(57)【要約】
2009504719.tif 000039  結核症（Ｍ．ｔｂ）の治療において有用な、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
2009504719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2009504719.tif 000036
［式中、Ｇ１及びＧ２は、Ｃ又はＮから独立に選択され、そしてこれらを含んでなる芳香族環は、一つ又は二つのＣ１−６アルキル基によって更に所望により置換されていてもよく、
Ｙは、Ｏ、Ｎ又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ６−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ６−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ−、或いは一つ又は二つのＣ１−４アルキル基によって置換された−Ｎであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−、又はＣ６−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ６−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ−、或いは一つ又は二つのＣ１−４アルキル基によって置換された−Ｎであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである{しかし、ＹがＯ又はＣ＝Ｏである場合はＲ４は非存在である}、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ５−１０アリール又はＳＯ２−Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ＝Ｏ−Ｃ５−１０アリール又はＣ＝Ｏ−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、
そしてＹがＣ＝Ｏである場合、更に−ＮＨ−Ｃ５−１０アリール又は−ＮＨ−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、
ここにおいて、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される１-３個の異種原子を含んでなり、そしてここにおいて、それぞれのアリール又はヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル又はＣＮから独立に選択される１−３個の基によって所望により置換されていてもよい］
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項２】
ＹがＮであり、そしてＲ５が、所望により置換されていてもよいＣ（＝Ｏ）−Ｃ５−１０アリール又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ５−１０ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項３】
ＹがＮであり、そしてＲ５が、所望により置換されていてもよいＳＯ２−Ｃ５−１０アリール又はＳＯ２−Ｃ５−１０ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項４】
ＹがＯであり、そしてＲ５が、所望により置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−又はＣ６−１０ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−である、請求項１に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項６】
療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、請求項１−５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項７】
請求項１−５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体との組合せで含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
ヒト又は動物に、有効な量の請求項１−５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる、結核症の治療のための方法。
【請求項９】
請求項１−５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルの調製のための方法であって：
（ｉ）ＹがＮである場合、
以下の式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2009504719.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１及びＧ２は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである］
を、以下の式（ＩＩＩ）：
Ｒ５−ＳＯ２−Ｚ      （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ５は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりであり、そして
ここにおいて、Ｚは、脱離基である］
の化合物と、適当な反応条件下で反応させることにより；
（ｉｉ）ＹがＣ＝Ｏである場合、上記で定義したとおりの式ＩＩの化合物を、以下の式（ＩＶ）：
Ｒ５−ＣＯ−Ｚ      （ＩＶ）
［式中、Ｒ５は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりであり、そして
ここにおいて、Ｚは、脱離基である］
の化合物と、適当な反応条件下で反応させることにより；或いは
（ｉｉｉ）ＹがＯである場合、以下の式（Ｖ）：
【化３】
2009504719.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１及びＧ２は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりであり、
ここにおいて、Ｚは、脱離基である］
の化合物を、以下の式（ＶＩ）：
Ｒ５−ＯＨ      （ＶＩ）
［式中、Ｒ５は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである］
の化合物と、適当な反応条件下で反応させることにより；
そしてその後、所望する又は必要な場合、いずれかの置換基を定義したとおりのもう一つの置換基に転換することを含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学化合物、その製造、並びにこれを含有する医薬組成物、並びに療法、特に結核症におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核症は、世界中で毎年約２００万人を殺す、単一の最も大きい感染性疾病の殺人者である。毎秒世界中の誰かがＴＢに感染し、そして世界の人口の殆んど１％が、毎年新しくＴＢに感染している。全体として、世界の人口の３分の１がＴＢ菌に感染し、そしてＴＢに感染したヒトの５ないし１０％が、その人生のある時期に病気又は感染性となる。今日使用されている薬物は、４０年以上も前に発見され、そしてそれ以来、いずれかの新しい治療剤の発見及び開発のための主要な医薬的研究努力はない。薬物耐性、並びに感受性のＴＢに対して迅速に有効であるものである薬物によるこの疾病と戦うための緊急な医学的必要性が存在する。
【０００３】
ＴＢのための組合せ療法は、最低６ヶ月間の期間投与される四つの薬物、リファンピシン、イソニアジド、ピラジナミド（ｐｙｒｉｚｉｎａｍｉｄｅ）及びエタンブトールを含む。多剤の使用は、薬物耐性変異体の出現の防止を助け、そして６ヶ月の治療は、再発の防止を助ける。他方、多剤療法及び長期間の療法は、服薬遵守の主要な障害である。ＤＯＴＳ（直接監視下治療）による“服薬遵守”を実行することを目的とした管理プログラムは、いずれもの治療において大きな管理上の負担を及ぼした。現在、ＤＯＴＳは、２５％のＴＢ患者のみで利用可能である。ＷＨＯは、治療の４ヶ月への減少さえ、ＤＯＴＳが、世界中の５０％より多いＴＢ患者に達することが可能となり、そして従ってＴＢ管理プログラムの直接の利益を有することとなるものであることを推定している。四つのＴＢ薬物の中で、リファンピシンが治療期間を６ヶ月に短縮することに主要な役割を演じ、そして期間はリファンピシン耐性ＴＢの場合、１８ヶ月に増加する。
【０００４】
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｒｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）シキミ酸キナーゼ（ＭｔＳＫ）は、結核菌の増殖に必須である（Ｔ．Ｐａｒｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１４８，３０６９−３０７７）。従ってＭｔＳＫは、薬物発見の目的のための潜在的標的である。
【発明の開示】
【０００５】
本出願人等は、今やある種のピラゾロン誘導体が、ＭｔＳＫ酵素の阻害剤として有用であることを発見した。
従って本発明によれば、本出願人等は、以下の式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2009504719.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｇ１及びＧ２は、Ｃ又はＮから独立に選択され、そしてこれらを含んでなる芳香族環は、更に一つ又は二つのＣ１−６アルキル基によって所望により置換されていてもよく；
Ｙは、Ｏ、Ｎ又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ６−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ６−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ−、或いは一つ又は二つのＣ１−４アルキル基によって置換された−Ｎであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−、又はＣ６−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ６−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ−、或いは一つ又は二つのＣ１−４アルキル基によって置換された−Ｎであり；
Ｒ４は、ＹがＯ又はＣ＝Ｏである場合、Ｒ４が非存在であることを除き、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ５−１０アリール又はＳＯ２−Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ＝Ｏ−Ｃ５−１０アリール又はＣ＝Ｏ−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり；
そしてＹがＣ＝Ｏである場合、更に−ＮＨ−Ｃ５−１０アリール又は−ＮＨ−Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、
ここにおいて、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される１-３個の異種原子を含んでなり、そしてここにおいて、それぞれのアリール又はヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル又はＣＮから独立に選択される１−３個の基によって所望により置換されていてもよい］
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを提供する。
【０００８】
本明細書において、用語‘アルキル’は、単独で又は接尾語としてのいずれかで使用された場合、直鎖又は分枝鎖及び環式構造を含む。これらの基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、及びイソブチル、ペンチル、ヘキシルのように６個までの炭素原子を含有し、そして一つ又はそれより多い不飽和、及び一つ又はそれより多いキラル中心を含有することができる。
【０００９】
用語“ハロ”は、例えばフルオロ、クロロ及びブロモ；フルオロ、クロロ；フルオロ；クロロ；ブロモのように、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
“アリール”に対する言及は、１０個までの炭素原子の、例えば６個までの炭素原子の芳香族炭素環式基を含む。例は、ナフチル及びフェニル基を含む。
【００１０】
“ヘテロアリール”は、芳香族の特徴を有し、そして１０個までの環の原子を含んでなる複素環基を指す。これらは、その１、２、３又は４個の環の原子が窒素、硫黄及び酸素から選択される５ないし１０個の環の原子を含有する、単環式又は二環式アリール環を含む。このような環の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキニリニル及びナフチリジニルを含む。
【００１１】
都合のよい複素環基の例は、チエニル、ピリジル、及びキノリニルを含む。
用語“アラルキル”は、１０又は８個の炭素原子のように、１６個までの炭素原子のアリールで置換されたアルキル基、特にフェネチル又はベンジル、更に特にベンジル基を指す。
【００１２】
用語“ヘテロアラルキル”は、１０個までの環の原子のヘテロアリール分子と連結した６個までの炭素原子のアルキル基を指す。
都合よくは（一緒に選択されるか又はそれぞれ独立に）、
Ｇ１は、Ｎである；
Ｇ２は、Ｃである；
Ｙは、Ｎである；Ｙは、Ｏである；Ｙは、Ｃ＝Ｏである；
Ｒ１は、Ｈである；
Ｒ２は、Ｈ；エチル又はメチルのようなＣ１−４アルキルである；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−４アルキル、フェネチル又はベンジルのような１２個までの炭素原子のアラルキルである；
Ｒ４は、Ｈである；
Ｒ５は、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフクオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はＮＯ２から独立に選択される３個までの置換基によって所望により置換されていてもよいＳＯ２−Ｃ５−１０アリール又はＳＯ２−Ｃ５−１０ヘテロアリールである。
【００１３】
更に都合よくは（一緒に選択されるか又はそれぞれ独立に）
Ｇ１は、Ｎである；
Ｇ２は、Ｃである；
Ｙは、Ｎ又はＣ＝Ｏである；
Ｒ１は、Ｈである；
Ｒ２は、エチル又はメチル、特にメチルである；
Ｒ３は、エチル又はメチル、特にフェネチル又はベンジルのような１０個までの炭素原子のアラルキルである；
Ｒ４は、Ｈである；
Ｒ５は、それぞれメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、メトキシ、ジ−フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ又はＮＯ２から独立に選択される３個までの置換基によって所望により置換されていてもよいＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−ナフチル、又はＳＯ２−チエニルである。
【００１４】
本発明の特別な化合物（一緒に選択されるか又はそれぞれ独立に）は：
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３−メトキシ．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−４−メトキシ．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−４−（トリフルオロメトキシ）．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３−フルオロ．
ベンゼンスルホンアミド，３−ブロモ−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，３−クロロ−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−４−フルオロ．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３−ニトロ．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−４−プロピル．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２，３，４−トリフルオロ．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３−メチル．
ベンゼンスルホンアミド，３−クロロ−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２−メチル．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−４−（１−メチルエチル）．
ベンゼンスルホンアミド，４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，４−クロロ−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３−（トリフルオロメチル）．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−４−メトキシ−２−ニトロ．
２−ナフタレンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
１−ナフタレンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３，５−ジメチル．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３，５−ジメチル．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３−（トリフルオロメトキシ）．
ベンゼンスルホンアミド，４−ブロモ−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロ．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−４−（１，１−ジメチルエチル）．
８−キノリンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，３，４−ジクロロ−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
３−チオフェンスルホンアミド，２，５−ジクロロ−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３，５−ジフルオロ．
ベンゼンスルホンアミド，３，５−ジクロロ−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンメタンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，３，５−ジクロロ−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２−ヒドロキシ
ベンゼンスルホンアミド，２−ブロモ−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，２，４−ジクロロ−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，５−ブロモ−Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２−メトキシ．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３，４−ジメチル．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２，５−ジメトキシ．
Ｎ−［６−（４−ベンジル−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド．
Ｎ−［６−（４−ベンジル−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル］−４−プロピル．
ベンゼンスルホンアミド，３−クロロ−Ｎ−［６−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［６−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル］−４−（１，１−ジメチルエチル）．
１−ナフタレンスルホンアミド，Ｎ−［６−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル］．
ベンゼンスルホンアミド，３−クロロ−Ｎ−［６−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル］−４−フルオロ．
３−フルオロ−Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド．
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド．
４−フルオロ−Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド．
４−シアノ−Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド．
３−シアノ−Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド．
Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド．
Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド．
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド．
２−メトキシ−Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド．
４−メチル−Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド．
Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−カルボキシアミド．
２−フルオロ−Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド．
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド．
Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド．
ベンズアミド，３−シアノ−Ｎ−［６−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル］．
ベンズアミド，４−シアノ−Ｎ−［６−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル］．
２−｛６−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
２−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）ピリダジン−３−イル］−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
２−｛６−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリダジン−３−イル｝−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
５−メチル−２−（６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリダジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
２−｛６−［（３−アミノベンジル）オキシ］ピリダジン−３−イル｝−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
５−メチル−２−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ピリダジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
５−メチル−２−（６−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ピリダジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
２−｛６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリダジン−３−イル｝−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
２−［６−（ベンジルオキシ）ピリダジン−３−イル］−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
２−［６−（１，１’−ビフェニル−４−イルメトキシ）ピリダジン−３−イル］−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
５−メチル−２−｛６−［（４−メチルベンジル）オキシ］ピリダジン−３−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
２−｛６−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリダジン−３−イル｝−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
２−｛６−［（２，５−ジメチルベンジル）オキシ］ピリダジン−３−イル｝−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
５−メチル−２−｛６−［（３−メチルベンジル）オキシ］ピリダジン−３−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
２−｛６−［（３−クロロベンジル）オキシ］ピリダジン−３−イル｝−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
２−［６−（２−フリルメトキシ）ピリダジン−３−イル］−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン．
である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩並びにリン酸及び硫酸と形成された塩のような酸付加塩を含む。もう一つの側面において、適した塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン又はアミノ酸、例えばリシンのような塩基塩である。荷電された官能基の数及びカチオン又はアニオンのイオン価にもよるが、一つより多いカチオン又はアニオンが存在することができる。好ましい医薬的に受容可能な塩は、ナトリウム塩である。
【００１６】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、母体酸又はアルコールを産生する医薬的に受容可能なエステルである。
【００１７】
カルボキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１−６アルキルエステル例えば、エチルエステルのようなアルキルエステル、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシ−カルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物中のいずれかのカルボキシ基において形成することができる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能なエステルは、ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルであり、リン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル及び関連する化合物のような、ｉｎ  ｖｉｖｏのエステル分解の加水分解の結果として、母体ヒドロキシ基を与える無機エステルを含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシのためのｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。
【００１９】
Ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能ではないエステルは、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として有用であり、そして従ってこれらは、本発明の更なる側面を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、適当には、以下のように調製される：
（ｉ）ＹがＮである場合、
以下の式（ＩＩ）の化合物：
【００２０】
【化２】
2009504719.tif 000004
【００２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１及びＧ２は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである］
を、以下の式（ＩＩＩ）：
Ｒ５−ＳＯ２−Ｚ      （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ５は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりであり、そして
ここにおいて、Ｚは、脱離基（クロロ、ブロモ、ヨード、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリールのような）である］
の化合物と、適当な反応条件下で反応させることにより；
（ｉｉ）ＹがＮである場合、上記で定義したとおりの式ＩＩの化合物を、以下の式（ＩＶ）：
Ｒ５−ＣＯ−Ｚ      （ＩＶ）
［式中、Ｒ５は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりであり、そして
ここにおいて、Ｚは、脱離基（ヒドロキシ又はＣｌのような）である］
の化合物と、適当な反応条件下で反応させることにより；或いは
（ｉｉｉ）ＹがＯであるなら、以下の式（Ｖ）：
【００２２】
【化３】
2009504719.tif 000005
【００２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１及びＧ２は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりであり、
ここにおいて、Ｚは、脱離基（クロロ、ブロモ、ヨード、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリールのような）である］
の化合物を、以下の式（ＶＩ）：
Ｒ５−ＯＨ      （ＶＩ）
［式中、Ｒ５は、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである］
の化合物と反応させることにより；
そしてその後、所望する又は必要な場合、いずれかの置換基を定義したとおりのもう一つの置換基に転換する。
【００２４】
いずれかの都合のよい脱離基Ｚを使用することができる。このような基の例は、 “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ  Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｃｌａｙｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  （３ｒｄ  Ｅｄｎ  ２００５）のような標準的な化学教本中に与えられている。これらは、ヒドロキシ及びクロロ又はブロモのようなハロゲンを含む。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、適当には、以下のように調製される：
（ｉ）ＹがＮである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１及びＧ２が式（Ｉ）に関連して定義したとおりである式（ＩＩ）の化合物の、Ｒ５が式（Ｉ）中で定義したとおりである塩化スルホニル（Ｒ５ＳＯ２Ｃｌ）との反応は、適した塩基及び溶媒の存在中で、０℃ないし室温の範囲温度で行うことができる。適した塩基の例は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを含む。特にピリジンが使用される。適した溶媒は、クロロホルム及びジクロロメタンのような塩素化溶媒、又はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテルを含む。特にジクロロメタンが使用される。反応の温度は、０℃ないし室温間で、好ましくは０℃で行われる。
【００２６】
（ｉｉ）ＹがＮである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１及びＧ２が式（Ｉ）に関連して定義したとおりである式（ＩＩ）の化合物の、Ｒ５が式（Ｉ）中で定義したとおりである酸（Ｒ５ＣＯ２Ｈ）との反応は、適したカップリング試薬及び塩基の存在中で、溶媒中で０℃ないし室温の範囲の温度で行うことができる。適したカップリング剤の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及びヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）を含む。最も好ましくはＥＤＣＩが使用される。塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含む。最も好ましくはＤＭＡＰが使用される。適した溶媒は、クロロホルム及びジクロロメタンのような塩素化溶媒、又はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテルを含む。好ましくはジクロロメタンが使用される。反応の温度は、０℃ないし室温で、好ましくは室温で行うことができる。
【００２７】
（ｉｉｉ）ＹがＯであるなら、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１及びＧ２が、式（Ｉ）に関連して定義したとおりである式（Ｖ）の化合物を、Ｒ５が、式（Ｉ）に関連して定義したとおりであるＲ５ＯＨと反応させることによることは、適した塩基の存在中で、溶媒中で室温ないし還流温度の範囲の温度で行うことができる。適した塩基の例は、セシウム、カリウム、リチウム又はナトリウムからのもののような金属アルコキシドを含む。最も好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが使用される。適した溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、グリム及びジグリムのようなエーテルを含む。好ましくはテトラヒドロフランが使用される。反応の温度は、１０℃ないし１２０℃間で、好ましくは７０℃で行うことができる。
【００２８】
式（ＩＩ）の化合物等は、既知の化合物であるか、又はこれらは、既知の化合物から慣用的な文献の方法によって調製することができるかのいずれかである。
本発明の更なる側面によれば、ヒト又は動物の身体の療法による治療の方法において使用するための、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
【００２９】
本発明の更なる側面によれば、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを、前記ヒト又は動物に投与することを含んでなる、ＭｔＳＫを阻害することによるＭ．Ｔｂのための治療法が提供される。
【００３０】
本発明は、更に本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体との組合せで含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロザンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性の溶液又は懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、通気法による投与（例えば微細に分割された粉末として）、又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【００３２】
本発明の組成物は、慣用的な方法によって、当技術において公知の慣用的な賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【００３３】
錠剤製剤のために適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及びアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されないか、又はその崩壊性及びその後の胃腸管内の活性成分の吸収を変更するため、或いはその安定性及び／又は外観を改良するためのいずれかのために、いずれの場合も当技術において公知の慣用的な被覆剤及び方法を使用して被覆することができる。
【００３４】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が水又はピーナツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油のような油と混合されている軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【００３５】
水性懸濁液は、一般的に、微細に粉砕された形態の活性成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような一つ又はそれより多い懸濁剤；レシチン或いはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合産物、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合産物、又はエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散又は湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのようなもの）、抗酸化剤（アスコルビン酸のようなもの）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのようなもの）を含有することもできる。
【００３６】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のようなもの）又は鉱油（液体パラフィンのようなもの）中に懸濁することによって調合することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールにような増粘剤を含有することもできる。先に記載したもののような甘味剤、及び芳香剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００３７】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤と一緒に含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に先に記述されたものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も更に存在することができる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳液の形態であることもできる。油相は、オリーブ油又はピーナツ油のような植物油、或いは例えば液体パラフィンのような鉱油、或いはこれらのいずれかの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ又はレシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような前記の部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物であることができる。乳液は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【００３９】
シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤と調合することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【００４０】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液であることもでき、これは、既知の方法によって、先に記述した一つ又はそれより多い適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して調合することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液或いは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。
【００４１】
座薬の製剤は、活性成分を、通常の温度では固体であるが、しかし直腸の温度では液体であり、そして従って直腸で溶解して、薬物を放出する、適した非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。適した賦形剤は、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
【００４２】
クリーム、軟膏、ゲル及び水性又は油性溶液或いは懸濁液のような局所製剤は、一般的に活性成分を、慣用的な局所的に受容可能なベヒクル又は希釈剤と、当技術において公知の慣用的な方法を使用して調合することによって得ることができる。
【００４３】
通気法による投与のための組成物は、例えば３０μ、又はそれよりはるかに小さい平均直径の粒子を含有する微細に分割された粉末の形態であることができ、粉末自体は、活性成分を単独で、又はラクトースのような一つ又はそれより多い生理学的に受容可能な担体で希釈されてのいずれかで含んでなる。次いで通気法のための粉末は、都合よくは、既知の薬剤クロモグリク酸ナトリウムの通気法のために使用されるようなターボ吸入器で使用するために、例えば１ないし５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル中に保持される。
【００４４】
吸入による投与のための組成物は、微細に分割された粉末、又は液体の液滴を含有するエアゾールのいずれかとして活性成分を分配するように手配された、慣用的な加圧式エアゾールの形態であることができる。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾールデバイスは、都合よくは計量された量の活性成分を分配するように手配される。
【００４５】
製剤に対する更なる情報のために、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の第２５．２章を参照されたい。
【００４６】
単一の剤形を製造するために、一つ又はそれより多い賦形剤と組合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に、例えば０．５ｍｇないし２ｇの活性成分を、全組成物の５ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。投与単位の形態は、一般的に、約１ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分を含有するものである。投与の経路及び投与管理に対する更なる情報のために、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の第２５．３章を参照されたい。
【００４７】
式Ｉの化合物の治療又は予防目的のための投与量の大きさは、症状の性質及び重度、動物又は患者の年齢及び性別並びに投与の経路によって、医学の公知の原理によって当然変化するものである。先に記述したように、式Ｉの化合物は、単独で又は部分的にラットのファルネシル化の影響による疾病又は医学的症状の治療において有用である。
【００４８】
治療又は予防的目的のための式Ｉの化合物の使用において、これは、一般的に、例えば、体重ｋｇ当り０．５ｍｇないし７５ｍｇの範囲の日量が、必要な場合分割投与で投与されるように投与されるものである。一般的に、非経口経路が使用される場合、より低い投与量が投与されるものである。従って、例えば静脈内投与のために、例えば体重ｋｇ当り０．５ｍｇないし３０ｍｇの範囲の投与量が一般的に使用するものである。同様に、吸入による投与のために、例えば体重ｋｇ当り０．５ｍｇないし２５ｍｇの範囲の投与量が使用されるものである。然しながら、経口投与が好ましい。
【実施例】
【００４９】
原料及び方法
タンパク質の精製
結核菌シキミ酸キナーゼ（ＭｔＳＫ）タンパク質を、Ｊ．Ｓ．Ｏｌｉｖｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，２００１，２２，４３０−４３５中に記載されているプロトコルによって調製した。
【００５０】
結核菌シキミ酸キナーゼ（ＭｔＳＫ）−ａｒｏＫ、（Ｒｖ２５３９Ｃ）をコードする遺伝子を、ヒスチジン標識が、トロンビン開裂部位（２０アミノ酸Ｎ−末端標識）が続くＮ−末端に導入されるようにｐＥＴ１５ｂプラスミド中にクローンした。このプラスミドで形質移入されたＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を、Ｌｕｒｉａブロス中で３７℃でＯＤ６００が０．６に達するまで増殖した。ＭｔＳＫの発現を、１ｍＭのＩＰＴＧの添加、それに続く２０℃における一晩のインキュベーションによって誘導した。細胞を超音波処理によって溶解し、そして細胞質ゾル画分中に存在するＨｉｓで標識されたＭｔＳＫを、金属イオンアフィニティーカラム（ＱＩＡＧＥＮから入手のＮｉ−ニトリロ酢酸（ＮＴＡ））を使用して精製した。精製したタンパク質をトロンビンで処理し、そしてアフィニティーカラムを使用して再び精製した。再精製後、タンパク質は９５％の純度であった。
【００５１】
酵素アッセイ
結核菌シキミ酸キナーゼ（ＭｔＳＫ）の活性を、ＡＴＰの加水分解によるシキミ酸リン酸の形成後に形成されたＡＤＰを、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を使用して検出する結合アッセイ形式で測定した。ＰＫ−ＬＤＨ中のＮＡＤＨのＮＡＤへの酸化の活性を、３４０ｎｍでモニターした。アッセイ混合物は、１００ｍＭのｐＨ７．５のＴｒｉｓ．Ｃｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００１重量／容量％のＢｒｉｊ  ３５、０．２ｍＭのＡＴＰ、０．４ｍＭのシキミ酸、１ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．１５ｍＭのＮＡＤＨ、２Ｕ／ｍｌのＰＫ−ＬＤＨ及び２００ｎｇ／ｍｌのＭｔＳＫタンパク質を１００マイクロリットル中に含有していた。アッセイを室温で９６ウェルの半面積マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．）で行い、そしてＯＤ３４０をＳｐｅｃｔｒａｍａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．）分光計を使用して測定した。最初の読取りを０分に、そして最後の読取りを６０分に取った。最初及び最後ＯＤ３４０ｎｍ間の差を、活性の計算に使用した。
【００５２】
上記の酵素アッセイで試験した場合、本明細書で例示した全ての試料は、２０μＭより小さいＩＣ５０を有する。
本発明は、ここに以下の実施例を参照することによって例示されるものであるが、しかし制約されるものではない。
【００５３】
〔実施例１〕
Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：２−ヒドラジノ−５−ニトロピリジン塩酸塩
【００５４】
【化４】
2009504719.tif 000006
【００５５】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ヒドラジン水和物（３．１５ｇ、３．０７ｍＬ、６３．０７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−ニトロピリジン（５ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液は緑色の溶液に変化した。数分以内に、緑色の沈殿物が現れ始めた。混合物を２時間室温で攪拌した。固体を真空中でポンプで濾過し、エタノールで洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を、鮮やかな緑色の固体（５．５ｇ、９１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：１５４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ４．７０（ｂｒｓ，３Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｂ：１，２−ジヒドロ−５−メチル−２−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【００５６】
【化５】
2009504719.tif 000007
【００５７】
８０ｍＬのＣＥＭマイクロ波反応管中で、アセト酢酸エチル（４．５６ｇ、４．４ｍＬ、３５．０３ｍｍｏｌ）を、２−ヒドラジノ−５−ニトロピリジン塩酸塩（４．５ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の懸濁液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、そして次いで１５０℃で４５分間マイクロ波（１５０Ｗ）にかけた。黄色の結晶質の沈殿物が反応混合物中に観察された。次いでこれを氷浴中で冷却し、結晶を濾過し、冷エタノールで洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を黄色の結晶質の固体（３．８ｇ、７３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２２０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：δ  ２．２０（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
工程Ｃ：２−（５−アミノ−２−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【００５８】
【化６】
2009504719.tif 000008
【００５９】
工程Ｂからの中間体（３．０ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）の、メタノール（３０ｍＬ）中の、氷酢酸（３ｍＬ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）を含有する懸濁液を、約２．８ｋｇ／ｃｍ２（４０ｐｓｉ）のＨ２下で２．５時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床を通して濾過して、Ｐｄ−Ｃを除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床を５％酢酸を含有するメタノールで徹底的に洗浄した。濾液を混合し、そして溶媒を真空下で蒸発した。残ったシロップ剤状の物質を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に懸濁し、そしてヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。結晶質の黄色の固体の懸濁液を得た。これを１０分間撹拌し、そして固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして真空中で乾燥して、所望の化合物を、緑色がかった黄色の結晶質の固体（２．３ｇ、８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：１９０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ２．１２（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
【００６０】
【化７】
2009504719.tif 000009
【００６１】
１０ｍＬの反応管中で、ピリジン（１ｍＬ）を、２−（５−アミノ−２−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）の２ｍＬのジクロロメタン中の溶液に加えた。混合物を０℃に冷却した。冷混合物に、塩化３−メトキシベンゼンスルホニル（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。次いでこれをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして１０％塩酸（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして溶媒を真空下で蒸発した。残渣をメタノール（５ｍＬ）中に溶解した。溶液に１０％水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を一晩攪拌した。次いでこれを水（１０ｍＬ）で希釈し、そして氷酢酸で酸性化した。沈澱した固体を真空中で濾過し、冷水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗製の固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に懸濁し、そして数分間超音波処理した。濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を明るい褐色の固体（６２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２．１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）。
【００６２】
以下に記載した化合物を、実施例１と同様な方法で、適当な出発物質を使用して調製した。
【００６３】
【化８−１】
2009504719.tif 000010
【００６４】
【化８−２】
2009504719.tif 000011
【００６５】
【化８−３】
2009504719.tif 000012
【００６６】
【化８−４】
2009504719.tif 000013
【００６７】
【化８−５】
2009504719.tif 000014
【００６８】
【化８−６】
2009504719.tif 000015
【００６９】
【化８−７】
2009504719.tif 000016
【００７０】
【化８−８】
2009504719.tif 000017
【００７１】
【化８−９】
2009504719.tif 000018
【００７２】
【化８−１０】
2009504719.tif 000019
【００７３】
【化８−１１】
2009504719.tif 000020
【００７４】
【化８−１２】
2009504719.tif 000021
【００７５】
〔実施例４６〕
４−メチル−Ｎ−［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド
上記実施例１の工程Ｃからの中間体を、ここで使用した。
【００７６】
工程Ｄ：Ｎ−［６−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−４−メチルベンズアミド
【００７７】
【化９】
2009504719.tif 000022
【００７８】
１０ｍＬの熱反応管中で、４−メチル安息香酸（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に混合した。混合物を３０分間撹拌して、透明な溶液を得た。撹拌された溶液に、工程Ｃからの中間体（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１５時間攪拌した。沈澱した固体を真空中で濾過し、そして冷ジクロロメタンで洗浄した。粗製の固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に懸濁し、そして数分間超音波処理した。濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（０．１１ｇ、３６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯＤ６，δ  ｐｐｍ）：２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），５．０９＊，５．５５＊（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．７０−７．８８＊，８．１５−８．５０＊（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ）。（＊ロータマー）
ＭＳ（ＥＳ＋）３０８．１。
【００７９】
以下に記載した化合物を、実施例４６と同様な方法で、適当な出発物質を使用して調製した。
【００８０】
【化１０−１】
2009504719.tif 000023
【００８１】
【化１０−２】
2009504719.tif 000024
【００８２】
【化１０−３】
2009504719.tif 000025
【００８３】
【化１０−４】
2009504719.tif 000026
【００８４】
【化１０−５】
2009504719.tif 000027
【００８５】
【化１０−６】
2009504719.tif 000028
【００８６】
〔実施例６２〕
１，２−ジヒドロ−５−メチル−２−｛６−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］−３−ピリダジニル｝−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【００８７】
【化１１】
2009504719.tif 000029
【００８８】
工程Ａ：（３Ｚ）−３−［（６−クロロ−３−ピリダジニル）ヒドラゾノ］−ブタン酸，エチルエステル
【００８９】
【化１２】
2009504719.tif 000030
【００９０】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、アセト酢酸エチル（３．２４ｇ、３．１５ｍＬ、２４．９０ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン（３ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に加えた。混合物は非常に濃厚になり、そして数分後撹拌が困難になった。これを室温で１時間保った。濃厚な懸濁液を冷エタノール（２０ｍＬ）で希釈し、そしてポンプで濾過した。固体を冷エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を、黄色みがかった褐色の結晶質の固体（３．００ｇ、５６％）として得た。更なる収穫（０．５ｇ）を、濾液から小体積まで濃縮した後、回収することができた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３０（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
工程Ｂ：２−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１，２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【００９１】
【化１３】
2009504719.tif 000031
【００９２】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＫＯｔＢｕ（１．１３ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を、単一ロットで工程Ａからの中間体（２．１８ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の溶液に加えた。黄色の溶液は、直ちに暗緑色に変化し、そして暗緑色の沈殿物が現れ始めた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を水（２５ｍＬ）中に取込み、そしてエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を冷却し、そして氷酢酸で酸性化した。黄褐色の沈殿物が観察された。これをポンプで濾過し、そして冷水で洗浄した。真空中で乾燥して、表題化合物を、黄褐色の固体（１．７８ｇ、９３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６，ｐｐｍ）：δ  ２．２０（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
工程Ｃ：１，２−ジヒドロ−５−メチル−２−｛６−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］−３−ピリダジニル｝−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
２０ｍＬの熱反応管中で、工程Ｂからの中間体（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンメタノール（０．５５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．３２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合し、そして混合物を１５時間還流した。次いで反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで水層を氷酢酸で酸性化した。沈澱した固体を真空中で濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。粗製の個体（約０．２５ｇ）をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の３％メタノールを溶出剤として使用して精製し、続いてメタノールから再結晶して、表題化合物を、白色の結晶質の固体（０．０９ｇ、３５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６，δ  ｐｐｍ）：２．１９（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），１２．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００９３】
以下に記載した化合物を、実施例６２と同様な方法で、適当な出発物質を使用して調製した。
【００９４】
【化１４−１】
2009504719.tif 000032
【００９５】
【化１４−２】
2009504719.tif 000033
【００９６】
【化１４−３】
2009504719.tif 000034
【００９７】
【化１４−４】
2009504719.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月22日(2008.4.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
【化１０−６】
2009504719.tif 000040
【国際調査報告】
2009504719.tif 000041
2009504719.tif 000042
2009504719.tif 000043