(57)【要約】  本発明は、Ｒ３が芳香族５−もしくは６−員ヘテロ芳香環を示し、それは場合によりフェニルに縮合していることができ、該複素環又は縮合複素環は場合により置換されていることができ、Ｘがカルボン酸、エステル又はアミド又はスルホンアミドを示し、そして残りの基が本文において定義される通りである式（Ｉ）のアニリノピラゾール化合物に関する。本発明は、これらの材料を含有する製薬学的組成物ならびにこれらの材料を用いて糖尿病及び関連障害を処置するための方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009506127.tif 000185
［式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１はＨ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３及びハロより成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は
場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジル
であり、
Ｒ２はＨ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は
場合により
場合によりハロゲン及び／又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシル及び
ベンゾイル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル、１
，３−ベンゾジオキソラン、ピリジル又はピリミジル
であり、
Ｒ３は芳香族５−もしくは６−員ヘテロアリール環を示し、それは場合によりフェニルに縮合していることができ、該複素環又は縮合複素環は場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ、
但し、
ａ）Ｒ３が非置換ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はＨ又はメチル以外であり、
ｂ）Ｒ３が非置換２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈであり、ｎが２であり、両Ｒ４基がＦである場合、Ｒ１はエチル以外であり、そして
ｃ）Ｒ３が６−メチル−２−ピリジル又は４，６−ジメチル−２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１、２又は３であり；
ＸはＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ５Ｒ６又はＳＯ２ＮＨＲ７であり；
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は
ＳＯ２−フェニル
であり、該フェニルは場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７はＨ又はメチルであり；そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
のアニリノピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ
６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３及びハロより成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は
場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル
であり、
Ｒ２がＨ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
場合により
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるピリジル、
場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができるピリミジルあるいは
場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシル及び
ベンゾイル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル
であり、
Ｒ３が場合により置換されていることができるピリジン、場合により置換されていることができるピリダジン、場合により置換されていることができるピリミジン又は場合により置換されていることができるピラジンを示し、ここでＲ３上の該場合による置換基は
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
より成る群から選ばれ、
そしてＲ３上の該場合による置換基の数は０、１又は２である
請求項１のアニリノピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３及びハロより成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
であり、
Ｒ２がＨ、
場合により
場合によりハロゲン及び／又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシル及び
ベンゾイル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル、１，３−ベンゾジオキソラン、ピリジル又はピリミジル
であり、そして
ＸがＣＯ２Ｒ８である
請求項１のアニリノピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり、
Ｒ２がＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル
であり、
Ｒ３が芳香族５−もしくは６−員ヘテロアリール環を示し、それは場合によりフェニルに縮合していることができ、該複素環又は縮合複素環は場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ、
但し書きａ）、ｂ）及びｃ）はもはや適用されず、
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１、２又は３であり；そして
ＸがＣＯ２Ｒ８である
請求項１のアニリノピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１が場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり、
Ｒ２がＨ又は
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
であり、
Ｒ３が場合により置換されていることができるピリジン、場合により置換されていることができるピリダジン、場合により置換されていることができるピリミジン又は場合により置換されていることができるピラジンを示し、ここでＲ３上の該場合による置換基は
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
より成る群から選ばれ；
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１又は２である
請求項４のアニリノピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１がメタ−位において、
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ
より成る群から選ばれる１個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２がＨであり；そして
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
である請求項５のアニリノピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項７】
ＲがＨであり；
Ｒ１がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル又は
場合により
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ及び
シアノ
より成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができるフェニル
であり、
Ｒ２がＨ、
場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル、ピリジル又はピリミジル
であり、
Ｒ３が場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるピリジン、ピリミジン又はピラジンを示し、
但し、
ａ）Ｒ３が非置換ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
ｂ）Ｒ３が非置換２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈであり、ｎが２であり、両Ｒ４基がＦである場合、Ｒ１はエチル以外であり、そして
ｃ）Ｒ３が６−メチル−２−ピリジル又は４，６−ジメチル−２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１又は２であり；そして
ＸがＣＯ２Ｒ８である
請求項１のアニリノピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項８】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９】
処置の必要のある患者に請求項１の化合物の有効量を投与することを含んでなる糖尿病又は糖尿病−関連障害の処置方法。
【請求項１０】
糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症の成人型糖尿病、潜在性自己免疫成人型糖尿病（ｌａｔｅｎｔ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｄｕｌｔ）又は妊娠糖尿病である請求項９の方法。
【請求項１１】
該糖尿病−関連障害がシンドロームＸ、耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、空腹時グルコース障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ
ｇｌｕｃｏｓｅ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、低ＬＤＬレベル、心臓血管病、脳血管病、末梢血管病及び糖尿病の二次的原因である請求項９の方法。
【請求項１２】
心臓血管病がアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患又は高血圧である請求項１１の方法。
【請求項１３】
糖尿病の二次的原因が糖質コルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫又は薬剤−誘導糖尿病である請求項１１の方法。
【請求項１４】
処置の必要のある患者に請求項１の化合物及び請求項１の化合物以外の少なくとも１種の製薬学的薬剤の有効量を投与することを含んでなる糖尿病又は糖尿病−関連障害の処置方法。
【請求項１５】
糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症の成人型糖尿病、潜在性自己免疫成人型糖尿病又は妊娠糖尿病である請求項１４の方法。
【請求項１６】
該糖尿病−関連障害がシンドロームＸ、耐糖能障害、空腹時グルコース障害、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、低ＬＤＬレベル、心臓血管病、脳血管病、末梢血管病又は糖尿病の二次的原因である請求項１４の方法。
【請求項１７】
心臓血管病がアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患又は高血圧である請求項１６の方法。
【請求項１８】
糖尿病の二次的原因が糖質コルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫又は薬剤−誘導糖尿病である請求項１６の方法。
【請求項１９】
請求項１の化合物以外の製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物及びインスリン及び抗−肥満薬より成る群から選ばれる請求項１４の方法。
【請求項２０】
請求項１の化合物及び請求項１の化合物以外の製薬学的薬剤を同時に投与する請求項１４の方法。
【請求項２１】
請求項１の化合物及び請求項１の化合物以外の製薬学的薬剤を１つの製薬学的投薬調剤として投与する請求項１４の方法。
【請求項２２】
請求項１の化合物及び請求項１の化合物以外の製薬学的薬剤を非−同時に投与する請求項１４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明はアニリノピラゾール化合物、製薬学的組成物ならびに糖尿病及び関連障害の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
糖尿病は損なわれたグルコース代謝を特徴とし、他の症状の中でも糖尿病患者における高い血液グルコースレベルにより顕症する。基となる欠陥から、糖尿病は２つの主な群に分類される。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、患者にその膵腺中でインスリン−生産性ベータ−細胞が欠けている場合に起こる。２型糖尿病又は非−インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、損なわれたβ−細胞機能及びインスリン作用における変調を有する患者において起こる。
【０００３】
１型糖尿病患者のための現在の処置はインスリンの注射であるが、２型糖尿病患者の大部分は、β−細胞機能を刺激する薬剤又はインスリンに対する患者の組織感受性を強化する薬剤を用いて処置される。２型糖尿病の処置のために現在用いられている薬剤にはアルファ−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬及びメツフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）が含まれる。
【０００４】
時間を経ると、２型糖尿病患者のほとんど半分がこれらの薬剤への彼らの反応を失う。食事、運動及び経口的薬剤投与が血液グルコースを適切に抑制するのに失敗した後、インスリン処置が始められる。インスリン処置の欠点は、薬剤注射の必要性、低血糖の可能性及び体重増加である。
【０００５】
現在の処置に伴う問題の故に、２型糖尿病の処置のための新規な治療が必要である。特に、正常な（グルコース−依存性）インスリン分泌を維持するための新規な処置が必要である。そのような新規な薬剤は、以下の特性を有していなければならない：インスリン分泌の促進に関するグルコースへの依存性（すなわち高い血液グルコースの存在においてのみインスリン分泌を刺激する化合物）；低い一次及び二次失敗率（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｒａｔｅｓ）；ならびに島細胞（ｉｓｌｅｔ
ｃｅｌｌ）機能の保存。本発明の化合物は、そのような利益を与えると思われる。
【発明の開示】
【０００６】
発明の記述
第１の態様において、本発明は式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2009506127.tif 000002
【０００８】
［式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１はＨ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３及びハロより成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は
場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジル
であり、
Ｒ２はＨ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は
場合により
場合によりハロゲン及び／又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシル及び
ベンゾイル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル、１，３−ベンゾジオキソラン、ピリジル又はピリミジル
であり、
Ｒ３は芳香族５−もしくは６−員ヘテロアリール環を示し、それは場合によりフェニルに縮合していることができ、該複素環又は縮合複素環は場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ、
但し、
ａ）Ｒ３が非置換ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はＨ又はメチル以外であり、
ｂ）Ｒ３が非置換２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈであり、ｎが２であり、両Ｒ４基がＦである場合、Ｒ１はエチル以外であり、そして
ｃ）Ｒ３が６−メチル−２−ピリジル又は４，６−ジメチル−２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１、２又は３であり；
ＸはＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ５Ｒ６又はＳＯ２ＮＨＲ７であり；
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は
ＳＯ２−フェニル
であり、該フェニルは場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７はＨ又はメチルであり；そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
のアニリノピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０００９】
第２の態様において、本発明は構造
【００１０】
【化２】
2009506127.tif 000003
【００１１】
［式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１はＨ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ
６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３及びハロより成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は
場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル
であり、
Ｒ２はＨ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
場合により
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるピリジル、
場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができるピリミジルあるいは
場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシル及び
ベンゾイル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル
であり、
Ｒ３は場合により置換されていることができるピリジン、場合により置換されていることができるピリダジン、場合により置換されていることができるピリミジン又は場合により置換されていることができるピラジンを示し、ここでＲ３上の該場合による置換基は
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
より成る群から選ばれ、
そしてＲ３上の該場合による置換基の数は０、１又は２であり、
但し、
ａ）Ｒ３が非置換ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はＨ又はメチル以外であり、
ｂ）Ｒ３が非置換２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈであり、ｎが２であり、両Ｒ４基がＦである場合、Ｒ１はエチル以外であり、そして
ｃ）Ｒ３が６−メチル−２−ピリジル又は４，６−ジメチル−２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１、２又は３であり；
ＸはＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ５Ｒ６又はＳＯ２ＮＨＲ７であり；
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は
ＳＯ２−フェニル
であり、該フェニルは場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７はＨ又はメチルであり；そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
を有する上記の第１の態様の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００１２】
第３の態様において、本発明は構造
【００１３】
【化３】
2009506127.tif 000004
【００１４】
［式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１はＨ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３及びハロより成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができる（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
であり、
Ｒ２はＨ、
場合により
場合によりハロゲン及び／又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アシル及び
ベンゾイル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル、１，３−ベンゾジオキソラン、ピリジル又はピリミジル
であり、
Ｒ３は芳香族５−もしくは６−員ヘテロアリール環を示し、それは場合によりフェニルに縮合していることができ、該複素環又は縮合複素環は場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ、
シアノ
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ、
但し、
ａ）Ｒ３が非置換ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はＨ又はメチル以外であり、
ｂ）Ｒ３が非置換２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈであり、ｎが２であり、両Ｒ４基がＦである場合、Ｒ１はエチル以外であり、そして
ｃ）Ｒ３が６−メチル−２−ピリジル又は４，６−ジメチル−２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１、２又は３であり；
ＸはＣＯ２Ｒ８であり、そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
を有する上記の第１の態様の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１５】
第４の態様において、本発明は構造
【００１６】
【化４】
2009506127.tif 000005
【００１７】
［式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１は場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり、
Ｒ２はＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル
であり、
Ｒ３は芳香族５−もしくは６−員ヘテロアリール環を示し、それは場合によりフェニルに縮合していることができ、該複素環又は縮合複素環は場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ、
シアノ
から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１、２又は３であり；
ＸはＣＯ２Ｒ８であり、そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
を有する上記の第１の態様の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００１８】
第５の態様において、本発明は構造
【００１９】
【化５】
2009506127.tif 000006
【００２０】
［式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１は場合により
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ、
ニトロ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル又はピリジルであり、
Ｒ２はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
であり、
Ｒ３は場合により置換されていることができるピリジン、場合により置換されていることができるピリダジン、場合により置換されていることができるピリミジン又は場合により置換されていることができるピラジンを示し、ここで該Ｒ３上の場合による置換基は
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１又は２であり、
ＸはＣＯ２Ｒ８であり、そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
を有する上記の第１の態様の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００２１】
第６の態様において、本発明は構造
【００２２】
【化６】
2009506127.tif 000007
【００２３】
［式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１はメタ−位において、
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ
より成る群から選ばれる１個の置換基で置換されているフェニルであり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３は場合により置換されていることができるピリジン、場合により置換されていることができるピリダジン、場合により置換されていることができるピリミジン又は場合により置換されていることができるピラジンを示し、ここでＲ３上の該場合による置換基は
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１又は２であり、
ＸはＣＯ２Ｒ８であり、そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
を有する上記の第１の態様の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００２４】
第７の態様において、本発明は式（Ｉ）
【００２５】
【化７】
2009506127.tif 000008
【００２６】
［式中、
ＲはＨであり；
Ｒ１はメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル又は
場合により
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ及び
シアノ
より成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができるフェニル
であり、
Ｒ２はＨ、
場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
ハロ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
シアノ及び
（Ｃ１−Ｃ４）アシル
より成る群から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるフェニル、ピリジル又はピリミジル
であり、
Ｒ３は場合により
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
ハロ及び
シアノ
から選ばれる最高で２個の置換基で置換されていることができるピリジン、ピリミジン又はピラジンを示し、
但し、
ａ）Ｒ３が非置換ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はＨ又はメチル以外であり、
ｂ）Ｒ３が非置換２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈであり、ｎが２であり、両Ｒ４基がＦである場合、Ｒ１はエチル以外であり、そして
ｃ）Ｒ３が６−メチル−２−ピリジル又は４，６−ジメチル−２−ピリジルであり、Ｒ及びＲ２がＨであり、ＸがＣＯ２Ｈである場合、Ｒ１はメチル以外であり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ又は
ハロ
であり、
ｎ＝０、１又は２であり；
ＸはＣＯ２Ｒ８であり、そして
Ｒ８はＨ又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である］
を有する上記の第１の態様の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００２７】
定義
下記に同定する用語は、もし用いられたら、全体を通じて以下の意味を有する：
「ハロ」という用語はＦ、Ｂｒ、Ｃｌ及びＩを意味する。
【００２８】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」及び「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」という用語は、それぞれ１〜４個のＣ原子、１〜６個のＣ原子、２〜６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を意味する。そのような基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００２９】
「（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル」という用語は、二重結合及び３〜６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状不飽和炭化水素基を意味する。二重結合は、鎖中のいずれの２個の利用できる炭素原子の間にあることもできる。そのような基にはアリル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−エチル２−ブテニル、１−ヘキセニルなどが含まれる。
【００３０】
「（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル」という用語は、三重結合及び３〜６個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状不飽和炭化水素基を意味する。三重結合は、鎖中のいずれの２個の利用できる炭素原子の間にあることもできる。そのような基にはプロパルギル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニルなどが含まれる。
【００３１】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００３２】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」及び「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という用語は、それぞれ１〜３個のＣ原子、１〜４個のＣ原子又は１〜６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を意味し、該基はＯ原子に結合している。Ｏ原子は、それを介してアルコキシ置換基が分子の残りの部分に結合する原子である。そのような基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３３】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ」という用語は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシを含む。
【００３４】
「（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ」及び「（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルコキシ」という用語は、Ｃ上で少なくとも１個のハロゲン原子により置換されているそれぞれ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基又は（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ基を意味する。そのような基にはトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、１−フルオロ−２，２−ジクロロエトキシなどが含まれる。
【００３５】
「（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル」及び「（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル」という用語は、Ｃ上で少なくとも１個のハロゲン原子により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基又は（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基を意味する。そのような基にはトリフルオロメチル、ジフルオロエチル、１−フルオロ−２，２−ジクロロエチル、３−クロロプロピル、４−ブロモヘキシルなどが含まれる。
【００３６】
式Ｃ（Ｏ）は、Ｃ原子が二重結合により結合した酸素（オキソ置換基）を有し、且つ２個のさらなる結合部位が残っている基を意味し、すなわち式：
【００３７】
【化８】
2009506127.tif 000009
【００３８】
の基を示す。
【００３９】
「（Ｃ１−Ｃ４）アシル」という用語は、Ｃ（Ｏ）基のＣ上で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。基中のＣ（Ｏ）のＣも、それを介して置換基が分子の残りの部分に結合している原子である。そのような基にはアセチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）、ｎ−プロパノイル（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）、イソブタノイル（（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）−）などが含まれるが、これらに限られない。
【００４０】
式「ＮＲ８Ｒ８」は、Ｎ原子に結合する２個の可能なＲ８基のそれぞれが他と無関係に選ばれ、それらは同じであることができるか、又はそれらは異なることができることを意味する。
【００４１】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ」及び「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ」という用語は、それぞれ１〜３個のＣ原子又は１〜６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を意味し、該基はＳ原子に結合している。Ｓ原子は、それを介してアルキルチオ置換基が分子の残りの部分に結合している原子である。そのような基［欠文］
「ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、１〜３個のＣ原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状飽和炭化水素基を意味し、該基はＳＯ２基のＳ原子に結合している。ＳＯ２基のＳ原子は、それを介してＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル置換基が分子の残りの部分に結合している原子である。そのような基にはメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル及びイソプロピルスルホニルなどが含まれる。
【００４２】
「６−員炭素環式環」という用語は、ピラゾール環に縮合してテトラヒドロインダゾール環系を形成するＣ原子を含有する部分的に不飽和の環を意味する。環は場合により、いずれの利用できる位置においても最高で合計約６個のＣ原子において、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていることができる。
【００４３】
「５−もしくは６−員複素環」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群から選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する飽和５−もしくは６−員環を意味する。そのような環にはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどが含まれるが、これらに限られない。
【００４４】
「５−もしくは６−員ヘテロアリール環」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群から独立して選ばれる最高で３個の原子を含有する不飽和５−もしくは６−員芳香環を意味する。そのような環にはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールなどが含まれるが、これらに限られない。
【００４５】
「テトラヒドロナフチル」、「インダニル」、「ベンゾジオキソリル」又は「ベンゾジオキサニル」という用語は、それぞれ式
【００４６】
【化９】
2009506127.tif 000010
【００４７】
の二環式環基を意味する。基は、フェニル環のいずれかの利用できる炭素において分子の残りの部分に結合する。基が場合により置換されていることができる時、置換基はいずれの利用できる炭素原子において結合することもできる。
【００４８】
「場合により置換されていることができる」という用語は、そのように修飾される部分がゼロから少なくとも示されている最高数までの置換基を有することができることを意味する。各置換基は、置き換えが化学的に可能であり且つ化学的に安定である限り、そのように修飾されている部分上のいずれのＨ原子をも置き換えることができる。いずれかの部分上に２個もしくはそれより多い置換基がある場合、各置換基は他の置換基と無関係に選ばれ、従って同一であるか又は異なることができる。
【００４９】
本発明の化合物の別の形態
本発明の化合物中に、（ａ）その立体異性体、（ｂ）その製薬学的に許容され得る塩、（ｃ）その互変異性体、（ｄ）その保護された酸及び共役酸ならびに（ｅ）そのプロドラッグも含まれる。
【００５０】
これらの化合物の立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及びそれらの組み合わせが含まれ得るがこれらに限られない。通常の方法を用いて、エナンチオマー的出発材料を反応させることにより、あるいは本発明の化合物の異性体を分離することにより、そのような立体異性体を製造及び分離することができる。異性体には幾
何異性体も含まれ得る。幾何異性体の例には、二重結合を横切るシス異性体又はトランス異性体が含まれるがこれらに限られない。他の異性体は本発明の化合物の中に包含される。異性体を純粋な形態で、又は上記の阻害剤の他の異性体との混合物において用いることができる。
【００５１】
本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩の形成又は遊離の酸もしくは遊離の塩基の付加塩の形成に通常用いられる塩が含まれる。塩の性質は重要ではなく、但しそれは製薬学的に許容され得る。適した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適した有機酸は、脂肪族酸、環状脂肪族酸、芳香族酸、複素環式酸、カルボン酸及びスルホン酸の種類の有機酸から選ばれることができる。有機酸及びスルホン酸の種類の有機酸の例にはギ酸、酢酸、フロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、Ｎ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタール酸及びガラクツロン酸ならびにそれらの組み合わせが含まれるがこれらに限られない。
【００５２】
本発明の化合物の互変異性体は、本発明により包含される。かくして例えばカルボニルはそのヒドロキシ互変異性体を含む。
【００５３】
保護された酸にはエステル、ヒドロキシアミノ誘導体、アミド及びスルホンアミドが含まれるがこれらに限られない。
【００５４】
本発明はプロドラッグ及びプロドラッグの塩を含む。プロドラッグの形成は、親化合物の性質を強化するために当該技術分野において周知であり；そのような性質には溶解性、吸収性、生物学的安定性及び放出時間が含まれる（例えば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（第６版），Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．編集，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ出版，１９９５年，２７−２９頁を参照されたく、それは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる）。通常用いられるプロドラッグは、主な薬剤生物変換反応を利用するように設計され、且つそれも本発明の範囲内であると考えられるべきである。主な薬剤生物変換反応にはＮ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロニド化、硫酸化及びアセチル化が含まれる（例えばＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ
Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．編集，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版，１９９６年，１１〜１３頁を参照されたく、それは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる）。
【００５５】
当該技術分野における通常の熟練した有機化学者により用いられる略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１版にある；このリストは典型的にはＳｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓという題の表中に示される。該リスト中に含有される略語及び当該技術分野における通常の熟練した有機化学者により用いられるすべての略語は、引用することにより本明細書の内容となる。
【００５６】
本発明の目的のために、化学元素はＰｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第６７版，１９８６−８７頁に従って同定される。
【００５７】
一般的な製造方法
一般に、当該技術分野において既知の標準的な方法により、それに類似の既知の方法により、及び／又は本明細書に記載される方法により、商業的に入手可能であるか、又は日常的な通常の化学的方法に従って製造可能な出発材料を用いて、本発明で用いられる化合物を製造することができる。本発明の化合物の合成において読者を助けるために、以下の製造方法を示す。
【００５８】
反応スキームＡは、式（Ｉａ）、すなわちＲがＨである式（Ｉ）の化合物の一般的な製造方法を示す。式（ＩＩＩ）のアミノピラゾールを、Ｕｌｌｍａｎｎ−型条件（ＤＭＦ中の酢酸銅（ＩＩ）、密封管中で１６時間加熱）を用いて式（ＩＶ）の２−ブロモ、２−ヨードもしくは２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ安息香酸、安息香酸エステル、安息香酸アミド又はベンゼンスルホンアミドと、あるいはＢｕｃｈｗａｌｄ−型条件（無水トルエン中の炭酸セシウム、ＢＩＮＡＰ及びＰｄ２（ｄｂａ）３，アルゴン下で１１０℃に１６時間加熱）を用いて式（ＩＶ）の２−ブロモ安息香酸エステル、安息香酸アミド又はベンゼンスルホンアミドとカップリングさせる。
【００５９】
【化１０】
2009506127.tif 000011
【００６０】
反応スキームＢは、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のようなパラジウム触媒及びボロン酸（Ｖ）］におけるハロゲン−含有（Ｉｂ）の反応による、式（Ｉｂ）の化合物の少なくとも１個のＲ４置換基を有する他の式（Ｉａ）化合物への転換のための一般的な方法を示す。
【００６１】
【化１１】
2009506127.tif 000012
【００６２】
反応スキームＣは、Ｒ２がブロモ又はヨードである式（Ｉ）である式（Ｉｄ）の化合物からの他の式（Ｉａ）化合物の製造のための一般的な方法を概述している。このスキームにおいて、式（Ｉｃ）（Ｒ２がＨである式（Ｉ））の化合物に臭素又はヨウ素が導入され、得られる式（Ｉｄ）化合物はボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２を用いるＳｕｚｕｋｉ反応を経る。
【００６３】
【化１２】
2009506127.tif 000013
【００６４】
反応スキームＤに示す通り、反応スキームＡ、Ｂ及びＣの方法を組み合わされることにより、多様なＲ２及びＲ４置換基を含有する式（Ｉａ）化合物を製造することができる。例えば式（ＩＶａ）のジブロモ安息香酸、ジブロモ安息香酸エステル又はジブロモベンゼンスルホンアミドの式（ＩＩＩａ）のピラゾールとのカップリングは式（Ｉｅ）の中間体を与える。ボロン酸誘導体を用いる（Ｉｅ）のＳｕｚｕｋｉ反応は（Ｉｆ）を与え、それを臭素化又はヨウ素化して（Ｉｄ）を与えることができる。最後に、別のＳｕｚｕｋｉ反応を介して（Ｉｄ）を式（Ｉａ）化合物に転換することができる。
【００６５】
【化１３】
2009506127.tif 000014
【００６６】
Ｒ２がヨード（式Ｉｇ）又はフルオロ（式Ｉｈ）である他の式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＥに示す通り、それぞれＮＩＳを用いるヨウ素化又はＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＲ（商業的に入手可能な試薬）を用いるフッ素化により、式（Ｉｆ）化合物から製造することができる。
【００６７】
【化１４】
2009506127.tif 000015
【００６８】
Ｒ４がアミノ基ＮＲ５Ｒ６又はイミダゾールである式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＦに概述される特別な順路（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）により製造することができる。
【００６９】
【化１５】
2009506127.tif 000016
【００７０】
この順路において、フェニル環上の４−フルオロ基を芳香族求核的置換反応においてＲ４基で置き換えることができ、ここでＲ４＝ＮＲ５Ｒ６又はイミダゾリルである。反応はＬｉＮＭｅ２又はＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下で行なわれる。
【００７１】
ＸがＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＧに記載される経路により製造することができる。
【００７２】
【化１６】
2009506127.tif 000017
【００７３】
式（Ｉｍ）のエステル化合物を、通常は穏やかな塩基水溶液中で式（Ｉｎ）の酸化合物に加水分解する。次いで式（Ｉｎ）をアミンＲ５Ｒ６ＮＨ及びカップリング剤との反応により式（Ｉｏ）のアミドに転換することができるか、又は場合により置換されていることができるフェニルスルホンアミドＡｒＳＯ２ＮＨ２及びカップリング剤との反応により、式（Ｉｐ）のアシルスルホンアミドを与えることができる。
【００７４】
反応スキームＨは、Ｘ＝ＳＯ２ＮＨＲ７であり、Ｒ７がＨである式（Ｉ）化合物の製造のための一般的な方法を概述している。
【００７５】
【化１７】
2009506127.tif 000018
【００７６】
式（Ｉｒ）のＮ，Ｎ−ジベンジルスルホンアミド化合物は反応スキームＡに記載した通りに製造され、硫酸を用いてそれを脱−ベンジル化して式（Ｉｓ）の化合物を与えることができる。
【００７７】
【化１８】
2009506127.tif 000019
【００７８】
Ｒが（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＩに示される条件のような標準的な条件を用い、ＲがＨである対応する式（Ｉａ）化合物のＮ−アルキル化により製造される。そのような条件はヨードメタンのようなアルキル化剤及び水素化ナトリウムのような塩基を含み、反応はＤＭＦのような不活性溶媒中で行なわれる。
【００７９】
【化１９】
2009506127.tif 000020
【００８０】
反応スキームＪは、アリールアセトフェノン（Ｒ２＝Ｈ）への二硫化炭素の添加で開始される化合物Ｉａへの方法を概述している。１個の硫黄のアントラニル酸との交換はチオアミドを生じ、ヒドラジンを用いてそれを環化し、化合物（Ｉａ）を与えることができる。
【００８１】
中間体の合成
中間体は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の標準的な方法により、及び／又は下記に示す方法の１つに類似して製造される。
【００８２】
５−アミノピラゾール
式（ＩＩＩ）の５−アミノピラゾール出発材料は商業的に入手可能であるか、又は反応スキームＫ、Ｋ１、Ｌ又はＭに示す通りに製造することができる。
【００８３】
【化２０】
2009506127.tif 000021
【００８４】
反応スキームＫにおいて、場合により置換されていることができるアセトニトリルと適切に置換されたエステル（ＶＩＩ）及び塩基との縮合はシアノケトン（ＶＩＩＩ）を与える。シアノケトン（ＶＩＩＩ）が商業的に入手可能であったら、この段階は省略される。Ｒ１が場合により置換されていることができるフェニルである式（ＶＩＩ）のエステルは、必要なら対応する式Ｒ１−Ｂｒのブロモ化合物から、例えばＢｕＬｉ及びＣＯ２と反応させて式Ｒ１−ＣＯＯＨの酸を生成させ、それを（ＶＩＩ）にエステル化することにより製造することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物を次いで式（ＩＩ）の置換ヒドラジンと反応させ、所望のアミノピラゾール（ＩＩＩ）を与える。
【００８５】
【化２１】
2009506127.tif 000022
【００８６】
対応する式（ＩＩＩ）のＲ１が場合により置換されていることができるフェニルであり、Ｒ２がＨである式（ＩＩＩｅ）の化合物は、商業的に入手可能なフェニルケトンから反応スキームＫ１に記載される経路により製造することもできる。
【００８７】
【化２２】
2009506127.tif 000023
【００８８】
反応スキームＬにおいて、アセトニトリルをエナミノニトリル（ＩＸ）と縮合させ、次いでヒドラジン（ＩＩ）又はヒドラゾン（ＩＩｂ）と反応させて（ＩＩＩａ）（Ｒ２＝Ｈである（ＩＩＩ））を生成させる。
【００８９】
【化２３】
2009506127.tif 000024
【００９０】
反応スキームＭは、いかにして式（ＩＩＩａ）のアミノピラゾールを、臭素化及びＳｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅカップリング反応によりＨ以外のＲ２基を導入して他の式（ＩＩＩ）のアミノピラゾールに転換することができるかを示す。Ｓｔｉｌｌｅ反応の生成物（ＩＩＩｃ）を例えば水素化により還元し、式（ＩＩＩｄ）の飽和化合物を与えることもできる。
【００９１】
アミノピラゾールの製造の例を、下記の実施例１、３、４、５、６、７、８２、１０２、１０４及び１６２の記述において示す。
【００９２】
ヒドラジン
式（ＩＩ）のヒドラジン出発材料は商業的に入手可能であるか、又はＲ３が場合により置換されていることができるヘテロアリールである式（ＩＩａ）のヘテロアリールヒドラジンの場合には、反応スキームＮ１及びＮ２に記載する経路により製造することができる。
【００９３】
【化２４】
2009506127.tif 000025
【００９４】
置換されたアニリンをジアゾニウム塩中間体に転換し、それを続いて還元剤として塩化錫（ＩＩ）を用いて還元する。
【００９５】
【化２５】
2009506127.tif 000026
【００９６】
ヒドラゾン
式（ＩＩｂ）のヒドラゾン出発材料は商業的に入手可能であるか、又は反応スキームＯに示す通りに製造することができる。
【００９７】
【化２６】
2009506127.tif 000027
【００９８】
ヘテロアリールヒドラジン及びヒドラゾンの製造の例を、下記の実施例１、３、６及び７の記述において示す。
【００９９】
２−ブロモ、２−ヨード及び／又は２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ安息香酸誘導体
５−アミノピラゾールとのカップリング反応において用いられる２−ブロモ、２−ヨード及び／又は２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ安息香酸誘導体は、商業的に入手可能であったか、又は当該技術分野において周知の直接的な手段により製造された。
【０１００】
本発明の特定の実施例
以下の特定の実施例は、本明細書に記載される本発明を例示するために与えられ、いかようにも本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
【０１０１】
略語及び頭字語
本開示において以下の略語のいずれかが用いられる場合、それは下記に挙げる意味を有する：
ａｂｓ                    絶対
Ａｃ                      アセチル
ＡｃＯＨ                  酢酸
ａｍｕ                    原子質量単位
ａｑ．                    水性
Ａｒ                      アリール
ＢＩＮＡＰ                ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナ
フチル
Ｂｎ                      ベンジル
Ｂｏｃ                    ｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ                      ブロード
ＢＴＭＡＩＣｌ２          ベンジルトリメチルアンモニウムジクロリオデート
Ｂｕ                      ブチル
ＣＤＣｌ３                ジューテロクロロホルム
ＣＤＩ                    カルボニルジイミダゾール
ＣｅｌｉｔｅＲ            珪藻土濾過助剤の商標、Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎの登録商標
ＣＩ−ＭＳ                化学的イオン化質量分析
ｃｏｎｃ                  濃
ｄ                        二重項
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ｄｄ                      二重項の二重項
ｄｄｄ                    二重項の二重項の二重項
ＤＭＡＰ                  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６            ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＤＯＷＥＸＲ  ６６        Ｄｏｗｅｘヒドロキシド、弱い塩基性のアニオン、多孔質、
２５−５０メッシュ
ｄｐｐｆ                  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ                  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩
ＥＩ                      電子衝撃イオン化
ＥＩ−ＭＳ                電子衝撃−質量分析
ｅｑｕｉｖ                当量
ＥＳ−ＭＳ                エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ                      エチル
Ｅｔ２Ｏ                  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ｇ                        グラム
ＧＣ−ＭＳ                ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ                        時間
Ｈｅｘ                    ヘキサン
１Ｈ  ＮＭＲ              プロトン核磁気共鳴
ＨＯＡＴ                  １−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                  高性能液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ      高性能液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分
析
ＫＯｔＢｕ                カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｌ                        リットル
ＬＣ−ＭＳ                液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ                    リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ                  水酸化リチウム
ｍ                        多重項
Ｍ                        モル
ｍ／ｚ                    質量対電荷
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｇ                      ミリグラム
ＭＨｚ                    メガヘルツ
ｍｉｎ                    分
ｍＬ                      ミリリットル
ｍｍｏｌ                  ミリモル
ｍｏｌ                    モル
ｍｐ                      融点
ＭＳ                      質量分析
Ｎ                        規定
ＮａＯＡｃ                酢酸ナトリウム
ＮＢＳ                    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ                    Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＭ                    ４−メチルモルホリン
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２          酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４        テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ                  パラジウムカーボン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジ
クロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ                      フェニル
ｐｐｍ                    百万当たりの部
Ｐｒ                      プロピル
ｐｒｅｐ                  調製的
ｐｓｉ                    平方インチ当たりのポンド
ｑ                        四重項
ｑｔ                      五重項
Ｒｆ                      ＴＬＣ保持係数（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）
ＲＰ−ＨＰＬＣ            逆相ＨＰＬＣ
ｒｔ                      室温
ＲＴ                      保持時間（ＨＰＬＣ）
ｓ                        一重項
ｓａｔ．                  飽和
ＴＢＡＦ                  テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ                ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳＣｌ            ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳ                    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴｆＯ                  ［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ                    テトラメチルシラン
ＴｓＯＨ                  ｐ−トルエンスルホン酸
ｖ／ｖ                    単位体積当たりの体積
ｖｏｌ                    体積
ｗ／ｗ                    単位重量当たりの重量
Ｘａｎｔｐｈｏｓ          ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル
キサンテン
【０１０２】
一般的な実験法
空気及び水分に敏感な液体及び溶液はシリンジ又はカニューラを介して移され、ゴムの隔壁を介して反応容器中に導入された。商業銘柄の試薬及び溶媒は、さらなる精製なしで用いられた。「減圧下における濃縮」という用語は、約１５ｍｍＨｇにおけるＢｕｃｈｉ回転蒸発器の使用を指す。すべての温度は修正されずに度摂氏（℃）において報告される。薄層クロマトグラフイー（ＴＬＣ）は、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅの予備−コーティングされたガラスの背面を有する（ｐｒｅ−ｃｏａｔｅｄ  ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ）シリカゲル  ６０  Ａ  Ｆ−２５４  ２５０μｍプレート上で行なわれた。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は、Ｂｉｏｔａｇｅシステム上で、３２−６３ミクロン，６０Ａ，シリカゲル予備−充填カートリッジを用いて行なわれた。調製的逆相
ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５システムを用い、典型的にはＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８  ＡＳ−３４２（１５０ｘ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）カラムを用いて行なわれた。典型的には、用いられる移動相はＨ２Ｏ（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）の混合物であった。水を０．１％ＴＦＡと混合するか又は混合しないことができた。典型的な勾配は：
【０１０３】
【表１】
2009506127.tif 000028
【０１０４】
であった。
【０１０５】
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｊ  ＆  Ｗ  ＤＢ−５カラム（０．２５μＭ  コーティング；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）を有するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０  Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈが備えられたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９Ａ質量分析計を用いて得た。イオン源は２５０℃に保持され、走査当たり２秒において５０から８００ａｍｕまでスペクトルを走査した。
【０１０６】
高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は：
（Ａ）クォーターナリーポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及び電子スプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ。源中のイオンの数に従う可変イオンタイム（ｉｏｎ  ｔｉｍｅ）を用い、１２０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％から９５％Ｂの勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９５％Ｂにおける０．５分の最終的保持とともに用いた。合計実験時間は６．５分であった。
あるいは
（Ｂ）クォーターナリーポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、Ｗａｔｅｒｓ
Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（２．１ｘ３０ｍｍ，３．５ｕＭ）、Ｇｉｌｓｏｎオートサンプラー及び電子スプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析器が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ。源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、１２０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％Ｂから９５％の勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９５％Ｂにおける０．５分の最終的保持とともに用いた。合計実験時間は６．５分であった。
【０１０７】
本発明中の特定の実施例に関して示されるＨＰＬＣ保持時間は、続く表中で（Ａ）及び（Ｂ）と示される上記のＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ条件下で直接記録されるか、又は以下の方
法の１つの下で記録される：
方法（Ｃ）：ＧＳＳ−ＨＰＰＳＫ２
測定器：ＤＡＤ−検出を用いるＨＰ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＲＰ−１８，６０ｍｍｘ２．１ｍｍ，３．５μｍ；溶離剤Ａ：水のＬ当たりに５ｍＬのＨＣｌＯ４（７０％），溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分  ２％Ｂ，０．５分  ２％Ｂ，４．５分  ９０％Ｂ，６．５分  ９０％Ｂ，６．７分  ２％Ｂ，７．５分  ２％Ｂ；流量：０．７５ｍＬ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｄ）：ＧＳＳ−ＨＰＰＳＬＫ２
測定器：ＤＡＤ−検出を用いるＨＰ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＲＰ−１８，６０ｍｍｘ２．１ｍｍ，３．５μｍ；溶離剤Ａ：水のＬ当たりに５ｍＬのＨＣｌＯ４（７０％），溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分  ２％Ｂ，０．５分  ２％Ｂ，４．５分  ９０％Ｂ，９分  ９０％Ｂ，９．２分  ２％Ｂ，１０分  ２％Ｂ；流量：０．７５ｍＬ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｅ）：ＧＳＳ−ＨＰＰＳＬＬＫ２
測定器：ＤＡＤ−検出を用いるＨＰ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＲＰ−１８，６０ｍｍｘ２．１ｍｍ，３．５μｍ；溶離剤Ａ：水のＬ当たりに５ｍＬのＨＣｌＯ４（７０％），溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分  ２％Ｂ，０．５分  ２％Ｂ，４．５分  ９０％Ｂ，１５分  ９０％Ｂ，１５．２分  ２％Ｂ，１６分  ２％Ｂ；流量：０．７５ｍＬ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｆ）：ＭＨＺ−Ｚ１−ＨＹＤ−１
測定器  ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５を有するＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌ  水＋０．５ｍＬ  水中の５０％ギ酸，溶離剤Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル＋０．５ｍＬ  水中の５０％ギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→２．５分  ３０％Ａ→３．０分  ５％Ａ→４．５分  ５％Ａ；流量：０．０分  １ｍＬ／分，２．５分／３．０分／４．５分  ２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｇ）：ＭＨＺ−Ｚ２−ＨＹＤ−１
測定器  ＨＰＬＣ：ＨＰ  １１００シリーズを有するＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌ  水＋０．５ｍＬ  水中の５０％ギ酸，溶離剤Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル＋０．５ｍＬ  水中の５０％ギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→２．５分  ３０％Ａ→３．０分  ５％Ａ→４．５分  ５％Ａ；流量：０．０分  １ｍＬ／分，２．５分／３．０分／４．５分  ２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｈ）：ＭＨＺ−Ｑ−ＨＹＤ−１
測定器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌ  水＋０．５ｍＬ  水中の５０％ギ酸，溶離剤Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル＋０．５ｍＬ  水中の５０％ギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→２．５分  ３０％Ａ→３．０分  ５％Ａ→４．５分  ５％Ａ；流量：０．０分  １ｍＬ／分，２．５分／３．０分／４．５分  ２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｉ）：ＭＨＺ−Ｚ２−ＧＥＭ−１
測定器：ＨＰＬＣ：ＨＰ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓを有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ  ３０ｍｍｘ３ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌ  水＋０．５ｍＬ  水中の５０％ギ酸，溶離剤Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル＋０．５ｍＬ
水中の５０％ギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→２．５分  ３０％Ａ→３．０分  ５％Ａ→４．５分  ５％Ａ；流量：０．０分  １ｍＬ／分，２．５分／３．０分／４．５分  ２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
方法（Ｊ）：ＭＨＺ−Ｑ−ＧＥＭ−１
測定器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ  ３０ｍｍｘ３．００ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌ  水＋０．５ｍＬ  水中の５０％ギ酸，溶離剤Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル＋０．５ｍＬ  水中の５０％ギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→２．５分  ３０％Ａ→３．０分  ５％Ａ→４．５分  ５％Ａ；流量：０．０分  １ｍＬ／分，２．５分／３．０分／４．５分  ２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２０８−４００ｎｍ。
方法（Ｋ）：ＭＨＺ−Ｐ−ＧＯＬＤ−１
測定器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｘ４ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌ  水＋０．５ｍＬ  水中の５０％ギ酸，溶離剤Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル＋０．５ｍＬ  水中の５０％ギ酸；勾配：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→５．５分  １０％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．８ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
【０１０８】
３００／４００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計上で慣例的な一次元ＮＭＲ分光分析を行なった。試料はＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｓから得たジューテリウム化溶媒中に溶解され、５ｍｍ  ＩＤ  Ｗｉｌｍａｄ  ＮＭＲ管に移された。２９３Ｋにおいてスペクトルを取得した。ｐｐｍスケールで化学シフトを記録し、それらを適した溶媒シグナル、例えば１Ｈ  スペクトルに関してＤＭＳＯ−ｄ６の場合には２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの場合には１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合には３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の場合には５．３２ｐｐｍ及びＣＤＣｌ３の場合には７．２６ｐｐｍならびに１３Ｃ  スペクトルに関してＤＭＳＯ−ｄ６の場合には３９．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの場合には１．３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合には４９．０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の場合には５３．８ｐｐｍ及びＣＤＣｌ３の場合には７７．０ｐｐｍに関連付けた。
【０１０９】
実施例１
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸の製造
【０１１０】
【化２７】
2009506127.tif 000029
【０１１１】
段階１：３−ヒドラジノ−４−メチルピリジン塩酸塩の製造
【０１１２】
【化２８】
2009506127.tif 000030
【０１１３】
３７％ＨＣｌ水溶液／水（１：１）（９ｍＬ）の溶液に４−メチルピリジン−３−アミン（１．００ｇ，９．２５ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却した。水（４．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６３８ｍｇ，９．２５ミリモル）の氷−冷溶液を最初の溶液に滴下し、滴下の間、温度を０℃に保持した。次いで反応混合物を、それが濃い明オレンジ色の均一なペーストに変わるまで、〜０℃で１０分間攪拌した。ＳｎＣｌ２（３．１６ｇ，１６．６ミリモル）を３７％ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、次いで温度を０℃に保持しながら数分間かけて上記のジアゾニウム塩溶液に加えた。次いで水浴の使用により反応混合物を２０℃に温め、さらなる沈殿が起こらなくなるまで放置した。濾過により沈殿を集め、少量の冷水で洗浄し、高真空下で乾燥した。粗生成物（６２８ｍｇ，４３％）をさらなる精製なしで次の段階において用いた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２４．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）０．８０｛方法（Ａ）｝．
段階２：３−ｔｅｒｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１１４】
【化２９】
2009506127.tif 000031
【０１１５】
３−ヒドラジノ−４−メチルピリジン塩酸塩（６２８ｍｇ，３．９３ミリモル）（段階１）及び３，３−ジメチル−２−オキソブタンニトリル（５３２ｍｇ，４．２５ミリモル）を密封管中でエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、〜８０℃で１５時間加熱した。次いでフラスコを室温に冷まし、開放し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を水で処理し、濃ＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加することにより塩基性とした（高度に発熱性なので氷浴を用いた）。生成物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、生成物を油として与えた（７５８ｍｇ，７７％）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．３３｛方法（Ａ）｝．
段階３：２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸メチルの製造
【０１１６】
【化３０】
2009506127.tif 000032
【０１１７】
窒素雰囲気下に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２５９ｍｇ，０．５６ミリモル）（段階２）及び２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチル（１１４．８ｍｇ，０．４７ミリモル）を、オーブン乾燥された加圧管中で合わせた。ＢＩＮＡＰ（９３．４ｍｇ，０．０９４ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８５．８ｍｇ，０．０９４ミリモル）及び粉末状炭酸セシウム（高真空オーブン中で予備−乾燥）（４５８ｍｇ，１．４１ミリモル）を連続的に加え、続いてトルエン（２ｍＬ）を加えた。加圧管を密封し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合
物を室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５から１０％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶離を使用して精製し、生成物を油として与えた（８９ｍｇ，４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．０４｛方法（Ａ）｝．
段階４：２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸の製造
【０１１８】
【化３１】
2009506127.tif 000033
【０１１９】
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸メチル（８３ｍｇ，０．２１ミリモル）（段階３）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に溶解し、水（１．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．５ｍｇ，０．６３ミリモル）の溶液を加え、続いて少量のＭｅＯＨを加えて混合物を均一にした。４０℃における室温で１５時間攪拌した後、反応混合物を冷まし、減圧下で有機溶媒を除去し、２Ｎ  ＨＣｌの添加により水層を酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して無色の固体を与えた。この固体を少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥し、４８ｍｇ（６０％）の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．７２｛方法（Ａ）｝．
【０１２０】
実施例２
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【０１２１】
【化３２】
2009506127.tif 000034
【０１２２】
段階３において出発材料として２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルを用い、Ｐｄ２ｄｂａ３の代わりにＰｄ（ＯＡｃ）２を用いる（等モル量）相違を以って、実施例１に
関して記載したと同じ順路を用いることにより、生成物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４８（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．７４｛方法（Ａ）｝．
【０１２３】
実施例３
５−クロロ−２−｛［３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【０１２４】
【化３３】
2009506127.tif 000035
【０１２５】
段階１．ジフェニルメタノン（４−メチルピリジン−３−イル）ヒドラゾンの製造
【０１２６】
【化３４】
2009506127.tif 000036
【０１２７】
トルエン（８０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−ピリジン（１０ｇ，５８ミリモル）、ベンゾフェノンヒドラゾン（１２．５ｇ，６４ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７．８ｇ，８１ミリモル）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６７ｍｇ，０．１２ミリモル）の混合物を、窒素を通過させることにより１５分間脱ガスした。これにＰｄ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ，０．１２ミリモル）を加え、この混合物を８５℃で終夜加熱した。それを室温に冷まし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２Ｘ１５０ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。メタノール（５０ｍＬ）を用いて残留物を磨砕し、濾過した。固体をメタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して所望の生成物Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−ヒドラジンを褐色の固体として与えた（１０ｇ，９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．３０（ｍ，１１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．４５｛方法（Ａ）｝．
段階２．３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１２８】
【化３５】
2009506127.tif 000037
【０１２９】
エタノール（１７０ｍＬ）中の３−オキソ−ペンタンニトリル（８．７ｇ，９０ミリモル）、ジフェニルメタノン（４−メチルピリジン−３−イル）ヒドラゾン（１４．３ｇ，５０ミリモル）の懸濁液に、エタノール（１７０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、それを終夜加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空下で溶媒を除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加え、固体ＮａＨＣＯ３を用いて水層をｐＨ９にゆっくり塩基性化した。塩基性水層をジクロロメタン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを褐色の固体として与えた（０．７ｇ，７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４０（ｑ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．０５｛方法（Ａ）｝．
段階３．５−クロロ−２−｛［３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルの製造
【０１３０】
【化３６】
2009506127.tif 000038
【０１３１】
トルエン（５０ｍＬ）中の３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７５０ｍｇ，３．７１ミリモル）、２−ブロモ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（９２５ｍｇ，３．７１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２３０ｍｇ，０．３７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０３ｍｇ，０．２２ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６８７ｍｇ，５．１９ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を、窒素を通過させることにより１５分間脱ガスし、次いで１１８℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は混合物を分離し、生成物５−クロロ−２−｛［３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルを明黄色の固体として与えた（４８０ｍｇ，６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），２．６（ｑ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．２０｛方法（Ａ）｝．
段階４．２−｛［４−ブロモ−３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルの製造
【０１３２】
【化３７】
2009506127.tif 000039
【０１３３】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛［３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチル（５００ｍｇ，１．３５ミリモル）の溶液に、氷浴中で−５℃において、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１９２ｍｇ，０．６７ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物が２時間内に室温に温まるのを許した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ５０ｍＬ）で、続いて１０％チオ硫酸ナトリウム（２Ｘ５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、所望の生成物２−｛［４−ブロモ−３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−クロロ−安息香酸メチルを明黄色の油として与えた（４００ｍｇ，６６％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．６（ｑ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．０（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．６０｛方法（Ａ）｝．
段階５．５−クロロ−２−｛［３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【０１３４】
【化３８】
2009506127.tif 000040
【０１３５】
１０ｍＬのマイクロ波反応管中におけるＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−｛［４−ブロモ−３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル（２００ｍｇ，０．４４ミリモル）及び３−ピリジンボロン酸（１６４ｍｇ，１．３３ミリモル）の溶液に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えた。窒素を通過させることによりそれを１０分間脱ガスした。マイクロ波反応器中で１５０℃において１５分間反応させた。得られる反応混合物を室温に冷まし、濾過し、メタノールで希釈し、次いで調製的ＨＰＬＣにより分離した。調製的ＨＰＬＣ画分を真空中で蒸発させた。固体を酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して所望の生成物５−クロロ−２−｛［３−エチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル］アミノ｝安息香酸を白色の固体として与えた（５０ｍｇ，２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５  −  ８．３５（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．２２｛方法（Ａ）｝．
【０１３６】
実施例４
５−クロロ−２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【０１３７】
【化３９】
2009506127.tif 000041
【０１３８】
段階１．３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１３９】
【化４０】
2009506127.tif 000042
【０１４０】
アルゴンの入口、隔壁及び滴下ロートが取り付けられた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２−ヒドラジノピリジン（５．８ｇ，５９ミリモル）、３−オキソ−ペンタンニトリル（６．５ｇ，５９ミリモル）、酢酸（７．１ｇ，１１９ミリモル）及びエタノール（１５ｍＬ）を加えた。それを終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを黄色の固体として得た（２．７ｇ，２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８９．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．８１｛方法（Ａ）｝．
段階２．５−クロロ−２−［（３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸メチルの製造
【０１４１】
【化４１】
2009506127.tif 000043
【０１４２】
トルエン（６０ｍＬ）中の３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ，１．５９ミリモル）、２−ブロモ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（５９６ｍｇ，２．３９ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（９９ｍｇ，０．１６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７５ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７２５ｍｇ，２．２３ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を窒素下で１５分間脱ガスし、次いで１１８℃で終夜加熱した。次いで混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は混合物を分離し、所望の生成物５−クロロ−２−［（３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸メチルを明黄色の固体として与えた（１００ｍｇ，１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．１３｛方法（Ａ）｝．
段階３．２−［（４−ブロモ−３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルの製造
【０１４３】
【化４２】
2009506127.tif 000044
【０１４４】
−５℃（氷浴）におけるジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−［（３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４０ｍｇ，０．１４ミリモル）をゆっくり加えた。２時間かけてそれが室温に温まるのを許した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｘ１０ｍＬ）、続いて１０％チオ硫酸ナトリウム（２Ｘ１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して所望の生成物２−［（４−ブロモ−３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルを明黄色の油として与えた（５０ｍｇ，４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．０（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．４５｛方法（Ａ）｝．
段階４．５−クロロ−２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−
１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【０１４５】
【化４３】
2009506127.tif 000045
【０１４６】
１０ｍＬのマイクロ波反応管中におけるＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−［（４−ブロモ−３−エチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチル（５０ｍｇ，０．１１ミリモル）及び２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（５２ｍｇ，０．３４ミリモル）の溶液に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．３ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ，０．０１ミリモル）を加えた。反応混合物に窒素を通過させることによりそれを１０分間脱ガスした。マイクロ波反応器中で１５０℃において１５分間反応させた。それを室温に冷まし、濾過し、メタノールで希釈し、次いで調製的ＨＰＬＣにより分離した。調製的ＨＰＬＣ画分を真空中で蒸発させた。固体を酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて所望の生成物５−クロロ−２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸を白色の固体として与えた（７．４ｍｇ，１４．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．４８｛方法（Ａ）｝．
【０１４７】
実施例５
５−クロロ−２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【０１４８】
【化４４】
2009506127.tif 000046
【０１４９】
段階１．３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１５０】
【化４５】
2009506127.tif 000047
【０１５１】
アルゴンの入口、隔壁及び滴下ロートが取り付けられた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、４−ヒドラジノピリジン（７．３ｇ，６７ミリモル）、３−オキソ−ペンタンニトリル（６．５ｇ，６７ミリモル）、酢酸（８．０３ｇ，１３３．８ミリモル）及びエタノール（３５ｍＬ）を加えた。それを終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを黄色の固体として得た（５．０ｇ，４０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｑ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８９．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．０９｛方法（Ａ）｝．
段階２．５−クロロ−２−［（３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸メチルの製造
【０１５２】
【化４６】
2009506127.tif 000048
【０１５３】
トルエン（１００ｍＬ）中の３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５．４ｇ，２８．７ミリモル）、２−ブロモ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（８．６ｇ，３４．４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１．７ｇ，２．８７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５ｇ，１．７ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３ｇ，４０ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を、窒素を通過させることにより１５分間脱ガスし、次いで１１８℃で終夜加熱した。次いで混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は混合物を分離し、所望の生成物５−クロロ−２−［（３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸メチルを明黄色の固体として与えた（８．０ｇ，７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．７５｛方法（Ａ）｝．
段階３．２−［（４−ブロモ−３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルの製造
【０１５４】
【化４７】
2009506127.tif 000049
【０１５５】
−５℃（氷浴）におけるジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−クロロ−２−［（３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸メチル（３．０ｇ，８．４ミリモル）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．２ｇ，４．２ミリモル）をゆっくり加えた。２時間かけてそれが室温に温まるのを許した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ２０ｍＬ）、続いて１０％チオ硫酸ナトリウム（２Ｘ２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して所望の生成物２−［（４−ブロモ−３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルを明黄色の油として与えた（２．３ｇ，６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．０（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．０７｛方法（Ａ）｝．
段階４．５−クロロ−２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【０１５６】
【化４８】
2009506127.tif 000050
【０１５７】
１０ｍＬのマイクロ波反応管中におけるＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−［（４−ブロモ−３−エチル−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチル（０．３ｇ，０．７ミリモル）及び２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（３１５ｍｇ，２ミリモル）の溶液に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えた。窒素を通過させることによりそれを１０分間脱ガスした。マイクロ波反応器中で１５０℃において１５分間反応させた。それを室温に冷まし、濾過し、メタノールで希釈し、次いで調製的ＨＰＬＣにより分離した。調製的ＨＰＬＣ画分を真空中で蒸発させた。固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて所望の生成物５−クロロ−２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸を白色の固体として与えた（１０１ｍｇ，３２．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．
８０（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．６８｛方法（Ａ）｝．
【０１５８】
実施例６
２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸の製造
【０１５９】
【化４９】
2009506127.tif 000051
【０１６０】
段階１：３−ヒドラジノ−２，５−ジメチルピラジンの製造
【０１６１】
【化５０】
2009506127.tif 000052
【０１６２】
３−クロロ−２，５−ジメチルピラジン（５．００ｇ，３５モル）及びヒドラジン水和物（１７．５３ｇ，３５０モル）の混合物を１２０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷まし、ヘキサンで希釈した。得られる固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して２．６０ｇ（５３％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３９．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．１２｛方法（Ａ）｝．
段階２：１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１６３】
【化５１】
2009506127.tif 000053
【０１６４】
エタノール（４０ｍＬ）中の３−ヒドラジノ−２，５−ジメチルピラジン（２．００ｇ，１４．４７ミリモル）の溶液に、３−オキソ−ペンタンニトリル（２．５３ｇ，２６．０５ミリモル）及び触媒量の濃ＨＣｌを加えた。得られる混合物を次いで１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した
。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、１０％へキサン／ＥｔＯＡｃで溶離させて精製し、２．５４ｇ（４５％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．３１｛方法（Ａ）｝．
段階３：２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルの製造
【０１６５】
【化５２】
2009506127.tif 000054
【０１６６】
乾燥されたフラスコに１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．４８ｇ，６．８１ミリモル）、２−ヨード−５−メチル−安息香酸メチルエステル（１．７９ｇ，６．４８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５６．４ｍｇ，０．３９ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４０４．０ｍｇ，０．６５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（３．１７ｇ，９．７３ミリモル）を加えた。フラスコを脱ガスし、続いてトルエン（５０ｍＬ）を加え、次いで混合物を１２０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷まし、Ｃｅｌｉｔｅ栓を介して酢酸エチルを溶離剤として用いて濾過し、濃縮乾固し、ヘキサン中の１０％から２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるカラムクロマトグラフィー精製に供し、１．６２ｇ（６７％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．９２｛方法（Ａ）｝．
段階４：２−｛［４−ブロモ−１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルの製造
【０１６７】
【化５３】
2009506127.tif 000055
【０１６８】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチル（１．６２ｇ，４．４３ミリモル）の冷溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインをゆっくり加え、得られる混合物を１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の６％ＥｔＯＡｃを用いて溶離させて精製し、１．６５ｇ（８４％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），８
．３７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），２．５５（ｄ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．２０｛方法（Ａ）｝．
段階５：２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルの製造
【０１６９】
【化５４】
2009506127.tif 000056
【０１７０】
トルエン（６ｍＬ）中の２−｛［４−ブロモ−１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチル（３００ｍｇ，０．６８ミリモル）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）、３−ピリジンボロン酸（１６５ｍｇ，１．３５ミリモル）及び２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ，４．００ミリモル）を加えた。Ｎ２を用いてフラスコを脱ガスし、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９．３ｍｇ，０．０８１ミリモル）を加え、次いで混合物を１００℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷まし、溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ栓を介して濾過し、濃縮乾固し、ヘキサン中の６％から１０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製に供し、８２ｍｇ（２７％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），２．６０（ｄ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．６３｛方法（Ａ）｝．
段階６：２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸の製造
【０１７１】
【化５５】
2009506127.tif 000057
【０１７２】
メタノール（４ｍＬ）中の２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−エチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチル（６７ｍｇ，０．１５ミリモル）の溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、次いで混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮し、１０％リン酸溶液の添加により溶液のｐＨを５に調整し、得られる固体を濾過し、水で洗
浄し、真空下で乾燥して５０ｍｇ（７７％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），２．６０（ｄ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．４０｛方法（Ａ）｝．
【０１７３】
実施例７
２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の製造
【０１７４】
【化５６】
2009506127.tif 000058
【０１７５】
段階１：ジフェニルメタノン（３−メチルピリジン−２−イル）ヒドラゾンの製造
【０１７６】
【化５７】
2009506127.tif 000059
【０１７７】
トルエン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチルピリジン（１０．７６ｇ，６２．５５ミリモル）、ベンゾフェノンヒドラゾン（１１．１６ｇ，５６．８７ミリモル）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１．６５ｇ，２．８４ミリモル）の混合物を、窒素を０．５時間通過させることにより脱ガスした。混合物にナトリウムｔ−ブトキシド（１３．１２ｇ，１３６．４８ミリモル）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（０．６４ｇ，２．８４ミリモル）を加え、混合物を９５℃で終夜攪拌した。いくらかの赤色の固体が観察された。反応混合物をその最初の体積の３分の１に濃縮した。生成する赤色の固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、次いで真空下で乾燥して所望の生成物を与えた（１０．２０ｇ，６２．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９８−７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．６６−６．７６（１１Ｈ，ｍ），６．７９−６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，Ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．３８｛方法（Ａ）｝．
段階２：３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１７８】
【化５８】
2009506127.tif 000060
【０１７９】
３−オキソ−ペンタンニトリル（４．８７ｇ，２６．１０ミリモル）及びジフェニルメタノン（３−メチルピリジン−２−イル）ヒドラゾン（５．００ｇ，１７．４０ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解した。ＴｓＯＨ（３．３１ｇ，１７．４ミリモル）及び濃ＨＣｌ（１４．２９ｍＬ，１７４．０ミリモル）を溶液に加えた。混合物を終夜加熱還流した。追加の３−オキソ−ペンタンニトリル（４．８７ｇ，２６．１０ミリモル）を加えた。混合物をさらに２４時間還流させた。ＥｔＯＡｃを加えた。得られる混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３をゆっくり添加することにより塩基性にした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は表題化合物を明黄色の油として与えた（１．５ｇ，４２．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３５−８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８６−７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３９−７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，Ｓ），２．５８−２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．２６−１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．０７｛方法（Ａ）｝．
段階３：２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルの製造
【０１８０】
【化５９】
2009506127.tif 000061
【０１８１】
メタノール（１５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（１１．０ｇ，４９．５２ミリモル）の溶液に、濃硫酸（１．０ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を終夜還流させた。追加の硫酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３日間還流させた。混合物を室温に冷まし、濃縮し、シリカゲル栓によりヘキサンを用いて溶離させて精製した。所望の画分を濃縮した後、無色の油が純粋な生成物として得られた（１１．４ｇ，９７．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１−７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４．９［（Ｍ−Ｈ）−］，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）５．０５｛方法（Ａ）｝．
段階４：５−（トリフルオロメトキシ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチルの製造
【０１８２】
【化６０】
2009506127.tif 000062
【０１８３】
乾燥ピリジン（２０．０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１．５０ｇ，６．３５ミリモル）の溶液を、氷／アセトン浴中で−１２℃に冷却した。トリフルオロメタン−スルホン酸無水物（２．１７ｍＬ，１２．７０ミリモル）を加えた。冷却浴を除去し、ピンク色の溶液を２時間攪拌した。次いで混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。ヘキサンを用いて溶離させるカラムクロマトグラフィー精製は、表題化合物を無色の油として与えた（１．３０ｇ，５５．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．６９−７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ）．
段階５：２−｛［３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルの製造
【０１８４】
【化６１】
2009506127.tif 000063
【０１８５】
トルエン（５．０ｍＬ）中の３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６４３ｍｇ，３．１８ミリモル）、５−（トリフルオロメトキシ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチル（１．２９ｇ，３．５０ミリモル）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（１９８ｍｇ，３１８ｕモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ，１９１ｕモル）及び炭酸セシウム（１．４５ｇ，４．４５ミリモル）を加えた。懸濁液を１０分間脱ガスし、次いで１００℃で終夜加熱した。それを室温に冷ました後、混合物を濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離）は表題化合物を与えた（１．０ｇ，７４．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  １０．９６（１Ｈ，ｓ），８．４７−８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８６−７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４７−７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．３６−７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ  ａｎｄ  ４．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．３２−１．２８（３Ｈ，ｔ，６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．０１｛方法（Ａ）｝．
段階６：２−｛［４−ブロモ−３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルの製造
【０１８６】
【化６２】
2009506127.tif 000064
【０１８７】
０〜５℃におけるＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の２−｛［３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（９５０ｍｇ，２．２６ミリモル）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３２３ｍｇ，１．１３ミリモル）をゆっくり加えた。得られる混合物を２時間攪拌した。次いでそれを飽和重炭酸ナトリウムで２回、続いて１０％チオ硫酸ナトリウムで２回及びブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮した。残留物を真空下で乾燥した。表題化合物がオフ−ホワイト色の固体として得られた（９００ｍｇ，７９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  １０．０１（１Ｈ，ｓ），８．３８−８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８４−７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３７−７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ  ＆  ４．８Ｈｚ），６．８７−６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），１．３４−１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．１  ＆  ５０１．０（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．３１｛方法（Ａ）｝．
段階７：２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の製造
【０１８８】
【化６３】
2009506127.tif 000065
【０１８９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−｛［４−ブロモ−３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．２ミリモル）及び６−メトキシピリジン−３−ボロン酸（９１．９０ｍｇ，０．６０ミリモル）の脱ガスされた溶液に、２Ｎ炭酸ナトリウム（０．５０ｍＬ，１．００ミリモル）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．８９ｍｇ，０．０１２ミリモル）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃において１５分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ精製は純粋な生成物を与えた（１５．３ｍｇ，１４．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３５（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．８３−７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６９−７．６５（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．７５−６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５３−６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．３０−１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．
１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．５１｛方法（Ａ）｝．
【０１９０】
上記で実施例１〜７に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表１に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。
【０１９１】
【表２】
2009506127.tif 000066
【０１９２】
【表３】
2009506127.tif 000067
【０１９３】
【表４】
2009506127.tif 000068
【０１９４】
【表５】
2009506127.tif 000069
【０１９５】
【表６】
2009506127.tif 000070
【０１９６】
【表７】
2009506127.tif 000071
【０１９７】
【表８】
2009506127.tif 000072
【０１９８】
【表９】
2009506127.tif 000073
【０１９９】
【表１０】
2009506127.tif 000074
【０２００】
【表１１】
2009506127.tif 000075
【０２０１】
【表１２】
2009506127.tif 000076
【０２０２】
【表１３】
2009506127.tif 000077
【０２０３】
【表１４】
2009506127.tif 000078
【０２０４】
【表１５】
2009506127.tif 000079
【０２０５】
実施例８２
５−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造
【０２０６】
【化６４】
2009506127.tif 000080
【０２０７】
段階１：３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルの製造
【０２０８】
【化６５】
2009506127.tif 000081
【０２０９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のシクロプロピルカルボン酸エチル（６．７９ｇ，５８．８９１ミリモル）及びアセトニトリル（２．９０ｇ，７０  ６６９ミリモル）の溶液を、還流ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．５９ｇ，６４．７８ミリモル，６０％）の懸濁液に滴下した。混合物を窒素下で１５時間加熱還流し、室温に冷ました。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥して濃縮した。生成物を黄金色の油として単離し、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。
段階２：３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０２１０】
【化６６】
2009506127.tif 000082
【０２１１】
エタノール（１３３ｍＬ）中の３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリル（６．４ｇ，４６．９１７ミリモル）及びＮ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（７．４９ｇ，２６．０６５ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４．９５８ｇ，２６．０６５ミリモル）及び濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下で１５時間加熱還流し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中に取り上げ、固体ＮａＨＣＯ３を、さらなる発泡（ＣＯ２ガスの生成のため）がなくなるまで注意深く加えた。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ）により、生成物をピンク色の粘性の油（４．０６ｇ，４０％）として単離した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．１６｛方法（Ａ）｝．
段階３：５−ブロモ−２−［３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
【０２１２】
【化６７】
2009506127.tif 000083
【０２１３】
トルエン（２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０ｇ，４．６６７ミリモル）及び２，５−ジブロモ−安息香酸メチルエステル（１．２５ｇ，４．２４３ミリモル）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（０．２６４ｇ，０．４２４ミリモル）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２３３ｇ，０．２５５ミリモル）を加えた。混合物に炭酸セシウム（１．９４ｇ，５．９４ミリモル）を加え、懸濁液を１１８℃で終夜加熱し、室温に冷ました。冷まされた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、次いでＨＰＬＣ（２０から９０％アセトニトリル）上で生成物（０．６１ｇ，３１％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．０６｛方法（Ａ）｝．
段階４：５−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
【０２１４】
【化６８】
2009506127.tif 000084
【０２１５】
トルエン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（０．６ｇ，１．４０４ミリモル）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．１８１ミリモル）及びＫ２ＰＯ４（１．０４２ｇ，４．９１４ミリモル）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０３９ｇ，０．１４０ミリモル）を加えた。混合物を１０分間脱ガスし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１９ｇ，０．０８４ミリモル）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷ました。Ｃｅｌｉｔｅの栓を介して混合物を濾過した。溶液を酸性化し、濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を与えた（０．４７ｇ，８６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ
３８９．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．００｛方法（Ａ）｝．
段階５：２−［４−ブロモ−３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−シクロプロピル−安息香酸メチルエステルの製造
【０２１６】
【化６９】
2009506127.tif 000085
【０２１７】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（０．４２ｇ，１．０８１ミリモル）の冷却された溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．１５８ｇ，０．５４１ミリモル）を加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、室温に温まるのを許した。混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び１０％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により生成物（０．４１ｇ，８１％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．８８｛方法（Ａ）｝．
段階６：５−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
【０２１８】
【化７０】
2009506127.tif 000086
【０２１９】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−［４−ブロモ−３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−シクロプロピル−安息香酸メチルエステル（０．１１ｇ，０．２３５ミリモル）の溶液に、４−メトキシ  ３−ピリジンボロン酸（０．１０８ｇ，０．７０６ミリモル）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．５８８ｍＬ，１．１７７ミリモル）を加えた。溶液を１０分間脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１６ｇ，０．０１４ミリモル）を加えた。混合物をマイクロ波中で１５０℃において１５分間加熱し、室温に冷ました。Ｃｅｌｉｔｅの栓を介して混合物を濾過した。溶液を酸性化し、濃縮した後、粗生成物をＨＰＬＣ（２０から９０％アセトニトリル）上で精製し、０．０６０ｇ（５１％）の表題化合物を与えた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．０３｛方法（Ａ）｝．
段階７：５−シクロプロピル−２−［３−シクロプロピル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造
【０２２０】
【化７１】
2009506127.tif 000087
【０２２１】
ＴＨＦ（１．６０ｍＬ）、メタノール（０．８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の２−［４−ブロモ−３−シクロプロピル−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−シクロプロピル−安息香酸メチルエステル（０．０５２ｇ，０．１０５ミリモル）及びＬｉＯＨ（０．０２５ｇ，１．０４９ミリモル）の混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮した。残留物を水中に取り上げ、酸性化し、次いで濾過した。残留物を真空中で乾燥し、０．０２０ｇ（４５％）の表題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ
４８２．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．４９｛方法（Ａ）｝．
【０２２２】
上記で実施例８２に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表２に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。
【０２２３】
【表１６】
2009506127.tif 000088
【０２２４】
【表１７】
2009506127.tif 000089
【０２２５】
【表１８】
2009506127.tif 000090
【０２２６】
【表１９】
2009506127.tif 000091
【０２２７】
実施例１０１
３−メチル−２−｛［３−（４−メチルフェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【０２２８】
【化７２】
2009506127.tif 000092
【０２２９】
段階１．３−（メチルフェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０２３０】
【化７３】
2009506127.tif 000093
【０２３１】
エタノール（６０ｍＬ）中の２−ピリジニウムヒドラジン（３ｇ，２７ミリモル）、４−トルエンアセトニトリル（４．３ｇ，２７ミリモル）の溶液に、酢酸（３．３ｇ，５５ミリモル）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。それをフラッシュクロマトグラフィー（６０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物３−（メチルフェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを明褐色の固体として与えた（３．０ｇ，４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．３（Ｍ
Ｈ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．５６｛方法（Ａ）｝．
段階２．３−メチル−２−｛［３−（４−メチルフェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【０２３２】
【化７４】
2009506127.tif 000094
【０２３３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（メチルフェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ，１．２ミリモル）及び２−ブロモ−３−メチル−安息香酸（２５７ｍｇ，１．２ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１９８ｍｇ，１．４４ミリモル）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（８．６８ｍｇ，０．０５ミリモル）を加えた。それを密封管中で１５５℃において終夜加熱した。それを室温に冷まし、濾過し、メタノールで希釈した。粗生成物を調製的ＨＰＬＣにより分離した。所望の画分を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して所望の生成物３−メチル−２−｛［３−（４−メチルフェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸を白色の固体として与えた（２０６ｍｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．８５｛方法（Ａ）｝．
【０２３４】
実施例１０２
２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造
【０２３５】
【化７５】
2009506127.tif 000095
【０２３６】
段階１．２−ブロモ−１−（３−エチル−フェニル）−エタノンの製造
【０２３７】
【化７６】
2009506127.tif 000096
【０２３８】
氷浴中で冷却されたメタノール（６３ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の３−エチルアセトフェノン（９．０ｇ，６０．７ミリモル）の溶液に、滴下ロートを介し、１０分かけてゆっくり臭素（９．７ｇ，６０．７ミリモル）を滴下した。得られる混合物が４時間かけて室温まで温まるのを許した。溶媒を除去し、残留物をエーテル（４００ｍＬ）とチオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて生成物２−ブロモ−１−（３−エチル−フェニル）−エタノンを透明な油として与えた（１２ｇ，８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）．
段階２．３−（３−エチルフェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルの製造
【０２３９】
【化７７】
2009506127.tif 000097
【０２４０】
９５％エタノール（８０ｍＬ）中の粗２−ブロモ−１−（３−エチルフェニル）−エタノン（１２ｇ，５２．８ミリモル）の溶液に、水（５３ｍＬ）中のシアン化カリウム（６．８ｇ，１０５．６ミリモル）の溶液を一度に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで混合物を砕氷と水の混合物上に注ぎ、酢酸を用いて酸性化した（ｐＨ＝５〜６）。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して生成物３−（３−エチルフェニル）−３−オキソプロピオニトリルを褐色の油として与えた（９ｇ，９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）．
段階３．３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０２４１】
【化７８】
2009506127.tif 000098
【０２４２】
エタノール（５０ｍＬ）中のＮ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−メチル−ピリジン
−３−イル）−ヒドラジン（１．６ｇ，５．７ミリモル）、３−（３−エチルフェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１．８ｇ，１０．４ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．２ｇ，１１．５ミリモル）の溶液に、３６％ＨＣｌ溶液（４．８ｍＬ，５７．７ミリモル）を加えた。それを８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を真空下で除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）をゆっくり加え、連続的に固体ＮａＨＣＯ３を用いて水性混合物をｐＨ９に塩基性化した。得られる混合物をジクロロメタン（２Ｘ２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。それをフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して所望の生成物３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを褐色の固体として与えた（１．２ｇ，７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５（ｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５（Ｍ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），５．３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６（ｑ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ  ２７９．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．３８｛方法（Ａ）｝．
段階４．２−［３−（３−エチル−フェニル）−１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
【０２４３】
【化７９】
2009506127.tif 000099
【０２４４】
トルエン（３０ｍＬ）中の２−ヨード−安息香酸メチルエステル（１８８ｍｇ，０．７ミリモル）、３−（３−エチル−フェニル）−１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ，０．７ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４４．７ｍｇ，０．０７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ，０．０４ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２７ｍｇ，１ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を、窒素を通過させることにより１５分間脱ガスし、次いで１１８℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は混合物を分離し、所望の生成物２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルをオフホワイト色の固体として与えた（２６ｍｇ，８．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．８（ｔ，１Ｈ），３．８（ｔ，３Ｈ），２．２（ｑ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．６４｛方法（Ａ）｝．
段階５．２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造
【０２４５】
【化８０】
2009506127.tif 000100
【０２４６】
メタノール（１０ｍＬ）中の２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｇ，１ミリモル）を加え、それを５５℃に３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を調製的ＨＰＬＣにより分離した。画分を真空中で濃縮乾固し、固体を酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して所望の生成物２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸を白色の固体として与えた（４２．６ｍｇ，４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．８（ｔ，１Ｈ），２．２（ｑ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．２９｛方法（Ａ）｝．
【０２４７】
実施例１０３
２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−フルオロ安息香酸の製造
【０２４８】
【化８１】
2009506127.tif 000101
【０２４９】
段階１：２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−フルオロ安息香酸メチルエステルの製造
【０２５０】
【化８２】
2009506127.tif 000102
【０２５１】
トルエン（２８．６ｍＬ）中の３−（３−エチルフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．４３ｇ，５．１３７ミリモル）及び２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．０９ｇ，４．６７ミリモル）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（０．２９１ｇ，０．４６７ミリモル）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２５７ｇ，０．２８０ミリモル）を加えた。混合物に炭酸セシウム（２．１３ｇ，６．５３８ミリモル）を加え、懸濁液を１１８℃で終夜加熱し、室温に冷ました。次いで酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、明黄色の固体を与えた（１．６０ｇ，７２％）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．６７｛方法（Ａ）｝．
段階２：２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−フルオロ安息香酸の製造
【０２５２】
【化８３】
2009506127.tif 000103
【０２５３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．５５ｇ，３．６０１ミリモル）及びＬｉＯＨ（０．８６２ｇ，３６．０１ミリモル）の混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮した。残留物を水中に取り上げ、２ＮＨＣｌを用いて酸性化し、得られる懸濁液を濾過した。黄色の固体を水で濯ぎ、週末に及んで吸引下で乾燥し、表題化合物を与えた（１．４３ｇ，９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．２２（ｔ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．７５（ｍ，５Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．０５｛方法（Ａ）｝．
【０２５４】
実施例１０４
２−［１−（３，６−ジチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造
【０２５５】
【化８４】
2009506127.tif 000104
【０２５６】
段階１：１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０２５７】
【化８５】
2009506127.tif 000105
【０２５８】
エタノール（４０ｍＬ）中の（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−ヒドラジン（５００ｍｇ，３．６２ミリモル）の溶液に、３−（３−エチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（６２６ｍｇ，３．６２ミリモル）及び触媒量のＨＣｌを加えた。次いで得られる混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフイーにより精製し、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いて溶離させて４５６ｍｇ（４３％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．０５｛方法（Ａ）｝．
段階２：２−［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
【０２５９】
【化８６】
2009506127.tif 000106
【０２６０】
乾燥されたフラスコに１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１０ｍｇ，０．３９ミリモル）、２−ヨード安息香酸メチルエステル（９３．６ｍｇ，０．３６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．６ｍｇ，０．０２１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２２．３ｍｇ，０．０３６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１７４ｍｇ，０．５４ミリモル）を加えた。フラスコを脱ガスし、続いてトルエン（１０ｍＬ）を加え、次いで混合物を１２０℃に２０時間加熱した。混合物を室温に冷まし、Ｃｅｌｉｔｅ栓を介して溶離剤として酢酸エチルを用いて濾過し、濃縮乾固し、水中の３０％から１００％アセトニトリルの勾配溶離を用いるＨＰＬＣ精製に供し、７２ｍｇ（４５％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７，３４（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．５０｛方法（Ａ）｝．
段階３：１−［２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造
【０２６１】
【化８７】
2009506127.tif 000107
【０２６２】
メタノール（４ｍＬ）中の１−［２−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．１４ミリモル）の溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、次いで混合物を５０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮し、１０％リン酸溶液の添加により溶液のｐＨを５に調整した。得られる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して４５ｍｇ（７８％）の所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７，３４（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．８９｛方法（Ａ）｝．
【０２６３】
上記で実施例１０１〜１０４に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表３に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。
【０２６４】
【表２０】
2009506127.tif 000108
【０２６５】
【表２１】
2009506127.tif 000109
【０２６６】
【表２２】
2009506127.tif 000110
【０２６７】
【表２３】
2009506127.tif 000111
【０２６８】
【表２４】
2009506127.tif 000112
【０２６９】
【表２５】
2009506127.tif 000113
【０２７０】
【表２６】
2009506127.tif 000114
【０２７１】
【表２７】
2009506127.tif 000115
【０２７２】
実施例１３６
２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ安息香酸塩酸塩の製造
【０２７３】
【化８８】
2009506127.tif 000116
【０２７４】
段階１：４−ヒドラジノ−３，５−ジメチルピリジンの製造
【０２７５】
【化８９】
2009506127.tif 000117
【０２７６】
３，５−ジメチルピリジンＮ−オキシド（１０．０ｇ，８１．２ミリモル）を濃硝酸（
１０．１ｍＬ）及び濃硫酸（４３．３ｍＬ）で連続的に処理した。得られる混合物を１１０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷ました後、混合物を氷水中に注ぎ、固体の水酸化カリウムの添加によりｐＨを１２に調整した。得られる沈殿を濾過により集めた。母液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を濾過により得られた固体と合わせ、３，５−ジメチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド（７．５ｇ，５０％）を与え、それをさらなる精製なしで次の段階のために用いた。
【０２７７】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド（５．７ｇ，３３．９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、三塩化リン（２２．０ｍＬ，４４．１ミリモル）で処理した。続いて混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで激しい攪拌下に、調製されたばかりの２Ｎ水酸化ナトリウム温溶液（２５０ｍＬ）中に混合物を注いだ。攪拌を１０分間続け、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１を用いてシリカの短パッド上で濾過し、３，５−ジメチル−４−ニトロピリジンを与えた（３．７５ｇ，６９％）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５２．９（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．７９  方法（Ｈ）．
３，５−ジメチル−４−ニトロピリジン（３．７８ｇ，２１．４ミリモル）をヒドラジン一水和物（７５ｍＬ）中に溶解し、得られる溶液を１００℃で１時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液をブラインと水酸化ナトリウム溶液の混合物で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して４−ヒドラジノ−３，４−ジメチルピリジンを与えた（２．２ｇ，７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．７２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １３８（ＭＨ＋）．
段階２：１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０２７８】
【化９０】
2009506127.tif 000118
【０２７９】
トルエン（１５ｍＬ）中の４−ヒドラジノ−３，４−ジメチルピリジン（５００ｍｇ，３．６５モル）及び３−（３−エチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（５６８ｍｇ，３．２８ミリモル；実施例１０２を参照されたい）の溶液をモレキュラーシーブ（４Å）で処理した。混合物をマイクロ波オーブン中で１６０℃において１２時間加熱した。得られる懸濁液をモレキュラーシーブからデカンテーションし、固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを与えた（４８５ｍｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．００｛方法（Ｉ）｝．
段階３：２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルの製造
【０２８０】
【化９１】
2009506127.tif 000119
【０２８１】
トルエン（９ｍＬ）中の１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５０ｍｇ，０．５１ミリモル）、２−ブロモ安息香酸メチル（１３２ｍｇ，０．６２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（９．４ｍｇ，０．０１ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９．８ｍｇ，０．０２ミリモル）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ，１．２８ミリモル）及びフェニルボロン酸（３．１ｍｇ，０．０３ミリモル）の混合物を１２０℃で終夜攪拌した。追加のＰｄ２（ｄｂａ）３（９．４ｍｇ，０．０１ミリモル）を加え、混合物をさらに２４時間攪拌し続けた。室温に冷ました後、減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製して２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルを与えた（７５ｍｇ，３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．１５｛方法（Ｈ）｝．
段階４：２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ安息香酸塩酸塩の製造
【０２８２】
【化９２】
2009506127.tif 000120
【０２８３】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート（３００ｍｇ，０．７０ミリモル）の溶液を水酸化リチウム（５１ｍｇ，２．１１ミリモル）及び水（１５ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。塩酸を用いて酸性化した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル／ペンタンからの結晶化は、２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ安息香酸塩酸塩を与えた（２４０ｍｇ，７６％
）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．７３｛方法（Ｈ）｝．
【０２８４】
実施例１３７
２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−５−フルオロ安息香酸塩酸塩の製造
【０２８５】
【化９３】
2009506127.tif 000121
【０２８６】
段階１：２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−フルオロ安息香酸メチルの製造
【０２８７】
【化９４】
2009506127.tif 000122
【０２８８】
トルエン（６ｍＬ）中の１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ，０．３４ミリモル；実施例１３６を参照されたい）、５−フルオロ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチル（１２４ｍｇ，０．４１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６．３ｍｇ，０．００７ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．５ｍｇ，０．０１４ミリモル）、炭酸カリウム（１１８ｍｇ，０．８６ミリモル）及びフェニルボロン酸（２．１ｍｇ，０．０１７ミリモル）の混合物を１２０℃で終夜攪拌した。追加のＰｄ２（ｄｂａ）３（９．４ｍｇ，０．０１ミリモル）を加え、混合物をさらに２４時間攪拌し続けた。室温に冷ました後、減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製して２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−フルオロ−安息香酸メチルを与えた（７５ｍｇ，３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
８．４９（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ
ＲＴ（分）３．０２｛方法（Ｈ）｝．
段階２：２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−５−フルオロ安息香酸塩酸塩の製造
【０２８９】
【化９５】
2009506127.tif 000123
【０２９０】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−フルオロベンゾエート（４２ｍｇ，０．０９ミリモル）の溶液を水酸化リチウム（７ｍｇ，０．２８ミリモル）及び水（２ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。塩酸を用いて酸性化した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル／ペンタンからの結晶化は、２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ安息香酸塩酸塩を与えた（３０ｍｇ，７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．６１｛方法（Ｆ）｝．
【０２９１】
上記で実施例１３６／１３７に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表４に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。
【０２９２】
【表２８】
2009506127.tif 000124
【０２９３】
【表２９】
2009506127.tif 000125
【０２９４】
【表３０】
2009506127.tif 000126
【０２９５】
【表３１】
2009506127.tif 000127
【０２９６】
実施例１５４
５−シクロプロピル−２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造
【０２９７】
【化９６】
2009506127.tif 000128
【０２９８】
段階１：３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０２９９】
【化９７】
2009506127.tif 000129
【０３００】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の３−（３−エチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（３．３４ｇ，１９．３１ミリモル）及び（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ヒドラジン（１．９０ｇ，１０．７３ミリモル）の溶液にＡｃＯＨを加えた。混合物を終夜還流させ、次いで室温に冷ました。真空下で溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は表題化合物を与えた（１．３ｇ，２０．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．７５−８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３９−８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６３−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８−７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），２．７２  -２．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３０−１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．３５｛方法（Ａ）｝．
段階２：５−ブロモ−２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
【０３０１】
【化９８】
2009506127.tif 000130
【０３０２】
トルエン（８ｍＬ）中の３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６００ｍｇ，１．４４ミリモル）及び２，５−ジブロモ−安息香酸メチルエステル（５５２ｍｇ，１．８８ミリモル）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（８９．９３ｍｇ，０．１４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９．３６ｍｇ，０．０８７ミリモル）及び炭酸セシウム（６５９ｍｇ，２．０２ミリモル）を加えた。懸濁液を１１０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷ました。カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は純粋な生成物を与えた（３４２ｍｇ，４３．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １０．７０（１Ｈ，ｓ），８．８７−８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４１−８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７９（７Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３１−１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）．
段階３：５−シクロプロピル−２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステルの製造
【０３０３】
【化９９】
2009506127.tif 000131
【０３０４】
５−ブロモ−２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（２４０ｍｇ，０．４４ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（１１３ｍｇ，１．３２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．９２ｍｇ，０．０２６ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２．３２ｍｇ，０．０４４ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３２６ｍｇ，１．５４ミリモル）をトルエン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に加えた。混合物を１０分間脱ガスし、１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷ました。カラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は純粋な生成物を与えた（１５０ｍｇ，６７．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １０．５４（１Ｈ，ｓ），８．８９−８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４１−８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７１−７．１９（８Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８７−
１．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．３１−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．００−０．９１（２Ｈ，ｍ），０．６３−０．６２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．７５｛方法（Ａ）｝．
段階４：５−シクロプロピル−２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸の製造
【０３０５】
【化１００】
2009506127.tif 000132
【０３０６】
メタノール（２ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−［３−（３−エチルフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１５０ｍｇ，０．２９６ミリモル）の溶液に、０．５ｍＬの飽和ＬｉＯＨを加えた。混合物を４０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷まし、２ＮＨＣｌを用いて酸性化した。固体を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液のＨＰＬＣ精製は純粋な生成物を与えた（１３０．９ｍｇ，８９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．９２−８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３９−８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．７０−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０−７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），２．７４−２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９２−０．８７（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．６３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３．２（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．８４｛方法（Ａ）｝．
【０３０７】
実施例１５５
２−［３−エチル−４−（２−メトキシ−フェニル）−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸の製造
【０３０８】
【化１０１】
2009506127.tif 000133
【０３０９】
段階１：２−［３−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメトキシ−安息
香酸メチルエステルの製造
【０３１０】
【化１０２】
2009506127.tif 000134
【０３１１】
ＤＭＦ（２．１３ｍＬ）中の２−［４−ブロモ−３−エチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（０．１ｇ，０．２００ミリモル）の溶液に、２−メトキシベンゼンボロン酸（０．０９１ｇ，０．６０１ミリモル）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ，１．００１ミリモル）を加え、溶液を１０分間脱ガスし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｇ，０．０１２ミリモル）を加えた。混合物を１１０℃で１５分間加熱し、室温に冷ました。Ｃｅｌｉｔｅの栓を介して混合物を濾過し、溶液をＨＰＬＣ（４０から９０％アセトニトリル）により精製し、所望の生成物を与えた（０．０４ｇ，４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．１７（ｔ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．３６｛方法（Ｂ）｝．
段階２：２−［３−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸の製造
【０３１２】
【化１０３】
2009506127.tif 000135
【０３１３】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、メタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）中の２−［３−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ］−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（０．０３０ｇ，０．０５７ミリモル）及びＬｉＯＨ（０．００４ｇ，０．１７１ミリモル）の混合物を３５℃で２時間攪拌し、濃縮した。残留物を水中に取り上げ、酸性化し、次いで濾過した。フィルターケークをメタノール中に溶解し、ＨＰＬＣ（３５から９０％アセトニトリル）上で精製し、所望の生成物を与えた（０．０２６ｇ，８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．１７（ｔ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．８１−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．３（
ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．７４｛方法（Ｂ）｝．
【０３１４】
上記で実施例１５５に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表５に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。
【０３１５】
【表３２】
2009506127.tif 000136
【０３１６】
【表３３】
2009506127.tif 000137
【０３１７】
実施例１６２
２−｛［３−（３−エチルフェニル）−１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸塩酸塩の製造
【０３１８】
【化１０４】
2009506127.tif 000138
【０３１９】
段階１：１−（３−エチルフェニル）−３，３−ジメルカプトプロペ−２−エン−１−オンの製造
【０３２０】
【化１０５】
2009506127.tif 000139
【０３２１】
Ｆ．Ｃ．Ｖ．Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｓ．−Ｏ．Ｌａｗｅｓｓｏｎ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２８，１９７２年，５３４１−５３５７）に類似して、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の３−エチルアセトフェノン（５．００ｇ，３３．７ミリモル）及び二硫化炭素（２．５７ｇ，３３．７ミリモル）の溶液を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（７．５７ｇ，６７．４ミリモル）の氷冷された懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物を室温でさらに４０分間攪拌した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと水／氷混合物に分配した。有機相を捨てた。氷浴中で冷却しながら１Ｎ硫酸を用いて水相を酸性化し、それをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。有機抽出物をＮａＣｌ上で乾燥し、真空中で蒸発乾固した。この材料をさらなる精製なしで次の段階において用いた。
段階２：２−｛［３−（３−エチルフェニル）−３−オキソプロパンチオイル］アミノ｝安息香酸エチルの製造
【０３２２】
【化１０６】
2009506127.tif 000140
【０３２３】
アセトニトリル（２．４ｍＬ）中の１−（３−エチルフェニル）−３，３−ジメルカプトプロペ−２−エン−１−オン（２．５０ｇ，１１．１ミリモル）及び２−アミノ安息香酸エチル（２．９３ｇ，１４．４ミリモル）の混合物を３時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳに従うと、反応混合物は２つの主成分から成る。１つは２−アミノ安息香酸エチルであり、他の成分は２−｛［３−（３−エチルフェニル）−３−オキソプロパンチオイル］アミノ｝安息香酸エチルの互変異性体の混合物を含有した。調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸勾配を用いて溶離させて２−アミノ安息香酸エチルを除去した。正しい分子質量の所望の生成物又は可能な互変異性体を含有するすべての画分（２．３ｇ）を合わせ、濃縮し、さらなる精製なしで用いた。
段階３：２−｛［３−（３−エチルフェニル）−１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸エチルの製造
【０３２４】
【化１０７】
2009506127.tif 000141
【０３２５】
２−｛［３−（３−エチルフェニル）−３−オキソプロパンチオイル］アミノ｝安息香酸エチル（１５０ｍｇ，０．４２２ミリモル）及び４−ヒドラジノ−２−メチルキノリン塩酸塩（１１５ｍｇ，０．５４９ミリモル）を酢酸（０．５０ｍＬ）中に懸濁させ、３時間加熱還流した。粗生成物を調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸勾配を用いて溶離させ、所望の化合物を与えた（１０６ｍｇ，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６５（１Ｈ，ｓ）
，８．０６（１Ｈ，ｄ），７．８７−７．７３（６Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｔ），７．３８（２Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｔ），４．１４（２Ｈ，ｑ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｑ），１．２１（３Ｈ，ｔ），１．２０（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７７（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）５．２４９｛方法（Ｄ）｝．
段階４：２−｛［３−（３−エチルフェニル）−１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸塩酸塩の製造
【０３２６】
【化１０８】
2009506127.tif 000142
【０３２７】
ジオキサン／水（２ｍＬ／１ｍＬ）中の２−｛［３−（３−エチルフェニル）−１−（２−メチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸エチル（８０ｍｇ，０．１６９ミリモル）の懸濁液に、水中の２Ｎ  ＬｉＯＨ（４２３μｌ，０．８４７ミリモル）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。それを室温に冷ました後、２Ｎ塩酸を用いて反応混合物を酸性化し、得られる懸濁液を濾過し、水で繰り返し洗浄し、真空中で乾燥して所望の化合物を与えた（１９．６ｍｇ，２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．８２−７．７３（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｔ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｑ），１．２２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４９（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）４．８２５｛方法（Ｄ）｝．
【０３２８】
実施例１６３
２−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸塩酸塩の製造
【０３２９】
【化１０９】
2009506127.tif 000143
【０３３０】
段階１：１−（３−エチルフェニル）−３，３−ジメルカプトプロペ−２−エン−１−オンの製造
【０３３１】
【化１１０】
2009506127.tif 000144
【０３３２】
Ｆ．Ｃ．Ｖ．Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｓ．−Ｏ．Ｌａｗｅｓｓｏｎ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２８，１９７２年，５３４１−５３５７）に類似して、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のアセトフェノン（１５．０ｇ，１２５ミリモル）及び二硫化炭素（９．５１ｇ，１２５ミリモル）の溶液を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中のカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２８．１ｇ，２５０ミリモル）の氷冷された懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物を氷浴中でさらに４０分間攪拌した。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと水／氷混合物に分配した。有機相を捨てた。氷浴中で１Ｎ硫酸を用いて水相を酸性化し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＣｌ上で乾燥し、真空中で蒸発乾固した。この材料（２１ｇ）をさらなる精製なしで続く段階において用いた。
段階２：２−［（３−オキソ−３−フェニルプロパンチオイル）アミノ］安息香酸エチルの製造
【０３３３】
【化１１１】
2009506127.tif 000145
【０３３４】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３，３−ジメルカプト−１−フェニルプロペ−２−エン−１−オン（１０．０ｇ，５０．９ミリモル）及び２−アミノ安息香酸エチル（１０．９ｇ，６６．２ミリモル）の混合物を３時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳ分析に従うと、反応混合物は２つの主成分から成った。１つは２−アミノ安息香酸エチルであり、他の成分は２−［（３−オキソ−３−フェニルプロパンチオイル）アミノ］安息香酸エチルの互変異性体の混合物を含有した。調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸勾配を用いて溶離させて２−アミノ安息香酸エチルを除去した。正しい分子質量の所望の生成物及び可能な互変異性体を含有するすべての画分（５．２ｇ）を合わせ、濃縮し、さらなる精製なしで次の段階において用いた。
段階３：２−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸エチルの製造
【０３３５】
【化１１２】
2009506127.tif 000146
【０３３６】
２−［（３−オキソ−３−フェニルプロパンチオイル）アミノ］安息香酸エチル（１５
０ｍｇ，０．４５８ミリモル）及び３，５−ジクロロ−４−ピリジルヒドラジン（１０６ｍｇ，０．５９６ミリモル）を酢酸（０．５０ｍＬ）中に懸濁させ、４時間加熱還流した。粗生成物を調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸勾配を用いて精製し、所望の生成物を与えた（７３ｍｇ，３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（１Ｈ，ｓ），８．９８（２Ｈ，ｓ），７．９５−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ），７．４４（２Ｈ，ｔ），７．４２−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｔ），４．２２（２Ｈ，ｑ），１．２７（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５３（ＭＨ＋，主  同位体），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）５．８４３｛方法（Ｄ）｝．
段階４：２−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸塩酸塩の製造
【０３３７】
【化１１３】
2009506127.tif 000147
【０３３８】
メタノール（２ｍＬ）中の２−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸エチル（４０．１ｍｇ，０．０８８５ミリモル）の懸濁液に、水中の２Ｎ  ＬｉＯＨ（２２１μｌ，０．４４２ミリモル）を加え、混合物を１時間加熱還流した。２Ｎ塩酸及び水を用いて反応混合物を酸性化し、得られる懸濁液を濾過し、水で繰り返し洗浄し、真空中で乾燥して所望の生成物を与えた（３２．３ｍｇ，８５．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ），８．９８（２Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．５０−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２５（ＭＨ＋，主  同位体），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）５．０１５｛方法（Ｃ）｝．
【０３３９】
上記で実施例１６２及び１６３に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表６に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。
【０３４０】
【表３４】
2009506127.tif 000148
【０３４１】
【表３５】
2009506127.tif 000149
【０３４２】
【表３６】
2009506127.tif 000150
【０３４３】
【表３７】
2009506127.tif 000151
【０３４４】
【表３８】
2009506127.tif 000152
【０３４５】
実施例１８５
２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−５−メチル安息香酸塩酸塩の製造
【０３４６】
【化１１４】
2009506127.tif 000153
【０３４７】
段階１：３−イソプロポキシ安息香酸の製造
【０３４８】
【化１１５】
2009506127.tif 000154
【０３４９】
水（２５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ安息香酸（６０．０ｇ，４３４ミリモル）、２−ヨードプロパン（４７．７ｍＬ，４７８ミリモル）及び５３．６ｇ（９５５ミリモル）の水酸化カリウムの溶液を還流温度で２時間攪拌した。室温に冷ました後、水系をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を捨てた。濃塩酸を添加し且つ塩化ナトリウムで飽和させることにより、水層のｐＨ値を５に調整した。次いで水層をシクロヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られる固体をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、水（５００ｍＬ）を激しい攪拌下で加えた。かくして生成する沈殿を濾過により集め、減圧下で乾燥して３−イソプロポキシ安息香酸を与えた（２４ｇ，２９％）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７９．１（Ｍ−Ｈ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．９７｛方法（Ｈ）｝．
段階２：２−シアノ−３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３５０】
【化１１６】
2009506127.tif 000155
【０３５１】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の３−イソプロポキシ安息香酸（１０．０ｇ，５５．５ミリモル）の溶液を、２滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（９．６ｍＬ，１１１ミリモル）で連続的に処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、続いて減圧下で揮発性物質を除去して対応する酸塩化物を与えた。別に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（１３．３ｇ，９４．３ミリモル）の溶液をＴＨＦ（３００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（８．７ｇ，７７．７ミリモル）の溶液に滴下した。得られる溶液を室温で３０分間攪拌し、続いて０℃に冷却した。この溶液に上記の酸塩化物をＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液として滴下した。得られる混合物を室温でさらに２時間攪拌し、続いて減圧下で揮発性物質を除去した。それに関し、最高温度は４０℃を超えてはならない。残留物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中に溶解し、有機溶液を水酸化カリウム水溶液（１％）で抽出した。水性抽出物を塩酸でｐＨ１に酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で揮発性物質を除去して２−シアノ−３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた（１０．３ｇ，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４．４０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．５７（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３０２．１（Ｍ−Ｈ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．１１｛方法（Ｈ）｝．
段階３：３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルの製造
【０３５２】
【化１１７】
2009506127.tif 000156
【０３５３】
トルエン（４００ｍＬ）中の２−シアノ−３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ，６５．９ミリモル）の溶液をパラ−トルエンスルホン酸（３４３ｍｇ，１．６５ミリモル）で処理し、得られる溶液を還流温度で終夜攪拌した。室温に冷ました後、減圧下で揮発性物質を除去した。残留物をアセトニトリル（３００ｍＬ）で処理し、得られる懸濁液を濾過した。濾液から溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中に再溶解した。有機溶液を２％水酸化カリウム水溶液で抽出した。合わせた抽出物のｐＨを７．５に調整し、水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルを与えた（１０．４ｇ，７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ２０２．２（Ｍ−Ｈ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．０２｛方法（Ｈ）｝．
段階４：１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０３５４】
【化１１８】
2009506127.tif 000157
【０３５５】
キシレン（４ｍＬ）中の４−ヒドラジノ−３，４−ジメチルピリジン（１２０ｍｇ，０．８８モル）及び３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（１８７ｍｇ，０．９２ミリモル）の溶液をモレキュラーシーブ（４Å）で処理した。混合物を１５０℃で２日間加熱した。得られる懸濁液をモレキュラーシーブからデカンテーションし、減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製して１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを与えた（１６０ｍｇ，５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），３．５８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．８３｛方法（Ｆ）｝．段階５：２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルの製造
【０３５６】
【化１１９】
2009506127.tif 000158
【０３５７】
トルエン（４．５ｍＬ）中の１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０ｍｇ，０．２５ミリモル、２−ブロモ５−メチル安息香酸メチル（６８ｍｇ，０．３０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．５ｍｇ，０．００５ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．７ｍｇ，０．０１ミリモル）、炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２ミリモル）及びフェニルボロン酸（１．５ｍｇ，０．０１２ミリモル）の混合物を１２０℃で終夜攪拌した。室温に冷ました後、減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルを与えた（８０ｍｇ，６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１（ＭＨ＋）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．０８｛方法（Ｆ）｝．
段階６：２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−５−メチル安息香酸塩酸塩の製造
【０３５８】
【化１２０】
2009506127.tif 000159
【０３５９】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−｛［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチルベンゾエート（７０ｍｇ，０．１５ミリモル）の溶液を水酸化リチウム（１４ｍｇ，０．６０ミリモル）及び水（２ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で４時間攪拌した。塩酸を用いる酸性化の後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル／ペンタンからの結晶化は、２−［１−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−５−メチル安息香酸塩酸塩を与えた（６０ｍｇ，７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４
．６５（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．９２｛方法（Ｉ）｝．
【０３６０】
上記で実施例１８５に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表７に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。
【０３６１】
【表３９】
2009506127.tif 000160
【０３６２】
【表４０】
2009506127.tif 000161
【０３６３】
【表４１】
2009506127.tif 000162
【０３６４】
実施例１９８
２−［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造
【０３６５】
【化１２１】
2009506127.tif 000163
【０３６６】
段階１：３−イソプロピル安息香酸の製造
【０３６７】
【化１２２】
2009506127.tif 000164
【０３６８】
３−イソプロピル安息香酸は既知の文献の方法に従って１−ブロモ３−イソプロピルベンゼンから製造された（Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｇ．；Ｔｕｒｌｅ，Ｒ．Ａ．著；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７，１９７２年，１２６−１３１）。
【０３６９】
合成の続く段階は実施例１８５に記載した方法に類似して、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより行なわれた。最終的な生成物２−［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−４−フルオロ安息香酸は６２．６ｍｇ（５段階を経て６．６％）の合計収量で単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１３．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．１５｛方法（Ｈ）｝．
【０３７０】
上記で実施例１９８に記載した方法に類似の方法を用い、且つ適した出発材料及び試薬（例えば溶媒、触媒など）を選択することにより、追加の本発明の化合物を製造した。これらの化合物を表８に示す。各事例において、ＮＭＲスペクトルは指定される構造と一致した。
【０３７１】
【表４２】
2009506127.tif 000165
【０３７２】
【表４３】
2009506127.tif 000166
【０３７３】
【表４４】
2009506127.tif 000167
【０３７４】
実施例２１１
２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ベンズアミドの製造
【０３７５】
【化１２３】
2009506127.tif 000168
【０３７６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−｛［１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸（４０ｍｇ，０．０９７ミリモル）、４−フルオロベンゼンスルホン酸アミド（１８．６ｍｇ，０．１０６ミリモル）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２．０ｍｇ，０．１０６ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（１３．０ｍｇ，０．１０６ミリモル）の溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸及びブラインで洗浄した。有機層
をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより、水／アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸勾配を用いて精製し、所望の生成物を与えた（１６ｍｇ，３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．００（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．５８−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．２１（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｑ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）５．６４１｛方法（Ｄ）｝．
【０３７７】
実施例２１２
２−［３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−５−メチル安息香酸の製造
【０３７８】
【化１２４】
2009506127.tif 000169
【０３７９】
段階１：３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０３８０】
【化１２５】
2009506127.tif 000170
【０３８１】
トルエン（３０ｍＬ）中の３−（３−イソプロポキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（１．００ｇ，４．９２ミリモル）及びヒドラジン水和物（０．３６９ｇ，７．３８ミリモル）の溶液に、モレキュラーシーブ（４Å，３０ｇ）及び酢酸（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。室温に冷ました後、６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、得られる溶液を酢酸エチルで抽出した。固体のＮａＯＨの添加により、水溶液をｐＨ８にした。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。生成物（１．１ｇ，９０％）をさらなる精製なしで続く段階において用いた。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２．１８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．８３｛方法（Ｋ）．
段階２：３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０３８２】
【化１２６】
2009506127.tif 000171
【０３８３】
Ｎ−メチルピロリドン（５ｍＬ）中の３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ，０．４６ミリモル）、２−ブロモ−３−メチルチオフェン（０．１２ｇ，０．６９ミリモル）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１３ｍｇ，０．０９２ミリモル）、ヨウ化銅（１８ｍｇ，０．０９２ミリモル）、酸化銅（Ｉ）（１３ｍｇ，０．０９ミリモル）及び炭酸セシウム（０．３ｇ，０．０９ミリモル）の溶液を、マイクロ波反応器中で２２０℃において４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濾過し（ｃｅｌｉｔｅ）、真空中で濃縮した。粗生成物を調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を与えた（２９ｍｇ，１９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１４．１（ＭＨ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．４８｛方法（Ｉ）｝．  
段階３：２−｛［３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルの製造
【０３８４】
【化１２７】
2009506127.tif 000172
【０３８５】
トルエン（３ｍＬ）中の３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４０ｍｇ，０．１３ミリモル）、２−ブロモ−５−メチル安息香酸メチル（３５ｍｇ，０．１５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２．３ｍｇ，０．００３ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．４ｍｇ，０．００５ミリモル）、炭酸カリウム（４４ｍｇ，０．３２ミリモル）及びフェニルボロン酸（０．８ｍｇ，０．００６ミリモル）の混合物を１２０℃で終夜攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、２−｛［３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチルベンゾエートを与えた（１９ｍｇ，３２％）。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１（ＭＨ＋）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．２６｛方法（Ｆ）．
段階４：２−｛［３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸の製造
【０３８６】
【化１２８】
2009506127.tif 000173
【０３８７】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２−｛［３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチルベンゾエート（１９ｍｇ，０．０４ミリモル）の溶液を水酸化リチウム（３ｍｇ，０．１２ミリモル）及び水（１ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。塩酸（１Ｎ）を用いて酸性化した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して２−｛［３−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸を与えた（１８ｍｇ，９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５４（ｓ，１ＮＨ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｈｅｐｔ．，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．９１｛方法（Ｆ）．
【０３８８】
実施例２１３
２−［３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造
【０３８９】
【化１２９】
2009506127.tif 000174
【０３９０】
段階１：１−（４−メチル−３−チエニル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３９１】
【化１３０】
2009506127.tif 000175
【０３９２】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルチオフェン（３ｇ，１６．９ミリモル）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（１７．９ｍＬ，ヘキサン中の１．６Ｍ）を−７８℃で加えた。６０分間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解されたジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３ｇ，１３ミリモル）を加えた。得られる混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでゆっくり０℃に温め、水（５０ｍＬ）を加えた。酸性化の後（１Ｎ  ＨＣｌ）、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ法により精製した（２．４ｇ，３９％）。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．６７｛方法（Ｊ）｝．
段階２：（４−メチル−３−チエニル）ヒドラジン塩酸塩の製造
【０３９３】
【化１３１】
2009506127.tif 000176
【０３９４】
１−（４−メチル−３−チエニル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８２ｍｇ，０．０５ミリモル）を５ｍＬのジオキサン中のＨＣｌ（２．５Ｍ）中に溶解し、室温で３０分間攪拌した。得られる反応混合物を真空中で濃縮した。得られる固体をさらなる精製なしで用いた（７８ｍｇ，８６％）。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２９．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）０．８５｛方法（Ｋ）｝．
段階３：３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０３９５】
【化１３２】
2009506127.tif 000177
【０３９６】
（４−メチル−３−チエニル）ヒドラジン塩酸塩（７３ｍｇ，０．３６ミリモル）及び３−（３−エトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（６８ｍｇ，０．３６ミリモル）をトルエン（３．５ｍＬ）中に懸濁させた。モレキュラーシーブ（０．５ｇ，３Å）を加え、懸濁液を１２０℃で終夜攪拌した。室温に冷まし、濾過した後、粗生成物を調製的ＲＰ−ＨＰＬＣにより、水／アセトニトリル／０．０５％塩酸勾配を用いて精製し、所望の生成物を与えた（４７ｍｇ，３６％）。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．２４｛方法（Ｊ）｝．
段階４：２−｛［３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸メチルの製造
【０３９７】
【化１３３】
2009506127.tif 000178
【０３９８】
トルエン（２ｍＬ）中の３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４５ｍｇ，０．１３ミリモル）、４−フルオロ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝安息香酸メチル（６１ｍｇ，０．２０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４．６ｍｇ，０．００５ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．８ｍｇ，０．０１ミリモル）、炭酸カリウム（４４ｍｇ，０．３２ミリモル）及びフェニルボロン酸（１．５ｍｇ，０．０１３ミリモル）の混合物を１２０℃で終夜攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製して２−｛［３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロベンゾエートを与えた（２７ｍｇ，４４％）。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）３．２１｛方法（Ｊ）｝．
段階５：２−｛［３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸の製造
【０３９９】
【化１３４】
2009506127.tif 000179
【０４００】
１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）中の２−｛［３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロベンゾエート（２６ｍｇ，０．０４ミリモル）の溶液を、水酸化リチウム（６．４ｍｇ，０．２７ミリモル）及び水（０．９ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。塩酸（１Ｎ）を用いる酸性化の後、混合物をアセトニトリルで希釈し、調製的ＨＰＬＣにより直接精製し、２−｛［３−（３−エトキシフェニル）−１−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸を与えた（１６ｍｇ，６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３．３９（ｓ，ＯＨ），１０．３４（ｓ，１ＮＨ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｔ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．１．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．９３｛方法（Ｊ）｝．
【０４０１】
実施例２１４
２−｛［３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸の製造
【０４０２】
【化１３５】
2009506127.tif 000180
【０４０３】
段階１：２−シアノ−３−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０４０４】
【化１３６】
2009506127.tif 000181
【０４０５】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−エチルイソニコチン酸（３．０ｇ，２０ミリモル）の溶液を２滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（５．１ｇ，４０ミリモル）で連続的に処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、続いて減圧下で揮発性物質を除去し、対応する酸塩化物を与えた。別に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（１０．０ｇ，７１ミリモル）の溶液をＴＨＦ（５０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブチラート（６．８ｇ，６１ミリモル）の溶液に滴下した。得られる溶液を室温で３０分間攪拌し、続いて０℃に冷却した。この溶液に上記の酸塩化物をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液として滴下した。得られる混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。５０ｍＬの水及び３０ｍｌの酢酸エチルを加えた。１Ｎ  ＨＣｌの滴下により、水層を注意深くｐＨ４〜５に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、部分的に蒸発させて生成物を結晶性の固体として与えた（３０００ｍｇ，５４％）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ２７５．２（Ｍ−Ｈ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．３７｛方法（Ｈ）｝．
段階２：３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０４０６】
【化１３７】
2009506127.tif 000182
【０４０７】
２−エトキシエタノール（５０ｍＬ）中の（２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１０４０ｍｇ，６．６モル）、２−シアノ−３−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５００ｍｇ，５．５ミリモル）及びパラ−トルエンスルホン酸（５２００ｍｇ，２７ミリモル）の溶液を１４０℃で１８時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて反応混合物を中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。（２３３ｍｇ，１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｑ．，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ２７９．３（Ｍ−Ｈ＋），ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）０．９４｛方法（Ｆ）｝．
段階３：２−｛［３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルの製造
【０４０８】
【化１３８】
2009506127.tif 000183
【０４０９】
ｔｅｒｔ−ブタノール（４．５ｍＬ）中の３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０ｍｇ，０．２９ミリモル）、２−ブロモ５−メチル安息香酸メチル（７９ｍｇ，０．３５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５．２ｍｇ，０．００６ミリモル）、Ｘｐｈｏｓ（５．５ｍｇ，０．０１２ミリモル）、炭酸カリウム（９９ｍｇ，０．７１ミリモル）及びフェニルボロン酸（１．７ｍｇ，０．０１４ミリモル）の混合物を１１０℃で終夜攪拌した。室温に冷ました後、減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、２−｛［３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸メチルを与えた（５０ｍｇ，４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｑ．，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．２８｛方法（Ｇ）｝．
段階４：２−｛［３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸の製造
【０４１０】
【化１３９】
2009506127.tif 000184
【０４１１】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−｛［３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチルベンゾエート（４３ｍｇ，０．１０ミリモル）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（１２ｍｇ，０．３０ミリモル）及び水（２ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を減圧下で部分的に濃縮して有機溶媒のほとんどを除去し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてわずかに酸性にし、生成物を沈殿させた。生成物を高真空中で乾燥して２−｛［３−（２−エチルピリジン−４−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸を与えた（４１ｍｇ，９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７５（ｂ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７，５２（ｍ，７Ｈ），３．１０（ｂ，２Ｈ），２．２５（ｂ，３Ｈ），２．０５（ｂ，３Ｈ），１．４０（ｂ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）１．９６｛方法（Ｇ）｝．
【０４１２】
医学的処置
本発明の化合物を、１型及び２型糖尿病（非−インスリン依存性糖尿病）の両方を含む糖尿病の処置において用いることができる。そのような処置は糖尿病及び糖尿病合併症の発症を遅らせることもできる。耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を有する患者が進行して２型糖尿病を発病するのを妨げるために化合物を用いることができる。本発明の方法において本発明の化合物を用いて処置もしくは予防され得る他の疾患及び状態には：若年発症の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）（Ｈｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３：１９９４年，４０）；潜在性自己免疫成人型糖尿病（ｌａｔｅｎｔ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｄｕｌｔ）（ＬＡＤＡ）（Ｚｉｍｍｅｔ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ．１１：１９９４年，２９９）；耐糖能障害（ＩＧＴ）（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ
Ｃａｒｅ  ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９年）；空腹時グルコース障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）（ＩＦＧ）（Ｃｈａｒｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４０：１９９１年，７９６）；妊娠糖尿病（Ｍｅｔｚｇｅｒ著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４０：１９９１年，１９７）；及び代謝性シンドロームＸが含まれる。
【０４１３】
本発明の化合物は、肥満のような障害において、ならびにアテローム性動脈硬化疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管病（アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患及び高血圧を含む）、脳血管病及び末梢血管病の処置においても有効であり得る。
【０４１４】
本発明の化合物は、例えば脂質堆積細胞を生ずる細胞分化、インスリン感受性及び血液グルコースレベルの調節（例えば異常な膵臓ベータ細胞機能、インスリン分泌腫瘍及び／又はインスリンに対する自己抗体、インスリン受容体に対する自己抗体又はベータ細胞に刺激性の自己抗体の故の自己免疫低血糖に含まれる）、アテローム性動脈硬化斑の形成に
導くマクロファージ分化、炎症反応、発ガン、過形成、脂肪細胞遺伝子発現、脂肪細胞分化、膵臓β−細胞質量の減少、インスリン分泌、インスリンに対する組織の感受性、脂肪肉腫細胞成長、多嚢胞性卵巣疾患、慢性無排卵、高アンドロゲン症、プロゲステロン生産、ステロイド生成、細胞におけるレドックス電位及び酸化的ストレス、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）生産、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ、カタラーゼ、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ及びＬＤＬコレステロールレベルの向上などに関連する生理学的障害の処置のためにも有用であり得る。
【０４１５】
糖尿病の二次的原因の処置のために、本発明の方法において本発明の化合物を用いることもできる（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９年）。そのような二次的原因にはグルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫及び薬剤−誘導糖尿病が含まれる。糖尿病を誘導し得る薬剤には、ピリミニル（ｐｙｒｉｍｉｎｉｌ）、ニコチン酸、グルココルチコイド、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、甲状腺ホルモン、β−アドレナリン作用薬、α−インターフェロン及びＨＩＶ感染の処置に用いられる薬剤が含まれるがこれらに限られない。
【０４１６】
本発明の化合物を単独で、又は糖尿病及び関連障害の処置において当該技術分野における熟練者に既知の追加の治療及び／又は化合物と組み合わせて使用することができる。あるいはまた、本明細書に記載される方法及び化合物を、部分的に又は完全に、組み合わせ治療において用いることができる。
【０４１７】
本発明の化合物を、ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン及び抗−肥満薬を含む、糖尿病の処置のための他の既知の治療と組み合わせて投与することもできる。そのような治療を本発明の化合物の投与の前に、それと同時に又はそれに続いて施すことができる。インスリンは長期及び短期作用形態の両方ならびにインスリンの調剤を含む。ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲサブユニットのいずれか又はそれらの組み合わせのアゴニストを含むことができる。例えばＰＰＡＲアゴニストはＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δ又はＰＰＡＲのサブユニットの２種もしくは３種のいずれかの組み合わせのアゴニストを含むことができる。ＰＰＡＲアゴニストは、例えばロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）を含む。スルホニルウレア薬は例えばグリブリデ（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリデ（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）及びグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を含む。本発明の化合物と一緒に投与されると糖尿病の処置に有用であり得るα−グルコシダーゼ阻害剤にはアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）及びボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）が含まれる。糖尿病の処置に有用であり得るインスリン感作物質にはチアゾリジンジオン類及び非−チアゾリジンジオン類が含まれる。本発明の化合物と一緒に投与されると糖尿病の処置に有用であり得る肝臓グルコース排出量低下性化合物にはメツフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、例えばグルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）及びグルコファージ  ＸＲが含まれる。本発明の化合物と一緒に投与されると糖尿病の処置に有用であり得るインスリン分泌促進薬にはスルホニルウレア及び非−スルホニルウレア薬：ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）が含まれる。ＧＬＰ−１には、本来のＧＬＰ−１より長い半減期を有するＧＬＰ−１の誘導体、例えば脂肪酸誘導体化ＧＬＰ−１及びエキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）が含まれる。本発明の１つの態様において、イ
ンスリン分泌促進薬への膵臓β−細胞の感受性を向上させるために、本発明の化合物はインスリン分泌促進薬と組み合わせて用いられる。
【０４１８】
本発明の化合物を抗−肥満薬と組み合わせて本発明の方法において用いることもできる。抗−肥満薬にはβ−３アゴニスト、ＣＢ−１アンタゴニスト、食欲抑制剤、例えばシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（メリディア（Ｍｅｒｉｄｉａ））及びリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（キセニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ））が含まれる。
【０４１９】
糖尿病患者における脂質障害の処置に通常用いられる薬剤と組み合わせて、本発明の化合物を本発明の方法において用いることもできる。そのような薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤及びフィブリン酸誘導体が含まれるがこれらに限られない。本発明の化合物を抗高血圧薬、例えばβ−ブロッカー及びＡＣＥ阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【０４２０】
そのような共−治療を、２種もしくはそれより多くの薬剤のいずれの組み合わせ（例えばインスリン感作物質及び抗−肥満薬との組み合わせにおける本発明の化合物）において施すこともできる。そのような共−治療を上記のように製薬学的組成物の形態で施すことができる。
【０４２１】
本明細書で用いられる場合、種々の用語は下記に定義される。
【０４２２】
本発明又はその好ましい態様の要素を導入する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び「該」は、１つもしくはそれより多くの要素があることを意味することが意図されている。「含んでなる」、「含む」及び「有する」という用語は包含的であり、且つ挙げられている要素以外の追加の要素があり得ることを意味することが意図されている。
【０４２３】
本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は哺乳類（例えばヒト及び動物）を含む。
【０４２４】
「処置」という用語は、患者の状態を直接又は間接的に向上させるか、あるいは患者における状態もしくは障害の進行を遅らせる目的で、人間を含む患者に医学的助力を与えるいずれかのプロセス、作用、適用、治療などを含む。
【０４２５】
「組み合わせ治療」又は「共−治療」という用語は、糖尿病状態及び／又は障害の処置のための２種もしくはそれより多くの治療薬の投与を意味する。そのような投与は、実質的に同時のやり方における、例えば固定された比率の活性成分を有する単一のカプセルにおける、あるいは各阻害剤のための複数の個別のカプセルにおける２種もしくはそれより多くの治療薬の共−投与を包含する。さらにそのような投与は、逐次的なやり方におけるそれぞれの型の治療薬の使用を包含する。
【０４２６】
「治療的に有効な」という句は、与えられる治療処置に伴う不利な副作用を避けるか又は最小にしながら、糖尿病状態又は障害の重度における改善の目的を達成するであろう、投与されるそれぞれの薬剤の量を意味する。
【０４２７】
「製薬学的に許容され得る」という用語は、被修飾項が製薬学的製品中での使用に適していることを意味する。
【０４２８】
哺乳類における上記で同定された状態の処置のための有効性を決定するために用いられ
る周知のアッセイに基づき、且つこれらの結果をこれらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効用量を、それぞれの所望の適応症の処置に関して容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置において投与されるべき活性成分（例えば化合物）の量は、用いられる特定の化合物及び投薬量単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢及び性別ならびに処置される状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。
【０４２９】
投与されるべき活性成分の合計量は、一般に１日当たり体重の１ｋｇにつき約０．０００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは体重の１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であることができる。単位投薬量は約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日に１回もしくはそれより多く投与されることができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注入ならびに輸液法の使用を含む注入による投与のための毎日の投薬量は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇであることができる。毎日の直腸的投薬量管理は、全体重の１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであることができる。経皮的濃度は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの毎日の投薬量を保持するのに必要な濃度であることができる。
【０４３０】
もちろん、それぞれの患者のための特定の初期及び継続投薬量管理は、診療する診断医により決定される状態の性質及び重度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬剤の排泄の速度、薬剤の組み合わせなどに従って変わるであろう。所望の処置の様式及び本発明の化合物の投薬の回数は、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者により突き止められ得る。
【０４３１】
本発明の化合物を、必要のある患者に適切に調製された製薬学的組成物において投与することにより、所望の薬理学的効果を達成するために用いることができる。本発明の目的の場合、患者は、特定の状態又は疾患に関する処置の必要があるヒトを含む哺乳類である。従って本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び治療的に有効な量の本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容され得る担体は、比較的無毒性であり且つ活性成分の有効活性と一致する濃度において患者に害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわないいずれかの担体である。化合物の治療的に有効な量は、処置されている特定の状態に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。例えば即時及び時間調節（ｔｉｍｅｄ）放出調製物、経口用、非経口用、局所用などを含む有効な通常の投薬単位形態物を用い、製薬学的に許容され得る担体と一緒に、本明細書に記載される化合物を投与することができる。
【０４３２】
経口的投与のために、化合物を固体又は液体調製物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、粉剤、溶液、懸濁剤又は乳剤に調製することができ、製薬学的組成物の製造のための技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体単位投薬形態物はカプセルであることができ、それは例えば界面活性剤、滑択剤、及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。
【０４３３】
他の態様において、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；投与に続く錠剤の破壊及び溶解を助けることを目的とする崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアゴム；錠剤顆粒化の流れを向上させ、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることを目的とする滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；色素；着色剤；ならびに錠剤の美的質を強化し、錠剤を患者により許容され得るものとすることを目的とする風味剤と組み合わせてラクトース、スクロース及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤を用い、本発明の化合物を錠剤化することができる。経口用液体投薬形態物において用い
るのに適した賦形剤には、製薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されているか又は添加されていない希釈剤、例えば水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれる。種々の他の材料がコーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を他に改変するために存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをシェラック、糖又は両方でコーティングすることができる。
【０４３４】
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。それらは分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。追加の賦形剤、例えば上記のもののような甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【０４３５】
本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレートならびに（４）該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味剤及び風味剤を含有することもできる。
【０４３６】
植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油又はココナツ油；あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれより多い着色剤；１種もしくはそれより多い風味剤；ならびに１種もしくはそれより多い甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。
【０４３７】
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキシル剤を調製することができる。そのような調剤は粘滑薬及び防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０４３８】
本発明の化合物を非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内に、製薬学的担体と一緒の生理学的に許容され得る希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として投与することもでき、担体は水、食塩水、デキストロース水溶液及び関連する糖溶液；アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール；グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００；油；脂肪酸；脂肪酸エステル又はグリセリド；あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。
【０４３９】
本発明の非経口用調剤において用いられ得る油の例は石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適したせっけんには脂肪アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノー
ルアミン塩が含まれ、適した洗剤にはカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０４４０】
本発明の非経口用組成物は、典型的には約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有することができる。防腐剤及び緩衝剤も有利に用いられ得る。注入の部位における刺激を最小にするか又は取り除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、あるいは所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれより多い成分の混合物であることができる。
【０４４１】
非経口用調剤中で用いられる界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成する疎水性塩基とのエチレンオキシドの高分子量付加物である。
【０４４２】
製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあることができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い、適した分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる分散剤又は湿潤剤を用いて調製され得る。
【０４４３】
無菌の注入可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドを含むいずれの無刺激の固定油を用いることもできる。さらにオレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。
【０４４４】
本発明の組成物を、薬剤の直腸的投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適した無−刺激性賦形剤と薬剤（例えば化合物）を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０４４５】
本発明の方法において用いられる他の調剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。制御された量で本発明の化合物を連続的又は不連続的に注入するために、そのような経皮パッチを用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において周知である（例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。そのようなパッチを製薬学的薬剤の連続的、パルス的あるいはオンデマンド送達用に構成することができる
。
【０４４６】
機械的送達装置を介して製薬学的組成物を患者に導入するのが望ましいか、又は必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構成及び使用は当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門を迂回するために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを置くことを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられる１つのそのような移植可能な送達システムは、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０４４７】
本発明の組成物は、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の通常の製薬学的に許容され得る配合成分も必要通りもしくは所望通りに含有することができる。本発明の組成物のいずれをも、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により、又は他の適した防腐剤により防腐することができる。適した投薬形態におけるそのような組成物の調製のための通常の方法を用いることができる。
【０４４８】
組成物をその意図される投与の経路のために適宜調製するのに用いられ得る通常用いられる製薬学的成分には：酸性化剤、例えばこれらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸；ならびにアルカリ性化剤、例えばこれらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる。
【０４４９】
他の製薬学的成分には、例えば吸着剤（例えば粉末セルロース及び活性炭）；エアゾールプロペラント（例えば二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば窒素及びアルゴン）；抗菌・カビ性防腐剤（例えば安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗微生物性防腐剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ））；酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合材料（例えばブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン及びスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えばメタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物）；保有剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えばアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水）；キレート化剤（例えばエデテート二ナトリウム及びエデト酸）；着色剤（例えばＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒｅｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄赤）；透明化剤（例えばベントナイト）；乳化剤（これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリエチレン５０ステアレート）；カプセル封入剤（例えばゼラチン及び酢酸フタル酸セルロース）；風味剤（例えばアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリン）；保湿剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール及びソルビトール）；研和剤（例えば鉱油及びグリセリン
）；油（例えばアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油）；軟膏基剤（例えばラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ水軟膏）；浸透増進剤（経皮送達）（例えばモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレア）；可塑剤（例えばフタル酸ジエチル及びグリセリン）；溶媒（例えばアルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水）；硬化剤（例えばセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋）；座薬基剤（例えばココアバター及びポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ  ９）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテート）；懸濁化剤（例えば寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴム）；甘味剤、例えばアスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロース）；錠剤抗−接着剤（例えばステアリン酸マグネシウム及びタルク）；錠剤結合剤（例えばアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及び予備ゼラチン化デンプン）；錠剤及びカプセル希釈剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプン）；錠剤コーティング剤（例えば液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えばアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプン）；錠剤滑り剤（例えばコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルク）；錠剤滑択剤（例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル不透明化剤（例えば二酸化チタン）；錠剤研磨剤（例えばカルナバ蝋及び白蝋）；増粘剤（例えば密蝋、セチルアルコール及びパラフィン）；等張剤（ｔｏ��ｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例えばデキストロース及び塩化ナトリウム）；粘度向上剤（例えばアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカント）；ならびに湿潤剤（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレート）が含まれるがこれらに限られない。
【０４５０】
本明細書に記載される化合物を単独の製薬学的薬剤として、又は１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与することができ、ここで組み合わせは許容され得ない不利な影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を既知の抗−肥満薬と、又は既知の抗糖尿病薬もしくは他の適応症の薬（ｏｔｈｅｒ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）などとならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０４５１】
本明細書に記載される化合物を、遊離の塩基の形態もしくは組成物中で、研究及び診断において、あるいは分析の参照標準などとして用いることもできる。従って本発明は、不活性担体及び本明細書に記載される方法により同定される化合物又はその塩もしくはエス
テルの有効量を含む組成物を包含する。不活性担体は、担持されるべき化合物と相互作用せず且つ支持、輸送の手段、かさ、追跡可能な材料などを担持されるべき化合物に与えるいずれかの材料である。化合物の有効量は、行なわれている特定の方法に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。
【０４５２】
皮下、静脈内、筋肉内などのために適した調剤；適した製薬学的担体；ならびに調製及び投与のための方法は、当該技術分野において周知の方法のいずれかにより準備され得る（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第２０版，２０００年を参照されたい）。
【０４５３】
本明細書に記載される本発明を例示するために以下の実施例を示すが、それはいかようにも本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
【０４５４】
カプセル調剤
カプセル調剤を：
本発明の化合物                    １０ｍｇ
デンプン                          １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １ｍｇ
から調製する。
【０４５５】
成分を配合し、適した網篩（ｍｅｓｈ  ｓｉｅｖｅ）を通過させ、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【０４５６】
錠剤調剤
錠剤を：
本発明の化合物                            ２５ｍｇ
セルロース、微結晶性                      ２００ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素                      １０ｍｇ
ステアリン酸                              ５．０ｍｇ
から調製する。
【０４５７】
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。適した水性及び非−水性コーティングを適用して、より口に合うようにするか、優美さ及び安定性を向上させるか、又は吸収を遅らせることができる。
【０４５８】
無菌静脈内用溶液
無菌の注入可能な水を用いて本発明の所望の化合物のあるｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、必要ならｐＨを調整する。投与のために無菌の５％デキストロースを用いて溶液を希釈し、静脈内輸液として投与する。
【０４５９】
筋肉内用懸濁剤
以下の筋肉内用懸濁剤を調製する：
本発明の化合物                                  ５０μｇ／ｍＬ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース            ５ｍｇ／ｍＬ
ＴＷＥＥＮ  ８０                                ４ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム                                  ９ｍｇ／ｍＬ
ベンジルアルコール                              ９ｍｇ／ｍＬ
【０４６０】
懸濁剤を筋肉内に投与する。
【０４６１】
硬質殻カプセル
標準的な２部構成（ｔｗｏ−ｐｉｅｃｅ）硬質ガランチン（ｇａｌａｎｔｉｎｅ）カプセルのそれぞれに粉末の活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
【０４６２】
軟質ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油又はオリーブ油のような消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容量型ポンプにより溶融ゼラチン中に注入し、活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解して水混和性薬剤混合物を調製することができる。
【０４６３】
即時放出型錠剤／カプセル
これらは、通常の及び新規な方法により作られる固体の経口的投薬形態物である。これらの単位は、薬剤の即時溶解及び送達のために水なしで経口的に摂取される。糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤のような成分を含有する液体中で活性成分を混合する。これらの液体を凍結乾燥及び固体状態抽出法により固化して、固体の錠剤又はカプセルにする。薬剤化合物を粘弾性及び熱弾性糖ならびにポリマー又は泡起性成分と一緒に圧縮し、水なしの即時放出を目的とする多孔質マトリックスを調製することができる。
【０４６４】
本明細書に示される本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に変更及び修正を成し得ることは、当該技術分野における通常の熟練者に明らかでなければならない。
【０４６５】
生物学的評価
本発明をより良く理解できるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は例示の目的のみのためであり、いかようにも本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。本明細書で挙げられるすべての公開文献は、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる。
【０４６６】
当該技術分野において周知の試験管内、生体外及び生体内アッセイを介し、本発明の化合物の活性の立証を行なうことができる。例えば糖尿病及び関連障害、例えばシンドロームＸ、耐糖能障害、空腹時グルコース障害及び高インスリン血症の処置のための製薬学的薬剤の有効性を立証するために、以下のアッセイを用いることができる。
【０４６７】
試験管内アッセイ
分散されたラットの島細胞からのインスリン分泌
複数の本発明の化合物により媒介される分散されたラットの島のインスリン分泌を以下の通りに測定した。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）から単離された島を、コラーゲナーゼを用いて消化した。分散された島細胞をトリプシンで処理し、９６Ｖ−底プレート中に播種し、ペレット化した。次いで細胞を、本発明の化合物を含むかもしくは含まない倍地中で終夜培養した。培地を吸引し、３ｍＭのグルコースを含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−ＨＥＰＥＳ緩衝液を用い、細胞を３７℃で３０分間予備−インキュベーションした。予備−インキュベーション緩衝液を除去し、化合物を含むかもしくは含まない適したグルコース濃度（例えば８ｍＭ）を含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−ＨＥＰＥＳ緩衝液を用い、細胞を３７℃で適した時間インキュベーションした。いくつかの研究では、適した濃度のＧＬＰ−１又はフォルスコリンも含んだ。上澄み液の一部を取り出し、そのインスリン含有量をＳＰＡにより測定した。結果を当該分野における標準的な習慣に従って、「フォールドオーバーコントロール（ｆｏｌｄ  ｏｖｅｒ
ｃｏｎｔｒｏｌ）」（ＦＯＣ）として表した。実施例６、９、１９、２２、２３、２８、２９、４１、４３、５４、６３、６５、６７、６８、７１、７４、７５、８２、９２、９３、９４、９８、１０３、１０４、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１３０、１３１、１３３、１３４、１３６〜１４０、１４４、１４５、１４７〜１４９、１５１〜１５３、１６４、１６６〜１７１、１７５〜１７８、１８０〜１８２、１８４〜１８８、１９８〜２０１及び２０３〜２０５の化合物をこのアッセイで調べ、それらは０．８〜６．８ＦＯＣの範囲内の結果を示した。
【０４６８】
生体内アッセイ
ラットにおける腹腔内グルコース耐性への化合物の効果
経口的胃管栄養（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）を介して投与される場合の４種の本発明の化合物の生体内活性をラットにおいて調べた。終夜断食させたラットに、経口的投薬量のビヒクル標準又は化合物を与えた。３時間後、基礎血液グルコースを測定し、ラットに２ｇ／ｋｇのグルコースを腹腔内に与えた。１５、３０及び６０分後に血液グルコースを再び測定した。この試験における活性は、ＩＰＧＴＴ（腹腔内グルコース耐性試験）後の、ビヒクルに対して相対的な血液グルコースレベルの低下の発見により示される。試験化合物は活性であることが見出された。
【０４６９】
標的同定
生物学的標的の同定のための式（Ｉ）の化合物の使用
本発明の式（Ｉ）の化合物は、インスリン分泌の機能的反応を行なうそれらに関連する生物学的標的（例えば核酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質又は他の分子）の同定にも有用である。本発明の化合物により調節されるそのような標的又はタンパク質分子をいくつかの手段により同定することができる。
【０４７０】
例えば１つのそのような標的同定法を、当該技術分野において周知のホトアフィニティーラベリング法により行なうことができる。そのような方法では、光活性基、例えばベンゾイルフェニル基を含有する式（Ｉ）の化合物を製造し、さらにトリチウムのような放射性同位体で標識する。
【０４７１】
次いでこのプローブ分子を、標的ではないかと思われるものを含有する膵臓ベータ−細胞ライセートホモジネート（又はいずれかの生物学的試料、例えば生物（例えば哺乳類）からかあるいは生物の構成成分（例えば細胞、生物組織もしくは体液（ｆｌｕｉｄ））、細胞系又は組織培養試料から得られる試料；あるいは試料は組織又はそれからの細胞を含むがこれに限られない患者に由来する試料であることができる）と接触させ、プローブ分子と標的タンパク質を会合させるのに十分な時間インキュベーションし、次いでプローブ分子の光活性基の波長における光を用いて混合物を照射する。次いで照射の結果として共有結合したタンパク質及びプローブ分子を、標準的な方法を用いて精製し、それはプローブ／標的複合体をライセート混合物の残りから区別する手段としてのその放射性により助長される。次いで当該技術分野において十分に記述されている方法を用い、精製されたタンパク質（プローブ／標的複合体）の同定を行なう（例えばＤｏｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｔｉｂｔｅｃｈ．１８：２０００年，６４−７７を参照されたい）。
【０４７２】
インスリン分泌の機能的反応を行なう生物学的標的を同定するために式（Ｉ）の化合物を用いる他の方法は、いわゆる薬剤「プル−ダウン（ｐｕｌｌ−ｄｏｗｎ）」実験である（例えばＧｒａｖｅｓ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．５８：２００３年，１−２４を参照されたい）。化学的カップリングに適した官能基（例えばカルボン酸基、アミノ基、アルコール基）を含有する式（Ｉ）の化合物を、適切に反応性のリンカー基を含有する商業的に入手可能なポリマー（樹脂）にカップリングさせることができる。例えばアミノリンカーを含有するポリマービーズを、Ｘ＝ＣＯＯＨである式（Ｉ
）の化合物と反応させてアミドを形成することができ、該アミドはポリマービーズに結合し、かくして固定される。固定された式（Ｉ）の化合物を含有するポリマービーズを次いで、ポリマービーズをライセートと接触させ、標的タンパク質がポリマーと複合体を形成するのに十分な時間インキュベーションし、非結合タンパク質材料をポリマーから除去し、そして結合したタンパク質をポリマーから切断することにより、適した膵臓ベータ−細胞組織ライセートのための餌（ｂａｉｔ）として用いることができる。かくして精製された問題のタンパク質標的を次いで、当該技術分野において周知の方法を用いて質量分析により同定することができる（例えばＫｉｍ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３６：２００３年，２９９−３０４を参照されたい）。
【０４７３】
上記の明細書において挙げられたすべての公開文献及び特許は、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。記載した本発明の組成物及び方法の種々の修正及び変更は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、当該技術分野における熟練者に明らかであろう。本発明を特定の好ましい態様と関連して記載してきたが、特許請求される本発明はそのような特定の態様に不当に制限されるべきでないことが理解されねばならない。事実、本発明を行なうための上記の様式の種々の修正は、分子生物学の分野又は関連する分野における熟練者に明らかであり、上記の請求項の範囲内であることが意図されている。当該技術分野における熟練者は、慣例的な実験以上のものを用いずに、本明細書に記載される本発明の特定の態様への多くの同等事項を認識するか、又は突き止めることができるであろう。そのような同等事項は、前記の請求項に包含されることが意図されている。
【国際調査報告】
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