよび参照して本明細書に組み込まれるＷＯ０１／１２１７６によって開示された他の所定の化合物が含まれる。
【００９４】
脂質代謝を増加させる所定の化合物は、本発明の実践の際に同様に有用である。そのような化合物には、参照して本明細書に組み込まれる米国特許第６，２１４，８３１号によって開示されたエボジアミン化合物が含まれるがそれらに限定されない。
【００９５】
栄養分配剤および消化阻害剤は、消化管における食物脂肪の分解、消化もしくは吸収を妨害することによって肥満症の治療におけるまた別の戦略である。胃および膵リパーゼは、それらを遊離脂肪酸に形成し、その後に小腸内で吸収されることによって食事性トリグリセリドの消化に役立つ。これらの酵素の阻害は、食事性トリグリセリドの消化の阻害を導く。非限定的な例には、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から市販で入手できるＸＥＮＩＣＡＬ（商標）カプセル剤（（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−４−メチル−ペンタノン酸（Ｓ）−１−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセタニル］メチル］−ドデシルエステル）などのオルリスタットであるリパーゼ阻害剤および参照して本明細書に組み込まれるＷＯ００／４０２４７によって記載された所定のベンゾキサジノン化合物が含まれる。
【００９６】
エネルギー消費を増加させる薬剤は、熱発生薬とも言われている。適切な熱発生薬の非限定的な例には、カフェインおよびテオフィリンなどのキサンチン類、例えば参照して本明細書に組み込まれる米国特許第４，６２６，５４９号に記載の所定の化合物などの選択的β−３−アドレナリン作動薬、および参照して本明細書に組み込まれる米国特許第４，９３７，２６７号および第５，１２０，７１３号に記載のα−２−アドレナリン作動薬および成長ホルモン化合物が含まれる。
【００９７】
一般に、上述の肥満症制御薬剤もしくは薬剤の総投与量は、本発明の化合物と組み合わせて使用した場合は、単回もしくは２〜４回の分割用量で、０．１〜３，０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜１，０００ｍｇ／日、およびより好ましくは約１〜２００ｍｇ／日の範囲に及ぶ可能性がある。しかし正確な用量は、担当医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および反応などの因子に左右される。
【００９８】
食物摂取量および／または体重を増加させるために使用される薬剤もしくは薬物には、酢酸メゲストロールなどの食欲刺激薬、プレドニゾロンおよびデキサメタゾン、シクロヘプチジンなどのアドレノコルチコイド、フェンフルラミン、神経ペプチドＹなどのセロトニン作動薬、ならびにフルタミド、ニルタミド、およびザノテロンなどのアンドロゲンアンタゴニストが含まれる。
【００９９】
＜アッセイおよび動物モデル＞
選択される化合物は、結合および機能状態を決定するためのアッセイにおいて試験し、以下で考察するように摂食行動の動物モデルにおいて試験した。以下のアッセイおよび動物モデルは、実施例において考察するように修飾を加えて使用した。
【０１００】
［Ｉ１２５］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを使用する競合的阻害アッセイ。競合的阻害結合アッセイは、組換えｈＭＣ４−Ｒ、ｈＭＣ３−Ｒ、もしくはｈＭＣ５−Ｒを発現するＨＥＫ−２９３細胞、およびＢ−１６マウス黒色腫細胞（内因性ＭＣ１−Ｒを含有する）から調製した膜ホモジネートを用いて実施した。一部の場合には、組換えｈＭＣ１−Ｒを発現するＨＥＫ−２９３細胞を使用した。以下の実施例では、全ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−ＲおよびＭＣ５−Ｒ値はヒト組換え受容体についてである。ＭＣ１−Ｒ値は、数値がヒト組換えＭＣ１−Ｒについてである先頭語が「ｈＭＣ１−Ｒ」ではない限り、Ｂ−１６マウス黒色腫細胞についてである。アッセイは、０．５％ウシ血清アルブミン（第Ｖ分画）を事前に塗布した９６ウエルのＧＦ／Ｂ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅマルチスクリーン濾過プレート（ＭＡＦＢ  ＮＯＢ１０）内で実施した。膜ホモジネートは、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  １，１０−フェナントロリン、および０．２％ウシ血清アルブミンを含む２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．５）を含有するバッファー中の０．２ｎＭ（ｈＭＣ４−Ｒについて）、０．４ｎＭ（ＭＣ３−ＲおよびＭＣ５−Ｒについて）もしくは０．１ｎＭ（マウスＢ１６  ＭＣ１−ＲもしくはｈＭＣ１−Ｒについて）の［Ｉ１２５］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）および濃度を増加させた試験化合物と一緒にインキュベートした。３７℃で６０分間のインキュベーション後、アッセイ混合液を濾過し、膜は氷冷バッファーを用いて３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、ガンマカウンターで結合放射能を計数した。非特異的結合は、１μＭ  ＮＤＰ−α−ＭＳＨの存在下での［Ｉ１２５］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨの結合の阻害によって測定した。最高特異的結合（１００％）は、１μＭ  ＮＤＰ−α−ＭＳＨの不在および存在下で細胞膜に結合した放射能の差（ｃｐｍ）であると規定した。試験化合物の存在下で入手した放射能（ｃｐｍ）を１００％の特異的結合に比して標準化して［Ｉ１２５］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の阻害率を決定した。各アッセイは３回ずつ実施し、実際平均値を記載し、０％未満の結果は０％であると報告した。試験化合物についてのＫｉ値は、Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）曲線当てはめソフトウエアを用いて決定した。
【０１０１】
［Ｉ１２５］−ＡｇＲＰ（８３−１３２）を用いる競合的結合アッセイ。［Ｉ１２５］−ＡｇＲＰ（８３−１３２）を用いる競合的結合試験は、ｈＭＣ４−Ｒを発現する細胞から単離した膜ホモジネートを用いて実施した。本アッセイは、０．５％ウシ血清アルブミン（第Ｖ分画）を事前に塗布した９６ウエルのＧＦ／Ｂ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅマルチスクリーン濾過プレート（ＭＡＦＢ  ＮＯＢ１０）内で実施した。アッセイ混合液は、総量２００μＬ中に、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  １，１０−フェナントロリン、０．５％ウシ血清アルブミン、膜ホモジネート、放射リガンド［Ｉ１２５］−ＡｇＲＰ（８３−１３２）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を含む２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．５）および濃度を増加させた化合物を含有していた。結合は、０．２ｎＭの放射リガンド濃度で測定した。３７℃で１時間インキュベートした後、反応混合液を濾過し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを含有するアッセイバッファーで洗浄した。乾燥させたディスクをプレートから打ち抜いて、ガンマカウンターで計数した。放射リガンドの全結合は、反応混合液に加えた計数の１０％を超えなかった。試験化合物についてのＫｉ値は、Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）曲線当てはめソフトウエアを用いて決定した。
【０１０２】
アゴニスト活性についてのアッセイ。細胞内ｃＡＭＰの蓄積を、試験化合物がＭＣ４−Ｒを発現するＨＥＫ−２９３細胞内での機能的応答を引き出す能力の尺度として試験した。組換えｈＭＣ４−Ｒを発現するコンフルエントなＨＥＫ−２９３細胞は、酵素無含有細胞解離バッファー中でのインキュベーションによって培養プレートから分離させた。分散した細胞は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭグルタミン、０．５％アルブミンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤である０．３ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（ＩＢＭＸ）を含有するＥａｒｌｅの平衡食塩溶液中に懸濁させた。細胞は、１ウエル当たり０．５×１０５細胞の密度で９６ウエルプレート内でプレーティングし、３０分間にわたりプレインキュベートした。細胞は、２００μＬの総アッセイ量中の０．０５〜５，０００ｎＭの濃度範囲内でＤＭＳＯ（１％の最終ＤＭＳＯ濃度）中に溶解させた試験化合物に１時間にわたり３７℃で暴露させた。ＮＤＰ−α−ＭＳＨを参照アゴニストとして使用した。インキュベーション期間の終了時に、細胞は５０μＬの溶解バッファー（ｃＡＭＰ  ＥＩＡキット、Ａｍｅｒｓｈａｍ社）を添加し、その後に強力にピペッティングすることによって崩壊させた。溶解液中のｃＡＭＰのレベルは、ｃＡＭＰ  ＥＩＡキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）を用いて決定した。データ分析は、Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウエアを用いて非線形回帰分析によって実施した。試験化合物の最高効率は、参照メラノコルチンアゴニストＮＤＰ−αＭＳＨによって達成された最高効率と比較した。
【０１０３】
ＩＮおよびＩＰ投与後の食物摂取量。食物摂取量の変化を選択した化合物について評価した。雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ  ｌａｂｓ（メイン州バーハーバー）から入手した。動物は従来型のプレキシガラス懸垂ケージ内に個別に収容し、制御した１２時間の明暗サイクルで維持した。水およびペレット状飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  ２０１８  １８％タンパク質齧歯類飼料）を任意に与えた。マウスは、２４時間絶食後にＩＰ（腹腔内注射によって）またはビヒクルもしくは選択した化合物（０．１〜３ｍｇ／ｋｇ、および一部の場合には１０ｍｇ／ｋｇまで）を含むＩＮ（鼻内投与によって）投与した。全動物には、「暗」期間の開始時に１日１回（または連続４日間まで）投与した。ビヒクルを投与したコントロール動物に比較した投与後の４日間および２０時間の期間にわたる食物摂取重量の変化を決定した。
【０１０４】
質量および核磁気共鳴分析の決定。質量値は、ポジティブモードを利用してＷａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱ装置を使用して決定した。質量決定値は、計算値と比較し、質量値＋１（Ｍ＋１またはＭ＋Ｈ）の形状で表示した。
【０１０５】
プロトンＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ分光計を用いて入手した。スペクトルは、必要に応じてクロロホルム、ＤＭＳＯ、またはメタノールなどの重水素化溶媒中に化合物を溶解させた後に入手した。
【０１０６】
＜発明の合成方法＞
１つの一般的戦略には、アミノ酸誘導体などのキラル構築ブロックを用いて直鎖状中間体を開発することが含まれる。直鎖状中間体は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｏ反応戦略を使用して、またはアミンとエステルもしくはアミンとアルデヒド官能基との間の反応などの反応基を通しての特発性環化によって環化することができる。これらの環化では、分子内反応対分子間反応についての駆動力は６員環構造を形成する熱力学的に好ましい反応である。多くの場合に、本方法は、キラル中心の反転もしくはラセミ化を含まない条件を組み込んでいる。所定の位置でのα−アミノアルデヒドの使用におけるような低率のラセミ化合物が観察される一部の場合には、所望のキラル生成物は、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーなどの、当分野において知られている方法によって容易に精製される。
【０１０７】
Ｑ環を含有する基は、好ましくはＤ−アミノ酸のアルデヒド誘導体の使用によって作製される。α−アミノアルデヒドの使用によって、結果として生じる基は、その最も塩基性形で、一般構造：
【化２７】
2009504672.tif 000031
を有する。一例として、Ｄ−Ｐｈｅのアルデヒド誘導体が合成において使用される場合は、結果として生じる化合物中では、ｒは１であり、そしてＱはフェニルである。しかし、任意のＤ−アミノ酸はアルデヒド誘導体として使用できることを容易に見て取ることができ、そして−ＮＨ２よりもむしろ、１つまたは両方の水素原子の代わりにアミンキャッピング基が用いられてもよいことも見て取ることができる。合成では、好ましくはＮ−保護Ｄ−アミノ酸アルデヒドが使用されるが、Ｎ−保護基は従来法ではＢｏｃもしくはＦｍｏｃである。溶液中のα−アミノアルデヒドに特有の不安定性のために、これらの化合物は好ましくは使用直前に合成される。合成のためには２つの相違する方法が使用されてもよい。
【０１０８】
第１方法では、ジクロロメタン中のＮ−保護アミノ酸（例えばＢｏｃ−もしくはＦｍｏｃ−基を備える）にＴＢＴＵ（１当量）（ここや他の場所では状況が必要とする場合に、「ｅｑ．」は当量の略語である）およびＮＭＭ（１当量）を加えた。混合液を３０分間攪拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１当量）およびＮＭＭ（１当量）を加えた。この反応は一晩かけて実施した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を蒸発させ真空下で乾燥させた後に、残留物を−７８℃の窒素下でＴＨＦ中に溶解させた。この溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１．５当量）を緩徐に加えた。この溶液をさらに３０分間にわたり攪拌した。この反応液をエーテルで希釈し、硫酸水素カリウム水溶液でクエンチした。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去した後、アルデヒドは精製せずに次の工程の反応のために直ちに使用した。
【０１０９】
第２方法では、ＴＨＦ中のＮ−保護アミノ酸（例えばＢｏｃ−もしくはＦｍｏｃ−基を備える）に０℃で緩徐にボラン−ＴＨＦ（１Ｍ、１．２当量）を加えた。温度を室温へ上昇させ、溶液を２時間攪拌した。反応は１Ｎ  ＨＣｌによってクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製すると、純粋Ｎ−保護アミノアルコールが得られた。このアルコールを無水ジクロロメタン中に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．１当量）を加えた。この溶液を１時間攪拌し、反応液はエーテルで希釈した。有機相は１０％チオ硫酸ナトリウムを含む飽和重炭酸ナトリウム溶液、次に水、次に食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物はそれ以上精製せずに次の工程の反応のために直ちに使用した。
【０１１０】
使用した合成方法では、Ｄ−アミノ酸アルデヒドを利用するために上記の方法のいずれかを使用できる。
【０１１１】
一般に、使用した合成方法は、詳細には米国特許出願第１０／８３７，５１９号を含むが、アミノ酸アルデヒド、および大多数の場合にはＤ−アミノ酸アルデヒドを使用する上記で言及した特許出願の変法であった。
【０１１２】
【化２８】
2009504672.tif 000032
Ｆｍｏｃ−ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨ中のＲ２は、構造Ｉの位置Ｒ２ａもしくはＲ２ｂにある基である。そこで、Ｒ２は、詳細には一般構造
【化２９】
2009504672.tif 000033
（式中、ｙは０〜５の数値である）の任意の基を含む、シクロヘキサン、メチル−シクロヘキサン、エチル−シクロヘキサン、プロピル−シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、エチル−ベンゼン、プロピル−ベンゼンなどであってよい。
【０１１３】
ＤＣＭ中のＦｍｏｃ−ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨ（１−１）の溶液にＴＢＴＵ（１．０５当量）およびＮＭＭ（１．０５当量）を加え、その混合液を室温で１時間にわたり混合した。この混合液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．１当量）およびＮＭＭ（１．１当量）を加えた。この反応を室温で一晩かけて持続した。溶媒を除去し、残留物はＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機相を水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去し、粗化合物１−２は次の工程の反応のために使用した。
【０１１４】
無水ＴＨＦ中の化合物１−２の溶液に、−７８℃の窒素下でＬＡＨ（１．２当量）を緩徐に加えた。添加が完了した後に、反応混合液を−７８℃で１時間攪拌した。反応は、硫酸水素カリウム水溶液の添加によってクエンチした。この混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を除去し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物１−３は次の工程の反応のために使用した。
【０１１５】
ＴＨＦ中のＨ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ塩酸塩の懸濁液にＴＥＡ（１当量）を加えた。この混合液を窒素下で３０分間攪拌した。この混合液にＴＨＦ中の１−３、次に４Åのモレキュラーシーブを加えた。混合液を室温で２時間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５当量）を加えた。この反応を室温で一晩かけて持続した。固体はセライトパッドを通過させて除去し、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機相を収集し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒の除去後、生成物１−４は粗化合物ととして入手し、これをそれ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。
【０１１６】
化合物１−４は、ＥｔＯＡｃ中の３０％ジエチルアミン中に溶解させた。この反応を室温で一晩かけて持続した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、純粋生成物１−５が得られた。
【０１１７】
化合物１−５は、ＤＣＭ中に溶解させ、ＴＥＡ（１．５当量）を加えた。この溶液に０℃でベンジルクロロホルメート（１．２当量）を加えた。この反応混合液を室温で一晩かけて攪拌した。反応混合液から溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、化合物１−６が得られた。
【０１１８】
ＴＨＦ中の化合物１−６の溶液に０℃で緩徐にボラン−ＴＨＦ（６当量）を加えた。この反応を室温で一晩かけて持続した。反応は水の添加によってクエンチさせ、次に溶媒を除去した。残留物をメタノール中の水素化ナトリウム（１０当量）中で２４時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機相を水および食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると純粋生成物１−７が得られた。
【０１１９】
化合物１−８の生成：
方法Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＪ−カルボン酸（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）およびＥＤＣ（１．５当量）の溶液を０℃で３０分間攪拌した。この溶液に化合物１−７を加えた。この反応を室温で一晩かけて持続した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると化合物１−８が得られた。
【０１２０】
方法Ｂ：ＴＨＦ中の化合物１−７およびＴＥＡ（３当量）の溶液にＪ−塩化カルボニル（１．５当量）を０℃で加えた。この反応を室温で一晩かけて持続した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、生成物１−８が得られた。
【０１２１】
化合物１−８を１時間にわたりＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ：ｖ＝３：１）の溶液で処理した。溶媒を除去し、残留物をアセトニトリル中に溶解させた。この溶液をＴＥＡの添加によって塩基性化した。溶媒を除去し、残留物をアセトニトリル中に再溶解させた。この溶液にＴＥＡ（１当量）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１．２当量）を加え、生じた混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると生成物１−９が得られた。
【０１２２】
化合物１−９をエタノール中に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下で１気圧の水素で攪拌した。この反応を室温で一晩かけて持続した。触媒は濾過によって除去した。溶媒を除去すると粗生成物が得られた。この粗生成物をＴＨＦ中に溶解させ、化合物１−４の生成について記載した方法でＱ−ＣＯＯＨから引き出したＱ−アルデヒド（Ｑ−Ｌ３−）と反応させた。シリカゲルカラムによる精製でＢｏｃ−保護化合物が得られたので、これを１時間にわたりＴＦＡ／ＤＣＭ（５０：５０）を用いた処理にかけた。溶媒を蒸発させた後、最終化合物１−１０をＨＰＬＣによって精製した。
【０１２３】
【化３０】
2009504672.tif 000034
【０１２４】
Ｆｍｏｃ−ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨ（２−１）中のＲ２は、構造Ｉの位置Ｒ２ａもしくはＲ２ｂにある基である。そこで、Ｒ２は、詳細には一般構造
【化３１】
2009504672.tif 000035
（式中、ｙは０〜５の数値である）の任意の基を含む、シクロヘキサン、メチル−シクロヘキサン、エチル−シクロヘキサン、プロピル−シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、エチル−ベンゼン、プロピル−ｂｅｎｅｚｅｎｅなどであってよい。
【０１２５】
ＤＣＭ中のＦｍｏｃ−ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨ（２−１）の溶液にＴＢＴＵ（１．０５当量）およびＮＭＭ（１．０５当量）を加えた。この混合液を室温で１時間攪拌した。この混合液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．１当量）およびＮＭＭ（１．１当量）を加えた。この反応を室温で一晩かけて持続した。溶媒を除去した。残留物は、ＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機相を水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去し、粗化合物２−２は次の工程の反応のために使用した。
【０１２６】
無水ＴＨＦ中の化合物２−２の溶液に、−７８℃の窒素下でＬＡＨ（１．２当量）を緩徐に加えた。この添加の完了後に、反応混合液を−７８℃で１時間攪拌した。反応は、硫酸水素カリウム水溶液の添加によってクエンチした。この混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を除去した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物２−３は次の工程の反応のために使用した。
【０１２７】
ＴＨＦ中のＨ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ塩酸塩の懸濁液にＴＥＡ（１当量）を加えた。この混合液を窒素下で３０分間攪拌した。この混合液にＴＨＦ中の２−３、次に４Åのモレキュラーシーブを加えた。混合液を室温で２時間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．５当量）を加えた。この反応を室温で一晩かけて持続した。固体は、セライトパッドに通過させることで除去した。溶媒を除去し、残留物はＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機相を収集し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒の除去後、生成物２−４は粗化合物ととして入手し、これをそれ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。
【０１２８】
化合物２−４は、ＥｔＯＡｃ中の３０％ジエチルアミン中に溶解させた。この反応を室温で一晩かけて持続した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、純粋生成物２−５が得られた。
【０１２９】
化合物２−５は、ＤＣＭ中に溶解させ、ＴＥＡ（１．５当量）を加えた。この溶液に０℃でベンジルクロロホルメート（１．２当量）を加えた。この反応混合液を室温で一晩かけて攪拌した。反応混合液から溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、化合物２−６が得られた。
【０１３０】
ＴＨＦ中の化合物２−６の溶液に０℃で緩徐にボラン−ＴＨＦ（６当量）を加えた。この反応を室温で一晩かけて持続した。反応を水の添加によってクエンチさせ、その後に溶媒を除去した。残留物をメタノール中の水素化ナトリウム（１０当量）中で２４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機相を水および食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると純粋生成物２−７が得られた。
【０１３１】
化合物２−８の生成：
方法Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＪ−カルボン酸（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）およびＥＤＣ（１．５当量）の溶液を０℃で３０分間攪拌した。この溶液に化合物２−７を加えた。この反応を室温で一晩かけて持続した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると化合物２−８が得られた。
【０１３２】
方法Ｂ：ＴＨＦ中の化合物２−７およびＴＥＡ（３当量）の溶液にＪ−塩化カルボニル（１．５当量）を０℃で加えた。この反応を室温で一晩かけて持続した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、生成物２−８が得られた。
【０１３３】
化合物２−８を１時間にわたりＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ：ｖ＝３：１）の溶液で処理した。溶媒を除去し、残留物をアセトニトリル中に溶解させた。この溶液をＴＥＡの添加によって塩基性化した。溶媒を除去し、残留物をアセトニトリル中に再溶解させた。この溶液にＴＥＡ（１当量）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１．２当量）を加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると生成物２−９が得られた。
【０１３４】
化合物２−９をエタノール中に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下で１気圧の水素で攪拌した。反応を室温で一晩持続させ、濾過によって触媒を除去した。溶媒を除去すると粗生成物が得られた。この粗生成物をＴＨＦ中に溶解させ、化合物２−８の生成について記載した方法（方法Ａ）でＱ−ＣＯＯＨと反応させた。シリカゲルカラムによる精製でＢｏｃ−保護化合物が得られたので、これを１時間にわたりＴＦＡ／ＤＣＭ（５０：５０）を用いた処理にかけた。溶媒を蒸発させた後、最終化合物２−１０をＨＰＬＣによって精製した。
【０１３５】
【化３２−１】
2009504672.tif 000036
【化３２−２】
2009504672.tif 000037
【０１３６】
１００ｍＬのＤＣＭ中のＣｂｚ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、ＴＢＴＵ（１．１当量）およびＮＭＭ（１．５当量）の混合液を室温の窒素下で３０分間攪拌した。この溶液に塩酸塩形のＮＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＭｅ（１．０５当量）およびＮＭＭ（１．１３当量）を加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。溶媒を除去し、残留物を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機相を水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物（３−１）はそれ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。
【０１３７】
化合物３−１はＥｔＯＡｃ中に溶解させた。それを３日間にわたり室温でＰｄ／Ｃの存在下において１気圧の水素を用いた処理にかけた。反応混合液をセライトパッドに通して濾過し、これを次にメタノールで洗浄した。溶媒を除去し、生成物３−２はそれ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。
【０１３８】
化合物３−２はＤＭＦ中に溶解させた。溶液は３日間にわたり９０℃で加熱した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒の除去後、生成物３−３を入手した。
【０１３９】
ＴＨＦ中の化合物３−３の懸濁液を０℃で攪拌した。この懸濁液にＬＡＨ（４．６当量）を加えた。混合液を０℃で２５分間および室温で４時間攪拌し、次に窒素下で一晩還流させた。反応は、０℃で水、１５％水酸化ナトリウムおよび水の添加によってクエンチした。この混合液を室温でさらに３０分間にわたり攪拌した。固体を濾過によって除去し、エーテルで洗浄した。溶媒を除去し、真空下で乾燥させると、粗化合物３−４が得られた。
【０１４０】
化合物３−４はＴＨＦ中に溶解させた。この溶液に、ＴＨＦ対水の比率が２：１となるように、ベンジルクロロホルメート（２．５当量）、次に水および重炭酸ナトリウム（６当量）を加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。この混合液にＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をメタノールおよび１Ｎ水酸化ナトリウム（３当量）中に溶解させた。この反応を室温で３日間にわたり実施した。溶媒を除去し、生じた残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、生成物３−５が得られた。
【０１４１】
化合物３−５はＤＣＭ中に溶解させた。この溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．１当量）を加えた。この反応を室温で１．５時間にわたり持続した。この混合液を希釈するためにエーテルを加え、反応を飽和重炭酸ナトリウム中のチオ硫酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチした。有機相を同一溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物３−６はそれ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。
【０１４２】
ＴＨＦ中の化合物３−６およびＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（１．０５当量）の溶液にモレキュラーシーブを加えた。この混合液を室温で３時間攪拌した。この混合液にホウ化水素トリアセトキシナトリウム（１．５当量）を加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、濾過によって固体を除去した。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させ、有機相を分離し、ＥｔＯＡｃを用いて水相を抽出した。結合有機相は、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をＴＨＦおよび水（ｖ：ｖ＝２：１）中に溶解させた。この溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．２当量）および重炭酸ナトリウム（５当量）を加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると生成物３−７が得られた。
【０１４３】
化合物３−７をエタノール中に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃの存在下で大気圧下で水素により処理した。この反応を室温で一晩かけて実施した。固体を濾過し、エタノールを用いて数回洗浄した。溶媒を除去すると生成物３−８が得られた。
【０１４４】
ＤＭＦ中のＱ−ＣＯＯＨ（４当量）の溶液に０℃でＨＯＡＴ（４当量）およびＥＤＣ（４当量）を加えた。混合液を３０分間攪拌した後、この混合液に化合物３−８を加えた。この反応を室温で一晩かけて持続した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、生成物３−９が得られた。
【０１４５】
化合物３−９は、室温で３時間にわたりＴＦＡによって処理した。溶媒の除去後、残留物をＨＰＬＣにより精製すると化合物３−１０が得られた。
【０１４６】
【化３３−１】
2009504672.tif 000038
【化３３−２】
2009504672.tif 000039
【０１４７】
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨは部分的にＤＣＭ中に溶解させた。この混合液に、ＴＢＴＵ（１．１当量）およびＮＭＭ（１．５当量）を加えた。この混合液を窒素下の室温で４５分間にわたり攪拌した後、ＮＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＭｅ（すなわち、Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ．ＨＣｌ）（１．０５当量）およびＮＭＭ（１．１当量）を加えた。この反応を室温で一晩かけて実施した。
【０１４８】
溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物１．１が得られたので、それ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。
【０１４９】
化合物４−１は、ＥｔＯＡｃ中の３０％  Ｅｔ２ＮＨ中に溶解させた。この溶液を室温で２時間にわたり攪拌した。溶媒を除去した。粗生成物４−２は、それ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。
【０１５０】
化合物４−２は部分的に無水ＤＭＦ中に溶解させた。混合液は３日間にわたり窒素下の９０℃で加熱した。反応を停止させ、ＤＭＦは真空下で除去した。この粗生成物は、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）、ＤＣＭ、および引き続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９：１）を用いて溶離させるシリカゲルカラム上で精製した。最終生成物４−３は、溶媒の蒸発後に収集した。
【０１５１】
化合物４−３は、窒素下の０℃でＴＨＦ中に懸濁させた。この懸濁液にＬＡＨ（３．５当量）を滴下して加えた。懸濁液は、ＬＡＨの添加が完了した後に透明溶液になった。この反応液を室温で４５分間にわたり攪拌し、一晩にわたり還流させた。反応混合液は、０℃で水、１５％  ＮａＯＨおよび水を順番に添加することによってクエンチした。この混合液を室温で２０分間攪拌した。濾過によって固体を除去し、エーテルで洗浄し、エーテルを蒸発させると粗生成物４−４が得られた。
【０１５２】
化合物４−４はＴＨＦ中に溶解させた。この溶液にベンジルクロロホルメート（３当量）、次に水および重炭酸ナトリウム（５当量）を加えた。この反応混合液は室温で３時間にわたり攪拌した。この混合液に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水層が中性ｐＨに達するまで水で洗浄した。有機層は、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：４）で溶離させるシリカゲルカラム上で精製すると、生成物４−５が得られた。
【０１５３】
化合物４−５は５％  ＴＦＡ／１％  ＴＩＳ／ＤＣＭの溶液中に溶解させ、混合液を１時間にわたり攪拌した。反応混合液はＤＣＭで希釈した。有機相を重炭酸ナトリウム、水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物４−６は次の工程の反応のために使用した。
【０１５４】
化合物４−６はＤＣＭ中に溶解させた。この溶液に０℃でピリジン（１０当量）、および次に２−塩化ニトロベンゼンスルホニル（２当量）を緩徐に加えた。温度を室温に上昇させ、一晩攪拌した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、これを１Ｎ  ＨＣｌ、水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をヘプタン中の２５％  ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラム上で精製した。溶媒の除去後、化合物４−７を入手した。
【０１５５】
化合物４−７、ＴＰＰ（３当量）およびＮ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−エチルアミン（３当量）を無水トルエン中に溶解させた。この溶液にトルエン中のＤＩＡＤ（３当量）を０℃で加えた。３０分後に温度を室温へ上昇させ、この溶液を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をヘプタン中の５０％  ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラム上で精製した。化合物４−８は、溶媒の除去後に得られた。
【０１５６】
化合物４−８は無水アセトニトリル中に溶解させた。この溶液に炭酸カリウム（６当量）および４−メルカプトフェノール（４．５当量）を加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。有機層を分離し、水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。粗化合物４−９は、次の工程の反応のために使用した。
【０１５７】
化合物４−９はＴＨＦ／水（２／１）中に溶解させた。この溶液に重炭酸ナトリウム（５当量）およびジ−ｔ−ブチルカーボネート（２当量）を続けて加えた。この混合液を室温で一晩かけて攪拌した。ＴＨＦの除去後、生成物を抽出するためにＥｔＯＡｃを加えた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をヘプタン中の２５％  ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラム上で精製した。生成物４−１０は、溶媒の除去後に得られた。
【０１５８】
化合物４−１０は、室温で一晩かけて窒素（１気圧）下でエタノール中の触媒量のパラジウム炭素を用いて処理した。セライトパッドに通しての濾過後、溶媒を除去した。粗生成物は真空下で乾燥させ、それをそれ以上精製せずに次の工程の反応のために使用した。
【０１５９】
Ｑ−ＣＯＯＨ（すなわち、Ｂｏｃ−Ｄ−２−ナフチルアラニン）（４当量）、ＥＤＣ（４当量）およびＨＯＡｔ（４当量）をＤＭＦ中に溶解させた。この混合液を０℃で３０分間にわたり攪拌した。この溶液に、化合物４−１０を１回で加えた。この反応を室温で一晩かけて実施した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製すると、生成物４−１１が得られた。
【０１６０】
化合物４−１１は、室温で３時間にわたりＴＦＡを用いて処理した。溶媒の除去後、残留物をＨＰＬＣにより精製すると生成物４−１２が得られた。
【実施例１】
【０１６１】
＜本発明の代表的な化合物＞
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ、およびＱ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２’−ナフチルアラニンを用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６４１（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化３４】
2009504672.tif 000040
ＭＣ４−Ｒを発現する細胞系内での機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物を用いて観察された最高作用は、ＮＤＰ−α−ＭＳＨを用いて達成された最高値の８７％であった。
３および１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＰ給餌試験では、２０時間の期間にわたる食物摂取量において各々８％および２３％の減少が観察された。３ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＮ給餌試験では、２０時間の期間にわたる食物摂取量において１５％の減少が観察された。
【実施例２】
【０１６２】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ、およびＱ−ＣＯＯＨとしてのＦｍｏｃ−Ｄ−２’−ナフチルアラニンを用いて合成した。アミンのメチル化は、化合物２−９をエタノール中に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下で１気圧の水素下で攪拌することによって進行した。反応を室温で一晩持続させ、濾過によって触媒を除去した。溶媒を除去すると粗生成物が得られた。この粗生成物をＴＨＦ中に溶解させ、化合物２−８の生成について記載した方法（方法Ａ）でＱ−ＣＯＯＨと反応させた。シリカゲルカラムによる精製でＦｍｏｃ−およびＢｏｃ−保護化合物が得られた。Ｆｍｏｃは、２時間にわたりＥｔＯＡｃ中の３０％ジエチルアミンによって除去した。溶媒を除去し、残留物をジクロロエタン中に溶解させた。この溶液にホルムアルデヒド（３７％水溶液、１０当量）を加えた。１０分間の攪拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５当量）を加えた。次にこの混合液を室温で一晩かけて攪拌した。この反応液を水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒の除去後、生成物を１時間にわたりＴＦＡ／ＤＣＭ（５０：５０）を用いた処理にかけ、この生成物をＨＰＬＣによって精製すると精製化合物が得られた。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６６９．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化３５】
2009504672.tif 000041
ＭＣ４−Ｒを発現する細胞系内での機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物を用いて観察された最高作用は、ＮＤＰ−α−ＭＳＨを用いて達成された最高値の９０％であった。
【実施例３】
【０１６３】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての４’−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６５８．２（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化３６】
2009504672.tif 000042
ＭＣ４−Ｒを発現する細胞系内での機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物を用いて観察された最高作用は、ＮＤＰ−α−ＭＳＨを用いて達成された最高値の１０６％であった。
【実施例４】
【０１６４】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６５８．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化３７】
2009504672.tif 000043
ＭＣ４−Ｒを発現する細胞系内での機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物を用いて観察された最高作用は、ＮＤＰ−α−ＭＳＨを用いて達成された最高値の９８％であった。
【実施例５】
【０１６５】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ、および４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６５８．２（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化３８】
2009504672.tif 000044
【実施例６】
【０１６６】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アセチル］−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての（４’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−酢酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６７２．２（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化３９】
2009504672.tif 000045
【実施例７】
【０１６７】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６９２．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化４０】
2009504672.tif 000046
ＭＣ４−Ｒを発現する細胞系内での機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物を用いて観察された最高作用は、ＮＤＰ−α−ＭＳＨを用いて達成された最高値の９９％であった。
【実施例８】
【０１６８】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６９２．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化４１】
2009504672.tif 000047
ＭＣ４−Ｒを発現する細胞系内での機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物を用いて観察された最高作用は、ＮＤＰ−α−ＭＳＨを用いて達成された最高値の７８％であった。
【実施例９】
【０１６９】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６９２．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化４２】
2009504672.tif 000048
ＭＣ４−Ｒを発現する細胞系内での機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物を用いて観察された最高作用は、ＮＤＰ−α−ＭＳＨを用いて達成された最高値の８６％であった。
【実施例１０】
【０１７０】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピル）−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム１の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２’−ナフチルアラニンカルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６２７．５（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化４３】
2009504672.tif 000049
ＭＣ４−Ｒに関する機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物が１μＭの濃度では反応を示さないことが決定された。
３および１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＰ給餌試験では、２０時間の期間にわたる食物摂取量において各々９％および３１％の減少が観察された。
【実施例１１】
【０１７１】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、グアニジンＢｏｃ基を工程２〜９で除去しなかったことを除いて、スキーム１の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、８９２（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化４４】
2009504672.tif 000050
【実施例１２】
【０１７２】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６９２．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化４５】
2009504672.tif 000051
【実施例１３】
【０１７３】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６９２．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化４６】
2009504672.tif 000052
【実施例１４】
【０１７４】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６９２．６（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化４７】
2009504672.tif 000053
【実施例１５】
【０１７５】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３−ヨード−ベンゾイル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての３−ヨード−フェニル−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６７４．２（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化４８】
2009504672.tif 000054
【実施例１６】
【０１７６】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム１の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６７８．６（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化４９】
2009504672.tif 000055
【実施例１７】
【０１７７】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム１の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての４’−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６４４．６（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化５０】
2009504672.tif 000056
【実施例１８】
【０１７８】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム１の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしての４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６４４．６（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化５１】
2009504672.tif 000057
【実施例１９】
【０１７９】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−ビフェニル−２−イルメチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしてのビフェニル−２−カルボン酸を用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６１０．５（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化５２】
2009504672.tif 000058
【実施例２０】
【０１８０】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム１の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジメチル−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６０５（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化５３】
2009504672.tif 000059
機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物がＭＣ４−Ｒに関して１μＭの濃度では反応を示さないことが決定された。
１および１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＰ給餌試験では、２０時間の期間にわたる食物摂取量において各々最高１４％および３８％の減少が観察された。
【実施例２１】
【０１８１】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２’−ナフチルアラニンを用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６４１（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化５４】
2009504672.tif 000060
ＭＣ４−Ｒを発現する細胞系内での機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物を用いて観察された最高作用は、ＮＤＰ−α−ＭＳＨを用いて達成された最高値の４０％であった。
【実施例２２】
【０１８２】
Ｎ−｛３−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム２の方法によって、工程２〜４において使用したＤ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅとともに、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＤ−Ｐｈｅ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２’−ナフチルアラニンを用いて合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６４１．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化５５】
2009504672.tif 000061
【実施例２３】
【０１８３】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−シクロヘキシルメチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム１の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、Ｆｍｏｃ−ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＦｍｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジメチル−フェニルアラニンを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６１０．８（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化５６】
2009504672.tif 000062
ＭＣ４−Ｒに関する機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物が１μＭの濃度では反応を示さないことが決定された。
【実施例２４】
【０１８４】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−５−シクロヘキシルメチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム１の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、Ｆｍｏｃ−ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＦｍｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２，４−ジクロロ−フェニルアラニンを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６５０．６（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化５７】
2009504672.tif 000063
ＭＣ４−Ｒを発現する細胞系内での機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物を用いて観察された最高作用は、ＮＤＰ−α−ＭＳＨを用いて達成された最高値の２２％であった。
１ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＰ給餌試験では、２０時間で食物摂取量において１１％の減少が観察された。
【実施例２５】
【０１８５】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−シクロヘキシルメチル−１−［（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−プロピル］−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン
下記の化合物は、スキーム１の方法によって、Ｊ−ＣＯＯＨとしての２−ナフチル酢酸、Ｆｍｏｃ−ＮＨＣＨ２（Ｒ２）−ＣＯＯＨとしてのＦｍｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ、およびＱ−ＣＯＯＨとしてのＦｍｏｃ−Ｄ−２，４−ジクロロ−フェニルアラニンを使用して合成した。アミンのメチル化は、化合物１−９をエタノール中に溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下で１気圧の水素下で攪拌することによって進行した。反応を室温で一晩持続させ、濾過によって触媒を除去した。溶媒を除去すると粗生成物が得られた。この粗生成物をＴＨＦ中に溶解させ、化合物１−４の生成について記載した方法でＱ−ＣＯＯＨから引き出したＱ−アルデヒドと反応させた。シリカゲルカラムによる精製でＦｍｏｃ−およびＢｏｃ−保護化合物が得られた。Ｆｍｏｃは、２時間にわたりＥｔＯＡｃ中の３０％ジエチルアミンによって除去した。溶媒を除去し、残留物をジクロロエタン中に溶解させた。この溶液にホルムアルデヒド（３７％水溶液、１０当量）を加えた。１０分間の攪拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５当量）を加えた。次にこの混合液を室温で一晩かけて攪拌した。この反応液を水、食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方で乾燥させた。溶媒の除去後、生成物を１時間にわたりＴＦＡ／ＤＣＭ（５０：５０）を用いた処理にかけ、この生成物をＨＰＬＣによって精製すると精製化合物が得られた。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６７８．７（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化５８】
2009504672.tif 000064
機能性を決定するためのｃＡＭＰアッセイでは、本化合物が１μＭの濃度では反応を示さないことが決定された。
３ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＰ給餌試験では、２０時間で食物摂取量において３％の減少が観察された。
【実施例２６】
【０１８６】
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム３の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−２，４−ジメチル−フェニルアラニンおよびＮＨ２ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−シクロヘキシルアラニンを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６３２．８（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化５９】
2009504672.tif 000065
【実施例２７】
【０１８７】
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム３の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−２，４−ジクロロ−フェニルアラニンおよびＮＨ２ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−シクロヘキシルアラニンを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、７１２．６（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化６０】
2009504672.tif 000066
【実施例２８】
【０１８８】
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム３の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２’−ナフチルアラニン、およびＮＨ２ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−シクロヘキシルアラニンを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６７６．６（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化６１】
2009504672.tif 000067
【実施例２９】
【０１８９】
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム４の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２’−ナフチルアラニン、およびＮＨ２ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−シクロヘキシルアラニンを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６９１．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化６２】
2009504672.tif 000068
０．１および０．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＮ給餌試験では、２０時間で食物摂取量において各々１４％および１８％の減少が観察された。
【実施例３０】
【０１９０】
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−５−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム４の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−２，４−ジクロロ−フェニルアラニンおよびＮＨ２ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−シクロヘキシルアラニンを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、７２７（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化６３】
2009504672.tif 000069
【０１９１】
先行実施例は、一般的もしくは詳細に記載した本発明の反応物および／または合成条件を先行実施例において使用したものと置換することによって、繰り返して類似の成功を得ることができる。
【０１９２】
これらの好ましい実施形態を特別に参照しながら本発明を詳細に記載してきたが、その他の実施形態も同一の結果を達成できる。本発明の変形および修飾は当業者には明白になるであるし、そのような修飾および同等物のすべてを含むことが意図されている。上記に記載したすべての参考文献、特許出願、特許、および刊行物、ならびに対応する特許出願の全開示は、これにより参照して本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月23日(2008.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１７】
前記化合物は、
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−［２−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アセチル］−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピル）−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（３−ヨード−ベンゾイル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル）−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−１−ビフェニル−２−イルメチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−５−ベンジル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−シクロヘキシルメチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−５−シクロヘキシルメチル−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
Ｎ−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−シクロヘキシルメチル−１−［（Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−プロピル］−４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−２−イル］−プロピル｝−グアニジン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（２−アミノ−エチルアミノ）−プロピル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン；または
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン、またはそれらの医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニル）−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム４の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−Ｄ−２’−ナフチルアラニン、およびＮＨ２ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−シクロヘキシルアラニンを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、６９１．３（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化６２】
2009504672.tif 000100
０．１および０．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのマウスモデルＩＮ給餌試験では、２０時間で食物摂取量において各々１４％および１８％の減少が観察された。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
（Ｒ）−２−アミノ−１−｛（２Ｒ，５Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ブチル］−２−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン
下記の化合物は、スキーム４の方法によって、Ｑ−ＣＯＯＨとしてのＢｏｃ−２，４−ジクロロ−フェニルアラニンおよびＮＨ２ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＭｅとしてのＤ−シクロヘキシルアラニンを使用して合成した。精製後、本化合物を上述したように試験すると、表示した結果が得られた。質量は、７２７（Ｍ＋Ｈ）であると分析された。
【化６３】
2009504672.tif 000101
【国際調査報告】
2009504672.tif 000102