(57)【要約】  本発明は、局所的に作用する医薬として活性な成分の直腸投与に適切な、新規な発泡組成物と、前記発泡組成物を投与するのに適する製品とに関する。本発明は、その調製方法にも関する。本発明によれば、最適な局所効果を得るために、高膨張比を示すと同時に、活性成分と腸内の標的部位との十分な接触時間が可能になるように形成発泡体に最適な外観を与える発泡組成物が提供される。本発明による組成物は、直腸疾患の治療のための優れた性質をもたらす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２６の体積膨張比を有する、治療上有効な量のプレドニゾロンまたは医薬として許容されるその誘導体を直腸投与するための水性発泡組成物。
【請求項２】
前記体積膨張比が少なくとも２８であり、好ましくは少なくとも３０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記体積膨張比が７０未満であり、好ましくは６０未満であり、より好ましくは５０未満である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記医薬として許容されるプレドニゾロンの誘導体が塩であり、好ましくはメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
界面活性剤、増粘剤、および噴射剤を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記増粘剤が、組成物の少なくとも０．０１％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも０．０５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）の量であり、かつ組成物の最大１％（ｗ／ｗ）、好ましくは最大０．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは最大０．３％（ｗ／ｗ）の量である水溶性セルロースポリマーであって、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記界面活性剤が、少なくとも２種の非イオン性界面活性剤の混合物であり、好ましくはカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレン８０ソルビタンの混合物である、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
前記噴射剤が、ブタン、イソブタン、プロパン（Ｂ．Ｉ．Ｐ）の混合物を、組成物の４から１２％（ｗ／ｗ）、好ましくは６から１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは７から９％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項５から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
潤滑剤を、組成物の少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも０．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも１％（ｗ／ｗ）の量で、かつ組成物の最大１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは最大５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは最大３％（ｗ／ｗ）の量でさらに含み、好ましくは前記潤滑剤がシリコーンであり、より好ましくは前記潤滑剤がポリジメチルシロキサンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の発泡組成物を含む、多回用量加圧エアロゾル容器。
【請求項１１】
前記発泡組成物の粘度が２．０から２０．０ｍＰａ．ｓの範囲内であり、好ましくは前記組成物の粘度が少なくとも２．０ｍＰａ．ｓ、好ましくは少なくとも４．０ｍＰａ．ｓ、より好ましくは少なくとも６．０ｍＰａ．ｓ、最も好ましくは少なくとも７．０ｍＰａ．ｓであり、かつ最大２０．０ｍＰａ．ｓであり、好ましくは１６．０ｍＰａ．ｓ未満であり、より好ましくは１０．０ｍＰａ．ｓ未満であり、最も好ましくは９．０ｍＰａ．ｓ未満である、請求項１０に記載の多回用量容器。
【請求項１２】
絞り弁を有する、請求項１０または１１に記載の多回用量容器。
【請求項１３】
ａ．水性担体、潤滑剤、少なくとも１種の界面活性剤、および局所的に作用する医薬として活性な成分、または医薬として許容されるその誘導体を混合して、２から２０ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有する均質なエマルジョンを得るステップと、
ｂ．ステップａ）で得られるエマルジョンに、少なくとも１種の噴射剤を添加して、発泡組成物を形成するステップ
を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の発泡組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プレドニゾロンの直腸投与に適する新規な発泡組成物と、前記発泡組成物が投与されるよう適合させた生成物とに関する。また本発明は、その調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
左側（遠位）潰瘍性大腸炎および潰瘍性直腸炎は、多数の治療法の選択肢がある潰瘍性大腸炎のサブタイプの疾患である。広範な大腸炎または全大腸炎（ｐａｎｃｏｌｉｔｉｓ）の患者に使用される経口製剤に加え、肛門縁から遠位６０ｃｍに限定された疾患を有する患者には、アミノサリチル酸またはグルココルチコイド製剤による局所直腸療法という選択肢もある（非特許文献１）。直腸送達に適する剤形には、その生理化学的性質および近位伝播の可能性が異なる坐薬、発泡体、および液体浣腸が含まれる。発泡体対液体浣腸の無作為化された予測的な比較により、患者は、非常に快適で保持が容易でありかつ日常の作業に対する影響が最小限に抑えられるという理由で、発泡体を好むことが報告された。液体浣腸の代わりに発泡体を使用することの欠点は、発泡体の近位伝播が低下することである。液体浣腸が、脾湾曲部の範囲まで確実に拡がることを示したのに対し、発泡体は、近位Ｓ字結腸にしか到達することができない（非特許文献２）。特に、直腸治療において、やや吸収しにくい、したがって局所的に作用するメタスルホ安息香酸プレドニゾロンを使用する場合、その療法の効力は、この活性成分と炎症粘膜との直接的な接触に依存する。このように、罹患領域全体にわたる広範な分布をもたらすために、大きく膨張した体積の発泡体を得ることが重要である。
【０００３】
大きく膨張した体積を有する水性発泡体の使用が、知られている。そのようなメタスルホ安息香酸プレドニゾロンを含む発泡体の例は、特許文献１により知られている。この特許は、腸に沿った活性医薬品の広範な拡がりを、遅延発泡動作を示す組成物を使用することによって得ることができると教示している。そのような遅延発泡は、組成物を加圧容器に入れ、そこで噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を前記組成物から物理的に分離することによって、実現することができる。しかし、この単回投薬発泡組成物の欠点は、大きく膨張した発泡体の体積を２７５ｍｌまで得ることができるが、投与される未発泡組成物の初期体積も極めて高い（２２ｍｌ）ことである。そのような高い初期体積は、特に複数回分の用量を前記キャニスターに入れる場合に大きなキャニスターを使用する必要があるので、不利である。大きなキャニスターの包装および流通は、経済的に不利である。さらに、そのような大きなキャニスターは、患者が取り扱うのに非常に非現実的である。
【特許文献１】ＥＰ０７７４９５７
【特許文献２】ＥＰ０７３５８６０
【非特許文献１】R.D.Cohen他、The American Joural of Gastroenterology; Vol.95、No.5、2000; p.1263
【非特許文献２】J.K.Marshall他、The American Journal of Gastroenterology; vol.95、No.7、2000: p.1628
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来技術の組成物から、エアロゾル発泡体は、任意の環境下で形成されない複雑な物理化学構造であるように見える。特に、発泡成分同士の特殊なバランスが重要である。特に、投与が小径のアプリケータノズルを介して行われる場合、組成のわずかなシフトによって、発泡体の破裂が既にもたらされる可能性があり、あるいは発泡体が全く形成されない。このように、所与の製剤は、所望の発泡体をもたらすさらなる条件なしに、簡単に適合させることはできない。特に、従来技術による高膨張性発泡組成物の問題は、その外観が原因で、前記形成された発泡体の予備的排出が容易に誘発されることである。これは、疾患との闘いで最適な結果を得るのに必要な炎症領域の粘膜に、活性成分の不十分な保持をもたらす。
【０００５】
したがって、本発明の目的は、上述の問題を解決するプレドニゾロンおよびその誘導体の発泡組成物を提供することである。
【０００６】
驚くべきことに、本発明者等はついに、高体積膨張比にある発泡体が、形成された発泡体の外観に主要な効果を発揮し、したがって、現在市場で入手可能ないくつかの組成物の代替例として働くことができる、有利で臨床的に改善された組成物が得られることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、高膨張発泡体体積を示し、それと同時に、発泡体として存在する医薬品活性成分の最適な局所効果が得られるように、活性成分と腸内の標的部位との十分な接触時間を可能にする外観を与える、発泡組成物を提供する。
【０００８】
したがって、第１の実施形態では、治療上有効な量のプレドニゾロンまたは医薬として許容されるその誘導体の直腸投与に適切な、水性発泡組成物であって、その体積膨張比が２６から７０の範囲内であることを特徴とする組成物が提供される。本発明の好ましい実施形態では、体積膨張比が少なくとも２６であり、好ましくは少なくとも２８であり、より好ましくは少なくとも３０である。体積膨張比は７０未満であり、より好ましくは６０未満であり、最も好ましくは５０未満である。
【０００９】
体積膨張比（ＶＥＲ）は、本明細書では、方程式ＶＥＲ＝Ｖｔ／Ｖｉによる、膨張した発泡体の体積（Ｖｔ（単位：ｍｌ））と未発泡出発材料の初期体積（Ｖｉ（単位：ｍｌ））との比と定義される。発泡体の膨張体積（Ｖｔ）は、１回分の用量の未発泡出発材料の所定の体積または重量を、半径（Ｒ）の垂直チューブに放出し、その後、発泡体が充填されたチューブの長さ（Ｄ）を測定することにより、方程式：Ｖｔ＝Ｄ×π×Ｒ２に従って膨張体積が与えられることにより決定することができる。初期体積Ｖｉは、３７℃でその密度によって割られた放出済みの用量の重量から決定してもよい（一般に、水性組成物に関しては、密度が１である）。
【００１０】
本発明者等は驚くべきことに、体積膨張比が高い発泡組成物を用いることによって、有利な外観を有する発泡体が生成されることを見出し、即ち、これはかなり素早く破裂するが、プレドニゾロンを含む発泡体組成物の薄層は、腸の表面に残されたままである。この有利な外観により、活性医薬品成分と炎症領域の粘膜との十分な接触時間が得られ、それに対して予備排出反射が同時に最小限に抑えられる。したがって、発泡体から炎症粘膜内へのプレドニゾロンの最適な摂取が確立される。
【００１１】
本発明の組成物は、水性組成物である。本発明の場合、水性組成物は、組成物の重量体積（ｗｅｉｇｈｔ  ｖｏｌｕｍｅ）の大部分が水からなり、水性担体と呼ばれることも意味する。好ましくは、本発明の組成物は、水を５７〜９７重量％、より好ましくは６５〜９５重量％含む。この水性担体は、明らかに、例えば水とは別にリン酸カリウムと所望のｐＨを得るための量の水酸化ナトリウムおよび塩酸も含有するリン酸緩衝液などの、任意の水性緩衝溶液も包含する。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態では、前記水性組成物は、乳化ろうおよび／または鉱油を含まない。これらの成分の欠点は、腸内の既に炎症を起こしている領域に、さらに刺激を与える可能性があることである。
【００１３】
さらに別の態様では、本発明の組成物は、少なくとも１種の界面活性剤、増粘剤、および噴射剤を含む。界面活性剤と増粘剤との組合せに応じて、当業者なら最初に前記成分と活性成分との適合性をチェックすることができる。本発明の組成物中の増粘剤は、任意の水溶性ポリマーから選択することができる。好ましくは、前記増粘剤は水溶性セルロースポリマーである。限定するものではないが、下記のポリマー、例えばカルボキシメチルセルロース、ポロキサマーという一般名で包含されるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、キサンタンガム、寒天、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースを組成物中に含めてもよい。より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが使用される。典型的には、増粘剤の重量％は０．０１から１％（ｗ／ｗ）の間である。本発明では、その量は最大で組成物の１．０％（ｗ／ｗ）であり、好ましくは最大で０．５％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは最大で０．３％（ｗ／ｗ）である。本発明では、最少量が少なくとも組成物の０．０１％（ｗ／ｗ）であり、好ましくは少なくとも０．０５％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）である。
【００１４】
本発明の組成物中に存在する界面活性剤の精密な特定は、それほど重要ではなく、水および発泡剤と組み合わせて効果的な乳化作用を発揮するものから選択することができる。好ましくは、２種以上の異なる界面活性剤の混合物が使用される。前記混合物中では、少なくとも１種の界面活性剤が乳化作用をもたらしてもよく、それに対してその他の界面活性剤は、発泡安定化作用を発揮してもよい。知られている陰イオン性および非イオン性界面活性剤を使用してもよい。本発明の組成物では、それほど刺激を与えないという理由で、界面活性剤が少なくとも２種の非イオン性界面活性剤の混合物でもよい。非イオン性界面活性剤は、モノステアリン酸グリセロールなどのグリセロール脂肪酸エステル、モノステアリン酸プロピレングリコールなどのグリコール脂肪酸エステル、モノオレイン酸ポリエチレングリコールなどの多価アルコール脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアリルエーテルなどのポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）などのカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドを含んでもよい。好ましくは、発泡組成物の粘度を増大させる非イオン性界面活性剤を避けるべきである。好ましい実施形態では、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリドとモノオレイン酸ポリオキシエチレン８０ソルビタンとの混合物が使用される。
【００１５】
適切には、組成物中に存在する界面活性剤の総量は、組成物の１％（ｗ／ｗ）から１５％（ｗ／ｗ）を構成し、好ましくは組成物の全重量の１０％（ｗ／ｗ）未満を構成する。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態では、組成物が潤滑剤を含有する。好ましくは、前記潤滑剤がシリコーンである。この好ましい実施形態では、シリコーンはさらに、発泡組成物を安定化させる。より好ましくは、シリコーンがポリジメチルシロキサンである。潤滑剤の量は、少なくとも組成物の０．１％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも０．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも１％（ｗ／ｗ）であり、最大で組成物の１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは最大で５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは最大で３％（ｗ／ｗ）である。
【００１７】
本発明による噴射剤は、発泡作用を発揮するのに使用される。噴射剤は、加圧容器にパックされかつ直腸施用に適切な、エアロゾルタイプの発泡性組成物を調製するための、既知の原則に従って選択することができる。噴射剤は、低分子量炭化水素などの任意の適切な気体、例えばイソブタン、Ｎ−ブタン、プロパン、ペンタン、ＣＦＣ、ＨＦＣ、または空気でよい。噴射剤は、ブタン、イソブタン、プロパンの混合物（Ｂ．Ｉ．Ｐ．）を含むことが好ましい。適切には、噴射剤は、０．５から２．５バールの範囲内の蒸気圧（周囲温度で）を有してよい。噴射剤は、組成物の４から１２％（ｗ／ｗ）の量で存在してよい。好ましくは、前記量は、組成物の６から１０％（ｗ／ｗ）の間、より好ましくは７から９％（ｗ／ｗ）の間である。さらに、必要とされる用量分を得るための加圧剤として、液化窒素を存在させてもよい。好ましい実施形態では、多回用量容器内の圧力は、５から１２バール、より好ましくは７から１１バール、さらにより好ましくは６から８バールの範囲内である。
【００１８】
本発明の組成物は、治療上有効な量のプレドニゾロンまたは医薬として許容されるその誘導体の直腸投与に、適切である。特に、医薬として許容されるプレドニゾロンの誘導体は、プレドニゾロンが局所的に作用する形でよい。メタスルホ安息香酸プレドニゾロンが好ましい。医薬として許容される塩は、好ましくはナトリウム塩である。適切には、本発明の発泡組成物で、その他の局所的に作用する医薬として活性な成分を使用してもよい。ピバリン酸チキソコルトール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、メサラジン、ブデソニド、および医薬として許容されるこれらのいずれかの塩からなる群から選択されることが好ましい。
【００１９】
医薬として活性な成分は、患者に治療上の効果を引き起こす、任意の有効な量で存在してよい。医薬として活性な成分は、発泡組成物の全重量に対して好ましくは約０．００５重量％から約１０重量％、より好ましくは約０．０５重量％から約２重量％の量で存在する。
【００２０】
発泡組成物は、保存剤や潤滑剤、キレート剤などのその他の成分を含有してもよい。典型的な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、フェニルエチルアルコール、およびパラヒドロキシ安息香酸が含まれる。キレート剤は、ＥＤＴＡを含んでもよい。
【００２１】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明による発泡組成物を含む、多回用量加圧エアロゾル容器が提供される。多回用量エアロゾル容器に含まれる発泡組成物に関する問題とは、放出された発泡体の用量再現性が不十分なことである。単回用量中に存在する活性成分の量、および放出された用量の膨張体積は、最初の用量と最後の用量との間で変動し、目標とする範囲の外にある範囲の可能性がある。全ての所与の用量が、用量における活性成分の量と到達する最終体積との両方に関して指定された狭い範囲内にあることは、有利な多回用量直腸製剤の開発に必要な条件であるので、そのような高い用量再現性は、商用として有利な製品を開発するのに極めて重要である。
【００２２】
本発明者等は、驚くべきことに、発泡組成物の低粘度を用いることによって、十分な用量再現性を有する発泡体を生成することが可能であることをついに見出した。
【００２３】
低粘度および高粘度の両方を有する水性発泡組成物は、メサラジンに関して特許文献２に記載されているが、この文書は、発泡組成物の粘度が発泡体の用量再現性によい影響を及ぼすことについて教示していない。
【００２４】
本発明の組成物は、２．０から２０．０ｍＰａ．ｓの範囲内の粘度を有することが好ましい。組成物の粘度は、少なくとく２．０ｍＰａ．ｓ、好ましくは少なくとも４．０ｍＰａ．ｓ、より好ましくは少なくとも６．０ｍＰａ．ｓ、最も好ましくは少なくとも７．０ｍＰａ．ｓである。前記組成物の粘度は、最大で２０．０ｍＰａ．ｓであり、好ましくは１６．０ｍＰａ．ｓ未満、より好ましくは１２．０ｍＰａ．ｓ未満、最も好ましくは９．０ｍＰａ．ｓ未満である。
【００２５】
本発明において、発泡組成物の粘度とは、発泡剤以外の発泡組成物を構成する全ての成分を含む、未発泡組成物の粘度を意味する。エマルジョンの粘度は、標準的な手順に従って操作される任意の適切な粘度計を使用して、決定することができる。本発明において、粘度は、測定中のエマルジョンの回転速度が標準係数で補正されるコーンプレートＣＰ４２モバイル（ｍｏｂｉｌｅ）を備えた、ブルックフィールドＲＶＴを用いて測定した。本発明において、粘度（単位ｃＰまたはｍＰａ．ｓ）は、２５℃および１００ｒｐｍで決定する。
【００２６】
さらに別の実施形態では、多回用量容器が絞り弁を含む。絞り弁は、所定のかつ一定の用量の発泡体を吐出する弁である。適切には、約１から５ｃｍ３の体積を吐出するようになされた絞り弁を、使用することができる（Ｌａｂｌａｂｏ、フランスから提供）。容器は、コーティングされたアルミニウムキャニスターでよい。さらに、この容器には、発泡体のより効率的な投与が確実に行われるように直腸に挿入するための、アプリケーション装置を備えることができ、またはこの容器を、そのような装置と共に供給することができる。
【００２７】
本発明のさらに別の態様では、発泡組成物を調製するための方法が提供される。本発明による発泡組成物は、均質なバルクエマルジョンを形成するために、水性担体、潤滑剤、増粘剤、少なくとも１種の界面活性剤、および医薬として活性な成分を混合するステップを含む方法に従って調製される。好ましくは、前記方法は、
ａ）水性担体、潤滑剤、少なくとも１種の界面活性剤、および局所的に作用する医薬として活性な成分、または医薬として許容されるその誘導体を混合して、２から２０ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有する均質なエマルジョンを得るステップと、
ｂ）ステップａ）で得られるエマルジョンに、少なくとも１種の噴射剤を添加して、発泡組成物を形成するステップ
を含む。典型的には、保存剤およびキレート剤は、ホモジナイザーを用いて最初に水性担体と混合する。次いで増粘剤を、同じ方法で混合する。その後、１種または複数の界面活性剤および潤滑剤を混合し、この混合物を安定化および／または加熱した後に、活性成分を添加する。あるいは活性成分は、開始時に混合する。
【００２８】
キャニスターには、バルクエマルジョンを充填することができ、引き続き密封した後に、噴射剤を添加して、発泡組成物を形成することができる。
【００２９】
本発明による発泡組成物は、通常、アルミニウムキャニスターなどの、当技術分野で周知のエアロゾルタイプの適切な加圧吐出キャニスターにパックされることになる。各キャニスターは、適切な発泡体吐出弁で密封される。容器から発泡エマルジョンを放出する手段を提供し、ならびに発泡体を提供する任意の弁またはノズル／弁アセンブリは、本発明で使用するのに適切である。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の組成物から形成された発泡体は、優れた性質を有する。本発明による高膨張発泡体に関連した利点は、従来技術の組成物と比較したときに、疾患と闘う際により良好な結果が得られること、および同様の結果を得るのに必要な１日あたりの活性成分の投薬量がより低くまたはより少なくてすむことである。例えば、本発明の組成物を使用している患者では、前記発泡体の投与によって排便反射または拒絶反射を誘発する可能性が、高膨張体積を有する発泡体から通常予測される場合よりも低い。さらに、活性成分に曝される時間が長くなると共に発泡体が拡がる範囲が増す結果、標的部位での最適な局所作用が得られることになる。また、本発明の発泡体は、従来技術の組成物中に存在するような乳化ろうおよび／または専門の油（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｏｉｌ）が存在しないので、炎症を起こした標的粘膜に過剰な刺激を引き起こさない。発泡体のこれらの優れた性質により、本発明は、直腸疾患の治療で使用される依然から知られている薬品の、価値ある代替例を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明を、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない下記の実施例によって、さらに例示する。
【実施例１】
【００３２】
バルクエマルジョンの調製
医薬の発泡組成物を、表１に示される処方に従って、活性成分としてメタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムを用いて配合した。
【００３３】
【表１】
2009523745.tif 000002
【００３４】
バルクエマルジョンは、ソルビン酸（Ｅ２００）、フェニルエチルアルコール（ＣＡＳ６０−１２−８）、およびエデト酸（ＣＡＳ６３８１−９２−６）を、Ｃｈａｂａｕｄ（登録商標）ミキサー内で１０分間、１５００ｒｐｍで撹拌しながら水担体に導入することによって調製する。引き続き、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、１０分間３０００ｒｐｍで素早く撹拌しながら添加し、さらに１０００ｒｐｍで６０分間撹拌した。その後、ポリソルベート８０（Ｍｏｎｔａｎｏｘ（登録商標）、Ｓｅｐｐｉｃ  Ｓ．Ａ．）、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、およびポリジメチルシロキサン（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｑ７−９１２０シリコーン流体、１００ＣＳＴ、４２５Ｇ、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）を、１５分間、１５００ｒｐｍで撹拌しながら添加した。最後に、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム塩（ＣＡＳ６３０−６７−１）を、３０００ｒｐｍで１５分間素早く撹拌しながらエマルジョンに組み入れた。形成された均質なエマルジョンは、そのｐＨが４．１５である。粘度は、ブルックフィールド粘度計（コーンプレートＣＰ４２を有するＲＴＶモバイル）を使用して測定した。この粘度計は、別々の回転速度で駆動するトルク計である。示されるトルクの量は、事前に計算されたレンジチャート（ブルックフィールド）から、絶対センチポアズ単位（ｃＰ）またはｍＰａ．ｓに変換されなければならない。２５℃および１００ｒｐｍで測定された粘度は、７．６ｍＰａ．ｓであった。
[実施例２]
【００３５】
発泡組成物の調製
モノブロックキャニスター（１１０ｍｌ）に、実験１によるバルクエマルジョン９０ｇを充填し、さらに噴射剤Ｂ．Ｉ．Ｐ．（Ａｖａｎｔｅｃ−ｄｅｈｏｎのＮｏｖｏｓｐｒａｙ  ｎｂｕ／ｐ２５；８．１１０ｇ）を充填し、加圧剤として窒素（０．０９ｇ）を、加圧ユニットを使用して添加した結果、圧力が１２バールになった。キャニスターを、３ｍｌの絞り弁（Ｌａｂｌａｂｏ  Ｓ．Ａ．）で閉じた。キャニスターは、１４回分の投薬量（および２０％過量）に合わせて材料を含有し、この用量および膨張体積の再現性は、１回目と１４回目の用量の単位体積重量（ｖｏｌｕｍｉｃ  ｍａｓｓ）（ｇ／ｍｌ）および膨張体積（ｍｌ）をそれぞれ測定することによって確立した（表２）。
【００３６】
【表２】
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【００３７】
膨張体積は、内径（ＩＤ）１．２ｃｍおよび長さ１００ｃｍを有しかつｃｍ単位のスケール目盛りを有する、垂直に立てられたプラスチックチューブの下端に、単回用量（３ｍｌ）を放出することによって決定した。発泡体の体積で充填されたチューブの最大の長さを記録し（Ｄ）、その後、膨張体積を、方程式Ｖｅｘｐ＝Ｄｘπｘｒ２（式中、ｒはチューブの半径（即ち０．６ｃｍ）である）によって計算する。体積膨張比は３０であることがわかった。単回用量の単位体積重量（ｇ／ｍｌ）は、用量（ｇ）の重量を膨張体積（ｍｌ）で割ることによって計算する。用量の重量は、前記用量を放出する前と後でのキャニスターの重量の差を、はかり（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＰＲ  ８０２、精度０．０１ｍｇ）で測定することによって決定する。
【国際調査報告】
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