(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの化合物の製造法；肥満、精神及び神経障害の治療におけるそれらの使用；それらの治療的な使用方法；及びそれらを含む医薬組成物に関する。    【化１】2009504638.tif 000018
2009504638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ：
【化１】
2009504638.tif 000012
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ4Ｒ4及び−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4から選択され；ここで、それぞれのＲ4は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１、２、３及び４から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ−から選択され；
Ｌは、結合、−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）p−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−から選択され；
ｐは、０、１及び２から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、アリール、ハロゲン化アリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ5から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、ここで、Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールから選択され、ここで、該ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、フェニル及びメトキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｘ及びＬの内の少なくとも１つは結合ではない）
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ4Ｒ4及び−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4から選択され；ここでそれぞれの
Ｒ4は、独立に、水素及びＣ1-3アルキルから選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１、２及び３から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ−から選択され；
Ｌは、結合、−（ＣＨ2）p−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ2）p−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−から選択され；  
ｐは、１及び２から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロゲン化Ｃ6-10アリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ5から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、ここで、Ｒ5は、水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びフェニルから選択され、ここで該へテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、フェニル及びメトキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｒ3は無置換フェニルではない；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ及びハロゲン化Ｃ1-3アルコキシから選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択され；
Ｌは、結合及び−（ＣＨ2）p−から選択され；
ｐは、１及び２から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｒ3は無置換フェニルではない；
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが結合及び−ＣＨ2−から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌは、結合及び−ＣＨ2−から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＢ：
【化２】
2009504638.tif 000013
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ａｒ1は、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
式ＩＣ：
【化３】
2009504638.tif 000014
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ａｒ1は、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される）
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
１−（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−４−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペラジン及び薬学的に許容されるその塩から選択される化合物。
【請求項１２】
式Ｉ：
【化４】
2009504638.tif 000015
（式中、
Ｇは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ4Ｒ4及び−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4から選択され；ここで、それぞれのＲ4は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１、２、３及び４から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ−から選択され；
Ｌは、結合、−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）p−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−から選択され；
ｐは、０、１及び２から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、アリール、ハロゲン化アリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ5から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、ここで、Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールから選択され、ここで、該ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、フェニル及びメトキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｘ及びＬの内の少なくとも１つは結合ではない）
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ4Ｒ4及び−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4から選択され；ここで、それぞれのＲ4は、独立に、水素及びＣ1-3アルキルから選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ−から選択され；
Ｌは、結合、−（ＣＨ2）p−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ2）p−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−から選択され；
ｐは、１及び２から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロゲン化Ｃ6-10アリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ5から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、ここで、Ｒ5は、水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びフェニルから選択され、ここで、該ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、フェニル及びメトキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｒ3は無置換フェニルではない；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ及びハロゲン化Ｃ1-3アルコキシから選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択され；
Ｌは、結合及び−（ＣＨ2）p−から選択され；
ｐは、１及び２から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｒ3は無置換フェニルではない；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される補助剤、賦形剤又は担体を含む薬学的処方。
【請求項１７】
肥満；精神病性障害、統合失調症及び双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、食欲不振症、過食症、注意力障害、てんかん及び関連する疾患の様な精神障害；及び痴呆、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病の様な神経障害；免疫性、心臓血管性、生殖性及び内分泌性障害；敗血症性ショック；呼吸器及び胃腸系に関連する病気；及び長期濫用、依存症及び／又は再発適応の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
肥満；精神病性障害、精神異常、統合失調症及び双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、食欲不振症、過食症、注意力障害、てんかん及び関連する疾患、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病、免疫性、心臓血管性、生殖性及び内分泌性障害、敗血症性ショック、呼吸及び胃腸系に関連する病気、及び長期濫用、依存症及び／又は再発適応の治療法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の薬理学的有効量を投与することを含む治療法。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の薬理学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症の治療法。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の薬理学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症に関連する認識欠損の治療法。
【請求項２１】
肥満の治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
統合失調症の治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
統合失調症に関連する認識欠損の治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＡ：
【化５】
2009504638.tif 000016
の化合物を製造する方法であって、式II：
【化６】
2009504638.tif 000017
の化合物をＹ−Ｘ−Ｌ−Ｒ3と反応させることを含む、上記方法。
式中、
Ｙは、脱離基を表わし；
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ4Ｒ4及び−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4から選択され；ここで、それぞれのＲ4は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１、２、３及び４から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ−から選択され；
Ｌは、結合、−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）p−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−から選択され；
ｐは、０、１及び２から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、アリール、ハロゲン化アリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ5から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、ここで、Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールから選択され、ここで、該ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、フェニル及びメトキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のＣＢ1アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、それらの化合物の製造法、肥満、精神及び神経障害の治療におけるそれらの使用、それらの治療的使用の方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のＣＢ1アンタゴニスト又はインバースアゴニスト（アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして知られる）は、肥満、精神及び神経障害の治療に有用であることが知られている（国際特許第０１／７０７００号及び欧州特許第６５６３５４号）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、その他の治療効果、改善された物理化学的特性及び／又はＤＭＰＫ特性及び／又は薬力学的特性を有するＣＢ1アンタゴニスト又はインバースアゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書内で、特に指示のない限り、本明細書で使用される命名法は、一般的には、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載されている例示及び規則に従い、上記文献は、その代表的な化学構造名及び化学構造を命名する規則のために、参照することにより本明細書に取り込まれている。
【０００５】
単独で、又は接頭辞として使われる用語「Ｃm-n」又は「Ｃm-n基」は、ｍ個からｎ個の炭素原子を有する基を意味する。
【０００６】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「炭化水素」は、１４個までの炭素原子及び水素原子のみを含む構造を意味する。
【０００７】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「炭化水素基」又は「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１つ又はそれ以上の水素原子を除去した構造を意味する。
【０００８】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルキル」は、１個から約１２個の炭素原子を含有する、飽和で、一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルキルの実例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルの様なＣ1-6アルキル基、並びにヘプチル及びオクチルの様なより長いアルキル基が挙げられるが、それらに限定されない。アルキルは、無置換、又は１つ若しくは２つの好適な置換基で置換されることもあり得る。
【０００９】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から、約１２個までの炭素原子を有する、飽和で、一価の環を含む炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの様なＣ3-7シクロアルキル、並びに飽和の環状、及び二環のテルペン類が挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキルは、無置換、又は１つ若しくは２つの好適な置換基で置換されることもあり得る。好ましくは、シクロアルキルは、単環又は二環である。
【００１０】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アリール」は、芳香族性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を示し、そして５個から約１４個までの炭素原子を含有する、１つ又はそれ以上の多価不飽和炭素環を有する一価の炭化水素基を意味する。
【００１１】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「ヘテロ環」は、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立に選択される１つ又はそれ以上の多価へテロ原子を有し、そして、環に少なくとも３個から約２０個までの原子を有する環を含む構造又は分子を意味する。ヘテロ環は、飽和、又は１つ若しくはそれ以上の二重結合を含有する不飽和であっても良く、そして、ヘテロ環は１つ以上の環を含んでも良い。ヘテロ環が１つ以上の環を含む場合、環は縮合されているか、又は非縮合であっても良い。縮合環は、一般的には、少なくとも２つの環が、その間で２つの原子を共有することを意味する。ヘテロ環は芳香族性を示すか、又は芳香族性を示さなくても良い。
【００１２】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「ヘテロ芳香族」は、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立に選択される１つ又はそれ以上の多価へテロ原子を有し、そして、環内に少なくとも３個から約２０個までの原子を有する、環含有構造又は分子を意味し、ここで、環含有構造又は分子は、芳香族性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を示す。
【００１３】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」、「ヘテロサイクリック」又は「ヘテロシクロ」は、ヘテロ環から１つ又はそれ以上の水素を除去することにより誘導される基を意味する。
【００１４】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ環から１つ又はそれ以上の水素を除去することにより誘導される一価の基を意味する。
【００１５】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「ヘテロアリール」は、芳香族性を有するヘテロシクリルを意味する。
【００１６】
ヘテロ環としては、例えば、アジリジン、オキシラン、チイイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシドの様な単環のヘテロ環が挙げられる。
【００１７】
加えて、ヘテロ環には、芳香族へテロ環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾール、及び１,３,４−オキサジアゾールが含まれる。
【００１８】
更に、ヘテロ環は、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン及びキノリジジンの様な、多環のヘテロ環を包含する。
【００１９】
上に記載した多環のヘテロ環に加えて、ヘテロ環は、２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が、両環に共有される１つを超える結合及び両環に共有される２つを超える原子を含む、多環のヘテロ環を包含する。その様な橋かけヘテロ環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン及び７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタンが挙げられる。
【００２０】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルコキシ」は、Ｒが炭化水素基から選択される、一般式−Ｏ−Ｒの基を意味する。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられる。
【００２１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
基の接頭辞として使われる「ハロゲン化」は、基の１つ又はそれ以上の水素原子が、１つ又はそれ以上のハロゲンで置換されることを意味する。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は、室温を意味する。
【００２２】
１つの態様において、本発明は式Ｉ：
【化１】
2009504638.tif 000003
【００２３】
ここで、
ＧはＣＨ及びＮから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ4Ｒ4及び−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4から選択され；ここで、それぞれのＲ4は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１、２及び３から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ−から選択され；
Ｌは、結合、−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）p−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−から選択され；
ｐは、０、１及び２から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、アリール、ハロゲン化アリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ5から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、ここで、Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールから選択され、ここで、該ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールは、  場合により、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、フェニル及びメトキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｘ及びＬの内の少なくとも１つは結合ではない；
の化合物、及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２４】
１つの実施態様において、本発明は式Ｉ：
ここで、
ＧはＣＨ及びＮから選択され；
ｒは０、１及び２から選択され：
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ4Ｒ4及び−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4から選択され；ここで、それぞれのＲ4は、独立に、水素及びＣ1-3アルキルから選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ−から選択され；
Ｌは、結合、−（ＣＨ2）p−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ2）p−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−から選択され；
ｐは、１及び２から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロゲン化Ｃ6-10アリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ5から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、ここで、Ｒ5は、水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びフェニルから選択され、ここで、該へテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、フェニル及びメトキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｒ3は無置換のフェニルではなく；更に、Ｘ及びＬの内の少なくとも１つは結合ではない；
によって表される。
【００２５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉ：
ここで、
ＧはＣＨ及びＮから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ及びハロゲン化Ｃ1-3アルコキシから選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択され；
Ｌは、結合及び−（ＣＨ2）p−から選択され；
ｐは、１及び２から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｒ3は無置換のフェニルではなく；更に、Ｘ及びＬの内の少なくとも１つは結合ではない；
で表すことができる。
【００２６】
更なる実施態様において、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００２７】
更に別の実施態様において、Ｌは結合及び−ＣＨ2−から選択される。
【００２８】
更に又別の実施態様において、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される。
【００２９】
更なる実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉ：
ここで、
Ｇは、ＣＨ及びＮから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌは、結合及び−ＣＨ2−から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｒ3は無置換フェニルではない；
によって表すことができる。
【００３０】
１つの態様において、本発明は、式ＩＡ：
【化２】
2009504638.tif 000004
ここで、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ4Ｒ4及び−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4から選択され；ここで、それぞれのＲ4は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１、２、３、４及び５から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ−から選択され；
Ｌは、結合、−（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）p−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−から選択され；
ｐは、０、１及び２から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6-10アリール及びＣ3-9ヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、アリール、ハロゲン化アリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ5から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、ここで、Ｒ5  は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールから選択され、ここで、該へテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、フェニル及びメトキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｘ及びＬの内の少なくとも１つは結合ではない；
の化合物、及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３１】
１つの実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＡ：
ここで、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ4Ｒ4及び−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4から選択され；ここで、それぞれのＲ4は、独立に、水素及びＣ1-3アルキルから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１、２及び３から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ−から選択され；
Ｌは、結合、−（ＣＨ2）p−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−（ＣＨ2）p−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＳ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−から選択され；
ｐは、１及び２から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロゲン化Ｃ6-10アリール、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ5から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、ここで、Ｒ5は、水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びフェニルから選択され、ここで、該ヘテロシクリル、ベンズヒドリル及びアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、フェニル及びメトキシから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｒ3は無置換フェニルではなく；更に、Ｘ及びＬの内の少なくとも１つは結合ではない；
によって表される。
【００３２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＡ：
ここで、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ及びハロゲン化Ｃ1-3アルコキシから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択され；
Ｌは、結合及び−（ＣＨ2）p−から選択され；
ｐは、１及び２から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｒ3は無置換フェニルではなく；更に、Ｘ及びＬの内の少なくとも１つは結合ではない；
によって表すことができる。
【００３３】
更なる実施態様において、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００３４】
更に別の実施態様において、Ｌは、結合及び−ＣＨ2−から選択される。
【００３５】
更に又別の実施態様において、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される。
【００３６】
更なる実施態様において、本発明の化合物は式ＩＡ：
ここで、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌは、結合及び−ＣＨ2−から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
但し、Ｒ3は無置換フェニルではない；
によって表すことができる。
【００３７】
更なる実施態様において、本発明は、式ＩＢ：
【化３】
2009504638.tif 000005
ここで、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ａｒ1は、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３８】
更に別の実施態様において、本発明は、式ＩＣ：
【化４】
2009504638.tif 000006
ここで、
Ｒ1及びＲは、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ａｒ1は、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され；ここで、該フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３９】
「薬学的に許容される塩」は、その様な塩が可能であれば、薬学的に許容される酸及び塩基付加塩の両者を包含する。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の薬学的に許容される好適な塩は、例えば、十分に塩基性の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の酸付加塩塩酸、例えば、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸の様な無機又は有機酸との酸付加塩；又は、例えば、十分に酸性の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣの化合物の塩、例えば、ナトリウム、カルシウム又はマグネシウム塩の様なアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンの様な有機塩基との塩である。
【００４０】
明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通して、提示された化学式又は名称は、あらゆる立体異性体及び光学異性体、並びにそのラセミ体のみならず、その様な異性体、エナンチオマーが存在する場合、個々のエナンチオマーの異なった割合での混合物、並びに薬学的に許容されるその塩、及び、例えば、水和物の様な、溶媒和物を包含するものとする。異性体は、従来技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化を用いて分離することができる。エナンチオマーは、ラセミ体の分離により、例えば、分別結晶化、分割、又はＨＰＬＣにより単離することができる。ジアステレオマーは、異性体混合物の分離、例えば、分別結晶化、ＨＰＬＣ又はフラッシュ・クロマトグラフィーにより単離することができる。或いは又、立体異性体は、キラル出発物質からの、ラセミ化又はエピマー化を起こさない条件下でのキラル合成により、又はキラル試薬による誘導体化により、製造することができる。全ての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。全ての互変異性体は、それが可能ならば、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、又、１つ又はそれ以上の同位体、例えば、14Ｃ、11Ｃ又は19Ｆを含む化合物、及び薬理学的及び代謝研究用同位体標識化合物としてのその使用を包含する。
【００４１】
本発明は、又、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物のプロドラッグ、即ち、生体内において、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物へ転換する化合物を包含する。
【００４２】
製造方法
本発明の化合物は、以下に概略を示す様に、以下の方法のいずれかに従って製造することができる。しかしながら、本発明は、これらの方法に限定されず、化合物は、又、先行技術の項において構造的に関連のある化合物に対して記載された様にして製造することができる。
【００４３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｒ、ｎ、ｍ、Ｇ、Ｘ及びＬが上記で定義された通りである式Ｉの化合物は、式IIＡ：
【化５】
2009504638.tif 000007
の化合物を、Ｙ−Ｘ−Ｌ−Ｒ3’ここで、Ｙは脱離基、例えば、ハロ又は−ＯＨを表わす）と、−２５℃から１５０℃の範囲の温度で、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、そして場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下、そして場合により、ＤＭＡＰの存在下で反応させることにより製造することができる。
【００４４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｒ、ｎ、ｍ、Ｘ及びＬが上記で定義された通りである式Ｉの化合物は、式II：
【化６】
2009504638.tif 000008
をＹ−Ｘ−Ｌ−Ｒ3（ここで、Ｙは脱離基、例えば、ハロ又は−ＯＨを表わす）と、−２５℃から１５０℃の範囲の温度で、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、そして場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下、そして場合により、ＤＭＡＰの存在下で反応させることにより製造することができる。
【００４５】
式ＩＢ：
ここで、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ａｒ1は、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される；
の化合物は、式II：
【化７】
2009504638.tif 000009
の化合物を、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ1（ここで、Ｙは脱離基、例えば、ハロ又は−ＯＨを表わす）と、−２５℃から１５０℃の範囲の温度で、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、そして場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下、そして場合により、ＤＭＡＰの存在下で反応させることにより製造することができる。
【００４６】
式ＩＣ：
ここで、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択され；
ｒは、０、１及び２から選択され；
ｍ及びｎは、独立に、１及び２から選択され；
Ａｒ1は、フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニル及びＣ3-5ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ及びベンズヒドリルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換される；
の化合物は、式II：
【化８】
2009504638.tif 000010
の化合物を、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ1（ここで、Ｙは脱離基、例えば、ハロ又は−ＯＨを表わす）と、−２５℃から１５０℃の範囲の温度で、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、そして場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下、そして場合により、ＤＭＡＰの存在下で反応させることにより製造することができる。
【００４７】
式II又はIIＡの化合物は、実施例及びその適用例の最後に示す一般的合成ルート、又は当業者に公知の類似の方法により製造することができる。反応過程の間、ある種の官能基は保護し、次いで、適切な段階で脱離することが必要となることは、当業者に容易に理解されるであろう。本件に関しては、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) by Greene and Wutsを参照されたい。
【００４８】
医薬製剤
本発明の化合物は、通常、活性成分又は薬学的に許容される付加塩を含む医薬製剤の形態で、且つ、薬学的に許容される剤形で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は他の注射可能な方法、口腔、直腸、膣、経皮及び／又は鼻腔経由及び／又は吸入により投与される。疾患及び治療する患者並びに投与経路によって、組成物はさまざまな投与量で投与することができる。
【００４９】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好適な１日投与量は、約０.００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。経口製剤は、特に、錠剤又はカプセルが好ましく、これらは、当業者に公知の方法によって製剤化することができ、１回投与量が０.５ｍｇから５００ｍｇの範囲、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２５０ｍｇの活性化合物を提供することができる。
【００５０】
本発明の更なる態様によれば、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体の何れかを、薬学的に許容される補助剤、稀釈剤及び／又は担体との混合物として含有する医薬製剤が提供される。
【００５１】
薬理学的特性
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物は、肥満又は太り過ぎの治療（例えば、体重減少の促進及び体重減少の維持）、体重増加の防止（例えば、薬剤誘発性又は喫煙停止後の）のため；食欲及び／又は飽食、食欲異常（例えば、大食、拒食症、過食症及び強制過食）、渇望（薬物、タバコ、アルコール、食欲をそそる主要栄養素又は非必須食品）の調節のため；精神異常及び／又は気分障害、統合失調症、統合失調症に関連する認識欠損症、統合失調性感情障害、双極性障害、不安神経症、不安抑うつ障害、うつ病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意力障害、及びストレスなどの精神障害、並びに認知症、認識及び／又は記憶機能障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老化による認知症、血管性認知症、軽度認識障害、加齢に関連した認識衰退、老化の軽度認知症）、神経及び／又は神経変性障害（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病）、脱髄関連疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン・バレー症候群）などの神経障害の治療のために有用である。
【００５２】
本化合物は、又、依存症及び嗜癖障害並びに行動（例えば、アルコール及び／又は薬物濫用、病的賭博、盗癖）、薬物離脱障害（知覚障害有り又は無しのアルコール離脱；アルコール離脱性譫妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害有り又は無しの鎮痛剤、睡眠薬又は抗不安薬離脱；鎮痛剤、睡眠薬又は抗不安薬離脱性譫妄、及び他の物質による離脱症状）、離脱期間中に発現するアルコール及び／又は薬物性の気分、不安及び／又は睡眠障害、及びアルコール及び／又は薬物依存再発の防止又は治療のために、潜在的に有用である。
【００５３】
本化合物は、又、筋失調症、運動障害、静座不能、震え及び痙縮などの神経機能障害の予防又は治療、脊髄損傷、神経障害、片頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構築障害、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の治療のために、潜在的に有用である。
【００５４】
本化合物は、又、免疫、心臓血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズム異常及び不整脈）、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心疾患、高血圧の治療；左心室肥大、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血性ショック、脳卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝障害（例えば、代謝活性低下又は全無脂肪質量に対するパーセントとして静止エネルギー消費量の低下を示す疾患、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖値異常、インシュリン耐性、インシュリン耐性症候群、メタボリック症候群、シンドロームＸ、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、低ＨＤＬ及び／又は高ＬＤＬコレステロール血症、低アディポネクチン血症）、生殖及び内分泌障害（男性の性腺機能低下症の治療、不妊症又は避妊としての治療、月経不順／月経異常、多嚢胞卵巣、女性及び男性の性及び生殖機能障害（勃起不全）、ＧＨ欠損対象者、女性の多毛、正常変異小人症）及び呼吸器に関連した病気（例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患）並びに胃腸系に関連した病気（例えば、胃腸運動又は腸管推進機能不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満が関連した胃食道逆流、潰瘍）の防止及び治療のために、潜在的に有用である。
【００５５】
本化合物は、又、皮膚科的疾患、癌（例えば、大腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、頸癌、胆嚢癌、胆管癌）、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害及び炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、炎症性ウイルス脳炎後遺症、変形性関節症）及び整形外科的障害の治療における薬剤として、潜在的に有用である。本化合物は、又、（食道の）無弛緩症の治療における薬剤として、潜在的に有用である。
【００５６】
別の態様において、本発明は、医薬品として使用するための、前に定義した式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物を提供する。
【００５７】
更なる態様において、本発明は、肥満又は太り過ぎの治療又は予防（例えば、体重減少の促進及び体重減少の維持）、体重増加の防止（例えば、薬剤誘発性又は喫煙停止後の）のため；食欲及び／又は飽食、食欲異常（例えば、大食、拒食症、過食症及び強制過食）、渇望（薬物、タバコ、アルコール、何か食欲をそそる主要栄養素又は非必須食品）の調節のため；精神異常及び／又は気分障害、統合失調症、統合失調症に関連する認識欠損症、統合失調性感情障害、双極性障害、不安神経症、不安抑うつ障害、うつ病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意力障害、及びストレスなどの精神障害、並びに認知症、認識及び／又は記憶機能障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老化による認知症、血管性認知症、軽度認識障害、加齢に関連した認識衰退、老化の軽度認知症）、神経及び／又は神経変性障害（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病）、脱髄関連疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン・バレー症候群）などの神経障害の治療のための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の使用を提供する。
【００５８】
更なる態様において、本発明は、依存症及び嗜癖障害並びに行動（例えば、アルコール及び／又は薬物濫用、病的賭博、盗癖）、薬物離脱障害（知覚障害有り又は無しのアルコール離脱；アルコール離脱性譫妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害有り又は無しの鎮痛剤、睡眠薬又は抗不安薬離脱；鎮痛剤、睡眠薬又は抗不安薬離脱性譫妄、及び他の物質による離脱症状）、離脱期間中に発現するアルコール及び／又は薬物性の気分、不安及び／又は睡眠障害、及びアルコール及び／又は薬物依存再発の治療又は予防のための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の使用を提供する。
【００５９】
更なる態様において、本発明は、筋失調症、運動障害、静座不能、震え及び痙縮の治療又は予防のため；及び脊髄損傷、神経障害、片頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構築障害、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の治療のための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の使用を提供する。
【００６０】
更なる態様において、本発明は、免疫、心臓血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズム異常、及び不整脈）、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心疾患、高血圧の治療又は予防；左心室肥大、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血性ショック、脳卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝障害（例えば、代謝活性低下又は全無脂肪質量に対するパーセントとして静止エネルギー消費量の低下を示す疾患、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖値異常、インシュリン耐性、インシュリン耐性症候群、メタボリック症候群、シンドロームＸ、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、低ＨＤＬ及び／又は高ＬＤＬコレステロール血症、低アディポネクチン血症）、生殖及び内分泌障害（男性の性腺機能低下症の治療、不妊症又は避妊としての治療、月経不順／月経異常、多嚢胞卵巣、女性及び男性の性及び生殖機能障害（勃起不全）、ＧＨ欠損対象者、女性の多毛、正常変異小人症）及び呼吸器に関連した病気（例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患）並びに胃腸系に関連した病気（例えば、胃腸運動又は腸管推進機能不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満が関連した胃食道逆流、潰瘍）の防止及び治療のための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の使用を提供する。
【００６１】
更なる態様において、本発明は、皮膚科的疾患、癌（例えば、大腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、頸癌、胆嚢癌、胆管癌）、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害及び炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、炎症性ウイルス脳炎後遺症、変形性関節症）及び整形外科的障害の治療又は予防のための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の使用を提供する。
【００６２】
なお更なる態様において、本発明は、肥満又は太り過ぎの予防又は治療（例えば、体重減少の促進及び体重減少の維持）、体重増加の防止（例えば、薬剤誘発性又は喫煙停止後の）のため；食欲及び／又は飽食、食欲異常（例えば、大食、拒食症、過食症及び強制過食）、渇望（薬物、タバコ、アルコール、何か食欲をそそる主要栄養素又は非必須食品）の調節のため；精神異常及び／又は気分障害、統合失調症、統合失調症に関連する認識欠損症、統合失調性感情障害、双極性障害、不安神経症、不安抑うつ障害、うつ病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意力障害、及びストレスなどの精神障害、並びに認知症、認識及び／又は記憶機能障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老化による認知症、血管性認知症、軽度認識障害、加齢に関連した認識衰退、老化の軽度認知症）、神経及び／又は神経変性障害（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病）、脱髄関連疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン・バレー症候群）などの神経障害の治療のために、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の薬理学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
なお更なる態様において、本発明は、依存症及び嗜癖障害並びに行動（例えば、アルコール及び／又は薬物濫用、病的賭博、盗癖）、薬物離脱障害（知覚障害有り又は無しのアルコール離脱；アルコール離脱性譫妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害有り又は無しの鎮痛剤、睡眠薬又は抗不安薬離脱；鎮痛剤、睡眠薬又は抗不安薬離脱性譫妄、及び他の物質による離脱症状）、離脱期間中に発現するアルコール及び／又は薬物性の気分、不安及び／又は睡眠障害、及びアルコール及び／又は薬物依存再発の予防又は治療のために、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の薬理学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
なお更なる態様において、本発明は、筋失調症、運動障害、静座不能、震え及び痙縮の予防又は治療のため；及び脊髄損傷、神経障害、片頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構築障害、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の治療のために、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の薬理学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
なお更なる態様において、本発明は、免疫、心臓血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズム異常、及び不整脈）、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心疾患、高血圧の予防又は治療のため；左心室肥大、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血性ショック、脳卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝性疾患（例えば、代謝活性低下又は全無脂肪質量に対するパーセントとして静止エネルギー消費量の低下を示す疾患、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖値異常、インシュリン耐性、インシュリン耐性症候群、メタボリック症候群、シンドロームＸ、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、低ＨＤＬ及び／又は高ＬＤＬコレステロール血症、低アディポネクチン血症）、生殖及び内分泌障害（男性の性腺機能低下症の治療、不妊症又は避妊としての治療、月経不順／月経異常、多嚢胞卵巣、女性及び男性の性及び生殖機能障害（勃起不全）、ＧＨ欠損対象者、女性の多毛、正常変異小人症）及び呼吸器に関連した病気（例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患）並びに胃腸系に関連した病気（例えば、胃腸運動又は腸管推進機能不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満が関連した胃食道逆流、潰瘍）の防止及び治療のために、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の薬理学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
なお更なる態様において、本発明は、皮膚科的疾患、癌（例えば、大腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、頸癌、胆嚢癌、胆管癌）、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害及び炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、炎症性ウイルス脳炎後遺症、変形性関節症）及び整形外科的障害の予防又は治療のために、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の薬理学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
本発明の化合物は、肥満又は太り過ぎの治療（例えば、体重減少の促進及び体重減少の維持）、体重増加（例えば、薬剤誘発性又は喫煙停止後の跳ね返り）の防止又は逆転のため；食欲及び／又は飽食、食欲異常（例えば、大食、拒食症、過食症及び強制過食）、渇望（薬物、タバコ、アルコール、何か食欲をそそる主要栄養素又は非必須食品）の調節のために、特に有用である。
【００６８】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物は、肥満；精神異常、統合失調症、双極性障害、不安神経症、不安抑うつ障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意力障害、癲癇、及び関連する疾患の様な精神障害；及び認知症、神経疾患（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病のような神経障害の治療に有用である。本化合物は、又、免疫性、心臓血管性、繁殖性及び内分泌性障害、敗血性ショック、並びに呼吸器及び胃腸系に関連する病気（例えば、下痢）の治療のために、潜在的に有用である。本化合物は、又、長期濫用、依存症及び／又は再発兆候の治療、例えば薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）依存症の治療及び／又は薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）離脱症状の治療における薬剤として、潜在的に有用である。本化合物は、又、通常の喫煙停止に伴う体重の増加を排除することができる。
【００６９】
別の態様において、本発明は、医薬品として使用するための、前に定義した式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物を提供する。
【００７０】
更なる態様において、本発明は、肥満；精神異常、統合失調症、双極性障害、不安神経症、不安抑うつ障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意力障害、癲癇、及び関連する疾患のような精神障害；認知症、神経疾患（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病のような神経障害；免疫性、心臓血管性、繁殖性及び内分泌性障害；敗血性ショック；呼吸器及び胃腸系に関連する病気（例えば、下痢）；及び長期濫用、依存症及び／又は再発兆候、例えば、治療薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）依存症及び／又は治療薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）離脱症状の治療又は予防のための医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の使用を提供する。
【００７１】
なお更なる態様において、本発明は、肥満；統合失調症及び双極性障害などの精神異常、不安神経症、不安抑うつ障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意力障害、癲癇、及び関連する疾患のような精神障害；認知症、神経疾患（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病のような神経障害；免疫性、心臓血管性、繁殖性及び内分泌性障害；敗血性ショック；呼吸器及び胃腸系に関連する病気（例えば、下痢）；及び長期濫用、依存症及び／又は再発兆候、例えば、治療薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）依存症及び／又は治療薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）離脱症状の治療及び予防のために、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物の薬理学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む治療方法を提供する。
【００７２】
本発明の化合物は、例えば、食欲及び体重の低下、体重低下の維持及び反動の防止による肥満症の治療に、特に好適である
【００７３】
本発明の化合物は、又、薬物誘発体重増加、例えば、抗精神病薬（神経安定剤）療法によって起こる体重増加を防止又は逆行させるために使うことができる。本発明の化合物は、又、禁煙に伴う体重増加を防止又は逆行させるために使うことができる。
【００７４】
本発明の化合物は、子供又は青年期の患者集団における上記徴候の治療に使うのに好適である。
【００７５】
併用療法
本発明の化合物は、他の抗肥満薬のような肥満症の治療に有用であり、エネルギー消費、解糖、グルコース新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、脂質生成、脂肪吸収、脂肪蓄積、脂肪排出、空腹及び／又は飽食及び／又は渇望のメカニズム、食欲／刺激、食物摂取、又はＧ−Ｉ運動性に影響を与える、別の治療薬と併用してもよい。
【００７６】
本発明の化合物は、更に、高血圧、高脂血症、異常脂質血症、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心疾患、アテローム性動脈硬化症、大血管及び微小血管疾患、肝脂肪症、癌、関節疾患、及び胆嚢疾患のような肥満に関連する疾患の治療に有用な、別の治療薬と併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、血圧を下げる又はＬＤＬ：ＨＤＬの比率を下げる他の治療薬若しくはＬＤＬコレステロールの循環濃度を下げる薬剤と併用してもよい。糖尿病の患者において、本発明の化合物は、又、細小血管障害に関係のある合併症を治療するために使われる治療薬と併用してもよい。
【００７７】
本発明の化合物は、肥満及びそれに関連する合併症のメタボリック症候群及び２型糖尿病の治療のために、ビグアニド剤、インシュリン（合成インシュリン類似体）及び経口血糖降下剤（食事グルコース調節剤及びα−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）を含む、他の療法と平行して使うことができる。
【００７８】
本発明の別の態様において、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）調節剤と併用して投与することができる。ＰＰＡＲ調節剤としては、ＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、その様な塩の溶媒和物若しくはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。好適なＰＰＡＲα及び／又はγアゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、その様な塩の溶媒和物若しくはプロドラッグは、業界で公知である。
【００７９】
又、本発明の併用は、スルホニル尿素と併用してもよい。本発明は、又、コレステロール降下薬と組み合わせた本発明の化合物を包含する。本出願において言及するコレステロール降下薬には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コエンザイムＡ還元酵素）阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンである。
【００８０】
本出願において、用語「コレステロール降下薬」には、又、活性か不活性かに拘わらず、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のエステル、プロドラッグ及び代謝産物のような化学修飾体が包まれる。
【００８１】
本発明は、又、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物を包含する。本発明は、又、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物を包含する。
【００８２】
本発明は、又、胆汁酸封鎖剤、例えば、コレスチポール又はコレスチラミン若しくはコレスタゲルと組み合わせた本発明の化合物を包含する。
【００８３】
なお更なる本発明の態様によれば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、場合により、薬学的に許容される稀釈剤又は担体と共に、並びに、以下の薬剤：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
持続放出性及び配合製品を含む、ニコチン酸誘導体；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗凝固剤；
オメガ３脂肪酸；
別の抗肥満化合物、例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシン；
抗高血圧化合物、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、α遮断薬、β遮断薬、混合α／β遮断薬、アドレナリン作動性刺激剤、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩分排泄剤、利尿剤又は血管拡張剤；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）調節剤；
ＮＰＹ受容体調節剤；
オレキシン受容体調節剤；
ホスホイノシチド依存プロテインキナーゼ（ＰＤＫ）調節剤；又は核内受容体の調節剤、例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、ＥＲＲβ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγおよびＲＯＲα；
モノアミン伝達調節剤、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）；
抗精神病薬、例えば、オランザピン及びクロザピン；
セロトニン受容体調節剤；
レプチン／レプチン受容体調節剤；
グレリン／グレリン受容体調節剤；
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
又は薬学的に許容されるそれらの塩、それらの溶媒和物、それらの塩の溶媒和物若しくはそれらのプロドラッグから選択される１種又はそれ以上の薬剤を、場合により、薬学的に許容される稀釈剤又は担体と共に、同時、順次的又は別々の投与により、その様な治療的処置が必要なヒトなどの温血動物に投与することを含む併用療法が提供される。
【００８４】
なお更なる本発明の態様によれば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、場合により、薬学的に許容される稀釈剤又は担体と共に、並びに極低カロリー食（ＶＬＣＤ）又は低カロリー食（ＬＣＤ）と共に、同時、順次的又は別々の投与により、投与することを含む併用療法が提供される。
【００８５】
従って、本発明のもう１つの側面において、ヒトなどの温血動物における肥満及びそれに関連する合併症の治療法であって、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、本明細書の併用の項に記載された他のクラスの化合物の内の１つの化合物又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはそのプロドラッグの有効量と、同時、順次的又は別々に、その様な治療を必要とする該動物に投与することを含む治療法が提供される。
【００８６】
従って、本発明のもう１つの側面において、ヒトなどの温血動物における高脂血症の治療法であって、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、本明細書の併用の項に記載された他のクラスの化合物の内の１つの化合物又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはそのプロドラッグの有効量と、同時、順次的又は別々に、その様な治療を必要とする該動物に投与することを含む治療法が提供される。
【００８７】
本発明の更なる態様によれば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び本明細書の併用の項に記載された他のクラスの化合物の内の１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはそのプロドラッグを、薬学的に許容される稀釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【００８８】
本発明の更なる態様によれば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び本明細書の併用の項に記載された他のクラスの化合物の内の１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはそのプロドラッグを含むキットが提供される。
【００８９】
本発明の更なる態様によれば、
ａ）第１の単位剤形中の、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物又は薬学的に許容されるその塩；
ｂ）第２の単位剤形中の、本明細書の併用の項に記載された他のクラスの化合物の内の１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはそのプロドラッグ；及び
ｃ）該第１の単位剤形及び第２の単位剤形を入れるための容器；
を含むキットが提供される。
【００９０】
本発明の更なる態様によれば、
ａ）第１の単位剤形中の、薬学的に許容される稀釈剤又は担体と併せた式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物又は薬学的に許容されるその塩；
ｂ）第２の単位剤形中の、本明細書の併用の項に記載された他のクラスの化合物の内の１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはそのプロドラッグ；及び
ｃ）該第１の単位剤形及び第２の単位剤形を入れるための容器；
を含むキットが提供される。
【００９１】
本発明の別の側面によれば、ヒトのような温血動物の肥満及びそれに関連する合併症の治療に使う医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び本明細書の併用の項に記載された他のクラスの化合物の内の１つ、又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはそのプロドラッグの使用を提供する。
【００９２】
本発明の別の側面によれば、ヒトのような温血動物の高脂血症の治療に使う医薬品の製造における、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び本明細書の併用の項に記載された他のクラスの化合物の内の１つ、又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはそのプロドラッグの使用を提供する。
【００９３】
本発明の更なる態様によれば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＣの化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、場合により、薬学的に許容される稀釈剤又は担体と共に、並びに、本明細書の併用の項に記載された他のクラスの化合物の内の１つ、又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはそのプロドラッグの有効量を、場合により、薬学的に許容される稀釈剤又は担体と共に、同時、順次的又は別々の投与によって、その様な治療的処置が必要なヒトなどの温血動物に投与することを含む併用療法が提供される。
【００９４】
なおその上、本発明の化合物は、又、肥満に関連する障害又は疾患（例えば、II型糖尿病、代謝症候群、異常脂質血症、耐糖能異常、高血圧、冠状動脈性心臓病、非アルコール性脂肪肝炎、変形性関節炎及びある種の癌など）並びに精神及び神経障害の治療に有用な治療薬と併用してもよい。
【００９５】
医学的に認められた肥満及び太り過ぎの定義があることは理解されるであろう。患者は、例えば、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割って求める肥満度指数（ＢＭＩ）を測定し、結果を定義と比較することによって確認される。
【００９６】
薬理活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子産物の受容体に対して活性を有する。本発明の化合物の中枢性カンナビノイド受容体に対する親和性は、DevaneらがMolecular Pharmacology, 1988, 34,605に記載した方法、又は国際特許第０１／７０７００号又は欧州特許第６５６３５４号に記載されている方法によって実証することができる。或いは又、アッセイは以下のように行ってもよい。
【００９７】
ＣＢ１遺伝子を安定的に移入した細胞から調製した１０μｇの膜を、２００μＬのＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ，ｐＨ７.４）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ＢＳＡ（０.１％）及びＧＤＰ（１００μＭ）に懸濁させる。これに、ＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、必要な濃度の試験化合物及び［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０.１μＣｉ）を添加する。
反応は、３０℃で４５分間行う。試料はセルハーベスタを用いてＧＦ／Ｂフィルター上に移し、洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ、ｐＨ７.４）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ＮａＣｌ（５０ｍＭ））で洗浄する。次にフィルターをシンチラントで覆い、フィルターに残留した［35Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を計測する。
【００９８】
活性は、全てのリガンドの非存在下（最小活性）又はＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在下（最大活性）で測定する。これらの活性は、それぞれ０％及び１００％活性として設定される。新規なリガンドのさまざまな濃度での活性が、最大活性に対するパーセントとして計算されプロットされる。データは、等式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））を用いて近似し、ＩＣ５０値は、使用条件下でのＧＴＰγＳ結合を最大の５０％阻害するのに必要な濃度として測定される。
【００９９】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体に対して活性を有する（ＩＣ５０＜１マイクロモル）。ＩＣ５０＜２００ナノモルを有する化合物が、最も好ましい。
本発明の化合物は、選択的ＣＢ１アンタゴニスト又はインバースアゴニストと思われる。効力、選択性の側面及び副作用の傾向は、これまで知られたＣＢ１のアンタゴニスト的／インバースアゴニスト的特性を持つとされる化合物の臨床的な有用性を制限する可能性がある。この点において、本発明の化合物の胃腸及び／又は心臓血管機能のモデルにおける前臨床評価は、代表的な対照のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト剤と比較して、著しい利点を提示することを示唆する。
【０１００】
本発明の化合物は、効力、選択性の側面、生体利用性、血漿内半減期、血液脳関門透過性、血漿タンパク質結合性（例えば、増加する薬剤の遊離分画）又は溶解性に関して、代表的な対照のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト剤と比較して、更なる便益を提供することができる。
【０１０１】
本発明の化合物の、肥満及び関連する疾患の治療における有用性は、カフェテリアダイエット誘導肥満マウスの体重減少によって示される。雌性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに、高カロリー・カフェテリアダイエット（ソフトチョコレート／ココア型のペストリー、チョコレート、脂肪質チーズ及びヌガー）及び標準実験動物食餌を自由摂取で８〜１０週間与えた。次に試験する化合物を全身的（ｉｖ、ｉｐ、ｓｃ又はｐｏ）に、１日１回、最少で５日間投与し、マウスの体重を毎日測定した。同時に脂肪過多症を、ベースライン及び研究終了時のＤＥＸＡ画像化によって評価した。肥満に関係する血漿マーカーの変化をアッセイするために、血液採取も行った。
【実施例】
【０１０２】
略号
ＤＭＦ：  ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド；
ＤＥＡ：  ジエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル；
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＴＬＣ：  薄層クロマトグラフィー；
ｔ：  三重線；
ｓ：  一重線；
ｄ：  二重線；
ｑ：  四重線；
ｑｖｉｎｔ：  五重線；
ｍ：  多重線；
ｂｒ：  広幅；
ｂｓ：  広幅一重線；
ｄｍ ：  多重線の二重線；
ｂｔ：  広幅三重線；
ｄｄ ：  二重線の二重線；
【０１０３】
〔実施例１〕
【０１０４】
１−（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−４−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペラジン
【化９】
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１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中１−（ジベンゾスベリル）−ピペラジン（０.１１８ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１,２−ジクロロエタン中０.１５Ｍの２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリドの溶液（２.８ｍＬ、０.４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６９μＬ、０.５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で終夜撹拌し、次いで、蒸発乾固（１００ｍｇ）した。未精製化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に再溶解し、分取型ＬＣ／ＭＳで精製し、標題の化合物をＴＦＡ塩として得た（６７ｍｇ、３３％）。
＋ＥＳＭＳ（Ｍ  ＋  １）４７８.２。
【国際調査報告】
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