(57)【要約】  本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にC型肝炎ウイルス(HCV)NS3-NS4Aプロテアーゼ活性を阻害する、式Iの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、もしくはプロドラッグを開示する。結果的に、本発明の化合物は、C型肝炎ウイルスの生活環に干渉し、抗ウイルス剤としても有用である。さらに本発明は、HCV感染を患う被験体への投与のための前記化合物を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによる被験体におけるHCV感染を治療する方法に関する。2009539871.tif 000188
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
2009539871.tif 000139
（式中：
R1およびR2は独立して、
a)水素；
b)アリール；
c)置換アリール；
d)へテロアリール；
e)置換ヘテロアリール；
f)複素環または置換複素環；
g)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のへテロ原子を含む、
-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；
h)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含む、
置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル；
i)-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル；
j)-C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル；
k)-B-R3(式中、Bは(CO)、(CO)O、(CO)NR4、(SO)、（SO2）、(SO2)NR4である；
R3およびR4は独立して、
(i)水素；
(ii)アリール；
(iii)置換アリール；
(iv)へテロアリール；
(v)置換へテロアリール；
(vi)複素環；
(vii)置換複素環；
(viii)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のへテロ原子 
を含む、-C1〜C8アルキル；-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル；
(ix)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含
む、置換-C1〜C8アルキル；置換-C2〜C8アルケニル；置換-C2〜C8アルキニル；
(x)-C3〜C12シクロアルキル；置換-C3〜C12シクロアルキル；
(xi)-C3〜C12シクロアルケニル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる
群より選択される)；
からなる群より選択される；
あるいは、R1およびR2はこれらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環；それぞれが1つ以上のR3（式中、R3は先に定義した通りである）と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環からなる環式部分を形成する； 
Gは-E-R3であり、ここでEは非存在であるか、またはEはO、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NHまたはNHSO2である；ここでR3は先に定義した通りである；
ZはCH2、O、S、SO、またはSO2からなる群より選択される；
AはR5、(CO)R5、(CO)OR5、(CO)NHR5、SO2R5、(SO2)OR5、およびSO2NHR5からなる群より選択される；
R5は
1)アリール；
2)置換アリール；
3)へテロアリール；
4)置換へテロアリール；
5)複素環；
6)置換複素環；
7)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のへテロ原子を含む、
-C1〜C8アルキル；-C2〜C8アルケニル；-C2〜C8アルキニル；
8)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む、
置換-C1〜C8アルキル；置換-C2〜C8アルケニル；置換-C2〜C8アルキニル；
9)-C3〜C12シクロアルキル；
10)置換-C3〜C12シクロアルキル；
11)-C3〜C12シクロアルケニル；および
12)置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される；
j=0、1、2または3；
k=0、1、2または3；および
m=0、1、2または3；
n=1、2または3；および
h=0、1、2または3）
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項２】
式II:
2009539871.tif 000140
（式中、A、GおよびR1は請求項1で先に定義した通りである）
で表される請求項１記載の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項３】
式III:
2009539871.tif 000141
（式中、A、G、R1およびR2は請求項１で先に定義した通りである）
で表される請求項１記載の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項４】
式IV：
2009539871.tif 000142
(式中、Vは非存在であるか、またはVはCO、O、S、SO、SO2、NHもしくはNCH3、または(CH2)qであり、ここでqは1、2、3または4であり、ここでXおよびYは独立してアリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換へテロアリール；複素環；および置換複素環からなる群より選択される）
の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項５】
2009539871.tif 000143
が
2009539871.tif 000144
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る；Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3であり、Aは-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5からなる群より選択され得、ここでR5はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択され、Gは-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3または-NHSO2-R3であり得、ここでR3は水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
2009539871.tif 000145
が
2009539871.tif 000146
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る；Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3であり、Aは-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5からなる群より選択され得、ここでR5はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択され、Gは-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3または-NHSO2-R3であり得、ここでR3は水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
2009539871.tif 000147
が
2009539871.tif 000148
であり、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得る；Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3であり、Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルであり、Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
2009539871.tif 000149
が
2009539871.tif 000150
であり、ここでRaおよびRbは独立して、水素またはハロゲンから選択され、Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルであり、Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
式V:
2009539871.tif 000151
（式中、X1〜X4は独立してCO、CH、NH、OおよびNから選択される；ここでX1〜X4はX1〜X4のいずれかがCHまたはNHである場合にさらに置換され得る；ここでR6およびR7は独立してR3である；ここでA、GおよびVは請求項１で先に定義した通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項１０】
式VI:
2009539871.tif 000152
（式中、Y1〜Y3は独立してCO、CH、NH、N、SおよびOから選択される；ここでY1〜Y3はY1〜Y3のいずれかがCHまたはNHである場合にさらに置換され得る；Y4はC、CHおよびNから選択される；ここでA、G、R6、R7およびVは請求項１で先に定義した通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項１１】
式VII:
2009539871.tif 000153
（式中、A、GおよびR1は請求項１で先に定義した通りである）
で表される請求項1記載の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項１２】
式VIII:
2009539871.tif 000154
（式中、A、G、R1およびR2は請求項１で先に定義した通りである）
で表される請求項１記載の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項１３】
式IX:
2009539871.tif 000155
（式中、Vは非存在であるか、またはVはCO、O、S、SO、SO2、NHもしくはNCH3、または(CH2)qである；ここでqは1、2、3または4である；ここでXおよびYは独立して(i)アリール；置換アリール；(ii)へテロアリール；置換へテロアリール；(iii)複素環；置換複素環からなる群より選択される；ここでAおよびGは請求項１で先に定義した通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項１４】
2009539871.tif 000156
が
2009539871.tif 000157
から選択され、ここでX1〜X8が独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る；Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3であり、Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルであり、Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
2009539871.tif 000158
が
2009539871.tif 000159
であり、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得る；Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3であり、Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルであり、Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
2009539871.tif 000160
が
2009539871.tif 000161
であり、ここでRaおよびRbは独立して水素またはハロゲンから選択され、Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルであり、Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
式X:
2009539871.tif 000162
（式中、X1〜X4は独立してCO、CH、NH、OおよびNから選択される；ここでX1〜X4はX1〜X4のいずれかがCHまたはNHである場合にさらに置換され得る；ここでR6およびR7は独立してR3である；ここでA、GおよびVは請求項１で先に定義した通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラック。
【請求項１８】
式XI:
2009539871.tif 000163
（式中、Y1〜Y3は独立してCO、CH、NH、N、SおよびOから選択される；ここでY1〜Y3はY1〜Y3のいずれかがCHまたはNHである場合にさらに置換され得る；Y4はC、CHおよびNから選択される；ここでA、G、R6、R7およびVは先に定義した通りである）
の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項１９】
式XII:
2009539871.tif 000164
（式中：
M1は
(1)-N=CR31R32；
R31およびR32は独立して
a)水素；
b)アリール；置換アリール；
c)へテロアリール；置換へテロアリール；
d)O、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含み、任意にハ
ロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール
から選択される1つ以上の置換基で置換される、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケ
ニル、または-C2〜C8アルキニル；
e)-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル；-C3〜C12シクロアルケニル、または-C3〜C12シクロアルケニル；複素環または置換複素環；
f)-A-R30（式中、Aは(CO)、(CO)O、(CO)NR40、(SO)、(SO2)、(SO2)NR40である；
R30およびR40は独立して
(i)水素；
(ii)アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換へテロアリール
(iii)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含み、任意
にハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテ
ロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、-C1〜C8アル
キル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル、；-C3〜C12シクロ
アルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル；-C3〜C12シクロアルケニ
ルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル；複素環または置換複素環
からなる群より選択される）；
からなる群より選択される；
加えてA=CO、(CO)O、(SO)、(SO2)の場合にR30が水素でないこと；R31=水素の場合に
R32が水素でないことを条件とする；
あるいは、R31およびR32はこれらが結合している炭素原子と共に、
a)-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル；-C3〜C12
シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル、複素環または置
換複素環；
b)-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シク
ロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル；アリール、置換アリール、
ヘテロアリール、置換へテロアリール、-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シ
クロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル
から選択される１つ以上の置換基と縮合した複素環または置換複素環；複素環また
は置換複素環；
c)
2009539871.tif 000165
；ここで、Vは非存在であるか、またはVはO、S、SO、SO2、NR50、または(CH2)qであ
る；ここでR50はH、OH、OCH3、-O-C1〜C8アルキル、-C1〜C8アルキル、-O-C3〜C8シ
クロアルキル、-C3〜C8シクロアルキル、-O-C3〜C8シクロアルケニル；-C3〜C8シク
ロアルケニルから選択される；ここでqは1、2、3または4である；
XおよびYは独立して
(i)アリール；置換アリール；
(ii)へテロアリール；置換へテロアリール；
(iii)複素環；置換複素環
からなる群より選択される；
からなる基を構成する；
(2)NR30R40；NR5(CO)R30；NR50(CO)OR30;NR50(CO)NR30R40；NR50(SO2)OR30；NR50(SO2)
NR30R40；ここでR30、R40、およびR50は先に定義した通りである；あるいは式(I)につい
てR30およびR40はこれらが結合している窒素原子と共に、複素環、または置換複素環；
ヘテロアリールまたは置換へテロアリールからなる基を構成する
からなる群より選択される；
M2は
(1)酸素；
(2)硫黄；
(3)NR60；ここでR60はH、OH、OCH3、-O-C1〜C8アルキル、-C1〜C8アルキルから選択される；
からなる群より選択される；
Gは-E-R30である；ここでEは非存在であるか、またはEは、O、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(CNR50)NH、NH(SO2)NHまたはNHSO2である；ここでR30およびR50は先に定義した通りである；
ZはCH2、O、CO、(CO)O、(CO)NH、S、SO、SO2、CF、CF2、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群より選択される；
n=0、1、2、3または4；
UはCH、CFまたはNである；
R70はH、OH、OCH3、-O-C1〜C8アルキル、-C1〜C8アルキルからなる群より選択される；
JはCO、(CO)O、(CO)NR50、SO2、(SO2)O、またはSO2NR50からなる群より選択される；
R80は
(1)水素；
(2)アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換へテロアリール；
(3)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含み、任意にハロゲ
ン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールから
選択される1つ以上の置換基で置換される、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル；-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル；複素環または置換複素環
からなる群より選択される；
加えてJ=CO、(CO)O、(SO)、(SO2)の場合にR80は水素でないことを条件とする；
m=0、1、2または3；ならびに
s=0、1、2または3）
の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ。
【請求項２０】
式XX:
2009539871.tif 000166
（式中：
R101およびR102は独立して
a)水素；
b)アリール；
c)置換アリール；
d)へテロアリールおよびアリールから選択される0、1、2または3個以上の基と縮合し
たヘテロアリール；
e)へテロアリール、置換へテロアリール、アリールおよび置換アリールから選択され
る0、1、2または3個以上の基と縮合した置換へテロアリール；
f)複素環、置換複素環またはオキソ置換複素環；ここでオキソは2つの水素原子の=O
による独立した交換によって置換されていることを示す；
g)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含む、-C1
〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；
h)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含む、置
換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル；
i)-C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル；
j)置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル；
k)オキソ置換-C3〜C12シクロアルキル、またはオキソ置換-C3〜C12シクロアルケニ
ル；
l)-B-R103（式中、Bは(CO)、(CO)O、(CO)NR104、(SO)、（SO2）、(SO2)NR104である；
R103およびR104は独立して
(i)水素；
(ii)アリール；
(iii)置換アリール；
(iv)アリールおよびヘテロアリールから選択される0、1、2または3個以上の基と
縮合したヘテロアリール；
(v)へテロアリール、置換へテロアリール、アリールおよび置換アリールから選
択される0、1、2または3個以上の基と縮合した置換へテロアリール；
(vi）複素環；
(vii)置換複素環；
(viii)オキソ置換複素環；
(ix)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含
む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；
(x)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含
む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アル            キニル；
(xi)-C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル；
(xii)置換-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルケニル、オキソ置
換-C3〜C12シクロアルキル、またはオキソ置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される）；
からなる群より選択される；
またはR101およびR102はこれらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環；それぞれがオキソで置換された、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環；それぞれが1つ以上のR103と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環；またはそれぞれが1つ以上のR103と縮合した、オキソ置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環から選択される環式部分を形成する；
G1は-E-R103であり、ここでEは非存在であるか、またはEはO、CO、（CO）O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NHまたはNHSO2である；
ZはCH2、O、S、SOまたはSO2からなる群より選択される；
AはR105、(CO)R105、(CO)OR105、(CO)NHR105、SO2R1055、(SO2)OR105およびSO2NHR105からなる群より選択される；
R105はアリール；
a)水素
b)置換アリール；
c)へテロアリールおよびアリールから選択される0、1、2または3個以上の基と縮合
したヘテロアリール；
d)へテロアリール、置換へテロアリール、アリールおよび置換アリールから選択さ
れる0、1、2または3個以上の基と縮合した置換へテロアリール；
e)複素環；
f)置換複素環；
g)オキソ置換複素環；
h)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含む、
-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；
i)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含む、
置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル；
j)-C3〜C12シクロアルキルまたは-C3〜C12シクロアルケニル；
k)置換-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルケニル、オキソ置換-C3
〜C12シクロアルキル、またはオキソ置換-C3〜C12シクロアルケニル；
からなる群より選択される、
j=0、1、2または3；
k=0、1、2または3；および
m=0、1、2または3；
n=1、2または3；ならびに
h=0、1、2または3)
の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項２１】
式A
2009539871.tif 000167
を有し、表１：
2009539871.tif 000168
の化合物1〜2から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
式B
2009539871.tif 000169
を有し、表２：
2009539871.tif 000170
2009539871.tif 000171
2009539871.tif 000172
2009539871.tif 000173
2009539871.tif 000174
2009539871.tif 000175
2009539871.tif 000176
2009539871.tif 000177
2009539871.tif 000178
の化合物3〜115から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
式Bを有する化合物であって、R1およびR2はこれらが結合している炭素と一緒になり(R1R2)、表3:
2009539871.tif 000179
2009539871.tif 000180
2009539871.tif 000181
2009539871.tif 000182
2009539871.tif 000183
2009539871.tif 000184
2009539871.tif 000185
の化合物116〜204から選択される、化合物。
【請求項２４】
式D:
2009539871.tif 000186
を有し、W、RxおよびGが表4:
2009539871.tif 000187
の各例で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせた、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、もしくはプロドラッグの治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２５記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療する方法。
【請求項２７】
C型肝炎ウイルスと請求項１記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項２８】
さらなる抗C型肝炎ウイルス剤を投与する工程をさらに含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
前記さらなる抗C型肝炎ウイルス剤がα-インターフェロン、β-インターフェロン、リババリン、およびアダマンチンからなる群より選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記さらなる抗C型肝炎ウイルス剤が、C型肝炎ウイルス生活環における他の標的のインヒビターであり、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼおよびIRESからなる群より選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
明細書に記載される式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、またはXXから選択される式を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
(1)明細書に記載される式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、またはXXから選択される式を有する化合物、または(2)該化合物の薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項３３】
明細書に記載されるスキームおよび実施例によって、明細書に記載される式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、またはXXから選択される式を有する化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、2006年6月6日に出願された米国特許仮出願第60,811,464号、および2006年8月11日に出願された米国出願第11/502,740号から変更された米国特許仮出願第60/xxxxxxの利益を主張する。上記出願の全教示は、参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、C型肝炎(HCV)に対する抗ウイルス活性を有し、HCV感染の治療に有用な新規HCVプロテアーゼインヒビター化合物に関する。より具体的には、本発明は、HCVプロテアーゼインヒビター化合物、かかる化合物を含む組成物および該化合物を用いる方法ならびにかかる化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
HCVは非A型肝炎、非B型肝炎の主要な原因であり、先進国と発展途上国の両方において重要な一般健康問題として高まっている。このウイルスは世界中で2億人に感染し、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染する個体の数がほぼ5倍を超えると推測されている。HCVに感染した患者は、高い割合の個体が慢性感染に罹患するので、肝臓の硬変、次の肝細胞癌および終末肝臓疾患を発症するリスクが高い。HCVは肝細胞癌の最も有力な原因であり、西洋で患者が肝臓移植を必要とする原因である。
【０００４】
抗HCV治療剤の開発に対してかなり多くの障壁があり、限定されないが、ウイルスの持続性、宿主内での複製中のウイルスの遺伝的多様性、ウイルス発現薬物耐性変異体の高い発生率、ならびにHCV複製および病因のための再現性のある感染培養システムおよび小動物モデルの欠如が挙げられる。多くの場合で、緩やかな経過の感染および肝臓の複合生物学があったとしても、有意な副作用がある可能性が高い抗ウイルス薬物には注意深い考慮をする必要がある。
【０００５】
HCV感染のための承認された2つの治療剤だけが現在利用可能である。元々の治療養生は一般的に、3〜12ヶ月の静脈内インターフェロン-α(IFN-α)を伴うが、新しく承認された第二世代治療はIFN-αおよびリバビリンのような一般的な抗ウイルスヌクレオシド模倣物を用いた同時治療を伴う。これらの治療の両方は、インターフェロン関連副作用およびHCV感染に対する低い有効性の問題がある。不良な耐性および既存の治療剤の不満足な有効性のためにHCV感染の治療に有効な抗ウイルス剤の開発のための必要性がある。
【０００６】
大部分の個体は慢性感染し、無症候であり、予後が不明である患者集団において、有効的な薬物は、好ましくは現在利用可能な治療よりも有意に低い副作用を有する。C型肝炎非構造タンパク質-3(NS3)は、ウイルスポリタンパク質のプロセッシングおよび結果的にウイルス複製に必要なタンパク質分解性酵素である。HCV感染に関連する多数のウイルスバリアントにも関わらず、NS3プロテアーゼの活性部位は、高度に保存されているので、その阻害は魅力的な様式の介入となる。プロテアーゼインヒビターを用いたHIV治療の最近の成功によって、NS3の阻害はHCVに対する攻撃における重要な標的であるという概念が支持される。
【０００７】
HCVは、フラビリダエ(flaviridae)型RNAウイルスである。HCVゲノムは封入され、およそ9600塩基対から構成される単鎖RNA分子を含む。これはおよそ3010アミノ酸から構成されるポリペプチドをコードする。
【０００８】
HCVポリタンパク質は、ウイルスおよび宿主ペプチダーゼによって様々な機能を発揮する10個の別々のペプチドにプロセッシングされる。3つの構造タンパク質C、E1およびE2がある。P7タンパク質は機能が未知であり、非常に多様な配列から構成される。6個の非構造タンパク質がある。NS2は、NS3タンパク質の一部と共に機能する亜鉛依存性メタロプロテイナーゼである。NS3は、2つの触媒機能(NS2との結合とは別に):補因子としてNS4Aを必要とするN末端でのセリンプロテアーゼ、およびカルボキシル末端でのATPアーゼ依存性ヘリカーゼ機能を含む。NS4Aは強固に結合するがセリンプロテアーゼの非共有補因子である。
【０００９】
NS3-NS4Aプロテアーゼは、ウイルスポリタンパク質上の4つの部位を切断するために重要である。NS3-NS4A切断は、自己触媒であり、シスで生じる。残りの3つの加水分解物、NS4A-NS4B、NS4B-NS5AおよびNS5A-NS5Bは全てトランスで生じる。NS3は、キモトリプシン様プロテアーゼとして構造的に分類されるセリンプロテアーゼである。NSセリンプロテアーゼはそれ自体タンパク質分解性活性を有するが、HCVプロテアーゼ酵素は、ポリタンパク質切断を触媒する点で有効な酵素ではない。NS4Aタンパク質の中心疎水性領域はこの促進に必要とされることが示されている。NS3タンパク質のNS4Aとの複合体形成は、プロセッシングに必要であるように思われ、全ての部位でのタンパク質分解性効果を高める。
【００１０】
抗ウイルス剤の開発のための一般的戦略は、ウイルスの複製に不可欠である、NS3を含むウイルスコード酵素を不活性化することである。NS3プロテアーゼインヒビターの発見に関する現在の努力は、S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002)に概説された。HCVプロテアーゼインヒビターの合成を記載する、より関連する特許開示は: WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999); US 公開公報20050153877、20050261200および20050065073である。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にC型肝炎ウイルス(HCV)NS3-NS4Aプロテアーゼの活性を阻害する新規HCVプロテアーゼインヒビター化合物、その薬学的に許容され得る塩、エステル、またはプロドラッグなどに関する。結果的に、本発明の化合物は、C型肝炎ウイルスの生活環に干渉し、抗ウイルス剤としても有用である。さらに本発明は、HCV感染を患う被験体への投与のための、前記化合物、塩、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。さらに本発明は、本発明の化合物(またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ)、ならびに別の抗HCV剤、例えばアルファ-インターフェロン、ベータ-インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、別のHCVプロテアーゼインヒビター、もしくはHCVポリメラーゼ、ヘリカーゼもしくは内部リボソーム侵入部位インヒビターを含む医薬組成物を特徴とする。また、本発明は本発明の医薬組成物を投与することによる被験体におけるHCV感染を治療する方法に関する。
【００１２】
本発明の一態様において、式I:
2009539871.tif 000002
（式中:
R1およびR2は独立して
a) 水素;
b) アリール;
c) 置換アリール;
d) ヘテロアリール;
e) 置換ヘテロアリール;
f) 複素環または置換複素環;
g) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含む、
-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
h) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含む、置
換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;
i) -C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル; 
j) -C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル; 
k) -B-R3（式中、Bは(CO)、(CO)O、(CO)NR4、(SO)、(SO2)、(SO2)NR4である; 
R3およびR4は独立して
(i) 水素;
(ii) アリール;
(iii) 置換アリール; 
(iv) ヘテロアリール;
(v) 置換ヘテロアリール;
(vi) 複素環; 
(vii) 置換複素環;
(viii) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子
を含む、-C1〜C8アルキル；-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル;
(xi) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を
含む、置換-C1〜C8アルキル;置換-C2〜C8アルケニル;置換-C2〜C8アルキニル;
(x) -C3〜C12シクロアルキル；置換-C3〜C12シクロアルキル; 
(xvi) -C3〜C12シクロアルケニル、および置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される）;
からなる群より選択される；
あるいは、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環;それぞれが１つ以上のR3（式中、R3は先に定義した通りである）と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環からなる環式部分を形成する;
Gは-E-R3であり、ここでEは非存在であるか、またはEはO、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NHまたはNHSO2である; ここでR3は先に定義した通りである;
ZはCH2、O、S、SO、またはSO2からなる群より選択される;
AはR5、(CO)R5、(CO)OR5、(CO)NHR5、SO2R5、(SO2)OR5およびSO2NHR5からなる群より選択される; 
R5は
1) アリール; 
2) 置換アリール;
3) ヘテロアリール;
4) 置換ヘテロアリール;
5) 複素環;
6) 置換複素環;
7) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含
む、-C1〜C8アルキル；-C2〜C8アルケニル；-C2〜C8アルキニル;
8) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含
む、置換-C1〜C8アルキル；置換-C2〜C8アルケニル；置換-C2〜C8アルキニル；
9) -C3〜C12シクロアルキル; 
10) 置換-C3〜C12シクロアルキル; 
11) -C3〜C12シクロアルケニル;ならびに
12) 置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される;
j=O、1、2、または3;
k=0、1、2、または3; および
m=0、1、2または3; 
n=1、2または3;および
h=0、1、2、または3）
の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグが開示される。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を特徴とする。本発明のなお別の態様において、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの治療有効量を含む医薬組成物が開示される。本発明のさらに別の態様は、前記医薬組成物を用いた治療を必要とする被験体におけるC型肝炎感染を治療する方法である。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
第一態様において、本発明は、上記に示される式Iの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式II：
2009539871.tif 000003
（式中、A、GおよびR1は先に定義した通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい例において、R1は水素ではない。
【００１６】
別の例において、R1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。AはR5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5からなる群より選択され、ここでR5はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。Gは、-0-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3または-NHSO2-R3であり得、ここでR3は、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００１７】
なお別の例において、R1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００１８】
なおさらに別の例において、R1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される。Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００１９】
別の例において、R1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される。Aは-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００２０】
さらに別の例において、R1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換-C1〜C8アルキル(例えば、置換メチルまたはエチル)であり、(1)アリールまたはヘテロアリール、(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(0)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に(3)１つ以上の他の置換基で置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００２１】
なお別の例において、R1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換メチルであり、少なくとも(1)アリールまたはヘテロアリールおよび(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(0)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリールで置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。
【００２２】
別の例において、R1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される。Aは-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００２３】
一態様において、本発明は、式III:
2009539871.tif 000004
（式中、A、G、R1およびR2は第一態様で先に定義した通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい例において、R1およびR2は両方とも水素ではない。
【００２４】
別の例において、R1およびR2は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される;またはR1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に(1)置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環、または(2)それぞれが１つ以上のR3と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環から選択される環式部分を形成し、ここで各R3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環から選択される。Aは-R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5からなる群より選択され得、ここでR5はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。Gは-0-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3または-NHSO2-R3であり得、ここでR3は水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００２５】
好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に(1)置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環、または(2)それぞれが１つ以上のR3と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環から選択される環式部分を形成し、ここで各R3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環から選択される。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００２６】
別の好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に(1)置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環、または(2)それぞれが１つ以上のR3と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環から選択される環式部分を形成し、ここで各R3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環から選択される。Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００２７】
なお別の好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000005
を形成し、任意に１つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００２８】
さらに別の好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に(1)置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環、または(2)それぞれが１つ以上のR3と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環から選択される環式部分を形成し、ここで各R3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環から選択される。Aは-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。好ましくは、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000006
を形成し、任意に１つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。
【００２９】
別の好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に(1)置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環、または(2)それぞれが１つ以上のR3と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環から選択される環式部分を形成し、ここで各R3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環から選択される。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換-C1〜C8アルキル(例えば、置換メチルまたはエチル)であり、(1)アリールまたはヘテロアリール、(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に(3)１つ以上の他の置換基で置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００３０】
さらに別の好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000007
を形成し、任意に１つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換メチルであり、少なくとも(1)アリールまたはヘテロアリールおよび(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリールで置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。
【００３１】
別の好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000008
を形成し、任意に１つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。Aは-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、式IV：
2009539871.tif 000009
（式中、Vは非存在であるか、またはVはCO、O、S、SO、SO2、NHまたはNCH3、または(CH2)qであり、ここでqは1、2、3または4であり、ここでXおよびYは独立して(i)アリール;置換アリール;(ii)ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;(iii)複素環;置換複素環からなる群より選択される;ここでAおよびGは第一態様で先に定義した通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００３３】
一つの例において、
2009539871.tif 000010
が
2009539871.tif 000011
2009539871.tif 000012
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。AはR5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5からなる群より選択され得、ここでR5はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。Gは-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3または-NHSO2-R3であり得、ここでR3は水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００３４】
なお別の例において、
2009539871.tif 000013
が
2009539871.tif 000014
2009539871.tif 000015
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００３５】
なおさらに別の例において、
2009539871.tif 000016
が
2009539871.tif 000017
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００３６】
別の例において、
2009539871.tif 000018
が
2009539871.tif 000019
2009539871.tif 000020
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換-C1〜C8アルキル(例えば、置換メチルまたはエチル)であり、(1)アリールまたはヘテロアリール、(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(0)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に(3)１つ以上の他の置換基で置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００３７】
好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000021
を形成し、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-0-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００３８】
好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000022
を形成し、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換-C1〜C8アルキル(例えば、置換メチルまたはエチル)であり、(1)アリールまたはヘテロアリール、(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に(3)１つ以上の他の置換基で置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００３９】
最も好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000023
を形成し、ここでRaおよびRbは独立して水素またはハロゲンから選択される。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００４０】
最も好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000024
を形成し、ここでRaおよびRbは独立して水素またはハロゲンから選択される。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００４１】
別の好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000025
を形成し、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００４２】
一態様において、本発明は、式V：
2009539871.tif 000026
（式中、X1〜X4は独立してCO、CH、NH、OおよびNから選択される;ここでX1〜X4はX1〜X4のいずれかがCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;ここでR6およびR7は独立してR3である; 
ここでR3は独立して
(i) 水素;
(ii) アリール;
(iii) 置換アリール;
(iv) ヘテロアリール;
(v) 置換ヘテロアリール;
(vi) 複素環;
(vii) 置換複素環;
(viii) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含
む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
(ix) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含
む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;
(x) -C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル;
(xi) 置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される; 
ここでA、GおよびVはすぐ上の態様で先に定義した通りである。あるいは、R6およびR7は独立してハロゲン、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、-OR3、-SR3、-NR3R4、-SOR3、-SO2R3、-NHSO2R3、-SO2NHR3、-COR3、-CO2R3、(CO)NHR3、-OCOR3、OCONHR3、NHCO2R3、-NH(CO)R3、-NH(CO)NHR3、および-NH(SO2)NHR3から選択され得る）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００４３】
一つの例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。AはR5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5からなる群より選択され、ここでR5はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。Gは-0-R3'、-NH-C(O)-R3'、-NH-SO2-NH-R3'または-NHSO2-R3'であり得、ここでR3'は水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００４４】
別の例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3'であり、ここでR3'はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００４５】
なお別の例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3'であり、ここでR3'は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００４６】
別の例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００４７】
さらに別の例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換-C1〜C8アルキル(例えば、置換メチルまたはエチル)であり、(1)アリールまたはヘテロアリール、(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(0)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に(3)１つ以上の他の置換基で置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００４８】
なお別の例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換メチルであり、少なくとも(1)アリールまたはヘテロアリールおよび(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(0)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリールで置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。
【００４９】
別の例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００５０】
一態様において、本発明は、式VI：
2009539871.tif 000027
（式中、Y1〜Y3は独立してCO、CH、NH、N、SおよびOから選択される;ここでY1〜Y3はY1〜Y3のいずれかがCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Y4はC、CHおよびNから選択される;ここでA、G、R6、R7およびVは先に定義した通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００５１】
一つの例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5からなる群より選択され、ここでR5はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。Gは-0-R3'、-NH-C(O)-R3'、-NH-SO2-NH-R3'または-NHSO2-R3'であり得、ここでR3'は水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００５２】
別の例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3'であり、ここでR3'はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００５３】
なお別の例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3'であり、ここでR3'は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００５４】
別の例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００５５】
さらに別の例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換-C1〜C8アルキル(例えば、置換メチルまたはエチル)であり、(1)アリールまたはヘテロアリール、(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(0)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に(3)１つ以上の他の置換基で置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００５６】
なお別の例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換メチルであり、少なくとも(1)アリールまたはヘテロアリールおよび(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリールで置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。
【００５７】
別の例において、R6およびR7は独立して水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００５８】
別の態様において、本発明は、式VII：
2009539871.tif 000028
（式中、A、GおよびR1は先に定義した通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい例において、R1は水素ではない。
【００５９】
別の例において、R1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5からなる群より選択され、ここでR5はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。Gは-0-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3または-NHSO2-R3であり得、ここでR3は水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００６０】
なお別の例において、R1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００６１】
なおさらに別の例において、R1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される。Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００６２】
別の例において、R1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される。Aは-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００６３】
なおさらに別の例において、R1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換-C1〜C8アルキル(例えば、置換メチルまたはエチル)であり、(1)アリールまたはヘテロアリール、(2))-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(0)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に(3)１つ以上の他の置換基で置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００６４】
別の例において、R1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される。Aは-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００６５】
別の態様において、本発明は、式VIII：
2009539871.tif 000029
（式中、A、G、R1およびR2は第一態様で先に定義した通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい例において、R1およびR2は両方とも水素ではない。
【００６６】
別の例において、R1およびR2は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される;またはR1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に(1)置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環、または(2)それぞれが１つ以上のR3と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環から選択される環式部分を形成し、ここで各R3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環から選択される。Aは-R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5からなる群より選択され得、ここでR5はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。Gは-0-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3または-NHSO2-R3であり得、ここでR3は水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００６７】
好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に(1)置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環、または(2)それぞれが１つ以上のR3と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環から選択される環式部分を形成し、ここで各R3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環から選択される。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００６８】
別の好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に(1)置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環、または(2)それぞれが１つ以上のR3と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環から選択される環式部分を形成し、ここで各R3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環から選択される。Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００６９】
なお別の好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000030
を形成し、任意に１つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００７０】
さらに別の好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に(1)置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環、または(2)それぞれが１つ以上のR3と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環から選択される環式部分を形成し、ここで各R3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環から選択される。Aは-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。好ましくは、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000031
を形成し、任意に１つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。
【００７１】
別の好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に(1)置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環、または(2)それぞれが１つ以上のR3と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環から選択される環式部分を形成し、ここで各R3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環から選択される。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換-C1〜C8アルキル(例えば、置換メチルまたはエチル)であり、(1)アリールまたはヘテロアリール、(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に(3)１つ以上の他の置換基で置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００７２】
さらに別の好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000032
を形成し、任意に１つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換メチルであり、少なくとも(1)アリールまたはヘテロアリールおよび(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリールで置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。
【００７３】
別の好ましい例において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000033
を形成し、任意に１つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。Aは-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００７４】
一態様において、本発明は、式IX：
2009539871.tif 000034
（式中、Vは非存在であるか、またはVはCO、O、S、SO、SO2、NHまたはNCH3、または(CH2)qである;ここでqは1、2、3または4である;ここでXおよびYは独立して(i)アリール;置換アリール;(ii)ヘテロアリール;置換ヘテロアリール; (iii)複素環;置換複素環からなる群より選択される;ここでAおよびGは第一態様で先に定義した通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００７５】
一つの例において、
2009539871.tif 000035
が
2009539871.tif 000036
2009539871.tif 000037
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5からなる群より選択され得、ここでR5はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。Gは-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3または-NHSO2-R3であり得、ここでR3は水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００７６】
なお別の例において、
2009539871.tif 000038
が
2009539871.tif 000039
2009539871.tif 000040
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
【００７７】
なおさらに別の例において、
2009539871.tif 000041
が
2009539871.tif 000042
2009539871.tif 000043
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
【００７８】
別の例において、
2009539871.tif 000044
は、
2009539871.tif 000045
、
2009539871.tif 000046
、および
2009539871.tif 000047
（式中、X1〜X8が独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8がCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3が独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3がCHまたはNHである場合にさらに置換され得；Vが非存在、CO、O、S、NHまたは(CH2)qであり、ここでqが1、2または3である）から選択される。Aは-C(O)-R5（式中、R5が置換-C1〜C8アルキル（例えば、置換メチルもしくはエチル）であり、（1）アリールもしくはヘテロアリール、（2）-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールもしくは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に（3）1つ以上の他の置換基で置換される）である。Gは-NHSO2-R3（式中、R3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）である。
【００７９】
好ましい例において、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000048
（式中、X1〜X8が独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8がCHである場合にさらに置換され得；Vが非存在、CO、O、S、NHまたは(CH2)qであり、ここでqが1、2もしくは3である）を形成する。Aは-C(O)-0-R5または-C(O)-NH-R5（式中、R5が-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキルである）である。Gは-NHSO2-R3（式中、R3が-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される）である。
【００８０】
好ましい例において、R1およびR2はこれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000049
（式中、X1〜X8が独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8がCHである場合にさらに置換され得；Vが非存在、CO、O、S、NHまたは(CH2)qであり、ここでqが1、2もしくは3である）を形成する。Aは-C(O)-R5（式中、R5が置換-C1〜C8アルキル（例えば、置換メチルまたはエチル）であり、（1）アリールまたはヘテロアリール、（2）-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に（3）1つ以上の他の置換基で置換される）である。Gは-NHSO2-R3（式中、R3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）である。
【００８１】
最も好ましい例において、R1およびR2はこれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000050
（式中、RaおよびRbが独立して水素またはハロゲンから選択される）を形成する。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5（式中、R5が-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキルである）である。Gは-NHSO2-R3（式中、R3が-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される）である。
【００８２】
別の最も好ましい例において、R1およびR2はこれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000051
（式中RaおよびRbが独立して水素またはハロゲンから選択される）を形成する。Aは-C(O)-R5（式中、R5が置換-C1〜C8アルキル（例えば、置換メチルもしくはエチル）であり、（1）アリールもしくはヘテロアリール、（2）-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールもしくは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に（3）1つ以上の他の置換基で置換される）である。Gは-NHSO2-R3（式中、R3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）である。
【００８３】
別の好ましい例において、R1およびR2はこれらが結合している炭素原子と共に、
2009539871.tif 000052
（式中RaおよびRbが独立して水素またはハロゲンから選択される）を形成する。Aは-R5（式中、R5が-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである）である。Gは-NHSO2-R3（式中R3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）である。
【００８４】
一態様において、本発明は、式X：
2009539871.tif 000053
（式中、X1〜X4は独立してCO、CH、NH、OおよびNから選択される；ここでX1〜X4はX1〜X4のいずれかがCHまたはNHである場合にさらに置換され得る；ここでR6およびR7は独立してR3である；R3は独立して：
(i) 水素；
(ii) アリール；
(iii) 置換アリール；
(iv) ヘテロアリール；
(v) 置換ヘテロアリール；
(vi) 複素環；
(vii) 置換複素環；
(viii) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；
(ix) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル；
(x) -C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル；
(xi) 置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択され、
ここで、A、GおよびVは直前の態様で定義した通りである。あるいは、R6およびR7は、独立してハロゲン、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、-OR3、-SR3、-NR3R4、-SOR3、-SO2R3、-NHSO2R3、-SO2NHR3、-COR3、-CO2R3、(CO)NHR3、-OCOR3、OCONHR3、NHCO2R3、-NH(CO)R3、-NH(CO)NHR3および-NH(SO2)NHR3から選択され得る）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００８５】
一例において、R6およびR7は独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは、-R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5（式中R5がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）からなる群より選択される。Gは、-O-R3'、-NH-C(O)-R3'、-NH-SO2-NH-R3'または-NHSO2-R3'（式中R3'が水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）であり得る。
【００８６】
別の例において、R6およびR7は独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは、-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5（式中、R5が-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである）である。Gは、-NHSO2-R3'（式中R3'がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）である。
【００８７】
さらに別の例において、R6およびR7は独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5（式中、R5が-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである）である。Gは-NHSO2-R3'（式中、R3'が-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される）である。
【００８８】
さらに別の例において、R6およびR7は独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-C(O)-R5（式中、R5が置換-C1〜C8アルキル（例えば、置換メチルまたはエチル）であり、（1）アリールもしくはヘテロアリール、（2）-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールもしくは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に（3）1つ以上の他の置換基で置換される）である。Gは-NHSO2-R3（式中R3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）である。
【００８９】
さらに別の例において、R6およびR7は独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-C(O)-R5（式中、R5が置換メチルであり、少なくとも（1）アリールまたはヘテロアリールおよび（2）-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリールで置換される）である。Gは-NHSO2-R3（式中、R3が-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである）である。
【００９０】
別の例において、R6およびR7は独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-R5（式中、R5が-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである）である。Gは-NHSO2-R3（式中、R3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）である。
【００９１】
一態様において、本発明は、式XI：
2009539871.tif 000054
（式中、Y1〜Y3は独立して、CO、CH、NH、N、SおよびOから選択される；ここでY1〜Y3はY1〜Y3のいずれかがCHまたはNHである場合にさらに置換され得る；Y4はC、CHおよびNから選択される；ここでA、G、R6、R7およびVは先に定義した通りである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００９２】
一例において、R6およびR7は独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは、-R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5（式中、R5がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）からなる群より選択される。Gは-O-R3'、-NH-C(O)-R3'、-NH-SO2-NH-R3'または-NHSO2-R3'（式中、R3'が水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）であり得る。
【００９３】
別の例において、R6およびR7は独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは、-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5（式中、R5が-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニルである）である。Gは、-NHSO2-R3'（式中、R3'がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）である。
【００９４】
さらに別の例において、R6およびR7は独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキルおよび置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは、-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5（式中、R5が-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである）である。Gは、-NHSO2-R3'（式中、R3'が-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される）である。
【００９５】
さらに別の例において、R6およびR7は独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキルおよび置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは、-C(O)-R5（式中、R5が置換-C1〜C8アルキル（例えば、置換メチルまたはエチル）であり、（1）アリールまたはヘテロアリール、（2）-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に（3）1つ以上の他の置換基で置換される）である。Gは、-NHSO2-R3（式中、R3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）である。
【００９６】
さらに別の例において、R6およびR7は独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは、-C(O)-R5（式中、R5が置換メチルであり、少なくとも（1）アリールまたはヘテロアリールおよび（2）-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(0)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリールで置換される）である。Gは、-NHSO2-R3（式中、R3が-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである）である。
【００９７】
別の例において、R6およびR7は独立して、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される。Aは-R5（式中、R5が-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである）である。Gは-NHSO2-R3（式中、R3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される）である。
【００９８】
本発明の一態様において、式XII：
2009539871.tif 000055
（式中、
M1は
（1）-N=CR31R32；
R31およびR32は独立して：
a) 水素；
b) アリール；置換アリール；
c) ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
d) O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含み、任意にハロ ゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換される、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；
e) -C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキル；-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル；複素環または置換複素環；
f) -A-R30（式中、Aは(CO)、(CO)O、(CO)NR40、(SO)、(SO2)、(SO2)NR40である；R30およびR40は独立して：
(i) 水素；
(ii) アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
(iii)O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含み、任意にハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換される、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキル；-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル；複素環または置換複素環
からなる群より選択される）；
からなる群より選択される；
加えてA=CO、(CO)O、(SO)、(SO2)である場合にR30は水素ではないこと；R31=水素である場合にR32は水素ではないことを条件とする；
あるいは、R31およびR32は、これらが結合している炭素原子と共に：
a) -C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキル；-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル複素環または置換複素環；
b) -C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル；アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される1つ以上の置換基と縮合した複素環または置換複素環；複素環または置換複素環；
c)
2009539871.tif 000056
；ここで、Vは非存在であるか、またはVはO、S、SO、SO2、NR50、または(CH2)qである；ここで、R50はH、OH、OCH3、-O-C1〜C8アルキル、-C1〜C8アルキル、-O-C3〜C8シクロアルキル、-C3〜C8シクロアルキル、-O-C3〜C8シクロアルケニル、-C3〜C8シクロアルケニルから選択される；ここでqは1、2、3もしくは4である；ならびに
XおよびYは独立して：
(i) アリール；置換アリール；
(ii) ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
(iii) 複素環；置換複素環
からなる群より選択される
からなる基を構成する；
(2) NR30R40；NR5(CO)R30；NR50(CO)OR30；NR50(CO)NR30R40；NR50(SO2)OR30；NR50(SO2)NR30R40（式中、R30、R40およびR50は先に定義した通りである；あるいは式（I）について、R30およびR40はこれらが結合している窒素原子と共に、複素環または置換複素環；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールからなる基を構成する）
からなる群より選択される；
M2は：
(1) 酸素；
(2) 硫黄；
(3) NR60；ここで、R60はH、OH、OCH3、-O-C1〜C8アルキル、-C1〜C8アルキルから選択される；
からなる群より選択される；
Gは、-E-R30である；ここでEは非存在であるか、またはEはO、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(CNR50)NH、NH(SO2)NHまたはNHSO2である；ここでR30およびR50は先に定義した通りである；
ZはCH2、O、CO、(CO)O、(CO)NH、S、SO、SO2、CF、CF2、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される；
n＝0、1、2、3もしくは4；
UはCH、CFまたはNである；
R70はH、OH、OCH3、-O-C1〜C8アルキル、-C1〜C8アルキルからなる群より選択される；
JはCO、(CO)O、(CO)NR50、SO2、(SO2)OまたはSO2NR50からなる群より選択される；
R80は：
(1) 水素；
(2) アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
(3) O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含み、任意にハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換される、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニルまたは-C2〜C8アルキニル；-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキル；-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル；複素環または置換複素環
からなる群より選択される；
加えてJ＝CO、(CO)O、(SO)、(SO2)である場合にR80は水素ではないことを条件とする；
m＝0、1、2または3；ならびに
s＝0、1、2または3）
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグが開示される。
【００９９】
本発明の別の態様は、式XIII：
2009539871.tif 000057
（式中、G、J、M2、R31、R70、およびR80は直前の態様で定義した通りであり、加えてR31は水素ではないことを条件とする）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０１００】
本発明のさらに別の態様は、式XIV：
2009539871.tif 000058
（式中、G、J、M2、R31、R32、R70、およびR80は前記の態様で定義した通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０１０１】
本発明の別の態様は、式XV：
2009539871.tif 000059
（式中、X1およびY1は独立して、CHおよびNから選択される；R90、R100、R110、およびR120は独立してR30である；G、J、M2、R70、およびR80は前述の態様で定義した通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０１０２】
本発明の一態様は、式XVI：
2009539871.tif 000060
（式中、G、J、M2、R70、R80、V、XおよびYは前述の態様で定義した通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０１０３】
本発明の別の態様は、式XVII：
2009539871.tif 000061
（式中、X1〜X4は独立してCHおよびNから選択される；X1〜X4はCHである場合にはさらに置換され得る；G、J、M2、R70、R80、R90、R100およびVは前述の態様で定義した通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０１０４】
本発明の別の態様は、式XVIII：
2009539871.tif 000062
（式中、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択される；Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にはさらに置換され得る；Y4はCHおよびNから選択される；G、J、M2、R70、R80、R90、R100およびVは先に定義した通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０１０５】
本発明の一態様は、式XIX：
2009539871.tif 000063
（式中、W1は水素、R30、COR30、CONR30R40、SOR30、SO2NR30R40である；G、J、M2、R70およびR80は先に定義した通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０１０６】
本発明の一態様は、式XX：
2009539871.tif 000064
（式中、
R101およびR102は独立して：
a) 水素；
b) アリール；
c) 置換アリール；
d) ヘテロアリールおよびアリールから選択される0、1、2もしくは3個以上の基と縮合したヘテロアリール；
e) ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールから選択される0、1、2もしくは3個以上の基と縮合した置換ヘテロアリール；
f) 複素環、置換複素環またはオキソ置換複素環；ここでオキソは2つの水素原子の＝Oによる独立した交換によって置換されていることを示す；
g) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；
h) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル；
i) -C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル；
j) 置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル；
k) オキソ置換-C3〜C12シクロアルキル、またはオキソ置換-C3〜C12シクロアルケニル；
l) -B-R103（式中、Bは(CO)、(CO)O、(CO)NR104、(SO)、(SO2)、(SO2)NR104である；R103およびR104は独立して：
(i) 水素；
(ii) アリール；
(iii) 置換アリール；
(iv) アリールおよびヘテロアリールから選択される0、1、2、もしくは3個以上の基と
縮合したヘテロアリール；
(v) ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールから選択され
る0、1、2もしくは3個以上の基と縮合した置換ヘテロアリール；
(vi) 複素環；
(vii) 置換複素環；
(viii) オキソ置換複素環；
(ix) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含
む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；
(x) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含
む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル；
(xi) -C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル；
(xii) 置換-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルケニル、オキソ置換-C3
〜C12シクロアルキル、またはオキソ置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される）
からなる群より選択される；
またはR101およびR102はこれらが結合している炭素原子と共に：置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環；それぞれがオキソで置換された置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環；それぞれが1つ以上のR103と縮合した置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環；またはそれぞれが1つ以上のR103と縮合したオキソ置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環から選択される環式部分を形成する；
G1は-E-R103であり、ここで、Eは非存在であるか、またはEはO、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NHまたはNHSO2である；
ZはCH2、O、S、SOまたはSO2からなる群より選択される；
AはR105、(CO)R105、(CO)OR105、(CO)NHR105、SO2R1055、(SO2)OR105およびSO2NHR105からなる群より選択される；
R105は：アリール
a) 水素
b) 置換アリール；
c) ヘテロアリールおよびアリールから選択される0、1、2もしくは3個以上の基と縮合したヘテロアリール；
d) ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールから選択される0、1、2もしくは3個以上の基と縮合した置換ヘテロアリール：
e) 複素環；
f) 置換複素環；
g) オキソ置換複素環；
h) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；
i) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル；
j) -C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル；
k) 置換-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルケニル、オキソ置換-C3〜C12シクロアルキル、またはオキソ置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される；
j＝0、1、2または3；
k＝0、1、2または3；ならびに
m＝0、1、2または3；
n＝1、2または3ならびに
h＝0、1、2または3である）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ：ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０１０７】
本発明の代表的な化合物は、式A：
2009539871.tif 000065
の化合物（1）〜（2）
（RxおよびGは表1の各例に表される）：
2009539871.tif 000066
式B：
2009539871.tif 000067
の化合物（3）〜（113）
（R1、R2、RxおよびGは表2の各例に表される）：
2009539871.tif 000068
2009539871.tif 000069
2009539871.tif 000070
2009539871.tif 000071
2009539871.tif 000072
2009539871.tif 000073
2009539871.tif 000074
2009539871.tif 000075
2009539871.tif 000076
からなる群より選択されるものである。
【０１０８】
本発明のさらに代表的な種は：
式Bの化合物（116）〜（204）である
（式中、R1およびR2が一緒になって形成するR1R2、RxおよびGは表3の各例に表される）：
2009539871.tif 000077
2009539871.tif 000078
2009539871.tif 000079
2009539871.tif 000080
2009539871.tif 000081
2009539871.tif 000082
2009539871.tif 000083
【０１０９】
本発明のさらに代表的な種は、式D：
2009539871.tif 000084
の化合物（205）〜（208）である：
（W、RxおよびGは表4の各例に表される）：
2009539871.tif 000085
【０１１０】
一態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を特徴とする。
【０１１１】
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を含む。
【０１１２】
本発明のさらに別の態様は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と、2つ以上の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグとの組み合わせを含む医薬組成物である。
【０１１３】
別の態様において、本発明の医薬組成物はさらに、他の抗HCV剤を含み得る。抗HCV剤の例としては、限定されないが、αインターフェロン、βインターフェロン、リバビリン、およびアマンタジンが挙げられる。
【０１１４】
別の態様において、本発明の医薬組成物はさらに、その他のHCVプロテアーゼインヒビターを含み得る。
【０１１５】
さらに別の態様に従って、本発明の医薬組成物はさらに、HCV生活環における他の標的の（1つ以上の）インヒビターを含み得、限定されないが、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、および内部リボソーム侵入部位（IRES）が挙げられる。
【０１１６】
別の態様に従って、本発明は、治療を必要とする被験体に、治療有効量の本発明の医薬化合物または組成物を投与することにより、該被験体のC型肝炎感染を治療する方法を含む。該方法は、さらに、別の抗ウイルス剤または抗HCV剤を含む、さらなる治療剤の投与を含み得る。さらなる治療剤は、本発明の化合物（その薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ）または医薬組成物と、共投与、同時投与または連続投与され得る。本明細書中の方法は、さらに、被験体がC型肝炎感染の治療を必要とすることを同定する工程を含み得る。該同定は、主観的（例えば、医療提供者の決定）または客観的（例えば、診断試験）手段によりなされ得る。
【０１１７】
定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、具体的な例において限定されることがなければ、個別にまたは大きな集団の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通じて使用される用語に適用される。
【０１１８】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、限定されないがフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル（idenyl）等を含む、1つ以上の芳香族環を有する、縮合または非縮合した単環または多環式の炭素環系のことをいう。
【０１１９】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、5〜10個の環原子を有する、単環もしくは多環（例えば、二または三環以上）式、縮合もしくは非縮合、芳香族ラジカルもしくは芳香族環のことをいい、1つ以上の環原子は、例えばS、OおよびNから選択され；0、1または2個の環原子が例えばS、OおよびNから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり；残りの環原子が炭素であり、ここで環に含まれる任意のNまたはSは任意に酸化されていてもよい。ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等が挙げられる。
【０１２０】
用語「C1〜C8アルキル」または「C1〜C12アルキル」は、本明細書で使用する場合、それぞれ1〜8または1〜12の炭素原子を含む、飽和、直鎖もしくは分岐鎖炭化水素ラジカルのことをいう。C1〜C8アルキルラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルラジカルが挙げられ； C1〜C12アルキルラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシルラジカルが挙げられる。
【０１２１】
用語「C2〜C8アルケニル」は、本明細書で使用する場合、1つの水素原子を除去することにより少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、2〜8個の炭素原子を含む炭化水素部分由来の一価の基を示す。アルケニル基としては、限定されないが、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。
【０１２２】
用語「C2〜C8アルキニル」は、本明細書で使用する場合、1つの水素原子を除去することにより少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、2〜8個の炭素原子を含む炭化水素部分由来の一価の基を示す。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、例えばエチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
【０１２３】
用語「C3〜C8-シクロアルキル」または「C3〜C12-シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、1つの水素原子を除去した、単環式もしくは多環式の飽和炭素環化合物由来の一価の基を示し、前記炭素環はそれぞれ3〜8個、または3〜12個の炭素原子を含む。C3〜C8-シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられ；C3〜C12-シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、およびビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられる。
【０１２４】
用語「C3〜C8-シクロアルケニル」または「C3〜C12-シクロアルケニル」は、本明細書で使用する場合、1つの水素原子を除去した、単環式もしくは多環式の炭素環化合物由来の一価の基を示し、前記炭素環はそれぞれ3〜8個、または3〜12個の炭素原子を含み、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する。C3〜C8-シクロアルケニルの例としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられ；C3〜C12-シクロアルケニルの例としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。
【０１２５】
用語「置換」とは、化合物上の1、2または3個以上の水素原子を、限定されないが、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、-NH2、保護アミノ、-NH-C1〜C12-アルキル、-NH-C2〜C12-アルケニル、-NH-C2〜C12-アルケニル、-NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1〜C12-アルキル、-O-C2〜C12-アルケニル、-O-C2〜C12-アルケニル、-O-C3〜C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1〜C12-アルキル、-C(O)-C2〜C12-アルケニル、-C(O)-C2〜C12-アルケニル、-C(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1〜C12-アルキル、-CONH-C2〜C12-アルケニル、-CONH-C2〜C12-アルケニル、-CONH-C3〜C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1〜C12-アルキル、-OCO2-C2〜C12-アルケニル、-OCO2-C2〜C12-アルケニル、-OCO2-C3〜C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1〜C12-アルキル、-OCONH-C2〜C12-アルケニル、-OCONH-C2〜C12-アルケニル、-OCONH-C3〜C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)-C1〜C12-アルキル、-NHC(O)-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C3〜C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1〜C12-アルキル、-NHC(NH)-C2〜C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2〜C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1〜C12-アルキル、-C(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、-C(NH)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1〜C12-アルキル、-S(O)-C2〜C12-アルケニル、-S(O)-C2〜C12-アルケニル、-S(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-SO2NH-C1〜C12-アルキル、-SO2NH-C2〜C12-アルケニル、-SO2NH-C2〜C12-アルケニル、-SO2NH-C3〜C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1〜C12-アルキル、-NHSO2-C2〜C12-アルケニル、-NHSO2-C2〜C12-アルケニル、-NHSO2-C3〜C12-シクロアルキル、-NHS02-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアル��ル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3〜C12-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1〜C12-アルキル、-S-C2〜C12-アルケニル、-S-C2〜C12-アルケニル、-S-C3〜C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチルを含む置換基と独立して置換することをいう。アリール、ヘテロアリール、アルキル等がさらに置換され得ることが理解されよう。いくつかの場合において、置換部分の各置換基は、さらに、任意に、各基が独立して-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CNまたは-NH2から選択される1つ以上の基で置換される。
【０１２６】
本発明に従って、本明細書に記載されるアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれかは、任意の芳香族基であり得る。芳香族基は置換または非置換であり得る。
【０１２７】
本明細書に記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分は、脂肪族基、脂環基または複素環基で置換され得ることが理解されよう。「脂肪族基」とは、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素またはその他の原子の任意の組み合わせを含み、任意に、例えば二重結合および/または三重結合の1つ以上の不飽和の単位を含み得る、非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分岐鎖または環状であり得、好ましくは約1〜約24個の炭素原子、より典型的には約1〜約12個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンなどのポリアルコキシアルキルが挙げられる。かかる脂肪族基はさらに置換され得る。脂肪族基は、本明細書に記載されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基の代わりに使用され得ることが理解されよう。
【０１２８】
用語「脂環」は、本明細書で使用される場合、1つの水素原子が除去された単環もしくは多環式の飽和炭素環化合物由来の一価の基を示す。例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、およびビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられる。かかる脂環基がさらに置換されてもよい。
【０１２９】
用語「複素環」は、本明細書で使用する場合、非芳香族の5-、6-もしくは7員環、または2−もしくは3環基縮合系のことをいい、(i) それぞれの環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、(ii) それぞれの5員環は0〜1個の二重結合を有し、それぞれの6員環は0〜2個の二重結合を有し、(iii) 窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、(iv) 窒素ヘテロ原子は任意に4連であり得、(iv) 上記の環のいずれかはベンゼン環に縮合し得、(v) 残りの環原子は任意にオキソ置換され得る炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、限定されないが、[1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられる。かかる複素環基はさらに置換されて置換複素環となり得る。
【０１３０】
本発明の種々の態様において、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルは二価または三価であり得ることが明らかであろう。従って、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基が上述の定義に含まれ、適当な価数を有する本明細書中の式を提供するために適用可能である。
【０１３１】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子のことをいう。
【０１３２】
用語「ヒドロキシ活性化基」は、本明細書で使用される場合、当該技術分野においてヒドロキシ基を活性化して、置換または除去反応などの合成手順の際に離れることが公知である、不安定な化学部分のことをいう。ヒドロキシ活性化基の例としては、限定されないが、メシレート、トシレート、トリフレートp-ニトロベンゾエート、ホスホネート等が挙げられる。
【０１３３】
用語「活性化ヒドロキシ」は、本明細書で使用される場合、例えばメシレート、トシレート、トリフレート、p-ニトロベンゾエート、ホスホネート基などの上述のヒドロキシ活性化基で活性化されたヒドロキシ基のことをいう。
【０１３４】
用語「保護ヒドロキシ」は、本明細書で使用される場合、例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基などの上述のヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基のことをいう。
【０１３５】
用語「ヒドロキシ保護基」は、本明細書で使用される場合、当該技術分野において、合成手順の際の望ましくない反応に対してヒドロキシ基を保護することが公知である不安定な化学部分のことをいう。前記の（1つ以上の）合成手順の後に、本明細書に記載のヒドロキシ保護基を選択的に除去し得る。当該技術分野において公知であるヒドロキシ保護基は、一般的にT. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York (1999) に記載される。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、t-ブチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、3-メチル-3-ブテニル、アリル、ベンジル、パラ-メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ-トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。本発明に好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Acまたは-C(O)CH3）、ベンゾイル（Bzまたは-C(O)C6H5）、およびトリメチルシリル（TMSまたは-Si(CH3)3）である。
【０１３６】
用語「アミノ保護基」は、本明細書で使用する場合、当該技術分野において合成手順の際の望ましくない反応からアミノ基を保護することが公知である、不安定な化学部分のことをいう。前記（1つ以上の）合成手順の後、本明細書に記載されるアミノ保護基を選択的に除去し得る。当該技術分野に公知であるアミノ保護基は、一般的に、T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York (1999) に記載される。アミノ保護基の例としては、限定されないが、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１３７】
用語「保護アミノ」は、本明細書で使用する場合、上述のアミノ保護基により保護されるアミノ基のことをいう。
【０１３８】
用語「アルキルアミノ」は、構造-NH(C1〜C12アルキル)（式中C1〜C12アルキルは先に規定の通りである）を有する基のことをいう。
【０１３９】
用語「アシル」としては酸由来の残基が含まれるが、限定されることなく、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸および亜リン酸が挙げられる。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェートおよび脂肪族ホスフェートが挙げられる。脂肪族カルボニルの例としては、限定されないが、アセチル、プロピオニル、2-フルオロアセチル、ブチリル、2-ヒドロキシアセチル等が挙げられる。
【０１４０】
用語「非プロトン性溶媒」は、本明細書で使用する場合、プロトン活性に対して比較的不活性である、つまりプロトン供与体として作用しない溶媒のことをいう。例としては、限定されないが、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば、メチレンクロライド、エチレンクロライド、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素等、例えば、テトラヒドロフランおよびN-メチルピロリジノンなどの複素環化合物、ならびにジエチルエーテル、ビスメトキシメチルエーテルなどのエーテルが挙げられる。かかる溶媒は当業者に周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性、および好ましい試薬温度範囲などの因子に依存して、具体的な化合物および反応条件のために好ましくあってもよい。非プロトン性溶媒のさらなる議論は、有機化学の教本または専門的な研究論文、例えば、Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 第4版, edited by John A. Riddick et al, Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986に見られ得る。
【０１４１】
用語「プロトン性有機溶媒」は、本明細書で使用する場合、プロトンを供給し得る、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、t-ブタノール等の溶媒のことをいう。かかる溶媒は当業者に周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に依存して、具体的な化合物および反応条件のために好ましくあってもよい。プロトン性溶媒のさらなる議論は、有機化学の教本または専門的な研究論文、例えば、Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 第4版, edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series. John Wiley & Sons, NY, 1986 に見られ得る。
【０１４２】
本発明により構想される置換基および改変体の組み合わせは、安定な化合物を形成するものだけである。用語「安定」は、本明細書で使用する場合、化合物の製造を可能にし、本明細書に詳述される目的（例えば、被験体への治療的または予防的な投与）に有用である十分な時間、化合物の完全性を維持するのに十分な安定性を有する化合物のことをいう。
【０１４３】
合成された化合物は反応混合物から分離することができ、さらに、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶化などの方法により精製することができる。当業者に理解され得るように、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法は当業者に明らかである。さらに、種々の合成工程は、所望の化合物を生じるために既存のものとは異なる流れまたは順序で行ってもよい。本明細書に記載される化合物の合成に有用な、合成化学の変形および官能基保護法（保護および脱保護）は、当該技術分野に公知であり、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版, John Wiley and Sons (1991)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), ならびにそれらの改訂版などに記載されるものを含む。
【０１４４】
用語「被験体」は、本明細書で使用する場合、動物のことをいう。好ましくは、該動物は哺乳動物である。より好ましくは、該哺乳動物はヒトである。また、被験体とは、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類等のこともいう。
【０１４５】
本発明の化合物は、適切な機能性を付加して修飾し、選択的な生物学的特性を高め得る。このような修飾は当該技術分野に公知であり、所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的な浸透性を高め、経口利用可能性を高め、可溶性を高めて注射による投与を可能にし、代謝を改変し、排出速度を改変するものが含まれ得る。
【０１４６】
本明細書に記載される化合物は1つ以上の非対称中心を含むので、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、(R)-もしくは(S)-、またはアミノ酸について(D)-もしくは(L)-で規定され得るその他の立体異性体形態を生じる。本発明には、かかる全ての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学異性体は、上述の手順により、またはラセミ体混合物を分解することにより、それぞれの光学的に活性な前駆体から調製され得る。分解は、クロマトグラフィーまたは反復結晶化、あるいは当業者に公知のこれらの技術のうちのいくつかの組み合わせにより、分解剤の存在下で行われ得る。分解に関するさらなる詳細は、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981) に見ることができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合、その他の不飽和、またはその他の幾何学非対称中心を含む場合、ならびに他に具体的に記載されない場合、化合物は、EおよびZ幾何学異性体またはシス-およびトランス-異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態が含まれることも意図される。本明細書において明らかである任意の炭素-炭素二重結合の配置は使い易さのみで選択され、文章中で記載されない限り特定の配置が指定されることはないので、本明細書中に任意裁量でトランスとして示される炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合は、シス、トランスまたは任意の割合のその2つの混合物であり得る。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させる使用に適切で、正常医学判断の範囲内にある塩のことをいい、適当な益/リスクの比率の均衡が取れている。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野に周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) に、薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、インサイチュで調製することができるか、または遊離塩基と適切な有機酸を反応させて別々に調製することができる。薬学的に許容され得る塩の例としては、限定されることはないが、非毒性の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用されるその他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩が含まれる。その他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ブチレート、カンホレート（camphorate）、カンホルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨーダイド、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、ラウレート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロネート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オキサロ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチネート、パースルフェート、3-フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオネート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルフェート、酒石酸塩、チオシアネート、p-トルエンスルホネート、ウンデカノエート、吉草酸塩等が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、4級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、スルフェート、ホスフェート、硝酸塩、炭素数1〜6のアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得るエステル」は、インビボで加水分解されるエステルのことをいい、ヒト体内で容易に分解されて親化合物またはその塩が残るエステルが含まれる。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特に各アルキルもしくはアルケニル部分が都合よく6個以下の炭素原子を有するアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸および二アルカン酸由来のものが挙げられる。特定のエステルの例としては、限定されないが、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートが挙げられる。
【０１４９】
用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等を伴い、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適切で、正常な医学的判断の範囲内にある、本発明の化合物のプロドラッグのことをいい、これは適当な益/リスクの比率の均衡が取れており、その目的の使用に効果的であり、可能な場合、本発明の化合物の両性イオン形態である。「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、代謝的手段（例えば、加水分解）によりインビボで式Iの化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態が当該技術分野に知られており、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991)；Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992)；Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285以下参照(1988)；Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)；およびBernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002) において議論されている。
【０１５０】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグを含む医薬組成物、および本発明の化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグを投与することによりウイルス感染を治療する方法を包含する。例えば、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する本発明の化合物を、プロドラッグに転換することが可能である。プロドラッグとしては、アミノ酸残基または2個以上（例えば、2、3もしくは4個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基と共有結合する化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、限定されないが3文字表記により共通して指定される、20種類の天然のアミノ酸が挙げられ、さらに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン（hydroxyysine）、デスモシン（demosine）、イソデスモシン（isodemosine）、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノブチル酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。さらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導され得る。遊離ヒドロキシ基は、限定されないが、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に概要が記されるように誘導され得る。炭酸プロドラッグ、スルホネートエステルおよびスルフェートエステルのヒドロキシル基と同様に、カルバメートプロドラッグのヒドロキシル基およびアミノ基も挙げられる。アシル基がアルキルエステルであり、限定されないがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で任意に置換されるか、またはアシル基が前述のアミノ酸エステルである場合に、(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルと同様のヒドロキシ基の誘導物も包含される。この種類のプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載される。また、遊離アミンも、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドと同様に誘導され得る。これら全てのプロドラッグ部分は、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を含み得る。
【０１５１】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に調製された、治療有効量の本発明の化合物を含む。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、非毒性の不活性の固形、半固形もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入物質、または任意の種類の調製助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体として作用し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースの誘導体；強化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤；アルギン酸；発熱源非含有水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液であり、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性の適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、調味料および香料、保存料および抗酸化剤も、調製者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０１５３】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、口内、膣内または埋め込み式レザバーにより、好ましくは経口投与または注射による投与により投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の、非毒性で薬学的に許容され得る担体、調整剤またはビヒクルを含んでもよい。いくつかの場合に、製剤のpHは、薬学的に許容され得る酸、塩基またはバッファで調整されて、調製化合物またはその送達形態の安定性が高まり得る。用語、非経口は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。
【０１５４】
経口投与用の液体投与形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投与形態は、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、塊茎油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤ならびにそれらの混合物のような当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料および香料などの調整剤を含み得る。
【０１５５】
注射用調製物、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の当該技術に従って調製され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性で非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液中の滅菌の注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。この中で、使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液である。また、溶媒または懸濁媒体としては、滅菌性の固定油が従来から使用されている。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含む、任意の刺激の弱い固定油が使用され得る。また、注射物の調製にはオレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【０１５６】
注射可能な調製物は、例えば、細菌保持フィルターを用いたろ過、または使用前に滅菌水もしくはその他の滅菌注射可能な媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌固形組成物の形態での滅菌剤を含むことにより滅菌され得る。
【０１５７】
薬物の効果を長くするために、しばしば、皮下または筋内注射で薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解性の低い結晶性物質または非結晶性物質の液体懸濁物を使用することにより達成され得る。薬物の吸収速度は、その後、薬物の溶解速度に依存し、次いで、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅い吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用の貯蔵形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物の微小封入マトリクスを形成して作製される。薬物対ポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度が調節され得る。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。貯蔵型注射用製剤はまた、生体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物をトラップすることで調製される。
【０１５８】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは本発明の化合物と、室温では固体であるが体内では液体であるために直腸または膣内で溶解して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤もしくは担体を混合することで調製され得る坐剤である。
【０１５９】
経口投与用の固形投与形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。かかる固形投与形態において、活性化合物と、少なくとも1つの、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体、および/または：a) デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、b) 例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、c) グリセロールなどの湿潤剤、d) アガー-アガー、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e) パラフィンなどの溶液保持剤、f) 4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g) 例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h) カオリンおよびベントナイト粘土などの吸湿剤、ならびにi) タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにそれらの組み合わせを混合する。カプセル、錠剤、および丸薬の場合において、投与形態には緩衝化剤も含まれ得る。
【０１６０】
また、同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟式および硬式の充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用され得る。
【０１６１】
錠剤、糖剤、カプセル、丸薬、および顆粒の固形投与形態は、腸溶性コーティングおよび医薬調製分野に周知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは任意に不透明化剤を含んでもよく、さらに（1つ以上の）活性成分のみを放出する組成物であり得るか、または優先的に腸管の特定の部分、任意に遅延様式で存在し得る。使用可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
【０１６２】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸引剤またはパッチが挙げられる。滅菌条件下で活性成分と、薬学的に許容され得る担体および任意に必要な保存剤または必要とされ得るバッファとを混合する。点眼剤、耳用ドロップ、眼用軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲に包含される。
【０１６３】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性油脂または植物性油脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの組み合わせなどの賦形剤を含み得る。
【０１６４】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーはさらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの習慣的なプロペラントを含み得る。
【０１６５】
経皮パッチは、化合物の体への制御送達をもたらすという追加的な利点を有する。かかる投与形態は、適切な媒体に化合物を溶解または分散することで作製され得る。また、吸収促進剤を使用して、皮膚を通過する化合物の流入を増加することも可能である。この速度は、速度調節膜を施すかまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することで調節できる。
【０１６６】
本発明の治療方法に従って、所望の結果を達成するのに必要な量および時間などで、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することにより、ヒトまたはその他の動物などの被験体においてウイルス感染を治療または予防する。本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、被験体におけるウイルス負荷を減少するかおよび/または被験体のHCV症候を減少するのに十分な化合物の量を意味する。医療分野においてよく理解されるように、治療有効量の本発明の化合物は、任意の医学的治療に適用可能な利益/リスクの妥当な比率である。
【０１６７】
しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日当たりの全体の使用量は、正常な医学的判断の範囲内で、かかりつけの医師により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効投与レベルは、医学分野に周知である種々の因子、例えば治療される障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、通常の健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療期間；使用される具体的な化合物と組み合わせるかまたはそれと同時に使用される薬物等に依存する。
【０１６８】
単回投与または分割投与でヒトまたはその他の動物に投与される本発明の化合物の一日当たりの全体の投与量は、例えば、0.01〜50mg/体重kg、またはより一般的には0.1〜25mg/体重kgの量であり得る。単回投与組成物は、一日当たりの投与量となるかかる量またはその複数分割量を含み得る。一般的に、本発明による治療養生法は、単回または複数回投与における一日当たり約10mg〜約1000mgの本発明の（1つ以上の）化合物のかかる治療を必要とする患者に対する投与を含む。
【０１６９】
上述のものよりも低いかまたは高い投与量が必要である場合もある。任意の特定の患者に対する具体的な投与および治療養生法は、種々の因子、例えば使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組み合わせ、疾患の重症度および経過、症状または症候、疾患に対する患者の素因、症状または症候、ならびに治療を行う医師の判断に依存する。
【０１７０】
患者の症状の改善において、必要に応じて、本発明の化合物、組成物またはその組み合わせの維持用量が投与され得る。続いて、投与の用量もしくは頻度、またはその両方は、症状が所望のレベルに改善された場合、症候の関数として改善される症状が維持されるレベルまで減少し得る。しかしながら、患者は疾患症候の任意の再発に基づいて、長期間の周期的な治療を必要とし得る。
【０１７１】
本発明のさらなる方法は、ウイルス複製を阻害するおよび／またはウイルス負荷を減少するために必要な量および時間での、阻害量の本発明の化合物による生物試料の治療である。用語「阻害量」は、生物試料中のウイルス複製を阻害するおよび/またはC型肝炎ウイルス負荷を減少するのに十分な量を意味する。用語「（1つ以上の）生物試料」は、本明細書で使用する場合、被験体に対する投与を目的とする、生物起源の物質を意味する。生物試料の例としては、限定されないが、血液および血漿、血小板、血液細胞の亜集団等の血液の成分；腎臓、肝臓、心臓、肺等の器官；精子および卵子；骨髄およびその成分；または幹細胞が挙げられる。従って、本発明の別の態様は、生物試料と阻害量の本発明の化合物または医薬組成物を接触させることによる、前記生物試料の治療方法である。
【０１７２】
他に規定されることがなければ、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者に一般的な公知である意味に従う。本明細書において言及される全ての文献、特許、公開特許出願、およびその他の参照は、その全体において参照によって本明細書に援用される。
【０１７３】
略語
以下の合成スキームおよび実施例に見ることができる略語は；
Ac  アセチル；
Boc  tert-ブトキシカルボニル；
Bz  ベンゾイル；
Bn  ベンジル；
CDI  カルボニルジイミダゾール；
dba  ジベンジリデンアセトン；
DBU  1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン；
DIAD  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
DMAP  ジメチルアミノピリジン；
DMF  ジメチルホルムアミド；
DMSO  ジメチルスルホキシド；
dppb  ジフェニルホスフィノブタン；
EtOAc  酢酸エチル；
HATU  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
iPrOH  イソプロパノール；
NaHMDS  ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム；
NMO  N-メチルモルフォリンN-オキシド；
MeOH  メタノール；
Ph  フェニル；
POPd  ジヒドロゲンジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)パラジウム(II)；
TBAHS  テトラブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェート；
TEA  トリエチルアミン；
THF  テトラヒドロフラン；
TPP  トリフェニルホスフィン；
Tris  Tris(ヒドロキシメチル)アミノメタン；
BME  2-メルカプトエタノール；
BOP  ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-tris(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
COD  シクロオクタジエン；
DAST  ジエチルアミノスルフルリフルオライド；
DABCYL  6-(N-4'-カルボキシ-4-(ジメチルアミノ)アゾベンゼン)-アミノヘキシル-1-O-(2-シアノエチル)-(N,N-ジイソプロピル)-ホスホルアミダイト；
DCM  ジクロロメタン；
DIBAL-H  ジイソブチルアルミニウムヒドライド；
DIEA  ジイソプロピルエチルアミン；
DME  エチレングリコールジメチルエーテル；
DMEM  ダルベッコ改変イーグル培地；
EDANS  5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ナフタレン-1-スルホン酸；
EDCIまたはEDC  塩酸1-(3-ジエチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド；
Hoveyda's Cat.  ジクロロ(o-イソプロポキシフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(II)；
KHMDSはビス(トリメチルシリル)アミドカリウム；
Ms  メシル；
NMM  N-4-メチルモルフォリン；
PyBrOP  ブロモ-トリ-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
RCM  閉環メタセシス；
RT  逆転写；
RT-PCR  逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応；
TEA  トリエチルアミン；
TFA  トリフルオロ酢酸；
THF  テトラヒドロフラン；および
TLC  薄層クロマトグラフィー
である。
【０１７４】
合成方法
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物が調製され得る方法を図示する以下の合成スキームと組み合わせて良好に理解されよう。
【０１７５】
2009539871.tif 000086
スキーム1には中間体Igの合成が記載される。環状ペプチド前駆体Igは、スキーム1に一般的に示される工程A〜Dにより、Boc-L-2-アミノ-8-ノネノン酸（nonenoic acid）Iaおよびシス-L-ヒドロキシプロリンメチルエステルIbから合成した。環状ペプチド前駆体Igを生成するために使用した合成方法のさらなる詳細については、その全体において本明細書に参照により援用される、米国特許第6,608,027号を参照のこと。種々の巨大環構造を作製するために、Iaに替えて、末端アルケンを含むその他のアミノ酸誘導体が使用されてもよい（さらなる詳細についてはWO/0059929を参照のこと）。ルテニウム系触媒を使用した環閉鎖メタセシスにより、所望の鍵となる中間体Igが生じた（環閉鎖メタセシスのさらなる詳細について、最近の概説：Grubbs et al., Acc. Chem. Res., 1995, 28, 446；Shrock et al., Tetrahedron 1999, 55, 8141；Furstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012；Tmka et al., Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18；およびHoveyda et al., Chem. Eur. J. 2001, 7, 945を参照）。
【０１７６】
2009539871.tif 000087
いくつかの異なる合成経路で本発明のアナログを調製した。スキーム2に示す最も単純な方法は、Mitsunobu条件を使用して市販のヒドロキシフタリミドを縮合し、次いでアンモニアまたはヒドラジンを使用してフタリミド部分の脱保護を行い、ヒドロキシアミン（2-2）を生じるものである。Mitsunobu反応のさらなる詳細については、O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28；D. L. Hughes, Org. React. 29, 1-162 (1983)；D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures Int. 28, 127-164 (1996)；およびJ. A. Dodge, S. A. Jones, Recent Res. Dev. Org. Chem. 1, 273-283 (1997) を参照のこと。あるいは、中間体（2-2）はまた、ヒドロキシ中間体Igを、限定されないがOM、OT、OTf、臭素またはヨウ素などの適切な置換基に変換し、アンモニアまたはヒドラジンによりフタリミド部分を脱保護することによっても作製することができる。任意に酸の存在下で、ヒドロキシアミンを適切なアルデヒドまたはケトンで処理してオキシム（2-3）を調製することができる。その後、酸保護基を除去して、式（2-4）の化合物とする。酸基の保護についての溶媒および条件についての完全な議論は、T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 第3版, John Wiley & Son, Inc, 1999に見ることができる。
【０１７７】
2009539871.tif 000088
スキーム3には、式（3-2）を合成する代替的な方法が記載されている。Mitsunobu条件を使用することで、Igおよびオキシムから直接中間体（3-1）を作製することができる。すなわち、ヒドロキシ中間体Igを、限定されないがOM、OT、OTf、臭素またはヨウ素などの適切な置換基に変換することで、活性化ヒドロキシル基のSN2置換により、中間体（3-1）を作製することもできる。その後、酸保護基を除去して式（3-2）の化合物とする。
【０１７８】
2009539871.tif 000089
【０１７９】
スキーム4は、大環のN末端およびC末端(-teminal)の修飾を示す。限定されないが塩酸などの酸でのBoc部分の脱保護により式(4-2)の化合物が得られる。式(4-2)のアミノ部分は、適切なハロゲン化アルキルまたはアシル基でアルキル化またはアシル化され、式(4-3)の化合物が得られ得る。式(4-3)の化合物は、水酸化リチウムなどの塩基で加水分解され、式(4-4)の酸部分が遊離され得る。続いて酸部分は活性化された後、適切なアシルまたはスルホニル基で処理され、式(4-5)の化合物が得られる。
【０１８０】
限定されないが、要約書、論文、雑誌、刊行物、教科書、学術論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許公開公報を含む本明細書に引用したすべての参考文献は、印刷物、電子形態、コンピュータ可読保存媒体または他の形態いずれであれ、参照によりその全体が本明細書に明白に援用される。
【実施例】
【０１８１】
本発明の化合物および方法は、本発明の例示のみが意図され、本発明の範囲の限定は意図されない以下の実施例に関してより良好に理解されよう。開示された態様に対する種々の変更および修正は当業者に自明であり、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関するものを含むかかる変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく行なわれ得る。
【０１８２】
本発明を種々の好ましい態様に関して記載したが、これらに限定されず、むしろ、当業者には、本明細書において本発明の精神の範囲内および添付の特許請求の範囲内である変形および修飾が行なわれ得ることが認識されよう。
【０１８３】
実施例1. 式A、式中、Rx=BocおよびG=OEtの化合物
工程1a.
15 mlのDMF中Boc-L-2-アミノ-8-ノネン（nonenoic）酸(1.36g、5 mol)および市販のシス-L-ヒドロキシプロリンメチルエステル(1.09g、6 mmol)の溶液に、DIEA (4 ml、4当量)およびHATU (4g、2当量))を添加した。カップリングを0℃で1時間にわたって行なった。反応混合物を100 mLのEtOAcで希釈した後、それぞれ、5%クエン酸2x 20 ml、水2x20 ml、1M NaHCO3 4x20 mlおよびブライン2x10 mlで洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、次いで、蒸発させ、HPLC (保持時間=8.9分、30〜70%、90%B)およびMSによって同定した所望のジペプチド(1.91g、95.8%)を得た。
MS (ESI)：m/z=421.37 [M+Na].
【０１８４】
工程1b.
工程1aのジペプチド(1.91g)を15 mLのジオキサンおよび15 mLの1 N LiOH水溶液に溶解し、室温で4時間加水分解反応を行なった。5%クエン酸によって反応混合物を酸性化し、100 mLのEtOAcで抽出した後、それぞれ、水2x20 mlおよびブライン2x20 mlで洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、次いで、真空除去し、遊離カルボン酸化合物(1.79g、97%)を得、これは、さらなる精製の必要なく、次の工程の合成に使用された。
【０１８５】
工程1c.
5 mlのDMF中、工程1bから得られた遊離酸(1.77、4.64 mmol)の溶液に、D-β-ビニルシクロプロパンアミノ酸エチルエステル1e(0.95g、5 mmol)、DIEA (4 ml、4当量)およびHATU (4g、2当量))を添加した。カップリングを0℃で5時間にわたって行なった。反応混合物を80 mLのEtOAcで希釈した後、それぞれ、5%クエン酸2x 20 ml、水2x20 ml、1M NaHCO3 4x20 mlおよびブライン2x10 mlで洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、次いで、蒸発させた。異なる比のヘキサン：EtOAcを溶出相(5：1→3：1→1：1→1：2→1：5)として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。溶出溶媒の除去後、所望の線状トリペプチドが油状物として単離された(1.59g、65.4%)。
MS (ESI)：m/z=544.84 [M+Na].
【０１８６】
工程1d.
200 mlの乾燥DCM中工程1cの線状トリペプチド(1.51g、2.89 mmol)の溶液を、N2で泡立たせることにより脱酸素化した。次いで、Hoveydaの第1世代触媒(5mol%当量)を固体として添加した。反応をN2雰囲気下で12時間還流した。溶媒を蒸発させ、異なる比のヘキサン：EtOAcを溶出相(9：1→5：1→3：1→1：1→1：2→1：5)として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。溶出溶媒の除去後、環状ペプチド前駆体1が白色粉末として単離された(1.24g、87%)。環状ペプチド前駆体1を作製するために使用された合成方法のさらなる詳細については、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第6,608,027号を参照のこと。
MS (ESI)：m/z=516.28 [M+Na].
【０１８７】
工程1e.
THF中、工程1dの環状前駆体200mg、N-ヒドロキシルフタルアミド(80mg)およびPPh3(163mg)の溶液に、0℃でDIAD(102μL)を添加した。反応混合物を一晩室温で攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、325mgの所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=639.29 [M+H].
【０１８８】
工程1f.
1mlのEtOH中、工程1e の化合物(50mg)の溶液に、NH2NH2(5当量))を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、DCMで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した。
MS (ESI)：m/z=509.37 [M+H].
【０１８９】
実施例2.式A、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニルおよびG=OEtの化合物
工程2a.
工程1e の化合物(1.22mmol)を含むフラスコに、4N HCl/ジオキサン(10ml)を添加した。得られた混合物を1時間室温で攪拌した。次いで、混合物濃縮した。残渣をMTBEで沈殿させた。沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄し、所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=539.14 [M+H].
【０１９０】
工程2b.
DCM中、工程2aの化合物(1.22mmol)の溶液に、0℃でDIEA (2.2ml)およびシクロペンチルクロロホルメート(3当量))を添加した。混合物を1.5時間室温で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、850mgの所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=651.21 [M+H].
【０１９１】
工程2c.
EtOH中、実施例2の工程2bの化合物(0.41mmol))の溶液にNH2NH2(80μL))を添加した。反応混合物を45分間室温で攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、DCMで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した。
MS (ESI)：m/z=521.23 [M+H].
【０１９２】
実施例3. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=メチル、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
工程3a.
EtOH中、実施例2の工程2cの化合物(0.05mmol)、アセトフェノン(0.1mmol)、HOAc(0.2mmol)およびピリジン(0.1mmol)の混合物 を60℃で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【０１９３】
工程3b.
THF/MeOH中、工程3aの化合物の溶液に、1N LiOHを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。1N HClで酸性化した後、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、濃縮した。残渣を分取用HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=595.24 [M+H].
【０１９４】
実施例4.式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=エチル、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
工程4a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびプロピオフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=637.27 [M+H].
【０１９５】
工程4b.
標題化合物を工程4aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=609.26 [M+H].
【０１９６】
実施例5.式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=プロピル、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
工程5a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびn-ブチルフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=651.36 [M+H].
【０１９７】
工程5b.
標題化合物を工程5aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=623.32 [M+H]. 
【０１９８】
実施例6. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=CH3OCH2、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
工程6a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-メトキシ-アセトフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=653.33[M+H].
【０１９９】
工程6b.
標題化合物を工程6aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=625.24 [M+H].
【０２００】
実施例7. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=フェニル、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
工程7a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびベンゾフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=685.20 [M+H].
【０２０１】
工程7b.
標題化合物を工程7aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=657.24 [M+H].
【０２０２】
実施例8. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=チオフェン-2-イル、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
工程8a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-ベンゾイルチオフェンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=691.16 [M+H]. 
【０２０３】
工程8b.
標題化合物を工程8aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=663.19 [M+H].
【０２０４】
実施例9. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=イソプロピル、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
工程9a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびイソブチロフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=651.32 [M+H].
【０２０５】
工程9b.
標題化合物を工程9aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=623.25 [M+H].
【０２０６】
実施例10. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=2-メチルプロパン-1-イル、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
工程10a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびイソバレロフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=665.34 [M+H].
【０２０７】
工程10b.
標題化合物を工程10aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=637.27 [M+H]. 
【０２０８】
実施例11. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=シクロペンチル、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
工程11a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびシクロペンチルフェニルケトンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。MS (ESI)：m/z=677.32 [M+H].
【０２０９】
工程11b.
標題化合物を工程11aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=649.28 [M+H].
【０２１０】
実施例12. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=シクロヘキシル、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
【０２１１】
工程12a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびシクロヘキシルフェニルケトンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。MS (ESI)：m/z=691.38 [M+H].
【０２１２】
工程12b.
標題化合物を工程12aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=663.28 [M+H].
【０２１３】
実施例13. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
工程13a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=609 [M+H]. 
【０２１４】
工程13b.
標題化合物を工程13aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=581.31 [M+H].
【０２１５】
実施例14. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=ビフェニル-2-イルおよびG=OHの化合物
工程14a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびビフェニル-2-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２１６】
工程14b.
標題化合物を工程14aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=657.24 [M+H].
【０２１７】
実施例15. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=ビフェニル-3-イルおよびG=OHの化合物
工程15a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびビフェニル-3-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２１８】
工程15b.
標題化合物を工程15aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=657.30 [M+H].
【０２１９】
実施例16. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=ビフェニル-4-イルおよびG=OHの化合物
工程16a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびビフェニル-4-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２２０】
工程16b.
標題化合物を工程16aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=657.24 [M+H].
【０２２１】
実施例17. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=ナフタレン-1-イルおよびG=OHの化合物
工程17a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびナフタレン-1-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=659.21 [M+H].
【０２２２】
工程17b.
標題化合物を工程17aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=631.26 [M+H].
【０２２３】
実施例18. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=ナフタレン-2-イルおよびG=OHの化合物
工程18a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびナフタレン-2-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=659.21 [M+H]. 
【０２２４】
工程18b.
標題化合物を工程18aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=631.26 [M+H].
【０２２５】
実施例19. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=エチル、R2=ビフェニル-2-イルおよびG=OHの化合物
工程19a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および1-ビフェニル-2-イル-プロパン-3-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=713 [M+H].
【０２２６】
工程19b.
標題化合物を工程19aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=685.21 [M+H].
【０２２７】
実施例20. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=ピリジン-2-イルおよびG=OHの化合物
工程20a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびピリジン-2-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２２８】
工程20b.
標題化合物を工程20aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=582.23 [M+H].
【０２２９】
実施例21. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=ピリジン-3-イルおよびG=OHの化合物
工程21a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびピリジン-3-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２３０】
工程21b.
標題化合物を工程21aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=582.23 [M+H].
【０２３１】
実施例22. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=ピリジン-4-イルおよびG=OHの化合物
工程22a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびピリジン-4-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２３２】
工程22b.
標題化合物を工程22aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=582.24 [M+H].
【０２３３】
実施例23. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=キノリン-4-イルおよびG=OHの化合物
工程23a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびキノリン-4-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２３４】
工程23b.
標題化合物を工程23aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=632.22 [M+H]. 
【０２３５】
実施例24. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=キノリン-3-イルおよびG=OHの化合物
工程24a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびキノリン-3-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=660.20 [M+H].
【０２３６】
工程24b.
標題化合物を工程24aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=632.22 [M+H].
【０２３７】
実施例25. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(2-メトキシ-フェニル)およびG=OHの化合物
工程25a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-メトキシ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２３８】
工程25b.
標題化合物を工程25aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=611.27 [M+H].
【０２３９】
実施例26. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(3-メトキシ-フェニル)およびG=OHの化合物
工程26a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および3-メトキシ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２４０】
工程26b.
標題化合物を工程26aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=611.27 [M+H].
【０２４１】
実施例27. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(4-メトキシ-フェニル)およびG=OHの化合物
工程27a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および4-メトキシ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２４２】
工程27b.
標題化合物を工程27aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=611.25 [M+H].
【０２４３】
実施例28. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(2-フルオロ-フェニル)およびG=OHの化合物
工程28a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-フルオロ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
工程28b.
【０２４４】
標題化合物を工程28aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=599.21 [M+H].
【０２４５】
実施例29. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(3-フルオロ-フェニル)およびG=OHの化合物
工程29a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および3-フルオロ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２４６】
工程29b.
標題化合物を工程29aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=599.27 [M+H].
【０２４７】
実施例30. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(4-フルオロ-フェニル)およびG=OHの化合物
工程30a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および4-フルオロ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２４８】
工程30b.
標題化合物を工程30aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=599.25 [M+H].
【０２４９】
実施例31. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(2-チオフェン-2-イル-フェニル)およびG=OHの化合物
工程31a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-チオフェン-2-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z 691.24 [M+H].
【０２５０】
工程31b.
標題化合物を工程31aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=662.79 [M+H].
【０２５１】
実施例32. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(2-ピラゾール-1-イル-フェニル)およびG=OHの化合物
工程32a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-ピラゾール-1-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=675.27 [M+H].
【０２５２】
工程32b.
標題化合物を工程32aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=647.14 [M+H].
【０２５３】
実施例33. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニル)およびG=OHの化合物
工程33a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=676.18 [M+H].
【０２５４】
工程33b.
標題化合物を工程33aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=648.30 [M+H].
【０２５５】
実施例34. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(2-チアゾール-2-イル-フェニル)およびG=OHの化合物
工程34a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-チアゾール-2-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=692.14 [M+H].
【０２５６】
工程34b.
標題化合物を工程34aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=664.27 [M+H].
【０２５７】
実施例35. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(2-イミダゾール-1-イル-フェニル)およびG=OHの化合物
工程35a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-イミダゾール-1-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=675.19 [M+H].
【０２５８】
工程35b.
標題化合物を工程35aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=647.29 [M+H].
【０２５９】
実施例36. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(5-メトキシ-2-チオフェン-2-イル-フェニル)およびG=OHの化合物
工程36a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および5-メトキシ-2-チオフェン-2-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=721.28 [M+H]. 
【０２６０】
工程36b.
標題化合物を工程36aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=693.20 [M+H].
【０２６１】
実施例37. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(5-メトキシ-2-チアゾール-2-イル-フェニル)およびG=OHの化合物
工程37a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および5-メトキシ-2-チアゾール-2-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=722.27 [M+H].
【０２６２】
工程37b.  標題化合物を工程37aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=694.32 [M+H].
【０２６３】
実施例38. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(5-メトキシ-2-チオフェン-2-イル-フェニル)およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
DMF中、実施例36の工程36bの化合物の溶液にCDIを添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌し、次いで、シクロプロピルスルホンアミドおよびDBUを添加した。反応混合物を一晩40℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=796.21 [M+H].
【０２６４】
実施例39. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=ビフェニル-2-イルおよびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
DMF中、実施例14の工程14bの化合物の溶液にCDIを添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌し、次いで、シクロプロピルスルホンアミドおよびDBUを添加した。反応混合物を一晩40℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=760.35 [M+H].
【０２６５】
実施例40. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(2-チオフェン-2-イル-フェニル)およびG=NHSOz-シクロプロピルの化合物
DMF中、実施例31の工程31bの化合物の溶液にCDIを添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌し、次いで、シクロプロピルスルホンアミドおよびDBUを添加した。反応混合物を一晩40℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=766.34 [M+H].
【０２６６】
実施例41. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(2-イソキサゾール-5-イル-5-メトキシ-フェニル)およびG=OHの化合物
工程41a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-イソキサゾール-5-イル-5-メトキシ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=706.50 [M+H].
【０２６７】
工程41b.
標題化合物を工程41aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=678.33 [M+H]. 
【０２６８】
実施例42. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1=H、R2=(2-イソキサゾール-5-イル-5-メトキシ-フェニル)およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
DMF中、実施例41の工程41bの化合物の溶液にCDIを添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌し、次いで、シクロプロピルスルホンアミドおよびDBUを添加した。反応混合物を一晩40℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=781.22 [M+H].
【０２６９】
実施例43. 式B、式中、Rx=Boc、R1=フェニル、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
工程43a.
標題化合物を実施例1の工程1fの化合物およびベンゾフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=673.46 [M+H].
【０２７０】
工程43b.
標題化合物を工程43aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=645.06 [M+H].
【０２７１】
実施例44. 式B、式中、Rx=Boc、R1=CH3、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
工程44a.
標題化合物を実施例1の工程1fの化合物およびアセトフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=611.35 [M+H].
【０２７２】
工程44b.
標題化合物を工程44aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=583.31 [M+H].
【０２７３】
実施例45. 式B、式中、Rx=Boc、R1=H、R2=フェニルおよびG=OHの化合物
工程45a.
標題化合物を実施例1の工程1fの化合物およびベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=597.35 [M+H].
【０２７４】
工程45b.
標題化合物を工程45aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=569.26 [M+H].
【０２７５】
実施例46〜実施例115(式B)は、実施例1、3または38に記載の手順に従って作製される。
2009539871.tif 000090
2009539871.tif 000091
2009539871.tif 000092
2009539871.tif 000093
2009539871.tif 000094
2009539871.tif 000095
2009539871.tif 000096
【０２７６】
実施例116. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000097
である、およびG=OHの化合物
工程116a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および9-フルオレノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z 683.20 [M+H].
【０２７７】
工程116b.
標題化合物を工程116aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=655.20 [M+H].
【０２７８】
実施例117. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000098
である、およびG=OHの化合物
工程117a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および1,8-ジアザフルオレン-9-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=685.20 [M+H].
【０２７９】
工程117b.
標題化合物を工程117aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=657.21 [M+H].
【０２８０】
実施例118. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000099
である、およびG=OHの化合物
工程118a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および4,5-ジアザフルオレン-9-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=685.30 [M+H].
【０２８１】
工程118b.
標題化合物を工程118aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=657.33 [M+H].
【０２８２】
実施例119. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000100
である、およびG=OHの化合物
工程119a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および10-メチル-10H-アクリジン-9-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z 712.40 [M+H].
【０２８３】
工程119b.
標題化合物を工程119aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=684.22 [M+H].
【０２８４】
実施例120. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000101
である、およびG=OHの化合物
工程120a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびアントラキノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=711.27 [M+H].
【０２８５】
工程120b.
標題化合物を工程120aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=683.26 [M+H].
【０２８６】
実施例121. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000102
である、およびG=OHの化合物
工程121a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびジベンゾスベロンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=711.32 [M+H].
【０２８７】
工程121b.
標題化合物を工程121aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=683.23 [M+H].
【０２８８】
実施例122. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000103
である、およびG=OHの化合物
工程122a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびインダン-1-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２８９】
工程122b.
標題化合物を工程122aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=607.23 [M+H].
【０２９０】
実施例123. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000104
である、およびG=OHの化合物
工程123a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および1-テトラロンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
【０２９１】
工程123b.
標題化合物を工程123aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=621.24 [M+H].
【０２９２】
実施例124. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000105
である、およびG=OHの化合物
工程124a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および6-メトキシ-1-テトラロンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=679.22 [M+H].
【０２９３】
工程124b.
標題化合物を工程124aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=651.29 [M+H].
【０２９４】
実施例125. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、RlおよびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000106
である、およびG=OHの化合物
工程125a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および7-メトキシ-1-テトラロンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=679.22 [M+H].
【０２９５】
工程125b.
標題化合物を工程125aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=651.29 [M+H].
【０２９６】
実施例126. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000107
である、およびG=OHの化合物
工程126a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および6,7-ジメトキシ-1-テトラロンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=709.22 [M+H].
【０２９７】
工程126b.
標題化合物を工程126aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=681.30 [M+H].
【０２９８】
実施例127. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000108
である、およびG=OHの化合物
工程127a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および5,6,7,8-テトラヒドロキノリノン-5により、実施例-3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=650.23 [M+H].
【０２９９】
工程127b.
標題化合物を工程127aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=622.29 [M+H]. 
【０３００】
実施例128. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000109
である、およびG=OHの化合物
工程128a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびチオクロマン-4-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=667.18 [M+H].
【０３０１】
工程128b.
標題化合物を工程128aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=639.23 [M+H].
【０３０２】
実施例129. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000110
である、およびG=OHの化合物
工程129a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびクロマン-4-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=651.31 [M+H].
【０３０３】
工程129b.
標題化合物を工程129aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=623.36 [M+H].
【０３０４】
実施例130. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000111
である、およびG=OHの化合物
工程130a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および6-メトキシ-クロマン-4-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=681.21[M+H].
【０３０５】
工程130b.
標題化合物を工程130aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=653.24 [M+H].
【０３０６】
実施例131. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000112
である、およびG=OHの化合物
工程131a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-クロマン-4-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=739.32 [M+H].
【０３０７】
工程131b.
標題化合物を工程131aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=711.31 [M+H].
【０３０８】
実施例132. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000113
である、およびG=OHの化合物
工程132a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および6,7-ジヒドロ-5H-キノリン-8-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=650.21 [M+H].
【０３０９】
工程132b.
標題化合物を工程132aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=622.23 [M+H].
【０３１０】
実施例133. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000114
である、およびG=OHの化合物
工程133a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および7-チオフェン-2-イル-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=731.28 [M+H].
【０３１１】
工程133b.
標題化合物を工程133aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=703.21 [M+H].
【０３１２】
実施例134. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000115
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
DMF中、実施例116の工程116bの化合物の溶液にCDIを添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌し、次いで、シクロプロピルスルホンアミドおよびDBUを添加した。反応混合物を一晩40℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=758.14 [M+H].
【０３１３】
実施例135. 式B、式中、Rx=Boc、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000116
である、およびG=OHの化合物
工程135a.
標題化合物を実施例1の工程1fの化合物および1-インダノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=623.34 [M+H].
【０３１４】
工程135b.
標題化合物を工程135aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=595.32 [M+H].
【０３１５】
実施例136. 式B、式中、Rx=Boc、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000117
である、およびG=OHの化合物
工程136a.
標題化合物を実施例1の工程1fの化合物および1-テトラロンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=637.45 [M+H]. 
【０３１６】
工程136b.
標題化合物を工程136aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=609.34 [M+H].
【０３１７】
実施例137. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000118
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
DMF中、実施例117の工程117bの化合物の溶液にCDIを添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌し、次いで、シクロプロピルスルホンアミドおよびDBUを添加した。反応混合物を一晩40℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=760.18 [M+H].
【０３１８】
実施例138. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000119
である、およびG=
2009539871.tif 000120
の化合物
DMF中、実施例116の工程116bの化合物の溶液にHATUおよびDIEAを添加した。反応混合物を40℃で20分間攪拌し、次いで5-アミノテトラゾールを添加した。反応混合物を一晩90℃で攪拌した。反応混合物をHPLCによって直接精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=722.31 [M+H]. 
【０３１９】
実施例139. 式B、式中、Rx=Boc、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000121
である、およびG=OHの化合物
工程139a. 
キサントン(1.0g)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.77g)およびピリジン(12ml)の混合物を110℃まで2日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。有機層を1%HCl、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=212.08 [M+H].
【０３２０】
工程139b.
2.0 mlのDCM中、実施例1の工程1dの大環状ペプチド前駆体(500mg、1.01 mmol)およびDIEA(0.4 ml、2 mmol)の溶液に、0℃で塩化メシレート(mesylate chloride)(0.1 ml)をゆっくりと添加し、0℃で反応を3時間維持した。次いで、30 mLのEtOAcを添加した後、それぞれ、5%クエン酸2x10 ml、水2x10 ml、1M NaHCO3 2x10 mlおよびブライン2x10 mlで洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物メシレートを得、これを、さらなる精製の必要なく次の工程の合成で使用した。
MS (ESI)：m/z=572.34 [M+H].
【０３２１】
工程139c.
2 mLのDMF中、工程139bのメシレート(50mg)の溶液に、工程139aの37mgのオキシムおよび無水炭酸ナトリウム(86mg)を添加した。得られた反応混合物を60℃で2時間激しく攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を1M NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、22mgの所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=687.39 [M+H]. 
【０３２２】
工程139d.
標題化合物を工程139cの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=659.33 [M+H].
【０３２３】
実施例140. 式B、式中、Rx=Boc、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000122
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を工程139dの化合物により、実施例134に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=762.21 [M+H].
【０３２４】
実施例141. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000123
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
工程141a.
5mlの4N HCl/ジオキサン中、実施例140の化合物の溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空にて濃縮した。残渣をDCMで2回蒸発させた。所望の生成物を次の工程に直接持ち越した。
MS (ESI)：m/z=662.19 [M+H].
【０３２５】
工程141b.
2mlのDCM中、実施例141aの化合物の溶液に、DIEA(0.32mmol)およびシクロペンチルクロロホルメート(0.096mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を1M NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をHPLCによって精製し、16mgの所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=774.31 [M+H]. 
13C(CD3OD)：178.2、173.5、169.4、156.6、152.9、151.4、141.1、135.6、131.9、131.6、130.7、124.9、124.6、123.6、122.8、119.1、117.1、116.5、116.2、83.0、77.4、59.8、53.1、52.5、43.9、34.4、32.4、32.3、30.7、29.9、27.4、27.1、26.5、23.2、22.0、21.0.
【０３２６】
実施例142. 式B、式中、Rx=Boc、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000124
である、およびG=OHの化合物
工程142a.
オキシムをフラボンにより、実施例139の工程139aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=238.10 [M+H].
【０３２７】
工程142b.
THF中、工程1dの環状前駆体100mg、工程142aのオキシム(71mg)およびPPh3(105mg)の溶液に、0℃でDEAD(63μL)を添加した。反応混合物を一晩室温で攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI)：m/z=713.40 [M+H].
【０３２８】
工程142c.
標題化合物を工程142bの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=685.25 [M+H].
【０３２９】
実施例143. 式B、式中、Rx=Boc、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000125
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を実施例142の工程142cの化合物により、実施例134に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=788.37 [M+H].
【０３３０】
実施例144. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000126
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を実施例143の化合物により、実施例141に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=800.39 [M+H].
13C (CD3OD)：177.5、173.8、169.3、166.4、163.4、157.1、153.6、135.6、131.6、129.9、129.1、129.0、127.6、126.9、124.9、121.7、117.7、114.0、101.4、77.7、76.9、59.5、53.7、52.9、43.6、34.5、32.7、31.8、30.6、30.0、27.5、27.4、26.6、23.2、22.1、20.9.
【０３３１】
実施例145. 式B、式中、Rx=Boc、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000127
である、およびG=OHの化合物
標題化合物をイソフラボンにより実施例142に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=685.20 [M+H].
【０３３２】
実施例146. 式B、式中、Rx=Boc、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000128
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を実施例145の化合物により、実施例134に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=788.29 [M+H].
13C (CD3OD)：177.7、173.3、169.4、165.7、156.8、154.4、135.3、132.8、121.9、131.0、128.4、128.1、127.7、126.8、126.1、125.0、121.1、120.5、113.4、90.4、79.9、76.3、59.7、52.5、52.4、43.6、35.0、32.2、30.6、30.1、27.5、27.3、26.4、21.7、21.1.
【０３３３】
実施例147. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000129
である、およびG=OHの化合物
標題化合物を6-フルオロ-4-クロマノンにより、実施例3に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=641.26 [M+H].
【０３３４】
実施例148. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000130
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を実施例147の化合物により、実施例134に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=744.36 [M+H].
13C (CD3OD)：176.9、174.0、168.1、158.2、156.3、156.0、152.9、149.9、136.3、124.4、118.9、118.8、118.5、118.3、110.1、109.9、81.3、78.4、65.0、60.0、53.4、52.4、44.4、34.1、32.6、32.5、31.0、29.8、27.1、26.9、26.0、23.9、23.5、23.4、22.0、20.8.
【０３３５】
実施例149. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000131
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を実施例125の化合物により、実施例134に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=754.39 [M+H].
13C (CD3OD)：176.9、174.1、168.2、157.9、156.2、136.3、132.5、130.9、129.6、124.2、116.9、107.7、80.8、78.6、60.2、55.4、53.6、52.4、44.3、34.4、32.6、32.5、31.0、29.8、28.8、27.2、26.9、26.0、24.3、23.5、23.4、21.9、21.5、20.8.
【０３３６】
実施例150. 式B、式中、Rx=シクロペンチルオキシカルボニル、R1およびR2は、これらが結合している炭素原子とともに
2009539871.tif 000132
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を実施例130の化合物により、実施例134に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI)：m/z=756.35 [M+H].
13C (CD3OD)：177.1、173.5、168.1、155.8、153.9、151.2、150.5、136.2、124.4、119.5、118.6、118.1、106.4、81.2、78.1、65.0、59.9、55.7、53.3、52.3、44.4、34.2、32.7、32.6、32.5、31.0、29.7、27.2、26.0、24.2、23.5、23.4、22.0、20.8.
【０３３７】
実施例151〜実施例186(式B)は、実施例1、3、134または141に記載の手順に従って作製される。
2009539871.tif 000133
2009539871.tif 000134
2009539871.tif 000135
2009539871.tif 000136
2009539871.tif 000137
【０３３８】
本発明の化合物は、HCV NS3プロテアーゼに対して強力な阻害特性を示す。以下の実施例に、本発明の化合物が抗HCV効果について試験され得るアッセイを記載する。
【０３３９】
実施例187. NS3/NS4aプロテアーゼ酵素アッセイ
HCVプロテアーゼ活性および阻害は、内部消光される蛍光発生基質を用いてアッセイされる。DABCYLおよびEDANS基は、短いペプチドの両端に結合される。DABCYL基によるEDANS 蛍光の消光は、タンパク質分解性切断時に緩和される。蛍光は、355nmの励起波長および485nmの発光波長を用いてMolecular Devices Fluoromax (または同等物)により測定される。
【０３４０】
アッセイは、NS4A補因子に固定された完全長NS3 HCVプロテアーゼIb(最終酵素濃度1〜15 nM)により、Corning白色ハーフエリア96ウェルプレート(VWR 29444-312 [Corning 3693])において行なわれる。アッセイバッファーは、10μM NS4A補因子Pep 4A (Anaspec 25336または当社、MW 1424.8)が補充される。RET S1 (Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[COO]Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH2、AnaSpec 22991、MW 1548.6)は、蛍光発生ペプチド基質として使用される。アッセイバッファーは、pH 7.5の50 mM Hepes、30 mM NaClおよび10 mM BMEを含む。酵素反応は、インヒビターの非存在下および存在下で、室温で30分間の時間経過において追跡される。
【０３４１】
ペプチドインヒビターHCV Inh 1 (Anaspec 25345、MW 796.8)Ac-Asp-Glu-Met-Glu-Glu-Cys-OH、[-20℃]およびHCV Inh 2 (Anaspec 25346、MW 913.1)Ac-Asp-Glu-Dif-Cha-Cys-OHは参照化合物として使用される。
【０３４２】
IC50値は、等式205
2009539871.tif 000138
を使用し、ActivityBase (IDBS)のXLFitを用いて計算される。
【０３４３】
実施例188  細胞系レプリコンアッセイ
HCVレプリコンRNAの定量(HCV Cell Based Assay)は、Huh 11-7細胞株(Lohmann，et al Science 285：110-113、1999)を用いて行なわれる。細胞を96ウェルプレート内に4x103細胞/ウェルに播種し、DMEM(高グルコース)、10%ウシ胎児血清、ペニシリン-ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を含む培地を供給した。細胞は、7.5%CO2インキュベータ内で37℃でインキュベートされる。インキュベーション期間の最後、Ambion RNAqueous 96 Kit (カタログ番号AM1812)を用いて全RNAを細胞から抽出し、精製する。HCV特異的プローブ(下記)によって充分な物質が検出され得るようにHCV RNAを増幅するため、HCVに特異的なプライマー(下記)は、TaqMan一工程RT-PCR Master Mix Kit (Applied Biosystemsカタログ番号4309169)を用いるHCV RNAの逆転写およびポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるcDNAの増幅の両方を媒介する。HCVゲノムのNS5B領域に位置するRT-PCRプライマーのヌクレオチド配列は以下のとおり：
HCVフォワードプライマー「RBNS5bfor」
5’GCTGCGGCCTGTCGAGCT (配列番号：1)：
HCVリバースプライマー「RBNS5Brev」
5’CAAGGTCGTCTCCGCATAC (配列番号 2)
である。
【０３４４】
RT-PCR産物の検出は、蛍光レポーター色素およびクエンチャー色素で標識されたプローブがPCR反応中に分解されると放出される蛍光を検出するApplied Biosystems (ABI)Prism 7500 Sequence Detection System (SDS)を用いて行なわれる。蛍光の量の増加は、各PCRサイクル中に測定され、RT-PCR産物の量の増加を反映する。具体的には、定量は、増幅プロットが規定の蛍光閾値と交差する閾値サイクルに基づく。公知標準との試料の閾値サイクルの比較により、異なる試料中の相対鋳型濃度の高感度の測定が提供される(ABI User Bulletin #2 December 11、1997)。データは、ABI SDSプログラムバージョン1.7を用いて解析される。コピー数が既知のHCV RNA標準の標準曲線を使用することにより、相対鋳型濃度はRNAコピー数に変換され得る(ABI User Bulletin #2 December 11、1997)。
【０３４５】
RT-PCR産物は、以下の標識プローブ：
5' FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA (配列番号：3)
FAM=蛍光レポーター色素
TAMRA：=クエンチャー色素
を用いて検出された。
【０３４６】
RT反応は、PCR に従って48℃で30分間行なわれる。ABI Prism 7500 Sequence Detection SystemにおいてPCR反応に使用される熱サイクルパラメータは、95℃で10分間を１サイクルの後、各々が95℃で15秒間の１回のインキュベーションおよび60℃で1分間の第２のインキュベーションを含む40サイクルである。
【０３４７】
データを細胞RNA内の内部対照分子に対して標準化するため、RT-PCRは細胞のメッセンジャーRNAグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)において行なわれる。GAPDHコピー数は、使用される細胞株において非常に安定である。GAPDHRT-PCRは、HCVコピー数を測定するものと同じRNA試料において行なわれる。GAPDHプライマーおよびプローブは、ABI Pre-Developed TaqMan Assay Kit (カタログ番号4310884E)内に含まれている。HCV/GAPDH RNAの比を用いてHCV RNA複製の阻害について評価する化合物の活性を計算する。
【０３４８】
レプリコンを含むHuh-7細胞株におけるHCV複製のインヒビターとしての化合物の活性(細胞系アッセイ)
Huh-11-7細胞におけるHCVレプリコンRNAレベルに対する特異的抗ウイルス化合物の効果は、化合物に曝露した細胞対DMSOヒヒクルに曝露した細胞(陰性対照)においてGAPDHに対して標準化したHCV RNA量を比較すること(例えば、HCV/GAPDHの比)により測定される。具体的には、細胞を96ウェルプレート内に4x 103 細胞/ウェルで播種し、1)1%DMSOを含む培地(0%阻害対照)、または2)固定濃度の化合物を含む培地/1%DMS0のいずれかでインキュベートする。次いで、上記の96ウェルプレートを37℃で4日間インキュベートする(EC50測定)。パーセント阻害は、
%阻害=100-100*S/C1
式中、
S=試料中のHCV RNAコピー数/GAPDH RNAコピー数の比;
C1=0%阻害対照(培地/1%DMS0)におけるHCV RNAコピー数/GAPDH RNAコピー数の比
と規定する。
【０３４９】
インヒビターの用量応答曲線は、特定の化合物の最大濃度1.5μMで始まり、最小濃度0.23 nMで終わるウェルに対して３つの対数についての３倍希釈物で化合物を連続して添加することにより作成される。さらなる希釈列(例えば、500 nM〜0.08 nM)は、EC50値が曲線上に良好に位置していない場合に行なわれる。EC50は、IDBS Activity Baseプログラム「XL Fit」により4-パラメータ、非線形回帰フィット(バージョン4.2.1、ビルド16のモデル# 205)を使用して測定される。
【０３５０】
上記のアッセイにおいて、代表的な本発明の化合物は、HCV複製阻害活性およびHCV NS3プロテアーゼ阻害活性を有することがわかる。例えば、上記のように、式III、IV、VIIIおよびIXの代表的な化合物は、有意なHCV複製阻害活性を示した。また、これらの化合物は、遺伝子型1、2、3および4を含む異なるHCV遺伝子型のHCV NS3プロテアーゼの阻害において有効であった。非限定的な例として、式III、IV、VIIIおよびIXの好ましい例における代表的な化合物は、細胞系レプリコン アッセイを使用すると、0.2 nMから約10 nM未満の範囲のEC50を示した。また、これらの好ましい例の代表的な化合物は、遺伝子型 1a、1b、2a、2b、3aおよび4aなどの異なるHCV遺伝子型のHCV NS3プロテアーゼを阻害し、IC50は、0.2 nM〜約50 nM未満の範囲であった。
【配列表】
2009539871000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月23日(2009.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２６】
被験体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２４いずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２７】
C型肝炎ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、請求項１〜２４いずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２８】
C型肝炎ウイルス感染の治療がさらなる抗C型肝炎ウイルス剤を投与するものである、請求項２６記載の使用。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２９】
前記さらなる抗C型肝炎ウイルス剤がα-インターフェロン、β-インターフェロン、リババリン、およびアダマンチンからなる群より選択される、請求項２８記載の使用。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３０】
前記さらなる抗C型肝炎ウイルス剤が、C型肝炎ウイルス生活環における他の標的のインヒビターであり、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼおよびIRESからなる群より選択される、請求項２８記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月23日(2009.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２３】
式Bを有する化合物であって、R1およびR2はこれらが結合している炭素と一緒になり(R1R2)、表3:
2009539871.tif 000189
2009539871.tif 000190
2009539871.tif 000191
2009539871.tif 000192
2009539871.tif 000193
2009539871.tif 000194
2009539871.tif 000195
の化合物116〜204から選択される、化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
本発明のさらに代表的な種は：
式Bの化合物（116）〜（204）である
（式中、R1およびR2が一緒になって形成するR1R2、RxおよびGは表3の各例に表される）：
2009539871.tif 000196
2009539871.tif 000197
2009539871.tif 000198
2009539871.tif 000199
2009539871.tif 000200
2009539871.tif 000201
2009539871.tif 000202
【国際調査報告】
2009539871.tif 000203
2009539871.tif 000204