(57)【要約】  本発明は、エソメプラゾールの第四級アンモニウム塩類の製造方法に関する。更に、本発明は、また胃腸疾患の治療のためのエソメプラゾールの第四級アンモニウム塩の使用、それらを含有する医薬組成物、及びエソメプラゾールの第四級アンモニウム塩それ自体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（エソメプラゾール）の第四級アンモニウム塩：  
【化１】
2009539830.tif 000004
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別に、以下のグループ；
（Ａ）Ｃ１−Ｃ１４アルキル基〔ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｒ５Ｏ−、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、［ここで、シクロアルキルは、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、オキソ、Ｒ２３ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２３ｂ）（Ｒ２３ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２３ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ｅ）−、Ｒ２３ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２３ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２３ｈ）（Ｒ２３ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される］、アリール又はＨｅｔ１［両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｒ２４ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２４ｂ）（Ｒ２４ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２４ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４ｅ）−、Ｒ２４ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２４ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２４ｈ）（Ｒ２４ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、Ｈｅｔ３又はＲ２５Ｃ（Ｏ）−（ここで、アリール及びＨｅｔ３は、場合により、１つ又は２つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロにより置換される）から選択される１〜３個の基で置換される］；Ｒ６−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ  −Ｏ−、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ７ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、Ｒ７ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ７ｇＣ（Ｏ）Ｓ−、Ｒ７ｈＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｊ）−、（Ｒ７ｋ）（Ｒ７ｌ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ７ｍＯＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−ＳＯ２−ＮＨ−、フタルイミド、スクシンイミド、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）（Ｒ１１ｃ）Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される〕；
（Ｂ）アリール又はＨｅｔ２［両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲン、Ｒ１２ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１２ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、Ｒ１２ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ｇＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２ｈ−、（Ｒ１２ｊ）（Ｒ１２ｋ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ４、Ｒ１３Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）Ｎ−から選択される１〜３個の基で置換される］；
から選択され；
又は、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ７アルキル（ここで、アルキル基は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アリール又はＨｅｔ７から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）、Ｒ１５Ｏ−、Ｒ１６ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６ｂ）（Ｒ１６ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１６ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ｅ）−、Ｒ１６ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１６ｇＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６ｈ−、（Ｒ１６ｊ）（Ｒ１６ｋ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１７Ｃ（Ｏ）−、アリール又はＨｅｔ５〔ここで、アリール及びＨｅｔ５は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲン、Ｒ２６ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２６ｂ）（Ｒ２６ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２６ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６ｅ）−、Ｒ２６ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２６ｇＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ２６ｈ）（Ｒ２６ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、フェニル又はベンゾイル［ここで、フェニル又はベンゾイルは、場合により、１つ又は２つのハロゲン又はＣ１−Ｃ５アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−で置換される］から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される〕、フタルイミド、スクシンイミド又は（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）（Ｒ１８ｃ）Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換された、５〜１４員を含む環状構造を表わすことができ；
又は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、場合により、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ７アルキル（ここで、アルキル基は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アリール又はＨｅｔ８から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）、Ｒ１９Ｏ−、Ｒ２０Ｃ（Ｏ）−、アリール及びＨｅｔ６［ここで、アリール及びＨｅｔ６は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲン、オキソ、Ｒ２７ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２７ｂ）（Ｒ２７ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２７ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｅ）−、Ｒ２７ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２７ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２７ｈ）（Ｒ２７ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、フェニル又はベンゾイルから選択される１〜３個の基で置換される］、Ｒ２１ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２１ｂ）（Ｒ２１ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２１ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ｅ）−、Ｒ２１ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２１ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＲ２１ｈ−、（Ｒ２１ｊ）（Ｒ２１ｋ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、フタルイミド、スクシンイミド又は（Ｒ２２ａ）（Ｒ２２ｂ）（Ｒ２２ｃ） Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換された、５〜１６員を含む環状構造を表わすことができ；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｈｅｔ９（ここで、これらの基は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択され；
Ｒ６は、アリール又はＨｅｔ１０［両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲン、Ｒ２８ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２８ｂ）（Ｒ２８ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２８ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８ｅ）−、Ｒ２８ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２８ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２８ｈ）（Ｒ２８ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ１１から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される］から選択され；
Ｒ７ａ〜Ｒ７ｍは、各場合互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリール又はＨｅｔ１２［ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリール及びＨｅｔ１２は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ２９ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２９ｂ）（Ｒ２９ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２９ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９ｅ）−、  Ｒ２９ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２９ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２９ｈ）（Ｒ２９ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ１３から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される］から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はＨｅｔ１４（ここで、これらの基は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択され；
Ｒ９は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ１２アルキル（場合により、Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）−で置換される）、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル［ここで、シクロアルキル基は、場合により、更に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３１ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３１ｂ）（Ｒ３１ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３１ｄＣ（Ｏ）ＮＲ３１ｅ−、Ｒ３１ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３１ｇＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１ｈ）−、（Ｒ３１ｊ）（Ｒ３１ｋ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ１５から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される］、アリール又はＨｅｔ１６［ここで、アリール及びＨｅｔ１６は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、エチレンジオキシ、ハロゲン、Ｒ３２ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３２ｂ）（Ｒ３２ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３２ｄＣ（Ｏ）ＮＲ３２ｅ−、Ｒ３２ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３２ｇＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ３２ｈ）（Ｒ３２ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ１７から選択される１〜３個の基で置換される］から選択され；
Ｒ１０は、アリール及びＨｅｔ１８（ここで、これらの基は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、エチレンジオキシから選択される１〜３個の基で置換される）から選択され；
Ｒ１１ａは、ヒドロキシ又は−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ１１ｂは、フェニル［場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３３ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３３ｂ）（Ｒ３３ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３３ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３ｅ）−、  Ｒ３３ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３３ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ３３ｈ）（Ｒ３３ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１〜３個の基で置換される］であり；
Ｒ１１ｃは、水素、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、フェニル［ここで、これらの基は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３４ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３４ｂ）（Ｒ３４ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３４ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４ｅ）−、Ｒ３４ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３４ｇＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ３４ｈ）（Ｒ３４ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１〜３個の基で置換される］から選択され；
Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｋは、各場合互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリール、Ｈｅｔ１９［ここで、これらの基は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３５ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３５ｂ）（Ｒ３５ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３５ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５ｅ）−、Ｒ３５ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３５ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ３５ｈ）（Ｒ３５ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ２０から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される］から選択され；
Ｒ１３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１４ａ〜Ｒ１４ｂは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はＨｅｔ２１（ここで、これらの基は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択され；
Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｋは、各場合互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリール又はＨｅｔ２２［ここで、これらの基は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３６ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３６ｂ）（Ｒ３６ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３６ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３６ｅ）−、Ｒ３６ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３６ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ３６ｈ）（Ｒ３６ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ２３から選択される１つ又はそれ以上基で置換される］から選択され；
Ｒ１７は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；  
Ｒ１８ａは、ヒドロキシ又は−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ１８ｂは、フェニル［場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３７ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３７ｂ）（Ｒ３７ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３７ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７ｅ）−、Ｒ３７ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３７ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ３７ｈ）（Ｒ３７ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１〜３個の基で置換される］であり；
Ｒ１８ｃは、水素、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル又はフェニル［ここで、これらは、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３８ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３８ｂ）（Ｒ３８ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３８ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３８ｅ）−、Ｒ３８ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３８ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ３８ｈ）（Ｒ３８ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１〜３個の基で置換される］から選択され；
Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はＨｅｔ２４（ここで、これらの基は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択され；
Ｒ２０は、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２１ａ〜Ｒ２１ｋは、各場合互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリール又はＨｅｔ２５［ここで、これらの基は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３９ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３９ｂ）（Ｒ３９ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３９ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９ｅ）−、Ｒ３９ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３９ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ３９ｈ）（Ｒ３９ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ２６から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される］から選択され；
Ｒ２２ａは、ヒドロキシ又は−ＣＨ２ＯＨから選択され；  
Ｒ２２ｂは、フェニル［場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ４０ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ４０ｂ）（Ｒ４０ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ４０ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ｅ）−、  Ｒ４０ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ４０ｇＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ４０ｈ）（Ｒ４０ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１〜３個の基で置換される］であり；
Ｒ２２ｃは、水素、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル又はフェニル［ここで、これらは場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ４１ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ４１ｂ）（Ｒ４１ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ４１ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１ｅ）−、Ｒ４１ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ４１ｇＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ４１ｈ）（Ｒ４１ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１〜３個の基で置換される］から選択され；
Ｒ２３ａ〜Ｒ２３ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２４ａ〜Ｒ２４ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール又はＨｅｔ２７（ここで、アリール及びＨｅｔ２７は、場合により、１つ又は２つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロで置換される）から選択され；        
Ｒ２６ａ〜Ｒ２６ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２７ａ〜Ｒ２７ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２８ａ〜Ｒ２８ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２９ａ〜Ｒ２９ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３０は、各場合水素又はＣ１−Ｃ６  アルキルから選択され；
Ｒ３１ａ〜Ｒ３１ｋは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３２ａ〜Ｒ３２ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３３ａ〜Ｒ３３ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３４ａ〜Ｒ３４ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３５ａ〜Ｒ３５ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３６ａ〜Ｒ３６ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３７ａ〜Ｒ３７ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３８ａ〜Ｒ３８ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３９ａ〜Ｒ３９ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４０ａ〜Ｒ４０ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４１ａ〜Ｒ４１ｊは、各場合互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ｍは、１〜５から選択される整数であり；
ｎは、１〜３から選択される整数である｝
の製造方法であって、以下の工程：
（ｉ）：４０ｗ／ｗ％を超える炭酸カリウムを含む水性溶媒系の中で、エソメプラゾール及びＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）Ｘ−；
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義した通りであり；  
Ｘ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシラート、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホナート、ＨＳＯ４−及びＯＨ−から選択される）  
を混合すること；
（ｉｉ）：水に不混和性の塩素化炭化水素溶媒を加えること；
（ｉｉｉ）：有機相を単離すること；
（ｉｖ）：式Ｉの化合物を回収すること；
を含む方法。
【請求項２】
工程（ｉ）における水性溶媒系が５０質量％を超える炭酸カリウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉ）における水性溶媒系が炭酸カリウムで飽和されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
水に不混和性の塩素化溶媒が、ジクロロメタン、トリクロロメタン及び１，２−ジクロロエタンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
水に不混和性の塩素化溶媒がジクロロメタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｉ）におけるエソメプラゾールがエソメプラゾールのナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１は、以下のグループ：
（Ａ）Ｃ１−Ｃ１４アルキル基〔ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｒ５Ｏ−、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル［ここで、シクロアルキルは、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、オキソ、Ｒ２３ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２３ｂ）（Ｒ２３ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２３ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ｅ）−、Ｒ２３ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２３ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２３ｈ）（Ｒ２３ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される］、アリール又はＨｅｔ１［両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｒ２４ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２４ｂ）（Ｒ２４ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２４ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４ｅ）−、Ｒ２４ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２４ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２４ｈ）（Ｒ２４ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、Ｈｅｔ３又はＲ２５Ｃ（Ｏ）−（ここで、アリール、Ｈｅｔ３及びＲ２５は、場合により、１つ又は２つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ又はニトロにより置換される）から選択される１〜３個の基で置換される］、Ｒ６−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ７ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、Ｒ７ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ７ｇＣ（Ｏ）Ｓ−、Ｒ７ｈＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｊ）−、（Ｒ７ｋ）（Ｒ７ｌ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ７ｍＯＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−ＳＯ２−ＮＨ−、フタルイミド、スクシンイミド、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）（Ｒ１１ｃ）Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される〕；
（Ｂ）アリール又はＨｅｔ２［両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲン、Ｒ１２ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１２ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、Ｒ１２ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ｇＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２ｈ−、（Ｒ１２ｊ）（Ｒ１２ｋ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ４、Ｒ１３Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）Ｎ−から選択される１〜３個の基で置換される］；  
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各場合個別に、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ１４アルキル基（ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル及びＲ５Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）又はアリールから選択される；
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ４が直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される、請求項１又は７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４がメチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４が、各場合個別に、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される、請求項１又は７に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３及びＲ４がメチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が各場合個別に直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される、請求項１又は７に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ３が各場合個別に直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；そしてＲ４がメチルである、請求項１又は７に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２が直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基であり；そしてＲ３及びＲ４がメチルである、請求項１又は７に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がメチルである、請求項１又は７に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別にＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される、請求項１又は７に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基（ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｒ５Ｏ−又はアリールから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別に、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン又はＲ５Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）又はアリールから選択される；
請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基（ここで、アルキル基は場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｒ５Ｏ−又はフェニルから選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換される）から選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各場合独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル（ここで、これらの基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン又はＲ５Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）又はフェニルから選択される；
請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ５アルキル基、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン又は  Ｒ５Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換された５〜１０員を含む環状構造を表わすことができ；
Ｒ３及びＲ４は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される；
請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化２】
2009539830.tif 000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜１９のいずれか１項に定義された通りである）
のＳ−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（エソメプラゾール）の第四級アルキルアンモニウム塩。
【請求項２１】
塩が、
エソメプラゾールのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩；
エソメプラゾールのコリン塩；
エソメプラゾールのベンジルトリメチルアンモニウム塩；  
エソメプラゾールの（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−フェニルエチルアンモニウム塩；  
エソメプラゾールの（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウム塩；  
エソメプラゾールの（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウム塩；
エソメプラゾールの（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエフェドリニウム塩；
エソメプラゾールの（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエフェドリニウム塩；又は
エソメプラゾールのｃｉｓ−２，６−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピぺリジニウム塩；である請求項２０に記載の第四級アンモニウム塩。
【請求項２２】
胃腸疾患の治療のため哺乳類又はヒトに投与するための薬剤を製造するための、請求項２０又は２１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項２０又は２１に定義されたエソメプラゾールの第四級アンモニウム塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と混合して含む医薬製剤。
【請求項２４】
請求項２０又は２１に定義されたエソメプラゾールの第四級アンモニウム塩の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、純粋なそして単離された形態の（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（エソメプラゾール）の塩類の合成方法に関する。  
【背景技術】
【０００２】
オメプラゾールの一般名を有する化合物、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、及び薬学的に許容されるその塩類は、欧州特許第０００５１２９号に記載されている。
【０００３】
オメプラゾールはスルホキシドであり、そして硫黄原子が立体中心であるキラル化合物である。従って、オメプラゾールは、２つの単一エナンチオマー、オメプラゾールのＲ−及びＳ−エナンチオマー、本明細書においては、Ｒ−オメプラゾール及びＳ−オメプラゾールと呼ばれる、のラセミ混合物であり、後者は、エソメプラゾールの一般名を有する。オメプラゾールのエナンチオマーの絶対配置は、Ｒ−エナンチオマーのＮ−アルキル化誘導体のＸ線研究により決定されている。
【０００４】
オメプラゾール及びエソメプラゾールは、プロトンポンプ阻害剤であり、抗潰瘍剤として有用である。もっと一般的な意味では、オメプラゾール及びエソメプラゾールは、哺乳動物、特にヒトにおける胃酸関連疾患の予防及び治療に使用することができる。オメプラゾールの特定のアルカリ塩は，欧州特許第０１２４４９５号に記載されている。ここでは、オメプラゾールの第四級アンモニウム塩及びグアニジン塩が記載されている。文献、国際特許出願公開第９７／４１１１４号には、オメプラゾールのマグネシウム塩を含む、ベンゾイミダゾール類のマグネシウム塩の製造方法が記載されている。
【０００５】
オメプラゾールの単一エナンチオマーの一定の塩類、及びそれらの製造方法は、国際特許出願公開第９４／２７９８８号に記載されており、例えば、エソメプラゾールの第四級アンモニウム塩類が言及されている。
【０００６】
記載されたエソメプラゾールの塩類は、改善された薬物動態学的特性及び代謝特性を有しており、これらは、より低い度合の個体間変動などの改良された治療プロファイルを与えるであろう。国際特許出願公開第９６／０２５３５号及び国際特許出願公開第９８／５４１７１号にはエソメプラゾール及びその塩類の好ましい製造方法が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
薬剤組成物の製剤化において、活性な医薬成分が、便利に取扱うことができそして処理することができる形態であることは重要である。このことは、商業的に実施可能な製造方法を得る観点からだけでなく、その後の活性な医薬成分を含む医薬製剤（例えば、錠剤などの経口投薬形態）を製造する観点からも重要である。
【０００８】
更に、経口医薬組成物の製造において、投与後活性医薬成分の信頼性のある、再現可能な、そして一定の血漿濃度プロファイルを患者に提供することが重要である。
【０００９】
活性な医薬成分の化学的安定性、固体状態の安定性及び「有効期間」は、薬学的に活性な化合物にとって重要な性質である。活性な医薬成分及びそれを含む組成物は、活性な医薬成分の物理化学的特性、例えば、その化学的組成、密度、吸湿性及び溶解性において有意な変化を示すことなく、かなりの期間に亘って効果的に保存可能でなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009539830.tif 000002
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別に、以下のグループ；
（Ａ）Ｃ１−Ｃ１４アルキル基［ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｒ５Ｏ−、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、｛ここで、シクロアルキルは、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、オキソ、Ｒ２３ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２３ｂ）（Ｒ２３ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２３ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ｅ）−、Ｒ２３ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２３ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２３ｈ）（Ｒ２３ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される｝、アリール又はＨｅｔ１｛両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｒ２４ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２４ｂ）（Ｒ２４ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２４ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４ｅ）−、Ｒ２４ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２４ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２４ｈ）（Ｒ２４ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、Ｈｅｔ３又はＲ２５Ｃ（Ｏ）−（ここで、アリール及びＨｅｔ３は、場合により、１つ又は２つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロにより置換される）から選択される１〜３個の基で置換される｝；Ｒ６−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ  −Ｏ−、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ７ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、Ｒ７ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ７ｇＣ（Ｏ）Ｓ−、Ｒ７ｈＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｊ）−、（Ｒ７ｋ）（Ｒ７ｌ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ７ｍＯＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−ＳＯ２−ＮＨ−、フタルイミド、スクシンイミド、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）（Ｒ１１ｃ）Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される]；
【００１１】
（Ｂ）アリール又はＨｅｔ２（両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲン、Ｒ１２ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１２ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、Ｒ１２ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ｇＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２ｈ−、（Ｒ１２ｊ）（Ｒ１２ｋ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ４、Ｒ１３Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）Ｎ−から選択される１〜３個の基で置換される）；
から選択され；
又は、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ７アルキル（ここで、アルキル基は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、アリール又はＨｅｔ７から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）、Ｒ１５Ｏ−、Ｒ１６ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１６ｂ）（Ｒ１６ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１６ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ｅ）−、Ｒ１６ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１６ｇＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６ｈ−、（Ｒ１６ｊ）（Ｒ１６ｋ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１７Ｃ（Ｏ）−、アリール又はＨｅｔ５｛ここで、アリール及びＨｅｔ５は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲン、Ｒ２６ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２６ｂ）（Ｒ２６ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２６ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６ｅ）−、Ｒ２６ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２６ｇＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ２６ｈ）（Ｒ２６ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、フェニル又はベンゾイル（ここで、フェニル又はベンゾイルは、場合により、１つ又は２つのハロゲン又はＣ１−Ｃ５アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−で置換される）から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される｝、フタルイミド、スクシンイミド又は（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）（Ｒ１８ｃ）Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換された、５〜１４員を含む環状構造を表わすことができ；
又は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、場合により、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ７アルキル（ここで、アルキル基は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アリール又はＨｅｔ８から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）、Ｒ１９Ｏ−、Ｒ２０Ｃ（Ｏ）−、アリール及びＨｅｔ６（ここで、アリール及びＨｅｔ６  は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７  アルコキシ、ハロゲン、オキソ、Ｒ２７ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２７ｂ）（Ｒ２７ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２７ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ｅ）−、Ｒ２７ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２７ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２７ｈ）（Ｒ２７ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、フェニル又はベンゾイルから選択される１〜３個の基で置換される）、Ｒ２１ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２１ｂ）（Ｒ２１ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２１ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ｅ）−、Ｒ２１ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２１ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＲ２１ｈ−、（Ｒ２１ｊ）（Ｒ２１ｋ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、フタルイミド、スクシンイミド又は（Ｒ２２ａ）（Ｒ２２ｂ）（Ｒ２２ｃ） Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換された、５〜１６員を含む環状構造を表わすことができ；
ここで、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｈｅｔ９（ここで、これらの基は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択され；
【００１２】
Ｒ６は、アリール又はＨｅｔ１０（両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲン、Ｒ２８ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２８ｂ）（Ｒ２８ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２８ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８ｅ）−、Ｒ２８ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２８ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２８ｈ）（Ｒ２８ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ１１から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択され；
Ｒ７ａ〜Ｒ７ｍは、存在するごとに互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリール又はＨｅｔ１２（ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリール及びＨｅｔ１２は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３  アルコキシ、ハロゲン、Ｒ２９ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２９ｂ）（Ｒ２９ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２９ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９ｅ）−、  Ｒ２９ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２９ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２９ｈ）（Ｒ２９ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ１３から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はＨｅｔ１４（ここで、これらの基は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択され；
Ｒ９は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ１２アルキル（場合により、Ｒ３０ＯＣ（Ｏ）−で置換される）、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合により、更に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３１ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３１ｂ）（Ｒ３１ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３１ｄＣ（Ｏ）ＮＲ３１ｅ−、Ｒ３１ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３１ｇＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１ｈ）−、（Ｒ３１ｊ）（Ｒ３１ｋ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ１５から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）、アリール又はＨｅｔ１６（ここで、アリール及びＨｅｔ１６は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、エチレンジオキシ、ハロゲン、Ｒ３２ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３２ｂ）（Ｒ３２ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３２ｄＣ（Ｏ）ＮＲ３２ｅ−、Ｒ３２ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３２ｇＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ３２ｈ）（Ｒ３２ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ１７から選択される１〜３個の基で置換される）から選択され；
Ｒ１０は、アリール及びＨｅｔ１８（ここで、これらの基は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、エチレンジオキシから選択される１〜３個の基で置換される）から選択され；
【００１３】
Ｒ１１ａは、ヒドロキシ又は−ＣＨ２ＯＨから選択され；  
Ｒ１１ｂは、フェニル（場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３３ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３３ｂ）（Ｒ３３ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３３ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３ｅ）−、  Ｒ３３ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３３ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ３３ｈ）（Ｒ３３ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１〜３個の基で置換される）であり；
Ｒ１１ｃは、水素、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、フェニル（ここで、これらの基は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３４ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３４ｂ）（Ｒ３４ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３４ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４ｅ）−、Ｒ３４ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３４ｇＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ３４ｈ）（Ｒ３４ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１〜３個の基で置換される）から選択され；
Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｋは、存在するごとに互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリール、Ｈｅｔ１９（ここで、これらの基は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３５ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３５ｂ）（Ｒ３５ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３５ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５ｅ）−、Ｒ３５ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３５ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ３５ｈ）（Ｒ３５ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ２０から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択され；
Ｒ１３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１４ａ〜Ｒ１４ｂは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はＨｅｔ２１（ここで、これらの基は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択され；
【００１４】
Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｋは、存在するごとに互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリール又は  Ｈｅｔ２２（ここで、これらの基は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３  アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３６ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３６ｂ）（Ｒ３６ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３６ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３６ｅ）−、Ｒ３６ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３６ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ３６ｈ）（Ｒ３６ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ２３から選択される１つ又はそれ以上基で置換される）から選択され；
Ｒ１７は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；  
Ｒ１８ａは、ヒドロキシ又は−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ１８ｂは、フェニル（場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３７ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３７ｂ）（Ｒ３７ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３７ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７ｅ）−、Ｒ３７ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３７ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ３７ｈ）（Ｒ３７ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１〜３個の基で置換される）であり；
Ｒ１８ｃは、水素、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル又はフェニル（ここで、これらの基は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３８ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３８ｂ）（Ｒ３８ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３８ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３８ｅ）−、Ｒ３８ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３８ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ３８ｈ）（Ｒ３８
ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１〜３個の基で置換される）から選択され；
Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はＨｅｔ２４（ここで、これらの基は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択され；
【００１５】
Ｒ２０は、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２１ａ〜Ｒ２１ｋは、存在するごとに互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリール又はＨｅｔ２５（ここで、これらの基は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ３９ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ３９ｂ）（Ｒ３９ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ３９ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９ｅ）−、Ｒ３９ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ３９ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ３９ｈ）（Ｒ３９ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ２６から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択され；
Ｒ２２ａは、ヒドロキシ又は−ＣＨ２ＯＨから選択され；  
Ｒ２２ｂは、フェニル（場合により、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３
アルコキシ、ハロゲン、Ｒ４０ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ４０ｂ）（Ｒ４０ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ４０ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ｅ）−、  Ｒ４０ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ４０ｇＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ４０ｈ）（Ｒ４０ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１〜３個の基で置換される）であり；
Ｒ２２ｃは、水素、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル又はフェニル（ここで、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｒ４１ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ４１ｂ）（Ｒ４１ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ４１ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１ｅ）−、Ｒ４１ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ４１ｇＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ４１ｈ）（Ｒ４１ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１〜３個の基で置換される）から選択され；
【００１６】
Ｒ２３ａ〜Ｒ２３ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２４ａ〜Ｒ２４ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール又はＨｅｔ２７（ここで、アリール及びＨｅｔ２７は、場合により、1つ又は２つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロで置換される）から選択され；        
Ｒ２６ａ〜Ｒ２６ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２７ａ〜Ｒ２７ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２８ａ〜Ｒ２８ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２９ａ〜Ｒ２９ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３０は、存在するごとに水素又はＣ１−Ｃ６  アルキルから選択され；
Ｒ３１ａ〜Ｒ３１ｋは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３２ａ〜Ｒ３２ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；    
Ｒ３３ａ〜Ｒ３３ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３４ａ〜Ｒ３４ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３５ａ〜Ｒ３５ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルか
ら選択され；
Ｒ３６ａ〜Ｒ３６ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３７ａ〜Ｒ３７ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３８ａ〜Ｒ３８ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３９ａ〜Ｒ３９ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４０ａ〜Ｒ４０ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４１ａ〜Ｒ４１ｊは、存在するごとに互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ｍは、１〜５から選択される整数であり；
ｎは、１〜３から選択される整数である〕
のエソメプラゾールの第四級アンモニウム塩の製造方法に関する。
【００１７】
これにより、式Ｉで定義される式Ｉの化合物は、本発明の化合物として定義される。
【００１８】
式Ｉのエソメプラゾールの第四級アンモニウム塩を製造する方法は、以下の工程：
（ｉ）：エソメプラゾール及びＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）Ｘ−：
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義した通りであり；
Ｘ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、カルボキシラート、スルホナート、ＨＳＯ４−及びＯＨ−から選択される）
を、実質的に炭酸カリウムで飽和した水性溶媒系の中で混合すること； 
（ｉｉ）：水に不混和性の塩素化炭化水素溶媒を添加すること；
（ｉｉｉ）：有機相を単離すること；
（ｉｖ）：式Ｉの化合物を回収すること；
を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の１つの実施態様において、エソメプラゾール及び上記で定義したＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）Ｘ−の反応は、実質的に炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）で飽和した水性溶媒中で行われる。 
【００２０】
「実質的に飽和した」ということは、水性溶媒中に４０質量％と同等又はそれ以上、例えば、４５、５０又は５５質量％を超える炭酸カリウムを含む溶液を意味する。
【００２１】
本発明の１つの実施態様において、工程（ｉ）における水性溶媒系は、炭酸カリウムで飽和され、換言すれば、約５６質量％の炭酸カリウムを含む。
【００２２】
本発明の１つの実施態様において、エソメプラゾール及び式Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）Ｘ−の第四級アンモニウム塩は、工程（ｉ）において、等モル量で加えられる。
【００２３】
水性溶媒系は、水若しくは水に可溶なアルコール、エーテル類、アミド、ニトリルなどの水に可溶な溶媒；又はそれらの混合物から選択される。水に可溶な溶媒の例としては、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びＤＭＦがある。
【００２４】
１つの実施態様において、水性溶媒系は水である。
【００２５】
有機相を形成する水不混和性溶媒は、相間移動に適切な塩素化溶媒などの溶媒から選択される。溶媒は、また塩基の存在下で安定でなければならない、換言すれば、本発明の場合は、溶媒は、炭酸カリウムの存在下で、ある程度を超えて分解してはいけない。塩素化溶媒の例としては、ジクロロメタン、トリクロロメタン及び１，２−ジクロロエタンが挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物は、式Ｉのエソメプラゾールの第四級アルキルアンモニウム塩であって、式中、Ｒ１は以下のグループ： 
（Ａ）Ｃ１−Ｃ１４アルキル基［ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｒ５Ｏ−、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、｛ここで、シクロアルキルは、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、オキソ、Ｒ２３ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２３ｂ）（Ｒ２３ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２３ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ｅ）−、Ｒ２３ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２３ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、又は（Ｒ２３ｈ）（Ｒ２３ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される｝、アリール又はＨｅｔ１｛両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｒ２４ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２４ｂ）（Ｒ２４ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２４ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４ｅ）−、Ｒ２４ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２４ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２４ｈ）（Ｒ２４ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、Ｈｅｔ３又はＲ２５Ｃ（Ｏ）−（ここで、アリール及びＨｅｔ３は、場合により、１つ又は２つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロにより置換される）から選択される１〜３個の基で置換される｝；Ｒ６−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ  −Ｏ−、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ７ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、Ｒ７ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ７ｇＣ（Ｏ）Ｓ−、Ｒ７ｈＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｊ）−、（Ｒ７ｋ）（Ｒ７ｌ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ７ｍＯＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−ＳＯ２−ＮＨ−、フタルイミド、スクシンイミド、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、又は（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）（Ｒ１１ｃ）Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される]；
【００２７】
（Ｂ）アリール又はＨｅｔ２（両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲン、Ｒ１２ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１２ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、Ｒ１２ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ｇＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２ｈ−、（Ｒ１２ｊ）（Ｒ１２ｋ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ４、Ｒ１３Ｃ（Ｏ）−、又は（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）Ｎ−から選択される１〜３個の基で置換される）；
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別に、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ１４アルキル基（ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル及びＲ５Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）又はアリールから選択される。
【００２８】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は式Ｉに従い、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、個別に、以下のグループ：
（Ａ）Ｃ１−Ｃ１４アルキル基［ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｒ５Ｏ−、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、｛ここで、シクロアルキルは、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、オキソ、Ｒ２３ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２３ｂ）（Ｒ２３ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２３ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ｅ）−、Ｒ２３ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２３ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２３ｈ）（Ｒ２３ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される｝、アリール又はＨｅｔ１｛両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｒ２４ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２４ｂ）（Ｒ２４ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２４ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４ｅ）−、Ｒ２４ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２４ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２４ｈ）（Ｒ２４ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、Ｈｅｔ３又はＲ２５Ｃ（Ｏ）−（ここで、アリール及びＨｅｔ３は、場合により、１つ又は２つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロにより置換される）から選択される１〜３個の基で置換される｝；Ｒ６−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ  −Ｏ−、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ７ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、Ｒ７ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ７ｇＣ（Ｏ）Ｓ−、Ｒ７ｈＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｊ）−、（Ｒ７ｋ）（Ｒ７ｌ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ７ｍＯＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−ＳＯ２−ＮＨ−、フタルイミド、スクシンイミド、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、又は（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）（Ｒ１１ｃ）Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される]；
（Ｂ）アリール又はＨｅｔ２（両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲン、Ｒ１２ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１２ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、Ｒ１２ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ｇＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２ｈ−、（Ｒ１２ｊ）（Ｒ１２ｋ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ４、Ｒ１３Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）Ｎ−から選択される１〜３個の基で置換される）；
から選択され；そして、
Ｒ４は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される。
【００２９】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は式Ｉに従い、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記に定義した通りであり、そしてＲ４はメチルである。
【００３０】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は式Ｉに従い、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、個別に、以下のグループ：
（Ａ）Ｃ１−Ｃ１４アルキル基［ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｒ５Ｏ−、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、｛ここで、シクロアルキルは、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、オキソ、Ｒ２３ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２３ｂ）（Ｒ２３ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２３ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３ｅ）−、Ｒ２３ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２３ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２３ｈ）（Ｒ２３ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される｝、アリール又はＨｅｔ１｛両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｒ２４ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ２４ｂ）（Ｒ２４ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ２４ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４ｅ）−、Ｒ２４ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ２４ｇＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２４ｈ）（Ｒ２４ｊ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、Ｈｅｔ３又はＲ２５Ｃ（Ｏ）−（ここで、アリール及びＨｅｔ３は、場合により、１つ又は２つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロにより置換される）から選択される１〜３個の基で置換される｝；Ｒ６−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ  −Ｏ−、Ｒ７ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ７ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅ）−、Ｒ７ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ７ｇＣ（Ｏ）Ｓ−、Ｒ７ｈＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｊ）−、（Ｒ７ｋ）（Ｒ７ｌ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ７ｍＯＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ８−ＳＯ２−ＮＨ−、フタルイミド、スクシンイミド、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、又は（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）（Ｒ１１ｃ）Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される]；
（Ｂ）アリール又はＨｅｔ２（両基は、場合により、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲン、Ｒ１２ａＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ１２ｂ）（Ｒ１２ｃ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１２ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、Ｒ１２ｆＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ｇＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２ｈ−、（Ｒ１２ｊ）（Ｒ１２ｋ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、アリール、ベンゾイル又はＨｅｔ４、Ｒ１３Ｃ（Ｏ）−、又は（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）Ｎ−から選択される１〜３個の基で置換される）；
から選択され；そして、
Ｒ３及びＲ４は、個別に、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される。
【００３１】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は式Ｉに従い、式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義した通りであり、そしてＲ３及びＲ４はメチルである。
【００３２】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は式Ｉに従い、式中、Ｒ１は上記に定義した通りであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、存在するごとに個別に、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される。
【００３３】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は式Ｉに従い、式中、Ｒ１は上記に定義した通りであり、そしてＲ２及びＲ３は、存在するごとに個別に、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、そしてＲ４はメチルである。
【００３４】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は式Ｉに従い、式中、Ｒ１は上記に定義した通りであり、Ｒ２は直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、そしてＲ３及びＲ４はメチルである。
【００３５】
本発明の１つの実施態様において、式中、Ｒ１は上記に定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はメチルである。
【００３６】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は式Ｉに従い、式中、Ｒ１は上記に定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は個別にＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される。
【００３７】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は式Ｉに従い、式中、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ５アルキル基、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン又はＲ５Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換された５〜１０員を含む環状構造を表わすことができ；そしてＲ３及びＲ４は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される。
【００３８】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は式Ｉに従い、式中、Ｒ１は直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基（ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｒ５Ｏ−又はアリールから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択される。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別に、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン又はＲ５Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）又はアリールから選択される。
【００３９】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は式Ｉに従い、式中、Ｒ１は直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基（ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｒ５Ｏ−又はフェニルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択される。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別に、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基（ここで、アルキル基は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン又
はＲ５Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）又はフェニルから選択される。
【００４０】
１つの実施態様において、Ｒ１は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基（ここで、アルキル基は、場合により、フェニル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン又はＲ５Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）から選択される。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルから選択される。
【００４１】
１つの実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、場合により、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ５アルキル基、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン又はＲ５Ｏ−から選択される１つ又はそれ以上の基で置換された５〜１０員の環状構造を表わすことができる。Ｒ３及びＲ４は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルから選択される。
【００４２】
１つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記に定義した通りであり、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同時にＣ１アルキル基（メチル）であることはない。
【００４３】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は、上記の方法で入手可能な式ＩのＳ−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（エソメプラゾール）の第四級アルキルアンモニウム塩：
【化２】
2009539830.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書のいずれかの場所で定義した通りである）
である。
【００４４】
異なるように特定されていない限り、本明細書で定義されるアルキル基及びアルコキシ基は、直鎖状、又は十分な炭素数（換言すれば、最低３個）がある場合は、分枝鎖状及び／又は環状であっても良い。
【００４５】
本明細書で使われる、用語「Ｃ１−Ｃ１４アルキル基」は、１〜１４個の炭素原子を有するアルキル基である。該アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデカニル、及びアルキルが分枝されている場合、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４６】
用語「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を有する環状アルキル
基である。環状基は、単環、二環又は多環基であっても良く、そして、場合により、１，２又は３個のメチル基で置換されても良い。該環状アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４７】
異なるように特定されていない限り、アルキル及びアルコキシ基は、また１つ又はそれ以上のフルオロ原子で置換されても良い。該置換アルキル又はアルコキシ基の例としては、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエチルがある。
【００４８】
本明細書で定義されるアルキレン基は二価であり、直鎖状、又は十分な炭素数（換言すれば、最低３個）がある場合は、分枝鎖状であっても良い。異なるように特定されていない限り、アルキレン基は、また１つ又はそれ以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されても良い。
【００４９】
本明細書で使用される用語「アリール」としては、フェニル、ナフチルなどのＣ６−Ｃ１０アリールが挙げられる。異なるように特定されていない限り、アリール基は、−ＯＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、例えば、フルオロを含む１つ又はそれ以上の置換基で置換されても良い。例としては、フルオロなどの１、２又は３個のハロゲンで置換されたフェニルがある。  
【００５０】
異なるように特定されていない限り、用語「ベンゾイル」は、また１つ又はそれ以上のハロゲン、例えば、フルオロで置換されても良いベンゾイル基を含む。
【００５１】
言及できるＨｅｔ基（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ２７）としては、１〜５個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）を含む、環系内の合計原子数が５〜１２個の間である環系が挙げられる。Ｈｅｔ基は、特性において、完全飽和系、完全芳香族系、部分芳香族系、及び／又は二環又は多環系であっても良い。言及できるヘテロ環基としては、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオクロマニル、トリアゾリル、キサンテニル（xanthanyl）などが挙げられる。Ｈｅｔ基上の置換基は、必要に応じて、ヘテロ原子を含む環系のいずれの原子上にも位置することができる。Ｈｅｔ基の結合点は、（必要に応じて）ヘテロ原子、又は環系の一部として存在し得るいかなる縮合炭素環上の原子を含む、環系内のいずれの原子を経由するものであってよい。Ｈｅｔ基は、またＮ−又はＳ−オキシドの形態であっても良い。異なるように特定されていない限り、Ｈｅｔ基は、−ＯＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、例えば、フルオロを含む１つ又はそれ以上の置換基で置換されても良い。
【００５２】
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。  
【００５３】
語句「Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、５〜１４員を含む環状構造を表わすことができる」は、５〜１４個の原子を含む単環、二環、三環又は多環構造であって、その内の１〜５個は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である環状構造を形成することを意味する。環状構造は、１つ又はそれ以上の二重結合を含んでも良く、そしてその環状構造は、１つ又はそれ以上の縮合したアリール又はＨｅｔを有しても良い。環状構造は、更に置換されても良い。含まれる化合物の例としては、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペリドン、ピぺラジン、モルホリン、  テトラヒドロピリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、カルバゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン、８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタン、デスメチルトロピン、３−オキサ−９−アザ−トリシクロ［３．３．１．０*２，４*］ノナン及びデスメチルスコピンがある。
【００５４】
語句「Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、５〜１６員を含む環状構造を表わすことができる」は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、５〜１６個の原子を含むトリ、テトラ又は多環構造であって、その内の１〜５個は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である有する環状構造を形成することを意味する。環状構造は、１つ又はそれ以上の二重結合を含んでも良く、環状構造は、縮合したアリール又はＨｅｔを有しても良く、そして環状構造は場合により更に１つ又はそれ以上の置換基で置換されても良い。含まれる構造の例としては、ヘキサメチレンテトラミン及びキヌクリジンがある。
【００５５】
工程（ｉ）で加えられるＮ＋  （Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）Ｘ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、カルボキシラート、スルホナート、ＨＳＯ４−及びＯＨ−の塩であると定義される。カルボキシラートの例は、脂肪族カルボン酸、例えば酢酸及びプロピオン酸などのＣ１−Ｃ６アルキルカルボン酸であり、スルホナートの例は、アルキルスルホナート、例えばメタン−、エタン−又はプロパンスルホン酸などのＣ１−Ｃ６アルキルスルホナートである。
【００５６】
本発明の１つの実施態様において、上記の方法で提供される本発明の化合物は、
エソメプラゾールのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩；
エソメプラゾールのコリン塩；
エソメプラゾールのベンジルトリメチルアンモニウム塩；  
エソメプラゾールの（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−フェニルエチルアンモニウム塩；  
エソメプラゾールの（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウム塩；  
エソメプラゾールの（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウム塩；
エソメプラゾールの（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエフェドリニウム塩；
エソメプラゾールの（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエフェドリニウム塩；又は
エソメプラゾールのｃｉｓ−２，６−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム塩；である。
【００５７】
互変異性に起因して、化学名、（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールアンモニウム塩は、２つのタイプのベンゾイミダゾール部分のメトキシ基が必ずしも５位にあることを意味せず、同様に６位にあっても良く、又はその２つのタイプの混合物であっても良い。
【００５８】
本発明の化合物は、溶媒和物、水和物及び無水物の形態で製造されても良い。
【００５９】
本発明の方法の工程（ｉ）において混合されるエソメプラゾールは、エソメプラゾールの中性の形態、又はエソメプラゾールのナトリウム塩若しくはカリウム塩である。
【００６０】
本発明の方法は、簡潔さの故に有利である。本発明の方法は、工程（ｉｉｉ）における改善された相分離及び固有の乾燥効果を含む、向上した取扱いの容易さによって特徴付けられる。相間移動の間、殆どの場合少量の水が有機相に残留する。しかしながら、本方法における炭酸カリウムの存在が、有機相中における水性溶媒系の残留部分を減少させ又は排除さえ行い、従って、また次の乾燥工程の必要性をも減少させ又は排除する。そのことは、更に高純度の製品をもたらす。
【００６１】
本発明の化合物は、胃酸分泌阻害剤として有効であり、それ故、抗潰瘍剤として有用である。より一般的な意味において、それらは、哺乳動物、特にヒトにおいて、例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を含む、胃酸関連状態の予防及び治療のために使用することができる。更に、それらは、胃酸阻害効果が望ましい場合他の胃腸疾患の治療のため、例えばＮＳＡＩＤ治療中の患者において、非潰瘍性消化不良の患者において、症候性胃食道逆流症の患者において、そしてガストリノーマの患者において使用することができる。それらは、また集中治療状況の患者において、急性上部消化管出血の患者において、術前及び術後に胃酸の吸引を防ぐために、ストレス性潰瘍及び喘息を予防及び治療するために、そして睡眠の改善のために使用することができる。更に本発明の化合物は、乾癬の治療に、並びにヘリコバクター感染症及び関連疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、またヒトを含む哺乳動物の炎症状態の治療に使用することができる。  
【００６２】
エソメプラゾールの第四級アンモニウム塩の効果的な用量を患者に提供するために、いかなる適切な投与経路も採用することができる。例えば、経口製剤（peroral formulations）又は静脈注射を含む非経口製剤などを採用して良い。投与形態としては、カプセル、錠剤、分散液、懸濁液、溶液などが挙げられる。
【００６３】
更に、提供されるのは医薬組成物であり、それは活性成分として本発明の化合物を、薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤、及び場合により他の活性な医薬成分と併せて含む。他の治療成分を含む組成物は、上記でリストアップされた状態の治療において重要である。本発明は、また前記状態に使用するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用、及び胃酸関連状態を治療する方法であって、該状態に罹患している対象（subject）に対して、薬学的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本発明の組成物は、経口又は非経口投与に適した組成物を含む。本組成物は、単位投与形態として便利に提供されて良く、そして製剤学の技術において公知のいかなる方法によっても製造することができる。
【００６５】
本発明の実施において、投与の最も適切な経路及び治療用量の大きさは、治療すべき疾患の性質及び重症度に依存する。用量及び投与の頻度も、また年齢、体重及び個々の患者の反応に従って変動し得る。Zollinger-Ellison症候群を有する患者に対しては、平均的患者より高用量を必要とするような特別の要求が必要とされて良い。小児及び肝臓疾患を有する患者には、一般的には、平均より幾分低めの用量がプラスになる。それ故、ある状態においては、以下に述べる範囲外の用量を用いることが必要となる可能性があり、例えば長期治療は、より低い用量を必要とする可能性がある。そのようなより高い及びより低い用量は、本発明の範囲内である。そのような１日当たりの用量は、５ｍｇから３００ｍｇの間で変化して良い。
【００６６】
一般的に、本発明の化合物の適切な経口（oral）投与形態は、１日当たりの合計用量で５ｍｇ〜３００ｍｇの用量範囲をカバーするもので良く、一単回用量又は均等に分割された投与量で投与される。好ましい投与量範囲は１０ｍｇ〜８０ｍｇである。
【００６７】
本発明の化合物は、国際特許出願公開第９６／０１６２３号及び欧州特許出願公開第０２４７９８３号（これらは、参照することにより本明細書に全文が取り入れられる）に記載された経口製剤のような従来技術に従い、活性成分として医薬担体と良く混合して組み合わせることができる。
【００６８】
本発明の化合物及びその他の活性成分を含む配合剤も、また用いることができる。その様な活性成分の例としては、抗菌性化合物、非ステロイド抗炎症剤、制酸剤、アルギナート及び運動促進剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６９】
本発明の化合物は、適切な医薬製剤に製剤化する前に更に処理することができる。
【００７０】
疑問を避けるために、「治療」には、治療上の処置と同様状態の予防が含まれる。
【００７１】
以下の実施例により、本発明の化合物の製造を更に説明する。これらの実施例は、上記で定義したような又は特許請求の範囲で請求している本発明の範囲を限定するものではない。
【００７２】
上記で定義された式Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃｌ−の第四級アンモニウム塩は、市販されているか、さもなければ、以下の実施例Ａ〜実施例Ｆに記載された方法に従って合成することができる。
【００７３】
〔製造例Ａ〕
（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−フェネチルアンモニウムクロリドの製造
（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェネチルアミン（０．６１ｇ、４ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍｌ）に溶解し、メチルヨージド（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封し、混合物を周囲温度で終夜放置し、その後それをジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。結晶性の塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。第四級アンモニウム・ヨージドを水（脱イオン水）に溶解し、溶液をアニオン交換剤（５０ｍｌ：Amberlite IRA-400；２０〜５０メッシュ；Ｃｌ−−フォーム）を通して濾過し、脱イオン水で溶離した。溶出液を減圧下で約２０ｍｌまで濃縮し、凍結乾燥して、結晶性の（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−フェネチルアンモニウムクロリド（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｑ，２Ｈ），３．３４（ｓ，９Ｈ），１．８１（８，３Ｈ）。
【００７４】
〔製造例Ｂ〕
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウムクロリドの製造
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−メチルエフェドリン（０．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍｌ）に溶解し、及びメチルヨージド（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封し、混合物を周囲温度で終夜放置し、その後ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。結晶性の塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。第四級アンモニウムヨージドを水（脱イオン水）に溶解し、溶液をアニオン交換剤（５０ｍｌ：Amberlite IRA-400；２０〜５０メッシュ；Ｃｌ−−フォーム）を通して濾過し、脱イオン水で溶離した。溶出液を減圧下で約２０ｍｌまで濃縮し、凍結乾燥して、結晶性の（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウムクロリド（６８５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｍ，３Ｈ）。
【００７５】
〔製造例Ｃ〕
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウムクロリドの製造
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−メチルエフェドリン（０．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）を  アセトン（２０ｍｌ）に溶解し、メチルヨージド（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封し、混合物を周囲温度で終夜放置し、その後ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。結晶性の塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。第四級アンモニウムヨージドを水（脱イオン水）に溶解し、溶液をアニオン交換剤（５０ｍｌ：Amberlite IRA-400；２０〜５０メッシュ；Ｃｌ−−フォーム）を通して濾過し、脱イオン水で溶離した。溶出液を減圧下で約２０ｍｌまで濃縮し、凍結乾燥して、結晶性の（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウムクロリド（８５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｍ，３Ｈ）。
【００７６】
〔製造例Ｄ〕
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエフェドリニウムブロミドの製造
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−メチルエフェドリン（０．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（５ｍｌ）に溶解し、そしてベンジルブロミド（０．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封し、混合物を周囲温度で終夜放置し、その後ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈した。結晶性の塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。室温で風乾し、標題の化合物（０．７４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｂｍ，５Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｑ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）。
【００７７】
〔製造例Ｅ〕
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエフェドリニウムブロミドの製造
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−メチルエフェドリン（０．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（５ｍｌ）に溶解し、そしてベンジルブロミド（０．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封し、混合物を周囲温度で終夜放置し、その後ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈した。結晶性の塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。室温で風乾し、標題の化合物（０．７５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｂｍ，５Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｑ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）。
【００７８】
〔製造例Ｆ〕
ｃｉｓ−２，６−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウムヨージドの製造
メチルヨージド（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピぺリジン（０．４６ｇ、４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物）（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中の混合物に加えた。混合物を注意深く１０分間振盪し、相を分離させた。有機相を減圧下で濃縮して乾固させ、結晶性の残留物をアセトンで処理した。濾過、風乾により、標題化合物（０．９２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ４．２０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，６Ｈ），１．４７  （ｄ，６Ｈ）。
【００７９】
〔実施例１〕
エソメプラゾールのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩の製造
エソメプラゾールナトリウム塩（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物）（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物に加えた。ジクロロメタン（８ｍｌ）を加え、混合物を手で振盪（１分間）した。分離後有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。エソメプラゾールのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩（油状）（０．５８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ），４．６５（Ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｂｍ，８Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｂｍ，１６Ｈ），０．９３（ｂｔ，１２Ｈ）。
【００８０】
〔実施例２〕
エソメプラゾールのコリン塩の製造
エソメプラゾールナトリウム塩（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）を、コリンクロリド（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物）（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物に加えた。ジクロロメタン（８ｍｌ）を加え、混合物を振盪（１分間）した。分離後有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。エソメプラゾールコリン塩（非晶性泡状体）（０．４４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【００８１】
〔実施例３〕
エソメプラゾールのベンジルトリメチルアンモニウム塩の製造
エソメプラゾールナトリウム塩（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）を、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物）（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物に加えた。ジクロロメタン（８ｍｌ）を加え、混合物を振盪（１分間）した。分離後有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。エソメプラゾールのベンジルトリメチルアンモニウム塩（油状）（０．４８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を得た。  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｂｍ，３Ｈ），７．２１（ｂｄ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【００８２】
〔実施例４〕
エソメプラゾールの（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−フェニルエチルアンモニウム塩の製造
エソメプラゾールナトリウム塩（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−フェニルエチルアンモニウムクロリド（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物）（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物に加えた。ジクロロメタン（８ｍｌ）を加え、混合物を振盪（１分間）した。分離後有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。エソメプラゾールの（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−フェニルエチルアンモニウム塩（油状）（０．５０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を得た。  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｂｍ，５Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｑ，１Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ）。
【００８３】
〔実施例５〕
エソメプラゾールの（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウム塩の製造
エソメプラゾールナトリウム塩（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウムクロリド（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物）（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物に加えた。ジクロロメタン（８ｍｌ）を加え、混合物を振盪（１分間）した。分離後有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。エソメプラゾールの（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウム塩（０．５０５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｍ，３Ｈ），７．２６（ｂｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｍ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｑ，１Ｈ），２．８６（ｓ，９Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ）。
【００８４】
〔実施例６〕
エソメプラゾールの（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウム塩の製造  
エソメプラゾールナトリウム塩（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウムクロリド（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物）（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物に加えた。ジクロロメタン（８ｍｌ）を加え、混合物を振盪（１分間）した。分離後有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。エソメプラゾールの（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエフェドリニウム塩（非晶性泡状体）（０．５３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｍ，３Ｈ），７．２８（ｂｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｑ，１Ｈ），２．９６（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
【００８５】
〔実施例７〕
エソメプラゾールの（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエフェドリニウム塩の製造
エソメプラゾールナトリウム塩（０．１８５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエフェドリニウムブロミド（０．１７５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物）（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物に加えた。ジクロロメタン（８ｍｌ）を加え、混合物を振盪（１分間）した。分離後有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。エソメプラゾールの（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエフェドリニウム塩（非晶性泡状体）（０．２６５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｂｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｑ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）。
【００８６】
〔実施例８〕
エソメプラゾールの（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエフェドリニウム塩の製造
エソメプラゾールナトリウム塩（０．１８５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエフェドリニウムブロミド（０．１７５ｇ、０．５  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物）（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物に加えた。ジクロロメタン（８ｍｌ）を加え、混合物を振盪（１分間）した。分離後有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。エソメプラゾールの（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエフェドリニウム塩（非晶性泡状体）（０．２６０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｂｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｑ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）。
【００８７】
〔実施例９〕
エソメプラゾールのｃｉｓ−２，６−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム塩の製造
エソメプラゾールナトリウム塩（０．３６８ｇ、１ｍｍｏｌ）を、ｃｉｓ−２，６−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウムヨージド（０．２７０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物）（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物に加えた。ジクロロメタン（８ｍｌ）を加え、混合物を振盪（１分間）した。分離後有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。エソメプラゾールのｃｉｓ−２，６−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム塩（非晶性泡状体）（０．４７０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｂｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄｄ，６Ｈ）。
【国際調査報告】
2009539830.tif 000006
2009539830.tif 000007
2009539830.tif 000008
2009539830.tif 000009
2009539830.tif 000010
2009539830.tif 000011