(57)【要約】【解決課題】少なくとも１つの新規な置換されたピロール誘導体及び１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤又はその混合物を含む組合せ製品又は医薬に関する。【解決手段】所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体と共に、少なくとも１つの新規な置換されたピロール誘導体及び１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤又はその混合物を含む医薬組成物、及び少なくとも１つの新規な置換されたピロール誘導体、及び１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤又はその混合物を含む組合せ医薬組成物の治療上有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病又は炎症性疾患を治療又は予防法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009514848.tif 000005
［式中：
【化２】
2009514848.tif 000006
Ｒ１はＣ１−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６、または所望により置換されていてもよいフェニルであり（ここに、３つまでの置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、またはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択され）；
Ｒ２は所望により置換されていてもよいフェニルであり（ここに３つまでの置換基は独立してシアノ、アセチル、または所望により置換されていてもよいアミノから選択され、ここに、２つまでのアミノ置換基は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アセチル、またはスルホンアミドから選択され）；
Ｒ３は所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり（ここに、置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび保護されたヒドロキシルから選択され）；
Ｒ３は−ＮＲ８Ｒ９でもあり、ここに、Ｒ８およびＲ９は所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり（ここに、該所望による置換基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよび保護されたヒドロキシルから選択され）；
Ｒ４は
【化３】
2009514848.tif 000007
であり、ここに、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたはアラルキルであり、ここに、該置換基はハロゲン、シアノ、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（ここに、２つまでの置換基は独立してヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、およびハロゲンから選択され）、所望により置換されていてもよいアミノ（ここに、２つまでの置換基は独立してＳＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７またはＣＯＮＨＲ７から選択され、ここに、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり）、またはアセチル、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって、ヘテロ原子が独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１以上の所望のヘテロ原子を持つ５ないし７員環を形成し、あるいはＲ４は１以上のヘテロ原子を有する所望により置換されていてもよい単環、二環または三環複素環であり、ここに、該ヘテロ原子は独立して酸素、窒素および硫黄から選択され、該所望による置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、または所望により置換されていてもよいアラルキルから選択され、ここに、該置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、またはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、および式Ｉの化合物の医薬上許容される塩、互変異性体、ラセミ体、純粋なエナンチオマーまたはジアステレオ異性体および溶媒和物から選択され、
但し、（１）Ｒ５またはＲ６はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいはアセチル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホンアミド、アセトアミドで置換されたフェニルである場合、あるいは（２）Ｒ５およびＲ６が一緒になって、ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を持つまたは持たない５ないし７員環を形成し、あるいは（３）Ｒ５またはＲ６が所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキルで置換されていてもよいアラルキルである場合、あるいは（４）Ｒ４が１以上のヘテロ原子を有する所望により置換されていてもよい単環、二環または三環複素環（ここに、該所望の置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、１ないし３の炭素原子のペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールから選択され）、または所望に置換されていてもよいアラルキル（ここに、該アラルキル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、またはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択され）である場合のみ、Ｒ２はフェニルである］
の構造を有する少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、代謝産物、多形、互変異性体、ラセミ体、純粋なエナンチオマー、ジアステレオ異性体、またはそのＮオキサイド、および１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含む組合せ製品または医薬。
【請求項２】
（ａ）脂質異常症剤がコレステリルエステル転送蛋白質阻害剤、フィブリン酸誘導体／フィブレート、血圧降下剤、胆汁酸隔離剤、アシルＣｏＡ−コレステロールアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、トリグリセリド合成阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、転写モジュレーター、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、血小板凝集阻害剤、魚油、オメガ３脂肪酸、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、肝臓Ｘ受容体、スクアレン合成阻害剤、ミクロソームトリグリセリドおよびググル脂質から選択され；
（ｂ）抗肥満剤が５−ＨＴ再摂取阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドアンタゴニストおよび組換えヒト毛様体神経栄養因子から選択され；
（ｃ）抗高血糖剤がインスリン抵抗性改善剤／ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素、αグルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、およびＧＬＰ−１アゴニストから選択され；および
（ｄ）抗炎症剤がβ２アゴニスト、ＣＯＸ−２阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤、カスパーゼ阻害剤、ｐ−３８マップキナーゼ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよびＰＡＦアンタゴニストから選択される請求項１記載の製品または医薬。
【請求項３】
コレステリルエステル転送蛋白質阻害剤がトルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、またはＣＰ５３２６２３から選択され；
フィブリン酸誘導体／フィブレートがエトフィブレート、フェノフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートまたはテオフィブレートから選択され；
血圧降下剤がアムロジピン、その塩およびそのプロドラッグ、ロメリジン、イスラジピン、ラシジピン、レルカジピン、マニジピン、ベニジピン、シルニジピン、フェロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェンジリン、ニカルジピン、ニモジピン、ニルバジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ゾニサミドまたはニフェジピンから選択され；
胆汁酸隔離剤がコレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、プロブコールまたはニコチン酸から選択され；
アシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤が、Ｆ−１２５１１またはＮＴＥ−１２２から選択され；
コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブから選択され；
ＭＴＰ阻害剤がバチマスタット（ＢＢ−９４）、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０），ＢＡＹ  １２−９５６６またはＣＧＳ２７０２３Ａから選択され；
５−ＨＴ再摂取阻害剤がフルオキセチン、フェモキセチン、フルオキセチン、セルトラリンまたはシブトラミンから選択され；
膵臓リパーゼ阻害剤がオルリスタットから選択され；
カンナビノイドアンタゴニストがリモナバントから選択され；
組換えヒト毛様体神経栄養因子がアキソキンから選択され；
インスリン抵抗性改善剤／ＰＰＡＲアゴニストがピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはムラグリタザールから選択され；
スルホニル尿素がメトホルミンから選択され；
αグルコシダーゼ阻害剤がアカルボース、ミグリトール、ミグルスタットまたはボグリボースから選択され；
ＤＰＰ４阻害剤がアカルボース、ミグリトール、ミグルスタットまたはボグルボースから選択され；
ＧＬＰ−１アゴニストがエキセンディン−４、リラグルチドまたはＣＧＣ−１１３１から選択され；
β２アゴニストがアルブテロール、ホルモテロール、テルブタリンまたはメタプロテレノールから選択され；
ＣＯＸ−２阻害剤がパレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブから選択され；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤がジレウトンまたはアトレルトンから選択され；
ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤がＲＢｘ−１１０８２、シロミラストまたはロフルミラストから選択され；
ＭＭＰ阻害剤がバチマスタット（ＢＢ−９４）、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、ＢＡＹ  １２−９５６６またはＣＧＳ２７０２３Ａから選択され；
ＴＭＦ−α阻害剤がインフリキシマブ、エタネルセプト、Ｄ２Ｅ７またはＣＤＰ５７１から選択され；
カスパーゼ阻害剤がプラルナカサン（Ｖｘ−７４０）から選択され；
ｐ−３８マップキナーゼ阻害剤がＶｘ−７４５、ＢＩＲＢ−７９６、ＲＷＪ−６７６５７またはＳＢ−２３９０６３から選択され；
ＶＬＡ−４アンタゴニストがクラフリナストまたはＲＢｘ−７７９６から選択され；および
ＰＡＦアンタゴニストがアパファント、イブジラスト、レキシパファント、ルパタジンまたはギンクゴリデスおよびその誘導体から選択される請求項２記載の製品または医薬。
【請求項４】
該少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および該１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物が別々に投与される請求項１記載の組合せ製品または医薬。
【請求項５】
該少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および該１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物が同時に投与される請求項１記載の組合せ製品または医薬。
【請求項６】
少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および該１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物が順次に投与される請求項１記載の組合せ製品または医薬。
【請求項７】
治療上有効量の請求項１記載の組合せ製品または医薬をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの新規な置換されたピロール誘導体、および１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含む組合せ製品または医薬に関する。また、本明細書中において、所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体と共に、少なくとも１つの新規な置換されたピロール誘導体、および１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含む医薬組成物も提供される。また、本明細書中において、治療上有効量の、少なくとも１つの新規な置換されたピロール誘導体および１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含む組合せ医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療または予防する方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患およびその関連する疾患、機能不全および合併症は障害の主な原因および死亡の主たる原因である。この病態生理学プロセスに有意に寄与する１つの特別な因子はアテローム性動脈硬化症であり、これは、一般には、死亡率および健康管理のコスト双方に関する先導的健康管理問題として認識されている。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症は脂肪物質、主としてコレステロールの沈積によって特徴付けられ、その結果、動脈壁の内側表面でのプラーク形成、および動脈に対する変性的変化によって特徴付けられる。
【０００４】
今回、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、高血圧および低血圧を含めた心血管障害、脳卒中、脳血栓症および脳卒中による記憶喪失を含めた脳血管障害；末梢血管病および腸梗塞がアテローム性動脈硬化症プラークによる動脈および細動脈の閉塞によって引き起こされることはよく確立されている。アテローム性動脈硬化症プラーク形成はその生産が多因子的である。多数の研究は、低血漿濃度の高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）コレステロールがアテローム性動脈硬化症の発生に対する強力な危険因子であることを示している。ＨＤＬは血液を通じての脂質の輸送において機能するリポ蛋白質の主なクラスの１つである。ＨＤＬと会合することが見出された主な脂質はコレステロール；コレステリルエスエル、トリグリセリド、ホスホ脂質および脂肪酸を含む。血液中で見出されるリポ蛋白質の他のクラスは低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）、中間密度リポ蛋白質（ＩＤＬ）、および超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）である。低レベルのＨＤＬコレステロールはアテローム性動脈硬化症の危険を増大させるので、血漿ＨＤＬコレステロールを上昇させるための方法は、アテローム性動脈硬化症、および血管中での脂質の蓄積に関連する他の疾患の治療で有益であろう。
【０００５】
低レベルのＨＤＬ−コレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドによって影響される疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の治療のための組合せ療法は文献に記載されてきた。例えば、米国特許第６，５８６，４４８号は、低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＨＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドによって亢進される疾患の治療用のＣＥＴＰ阻害剤および他の治療薬、例えばＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニストまたはフィブレートを含む医薬組合せ組成物を開示する。米国特許第６，４６２，０９１号は、心血管適応症のためのＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤の組合せを開示する。また、ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤の組合せはＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０４／００４７７８、ＷＯ  ０４／０５６３５９またはＷＯ  ０４／０９８５８３；米国特許出願第２００４００５３８４２号または第２００４０１３２２７７１号に記載されている。米国特許第６，５３４，０８８号は、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症および関連する疾患を持つ患者の治療のためのＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤およびフィブレートの組合せを開示する。フィブレートおよびＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤の組合せもまた、米国特許第６，５１１，９８５号；ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２００５／０３４９０８、ＷＯ  ０３／０１３６０７、ＷＯ  ０１／３７８３１に開示されている。米国特許第６，４２０，４１７号は、高脂血症疾患を治療するための回腸胆汁酸輸送阻害性ベンゾチエピンおよびＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤の組合せを開示する。回腸胆汁酸輸送阻害剤およびＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤の組合せもまた米国特許第６，６４２，２６８号および第６，２６８，３９２号に開示されている。ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０３／０８００７０はＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤およびインスリン分泌エンハンサーまたはインスリン増感剤の組合せを開示する。そのような組合せを記載する他の文献は欧州特許出願第０７５３２９８号、第１５１０２０８号、第１５２３３１６号；ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２００５／０１８６２６である。ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０３／０８８９６２は、ＰＰＡＲアゴニストおよび他の治療剤、例えば、ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸隔離剤、またはＣＥＴＰ阻害剤を用いる組合せ療法を開示する。そのような組合せを開示する他の文献はＰＣＴ公開番号０３／０１３６０８；米国特許出願第２００５／００３２８７８号である。ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０４／００４７７７はＣＥＴＰ阻害剤および血圧降下剤ならびに、所望により、ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤を開示する。
【０００６】
炎症性疾患は、全て、兆候、炎症の執拗性および、慢性的な場合には、正常な組織の破壊または崩壊を引き起こす酵素または酸素ラジカルを放出する異なる炎症細胞を動員し、それを活性化するメディエーターの存在によって特徴付けられる。
【０００７】
炎症性疾患の治療のための組合せ療法は文献に記載されている。例えば、米国公開番号０２２０／００５２３１２Ａ１は、β−２アゴニスト、鎮咳薬、コルチコステロイド、充血除去剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト（抗ヒスタミン）、ドーパミンアンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、およびテオフィリンと組み合わせたムスカリン性受容体アンタゴニストを用いる慢性閉塞性肺病の組合せ療法を開示する。ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２００５／００９３４０は、ムスカリン性受容体アンタゴニストおよびその組成物と組み合わせたシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤での呼吸器系障害を治療または予防する方法を記載する。米国公開番号２００５／００６３９１１は、ホルモテロールおよび抗コリン作動性剤の組合せ用量を開示する。ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０４／０１９９８５は特異的な抗コリン作動性剤、β−２アゴニストおよびコルチコステロイドを含む医薬製品および組成物を開示する。ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０２／０９６４２２は、閉塞性気道および他の炎症性疾患を治療するためのドーパミンＤ２−受容体アゴニストおよびチオトロピウムまたはその誘導体の組合せを開示する。ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０３／０６６０６３は、ムスカリン性受容体アンタゴニストと共に１７β−カルボチエートアンドロスタンの１７α−フラニルエステルを含む医薬組成物を開示する。米国公開番号２００４／００９７５５５は、疾患リウマチ、関節炎および他の疾患の予防または治療剤として有用であるといわれてきた、１以上の種類のｐ−３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤および／またはＴＮＦ−α生産阻害剤、および（１）非ステロイド抗炎症薬物、（２）疾患修飾性リウマチ薬物、（３）抗サイトカイン薬物、（４）免疫変調剤、（５）ステロイド、および（６）ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ阻害剤から選択される１以上の種類の薬物を含む医薬剤を開示する。ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９５／２８９２６は、医薬上許容される担体中の有効量のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および抗炎症または免疫変調薬物を含む多発性硬化症を治療するための医薬組成物を開示する。ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０１／１３９５３および米国公開番号２００４００３４０８７は、呼吸器系管障害の治療のためのＰＤＥ阻害剤およびβ２アドレノセプターアゴニストの組合せ投与を開示する。ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０１／３２１２７は、抗炎症コルチコステロイドと組合せてホスホジエステラーゼ４阻害剤を投与することによって慢性閉塞性肺病または喘息のような肺疾患の治療を開示する。ＷＯ  ２００４／０６７００６は、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤およびＴＮＦ−αアンタゴニストの組合せを用いるＰＤＥ  ＩＶ−関連疾患のための、およびＴＮＦ−α関連疾患のための治療および方法を開示する。ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２００５／０４１８６４は、予防または治療を必要とする対象において、呼吸器系炎症、特に喘息およびＣＯＰＤを予防および／または治療する方法を開示し、該方法はホスホジエステラーゼ４阻害剤と組み合わせてシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を対象に投与することを含む。
【０００８】
心血管疾患または炎症性疾患の治療または予防のためのそのような組合せの存在に関わらず、心血管疾患または炎症性疾患の治療または予防上の安全かつ効果的な組合せ製品または医薬に対する要望が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本明細書中において、心血管疾患、アルツハイマー病、肥満糖尿病または炎症性疾患を治療または予防するための、少なくとも１つの新規な置換されたピロール誘導体、および１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤、またはその組合せを含む組合せ製品または医薬が提供される。
【００１０】
また、本明細書中において、ａ）所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体と共に、治療上有効量の少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、およびｂ）所望により、少なくとも１つの医薬上許容される担体と共に、治療上有効量の１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤、またはその混合物を含む医薬組成物が提供される。
【００１１】
また、本明細書中において、所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体と共に、少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含む単一医薬組成物が提供される。
【００１２】
また、本明細書中において、所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体と共に、治療上有効量の少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、および１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含む単一組成物を含む医薬パッケージが提供される。
【００１３】
また、本明細書中において、所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体と共に、治療上有効量の少なくとも１つの置換されたピロール誘導体を含む第一の医薬組成物；および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体と共に、１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含む第二の医薬組成物を含む医薬パッケージが提供される。別々の組成物は別々に、同時にまたは順次に投与することができる。
【００１４】
また、本明細書中において、所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体、処方情報および容器と共に、治療上有効量の少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、および１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含む単一組成物を含有する医薬キットが提供される。
【００１５】
また、本明細書中において、所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体と共に少なくとも１つの置換されたピロール誘導体の第一の医薬組成物；所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体と共に１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物の第二の医薬組成物；処方情報および容器を含有する医薬キットが提供される。これらの別々の組成物は同時に、別々にまたは順次に用いることができる。
【００１６】
また、本明細書中において、例えば、少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、および１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含むこれらを含めた、治療上有効量の前記した組合せ医薬組成物のいずれかをその必要とする哺乳動物に投与することを含む心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療または予防する方法が提供される。
【００１７】
他の態様は、以下の、部分的には明細書から明らかであるか、あるいは本発明の実施によって学習することができる添付の詳細な記載に記載される。しかしながら、以下の詳細な記載は説明のためだけに掲げられることが理解されるべきである。というのは、本発明の精神および範囲内にある種々の変化および修飾は当業者に明らかとなり、本発明の範囲内に含まれるからである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療または予防するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、および１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含む。
【００１９】
置換されたピロール誘導体は式Ｉ：
【００２０】
【化１】
2009514848.tif 000002
の構造を有する化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、多形、互変異性体、ラセミ体、純粋なエナンチオマー、ジアステレオ異性体、またはそのＮ−オキサイドであり、式中：
【００２１】
【化２】
2009514848.tif 000003
Ｒ１はＣ１−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６、または所望により置換されていてもよいフェニルであり得（ここに、３つまでの置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、またはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択され）；
Ｒ２は所望により置換されていてもよいフェニルであり得、（ここに、３つまでの置換基は独立してシアノ、アセチル、または所望により置換されていてもよいアミノから選択され、ここに、２つまでのアミノ置換基は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アセチルまたはスルホンアミノから選択され）；
Ｒ３は所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり得（ここに、置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび保護されたヒドロキシルから選択される）；
Ｒ３は−ＮＲ８Ｒ９でもあり得、ここに、Ｒ８およびＲ９は所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり（ここに、所望の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび保護されたヒドロキシルから選択され）；
Ｒ４は
【００２２】
【化３】
2009514848.tif 000004
であり得、ここに、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたはアラルキルであり、ここに、置換基はハロゲン、シアノ、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（ここに、２つまでの置換基は独立してヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、およびハロゲンから選択され）、所望により置換されていてもよいアミノ（ここに、２つまでの置換基は独立してＳＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、またはＣＯＮＨＲ７から選択され、ここに、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり）、またはアセチル、トリフルオロメチル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって、１以上の所望のヘテロ原子と共に５ないし７員環を形成し、ここに、ヘテロ原子は独立して窒素、酸素および硫黄から選択され、
あるいはＲ４は１以上のヘテロ原子を有する所望により置換されていてもよい単環、二環または三環複素環であり得、ここに、該ヘテロ原子は独立して酸素、窒素および硫黄から選択され、および所望の置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、または所望により置換されていてもよいアラルキルから選択され、ここに、置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、またはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、および式Ｉの化合物の医薬上許容される塩、互変異性体、ラセミ体、純粋なエナンチオマーまたはジアステレオ異性体から選択され、
但し、（１）Ｒ５またはＲ６がＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいはアセチル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホンアミド、アセトアミドで置換されたフェニルである場合、または（２）Ｒ５およびＲ６が一緒になって、ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を持つ、または持たない５ないし７員環を形成する場合、あるいは（３）Ｒ５またはＲ６が所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキルで置換されていてもよいアラルキルである場合、あるいは（４）Ｒ４が１以上のヘテロ原子を有する所望により置換されていてもよい単環、二環または三環複素環（ここに、所望の置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、１ないし３の炭素原子のペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールから選択され）、または所望により置換されていてもよいアラルキル（ここに、該アラルキル置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される）である場合のみ、Ｒ２はフェニルである。
【００２３】
式Ｉの化合物は、コレステロール形成の生合成経路における鍵となる律速段階の中でも、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）を阻害するにおいて利用性を示した。これらの化合物は心血管疾患、例えば、高コレステロール血症または高脂血症の治療で有望である。
【００２４】
式Ｉの化合物は、ここに引用してその全体を援用するＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０４／１０６２９９に記載されている。本明細書中に記載された置換されたピロール誘導体は以下の属性を有することができる：
（ａ）アトルバスタチンと同等能力ないしアトルバスタチンよりも４倍優れた範囲の化合物；
（ｂ）インビボ・ラットモデルにおいてコレステロール合成を阻害するのにアトルバスタチンよりも優れた化合物；
（ｃ）有意にアトルバスタチン未満のヒト肝臓ミクロソームにおける固有のクリアランスを有し、かつＣＹＰ３Ａ４（チトクロームｐ４５０  ３Ａ４）に対する主な基質として作用しない化合物；および
（ｄ）過剰肝臓細胞／細胞系［例えば、ＮＲＫ−４９Ｆ（線維芽細胞）およびＬ６（筋芽細胞）］におけるコレステロール合成の阻害よりも優れたラット主要肝細胞におけるコレステロール合成の阻害においてアトルバスタチンよりも大きな能力および選択性を呈する化合物。
【００２５】
式Ｉの特別な例示的化合物は：
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（２−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（３−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−アセチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（２，４−ジメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）カルボニル）］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−メタンスルホニルアミノフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−アセチルアミノフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−（４−シアノフェニル）−４−［（フェニルアミノ）カルボニル）］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−カルボキシフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−アセトキシメチルフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−フェニルチオカルバモイルオキシメチルフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−プロピオニルオキシメチルフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−オクチルカルバモイルオキシメチルフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−フェニルアセトキシメチルフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−フェニルカルバモイルオキシメチルフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−ベンゾイルオキシメチルフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−イソニコチノイルオキシメチルフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−ピリジン−４−イルカルバモイルオキシメチルフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−フェニルカルバモイルフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−シクロヘキシルカルバモイル−フェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−メチルカルバモイル］−フェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−ベンジルカルバモイル）−フェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−ベンジルアミノフェニル）アミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４［４−（３−ヒドロキシプロピルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−メトキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−エトキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−イソプロポキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−プロポキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−メトキシメトキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−シクロヘキシルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−シクロペンチルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ベンジルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−クロロベンジルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−メトキシベンジルオキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−フェノキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−クロロフェノキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−アセチルアミノフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ベンゾイルアミノフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ベンゼンスルホニルアミノフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−フェニル−ウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−メチル−ウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−ベンジル−ウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−ベンジル−チオウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−フェニル−チオウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［４−（３−メチル−チオウレイド）−フェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸、
その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、多形、互変異性体、ラセミ体、純粋なエナンチオマー、ジアステレオ異性体またはＮ−オキサイドを含む。特に、医薬上許容される塩はヘミカルシウム塩を含む。
【００２６】
本明細書中に記載された脂質異常症剤は、限定されるものではないが：コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤、フィブリン酸誘導体／フィブレート、血圧降下剤、胆汁酸隔離剤、アシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤または他の脂質異常症剤から選択することができる。
【００２７】
本明細書中に記載された抗肥満剤は、限定されるものではないが、５−ＨＴ再摂取阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドアンタゴニストまたは組換えヒト毛様体神経栄養因子から選択することができる。
【００２８】
本明細書中に記載された抗高血糖剤は、限定されるものではないが、インスリン抵抗性改善剤／ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素、αグルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、ＧＬＰ−１アナログまたはアゴニスト、または他の抗高血糖剤から選択することができる。
【００２９】
本明細書中で記載された抗炎症剤は、限定されるものではないが、β２アゴニスト、ＣＯＸ−２阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤、カスパーゼ阻害剤、ｐ−３８マップキナーゼ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよびＰＡＦアンタゴニストから選択することができる。
【００３０】
コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤、フィブリン酸誘導体／フィブレート、血圧降下剤、胆汁酸隔離剤、アシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤のような脂質異常症剤；５−ＨＴ再摂取阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドアンタゴニストまたは組換えヒト毛様体神経栄養因子のような抗肥満剤；インスリン抵抗性改善剤／ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素、ビグアニド、αグルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤またはＧＬＰ−１アナログまたはアゴニストのような抗高血糖剤；β２アゴニスト、ＣＯＸ−２阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤、カスパーゼ阻害剤、ｐ−３８マップキナーゼ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニストまたはＰＡＦアンタゴニストのような抗炎症剤は先行技術で知られたものの中から広く選択することができるか、あるいは引き続いて発見し、および／またはその後に発見し、および／またはその後に開発することができる。
【００３１】
ＣＥＴＰ阻害剤は、例えば、米国特許第６，８０３，３８８号；第６，７８７，５７０号；第６，５８６，４４８号；第６，４８９，４７８；第６，３９５，７５１号；第６，１９７，７８６号；第６，１４７，０９０号；第６，７５３，３４６号；第６，４２６，３６５号および第６，７９４，３９６号；欧州特許第０８１８４４８号および第０８１８１９７号に記載された化合物から選択することができる。ＣＥＴＰ阻害剤の例は、限定されるものではないが、例えば、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５またはＣＰ５３２６２３を含む。
【００３２】
フィブリン酸誘導体またはフィブレートは、例えば、米国特許第４，０５１，１４３号；第３，７２３，４４６号；第４，０５８，５５２号；第３，６７４，８３６号；第３，７８１，３２８号；第３，９４８，９４３号；第３，７１６，５８３号および第３，９８４，４１３号に記載された化合物から選択することができる。フィブリン酸誘導体またはフィブレートの例は、例えば、限定されるものではないが、エトフィブレート、フェノフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートまたはテオフィブレートを含む。
【００３３】
血圧降下剤はカルシウムチャネルブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、β−アドレナリン作動性受容体ブロッカー、α−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストまたは利尿剤から選択することができる。
【００３４】
カルシウムチャネルブロッカーは、例えば、米国特許第４，６６３，３２５号；第３，９３２，６４５号；第４，１５４，８３９号；第３，７７３，９３９号；第４，４６６，９７２号；第４，８０１，５９９号；第４，７０５，７９７号；第４，９９４，４６１号；第４，５７２，９０９号；第４，８７９，３０３号；第５，１５５，１２０号；第３，９６２，２３８号；第３，５６２，２５７号；第３，２６２，９７７号；第４，４４８，９６４号；第４，６７２，０６８号および第４，２６４，６１１号に記載された化合物から選択することができる。カルシウムチャネルブロッカーの例は、例えば、限定されるものではないが、アムロジピン、その塩およびそのプロドラッグ、ロメリジン、イスラジピン、ラシジピン、レルカジピン、マニジピン、ベニジピン、シルニジピン、フェロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェンジリン、ニカルジピン、ニモジピン、ニルバジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ゾニザミドまたはニフェジピン、それらの塩およびそのプロドラッグを含む。
【００３５】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）は、例えば、米国特許第４，４７２，３８０号；第４，３３７，２０１号；第４，５０８，７２９号；第４，４２５，３５５号；第４，６９９、９０５号；第４，４７０，９７２号；第４，３４４，９４９号；第４，５８７，２５８号；第４，８２２，８１８号；第４，４１０，５２０号；第４，２４８，８８３号および第４，１０５，７７６号に記載された化合物から選択することができる。アンジオテンシン変換酵素阻害剤の例は、例えば、限定されるものではないが、フォシノプリル、リシノプリル、ラミプリル、テモカプリル、トランドラプリル、シピラプリル、キナプリル、ペリンジプリル、エナラプリル、デラプリル、カプトプリル、アラセプリルまたはベンザプリルを含む。
【００３６】
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，３９９，５７８号；第５，１８５，５３１号；第５，１２８，３５５号および第５，５５９，２３３号から選択することができる。アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの例は、例えば、限定されるものではないが、テルミサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタンまたはロサルタンを含む。
【００３７】
β−アドレナリン作動性受容体ブロッカーは、例えば、米国特許第３，８５７，９５２号；第４，２１７，３０５号；第３，９３２，４００号；第３，４７１，５１５号；第３，３４１，５８４号；第４，０３２，６４８号；第４，１２９，５６５号；第３，６５５，６６３号；第３，４８３，２２１号；第３，９８２，０２１号；第３，９９８，７９０号；第３，６４９，６９１号；第３，９１０，９２４号；第４，５０３，０６７号；第４，０３４，００９号；第４，３１０，５４９号；第４，０１２，４４４号；第４，２５２，８２５号；第３，８６８，４６０号；第３，６６３，５７０号；第４，４３４，１７６号；第４，２５８，０６２号；第３，９３４，０３２号；第４，０５６，６２６号；第４，２５２，９８４号および第３，８５７，８９１号に記載された化合物から選択することができる。β−アドレナリン作動性受容体ブロッカーの例は、例えば、限定されるものではないが、アセブトロール、アモスロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビスプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、クロラノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、サタロール、テルタトロール、チリソロールおよびチモロールを含む。
【００３８】
α−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第３，６６９，９６８号；第４，７３１，４７８号；第３，５２７，７６１号；第３，９９７，６６６号；第３，８７９，５５４号；第３，６６３，７０６号；第４，１８８，３９０号；第４，２５２，７２１号；第３，９３２，４００号および第４，２１７，３０５号に記載された化合物から選択することができる。α−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストの例は、例えば、限定されるものではないが、アモスロール、アロチノロール、ダピプラゾール、ドキサゾシン、インドラミン、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、タムスロシンおよびトリマゾシンを含む。
【００３９】
胆汁酸隔離剤は、例えば、米国特許第５，６９３，６７５号および第３，５７６，８８３号に記載された化合物から選択することができる。胆汁酸隔離剤の例は、例えば、限定されるものではないが、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、プロブコールまたはニコチン酸を含む。
【００４０】
アシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）は、例えば、米国特許第５，４９１，１７２号；第５，９９０，１７３号；第５，７３３，９３１号；米国出願第２００５／０１７号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ  ２００３０７７８９６に記載された化合物から選択することができる。アシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤の例は、例えば、限定されるものではないが、Ｆ−１２５１１またはＮＴＥ−１２２を含む。
【００４１】
コレステロール吸収阻害剤は、例えば、米国特許第５，７６７，１１５号に記載された化合物から選択することができる。コレステロール吸収阻害剤の例は、例えば、限定されるものではないが、エゼチミブを含む。
【００４２】
用いることができる他の脂質異常症剤は、例えば、胆汁酸再吸収阻害剤、トリグリセリド合成阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、転写モジュレーター、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、血小板凝集阻害剤、魚油、オメガ３脂肪酸、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、肝臓Ｘ受容体、スクワレンシンターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリドまたはググル脂質を含む。
【００４３】
５−ＨＴ再摂取阻害剤は、例えば、米国特許第４，３１４，０８１号；第３，９１２，７４３号；第５，９８５，３２２号；第５，７４４，５０１号および第４，５２２，８２８号に開示された化合物から選択することができる。５−ＨＴ再接取阻害剤の例は、例えば、限定されるものではないが、フルオキセチン、フェモキセキン、フルオキセチン、セルトラリンまたはシブトラミンを含む。
【００４４】
膵臓リパーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載された化合物から選択することができる。膵臓リパーゼ阻害剤の例は、例えば、限定されるものではないが、オルリスタットを含む。
【００４５】
カンナビノイドアンタゴニストは、例えば、米国特許第５，６２４，９４１号に記載された化合物から選択することができる。カンナビノイドアンタゴニストの例は、例えば、限定されるものではないが、リモナバントを含む。
【００４６】
組換えヒト毛様体神経栄養因子は、例えば、米国特許第５，３４９，０５６号に記載された剤から選択することができる。組換えヒト毛様体神経栄養因子の例は、例えば、限定されるものではないが、アキソカインを含む。
【００４７】
インスリン抵抗性改善剤／ＰＰＡＲアゴニストは、例えば、米国特許第３，４５４，６３５号；第４，４４４，７７９号；第４，６８７，７７７号；第５，００２，９５３号；第５，９６８，９８２号または第４，７０１，５５９号；米国出願第６０／５２８，３０３号；第６０／５３０，３３４号；第６０／５６２，０８５号；第６０／５６２，００９号；およびインド特許出願第１１０９／ＤＥＬ／２００５に記載された化合物から選択することができる。インスリン抵抗性改善剤／ＰＰＡＲアゴニストは、例えば、限定されるものではないが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはデュアルアゴニスト（例えば、ムラグリタザール）を含む。
【００４８】
スルホニル尿素は、例えば、米国特許第３，４５４，６３５号に記載された化合物から選択することができる。スルホニル尿素の例は、限定されるものではないが、グリベンクラミドを含む。ビグアニドは、例えば、メトホルミンであり得る。
【００４９】
αグルコシダーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第４，０６２，９５０号；第４，２６０，６２２号；第４，１８２，７６７号；第４，７０１，５５９号；およびＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０４／０３９３７３に記載された化合物から選択することができる。αグルコシダーゼ阻害剤の例は、例えば、限定されるものではないが、アカルボース、ミグリトール、ミグルスタットまたはボグルボースを含む。
【００５０】
ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤は、例えば、ＰＣＴ公開番号９８／１９９９８に記載された化合物から選択することができる。ＤＰＰ４阻害剤の例は、例えば、限定されるものではないが、アカルボース、ミグリトール、ミグルスタットまたはボグルボースを含む。
【００５１】
グルカゴン様ペプチドＩアゴニストは、例えば、米国特許第５，４２４，２８６号および第６，３２９，３３６号に記載された剤から選択することができる。グルカゴン様ペプチドＩアゴニストの例は、例えば、限定されるものではないが、エキセンディン４、リラグルチドまたはＣＪＣ−１１３１を含む。
【００５２】
β２−アゴニストは、例えば、米国特許第３，７０５，２３３号；第３，６４４，３５３号；第３，６４２，８９６号；第３，９９４，９７４号；第３，９３７，８３８号および第４，０１１，２５８号に記載された化合物から選択することができる。β２−アゴニストの例は、例えば、限定されるものではないが、アルブテロール、ホルモテロール、テルブタリンまたはメタプロテレノールを含む。
【００５３】
ＣＯＸ−２阻害剤は、例えば、米国特許第５，９３２，５９８号；第５，６３３，２７２号；第５，４７４，９９５号および第５，４６６，８２３号に記載された化合物から選択することができる。これらの特許の開示は、ここに引用してその全体を援用する。ＣＯＸ−２阻害剤の例は、例えば、限定されるものではないが、パレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブを含む。
【００５４】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第４，８７３，２５９号、欧州特許第４１９０４９号、第５４２３５６号および第５４２３５５号に記載された化合物から選択することができる。５―リポキシゲナーゼ阻害剤の例は、例えば、限定されるものではないが、ジレウトンまたはアトレルトンを含む。
【００５５】
ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０５／０２１５１５、ＷＯ  ０５／０５１９３１、同時係属インド特許出願第３０３／ＤＥＬ／２００５、米国特許第５，５５２，４３８号；第５，７１２，２９８号；米国出願第６０／５２５，３４７号；第６０／４９８，９４７号；および６０／５２９，８２４号に記載された化合物から選択することができる。これらの刊行物の開示はここに引用してその全体を援用する。ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤の例は、限定されるものではないが、ＲＢｘ−１１０８２、クロミラストまたはロフルミラストを含む。
【００５６】
ＭＭＰ阻害剤は、例えば、欧州特許第６５１７３９号および第６０６６４６号、および米国特許第５，７５３，６５３号に記載された化合物から選択することができる。これらの刊行物の開示はここに引用してその全体を援用する。ＭＭＰ阻害剤の例は、限定されるものではないが、バチマスタット（ＢＢ−９４）、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、ＢＡＹ  １２−９５６６またはＣＧＳ２７０２３Ａを含む。
【００５７】
ＴＮＦ−α阻害剤は、例えば、米国特許第５，３４４，９１５号：第６，０１５，５５７号および第５，９９４，５１０号に開示された化合物から選択することができる。これらの刊行物の開示はここに引用してその全体を援用する。ＴＮＦ−α阻害剤の例は、限定されるものではないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、Ｄ２Ｅ７またはＣＤＰ５７１を含む。
【００５８】
カスパーゼ阻害剤は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９７／２２６１９に記載された化合物から選択することができる。カスパーゼ阻害剤の例は、例えば、限定されるものではないが、プラルナカサン（Ｖｘ−７４０）を含む。
【００５９】
ｐ−３８マップキナーゼ阻害剤は、例えば、ＰＣＴ公開番号に記載された化合物から選択することができる。ｐ−３８マップキナーゼ阻害剤の例は、例えば、限定されるものではないが、Ｖｘ−７４５、ＢＩＲＢ−７９６、ＲＷＪ−６７６５７またはＳＢ−２３９０６３を含む。
【００６０】
ＶＬＡ−４アンタゴニストは、例えば、米国特許第６，３２９，３４４号；第６，５９０，０８５号および第５，５１０，３３２号；ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ００／１８７５９、ＷＯ  ００／１８７６０、ＷＯ  ００／１５６１２、ＷＯ  ００／０５２２４、ＷＯ  ０５／０２６１６３、ＷＯ  ００／０５２２３、ＷＯ  ００／０１６９０、ＷＯ  ００／００４７７、ＷＯ  ９９／６７２３０、ＷＯ  ９９／６１４６５、ＷＯ  ９９／５４３２１、ＷＯ  ９９／４７５４７、ＷＯ  ９９／４３６４２、ＷＯ  ９９／３７６１８、ＷＯ  ９９／３７６０５、ＷＯ  ９９／３６３９３、ＷＯ  ９９／３５１６３、ＷＯ  ９９／２４３９８、ＷＯ  ９９／２３０６３、ＷＯ  ９８／５８９０２、ＷＯ  ９８／５４２０７、ＷＯ  ９７／０３０９４、ＷＯ  ９７／０２２８９、ＷＯ  ９６／４０７８１、ＷＯ  ９６／４０６４１、ＷＯ  ９６／３１２０６、ＷＯ  ９６／２２９６６、ＷＯ  ９６／２０２１６、ＷＯ  ９６／０６１０８、ＷＯ  ９６／０１６４４、ＷＯ  ９５／１５９７３、ＷＯ  ９８／５３８１８、ＷＯ  ９８／５３８１４およびＷＯ  ９８／５３８１７；欧州公開番号０９１８０５９、０８４２９４３、０９０５１３９および０９０３３５３に記載された化合物から選択される。ＶＬＡ−４アンタゴニストの例は、例えば、限定されるものではないが、クラフリナストまたはＲＢｘ−７７９６を含む。
【００６１】
血小板−活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１５５，１０３号；第３，８５０，９４１号；第５，２７４，０９４号；第５，４２２，３５１号；第５，５４１，１８３号；第５，０４９，５５９号；第４，７３４，２８０号および第５，４９２，９０６号に記載された化合物から選択することができる。ＰＡＦアンタゴニストの例は、例えば、限定されるものではないが、アパファント、イブジラスト、レキシパファント、ルパタジンまたはギンクゴリド（例えば、ギンクゴリドＡ、ＢまたはＣ）およびその誘導体を含む。
【００６２】
本発明の態様は以下のものを含む。例えば、心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、および少なくとも１つのＣＥＴＰ阻害剤を含む。心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、例えば、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５またはＣＰ５３２６２３を含む。
【００６３】
心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、および少なくとも１つのフィブリン酸誘導体／フィブレートを含む。心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、例えば、エトフィブレート、フェノフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートまたはテオフィブレートを含む。
【００６４】
心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、例えば、少なくとも１つの血圧降下剤を含む。心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、例えば、アムロジピン、ロメリジン、イスラジピン、ラシジピン、レルカジピン、マニジピン、ベニジピン、シルニジピン、フェロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェンジリン、ニカルジピン、ニモジピン、ニルバジピン、ニトレンジピン、ニソルジピンまたはニフェジピンを含む。
【００６５】
心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、フォジノプリル、リシノプリル、ラミプリル、テモカプリル、トランドラプリル、スプラプリル、キナプリル、ペリンジプリル、エナラプリル、デラプリル、カプトプリル、アラセプリルまたはベンザプリルを含む。心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、例えば、バルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタンまたはロサルタンを含む。
【００６６】
心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、例えば、アセブトロール、アモスロール、アロチノロール、アテノロール、ブフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビスプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、クロラノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、サタロール、テトラトロール、チロソロールまたはチモロールを含む。
【００６７】
心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、例えば、アモスロール、アロチノロール、ダピプラゾール、ドキサゾシン、インドラミン、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、タムスロシンまたはトリマゾシンを含む。
【００６８】
心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、少なくとも１つの胆汁酸隔離剤を含む。心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コベセベラム、プロブコールまたはニコチン酸を含む。
【００６９】
心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、少なくとも１つのアシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）を含む。心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、および、例えば、Ｆ−１２５１１またはＮＴＥ−１２２を含む。
【００７０】
心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、および少なくとも１つのコレステロール吸収阻害剤を含む。心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、例えば、エゼチミブを含む。
【００７１】
心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、および少なくとも１つの抗高血糖剤、例えば、インスリン抵抗性改善剤／ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素、ビグアニド、αグルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤ＧＬＰ−１アゴニストまたはその混合物を含む。心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、例えば、メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、グリベンクラミド、アカルボース、ミグリトール、ミグルスタット、ボグルボース、ＮＶＰ−７２８、ビルダグリプチン、エキセンディン４、リラグリタイド、アルブゴン、ＣＪＣ−１１３１またはその混合物を含む。
【００７２】
心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体および、例えば、１以上の５−ＨＴ再摂取阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドアンタゴニスト、組換えヒト毛様体神経栄養因子、β２−アゴニスト、ＣＯＸ−２阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤、カスパーゼ阻害剤、ｐ３８マップキナーゼ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、ＰＡＦアンタゴニストまたはその混合物を含む。心血管疾患、アルツハイマー病、肥満、糖尿病または炎症性疾患を治療するための組合せ製品または医薬、医薬組成物、医薬パッケージ、医薬キットおよび方法は、治療上有効量の式Ｉの少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、およびフルオキセチン、フェモキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、シブトラミン、オルリスタット、リモナバント、アキソキン、アルブテロール、ホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、パレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、ジレウトン、アトレルトン、シロミラスト、ロフルミラスト、バチマスタット（ＢＢ−９４）、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＣＧＳ  ２７０２３Ａ、インフリキシマブ、エタネルセプト、Ｄ２Ｅ７、ＣＤＰ５７１、プラルナカサン（Ｖｘ−７４０）、Ｖｘ−７４５、ＢＩＲＢ−７９６、ＲＷＪ−６７６５７、ＳＢ−２３９０６３、クラフリナスト、アパファント、イブジラスト、レキシパファント、ルパタジン、ギンクゴリド（例えば、ギンクゴリドＡ、ＢまたはＣ、およびその誘導体）またはその混合物を含む。
【００７３】
本明細書中で用いるように、用語「心血管疾患」とは、心臓および身体全体の血管からなる、心血管系の種々の部分のいずれかにおけるいずれの障害もいう。本明細書中に開示された組合せ医薬組成物は、心臓の疾患または障害、および血管の疾患または障害の治療または予防で用いることを意図している。心血管疾患のいくつかの例は、限定されるものではないが、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポ蛋白質血症、高トリグリセリド血症、高血圧、発作、虚血症、末梢血管病、末梢動脈病、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、脳梗塞、心筋微小血管病、骨粗鬆症、骨減少症、狭心症、再狭窄または糖尿病、および関連障害を含む。
【００７４】
本明細書中で用いるように、用語「炎症性疾患」とは、単独、または他の療法と組み合わせた、炎症、急性炎症、慢性炎症、呼吸器系疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、敗血症ショック、関節リウマチ、炎症性腸疾患、炎症性骨盤疾患、疼痛、目の炎症性疾患、セリアック病、リー症候群、グリセロールキナーゼ欠乏症、家族性好酸球増加症（ＦＥ）、常染色体劣性痙性運動失調、咽頭炎症性疾患；肺炎、慢性胆嚢炎、気管支拡張症、珪肺症および他の塵肺症、および細胞または組織における病気関連遺伝子発現の変調に応答し得るいずれかの他の炎症性疾患、状態、傾向、遺伝子型または表現型のような、当該分野で知られた炎症またはアレルギープロセスによって特徴付けられるいずれかの疾患、状態、傾向、遺伝子型または表現型をいう。
【００７５】
本明細書中で用いる用語「医薬パッケージ」とは、（ａ）所望により医薬上許容される担体と共に、治療上有効量の少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、少なくとも１つの脂質異常症剤、抗肥満剤、または抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含む単一医薬組成物または（ｂ）所望により医薬上許容される担体と共に、治療上有効量の少なくとも１つの置換されたピロール誘導体を含む第一の医薬組成物、所望により医薬上許容される担体と共に、少なくとも１つの脂質異常症剤、抗肥満剤、または抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含む第二の医薬組成物を含む投与形態の安定な貯蔵で有用ないずれのパッケージもいう。該パッケージは、例えば、ガラス、プラスチック、ストリップパックまたはブリスターパックであってよい。
【００７６】
本明細書中で用いるように、用語「医薬キット」とは、（ａ）所望により医薬上許容される担体と共に、治療上有効量の少なくとも１つの置換されたピロール誘導体；１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤およびその混合物を含む単一医薬組成物；処方情報および容器、または（ｂ）所望により医薬上許容される担体と共に、治療上有効量の少なくとも１つの置換されたピロール誘導体を含む第一の医薬組成物、１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含む第一の医薬組成物；処方情報および容器を含有するキットをいう。処方情報は、例えば、各医薬についての、薬力学、薬物動態学、適応症および用法、投与の指令、警告、用量または副作用を含むことができる。該キットにおける容器は、第一および第二の医薬組成物を分離するための手段を提供する。該容器は、例えば、分割ボトルまたは分割フォイルパケット、例えば、ブリスターパックであってよい。
【００７７】
本明細書中で用いるように、用語「組合せ医薬組成物」とは、１つの具体例において；所望により医薬上許容される担体と共に、少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、および１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤またはその混合物を含む単一医薬組成物をいう。組合せ医薬組成物は、第二の具体例において、所望により医薬上許容される担体と共に、治療上有効量の少なくとも１つの置換されたピロール誘導体を含む第一の医薬組成物、所望により医薬上許容される担体と共に、１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤、またはその混合物を含む第二の医薬組成物をいう。別々の医薬組成物は同時に、別々に、または順次に投与することができる。
【００７８】
本発明の範囲内に含まれるのは、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩である。医薬上許容される塩は、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）塩、および酸または塩基の付加塩を含む。適当な医薬上許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等を含む。適当な有機酸は、限定されるものではないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ジヒドロキシ酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サルチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸のような、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸のクラスの有機酸を含む。
【００７９】
医薬上許容される塩基付加塩は、限定されるものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作成された金属塩、または第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、およびプロカイン等から作成された有機塩を含む。
【００８０】
また、本発明は、その範囲内に、本明細書中に開示された剤のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボにて所要の化合物に容易に変換できるこれらの化合物の機能的誘導体であろう。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的手法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。また、本発明は、生体系への導入に際して活性となる代謝産物も含む。化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それは従ってエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物は２以上のキラル中心を保有する場合、それは加えてジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような個々の異性体およびラセミ体は、従って、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本明細書中に記載された化合物についての結晶形態のいくつかは多形として存在することができ、本発明に含まれる。加えて、本明細書中に記載された化合物のいくつかは水での溶媒和物（すなわち、水和物）または通常の有機溶媒での溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００８１】
少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、および１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤、またはその混合物を含有する単一組成物、あるいは少なくとも１つの置換されたピロール誘導体、および１以上の脂質異常症剤、抗肥満剤、抗高血糖剤、抗炎症剤、またはその混合物の別個の化合物は、経口、非経口、局所、経皮投与に適しているであろう。該組成物は、治療剤の中間体または保持された放出を供するように処方することができる。本明細書中に記載された剤は単独で投与することができるが、一般には、適当な「医薬上許容される担体」との混合物として投与されるであろう。用語「医薬上許容される担体」は、いずれのタイプの非毒性、不活性固体、半固体または液体フィルター、希釈剤、カプセル化材料または処方補助剤も含むことを意図する。
【００８２】
経口投与用の固体形態製剤はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤および坐薬を含むことができる。固体形態製剤では、活性化合物を、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムおよび／またはフィルターのような少なくとも１つの不活性な医薬上許容される賦形剤または担体、澱粉、ラクトース、スクロール、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような展延剤；カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、アカシアのようなバインダー；寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムのような崩壊剤；第四級アンモニウム化合物のような吸収加速剤；セチルアルコール、グリセロール、モノステアレートのような湿潤剤；カオリンのような吸着剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物のような潤滑剤と混合することができる。
【００８３】
カプセル剤、錠剤、丸剤の場合には、投与形態は緩衝剤を含むことができる。錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤の固体製剤は、腸溶コーティングおよび医薬処方分野で良く知られた他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することができる。
【００８４】
経口投与用の液体形態製剤は、医薬上許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。液体形態製剤では、活性化合物を水、あるいはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアルデヒド、（綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油のような）油、グリセロールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびその混合物のような他の溶媒、可溶化剤および乳化剤と混合する。
【００８５】
不活性希釈剤のほかに経口組成物は湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤のようなアジュバントを含むこともできる。
【００８６】
滅菌注射剤、水性もしくは油性懸濁液のような注射製剤は、適当な分散もしくは湿潤および懸濁化剤を用いる技術に従って処方することができる。使用することができる適当なビークルおよび溶媒の中には水、リンゲル液および等張塩化ナトリウムがある。
【００８７】
局所または経皮投与のための投与形態は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレイ、吸入剤またはパッチを含む。活性化合物は、滅菌条件下で、必要である医薬上許容される担体およびいずれかの必要な保存剤または緩衝液と混合される。
【００８８】
医薬製剤は単位投与形態とされる。そのような形態において、製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。
【００８９】
本明細書中に記載された処方は、当該分野でよく知られた手法を使用することによって、患者への投与の後に有効成分の迅速、保持または遅延放出を供するように処方することができる。該組成物は、維持放出を可能とし、一般的な循環へのアクセスを制限するデポー製剤として投与することができる。そのような処方は遅延放出インプラントとして供することができ、マイクロカプセル化することができ、あるいは生分解性ポリマーに付着させることができる。化合物は錠剤またはカプセル剤として維持放出処方として投与される。維持放出処方は投与の後に所望の期間にわたって活性成分を放出する製剤である。維持放出処方は、活性成分の表面に適合する生分解性、生体侵食性または生吸収性ポリマー処方を適用することによって調製される。維持放出処方の例は、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、水添植物油（ＨＶＯ）、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリル−アミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリシン、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロ−ピラン、またはポリシアノアクリレートを含む。
【００９０】
用語「生分解性」は、ポリマー処方が酵素の作用によって、加水分解作用によって、および／またはヒト身体における他の同様なメカニズムによって経時的に分解することを意味する。「生体侵食性」とは、ポリマー処方が、少なくとも部分的には、周囲の組織流体で見出される物質との接触、または細胞作用により経時的に侵食され、または分解することを意味する。「生吸収性」とは、ポリマー処方が、例えば、細胞または組織によって哺乳動物の身体内で分解され、吸収されることを意味する。「生体適合性」は、ポリマー処方が実質的組織刺激または壊死を引き起こさないことを意味する。
【００９１】
本明細書中に記載された医薬組成物は単一投与形態に一緒に組み合せて投与することができ、あるいはそれは、各々その投与形態であるが、同一治療処置プログラムまたは養生法の一部として、別々に、同時にまたは順次に投与することができる。異なる時間におけるかつ異なる経路による各化合物の別々の投与は、時々、推奨されるであろう。
【００９２】
本明細書中に開示された投与形態は、当業者に知られた慣用的な方法によって調製することができる。本発明の医薬組成物の用量は、各活性成分で推奨される用量を参照して適切に決定することができ、因子の中でも、受容者、年齢および体重、現在の臨床的状態、投与時間、投与形態、投与の方法、および活性成分の組合せに従って選択することができる。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、いずれかの活性成分単独の投与と比較して顕著な相乗効果を示すことができる。さらに、本発明の医薬組成物は、活性成分単独のいずれか１つの投与と比較して低下した用量で十分な効果を生じるので、各成分の副作用を低下させることができる。
【００９４】
以下のアッセイは本発明の組合せの有用性を示すために行うことができる。以下のアッセイは説明的であって、本発明の範囲を制限するものではない。当該分野で知られた他のアッセイ方法を用いて、本明細書中に記載された組合せの有用性を示すこともできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９５】
【実施例１】
【００９６】
肝臓コレステロールおよびトリグリセリド濃度の測定
（Ｉ）全脂質をヘキサンおよびイソプロパノールの有機溶媒混合液で抽出する。抽出された脂質を、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸、塩化マグネシウム・６Ｈ２Ｏ、遊離脂肪酸−ウシ血清アルブミン、およびドデシル硫酸ナトリウムを含有する緩衝液中での音波処理によって乳化させる。次いで、得られたエマルジョンからの脂質濃度を市販の酵素キットを用いてアッセイすることができる。文献：Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｓｕｒｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３４３：２７７−２８２（２００５）。
【００９７】
（ＩＩ）トリグリセリド、遊離コレステロールおよび全コレステロールは、商業的に入手可能な酵素試薬を用いて非ヒト霊長類からの肝臓の脂質抽出物において定量する。脂質はトリトンＸ−１００の添加によって水に可溶化させる。この方法は、単一試料調製物からの各脂質クラスを測定する利点を有する。文献：Ｃａｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６：３９−４２（１９９３）。
【実施例２】
【００９８】
肝臓酵素の測定
（１）ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ活性：ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ活性は、Ｈａｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）のわずかに修正したプロトコルで決定される。ラット肝臓ミクロソームを調製する。ＮＡＤＰ、グルコース−６−リン酸、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、［１４Ｃ］ＨＭＧ−ＣｏＡ、インキュベーションの間にメバロネートのホスホメバロネートへの変換を妨げるための内部標準ＥＤＴＡとしての［３Ｈ］メバロネートを含有するＴＥＤＫ緩衝液中のミクロソームアリコットを３７℃でインキュベートする。インキュベート後に、ＨＣｌを加えて、酵素反応を停止させ、新しく形成されたメバロネートをメバロノラクトンへ変換する。次いで、イオン交換クロマトグラフィーによってメバロノラクトンを未反応物質から分離し、放射能をシンチレーションカウンターによってカウントする。文献：Ｈａｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，３４：３７７−３９５（１９９３）。
【００９９】
（ＩＩ）肝臓コレステロール７−αヒドロキシラーゼ活性の測定：肝臓コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）は胆汁酸の合成における主要な調節酵素であり、その活性はＳｈｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８１）の手法に従って決定される。内因性コレステロールが枯渇したラット肝臓アセトン粉末を該酵素の源として、［４−１４Ｃ］コレステロールと共に３７℃にて２０分間インキュベートする。反応の停止の後、ステロール画分を抽出する。生成物である７−β−ヒドロキシコレステロールはＴＬＣによって反応体から分離し、放射能はシンチレーションカウンターによってカウントする。文献：Ｓｈｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，２２：５３２−５３６（１９８１）。
【実施例３】
【０１００】
血清脂質の測定
（Ｉ）全コレステロール：血清中のコレステロールエステルをコレステロールエステラーゼによって加水分解する。次いで、遊離コレステロールをコレステロールオキシダーゼによって対応するケトンへ酸化し、過酸化水素を遊離させ、次いで、これを酵素ペルオキシダーゼによって水および酸素に変換する。パラアミノフェナゾン（４アミノフェナゾン）は、酸素を取り込み、フェノールと一緒にピンク色に発色したキノンイミン色素を形成し、これを５１５ｎｍ／黄緑色フィルターで測定する。文献：Ａｌｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２０：４７０（１９７４）。
【０１０１】
市販のキット：コレステロールアッセイキット（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ診断キットおよびＲａｎｂａｘｙ診断薬）
【０１０２】
（ＩＩ）ＨＤＬ−Ｃ：ＨＤＬ−Ｃアッセイは免疫阻害に基づくものである。試薬１中の抗ヒトβ−リポ蛋白質抗体はＨＤＬ以外のリポ蛋白質（ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、キロミクロン）に結合する。抗原抗体複合体が形成され、試薬２を加えると酵素反応をブロックする。該酵素によって生じた過酸化水素はＨＤＬ−Ｃと反応して、ペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）の存在下で、ＰＤＡＯＳおよび４−アミノアンチピリンとのオキシダーゼ縮合に際して青色複合体を生じる。生じた青色複合体の測定によって試料のＨＤＬ−Ｃ濃度を定量することができる。このアッセイは参照方法との良好な相関を示し、共存する物質からの干渉は示さず、即席試薬で便宜である。安定性、および高度な直線性はこのアッセイに価値を加える。文献：Ｓａｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，４７（３）：５３２−５３９（２００１）。
【０１０３】
市販のキット：ＨＤＬ−Ｃアッセイテストキット（Ｗａｋｏ）。三重脂質スクリーニングテスト：ＨＤＬ−コレステロール、全コレステロール、およびトリグリセリドについての均一順次アッセイ。
【０１０４】
（ＩＩＩ）トリグリセリド：トリグリセリドを加水分解し、次いで、遊離グリセロールをオキシダーゼによって対応するケトンまで酸化し、過酸化水素を遊離させ、次いで、これを酵素ペルオキシダーゼによって水および酸素に変換する。パラアミノフェナゾン（４アミノフェナゾン）は酸素を取り込み、フェノールと一緒になってピンク色に発色したキノンイミン色素を形成し、これは５４５ｎｍ／黄緑色フィルターで測定することができる。文献：Ｇｅａｒｙ，Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｕｓｔ．，２２（１）：３８５−３８７（１９７５）。
【０１０５】
市販のキット：トリグリセリドアッセイキット（Ｒａｎｂａｘｙ診断薬，Ｗａｋｏ  ＆  Ｓｉｇｍａ）
【０１０６】
（ＩＶ）ＬＤＬ−Ｃ：血清低密度リポ蛋白質画分のコレステロール含有量を見積もるための方法は、絶食血漿全コレステロール、トリグリセリド、および高密度リポ蛋白質コレステロール濃度の測定を含む。ＬＤＬ−Ｃの濃度は以下の式を用いて計算することができる。ＬＤＬ−Ｃ＝ＴＣ−  ＨＤＬ−Ｃ  −  ＴＧ／５．文献：Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，１８，６，（１９７２）。
【０１０７】
もしトリグリセリドが４００ｍｇ／ｄｌを超えるとこの方法を用いることができない。そのような場合には、以下のキットを直接的見積もりのために用いることができる。
【０１０８】
Ｗａｋｏ  Ｌ−タイプＬＤＬ−Ｃアッセイは、調製工程または計算を排除する即席試薬を用い均一であり、自動化学アナライザーに適応することができる。Ｗａｋｏ  Ｌ−タイプＬＤＬ−Ｃアッセイは２−工程反応に従い、第一の工程では、非ＬＤＬコレステロール（試薬１）を排除し、第二の工程では、ＬＤＬコレステロール（試薬２）の発色反応を排除する。６００ｎｍにおいて生じた青色複合体を測定することによって、試料のＬＤＬ−Ｃを定量する。
【０１０９】
市販のキット：ＬＤＬ−Ｃアッセイキット（Ｗａｋｏ  ＆  Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）
【０１１０】
（Ｖ）ＶＬＤＬ−Ｃ：ＶＬＤＬ−Ｃを見積もるためのアッセイは、一特異的ヤギ抗ヒト血清を用いる免疫濁度測定に基づく。濁度はＨｉｔａｃｈｉ  ９１２ＴＭアナライザー（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，インディアナポリス，インディアナ州，米国）を用いて測定する。文献：Ｒｉｆａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，３２（６）：９５７−９６１（１９８６）。
【０１１１】
ＶＬＤＬ−Ｃを見積もるための別のアプローチは、ＴＧをまず見積もり、次いで、ＶＬＤＬ−Ｃを０．１６６×ＴＧとする式を介するものである。この方程式は、特に、高いＴＧレベルにおいてこの見積もり手法での同等なまたは改良された精度を示す。文献：Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．，Ｏｃｔ  １５；１５１３：２８５−９１（１９８５）。
【０１１２】
（ＶＩ）ＮＥＦＡ：このＮＥＦＡアッセイはインビトロ酵素比色方法を利用し、これは、抽出手法の必要性を排除し、存在する臨床的化学機器を用いて自動化することができる。この酵素方法は、添加されたアシル−ＣｏＡシンテターゼ（ＡＣＳ）の存在下での脂肪酸によるコエンザイムＡ（ＣｏＡ）のアシル化に依拠する。生じたアシル−ＣｏＡはアシル−ＣｏＡオキシダーゼ（ＡＣＯＤ）によって酸化され、過酸化水素が生じる。過酸化水素は、ペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）の存在下で、３−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（ｂ−ヒドロキシエチル）−アニリン（ＭＥＨＡ）と４−アミノアンチピリンとの酸化的縮合を可能として、紫色を形成し、これは５５０ｎにおいて分光学的に測定される。
【０１１３】
市販のキット：ＮＥＦＡアッセイテストキット（Ｗａｋｏ  ＆  Ｒｏｃｈｅ）
【０１１４】
（ＶＩＩ）血清／血漿脂質測定：血清／血漿脂質がホスホバニリン試薬を用いて分光学的に測定される。該方法の直線性は１２５０ｍｇ／ｄｌまでである。１２４０ｍｇ／ｄｌまでの、あるいは血清中での２０ｍｇ／ｄｌまでのビリルビンの濃度は干渉しない。文献：Ｆｒｉｎｇｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．１８（７）：（１９７２）。
【実施例４】
【０１１５】
胆汁酸の測定
チオ−ＮＡＤの存在下において、酵素３−ａ  ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（３−ａ  ＨＳＤ）は胆汁酸を３−ケトステロイドおよびチオ−ＮＡＤＨに変換する。過剰なＮＡＤＨの存在下において、酵素サイクリングが効率的に起こり、チオ−ＮＡＤＨの形成の速度は、４０５ｎｍにおける吸光度の具体的な変化を測定することによって決定される。文献：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ：Ｐｉｚｚｏｒｎｏ  ＆  Ｍｕｒｒａｙ，１９８７，１９９２．
【０１１６】
市販のキット：全胆汁酸酵素アッセイキット（カタログ番号：ＢＱ０４２Ａ，  Ｂｉｏ−Ｑｕａｎｔ）
【０１１７】
ＰＰＡＲ−αトランス活性化アッセイ：若干修飾して従前に報告されているように（Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）、ＨＥＫ−２９３細胞系において、全長ＰＰＡＲ−α構築体、ラットＰＰＡＲ応答エレメント（ラットＰＰＲＥ）を用いてトランス活性化アッセイを行う。
【０１１８】
簡単に述べれば、１×１０６細胞を６−ウェルプレートにおいてウェル当たりで平板培養する。一晩のインキュベーションの後に、リポフェクタミン−２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）を用いて細胞をトランスフェクトする。トランスフェクション混合物は、２μｇのｐＣＭＶｓｃｒｉｐｔ  ＰＰＡＲ−α、４μｇのラットＰＰＲＥ−ｐＴＡＬ−ＬＵＣ、１μｇのｐＡｄｖａｎｔａｇｅ、１μｇのｐＲＬ−ＣＭＶおよび１４μｌのリポフェクタミン−２０００を含有する。５時間後、トランスフェクション培地を（抗生物質を含まない）胎児ウシ血清を含有する最小必須培地で交換し、細胞を回復させる。２４時間後に、トランスフェクトされた細胞をトリプシン処理し、ウェル当たり３×１０４細胞の密度にて９６ウェルＮＵＮＣ−ルミネセンスプレートで再度平板培養する。細胞を２４時間で回復させ、次いで、種々の濃度の薬物に１８ないし２０時間曝露する。７０μｌのＧＬＯ−溶解緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）を加えた後、室温でのインキュベーション、続いての反復ピペッティングによって細胞を溶解させる。各ウェルから、６０μｌの溶解物を新しいプレートに移し、各ウェルに７５μｌのＤｕａｌ−Ｇｌｏ基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）を加え、プレートを製造業者の指示に従って読む。
文献：Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４５：５９２−６０１（２００４）。
【０１１９】
ＦＸＲトランス活性化アッセイ：該アッセイはＣｕｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）によって以前に記載されているように行う。簡単に述べれば、３．２×１０４  ＨｅｐＧ２細胞を９６−ウェルプレートで平板培養し、ヒト全長ＦＸＲ、ヒトＲＸＲα、ヒトＢＳＥＰプロモーター構築体およびｐＣＭＶ−ｌａｃＺ構築体でトランスフェクトする。各ウェルについてのトランスフェクション混合物は０．４０５μｌのＦｕＧＥＮＥ−６、１０．４ｎｇのｐｃＤＮＡ３．１−ｈＦＸＲ、１０．４ｎｇのｐｃＤＮＡ３．１−ｈＲＸＲα、１０．４ｎｇのｐＧＬ３−エンハンサー−ｈＢＳＥＰ−プロモーター−Ｌｕｃおよび１０３．８のｐＣＭＶ−ｌａｃＺを含有する。次いで、種々の濃度のリガンドと共に５％ＣＳ−ＦＢＳを含有する新鮮なＤＭＥＭ中で細胞を〜４０ないし４８時間インキュベートする。製造業者の指示に従い、レポーター溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて細胞溶解物を生じさせる。細胞抽出物中のルシフェラーゼおよびガラクトシダーゼ活性を、各々、ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）およびβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて決定する。文献：Ｃｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１０２１４−１０２２０（２００３）。
【０１２０】
ＣＢ１アッセイ：ＣＢ１アッセイはＲｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）によって記載されている手法に従って行う。標準的な手法に従い、いずれかのｈＣＢ１を過剰発現するＣＨＯ細胞から、または脳組織から膜を単離する。膜を１ｍｌの緩衝液Ａ中の［３Ｈ］−ＣＰ  ５５，９４０（０．２ｎＭ）と共に１時間インキュベートする。［０．５％（ｗ／ｖ）ポリエチレンイミンで呼び処理した；Ｗｈａｔｍａｎ，Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ］Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルター、および４８−ウェル濾過装置（Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用い、膜を迅速濾過技術によって収穫する。標識された膜を、０．２５％ウシ血清アルブミンを含有する５ｍｌの冷緩衝液Ａで３回すすぐ。フィルターに結合する放射能を、４ｍｌのバイオフルオル液体シンチラントでカウントする。非特異的結合は１μＭのＣＰ  ５５，９４０の存在下で決定する。文献：Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，５６：１９９１−１９４７（１９９５）。
【０１２１】
アッセイナイアシン結合：これらのレポーターをクローン化し、過剰発現させ、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）によって記載されている手法に従って膜を調製する。ナイアシン結合アッセイは、適当な濃度の膜において膜を［３Ｈ］ナイアシンと共にインキュベートすることによって行い、結合はＬｏｒｅｎｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１）によって記載されているフィルター結合アッセイで評価する。文献：Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３３４：７２９−７３２（２００５）、およびＬｏｒｅｎｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９：３４９−３５７（２００１）。
【０１２２】
ＤＧＡＴ２についてのアッセイ：粗製ミクロソーム画分をネズミ肝臓からＤＧＡＴ２アッセイのために調製する。放射性活性ジアシルグリセロールからのトリアシルグリセロールの合成は、Ｄｏｌｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４）によって記載されているように粗製ミクロソームを用いて測定する。２５μＭジオレオイルグリセロール（５万ｄｐｍ／アッセイ）および５０μＭオレオイル−ＣｏＡの基質懸濁液は、アッセイ緩衝液中での音波処理によって調製する。アッセイ緩衝液は２０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭジチオスレイトールおよび０．１％ＣＨＡＰＳを含有する。反応は、最終容量２００μｌのアッセイ混合物へのミクロソーム（５０μｇ）の添加によって開始させる。反応は３７℃にて１０分間進行させ、４μｌのクロロホルム／メタノール（２：１，ｖ／ｖ）および７５０μｌの水の添加によって停止させる。試料を１０００ｇにおいて１０分間遠心して、有機および水性相を分離する。水性相を除去し、窒素下で有機相を乾燥する。脂質を５０μｌのクロロホルム／メタノール（２：１，ｖ／ｖ）に再度懸濁させ、ＴＬＣプレート上にスポットする。脂質をヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸（８０：２０：１，容量）中で分離し、ヨウ素蒸気中での染色によって可視化する。放射性活性ＴＡＧはシンチレーションカウンティングによって決定する。文献：Ｄｏｌｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｃｈｅｍ．Ｊ．，３７８：９６７−９７４（２００４）。
【０１２３】
ＣＥＴＰについてのアッセイ−ＣＥＴＰは血漿蛋白質であって、それは中性脂質を高−密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）から極低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）に移す。ＣＥＴＰ活性はＢｉｏｖｉｓｉｏｎからのアッセイキットを用いることによって測定する。蛍光中性脂質を含有するドナー分子を、与えられた血漿および血清試料からのＣＥＴＰの存在下でアクセプター分子に移す。ドナー分子のコア内に含有された場合、蛍光中性脂質は自己消滅状態で存在する。蛍光中性脂質のアクセプター分子へのＣＥＴＰ媒介移動の結果、蛍光の増加がもたらされる（励起：４６５；発光：５３５）。文献：Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ，  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  Ｃａｌｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ。
【０１２４】
逆転写（ＲＴ−ＴＣＲ）アッセイ：正常および栄養素補充マウス脳試料の遺伝子発現プロファイリングは、ニューロンチロシン／スレオニンホスファターゼ１、微小管会合α−ＡＭＰＡ−２、カルシウムおよび塩化物チャネル、プロラクチン、トランスチレチンおよび転写因子−ＮｆｉＸｉについて行う。プロトコルはＷａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）によって実質的に記載されているように行い、これはＲＮｅａｓｙカラムを通じてさらに精製されたトリゾール試薬を用いる正常、およびダイエット補充動物脳からの全ＲＮＡの抽出を含む。抽出の後、全ＲＮＡはランダムヘキサマーを用いてｃＤＮＡに変換されるであろう。ｃＤＮＡは、データ正規化のための内因性対照と共に注目する遺伝子の蛍光標識プライマーおよびプローブでのリアルタイムＰＣＲを用いて定量する（Ｔａｑｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。文献：Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｋ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３：４９８７−５０００（２００５）。
【国際調査報告】
2009514848.tif 000008
2009514848.tif 000009
2009514848.tif 000010
2009514848.tif 000011
2009514848.tif 000012
2009514848.tif 000013