(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2009539938.tif 000086の化合物、その製法、該化合物を含有する医薬組成物およびＧＰＲ３８受容体を介して媒介される状態または障害の治療におけるその使用に関する。
2009539938.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009539938.tif 000080
［式中：
Ａは、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキルまたはＣ（１−４）アルコキシで置換されていてもよいフェニルまたは６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮＨ、ＯＣＨ２または結合であり；
Ｒ４は、Ｃ（１−４）アルキルまたはＣ（１−４）アルコキシＣ（１−４）アルキルである］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ａがフェニルまたはピリジルであり；および／または
Ｒ１が水素またはメチルであり；および／または
Ｒ２が水素またはメチルであり；および／または
Ｒ３が置換されていてもよいフェニルであり；および／または
ＹがＮＨ、Ｏまたは結合であり；および／または
Ｒ４がメチルである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
（ピペラジニル）メチレン置換基および−ＮＲ４が環Ａを挟んで互いにパラ位にある請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−｛［２−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（２−シアノフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−｛［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド、
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキサミド
およびその塩から選択される化合物。
【請求項５】
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミドである式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項６】
治療物質として使用するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＧＰＲ３８受容体によって媒介される状態または障害の治療において使用するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
状態または障害が、胃食道逆流性障害、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、腸偽閉塞、手術または他の操作後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病などの種々の疾患および／または他の薬物の投与、クローン病、結腸炎によって、または経腸栄養を受けている患者において引き起こされる胃の停滞または運動低下、癌などの進行性疾患および／またはその治療に関連したカヘキシー、および失禁などの他の障害である、状態または障害の治療において使用するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ＧＰＲ３８受容体によって媒介される状態または障害の治療において使用するための医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
状態または障害が、胃食道逆流性障害、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、腸偽閉塞、手術または他の操作後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病などの種々の疾患および／または他の薬物の投与、クローン病、結腸炎によって、または経腸栄養を受けている患者において引き起こされる胃の停滞または運動低下、癌などの進行性疾患および／またはその治療に関連したカヘキシー、および失禁などの他の障害である請求項９記載の使用。
【請求項１１】
治療上安全かつ有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を罹患者に投与することを特徴とする、ＧＰＲ３８受容体を介して媒介される状態または障害の治療法。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２記載の医薬組成物の製法。
【請求項１４】
Ａが置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいピリジルであるときの請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
【化２】
2009539938.tif 000081
の製法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2009539938.tif 000082
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｑは、水素または適当な窒素保護基である］
で示される化合物および式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009539938.tif 000083
［式中、ＹおよびＲ３は、式（Ｉ）において定義したとおりである］
で示される化合物を、尿素形成に適当な反応条件を用いて、例えば、ホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールおよび適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタンまたはジクロロメタン中で反応させ、
（ｂ）その後、下記の反応：
１．式（Ｉ）の１の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への変換；
２．いずれかの保護基の除去；
３．かくして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物の形成
の１以上を行ってもよい
ことを特徴とする製法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）：
【化５】
2009539938.tif 000084
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｑは、水素または適当な窒素保護基である］
で示される化合物および適当なアルデヒドまたはケトンを、還元的アミノ化に適当な条件を用いて反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の製法。
【請求項１６】
式（Ｖ）：
【化６】
2009539938.tif 000085
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｑは、水素または適当な窒素保護基である］
で示される化合物を還元に適当な条件を用いて反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）の化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規なベンジルピペラジン誘導体、その製法、該化合物を含有する医薬組成物および種々の障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＲ３８は、ペプチドモチリンに対して高いアフィニティーを有する７回膜貫通性Ｇタンパク質結合型受容体であり［Ｆｅｉｇｈｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４，２１８４］、内在性モチリンは該受容体を介してその活性の全てまたはほとんどを発揮することが示唆される。
【０００３】
モチリンは、胃腸管の内分泌様細胞内で、特に十二指腸−空腸領域で大量に見出される２２アミノ酸ペプチドである。絶食の間、該ペプチドは、胃内でのフェーズＩＩＩの移動性の複雑な活動の開始に関連することが知られており［Ｂｏｉｖｉｎら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．１９９２，３７，１５６２］、運動促進活性のメカニズムにおける役割が示唆されている。モチリンは、また、摂食、見せかけの摂食、胃拡張の間に、または経口もしくは静脈内栄養投与によって、消化管から放出され［Ｃｈｒｉｓｔｏｆｉｄｅｓら、Ｇｕｔ  １９７９，２０，１０２；Ｂｏｒｍａｎｓら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９８７，２２，７８１］、摂食の間の運動パターンの調節における該ペプチドの付加的な役割が示唆される。
【０００４】
動物およびヒトにおいて、モチリンは、胃腸運動を増加し、絶食および摂食の両条件下で、胃内容排出および肛門方向への腸推進を促進することが長い間知られてきた。該活性は、主として、少なくとも消化管のコリン作用性興奮性機能の促進のためであると考えられ［Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３７，２６７］、おそらく、迷走神経の活性化も関与する［Ｍａｔｈｉｓ  ＆  Ｍａｌｂｅｒｔ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８，２７４，Ｇ８０］。さらに、より高濃度のモチリンは、筋肉の小収縮を直接引き起こす［Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３７，２６７］。
【０００５】
抗生物質エリスロマイシンは、以前に記載された抗生物質性の他に、モチリンの胃腸活性を模倣することが知られていた［Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  ｉｎ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｅｄ．，Ｈｅｒｂｅｒｔ  ＭＫら、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  １９９９，ｐｐ３９−５１参照］。より近年では、エリスロマイシンは、ＧＰＲ３８受容体を活性化することが知られており、これにより、モチリンの機能を模倣する能力が確認された［Ｃａｒｒｅｒａｓら、Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２，３００，１４６］。さらに、該非ペプチド性モチリン受容体アゴニストの入手可能性により、モチリン受容体アゴニストの臨床的可能性を調べるために、少なくともいくつかの臨床研究が着手された。これらの研究は、一貫して、機能的消化不良および糖尿病性胃不全麻痺などの胃不全麻痺に関連する種々の状態において、胃内容排出を増加する能力を明らかにした。さらに、エリスロマイシンは、ヒトにおいて下部食道括約筋圧を増加することが知られており、このことは胃内容排出の増加と相俟って、胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）の治療における役割を示唆する。最終的に、エリスロマイシンは、腸推進活性を促進するために使用され、それにより、偽閉塞の治療および結腸運動に障害のある状態において臨床的有用性が見出された［Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  ｉｎ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｅｄ．，  Ｈｅｒｂｅｒｔ  ＭＫら、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  １９９９，ｐｐ３９−５１］。
【０００６】
結果として、ＧＰＲ３８受容体でのアゴニストは、モチリンの活性、または該受容体で作用する他の物質、例えば、エリスロマイシンの活性を模倣し、運動低下に関連する胃腸障害、特に、機能性腸障害、例えば、ＧＥＲＤ、機能性消化不良（ＦＤ）および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療における臨床的有用性を見出すことが予想される。該化合物は、また、原因が既知であり、ＧＩ運動が低下している他のＧＩ状態の治療に有用でもある。かかる状態は、種々の疾患、例えば、ニューロパシーに関連する疾患によって、および／または他の薬物の投与によってひきおこされる便秘、腸偽閉塞、手術または他の操作後の麻痺性イレウス、糖尿病などの種々の疾患および／または他の薬物の投与によって、または経腸栄養を受けている患者において引き起こされる胃の停滞または運動低下を包含する。興味深いことに、迷走神経を活性化するモチリンまたはエリスロマイシンの能力、該神経の摂食行動における変化との関連［例えば、Ｆｕｒｎｅｓｓら、Ａｕｔｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，９２，２８］、および肥満と関連した座［Ｆｅｉｔｏｓａら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２００２，７０，７２］のマーカー（Ｄ１３Ｓ２５７−  １３ｑ１４．１１〜１３ｑ２１．３３でのＤ１３Ｓ２５８）内のＧＰＲ３８の染色体位置［Ｅｎｓｅｍｂｌに基づいて：１３ｑ２１．１（５８．４６−５９．４６Ｍｂ）］は、ＧＰＲ３８受容体で活性なアゴニストが、胃腸運動を促進するほかに、少なくともある程度の食欲抑制またはカヘキシーが存在する患者において摂食行動を促すことも示唆する。かかる活性は、該受容体でのアゴニストが、例えば、癌の治療に関連する症状、または癌自体の存在による症状の治療における臨床的有用性を見出すことを示す。
【０００７】
モチリン受容体アゴニストの胃腸運動を促進する能力に加えて、モチリン遺伝子多形とクローン病との関連［Ａｎｎｅｓｅら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．１９９８，４３，７１５−７１０］および大腸炎の間のモチリン受容体密度の変化［Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅら、Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２００１，１３，５５］は、一般に、炎症性腸状態の治療のためのモチリン受容体におけるアゴニストの有用性を示唆する。
【０００８】
最後に、ＧＰＲ３８は、また、胃腸管の外の領域でも見出される。これらの領域は、下垂体、脂肪組織、膀胱および脳のある特定の領域を包含する。前者は、下垂体機能、例えば、成長ホルモン分泌促進物質の放出の促進おける臨床的有用性を示唆する。脂肪組織内での存在は、さらに、体重調節における役割を示唆し、膀胱内での存在は、失禁の治療における該受容体でのアゴニストの役割を示唆する。脳内でのＧＰＲ３８の存在は、すでに記載した胃腸および摂食における有用性を支持するが、さらに、迷走神経−視床下部機能のより大きなスペクトルにおける該受容体の関与を示唆する。
【０００９】
ＷＯ９４１０１８５、ＥＰ８３８４６９、ＷＯ９８２３６２９、ＤＥ１９８０５８２２、およびＵＳ６１６５９８５は、胃腸運動に関連する障害において使用するためのＧＰＲ３８を標的とするエリスロマイシン誘導体を請求する。ＷＯ９９２１８４６、ＷＯ０１８５６９４、ＷＯ０１６８６２０、ＷＯ０１６８６２１、およびＷＯ０１６８６２２は、ＧＰＲ３８受容体の一連の小型分子アンタゴニストを開示する。ＪＰ０７１３８２８４およびＥＰ８０７６３９は、ペプチドアゴニストを開示する。ＪＰ０９２４９６２０、ＷＯ０２０９２５９２、ＷＯ０５０２７６３７、ＵＳ２００５０６５１５６およびＬｉら、（２００４，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７（７）ｐ１７０４−１７０８）は、一連の小型分子アゴニストを開示する。ＷＯ０５０１２３３１およびＷＯ０５０１２２３２は、哺乳動物モチリンまたはグレリン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである大環状化合物を開示する。ＷＯ０６１２７２５２は、エリスロマイシン誘導体を開示する。
【００１０】
ＷＯ０７／００７０１８は、ＧＰＲ３８受容体のアゴニストとして活性を有する式（Ａ）：
【００１１】
【化１】
2009539938.tif 000003
の化合物を記載する。
【００１２】
ＷＯ０７／０１２４７９は、ＧＰＲ３８受容体のアゴニストとして活性を有する式（Ｂ）：
【００１３】
【化２】
2009539938.tif 000004
の化合物を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ９４１０１８５
【特許文献２】ＥＰ８３８４６９
【特許文献３】ＷＯ９８２３６２９
【特許文献４】ＤＥ１９８０５８２２
【特許文献５】ＵＳ６１６５９８５
【特許文献６】ＷＯ９９２１８４６
【特許文献７】ＷＯ０１８５６９４
【特許文献８】ＷＯ０１６８６２０
【特許文献９】ＷＯ０１６８６２１
【特許文献１０】ＷＯ０１６８６２２
【特許文献１１】ＪＰ０７１３８２８４
【特許文献１２】ＥＰ８０７６３９
【特許文献１３】ＪＰ０９２４９６２０
【特許文献１４】ＷＯ０２０９２５９２
【特許文献１５】ＷＯ０５０２７６３７
【特許文献１６】ＵＳ２００５０６５１５６
【特許文献１７】ＷＯ０５０１２３３１
【特許文献１８】ＷＯ０５０１２２３２
【特許文献１９】ＷＯ０６１２７２５２
【特許文献２０】ＷＯ０７／００７０１８
【特許文献２１】ＷＯ０７／０１２４７９
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｆｅｉｇｈｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４，２１８４
【非特許文献２】Ｂｏｉｖｉｎら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．１９９２，３７，１５６２
【非特許文献３】Ｃｈｒｉｓｔｏｆｉｄｅｓら、Ｇｕｔ  １９７９，２０，１０２
【非特許文献４】Ｂｏｒｍａｎｓら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９８７，２２，７８１
【非特許文献５】Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３７，２６７
【非特許文献６】Ｍａｔｈｉｓ  ＆  Ｍａｌｂｅｒｔ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８，２７４，Ｇ８０
【非特許文献７】Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３７，２６７
【非特許文献８】Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  ｉｎ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｅｄ．，Ｈｅｒｂｅｒｔ  ＭＫら、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  １９９９，ｐｐ３９−５１
【非特許文献９】Ｃａｒｒｅｒａｓら、Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２，３００，１４６
【非特許文献１０】Ｆｕｒｎｅｓｓら、Ａｕｔｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，９２，２８
【非特許文献１１】Ｆｅｉｔｏｓａら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２００２，７０，７２
【非特許文献１２】Ａｎｎｅｓｅら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．１９９８，４３，７１５−７１０
【非特許文献１３】Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅら、Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２００１，１３，５５
【非特許文献１４】Ｌｉら、（２００４，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７（７）ｐ１７０４−１７０８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
今回、ＧＰＲ３８受容体のアゴニストを提供する構造的に新規なクラスの化合物が見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１８】
【化３】
2009539938.tif 000005
【００１９】
［式中：
Ａは、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキルまたはＣ（１−４）アルコキシで置換されていてもよいフェニルまたは６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｙは、ＮＨ、ＯＣＨ２または結合であり；
Ｒ４は、Ｃ（１−４）アルキルまたはＣ（１−４）アルコキシＣ（１−４）アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または誘導体を提供する。
【００２０】
Ｒ３が置換される場合、それは１、２または３個の置換基を有していてもよく、各々、独立して、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、Ｃ（３−７）シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニル、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（３−７）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（１−４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（３−７）シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（３−７）シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ６、ＯＳＯ２Ｒ６、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され、ここに、Ｒ５およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ（１−４）アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
「アルキル」なる語は、基または基、例えば、アルコキシまたはヒドロキシアルキルの一部として、全ての異性形態における直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。「Ｃ（１−４）アルキル」なる語は、少なくとも１個、多くとも４個の炭素原子を含有する上記のアルキル基をいう。かかるアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを包含する。かかるアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを包含する。
【００２２】
適当なＣ３−７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）をいい、「ハロ」なる語はハロゲン：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）をいう。
【００２４】
「ヘテロアリール」なる語は、１以上のヘテロ原子を含む５または６員の不飽和芳香環を示す。「ヘテロアリール」なる語が５員環を示す場合、それは、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有し、さらに１〜３個の窒素原子を含有していてもよい。ヘテロアリールが６員基を示す場合、それは１〜３個の窒素原子を含有する。かかる５または６員のヘテロアリール環の例は、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルを包含する。
【００２５】
本発明の一の具体例において、Ａはフェニルまたはピリジルである。
本発明の一の具体例において、Ｒ１は水素またはメチルである。
本発明の一の具体例において、Ｒ２は水素またはメチルである。
本発明の一の具体例において、Ｒ３は置換されていてもよいフェニルである。
本発明の一の具体例において、Ｙは、ＮＨ、Ｏまたは結合である。
本発明の一の具体例において、Ｒ４はメチルである。
【００２６】
本発明の一の具体例において、
Ａはフェニルまたはピリジルであり；および／または
Ｒ１は水素またはメチルであり；および／または
Ｒ２は水素またはメチルであり；および／または
Ｒ３は置換されていてもよいフェニルであり；および／または
ＹはＮＨ、Ｏまたは結合であり；および／または
Ｒ４はメチルである。
【００２７】
Ａが置換されている場合、それはメチルによって置換されていてもよい。
Ｒ３が置換されたフェニルである場合、それは、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルおよびメトキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる具体例において、（ピペラジニル）メチレン置換基および（−ＮＲ４−）は、環Ａを挟んで互いにパラ位にある。
【００２８】
式（Ｉ）のある種の化合物において、置換基の性質にもよるが、キラル炭素原子、例えば、「＊」でマークした炭素原子が存在し、それゆえ、式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在しうる。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびその混合物、例えば、ラセミ体を包含する式（Ｉ）の化合物の立体異性形態などの全ての光学異性体に及ぶ。異なる立体異性形態は、常法によって他から分離または分割されてもよく、または所定の異性体を通常の立体選択合成または不斉合成によって得てもよい。Ｒ１およびＲ２がどちらもメチルである式（Ｉ）の好ましい化合物は、ピペラジンＣ＊炭素が３Ｒ，５Ｓ−配置を有する化合物である。Ｒ１およびＲ２の一方がメチルであって、他方が水素である式（Ｉ）の好ましい化合物は、ピペラジンＣ＊炭素がＳ−配置を有する化合物である。
【００２９】
本明細書中、ある種の化合物は、種々の互変形態で存在することができ、本発明はかかる互変形態の全てを包含することが理解されるべきである。
【００３０】
本発明の適当な化合物は、
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１）、
４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ２）、
４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ３）、
４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ４）、
４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ５）、
４−｛［２−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ６）、
４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ７）、
４−［（２−シアノフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ８）、
４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ９）、
４−｛［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１０）、
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１１）、
Ｎ−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１２）、
４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１３）、
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１４）、
４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１５）、
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１６）、
４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１７）、
４−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１８）、
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１９）、
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ２０）、
４−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ２１）、
４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ２２）
である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の一の具体例は、４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミドまたはその塩である。
【００３２】
「本発明の化合物」の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の全ての塩、溶媒和物、水和物、複合体、多形、プロドラッグ、放射能標識誘導体、立体異性体および光学異性体が包含される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩を形成することができる。当然のことながら、医学における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるべきである。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載の塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸と形成された酸付加塩、および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成された酸付加塩を包含する。式（Ｉ）のある種の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態で調製されてもよく、結晶形態の場合、水和または溶媒和化されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
【００３５】
医薬上許容されない対イオン含有する塩および溶媒または関連する溶媒は、本発明の範囲内にあり、例えば、式（Ｉ）の他の化合物およびその医薬上許容される塩の調製における中間体として有用である。
【００３６】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書中で使用する場合、式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」は、該化合物の機能的誘導体であり、患者への投与時に、イン・ビボで最終的に式（Ｉ）の化合物を遊離する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとしての投与により、以下の１以上の実施が当業者に可能となる。（ａ）イン・ビボでの該化合物の作用の開始を修飾する；（ｂ）イン・ビボでの該化合物の作用持続期間を修飾する；（ｃ）イン・ビボでの該化合物の輸送または分布を修飾する；（ｄ）イン・ビボでの該化合物の溶解度を修飾する；および（ｅ）該化合物に見られる副作用または他の困難を克服する。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、イン・ビボで化学的または酵素的に開裂するような該化合物の修飾を包含する。かかる修飾は、ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カルボネートおよびカルバマートの調製を包含するが、当業者によく知られている。
【００３７】
本発明は、また、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１以上の原子が置き換わっているという事実を除いて、本明細書に記載の化合物と同一である同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物中に組み入れることが可能な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈ、１４Ｃが組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、その調製の容易さ、および検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、全てが脳画像化において有用である。さらに、より重たい同位体、例えば、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈでの置換は、代謝安定性の増加、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要用量の減少から由来するある種の治療上の利益を提供するので、ある状況で好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例に開示される手法を実施し、次いで、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で置き換えることによって調製できる。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2009539938.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＹは、上記の通りである］
で示される化合物またがその医薬上許容される塩または溶媒和物の製法であって、式（ＩＩ）：
【化５】
2009539938.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｑは、水素または適当な窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化６】
2009539938.tif 000008
［式中、ＹおよびＲ３は、式（Ｉ）で定義したとおりである］
で示される化合物と、尿素形成に適当な反応条件を用いて、例えば、ホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールおよび適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタンまたはジクロロメタン中で反応させることを特徴とする製法を提供する。
【００３９】
その後、下記の反応：
１．式（Ｉ）の１の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への変換；
２．いずれかの保護基の除去；
３．かくして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物の形成
の１以上を行ってもよいことを特徴とする。
【００４０】
Ｙ＝ＮＨである式（ＩＩＩ）の化合物は、適当なアニリン誘導体Ｒ３−ＮＨ２と、適当に保護されたピペリジン−４−オン、例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−オンとを、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、１，２−ジクロロエタンなどの適当な溶媒中で反応させ、次いで、下記のような従来技術によって窒素保護基を除去することを含む還元的アミノ化反応によって調製されうる。
【００４１】
Ｙ＝ＮＨである式（ＩＩＩ）の化合物は、適当なハロゲン化アリール、例えば、Ｒ３−Ｂｒと、適当に保護された４−アミノピペリジン、例えば、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノピペリジンとを、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ＢＩＮＡＰなどの適当な触媒系の存在下、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で反応させ、次いで、下記のような従来技術によって窒素保護基を除去することを含むアリール化反応によっても調製されうる。
【００４２】
Ｙ＝Ｏである式（ＩＩＩ）の化合物は、適当なフェノール誘導体Ｒ３−ＯＨと、適当に保護された４−ヒドロキシピペリジン、例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジンとを、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で反応させ、次いで、下記のような従来技術によって窒素保護基を除去することを含むアルキル化反応によって調製されうる。
【００４３】
Ａが１，４−フェニレン基を示す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化７】
2009539938.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｒ７は、上記Ａについて定義されたようなフェニレン基における任意の置換を示し、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物と適当なアルデヒドまたはケトンとを、還元的アミノ化に適当な条件を用いて、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤の存在下、メタノールなどの適当な溶媒中、所望によりナトリウムメトキシドなどの適当な塩基の存在下で反応させて、Ｒ４を提供する反応によって調製されうる。
【００４４】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化８】
2009539938.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ７は上記Ａについて定義されたようなフェニレン基における任意の置換を示し、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、還元に適当な条件を用いて、例えば、ＱがＢＯＣである場合、炭上のパラジウムまたは炭上の白金などの適当な触媒の存在下、メタノールなどの適当な溶媒中、および水酸化カリウムまたはトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下における水素化を用いて反応させることによって調製されうる。別法では、ＱがＢＯＣまたはＣＢＺである場合、還元は、塩化アンモニウムなどの適当なプロトン供給源の存在下、水性メタノールなどの適当な溶媒中、鉄粉などの適当な金属還元剤を用いて行ってもよい。
【００４５】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【化９】
2009539938.tif 000011
［式中、Ｒ７は、上記Ａについて定義されたようなフェニレン基における任意の置換を示す］
で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2009539938.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物と、還元的アミノ化に適当な反応条件を用いて、例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの適当な溶媒中におけるトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で反応することによって調製されうる。
【００４６】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、商業上入手可能である。
【００４７】
Ａが２，５−ピリジル基を示す式（ＩＩ）の化合物の製法の別法は、上記式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2009539938.tif 000013
［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物との、上記のような還元的アミノ化に適当な条件下での反応を含む。
【００４８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【化１２】
2009539938.tif 000014
［式中、Ｌはハロゲン（例えば、臭素）などの脱離基を示す］
で示される化合物と、式Ｒ４ＮＨＱ１（式中、Ｒ４は、式（Ｉ）の定義とおりであり、Ｑ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの適当な窒素保護基である］
で示される化合物との、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／キサントホス（Xantphos）などの適当な遷移金属触媒系の存在下、炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒中における反応、次いで、適当な脱保護工程によって調製されうる。
【００４９】
式（ＩＸ）の化合物は、商業上入手可能である。
【００５０】
式（ＩＶ）の化合物の別の製法は、上記のような式（ＶＩＩ）の化合物と、式（Ｘ）：
【化１３】
2009539938.tif 000015
［式中、Ｒ７は、上記Ａについて定義されたようなフェニレン基における任意の置換を示し、Ｑ１は、適当な保護基、例えばアセチルである。］
で示される化合物とを、上記のような還元的アミノ化に適当な条件下で反応させ、次いで、適当な脱保護工程によってＱ１を除去することを含む。
【００５１】
式（Ｘ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または対応するカルボン酸から、カルボン酸のアルデヒドへの変換のための一般的な方法を用いて調製されうる。例えば、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００１，Ｃｈａｐｔｅｒ  １９，ｐ．１５０６−１６０４を参照のこと。
【００５２】
当業者には、上記の手法のいくつかにおいて、ある種の反応性置換基を保護する必要がありうることが明らかであろう。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．  ＆  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ（１９９１）に記載のような、標準的な保護および脱保護技術を用いることができる。例えば、第１級および第２級アミンは、フタルイミド、トリフルオロアセチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。かかる基の脱保護は、当該分野でよく知られた常法を用いて達成される。例えば、保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルは、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたはその混合物中、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸を用いて除去されうる。
【００５３】
塩は、通常、適当な酸または酸誘導体との反応によって調製されうる。
【００５４】
本発明は、また、上記の式（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡは、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］の化合物を提供する。これらの化合物は、本発明の化合物の中間体として有用である。
【００５５】
本発明の化合物のＧＰＲ３８に対する強度および効力は、本明細書中に記載のようなヒトクローン化受容体上で実施されるＦＬＩＰＲアッセイによって決定することができる。式（Ｉ）の化合物は、本明細書中に記載のＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）機能的アッセイを用いて、ＧＰＲ３８受容体における部分または完全アゴニスト活性が明らかにされた。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、したがって、ＧＰＲ３８受容体を介して媒介される状態または障害の治療に有用である。特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ある種の胃腸障害、例えば、胃食道逆流性障害、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、腸偽閉塞、手術または他の操作後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病などの種々の疾患および／または他の薬物の投与、クローン病、結腸炎によって、または経腸栄養を受けている患者において引き起こされる胃の停滞または運動低下、癌などの進行性疾患および／またはその治療に関連したカヘキシー、および失禁などの他の障害（本明細書中において、以下、「本発明の障害」と称される）の治療に有用である。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、「治療」なる語は、確立された症状の予防ならびに緩和を包含すると理解されるべきである。
【００５８】
したがって、本発明は、また、特にＧＰＲ３８受容体を介して媒介される状態または障害の治療において、治療物質として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、胃腸障害、例えば、胃食道逆流性障害、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、腸偽閉塞、手術または他の操作後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病などの種々の疾患および／または他の薬物の投与、クローン病、結腸炎によって、または経腸栄養を受けている患者において引き起こされる胃の停滞または運動低下、癌などの進行性疾患および／またはその治療に関連したカヘキシー、および失禁などの他の障害の治療において、治療物質として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００５９】
本発明は、さらに、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を罹患者に投与することを特徴とする、ＧＰＲ３８受容体を介して媒介されることのできるヒトを包含する哺乳動物における状態または障害の治療方法を提供する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ３８受容体を介して媒介される状態または障害の治療において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００６１】
療法において式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、それらは通常、標準的な製薬習慣にしたがって医薬組成物に処方される。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを特徴とする、医薬組成物の調製法を提供する。
【００６３】
適当には周囲温度および大気圧下にて、混合によって調製されうる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適応され、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射または点滴可能な溶液または懸濁液あるいは座剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般に好ましい。
【００６４】
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、錠剤成形滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆されていてもよい。
【００６５】
経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元可能な乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油を包含しうる）、保存料（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）、および所望により、通常のフレーバー剤または着色料、バッファー塩および甘味料を適宜含有していてもよい。経口投与用調製物は、活性化合物の放出制御を提供するように適当に処方してもよい。
【００６６】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製される。注射用処方は、単位投与形態、例えば、アンプルにおいて、または多回投与量において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて、所望により保存料を添加して提供されうる。組成物は、油性または水性ビヒクル中における懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態を取ってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤物質を含有していてもよい。別法では、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌性のピロゲン不含水で復元するための粉末形態であってもよい。使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、化合物は、ビヒクル中に懸濁または溶解されることができる。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解させる。安定性を増加するために、組成物は、バイアル中に充填後に冷凍し、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、エチレンオキシドへの曝露によって滅菌した後に、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、化合物の均一な分布を容易にする。
【００６７】
ローションは、水性または油性基剤と共に処方してもよく、一般に、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、水性または非水性基剤と共に処方してもよいが、１以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む。それらはまた、保存料を含有していてもよい。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、また、例えば、通常の座剤基剤、例えば、ココア脂または他のグリセリドを含有する、直腸組成物、例えば、座剤または停留浣腸に処方されうる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、また、デポー製剤として処方されうる。かかる長期作用性処方は、埋め込み（例えば、皮下または筋内）によって、または筋内注射によって投与されうる。かくして、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、適当なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容される油中におけるエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、処方されうる。
【００７０】
鼻腔内投与の場合、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、適当な計量器付または単一投与装置による投与用溶液として、あるいは適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当な担体との粉末ミックスとして処方されうる。かくして、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、経口、バッカル、非経口、局所（目および鼻を包含する）、デポーまたは直腸投与のために、または吸入もしくは吹き込み（口または鼻のいずれかを介する）による投与に適当な形態で処方されうる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エーロゾルまたは滴剤（例えば、点眼、点耳または点鼻）の形態における局所投与用に処方されうる。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤と共に処方されうる。目に投与するための軟膏は、滅菌性分を用いて滅菌方法で製造されうる。
【００７２】
組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性材料を含有しうる。上記の障害の治療に使用される化合物の投与量は、障害の重篤度、罹患者の体重、および他の同様の因子にしたがって通常の方法で変化させる。しかしながら、一般的に基準となる適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇであってもよく、かかる単位投与量は、１日１回以上、例えば、１日２または３回投与してもよい。かかる療法は、数週間または数ヶ月間に及んでもよい。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、組み合わせた調製物において使用してもよい。例えば、本発明の化合物は、胃酸減少に活性のある１以上の化合物、胃−食道逆流の減少に活性のある１以上の化合物、特にびらん性または非びらん性食道炎の緩和に用いられる場合、食道−胃刺激または炎症の減少に活性のある１以上の化合物、鎮痛活性を有する１以上の化合物、および／または運動および疼痛に混合活性を有する１以上の化合物と組み合わせて使用してもよい。
【００７４】
胃酸減少に活性のある化合物の例は、Ｈ２受容体アンタゴニスト、酸ポンプアンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤を包含する。胃−食道逆流の減少に活性のある化合物の例は、ＧＡＢＡ−Ｂでのアゴニストを包含する。鎮痛活性を有する化合物の例は、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、２、３）、ＴＲＰＶ１およびナトリウムチャンネルを包含する。運動および疼痛に混合活性を有する化合物の例は、ＣＲＦ２アンタゴニスト、５−ＨＴ３アンタゴニストまたはオクトレオチドまたはｓｓｔ２受容体で活性のある他の分子を包含する。
【００７５】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書中に記載の全ての出版物は、あたかも各出版物が特別かつ個々に全体として示されているかの如く出典明示により本明細書の一部とされることが示されているかのように、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【実施例】
【００７６】
下記の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製を説明する。
【００７７】
分析ＬＣＭＳシステムの条件、ハードウェアおよびソフトウェア
（Ｉ）
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００勾配プンプ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００オートサンプラー
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＤＡＤ検出器
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００脱気器
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００オーブン
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００コントローラー
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５、Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５またはＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘバージョン４．０ＳＰ２
カラム
使用されるカラムは、寸法４．６ｍｍ  ｘ  ５０ｍｍのＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓである。固定相粒子サイズは、３μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法
使用される一般的な方法は、５分実行時間を有する。
時間／分      ％Ｂ
０              ３
０．１          ３
４            ９７
４．８        ９７
４．９          ３
５．０          ３
流速
上記の方法は、３ｍｌ／分の流速を有する。
【００７８】
（ＩＩ）
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ二成分溶媒マネージャー
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙサンプルマネージャー
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５、Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ７５、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘバージョン４．１
カラム
使用されるカラムは、寸法２．１ｍｍ  ｘ  ５０ｍｍのＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８である。固定相粒子サイズは、１．７μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
弱洗浄＝１：１  メタノール：水
強洗浄＝水
方法
使用される一般的な方法は、２分の実行時間を有する。
時間／分    ％Ｂ
０            ３
０．１        ３
１．５      ９７
１．９      ９７
２．０        ３
上記の方法は、１ｍｌ／分の流速を有する。
一般的な方法の注入量は、０．５μｌである。
カラム温度は４０度である。
ＵＶ検出範囲は、２２０〜３３０ｎｍである。
【００７９】
オープン・アクセス・マス・ディレクテッド・オート・プレプ（Open Access Mass Directed Prep）システム（ＭＤＡＰ）の条件
（Ｉ）
ハードウェア
下記からなるオープン・アクセス・マス・ディレクテッド・オート・プレプ装置：
１  Ｗａｔｅｒｓ  ６００勾配ポンプ
１  Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７インジェクト／コレクター
１  Ｗａｔｅｒｓ試薬マネージャー
１  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱ質量分析計
１  Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ−廃棄物コレクター
１  Ｇｉｌｓｏｎ  １１５分画後ＵＶ検出器
１  コンピューターシステム
ソフトウェア
ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖ４．０
カラム
使用されるカラムは、典型的には、内径２０ｍｍ長さ１００ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏ  ＬＣＡＢＺ＋＋カラムである。固定相粒子サイズは、５μｍである。
【００８０】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水  ９５：５＋０．０５％ギ酸
メイクアップ用溶媒＝ＭｅＯＨ：水  ８０：２０＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
ニードルリンス用溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ  ８０：１０：１０
方法
目的の化合物の分析保持時間によって、５方法のうち１つを用いてもよい。
全て、１５分の実行時間を有し、１０分の勾配、次いで、５分のカラム洗浄（flush）、および再平衡化工程を含む。
ＭＤＰ  １．５−２．２＝０−３０％Ｂ
ＭＤＰ  ２．０−２．８＝５−３０％Ｂ
ＭＤＰ  ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ
ＭＤＰ  ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ
ＭＤＰ  ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ
流速
上記の方法は全て、２０ｍｌ／分の流速を有する。
【００８１】
（ＩＩ）
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５二成分勾配モジュール
Ｗａｔｅｒｓ  ５１５メイクアップポンプ
Ｗａｔｅｒｓポンプコントロールモジュール
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７インジェクト・コレクト
Ｗａｔｅｒｓカラム・フルーディックス・マネージャー
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２フラクションコンレクター
Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ廃棄物コレクター
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘバージョン４  ＳＰ２
カラム
使用されるカラムは、１９ｍｍ  ｘ  １００ｍｍ（小規模）および３０ｍｍ  ｘ  １００ｍｍ（大規模）の寸法のＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓである。固定相粒子サイズは、５μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
メイクアップ用溶媒＝メタノール：水  ８０：２０
ニードルリンス用溶媒＝メタノール
方法
目的の化合物の分析保持時間によって、使用される５つの方法がある。それらは、１３．５分の実行時間を有し、１０分の勾配、次いで、３．５分のカラム洗浄および再平衡化工程からなる。
大／小規模  １．０−１．５＝５−３０％Ｂ
大／小規模  １．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
大／小規模  ２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
大／小規模  ２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
大／小規模  ３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ（６分で、次いで、７．５分の洗浄および再平衡化）
流速
上記ＭＤＡＰ法の全ては、２０ｍｌｓ／分（小規模）または４０ｍｌｓ／分（大規模）のいずれかの流速を有する。
浅い勾配
大  １．５〜２．３分＝１３−２９％Ｂ
大  １．９〜２．３分＝２５−４１％Ｂ
大  ２．３〜２．６分＝３７−５３％Ｂ
大  ２．６〜３．１分＝４９−６５％Ｂ
大  ３．１〜３．６分＝６１−７７％Ｂ
【００８２】
ＮＭＲに用いる条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚウルトラシールド
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂ−ＡＣＳ６０オートサンプラー
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００コンソール
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ２５０
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ５００
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ６００
ソフトウェア
ユーザーインターフェース−ＮＭＲ  Ｋｉｏｓｋ
コントローリングソフトウェア−ＸＷｉｎ  ＮＭＲバージョン３．０
クロマトグラフィー
別記しないかぎり、全てのカラムクロマトグラフィーは、シリカカラムを用いて行った。
【００８３】
略語
ＢＩＮＡＰ−（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ｔＢｕＯＨ−ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＤＣｌ３−ジュウテリオクロロホルム
ＣＤ３ＯＤ−メタノール−ｄ４
１，２−ＤＣＥ−１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＳＯ−ｄ６−ジメチルスルホキシド−ｄ６
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＥｔＯＨ−エタノール
ＨＣｌ−塩酸、塩化水素
ＩＭＳ−工業用メチル化スピリット
ＫＯＨ−水酸化カリウム
ＭｅＯＨ−メタノール
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＭｎＯ２−二酸化マンガン
ＮａＣｌ−塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮＨ３−アンモニア
Ｐｄ／Ｃ−炭上のパラジウム
Ｐｔ／Ｃ−炭上の白金
ＳＣＸ−強カチオン交換体
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
キサントホス（Xantphos）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンセン
【００８４】
記載例１
４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）
【化１４】
2009539938.tif 000016
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１ｇ，５ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．５６ｇ，５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２６ｍｌ，５ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（３０ｍｌ）中混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（１．４８ｇ，７ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌を続けた。反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで真空下で濃縮して、標題化合物を粗固体として得た（１．６ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）６．８８（２Ｈ，ｔ），６．５４（２Ｈ，ｄｄ），４．０４（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ）
【００８５】
記載例２
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ２）
【化１５】
2009539938.tif 000017
２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中における４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）（１．６ｇ）の溶液を６０℃で２４時間加熱した。冷却時、該溶液を水で希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（０．７１ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）６．８８（２Ｈ，ｔ），６．５４（２Ｈ，ｄｄ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｂｒ），１．２９（２Ｈ，ｍ）
【００８６】
記載例３
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３）
【化１６】
2009539938.tif 000018
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．９１ｇ，９．５３ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（１．０６ｇ，９．５３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５５ｍｌ，９．５３ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（５０ｍｌ）中混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（２．８２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８時間攪拌し、次いで、室温で静置した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出して、標題化合物を白色固体として得た（２．３ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．０８（１Ｈ，ｑ），６．３５（３Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３８（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３４（２Ｈ，ｍ）
【００８７】
記載例４
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ４）
【化１７】
2009539938.tif 000019
２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中における４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３）（２．３０ｇ）の溶液を攪拌しながら一晩、７０℃で加熱した。冷却時、溶媒を真空下で除去し、残渣を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で希釈し、９：１ＥｔＯＡｃ／ｔＢｕＯＨ（ｘ２）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（１．３３ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．０７（１Ｈ，ｑ），６．３３（３Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ）
【００８８】
記載例４ａ
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｄ４ａ）
３−フルオロアニリン（２８．３８ｍｌ，０．２９６ｍｏｌ）を４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（６０ｇ，０．３０２ｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（６００ｍｌ）中溶液に加え、該混合物を１５分間攪拌した。トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（８３ｇ，０．３９２ｍｏｌ）を５分かけて徐々に加え、該混合物を５．５時間攪拌し、次いで、２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および氷（１ｌ）の混合物中に注ぎ入れた。相を分離し、水相をＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄黄色固体を得、それをＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で処理した。得られた溶液を６０℃で一晩攪拌した。５Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）を加え、加熱をさらに７時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮して、黄色油性固体を得た。これをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、２バッチの標題化合物を得た（４２．６ｇおよび１７．０ｇ）。これらのバッチを次いで、ＩＭＳ／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、得られたバッチを真空下、５０℃で乾燥させて、標題化合物を得た（全部で４９．０ｇ）。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ，２５０ＭＨｚ）７．５４（１Ｈ，ｑ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ），３．８９（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｄ），３．１１（２Ｈ，ｔ），２．２４（２Ｈ，ｄ），２．０１（２Ｈ，ｍ）
【００８９】
記載例５
４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５）
【化１８】
2009539938.tif 000020
ＢＩＮＡＰ（５６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９３２ｇ，９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中混合物を５０分間音波処理した。４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．２ｇ，６ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゾニトリル（１．６３８ｇ，９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で一晩、１０５℃に加熱した。冷却時、溶媒を真空下で除去し、残渣を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。０−５０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル勾配での溶出により、標題化合物を白色固体として得た（１．４９ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２２（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），６．７７（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３４（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３０２
【００９０】
記載例６
３−（４−ピペリジニルアミノ）ベンゾニトリル（Ｄ６）
【化１９】
2009539938.tif 000021
４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５）（７５０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液を氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（６ｍｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカートリッジ上に負荷した。ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）、次いで、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中における２Ｍ  ＮＨ３での溶出により、標題化合物を白色固体として得た（６１３ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２１（２Ｈ，ｔ），６．９３（１Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋２０２
【００９１】
記載例７
４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７）
【化２０】
2009539938.tif 000022
標題化合物は、記載例５においてＤ５のために記載された方法と類似の方法を用いて、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルおよび４−ブロモベンゾニトリルから調製された。
【００９２】
記載例８
４−（４−ピペリジニルアミノ）ベンゾニトリル（Ｄ８）
【化２１】
2009539938.tif 000023
標題化合物は、カラムクロマトグラフィーによる精製も用いたが、記載例６においてＤ６のために記載された方法と類似の方法を用いて、４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７）から調製された。
【００９３】
記載例９
４−｛［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）
【化２２】
2009539938.tif 000024
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．４１ｇ，７．１ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−メトキシアニリン（１ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（１．９５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、週末にかけて攪拌を続けた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。０−５０％  Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物を白色固体として得た（１．４５ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）６．８９（１Ｈ，ｄｄ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ），６．０９（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｍ）
【００９４】
記載例１０
Ｎ−［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０）
【化２３】
2009539938.tif 000025
４−｛［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）（１．４５ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍｌ）中溶液を氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、室温に温め、２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機相をさらなる飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層を〜５０％容積に濃縮し、さらに、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。全有機相を合わせ、さらに２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標題化合物をオレンジ色ゴムとして得た（１ｇ）。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）６．８６（１Ｈ，ｄｄ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ），６．０３（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），１．１７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋２２５
【００９５】
記載例１１
４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１）
【化２４】
2009539938.tif 000026
４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２４ｇ，１１２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（５．６ｇ，５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１．４ｇ，１１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、ジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（２３．３ｍｌ，１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で週末にかけて攪拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、ヘキサンを加え、得られた沈殿物を濾去した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭでの溶出により、標題化合物を得た（１６．４ｇ，８７％純度）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｄｄｄ），３．６９（２Ｈ，ｄｄｄ），４．４４（１Ｈ，ｍ），６．６５（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ）
【００９６】
記載例１２
４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］ピペリジン（Ｄ１２）
【化２５】
2009539938.tif 000027
４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１）（１６．４ｇ，５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液を０℃にて、ＴＦＡ（１７ｍｌ）で処理した。反応物を室温に温め、一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭと２Ｍ  ＮａＯＨ溶液との間に分配した。水層をさらにＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に再溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ（ｘ２）で抽出し、次いでそれを２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（ｘ３）で再抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、標題化合物を得た（１２ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．６６（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），６．６８（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ），ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋１９６
これを全てＭｅＯＨで希釈し、Ｅｔ２Ｏ中における１Ｍ  ＨＣｌで処理して、標題化合物の塩酸塩を得た（８．０ｇ）。
【００９７】
記載例１３
４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３）
【化２６】
2009539938.tif 000028
標題化合物は、記載例９においてＤ９のために記載された方法と類似の方法を用いて、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルおよび３−フルオロ−４−メトキシアニリンから調製された。
【００９８】
記載例１４
Ｎ−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１４）
【化２７】
2009539938.tif 000029
標題化合物は、記載例１０においてＤ１０のために記載された方法と類似の方法を用いて、４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３）から調製された。
【００９９】
記載例１５
４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１５）
【化２８】
2009539938.tif 000030
標題化合物は、記載例３におけるＤ３に記載の方法と類似の方法を用いて、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルおよび２−フルオロアニリンから調製された。
【０１００】
記載例１６
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１６）
【化２９】
2009539938.tif 000031
標題化合物は、記載例４においてＤ４のために記載された方法と類似の方法を用いて、４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１５）から調製された。
【０１０１】
記載例１７
４−［（２−シアノフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１７）
【化３０】
2009539938.tif 000032
標題化合物は、記載例５においてＤ５のために記載された方法と類似の方法を用いて、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルおよび２−ブロモベンゾニトリルから調製された。
【０１０２】
記載例１８
２−（４−ピペリジニルアミノ）ベンゾニトリル（Ｄ１８）
【化３１】
2009539938.tif 000033
標題化合物は、記載例６においてＤ６のために記載された方法と類似の方法を用いて、４−［（２−シアノフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１７）から調製された。
【０１０３】
記載例１９
４−｛［２−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１９）
【化３２】
2009539938.tif 000034
４−［（２−シアノフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１７）（３５５ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍｌ）中溶液に、４０℃で、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２．６ｍｌ）、次いで、過酸化水素溶液（２７％ｗ／ｗ，３．７ｍｌ）の水（２．９ｍｌ）中混合物を加え、反応物を２時間攪拌した。さらに、水（２．９ｍｌ）中における過酸化水素溶液（２７％ｗ／ｗ，３．７ｍｌ）を加え、反応物を４０℃で１．５時間攪拌した。別の水（５．８ｍｌ）中における過酸化水素溶液（２７％ｗ／ｗ，７．４ｍｌ）を加え、攪拌および加熱を一晩続けた。反応混合物を飽和水性ＮａＣｌ溶液（４ｍｌ）で希釈し、ｔＢｕＯＨ（５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。０−１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（１５０ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｔ），５．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３２０
【０１０４】
記載例２０
２−（４−ピペリジニルアミノ）ベンズアミド（Ｄ２０）
【化３３】
2009539938.tif 000035
標題化合物は、記載例６においてＤ６のために記載された方法と類似の方法を用いて、４−｛［２−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１９）から調製された。
【０１０５】
記載例２１
（２Ｓ）−２−メチル−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２１）
【化３４】
2009539938.tif 000036
４−ニトロベンズアルデヒド（１５．１ｇ，０．１ｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル塩酸塩（２１．３ｇ，０．０９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍｌ，０．１０８ｍｏｌ）およびトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（４２．４ｇ，０．２ｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（５００ｍｌ）中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）を加え、混合物を２０−３０分間攪拌した。相を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を黄色油として得、それを静置して結晶化させた（２５．６１ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．１９（２Ｈ，ｄ），７．５３（２Ｈ，ｄ），４．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄ），３．６２（１Ｈ，ｄ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．１３（１Ｈ，ｔｄ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄｄ），２．０８（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ）
【０１０６】
記載例２１：別法（Ａ）
（２Ｓ）−２−メチル−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２１）
４−ニトロベンズアルデヒド（３０．２２ｇ，０．２ｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１−ジメチルエチル（４０．０６ｇ，０．２ｍｏｌ）およびトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（８５ｇ，０．４ｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（１Ｌ）中混合物を週末にかけて室温で攪拌した。反応混合物を〜２時間かけて、ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）で少しずつ処理した。さらに３０分後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粘性薄黄色油を得た。０％、１０％、次いで、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにって精製して、標題化合物を黄色結晶性固体として得た（６１．１ｇ）。
【０１０７】
記載例２２
（２Ｓ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２２）
【化３５】
2009539938.tif 000037
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中における（２Ｓ）−２−メチル−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２１）（４．６２ｇ，１３．７８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（７．７９ｇ，１３８．８ｍｍｏｌ）に、湿潤（５０％ｗ／ｗ水）１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（４ｇ）を加え、混合物を室温および大気圧にて４０分間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭおよび水の間に分配し、水層をさらにＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標題化合物を無色ゴムとして得（４．１４ｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．１０（２Ｈ，ｄ），６．６４（２Ｈ，ｄ），４．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄ），３．２８（１Ｈ，ｄ），３．０８（１Ｈ，ｔｄ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｄｄ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ）
【０１０８】
記載例２２：別法（Ａ）
（２Ｓ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２２）
水酸化カリウム（１６．５ｇ，０．２９ｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）中溶液に、乾燥１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１０ｇ）を加えた。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を加え、混合物を室温および大気圧下で１５−２０分間水素化した。ＭｅＯＨ（１６５ｍＬ）中における（２Ｓ）−２−メチル−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２１）（１０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を全部で５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、ＭｅＯＨおよび水で洗浄し、濾液／洗浄液を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭおよび水の間に分配し、水層をさらにＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標題化合物を無色ゴムとして得（８．４９ｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１０９】
記載例２２：別法（Ｂ）
（２Ｓ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２２）
（２Ｓ）−２−メチル−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２１）（２１．６２ｇ，０．０６４４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍＬ）および５％Ｐｔ／Ｃ触媒（２１ｇ，５６％ｗ／ｗ水）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中混合物を室温および大気圧下で一晩水素化した。触媒を濾過によって除去し、さらなるＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に再溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。水性洗浄液をＤＣＭ（ｘ２，１００ｍＬ）で再抽出し、全ての有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標題化合物を得（１９．５３ｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１１０】
記載例２２：別法（Ｃ）
（２Ｓ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２２）
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中における（２Ｓ）−２−メチル−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２１）（１５ｇ，４４．８ｍｏｌ）に、８０℃にて、塩化アンモニウム（１１．９ｇ，０．２２４ｍｏｌ）および鉄粉（７．５ｇ，０．１３４ｍｏｌ）を勢い良く攪拌しながら加えた。反応物を８０℃で２時間攪拌した後、熱いままセライトＲ（登録商標）で濾過し、濾過ケークをさらなるＤＣＭで洗浄した。濾液層を分離し、水層をＤＣＭ（ｘ３）で洗浄した。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。２０−７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出により、標題化合物を白色固体として得た（９．４６ｇ）。
【０１１１】
記載例２３
（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（メチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２３）
【化３６】
2009539938.tif 000038
乾燥ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中における（２Ｓ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２２）（４．１４ｇ，１３．５６ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下５０℃にて、パラホルムアルデヒド（１．２２ｇ，４０．６７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３．６５ｇ，６７．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を〜２４時間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム（１．５４ｇ，４０．６７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を５０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、アセトン（１０ｍＬ）を加え、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭおよび水の間に分配し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色の結晶性固体として得た（３．７３ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．１３（２Ｈ，ｄ），６．５７（２Ｈ，ｄ），４．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄ），３．３０（１Ｈ，ｄ），３．０８（１Ｈ，ｔｄ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｄｄ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ）
【０１１２】
記載例２３：別法（Ａ）
（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（メチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２３）
（２Ｓ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２２）（７．４５ｇ，２４．４３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２．２０２ｇ，７３．２８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（６．５９７ｇ，１２２．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で週末にかけて加熱した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（１．８４８ｇ，４８．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間加熱後、室温に冷却した。泡立ちが観察されなくなるまでアセトンを加え、次いで、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭおよび水の間に分配し、水層をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相をＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）で希釈して溶解性を助け、乾燥させ、濃縮して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（７．７７ｇ）。
【０１１３】
記載例２４
（２Ｒ）−２−メチル−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２４）
【化３７】
2009539938.tif 000039
標題化合物は、記載例２１においてＤ２１のために記載された方法と類似の方法を用いて、４−ニトロベンズアルデヒドおよび（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルから調製された。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ−（ＣＨ２＝ＣＭｅ２）］Ｈ＋  ２８０．２，［Ｍ−（ＣＨ２＝ＣＭｅ２）−ＣＯ２］Ｈ＋  ２３６．３，分子イオンなし
【０１１４】
記載例２５
（２Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２５）
【化３８】
2009539938.tif 000040
標題化合物は、水性２Ｍ  ＫＯＨ溶液を固体ＫＯＨの代わりに用い、反応時間が０．５時間であったことを除き、記載例２２においてＤ２２のために記載された方法と類似の方法を用いて、（２Ｒ）−２−メチル−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２４）から調製された。
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３０６．２，ＭＮａ＋３２８．２
【０１１５】
記載例２６
（２Ｒ）−２−メチル−４−｛［４−（メチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２６）
【化３９】
2009539938.tif 000041
標題化合物は、水素化ホウ素ナトリウムの添加前に４８時間および添加後に１．５時間、反応物を５０℃で加熱したことを除き、記載例２３ＡにおいてＤ２３のために記載された方法と類似の方法を用いて、（２Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２５）から調製された。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．１３（２Ｈ，ｄ），６．５７（２Ｈ，ｄ），４．１６（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．４２（１Ｈ，ｄ），３．２９（１Ｈ，ｄ），３．０８（１Ｈ，ｔｄ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｄｄ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＳ）：３４２．３（ＭＮａ＋），分子イオン（ＭＨ＋）観察されず。
【０１１６】
記載例２７
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２７）
【化４０】
2009539938.tif 000042
標題化合物はＤ２１のために記載された方法と類似の方法を用いて調製されうる。
【０１１７】
記載例２７：別法（Ａ）
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２７）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−［（４−ニトロフェニル）メチル］−３，５−ジメチルピペラジン（Ｄ５７）（４．２７８ｇ，１７．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ無水物（７．４９４ｇ，３４．３４ｍｍｏｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水の間に分配した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥させて、黄色油を生成した（９．６１４ｇ）。混合物をＳＣＸカートリッジに通すことによって精製して黄色油を生成し（４．７８７ｇ）、それが標題化合物および未反応Ｄ８２の混合物であった。これを全てＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．９３６ｍＬ）を加え、次いでＢｏｃ無水物（４．６１２ｇ，２１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した。ＰＳ−トリスアミン樹脂（６ｇ）を加え、混合物を３０分間攪拌させ、ポリマーを濾去し、溶媒を除去して黄色油を生成した（６．５６２１ｇ）。０−５０％  Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製によって、薄黄色固体を得た（５．２４５ｇ）。該固体をＭｅＯＨ中に溶解し、ＳＣＸカートリッジ（７０ｇ）に通し、それをＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中における２Ｍ  ＮＨ３で洗い流した。溶媒を除去して黄色固体を生成し（３．８３３ｇ）、それをさらにカラムクロマトグラフィーによって精製した。０−５０％  Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルでの溶出により、標題化合物を白っぽいクリーム色固体として得た（２．６２４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：２９４．３，＋２５０．３，分子イオン（ＭＨ＋）観察されず。
【０１１８】
記載例２８
（２Ｒ，６Ｓ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２８）
【化４１】
2009539938.tif 000043
８０℃に加熱したＭｅＯＨ（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中における（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２７）（２．６２ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１．２６ｇ，２２．５４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．０１ｇ，３７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１．５時間、勢い良く攪拌し、次いで、鉄残渣をセライトＲによる濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水の間に分配した。水層をさらにＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を黄色泡沫として得た（２．０１ｇ）。０−１００％  Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た（１．６９４ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．１２（２Ｈ，ｄ），６．６４（２Ｈ，ｄ），４．０５（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），２．５９（２ｈ，ｄ），２．０６（２Ｈ，ｄｄ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．２７（６Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３２０．３，ＭＮａ＋３４２．３
【０１１９】
記載例２９
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−｛［４−（メチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２９）
【化４２】
2009539938.tif 000044
標題化合物は、水素化ホウ素ナトリウムの添加前に４８時間および添加後に１時間、反応物を５０℃で加熱したことを除き、記載例２３ＡにおいてＤ２３のために記載された方法と類似の方法を用いて、（２Ｒ，６Ｓ）−４−［（４−アミノフェニル）メチル］−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２８）から調製された。さらに、パラホルムアルデヒド（１当量）およびナトリウムメトキシド（１当量）を加え、反応物を５０℃で１２時間加熱し、さらに水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を加え、反応物を５０℃で１時間加熱した。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．１６（２Ｈ，ｄ），６．５７（２Ｈ，ｄ），４．０５（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｄ），２．０６（２Ｈ，ｄｄ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．２７（６Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＳ）：３５６．３，（ＭＮａ＋），２３４．３，分子イオン（ＭＨ＋）観察されず。
【０１２０】
記載例３０
４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３０）
【化４３】
2009539938.tif 000045
標題化合物は、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中における２Ｍ  ＮＨ３で溶出するＳＣＸカラムに通すことによって精製したことを除き、記載例２１ＡにおいてＤ２１のために記載された方法と類似の方法を用いて、４−ニトロベンズアルデヒドおよび１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルから調製された。
ＭＳ（ＥＳ）：２６６．１，２２２．２，分子イオン（ＭＨ＋）観察されず。
【０１２１】
記載例３１
４−［（４−アミノフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３１）
【化４４】
2009539938.tif 000046
標題化合物は、カラムクロマトグラフィーを必要としなかったことを除き、記載例２８においてＤ２８のために記載された方法と類似の方法を用いて、４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３０）から調製された。
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋２９２．１，ＭＮａ＋３１４．２
【０１２２】
記載例３２
４−｛［４−（メチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３２）
【化４５】
2009539938.tif 000047
標題化合物は、水素化ホウ素ナトリウムの添加前に５０℃で一晩、反応物を加熱し、カラムクロマトグラフィーを必要としなかったことを除き、記載例２３ＡにおいてＤ２３のために記載された方法と類似の方法を用いて、４−［（４−アミノフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３１）から調製された。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．１１（２Ｈ，ｄ），６．５７（２Ｈ，ｄ），３．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４０（６Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．３６（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）［スペクトル上０．５８ｐｐｍにて不正確な標準ＴＭＳに対して補正されたδ値］
ＭＳ（ＥＳ）：２０６．２，分子イオン（ＭＨ＋）観察されず
【０１２３】
記載例３３
（２Ｓ）−４−（｛４−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３３）
【化４６】
2009539938.tif 000048
（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（メチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２３）（０．１２ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間、勢い良く攪拌した。混合物を静置および分配させ、次いで、トルエン中のホスゲン溶液（０．３９８ｍｌ，トルエン中２０％，０．７５２ｍｍｏｌ）を反応混合物の有機相中に注入した。混合物をさらに１０分間攪拌した。混合物中にアルゴンを通気することによって、過剰のホスゲンを除去した。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、薄黄色油を得た（５７ｍｇ）。これを全て１，２−ＤＣＥ（５ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｄ４ａ）（７８ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍｌ，０．７５３ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物をマイクロ波反応器中、１４０℃に５分間加熱した。ＰＳ−トリスアミン樹脂（０．２ｇ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。該樹脂を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を黄色油として得た（２２７ｍｇ）。０−６０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色油として得た（６７ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２９（２Ｈ，ｄ），７．０４（３Ｈ，ｍ），６．３２（２Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８０（３Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄ），３．３７（１Ｈ，ｄ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｔｄ），２．７５（３Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄ），２．１２（１Ｈ，ｄｄ），２．０１（１Ｈ，ｔｄ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｄ），１．１７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５４０
【０１２４】
記載例３３：別法（Ａ）
（２Ｓ）−４−（｛４−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３３）
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中における（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（メチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２３）（４．２５５ｇ，１３．３１９ｍｍｏｌ）に、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を氷浴中で冷却しながら１０分間、勢い良く攪拌した。層を分離し、次いで、トルエン中におけるホスゲン溶液（２０％，１．８５Ｍ，１２．８１３ｍＬ，２４．２１６ｍｍｏｌ）を直接、有機層に加えた。混合物を１０分間、勢い良く攪拌した後、有機相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮して、白色固体を得た。該物質を１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ４）（２．３５２ｇ，１２．１０８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（１．６８５ｍＬ，１２．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間熱還流した後、室温に冷却し、アルゴン下で一晩静置した。次いで、混合物をＰＳ−トリスアミン樹脂（４．１６ｇ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。ポリマーを濾過によって除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を黄色ゴムとして得た（１０．３７５ｇ）。該物質を、同規模で平行して行った第２の調製から得られた粗生成物（１０．４９９ｇ）と合わせた。合わせた粗生成物を、０−８０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をクリーム色泡沫状ゴムとして得た（８．２８１ｇ）。質量スペクトルおよび１Ｈ  ＮＭＲスペクトル分析データは、記載例３３由来の生成物に関して以前に得られたデータと一致した。
【０１２５】
下記の中間体、Ｄ３４−Ｄ４７は、記載例３３において記載例３３のために記載された方法と類似の方法を用いて、表に示されるような適当なアニリンおよびピペリジン中間体から調製された。
化合物は、一般構造式：
【化４７】
2009539938.tif 000049
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹＲ３は、下記の表に例示するとおりである］
を有する。
【０１２６】
【表１−１】
2009539938.tif 000050
【０１２７】
【表１−２】
2009539938.tif 000051
【０１２８】
【表１−３】
2009539938.tif 000052
【０１２９】
【表１−４】
2009539938.tif 000053
【０１３０】
記載例４８
（２Ｓ）−４−（｛４−［｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４８）
【化４８】
2009539938.tif 000054
（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（メチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２３）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）を加え、該混合物を０℃で１０分間、勢い良く攪拌した。該混合物を静置し、トルエン中におけるホスゲン溶液（０．３２７ｍｌ，トルエン中２０％，０．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物のＤＣＭ層中に注入した。混合物をさらに１０分間攪拌し、ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して無色油を得た。これを全て１，２−ＤＣＥ（５ｍｌ）中に溶解し、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（７４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８３ｍｌ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ／水で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗無色油を得た（１８９ｍｇ）。０−１０％  ＥｔＯＡｃ／ペトロール（petrol）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色油として得た（１５６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５２５．３
【０１３１】
記載例４９
（２Ｓ）−４−（｛４−［｛［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４９）
【化４９】
2009539938.tif 000055
標題化合物は、記載例４８におけるＤ４８に記載の方法と類似の方法を用いて、（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（メチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２３）および４−（３−フルオロフェニル）ピペリジンから調製された。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５２５．２
【０１３２】
記載例５０
（２Ｓ）−４−（｛４−［｛［４−（３−シアノフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５０）
【化５０】
2009539938.tif 000056
標題化合物は、記載例４８においてＤ４８のために記載された方法と類似を用いて、（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（メチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２３）および４−（３−シアノフェニル）ピペリジンから調製された。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５３２．４
【０１３３】
記載例５１
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル］アセトアミド（Ｄ５１）
【化５１】
2009539938.tif 000057
４−（アセチルアミノ）−２−メチル安息香酸（２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に懸濁し、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ，２６ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。反応混合物をアルゴン下、室温で一晩攪拌後、水（５２ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。０−１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出により、標題化合物をクリーム色固体として得た（０．３７９ｇ）。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．３６（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），４．５７（２Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）
ＭＨ＋１８０．２
【０１３４】
記載例５２
Ｎ−（４−ホルミル−３−メチルフェニル）アセトアミド（Ｄ５２）
【化５２】
2009539938.tif 000058
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル］アセトアミド（Ｄ５１）（０．３６ｇ，２ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（０．８７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍｌ）中で合わせ、マイクロ波中１２０℃に７分間加熱した。ＭｎＯ２を濾去し、反応混合物を濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。０−１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出により、標題化合物をクリーム色固体として得た（０．３２６ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１０．２７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）
ＭＨ＋１７８．２
【０１３５】
記載例５３
（２Ｓ）−４−｛［４−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５３）
【化５３】
2009539938.tif 000059
Ｎ−（４−ホルミル−３−メチルフェニル）アセトアミド（Ｄ５２）（３２６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル塩酸塩（４３６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）およびトリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（７８１ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を一緒に、１，２−ＤＣＥ（１５ｍｌ）中で１７時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、反応混合物を１時間攪拌した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをクロマトグラフィーによって精製した。０−１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出により、標題化合物を無色油として得た（５７３ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｓ），３．０２（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１７（４Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ）
ＭＨ＋３６２．３
【０１３６】
記載例５４
（２Ｓ）−４−［（４−アミノ−２−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５４）
【化５４】
2009539938.tif 000060
（２Ｓ）−４−｛［４−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５３）（４９７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１Ｍ水性溶液，５ｍｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で合わせ、マイクロ波反応器中１４０℃に１時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、マイクロ波中１３０℃にて、全部で４時間５５分加熱した。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＤＣＭおよび水の間に分配した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。０−１００％ジエチルエーテル／石油エーテルでの溶出、次いでＤＣＭ中における１０％（ＭｅＯＨ中における２Ｍ  ＮＨ３）でのカラム洗浄により、標題化合物を黄色油として得た（２３３ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）６．９７（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｄ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ），４．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｔｄ），２．７０（１Ｈ，ｄ），２．５６（１Ｈ，ｄ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＡＰ＋）：３４２．３（ＭＮａ＋），分子イオン（ＭＨ＋）観察されず。
【０１３７】
記載例５５
（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［２−メチル−４−（メチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５５）
【化５５】
2009539938.tif 000061
標題化合物は、水素化ホウ素ナトリウムの添加前に１６時間および添加後に５．５時間、反応物を５０℃で加熱したことを除き、記載例２３ＡにおいてＤ２３のために記載された方法と類似の方法を用いて、（２Ｓ）−４−［（４−アミノ−２−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５４）から調製された。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．００（１Ｈ，ｄ），６．４５（１Ｈ，ｄ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ），４．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄ），３．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄ），３．２７（１Ｈ，ｄ），３．０１（１Ｈ，ｔｄ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｄ），２．５８（１Ｈ，ｄ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１１（１Ｈ，ｄｄ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＡＰ＋）：３５６．２（ＭＮａ＋），２３４．２，分子イオン（ＭＨ＋）観察されず。
【０１３８】
記載例５６
（２Ｓ）−４−（｛４−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５６）
【化５６】
2009539938.tif 000062
標題化合物は、記載例４８においてＤ４８のために記載された方法と類似の方法を用いて、（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［２−メチル−４−（メチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５５）およびＮ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ４）から調製された。
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＮａ＋５７６．２，ＭＨ＋５５４．３
【０１３９】
記載例５７
（３Ｒ，５Ｓ）−１−［（４−ニトロフェニル）メチル］−３，５−ジメチルピペラジン（Ｄ５７）
【化５７】
2009539938.tif 000063
標題化合物は、記載例２１ＡにおいてＤ２１のために記載された方法と類似の方法を用いて、４−ニトロベンズアルデヒドおよび（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジンから調製された。
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋２５０．２
【０１４０】
記載例５８
メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５８）
【化５８】
2009539938.tif 000064
Ｂｏｃ無水物（７．５ｇ，３４．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（１７３ｍＬ，ＴＨＦ中における２Ｍ溶液，３４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒および過剰のメチルアミンを真空下で除去し、希釈２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（３．７９１ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）４．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．７３（３Ｈ，ｄ），１．４４（９Ｈ，ｓ）
【０１４１】
記載例５９
（６−ホルミル−３−ピリジニル）メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５９）
【化５９】
2009539938.tif 000065
５−ブロモ−２−ピリジンカルバルデヒド（１．５ｇ，８．０６４ｍｍｏｌ）、メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５８）（１．２６７ｇ，９．６７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４８ｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０，３７３ｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６７８ｇ，１１．２８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で一晩加熱した。冷却時、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。０−５０％エーテル／石油エーテルでの溶出により、標題化合物を茶色油として得た（０．９７７ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１０．０１（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），３．４０（３Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ）：２５９．１（ＭＮａ＋），１８１．２，分子イオン（ＭＨ＋）観察されず。
【０１４２】
記載例６０
５−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルバルデヒドおよび６−［ビス（メチルオキシ）メチル］−Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン（Ｄ６０）
【化６０】
2009539938.tif 000066
（６−ホルミル−３−ピリジニル）メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５９）（０．９７７ｇ，４．１３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール中に溶解し、メタノール、次いで、メタノール中の２Ｍ  ＮＨ３溶液を用いるＳＣＸ（１０ｇ）カラムによって溶出した。アンモニアを含むフラクションを濃縮して黄色油を得（０．６２２ｇ）、それが標題化合物の約１：１の混合物であり、直接、次工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：アルデヒド−１３７（ＭＨ＋）；アセタール−１５１．ＭＳ（ＡＰ＋）：アルデヒド−１３７（ＭＨ＋）；アセタール−２０５（ＭＮａ＋），１５１．
【０１４３】
記載例６１
（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−ピリジニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６１）
【化６１】
2009539938.tif 000067
５−（メチルアミノ）−２−ピリジンカルバルデヒドおよび６−［ビス（メチルオキシ）メチル］−Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン（Ｄ６０）（０．６２２ｇ）、（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．９１０ｇ，４．５５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４１８ｇ，４．１３９ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（４０ｍＬ）中混合物を室温で一晩攪拌した。トリ（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（１．１４ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。０−１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出により、標題化合物を黄色／茶色油として得た（０．５４２ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．９６（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），４．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８０（２Ｈ，ｄ），３．５８（１Ｈ，ｄ），３．４５（１Ｈ，ｄ），３．１２（１Ｈ，ｔｄ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３２１．４
【０１４４】
記載例６２
（２Ｓ）−４−（｛５−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２−ピリジニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６２）
【化６２】
2009539938.tif 000068
標題化合物は、記載例３３ＡにおいてＤ３３のために記載された方法に類似の方法を用いて、（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−ピリジニル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６１）およびＮ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ４）から調製された。
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５４１．４
【０１４５】
実施例１
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１）
【化６３】
2009539938.tif 000069
ＤＣＭ（２．５ｍｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍｌ）中における（２Ｓ）−４−（｛４−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３３）（６７ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で〜１．５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。水層をＤＣＭでさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を薄黄色油として得た。０−１０％（ＭｅＯＨ中における２Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を薄黄色油として得た（４４ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２７（２Ｈ，ｄ），７．０５（３Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｄ），３．６２（１Ｈ，ｄ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ＋Ｈ２Ｏ，ｂｒ．ｓ），２．０５（１Ｈ，ｔｄ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．１６（２Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４４０．２
これを全てＤＣＭ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中における１Ｍ  ＨＣｌ（１００μｌ）で処理した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た（４７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４４０．２
【０１４６】
実施例１：別法（Ａ）
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１）
（２Ｓ）−４−（｛４−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３３）（９．３３７ｇ，１７．３２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４４ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ＴＦＡ（３６ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物をアルゴン下で２．５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３の間に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮して、標題化合物をクリーム色の泡沫として得た（７．８２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４４０．３．
【０１４７】
該物質の一部（６．８０２ｇ）をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、すぐに結晶化がもたらされた。溶媒を真空下で除去し、結晶性残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解して、薄黄色溶液を得た。Ｅｔ２Ｏ中における１Ｍ  ＨＣｌ（１５．４９ｍＬ）での処理により、最初は沈澱が生じ、添加完了後、均一な溶液が形成された。該溶液を真空下で濃縮して半固体を得、それをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でトリチュレートし、室温で一晩、勢い良く攪拌した。得られた白色の粒状沈澱を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、真空下４０℃で約３０分間乾燥させて、標題化合物の塩酸塩（４．２７ｇ）を得た。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．５５（２Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．４９−６．５７（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｄ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．４５（４Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ），１．８５（２Ｈ，ｄ），１．３５（３Ｈ，ｄ），１．３０（２Ｈ，ｍ）
【０１４８】
下記の実施例、Ｅ２−Ｅ１５は、実施例１においてＥ１のために記載された方法と類似の方法を用いて、表に示されるような反応時間を用いて、表に示されるような適当な中間体から調製された。
【０１４９】
化合物は、一般構造式：
【化６４】
2009539938.tif 000070
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹＲ３は、下記の表に例示されるとおりである］
を有する。
【０１５０】
【表２−１】
2009539938.tif 000071
【０１５１】
【表２−２】
2009539938.tif 000072
【０１５２】
【表２−３】
2009539938.tif 000073
【０１５３】
実施例１６
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１６）
【化６５】
2009539938.tif 000074
乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）中における（２Ｓ）−４−（｛４−［｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４８）（１５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、室温で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ／水で希釈した。水層を分離し、濃ＮａＯＨでｐＨ１４に塩基性化し、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、無色油を得た（１１１ｍｇ）。０−１０％（ＤＣＭ中におけるＭｅＯＨ／ＮＨ３）／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色油として得た（９２ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２９（２Ｈ，ｄ），７．０６（４Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９７（３Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｄ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｔｄ），１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ＋Ｈ２Ｏ，ｂｒ．ｓ），１．６２（２Ｈ，ｄ），１．４０（２Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５．２
これを全てＭｅＯＨ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中における１Ｍ  ＨＣｌ（０．２４ｍｌ）で処理して、標題化合物の塩酸塩を薄黄色油として得た（９２．５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５．３
【０１５４】
実施例１７
４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１７）
【化６６】
2009539938.tif 000075
標題化合物は、実施例１６においてＥ１６のために記載された方法と類似の方法を用いて、（２Ｓ）−４−（｛４−［｛［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４９）から調製された。
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５．２
【０１５５】
実施例１８
４−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１８）
【化６７】
2009539938.tif 000076
標題化合物は、実施例１６においてＥ１６のために記載された方法と類似の方法を用いて、（２Ｓ）−４−（｛４−［｛［４−（３−シアノフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５０）から調製された。
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４３２．１
【０１５６】
実施例１９
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１９）
【化６８】
2009539938.tif 000077
標題化合物は、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロールで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨＴＭ（登録商標）カラムを用いてクロマトグラフィーを行ったことを除き、実施例１６においてＥ１６のために記載された方法と類似の方法を用いて、（２Ｓ）−４−（｛４−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５６）から調製された。
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５４．３
【０１５７】
実施例２０
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ピリジニル）−１−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ２０）
【化６９】
2009539938.tif 000078
ＤＣＭ（１６ｍｌ）およびＴＦＡ（４ｍｌ）中における（２Ｓ）−４−（｛５−［（｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２−ピリジニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６２）（３２０ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカートリッジ上に負荷し、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中における２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。アンモニアを含むフラクションを濃縮して、粗生成物を黄色油として得た。０−１０％（ＭｅＯＨ中における２Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物を薄黄色油として得た（２４０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋４４１．３
これを全てＤＣＭ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中における１Ｍ  ＨＣｌ（５４５μｌ）で処理した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た（２６１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４４１．３
【０１５８】
下記の表にした実施例Ｅ２１−Ｅ２２は、実施例Ｅ１のために記載された方法と類似の方法を用いて調製された。
【０１５９】
【表３】
2009539938.tif 000079
【０１６０】
ＧＰＲ３８  ＦＬＩＰＲ機能的アゴニストアッセイプロトコール
アッセイの２４時間前に、ＧＰＲ３８受容体を安定に発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞をポリ−Ｄ−リジンコートした３８４ウェル黒壁透明底マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中に播種した（１０，０００細胞／ウェル）。アッセイの日に、細胞洗浄器を用いて培地を細胞プレートから吸引した（１０μｌの培地を残す）。すぐに、細胞にローディングバッファー［Ｔｙｒｏｄｅｓ（Ｅｌｇａ水＋１４５ｍＭ  ＮａＣｌ＋５ｍＭ  ＫＣｌ＋２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋１０ｍＭグルコース＋１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）＋１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２＋０．７１４ｍｇ／ｍｌプロベニシド（Probenicid）（１Ｍ  ＮａＯＨ中に予め溶解した）＋０．２５ｍＭブリリアント・ブラック＋２μＭ  Ｆｌｕｏ４ダイ］を負荷し、３７．５℃で１時間インキュベートした。
次いで、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）上でアッセイした。
マスター化合物プレートを１００％ＤＭＳＯ中で調製した。最高濃度３ｍＭを用い（アッセイ中、１２μＭ最終濃度をもたらす）、これを１：４で連続希釈した。、マスタープレート由来の１μｌを娘プレートに移し、そこに５０μｌの化合物希釈バッファー（Ｔｙｒｏｄｅｓ＋１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ＋１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２）を加えた。ＦＬＩＰＲにおいて、１０μｌの試験化合物を細胞に加え、１分の時間枠で蛍光変化を測定した。ベースラインを超える最大の蛍光変化を用いて、アゴニスト応答を決定し、４−パラメータロジスティック方程式を用いて濃度応答曲線を構築した。
別のプロトコールにおいて、ローディングバッファーは、ＨＢＳＳ｛Ｅｌｇａ水＋１３７ｍＭ  ＮａＣｌ＋５ｍＭ  ＫＣｌ＋０．４１ｍＭａ  ＫＨ２ＰＯ４（無水）＋２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋５ｍＭグルコース＋０．８１ｍＭ  ＭｇＳＯ４（無水）＋１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２＋４．１６ｍＭ  ＮａＨＣＯ３｝＋０．２５ｍＭブリリアント・ブラック＋２μＭ  Ｆｌｕｏ４ダイおよびであり、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を冷凍アリコートから解凍し、アッセイの２４時間前に播種した。
【０１６１】
実施例１〜２０は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、ｐＥＣ５０＞６．４を有する。
【国際調査報告】
2009539938.tif 000087
2009539938.tif 000088
2009539938.tif 000089