(57)【要約】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの結晶形が提供される。また、N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの1種以上の結晶形を含有する医薬組成物、並びに癌及びその他の増殖性疾患の治療におけるN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの1種以上の結晶形の使用方法が提供される。【選択図】図１
2009539846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態N-3を含む、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の結晶形
【化１】
2009539846.tif 000011
。
【請求項２】
前記形態N-3から本質的になる、請求項1記載の結晶形。
【請求項３】
前記形態N-3が、実質的に純粋な形態である、請求項1記載の結晶形。
【請求項４】
前記形態N-3が、図1に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1〜3のいずれか一項記載の結晶形。
【請求項５】
前記形態N-3が、図1に示す実測による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1〜4のいずれか一項記載の結晶形。
【請求項６】
前記形態N-3が、4.5±0.2の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれか一項記載の結晶形。
【請求項７】
前記形態N-3が、4.5±0.2、8.9±0.2、12.7±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.7±0.2、24.5±0.2、25.55±0.2から選択される2つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれか一項記載の結晶形。
【請求項８】
前記形態N-3が、4.5±0.2、8.9±0.2、12.7±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.7±0.2、24.5±0.2、25.55±0.2から選択される3つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれか一項記載の結晶形。
【請求項９】
前記形態N-3が、4.5±0.2、8.9±0.2、12.7±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.7±0.2、24.5±0.2、25.55±0.2から選択される4つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれか一項記載の結晶形。
【請求項１０】
前記形態N-3が、4.5±0.2、8.9±0.2、12.7±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.7±0.2、24.5±0.2、25.55±0.2から選択される5つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれか一項記載の結晶形。
【請求項１１】
前記形態N-3が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=10.00Å
b=39.02Å
c=5.73Å
α=90.0°
β=94.6°
γ=90.0°
空間群:P21
化合物Iの分子/非対称単位:2、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項1〜10のいずれか一項記載の結晶形。
【請求項１２】
前記形態N-3が、
a)胞の大きさ                                    a=10.00Å
b=39.02Å
c=5.73Å
α=90.0°
β=94.6°
γ=90.0°
空間群:P21
化合物Iの分子/非対称単位:2
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)、
b)4.5±0.2、8.9±0.2、12.7±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.7±0.2、24.5±0.2、25.55±0.2から選択される4つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)、及び
c)約246℃〜約248℃の範囲の融点、
からなる群から選択される1つ以上の特性によって特徴付けられる、請求項1〜11のいずれか一項記載の結晶形。
【請求項１３】
形態M-2を含む、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の結晶形
【化２】
2009539846.tif 000012
。
【請求項１４】
前記形態M-2が、図2に示す模擬による粉末X線回折パターン及び図2に示す実測による粉末X線回折パターンからなる群から選択される少なくとも1つの粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項13記載の結晶形。
【請求項１５】
前記形態M-2が、18.7±0.2の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項13又は14記載の結晶形。
【請求項１６】
前記形態M-2が、10.2±0.2、12.1±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、18.7±0.2、19.8±0.2、24.0±0.2及び29.7±0.2から選択される2つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項13又は14記載の結晶形。
【請求項１７】
前記形態M-2が、10.2±0.2、12.1±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、18.7±0.2、19.8±0.2、24.0±0.2及び29.7±0.2から選択される3つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項13又は14記載の結晶形。
【請求項１８】
前記形態M-2が、10.2±0.2、12.1±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、18.7±0.2、19.8±0.2、24.0±0.2及び29.7±0.2から選択される4つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項13又は14記載の結晶形。
【請求項１９】
前記形態M-2が、10.2±0.2、12.1±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、18.7±0.2、19.8±0.2、24.0±0.2及び29.7±0.2から選択される5つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項13又は14記載の結晶形。
【請求項２０】
前記形態M-2が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=18.03Å
b=9.87Å
c=14.02Å
α=90.0°
β=92.7°
γ=90.0°
空間群:P21
化合物Iの分子/非対称単位:2、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項13〜19のいずれか一項記載の結晶形。
【請求項２１】
形態FA-4を含む、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の結晶形
【化３】
2009539846.tif 000013
。
【請求項２２】
前記形態FA-4が、図3に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項21記載の結晶形。
【請求項２３】
前記形態FA-4が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=10.80Å
b=19.84Å
c=5.69Å
α=93.7°
β=92.1°
γ=81.5°
空間群:P1
化合物Iの分子/非対称単位:2、
(ここで、前記結晶形の測定は、約-50℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項21又は22記載の結晶形。
【請求項２４】
形態H3-1を含む、化合物Iの二塩酸塩の結晶形
【化４】
2009539846.tif 000014
。
【請求項２５】
前記形態H3-1が、図4に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項24記載の結晶形。
【請求項２６】
前記形態H3-1が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=9.32Å
b=10.15Å
c=26.19Å
α=90.0°
β=94.2°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1、
(ここで、前記結晶形の測定は、約-33℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項24又は25記載の結晶形。
【請求項２７】
形態H-1を含む、化合物Iの臭化水素酸塩の結晶形
【化５】
2009539846.tif 000015
。
【請求項２８】
前記形態H-1が、図5に示す粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項27記載の結晶形。
【請求項２９】
前記形態H-1が、17±0.2の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約+25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項27又は28記載の結晶形。
【請求項３０】
前記形態H-1が、10.8±0.2、12.7±0.2、14.2±0.2、17±0.2、20.8±0.2、±0.2、23.3±0.2及び29.7±0.2から選択される2つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約+25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項27又は28記載の結晶形。
【請求項３１】
前記形態H-1が、10.8±0.2、12.7±0.2、14.2±0.2、17±0.2、20.8±0.2、±0.2、23.3±0.2及び29.7±0.2から選択される3つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約+25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項27又は28記載の結晶形。    
【請求項３２】
前記形態H-1が、10.8±0.2、12.7±0.2、14.2±0.2、17±0.2、20.8±0.2、±0.2、23.3±0.2及び29.7±0.2から選択される4つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は約+25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項27又は28記載の結晶形。
【請求項３３】
前記形態H-1が、10.8±0.2、12.7±0.2、14.2±0.2、17±0.2、20.8±0.2、±0.2、23.3±0.2及び29.7±0.2から選択される5つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約+25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項27又は28記載の結晶形。
【請求項３４】
前記形態H-1が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=16.82Å
b=9.36Å
c=14.69Å
α=90.0°
β=96.3°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項27〜33のいずれか一項記載の結晶形。
【請求項３５】
形態H-1を含む、化合物Iのヨウ化水素酸塩の結晶形
【化６】
2009539846.tif 000016
。
【請求項３６】
前記形態H-1が、図6に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項35記載の結晶形。
【請求項３７】
前記形態H-1が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=16.81Å
b=9.48Å
c=14.92Å
α=90.0°
β=96.7°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項35又は36記載の結晶形。
【請求項３８】
形態N-1を含む、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の結晶形
【化７】
2009539846.tif 000017
。
【請求項３９】
前記形態N-1が、図7に示す粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項38記載の結晶形。
【請求項４０】
前記形態N-1が、15.9±0.2の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項38又は39記載の結晶形。
【請求項４１】
前記形態N-1が、7.4±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、15.9±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2及び26.9±0.2から選択される2つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項38又は39記載の結晶形。
【請求項４２】
前記形態N-1が、7.4±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、15.9±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2及び26.9±0.2から選択される3つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項38又は39記載の結晶形。
【請求項４３】
前記形態N-1が、7.4±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、15.9±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2及び26.9±0.2から選択される4つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項38又は39記載の結晶形。
【請求項４４】
前記形態N-1が、7.4±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、15.9±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2及び26.9±0.2から選択される5つ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項38又は39記載の結晶形。
【請求項４５】
前記形態N-1が、以下のものに実質的に等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=34.30Å
b=16.86Å
c=8.14Å
α=90.0°
β=90.0°
γ=90.0°
空間群:Pbca
化合物Iの分子/非対称単位:1、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる、請求項38〜44のいずれか一項記載の結晶形。
【請求項４６】
請求項1〜45のいずれか一項記載の結晶形及び医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項４７】
前記結晶形が、実質的に純粋な形態である、請求項46記載の医薬組成物。
【請求項４８】
増殖性疾患の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物種に、治療上有効な量の請求項1〜46のいずれか一項記載の結晶形を投与することを含む、前記方法。
【請求項４９】
前記哺乳動物種がヒトであり、且つ前記増殖性疾患が造血器腫瘍を含む、請求項48記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体で組み込まれる、N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの結晶形と題する2006年6月6日出願の米国特許仮出願第60/811482号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、一般に、N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの結晶形に関する。本発明は、また、N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの結晶形を含む医薬組成物、並びに癌などの増殖性疾患の治療、及び炎症の治療におけるN-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの結晶形の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドは、式Iの構造、
【化１】
2009539846.tif 000003
を有し、本明細書中で「化合物I」と呼ばれる。化合物I、化合物Iの塩、並びに化合物I及び塩の調製方法は、本発明の譲受人に譲渡され且つ参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、米国特許第6515004B1号中に開示されている。本発明の譲受人に譲渡される米国特許第6040321号、6214852B1号、6262096B1号、6392053B2号、6414156B2号、6515004B1号、6521759号、6613911B2号、6639074B2号、及び6897321B2号も、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。化合物Iは、サイクリン依存性キナーゼ(cdk)、例えば、cdc2(cdk1)、cdk2、cdk3、cdk4、cdk5、cdk6、cdk7、及びcdk8などのプロテインキナーゼの阻害薬として適している。化合物Iは、癌などの増殖性疾患の治療、及び炎症、関節炎、アルツハイマー病、心血管疾患及び自己免疫障害の治療で有用であると予想される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
典型的には、医薬組成物の調製において、活性成分の形態は、溶解速度、溶解性、バイオアベイラビリティー及び/又は貯蔵安定性などの所望される諸特性のバランスを有することが求められる。また、例えば、必要な溶解性及びバイオアベイラビリティーを有する活性成分の形態が、医薬組成物の製造又は貯蔵中に、異なる溶解性及び/又はバイオアベイラビリティーを有する別の形態に転化しない十分な安定性を有することが望まれる。化合物I又はその塩の1種以上の形態は、癌などの疾患を治療するのに適した医薬組成物の調製を可能にする諸特性及び安定性を有することが望まれる。さらに、化合物I又はその塩の1種以上の形態は、例えば調製過程中での化合物Iの単離及び/又は精製を可能にすることが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
(発明の要旨)
本発明の一態様は、形態N-3を含む、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の結晶形を提供する。
【化２】
2009539846.tif 000004
【０００６】
本発明の別の態様は、形態M-2を含む、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態FA-4を含む、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態H3-1を含む、化合物Iの二塩酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態H-1を含む、化合物Iの臭化水素酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態H-1を含む、化合物Iのヨウ化水素酸塩の結晶形を提供する。
【０００７】
本発明の別の態様は、形態N-1を含む、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態N-1を含む、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態E-1を含む、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態E-1を含む、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の結晶形を提供する。
本発明の別の態様は、形態H-1を含む、化合物Iの遊離塩基の結晶形を提供する。
【０００８】
本発明の別の態様は、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-3、形態N-1、形態M-2及び/又は形態FA-4、化合物Iの二塩酸塩の形態H3-1、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1、及び/又は化合物Iの遊離塩基の形態H-1：のうちの1種以上、並びに医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、増殖性疾患の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物種に治療上有効な量の化合物Iを投与することを含む方法を提供し、ここで、化合物Iは、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-3、形態N-1、形態M-2及び/又は形態FA-4、化合物Iの二塩酸塩の形態H3-1、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1、及び/又は化合物Iの遊離塩基の形態H-1を含む結晶形で提供される。
【００１０】
特定の形態を特徴付けるために本明細書中で使用される名称、例えば「N-3」などは、類似の又は同一の物理的及び化学的特徴を所持する任意の他の物質を制限するものと考えるべきではなく、むしろ、これらの呼称は、本明細書中で示される特徴情報に従って解釈される単なる識別名に過ぎないと理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明について、以下に記載の添付図面を参照して説明する。
【図１】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・ヘミ-L-酒石酸塩の結晶形N-3の、室温での模擬及び実測による粉末X線回折パターン(CuKα  λ=1.5418Å)を示す図である。
【図２】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・ヘミ-L-酒石酸塩の結晶形M-2の、室温での模擬及び実測による粉末X線回折パターン(CuKα  λ=1.5418Å)を示す図である。
【図３】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・ヘミ-L-酒石酸塩の結晶形FA-4の、-50℃の温度での模擬による粉末X線回折パターン(CuKα  λ=1.5418Å)を示す図である。
【００１２】
【図４】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・二塩酸塩の結晶形H3-1の、-33℃の温度での模擬による粉末X線回折パターン(CuKα  λ=1.5418Å)を示す図である。
【図５】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・臭化水素酸塩の結晶形H-1の、室温での模擬による粉末X線回折パターン(CuKα  λ=1.5418Å)を示す図である。
【図６】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・ヨウ化水素酸塩の結晶形H-1の、室温での模擬による粉末X線回折パターン(CuKα  λ=1.5418Å)を示す図である。
【００１３】
【図７】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の結晶形N-1の、室温での模擬による粉末X線回折パターン(CuKα  λ=1.5418Å)を示す図である。
【図８】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの結晶形H-1の、室温での模擬、実測、及びpH=9での実測による粉末X線回折パターン(CuKα  λ=1.5418Å)を示す図である。
【図９】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・ヘミ-フマル酸塩の結晶形E-1の、室温での模擬及び実測による粉末X線回折パターン(CuKα  λ=1.5418Å)を示す図である。
【００１４】
【図１０】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・ヘミ-L-酒石酸塩の結晶形N-1の、室温での模擬及び実測による粉末X線回折パターン(CuKα  λ=1.5418Å)を示す図である。
【図１１】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・ヘミ-コハク酸塩の結晶形E-1の、-13℃の温度での模擬による粉末X線回折パターン(CuKα  λ=1.5418Å)を示す図である。  図1〜図11で、横座標は、角度2θの単位であり、縦座標は、計数値としての強度を表す。
【図１２】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・ヘミ-L-酒石酸塩の結晶形N-3の、示差走査熱量測定法(DSC)によるサーモグラフを示す図である。
【００１５】
【図１３】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・ヘミ-L-酒石酸塩の結晶形N-3の、熱重量分析(TGA)によるサーモグラフを示す図である。
【図１４】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・ヘミ-L-酒石酸塩の結晶形M-2の、示差走査熱量測定法(DSC)によるサーモグラフを示す図である。
【図１５】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・ヘミ-L-酒石酸塩の結晶形M-2の、熱重量分析(TGA)によるサーモグラフを示す図である。
【００１６】
【図１６】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの結晶形H-1の、示差走査熱量測定法によるサーモグラフを示す図である。
【図１７】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミドの結晶形H-1の、熱重量分析(TGA)によるサーモグラフを示す図である。
【図１８】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・ヘミ-L-酒石酸塩の結晶形N-1の、示差走査熱量測定法によるサーモグラフを示す図である。
【００１７】
【図１９】N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド・ヘミ-L-酒石酸塩の結晶形N-1の、熱重量分析(TGA)によるサーモグラフを示す図である。
【図２０】塩基の三斜晶結晶構造中の中心対称性溶媒部位を示す図である。水性EtOHからの塩基の三斜晶結晶中の中心対称性溶媒部位(容積〜75Å3、紫色ネット)。酸素原子に対応する電子密度が、各部位の中心(黒色円)に観察されたが、1つの水は、明らかにその部位を占めず、3.40Åの最小距離(N18-中心)は、なんらかの重要なH-結合相互作用のためにはあまりにも長すぎる。アセトニトリルの分子(無秩序に向きを逆にした)も、その部位に適合できる。1つの(規則正しい)塩素イオンは、その部位に適合する可能性があり、同型構造のヘミ-塩酸塩(すなわち、2分子の塩基+1 HCl)の結晶化も考え得ることを示唆している。
【図２１】(2:1)L-酒石酸塩、形態N-1の擬似中心対称性結晶構造中のH-結合を示す図である。
【００１８】
【図２２】(2:1)L-酒石酸塩、形態N-3の結晶構造中のH-結合を示す図である。
【図２３】ヘミ-酒石酸塩(形態M-2)の構造を示す図である。アキラルな化合物Iの2つの独立カチオンは、擬似中心対称性配置中のL-酒石酸のホモキラルな二価アニオンにH-結合するエナンチオマー性立体配座を採用する。2つの独立なメタノール分子も、2つのカルボン酸アニオンに擬似中心的にH-結合する。アミドのNHとオキサゾールの窒素との間の別の分子間H-結合は、空間群P21の螺旋軸に沿って隣接したカチオンの「中心」対を連結し、観察される全体的配置をもたらす。
【図２４ａ】化合物Iの塩中の立体配座様式及びH-結合を示す図である。
【図２４ｂ】化合物Iの塩中の立体配座様式及びH-結合を示す図である。
【図２４ｃ】化合物Iの塩中の立体配座様式及びH-結合を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
(発明の詳細な説明)
本明細書中で使用する場合、「多形体」は、同一の化学組成を有するが、結晶を構成する分子及び/又はイオンの空間配置が異なる結晶形を指す。
本明細書中で使用する場合、「無定形」は、分子及び/又はイオンの結晶性でない固体形態を指す。無定形固体は、鋭い極大点をもつ明確なX線回折パターンを示さない。
【００２０】
本明細書中で提供される結晶形は、実質的に純粋な形態で提供される。他の実施態様において、本明細書中で提供される結晶形は、他の結晶形又は無定形材料との混合物として提供される。いくつかの実施態様において、結晶形は、このような混合物中に検出限界と同程度に低い量で存在する。他の実施態様において、結晶形は、このような混合物中に、約0.1、0.25、0.5、1、5、10、25、50、75、85、90、95、96、97、98、99又は99.5重量%を超えて存在する。
【００２１】
本明細書中で提供される組成物は、実質上純粋である結晶形からなる。他の実施態様において、本明細書中で提供される組成物は、他の結晶形又は無定形材料との混合物の状態の結晶形からなる。いくつかの実施態様において、組成物は、このような混合物中に検出限界と同程度の低い量で存在する結晶形からなる。他の実施態様において、組成物は、このような混合物中に約0.1、0.25、0.5、1、5、10、25、50、75、85、90、95、96、97、98、99又は99.5重量%で存在する結晶形からなる。
【００２２】
本明細書中で使用する場合、パラメーター「分子/非対称単位」は、非対称単位中の化合物Iの分子数を指す。
本明細書中で使用する場合、単位胞パラメーター「分子/単位胞」は、単位胞中の化合物Iの分子数を指す。
【００２３】
化合物Iの結晶形は、溶解されるとその結晶性構造を失い、その結果、化合物Iの溶液と呼ばれる。本明細書中で開示される化合物Iの1種以上の結晶形は、化合物を溶解又は懸濁させた液体製剤を調製するのに使用できる。
【００２４】
治療上有効な量の、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の結晶の形態N-3、形態N-1、形態M-2、及び/又は形態FA-4、化合物Iの二塩酸塩の形態H3-1、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1、及び/又は化合物Iの遊離塩基の形態H-1を、医薬として許容し得る担体又は希釈剤と組み合わせて本発明の医薬組成物を提供できる。「治療上有効な量」とは、単独で投与される場合、又は付加的な治療用薬剤と一緒に投与される場合に、ある疾患又は状態、或いはある疾患又は状態の進行を予防、抑制、又は改善するのに有効である量を意味する。
【００２５】
本発明は、化合物Iの塩を含む、化合物Iの結晶形を提供する。
【化３】
2009539846.tif 000005
【００２６】
本発明の一態様は、本明細書中で、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の「形態N-3」又は「N-3形態」と呼ばれる、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の溶媒和されていない無水の結晶形を提供する。このヘミ-L-酒石酸塩の形態の組成物は、それぞれ2分子の化合物Iにつき1分子のL-酒石酸を含む。
【００２７】
一実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態は、以下のものにほぼ等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=10.00Å
b=39.02Å
c=5.73Å
α=90.0°
β=94.6°
γ=90.0°
空間群:P21
化合物Iの分子/非対称単位:2
容積=2226Å3
密度(計算値)=1.359g/cm3、
(ここで、結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００２８】
異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態は、図1に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態は、図1に示す実測による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。別の実施態様において、ヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態は、図1に示す模擬による粉末X線回折パターン及び図1に示す実測による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
【００２９】
さらに異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態は、4.5±0.2、8.9±0.2、12.7±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.7±0.2、24.5±0.2、25.55±0.2から選択される1つ以上の、別の実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα  λ=1.5418Å)(ここで、結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００３０】
さらなる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-3は、実質上表1に挙げるような分率原子座標(fractional atomic coordinates)によって特徴付けられる。
【表１】
2009539846.tif 000006
【００３１】
よりさらなる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態は、図12に示すものと実質的に一致する示差走査熱量測定法のサーモグラムによって特徴付けられる。別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態は、約243〜251℃の範囲の融点によって特徴付けられる。
【００３２】
別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態は、約150℃の温度まで加熱した場合に、有意の重量損失を示さない、一実施態様ではほぼ-0.14重量%の重量損失を示す熱重量分析(TGA)のサーモグラフによって特徴付けられる。本発明は、また、図13に示すものと実質的に同一のTGAサーモグラフを示す、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態を提供する。
【００３３】
さらに別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態は、実質的に純粋な形態で提供される。化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の実質的に純粋な形態のこのN-3形態は、例えば、任意選択で、賦形剤及び担体から選択される1種以上の他の成分；並びに任意選択で、異なる分子構造の活性な化学物質を有する1種以上の他の活性医薬成分を含むことができる医薬組成物中で使用され得る。
【００３４】
別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンにおける、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じるピーク総面積の分析によって示されるような実質的に純粋な形態で提供される。別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンにおける、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じるピーク総面積の分析によって示されるような相均一性を伴って提供される。一実施態様は、実験的に測定されたPXRDパターンのピーク総面積の1%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じる、実質的に純粋な相均一性を有する結晶形である。
【００３５】
例えば、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態は、実質的に純粋な形態で提供されることができ、ここで、実質的に純粋とは、90重量%を超えて純粋、一実施態様では95重量%を超えて純粋、別の実施態様では99重量%を超えて純粋である。
【００３６】
異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態から本質的になる組成物が提供される。異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態を実質的に純粋な形態で含有する組成物が提供される。化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のこの実質的に純粋な形態の形態N-3は、任意選択で、例えば、賦形剤及び担体から選択される1種以上の他の成分；並びに任意選択で、異なる分子構造の活性な化学物質を有する1種以上の他の活性医薬成分を含むことができる医薬組成物中で使用され得る。
【００３７】
この実施態様の組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも90重量%を、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態で含有することができる。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも95重量%を、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態で含有する。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも99重量%を、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-3形態で含有する。
【００３８】
本発明の別の態様は、本明細書中で、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の「形態M-2」又は「M-2形態」と呼ばれる、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の結晶形を提供する。化合物Iのこのヘミ-L-酒石酸塩形態の組成物は、それぞれ2分子の化合物Iにつき1分子のL-酒石酸を、及び化合物Iの各分子につき約1分子のメタノールを含む。他の実施態様において、化合物Iの各分子につき1分子未満のメタノールを含む、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のM-2形態からなる組成物が提供される。他の実施態様において、化合物Iの各分子につき約0.5分子のメタノールを含む、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のM-2形態からなる組成物が提供される。
【００３９】
一実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、以下のものにほぼ等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=18.03Å
b=9.87Å
c=14.02Å
α=90.0°
β=92.7°
γ=90.0°
空間群:P21
化合物Iの分子/非対称単位:2
容積=2492Å3
密度(計算値)=1.300g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００４０】
異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、図2に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、図2に示す実測による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、図2に示す模擬による粉末X線回折パターン及び実測による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
【００４１】
さらに異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、10.2±0.2、12.1±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、18.7±0.2、19.8±0.2、24.0±0.2及び29.7±0.2から選択される1つ以上の、他の実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα  λ=1.5418Å)(ここで、結晶形の測定は約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００４２】
さらなる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、実質上表2に挙げたような分率原子座標によって特徴付けられる。
【表２】
2009539846.tif 000007
2009539846.tif 000008
【００４３】
よりさらなる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、図14に示すものと実質上一致する示差走査熱量測定法のサーモグラムによって特徴付けられる。化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、DSCで測定されるような約132℃〜約160℃の範囲での吸熱事象によって特徴付けることができる。
【００４４】
別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、約162℃の温度まで加熱した場合に、ほぼ2.9重量%の重量損失を示す熱重量分析(TGA)のサーモグラフによって特徴付けられる。別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、約200℃の温度まで加熱した場合に、ほぼ6.1重量%の重量損失を示す熱重量分析(TGA)のサーモグラフによって特徴付けられる。本発明は、また、図15に示すのと実質的に同一のTGAサーモグラフを示す、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2を提供する。
【００４５】
さらに別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、実質的に純粋な形態で提供される。化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のこの実質的に純粋な形態の形態M-2は、任意選択で、例えば、賦形剤及び担体から選択される1種以上の他の成分；並びに任意選択で、異なる分子構造の活性な化学物質を有する1種以上の他の活性医薬成分を含むことができる医薬組成物中で使用され得る。
【００４６】
別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、実質的に純粋な形態で提供され、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンにおける、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じるピーク総面積の分析によって示されるような実質的に純粋な相均一性を有する。別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンのピーク総面積の10%未満、一実施態様では5%未満、別の実施態様では2%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じることよって示されるような、実質的に純粋な相均一性を有する。一実施態様において、実験的に測定されたPXRDパターンのピーク総面積の1%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じる、実質的に純粋な相均一性を有する結晶形が提供される。
【００４７】
例えば、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2は、実質的に純粋な形態で提供されることができ、ここで、実質的に純粋とは、90重量%を超えて純粋、一実施態様では95重量%を超えて純粋、別の実施態様では99重量%を超えて純粋である。
【００４８】
異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のM-2形態を実質的に純粋な形態で含有する組成物が提供される。異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2から本質的になる組成物が提供される。この実施態様の組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも90重量%を、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2で含有することができる。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも95重量%を、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2で含有する。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも99重量%を、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2で含有する。
【００４９】
本発明の別の態様は、本明細書中で、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の「形態FA-4」又は「FA-4形態」と呼ばれる、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の結晶形を提供する。このヘミ-L-酒石酸塩形態の組成物は、それぞれ2分子の化合物Iにつき1分子のL-酒石酸を、及び化合物Iの各分子につき約1分子のホルムアミドを含む。他の実施態様において、化合物Iの各分子につき1分子未満のホルムアミドを含む、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のFA-4形態からなる組成物が提供される。別の実施態様において、化合物Iの各分子につき約1分子未満のメタノールを含む、形態M-2からなる組成物が提供される。
【００５０】
一実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のFA-4形態は、以下のものにほぼ等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=10.80Å
b=19.84Å
c=5.69Å
α=93.7°
β=92.1°
γ=81.5°
空間群:P1
化合物Iの分子/非対称単位:2
容積=1202Å3
密度(計算値)=1.383g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約-50℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００５１】
異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のFA-4形態は、図3に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
【００５２】
さらに異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のFA-4形態は、4.5±0.2、8.3±0.2、9.0±0.2、11.3±0.2、16.6±0.2、17.9±0.2、20.1±0.2、20.8±0.2及び24.8±0.2から選択される1つ以上の、別の実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα  λ=1.5418Å)(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００５３】
さらに別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のFA-4形態は、実質的に純粋な形態で提供される。化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のこの実質的に純粋な形態のFA-4形態は、任意選択で、例えば、賦形剤及び担体から選択される1種以上の他の成分；並びに任意選択で、異なる分子構造の活性な化学物質を有する1種以上の他の活性医薬成分を含むことができる医薬組成物中で使用され得る。
【００５４】
別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のFA-4形態は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンにおける、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分のピークから生じるピーク総面積の分析によって示されるような、実質的に純粋な形態で提供される。別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のFA-4形態は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンのピーク総面積の10%未満、一実施態様では5%未満、別の実施態様では2%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じることよって示されるような、実質的に純粋な相均一性で提供される。一実施態様において、実験的に測定されたPXRDパターンのピーク総面積の1%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じる、実質的に純粋な相均一性を有する結晶形が提供される。
【００５５】
例えば、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のFA-4形態は、実質的に純粋な形態で提供されることができ、ここで、実質的に純粋とは、90重量%を超えて純粋、一実施態様では95重量%を超えて純粋、別の実施態様では99重量%を超えて純粋である。
【００５６】
異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のFA-4形態から本質的になる組成物が提供される。異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のFA-4形態を実質的に純粋な形態で含む組成物が提供される。この実施態様の組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも90重量%を、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のFA-4形態で含有することができる。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも95重量%を、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のFA-4形態で含有する。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも99重量%を、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のFA-4形態で含有する。化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のこの実質的に純粋な形態の形態FA-4は、任意選択で、例えば、賦形剤及び担体から選択される1種以上の他の成分；並びに任意選択で、異なる分子構造の活性な化学物質を有する1種以上の他の活性医薬成分を含むことができる医薬組成物中で使用され得る。
【００５７】
本発明の別の態様は、本明細書中で、化合物Iの二塩酸塩の「形態H3-1」又は「H3-1形態」と呼ばれる、化合物Iの二塩酸塩の三水和物の結晶形を提供する。この二塩酸塩形態の組成物は、化合物Iの各分子につき2分子の塩化水素を、及び化合物Iの各分子につきほぼ3分子の水を含む。他の実施態様において、本発明には、化合物Iの各分子につき3分子未満の水を含む、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態からなる組成物が含まれる。
【００５８】
一実施態様において、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態は、以下のものにほぼ等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=9.32Å
b=10.15Å
c=26.19Å
α=90.0°
β=94.2°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=2471Å3
密度(計算値)=1.364g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約-33℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００５９】
異なる実施態様において、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態は、図4に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
【００６０】
さらに異なる実施態様において、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態は、9.5±0.2、11.3±0.2、14.3±0.2、17.5±0.2、21.0±0.2、21.7±0.2、22.7±0.2、24.3±0.2及び30.4±0.2から選択される1つ以上の、一実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα  λ=1.5418Å)(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００６１】
さらに別の実施態様において、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態は、実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンのピーク総面積の10%未満、一実施態様では5%未満、別の実施態様では2%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じることによって示されるような、実質的に純粋な相均一性を有する。さらに別の実施態様において、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンにおける、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じるピーク総面積の分析によって示されるような、実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、実験的に測定されたPXRDパターンのピーク総面積の1%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じる、実質的に純粋な相均一性を有する結晶形が提供される。
【００６２】
さらに別の実施態様において、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態は、実質的に純粋な形態で提供される。例えば、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態は、実質的に純粋な形態で提供されることができ、ここで、実質的に純粋とは、90重量%を超えて純粋、別の実施態様では95重量%を超えて純粋、別の実施態様では99重量%を超えて純粋である。
【００６３】
異なる実施態様において、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態から本質的になる組成物が提供される。異なる実施態様において、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態を実質的に純粋な形態で含む組成物が提供される。化合物Iの二塩酸塩のこの実質的に純粋な形態の形態H3-1は、任意選択で、例えば、賦形剤及び担体から選択される1種以上の他の成分；並びに任意選択で、異なる分子構造の活性な化学物質を有する1種以上の他の活性医薬成分を含むことができる医薬組成物中で使用され得る。この実施態様の組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも90重量%を、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態で含有することができる。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも95重量%を、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態で含有する。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも99重量%を、化合物Iの二塩酸塩のH3-1形態で含有する。
【００６４】
本発明の別の態様は、本明細書中で、化合物Iの臭化水素酸塩の「形態H-1」又は「H-1形態」と呼ばれる、化合物Iの臭化水素酸塩の一水和物の結晶形を提供する。この臭化水素酸塩形態の組成物は、化合物Iの各分子につき1分子の臭化水素を、及び化合物Iの各分子につき約1分子の水を含む。他の実施態様において、本発明には、化合物Iの各分子につき1分子未満の水を含む、化合物Iの臭化水素酸のH-1形態からなる組成物が含まれる。
【００６５】
一実施態様において、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1は、以下のものにほぼ等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=16.82Å
b=9.36Å
c=14.69Å
α=90.0°
β=96.3°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=2298Å3
密度(計算値)=1.386g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００６６】
異なる実施態様において、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1は、図5に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
【００６７】
さらに異なる実施態様において、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1は、10.8±0.2、12.7±0.2、14.2±0.2、17±0.2、20.8±0.2、±0.2、23.3±0.2及び29.7±0.2から選択される1つ以上の、一実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約-30℃の温度でCuKα  λ=1.5418Å)(ここで、前記結晶形の測定は、約+25℃の温度で行われる)によって特徴付けられる。
【００６８】
別の実施態様において、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンでピーク総面積の分析の10%未満、一実施態様では5%未満、別の実施態様では2%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分のピークから生じることによって示されるような、実質的に純粋な相均一性形態で提供される。別の実施態様において、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンにおける、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じるピーク総面積の分析によって示されるような、実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、実験的に測定されたPXRDパターンのピーク総面積の1%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じる、実質的に純粋な相均一性を有する結晶形が提供される。
【００６９】
さらに別の実施態様において、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1は、実質的に純粋な形態で提供される。例えば、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1は、実質的に純粋な形態で提供されることができ、ここで、実質的に純粋とは、90重量%を超えて純粋、一実施態様では95重量%を超えて純粋、別の実施態様では99重量%を超えて純粋である。
【００７０】
異なる実施態様において、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1から本質的になる組成物が提供される。異なる実施態様において、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1を純粋な形態で含有する組成物が提供される。この実施態様の組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも90重量%を、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1で含有することができる。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも95重量%を、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1で含有する。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも99重量%を、化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1で含有する。実質的に純粋な形態の化合物Iの臭化水素酸塩の形態H-1は、任意選択で、例えば、賦形剤及び担体から選択される1種以上の他の成分；並びに任意選択で、異なる分子構造の活性な化学物質を有する1種以上の他の活性医薬成分を含むことができる医薬組成物中で使用され得る。
【００７１】
本発明の別の態様は、本明細書中で化合物Iのヨウ化水素酸塩の「形態H-1」又は「H-1形態」と呼ばれる、化合物Iのヨウ化水素酸塩の一水和物の結晶形を提供する。このヨウ化水素酸塩の組成物は、化合物Iの各分子につき1分子のヨウ化水素を、且つ化合物Iの各分子につき約1分子の水を含む。別の実施態様において、本発明には、化合物Iの各分子につき1分子未満の水を含む、化合物Iのヨウ化水素酸塩のH-1形態からなる組成物が含まれる。さらに別の実施態様において、本発明内には、化合物Iの各分子につき約0.75分子の水を含む、化合物Iのヨウ化水素酸塩のH-1形態からなる組成物が含まれる。
【００７２】
一実施態様において、化合物Iのヨウ化水素酸塩のH-1形態は、以下のものにほぼ等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=16.81Å
b=9.48Å
c=14.92Å
α=90.0°
β=96.7°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=2362Å3
密度(計算値)=1.480g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００７３】
異なる実施態様において、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1は、図6に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
さらに異なる実施態様において、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1は、5.3±0.2、14.1±0.2、15.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.5±0.2、20.6±0.2及び24.0±0.2から選択される1つ以上の、別の実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα  λ=1.5418Å)(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００７４】
さらに別の実施態様において、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1は、実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンのピーク総面積の10%未満、5%未満、及び2%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分のピークから生じることによって示されるような、実質的に純粋な相均一性を有する。さらに別の実施態様において、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンにおける、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じるピーク総面積の分析によって示されるような、実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、実験的に測定されたPXRDパターンのピーク総面積の1%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じる、実質的に純粋な相均一性を有する結晶形が提供される。
【００７５】
例えば、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1は、実質的に純粋な形態で提供されることができ、ここで、実質的に純粋とは、90重量%を超えて純粋、一実施態様では95重量%を超えて純粋、別の実施態様では99重量%を超えて純粋である。
【００７６】
異なる実施態様において、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1から本質的になる組成物が提供される。異なる実施態様において、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1を実質的に純粋な形態で含有する組成物が提供される。この実施態様の組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも90重量%を、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1で含有することができる。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも95重量%を、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1で含有する。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも99重量%を、化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1で含有する。化合物Iのヨウ化水素酸塩のこの実質的に純粋な形態の形態H-1は、任意選択で、例えば、賦形剤及び担体から選択される1種以上の他の成分；並びに任意選択で、異なる分子構造の活性な化学物質を有する1種以上の他の活性医薬成分を含むことができる医薬組成物中で使用され得る。
【００７７】
他の実施態様において、図5及び6のパターンと実質的に同一のPXRDパターンを有し、且つ化合物Iを臭化水素酸塩とヨウ化水素酸塩との混合物として含む、実質的に純粋な形態の結晶形が提供される。該結晶形は、結晶格子中に、アニオン総量の0.1%〜99.9%、別の実施態様では50.0%〜99.9%、別の実施態様では50.1%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%又は99%、及び99.9%の量で臭素イオンを含む。この結晶形は、化合物Iのヨウ化水素酸塩と臭化水素酸塩との固溶体として記述できる。
【００７８】
本発明の別の態様は、本明細書中で、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の「形態N-1」又は「N-1形態」と呼ばれる、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の溶媒和されていない無水の結晶形を提供する。このトリフルオロ酢酸塩形態の組成物は、化合物Iの各分子につき1分子のトリフルオロ酢酸を含む。
【００７９】
一実施態様において、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩のN-1形態は、以下のものにほぼ等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=34.30Å
b=16.86Å
c=8.14Å
α=90.0°
β=90.0°
γ=90.0°
空間群:Pbca
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=4711Å3
密度(計算値)=1.395g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００８０】
異なる実施態様において、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1は、図7に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
さらに異なる実施態様において、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1は、7.4±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、15.9±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2及び26.9±0.2から選択される1つ以上の、別の実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα  λ=1.5418Å)(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００８１】
さらに別の実施態様において、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1は、実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンのピーク総面積の10%未満、一実施態様では5%未満、別の実施態様では2%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分のピークから生じることによって示されるような、実質的に純粋な相均一性を有する。
【００８２】
さらに別の実施態様において、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンにおける、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じるピーク総面積の分析によって示されるような、実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、実験的に測定されたPXRDパターンのピーク総面積の1%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じる、実質的に純粋な相均一性を有する結晶形が提供される。
【００８３】
例えば、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1は、実質的に純粋な形態で提供されることができ、ここで、実質的に純粋とは、90重量%を超えて純粋、一実施態様では95重量%を超えて純粋、別の実施態様では99重量%を超えて純粋である。
【００８４】
異なる実施態様において、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1から本質的になる組成物が提供される。異なる実施態様において、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1を実質的に純粋な形態で含有する組成物が提供される。この実施態様の組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも90重量%を、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1で含有することができる。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも95重量%を、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1で含有する。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも99重量%を、化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1で含有する。化合物Iのトリフルオロ酢酸塩のこの実質的に純粋な形態の形態N-1は、任意選択で、例えば、賦形剤及び担体から選択される1種以上の他の成分；並びに任意選択で、異なる分子構造の活性な化学物質を有する1種以上の他の活性医薬成分を含むことができる医薬組成物中で使用され得る。
【００８５】
本発明の別の態様は、本明細書中で、化合物Iの「形態H-1」又は「H-1形態」と呼ばれる、化合物Iの一水和物の結晶形を提供する。この形態、化合物Iの形態H-1の組成物は、化合物Iの各分子につき約1分子の水を含む。他の実施態様において、化合物Iの各分子につき1分子未満の水を含む、化合物IのH-1形態からなる組成物が提供される。他の実施態様において、化合物Iの各分子につき約0.3〜1分子の水を含む、化合物IのH-1形態からなる組成物が提供される。他の実施態様において、本発明には、結晶格子中に本質的に水を含まない、化合物Iの脱水された水和物H-1形態からなる組成物が含まれる。
【００８６】
一実施態様において、化合物Iの形態H-1は、以下のものにほぼ等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=10.82Å
b=16.72Å
c=5.72Å
α=98.9°
β=92.4°
γ=97.4°
空間群:P1bar
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=1013Å3
密度(計算値)=1.277g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００８７】
異なる実施態様において、化合物Iの形態H-1は、図8に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
さらに異なる実施態様において、化合物Iの形態H-1は、5.6±0.2、15.8±0.2、17.3±0.2、18.2±0.2、21.1±0.2及び30.1±0.2から選択される1つ以上の、別の実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα  λ=1.5418Å)(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００８８】
さらなる実施態様において、化合物Iの形態H-1は、実質的に表3に挙げるような分率原子座標によって特徴付けられる。
【表３】
2009539846.tif 000009
【００８９】
よりさらなる実施態様において、化合物Iの形態H-1は、図16に示すものと実質的に一致する示差走査熱量測定法のサーモグラムによって特徴付けられる。
別の実施態様において、化合物Iの形態H-1は、約125℃の温度まで加熱した場合に、約0〜約2重量%の範囲の重量損失を示す熱重量分析(TGA)のサーモグラフによって特徴付けられる。別の実施態様において、化合物Iの形態H-1は、約125℃の温度まで加熱した場合に、ほぼ1.6重量%の重量損失を示すTGAによって特徴付けられる。本発明は、また、図17に示すものと実質的に同一のTGAサーモグラフを示す、化合物Iの形態H-1を提供する。
【００９０】
さらに別の実施態様において、化合物Iの形態H-1は、実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、化合物Iの形態H-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンのピーク総面積の10%未満、一実施態様では5%未満、別の実施態様では2%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じることよって示されるような、実質的に純粋な相均一性を有する。さらに別の実施態様において、化合物Iの形態H-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンにおける、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じるピーク総面積の分析によって示されるような実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、実験的に測定されたPXRDパターンのピーク総面積の1%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じる、実質的に純粋な相均一性を有する結晶形が提供される。
【００９１】
例えば、化合物Iの形態H-1は、実質的に純粋な形態で提供されることができ、ここで、実質的に純粋とは、90重量%を超えて純粋、一実施態様では95重量%を超えて純粋、別の実施態様では99重量%を超えて純粋である。
【００９２】
異なる実施態様において、化合物Iの形態H-1から本質的になる組成物が提供される。異なる実施態様において、化合物Iの形態H-1を実質的に純粋な形態で含有する組成物が提供される。この実施態様の組成物は、組成物中の化合物Iの重量を基準にして、少なくとも90重量%の化合物Iの形態H-1を含有することができる。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの重量を基準にして、化合物Iの少なくとも95重量%の化合物Iの形態H-1を含有する。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの重量を基準にして、少なくとも99重量%の化合物Iの形態H-1を含有する。化合物Iのこの実質的に純粋な形態の形態H-1は、任意選択で、例えば、賦形剤及び担体から選択される1種以上の他の成分；並びに任意選択で、異なる分子構造の活性な化学物質を有する1種以上の他の活性医薬成分を含むことができる医薬組成物中で使用され得る。
【００９３】
本発明の別の態様は、本明細書中で、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の「形態E-1」又は「E-1形態」と呼ばれる、化合物Iのヘミ-フマル酸塩エタノラートの結晶形を提供する。このヘミ-フマル酸塩形態の組成物は、化合物Iのそれぞれ2分子につき1分子のフマル酸を、且つ化合物Iの各分子につき約1分子のエタノールを含む。他の実施態様において、化合物Iの各分子につき1分子未満のエタノールを含む、化合物Iのヘミ-フマル酸塩のE-1形態からなる組成物が提供される。別の実施態様において、化合物Iの各分子につき約0.8〜約1.0分子のエタノールを含む、化合物Iのヘミ-フマル酸塩のE-1形態からなる組成物が提供される。
【００９４】
一実施態様において、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1は、以下のものにほぼ等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=19.69Å
b=7.91Å
c=16.83Å
α=90.0°
β=101.7°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=2567Å3
密度(計算値)=1.254g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００９５】
異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1は、図9に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。別の実施態様において、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1は、図9に示す実測による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。別の実施態様において、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1は、図9に示す模擬による粉末X線回折パターン及び実測による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
【００９６】
さらに異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1は、4.6±0.2、9.2±0.2、10.7±0.2、12.6±0.2、13.8±0.2、16.1±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2及び21.8±0.2から選択される1つ以上の、一実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα  λ=1.5418Å)(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【００９７】
さらに別の実施態様において、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1は、実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンのピーク総面積の10%未満、一実施態様では5%未満、別の実施態様では2%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分のピークから生じることによって示されるような、実質的に純粋な相均一性を有する。さらに別の実施態様において、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンにおける、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じるピーク総面積の分析によって示されるような、実質的に純粋な形態で提供される。別の実施態様において、実験的に測定されたPXRDパターンのピーク総面積の1%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じる、実質的に純粋な相均一性を有する結晶形が提供される。
【００９８】
例えば、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1は、実質的に純粋な形態で提供されることができ、ここで、実質的に純粋とは、90重量%を超えて純粋、一実施態様では95重量%を超えて純粋、別の実施態様では99重量%を超えて純粋である。
【００９９】
異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1から本質的になる組成物が提供される。異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1を実質的に純粋な形態で含有する組成物が提供される。化合物Iのヘミ-フマル酸塩のこの実質的に純粋な形態の形態E-1は、任意選択で、例えば、賦形剤及び担体から選択される1種以上の他の成分；並びに任意選択で、異なる分子構造の活性な化学物質を有する1種以上の他の活性医薬成分を含むことができる医薬組成物中で使用され得る。この実施態様の組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも90重量%を、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1で含有することができる。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも95重量%を、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1で含有する。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも99重量%を、化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1で含有する。
【０１００】
本発明の別の態様は、本明細書中で、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の「形態N-1」又は「N-1形態」と呼ばれる、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の結晶形を提供する。この形態の組成物は、それぞれ2分子の化合物Iにつき1分子のL-酒石酸を含む。
【０１０１】
一実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1は、以下のものにほぼ等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=9.96Å
b=19.65Å
c=5.71Å
α=93.5°
β=94.2°
γ=92.4°
空間群:P1
化合物Iの分子/非対称単位:2
容積=1111Å3
密度(計算値)=1.362g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【０１０２】
異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1は、図10に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1は、図10に示す実測による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1は、図10に示す模擬による粉末X線回折パターン及び実測による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
【０１０３】
さらに異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-酒石酸塩の形態N-1は、4.5±0.2、8.9±0.2、12.4±0.2、13.0±0.2、15.9±0.2、18.2±0.2、20.0±0.2、24.7±0.2及び29.2±0.2から選択される1つ以上の、一実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα  λ=1.5418Å)(ここで、前記結晶形の測定は、約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【０１０４】
さらなる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1は、実質的に表4に挙げるような分率原子座標によって特徴付けられる。
【表４】
2009539846.tif 000010
【０１０５】
よりさらなる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1は、図18に示すものと実質的に一致する示差走査熱量測定法のサーモグラムによって特徴付けられる。
【０１０６】
別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1は、分解による急激な重量損失が観察される約225℃まで平坦なベースラインを示す熱重量分析(TGA)のサーモグラフによって特徴付けられる。本発明は、また、図19に示すものと実質的に同一のTGAサーモグラフを示す、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のN-1形態を提供する。
【０１０７】
さらに別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1は、実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンのピーク総面積の10%未満、一実施態様では5%未満、別の実施態様では2%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じることよって示されるような、実質的に純粋な相均一性を有する。さらに別の実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンにおける、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じるピーク総面積の分析によって示されるような、実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、実験的に測定されたPXRDパターンのピーク総面積の1%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じる、実質的に純粋な相均一性を有する結晶形が提供される。
【０１０８】
例えば、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1は、実質的に純粋な形態で提供されることができ、ここで、実質的に純粋とは、90重量%を超えて純粋、一実施態様では95重量%を超えて純粋、別の実施態様では99重量%を超えて純粋である。
【０１０９】
異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1から本質的になる組成物が提供される。異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1を実質的に純粋な形態で含有する組成物が提供される。化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩のこの形態N-1は、任意選択で、例えば、賦形剤及び担体から選択される1種以上の他の成分；並びに任意選択で、異なる分子構造の活性な化学物質を有する1種以上の他の活性医薬成分を含むことができる医薬組成物中で使用され得る。この実施態様の組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも90重量%を化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1として含有することができる。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも95重量%を化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1として含有する。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも99重量%を化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1として含有する。
【０１１０】
本発明の別の態様は、本明細書中で、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の「形態E-1」又は「E-1形態」と呼ばれる、化合物Iのヘミ-コハク酸塩のエタノラートを提供する。このヘミ-コハク酸塩形態の組成物は、それぞれ2分子の化合物Iにつき1分子のコハク酸を、且つ化合物Iの各分子につき約1分子のエタノールを含む。別の実施態様において、化合物Iの各分子につき1分子未満のエタノールを含む組成物が提供される。
【０１１１】
一実施態様において、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1は、以下のものにほぼ等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=19.79Å
b=7.90Å
c=16.74Å
α=90.0°
β=102.0°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=2562Å3
密度(計算値)=1.259g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約-13℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【０１１２】
別の実施態様において、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1は、以下のものにほぼ等しい単位胞パラメーター、すなわち、
胞の大きさ                                      a=19.83Å
b=7.90Å
c=16.78Å
α=90.0°
β=102.0°
γ=90.0°
空間群:P21/c
化合物Iの分子/非対称単位:1
容積=2572Å3
密度(計算値)=1.254g/cm3、
(ここで、前記結晶形の測定は、約22℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【０１１３】
異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1は、図11に示す模擬による粉末X線回折パターンと実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
さらに異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1は、4.6±0.2、9.1±0.2、10.8±0.2、13.7±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、19.3±0.2及び23.3±0.2から選択される1つ以上の、一実施態様では2、3、4又は5つ或いはそれ以上の2θ値(CuKα  λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン(約25℃の温度でCuKα  λ=1.5418Å)(ここで、前記結晶形の測定は約25℃の温度で行う)によって特徴付けられる。
【０１１４】
さらに別の実施態様において、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1は、実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンのピーク総面積の10%未満、一実施態様では5%未満、別の実施態様では2%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分のピークから生じることによって示されるような、実質的に純粋な相均一性を有する。さらに別の実施態様において、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1は、実験的に測定された粉末X線回折(PXRD)パターンにおける、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じるピーク総面積の分析によって示されるような、実質的に純粋な形態で提供される。一実施態様において、実験的に測定されたPXRDパターンのピーク総面積の1%未満が、模擬によるPXRDパターンに存在しない余分なピークから生じる、実質的に純粋な相均一性を有する結晶形が提供される。
【０１１５】
例えば、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1は、実質的に純粋な形態で提供されることができ、ここで、実質的に純粋とは、90重量%を超えて純粋、一実施態様では95重量%を超えて純粋、別の実施態様では99重量%を超えて純粋である。
【０１１６】
異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1から本質的になる組成物が提供される。異なる実施態様において、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1を実質的に純粋な形態で含有する組成物が提供される。化合物Iのヘミ-コハク酸塩のこの形態E-1は、任意選択で、例えば、賦形剤及び担体から選択される1種以上の他の成分；並びに任意選択で、異なる分子構造の活性な化学物質を有する1種以上の他の活性医薬成分を含むことができる医薬組成物中で使用され得る。
【０１１７】
他の実施態様において、本発明は、図9及び11のパターンと実質的に同一のPXRDパターンを有し、且つ化合物Iをフマル酸塩とコハク酸塩との混合物として含有し、且つ化合物Iの1分子につき約1分子のエタノールを含む、実質的に純粋な形態の結晶形を提供する。該結晶形は、結晶格子中にフマル酸イオンを、アニオン総量の0.1%〜99.9%、別の実施態様では50.1%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%又は99%、及び99.9%の量で含む。この結晶形は、化合物Iのフマル酸塩とコハク酸塩との固溶体として記述できる。
【０１１８】
この実施態様の組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも90重量%を、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1で含有することができる。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも95重量%を、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1で含有する。別の実施態様において、組成物は、組成物中の化合物Iの総重量を基準にして、化合物Iの少なくとも99重量%を、化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1で含有する。
【０１１９】
(用途及び有用性)
化合物Iは、サイクリン依存性キナーゼ(cdk)、例えば、cdc2(cdk1)、cdk2、cdk3、cdk4、cdk5、cdk6、cdk7及びcdk8などのプロテインキナーゼの阻害薬である。化合物Iは、癌などの増殖性疾患の治療、及び炎症、関節炎、アルツハイマー病、及び心血管疾患の治療で有用であると予想される。
【０１２０】
より詳細には、化合物Iは、各種の癌の治療で有用であり、それらの癌には、(限定はされないが)次のものが含まれる：
・膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、及び皮膚のそれを含む癌腫、
・急性リンパ球性白血病(acute lymphocytic leukemia)(ALL)、B-細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫(mantle cell lymphoma)(MCL)を含む非ホジキンリンパ腫(Non-Hodgkin's lymphoma)(NHL)、及び皮膚T-細胞リンパ腫(Cutaneous T-cell lymphoma)(CTCL)を含むリンパ系の造血器腫瘍、
・急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia)(AML)、慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia)(CML)、前骨髄球性白血病(promyelocytic leukemia)(PML)、骨髄異形成症候群(myelodysplasia syndrome)(MDS)、及び多発性骨髄腫(multiple myeloma)(MM)を含む骨髄系の造血器腫瘍、
・線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍、並びに
・黒色腫、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、神経芽細胞腫、及び神経膠腫を含むその他の腫瘍。
【０１２１】
例えば、本明細書中で開示の1種以上の結晶形で提供される化合物Iは、乳癌、肺癌、及び/又は結直腸癌の治療で有用であり得る。別の実施態様において、化合物Iは、形態N-3のヘミ-L-酒石酸塩として提供される。
【０１２２】
一般に、細胞増殖の調節におけるcdk類の重要な役割ゆえに、阻害薬は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患過程、例えば、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術又は血管手術に続く再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、血管新生、及びエンドトキシンショックの治療で有用であり得る可逆的細胞増殖抑制薬として作用することができる。
【０１２３】
化合物Iは、また、cdk5がタウタンパク質のリン酸化に関与しているとの知見(J.Biochem,117,741-749(1995))によって示唆されているように、アルツハイマー病の治療で有用であり得る。
【０１２４】
化合物Iは、また、その他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼC、her2、rafl、MEK1、MAPキナーゼ、EGF受容体、PDGF受容体、IGF受容体、PI3キナーゼ、wee1キナーゼ、Src、AbI、VEGF、及びlckの阻害薬として作用し、かくして、その他のプロテインキナーゼと関連する疾患の治療で有効であり得る。
【０１２５】
化合物Iは、また、正常な成長及び恒常性にとって決定的なアポトーシス、生理学的細胞死の過程を誘導又は阻害することができる。アポトーシス経路の変更は、ヒトの各種疾患の病因となる。化合物Iは、アポトーシスのモジュレーターとして、癌(限定はされないが、卵胞リンパ腫、p53突然変異を伴う癌腫、乳房、前立腺及び卵巣のホルモン依存性腫瘍、並びに家族性腺腫性ポリポーシスなどの前癌性病変を含む)、ウイルス性感染症(限定はされないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルスを含む)、自己免疫疾患(限定はされないが、全身性狼瘡、紅斑性狼瘡、免疫介在性糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、及び自己免疫性糖尿病を含む)、神経変性障害(限定はされないが、アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症及び小脳変性症を含む)、AIDS、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中及び再灌流障害に付随する虚血性障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性又はアルコール誘発性肝疾患、血液学的疾患(限定はされないが、慢性貧血及び再生不良性貧血を含む)、筋骨格系の変性疾患(限定はされないが、骨粗鬆症及び関節炎を含む)、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患、及び癌痛を含む、アポトーシスにおける異常を伴う各種のヒト疾患の治療で有用であり得る。
【０１２６】
本明細書中で提供される結晶形は、純度プロフィール、安定性、溶解性、溶解速度及び/又は吸湿性プロフィールなどの改善された化学的及び物理的特性を所持し、より容易に製剤されることができ、且つ/又はより容易に製造されることができる。
【０１２７】
本発明は、また、本明細書中で開示の1種以上の結晶形である化合物I、及び医薬として許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、さらに、明礬、安定剤、抗微生物剤、緩衝剤、着色剤、風味剤などの1種以上の医薬として許容し得るさらなる成分(群)を含有することができる。
【０１２８】
ヒトに投与するための化合物Iの1日当たり投与量は、通常、処方する医師によって判断され、投与量は、一般に、個々の患者の年齢、体重、投与経路、及び反応、並びに患者の症状の重症度によって異なる。例えば、化合物Iは、ヒトに1日当たり約0.001mg/kg体重〜約100mg/kg体重、一実施態様では1日当たり約0.01mg/kg体重〜約50mg/kg体重、別の実施態様では1日当たり約0.1mg/kg体重〜約20mg/kg体重の量で投与できる。
【０１２９】
典型的には、医薬として活性のある材料の製造、安定性、及び/又は性能は、固形形態によって左右される場合があるので、医薬として活性のある材料の固形形態は、錠剤又はカプセルなどの固形剤形の調製において重要である。一般に、結晶形は、溶解性、密度、溶解速度、及び安定性などの均一な特性を備えた、医薬として活性のある材料を提供する。例えば、形態N-3のヘミ-L-酒石酸塩として提供される化合物Iは、それを必要とする患者に、化合物Iの安定な経口剤形を提供するための、及び/又は化合物Iを送達するための、錠剤又はカプセルを製造するのに適した特性を有する。
【０１３０】
(調製方法及び特徴付け)
結晶形は、例えば、適切な溶媒からの結晶化又は再結晶、昇華、融液成長、別の相からの固体状態転移、超臨界流体からの結晶化、及びジェット噴霧を含む各種の方法で調製できる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化又は再結晶のための技術には、例えば、溶媒を蒸発させること、溶媒混合物の温度を低下させること、分子及び/又は塩の過飽和溶媒混合物に結晶を接種すること、溶媒混合物を凍結乾燥すること、及び溶媒混合物に逆溶媒(カウンター溶媒)を添加することが含まれる。高処理量の結晶化技術を採用して、多形体を含む結晶形を調製することができる。
【０１３１】
薬物の多形体を含む結晶、薬物結晶の調製方法、及び特性決定は、S.R.Byrn、R.R.Pfeiffer及びJ.G.Stowellの「薬物の固体化学(Solid-State Chemistry of Drugs)」第2版、SSCI、West Lafayette、Indiana(インディアナ)州(1999年)中で考察されている。溶媒を使用する結晶化技術の場合、溶媒又は溶媒群の選択は、典型的には、化合物の溶解度、結晶化技術、及び溶媒蒸気圧などの1つ以上の因子によって決まる。溶媒群の組合せを使用することができ、例えば、溶液を得るために化合物を第1溶媒中で可溶化し、続いて、溶液への化合物の溶解度を低下させるための逆溶媒を添加して、結晶を形成させることができる。逆溶媒は、該化合物が低い溶解度を有する溶媒である。
【０１３２】
結晶を調製するための1つの方法では、化合物を、適切な溶媒中に懸濁及び/又は撹拌してスラリーを得て、溶解を促進するために該スラリーを加熱してもよい。用語「スラリー」は、本明細書中で使用する場合、所定の温度で化合物と溶媒との不均一混合物を与えるようにさらなる量の化合物を含むこともできる、化合物の飽和溶液を意味する。
【０１３３】
任意の結晶化混合物に種結晶を添加して、結晶化を促進することができる。種入れを使用して、特定の多形体の成長を調節すること、又は結晶性生成物の粒径分布を調節することができる。したがって、例えば、J.W.Mullin及びJ.Nyvitの論文「バッチ式晶出器のプログラム冷却(Programmed Cooling of Batch Crystallizers)」Chemical Engineering Science,1971,26,369-377中に記載されているように、必要とされる種量の計算は、利用可能な種の大きさ及び所望される平均生成粒子の大きさによって決まる。一般に、バッチ中での結晶の成長を効果的に調節するためには、小径の種が必要とされる。小径の種は、篩い分け、大きな結晶の粉砕又は微粉砕によって、或いは溶液の微結晶化によって発生させることができる。結晶の粉砕又は微粉砕が、所望の結晶形からの結晶性のいかなる変化(すなわち、無定形又は別の多形体への変化)も生じさせないように配慮すべきである。
【０１３４】
冷却した結晶化混合物を、真空下で濾過し、単離した固体を、冷やした再結晶溶媒などの適切な溶媒で洗浄し、窒素パージ下で乾燥して、所望の結晶形を得ることができる。単離した固体を、固体核磁気共鳴、示差走査熱量測定法、粉末X線回折などの適切な分光又は分析技術で分析して、望ましい結晶形の生成物の形成を確認することができる。生じる結晶形は、結晶化処理に初めに使用された化合物の重量を基準にして、約70重量%を超える単離収率で、一実施態様では90重量%を超える単離収率の量で生成させることができる。必要なら、生成物を、相互粉砕するか、或いは網スクリーンを通して生成物を解塊することができる。
【０１３５】
結晶形は、化合物Iを調製するための最終工程の反応媒体から直接的に調製することができる。このことは、例えば、最終処理段階で、化合物Iを結晶化することができる1つの溶媒又は溶媒群の混合物を使用することによって達成できる。別法として、結晶形は、蒸留技術又は溶媒添加技術によって得ることができる。この目的に適した溶媒には、例えば、前述の非極性溶媒、及びアルコールなどのプロトン性極性溶媒を含む極性溶媒、並びにケトンなどの非プロトン性極性溶媒が含まれる。
【０１３６】
試料中における1種を超える結晶形及び/又は多形体の存在は、粉末X線回折(PXRD)又は固体核磁気共鳴分光法などの技術によって判定できる。例えば、実験的に測定されたPXRDパターンの模擬によるPXRDパターンとの比較における余分なピークの存在は、該試料中での1種を超える結晶形及び/又は多形体を示す。模擬によるPXRDは、単結晶X線データから計算することができる。Smith,D.K.の「粉末X線回折パターン計算用フォートランプログラム(A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns)」Lawrence Radiation Laboratory、Livermore、California(カリフォルニア)州、UCRL-7196(1963年4月)を参照されたい。
【０１３７】
本発明による化合物Iの結晶形は、その操作が当業者に周知である各種の技術を使用して特徴付けることができる。化合物Iの結晶形は、標準化された操作条件及び温度下で実施される、固定された分析温度での該形態の単結晶の単位胞測定に基づく単結晶X線回折を使用して、特徴付け、且つ区別することができる。単位胞のオングストローム(Å)単位での近似的大きさ、及び結晶胞の容積、空間群、胞当たりの分子、及び結晶密度を、例えば25℃の試料温度で測定できる。単位胞の詳細な説明は、参照により本明細書に組み込まれる、Stout及びJensenの「X線構造決定:実践指針(X-Ray Structure Determination:A Practical Guide)」(1968年)、Macmillan Co.、New York(ニューヨーク)州、第3章中に提供されている。
【０１３８】
別法として、結晶格子内の空間的関係における特有の原子配列は、観察される分率原子座標により特徴付けることができる。結晶性構造を特徴付けるもう1つの手段は、回折プロフィールを、純粋な粉末材料を表す模擬によるプロフィールと、好ましくは双方とも同一の分析温度で実施して比較する粉末X線回折分析によるものであり、対象形態に関する測定値を、一連の2θ値(通常4つ又はそれ以上)として特徴付ける。
【０１３９】
固体核磁気共鳴(nuclear magnetic resonance)(NMR)、示差操作熱量測定法、サーモグラフィー、及び結晶性又は無定形形態の肉眼的試験などの、形態を特徴付けるその他の手段を使用できる。これらのパラメーターを組み合わせて使用し、対象の形態を特徴付けることもできる。
【実施例】
【０１４０】
(実施例1-分析方法)
本明細書に記載の結晶形を、以下に記載する試験方法の1種以上を使用して分析した。
【０１４１】
(単結晶X線測定)
データは、Bruker-Nonius CAD4連続回折計(Bruker AXS Inc.、Madison、WI(ウィスコンシン)州)で収集した。単位胞パラメーターは、試験的に25°の高角度反射に設定した回折計の最小二乗法解析により得られた。強度は、Cu Kα線(λ=1.5418Å)を使用し、一定温度でθ〜2θの可変走査技術で測定し、ローレンツ分極因子についてのみ補正した。バックグラウンド計数値は、走査時間の半分に対する走査の極値で収集した。別法として、単結晶のデータは、Bruker-Nonius Kappa CCD 2000装置でCu Kα線(λ=1.5418Å)を使用して収集した。測定された強度データの指数化及び処理は、Collectプログラム総合ソフトウェア(Collect:データ補正ソフトウェア、R.Hooft,Nonius B.V.、1998年)中のHKL2000ソフトウェアパッケージ(Carter,W.C.Jr.及びSweet,R.M.編「(巨大分子の結晶学)Macromolecular Crystallography」Academic Press、NY(ニューヨーク)、1997年中のOtwinowski,Z.及びMinor,W.の論文)を用いて実施した。指示した場合には、結晶を、データ収集中にOxfordクライオ装置、クライオストリームクーラー(Oxford Cryosystems,Inc.、Devens、MA(マサチューセッツ)州)の冷流中で冷却した。
【０１４２】
構造は、小さな局部的修正を伴うSDPソフトウェアパッケージ(SDP構造決定パッケージ、Enraf-Nonius、Bohemia、ニューヨーク(NY)州)、又は結晶学パッケージmaXus(maXus解析及び精密化総合ソフトウェア:S.Mackay、C.J.Gilmore、C.Edwards、M.Tremayne、N.Stewart及び  K.Shankland)を使用し、観察された反射に基づいて直接法で解析し、精密化した。
【０１４３】
得られた原子パラメーター(座標及び温度因子)を、フルマトリックス最小二乗法により精密化した。精密化で最小化された関数は、Σw(|Fo|-|Fc|)2であった。Rは、Σ‖Fo|-|Fc‖/Σ|Fo|と定義され、一方、Rw=[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2であり、ここで、wは、観察された強度における誤差に基づく適切な重み付け関数である。差分マップは、精密化のすべての段階で検定した。等方性温度因子と共に、水素原子を理想化された位置に導入したが、水素のパラメーターは変更しなかった。
【０１４４】
模擬による粉末X線回折パターンは、特記しない限り、データ収集温度での単結晶原子パラメーターから発生させた(Yin.S.、Scaringe,R.P.、DiMarco,J.、Galella,M.及びGougoutas,J.Z.の論文、American Pharmaceutical Review,2003,6,2,80)。
【０１４５】
(粉末X線回折の測定-方法A)
約200mgを、バックローディング法でPhilipsの粉末X線回折(PXRD)試料ホルダー中に充填した。試料を、PhilipsのMPDユニット(45KV、40mA、Cu Kα)に移した。室温で、データを2〜32の2θ範囲で収集した(連続走査方式、走査速度0.03°/秒、自動発散及び散乱防止スリット、受光スリット:0.2mm、試料スピナー:ON)。
【０１４６】
(粉末X線回折の測定-方法B)
粉末X線回折データは、Bruker C2 GADDSを使用して得た。放射線は、Cu Kα(40KV、50mA)とした。試料-検出器の距離は15cmとした。直径1mm以下の密閉ガラスキャピラリー中に粉末試料を入れ、データの収集中、キャピラリーを回転させた。少なくとも2000秒の試料曝露時間で3°≦2θ≦35°についてデータを収集した。得られる二次元回折アークを積分し、3°〜35°の2θ範囲で0.02°の2θのステップサイズで従来の1次元PXRDパターンを創り出した。
【０１４７】
(粉末X線回折の測定-方法C)
粉末X線回折データ(PXRD)データは、Bruker GADDS(General Area Detector Diffraction System)マニュアルχプラットフォームゴニオメーターを使用して得られた。粉末試料を直径が1mm以下の薄壁ガラスキャピラリー中に入れ、データの収集中は、キャピラリーを回転させた。試料-検出器の距離は17cmとした。放射線は、Cu Kα(λ=1.5418Å)とした。少なくとも300秒の試料曝露時間で3°≦2θ≦35°についてデータを収集した。
【０１４８】
(DSC)
示差走査熱量測定法(differential scanning calorimetry)(DSC)実験は、TA Instruments(商標)モデルQ1000又は2920中で実施した。試料(約2〜6mg)をアルミニウム製のパンに秤量し、その上で蓋をかしめ、ピンで穴を開け、ミリグラムの100分の1まで正確に記録し、DSCに移した。装置を、50mL/分の窒素ガスでパージした。10℃/分の加熱速度で室温と350℃の間でデータを収集した。吸熱ピークが下を指すと共にプロットした。
【０１４９】
(TGA)
熱重量分析(TGA)実験は、TA Instruments(商標)モデルQ500又は2950中で実施した。試料(約10〜30mg)をアルミニウム製のパンに入れ、その上で蓋をかしめ、ピンで穴を開け、次いで、白金パン上に置いた。その双方とも前以て風袋を計った。試料の重量を正確に測定し、計器でミリグラムの1000分の1まで記録した。炉を100mL/分の窒素ガスでパージした。10℃/分の加熱速度で室温と350℃の間でデータを収集した。
【０１５０】
(実施例2:化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-3)
化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩を、水性アセトンから形態N-3の状態で結晶化させ、無色の細長いプレートを得た:mp 243〜251℃。
【０１５１】
(実施例3:化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態M-2)
化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩を、メタノール/水から形態M-2の状態で結晶化させ、無色の細長いプレートを得た:mp  〜130℃(黒色化)、〜175℃(不透明)、247〜255℃。
【０１５２】
(実施例4:  化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態FA-4)
化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩を、ホルムアミドから形態FA-4の状態で結晶化させ、無色の薄いプレートを得た。
【０１５３】
(実施例5:化合物Iの二塩酸塩の形態H3-1)
化合物Iの二塩酸塩三水和物を、メチルエチルケトン/メタノール/エタノール/塩酸から形態H3-1の状態で結晶化させ、無色の互生プレートを得た:mp 83℃(亀裂)、88〜100℃(複屈折性変化)、〜135〜235℃(再結晶化)。
【０１５４】
(実施例6:化合物Iの臭化水素酸の形態H-1)
化合物Iの臭化水素酸塩一水和物を、KBr/アセトン/水から形態H-1の状態で結晶化させ、無色のロッドを得た。mp 166〜168℃。
【０１５５】
(実施例7:化合物Iのヨウ化水素酸塩の形態H-1)
化合物Iのヨウ化水素酸塩一水和物を、アセトン/アセトニトリル/水から形態H-1の状態で結晶化させ、無色のロッドを得た:mp 86℃(亀裂)、244〜252℃。
【０１５６】
(実施例8:化合物Iのトリフルオロ酢酸塩の形態N-1)
化合物Iのトリフルオロ酢酸塩を、エタノール/メタノール/水から形態N-1の状態で結晶化させ、無色のロッドを得た:mp 185〜212℃。
【０１５７】
(実施例9:化合物Iの形態H-1)
化合物Iの一水和物を、形態H-1の状態で結晶化させた:mp 210〜215℃。
【０１５８】
(実施例10:化合物Iのヘミ-フマル酸塩の形態E-1)
化合物Iのヘミ-フマル酸塩を、95%エタノールから形態E-1の状態で結晶化させ、無色の六辺形プレートを得た:mp  〜142℃(亀裂)、160℃(不透明)、185℃(ニードルが成長)、208〜218℃。
【０１５９】
(実施例11:化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1)
化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩を、1:1の水性アセトンから形態N-1の状態で結晶化させた:mp 240〜245℃(分解)。
【０１６０】
(実施例12:化合物Iのヘミ-コハク酸塩の形態E-1)
化合物Iのヘミ-コハク酸塩を、95%エタノールから形態E-1の状態で結晶化させ、無色の六辺形プレートを得た:mp 128〜144℃、192〜195℃。
【０１６１】
(実施例13:化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1から形態N-3への転換)
化合物Iのヘミ-L-酒石酸塩の形態N-1は、形態N-3に変わる。変換は、N1:N3が1:1の混合物を、1:1のアセトン:水中に室温で6日間、又は55℃で20時間スラリーとした場合に観察された。
【０１６２】
別法として、次の方法で形態N-1をN-3に変換できる。機械式撹拌機、温度計及びコンデンサーを備えた反応容器中で、乾燥した化合物I(遊離塩基)と0.55当量のL-酒石酸との混合物、又は化合物I(酒石酸塩)を、1:1の水-アセトン(6.4mL/遊離塩基(g))中で、溶液が得られるまで64〜67℃で穏やかに還流するように加熱する。さらなる1:1のアセトン-水を任意選択で添加する。溶液を、反応容器中に擦り取って濾過し、53〜56℃まで再加熱する。N-3形態の種晶を添加して、望み通りの結晶形の結晶化を誘導し、スラリーが生じた後に、アセトン(使用したアセトン-水の3倍容)を徐々に添加する。化合物Iのスラリーを、53〜56℃で3時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。固体を、濾過により収集し、真空オーブン中、室温で、次いで55〜60℃で恒量まで乾燥し、遊離塩基からほぼ92〜95%の収率で、又は塩からほぼ93〜98%の収率で化合物Iを得た。
【０１６３】
本明細書中で引用したすべての刊行物及び特許、特許出願は、あたかも、個々の刊行物又は特許出願のそれぞれが具体的且つ個別的に参照により組み込まれることを示すように、参照により本明細書に組み込まれる。特許を請求する主題を、種々の実施態様によって説明してきたが、当業者は、その精神から逸脱することなしに、種々の修正、置換、省略、及び変更をなし得ることを認識するであろう。したがって、主題の範囲は、その均等物を含む次の特許請求の範囲によってのみ制約されると解釈される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４ａ】
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【図２４ｂ】
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【図２４ｃ】
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【国際調査報告】
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