(57)【要約】本発明は、活性成分の組み合わせに関する。より具体的には：  シクロベンザプリン および アセクロフェナクの組み合わせ。加えて、また、本発明は、アセクロフェナク および シクロベンザプリンの有痛性の筋肉疾患の治療に有用な医薬の調製のための組み合わせへの使用に関する。同様に、アセクロフェナク および シクロベンザプリンの組み合わせを用いる有痛性の筋肉疾患の治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の組み合わせを含む薬学的組成物
(i) シクロベンザプリン, その塩または溶媒和物, 
(ii) アセクロフェナク, その塩または溶媒和物 および, 任意で, 
(iii) 一以上の薬学的に許容される賦形剤。
【請求項２】
請求項1に記載の薬学的組成物であって、シクロベンザプリンがアセクロフェナクと接触しない薬学的組成物。
【請求項３】
請求項1または2に記載の薬学的組成物であって、アセクロフェナク および シクロベンザプリンを分離した剤形に含む薬学的組成物。
【請求項４】
上記の請求項の何れか一項に記載の薬学的組成物であって、シクロベンザプリン剤形およびアセクロフェナク剤形を別々に含んでいるブリスターの形態である薬学的組成物。
【請求項５】
請求項1, 2または3に記載の薬学的組成物であって、アセクロフェナク剤形を含んでいるフラスコおよびシクロベンザプリン剤形を含んでいるフラスコを別々に含んでいるフラスコの群の形態である薬学的組成物。
【請求項６】
上記の請求項の何れか一項に記載の薬学的組成物であって、経口の薬学的形態である薬学的組成物。 
【請求項７】
上記の請求項の何れか一項に記載の薬学的組成物であって、アセクロフェナクおよびシクロベンザプリンを単一の単位剤形に含む薬学的組成物。
【請求項８】
錠剤である請求項7に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
硬いカプセル剤である請求項7に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項8に記載の薬学的組成物であって、シクロベンザプリンを含んでいる層がアセクロフェナクを含んでいる層から中間単離層で物理的に分離されている多層の錠剤である薬学的組成物。
【請求項１１】
シクロベンザプリンの顆粒剤または錠剤およびアセクロフェナクの顆粒剤または錠剤を含んでいるカプセル剤である、請求項9に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項11に記載の薬学的組成物であって、前記シクロベンザプリンまたはアセクロフェナクの顆粒剤または錠剤が被覆された薬学的組成物。
【請求項１３】
有痛性の筋肉疾患の治療に有用な医薬の調製におけるアセクロフェナクおよびシクロベンザプリンの使用。
【請求項１４】
請求項13に記載の使用であって、同時にシクロベンザプリン および アセクロフェナクを投与すること又はシクロベンザプリン および アセクロフェナクを各々の薬の用量の間を60 分間未満の時間インターバルで投与することを含む使用。
【請求項１５】
請求項13または14に記載の使用であって、約 100 mgのアセクロフェナクの用量が各々の摂取および約 2.5 mg〜約 10.0 mgのシクロベンザプリンの用量が各々の摂取である使用。
【請求項１６】
二日用量のシクロベンザプリンおよび二日用量のアセクロフェナを含む、請求項13, 14または15に記載の使用。
【請求項１７】
請求項13〜16の何れか一項に記載の使用であって、前記有痛性の筋肉疾患が、急性および慢性の腰痛, 頚椎症（cervicalgia）, 頚腕症候群（cervicobrachial syndrome）, 腰仙症（lumbosciatalgia）, 慢性疲労症候群（chronic fatigue syndrome）, 筋筋膜疼痛症候群（myofascial pain syndrome）, 複合性局所疼痛症候群（complex regional pain syndrome）, リウマチ性多発筋痛, 多発性筋炎, 皮膚筋炎からなる群から選択される使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、活性な成分を含んでいる薬学的組成物に関する。より具体的には、シクロベンザプリン および アセクロフェナクの組み合わせを含む薬学的組成物に関する。加えて、また、本発明は、シクロベンザプリン および アセクロフェナクの組み合わせの、有痛性の筋肉状態（painful muscular conditions）の治療に有用な医薬を調製するための使用に関する。同様に、有痛性の筋肉状態をアセクロフェナクおよびシクロベンザプリンの組み合わせを含んでいる薬学的組成物を用いて治療する方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
また、アセクロフェナク〔2- [2-[2- [(2, 6-ジクロロフェニル) アミノ] フェニル] アセチル] オキシ酢酸 (CAS RN: 89796-99-6)とも称される〕は、著しい抗炎症性, 鎮痛性および解熱性の特性を有する非ステロイド性の抗炎症薬である。アセクロフェナクの常用量（通常、その酸の形態で存在する）は、100 mgの二日用量（two daily doses）である。
【０００３】
シクロベンザプリン〔3-(5H-ジベンゾ [a,d] シクロヘプテン-5-イリデン)-N, N-ジメチル-1-プロパンアミンとも称される〕は、筋骨格の有痛性の症状に対する筋肉攣縮の治療に使用される三環系の筋弛緩剤である。通常の用量のシクロベンザプリン(通常、塩酸塩の形態で存在する)は5mgまたは10mgの3日用量であり、この薬の主な副作用は眠気（drowsiness）および眩暈（dizziness）に関する副作用である。
【０００４】
シクロベンザプリンを非ステロイド性の抗炎症薬物と組み合わせて使用することに関して幾つかの文献が存在するが、臨床の比較試験の結果は組み合わせ使用の現実的な利点について結論付けるものではない（主に、シクロベンザプリンの潜在的な副作用を考慮した場合）。
【０００５】
適切な安全性および有効性のプロフィールを有する製品をえる目的で、同様に炎症性, 有痛性の攣縮および過剰な筋収縮の要素を伴う疾患の治療に容易に投与する目的で、本発明の発明者は、シクロベンザプリンとアセクロフェナクとの組み合わせが特別に興味深いことに注目した。というのも、アセクロフェナクの高い鎮痛性および抗炎症性は、その都合よい安全性プロフィール, その速い作用開始（action outset）及びその持続効果と関連しているからである。
【０００６】
相補的な側面において、本発明の発明者は、化学的な相互作用による、二つの活性成分の間の接触を回避する及び／又は係る相互作用を阻止するシクロベンザプリンおよびアセクロフェナクの薬学的製品におけるビヒクル化（vehiculation）が特に興味深いことに注目した。
【０００７】
本発明の発明者の知識において、当該技術分野の現在の状況ではアセクロフェナクとシクロベンザプリンの特定の組み合わせの有効性および安全性に関連している文献も、それらの活性成分の間の化学的な相互作用についての文献も存在しない。
【０００８】
［発明の説明］
第一の主な側面において、本発明は、(i)シクロベンザプリン, その塩または溶媒和物, (ii)アセクロフェナク, その塩または溶媒和物および, 任意で, (iii) 一以上の薬学的に許容される賦形剤の組み合わせを含んでいる薬学的組成物に関する。
【０００９】
本発明によると、「組み合わせ（association）」の用語は、シクロベンザプリン および アセクロフェナクが単一の単位剤形(例えば、単一の錠剤またはカプセル剤)に含まれる製品、同様に、混合性の薬のビヒクル化（例えば、アセクロフェナク錠剤 および シクロベンザプリン錠剤を含んでいるブリスターまたはシクロベンザプリンカプセルを含んでいるフラスコおよびアセクロフェナクカプセルを含んでいるフラスコのセット）のためのキットの形態での製品を含む。
【００１０】
本発明によると、「シクロベンザプリン（cyclobenzaprine）」の用語は、遊離塩基の形態のシクロベンザプリン、同様に、シクロベンザプリンと有機の又は無機の酸との塩および水和物又はその溶媒和物を含む。好適な側面によると、シクロベンザプリンは、塩酸塩の形態である。
【００１１】
本発明によると、「アセクロフェナク（aceclofenac）」の用語は、酸形態のアセクロフェナク、同様に、アセクロフェナクと有機の又は無機の塩基との塩および水和物又はその溶媒和物を含む。好適な側面によると、アセクロフェナクは、酸の形態である。
【００１２】
薬学的に許容される賦形剤の例は、一例を挙げると、文献（Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA）に記載される。
【００１３】
本発明の好適な側面において、シクロベンザプリン および アセクロフェナクは、二つの活性成分の間の接触を回避する薬学的な形態および／または製品にビヒクル化される。
【００１４】
二つの活性成分の間の接触を回避する薬学的な形態の例は：  各活性成分が中間単離層（intermediate isolating layer）により分離した層に配置される三層の錠剤;  シクロベンザプリンベースの顆粒およびアセクロフェナクベースの顆粒を別々に及び好ましくは被覆して含んでいるカプセル;  シクロベンザプリンベースの錠剤およびアセクロフェナクベースの錠剤を別々に及び好ましくは被覆して含んでいるカプセル。
【００１５】
二つの活性成分の間の接触を回避する薬学的な製品の例は：  シクロベンザプリン錠剤およびアセクロフェナク錠剤を別々に含んでいるブリスター（blisters）；  別々にアセクロフェナクカプセルを含んでいるフラスコおよびシクロベンザプリンカプセルを含んでいるフラスコ（flasks）のグループ；  シクロベンザプリンの被覆結晶（coated crystals）および／またはアセクロフェナクの被覆結晶を含んでいるシクロベンザプリンおよびアセクロフェナクベースのカプセルおよび／または錠剤である。
【００１６】
本発明は、即時型（immediate）, 制御型（controlled）, プログラム放出（programmed release）, または急速な崩壊（fast disintegration）の製品などが関与している活性成分のタイプまたは放出経路（release path）によって限定されない。同じ様式において、本発明は、経口, 筋肉内, 経皮, 鼻腔内, 直腸の投与などが関与している活性成分の投与の経路によって限定されない。好適な側面によると、投与経路は、経口である。
【００１７】
本発明は、シクロベンザプリン および アセクロフェナクの薬学的に許容される用量の組み合わせに関する。好適な側面によると、アセクロフェナクの用量は各々の摂取において（in each take）約 100 mgであり、好ましくはシクロベンザプリンの用量は各々の摂取において約 2.5 mg〜約 l0.0 mgである。
【００１８】
第二の好適な側面において、本発明は、アセクロフェナクおよびシクロベンザプリンを、有痛性（painful）の筋肉疾患の治療に有用な医薬の調製に共に使用することを含む。
【００１９】
第三の好適な側面において、本発明は、有痛性の筋肉疾患を治療するための方法であって、アセクロフェナク および シクロベンザプリンを共に投与することを含む方法に関する。
【００２０】
有痛性の筋肉疾患の例は：  とりわけ、急性および慢性の腰痛, 頚椎症（cervicalgia）, 頚腕症候群（cervicobrachial syndrome）, 腰仙症（lumbosciatalgia）, 慢性疲労症候群（chronic fatigue syndrome）, 筋筋膜疼痛症候群（myofascial pain syndrome）, 複合性局所疼痛症候群（complex regional pain syndrome）, リウマチ性多発筋痛, 多発性筋炎, 皮膚筋炎である。
【００２１】
好適な側面によると、本発明は、同時にシクロベンザプリン および アセクロフェナクを投与すること又はシクロベンザプリン および アセクロフェナクを各々の薬の用量の間を60 分間未満の時間インターバルで投与することを含む。
【００２２】
好適な側面によると、本発明は、さらに効果的な量の本発明の薬学的組成物を投与することを含み、好ましくは各々の摂取において約 100 mgのアセクロフェナクの用量および各々の摂取において約 2.5 mg〜約 10 mgのシクロベンザプリンの用量を含む。
【００２３】
別の好適な側面によると、本発明は、二日用量のシクロベンザプリンおよび二日用量のアセクロフェナクの用量を含む。
【００２４】
［例］
実験の例は、以下に本発明を詳細に説明する様式で記載されるが、本発明の範囲を限定しない：
例 1:  アセクロフェナク 100 mg 錠の産生
バッチサイズ: 3,960 錠剤
_____________________________________________________________________
錠剤核（Tablet core）:
_____________________________________________________________________
(a) アセクロフェナク                                            396 g
_____________________________________________________________________
(b) 微結晶性セルロース                                         356 g
_____________________________________________________________________
(c) croscameloseナトリウム                                     12 g
_____________________________________________________________________
(d) グリセリル状態のパルミタート（glyceryl state palmitate）     8 g
_____________________________________________________________________
(e) ポビドン                                                   24 g
_____________________________________________________________________
(f) エチルアルコール                                          350 mL
_____________________________________________________________________
・  成分 (a), (b) および 半分の(c) 容量を20メッシュで篩をかける。撹拌造粒機（mixer-granulator）に移し、5 分間混合する。
【００２５】
・  適切な受容器（recipient）において、(e) および (f)を加え、溶解し、顆粒化溶液（granulating solution）を形成する。
【００２６】
・  撹拌造粒機（mixer-granulator）において、顆粒化溶液を第一段階で形成された粉末に加え、湿性塊（wet mass）が形成するまで新しい混合物に進行させる。
【００２７】
・  湿性塊を6メッシュにとおして通過させ、流動床で37-40゜Cで乾燥させる。
【００２８】
・  顆粒を1.0 mmの粗いメッシュで較正（Calibrate）する。
【００２９】
・  もう半分の(c)を40メッシュで篩をかけ、較正した顆粒に加え、5 分間混合する。
【００３０】
・  (d)を60メッシュで篩をかけ、顆粒に加え、3分間混合する。
【００３１】
・  生じた最終的な混合物を、11 x 6.5 mmの打錠器（punctures）を使用し、長方形の錠剤に圧縮した〔平均重量: 202 mg; 寸法: 11 x 6.5 mm; 硬さ: 4.5〜12.5 kPa; 105゜C/10minでの含水量: 最大3%; 破砕性（friability）: 最大1%の特性を有する〕。
【００３２】
被覆錠剤の生産:
________________________________________________________
コーティング懸濁液
________________________________________________________
(g) ヒプロメロース/マクロゴール          19 g
________________________________________________________
(h) 二酸化チタン                         4 g
________________________________________________________
(i) ポリエチレングリコール              0.8 g
________________________________________________________
(j) 蒸留水                             250 mL
________________________________________________________
・  200 mL の(j)を含んでいる適切な管に、撹拌下で(g)を加え、溶液が透明になるまで撹拌する(I)。
【００３３】
・  添加顔料（add pigment）の懸濁液を適切な管において調製し、(h)を50 mL の(j)に対し調製し、振盪機中で3 分間ホモジナイズする(II)。
【００３４】
・  溶液 (I), (II) および (i)を均質な懸濁液（コーティング懸濁液）が形成されるまで静かに撹拌した。
【００３５】
・  空気循環を伴うコーティング設備中で、コーティング懸濁液を錠剤核に散布で適用した。
【００３６】
錠剤核の平均重量: 202 mg;  被覆錠剤の平均重量: 208 mg。
【００３７】
例 2A:  シクロベンザプリン 2.5 mg 錠の産生
バッチサイズ: 3,440 錠剤
________________________________________________________
錠剤核:
________________________________________________________
(a)  塩酸シクロベンザプリン            8.6 g
________________________________________________________
(b)  微結晶性セルロース               68.8 g
________________________________________________________
(c)  リン酸三カルシウム                6.9 g
________________________________________________________
(d)  croscameloseナトリウム            3.1 g
________________________________________________________
(e)  ラクトース                      100.4 g
________________________________________________________
(f)  ステアリン酸マグネシウム          1.4 g
________________________________________________________
・  成分(a), (b), (c), (d) および (e)を20メッシュで篩をかける。撹拌造粒機（mixer-granulator）に移し、10 分間混合する。
【００３８】
・  (f)を60メッシュで篩をかけ、顆粒に加え、3分間混合する。
【００３９】
・  生じた最終的な混合物を、6.5 x 3.2 mmの打錠器を使用し、長方形の錠剤に圧縮した〔平均重量: 55 mg; 寸法: 6.5 x 3.2 mm; 硬さ: 4〜9.0 kPa; 105゜C/10minでの錠剤含水量: 最大6%; 破砕性（friability）: 最大1%の特性を有する〕。
【００４０】
被覆錠剤の生産:
________________________________________________________
コーティング懸濁液
________________________________________________________
(g) ヒプロメロース/マクロゴール          5.5 g
________________________________________________________
(h) 二酸化チタン                        1.4 g
________________________________________________________
(i) 黄色の酸化鉄                        0.1 g
________________________________________________________
(j) 蒸留水                             250 mL
________________________________________________________
・  200 mL の(j)を含んでいる適切な管に、撹拌下で(g)を加え、溶液が透明になるまで撹拌する(I)。
【００４１】
・  添加顔料（add pigment）の懸濁液を適切な管において調製し、(h)および(i)を50 mL の(j)に対し調製し、振盪機中で3 分間ホモジナイズする(II)。
【００４２】
・  (I)および(II)を均質な懸濁液（コーティング懸濁液）が形成されるまで静かに撹拌した。
【００４３】
・  空気循環を伴うコーティング設備中で、コーティング懸濁液を錠剤核に散布で適用した。
【００４４】
錠剤核の平均重量: 55 mg;  被覆錠剤の平均重量: 57 mg。
【００４５】
例 2B:  シクロベンザプリン 5,0 mg 錠の産生
バッチサイズ: 3,404 錠剤
________________________________________________________
錠剤核:
________________________________________________________
(a) 塩酸シクロベンザプリン        17.0 g
________________________________________________________
(b) 微結晶性セルロース             138.2 g
________________________________________________________
(c) リン酸三カルシウム            14.3 g
________________________________________________________
(d) croscameloseナトリウム         6.5 g
________________________________________________________
(e) ラクトース                    195.4g
________________________________________________________
(f) ステアリン酸マグネシウム      3.06 g
________________________________________________________
錠剤の核を、例 2Aのとおり調製した。最終的な混合物を、8.5 x 5 mmの打錠器を使用し、長方形の錠剤に圧縮した〔平均重量: 110 mg; 寸法: 8.5 x 5 5 mm; 硬さ: 5〜9.0 kPa; 105゜C/10minでの錠剤含水量: 最大6%; 破砕性（friability）: 最大1%の特性を有する〕。
【００４６】
被覆錠剤の生産:
________________________________________________________
コーティング懸濁液
________________________________________________________
(g) ヒプロメロース/マクロゴール       9.0 g
________________________________________________________
(h) 二酸化チタン                      2.0 g
________________________________________________________
(i) 黄色の酸化鉄                      0.2 g
________________________________________________________
(j) 蒸留水                            250 mL
________________________________________________________
コーティング懸濁液を、例2Aのとおり産生した。錠剤核の平均重量: 100 mg;  被覆錠剤の平均重量: 113 mg。
【００４７】
例 2C:  シクロベンザプリン 10.0 mg 錠の産生
バッチサイズ: 3,333 錠剤
________________________________________________________
錠剤核:
________________________________________________________
(a) 塩酸シクロベンザプリン         33.4 g
________________________________________________________
(b) 微結晶性セルロース               340 g
________________________________________________________
(c) リン酸三カルシウム             33.3 g
________________________________________________________
(d) croscameloseナトリウム         13.3 g
________________________________________________________
(e) ラクトース                    339.6 g
________________________________________________________
(f) ステアリン酸マグネシウム        7.0 g
________________________________________________________
錠剤の核を、例 2Aのとおり調製した。最終的な混合物を、12 x 5.5 mmの打錠器を使用し、長方形の錠剤に圧縮した〔平均重量: 230 mg; 寸法: 12 x 5.5 mm; 硬さ: 7〜10.0 kPa; 105゜C/10minでの錠剤含水量: 最大6%; 破砕性（friability）: 最大1%の特性を有する〕。
【００４８】
被覆錠剤の生産:
________________________________________________________
コーティング懸濁液
________________________________________________________
(g) ヒプロメロース/マクロゴール        19.0 g
________________________________________________________
(h) 二酸化チタン                        4.0 g
________________________________________________________
(i) 黄色の酸化鉄                       0.33 g
________________________________________________________
(j) 蒸留水                              250 mL
________________________________________________________
コーティング懸濁液を、例2Aのとおり産生した。錠剤核の平均重量: 230 mg;  被覆錠剤の平均重量: 237 mg。
【００４９】
例 3:  アセクロフェナク錠剤およびシクロベンザプリン錠剤を単一のブリスターに含んでいるキット。
【００５０】
PVDC ブリスターに二つのベシクルが設けられる〔一つはアセクロフェナク 100 mg 錠(例 1)および一つはシクロベンザプリン 5.0 mg 錠(例 2B)〕。アルミ箔で閉鎖した後、十四の前記ブリスターは、硬い紙のカートリッジに12 時間のインターバルでブリスター内容物が摂取されるための説明書と共に包装される。
【００５１】
例 4:  アセクロフェナク錠剤およびシクロベンザプリン錠剤を厚紙（cardboards）に含んでいるキット。
【００５２】
100 mgの用量を有する二つのアセクロフェナク錠（例 1）は、二つのベシクルを有するブリスターに設けられる（conditioned）。10.0 mgの用量を有する二つのシクロベンザプリン錠（例 2C）は、二つのベシクルを有するブリスターに設けられる。アルミ箔で閉鎖した後、二つのブリスターの各々は、穴をとおして暴露されるベシクルを有する、二列のブリスター錠が形成され、ブリスターにほぞ穴を認容する様式で配置される二列の4オリフィスを有し；その列の各々がアセクロフェナク錠およびシクロベンザプリン錠で構成されている硬い紙から作られた厚紙に固着される。五つの前記厚紙は、12 時間のインターバルでの摂取の説明書と共に、一つのアセクロフェナク錠剤および一つのシクロベンザプリン錠剤により構成される2錠剤の一列の内容物の硬紙カートリッジに包装される。
【００５３】
例 5:  アセクロフェナク顆粒の産生。
【００５４】
バッチサイズ:  800 g,
_____________________________________________________________________
アセクロフェナク顆粒:
___________________________________________________________________________
(a) アセクロフェナク                                        396 g
___________________________________________________________________________
(b) 微結晶性セルロース                                      356 g
___________________________________________________________________________
(c) croscameloseナトリウム                                   12 g
___________________________________________________________________________
(d) ステアリン酸グリセリルパルミタート（glyceryl stearate palmitate） 8 g
___________________________________________________________________________
(e) ポビドン                                                 24 g
___________________________________________________________________________
(f) エチルアルコール                                        350 mL
___________________________________________________________________________
・  成分 (a), (b) および半分の(c)容量を20メッシュで篩をかける。撹拌造粒機（mixer-granulator）に移し、5 分間混合する。
【００５５】
・  適切な受容器において、(e) および (f)を加え、溶解し、顆粒化溶液（granulating solution）を形成する。
【００５６】
・  顆粒化溶液に(e)を加え、可溶化する。
【００５７】
・  撹拌造粒機（mixer-granulator）において、顆粒化溶液を第一段階で形成された粉末に加え、湿性塊（wet mass）が形成するまで新しい混合物に進行させる。
【００５８】
・  湿性塊を6メッシュにとおして通過させ、流動床で37-40゜Cで乾燥させた。
【００５９】
・  顆粒を1.0 mmの粗いメッシュで較正する。
【００６０】
・  もう半分の(c)を40メッシュで篩をかけ、較正した顆粒に加え、5 分間混合する。
【００６１】
・  (d)を60メッシュで篩をかけ、顆粒に加え、3分間混合する。
【００６２】
例 6:  アセクロフェナク顆粒の産生。
【００６３】
バッチサイズ:  767 g,
_______________________________________________________
錠剤核:
________________________________________________________
(a) 塩酸シクロベンザプリン          33.4 g
________________________________________________________
(b) 微結晶性セルロース                340 g
________________________________________________________
(c) リン酸三カルシウム              33.3 g
________________________________________________________
(d) croscameloseナトリウム          13.3 g
________________________________________________________
(e) ラクトース                     339.6 g
________________________________________________________
(f)  ステアリン酸マグネシウム         7.0 g
_______________________________________________________
・  成分(a), (b), (c), (d) および (e)を20メッシュで篩をかける。撹拌造粒機（mixer-granulator）に移し、10 分間混合する。
【００６４】
・  (f)を60メッシュで篩をかけ、顆粒に加え、3分間混合する。
【００６５】
例 7:  一つのアセクロフェナクベースの錠剤および一つのシクロベンザプリンベースの錠剤を含んでいるカプセルの生産。
【００６６】
ゼロサイズ（zero size）にゼラチンカプセル剤を設ける〔100 mg用量を有する一つのアセクロフェナク錠(例 1)および5.0 mg用量を有する一つのシクロベンザプリン錠(例 2B)〕。
【００６７】
例 8:  塩酸シクロベンザプリンおよびアセクロフェナクを併用させた及び分離させた様式での比較安定性研究。
【００６８】
純粋な塩酸シクロベンザプリンの一つのサンプル, 純粋なアセクロフェナクの一つのサンプルおよび塩酸シクロベンザプリンおよびアセクロフェナクの混合物の一つのサンプルを1対1の比で含むものを、開放型ガラスフラスコに配置し、温度50゜Cおよび相対含水量90%で乾燥器に入れた。
【００６９】
30日後のサンプルのクロマトグラフィー分析によって、活性成分が混合されるフラスコ中のシクロベンザプリン および アセクロフェナクの内容物の有意な低下が示された。他方で、活性な内容物は、単離されたフラスコ中で不変のままであった。
【００７０】
例 9:  アセクロフェナク被覆錠剤(100 mg)および塩酸シクロベンザプリン被覆錠剤(10 mg)の安定性の試験。
【００７１】
アセクロフェナク被覆錠(例 1)および 10 mg 塩酸シクロベンザプリン被覆錠(例 2C)を、ゼラチンカプセルに封入した（これは次に密封して閉鎖されるガラスフラスコにパッケージされる）。サンプルを、40゜Cおよび75%の相対含水量（relative moisture）の乾燥器にいれた。60 日後に、錠剤を分析し、活性成分が実際に不変であることが検証された。 
例 10:  単独の薬物と比較した塩酸シクロベンザプリンおよびアセクロフェナクの組み合わせの安全性および有効性の評価。
【００７２】
7 日間の急性の腰痛の治療と関連する薬物の安全性 および 相乗作用を評価するために、多施設のIIb/III相臨床試験を無作為二重盲検試験で228の評価しえる患者（assessable patients）に関して資格をもつ医師の指導のもとに行う。
【００７３】
臨床試験で次の事項が評価される：
(a)  単独の薬物と比較した急性のロンバルジア（lombalgia）の治療における塩酸シクロベンザプリンおよびアセクロフェナクの組み合わせの有効性;
(b)  単独の薬物と比較した急性の腰痛症（low back pain）の治療における塩酸シクロベンザプリンおよびアセクロフェナクの組み合わせの安全性および耐容性（tolerability）;
(c)  二つの異なる用量の塩酸シクロベンザプリン(2.5 mgおよび5.0 mg)とアセクロフェナクとの組み合わせの有効性および安全性。
【００７４】
臨床試験を履行するために、患者は、次の判定基準で選択される:
(a)  18 および 65 歳の間の男性および女性;
(b)  最後の 5 日間での腰痛の訴え、持続痛はひざへの最大の放射（irradiation）での背部の領域で有痛性の触診を移動させることによって増加する。最初の疼痛エピソードを有するどちらの患者も含まれる（あるものは再発性の疼痛を有するので）；および
(c)  類似視覚性スケール（AVS；  Analogical Visual Scale）の評価は、基礎評価において> 60 mmでなければならない；および
(d)  コンプライアンスフリー（compliance free）のサインおよび倫理委員会による説明。
【００７５】
選択した患者は4群にわけられ、次の治療を施された：
（群1）  アセクロフェナク 100 mg + 塩酸シクロベンザプリン 2.5 mg BID;
（群2）  アセクロフェナク 100 mg + 塩酸シクロベンザプリン 5.0 mg BID;
（群3）  アセクロフェナク 100 mg BID;
（群4）  塩酸シクロベンザプリン 10 mg BID;
パラセタモール 750は、レスキュー医薬（rescue medicine）に使用される。
【００７６】
有効性を検証するために評価を4および8日目の二回の訪問にわける。
【００７７】
4日目の訪問で次を評価する：
(a)  AVSでの基礎(1日目)に対し疼痛強度の減少;
(b)  基礎(1日目)に対するローランド・モリスのライフクオリティー（Roland Morris' life quality）のアンケートにおける変化。
【００７８】
8日目（治療の終了）の訪問で次を評価する：
(a)  AVSでの基礎(1日目)と比較した疼痛の強度減少;
(b)  AVS < 10 mmとして規定される有意な疼痛の緩解に対する日数;
(c)  基礎(1日目)に対しローランド・モリスのライフクオリティー（Roland Morris' life quality）のアンケートにおける変化;
(d)  レスキュー医薬の消費;
(e)  医師による患者の全体的な評価;および
(f)  患者自身による治療の全体的な評価。
【００７９】
治療の安全性を検証するために次を評価する：
(a)  有害なイベントの自発的な訴え;
(b)  基礎(1日目)と比較した4 および 8日目のエプワースの日中傾眠（Epworth's daytime somnolence）のアンケートにおける変化;および
(c)  治療に対するコンプライアンス。
【００８０】
本発明は本明細書に提示される記載に限定されず、本発明の精神および範囲から逸脱しない全ての変化および適応（adaptations）を意図していることが強調される。
【国際調査報告】
2009539776.tif 000002
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