(57)【要約】本教示は、式１の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、およびエステルを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは本明細書で定義される通りである。本教示は、式Ｉの化合物を作製する方法、ならびに治療有効量の式Ｉの１つの化合物または複数の化合物を、ヒトを含む哺乳動物に投与することにより自己免疫疾患および炎症性疾患を治療する方法も提供する。いくつかの実施形態では、本教示は自己免疫疾患および炎症性疾患、例えば喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、および関節の炎症の治療方法を提供し、本方法は治療有効量の１つ以上の式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル）を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む。2009539993.tif 000040
2009539993.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式Ｉ’の化合物、
【化１】
2009539993.tif 000036
またはこれらの薬学的に許容される塩、水和物、またはエステルであって、
Ｘは、ａ）−ＮＲ３−Ｙ−、ｂ）−Ｏ−Ｙ−、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ３−Ｙ−、ｅ）ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ｙ−、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３−Ｙ−、ｈ）−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−Ｙ−、ｉ）−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）−Ｙ−、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ−、およびｌ）共有結合から選択され、
Ｙは、それぞれ存在する場合に、ａ）二価のＣ１〜１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２〜１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２〜１０アルキニル基、ｄ）二価のＣ１〜１０ハロアルキル基、およびｅ）共有結合から独立して選択され、
Ｒ１は、１〜４個の−Ｙ−Ｒ４基で場合により置換されたフェニル基であり、
Ｒ２は、Ｃ６〜１４アリ−ル基または５〜１４員のヘテロアリ−ル基であり、それぞれの基は−Ｙ−Ｒ４および−Ｏ−Ｙ−Ｒ４から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており、
Ｒ３は、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｃ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｄ）Ｃ２〜１０アルキニル基、およびｅ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基から選択され、
Ｒ４は、それぞれ存在する場合に、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、ｆ）−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ６−Ｙ−Ｒ７、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ５、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｙ−Ｒ５、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ５、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、ｏ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｐ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｑ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｒ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｓ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ｔ）Ｃ６〜１４アリ−ル基、ｕ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびｖ）５〜１４員のヘテロアリ−ル基から独立して選択され、ｏ）〜ｖ）のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されており、
Ｒ５は、それぞれ存在する場合に、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ｄ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｅ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｆ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｇ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｈ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ｉ）Ｃ６〜１４アリ−ル基、ｊ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびｋ）５〜１４員のヘテロアリ−ル基から独立して選択され、ｄ）〜ｋ）のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されており、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ存在する場合に、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ９、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｙ−Ｒ９、ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｉ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｊ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｋ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｌ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｍ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ｎ）Ｃ６〜１４アリ−ル基、ｏ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびｐ）５〜１４員のヘテロアリ−ル基から独立して選択され、ｉ）〜ｐ）のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されており、
Ｒ８は、それぞれ存在する場合に、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、ｆ）−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ９、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｙ−Ｒ９、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｏ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｐ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｑ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｒ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｓ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ｔ）Ｃ６〜１４アリ−ル基、ｕ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびｖ）５〜１４員のヘテロアリ−ル基から独立して選択され、ｏ）〜ｖ）のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されており、
Ｒ９は、それぞれ存在する場合に、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、ｅ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｆ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｇ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｈ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｉ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ｊ）Ｃ６〜１４アリ−ル基、ｋ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびｌ）５〜１４員のヘテロアリ−ル基から独立して選択され、該Ｃ１〜１０アルキル基、該Ｃ２〜１０アルケニル基、該Ｃ２〜１０アルキニル基、該Ｃ１〜１０ハロアルキル基、該Ｃ３〜１４シクロアルキル基、該Ｃ６〜１４アリ−ル基、該３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および該５〜１４員のヘテロアリ−ル基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ存在する場合に、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＨ、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−ＮＨ２、ｅ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｆ）−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜１０アルキル、ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１〜１０アルキル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｑ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｓ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｔ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｕ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｖ）Ｃ１〜１０アルコキシ基、ｗ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｘ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ｙ）Ｃ６〜１４アリ−ル基、ｚ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびａａ）５〜１４員のヘテロアリ−ル基から独立して選択され、該Ｃ１〜１０アルキル基、該Ｃ２〜１０アルケニル基、該Ｃ２〜１０アルキニル基、該Ｃ１〜１０アルコキシ基、該Ｃ１〜１０ハロアルキル基、該Ｃ３〜１４シクロアルキル基、該Ｃ６〜１４アリ−ル基、該３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および該５〜１４員のヘテロアリ−ル基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されており、
Ｒ１２は、それぞれ存在する場合に、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＨ、ｆ）−ＮＨ２、ｇ）−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、ｈ）−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｉ）−ＳＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１〜１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜１０アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｔ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｕ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｖ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｗ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｘ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｙ）Ｃ１〜１０アルコキシ基、ｚ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ａａ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ａｂ）Ｃ６〜１４アリ−ル基、ａｃ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびａｄ）５〜１４員のヘテロアリ−ル基から独立して選択され、
ｍは０、１、または２であって、
ただし、Ｒ１が３−クロロ−４−フルオロフェニル基であるとき、Ｒ２は２−［（１Ｈ−イミダゾル−５−イルメチル）アミノ］フェニル基ではない、
式Ｉまたは式Ｉ’の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項２】
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、および共有結合から選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項３】
Ｒ１は、
【化２】
2009539993.tif 000037
から選択される、請求項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項４】
Ｒ４は、それぞれ存在する場合に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、およびＣ１−６アルキル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項５】
Ｒ２は、フェニル基、Ｃ８〜１４アリ−ル基、および５〜１４員のヘテロアリ−ル基から選択され、それぞれの基は、−Ｙ−Ｒ４および−Ｏ−Ｙ−Ｒ４から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項６】
Ｒ２は、
【化３】
2009539993.tif 000038
であり、
Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３は、独立してＨ、−Ｙ−Ｒ４基、または−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項７】
Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つは、−Ｙ−Ｒ４基または−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基であり、Ｙは、それぞれ存在する場合に、独立して二価のＣ１〜４アルキル基または共有結合であり、Ｒ４は、それぞれ存在する場合に、独立してハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリ−ル基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリ−ル基から独立して選択され、該Ｃ１〜１０アルキル基、該Ｃ１〜１０ハロアルキル基、該Ｃ３〜１４シクロアルキル基、該Ｃ６〜１４アリ−ル基、該３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および該５〜１４員のヘテロアリ−ル基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換される、請求項６の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項８】
前記−Ｙ−Ｒ４基および前記−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および−（ＣＨ２）ｎ−３〜１４員のシクロへテロアルキル基から選択され、該３〜１４員のシクロへテロアルキル基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されており、ｎはそれぞれ存在する場合に独立して０、１、２、３、または４である、請求項７の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項９】
前記−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−３〜１４員のシクロへテロアルキル基および前記−（ＣＨ２）ｎ−３〜１４員のシクロへテロアルキル基の前記３〜１４員のシクロへテロアルキル基は、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基（ａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ジアゼパニル基（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、およびチオモルホリニル基から選択される、請求項８の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１０】
前記−Ｙ−Ｒ４基および前記−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基は、
【化４】
2009539993.tif 000039
であり、
Ｒ８は、それぞれ存在する場合に、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、Ｃ６〜１４アリ−ル基、および５〜１４員のヘテロアリ−ル基から独立して選択され、該Ｃ６〜１４アリ−ル基および該５〜１４員のヘテロアリ−ル基は１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されており、ｎはそれぞれ存在する場合に独立して０、１、２、３、または４である、請求項７の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１１】
Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、Ｃ１〜１０アルキル基、およびＣ１〜１０ハロアルキル基から選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１２】
Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つはＣ６〜１４アリ−ル基または５〜１４員のヘテロアリ−ル基であり、それぞれの基は１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換される、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１３】
Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つは、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、およびチエニル基から選択され、それぞれの基は１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されており、Ｙは、それぞれ存在する場合に、独立してＣ１〜４アルキル基または共有結合であり、Ｒ８は、それぞれ存在する場合に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、およびＣ１〜４アルキル基で場合により置換された３〜１４員のシクロへテロアルキル基から独立して選択される、請求項１２の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１４】
Ｒ２は、Ｃ８〜１４二環式アリ−ル基または５〜１４員のヘテロアリ−ル基であり、前記Ｃ８〜１４二環式アリ−ル基および前記５〜１４員のヘテロアリ−ル基のそれぞれは、−Ｙ−Ｒ４および−Ｏ−Ｙ−Ｒ４から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１５】
Ｒ２は、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキサニル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、ベンゾインドリル基、インダニル基、インデニル基、イソチアゾリル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、テトラヒドロナフチル基、イソオキサゾリル基、キノリニル基、ナフチル基、イミダゾリル基、およびピロリル基から選択され、それぞれの基は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４から独立して選択される１〜４の基で場合により置換されており、ｎはそれぞれ存在する場合に独立して０、１、２、３、または４であり、Ｒ４はそれぞれ存在する場合に、独立して−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７またはＹ−Ｒ８基で場合により置換された３〜１４員のシクロへテロアルキル基である、請求項１４の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１６】
以下の化合物、
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
４−アニリノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
４−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
４−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
４−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（３−フェノキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−（｛３−クロロ−４−［（３−シアノベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−（｛３−クロロ−４−［（３−メチルベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（３−クロロ−４−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］オキシ｝フェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（３−｛［３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−｛［３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（３−｛［３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド、
５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
４−（｛３−シアノ−５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−４−イル｝アミノ）安息香酸、
４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ニコチノニトリル、
４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ニコチノニトリル、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−｛［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］アミノ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（２，４−ジクロロ−５−エトキシフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（２，４−ジクロロ−５−プロポキシフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（５−ブトキシ−２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−｛［２，４−ジクロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］アミノ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル、
４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル、
５−（３−アミノフェニル）−４−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝ニコチノニトリル、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−（２−ニトロフェニル）ニコチノニトリル、
５−（２−アミノフェニル）−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−５−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［（３−ニトロフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
５−（３−メトキシフェニル）−４−［（３−ニトロフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
５−（３−メトキシフェニル）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−｛［３−シアノ−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝安息香酸、
４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］アミノ｝ニコチノニトリル、
４−［（３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−オキシ｝−フェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）ニコチノニトリル、
４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ニコチノニトリル、
４−｛［２−クロロ−５−（２−ヒドロキエトキシ）フェニル］アミノ｝−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ニコチノニトリル、
４−［（４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ニコチノニトリル、
４−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ニコチノニトリル、
４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル、
４−［（２−クロロ−５−メチルフェニル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル、
４−［（５−ヒドロキシ−２−フェノキシフェニル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル、
４−｛［３−（アミノメチル）ベンジル］アミノ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
４−［（２，４−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル、および
４−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル、
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１７】
前記化合物はエナンチオマ−の形態をとる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物において、プロテインキナ−ゼによって媒介される病態または疾患を治療または抑制する方法であって、
該哺乳動物に、有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステルを提供する工程を含む、方法。
【請求項２０】
前記プロテインキナ−ゼは、プロテインキナ−ゼＣである、請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記病態または疾患は、喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、および関節の炎症から選択される炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
薬剤として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル。
【請求項２３】
哺乳動物において、プロテインキナ−ゼによって媒介される病態または疾患の治療または抑制に用いられる薬剤の調製における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本教示は、プロテインキナーゼを阻害し得る置換３−シアノピリジン（ニコチノニトリルとしても知られる）に関する。本教示は、置換シアノピリジンの調製方法ならびにその使用方法にも関する。例えば、本教示の化合物は、自己免疫疾患や炎症性疾患、例えば喘息および関節炎の治療に有用な可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のリン酸基の、タンパク質上のアミノ酸残基（例えばチロシン、セリン、スレオニン、またはヒスチジン）への移動を触媒する酵素である。こうしたプロテインキナーゼの調節は、細胞増殖や細胞移動のような様々な細胞的事象の制御に不可欠である。喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、関節の炎症のような各種の炎症性疾患および自己免疫疾患を含む数多くの疾患は、これらのキナーゼによって媒介される異常な細胞的事象と関連がある。例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．ら、（２００６），Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，３９（６）：４６９−７８、Ｈｅａｌｙ，Ａ．ら、（２００６），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７７（３）：１８８６−９３、Ｓｕｎ，Ｚ．ら、（２０００），Ｎａｔｕｒｅ，４０４：４０２−７、およびＰｆｅｉｆｈｏｆｅｒ，Ｃ．ら、（２００３），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９７（１１）：１５２５−３５を参照されたい。
【０００３】
セリン／スレオニンキナーゼのクラスの１つは、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーである。このキナーゼのグループは、配列および構造的相同性を共有する１０のメンバーからなる。ＰＫＣは３つのグループに分類され、在来型、新型、および非典型なアイソフォームが含まれる。シータ型アイソフォーム（ＰＫＣθ）は、ＰＫＣのうちカルシウム非依存性の新型クラスのメンバーである（Ｂａｉｅｒ，Ｇ．ら、（１９９３），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：４９９７−５００４）。ＰＫＣθはＴ細胞に高度に発現しており（Ｍｉｓｃｈａｋ，Ｈ．ら、（１９９３），ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，３２６：５１−５）、肥満細胞（Ｌｉｕ，Ｙ．ら、（２００１），Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６９：８３１−４０）、内皮細胞（Ｍａｔｔｉｌａ，Ｐ．ら、（１９９４），Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，５５：１２５３−６０）、および骨格筋（Ｂａｉｅｒ，Ｇ．ら、（１９９４），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２５：１９５−２０３）においてもある程度の発現が報告されている。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）媒介シグナル伝達においてＰＫＣθが重要な役割を果たすことが示されている（Ｔａｎ，Ｓ．Ｌ．ら、（２００３），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３７６：５４５−５２）。具体的には、２つの独立したＰＫＣθノックアウトマウス系統で示されたように、ＰＫＣθのシグナル伝達が阻害されるとＴ細胞の活性化およびインターロイキン−２（ＩＬ−２）の産生の障害の原因となることが観察されている（Ｓｕｎ，Ｚ．ら、（２０００），Ｎａｔｕｒｅ，４０４：４０２−７、Ｐｆｅｉｆｈｏｆｅｒ，Ｃ．ら、（２００３），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９７：１５２５−３５）。ＰＫＣθ欠損マウスが、Ｔｈ２−依存性マウス喘息モデルにおける肺炎や気道過敏症（ＡＨＲ）の抑制を示し、ウイルス排除やＴｈ１−依存性細胞傷害性Ｔ細胞の機能には障害を示さない事実も示されている（Ｂｅｒｇ−Ｂｒｏｗｎ，Ｎ．Ｎ．ら、（２００４），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９：７４３−５２、Ｍａｒｓｌａｎｄ，Ｂ．Ｊ．ら、（２００４），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００：１８１−９）。Ｔｈ２細胞応答の障害はインターロイキン−４（ＩＬ−４）および免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）のレベルの低下につながり、これがＡＨＲおよび炎症性病態の一因となる。
【０００４】
肥満細胞のＩｇＥ受容体（ＦｃｅＲＩ）媒介型応答に関与するというエビデンスも存在する（Ｌｉｕ，Ｙ．ら、（２００１），Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６９：８３１−８４０）。培養ヒト肥満細胞（ＨＣＭＣ）において、ＦｃｅＲＩの架橋後にＰＫＣキナーゼの活性が膜にすばやく局在する（５分未満で）ことが示されている（Ｋｉｍａｔａ，Ｍ．ら、（１９９９），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２５７（３）：８９５−９００）。野生型およびＰＫＣθ欠損マウス由来の骨髄肥満細胞（ＢＭＭＣ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性化を検討した最近の研究は、野生型マウス由来のＢＭＭＣと比較すると、ＦｃｅＲＩの架橋の際にＰＫＣθ欠損マウス由来のＢＭＭＣによるインターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、およびインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）の産生レベルが低いことを示しており、これはＰＫＣθが、Ｔ細胞の活性化に加えて肥満細胞のサイトカイン産生に役割を果たす可能性を示唆するものである（Ｃｉａｒｌｅｔｔａ，Ａ．Ｂ．ら、（２００５）、２００５年度Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｓｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅでのポスター発表）。
【０００５】
その他のセリン／スレオニンキナーゼには、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を構成するものが含まれ、これにはＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）、（例えばｅｒｋ）およびＭＡＰＫキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）（例えばｍｅｋおよびその基質）で構成される。キナーゼのｒａｆファミリーのメンバーはｍｅｋ上の残基をリン酸化する。ｃｄｃ２／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ２／サイクリンＥ、およびｃｄｋ４／サイクリンＤならびにその他を含むサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）は、哺乳動物の細胞分割を調節するセリン／スレオニンキナーゼである。セリン／スレオニンキナーゼにはさらに、プロテインキナーゼＡおよびＢが含まれる。ＰＫＡすなわちサイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼおよびＰＫＢ（Ａｋｔ）として知られるこれらのキナーゼは、シグナル伝達経路において重要な役割を担う。
【０００６】
チロシンキナーゼ（ＴＫ）は、非膜貫通型ＴＫおよび膜貫通型増殖因子受容体ＴＫ（ＲＴＫ）の２つのクラスに分類される。増殖因子、例えば上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）は、細胞表面上に存在する対応するＲＴＫの細胞外ドメインと結合してＲＴＫを活性化し、これにより多種多様な細胞応答を制御するシグナル伝達カスケードが始まる。ＥＧＦに加えて、ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）に対する受容体）ｆｌｋ−１（ＫＤＲとしても知られる）、およびｆｌｔ−１（血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する受容体）、およびＰＤＧＦＲ（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）に対する受容体）を含むその他のＲＴＫが存在する。その他のＲＴＫには、ｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２、コロニー刺激因子受容体、神経成長因子受容体、インスリン様増殖因子受容体が含まれる。ＲＴＫに加えて、細胞質タンパク質または非受容体ＴＫと呼ばれるＴＫの別のファミリーが存在する。細胞質タンパク質ＴＫは内因性のキナーゼ活性を有し、細胞質と核に存在し、多様なシグナル伝達経路に関与する。Ａｂｌ、Ｊａｋ、Ｆａｋ、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０、およびＣｓｋを含む多数の非受容体型ＴＫ、ならびにＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、その他を含むキナーゼのＳｒｃファミリー（ＳＦＫ）が存在する。
【非特許文献１】Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｍｉ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００４），１７３（１０）：６４４０−４７
【非特許文献２】Ｍａｒｓｌａｎｄ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００４）２００（２）：１８１−８９
【非特許文献３】Ｔａｎ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００６）１７６：２８７２−７９
【非特許文献４】Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｍｉ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５）１７５（１１）：７６３５−４１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特定のピリジンおよびピリミジン誘導体はキナーゼ阻害物質として知られる。本教示の化合物と比べると、これらの化合物は各種位置で置換基の性質と配置の両方において異なっている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本教示は式Ｉの置換３−シアノピリジン、
【０００９】
【化５】
2009539993.tif 000003
およびその薬学的に許容される塩、水和物、およびエステルに関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは本明細書で説明されるように定義される。
【００１０】
本教示は、薬学的有効量の１つ以上の式Ｉの化合物（その薬学的に許容される塩、水和物、およびエステルを含む）を含む医薬組成物、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤にも関する。本教示の別の態様は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、およびエステルの調製方法に関する。本教示は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、およびエステルの使用方法も提供する。いくつかの実施形態では、本教示は自己免疫疾患および炎症性疾患、例えば喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、および関節の炎症の治療方法を提供し、本方法は治療有効量の１つ以上の式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステル）を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本教示は式Ｉの化合物、
【００１２】
【化６】
2009539993.tif 000004
およびその薬学的に許容される塩、水和物、およびエステルに関し、式中、
Ｘは、ａ）−ＮＲ３−Ｙ−、ｂ）−Ｏ−Ｙ−、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ３−Ｙ−、ｅ）ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ｙ−、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３−Ｙ−、ｈ）−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−Ｙ−、ｉ）−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）−Ｙ−、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ−、およびｌ）共有結合から選択され、
Ｙは、それぞれ存在する場合に、ａ）二価のＣ１〜１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２〜１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２〜１０アルキニル基、ｄ）二価のＣ１〜１０ハロアルキル基、およびｅ）共有結合から独立して選択され、
Ｒ１は、１〜４個の−Ｙ−Ｒ４基で場合により置換されたフェニル基であり、
Ｒ２は、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であり、それぞれの基は−Ｙ−Ｒ４および−Ｏ−Ｙ−Ｒ４から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており、
Ｒ３は、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｃ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｄ）Ｃ２〜１０アルキニル基、およびｅ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基から選択され、
Ｒ４は、それぞれ存在する場合に、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、ｆ）−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ６−Ｙ−Ｒ７、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ５、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｙ−Ｒ５、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ５、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、ｏ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｐ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｑ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｒ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｓ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ｔ）Ｃ６〜１４アリール基、ｕ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびｖ）５〜１４員のヘテロアリール基から独立して選択され、ｏ）〜ｖ）のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されており、
Ｒ５は、それぞれ存在する場合に、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ｄ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｅ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｆ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｇ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｈ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ｉ）Ｃ６〜１４アリール基、ｊ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびｋ）５〜１４員のヘテロアリール基から独立して選択され、ｄ）〜ｋ）のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されており、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ存在する場合に、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ９、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｙ−Ｒ９、ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｉ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｊ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｋ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｌ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｍ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ｎ）Ｃ６〜１４アリール基、ｏ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびｐ）５〜１４員のヘテロアリール基から独立して選択され、ｉ）〜ｐ）のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されており、
Ｒ８は、それぞれ存在する場合に、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、ｆ）−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ９、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｙ−Ｒ９、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、ｏ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｐ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｑ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｒ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｓ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ｔ）Ｃ６〜１４アリール基、ｕ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびｖ）５〜１４員のヘテロアリール基から独立して選択され、ｏ）〜ｖ）のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されており、
Ｒ９は、それぞれ存在する場合に、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、ｅ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｆ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｇ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｈ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｉ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ｊ）Ｃ６〜１４アリール基、ｋ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびｌ）５〜１４員のヘテロアリール基から独立して選択され、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ存在する場合に、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＨ、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−ＮＨ２、ｅ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｆ）−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜１０アルキル、ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１〜１０アルキル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｑ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｓ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｔ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｕ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｖ）Ｃ１〜１０アルコキシ基、ｗ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｘ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ｙ）Ｃ６〜１４アリール基、ｚ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびａａ）５〜１４員のヘテロアリール基から独立して選択され、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されており、
Ｒ１２は、それぞれ存在する場合に、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＨ、ｆ）−ＮＨ２、ｇ）−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、ｈ）−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｉ）−ＳＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１〜１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜１０アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｔ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｕ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｖ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｗ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｘ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｙ）Ｃ１〜１０アルコキシ基、ｚ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ａａ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、ａｂ）Ｃ６〜１４アリール基、ａｃ）３〜１４員のシクロへテロアルキル基、およびａｄ）５〜１４員のヘテロアリール基から独立して選択され、
ｍは０、１、または２である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、式Ｉ’を有する対応する窒素酸化物を提供するために、ピリジン環は窒素原子上で酸化されていてもよく、
【００１４】
【化７】
2009539993.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは本明細書で定義する通りである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−Ｙ−、−Ｏ−Ｙ−、および共有結合から選択され得る。例えば、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、および共有結合から選択され得る。特定の実施形態では、Ｘは−ＮＨ−であり得る。
【００１６】
ある実施形態では、Ｒ１は、
【００１７】
【化８】
2009539993.tif 000006
から選択されてもよく、
式中、Ｒ４は本明細書で定義する通りである。特定の実施形態では、Ｒ４は、それぞれ存在する場合に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、およびＣ１−６アルキル基から独立して選択され得る。例えば、Ｒ４は、それぞれ存在する場合に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−フェニル、およびＣ１−３アルキル基から独立して選択され得る。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニル基、Ｃ８〜１４アリール基、および５〜１４員のヘテロアリール基から選択されてもよく、これらの基のそれぞれは−Ｙ−Ｒ４および−Ｏ−Ｙ−Ｒ４から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されていてもよく、ＹおよびＲ４は本明細書で定義する通りである。例えば、Ｒ２は、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキサニル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、ベンゾインドリル基、インダニル基、インデニル基、イソチアゾリル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、テトラヒドロナフチル基、イソオキサゾリル基、キノリニル基、ナフチル基、イミダゾリル基、およびピロリル基から選択されてもよく、これらの基のそれぞれは−Ｙ−Ｒ４または−Ｏ−Ｙ−Ｒ４から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されていてもよく、ＹおよびＲ４は本明細書で定義する通りである。
【００１９】
ある実施形態では、Ｒ２は、
【００２０】
【化９】
2009539993.tif 000007
であってよく、
式中、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３は、独立してＨ、−Ｙ−Ｒ４基、または−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基であってよく、ＹおよびＲ４は本明細書で定義する通りである。
【００２１】
例えば、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つは、−Ｙ−Ｒ４基または−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基であってよく、Ｙは、それぞれ存在する場合に、独立して二価のＣ１〜４アルキル基または共有結合であってよく、Ｒ４は、それぞれ存在する場合に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基から独立して選択されてもよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されていてよく、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は本明細書で定義する通りである。
【００２２】
ある実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４基であってよく、ｎはそれぞれ存在する場合に、独立して０、１、２、３、または４であってよく、Ｒ４は、それぞれ存在する場合に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基から独立して選択されてもよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されていてよく、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は本明細書で定義する通りである。特定の実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−３〜１４員のシクロへテロアルキル基であってよく、３〜１４員のシクロへテロアルキル基は１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されていてよく、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は本明細書で定義する通りであり、ｎはそれぞれ存在する場合に独立して０、１、２、３、または４であってよい。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７または−（ＣＨ２）ｎ−３〜１４員のシクロへテロアルキル基であってよく、３〜１４員のシクロへテロアルキル基は１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されていてよく、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は本明細書で定義する通りであり、ｎはそれぞれ存在する場合に独立して０、１、２、３、または４であってよい。
【００２４】
Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７基または−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７基であってよい実施形態では、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７基および−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７基はそれぞれ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｙ−Ｒ７または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）−Ｙ−Ｒ７、および−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｙ−Ｒ７または−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）−Ｙ−Ｒ７であってよく、Ｙはそれぞれ存在する場合に、独立して二価のＣ１〜４アルキル基または共有結合であってよく、Ｒ７はそれぞれ存在する場合に、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基から独立して選択されてもよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されていてよく、ＹおよびＲ１２は本明細書で定義する通りである。例えば、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基（ａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ジアゼパニル基（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、チオモルホリニル基、フリル基、イミダゾリル基、およびピリジニル基から選択されてもよく、これらの基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されていてよく、ＹおよびＲ１２は本明細書で定義する通りである。
【００２５】
Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−３〜１４員のシクロへテロアルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−３〜１４員のシクロへテロアルキル基であってよい実施形態では、３〜１４員のシクロへテロアルキル基は、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基（ａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ジアゼパニル基（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、およびチオモルホリニル基から選択されてよく、これらの基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されていてよく、ＹおよびＲ８は本明細書で定義する通りである。例えば、Ｙは、それぞれ存在する場合に、独立して二価のＣ１〜４アルキル基または共有結合であってよく、Ｒ８は、それぞれ存在する場合に、独立してオキソ基、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基であってよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基は１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されていてよく、ＹおよびＲ１２は本明細書で定義する通りである。例えば、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基（ａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ジアゼパニル基（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、チオモルホリニル基、フリル基、イミダゾリル基、およびピリジニル基から選択されてもよく、これらの基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されていてよく、ＹおよびＲ１２は本明細書で定義する通りである。
【００２６】
あるいは、または同時に、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基から選択されてもよく、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は本明細書で定義する通りである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも２つは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４基であってよく、ｎはそれぞれ存在する場合に、独立して０、１、２、３、または４であってよく、Ｒ４は、それぞれ存在する場合に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基から独立して選択されてもよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されていてよく、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は本明細書で定義する通りである。
【００２８】
ある実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも２つは、独立して−Ｏ−ＣＨ３基または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｙ−Ｒ５基であってよく、ＹおよびＲ５は本明細書で定義する通りであり、ｎはそれぞれ存在する場合に、独立して０、１、２、３、または４であってよい。ある実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の２つは−Ｏ−ＣＨ３基であってよい。他の実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の２つは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｙ−Ｒ５基または代わりに、−Ｏ−ＣＨ３基および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｙ−Ｒ５基であってよく、ＹおよびＲ５は本明細書で定義する通りであり、ｎはそれぞれ存在する場合に、独立して０、１、２、３、または４であってよい。
【００２９】
ある実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つは−Ｏ−ＣＨ３基であってよく、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７基または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−３〜１４員のシクロへテロアルキル基であってよく、３〜１４員のシクロへテロアルキル基は１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されていてよく、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は本明細書で定義する通りであり、ｎはそれぞれ存在する場合に独立して０、１、２、３、または４であってよい
いくつかの実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の内の１つは
【００３０】
【化１０】
2009539993.tif 000008
であり、式中、Ｒ８は、それぞれ存在する場合に、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、Ｃ６〜１４アリール基、および５〜１４員のヘテロアリール基から独立して選択されてもよく、Ｃ６〜１４アリール基および５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されていてよく、Ｙ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は本明細書で定義する通りであり、ｎはそれぞれ存在する場合に独立して０、１、２、３、または４であってよい。
【００３１】
ある実施形態では、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つはＣ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であってよく、これらの基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されていてよく、ＹおよびＲ８は本明細書で定義する通りである。例えば、Ｄ１、Ｄ２、およびＤ３の少なくとも１つは、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、およびチエニル基から選択されてよく、これらの基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されていてよく、ＹおよびＲ８は本明細書で定義する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、それぞれ存在する場合に、独立してＣ１〜４アルキル基または共有結合であってよく、Ｒ８は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、およびＣ１〜４アルキル基で場合により置換された３〜１４員のシクロへテロアルキル基から独立して選択されてもよく、Ｙ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は本明細書で定義する通りである。
【００３２】
他の実施形態では、Ｒ２はＣ８〜１４の二環式アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であってよく、これらの基のそれぞれは、−Ｙ−Ｒ４基および−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されていてよく、ＹおよびＲ４は本明細書で定義する通りである。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、インドリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキサニル基、およびジベンゾフラニル基から選択されてもよく、これらの基のそれぞれは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４基および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４基から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されていてよく、ｎはそれぞれ存在する場合に独立して０、１、２、３、または４であってよく、Ｒ４はそれぞれ存在する場合に独立して、−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７または１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換された３〜１４員のシクロへテロアルキル基であってよく、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は本明細書で定義する通りである。
【００３４】
例えば、Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｙ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）−Ｙ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｙ−Ｒ７、または−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）−Ｙ−Ｒ７であってよく、Ｙはそれぞれ存在する場合に、独立して二価のＣ１〜４アルキル基または共有結合であってよく、Ｒ７はそれぞれ存在する場合に、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基から独立して選択されてもよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されていてよく、ＹおよびＲ１２は本明細書で定義する通りである。特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基であってよく、又は５〜１４員のヘテロアリール基は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基（ａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ジアゼパニル基（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、チオモルホリニル基、フリル基、イミダゾリル基、およびピリジニル基から選択されてもよく、これらの基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されていてよく、ＹおよびＲ１２は本明細書で定義する通りである。
【００３５】
あるいは、Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−３〜１４員のシクロへテロアルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−３〜１４員のシクロへテロアルキル基であってよく、３〜１４員のシクロへテロアルキル基は、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基（ａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ジアゼパニル基（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、およびチオモルホリニル基から選択されてよく、これらの基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で場合により置換されていてよく、ＹおよびＲ８は本明細書で定義する通りである。例えば、Ｙは、それぞれ存在する場合に、独立して二価のＣ１〜４アルキル基または共有結合であってよく、Ｒ８は、それぞれ存在する場合に、独立してオキソ基、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基であってよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されていてよく、ＹおよびＲ１２は本明細書で定義する通りである。例えば、Ｒ８は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基（ａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ジアゼパニル基（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、チオモルホリニル基、フリル基、イミダゾリル基、およびピリジニル基から選択されるＣ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１４員のシクロへテロアルキル基、および５〜１４員のヘテロアリール基であってよく、これらの基のそれぞれは１〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で場合により置換されていてよく、ＹおよびＲ１２は本明細書で定義する通りである。
【００３６】
本教示は、式Ｉによって特定される化合物の種類に含まれる化合物のある実施形態を除外し得ることを理解すべきである。例えば、Ｒ１が３−クロロ−４−フルオロフェニル基の場合、Ｒ２が２−［（１Ｈ−イミダゾル−５−イルメチル）アミノ］フェニル基である化合物を本教示は除外する。
【００３７】
本教示の化合物は下記の表１に示される化合物を含む。
【００３８】
【表１−１】
2009539993.tif 000009
【００３９】
【表１−２】
2009539993.tif 000010
【００４０】
【表１−３】
2009539993.tif 000011
【００４１】
【表１−４】
2009539993.tif 000012
酸性部分を有し得る式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を、有機塩基および無機塩基を使用して形成することができる。脱プロトン化に利用可能な酸性水素の数に応じて、一価および多価陰イオンの塩の両方が意図される。塩基を使用して形成される適切な塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩のような金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウム塩、アンモニア塩および有機アミン塩、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、またはトリ−低級アルキルアミン（例えばエチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、またはジメチルプロピルアミン）、またはモノ−、ジ−、またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えばモノ−、ジ−、またはトリエタノールアミン）を使用して形成されるものが含まれる。限定されないが、無機塩基の具体的な例には、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４が含まれる。内部塩も形成可能である。同様に、本明細書で開示される化合物が塩基性部分を含む場合は、有機酸および無機酸を使用して塩を形成することができる。例えば、以下の酸から塩が形成可能である：酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸、ならびにその他既知の薬学的に許容される酸。
【００４２】
式Ｉの化合物のエステルは、哺乳動物において遊離酸の形態（例えば遊離カルボン酸の形態）に代謝され得る、当業界で既知の様々な薬学的に許容されるエステルを含み得る。そのようなエステルの例には、アルキルエステル（例えば１〜１０個の炭素原子からなるもの）、シクロアルキルエステル（例えば３〜１０個の炭素原子からなるもの）、アリールエステル（例えば６〜１４個の炭素原子からなるもの、６〜１０個の炭素原子からなるものを含む）、およびこれらのヘテロ環のアナログ（例えば３〜１４個の環原子からなるもの、そのうちの１〜３個は酸素、窒素、および硫黄のへテロ原子から選択され得る）が含まれ、アルコール残基はさらなる置換基を含んでもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物のエステルは、Ｃ１〜１０アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステル、およびヘキシルエステル、Ｃ３−１０シクロアルキルエステル、例えばシクロプロピルエステル、シクロプロピルメチルエステル、シクロブチルエステル、シクロペンチルエステル、およびシクロヘキシルエステル、またはアリールエステル、例えばフェニルエステル、ベンジルエステル、およびトリルエステルであってよい。
【００４３】
本教示に従ってさらに提供されるのは、本明細書で開示される化合物のプロドラッグである。本明細書で用いる場合“プロドラッグ”は、哺乳動物の対象に投与された場合に、本教示の化合物を産生する、生成する、または放出する部分を意味する。修飾が、通常の操作またはｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物から開裂される方法で、本化合物中に存在する官能基を修飾することによりプロドラッグを調製することができる。プロドラッグの例には、化合物の水酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基に付加された１つ以上の分子部分を含み、哺乳動物の対象に投与された場合に、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて遊離水酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基をそれぞれ形成する、本明細書で説明するような化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本教示の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体が含まれてもよい。プロドラッグの調製と使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で説明されており、これらの開示内容全体が、参考として本明細書で援用される。
【００４４】
本教示は、本明細書で説明する少なくとも１つの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。そのような担体の例は当業者に周知であり、例えば、参考として開示内容全体が本明細書で援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２０００）に説明されているような許容可能な製剤手順に従って調製可能である。本明細書で用いる場合、“薬学的に許容される”は、毒物学的観点から医薬上の応用への使用が適切であり、有効成分と有害な相互作用を起こさない物質を意味する。従って、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容される担体である。補助有効成分も医薬組成物に加えられてもよい。
【００４５】
本教示の化合物は、哺乳動物、例えばヒトに発生する病態または疾患の治療に有用であり得る。本明細書で用いる場合、“治療”は、病態および／またはその症状を部分的にまたは完全に軽減するおよび／または改善することを意味する。従って本教示は、本教示の化合物を含む医薬組成物を、薬学的に許容される担体と併用してまたは共同で哺乳動物に与える方法を含む。本教示の化合物は、単独で、または病態または疾患の治療のための他の治療有効化合物または治療法と併用して投与されてもよい。本明細書で用いる場合、“治療有効”は、所望の生物活性または効果を引き起こす物質または量を意味する。
【００４６】
本教示は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびそのθアイソフォーム（ＰＫＣθ）のようなプロテインキナーゼによって媒介される病態または疾患の治療のための、本明細書で開示される化合物の治療用活性物質としての使用も含む。病態または疾患には、炎症性疾患および自己免疫疾患、例えば喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、および関節の炎症が含まれてもよい。従って、本教示は、本明細書で説明される化合物を使用してこれらの病態および疾患を治療する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ＰＫＣおよびＰＫＣθのようなプロテインキナーゼによって媒介される病態または疾患を有する哺乳動物を特定する工程と、本明細書で説明される有効量の化合物をその哺乳動物に与える工程とを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書で開示される化合物を含む医薬組成物を、薬学的に許容される担体と併用して、または共同で哺乳動物に投与する工程を含む。
【００４７】
本教示は、上記の病態または疾患の予防および／または抑制のための、本明細書で開示される化合物の治療用活性物質としての使用をさらに含む。従って、本教示は、本明細書で説明される化合物を使用してこれらの病態および疾患を予防および／または抑制する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ＰＫＣおよびＰＫＣθのようなプロテインキナーゼによって媒介される病態または疾患を有する哺乳動物を特定する工程と、本明細書で説明される有効量の化合物をその哺乳動物に与える工程とを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書で開示される化合物を含む医薬組成物を、薬学的に許容される担体と併用して、または共同で哺乳動物に投与する工程を含む。
【００４８】
本教示の化合物は、そのままで、または従来の医薬用担体と組み合わせて経口的または非経口的に投与されてもよい。適用可能な固体担体には、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充てん剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤用崩壊剤、またはカプセル化材としての役割も果たす、１つ以上の物質が含まれてもよい。化合物は従来の手法、例えば既知の抗炎症薬に使用される手法と同様の手法での調製が可能である。本明細書で開示される活性化合物を含有する経口用製剤には、従来用いられる任意の経口用剤形、例えば錠剤、カプセル剤、バッカル剤、トローチ剤、薬用ドロップ、経口用液剤、懸濁剤、または液剤が含まれてよい。散剤中では、担体は、微細に粉砕された活性化合物との混合物である、微細に粉砕された固体であってよい。錠剤中では、活性化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに成形されてよい。散剤および錠剤は、最大９９％の活性化合物を含有してもよい。
【００４９】
カプセル剤は、活性化合物（１種または複数種）と不活性充てん剤（１種または複数種）および／または希釈剤（１種または複数種）、例えば薬学的に許容されるデンプン（例えばトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味料、粉末セルロース（例えば結晶性および微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどとの混合物を含んでもよい。
【００５０】
有用な錠剤型製剤は、従来の圧縮、湿式造粒法または乾式造粒法によって作製可能であり、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、乳糖、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、珪酸塩錯体（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を利用する。好ましい表面改質剤には、非イオン性およびアニオン性の表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表例には、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが含まれる。本明細書の経口用製剤は、活性化合物（１種または複数種）の吸収を変化させるために標準的な遅延作用型または持続放出型製剤を利用可能である。経口用製剤は、本明細書で説明する化合物を、必要であれば適切な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果汁中に含んでもよい。
【００５１】
液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤の調製および吸入送達用に液体担体を使用してよい。本明細書で説明する化合物を、薬学的に許容される液体担体、例えば水、有機溶媒、または両者の混合物、または薬学的に許容される油または脂に溶解または懸濁してもよい。液体担体は、その他の適切な医薬品用添加物、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、および浸透圧調節剤を含有してよい。経口および非経口投与用の液体担体の例には、水（特に上述の添加物、例えばセルロース誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム溶液を含有するもの）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えばココナッツ油およびラッカセイ油）が含まれる。非経口用投与には、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油脂エステルであってよい。非経口投与では、滅菌液状組成物には滅菌液体担体が使用される。圧縮組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素またはその他の薬学的に許容される高圧ガスであってよい。
【００５２】
滅菌された液剤または懸濁剤である液体医薬組成物を、例えば筋肉内、腹腔内、または皮下注射によって利用してもよい。静脈内投与によって滅菌液剤を投与してもよい。経口投与用の組成物は、液状または固体状のいずれであってもよい。
【００５３】
好ましくは、医薬組成物は単位剤形、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、または坐剤である。そのような剤形では、医薬組成物は、適切な量の活性化合物を含有する単位用量（１つまたは複数）に細分されてもよい。単位剤形は、包装された組成物、例えば分包散剤、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ、または液剤が入ったサシェ（ｓａｃｈｅｔｓ）であってもよい。あるいは、単位剤形はカプセル剤または錠剤そのものであってよく、または適切な数のそのような任意の組成物が包装された形態であってもよい。そのような単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇの活性化合物から約５００ｍｇ／ｋｇの活性化合物を含有してもよく、単回投与または２回以上の投与で与えられてもよい。そのような用量は、活性化合物（１種または複数種）を受容者の血流に送達するのに有用な任意の手法で投与されてよく、経口的、埋め込み型製剤による投与、非経口的（静脈内、腹腔内、および皮下注射を含む）、経直腸的、経膣的、および経皮的投与が含まれる。そのような投与は、その薬学的に許容される塩を含む本教示の化合物が含まれるローション剤、クリーム剤、フォーム剤（ｆｏｒｍｓ）、パッチ剤、懸濁剤、液剤、および坐剤（直腸および膣用）使用して実施可能である。
【００５４】
特定の病状または疾患の治療または抑制の目的で投与される場合、多くの因子、例えば利用される特定の化合物、投与方式、治療される病態の重篤度、ならびに治療される個体に関連する各種の生理学的因子に応じて効果的な投与量が変化することを理解すべきである。治療上の応用では、すでに疾患を発症している患者に、その疾患の症状およびその合併症の治癒に、または少なくとも部分的な改善に十分な量で本教示の化合物が与えられてもよい。通常は、特定の個体の治療に使用される投与量は担当医によって主観的に決定されなければならない。関連する変量には、特定の病態とその症状、ならびに患者の体格、年齢、および反応パターンが含まれる。
【００５５】
例えば肺が標的臓器であるような一部の例では、定量噴霧式吸入器、呼吸連動式吸入器、マルチドーズドライパウダー吸入器、ポンプ、スクイーズ式噴霧スプレーディスペンサー、エアゾールディスペンサー、およびエアゾールネブライザーのような器具を使用して化合物を患者の気道に直接投与するのが望ましい場合がある。鼻腔内または気管支内吸入による投与用に、本教示の化合物を液体組成物、固体組成物、またはエアゾール組成物に製剤化してもよい。液体組成物には、１例として、１つ以上の薬学的に許容される溶媒に溶解された、部分的に溶解された、または懸濁された本教示の１つ以上の化合物が含まれてよく、例えばポンプまたはスクイーズ式噴霧スプレーディスペンサーを使用して投与されてよい。溶媒は、例えば等張食塩水または滅菌水であってよい。固体組成物は、１例として、乳糖または気管支内での使用に適切なその他の不活性パウダーと混合された本教示の１つ以上の組成物を含む散剤製剤であってよく、例えば、エアゾールディスペンサーまたは固体組成物を封入するカプセルを破砕または穿刺し、吸入用に固体組成物を送達する器具によって投与されてよい。エアゾール組成物には、１例として、本教示の１つ以上の化合物、高圧ガス、界面活性剤、および共溶媒が含まれてよく、例えば、定量式器具によって投与されてよい。高圧ガスは、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、または生理学的および環境的に許容されるその他の高圧ガスであってよい
本明細書で説明される化合物は、非経口経路または腹腔内経路で投与されてよい。これらの活性化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、またはエステルの液剤または懸濁剤を、ヒドロキシル−プロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合した水中で調製してよい。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物を含む油中で調製されてもよい。通常の保存および使用条件下では、一般的にこれらの製剤は微生物の増殖を抑制するために保存剤を含有する。
【００５６】
注射に適した医薬形態には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射液または分散液の用時調製用の滅菌散剤が含まれてよい。好ましい実施形態では、形態は滅菌済みであり、その粘度によってシリンジ内を流動することができる。好ましくは、製造および保存条件下で形態は安定であり、細菌および真菌のような微生物の汚染活動を抑制するように保存が可能である。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であってよい。
【００５７】
本明細書で説明される化合物は経皮的に、すなわち、体表面から体内経路の内層、例えば上皮組織および粘膜組織に投与されてよい。そのような投与は、その薬学的に許容される塩、水和物、およびエステルを含む本教示の化合物を含むローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤、および坐剤（直腸用および膣用）を使用して実施可能である。表皮を通して活性化合物（１種または複数種）を送達する局所製剤は、炎症および関節炎の局所治療に有用であり得る。
【００５８】
経皮的投与は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対する毒性を示さず、皮膚を介して活性化合物が全身から血流中に吸収される送達を可能にする担体を含有する経皮吸収型貼布剤を用いて行われてもよい。担体は、例えばクリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル、および密閉デバイスなど任意の数の形態をとることができる。クリーム剤および軟膏剤は、粘調液、または水中油型または油中水型のいずれかの半固形乳剤であってもよい。活性化合物を含有するワセリンまたは親水性ワセリンに分散させた吸収性パウダーを含むパスタ剤も適している。活性化合物を血流中に放出させる目的で、様々な密閉デバイス、例えば担体とともに、あるいは担体なしで活性化合物を含有するリザーバー（貯蔵層）を覆う半透膜、または活性化合物を含有するマトリックスを使用することができる。その他の密閉デバイスは文献で知られている。
【００５９】
本明細書で説明する化合物を、従来の坐剤の形態で経直腸的または経膣的に投与してよい。坐剤の融点を変化させるためにワックスを添加する、またはしないカカオ脂、およびグリセリンを含む伝統的な材料から坐剤製剤が作製可能である。水溶性の坐剤用基剤、例えば各種分子量のポリエチレングリコールも使用できる。
【００６０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで本教示の化合物を宿主細胞に導入するために脂質製剤またはナノカプセルを使用できる。当業界で既知の方法によって脂質製剤およびナノカプセルが調製可能である。
【００６１】
本教示の化合物の有効性を高めるため、標的疾患の治療に有効な他の物質と化合物を組み合わせるのが望ましいことがある。炎症性疾患には、そうした炎症性疾患の治療に、特に喘息および関節炎の治療に有効なその他の活性化合物（すなわちその他の有効成分または物質）を、本教示の活性化合物とともに投与してもよい。本明細書で開示される化合物と同時に、または別の時間にその他の物質を投与できる。
【００６２】
説明全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含む、または備えると説明される場合、またはプロセスが特定のプロセス工程を有する、含む、または備えると説明される場合、本教示の組成物はまた、列挙される成分のみから実質的になる、またはそれらからなること、また本教示のプロセスはまた、列挙されるプロセス工程のみから実質的になる、またはそれらからなることも意図するものである。
【００６３】
本出願において、要素または成分が、列挙される要素または成分のリストに含まれる、および／またはリストから選択されるとされる場合、その要素または成分は、列挙された任意の要素または成分であってよいこと、また２つ以上の列挙された要素または成分からなる群から選択されてよいことを理解すべきである。語句“含む”の使用は、具体的な別段の記載がない限り、通常は制限がなく、限定されないものとして理解されるものである。
【００６４】
具体的な別段の記載がない限り、本明細書における単数形の使用は複数形を含む（逆もまた同様である）。さらに、語句“約”が量に関する値の前で使用される場合、具体的な別段の記載がない限り、本教示は具体的な量に関する値そのものも含む。
【００６５】
本教示が実施可能である限りは、工程の順番、またはある行為を実施する順番は重要ではないことを理解すべきである。さらに、２つ以上の工程または行為を同時に実施してもよい。
【００６６】
本明細書で用いる場合、説明の文脈から別に理解される、または化合物の特定の１つの形態、すなわち化合物自体、またはその薬学的に許容される塩、水和物、またはエステルに明確に限定される場合を除いて、“化合物”は、化合物自体と、その薬学的に許容される塩、水和物、およびエステルを意味する。
【００６７】
本明細書で用いる場合、“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００６８】
本明細書で用いる場合、“オキソ”は、二重結合した酸素（すなわち＝Ｏ）を意味する。
【００６９】
本明細書で、部分または部分の一部として用いる場合、“アルキル”は、直鎖または分岐飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、１つのアルキル基は、１〜１０個の炭素原子（例えば１〜６個の炭素原子）を有し得る。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えばｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル基（例えばｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル基は最大４個の独立して選択される−Ｙ−Ｒ４、−Ｙ−Ｒ８、またはＲ１２基で置換されてよく、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２は本明細書で定義される通りである。低級アルキル基は、通常最大６個の炭素原子、すなわち１〜６個の炭素原子を有する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル（例えばｎ−プロピルおよびイソプロピル）、およびブチル基（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）が含まれる。
【００７０】
本明細書で、部分または部分の一部として用いる場合、“アルケニル”は１つ以上の炭素−炭素の二重結合を有する直鎖または分岐アルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、１つのアルケニル基は、２〜１０個の炭素原子（例えば２〜６個の炭素原子）を有し得る。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル基などが含まれる。１つ以上の炭素−炭素の二重結合は、内部（２−ブテンに含まれるような）または末端（１−ブテンに含まれるような）にあってよい。いくつかの実施形態では、アルケニル基は最大４個の独立して選択される−Ｙ−Ｒ８またはＲ１２基で置換されてよく、Ｙ、Ｒ８、およびＲ１２は本明細書で定義される通りである。
【００７１】
本明細書で用いる場合、“アルキニル”は、部分または部分の一部として、１つ以上の炭素−炭素の三重結合を有する直鎖または分岐アルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、１つのアルキニル基は、２〜１０個の炭素原子（例えば２〜６個の炭素原子）を有し得る。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが含まれる。１つ以上の炭素−炭素の三重結合は、内部（２−ブチンに含まれるような）または末端（１−ブチンに含まれるような）にあってよい。いくつかの実施形態では、アルキニル基は最大４個の独立して選択される−Ｙ−Ｒ８またはＲ１２基で置換されてよく、Ｙ、Ｒ８、およびＲ１２は本明細書で定義される。
【００７２】
本明細書で用いる場合、“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、１つのアルコキシ基は、１〜１０個の炭素原子（例えば１〜６個の炭素原子）を有し得る。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ基などが含まれる。
【００７３】
本明細書で用いる場合、“アルキルチオ”は、−Ｓ−アルキル基を意味する。アルキルチオ基の例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ（例えばｎ−プロピルチオおよびイソプロピルチオ）、ｔ−ブチルチオ基などが含まれる。
【００７４】
本明細書で用いる場合、“ハロアルキル”は、１つ以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、１つのハロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子（例えば１〜６個の炭素原子）を有し得る。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｃｌ５などが含まれる。パーハロアルキル基、すなわち全ての水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基（例えばＣＦ３およびＣ２Ｆ５）は、“ハロアルキル”の定義に含まれる。
【００７５】
本明細書で用いる場合、“シクロアルキル”は、環化アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非芳香族炭素環基を意味する。シクロアルキル基は、単環式（例えばシクロヘキシル）または多環式（例えば縮合、架橋、および／またはスピロ環系を含む）であってよく、炭素原子は環系の内側または外側に位置する。１つのシクロアルキル基は全体として、３〜１４個の環原子（例えば、単環式シクロアルキル基では３〜８個の炭素原子、多環式シクロアルキル基では７〜１４個の炭素原子）を有し得る。シクロアルキル基の任意適切な環の位置は、決まった化学構造に共有結合し得る。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカリル、アダマンチル、およびスピロ［４．５］デカニル基、ならびにこれらの同族体、異性体などが含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は最大４個の独立して選択される−Ｙ−Ｒ４、−Ｙ−Ｒ８、またはＲ１２基で置換されてよく、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２は本明細書で定義される通りである。例えば、シクロアルキル基は、１つ以上のオキソ基の置換を含み得る。
【００７６】
本明細書で用いる場合、“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味し、例えば窒素、酸素、硫黄、リン、およびセレンを含む。
【００７７】
本明細書で用いる場合、“シクロへテロアルキル”は、同一であるか異なっていてもよいＯ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも１つのへテロ環原子を含み、１つ以上の二重または三重結合を場合により含む非芳香族シクロアルキル基を意味する。１つのシクロへテロアルキル基は全体として、例えば３〜１４個の環原子を有してよく、また１〜５個のへテロ環原子（例えば単環シクロへテロアルキル基では３〜７個の環原子、多環シクロへテロアルキル基では７〜１４個の環原子）を含む。シクロへテロアルキル環中の１つ以上のＮまたはＳ原子は酸化されてよい（例えばモルホリンＮ−オキシド、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド）。いくつかの実施形態では、シクロへテロアルキル基の窒素原子は置換基、例えば−Ｙ−Ｒ８基またはＲ１２基を有してもよく、Ｙ、Ｒ８、およびＲ１２は本明細書で定義される通りである。シクロへテロアルキル基は、１つ以上のオキソ基、例えばピペリドン、オキサゾリジノン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ピリジン−２（１Ｈ）−オンなども含んでよい。数ある中でシクロへテロアルキル基の例には、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。いくつかの実施形態では、シクロへテロアルキル基は最大４個の独立して選択される−Ｙ−Ｒ４、−Ｙ−Ｒ８、またはＲ１２基で場合により置換されていてよく、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２は本明細書で定義される通りである。
【００７８】
本明細書で用いる場合、“アリール”は、芳香族単環炭化水素環系、または２つ以上の芳香族炭化水素環が縮合した（すなわち共通の結合を有する）または少なくとも１つの芳香族単環式炭化水素環が１つ以上のシクロアルキルおよび／またはシクロへテロアルキル環と縮合した多環系を意味する。１つのアリール基は６〜１４個の炭素原子をその環系に有してもよく、複数の縮合環を含み得る。いくつかの実施形態では、多環アリール基は８〜１４個の炭素原子を有し得る。アリール基の任意適切な環の位置は、決まった化学構造に共有結合し得る。芳香族炭素環（１つまたは複数）のみを有するアリール基の例には、フェニル、１−ナフチル（二環）、２−ナフチル（二環）、アントラセニル（三環）、フェナントレニル（三環）などの基が含まれる。少なくとも１つの芳香族炭素環が１つ以上のシクロアルキルおよび／またはシクロへテロアルキル環と縮合した多環系の例には、数ある中で、シクロペンタンのベンゾ誘導体（すなわち、５，６−二環式シクロアルキル／芳香族環系であるインダニル基）、シクロヘキサン（すなわち、６，６−二環式シクロアルキル／芳香族環系であるテトラヒドロナフチル基）、イミダゾリン（すなわち、５，６−二環式シクロへテロアルキル／芳香族環系であるベンズイミダゾリニル基）、およびピラン（すなわち、６，６−二環式シクロへテロアルキル／芳香族環系であるクロメニル基）が含まれる。アリール基の他の例には、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、インドリニル基などが含まれる。いくつかの実施形態では、アリール基は最大４個の独立して選択されるＲ４、−Ｙ−Ｒ４、−Ｏ−Ｙ−Ｒ４、−Ｙ−Ｒ８、またはＲ１２基を場合により含んでよく、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２は本明細書で説明される通りである。
【００７９】
本明細書で用いる場合、“ヘテロアリール”は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、および硫黄（Ｓ）から選択される少なくとも１個のへテロ環原子を含む芳香族単環系、または環系中に存在する環の少なくとも１つが芳香族であり、少なくとも１個のへテロ環原子を含む多環系を意味する。２つ以上のへテロ環原子が存在する場合、それらは同一であるか異なっていてもよい。多環ヘテロアリール基は、互いに縮合した２つ以上のヘテロアリール環、および１つ以上の芳香族炭素環、非芳香族炭素環、および／または非芳香族シクロへテロアルキル環に縮合した単環ヘテロアリール基を含む。１つのヘテロアリール基は全体として、例えば５〜１４個の環原子を有してよく、１〜５個のへテロ環原子を含んでよい。ヘテロアリール基は、安定した結合をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で決まった化学構造と結合してよい。通常、ヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、またはＳ−Ｏ結合を含まない。しかし、ヘテロアリール基中の１つ以上のＮまたはＳ原子は酸化されてよい（例えばピリジンＮ−オキシド、チオフェンＳ−オキシド、チオフェンＳ，Ｓ−ジオキシド）。ヘテロアリール基の例には、例えば以下に示す５員の単環および５〜６員の二環系が含まれ、
【００８０】
【化１１】
2009539993.tif 000013
式中、ＴはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｙ−Ｒ４、Ｎ−Ｙ−Ｒ８、またはＮＲ１２であり、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２は本明細書で説明される通りである。そのようなヘテロアリール環の例には、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、２−メチルキノリル、イソキノリル、キノキサリル、キナゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサゾリル、シノリニル（ｃｉｎｎｏｌｙｎｙｌ）、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフイル（ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｙｌ）、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、フロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、チエノピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル基などが含まれる。ヘテロアリール基のさらなる例には、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾチエノピリジニル、ベンゾフロピリジニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）基などが含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、Ｒ４、−Ｙ−Ｒ４、−Ｏ−Ｙ−Ｒ４、−Ｙ−Ｒ８、またはＲ１２基から独立して選択される最大４個の置換基で場合により置換されていてよく、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ１２は本明細書で説明される通りである。
【００８１】
本教示の化合物は、２つの他の部分と共有結合を形成し得る結合基として本明細書で定義される“二価の基”を含んでもよい。例えば、本明細書で説明される化合物は、二価のＣ１〜１０アルキル基、例えばメチレン基を含んでよい。
【００８２】
本明細書の様々な箇所において、化合物の置換基がグループで、または範囲で開示される。そうしたグループおよび範囲の、おのおのの、またはあらゆる個々のサブコンビネーションを説明が含むことを具体的に意図している。例えば、語句“Ｃ１〜１０アルキル”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１〜１０、Ｃ１〜９、Ｃ１〜８、Ｃ１〜７、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜１０、Ｃ２〜９、Ｃ２〜８、Ｃ２〜７、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜９、Ｃ３〜８、Ｃ３〜７、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜１０、Ｃ４〜９、Ｃ４〜８、Ｃ４〜７、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、Ｃ５〜１０、Ｃ５〜９、Ｃ５〜８、Ｃ５〜７、Ｃ５〜６、Ｃ６〜１０、Ｃ６〜９、Ｃ６〜８、Ｃ６〜７、Ｃ７〜１０、Ｃ７〜９、Ｃ７〜８、Ｃ８〜１０、Ｃ８〜９、およびＣ９〜１０アルキルを個別に開示することを具体的に意図している。その他の例として、語句“５〜１４員のヘテロアリール基”は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、５〜１４、５〜１３、５〜１２、５〜１１、５〜１０、５〜９、５〜８、５〜７、５〜６、６〜１４、６〜１３、６〜１２、６〜１１、６〜１０、６〜９、６〜８、６〜７、７〜１４、７〜１３、７〜１２、７〜１１、７〜１０、７〜９、７〜８、８〜１４、８〜１３、８〜１２、８〜１１、８〜１０、８〜９、９〜１４、９〜１３、９〜１２、９〜１１、９〜１０、１０〜１４、１０〜１３、１０〜１２、１０〜１１、１１〜１４、１１〜１３、１１〜１２、１２〜１４、１２〜１３、および１３〜１４の環原子を有するヘテロアリール基を個別に開示することを具体的に意図し、語句“１〜４個の置換基で場合により置換された”は、０、１、２、３、４、０〜４、０〜３、０〜２、０〜１、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、および３〜４個の置換基を含み得る化学基を個々に開示することを具体的に意図する。
【００８３】
本明細書で説明する化合物は、不斉原子（キラル中心とも呼ばれる）を含んでもよく、化合物のいくつかは１つ以上の不斉原子または中心を含んでよく、故に光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーをもたらし得る。本教示および本明細書で開示される化合物は、そのような光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオイソマー（幾何異性体）だけでなく、ラセミ体の、分解した、および鏡像異性体的に純粋な立体異性体、ならびにＲおよびＳの立体異性体のその他の混合物およびその薬学的に許容される塩を含む。当業者に既知の標準的な手順によって光学異性体を純粋な形で得ることが可能であり、これには、ジアステレオマー塩の形成、速度論的分割、および不斉合成が含まれる。本教示は、アルケニル部分（例えばアルケンおよびイミン）を含む化合物のシスおよびトランス異性体も包含する。カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含む当業者に既知の標準的な分離手順によって純粋な形で得ることができる、全ての起こり得る位置異性体、およびその混合物を本教示が包含することも理解される。
【００８４】
本明細書の全体を通して、構造は化学名とともに提示される場合もあれば、そうでない場合もある。命名法に関して疑問が生じた場合は構造が優先される。
【００８５】
本教示の一態様は、本明細書で開示される化合物の調製方法に関する。本教示の化合物は、下記のスキームにおいて概説される手順に従い、当業者に既知の標準的な合成方法および手順を使用することで、商業的に入手可能な出発物質、文献的に既知の化合物、または容易に調製される中間体から調製可能である。有機分子の生成および官能基変換および操作に用いられる標準的な合成方法および手順は、関連科学文献から、または当分野の標準的なテキストブックから容易に入手可能である。一般的な、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力、他）が与えられる場合、別段の記載がない限り、その他のプロセス条件も使用可能であることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物質または溶媒によって変化する場合があるが、そのような条件は通常の最適化手順を使用して当業者によって決定され得る。提示される合成工程の種類や順番は、本明細書で説明する化合物の形成を最適化する目的で変化してもよいことを有機合成業者は理解するであろう。
【００８６】
本明細書で説明されるプロセスは、当業界で既知の任意適切な方法に従ってモニタリングが可能である。例えば、生成物の形成は分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光光度法、分光光度法（例えば紫外線可視分光法）、または質量分析法、および／またはクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィーによってモニタリングが可能である。
【００８７】
化合物の調製は、各種の化学基の保護と脱保護を伴ってよい。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、その開示全体を参照することにより本明細書に引用したものとするＧｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００６に認められる。
【００８８】
本明細書で説明されるプロセスの反応は、有機合成業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で実施可能である。適切な溶媒は一般的に、反応が行われる温度、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点において、反応物質、中間体、および／または生成物と実質的に反応しない。ある反応は１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実施可能である。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適切な溶媒が選択可能である。
【００８９】
下記のスキーム１は、式Ｉの化合物の中間体の調製のための典型的な合成経路を示す。
スキーム１
【００９０】
【化１２】
2009539993.tif 000014
ＴＨＦのような溶媒中で、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）と強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を反応させることで調製されるアセトニトリルの陰イオンとの反応によって、酢酸エステルｉが３−オキソ−ブチロニトリルｉｉに変換される。ＤＭＦのような溶媒中で、オキソ−ブチロニトリルｉｉとジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）を高温（例えば１２２℃）で反応させると、ビスジメチルアミノメチレン中間体ｉｉｉが形成され、これをエタノールのような溶媒中で還流しながらアンモニア（ＮＨ３）または酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）と反応させると、４−ヒドロキシニコチノニトリルｉｖに変換される。ＤＭＦを触媒として添加して、または添加しないで、ヒドロキシピリジンにオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を還流しながら２〜６時間反応させると、４−クロロ−ニコチノニトリルｖに変換される。
【００９１】
下記のスキーム２は、３−オキソ−ブチロニトリルｉｉの別の調製手順を示す。この別手順は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）のような塩素化剤との反応によって酢酸ｖｉを対応する酸塩化物に変換した後、ＴＨＦのような溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテートと水素化ナトリウム（ＮａＨ）のような塩基を反応させて調製されるｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテートの陰イオンによる反応を行い、２−シアノ−３−オキソ−ブタン酸ｔｅｒｔブチルエステルｖｉｉを形成し、これをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような酸との反応によってエステルの脱保護と脱炭酸反応を行い、３−オキソ−ブチロニトリルｉｉをもたらす工程を伴う。
スキーム２
【００９２】
【化１３】
2009539993.tif 000015
別の方法として、下記のスキーム３に示すように、３−オキソ−ブチロニトリルｉｉとＤＭＦ−ＤＭＡとの反応によって得られたビスジメチルアミンメチレン中間体Ｉｃを、還流しながらトルエンのような溶媒中で３，４−ジメトキシベンジルアミンと反応させて、１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルｖｉｉｉを得てもよい。ＰＯＣｌ３中で還流しながら過剰量のＬｉＣｌとｖｉｉｉを反応させると、ジメトキシベンジル基が除去され、対応する４−クロロ−ニコチノニトリルｖに変換される。
スキーム３
【００９３】
【化１４】
2009539993.tif 000016
下記のスキーム４は、式Ｉの化合物の調製のための典型的な合成経路を示す。
スキーム４
【００９４】
【化１５】
2009539993.tif 000017
Ｘが−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ３（ＣＯ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ｎが０〜１０である式Ｉの化合物を調製するために、１）６０〜１８０℃の高温でエタノール（ＥｔＯＨ）、プロパノール、ブタノール、２−エトキシエタノール（ＥｔＥｔＯＨ）、２−メトキシエタノール、または２−ブトキシエタノールのような溶媒中で、任意でピリジンハイドロクロリド（Ｐｙｒ．ＨＣｌ）の存在下での条件、２）６０〜１２０℃の高温でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）のようなアルカリ塩基を使用する条件、３）８０〜１５０℃の高温でリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）またはカリウム−ｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、トリス（ジベンジリデン）アセトンジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のようなパラジウム触媒と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）またはトリブチルホスフィンのようなホスフィン配位子を使用する条件、４）８０〜１５０℃の高温でＤＭＦ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）またはＥｔＥｔＯＨのような溶媒中でトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のような有機塩基を使用する条件、５）８０〜１５０℃の高温でアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）またはＤＭＦのような溶媒中で炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）のような無機塩基を使用する条件のうちの１つの反応条件下でＣ−５置換４−クロロ−３−シアノピリジンｖをＲ１ＸＨと反応させてよい。
【００９５】
Ｘが共有結合の場合、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）と重炭酸ナトリウム水溶液（ａｑ．ＮａＨＣＯ３）または炭酸ナトリウム水溶液（ａｑ．ＮａＣＯ３）の混合液のような溶媒中で、場合によりトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）のようなホスフィン配位子の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）［（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ］またはパラジウム（ＩＩ）アセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）のようなパラジウム触媒によって媒介されるＣ−５置換４−クロロ−３−シアノピリジンｖと、Ｒがアルキル基（例えば低級アルキル基）である式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸、または式Ｒ１Ｂ（ＯＲ）２のボロン酸エステルとのカップリング反応によって式Ｉの化合物が調製可能である。別の方法として、４−クロロ−３−シアノピリジンｖを、Ｒがアルキル基（例えば低級アルキル基）であるスタンナンＲ１ＳｎＲ３で処理し、式Ｉの化合物を得てもよい。
【００９６】
下記のスキーム５を参照すると、アリール基、ヘテロアリール基、アルケニル基、およびアルキニル基から選択されるＲ４基でＲ２が置換された、さらなる式Ｉの化合物（式Ｉｂ）を、臭化物（Ｂｒ）、ヨウ化物（Ｉ）、塩化物（Ｃｌ）またはトリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）のような離脱基（ＬＧ）でＲ２が置換された式Ｉの化合物（式Ｉａ）から下記のスキーム５で説明するように調製可能である。
スキーム５
【００９７】
【化１６】
2009539993.tif 000018
より具体的には、ＤＭＥとＮａＨＣＯ３水溶液またはＮａＣＯ３水溶液との混合液のような溶媒中で、場合によりＰｈ３Ｐのようなホスフィン配位子の存在下で、パラジウム触媒（例えば（Ｐｈ３Ｐ）４ＰｄまたはＰｄ（ＯＡｃ）２）によって媒介される式Ｉａの化合物とボロン酸（Ｒ４Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル（Ｒが低級アルキル基であるＲ４Ｂ（ＯＲ）２）、または有機スタンナン試薬（例えばＲ４ＳｎＢｕ３）との処理によって、Ｒ４がアリール基またはヘテロアリール基である式Ｉｂの化合物が調製可能である。
【００９８】
同様に、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、またはＤＭＥのような溶媒中で、Ｐｈ３Ｐまたはトリ−ｏ−トリルホスフィンのような配位子および塩基（例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または（Ｎａ２ＣＯ３）の存在下で、場合によりＴＥＡのような有機塩基を添加して、パラジウム触媒（例えば（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、またはＰｄ（ＯＡｃ）２）の存在下で、式Ｉａの化合物を、式Ｒ４−Ｈのアルケンまたはアルキン、またはボロン酸またはエステル、または有機スタンナン試薬で処理することで、Ｒ４がアルケニル基またはアルキニル基である式Ｉｂの化合物が調製可能である。触媒量のヨウ化銅（Ｉ）を本カップリング反応に場合により使用してもよい。
【００９９】
スキーム６は、Ｒ２とＲ４が両方ともアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ４はさらにアミドで置換される式Ｉのさらなる化合物（式Ｉｄ）の調製のための合成経路を示す。
スキーム６
【０１００】
【化１７】
2009539993.tif 000019
カルボン酸で置換されたアリールまたはヘテロアリール基でＲ２が置換された式Ｉの化合物（式Ｉｃ）を、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのような溶媒中で、触媒（例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ））および有機アミン（例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはピリジン）の存在下で、環境温度から５０〜８０℃の高温にて式ＮＨＲ１０Ｒ１１のアミンで処理し、上述のように式Ｉｄの化合物を得てもよい。
【０１０１】
下記のスキーム７に示すように、Ｒ２が−Ｏ−Ｙ−ＬＧで置換され、ＬＧがＣｌ、Ｂｒ、メタンスルホニル（メシル、ＯＭ）、またはｐ−トルエンスルホニル（トシル、ＯＴ）である式Ｉの化合物（式Ｉｅ）をＥｔＯＨ、ＤＭＥ、またはＤＭＦのような溶媒中で、場合によりＮａＩまたはＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、式ＮＨＲ６Ｒ７のアミンで処理することで、Ｒ２が−Ｏ−Ｙ−ＮＲ６Ｒ７で置換された式Ｉのさらなる化合物（式Ｉｆ）が調製可能である。
スキーム７
【０１０２】
【化１８】
2009539993.tif 000020
スキーム８に示すように、還元剤（例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）または水素化シアノホウ素ナトリウム）の存在下で、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはＴＨＦのような溶媒中で、ＤＭＦまたはＮＭＰを任意で添加し、好ましくは酢酸の存在下で、Ｒ２がアルデヒド官能基を含む式Ｉの化合物（式Ｉｇ）を式ＨＮＲ６ＹＲ７のアミンで処理することで、Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ６ＹＲ７で置換された式Ｉのさらなる化合物（式Ｉｈ）が調製可能である。Ｒ２が−ＣＨ２−ＯＨで置換された式Ｉの化合物（式Ｉｉ）は、この還元的アミノ化反応の副産物として形成可能である。
スキーム８
【０１０３】
【化１９】
2009539993.tif 000021
スキーム９に示すように、Ｒ２がヒドロキシル官能基を含む式Ｉの化合物（式Ｉｊ）を光延条件下で式Ｒ５ＹＯＨのアルコールで処理することで、Ｒ２が−ＯＹＲ５で置換された式Ｉの化合物（式Ｉｋ）が調製可能である。本反応は、ＴＨＦのような溶媒中で、Ｐｈ３Ｐと、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートのいずれかの存在下で実施可能である。
スキーム９
【０１０４】
【化２０】
2009539993.tif 000022
Ｘが化学結合ではない式Ｉのさらなる化合物を下記のスキーム１０、スキーム１１、およびスキーム１２に示すように調製可能である。
スキーム１０
【０１０５】
【化２１】
2009539993.tif 000023
３−アミノブタ−２−エンニトリルｉｘの混合物を、酸（例えばＨＣｌ溶液）中で加熱し、アセトアセトニトリルｘを得る。アセトアセトニトリルｘを、高温でｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンおよびＤＭＦ−ＤＭＡで処理し、５−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソペンタ−４−エンニトリルｘｉを生成し、次にこれを還流しながらＥｔＯＨ中で酢酸アンモニウムで処理し、４−ヒドロキシニコチノニトリルｘｉｉを得る。（４−ヒドロキシニコチノニトリルの他の合成法は、文献：Ｂｒｏｅｋｍａｎ，Ｆ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，８１：７９２−７９６（１９６２）に報告されている）。４−ヒドロキシニコチノニトリルｘｉｉ、ヨウ素、およびＮａＯＨの混合物を水中で一晩加熱し、４−ヒドロキシ−５−ヨードニコチノニトリルｘｉｉｉを生成し、次にこれを高温でＰＯＣｌ３で処理し、４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリルｘｉｖを得る。次に、中間体ｘｉｖを、Ｘが化学結合ではないＲ１ＸＨ（例えばＲ１ＮＨ２、Ｒ１ＯＨ、Ｒ１ＳＨ、他）で処理し、４−置換５−ヨード−ニコチノニトリルｘｖが生成可能である。ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２、またはスタンナンＲ２ＳｎＲ３（それぞれの場合においてＲは低級アルキル基である）でさらに処理すると、式Ｉの化合物が得られる。他の方法として、中間体ｘｉｖをボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２、またはスタンナンＲ２ＳｎＲ３（それぞれの場合においてＲは低級アルキル基である）で処理し、その後Ｒ１ＸＨと反応させて式Ｉの化合物を得てもよい。
スキーム１１
【０１０６】
【化２２】
2009539993.tif 000024
スキーム１１に示すように、０〜５０℃の温度で、トリフルオロ酢酸中で４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリルｘｉｖを酸化剤、好ましくは過酸化水素で処理すると、４−クロロ−５−ヨード−１−オキシ−ニコチノニトリルｘｉｖ’が得られる。前述の条件下でＲ１ＸＨを添加すると、式ｘｖ’の化合物が得られる。ボロン酸、エステル、または有機スタンナン（それぞれの場合においてＲは低級アルキル基である）を前述の条件下で添加すると式Ｉ’の化合物が得られる。
スキーム１２
【０１０７】
【化２３】
2009539993.tif 000025
スキーム１２に示すように、式ｖの化合物をＤＭＦのような溶媒中でＣｓＦで処理すると、４−フルオロ同族体ｘｖｉが得られる。続いて、ＤＭＳＯのような溶媒中で４−フルオロ基をＲ１ＸＨで置換すると式Ｉの化合物が得られる。
【０１０８】
本教示の態様は、本教示の範囲を限定するものとみなされるべきでない以下の実施例を参照することによりさらに理解されてもよい。
【０１０９】
より具体的には、以下の実施例は式Ｉの化合物の調製に使用可能な様々な合成経路を説明する。
【実施例】
【０１１０】
実施例１：４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル１０１の調製
メタノール（ＭｅＯＨ、１００ｍＬ）中の３，４−ジメトキシフェニル酢酸（５０ｍＭ）と濃硫酸（Ｈ２ＳＯ４、１ｍＬ）または濃塩酸（ＨＣｌ）を一晩還流加熱した。ロータリーエバポレーターおよび高真空ポンプで一晩乾燥濃縮し、３，４−ジメトキシ−フェニル）酢酸メチルエステルを油として得て、これを次の工程で直接使用した。
【０１１１】
１．０Ｌの三つ口丸底フラスコに５０ｍＬのＴＨＦを加え、反応混合物を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１．６Ｍ、１４．４ｍＬ、２３ミリモル）を、温度を−７０℃に保ちながら滴下して加えた。攪拌および冷却しながら、３０ｍＬのＴＨＦ中のアセトニトリル（１．３ｍＬ、２５ミリモル）をフラスコに滴下して加えた。２時間の攪拌後、フラスコに得られた白色コロイド状混合物に３，４−ジメトキシ−フェニル）酢酸メチルエステル（２．３ｇ、１１ミリモル）を加えた。反応混合物をさらに２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（７５ｍＬ）を−７８℃で加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去するために濾過し、蒸発乾固して粗生成物を得た。この粗生成物を、３０〜７０％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−ブチロニトリルを１．８ｇ（７５％）の凝固琥珀油として得た。
【０１１２】
ＤＭＦ（１２ｍＬ）に４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（５．０ｇ、２３ミリモル）を含む溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１３．５ｍＬ、１０１ミリモル）を加え、溶液を１２２℃で一晩加熱した。高真空下、ロータリーエバポレーターで濃縮すると橙〜赤色の固体が得られた。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中にこの固体を溶解し、過剰量のＮＨ４ＯＡｃを添加し、反応混合物を８５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで１時間放冷（室温）後、濾過によって固体を回収し、ＥｔＯＨ（冷）で洗浄して５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシニコチノニトリルを褐色固体として得た（４．１ｇ、６９％）。ロータリーエバポレーター上でろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で０〜２５％のＭｅＯＨを含む塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシニコチノニトリルをさらに得た。
【０１１３】
ＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）に５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシニコチノニトリル（４ｇ、１５．７ミリモル）を含む溶液を１２５℃で１．５時間加熱した後、室温まで冷却し、氷／３Ｎの水酸化ナトリウム／酢酸エチルミクスチャーに注いだ。ミクスチャーを攪拌し層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過、濃縮して４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリルを褐色固体として得た（３．９ｇ、９１％）。
【０１１４】
ＥｔＯＥｔＯＨ（２ｍＬ）に４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（５５ｍｇ、０．２ミリモル）、３−クロロアニリン（２５ｍｇ、０．２ミリモル）、およびＰｙｒ．ＨＣｌ（２３ｍｇ、０．２ミリモル）を含む溶液を８時間還流加熱した後、室温まで冷却し濃縮した。逆相ＨＰＬＣで残渣を精製し、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（３−クロロフェニル）アミノ］ニコチノニトリル１０１（３．４ｍｇ）を得た。ＭＳ：３６７［Ｍ＋Ｈ］
化合物１０１の調製について説明した手順と同様の手順に従い、最後の工程において適切なアニリンを使用して、表２の化合物を調製した。表２、ならびに下記の実施例２〜２２に記載したＨＰＬＣの保持時間は、下記に定める条件を使用して得た。
【０１１５】
（ａ）機器−Ａｇｉｌｅｎｔ１１００、カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ社（マサチューセッツ州ウォルサム）製Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、移動相Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む９５％水／５％ＣＨ３ＣＮ中、移動相Ｂ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを含む５％水／９５％ＣＨ３ＣＮ、流量：０．８００ｍｌ／分、カラム温度：４０℃。
【０１１６】
（ｂ）株式会社ワイエムシィ（日本、京都）製カラムＹＭＣ  Ｃ１８、４．６×５００ｍｍ、５ミクロン、移動相Ａ：９０％水＋１０％ＭｅＯＨ＋０．０２％Ｈ３ＰＯ４、移動相Ｂ：９０％ＭｅＯＨ＋１０％水＋０．０２％Ｈ３ＰＯ４、２分で１〜１００％Ｂ、最大１０分。１００％Ｂの後、１分で１００〜１％Ｂ。
【０１１７】
（ｃ）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社（カリフォルニア州トーランス）製Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ３、４．６×１５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０２％ＴＦＡを含む水、移動相Ｂ：０．０２％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ、２０分で１０〜９５％、流量１．０ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、検出波長：２１５ｎｍ。
【０１１８】
（ｄ）カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ウォルサム）製Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、移動相Ａ：０．１％ギ酸を含む水、移動相Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、２．５分で０〜１００％Ｂ、流量０．８ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、検出波長：２５４ｎｍ。
【０１１９】
【表２−１】
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【０１２０】
【表２−２】
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【０１２１】
【表２−３】
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実施例２：４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル１３５の調製
８ｍｌのＥｔＯＥｔＯＨ中に４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（０．５ｇ、１．８２ミリモル）、３−ブロモアニリン（０．３１３ｇ、１．８２ミリモル）、および０．０５ｇのＰｙｒ．ＨＣｌを含む混合液を、８時間還流加熱した。固体を回収し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）とＣＨ２Ｃｌ２の混合液に溶解した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ（商標）パッドで濾過した。溶媒を除去し、イソプロパノール／ヘキサンから残渣を再結晶させ、０．４３ｇの４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル１３５を得た。ＨＰＬＣ保持時間（ａ）：２．７２分、ＭＳ：４１０．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３：４−｛［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］アミノ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル１３６の調製
実施例２で説明した手順と類似の手順に従い、４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリルと３−ベンジルオキシ−４−クロロアニリンからこの化合物を調製した。ＨＰＬＣ保持時間（ａ）：２．９０分、ＭＳ：４７０．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４：４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル１３７の調製
１０ｍｌのＤＭＥに４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（０．５ｇ、１．８２ミリモル）、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（０．４０２ｇ、２．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６７ｇ、０．１８ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．２２ｇ、０．５６ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（０．５８ｇ、２．７３ミリモル）を含む混合物を、還流しながら４５分間加熱した。高温の混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄した。集めた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、Ｍａｇｎｅｓｏｌ（商標）パッドで濾過した。溶媒を除去し、残渣についてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。生成物をＣＨ２Ｃｌ２−エーテルで溶出した後、イソプロパノール／ヘキサンから再結晶させ、０．２１ｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル１３７を得た。ＨＰＬＣ保持時間（ａ）：０．８６分、ＭＳ：４３０．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
化合物１３７の調製について説明した手順と類似の手順に従い、適切なアニリンを使用して、表３の化合物を調製した。
【０１２３】
【表３】
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実施例５：４−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル１４２の調製
３−ニトロフェニル酢酸（９．５ｇ、５２ミリモル）およびＳＯＣｌ２を室温で一晩攪拌した後、蒸発乾固した。別のフラスコで、ＮａＨ（油に６０％分散させたもの、５．５ｇ、１．４ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁した。混合液を０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（８．８ｇ、６２ミリモル）を添加した。１５分後、ＴＨＦ中に上記で得た３−ニトロフェニルアセチルクロリドを含む溶液を滴下して加えた。冷却槽を取り除き、混合物を室温まで昇温させ、４時間攪拌した。食塩水を添加して反応溶液をクエンチし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。粗生成物である２−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１２４】
トルエン（４０ｍＬ）に２−シアノ−４−（３−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．５ｇ、３１ミリモル）を含む溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、溶液を２時間還流加熱した後、溶媒を真空中で蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（２工程で４．０ｇ、３７％）を得た。
【０１２５】
実施例１で説明した手順と類似の手順に従い、４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソ−ブチロニトリルを４−ヒドロキシ−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリルに変換し、その後、これを４−クロロ−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリルに変換した。
【０１２６】
５０ｍｌのＥｔＯＥｔＯＨに４−クロロ−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル（２．１ｇ、８．１ミリモル）と４−ベンジルオキシ−３−クロロアニリン（１．８９ｇ、８．１ミリモル）を含む溶液を６．５時間還流加熱した。混合液を冷却し、４５０ｍｌのエーテルで希釈した。ＨＣｌを含む１０ｍｌのエーテル溶液を添加した。濾過によって固体を回収し、エーテルで洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ３に固体を懸濁し、固体が溶解するまでＥｔＯＡｃとともに混合液を攪拌した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、Ｍａｇｎｅｓｏｌ（商標）パッドで濾過した。溶媒を除去し、ＥｔＯＨから残渣を再結晶させ、２．１５ｇの４−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル１４２を得た。ＨＰＬＣ保持時間（ａ）：３．０６分、ＭＳ：４５６．８ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
化合物１４２の調製について説明した手順と類似の手順に従い、適切なアニリンを使用して、表４の化合物を調製した。
【０１２８】
【表４】
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実施例６：５−（３−アミノフェニル）−４−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝ニコチノニトリル１４５の調製
９０ｍＬのＭｅＯＨに４−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル１４２（２．０ｇ、４．３８ミリモル）、鉄（１．４７ｇ、２６．３ミリモル）、および酢酸（ＡｃＯＨ、１．５８ｇ、２６．３ミリモル）を含む混合物を、還流しながら３時間攪拌した。高温の混合物を濾過し、回収した固体を高温のＴＨＤで洗浄した。集めた有機溶液を濃縮した後、高温のＴＨＦ−酢酸エチル混合液に再溶解した。懸濁液を濾過し、食塩水／飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、Ｍａｇｎｅｓｏｌ（商標）パッドで濾過した。溶媒を除去し、１．８１ｇの５−（３−アミノフェニル）−４−｛［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝ニコチノニトリル１４５を得た。ＨＰＬＣ保持時間（ａ）：２．７４分、ＭＳ：４２６．８ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７：４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−（２−ニトロフェニル）ニコチノニトリル１４６の調製
実施例５での４−クロロ−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリルの調製について説明した手順と類似の手順を使用して、２−ニトロフェニル酢酸から４−クロロ−５−（２−ニトロフェニル）ニコチノニトリルを調製した。ＭＳ：２６０．１ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
１５ｍｌのジグリム中に４−クロロ−５−（２−ニトロフェニル）ニコチノニトリル（４ｇ、１５．４１ミリモル）、Ｐｒｙ．ＨＣｌ（０．８９ｇ、７．７ミリモル）、および３−クロロ−４−フルオロアニリン（２．８ｇ、１９．２６ミリモル）を含む混合液を、１３０℃で２７時間加熱した。混合液を冷却し、イーサリアル塩酸（ｅｔｈｅｒｅａｌ  ＨＣｌ）を添加し、固体を回収した。飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２とともに、固体を溶解するまで攪拌した。食塩水で溶液を洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、Ｍａｇｎｅｓｏｌ（商標）パッドで濾過し、濃縮した。残渣についてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、２．３ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−（２−ニトロフェニル）ニコチノニトリル１４６を得た。ＨＰＬＣ保持時間（ａ）：３．５８分、ＭＳ：３６９．１ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８：５−（２−アミノフェニル）−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ニコチノニトリル１４７の調製
実施例６で上述したように、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−（２−ニトロフェニル）ニコチノニトリル１４６を還元することにより、５−（２−アミノフェニル）−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ニコチノニトリル１４７を調製した。ＨＰＬＣ保持時間（ａ）：２．０６分、ＭＳ：３３９．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９：４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル１４８の調製
０．２ＬのＭｅＯＨ中に３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸（２４．８４ｇ、１３６ミリモル）を含む攪拌溶液に１ｍＬのＨ２ＳＯ４を加え、一晩還流加熱した。メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。その後集めた有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して２３．９４ｇ（９０％）の（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを黄色の油として得た。
【０１３０】
１５０ｍＬのアセトン中に３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸メチルエステル（５ｇ、２５．４８ミリモル）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（０．９４１ｇ、２．５ミリモル）、および２−ブロモエチルメチルエーテル（４．６ｍＬ、５０．９ミリモル）を含む攪拌溶液に炭酸セシウム（１７．４ｇ）を加えた。混合液を還流しながら２１．５時間攪拌した。混合液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとともに水から抽出した。その後、集めた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して８．１５ｇの橙色の油を得た。この油を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を集め、これを濃縮して５．３３ｇ（８２％）の［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］酢酸メチルエステルを淡黄色の油として得た。
【０１３１】
２５０ｍＬ容量の三つ口丸底フラスコに１０ｍＬの無水ＴＨＦを加え、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンに２．５Ｍを含む、８．０６ｍＬ、１２．９ミリモル）をフラスコに加え５分間攪拌した。無水アセトニトリル（０．６９６ｍＬ、１３．３ミリモル）を含む５ｍＬの無水ＴＨＦを、攪拌しながら、また−７８℃に冷却しながらフラスコに滴下して加えた。１時間の攪拌後、１０ｍＬの無水ＴＨＦに［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］酢酸メチルエステル（１．０９５ｇ、４．３ミリモル）を含む溶液を、フラスコ内に得られた白色コロイド状混合物に滴下して加えた。反応混合物をさらに２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を−７８℃で加えた。溶液を室温まで昇温し、１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。３０〜６０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７６９．４ｇ（６８％）の４−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３−オキソ−ブチロニトリルを無色の油として得た。
【０１３２】
２０ｍＬの無水ＤＭＦ中に４−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−オキソ−ブチロニトリル（９．９１ｇ、３４．５ミリモル）を含む攪拌溶液にＤＭＦ／ＤＭＡ（２０．２ｍＬ、１５２ミリモル）を添加し、溶液を１００℃で１５時間加熱した。反応物を真空中で濃縮した後、３，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（０．６８７ｍＬ、４１．４ミリモル）を含む２０ｍＬの無水トルエンとともに粗生成物を還流しながら２時間攪拌した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８．５ｇ（５５％）の１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルを黄色／橙色の泡状物質として得た。
【０１３３】
２．５ｍＬのＰＯＣｌ３中に１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．６６６ミリモル）と塩化リチウム（ＬｉＣｌ、２５４ｍｇ、６ミリモル）を含む溶液を２．５時間還流加熱した。真空中で濃縮して過剰なＰＯＣｌ３を除去し、残渣をトルエンと共に蒸発させた。残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し氷冷した１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、得られた固体をイソプロピルアルコールでトリチュレートして１６５．６ｍｇの４−クロロ−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリルを灰白色の固体として得た（７８％）。
【０１３４】
４ｍＬの無水エチレングリコールジメチルエーテル中に４−クロロ−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．３１３ミリモル）、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（９０ｍｇ、０．４７ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３７ｍｇ、０．０９４ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（９９．８ｍｇ、０．４７ミリモル）を含む攪拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８．７ｍｇ、０．０３１ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した後冷却し、セライト（商標）濾過し、真空中で濃縮し、エーテル／ヘキサンでトリチュレートして精製して１９ｍｇ（１３％）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル１４８を得た。ＨＰＬＣ保持時間（ｃ）：１１．９９分、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４７４．１。
実施例１０：４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ニコチノニトリル１４９の調製
２５０ｍＬのアセトン中にホモバニリン酸エチル（１６．２ｇ、７７．０５ミリモル）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（ＴＢＡＩ、１．４２ｇ、３．８５ミリモル）、および２−ブロモエチルメチルエーテル（１０．４ｍＬ、１１５．５ミリモル）を含む攪拌溶液に、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、４０．１６ｇ、１２３．２ミリモル）を加えた。還流しながら混合物を２１．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとともに水から抽出した。その後、集めた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して２７ｇの橙色の油を得た。この油を、シリカゲルおよび１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製した。集めた画分を濃縮して、２０．６７ｇ（１００％）の［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］酢酸エチルエステルを無色の油として得た。
【０１３５】
５００ｍＬ容量の三つ口丸底フラスコに１００ｍＬの無水ＴＨＦを加え、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンに１．６Ｍを含む、６９．８ｍＬ、１１１．８ミリモル）をフラスコに加え５分間攪拌した。５０ｍＬの無水ＴＨＦに無水ＣＨ３ＣＮ（６．０２ｍＬ、１１５．３ミリモル）を含む溶液を攪拌しながら、また−７８℃に冷却しながらフラスコに滴下して加えた。１時間の攪拌後、６０ｍＬの無水ＴＨＦに［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］酢酸エチルエステル（１０ｇ、３７．２ミリモル）を含む溶液を、フラスコ内に得られた白色コロイド状混合物に滴下して加えた。反応混合物をさらに２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を−７８℃で加えた。溶液を室温まで昇温し、２００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。２０〜８０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７．３９ｍｇ（７５％）の４−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−オキソ−ブチロニトリルを黄色の固体として得た。
【０１３６】
１６ｍＬの無水ＤＭＦ中に４−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−オキソ−ブチロニトリル（７．２２ｇ、２７．４ミリモル）を含む攪拌溶液にＤＭＦ−ＤＭＡ（１６ｍＬ、１２０．６ミリモル）を添加し、溶液を１００℃で１５時間加熱した。反応物を真空中で濃縮した後、３，４−ジメトキシベンジルアミン（４．９５ｍＬ、３２．８ミリモル）を含む２０ｍＬの無水トルエンとともに還流しながら粗生成物を２時間攪拌した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８．２６ｇ（６７％）の１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルを黄色の固体として得た。
【０１３７】
６５ｍＬのＰＯＣｌ３中に１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（８．１３ｇ、１８ミリモル）とＬｉＣｌ（６．８ｇ、１６２．４ミリモル）を含む溶液を２．５時間還流加熱した。真空中で濃縮して過剰なＰＯＣｌ３を除去し、残渣をトルエンで共に蒸発させた。残渣を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解し氷冷した１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、得られた固体をイソプロピルアルコールでトリチュレートして４．４９ｇの４−クロロ−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリルを灰白色の固体として得た（７８％）。
【０１３８】
実施例９で化合物１４８の調製について説明した手順と同様の手順に従い、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル１４９を灰白色の固体として２７ｍｇ（１８％）調製した。ＭＳ：４７４．１ｍ／ｚ、ＨＰＬＣ保持時間（ｃ）：１２．０分。
実施例１１：５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル１５０および４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−５−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル１５１の調製。
【０１３９】
０．９Ｌのアセトン中に３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（２２．６ｇ、１３６ミリモル）および２−クロロエチルｐ−トルエンスルホネート（４０ｇ）を含む攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８８．８ｇ）を加え、還流しながら３時間加熱した。その後混合物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。０〜７％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２８．９ｇ（９０％）の［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］酢酸メチルエステルを無色の油として得た。
【０１４０】
１．０Ｌ容量の三つ口丸底フラスコに１５０ｍＬの無水ＴＨＦを加え、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンに２．５Ｍを含む、５２．５ｍＬ、１３１ミリモル）をフラスコの内容物に滴下して加えた。１５０ｍＬの無水ＴＨＦに無水ＣＨ３ＣＮ（７．２ｍＬ、１３８ミリモル）を含む溶液を攪拌しながら、また冷却しながらフラスコに滴下して加えた。１時間の攪拌後、２０ｍＬの無水ＴＨＦに１５ｇの［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］酢酸メチルエステル（６６ミリモル）を含む溶液を、フラスコ内に得られた白色コロイド状混合物に滴下して加えた。反応混合物をさらに２時間攪拌した後、ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨの４：１の割合の混合液を−７８℃で加えた。溶液を５００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×１５０ｍＬ）。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残りのＡｃＯＨは真空中でトルエンとともに濃縮して除去した。ＣＨ２Ｃｌ２を使用して残渣をシリカゲルに通し、１６ｇ（９９％）の４−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−３−オキソ−ブチロニトリルを灰白色の固体として得た。
【０１４１】
１００ｍＬの無水ＤＭＦ中に４−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−３−オキソ−ブチロニトリル（１６ｇ、６７ミリモル）を含む攪拌溶液にＤＭＦ−ＤＭＡ（１７．６ｇ、１９．７４ｍＬ、１４８ミリモル）、トリエチルアミン（９．４ｍＬ、６７ミリモル）、を添加し、溶液を１００℃で２．５時間加熱した。反応物を真空中で濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ（商標）で濾過した。３，４−ジメトキシベンジルアミン（１１ｍＬ、７４ミリモル）を含む１００ｍＬの無水トルエンとともに粗生成物を還流しながら２時間攪拌した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶離してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１１．８ｇ（４１％）の５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルを灰白色の固体として得た。
【０１４２】
２２ｍＬのＰＯＣｌ３中に５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル５２（２．５ｇ、５．９ミリモル）とＬｉＣｌ（２．３ｇ、５３ミリモル）を含む溶液を還流しながら２．５時間加熱した。真空中で濃縮して過剰なＰＯＣｌ３を除去した。残渣を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷冷した３ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、３０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．３ｇの４−クロロ−５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］ニコチノニトリルを灰白色の固体として得た（７５％）。
【０１４３】
４ｍＬの無水エチレングリコールジメチルエーテル中に４−クロロ−５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．６８ミリモル）、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（１９６ｍｇ、１ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（８０ｍｇ、０，２０ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（２１６ｍｇ、１ミリモル）を含む攪拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６２ｍｇ、０．０７ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した後冷却し、セライト（商標）濾過し、真空中で濃縮し、５〜５０％のＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶離してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１６０ｍｇの５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル１５０を固体として得た（５２％）。ＨＰＬＣ保持時間（ｃ）：１４．２９分、ＭＳ：４４８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４４】
２．５ｍＬのＥｔＯＨ中に５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル１５０（１３８ｍｇ、０．３１ミリモル）、ピロリジン（６６ｍｇ、０．９３ミリモル）を含む攪拌溶液を１０５℃で７時間加熱した。反応物を冷却した後、２５ｍＬの水に注ぎ、０℃に冷却した。固体を濾過し、真空中で５０℃で一晩乾燥し３２ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−５−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル１５１を褐色固体として得た（２１％）。ＨＰＬＣ保持時間（ｃ）：６．２１分、ＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２：５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［（３−ニトロフェニル）アミノ］ニコチノニトリル１５２の調製
実施例５で４−クロロ−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリルの調製について説明した手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ニコチノニトリルを４−（ジメチルアミノ）フェニル酢酸から調製した。実施例５で化合物１３７の調製について説明した手順と同様の手順に従い、得られた４−クロロ−５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ニコチノニトリルを３−ニトロアニリンと反応させて、５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［（３−ニトロフェニル）アミノ］ニコチノニトリル１５２を得た。
【０１４５】
化合物１５２を以下の条件でＨＰＬＣによって解析した：カラムＹＭＣ  Ｃ１８、４．６×５００ｍｍ、５ミクロン、移動相Ａ：９０％水＋１０％ＭｅＯＨ＋０．０２％Ｈ３ＰＯ４、移動相Ｂ：９０％ＭｅＯＨ＋１０％水＋０．０２％Ｈ３ＰＯ４、２分で１〜１００％Ｂ、最大１０分。１００％Ｂの後、１分で１００〜１％Ｂ。ＨＰＬＣ保持時間（ｃ）：３．４分、ＭＳ：３５７．８ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）。
【０１４６】
化合物１４７の調製について説明した手順と同様の手順を使用して、表５の化合物１５３〜１５８を３−メトキシフェニル酢酸を出発物質として調製した。
【０１４７】
【表５】
2009539993.tif 000031
実施例１３：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル１５９の調製
密封したバイアル中で、４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリルを３−アミノフェノールとともにエタノール中で９０℃で加熱することにより、本化合物を調製した。ＨＰＬＣ保持時間（ｃ）：６．４分、ＭＳ：３４８．１ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）。
実施例１４：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］アミノ｝ニコチノニトリル１６０の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル１５９（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）と２−ブロモエタノール（５５ｍｇ、０．４４ミリモル）を含む混合物に、炭酸セシウム（１４３ｍｇ、０．４４ミリモル）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、逆相ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡを含む９５％〜５％の水／アセトニトリルによるグラジエント溶出による）で精製して、２０ｍｇ（１２％）の５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］アミノ｝ニコチノニトリル１６０をクリーム色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間（ｃ）：６．５分、ＭＳ：３９２．１ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５：４−［（３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−オキシ｝−フェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル１６１の調製
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］ニコチノニトリル１５９（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチルカルバメート（７３ｍｇ、０．３５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（９１ｍｇ、０．３５ミリモル）を含む混合物に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート（６１ｍｇ、０．３５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらにトリフェニルホスフィン（９１ｍｇ、０．３５ミリモル）とジエチルアゾジカルボキシレート（６１ｍｇ、０．３５ミリモル）を加えた。室温でさらに２４時間攪拌した後、得られた混合物をＴＦＡ（０．４ｍＬ）で７０℃で一晩処理し、逆相ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡを含む９５％〜５％の水／アセトニトリルによるグラジエント溶出による）で精製して、１５ｍｇ（１１％）の４−［（３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−オキシ｝−フェニル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル１６１をクリーム色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間（ｃ）：６．８分、ＭＳ：４８１．３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６：４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）ニコチノニトリル１６２の調製
水（１２５ｍＬ）に３−アミノブト−３−エンニトリル（１００ｇ、１．２２モル）と濃塩酸（１２５ｍＬ）を含む混合液を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、固体を除去するため濾過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、集めた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して半固体の残渣を得て、これを真空下で蒸留して７７．４ｇ（７６％）のアセトアセトニトリルを得た（７３〜７７℃／３〜５ｍｍＨｇ）。
【０１４８】
アセトアセトニトリル（４１ｇ、４９３ミリモル）、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（８６ｇ、４９３ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２６３ｍＬ、１．９７モル）の混合物を１００℃で一晩加熱し、揮発性成分を除去するために蒸発させた。ヘキサン／エーテル（１：１）で残渣をトリチュレートし、固体を濾過によって回収し、ヘキサン／エーテル（１：１）と最小量の酢酸エチルで洗浄し、６４．３ｇ（６７％）の５−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソペント−４−エンニトリルを淡黄色の固体として得て、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１４９】
エタノール（１．８Ｌ）中に５−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソペント−４−エンニトリル（６４．３ｇ、３３３ミリモル）と酢酸アンモニウム（１２６ｇ、１．６６モル）を含む混合物を６０時間還流加熱し、濃縮して溶媒を除去した。得られた半固体の残渣を酢酸エチルで希釈し、濾過し、酢酸エチル、続いてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発させて量を減少させた。沈殿した固体を濾過して回収し、酢酸エチルと最小量のエタノールで洗浄して４−ヒドロキシニコチノニトリルを得た。蒸発と再結晶化のプロセスを繰り返して、固体の４−ヒドロキシニコチノニトリルを親溶液からさらに得た。集めた灰白色の固体は２０．９ｇ（５３％）であった。Ｍ．ｐ．２３４〜２３６℃。
【０１５０】
４−ヒドロキシニコチノニトリルの別の合成法は文献で報告されている。Ｂｒｏｅｋｍａｎ，Ｆ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，８１：７９２−６（１９６２）。
【０１５１】
水（６００ｍＬ）中に４−ヒドロキシニコチノニトリル（４５．７ｇ、３８１ミリモル）、ヨウ素（９６．６ｇ、３８１ミリモル）およびＮａＯＨ（１９．８ｇ、８２５ミリモル）を含む混合物を８５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、水で希釈した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄して５７．５ｇ（６１％）の４−ヒドロキシ−５−ヨードニコチノニトリルを黄褐色の固体、ｍｐ＞２４５℃として得た。
【０１５２】
４−ヒドロキシ−５−ヨードニコチノニトリル（５７．５ｇ、２３４ミリモル）とＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、過剰なＰＯＣｌ３を除去するために蒸発させた。氷水槽内で残渣を冷却し、１０ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨを８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機物を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。得られた固形残渣を最小量のＭｅＯＨとＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、４６．５ｇ（７５％）の４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリルを黄褐色の固体、ｍｐ１２０〜１２２℃として得た。
【０１５３】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（２．０ｇ、７．６ミリモル）と２−クロロ−５−ヒドロキシアニリン（１．０９ｇ、７．６ミリモル）を含む混合物を、密封したバイアル中で９０℃で一晩加熱し、ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、濾過した。粗生成である固体を水で洗浄し、乾燥させて３．０ｇ（定量的収率）の４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリルを褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７２．１。
【０１５４】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中に４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル（５００ｍｇ、１．３５ミリモル）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（３８９ｍｇ、１．３５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７８ｍｇ、０．０７０ミリモル）を含む混合物とＮａＨＣＯ３（水溶液、２Ｍ、１．４ｍＬ）を８０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濃縮して量を減少させた。残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分離した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１６０ｍｇ（３０％）の４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）ニコチノニトリル１６２を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０６．２、ＨＰＬＣ保持時間（ｃ）１１．７分。
実施例１７：４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ニコチノニトリル１６３の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）ニコチノニトリル１６２（１３０ｍｇ、０．３２ミリモル）とピペリジン（８２ｍｇ、０．９６ミリモル）を含む混合物にＡｃＯＨ（１０６ｍｇ、１．７６ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２０３ｍｇ、０．９６ミリモル）を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１０５ｍｇ（６９％）の表題化合物を黄白色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間（ｃ）：７．８分、ＭＳ：４７５．１ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
実施例１４で化合物１６０の調製について説明した手順と同様の手順に従って、表６の化合物１６４を調製した。実施例１６で化合物１６２の調製について説明した手順と同様の手順に従い、中間体６６を適切なアニリンでカップリングした後、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドで処理し、その後、実施例１７の化合物１６３の手順に従って還元的アミノ化を行うことにより、化合物１６５および１６６を調製した。
【０１５６】
【表６】
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実施例１８：４−クロロ−５−ヨード−１−オキシ−ニコチノニトリルの調製
ＴＦＡ（５ｍＬ）中に４−クロロ−５−ヨード−ニコチノニトリル（５２９ｍｇ、２．０ミリモル）を含む溶液にＨ２Ｏ２（水に３０ｗｔ％を含む、５ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌し、５０℃で８時間加熱し濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加した後、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。有機抽出液を水で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ＝１０：１）で精製し、２０２ｍｇ（３６％）の４−クロロ−５−ヨード−１−オキシ−ニコチノニトリルを黄白色の固体として得た。
実施例１９：４−フルオロ−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリルの調製
４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（７．３ミリモル、２．０ｇ）を７０ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＣｓＦ（１４．６ミリモル、２．２ｇ）で処理した。８０℃で２時間加熱した後、さらに７ミリモル（１ｇ）のＣｓＦを添加し、さらに一晩加熱した。シリカゲルに懸濁液を蒸着し、生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、３００ｍｇの４−フルオロ−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリルを得た。
実施例２０：１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドの調製
窒素雰囲気下、−１５〜−２０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中に１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル（５．０ｇ、３４．９ミリモル）を含む溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（４１．９ｍＬ、４１．９ミリモル、１Ｍ／ヘプタン）を添加し、−１５℃以下に維持した。添加終了後、反応混合液をさらに１０分間−１５〜−２０℃で攪拌した。２ＮのＨＣｌ水溶液を滴下して加え反応混合物をクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４．０ｇ（７８％）の１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドを黄色の油として得た。
実施例２１：ジメチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−２−イルボロネートの調製
標準的な還元的アミノ化の手順の下、１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドをピペリジン及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムで処理し、１−（５−ベンゾフラニルメチル）ピペリジンを得た。低温でブチルリチウムおよびトリメチルボレートで１−（５−ベンゾフラニルメチル）ピペリジンを処理して、ジメチル５−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−２−イルボロネートを生成した。スキーム１０で説明した手順と同様の手順に従い、ジメチル５−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−２−イルボロネートとのカップリングによって、表７の化合物１６７〜１６９、１７１、および１７２を得た。
【０１５７】
【表７】
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実施例２２：４−｛［３−（アミノメチル）ベンジル］アミノ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル１７０の調製
３ｍＬのＤＭＦ中に４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（７４ｍｇ、０．２７ミリモル）、１，３−フェニレンジメタンアミン（５４ｍｇ、０．４０ミリモル）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４０ミリモル）を含む混合物を６０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応物を乾燥するまで濃縮し、残渣を３ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製して４−｛［３−（アミノメチル）ベンジル］アミノ｝−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリルを得た。ＨＰＬＣ保持時間（ｄ）：１．３３分、ＭＳ：３７５．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３：薬理試験
複数の標準的薬理試験手順において本教示の代表的化合物を評価したところ、本教示の化合物がＰＫＣθの阻害剤であることが示唆された。標準的薬理試験手順において示された活性に基づくと、本教示の化合物は抗炎症剤として有用である。
【０１５８】
ＰＫＣθの活性キナーゼドメイン（ＫＤ）の阻害に関する放射性キナーゼアッセイ
本アッセイは、放射性標識したＡＴＰ（ＡＴＰγＰ３３）を利用した、キナーゼによるビオチン化基質のリン酸化反応に基づく。基質は、ビオチン−ＦＡＲＫＧＳＬＲＱ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の配列を持つビオチン化されたペプチドであった。酵素は、全長ＰＫＣθの遺伝子組み換え精製活性キナーゼドメインであった（アミノ酸３６２番〜７０６番）。アッセイバッファーの組成は、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのβ−グリセロホスフェート、および０．００８％のＴｒｉｔｏｎＸ１００であった。ＡＴＰ、ＡＴＰγＰ３３（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、ＤＴＴ、および酵素からなる反応混合物をアッセイバッファー中で調製し、９６ウェルのポリプロピレンプレートに添加した。反応混合物に化合物（別の９６ウェルポリプロピレンプレート内でＤＭＳＯで希釈したもの）を加え、室温でインキュベートした。インキュベート後、ペプチド基質を反応混合物に加え酵素反応を開始させた。停止液（１００ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、および２０ｍＭのＮａＨＰＯ４）を添加して反応を終了させ、アッセイプレートから、洗浄したストレプトアビジンコーティング９６ウェルシンチプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移した。シンチプレートを室温でインキュベートし、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００添加ＰＢＳ中で洗浄し、１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ，Ｖｅｒｓｉｏｎ２．６０）内で計測した。各ウェルについて、１分当たりの補正数（ＣＣＰＭ）として計数を記録した。機器の検出装置間の有効度とバックグラウンド差について補正する、Ｐ３３標準化プロトコールに従って調整を行ったことから、計数は補正されたものとみなされた（ソフトウェアバージョン４．４０．０１）。
【０１５９】
全長（ＦＬ）ＰＫＣθ阻害物質の阻害に関する放射活性キナーゼアッセイ
本アッセイが上述のアッセイと異なる点は、使用した酵素が遺伝子組み換え精製全長ＰＫＣθ（Ｐａｎｖｅｒａ，Ｐ２９９６）であることであった。
【０１６０】
ＰＫＣθ  ＩＭＡＰアッセイ
使用した材料には以下のものが含まれる：ヒトＰＫＣθ全長酵素（Ｐａｎｖｅｒａ  Ｃａｔ＃Ｐ２９９６）、基質ペプチド：５ＦＡＭ−ＲＦＡＲＫＧＳＬＲＱＫＮＶ−ＯＨ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＲＰ７０３２）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃Ａ２３８３）、ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ，２０２９１）、５×キナーゼ反応バッファー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｒ７２０９）、５×結合バッファーＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｒ７２８２）、５×結合バッファーＢ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｒ７２０９）、ＩＭＡＰビーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｒ７２８４）、および３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ，３７１０）。
【０１６１】
５×ストック反応バッファーを希釈し、ＤＴＴを添加して濃度を３．０ｍＭにして反応バッファーを調製した。５×結合バッファーＡを希釈して結合バッファーを調製した。２×ＡＴＰ（１２ｕＭ）および２×ペプチド（２００ｎｍ）を含有する反応バッファーの９０％希釈液を使用してマスター混合液を調製した。ＩＣ５０測定用に、最大濃度が２０×になるように化合物をＤＭＳＯで希釈した。各ＩＣ５０曲線用の２７μｌのマスター混合液を３８４ウェルプレートの１列目に加え、３μｌの２０×化合物を含むＤＭＳＯを各ウェルに添加した。化合物の最終濃度は２×であり、１０％ＤＭＳＯであった。残りのマスター混合液にＤＭＳＯ添加して濃度を１０％に上昇させた。１０％ＤＭＳＯを含有する１０μｌのマスター混合液をプレートの２列目を除く残りのウェルに加えた。１列目から２０μｌを２列目に移した。２列目から、化合物を２：１の割合で順に希釈していった。２×（２ｎＭ）ＰＫＣθ溶液を反応バッファー中で作製した。１０μｌのＰＫＣθ溶液を全てのウェルに加え、以下の最終濃度を得た：ＰＫＣθ−１ｎＭ、ＡＴＰ−６μＭ、ペプチド−１００ｎＭ、ＤＭＳＯ−５％。サンプルを室温で２５分間インキュベートした。１×結合バッファーでビーズを８００：１に希釈して結合試薬を調製した。５０μｌの結合試薬を全てのウェルに加え、２０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ２１００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してＦＰを測定した。ＡＴＰを含まないウェルおよび酵素を含まないウェルを対照として使用した。
【０１６２】
得られた結果を下記の表８にまとめた。１つ以上のサンプルが検査されるとき、示したデータは平均値を表す。
【０１６３】
【表８−１】
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【０１６４】
【表８−２】
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本教示の精神と重要な特性から逸脱することなしに、本明細書にて説明したものの変形形態、変更形態、およびその他の実施形態が当業者によって想定されるであろう。従って、本教示の範囲は先行する例示的な説明によって定められるものではなく、代わりに以下の請求項によって定められ、請求項の意義および等価物の範囲に含まれる全ての変更はその請求項に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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