(57)【要約】  この発明は、式（Ｉ）（式中、変化しうる基は、明細書および請求項に定義されている通りである）の新規化合物、それらを含む医薬組成物、およびがんの処置のために、それらを用いて、処置する方法に関する。【化１】2009514882.tif 001055
2009514882.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009514882.tif 000973
《式中、
環Ａと基Ｒ１およびＲ４の最初の原子との間の点線は、それぞれ、Ｒ１およびＲ４の構造によって必要に応じて、二重結合があり得ることを意味し；
環Ａ中の点線の円は、環Ａが芳香族であることを意味し；
括弧記号は、ピロロトリアジンが結合することができる環Ａの炭素原子を意味し；
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ４は、
・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９［ここで、Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
・−ＯＲ１０［ここで、Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
または、
【化２】
2009514882.tif 000974
を表すか、
または、
Ｒ１とＲ４は、連結し、そして、それらが結合する炭素原子と一体となって、
【化３】
2009514882.tif 000975
｛ここで、Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル（Ｃ１Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１２は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ハロゲン；
【化４】
2009514882.tif 000976
ＣＮ；
または、
ＮＲ１２ａＲ１２ｂ
［ここで、Ｒ１２ａは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、Ｒ１２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］を表し、
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表す｝
から成る群より選択される部分構造を有する縮合複素環を形成することができ、
Ｌは、
・結合；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルカンジイル；
・（Ｃ３−Ｃ５）アルケンジイル；
・（Ｃ３−Ｃ５）アルキンジイル；
・カルボニル基；
【化５】
2009514882.tif 000977
【化６】
2009514882.tif 000978
【化７】
2009514882.tif 000979
【化８】
2009514882.tif 000980
【化９】
2009514882.tif 000981
【化１０】
2009514882.tif 000982
・−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−；
・−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−；
【化１１】
2009514882.tif 000983
【化１２】
2009514882.tif 000984
【化１３】
2009514882.tif 000985
【化１４】
2009514882.tif 000986
または、
【化１５】
2009514882.tif 000987
を表し、
Ｒ５は、
【化１６】
2009514882.tif 000988
〈ここで、Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ１９は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ａ−ＯＲ２０
［ここで、Ｒ２０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして下付き文字“ａ”は、２、３または４を表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１
｛ここで、Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、またはＮＲ２２Ｒ２３［ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ、独立して、Ｈまたは （Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝;
【化１７】
2009514882.tif 000989
［ここで、Ｒ２４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］；
ＳＯ２Ｒ２５
｛ここで、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＮＲ２６Ｒ２７［ここで、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
【化１８】
2009514882.tif 000990
｛ここで、
下付き文字“ｂ”は、０、１または２を表し；
下付き文字“ｃ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ２８は、
Ｈ；
ＯＲ２９で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）アルキル［ここで、Ｒ２９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ＯＲ３０
［ここで、Ｒ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ハロゲン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１
［ここで、Ｒ３１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−ＮＲ３２Ｒ３３
［ここで、Ｒ３２とＲ３３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、またはＲ３２とＲ３３は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となってピロリジンまたはピペリジン環を形成するすることができる］；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３４Ｒ３５
［ここで、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化１９】
2009514882.tif 000991
または、
−ＣＯ２Ｒ３６
［ここで、Ｒ３６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］
を表す｝；
【化２０】
2009514882.tif 000992
〈ここで、
Ｒ３７は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ＣＨ２）ｄ−ＯＲ３８［ここで、
下付き文字“ｄ”は、２、３または４を表し；そして、
Ｒ３８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆ−ＮＲ３９Ｒ４０
｛ここで、下付き文字“ｅ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｆ”は、０、１、２または３を表す；そして、
Ｒ３９とＲ４０は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、または、
Ｒ３９とＲ４０は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、ＳまたはＮＲ４１［ここで、Ｒ４１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４２
［ここで、Ｒ４２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］；
【化２１】
2009514882.tif 000993
（ここで、Ｎ含有環は、ハロゲンで置換されていることもある；そして、
下付き文字“ｈ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｉ”は、０、１、２または３を表し；
下付き文字“ｊ”は、０または１を表す）；
（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４３
［ここで、下付き文字“ｋ”は、０または１を表し；そして、Ｒ４３は、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表す］；
（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ４４
［ここで、下付き文字“ｍ”は、１、２または３を表し；そして、Ｒ４４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または−ＮＲ４５Ｒ４６（ここで、Ｒ４５およびＲ４６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］；
（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ
（ここで、下付き文字“ｎ”は、１、２または３を表す）；
【化２２】
2009514882.tif 000994
［ここで、Ｒ４７は、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；または、
【化２３】
2009514882.tif 000995
［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化２４】
2009514882.tif 000996
〈ここで、
下付き文字“ｐ”は、０、１または２を表し；そして、
この環は、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ４９は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ５０
［ここで、下付き文字“ｑ”は、２、３または４を表し；そして、Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ５１Ｒ５２
｛ここで、下付き文字“ｒ”は、０または１を表し；下付き文字“ｓ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ５１とＲ５２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、またはＲ５１とＲ５２は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、ＳまたはＮＲ５３［ここで、Ｒ５３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５４
［ここで、下付き文字“ｔ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ５４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］；
【化２５】
2009514882.tif 000997
［ここで、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化２６】
2009514882.tif 000998
（ここで、この環は、ハロゲンで置換されていることもある；
下付き文字“ｕ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｖ”は、０、１、２または３を表し；そして、
下付き文字“ｗ”は、０または１を表す）；
（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５７
［ここで、下付き文字“ｘ”は、０または１を表し；そして、Ｒ５７は、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、または、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表す］；
【化２７】
2009514882.tif 000999
［ここで、下付き文字“ｙ”は、０または１を表し；そして、
Ｒ５８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化２８】
2009514882.tif 001000
または、
−ＳＯ２Ｒ５９
｛ここで、Ｒ５９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または−ＮＲ６０Ｒ６１［ここで、Ｒ６０およびＲ６１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
・ＯＲ６２［ここで、Ｒ６２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
・ハロゲン；
・ＣＮ；
【化２９】
2009514882.tif 001001
［ここで、Ｒ６３は、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、下付き文字“ｚ”は、０、１または２を表す］；
【化３０】
2009514882.tif 001002
（ここで、下付き文字“ａａ”は、０、１または２を表す）；
【化３１】
2009514882.tif 001003
〈ここで、
Ｒ６４は、
Ｈ；
ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｂｂ−ＮＲ６５Ｒ６６［ここで、下付き文字“ｂｂ”は、０、１、２または３を表す；Ｒ６５とＲ６６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、または、Ｒ６５とＲ６６は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、ピロリジン環を形成することができる］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−ＳＯ２Ｒ６７［ここで、Ｒ６７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化３２】
2009514882.tif 001004
［ここで、Ｒ６８は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化３３】
2009514882.tif 001005
・−ＳＯ２Ｒ６９［ここで、Ｒ６９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
・−Ｏ−ＣＨ２−フェニル；
【化３４】
2009514882.tif 001006
［ここで、Ｒ７０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化３５】
2009514882.tif 001007
［ここで、Ｒ７１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化３６】
2009514882.tif 001008
［ここで、Ｒ７２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）を表す］；
【化３７】
2009514882.tif 001009
【化３８】
2009514882.tif 001010
［ここで、
Ｒ７３は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
を表す］；
【化３９】
2009514882.tif 001011
〈ここで、
Ｒ７８は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
−ＳＯ２Ｒ７９［ここで、Ｒ７９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（置換されていることもあるフェニル）；
【化４０】
2009514882.tif 001012
［ここで、Ｒ８０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−（ＣＨ２）ｅｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆｆ−ＮＲ８１Ｒ８２［ここで、下付き文字“ｅｅ”は、０または１を表し；下付き文字“ｆｆ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ８１とＲ８２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化４１】
2009514882.tif 001013
［ここで、Ｒ８３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化４２】
2009514882.tif 001014
【化４３】
2009514882.tif 001015
〈ここで、
Ｒ８５は、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｉｉ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊｊ−ＮＲ８６Ｒ８７［ここで、下付き文字“ｉｉ”は、０または１を表し；下付き文字“ｊｊ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ８６とＲ８７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化４４】
2009514882.tif 001016
〈ここで、
Ｒ８８は、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｋｋ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍｍ−ＮＲ８９Ｒ９０［ここで、下付き文字“ｋｋ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｍｍ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ８９とＲ９０は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化４５】
2009514882.tif 001017
（ここで、下付き文字“ｎｎ”は、０または１を表す）；
【化４６】
2009514882.tif 001018
（ここで、下付き文字“ｏｏ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ９１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）；
【化４７】
2009514882.tif 001019
［ここで、
Ｒ９２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化４８】
2009514882.tif 001020
〈ここで、
Ｒ９３は、
Ｈ；
（ＣＨ２）ｐｐ−ＯＲ９４
［ここで、下付き文字“ｐｐ”は、２または３を表し；そして、
Ｒ９４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（ＣＨ２）ｑｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒｒ−ＮＲ９５Ｒ９６
［ここで、下付き文字“ｑｑ”は、０または１を表し；下付き文字“ｒｒ”は、０または１を表し；そして、Ｒ９５およびＲ９６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ９７
［ここで、Ｒ９７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−ＳＯ２Ｒ９８［ここで、Ｒ９８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｓｓ−ＣＨ（ＯＲ９９）−（ＣＨ２）ｔｔＲ１００
［ここで、下付き文字“ｓｓ”は、０または１を表し；下付き文字“ｔｔ”は、１、２または３を表し；そして、Ｒ９９とＲ１００は、それぞれ、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化４９】
2009514882.tif 001021
〈ここで、
Ｒ１０１は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｕｕ−ＯＲ１０２
［ここで、下付き文字“ｕｕ”は、２または３を表し；そして、
Ｒ１０２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ＳＯ２Ｒ１０３
［ここで、Ｒ１０３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（ＣＨ２）ｖｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗｗ−ＮＲ１０４Ｒ１０５
［ここで、下付き文字“ｖｖ”は、０または１を表し；下付き文字“ｗｗ”は、０または１を表し；そして、Ｒ１０４とＲ１０５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０６
｛ここで、Ｒ１０６は、ＯＲ１０７［ここで、Ｒ１０７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す｝
を表す〉
を表し；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す》
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
【化５０】
2009514882.tif 001022
《式中、
環Ａと基Ｒ１およびＲ４の最初の原子との間の点線は、それぞれ、Ｒ１およびＲ４の構造によって必要に応じて、二重結合があり得ることを意味し；
環Ａ中の点線の円は、環Ａが芳香族であることを意味し；
括弧記号は、ピロロトリアジンが結合することができる環Ａの炭素原子を意味し；
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ４は、
−ＯＲ１０［ここで、Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
または、
Ｒ１とＲ４は、連結し、そして、それらが結合する炭素原子と一体となって、
【化５１】
2009514882.tif 001023
｛ここで、Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル（Ｃ１Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１２は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ハロゲン；
【化５２】
2009514882.tif 001024
ＣＮ；または
ＮＲ１２ａＲ１２ｂ
［ここで、Ｒ１２ａは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、
Ｒ１２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］を表し、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表す｝
から成る群より選択される部分構造を有する縮合複素環を形成することができ、
Ｌは、
・結合；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルカンジイル；
・カルボニル基；
【化５３】
2009514882.tif 001025
【化５４】
2009514882.tif 001026
【化５５】
2009514882.tif 001027
【化５６】
2009514882.tif 001028
または、
【化５７】
2009514882.tif 001029
を表し、
Ｒ５は、
【化５８】
2009514882.tif 001030
〈ここで、Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ１９は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ａ−ＯＲ２０［ここで、
Ｒ２０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして
下付き文字“ａ”は、２、３または４を表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１
｛ここで、Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、またはＮＲ２２Ｒ２３［ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝;
ＳＯ２Ｒ２５
｛ここで、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＮＲ２６Ｒ２７［ここで、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
【化５９】
2009514882.tif 001031
｛ここで、
下付き文字“ｂ”は、０、１または２を表し；
下付き文字“ｃ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ２８は、
Ｈ；
ＯＲ２９で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）アルキル［ここで、
Ｒ２９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ＯＲ３０［ここで、Ｒ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ハロゲン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１［ここで、Ｒ３１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３４Ｒ３５［ここで、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
または
−ＣＯ２Ｒ３６［ここで、Ｒ３６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］
を表す｝；
【化６０】
2009514882.tif 001032
〈ここで、
Ｒ３７は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ＣＨ２）ｄ−ＯＲ３８［ここで、
下付き文字“ｄ”は、２、３または４を表し；そして、
Ｒ３８は、
Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆ−ＮＲ３９Ｒ４０
｛ここで、下付き文字“ｅ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｆ”は、０、１、２または３を表す；そして、
Ｒ３９とＲ４０は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、または、
Ｒ３９とＲ４０は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、ＳまたはＮＲ４１［ここで、Ｒ４１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
【化６１】
2009514882.tif 001033
（ここで、Ｎ含有環は、ハロゲンで置換されていることもある；そして、
下付き文字“ｈ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｉ”は、０、１、２または３を表し；
下付き文字“ｊ”は、０または１を表す）；または、
（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ４４
｛ここで、下付き文字“ｍ”は、１、２または３を表し；そして、Ｒ４４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または−ＮＲ４５Ｒ４６［ここで、Ｒ４５およびＲ４６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
【化６２】
2009514882.tif 001034
〈ここで、
下付き文字“ｐ”は、０、１または２を表し；そして、
この環は、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ４９は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ５０
［ここで、下付き文字“ｑ”は、２、３または４を表し；そして、
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ５１Ｒ５２
｛ここで、下付き文字“ｒ”は、０または１を表し；下付き文字“ｓ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ５１とＲ５２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、またはＲ５１とＲ５２は、連結し、それらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、ＳまたはＮＲ５３［ここで、Ｒ５３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５４
［ここで、下付き文字“ｔ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ５４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］；
【化６３】
2009514882.tif 001035
［ここで、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化６４】
2009514882.tif 001036
（ここで、この環は、ハロゲンで置換されていることもある；
下付き文字“ｕ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｖ”は、０、１、２または３を表し；そして、
下付き文字“ｗ”は、０または１を表す）；
（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５７
［ここで、下付き文字“ｘ”は、０または１を表し；そして、
Ｒ５７は、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、または、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表す］；
【化６５】
2009514882.tif 001037
または、
−ＳＯ２Ｒ５９
｛ここで、Ｒ５９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または−ＮＲ６０Ｒ６１［ここで、Ｒ６０およびＲ６１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
・ＯＲ６２（ここで、Ｒ６２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す；
・ハロゲン；
・ＣＮ；
【化６６】
2009514882.tif 001038
［ここで、Ｒ６３は、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、下付き文字“ｚ”は、０、１または２を表す］；
【化６７】
2009514882.tif 001039
（ここで、下付き文字“ａａ”は、０、１または２を表す）；
【化６８】
2009514882.tif 001040
〈ここで、
Ｒ６４は、
Ｈ；
ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｂｂ−ＮＲ６５Ｒ６６［ここで、下付き文字“ｂｂ”は、０、１、２または３を表し；Ｒ６５とＲ６６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、または、Ｒ６５とＲ６６は、連結し、それらが結合しているＮと一体となって、ピロリジン環を形成することができる］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
を表す〉；
【化６９】
2009514882.tif 001041
〈ここで、
Ｒ７８は、
Ｈ
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
−ＳＯ２Ｒ７９［ここで、Ｒ７９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
−（ＣＨ２）ｅｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆｆ−ＮＲ８１Ｒ８２［ここで、下付き文字“ｅｅ”は、０または１を表し；下付き文字“ｆｆ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ８１とＲ８２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化７０】
2009514882.tif 001042
〈ここで、
Ｒ８５は、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｉｉ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊｊ−ＮＲ８６Ｒ８７［ここで、下付き文字“ｉｉ”は、０または１を表し；下付き文字“ｊｊ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ８６とＲ８７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化７１】
2009514882.tif 001043
〈ここで、
Ｒ９３は、
Ｈ；
（ＣＨ２）ｐｐ−ＯＲ９４
［ここで、下付き文字“ｐｐ”は、２または３を表し；そして、
Ｒ９４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（ＣＨ２）ｑｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒｒ−ＮＲ９５Ｒ９６
［ここで、下付き文字“ｑｑ”は、０または１を表し；下付き文字“ｒｒ”は、０または１を表し；そして、Ｒ９５およびＲ９６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ９７
［ここで、Ｒ９７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−ＳＯ２Ｒ９８
［ここで、Ｒ９８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化７２】
2009514882.tif 001044
〈ここで、
Ｒ１０１は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｕｕ−ＯＲ１０２
［ここで、下付き文字“ｕｕ”は、２または３を表し；そして、Ｒ１０２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ＳＯ２Ｒ１０３
［ここで、Ｒ１０３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（ＣＨ２）ｖｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗｗ−ＮＲ１０４Ｒ１０５
［ここで、下付き文字“ｖｖ”は、０または１を表し；下付き文字“ｗｗ”は、０または１を表し；そして、Ｒ１０４とＲ１０５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０６
｛ここで、Ｒ１０６は、ＯＲ１０７［ここで、Ｒ１０７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す｝を表す〉
を表し、
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す》
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
【化７３】
2009514882.tif 001045
《式中、
環Ａと基Ｒ１およびＲ４の最初の原子との間の点線は、それぞれ、Ｒ１およびＲ４の構造によって必要に応じて、二重結合があり得ることを意味し；
環Ａ中の点線の円は、環Ａが芳香族であることを意味し；
括弧記号は、ピロロトリアジンが結合することができる環Ａの炭素原子を意味し；
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ４は、
−ＯＲ１０［ここで、Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
または、
Ｒ１とＲ４は、連結し、そして、それらが結合する炭素原子と一体となって、
【化７４】
2009514882.tif 001046
｛ここで、Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル（Ｃ１Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す；
Ｒ１２は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ハロゲン；
【化７５】
2009514882.tif 001047
ＣＮ；または
ＮＲ１２ａＲ１２ｂ
［ここで、Ｒ１２ａは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、Ｒ１２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］を表し、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表す｝
から成る群より選択される部分構造を有する縮合複素環を形成することができ、
Ｌは、
・結合；または
・（Ｃ１−Ｃ６）アルカンジイル；
を表し、
Ｒ５は、
【化７６】
2009514882.tif 001048
〈ここで、Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ１９は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ａ−ＯＲ２０
［ここで、Ｒ２０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして下付き文字“ａ”は、２、３または４を表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１
｛ここで、Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェ
ニル、またはＮＲ２２Ｒ２３［ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ、独立して、Ｈまたは （Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝;
ＳＯ２Ｒ２５
｛ここで、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＮＲ２６Ｒ２７［ここで、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
【化７７】
2009514882.tif 001049
｛ここで、
下付き文字“ｂ”は、０、１または２を表し；
下付き文字“ｃ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ２８は、
Ｈ；
ＯＲ２９で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここで、Ｒ２９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）；
ＯＲ３０［ここで、Ｒ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ハロゲン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１［ここで、Ｒ３１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３４Ｒ３５［ここで、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；または、
−ＣＯ２Ｒ３６［ここで、Ｒ３６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］を表す｝；
【化７８】
2009514882.tif 001050
〈ここで、
下付き文字“ｐ”は、０、１または２を表し；そして、
この環は、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ４９は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ５０
［ここで、下付き文字“ｑ”は、２、３または４を表し；そして、Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ５１Ｒ５２
｛ここで、下付き文字“ｒ”は、０または１を表し；下付き文字“ｓ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ５１とＲ５２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、またはＲ５１とＲ５２は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、Ｓ、またはＮＲ５３（ここで、Ｒ５３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
【化７９】
2009514882.tif 001051
［ここで、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化８０】
2009514882.tif 001052
（ここで、この環は、ハロゲンで置換されていることもある；
下付き文字“ｕ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｖ”は、０、１、２または３を表し；そして、
下付き文字“ｗ”は、０または１を表す）；または
−ＳＯ２Ｒ５９
｛ここで、Ｒ５９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または−ＮＲ６０Ｒ６１［ここで、Ｒ６０およびＲ６１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
【化８１】
2009514882.tif 001053
〈ここで、Ｒ８５は、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｉｉ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊｊ−ＮＲ８６Ｒ８７［ここで、下付き文字“ｉｉ”は、０または１を表し；下付き文字“ｊｊ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ８６とＲ８７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化８２】
2009514882.tif 001054
〈ここで、
Ｒ１０１は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｕｕ−ＯＲ１０２
［ここで、下付き文字“ｕｕ”は、２または３を表し；そして、Ｒ１０２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ＳＯ２Ｒ１０３
［ここで、Ｒ１０３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（ＣＨ２）ｖｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗｗ−ＮＲ１０４Ｒ１０５
［ここで、下付き文字“ｖｖ”は、０または１を表し；下付き文字“ｗｗ”は、０または１を表し；そして、Ｒ１０４とＲ１０５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０６
｛ここで、Ｒ１０６は、ＯＲ１０７［ここで、Ｒ１０７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す｝
を表す〉
を表し；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す》
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
哺乳動物のがんの処置方法であって、前記哺乳動物に有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物およびその製造方法、および前記化合物を投与することを含んでなる、増殖の増大または調節解除によって特徴付けられる疾患、特にがんの処置方法、並びに過剰増殖性疾患、および特にがんの処置または予防のための医薬組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞が正常な成長調節シグナルに応答しない制御不可能な細胞増殖が、がんの特質である。組織定常性は、細胞増殖を調節し、そしてプログラムされた細胞死（アポトーシス）を調節するシグナル間のバランスである。こうしたプロセス間の相互作用によって、組織安定性および機能が維持される。細胞増殖および生存は、複雑なプロセスであり、両者とも細胞外および細胞内の現象の相互作用によって調節される。この２０年間に、科学によって、こうした細胞プロセスおよびそこの根底にある生化学的メカニズムの理解が顕著に進展した。こうした進展の中で最たるものは、細胞の増殖および生存を調節・調整するシグナル伝達構成成分および経路の解明である。
【０００３】
異常なシグナル伝達は、制御不可能な細胞増殖およびアポトーシスを誘起するシグナルに対する妨害の根底にある原因として関係してきている。実際、細胞表面受容体あるいは細胞基質蛋白からの異常なシグナル伝達は、種々のがんの原因に関連してきている。活性化変異、過剰発現または異常な受容体発現およびダウンレギュレーションは、多種多様ながんにおいて述べられてきており、がん病変の根底にある原因である。詳しくは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の異常な活性化は、イン・ビボにおいて腫瘍発生を誘起することが示されてきている。ＲＴＫは、細胞外刺激のネキサスとして機能し、そして細胞増殖および生存に影響を与える内在性チロシンキナーゼ活性との膜結合受容体である。ＲＴＫの活性化によって、究極的には、細胞の表現型および遺伝子型を変化させることができるシグナル現象のカスケードが誘起される。タイプＩインシュリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、細胞増殖と細胞生存の両方のシグナル伝達カスケードを調節している。ＩＧＦ−１Ｒは、胎児と成人の両方の組織中で広範囲に発現される。この受容体は、同族リガンド、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２の結合を介して活性化され、その結果、受容体内で自己リン酸化およびトランス活性化に至る。受容体活性化は、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ−ＡＫＴカスケードを含む多くの重要なシグナル伝達カスケードを刺激する。
【０００４】
正常細胞の増殖のみならず、がんの発生および腫瘍生物学においてもＩＧＦ−１Ｒの重要な役割をサポートする実際の証拠が存在する。ＩＧＦ−１Ｒは、新生児と出生後の増殖の両方に重要である。標的ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子欠失ホモ接合体マウスは、誕生後すぐに死に、極度な成長不全を示す(Liu et al., Cell 1993 Oct 8;75(1):59-72)。ＩＧＦ−１Ｒレベルの上昇が、乳がんおよび大腸がんを含む広範囲のヒト腫瘍において示されてきた。同様に、ＩＧＦ−１リガンドレベルの増加は、乳がんおよび前立腺がんにおける予後が悪いことに関連している。
【０００５】
不死化マウスＮＩＨ ３Ｔ３線維芽細胞におけるヒトＩＧＦ−１Ｒの強制過剰発現によって、ソフトアガーおよびヌードマウスでの増殖によって明らかに示されているように、リガンド依存性（ＩＧＦ−１またはインスリン）細胞トランスフォーメションが誘起される(Kaleko et al., Mol Cell Biol. 1990 Feb;10(2):464-73)。更に、機能的ＩＧＦ−１Ｒの発現は、細胞トランスフォーメーションおよびトランスフォーム表現型の維持には、準必須である。ＩＧＦ−１Ｒ発現は、Ｒａｓ、ＳＶ４０ラージＴ抗原、ＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲを含む公知のがん遺伝子による細胞トランスフォーメーションに必須であることが示されてきている。加えて、悪性腫瘍細胞におけるＩＧＦ−１ＲのＨＥＲ２およびｃ−Ｋｉｔとの共同性が示されてきている。細胞トランスフォーメーションおよびこうした他のがん遺伝子との共同性における役割に加えて、不適切なＩＧＦ−１Ｒ活性は、その細胞生存を調節する能力を通して、放射線および化学療法抵抗性に関連している。受容体レベル、あるいは受容体活性のモジュレーションによって、腫瘍増殖が阻害されることが示されてきている。ＩＧＦ−１Ｒ機能の阻害によって、また、腫瘍は、前アポトーシスシグナルおよび薬剤に対して感じやすくなる（イン・ビトロおよびイン・ビボにおいて）。ＩＧＦ−１Ｒ活性をモジュレートするのに、いくつかの方法が使用されてきた。こうしたものには、低分子阻害剤およびドミナント−ネガティブ受容体コンストラクトによるそのキナーゼ活性の直接的阻害、特異抗体によるリガンド結合の阻害(disruption)、および低分子干渉ＲＮＡｓ（ｓｉＲＮＡ）およびアンチセンスアプローチを用いる蛋白レベルのダウンレグレーションが含まれる。それ故、ＩＧＦ−１Ｒによるシグナリングを阻害することは、過剰増殖、特にがんによって特徴付けられる広範囲なヒトの疾患を処置するための極めて魅力的な、見込みのある治療ストラティジーに相当する。
【発明の開示】
【０００６】
ある実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009514882.tif 000003
［式中、Ｌは、結合、アルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、カルボニル、フェニル、アルキルフェニル、フェニルアルキルおよびピリジルから成る群から選択される（ここで、アルカンジイルにおいて、ひとつの鎖炭素原子は、−ＮＨ−または−ＮＭｅ−基によって置換されていてもよい）；
Ｒ１は、水素またはハロである；
または、
Ｒ１とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ピラゾール環を形成する（ここで、前記ピラゾール環は、ベンジル、ハロベンジルまたはアルキルベンジルで置換されている）；
Ｒ２は、水素またはハロである；
Ｒ４は、ベンジルオキシであり、このベンジルオキシは、１、２または３個のハロまたはアルコキシで置換されていてもよい：
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、または窒素を含有する、複素環またはヘテロアリールであり、この複素環またはヘテロアリールは、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、およびアルキルオキシカルボニルから成る群より独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物または医薬的に許容され得るその塩を提供する。
【０００７】
本発明による化合物は、その構造によっては、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）として存在することができる。それ故、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関連する。エナンチマーまたはジアステレオマーのこうした混合物は、立体異性体的に均一な成分に公知の方法で単離することができる。
【０００８】
別途述べない限り、次の定義が、本明細書および請求項を通して使用されている技術的表現に適用される。
【０００９】
本発明では、塩は、好ましくは、本発明による化合物の医薬的に許容され得る塩である。たとえば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts, ”J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照。
【００１０】
医薬的に許容され得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１１】
医薬的に許容され得る塩には、また、例証かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアから誘導されるアンモニウム塩または１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例証かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンのような通例の塩基の塩も含まれる。
【００１２】
アルキルは、通例１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキルラジカルを表し、例証としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１３】
シクロアルキルは、環状アルカンを意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができる。
【００１４】
アルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルは、末端でジ置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルを表し、それぞれ、たとえば、３−プロパン−１−イルまたは３−プロパ−２−イン−１−イルである。換言すれば、“アルカンジイル”という用語は、ＣＨ２単位の鎖を意味し、その鎖の末端が他の基に連結している。アルカンジイル単位の例としては、−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、ここで、下付き文字“ｎ”は、１−４の整数である。“アルケンジイル”という用語は、ＣＨ２単位且つ少なくとも一つの二重結合を含む炭素鎖を意味する。アルケンジイル単位の例としては、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−が挙げられる。“アルキンジイル”という用語は、ＣＨ２単位且つ少なくとも一つの三重結合を含む炭素鎖を意味する。アルキンジイル単位の例としては、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
【００１５】
アルコキシは、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有し且つ酸素原子を介して結合している直鎖または分枝した炭化水素ラジカルを表し、例証としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを表す。“アルコキシ”および“アルキルオキシ”という用語は、しばしば、同義語として使用される。
【００１６】
アルキルアミノは、一つまたは二つの（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノラジカルを表し、例証としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００１７】
アルキルカルボニルは、アルキルラジカルで置換されているカルボニルラジカルを表し、例証としては、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルを表す。
【００１８】
アルコキシカルボニルは、アルコキシラジカルで置換されているカルボニルラジカルを表し、例証としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００１９】
アルキルスルホニルは、＊−Ｓ（Ｏ）２アルキルを表す。
【００２０】
アリールは、少なくとも一つの環が芳香族である、通例、６〜１４個の炭素原子を有する、単〜三環式の炭素環ラジカルを表し、例証としては、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。
【００２１】
アルキルフェニルは、アルキル基で置換されているフェニルラジカル、たとえば、トリルを表す。
【００２２】
フェニルアルキルは、フェニル基で置換されているアルキルラジカル、たとえば、ベンジルまたはＰｈ−ＣＨ２ＣＨ２−＊を表す。
【００２３】
窒素含有ヘテロアリールは、少なくとも一つの環が芳香族である、単環または二環ラジカルであり、前記ラジカルは、５〜１０個または５または６個の環原子を有し、且つ、酸素および硫黄、および１、２または３個の窒素原子から成る群から選択される、最高４個までまたは最高３個までのヘテロ原子を有している。これは、環炭素原子または環窒素原子を介して結合することができる。二環式を表す場合（ここで、一つの環は芳香族であり、他の一つは芳香族でない）は、どちらの環にも結合することができる。例証としては、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルおよびイソキノリニルである。
【００２４】
窒素含有ヘテロシクリルは、３〜８個または５〜６個の環原子を含み、且つ、酸素および硫黄、ＳおよびＳＯ２、および１、２または３個の窒素原子から成る群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子またはヘテロ群を含む、飽和または一部不飽和の単環式または二環式へテロ環を表し、たとえば、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルがある。これは、環炭素原子または環窒素原子を介して結合することができる。
【００２５】
“ハロ”および“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００２６】
結合の隣の記号＊は、分子内での結合部位を示す。
【００２７】
構成単位を列挙することにより複数の官能基を命名する際は、末端単位が最初に示され、次いでその隣の単位が示される。この形式での命名法の例としては、“アルキルフェニル”が挙げられるが、これは、アルキル基が、分子の残りと結合するフェニル基上に置かれていることを意味する。逆に、“フェニルアルキル”という用語は、フェニル基が、分子の残りと結合するアルキル基上に置かれていることを意味する。もう一つの例としては、“シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキル基が、分子の残りと結合するアルキル基に結合していることを意味する。
【００２８】
ＮＲが複素環の一部として示されている場合は、Ｎ原子が環原子であり、そしてＲが置換基であるということを意味している。
【００２９】
化学構造あるいは官能基から伸びている化学結合を示している線の末端を横切っている波型の線は、構造または基が、この結合を介して分子の残りと結合していることを意味している。
【００３０】
カルボニル基は、化学構造式または部分構造式中でＣ＝Ｏとして示されるているか、あるいは、タイプ式でＣ（Ｏ）によって示されている。
【００３１】
フェニルまたはベンジル基が、置換されていることもあると記載されている場合は、この意味するところは、フェニル環が、たとえば、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アシルアミノ［ここで、アシル基は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）フェニル、ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、およびＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルであり、そしてこれらの基中、アルキルおよびフェニル基は更にハロゲンで置換されていてもよい］の一つまたはそれ以上の（但し、通常は、３個以下である）置換基を有していてもよいことを意味している。
【００３２】
本書面を通して、簡素化のため、複数形よりも単数形の使用が優先されているが、しかしながら、通例、特段述べられていない限り、複数形も含んでいることを意味する。たとえば、“A method of treating a disease in a patient, comprising administering to a patient an effective amount of a compound of claim 1（患者に、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる患者の疾患を処置する方法）”という表現は、一つ以上の疾患の同時処置並びに、請求項１の一つ以上の化合物の投与を含んでいることを意味している。
【００３３】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）において、
Ｌが、結合、アルカンジイル、フェニル、メチルフェニルおよびピリジルから成る群から選択され（ここで、アルカンジイルにおいて、ひとつの鎖炭素原子は、−ＮＨ−基によって置換されていてもよい；
Ｒ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリルおよびピリジニルから成る群より選択される；
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００３４】
更に、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）において、
Ｌが、結合、プロパンジイル、およびブタンジイルから成る群から選択され；
Ｒ１とＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ピラゾール環を形成する（ここで、前記ピラゾール環は、ベンジルで置換されている）；
Ｒ２は、水素である；
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００３５】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2009514882.tif 000004
《式中、
環Ａと基Ｒ１およびＲ４の最初の原子との間の点線は、
それぞれ、Ｒ１およびＲ４の構造によって必要に応じて、二重結合があり得ることを意味し；
環Ａ中の点線の円は、環Ａが芳香族であることを意味し；
括弧記号は、ピロロトリアジンが結合することができる環Ａの炭素原子を意味し；
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
【００３６】
Ｒ４は、
・−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９［ここで、Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
・−ＯＲ１０［ここで、Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
または、
【化３】
2009514882.tif 000005
を表すか、
または、
Ｒ１とＲ４は、連結し、そして、それらが結合する炭素原子と一体となって、
【化４】
2009514882.tif 000006
｛ここで、Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル（Ｃ１Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１２は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ハロゲン；
【化５】
2009514882.tif 000007
ＣＮ；
または、
ＮＲ１２ａＲ１２ｂ
［ここで、Ｒ１２ａは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、Ｒ１２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］を表し、
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表す｝
から成る群より選択される、部分構造を有する縮合複素環を形成することができ、
【００３７】
Ｌは、
・結合；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルカンジイル；
・（Ｃ３−Ｃ５）アルケンジイル；
・（Ｃ３−Ｃ５）アルキンジイル；
・カルボニル基；
【化６】
2009514882.tif 000008
【化７】
2009514882.tif 000009
【化８】
2009514882.tif 000010
【化９】
2009514882.tif 000011
【化１０】
2009514882.tif 000012
【化１１】
2009514882.tif 000013
・−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−；
・−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−；
【化１２】
2009514882.tif 000014
【化１３】
2009514882.tif 000015
【化１４】
2009514882.tif 000016
【化１５】
2009514882.tif 000017
または、
【化１６】
2009514882.tif 000018
を表し、
【００３８】
Ｒ５は、
【化１７】
2009514882.tif 000019
〈ここで、Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ１９は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ａ−ＯＲ２０
［ここで、Ｒ２０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして下付き文字“ａ”は、２、３または４を表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１
｛ここで、Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、またはＮＲ２２Ｒ２３［ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ、独立して、Ｈまたは （Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝;
【化１８】
2009514882.tif 000020
［ここで、Ｒ２４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］；
ＳＯ２Ｒ２５
｛ここで、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＮＲ２６Ｒ２７［ここで、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
【００３９】
【化１９】
2009514882.tif 000021
｛ここで、
下付き文字“ｂ”は、０、１または２を表し；
下付き文字“ｃ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ２８は、
Ｈ；
ＯＲ２９で置換されていることもある、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル［ここで、
Ｒ２９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ＯＲ３０
［ここで、Ｒ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ハロゲン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１
［ここで、Ｒ３１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−ＮＲ３２Ｒ３３
［ここで、Ｒ３２とＲ３３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、またはＲ３２とＲ３３は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となってピロリジンまたはピペリジン環を形成するすることができる］；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３４Ｒ３５
［ここで、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化２０】
2009514882.tif 000022
または、
−ＣＯ２Ｒ３６
［ここで、Ｒ３６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］
を表す｝；
【００４０】
【化２１】
2009514882.tif 000023
〈ここで、
Ｒ３７は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ＣＨ２）ｄ−ＯＲ３８［ここで、
下付き文字“ｄ”は、２、３または４を表し；そして、
Ｒ３８は、
Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆ−ＮＲ３９Ｒ４０
｛ここで、下付き文字“ｅ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｆ”は、０、１、２または３を表す；そして、
Ｒ３９とＲ４０は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、または、
Ｒ３９とＲ４０は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、Ｓ、またはＮＲ４１［ここで、Ｒ４１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４２
［ここで、Ｒ４２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］；
【化２２】
2009514882.tif 000024
（ここで、Ｎ含有環は、ハロゲンで置換されていることもある；そして、
下付き文字“ｈ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｉ”は、０、１、２または３を表し；
下付き文字“ｊ”は、０または１を表す）；
（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４３
［ここで、下付き文字“ｋ”は、０または１を表し、；そして、Ｒ４３は、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表す］；
（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ４４
［ここで、下付き文字“ｍ”は、１、２または３を表し；そして、Ｒ４４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、またはＮＲ４５Ｒ４６（ここで、Ｒ４５およびＲ４６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］；
（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ
（ここで、下付き文字“ｎ”は、１、２または３を表す）；
【化２３】
2009514882.tif 000025
［ここで、Ｒ４７は、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；または、
【化２４】
2009514882.tif 000026
［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【００４１】
【化２５】
2009514882.tif 000027
〈ここで、
下付き文字“ｐ”は、０、１または２を表し；そして、
この環は、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ４９は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ５０
［ここで、下付き文字“ｑ”は、２、３または４を表し；そして、Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ５１Ｒ５２
｛ここで、下付き文字“ｒ”は、０または１を表し；下付き文字“ｓ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ５１とＲ５２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、またはＲ５１とＲ５２は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、Ｓ、またはＮＲ５３［ここで、Ｒ５３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５４
［ここで、下付き文字“ｔ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ５４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］；
【化２６】
2009514882.tif 000028
［ここで、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化２７】
2009514882.tif 000029
（ここで、この環は、ハロゲンで置換されていることもある；
下付き文字“ｕ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｖ”は、０、１、２または３を表し；そして、
下付き文字“ｗ”は、０または１を表す）；
（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５７
［ここで、下付き文字“ｘ”は、０または１を表し；そして、Ｒ５７は、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、または、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表す］；
【化２８】
2009514882.tif 000030
［ここで、下付き文字“ｙ”は、０または１を表し；そして、
Ｒ５８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化２９】
2009514882.tif 000031
または、
−ＳＯ２Ｒ５９
｛ここで、Ｒ５９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または−ＮＲ６０Ｒ６１［ここで、Ｒ６０およびＲ６１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
【００４２】
・ＯＲ６２［ここで、Ｒ６２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
・ハロゲン；
・ＣＮ；
【化３０】
2009514882.tif 000032
［ここで、Ｒ６３は、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、下付き文字“ｚ”は、０、１または２を表す］；
【化３１】
2009514882.tif 000033
（ここで、下付き文字“ａａ”は、０、１または２を表す）；
【化３２】
2009514882.tif 000034
〈ここで、
Ｒ６４は、
Ｈ；
ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｂｂ−ＮＲ６５Ｒ６６［ここで、下付き文字“ｂｂ”は、０、１、２または３を表す；Ｒ６５とＲ６６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、または、Ｒ６５とＲ６６は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、ピロリジン環を形成することができる］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−ＳＯ２Ｒ６７［ここで、Ｒ６７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【００４３】
【化３３】
2009514882.tif 000035
［ここで、Ｒ６８は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化３４】
2009514882.tif 000036
・−ＳＯ２Ｒ６９［ここで、Ｒ６９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
・−Ｏ−ＣＨ２−フェニル；
【化３５】
2009514882.tif 000037
［ここで、Ｒ７０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化３６】
2009514882.tif 000038
［ここで、Ｒ７１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化３７】
2009514882.tif 000039
［ここで、Ｒ７２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）を表す］；
【化３８】
2009514882.tif 000040
【００４４】
【化３９】
2009514882.tif 000041
［ここで、
Ｒ７３は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
を表す］；
【化４０】
2009514882.tif 000042
〈ここで、
Ｒ７８は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
−ＳＯ２Ｒ７９［ここで、Ｒ７９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（置換されていることもあるフェニル）；
【化４１】
2009514882.tif 000043
［ここで、Ｒ８０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−（ＣＨ２）ｅｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆｆ−ＮＲ８１Ｒ８２［ここで、下付き文字“ｅｅ”は、０または１を表し；下付き文字“ｆｆ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ８１とＲ８２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【００４５】
【化４２】
2009514882.tif 000044
［ここで、Ｒ８３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化４３】
2009514882.tif 000045
【化４４】
2009514882.tif 000046
〈ここで、
Ｒ８５は、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｉｉ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊｊ−ＮＲ８６Ｒ８７［ここで、下付き文字“ｉｉ”は、０または１を表し；下付き文字“ｊｊ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ８６とＲ８７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化４５】
2009514882.tif 000047
〈ここで、
Ｒ８８は、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｋｋ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍｍ−ＮＲ８９Ｒ９０［ここで、下付き文字“ｋｋ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｍｍ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ８９とＲ９０は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【００４６】
【化４６】
2009514882.tif 000048
（ここで、下付き文字“ｎｎ”は、０または１を表す）；
【化４７】
2009514882.tif 000049
（ここで、下付き文字“ｏｏ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ９１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）；
【化４８】
2009514882.tif 000050
［ここで、
Ｒ９２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化４９】
2009514882.tif 000051
〈ここで、
Ｒ９３は、
Ｈ；
（ＣＨ２）ｐｐ−ＯＲ９４
［ここで、下付き文字“ｐｐ”は、２または３を表し；そして、
Ｒ９４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（ＣＨ２）ｑｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒｒ−ＮＲ９５Ｒ９６
［ここで、下付き文字“ｑｑ”は、０または１を表し；下付き文字“ｒｒ”は、０または１を表し；そして、Ｒ９５およびＲ９６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ９７
［ここで、Ｒ９７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−ＳＯ２Ｒ９８［ここで、Ｒ９８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｓｓ−ＣＨ（ＯＲ９９）−（ＣＨ２）ｔｔＲ１００
［ここで、下付き文字“ｓｓ”は、０または１を表し；下付き文字“ｔｔ”は、１、２または３を表し；そして、Ｒ９９とＲ１００は、それぞれ、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【００４７】
【化５０】
2009514882.tif 000052
〈ここで、
Ｒ１０１は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｕｕ−ＯＲ１０２
［ここで、下付き文字“ｕｕ”は、２または３を表し；そして、
Ｒ１０２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ＳＯ２Ｒ１０３
［ここで、Ｒ１０３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（ＣＨ２）ｖｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗｗ−ＮＲ１０４Ｒ１０５
［ここで、下付き文字“ｖｖ”は、０または１を表し；下付き文字“ｗｗ”は、０または１を表し；そして、Ｒ１０４とＲ１０５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０６
｛ここで、Ｒ１０６は、ＯＲ１０７［ここで、Ｒ１０７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す｝
を表す〉
を表し；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す》
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体を提供する。
【００４８】
更に、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化５１】
2009514882.tif 000053
《式中、
環Ａと基Ｒ１およびＲ４の最初の原子との間の点線は、
それぞれ、Ｒ１およびＲ４の構造によって必要に応じて、二重結合があり得ることを意
味し；
環Ａ中の点線の円は、環Ａが芳香族であることを意味し；
括弧記号は、ピロロトリアジンが結合することができる環Ａの炭素原子を意味し；
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ４は、
−ＯＲ１０［ここで、Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
または、
【００４９】
Ｒ１とＲ４は、連結し、そして、それらが結合する炭素原子と一体となって、
【化５２】
2009514882.tif 000054
｛ここで、Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル（Ｃ１Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す；
Ｒ１２は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ハロゲン；
【化５３】
2009514882.tif 000055
ＣＮ；または
ＮＲ１２ａＲ１２ｂ
［ここで、Ｒ１２ａは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、
Ｒ１２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］を表し、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表す｝
から成る群より選択される、部分構造を有する縮合複素環を形成することができる、
【００５０】
Ｌは、
・結合；
・（Ｃ１−Ｃ６）アルカンジイル；
・カルボニル基；
【化５４】
2009514882.tif 000056
【化５５】
2009514882.tif 000057
【化５６】
2009514882.tif 000058
【化５７】
2009514882.tif 000059
または、
【化５８】
2009514882.tif 000060
を表し、
【００５１】
Ｒ５は、
【化５９】
2009514882.tif 000061
〈ここで、Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ１９は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ａ−ＯＲ２０［ここで、
Ｒ２０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして
下付き文字“ａ”は、２、３または４を表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１
｛ここで、Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェ
ニル、またはＮＲ２２Ｒ２３［ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ、独立して、Ｈまたは （Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝;
ＳＯ２Ｒ２５
｛ここで、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＮＲ２６Ｒ２７［ここで、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
【化６０】
2009514882.tif 000062
｛ここで、
下付き文字“ｂ”は、０、１または２を表し；
下付き文字“ｃ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ２８は、
Ｈ；
ＯＲ２９で置換されていることもある、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル［ここで、
Ｒ２９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ＯＲ３０［ここで、Ｒ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ハロゲン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１［ここで、
Ｒ３１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３４Ｒ３５［ここで、
Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
または
−ＣＯ２Ｒ３６［ここで、
Ｒ３６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］
を表す｝；
【００５２】
【化６１】
2009514882.tif 000063
〈ここで、
Ｒ３７は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ＣＨ２）ｄ−ＯＲ３８［ここで、
下付き文字“ｄ”は、２、３または４を表し；そして、
Ｒ３８は、
Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆ−ＮＲ３９Ｒ４０
｛ここで、下付き文字“ｅ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｆ”は、０、１、２または３を表す；そして、
Ｒ３９とＲ４０は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、または、
Ｒ３９とＲ４０は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、Ｓ、またはＮＲ４１［ここで、Ｒ４１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
【化６２】
2009514882.tif 000064
（ここで、Ｎ含有環は、ハロゲンで置換されていることもある；そして、
下付き文字“ｈ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｉ”は、０、１、２または３を表し；
下付き文字“ｊ”は、０または１を表す）；または、
（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ４４
｛ここで、下付き文字“ｍ”は、１、２または３を表し；そして、Ｒ４４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、またはＮＲ４５Ｒ４６［ここで、Ｒ４５およびＲ４６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
【００５３】
【化６３】
2009514882.tif 000065
〈ここで、
下付き文字“ｐ”は、０、１または２を表し；そして、
この環は、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ４９は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ５０
［ここで、下付き文字“ｑ”は、２、３または４を表し；そして、
Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ５１Ｒ５２
｛ここで、下付き文字“ｒ”は、０または１を表し；下付き文字“ｓ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ５１とＲ５２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、またはＲ５１とＲ５２は、連結し、それらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、Ｓ、またはＮＲ５３［ここで、Ｒ５３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ５４
［ここで、下付き文字“ｔ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ５４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］；
【化６４】
2009514882.tif 000066
［ここで、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化６５】
2009514882.tif 000067
（ここで、この環は、ハロゲンで置換されていることもある；
下付き文字“ｕ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｖ”は、０、１、２または３を表し；そして、
下付き文字“ｗ”は、０または１を表す）；
（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５７
［ここで、下付き文字“ｘ”は、０または１を表し；そして、
Ｒ５７は、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか、または、ハロゲンで置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表す］；
【化６６】
2009514882.tif 000068
または、
−ＳＯ２Ｒ５９
｛ここで、Ｒ５９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または−ＮＲ６０Ｒ６１［ここで、Ｒ６０およびＲ６１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
・ＯＲ６２［ここで、Ｒ６２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
・ハロゲン；
・ＣＮ；
【００５４】
【化６７】
2009514882.tif 000069
［ここで、Ｒ６３は、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、下付き文字“ｚ”は、０、１または２を表す］；
【化６８】
2009514882.tif 000070
（ここで、下付き文字“ａａ”は、０、１または２を表す）；
【化６９】
2009514882.tif 000071
〈ここで、
Ｒ６４は、
Ｈ；
ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｂｂ−ＮＲ６５Ｒ６６［ここで、下付き文字“ｂｂ”は、０、１、２または３を表す；Ｒ６５とＲ６６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、または、Ｒ６５とＲ６６は、連結し、それらが結合しているＮと一体となって、ピロリジン環を形成することができる］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
を表す〉；
【００５５】
【化７０】
2009514882.tif 000072
〈ここで、
Ｒ７８は、
Ｈ
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
−ＳＯ２Ｒ７９［ここで、Ｒ７９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
−（ＣＨ２）ｅｅ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｆｆ−ＮＲ８１Ｒ８２［ここで、下付き文字“ｅｅ”は、０または１を表し；下付き文字“ｆｆ”は、０、１、２または３を表し；そして、
Ｒ８１とＲ８２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化７１】
2009514882.tif 000073
〈ここで、
Ｒ８５は、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｉｉ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊｊ−ＮＲ８６Ｒ８７［ここで、下付き文字“ｉｉ”は、０または１を表し；下付き文字“ｊｊ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ８６とＲ８７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【００５６】
【化７２】
2009514882.tif 000074
〈ここで、
Ｒ９３は、
Ｈ；
（ＣＨ２）ｐｐ−ＯＲ９４
［ここで、下付き文字“ｐｐ”は、２または３を表し；そして、
Ｒ９４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（ＣＨ２）ｑｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒｒ−ＮＲ９５Ｒ９６
［ここで、下付き文字“ｑｑ”は、０または１を表し；下付き文字“ｒｒ”は、０または１を表し；そして、Ｒ９５およびＲ９６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ９７
［ここで、Ｒ９７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−ＳＯ２Ｒ９８
［ここで、Ｒ９８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化７３】
2009514882.tif 000075
〈ここで、
Ｒ１０１は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｕｕ−ＯＲ１０２
［ここで、下付き文字“ｕｕ”は、２または３を表し；そして、Ｒ１０２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ＳＯ２Ｒ１０３
［ここで、Ｒ１０３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（ＣＨ２）ｖｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗｗ−ＮＲ１０４Ｒ１０５
［ここで、下付き文字“ｖｖ”は、０または１を表し；下付き文字“ｗｗ”は、０または１を表し；そして、Ｒ１０４とＲ１０５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０６
｛ここで、Ｒ１０６は、ＯＲ１０７［ここで、Ｒ１０７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す｝を表す〉
を表し、
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す；》
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体を提供する。
【００５７】
更に、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化７４】
2009514882.tif 000076
《式中、
環Ａと基Ｒ１およびＲ４の最初の原子との間の点線は、それぞれ、Ｒ１およびＲ４の構造によって必要に応じて、二重結合があり得ることを意味し；
環Ａ中の点線の円は、環Ａが芳香族であることを意味し；
括弧記号は、ピロロトリアジンが結合することができる環Ａの炭素原子を意味し；
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンを表し；
Ｒ４は、
−ＯＲ１０［ここで、Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す］；
または、
【００５８】
Ｒ１とＲ４は、連結し、そして、それらが結合する炭素原子と一体となって、
【化７５】
2009514882.tif 000077
｛ここで、Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル（Ｃ１Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェニル、または置換されていることもあるベンジルを表す；
Ｒ１２は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ハロゲン；
【化７６】
2009514882.tif 000078
ＣＮ；または
ＮＲ１２ａＲ１２ｂ
［ここで、Ｒ１２ａは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、Ｒ１２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］を表し、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または置換されていることもあるベンジルを表す｝
から成る群より選択される、部分構造を有する縮合複素環を形成することができ、
Ｌは、
・結合；または
・（Ｃ１−Ｃ６）アルカンジイル；
を表し、
【００５９】
Ｒ５は、
【化７７】
2009514882.tif 000079
〈ここで、Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ１９は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ａ−ＯＲ２０
［ここで、Ｒ２０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして下付き文字“ａ”は、２、３または４を表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１
｛ここで、Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていることもあるフェ
ニル、またはＮＲ２２Ｒ２３［ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ、独立して、Ｈまたは （Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝;
ＳＯ２Ｒ２５
｛ここで、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＮＲ２６Ｒ２７［ここで、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
【化７８】
2009514882.tif 000080
｛ここで、
下付き文字“ｂ”は、０、１または２を表し；
下付き文字“ｃ”は、０、１または２を表し；そして、
Ｒ２８は、
Ｈ；
ＯＲ２９で置換されていることもある、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここで、
Ｒ２９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）；
ＯＲ３０［ここで、Ｒ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ハロゲン；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１［ここで、Ｒ３１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３４Ｒ３５［ここで、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
または
−ＣＯ２Ｒ３６［ここで、Ｒ３６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］を表す｝；
【００６０】
【化７９】
2009514882.tif 000081
〈ここで、
下付き文字“ｐ”は、０、１または２を表し；そして、
この環は、炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ４９は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ５０
［ここで、下付き文字“ｑ”は、２、３または４を表し；そして、Ｒ５０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ５１Ｒ５２
｛ここで、下付き文字“ｒ”は、０または１を表し；下付き文字“ｓ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ５１とＲ５２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、またはＲ５１とＲ５２は、連結し、そしてそれらが結合しているＮと一体となって、更にＯ、Ｓ、またはＮＲ５３（ここで、Ｒ５３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を含んでいる６員の複素環を形成することができる｝；
【化８０】
2009514882.tif 000082
［ここで、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
【化８１】
2009514882.tif 000083
（ここで、この環は、ハロゲンで置換されていることもある；
下付き文字“ｕ”は、０または１を表し；
下付き文字“ｖ”は、０、１、２または３を表し；そして、
下付き文字“ｗ”は、０または１を表す）；または
−ＳＯ２Ｒ５９
｛ここで、Ｒ５９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または−ＮＲ６０Ｒ６１［ここで、Ｒ６０およびＲ６１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］を表す｝
を表す〉；
【００６１】
【化８２】
2009514882.tif 000084
〈ここで、Ｒ８５は、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｉｉ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊｊ−ＮＲ８６Ｒ８７［ここで、下付き文字“ｉｉ”は、０または１を表し；下付き文字“ｊｊ”は、０、１、２または３を表し；そして、Ｒ８６とＲ８７は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］
を表す〉；
【化８３】
2009514882.tif 000085
〈ここで、
Ｒ１０１は、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（ＣＨ２）ｕｕ−ＯＲ１０２
［ここで、下付き文字“ｕｕ”は、２または３を表し；そして、Ｒ１０２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
ＳＯ２Ｒ１０３
［ここで、Ｒ１０３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
（ＣＨ２）ｖｖ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗｗ−ＮＲ１０４Ｒ１０５
［ここで、下付き文字“ｖｖ”は、０または１を表し；下付き文字“ｗｗ”は、０または１を表し；そして、Ｒ１０４とＲ１０５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］；
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０６
｛ここで、Ｒ１０６は、ＯＲ１０７［ここで、Ｒ１０７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す｝
を表す〉
を表し、；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す》
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩または立体異性体を提供する。
【００６２】
出発物質は、購入できるか、または容易に当技術分野でよく知られている標準的な方法によって調製されることもまた理解されるべきである。こうした方法には、本明細書中に記載されている変更が含まれるが、これらに限定はされない。
【００６３】
別途言及されていない限り、反応は、通例、反応条件のもとで変化しない不活性な有機溶媒中で行われる。こうした溶媒には、ジエチルエーテル、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタンまたはテトラクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分のような炭化水素類、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール類、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが含まれる。こうした溶媒類の混合物を使用することも可能である。
【００６４】
反応は、通例、０℃〜１５０℃、好ましくは、０℃〜１００℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧（たとえば０.５〜５バール）で行うことができる。別途明記されない限り、これらは、空気またはまたは不活性ガス、通例、窒素ガスの大気圧のもとで行われる。
【００６５】
本発明の化合物は、公知の化学反応および方法を使用することによって調製される。しかしながら、前記化合物を合成する際に読者に役立つように、より詳細な特定の例を、実施例を説明している実験のセクション中で下記に提供して、次の一般的な調製方法が提供される。この発明の化合物の調製は、次の合成スキームによって図解することができる。
【００６６】
本発明化合物製造の一般的方法
【化８４】
2009514882.tif 000086
式Ｉの本発明の化合物は、下記の反応スキームに述べられている明瞭な手段によるか、あるいは本技術分野の当業者によく知られた方法によって製造することができる。
【００６７】
スキーム１
【化８５】
2009514882.tif 000087
【００６８】
本発明化合物の製造は、スキーム１に図解されているように構造１−５の化合物の製造から開始される。適切に保護された（たとえば、本技術分野の当業者によく知られている保護基）ヒドラジン誘導体を、２,５−ジアルコキシテトラヒドロフラン誘導体で、１,４−ジオキサンなどのような溶媒中のＨＣｌなどのような酸の存在下で処理することによって、保護されたアミノピロール誘導体１−１が提供される。アセトニトリルなどのような溶媒中でクロロスルホニルイソシアネートを用いるシアノ化によって、２−シアノ誘導体１−２が提供され、これは脱保護（本技術分野で知られている方法／試薬を用いる）されてアミノピロール生成物１−３を遊離する。エタノールのような溶媒中でリン酸カリウムなどのような塩基の存在下で、１−３をホルムアミジン試薬と反応させることによって、１−４タイプの化合物が提供される。ブロム化は、１−４を、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中の、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切な薬剤のような適切なブロム化剤と反応させることによって行われ、１−５を生じさせる。
【００６９】
スキーム２は、同様な製造を図解し、それは、適切に保護された（たとえば、本技術分野の当業者によく知られている保護基）ヒドラジン誘導体を、１,４−ジオキサンなどのような溶媒中のＨＣｌなどのような酸の存在下で、２,５−ジアルコキシテトラヒドロフラン誘導体で処理することによって開始され、保護されたアミノピロール誘導体２−１が提供される。アセトニトリルなどのような溶媒中でクロロスルホニルイソシアネートを用いるシアノ化によって、２−シアノ誘導体２−２が提供され、これは脱保護（本技術分野で知られている方法／試薬を用いる）されてアミノピロール生成物２−３を遊離する。エタノールまたは類似物のような溶媒中でリン酸カリウムなどのような塩基の存在下で、２−３をホルムアミジン試薬と反応させることによって、構造２−４の化合物が提供される。ブロム化は、２−４を、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中の、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切な薬剤のような適切なブロム化剤と反応させることによって行われ、２−５を生じさせる。次のスキームは、こうしたタイプの化合物を式Ｉの化合物に変換することを示している。
【００７０】
スキーム２
【化８６】
2009514882.tif 000088
【００７１】
スキーム３
【化８７】
2009514882.tif 000089
【００７２】
式Ｉ−Ａの化合物は、スキーム３に示されている反応シークエンスによって製造するのが好都合である。すなわち、式１−５の化合物を、ＤＭＦなどのような溶媒中、Ｐｄ（ＩＩ）触媒、Ｃｕ（Ｉ）共触媒およびピロリジンまたトリエチルアミンなどのようなアミン塩基の存在下で式３−１の適切な末端アセチレン（ここで、Ｘ＝Ｈまた適切な保護基（たとえば、トリアルキルシラン））と反応させることによって、式３−２の化合物が提供される。酢酸などのような溶媒中、ＰｔＯ２などのような金属触媒の存在下で水素ガスを用いて三重結合を還元することによって、式３−３の化合物が提供される。３−３を、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤と処理することによって、３−４が提供される。３−４を、３−５のようなボロン酸、または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングさせることによって、式３−７の化合物が提供される。３−７の式３−８の化合物（ここで、ＬＧは適切な脱離基である）への変換は、公知の方法によって行うことができる。必要ならば、保護基（ＰＧ）を、３−８への変換の前に、本技術分野で知られている方法によって除去することができる。３−８を、リン酸カリウムなどまたはフーニッヒ塩基(Hunig's Base)などのような三級アミンのような適切な塩基の存在下で、第一級または第二級アミンと処理することによって、式１−Ａの化合物が提供される。
【００７３】
スキーム４
【化８８】
2009514882.tif 000090
【００７４】
式１−Ａの化合物の別の製造は、スキーム４に示される。このシークエンスにおいて、式１−５の化合物は、化合物４−１（ここで、Ｘ＝Ｈまたはトリアルキルシランのような適切な保護基）などのようなビニルボロネートを、本技術分野で知られている条件下でカップッリングさせることによって、式４−２の化合物に変換される。式４−２の化合物の式１−Ａの化合物への変換は、スキーム３の場合に上記に述べられているように進行させる。あるいは、スキーム３および４の工程シークエンスは（特に後半の工程）は、本技術分野における当業者には自明であるように、変更し、他の例の式１−Ａの化合物の製造に対処することができる。
【００７５】
スキーム５
【化８９】
2009514882.tif 000091
【００７６】
式Ｉ−Ｂの化合物は、スキーム５に示された反応シークエンスに従って製造される。すなわち、クロロスルホニルイソシアネートなどを用いて、５−１のようなブロモピロールのシアノ化によって式５−２の化合物が提供される。ＤＭＦまたは類似物などのような溶媒中、水素化ナトリムなどのような塩基の存在下でＯ−ジフェニルホスホリルヒドロキシルアミンなどを用いるピロールのＮ−アミノ化によって、アミノピロール５−３が提供される。式５−４の化合物は、本技術分野でよく知られている条件のもとで、ボロン酸３−５またはボロネート３−６とのSuzuki反応によって提供される。エタノールなどのようなの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどを用いるエステルの還元によって、式５−５の対応するヒドロキシル化合物が提供される。５−６タイプの化合物は、エタノールまたは類似物のような溶媒中、リン酸カリウムなどのような塩基の存在下で、５−５をホルムアミジン試薬と反応させることによって提供される。ジクロロメタンなどのような溶媒中、デス−マーチンペルヨージナンなどを用いて、それらを酸化させてアルデヒドにすることにより式５−７の化合物が提供され、引き続いて、本技術分野でよく知られている条件の下で、ウィッティヒ反応により、式１Ｂの化合物が提供される。
【００７７】
スキーム６
【化９０】
2009514882.tif 000092
【００７８】
式Ｉ−Ｃおよび式Ｉ−Ｄの化合物は、スキーム６に示されている反応シークエンスに従って製造される。式６−３の化合物は、化合物１−５をタイプ６−１のアリールボロン酸またはタイプ６−２のアリールボロネートと本技術分野で知られている条件下で処理することによって提供される。式６−４の化合物は、６−３を、ＴＨＦまたはＤＭＦなどのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのような適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供される。式１−Ｃの化合物は、式６−４の化合物を、本技術分野でよく知られている条件を使用して、タイプ３−５のボラン酸またはタイプ３−６のボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。脱保護（必要ならば）は、本技術分野においてよく知られている手段によって行うことができ、引き続いて、必要ならば、遊離されたヒドロキシル基を適切な脱離基（ハロ、スルホナートなどのような）への変換（同様に先例がよくある）を行うことができ、これによってタイプ６−５の構造が提供される。式Ｉ−Ｃの化合物を、水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下でエチレンカルボナートのような適切なアルキル化剤と反応させると、式Ｉ−Ｄの化合物が提供される。式Ｉ−Ｄの化合物はまた（アミノ基が脱保護によって遊離された場合）、式６−５の化合物を、ホルムアルデヒドなどのようなアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのような還元剤（１,２−ジクロロエタンなどのような溶媒中）と処理することによって製造される。
【００７９】
式Ｉ−Ｅの化合物は、スキーム７に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。化合物１−５を、本技術分野でよく知られている条件の下で、７−１のようなボロネートと処理することによって、適切に保護された式７−３のジ−デヒドロサイクリックアミン(di-dehydrocyclic amines)が提供される。あるいは、こうした保護されたアミンは、ＴＨＦのような溶媒中、トリメチルシリルクロリドのような一時的な保護剤(temporary protecting agent)の存在下で、イソプロピルマグネシウムクロリドのような適切なグリニャール試薬と反応させることによって行うことができる、それらのグリニャール試薬への変換によって製造することができる。１−５から形成されるこのグリニャール試薬を、式７−２の保護されたピペリドンと反応させて、式７−３の化合物が提供される（中間体ヒドロキシ化合物を除去する酸性後処理後）。酢酸などのような溶媒中でＰｔＯ２などのような触媒の存在下、水素で７−３の二重結合を還元することによって、式７−４の環状アミンが提供される。式７−５の化合物は、７−４を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供される。式７−６の化合物は、７−５を、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートと、本技術分野でよく知られている条件のもとで、Suzukiカップリングすることによって提供される。式Ｉ−Ｅの化合物は、本技術分野でよく知られている条件を用いて保護基を除去することによって提供される。式Ｉ−Ｆの化合物は、式Ｉ−Ｅの化合物を、水酸化ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、エチレンカルボナートのような適切なアルキル化剤と反応させることによって提供される。式Ｉ−Ｆの化合物は、また式Ｉ−Ｅの化合物を、ホルムアルデヒドなどのようなアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのような還元剤（１,２−ジクロロエタンなどのような溶媒中）と処理することによって製造される。式Ｉ−Ｆの化合物は、また式Ｉ−Ｅのアミンを、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような好適な塩基の存在下、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、アシル無水物(acyl anhydride)、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化またはスルホン化試薬と反応させることによって製造することができる。
【００８０】
スキーム７
【化９１】
2009514882.tif 000093
【００８１】
式１−Ｇの化合物は、スキーム８に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式１−５の化合物を、スキーム７に与えられている条件のもとでその対応するグリニャール試薬に変換し、そして保護された式８−１の３−ピペリドンと反応させて、式８−２に該当する構造を有する化合物を得る。式８−３の化合物は、式８−２の化合物を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供される。式８−４の化合物は、８−３を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。式Ｉ−Ｇの化合物は、本技術分野でよく知られている条件を用いて保護基を除去することによって提供される。
【００８２】
スキーム８
【化９２】
2009514882.tif 000094
【００８３】
式Ｉ−Ｈの化合物は、スキーム９に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式９−２の化合物は、ＴＨＦなどのような溶媒中、約−７８℃の温度で化合物１−５を、ｎ−ＢｕＬｉなどのようアルキルリチウム（過剰）と処理し、引き続いて式９−１の化合物を添加することによって提供される。式９−３の化合物は、式９−２の化合物を、ＴＨＦまたはＤＭＦなどのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどを用いてブロム化することによって提供される。式９−４の化合物は、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートを用いるSuzuki反応によって提供される。式Ｉ−Ｈ（Ｒ＝Ｈ）の化合物は、本技術分野でよく知られている条件を用いて、保護基を除去することによって提供される。式Ｉ−Ｉの化合物は、ＴＨＦなどのような溶媒中、トリエチルアミンなどのような塩基の存在下で、式Ｉ−Ｈの化合物を、エチルブロミドまたはプロピルブロミドなどのようなアルキル化剤と処理することによって提供される。
【００８４】
スキーム９
【化９３】
2009514882.tif 000095
【００８５】
式Ｉ−Ｊの化合物は、スキーム１０に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。すなわち、化合物２−５を、一級、二級（環式または非環式）アミンのようなアミン（Ｒ−Ｈ）とホルムアルデヒド（酢酸などのような酸性溶媒中）で処理することによって、式１０−１のマンニッヒ化合物が提供される。式１０−２の化合物は、１０−１を、ＴＨＦなどのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどを用いてブロム化することによって提供される。式Ｉ−Ｊの化合物は、式１０−２を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、式３−５のボロン酸または式３−６のボロネートとSuzuki反応させることによって提供される。
【００８６】
スキーム１０
【化９４】
2009514882.tif 000096
【００８７】
式１−Ｋの化合物は、スキーム１１に示されている反応シークエンスに従って製造される。式１−５の化合物は、スキーム７に述べられている条件のもとでその対応するグリニャール試薬に変換し、そして式１１−１の相当するシクロプロパンカルボキシラートエステルカルボキシアルデヒドと反応させて、式１１−２の化合物を得る。次いでこの化合物を、本技術分野でよく知られている条件のもとで脱酸素化し、たとえば、ＴＦＡのような強酸の存在下でトリアルキルシランと反応させることによって式１１−３の化合物が得られる。式１１−４の化合物は、この化合物を１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供される。式１１−５の化合物は、１１−４を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。次いでこうした化合物を、ＴＨＦなどのような溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または他の好適な強還元剤のような標準的な薬剤によって還元することによって式１１−６のアルコールが得られる。次いでこれを、ＴＨＦのような適切な溶媒中でスルホン酸無水物のような試薬と反応させることによって適切な脱離基に変換し、式１１−７の化合物が提供され、これは、炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンのような好適な塩基の存在下で、ＤＭＦなどのような溶媒中、一級、二級（環式または非環式）アミンのような所望の求核試薬と反応させることによって式１−Ｋの化合物に変換される。
【００８８】
スキーム１１
【化９５】
2009514882.tif 000097
【００８９】
式１−Ｌの化合物は、スキーム１２に示されている反応シークエンスに従って製造される。出発物質アミン１１−１は、三級アミンおよび触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で、ＴＨＦのような溶媒中、この無水物と反応させることによって、そのＢＯＣカルバマート１２−２として保護される。化合物１２−２は、本技術分野の当業者によく知られている方法を用いて対応するボロネートエステル１２−３に変換され、そしてこの化合物を、更に先例のよくある金属触媒によるカップリング反応によって式１−５の化合物と反応させて、式１２−４の化合物が得られる。式１２−５の化合物は、この化合物を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の好適ななブロム化剤を用いてブロム化することによって提供される。式１２−６の化合物は、本技術分野でよく知られている条件のもとで、１２−５を、３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。式１２−７のアミンは、このＢＯＣ基を、ジクロロメタン、ジオキサンなどのような溶媒の存在下で、ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸を用いて除去することによって提供される。式Ｉ−Ｌの化合物は、水酸化ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、この化合物をエチレンカルボナートのようなしかるべきアルキル化剤と反応させることによって提供される。式Ｉ−Ｌの化合物は、また１,２−ジクロロエタンなどのような溶媒中、式１２−７の化合物を、ホルムアルデヒドなどのようなアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのような還元剤で処理することによって製造される。式１−Ｌの化合物は、また、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、式１２−７のアミンを、アシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって製造することができる。
【００９０】
スキーム１２
【化９６】
2009514882.tif 000098
【００９１】
スキーム１３
【化９７】
2009514882.tif 000099
【００９２】
式Ｉ−Ｍの化合物は、スキーム１３に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式１−５の該当する化合物を、スキーム７のようにその相当するグリニャール試薬に変換し、そしてこの分子を、インサイツ(in situ)で、トリメチルボレートと反応させて、式１３−１のボロン酸を生じさせる。この化合物を、前例がよくある金属触媒を用いるカップリング条件で、式１３−２のしかるべきブロム化された複素環式化合物と反応させて、式１３−３の化合物が提供される。１３−３を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって、式Ｉ−Ｍの化合物が提供される。
【００９３】
式Ｉ−Ｎの化合物は、スキーム１４に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式１−５に該当する化合物は、スキーム７のようにその相当するグリニャール試薬に変換し、そしてこの分子を、インサイツで、式１４−１のワインレブ・エステル(Weinreb esters)と反応させて、式１３−１に該当する化合物を生じさせる。これを、本技術分野の当業者によく知られている方法によって式１４−３の化合物に還元するが、たとえば、メタノールまたは他の低級アルコールのような溶媒中、ナトリウムボロヒドリドのような適切な水素化物還元剤との反応を含むシークエンスによって二級ヒドロキシル中間体が提供され、これはＴＦＡのような強酸の存在下でトリアルキルシランのような薬剤によって更に還元される。式１４−４の化合物は、１４−３を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供され、次いでこれを、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとでSuzukiカップリングに処し、式１４−５の化合物が提供される。次いでこのシークエンス中でこの時点まで使用されている保護基は、様々な前例がよくある方法（たとえば、ＢＯＣカルバマートの酸触媒による除去）のもとで、除去することができ、そしてその結果生じる式１４−６のアミンは、様々な求電子試薬と反応させることによって式Ｉ−Ｎの化合物に変換することができる（たとえば、好適な塩基の存在下で適切なアルキル化剤との反応によって、または、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、式１４−６のアミンをアシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって）。
【００９４】
スキーム１４
【化９８】
2009514882.tif 000100
【００９５】
スキーム１５
【化９９】
2009514882.tif 000101
【００９６】
式Ｉ−ＯおよびＩ−Ｐの化合物は、スキーム１５に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式１−５の化合物は、その相当するグリニャール試薬に変換し、そしてスキーム１４と同様な方法で、インサイツでワインレブ・アミド(Weinreb amides)と反応させると、式１５−２の化合物が供給される。式１５−３の化合物は、１５−２を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供され、次いでこれを、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとでSuzukiカップリングに処し、式１５−４の化合物が提供される。このタイプの構造を式Ｉ−Ｏの化合物に変換するには、このカルボニル基をスキーム１４に示されている方法と同様な方法で還元することが可能であり、その結果中間体メチレン化合物が提供される。次いでこのシークエンス中でこの時点まで使用されている保護基は、様々な前例がよくある方法（たとえば、ＢＯＣカルバマートの酸触媒による除去）のもとで、除去することができ、そしてその結果生じるアミンは、様々な求電子試薬と反応させることによって式Ｉ−Ｏの化合物に変換することができる：たとえば、好適な塩基の存在下で適切なアルキル化剤との反応によって、または、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、式１４−６のアミンをアシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって。あるいは、このカルボニル基は、変更しないままにしておくことができ、その場合は、以前の場合と同様なよく知られた方法のもとで、アミンの脱保護によって、式１５−５の化合物が提供される。これは、同様な方法で置換することが可能で、その結果式Ｉ−Ｐに該当する化合物が得られる。
【００９７】
式Ｉ−ＱおよびＩ−Ｒの化合物は、スキーム１６に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式１−５の化合物は、その相当するグリニャール試薬に変換し、そしてスキーム１４と同様な方法で、インサイツで保護されたピペラジニルアリールワインレブ・アミドと反応させると、式１６−２の化合物が供給される。式１６−３の化合物は、１６−２を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインまたは他の適切なブロム化剤を用いてブロム化することによって提供され、次いでこれを、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとでSuzukiカップリングに処し、式１６−４の化合物が提供される。このタイプの構造を式Ｉ−Ｑの化合物に変換するには、このカルボニル基をスキーム１４に示されている方法と同様な方法で還元することが可能であり、その結果中間体メチレン化合物が提供される。次いでこのシークエンス中でこの時点まで使用されている保護基は、様々な前例がよくある方法（たとえば、ＢＯＣカルバマートの酸触媒による除去）のもとで、除去することができ、そしてその結果生じるアミンは、様々な求電子試薬と反応させることによって式Ｉ−Ｑの化合物に変換することができる：たとえば、好適な塩基の存在下で適切なアルキル化剤との反応によって、または、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、式１４−６のアミンをアシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって。あるいは、このカルボニル基は、変更しないままにしておくことができ、その場合は、以前の場合と同様なよく知られた方法のもとで、アミンの脱保護によって、式１６−５の化合物が提供される。これは、同様な方法で置換することが可能で、その結果式Ｉ−Ｑに該当する化合物が得られる。
【００９８】
スキーム１６
【化１００】
2009514882.tif 000102
【００９９】
式Ｉ−Ｓの化合物は、スキーム１７に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。化合物１−５のを、ＴＨＦなどのような溶媒中、ｉＰｒＭｇＣｌなどのような有機金属試薬の過剰と処理し、引き続いて式１７−１の化合物を添加して、式１７−２の化合物が提供される。エタノールなどのような溶媒中、ナトリウムボロヒドリドなどを用いて、カルボニルを還元することにより、式１７−３の対応するヒドロキシル化合物が提供される。式１７−４の化合物は、ＴＦＡなどのような酸の存在下でトリエチルシランなどを用いてメチレン基への還元によって提供される。式１７−５の化合物は、式１７−４の化合物を、ＴＨＦまたはＤＭＦなどのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどを用いてブロム化することによって提供される。式１７−６の化合物は、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートを用いてSuzuki反応させることによって提供される。式１７−７の化合物は、本技術分野でよく知られている条件を用いて保護基を除去することによって提供される。式Ｉ−Ｓの化合物は、式１７−７の化合物を、ＤＭＦなどのような溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのような好適な塩基の存在下で、適切なアルキル化剤と反応させることによって提供される。式Ｉ−Ｓの化合物は、また式１７−７の化合物を、メタノールなどのような溶媒中、酢酸などのような酸の存在下で、アセタールと、ナトリウムシアノボロヒドリドなどのような還元剤で処理することによって製造される。更に、式Ｉ−Ｓの化合物は、式１７−７の化合物を、ＤＭＦなどのような溶媒中、カルボン酸およびＥＤＣＩなどのようなカップリング試薬およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基と反応させることによって製造することもできる。式Ｉ−Ｓの化合物は、ＤＭＦなどのような溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基の存在下で、式１７−７の化合物を適切なスルホン化剤と反応させることによって提供される。
【０１００】
スキーム１７
【化１０１】
2009514882.tif 000103
【０１０１】
スキーム１８
【化１０２】
2009514882.tif 000104
【０１０２】
式Ｉ−Ｔの化合物は、スキーム１８に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。化合物１−５は、ＴＨＦなどのような溶媒中、ｉＰｒＭｇＣｌなどのような有機金属試薬の過剰と処理し、引き続いて式１８−１の化合物を添加することによって、化合物１８−２に変換される。式１８−２の化合物の式Ｉ−Ｔの化合物への変換は、前記スキーム１７の場合に述べられているのと同様に進行する。
【０１０３】
スキーム１９
【化１０３】
2009514882.tif 000105
【０１０４】
式Ｉ−Ｕの化合物は、スキーム１９に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。化合物１−５は、ＴＨＦなどのような溶媒中、ｉＰｒＭｇＣｌなどのような有機金属試薬の過剰で処理し、引き続いて式１９−１の化合物を添加することによって化合物１８−２に変換される。式１９−３のチアゾール化合物は、式１９−２の化合物を、エタノールなどのような溶媒中、適切な構造のチオアセトアミドで処理することによって提供される。式１９−４の化合物は、１９−３を、ＤＭＦのような適切な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤を用いて処理することによって提供される。式１９−５の化合物は、１９−４を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。式１９−６の化合物は、本技術分野でよく知られている条件を用いて、保護基を除去することによって提供される。１９−６の式Ｉ−Ｕへの変換（ここで、Ｘは適切な脱離基である）は、本技術分野で知られた方法によって行うことができる。たとえば、式１９−６の化合物を、炭酸カリウムなどのような塩基の存在下で、ヨードメタンのような適切なアルキル化剤と反応させることによって式Ｉ−Ｕ（式中、Ｒはアルキル基である）の化合物が提供される。また、式１９−６の化合物を、メタンスルホニルクロリドなどのような適切なスルホン化剤と反応させることによって式Ｉ−Ｕ（式中、Ｒはアルキルスルホニル基である）の化合物が提供される。更に、式１９−６の化合物を、ＤＭＦなどのような好適な溶媒中、適切に官能化されたカルボン酸、ＢＯＰなどのような適切なカップリング剤、およびトリエチルアミンなどのような適切な塩基と反応させることにより、式Ｉ−Ｕ（式中、Ｒはアミドである）の化合物が与えられる。
【０１０５】
スキーム２０
【化１０４】
2009514882.tif 000106
【０１０６】
式Ｉ−Ｖの化合物は、スキーム２０に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。ＴＭＳ−Ｃｌの存在下で、式１−５のブロム体をイソプロピルマグネシウムクロリドのようなグリニャール試薬を用いて金属化し、引き続いて、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドと処理することによって、式２０−１のα−ハロケトンが提供される。アセトニトリルのような溶媒中、クロリド体を適切に保護されたアミン求核試薬と置き換えることによって式２０−２の対応するα−アミノケトンが提供される。２０−２の式２０−３のジオールへ変換は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、還元剤、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈを加えて行うことができる。式２０−４の環化化合物は、２０−３をメタンスルホン酸のような強酸と処理することによって提供される。２０−５は、ＤＭＦのような適切な溶媒中、２０−４を１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤を用いて処理することによって提供される。式２０−６の化合物は、２０−５を、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。次いでこのシークエンス中、この時点まで使用されている保護基は、様々な前例によくある方法（たとえば、ＢＯＣカルバマートの酸触媒による除去）のもとで、除去することができ、そしてその結果生じる式Ｉ−Ｖ（Ｒ＝Ｈ）のモルホリンは、様々な求電子試薬と反応させることによってこうした化合物に変換することができる（たとえば、好適な塩基の存在下で適切なアルキル化剤との反応によって、または、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、式Ｉ−Ｖのアミンをアシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって）。
【０１０７】
スキーム２１
【化１０５】
2009514882.tif 000107
【０１０８】
式Ｉ−Ｗの化合物は、スキーム２１に示されている反応シークエンスに従って製造される。すなわち、ＤＭＦなどのような溶媒中、炭酸カリウムのような適切な塩基、およびヨウ化カリウムのような適切な触媒の存在下で、式２０−１の化合物を、文献(J. Med Chem., 1993, 36, 2075)に示されている式２１−１の二級アミンと処理することによって、式２１−２を有している化合物が提供される。式２１−１の化合物を、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、適切な還元剤、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈと処理することで、ケトンを還元し、引き続いて一級アルコールの脱保護に至り、その結果式２１−３のジオールが提供される。２１−３を、ジクロロメタンなどのような溶媒中、メタンスルホン酸のような適切な酸で環化することによって式２１−４が与えられる。２１−５は、ＤＭＦなどのようなを適切な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのような適切なブロム化剤を用いて２１−４をブロム化することによって提供される。式２１−６の化合物は、２１−５を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。式２１−７の化合物は、本技術分野で知られている条件を用いて、保護基を除去することによって提供される。２１−７の式Ｉ−Ｗの化合物への変換（ここで、Ｘは適切な脱離基である）は、本技術分野で知られた方法によって行うことができる。たとえば、式２１−７の化合物を、炭酸カリウムなどのような塩基の存在下で、ヨードメタンのような適切なアルキル化剤と反応させることによって、式Ｉ−Ｗ（式中、Ｒはアルキル基である）の化合物が提供される式の化合物が提供される。また、式２１−７の化合物を、メタンスルホニルクロリドなどのような適切なスルホン化剤と反応させることによって式Ｉ−Ｗ（式中、Ｒはアルキルスルホニル基である）の化合物が提供される。更に、式２１−７の化合物を、ＤＭＦなどのような好適な溶媒中、適切に官能化されたカルボン酸、ＢＯＰなどのような適切なカップリング剤、およびトリエチルアミンなどのような適切な塩基と反応させることにより、式Ｉ−Ｗ（式中、Ｒはアミドである）の化合物が与えられる。
【０１０９】
スキーム２２
【化１０６】
2009514882.tif 000108
【０１１０】
式Ｉ−Ｘの化合物は、スキーム２２に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。すなわち、式２−５の化合物は、酢酸などのような酸の存在下で、モルホリンおよびホルムアルデヒドで処理することによって２２−１に変換することができる。式２２−２は、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのような適切なブロム化剤を用いて２２−１をブロム化することによって提供される。式Ｉ−Ｘの化合物は、２２−２を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。
【０１１１】
スキーム２３
【化１０７】
2009514882.tif 000109
【０１１２】
式Ｉ−Ｙの化合物は、スキーム２３に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。すなわち、式２０−１の化合物を、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのような適切なブロム化剤と処理し、２３−１を提供することができる。式２３−１の化合物を、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中、モルホリンなどのような適切なアミンの過剰と処理し、２３−２を提供することができる。式Ｉ−Ｙの化合物は、式２３−２の化合物を、本技術分野でよく知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。
【０１１３】
スキーム２４
【化１０８】
2009514882.tif 000110
【０１１４】
スキーム２４は、式Ｉ−Ｚの化合物の製造を図解している。式２４−１の化合物は、式１−４の化合物を、クロロホルムのような適切な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤と処理することによって提供されることになる。式２４−２の化合物は、２４−１を、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。２４−３は、２４−２を、ＤＭＦのような好適な溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤と処理することによって提供されることになる。式２４−４の化合物は、２４−３を、文献(Eastwood, P. R., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3705)中に知られた方法によって製造される、適切なボロネートエステルとSuzukiカップリングすることによってもたらされることになる。次いでこのシークエンス中でこの時点まで使用されている保護基は、様々な前例によくある方法（たとえば、ＢＯＣカルバマートの酸触媒による除去）のもとで、除去することができ、そして式Ｉ−Ｚの遊離アミンは、適切な求電子試薬（ここで、Ｘは適切な脱離基である）と反応させることによって式Ｉ−ＺのＮ−置換化合物に変換することができる（たとえば、好適な塩基の存在下で適切なアルキル化剤との反応によって、または、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、アシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって）。
【０１１５】
スキーム２５
【化１０９】
2009514882.tif 000111
【０１１６】
式Ｉ−Ａ−Ａの化合物は、スキーム２５に示されている反応シークエンスに従って製造するのが好都合である。式２５−２の化合物は、式２５−１の化合物を、ＴＨＦなどのような溶媒中、グリニャール試薬と処理することによって提供されることが可能である。式２５−３の化合物は、式２５−２の化合物を、１,４−ジオキサンなどのような溶媒中、ｐ−ＴｓＯＨなどののような酸の存在下で、適切に保護された（たとえば、本技術分野の当業者によく知られている保護基）ヒドラジン誘導体と処理することによって提供される。式２５−４の化合物は、式２５−３の化合物を、酢酸などのような酸の存在下で、環化することによって提供される。式２５−５の化合物は、式２５−４の化合物を、アセトニトリルなどのような溶媒中、クロロスルホニルイソシアネートを用いて、シアノ化することによって提供される。式２５−６の化合物は、本技術分野でよく知られている条件を用いて保護基を除去することによって提供される。式２５−７の化合物は、式２５−６の化合物を、ｎ−ＢｕＯＨなどのような溶媒中、ホルムアミジン試薬と反応させることによって提供される。式２５−８の化合物は、式２５−７の化合物を、ＴＨＦまたはＤＭＦなどのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインを用いてブロム化することによって提供される。式２５−９の化合物は、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートを用いて、本技術分野でよく知られている条件下で、Suzuki反応をおこなうことによって提供される。式２５−１０のアミンは、本技術分野でよく知られている条件を用いて保護基を除去する（たとえば、ＢＯＣカルバマートの酸触媒による除去）ことによって提供される。式２５−１０の遊離アミンは、様々な求電子試薬との反応によって、式Ｉ−Ａ−Ａの化合物に変換することができる（たとえば、好適な塩基の存在下で適切なアルキル化剤との反応によって、または、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中、ピリジン、炭酸カリウム、三級アミンなどのような適切な塩基の存在下で、アシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによって）。
【０１１７】
スキーム２６
【化１１０】
2009514882.tif 000112
【０１１８】
スキーム２６は、式Ｉ−Ｂ−Ｂの化合物の製造を図解している。式２６−１の化合物は、式１３−１のボロン酸の、文献(Occhiato: J. Org. Chem., 2005, 70, 7324の方法)中で知られている、適切なリン酸ビニルとのSuzuki-Miyauraカップリングによって提供される。２６−２は、２６−１を、水素および酸化白金（ＩＶ）のような適切な触媒を用いて還元することによって提供される。式２６−３の化合物は、ＤＭＦのような溶媒中、２６−２を、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤と処理することによって提供されことになる。式２６−４の化合物は、２６−３を、本技術分野で知られている条件のもとで、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。２６−４の保護基（ＰＧ）は、本技術分野で知られた方法によって除去し、式２６−５の遊離アミンを与えることができる。２６−５の式Ｉ−Ｂ−Ｂの化合物への変換（ここで、Ｘは適切な脱離基である）は、本技術分野で知られている、そしてスキーム２５中で述べられている方法によって行うことができる。
【０１１９】
スキーム２７
【化１１１】
2009514882.tif 000113
【０１２０】
スキーム２７は、式（Ｉ−Ｃ−Ｃ）の化合物の製造を図解している。式１−５のブロミドを、ｎ−ブチルリチウムのような適切な塩基で金属化し、引き続いてエチレンオキシドと処理することによって式２７−１のアルコールが提供される。式２７−２の化合物は、２７−１を、ＤＭＦのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤で処理して提供される。式２７−３の化合物は、２７−２を、３−５のようなボロン酸または３−６のようなボロネートとSuzukiカップリングすることによって提供される。式２７−４の化合物は、アルコール２７−３を、トリフェニルホスフィンの存在下で臭素のような試薬を加えて、対応するハロゲンに変換することによって提供される。２７−４の式（Ｉ−Ｃ−Ｃ）の化合物への変換は、ＤＭＦのような好適な溶媒中、そして炭酸カリウムのような塩基の存在下で、適切に置換されたアミンと処理することによって行われる。
【０１２１】
スキーム２８
【化１１２】
2009514882.tif 000114
【０１２２】
スキーム２８は、式１−５の化合物の製造を図解している。式２８−１のビス−シアノピロールは、購入できるなピロールを、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、クロロスルホニルイソシアネートおよびＤＭＦと処理することによってもたらされる。２８−１の２８−２への変換は、水素化ナトリウムのような塩基、およびアミノ化試薬、好ましくは、Ｏ−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミンと処理（ＤＭＦのような溶媒中）することによって行うことができる。２８−２の式１−４の複素環への環化は、リン酸カリウムのような塩基の存在下で、適切なホルムアミジン誘導体（式中、Ｒ６は上記の定義と同様である）と処理するすることによって進行する。１−４の式１−５の化合物への変換は、ＤＭＦのような溶媒中、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインなどのようなブロム化剤と処理することによって達成される。
【０１２３】
スキーム２９
【化１１３】
2009514882.tif 000115
スキーム２９は、式２９−２の化合物の製造を図解している。式２９−２のＣ−２アルキル化化合物は、６−ブロモインダゾールを、好ましくは、塩基の非存在下でかつジオキサンのような溶媒中で、適切な１ｏブロミドと処理することによって提供される。２９−１の式２９−２のボロネートへの変換は、パラジウム触媒、好ましくは、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、かつ塩基として酢酸カリウムを加えて、ビス（ピナコラト）−ジボロンと処理することによって行われる。
【０１２４】
スキーム３０
【化１１４】
2009514882.tif 000116
【０１２５】
スキーム３０は、式３０−４と式３０−５のベンゾイミダゾール化合物の製造を図解している。式３０−２のアミドは、式３０−１の化合物を、ジクロロメタンのような溶媒中、適切なフェニル酢酸およびカルボニルジイミダゾールのようなカップリング試薬と処理することによって提供される。３０−２を環化して式３０−３のベンゾイミダゾールを生じさせることは、ＭｅＯＨのような溶媒中、ＨＣｌのような酸で処理することによって行われる。３０−３の式３０−４のボロネートへの変換は、パラジウム触媒、好ましくは、１、１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、かつ塩基として酢酸カリウムを加えて、ビス（ピナコラト）−ジボロンと処理することによって行われる。あるいは、３０−３は、最初に、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下ヨードメタンと処理し、引き続いて３０−４の場合に使用されていたのと同一条件を用いてボロネートに変換することによって式３０−５のＮ−メチラート化合物に変換することができ、３０−５の化合物が、レジオアイソマー(regioisomers)の混合物として提供される。
【０１２６】
本発明の化合物は、有用な薬理学的および薬物動態学的特性を示す。それ故、これらはヒトおよび動物の疾患、特にがんの処置または予防に有用でありえる。
【０１２７】
本発明は、哺乳動物の過剰増殖疾患を処置するための、本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。これらの化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害し、ブロックし、減少し、低下させるなど、および／またはアポトーシスを引き起こすのに使用することができる。この方法は、それを必要とする、ヒトを含む哺乳動物に、疾患を処置するのに有効な量の本発明化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、異性体、多形体polymorph)、代謝産物、水和物、溶媒和物またはエステルを投与することを含んでなる。過剰増殖疾患には、たとえば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、乳、気道、脳、生殖器官、消化管、泌尿器管、眼、肝臓、皮膚、頭頚、甲状腺、副甲状腺およびその遠位転移がんのような固形がんが含まれるが、これらには限定されない。こうした疾患はまた、リンパ腫、肉腫、および白血病を含む。
【０１２８】
乳がんの例には、浸潤性腺管がん、浸潤性小葉がん、乳管内がん(ductal carcinoma in situ)、および乳腺小葉非浸潤上皮内がんが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
気道のがんの例には、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
脳のがんの例には、脳幹および視床下部グリオーマ、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、脳室上皮腫、および神経外胚葉性および松果体腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
雄性生殖器官の腫瘍には、前立腺および睾丸がんが含まれるが、これらには限定されない。雌性生殖器官の腫瘍には、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、および外陰部がん、および子宮肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
消化管の腫瘍には、肛門、大腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、すい臓、直腸、小腸、および唾液腺がんが含まれるが、これらには限定されない。
【０１３３】
泌尿器管の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓がんが含まれるが、これらには限定されない。
【０１３４】
眼のがんには、眼球内メラノーマおよび網膜芽腫が含まれるが、これらには限定されない。
【０１３５】
肝臓がんの例には、肝細胞がん（線維層板変異体をもつかあるいはもたない肝細胞がん）、胆管がん（肝内胆管がん）、および肝細胞がん、胆管がんの混合型が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
皮膚がんには、扁平上皮細胞がん、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん(Merkel cell skin cancer)、および非メラノーマ皮膚がんが含まれるが、これらには限定されない。
【０１３７】
頭頚がんには、咽頭部、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭がん、唇および口腔がん並びに扁平上皮細胞が含まれるが、それらには限定されない。リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系リンパ腫が含まれるが、これらには限定されない。
【０１３８】
肉腫には、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ腫、および横紋筋肉腫が含まれるが、これらには限定されない。
【０１３９】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛様細胞性白血病が含まれるが、これらには限定されない。
【０１４０】
これらの疾患は、ヒトでは特徴づけがなされてきているが、他の哺乳動物でも同様な病因が存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって処置できる。
【０１４１】
本明細書を通して述べられている“処置する(treating)”または“処置(treatment)”という用語は、慣習的に（たとえば対象の管理または治療）、たとえば、がんのような疾患または病気の抑制、緩和、縮小、和らげること、状態を改善することなどの目的のために使用される。
【０１４２】
もう一つの実施態様では、本発明は、少なくともひとつの本発明による化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。別の実施態様では、本発明は、少なくともひとつの本発明による化合物を、一つまたはそれ以上の薬理学的に安全な賦形剤または担体物質と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。更なる実施態様では、本発明は、疾患の処置のための前記化合物および組成物の使用、および治療的に有効な量の前記化合物または組成物を患者に投与することによって疾患を処置する方法を提供する。
【０１４３】
この活性化合物は、全身的に、局所的にまたは双方に作用することができる。この目的のために、それは、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内、直腸、皮膚、経皮、結膜、または耳の投与のような適切な方法で、またはインプラントまたはステントの形態で投与することができる。この活性化合物は、こうした投与形態に適切な形で投与することができる。
【０１４４】
経口投与の適切な形態は、活性成分を急速、または改変され、または制御された方法で放出することによって機能し、そして活性成分を結晶、非晶または溶解形で含んでいる、先行技術による形態であり、たとえば、錠剤（コーティングを施していない錠剤、または、たとえばエンテリックコーティングまたは不溶性であるか、遅延溶解であるか、および活性化合物の放出を制御するコーティングを施した錠剤）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム（ウェハ）、フィルム／凍結乾燥物(lyophilisates)、カプセル剤（たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤および溶液である。利用形態の概略については、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ｔｈ ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo に示されている。
【０１４５】
非経口投与は、吸収ステップを回避するか（たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内投与）、または吸収を含む（たとえば、筋肉内、皮下、皮内、または腹腔内投与）ことによって行うことができる。非経口投与に適した投与形態には、たとえば、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥、および無菌散剤の形態での注射および点滴製剤がある。こうした非経口医薬組成物については、Part 8, Chapter 84 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ｔｈ ed. 1990, Mack Publishing Group Enoloに述べられている。
【０１４６】
他の投与形態の場合の適切な形態は、たとえば、吸入装置（たとえば、粉末吸入器、ネブライザ）、鼻用滴剤、液剤、およびスプレー；舌、舌下、または口内投与のための錠剤またはフィルム／ウェハまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、または振蕩剤（shaking mixtures)）、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、経皮治療系、ミルクローション、ペースト、発泡剤、ダスティングパウダー（dusting powders）インプラントまたはステントである。
【０１４７】
活性化合物は、当業者に知られている方法で、そして不活性な、非毒性の、薬学的に好適な賦形剤を用い先行技術に従って、上述した投与形態に変換することができる。後者には、たとえば、賦形剤（たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトールなど）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエートなど)、結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および／または天然高分子(たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえば、抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸のような）、着色剤（たとえば、酸化鉄のような無機色素）または矯味および／または矯臭剤が含まれる。
【０１４８】
通例、有効な結果を得るためには、体重あたり約０.００１〜３００ｍｇ/ｋｇ、そして好ましくは、体重あたり約０.０１０〜１００ｍｇ/ｋｇの一日量を投与することが、有利であることが立証されている。
【０１４９】
しかしながら、体重、投与形態、活性化合物に対する患者個々の応答、製剤のタイプおよび投与時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要でありうる。
【０１５０】
活性化合物として用いる場合、本発明による化合物は、合成方法からの残留物がほとんどない、ほぼ不純物のない形で単離されるのが好ましい。純度の程度については、化学者または薬学者に知られた方法によって決定される( Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ｔｈ ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo 参照)。９９％以上の純度(w/w)が好ましいが、９５％、９０％あるいは８５％以上の純度の化合物が必要な場合に使用されることもありうる。
【０１５１】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージは、特に述べない限り、重量によるものであり(w/w)、部は重量によるものである。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液の場合に報告されている濃度は、それぞれ、容積に基づくものである。
【実施例】
【０１５２】
Ａ．実施例
略号および頭字語のリスト
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＡｃＯＨ＝酢酸
ａｑ.＝水溶性
ａｔｍ＝雰囲気
Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）＝シリカゲルクロマトグラフィーシステム(バイオタージ インク(Biotage Inc.)
Ｉｓｃｏ（登録商標）＝シリカゲルクロマトグラフィーシステム(イスコ インク(Isco Inc.)
ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ｃａｌｃｄ＝計算値
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）＝珪藻土ろ過剤(Celite Corp.)
ｃｏｎｃ＝濃縮
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重線の二重線
ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線
ｄｐｐｆ＝（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６＝ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥＩ−ＭＳ＝電子衝撃質量分析
ＥＳ−ＭＳ＝電子スプレー質量分析
ＥｔＮ（ｉＰｒ）２＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
【０１５３】
ＧＣ／ＭＳ＝ガスクロマトグラフィー／質量分析
ＧＨＬＦ＝シリカゲルＧハードレア蛍光(hard layer fluorescent)（ＴＬＣプレート）
ＧＳＴ＝グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ
ｈ＝時間
１Ｈ ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢｔ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
Ｊ＝結合定数（ＮＭＲスペクトロスコピー）
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ＝多重線
Ｍ＝モル濃度
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｅ４Ｓｉ＝テトラメチルシラン
ｍｉｎ＝分
ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ＝質量分析
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｎ＝規定度
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン
ＯＡｃ＝アセタート
ＯＭｅ＝メトキシ、メトキシド
Ｒｆ＝保持係数（ＴＬＣ）
ＲＢ＝丸底フラスコ
ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ
ＲＴ＝保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重線
ＳＰＡ＝シンチレーション近接アッセイ
ｔ＝三重線
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
ｖ／ｖ＝容積比
ｗ／ｖ＝重量−容積比
ｗ／ｗ＝重量比
【０１５４】
一般的情報
質量スペクトル
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、J & W HP-5 column（カラム） (0.25 uM coating; 30 m × 0.32 mm, Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA)付のＨｅｗｌett Packard 6890 Gas Chromatographを装備したHewlett Packard 5973 mass spectrometerを用いて得られた。イオン源は２５０℃で維持され、スペクトラムは、スキャンにつき０.３４秒で５０−５５０ａｍｕからスキャンされた。
【０１５５】
ＨＰＬＣ−電子スプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、クォータナリーポンプ(quaternary pump)、２５４ｎｍにセットされた可変波長検出器(variable wavelength detector)、Sunfire C-18 カラム（２.１×３０ｍｍ、３.５ミクロン、Ｗaters Corp., Milford, MA, USA)、Gilson autosampler(Gilson Inc., Middleton, WI, USA)およびFinnigan LCQ ion trap mass spectrometer（電子スプレーイオン化(Thermoelctron Corp., San Jose, CA, USA)付）を装備されているHewlett-Packard 1100 HPLC (Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA)を用いて得られた。スペクトルは、源のイオンの数に従って可変イオン時間を用いて、１２０−１２００ａｍｕからスキャンした。溶出剤は、Ａ：水（０.０２％ＴＦＡ）中２％アセトニトリル、そしてＢ：アセトニトリル（０.０１８％ＴＦＡ）中２％水であった。３.５分にわたって、流速１.０ｍＬ／分で、１０％Ｂ〜９５％のグラジエント溶出が、最初のホールド０.５分そして最後のホールド０.５分９５％Ｂで使用された。実行時間全体は６.５分であった。
【０１５６】
ＮＭＲスペクトル
ルーチンの一次元ＮＭＲスペクトロスコピーが、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ Varian Mercury-plus spectrometers（スペクトロメーター） (Varian Inc., Palo Alto, CA, USA)を用いて行われた。試料を、Cambridge Isotope Labs (Cambridge MA, USA)から得られた重水素化溶媒に溶解し、５ｍｍ ID Wilmad ＮＭＲ管(Wilmad Glassworks, Inc., Buena, NJ, USA)に移した。スペクトルを、２９３°Ｋで得た。この化学シフトを、ｐｐｍスケールで記録し、そしてしかるべき溶媒シグナル、たとえば、１Ｈスペクトルの場合の、２.４９ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、１.９３ｐｐｍ（ＣＤ３ＣＮ）、３.３０ｐｐｍ（Ｄ３ＯＤ）、５.３２ｐｐｍ（ＣＤ２Ｃｌ２）、そして７.２６ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）；そして１３Ｃスペクトルの場合の、３９.５ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、１.３ｐｐｍ（ＣＤ３ＣＮ）、４９.０ｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）、５３.８ｐｐｍ（ＣＤ２Ｃｌ２）、そして７７.０ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）を基準にした。
【０１５７】
フローＮＭＲ法
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物の１０ｍＭ溶液１５０−２００ｕＬを、９６−ウェルディープウェルマイクロタイタープレートにTecanを用いてピペットで移す。このプレートを、Genevac Speedvac中に置き、これらの化合物を蒸発・乾燥する。ジメチルスルホキシド−ｄ６(DMSO-d６)５００ｕｌを、乾燥化合物を含んでいる各ウェルに加える。この化合物を、マルチピペッターを用いて繰り返し吸引しながら溶解する。
【０１５８】
すべてのＮＭＲスペクトルを、１Ｈの場合４００.２３ＭＨｚ、そして１３Ｃの場合１００.６３ＭＨｚで稼動するBruker DPX400 Spectrometer（スペクトロメーター）を用いて得た。このスペクトロメーターに、Gilson 215リキッドハンドリングシステム(Gilson 215 liquid handling system)およびバルブメイトアクセサリ(Valvemate accessory)を搭載した。このＮＭＲプローブは、Ｚグラジエント適応性を有するデュアルセル１Ｈ、１３Ｃ ４ｍｍフロープローブであった。プロトンスペクトルを、カーボンデカップリングを含むダブルプリサチュレーションパルスシークエンス(double presaturation pulse sequence)を用いて得た。このGilson 215 リキッドハンドリングシステムを、作動可能な状態にし、各ウェルからの３５０ｕｌを注入した。試料注入の間に、このＮＭＲフロープローブを２５０ｕｌのＤＭＳＯ−ｄ６で洗浄した。このデータを、ＮＭＲマネージャー(Advanced Chemical Development, Inc (ACD)) Ｖ８.０.を用いることによって処理した。場合によっては溶媒サプレッションのために、この方法を用いるシグナルが、強度がより弱く、幅広く、または無い例もある。
【０１５９】
主要中間体の製造
中間体Ａ：ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化１１５】
2009514882.tif 000117
【０１６０】
工程１：ピロール−１−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１１６】
2009514882.tif 000118
窒素下で、１,４−ジオキサン（７００ｍＬ）中のカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００、０.７５７ｍｏｌ）、２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１０８ｇ、０.８３２ｍｏｌ）および２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の撹拌溶液を含んでいるフラスコ（ディーン・スタークトラップを備えている）を、９０℃で加熱した。反応を数時間にわたって進めると、この溶液は、淡黄色から橙色に変化し、還流し始めた。この反応は、Ｄ／Ｓ trap（主としてＣＨ３ＯＨ、２モル／１モル試薬）中に回収した蒸留物量によってモニタリングされた。メタノール回収が理論量（５０ｍＬ）に近づいたとき、サンプルをＴＬＣ（シリカゲル、ＧＨＬＦ、１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ニンヒドリン染色）によって分析し、反応終了を確認した。加熱をやめ、そして、この反応物を少し冷却せしめ、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（〜２５ｍＬ）を加え、塩酸で中和した。このクエンチされた混合物を、焼結ガラスロートに通してろ過し、真空下で濃縮すると、橙色、半固形物残渣が残った。この残渣を、ジエチルエーテル（最小量）に懸濁し、そしてほとんど無色の固形物を吸引ろ過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、風乾すると、６０.２ｇ（４０％）の生成物を与えた。母液からの二番目の産出物（黄褐色固形物）を単離した：２９.０ｇ（１９％）。この母液中に存在する更なる物質は、シリカゲルクロマトグラフィーによって回収し、収量を増加することができた。
１H-NMR (CD３OD): δ 10.23 (br s, 1H), 6.66 (t, 2H, J = 2.2 Hz), 5.94 (t, 2H, J = 2.2), 1.42 (s, 9H);  MS: GC/MS (＋esi): m/z=182.9 [MH]＋
【０１６１】
工程２：（２−シアノ−ピロール−１−イル）−カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１１７】
2009514882.tif 000119
２Ｌの三頸ＲＢに、撹拌棒、窒素(Ｎ２)吸入口、ゴム隔壁低温温度計および氷／アセトン冷却浴を装備した。ピロール−１−イル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９.０ｇ、０.５４３ｍｏｌ）を、反応器に加え、無水アセトニトリル（７００ｍＬ）に溶解し、そして、この撹拌溶液を０℃に冷却した。クロロスルホニルイソシアネート（４９.７ｍＬ、０.５７ｍｏｌ）を、シリンジ（内部温度を５℃より低く維持して）を通して滴下した;〜２０分後に、懸濁液を観察した。４５分後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水、１００ｍＬ）を添加ロートを通して滴下する（内部温度を５℃より低く維持して）と、反応混合物は溶液になった。０℃での撹拌を４５分間継続し、次いでこの反応物を室温に暖めた；ＴＬＣ（シリカゲル、１：３ 酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ、ニンヒドリン染色）によって、クエンチサンプルをモニタリングすることによって、反応が完全に進んだことが示された。この混合物を、氷（〜２Ｌ）に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を添加して、撹拌した。層分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この乾燥溶液を、３０／４０マグネソールに通してろ過し、このろ液を、真空下で濃縮・乾燥し、次いでこの残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、そして酢酸エチル／ヘキサン、０−５０％酢酸エチルで溶出して、シリカゲルプラグ(plug)でクロマトグラフィー処理する。このきれいな生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮・乾燥すると、所望の生成物が白色固形物として６９.８ｇ（６２％）生成された。幾分不純なフラクションから更なる物質、１６.８ｇ（１５％）が提供されて、全体の回収は８６.６ｇ、（７７％）となった。
１H-NMR (CD３OD): δ 7.01 (dd, 1H, J = 3.0, 1.6 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 4.4, 1.7 Hz), 6.19 (dd, 1H, J=4.2, 2.9 Hz), 4.88 (s, 1H, H２O+NH-), 1.50 (br s, 9H, HN-BOC);
MS: LC/MS (+esi), m/z=207.9 [M+H]
【０１６２】
工程３：１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・塩酸塩の製造
【化１１８】
2009514882.tif 000120
３Ｌの三頚ＲＢフラスコに、機械的撹拌器、窒素吸入口、熱電対／ＪＫＥＭ 熱調整器、添加ロートおよび氷水冷却浴を備えた。（２−シアノ−ピロール−１−イル）−カルバミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｇ、０.４１ｍｏｌ）を加え、そして１,４−ジオキサン（４００ｍＬ）に溶解し、次いで撹拌橙色溶液を０℃に冷却し、内部温度を５℃より低く維持しながら、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、８２０ｍＬ、８当量）を添加ロートからゆっくり添加した。〜３０分後、この溶液は濁ったが、室温での撹拌を５時間継続した；この反応は、ＴＬＣ（シリカゲル、ＧＨＬＦ、１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＵＶ；注：遊離の塩基は、高−Ｒｆスポット(high Rf-spot)として観察することができ、そして、不完全な反応であると誤解されうる）によって、完了の有無がモニタリングされた。この反応混合物を、ジエチルエーテル（２Ｌ）で希釈し、そして析出した固形物を、吸引ろ過によって回収し、そしてエーテル（１Ｌ）で洗浄した。乾燥し（真空オーブン５０℃）することによって、所望の生成物を褐色固形物として５０.５ｇ（８５％）得た。
１H-NMR (CD３OD): δ 7.05 (dd, 1H, J =2.8, 1.9 Hz ), 6.75 (dd, 1H, J =1.8, 4.2 Hz), 6.13 (dd, 1H, J =2.8, 4.4 Hz ), 5.08 (s, 3H, NH３＋); MS: GC/MS, m/z= 108.2 [M+H].
【０１６３】
工程４：表題化合物の製造
【化１１９】
2009514882.tif 000121
無水エタノール（８００ｍＬ）中の１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・塩酸塩（５０ｇ、０.３５ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ホルムアミジン酢酸塩（１８１.３ｇ、１.７４ｍｏｌ）とリン酸カリウム（３７０ｇ、１.７４ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、７８℃で１８時間加熱し（Ｎ２下で）、次いで冷却し、ろ過し、真空下で濃縮・乾燥した。この残渣を、氷水（２Ｌ）と混和し、暗灰褐色固形物を吸引ろ過によって回収した。このろ過ケーキを、水で洗浄し、吸引乾燥し、次にこの固形物を暖かい酢酸エチルと溶解し（ロートで）、次にろ過し、回収容器に入れる。この暗溶液を、長いプラグの３０／４０マグネソールに通してろ過し、そして淡黄色のろ液を、真空下で濃縮・乾燥すると、黄色を帯びた固形物（２０.６ｇ、収率４４.１％）が生成された。このプラグを酢酸エチル／エタノールで洗浄し、そしてこの洗浄物を真空下で濃縮すると、更なる物質が１０.７ｇ（２３％）生成された。水性のワークアップろ液を酢酸エチルで抽出し、引き続いて乾燥し、マグネソールろ過し、そして濃縮すると、更に６.３ｇ（１４％）のきれいな生成物が生成され、全体の回収は、３７.６ｇ（８１％）に達した。
１H-NMR (CD３OD): δ 7.72 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H, J =2.5, 1.6 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 4.5, 1.6 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 4.5, 2.7 Hz)   LC/MS (+esi):  m/z=135.1 [M+H].
【０１６４】
中間体Ｂ：７−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化１２０】
2009514882.tif 000122
無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の中間体Ａ（２１.０ｇ、０.１５７ｍｏｌ）を含んでいる撹拌溶液を、−２０℃に冷却し、そして、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（２２.４ｇ、０.０７８ｍｏｌ）を〜４５分にわたって少しずつ加えた。この反応物を更に４５分間撹拌し、反応の完了の有無をＴＬＣ（シリカゲル、ＧＨＬＦ、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によってモニタリングした。飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（３００ｍＬ）を加え、この結果生じた懸濁液を、撹拌し、次にこの固形物を吸引ろ過によって回収した。このろ過ケーキを、水で洗浄し、吸引によって乾燥し、次いで酢酸エチル（１Ｌ）と５％炭酸ナトリウム溶液（１Ｌ）の間で分配した。層分離し、この有機層を新しい炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ワークアップからのろ液を更に抽出し、メインバッチと一緒にし、次いで一パッドのマグネソールに通してろ過し、真空下で濃縮すると、粗モノブロミド、ＫＲＡＭ ２０６−３−１、２９.９ｇ、収率９０％が生成される。暖かい酢酸エチル（３００ｍＬ、７０Ｃ）中の２１.５ｇ量の粗生成物をトリチュレーションすると、無色固形物（１２.３ｇ）が提供されるが、これはわずか〜２％のジブロム化されたサイドプロダクト(side-product)を含んでいる。
１H-NMR (CD３OD) :δ 7.84 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 4.89 (s, 3H, -NH２ + H２O); MS: LC/MS (+esi), m/z = 213.1 [M+H].
【０１６５】
中間体Ｃ：２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【化１２１】
2009514882.tif 000123
【０１６６】
工程１:２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾールの製造
【化１２２】
2009514882.tif 000124
６−ブロモインダゾール（１４.４２ｇ、７３.２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジオキサンに懸濁し、次にこの混合物をベンジルブロミド（１０.５ｍＬ、８８.８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１２０℃に、機械的撹拌をしながら、油浴で一晩加熱した。この結果生じた濃い懸濁液を、８０℃に冷却し（浴温度）、そして２００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を、２０分間激しく撹拌し、次に析出した橙褐色の固形物をろ過により回収し、そして、ＥｔＯＡｃでよく洗浄し、空気乾燥した。この結果生じた褐色の固形物を、固形物物質のすべてが溶解するまで、撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空で濃縮すると、褐色の固形物が生成した。この固形物を２００ｍＬの２：１ ＥｔＯＨ：水から再結晶すると、褐色針状としての所望の生成物が１２.７８ｇ（６１％）生成された。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 5.62 (s, 2H)；
LC-MS [M+H]＋= 287.3, 289.0, RT = 3.53 分.
【０１６７】
工程２：表題化合物の製造
【化１２３】
2009514882.tif 000125
２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾール（１２.６０ｇ、４３.９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）−ジボロン（１２.２６ｇ、４８.３ｍｍｏｌ）およびＫ−ＯＡｃ（１２.９２ｇ、１３１.６ｍｍｏｌ）を、ジオキサンに溶解し、真空パージ／窒素充填(a vaccum purge/N2 fill)を用いて脱ガスした。１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（０.９６ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を加え、次に最終真空／窒素パージを行った。この混合物を、８０℃で２.５時間（ＴＬＣ分析は、完全なＳＭの消費を示した）加熱し、次いで室温に冷却せしめた。この混合物を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライト(登録商標）プラグＳｉＯ２(a plug of Celite atop SiO２）（１”×４”、ＥｔＯＡｃであらかじめ湿らせておく）ろ過した。このパッドを４００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてこのろ液を、濃縮すると暗油状物となった。この油状物を〜７５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、そして〜２５０ｍＬのヘキサンを〜１.５時間にわたって撹拌しながら滴下した。この混合物を１０分間撹拌し、そしてセライト(登録商標）ろ過した。このパッドを、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、そして濃縮した。この油状物を、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃと水（１００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機抽出物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、塩水で抽出し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、褐色油状固形物が与えられた。この粗生成物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに懸濁し、固形物が溶解するまで加熱した。５０ｍＬのヘキサンをかき混ぜながら加え、この混合物を室温に冷却し、次いで３日間フリーザーに置いた。この固形物を、ろ過によって回収し、そして冷却した１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、そして真空下、４０℃のオーブンで乾燥すると、９.７８ｇの淡褐色の固形物が与えられた。このろ液を濃縮し、そしてこの残渣をイスコ（登録商標）(Redisep 120, １５％−７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、更に３.４９ｇ、全収量＝９０％が与えられた。
1H-NMR (DMSO-d6)  δ  8.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 7.22 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 1.30 (s, 12H); LC-MS [M+H]＋ = 335.2, RT = 3.77 分
【０１６８】
中間体Ｄ−Ｆ：
中間体Ｃに述べられている方法を用い、そして適切なベンジルブロミドを用いて、中間体Ｄ−Ｆが製造された。
【表１】
2009514882.tif 000126
【０１６９】
中間体Ｇ：６−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化１２４】
2009514882.tif 000127
【０１７０】
工程１：ピロール−１−イル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１２５】
2009514882.tif 000128
１,４−ジオキサン（７００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  カルバザート（１００、０.７５７ｍｏｌ）、２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１０８ｇ、０.８３２ｍｏｌ）と２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の撹拌溶液を含んでいるフラスコ（ディーン・スターク・トラップを備えている）を窒素下、９０℃で加熱した。この反応が、数時間にわたって進行した時に、この溶液は淡黄色から橙色に変わり、そして還流し始めた。この反応は、ディーン・スターク・トラップ（第一級ＣＨ３ＯＨ、２モル／１モル試薬）中に回収された留出量によってモニタリングされた。メタノール回収が理論量（５０ｍＬ）に近づいたとき、サンプルを、ＴＬＣ（シリカゲル、１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ニンヒドリン染色）によって分析し、反応の完結を確認した。加熱をやめ、そしてこの反応物を幾分冷却し、その後 飽和重炭酸ナトリウム水溶液（〜２５ｍＬ）を加え、塩酸を中和した。このクエンチされた混合物を、焼結ガラスロートに通してろ過し、真空下で濃縮すると、橙色の半固形物残渣がもたらされた。この残渣をジエチルエーテル（最少量）に懸濁し、次いでほとんど無色の固形物を吸引ろ過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、そして空気乾燥すると、６０.２ｇ（４０％）の生成物が与えられた。母液から二回目の生成物（黄褐色の固形物）を単離した：２９.０ｇ（１９％）。
１H-NMR (CD３OD): δ 10.23 (br s, 1H), 6.66 (t, 2H, J = 2.2 Hz), 5.94 (t, 2H, J = 2.2), 1.42 (s, 9H);  MS: GC/MS (+esi): m/z=182.9 [MH]＋
【０１７１】
工程２：（２−シアノ−ピロール−１−イル）−カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１２６】
2009514882.tif 000129
２Ｌの三頸フラスコに、撹拌棒、Ｎ２吸入口、ゴム隔壁、温度計および氷／アセトン冷却浴を装備した。ピロール−１−イル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９.０ｇ、０.５４３ｍｏｌ）を反応器に加え、無水アセトニトリル（７００ｍＬ）に溶解し、そしてこの撹拌溶液を０℃に冷却した。クロロスルホニルイソシアネート（４９.７ｍＬ、０.５７ｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下した（内部温度を５℃以下に維持）。〜２０分後、懸濁液を観察した。４５分後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水、１００ｍＬ）を、添加ロートを介して滴下する（内部温度を５℃以下に維持）と、この反応混合物は溶液となった。０℃での撹拌を４５分間継続し、次いでこの反応物を室温に温めた。クエンチされたサンプルを、ＴＬＣ（シリカゲル、１：３ 酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ、ニンヒドリン染色）によりモニタリングすると、この反応が完全に進行したことが示された。この混合物を、氷（〜２Ｌ）の上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を添加して撹拌した。層分離後、この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この乾燥溶液を一パッドの３０／４０マグネソールに通してろ過し、そしてこのろ液を真空下で濃縮・乾燥し、次いでこの残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのプラグでクロマトグラフィー処理した（酢酸エチル/ヘキサン、０−５０％酢酸エチルで溶出）。このきれいな生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮・乾燥すると、所望の生成物が白色固形物として、６９.８ｇ（６２％）得られた。幾分不純なフラクションから更なる物質１６.８ｇ（１５％）が提供された（総回収物は、８６.６ｇ、（７７％））。
１H-NMR (CD３OD): δ7.01 (dd, 1H, J = 3.0, 1.6 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 4.4, 1.7 Hz), 6.19 (dd, 1H, J= 4.2, 2.9 Hz), 4.88 (s, 1H), 1.50 (br s, 9H); MS: LC/MS (+esi), m/z=207.9 [M+H].
【０１７２】
工程３:ｔｅｒｔ−ブチル  （４−ブロモ−２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルバマートの製造
【化１２７】
2009514882.tif 000130
１Ｌの３頸ＲＢフラスコを、機械的撹拌器、窒素吸入口、熱電対と温度調節計およびドライアイス−アセトニトリル冷却浴を装備した。２−シアノ−ピロール−１−イル−カルバミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ、９６.５ｍｍｏｌ）を加え、３５０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、−３０℃以下に冷却した。１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１３.７９ｇ、４８.２６ｍｍｏｌ）を固形物として加え、そしてこの反応を室温に２時間にわたって暖めた。２時間のＲＰ−ＨＰＬＣによる分析によって、約１０％の出発物質が残存していることがわかった。この反応を再び−３０℃以下に冷却し、次に更に１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１.３ｇ、４.８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応を室温で３時間にわたってゆっくり暖めた。この反応物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液ロートに移した。この有機層を１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をシリカゲルに通してろ過して、多くの着色している不純物を除去した。真空下で溶媒を蒸発させると、赤色の油状物が提供され、シード添加すると、所望の生成物が橙褐色の結晶で提供された（２７.１６ｇ、９８％）。
１H-NMR (DMSO): δ10.95 (bs, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2 Hz), 1.44 (s, 9H, J = 4.4, 1.7 Hz).  MS: LC/MS (+esi), m/z= [M+H].
【０１７３】
工程３：１−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・塩酸塩の製造
【化１２８】
2009514882.tif 000131
１Ｌの３頚フラスコに、機械的撹拌器、窒素吸入口、熱電対と温度調節計、冷却浴および添加ロートを備え付けた。ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルバマート（１９ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、そして１,４−ジオキサン（５０ｍＬ）と共に溶解し、次いでこの撹拌橙色溶液を０℃に冷却し、次にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１００ｍＬ、８当量）を、内部温度を２５℃くらいに維持しながら添加ロートからゆっくり加えた。２時間後、この溶液は、不透明になるが、撹拌を室温で７時間継続した。この反応は、ＴＬＣ（シリカゲル、１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＵＶ；注意：遊離塩基を高−Ｒｆスポットとして観察することができるが、不完結な反応と誤解することがある）によって完結の有無をモニタリングした。この反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、析出した固形物を吸引ろ過により回収し、そしてエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（真空オーブン ５０℃）すると、白色固形物の所望の生成物１０.９ｇ（９３％）が生成された。
１H-NMR (DMSO): δ7.24 (d, 1H, J =2 Hz ), 6.93 (d, 1H, J =2 Hz), 6.2 (bs, 3H, J =2.8, 4.4 Hz );MS: GC/MS, m/z=  [M+H].
【０１７４】
工程４：表題化合物の製造
【化１２９】
2009514882.tif 000132
無水エタノール（３５０ｍＬ）中の１−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・塩酸塩（１７ｇ、６１.１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ホルムアミジンアセテート（３１.８ｇ、３０５ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（６４.９ｇ、３０５ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を７８℃で１８時間加熱し（Ｎ２下で）、次いで冷却し、ろ過し、真空下で濃縮・乾燥した。この残渣を、氷水（２Ｌ）と混和し、暗灰褐色の固形物を吸引ろ過で回収した。この固形物を、還流ＭｅＯＨに加え、炭素で脱色処理し、次いでセライト（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮・乾燥した。この固形物をＴＨＦ：ＤＣＥ（１：３）に加え、そして一パッドのシリカに通してろ過した。真空下で溶媒を除去すると、黄褐色の固形物が生成された。この物質をＴＨＦ・ヘキサンから再結晶すると、所望の化合物が黄色の固形物として生成された（９.８６ｇ、７５％）。
１H-NMR (DMSO): δ 7.85 (bs, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 2  Hz), 6.96 (d, 1H, J = 2  Hz)   LC/MS (+esi):  m/z= [M+H].
【０１７５】
中間体Ｈ：４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−オール−２−ベンジル−３−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１：１）の製造
【化１３０】
2009514882.tif 000133
【０１７６】
工程１：２−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−２Ｈ−インダゾールの製造
【化１３１】
2009514882.tif 000134
２００ｍＬのトルエン中の１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノン（１２.５ｇ、６３ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（１３.７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液を、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５３.５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１６時間加熱した。この溶媒を真空下で除去し、そしてこの残渣を亜リン酸トリエチル（３１ｇ、１８７ｍｍｏｌ）に入れ、この混合物を１５０℃に２時間注意深く加熱した。この反応を室温に冷却し、そして３０ｍＬの無水エタノールで希釈した。３ｍＬの４Ｎ ＮａＯＨ水溶液を激しく撹拌しながら滴下した。５分後、この固形物をろ別し、この溶液を６０ｍＬの無水エタノールそして６０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈した。一晩撹拌後、エタノールを真空下で除去し、この残渣を水で希釈した。ろ過すると、所望の生成物が暗褐色の固形物として生成された（９.８６ｇ、６２％）。
１H-NMR (DMSO): δ 7.72  (dd, 1H, J = 9, 1 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.23 to 7.36 (m, 3H), 7.15 to 7.20 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz),  5.60 (s, 2H), 2.58 (s, 1H);  MS: LC/MS (+esi): m/z=275.1 [MH]＋ ;LC/MS rt = 3.51 分.
【０１７７】
工程２：表題化合物の製造
【化１３２】
2009514882.tif 000135
３頚ＲＢフラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９７０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）とトリシクロへキシルホスフィン（７１３ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）を入れ、そしてこのフラスコにＮ２で５分間フラッシュした。新たに脱ガスしたジオキサンを加え（１００ｍＬ）そしてこの溶液をＮ２で１０分間パージした。２５℃で３０分撹拌した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（５.９２ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６.２４ｇ、６３.６ｍｍｏｌ）および２−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−２Ｈ−インダゾール（５.４４ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応をＮ２で脱ガスした。この反応を８０℃に加熱し、そしてＮ２下で２２時間撹拌した。この反応を室温に冷却し、ヘキサン（６００ｍＬ）で希釈し、一パッドのセライト（登録商標）に通してろ過した。溶媒真空下で溶媒を除去した後、この残渣をＣＨ２Ｃｌ２に入れ、一パッドのシリカに通してろ過した。真空下で溶媒を除去した後、自然に結晶化する黄色の油状物が提供された（５.２８ｇ、７２％）。
１H-NMR (CD２Cl２): δ8.12 (at, 1H, J = 1 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.28 - 7.36 (m, 4H),  7.11 - 7.17 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.27 (s, 6H));
MS: LC/MS (+esi), m/z= 349.1 [M+H];  LC/MS rt = 3.82.
【０１７８】
中間体Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１３３】
2009514882.tif 000136
【０１７９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートの製造
【化１３４】
2009514882.tif 000137
２Ｌの３頸ＲＢフラスコに、機械的撹拌器、窒素吸入口、熱電対と温度調節器、および水冷却浴を備えた。フラスコ内に、７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１８.４ｇ、８６.３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に懸濁し、そしてクロロトリメチルシラン（１８.８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１６時間撹拌せしめた。ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムブロミド溶液（２Ｍ、１７３ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を、内部温度を４０℃以上にあげないように注意しながら、２０分にわたってゆっくり加えた。１.５時間後、サンプルをＭｅＯＨ中でクエンチし、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって分析すると、金属化が９５％完結したことを示した。水浴を、氷−アセトン浴で置き換え、撹拌を内部温度が−１０℃になるまで継続した。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を固形物として加え、そしてこの反応を室温で３０分にわたって暖めた。この反応を、再び−１０℃に冷却し、次に注意深く、トリフルオロ無水酢酸（４５.４ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３.５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（５２７ｍｇ、４.３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応を室温に暖め、３０分撹拌し、次いでＭｅＯＨ中の２５％ＮａＯＭｅ溶液（４６ｇ、２１５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてさらに１５分間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと１Ｎクエン酸水溶液の間で分配した。１５分撹拌後、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をシリカのプラグに通してろ過後、有機層を真空下で除去し、そしてこの残渣をエチルエーテルでトリチュレートすると、所望の生成物を明るい黄色固形物（１６.８ｇ、６５％）として得た。
１H-NMR (DMSO):δ 7.72  (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.23 - 7.36 (m, 3H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H),  5.60 (s, 2H), 2.58 (s, 1H);
MS: LC/MS (+esi): m/z=275.1 [MH]＋ ; LC/MS rt = 3.51 分.
【０１８０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化１３５】
2009514882.tif 000138
ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の酸化白金（ＩＶ）（２.１ｇ、９.５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１１.４ｇ、３７.８ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。この反応をＮ２でパージし、セライト（登録商標）を通してろ過し、ＡｃＯＨで洗浄する。溶媒を真空下で除去後、残渣をＴＨＦ：ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を真空下で乾燥・濃縮すると、所望の生成物が黒ずんだ固形物（１０.７ｇ、９３％）として得られた。
MS: LC/MS (+esi): m/z = 304.1 [MH]＋ ; LC/MS rt = 2.74 分.
【０１８１】
工程３：表題化合物の製造
【化１３６】
2009514882.tif 000139
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１.２ｇ、３.９６ｍｍｏｌ）を−４０℃に冷却し、そして１,３−ジブロモ−５,５,ジメチルヒダントイン（５０８ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応を２時間にわたって室温にゆっくり暖め、次いでＥｔＯＡｃと重炭酸塩溶液の間で分配した。濃縮後、この残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートすると、所望の生成物が生成された（１.２８ｇ、８５％）。
１H-NMR (DMSO): δ  7.86 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 2H), 3.36 - 3.46 (m, 1H), 3.20 - 3.30 (m, 2H), 2.16 - 2.30 (m, 1H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 1.37 (s, 9H);
MS: LC/MS (+esi), m/z= 382.1 [M+H];  LC/MS rt = 3.08.
【０１８２】
中間体Ｊ：７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化１３７】
2009514882.tif 000140
【０１８３】
工程１：１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノンの製造
【化１３８】
2009514882.tif 000141
１Ｌの３頚ＲＢフラスコに機械的撹拌器、窒素吸入口、熱電対および温度調節器、および水冷却浴を備え付けた。フラスコ内に７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１７５ｇ、３５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に懸濁し、クロロトリメチルシラン（７.６５ｇ、７０.４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３時間撹拌させた。ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムブロミド溶液（２Ｍ、７０.４ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を、内部温度が４０℃以上にならないように注意しながら２０分にわたってゆっくり加えた。１時間後、サンプルをＭｅＯＨ中でクエンチし、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって分析すると、金属化が＞９０％完結したことを示した。水浴を、氷−アセトン浴で置き換え、撹拌を内部温度が−１０℃になるまで継続した。２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（７.３ｇ、５３ｍｍｏｌ）を固形物として加え、そしてこの反応を室温で３０分にわたって暖めた。この反応をＭｅＯＨでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および５００ｍＬのクエン酸バッファー(citrate buffer)（ｐＨ４）で希釈した。この混合物を１５分間撹拌すると、その間に濃い褐色の析出物が形成された。これを、ろ別すると、所望の化合物が褐色の固形物（２ｇ、２７％）として提供された。この有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカプラグに通してろ過した。真空下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレーションすると、第二のバッチの所望の生成物（４.３ｇ、５８％）が与えられた。この第二のバッチを集めると、所望の生成物が褐色の粉末として得られた（６.２５ｇ、８４％）。
１H-NMR (DMSO): δ 7.88 (bs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.08 (d, 1 H, J = 5 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 5 Hz), 4.82 (s, 2H), 3.06 (bs, 1);
MS: LC/MS (+esi): m/z=211.2 [MH]＋ ;LC/MS rt = 1.69 分.
【０１８４】
工程２：１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−［ベンジル（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］エタノンの製造
【化１３９】
2009514882.tif 000142
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノン（４.０ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミン（６.０５ｇ、２２.８ｍｍｏｌ）｛Rosenstroem;  J. Med. Chem, 2004,47, 859-870 の方法によって製造｝の懸濁液を、炭酸ナトリウム（３.９３ｇ、２８.５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３１５ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃に１６時間加熱した。この反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ炭酸ナトリウム溶液で希釈した。この有機相を分離し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＴＨＦ中に入れ、そしてカラムろ過によって精製し、所望の化合物（３.４７ｇ、４２％）を得た。
MS: LC/MS (+esi): m/z=440.9 [MH]＋ ;LC/MS rt = 2.80 分.
【０１８５】
工程３：１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エタノールの製造
【化１４０】
2009514882.tif 000143
１Ｌの３頚ＲＢフラスコに、窒素吸入口、熱電対および温度調節器、および水冷却浴を備え付けた。フラスコ内で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−［ベンジル（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］エタノン（６.２３ｇ、１４.２ｍｍｏｌ）溶解し、そしてＴＨＦ中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍ、８５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）溶液で処理した。この混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを注意深く添加することによってクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃおよびロッシェル塩溶液で希釈した。この混合物を５０℃に加熱し、そして、一晩激しく撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、褐色の固形物が提供された。ＥｔＯＡｃでトリチュレーションすると、所望の生成物が褐色粉末として得られた（２.８９ｇ、６２％）。
MS: LC/MS (+esi): m/z=328.3 [MH]＋ ;LC/MS rt = 1.11 分.
【０１８６】
工程４：７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化１４１】
2009514882.tif 000144
１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エタノール（３.５０ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）のサンプルをメタンスルホン酸（１５ｍＬ）中に  懸濁し、そして１０分間激しく撹拌した。この均質な溶液をＥｔＯＡｃと氷で希釈し、そして２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を滴下することによって塩基性にした。この有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を除去して、所望の生成物を褐色固形物として得た（３.１５ｇ、９５％）。
MS: LC/MS (+esi): m/z=310.4 [MH]＋ ; LC/MS rt = 1.12 分.
【０１８７】
工程５：表題化合物の製造
【化１４２】
2009514882.tif 000145
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３.１５ｇ、９.７ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃以下に冷却し、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１.３８ｇ、４.８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温でそれに続く４時間ゆっくり暖めた。この混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。この有機層を分離し、水で２回、塩水で１回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、この残渣をエーテルでトリチュレートし、そして１０分間激しく撹拌した。次いでこの均質な溶液をＥｔＯＡｃと氷で希釈し、そして２Ｎ ＮａＯＨを滴下することによって塩基性にした。この有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を除去し、所望の生成物を褐色固形物として得た（３.１５ｇ、９５％）。
１H-NMR (DMSO): δ 7.84  (s, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 4H), 7.20 - 7.28 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.02 (dd, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.64 (ddd, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 2.89 (app d, 1H), 2.64 (app d, 1H), 2.15 - 2.31 (m, 2H);(s, 1H); MS: LC/MS (+esi), m/z= 320.1 [M+H];  LC/MS rt = 2.23.
【０１８８】
中間体Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］モルホリン−４−カルボキシラートの製造
【化１４３】
2009514882.tif 000146
【０１８９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造
【化１４４】
2009514882.tif 000147
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１.２５ｇ、４.０４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム・炭素（２１４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間、Ｈ２雰囲気のもとで撹拌する。この溶液をＮ２でパージした後、この混合物をセライト（登録商標）に通してろ過し、そして真空下で溶媒を除去し、８１８ｍｇの中間体アミンを得た。この物質をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却した。この溶液をトリエチルアミン（７５５ｍｇ、７.６４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（８９６ｍｇ、４.１ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温に暖めた。１時間後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎクエン酸バッファー（ｐＨ４）と重炭酸塩で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、所望の生成物を半固形物として得た（８８０ｍｇ、８４％）。
１H-NMR (DMSO): δ 7.84 (s, 1H), 7.75 (bs, 1H), 6.84 (d, 1 H, J = 5 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 5 Hz), 4.87 (dd, 1H, J = 11, 3 Hz), 3.95 - 4.06 (m, 1H), 3.68 - 3.92 (m, 2H), 3.50 - 3.62 (m, 1H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 2.80 - 3.15 (m, 2H), 1.37 (s, 9H);
MS: LC/MS (+esi): m/z=320.1 [MH]＋ ;LC/MS rt = 2.23 分.
【０１９０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造
【化１４５】
2009514882.tif 000148
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（８４０ｍｇ、２.６３ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃に冷却し、次に１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（３７６ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）で処理する。この反応物を室温で３時間にわたって暖め、次いでＥｔＯＡｃと１Ｎ炭酸ナトリウムの間で分配した。この有機層を分離し、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、真空下で溶媒を除去し、エーテルでトリチュレーションして、所望の化合物を褐色の固形物として得た（８８０ｍｇ、８４％）。
１H-NMR (DMSO): δ 7.89 (s, 1H), 4.88 (dd, 1H, J = 10, 3 Hz), 3.95 - 4.06 (m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 3.55 (ddd, 1H, J = 11, 11 ,3 Hz), 2.92 - 3.28 (m, 2H), 1.37 (s, 9H);
MS: LC/MS (+esi): m/z=400.2  [MH]＋ ;LC/MS rt = 2.76 分.
【０１９１】
工程３：表題化合物の製造
【化１４６】
2009514882.tif 000149
１ｍＬのＤＭＦおよび１ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（８８０ｍｇ、２.６３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスホラニル）パラジウム（５１２ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の溶液を、真空下で脱ガスし、次にＮ２で３回バックフィルした。この混合物を１００℃で３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（８１２ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ）、粉末リン酸カリウム（９３７ｍｇ、４.４２ｍｍｏｌ）および４滴の水で処理した。この混合物を１００℃で３０分間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨで希釈し、そしてシリカプラグろ過した。溶媒を蒸発させると、橙色半−固形物。これをＤＣＭ中に溶解し、そしてイスコ（登録商標）器材を用いて精製し、所望の化合物を褐色固形物として得た（３８０ｍｇ、３３％）。
MS: LC/MS (+esi): m/z=526.2 [MH]＋ ;LC/MS rt = 3.26 分.
【０１９２】
中間体Ｌ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１４７】
2009514882.tif 000150
【０１９３】
工程１：１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−［４−ベンジル−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタノンの製造
【化１４８】
2009514882.tif 000151
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノン（１.００ｇ、４.７５ｍｍｏｌ）、（１.９７ｇ、１４.２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７９ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジル−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペラジン（１.５３ｇ、４.７９ｍｍｏＬ、Naylor et al J. Med. Chem 36, 2075の方法によって製造）を加えた。この反応物を１７時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。層分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発した。粗製物を、ヘキサン中の５０％〜１００％の酢酸エチルからのグラジエント溶出を用いて、イスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を１.９ｇ（８１％）得た。
LC-MS [M+H]＋ = 495.6, RT = 2.56 分.
【０１９４】
工程２：７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化１４９】
2009514882.tif 000152
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−［４−ベンジル−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペラジン−１−イル］エタノン（２.３０ｇ、４.６５ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中の４６.５ｍＬ、４６.５ｍｍｏＬ、１.０Ｍ溶液）−７８℃溶液に滴下した。この反応物を室温に温めながら３時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４００ｍＬ）と飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３００ｍＬ）の撹拌溶液に移した。この溶液を６０℃に温め、２時間撹拌した。層分離後、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。粗物質（１.５ｇ、８４％）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（５ｍＬ）で処理し、そして室温で１時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）の間で分配し、そして３０分間撹拌した。層分離後、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートすると、所望の生成物１.３ｇ（９１％）を得た。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ  7.81 (s, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.31-7.29 (m, 5 H), 6.81 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 5.03-5.01 (m, 1 H), 3.71 (dd, J = 3.0, 11.4 Hz, 1 H) 3.45 (s, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 2.1, 11.7 Hz, 1H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.33 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.23-2.13 (m, 3H), 1.70 (t, J = 10.4 Hz, 1H);
LC-MS [M+H]＋ = 365, RT = 0.22 分.
【０１９５】
工程３：７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化１５０】
2009514882.tif 000153
パラジウム・炭素（２００ｍｇ、１０％（重量））を不活性雰囲気のもとに置き、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁した。ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解した７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（２.００ｇ、５.４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物をＨ２雰囲気（１気圧）のもとにおき、そして一晩撹拌した。この結果生じた混合物を一パッドのセライト（登録商標）に通してろ過し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションすると、所望の生成物を白色固形物として１.４５ｇ（９６％）得た。
LC-MS [M+H]＋ = 275, RT = 1.11 分
【０１９６】
工程４：表題化合物の製造
【化１５１】
2009514882.tif 000154
無水エタノール（４０ｍＬ）中の７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１.２０ｇ、４.３７ｍｍｏｌ）溶液にトリエチルアミン（１.３ｍＬ、９.６２ｍｍｏｌ）、引き続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１.０５ｇ、４.８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮・乾燥した。粗物質をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却し、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（６１０ｍｇ、２.１４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温に温めながら３０分撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮・乾燥した。粗物質をアセトニトリルでトリチュレートすると、１.５１ｇ（７８％）の所望の生成物が淡黄色固形物として得られた。
LC-MS [M+H]＋ = 453, 455, RT = 2.18 分.
【０１９７】
中間体Ｍ：７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化１５２】
2009514882.tif 000155
−４０℃に冷却した、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７００ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）の溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（２７４ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温めながら、３０分撹拌した。この混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮・乾燥した。粗物質をアセトニトリルでトリチュレートすると、５００ｍｇ（５９％）の所望の生成物が、淡黄色の固形物として得られた。
LC-MS [M+H]＋ = 443, 445, RT = 1.91 分
【０１９８】
中間体Ｎ：１−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノンの製造
【化１５３】
2009514882.tif 000156
【０１９９】
工程１：１−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノンの製造
【化１５４】
2009514882.tif 000157
−４０℃で、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノン（５００ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（３３９ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温めながら１時間撹拌した。析出物が形成し、そして、この反応物をろ過し、析出物をＥｔ２Ｏで洗浄すると、３６０ｍｇ（５２％）の所望の生成物が白色粉末として得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.12 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.10 (s, 2H); LC-MS [M+H]＋ = 291, RT = 2.51 分.
【０２００】
工程２：表題化合物の製造
【化１５５】
2009514882.tif 000158
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノン（９０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（２７４μＬ、３.１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮・乾燥した。Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションすると、９０ｍｇ（８５％）の所望の生成物が白色固形物として得られた。
LC-MS [M+H]＋ = 340,342, RT = 1.11 分.
【０２０１】
中間体Ｏ：５−ブロモ−６−メチル−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化１５６】
2009514882.tif 000159
【０２０２】
工程１：６−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化１５７】
2009514882.tif 000160
１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３１６ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）とビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３０ｍｇ、.０３７ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、ジメチル亜鉛（２.９７ｍＬ、５.９３ｍｍｏＬ、トルエン中２.０Ｍ）を加えた。この反応物を９０℃で１７時間撹拌した。この反応をＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）と二塩基性リン酸緩衝液カリウムｐＨ１０（１００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮・乾燥した。Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションすると、１７５ｍｇ（７９％）の所望の生成物が得られた。
LC-MS [M+H]＋ = 149, RT = 1.16 分
【０２０３】
工程２：表題化合物の製造
【化１５８】
2009514882.tif 000161
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３５０ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で４−メチレンモルホリン−４−ニウムクロリド(4-methylenemorpholin-4-ium chloride)（７５０ｍｇ、２.８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、１７時間撹拌し(−７８℃に冷却し）、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（３３７ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温に温めながら３０分撹拌した。この混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮・乾燥した。アセトニトリルでトリチュレーションすると、３００ｍｇ（３９％）の所望の生成物が得られた。
LC-MS [M+H]+ = 326, 328, RT = 1.10 分.
【０２０４】
中間体Ｑ：７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン
【化１５９】
2009514882.tif 000162
実施例１０１の製造の場合に述べられている方法と同様にして、７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよび２−フェニル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、５５０ｍｇ（５８％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]＋ = 557, RT = 2.81 分.
【０２０５】
中間体Ｒ：２−ベンジル−５−フルオロ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの製造
【化１６０】
2009514882.tif 000163
【０２０６】
工程１：６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの製造
【化１６１】
2009514882.tif 000164
ｎ−ブタノール（３５ｍＬ）中の４−クロロ−２,５−ジフルオロベンズアルデヒド（２０.６ｇ、１０５.０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（７７.２ｍＬ、１５７５.２ｍｍｏＬ、１５当量）の混合物を１４０℃で３日間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、次に氷水（７５０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物を激しく２時間撹拌し、次に橙色固形物をろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、そして、集められた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この残渣を橙色固形物と混合し、次いでＭＰＬＣ（バイオタージ（登録商標）(Biotage)、グラジエント溶出２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、２.８１ｇ（１６％）の白色固形物が得られた。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ  13.3 (ブロード s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H);
ES-MS m/z 171.2/173.2 [M+H]＋, RT (分) 3.02.
【０２０７】
工程２：２−ベンジル−６−クロロ−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾールの製造
【化１６２】
2009514882.tif 000165
この化合物は、２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾールの製造の場合に述べられている方法と同様にして、６−ブロモインダゾールの代わりに、６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを用いて製造された。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 5.64 (s, 2H);
ES-MS m/z 261.0 [M+H]＋, RT (分) 3.56.
【０２０８】
工程３：表題化合物の製造
マイクロウェーブバイアルに、２−ベンジル−６−クロロ−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボラン(bis-pinacoldiborane)（５３５.７ｍｇ、２.１１ｍｍｏＬ、１.１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５３.７ｍｇ、０.０６ｍｍｏＬ、０.０３ｍｍｏｌ）、トリシクロへキシルホスフィン（３８.７ｍｇ、０.１４ｍｍｏＬ、０.０７当量）、および酢酸カリウム（５６４.７ｍｇ、５.７５ｍｍｏＬ、３.０当量）を加えた。脱ガス無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）を加えた。このバイアルのふたをし、次にこの反応物を１８０℃で２０分マイクロウェーブ反応器中で輻射過熱した。この混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃ中に注いだ。この有機層を５０％塩水溶液（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（バイオタージ（登録商標）、グラジエント溶出１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、生成物（３３７.３ｍｇ、５０％）を油状物として得た。
１H-NMR (300 MHz, CD３OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 1.37 (s, 12H);
ES-MS m/z 247.2 [M+H]＋, RT (分) 1.07.
【０２０９】
中間体Ｓ：２−フェニル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
【化１６３】
2009514882.tif 000166
【０２１０】
工程１：６−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミンの製造
【化１６４】
2009514882.tif 000167
乾燥フラスコにｎ−ブタノール（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４.０ｇ、１８.０ｍｍｏｌ）を入れ、これにｎ−ブタノール（３５ｍＬ）中のフェニルヒドラジン・塩酸塩（１０.４ｇ、７２.０ｍｍｏＬ、４.０当量）とジイソプロピルエチルアミン（１３.２ｍＬ、７５.６ｍｍｏＬ、４.２当量）の溶液を加えた。この反応混合物をＮ２下、１４０℃で３日間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃと水の間で分配した。この有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗生成物をイスコ（登録商標）器材（グラジエント １０〜６５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、フラクションを含む生成物を濃縮した。ＤＣＭ−ヘキサンから結晶化すると、１.３３ｇ（２６％）の表題化合物がベージュ色の固形物として得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.71 (d, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.50 (s, 2H);
ES-MS m/z 288.1/290.1 [M+H]＋, RT (分) 2.28.
【０２１１】
工程２：表題化合物の製造
【化１６５】
2009514882.tif 000168
この化合物は、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−｛１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ、工程２）の製造の場合に述べられている方法と同様にして、２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾールの代わりに、６−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミンを用いて製造された。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.72 - 7.69 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.44 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.25 (s, 2H), 1.30 (s, 12H);
ES-MS m/z 336.2 [M+H]＋, RT (分) 2.51.
【０２１２】
中間体Ｔ：ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミドの製造
【化１６６】
2009514882.tif 000169
【０２１３】
工程１：４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミドの製造
【化１６７】
2009514882.tif 000170
無水ＤＣＥ（３６ｍＬ）中の１−ベンジル−ピペラジン（１.２８ｇ、７.３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルイソシアネート（０.５０ｇ、８.７６ｍｍｏＬ、１.２当量）を加え、この反応混合物をＮ２下、５０℃で６時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ−エーテルでトリチュレーションすると、１.５８ｇ（９２％）の所望の生成物がオフホワイトの固形物として得られた。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.33 - 7.23 (m, 5H), 6.37 (ブロード d, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.23 (t, 4H), 2.52 (d, 3H), 2.27 (t, 4H);
ES-MS m/z 234.1 [M+H]＋, RT (分) 1.08.
【０２１４】
工程２：表題化合物の製造
【化１６８】
2009514882.tif 000171
パラジウム・炭素（３００ｍｇ、１０％（重量））を不活性雰囲気下におき、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁した。２：１ v/v ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（９６ｍＬ）中に溶解した４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド（１.５０ｇ、６.４３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１大気圧）におき、一晩撹拌した。この結果生じた混合物を、セライト（登録商標）パッドに通してろ過し、そして溶媒を真空中で濃縮すると、９１６ｍｇ（９９％）の表題化合物を透明な油状物として得られた。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６)  δ 6.30 (ブロード d, 1H), 3.15 - 3.12 (m, 5H), 2.59 - 2.55 (m, 4H), 2.53 (d, 3H).
【０２１５】
中間体Ｔ：ピペラジン−２−イル−メタノールの製造
【化１６９】
2009514882.tif 000172
パラジウム・炭素（４０ｍｇ、１０％（重量））を不活性雰囲気下におき、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁した。ＥｔＯＨ（９.６ｍＬ）中に溶解した（４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、０.９７０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１大気圧）におき、一晩撹拌した。この結果生じた混合物を、セライト（登録商標）パッドに通してろ過し、そして溶媒を真空中で濃縮した。エーテル-ヘキサンから結晶化すると、１１２.４ｍｇ（９９％）の表題化合物が白色固形物として得られた。
１H-NMR (300 MHz, CDCl３)  δ 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (ブロード s, 3H).
【０２１６】
中間体Ｕ：アゼチジン−３−オールの製造
【化１７０】
2009514882.tif 000173
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中のＮ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（５００ｍｇ、２.８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリフルオロ酢酸（２.９ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られた。この物質をＤＭＦと混和して１Ｍストック溶液とし、そのまま使用した。
【０２１７】
中間体Ｖ：ヘキサヒドロ−ピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−４−オンの製造
【化１７１】
2009514882.tif 000174
【０２１８】
工程１：１−（４−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−エタノンの製造
【化１７２】
2009514882.tif 000175
０℃、Ｎ２下で、アセトン（９.７ｍＬ）と水（２４.２ｍＬ）中の（４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、２.４２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３９７.６ｍｇ、４.８５ｍｍｏＬ、２.０当量）の撹拌溶液に、クロロアセチルクロリド（０.２０ｍＬ、２.５４ｍｍｏＬ、１.０５当量）を５分にわたって滴下した。この混合物を０℃で５分間、そして室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および塩水で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると、６８０ｍｇ（９９％）の所望の生成物が油状物として得られた。
１H-NMR (300 MHz, CD３OD) δ 7.32 - 7.23 (m, 5H), 4.51 (d, 1H), 4.32 - 3.98 (m, 4H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.62 - 3.42 (m, 3H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.25 - 1.98 (m, 2H).
【０２１９】
工程２：８−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−４−オンの製造
【化１７３】
2009514882.tif 000176
Ｎ２下で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−エタノン（４２５ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、６０％水素化ナトリウム（２４０.５ｍｇ、６.０ｍｍｏＬ、４.０当量）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そしてこの有機層を５０％塩水（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（バイオタージ（登録商標）、グラジエント 溶出 ７５〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物が透明な油状物として得られた（２６５ｍｇ、７２％）。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.34 - 7.24 (m, 5H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.92 (dd, 1H), 3.57 to 3.52 (m, 1H), 3.49 (d, 2H), 3.47 - 3.42 (dd, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.69 (dt, 1H), 1.89 (dt, 1H), 1.77 (t, 1H);
ES-MS m/z 247.2 [M+H]＋, RT (分) 1.07.
【０２２０】
工程３：表題化合物の製造
【化１７４】
2009514882.tif 000177
パラジウム・炭素（５３ｍｇ、２０％（重量））を不活性雰囲気下におき、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した8-ベンジル-ヘキサヒドロ-ピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-4-オン（２６５ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１大気圧）におき、一晩撹拌した。この結果生じた混合物を、セライト（登録商標）パッドに通してろ過し、そして溶媒を真空中で濃縮すると、１６８ｍｇ  （９９.９％）の表題化合物が透明な油状物として得られた。
１H-NMR (300 MHz, CD３OD)  δ 4.45 (dt, 1H), 4.11 (ブロード s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 1H).
【０２２１】
中間体Ｗ：ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３,４−ａ］ピラジン−３−オンの製造
【化１７５】
2009514882.tif 000178
【０２２２】
工程１：７−ベンジル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３,４−ａ］ピラジン−３−オンの製造
【化１７６】
2009514882.tif 000179
無水ＤＣＥ（８.０ｍＬ）中の（４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）メタノール（２５０ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１３３ｍｇ、０.４５ｍｍｏＬ、０.３７当量）、引き続いてジイソプロピルエチルアミン（０.２５ｍＬ、１.４５ｍｍｏＬ、１.２当量）を加えた。この混合物をＮ２下、５０℃で、１６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２.０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ中に注いだ。この有機相を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（バイオタージ（登録商標）、グラジエント溶出 ８０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物が透明な油状物として得られた（９１.２ｍｇ、３２％）。
１H-NMR (300 MHz, CD３OD) δ 7.35 - 7.24 (m, 5H), 4.38 (t, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.57 (q, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.04 (dt, 1H), 1.93 (t, 1H);
ES-MS m/z 233.2 [M+H]＋, RT (分) 0.29.
【０２２３】
工程２：表題化合物の製造
【化１７７】
2009514882.tif 000180
１０％パラジウム・炭素（１８ｍｇ、２０％（重量））を不活性雰囲気下におき、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁した。ＥｔＯＨ（３.８ｍＬ）中に溶解した７−ベンジル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３,４−ａ］ピラジン−３−オン（９０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１大気圧）におき、一晩撹拌した。この結果生じた混合物を、セライト（登録商標）パッドに通してろ過し、そして溶媒を真空中で濃縮すると、５３.６ｍｇ（９７％）の表題化合物が透明な油状物として得られた。
１H-NMR (300 MHz, CD３Cl) δ 4.36 (t, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H).
【０２２４】
中間体Ｘ：ヘキサヒドロ−ピリド［４,３−ｂ］［１,４］オキサジン−３−オンの製造
【化１７８】
2009514882.tif 000181
この表題化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３１６９に述べられている方法に従って、製造された。
１H-NMR (300 MHz, CDCl３)  δ 7.13 (ブロード s, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (ブロード s, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H).
【０２２５】
中間体Ｙ：シクロプロピル−ピペラジン−１−イル−メタノンの製造
【化１７９】
2009514882.tif 000182
【０２２６】
工程１：（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−シクロプロピル−メタノンの製造
【化１８０】
2009514882.tif 000183
無水ＤＣＥ（２３ｍＬ）中の１−ベンジル−ピペラジン（１.２０ｇ、６.８１ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロパンカルボン酸クロリド（８５４ｍｇ、８.１７ｍｍｏＬ、１.２当量）、引き続いてジイソプロピルエチルアミン（１.３ｍＬ、７.４９ｍｍｏＬ、１.１当量）を加え、この反応混合物を、Ｎ２下、５０℃で１５時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ中に注いだ。この有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（バイオタージ（登録商標）、グラジエント溶出７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物（１.６５ｇ、９９％）が褐色油状物として得られた。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.34 - 7.23 (m, 5H), 3.64 (ブロード s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.44 (ブロード s, 2H), 2.37 (ブロード s, 2H), 2.28 (ブロード s, 2H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 0.70 - 0.65 (m, 4H);
ES-MS m/z 245.2 [M+H]＋, RT (分) 1.12.
【０２２７】
工程２：表題化合物の製造
【化１８１】
2009514882.tif 000184
パラジウム・炭素（１７５ｍｇ、１０％（重量））を不活性雰囲気下におき、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁した。ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解した（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−シクロプロピル−メタノン（１.７５ｇ、７.１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１大気圧）におき、一晩撹拌した。この結果生じた混合物を、セライト（登録商標）パッドに通してろ過し、そして溶媒を真空中で濃縮すると、１.０７ｇ（９７％）の表題化合物が透明な油状物として得られた。
１H-NMR (300 MHz, CD３OD)  δ 3.74 (ブロード s, 2H), 3.57 (ブロード s, 2H), 2.87 (ブロード s, 2H), 2.80 (ブロード s, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 4H);
ES-MS m/z 154.9 [M+H]＋, RT (分) 1.02.
【０２２８】
中間体Ｚ：Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドの製造
【化１８２】
2009514882.tif 000185
【０２２９】
工程１：２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミドの製造
【化１８３】
2009514882.tif 000186
無水ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の１−ベンジル−ピペラジン（１.０ｇ、５.６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（６７１.２ｍｇ、６.２４ｍｍｏＬ、１.１当量）、および炭酸カリウム（９４１ｍｇ、６.８１ｍｍｏＬ、１.２当量）の混合物を、Ｎ２下、６０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ中に注いだ。この有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（バイオタージ（登録商標）、グラジエント溶出 １：４：５ ｖ／ｖ ＭｅＯＨ：アセトン：ＤＣＭ）によって精製すると、１.１６ｇ（８３％）の生成物を、白色固形物として得た。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６)δ 7.62 - 7.56 (ブロード d, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.58 (d, 3H), 2.44 - 2.33 (ブロード s, 8H);
ES-MS m/z 248.2 [M+H]＋, RT (分) 0.33.
【０２３０】
工程２：表題化合物の製造
【化１８４】
2009514882.tif 000187
パラジウム・炭素（１１５ｍｇ、１０％（重量））を不活性雰囲気下におき、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁した。ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中に溶解した２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（１.１５ｇ、４.６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１大気圧）におき、一晩撹拌した。この結果生じた混合物を、セライト（登録商標）パッドに通してろ過し、そして溶媒を真空中で濃縮すると、７２３ｍｇ（９８.９％）の表題化合物を白色固形物として得られた。
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６)  δ 7.61 (ブロード s, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.68 (t, 4H), 2.59 (d, 3H), 2.31 - 2.26 (m, 4H);
ES-MS m/z 158.0 [M+H]＋, RT (分) 1.13.
【０２３１】
中間体ＡＡ：２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化１８５】
2009514882.tif 000188
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・塩酸塩（２.７７ｇ、１９.３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１.１１ｇ、９６.５ｍｍｏｌ）、アセトアミジン・塩酸塩（９.６ｇ、９６.５ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（１６６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で還流した。１６６.５時間の還流後、この混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルと水の間で分配した。相分離後、この有機相を１Ｎ塩酸水溶液で抽出した。この酸抽出物を塩基性（ｐＨ＞７）にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄後、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして濃縮すると、１.６３ｇ（５７％）の固形物が得られた。
１H-NMR (CD２ Cl２): δ 7.51 (m, 1 H), 6.40 (m, 2 H), 6.72 (br s, 2 H), 2.32 (s, 3 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 149 [M+H].  RT = 1.12 分.
【０２３２】
中間体ＢＢ：５−ブロモ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化１８６】
2009514882.tif 000189
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５４ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、−７０℃以下に冷却し、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（４９ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴下した。室温で一晩撹拌後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、そしてこの混合物を数分間激しく撹拌した。相分離後、ジクロロメタン相を水、次いで塩水で洗浄し、その後乾燥した（無水硫酸ナトリウム）。この抽出物をろ過し、そして真空下で濃縮し、この固形物をＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル グラジエント）によって精製すると、１９ｍｇ（２５％）のサンドカラーの(sand-colored)の固形物が得られた。
１H-NMR (CD２ Cl２): δ 6.68 (s, 2 H), 5.51 (br s, 2 H), 2.41 (s, 3 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 227 [M+H].  RT = 1.25 分.
【０２３３】
中間体ＣＣ：７−ブロモ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化１８７】
2009514882.tif 000190
上記の実験作業によって、また１７ｍｇ（２２％）の表題化合物が無色の固形物として得られた。
１H-NMR (CD３ CN): δ 7.44 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.27 (br s, 2 H), 2.23 (s, 3 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 227 [M+H].  RT = 1.28 分.
【０２３４】
中間体ＥＥ：５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化１８８】
2009514882.tif 000191
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（０.５ｇ、０.００４ｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、窒素雰囲気下で、−１０℃と−１４℃の間に冷却した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン（５４４ｍｇ、０.００２ｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴下した。４時間後、１００ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、次にこの混合物を数分間激しく撹拌した。相分離後、ジクロロメタン相を、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＭＰＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル グラジエント）によって精製した。精製された物質をジクロロメタンでトリチュレートし、ろ過し、洗浄し、そして真空下で乾燥すると、２８９ｍｇ（３６％）の無色のふわふわした固形物が得られた。
１H-NMR (DMSO-d６): δ 8.01 (br s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 6.78 (d, br s, 2 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 212.5, 213.1 [M+H].  RT = 1.34 分.
計算値Ｃ６Ｈ５ＢｒＮ４として: C, 33.83; H, 2.37; Br, 37.50; N, 26.3. 実測値: C, 33.85; H, 2.24; Br, 38.24; N, 26.21.
【０２３５】
中間体ＦＦ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化１８９】
2009514882.tif 000192
この表題化合物は、７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの代わりに７−ブロモ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
１H-NMR (CD３OD): δ 7.02 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 2.62 (d, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 330 [M+H].  RT = 2.47 分.
【０２３６】
中間体ＧＧ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９０】
2009514882.tif 000193
この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
１H-NMR (CD２ Cl２): δ 6.59 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 5.53 (br s, 2 H), 4.18 (m, 2 H), 3.33 (m, 1 H), 2.89 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.03 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H),  1.45 (s, 9 H)
MS: LC/MS (+esi), m/z = 332 [M+H].  RT = 2.39 分.
【０２３７】
中間体ＨＨ：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−４−（４−アミノ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９１】
2009514882.tif 000194
この表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−２−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
１H-NMR (CD２Cl２): δ 6.44 (d, 1 H), 6.26 (br s, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 3.33 (m, 1 H), 2.86 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.0 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H),  1.45 (s, 9 H). MS: LC/MS (+esi), m/z = 410 [M+H].  RT = 2.82 分.
【０２３８】
中間体ＩＩ：２−ピロリジン−１−イルエタノールの製造
【化１９２】
2009514882.tif 000195
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−クロロエタノール（３.５ｍＬ、０.０５ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、アセトニトリル（７５ｍＬ）中のピロリジン（４.５ｍＬ、０.０５３ｍｏｌ）と無水粉末炭酸カリウム（６.０ｇ、０.０４３ｍｏｌ）の撹拌・還流混合物に滴下した。１９時間の還流後、この混合物を室温に冷却し、そして固形物をろ別し、そして酢酸エチルで洗浄した。このろ液を真空下で濃縮し、残存する油状物をジエチルエーテルに入れ、そしてこの溶液をセライト（登録商標）に通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮すると、６.２４ｇの黄色油状物が得られるが、これは次の工程にそのまま使用した。
【０２３９】
中間体ＪＪ：３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オールの製造
【化１９３】
2009514882.tif 000196
この表題化合物は、２−クロロエタノールの代わりに３−クロロプロパノールを用いて、中間体ＩＩの場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
１H-NMR (CD２ Cl２): δ 3.72 (t, 2 H), 2.7 (m, 2 H), 2.54 (m, 4 H), 2.81 (m, 2 H), 1.76 - 1.65 (m, 6 H).
【０２４０】
中間体ＫＫ：１−（２−クロロエチル）ピロリジン・塩酸塩の製造
【化１９４】
2009514882.tif 000197
２−ピロリジン−１−イルエタノール（６.２４ｇ、０.０５ｍｏｌ）を、チオニルクロリド（４０ｍＬ、０.５４ｍｏｌ）を注意深く加えながら撹拌した。この撹拌混合物を、窒素雰囲気下で、１時間還流し、次いで真空下で濃縮した。この残渣をジエチルエーテルでトリチュレートすると、固形物が得られ、次にこの液体をデカントした；このプロセスを、デカンタ物(decantate)がほとんど無色になるまで、数回繰り返した。固体を含んでいるフラスコを蒸発・濃縮させて、易流動性の、ココア色の固形物を得た（４.２１ｇ、４６％）。
１H-NMR (CD２ Cl２): δ 13.1 (br s, 1 H), 3.97 (t, 3 H), 3.7 (m, 2 H), 3.33 (dd, 2 H), 2.81 (m, 2 H), 2.14 - 1.95 (m, 3 H).
【０２４１】
中間体ＬＬ：１−（３−クロロプロピル）ピロリジン・塩酸塩の製造
【化１９５】
2009514882.tif 000198
この表題化合物は、２−ピロリジン−１−イルエタノールの代わりに３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オールを用いて、中間体ＫＫの場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
１H-NMR (CD２ Cl２): δ 12.69 (br s, 1 H), 3.74 - 3.69 (m, 4 H), 33.21  3.16 (m, 2 H), 2.80 - 2.76 (m, 2 H), 2.42 - 2.37 (m, 2 H), 2.18 - 2.06 (m, 4 H).
【０２４２】
中間体ＭＭ：２−ベンジル−５−ブロモ−１,３−ベンゾオキサゾールの製造
【化１９６】
2009514882.tif 000199
フェニルアセチルクロリド（１.４３ｍＬ、１０.６ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモフェノール（１.９９ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、そしてこの混合物を窒素雰囲気下、ディーン・スターク・トラップ中に還流した。３０分還流後、この混合物を冷却し、そしてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１９ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を加えた。２.５時間還流後、この混合物を冷却し、次いで真空下で濃縮し、固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタングラジエント）によって精製すると、２.７４ｇ（８９％）のほとんど無色の固形物が得られた。
１H-NMR (CD３CN): δ 7.83 (t, 1 H), 7.47 (d, 2 H), 7.37 - 7.27 (m, 5 H), 4.28 (s, 2 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 287.5, 288.5 [M+H].  RT = 3.83 分.
【０２４３】
中間体ＮＮ：２−ベンジル−６−クロロ−１,３−ベンゾオキサゾールの製造
【化１９７】
2009514882.tif 000200
この表題化合物は、２−アミノ−４−ブロモフェノールの代わりに２−アミノ−５−クロロフェノールを用いて、２−ベンジル−５−ブロモ−１,３−ベンゾオキサゾールの製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
１H-NMR (CD３CN): δ 7.61 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.36 - 7.29 (m, 6 H), 4.27 (s, 2 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 244 [M+H].  RT = 3.67 分.
【０２４４】
中間体ＯＯ：２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３−ベンゾオキサゾールの製造
【化１９８】
2009514882.tif 000201
この表題化合物は、２−ベンジル−７−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの代わりに２−ベンジル−６−クロロ−１,３−ベンゾオキサゾールを用いて、中間体ＲＲの場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
１H-NMR (CD２Cl２): δ 7.88 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.40 - 7.29 (m, 5 H), 4.30 (s, 2 H), 1.34 (s, 12 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 336 [M+H].  RT = 4.03 分.
【０２４５】
中間体ＰＰ：２−ベンジル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３−ベンゾオキサゾールの製造
【化１９９】
2009514882.tif 000202
この表題化合物は、２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾールの代わりに２−ベンジル−５−ブロモ−１,３−ベンゾオキサゾールを用いて、中間体Ｃの工程２の場合に述べられている方法と同様にして製造された。
１H-NMR (CD２Cl２): δ 8.04 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.39 - 7.27 (m, 5 H), 4.28 (s, 2 H), 1.34 (s, 12 H).
MS: LC/MS (+esi), m/z = 336 [M+H].  RT = 4.09 分.
【０２４６】
中間体ＳＳ：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩の製造
【化２００】
2009514882.tif 000203
【０２４７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２０１】
2009514882.tif 000204
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体Ｂ（２.５０ｇ、９.３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン（２.９８ｍＬ、２３.４７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌し、そして２−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ；２４.６４ｍＬ、４９.２９ｍｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液は速やかに溶液となった。この混合物を室温で３時間撹拌した。そして１−Ｂｏｃ−３−ピペリドン（３.５１ｇ、１７.６０ｍｍｏｌ）を一度で加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌し。この反応物を氷と飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）の混合物に注いだ。この混合物を室温に暖め、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をヘキサン中の５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、２.７７ｇ（７１％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 334.08 [M+H]＋, HPLC RT (分) 0.97.
【０２４８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化２０２】
2009514882.tif 000205
ピリジン（５５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２.７７ｇ、８.３１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、無水トリフルオロ酢酸（２.３５ｍＬ、１４.１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温で１７時間撹拌した。この混合物を濃縮・乾燥した。この粗固形物を３：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＭｅＯＨでトリチュレートすると、２.０９ｇ（７６％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 316.04 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.50.
【０２４９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２０３】
2009514882.tif 000206
Ｎ２でパージされた乾燥フラスコに酸化白金（ＩＶ）（１５０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、引き続いて酢酸（６０ｍＬ）中の溶液としてのｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２.０９ｍｇ、６.６３ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物をＨ２雰囲気下で６４時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）パッドに通してろ過した（酢酸およびＥｔＯＨですすいだ）。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、この残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。この有機混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、引き続いて塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮・乾燥すると、１.６０ｇ（７６％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 318.22 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.43.
【０２５０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２０４】
2009514882.tif 000207
ＤＭＦ（８.７ｍＬ）と酢酸（７.０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８９１ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（４０１ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって３回で加えた。この混合物を−２０℃で９０分間撹拌した、この反応を５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして、蒸発・濃縮させると、１.０７ｇ（９６％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 396.06 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.05.
【０２５１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２０５】
2009514882.tif 000208
ＤＭＦ（２７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１.２０ｇ、３.０３ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（１.５２ｇ、４.５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９６３ｍｇ、９.０８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４.５ｍＬ）の撹拌、脱ガス混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱（１１０℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水層を更に酢酸エチルで抽出した（１×７５ｍＬ）。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、１.４ｇ（７５％）の所望の生成物が得られるが、これは微量の不純物を含んでいた。
ES-MS m/z 524.26 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.16.
【０２５２】
工程６：表題化合物の製造
【化２０６】
2009514882.tif 000209
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの懸濁液に、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。この混合物を室温で１７時間撹拌した。この混合物を濃縮・乾燥すると、１.５ｇ（１００％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 424.21 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.21.
【０２５３】
中間体ＴＴ：７−アゼパン−４−イル−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩の製造
【化２０７】
2009514882.tif 000210
【０２５４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシラートの製造
【化２０８】
2009514882.tif 000211
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体Ｂ（２.００ｇ、９.３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン（２.３８ｍＬ、１８.７８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を氷浴中におき、そして２−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ；１９.７１ｍＬ、３９.４３ｍｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液は、速やかに溶液となった。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を氷浴中におき、そして４−オキサゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.００ｇ、１４.１ｍｍｏｌ）を一度で加えた。氷浴をもう一度除去し、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を氷と飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）の混合物に注いだ。この混合物を室温に暖め、そしてＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、２.５５ｇ（７８％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 348.32 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.18.
【０２５５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシラートの製造
【化２０９】
2009514882.tif 000212
ＣＨ２Ｃｌ２（４９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシラート（２.４５ｇ、７.０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.９５ｍＬ、２１.２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トリフルオロ無水酢酸（１.９９ｍＬ、１４.１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。この反応をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、そして層分離させた。この有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣を１：１ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、１.６６ｇ（７２％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 330.11 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.47.
【０２５６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）アゼパン−１−カルボキシラートの製造
【化２１０】
2009514882.tif 000213
Ｎ２でパージされた乾燥フラスコに酸化白金（ＩＶ）（１１４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、引き続いて酢酸（２５ｍＬ）中の溶液としてのｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシラート（１.６６ｍｇ、５.０４ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。更に、酸化白金（ＩＶ）（１１４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２雰囲気下で２０時間撹拌し、反応を継続した。この混合物を、セライト（登録商標）パッドに通してろ過した（酢酸ですすいだ）。このろ液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。この有機混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、そして水性混合物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥すると、１.４４ｇ（８６％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 332.11 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.46.
【０２５７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）アゼパン−１−カルボキシラートの製造
【化２１１】
2009514882.tif 000214
テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）アゼパン−１−カルボキシラート（１.４４ｇ、４.３５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（６２１ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）を４回に分けて１５分にわたって加えた。この混合物を４時間撹拌した（−２０℃）。この反応を５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発・濃縮すると、１.７４ｇ（９８％）の所望の生成物が得られたが、これは微量の不純物を含んでいた。
ES-MS m/z 411.91 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.92.
【０２５８】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］アゼパン−１−カルボキシラートの製造
【化２１２】
2009514882.tif 000215
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）シクロヘプタンカルボキシラート（７４０ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（９０４ｍｇ、２.７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５７３ｍｇ、５.４１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２.７ｍＬ）の撹拌した脱ガス混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱（１１０℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水層を酢酸エチル（１×７５ｍＬ）で更に抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、８８２ｍｇ（９１％）の所望の生成物が得られたが、これは微量不純物を含んでいた。
ES-MS m/z 537.67 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.32.
【０２５９】
工程６：表題化合物の製造
【化２１３】
2009514882.tif 000216
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］アゼパン−１−カルボキシラートの溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を濃縮・乾燥すると、９２４ｍｇ（１００％）の所望の生成物が得られたが、これは微量の不純物を含んでいた。
LC-MS [M+H]＋ = 438.28, RT = 2.10 分.
【０２６０】
中間体ＵＵ：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩の製造
【化２１４】
2009514882.tif 000217
【０２６１】
工程１：１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノンの製造
【化２１５】
2009514882.tif 000218
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体Ｂ（３.００ｇ、１４.０８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン（３.５７ｍＬ、２８.１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を水氷浴におき、そして２−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ；２９.６ｍＬ、５９.１４ｍｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液は、速やかに溶液となった。氷浴を除去し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を再び氷浴中におき、そして２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２.９１ｇ、２１.１２ｍｍｏｌ）を一回で加えた。この氷浴を取り除き、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を氷と飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）の混合物に注いだ。この混合物を室温に暖め、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。溶解しない固形物をろ過によって回収すると、６３６ｍｇ（２１％）の所望の生成物が得られた。ろ液層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗固形物をＥｔＯＡｃでトリチュレートすると、更なる１.６２ｇ（５５％）の所望の生成物が得られた（合体した収量は２.２６ｇ（７６％））。
ES-MS m/z 211.47 [M+H]＋, HPLC RT (分) 1.67.
【０２６２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２１６】
2009514882.tif 000219
ＥｔＯＨ（１２.５ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−クロロエタノン（５００ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノカルボチオイル）テトラヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５８０ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７８℃で４.５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥すると、９１４ｍｇ（９６％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 400.94 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.12.
【０２６３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２１７】
2009514882.tif 000220
ＤＭＦ（１２.６ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（９１４ｍｇ.２.２８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（３２６ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を１０分かけて３回に分けて加えた。この混合物を０℃で３時間撹拌した。この反応を５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発・濃縮した。この粗物質をヘキサン中の５０％〜７５％のグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、５９６ｍｇ（５４％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 480.85 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.45.
【０２６４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２１８】
2009514882.tif 000221
ＤＭＦ（１０.５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５９６ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（６２３ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、３.７３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１.９ｍＬ）の撹拌した、脱ガス混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱（１１０℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で更に抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、５８６ｍｇ（７８％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 607.00 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.50.
【０２６５】
工程５：表題化合物の製造
【化２１９】
2009514882.tif 000222
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（５８６ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮すると、５７７ｍｇ（１００％）の所望の生成物が得られた（これは、更にキャラクタリゼーションすることなく使用した）。
【０２６６】
中間体ＶＶ：７−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン・塩酸塩の製造
【化２２０】
2009514882.tif 000223
【０２６７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラートの製造
【化２２１】
2009514882.tif 000224
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２.００ｇ、９.９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２.１０ｇ、１０.９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１.４８ｇ、１０.９３ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５.１９ｍＬ、２９.８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分撹拌した。Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１.１６ｇ、１１.９３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６４時間継続した。この粗反応物を３：１ エチル／ヘキサンを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、２.４ｇ（９９％）の所望の生成物が得られた（これは、更にキャラクタリゼーションすることなく使用した）。
【０２６８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）カルボニル］アゼチジン−１−カルボキシラートの製造
【化２２２】
2009514882.tif 000225
ＴＨＦ（３１ｍＬ）中の中間体Ｂ（１.３０ｇ、６.０８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン（１.５４ｍＬ、１２.１５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌し、そして２−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ；１２.７６ｍＬ、２５.５２ｍｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液は、速やかに溶液となった。この混合物を２時間室温で撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１.９３ｇ、７.９０ｍｍｏｌ）を一回で加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を氷と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物（２００ｍＬ）に注いだ。この混合物を室温に暖め、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、１.６ｇ（８３％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 318.14 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.58.
【０２６９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの製造
【化２２３】
2009514882.tif 000226
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）カルボニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１.３５ｇ、４.２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６４４ｍｇ、１７.０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７８℃で２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この結果生じた固形物をろ過によって除去し、そしてこのろ液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥すると、１.０ｇ（７４％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 320.16 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.02.
【０２７０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの製造
【化２２４】
2009514882.tif 000227
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１.３５ｇ、４.２５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ＴＦＡ（３.７ｍＬ、４７.５４ｍｍｏｌ）引き続いてトリエチルシラン（３.８０ｍＬ、２３.７７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１７時間撹拌した。更にＴＦＡ（１.８ｍＬ）とトリエチルシラン（１.９ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２２時間の撹拌を継続した。この反応物を濃縮・乾燥した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のこの残渣の溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３６ｍＬ、７１.３２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７１３ｍｇ、３.２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１７時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配し、そして固形物をろ過によって除去した。このろ液層を分離し、そして水層を更にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、２５９ｍｇ（２９％）の所望の生成物が得られた。
ES-MS m/z 304.02 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.35.
【０２７１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラートの製造
【化２２５】
2009514882.tif 000228
ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３２５ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１５３ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を１０分にわたり３回で加えた。この混合物を−２０℃で３時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３水溶液（５％、２０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発・濃縮すると、３９７ｍｇ（９７％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 382.08 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.05.
【０２７２】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシラートの製造
【化２２６】
2009514882.tif 000229
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３９７ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（５２１ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１.６ｍＬ）の撹拌、脱ガス混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱（１１０℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水層を酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で更に抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、５００ｍｇ（８０％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 510.19 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.16.
【０２７３】
工程７：表題化合物の製造
【化２２７】
2009514882.tif 000230
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン（１.５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。この混合物を室温で２.５時間撹拌した。更にジオキサン（１.５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮・乾燥すると、４８１ｍｇ（１００％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
ES-MS m/z 410.27 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.05.
【０２７４】
中間体ＷＷ：６−ブロモ−２−（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−３−アミンの製造
【化２２８】
2009514882.tif 000231
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２ｇ、１０.１５ｍｍｏｌ）と３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（５.２９ｇ、２０.３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（２.８３ｍＬ、２０.３０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いでこの混合物を１５０℃で３日間加熱した。この淡いピンク色のスラリーを酢酸エチルで希釈し、そしてろ過した。このろ液を濃縮し、この結果生じたピンク色の泡状の残渣を、３５−１００％酢酸エチルヘキサンを用いるイスコ（登録商標）器材によって精製した。
LC-MS [M+H]＋ = 288.3, 290.1, RT = 1.47 分.
【０２７５】
中間体ＸＸ：２−ベンジル−６−ブロモ−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール
【化２２９】
2009514882.tif 000232
１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（０.５ｇ、２.２６ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（０.５５ｇ、３.１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間還流して撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（０.９５ｇ、１１.２８ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、１００℃での加熱を１８時間継続した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いて水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この生成物（０.２５ｇ、３６％）を、ヘキサン中の０−１０％酢酸エチルを用いるイスコ（登録商標）器材を使用して単離した。
LC-MS [M+H]＋ = 305.4, 307.0, RT = 3.81 分.
【０２７６】
中間体ＹＹ：６−ブロモ−２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾールの製造
【化２３０】
2009514882.tif 000233
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（２.０ｇ、１０.１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７.０１ｇ、５０.７５ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロヘキシルメチルブロミド（３.６７ｇ、２０.３０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この生成物（０.９７ｇ、３２％）を、ヘキサン中０−１５％酢酸エチルを用いるイスコ（登録商標）器材を使用して単離した。
LC-MS [M+H]＋ = 293.3, 295.1, RT = 4.04 分.
【０２７７】
２−（ピリジン−３−イルメチル）−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの製造
【化２３１】
2009514882.tif 000234
１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール（１.０７ｇ、３.７１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン(bis(pinacolato)-diboron)（１.４１ｇ、５.５７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１.０９ｇ、１１.１４ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間脱ガスし、次いで１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（０.０９ｇ、０.１１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に５分間脱ガスした。この混合物を８５℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）ろ過し、そして濃縮した。この残渣を、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルを用いるイスコ（登録商標）器材を使用して精製した。所望のフラクションを濃縮すると、生成物が、黄色固形物として得られた（０.８９ｇ、７２％）。
LC-MS [M+H]＋ = 336.2, RT = 2.39 分.
【０２７８】
中間体ＺＺ：２−ベンジル−４−フルオロ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの製造
【化２３２】
2009514882.tif 000235
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の２−ベンジル−６−ブロモ−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（０.２５ｇ、８１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.３１２ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０.４８２ｇ、４.９２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間脱ガスし、次いで１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（０.０２ｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に５分間脱ガスした。この混合物を８５℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）ろ過し、そして濃縮した。この残渣を、水（２００ｍＬ）に注ぎ、そして１０分間撹拌し、この混合物をセライト（登録商標）ろ過した。この残渣を、ヘキサン中０−４０％酢酸エチルを用いるイスコ（登録商標）器材を使用して精製した。所望のフラクションを濃縮すると、生成物（０.２６ｇ、９０％）が得られた。
LC-MS [M+H]＋ = 353.3, RT = 3.99 分.
【０２７９】
中間体ＡＡＡ：２−（シクロヘキシルメチル）−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの製造
【化２３３】
2009514882.tif 000236
１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール（１.０８ｇ、３.６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.４０ｇ、５.５１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１.０８ｇ、１１.０２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間脱ガスし、次いで１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（０.０９ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に５分間脱ガスした。この混合物を８５℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）ろ過し、そして濃縮した。この残渣を、シリカゲルパッドに通して、次にヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出した。所望のフラクションを濃縮すると、生成物が白色ワックス状の固形物として得られた（１.１５ｇ、９２％）。
LC-MS [M+H]＋ = 341.3, RT = 3.82 分.
【０２８０】
中間体ＢＢＢ：２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミンの製造
【化２３４】
2009514882.tif 000237
【０２８１】
工程１：２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミンの製造
【化２３５】
2009514882.tif 000238
ｎ−ブタノール（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５.０ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）を充填した乾燥フラスコに、ベンジルヒドラジン・塩酸塩（１７.５６ｇ、９０ｍｍｏＬ、４.０当量）とジイソプロピルエチルアミン（３２.１ｍＬ、１８４.４８ｍｍｏＬ、８.２当量）の溶液を加えた。この反応混合物を、Ｎ２下、１４０℃で３日間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水の間で分配した。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗生成物をイスコ（登録商標）器材（グラジエント５〜６０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製し、そして生成物を含んでいるフラクションを濃縮すると、３.４ｇ（５０％）の表題化合物が、ベージュ色の固形物として得られた。
１H NMR (300 MHz, CD２Cl２) δ 7.63 (dd, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.02 (ブロード s, 2H);
ES-MS m/z 302.3/304.3 [M+H]＋, RT (分) 2.34.
【０２８２】
工程２：表題化合物の製造
【化２３６】
2009514882.tif 000239
この化合物は、２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾールの代わりに２−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミンを用いて、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−｛１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ、工程２）の製造の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
１H-NMR (300 MHz, CD２Cl２) δ 7.95 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.63 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 3.88 (ブロード s, 2H), 1.36 (s, 12H).
【０２８３】
中間体ＣＣＣ：２−フェニル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【化２３７】
2009514882.tif 000240
【０２８４】
工程１：６−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾールの製造
【化２３８】
2009514882.tif 000241
４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（１.８６ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのエタノール中に懸濁し、そしてアニリン（０.９１ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が速やかに形成されるが、この混合物を３０分間加熱還流し、そしてこの混合物を穏やかに撹拌しながら冷却した。結晶化が開始されたとき、この撹拌を停止し、この混合物を室温に冷却した。次いでこれを０℃の冷蔵庫に２時間入れておいた。黄色の結晶固形物をろ過によって回収し、冷エタノールで洗浄し、真空下で１時間乾燥すると、２.４２ｇ（９３％）のイミンが黄色の結晶固形物として得られた。この物質を亜リン酸トリエチル（５.１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）と混和し、そしてＮ２雰囲気下で２時間１５０℃に加熱し、そして室温に冷却した。この混合物を４０ｍＬのエタノールに注ぎ、次に１０ｍＬの４Ｎ ＮａＯＨを注意深く加え、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この結果生じた褐色の混合物を〜１５０ｍＬの水で希釈し、次に１０分間撹拌した.析出した固形物をろ過によって回収し、次に、このろ液が透明になるまで水で洗浄した。回収した固形物を真空下で１.５時間乾燥（４０℃）すると、１.７６グラムの褐色の固形物が得られた（これはさらに精製することなく使用した）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 9.12 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.10 (m, 1H).
ES-MS m/z 229.2, 231.1 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.62.
【０２８５】
工程２：表題化合物の製造
【化２３９】
2009514882.tif 000242
１００ｍＬの３Ｎフラスコに、工程１からの生成物（６４１ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ）を充填し、Ｎ２をフラッシュした。ジオキサン（１４ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を真空パージ／Ｎ２フラッシュ工程によって脱ガスした。この方法を更に２回繰り返した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７７ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（tricyclhexylphosphine)（５６ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。ＫＯＡｃ（８２５ｍｇ、８.４１ｍｍｏｌ）およびビスピナコラトジボラン(bispinacolatodiborane)（７８３ｍｇ、３.０８ｍｍｏｌ）を順に加えた。この混合物をあらかじめ８０℃に加熱した油浴中に置き、そして撹拌を４時間継続した。この混合物を油浴から取り除き、次に室温に冷却した。この反応を５０ｍＬのヘキサンで希釈し、次に５分間激しく撹拌し、次いでセライト（登録商標）パッドろ過した。このセライト（登録商標）パッドをこのろ液が無色になるまでヘキサン（〜１００ｍＬ）で洗浄した。このろ液を真空下で濃縮すると濃い褐色油状物となった。この油状物を〜１０ｍＬのヘキサン中に加え、そして溶液がえられるまで４０℃の水浴中で穏やかに暖めた。この混合物を室温に放置すると、結晶がフラスコの底部に形成され始めた。これを一晩放置した。このフラスコを６時間冷蔵庫に置き、この結果生じた結晶をろ過によって回収し、冷ヘキサンで洗浄し、そして空気乾燥すると、６２０ｍｇのこの表題化合物が、褐色結晶固形物として得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 9.12 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 1.26 (s, 12H).
ES-MS m/z 321.5, 231.1 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.92.
【０２８６】
中間体ＤＤＤ：（Ｒ）３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化２４０】
2009514882.tif 000243
【０２８７】
工程１：（Ｒ）３−（４,４−ジメトキシブチリル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【化２４１】
2009514882.tif 000244
５００ｍＬの３−Ｎフラスコ中に、削り屑状マグネシウム（２.２７ｇ、９３.４ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ２の流れを１.５時間それらの上に通過させながら、激しく撹拌した。この削り屑状マグネシウムを１０ｍＬのＴＨＦ中に懸濁し、そして〜１.０ｍＬの３−ブロモプリオンアルデヒド ジメチルアセタール(3-bromoprionaldehyde dimethylacetal)（前もって活性アルミナのプラグを通してろ過した）を加えた。この反応は〜２分以内に開始した。４０ｍＬのＴＨＦ中の残存するブロミドを〜１時間にわたって滴下した。反応は、添加の間穏やかに発熱し、フラスコは、ブロミドの添加の完了後１５分間あったまっていた。その後、この混合物を油浴中に置き、そして、４０℃で１.５時間加熱し、次いで氷浴中で冷却した。４０ｍＬのＴＨＦ（＋１０ｍＬリンス(rinse)）中の（Ｒ）−３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＷＯ２００２４６１５７）を３０分にわたって滴下し、次に一晩撹拌した（その間、氷浴は融解した）。この混合物を氷浴中で＜１０℃に再度冷却し、そして内部温度＜２５℃になるように５０ｍＬの冷１Ｍ Ｈ３ＰＯ４水溶液の添加によってクエンチした。この混合物を５０ｍＬの１Ｍ Ｈ３ＰＯ４水溶液および１００ｍＬのＥｔＯＡｃの間で分配し、層分離させた。この水層を５０ｍＬ（１×）のＥｔＯＡｃで抽出し、集められた有機相を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、透明な油状物（２０.４０ｇ）が得られた（これは更に精製することなく使用された）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.96 (bs, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.87 (m. 2H), 2.54, (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.50-1.24 (m, 2H).
ES-MS m/z 372.2 [M+Na]＋, HPLC RT (分) 3.26
【０２８８】
工程２：（Ｒ）３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−４,４−ジメトキシ−ブチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【化２４２】
2009514882.tif 000245
工程１からの生成物（１６.３２ｇ、４６.７０ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６.４８ｇ、４９.０４ｍｍｏｌ）、引き続いてパラ−トルエンスルホン酸・一水和物（０.４４ｇ、２.３３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を４時間撹拌した。この混合物を分液ロートに注ぎ、そして５０ｍＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出した。この水相を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして集められた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をイスコ（登録商標）器材（Ｒｅｄ−Ｓｅｐ３３０、３０％−１００％ ＥｔＯＡｃ ヘキサン）を用いて精製すると、２０.４０ｇの透明な油状物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 9.48 (bs, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.05 (bd, 1H), 3.96 (bd, 1H), 3.20 (m, 6H), 2.88-2.63 (m, 2H), 2.31-2.11 (m, 1H), 1.87 (m. 1H), 1.66, (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.24 (m, 5H).
ES-MS m/z 463.9 [M+Na]＋, HPLC RT (分) 3.67
【０２８９】
工程３：（Ｒ）３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【化２４３】
2009514882.tif 000246
工程２からの生成物（２０.２５ｇ、４３.６８ｍｍｏｌ）を、１２５ｍＬのＡｃＯＨに溶解し、そして４０℃で８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、そして５０ｍＬの水、１００ｍＬ ２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×）、塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ２で乾燥した。この混合物を１”×４”パッドのＳｉＯ２（あらかじめＥｔＯＡｃで湿らす）に通してろ過し、そしてこのパッドを３００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、次にこのろ液を真空下で濃縮すると、この表題化合物が、淡褐色のシロップ(light bown syrup)として得られた（これは更に精製することなく使用された）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 10.14 (bs, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 6.59 (d, 1H), 5.90 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.15-4.92 (m, 2H), 4.13 (bd, 1H), 3.99 (bd, 1H), 2.91-2.60 (m, 3H), 1.91 (m. 1H), 1.74-1.62, (m, 1H), 1.42 (s, 12H). ES-MS m/z 400.0 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.93
【０２９０】
工程４：（Ｒ）３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【化２４４】
2009514882.tif 000247
工程３からの生成物（１２.００ｇ、３０.０４ｍｍｏｌ）を９０ｍＬアセトニトリルに溶解し、氷／イソプロパノール／ドライアイス浴中で〜−１０℃に冷却した。１０ｍＬのアセトニトリル中のクロロスルホニルイソシアネート（２.８７ｍＬ、３３.０４ｍＬ）溶液を、内部温度を＜−１０℃に維持しながら滴下した（〜３０分）。沈殿物が形成され、このスラリーを４時間撹拌し、次いでＤＭＦを滴下し（内部温度を＜−１０℃に維持）、そして撹拌を１時間継続した（この間、反応物は、０℃（沈殿物を溶解）次いで周囲温度に暖めた）。この混合物を砕氷（５００ｇ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注ぎ、次に２０分間撹拌した。層分離後、水相を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。集められた有機相を水（２×）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、黄色の泡状の固形物（１２.２０ｇ）が得られた。この固形物をイスコ（登録商標）器材（RediSep 120、３５−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２バッチ）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを集め、そして濃縮すると、７.１３ｇの表題化合物が、白色の泡状固形物として得られた（４５％ｅｅ）。この物質を更にキラルＨＰＬＣ（ＯＪバルク相(bulk phase)を充填した２インチ×２５０ｍｍのカラムを用いる；５％（３−１ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ）、９５％ヘキサンおよび０.１％ＴＦＡ）によって精製すると、４.６４ｇの表題化合物が得られた（＞９８％ｅｅ）。
１H NMR (300 MHz, CD３OD) δ 7.42-7.24 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.13 (dd, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.00 (m. 1H), 1.77, (m, 1H), 1.74 (m, 1H) 1.60-1.29 (m, 10H)
ES-MS m/z 424.8 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.78
【０２９１】
工程５：（Ｒ）３−（１−アミノ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【化２４５】
2009514882.tif 000248
工程４からの生成物（４.６４ｇ、１０.９３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次に０℃に冷却した。ジオキサン（２７ｍＬ、１０９.３ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下し、次にこの混合物を３０分間撹拌した。この浴を除去し、この混合物を４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、そして２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水および塩水（各５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、油状物が得られるが、これを真空オーブン下、４０℃で一晩乾燥すると、表題化合物（３.５７ｇ）が、一部固形化したガラス状物として得られた。この物質は更に精製することなく使用された。
１H NMR (300 MHz, CD３OD) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 6.71 (d, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.92 (d, 1H), 5.08 (bs, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.00-2.75 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.69, (m, 1H), 1.43 (m, 2H).
ES-MS m/z 325.1 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.45.
【０２９２】
工程６：（Ｒ）３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【化２４６】
2009514882.tif 000249
工程５からの生成物（３.５７ｇ、１１.００ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのｎ−ＢｕＯＨに溶解し、ホルムアミジンアセタート(formamidine acetate)（１１.４８ｇ、１１０.０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を８時間加熱・還流し、その後、更に２.７５ｇ（２６.４ｍｍｏｌ）のホルムアミジンアセタートを加えた。１.５時間の加熱を継続し、次いでこの反応物を室温に一晩冷却した。この黒い反応混合物をセライト（登録商標）ろ過し、セライト（登録商標）パッドを１００ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した。このろ液を真空下で濃縮し、そしてこの残渣を水（１００ｍＬ）と３×７５ｍＬのＥｔＯＡｃの間で分配した。集められた有機抽出物を水、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして１”（ｄ）×４”（ｗ）のパッドのＳｉＯ２（あらかじめＥｔＯＡｃで湿らせておく）に通してろ過し、そしてこのパッドを〜５００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。このろ液を真空下で濃縮し、次にこの残渣をオーブンで真空下、４０℃で２時間乾燥すると、この表題化合物が、黄褐色の固形物（３.６０ｇ）として得られた。
１H NMR (300 MHz, CD３OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.64 (bs, 2H), 7.42-7.24 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.08 (bs, 2H), 4.2 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.16-2.84 (m, 2H), 2.03, (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.46 (m, 1H)
ES-MS m/z 352.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.49.
【０２９３】
工程７：表題化合物の製造
【化２４７】
2009514882.tif 000250
工程６の生成物（３.５９ｇ、１０.２２ｍｍｏＬ）を４０ｍＬのＤＭＦに溶解し、氷／イソプロパノール／ドライアイス浴中で−２０℃に冷却し、そして１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１.４６ｇ、５.１１ｍｍｏｌ）を１５分の間隔をあけて４回等しい量で加えた。この混合物を最後の添加後１０分間撹拌し、そして氷（４００ｇ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の混合物に添加してクエンチし、そしてこの混合物を室温にし、次に３０分激しく撹拌した。固形物をろ過によって回収し、オーブン中真空下で一定の重量が得られるまで乾燥した。この表題化合物（４.２８ｇ）が、流動性のある固形物として得られた。
１H NMR (300 MHz, CD３OD) δ 7.83 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.06 (bs, 2H), 4.19 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.12-2.83 (m, 3H), 1.99, (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 1H).
ES-MS m/z 430.1, 432.0 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.98.
【０２９４】
中間体ＥＥＥ：（Ｓ）−３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化２４８】
2009514882.tif 000251
（Ｓ）−３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＷＯ ０２４６１５７）から出発することを除いて、中間体ＤＤＤの製造に使用されている条件と同様な条件を用いて、この表題化合物が製造された。この１Ｈ ＮＭＲ、ＥＳ−ＭＳ スペクトルおよびＨＰＬＣ ＲＴは、あらゆる点で対応する（Ｒ）−異性体と同一であった。
【０２９５】
中間体ＦＦＦ：２−ベンジル−１−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化２４９】
2009514882.tif 000252
【０２９６】
工程１：Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２−フェニルアセトアミドの製造
【化２５０】
2009514882.tif 000253
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−ｏ−フェニルジアミン（４.１８ｇ、２２.３５ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（３.０４ｇ、２２.３５ｍｍｏｌ）および１,１'−カルボニルジイミダゾール（３.９９ｇ、２４.５８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして生成物（３.６４ｇ、５３％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３３％酢酸エチル）によって単離した。
LC-MS [M+H]＋ = 306.1, RT = 3.66 分
【０２９７】
工程２：２−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化２５１】
2009514882.tif 000254
濃塩酸（１２滴）を、メタノール（８０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−２−フェニルアセトアミド（４.１０ｇ、１３.４４ｍｍｏｌ）溶液に加え、この混合物を室温で２.５日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、次にＤＣＭ中に加えた。固体の重炭酸ナトリウムを懸濁液に何回かにわけて加え、この混合物を３０分間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この生成物（３.２ｇ、８２％）をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５０％ヘキサン）によって精製することによって単離した。
LC-MS [M+H]＋ = 288.5, RT = 2.11 分
【０２９８】
工程３：２−ベンジル−１−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化２５２】
2009514882.tif 000255
２−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１２０ｍｇ）を用いて、５−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造の工程１に述べられている方法と同様にした。
【０２９９】
中間体ＧＧＧ：２−ベンジル−１−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化２５３】
2009514882.tif 000256
【０３００】
工程１：２−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化２５４】
2009514882.tif 000257
粉末ＫＯＨ（５.２５ｇ、９３.５０ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）中の２−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５.３７ｇ、１８.７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、１０分後、ヨードメタン（１.２８ｍＬ、２０.５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌し、そしてＤＣＭで希釈した。この混合物を水および塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この残渣をＤＣＭおよびヘキサン中に加え、この結果生じた懸濁液をろ過した。このろ液を濃縮し、そして油状の残渣をヘキサン中に入れ、約１時間撹拌した。この結果生じた固形物をろ過し、そしてろ過ケーキをヘキサンで洗浄し、乾燥した（２.０ｇ、３４％）。
LC-MS [M+H]＋ = 302.1, RT = 2.47 分.
【０３０１】
工程２：２−ベンジル−１−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化２５５】
2009514882.tif 000258
２−ベンジル−６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて、５−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造の工程１に述べられている方法と同様にして、２７０ｍｇ、（４２％）の所望の生成物が単離された。
【０３０２】
中間体ＨＨＨ：２−ベンジル−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化２５６】
2009514882.tif 000259
【０３０３】
工程１：２−ベンジル−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化２５７】
2009514882.tif 000260
粉末ＫＯＨ（５.２５ｇ、９３.５０ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）中の２−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５.３７ｇ、１８.７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、１０分後、ヨウ化メチル（１.２８ｍＬ、２０.５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌し、そしてＤＣＭで希釈した。この混合物を水および塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この残渣をＤＣＭおよびヘキサン中に加え、この結果生じた懸濁液をろ過した。このろ過ケーキをヘキサンで洗浄し、次に高真空ポンプで乾燥すると、オフホワイト固形物（２.０７ｇ、３７％）が得られた。
LC-MS [M+H]＋ = 302.1, RT = 2.47 分
【０３０４】
工程２：２−ベンジル−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化２５８】
2009514882.tif 000261
２−ベンジル−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて、５−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造の工程１の場合に述べられている方法と同様にして、１.８３ｇ、（７７％）の所望の生成物が単離された。
LC-MS [M+H]＋ = 349.3, RT = 2.62 分.
【０３０５】
中間体ＩＩＩ：｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２５９】
2009514882.tif 000262
【０３０６】
工程１.［３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２６０】
2009514882.tif 000263
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の［３−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、７−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（２.５ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体（８５０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（１２ｍＬ）を加えた。この混合物を２０分脱ガスし、次いで８０℃に２３時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配し、そしてこの有機層を分離し、乾燥した。バイオタージ（登録商標）クロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって、表題の生成物がオフホワイト固形物として２.６ｇ（７６％）得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ7.80-7.50  (m, 6 H), 7.20-7.0 (m, 3 H), 4.80 (s, 2 H), 1.30 (s, 9 H);
ES-MS m/z 339 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.41.
【０３０７】
工程２.［３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２６１】
2009514882.tif 000264
−２０℃に冷却（イソプロパノール／氷／ＣＯ２）した、ＴＨＦ（７３ｍＬ）中の［３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.３ｇ、９.７ｍｍｏｌ）の溶液に、２,５−ジブロモ−４,４−ジメチル−シクロペンタン−１,３−ジオン（１.４ｇ、４.９ｍｍｏｌ）を１５分にわたって４回に分けて加えた。この混合物を−２０℃で２時間撹拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この有機層を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残渣をバイオタージ（登録商標）によって精製すると所望の生成物が得られた（３ｇ（７２％））。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.80-7.7 (m, 3 H), 7.5 (m, 2 H), 7.2 (m, 2 H), 4.0 (m, 2 H), 1.5 (s, 9 H);
ES-MS m/z 420 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.91.
【０３０８】
工程３.｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２６２】
2009514882.tif 000265
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.６５ｇ、６.１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（３.２６ｇ、９.８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（１２ｍＬ）を加えた。この混合物を２０分間脱ガスし、次いでマイクロウェーブ反応器中で１５０℃で１０分間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間で分配し、そして有機層を分離し、乾燥した。バイオタージ（登録商標）クロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって、表題生成物がオフホワイトの固形物として２.６ｇ（７６％）得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 0.9 (s, 9 H);
ES-MS m/z 561.34 [M+H]＋, HPLC RT (分) 4.06.
【０３０９】
実施例１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２６３】
2009514882.tif 000266
【０３１０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化２６４】
2009514882.tif 000267
脱ガスＤＭＥ（１８ｍＬ）中の中間体Ｂ（５２３ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート(Eastwood, P. R. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705)（９５０ｍｇ、３.０７ｍｍｏｌ）、および１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１８０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、３.７ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱（８０℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）器材によって精製すると、５８４ｍｇ（７５％）の所望の生成物がオフホワイトの固形物として得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.85 (s, 1 H), 7.68 (br s, 2 H), 6.97 (br s, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.66 (d, 1H), 4.07-4.00 (m, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 2.56-2.50 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H);
ES-MS m/z 316.1 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.31.
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの別の合成
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２６５】
2009514882.tif 000268
クロロトリメチルシラン（８９ｍＬ、０.７０ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１.６Ｌ、無水）中の７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの撹拌溶液に滴下し、撹拌を３時間継続した。この溶液を０℃に冷却し、そして２−プロピルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、７４０ｍＬ、１.４８ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を２５℃に暖め、撹拌を２時間継続し、次いで冷却を−５℃にもどし、そしてＴＨＦ（１Ｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（９１.０ｇ、０.６８ｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を２５℃で１８時間継続し、次いでこの混合物を激しく撹拌した氷水（８Ｌ）中に注いだ。水溶性混合物を酢酸エチル（３×３Ｌ）で抽出し、集められた有機層部分を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、そして真空下で濃縮すると、暗橙色の油状物が得られ、これを最小量のジクロロメタンに溶解し、結晶化を誘起した。この混合物を数時間冷却（−１０℃）後、この結晶生成物を吸引ろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥すると、無色固形物（６１ｇ、５２％）が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）によってこのろ液を精製すると、更に生成物（３７ｇ、３２％）がもたらされた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 (br s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.15 (br m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.40 (s, 9H). ES-MS m/z=334.1 [M+H]＋, RT (分) 2.15.
【０３１２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化２６６】
2009514882.tif 000269
トリフルオロ無水酢酸（９ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２１ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６.５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を含む、冷却した（０℃）撹拌混合物に滴下した。反応物を２５℃で１８時間撹拌し、次いでこの混合物を１０％酢酸、引き続いて水で洗浄した。この有機層溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、ガム状の暗橙色油状物が得られた。この残渣をメタノール（３５０ｍＬ）に溶解し、そして過剰の水酸化カリウム溶液を加えた。この混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次に析出した生成物を吸引ろ過によって回収した。この乾燥黄橙色固形物（１９.４ｇ、９８％）は、更に精製することなく使用した。
１H-NMR (DMSO-d６) δ7.91 (s,1H), 7.74 (br s, 2H), 7.03 (br s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
ES-MS m/z= 316.0 [M+H]＋, RT (分) 2.44.
【０３１３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２６７】
2009514882.tif 000270
Ｎ２でパージした乾燥フラスコに、酸化白金（IV)(platinum (IV)oxide)（１２７ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）引き続いてｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−３,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５８７ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ）を酢酸（１９ｍＬ）溶液として加えた。この混合物をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）パッドろ過した（酢酸およびエタノールですすいだ）。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し、この水溶性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥すると、６１０ｍｇ（１００％）の所望の生成物が灰色の固形物として得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.78 (s, 1 H), 7.57 (br s, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 1 H), 1.94 (d, 2 H), 1.55-1.42 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H);
ES-MS m/z 318.1 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.21.
【０３１４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２６８】
2009514882.tif 000271
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６６０ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（２９７ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）を１０分で３回に分けて加えた。この混合物を１時間撹拌した（−２０℃）。この反応物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。集められた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。この粗物質をヘキサン中の７５〜１００％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）器材によって精製すると、４９４ｍｇ（６０％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.83 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 1 H), 1.90 (d, 2 H), 1.55-1.42 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H); ES-MS m/z 396.1 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.79.
【０３１５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造
【化２６９】
2009514882.tif 000272
脱ガスＤＭＥ（５.５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４９４ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（１.０４ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４４ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１.８７ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中２５〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、３７８ｍｇ（５８％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.52 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36-7.31 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.13-3.98 (m, 2 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 2.05-1.96 (m, 2 H), 1.63-1.1.50 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H);
ES-MS m/z 524.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.08.
【０３１６】
工程５：表題化合物の製造
【化２７０】
2009514882.tif 000273
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３２５ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間撹拌した（室温）。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して塩基性（ｐＨ９）にすると、層分離した。この水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で逆抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、２９９ｍｇ（１００％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36-7.30 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.41 (br s, 1 H), 3.30-3.18 (m, 1 H), 3.07 (d, 2 H), 2.75-2.64 (m, 2 H), 1.97 (d, 2H), 1.68-1.53 (m, 2 H);
ES-MS m/z 424.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 0.78.
【０３１７】
実施例２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２７１】
2009514882.tif 000274
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％溶液）（８０μＬ、１.０６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間撹拌した（室温）。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてＨ２Ｏ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣を水中１５％〜５０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、１３ｍｇ（１７％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.37-7.28 (m, 5 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.11-2.97 (m, 1 H), 2.85 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.04-1.94 (m, 4H), 1.77-1.61 (m, 2 H);
ES-MS m/z 438.3 [M+H]+, HPLC RT (分) 2.11.
【０３１８】
実施例３：２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノールの製造
【化２７２】
2009514882.tif 000275
【０３１９】
工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２７３】
2009514882.tif 000276
ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（９６ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５３μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９５μＬ、０.６８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（３.４ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（５５℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。集められた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。この粗物質を１００％酢酸エチルを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、３９ｍｇ（２９％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.50 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.38-7.23 (m, 5 H), 7.10 (d, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 3.09-2.98 (m, 1 H), 2.98-2.88 (m, 2 H), 2.44-2.36 (m, 2 H), 2.09 (t, 2H), 1.99-2.02 (m, 2 H), 1.73-1.56 (m, 2 H), 0.82 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H);
ES-MS m/z 582.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.87.
【０３２０】
工程２：表題化合物の製造
【化２７４】
2009514882.tif 000277
９５％エタノール水溶液（３００μＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３８ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（６μＬ）を加えた。反応物を４８時間（室温）撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して塩基性（ｐＨ９）にし、そして蒸発させて揮発性物質を取り除いた。水性混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。粗物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートすると、１８ｍｇ（６１％）の所望の生成物が淡黄色の固形物として得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.60 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46-7.33 (m, 5 H), 7.20 (d, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.60-3.51 (m, 2 H), 3.18-3.08 (m, 1 H), 3.06-2.98 (m, 2 H), 2.46 (t, 2 H), 2.14 (t, 2H), 2.02 (d, 2 H), 1.82-1.68 (m, 2 H);
ES-MS m/z 468.34 [M+H]＋, HPLC RT (分) 0.82.
【０３２１】
実施例４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２７５】
2009514882.tif 000278
【０３２２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化２７６】
2009514882.tif 000279
脱ガスＤＭＥ（２５ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８０１ｍｇ、３.７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボキシラート（２.１９ｇ、５.６４ｍｍｏｌ）、および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（２７５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、５.６ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物をセライト（登録商標）パッドろ過した（酢酸エチルを用いてすすいだ）。このろ液を水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、１.２２ｇ（７４％）の所望の生成物がオフホワイトの固形物として得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.94-7.88 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.65 (br s, 2 H), 7.03-6.97 (m, 1 H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (d, 1 H), 3.51-3.42 (m, 4 H), 3.19-3.11 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H); ES-MS m/z 395.1 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.52.
【０３２３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化２７７】
2009514882.tif 000280
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１.２０ｇ、３.０４ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（４３５ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）を１５分間で４回に分けて加えた。この混合物を３時間撹拌した（−２０℃）。この反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。この粗物質をヘキサン中２５〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲによって、残存するヒダントイン・サイドプロダクトの存在が示されたので、この物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）と５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を更に５％Ｋ２ＣＯ３水溶液２×２５ｍＬ）で洗浄し、集められた水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で逆抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると、３４０ｍｇ（２３％）の所望の生成物が白色固形物として得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d５) δ 7.91-7.83 (m, 3 H), 7.09 (s, 1 H), 7.00 (d, 2H), 3.50-3.42 (m, 4 H), 3.20-3.14 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H);
ES-MS m/z 473.0 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.25.
【０３２４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化２７８】
2009514882.tif 000281
脱ガスＤＭＥ（５.５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１.０４ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４４ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１.８７ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を酢酸エチルで逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中２５〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、３７８ｍｇ（５８％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.52 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36-7.31 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.13-3.98 (m, 2 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 2.05-1.96 (m, 2 H), 1.63-1.50 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H);
ES-MS m/z 524.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.08.
【０３２５】
工程４：表題化合物の製造
【化２７９】
2009514882.tif 000282
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（６１０ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応物を１７時間（室温）撹拌した。この混合物を蒸発・乾燥し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をこの残渣に加えた。この結果生じた固形物をろ過によって回収し、そして真空下で乾燥すると、４８９ｍｇ（９６％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.99-7.91 (m, 3 H), 7.81 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.41-7.25 (m, 5 H), 7.19 (d, 1 H), 7.06-6.96 (m, 3 H), 5.65 (s, 2 H), 3.14 (s, 4 H), 2.89 (s, 4 H);
ES-MS m/z 501.4 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.25.
【０３２６】
実施例５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２８０】
2009514882.tif 000283
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（３１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱（５０℃）した。この反応物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣を水中１５％〜５０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いてＥｔ２Ｏでトリチュレーションすることによって精製すると、２１ｍｇ（２５％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.97-7.91 (m, 3 H), 7.81 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.37-7.26 (m, 5 H), 7.19 (d, 1 H), 7.04-6.96 (m, 3 H), 5.66 (s, 2 H), 3.25-3.15 (m, 4 H), 2.51-2.48 (m, 4 H), 2.32-2.24 (m, 2 H), 1.53-1.42 (m, 2 H), 0.88 (t, 3 H), 2.89 (s, 4 H);
ES-MS m/z 543.4 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.40.
【０３２７】
実施例６：７−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２８１】
2009514882.tif 000284
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２３μＬ、０.２８ｍｍｏｌ）、引き続いてアセチルクロリド（１７μＬ、０.２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した（室温）。この混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣を水中１５％〜５０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、２８ｍｇ（２６％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.56 (s, 1 H), 7.97 (d, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.66-7.64 (m, 1 H), 7.36-7.26 (m, 5 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.06-7.01 (m, 3 H), 5.66 (s, 2 H), 3.62-3.55 (m, 4 H), 3.26-3.21 (m, 2 H), 3.20-3.14 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H);
ES-MS m/z 543.33 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.65.
【０３２８】
実施例７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２８２】
2009514882.tif 000285
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８９ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％）（８０μＬ、１.０６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１７時間（室温）撹拌した。この混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（１×２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。この残渣を水中５％〜３０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、５３ｍｇ（５８％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.57 (s, 1 H), 7.99-7.91 (m, 3 H), 7.86-7.79 (m, 1 H), 7.69-7.63 (m, 1 H), 7.39-7.26 (m, 5 H), 7.23-7.17 (m, 1 H), 7.06-6.98 (m, 3 H), 5.66 (s, 2 H), 3.27-3.14 (m, 4 H), 2.47-2.40 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H);
ES-MS m/z 515.32 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.36.
【０３２９】
実施例８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２８３】
2009514882.tif 000286
【０３３０】
工程１：７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２８４】
2009514882.tif 000287
脱ガスＤＭＥ（３３ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（９３７ｍｇ、４.４０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（２.００ｇ、６.６０ｍｍｏｌ）、および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（３２２ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、６.６ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物をセライト（登録商標）パッドろ過した（酢酸エチルですすいだ）。このろ液を水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥すると、１.０ｇ（７４％）の所望の生成物が褐色固形物として得られた（これは、更に精製することなく、次の反応で使用された）。
ES-MS m/z 310.15 [M+H]＋, HPLC RT (分) 1.08.
【０３３１】
工程２：５−ブロモ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２８５】
2009514882.tif 000288
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１１５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を１５分間に４回に分けて加えた。この混合物を４時間撹拌した（−２０℃）。この反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。集められた有機層をろ過し、微細析出物を取り除き、このろ液を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣を、水中０％〜２５％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、６０ｍｇ（１９％）の所望の生成物が黄色泡沫として得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.70 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 3.55-3.50 (m, 4 H), 2.40-2.34 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H); ES-MS m/z 388.12 [M+H]＋, HPLC RT (分) 1.38.
【０３３２】
工程３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２８６】
2009514882.tif 000289
脱ガスＤＭＥ（１.２ｍＬ）中の５−ブロモ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１０３ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（５.６ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２３２μＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配し、層分離させた。この有機相を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗物質を水中５％〜３５％アセトニトリルからのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、１７ｍｇ（２１％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.81-8.79 (m, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.28-8.21 (s, 1 H), 7.98-7.94 (m, 1 H), 7.87-7.81 (m, 1 H), 7.68 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 5 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 7.12-7.08 (m, 1 H), 6.97-6.91 (m, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 3.58-3.52 (m, 4 H), 2.44-2.37 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H);
ES-MS m/z 516.24 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.28.
【０３３３】
実施例９：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２８７】
2009514882.tif 000290
【０３３４】
工程１：４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタ−３−イン−１−オールの製造
【化２８８】
2009514882.tif 000291
脱ガスピロリジン（４５ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（２.２５ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅(copper(I) iodide)（５００ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブチン−１−オール（１.６ｍＬ、２１.１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を１７時間加熱（５０℃）した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え（５０ｍＬ）、そしてこの混合物を最初に酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で、次いで３：１ クロロホルム／イソプロパノール（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。集められた粗油状物を１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー、引き続いて酢酸エチルでのトリチュレーションによって精製すると、１.３ｇ（６１％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.85 (s, 1 H), 7.81 (br s, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.91 (t, 1H), 3.58 (q, 2 H), 2.63 (t, 2 H);
ES-MS m/z 203.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 1.05.
【０３３５】
工程２：４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタン−１−オールの製造
【化２８９】
2009514882.tif 000292
Ｎ２でパージされた乾燥フラスコに、酢酸中の溶液（５０ｍＬ）として、酸化白金(platinum (IV)oxide)（４４０ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて、４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタ−３−イン−１−オール（１.３０ｇ、６.４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気で、１６時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）パッドろ過した（酢酸およびエタノールですすいだ）。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてこの水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥すると、１.２ｇ（９１％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.77 (s, 1 H), 7.52 (br s, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 4.36 (br s, 1H), 3.39 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 1.72-1.61 (m, 2 H), 1.50-1.41 (m, 2 H);
ES-MS m/z 207.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 1.11.
【０３３６】
工程３：４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタン−１−オールの製造
【化２９０】
2009514882.tif 000293
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタン−１−オール（１.２０ｇ、５.８２ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（８３２ｍｇ、２.９１ｍｍｏｌ）を１０分間に４回に分けて加えた。この混合物を３時間撹拌した（−２０℃）。この反応物をを飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗物質をヘキサン中７５％〜１００％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、１.２ｇ（７２％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.81 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 4.37 (t, 1H), 3.39 (q, 2 H), 2.80 (t, 2 H), 1.70-1.60 (m, 2 H), 1.48-1.39 (m, 2 H);
ES-MS m/z 285.1 [M+H]＋, HPLC RT (分) 1.55.
【０３３７】
工程４：４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ブタン−１−オールの製造
【化２９１】
2009514882.tif 000294
脱ガスＤＭＥ（１３ｍＬ）中の４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタン−１−オール（５００ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンゼンボロン酸（１.２０ｇ、５.２６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２.６３ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を酢酸エチルで逆抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗物質を３：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると４８９ｍｇ（７２％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.87 (s, 1 H), 7.47-7.42 (m, 2 H), 7.41-7.28 (m, 4 H), 7.08-7.05 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.39 (t, 1H), 3.42 (q, 2 H), 2.87 (t, 2 H), 1.78-1.66 (m, 2 H), 1.56-1.44 (m, 2 H));
ES-MS m/z 389.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.59.
【０３３８】
工程５：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２９２】
2009514882.tif 000295
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ブタン−１−オール（４８９ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４９５ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、四臭化炭素（５０１ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し（０℃）、次いで室温に暖め、更に１７時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させた。この粗物質をヘキサン中の２５〜５０％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、４８４ｍｇ（８５％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ7.88 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.41-7.28 (m, 4 H), 7.08-7.05 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 2.90 (t, 2 H),1.92-1.77 (m, 4 H);
ES-MS m/z 451.1 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.22.
【０３３９】
工程６：表題化合物の製造
【化２９３】
2009514882.tif 000296
ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１２９ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（２６μＬ、０.３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２０μＬ、０.８６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（０.４ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（５５℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を水（２×２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、１２１ｍｇ（９６％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ7.87 (s, 1 H), 7.46-7.41 (m, 2 H), 7.41-7.28 (m, 4 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 7.02-6.97 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 2.87 (t, 2 H), 2.42-2.33 (m, 6 H), 1.76-1.66 (m, 2 H), 1.67-1.60 (m, 4 H), 1.56-1.46 (m, 2 H);
ES-MS m/z 442.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.30.
【０３４０】
実施例１０：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］ピロロ−［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン
【化２９４】
2009514882.tif 000297
実施例９の製造の場合に述べられている方法と同様の方法で、出発物質として５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、３０ｍｇ（４４％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ7.87 (s, 1 H), 7.46-7.41 (m, 2 H), 7.41-7.27 (m, 4 H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 7.03-6.95 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 2.87 (t, 2 H), 2.20 (t, 2 H), 2.09 (s, 6 H), 1.74-1.64 (m, 2 H), 1.53-1.41 (m, 2 H);
ES-MS m/z 416.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.23.
【０３４１】
実施例１１：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−［４−（ジエチルアミノ）−ブチル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２９５】
2009514882.tif 000298
実施例９の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、３１ｍｇ（４２％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ7.87 (s, 1 H), 7.47-7.41 (m, 2 H), 7.41-7.28 (m, 4 H), 7.07-7.04 (m, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 2.87 (t, 2 H), 2.44-2.34 (m, 6 H), 1.74-1.63 (m, 2 H), 1.50-1.39 (m, 2 H), 0.92 (t, 6 H);
ES-MS m/z 444.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.27.
【０３４２】
実施例１２：７−（４−アゼチジン−１−イルブチル）−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２９６】
2009514882.tif 000299
実施例９の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、４０ｍｇ（５６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ7.87 (s, 1 H), 7.47-7.41 (m, 2 H), 7.41-7.27 (m, 4 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.01 (t, 4 H), 2.84 (t, 2 H), 2.31 (t, 2 H), 1.95-1.85 (m, 2 H), 1.73-1.61 (m, 2 H), 1.36-1.26 (m, 2 H);
ES-MS m/z 428.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.27.
【０３４３】
実施例１３：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−ｌ］ブチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２９７】
2009514882.tif 000300
実施例９の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、６４ｍｇ（７９％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ7.87 (s, 1 H), 7.48-7.42 (m, 2 H), 7.41-7.27 (m, 4 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.36-3.27 (m, 4 H), 3.17-3.06 (m, 1 H), 3.01-2.94 (m, 1 H), 2.91-2.84 (t, 2 H), 2.84-2.74 (m, 1 H), 2.28-2.18 (m, 1 H), 2.13-2.00 (m, 1 H), 1.85-1.55 (m, 5 H), 1.55-1.38 (m, 4 H);
ES-MS m/z 486.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.35.
【０３４４】
実施例１４：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−（４−ピペリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２９８】
2009514882.tif 000301
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ブタン−１−オール（８０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にトリエチルアミン（３２μＬ、０.２３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１７μＬ、０.２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間撹拌し（０℃）、次いで室温に暖めた。この混合物を氷水（１ｍＬ）を添加してクエンチした。層分離後、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。この残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（８５ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１８μＬ、０.２２ｍｏｌ）をこの混合物に加えた。この反応物を１７時間撹拌し（６０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を更に酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。。集められた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。この残渣を水中の１５％〜４５％のアセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、４ｍｇ（５％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, CD３CN) δ7.86 (s, 1 H), 7.51-7.46 (m, 2 H), 7.45-7.32 (m, 4 H), 7.12-7.09 (m, 1 H), 7.09-7.06 (m, 1 H), 7.04-7.00 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.47-2.27 (m, 6 H), 1.83-1.73 (m, 2 H), 1.63-1.1.51 (m, 6 H), 1.48-1.40 (m, 2 H);
ES-MS m/z 456.3 [M+H]＋ HPLC RT (分) 2.29.
【０３４５】
実施例１５：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２９９】
2009514882.tif 000302
実施例１４の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として４−｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝ブタン−１−オールを用いて、１１ｍｇ（１１％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, CD３CN) δ7.86 (s, 1 H), 7.51-7.45 (m, 2 H), 7.45-7.32 (m, 4 H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 7.05-6.99 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 2.48-2.29 (m, 11 H), 2.01-1.94 (m, 2 H), 1.83-1.73 (m, 2 H), 1.61-1.51 (m, 2 H);
ES-MS m/z 471.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.04.
【０３４６】
実施例１６：５−｛３−［（３,５−ジメトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３００】
2009514882.tif 000303
【０３４７】
工程１：５−ブロモ−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３０１】
2009514882.tif 000304
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ブタン−１−オール（６００ｍｇ、２.１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８２８ｍｇ、３.１６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、四臭化炭素（８３７ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０分間撹拌し（０℃）、次いで室温に暖め、そして更に１時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。集められた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。この粗物質をヘキサン中２５％〜５０％の酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、５９７ｍｇ（８２％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ7.82 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.54 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H),1.86-1.70 (m, 4 H);
ES-MS m/z 347.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.58.
【０３４８】
工程２：５−ブロモ−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３０２】
2009514882.tif 000305
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５９７ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（１５８μＬ、１.８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１７μＬ、５.１５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（２６ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２２時間加熱し（５５℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を、更に酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を水（１×５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させると、４６７ｍｇ（８０％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.81 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 2.81 (t, 2 H), 2.40-2.31 (m, 6 H), 1.70-1.59 (m, 6 H), 1.50-1.40 (m, 2 H);
ES-MS m/z 338.1 [M+H]＋, HPLC RT (分) 1.12.
【０３４９】
工程３：表題化合物の製造
【化３０３】
2009514882.tif 000306
脱ガスＤＭＥ（１.５ｍＬ）中の５−ブロモ−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、３−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニルボロン酸（１７９ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、３１０μＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣を２０％〜７０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣ、引き続いて９：１酢酸エチル／メタノール（１％濃水酸化アンモニウムを含む）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、２９ｍｇ（２８％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.88 (s, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.07-7.04 (m, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.60 (d, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 6.43 (t, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.73 (s, s H), 2.88 (t, 2 h), 2.56-2.48 (m, 6 H), 1.78-1.65 (m, 6 H), 1.60-1.49 (m, 2 H);
ES-MS m/z 502.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.27.
【０３５０】
実施例１７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３０４】
2009514882.tif 000307
【０３５１】
工程１：７−（（１Ｅ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタ−１−エン−１−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３０５】
2009514882.tif 000308
脱ガスＤＭＥ（１７５ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５.０ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）、トランス−１−ブテン−１−イル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ(butylsimethysiloxy)−４',４',５',５'−テトラメチル−（１',３',２'）−ジオキサボロラン（１４.６ｇ、４６.９ｍｍｏｌ）、および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１.７２ｇ、２.３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、３５.２ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配し、層分離させた。この有機相を更に水（２００ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーで精製すると、５.３５ｇ（７２％）の所望の生成物が淡黄色固形物として得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.76 (s, 1 H), 7.59 (br s, 2 H), 6.81-6.78 (m, 1 H), 6.76-6.67 (m, 2 H), 6.38-6.29 (m, 1 H), 3.65 (t, 2 H), 2.35 (q, 2 H), 0.82 (s, 9 H) 0.00 (s, 6 H);
ES-MS m/z 319.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.01.
【０３５２】
工程２：７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３０６】
2009514882.tif 000309
Ｎ２でパージした乾燥フラスコに、酸化白金(platinum(IV)oxide)（６３５ｍｇ、２.８０ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて７−（（１Ｅ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタ−１−エン−１−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６.３５ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）溶液として加えた。この混合物をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）パッドろ過した（酢酸ですすいだ）。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にした。この結果生じた固形物をろ過によって回収し、そして真空下で乾燥すると、５.６ｇ（８８％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.76 (s, 1 H), 7.52 (br s, 2 H), 6.77 (d, 1 H), 6.38 (d, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 1.74-1.62 (m, 2 H),1.54-1.43(m, 2 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H);
ES-MS m/z 321.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.11.
【０３５３】
工程３：５−ブロモ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３０７】
2009514882.tif 000310
テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）中の７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５.６０ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（２.５０ｇ、８.７４ｍｍｏｌ）を１５分間に４回に分けて加えた。この混合物を２時間撹拌した（−２０℃）。この反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を添加してクエンチし、そして室温に暖めた。この混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗物質をヘキサン中の５０％〜７５％のグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、６.２９ｇ（９０％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.80 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 3.56 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 1.72-1.61 (m, 2 H),1.51-1.42 (m, 2 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H); ES-MS m/z 399.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.72.
【０３５４】
工程４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３０８】
2009514882.tif 000311
脱ガスＤＭＥ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３.００ｇ、７.５１ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（３.７７ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）、そして［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加物（５５０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１１.３ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）の間で分配し、層分離させた。水相を更に酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層をろ過し、微細な析出物を取り除き、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗物質をヘキサン中２５〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、１.９ｇ（４８％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.51 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.35-7.25 (m, 5 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.59 (t, 2 H), 2.88 (t, 2 H), 1.79-1.68 (m, 2 H),1.58-1.48 (m, 2 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H);
ES-MS m/z 527.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.62.
【０３５５】
工程５：４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブタン−１−オールの製造
【化３０９】
2009514882.tif 000312
９５％エタノール水溶液（３０ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３.００ｇ、５.７０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（５００μＬ）を加えた。反応物を１時間（室温）撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して塩基性とし（ｐＨ８）、蒸発させ、揮発性物質を取り除いた。水性混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると、２.５４ｇ（９７％）の所望の生成物が得られた（これは、微量の不純物を含んでいた）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.57 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.40-7.29 (m, 5 H), 7.17 (dd, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.68 (s, 2 H), 4.43 (t, 1  H), 3.46 (q, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 1.82-1.71 (m, 2 H),1.60-1.50 (m, 2 H);
ES-MS m/z 413.4 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.50.
【０３５６】
工程６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３１０】
2009514882.tif 000313
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブタン−１−オール（２.５４ｇ、６.１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２.４２ｇ、９.２４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、四臭化炭素（２.４５ｇ、７.３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し（０℃）、次いで室温に暖め、そして更に１７時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。この粗物質をヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルのグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製し、引き続いて酢酸エチルでトリチュレーションすることによって精製すると、２.０ｇ（６８％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.52 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.37-7.26 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 1.95-1.78 (m, 4 H).
【０３５７】
工程７：表題化合物の製造
【化３１１】
2009514882.tif 000314
ＤＭＦ（５.０ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（４４０ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（１５５μＬ、１.８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８７μＬ、２.７８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（１.４ｍｇ、０.００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（５５℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層をで水（２×２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発・濃縮させると、３６０ｍｇ（８４％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.36-7.26 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 2.88 (t, 2 H), 2.42-2.33 (m, 6 H),  1.78-1.66 (m, 2 H), 1.67-1.60 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 2 H);
ES-MS m/z 466.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.20.
【０３５８】
実施例１８：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ブチル｝ピロリジン−３−オールの製造
【化３１２】
2009514882.tif 000315
実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、２２ｍｇ（４４％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.36-7.24 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.65 (d, 1 H), 4.17-4.09 (m, 1 H), 2.88 (t, 2 H), 2.68-2.61 (m, 1 H), 2.43-2.32 (m, 3 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 2.00-1.88 (m, 1 H), 1.77-1.66 (m, 2 H), 1.55-1.43 (m, 2 H);
ES-MS m/z 428.27 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.05.
【０３５９】
実施例１９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３１３】
2009514882.tif 000316
実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、２７ｍｇ（２６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.51 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 2.88 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.62 (t, 2 H), 2.42 (t, 2 H), 2.25-2.11 (m, 2 H), 1.76-1.65 (m, 2 H), 1.55-1.44 (m, 2 H);
ES-MS m/z 502.30 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.66.
【０３６０】
実施例２０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−モルホリン−４−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３１４】
2009514882.tif 000317
実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、１７ｍｇ（１７％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.52 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.37-7.23 (m, 5 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.53 (t, 4 H), 2.89 (t, 2 H), 2.37-2.21 (m, 6 H),  1.78-1.66 (m, 2 H), 1.57-1.45 (m, 2 H);
ES-MS m/z 482.25 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.15.
【０３６１】
実施例２１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３１５】
2009514882.tif 000318
実施例１７の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、６８ｍｇ（６６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.52 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.36-7.24 (m, 5 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 2.88 (t, 2 H), 2.45-2.20 (m, 10 H),  2.11 (s, 3 H), 1.75-1.64 (m, 2 H), 1.54-1.43 (m, 2 H);
ES-MS m/z 495.27 [M+H]＋, HPLC RT (分) 1.90.
【０３６２】
実施例２２：５−［４−（２Ｈ−インダゾール−２−イルメチル）フェニル］−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３１６】
2009514882.tif 000319
脱ガスＤＭＥ（２.３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、２−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−インダゾール（１５３ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）、および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加物（３４ｍｇ、０.０３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、４４３μＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣を１５％〜５０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、７７ｍｇ（５６％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.52 (d, 1 H), 7.88 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1 H), 7.62-7.58 (m, 1 H), 7.46-7.39 (m, 4 H), 7.25-7.19 (m, 1 H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 2.86 (t, 2 H), 2.42-2.33 (m, 6 H), 1.74-1.60 (m, 6 H), 1.54-1.44 (m, 2 H);
ES-MS m/z 466.23 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.21.
【０３６３】
実施例２３：５−［２−（３−クロロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３１７】
2009514882.tif 000320
実施例２２の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−ブロモ−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、１５ｍｇ（３０％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.58 (s, 1 H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.39-7.37 (m, 3 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 2.87 (t, 2 H), 2.41-2.32 (m, 6 H), 1.76-1.59 (m, 6 H), 1.55-1.46 (m, 2 H);
ES-MS m/z 500.20 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.37.
【０３６４】
実施例２４：５−［２−（３−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３１８】
2009514882.tif 000321
実施例２２の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−ブロモ−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、２１ｍｇ（２０％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.57 (s, 1 H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.43-7.36 (m, 1 H), 7.20-7.11 (m, 4 H), 6.59 (s, 1 H), 5.68 (s, 2 H), 2.88 (t, 2 H), 2.44-2.34 (m, 6 H), 1.76-1.60 (m, 6 H), 1.56-1.46 (m, 2 H);
ES-MS m/z 484.25 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.29.
【０３６５】
実施例２５：５−［２−（３−メチルベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化３１９】
2009514882.tif 000322
実施例２２の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−ブロモ−７−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンを用いて、２７ｍｇ（２６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ8.58 (s, 1 H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.32-7.14 (m, 5 H), 6.64 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 2.94 (t, 2 H), 2.49-2.39 (m, 6 H), 2.33 (s, 3 H), 1.82-1.63 (m, 6 H), 1.62-1.51 (m, 2 H); ES-MS m/z 480.26 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.36.
【０３６６】
実施例２６：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−７−イル］−プロパン−１−オールの製造
【化３２０】
2009514882.tif 000323
【０３６７】
工程１：３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トラジン−７−イル）−プロパ−２−イン−１−オールの製造
【化３２１】
2009514882.tif 000324
無水ＤＭＦ（７８ｍＬ）およびトリエチルアミン（４７ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（１０.０ｇ、４６.９ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２.１７ｇ、１.８８ｍｍｏＬ、０.０４当量）および臭化銅（I)・硫化ジメチル錯体(copper(I)bromide dimethylsulfide complex)（０.７７ｇ、３.７５ｍｍｏＬ、０.０８当量）を加えた。Ｎ２で５分間脱ガス後、プロパルギルアルコール（８.２ｍＬ、１４０.８ｍｍｏＬ、３.０当量）を加え、そして反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中の５％ＮＨ３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１×）、引き続いてＤＣＭ中の２５％ｉＰｒＯＨ（３×）で洗浄した。集められた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）パッドろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭで溶出するＭＰＬＣによって精製した。ＥｔＯＡｃでトリチュレーションすると、４.７５ｇ（５３.８％）の所望の生成物が黄色固形物として得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ7.89 (s, 1H), 7.88 (ブロード s, 2H), 6.85 (dd, 2H), 5.39 (t, 1H), 4.36 (d, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 189, RT = 1.08 分.
【０３６８】
工程２：３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オールの製造
【化３２２】
2009514882.tif 000325
パラジウム・炭素（４７４ｍｇ、１０％（重量））を、不活性雰囲気の下に置き、そしてＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に懸濁した。２：１ ｖ／ｖ ＥｔＯＨ／ＴＨＦ中に溶解した３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トラジン−７−イル）−プロパ−２−イン−１−オール（４.７４ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（１気圧）の下に置き、そして一晩撹拌した。この結果生じた混合物をセライト（登録商標）パッドろ過し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからトリチュレーションすると、４.６４ｇ（９５.８％）の所望の生成物がオフホワイトの固形物として得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 7.77 (s, 1H), 7.54 (ブロード s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.43 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.74 - 1.82 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 193, RT = 1.06 分.
【０３６９】
工程３：３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オールの製造
【化３２３】
2009514882.tif 000326
無水ＤＭＦ（５６ｍＬ）中の３−（４−アミノピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オール（５.４０ｇ、２８.０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（３.９６ｇ、１３.９ｍｍｏＬ、０.５０当量）を、−５０℃で少しずつ(proportion wise)加えた。反応混合物を０℃に暖め、そして０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＤＣＭから結晶化すると、６.５４ｇ（８５.９％）の所望の生成物がベージュ色の固形物として得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 7.83 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.52 (ブロード s, 1H), 3.41 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 1.75 - 1.77 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 271/273, RT = 1.40 分.
【０３７０】
工程４：表題化合物の製造
【化３２４】
2009514882.tif 000327
３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オール（４.０ｇ、１４.７５ｍｍｏｌ）および２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（６.６６ｇ、１９.９ｍｍｏＬ、１.３５当量）を１：１ ｖ／ｖ ＥｔＯＨ−トルエンに溶解し、そして窒素で脱ガスした。３０分後、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１.２０ｇ、１.４７ｍｍｏＬ、０.１当量）、引き続いて２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２２ｍＬ、４４.２６ｍｍｏＬ、３.０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、そしてセライト（登録商標）パッドろ過し、過剰のパラジウム塩を取り除いた。有機層をで水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を１％Ｅｔ３Ｎと１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＭＰＬＣによって精製すると、所望の生成物が白色泡状物として得られた（３.４１ｇ、５８％）。
１H-NMR (DMSO-d６)  δ 8.53 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.53 (t, 1H), 3.47 (q, 2H), 2.91 (t, 2H), 1.82 - 1.86 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 399, RT = 2.41 分.
【０３７１】
実施例２７：３−｛４−アミノ−５−［２−（３−クロロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝−プロパン−１−オールの製造
【化３２５】
2009514882.tif 000328
この表題化合物は、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの代わりに２−（３−クロロ−ベンジル）−６−（４,４,５,５−テトラ−メチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、実施例２６、工程４の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
１H-NMR (DMSO-d６)  δ 8.57 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.53 (t, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 433, RT = 2.96 分.
【０３７２】
実施例２８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３２６】
2009514882.tif 000329
【０３７３】
工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ブロモプロピル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３２７】
2009514882.tif 000330
０℃で、無水ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］プロパン−１−オール（工程４、実施例２４、３.４０ｇ、８.５３ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（３.６８ｇ、１１.０ｍｍｏＬ、１.３当量）およびトリフェニルホスフィン（２.４６ｇ、９.４ｍｍｏＬ、１.１当量）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、１５％アセトン／ＤＣＭで溶出するＭＰＬＣによって精製すると、２.４５ｇ（６２.４％）の所望の生成物が白色固形物として得られた。
１H-NMR (DMSO-d６)  δ 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.15 - 7.35 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.22 - 2.26 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 461/463, RT = 3.16 分.
【０３７４】
工程２：表題化合物の製造
【化３２８】
2009514882.tif 000331
無水ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ブロモプロピル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−４−イルアミン（２.６２ｇ、５.６８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８０８ｍｇ、１１.３６ｍｍｏＬ、２.０当量）、トリエチルアミン（５７５ｍｇ、５.６８ｍｍｏＬ、１.０当量）、およびヨウ化ナトリウム（８５ｍｇ、０.５６ｍｍｏＬ、０.１当量）の溶液を、５５℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、そして有機層を５０％ブライン(brine)水溶液（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をＭｅＯＨからトリチュレートし、ろ過し、そして冷ＭｅＯＨおよびエーテルで洗浄すると、２.１６ｇ（８４.２％）の所望の生成物が白色固形物として得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 6H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.64 (m, 4H);
LC-MS [M+H]＋ = 452, RT = 2.14 分.
【０３７５】
実施例２９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−クロロ−プロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３２９】
2009514882.tif 000332
無水ＤＭＦ（１.０ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ブロモプロピル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−４−イルアミン（５０ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）、３,３−ジフルオロピロリジン・塩酸塩（７８ｍｇ、０.５４ｍｍｏＬ、５.０当量）、トリエチルアミン（７７ｍｇ、０.７６ｍｍｏＬ、７.０当量）、およびヨウ化ナトリウム（３.３ｍｇ、０.０２２ｍｍｏＬ、０.２当量）の溶液を、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、そして有機層を５０％ブライン水溶液（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ（ＲＴ＝１０.１６分）を用いて精製すると、無色油状物が得られた。ＤＣＭ／ヘキサンから結晶化すると、９.４ｍｇ（２０.８％）の副生成物が白色固形物として得られた。
１H-NMR (CD３OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 to 7.30 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.26 to 2.22 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 417/419, RT = 2.91 分
【０３７６】
実施例３０：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−｛３−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］−プロピル｝−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン・二塩酸塩の製造
【化３３０】
2009514882.tif 000333
【０３７７】
工程１：３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロパン−１−オールの製造
【化３３１】
2009514882.tif 000334
この表題化合物は、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの代わりに、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用いて、実施例２５、工程４の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 7.87 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 6H), 7.07 (t, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.53 (t, 1H), 3.47 (q, 2H), 2.89 (t, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 375, RT = 2.55 分; TLC (100% EtOAc), Rｆ= 0.29.
【０３７８】
工程２：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−ブロモプロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３３２】
2009514882.tif 000335
この表題化合物は、３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロパン−１−オールの代わりに、３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロパン−１−オールを用いて、実施例２５、工程５の場合に述べられている方法と同様な方法で製造された。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 7.89 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 437/439, RT = 3.11 分; TLC (50% EtOAc/ヘキサン), Rｆ= 0.28.
【０３７９】
工程３：表題化合物の製造
【化３３３】
2009514882.tif 000336
無水ＴＨＦ（０.５０ｍＬ）中の５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−ブロモプロピル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（４０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル（メトキシエチル）アミン（４１ｍｇ、０.４５ｍｍｏＬ、５.０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２８ｍｇ、０.２７ｍｍｏＬ、３.０当量）、およびヨウ化ナトリウム（１.３ｍｇ、０.０１ｍｍｏＬ、０.１当量）の溶液を、５５℃で１７時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＰＬＣ（ＲＴ＝７.６２分）を用いて精製すると、無色の油状物が得られた。この油状物を再度無水ＴＨＦ（１.０ｍＬ）中に溶解し、そしてエーテル（０.４５ｍＬ、５.０当量）中の１.０Ｍ ＨＣｌを、析出物が見られるまで滴下した。この析出物をろ過によって回収し、そして冷却ＴＨＦで洗浄すると、２５ｍｇ（５２.７％）の二塩酸塩が白色固形物として得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 9.83 (ブロード s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 6H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (t, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.39 -
3.28 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.76 (d, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 446, RT = 2.65 分.
【０３８０】
実施例３１−３９は、容易に入手できるしかるべきアミン出発物質および／または本明細書中で教示されている合成を選んで、そして上記に述べられている方法のプロセスまたは本技術分野で知られている他の標準的な化学プロセスを用い、実施例３０を用いて、上記に述べられている場合と同様に製造された。
【０３８１】
実施例３１：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３３４】
2009514882.tif 000337
１H-NMR (CD３OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 6H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 4H);
LC-MS [M+H]＋ = 428, RT = 2.23 分.
【０３８２】
実施例３２：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−［３−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン・二塩酸塩の製造
【化３３５】
2009514882.tif 000338
１H-NMR（遊離塩基）(CD３OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 6H), 7.08 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.41 (dd, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.70 (ブロード s, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H);
LC-MS [M+H]＋ = 472, RT = 2.25 分; HPLC RT = 7.73 分.
【０３８３】
実施例３３：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−［３−（２−（Ｒ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）プロピル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン・二塩酸塩の製造
【化３３６】
2009514882.tif 000339
LC-MS [M+H]＋ = 472, RT = 2.42 分; HPLC RT = 7.90 分.
【０３８４】
実施例３４：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３３７】
2009514882.tif 000340
１H-NMR (DMSO-d６) δ 7.87 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.54 (t, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 6H), 1.88 - 1.80 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 442, RT = 2.32 分.
【０３８５】
実施例３５：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピロロ−［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３３８】
2009514882.tif 000341
１H-NMR (CD３OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 4H), 7.07 - 7.01 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 6H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 4H), 1.50 - 1.48 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 442, RT = 2.32 分.
【０３８６】
実施例３６：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３３９】
2009514882.tif 000342
１H-NMR (CD３OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.06 - 7.00 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 2.00 - 1.29 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 457, RT = 2.07 分.
【０３８７】
実施例３７：（３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−５−｛３−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］プロピル｝−ピロール−１−イル）エチリデン−アミンの製造
【化３４０】
2009514882.tif 000343
１H-NMR (CD３OD) δ 8.45 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 8H), 7.05 - 7.01 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 465, RT = 2.24 分.
【０３８８】
実施例３８：５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３４１】
2009514882.tif 000344
１H-NMR (DMSO-d６) δ 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 425, RT = 2.24 分.
【０３８９】
実施例３９：１−｛３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピロリジン−３−オールの製造
【化３４２】
2009514882.tif 000345
１H-NMR (CD３OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.94 (dd, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 4H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 3H), 1.79 - 1.75 (m, 1H);
LC-MS [M+H]＋ = 444, RT = 2.12 分.
【０３９０】
実施例４０−７９は、容易に入手できるか、および／または本明細書中で教示されているしかるべきアミン出発物質を選んで、そして上記に述べられている方法のプロセスまたは本技術分野で知られている他の標準的な化学プロセスを用い、実施例２８を用いて、上記に述べられている場合と同様に製造された。
【０３９１】
実施例４０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３４３】
2009514882.tif 000346
１H-NMR (CD３OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H); LC-MS [M+H]＋ = 488, RT = 1.69 分.
【０３９２】
実施例４１：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−７−イル］プロピル｝−ピロリジン−３−オールの製造
【化３４４】
2009514882.tif 000347
１H-NMR (CD３OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.36 (ブロード s, 1H), 3.03 (t, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.88 (t, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 5H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (t, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 1H);
LC-MS [M+H]＋ = 468, RT = 1.21 分.
【０３９３】
実施例４２：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピロリジン−３−（Ｓ）−オールの製造
【化３４５】
2009514882.tif 000348
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.16 (ブロード s, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.67 (dd, 1H), 2.56 - 2.37 (m, 4H), 2.26 (dd, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H);
LC-MS [M+H]＋ = 468, RT = 2.13 分.
【０３９４】
実施例４３：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピロリジン−３−（Ｒ）−オールの製造
【化３４６】
2009514882.tif 000349
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.16 (ブロード s, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.68 (dd, 1H), 2.53 - 2.32 (m, 4H), 2.27 (dd, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H);
LC-MS [M+H]＋ = 468, RT = 2.13 分.
【０３９５】
実施例４４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３４７】
2009514882.tif 000350
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.73 (ブロード s, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 5H), 2.79 (d, 2H), 2.56 - 2.43 (m, 4H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.86 - 1.83 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 530, RT = 2.10 分.
【０３９６】
実施例４５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３４８】
2009514882.tif 000351
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 10H), 2.12 (s, 3H), 1.84 (t, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 481, RT = 2.05 分.
【０３９７】
実施例４６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３４９】
2009514882.tif 000352
１H-NMR (DMSO-d６)  δ 8.54 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 6H), 1.89 - 1.82 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 468, RT = 2.16 分.
【０３９８】
実施例４７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）ピロロ−［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３５０】
2009514882.tif 000353
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.65 (ブロード s, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 5H), 1.86 - 1.82 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 467, RT = 1.97 分.
【０３９９】
実施例４８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛３−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３５１】
2009514882.tif 000354
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.19 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 489, RT = 1.15 分.
【０４００】
実施例４９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛３−［（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３５２】
2009514882.tif 000355
１H-NMR (DMSO-d６) δ 9.13 (ブロード s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 503, RT = 2.30 分.
【０４０１】
実施例５０：５−［２−（３−クロロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３５３】
2009514882.tif 000356
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 6H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 4H);
LC-MS [M+H]＋ = 486, RT = 2.35 分.
【０４０２】
実施例５１：５−［２−（３−クロロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３５４】
2009514882.tif 000357
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.35 - 2.16 (m, 10H), 2.12 (s, 3H), 1.86  - 1.82 (t, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 515, RT = 2.18 分.
【０４０３】
実施例５２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛３−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３５５】
2009514882.tif 000358
１H-NMR (300 MHz, CD３OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.20 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.50 (dd, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H);
ES-MS m/z 470.0 [M+H]＋, RT (分) 2.07.
【０４０４】
実施例５３：２−（｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エタノールの製造
【化３５６】
2009514882.tif 000359
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.14 (d, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 2H);
ES-MS m/z 456.2 [M+H]＋, RT (分) 1.98.
【０４０５】
実施例５４：（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−モルホリン−２−イル）−メタノールの製造
【化３５７】
2009514882.tif 000360
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.64 - 4.62 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.81 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.34 (t, 2H), 1.95 (t, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H);
ES-MS m/z 498.2 [M+H]＋, RT (分) 2.16.
【０４０６】
実施例５５：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドの製造
【化３５８】
2009514882.tif 000361
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.15 (d, 2H), 3.07 (t, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.38 - 2.34 (m, 4H), 1.88 - 1.84 (m, 2H);
ES-MS m/z 538.3 [M+H]＋, RT (分) 2.05.
【０４０７】
実施例５６：（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化３５９】
2009514882.tif 000362
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.53 (t, 4H), 3.14 - 3.12 (m, 4H), 3.10 - 3.07 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 6H), 1.88 - 1.84 (m, 2H);
ES-MS m/z 580.3 [M+H]＋, RT (分) 2.28.
【０４０８】
実施例５７：（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化３６０】
2009514882.tif 000363
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 4H), 3.12 - 3.10 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 6H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 4H);
ES-MS m/z 564.4 [M+H]＋, RT (分) 2.20.
【０４０９】
実施例５８：２−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
【化３６１】
2009514882.tif 000364
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 3.26 - 3.22 (m, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 6H), 1.83 - 1.71 (m, 6H);
ES-MS m/z 578.4 [M+H]＋, RT (分) 2.12.
【０４１０】
実施例５９：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【化３６２】
2009514882.tif 000365
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.29 (t, 4H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.37 (s, 9H);
ES-MS m/z 567.2 [M+H]＋, RT (分) 2.34.
【０４１１】
実施例６０：２−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール
【化３６３】
2009514882.tif 000366
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (ブロード s, 1H), 3.46 - 3.44 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 12H), 1.85 - 1.81 (m, 2H);
ES-MS m/z 511.3 [M+H]＋, RT (分) 1.91.
【０４１２】
実施例６１：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−２−オン
【化３６４】
2009514882.tif 000367
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (ブロード s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.14 - 3.11 (m, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 2H);
ES-MS m/z 481.2 [M+H]＋, RT (分) 1.99.
【０４１３】
実施例６２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン
【化３６５】
2009514882.tif 000368
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.15 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.44 (t, 4H), 2.92 (t, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 1.92 - 1.88 (m, 2H);
ES-MS m/z 544.2 [M+H]＋, RT (分) 2.17.
【０４１４】
実施例６３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛３−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン
【化３６６】
2009514882.tif 000369
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.42 (t, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.51 - 2.36 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H);
ES-MS m/z 558.2 [M+H]＋, RT (分) 2.07.
【０４１５】
実施例６４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛３−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン
【化３６７】
2009514882.tif 000370
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 6H), 7.14 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.42 (t, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 2H);
ES-MS m/z 558.2 [M+H]＋, RT (分) 2.10.
【０４１６】
実施例６５：２−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化３６８】
2009514882.tif 000371
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 8.39 - 8.37 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.52 - 2.48 (DMSOピークによって不明瞭, 4H), 2.42 (t, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 2H); ES-MS m/z 569.3 [M+H]＋, RT (分) 2.23.
【０４１７】
実施例６６：３−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル
【化３６９】
2009514882.tif 000372
１H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.34 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 5H), 7.24 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.69 - 2.46 (m, 14H), 2.02 - 1.97 (m, 2H);
ES-MS m/z 520.3 [M+H]＋, RT (分) 2.06.
【０４１８】
実施例６７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン
【化３７０】
2009514882.tif 000373
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.06 (t, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.44 - 2.38 (m, 6H), 1.88 - 1.83 (m, 2H);
ES-MS m/z 545.3 [M+H]＋, RT (分) 2.08.
【０４１９】
実施例６８：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール
【化３７１】
2009514882.tif 000374
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.93 (t, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 2H);
ES-MS m/z  482.3 [M+H]＋, RT (分) 0.86.
【０４２０】
実施例６９：１−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−アゼチジン−３−オール
【化３７２】
2009514882.tif 000375
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 0.5H), 1.84 - 1.79 (m, 0.5H), 1.69 - 1.67 (m, 1H);
ES-MS m/z  454.2 [M+H]＋, RT (分) 2.17.
【０４２１】
実施例７０：３−（｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピルアミノ｝−メチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７３】
2009514882.tif 000376
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.83 (ブロード s, 2H), 3.50 (ブロード s, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 3H), 2.51 - 2.49 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.34 (s, 9H);
ES-MS m/z  567.2 [M+H]＋, RT (分) 2.79.
【０４２２】
実施例７１：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化３７４】
2009514882.tif 000377
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６)  δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.80 (ブロード d, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.83 (ブロード s, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 4H), 1.57 (s, 1H), 1.14 (t, 3H), 1.09 - 1.05 (m, 2H); ES-MS m/z  553.3 [M+H]+, RT (分) 1.67.
【０４２３】
実施例７２：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド
【化３７５】
2009514882.tif 000378
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.39 - 6.36 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.22 (t, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.52 (d, 3H), 2.35 (t, 2H), 2.28 (t, 4H), 1.89 - 1.84 (m, 2H);
ES-MS m/z  524.2 [M+H]＋, RT (分) 2.08.
【０４２４】
実施例７３：（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−２−イル）−メタノール
【化３７６】
2009514882.tif 000379
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.04 (ブロード s, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 8 H), 2.95 - 2.79 (m, 5H), 2.39 (ブロード s, 1H), 1.86 - 1.84 (m, 2H); ES-MS m/z  497.2 [M+H]＋, RT (分) 1.93.
【０４２５】
実施例７４：８−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−４−オン
【化３７７】
2009514882.tif 000380
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.30 (d, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), 2.41- 2.37 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.68 (t, 1H);
ES-MS m/z  537.2 [M+H]＋, RT (分) 2.10.
【０４２６】
実施例７５：７−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３,４−ａ］ピラジン−３−オン
【化３７８】
2009514882.tif 000381
１H-NMR (300 MHz, CD３OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 5H), 7.24 (dd, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.41 (t, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 5H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.52 (dt, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 3H);
ES-MS m/z  523.3 [M+H]＋, RT (分) 2.11.
【０４２７】
実施例７６：６−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−オン
【化３７９】
2009514882.tif 000382
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 4H), 1.30 - 1.23 (m, 2H);
ES-MS m/z  537.3 [M+H]＋, RT (分) 2.15.
【０４２８】
実施例７７：（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−シクロプロピル−メタノン
【化３８０】
2009514882.tif 000383
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.63 (ブロード s, 2H), 3.42 (ブロード s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.38 (t, 4H), 2.29 (ブロード s, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 4H);
ES-MS m/z  535.3 [M+H]＋, RT (分) 1.18.
【０４２９】
実施例７８：２−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化３８１】
2009514882.tif 000384
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 4H), 2.58 (d, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 8H), 1.87 - 1.82 (m, 2H);
ES-MS m/z  538.3 [M+H]＋, RT (分) 0.82.
【０４３０】
実施例７９：１−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンの製造
【化３８２】
2009514882.tif 000385
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 2H); ES-MS m/z 509.3 [M+H]＋, RT (分) 2.17.
【０４３１】
実施例８０：｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−メタノールの製造
【化３８３】
2009514882.tif 000386
【０４３２】
工程１：［３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−フェニル］−メタノールの製造
【化３８４】
2009514882.tif 000387
中間体Ｂ（３.００ｇ、１４.１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（２.５７ｇ、１６.９ｍｍｏｌ）を、トルエン：ジオキサン（８：１）３６ｍＬ中に懸濁し、そして真空／Ｎ２パージ（３サイクル）によって脱ガスした。１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（０.５２ｇ、０.７ｍｍｏｌ）、引き続いて２１ｍＬの２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液を加え、そしてこの混合物を７５℃で一晩撹拌しながら加熱した。この混合物を室温に冷却し（固形物が形成される）、水とＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をセライト（登録商標）ろ過し、そしてこのパッドをＥｔＯＡｃ、引き続いてＭｅＯＨでよく洗浄した。このろ液を分液ロートに注ぐと、層分離した。この有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をイスコ（登録商標）（Ｒｅｄ−Ｓｅｐ １２０、７５％−１００％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン）で溶出）によって精製すると、１.５４ｇ（４５％）の表題化合物が、オフホワイトの固形物として提供された。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 7.98 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.22 (bs, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 (s, 2H),  5.25 (t, 12H), 4.55 (d, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 241.3, RT = 1.51 分.
【０４３３】
工程２：［３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−フェニル］−メタノールの製造
【化３８５】
2009514882.tif 000388
工程１からの生成物（１.５４ｇ、６.４ｍｍｏｌ）を１：１ ＤＭＦ：ＴＨＦ １８ｍＬに溶解した。この混合物を−２０℃（内部温度）に冷却し、次に１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（０.９２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）を４０分にわたって４回等量ずつ加えた。この混合物を更に１時間撹拌した（この間、内部温度は−５℃に上昇した）。形成された固形物を、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３ １５ｍＬ、飽和Ｎａ２ＳＯ３ １０ｍＬと水 ６０ｍＬの混合物で希釈し、そしてこの混合物を更に３０分間撹拌した。固形物をろ過によって回収し、水で洗浄し、そして真空オーブン下４０℃でで乾燥すると、１.９６ｇ（９５％）の表題化合物が、褐色固形物として得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.10 (bs, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (s, 1H),  6.84 (bs, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.56 (d, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 319.3, 321.1, RT = 2.29 分.
【０４３４】
工程３：５−ブロモ−７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３８６】
2009514882.tif 000389
工程２からの生成物（１.９６ｇ、６.１ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＤＭＦに溶解し、そしてイミダゾール（０.９２ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた溶液に、ＴＢＤＭＳクロリド（１.０Ｍ溶液６.８ｍＬ）のＴＨＦ溶液を、２分に亘って滴下した。この混合物を室温で６時間撹拌し、そして一晩５０℃で加熱した。ＴＬＣ分析によって、〜５０％変換にすぎないことが示された。更にＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＤＭＳＣｌ ６.８ｍＬを５０℃で加え（穏やかな発熱を伴うので注意深く加えた）、そして５０℃で更に１時間、撹拌を継続した。この混合物を室温に冷却し、そして水１００ｍＬとＥｔＯＡｃ３×５０ｍＬとの間で分配した。集められた有機相を水、および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、褐色の固形物が得られた。この固形物をヘキサンでトリチュレートし、ろ過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、そして真空オーブンで４０℃で乾燥すると、２.１９ｇ（８２％）の表題化合物が褐色の固形物として得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.08 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (s, 1H),  6.77 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.02 (s, 6H);
LC-MS [M+H]＋ = 433.4, 435.2, RT = 4.06 分.
【０４３５】
工程４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３８７】
2009514882.tif 000390
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を、３：２ トルエン：ジオキサンの脱ガス混合物中に懸濁し、次にＰＰｈ３（５２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで工程３からの生成物（４３３ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（４３４ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）、引き続いて２.５ｍＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。この混合物を９０℃で一晩加熱した。この反応物を室温に冷却し、そして水とＥｔＯＡｃの間で分配した。層分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、イスコ（登録商標）器材（Ｒｅｄｉ−ｓｅｐ４０、７５−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製すると３６８ｍｇ（６６％）の表題化合物が、オフホワイト固形物として提供された。
１H NMR (DMSO-d６) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H),  7.31 (t, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 7.00, (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.64 (s, 2H) 0.82 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)；
LC-MS [M+H]＋ = 561.5, RT = 3.65 分.
【０４３６】
工程５：表題化合物の製造
【化３８８】
2009514882.tif 000391
工程４からの生成物（３６７ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）を１：１ ＥｔＯＨ：ＴＨＦ４ｍＬに溶解し、次に０.５ｍＬの水を加え、引き続いて１滴の濃塩酸水溶液を添加した。この混合物を１時間撹拌し（ｐｐｔ形成）そしてこの固形物をろ過によって回収し、次にＴＨＦで洗浄し、一晩空気乾燥すると、２８６ｍｇ（９８％）の表題化合物が白色固形物として得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 9.00 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02, (s, 1H) 7.96 - 7.86 (m, 2H) 7.80 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 6H), 7.28 (d, 1H), 7.26 (bs, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.60 (s, 2H)；
LC-MS [M+H]＋ = 447.3, RT = 2.72 分.
【０４３７】
実施例８１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３８９】
2009514882.tif 000392
【０４３８】
工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−クロロメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３９０】
2009514882.tif 000393
｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−メタノール（２５４ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジオキサン中に懸濁し、そしてＳＯＣｌ２（８３μＬ、１.１ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてピリジン（０.１４ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を１.５時間撹拌し、そして２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加して、注意深くクエンチした。この混合物を水で希釈し、そして１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。集められた有機フラクションを１Ｍ Ｈ３ＰＯ４水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。この残渣をイスコ（登録商標）器材（Ｒｅｄｉ−ｓｅｐ １２、８０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、６５ｍｇ（２４％）の表題化合物が、表面の堅い固形物として得られた。
１H NMR (DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08, (d, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.83 (d, 1H) 7.70 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.72 (s, 2H),  4.60 (s, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 465.3, 467.2, RT = 3.24 分.
【０４３９】
工程２：表題化合物の製造
【化３９１】
2009514882.tif 000394
工程１からの生成物（６０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、そしてＫ３ＰＯ４（３３ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をピロリジン（０.１５ｍＬ、１.５５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして１０分間撹拌した。析出物を回収し、そして１０％−９０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製すると、２９ｍｇ（５４％）の表題化合物が提供された。
１H NMR (DMSO-d６) δ 8.56 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 3H), 7.84, (d, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.40 (t, 1H) 7.37 - 7.34 (m, 6H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.64 (s, 2H),  3.63 (s, 2H), 2.42 (bs, 4H), 1.70 (bs, 4H)；
LC-MS [M+H]＋ = 500.2, RT = 2.42 分.
【０４４０】
実施例８２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３９２】
2009514882.tif 000395
【０４４１】
工程１：４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３９３】
2009514882.tif 000396
Ｎ−３−ブロモフェニルピペラジン（２.４１ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２ＣＬ２に溶解し、そして１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.１８ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の溶液を、〜１０分にわたって滴下した（激しいガスの発生）。この混合物を室温で、ガス発生停止後１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、真空オーブン中、３０℃で３時間乾燥して生成物を得た。
１H-NMR (CD２Cl２) δ 8.14 (t, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97, (dd, 1H) 6.84 (dd, 1H) 7.40 (t, 1H) 3.55 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 1.48 (s, 9H);
LC-MS [M+H]＋ = 343.0, RT = 4.03 分.
【０４４２】
工程２：４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−フェニルボロン酸の製造
【化３９４】
2009514882.tif 000397
工程１からの生成物（６８２ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦに溶解し、ドライアイス／イソプロパノール浴中で−７０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ溶液０.８８ｍＬ、２.２０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌し、そしてホウ酸トリイソプロピル（０.５６ｍＬ、２.４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩室温で置いた。この混合物を水でクエンチし、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液を１ｍＬ加え、撹拌を１時間継続した。反応混合物を水に注ぎ、そして２回、Ｅｔ２Ｏで抽出した。このＥｔ２Ｏ層を水で逆抽出し、集められた水相のｐＨを１Ｍ Ｈ３ＰＯ４水溶液で６に調整した。この有機相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、集められたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、４０６ｍｇの白色粘着性固形物が得られた。
LC-MS [M+H]＋ = 343.0, RT = 4.03 分.
【０４４３】
工程３：４−［３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３９５】
2009514882.tif 000398
中間体Ｂ（２３０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）および工程２からの生成物（３９６ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）を、３：２ ジオキサン：トルエン５ｍＬに溶解し、そして真空／Ｎ２パージ（３サイクル）によって脱ガスした。１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体（３９ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液２.２ｍＬを加え、この混合物を８５℃で撹拌しながら、一晩加熱した。この暗緑色の反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）パッドろ過し、そしてこのパッドをＥｔＯＡｃでよく洗浄した。この有機相を水、２ＭＮａ２ＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残渣を、Ｉｓｏｃ Ｒｅｄ−−Ｓｅｐ ４０、８０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製すると、１７３ｍｇ（４１％）の表題化合物が得られた。
１H-NMR (DMSO-d６)  δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (bs, 2H), 7.61, (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H) 3.45 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 1.43 (s, 9H);
LC-MS [M+H]＋ = 395.10, RT = 2.71 分.
【０４４４】
工程４：４−［３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３９６】
2009514882.tif 000399
工程３からの生成物（１６０ｍｇ.０.４０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして１ｍＬのＴＨＦを加えた。この混合物を−２０℃に冷却（イソプロパノール／氷／ドライアイス浴）し、そして、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（５８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を、４０分間で４回で加えた。この混合物を更に１時間撹拌した（その間、内部温度は−５℃に上昇した）。これを１ｍＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、１ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３および６ｍＬの水の混合物で希釈し、この混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、層分離させた。水相を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、集められた有機フラクションを２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をイスコ（登録商標）（Ｒｅｄ−ｓｅｐ １２、６０−１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製すると、１５７ｍｇ（８２％）の表題化合物が泡状固形物として提供された。
１H NMR (DMSO-d６) δ 7.98 - 7.64 (bs, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.797 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS [M+H]＋ = 473, 475, RT = 2.80 分.
【０４４５】
工程５：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化３９７】
2009514882.tif 000400
工程４からの生成物（１５０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（１３８ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を、１：１ トルエン：ジオキサン２ｍＬに溶解し、そして真空／Ｎ２パージ・シーケンス（３×）で脱ガスした。１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−メチレンクロリド錯体（１２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液１ｍＬを加え、そしてこの混合物を８０℃で一晩加熱した。加熱浴を除去し、そしてこの混合物を水およびＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）で希釈した。層分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、次に集められた有機相を水、および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をイスコ（登録商標）（Ｒｅｄ−ｓｅｐ １２,７０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製すると、７７ｍｇ（４０％）の表題化合物が、褐色固形物として得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.33 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (bs, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 7H), 7.22 (s, 1H), 7.08, (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 1.42 (s, 9H);
LC-MS [M+H]＋ = 601.3, RT = 3.12 分.
【０４４６】
工程６：表題化合物の製造
【化３９８】
2009514882.tif 000401
工程５からの生成物（５５ｍｇ、（０.０９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次に１ｍＬのＴＦＡを滴下した。この混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮・乾燥した。この残渣をアセトニトリルに溶解し、そして水を加え、次にｐＨをＫ３ＰＯ４水溶液を添加することによって９に調整した。この混合物を真空下で濃縮し、そして得られた固形物をＭｅＯＨで抽出し、次いで真空下で再び濃縮した。この得られた固形物残渣を、ＭｅＯＨで再抽出し、ろ過し、そしてこのろ液を分取ＨＰＬＣによって精製すると、１４ｍｇ（３０％）の表題化合物が得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 835 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (bs, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 7H), 7.22 (s, 1H), 7.11 - 7.01, (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.84 (m, 4H);
LC-MS [M+H]＋ = 501.2, RT = 2.24 分.
【０４４７】
実施例８３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化３９９】
2009514882.tif 000402
【０４４８】
工程１：７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン合成の製造
【化４００】
2009514882.tif 000403
中間体Ａ（１５０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０.１３ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（０.０９ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸（３ｍＬ）中に溶解した。この結果生じた混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この結果生じた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、この表題化合物が得られた。
１H NMR (CD３OD) δ 2.20 (s, 3H), 2.40 -2.80 (br, 8H), 4.00 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.80 (s, 1H).
【０４４９】
工程２：５−ブロモ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化４０１】
2009514882.tif 000404
工程１からの生成物（３５０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した。この温度を−４０℃まで低くし、そして１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（２０３ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）を３回に分けて固体として溶液に加えた。この結果生じた混合物を２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残渣をバイオタージ（登録商標）によって精製した。
１H NMR (CD２Cl２) δ 2.20 (s, 3H), 2.40 -2.80 (m, 8H), 3.80 (s, 2H), 6.20 (br, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).
LC-MS M+1 325.1, 1.02 分.
【０４５０】
工程３：表題化合物の製造
【化４０２】
2009514882.tif 000405
工程２からの生成物（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（５１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン錯体（５ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）を、１：１ トルエン／ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に溶解し、次に２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）を加えた。この結果生じた混合物を脱ガスし、そしてＮ２下、８０℃で２時間撹拌した。有機層をこの結果生じた混合物から分離しそして真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ６／４）によって精製すると、１４ｍｇ（２０％）の表題化合物が得られた。
１H NMR (CD３OD) δ 2.20 (s, 3H), 2.40 -2.80 (m, 8H), 4.00 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.40 (s, 1H);
LC-MS [M+H]＋ = 453.0, RT = 2.12 分.
【０４５１】
実施例８４：５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化４０３】
2009514882.tif 000406
実施例８３の工程３中で述べられている方法を用い、中間体Ｃの代わりに３−ベンジルオキシフェニルボロン酸を使用して、この表題化合物が製造された。
１H NMR (CD３OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.37 (bs, 2H), 5.34, (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.76 - 2.29 (m, 4H), 2.24 (s, 3H),
LC-MS [M+H]＋ = 428.9, RT = 2.17 分.
【０４５２】
実施例８５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−４−イルメチル−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化４０４】
2009514882.tif 000407
実施例８３中で述べられている方法を用い、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを使用して、中間体Ａを表題化合物に変換した。
１H NMR (DMSO d６) δ 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.96 (bs, 2H), 3.70 (m, 6H) ;
LC-MS [M+H]＋ = 439.9, RT = 1.08 分.
【０４５３】
実施例８６：４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４０５】
2009514882.tif 000408
【０４５４】
工程１：４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４０６】
2009514882.tif 000409
Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カルボン酸（３.００ｇ、１３.０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解し、そしてＣＤＩ（４.００ｇ、２４.７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を２時間撹拌し、そしてＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（４.００ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１２時間継続した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣をバイオタージ（登録商標）によって精製すると、この表題化合物が得られた。
１H NMR (CD２Cl２) δ 4.12 (d,2H), 3.71 (s, 3H), 3.15 ( s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 1.70 (dd, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.45(s, 9H).
【０４５５】
工程２：４−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２４］トリアジン−７−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル合成の製造
【化４０７】
2009514882.tif 000410
５ｍＬのＴＨＦ中の中間体Ｂ（５２４ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却して、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ溶液３.７ｍＬ、９.８４ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、そして５ｍＬのＴＨＦ中の工程１からの生成物（１.００ｇ、３.６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この結果生じた混合物を−７８℃で４時間、そして室温で１時間撹拌した。この結果生じた混合物に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルを使用して生成物を抽出した。有機層を分離し、そして真空下で濃縮した。この残渣をバイオタージ（登録商標）によって精製すると、３５０ｍｇ（４１％）の表題化合物が得られた。
１H NMR (CD３OD) δ 1.50 (s, 9H), 1.60 -2.00 (m, 3H), 2.80 ( m, 2H), 3.80 (t, 1H), 4.10 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.00 (s, 1H);
LC-MS [M+Na]＋ = 368, RT = 2.53 分.
【０４５６】
工程３：４−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４０８】
2009514882.tif 000411
工程２からの生成物（２８０ｍｇ、０.８１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解した。この溶液を−３０℃に冷却した。１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン（１３９ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。この結果生じた混合物を２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、次に、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧真空下で濃縮した。この残渣をバイオタージ（登録商標）によって精製すると、この表題化合物が提供された。
LC-MS [M+H]＋ = 425.82, RT = 3.16 分.
【０４５７】
工程４：表題化合物の製造
【化４０９】
2009514882.tif 000412
工程３からの生成物（３３０ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ（３３７ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのジオキサン：エタノール（５：２）に溶解し、そしてこの混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム（７ｍＬ）で処理し、そして１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセニル）パラジウムジクロリド（２７ｍｇ）を加えた。この混合物を８０℃で４時間撹拌しながら加熱した。この混合物を冷却し、セライト（登録商標）ろ過した。酢酸エチルを加え、この生成物を水溶液から抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この結果生じた残渣をバイオタージ（登録商標）によって精製するとこの表題化合物が提供された。
１H NMR (CD２Cl２) δ 1.50 (s, 9H), 1.60 -2.00 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.80 (t, 1H), 4.10 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.80 (dd, 2H), 8.10 (m, 2H).
LC-MS [M+H]＋ = 574.1, RT = 3.36 分.
【０４５８】
実施例８７：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル−メタノンの製造
【化４１０】
2009514882.tif 000413
実施例８６の工程４からの生成物（２５ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの１：１ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、３時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そしてこの残渣をメタノールに溶解し、次に分取ＨＰＬＣによって精製するとこの表題化合物が提供された。
１H NMR (CD３OD) δ 1.80 -2.20 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.40 (s, 1H);
LC-MS [M+H]＋ = 453.1, RT = 2.15 分.
【０４５９】
実施例８８：４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ピペリジン−３−イル−メタノンの製造
【化４１１】
2009514882.tif 000414
実施例８６の工程１−４および実施例８７中で述べられている方法を用い、Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−カルボン酸の代わりにＮ−ＢＯＣピペリジン３−カルボン酸を使用して、この表題化合物が製造された。
１H NMR (CD３OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.30 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.28, (m, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 3H)；
LC-MS [M+H]＋ = 453.1, RT = 2.25 分.
【０４６０】
実施例８９：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−メタノンの製造
【化４１２】
2009514882.tif 000415
実施例８８（３０ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトンに溶解し、そしてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、引き続いて１−ブロモプロパン（７μＬ.０.０７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１撹拌し、次にこの混合物を真空下で濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、この表題化合物が提供された。
１H NMR (CD３OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 6H), 7.22 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.26 - 2.94 (m, 6H), 2.40 - 1.56 (m, 6H), 1.41 (t, 3H)；
LC-MS [M+H]＋ = 494.3, RT = 2.83 分.
【０４６１】
実施例９０：［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−メタノンの製造
【化４１３】
2009514882.tif 000416
実施例８９中で述べられている方法を用い、１−ブロモプロパンの代わりに１−ブロモエタンを使用して、実施例８８を表題化合物に変換した。
１H NMR (CD３OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 6H), 7.23 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.26 - 2.94 (m, 6H), 2.40 - 1.56 (m, 4H), 1.40 (t, 3H);
LC-MS [M+H]＋ = 480.3, RT = 2.27 分.
【０４６２】
実施例９１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン
【化４１４】
2009514882.tif 000417
【０４６３】
工程１：４−［３−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４１５】
2009514882.tif 000418
中間体Ｃの製造の場合に述べられている方法を用い、４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを表題化合物に変換した。
１H NMR (CD３OD) δ 7.63 (bs, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 2.83 - 2.62 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (ddd, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
【０４６４】
工程２：４−［３−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルの製造
【化４１６】
2009514882.tif 000419
実施例８０の工程１中に述べられている方法を用い、上記工程１からの生成物および中間体Ｂを表題化合物に変換した。
１H NMR (CD２Cl２) δ 1.50 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 4.10 - 4.30 (m, 3H), 5.50 (br, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.10 (s, 1H)；
LC-MS [M+H]＋ = 393.9, RT = 2.87 分.
【０４６５】
工程３：４−［３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４１７】
2009514882.tif 000420
実施例８０の工程２中に述べられている方法を用い、上記工程２からの生成物を表題化合物に変換した。
１H NMR (CD２Cl２) δ 1.50 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 4.10 - 4.30 (m, 3H), 5.50 (br, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.10 (s, 1H)；
LC-MS [M+H]＋ = 473.8, RT = 3.52 分.
【０４６６】
工程４：４−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４１８】
2009514882.tif 000421
実施例８０の工程４中に述べられている方法を用い、上記工程３からの生成物および中間体Ｃを表題化合物に変換した。
１H NMR (CD２Cl２) 1.50 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 4.10 - 4.30 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 5.80 (br, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.10 - 7.50 (m, 9H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)；
LC-MS [M+H]＋ = 600.1, RT = 3.55 分.
【０４６７】
工程５：表題化合物の製造
【化４１９】
2009514882.tif 000422
工程４からの生成物を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を４時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）をこの結果生じた混合物に加え、次に２Ｍ Ｎａ２ＣＯ２（２ｍＬ）で洗浄した。この結果生じた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製した。
１H-NMR (CD２Cl２) δ 1.60 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 4.10 - 4.30 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 5.80 (br, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.10 - 7.50 (m, 9H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)；
LC-MS [M+H]＋ = 500.2, RT = 2.39 分
【０４６８】
実施例９２：５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−［（１Ｚ）−４−ピロリジン−１−イルブタ−１−エン−１−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４２０】
2009514882.tif 000423
【０４６９】
工程１：エチル  ４−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラートの製造
【化４２１】
2009514882.tif 000424
アセトニトリル（２００ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート(Belanger, P. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 2505)（９.５０ｇ、４３.６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（３.８７ｍＬ、４３.６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温に暖め、１７時間撹拌した。この反応物をＤＭＦ（１７ｍＬ）を添加してクエンチし、この反応物を５０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして更に２時間撹拌した。この混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗物質をヘキサン中１０％〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、７.８８ｇ（７４％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 13.77 (br s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 4.28 (q, 2 H), 1.29 (t, 3 H).
【０４７０】
工程２：エチル  １−アミノ−４−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラートの製造
【化４２２】
2009514882.tif 000425
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のエチル  ４−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２.７０ｇ、１１.１ｍｍｏｌ）の溶液に、９５％水素化ナトリウム粉末（３２３ｍｇ、１２.８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０分撹拌（室温）し、次いで（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシド（３.８９ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。１５分後、反応混合物が濃厚になり、更にＤＭＦ（２５ｍＬ）を加えた。この反応物を３時間加熱（５０℃）し、そして室温に冷却し、そして１７時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥すると、２.８ｇ（１００％）の所望の生成物が得られた（これは微量の不純物を含んでいた）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 6.95 (s, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 4.28 (q, 2 H), 1.29 (t, 3 H).
【０４７１】
工程３：エチル  １−アミノ−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラートの製造
【化４２３】
2009514882.tif 000426
脱ガスＤＭＥ（４１ｍＬ）中のエチル  １−アミノ−４−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１.４３ｇ、５.５５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシベンゼンボロン酸（３.８０ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）、および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（４５３ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、８.３ｍＬ）を加えた。この反応物を１７時間加熱し（８０℃）、次いで室温に冷却した。反応物をセライト（登録商標）パッドろ過し、そしてろ過ケーキを酢酸エチルで十分すすいだ。このろ液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配し、層分離させた。この有機相を更にで水（７５ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗物質を１０〜２０％酢酸エチル（ヘキサン中）のグラジエントを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１.０ｇ（５０％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.47-7.43 (m, 2 H), 7.41-7.25 (m, 6 H), 7.18 (s, 1 H), 7.02-6.97 (m, 1 H), 6.55 (s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 4.31 (q, 2 H), 1.33 (t, 3 H);
ES-MS m/z 362.02 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.38.
【０４７２】
工程４：１−アミノ−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの製造
【化４２４】
2009514882.tif 000427
エタノール（２４ｍＬ）中のエチル  １−アミノ−４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１.００ｇ、２.７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５２３ｍｇ、１３.８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１７時間加熱（８０℃）し、次いで室温に冷却した。この反応物を水（２５ｍＬ）を添加してクエンチし、そしてこの混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮・乾燥すると、８８３ｍｇ（１００％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.48-7.42 (m, 2 H), 7.41-7.28 (m, 4 H), 7.25-7.19 (m, 2 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 5.23 (t, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.49 (d, 2 H).
【０４７３】
工程５：｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝メタノールの製造
【化４２５】
2009514882.tif 000428
エタノール（２０ｍＬ）中の１−アミノ−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（８８３ｍｇ、２.７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアミジンアセタート(formamidine acetate)（３.８１ｇ、３６.６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間加熱（８０℃）し、次いで炭酸カリウム（５.８９ｇ、４２.６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を更に加熱（８０℃）を４時間継続し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この水相を、更に酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗物質を５０〜７５％酢酸エチル（ヘキサン中）のグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、３３０ｍｇ（３１％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.89 (s, 1 H), 7.48-7.42 (m, 2 H), 7.41-7.28 (m, 4 H), 7.07-7.05 (m, 2 H), 7.04-6.99 (m, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 5.19 (t, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.74 (d, 2 H);
ES-MS m/z 347.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.40.
【０４７４】
工程６：４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルバルデヒドの製造
【化４２６】
2009514882.tif 000429
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の｛４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル｝メタノール（３００ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（４９２ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間撹拌（室温）した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の１：１混合物（５ｍＬ）を添加してクエンチし、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると、１０５ｍｇ（３５％）の所望の生成物が得られた（これは、更に精製することなく使用した）。
ES-MS m/z 345.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.12.
【０４７５】
工程７：表題化合物の製造
【化４２７】
2009514882.tif 000430
テトラヒドロフラン（９.７ｍＬ）中のトリフェニル（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ホスホニウムブロミド（６６０ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ＢｕＬｉ（７００μＬ、１.７４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで４−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−カルバルデヒド(carbaldehyde)（１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を更に１７時間、室温で撹拌し続けた。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加してクエンチし、そしてこの混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗物質を９：１酢酸エチル／メタノール（１％濃水酸化アンモニウムを含む）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、１.４ｍｇ（１％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, CD３OD) δ 7.83 (s, 1 H), 7.48-7.28 (m, 6 H), 7.14-7.04 (m, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.84-5.75 (m, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 2.91-2.73 (m, 8 H), 1.94-1.85 (m, 4 H);
ES-MS m/z 440.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.54.
【０４７６】
実施例９３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４２８】
2009514882.tif 000431
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］モルホリン−４−カルボキシラート（６８０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理し、そしてこの溶液を１０分間撹拌せしめた。揮発性物質を真空下で取り除き、そしてこの残渣を２５ｍＬの１,２−ジクロロエタン中に加えた。この溶液を１,２−ジクロロエタン中に再び溶解し、そして真空下で濃縮した。このプロセスを更に２回繰り返し、褐色の半−固形物を得た。エーテル：ヘキサンでトリチュレーションすると、所望の生成物が褐色固形物として得られた（５６０ｍｇ（９９％））。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.65 to 7.73 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 to 7.41 (m, 5H), 7.13 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.76 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.09 (dd, 1H, J = 10, 2 Hz), 4.12 (dd, 1H, J = 6, 2 Hz), 3.85 - 3,94 (m, 1H), 3.65 - 3.76 (m, 1H), 3.15 - 3.23 (m, 1H), 2.98 - 3.08 (m, 1H), 2.80 -2.96 (m, 2H);
ES-MS m/z 426.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.11.
【０４７７】
実施例９４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］モルホリン−２−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４２９】
2009514882.tif 000432
５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１７０ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２０９ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１１１ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルグリシン・塩酸塩（６５.９ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応物を、１ｍＬ ＭｅＯＨで希釈し、そしてＭｅＯＨ中の２５％ナトリウムメトキシドの溶液（１００ｕＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。更に３０分間室温で撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃと２Ｎ炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。この有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮すると、暗橙色固形物が提供された。この物質を９.５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨ中の０.５ｍＬの７Ｎ ＮＨ３に加えた。この結果生じた溶液をシリカプラグ（ＮＨ３で前処理）ろ過し、そして揮発性物質を真空下で取り除いた。この結果生じた固形物をエーテルでトリチュレーションすると、１１４ｍｇ（７１％）の所望の生成物が褐色固形物として生じた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 4 Hz)), 7.60 (s, 1 H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.89-5.06 (m, 1H), 4.18-4.52 (m, 2H), 3.86-4.04 (m, 2H), 3.21-3.65 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H);
ES-MS m/z 511.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.12 分.
【０４７８】
実施例９５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４３０】
2009514882.tif 000433
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５９.１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そして４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド（１８ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌後、反応物を１ｍＬ ＭｅＯＨで希釈し、そしてＥｔＯＡｃと１Ｎ炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残渣をアセトニトリルでトリチュレートすると、４１ｍｇ（６７％）の所望の生成物がオフホワイト固形物として生じた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.14 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.81 ( d, 1 H, J = 4 Hz), 5.65 (s, 2 H), 5.10-5.15 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1 H), 3.95-4.25 (m, 3H), 3.65-3.85 (m, 3H), 3.49-3.60 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.14 -3.25 (m, 1H);
ES-MS m/z 552.1 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.21.
【０４７９】
実施例９６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４３１】
2009514882.tif 000434
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に冷却し、そしてＤＭＦ（１ｍＬ）および炭酸カリウム（３３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）中の溶液としてのヨウ化メチル（２０.５ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温にゆっくり１時間にわたって暖めた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして洗浄水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１７.９ｍｇ（３４％）の所望の生成物が生じた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.55 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.65 - 7.73 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 - 7.41 (m, 5H), 7.13 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.76 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.98 (dd, 1H, J = 11, 2 Hz), 4.08 (dd, 1H, J = 6, 2 Hz), 3.85 - 3.94 (m, 1H), 3.15 - 3.23 (m, 1H), 2.98 - 3.08 (m, 1H), 2.80 -2.96 (m, 2H), 2.11 (s, 3H);
ES-MS m/z 440.4 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.07.
【０４８０】
実施例９７：２−｛２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］モルホリン−４−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
【化４３２】
2009514882.tif 000435
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（２４７ｍｇ、０.５２１ｍｍｏｌ）の溶液を、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１５ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５８ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１９ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を６０℃で１８時間激しく撹拌した。塩基性、水溶性後処理、およびカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）による精製によって、３１２ｍｇ（５０％）の所望の化合物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.89 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1 H, J = 9, 1 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 3H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.09 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.60 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.89-2.94 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.12-2.24 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 2H);
ES-MS m/z 523.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.21.
【０４８１】
実施例９８：５−（２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−モルホリン−２−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４３３】
2009514882.tif 000436
【０４８２】
工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４３４】
2009514882.tif 000437
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７０１ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の撹拌、脱ガス混合物を、Ｎ２下、８０℃で３０分間撹拌し、次いで２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（７５４ｍｇ、２.２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７６５ｍｇ、３.６１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１６５ｍｇ、９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１時間加熱し（１００℃）、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２.５ｍＬ）の間で分配し、そしてこの混合物を長細いシリカプラグを用いてろ過した。真空下で揮発性物質を除去した後、この残渣を、１％〜１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）のグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、４０１ｍｇ（４３％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.21-7.38 (m, 5 H), 7.12 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6.73 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 5.10 (dd, 1H, J = 10, 2Hz), 3.88 (d, 1H, J = 12 Hz),  3.69 (dd, 1H, J = 10, 9 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.97 (d, 1H, J = 12 Hz), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.67 (d, 1H, J = 11 Hz), 2.36 (t, 1H, J = 11 Hz);
ES-MS m/z 516.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.80.
【０４８３】
工程２：最終化合物の製造
【化４３５】
2009514882.tif 000438
酢酸（５ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（２００ｍｇ、０.３８８ｍｍｏｌ）および２５ｍｇ１０％（重量）パラジウム・炭素の溶液を、水素雰囲気下で５２時間撹拌した。この反応物をセライト（登録商標）ろ過し、そして真空下で濃縮した。この残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、３５.１ｍｇ（２７％）の所望の生成物が生じた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.10 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.52 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6.73 (s, 1 H), 4.98 (dd, 1 H, J = 10, 2 Hz) (m, 1 H), 3.81 (d, 1H, J = 11 Hz), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.31 (bs, 3H), 3.05 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 12, 10 Hz), 2.71-2.78 (m, 2H);
ES-MS m/z 336.4 [M+H]＋, HPLC RT (分) 1.10.
【０４８４】
実施例９９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−メチル−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４３６】
2009514882.tif 000439
脱ガスＤＭＦ（３.０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１８４ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）を加えた。この混合物を脱ガスし、そして１７時間加熱（１００℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣を１０％〜７０％アセトニトリルからのグラジエント溶出液を用いる分取ＨＰＬＣを用いて精製すると、１５ｍｇ（７％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (DMSO-d６) δ 8.56 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 5H), 7.02 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.53-2.50 (m, 4H), 2.43-2.40(m, 4H), 2.10 (s, 3H);
LC-MS [M+H]＋ = 454, RT = 2.30 分.
【０４８５】
実施例１００：１−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−２−モルホリン−４−イルエタノンの製造
【化４３７】
2009514882.tif 000440
脱ガス１,４−ジオキサン（１.０ｍＬ）およびＤＭＦ（２.０ｍＬ）中の１−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノン（９０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（９７ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（０.３ｍＬ）を加えた。この混合物を脱ガスし、そして１７時間加熱（１００℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣を１０％〜７０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、２０ｍｇ（１６％）の所望の生成物が得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ8.57 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 1H),  7.36-7.28 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.58-3.56 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 4H);
LC-MS [M+H]＋ = 468, RT = 2.27 分.
【０４８６】
実施例１０１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラートの製造
【化４３８】
2009514882.tif 000441
脱ガス１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート（１.５０ｇ、３.３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６４ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１.３３ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１.１０ｇ、７.９４ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（３.９ｍＬ）を加えた。この混合物を脱ガスし、そして１７時間加熱（１００℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をアセトニトリルから再結晶して精製すると、７５０ｍｇ（３９％）の所望の生成物を得た。
１H-NMR (DMSO-d６) δ  8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14-5.10 (m, 1 H), 3.88-3.71 (m, 3H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.89-2.69 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.38 (s, 9H);
LC-MS [M+H]＋ = 581, RT = 2.57 分.
【０４８７】
実施例１０２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４３９】
2009514882.tif 000442
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート（７５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応物を３０分撹拌し、そして濃縮した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）とｐＨ１４飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートすると、５０ｍｇ（８０％）の所望の生成物が得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ8.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.11 (d, 1 H), 3.71 (dd, 1 H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.74-2.58 (m, 4H), 2.39 (t, 1H), 2.21-2.00 (m, 4H);
LC-MS [M+H]＋ = 481, RT = 2.00 分.
【０４８８】
実施例１０３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（８−メチルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４４０】
2009514882.tif 000443
−７８℃で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（８５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９μＬ、０.３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（１７７μＬ、０.１７ｍｍｏＬ、１.０Ｍ ＤＭＦ中）を加えた。この反応物を室温に温めながら１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）とｐＨ１４飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートすると、３０ｍｇ（３４％）の所望の生成物が得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.11 (dd, 1 H),  3.75 (dd, 1 H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.61 (t, J = 10.5 Hz, 1H);
LC-MS [M+H]＋ = 495, RT = 2.10 分.
【０４８９】
実施例１０４：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル｝エタノールの製造
【化４４１】
2009514882.tif 000444
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２５μＬ、０.１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応物を６５℃に加熱し、４時間撹拌した。この混合物を冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリド（１０４μＬ、０.１０ｍｍｏＬ、１.０Ｍ ＴＨＦ中）で処理した。この混合物を１５分間撹拌し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）とｐＨ１４飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートすると、２６ｍｇ（４７％）の所望の生成物が得られた。
１H-NMR (DMSO-d６)δ8.59 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.14 (dd, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 3H), 1.77 (t, 1H), 0.98 (t, 1H);
LC-MS [M+H]＋ = 525, RT = 2.08 分.
【０４９０】
実施例１０５：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
【化４４２】
2009514882.tif 000445
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１９ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応物を６５℃に加熱し、そして２時間撹拌せしめた。この混合物を冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣を１０％〜７０％アセトニトリルのグラジエント溶出を用いる分取ＨＰＬＣによって精製すると、５ｍｇ（９％）の所望の生成物が得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.12 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.09 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 2.99-2.93 (m, 4H), 2.78-2.63 (m, 6H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 3H), 1.80 (t, 1H);
LC-MS [M+H]＋ = 566, RT = 2.07 分.
【０４９１】
実施例１０６：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル｝−２−オキソエタノールの製造
【化４４３】
2009514882.tif 000446
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３μＬ、０.３１ｍｍｏｌ）、およびグリコール酸（８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応物を室温に温めながら３０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、２０ｍｇ（３６％）の所望の生成物が得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 7.11 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.35-3.96 (m, 3H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.55-2.41 (m, 3H), 2.19-2.10(m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 539, RT = 2.19 分.
【０４９２】
実施例１０７：７−（８−アセチルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４４４】
2009514882.tif 000447
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（１１μＬ、０.１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応物を室温に温めながら２０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートすると、１９ｍｇ（３５％）の所望の生成物が得られた。
１H-NMR (DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14 (dd, 1 H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.99 (s, 3H);
LC-MS [M+H]＋ = 523, RT = 2.24 分.
【０４９３】
実施例１０８：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛８−［（ジメチルアミノ）アセチル］−オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４４５】
2009514882.tif 000448
実施例１０６の製造の場合に述べられている方法と同様に、グリコール酸の代わりにＮ,Ｎ−ジメチルグリシン・塩酸塩を用いて、１４ｍｇ（２４％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H),  7.57 (s, 1 H), 7.35-7.30 (m, 5 H), 7.11 (dd, 1H), 6.71 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 5.13 (dd, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 4.05-3.83 (m, 2H), 3.40-3.23 (m, 1H), 3.16-2.94 (m, 4H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.24-1.96 (m, 9H);
LC-MS [M+H]＋ = 566, RT = 1.94 分.
【０４９４】
実施例１０９：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン−７−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキサミドの製造
【化４４６】
2009514882.tif 000449
実施例１０７の製造の場合に述べられている方法と同様に、無水酢酸の代わりにジメチルカルバミン酸クロリドを用いて、２７ｍｇ（４７％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ  8.53 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.2 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 5.12 (d, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.47-3.29 (m, 4H), 3.00 (d, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 552, RT = 2.57 分.
【０４９５】
実施例１１０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［８−（メチルスルホニル）オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４４７】
2009514882.tif 000450
実施例１０７の製造の場合に述べられている方法と同様に、無水酢酸の代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、１８ｍｇ（３１％）の所望の生成物が単離された。
１H-NMR (DMSO-d６)δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.12 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.12 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1 H), 3.48-3.30 (m, 3H), 3.04 (dd, 1H), 2.90-2.84 (m, 5H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 559, RT = 2.47 分.
【０４９６】
実施例１１１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（８−シクロプロピルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４４８】
2009514882.tif 000451
新しく活性化した粉末３Å分子篩を含むエタノール（１ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０.１６ｍＬ、１.５６ｍｍｏｌ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン（１６３ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（２７ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応物を加熱し（６０℃）、２時間撹拌せしめた。この混合物を冷却し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣を溶出剤として１０％メタノール（ジクロロメタン中）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１３ｍｇ（１５％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.25 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (s, 1 H), 7.08-7.01 (m, 5 H), 6.84 (dd, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 4.83 (dd, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.52-2.39 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.67 (t, 1H), 1.33-1.30 (m, 1H), 0.12-0.09 (m, 2H), 0.09 -0.02 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 521, RT = 2.08 分.
【０４９７】
実施例１１２：７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４４９】
2009514882.tif 000452
パラジウム・炭素（６０ｍｇ、１０％（重量））を、不活性雰囲気の下に置き、そしてＡｃＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁した。ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の７−（８−ベンジルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６００ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物をＨ２雰囲気（１気圧）の下に置き、そして一晩撹拌した。ＨＰＬＣによって観察して反応が完結するまで、必要に応じて更なる量のパラジウム・炭素（１０％（重量））を加えた。この結果生じた混合物をセライト（登録商標）パッドろ過し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションして、１５０ｍｇ（２９％）の所望の生成物をオフホワイトの固形物として得た。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ9.16 (s, 1 H), 8.10 (d, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.58 (t, 2 H), 7.44 (t, 1 H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.14 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.49-3.28 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.75-2.60 (m, 5H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 3H);
LC-MS [M+H]＋ = 467, RT = 0.91 分.
【０４９８】
実施例１１３：７−（８−メチルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４５０】
2009514882.tif 000453
実施例１０３の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）−５−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよびヨードメタンを用いて、２７ｍｇ（５２％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 9.16 (s, 1 H), 8.10 (d, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.59 (t, 2 H), 7.44 (t, 1 H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.12 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.63 (t, 1H);
LC-MS [M+H]＋ = 481, RT = 1.08 分.
【０４９９】
実施例１１４：５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４５１】
2009514882.tif 000454
脱ガス１,４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート（３００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１４ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ベンジル−３−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（３４５ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、１.９９ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１.０ｍＬ）を加えた。この反応物を脱ガスし、そして１７時間加熱（１００℃）し、次いで室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。この溶液を３０分間撹拌し、そして濃縮した。この混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。層分離後、この有機相を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。集められた水相を酢酸エチルとｐＨ１４ 塩水の撹拌混合物に移し、そして３０分間撹拌した（必要に応じて、更なるＮａＯＨペレットを加え、１２以上のｐＨに保つ）。層分配後、水相を酢酸エチル（各７５ｍＬ）で２回抽出した。集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、１３５ｍｇ（４２％）の所望の生成物を得た。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ7.91 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.34-7.19 (m, 5 H), 7.21 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.12 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.75-2.64 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (t, 1H), 2.25-2.06 (m, 4H);
LC-MS [M+H]＋ = 495, RT = 2.17 分.
【０５００】
実施例１１５：５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（８−メチルオクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４５２】
2009514882.tif 000455
実施例１０３の製造の場合に述べられている方法と同様に、出発物質として５−（２−ベンジル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンおよびヨードメタンを用いて、１８ｍｇ（２７％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.91 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.34-7.19 (m, 5 H), 7.06 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.14-5.10 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.75-2.63 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (t, 1H), 2.25-2.06 (m, 3H), 1.57 (s, 3H);
LC-MS [M+H]＋ = 509, RT = 0.28 分.
【０５０１】
実施例１１６：５−（２−ベンジル−３−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４５３】
2009514882.tif 000456
実施例１１４の製造の場合に述べられている方法と同様に、２−ベンジル−３−メチル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの代わりに２−ベンジル−３−フルオロ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、１４０ｍｇ（２２％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ7.91 (s, 1 H), 7.68 (d, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.12 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.75-2.59 (m, 5H), 2.39 (t, 1H), 2.21 (t, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H);
LC-MS [M+H]＋ = 499, RT = 1.33 分.
【０５０２】
実施例１１７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４５４】
2009514882.tif 000457
【０５０３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化４５５】
2009514882.tif 000458
脱ガスＤＭＦ（６.７ｍＬ）中の中間体Ｃ（２.６２ｇｍｇ、７.８５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２.５０ｇ、６.５４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、固体のリン酸カリウム（４.１６ｇ、１９.６２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて水（８３３ｕＬ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素および真空を用いる３回のパージ充填サイクルに通した。次いでこの反応物を１時間、加熱（１００℃）し、そして室温に冷却した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を塩水で６回洗浄し、ＤＭＦを取り除き（各５０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮・乾燥した。この粗残渣を５０〜１００％酢酸エチル（ジクロロメタン中）のグラジエントを用いるイスコ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製すると、１.２７ｇ（３８％）の所望の生成物がオフホワイト固形物として生成された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.93 ( s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.15 (d, 1 H), 6.66 (s, 1H), 5.64 (s, 2 H), 3.9-3.7 (m, 1 H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.42 (m,1H), 2.13 (m, 1H), 1.38 (s, 9H);
ES-MS m/z 510.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.16.
【０５０４】
工程２：（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４５６】
2009514882.tif 000459
乾燥フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート（４２０ｍｇ、０.８２４ｍｍｏｌ）、引き続いてジクロロメタン（３ｍＬ）中の１：１ トリフルオロ酢酸溶液を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下で１.５時間撹拌した。次いでこの反応物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液の間で分配した。この水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で逆抽出した。集められた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒を減圧下で蒸発させると、３２０ｍｇ（９５％）の所望の生成物が褐色固形物として生じた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.14 (d, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H);
ES-MS m/z 410.4 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.00.
【０５０５】
実施例１１８：（−）５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４５７】
2009514882.tif 000460
【０５０６】
工程１：光学的に純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化４５８】
2009514882.tif 000461
Ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０.３９２ｍｍｏｌ）を、Daicel Chiralpak AD-H column（２０×２５０ｍｍ）を用いてキラル分離にかけた。溶出剤は、４：１ イソプロパノール−メタノール（１０ｍＬ／分）であった。このラセミ体を二つの光学的に純粋なフラクションに分離した。フラクションＡは、カラムから最初に溶出した。ロータリーエバポレーションによって溶出剤を取り除くと、５０ｍｇのオフホワイト固体生成物が生じた（施光度：−０.４６（メタノー中ル１ｍｇ／ｍＬ））。フラクションＢは、カラムから二番目に溶出した。この溶出剤をロータリーエバポレーションによって除去すると、６５ｍｇのオフホワイトの白色固体生成物が生じた（施光度：＋０.４５）。
【０５０７】
工程２：（−）（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４５９】
2009514882.tif 000462
光学的に純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート（工程１からのフラクションＡ、５０ｍｇ）を、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートの脱保護の場合に述べられているのと同様な方法で処理して、２０ｍｇ（５０％）の表題化合物が生じた。
１H NMR (300 MHz, ジクロロメタン-d２) δ 7.96 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.70-7.64 (m, 2 H), 7.29-7.24 (m, 4 H), 7.10 (d, 1H), 6.59 (s, 1 H), 5.75 (br s, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 4.00 (q, H) 3.75,  (m, 1 H), 3.70-3.40 (m, 3H) 2.52 (m, 1H), 2.30 (m, 1H);
ES-MS m/z 410.4 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.00.
【０５０８】
実施例１１９：（＋）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４６０】
2009514882.tif 000463
光学的に純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート（工程１からのフラクションＢ、６１ｍｇ）を、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートの脱保護の場合に述べられているのと同様な方法で処理して、２３ｍｇ（４７％）の表題化合物が生じた。
１H NMR (300 MHz, メタノールd４) δ  8.05 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.78-7.73 (m, 2 H), 7.38-7.37 (m, 4 H), 7.35 (d, 1H), 6.63 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 4.00 (q, H), 3.60 (m, 1 H), 3.47-3.20 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 1H);
ES-MS m/z 410.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.07.
【０５０９】
実施例１２０：７−［１−（アゼチジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４６１】
2009514882.tif 000464
【０５１０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシラートの製造
【化４６２】
2009514882.tif 000465
ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中の（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（５０.６ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０２μＬ、０.７３３ｍｍｏｌ）、および（ＢＯＰ）ベンゾールトリアゾイルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサトリフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０.３１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。集められた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層で水（５×２０ｍＬ）で洗浄して、ＤＭＦを除去し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。この粗物質をエーテルでのトリチュレーションによって精製すると、５０ｍｇ（３５％）の所望の生成物が生じた。
１H NMR (300 MHz, メタノール-d４) δ 8.36 (s, 1 H), 7.85-7.81 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.40-7.20 (m, 4 H), 7.23 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.20-3.90 (m, 3 H), 3.80-3.40 (m, 2 H), 3.30-3.10 (m, 4 H), 2.60-2.10 (m, 2 H), 1.33 (d, 9H);
ES-MS m/z 579.0 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.46.
【０５１１】
工程２：表題化合物の製造
【化４６３】
2009514882.tif 000466
Ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（３３ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）を、中間体ＳＳの製造の工程６の方法と同様な方法で脱保護して、２７ｍｇ（９９％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, メタノール-d４) δ 8.27 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.40-7.30 (m, 4 H), 6.62 (d, 1 H), 4.10-3.50 (m, 7 H), 3.40-3.25 (m, 1 H), 2.27-2.10;
ES-MS m/z 493.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.10.
【０５１２】
実施例１２１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−｛［（ジメチルアミノ）オキシ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４６４】
2009514882.tif 000467
実施例１２０に述べられている方法に従って、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン・塩酸塩(hyrochloride)（３３ｍｇ、０.２３８ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。次いでこの物質をSunfire Prep C18 OBD 5micron, 30×75mm columnを用いるＨＰＬＣ精製にかけた。この化合物を、１０−７０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡを含む）のグラジエントを用いて２０分間にわたって溶出すると、所望の生成物が得られた（１４ｍｇ、１５％）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.50(s, 1 H), 7.36-7.34 (m, 4 H), 7.15 (d, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.10-3.30 (m, 5H), 3.04 (m, 2 H), 2.45-2.05 (m, 2H), 2.20 (d, 6 H);
ES-MS m/z 495.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.11.
【０５１３】
実施例１２２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４６５】
2009514882.tif 000468
この物質は、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−｛［（ジメチルアミノ）オキシ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンのクロマトグラフィーの間に不純物として単離された。
１H NMR (300 MHz, メタノールd４) δ 8.48 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.34 (m, 4 H), 7.04 (m, 2H) 5.64 (s, 2 H);
ES-MS m/z 341.5 [M+H]+, HPLC RT (分) 2.51.
【０５１４】
実施例１２３：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールの製造
【化４６６】
2009514882.tif 000469
（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に懸濁した。次いでグリコール酸（１０ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてトリエチルアミン（３７ｍｇ、３７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２６ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いでこの物質をカラムクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を、１−１０％（メタノール中２Ｎ ＮＨ３）／ジクロロメタンのグラジエントを用いて溶出すると、所望の生成物が生じた（１５ｍｇ、２６％）。
１H NMR (300 MHz, ジクロロメタン-d２) δ 8.05 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.78-7.73 (m, 3 H), 7.60-7.45 (m, 4 H), 7.33 (d, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 4.15-3.39 (m, 7H), 2.60-2.20 (m, 2H);
ES-MS m/z 468.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.36.
【０５１５】
実施例１２４：トリフルオロメチル  ３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化４６７】
2009514882.tif 000470
実施例１２３の方法を使用して、（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）を、３,３,３−トリフルオロプロパン酸（１７ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。次いでこの物質をカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を、グラジエント ０−６％（メタノール中２Ｎ ＮＨ３）／ジクロロメタンを用いて溶出すると、所望の生成物が得られた（１３ｍｇ、２０％）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.70-7.60 (m, 2 H), 7.55-7.34 (m, 4 H), 7.20 (d, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.05-3.60 (m, 7H), 2.65-2.00 (m, 2H);
ES-MS m/z 520.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.70.
【０５１６】
実施例１２５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４６８】
2009514882.tif 000471
実施例１２３に述べられている方法を使用して、（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）を、シクロプロパンカルボン酸（１６ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。次いでこの物質をカラムクロマトグラフィーにかけた。この化合物を、グラジエント ０−６％（メタノール中２Ｎ ＮＨ３）／ジクロロメタンを用いて溶出すると、所望の生成物が得られた（６９ｍｇ、７９％）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.75-7.50 (m, 3 H), 7.35-7.30 (m, 4 H), 7.14 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 5.65 (d, 2H), 3.95-2.40 (m, 5H), 2.50-2.00 (m, 2H), 1.8-1.1 (m, 5 H);
ES-MS m/z 478.4 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.53.
【０５１７】
実施例１２６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４６９】
2009514882.tif 000472
（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。モルホリン−４−カルボニルクロリド（２７ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加え、引き続いてトリエチルアミン（５１ｕＬ、０.３６６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。この化合物を１：１ エーテル−ヘキサンでトリチュレートすると、所望の生成物が生じた（７０ｍｇ、７３％）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (m, 3 H), 7.35-7.32 (m, 4 H), 7.13 (d, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.90-2.50 (m, 13 H), 2.50-2.10 (m, 2 H);
ES-MS m/z  523.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.47.
【０５１８】
実施例１２７：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミドの製造
【化４７０】
2009514882.tif 000473
実施例１２６の方法に従って、（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）をジメチルカルバモイルクロリド（１４ｕＬ、０.１９２ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗生成物を、１：１ エーテル−ヘキサンでトリチュレートすると、所望の生成物が生じた（３０ｍｇ、３４％）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 6 H), 7.13 (d, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.42 (m, 3 H), 3.29 (m,1 H),  2.73 (s, 6 H), 2.31-1.95 (m, 2 H);
ES-MS m/z  481.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.57.
【０５１９】
実施例１２８：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−１−スルホンアミドの製造
【化４７１】
2009514882.tif 000474
（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。ジメチルスルファモイルクロリド（１８ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加え、引き続いてトリエチルアミン（３４ｕＬ、０.２４４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。この化合物を１：１ エーテル−ヘキサンでトリチュレートすると、所望の生成物が生じた（２２ｍｇ、３５％）。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.92 (1s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.20 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 4 H), 7.12 (d, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.90-3.20 (m, 5H), 2.70-2.05 (m, 8H).
【０５２０】
実施例１２９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４７２】
2009514882.tif 000475
（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（４０ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。メタンスルホニルクロリド（１８ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加え、引き続いてトリエチルアミン（１３６ｕＬ、０.９７７ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この化合物を１：１ エーテル−ヘキサンでトリチュレートすると、所望の生成物が得られた（１４ｍｇ、２９％）。
１H NMR (300 MHz, ジクロロメタン-d２) δ 7.95 (1d, 1 H), 7.80 (1s, 1 H), 7.69-7.97.64 (m, 3 H), 7.27-7.25 (m, 4 H), 7.13 (d, 1 H), 6.54 (s, 1 H) 5.61 (bs, 2 H), 5.61 (bs, 2 H), 5.52 (s, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.60-3.35 (m, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.45 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H);
ES-MS m/z  488.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.72.
【０５２１】
実施例１３０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４７３】
2009514882.tif 000476
（５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２４４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３.５ｍＬ）に溶解した。酢酸（１４０ｕＬ、２.４４ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて、極めて少量の活性化された分子篩を加えた。［（１−エキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン（２５５ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してフラスコに加えた。固体のナトリウムシアノボロヒドリド（６１ｍｇ、０.９７７ｍｍｏｌ）をこの反応物に加え、次いでこれを窒素下で一晩加熱した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の間で分配した。この水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。この生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶出剤 ２−３％（メタノール中７Ｎ ＮＨ３）／ジクロロメタン）を用いて精製すると、３２ｍｇ（２９％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, ジクロロメタン-d２) δ 8.04 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.78-7.73 (m, 3 H), 7.60-7.40 (m, 4 H), 7.25 (d, 1 H), 6.63 (s, 1H), 5.62 (s, 2 H), 5.52 (bs, 2 H), 3.90 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.80 (m, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.40-0.90 (m, 3 H);
ES-MS m/z 450.2  [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.17.
【０５２２】
実施例１３１：７−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４７４】
2009514882.tif 000477
実施例１０７の方法に従って、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（４０ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１３ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）と反応させた。この生成物をイスコ（登録商標）器材（４ｇカラム）によるクロマトグラフ処理した。溶出剤として、０−６％（メタノール中２Ｎ ＮＨ３）／ジクロロメタンを用いると、１８ｍｇ（４１％）の所望の生成物が生じた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.62 (s, 1 H), 8.00-7.75 (m, 4 H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.23 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 5.72 (s, 2 H), 4.10-3.20 (m, 5H), 2.52-2.15 (m, 2H), 2.05 (s, 3 H);
ES-MS m/z 452.4  [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.36.
【０５２３】
実施例１３２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（ピロリジン−１−イルオキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４７５】
2009514882.tif 000478
【０５２４】
工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（クロロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４７６】
2009514882.tif 000479
５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６００ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。この溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（６１３ｕＬ、４.３９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、引き続いてクロロアセチルクロリド（１６５ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に暖めた。この溶液を無水ＤＭＦで１２ｍＬに希釈し、次いで次の工程での使用のため６−２ｍＬ部分に分割した。
【０５２５】
工程２：表題化合物の製造
２ｍＬの１：１ ＤＭＦ−ＴＨＦ中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（クロロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８６ｕＬ、０.６１７ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてピロリジン（３４ｕＬ、０.４１２ｍｍｏｌ）を加えた。スパーテルの先ほどのヨウ化カリウムを加え、そしてこの反応物を６０℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。層分離後、有機層を水（５×１５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦを除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、オフホワイトの固形物を得た。この固形物を１：１エーテルヘキサンでトリチュレートすると、４５ｍｇ（４２％）の表題化合物が生じた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.52 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (d 1 H), 7.65 (m, 3 H), 7.40 (m, 4 H), 7.21 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.97-3.00 (m, 11H), 2.52-2.00 (m, 6H);
ES-MS m/z 521.2  [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.15.
【０５２６】
実施例１３３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アセチル］ピロリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４７７】
2009514882.tif 000480
実施例１３２の方法を用いて、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（クロロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）を３,３−ジフルオロピロリジン（４４ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ）と反応させると、１００ｍｇ（８７％）の表題化合物が生じた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (d 1 H), 7.67 (m, 3 H), 7.38 (m, 4 H), 7.11 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.95-3.10 (m,11 H), 3.05-2.60 (m, 4 H), 2.50-2.05 (m, 2 H);
ES-MS m/z 557.3  [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.56.
【０５２７】
実施例１３４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４７８】
2009514882.tif 000481
実施例１３２の方法を用いて、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（クロロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）を３,３−モルホリン（３６ｕＬ、０.４１２ｍｍｏｌ）と反応させ、７０ｍｇ（６３％）の表題化合物が生じた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (d 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.40 (m, 4 H) 7.22 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H) 5.64 (s, 2 H), 4.10-3.30 (m, 7 H), 3.25-2.95 (m, 2 H), 2.50-2.05 (m, 6 H);
ES-MS m/z 537.4  [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.03.
【０５２８】
実施例１３５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］ピロリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４７９】
2009514882.tif 000482
実施例１３２の方法を用いて、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（クロロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）を４−メチルピペラジン（４６ｕＬ、０.４１２ｍｍｏｌ）と反応させ、５２ｍｇ（４６％）の表題化合物が生じた。
１H NMR (300 MHz, メタノール-d４) δ 8.04 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (m, 3 H), 7.41 (m, 4 H), 7.22 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 4.15-3.95 (m, 2 H), 3.90-3.40 (m, 4 H), 3.12 (m, 2 H), 2.60-2.10 (d, 13 H);
ES-MS m/z 550.2  [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.10.
【０５２９】
実施例１３６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４８０】
2009514882.tif 000483
ＤＭＦ２ｍＬ中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３４ｕＬ、０.２４４ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて１−ブロモ−２−メトキシエタン（３６ｕＬ、０.２５６ｍｍｏｌ）を加えた。スパーテルの先ほどのヨウ化カリウムを加え、そしてこの反応物を６０℃で４８時間加熱した。この反応物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（５×１５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦを除去した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、オフホワイトの固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶すると、１１ｍｇ（１９％）の表題化合物が生じた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.80 (d 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 7.15 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.80 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.30-3.05 (m, 6 H), 2.70-2.50 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 1.97 (m, 1H); ES-MS m/z 468.2  [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.17.
【０５３０】
実施例１３７：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−イル｝エタノールの製造
【化４８１】
2009514882.tif 000484
【０５３１】
工程１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝エチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４８２】
2009514882.tif 000485
実施例１３６の方法に従って、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）を、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６０ｍｇ、０.２５４ｍｍｏｌ）と反応させた。この生成物をエーテル−ヘキサンでトリチュレートすると、３６ｍｇ（５２％）の不純物のない生成物が生じた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６ δ 8.52 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.79 (d 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.33 (m, 4 H) 7.15 (d, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H) 4.10-3.2 (m, 7 H), 3.00-1.75 (m, 4 H),  0.85 (m, 9 H), 0.05 (s, 6 H);
ES-MS m/z 568.3  [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.11.
【０５３２】
工程２：表題化合物の製造
５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（３６ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１Ｎ ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフルオリド中に溶解した。この反応物を室温で１５分撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。この水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。この残渣をエーテルでトリチュレートすると、１３ｍｇ（４５％）の表題化合物が生じた。
１H NMR (300 MHz, ジクロロメタン-d４) δ 8.04 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78-7.73 (m, 2 H), 7.39-7.36 (m, 5 H), 7.23 (d, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.43 (bs, 2 H), 4.00 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.43 (m, 1 H), 3.25 (m, 3 H), 2.80-2.60 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H), 2.15(m, 1H);
ES-MS m/z 454.2  [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.06.
【０５３３】
実施例１３８：２−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］ピロリジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
【化４８３】
2009514882.tif 000486
実施例１３６の方法に従って、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.２４４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３３ｍｇ、０.２６９ｍｍｏｌ）と反応させた。次いでこの生成物を０−６％（２Ｎ ＮＨ３（メタノール中））／ジクロロメタンを用いてクロマトグラフ処理すると、５６ｍｇ（４６％）の生成物を生じた。
１H NMR (300 MHz, ジクロロメタン-d２) δ 8.04 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.80 (d 1 H), 7.77-7.73 (m, 2 H), 7.36 (m, 5 H), 7.23 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 5.43 (bs, 2 H), 4.00 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.35 (t, 1H), 3.18 (s, 2 H) 2.75-26.60 (m, 8 H), 2.45 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H);
ES-MS m/z 495.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.13.
【０５３４】
実施例１３９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４８４】
2009514882.tif 000487
【０５３５】
工程１：４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリドの製造
【化４８５】
2009514882.tif 000488
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のメチルピペラジン（１６６ｕＬ、１.５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３００ｕＬ、１.７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＮ２下、０℃に冷却した。トリホスゲン（２４０ｍｇ、０.８０９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を室温に暖めた。このクロリドは、精製することなく直接使用した。
【０５３６】
工程２：表題化合物の製造
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（６０ｍｇ、０.１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、工程１で作製された４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド（６２ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。この水相ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残渣をエーテルでトリチュレートすると、１６ｍｇ（２０％）の生成物が生じた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.54 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.78 (d 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.33 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 3.60-3.30 (m, 8 H), 2.50-2.00 (m, 9 H);
ES-MS m/z  536.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.13.
【０５３７】
実施例１４０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミンの製造
【化４８６】
2009514882.tif 000489
実施例１２０の工程１に述べられている方法に従って、５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.１８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベータ−アラニン・塩酸塩（２９ｍｇ、０.１８９ｍｍｏｌ）とカップリングした。この生成物をＨＰＬＣ(Sunfire Prep C18 OBD 5micron, 30×75mm column)によって精製した。この化合物を、グラジエント １０−７０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡを含む）を用いて２０分にわたって溶出すると、表題化合物（１７ｍｇ、１８％）が生じた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.53 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.36-7.32 (m, 4 H), 7.14 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.64 (s, 2 H),  4.00-3.30 (m, 9 H), 2.45-2.05 (m, 2H), 2.07 (s, 6 H);
ES-MS m/z 509.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.11.
【０５３８】
実施例１４１：２−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジルアミノ｝−エタノールの製造
【化４８７】
2009514882.tif 000490
実施例５および実施例１０４、工程２の方法と同様な方法を用い、出発物質として７−（４−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシランを用いて、２３.４ｍｇ（１１％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.50 (t, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 3.50 (t, 2 H), 2.60 (t, 2H);
ES-MS m/z 490.27 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.68.
【０５３９】
実施例１４２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化４８８】
2009514882.tif 000491
出発物質として７−（４−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびヨードエタンを用いて、実施例５の方法と同様な方法を用い、４４.１ｍｇ（２６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 2.45 (q, 4 H), 1.00 (t, 6 H);
ES-MS m/z 502.01 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.73.
【０５４０】
実施例１４３：７−（４−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化４８９】
2009514882.tif 000492
出発物質として｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＩＩ参照）を用い、実施例９３の方法と同様な方法を用いて、９００ｍｇ（８５％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H);
ES-MS m/z 446.23 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.37.
【０５４１】
実施例１４４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化４９０】
2009514882.tif 000493
出発物質として７−（４−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびシクロペンタノンを用い、実施例１１１の方法と同様な方法を用いて、２９.３ｍｇ（１２％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H) 3.00 (m, 1 H), 2.80-2.70 (m, 4 H), 2.50-2.40 (m, 4 H);
ES-MS m/z 514.16 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.62.
【０５４２】
実施例１４５：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化４９１】
2009514882.tif 000494
出発物質として７−（４−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびシクロヘキサノンを用い、実施例１１１の方法と同様の方法を用いて、２７ｍｇ（２３％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H) 2.4 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.20-1.10 (m, 6 H);
ES-MS m/z 528.06 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.72.
【０５４３】
実施例１４６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化４９２】
2009514882.tif 000495
出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびピペリジンを用い、実施例２８２（工程２）の方法と同様の方法を用いて、１２ｍｇ（５％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H) 2.30 (m, 4 H), 1.80 (m, 2 H), 1.55 (m, 4 H), 1.40 (m, 2 H); ES-MS m/z 514.04 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.34.
【０５４４】
実施例１４７：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−オールの製造
【化４９３】
2009514882.tif 000496
出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび４−アミノ−シクロヘキサノールを用い、実施例２８２（工程２）の方法と同様の方法を用いて、１１.５ｍｇ（５％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 3.60 (s, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 2.0 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 1.40 (m, 2 H);
ES-MS m/z 530.03 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.24.
【０５４５】
実施例１４８：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−ピロリジン−３−オールの製造
【化４９４】
2009514882.tif 000497
出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび３−アミノ−シクロペンタノールを用い、実施例２８２（工程２）の方法と同様の方法を用いて、８.７ｍｇ（４％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.65 (s, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 2.85-2.20 (m, 6 H);
ES-MS m/z 515.99 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.24.
【０５４６】
実施例１４９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−シクロブチルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化４９５】
2009514882.tif 000498
出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびシクロブタノンを用い、実施例１１１の方法と同様な方法を用いて、３９ｍｇ（１７％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 2.00 (m, 2 H), 1.70-1.40 (m, 4 H);
ES-MS m/z 500.2 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.46.
【０５４７】
実施例１５０：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化４９６】
2009514882.tif 000499
出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびシクロヘキサノンを用い、実施例１１１の方法と同様な方法を用いて、４０ｍｇ（１１％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.60 (t, 1 H), 1.90 (m, 4 H), 1.70 (m, 2 H), 1.10 (m, 4 H);
ES-MS m/z 528.18 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.51.
【０５４８】
実施例１５１：７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化４９７】
2009514882.tif 000500
｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＩＩ）を出発物質として用い、実施例９３の方法と同様な方法を使用して、２ｇ（８１％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H);
ES-MS m/z 446.18 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.32.
【０５４９】
実施例１５２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化４９８】
2009514882.tif 000501
７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびシクロペンタノンを出発物質として用いて、実施例１１１の方法と同様な方法を使用して、６６ｍｇ（２８％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.00 (m, 1 H), 1.80-1.60 (m, 4 H), 1.30-1.20 (m, 4 H); ES-MS m/z 514.16 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.45.
【０５５０】
実施例１５３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化４９９】
2009514882.tif 000502
５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびピロリジンを出発物質として用いて、実施例２８２（工程２）の方法と同様な方法を使用して、１７ｍｇ（８％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 1.70 (m, 4 H);
ES-MS m/z 500.03 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.30.
【０５５１】
実施例１５４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−ジエチルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化５００】
2009514882.tif 000503
出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびヨードエタンを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して４２ｍｇ（１８％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 2.40 (q, 4 H), 1.00 (t, 6H );
ES-MS m/z 502.16 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.45.
【０５５２】
実施例１５５：Ｎ−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミドの製造
【化５０１】
2009514882.tif 000504
出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびメタンスルホニルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、１８ｍｇ（８％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 2.90 (s, 2 H), 2.80 (s, 3 H);
ES-MS m/z 524.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.84.
【０５５３】
実施例１５６：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化５０２】
2009514882.tif 000505
出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび１−メチル−ピペラジンを用いて、実施例２８２（工程２）の方法と同様な方法を使用して、２５ｍｇ（１０％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 2.50 (m, 4 H), 2.30 (s, 4 H), 2.10 (s, 3 H);
ES-MS m/z 529.05 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.27.
【０５５４】
実施例１５７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（３−シクロヘプチルアミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化５０３】
2009514882.tif 000506
出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびシクロヘプタノンを用いて、実施例１１１の方法と同様な方法を使用して、１３６ｍｇ（５６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 2.50 (m, 1 H), 1.80-1.30 (m, 12 H);
ES-MS m/z 5542.21 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.58.
【０５５５】
実施例１５８：Ｎ−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−アセトアミドの製造
【化５０４】
2009514882.tif 000507
出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびアセチルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、４３.５ｍｇ（２６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 1.90 (s, 3 H);
ES-MS m/z 488.35 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.65.
【０５５６】
実施例１５９：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化５０５】
2009514882.tif 000508
出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび１−エチル−ピペラジンを用いて、実施例２８２の工程２の方法と同様な方法を使用して、３.４ｍｇ（１.２％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 2.40-2.20 (m, 10 ), 1.0 (t, 3 H);
ES-MS m/z 543.01 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.28.
【０５５７】
実施例１６０：４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−２−メトキシ−フェノールの製造
【化５０６】
2009514882.tif 000509
出発物質として、４−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−２−メトキシ−フェノールおよび２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサ−ボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、実施例４の方法と同様な方法を使用して、２１.５ｍｇ（９％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H);
ES-MS m/z 463.49 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.99.
【０５５８】
実施例１６１：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（３,３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化５０７】
2009514882.tif 000510
出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび３,３−ジフルオロ−ピロリジンを用いて、実施例２８２の工程２の方法と同様な方法を使用して、６.３ｍｇ（２.４％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 2.20 (s, 2 H); ES-MS m/z 536.22 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.52.
【０５５９】
実施例１６２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−［４−（１,１−ジオキソ−１ラムダ−６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化５０８】
2009514882.tif 000511
出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびチオモルホリン１,１−ジオキシドを用いて、実施例２８２の工程２の方法と同様な方法を使用して、９ｍｇ（２.７％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.1 (t, 4 H), 2.90 (t, 4 H);
ES-MS m/z 564.29 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.57.
【０５６０】
実施例１６３：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−テトラヒドロ−ピリミジン−４−オンの製造
【化５０９】
2009514882.tif 000512
出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびテトラヒドロ−ピリミジン−４−オンを用いて、実施例２８２の工程２の方法と同様な方法を使用して、１４ｍｇ（４.５％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.20 (t, 2 H), 2.95 (s, 2 H), 2.60 (t, 2 H);
ES-MS m/z 529.29 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.24.
【０５６１】
実施例１６４：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化５１０】
2009514882.tif 000513
出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびモルホリンを用いて、実施例２８２の工程２の方法と同様な方法を使用して、５５ｍｇ（２８％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.60 (t, 4 H), 3.50 (s 2 H), 2.405 (t, 4 H);
ES-MS m/z 516.25 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.61.
【０５６２】
実施例１６５：３−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−１,１−ジメチル尿素の製造
【化５１１】
2009514882.tif 000514
出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびジメチルカルバミルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、３２ｍｇ（１４％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.3 (d, 2 H), 2.8 (s, 6 H);
ES-MS m/z 517.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.75.
【０５６３】
実施例１６６：３−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−１,１−ジメチル尿素の製造
【化５１２】
2009514882.tif 000515
出発物質として７−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびジメチルカルバミルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、２６ｍｇ（９％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.0 (s, 6 H);
ES-MS m/z 503.26 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.66.
【０５６４】
実施例１６７：３−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−１,１−ジメチルスルホニル尿素の製造
【化５１３】
2009514882.tif 000516
出発物質として７−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびジメチルスルファモイルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、９７ｍｇ（３２％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.4 (s, 6 H);
ES-MS m/z 539.22 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.97.
【０５６５】
実施例１６８：Ｎ−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−アセトアミドの製造
【化５１４】
2009514882.tif 000517
出発物質として７−（４−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびアセチルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、１７ｍｇ（１０％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 2.1 (s, 3 H);
ES-MS m/z 474.23 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.01.
【０５６６】
実施例１６９：Ｎ−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミドの製造
【化５１５】
2009514882.tif 000518
出発物質として５−ブロモ−７−（４−アミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびメチルスルホニルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、４７ｍｇ（２６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 3.10 (s, 3 H);
ES-MS m/z 524.35 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.80.
【０５６７】
実施例１７０：Ｎ−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−アセトアミドの製造
【化５１６】
2009514882.tif 000519
出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびアセチルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、１３ｍｇ（６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 1.90 (s, 3 H);
ES-MS m/z 488.4 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.69.
【０５６８】
実施例１７１：Ｎ−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−アセトアミドの製造
【化５１７】
2009514882.tif 000520
出発物質として７−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびアセチルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、７５ｍｇ（２８％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 2.10 (s, 3 H);
ES-MS m/z 474.41 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.04.
【０５６９】
実施例１７２：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化５１８】
2009514882.tif 000521
出発物質として５−ブロモ−７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよび２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサ−ボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、実施例４の方法と同様な方法を使用して、６０ｍｇ（２８％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.5 (d, 2 H), 8.0 (m, 2 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 3 H), 7.25 -7.15 (m, 4 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H);
ES-MS m/z 452.24 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.33.
【０５７０】
実施例１７３：３−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−１,１−ジメチルスルホニル尿素の製造
【化５１９】
2009514882.tif 000522
出発物質として５−ブロモ−７−（４−アミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびジメチルスルファモイルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、３８ｍｇ（２０％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 2.60 (s, 6 H);
ES-MS m/z 533.29 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.96.
【０５７１】
実施例１７４：エタンスルホン酸 ４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジルアミドの製造
【化５２０】
2009514882.tif 000523
出発物質として５−ブロモ−７−（４−アミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびエタンスルホニルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、７.４ｍｇ（６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 3.0 (t, 2 H), 1.2 (q, 3 H);
ES-MS m/z 538.33 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.87.
【０５７２】
実施例１７５：７−（４−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化５２１】
2009514882.tif 000524
出発物質として｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＩＩ）を用いて、実施例９３の方法と同様な方法を使用して、３００ｍｇ（７４％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H);
ES-MS m/z 432.24 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.51.
【０５７３】
実施例１７６：７−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化５２２】
2009514882.tif 000525
出発物質として｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＩＩ）を用いて、実施例９３の方法と同様な方法を使用して、７００ｍｇ（８６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H);
ES-MS m/z 432.24 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.49.
【０５７４】
実施例１７７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【化５２３】
2009514882.tif 000526
出発物質として５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびチオモルホリンを用いて、実施例２８２の工程２の方法と同様な方法を使用して、１９ｍｇ（６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.60 (d, 2 H), 2.6 (t, 8 H);
ES-MS m/z 532.07 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.34.
【０５７５】
実施例１７８：３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【化５２４】
2009514882.tif 000527
出発物質として３−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドおよび２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、実施例４の方法と同様な方法を使用して、４.６ｍｇ（６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.05-3.00 (s, 6H);
ES-MS m/z 488.44 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.80.
【０５７６】
実施例１７９：Ｎ−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミドの製造
【化５２５】
2009514882.tif 000528
出発物質として７−（４−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびメタンスルホニルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、３０ｍｇ（１６％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 9.80 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.10 (s, 3H);
ES-MS m/z 510.17 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.07.
【０５７７】
実施例１８０：Ｎ−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミドの製造
【化５２６】
2009514882.tif 000529
出発物質として７−（３−アミノ−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびメタンスルホニルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、１９ｍｇ（１％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 9.90 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 3.10 (s, 3H);
ES-MS m/z 510.27 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.85.
【０５７８】
実施例１８１：３−｛４−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−１,１−ジメチル尿素の製造
【化５２７】
2009514882.tif 000530
出発物質として５−ブロモ−７−（４−アミノメチル−フェニル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびジメチルカルバミルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、７２ｍｇ（４２％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.25 (d, 2 H), 2.80 (s, 6H), 2.10 (s, 1 H);
ES-MS m/z 517.33 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.70.
【０５７９】
実施例１８２：Ｎ−｛３−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］−ベンジル｝−１,１−ジメチルスルホニル尿素の製造
【化５２８】
2009514882.tif 000531
出発物質として７−（３−アミノメチル−フェニル）−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミンおよびジメチルスルファモイルクロリドを用いて、実施例５の方法と同様な方法を使用して、３０ｍｇ（１２％）の所望の生成物が単離された。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.25 (d, 2 H), 2.80 (s, 6H), 1.95 (s, 1 H);
ES-MS m/z 553.3 [M+H]＋, HPLC RT (分) 3.00.
【０５８０】
実施例１８３：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（トランス）の製造
【化５２９】
2009514882.tif 000532
【０５８１】
工程１：２−［（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ヒドロキシ−メチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（トランス）の製造
【化５３０】
2009514882.tif 000533
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の７−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−イルアミン（５.２７ｇ、２４.７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でクロロトリメチルシラン（５.９ｇ、５４.４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして氷水浴中で冷却した。ＴＨＦ中の２−プロピルマグネシウムクロリドを（５２ｍＬ、１０４ｍｍｏＬ、２.０Ｍ）滴下し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応液を氷浴で０℃に冷却し、２−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４.６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を氷水浴中、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この粗生成物をカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）によって分離すると、２.０ｇ（３０％）の生成物が得られた。１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.75 (bs, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.0-4.8 (m, 1 H), 4.0 (m, 2 H), 1.9-1.8 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1.0 (m, 2 H).; ES-MS m/z 277.34 [M+H]＋, HPLC RT (分) 1.51.
【０５８２】
工程２：２−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（トランス）の製造
【化５３１】
2009514882.tif 000534
ジクロロメタン（１７.５ｍＬ）中の２−［（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル）−ヒドロキシ−メチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１.７５ｇ、６.３ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴中でトリエチルシラン（３ｇ、２５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１７.５ｍＬ）の混合物中に滴下した。これを室温で一晩撹拌した。２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥し、そして濃縮した。この残渣をバイオタージ（登録商標）によって精製すると、所望の生成物、０.４３ｇ（２６）が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.80 (s, 1 H), 8.75 (bs, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 4.0 (m, 2 H), 2.9 (d, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1.0 (m, 2 H).; ES-MS m/z 261.07 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.03.
【０５８３】
工程３：２−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（トランス）の製造
【化５３２】
2009514882.tif 000535
−２０℃に冷却した、ＴＨＦ（７３ｍＬ）中の２−（４−アミノ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４.５ｇ、１７.２ｍｍｏｌ）の溶液に、２,５−ジブロモ−４,４−ジメチル−シクロペンタン−１,３−ジオン（２.４ｇ、８.６ｍｍｏｌ）を１５分で４回に分けて加えた。この混合物を−２０℃で２時間撹拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残渣をバイオタージ（登録商標）で精製しすると、３.０ｇ（５１％）の所望の生成物が得られた。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 7.80 (s, 1 H), 8.75 (bs, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 4.0 (m, 2 H), 2.9 (d, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1.0 (m, 2 H).;
ES-MS m/z 339.19 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.58.
【０５８４】
工程４：２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（トランス）の製造
【化５３３】
2009514882.tif 000536
脱ガスＤＭＦ（６.６ｍＬ）中の２−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１.３３ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ベンジル−６−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（２.１ｇ、６.３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液（５.３ｍＬ）を加えた。反応液をマイクロウェーブ反応器中、１５０℃で１０分間照射した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。この有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で蒸発・濃縮させた。残渣をバイオタージ（登録商標）（５０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題の生成物をオフホワイト固体として得た（１.０ｇ（収率５４％））。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.0 (m, 2 H), 3.0 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 1.2-1.0 (m, 5 H);
ES-MS m/z 5467.27 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.79.
【０５８５】
工程５：｛２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−シクロプロピル｝−メタノール（トランス）の製造
【化５３４】
2009514882.tif 000537
ＴＨＦ（１０６ｍＬ）中の２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３.５５ｇ、７.６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＢＡＬ（４.３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって出発物質が示されたので、２０ｍＬのＤＩＢＡＬを加えた。この反応混合物を、ＴＬＣ分析によって出発物質が検出されなくなるまで、室温で更に３時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチした。有機層を分離し、乾燥しそして真空下で濃縮した。この残渣をバイオタージ（登録商標）（グラジエント ５０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題の生成物がオフホワイト固体として得られた（２.５ｇ（収率７７％））。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d６) δ 8.60 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 7.25 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 4.6 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 1.2-1.0 (m, 2 H);
ES-MS m/z 425.33 [M+H]＋, HPLC RT (分) 2.93.
【０５８６】
工程６：（２−｛［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］メチル｝シクロプロピル）メチル  メタンスルホナートの製造
【化５３５】
2009514882.tif 000538
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の｛２−［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イルメチル］−シクロプロピル｝−メタノール（０.６ｇ、１.４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸・無水物（４９２ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）とピリジン（２２３ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによって、反応変換が約５０％であることが示され、この溶媒を蒸発・濃縮させ、そしてこの生成物を精製することなくそのまま次の工程で使用した。
【０５８７】
工程７：５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル］メチル｝ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン（トランス）の製造
【化５３６】
2009514882.tif 000539
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−｛［４−アミノ−５−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−７−イル］メチル｝シクロプロピル）メチルメタンスルホナート（０.２ｇ、０.４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（８４ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１０２ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、そしてこの残渣をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、１１ｍｇ（６％）の表題化合物が得られた。