(57)【要約】  本発明は、キサンチン誘導体である化合物、該誘導体の製造方法、これらの化合物を含有する医薬処方、および治療、例えばＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与する、または受容体の活性化が有益であろう疾患の治療における化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009504592.tif 000438
［式中：
Ｒ１は−（アルキレン）ｍ−Ｘ−（アルキレン）ｎ−Ｙであり；
ここに、ＸはＡ、Ａ１、Ａ２または直接結合であり；
Ａは、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルおよび−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−から選択される基であり；
Ａ１は、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｑアリール−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｗＯＨ）−、−ＣＨ２−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ５−および−Ｓ−から選択される基であり；
Ａ２は−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
ＸがＡ、Ａ１またはＡ２である場合、Ｙは、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＮＨ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ６アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２および−Ｃ１−６ハロアルキルから選択される基であり；
ＸがＡ１であり、Ｙが−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４および−ＮＨ−アリールである場合、ｎは２、３、４および５から選択される整数であり；
ＸがＡ１であり、Ｙが−Ｃ１−６ハロアルキルであるか、またはＸがＡ２である場合、ｎは１、２、３、４および５から選択される整数であり；
Ｘが直接結合である場合、（ｍ＋ｎ）は、２〜１０から選択される整数であり；
Ｘが直接結合であり、（ｍ＋ｎ）が３〜１０から選択される整数である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、３または４環縮合系、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ７および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される基であり；
Ｘが直接結合であり、（ｍ＋ｎ）が２である場合、Ｙは、−ＯＲ５、−ＮＨ２および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から選択される基であり；
Ｙが環を含む場合、該環は、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ７、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ８ＣＮ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｎアリールにより置換されていてもよい：
ただし、ＸがＡ１であり、Ａ１が−Ｏ−であり、Ｙがアリールまたはヘテロアリールにより置換されている環である場合、ｍは３、４および５から選択される整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは各々、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ７および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲンおよびＣＮから選択される基であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎアリールおよび−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｔシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｔヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｔアリールおよび−（ＣＨ２）ｔヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ８はＣ１−４アルキルから選択される基であり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールおよびＣＮから選択される基であり；
ｍは１、２、３、４および５から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；
ｐは０および１から選択される整数であり；
ｑは０、１および２から選択される整数であり；
ｔは１および２から選択される整数であり；
ｗは２、３および４から選択される整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１種の化学物質。
【請求項２】
ＸがＡおよびＡ１から選択される、請求項１記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項３】
Ｒ２がＣ３−６アルキルから選択される、請求項１または２記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項４】
ＸがＡおよびＡ１から選択され、Ａがヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される基であり、Ａ１が、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ２−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ５−、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）−、ＣＨ２−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−およびＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される基である、前記請求項いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項５】
ＸがＡであり、Ａがヘテロアリールから選択される基である、請求項４記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項６】
Ａが窒素ヘテロ原子を含むヘテロアリールから選択される基である、請求項５記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項７】
Ｙが、アリール、ヘテロアリールおよびＯ−アリールから選択される基である、前記請求項いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項８】
Ｒ３がハロゲンである、前記請求項いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項９】
Ｒ３が塩素である、前記請求項いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１０】
ヒトまたは獣医用医薬において用いるための、前記請求項いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１１】
異常脂質血症および高リポ蛋白質血症を含む脂質代謝の障害および／または炎症性疾患または症状の治療において用いるための、請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１２】
糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患または卒中の治療において用いるための、請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１３】
糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全または卒中の治療用の医薬の製造において用いるための、請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１４】
ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与する、あるいは該受容体の活性化が有益であろう症状を有するヒトまたは動物対象の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に有効量の請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質を投与することを含む方法。
【請求項１５】
ヒトまたは動物対象が、異常脂質血症および高リポ蛋白質血症を含む脂質代謝の疾患または炎症性疾患または症状を有する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質および少なくとも１種の医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬処方。
【請求項１７】
請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質を少なくとも１種の治療上活性な薬剤と一緒に含む、別個のまたは組み合わせた医薬処方で、一緒にあるいは別個に、連続してまたは同時に投与する組合せ。
【請求項１８】
（ｉ）請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質；
（ｉｉ）スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂およびニコチン酸から選択される１種またはそれ以上の治療上活性な薬剤；および
（ｉｉｉ）少なくとも１種の医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体、
を含む医薬処方。
【請求項１９】
Ｒ３がハロゲンである請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１種の化学物質の、適当な出発物質、例えば式（ＩＩ）：
【化２】
2009504592.tif 000439
［式中、ＰＧは保護基である］
からの製造方法であって：
（ｉ）Ｎ７保護キサンチンのＮ１でのアルキル化；
（ｉｉ）Ｎ７保護キサンチンのＮ３でのアルキル化；
（ｉｉｉ）Ｃ８でのハロゲン化；および
（ｉｖ）Ｎ７の脱保護；
を、脱保護がアルキル化の後に行われるいずれもの順番で含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キサンチン誘導体である化合物、該誘導体の製造方法、該化合物を含有する医薬処方、該化合物の治療における使用、例えば、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与しているか、または該受容体の活性化が利益をもたらす疾患の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
異常脂質血症は、異常なリポタンパク質プロファイルを有する個体を表すのに使用される一般的な用語である。臨床上、異常脂質血症の患者、したがって、心血管疾患の危険性がある患者の治療に使用される化合物の主要なクラスは、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂およびニコチン酸である。ニコチン酸（ナイアシン、ビタミンＢ）は、様々な形態の異常脂質血症の患者に対し、４０年以上もの間、臨床的に使用されてきた。ニコチン酸の主な作用様式は、ホルモン感受性トリグリセリドリパーゼ（ＨＳＬ）の阻害を介したものであり、血漿非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の減少をもたらし、次いで、肝脂肪代謝を変化させて、ＬＤＬおよびＶＬＤＬ（低および超低密度リポタンパク質）の産生を低下させる。ＶＬＤＬレベルの減少は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性を低下させ、その結果、心臓血管調整効果が観察される原因になりうるＨＤＬ（高密度リポタンパク質）の増加をもたらすと考えられる。かくして、ニコチン酸は、リポタンパク質プロファイルに非常に望ましい変化をもたらし、ＶＬＤＬおよびＬＤＬのレベルを低下させると同時に、ＨＤＬを増加させる。ニコチン酸は、疾患修飾効果があることも明らかにされており、アテローム性動脈硬化病変の進行を遅くし、かつ退行を速くし、いくつかの治験では、心臓血管系事象数を減少させる。
【０００３】
ニコチン酸治療によって観察されるＨＳＬの阻害は、アデニリルシクラーゼのＧタンパク質媒介型阻害によって引き起こされる細胞性環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の減少によって媒介される。最近、Ｇタンパク質結合受容体ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａがニコチン酸の受容体であることが確認された（ＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／８４２９８； Wise et. al. J Biol Chem., 2003, 278 (11), 9869-9874）。ヒトＨＭ７４ＡのＤＮＡ配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ；受入れ番号ＡＹ１４８８８４に見出すことができる。その他、２つの論文が、この発見を裏付けているが（Tunaru et. al. Nature Medicine, 2003, 9(3), 352-255 および Soga et. al. Biochem Biophys Res Commun., 2003, 303 (1) 364-369）、命名がわずかに異なっている。Ｔｕｎａｒｕの論文でヒトＨＭ７４と呼ばれるものは、本願ではＨＭ７４Ａと称し、Ｓｏｇａの論文におけるＨＭ７４ｂは、ＨＭ７４Ａと同一である。ＨＭ７４Ａおよび／またはＨＭ７４を発現するようにトランスフェクトされた細胞は、ニコチン酸に曝された後、ＧｉＧタンパク質媒介型応答を顕在化する能力を獲得する。ＨＭ７４Ａ相同物が不足しているマウス（ｍ−ＰＵＭＡ−Ｇ）では、ニコチン酸は、血漿ＮＥＦＡレベルを低下させることができない。
【０００４】
ある種のキサンチン誘導体が合成され、先行技術として開示されている。例えば、ＥＰ０３８９２８２は、脳血管障害の可能性あるメディエーターとしてのキサンチン誘導体を開示している。キサンチン誘導体の範囲は、Jacobson et. al. in J. Med. Chem., 1993, 36, 2639-2644によりアデノシン受容体アンタゴニストとして同定された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、今回、ニコチン酸受容体ＨＭ７４Ａの選択的アゴニストであって、したがって、該受容体の不十分な活性化が寄与するか、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療、予防、および抑制において有効な一連のキサンチン誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、キサンチン誘導体、該誘導体の治療での使用、例えばＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与するか、または該受容体の活性化が有益であろう疾患、例えば異常脂質血症および高リポ蛋白質血症を包含する脂質代謝の障害、例えば、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患の治療における該誘導体の使用を提供する。同様に、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、神経性無食欲症、肥満症に関連する心血管適応症の治療剤として好ましい場合がある。該化合物は、以下にさらに述べるように、炎症性の疾患または状態の治療にも役立てることができる。
【０００７】
本明細書に記述されている中間体、処方、方法、およびプロセスは、本発明のさらなる具体例を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の一の態様によると、本発明者らは、式（Ｉ）：
【化１】
2009504592.tif 000002
［式中：
Ｒ１は−（アルキレン）ｍ−Ｘ−（アルキレン）ｎ−Ｙであり；
ここに、ＸはＡ、Ａ１、Ａ２または直接結合であり；
Ａは、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルおよび−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−から選択される基であり；
Ａ１は、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｑアリール−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｗＯＨ）−、−ＣＨ２−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ５−および−Ｓ−から選択される基であり；
Ａ２は−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
ＸがＡ、Ａ１またはＡ２である場合、Ｙは、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＮＨ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ６アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２および−Ｃ１−６ハロアルキルから選択される基であり；
ＸがＡ１であり、Ｙが−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４および−ＮＨ−アリールである場合、ｎは２、３、４および５から選択される整数であり；
ＸがＡ１であり、Ｙが−Ｃ１−６ハロアルキルであるか、またはＸがＡ２である場合、ｎは１、２、３、４および５から選択される整数であり；
Ｘが直接結合である場合、（ｍ＋ｎ）は、２〜１０から選択される整数であり；
Ｘが直接結合であり、（ｍ＋ｎ）が３〜１０から選択される整数である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、３または４環縮合系、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ７および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択される基であり；
Ｘが直接結合であり、（ｍ＋ｎ）が２である場合、Ｙは、−ＯＲ５、−ＮＨ２および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から選択される基であり；
Ｙが環を含む場合、該環は、１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ７、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−Ｒ８ＣＮ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｎアリールにより置換されていてもよい：
ただし、ＸがＡ１であり、Ａ１が−Ｏ−であり、Ｙがアリールまたはヘテロアリールにより置換されている環である場合、ｍは３、４および５から選択される整数であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは各々、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ７および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲンおよびＣＮから選択される基であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎアリールおよび−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｔシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｔヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｔアリールおよび−（ＣＨ２）ｔヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ８はＣ１−４アルキルから選択される基であり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールおよびＣＮから選択される基であり；
ｍは１、２、３、４および５から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；
ｐは０および１から選択される整数であり；
ｑは０、１および２から選択される整数であり；
ｔは１および２から選択される整数であり；
ｗは２、３および４から選択される整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様により、本発明者らは、式（Ｉ）：
【化２】
2009504592.tif 000003
［式中：
Ｒ１は−（アルキレン）ｍ−Ｘ−（アルキレン）ｎ−Ｙを意味し；
ここに、ＸはＡ、Ａ１、Ａ２または直接結合を意味し；
Ａは、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルおよび−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−から選択される基であり；
Ａ１は、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｑアリール−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）−、−ＣＨ２−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−から選択される基であり；
Ａ２は−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
ＸがＡ、Ａ１またはＡ２である場合、Ｙは、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＮＨ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ６アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２および−Ｃ１−６ハロアルキルから選択される基であり；
ＸがＡ１であり、Ｙが−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、および−ＮＨ−アリールから選択される場合、ｎは２、３、４および５から選択される整数であり；
ＸがＡ１であり、Ｙが−ＣＦ３であるか、またはＸがＡ２である場合、ｎは１、２、３、４および５から選択される整数であり；
Ｘが直接結合である場合、（ｍ＋ｎ）は２〜１０から選択される整数であり；
Ｘが直接結合であり、（ｍ＋ｎ）が３〜１０から選択される整数である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、３または４縮合環系、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択される基であり；
Ｘが直接結合であり、（ｍ＋ｎ）が２である場合、Ｙは、−ＯＲ５、−ＮＨ２および−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択される基であり；
Ｙが環を含む場合、該環は１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（Ｆ）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−（Ｒ８）ｐＣＮ、−ＳＯ２Ｒ９、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニルおよび−（ＣＨ２）ｎアリールにより置換されていてもよい：
ただし、ＸがＡ１であり、Ａ１が−Ｏ−であり、Ｙがアリールまたはヘテロアリールにより置換されている環である場合、ｍは３、４および５から選択される整数であり；
Ｒ２は、Ｈ；またはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは各々、１個またはそれ以上のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ７および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７により置換されていてもよく；
Ｒ３はハロゲンおよびＣＮから選択され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎアリールおよび−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから選択され；
Ｒ５およびＲ６は水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｔシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｔヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｔアリールおよび−（ＣＨ２）ｔヘテロアリールから選択され；
Ｒ８はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９はＣ１−６アルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｎアリールおよび−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、ＣＮから選択され；
ｍは、１、２、３、４および５から選択される整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される整数であり；
ｐは、０および１から選択される整数であり；
ｑは、０、１および２から選択される整数であり；
ｔは、１および２から選択される整数であり；
ｗは、２、３および４から選択される整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１種の化学物質を提供する。
【００１０】
一の具体例において、ＸはＡまたはＡ１を意味する。さらなる具体例において、Ａは、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルから選択され、Ａ１はＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、例えばＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、例えばＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、例えばＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ２−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ５−、例えばＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、例えばＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）−、例えばＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−、ＣＨ２−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）２−、例えばＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、例えばＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＣＨ３−およびＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される。他の具体例において、ＸはＡであり、Ａはヘテロアリールである。他の具体例において、Ａは、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロアリール、例えばトリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルを意味する。
【００１１】
一の具体例において、Ｙは、アリール、例えばフェニルまたはナフチル、ヘテロアリール、例えばピリジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾフラニルまたはインドリルおよびＯ−アリール、例えばＯ−フェニルから選択される置換されていてもよい基である。
【００１２】
さらなる具体例において、Ｙは、ＯＲ５、例えばＯＨまたはＯＣＨ３、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、アリール、例えばフェニル、Ｃ１−６ハロアルキル、例えばＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｒ８）ｐＣＮ例えば、ＣＮ、（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、例えばＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＳＯ２Ｒ９、例えばＳＯ２ＣＨ３から選択される１つまたはそれ以上の基により置換されている。
【００１３】
さらに別の具体例において、Ｙは、ＯＲ５、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択される１つまたはそれ以上の基により置換されている。
他の具体例において、Ｙは、ハロゲン、およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１つまたはそれ以上の基により置換されている。
さらに別の具体例において、Ｙは環であり、さらに置換されていない。
【００１４】
本発明の一の具体例において、ＸがＡまたはＡ１であり、Ａがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルを意味し、Ａ１が、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｗＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）ｍＯＨ）−を意味し、Ｙが環である、例えばＸがオキサジゾリル、テトラゾリルまたはピラゾリルを意味する場合にＹがフェニル、ピリジニル、またはチエニルである場合、ｍは３および４から選択される整数であり、ｎは０および１から選択される整数、例えば、ｍは４であり、ｎは０であるか、またはｍは３であり、ｎは１である。
【００１５】
一の具体例において、Ｒ２は、１個またはそれ以上のシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６および−（ＮＨ）ｐＣＯＮＲ５Ｒ６により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルを意味する。さらなる具体例において、Ｒ２は、１個またはそれ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４および−ＯＣＯＲ４により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択される。さらに別の具体例において、Ｒ２は、１個またはそれ以上のシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＯＲ４により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される。他の具体例において、Ｒ２は、Ｃ３−６アルキル、例えばブチルまたはペンチルから選択される。
一の具体例において、Ｒ３はハロゲンを意味する。さらなる具体例において、Ｒ３は、塩素および臭素から選択される。他の具体例において、Ｒ３は塩素を意味する。
【００１６】
該化合物は、ＨＭ７４Ａ受容体が寄与するか、あるいは該受容体の活性化が有益であるだろう疾患、例えば、異常脂質血症および高リポ蛋白質血症を含む脂質代謝の障害、例えば糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患の治療に有用である。同様に、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、神経性無食欲症、肥満症に関連する心血管適応症の治療剤として有用である。本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａのアゴニストまたは部分アゴニストとして有用である。
【００１７】
立体異性体に関して、式（Ｉ）で示される化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有し、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在しうる。かかるすべての異性体形態は、その混合物も含め、本発明に含まれる。
【００１８】
式（Ｉ）で示される化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、ｃｉｓ（Ｅ）およびｔｒａｎｓ（Ｚ）異性体が生じうる。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、適当な場合、その個々の互変異性体およびそれらの混合物を含む。
【００１９】
ジアステレオマーまたはｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の分離は、慣用的な技法、例えば対応する光学的に純粋な中間体から調製することもできる薬剤の立体異性体混合物の分別晶出、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより、あるいは、分割、例えば適当なキラル支持体を用いる対応するラセミ体のＨＰＬＣにより、あるいは対応するラセミ体と適当な光学活性酸または塩基とを反応させることにより形成されるジアステレオマー塩の分別晶出により適宜行うことができる。
【００２０】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在することができ、これは本発明に含まれる。一方の形態が、他の形態よりも多く存在していてもよく、例えば、一方の形態が、他方より優れた安定性を有していてもよい。
【００２１】
本発明は、上記した特定の具体例のいずれもの組み合わせを含み、特定の置換基の組み合わせも範囲内に含むことは理解できるだろう。
本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、「含む（comprise、comprises、comprising）」および「含む（include、includes、including）」なる語は、包括的に解釈される。すなわち、これらの語は、文脈に応じて、具体的に列挙されていない他の要素または整数を含みうることを示唆するためのものである。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる語は（基として、または基の一部として使用する場合）、特記しない限り、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。例えばＣ３−Ｃ１０アルキルは、少なくとも３個、かつ多くとも１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用されるアルキルの例には、限定するものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルなどが含まれる。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「アルキレン」なる語は、直鎖および分枝鎖、あるいは環状飽和炭化水素リンカー基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、エテン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、またはシクロプロピレン等が挙げられる。例えば、本明細書で用いられる場合、ｎが３である−（ａｌｋ）ｎ−は、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、または−シクロプロピレン−等を意味する。例えば、本明細書で用いられる場合、ｍが４である−（ａｌｋ）ｍ−は、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−または−ＣＨ２シクロプロピレン−等を意味する。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の二重結合を含む、特定の数の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の傘寿結合を含む、特定の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」なる用語は、３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル等が挙げられる。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」なる用語は、１個またはそれ以上の三重結合を含有する特定の数の炭素原子を芽入する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する３〜８個の炭素原子の不飽和非芳香族炭化水素環を意味する。かかる基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキレン」なる用語は、３〜８個の炭素の結合基の飽和単環式炭化水素環を意味する。かかる基の例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロヘプチレンまたはシクロオクチレン等が挙げられる。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、少なくとも１つの環が芳香族である、Ｃ６−１２単環式、二環式または三環式炭化水素環を意味する。かかる基の例としては、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の単環式芳香環または８〜１０員の縮合二環式芳香環を意味する。環炭素原子上に１つまたはそれ以上の任意のオキソ置換基があってもよい。かかる単環式芳香環の例としては、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられる。かかる縮合芳香環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分的に不飽和の４〜７員の単環または８〜１２員の縮合二環式環を意味する。環炭素原子上に１つまたはそれ以上の任意のオキソ置換基があってもよい。かかる単環の例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニル等が挙げられる。かかる二環式環の例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「３または４環縮合系」なる用語は、１〜４個のヘテロ原子Ｎを含有し、少なくとも１個の環は芳香族である、縮合１２〜１８員のトリサイクリックまたはテトラサイクリック環を意味する。環炭素原子上に１個またはそれ以上の任意のオキソ置換基を有していてもよい。かかる縮合芳香環の例としては、カルバゾリル、アセナフチル、ナフトトリアゾリル等が挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−６ハロアルキル」なる用語は、少なくとも１つの水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記と同意義のＣ１−６アルキル基を意味する。かかる基の例としては、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル等が挙げられる。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、基が他の基により「置換されている」とされている、あるいは「１つまたはそれ以上の置換基」を有すると記載されている場合、かかる置換基の具体的な位置が特定されていない限り、置換基は、基のいずれの位置に存在してもよいと理解すべきである。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」なる語は、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される誘導体、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与した場合に、（直接的または間接的に）かかる化合物またはその活性代謝物を提供することができる、塩、溶媒和物またはエステルを意味する。かかる誘導体は、過度の実験を行うことなく当業者には明らかであり、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles（出典明示により本明細書に組み入れる）にて教示されている。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、患者に投与するための医薬処方に含まれうる成分（活性成分、希釈剤、賦形剤または担体）に対して用いられる「医薬上許容される」なる用語は、成分が医薬処方中に存在するいずれか他の成分に対して適合性であって、かつ、その受容者に有害ではないという意味で許容されることを指す。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物、その塩、またはその医薬上許容される誘導体）および溶媒によって形成された種々の化学量論量の複合体を意味する。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げない。用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒でありうる。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用される溶媒の例としては水が挙げられ、この場合は溶媒和物を、問題となっている溶質の水和物と称する。
【００３８】
医薬の用途では、上記にて言及された「塩または溶媒和物」が、医薬上許容される塩または溶媒和物であることが理解されよう。しかしながら、他の塩または溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の調製、あるいは医薬上許容されるその塩または溶媒和物の調製で用途を見出すことができる。
【００３９】
医薬上許容される塩には、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが含まれる。適当な医薬上許容される塩には、アルカリ金属塩基、例えば水酸化アルカリ金属の添加により形成されるアルカリ金属塩が含まれる。適当なアルカリ金属塩基の例としては、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。他の適当な医薬上許容される塩は、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩、アンモニウム塩；または有機塩基、例えばエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリエチルアミン、コリンおよびメグルミンとの塩；またはアミノ酸、例えばアルギニン、リシンおよびヒスチジンとの塩を含む。
【００４０】
エステルは、それ自体が活性である、および／またはヒトの体内におけるインビボ条件下で加水分解可能であり得る。好適な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、ヒトの体内で容易に分解して、親酸またはその塩を与えるものが挙げられる。対応するアルコールとの反応を含む当該技術分野で良く知られている方法によって、エステルをカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）基で形成することができる。例えば、エステルは、Ｃ１〜６アルキルエステル、例えばメチルエステルおよびエチルエステル等であってもよい。
【００４１】
本明細書で用いられているように、「本発明の化合物」なる用語は、式Ｉで示される化合物、およびその医薬上許容される誘導体を意味する。「本発明の化合物」なる用語は、以上に定義されている本発明の化合物のいずれか１つを意味する。
【００４２】
本明細書で用いられているように、「少なくとも１つの化学物質」なる用語は、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される誘導体からなる群から選択される少なくとも１つの化学物質を意味する。
【００４３】
本発明の一の態様において、実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１を提供する。本発明の他の態様において、３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態２を提供する。
【００４４】
実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１および２の熱分析を行った。かくして、それぞれ、１６０℃またはそれ以上および１４７℃またはそれ以上のＤＳＣにより測定した融点（±０．５℃）を有する、実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（形態１または形態２）を提供する。
【００４５】
下記するように調製された実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１および３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態２の試料は、図１−２のＸ線粉末解析パターンを与える。Ｘ線粉末解析パターンは、結晶形態に独自のものである。実質的に結晶の形態は、２シータアングル（°）で表すことができる独自の回折ピークを有する回折パターンを示す。
【００４６】
２シータ回折アングルは、Ｘ線粉末回折パターンの種々のピークの位置を占める。観察された２シータアングルにおけるスリットバリエーションは、用いる特定の回折計および専門家の試料調製技術に基づいて予想される。
【００４７】
３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの実質的に結晶の形態は、特徴的な２シータアングルピークの存在により、または特定の結晶形態の合理的な特徴である多重２シータアングルにより同定することができる。実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（形態１）を同定するために、これらのピークは、２シータアングル（±０．１度）で表される以下の位置：５．４、６．７、９．７、１１．１、１２．９、１４．０、１５．６、１６．３、１６．７、２３．１度で生じる。実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（形態２）を同定するために、これらのピークは、２シータアングル（±０．１度）で表される以下の位置：５．２、６．６、１０．４、１１．２、１３．４、１５．６、１８．１、１９．５、２０．９度で生じる。一の具体例において、少なくとも１つの上の２シータアングルが、実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１および実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態２に用いられる。他の具体例において、少なくとも２，３，４または５個（適用できる場合）の前記２シータ角度が、実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１、実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態２を同定するために用いられる。
【００４８】
個々の２シータアングル値には多少の誤差がある。前記２シータアングルの誤差は、前記した個々のピーク値に対して約±０．１度である。
【００４９】
２シータアングルの値は誤差がある可能性があるので、特定の結晶を同定するためのＸ線粉末回折パターンを比較する好ましい方法は、公知の形態のＸ線粉末回折パターンの上に未知の形態のＸ線粉末回折パターンを重ねる方法である。例えば、当業者は、本発明に記載の方法を用いて得られる３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの未同定の形態のＸ線粉末回折パターン（図３を参照）を重ね、未同定の形態のＸ線粉末回折パターンが、実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１または２のＸ線粉末回折パターンと実質的に同じかどうかを容易に決定することができる。Ｘ線粉末回折パターンが図１−２のいずれかに示すパターンと実質的に同じであれば、前記した形態を容易かつ正確に同定することができる。
【００５０】
本明細書で用いられる場合、「実質的に結晶の形態」なる用語は、アモルファス形態の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンが実質的に存在しないことを意味する。「実質的に存在しない」は、含有されるアモルファス形態が５０％未満であることを意味し、一の態様において、含有されるアモルファス形態が２０％未満であること、別の態様において、含有されるアモルファス形態が１０％未満であること、他の態様において、含有されるアモルファス形態が５％未満であること、他の態様において、含有されるアモルファス形態が２％未満であること、他の態様において、含有されるアモルファス形態が１％未満であることを意味する。
【００５１】
本発明は、本明細書に記載の実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態の製造方法を提供する。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物は、糖尿病性異常脂質血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポ蛋白質血症を含む脂肪代謝、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症の多くの疾患の症状の治療および改善において潜在的な有益性を有する。そのように、該化合物は、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療剤としても有用であり得る。
【００５３】
ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａ受容体は、炎症に関与することが報告された（ＷＯ０２０８４２９８）。炎症は、外傷に対する一群の血管、細胞および神経応答を表す。炎症を単球、好中球および顆粒球などの炎症細胞の組織への移動と特徴づけることができる。これは、通常、内皮バリア機能の低下および浮腫の組織化に関連する。疾患に関する炎症は、典型的には、慢性炎症と称する。当該慢性炎症は、疾患症状を通じて顕在化し得る。したがって、抗炎症治療の目的は、この慢性炎症を低減し、治癒および組織修復の生理的過程の進行を可能にする。
【００５４】
それに対して本発明の化合物が有用性を実証できる炎症性疾患または状態としては、関節の疾患または状態、例えば関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎、人工関節障害）、または胃腸管の疾患または状態（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および他の炎症性腸および胃腸疾患、感染に起因する胃炎および粘膜炎症、非ステロイド性抗炎症薬によって誘発される腸疾患）、肺の疾患または状態（例えば、成人呼吸促迫症候群、喘息、嚢胞性繊維症または閉塞性肺疾患）、心臓の疾患または状態（例えば心筋炎）、神経組織の疾患または状態（例えば多発性硬化症）、膵臓の疾患または状態（例えば、真性糖尿病およびその併発症に関連する炎症）、腎臓の疾患または状態（例えば腎炎）、皮膚の疾患または状態（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、じんま疹、火傷）、眼の疾患または状態（例えば緑内障）、ならびに移植臓器の疾患または状態（例えば拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡、敗血症）およびウィルスまたは細菌感染の炎症性続発症、およびアテローム性動脈硬化症と関連する炎症状態ならびに例えば脳疾患または虚血性心臓疾患における低酸素または虚血性障害（再潅流を伴う、または伴わない）が挙げられる。
【００５５】
一の具体例において、本発明の化合物は、炎症、糖尿病、ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症および混合異脂肪血症を含む心臓血管疾患または状態の治療および予防に有用である。
【００５６】
ニコチン酸は、恐らく高レベル（１日当たりグラム単位の量）で投与されるため、大きな副作用プロファイルを有する。最も一般的な副作用は、激しい皮膚潮紅である。本発明の一定の実施形態において、該化合物は、ニコチン酸と比較して、弱い副作用を示し得る。ＨＭ７４Ａは、ニコチン酸に対する高親和性受容体であることが確認されたのに対して、ＨＭ７４は、より低親和性受容体である。本発明の化合物は、ＨＭ７４よりＨＭ７４Ａに対する親和性が強いため、選択的ＨＭ７４アゴニストまたは部分アゴニストとして使用できる。
【００５７】
例えば、以下のインビトロ全細胞アッセイを用いて、式（Ｉ）で示される化合物がＨＭ７４Ａを活性化する潜在能力を実証することができる。
【００５８】
インビトロ試験
トランジェントトランスフェクションでは、１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭにＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＳＶ４０大形Ｔ抗原を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞）を維持した。細胞を９０ｍｍの培養皿に接種し、トランスフェクション（１８〜２４時間）前に６０〜８０％コンフルエンスの状態まで成長させた。ヒトＨＭ７４Ａ（Ｇｅｎｂａｎｋ（商標）受入番号ＡＹ１４８８８４）を哺乳類発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３；インビトロゲン）にサブクローン化し、リポフェクタミン試薬を使用してトランスフェクトした。トランスフェクションでは、９μｇのＤＮＡを０．６ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）中３０μｌリポフェクタミンと混合し、室温で３０分間温置してから、１．６ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭを添加した。細胞をリポフェクタミン／ＤＮＡ混合物に５時間接触させ、次いでＤＭＥＭ中６ｍｌの２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を添加した。トランスフェクションの４８時間後に細胞を収穫した。５０ｎｇｍｌ−１で１６時間にわたる媒地への補充によって百日咳毒素処理を行った。すべてのトランジェントトランスフェクション試験には、ＧＶＯＧタンパク質Ｇｏ１αとともに共トランスフェクションを行うことが含まれていた。
【００５９】
安定細胞系を生成するために、上記方法を用いて、６つのウェル皿に接種され、３０％コンフルエンスの状態まで成長したＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクトした。１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ−Ｈａｍ  Ｆ−１２媒地にこれらの細胞を維持した。トランスフェクション４８時間後、抗生物質耐性細胞を選択するために、培地に４００μｇ／ｍｌゲネチジン（Ｇ４１８、Ｇｉｂｃｏ）を補充した。ＨＭ７４Ａを安定的に発現するクローンＣＨＯ−Ｋ１細胞系を［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合測定によって確認した後、ニコチン酸を添加した。
【００６０】
Ｐ２膜の調製−収穫後、−８０℃に凍結された細胞ペーストから血漿膜含有Ｐ２微粒子断片を調製した。すべての手順を４℃で実施した。細胞ペレットを１ｍｌの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）（緩衝液Ａ）に、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘで２０分間均質化することによって再懸濁させた後、２５ゲージ針に（５回）通した。細胞可溶化物をマイクロ遠心機にて１０分間１０００ｇで延伸して、核をペレット化し、未破壊細胞およびＰ２微粒子断片を１６０００ｇのマイクロ遠心で３０分間にわたって回収した。Ｐ２微粒子断片を緩衝液Ａに再懸濁し、必要になるまで−８０℃で保管した。
【００６１】
先述の方法に基づいて、３８４ウェル形式で室温にて［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを実施した（Wieland, T.およびJakobs, K.H. (1994) Methods Enzymol. 237, 3-13）。手短に述べると、標準および試験化合物の希釈物を調製し、３８４ウェルプレートに１０μｌの容量で添加した。膜（ＨＭ７４ＡまたはＨＭ７４）を、サポニン（６０μｇ／ｍｌ）、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ  ＷＧＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；２５０μｇ／ウェル）および１０μＭ  ＧＤＰが補充されたアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ、ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で希釈して、各ウェルに添加された２０μｌ容量が５μｇの膜を含むようにした。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）をアッセイ緩衝液で（１：１５００に）希釈し、２０μｌを各ウェルに添加した。放射性リガンドの添加後に、プレートをシールし、パルス旋回し、室温で４時間温置した。温置時間の終了時に、プレートをＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ機（ＶＩＥＷＬＵＸ  ＰＬＵＳ；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で読み取って、特異的結合のレベルを測定した。
【００６２】
最終アッセイ容量を１０μｌまで減少させることによって、これらのアッセイを精密化した。この１０μｌアッセイについては、改訂プロトコルを用いた。これには、３８４ウェルプレートの１ウェル当たりわずか１００ｎｌの標準または試験化合物、１．５μｇの膜および１００μｇのＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ  ＷＧＡビーズの使用が含まれていた。低容量プロトコルについては、膜、ビーズおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを混合し、次いでこの混合物の１０μｌを各ウェルに分配した。温置およびプレートの読取りは、１０μｌアッセイも５０μｌアッセイも同じであった。
【００６３】
例示されたすべての化合物を上述の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ（すなわち１０μｌアッセイおよび５０μｌアッセイ）の一方または両方で試験した。
【００６４】
ＸＣ５０ソフトウェアパッケージを使用する４パラメータ算術方程式（いずれか１つの曲線から削除された最大２点）を用いて実施される曲線当てはめによってデータを解析した。特異的結合をｐＥＣ５０、およびニコチン酸結合の最大応答と比較した効率（％）で表す。
【００６５】
インビボ試験
試験に先立って少なくとも１２時間絶食させた雄のシュパグ−ドーレイラット（２００〜２５０ｇ）においてＨＭ７４Ａアゴニストの試験を行うことができる。化合物を１または３ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）で静脈内投与するか、または１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量（１０ｍｌ／ｋｇ）で、経口胃管栄養法により投与する。血液サンプル（０．３ｍｌ尾静脈採血）を投与前に、かつ投与後３回にわたって（投与後１５分から６時間の範囲の時間に）採取することができる。各血液サンプルをヘパリン管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ、ＰＳＴ  ＬＨ）に移し、（１００００ｇで５分間）遠心分離して、血漿サンプルを生成する。商業的に入手可能なキット（Ｒａｎｄｏｘ）を使用して、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）のレベルについて血漿サンプルをアッセイする。投与前のレベルに対する血漿ＮＥＦＡレベルの阻害率をＨＭ７４Ａアゴニスト活性の代わりとして用いる。
【００６６】
ＨＭ７４Ａ化合物がニコチン酸に関連するフラッシング応答を示すかどうかを判断するために、それらを意識のあるモルモットに投与することができる。実験前に雄のダンキンハートレイモルモット（３００〜６００ｇ；ｎ＝１０〜２０毎グループ）を少なくとも１２時間、２４時間を超えない時間にわたって絶食させる。覚醒麻酔（追加的なＯ２（１Ｌ／分）を伴うイソフラン３．５％）下での心臓穿刺によって各動物から試験前血液サンプル（０．５ｍｌ）を採取する。各動物の左耳を赤外線温度プローブに配置することによって、耳温度測定を行う。投与５分前から投与３０分後までの１分間隔で測定を行う。次いで、投与２時間後まで１５分間隔で温度測定を行う。動物は、経口栄養胃管法によって試験化合物が与えられる（５ｍｌ／ｋｇ）。終末麻酔下での心臓穿刺によって血液サンプル（０．５ｍｌ）を採取する。血液サンプルを個々の動物から採取して、投与から０．５、１、２、３および４時間後のデータを提供する。血液サンプルを血液ローラに５分間配置し、次いで試験終了まで氷上で保管する。（１２０００ｇで５分間にわたる）遠心分離後、血漿を新しいチューブに移し、ＮＥＦＡ濃度についてのアッセイを行うまで−２０℃で保管する。
【００６７】
式（Ｉ）で示される化合物を合成し（以下の合成例を参照）、上述の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイで試験した。
【００６８】
３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−クロロ−３−（３，３−ジメチルブチル）−１−［２−（エチルオキシ）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４，９−ジオン；
２−（｛４−［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］フェニル｝オキシ）酢酸エチルを含む式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は、式（Ｉ）で示される他の化合物の製造における中間体として有用である。
【００６９】
代表的な化合物（実施例１〜８９４）は、それらが試験された上述の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、４．３（＋／−０．３ログ単位）以上のｐＥＣ５０および（ニコチン酸アミドに対して）３０％以上の効果を有する。
【００７０】
上記した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、下記化合物を試験し、４．３（＋／−０．３ｌｏｇユニット）未満のｐＥＣ５０および３０％未満（ニコチン酸に対して）の有効性を有することが見出された：
８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン。
【００７１】
一般的精製および分析方法
ＬＣ／ＭＳ：方法
３ｍｌ／分の流速で、０％Ｂ（０〜０．７分）、０→１００％Ｂ（０．７〜４．２分）、１００％Ｂ（４．２〜４．６分）、１００→０％Ｂ（４．６〜４．８分）の溶離勾配を使用して、水中０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）ならびに９５％ＭｅＣＮおよび５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈを含む）（溶媒Ｂ）で溶離するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ）（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ）で分析ＨＰＬＣを実施した。ダイオードアレイＵＶ検出を２１５から３３０ｎｍの範囲で行った。電気スプレー正電離［ＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを与えるＥＳ＋ｖｅ］モードまたは電気スプレー負電離［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与えるＥＳ−ｖｅ］モードを用いて、ウォータＺＱ質量分析計で質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。主な同位体の親イオンのみを引用した。
【００７２】
テトラメチルシランを標準物質として使用するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００ＭＨｚ分光高度計を使用して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。
【００７３】
Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーは、ＫＰＳｉｌ（シリカ）が予め充填されたカートリッジを使用する、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢが販売するフラッシュ４０ｉまたはフラッシュ１５０ｉ精製システムを使用して実施される精製を指す。
【００７４】
Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）精製システムを指す。これは、ＵＶ閾値による自動化断片収集を開始させる機能を有する一体型可変波長ＵＶ検出を備えた勾配制御精製システムである。
【００７５】
マス・ディレクテッド・オートプレパレーション（ＭＤＡＰ）は、溶媒Ａ：水中０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび溶媒Ｂ：９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈを含む）の好適な勾配を有するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋５μｍカラム（１０ｃｍ×内径２０ｍｍ）またはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋１０μｍカラム（１５ｃｍ×内径３０ｍｍ）を使用する高速液体クロマトグラフィーによって材料を精製する方法を指す。（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを使用して）対象の質量を検出するＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱ  質量分析計によってウォータ２７６７インジェクト／コレクタを始動させた。
【００７６】
分取ＨＰＬＣ（オートプレプＨＰＬＣまたはオートプレプ）は、水中０．１％ＨＣＯ２ＨおよびＭｅＣＮ（０．５％ＨＣＯ２Ｈを含む）の好適な勾配を有するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（商標）ＡＢＺ＋５μｍカラム（１０ｃｍ×内径２１．２ｍｍ）による高速液体クロマトグラフィーによって材料を精製する方法を指す。
【００７７】
ＳＰＥ（固相抽出）は、精製に使用される、吸収剤が予め充填されたポリエチレンカートリッジの使用を指す。これらのカートリッジに含まれる吸収剤を指定することになる。用いられる例を以下に詳述する。
Ｃ１８  ＳＰＥは、（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．が販売する）４０μＭのＣ１８機能化シリカ吸収剤が予め充填されたカートリッジの使用を指す。予めＭｅＣＮで調整され、水中５％ＭｅＣＮで平衡化されたカートリッジに化合物を典型的にはＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（５０：５０）で充填した。生成物を水中０．１％ＨＣＯ２ＨおよびＭｅＣＮ（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）の好適な勾配で溶離した。
アミノプロピルＳＰＥまたはカラムは、（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．が販売する）４０μｍ〜１２０μｍアミノプロピル機能化シリカが予め充填されたカートリッジの使用を指す。ＭｅＯＨで予め調整されたカートリッジに粗製物を典型的にはＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で充填する。中性成分をＭｅＯＨおよび／またはＤＣＭ（３または４カラム容量）で溶離し、酸性成分を、ある割合のＡｃＯＨ（２〜２０％）を含む溶離剤で通常溶離した。
【００７８】
Ｏａｓｉｓ（商標）カートリッジ／Ｏａｓｉｓ（商標）ＳＰＥ’ｓは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されたポリマー吸収剤が充填されたＳＰＥカートリッジを指す。これらを、典型的には、サンプルが充填される前に３カラム容量のＭｅＯＨで調整し、水で平衡化する。塩および無機物を水で溶離し、生成物を典型的にはＭｅＯＨまたはＭｅＣＮで溶離する。
【００７９】
ＧｒｅｅｎＨｏｕｓｅ（商標）は、ＲＤＴ  Ｌｔｄ（英国）から入手可能な２４反応平行合成機プラットフォームを指す。
【００８０】
以上に示されるように、式（Ｉ）で示される化合物を、異脂肪血症および高リポ蛋白質血症の管理において、例えばＨＭ７４Ａの活性化体としてヒトまたは獣医用医薬に使用できる。
【００８１】
したがって、本発明の別の実施形態として、例えば、糖尿病性異常脂質血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポ蛋白質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症を含む脂肪代謝の障害の治療におけるヒトまたは獣医用医薬に使用される少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。そのように、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療における使用に向けて提供される。
【００８２】
本発明のさらなる実施形態として、糖尿病性異常脂質血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポ蛋白質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症を含む脂肪代謝の障害の治療のための医薬品の製造に使用される少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。そのように、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療における使用に向けて提供される。
【００８３】
本明細書において治療を指す用語は、症状の予防、再発防止および抑制ならびに確立された状態の治療まで拡大されることが理解されるであろう。
【００８４】
本発明の一の具体例において、異脂肪血症および高リポ蛋白質血症を含む脂肪代謝の障害の治療に使用される少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬として許容可能な誘導体が提供される。例えば、糖尿病性異常脂質血症、混合異脂肪血症、心不全、高コレステロール血症、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、卒中、ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患の治療における少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００８５】
本発明の本実施形態は、特定の実施形態の任意の組合せを含み、式（Ｉ）で示される化合物について上述されている特定の置換基のあらゆる組合せを包括することを理解すべきである。
【００８６】
また、本発明は、関節の疾患または状態、例えば関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎、人工関節障害）、または胃腸管の疾患または状態（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および他の炎症性腸および胃腸疾患、感染に起因する胃炎および粘膜炎症、非ステロイド性抗炎症役によって誘発される腸疾患）、肺の疾患または状態（例えば、成人呼吸促迫症候群、喘息、嚢胞性繊維症または閉塞性肺疾患）、心臓の疾患または状態（例えば心筋炎）、神経組織の疾患または状態（例えば多発性硬化症）、膵臓の疾患または状態（例えば、真性糖尿病およびその併発症に関連する炎症）、腎臓の疾患または状態（例えば腎炎）、皮膚の疾患または状態（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、じんま疹、火傷）、眼の疾患または状態（例えば緑内障）、ならびに移植臓器の疾患または状態（例えば拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡、敗血症）およびウィルスまたは細菌感染の炎症性続発症、およびアテローム動脈硬化症と関連する炎症状態ならびに例えば脳疾患または虚血性心臓疾患における低酸素または虚血性障害（再潅流を伴う、または伴わない）の治療のための医薬品の製造における少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００８７】
さらなる実施形態または代替的な実施形態において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または受容体の活性化が有益である状態のヒトまたは動物対象の治療方法であって、前記ヒトまたは動物対象に対して、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００８８】
ここでも、本発明の本実施形態は、特定の実施形態の任意の組合せを含み、式（Ｉ）で示される化合物について上述されている特定の置換基のあらゆる組合せを包括することを理解すべきである。
【００８９】
一の具体例において、本発明は、糖尿病性異常脂質血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポ蛋白質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症を含む脂肪代謝の障害の治療方法であって、前記ヒトまたは動物対象に対して、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。そのように、これらの化合物は、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療方法に有用であり、それらの方法は、前記ヒトまたは動物対象に対して、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む。
【００９０】
所望の生物的効果を達成するのに必要とされる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の量は、勿論、いくつかの要因、例えば投与形態および受給者の厳密な臨床的状態に依存することになる。概して、日投与量は、例えば、０．１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇ、典型的には０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与量は、例えば、１分間当たり０．１μｇから１ｍｇの注入として便利に投与できる０．０１ｍｇから０．１ｇ／ｋｇ、典型的には０．０１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。この目的に好適な注入流体は、例えば、１ミリリットル当たり０．０１μｇから０．１ｍｇを含んでいてもよい。単位投与量は、例えば、本発明の化合物の０．０１μｇから１ｇを含んでいてもよい。したがって、注射用アンプルは、例えば、０．０１μｇから０．１ｇを含んでいてもよく、錠剤またはカプセル剤などの経口投与可能な単位投与処方は、例えば、０．１ｍｇから１ｇ、例えば５ｍｇから５０ｍｇを含んでいてもよい。
【００９１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療における化合物自体として採用されてもよく、この例は、本発明の化合物が、医薬処方の形態で許容し得る担体とともに提供される場合である。該担体は、勿論、処方の他の成分と相溶性を有し、受給者に対して有害であってはならないという意味において許容し得るものでなければならない。該担体は、固体もしくは液体またはその両方であってもよく、本発明の化合物の０．０５から９５重量％を含んでいてもよい単位投与処方、例えば錠剤として本発明の化合物と処方され得る。
【００９２】
該処方としては、経口投与、直腸投与、局部投与、頬側投与（例えば舌下投与）および非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与または静脈内投与）に好適な処方が挙げられる。
【００９３】
本発明によれば、当該医薬組成物の調製方法であって、成分を混合することを含む方法も提供される。
【００９４】
経口投与に好適な処方を、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の所定量をそれぞれ含むカプセル剤、カシェ剤、菓子錠剤または錠剤などの個別単位で；粉剤または顆粒剤として；水性または非水性液の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供することができる。概して、該処方は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を液体もしくは微細の固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで必要であれば生成物を成形することによって調製される。例えば、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の粉末または顆粒を所望により１つまたは複数の補助成分とともに圧縮または成形することによって錠剤を調製することができる。結着剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤と所望により混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の化合物を好適な装置で圧縮することによって圧縮錠剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で加湿された粉末化化合物を好適な装置で成形することによって成形錠剤を製造することができる。
【００９５】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、結着剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、微結晶セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムまたはナトリウムデンプングリコレート；あるいはリン酸ラウリルナトリウム等の湿潤剤などの便利な賦形剤を含んでいてもよい。当該技術分野で良く知られている方法に従って、錠剤にコーティングすることができる。経口用液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水もしくは他の媒体で構成するための乾燥製品として提供されてもよい。当該液体処方は、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化可食脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオリエートまたはアカシア；（可食油を含んでいてもよい）非水性媒体、例えば、扁桃油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；あるいは防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの便利な添加剤を含んでいてもよい。該調製物は、緩衝塩、香料、着色剤および／または甘味料（例えばマンニトール）を適宜含んでいてもよい。
【００９６】
頬側（舌下）投与に好適な処方としては、香料基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントに本発明の化合物を含む菓子錠剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤に本発明の化合物を含む香錠が挙げられる。
【００９７】
非経口投与に好適な本発明の処方は、便利には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の無菌水性調製物を含み、該処方は、意図する受給者の血液と等張性を有し得る。これらの調製物を静脈内投与することが可能であるが、皮下、筋肉内または皮内注射によって投与を行うこともできる。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を水と混合し、得られた溶液を無菌かつ血液と等張性を有するようにすることによって当該調製物を便利に調製することができる。本発明による注射可能組成物は、一般には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の０．１から５％ｗ／ｗを含む。
【００９８】
したがって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む非経口投与に好適な本発明の処方をボーラス注射または連続注入による非経口投与に向けて処方することができ、例えば、アンプル、バイアル、小容量注入物または予め充填されたシリンジとしての単位剤形、あるいは防腐剤が添加された多投与容器で提供することができる。該組成物は、水性または非水性媒体中の溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態をとることができ、抗酸化剤、緩衝剤、抗微生物剤および／または毒性調節剤を含んでいてもよい。経口投与に好適な処方の例としては、無菌食塩水中１０％ＤＭＳＯおよび９０％炭酸水素ナトリウムに式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む処方が挙げられる。静脈内投与に好適な処方としては、無菌水中５％または１０％ＤＭＳＯおよび９５％または９０％炭酸水素ナトリウムに式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む処方が挙げられる。あるいは、治療活性剤は、使用前に好適な媒体、例えば発熱性物質のない無菌水で構成するための粉末形態であってもよい。無菌粉末を個々の無菌容器に無菌充填する、あるいは無菌溶液を各容器に無菌充填し、凍結乾燥することによって乾燥固体物を調製することができる。
【００９９】
直腸投与に好適な処方を単位投与座剤として調製することができる。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を１つまたは複数の従来の固体担体、例えば、ココアバターまたはグリセリドと混合し、次いで得られた混合物を成形することによってこれらの処方を調製することができる。
【０１００】
皮膚への局部投与に好適な処方は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、糊剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤の形態をとることができる。使用できる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、一般には、化合物の０．１から１５％ｗ／ｗ、例えば０．５から２％の濃度で存在する。
【０１０１】
本明細書で用いられている局部投与は、吹送および吸入による投与を含む。局部投与用の様々な種類の調製物の例としては、吸入器または吹送器に使用される軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、粉剤、膣坐剤、スプレー剤、エアロゾル剤、カプセル剤またはカートリッジ剤、あるいは滴剤（例えば眼滴または鼻滴）が挙げられる。
【０１０２】
軟膏剤およびクリーム剤を、例えば好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒が添加された水性または油性基剤で処方することができる。したがって、当該基剤としては、水および／または液体パラフィンなどの油、または落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒を挙げることができる。使用できる増粘剤としては、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリールアルコール、ポリエチレングリコール、微結晶蝋および蜜蝋が挙げられる。
【０１０３】
ローション剤は、水性または油性基剤で処方することができ、概して、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤をも含む。
【０１０４】
外部塗布用粉剤を任意の好適な粉末基剤、例えばタルク、乳糖またはデンプンを利用して処方することができる。１つまたは複数の分散剤、可溶化剤または懸濁剤をも含む水性または非水性基剤で滴剤を処方することができる。
【０１０５】
好適な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体を使用して、スプレー剤組成物を、例えば、水性液剤もしくは懸濁剤、または加圧パックから送達されるエアロゾル剤として処方することができる。
【０１０６】
吸入器または吹送器に使用される例えばゼラチンのカプセル剤またはカートリッジ剤を、本発明の化合物と、乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方することができる。
【０１０７】
本発明による医薬組成物を他の治療剤との組合せ、例えば、他の異脂肪血症薬類（例えば、スタチン、フィブレート、胆汁酸結合樹脂またはニコチン酸）と併用することもできる。
【０１０８】
本発明の化合物を１つまたは複数の他の治療活性剤、例えば他の異脂肪血症薬類、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリール−補酵素Ａ還元酵素阻害薬（スタチン）もしくはフィブレートまたは胆汁酸結合樹脂もしくはニコチン酸と併用することができる。したがって、本発明は、さらなる実施形態において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与する、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療における当該組合せの使用、ならびに糖尿病性異常脂質血症および混合異脂肪血症などの異脂肪血症または高リポ蛋白質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、神経性無食欲症、肥満症を含む脂肪代謝の障害の組合せ治療のための医薬品の製造における少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０１０９】
本発明の化合物が他の治療活性剤と併用する場合は、任意の便利な経路によって本発明の化合物を一緒にまたは個別に、順次または同時に投与することができる。
【０１１０】
上記の組合せを医薬処方の形態で使用するために便利に提供することができるため、以上に定められた組合せを最適に医薬上許容される担体または賦形剤とともに含む医薬処方は、本発明のさらなる実施形態を含む。当該組合せの個々の構成要素を個別の医薬処方または組み合わせた医薬処方で一緒にまたは個別に、順次または同時に投与することができる。
【０１１１】
同一の処方に組み合わされる場合は、２つの構成要素が安定しており、互いに、かつ処方の他の構成要素と相溶性を有していなければならず、投与に向けて処方できることが理解されるであろう。個別に処方される場合は、便利には、当該技術分野で当該化合物について知られている方法で、任意の便利な処方で提供することができる。
【０１１２】
同じ疾患に対して活性を有する第２の治療剤と組み合わせる場合は、各構成要素の投与量は、該化合物が単独で使用される場合に投与量と異なっていてもよい。適切な投与量は、当業者に容易に理解されるであろう。
【０１１３】
したがって、本発明は、さらなる実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を別の治療活性剤とともに含む組合せを提供する。
【０１１４】
上記の組合せを医薬処方の形態で使用するために便利に提供することができるため、以上に定められた組合せを医薬上許容される担体とともに含む医薬処方は、本発明のさらなる実施形態を表す。
【０１１５】
以下に記載され、本発明のさらなる実施形態を構成する手法によって、本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体を調製することができる。
【０１１６】
式（Ｉ）で示される化合物の、適当な出発物質、例えば式（ＩＩ）：
【化３】
2009504592.tif 000004
［式中、ＰＧは保護基である］
からの製造方法であって：
（ｉ）Ｎ７保護キサンチンのＮ１でのアルキル化；
（ｉｉ）Ｎ７保護キサンチンのＮ３でのアルキル化；
（ｉｉｉ）Ｃ８でのハロゲン化；および
（ｉｖ）Ｎ７の脱保護；
を、脱保護がアルキル化の後に行われるいずれもの順番で含む方法を提供する。
【０１１７】
方法１：
Ｒ１が、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはアリールを含む、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法：
【化４】
2009504592.tif 000005
ｉ）グアニンの臭化アリルでのアルキル化
ｉｉ）硝酸ナトリウムでジアゾ化し、ついで、加水分解してキサンチンを形成
ｉｉｉ）塩素化
ｉｖ）Ｎ３でのアルキル化
ｖ）Ｎ１でのアルキル化
ｖｉ）アリル基のパラジウム触媒除去
【０１１８】
方法２：
Ｒ１がアミド、カルバメートまたは尿素を含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法：
【化５】
2009504592.tif 000006
【０１１９】
方法３：
Ｒ１が、「逆の」カルバメートまたはエステルを含む、式（Ｉ）で示される化合物の本発明による製造方法：
【化６】
2009504592.tif 000007
【０１２０】
方法４：
Ｒ１がエステルまたはアミドを含む、式（Ｉ）で示される化合物の本発明による製造方法：
【化７】
2009504592.tif 000008
【０１２１】
方法５：
Ｒ１がピラゾール、イミダゾールまたはテトラゾールを含む式（Ｉ）で示される化合物の本発明による製造方法：
【化８】
2009504592.tif 000009
【０１２２】
方法６：
Ｒ１がオキサジアゾールを含む式（Ｉ）で示される化合物の本発明による製造方法：
【化９】
2009504592.tif 000010
【０１２３】
方法７：
Ｒ１がオキサジアゾールを含む式（Ｉ）で示される化合物の本発明による製造方法：
【化１０】
2009504592.tif 000011
【０１２４】
方法８：
Ｒ３がＣＮである、式（Ｉ）で示される化合物の本発明による製造方法であって、工程１の工程（ｉ）および（ｉｉ）、ついで、下記方法を含む方法：
【化１１】
2009504592.tif 000012
ｉｉｉ）Ｎ３でのアルキル化
ｉｖ）Ｎ１でのアルキル化
ｖ）ＬｉＨＭＤＳでのリチウム化およびＤＭＦクエンチによる、Ｃ８でのアルデヒドの形成
ｖｉ）アルデヒドのニトリルへの変換
ｖｉｉ）アリル基のパラジウム触媒除去。
【０１２５】
方法９：
工程８の工程（ｉ）〜（ｉｖ）、ついで、下記方法を含む、Ｒ３がＣｌまたはＢｒである式（Ｉ）で示される化合物の製造に有用でありうる中間体の本発明による製造方法：
【化１２】
2009504592.tif 000013
ｉ）ＮＣＳまたはＮＢＳを用いるＣ８でのハロゲン化
ｉｉ）アリル基のパラジウム触媒除去
【０１２６】
方法１０
方法８の（ｉ）〜（ｉｖ）ついで、下記工程を含む、Ｒ３がＣＮである式（Ｉ）で示される化合物の本発明による製造方法：
【化１３】
2009504592.tif 000014
ｖ）エステルの形成
ｖｉ）メチルエステルの加水分解
ｖｉｉ）酸のアミドへの変換
ｖｉｉｉ）アミドのニトリルへの変換
ｉｘ）アリル基のパラジウム触媒除去。
【０１２７】
方法１１：
Ｒ３がＣｌである式（Ｉ）で示される化合物の本発明による製造方法：
【化１４】
2009504592.tif 000015
［式中、Ｌは脱離基である］
ｉ）Ｎ３でのアルキル化
ｉｉ）Ｎ１でのアルキル化
ｉｉｉ）脱ベンジル化
ｉｉｉ）Ｃ８での塩素化
【０１２８】
方法１２：
工程１からの工程１の方法（ｉ）〜（ｖ）（ここに、Ｒ２は、具体的には、ＳＥＭまたはＭＥＭである）、ついで、下記方法を含む、Ｒ１がＲ２とは異なり、Ｒ３がＣｌである、式（Ｉ）で示される化合物を含む本発明による製造方法：
【化１５】
2009504592.tif 000016
［式中、Ｌは脱離基である］
ｖｉ）ＭＥＭまたはＳＥＭ保護基の開裂
ｖｉｉ）Ｎ３でのアルキル化、ついで、アリル基のパラジウム触媒除去
【０１２９】
方法１３：
工程８からの工程１の方法（ｉ）〜（ｉｖ）（ここに、Ｒ２は、具体的には、ＳＥＭまたはＭＥＭである）、ついで、下記方法を含む、Ｒ３がＣｌ、ＢｒまたはＩである式（Ｉ）で示される化合物を含む本発明による製造方法：
【化１６】
2009504592.tif 000017
ｖ）アリル基のパラジウム触媒除去
ｖｉ）ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳを用いるＣ８でのハロゲン化
【０１３０】
方法１４：
本発明による式（Ｉ）で示される化合物の製造法：
【化１７】
2009504592.tif 000018
［式中、Ｌは脱離基である］
ｉ）ピリミジンジオン形成
ｉｉ）Ｎ１でのアルキル化
ｉｉｉ）ニトロ化
ｉｖ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ４または同様の還元剤を用いる還元
ｖ）キサンチン形成
ｖｉ）ＮＣＳを用いるＣ８でのハロゲン化
【０１３１】
方法１５：
本発明による式（Ｉ）で示される化合物の製造方法：
【化１８】
2009504592.tif 000019
［式中、Ｌは脱離基である］
【０１３２】
上記した一般法の付加的な工程として、特に下記実施例の調製に用いる工程として、得られた化合物の精製法がいくつか有り、その１つまたはそれ以上が本発明において用いられ、例えば、ＭＤＡＰ、１種またはそれ以上の適当な溶媒、例えば酢酸エチル、無水エタノール、アセトニトリルまたはメタノールからの再結晶または精製カラム、例えばシリカＲｅｄｉｓｅｐカートリッジの使用、ついで、適当な溶媒、例えば酢酸エチル含有ジクロロメタンでの溶出が用いられる。
【０１３３】
要望または必要に応じて、上記合成方法のいずれかにおける最終段階として、得られた式（Ｉ）で示される化合物を医薬上許容される塩形態に変換すること、またはその逆の変換を行うこと、またはある塩形態を医薬上許容される別の塩形態に変換することが可能である。
【０１３４】
【表１】
2009504592.tif 000020
【０１３５】
図面の簡単な説明
図１：実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１のＸＲＰＤデータ
図２：実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態２のＸＲＰＤデータ
図３：実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１および形態２ＸＲＰＤデータのオーバーレイ
【０１３６】
以下の非限定的実施例において、本発明を説明する：
合成実施例
以下に例示する化合物の（Ｚ）−立体化学の記載は、実験データにより確認していないことに注意すべきである。また、当業者には、ＥおよびＺ異性体間の相互変換が可能であることは明らかだろう（Dondoni, Alessandro; Lunazzi, Lodovico; Giorgianni, Patrizia; Macciantelli, Dante.   Carbon-nitrogen rotational barrier as a stereochemical  probe of benzamidoximes. Journal of Organic Chemistry (1975), 40(20),  2979-80）。
【０１３７】
実施例１：８−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１９】
2009504592.tif 000021
８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および２−クロロエタノール（５０９μＬ、７．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中６０℃で１８時間一緒に反応させた。反応物を室温に冷却し、混合物を減圧下に付し、ついで、窒素を導入することにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（２．１ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ついで、生成物を３％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルカラムに付した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、ついで、ＥｔＯＡｃからの再結晶により精製した。得られた固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（７１３ｍｇ、４７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１３８】
ｂ）８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２０】
2009504592.tif 000022
無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ヨウ化ペンチル（０．０６３ｍｌ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌を続けた。反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過し、蒸発させた。４：１ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するＳＰＥ（Ｓｉ、５ｇ）により生成して、標題化合物を白色固体として得た（９６ｍｇ、７４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［ＭＨ］＋
【０１３９】
ｃ）８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２１】
2009504592.tif 000023
無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）（１０．５２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（８．０４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、琥珀色油を得た。ＭｅＯＨを加え、１８時間静置した。得られた残渣を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た（７．６９ｇ、６２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２２７［ＭＨ］＋
【０１４０】
ｄ）７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２２】
2009504592.tif 000024
ＡｃＯＨ（９００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中の２−アミノ−７−（２−プロパン−１−イル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（４０ｇ、０．２０９ｍｏｌ）の混合物を、５５℃で加熱した。水（１００ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（５７．７４ｇ、０．８３７ｍｏｌ）を滴下した。注：有毒ガス。添加が完了した後（約２５分）、反応混合物を常温に冷却し、ついで、元の用量の約１／３に濃縮した。水（５００ｍｌ）を加え、得られた沈殿を濾過により回収した。残渣を水で洗浄し、ついで、減圧下５０℃でＰ２Ｏ５を用いて２時間乾燥して、標題化合物を得た（１７．２０ｇ）。水性フラクションを濃縮し、水を加えた（１００ｍｌ）。再び、得られた固体を濾過し、乾燥した。これによりさらに標題化合物（２．３１ｇ）を得た。生成物を合した（１９．５２ｇ、４９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９３［ＭＨ］＋
【０１４１】
ｅ）２−アミノ−７−（２−プロパン−１−イル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
【化２３】
2009504592.tif 000025
グアノシン（２０ｇ、０．０７１ｍｏｌ）、臭化アリル（１４．７ｍｌ、０．１６９ｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。濃ＨＣｌ（５０ｍｌ、３７％）を一度に加え、混合物を４５分間撹拌し、ついで、ＭｅＯＨ（６００ｍｌ）に注いだ。メタノール性溶液を、２ＭのＮａＯＨ溶液（水溶液）で中和し、得られた白色沈殿を濾過により回収した。白色固体を、減圧下、５０℃で１８時間乾燥して、標題化合物を得た（１６ｇ）。これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９２［ＭＨ］＋
【０１４２】
実施例２：８−クロロ−３−（２−シクロブチルエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２４】
2009504592.tif 000026
７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５７５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中で、２−シクロブチルエタノール（約７３ｍｏｌ％、残った１−ブタノール）（２５４ｍｇ）と一緒に撹拌した。ジベンジルアゾジカルボキシレート（９４％、１．５７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１．３０２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。混合物を３０分０℃で、ついで、１８時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（２：３）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ（１００ｇ）により精製した。かくして得られた物質（０．５３ｇ）は、所望の化合物、対応するｎ−ブチルアナログおよびジベンジルヒドラジンジカルボキシレートの混合物であり、これをさらに精製することなくアルキル化した。
この混合物（２５６ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中で撹拌した。２−クロロエタノール（８０．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、５５℃で６５時間加熱した。冷却した後、これを脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ）およびモルホリン（０．７ｍｌ）を加え、混合物を６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌを加え、混合物を濾過し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣を、非酸性物質から、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ、ＭｅＯＨ−ＴＨＦおよびＭｅＯＨ洗浄、ＡｃＯＨ含有ＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶出）により単離した。酸洗浄から得られた物質（１０５ｍｇ）を、さらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（４２．７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１３［ＭＨ］＋、ＲＴ２．５８分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），１４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１４３】
実施例３：８−クロロ−１−［３−（２−フラニル）プロピル］−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン，ナトリウム塩
【化２５】
2009504592.tif 000027
スターラーを備えたＧｒｅｅｎＨｏｕｓｅ（商標）チューブに、０．２５ｍｌアリコートのＴＨＦ中８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．１３ｍｍｏｌ）の０．５４Ｍ溶液を加えた。混合物に、ＴＨＦ（０．２５ｍｌ）中３−（２−フラニル）−１−プロパノール（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ついで、０．２５ｍｌアリコートのＴＨＦ中ビス（１，１−ジメチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（０．１８ｍｍｏｌ）の０．７１Ｍ溶液、ついで、０．２５ｍｌアリコートのＴＨＦ中トリフェニルホスフィン（０．１８ｍｍｏｌ）の０．７１Ｍ溶液を加えた。溶液をＧｒｅｅｎＨｏｕｓｅ（商標）中、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物に、さらに０．２５ｍｌのアリコートのＴＨＦ中のビス（１，１−ジメチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（０．３６ｍｍｏｌ）の１．４Ｍ溶液、ついで、さらに０．２５ｍｌアリコートのＴＨＦ中トリフェニルホスフィン（０．３６ｍｍｏｌ）の１．４Ｍ溶液を加えた。混合物を１６時間窒素流下で撹拌した。
【０１４４】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１２ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１６時間窒素流雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、窒素雰囲気下で濃縮し、粗物質をＮａＯＨ水溶液（０．５ｍｌ、２Ｍ）中に溶解した。得られた溶液を、アミノプロピルＳＰＥ（ＤＣＭ中ＡｃＯＨおよびＭｅＯＨで溶出する）を用いて精製した。さらにＣ１８  ＳＰＥ（水、アンモニアおよびＭｅＣＮ混合物で溶出する）を用いて精製して、標題化合物を透明ガムとして得た（２２ｍｇ、４５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４８分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９３−３．８０（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３および２Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【０１４５】
実施例４：５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−［（３−メチルフェニル）メチル］ペンタンアミド
ａ）５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−［（３−メチルフェニル）メチル］ペンタンアミド
【化２６】
2009504592.tif 000028
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＤＩ（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。［（３−メチルフェニル）メチル］アミン（２５μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ついで、アミノプロピルＳＰＥにより精製した。標題化合物を２−３％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出し、ついで、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（５６ｍｇ、８７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６０［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３分
【０１４６】
ｂ）５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸
【化２７】
2009504592.tif 000029
メチル  ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（８．４０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１．６３ｇ、０．０６８ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物を、常温で６４時間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配し、水相を酸性化した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た（９．０９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５７［ＭＨ］＋、ＲＴ３．０分
【０１４７】
ｃ）メチル  ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート
【化２８】
2009504592.tif 000030
無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ吉草酸メチル（１．１６ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１８時間加熱し、ついで、室温に冷却し、減圧下に付し、ついで窒素を導入して脱気した。これを２回繰り返した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（５．９ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色残渣／油を得た（５．１６ｇ）。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、２つの等量の部分にわけ、ついで、各々をＭｅＯＨ、ついで、５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ、ついで、１０％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ、最終的に１５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥ（２０ｇ）に付した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を灰白色固体として得た（２．２８ｇ、９１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１分
【０１４８】
実施例５：５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−［（３−エチルフェニル）メチル］ペンタンアミド
【化２９】
2009504592.tif 000031
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＤＩ（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。［（３−エチルフェニル）メチル］アミン（２５μｌ０．２０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ついで、アミノプロピルＳＰＥで精製した。標題化合物を、２−３％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出して、白色固体を得た（６１ｍｇ、９２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７４［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
【０１４９】
実施例６：５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］ペンタンアミド
【化３０】
2009504592.tif 000032
５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）の混合物を、ＣＤＩ（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタナミン（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、ついで、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、アミノプロピルＳＰＥに通した。生成物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出し、さらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（１５ｍｇ、２２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４分
【０１５０】
実施例７：フェニルメチル５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート
【化３１】
2009504592.tif 000033
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＤＩ（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。ベンジルアルコール（２１μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加え、ついで、５０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、ついで、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ、５３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．７分
【０１５１】
実施例８：（３−メチルフェニル）メチル［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］カルバメート
ａ）（３−メチルフェニル）メチル［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］カルバメート
【化３２】
2009504592.tif 000034
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の３−メチルベンジルアルコール（１６μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。１−（３−アミノプロピル）−８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオントリフルオロアセテート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ついで、ＤＩＰＥＡ（２８μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）、を加え、５０℃で５６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、アミノプロピルＳＰＥにより精製した。標題化合物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出して、白色固体を回収した（４０ｍｇ、５８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６２［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６分
【０１５２】
ｂ）１−（３−アミノプロピル）−８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオントリフルオロアセテート
【化３３】
2009504592.tif 000035
ＤＣＭ（１６ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］カルバメート（１．５９ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１６ｍｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残ったＴＦＡを、ＤＣＭと共沸されることにより除去し、ついで、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た（１．４８ｇ、定量的）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１４［ＭＨ］＋、ＲＴ２．１分
【０１５３】
ｃ）１，１−ジメチルエチル［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］カルバメート
【化３４】
2009504592.tif 000036
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１．０ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、８−クロロ−３−ペンチル−１−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．７３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下室温で処理した。ＤＢＡＤ（１．５２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、１８時間撹拌した。混合物を減圧下に付し、ついで、窒素を導入することにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（４．４ｍｌ、５０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色油を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、生成物を２−３％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥに付した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、標題化合物を透明ガム状固体として得た（１．５９ｇ、７５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１４［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４分
【０１５４】
実施例９：フェニルメチル［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］カルバメート
【化３５】
2009504592.tif 000037
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の１−（３−アミノプロピル）−８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオントリフルオロアセテート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（５１μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（２０μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を濃縮し、アミノプロピルＳＰＥで精製した。標題化合物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出し、白色固体を回収した（３５ｍｇ、６７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４分
【０１５５】
実施例１０：（２−フルオロフェニル）メチル［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］カルバメート
【化３６】
2009504592.tif 000038
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（２−フルオロフェニル）メタノール（１１μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＤＩ（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、窒素雰囲気下で１時間反応させた。１−（３−アミノプロピル）−８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオントリフルオロアセテート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ついで、ＤＩＰＥＡ（２０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１８時間加熱還流した。ＴＨＦ（３ｍｌ）を加え、７５℃で５時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（２１ｍｇ、３９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６６［ＭＨ］＋、ＲＴ３．４分
【０１５６】
実施例１１：（２，４−ジフルオロフェニル）メチル［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］カルバメート
【化３７】
2009504592.tif 000039
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（１１μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＤＩ（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、窒素雰囲気下で１時間反応させた。１−（３−アミノプロピル）−８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオントリフルオロアセテート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ついで、ＤＩＰＥＡ（２０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１８時間加熱還流した。ＴＨＦ（３ｍｌ）を加え、７５℃で５時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（２９ｍｇ、２１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８４［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４分
【０１５７】
実施例１２：２−（３−ピリジニル）エチル ［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］カルバメート
ａ）２−（３−ピリジニル）エチル［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］カルバメート
【化３８】
2009504592.tif 000040
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＣＤＩ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（３−ピリジニル）エタノール（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間加熱還流し、ついで、１−（３−アミノプロピル）−８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間加熱還流し、ついで、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（３０ｍｇ、２４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６３［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６分
【０１５８】
ｂ）１−（３−アミノプロピル）−８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン塩酸塩
【化３９】
2009504592.tif 000041
１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル  ［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］カルバメート（５．１９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および４ＭのＨＣｌの混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して、標題生成物を白色固体として得た（４．４９ｇ、定量的）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１４［ＭＨ］＋，ＲＴ２．２分
【０１５９】
実施例１３：２−（３−フルオロフェニル）エチル［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］カルバメート
【化４０】
2009504592.tif 000042
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＣＤＩ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（３−フルオロフェニル）エタノール（１６μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間加熱還流し、ついで、１−（３−アミノプロピル）−８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間還流し、ついで、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（２７ｍｇ、３９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８０［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
【０１６０】
実施例１４：２−（２−チエニル）エチル ［３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］カルバメート
【化４１】
2009504592.tif 000043
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＣＤＩ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（２−チエニル）エタノール（１５μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間加熱還流し、ついで、１−（３−アミノプロピル）−８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間還流し、ついで、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（３４ｍｇ、５１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４分
【０１６１】
実施例１５：３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル（１−フェニルシクロプロピル）カルバメート
ａ）３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル（１−フェニルシクロプロピル）カルバメート
【化４２】
2009504592.tif 000044
８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。１−フェニルシクロプロパンアミン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下、１８時間加熱還流した。１−フェニルシクロプロパンアミン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを加え、ついで、ＴＨＦ（３ｍｌ）を加えた。反応物を７５℃で１８時間加熱し、ついで、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。これにより標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、１８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７４［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
【０１６２】
ｂ）８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化４３】
2009504592.tif 000045
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−１−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５．８７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐＴｓＯＨ（２．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８．５時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層を１回以上抽出した。合した抽出物を水（×５）、ブラインで洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過により回収し、白色固体を得た（２．４２ｇ、５２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７分
【０１６３】
ｃ）８−クロロ−３−ペンチル−１−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化４４】
2009504592.tif 000046
８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．４ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、窒素雰囲気下５０℃で２４時間反応させた。反応物を室温に冷却し、混合物を、減圧下に付し、ついで、窒素を導入することにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（１４．７ｍｌ、１７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色残渣を得た（５．１６ｇ）。ＭｅＯＨを加え、ついで、生成物を５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥに付した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、標題化合物を淡黄色固体として得た（５．９７ｇ、８９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３分
【０１６４】
実施例１６：３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル（フェニルメチル）カルバメート
【化４５】
2009504592.tif 000047
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ベンジルアミン（２１７μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、生成物を２−５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥにより精製した。標題化合物を灰白色固体として得た（６７ｍｇ、９４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２分
【０１６５】
実施例１７：３−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル［（３−メチルフェニル）メチル］カルバメート
【化４６】
2009504592.tif 000048
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。３−メチルベンジルアミン（２６μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。メチルベンジルアミン（４μｌ、０．０３ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを加え、混合物を４時間還流した。混合物を濃縮し、ついで、ＭｅＯＨ中に溶解し、アミノプロピルＳＰＥに付した。生成物を、２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出し、ついで、さらにＭＤＡＰにより精製した。これにより標題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ、５７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６２［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
【０１６６】
実施例１８：８−クロロ−１−（３−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−（３−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化４７】
2009504592.tif 000049
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロ臭化ベンジル（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で撹拌し、窒素雰囲気下４５℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物減圧し、窒素を充填することにより脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１３ｍｌ）と５．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を分離し、蒸発させ、残渣アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）、ついで、ニートＭｅＯＨで洗浄し、最終的に５％ＡｃＯＨ含有ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出する）により精製して、標題化合物（５７ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０７［ＭＨ］＋、ＲＴ３．６４分
【０１６７】
ｂ）８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化４８】
2009504592.tif 000050
３−ペンチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）および３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２．１２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中３℃で撹拌した。ジベンジルアゾジカルボキシレート（１０．０５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（８．８３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に戻し、１８時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）中に溶解し、これからほとんどがトリフェニルホスフィンオキシドである白色固体を結晶化させ、濾過した。濾液を濃縮し、さらに、エーテル−シクロヘキサンから副生成物を結晶化させた。残った濾液を濃縮し（１９．２ｇ）、ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（２：１）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）システム（４００ｇ）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．８９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１９分
【０１６８】
下記化合物（表１）を、対応するハロゲン化ベンジルから実施例１８の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表２】
2009504592.tif 000051
【０１６９】
表１から選択された実施例のＮＭＲ詳細
実施例１９：８−クロロ−３−ペンチル−１−（３−｛１−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８３−３．９４（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）
【０１７０】
実施例２３：８−クロロ−１−（３−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化４９】
2009504592.tif 000052
８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中、２，４−ジフルオロ臭化ベンジル（１６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と、４５℃で１８時間撹拌した。混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と室温で６時間撹拌した。反応物を処理し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）、ついで、ＭｅＯＨで洗浄し、５％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出する）により精製して、標題化合物（３７．７ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４２分
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８４−３．９３（４Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ）
【０１７１】
下記化合物（表１）を、対応するハロゲン化ベンジルから、実施例２３の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表３】
2009504592.tif 000053
【０１７２】
表２から選択された実施例のＮＭＲ詳細
実施例２４：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８３−３．９５（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）
【０１７３】
実施例２８：８−クロロ−１−（３−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化５０】
2009504592.tif 000054
２−クロロ臭化ベンジル（１６４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から、８−クロロ−１−（３−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに関する方法により調製した。しかしながら、脱保護工程を完全に行うため、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）およびモルホリン（０．１５ｍｌ）を加え、さらに５．５時間撹拌を続けた。上記したようにアミノプロピルＳＰＥにより精製して、標題化合物を固体として得た（４２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６７分
【０１７４】
実施例２９：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化５１】
2009504592.tif 000055
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化ベンジル（１４４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４７μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下、室温で４日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を０．５−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムにより精製した。生成物のフラクションを合し、高減圧下で濃縮した。生成物をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６７０μｌ、７．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下、３時間撹拌した。８８ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．５０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ＤＭＳＯとオーバーラップしてｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８９（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３１，（ｍ，６Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）
【０１７５】
ｂ）３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化５２】
2009504592.tif 000056
無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノール（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＢＡＤ（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間で分配した。水層を抽出し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配（０．５％−７％ＭｅＯＨ）を用いるシリカＳＰＥカートリッジにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２．１６ｇ、５５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．４０分
【０１７６】
ｃ）３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化５３】
2009504592.tif 000057
無水ＤＭＦ（１９ｍｌ）中の３−ブチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３．３４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．９７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、最初のクロップを得た。濾液を固体になるまで濃縮し、ＭｅＯＨで洗浄して、第２のクロップを得、さらに２回繰り返して標題化合物を得た。最終洗浄後、濾液を、さらにＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：１）で溶出するＳＰＥ（Ｓｉ、２０ｇ）カートリッジにより精製した。合した固体を減圧下で乾燥して、標題化合物を得た（２．４２ｇ、６４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２８３［ＭＨ］＋
【０１７７】
実施例３０：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化５４】
2009504592.tif 000058
無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（５４μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、カラムに物質を充填し、不純物を洗浄するためにＤＣＭを、ついで、化合物を溶出するために０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、残渣を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解した。溶液を脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２００μｌ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下、３時間撹拌した。粗生成物を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを、ついで、生成物を溶出するため０−５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ勾配を用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製した。生成物のフラクションを合し、高減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７７［ＭＨ］＋，ＲＴ２．５４分
【０１７８】
実施例３１：３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化５５】
2009504592.tif 000059
無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６１μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、カラムに物質を充填し、不純物を洗浄するためにＤＣＭを、ついで、化合物を溶出するために０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、残渣を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解した。溶液を脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１７４μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下、３時間撹拌した。粗生成物を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを用い、ついで、生成物を溶出するため０−５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ勾配を用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製した。生成物のフラクションを合し、高減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、２６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６４分
【０１７９】
実施例３２：３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化５６】
2009504592.tif 000060
無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６５μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、カラムに物質を充填し、不純物を洗浄するためにＤＣＭを、ついで、化合物を溶出するために０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、残渣を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解した。溶液を脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５６μｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下、３時間撹拌した。粗生成物を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを用い、ついで、生成物を溶出するため０−５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ勾配を用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製した。生成物のフラクションを合し、高減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７８分
【０１８０】
実施例３３：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化５７】
2009504592.tif 000061
ＴＨＦ（７ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロピル｝−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６６９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、減圧下に付すことにより脱気し、ついで、窒素を導入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（１．２ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色残渣を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、２−３％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで生成物を溶出するアミノプロピルＳＰＥに付した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、淡黄色固体を得た（３８０ｍｇ）。約１／４の物質を、自動精製ＨＰＬＣにより精製し、残りをＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１：１）から結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（１２５ｍｇ、３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４２［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，６Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（ｍ，５Ｈ），８．３６（１Ｈ，ｓ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１８１】
ｂ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロピル｝−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化５８】
2009504592.tif 000062
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の３−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２９ｍｌ）中の０．５ＭのＮａＯＭｅで、ついで、１，３−ジブロモプロパン（１．７ｍｌ）で処理した。５０℃で５時間撹拌した後、混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、油性残渣（１．０ｇ）を得た。これにブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（９１７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１５ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で２０時間で撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた油（１．５２ｇ）を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶出するシリカＳＰＥ（５０ｇ）カラムに付した。トリアゾールの２つの異性体生成物を、２：１混合物として得、標題化合物を黄色ペーストとして得た（６９７ｍｇ、異性体存在比に基づいて６７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８２［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３分
【０１８２】
実施例３４：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化５９】
2009504592.tif 000063
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の５−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール（１．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１−クロロ−３−ヨウドプロパン（１．０ｍｌ、９．３６ｍｍｏｌ）で処理し、ＭｅＯＨ（４．７ｍｌ、９．３６ｍｍｏｌ）中の０．５ＭのＮａＯＭｅの溶液で処理した。反応物を１８時間加熱還流し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回以上抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色固体（７９６ｍｇ）を得た。７００ｍｇのこの物質を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７３２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と７５℃で２４時間反応させた。反応物を室温に冷却し、混合物を減圧下に付すことにより脱気し、ついで、窒素を導入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（２．１ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層を１回以上抽出した。合した抽出物を濃縮し、黄色残渣を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、生成物を２−３％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥに付した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、ついで、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
１Ｈ ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０−７．３２（ｍ，５Ｈ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１８３】
実施例３５：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６０】
2009504592.tif 000064
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の５−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール（１．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（３１．５ｍｌ）中の１，３−ジブロモプロパン（５．７ｍｌ、５６．２ｍｍｏｌ）および０．５ＭのＮａＯＭｅで処理し、ついで、窒素雰囲気下４０℃で６０時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＳＰＥ（２０ｇシリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物）およびＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システム（シリカＳＰＥ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物）により一部を精製して油（１．９８ｇ、６２％の２：１異性体混合物、２−（３−ブロモプロピル）−５−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール）を得、これをそのまま次の工程に用いた。
３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．７４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、粗２−（３−ブロモプロピル）−５−（フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール）（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下４５℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下に付すことにより脱気し、ついで、窒素を導入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（５．４ｍｌ、６１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で４時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色残渣を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、生成物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルカラムに付した。生成物を、さらにＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物を用いるＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムにより精製した。得られた固体を、煮沸Ｅｔ２Ｏと撹拌し、室温に冷却した後、濾過した。標題化合物を回収し、白色固体として得（１．０１ｇ、３７％）、減圧下５０℃で乾燥した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０−７．３２（ｍ，５Ｈ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１８４】
実施例３６：８−クロロ−１−（３−｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−（３−｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６１】
2009504592.tif 000065
５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）で処理した。混合物を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を撹拌し、６０℃で３時間加熱し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣をクロロホルム（４ｍｌ）および水（２ｃｍ３）間で分配した。１ｃｍ３の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を各々に加えた。混合物を分離し、有機相を蒸発させた。残渣を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、混合物を、減圧下に付して脱気し、混合物に窒素を加圧した。混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、窒素雰囲気下２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、クロロホルム（４ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）間で分配した。混合物を分離し、水相をクロロホルムで再び抽出した。有機相を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解した。溶液を２ｇアミノプロピルＳＰＥの頂部に充填し、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。所望の生成物を、カートリッジから、ＭｅＯＨ中のＡｃＯＨ３％ｖ／ｖ溶液（２０ｍｌ）で溶出した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させ、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃでの勾配溶出）により精製した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、生成物を無色油として得た。最小限のジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物を固体化し、これを乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１８．７ｍｇ、１８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１５［ＭＨ］＋、ＲＴ３．３１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）
【０１８５】
ｂ）３−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネート
【化６２】
2009504592.tif 000066
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．８２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で処理した。混合物を分離し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得（０．９１ｇ）、これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１７分
【０１８６】
ｃ）８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６３】
2009504592.tif 000067
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．３ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で４時間加熱し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成物を、シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（０．８２ｇ、７５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．９０分
【０１８７】
ｄ）８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６４】
2009504592.tif 000068
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（１．８６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）間で分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびシクロヘキサンの混合物でトリチュレートし、ついで、生成物を濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．１８ｇ、４０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３７［ＭＨ］＋，ＲＴ２．８３分
【０１８８】
ｅ）５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール
【化６５】
2009504592.tif 000069
トリエチル塩化アンモニウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．９５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１４ｍｌ）中の（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合物を撹拌し、１００℃で５時間加熱した。冷却した混合物を水（１０ｍｌ）で処理し、混合物を分離した。水相を撹拌し、濃塩酸を、生成物が溶液から沈殿するまで滴下して処理した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．２７ｇ、７２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１７９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．２４分
【０１８９】
表３の化合物を、実施例１９：８−クロロ−１−（３−｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに関する方法と類似した方法を用い、適当なメタンスルホネートおよびテトラゾールを用いて調製した。ＭＤＡＰを用いて、さらに順相クロマトグラフィー後に純度が不十分である化合物を精製した。
【０１９０】
メタンスルホネート中間体およびその前駆体アルコールは、以下の方法に従って調製した。
【０１９１】
３−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネート
【化６６】
2009504592.tif 000070
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．９９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、混合物を水（５０ｍｌ）で処理した。混合物を分離し、水相をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出し、合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物淡黄色油として得（２．３８ｇ）、これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．９３分
【０１９２】
３−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネート
【化６７】
2009504592.tif 000071
３−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネートに用いた方法に従って調製して、標題化合物を淡黄色油として得た（２．４４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１４分
【０１９３】
８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６８】
2009504592.tif 000072
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（３．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で４時間加熱し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で抽出し、合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成物を、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムおよびシクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配溶出を用いて精製した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（２．６ｇ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２７［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６２分
【０１９４】
３−ブチル−８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６９】
2009504592.tif 000073
８−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに用いた方法に従って調製して、標題化合物を無色油として得た（２．３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．８５分
【０１９５】
【表４】
2009504592.tif 000074
【０１９６】
【表５】
2009504592.tif 000075
【０１９７】
【表６】
2009504592.tif 000076
【０１９８】
【表７】
2009504592.tif 000077
【０１９９】
【表８】
2009504592.tif 000078
【０２００】
【表９】
2009504592.tif 000079
【０２０１】
【表１０】
2009504592.tif 000080
【０２０２】
【表１１】
2009504592.tif 000081
【０２０３】
【表１２】
2009504592.tif 000082
【０２０４】
【表１３】
2009504592.tif 000083
【０２０５】
【表１４】
2009504592.tif 000084
【０２０６】
表３から選択された実施例に関するＮＭＲの詳細
実施例３７：８−クロロ−１−（３−｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），１３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２０７】
実施例４０：８−クロロ−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１−（３−｛５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２，４４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２４，（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１３．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２０８】
実施例４１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．００−７．１３（ｍ，３Ｈ），１３．０６（ｂｓ，１Ｈ）
【０２０９】
実施例４４：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．６９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３３，（ｍ，２Ｈ），１３．１８（ｂｓ，１Ｈ）
【０２１０】
実施例４５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３６−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．７１（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６，（ｍ，２Ｈ），１３．１４（ｂｓ，１Ｈ）
【０２１１】
実施例４６：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７，（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３７，（ｍ，１Ｈ），１３．３４（ｂｓ，１Ｈ）
【０２１２】
実施例４７：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２１３】
実施例４８：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５１（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０，（ｍ，２Ｈ），１３．３５（ｂｓ，１Ｈ）
【０２１４】
実施例４９：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），１３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２１５】
実施例５０：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（ｓ，４Ｈ），１３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２１６】
実施例５５：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［５−（１−フェニルシクロプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），１３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２１７】
実施例６７：８−クロロ−１−（３−｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ）
【０２１８】
実施例７０：８−クロロ−３−プロピル−１−（３−｛５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【０２１９】
実施例７１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４６（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４４，（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５１，（ｍ，１Ｈ），１３．１７（ｂｓ，１Ｈ）
【０２２０】
実施例７８：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００−７．１４（ｍ，３Ｈ），１３．０７（ｂｓ，１Ｈ）
【０２２１】
実施例８０：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３２−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．７３（ｍ，２Ｈ），６．８４−７．０４（ｍ，３Ｈ），１３．０５（ｂｓ，１Ｈ）
【０２２２】
実施例８３：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２３】
実施例８７：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７０】
2009504592.tif 000085
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−プロパノール（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下で処理した。ＤＢＡＤ（１０１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を５時間続けた。混合物を減圧下に付すことにより脱気し、ついで、窒素を導入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（２９４μｌ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６４ｍｇ、４２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５−４．００（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，５Ｈ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２４】
ｂ）３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−プロパノール
【化７１】
2009504592.tif 000086
γ−ブチロラクトン（２２３μｌ、２．９ｍｍｏｌ）、ベンズアミジンオキシム（４８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．３ｍｌ）中ＮａＯＥｔの２１％溶液およびＥｔＯＨ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１０分間加熱した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。標題生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを用いるシリカで精製して、淡黄色油を得た（１４３ｍｇ、２３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２１９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．４分
【０２２５】
実施例８８：８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７２】
2009504592.tif 000087
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、フラスコの減圧、窒素の封入（×３）の連続操作により脱気し、モルホリン（０．５ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７２時間撹拌し、ついで、濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨを用いるアミノプロピルＳＰＥ（１０ｇ）に充填した。ＭｅＯＨ、ついで、５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出して、標題化合物を淡黄色固体として得、これをエーテルで洗浄して白色固体を得た（０．０５３ｇ、３２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６９分
【０２２６】
ｂ）８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７３】
2009504592.tif 000088
ｉ）γ−ブチロラクトン（８ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアミジンオキシム（３．０ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中３０％ＮａＯＭｅ溶液（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（８０ｍｌ）の混合物を３０時間還流し、冷却し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／０．８８水性アンモニア（２００：８：１）で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油を得た（１３ｇ）。この物質をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、有機物を分離し、乾燥し、濃縮して、３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−プロパノールを粘性油として得（３．９５ｇ、９６％）、これを次の工程に用いた。
【０２２７】
ｉｉ）ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−プロパノール（０．０８６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１８６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジベンジルアゾジカルボキシレート（０．２０４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。ついで、溶液を濃縮し、残渣を、ＤＣＭで開始し、ついで、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ混合物で溶出するシリカ（２０ｇ、ＳＰＥ）クロマトグラフィーに付して、副生成物ジベンジルアゾジカルボキシレートを含む標題化合物を得た（０．１８ｇ）。粗物質を脱保護工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５３１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．８３分
【０２２８】
実施例８９：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（２−フェニルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（２−フェニルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７４】
2009504592.tif 000089
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の３−［３−（２−フェニルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−プロパノール（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１８３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下で処理した。ＤＢＡＤ（１６１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を一度似加え、反応物を１８時間撹拌した。混合物を減圧下に付し、ついで、窒素を導入することにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（２９４μｌ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、アミノプロピルＳＰＥ、生成物を２−５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（１８５ｍｇ、７３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６分
１Ｈ ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２９】
ｂ）３−［３−（２−フェニルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−プロパノール
【化７５】
2009504592.tif 000090
γ−ブチロラクトン（４２６μｌ、５．５ｍｍｏｌ）、フェネチルアミジンオキシム（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。標題化合物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶出するＳｉ−ＳＰＥにより精製して、標題化合物を淡黄色油として得た（３９０ｍｇ、３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２３３［ＭＨ］＋，ＲＴ２．５分
【０２３０】
実施例９０：８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７６】
2009504592.tif 000091
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−プロパノール（１９５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２５４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＢＡＤ（２２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、０−７０％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、さらに、０−６０％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、ついで、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解した。溶液を高減圧下で脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６４４μｌ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下室温で１日間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを、ついで、生成物を溶出するために２−４％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ勾配を用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製して生成物を溶出した。生成物のフラクションを合し、高減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（７４ｍｇ、２３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１４分
１Ｈ ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｓ，オーバーラップしたｔ，４Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ）１４．４６（ｓ，１Ｈ）
【０２３１】
ｂ）８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７７】
2009504592.tif 000092
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、１−ヨウドプロパン（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（６０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残渣をエーテル／シクロヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を得た（０．８２ｇ、４６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６９［ＭＨ］＋
【０２３２】
実施例９１：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（３−チエニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（３−チエニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７８】
2009504592.tif 000093
ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７８μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中のエチル  ４−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）エタンイミダミド（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、マイクロ照射下、１４０℃で１０分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合した抽出物を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンから凍結乾燥して、白色固体を得た（２７ｍｇ、３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４分
【０２３３】
ｂ）エチル  ４−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート
【化７９】
2009504592.tif 000094
無水ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（１．６ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、減圧下で脱気し、ついで、窒素を導入した。これを２回繰り返した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（８．８ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色固体（５．１６ｇ）を得た。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、２つに等量にわけ、ついで、ＭｅＯＨ、ついで、５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥ（２０ｇ）に付した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物をほぼ白色の固体として得た（３．０１ｇ、８０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７１［ＭＨ］＋、ＲＴ３．２分
【０２３４】
実施例９２：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（１−フェニルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８０】
2009504592.tif 000095
エチル  ４−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンイミダミド（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合した抽出物を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。標題化合物を１，４−ジオキサンから凍結乾燥して、白色固体を得た（４４ｍｇ、４９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６分
【０２３５】
実施例９３：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８１】
2009504592.tif 000096
２，３−ジフルオロフェニルアセトニトリル（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ついで、水（０．５ｍｌ）および炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱還流し、ついで、冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブライン間で分配した。有機相を蒸発させ、このように得られた粗アミドキシムをＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。エチル  ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２１重量％のエタノール性ナトリウムエトキシド（０．０６７ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中、１４０℃で１０分間加熱し、混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させ、生成物ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（１３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５２分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０３−７．２５（ｍ，３Ｈ）
【０２３６】
ｂ）エチル  ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート
【化８２】
2009504592.tif 000097
乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６．０ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．６２ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）、ついで、４−ブロモブチレート（４．５５６ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で１８時間加熱し、冷却し、ついで、蒸発と窒素封入を繰り返して脱気した。モルホリン（１４．９ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、有機相を分離し、ブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、濾過した。濾液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。粗生成物（１０ｇ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）で充填し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）およびニートＭｅＯＨで洗浄し、生成物を５％ＡｃＯＨ含有ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するアミノプロピルＳＰＥ（３ｘ２０ｇ）により精製して、標題化合物を得た（５．０８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０６分
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４ＭｅＯＨ）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３３−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０３−７．２１（３Ｈ，ｍ）
【０２３７】
実施例９４：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（２−クロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８３】
2009504592.tif 000098
エチル  ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；エントリー１、表７）をＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）中で２１％のエタノール性ナトリウムエトキシド（０．０８３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を、１４０℃で１０分加熱した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させた。生成物を、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（３４．８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５９分
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２４−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４８（４Ｈ，ｍ）
【０２３８】
実施例９５：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８４】
2009504592.tif 000099
（１Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；エントリー２、表７）から開始して、同様に標題化合物を固体として得た（１０．０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４９分
【０２３９】
実施例９６：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８５】
2009504592.tif 000100
エチル  ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（３６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ；エントリー３、表７）および２１％エタノール性ナトリウムエトキシド（０．０８３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）中で一緒に、１４０℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を分離し、蒸発させ、生成物ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（４２．１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１１、５１３、５１５（同位体）［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６６分
【０２４０】
下記化合物（表４）実施例９６に記載の方法と類似の方法を用い、適当なアミドキシムを用いて調製した（ただし、実施例１１０（表４）に関して、ＥｔＯＡｃで抽出する前に、処理の間ｐＨを５に調節する；繰り返し処理の前に、実施例１１１（表４）の場合、粗生成物をＥｔＯＨ（１ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）と一緒に１８時間撹拌し、実施例１１２（表４）はＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）と一緒に撹拌し、ＭＤＡＰにより精製する。）。
【０２４１】
【表１５】
2009504592.tif 000101
【０２４２】
【表１６】
2009504592.tif 000102
【０２４３】
【表１７】
2009504592.tif 000103
【０２４４】
【表１８】
2009504592.tif 000104
【０２４５】
【表１９】
2009504592.tif 000105
【０２４６】
表４から選択された実施例に関するＮＭＲの詳細
実施例９７：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（３−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０２（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ）
【０２４７】
実施例９８：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（３，４−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２５−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０２（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），１４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２４８】
実施例１００：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（１−フェニルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ）
【０２４９】
実施例１０２：１−｛３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８８−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８６（ｍ，３Ｈ）
【０２５０】
実施例１１０：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０４（ｓ，２Ｈ），６．９２−７．５０（ｍ，５Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）
【０２５１】
実施例１１１：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５８−６．６８（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）
【０２５２】
実施例１１２：Ｎ−［３−（｛５−［３−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミド
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．７５（ｓ，１Ｈ），１４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２５３】
実施例１１４：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８６】
2009504592.tif 000106
エチル  ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（１Ｚ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２１重量％のエタノール性ナトリウムエトキシド（０．１１１ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中で一緒に、マイクロ波反応器で、１４０℃で１０分間加熱した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を分離し、蒸発させ、粗生成物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（４８．８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１１，５１３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６５分
【０２５４】
下記化合物（表５）を、実施例１１４と類似の方法を用い、適当なアミドキシムを用いて調製した（ただし、実施例１１５および実施例１２５に関して、０．１８５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）の２１％ナトリウムエトキシドを、アミドキシムを塩酸塩にするために加えた）。
【０２５５】
【表２０】
2009504592.tif 000107
【０２５６】
【表２１】
2009504592.tif 000108
【０２５７】
【表２２】
2009504592.tif 000109
【０２５８】
【表２３】
2009504592.tif 000110
【０２５９】
表５から選択された実施例に関するＮＭＲの詳細
実施例１１５：１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．５２−７．７０（４Ｈ，ｍ）
【０２６０】
実施例１１７：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（１−フェニルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７−７．３２（ｍ，５Ｈ）
【０２６１】
実施例１１９：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，４Ｈ）
【０２６２】
実施例１２２：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．３２（ｓ，１Ｈ）
【０２６３】
実施例１２３：３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（３−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．６２（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）
【０２６４】
実施例１２５：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２７−７．４０（ｍ，４Ｈ）
【０２６５】
実施例１２６：３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（３−｛［３−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８７】
2009504592.tif 000111
エチル  ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−［３−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（３５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ；エントリー１１、表７）を、ＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）中で混合した。エタノール性ナトリウムエトキシド（２１重量％、０．０８３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波で１４０℃で１０分間加熱した。さらに０．０５５ｍｌ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮａＯＥｔ溶液を加え、混合物をさらに１０分間１４０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（２９．６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１５分
【０２６６】
下記化合物（表６）を、実施例１２６と類似の方法を用い、適当なアミドキシムを用いて調製した（ただし、実施例１２７（表６）に関しては、ＨＣｌの繰り返し処理およびＭＤＡＰによる精製の前に、残った出発エステルを加水分解するために、処理後の粗生成物をＥｔＯＨ（１ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）と一緒に一晩撹拌した）。
【０２６７】
【表２４】
2009504592.tif 000112
【０２６８】
表６から選択された実施例に関するＮＭＲの詳細
実施例１２９：Ｎ−［３−（｛５−［３−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．５０（ｍ，４Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）
【０２６９】
実施例１３０：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８８】
2009504592.tif 000113
エチル  ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（６２．４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および２１重量％エタノール性ナトリウムエトキシド（０．１５７ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器で、ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中１４０℃で１０分間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配して処理した。有機相を蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（７３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５５分
【０２７０】
実施例１３１：８−クロロ−３−エチル−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−エチル−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８９】
2009504592.tif 000114
無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の８−クロロ−３−エチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−プロパノール（１５４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＢＡＤ（１６２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。混合物を高減圧下で脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５１５μｌ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、高減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを用い、ついで、化合物を溶出するために２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨを用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製した。ＵＶ活性フラクションを合し、高減圧下で濃縮した。生成物を、さらに、ＭＤＡＰにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（６１ｍｇ、２５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０１分
１Ｈ ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９６（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ）１４．４６（ｓ，１Ｈ）
【０２７１】
ｂ）８−クロロ−３−エチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９０】
2009504592.tif 000115
無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の溶液を、ヨウドエタン（５．４ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．９ｇ、０．０４６ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。ヨウドエタン（０．３５ｍｌ、０．００４４ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配した。有機層を分離し、飽和亜硫酸ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（８．３７ｇ、７５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２５５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．３５分
【０２７２】
実施例１３２：８−クロロ−３−ペンチル−１−（３−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９１】
2009504592.tif 000116
エチル  ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中に溶解した。溶液をＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシイミダミド（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、マイクロ波で、１４０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＨおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、濃縮し、得られた粗生成物を、ＭＤＡＰにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、３８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６７分
【０２７３】
実施例１３３：８−クロロ−１−（３−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９２】
2009504592.tif 000117
エチル  ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶解した。溶液をＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、マイクロ波で、１４０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＨおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層をデカントし、濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（４６ｍｇ、４９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３４（ｍ，３Ｈ）
【０２７４】
実施例１３４：８−クロロ−１−（３−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９３】
2009504592.tif 000118
エチル  ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶解した。溶液をＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、マイクロ波で、１４０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＨおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層をデカントし、濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（６６ｍｇ、６６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２７［ＭＨ］＋、ＲＴ３．８０分
【０２７５】
実施例１３５：８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９４】
2009504592.tif 000119
エチル  ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶解した。溶液をＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、マイクロ波で、１４０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＨおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層をデカントし、窒素流により濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、８０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２６［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６分
【０２７６】
実施例１３６：８−クロロ−１−（３−｛３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９５】
2009504592.tif 000120
エチル  ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶解した。溶液をＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、マイクロ波で、１４０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＨおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層をデカントし、濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（６５ｍｇ、６７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６３分
【０２７７】
実施例１３７：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９６】
2009504592.tif 000121
無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２０５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−プロパノール（１９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２４７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＢＡＤ（２１７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を、窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。混合物を高減圧下で脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６３６μｌ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下室温で、３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを用い、ついで、カラムから化合物を除去するために２−４％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ勾配を用いるアミノプロピルカラムにより精製した。さらに、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、２３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３７分
１Ｈ ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ）１４．４６（ｓ，１Ｈ）
【０２７８】
実施例１３８：８−クロロ−１−（３−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９７】
2009504592.tif 000122
エチル  ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタンイミダミド（１４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）中で、２１％エタノール性ナトリウムエトキシド（０．０４３ｍｌ、０．１１７ｍｍｏｌ）と一緒に、マイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させた。この物質をＥｔＯＨ（１ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）と１８時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配することにより処理した。ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物（６．５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
【０２７９】
実施例１３９：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（フェニルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９８】
2009504592.tif 000123
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中のエチル  ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（２６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（フェニルオキシ）エタンイミダミド塩酸塩（１６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）に、２１重量％エタノール性ナトリウムエトキシド溶液（０．０６８ｍｌ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物をガムとして得、これを、エーテルでトリチュレートして固体化した（５．９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．３５（ｍ，５Ｈ）
【０２８０】
実施例１４０：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９９】
2009504592.tif 000124
乾燥ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のエチル  ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（１８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（１２６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ；エントリー２３、表７）に、２１重量％エタノール性ナトリウムエトキシド溶液（０．２９ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。反応物を処理し、ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させた。ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（１３５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．７１分
【０２８１】
実施例１４１：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１００】
2009504592.tif 000125
（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタンイミダミド（１１９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ；エントリー２４、表７）から出発して同様の方法で、収量１３５ｍｇで調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９４−４．０２（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ）
【０２８２】
アミドキシム：
これらは下記の方法により入手可能であり、表７のアナログにより例示される。
【表２５】
2009504592.tif 000126
【０２８３】
【表２６】
2009504592.tif 000127
【０２８４】
【表２７】
2009504592.tif 000128
【０２８５】
方法Ａ
対応するニトリル（０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中で、５０％のヒドロキシルアミン水溶液（０．０８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌し、６５℃で４．５時間撹拌した。冷却した後、粗反応混合物をＳＣＸ ＳＰＥカートリッジ（２ｇ）に充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、アミドキシム生成物をＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出した。
方法Ｂ
生成物を粗反応混合物から結晶化させ、ＳＣＸの代わりに濾過により単離する以外は方法Ａと同様の方法。
方法Ｃ
生成物を５ｇ  ＳＣＸカートリッジで精製すること以外は方法Ａと同様の方法。
【０２８６】
方法Ｄ
加熱を１８時間行うこと以外は方法Ｃと同様の方法。
方法Ｅ
規模が０．７５３ｍｍｏｌのニトリルであること以外は方法Ｃと同様の方法。
方法Ｆ
規模が１．５ｍｍｏｌのニトリルであり、１０ｇＳＣＸカートリッジで精製すること以外は方法Ａと同様の方法。
方法Ｇ
加熱時間が２．７５時間であり、規模が０．２５ｍｍｏｌのニトリルであること以外は方法Ａと同様の方法。
【０２８７】
以下に例示する化合物の（Ｚ）−立体化学の記載は、実験データにより確認していないことに注意すべきである。また、当業者には、ＥおよびＺ異性体間の相互変換が可能であることは明らかだろう（Dondoni, Alessandro; Lunazzi, Lodovico; Giorgianni, Patrizia; Macciantelli, Dante.   Carbon-nitrogen rotational barrier as a stereochemical  probe of benzamidoximes. Journal of Organic Chemistry (1975), 40(20),  2979-80）。
【０２８８】
実施例１４２：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１０１】
2009504592.tif 000129
（３−クロロフェニル）酢酸（０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍｌ）中で撹拌した。これに、（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌し、ついで、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、さらに修飾することなく、分取ＨＰＬＣ（オウトプレパレーション）により精製して標題化合物を得た（１３ｍｇ、２７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７７，４７９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０５−４．２４（ｍ，６Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，４Ｈ）
【０２８９】
ｂ）（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド
【化１０２】
2009504592.tif 000130
４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタンニトリル（１ｇ、０．００３２ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３．５ｍｌ）および水（１．８ｍｌ）中で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（３４４ｍｇ、０．００４９ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５２ｍｇ、０．００４９ｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３日間加熱した。冷却した後、粗反応混合物を蒸発させた。粗生成物を水中に溶解し、ＨＣｌでｐＨ７に調製し、Ｏａｓｉｓ（商標）カートリッジ（２ｇ）に充填した。これを水で溶出して塩を除去し、ついで、ＭｅＯＨで溶出して標題化合物を得た（９５７ｍｇ、８６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４３，３４５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．０４分
【０２９０】
ｃ）４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタンニトリル
【化１０３】
2009504592.tif 000131
４−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタンニトリル（２．１ｇ、６ｍｍｏｌ）を、窒素で脱気したＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍｌ）の混合物中で撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびフェニルシラン（７．４ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。ついで、これを蒸発させ、残渣をジエチルエーテル：シクロヘキサンの混合物（１：１）でトリチュレートして標題化合物を得た（１．４７ｇ、６０％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１０［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６６分
【０２９１】
ｄ）４−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタンニトリル
【化１０４】
2009504592.tif 000132
乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．０ｇ、０．００７２ｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．６８ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）、ついで、ブロモブチロニトリル（１．３８ｇ、０．００９４ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱し、ついで、冷却した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（２Ｎ）間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を得た。これをシクロヘキサン：酢酸エチル（２：１ｔｏ１：１）で溶出するシリカＳＰＥ（５０ｇ）により精製し、標題化合物を透明油として得た（２．１ｇ、８５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５０［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１０分
【０２９２】
下記化合物（表８）を、実施例１４２と類似の方法を用いて、対応する酸および（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミドから調製した。
【化１０５】
2009504592.tif 000133
【０２９３】
【表２８】
2009504592.tif 000134
【０２９４】
【表２９】
2009504592.tif 000135
【０２９５】
表８から選択された実施例に関するＮＭＲの詳細
実施例１４５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，７Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．６２（４Ｈ，ｍ）
【０２９６】
実施例１５２：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１０６】
2009504592.tif 000136
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．２０、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−プロパノール（０．１６２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（０．１８６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２１２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６００μｌ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温でさらに３時間撹拌した。７５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、混合物をさらに３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質をカラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを用い、ついで、化合物を溶出するのに２−４％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨを用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、ついで、さらにＭＤＡＰにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（５１ｍｇ、２０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５４分
【０２９７】
ｂ）３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−プロパノール
【化１０７】
2009504592.tif 000137
（１Ｅ）−４，４−ビス（エチルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド（３．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸エチル（２．３ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１％溶液、６．４ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。物質を、第２の反応からの物質と合し（１．２ｇの（１Ｅ）−４，４−ビス（エチルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミドを用い、上記のように行う）、１ＭのＨＣｌ溶液およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、５−［３，３−ビス（エチルオキシ）プロピル］−５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾールを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）中の粗３−［３，３−ビス（エチルオキシ）プロピル］−５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（５．６３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホン酸（０．７３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）で２１時間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機物を単離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、赤色油を得た。この物質は有意な量のアセタールを含有し、したがって、油をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、２ＭのＨＣｌ溶液で２時間処理し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機物を単離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロパナールを赤／茶色油として得（３．７７ｇ）、これを次の工程に用いた。
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の粗３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロパナール（３．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ボロヒドリドナトリウム（０．７２４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下した。冷却浴を除去し、溶液をさらに１時間撹拌し、ついで、１ＭのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、橙色溶液を得た。これを、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０％〜８０％勾配溶出）で溶出する５０ｇシリカＳＰＥにより精製して、標題化合物を黄色油として得た（２．２４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２１０［ＭＨ］＋
【０２９８】
ｃ）（１Ｅ）−４，４−ビス（エチルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド
【化１０８】
2009504592.tif 000138
水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の３−シノプロピオンアルデヒドジエチルアセタール（６．１２ｇ、３９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０６ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．７６ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流した。混合物を冷却し、ついで、水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、約２０％の出発ニトリルを含有する標題化合物を無色油として得た（６．０３ｇ、８１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９１［ＭＨ］＋
【０２９９】
実施例１５３：８−クロロ−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１０９】
2009504592.tif 000139
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−プロパノール（１９５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２５４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＢＡＤ（２２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および高減圧下で濃縮した。粗生成物を、０−７０％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムにより精製した。生成物のフラクションを合し、高減圧下で濃縮し、０−６０％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカＳＰＥカラムで精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮し、ついで、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解した。溶液を高減圧下で脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４６０μｌ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下室温で、１日撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ（水溶液）間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および高減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムに化合物を充填し、不純物を洗い流すためＭｅＯＨを用い、ついで、生成物を溶出するために２−４％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ勾配を用いるアミノプロピルＳＰＥにより精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３６ｍｇ、１１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）
【０３００】
実施例１５４：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１０】
2009504592.tif 000140
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−プロパノール（５９４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（７７９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下で処理した。ＤＢＡＤ（６８４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を６０時間続けた。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＭｅＯＨを残渣に加え、ついで、生成物を２−４％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルカラムに付して精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮した。灰白色残渣をＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：１）から再結晶して、標題化合物を白色固体として得た（６９６ｍｇ、６３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．３１（ｍ，５Ｈ），１４．４（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０３０１】
実施例１５５：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１１】
2009504592.tif 000141
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、３０分反応を続け、（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１５分間マイクロ波照射下で加熱し、溶液をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、１７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２分
【０３０２】
実施例１５６：３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（５−｛［３−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１２】
2009504592.tif 000142
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の［３−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＤＩ（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、反応を４５分続けた。（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１４０℃で１５分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ついで、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。得られた標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、２８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
【０３０３】
実施例１５７：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛５−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１３】
2009504592.tif 000143
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＤＩ（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、反応を４５分間続けた。（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波照射下１４０℃で１５分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ついで、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、１２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２分
【０３０４】
実施例１５８：８−クロロ−３−ペンチル−１−［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−ペンチル−１−［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの調製
【化１１４】
2009504592.tif 000144
安息香酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）中の１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。これに、ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）中のＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液、ついで、ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）中の５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を４０℃で１時間加熱し、ついで、８０℃で５時間加熱し、ついで、冷却した。混合物を、ＭＤＡＰにより精製した。生成物含有フラクションを窒素流により乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１７．２ｍｇ、２５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３５（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），８．０８，（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０３０５】
ｂ）５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド
【化１１５】
2009504592.tif 000145
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンニトリル（３．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１５ｍｌ）、炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、７０℃一晩加熱した。さらに炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を混合物に注意深く加え、これを９０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、ほとんどのＥｔＯＨを除去した。残った混合物を水（３０ｍｌ）で処理し、２Ｍの塩酸を注意深く添加することによりｐＨ７に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水、ついで、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２．８０ｇ、８５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．２７分
【０３０６】
ｃ）５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンニトリル
【化１１６】
2009504592.tif 000146
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（４．８３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモペンタンニトリル（１．７３ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素雰囲気下５０℃で１９時間加熱し、ついで冷却した。ついで、混合物を、減圧と窒素加圧を繰り返して脱気した。ついで、混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１１．８ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素雰囲気下で３時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび２Ｍ塩酸間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および濃縮して、黄色油性残渣を得た。これをＭｅＯＨ中に溶解し、４つの部分に等量で分割し、各々の部分に、２０ｇアミノプロピルＳＰＥを用い、これをＭｅＯＨで洗浄した。所望の生成物を、カートリッジからＭｅＯＨ中ＡｃＯＨの５％ｖ／ｖ溶液で溶出した。生成物含有フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４．０３ｇ、８８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０５分
【０３０７】
実施例１５８：（８−クロロ−３−ペンチル−１−［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）に関する方法と類似の方法を用いて、対応する酸から、下記化合物を調製した：
【０３０８】
【表３０】
2009504592.tif 000147
【０３０９】
実施例１５９に加えて、８−クロロ−３−ペンチル−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンは、以下のスペクトルを有する：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｍ，１Ｈ），１３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
実施例１６３：８−クロロ−１−｛４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１７】
2009504592.tif 000148
４−ヒドロキシ安息香酸（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ；実施例１５８（ｂ）に記載の（１Ｚ）−５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミドと同様の方法で調製した）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションを合し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、１１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２８分
【０３１１】
実施例１６４：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１８】
2009504592.tif 000149
２，６−ジフルオロ安息香酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、１５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４０分
【０３１２】
実施例１６５：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１９】
2009504592.tif 000150
２−フルオロ安息香酸（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ、２９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４４分
【０３１３】
実施例１６６：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（４−クロロ−２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２０】
2009504592.tif 000151
４−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、１１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ１４．４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ＆２Ｈｚ），３．９１（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５６−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ
【０３１４】
実施例１６７：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２１】
2009504592.tif 000152
３−メチル−２−ピリジンカルボン酸（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、１２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１３分
【０３１５】
実施例１６８：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
方法Ａ
【化１２２】
2009504592.tif 000153
２−ピリジンカルボン酸（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）中の（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＭＤＡＰにより直接精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、１２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４４［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９１（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄｄ１Ｈ，Ｊ＝５＆７Ｈｚ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），１４．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０３１６】
方法Ｂ
【化１２３】
2009504592.tif 000154
２−ピリジンカルボン酸（６７５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（９０９ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色液体を得た。これをＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを用いて精製し、２つの白色固体を得た（６４９ｍｇ；２４０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４４［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０４分
方法Ｃ
【化１２４】
2009504592.tif 000155
１２−Ｌの丸底フラスコに、オーバーヘッド、機械的スターラー、Ｊ−ＫＥＭ温度コントローラーを有する温度プローブ、コンデンサーおよび窒素注入アダプターを取り付けた。フラスコに、ピコリン酸（０．１８０ｋｇ、１．４６ｍｏｌ）、ＭＩＢＫ（４．０Ｌ）、１，１’−カルボニルイミダゾール（０．２３ｋｇ、１．４２ｍｏｌ）およびさらにＭＩＢＫ（０．６６Ｌ）を入れた。混合物を撹拌し、約１時間にわたって５０℃に加温し、温度を５６℃にした。固体は５０℃に加熱する間に溶解し、二酸化炭素が発生した。５０℃で１時間後、（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（０．４６７ｋｇ、１．３１ｍｏｌ）を反応液に加えた。ついで、混合物を１時間にわたって９０℃に加温した。９０℃で５．５時間加熱した後の反応物のＨＰＬＣ分析により、反応が完了していることが示された。加熱を停止し、１．０Ｎ塩酸溶液（２．３３Ｌ）を加えた。温度を６１℃に下げた。一晩撹拌した後、生成物が沈殿し、これを濾過した。濾過ケークを水（１×２．２３Ｌ、１×２．４３Ｌ）およびヘプタン（１．４０Ｌ）で洗浄した。湿ったケークを減圧下５０℃で２２時間乾燥して、３９６ｇの生成物（６８％）を得た。ＨＰＬＣ分析９７．７％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１８．６分
【０３１７】
方法Ｄ
３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１の形成
反応容器に、３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１ｗｔ）、アセトン（２０ｖｏｌ）および水（０．６ｖｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、５０〜６０℃に加温し、最低１時間撹拌した。溶液が形成され、これは１ミクロンフィルターを通して濾過することにより、この温度で透明であり、これを第２の反応容器に移した。溶液を約３時間にわたって３３−３８℃に冷却し、この温度で、３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（形態１、０．０１ｗｔ）を播種した。懸濁液をこの温度で最低１時間撹拌し、ついで、２０〜２５℃に冷却し、この温度で最低１２時間保持した。かくして形成された懸濁液を１３〜１７℃に冷却し、この温度で最低１時間保持した。ついで、懸濁液をサンプリングし＊、固体を実験室で濾過により回収した。固体を乾燥し、ｘｒｐｄ／ＤＳＣにより分析して形態をチェックした。形態が要求（形態１）を満たす場合、バッチを濾過し、洗浄（２×３ｖｏｌアセトン）し、減圧下５０℃で乾燥した。バッチを回収し、分析は、許容される溶媒レベル（アセトン、水）を示した。
予想収率（７５−８０％ｗ／ｗ）
【０３１８】
＊における試料の形態が純粋な形態１以外を示す場合、＊＊このバッチを再び３５〜４５℃に加熱し、この温度で最低１時間撹拌する。ついで、懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、この温度で最低１２時間保持した。かくして形成された懸濁液を１３〜１７℃に冷却し、この温度で最低１時間保持した。ついで、懸濁液をサンプリングし、固体を研究室の濾過により回収した。固体を乾燥し、ｘｒｐｄ／ＤＳＣにより分析して形態をチェックした。形態が要求を満たす（形態１）場合、バッチを濾過し、洗浄し、上記したように乾燥させた。形態が純粋な形態１でない場合、ついで、＊＊からのサイクルを、十分な結果が得られるまで繰り返す。
【０３１９】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを図１〜３に示す。データは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いる、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  粉末回折系、モデルＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ１８５０で取得した。取得条件は：放射線：ＣｕＫα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４５ｍＡ、スタートアングル：２．０°２θ、最終アングル：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、ステップ時間：３１．７５秒。試料を、Ｓｉ  ｗａｆｅｒ（ゼロ・バックグラウンド）ペレートにサンプルの数ミリグラムを乗せ、粉末の薄層を得ることにより調製した。
【０３２０】
実施例１６９：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２５】
2009504592.tif 000156
４−ヒドロキシ安息香酸（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２４分
【０３２１】
実施例１７０：８−クロロ−１−［４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブチル］−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２６】
2009504592.tif 000157
安息香酸（９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（２８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．６ｍｇ、２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７＆７．５Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７＆７．５Ｈｚ），８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【０３２２】
実施例１７１：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２７】
2009504592.tif 000158
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（６．４ｍｇ、５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５８分
【０３２３】
実施例１７２：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２８】
2009504592.tif 000159
５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＭＤＡＰにより精製し、生成物のフラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、２４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０３分
【０３２４】
実施例１７３：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛４−［５−（３−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２９】
2009504592.tif 000160
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の（１Ｚ）−５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（５５μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）および３−チオフェンカルボン酸エチル（１８μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合した抽出物を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。標題化合物を灰白色固体として得た（２０ｍｇ、３２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６分
【０３２５】
実施例１７４：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛４−［５−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１３０】
2009504592.tif 000161
２−チオフェンカルボン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．９ｍｌ）中に溶解し、ＣＤＩ（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、（１Ｚ）−５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。溶液を直接ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得、ついで、１，４−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
【０３２６】
実施例１７５：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛４−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１３１】
2009504592.tif 000162
ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中の（１Ｚ）−５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（５０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）およびエチル１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波照射下１７０℃で１０分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ついで、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。標題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、２１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６４［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７７（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９１（ｍ，４Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），１４．４（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０３２７】
実施例１７６：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの調製
【化１３２】
2009504592.tif 000163
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のエチル  ５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシイミダミド（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（０．２２５ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）中の２１％（ｗ／ｖ）ナトリウムエトキシド溶液を加え、ついで、シールしたバイアル中で加熱し、マイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。冷却した混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣をクロロホルム（５ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）間で分配した。有機相を蒸発させて、乾燥し、粗生成物を、ＭＤＡＰにより精製した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、乾燥した。生成物をトリチュレートして、少量のジエチルエーテル中に固体として得、ついで、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（４４ｍｇ、３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４４［ＭＨ］＋、ＲＴ３．０３分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１，７４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ）
【０３２８】
ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシイミダミドの調製
【化１３３】
2009504592.tif 000164
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の２−ピリジンカルボニトリル（３ｇ、２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に水（１５ｍｌ）、および注意深くヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、ついで、６時間加熱還流し、冷却し、蒸発させて、乾燥した。残渣を水（１００ｍｌ）で処理し、懸濁した固体生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２．２８ｇ、５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）
【０３２９】
実施例１７７：３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
方法Ａ
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１３４】
2009504592.tif 000165
エチル  ５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびベンズアミドキシム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、エタノール性ナトリウムエトキシド（２１重量％、０．１１１ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、固体が溶解するまでゆっくりと加熱し、ついで、マイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＭＤＡＰにより純粋な標題化合物を得た（４０．７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋、ＲＴ３．６７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８８−３．９８（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．９５−８．０（ｍ，２Ｈ）
【０３３０】
ｂ）エチル５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート
【化１３５】
2009504592.tif 000166
乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９０５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、ついで、５−ブロモ吉草酸エチル（１．４６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で１８時間加熱し、ついで、冷却した。減圧と窒素充填を繰り返して脱気し、ついで、モルホリン（３．７０ｍｌ、４２．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）、２ＭのＨＣｌ（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、ブライン（３×２５ｍｌ）で洗浄し、濾過して、幾分不溶性の黄色固体を得、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣（２．５ｇ）を、により精製し、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）で充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物を５％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するアミノプロピルＳＰＥ（２０ｇ）により精製して、標題化合物を得た（１．５３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：，ｍ／ｚ３７１ＭＨ＋，ＲＴ３．１８分
【０３３１】
方法Ｂ
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１３６】
2009504592.tif 000167
ＣＤＩ（０．９８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸（１．８９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。ベンズアミドキシム（０．９１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および蒸発させた。粗生成物をメタノールから結晶化し、ついで、さらにＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムおよびシクロヘキサン−ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いて精製した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（８５０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５２分
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．９８−８．０２（ｍ，２Ｈ）
【０３３２】
ｂ）５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸
【化１３７】
2009504592.tif 000168
エチル  ５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（２．８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５４２ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、水（２．５ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、室温で６０時間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配し、水相のｐＨをｐＨ４〜５に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（２．１８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４３［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６９分
【０３３３】
実施例１７８：８−クロロ−３−ペンチル−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１３８】
2009504592.tif 000169
ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中のメチル  ５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ベンズアミジンオキシム（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（７６μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、４１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．７分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９２（４Ｈ，ｍ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０３３４】
実施例１７９：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１３９】
2009504592.tif 000170
エチル  ５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ、３−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液（５５μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１８０℃で１０分間加熱した。ＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔの２１％溶液の他のアリコート（５５μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１７５℃で３０分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。標題化合物を灰白色固体として得た（２０ｍｇ、３２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３分
【０３３５】
実施例１８０：８−クロロ−１−｛４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４０】
2009504592.tif 000171
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１５分間加熱した。冷却した後、反応物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。標題化合物を灰白色固体として得た（１７ｍｇ、２６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５分
【０３３６】
実施例１８１：３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４１】
2009504592.tif 000172
４−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブチルメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で６０時間撹拌した。冷却した後、混合物を減圧下に付すことにより脱気し、ついで、窒素を導入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（１５０μｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合した抽出物を濃縮し、黄色残渣を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、生成物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するＮＨ２−プロピルカラムに付した。さらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（１５ｍｇ、２９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５４（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），１４．４（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０３３７】
実施例１８２：３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４２】
2009504592.tif 000173
４−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブチルメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を、１−フェニル−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５−オン（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で６０時間撹拌した。冷却した後、混合物を減圧下に付すことにより脱気し、ついで、窒素を導入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（１５０μｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合した抽出物を濃縮し、黄色残渣を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、生成物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルカラムに付した。さらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（２７ｍｇ、５１％）。ＮＢ．約１０％  Ｏ−アルキル化物質が存在する
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋、ＲＴ３．１分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０３３８】
実施例１８３：３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−２，５−ジオキソ−３−フェニル−１−イミダゾリジニル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−２，５−ジオキソ−３−フェニル−１−イミダゾリジニル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４３】
2009504592.tif 000174
４−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブチルメタンスルホネート（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を、５−メチル−１−フェニル−２，４−イミダゾリジンジオン（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、混合物を減圧下に付し、ついで、窒素を導入することにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（１７４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で５時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合した抽出物を濃縮し、黄色残渣を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、生成物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥに付した。さらに、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（７０ｍｇ、７１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２分
【０３３９】
ｂ）４−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブチルメタンスルホネート
【化１４４】
2009504592.tif 000175
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−１−（４−ヒドロキシブチル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．３０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．７７ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）で、ついで、無水メタンスルホン酸（７０２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。注：沸騰。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびＤＣＭ間で分配した。有機層を分離し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）、ついで、ブラインで洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題化合物を粘性油として得た（１．６０ｇ、定量的）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３分
【０３４０】
ｃ）３−ブチル−８−クロロ−１−（４−ヒドロキシブチル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４５】
2009504592.tif 000176
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（６．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−ブタノール（３．０ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で５時間加熱し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色固体を得た。シリカＳＰＥ（溶出液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物）、ついで、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システム（溶出液としてＩＰＡ／ＤＣＭ混合物）により精製して、標題化合物を無色油として得た（１．３５ｇ、２１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．９分
【０３４１】
実施例１８４：８−クロロ−１−｛４−［４−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４６】
2009504592.tif 000177
８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解し、ついで、４−［４−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−１−ブタノール（１０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４０４μｌのＤＭＦ中１Ｍ溶液）およびＤＢＡＤ（４０４μｌのＤＭＦ中１Ｍ溶液）で処理した。窒素雰囲気下で２４時間撹拌した後、混合物を減圧下に付し、ついで、窒素を導入することにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（２９７μｌ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で６３時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色残渣を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、生成物を２％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥに付した。さらに、生成物を、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物をベージュ固体として得た（５ｍｇ、３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．７分
【０３４２】
実施例１８５：８−クロロ−１−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ブチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４７】
2009504592.tif 000178
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（４−ブロモブチル）フェニルメチルエーテル（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で、５０℃で５時間処理した。混合物を減圧下に付し、ついで、窒素を導入することにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（０．２６ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。さらに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のアリコート（３５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合した抽出物を濃縮し、黄色残渣を得た。ＭｅＯＨを加え、ついで、生成物を３％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥを得た。生成物を、さらに、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（２ｍｇ、１．５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．７分
１Ｈ ＮＭＲ；（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．７５（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０２（４Ｈ，ｍ），６．７７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ）
【０３４３】
実施例１８６：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４８】
2009504592.tif 000179
８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．９４ｇ）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶解した。溶液を、窒素／減圧パージを６回行い脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６６ｇ）を、ついで、モルホリン（５ｍｌ）を加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌおよびブライン（×２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。この粗物質を、ＭｅＯＨ、ついで、３％ＡｃＯＨ含有ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥ（７０ｇ）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．５６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５１分
【０３４４】
ｂ）８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４９】
2009504592.tif 000180
８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．７６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−プロパノール（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に、窒素雰囲気下で溶解した。５分後、トリフェニルホスフィン（１．８７ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．６４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０時間撹拌した。曇った溶液を減圧下で濃縮し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１で溶出するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ（商標）Ｐｅｒｓｏｎａｌを用いる、５０ｇシリカＩＩ  ＳＰＥ（ＩＳＴ）で精製した。適当なフラクションを減圧下で濃縮して、標題化合物を、少量の不純物を含有する淡クリーム色固体として得た（２．９４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：，ｍ／ｚ４４５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．８８分
【０３４５】
実施例１８７：８−クロロ−１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５０】
2009504592.tif 000181
無水ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７３℃で、ＤＣＭ（４．６ｍｌ）中１Ｎの三臭化ホウ素をゆっくりと加えた。反応混合物を−７０℃で２時間、ついで、室温で９６時間撹拌した。反応混合物を氷で冷却し、水（６．８ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（×３）およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。この粗物質の一部（９０ｍｇ）をＭＤＡＰにより精製して、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：，ｍ／ｚ３９１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４３分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．２７（ｍ，４Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，４Ｈ）；６．５７（ｍ，３Ｈ）；７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）；１４．３９（ｓ，１Ｈ）
【０３４６】
実施例１８８：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５１】
2009504592.tif 000182
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＣＤＩ（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミドを加え、混合物を１００℃で６時間加熱した。冷却して、反応混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を淡灰色固体として得た（７２ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２７分
【０３４７】
下記化合物（表１０）を、実施例１７７に関する方法と類似の方法を用い、適当なアミドキシムを用いて調製した。
【表３１】
2009504592.tif 000183
【０３４８】
実施例１９２：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（１−フェニルシクロペンチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５２】
2009504592.tif 000184
乾燥ＭｅＯＨ（０．７５ｍｌ）中のエチル  ４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ブタノエート（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−１−フェニルシクロペンタンカルボキシイミダミド（３４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下、１４０℃で１０分間加熱した。ついで、混合物を酢酸エチルおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させ、生成物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（２９．１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９７［ＭＨ］＋、ＲＴ３．７６分
【０３４９】
下記化合物（表１１）を、適当なアミドキシムを用いて、実施例１９２の方法と類似の方法を用いて調製した［ただし、実施例２１０、２１１および２１２ＥｔＯＨを、反応溶媒として用いた；実施例２１０、２１１および２１２に関して、反応物を、２ＭのＨＣｌを中性になるまで添加して処理し、溶媒を蒸発させた；実施例２０６に関して、規模は３２ｍｇの出発エチルエステルである；実施例２０８の規模は、４２ｍｇの出発エチルエステルである］。
【０３５０】
【表３２】
2009504592.tif 000185
【０３５１】
【表３３】
2009504592.tif 000186
【０３５２】
【表３４】
2009504592.tif 000187
【０３５３】
【表３５】
2009504592.tif 000188
【０３５４】
実施例２１０：３−ブチル−８−クロロ−１−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５３】
2009504592.tif 000189
さらにＨＰＬＣを用いる最終精製工程を行う以外は、実施例９３と類似の方法を用いて調製した。収量６．０ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２７分
【０３５５】
下記化合物（表１２）を、実施例９６と類似の方法を用い、適当なアミドキシムを用いて調製した［ただし、実施例２１１に関しては、規模は０．１５ｍｍｏｌの代わりに０．１２ｍｍｏｌであり、実施例２１６に関しては、通常のＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ処理およびＭＤＡＰの前に、粗生成物をＥｔＯＨ（０．７５ｍｌ）中で２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）と一緒に一晩撹拌する；実施例２１８は、実施例２１９の調製からの不純物として単離し、ＨＰＬＣにより分離した；実施例２２１、２２２および２２３に関しては、抽出前の水性処理の間のｐＨを約５に調節した；さらに、実施例２２３は、ＭＤＡＰ後、さらにシリカＳＰＥ（２ｇ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ４０：１、ついで、２０：１）により精製した］。
【０３５６】
【表３６】
2009504592.tif 000190
【０３５７】
【表３７】
2009504592.tif 000191
【０３５８】
【表３８】
2009504592.tif 000192
【０３５９】
【表３９】
2009504592.tif 000193
【０３６０】
下記化合物（表１３）を、実施例１１４と類似の方法を用い、適当なアミドキシムを用いて調製した［ただし、実施例２２６は実施例１１４の半分のスケールで行い、抽出前の処理の間、水相を中性にした；実施例２２７は実施例１１４の半分のスケールで行い、粗生成物を、処理およびＭＤＡＰ前にＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）と５時間撹拌した；実施例２３２に関しては、０．１８５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）の２１％ＮａＯＥｔを用いた］。
【０３６１】
【表４０】
2009504592.tif 000194
【０３６２】
【表４１】
2009504592.tif 000195
【０３６３】
【表４２】
2009504592.tif 000196
【０３６４】
実施例２３７：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−｛３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５４】
2009504592.tif 000197
さらに２当量の２１％ナトリウムエトキシド（０．１１ｍｌ）を用い、加熱時間が２０分長く、生成物を、濾過し、ついで、熱ＭｅＯＨでトリチュレートすることにより単離する以外は、実施例１２６の方法と類似の方法により合成した。収量１４．５ｍｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７８分
【０３６５】
下記化合物（表１４）を、実施例１８と類似の方法により調製した［ただし、実施例２３８〜２４３を、すべて５０ｍｇの８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンからの出発規模で合成した；実施例２４１、２４３、２４５、２４６および２４７を、さらに、アミノプロピルＳＰＥの後、ＭＤＡＰにより精製した；実施例２４２を、アミノプロピルＳＰＥの後、さらにＭｅＯＨからの再結晶により精製した；実施例２４８に関しては、１２８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを用いた；抽出前の処理の間、水相をｐＨ６に調節した；生成物をＭＤＡＰ、ついで、ＨＰＬＣにより精製した；実施例１８４に関しては、処理の間に沈殿した固体を、ＳＰＥの前にＥｔＯＡｃ抽出物と合した］。
【０３６６】
【表４３】
2009504592.tif 000198
【０３６７】
【表４４】
2009504592.tif 000199
【０３６８】
【表４５】
2009504592.tif 000200
【０３６９】
実施例２４９：８−クロロ−１−（３−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５５】
2009504592.tif 000201
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）および４−クロロ臭化ベンジル（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と一緒に４０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成物を、シリカの順相クロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン勾配）により精製して、油を得た（４４ｍｇ）。これを脱気した乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ）およびモルホリン（０．０７２ｍｌ）と、窒素雰囲気下６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させ、通常のアミノプロピルＳＰＥ法により精製した。収量２１．０ｍｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８９［ＭＨ＋］，ＲＴ３．５９分
【０３７０】
下記化合物（表１５）を、実施例２３に記載の方法と類似の方法に従って調製した［ただし、実施例２５０に関しては、５時間後に第２の部分のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、撹拌を一晩続け、最終精製をＨＰＬＣにより行った；実施例２５２に関しては、ＭＤＡＰによるさらなる精製が要求される；実施例２５７は、ＭｅＯＨからの再結晶によるさらなる精製が要求される；実施例２５８は、ＭｅＯＨからの再結晶によるさらなる精製が要求される］。
【０３７１】
【表４６】
2009504592.tif 000202
【０３７２】
【表４７】
2009504592.tif 000203
【０３７３】
【表４８】
2009504592.tif 000204
【０３７４】
実施例２５９：８−クロロ−３−ペンチル−１−［３−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５６】
2009504592.tif 000205
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１−ヨウドペンタン（２３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、マイクロ波照射下１２０℃で２５分間加熱した。冷却した後、混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２ｍｌ）と７時間撹拌した。さらに、２０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌと１時間撹拌し、有機相を分離し、蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１）、ついで、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物を５％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）により精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３５［ＭＨ］＋、ＲＴ３．６５分
【０３７５】
下記化合物（表１６）を実施例２５９の方法と類似の方法により調製した［ただし、化合物を、ＭＤＡＰにより精製し、実施例２６１に関しては、マイクロ波での総加熱時間は５０分であった］。
【０３７６】
【表４９】
2009504592.tif 000206
【０３７７】
実施例２６４：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５７】
2009504592.tif 000207
８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（２−インドエチル）ベンゼン（０．１７４ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中、マイクロ波照射下、１２０℃で２５分間一緒に加熱した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１７４ｍｌ）を加え、混合物を６時間撹拌した。さらに当量（４６ｍｇおよび０．１７４ｍｌ）の試薬を加え、撹拌をさらに６０時間続けた。処理し、精製して、標題化合物を得た（１５．５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６０分
【０３７８】
実施例２６５：８−クロロ−３−ペンチル−１−（３−｛１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５８】
2009504592.tif 000208
８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中８０℃で６５時間一緒に加熱した。テトラブチルアンモニウムヨウダイド（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに１８時間続けた。さらに、当量の１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波照射下１２０℃で加熱し、ついで、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩の第３のアリコート（１００ｍｇ）を加え、さらに２５分間、マイクロ波照射下１２０℃で加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配し、有機相を分離し、ラインで洗浄し、蒸発させた。この物質をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配した。分離した水相をｐＨ９に塩基性化し、飽和ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。抽出物を蒸発させ、残渣（２８ｍｇ）を、乾燥脱気ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）およびモルホリン（０．２ｍｌ）と６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、水相を濾過し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、蒸発させて、乾燥した。残渣を、アミノプロピルＳＰＥついで、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（１．９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６２［ＭＨ］＋，ＲＴ２．４６分
【０３７９】
実施例２６６：８−クロロ−１−（３−｛１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５９】
2009504592.tif 000209
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１５ｍｌ）、ついで、２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェン（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を、−７８℃で１５分間続け、ついで、室温にて１時間、最終的に６０℃で１８時間続けた。溶液を脱気し、モルホリン（０．１３ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）を加え、撹拌を６時間続けた。さらに当量の（０．２ｍｌモルホリン、５０ｍｇＰｄ（ＰＰｈ３）４）を加え、撹拌を一晩続けた。処理し、ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させ、標準的なアミノプロピルＳＰＥ、ついで、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５．１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６８分
【０３８０】
実施例２６７：８−クロロ−３−ペンチル−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンアセテート
【化１６０】
2009504592.tif 000210
乾燥脱気ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１０８ｍｌ）と、窒素雰囲気下で５時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび０．５Ｍクエン酸間で分配し、有機相を分離した。さらに２回ＥｔＯＡｃ抽出を行い、合した有機相を蒸発させ、生成物を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）で充填し、洗浄し、ついで、ＭｅＯＨで洗浄し、５％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するアミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）により精製した。収量２８．３ｍｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．８９分
【０３８１】
実施例２６８：８−クロロ−３−ヘキシル−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−ヘキシル−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１６１】
2009504592.tif 000211
乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の８−クロロ−３−ヘキシル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および２−クロロエタノール（２９．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下５５℃で４２時間加熱した。冷却した混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４ｍｇ）およびモルホリン（０．２８ｍｌ）と５時間撹拌した。反応物を処理し、ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を分離し、蒸発させた。残渣を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）で充填し、同じ溶媒で、ついで、ニートＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＡｃＯＨ（２．５％から５％）含有ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するアミノプロピルＳＰＥカートリッジ（５ｇ）に付した。かくして得られた生成物を、さらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７９分
【０３８２】
ｂ）８−クロロ−３−ヘキシル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１６２】
2009504592.tif 000212
乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、１−インドヘキサン（２２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、５０℃で２日間撹拌した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（１：２）から再結晶した。収量１４６ｍｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１２分
【０３８３】
下記化合物（表１７）を、実施例２７０に関しては、規模を７５ｍｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）の前駆体８−クロロ−３−（３−シクロプロピルプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに縮小して、実施例２６８の方法と類似の方法により調製した。
【０３８４】
2009504592.tif 000213
【０３８５】
中間体を、８−クロロ−３−（３−シクロプロピルプロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンをを、ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（２：３）で溶出するシリカＳＰＥ（５ｇ）により精製する以外は、実施例２６８ｂの方法に従って調製した。
【０３８６】
【表５０】
2009504592.tif 000214
【０３８７】
実施例２７１：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［５−（フェニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１６３】
2009504592.tif 000215
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（９９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ついで、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（３−クロロプロピル）−５−（フェニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（９９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、５５℃で２．５時間加熱し、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を、蒸発と窒素充填を繰り返して脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３０５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５時間続けた。ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌを加え、混合物を２０分間撹拌し、ついで、濾過した。有機相を分離し、蒸発させ、生成物ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）、ついで、ＭｅＯＨで洗浄し、酸性生成物を５％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）を用いる、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）により精製した。このように得られた生成物をさらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（９２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１８分
【０３８８】
下記化合物（表１８）を、実施例２７９を、さらにＨＰＬＣにより精製しすること以外は実施例２７１に記載の方法で調製することができる。
【表５１】
2009504592.tif 000216
【０３８９】
【表５２】
2009504592.tif 000217
【０３９０】
【表５３】
2009504592.tif 000218
【０３９１】
表１８からのクロロプロピル１，３，４−オキサジアゾール中間体の合成：
２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−（３−クロロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール
２−（３−クロロプロピル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール
２−（３−クロロプロピル）−５−（フェニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
【０３９２】
ジアシルヒドラジン（５００ｍｇ、下記合成）を、乾燥トルエン（４ｍｌ）中で撹拌し、オキシ塩化リン（４ｍｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱し、ついで、冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥トルエンに溶解し、蒸発させ、ついで、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、透明油として所望のオキサジアゾールを得た。これらはさらに精製することなく、上記キサンチンと直接反応させた。
【０３９３】
【表５４】
2009504592.tif 000219
【０３９４】
４−クロロ−Ｎ’−（フェニルアセチル）ブタノヒドラジドの調製
【化１６４】
2009504592.tif 000220
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−クロロブチリルクロライド（１．１２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）に、４０分にわたって、乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）中のフェニル酢酸ヒドラジド（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７７ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて滴下した。濃い白色沈殿が形成した。さらに２０分後、２ＭのＨＣｌ（３０ｍｌ）を加え、標題化合物（白色固体）を濾過し、水で洗浄し、乾燥した（２．２４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２５５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．２０分
【０３９５】
４−クロロ−Ｎ’−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］ブタノヒドラジドの調製
【化１６５】
2009504592.tif 000221
（ｉ）乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２−クロロ−４−フルオロフェニルアセチルクロライド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分にわたって、乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のカルバジン酸ｔ−ブチル（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７７ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。さらに２時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで、ついで、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この時点で沈殿した白色固体を濾過し、水およびＤＣＭで洗浄し、ついで、乾燥して、１，１−ジメチルエチル２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］ヒドラジンカルボキシレートを得た（１．９４ｇ）。
【０３９６】
（ｉｉ）この化合物（１．９２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。濃白色沈殿が形成した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトヒドラジドを白色固体として得た（１．０７ｇ）。
【０３９７】
（ｉｉｉ）乾燥ＤＣＭ（６５ｍｌ）中の２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトヒドラジド（９０９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８１７ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分にわたって、乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−クロロブチリルクロライド（０．５０５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）に加えた。１．５時間後、２ＭのＨＣｌを加え、沈殿した４−クロロ−Ｎ’−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］ブタノヒドラジドを濾過し、水で洗浄し、乾燥した（１．２４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０７［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６１分
【０３９８】
２−（３−クロロプロピル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾールの調製
【化１６６】
2009504592.tif 000222
（ｉ）乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２，４−ジフルオロフェニルアセチルクロライド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分にわたって、乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のカルバジン酸ｔ−ブチル（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７７ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）に加えた。１．５時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌ、ついで、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を蒸発させて、１，１−ジメチルエチル  ２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］ヒドラジンカルボキシレートを白色固体として得た。
【０３９９】
（ｉｉ）ジオキサン（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル  ２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］ヒドラジンカルボキシレート（１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（８ｍｌ）と１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。反応が完了していなかったので、残渣を再びジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）と２．５時間撹拌した。前記のように処理して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジドを固体として得た（５７０ｍｇ）。
【０４００】
（ｉｉｉ）乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（５７０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５３ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−クロロブチリルクロライド（０．３４３ｍｌ、３．０６ｍｍｏｌ）に、１５分にわたって加えた。中間体の白色沈殿物が形成した。１時間撹拌した後、２ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、固体２−（３−クロロプロピル）−５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾールを濾過し、水で洗浄し、乾燥した（７２６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．４５分
【０４０１】
実施例２８０：３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１６７】
2009504592.tif 000223
３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）および４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−１−ブタノール（７７ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中に、窒素雰囲気下で溶解した。乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中のジベンジルアゾジカルボキシレート（９４％、２２４ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１８５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を、２０分間０℃で、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を脱気し、ついで、モルホリン（０．３０８ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２ｍｇ）と４．５時間撹拌した。さらに、６０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配することにより処理した。有機相を蒸発させ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）、ＭｅＯＨで洗浄し、５％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）により精製した。さらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（５６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４２［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５９分
【０４０２】
ｂ）４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−１−ブタノール
【化１６８】
2009504592.tif 000224
乾燥ＤＣＭ（６ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライド（６２２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）に、５−ヘキシン−１−オール（４３１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に窒素雰囲気下で、冷却し、トリエチルアミン（０．６１２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。さらに、０℃で２０分間、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機相を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（１：２、ついで、３：１）で溶出するシリカＳＰＥ（２０ｇ）により精製して、白色ワックス状固体を得た（４４３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２１８［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７４分
【０４０３】
実施例２８１：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−５−イソオキサゾリル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−５−イソオキサゾリル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１６９】
2009504592.tif 000225
３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および３−［３−（フェニルメチル）−５−イソオキサゾリル］−１−プロパノール（３８．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）から出発して、半分のモル当量を用いて、３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（実施例２８０）と同様に調製した。収量２４．２ｍｇ，ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４２［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４３分
【０４０４】
ｂ）３−［３−（フェニルメチル）−５−イソオキサゾリル］−１−プロパノール
【化１７０】
2009504592.tif 000226
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドイルクロライド（２５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−ペンチン−１−オール（１３９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を用いて、４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）−１−ブタノールと同様に調製した。収量６１ｍｇの淡黄色油。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２１８［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６２分
【０４０５】
実施例２８２：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオ］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオ］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１７１】
2009504592.tif 000227
２５０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の第２のアリコートを、脱保護工程中に添加することを除き、３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）および３−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオ］−１−プロパノール（８３．５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）から開始して、３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの方法により調製した。収量１９．６ｍｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．７５分
【０４０６】
ｂ）３−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオ］−１−プロパノール
【化１７２】
2009504592.tif 000228
乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−チオン（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（１３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。６５時間撹拌を続け、ついで、混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を油として得た（２３５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２３７［ＭＨ］＋，ＲＴ２．９４分
【０４０７】
実施例２８３：３−ブチル−８−クロロ−１−｛２−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオ］エチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛２−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオ］エチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１７３】
2009504592.tif 000229
３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオ］エタノール（１１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、実施例２７０（３−ブチル−８−クロロ−１−［４−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）ブチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）で用いた方法と類似の方法により調製した。しかしながら、脱保護工程において、１部分のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３２ｍｇ）を用い、撹拌を６時間続けた。アミノプロピルＳＰＥ、ついで、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３３．１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６７分
【０４０８】
ｂ）２−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオ］エタノール
【化１７４】
2009504592.tif 000230
２−ブロモエタノールから、２４時間の反応後、シリカＳＰＥ（酢酸エチル−シクロヘキサン１：１）により精製する、３−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオ］−１−プロパノールと類似の方法により標題化合物を得た。収量１７６ｍｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２２３［ＭＨ］＋，ＲＴ２．９８分
【０４０９】
実施例２８４：３−ブチル−８−クロロ−１−（２−｛［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アミノ｝エチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−（２−｛［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アミノ｝エチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１７５】
2009504592.tif 000231
３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６４．４ｍｇ、０．２２８ｍｏｌ）、２−｛［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アミノ｝エタノール（５０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびジベンジルアゾジカルボキシレート（１３６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中０℃で撹拌し、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中トリフェニルホスフィン（１１９ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１０分、ついで、室温にて二晩撹拌した。脱気し、モルホリン（０．２ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）と５時間撹拌した。さらに、５３ｍｇの触媒を加え、一晩撹拌を続けた。反応物を処理し、ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）、ＭｅＯＨで洗浄し、５％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）により精製した。さらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（１１．８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４４［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１２分
【０４１０】
ｂ）２−｛［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アミノ｝エタノール
【化１７６】
2009504592.tif 000232
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（フェニルメチル）−５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１４０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を、エタノールアミン（０．２５ｍｌ）と１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、白色ワックス状固体を得た（８７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２２０［ＭＨ］＋，ＲＴ２．２２分
【０４１１】
実施例２８５：３−ブチル−８−クロロ−１−（２−｛［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］チオ｝エチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−（２−｛［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］チオ｝エチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１７７】
2009504592.tif 000233
乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）および２−｛［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］チオ｝エタノール（１２５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中のジベンジルアゾジカルボキシレート（９４％、３３６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、トリフェニルホスフィン（２７８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間、ついで、室温にて二晩撹拌した。モルホリン（１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を、脱気した溶液に加え、５時間後、さらに１００ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、三晩撹拌を続けた。反応物を処理し、ＥｔＯＡｃおよび２ＭのＨＣｌ間で分配し、有機相を蒸発させ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）、ＭｅＯＨで洗浄し、５％ＡｃＯＨ含有ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）により精製した。さらに、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（２６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６１［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４７分
【０４１２】
ｂ）２−｛［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］チオ｝エタノール
【化１７８】
2009504592.tif 000234
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−チオン（３８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．３４８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（２５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび１ＭのＨＣｌ間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカＳＰＥ（１０ｇ）により精製して、標題化合物（３１５ｍｇ）を無色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２３７［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７４分
【０４１３】
実施例２８６：３−ブチル−８−クロロ−１−｛［３−（３−フェニルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛［３−（３−フェニルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１７９】
2009504592.tif 000235
エチル  （３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）アセテート（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルブタンイミダミド（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、乾燥エタノール（１ｍｌ）中、エタノール性ナトリウムエトキシド（２１重量％溶液、０．１１１ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）と撹拌し、マイクロ波照射下、１４０℃で１０分間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルおよび２Ｍ塩酸間で分配し、有機相を分離し、蒸発させた。生成物を、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（３１．５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５６分
【０４１４】
ｂ）エチル  （３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）アセテート
【化１８０】
2009504592.tif 000236
３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９０３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中で撹拌した。ブロモ酢酸エチル（０．６４８ｍｌ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で一晩撹拌した。冷却した混合物を窒素を用いて脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１ｇ）およびモルホリン（３．７３ｍｌ）と４．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）間で分配した。有機相を、３×８０ｍｌブラインで洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。生成物を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）で、ついで、ニートＭｅＯＨで洗浄し、生成物を酢酸含有（２．５−５％）ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出するアミノプロピルＳＰＥ（２０ｇ）により精製して、純粋な標題化合物を得た（１．１６ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．８７分
【０４１５】
実施例２８７：３−ブチル−８−クロロ−１−｛［３−（２−フェニルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１８１】
2009504592.tif 000237
（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンイミダミドから出発して、実施例２８６の方法と類似の方法により調製した。収量２２．６ｍｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４３分
【０４１６】
実施例２８８：３−ブチル−８−クロロ−１−｛２−［３−（２−フェニルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１８２】
2009504592.tif 000238
（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンイミダミドおよびエチル  ３−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロパノエートから開始して、実施例２８６の方法と類似の方法により調製した。収量２３．３ｍｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４０分
【０４１７】
実施例２８９：エチル ３−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）プロパノエート
【化１８３】
2009504592.tif 000239
３−ブロモプロパン酸エチル（０．７４９ｍｌ、５．８４ｍｍｏｌ）から出発して、最初の一晩の加熱の期間後、さらに３−ブロモプロパン酸エチル（１．５ｍｌ）を加え、加熱をさらに４時間続け、ついで、さらに炭酸セシウム（１．９０３ｇ）を、２時間後、第３の３−ブロモプロパンエチル（１．５ｍｌ）を加えることを除いて、エチル  （３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）アセテートと同様に合成した。ついで、５５℃での加熱を二晩続け、ついで、処理し上記のように脱保護した。収量０．４０４ｇ
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４３［ＭＨ］＋，ＲＴ２．９０分
【０４１８】
下記化合物（表１９）を、方法Ａ−Ｆに記載の修飾を行い、実施例３の方法と類似の方法により調製した。
【０４１９】
【表５５】
2009504592.tif 000240
【０４２０】
【表５６】
2009504592.tif 000241
【０４２１】
【表５７】
2009504592.tif 000242
【０４２２】
【表５８】
2009504592.tif 000243
【０４２３】
【表５９】
2009504592.tif 000244
【０４２４】
【表６０】
2009504592.tif 000245
【０４２５】
【表６１】
2009504592.tif 000246
【０４２６】
【表６２】
2009504592.tif 000247
【０４２７】
【表６３】
2009504592.tif 000248
【０４２８】
【表６４】
2009504592.tif 000249
【０４２９】
方法Ａ：実施例３と類似の方法。
方法Ｂ：物質を、アミノプロピルＳＰＥによる精製の後、自動分取ＨＰＬＣを用いて精製すること以外は、方法Ａと類似の方法。
方法Ｃ：物質を、アミノプロピルＳＰＥによる精製の後、水で洗浄することにより精製すること以外は、方法Ａと類似の方法。
方法Ｄ：物質を、アミノプロピルＳＰＥによる精製の後、ＭＤＡＰにより精製すること以外は、方法Ａと類似の方法。
方法Ｅ：物質を、アミノプロピルＳＰＥを用いる最初の精製の後、ＳＣＸ  ＳＰＥにより精製すること以外は、方法Ａと類似の方法。
方法Ｆ：物質を、Ｚｏｒｂａｘフェニルカラムを用いる分取ＨＰＬＣにより精製すること以外は、方法Ａと類似の方法。
【０４３０】
実施例３２１：８−クロロ−１−［３−（エチルオキシ）エチル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−［３−（エチルオキシ）エチル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１８４】
2009504592.tif 000250
スターラーを備えたｇｒｅｅｎｈｏｕｓｅチューブに、炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ついで、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ついで、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（エチルオキシ）エタン（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱し、ついで、室温に１６時間冷却した。反応混合物を減圧遠心分離を用いて濃縮した。ＴＨＦ（２．５ｍｌ）を混合物に加え、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１９０ｕＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下室温で７２時間撹拌した。混合物を２ＮＨＣｌ（２ｍｌ）およびクロロホルム（４ｍｌ）間で分配し、有機層を疎水性フリットを用いて分離し、水層をクロロホルム（２×４ｍｌ）で抽出した。合した有機層を減圧下で濃縮し、ついで、１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨでアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に充填し、１：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、１：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中２０％〜８０％酢酸で溶出した。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を固体として得た（７０ｍｇ、９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７２分
【０４３１】
ｂ）８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１８５】
2009504592.tif 000251
乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（９８０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨウドエタン（１．２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）と室温にて１８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を５０℃で６時間加熱し、ついで、室温に冷却し、さらに１０時間撹拌した。混合物を１２０℃で４時間加熱し、さらに、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨウドエタン（４２６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃でさらに３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。
さらなる量の乾燥ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（２．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨウドエタン（４．１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）と撹拌し、反応混合物を１２０℃で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を、前記の粗物質を合し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭでトリチュレートし、混合物を濾過し、濾液を減圧下での得縮し、ついで、ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。１０ｍｌのこの物質を、標題化合物を、酢酸エチル／シクロヘキサンの適当な勾配で溶出する１００ｇシリカカラムを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製した。残った１０ｍｌを、標題化合物を酢酸エチル／シクロヘキサンの適当な勾配で溶出するＣｏｍｐａｎｉｏｎのシリカＲｅｄｉ Ｓｅｐカートリッジ（１３０ｇ）に付した。両方のモードから得られる標題化合物を含有するフラクションを合し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．６ｇ、２２％総収率）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．５９分
【０４３２】
実施例３２２：８−クロロ−１−［３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピル］−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン，ナトリウム塩
【化１８６】
2009504592.tif 000252
乾燥ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ついで、乾燥ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中の２−（３−ブロモプロピル）−１，３−ジクロロベンゼン（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、ついで、モルホリン（１１８ｕＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧遠心分離により除去し、試料をＤＭＳＯ（０．２５ｍｌ）中に溶解し、ついで、Ｃ１８ ＳＰＥ（５ｇ）に充填した。２ＮのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、適当な勾配のアンモニア／水／ＭｅＣＮを用いて生成物を溶出した。標題化合物を単離して固体として得た（５２ｍｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９および７Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４５［ＭＨ］＋，ＲＴ４．０５分
【０４３３】
下記化合物（表２０）を、対応するハロゲン化アルキルから、実施例３２２と類似の方法を用いて調製した。
【表６５】
2009504592.tif 000253
【０４３４】
【表６６】
2009504592.tif 000254
【０４３５】
【表６７】
2009504592.tif 000255
【０４３６】
【表６８】
2009504592.tif 000256
【０４３７】
【表６９】
2009504592.tif 000257
【０４３８】
【表７０】
2009504592.tif 000258
【０４３９】
【表７１】
2009504592.tif 000259
【０４４０】
方法Ａ：実施例３と類似の方法。
方法Ｂ：減圧遠心分離による濃縮の後、物質を２ＭのＨＣｌおよびＤＣＭ間で分配し、水層を単離し、ついで、方法Ａに記載の方法でＣ１８  ＳＰＥを用いて精製すること以外は、方法Ａと類似の方法。
方法Ｃ：減圧遠心分離による濃縮の後、物質を２ＭのＨＣｌおよびＤＣＭ間で分配し、生成物を、自動分取ＨＰＬＣ後の有機層から単離すること以外は、方法Ａと類似の方法。
方法Ｄ：生成物をアミノプロピルＳＰＥを用いて単離すること以外は、方法Ａと類似の方法。
方法Ｅ：物質を、さらに水／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡの適当な勾配を用いるフェニルＨＰＬＣにより、ついで、水／アセトニトリルを用いる自動分取ＨＰＬＣにより精製すること以外は、方法Ａと類似の方法。
【０４４１】
下記化合物（表２１）を、対応する酸および（１Ｚ）−４−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミダミドから、実施例１４２の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表７２】
2009504592.tif 000260
【０４４２】
【表７３】
2009504592.tif 000261
【０４４３】
実施例３５３：３−ブチル−８−クロロ−１−（２−｛［４−（２−チエニル）フェニル］オキシ｝エチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１８７】
2009504592.tif 000262
磁気スターラーを含むマイクロ波容器に、２−チエニルボロン酸（１６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、１−｛２−［（４−ブロモフェニル）オキシ］エチル｝−３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１ｍｌ、１Ｍ水溶液およびジメトキシエタン（１ｍｌ）を加えた。この混合物を窒素で脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｍｇ、５．６×１０−６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物に蓋をし、マイクロ波で１４０℃に１５分間加熱した（圧は７ｂａｒに達した）。粗反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ、１．５ｍｌ）で酸性化し、クロロホルム（２×１ｍｌ）で洗浄し、相を分離した。合した有機物を蒸発させ、粗生成物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４５［ＭＨ］＋，ＲＴ３．７６分
【０４４４】
実施例３５４：３−ブチル−８−クロロ−１−（２−｛［４−（４−メチル−２−チエニル）フェニル］オキシ｝エチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１８８】
2009504592.tif 000263
磁気スターラーを含むマイクロ波容器に、（４−メチル−２−チエニル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、１−｛２−［（４−ブロモフェニル）オキシ］エチル｝−３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１ｍｌ、１Ｍ水溶液）およびジメトキシエタン（１ｍｌ）を加えた。この混合物を窒素で脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に蓋をし、マイクロ波で１４０℃に１５分間加熱した（圧は７ｂａｒに達した）。粗反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ、１．５ｍｌ）で酸性化し、クロロホルム（２×１ｍｌ）で洗浄し、相を分離した。合した有機物を蒸発させ、粗生成物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（１７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．９分
【０４４５】
実施例３５５：１−｛２−［（４−ブロモフェニル）オキシ］エチル｝−３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）１−｛２−［（４−ブロモフェニル）オキシ］エチル｝−３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１８９】
2009504592.tif 000264
１−｛２−［（４−ブロモフェニル）オキシ］エチル｝−３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、窒素脱気ＤＣＭ（４０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（４ｍｌ）の混合物中で撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）およびフェニルシラン（５．９ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、これを蒸発させ、残渣をジエチルエーテル：シクロヘキサン（１：２）の混合物でトリチュレートして、標題化合物（１．０２ｇ、４９％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４１／４４３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６分
【０４４６】
ｂ）１−｛２−［（４−ブロモフェニル）オキシ］エチル｝−３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１９０】
2009504592.tif 000265
乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ついで、２−ブロモエチル４−ブロモフェニルエーテル（３．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１７時間加熱し、ついで冷却した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（２Ｎ）間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および蒸発させて、粗生成物を得た。これを、シクロヘキサン：酢酸エチル（１０：１−１：１）で溶出するシリカＳＰＥ（５０ｇ）により精製して、標題化合物を無色固体として得た（２．９ｇ、６２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８１／４８３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．８７分
【０４４７】
実施例３５６：１，１’−（１，４−ブタンジイル）ビス（３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）
ａ）１，１’−（１，４−ブタンジイル）ビス（３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）
【化１９１】
2009504592.tif 000266
１，１’−（１，４−ブタンジイル）ビス［３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン］（２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、窒素脱気ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＡｃＯＨ（０．２ｍｌ）中で撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびフェニルシラン（４２ｕＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、これを蒸発させ、粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（５−９５％勾配、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標題化合物を得た（２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５３９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３３分
【０４４８】
ｂ）１，１’−（１，４−ブタンジイル）ビス［３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン］
【化１９２】
2009504592.tif 000267
乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、０．６３６ｍｏｌ）、ついで、１，４−ジヨウドブタン（１６ｕＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１７時間加熱し、ついで、冷却した。反応混合物をＤＣＭおよびＨＣｌ（２Ｍ）間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および蒸発させて、粗生成物を得た。これを、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物をクリーム色無色の固体として得た（２４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ６１９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．９５分
【０４４９】
下記化合物（表２２）を、実施例３５６の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表７４】
2009504592.tif 000268
【０４５０】
実施例３５９：８−クロロ−１−［２−（エチルオキシ）エチル］−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１９３】
2009504592.tif 000269
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（エチルオキシ）エタン（４２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で４時間加熱し、ついで、冷却した。
反応混合物を窒素で脱気し、ついで、モルホリン（２２０ｕＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムおよびＨＣｌ（２Ｍ）間で分配した。有機相を分離し、蒸発させた。粗生成物を、アミノプロピルＳＰＥに充填した。非酸性不純物をＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物で溶出し、所望の生成物をＤＣＭ中１０％ＡｃＯＨで溶出した。蒸発させて、標題化合物（７７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６９［ＭＨ］＋，ＲＴ１．９６分
【０４５１】
実施例３６０：８−クロロ−３−プロピル−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−プロピル−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１９４】
2009504592.tif 000270
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１−ヨウドプロパン（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４０℃で３時間加熱し、ついで、７０℃でさらに３時間加熱した。混合物を冷却し、減圧および窒素ガスの連続適用により脱気した。ついで、混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、ついで、一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、クロロホルム（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）間で分配した。水相をさらにクロロホルム（２ｍｌ）で抽出し、合した有機物を蒸発させ、残渣をメタノール（２ｍｌ）中に溶解した。溶液を、メタノール、ついで、メタノール中５％酢酸で溶出する１ｇアミノプロピルＳＰＥに付した。生成物含有フラクションをプールし、蒸発させ、生成物をさらにＭＤＡＰにより精製して、８−クロロ−３−プロピル−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３０［ＭＨ］＋，ＲＴ２．８４分
【０４５２】
ｂ）８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１９５】
2009504592.tif 000271
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシイミダミド（１．１５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ナトリウムメトキシド（０．３８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５分間撹拌した。混合物を、エチル  ５−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタノエート（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）で処理し、約５分間、すべての物質が溶解するまで撹拌した。ついで、混合物をシールし、マイクロ波照射下、１２０℃で１５分間加熱し、ついで、冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）間で分配した。水相をさらに酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、合した有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成物を、１：９酢酸エチル／シクロヘキサン−酢酸エチルの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．４９ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２８［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７０分
【０４５３】
エチル  ４−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタノエートを用いて、８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０９分
【０４５４】
ｃ）エチル  ５−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタノエート
【化１９６】
2009504592.tif 000272
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−ブロモペンタノエート（６．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、７０℃で３時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗中間体をジクロロメタン（９０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１７ｍｌ）で処理し、混合物を常温で一晩撹拌した。トルエン（５０ｍｌ）を加え、混合物を蒸発させて、乾燥した。生成物を、シクロヘキサン−酢酸エチルの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８．６５ｇのエチル  ５−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタノエートを白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７５分
【０４５５】
同様に、エチル  ４−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタノエートを調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．６１分
【０４５６】
ｄ）８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１９７】
2009504592.tif 000273
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（４．３ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩撹拌した後、さらに２−２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（４．３ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。ついで、反応混合物を、５％ＬｉＣｌ水溶液および酢酸エチル間で分配した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。１：４−１：２の酢酸エチル／シクロヘキサンを用いるシリカカートリッジで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（３．１４ｇ、４０％）。
ｍ／ｚ３７４［ＭＮＨ４＋］
【０４５７】
下記化合物（表２３）を、８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンおよび適当なアルキル化剤から、実施例３６０の方法と同様の方法により調製した。
【０４５８】
【表７５】
2009504592.tif 000274
【０４５９】
【表７６】
2009504592.tif 000275
【０４６０】
【表７７】
2009504592.tif 000276
【０４６１】
下記化合物（表２４）を、８−クロロ−１−（３−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンおよび適当なアルキル化剤から、実施例３６０の方法と同様の方法で調製した。
【０４６２】
【表７８】
2009504592.tif 000277
2009504592.tif 000278
【０４６３】
【表７９】
2009504592.tif 000279
【０４６４】
【表８０】
2009504592.tif 000280
【０４６５】
【表８１】
2009504592.tif 000281
【０４６６】
実施例３９８：１−［３−（３−ブロモフェニル）プロピル］−８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１９８】
2009504592.tif 000282
ＴＨＦ（６５ｍｌ）中の３−（３−ブロモフェニル）−プロパン−１−オール（１．６２７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．０４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で処理した。ＰＰｈ３（２．１６４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を、２分後撹拌混合物に加え、さらに６分後、ＤＢＡＤ（１．９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２．５時間撹拌し、ついで、１６時間反応させた。混合物を減圧下に付し、ついで、窒素を導入することにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（６ｍｌ、６８．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で６時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、生成物を２−５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（２．４８ｇ、７９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５５，４５３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．８５分
【０４６７】
実施例３９９：８−クロロ−１−｛２−［（３−ヒドロキシフェニル）オキシ］エチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンおよび実施例４００：８−クロロ−１−（２−｛［３−（｛２−［（３−ヒドロキシフェニル）オキシ］エチル｝オキシ）フェニル］オキシ｝エチル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１９９】
2009504592.tif 000283
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の２−（２−ヒドロキシエチル）−レソルシノール（１．１５６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．０１６ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下で処理した。ＰＰｈ３（２．１３８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を４分後に撹拌混合物に加え、さらに８分後、ＤＢＡＤ（１．８８ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）に一度に加えた。混合物を１時間５０分撹拌し、ついで、１６時間反応させた。混合物を減圧下に付し、ついで、窒素を導入することにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７８５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（５．９ｍｌ、６７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で４．５時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、生成物を２−５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨの勾配で溶出するアミノプロピルＳＰＥにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて、淡黄色泡沫体（２．３９ｇ）および淡黄色ガム（２１３ｍｇ）を得た。泡沫体をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、疎水性フリットを通した。溶液を蒸発させ、減圧下で乾燥させて、８−クロロ−１−｛２−［（３−ヒドロキシフェニル）オキシ］エチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを白色固体として得た（１．９１９ｇ、１５％の８−クロロ−１−（２−｛［３−（｛２−［（３−ヒドロキシフェニル）オキシ］エチル｝オキシ）フェニル］オキシ｝エチル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを含有）。
【０４６８】
ガムをＭＤＡＰにより精製して、８−クロロ−１−｛２−［（３−ヒドロキシフェニル）オキシ］エチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを白色固体として得た（１２６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２３分
同様にして、８−クロロ−１−（２−｛［３−（｛２−［（３−ヒドロキシフェニル）オキシ］エチル｝オキシ）フェニル］オキシ｝エチル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを淡黄色固体（３８ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６２分
【０４６９】
下記化合物（表２５）を、対応するアルコールから、８−クロロ−１−｛２−［（３−ヒドロキシフェニル）オキシ］エチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに関する方法と類似の方法を用いて調製した。
【表８２】
2009504592.tif 000284
【０４７０】
実施例４０３：８−クロロ−１−（３−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝プロピル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２００】
2009504592.tif 000285
１−［３−（３−ブロモフェニル）プロピル］−８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．７５ｍｌ）中に溶解した。ヨウ化銅（１）（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および３−クロロフェノール（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、溶液に加えた。混合物をマイクロ波照射下で２００℃で１０分間加熱し、ついで、さらに１０分間２００℃で加熱し、その後冷却した。混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を合し、減圧下で蒸発させて、赤／褐色固体を得た。固体をＤＣＭおよび水間で分配し、相を疎水性フリットで分離し、有機相を減圧下で蒸発させて固体を得た。固体を、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を黄色固体／ガムとして得た（２７ｍｇ、２４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０１［ＭＨ］＋，ＲＴ４．２５分
【０４７１】
実施例４０４：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛３−［３−（フェニルオキシ）フェニル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２０１】
2009504592.tif 000286
１−［３−（３−ブロモフェニル）プロピル］−８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびフェノール（３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．４４ｍｌ）中に加えた。ついで、混合物をマイクロ波照射下１５０℃で３．３分間加熱し、ついで、さらに炭酸セシウム（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．４４ｍｌ）を混合物に加え、マイクロ波で１７０℃で１０分間加熱し、ついで、さらに１０分間２００℃で加熱した。冷却した混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を合し、減圧下で蒸発させて、暗褐色ガムを得た。ガムをＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を淡クリーム色固体として得た（４４ｍｇ、４２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６７［ＭＨ］＋，ＲＴ４．１４分
【０４７２】
実施例４０５：８−クロロ−１−［３−（３’−クロロ−３−ビフェニリル）プロピル］−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２０２】
2009504592.tif 000287
１−［３−（３−ブロモフェニル）プロピル］−８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、イソプロパノール（０．３５ｍｌ）中で撹拌した。水（０．３５ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ついで、１０％炭素担持パラジウム（６ｍｇ、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ）を混合物に加えた。混合物をマイクロ波照射下で１６０℃で１０分間加熱し、ついで、濾過（グラスファイバーフィルター）し、残渣をＩＰＡで洗浄した。濾液および洗浄液を合し、減圧下で蒸発させてガムを得た。ガムををＤＣＭおよび水間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して泡沫体を得た。泡沫体をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を無色ガムとして得た（４０ｍｇ、３７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８５［ＭＨ］＋，ＲＴ４．２７分
【０４７３】
下記化合物（表２６）を、対応するボロン酸から、２−クロロフェニルアナログをマイクロ波照射下１６０℃で１０分間加熱し、この処理を２回行い、この処理の間、１Ｍ塩酸を水の代わりに用いる以外は、８−クロロ−１−［３−（３’−クロロ−３−ビフェニリル）プロピル］−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（実施例４０５）に関する方法と類似の方法を用いて調製した。また、ＥｔＯＡｃ抽出は省略した。
【表８３】
2009504592.tif 000288
【０４７４】
実施例４０８：３−ブチル−８−クロロ−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２０３】
2009504592.tif 000289
３−ブチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍｌ）中に懸濁し、マイクロ波照射下、１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物をＨＰＬＣを用いて単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ），１．３７−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ），４．０８（２Ｈ，ｔ），４．１４（２Ｈ，ｔ），７．１３−７．２６（５Ｈ，ｍ），１２．６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６１［ＭＨ］＋
【０４７５】
ｂ）３−ブチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２０４】
2009504592.tif 000290
３−ブチル−７−（フェニルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を酢酸（３５ｍｌ）中に溶解し、２０％炭素担持水酸化パラジウム（０．３６６ｇ）を加え、混合物を水素（５０ｐｓｉ）で一晩振盪した。触媒をセライト（登録商標）により濾過し、酢酸で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物をＨＰＬＣにより単離した（０．３８５ｇ、８２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２７［ＭＨ］＋
【０４７６】
ｃ）３−ブチル−７−（フェニルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２０５】
2009504592.tif 000291
７−ベンジル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に懸濁させ、（３−ブロモプロピル）ベンゼン（３９０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣を水および酢酸エチル間で分配した。有機層を水で洗浄し、ついで、ブライン、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ），１．３４−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ），４．０５−４．１０（４Ｈ，ｍ），５．４９（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１７［ＭＨ］＋
【０４７７】
ｄ）７−ベンジル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２０６】
2009504592.tif 000292
７−ベンジル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１７．１４ｇ，７０．８ｍｍｏｌ）［Synthetic Communications, 20(16), 2459-2467, 1990］および炭酸カリウム（１１．４３ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍｌ）中に４０℃で懸濁させた。３０分間撹拌した後、ヨウ化ブチル（８．７６ｍｌ、７７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。５０％の酢酸（６０ｍｌ）を加え、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍｌ）中に懸濁させ、生成物をクロロホルムで抽出した。有機相を回収し、濃縮し、生成物を、ジクロロメタン中１％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて単離した（９．４９ｇ、４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ），１．３４−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７８（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ），５．４６（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９９［ＭＨ］＋
【０４７８】
実施例４０９：３−ブチル−８−クロロ−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２０７】
2009504592.tif 000293
３−ブチル−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンおよびＮＣＳから、３−ブチル−８−クロロ−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに関する方法を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ），１．３６−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．７９（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ），４．２９（２Ｈ，ｔ），４．５４（２Ｈ，ｔ），６．８７−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２７（２Ｈ，ｍ），１３．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６３［ＭＨ］＋
【０４７９】
ｂ）３−ブチル−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２０８】
2009504592.tif 000294
３−ブチル−７−（フェニルメチル）−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンから、３−ブチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに関する方法を用いて、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２９［ＭＨ］＋
【０４８０】
ｃ）３−ブチル−７−（フェニルメチル）−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２０９】
2009504592.tif 000295
７−ベンジル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンおよび２−ブロモエチルフェニルエーテルから、３−ブチル−７−（フェニルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに関する方法を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ），１．３５−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７８（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ），４．４３４（２Ｈ，ｔ），５．４９（２Ｈ，ｓ），６．８７−７．３８（１０Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１９［ＭＨ］＋
【０４８１】
実施例４１０：８−クロロ−３−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２１０】
2009504592.tif 000296
３−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンおよびＮＣＳから、３−ブチル−８−クロロ−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに関する方法を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ），３．５７（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ），６．９９−７．２４（５Ｈ，ｍ），１２．５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１９［ＭＨ］＋
【０４８２】
ｂ）３−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２１１】
2009504592.tif 000297
３−メチル−７−（フェニルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンから、３−ブチル−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに関する方法を用いて、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２８５［ＭＨ］＋
【０４８３】
ｃ）３−メチル−７−（フェニルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２１２】
2009504592.tif 000298
３−メチル−７−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンおよび（３−ブロモプロピル）ベンゼンから、３−ブチル−７−（フェニルメチル）−１−（３−フェニルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに関する方法を用いて、標題化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７５［ＭＨ］＋
【０４８４】
ｄ）３−メチル−７−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２１３】
2009504592.tif 000299
ヨウ化メチル（０．２８ｍｌ、４．４６ｍｍｏｌ）を用いる、７−ベンジル−３−ブチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに関する方法を用いて、標題化合物を調製した。精製は、トリチュレーションにより行った。生成物を、クロロホルムおよび水に不溶性の固体として単離した（０．３３４ｇ、５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３４（３Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），１１．１３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２５７［ＭＨ］＋
【０４８５】
実施例４１１：８−クロロ−３−ペンチル−１−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−３−ペンチル−１−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２１４】
2009504592.tif 000300
８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に窒素雰囲気下で溶解し、［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノール（１３８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、トリフェニルホスフィン（１６８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ついで５−１０分後、ＤＢＡＤ（１５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。混合物を減圧下に付し、ついで、窒素を導入することにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１回以上脱気した。モルホリン（０．４６１ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。さらにＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で９６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）、ついで、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、アミノプロピルＳＰＥ（不純物を洗い流すためＭｅＯＨで溶出し、ついで、３−４％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出する）により精製した。生成物のフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（４３ｍｇ、１７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７６［ＭＨ］＋，ＲＴ３．７８分
【０４８６】
ｂ）［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノール
【化２１５】
2009504592.tif 000301
メチル  １−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ中に窒素雰囲気下で溶解し、−５℃に冷却した。ジエチルエーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（４．０ｍｌ）をゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を一晩室温にて静置した。反応を、水（０．１５ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．１５ｍｌ）、ついで、水（０．４５ｍｌ）を連続して加えることによりクエンチし、ついで、酢酸エチルおよび硫酸ナトリウムを加え、混合物を０．５時間撹拌した。不溶性物質を濾過し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物をクリーム色固体として得、静置すると暗色に変化した（１．０４ｇ、１００％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２３８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０３分
【０４８７】
以下のアルコールを、以下に記載のように、対応するメチルエステルの還元により調製した：
［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メタノール
【化２１６】
2009504592.tif 000302
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２３８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０３分
［２−（フェニルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル］メタノール
【化２１７】
2009504592.tif 000303
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２４０［ＭＨ］＋，ＲＴ２．０２分
【０４８８】
ｃ）メチル  １−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
【化２１８】
2009504592.tif 000304
メチル  １Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに、窒素雰囲気下で加え、２℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、パラフィン中６０）を加えた。０．５時間後、臭化ベンジル（０．７５ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて４時間、ついで、一晩撹拌し、ついで、一晩静置した。反応混合物を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）に注いだ。水相をさらに酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を、希アンモニア、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）および減圧下で濃縮した。粗生成物を、５０ｇ  Ｓｉ  ＳＰＥ（勾配溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル８％−１６％）により精製した。関連するフラクションを減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．１７ｇ、７７％）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６６［ＭＨ］＋，ＲＴ３．６０分
【０４８９】
メチル  １−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを同様の方法で調製した
【化２１９】
2009504592.tif 000305
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６６［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５８分
【０４９０】
メチル  ２−（フェニルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキシレート
【化２２０】
2009504592.tif 000306
トリメチル  ベンジルオルトホルメート（１．３４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、メタノール（２ｍｌ）およびメチル−３−アミノ−ヒドロキシベンゾエート（０．５６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、濃塩酸（９．１ｍｌ）を加えた。混合物を４．７５時間還流温度で撹拌し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（１０ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）間で分配した。有機相を水で洗浄し、（５ｍｌ）および合した水相をエーテル（１０ｍｌ）で逆抽出した。合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、橙色油を得た（１．３７ｇ）。粗生成物を、シリカ（４０ｇＳＰＥ、勾配溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル０−１００％）に付して、標題化合物を白色固体として得た（０．７２ｇ、８０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．２７分
【０４９１】
３−［３−（フェニルメチル）フェニル］−１−プロパノール
【化２２１】
2009504592.tif 000307
３−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパン酸（４９１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ中に窒素雰囲気下で溶解し、０℃に冷却した。エーテル（２．１３ｍｌ）中１ＭのＬｉＡｌＨ４をゆっくりと加え、反応混合物を室温にて２０時間撹拌した。反応物を氷で冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエーテル中の１ＭのＬｉＡｌＨ４溶液（２．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を７時間加熱還流し、ついで、室温にて３日間静置した。反応を、水（０．１６ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．１６ｍｌ）および水（０．４７ｍｌ）を添加してクエンチし、ついで、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムでハロゲン化した。不溶性物質を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、３−｛３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−プロパノールを白色不透明油として得た（０．４２ｇ、９０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２４３［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７１分
上記の物質（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、トリエチシラン（０．５３ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）、ついで、トリフルオロ酢酸（０．３６ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ（４ｇＳＰＥ、勾配溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル０−３０％）により精製して、標題化合物を無色油として得た（６８ｍｇ、３７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２２７［ＭＨ］＋、ＲＴ３．２５分
【０４９２】
下記化合物（表２７）を、上記のように、対応するアルコールから、８−クロロ−３−ペンチル−１−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンに記載の方法と類似の方法で調製した。
【表８４】
2009504592.tif 000308
【０４９３】
実施例４１５：８−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキシル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキシル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２２２】
2009504592.tif 000309
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキシル）−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．０８４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気し（連続減圧と窒素添加、×３）、ついで、モルホリン（０．２５ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶液をアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に充填し、ＭｅＯＨで溶出し、副生成物を除去し、５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出し、濃縮して、標題化合物を油として得た（０．０２２ｇ、２９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３３［ＭＨ］＋
【０４９４】
ｂ）８−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキシル）−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２２３】
2009504592.tif 000310
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．１０７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１−クロロ−６−フェニル−２−ヘキサノール（０．１０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱し、さらに８０ｍｇの炭酸セシウムを加え、１００℃で１８時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮し、残渣を、シリカのクロマトグラフィー（２０ｇ  ＳＰＥ、最初にＤＣＭで、ついで、ＤＣＭ／１０％エーテルで溶出する）により精製し、標題化合物を黄色油として得た（０．０８５ｍｇ、５３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３［ＭＨ］＋
【０４９５】
実施例４１６：８−クロロ−１−｛４−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル］ブチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−｛４−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル］ブチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２２４】
2009504592.tif 000311
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の８−クロロ−１−｛４−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル］ブチル｝−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．３５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．６ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し（減圧と窒素添加を３回繰り返す）、ついで４時間撹拌した。ついで、溶液をアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に充填し、最初にＭｅＯＨで、ついで５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出して、少量の不純物を含む標題化合物を得た。さらに、シリカ（１０ｇＳＰＥ、勾配溶出、エーテル／酢酸エチル１：０−０：１）で精製して、標題化合物を透明油として得た（０．１０ｇ、３１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８６［ＭＨ］＋
【０４９６】
ｂ）８−クロロ−１−｛４−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル］ブチル｝−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２２５】
2009504592.tif 000312
８−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキシル）−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンと同様に、アルキル化剤として１−（４−ブロモブチル）−３−（フェニルメチル）−２−ピロリジノンを、塩基として炭酸カリウムを用い、５０℃で１８時間加熱して調製した。収量８６％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２６［ＭＨ］＋
【０４９７】
ｃ）１−（４−ブロモブチル）−３−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン
【化２２６】
2009504592.tif 000313
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン（０．２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジブロモブタン（０．５７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（２０ｇＳＰＥ、最初にシクロヘキサンで、ついで、ＤＣＭで溶出）に付して、微量のＤＭＦを含有する標題化合物を無色油として得た（０．２５ｇ、６１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１１［ＭＨ］＋
【０４９８】
実施例４１７：８−クロロ−１−｛４−［２−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］ブチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−｛４−［２−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］ブチル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２２７】
2009504592.tif 000314
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．０８６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３−（４−ブロモブチル）−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２−（フェニルメチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−１−オンとの１：１混合物）の溶液に、炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱し、５０℃で１８時間撹拌した。溶液を冷却し、ついで、脱気し（減圧と窒素の添加を３回繰り返す）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ついで、モルホリン（０．２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、応益を常温で１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび希ＨＣｌ間で分離し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、最初にＭｅＯＨで、ついで５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）により精製して、標題化合物を黄色油として得、これをエーテル中で静置して結晶化した（０．０３１ｇ、２２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８６［ＭＨ］＋
【０４９９】
ｂ）３−（４−ブロモブチル）−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン
【化２２８】
2009504592.tif 000315
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン（０．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、リチウムヘキサメチルジシリルアジン（２．８ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を５分にわたって加えた。１５分後、１，４−ジブロモブタン（０．３２ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を常温で２時間、ついで、さらに１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水間で分離し、有機層を単離し、乾燥し、濃縮した。シクロヘキサン、ついで、ＤＣＭ、最後にエーテルで溶出するシリカ（２０ｇＳＰＥ）のクロマトグラフィーに付して透明油を得、これは、標題化合物および２−（フェニルメチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン−１−オンの１：１混合物であった（０．１７ｇ）。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１０，３１２［ＭＨ］＋
【０５００】
実施例４１８：８−クロロ−１−（５−｛５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝ペンチル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２２９】
2009504592.tif 000316
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−｛５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝−１−ペンタノール（０．１９１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ；実施例３５の方法と同様に調製した）、トリフェニルホスフィン（０．３６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、最後にジベンジルアゾジカルボキシレート（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間撹拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ついで、モルホリン（０．７５ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を常温で６時間撹拌した。溶液を、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に充填し、ＭｅＯＨ、ついで、５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出して、不純物を含有する標題化合物を得た。さらにエーテルで溶出するクロマトグラフィー（シリカＳＰＥ、２０ｇ）に付して標題化合物を白色固体として得た（０．０６１ｇ、１８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５５３［ＭＨ］＋
【０５０１】
実施例４２０：８−クロロ−１−｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピル｝−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２３０】
2009504592.tif 000317
３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−プロパノールを用いて、８−クロロ−１−（５−｛５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝ペンチル）−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンと同様に調製した。最終精製物質を、エーテルで洗浄して、標題化合物をクリーム色固体として得た（３０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７５［ＭＨ］＋
【０５０２】
実施例４２１：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２３１】
2009504592.tif 000318
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で、室温で１時間処理した。ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）中の（１Ｚ）−５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、ついで、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４８［ＭＨ］＋，ＲＴ２．８６分
【０５０３】
下記化合物（表２８）を、実施例４２１の方法と類似の方法を用い、適当なカルボン酸を用いて調製した。
【表８５】
2009504592.tif 000319
【０５０４】
【表８６】
2009504592.tif 000320
【０５０５】
【表８７】
2009504592.tif 000321
【０５０６】
【表８８】
2009504592.tif 000322
【０５０７】
【表８９】
2009504592.tif 000323
【０５０８】
【表９０】
2009504592.tif 000324
【０５０９】
【表９１】
2009504592.tif 000325
【０５１０】
【表９２】
2009504592.tif 000326
【０５１１】
【表９３】
2009504592.tif 000327
【０５１２】
【表９４】
2009504592.tif 000328
【０５１３】
【表９５】
2009504592.tif 000329
【０５１４】
【表９６】
2009504592.tif 000330
【０５１５】
【表９７】
2009504592.tif 000331
【０５１６】
【表９８】
2009504592.tif 000332
【０５１７】
実施例４６５：１−｛４−［１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル（メチル）アミノ］ブチル｝−８−クロロ−３−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２３２】
2009504592.tif 000333
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．４６ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、１−メチルピロリジン（０．２６ｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を６時間加熱還流し、ついで、冷却し、蒸発させて、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー［Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ、勾配溶出：シクロヘキサン−シクロヘキサン／ジエチルエーテル（３：２）］により精製して、０．５２ｇ（７３％収率）のＮ−（４−クロロブチル）−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンを無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２３９［ＭＨ］＋，ＲＴ３．１２分
【０５１８】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の８−クロロ−３−エチル−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．１１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロブチル）−Ｎ−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７５℃で１８時間加熱し、常温に冷却した。混合物を、減圧と窒素ガスを充填を繰り返すことにより脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．５ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）で処理した。窒素雰囲気下常温で４時間撹拌し、ついで、混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣をクロロホルム（４０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）間で分配した。有機相を蒸発させて、乾燥し、残渣をメタノール（５ｍｌ）中に溶解して、５ｇアミノプロピルＳＰＥカートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中酢酸の５％溶液で溶出した。合した生成物含有フラクションを蒸発させて、乾燥し、生成物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０４３ｇ、２３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１７［ＭＨ］＋，ＲＴ２．９１分
【０５１９】
下記化合物（表２９）を、実施例４６５の方法と類似の方法により調製した。
【表９９】
2009504592.tif 000334
【０５２０】
実施例４６８：３−ブチル−８−クロロ−１−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ペンチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２３３】
2009504592.tif 000335
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１，５−ジブロモペンタン（１．２ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させて、乾燥した。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）間で分配した。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー［Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ、勾配溶出：シクロヘキサンからシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）］により精製して、０．６６３ｇ（８７％）の１−（５−ブロモペンチル）−３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３１／４３３［ＭＨ］＋，ＲＴ３．７６分
【０５２１】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−（５−ブロモペンチル）−３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．６４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムフタルイミド（０．３０３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱し、ついで、冷却した。混合物を、減圧と窒素ガス充填を繰り返すことにより脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．３ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温窒素雰囲気下で１８時間静置し、この後、混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルム（３０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）間で分配した。水相をさらにクロロホルム（３０ｍｌ）で抽出し、合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、１０ｇアミノプロピルＳＰＥカートリッジに充填し、これをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中５％酢酸溶液で溶出した。生成物含有フラクションを蒸発させ、ついで、ＭＤＡＰにより精製して、Ｎ−［５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンチル］−２−（４−モルホリニルカルボニル）ベンズアミドを白色固体として（０．１３７ｇ、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５４５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７７分）および標題化合物を白色固体として得た（０．２３９ｇ，３５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５８［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３３分
【０５２２】
実施例４６９：８−クロロ−１−｛４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）８−クロロ−１−｛４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−３−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２３４】
2009504592.tif 000336
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の５−（８−クロロ−３−エチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（０．０２９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて１時間撹拌した。続いて、混合物を、２，４−ジフルオロベンズアミドキシム（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１２０℃に３０分間加熱した。生成物を粗混合物からＭＤＡＰを用いて精製した。生成物含有フラクションを、窒素流を用いて蒸発させ、得られた無色ガムをエーテルでトリチュレートして、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、７０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５１［ＭＨ］＋，ＲＴ２．２３分
【０５２３】
ｂ）５−（８−クロロ−３−エチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸
【化２３５】
2009504592.tif 000337
メタノール（７５ｍｌ）中のエチル５−（８−クロロ−３−エチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート（２．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、水（３ｍｌ）および水酸化リチウム（０．４８１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４０℃で１７時間撹拌した。混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣を５０ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの水で処理した。２相を分離し、水相を２Ｍの塩酸を用いてｐＨ５に調節した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥して、５−（８−クロロ−３−エチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタン酸を白色固体として得た（１．９９ｇ、９５％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１５［ＭＨ］＋，ＲＴ２．３４分
【０５２４】
ｃ）エチル  ５−（８−クロロ−３−エチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート
【化２３６】
2009504592.tif 000338
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１．９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および５−ブロモペンタン酸エチル（２．２４ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で５時間加熱し、ついで冷却した。混合物を、減圧と窒素ガス封入を繰り返して脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１０．３ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下で４時間撹拌し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣を１００ｍｌの酢酸エチルおよび１００ｍｌの水間で分配した。水相を１００ｍｌの酢酸エチルで再び抽出し、合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、エチル  ５−（８−クロロ−３−エチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタノエート化合物を白色固体として得た（２．３ｇ、５７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４３［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７３分
【０５２５】
下記化合物（表３０）を、実施例４６９に記載の方法と類似の方法により調製した。
【表１００】
2009504592.tif 000339
【０５２６】
【表１０１】
2009504592.tif 000340
2009504592.tif 000341
【０５２７】
【表１０２】
2009504592.tif 000342
【０５２８】
下記化合物（表３１）を、実施例１５８と類似の方法により、適当な酸を用いて調製した。
【表１０３】
2009504592.tif 000343
【０５２９】
【表１０４】
2009504592.tif 000344
【０５３０】
【表１０５】
2009504592.tif 000345
【０５３１】
【表１０６】
2009504592.tif 000346
【０５３２】
【表１０７】
2009504592.tif 000347
【０５３３】
下記化合物（表３２）を、実施例３６と同様の方法により、適当なテトラゾールおよび３−［３−アルキル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネートを用いて調製した。ＭＤＡＰを、順相クロマトグラフィーの後に十分な純度でない化合物をさらに精製するのに用いた。
【表１０８】
2009504592.tif 000348
【０５３４】
【表１０９】
2009504592.tif 000349
【０５３５】
【表１１０】
2009504592.tif 000350
【０５３６】
【表１１１】
2009504592.tif 000351
【０５３７】
【表１１２】
2009504592.tif 000352
【０５３８】
【表１１３】
2009504592.tif 000353
【０５３９】
【表１１４】
2009504592.tif 000354
【０５４０】
【表１１５】
2009504592.tif 000355
【０５４１】
【表１１６】
2009504592.tif 000356
【０５４２】
【表１１７】
2009504592.tif 000357
【０５４３】
【表１１８】
2009504592.tif 000358
【０５４４】
【表１１９】
2009504592.tif 000359
【０５４５】
【表１２０】
2009504592.tif 000360
【０５４６】
【表１２１】
2009504592.tif 000361
【０５４７】
【表１２２】
2009504592.tif 000362
【０５４８】
【表１２３】
2009504592.tif 000363
【０５４９】
【表１２４】
2009504592.tif 000364
【０５５０】
【表１２５】
2009504592.tif 000365
【０５５１】
【表１２６】
2009504592.tif 000366
【０５５２】
【表１２７】
2009504592.tif 000367
【０５５３】
【表１２８】
2009504592.tif 000368
【０５５４】
【表１２９】
2009504592.tif 000369
【０５５５】
【表１３０】
2009504592.tif 000370
【０５５６】
【表１３１】
2009504592.tif 000371
【０５５７】
【表１３２】
2009504592.tif 000372
【０５５８】
【表１３３】
2009504592.tif 000373
【０５５９】
【表１３４】
2009504592.tif 000374
【０５６０】
【表１３５】
2009504592.tif 000375
【０５６１】
【表１３６】
2009504592.tif 000376
【０５６２】
【表１３７】
2009504592.tif 000377
【０５６３】
【表１３８】
2009504592.tif 000378
【０５６４】
実施例５９７：１−［５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ペンチル］−８−クロロ−３−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）１−［５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ペンチル］−８−クロロ−３−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２３７】
2009504592.tif 000379
ａ）ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−エチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．０９５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．０６１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２−（５−クロロペンチル）−１，３−ベンゾオキサゾール（０．０９１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７０℃で４．５時間加熱した。混合物を冷却し、反応混合物に減圧と窒素ガス充填を繰り返して脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３２ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素雰囲気下で４時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を２５ｍｌの酢酸エチルおよび２５ｍｌのブライン間で分配した。水相を２５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を５ｍｌのメタノール中に溶解し、５ｇアミノプロピルＳＰＥに加え、ついで、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中５％酢酸溶液で溶出した。生成物含有フラクションをプールし、蒸発させて無色のガムを得、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０５３８ｇ、３６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０２［ＭＨ］＋，ＲＴ３．０６分
【０５６５】
ｂ）２−（５−クロロペンチル）−１，３−ベンゾオキサゾール
【化２３８】
2009504592.tif 000380
６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ヘキサンアミド（０．９５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、マイクロ波照射下１６０℃で１時間加熱し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣を２５ｍｌの酢酸エチルおよび２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。水相を２５ｍｌ酢酸エチルで２回以上抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥した。ついで、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：シクロヘキサン−シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して、２−（５−クロロペンチル）−１，３−ベンゾオキサゾールを無色油として得、これを静置して固体化した（０．４７ｇ、５３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２２４［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３２分
【０５６６】
ｃ）６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ヘキサンアミド
【化２３９】
2009504592.tif 000381
２−アミノフェノール（０．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）中で撹拌し、６−クロロヘキサノイルクロライド（０．６６４ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）、ついで、トリエチルアミン（０．９５ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。１時間後、混合物２×２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥して、６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ヘキサンアミドを淡褐色固体として得た（０．０５ｇ、８６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２４２［ＭＨ］＋、ＲＴ２．９５分
【０５６７】
下記化合物（表３３）を、例えば実施例５９７に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表１３９】
2009504592.tif 000382
【０５６８】
実施例６０１：１−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ペンチル］−３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）１−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ペンチル］−３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２４０】
2009504592.tif 000383
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．０５３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．０２６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−（５−クロロペンチル）−１，３−ベンゾチアゾール（０．０４９８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６０℃で３日間加熱した。混合物を冷却し、反応混合物の減圧と窒素ガスの再充填を繰り返すことにより脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９４ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１６４ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣を２５ｍｌの酢酸エチルおよび２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、５ｍｌのメタノール中で溶解し、５ｇアミノプロピルＳＰＥに加え、ついで、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中５％酢酸溶液で溶出した。生成物含有フラクションをプールし、蒸発させ、残渣をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０１０１ｇ、１２％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４６［ＭＨ］＋，ＲＴ３．５５分
【０５６９】
ｂ）２−（５−クロロペンチル）−１，３−ベンゾチアゾール
【化２４１】
2009504592.tif 000384
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−アミノチオフェノール（０．３７６ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）の冷却溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）、ついで、６−クロロヘキサノイル位路ライド（０．３６ｍｌ、２．９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温で２時間撹拌し、ついで、１９時間加熱還流し、ついで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。溶液を１０ｍｌの２Ｍ塩酸、１０ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および１０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、０．４１２２ｇの淡黄色油を得た。生成物を、シクロヘキサン−シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）の勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（５−クロロペンチル）−１，３−ベンゾチアゾールを無色油として得た（０．０５４１ｇ、６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２４０［ＭＨ］＋，ＲＴ３．４８分
【０５７０】
実施例６０２：３−ブチル−８−クロロ−１−｛３−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２４２】
2009504592.tif 000385
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−［３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロパン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］プロピルメタンスルホネート（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピペラジン（０．０４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させて、乾燥し、１０ｍｌのＤＣＭおよび１０ｍｌの水間で分配した。有機相を蒸発させて、乾燥し、残渣を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解した。溶液を、反応混合物の減圧と窒素ガス封入を繰り返して脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２００ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２時間窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を５ｍｌのメタノールに溶解し、２ｇアミノプロピルＳＰＥカートリッジに加え、ついで、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中酢酸３％溶液で溶出した。生成物含有フラクションをプールし、蒸発させて、乾燥した。ついで、生成物を、ＤＣＭ／２％酢酸−ＤＣＭ／２０％ＭｅＯＨ／２％酢酸の勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を１，４−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０２１ｇ、２４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］＋，ＲＴ２．３７分
【０５７１】
下記化合物（表３４）を、上記した適当な一般法により調製した。
【表１４０】
2009504592.tif 000386
【０５７２】
【表１４１】
2009504592.tif 000387
【０５７３】
【表１４２】
2009504592.tif 000388
【０５７４】
【表１４３】
2009504592.tif 000389
【０５７５】
【表１４４】
2009504592.tif 000390
【０５７６】
【表１４５】
2009504592.tif 000391
【０５７７】
【表１４６】
2009504592.tif 000392
【０５７８】
【表１４７】
2009504592.tif 000393
【０５７９】
【表１４８】
2009504592.tif 000394
【０５８０】
【表１４９】
2009504592.tif 000395
【０５８１】
【表１５０】
2009504592.tif 000396
【０５８２】
【表１５１】
2009504592.tif 000397
【０５８３】
【表１５２】
2009504592.tif 000398
【０５８４】
【表１５３】
2009504592.tif 000399
【０５８５】
【表１５４】
2009504592.tif 000400
【０５８６】
【表１５５】
2009504592.tif 000401
【０５８７】
【表１５６】
2009504592.tif 000402
【０５８８】
【表１５７】
2009504592.tif 000403
【０５８９】
【表１５８】
2009504592.tif 000404
【０５９０】
【表１５９】
2009504592.tif 000405
【０５９１】
【表１６０】
2009504592.tif 000406
【０５９２】
【表１６１】
2009504592.tif 000407
【０５９３】
【表１６２】
2009504592.tif 000408
【０５９４】
【表１６３】
2009504592.tif 000409
【０５９５】
【表１６４】
2009504592.tif 000410
【０５９６】
【表１６５】
2009504592.tif 000411
【０５９７】
【表１６６】
2009504592.tif 000412
【０５９８】
【表１６７】
2009504592.tif 000413
【０５９９】
【表１６８】
2009504592.tif 000414
【０６００】
【表１６９】
2009504592.tif 000415
【０６０１】
【表１７０】
2009504592.tif 000416
【０６０２】
【表１７１】
2009504592.tif 000417
【０６０３】
【表１７２】
2009504592.tif 000418
【０６０４】
【表１７３】
2009504592.tif 000419
【０６０５】
【表１７４】
2009504592.tif 000420
【０６０６】
【表１７５】
2009504592.tif 000421
【０６０７】
【表１７６】
2009504592.tif 000422
【０６０８】
【表１７７】
2009504592.tif 000423
【０６０９】
【表１７８】
2009504592.tif 000424
【０６１０】
【表１７９】
2009504592.tif 000425
【０６１１】
実施例８３７：３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２４３】
2009504592.tif 000426
無水ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中のＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に加え、室温で２時間撹拌した。ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）中の５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を固体として得た（３８ｍｇ、２８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７７［ＭＨ］＋，ＲＴ３．３９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７８（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），１４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０６１２】
ｂ）５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンイミダミド
【化２４４】
2009504592.tif 000427
５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンニトリル（８．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解した。ヒドロキシルアミン（水中５０％；２．６ｍｌ，３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４８時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をメタノールで洗浄し、乾燥して、標題化合物を固体として得た（５．９ｇ，４７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５７［ＭＨ］＋，ＲＴ２．１７分
【０６１３】
ｃ）５−（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンニトリル
【化２４５】
2009504592.tif 000428
５−ブロモペンタンニトリル（４．５４ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２．７ｇ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロパン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、窒素雰囲気下、４０℃で一晩撹拌し、冷却した。ついで、混合物を、減圧と窒素加圧を繰り返して脱気した。ついで、混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３０．８ｍｌ、３５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下で３時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび２Ｍ塩酸間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合した有機相を減圧下で濃縮して固体を得、これをエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ、ついで３％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するアミノプロピルカラムにより精製した。生成物含有フラクションを合し、濃縮して固体を得、これを濾過した生成物と合した。標題化合物を固体として得た（１０．５ｇ、９３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３２４［ＭＨ］＋，ＲＴ２．７５分
【０６１４】
下記化合物（表３５）を、実施例８３７と類似の方法で、適当なカルボン酸を用いて調製した。
【表１８０】
2009504592.tif 000429
【０６１５】
【表１８１】
2009504592.tif 000430
【０６１６】
【表１８２】
2009504592.tif 000431
【０６１７】
【表１８３】
2009504592.tif 000432
【０６１８】
【表１８４】
2009504592.tif 000433
【０６１９】
【表１８５】
2009504592.tif 000434
【０６２０】
【表１８６】
2009504592.tif 000435
【０６２１】
【表１８７】
2009504592.tif 000436
【０６２２】
【表１８８】
2009504592.tif 000437
【０６２３】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、出典明示により、あたかも個々の出版物が特別かつ個別に、出典明示により完全に示されているかの如く本明細書の一部とされることが示されているかのように、本明細書の一部とする。
【図面の簡単な説明】
【０６２４】
【図１】図１は実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１のＸＲＰＤデータを示す。
【図２】図２は実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態２のＸＲＰＤデータを示す。
【図３】図３は実質的に結晶の３−ブチル−８−クロロ−１−｛４−［５−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ブチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン形態１および形態２ＸＲＰＤデータのオーバーレイを示す。
【図１】
2009504592.tif 000440
【図２】
2009504592.tif 000441
【図３】
2009504592.tif 000442
【国際調査報告】
2009504592.tif 000443
2009504592.tif 000444
2009504592.tif 000445
2009504592.tif 000446