(57)【要約】  本発明は、人間または哺乳類動物の神経代謝および身体代謝の画像化のための神経化学剤および生化学薬であって、前記人間または哺乳類動物の脳内の神経またはグリア機能または神経調節性過程、血管機能、器官特異性代謝過程に係わる薬剤に関するものである。前記神経化学剤および生化学薬は、炭素１３、窒素１５、重水素、フッ素１９、あるいは、これらの混合成分から選ばれた安定同位体で所定部分に標識を付け、薬剤および代謝サクセサの検出能を高めたことを特徴とする。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間または哺乳類動物の神経代謝および身体代謝の画像化のための神経化学剤および生化学薬であって、
前記人間または哺乳類動物の脳内の神経またはグリア機能または神経調節性過程、血管機能、器官特異性代謝過程に係わる薬剤からなり、炭素１３または窒素１５または重水素またはフッ素１９またはこれらの混合成分から選ばれた安定同位体で所定部分に標識を付け、薬剤および代謝サクセサの検出能を高めたことを特徴とする神経化学剤および生化学薬。
【請求項２】
過分極化信号と、特定代謝物の定量化と、脳の解剖学的画像および機能画像と融合した代謝結果の表示の検出および分析システムであって、磁気共鳴断層撮影スキャナ、ポラライザ、画像・スペクトル分析用ソフトの動作モジュールよりなることを特徴とするシステム。
【請求項３】
神経化学薬と人間の脳および身体内の代謝／異化産物の時空間分布を検出する方法であって、少なくとも一つの神経化学剤の生体外極性化処理を少なくとも一つ含むか省き、前記神経化学剤を人間または動物の身体または脳に投与し、磁気共鳴分光法および磁気共鳴画像法によって脳内または身体内の前記神経化学剤およびその代謝生成物の分布をモニターすることからなる検出方法。
【請求項４】
（ａ）高Ｔ１神経化学（ＨＴＮＣ）剤を生体外極性化し、分極剤または分極触媒および分極装置によって極性化した場合に前記ＨＴＮＣ剤から前記分極剤または分極触媒の全部または一部を選択的に分離し、
（ｂ）前記ＨＴＮＣ剤を人間または非人間である動物の身体または脳に投与し、
（ｃ）選択した原子核の核スピン遷移を励起する周波数の放射線に曝露し、
（ｄ）前記身体または脳からの磁気共鳴信号を検出し、
（ｅ）前記検出信号から選択的に、画像、代謝データ、酵素動態データ、拡散データ、緩和データ、生理学的データのいずれかを生成し、
（ｆ）前記処理（ｅ）で得られたデータを選択的に用いて神経機能および脳機能を定量化に供し、
（ｇ）前記処理（ｆ）で得られたデータを選択的に用いて身体または脳の疾患または障害を診断し、
（ｈ）前記処理（ｆ）および（ｇ）で得られたデータを選択的に用いて精神病、神経変性疾患、神経系疾患およびこれらの障害を軽減または治癒させるための治療の行為および反応をモニターし、
（ｉ）前記処理（ｆ）で得られたデータを選択的に用いて薬物そのものの活性を確認すると共に薬効を判定し、
（ｊ）前記処理（ｆ）で得られたデータを選択的に用いて神経刺激電極の位置決めの実施計画をたて、
（ｋ）前記処理（ｆ）で得られたデータを選択的に用いて身体内または脳内で徐放または開放制御装置の位置決めの実施計画をたて、
（ｌ）前記処理（ｆ）で得られたデータを選択的に用いて凝り、腫瘍、嚢胞、血管異常、内臓機能の特徴付けを行い、
（ｍ）前記処理（ｆ）で得られたデータを選択的に用いて知覚麻痺、昏睡状態、および、卒中または精神的外傷に侵された脳領域およびその周辺領域の評価と判定を行う処理からなり、
前記ＨＴＮＣ剤が、１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、３１Ｐ原子核からなる群から選択した原子核を有する固形もしくは液状ＨＴＮＣ剤であり、且つ、前記ＨＴＮＣ剤を、サンプル投与前に制御可能な投与媒体中に溶解したことを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも２秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも５秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも１０秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項８】
前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも３０秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項９】
前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも７０秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項１０】
前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも１００秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項１１】
前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも２００秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項１２】
前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも３００秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項１３】
前記ＨＴＮＣ剤が１３Ｃ原子核を有することを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項１４】
前記ＨＴＮＣ剤は、約１％量の分子構造における特定部に１３Ｃ原子核を有することを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記ＨＴＮＣ剤は、約５％量の分子構造における特定部に１３Ｃ原子核を有することを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記ＨＴＮＣ剤は、約１０％量の分子構造における特定部に１３Ｃ原子核を有することを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記ＨＴＮＣ剤は、約２５％量の分子構造における特定部に１３Ｃ原子核を有することを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
前記ＨＴＮＣ剤は、約５０％量の分子構造における特定部に１３Ｃ原子核を有することを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
前記ＨＴＮＣ剤は、約９９％量の分子構造における特定部に１３Ｃ原子核を有することを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
前記高ＨＴＮＣ剤が１以上の炭素部で濃縮した１３Ｃであることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
前記高ＨＴＮＣ剤が１以上の炭素部で標識化した重水素であることを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記重水素標識を隣接１３Ｃ原子核に近づけることを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
前記高ＨＴＮＣ剤が１９Ｆ原子核を含むことを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項２４】
前記高ＨＴＮＣ剤が１５Ｎ原子核を含むことを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
前記ＨＴＮＣ剤が、分子構造における特定部分に約１％量の１５Ｎを有することを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記ＨＴＮＣ剤が、分子構造における特定部分に約５％量の１５Ｎを有することを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
前記ＨＴＮＣ剤が、分子構造における特定部分に約１０％量の１５Ｎを有することを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
前記ＨＴＮＣ剤が、分子構造における特定部分に約２５％量の１５Ｎを有することを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２９】
前記ＨＴＮＣ剤が、分子構造における特定部分に約５０％量の１５Ｎを有することを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項３０】
前記ＨＴＮＣ剤が、分子構造における特定部分に約９９％量の１５Ｎを有することを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項３１】
前記分極剤または分極触媒を液状または固体状で用いることを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項３２】
前記分極剤または触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を（前記分極剤または触媒および分極装置を使用せずに同一の身体条件および化学的条件での極性化レベルに比較して）１０倍に増加させたことを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項３３】
前記分極剤または触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を５０倍に増加させたことを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項３４】
前記分極剤または触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を１００倍に増加させたことを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項３５】
前記分極剤または触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を５００倍に増加させたことを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項３６】
前記分極剤または触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を１０００倍に増加させたことを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項３７】
前記分極剤または触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を５０００倍に増加させたことを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項３８】
前記分極剤または触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を１００００倍に増加させたことを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項３９】
前記分極剤または触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を５００００倍に増加させたことを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【請求項４０】
前記分極剤または触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を５０００００倍に増加させたことを特徴とする請求項３または請求項４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は広義にはＭＲＩと分光手段およびその方法に関するが、特に、代謝作用、精神生物学、精神医学、神経学、神経変性に関連する脳機能に係わる磁気共鳴画像／分光手段およびその方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
精神病または神経変性疾患を煩っている人は、神経伝達物質あるいは神経修飾物質と呼ばれる脳内の化学的メッセンジャーにレベル変化を起こしている。鬱病において関係する２つの主要化学物質はノルアドレナリンとセロトニンである。
【０００３】
脳の神経細胞は、セロトニンを絶え間なく生成している。低量のセロトニンは、不完全なメッセージの伝達をもたらし、ある種の鬱の徴候に関与すると考えられている。選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）などの薬剤はノルアドレナリンおよびセロトニンのレベルを増加させる。この亢進脳活動は心的状態を改善するのに役立つ。ＳＳＲＩは抗鬱剤として今もっとも処方される薬剤である。この種の薬剤としては、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、ベンラファクシン、ネファゾドン、ミルタザピンなどがある。ＳＳＲＩではないが、ブプロピオンもポピュラーな抗鬱剤である。これら薬剤は、内科医、神経科医、精神科医によって処方される。患者が薬物治療を受け始めたら、薬を服用している期間全般に亘って患者の健康が綿密にモニターされる。ところが、ある種の薬剤が副作用を持つことや、患者の症状が十分な時間内に緩和されないケースがある。後者の場合、通常、他の薬剤に変更するが、他の投薬計画に変更する前に薬効を評価できる期間はせいぜい数週間から数ヶ月である。
【０００４】
ＳＳＲＩの副作用が次のような症状を軽度なものから重症にすることがある。すなわち、吐き気、不眠、眠気、不安神経症、神経過敏、衰弱、食欲不振、震動、口渇、発汗、性欲減退、性的不全、自殺念慮発現等である。ＳＳＲＩが広く利用されているにも拘わらず、個々特定の脳に与える生化学的影響が精確に確認されておらず、現在の技術では数値定量化することはできなかった。そうした影響の知識不足が、特に、ＳＳＲＩで治療を受けている鬱病の子供たちや思春期の子供たちにとって由々しい問題になっており、自殺行動に発展させる報告もある。ところが、精神治療薬の脳に与える影響をそのまま数値定量化できる優れた方法が切望されているにも拘わらず、そうした技術の開発が依然として見られない。
【０００５】
人間の脳機能（及び、薬効）について最も広く採用されている評価は、脳の機能の最終結果を検証する神経科医と精神科医が神経学的検査および精神鑑定および尺度規準を通してヒトの認知および反応挙動を数値定量化することによって行われる。
【０００６】
神経学的および精神病理学的尺度規準の例としては、
【０００７】
（１）「ＤＳＭ（精神疾患の分類と診断の手引）」米国精神医学会刊行のマニュアル（精神分析標準規格）
（２）「ＣＩＢＩＣ  ｐｌｕｓ」変化に対する臨床医の面接に基づく印象プラス介護者情報の使用
（３）「ＭＭＳＥ」ミニメンタルステート検査
（４）「ＱｏＬ」患者の標準的生活の質
（５）「ＡＤＡＳ」アルツハイマー病評価スケール
（６）「ＣＤＲ−ＳＢ」臨床痴呆評価サブスケール
（７）「ＣＮＳ」意識のある脳卒中患者の神経機能を評価するカナダ神経学スケール
（８）モントゴメリー／アスベルグ評価スケール（ＭＡＤＲＳ）
（９）ハミルトン鬱病評価スケール（ＨＡＭ−Ｄ）
（１０）ヤング躁病評価スケール（ＹＭＲＳ）
（１１）簡易精神症状評価スケール（ＢＰＲＳ）
（１２）精神疾患簡易構造化面接法（ＤＳＭ−ＩＶ基準に基づく）
【０００８】
他にも、刺激、人間挙動、身体機能に対する人間の応答性を詳細に調べることによって脳機能を研究するための規準スケールが多くあることは当該分野において公知である。また、脳機能をデジタルで双方向計測するためのコンピュータソフトウェア製品が多数ある。診断及び治療モニターに有用であるが、脳活動について直接定量化できる生化学的尺度を規定していない。
【０００９】
情動障害に加えて、セロトニン量も、中枢神経系における５−ＨＴ（セロトニン）が過剰である高セロトニン血状態であるセロトニン症候群（または、高セロトニン血症）と関係がある。セロトニン作動薬を組み合わせて用いた場合、あるいは、投薬の適切な休薬期間を持たずに抗鬱剤を変更した場合、通常、セロトニン作動薬の投与量が増えることになる。それほど多くはないが、単一のセロトニン作動薬を適量用いた場合や、オキシコドン、エリスロマイシン、セントジョンズワート抗鬱剤などの非セロトニン薬との組み合わせでも起こり得る。
【００１０】
セロトニン症候群は珍しいが、重篤で、潜在的に生命に危険を及ぼす症状である。ところが、実験室テスト例はなく、診断はもっぱら症候の観察になる。この症例はしばしば、ウイルス性疾患、不安神経症、神経障害、精神状態悪化などとして誤診されることがあり、誤認されることになる。臨床医は、よく似た症候であるセロトニン症候群と神経弛緩薬性悪性症候群を区別する必要がある。したがって、脳内のセロトニン量を直接モニターする能力によって、セロトニン症候群の非侵襲的検査が可能となる。神経修飾物質の代謝に影響するために標的になる薬剤によって治療される脳疾患の他例としては、アルツハイマー病（ＡＤ）がある。
【００１１】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者を襲う痴呆の最大原因である。ＡＤ症状はニューロンとシナプスが継続的になくなることが原因である。ＡＤ治療で用いる現世代の薬剤は殆どがアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤からなる。これは、ＡＤの患者の脳で不足している神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）の機能停止を部分的に遅らせる作用がある。この薬理学的介入の効果は症候性および代償性がある。
【００１２】
上記目的で広範に試行されるコリンエステラーゼ阻害薬の筆頭であるタクリンは肝毒性を含む重大な有害影響を付随する。リバスティグミンなどの他のコリンエステラーゼ阻害薬は、作用の特異性および有害影響の危険性が少ないなどの優れた特徴がある。結局、神経変性過程は進行するので治療の効果は薄れる。効能と安全性を調べるプラシーボ対照臨床試験によって、ＡＣｈＥ阻害剤の影響が用量依存的であることが分かっている。
【００１３】
一対照群として高用量投与された患者では、認知機能がわずかに増加し、３〜６か月後に最大を示す。これは、偽薬プラシーボを投与された患者で観察された認知機能の悪化と対照をなす。望ましい認識の変化は、低用量投与の患者ではそれほど顕著ではない。日常生活動作（ＡＤＬ）においての改善を評価するのはかなり困難である。この範囲では、高用量のＡＣｈＥ阻害剤を投与される平均的な患者には著しい改善が見られないこともあるが、偽薬プラシーボの場合よりＡＤ徴候および症状の進行は減速する。
【００１４】
群平均では、認識力と日常生活動作（ＡＤＬ）に対するＡＣｈＥ阻害剤の効果は、劇的な改善ではなく安定化において高い評価がある。群平均から見て、個々の患者における治療成果の可能性についての情報は殆どない。ＡＣｈＥ阻害剤を用いた対照臨床試験では一貫して、個々の成果に相当なバラツキがあることを示している。アルツハイマー病評価尺度認知機能検査（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）などの標準的スケールでは、相当な割合の患者が平均よりかなり高いスコアで効果を顕すが、少数の患者には治療効果が現れない。ＡＣｈＥ阻害剤で効果を示さない患者には、向知性薬（ピラセタムなど）、カルシウムチャンネル遮断薬（ニモジピンなど）、グルタミン酸調節剤（メマンチン）、セレギリンを用いた代替治療方法がある。これらの薬剤には効果にかなりの個人差がある。
【００１５】
ＳＳＲＩの場合は、個々の対象の脳内でのＡＣｈＥ阻害剤の効果を非侵略的に直接確かめる有効な試験方法はなかった。こうした検証データが不足しており、且つ、これらの薬剤の効能の評価には数週間から数ヶ月要するので、取り返しがつかないまでに症状が進行するほど患者の大切な時間を消費することや、患者に緩慢で非効率な治療を強いるために安定性を欠くなどの不都合がある。アルツハイマー病の進行が社会的及び経済的負担を極度に高める
【００１６】
ドーパミンはもう一つの重要な神経修飾物質である。ドーパミンの生成及び代謝の不均衡は、精神病、神経変性疾患と共に統合失調症、鬱病、依存症、パーキンソン病などの疾患の原因となる。統合失調症は、重症の慢性精神障害（または、精神障害症候群）に関連し、高率発生（人口の０．５〜１％は罹患する）する障害である。幻覚および妄想などの障害をもたらす統合失調症の陽性症状には、殆どの患者で神経弛緩薬が効く。通常、引きこもり、精神運動遅延、作業記憶障害などの認識機能障害を含む陰性症状には神経弛緩薬は効かない。
【００１７】
統合失調症は、統合失調症的表現型の人間や動物モデルの特定脳領域における神経伝達の阻害に関係がある。機能的画像化研究によって、統合失調症の認知障害は、前頭葉前部皮質の変異機能が原因と考えられ、間接的証明によって、前頭葉前部のドーパミン機能の欠損が統合失調症における前頭葉前部の機能障害の一因であるとする仮定を裏付けることができる。現在、生体内で定量化できる前頭葉前部のドーパミン伝達の唯一の指標はＰＥＴ画像処理によるＤ１受容体可用性である。
【００１８】
Ｄ１受容体の放射性追跡子を用いた研究結果は、Ｄ１受容体における前頭葉前部のドーパミンの活動不足が統合失調症患者に見られる認知的問題の一因となり得るという仮説と一致している。臨床研究で、低レベルの脳脊髄液ホモバニリン酸（ドーパミン代謝物）と作業記憶に関するタスクとの関連性を示唆しているが、前頭葉以外のタスクについては明らかになっていない。ところが、ドーパミン合成または新陳代謝が変化する脳の領域について直接的な証拠はない。いくつかの証拠では、統合失調症もまた、ＮＭＤＡ受容体に係わるグルタミン酸伝達における永続的な機能障害に関係することを明らかにしている。フェンシクリジン、ケタミンなどの非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬は、健常者および統合失調症の患者において陽性症状と陰性症状を引き起こし、未服薬の統合失調症患者は、ＮＭＤＡ拮抗薬の効果に対して通常の対象者より過敏であるが、ＮＭＤＡ機能障害あるいは変異グルタミン酸合成および統合失調症の代謝作用の直接的な証拠はまだ不足している。典型的な神経弛緩薬はドーパミン受容体２（Ｄ２）をブロックする。とりもなおさず、精神病徴候の改善の成功が、統合失調症におけるドーパミン作用性の仮説につながっており、この治療に関係する既知の生体内作用（受容体結合）がかなり早く、概して、治療開始から治療的有用性が顕れるまでに数週間のタイムラグがある。
【００１９】
ＳＳＲＩおよびＡＣｈＥ抑制剤の場合と同様に、神経弛緩薬には副作用があるが、全ての患者が特異的な治療を受けられるわけではなく、知識に基づいた試行錯誤を繰り返して患者に処方する最良の薬が見つかるまで投薬計画を何度も変更せざるを得なくなる。個人の脳内における直接的な薬物作用と効能を見極める試験結果がないために、試行錯誤の過程が数週間から数か月間続くことになる。脳、セロトニン作動性、ドーパミン作用性、ドーパミン作用性、コリン作用性、アドレナリン作動系などの様々な調整システムは、互いに独立して機能せず、いくつかの次元で互いに相互に関連性をもっている。特に、セロトニン作動系の配分はノルアドレナリン作動系と重なり合って相互に影響しあっている。更に、２つのアミンの受動態は同じニューロンに共存し、これらの神経伝達物質によって活性化する二次メッセンジャ間でクロストークする。人間の脳内の神経調節性システム間の平衡バランスは脳機能にとっと重要であるが、平衡失調は、統合失調症、鬱病、ＰＤ、ＡＤなどのいくつかの疾病原因に関係がある。
【００２０】
要するに、脳代謝、特に、神経調節性新陳代謝(セロトニン、ドーパミン、アセチルコリン)は、運動、思考、判断、気分などの調整に関連する。大抵の精神治療薬および神経保護薬は、神経調節性新陳代謝および神経調節性作用の少なくとも一つの性状を対象とするが、神経調節性新陳代謝を含むこれらの過程の大半は非侵襲性方法で直接に検出できない。
【００２１】
亜酸化窒素（ＮＯ）の合成は血流の調節に重要因子であり、血流変化とＮＯ生成は、腎臓、肝臓、筋肉の機能と共に多くの精神状態および神経学的状態、および、アテローム性動脈硬化症に関連することが分かっている。ＮＯがアルギニンのシトルリンへの転換を経て生成されることは当該技術分野において知られているが、この反応は、ＮＯ新陳代謝の他の性状と同様に、非侵入性方法で生体脳あるいは生体の身体において直接観察されることはなかった。Ｎ−アセチルアスパラギン酸（ＮＡＡ）は、精神病および神経変性疾患に関与するもう一つの神経系統に影響を与える薬物質である。低いＮＡＡレベル(局在的磁気共鳴分光学によって非侵襲的に測定可能)と様々な神経変性過程との間に強い相関関係がある。
【００２２】
統合失調症では、１Ｈ−ＭＲＳ研究によって、神経弛緩薬治療患者でさえ前頭葉前部ＮＡＡ濃度またはクレアチン比率に対するＮＡＡが減少することが明らかになっているが、ＮＡＡレベルの減少が神経変性の原因であるのか、結果であるのか、更には、総量としてのＮＡＡレベルをどれくらい、個々の脳内の神経組織変成状態の診断において使用できるのかが依然として不明である。人間の脳内のＮＡＡの代謝経路は、非侵入的方法でまだ研究されていない。
【００２３】
動物での臨床生体内研究では、脳活動領域よりも体液中の神経修飾物質判定が用いられ、脳からの代謝物質分泌および体液鬱滞に関与する多くの作用に拘わらず、代謝作用と特殊な脳機能との関連性が観察されている。たとえば、低い脳脊髄液ホモバニリン酸(ドーパミン代謝物質)が、前頭葉以外のタスクでなく作業記憶を伴うタスクの性能不足に相関があることが分かった。動物モデルにおける侵襲的方法を用いた多くの研究によって、特定の脳領域の変成代謝とその作用の関係を明らかにした。
【００２４】
アルツハイマー病と双極性鬱病などの精神状態と神経学的状態の早期検診のための脳脊髄液バイオマーカーとバイオマーカーを明らかにするために絶大な努力が払われてきた。これまでのところ、鑑別診断や明確に治療表示を可能にするようなバイオマーカーは見つかっていないので、神経修飾物質新陳代謝および特定の脳領域における他の代謝過程を非侵襲的にモニターする能力は、特異的分析を行い、治療をガイドし、且つ、モニターしながら脳機能コントロールを特徴づけるためには重要な要素である。
【００２５】
様々なレベルの知覚麻痺は、神経調節性活動とバランスにおける変化ばかりでなく脳活動の電気波形と関係しているので、特定の脳領域における神経修飾物質の代謝を非侵襲的にモニターする能力は、知覚麻痺レベルの客観的バイオマーカーとなる。
【００２６】
昏睡状態の程度の判定は、知覚麻痺レベルの判定よりさらに曖昧であるので、特定の脳領域における神経修飾物質の代謝をモニターする能力によって、症状の特徴付け（潜在的治療）を行うための客観的バイオマーカーが得られる。
【００２７】
通常、神経ステロイド合成および脳深部電気刺激法によれば、誤った脳機能をコントロールするための新たな手段の可能性が見られるが、この処理に対する必要性の評価および脳内電極の位置確認には、脳内の機能不全神経調節範囲における位置の客観的バイオマーカーが欠如している。したがって、特定の脳領域における神経修飾物質の代謝を非侵襲的にモニターする能力によって、治療方法の客観的な標準化バイオマーカーが得られる。
【００２８】
精神的外傷および脳梗塞の場合、影響を受けている周辺部範囲を決定することは重要であり、両症状では、神経修飾物質の変化が神経損傷に続いて起こるが、原因損傷に比べて広い範囲になる。前記周辺部の範囲は大きな予想値であり、治療の選択肢を示していることは当技術分野では公知であり、周辺部を視覚化するための非侵入的手段の開発に時間が費やされている。したがって、特定の脳領域における神経修飾物質の代謝を非侵入的にモニターする能力によって、治療を階層化する際に役立つ客観的標準化バイオマーカーが得られる。
【００２９】
現在、人間の脳の画像化するための最も広く用いられている方法としては、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）がある。ＣＴは主に解剖学的情報を作り出し、ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）およびＰＥＴは、脳活性化に関する補足情報を作り出すことができる。ｆＭＲＩは、脳血流・血量および酸素量の変化に関する血行動態情報を測定するためにＭＲＩを利用している。ＰＥＴは、ポジトロンを放出する追跡子トレーサーを用いた画像法であり、トレーサーを被験者の血液中に導入して、そこからの放出ポジトロンを用いてその濃度を測定し、ＰＥＴを脳血流量とトレーサー摂取および鬱滞の測定に用いる。
【００３０】
ｆＭＲＩとＰＥＴのどちらも、血流、血液量、酸素消費量、消費グルコース量の活性化誘発性変化に依存するが、これらの変化とニューロンの活動の関係、特に、神経修飾物質の場合は不明のままである。神経修飾は、神経伝達物質の感覚では刺激的でもなく、抑制的でもない（たとえば、神経修飾物質は抑制性のメッセージを抑制する）。したがって、神経伝達物質の合成、代謝、放出の範囲はｆＭＲＩおよびＰＥＴによって識別される活動領域に重ならない。しかも、神経調節性のニューロンは、１を超える神経伝達物質(ドーパミン、グルタミン酸塩など)を分泌することができる。
【００３１】
ＰＥＴ画像法も神経修飾物質受容体、輸送体、および、他の脳内高分子のための放射活性物質で標識したリガンドを用いており、これによって、非侵襲性のであるが放射線を用いた方法で脳内高分子のレベルを視覚化できる。したがって、ｆＭＲＩおよびＰＥＴで視覚化されるような神経修飾物質の代謝および脳活性化との相関関係の視覚化処理が、脳のネットワーク活動を理解する上で役立ち、個人の神経調節系の活動を特徴付け、鑑別診断を行い、治療を監視モニターできるようになる。
【００３２】
脳機能も、電気生理学法、脳波記録法（ＥＥＧ）、シングルフォトン放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの他の手段によって詳細に調べることができ、電気生理学的研究においては、侵襲的手技によって電極または電極アレイを脳内の特定の測定部位に位置付け、測定部位における脳組織の電気的挙動を測定する。ＥＥＧおよび電子化されたＥＥＧは、脳細胞の活動によって発生する電気パルスを記録し、特定の神経学的状態の診断に供する特徴脳波形パターンを明らかにする非侵襲的診断法である。ＳＰＥＣＴは、微量の放射性薬剤を静脈に注入し、放射性物質が存在する脳内範囲の詳細な画像を、スキャナを使って作り出す特殊なコンピュータ断層撮影（ＣＴ）走査法である。
【００３３】
磁気スペクトロスコピー（ＭＲＳ）は現在、生体脳の特定領域の代謝を非侵襲的に直接検出できる唯一の方法である。ＭＲＳは、共鳴周波数の差をもたらす分子における個々の原子核の化学環境における差を用いて、特定の分子を同定する。限局性のＭＲＳでは、脳内の特定領域のスペクトルを得るために一連の高周波パルスおよびパルス磁場勾配を利用している。これらのスペクトルは、内因性化合物および外因性要因の内容に関する情報を持っている。炭素１３脳ＭＲＳを動物および人間に適用して、グルタミン酸塩、グルタミン、アスパラギン酸塩、ＧＡＢＡ、乳酸塩の合成を観察する。
【００３４】
１３Ｃ−ＭＲＳ方法論は最近、ラットの脳切片に適用され、アセチルコリン合成の直接検出を可能にした。こうして、神経調節性の活動の非侵襲的な直接検出するために１３Ｃ−ＭＲＳを利用することを実証しているが、低濃度（ミクロモルの範囲）の神経修飾物質がＭＲＳによって高解像度での体内検出を妨げる。完全な正常脳における神経修飾物質の高解像度１３Ｃ−ＭＲＳ研究を可能にするために信号対雑音比を桁違いに改善する必要がある。そうした改善は、後述する過分極法によって達成してきた。
【００３５】
ＭＲＩとＭＲＳの基本原理は、外部磁場を有する原子核の相互作用に基づく。原子核の基本的性質はスピン量子数Ｉで表される核スピンにある。多くの原子核は非ゼロスピン量子数を有し、核磁気共鳴（ＮＭＲ）を使った研究を行うことができるが、ＭＲＩの臨床使用は感度の制約によって今日まで水素原子１Ｈに限られていた。水素原子１Ｈは、内因性物質の中で他のどんな原子核より感度が高いばかりでなく、生物組織において相当に高い濃度（約８０Ｍ）で豊富に存在している。
【００３６】
スピン量子数Ｉ＝１Ａを有する原子核（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎなど）は２つの予想できる方向（外部磁場に対して平行「スピンアップ」、あるいは、非平行「スピンダウン」）に配向が可能である。単位体積当たり正味磁化、つまり、利用可能なＮＭＲ信号は２つの状態の占拠数差に比例する。２つの占拠数が等しければ、磁気モーメントは相殺され、その結果、巨視的ゼロ磁化になって、ＮＭＲ信号を出力しない。
【００３７】
熱平衡状態では、若干高いエネルギが「スピンダウン」方向に相関し、斯かるスピンの数が「スピンアップ」状態のスピン数より僅かに少なくなる。与えられた原子核の極性化ＰをＰ＝ＣＢ０ＺＴとして定義でき、この場合、Ｃは原子核の固有の定数、Ｂ０は磁界強度、Ｔは絶対温度である。熱平衡極性化は極めて小さく、磁界が１．５Ｔでも、１Ｈがたった５×１０−６であり、１３Ｃが１×１０−６（体温）になる。換言すると、１００万の原子核の約１つだけが、標準臨床ＭＲＩスキャンにおける測定ＮＭＲ信号に影響する。極性化、および、それによるＮＭＲ信号の強度は、高磁界に発展する刺激である磁界に比例して強くなる。
【００３８】
極性化を高める概念的に異なる方法は、原子核の人工的非平衡分布を形成する。つまり、占拠数差（「スピンアップ」ー「スピンダウン」）が熱平衡と比較して桁違いに大きくなる場合の過分極化状態を形成する。核オーバーハウザー効果などの動的核極性化（ＤＮＰ）技術と適当な造影剤を用いることで、生体内で過分極化状態を形成できる。もう一つの方法として、イメージング剤の過分極化状態を外部装置で作りだし、画像処理すべき対象に造影剤を急速投与できることが知られている。
【００３９】
動的核極性化（ＤＮＰ）か、パラ水素誘電極性化（ＰＨＩＰ）のいずれかによって１３Ｃまたは１５Ｎを含む広範囲の有機分子の過分極化を可能にし、液体状態において１３Ｃ−ＭＲＳの信号の増加が５桁にも達することが知られている。本発明において、熱平衡状態、または、前記外部過分極化法によって作られた過分化状態で用いる神経化学剤を提案する。
【００４０】
本発明によって、完全な正常脳および正常身体における神経修飾および神経化学の非侵襲的研究にＤＮＰ法およびＰＨＩＰ法を利用し、生体外で過分極化した特定の神経化学用薬剤および生化学用薬剤を用いる。磁気共鳴画像法および分光法（ＭＲＩ／ＭＲＳ）は、非侵襲的であり、特に医師にとって潜在的に有害な電離放射線に被験患者を曝すことがないので、診断法として魅力的な手段である。
【００４１】
対象者の異なった組織タイプのＭＲ造影の実効的な対比を実現するために、領域におけるＭＲ造影原子核の緩和時間に影響するＭＲ造影剤（常磁性金属種など）を対象者に投与することが当該技術分野で長く知られていた。同じ原理が、特定作用剤と代謝的運命を、検出能力を高めるために１３Ｃ標識剤を投与する場合の代謝研究にも利用されている。投与常磁性種において電子スピン共鳴（ＥＳＲ）遷移が造影原子核の核スピンシステムに結合する「オーバーハウザー効果」を用いることでコントラスト促進も達成している。オーバーハウザー効果（動的核極性化としても知られている）によって選択原子核の極性化を大幅に高め、比較的小さい主磁界でＯＭＲＩ画像を迅速に生成させる１００以上の要素によってＭＲ信号強度を増幅させることができる。ＯＭＲＩ造影剤をラジカルとして用いて、生体内および生体外での造影原子核を極性化可能であることも当該分野では公知である。
【００４２】
造影剤投与およびＭＲ信号検出前にＭＲ造影原子核を含む作用剤を生体外で極性化する技術も当該分野で知られている。こうした技術には、たとえば、従来のＯＭＲＩ造影剤、過分極化ガス、水素化触媒などの分極剤を用いて、管理可能なＭＲ造影原子核の生体外分極を行う必要がある。分極剤と言うのは、ＭＲ造影剤またはＭＲ分光剤の生体外極性化を行うのに適した作用剤のことである。
【００４３】
生体外方法は、所期の極性化を達成するのに分極剤の全部または実質的に全部を対象のサンプルに適用する必要がないことが利点であり、分光剤またはイメージング剤の管理は、ＯＭＲＩ、ＤＮＰ、ＰＨＩＰ造影剤および生体内技術における触媒の投与可能性、生分解性、毒性による制限などの生理学的因子による制約が殆どない。
【００４４】
ＤＭＰは可能な３つのメカニズムによって達成できる。即ち、（１）オーバーハウザー効果、（２）固体効果、（３）熱混合効果である。オーバーハウザー効果は、電子核相互作用が逆電子ラーモア周波数の時間スケールに時間依存（熱運動または弛緩効果に起因）する場合に起こる弛緩駆動処理である。
【００４５】
電子・核交差緩和は、増強した核分極を生じさせる格子を備えたエネルギ交換をもたらす。全体的な増強はスカラーと双極子電子・核相互作用の相対強度およびマイクロ波電力に依存する。固体効果において、電子スピンシステムは電子・核ラーモア周波数の合計または差に相当する周波数で照射を受ける。核ゼーマン容器においてエネルギ差を吸収または放出が行われ、スピン温度は変化し、その結果に増強核分極がもたらされる。効率は、電子・核双極子相互作用の非永年項による複合核状態のために許容される他の禁制遷移の推移確率に左右される。電子・電子の双極容器において核ゼーマン容器との熱接触が達成された時に熱混合が発生する。これは特性電子共鳴線幅が核ラーモア周波数の順のものである。核ゼーマンエネルギに等しいエネルギの差を持つスピン間の電子・電子交差緩和は電子双極子容器によって吸収または放出され、スピン温度と核極性の変化を促進させる。熱混合には、禁制遷移と許容遷移が伴う。
【００４６】
分極剤がＯＭＲＩ造影剤である場合、分極磁界をつくる第１磁石とＭＲ造影のための主磁界をつくる第２磁石を用いることで極性化を起こすことができることは当該技術分野では公知である。第１磁石において、ＤＮＰプロセスで誘電共振器を用いている。簡単に言えば、ＤＮＰには、できるだけ小さい共存磁界と相当に強力な高周波磁界を持つ容積が必要であることは当該技術分野において公知である。誘電共振器を用いて、円錐形の束をまとめたより糸状の円をなす管状磁界に磁力線を形成する好適な磁界構造を作り出す。極性化するための構成を、共振器の大きさ程度のクリアランスを有する金属筺内部に置かれた共振器内に配置して、結合ループなどで必要な共振を起こさせる。誘電共振器の代わりとなるのが共振空洞である。共振空洞の単純で効果的なものは円筒形などの金属筺である。好適な一態様としては、共振空洞の軸に垂直磁界を発生させるＴＭ１、１、０が知られている。
【００４７】
固体中では、低温度の強磁界で電子スピンを当てることによって動的核極性化を起こすことが望ましい。当該分野で電子スピン源が、当該分野において４−アミノＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯ、Ｃｒ錯体などとして知られているフリーラジカルであってもよいことは公知である。勿論、選択されたＯＭＲＩ造影剤は長い半減期（できれば少なくとも１時間）、長い緩和時間（Ｔ１とＴ２）、高い緩和能、少数のＥＳＲ遷移線を示す方が好ましい。よって、国際特許出願公開第ＷＯ−Ａ−６８／１０４１９号、同第ＷＯ−Ａ−９０／００９０４号、同第ＷＯ−Ａ−９１／１２０２４号、同第ＷＯ−Ａ−９３／０２７１号、同第ＷＯ−Ａ−９６／３９３６７号公報に開示されている常磁性酸素ベースまたは硫黄ベースまたは炭素ベースの有機フリーラジカルまたは磁性粉がＯＭＲＩ造影剤として適している。
【００４８】
列挙したＯＭＲＩ造影剤の特に好ましい特徴は、小さい固有ＥＳＲ線幅（望ましくは５００ｍＧより小さく、更に望ましくは、４００ｍＧより小さく、より望ましくは１５０ｍＧより小さい）である。すなわち、トリアリールメチル、ニトロキシドラジカルなどの有機フリーラジカルは、最も有力な望ましい小さな線幅のソースである（たとえば、国際特許出願公開第ＷＯ−Ａ−８８／１０４１９号、同第ＷＯ−Ａ−９０／００９０４号、同第ＷＯ−Ａ−９１／１２０２４号、同第ＷＯ−Ａ−９３／０２７１１号、同第ＷＯ−Ａ−９６／３９３６７号公報参照）。
【００４９】
極性化後で、且つ、過分極分光剤または過分極イメージング剤のサンプルへの導入前に、できるだけ迅速にＯＭＲＩ造影剤の実質的に全てを（または、少なくとも生理学的に耐えうるレベルに減少するように）取り除くことが望ましい。当該技術分野において多くの身体的および化学的選別または抽出技術が知られており、これら技術は、ＯＭＲＩ造影剤および分光剤またはイメージング剤の迅速で効果的な選別を行うために用いられている。迅速に実行でき、特に１秒より少ない選別が可能な技術が更に好ましい選別方法であることは明らかである。これに関して、磁粉（たとえば、超常磁性粒子）は粉体固有の磁気特性が利用して、既知の技術によって迅速選別が可能であるため、これをＯＭＲＩ造影剤として有利に用いることができる。同様に、ＯＭＲＩ造影剤または粉体が固相ビーズに結合している場合は（つまり、適当な印加磁場によって固相ビーズが磁性を帯びていると）、液体から都合よく分離することができる。
【００５０】
ＯＭＲＩ造影剤および分光剤乃至イメージング剤を分離の容易性については、２種の混合が、二相液、または、液体懸濁液中の固体、または、液相分光剤またはイメージング剤中に配したビーズ繊維、シート状の固形物などの液中の比較的高い表面積固体基板などの異種系であることが特に好ましい。これら全てにおいて、分光剤またはイメージング剤およびＯＭＲＩ造影剤の拡散距離は十分に小さく有効なオーバーハウザー効果核オーバーハウザー効果が達成できる。ある種のＯＭＲＩ造影剤は、実際には、上記のような常磁性粒子および超常磁性剤のように本質的に特異である。
【００５１】
他の物質では、従来の手段によって、固体基板または支持体（たとえば、有機ポリマーまたはゼオライト、シリコン材料などの無機基質など）に対して固定、吸収、結合できる。ＯＭＲＩ造影剤と固体基板または支持体との強い共有結合では通常、所望するオーバーハウザー効果を達成する際に作動薬の有効性を制限し、それによって、ＯＭＲＩ造影剤と固体基板または支持体との間に結合があればこれが弱くなって、ＯＭＲＩ造影剤を自由に回転させてしまうことになる。極性化前にＯＭＲＩ造影剤を水溶性基板／支持体に結合させるか、あるいは、ＯＭＲＩ造影剤を極性化後に基板／支持体に付着または結合させることができる。
【００５２】
更に、ＯＭＲＩ造影剤を、たとえば、投与前の濾過処理によって分光剤またはイメージング剤から分離できる。また、ＯＭＲＩ造影剤は水溶性高分子に接合させることも可能であり、ＯＭＲＩ造影剤の高分子を投与前に分光剤またはイメージング剤から分離することも可能である。
【００５３】
ＯＭＲＩ造影剤と分光剤またはイメージング剤との組み合わせが異種系である場合、従来の技術を用いて分離するために異なった物理特性の相を用いることも可能である。たとえば、一つの相が液相であり、他方が非液相（固体または液体）である場合、一方の相から他方の相に単純に移し替えればよい。別の方法として、ＯＭＲＩ造影剤が、液状分光剤またはイメージング剤中に懸濁している固体または固体基板（たとえば、ビーズ）の場合、固体を液体から従来の手段、たとえば、濾過手段、重量手段、クロマトグラフ手段、遠心分離手段等を用いて分離できる。分光剤またはイメージング剤もまた、極性化中に固相（たとえば、凍結状態）であってもよく、固体ＯＭＲＩ造影剤に緊密に接触させればよい。極性化後に、加熱水または生理食塩水に溶解するか、あるいは、中毒性であり投与できない場合は、ＯＭＲＩ造影剤から除去または分離するとよい。
【００５４】
分離技術の一つでは、陽イオン交換ポリマと陽イオンＯＭＲＩ造影剤、たとえば、ペンダント・カルボン酸塩基を運ぶトリアリールメチル基などを用いている。溶液をｐＨ４程度に酸性化する別の方法では、ＯＭＲＩ造影剤を沈殿させることもでき、その上で、たとえば、濾過によって分離して中立化させてもよい。別の技術として、イオンを加えて、それによるイオンＯＭＲＩ造影剤を沈殿させて濾過分離するようにしてもよい。トリアリールメチル基などのある種のＯＭＲＩ造影剤にタンパク質に対する親和性を持たせてもよい。タンパク質を粒子化や表面結合させるなどして作用剤に対して表面積を大きく処理し、前記極性化した後に、前記タンパク質に対する親和性を有するＯＭＲＩ造影剤を含む成分をタンパク質中に通してもよく、または、接触させてもよい。この方法において、ＯＭＲＩ造影剤のタンパク質への結合によって除去が可能になる。
【００５５】
当該技術分野において知られている別の電子スピン源として、常磁性、超常磁性、強磁性、フェリ磁性を示す一方の粒子を含有し、関連する他方の粒子にフリー電子を持たせたものもＯＭＲＩ造影剤として実用的である。超常磁性ナノ粒子（たとえば、鉄もしくは酸化鉄のナノ粒子）が特に実用的である。磁気粒子は、高い安定性と、更に強力なオーバーハウザー効果要素をもたらす強電子・核スピン結合（高緩和能）を有する有機フリーラジカルより優れた利点を有する。炭素１３を含む分子中に（好ましくは、不飽和結合に近い部分に）二重または三重炭素結合のパラハイドロジェン水素化によってＰＨＩＰを実現できる。
【００５６】
パラハイドロジェンは二水素の核スピンの一重項状態である。これは、最も少ないエネルギを有する二水素分子ψｐ＝１／√２（｜αβ＞−｜βα＞）の４つの有力なスピン異性体の一つである。このスピン異性体は、液体窒素の温度である華氏７７度以下の温度で大きくなる。基板上の１単位としてのパラ水素分子の遷移は、ＰＨＩＰ効果の必須要素である。１３Ｃ標識分子が対称性を破壊し、強力な逆位相信号の発現による陽子分光学を用いて増大したスピン秩序を検出できる。
【００５７】
パラ水素分子のスピン順番が非断熱の磁界循環方法を通して１３Ｃ核の核分極に変換される。この磁界循環には、外部磁界が急激に減少する（１ミリ秒で約３×１０−８Ｔ）事象と、磁界が徐々に増大して環境地磁界強度へと戻る(約１０−４Ｔ)事象が含まれる。この磁界循環は、ハミルトニアンの本来の固有状態の集合の再配列をもたらし、許容遷移の大部分が一致して実質的な極性化に対応しているところで、このシステムがＮＭＲスペクトルを表示する。ＰＨＩＰ法を用いて、非濃縮成分中の自然に豊富な１３Ｃ原子核と１３Ｃ標識剤の１３Ｃ信号における振幅強度が５桁も増加可能であることは当該技術分野において公知である。
【００５８】
極性化後で、且つ、ＰＨＩＰ過分極分光剤またはイメージング剤のサンプルへの導入前にできるだけ迅速に水素化触媒の実質的に全てを（または、少なくとも生理学的に耐えうるレベルに減少するように）取り除くことが望ましい。当該技術分野において多くの身体的および化学的選別または抽出技術が知られており、これら技術は、触媒および分光剤またはイメージング剤の迅速で効果的な選別を行うために用いられている。迅速に実行でき、特に１秒より少ない選別が可能な技術が更に好ましい選別方法であることは明らかである。
【００５９】
水素化触媒および分光剤乃至イメージング剤を分離の容易性については、２種の混合が、二相液、または、水中のナノ粒子（ナノ粒子を囲繞する水分子が有機溶剤を含む水を作る場合）、液体懸濁液中の固体、または、液相分光剤またはイメージング剤中に配したビーズ繊維、シート状の固形物などの液中の比較的高い表面積固体基板などの異種系であることが特に好ましい。水素化触媒では、従来の手段によって、固体基板または支持体（たとえば、有機ポリマーまたはゼオライト、シリコン材料などの無機基質など）に対して固定、吸収、結合できる。水素化触媒は、たとえば、投与前の濾過処理によって分光剤またはイメージング剤から分離できる。また、水素化触媒は水溶性高分子に接合させることも可能であり、水素化触媒の高分子を投与前に分光剤またはイメージング剤から分離することも可能である。
【００６０】
水素化触媒と分光剤またはイメージング剤との組み合わせが異種系である場合、従来の技術を用いて分離するために異なった物理特性の相を用いることも可能である。たとえば、一つの相が液相であり、他方が非液相（固体または液体）である場合、一方の相から他方の相に単純に移し替えればよい。別の方法として、水素化触媒が、液状分光剤またはイメージング剤中に懸濁している固体または固体基板（たとえば、ビーズ）の場合、固体を液体から従来の手段、たとえば、濾過手段、重量手段、クロマトグラフ手段、遠心分離手段等を用いて分離できる。
【発明の概要】
【００６１】
本発明は、神経機能と、脳機能と、一般生化学の直接的非侵襲定量化のための神経化学用および生化学用の薬剤と、装置と、方法を提供することを目的とする。神経化学および生化学の代謝作用を定量化し、脳比活性度、精神病、神経変性疾患、神経変性障害、治療効果、効能の指標マーカーを作り出す。前記方法は、神経化学剤の生体外極性化と、過分極化剤の人体または動物または脳への投与と、磁気共鳴分光および映像法により脳内への投与剤の分布および代謝的運命の監視モニターの処理よりなる。前記装置は、過分極化信号と熱平衡神経化学信号の検出と分析、特定代謝物の定量化、磁気共鳴断層撮影スキャナ、ポラライザ、画像・スペクトル分析用ソフトの動作モジュールで脳（または、身体）の解剖学的画像および機能画像と融合した代謝結果の表示を行うシステムからなる。
【００６２】
均一磁界（たとえば、１３Ｃ、１５Ｎ、１９ＦなどのＭＲ原子核）中で磁気共鳴信号を放出可能で、且つ、長いＴ１緩和時間、更に好ましくは長いＴ２緩和時間と、血液脳関門透過能と、選択的に脳または身体における代謝脳を示す原子核よりなる生体外極性化ＭＲ造影剤を用いて生体内磁気共鳴画像／分光方法を改良できることが分かった。斯かる作用剤をここでは「高Ｔ１神経化学剤」あるいはＨＴＮＣ剤と称する。典型的なＨＴＮＣ剤微粒子には、前記微粒子中の原子核の天然存在度より多い量のＭＲ造影／分光原子核が含まれる（この作用剤は前記原子核で濃縮される）。
【００６３】
本発明の範囲において、過分極化および熱平衡信号の検出と分析、特定の神経化学代謝および生化学代謝の定量化、磁気共鳴断層撮影スキャナ、ポラライザ、画像・スペクトル分析用ソフトの動作モジュールで脳（または、身体）の解剖学的画像および機能画像と融合した代謝結果の表示を行うシステムを提案する。また、本発明の範囲において、神経化学薬と人間の脳および身体内の代謝／異化産物の時空間分布を検出する方法であって、少なくとも一つの神経化学剤の生体外極性化処理を少なくとも一つ含み、前記神経化学剤を人間または動物の身体または脳に投与し、磁気共鳴分光法および磁気共鳴画像法によって脳内または身体内の前記神経化学剤およびその代謝生成物の分布をモニターすることからなる。
【００６４】
前記方法は特に、
（ａ）高Ｔ１神経化学（ＨＴＮＣ）剤を生体外極性化し、分極剤または分極触媒および分極装置によって極性化した場合に前記ＨＴＮＣ剤から前記分極剤または分極触媒の全部または一部を選択的に分離し、
（ｂ）前記ＨＴＮＣ剤を人間または非人間である動物の身体または脳に投与し、
（ｃ）選択した原子核の核スピン遷移を励起する周波数の放射線に曝露し、
（ｄ）前記身体または脳からの磁気共鳴信号を検出し、
（ｅ）前記検出信号から選択的に、画像、代謝データ、酵素動態データ、拡散データ、緩和データ、生理学的データのいずれかを生成し、
（ｆ）前記処理（ｅ）で得られたデータを選択的に用いて神経機能および脳機能を定量化に供し、
（ｇ）前記処理（ｆ）で得られたデータを選択的に用いて身体または脳の疾患または障害を診断し、
（ｈ）前記処理（ｆ）および（ｇ）で得られたデータを選択的に用いて精神病、神経変性疾患、神経系疾患およびこれらの障害を軽減または治癒させるための治療の行為および反応をモニターし、
（ｉ）前記処理（ｆ）で得られたデータを選択的に用いて薬物そのものの活性を確認すると共に薬効を判定し、
（ｊ）前記処理（ｆ）で得られたデータを選択的に用いて神経刺激電極の位置決めの実施計画をたて、
（ｋ）前記処理（ｆ）で得られたデータを選択的に用いて身体内または脳内で徐放または開放制御装置の位置決めの実施計画をたて、
（ｌ）前記処理（ｆ）で得られたデータを選択的に用いて凝り、腫瘍、嚢胞、血管異常、内臓機能の特徴付けを行い、
（ｍ）前記処理（ｆ）で得られたデータを選択的に用いて知覚麻痺、昏睡状態、および、卒中または精神的外傷に侵された脳領域およびその周辺領域の評価と判定を行う処理からなり、前記ＨＴＮＣ剤が、１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、３１Ｐ原子核からなる群から選択した原子核を有する固形もしくは液状ＨＴＮＣ剤であり、且つ、前記ＨＴＮＣ剤を、サンプル投与前に制御可能な投与媒体中に溶解したことを特徴とする。
【００６５】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも２秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする。
【００６６】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも５秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする。
【００６７】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも１０秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする。
【００６８】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも３０秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする。
【００６９】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも７０秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする。
【００７０】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも１００秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする。
【００７１】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも２００秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする。
【００７２】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、０．０１〜５Ｔの磁界強度で、且つ、少なくとも３００秒の温度範囲が摂氏２０〜４０度でＴ１値を有することを特徴とする。
【００７３】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤が１３Ｃ原子核を有することを特徴とする。
【００７４】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、約１％量の分子構造における特定部に１３Ｃ原子核を有することを特徴とする。
【００７５】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、約５％量の分子構造における特定部に１３Ｃ原子核を有することを特徴とする。
【００７６】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、約１０％量の分子構造における特定部に１３Ｃ原子核を有することを特徴とする。
【００７７】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、約２５％量の分子構造における特定部分に１３Ｃ原子核を有することを特徴とする。
【００７８】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、約５０％量の分子構造における特定部に１３Ｃ原子核を有することを特徴とする。
【００７９】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、約９９％量の分子構造における特定部に１３Ｃ原子核を有することを特徴とする。
【００８０】
また、本発明の範囲において、前記高ＨＴＮＣ剤が、１以上の炭素部で濃縮した１３Ｃであることを特徴とする。
【００８１】
また、本発明の範囲において、前記高ＨＴＮＣ剤が、１以上の炭素部で標識化した重水素であることを特徴とする。
【００８２】
また、本発明の範囲において、前記重水素標識を、隣接１３Ｃ原子核に近づけることを特徴とする。
【００８３】
また、本発明の範囲において、前記高ＨＴＮＣ剤が、１９Ｆ原子核を含むことを特徴とする。
【００８４】
また、本発明の範囲において、前記高ＨＴＮＣ剤が、１５Ｎ原子核を含むことを特徴とする。
【００８５】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、分子構造における特定部分に約１％量の１５Ｎを有することを特徴とする。
【００８６】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、分子構造における特定部分に約５％量の１５Ｎを有することを特徴とする。
【００８７】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、分子構造における特定部分に約１０％量の１５Ｎを有することを特徴とする。
【００８８】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、分子構造における特定部分に約２５％量の１５Ｎを有することを特徴とする。
【００８９】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、分子構造における特定部分に約５０％量の１５Ｎを有することを特徴とする。
【００９０】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤は、分子構造における特定部分に約９９％量の１５Ｎを有することを特徴とする。
【００９１】
また、本発明の範囲において、前記ＨＴＮＣ剤が、少なくとも１以上の窒素部において１５Ｎで濃縮したことを特徴とする。
【００９２】
また、本発明の範囲において、前記分極剤または分極触媒を液状または固体状で用いることを特徴とする。
【００９３】
また、本発明の範囲において、前記分極剤または水素化触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を（前記分極剤または水素化触媒および分極装置を使用せずに同一の身体条件および化学的条件での極性化レベルに比較して）２倍に増加させたことを特徴とする。
【００９４】
また、本発明の範囲において、前記分極剤および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を１０倍に増加させたことを特徴とする。
【００９５】
また、本発明の範囲において、前記分極剤または水素化触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を５０倍に増加させたことを特徴とする。
【００９６】
また、本発明の範囲において、前記分極剤または水素化触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を１００倍に増加させたことを特徴とする。
【００９７】
また、本発明の範囲において、前記分極剤または水素化触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を５００倍に増加させたことを特徴とする。
【００９８】
また、本発明の範囲において、前記分極剤または水素化触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を１，０００倍に増加させたことを特徴とする。
【００９９】
また、本発明の範囲において、前記分極剤または水素化触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を５，０００倍に増加させたことを特徴とする。
【０１００】
また、本発明の範囲において、前記分極剤または水素化触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を１０，０００倍に増加させたことを特徴とする。
【０１０１】
また、本発明の範囲において、前記分極剤または水素化触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を５０，０００倍に増加させたことを特徴とする。
【０１０２】
また、本発明の範囲において、前記分極剤または水素化触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を１００，０００倍に増加させたことを特徴とする。
【０１０３】
また、本発明の範囲において、前記分極剤または水素化触媒および分極装置の使用によってＨＴＮＣ剤の極性化を５００，０００倍に増加させたことを特徴とする。
【０１０４】
本発明の一実施例による人間または非人間動物の身体または脳の磁気共鳴代謝調査方法において、以下の処理から非限定的に選択した処理からなることを特徴とする方法を提供する。
【０１０５】
すなわち、この方法は、
（ｉ）ＨＴＮＣ剤を生体外極性化処理し、
（ｉｉ）ＨＴＮＣ剤を選択的に均一磁界（たとえば１Ｇの弱磁界の画像装置の主磁界Ｂ０）に曝露し、
（ｉｉｉ）前記処理（ｉ）を分極剤または水素化触媒によって行う場合、前記分極剤または水素化触媒の実質的全部または一部を前記ＨＴＮＣ剤から分離し、
（ｉｖ）前記ＨＴＮＣ剤を前記人間または動物の身体または脳に投与し、
（ｖ）前記身体または脳を、たとえばＨＴＮＣ剤のＭＲ分光／造影原子核などの選択原子核における核スピン遷移を励起するために設定した周波数を持つ第２放射線に曝露し、
（ｖｉ）前記身体または脳からの磁気共鳴信号を検出し、
（ｖｉｉ）前記検出信号から選択的に、画像、代謝データ、酵素動態データ、拡散データ、緩和データ、生理学的データのいずれかを生成し、
（ｖｉｉｉ）前記処理（ｖｉｉ）で得られたデータを選択的に用いて神経機能を定量化に供し、
（ｉｘ）前記処理（ｖｉｉｉ）で得られたデータを選択的に用いて身体または脳の疾患または障害を診断し、
（ｘ）前記処理（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）で得られたデータを選択的に用いて精神病、神経変性疾患、神経系疾患およびこれらの障害を軽減または治癒させるための治療の行為および反応をモニターし、
（ｘｉ）前記処理（ｖｉｉｉ）で得られたデータを選択的に用いて薬物そのものの活性を確認すると共に薬効を判定し、
（ｘｉｉ）前記処理（ｖｉｉｉ）で得られたデータを選択的に用いて神経刺激電極の位置決めの実施計画をたて、
（ｘｉｉｉ）前記処理（ｖｉｉｉ）で得られたデータを選択的に用いて身体内または脳内で徐放または開放制御装置の位置決めの実施計画をたて、
（ｘｉｖ）前記処理（ｖｉｉｉ）で得られたデータを選択的に用いて凝り、腫瘍、嚢胞、血管異常、内臓機能の特徴付けを行い、
（ｘｖ）前記処理（ｖｉｉｉ）で得られたデータを選択的に用いて知覚麻痺、昏睡状態、および、卒中または精神的外傷に侵された脳領域およびその周辺領域の評価と判定を行う処理からなり、前記ＨＴＮＣ剤が、１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、３１Ｐ原子核からなる群から選択した原子核を有する固形もしくは液状ＨＴＮＣ剤であり、且つ、前記ＨＴＮＣ剤を、サンプル投与前に制御可能な媒体中に溶解したことを特徴とする。
【０１０６】
よって、本発明の方法は、長いＴ１緩和時間を示す原子核からなるＨＴＮＣ剤の生体外極性化と、（好ましくは、分極剤または触媒の一部、更に好ましくは、実質的に全部を含まない）極性化ＨＴＮＣ剤の投与と、従来の生体内ＭＲ信号発生および測定の逐次処理を含む。この方法で得られたＭＲ信号を従来の操作によって代謝、運動、拡散、弛緩、生理学的状態に係わるデータを含む２次元、３次元、４次元データに変換することができる。
【０１０７】
本発明の更なる実施例において、生理学的に許容される担体、賦形剤、保護剤、機能調整剤のうちの１以上で、極性化１３Ｃ、１５Ｎ、２Ｈ、１９Ｆのいずれかを濃縮した成分よりなる組成剤を提供する。
【０１０８】
本発明の更なる実施例において、生理学的に許容される担体、賦形剤、保護剤、機能調整剤のうちの１以上と共に、約０．００５Ｔから約１０Ｔの磁界の溶液中で約２秒以上のＴ１緩和時間時間を有する１３Ｃ原子核、１５Ｎ、２Ｈ、１９Ｆのいずれかで濃縮された極性化ＨＴＮＣ剤よりなる造影剤を提供する。
【０１０９】
ＨＴＮＣ剤には、コリン、ベタイン、アセチルコリン、アセテート、アスパラギン酸塩、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、クレアチン、Ｌ−チロシン、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、バニリルマンデル酸（ＶＭＡ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）、３−０−メチルドーパミン、３−０−メチルノルエピネフリン、３−０−メチルエピネフリン、ドパキノン、Ｌ−トリプトファン、５ーヒドロキシトリプトファン、セロトニン、５−ヒドロキシインドール・アセトアルデヒド、５−ヒドロキシインドール酢酸、メラトニン、グルタミン酸塩、アルギニン、シトルリン、Ｎ−アセチルシトルリン、アルギニノコハク酸、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）、７−クロロキヌレニン酸（７−Ｃｌ−ＫＹＮＡ）、キヌレニン、４−クロロキヌレニン、および、これらの薬理学的に許容される塩、および、前記成分の混合物などの代謝脳を有する分子が含まれる。
【０１１０】
ＨＴＮＣ剤には、リバスティグミン、ラサギリン、メチルフェニデート、アンフェタミン、タクリン、ドネペジル、メトリホナート、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、ベンラファクシン、ネファゾドン、ミルタザピン、ブプロピオン、シアノプラミン、フェモキセチン、ミルナシプラン、オキサプロチリン、シブトラミン、ビカリン、クロザピン、フェンクロニン、デクスフェンフルラミン、クロルプロマジン、メタンフェタミン、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、ラベタロール、メドロキサロール、トフェナシン、トラゾドン、ビロキサジン、リルゾール、および、これらの薬理学的に許容される塩、および、これらの成分の混合物などの精神治療薬または神経保護薬、血流修飾剤、精神安定剤として現在使用されている分子が含まれる。
【０１１１】
ＨＴＮＣ剤には、ドーパミン受容体とトランスポーター、セロトニン受容体とトランスポーター、アセチルコリン受容体とトランスポーター、ノルエピネフリン受容体とトランスポーターのためのリガンドなどの高分子用リガンドとして、また、ベータアミロイドペプチドとそのイミダゾピリジルベンゼンアミンとベンゾチアゾールベンゼンアミン誘導体リガンドなどの疾患指標である高分子用リガンド、および、これらの薬理学的に許容される塩、および、上記いずれかの混合物などのＰＥＴ造影剤として現在用いられている分子が含まれる。
【０１１２】
ＨＴＮＣ剤には、（２−ヒドロキシエテニル）塩化トリメチルアンモニウム（水素化によってコリンに変換可能）、（２−ヒドロキシエチニル）トリメチルアンモニウム（連続水素化によってコリンに変換可能）、（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−ｙｌ）プロペン酸（水素化によってヒドロキシトリプトファンに変換可能）、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニール）プロペン酸（水素化によってＬ−ＤＯＰＡに変換可能）、２−アミノ−２−エン−５−（ジアミノメチリデン・アミノ）プロペン酸（水素化によってアルギニンに変換可能）、２−アミノ−５−（ジアミノメチリデン・イミノ)プロペン酸（水素化でアルギニンに変換可能）、および、これらの薬理学的に許容される塩、および、上記いずれかの混合物などのＰＥＴ造影剤として現在用いられている水素化後に上記ＨＴＮＣを生じる分子が含まれる。
【０１１３】
ＨＴＮＣ分子の適当な位置に炭素１３および窒素１５の標識をつける。
【０１１４】
炭素１３の標識をつけた適当な位置に４価または３価非陽子部分を含む。統合的な必要性のために好ましくない位置にも標識をつけることがある。
【０１１５】
好ましい窒素１５標識位置には、非陽子部分を含む。統合的な必要性のために好ましくない位置にも標識をつけることがある。
【０１１６】
標識ＨＴＮＣの例を本発明で詳細に説明する。標識位置を印した数字を図１から図４０に図示している。
【０１１７】
本発明の一実施例では、以前は生体内非侵襲検査に適しておらず脳機能の特徴付けに用いていた人間または動物の脳内の神経化学代謝経路の検出が含まれる。
【０１１８】
本発明の第２の実施例では、薬剤の分布の検出によって、目標ターゲット（受容体、チャネル、酵素）の分布を検出する処理を含む。たとえば、リバスチグミンは身体や脳の他の部位のものよりも少量で、ラットの脳内の２箇所（海馬と大脳皮質）のコリンエステラーゼ酵素をブロックすることで知られている。
【０１１９】
本発明の実施例における２番目の適用例として、リバスティグミンを脳内の特異アセチルコリン・エステラーゼのマーカーとして用いる。
【０１２０】
本発明の第３の実施例では、いくつかの神経化学剤と神経化学薬のバランスを同時に監視モニタする処理を含む。本発明における神経化学物質とは、個々の脳内における神経調節システムのバランスをモニタするために特定の組み合わせによって同時に与えられる。これは、放射性トレーサ法（ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ）とは反対の磁気共鳴分光学の特性によって可能になる特有の脳検査法である。各神経化学物質は特徴的な共鳴周波数パターンを持っているので、体内注入、検出、分解を同時に行うことができる。放射性トレーサ法では検出手段によって総放射線量を検出し、通常は微小分子構造に影響されないので、この方法には前記方法の能力は欠如している。
【０１２１】
本発明の第４実施例では、既知の分子の安定した同位体標識された新規の異性体を用いている。ここに出てくる標識付き異性体分子の殆どは（全てではない）本発明において最初の記述にでてきて合成される。これらの分子の合成する合成処理は当該技術分野において、二重結合および三重結合の（潜在的にパラ水素を用いた）水素化をもたらす合成経路を含む酵素および有機質の一方または両方の合成経路を通じて公知である。合成前駆体を用いて炭素１３または窒素１５の標識が付けられ、この新たに標識付けされた異性体分子を合成する。
【発明の詳細な説明】
【０１２２】
当該技術分野における技術者が本発明の利用および最適な実施態様を実施可能なように以下の記載の全ての章に亘って本発明を詳細説明するが、本発明の包括的原理は、神経化学剤、および、脳活動、精神病・精神疾患障害・神経変性疾患・神経変性障害の診断、投薬作用の確認、薬効の直接判定を行うための装置およびその方法に係わる者であり、当該技術分野の技術者であれば様々に改変できることは自明であり、本発明の範疇に属するものとする。
【０１２３】
ＨＴＮＣ剤は、炭素１３、窒素１５、フッ素１９、重水素などの非ゼロスピン原子核を含む。画像を生成するＭＲ信号はＨＴＮＣ剤そのものからのみ実質的にもたらされ、本質的に背景信号（炭素１３、フッ素１９、重水素の天然存在度は無視できる）からの妨害はなく、都合のよいことには画像コントラストは高い。このことによって、特にＨＴＮＣ剤それ自身が天然存在度以上に濃縮されることは自明である。
【０１２４】
本発明の方法は、生成画像に重要な重み付けできる利点がある。実際に、サンプルの選択領域に極性化したＨＴＮＣ剤を（注射による注入などによって）投与すると言うことは、コントラスト対比効果はその領域に局在化させることができることを意味している。進路の精密な効果は、ＨＴＮＣ剤が有意に極性化状態を保つ期間に亘る脳内の分布の程度に左右される。
【０１２５】
本発明の一実施例における脳の「自然画像」（ＨＴＮＣ剤投与前に得られる画像、または、従来のＭＲ実験におけるような事前極性化していない投与ＨＴＮＣ剤で得られた画像）を生成して、本発明によって得られる画像または分光ボクセルを重畳できる（たとえば、解剖学的な）構造情報を作り出す。通常、炭素１３、窒素１５、フッ素１９が造影原子核である場合、それらは体内では低存在度であるため「自然画像」は得られない。この場合、プロトンＭＲ造影法を用いて、炭素１３、窒素１５、フッ素１９画像を重畳できる解剖学的情報を得ることができる。
【０１２６】
ＨＴＮＣ剤は勿論、生理学的に耐えられ投与可能で、且つ、無害であるべきであるが、都合のよいことに、一旦極性化されたＨＴＮＣ剤は、無理のない好適な期間で分光／画像処理を行うことができる十分に長い期間に亘って維持する。極性化が、（０．０１〜５Ｔの磁界強度で摂氏２０〜４０度の温度で）少なくとも２秒、好ましくは少なくとも５秒、更に好ましくは少なくとも１０秒、特に好ましくは３０秒以上、より好ましくは７０秒以上、もっと好ましくは１００秒以上のＴ１値を有する場合（たとえば、１Ｔで水中摂氏３７度、且つ、少なくとも０．１ｍＭにおいて）、一般的に十分な極性化は、投与可能な形態のＨＴＮＣ剤によって維持される。ＨＴＮＣ剤は、長いＴ２緩和時間を有する作用剤であり、好適である。
【０１２７】
１３Ｃおよび１５Ｎ原子核の長いＴ１緩和時間は特に都合よく、１３Ｃおよび１５Ｎ原子核を含むＨＴＮＣ剤は本発明の方法に好適に利用できる。炭素のγ係数は、１Ｔで約１０ＭＨｚのラーモア周波数をもたらす水素γ係数の約１／４である。患者体内におけるＲＦ吸収および反射は水（陽子）造影におけるより少なく、有利である。望ましくは、極性化ＨＴＮＣ剤が、０．１Ｔ以上、より好ましくは、２５Ｔ以上、更に好ましくは１００Ｔ以上、もっと好ましくは５０００Ｔ以上（たとえば、５０ｋＴ）の磁界において３００Ｋの熱平衡で得られる磁性化に対応する実効的１３Ｃ核磁極を有している。
【０１２８】
ある分子中の核の電子雲が、代謝（化学）プロセスによって変化した場合、その（ＭＲ信号に関係する）原子のシールドに変化が起きて、ＭＲ周波数を移相させる（化学シフト効果）。よって、分子が代謝する場合、特定原子核の化学シフトが変化する。ＨＴＮＣ剤およびそれの様々な代謝産物は個々に磁気共鳴分光によって視覚化され、スペクトル選別法または化学シフト選別法のいずれかを適用できる。完全なスペクトル法として、ポイント解像スペクトロスコピー法（ＰＲＥＳＳ）、刺激エコー法（ＳＴＥＡＭ）、単ショット２Ｄ−ＮＭＲ技術に基づく１Ｄまたは２Ｄ単ボクセル・スペクトロスコピー法またはマルチボクセル・スペクトロスコピー法を適用できる。
【０１２９】
化学シフト選別方法は化学シフトに敏感なパルスを使用する。２つのＨＴＮＣ代謝間の周波数差が１５０Ｈｚ以上（１Ｔで３．５ｐｐｍ以上に対応）である場合、これらの代謝は個々別々に励起され、２つの画像として視覚化される。標準的な化学シフト選別励起パルスを使用できる。周波数分離が僅かである場合は、周波数選別ＲＦパルスでは２つの成分を分離できない。パルス励起後とＭＲ信号検出後の時間遅延中に生じる位相差を２つの成分の分離に使用できる。位相感応画像パルスシーケンス方法を用いて異なった代謝を視覚化する画像を生成できることは当該技術分野において公知である。
【０１３０】
高Ｔ１剤の特性である長いＴ２緩和時間が長いエコー時間（ＴＥ）の使用を可能にして、ＳＮ比を高くできる。本発明の方法で用いるＨＴＮＣ剤の重要な特長は、代謝プロセスの進行に影響される化学シフトが見られることである。
【０１３１】
ＨＴＮＣ剤のＭＲ信号を高めるために、本発明では当該分野でＤＮＰや、ＰＨＩＰとして知られている２つの方法を用いる。ＤＮＰ方法では、ＨＴＮＣ剤をＯＭＲＩ分極剤と混合して、華氏１５度で凍結させる。勿論、この温度では、ＨＴＮＣ剤は固体である。この段階で、ＨＴＮＣ剤は極めて長いＴ１緩和時間を示し、そのために、本発明の方法において特に有効に用いることができる。
【０１３２】
生体内使用では、磁性化した固体ＨＴＮＣ剤を投与媒体（水や生理食塩水など）に溶解し、ＯＭＲＩ分極剤から分離し、対象生体に投与する。ＰＨＩＰでは、ＨＴＮＣ剤は液状である。パラ水素で水素化した後、ＨＴＮＣを水素化触媒から分離し、投与媒体に加え、その上で、当該技術分野で公知の従来の多核ＭＲ造影法を実行する。個体ＨＴＮＣ剤は、都合よく、急速に溶解し（水溶液などになる）、投与媒体の調製に役立つ。生理的に耐え得る担体にＨＴＮＣ剤を溶解して、１ｍＭ／３Ｔ１以上、望ましくは、１ｍＭ／２Ｔ１以上、更に望ましくは、１ｍＭ／Ｔ１以上の比率で少なくとも１ｍＭの濃度にする。個体ＨＴＮＣ剤が凍結したら、好ましくは、摂氏３７度付近で混合した媒体温度程度に投与媒体を加熱する。
【０１３３】
結果的に得られる液状のＤＮＰ−磁性化ＨＴＮＣ剤を単独またはＨＴＮＣ補助剤、あるいは、末梢循環悪化を妨げ、血液脳関門透過性を向上させ、末梢器官の摂取を防止し、脳内あるいは体内効果を修飾するなどの効果を有する薬剤などの追加成分と共に投与できる。
【０１３４】
ＰＨＩＰ法では、水素化触媒を用いて、不飽和炭素結合を有するＨＴＮＣ剤をパラ水素で短い反応時間（１０秒より短い）で水素化する。当該技術分野において、様々な液状水素化触媒や非対称水素化触媒が知られている。高いスピン秩序効果を検証するために、ここでの調製剤をＮＭＲスペクトロメータまたは撮像装置に移し替える。プロトンスペクトルにおける強力な逆位相信号は、生産的なパラ水素による水素化およびスピン秩序の良好な改善を表している。パラ水素による水素化によって得られた非平衡スピン秩序は、非断熱の磁界循環手段によって長さ方向の磁極に変換される。外部磁界を突然弱めた後、環境地磁界強度に徐々に戻していく。外部磁界を十分に弱くするために、当該技術分野でミューメタルとして知られている磁界シールドである３つの同心円筒を用いて環境地磁界を遮蔽する。当該分野で公知の磁界循環方法によって、各種炭素１３標識有機分子の実効的磁極化がもたらされる。
【０１３５】
結果的に得られる液状のＰＨＩＰ磁極化ＨＴＮＣ剤を水素化触媒から分離する。液状の分極剤を単独またはＨＴＮＣ補助剤、あるいは、末梢循環悪化を妨げ、血液脳関門透過性を向上させ、末梢器官の摂取を防止し、脳内あるいは体内効果を修飾するなどの効果を有する薬剤などの追加成分と共に投与できる。
【０１３６】
ＨＴＮＣ剤が強力な磁性を残す時間枠内でＨＴＮＣ剤それ自体を検出することを前提とすると、ＨＴＮＣ剤それ自体の検出は迅速に行え、且つ、事後短時間でＭＲ測定ができるので極性化ＨＴＮＣ剤の投与にとって望ましい。極性化ＨＴＮＣ剤の好適な投与経路はボーラス注入法、点滴、動脈注入である。注入時間を、５Ｔ１以下、好ましくは３Ｔ１以下、更に好ましくはＴ１以下、より好ましくは０．１Ｔ１以下に相当させる。ＨＴＮＣ剤を、長いＴ１緩和時間を有する原子核（たとえば、１３Ｃおよび１５Ｎ原子核）で適切に濃縮されるはずである。天然存在度を越えた量、つまり、約１％以上で特定の１箇所（あるいは１を超える特定箇所）で１３Ｃを有する１３Ｃ濃縮高Ｔ１剤が好適である。好ましくは、斯かる単炭素箇所に５％以上、望ましくは２５％以上、更に望ましくは５０％以上、より望ましくは９９％以上（たとえば、９９．９％）の１３Ｃを持たせる。１３Ｃ原子核は、成分中のすべての炭素原子の２％未満になる。
【０１３７】
カルボニル群または一定の四級炭素中の１３Ｃ原子核のＴ１緩和時間が通常、２秒を超える、望ましくは５秒を超える、更に望ましくは３０秒を超えると仮定した場合、ＨＴＮＣ剤は、望ましくは１以上のカルボニル炭素または四級炭素の部分で濃縮された１３Ｃとなる。望ましくは、１３Ｃ濃縮成分を、重水素標識させ、特に、１３Ｃ原子核に近づける。また、特定部分で１３Ｃが１５Ｎに近くなっている１３Ｃで濃縮した上記ＨＴＮＣ剤が望ましい。更に、１５Ｎを天然存在度以上の量、すなわち、約１％以上で濃縮することが望ましい。また、斯かる単窒素部分を５％以上、好ましくは１０％以上、更に好ましくは２５％以上、より好ましくは５０％以上、もっと好ましくは９９％以上（つまり、９９．９％）の１５Ｎを持たせる。また、１３Ｃ濃縮の有無に拘わらず１箇所以上で、上記１５Ｎで濃縮したＨＴＮＣ剤が望ましい。以下に記述するＨＴＮＣおよび標識位置の一覧を示すが、本発明の範囲においてこれらに限定しない。
【０１３８】
（１）  コリン
（化１）
a)［１−１３Ｃ， １５Ｎ］−コリン：ＨＯ−＊ＣＨ２−ＣＨ２−＊Ｎ（ＣＨ３
）３
（化２）
b)［１−１３Ｃ］−コリン：ＨＯ−＊ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）３
（化３）
c)［２−１３Ｃ， １５Ｎ］−コリン：ＨＯ−ＣＨ２−＊ＣＨ２−＊Ｎ（ＣＨ３
）３
（化４）
d)［２−１３Ｃ］−コリン：ＨＯ−ＣＨ２−＊ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）３
（化５）
e)［１，２−１３Ｃ， １５Ｎ］−コリン：ＨＯ−＊ＣＨ２−＊ＣＨ２−＊Ｎ（
ＣＨ３）３
（化６）
f)［１，２−１３Ｃ］−コリン：ＨＯ−＊ＣＨ２−＊ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）３
（化７）
g)［１５Ｎ］−コリン        ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊Ｎ（ＣＨ３）３
【０１３９】
（２）ベタイン  
（化８）
a)［１−１３Ｃ， １５Ｎ］−ベタイン：ＨＯ−＊ＣＯ−ＣＨ２−＊Ｎ（ＣＨ３
）３
（化９）
b)［１−１３Ｃ］−ベタイン：ＨＯ−＊ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）３
（化１０）
c)［２−１３Ｃ， １５Ｎ  ］−ベタイン：ＨＯ−ＣＯ−＊ＣＨ２−＊Ｎ（Ｃ
Ｈ３）３
（化１１）
d)［２−１３Ｃ］−ベタイン：ＨＯ−ＣＯ−＊ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）３
（化１２）
e)［１，２−１３Ｃ， １５Ｎ］−ベタイン：ＨＯ−＊ＣＯ−＊ＣＨ２−＊Ｎ
（ＣＨ３）３
（化１３）
f)［１，２−１３Ｃ］−ベタイン：ＨＯ−＊ＣＯ−＊ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）３
（化１４）
g)［１５Ｎ］−ベタイン：ＨＯ−ＣＯ−ＣＨ２−＊Ｎ（ＣＨ３）３
【０１４０】
（３）アセチルコリン
（化１５）
a)［１−１３Ｃ， １５Ｎ］−アセチルコリン：ＣＨ３ＣＯＯ＊ＣＨ２ＣＨ２
＊Ｎ（ＣＨ３）３
（化１６）
b)［１−１３Ｃ］−アセチルコリン：ＣＨ３ＣＯＯ＊ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３
）３
（化１７）
c)［２−１３Ｃ， １５Ｎ］−アセチルコリン：ＣＨ３ＣＯＯＣＨ２＊ＣＨ２
＊Ｎ（ＣＨ３）３
（化１８）
d)［２−１３Ｃ］−アセチルコリン：ＣＨ３ＣＯＯＣＨ２＊ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３
）３
（化１９）
e)［１，２−１３Ｃ， １５Ｎ］−アセチルコリン：ＣＨ３ＣＯＯ＊ＣＨ２＊
ＣＨ２＊Ｎ（ＣＨ３）３
（化２０）
f)［１，２−１３Ｃ］−アセチルコリン：ＣＨ３ＣＯＯ＊ＣＨ２＊ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）３
（化２１）
g)［３−１３Ｃ， １５Ｎ］−アセチルコリン：ＣＨ３＊ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２
＊Ｎ（ＣＨ３）３
（化２２）
h)［３−１３Ｃ］−アセチルコリン：ＣＨ３＊ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３
）３
（化２３）
i)［１，３−１３Ｃ， １５Ｎ］−アセチルコリン：ＣＨ３＊ＣＯＯ＊ＣＨ２
ＣＨ＊Ｎ（ＣＨ３）３
（化２４）
j)［１，３−１３Ｃ］−アセチルコリン: ＣＨ３＊ＣＯＯ＊ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）３
（化２５）
k)［２，３−１３Ｃ， １５Ｎ］−アセチルコリン：ＣＨ３＊ＣＯＯＣＨ２＊
ＣＨ２＊Ｎ（ＣＨ３）３
（化２６）
l)［２，３−１３Ｃ］−アセチルコリン：ＣＨ３＊ＣＯＯＣＨ２＊ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）３
（化２７）
m)［１，２，３−１３Ｃ， １５Ｎ］−アセチルコリン：ＣＨ３＊ＣＯＯ＊Ｃ
Ｈ２＊ＣＨ２＊Ｎ（ＣＨ３）３
（化２８）
n)［１，２，３−１３Ｃ］−アセチルコリン：ＣＨ３＊ＣＯＯ＊ＣＨ２＊ＣＨ
２Ｎ（ＣＨ３）３
（化２９）
o)［１５Ｎ］−アセチルコリン：ＣＨ３ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２＊Ｎ（ＣＨ３）３
【０１４１】
（４）アセテート
（化３０）a)［１−１３Ｃ］−アセテート：ＨＯ＊ＣＯＣＨ３
【０１４２】
（５）アスパラギン酸塩 
（化３１）
a)［１−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩：ＨＯＯＣ＊ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯ
ＯＨ
（化３２）
b)［２−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩：ＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＨ２ＣＯ
ＯＨ
（化３３）
c)［３−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩：ＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２＊ＣＯ
ＯＨ
（化３４）
d)［４−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩:：ＨＯＯ＊ＣＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２Ｃ
ＯＯＨ
（化３５）
e)［１，２−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩：ＨＯＯＣ＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＨ
２ＣＯＯＨ
（化３６）
f)［２，３−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩：ＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＨ２
＊ＣＯＯＨ
（化３７）
g)［２，４−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩：ＨＯＯ＊ＣＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＨ
２ＣＯＯＨ
（化３８）
h)［１，３−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩 ：ＨＯＯＣ＊ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ
２＊ＣＯＯＨ
（化３９）
i)［１，４−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩 ：ＨＯＯ＊Ｃ＊ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ
Ｈ２ＣＯＯＨ
（化４０）
j)［３，４−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩：ＨＯＯ＊ＣＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２
＊ＣＯＯＨ
（化４１）
k)［１，３，４−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩：ＨＯＯ＊Ｃ＊ＣＨ（ＮＨ２）
ＣＨ２＊ＣＯＯＨ
（化４２）
l)［１，２，３−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩：ＨＯＯＣ＊ＣＨ（ＮＨ２）＊
ＣＨ２＊ＣＯＯＨ
（化４３）
m)［２，３，４−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩：ＨＯＯ＊ＣＣＨ（ＮＨ２）＊
ＣＨ２＊ＣＯＯＨ
（化４４）
n)［１，２，４−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩： ＨＯＯ＊Ｃ＊ＣＨ（ＮＨ２
）＊ＣＨ２ＣＯＯＨ
（化４５）
o)［１，２，３，４−１３Ｃ］−アスパラギン酸塩： ＨＯＯ＊Ｃ＊ＣＨ（Ｎ
Ｈ２）＊ＣＨ２＊ＣＯＯＨ
【０１４３】
（６）Ｎ−アセチルアスパラギン酸
（化４６）
a)［４−１３Ｃ］−Ｎ−アセチルアスパラギン酸：ＨＯＯ＊ＣＣＨ（ＮＨ（Ｃ
ＯＣＨ３））ＣＨ２ＣＯＯＨ
（化４７）
b)［５−１３Ｃ］−Ｎ−アセチルアスパラギン酸：ＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ（＊Ｃ
ＯＣＨ３））ＣＨ２ＣＯＯＨ
（化４８）
c)［３−１３Ｃ］−Ｎ−アセチルアスパラギン酸：ＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ（ＣＯ
ＣＨ３））ＣＨ２＊ＣＯＯＨ
（化４９）
d)［３，４−１３Ｃ］−Ｎ−アセチルアスパラギン酸：ＨＯＯ＊ＣＣＨ（ＮＨ
（ＣＯＣＨ３））ＣＨ２＊ＣＯＯＨ
（化５０）
e)［３，５−１３Ｃ］−Ｎ−アセチルアスパラギン酸：ＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ（
＊ＣＯＣＨ３））ＣＨ２＊ＣＯＯＨ
（化５１）
f)［４，５−１３Ｃ］−Ｎ−アセチルアスパラギン酸：ＨＯＯ＊ＣＣＨ（ＮＨ
（＊ＣＯＣＨ３））ＣＨ２ＣＯＯＨ
（化５２）
g)［３，４，５−１３Ｃ］−Ｎ−アセチルアスパラギン酸  ：ＨＯＯ＊ＣＣＨ
（ＮＨ（＊ＣＯＣＨ３））ＣＨ２＊ＣＯＯＨ
（化５３）
h)１５Ｎ−アセチルアスパラギン酸：ＨＯＯＣＣＨ（＊ＮＨ（ＣＯＣＨ３））
ＣＨ２ＣＯＯＨ
（化５４）
i)［５−１３Ｃ，１５Ｎ］−Ｎ−アセチルアスパラギン酸：ＨＯＯＣＣＨ（＊
ＮＨ（＊ＣＯＣＨ３））ＣＨ２ＣＯＯＨ
【０１４４】
（７）クレアチン
（化５５）
a)［１３Ｃ４， １５Ｎ３］−クレアチン：Ｈ２＊Ｎ＋＊Ｃ（＊ＮＨ２）＊Ｎ
（＊ＣＨ３）＊ＣＨ２＊ＣＯ２−
（化５６）
b)［４−１３Ｃ］−クレアチン：Ｈ２Ｎ＋＊Ｃ（ＮＨ２）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２
ＣＯ２−
（化５７）
c)［１−１３Ｃ］−クレアチン：Ｈ２Ｎ＋Ｃ（ＮＨ２）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２＊
ＣＯ２−
（化５８）
d)［１，４−１３Ｃ］−クレアチン：Ｈ２Ｎ＋＊Ｃ（ＮＨ２）Ｎ（ＣＨ３）Ｃ
Ｈ２＊ＣＯ２−
（化５９）
e)［４−１３Ｃ， ３−１５Ｎ］−クレアチン：Ｈ２Ｎ＋＊Ｃ（ＮＨ２）＊Ｎ
（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２−
（化６０）
f)［１−１３Ｃ， ３−１５Ｎ］−クレアチン：Ｈ２Ｎ＋Ｃ（ＮＨ２）＊Ｎ（
ＣＨ３）ＣＨ２＊ＣＯ２−
（化６１）
g)［１，４−１３Ｃ， ３−１５Ｎ］−クレアチン：Ｈ２Ｎ＋＊Ｃ（ＮＨ２）
＊Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２＊ＣＯ２−
（化６２）
h)〔３−１５Ｎ〕− クレアチン：Ｈ２Ｎ＋Ｃ（ＮＨ２）＊Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ
２ＣＯ２−
【０１４５】
（８）Ｌ−チロシン
（化６３）
a)［９−１３Ｃ］−Ｌ−チロシン：４−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）
＊ＣＯＯＨ
（化６４）
b)［８，９−１３Ｃ］−Ｌ−チロシン：４−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２＊ＣＨ（Ｎ
Ｈ２）＊ＣＯＯＨ
（化６５）
c)［１，８，９−１３Ｃ］−Ｌ−チロシン：４−ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ４ＣＨ２＊Ｃ
Ｈ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ （フェニール−１−１３Ｃ）
（化６６）
d)［１，４，８，９−１３Ｃ］−Ｌ−チロシン：４−ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ４ＣＨ２
＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ （フェニール−１，４−１３Ｃ２）
（化６７）
e)［１，３，４，８，９−１３Ｃ］−Ｌ−チロシン：４−ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ４Ｃ
Ｈ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ（フェニール−１，３，４−１３Ｃ３） 
（化６８）
f)［１，２，３，４，５，６，８，９−１３Ｃ］−Ｌ−チロシン：４−ＨＯ−
＊Ｃ６Ｈ４ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ（フェニール−１３Ｃ６） 
（化６９）
g)［１−１３Ｃ］−Ｌ−チロシン：４−ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２
）ＣＯＯＨ（フェニール−１３Ｃ１） 
（化７０）
h)［４−１３Ｃ］−Ｌ−チロシン：４−ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２
）ＣＯＯＨ（フェニール−１３Ｃ１） 
（化７１）
i)［１３Ｃ９］−Ｌ−チロシン：４−ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ４ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２
）＊ＣＯＯＨ（フェニール−１３Ｃ６） 
【０１４６】
（９）３−（３，４−ジヒドロキシフェニール）−アラニン （Ｌ−ＤＯＰＡ）
（化７２）
a)［９−１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ
（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ
（化７３）
b)［８，９−１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡ： ３−ＨＯ−，４ＨＯ−Ｃ６Ｈ３ＣＨ
２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ
（化７４）
c)［１，８，９−１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３
ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ（フェニ−ル−１−１３Ｃ１） 
（化７５）
d)［１，４，８，９−１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６
Ｈ３ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ（フェニ−ル−１，４−１３Ｃ２） 
（化７６）
e)［１，３，４，８，９−１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊
Ｃ６Ｈ３ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ（フェニ−ル−１，３，４−１３Ｃ３） 
（化７７）
f)［１，３，４−１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３
ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（フェニ−ル−１，３，４−１３Ｃ３） 
（化７８）
g)［１，２，３，４，５，６，８，９−１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡ：３−ＨＯ−
，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ（フェニ−ル−１３Ｃ６） 
（化７９）
h)［１，２，３，４，５，６−１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ
−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（フェニール−１３Ｃ６） 
（化８０）
i)［３−１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（フェニール−１３Ｃ１） 
（化８１）
j)［４−１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ （フェニール−１３Ｃ１） 
（化８２）
k)［１−１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（フェニール−１３Ｃ１） 
（化８３）
l)［１３Ｃ９］−Ｌ−ＤＯＰＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２＊Ｃ
Ｈ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ（フェニール−１３Ｃ６） 
（化８４）
m)［８−１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−Ｃ６Ｈ３ＣＨ２＊Ｃ
Ｈ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ 
【０１４７】
（１０）ドーパミン
（化８５）
a)［１３Ｃ６］−ドーパミン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ２
−ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ６） 
（化８６）
b)［１−１３Ｃ］−ドーパミン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ
２−ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ１） 
（化８７）
c)［３−１３Ｃ］−ドーパミン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ
２−ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ１） 
（化８８）
d)［４−１３Ｃ］−ドーパミン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ
２−ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ１） 
（化８９）
e)［１，４−１３Ｃ］−ドーパミン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２
ＣＨ２−ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ２） 
（化９０）
f)［１，３−１３Ｃ］−ドーパミン:３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２
ＣＨ２−ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ２） 
（化９１）
g)［３，４−１３Ｃ］−ドーパミン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２
ＣＨ２−ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ２） 
（化９２）
h)［１，３，４−１３Ｃ］−ドーパミン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ３） 
【０１４８】
（１１）ノルエピネフリン
（化９３）
a)［１３Ｃ６］−ノルエピネフリン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ２−ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ６） 
（化９４）
b)［１−１３Ｃ］−ノルエピネフリン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ２−ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ１） 
（化９５）
c)［３−１３Ｃ］−ノルエピネフリン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ２−ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ１） 
（化９６）
d)［４−１３Ｃ］−ノルエピネフリン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ２−ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ１） 
【０１４９】
（１２）エピネフリン
（化９７）
a)［１３Ｃ６］−エピネフリン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ）３（フェニール−１３Ｃ６） 
（化９８）
b)［１−１３Ｃ］−エピネフリン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ）３（フェニール−１３Ｃ１） 
（化９９）
c)［３−１３Ｃ］−エピネフリン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ）３（フェニール−１３Ｃ１） 
（化１００）
d)［４−１３Ｃ］エピネフリン：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ）３（フェニール−１３Ｃ１） 
【０１５０】
（１３）バニリルマンデル酸 （ＶＭＡ）
（化１０１）
a)［１３Ｃ６］− ＶＭＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ（ＯＨ）
ＣＯ２Ｈ（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１０２）
b)［８−１３Ｃ］− ＶＭＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−Ｃ６Ｈ３ＣＨ（ＯＨ）
＊ＣＯ２Ｈ  
（化１０３）
c)［１３Ｃ８］− ＶＭＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３＊ＣＨ（ＯＨ
）＊ＣＯ２Ｈ 
（化１０４）
d)［１３Ｃ７］− ＶＭＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ（ＯＨ）
＊ＣＯ２Ｈ（フェニール−１３Ｃ６） 
【０１５１】
（１４）ホモバニリン酸 （ＨＶＡ）
（化１０５）
a)［１３Ｃ６］− ＨＶＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＯ２
Ｈ（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１０６）
b)［１３Ｃ８］− ＨＶＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３＊ＣＨ２＊Ｃ
Ｏ２Ｈ（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１０７）
c)［１３Ｃ７］− ＨＶＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２＊ＣＯ
２Ｈ（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１０８）
d)［８−１３Ｃ］− ＨＶＡ：３−ＨＯ−，４ＨＯ−Ｃ６Ｈ３ＣＨ２＊ＣＯ
２Ｈ  
【０１５２】
（１５）３−Ｏ−メチルドーパミン （３ＯＭＤ）
（化１０９）
a)［１３Ｃ６］−３ＯＭＤ：３−ＣＨ３Ｏ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１１０）
b)［１３Ｃ８］−３ＯＭＤ：３−ＣＨ３Ｏ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３＊ＣＨ２
＊ＣＨ２ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１１１）
c)［１，３−１３Ｃ］−３ＯＭＤ：３−ＣＨ３Ｏ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ２） 
（化１１２）
d)［１，３，４−１３Ｃ］−３ＯＭＤ： ３−ＣＨ３Ｏ−，４ＨＯ−＊Ｃ６
Ｈ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ （フェニール−１３Ｃ３） 
【０１５３】
（１６）３−Ｏ−メチルノルエピネフリン （３ＯＭＮ） 
（化１１３）
a)［１３Ｃ６］−３ＯＭＮ：  ３−ＣＨ３Ｏ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１１４）
b)［１３Ｃ８］−３ＯＭＮ：３−ＣＨ３Ｏ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３＊ＣＨ（
ＯＨ）＊ＣＨ２ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１１５）
c)［１，３−１３Ｃ］−３ＯＭＮ：３−ＣＨ３Ｏ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ２） 
（化１１６）
d)［１，３，４−１３Ｃ］−３ＯＭＮ：３−ＣＨ３Ｏ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ
３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２（フェニール−１３Ｃ３） 
【０１５４】
（１７）３−Ｏ−メチルエピネフリン （３ＯＭＥ）
（化１１７）
a)［１３Ｃ６］−３ＯＭＥ：３−ＣＨ３Ｏ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１１８）
b)［１３Ｃ８］−３ＯＭＥ：３−ＣＨ３Ｏ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３＊ＣＨ（
ＯＨ）＊ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１１９）
c)［１，３−１３Ｃ］−３ＯＭＥ：３−ＣＨ３Ｏ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）（フェニール−１３Ｃ２） 
（化１２０）
d)［１，３，４−１３Ｃ］−３ＯＭＥ：３−ＣＨ３Ｏ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ
３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）（フェニール−１３Ｃ３） 
【０１５５】
（１８）ドパキノン
（化１２１）
a)［１３Ｃ９］−ドパキノン：３Ｏ−，４Ｏ−＊Ｃ６Ｈ３＊ＣＨ２＊ＣＨ（
ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ （フェニール−１３Ｃ６） 
（化１２２）
b)［１，３，４，８，９−１３Ｃ］−ドパキノン：３Ｏ−，４Ｏ−＊Ｃ６Ｈ
３ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ（フェニール−１３Ｃ３） 
（化１２３）
c)［１−１３Ｃ］−ドパキノン：３Ｏ−，４Ｏ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ（Ｎ
Ｈ２）ＣＯＯＨ（フェニール−１３Ｃ１） 
（化１２４）
d)［３−１３Ｃ］−ドパキノン：３Ｏ−，４Ｏ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ（Ｎ
Ｈ２）ＣＯＯＨ （フェニール−１３Ｃ１） 
（化１２５）
e)  ［４−１３Ｃ］−ドパキノン：３Ｏ−，４Ｏ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ（
ＮＨ２）ＣＯＯＨ（フェニール−１３Ｃ１） 
（化１２６）
f)［８−１３Ｃ］−ドパキノン：３Ｏ−，４Ｏ−Ｃ６Ｈ３ＣＨ２＊ＣＨ（Ｎ
Ｈ２）ＣＯＯＨ 
（化１２７）
g)［９−１３Ｃ］−ドパキノン：３Ｏ−，４Ｏ−Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ
２）＊ＣＯＯＨ
（化１２８）
h)［１３Ｃ６］−ドパキノン：３Ｏ−，４Ｏ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ
２）ＣＯＯＨ（フェニール−１３Ｃ６） 
【０１５６】
（１９）Ｌ−トリプトファン
（化１２９）
a)［１３Ｃ１１］−Ｌ−トリプトファン：＊Ｃ６Ｈ４＊Ｃ（＊ＣＨ２＊ＣＨ
（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ）＊ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１３０）
b)［１３Ｃ１１， １５Ｎ］−Ｌ−トリプトファン：＊Ｃ６Ｈ４＊Ｃ（＊Ｃ
Ｈ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ）＊ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１３１）
c)［１３Ｃ６］−Ｌ−トリプトファン：＊Ｃ６Ｈ４Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２
）ＣＯＯＨ）ＣＨ−ＮＨ （フェニ−ル−１３Ｃ６）
（化１３２）
d)［１，２，３，８，１０，１１−１３Ｃ１１］−Ｌ−トリプトファン：＊
Ｃ６Ｈ４＊Ｃ（ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ） ＊ＣＨ−ＮＨ
（化１３３）
e)［１−１３Ｃ１１］−Ｌ−トリプトファン：Ｃ６Ｈ４Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（Ｎ
Ｈ２）ＣＯＯＨ）＊ＣＨ−ＮＨ 
（化１３４）
f)「２−１３Ｃ１１」−Ｌ−トリプトファン：Ｃ６Ｈ４＊Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（
ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−ＮＨ 
（化１３５）
g)［３−１３Ｃ１１］−Ｌ−トリプトファン：＊Ｃ６Ｈ４Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（
ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−ＮＨ 
（化１３６）
h)［８−１３Ｃ１１］−Ｌ−トリプトファン：＊Ｃ６Ｈ４Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（
ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−ＮＨ
（化１３７）
i)［１０−１３Ｃ１１］−Ｌ−トリプトファン：Ｃ６Ｈ４Ｃ（ＣＨ２＊ＣＨ
（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−ＮＨ
（化１３８）
j)［１１−１３Ｃ１１］−Ｌ−トリプトファン：Ｃ６Ｈ４Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（
ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ）ＣＨ−ＮＨ
（化１３９）
k)［１，２，３，８，１０，１１−１３Ｃ１１，１５Ｎ］−Ｌ−トリプトフ
ァン：＊Ｃ６Ｈ４＊Ｃ（ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ）＊ＣＨ−＊ＮＨ 
（化１４０）
l)［１−１３Ｃ１１，１５Ｎ］−Ｌ−トリプトファン：Ｃ６Ｈ４Ｃ（ＣＨ２
ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）＊ＣＨ−＊ＮＨ
（化１４１）
m)「２−１３Ｃ１１，１５Ｎ」−Ｌ−トリプトファン：Ｃ６Ｈ４＊Ｃ（ＣＨ
２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−＊ＮＨ 
（化１４２）
n)［３−１３Ｃ１１，１５Ｎ］−Ｌ−トリプトファン：＊Ｃ６Ｈ４Ｃ（ＣＨ
２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−＊ＮＨ 
（化１４３）
o)［８−１３Ｃ１１，１５Ｎ］−Ｌ−トリプトファン： ＊Ｃ６Ｈ４Ｃ（Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−＊ＮＨ 
（化１４４）
p)［１０−１３Ｃ１１，１５Ｎ］−Ｌ−トリプトファン：Ｃ６Ｈ４Ｃ（ＣＨ
２＊ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−＊ＮＨ
（化１４５）
q)［１１−１３Ｃ１１，１５Ｎ］−Ｌ−トリプトファン：Ｃ６Ｈ４Ｃ（ＣＨ
２ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ）ＣＨ−＊ＮＨ 
【０１５７】
（２０）５−ヒドロキシ・トリプトファン
（化１４６）
a)［１３Ｃ１１］−５−ヒドロキシ・トリプトファン：
５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（＊ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ）＊ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１４７）
b)［１３Ｃ１１，１５Ｎ］−５−ヒドロキシ・トリプトファン：
５−ＯＨ＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（＊ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ）＊ＣＨ＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１４８）
c)［１３Ｃ６］−５−ヒドロキシ・トリプトファン：
５−ＯＨ＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨＮＨ（フェニーリ−１３Ｃ６）
（化１４９）
d)［１，２，３，５，８，１０，１１−１３Ｃ］−５−ヒドロキシ・トリプ
トファン：
５−ＯＨ＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ） ＊ＣＨ−ＮＨ 
（化１５０）
e)［１−１３Ｃ］−５−ヒドロキシ・トリプトファン： ５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ
３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）＊ＣＨ−ＮＨ 
（化１５１）
f)「２−１３Ｃ」−５−ヒドロキシ・トリプトファン： ５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ
３＊Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−ＮＨ 
（化１５２）
g)［３−１３Ｃ］−５−ヒドロキシ・トリプトファン： ５−ＯＨ−＊Ｃ６
Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−ＮＨ 
（化１５３）
h)［５−１３Ｃ］−５−ヒドロキシ・トリプトファン：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ
３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−ＮＨ
（化１５４）
i)［８−１３Ｃ］５−ヒドロキシ・トリプトファン： ５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ
３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−ＮＨ 
（化１５５）
j)［１０−１３Ｃ］５−ヒドロキシ・トリプトファン： ５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ
３Ｃ（ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−ＮＨ
（化１５６）
k)［１１−１３Ｃ］−５−ヒドロキシ・トリプトファン： ５−ＯＨ−Ｃ６
Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ）ＣＨ−ＮＨ 
（化１５７）
l)［１，２，３，５，８，１０，１１−１３Ｃ，１５Ｎ］−５−ヒドロキシ
・トリプトファン：
５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ） ＊ＣＨ−＊ＮＨ 
（化１５８）
m)［１−１３Ｃ，１５Ｎ］−５−ヒドロキシ・トリプトファン：
５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）＊ＣＨ−＊ＮＨ
（化１５９）
n)「２−１３Ｃ，１５Ｎ」−５−ヒドロキシ・トリプトファン：
５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−＊ＮＨ 
（化１６０）
o)［３−１３Ｃ，１５Ｎ］−５−ヒドロキシ・トリプトファン：
５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−＊ＮＨ 
（化１６１）
p)［５−１３Ｃ，１５Ｎ］−５−ヒドロキシ・トリプトファン：
５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−＊ＮＨ 
（化１６２）
q)［８−１３Ｃ，１５Ｎ］−５−ヒドロキシ・トリプトファン：
５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−＊ＮＨ 
（化１６３）
r)［１０−１３Ｃ，１５Ｎ］−５−ヒドロキシ・トリプトファン：
５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨ−＊ＮＨ
（化１６４）
s)［１１−１３Ｃ，１５Ｎ］−５−ヒドロキシ・トリプトファン：
５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ）ＣＨ＊ＮＨ
（化１６５）
t)［１，２，３，４，５，６，７，８−１３Ｃ，１５Ｎ］−５−ヒドロキシ
・トリプトファン：
５−ＯＨ＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）＊ＣＨ＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
【０１５８】
（２１）５−ヒドロキシ・トリプタミン （５−ＨＴ）， セロトニン 
（化１６６）
a)［１３Ｃ１０］−セロトニン：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（＊ＣＨ２＊Ｃ
Ｈ２ＮＨ２）＊ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１６７）
b)［１３Ｃ１０， １５Ｎ］−セロトニン：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（＊
ＣＨ２＊ＣＨ２ＮＨ２）＊ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６） 
（化１６８）
c)［１３Ｃ６］−セロトニン：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
２）ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６）
（化１６９）
d)［１，２，３，５，８−１３Ｃ］−セロトニン：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３＊
Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）＊ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ３） 
（化１７０）
e)［１−１３Ｃ］−セロトニン：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
Ｈ２）＊ＣＨ−ＮＨ 
（化１７１）
f)「２−１３Ｃ」−セロトニン：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３−＊Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２
ＮＨ２）ＣＨ−ＮＨ 
（化１７２）
g)［３−１３Ｃ］−セロトニン：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２
ＮＨ２）ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化１７３）
h)［５−１３Ｃ］−セロトニン：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２
ＮＨ２）ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１） 
（化１７４）
i)［８−１３Ｃ］−セロトニン：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２
ＮＨ２）ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１） 
（化１７５）
j)［１，２，３，５，８−１３Ｃ， １５Ｎ］−セロトニン：５−ＯＨ−＊
Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）＊ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ３） 
（化１７６）
k)［１−１３Ｃ， １５Ｎ］−セロトニン：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３−Ｃ（ＣＨ
２ＣＨ２ＮＨ２）＊ＣＨ−＊ＮＨ 
（化１７７）
l)「２−１３Ｃ， １５Ｎ」−セロトニン：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３−＊Ｃ（Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ−＊ＮＨ 
（化１７８）
m)［３−１３Ｃ， １５Ｎ］−セロトニン： ５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３−Ｃ（Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１） 
（化１７９）
n)［５−１３Ｃ， １５Ｎ］−セロトニン：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３−Ｃ（Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１） 
（化１８０）
o)［８−１３Ｃ， １５Ｎ］−セロトニン：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３−Ｃ（Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化１８１）
p)「２，８−１３Ｃ， １５Ｎ」−セロトニン：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３−＊
Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
【０１５９】
（２２）５−ヒドロキシインドール・アセトアルデヒド（５−ＨＩＡ）
（化１８２）
a)［１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（＊ＣＨ２＊Ｃ
ＨＯ）＊ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６）
（化１８３）
b)［１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（＊Ｃ
Ｈ２＊ＣＨＯ）＊ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６）
（化１８４）
c)［１３Ｃ６］−５−ＨＩＡ：  ５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨＯ）
ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６）
（化１８５）
d)［１，２，３，５，８，１０−１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−＊
Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（ＣＨ２＊ＣＨＯ）＊ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ３）
（化１８６）
e)［１−１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨＯ
）＊ＣＨ−ＮＨ
（化１８７）
f)［２−１３Ｃ１０]−５−ＨＩＡ：  ５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（ＣＨ２Ｃ
ＨＯ）ＣＨ−ＮＨ
（化１８８）
g)［３−１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ
Ｏ)ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化１８９）
h)［５−１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ
Ｏ）ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化１９０）
i)［８−１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ
Ｏ）ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化１９１）
j)［１０−１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３Ｃ(ＣＨ２＊Ｃ
ＨＯ)ＣＨ−ＮＨ
（化１９２）
k)［１，２，３，５，８，１０−１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡ：５−
ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（ＣＨ２＊ＣＨＯ）＊ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ３）
（化１９３）
l)［１−１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ
２ＣＨＯ)＊ＣＨ−＊ＮＨ
（化１９４）
m)［２−１３Ｃ１０，１５Ｎ]−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（Ｃ
Ｈ２ＣＨＯ）ＣＨ−＊ＮＨ
（化１９５）
n)［３−１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（Ｃ
Ｈ２ＣＨＯ）ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化１９６）
o)［５−１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（Ｃ
Ｈ２ＣＨＯ）ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化１９７）
p)［８−１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（Ｃ
Ｈ２ＣＨＯ）ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化１９８）
q)［１０−１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡ：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（Ｃ
Ｈ２＊ＣＨＯ）ＣＨ−＊ＮＨ
【０１６０】
（２３）５−ヒドロキシインドール酢酸  （５−ＨＩＡＡ）
（化１９９）
a)［１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（＊ＣＨ２＊
ＣＯ２Ｈ）＊ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６）
（化２００）
b)［１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（＊
ＣＨ２＊ＣＯ２Ｈ）＊ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６）
（化２０１）
c)［１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（＊ＣＨ２＊
ＣＯ２Ｈ）＊ＣＨ−ＮＨ（フェニール−13Ｃ６）
（化２０２）
d)［１，２，３，５，８，１０−１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−
＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（ＣＨ２＊ＣＯ２Ｈ）＊ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ３）
（化２０３）
e)［１−１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＯ
２Ｈ）＊ＣＨ−ＮＨ
（化２０４）
f)［２−１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｈ）ＣＨ−ＮＨ
（化２０５）
g)［３−１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｈ）ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化２０６）
h)［５−１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｈ）ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化２０７）
i)［８−１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｈ）ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化２０８）
j)［１０−１３Ｃ１０］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２＊
ＣＯ２Ｈ）ＣＨ−ＮＨ
（化２０９）
k)［１，２，３，５，８，１０−１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡＡ：５
−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（ＣＨ２＊ＣＯ２Ｈ）＊ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ３）
（化２１０）
l)［１−１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（Ｃ
Ｈ２ＣＯ２Ｈ）＊ＣＨ−＊ＮＨ
（化２１１）
m)［２−１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（
ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ−＊ＮＨ
（化２１２）
n)［３−１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（
ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化２１３）
o)［５−１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（
ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化２１４）
p)［８−１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（
ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ１）
（化２１５）
q)［１０−１３Ｃ１０，１５Ｎ］−５−ＨＩＡＡ：５−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（
ＣＨ２＊ＣＯ２Ｈ）ＣＨ−＊ＮＨ
【０１６１】
（２４）メラトニン
（化２１６）
a)［１３Ｃ１２］−メラトニン：  ５−＊ＣＨ３Ｏ−＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（＊Ｃ
Ｈ２＊ＣＨ２ＮＨ＊ＣＯ＊ＣＨ３）＊ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ３）
（化２１７）
b)［１３Ｃ６］−メラトニン:  ５−ＣＨ３Ｏ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ
２ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ−ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６）
（化２１８）
c)［２−１３Ｃ］−メラトニン:  ５−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ−ＮＨ
（化２１９）
d)［１−１３Ｃ］−メラトニン:  ５−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２ＣＨ
２ＮＨＣＯＣＨ３）＊ＣＨ−ＮＨ
（化２２０）
e)［１１−１３Ｃ］−メラトニン：  ５−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨ＊ＣＯＣＨ３）ＣＨ−ＮＨ
（化２２１）
f)［１３Ｃ１２，１５Ｎ］−メラトニン:５−＊ＣＨ３Ｏ−＊Ｃ６Ｈ３＊Ｃ
（＊ＣＨ２＊ＣＨ２ＮＨ＊ＣＯ＊ＣＨ３）＊ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ３）
（化２２２）
g)［１３Ｃ６，１５Ｎ］−メラトニン：５−ＣＨ３Ｏ−＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ
２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ−＊ＮＨ（フェニール−１３Ｃ６）
（化２２３）
h)［２−１３Ｃ，１５Ｎ］−メラトニン: ５−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ３＊Ｃ（Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ−＊ＮＨ
（化２２４）
i)［１−１３Ｃ，１５Ｎ］−メラトニン：５−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ
２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３）＊ＣＨ−＊ＮＨ
（化２２５）
j)［１１−１３Ｃ，１５Ｎ］−メラトニン:  ５−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ３Ｃ（
ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ＊ＣＯＣＨ３）ＣＨ−＊ＮＨ
【０１６２】
（２５）グルタミン酸塩
（化２２６）
a)［１−１３Ｃ］−グルタミン酸塩:  ＨＯＯ＊ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（Ｎ
Ｈ２）ＯＯＨ
（化２２７）
b)［５−１３Ｃ］−グルタミン酸塩:  ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＊Ｃ（Ｎ
Ｈ２）ＯＯＨ
（化２２８）
c)［１，５−１３Ｃ］−グルタミン酸塩:  ＨＯＯ＊ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＊
Ｃ(ＮＨ２)ＯＯＨ
【０１６３】
（２６）γアミノ酪酸
（化２２９）
a)［１−１３Ｃ］−γアミノ酪酸:Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３＊ＣＯＯＨ
（化２３０）
b)［１３Ｃ４］−γアミノ酪酸:Ｈ２Ｎ（＊ＣＨ２）３＊ＣＯＯＨ
【０１６４】
（２７）リバスティグミン酒石酸塩
（化２３１）
a)［１５Ｎ２］−リバスティグミン酒石酸塩
（化２３２）
b)［５−１３Ｃ］−リバスティグミン酒石酸塩
（化２３３）
c)［５−１３Ｃ，３−１５Ｎ］−リバスティグミン酒石酸塩
（化２３４）
d)［５−１３Ｃ，１５Ｎ２］−リバスティグミン酒石酸塩
（化２３５）
e)［１３Ｃ６（フェニール）］−リバスティグミン酒石酸塩
（化２３６）
f)［１３Ｃ１４］−リバスティグミン酒石酸塩
（化２３７）
g)［１３Ｃ１４，１５Ｎ２］−リバスティグミン酒石酸塩
【０１６５】
（２８）ラサギリン（Ｎ−プロパルギル−１−（Ｒ）アミノイソ酪酸）
（化２３８）
a)［１，２−１３Ｃ］−ラサギリン
（化２３９）
b)［２−１３Ｃ］−ラサギリン
（化２４０）
c)［１３Ｃ１２］−ラサギリン
（化２４１）
d)［フェニール−１３Ｃ６］−ラサギリン：［７，８，９，１０，１１，１
２−１３Ｃ］−ラサギリン
【０１６６】
（２９）メチルフェニデート（メチル２−フェニール−２−（２−ピペリジル）アセテート）
（化２４２）
a)［１−１３Ｃ］−メチルフェニデート
（化２４３）
b)［１，２−１３Ｃ］−メチルフェニデート
（化２４４）
c)［２−１３Ｃ］−メチルフェニデート
（化２４５）
d)［３，４，５，６，７，８−１３Ｃ］−メチルフェニデート
（化２４６）
e)［１，２，３，４，５，６，７，８−１３Ｃ］−メチルフェニデート
（化２４７）
f)［１，２，３，４，５，６，７，８，１４−１３Ｃ］−メチルフェニデー
ト
（化２４８）
g)［１３Ｃ１４］−メチルフェニデート
【０１６７】
（３０）アンフェタミン  （α−メチル−フェネチルアミン）
（化２４９）
a)［フェニール−１３Ｃ６］−アンフェタミン
【０１６８】
（３１）イミダゾピリジルベンゼンアミン誘導体
（化２５０）
a)［９−１３Ｃ］−イミダゾピリジルベンゼンアミン
（化２５１）
b)［１１−１３Ｃ］−イミダゾピリジルベンゼンアミン
（化２５２）
c)［２−１５Ｎ］−イミダゾピリジルベンゼンアミン
（化２５３）
d)［８−１５Ｎ］−イミダゾピリジルベンゼンアミン
（化２５４）
e)［７−１３Ｃ，２，８−１５Ｎ］−イミダゾピリジルベンゼンアミン
【０１６９】
（３２）ベンゾチアゾールベンゼンアミン誘導体
（化２５５）
a)［９−１３Ｃ］ベンゾチアゾールベンゼンアミン
（化２５６）
b)［１１−１３Ｃ］−ベンゾチアゾールベンゼンアミン
（化２５７）
c)［７−１３Ｃ，８−１５Ｎ］−ベンゾチアゾールベンゼンアミン
【０１７０】
（３３）（２−ヒドロキシエテニル）トリメチルアンモニウム
（化２５８）
a)［１−１３Ｃ，１５Ｎ］−(２−ヒドロキシエテニル)トリメチルアンモニ
ウム：ＨＯ＊ＣＨＣＨ＊Ｎ（ＣＨ３）３
（化２５９）
b)［２−１３Ｃ，１５Ｎ］−（２−ヒドロキシエテニル）トリメチルアンモ
ニウム： ＨＯＣＨ＊ＣＨ＊Ｎ（ＣＨ３）３
（化２６０）
c)［１，２−１３Ｃ，１５Ｎ］−（２−ヒドロキシエテニル）トリメチルア
ンモニウム： ＨＯ＊ＣＨ＊ＣＨ＊Ｎ（ＣＨ３）３
（化２６１）
d)［１−１３Ｃ］−（２−ヒドロキシエテニル）トリメチルアンモニウム：
ＨＯ＊ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）３
（化２６２）
e)［２−１３Ｃ］−（２−ヒドロキシエテニル）トリメチルアンモニウム：
ＨＯＣＨ＊ＣＨＮ（ＣＨ３）３
（化２６３）
f)［１，２−１３Ｃ］−（２−ヒドロキシエテニル）トリメチルアンモニウ
ム：ＨＯ＊ＣＨ＊ＣＨＮ（ＣＨ３）３
【０１７１】
（３４）（２−ヒドロキシエチニル）トリメチルアンモニウム
（化２６４）
a)［１−１３Ｃ，１５Ｎ］−〔２−ヒドロキシエチニル〕トリメチルアンモ
ニウム：ＨＯ＊ＣＣ＊Ｎ（ＣＨ３）３
（化２６５）
b)［２−１３Ｃ，１５Ｎ］−（２−ヒドロキシエチニル）トリメチルアンモ
ニウム：ＨＯＣ＊Ｃ＊Ｎ（ＣＨ３）３
（化２６６）
c)［１，２−１３Ｃ，１５Ｎ］−（２−ヒドロキシエチニル）トリメチルア
ンモニウム：ＨＯ＊Ｃ＊Ｃ＊Ｎ（ＣＨ３）３
（化２６７）
d)［１−１３Ｃ］−（２−ヒドロキシエチニル）トリメチルアンモニウム：
ＨＯ＊ＣＣＮ（ＣＨ３）３
（化２６８）
e)［２−１３Ｃ］−（２−ヒドロキシエチニル）トリメチルアンモニウム：
ＨＯＣ＊ＣＮ（ＣＨ３）３
（化２６９）
f)［１，２−１３Ｃ］−（２−ヒドロキシエチニル）トリメチルアンモニウ
ム：ＨＯ＊Ｃ＊ＣＮ（ＣＨ３）３
【０１７２】
（３５）（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−ｙｌ）プロペン酸
（化２７０）
a)［９−１３Ｃ］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
ンドール−３−ｙｌ）プロペン酸：
５−ＯＨＣ６Ｈ３Ｃ（＊ＣＨＣ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨＮＨ
（化２７１）
b)［１０−１３Ｃ］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−
インドール−３−ｙｌ）プロペン酸：
５−ＯＨＣ６Ｈ３Ｃ（ＣＨ＊Ｃ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨＮＨ
（化２７２）
c)［８−１３Ｃ］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
ンドール−３−ｙｌ）プロペン酸：
５−ＯＨＣ６Ｈ３＊Ｃ（ＣＨＣ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨＮＨ
（化２７３）
d)［１１−１３Ｃ］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−
インドール−３−ｙｌ）プロペン酸：
５−ＯＨＣ６Ｈ３Ｃ（ＣＨＣ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ）ＣＨＮＨ
（化２７４）
e)［１３Ｃ６］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−イン
ドール−３−ｙｌ）プロペン酸：
５−ＯＨ＊Ｃ６Ｈ３Ｃ（ＣＨＣ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）ＣＨＮＨ（フェニール−１３Ｃ６)
【０１７３】
（３６）（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニール）プロペン酸
（化２７５）
a)［７−１３Ｃ］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニール）プロペン酸：
３−ＨＯ−，４ＨＯ−Ｃ６Ｈ３＊ＣＨＣ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ
（化２７６）
b)［８−１３Ｃ］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニール）プロペン酸：
３−ＨＯ−，４ＨＯ−Ｃ６Ｈ３ＣＨ＊Ｃ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ
（化２７７）
c)［９−１３Ｃ］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニール）プロペン酸：
３−ＨＯ−，４ＨＯ−Ｃ６Ｈ３ＣＨＣ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ
（化２７８）
d)［１３Ｃ６］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ール）プロペン酸：
３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３ＣＨＣ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ（フェニール−１３Ｃ６）
（化２７９）
e)［７，８−１３Ｃ］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニール）プロペン酸：
３−ＨＯ−，４ＨＯ−Ｃ６Ｈ３＊ＣＨ＊Ｃ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ
（化２８０）
f)［７，８，９−１３Ｃ］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニール）プロペン酸：
３−ＨＯ−，４ＨＯ−Ｃ６Ｈ３＊ＣＨ＊Ｃ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ
（化２８１）
g)［１３Ｃ９］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ール）プロペン酸：
３−ＨＯ−，４ＨＯ−＊Ｃ６Ｈ３＊ＣＨ＊Ｃ（ＮＨ２）＊ＣＯＯＨ
【０１７４】
（３７）Ｌ−アルギニン
（化２８２）
a)［１−１３Ｃ］−アルギニン：  ＋ＮＨ２Ｃ（ＮＨ２）ＮＨＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯ２Ｈ
（化２８３）
b)［２−１３Ｃ］−アルギニン：  ＋ＮＨ２Ｃ（ＮＨ２）ＮＨＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ
（化２８４）
c)［６−１３Ｃ］−アルギニン：  ＋ＮＨ２＊Ｃ（ＮＨ２）ＮＨＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ
【０１７５】
（３８）Ｌ−シトルリン
（化２８５）
a)［１−１３Ｃ］−シトルリン：  ＮＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
（ＮＨ２）＊ＣＯ２Ｈ
（化２８６）
b)［２−１３Ｃ］−シトルリン：  ＮＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２＊Ｃ
Ｈ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ
（化２８７）
c)［６−１３Ｃ］−シトルリン：  ＮＨ２＊ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ
【０１７６】
（３９）２−アミノ−２−ｅｎｅ−５−（ジアミノメチリデン・アミノ）ペンタン酸
（化２８８）
a)［１−１３Ｃ］−２−アミノ−２−ｅｎｅ−５−（ジアミノメチリデン・
アミノ）ペンタン酸：
＋ＮＨ２Ｃ（ＮＨ２）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＮＨ２）＊ＣＯ２Ｈ
（化２８９）
b)［２−１３Ｃ］−２−アミノ−２−ｅｎｅ−５−（ジアミノメチリデン・
アミノ）ペンタン酸：
＋ＮＨ２Ｃ（ＮＨ２）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＊Ｃ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ
（化２９０）
c)［６−１３Ｃ］−２−アミノ−２−ｅｎｅ−５−（ジアミノメチリデン・
アミノ）ペンタン酸：
＋ＮＨ２＊Ｃ（ＮＨ２）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ
【０１７７】
（４０）２−アミノ−５−（ジアミノメチリデン・イミノ）ペンタン酸
（化２９１）
a)［１−１３Ｃ］−２−アミノ−５−（ジアミノメチリデン・イミノ）ペン
タン酸
＋ＮＨ２Ｃ（ＮＨ２）ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）＊ＣＯ２Ｈ
（化２９２）
b)［２−１３Ｃ］−２−アミノ−５−（ジアミノメチリデン・イミノ）ペン
タン酸
＋ＮＨ２Ｃ（ＮＨ２）ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２＊ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ
（化２９３）
c)［６−１３Ｃ］−２−アミノ−５−（ジアミノメチリデン・イミノ）ペン
タン酸
＋ＮＨ２＊Ｃ（ＮＨ２）ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ
【０１７８】
化学合成手順により他の標識付き誘導体も同じ磁気共鳴活性を持つ可能性があることは当該技術者には自明のことである。たとえば、他の部分における付加的炭素１３または付加的窒素１５原子核またはより少ない標識部分を持つ上記標識付き作用剤などである。これら誘導体も本発明の範疇に含んでいる。
【０１７９】
本発明を理解し実施できるよう本発明による複数の実施例を添付の図面を参照に説明するが、これらは本発明の例であって限定するものではない。
【０１８０】
生体外極性化は既知の方法で実施可能であるが、一例として２つの当該方法を以下に説明する。本発明による方法において実現できる極性化のレベルを、何らかの方法で連続的に投与するサンプルにおいてＨＴＮＣ剤による診断に有効なコントラスト促進法を実施するのに十分な程度に設定する。
【０１８１】
ＭＲＩが実行される磁界以上の少なくとも２を超える係数、好ましくは、１０を超える係数、更に好ましくは１００を超える係数、より好ましくは１０００を超える、更には１００００を超える、もっと好ましくは１０００００を超える係数の極性化レベルを達成することが望ましい。
【０１８２】
生体外極性化：方法１
ＭＲ造影原子核の生体外極性化を、ＯＭＲＩ造影剤を用いて実行する。
【０１８３】
この方法は次の２つの主要処理よりなる：（１）ＯＭＲＩ造影剤及びＨＴＮＣ剤を均一磁界（主磁界Ｂ０）に接触させ、（２）ＯＭＲＩ造影剤を、ＯＭＲＩ造影剤内部で電子スピン遷移を励起させる周波数の第１放射線に曝露する。
【０１８４】
投与するには、ＯＭＲＩ造影剤の全てまたは実質的に全てが存在しない状態で高ＨＴＮＣ剤を投与することが望ましい。好ましくはＯＨＲＩ造影剤を少なくとも８０％、望ましくは９０％以上、特に望ましくは９５％以上、より望ましくは９９％以上を除去する。通常、ＯＭＲＩ造影剤をできるだけ多く除去することで、生理学的耐性を向上させＴ１を増加させるので理想的である。よって、使用に適したＯＭＲＩ造影剤とは、極性化したＨＴＮＣ剤から簡便に、且つ、迅速に分離できる造影剤である。斯かるＯＭＲＩ造影剤は当該技術分野でも公知であり、ここでの用途に供することができるが、ＯＭＲＩ造影剤に毒性がない場合は、前記分離処理を省くことができる。極性化処理を行ったＯＭＲＩ造影剤およびＨＴＮＣ剤の固体（たとえば、凍結）成分を生理食塩水（たとえば、温生理食塩水）に迅速に溶解し、混合成分を直後に注入する。
【０１８５】
生体外極性化：方法２
ＨＴＮＣ中のＭＲ造影原子核の極性化は一般に、低温度および強磁界で熱力学的平衡によって達成される。
【０１８６】
投与すべき造影媒体が固体（たとえば、結晶）である場合、超低温度の磁界に入れる。この場合、ＯＭＲＩ造影剤を伴わないので、分離処理は必要ない。そのため、極性化ＨＴＮＣを極性化処理後直ちに身体または脳に注入できる。
【０１８７】
生体外極性化：方法３
パラ水素によるＨＴＮＣ分子中の不飽和結合の水素化によって生体外極性化を行う。
【０１８８】
この方法は次の３つの主要処理よりなる：（１）パラ水素の作成、（２）水素化触媒存在下でパラ水素との不飽和結合の水素化、（３）高次スピンを陽子から炭素１３へ遷移させる磁界循環。
【０１８９】
投与するには、ＯＭＲＩ造影剤の全てまたは実質的に全てが存在しない状態で高ＨＴＮＣ剤を投与することが望ましい。好ましくはＯＨＲＩ造影剤を少なくとも８０％、望ましくは９０％以上、特に望ましくは９５％以上、より望ましくは９９％以上を除去する。通常、ＯＭＲＩ造影剤をできるだけ多く除去することで、生理学的耐性を向上させＴ１を増加させるので理想的である。よって、使用に適したＯＭＲＩ造影剤とは、極性化したＨＴＮＣ剤から簡便に、且つ、迅速に分離できる造影剤である。斯かるＯＭＲＩ造影剤は当該技術分野でも公知であり、ここでの用途に供することができるが、ＯＭＲＩ造影剤に毒性がない場合は、前記分離処理を省くことができる。
【０１９０】
本発明による方法で用いるＨＴＮＣ剤は、従来の医薬化学または動物用の担体または賦形剤を用いて簡便に調製できる。本発明による製剤および使用される態様として、ＨＴＮＣ剤はもとより、人間または動物用の薬剤において従来から見られる治療診断成分を補助剤等として含めてもよく、たとえば、安定剤、酸化防止剤、浸透圧調整剤、可溶化剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤等々を含むことができる。調剤は非経口投与（静脈、動脈注射など）または腸内投与（経口など）の適当な形態を採ることができるが、通常は、生理学的に許容される担体、たとえば、水や生理食塩水に溶解させた溶液、懸濁液、拡散液が望ましい。
【０１９１】
好ましくは、調剤が実質的に等張性であり、検査段階で１ミクロモルから１００ｍＭの濃度のＨＴＮＣ剤が確保できる程度に十分な濃度で投与すると都合よいが、勿論、精確な濃度や投与量は、毒性、ＨＴＮＣ剤の局所薬効性能、投与経路などの要素範囲に基づいて決まる。ＭＲ造影剤またはＭＲ分光剤の最適濃度は様々な要素のバランスを表すことにもなり、静脈内投与または動脈内投与の調剤には、１ｍＭから１ＯＭ、好ましくは５０ｍＭを超える、更に好ましくは２００ｍＭを超える、もっと好ましくは５００ｍＭを超える濃度のＨＴＮＣ剤を含む。非経口投与は勿論、無菌状態で、且つ、生理学的に許容されない薬剤を含まないようにすべきであり、低重量オスモル濃度にして投与後に炎症あるいは他の副作用を最小限に抑える必要があり、これによって調剤が、等張性を有し、若干高い浸透性を有する望ましい状態になる。
【０１９２】
適当な賦形剤としては通常、塩化ナトリウム溶液、リンガー溶液、デキストロース溶液、デキストロース塩化ナトリウム溶液、乳酸加リンガー溶液、および、「レミントン薬学」１５版、米国イーストンのマック・パブリシング社刊（１９７５年）、第１４０５〜１４１２頁および第１４６１−１４８７頁、および「国民医薬品集」１４版、米国ワシントン、米国薬剤師会刊（１９７５年）に記載されている投与溶液などが用いられる。こうした成分には、従来から用いられている点滴製剤、賦形剤、あるいは、ＨＴＮＣ剤と相性がよく製造、保存、使用性にすぐれた添加剤、保存料、抗菌剤、緩衝剤、酸化防止剤等々が含まれる。
【０１９３】
本発明の方法に適用されるＨＴＮＣ剤の投与用量は、使用するＨＴＮＣ剤の正確な特性、対象組織、測定装置などによって変化するが、検出可能な対比効果を確保しながらもできるだけ少量が望ましい。一般に、最大用量は毒性の制約によって決まる。本発明を以下の実施例に従って説明するが、これらに限定するものではない。
【０１９４】
実施例１：  脳内アセチルコリン合成
コリン注入前に被験者をアトロピンで前処理して、コリン作用性中毒を防止する。
【０１９５】
[２−１３Ｃ，１５Ｎ]−コリン（９９％１３Ｃ−標識、９９％１５Ｎ−標識１０ｍｇ）を、グリセロール：Ｈ２Ｏの５０：５０溶液４０ｍｇに溶解する。
【０１９６】
１５ｍＭと２０ｍＭの濃度になるまでトリチルラジカル（トリス｛８−カルボキシｌ−２，２，６，６−テトラ［２−（１−ヒドロキシエチル）］−ベンゾ（１，２−ｄ：４，５−ｄ’）ｂｉｓ（１，３）ジチオレ−４−ｙｌ｝メチルナトリウム塩）を添加する。混合液を上部開放容器に入れる。
【０１９７】
前記混合液を、華氏４．２度（または、１．２度以下）の２．５Ｔの磁界で少なくとも１時間、マイクロ波で極性化する。極性化処理は、実施位置におけるＮＭＲ記録により、既に発表されている方法（Ｊ．アルデンカシャ−・ラルセンの米国特許第６２７８８９３号（２００１年））などに従って進める。
【０１９８】
極性化が適当なレベルに達すると、容器を偏向器から速やかに取り出し、５０ｍＴ以下の磁界中で処理しながら、内容物をすばやく取り出して、温生理食塩水（摂氏４０度５ｍＬ）に溶解する。
【０１９９】
極性化した［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−コリン（５ｍＬのＨＴＮＣ）を含む溶液を被験者に予めセットしておいた静脈内カテーテルを使って注入する。
【０２００】
過分極化溶解につづいて２０ｍＬの生理食塩水と他の所定の洗浄液を準備する。
【０２０１】
実験１：
（工程１）脳の解剖学的画像を事前に記録しておき、海馬の位置を確認する。
【０２０２】
（工程２）注入後１秒、２秒、３秒、４秒、５秒、６秒、１０秒、１５秒、２０秒、４０秒、６０秒に１×１×１ｃｍ３（または、０．５×０．５×０．５１ｃｍ３、または、０．２×０．２×０．２ｃｍ３、または、２×２×２ｃｍ３）の範囲で炭素１３スペクトルと被験者の海馬のボクセル（シングルボクセル分光法）を記録する。
【０２０３】
分光分析研究には、短いエコー時間（５ミリ秒、１５ミリ秒、３０ミリ秒）のポイント解像スペクトロスコピー法（ＰＲＥＳＳ）を用いる。データ収集中に陽子分断を適用する。
【０２０４】
別の方法として、データの取得に先立って極性化を窒素１５原子核から隣接炭素１３原子核（極性化処理の終わりに起こる過分極化）に転換可能であることは公知である。
【０２０５】
（工程３）スペクトルをフーリエ変換し、被験者の海馬内の［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−コリンと［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−アセチルコリンのレベルを定量化する。同様に、［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−ベタインなどの［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−コリンおよび［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−ホスホコリンを同時に定量化する。
【０２０６】
実験２
（工程１）および（工程２）は前記実験１と同じである。
【０２０７】
（工程２）は１００ミリ秒毎、２００ミリ秒毎、３００ミリ秒毎、５００ミリ秒毎、６００ミリ秒毎、７００ミリ秒毎、８００ミリ秒毎、９００ミリ秒毎、１秒毎、１．５秒毎、２秒毎、３秒毎、４秒毎のいずれかの時間間隔で繰り返す。
【０２０８】
（工程３）スペクトルをフーリエ変換し、被験者の海馬内の［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−コリンと［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−アセチルコリンのレベルを定量化する。分光減衰、血流、血液・脳バリア間のコリン輸送運動性を考慮して、［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−コリン蓄積と［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−アセチルコリン合成の動態データを演算する。
【０２０９】
実験３
実験１または実験２を脳の別の部位、たとえば、前頭葉で繰り返す。
【０２１０】
実験４
実験１、２、３における工程２で、適宜に脳を断層サンプリングした内分光画像シーケンスを用いて実験した。分光画像の面内解像度は、０．２ｃｍ、０．４ｃｍ、０．５ｃｍ、１ｃｍ、２ｃｍ、３ｃｍである。
【０２１１】
断層厚は、０．２ｃｍ、０．４ｃｍ、０．５ｃｍ、１ｃｍ、２ｃｍ、５ｃｍ、１０ｃｍである。マルチスライス分光画像シーケンスを脳全域のサンプリングに適用することもできる。
【０２１２】
実験５
実験１、２、３、４を、１０、５０、１００の動物グループ（たとえば、ネズミ、ウサギ、ミニ豚、豚）で行った。
【０２１３】
実験を（数日後に）同じ動物グループと異なった動物グループで繰り返し、同時に脳内のアセチルコリンの量を変えるための薬剤を投与した（たとえば、新規および公知のアセチルコリン・エステラーゼ抑制治療）。
【０２１４】
個々の対象と平均のコリン摂取量、および、正常な動物の脳内アセチルコリン合成を計算し、薬剤の効果を判定した。
【０２１５】
実験６
実験１、２、３、４を、神経障害、精神疾患がなく薬物の常用または履歴のない健常被験者１０人、５０人、１００人、２００人、５００人について行った。
【０２１６】
個々の対象と平均のコリン摂取量、および、正常な人の脳内アセチルコリン合成を計算し、薬剤の効果を判定した。
【０２１７】
同じ実験を、軽度認知機能障害者、および、薬物治療を受けていないアルツハイマー型痴呆症の程度の異なる患者のグループに対して行った。
【０２１８】
個々の対象と平均のコリン摂取量、および、前記患者グループにおける対象者の脳内アセチルコリン合成を計算し、薬剤の効果を判定した。
【０２１９】
同じ実験を、新規薬物による治療、または、既存のアセチルコリン・エステラーゼ阻害剤（リバスティグミンなど）による治療を受けている患者グループについて行った。
【０２２０】
個々の対象と平均のコリン摂取量、および、前記治療患者グループにおける対象者の脳内アセチルコリン合成を計算し、薬剤の効果を判定した。
【０２２１】
比較分析によって、個々の対象者と患者グループにおける薬の効果を判定した。個々対象者を定期的な適正時間で監視モニタし、継続的に治療の効果を確認した。
【０２２２】
実験７
実験１、２、３、４を、同じ被験者または患者について昼夜を通して数回行い、コリン輸送とアセチルコリン合成のパターンを判定した。個々のアセチルコリン合成と放出のパターンを、被験者の脳内に設けた制御放出装置からのアセチルコリン制御放出または脳または循環器へのコリン制御放出のための個人スケジュールを計画するために利用した。
【０２２３】
実験８
実験１、２、３、４を、脳腫瘍と診断された患者に対して行った。コリン代謝が悪性組織内で変性するので、被験組織における［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−コリン輸送と、［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−ホスホコリン合成、［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−ベタイン合成が、腫瘍の特徴、または、腫瘍を取り巻く組織における悪性度の確認に利用できる。実験の範囲を広げることで、体内の、たとえば、胸部、前立腺、腎臓の腫瘍などの腫瘍の特徴付けができる。
【０２２４】
実施例２：  脳内ドーパミン合成
前記実施例１の方法に従って、［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ（９９％１３Ｃ−標識フェニル１０ｍｇ）を過分極化して、溶解した。
【０２２５】
被験者に、カルビドパ、ベンセラジド、ジフルオロメチルドーパなどの芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤、あるいは、経口投与されるα−メチルドーパ（２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ）を１回投与または複数回投与して事前処理した。
【０２２６】
カルビドパによる事前処理から１時間後に、過分極化溶液（摂氏３７度に冷却）を被験者に迅速に（前記実施例１のように望ましくは１０秒以内に）注入する。
【０２２７】
実験１：
（工程１）前記実施例１の実験１の工程１と同じ。
【０２２８】
（工程２）前記実施例１の実験１の工程２と同様に、被験者の中脳の黒質、大脳基底核の線条体、大脳基底核、視床などの特定部位における炭素１３磁気共鳴スペクトルを記録する。
【０２２９】
（工程３）スペクトルをフーリエ変換し、前記特定部位の［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ、［Ｃ６］−ドーパミン、［１３Ｃ６］ホモバニリン酸、［１３Ｃ６］−３−Ｏ−メチルドーパミン、および、他の［１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡの潜在的代謝産物のレベルを同時に定量化する。
【０２３０】
実験２
実験１に記載した測定を繰り返し、実施例１の実験２の動態解析を行った。
【０２３１】
実験３
実施例１の実験４に記載したような、［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ、［１３Ｃ６］−ドーパミン、および、他の［１３Ｃ］−Ｌ−ＤＯＰＡの潜在的代謝産物の分布を分光画像化した。
【０２３２】
実験４
実験１、２、３を、１０、５０、１００の動物グループ（たとえば、ネズミ、ウサギ、ミニ豚、豚）で行った。
【０２３３】
実験を（数日後に）同じ動物グループと異なった動物グループで繰り返し、同時に脳内のドーパミンの量を増加させるための薬剤を投与した（たとえば、新規および公知のモノアミン酸化酵素阻害薬）。
【０２３４】
脳内の［１３Ｃ６］−ドーパミン、および、他の［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ代謝物のレベルを両動物グループについて測定した。未治療脳と治療脳の［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ摂取と［１３Ｃ６］−ドーパミン合成を計算し、薬効を判定した。
【０２３５】
実験５
実験１、２、３を、神経障害、精神疾患がなく薬物の常用または履歴のない健常被験者１０人、５０人、１００人、２００人、５００人について行った。
【０２３６】
正常な人の脳内の［１３Ｃ６］−ドーパミン、および、他の［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ代謝物のレベルを測定した。正常な人の脳内の［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ摂取と［１３Ｃ６］−ドーパミン合成を計算した。
【０２３７】
同じ実験を、パーキンソン病と診断されているが投薬治療を受けていない患者グループについて行った。
【０２３８】
パーキンソン病患者の脳内の［１３Ｃ６］−ドーパミン、および、他の［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ代謝物のレベルを測定した。この患者グループの脳内の［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ摂取と［１３Ｃ６］−ドーパミン合成を計算した。
【０２３９】
同じ実験を、新規薬物による治療、または、既存のモノアミン酸化酵素阻害剤（ラサギリンなど）による治療を受けている患者グループについて行った。
【０２４０】
治療患者において［１３Ｃ６］−ドーパミン、および、他の［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ代謝物のレベルを測定した。治療患者の［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ摂取と［１３Ｃ６］−ドーパミン合成を計算した。
【０２４１】
比較分析によって、個々の対象者と患者グループにおける薬の効果を判定した。個々対象者を定期的な適正時間で監視モニタし、継続的に治療の効果を確認した。
【０２４２】
実験６
実験１、２、３を、同じ被験者または患者について昼夜を通して数回行い、Ｌ−ＤＯＰＡ摂取とドーパミン合成のパターンを判定した。斯かるデータを、患者の脳内に設けた制御放出装置からのＬ−ＤＯＰＡ、ドーパミン、または、モノアミン酸化酵素阻害薬などの薬剤の制御放出、または、循環器へのＬ−ＤＯＰＡおよびカルビドパの制御放出の予定を設定するために用いた。
【０２４３】
別の方法として、脳深部電気刺激法（ＤＢＳ）を治療法の手段として考える場合は、斯かるデータがＤＢＳ電極の位置を決める最良の部位の判定に役立つ。
【０２４４】
実験７
［１３Ｃ６］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニール）プロペン酸（９９％、１３Ｃ標識フェニル、１０ｍｇ）を水素化触媒あるいは不斉水素化触媒の存在下でパラ水素を用いて水素化した。濾過塔または分子サイズの篩または相分離法（ＤＯＰＡは強い親水性を持つ）を用いて水素化触媒をＤＯＰＡ剤から数秒以内に分離した。
【０２４５】
ＤＯＰＡのＤ−およびＬ−光学異性体を生成した場合、直ちに（５秒以内）分離する。［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ溶液を磁界循環に入れて、極性を１３Ｃ原子核に転移させる。
【０２４６】
被験者に、カルビドパ、ベンセラジド、ジフルオロメチルドーパなどの芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤、あるいは、経口投与されるα−メチルドーパ（２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ）を１回投与または複数回投与して事前処理する。
【０２４７】
カルビドパによる事前処理から１時間後に、過分極化［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ溶液を被験者に迅速に（前記実施例１のように望ましくは１０秒以内に）注入する。過分極化溶解につづいて２０ｍＬの生理食塩水と他の所定の洗浄液を準備する。この実施例（実施例２）の実験１〜６を実行した。どちらの場合もＨＴＮＣは同じであり、実験７では過分極処理をＤＮＰの代わりにＰＨＩＰを通して実施したことが異なる。
【０２４８】
実施例３：  脳内におけるドーパミンとアセチルコリンのバランス
前記実施例１および２で用いたアトロピンとカルビドパを用いて事前処理した。
【０２４９】
前記実施例１の方法に従って、［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡ（９９％１３Ｃ−標識フェニル１０ｍｇ）および［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−コリン（９９％再標識、９９％１５−標識１０ｍｇ）を過分極化して、溶解した。
【０２５０】
過分極化溶液（摂氏３７度に冷却）を被験者に迅速に（前記実施例１のように望ましくは１０秒以内に）注入する。
【０２５１】
極性化した［１３Ｃ６］−Ｌ−ＤＯＰＡおよび［２−１３Ｃ、１５Ｎ］−コリン（５ｍＬのＨＴＮＣ）を含む溶液を被験者に予めセットしておいた静脈内カテーテルを使って注入する。
【０２５２】
過分極化溶解につづいて２０ｍＬの生理食塩水と他の所定の洗浄液を準備する。
【０２５３】
アセチルコリン生成およびドーパミン生成のバランスと代謝を、前述の実験で用いた動物モデルと人間の脳で定量化した。特に、前記バランスについての既成の薬剤および新規薬剤の効果を調べ、薬剤そのものの作用および薬効の判定に役立つ。
【０２５４】
実施例４：  脳内セロトニンレベルおよび代謝
［８−１３Ｃ，１５Ｎ］−５ーヒドロキシトリプトファン（９９％１３Ｃ−標識、９９％１５Ｎ−標識１０ｍｇ）は、実施例１の方法によって過分極化し、溶解する。他の方法として、過分極化ＨＴＮＣを、実施例２の実験７と同じ方法で、パラ水素を用いた水素化を通して［８−１３Ｃ］−（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−ｙｌ）プロペン酸によって生成する。
【０２５５】
極性化処理の終わりに、過分極化溶液（摂氏３７度に冷却）を被験者に迅速に（前記実施例１のように望ましくは１０秒以内に）注入する。
【０２５６】
［８−１３Ｃ，１５Ｎ］−５−ヒドロキシトリプトファン摂取および［８−１３Ｃ，１５Ｎ］−セロトニンの合成を、上記実験で用いた炭素１３磁気共鳴分光法によってモニターする。
【０２５７】
別の方法として、これら分子および潜在的代謝のレベルも、窒素１５磁気共鳴分光法によってモニタする。
【０２５８】
更に他の方法として、５−ヒドロキシトリプトファンと様々な代謝の総レベルを、炭素１３および窒素１５イメージング法（化学的シフト次元を除く）によってモニターする。
【０２５９】
この種のイメージング法において、強い信号の範囲は、ＭＲＩシーケンスパラメータに依存する比較的高レベルの５−ヒドロキシトリプトファンおよびセロトニン代謝産物の存在を表しており、前記パラメータの一つによって、細胞外、細胞内、嚢内の空間に位置する分子間を区別する。
【０２６０】
５−ヒドロキシトリプトファン摂取、セロトニン合成、セロトニン代謝の動態を、実施例１〜４における実験手法を用いて、そのまま脳内で特徴付ける。
【０２６１】
これらデータによって、選択的セロトニンの再摂取阻害剤のような新規および既成のセロトニン作動薬の効果を判定する。
【０２６２】
実施例５：  脳内の特異酵素血液型亜型の分布
［２−１３Ｃ］−ラサギリン（９９％濃縮、５ｍｇ）を、実施例１または実施例２の実験７における方法によって過分極化し、溶解する。脳内ラサギリンの摂取および潜在的代謝の動態を、前記実験方法を用いて炭素１３磁気共鳴分光法によってモニターする。別の方法として、脳内の［２−１３Ｃ］−ラサギリン分布を磁気共鳴画像法（化学的シフト次元を除く）によってモニターする。この画像における高強度範囲は、ＭＲＩシーケンスパラメータ、ラサギリンの物理的状態、つまり、結合、遊離、運動の自由度、周囲媒質の化学的特性、粘着性等に依存する高レベルのラサギリンを表す。
【０２６３】
この種の画像の結果の解釈は、脳内の様々な範囲におけるモノアミン酸化酵素阻害薬のレベルについての情報を提示している。この情報は、パーキンソン病およびアルツハイマー病の診断および治療の際のモニターに用いることができると共に、この情報は、人間への薬剤を計画的に適用する際の重要な要素となる。
【図面の簡単な説明】
【０２６４】
【図１】コリンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図２】ベタインにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図３】アセチルコリンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図４】アセテートにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図５】アスパラギン酸塩における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図６】Ｎ−アセチルアスパラギン酸における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図７】クレアチンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図８】Ｌ−チロシンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図９】Ｌ−ＤＯＰＡにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図１０】ドーバミンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図１１】ノルエピネフリンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図１２】エピネフリンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図１３】バニリルマンデル酸における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図１４】ホモバニリン酸における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図１５】３−０−メチルドーパミンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図１６】３−０−メチルノルエピネフリンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図１７】３−０−メチルエピネフリンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図１８】ドパキノンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図１９】Ｌ−トリプトファンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図２０】５−ヒドロキシ・トリプトファンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図２１】セロトニンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図２２】５−ヒドロキシインドール・アセトアルデヒドにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図２３】５−ヒドロキシインドール酢酸における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図２４】メラトニンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図２５】グルタミン酸塩における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図２６】γ−アミノ酪酸における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図２７】リバスティグミン酒石酸塩における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図２８】ラサギリンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図２９】メチルフェニデートにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図３０】アンフェタミンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図３１】イミダゾピリジル・ベンゼンアミン誘導体における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図３２】ベンゾチアゾールベンゼンアミン誘導体における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図３３】（２−ヒドロキシエテニル）塩化トリメチルアンモニウムにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図３４】（２−ヒドロキシエチニル）トリメチルアンモニウムにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図３５】（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−ｙｌ）プロペン酸における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図３６】（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニール）プロペン酸における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図３７】アルギニンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図３８】シトルリンにおける標識部分の分子構造および配列を示す。
【図３９】２−アミノ−２−エン−５−（ジアミノメチリデン・アミノ）プロペン酸における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図４０】２−アミノ−５−（ジアミノメチリデン・イミノ）プロペン酸における標識部分の分子構造および配列を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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