(57)【要約】本発明は、組成物が結腸での吸収を介してフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を送達する経口投与のためのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩および浸食層を含む薬学的組成物を開示する。この薬学的組成物は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアと、コアを露出させ、結腸にフェニレフリンを放出するために分解する時間依存性、ｐＨ依存性または結腸特異的酵素依存性浸食層である浸食層とを含む。１つの好ましい実施形態において、この浸食層はコアを包み込む。この組成物は、浸食層または他の追加の層にフェニレフリンをさらに、場合によって含む。この薬学的組成物は、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、解熱剤および非ステロイド性抗炎症剤からなる群のうちの１つまたは複数から選択される１つまたは複数の追加の治療活性薬物をさらに含みうる。
2009538920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与に適した薬学的組成物であって、該組成物は、
ａ）フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコア；および
ｂ）フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を場合によって含む浸食層
を含み；該組成物が対象により摂取されると、フェニレフリンの少なくとも一部が該対象の結腸で吸収される薬学的組成物。
【請求項２】
少なくとも５重量％のフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩が前記対象の結腸で吸収される請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記コアが固体、液体、ゲルまたは半固体の形態である請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記コアがフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む１つまたは複数のペレットを含む請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記１つまたは複数のペレットが前記ペレットの表面上に浸食性ペレットコーティングを有する請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記浸食性ペレットコーティングがｐＨ感受性ポリマーまたは結腸特異的なポリマーを含む請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記コアが浸透促進剤をさらに含む請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記コアが、前記対象による摂取の少なくとも５時間後に、前記浸食層の浸食により露出される請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記コアが、前記対象による摂取の少なくとも８時間後に、前記浸食層の浸食により露出される請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記浸食層がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーとカルボキシメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム塩の混合物を含む請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記浸食層が微結晶性セルロースをさらに含む請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記浸食層が部分的にまたは完全にコアを被包する請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
外側コーティングをさらに含む請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記外側コーティングがフェニレフリンまたは薬学的に許容可能な塩を含む請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記外側コーティングが１つの外側コーティングである請求項に１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記外側コーティングがフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩およびポリビニルアルコールを含む請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記外側コーティングがフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩およびポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記外側コーティングが１〜２％（ｗ／ｗ）のフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩；６〜１０％（ｗ／ｗ）のポリビニルアルコールベースのポリマー；および場合によっては０．９〜１％（ｗ／ｗ）のロラタジンを含む請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
１種または複数の追加の治療薬をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
１種または複数の追加の治療薬をさらに含む請求項４に記載の組成物。
【請求項２１】
１種または複数の追加の治療薬をさらに含む請求項１３に記載の組成物。
【請求項２２】
前記１種または複数の追加の治療薬が前記コア、前記浸食層、前記外側コーティングまたは２つ以上のそれらの任意の組合せの中に製剤化される請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
経口投与のための薬学的組成物であって、該組成物は、
ａ）フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコア；および
ｂ）結腸特異的な層
を含み；
対象により摂取されると、該結腸特異的な層が該対象の結腸特異的な条件の作用により分解する薬学的組成物。
【請求項２４】
前記結腸特異的な条件が結腸特異的酵素である請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記結腸特異的な層が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド、アゾ芳香族化合物と架橋したアクリル酸、キトサン、シェラック、エンドウマメデンプン、アミロース、アミロースエチルセルロースならびにペクチン、キトサンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの組合せからなる群のうちの１種または複数から選択される１つまたは複数のポリマーを含む請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記結腸特異的な層が前記コアを被包する請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を場合によって含む浸食層をさらに含む請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
外側コーティングをさらに含む請求項２３または２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記外側コーティングが腸溶コーティングである請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記浸食層が前記結腸特異的な層を被包する請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
経口投与のための薬学的組成物であって、該組成物は、
ａ）フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコア；および
ｂ）ｐＨ感受性層
を含み；
該ｐＨ感受性層は浸食されて、対象による該組成物の摂取後少なくとも５時間でコアを露出し、そして
該ｐＨ感受性層は結腸のｐＨ条件下で完全に崩壊する薬学的組成物。
【請求項３２】
前記ｐＨ条件が約ｐＨ５．５〜約ｐＨ７．０である請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ｐＨ条件が約ｐＨ５．７〜約ｐＨ６．８である請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ｐＨ感受性層および前記コアを被包する浸食層をさらに含み、該浸食層はフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を場合によって含む請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
外側コーティングをさらに含む請求項３１または３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記外側コーティングが腸溶コーティングである請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記ｐＨ感受性層がコアを被包する請求項３１に記載の組成物。
【請求項３８】
トップコーティングをさらに含む請求項１、２３または３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
経口投与のための薬学的組成物であって、該組成物は、
ａ）不溶性ケーシングであって、該不溶性ケーシングはフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩および１種または複数の賦形剤を含む製剤を含む、不溶性ケーシング；および
ｂ）該不溶性ケーシングに適合するプラグであって、対象により摂取されると、該プラグは時間依存性様式で該不溶性ケーシングから放出される、プラグ
を含む薬学的組成物。
【請求項４０】
前記プラグが、前記対象による摂取の約５〜約１２時間後に不溶性ケーシングから放出される請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記プラグが対象による摂取の約６〜約８時間後にケーシングから放出される請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
１種または複数の追加の治療薬をさらに含む請求項１、４、２３、３１または３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
１種または複数の追加の治療薬が抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、解熱剤および非ステロイド性抗炎症剤からなる群のうちの１種または複数から選択される請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
１種または複数の追加の治療薬が即時放出形態に製剤化される請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
１種または複数の追加の治療薬が即時放出形態のロラタジンまたはデスロラタジンである請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
１種または複数の追加の治療薬が前記浸食層に製剤化される請求項１９に記載の組成物。
【請求項４７】
１種または複数の追加の治療薬が前記浸食層に製剤化される請求項２０に記載の組成物。
【請求項４８】
１種または複数の追加の治療薬が前記浸食層に製剤化される請求項２１に記載の組成物。
【請求項４９】
１種または複数の追加の治療薬が前記浸食層に製剤化される請求項２２に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ケーシングが１種または複数の追加の治療薬をさらに含む請求項３９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記組成物がカプセルまたは錠剤として製剤化される請求項４２に記載の組成物。
【請求項５２】
１種または複数の追加の治療薬が徐放形態である請求項４２に記載の組成物。
【請求項５３】
フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を単回投与で必要とする対象に送達するための経口投与に適した薬学的組成物であって、未代謝のフェニレフリンが、該対象による組成物の摂取後少なくとも５時間、該対象の血漿中で検出される薬学的組成物。
【請求項５４】
未代謝のフェニレフリンが、前記対象による組成物の摂取後少なくとも６時間、該対象の血漿中で検出される請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
未代謝のフェニレフリンが、前記対象による組成物の摂取後少なくとも８時間、該対象の血漿中で検出される請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
未代謝のフェニレフリンが、前記対象による組成物の摂取後少なくとも１２時間、該対象の血漿中で検出される請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
未代謝のフェニレフリンが、前記対象による組成物の摂取後少なくとも１６時間、該対象の血漿中で検出される請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
未代謝のフェニレフリンが、前記対象による組成物の摂取後少なくとも２０時間、該対象の血漿中で検出される請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
未代謝のフェニレフリンが、前記対象による組成物の摂取後少なくとも２４時間、該対象の血漿中で検出される請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも一部を前記対象の結腸に送達するように製剤化される請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも一部を前記対象の上部消化管系に徐放で送達するためにも製剤化される請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも一部を前記対象の上部消化管系に即時放出で送達するためにも製剤化される請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を単回投与で必要とする対象に送達するための経口投与に適した薬学的組成物であって、未代謝のフェニレフリンが、対象による組成物の摂取の少なくとも約５時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約１６時間、約２０時間または約２４時間後に、該対象の血漿中で検出される薬学的組成物。
【請求項６４】
前記組成物がフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも一部を対象の結腸に送達するように製剤化される請求項５７に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
前記コアが以下の成分：ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムのうちの１つまたは複数をさらに含む請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
前記浸食層が１種または複数のポリビニルアルコールベースのポリマーをさらに含む請求項６５に記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
前記浸食層がロラタジンまたはデスロラタジンをさらに含む請求項６６に記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
前記コアが以下の成分：約４〜５％（ｗ／ｗ）のフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約４〜５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース（１０％で３００〜６００ｃＰ）、約４〜５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース（２％で１５０〜３００ｃＰ）、約１６〜１７％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、約５９〜６１％（ｗ／ｗ）の微結晶性セルロースおよび約０．９〜１％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み；
前記浸食層が以下の成分：約１〜２％（ｗ／ｗ）のフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩および約６〜１０％（ｗ／ｗ）のポリビニルアルコールベースのポリマーを含む請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
前記ポリビニルアルコールベースのポリマーがポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである請求項６８に記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
前記浸食層が約０．９〜１％（ｗ／ｗ）のロラタジンまたはデスロラタジンをさらに含む請求項６８に記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
前記コアが以下の成分：約２２．５ｍｇのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（１０％で３００〜６００ｃＰ）、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（２％で１５０〜３００ｃＰ）、約９０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、約３３２．５ｍｇの微結晶性セルロースおよび約５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
前記浸食層が以下の成分：約７．５ｍｇのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩および約３６〜５４ｍｇのポリビニルアルコールベースのポリマーを含む請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
前記ポリビニルアルコールベースのポリマーがポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである請求項７２に記載の薬学的組成物。
【請求項７４】
前記浸食層が約５ｍｇのロラタジンまたはデスロラタジンをさらに含む請求項７２に記載の薬学的組成物。
【請求項７５】
風邪、インフルエンザ、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎の症状の処置を必要とする対象において、風邪、インフルエンザ、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎の症状を処置するための医薬の製造における請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項７６】
前記組成物が８時間、１２時間または２４時間毎の投与に適している請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与するのに適した医薬の製造のためのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、該医薬は該対象の結腸にフェニレフリンの少なくとも一部を送達し、該対象の血漿中の非抱合型フェニレフリンの最高濃度が投与の約５時間後〜約２４時間後に到達される、使用。
【請求項７８】
前記非抱合型フェニレフリンの最高血漿濃度が投与の約６時間後〜約１２時間後に到達される請求項７７に記載の使用。
【請求項７９】
フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に経口投与するのに適した医薬の製造のためのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、フェニレフリンの少なくとも一部が結腸から吸収され、それにより該組成物の投与の約６時間後に該対象の血漿中の非抱合型フェニレフリン濃度を少なくとも０．１ｎｇ／ｍＬのレベルで維持する、使用。
【請求項８０】
前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約６時間後に、少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬである請求項７９に記載の使用。
【請求項８１】
前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約６時間後に、少なくとも１ｎｇ／ｍＬである請求項８０に記載の使用。
【請求項８２】
前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約６時間後に、少なくとも２．５ｎｇ／ｍＬである請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約１２時間後に、少なくとも０．１ｎｇ／ｍＬである請求項７９に記載の使用。
【請求項８４】
前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約１２時間後に、少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬである請求項８３に記載の使用。
【請求項８５】
前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約１２時間後に、少なくとも１ｎｇ／ｍＬである請求項８４に記載の使用。
【請求項８６】
前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約１２時間後に、少なくとも２．５ｎｇ／ｍＬである請求項８５に記載の使用。
【請求項８７】
前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約２４時間後に、少なくとも０．１ｎｇ／ｍＬである請求項７９に記載の使用。
【請求項８８】
前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約２４時間後に、少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬである請求項８７に記載の使用。
【請求項８９】
前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約２４時間後に、少なくとも１ｎｇ／ｍＬである請求項８８に記載の使用。
【請求項９０】
前記非抱合型フェニレフリンの濃度が、前記組成物の投与の約２４時間後に、少なくとも２．５ｎｇ／ｍＬである請求項８９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
フェニレフリンおよびその薬学的に許容可能な塩は、頻繁に投与される場合、安全かつ効果的な鼻充血除去薬であると当業者により認識される。市販製剤として経鼻ゼリー、点鼻薬および経鼻スプレー（すなわちＡｌｃｏｎｅｆｒｉｎ（登録商標）点鼻薬またはＮｅｏ−Ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ（登録商標）経鼻ゼリー）ならびに即時放出型経口錠剤またはゼラチンカプセル（すなわちＳｕｄａｆｅｄ  ＰＥ（商標）またはＤａｙＱｕｉｌ（登録商標）ＬｉｑｕｉＣａｐｓ）が挙げられる。ｉｎ  ｖｉｖｏにおける血漿中活性フェニレフリン種の短い半減期のため、現在製剤化されているようなフェニレフリンおよびその薬学的に許容可能な塩は、鼻詰まりを取り除くために一般的に４時間毎に投与される。
【０００２】
そのため、患者の利便性のための投与回数の少ないフェニレフリンの送達およびそのような投与を必要とする対象内での治療活性フェニレフリンの持続的な供給に関して満たされていない必要性がある。
【０００３】
回数の少ない投与は、適した投与レジメンにより患者のコンプライアンスを改善する。さらに活性化合物の一定な治療血漿レベルはより効果的であり、従来の即時放出型製剤を繰り返し投与した場合に見られる変動に比べさらに有効であり、持続的な効果的レベルを提供し、最高血漿レベルによる副作用の重症度および頻度を低下させうる。
【０００４】
したがって、少ない回数、例えば、８、１２、１６、２０または２４時間に１回で投与されうるフェニレフリン製剤が必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、改善された利便性に加え有効なフェニレフリンを提供する改善された、持続的なバイオアベイラビリティーを提供するためのフェニレフリンの効果的な送達のための組成物および方法を提供する。本発明は、フェニレフリンが結腸から効率的に吸収されるという発明者による所見、ならびに結腸からの吸収を可能にする製剤は、胃腸（ＧＩ）管の上部領域からの吸収を可能にする製剤と比較して、治療活性のある非抱合型で残留するフェニレフリンを高い割合で提供するという認識に一部基づく。結腸からの吸収を提供する製剤の投与は、薬物の単回ボーラス投与で活性フェニレフリンの血漿濃度を持続するという別の利点を有する。
【０００６】
１つの様態において、本発明はフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む経口投与に適した薬学的組成物を提供し、ここでフェニレフリンは結腸からの吸収に利用される。１つの実施形態において、組成物はフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアおよびコアを被包する浸食層を含む固体製剤であり、ここで組成物および浸食層の厚さは組成物が結腸に入るときか、または組成物が結腸に到達する前後にコアが露出されるような厚さである。
【０００７】
ある実施形態において、浸食層はポリマーマトリックスを含む。他の実施形態において、浸食層はコーティングである。１つの様態において、浸食層は、この層が特定の時間で浸食されるような特定の組成物および厚さのポリマーマトリックスである。別の様態において、浸食層は特定の環境に遭遇すると浸食される組成物のポリマーマトリックスまたはコーティングである。ある実施形態において、浸食層は、特定のｐＨで浸食される。他の実施形態において、浸食層は、結腸特異的基質を含み、結腸で浸食される。ある実施形態において、結腸特異的基質は、結腸特異的酵素の存在下で浸食され、胃および／または小腸を含む上部消化管を通過する間は浸食されない。別の様態において、本発明は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む経口投与に適した薬学的組成物を提供し、ここでフェニレフリンは十二指腸、空腸、回腸および結腸を含むＧＩ管のすべての部分からの吸収に利用される。本発明のある実施形態は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩をそれらを必要とする対象に送達するための単回投与形態として製剤化される薬学的組成物であり、組成物の摂取の約０．１〜１６時間後の間に（対象の）血漿中最高濃度の未代謝のフェニレフリンを提供し、ここで未代謝のフェニレフリンは組成物の摂取の約６、８、１２および／または２４時間後に０．１ｎｇ／ｍＬより高いレベルで維持される。
【０００８】
ある実施形態において、浸食層および／またはコア以外の組成物の他の成分は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。例えば、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアに加え、フェニレフリンはポリマーマトリックスを含む浸食層にも分散される。ポリマーマトリックスは即時放出のために製剤化されたフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【０００９】
ある実施形態において、組成物は、腸溶コーティングおよび／またはトップコーティングをさらに含み、ここでトップコーティングは製剤の外観または食味をよくするために機能する。
【００１０】
１つの実施形態において、組成物はカプセル製剤であり、ここでフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩は、組成物が結腸に入るとき、または組成物が結腸に到達する前後にその内容物を放出するカプセルに被包される。１つの実施形態において、組成物はカプセル製剤であり、ここでフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩は、組成物が結腸に入るとその内容物の一部を放出するカプセルに被包される。
【００１１】
１つの実施形態において、カプセル製剤は即時放出のためのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩および／もしくは即時または徐放のための１種または複数の追加の治療薬をさらに含む。
【００１２】
さらに別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、放出メカニズムを有するケーシングである。そのような構造は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩およびプラグを格納する不溶性ケーシングである。このプラグは、膨張、浸食または崩壊によるラグタイムを前もって決定した後除去される。
【００１３】
なおさらに別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、構成のための粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散顆粒、シロップ、懸濁剤などとして製剤化される。１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、構成のための粉末として製剤化され、そのような粉末の懸濁剤は使用直前に混合されうる。
【００１４】
１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、小児への投与に適するように製剤化される。
【００１５】
１つの実施形態において、薬学的組成物は、１種または複数の追加の治療薬をさらに含む。そのような薬物は、摂取時の即時放出、徐放、フェニレフリンと同時に結腸において放出、またはそれらのいずれかの組合せのために製剤化されうる。追加の治療薬物は、充血除去剤、解熱剤、抗炎症剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮痛剤または任意の他の治療薬剤もしくは風邪、季節性および他のアレルギー、花粉症または副鼻腔疾患、鼻汁の増加を生じうるいずれかの疾患の症状を緩和するのに有用な薬物の組合せでありうる。
【００１６】
本発明の別の様態は、風邪、インフルエンザ、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎の症状を処置する方法であり、この処置を必要とする対象において本発明の組成物を投与することを含む。ある実施形態において、本組成物は、８、１２、１６、２０または２４時間毎に投与する。好ましい実施形態において、本組成物は１２時間毎に投与する。
【００１７】
本発明の別の様態は、対象の結腸にフェニレフリンを送達することを含む、フェニレフリンを投与する方法である。この方法に有用な例示的な組成物は上に記載される。ある実施形態において、そのような方法とは、対象の血漿中の非抱合型フェニレフリン最高濃度が、投与約５時間後〜約２４時間後、より好ましくは投与の約６時間後〜約１２時間後に到達される方法である。
【００１８】
本発明のある実施形態は、対象にフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を経口投与することを含む、対象においてフェニレフリンの持続的なバイオアベイラビリティーを維持する方法であり、ここで少なくとも一部のフェニレフリンは結腸から吸収され、対象の血漿中の非抱合型フェニレフリン濃度は、組成物の投与６時間後に、少なくとも０．１、０．５、１．０または２．５ｎｇ／ｍＬである。ある実施形態において、対象の血漿中の非抱合型フェニレフリン濃度は、組成物の投与１２時間後に、少なくとも０．１、０．５、１．０または２．５ｎｇ／ｍＬである。ある実施形態において、対象の血漿中の非抱合型フェニレフリン濃度は、組成物の投与２４時間後に、少なくとも０．１、０．５、１．０または２．５ｎｇ／ｍＬである。
【００１９】
本発明のある他の実施形態は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を経口的に投与することを含む、フェニレフリンを対象に投与する方法であり、この組成物はフェニレフリンを結腸に送達し、フェニレフリンは結腸で放出され、結腸から吸収され、これにより、少なくとも１、２または６％の相対的ＡＵＣ０−２４（（対象の血漿中総（すなわち非抱合型＋抱合型）フェニレフリンのＡＵＣ０−２４値に対する非抱合型フェニレフリンのＡＵＣ０−２４値のパーセンテージとして決定される）（アッセイの例示的方法については段落［００４９］を参照のこと））に達する。１つの実施形態において、対象の血漿中の総フェニレフリンのＡＵＣ０−２４値に対する非抱合型フェニレフリンのＡＵＣ０−２４値のパーセンテージは、少なくとも約１〜約１４％である。１つの実施形態において、対象の血漿中の総フェニレフリンのＡＵＣ０−２４値に対する非抱合型フェニレフリンのＡＵＣ０−２４値のパーセンテージは、少なくとも約２〜約１０％である。
【００２０】
さらに別の実施形態において、本組成物は、即時放出層および徐放層を有する二重層錠剤を含む。
【００２１】
本明細書を読んだ後、当業者に理解されるように、本発明の薬学的組成物の浸食層は、８、１２または２４時間、対象に治療有効量を提供するフェニレフリンの徐放または制御放出を提供する。好ましい実施形態において、薬学的組成物は、即時放出成分中に対象への投与の際にある量のフェニレフリンを与える追加の量のフェニレフリンをさらに含む。
【００２２】
ある実施形態において、最初のバーストを与えるフェニレフリンの即時放出に続いて６、８、１２、１６または２４時間にわたる結腸へのフェニレフリンの徐放の両方を有することが好ましい。同様に、ある実施形態において、最初のバーストを与えるフェニレフリンの即時放出に続いて６、８、１２、１６または２４時間にわたる上部ＧＩ管（すなわち、空腸および回腸）ならびに結腸へのフェニレフリンの徐放を有することが好ましい。
【００２３】
本発明の他の様態は、フェニレフリンを対象に投与する方法を提供し、ここでフェニレフリンの全身分布前変化は最小限である。本明細書に記載されるいずれかの方法は、本発明の薬学的組成物を使用して実施されうる。本発明は、以下の図、詳細な説明および実施例を参照により完全に理解されうる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１Ａは、例示的な持続時間制御された浸食製剤の図である。図１Ｂは、ペレットコアの図である。
【図２】例示的なｐＨ制御された浸食製剤の図である。
【図３】例示的製剤Ａ〜Ｇの溶出プロフィールを示す。
【図４】徐放錠コア（その成分は２２．５ｍｇの塩酸フェニレフリンを含む）ならびにコア（その成分は７．５ｍｇの塩酸フェニレフリンおよび５ｍｇのロラタジンを含む）を被包する即時放出活性コーティングを含む、例示的な好ましい製剤の溶出プロフィールを示す。
【図５】徐放のために製剤化されたフェニレフリンの層ならびに即時放出のために製剤化されたフェニレフリンおよびロラタジンの層を含む二層錠剤の溶出プロフィールを示す。
【図６Ａ】総フェニレフリンならびに抱合型および非抱合型フェニレフリンの平均血漿濃度プロフィールを示す。特に半対数プロットを示す。
【図６Ｂ】総フェニレフリンならびに抱合型および非抱合型フェニレフリンの平均血漿濃度プロフィールを示す。特に線形プロットを示す。
【図６Ｃ】総フェニレフリンならびに抱合型および非抱合型フェニレフリンの平均血漿濃度プロフィールを示す。さらに、１０ｍｇおよび３０ｍｇのフェニレフリンの結腸への送達を１ｍｇの用量レベルに調整された総フェニレフリンならびに抱合型および非抱合型フェニレフリンの平均Ｃｍａｘの図を示す。
【図７】表１６に列挙された範囲を網羅するフェニレフリンの１０ｍｇ即時放出用量および３０ｍｇフェニレフリン用量シナリオ（表１７に列挙された）についてシミュレートされた血漿濃度プロフィールを示す。
【図８】表１６に列挙された範囲を網羅するフェニレフリンの１０ｍｇ即時放出用量および６０ｍｇフェニレフリン用量シナリオ（表１８に列挙された）についてシミュレートされた血漿濃度プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
定義
明細書中で使用される場合、フェニレフリンの薬学的に許容可能な塩として塩酸フェニレフリン、酒石酸水素フェニレフリン、タンニン酸フェニレフリンなどが挙げられるがこれらに限定されない。１つの好ましい実施形態において、フェニレフリンの薬学的に許容可能な塩は塩酸フェニレフリンである。
【００２６】
用語「未代謝のフェニレフリン」は、遊離塩基の放出を除く対象の身体に入ってから化学的に変化されていないフェニレフリン、すなわちスルホトランスフェラーゼまたはＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼにより抱合されていないフェニレフリンを意味する。未代謝のフェニレフリンは、治療活性を示す。明細書において用語「非抱合型フェニレフリン」は、「未代謝のフェニレフリン」と互換的に使用され、フェニレフリンの治療活性形態を意味する。「未代謝のフェニレフリン」は、一度抱合により不活性化されるが後で非結合体化され、治療活性でないフェニレフリンを含ない。
【００２７】
本明細書中でフェニレフリンに関連して使用される場合、用語「全身分布前変化（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」は、フェニレフリンが血流に取り込まれ、したがって血漿中に取り込まれる前のフェニレフリンの変化を意味する。全身分布前変化は、肝臓によるまたは血流中でのフェニレフリンの変化を含まない。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「結腸内環境」または「結腸の環境」は、結腸内、消化管内の環境を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用される場合用語「結腸特異的」とは、結腸に関連してまたは結腸に起因して特徴的に、主として、または独占的にみられるが、消化管の他の部分でみられないことを意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「投与量（ｄｏｓａｇｅ）」または「用量（ｄｏｓｅ）」は、一度に投与される治療活性な薬物を含む薬学的組成物の量を意味する。「投与量」または「用量」は、同時に投与される薬学的組成物の１つまたは複数のユニットを含む。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、「ＡＵＣ」とは、与えられた任意の薬物に関して薬物の投与または活性化からある時点までの「濃度−時間曲線下面積」を意味し、台形公式により計算される。ＡＵＣは、経時的な薬物の累積血漿濃度を示すパラメーターであり、血漿中の薬物の総量およびアベイラビリティーの指標である。「ＡＵＣ０−ｔ」は、２４時間までの任意の時間（ｔ）の値についてのＡＵＣと定義される。好ましい実施形態において、ｔは２４時間である（明細書中でＡＵＣ０−２４とされる）。「ＡＵＣ０−∞」は、無限大に外挿された計算ＡＵＣとして定義される。ＡＵＣ０−∞は、ＡＵＣ０−ｔ＋Ｃｔ／λｚに等しいと計算され、Ｃｔは２４時間での濃度であり、λｚは最終または消失速度定数である。最終または消失速度定数λｚは、曲線最終データポイントにおいて線形回帰を使用して薬物濃度−時間曲線の傾きから決定される。「相対ＡＵＣ０−ｔ」は、投与レジメンからの対象の血漿中の総フェニレフリンのＡＵＣ０−ｔ値に対する非抱合型フェニレフリンのＡＵＣ０−ｔ値のパーセンテージとして定義される。本発明は、改善されたバイオアベイラビリティーおよび利便性を与えるフェニレフリンの効率的かつ効果的な送達のための組成物および方法を提供する。フェニレフリンは、風邪、季節性および他のアレルギー、花粉症、副鼻腔疾患もしくは鼻汁の増加を生じうるアレルギー性または非アレルギー性鼻炎により引き起こされる充血および／または鼻詰まりの一時的緩和において頻繁に投与される場合効果的である。現在、フェニレフリンは、これら病気の処置のために鼻腔投与形態および／または経口投与形態で利用可能である。しかしながら、経口投与形態は、活性フェニレフリンが急速に代謝されるために血漿中での活性薬物の短い半減期が約２時間と短いために、頻繁に投与されなければならず、最適な効果は与えられていない。さらに、経口的に投与された場合、フェニレフリンはＧＩ管から急速に吸収されるが、広範囲の腸管粘膜で全身分布前変化を受け、化合物は活性のない形態に変換される。このフェニレフリンの全身分布前変化は主に上部腸管、すなわち空腸および回腸からの吸収の間に、下部腸管、すなわち結腸に比べてより多い数および量で見出されているスルホトランスフェラーゼおよびＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼの活性により行われる。血流に入った際、フェニレフリンは肝臓を通って血漿から除去される。
【００３２】
いずれのメカニズムによっても限定されないことを意図するが、全身分布前変化による急速かつ広範な変換は、血漿中のフェニレフリンの有効濃度を減少させると発明者らにより考えられる。要するに、即時放出投与形態における４時間毎のフェニレフリンの投与は、錠剤、カプセルまたは溶液であっても、鼻腔充血除去剤として最適な効果を満たさないようである。
【００３３】
本発明は、少数のスルホトランスフェラーゼおよびＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼが少量見出されている下部腸管からのフェニレフリンの吸収が、即時放出形態におけるフェニレフリンの経口投与について測定されるバイオアベイラビリティーに比べフェニレフリンのバイオアベイラビリティーを３倍増加させることに一部基づいている。経口投与される製剤は、健常成人において平均約５時間で回盲部に到達し、平均約６〜８時間で結腸に入ることが公知である。一般的に、経口投与される製剤が結腸に到達するのは約２時間〜約８時間の範囲である。健常成人の結腸での摂取物質の滞留時間は１２〜２４時間である。さらに、結腸粘膜の限られた透過性および結腸における摂取された物質の滞留時間により、結腸から吸収されうる１種または複数の追加の治療薬のボーラス投与は、結腸から吸収されるような薬物の持続的な血漿レベルを生じうる。結腸からの非抱合型フェニレフリンの非常に増加した吸収は、類似の全身分布前変化に供されることが公知である他の活性治療薬物の結腸吸収と比較した場合期待されうる吸収をはるかに超える。
【００３４】
薬学的組成物
１つの様態において、本発明は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む経口投与に適した薬学的組成物を提供し、ここでフェニレフリンは結腸から吸収に利用される。本発明のある実施形態は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それらを必要とする対象に送達するための単回投与形態として製剤化される薬学的組成物であり、そのような送達は、対象の血漿中に、この対象による組成物の摂取の約５時間後に、検出可能な未代謝のフェニレフリンを生じる。他の実施形態において、未代謝のフェニレフリンは、この対象による組成物の摂取の約６、８、１２、１６、２０または２４時間後に検出される。フェニレフリンの存在は、血漿中の総フェニレフリンおよび非抱合型フェニレフリンをアッセイするために当業者により使用される方法により対象の血漿中で検出される。
【００３５】
総フェニレフリンおよび非抱合型フェニレフリンをアッセイするための方法例は以下に記載される：Ｋ．Ｇｕｍｂｈｉｒ、Ａｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ、ＰｈＤ  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｓｓｏｕｒｉ−Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ、Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ（１９９３年）；Ｋ．ＧｕｍｂｈｉｒおよびＷ．Ｄ．Ｍａｓｏｎ、Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍ−ｈｙｄｒｏｘｙｍａｎｄｅｌｉｃ  ａｃｉｄ、ｍ−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｏｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｕｓｉｎｇ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ１２巻：９４３〜９４９頁（１９９４年）；Ｊ．Ｈ．ＨｅｎｇｓｔｍａｎｎおよびＪ．Ｇｏｒｏｎｚｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ３Ｈ−Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ  ｉｎ  Ｍａｎ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２１巻：３３５〜３４１頁（１９８２年）；Ｖ．ＶｕｍａおよびＩ．Ｋａｎｆｅｒ、Ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ  ｗｉｔｈ  ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ６７８巻：２４５〜２５２頁（１９９６年）；Ｍ．Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｈ．Ｍｏｎｊｉ，Ｉ．ＡｏｋｉおよびＴ．Ｙａｓｈｉｋｉ、Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｆｌｏｕｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ、６６１巻：９３〜９９頁（１９９４年）；Ａ．Ｓｔｏｃｋｉｓ，Ｘ．Ｄｅｒｏｕｂａｉｘ，Ｂ．Ｊｅａｎｂａｐｔｉｓｔｅ，Ｒ．Ｌｉｎｓ，Ａ．Ｍ．ＡｌｌｅｍｏｎおよびＨ．Ｌａｕｆｅｎ、Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｉｎｏｘａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｒｅｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅ  ａｆｔｅｒ  Ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  Ｒｅｐｅａｔｅｄ  Ｄｏｓｅ  Ａｄｍｉｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４５巻：１００９〜１０１２頁（１９９５年）；Ａ．Ｍａｒｔｉｎｓｓｏｎ，Ｓ．ＢｅｖｅｇａｒｄおよびＰ．Ｈｊｅｍｄａｈｌ、Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍａ：Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｄａｔａ  Ａｂｏｕｔ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−Ｅｆｆｅｃｔ  Ｒｅｌｅａｔ��ｏｎｓｈｉｐ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３０巻：４２７〜４３１頁（１９８６年）；これらすべては参考として明細書中に援用される。抱合型フェニレフリンの量は、アッセイされた総フェニレフリン量からアッセイされた非抱合型フェニレフリンの量を引くことにより計算できる。
【００３６】
本発明のある実施形態は、未代謝のフェニレフリンが、対象による組成物の摂取後少なくとも４．５時間、対象物の血漿中に検出可能であるように、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それらを必要とする対象に送達するための単回投与形態として製剤化される薬学的組成物である。他の実施形態において、未代謝のフェニレフリンは、組成物の摂取後少なくとも約５、６、８、１２、１６、２０または２４時間、検出可能である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本組成物は対象の結腸にフェニレフリンの少なくとも一部を送達するように製剤化される。他の実施形態において、対象の結腸へのフェニレフリンの一部の送達に加え、本組成物はさらにフェニレフリンの徐放が対象のＧＩ管の上部で達成されるように製剤化される。他の実施形態において、対象の結腸へのフェニレフリンの一部の送達に加え、本組成物はさらにフェニレフリンの即時放出が対象のＧＩ管の上部で達成されるように製剤化される。さらに他の実施形態において、対象の結腸へのフェニレフリンの一部の送達に加え、本組成物はさらにフェニレフリンの即時放出および徐放の両方が対象のＧＩ管の上部で達成されるように製剤化される。すべての実施形態において、一部、は投与されたフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の量の約５〜９５％を意味する。具体的な実施形態において、一部とは投与されたフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の量の約５、１０、２０、２５、３０、５０、６７、７５、９０または９５％である。ある実施形態において、一部とは投与されたフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の量の約１／４、１／５、３／４または９／１０である。他の実施形態において、一部とは投与されたフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の量の約１７、４２、４５、５０、５４または６１％である。好ましくは、一部とは投与されたフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の量の約５〜２０％である。より好ましくは、一部とは投与されたフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の量の約１０〜１５％である。
【００３８】
１つの様態において、本発明は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む経口投与に適した薬学的組成物を提供し、ここでフェニレフリンは十二指腸、空腸、回腸および結腸を含むＧＩ管のすべての部分からの吸収に利用される。本発明のある実施形態は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それらを必要とする対象に送達するための単回投与形態として製剤化される薬学的組成物であり、そのような送達は対象が組成物の摂取の約０．１〜１６時間後に血漿中の未代謝のフェニレフリンの最高濃度を示すこととなり、未代謝のフェニレフリンは組成物の摂取の約６、８、１２および／または２４時間後に、０．１ｎｇ／ｍＬより大きいレベルで維持される。例えば、ある実施形態において、対象は組成物の摂取の約０．１〜１４時間、０．１〜１２時間、０．１〜１０時間、０．１〜８時間、０．１〜６時間、０．１〜４時間、０．１〜２時間後に、血漿中の未代謝のフェニレフリンの最高濃度を示し、未代謝のフェニレフリンは組成物の摂取の約６、８、１２および／または２４時間後に、０．１ｎｇ／ｍＬ（例えば、０．５ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌまたは２．５ｎｇ／ｍｌ）より大きいレベルで維持される。１つの好ましい実施形態において、対象は組成物の摂取の約０．７５〜２時間後の間に血漿中の未代謝のフェニレフリンの最高濃度を示し、未代謝のフェニレフリンは組成物の摂取の約６、８、１２および／または２４時間後に０．１ｎｇ／ｍＬ（例えば、０．５ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌまたは２．５ｎｇ／ｍｌ）より大きいレベルで維持される。
【００３９】
１つの好ましい実施形態において、本組成物はフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の１２時間の徐放を提供する。１つの実施形態において、本組成物は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む徐放のためのコアを含む固体製剤、および即時または徐放のためのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアを覆うコーティング層である。
【００４０】
１つの実施形態において、本組成物は結腸に入る前に総量の４０％を超えるフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を送達するように製剤化される。別の実施形態において、本組成物は、摂取直後または摂取後１時間以内に総フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも一部、好ましくは２０％より多くを送達するように製剤化される。より好ましくは、結腸に入る前に総量の４０％を超えるフェニレフリンが対象のＧＩ管の上部に徐放により送達される。例えば、表１６および１７の用量シナリオを参照すると、約３３％が結腸に送達され、具体的には表１７（用量シナリオ１０ｍｇＩＲ＋１０ｍｇＳＲ＋１０ｍｇ結腸）および表１８（用量シナリオ２０ｍｇＩＲ＋２０ｍｇＳＲ＋２０ｍｇ結腸）を参照のこと。また、約１７％が結腸に送達され、具体的には３０ｍｇのうちの５ｍｇが結腸に送達される３０ｍｇフェニレフリン用量についての好ましい実施形態を参照のこと。
【００４１】
別の実施形態において、組成物は即時放出形態で総フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の２５％を送達し、総フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の７５％を６〜８時間にわたり送達するように製剤化される。例えば、表８および９を参照のこと。１つの好ましい実施形態において、投与されたフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の量の約１０〜１５％が結腸に送達される。
【００４２】
１つの実施形態において、本組成物は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアおよび結腸における吸収のためにフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を露出および放出するために崩壊する１つまたは複数の浸食層を含む。ある実施形態において、この浸食層は、そのようなコアを被包するコーティング、ポリマーマトリックスおよび／またはケーシングを含む。他の実施形態において、この浸食層は、コアが組み込まれるマトリックスを含む。
【００４３】
薬学的組成物において、薬学的に許容され、従来使用される当該分野において公知の薬学的組成物を促進し、改善するための追加の成分（例えば、１つまたは複数の粘度改変剤、安定剤および懸濁化剤）および至適ｐＨを維持するための緩衝剤が所望に応じて添加されることが理解される。一般に認められ、使用される追加の薬学的賦形剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａ．編）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．，１９９０年に見出される。同様に、食味をよくするために１種または複数の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン、スクラロースなど）、１種または複数の保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム）および／または食品着色料が場合によっては所望に応じて添加される。本発明の薬学的組成物はまた、薬学的組成物の製剤において従来から使用される任意の１つまたは複数の他の添加物を含みうる。
【００４４】
上記のマトリックスおよびコーティング内に薬学的に活性な薬物を含むかまたは含まないマトリックスおよびコーティングを形成する方法は、当該分野において公知である。例えば、制御放出経口薬学製剤を形成する方法は、ＧｕｐｔａおよびＲｏｂｉｎｓｏｎ「Ｏｒａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙの第６章、編集者Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．、（１９９２年）；および米国特許第７，１６３，６９６号（例えば、第３段落の２２行〜第４段落の５３行を参照のこと）に記載され、本明細書中に参考として援用される。
【００４５】
本発明の例示的製剤または組成物
１）時間依存性または持続時間制御浸食製剤
絶食した健常成人において、胃は４５〜８０分毎に空になり、口から回盲部への移行時間は約５時間である。したがって、摂取の約５〜約１２時間後、好ましくは約６〜８時間後に完全に浸食される浸食層を含む薬学的組成物は、フェニレフリン放出のため結腸の標的吸収部位に到達するまでフェニレフリンを含むコアを防御する。
【００４６】
１つの実施形態において、本組成物はフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアと、コアおよび場合によってはフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を被包する浸食層とを含む固体製剤であり、ここで組成物および浸食層の厚さは、組成物が結腸に入るとき、または組成物が結腸部に到達する前後に、コアが露出されるような厚さである。
【００４７】
この浸食層がフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むある実施形態において、浸食層はＧＩ管全体での吸収のためにフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を放出する。例えば、１つまたは複数の浸食層および／または外側コーティングにフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むことにより、組成物が結腸に到達したときの、露出したコアからのフェニレフリンの放出に加え、摂取時のＧＩ管上部におけるフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の即時放出および／または徐放が提供される。
【００４８】
ある実施形態において、本組成物は、即時放出形態中のフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩に加えて、そして結腸での吸収のためのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩に加え、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を即時放出形態中に含む外側コーティングを場合によってはさらに含む。この外側コーティングは、腸溶コーティングでありうる。そのような製剤の横断面を描いたスキームを図１Ａに示す。この製剤は、製剤の食味をよくするために第２の外側コーティングまたはトップコーティングをさらに含みうる（示していない）。浸食層および／または外側コーティング中にフェニレフリンを含有することにより、摂取時の上部消化管におけるフェニレフリンの徐放または即時放出が提供される。
【００４９】
１つの実施形態において、コアは、従来の即時放出固体投与形態として製剤化される浸食層により囲まれる。別の実施形態において、コアは被包された液体である。別の実施形態において、コアは液体ゲルまたは半固体である。結腸内環境へのコアの露出時に、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩が放出され、送達される。
【００５０】
別の実施形態において、コアはペレットコア（多粒子コア）である。「ペレットコア」とは、組成物のコア部分が均一の組成物ではないが、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むより小さなペレットを含み、このペレットがコアを形成するためにマトリックス材料に組み込まれることを意味する。各ペレットは、場合によっては浸食層に入れられ、フェニレフリンの放出の間、追加の制御を与える（「浸食性ペレットコーティング」）。１つの実施形態において、そのような浸食性ペレットコーティングはｐＨ感受性ポリマーを含む。別の実施形態において、浸食性ペレットコーティングは結腸特異的なポリマーを含む（浸食性ペレットコーティングに有用な適切な結腸特異的なポリマーに関しては以下のセクション３を参照のこと）。ペレットは球形から楕円形であり、直径または軸が０．１ｍｍ〜５ｍｍ、好ましくは０．２ｍｍ〜２ｍｍ、より好ましくは０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの寸法を有する。そのようなペレットコアを示す図を図１Ｂに示す。薬学的組成物の全体構造を図１Ａに示す。小さいペレットは、単位用量錠剤よりも、結腸中でより長い保持を有することが示されている。
【００５１】
１つの実施形態において、総投与形態は、１〜１５０ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇまたは１５０ｍｇ）のフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、これは総投与形態の０．２〜９０％ｗ／ｗである。
【００５２】
１つの実施形態において、ペレットコアは、０．２〜１０％ｗ／ｗのコアフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩；０〜９０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ  １０１（ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ、フィラデルフィア、ＰＡ）；０〜８０％の薬物放出速度を制御するための物質（以下のうちの１つまたは複数を含むがこれらに限定されない）：疎水性基剤（例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはＣｏｍｐｉｔｒｏｌ（登録商標）８８８  ＡＴＯ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ＳＡ）として入手可能なベヘン酸グリセリン）、親水性基剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはＣＭＣの塩（例えば、ＣＭＣナトリウム塩、ＣＭＣカルシウム塩）；および１〜１０％の１つまたは複数の崩壊剤（例えば、クロスポビドンまたはＬ−ＨＰＣ）を含む。
【００５３】
ペレットは、当該分野において公知の方法で調製される。例示的方法において、ペレットは上記方法により調製され、湿潤液として蒸留水を使用する（処方乾燥重量の８０％まで）。すべての成分を混合、湿潤化し、押出し機（例えば、Ｃａｌｅｖａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍから入手可能な押出し機）を通して押出し、その後スフェロナイザー（Ｃａｌｅｖａ  ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）で球状化する。得られる湿潤ペレットは適切な温度で乾燥させる（乾燥箱または流動層乾燥）。生じたペレットは楕円形から球形であり、直径０．５〜１．３ｍｍの寸法を有する。
【００５４】
ある実施形態において、ペレットコアはマトリックスおよびフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むペレットを含む。ある実施形態において、マトリックスはまたフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態において、ペレットのみがフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態において、マトリックスのみがフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００５５】
１つの実施形態において、徐放形態でフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を送達することに加え、ペレットコアは即時放出形態でフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を送達するように製剤化される。同様に、ある実施形態において、徐放形態でフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を送達することに加え、ペレットコアは即時放出形態および／または徐放形態で１種または複数の追加の治療薬を送達するように製剤化される。
【００５６】
１つの実施形態において、コアは浸食層が加えられる個別のペレットを含む。１つの実施形態において、多数のペレットはカプセル（例えば、ゼラチンカプセル）に充填されるか、または錠剤中に圧縮され、適切な用量のフェニレフリンを送達する。
【００５７】
１つの実施形態において、浸食層はポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−３０Ｄ）を含み、これは５．６未満のｐＨで浸食を抑制し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５は、５．５未満のｐＨで浸食を抑制する。他の適切な材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）であり、これは浸食ｐＨの閾値（例えば、４．５〜４．８、５．２または５．４）を有する形態で利用できる。セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）もまた使用されうる。
【００５８】
１つの実施形態において、総投与形態は、投与形態につき１〜１５０ｍｇのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩、０〜９０％（投与形態に対するｗ／ｗ）の微結晶性セルロースまたは他の薬学的に許容可能な希釈剤、および０〜５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムまたは他の薬学的に許容可能な潤滑剤を含み；浸食層は２０〜４０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、０〜５０％ｗ／ｗカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはＣＭＣの塩（例えば、ＣＭＣナトリウム塩、ＣＭＣカルシウム塩）、０〜５％二酸化ケイ素および０〜５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムまたは他の薬学的に許容可能な潤滑剤を含む。そのような製剤は、投与形態につき１〜１５０ｍｇのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む浸食層；およびトップコーティング（ここでこのトップコーティングは、１〜１０％ｗ／ｗの低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコールまたはＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲを含む製剤の外観をよくするように作用し、重量の１０％まで可塑剤を含む）ならびに活性コーティングの場合、投与形態につき１〜３０ｍｇのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含みうる。
【００５９】
１つの実施形態において、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアに加え、組成物は、即時放出のためのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩および／または即時放出または徐放いずれかのための１種または複数の追加の治療薬をさらに含む。１つの実施形態において、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアに加え、組成物は、即時放出のためのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩および即時放出のための抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジンまたはデスロラタジン）をさらに含む。１つの実施形態において、即時放出のための活性薬物は、経口投与の際に浸食されるコーティング中にあり、それにより組成物の内層（例えば浸食層）を露出する。
【００６０】
１つの実施形態において、組成物は、例えば製剤の外観または食味をよくするためにトップコーティングをさらに含む。１つの実施形態において、トップコーティングは薬学的に許容可能なコーティングポリマーおよび着色剤を含む。適切な薬学的に許容可能なコーティングポリマーの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはＣＭＣの塩（例えば、ＣＭＣナトリウム塩、ＣＭＣカルシウム塩）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよび薬学的に許容可能な親水性ポリマーが挙げられる。
【００６１】
１つの実施形態において、トップコーティングは、投与形態につき１〜２５ｍｇ（０．０２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ）のポリビニルアルコールおよび０．１〜５．０ｍｇ（０．０２％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ）のＢｌｕｅ  Ｎｏ．１着色剤を含む。
【００６２】
１つの実施形態において、総投与形態は、１〜１５０ｍｇのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩（これは総投与形態の０．２〜９０％ｗ／ｗである）；０〜９０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ  １０２（ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ、フィラデルフィア、ＰＡ）またはｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ第４版（Ｒｏｗ，ＳｈｅｓｈｅｋｙおよびＷａｌｔｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）に記載される任意の薬学的に許容可能な錠剤化充填剤／希釈剤；０〜８０％の薬物放出速度を制御するための薬剤（以下の１つまたは複数を含むがこれらには限定されない）：ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍ（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ））、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはＣＭＣの塩（例えば、ＣＭＣナトリウム塩、ＣＭＣカルシウム塩）および薬学的に許容可能な親水性ポリマー；および０〜１５％のステアリン酸マグネシウムまたは他の等価な潤滑剤を含む。
【００６３】
フェニレフリンは水溶性が高いため、親水性ポリマー自体の使用は活性薬物の迅速な拡散および放出をもたらす。早期放出プロフィールのバースト効果を減少させるために、前述の薬学的に許容可能な親水性ポリマーは、１つまたは複数の疎水性ポリマー（エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））を含むがこれに限定されない）またはアクリル酸コポリマーと併用されうる。
【００６４】
１つの実施形態において、徐放のためのポリマーの好ましい組合せは、活性薬物の０次またはほぼ０次放出を提供するマトリックス内に分布される活性薬物（すなわちフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩、および場合によっては１種または複数の追加の治療薬）とともにマトリックスを形成する。
【００６５】
１つの好ましい実施形態において、陰イオン性カルボキシメチルセルロースナトリウム塩と非イオン性ヒドロキシプロピルセルロースとの組合せは、フェニレフリン特有の溶出プロフィールのためのマトリックスを介してより高い粘度およびより低い拡散速度をもたらす、より強い架橋を有するマトリックスを提供する。ヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム塩との組合せは、摂取後約４〜１２時間で完全に浸食されるようなフェニレフリンに特異的かつ特有の放出プロフィールの設計を可能にする。より好ましくは、コアは摂取後約４〜８時間で完全に浸食される。
【００６６】
１つの実施形態において、コアは：フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩、場合によっては微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば、ＣＭＣのナトリウムまたはカルシウム塩）、ヒドロキシプロピルセルロース、場合によっては二酸化ケイ素コロイドおよびステアリン酸マグネシウムを含む。例えば、コアは以下の表１に列挙される成分および重量パーセント範囲を含む。
【００６７】
（表１）
【００６８】
【表１】
2009538920.tif 000003
徐放性フェニレフリンコアのための例示的製剤Ａ〜Ｇは以下の表２に列挙される。
【００６９】
（表２）
【００７０】
【表２】
2009538920.tif 000004
１つの好ましい実施形態において、総投与形態は以下の表３に列挙される成分および範囲（％ｗ／ｗ）を含む。
【００７１】
（表３）
【００７２】
【表３】
2009538920.tif 000005
徐放性フェニレフリンのコアの１つの特定の好ましい実施形態は表４に提供される。
【００７３】
（表４）
【００７４】
【表４】
2009538920.tif 000006
特定の好ましい実施形態において、１つまたは複数の速度制御ポリマーが表４に列挙される成分に代わって使用される。例えば、適切な代替親水性ポリマーとして、異なる粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、異なる粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、異なる粘度を有するカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウムまたはカルシウム塩およびキサンタンゴムが挙げられる。表５は、例示的な代替親水性ポリマーの好ましい範囲を列挙する。
【００７５】
（表５）
【００７６】
【表５】
2009538920.tif 000007
同様に、適した代替疎水性ポリマーとして、種々の分子量を有するエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、アクリル酸コポリマー、薬学的ワックスおよび異なる粘度を有するメチルセルロースが挙げられる。表６は、例示的な代替疎水性ポリマーの好ましい範囲を列挙する。
【００７７】
（表６）
【００７８】
【表６】
2009538920.tif 000008
１つの実施形態において、組成物は、即時放出形態中に１〜２５ｍｇのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩、０〜９０％（投与形態に対するｗ／ｗ）の１つまたは複数の薬学的希釈剤または他の薬学的に許容可能な錠剤化物質をさらに含む。そのような錠剤化物質の例は、微結晶性セルロース、デンプン、予めゼラチン化されたデンプン、ラクトースまたは錠剤化糖類、リン酸カルシウムまたは任意の他の薬学的に適した錠剤化賦形剤である。
【００７９】
１つの実施形態において、組成物は、即時放出形態中に１〜２５ｍｇのフェニレフリンまたは薬学的に許容可能な塩を含む浸食性コーティング、２〜２０％（投与形態に対するｗ／ｗ）のポリビニルアルコールまたは他の薬学的に許容可能なコーティング物質をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、即時放出形態中に１〜２５ｍｇのフェニレフリンまたは薬学的に許容可能な塩を含む浸食性コーティング、４〜８％（投与形態に対するｗ／ｗ）のポリビニルアルコールまたは他の薬学的に許容可能なコーティング物質をさらに含む。薬学的に許容可能なコーティング物質の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはＣＭＣの塩（例えば、ＣＭＣナトリウム塩、ＣＭＣカルシウム塩）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）または任意の他の薬学的に適した親水性ポリマーである。１つの好ましい実施形態において、薬学的に許容可能なコーティング物質は、ポリビニルアルコール（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  ８５シリーズ、好ましくは１８４２２；ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ））を基にしている。
【００８０】
好ましい実施形態において、即時放出部分は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩およびポリビニルアルコールを含む。そのような即時放出製剤および同様のものを作製する方法は、２００７年６月１日に出願された米国仮特許出願第６０／＿＿＿号、「Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  ａｐｐｌｙｉｎｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｏｎｔｏ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｃａｒｒｉｅｒ」（代理人整理番号ＯＴ０６６５５Ｌ０１ＵＳ）に記載され、本明細書中に参考として援用される。
【００８１】
１つの実施形態において、組成物は、即時放出および／または徐放のために製剤化された１種または複数の追加の治療薬をさらに含む。１つの好ましい実施形態において、１種または複数の追加の治療薬は、抗ヒスタミン剤、好ましくはロラタジンまたはデスロラタジンである。したがって、１つの実施形態において、組成物は、以下の表７に列挙される次の徐放部分および即時放出部分を含む。
【００８２】
（表７）
【００８３】
【表７−１】
2009538920.tif 000009
【００８４】
【表７−２】
2009538920.tif 000010
別の好ましい実施形態において、組成物は、以下の表８に列挙される次の徐放部分および即時放出部分を含む。
【００８５】
（表８）
【００８６】
【表８−１】
2009538920.tif 000011
【００８７】
【表８−２】
2009538920.tif 000012
前述の実施形態のいずれかにおいて、コアは、場合によっては浸透促進剤を含む。浸透促進剤の例は：サリチル酸塩（例えば、サリチル酸ナトリウム、３−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸およびホモバニリン酸塩）；胆汁酸（例えば、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、グリコール酸、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ウルソコール酸、デヒドロコール酸、フシジン酸など）；非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ  ３６Ｔ（登録商標）、Ｂｒｉｊ  ５２（登録商標）、Ｂｒｉｊ  ５６（登録商標）、Ｂｒｉｊ  ７６（登録商標）、Ｂｒｉｊ  ９６（登録商標）、Ｔｅｘａｐｈｏｒ（登録商標）Ａ６、Ｔｅｘａｐｈｏｒ（登録商標）Ａ１４、Ｔｅｘａｐｈｏｒ（登録商標）Ａ６０など）、ｐ−ｔ−オクチルフェノールポリオキシエチレン（Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−４５、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１１４、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−３０５など）、ノニルフェノキシポリオキシエチレン（例えば、Ｉｇｅｐａｌ（登録商標）ＣＯシリーズ）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８０など）；陰イオン性界面活性剤（例えば、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）；リゾ−リン脂質（例えば、リゾレシチンおよびリゾホスファチジルエタノールアミン）；アシルカルニチン、アシルコリンおよびアシルアミノ酸（例えば、ラウロイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ラウロイルコリン、ミリストイルコリン、パルミトイルコリン、ヘキサデシルリジン、Ｎ−アシルフェニルアラニン、Ｎ−アシルグリシンなど；水溶性リン脂質；中鎖長脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸およびラウリン酸）を含むモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの混合物である中鎖グリセリド；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；陽イオン性界面活性剤（例えば、塩化セチルピリジニウム）；ポリエチレングリコールの脂肪酸誘導体（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）など）；およびアルキルサッカリド（例えば、ラウリルマルトシド、ラウロイルスクロース、ミリストイルスクロースおよびパルミトイルスクロース）である。
【００８８】
さらに他の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、放出メカニズムを有するケーシングである。そのような構造は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩およびプラグを収容する不溶性ケーシングである。このプラグは、膨張、浸食または溶解により予め決められたラグタイム後取り除かれる。ある実施形態において、ケーシングは、代表的にカプセルである。市販のカプセルシステムは、Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｅｒ  ＤＤＳ，Ｌｔｄ，Ｃｌｙｄｅｂａｎｋ，Ｇｌａｓｇｏｗ，ＵＫ）である。このシステムにおいて、不溶性カプセルは、ヒドロゲルプラグで密閉され、このプラグは時間依存性様式でＧＩ液中で水和され、カプセル本体から排出される限度まで膨張し、したがってその内容物を放出する。１つの実施形態において、プラグは摂取の約５〜１２時間後に排出される。好ましい実施形態において、プラグは摂取の約６〜８時間後に排出される。ある実施形態において、ケーシングは、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩および１種または複数の追加の治療薬ならびに当該分野で公知の賦形剤を含む。例示的な実施形態は、１〜１５０ｍｇのフェニレフリン、０〜９０％（投与形態に対するｗ／ｗ）の微結晶性セルロースまたは他の薬学的に許容可能な希釈剤および０〜５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムまたは他の薬学的に許容可能な潤滑剤を含むカプセルを含む。別の実施形態において、カプセルは、上記のようなペレットを含み、このペレットは、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩および１種または複数の追加の治療薬ならびに当該分野において公知の賦形剤を含む。
【００８９】
１つの実施形態において、不溶性ケーシングは経口投与の際に直ちに溶解するキャップでキャップされ、場合によっては即時放出のためのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むポリマープラグを露出する。ポリマープラグは、浸食ポリマーから構成され、このプラグは適切な厚さを有し、望ましい持続を過ぎて浸食される。そのような親水性ポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはＣＭＣの塩（例えば、ＣＭＣナトリウム塩、ＣＭＣカルシウム塩）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）または任意の他の薬学的に適した親水性ポリマーである。プラグは摂取から約５〜１２時間を過ぎて、より好ましくは摂取から約６〜８時間を過ぎて浸食される。
【００９０】
２）ｐＨ依存性の浸食制御される製剤
別の実施形態において、組成物は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩が、特徴的に、主にまたは独占的に結腸に存在する条件下（結腸特異的な条件）で放出され、胃および／または小腸を含む上部消化管を通って移動する間に放出されない固体製剤である。適切な厚さで加えられるｐＨ感受性ポリマーは、製品が結腸に到達するまでフェニレフリンの放出を防ぐために使用されうる。「ｐＨ感受性」とは、ポリマーが特定のｐＨ値より高いかもしくは低いｐＨ値、または特定のｐＨ値の範囲内で崩壊することを意味する。好ましい実施形態において、ｐＨ依存性浸食層は、浸食の持続を制御する、および／または結腸に特異的もしくは結腸に多い１つまたは複数の酵素の存在を含むための増強された厚さを有し、さらに浸食を継続させる。
【００９１】
ＧＩ管にわたって、絶食した胃内のｐＨは１．５〜３の範囲であり、食後の胃はｐＨ２〜５の範囲である。小腸において、絶食した十二指腸内のｐＨは約６．１であるが食物摂取後約５．４に低下する。回腸は約７〜８のｐＨを有する。結腸において、盲腸および結腸内のｐＨは５．５〜７の範囲である。この自然なｐＨ条件は、直腸内で持続される。Ｐａｔｅｌら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌ、６（７）巻：６２〜７１頁（２００６年７月／８月）を参照のこと。
【００９２】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコア、コアを被包し、約５．５以上の結腸のｐＨで崩壊可能な浸食性結腸特異的な層、小腸上部管における即時放出のためのフェニレフリンを含む任意の層、および任意の２次コーティング（例えば、腸溶コーティング）を含む。好ましくは、結腸特異的な層は約５．７〜約６．８の結腸のｐＨで崩壊可能である。この製剤は、製剤の食味をよくするためのトップコーティングをさらに含み、このトップコーティングは、場合によっては即時放出のためのフェニレフリンを含む活性コーティングでもありうる。そのような実施形態は、ＧＩ管の異なる領域で１〜３回のフェニレフリンのパルス放出を送達する。そのような製剤の横断面を描いたスキームを図２に示す。コアは従来の即時放出固体製剤として製剤化され、結腸環境へのコアの露出の際にフェニレフリンのボーラス送達を可能にする。結腸特異的な層は、胃の低ｐＨから保護するために追加の腸溶コーティングをさらに含みうる。そのような実施形態において、コアおよび任意の追加の層は、一般的な胃内ｐＨ下、崩壊を抑制する組成物を含む腸溶コーティングにより被包される。一般的に使用される腸溶コーティングは、ｐＨが２未満である胃での崩壊を抑制する。そのような腸溶コーティングの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレートまたはメタアクリル酸コポリマーを含む。市販の調製物として、ｐＨ６．０で溶解するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００およびｐＨ７．０で溶解するＳ−１００が挙げられ、これらは混合物として使用される（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。腸溶コーティングとしての使用に適したポリマーの別の例は、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。例えば、Ｔａｎｎｏら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ，３０（１）巻：９〜１７頁（２００４年１月）を参照のこと。ＨＰＭＣＡＳは、異なるグレードで市販され（例えば、ＨＰＭＣＡＳ  ＭＦ（閾値ｐＨ６．０）またはＨＰＭＣＡＳ  ＨＦ（閾値ｐＨ６．８）（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．，東京、日本））、これら両ポリマーの組合せとして使用されうる。コーティングは、１つまたは複数の適切な可塑剤で製剤化される。所望のコーティング調製方法は、当該分野において公知であり、これらポリマーの製造業者からの製品資料により完全に記載される。
【００９３】
例示的な製剤において、総投与形態は、投与形態につき１〜１５０ｍｇのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩、０〜９０％（投与形態に対するｗ／ｗ）の微結晶性セルロースまたは他の薬学的に許容可能な希釈剤および０〜５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムまたは他の薬学的に許容可能な潤滑剤を含み；結腸特異的な層はＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００、追加の腸溶コーティングが有利な場合は、総投与形態の１０％ｗ／ｗまでの前記腸溶コーティング（マトリックスおよびコーティングの添加により５〜３５％の増量）を含み、そして６．８より高いｐＨの媒質に溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む。さらに、組成物は、場合によっては１〜１０％ｗ／ｗの低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲを含むトップコーティングを含み、その重量の１０％までの可塑剤、活性コーティングの場合は投与形態につき１〜３０ｍｇのフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００９４】
別の実施形態において、本発明の薬学的組成物のコアはペレットコアであり、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むペレットを含む。ペレットコアは上に記載され、図１Ｂに例示される。別の実施形態において、コアはフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む個々のペレットを含み、このペレットには結腸特異的な層が適加えられる。多数のペレットはゼラチンカプセルに充填されるかまたは錠剤に圧縮され、適切な用量のフェニレフリンを送達する。他の実施形態のように、多層がペレットに加えられ、ＧＩ管の異なる領域に薬物放出の追加のパルスを提供する。
【００９５】
３）結腸特異的浸食製剤
他の実施形態において、組成物はフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアおよび結腸に特異的または結腸に多い１つまたは複数の酵素により分解される結腸特異的な層を含む。そのような酵素は、本明細書中において「結腸特異的酵素」と称される。この酵素は、哺乳動物の結腸の細胞により産生されうるか、または結腸の微生物叢の微生物集団により排泄されうる。そのような酵素の例は、アゾレダクターゼであり、芳香族アゾ結合を開裂する。種々の長さのアゾ芳香族化合物と架橋されたＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミドおよびアクリル酸ベースのゲルが、上記の結腸特異的酵素により分解される浸食層を提供するために使用されうる。Ｂｒｏｎｄｓｔｅｄら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ、９巻（１２号）：１５４０〜１５４５頁（１９９２年１２月）。アゾ芳香族結合を含むウレタンベースのアナログはまた、この発明の実施において浸食層を提供するのに有用である。結腸で見出される追加の酵素は、ニトロレダクターゼ、Ｎ−オキシドレダクターゼ、スルホキシドレダクターゼ、ヒドロゲナーゼ、エステラーゼおよびアミダーゼ、グルコシダーゼ、グルクロニダーゼ、スルファターゼおよび他の酵素である。そのような結腸特異的浸食層の例として、ポリサッカリド（例えば、キトサン）、キチンの加水分解により得られる天然のポリマー、シェラックおよび特定の形態のデンプン（例えば、エンドウマメデンプン）を含む層が挙げられるがこれらに限定されない。ペクチン、キトサンとヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲとの組合せはまた、本発明のこの実施形態を実施するのに有用である。アミロース−エチルセルロースフィルムもまた使用されうる。Ｓｉｅｗら、ＡＡＰＳ  ＰａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ、１巻（３号）：論文２２（２０００年）；Ｔｕｌｅｕら、Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ、１６巻（１０号）：１７７１頁（２００２年１０月）；Ｃｈａｕｂａｌ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌ、論文１３１を参照のこと。グアーガム、メタクリル化イヌリンおよび酢酸デキストランは、少数の他の例である。フェニレフリンを含むコアは、必要な場合（例えば、ポリサッカリドベースのコーティングが使用される場合）、腸溶コーティングにより胃酸から保護される。
【００９６】
別の実施形態において、本発明の薬学的組成物のコアはペレットコアであり、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むペレットを含む。ペレットコアは上に記載され、図１Ｂに例示される。別の実施形態において、コアはフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む個々のペレットを含み、このペレットには結腸特異的な層が加えられる。多数のペレットはゼラチンカプセルに充填されるかまたは錠剤に圧縮され、適切な用量のフェニレフリンを送達する。他の実施形態のように、多層がペレットに加えられ、ＧＩ管の異なる領域に薬物放出の追加のパルスを提供する。さらに別の実施形態において、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の結腸標的化組成物に適した本発明の製剤は、より微調整された制御のために２つ以上の持続時間制御、ｐＨ制御または結腸酵素制御の浸食層からなる組合せを含む。上記および一般的にＣｈｅｎｇら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１０巻（１２号）：１７６９〜１７７４頁（２００４年）；Ａｓｇｈａｒら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃｉ、（３号）：３２７〜３３８頁（２００６年）；Ｌｉら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ、３巻（４号）：論文３３（２００２年）を参照のこと。
【００９７】
例えば、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むコアに加え、好ましくは、ある量のフェニレフリンはまた、ポリマー組成物を含むコーティング層に分散される。一部のフェニレフリンを含むコーティング層は、摂取により直ちにそのフェニレフリン内容物を放出し、未代謝型または非抱合型フェニレフリンが最高血漿濃度に達するのを助ける。
【００９８】
４）１種または複数の追加の治療薬との組合せ製剤
本発明の別の実施形態において、薬学的組成物は、１種または複数の追加の治療薬をさらに含む。そのような薬物は、摂取による即時放出のため、徐放のため、結腸での放出のためまたはそれらの任意の組合せのために製剤化されうる。
【００９９】
ある実施形態において、１種または複数の追加の治療薬は、適している任意の組合せで上記のコーティングまたは層のいずれかにおいて製剤に添加される。１つの実施形態において、薬学的組成物は、図１に描かれた構造を有する持続時間制御浸食製剤である。１つの実施形態において、コアはフェニレフリンと同時に上部ＧＩ管および／または結腸での放出のための１種または複数の追加の治療薬をさらに含む。ある実施形態において、１種または複数の追加の治療薬は、ペレットコアのペレット内に製剤化される。別の実施形態において、１種または複数の追加の治療薬は、ペレットコア中のペレットを取り囲むマトリックス中に製剤化される。１つの実施形態において、１種または複数の追加の治療薬は、ペレットコアのペレット内に、およびペレットコア中のペレットを取り囲むマトリックス内に製剤化される。別の実施形態において、浸食層は、小腸での即時放出のための１種または複数の追加の治療薬を含む。別の実施形態において、１種または複数の追加の治療薬は、徐放のために浸食層中に製剤化される。別の実施形態において、活性トップコーティングは、摂取後の即時放出のための１種または複数の追加の治療薬を含む。ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、上記のような１つまたは複数のコアもしくは層またはコーティングのいずれかの中に１種または複数の追加の治療薬を含む。
【０１００】
別の実施形態において、１種または複数の追加の治療薬は、図２に描かれた構造を有するｐＨ依存性または結腸特異的浸食製剤に添加される。上記描写と同様に、製剤の任意のコアまたは層は、望ましい放出のタイミングのために１種または複数の追加の治療薬を含みうる。
【０１０１】
追加の治療薬物は、抗ヒスタミン剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症剤または任意の他の治療薬剤、もしくは風邪、季節性または非季節性のアレルギー、花粉症または副鼻腔疾患の症状の緩和を助けるような薬物のうち２つ以上の組合せを含む充血除去剤でありうる。好ましい実施形態において、薬学的組成物は抗ヒスタミン剤を含む。
【０１０２】
抗ヒスタミン剤は、Ｈ１またはＨ２アンタゴニストもしくは他のタイプのヒスタミン遊離阻害剤でありうる。Ｈ１アンタゴニストは、鎮静剤または非鎮静剤（例えば中でもジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、プロメタジン、クレマスチン、ドキシラミン、アステミゾール、テルフェナジンおよびロラタジン）でありうる。Ｈ２アンタゴニストの例として、シメチジン、ファモチジン、ニザチジンおよびラニチジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヒスタミン遊離阻害剤の例として、クロモリンが挙げられる。ロラタジン、デスロラタジン、アザチジン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、アステミゾールおよびレボカバスチンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群のうちの１つまたは複数から選択される長時間作用型抗ヒスタミン剤が、本発明の薬学的組成物に適している。
【０１０３】
好ましい抗ヒスタミン剤として、ロラタジンおよびデスロラタジンが挙げられる。ロラタジンは、例えば季節性アレルギー性鼻炎の症状（くしゃみおよびかゆみ）の緩和に有用な鎮静作用の少ない抗ヒスタミン剤として米国特許第４，２８２，２３３号に開示される。ロラタジンの活性代謝物がデスロラタジンであり、約１５〜１９時間の半減期（ｔ１／２）を有する。米国特許第５，５９５，９９７号はデスロラタジンを使用する季節性アレルギー性鼻炎の症状を処置するための方法および組成物を開示する。ロラタジンおよびデスロラタジンは、従来の方法で活性薬物を放出する従来の錠剤の形態で入手可能である。例示的な製剤は、崩壊および溶出のプロセスによりロラタジンを放出し、ロラタジンは１〜３時間以内に抗ヒスタミン作用を発揮し始め、この効果は２４時間を超えて持続する。フェニレフリンに比べ長いロラタジンの半減期により、本発明による製剤中のロラタジンは、好ましくは即時放出で利用できる。例えば、ロラタジンまたはデスロラタジンは液体コアのキャリア液の溶液中に存在するか、または製品のトップコーティング中に組み込まれうる。
【０１０４】
他の抗ヒスタミン剤はまた、この発明の実施に有用である。アザタジンは、ベルギー特許第６４７，０４３号ならびに対応する米国特許第３，３２６，９２４号および同第３，４１９，５６５号に開示される。消失半減期は、９〜１２時間であると報告される。テルフェナジンおよびフェキソフェナジンは、米国特許第３，８７８，２１７号に開示され、それぞれ１２〜２４時間、２４時間より長い作用持続期間を有する。セチリジンは米国特許第４，５２５，３５８号に開示され、１２〜２４時間の作用持続期間を有することが報告される。アステミゾールは米国特許第４，２１９，５５９号に開示され、２４時間より長い作用持続期間を有することが報告される。レボカバスチンは米国特許第４，３６９，１８４号に開示され、１６〜２４時間の作用持続期間を有することが報告される。
【０１０５】
抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジンまたはデスロラタジン）の投与量は、異なる濃度で（例えば、１〜２０ｍｇ；好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇ）で存在しうる。
【０１０６】
本組成物に有用な適した抗炎症剤および／または解熱剤は：非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、アミノアリールカルボン酸誘導体（例えば、エンフェナム酸、エトフェナマート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナメートおよびトルフェナム酸）；アリール酢酸誘導体（例えば、アセメタシン、アルクロフェナク、アムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンクロズ酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンチアザック、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、ロナゾラク、メチアジン酸、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチンおよびゾメピラク；アリール酪酸誘導体（例えば、ブマジゾン（ｂｕｍａｄｉｚｏｎ）、ブチブフェン、フェンブフェンおよびキセンブシン（ｘｅｎｂｕｃｉｎ）；アリールカルボン酸（例えば、クリダナク、ケトロラク、チノリジン）；アリールプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）；カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン（ｐｉｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェンおよびチアプロフェン酸；ピラゾール（例えば、ジフェナミゾールおよびエピリゾール）；ピラゾロン（例えば、アパゾン、ベンズピペリロン（ｂｅｎｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン（ｐｈｅｎｙｂｕｔａｚｏｎｅ）、ピペブゾン（ｐｉｐｅｂｕｚｏｎｅ）、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾンおよびチアゾリノブタゾン）；サリチル酸誘導体（例えば、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサラート（ｅｔｅｒｓａｌａｔｅ）、フェンドサール、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、リジンアセチルサリチレート、メサラミン、サリチル酸モルホリン、１−ナフチルサリチル酸、オルサラジン、パルサルミド（ｐａｒｓａｌｍｉｄｅ）、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド（ｓａｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、サリチルアミンｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）およびスルファサラジン）；チアジンカルボキサミド（例えば、ドロキシカム、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ピロキシカムおよびテノキシカム）；その他（例えば、ｙ−アセトアミドカプロン酸、ｓ−アデノシルメチオニンン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン（ａｍｉｘｅｔｒｉｎｅ）、ベンダザック、ベンジダミン、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール（ｄｉｔａｚｏｌ）、エモルファゾン、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン（ｏｒｇｏｔｅｉｎ）、オキサセプロール（ｏｘａｃｅｐｒｏｌ）、パラニリン（ｐａｒａｎｙｌｉｎｅ）、ペリソキサール、ピホキシム（ｐｉｆｏｘｉｍｅ）、プロクアゾン（ｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、プロキサゾールおよびテニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ））；およびそれらの薬学的に許容可能な塩；ならびに他の鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）などでありうる。鎮痛剤および／または解熱剤（例えば、アスピリン、アセトアミノフェンなど）の投与量は、当業者に公知であり、８０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲でありうる。ＮＳＡＩＤの投与量は、当業者に公知であり、８０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲でありうる。
【０１０７】
ロラタジンと組み合わせたフェニレフリンの例示的製剤を以下に記載する。
【０１０８】
１つの好ましい実施形態は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の徐放およびフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩およびロラタジンの即時放出を含む製剤である。例えば、この製剤は、成分が２２．５ｍｇの塩酸フェニレフリンからなる徐放錠コアならびに成分が７．５ｍｇの塩酸フェニレフリンおよび５ｍｇのロラタジンからなるコアを被包する即時放出活性コーティングを含む（表９）。２２．５ｍｇの塩酸フェニレフリンに加え、錠剤コア成分は、以下のうちの１つまたは複数を含む：ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウム。即時放出コーティング成分は、ロラタジンおよびフェニレフリンまたは薬学的に許容可能なフェニレフリンの塩とともにポリマーマトリックスを形成するフィルムとしてポリビニルアルコールをさらに含む。トップコーティングは、成分がポリビニルアルコールからなり、また外観のための着色剤も含みうる密閉コーティングとしてさらに適用されうる。
【０１０９】
（表９）
【０１１０】
【表９−１】
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【０１１１】
【表９−２】
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【０１１２】
【表９−３】
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表９に例示されるような錠剤製剤を含む１つの実施形態のための好ましい製造プロセスは、コアおよびコアの表面上のフェニレフリンの浸食層に対する直接圧縮である。徐放錠コアのために、塩酸フェニレフリンを、最初に２０メッシュふるいを使用するラボスケールのコーン（Ｃｏｎｅ）ミルに通して粉砕する。ヒドロキシプロピルセルロースＫｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ、ヒドロキシプロピルセルロースＫｌｕｃｅｌ  ＧＸＦ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび１／３の微結晶性セルロースを同じコーンミルに通す。次いで、粉砕された材料を、適当なサイズのＰＫブレンダーで５分間混合する。残りの微結晶性セルロースを混和物に添加しさらに５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュふるいを通してふるいにかけ、混和物に添加しさらに３分間混合する。次いで粉体混合物を、エクストラディープカップ（ｅｘｔｒａ  ｄｅｅｐ  ｃｕｐ）７／１６’’円形ツーリングを使用して徐放コア中に圧縮する。直後に記載されるような即時放出活性コーティング層は、錠剤のコアに加えられる２つの連続したコートされた層のうちの最初の層である。徐放コアのコーティングは、従来のコーティング装置（例えば、ラボスケールの従来のコーティングパン（Ｏ’Ｈａｒａ  Ｌａｂｃｏａｔ  ＭＸ）または従来の商業用スケールの装置（例えば、Ａｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ（登録商標））を使用して実施されうる。即時放出および徐放コーティングの両方の場合、適度な過剰コーティングが調製されるべきである。最終容量の約２倍の容積を有する混合容器が代表的に使用される。
【０１１３】
活性コーティングの分散は、低せん断下で混合しながら、最初にフェニレフリンＨＣｌを水に溶解することにより調製される。次いで、ポリビニルアルコールベースのポリマー（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  ８５Ｆシリーズ（例えば、１８４２２（白色））またはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ）を、少なくとも１時間もしくは塊が見えなくなるまでおよび／または凝集粒子が存在しなくなるまで低〜中程度のせん断下混合を続けながら、ゆっくり溶液に添加する。次いで、ロラタジンを、この分散物に添加する。ロラタジンを典型的には分散させ、ロラタジンが分散表面に観察されなくなるまで一定で中程度のせん断下、分散物中に組み込まれるようにする。次いで、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘミキサーを５０００〜６２００ｒｐｍの回転速度で使用する高せん断が、凝集したロラタジン粒子を分散するために５分間必要である。再循環高せん断システムがまた必要である。乳白色の均一の懸濁物が、１１．５〜２３％の固体内容物で形成するはずである。このパーセンテージの範囲は、比較錠剤に関して十分評価されている。個々のロラタジン薬物粒子は、この時点で分散物中に行き渡っている。次いでこの分散物は、噴霧する前に少なくとも１時間またはもとの溶液容積に達するまで脱ガスするために低せん断下混合される。コーティングの分散物は、この時点で均一であり、その後コーティングプロセスを経る。コーティングは、重量測定に基づいて望ましい増量が達せられるまで継続する。青い上塗り分散は、少なくとも１時間もしくは塊が見えなくなるまでおよび／または凝集粒子が存在しなくなるまで、低〜中程度のせん断下混合を続けながらＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ９９００１（青）を水にゆっくり添加することにより調製される。乳青色の均一の懸濁物が、約１８％の固体内容物で形成するはずである。コーティングは、重量測定に基づいて望ましい増量が達せられるまで継続する。同じような装置測定、プロセシングパラメーターおよびプロセシング制御が、上に概略したようにこのコーティング分散物の添加のために確立される必要がある。この錠剤は、微量が錠剤表面に残るように標準的な刻印付け技術によりＢｌｕｅ  Ｏｐａｃｏｄｅ  ＷＢ  ＮＳ−７８−１０５２６で刻印される。
【０１１４】
さらに別の実施形態において、組成物は、即時放出層および徐放層を有する二層錠剤を含む。１つの好ましい実施形態において、この二層錠製剤は、２２．５ｍｇの塩酸フェニレフリンを含む徐放層ならびに７．５ｍｇの塩酸フェニレフリンおよび５ｍｇのロラタジンを含む即時放出層と一緒に圧縮される（表１０）。２２．５ｍｇの塩酸フェニレフリンに加え、徐放層は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。即時放出層は、ロラタジンならびにフェニレフリンおよび／または薬学的に許容可能なフェニレフリンの塩を有する即時放出層を形成する微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。着色剤は、外観を改善するためまたは２つの層を区別するために添加されうる。
【０１１５】
（表１０）
【０１１６】
【表１０】
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１つの特定の好ましい実施形態において、二層組成物の成分および量は、表１０の例示的製剤ＩＩに記載されるとおりである。
【０１１７】
好ましい製造プロセスは、二層ロータリー錠剤プレスを使用する直接圧縮錠剤化プロセスである。好ましい組成物は、２つの異なる錠剤層；徐放層および即時放出層を有する二層錠剤である。徐放錠剤層のために、塩酸フェニレフリンを最初に２０メッシュふるいを使用するラボスケールのコーンミルに通して粉砕する。ヒドロキシプロピルセルロースＫｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ、ヒドロキシプロピルセルロースＫｌｕｃｅｌ  ＧＸＦ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび１／３の微結晶性セルロースを同じコーンミルに通す。次いで粉砕された材料を、適当なサイズのＰＫブレンダーで５分間混合する。残りの微結晶性セルロースを混合物に添加し、さらに５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュふるいを通して手でふるいにかけ、混合物に添加し、さらに３分間混合し、適切なラベルで標識された容器中で放電させる。
【０１１８】
即時放出錠剤層のために、塩酸フェニレフリンおよびロラタジンを最初に２０メッシュふるいを使用するラボスケールのコーンミルに通して粉砕する。Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．１  Ｌａｋｅ、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドンおよび１／３の微結晶性セルロースを同じコーンミルに通す。次いで粉砕された材料は、適当なサイズのＰＫブレンダーで５分間混合される。残りの微結晶性セルロースを混合物に添加し、さらに５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムは３０メッシュふるいを通して手でふるいにかけられ、混合物に添加し、さらに３分間混合する。両粉末混合物、徐放および即時放出混合物は、次いでディープカップ７／１６’’円形ツーリングを使用する二層ロータリー錠剤プレスで二層錠剤中に圧縮される。
【０１１９】
製剤を製造するための一般的プロセス
本発明の別の様態は、上記の製剤を製造するためのプロセスである。この固体製剤は、一般的に当該分野において公知の方法を使用して調製され、多重層剤形を調製する。この製剤は、数ある中で、錠剤、カプセル、ジェルキャップまたはリキッドキャップ（ｌｉｑｕｉ−ｃａｐ）である。安定性および分解分析は、「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」ガイドラインに記載されるとおりｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）スタンダードにより実施され、２年以上の貯蔵期限をシミュレートする。例えば、安定性試験は、４０℃、相対湿度７５％で３カ月間実施されうる。標準薬学的貯蔵条件は、当該分野において公知である。本発明による組成物は、報告制限未満、好ましくは検証制限未満、最も好ましくは適正制限未満の分解レベルで活性医薬品アッセイのすべてのＩＣＨガイドラインに合うように試験される。
【０１２０】
処置および投与の方法
本発明の他の様態は、風邪、インフルエンザまたはアレルギーの症状の処置を必要とする対象において、これらの症状を処置する方法であり、本明細書に記載される薬学的組成物を投与することを含む。ある実施形態において、この方法は、８、１２、１６または２４時間毎に薬学的組成物を投与することを含む。
【０１２１】
本発明の別の様態は、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも一部を対象の結腸に送達する方法であり、本発明の製剤または組成物をこの対象に投与することを含む。この方法に有用な組成物は、上記のような本発明の経口製剤または薬学的組成物である。ある実施形態において、そのような方法は、非抱合型フェニレフリンが投与後少なくとも約５時間、より好ましくは投与後約６時間〜約１２時間の間、対象の血漿中に存在する方法である。ある実施形態において、そのような方法は、対象の血漿中の最高非抱合型フェニレフリン濃度が投与の約５時間後〜約２４時間後の間に、より好ましくは投与の約６時間後〜約１２時間後の間に達成される方法である。この方法は、フェニレフリンおよび任意の付加的医薬品の投与に適すると現在考えられる任意の対象のために実施されうる。
【０１２２】
本発明の別の実施形態において、本発明の方法は、非抱合型で治療活性な形態のフェニレフリンの持続的なバイオアベイラビリティーを維持するための方法であり、経口投与により本明細書に記載される薬学的組成物を投与することを含み、ここで少なくとも一部のフェニレフリンは結腸を通して吸収される。ある実施形態において、非抱合型フェニレフリンは、投与後４、６、８、１２、１６および２４時間を過ぎて血漿中で生物学的に利用可能である。生物学的に利用可能とは、フェニレフリンの活性型が対象の血漿中で定量され、好ましくは０．１ｎｇ／ｍＬより多く、さらに０．２、０．３、０．４、０．５、１．０または２．５ｎｇ／ｍＬと定量されることを意味する。非抱合型フェニレフリンの血漿濃度が本発明の組成物の投与から約３０分を過ぎた後で増加し、非抱合型フェニレフリンの最高血漿濃度が薬学的組成物の投与後１、２、４、６、８または１２時間で達成されることもまた本発明の別の様態である。
【０１２３】
さらに本発明の様態は、即時放出経口製剤の従来の投与と比較して大部分の非抱合型フェニレフリンが維持される経口投与により、フェニレフリンを投与する方法であり、投与されるフェニレフリンのバイオアベイラビリティーの改善、およびその効果の増大をもたらす。ある実施形態において、上記方法はフェニレフリンの即時放出成分を含まず本発明の薬学的組成物を投与することを含み、ここで非抱合型フェニレフリンの最高血漿濃度は、総フェニレフリンの最高血漿濃度の少なくとも約１％を示す。ある実施形態において、このパーセンテージは、少なくとも２、３、４、５、６または７％である。一方、経口投与により即時放出形態として投与される場合、非抱合型フェニレフリンの最高血漿濃度は、総フェニレフリンの最高血漿濃度の約０．７％未満を示す。フェニレフリンの即時放出部分をさらに含む本発明の薬学的組成物を投与する場合でさえ、血漿中の活性フェニレフリンのパーセンテージは付加的であり、そのためフェニレフリンの総量が即時放出形態で経口投与される場合より常に大きいことが理解される。
【０１２４】
別の様態において、本発明の方法は、フェニレフリンを投与された対象の血漿中の総フェニレフリンに比べより高い非抱合型フェニレフリンの相対ＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−∞をもたらす。ＡＵＣ０−２４は、投与後２４時間の累積血漿濃度を示すパラメーターであり、投与または活性化から投与の２４時後までの濃度−時間曲線下面積と定義され；ＡＵＣ０−∞は、経時的総累積血漿濃度を示すパラメーターであり、投与または活性化から無限に計算された濃度−時間曲線下面積と定義される。ある実施形態において、本発明の方法は、本発明の薬学的組成物を対象に投与することを含み、ここで対象の血漿中の非抱合型フェニレフリンのＡＵＣ０−２４値は、対象の血漿中の総フェニレフリンのＡＵＣ０−２４値の少なくとも１％である。好ましい実施形態において、非抱合型フェニレフリンの相対ＡＵＣ０−２４値は、総フェニレフリンのＡＵＣ０−２４値の少なくとも２、３、４、５、６または７％である。
【０１２５】
本発明の別の様態は、フェニレフリンを対象に投与する方法であり、この方法は、フェニレフリンを対象に投与することを含み、そして結腸に送達するために薬学的組成物を経口投与することを含む。ここでフェニレフリンは結腸で放出され、それによりフェニレフリンの最小限の全身分布前変化を達成する。最小限とは、組成物を含む現在入手可能な従来のフェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩の即時放出の経口投与で見られるそのような変化より有意に小さいことを意味する。
【０１２６】
任意の特定の患者に対する具体的な投与量および処置レジメンは、種々の因子に依存することがまた理解されるはずである。そのような因子として、年齢、体重、健康状態、性、食事、薬物の組合せならびに担当医の判断および処置される特定の状態の重篤度が挙げられる。任意の追加の治療薬物のために、この投与量はまた、組成物中に存在する特定の化合物、使用される特定の化合物の活性、化合物のバイオアベイラビリティーならびに排出および分解の速度に依存する。対象に適した実際の投与量は、当業者（例えば、医師または薬剤師）による通常業務で容易に決定されうる。
【０１２７】
本出願のいずれかで参照された任意の特許、特許出願、特許公報または科学論文の内容は、その全体が参考として援用される。
【０１２８】
以下の実施例は、開示された発明の例証を意図するものである。実施例は非限定的であり、当業者は他の実施形態が開示された発明の範囲内にあることを理解する。
【実施例】
【０１２９】
（実施例１  フェニレフリンのバイオアベイラビリティー）
以下の試験を実施して、ＧＩ管におけるフェニレフリン吸収様式を検討した。健常男性および妊娠していない、授乳中ではない健康な女性の被験者に、Ｅｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセル（レジメンＡ−９人の被験者）を介して結腸に送達される１０ｍｇの塩酸フェニレフリン、１０ｍｇ  Ｓｕｄａｆｅｄ  ＰＥ（商標）（レジメンＢ−８人の被験者）、またはＥｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセル（レジメンＣ−８人の被験者）を介して結腸に送達される３０ｍｇの塩酸フェニレフリンをすべて経口投与で一晩絶食後投与した。Ｅｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセル（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｌｔｄ，ＵＫ）は、ＧＩ管内の望ましい位置への薬物送達の展開を可能にする。このカプセルが望ましい位置に到達したことを決定するために、レジメンＡおよびＣの調製物を２１０ｍＬの水で経口投与し、続いて摂取した物質の位置がシンチグラフィーイメージングにより可視化できるように３０ｍＬの水に４ＭＢｑの９９ｍ−Ｔｃ−ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を含む放射性標識飲料を投与した。Ｅｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセルはうまく活性化され、フェニレフリンはレジメンＡの被験者９人中８人、レジメンＣの被験者８人中６人で放出された。フェニレフリンの非抱合活性型または抱合非活性型両方の血漿濃度を、カプセル活性化または投与の０、５、１５、３０、４５分後ならびに１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、１４、１６および２４時後に静脈血サンプルを採血することにより決定した。血液サンプルをリチウムへパリンを含むチューブに採取し、３０分以内に１５００ｇ、１５分間、４℃で遠心分離した。血漿を抱合型および非抱合型のフェニレフリンについて分析した。抱合型フェニレフリンの量をアッセイされた総フェニレフリン量からアッセイされた非抱合型フェニレフリン量を引くことにより計算した。
【０１３０】
以下の表１１に列挙された総フェニレフリンおよび非抱合型フェニレフリンの平均血漿濃度を図６に例示する。特に図６Ａは、半対数プロットを示し、図６Ｂは線形プロットを示す。図６Ａおよび６Ｂの両方に存在するが、非抱合型フェニレフリンについてのプロットは一般的に総フェニレフリンのプロットと重なり、したがって区別することが困難である。総フェニレフリンと抱合型フェニレフリンとの間の類似性は、下記の１０ｍｇおよび３０ｍｇのフェニレフリンの結腸への送達を１ｍｇ用量レベルに補正した総フェニレフリン、非抱合型および抱合型フェニレフリンの平均Ｃｍａｘを図示する図６Ｃにより明らかである。図６Ａに例示されるように、Ｓｕｄａｆｅｄ  ＰＥ（商標）からの非抱合型フェニレフリンについてのプロットは速やかにピークに達し、次いで投与後最初の４時間以内に０．１ｎｇ／ｍｌより低いレベルに速やかに低下する。反対に、結腸に送達される１０ｍｇおよび３０ｍｇ両用量の非抱合型フェニレフリンについてのプロットは、よりゆるやかにピークに達して低下し、長時間ほぼ一定である。
【０１３１】
（表１１）
【０１３２】
【表１１−１】
2009538920.tif 000017
【０１３３】
【表１１−２】
2009538920.tif 000018
このデータを以下のパラメーターについて標準薬物動態解析法を使用して解析した：Ｃｍａｘ、観察される最高血漿濃度；Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘに達する時間；Ｔｌａｇ、薬物が最初に血漿中で定量されるときの時間；ＡＵＣ０−２４、投与または活性化から２４時間後の濃度−時間曲線下面積；ＡＵＣ０−∞、投与または活性化から無限大の濃度−時間曲線下面積；ｔ１／２、最終消失半減期。表中フェニレフリン最終として示されるような相対バイオアベイラビリティーは、即時放出経口製剤として投与されたフェニレフリンのバイオアベイラビリティーに対する結腸に投与されたフェニレフリンのバイオアベイラビリティーを示す。この結果を表１１、１２および１３に示す。さらに、総フェニレフリンおよび非抱合型フェニレフリンの血漿濃度プロフィールを図６に図示する。
【０１３４】
即時放出フェニレフリン製剤の血漿濃度は、経口投与後約１．５時間で速やかにピークに達し、２．５時間で１／２最高濃度に速やかに低下した（表１１、１２および１３を参照せよ）。比較すると、送達され結腸を通して吸収されるフェニレフリンは、約６時間（１０ｍｇ）または８時間（３０ｍｇ）でその最高濃度に達し、約１２時間（１０ｍｇ）で１／２最高濃度に届く濃度にゆるやかに減少する。
【０１３５】
さらに、活性非抱合型は、フェニレフリンの血漿濃度の非常に小さい部分のみを占め、投与が即時放出形態であった場合、速やかにその最高血漿濃度に到達し、消失した。経時的に血漿中で得られた総フェニレフリンに対する活性、非抱合型フェニレフリンの割合は、非抱合型フェニレフリンのＡＵＣ０−∞を総フェニレフリンのＡＵＣ０−∞で割ることにより決定されうる。１０ｍｇのフェニレフリンを即時放出形態で投与した場合、フェニレフリンの活性非抱合型は、経時的に血漿中で検出される総フェニレフリンのせいぜい約０．５％のみを占めた。対照的に、１０ｍｇのフェニレフリンが結腸への放出により投与された場合、フェニレフリンの活性非抱合型は、経時的に血漿中で検出される総フェニレフリン濃度の約２．２％を占めた。３０ｍｇのフェニレフリンが結腸への放出により投与された場合、総フェニレフリンの約５％を活性型で得ることができた。
【０１３６】
（表１２．総フェニレフリンについての薬物動態パラメーターの平均±ＳＤ値）
【０１３７】
【表１２】
2009538920.tif 000019
（表１３．非抱合型フェニレフリンについての薬物動態パラメーターの平均±ＳＤ値）
【０１３８】
【表１３】
2009538920.tif 000020
（表１４．抱合型フェニレフリンについての薬物動態パラメーターの平均±ＳＤ値）
【０１３９】
【表１４】
2009538920.tif 000021
即時放出錠、Ｓｕｄａｆｅｄ  ＰＥ（商標）の投与は、非抱合型フェニレフリンの速やかな吸収を引き起こした。このＴｍａｘは投与後０．２５〜０．７５時間の範囲であり、平均Ｃｍａｘ値は０．７０４±０．３６９ｎｇ／ｍＬであった。投与時と投与後２４時間との間で経時的に血漿中に存在する薬物の総量を示す非抱合型フェニレフリンのＡＵＣ０−２４値は、０．５６１±０．１６５ｎｇ．ｈ／ｍＬであり、最終半減期は０．３２３〜３．５２時間の範囲であった。非抱合型フェニレフリンについてのこれらのデータは、フェニレフリンの薬物動態に関して公表された情報と非常に一致する。１０ｍｇの塩酸フェニレフリンの結腸への送達は、非抱合型フェニレフリンに関して即時放出形態と比べてＣｍａｘの低下およびＴｍａｘの延長をもたらした。しかしながら、非抱合型フェニレフリンのＡＵＣ０−２４値は、Ｓｕｄａｆｅｄ  ＰＥ（商標）のＡＵＣ０−２４値より高かった。Ｔｍａｘは可変であり、０．２５〜３時間の範囲であった。平均Ｃｍａｘ値は０．４００±０．４５４ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ０−２４値は、１．５８±０．９１５ｎｇ．ｈ／ｍＬであった。最終半減期は２．９１〜１３．５時間の範囲であり、これは即時放出錠剤に関して報告される値より長い。このデータは、結腸での吸収が消失に関して律速であり、そのため最終相は持続する吸収を示すことを示唆する。
【０１４０】
１０ｍｇの塩酸フェニレフリンの結腸への送達と同様に、３０ｍｇの塩酸フェニレフリンの送達は、非抱合型フェニレフリンに関してＴｍａｘの延長およびＣｍａｘの低下を伴う吸収の延長を引き起こした。Ｔｍａｘは０．７５〜６．０３時間の範囲であり、平均Ｃｍａｘ値は０．４６８±０．１７４ｎｇ／ｍＬであった。平均ＡＵＣ０−２４値は５．１７±１．５６ｎｇ．ｈ／ｍＬであり、即時放出形態でのフェニレフリンの経口投与に関して測定されたバイオアベイラビリティーと比較して、平均相対的バイオアベイラビリティーは３３３±１４０％（２１３〜５４４％の範囲）であった。最終半減期は、２．９８〜１８．９時間の範囲であった。
【０１４１】
この結果は、驚くことに、フェニレフリンの結腸吸収がフェニレフリンの即時放出経口投与に比較してより望ましい持続的な血漿濃度を示すこと、より高い割合のフェニレフリンが非結合活性型のままであることを示す。しかし、結腸吸収は、即時放出経口投与が提供する初期バーストを欠いている。
【０１４２】
（実施例２  例示的製剤Ａ〜Ｇを作製し、溶出プロフィールを決定した）
例示的製剤Ａ〜Ｇの溶出プロフィール（表２に列挙した）を１４時間にわたりＵＳＰ  Ｉの溶出試験装置セットを７５ｒｐｍで使用して試験した。溶出試験は、０．５ｍＭのリン酸緩衝液で緩衝化された９００ｍｌの水、ｐＨ７．４を用いて３７℃±０．５℃で実施した。各時間間隔で、溶液のサンプルをＨＰＬＣにより２１５ｎｍで分析し、溶出したフェニレフリンのパーセントを決定した。３回の平均である溶出の結果を表１５に示す。同様に、溶出プロフィールを図３に示す。
【０１４３】
（表１５）
【０１４４】
【表１５】
2009538920.tif 000022
（実施例３  表９に列挙した例示的製剤を作製し、溶出プロフィールを決定した）
表９に列挙した例に従う錠剤からのフェニレフリンの放出プロフィールを１２時間にわたり５０ｒｐｍで始動するＵＳＰ  ＩＩの溶解装置を使用して試験した。溶出試験を最初の１時間７５０ｍｌの疑似胃液ＴＳ  ＵＳＰ（酵素なし）を用いて実施した。１時間後、媒質のｐＨを２５０ｍＬの２．０Ｍ三リン酸ナトリウム溶液を添加することによりｐＨ６．８に上げ、溶出試験をさらに１１時間継続した。各時間間隔で、溶液のサンプルを分析し、溶出したフェニレフリンのパーセントを決定した。図４は、データを図示する。
【０１４５】
（実施例４  表１０に列挙した例示的製剤を作製し、溶出プロフィールを決定した）
表１０に列挙した例示的製剤Ｉに従う二層錠剤からのフェニレフリンの放出プロフィールを１２時間にわたり試験した。例に従う錠剤からのフェニレフリンの放出プロフィールを１２時間にわたり５０ｒｐｍで始動するＵＳＰ  ＩＩの溶解装置を使用して試験した。溶出試験を最初の１時間７５０ｍｌの疑似胃液ＴＳ  ＵＳＰ（酵素なし）を用いて実施した。１時間後、媒質のｐＨを２５０ｍＬの２．０Ｍ三リン酸ナトリウム溶液を添加することによりｐＨ６．８に上げ、溶出試験をさらに１１時間継続した。各時間間隔で、溶液のサンプルを分析し、溶出したフェニレフリンのパーセントを決定した。図５は、６回の平均の基づいた溶出プロフィールを例示する。
【０１４６】
（実施例５  ＧＩ管におけるフェニレフリン吸収の薬物動態モデル）
用量、放出速度、およびＧＩ管の吸収領域が血漿濃度レベルにどのような影響を与えるかの理解を助けるために、非抱合型フェニレフリン血漿濃度を予測する目的で、入力関数としてＧＩ管に沿って異なる吸収および薬物放出動態を組み込むことにより薬物動態モデルを開発した。３０ｍｇおよび６０ｍｇの両フェニレフリン（ＰＥ）用量シナリオに関して上部ＧＩ管への即時放出（ＩＲ）、上部ＧＩ管への徐放（ＳＲ）および／または結腸送達としてフェニレフリンの一部を送達するのに好ましい範囲を表１６にまとめる。
【０１４７】
（表１６）
【０１４８】
【表１６】
2009538920.tif 000023
表１６に列挙される範囲を網羅するフェニレフリンの１０ｍｇ即時放出用量および３０ｍｇフェニレフリン用量シナリオについてのシミュレーションの結果を、表１７および図７に示す。これらのシミュレーションに基づいて、３０ｍｇフェニレフリン用量についての好ましい実施形態は、以下の送達プロフィールを提供する：約７．５ｍｇのフェニレフリンが即時放出形態で上部ＧＩ管に送達され、残りのフェニレフリンは徐放形態で上部ＧＩ管および／または結腸に送達された（例えば、約１７．５ｍｇのフェニレフリンが徐放形態で上部ＧＩ管に送達され、約５ｍｇのフェニレフリンが結腸に送達された）。
【０１４９】
（表１７）
【０１５０】
【表１７】
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表１６に列挙される範囲を網羅するフェニレフリンの１０ｍｇ即時放出用量および６０ｍｇフェニレフリン用量シナリオについてのシミュレーションの結果を、表１８および図８に示す。これらのシミュレーションに基づいて、６０ｍｇフェニレフリン用量についての好ましい実施形態は、以下の送達プロフィールを提供する：約１０ｍｇのフェニレフリンが即時放出形態で上部ＧＩ管に送達され、残りのフェニレフリンは徐放形態で上部ＧＩ管および／または結腸に送達された（例えば、約２０ｍｇのフェニレフリンが徐放形態で上部ＧＩ管に送達され、約３０ｍｇのフェニレフリンが結腸に送達された）。
【０１５１】
（表１８）
【０１５２】
【表１８】
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本明細書に記載される実施形態として、フェニレフリンまたはその薬学的に許容可能な塩を記載したコア、層およびコーティング中に含む組成物は、図７および図８に示すような血漿濃度プロフィールを示すことが期待される。そのため、この明細書が与える教示により、当業者は、過度の実験なしに望ましい投与量を達成するために本発明を実施しうる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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