(57)【要約】本発明は、式（ＩＣ）：2009504794.tif 000033［式中：  ｐは、０〜４の範囲の整数であり；  Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＳＦ５からなる群より選択されるか；または基Ｒ５に相当し；  ｍ１、ｍ２、ｍ３、およびｍ４は、０であり；  ｍ５、ｍ６およびｍ７は、各々独立して、０、１または２であり、ここで、ｍ５、ｍ６およびｍ７の和は、１または２であり；  Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり；  Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；  Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；  Ｎは、２または３であり；  Ｘは、Ｓまたは−ＣＨ２−であり；  Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；  Ｒ４は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、５もしくは６員の芳香族複素環基、または８〜１１員の二環式基であり、その基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；  Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたは２−ピロリジノニルであり、ここで、各基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；ただし、ｍ５＝ｍ６＝１の場合、Ｒ７は、塩素ではない］で示される新規化合物またはその塩、その調製法、該方法に用いられる中間体、それらを含む医薬組成物ならびにドーパミンＤ３受容体の調節因子として、例えば、抗精神病薬として物質関連障害を、早漏または認識障害を治療するための治療におけるその使用に関する。
2009504794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＣ）：
【化１】
2009504794.tif 000030
［式中：
ｐは、０〜４の範囲の整数であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択されるか；または、基Ｒ５に相当し；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、およびｍ４は、０であり；
ｍ５、ｍ６およびｍ７は、各々独立して、０、１または２であり、ここで、ｍ５、ｍ６およびｍ７の和は、１または２であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｎは、２または３であり；
Ｘは、Ｓまたは−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、５もしくは６員の芳香族複素環基、または８〜１１員の二環式基であり、その基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたは２−ピロリジノニルであり、ここで、各基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
ただし、ｍ５＝ｍ６＝１の場合、Ｒ７は塩素ではない］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
ｐが１または２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロＣ１−６アルキル（ＣＦ３など）である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が、メチルである、請求項１−３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ６およびｍ３が０であって、ｍ７が１であり、Ｒ７がメチルなどのＣ１−６アルキルである、請求項１−４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ３、ｍ６およびｍ７が０であって、ｍ５が１であり、Ｒ７がメチルなどのＣ１−６アルキルである、請求項１−４のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素である、請求項１−６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、置換されていてもよいオキサゾリルである、請求項１−７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチルである、請求項１−８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１−１０のいずれか記載の式（ＩＣ）で示される化合物またはその塩の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2009504794.tif 000031
［式中：Ｒ１、ｐおよびＧは、請求項１における式（ＩＣ）と同義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009504794.tif 000032
［式中：Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１における式（ＩＣ）と同義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させ、その後に、
（ｉ）いずれかの保護基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
（ｉｉ）塩を形成してもよく；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を別の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩に変換してもよいことを含む方法。
【請求項１２】
治療に用いるための請求項１−１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有用である、哺乳類における病態の治療に用いるための請求項１−１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
物質関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）、または早漏の治療に用いるための請求項１−１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１−１０のいずれか記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有用である病態の治療方法であって、有効量の請求項１−１０のいずれか記載の化合物をそれを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に投与することを含む方法。
【請求項１７】
病態が、物質関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）、または早漏である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有用である哺乳類における病態の治療のための医薬の製造における請求項１−１０のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１９】
病態が物質関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）、または早漏である、請求項１８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その調製法、該方法に用いられる中間体、それらを含む医薬組成物およびドーパミンＤ３受容体の調節因子として、治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００２／４０４７１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ドーパミンＤ３受容体での活性を有する特定のベンゾアゼピン化合物を開示する。
【０００３】
近年、特許出願はＷＯ２００５／０８０３８２として公開され、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2009504794.tif 000003
［式中：
Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリルからなる群より選択され；
Ｐは、０〜５の範囲の整数であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルからなる群より選択されるか；または、基Ｒ５に相当し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、５もしくは６員の芳香族複素環基、または８〜１１員の二環式基であり、その基のいずれかもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群より選択される部分であり、かかる基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部への結合部分に対してオルト位で存在することなく；ならびにＲ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である］
で示される化合物またはその塩を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ドーパミン受容体、特に、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する一連の新規化合物が見出された。これらの化合物は、ドーパミンＤ３受容体の調節、特に、拮抗作用／阻害作用が有益な病態の治療において、例えば、薬物依存における治療または抗精神病薬として可能性を有する。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2009504794.tif 000004
［式中：
ｐは、０〜４の範囲の整数であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択されるか；または、基Ｒ５に相当し；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６およびｍ７は、各々独立して、０、１または２であり、ここで、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６およびｍ７の和は、１または２であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、Ｓまたは−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、５もしくは６員の芳香族複素環基、または８〜１１員の二環式基であり、その基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたは２−ピロリジノニルであり、ここで、各基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよく；
ただし、ｍ５＝ｍ６＝１の場合、Ｒ７は塩素ではない］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００６】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＣ）：
【化３】
2009504794.tif 000005
［式中：
ｐは、０〜４の範囲の整数であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群より選択されるか；または、基Ｒ５に相当し；
ｍ１、ｍ２、ｍ３，およびｍ４は、０であり；
ｍ５、ｍ６およびｍ７は、各々独立して、０、１または２であり、ここで、ｍ５、ｍ６およびｍ７の和は、１または２であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｘは、Ｓまたは−ＣＨ２−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、５もしくは６員の芳香族複素環基、または８〜１１員の二環式基であり、その基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたは２−ピロリジノニルであり、ここで、各基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよく；
ただし、ｍ５＝ｍ６＝１の場合、Ｒ７は塩素ではない］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００７】
さらなる実施態様において、本発明は、式（ＩＤ）：
2009504794.tif 000006
［式中：ｐ、Ｒ１、ｍ５、ｍ６、ｍ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、上記の式（ＩＣ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
「窒素または酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員環」なる語は、１または２個の炭素原子が窒素および／または酸素で置換される不飽和炭素環をいう。例として、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【０００９】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの全ての異性体における、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。「ｎ−Ｃ１−４アルキル」なる語は、上記の非分岐鎖アルキルをいう。
【００１０】
「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基をいう。
【００１１】
「Ｃ１−４アルカノイル」なる語は、メタノイル（または「ホルミル」）、エタノイル（または「アセチル」）、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイルおよびｓｅｃ−ブタノイルなどの１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル基をいう。
【００１２】
「ハロゲン」およびその略称「ハロ」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。別の置換基の前に「ハロ」なる語を用いる場合、置換基が１，２または３個のハロゲン原子で置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ１−４アルキル」は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルおよび上記のＣ１−４アルキル基から得られる他の置換基などの置換基をいい；ならびに、「ハロＣ１−４アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上記のＣ１−４アルコキシ基から得られる他の置換基などの置換基をいう。
【００１３】
「５または６員芳香族複素環基」なる語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式５または６員の複素環基をいう。該基が２〜４個のヘテロ原子を含有する場合、１つはＯ、ＮおよびＳから選択され、残りのヘテロ原子はＮであってもよい。５および６員の芳香族複素環基の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【００１４】
「８〜１１員の二環式基」なる語は、全部で８、９、１０または１１個の炭素原子を含有し、該炭素原子のうち１、２、３または４または５個がＯ、ＳまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい二環系をいう。該用語は、両方の環が芳香族である二環系、ならびに１方の環が部分的または完全に飽和されている二環系を包含する。両方の環が芳香族である８〜１１員の二環式基の例は、インデニル、ナフチニルおよびアズレニルを包含する。両方の環が芳香族である１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８〜１１員の二環式基の例は、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、例えば、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾリル、例えば、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフトリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、およびイソキノリルを包含する。一方の環が部分的または完全に飽和されている１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８〜１１員の二環式基の例は、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニルおよびベンゾアゼピニルを包含する。
【００１５】
「ヘテロシクリル」なる語は、炭素原子のうち１、２、３、４または５個がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており、且つ、部分的または完全に飽和された５または６員の単環式あるいは８〜１１員の二環式基をいう。完全に飽和された５または６員の単環である「ヘテロシクリル」基の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびジチアニルを包含する。部分的に飽和された５または６員の単環である「ヘテロシクリル」基の例は、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルを包含する。完全に飽和された８〜１１員の二環である「ヘテロシクリル」基の例は、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニルを包含する。部分的に飽和された８〜１１員の二環である「ヘテロシクリル」基の例は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニルを包含する。
【００１６】
これらの基のいずれも、いずれかの適当な位置で該分子の残部に結合しうる。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、「塩」なる語は、無機もしくは有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第４級アミン塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比して高い水溶性のために、特に、医学的用途に適当である。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適当な生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸など、あるいは有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモン（ｐａｍｏｉｃ）酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、本発明の範囲内で、生理学上許容される塩の製法に有用な中間体として、および／または非治療的、例えば、インビトロでの使用目的で本発明の範囲内にある。
【００１８】
一の実施態様において、ｐは１または２である。
【００１９】
さらなる実施態様において、ｐは１である。
【００２０】
別の実施態様において、ｐは０である。
【００２１】
一の実施態様において、ｎは２である。
【００２２】
一の実施態様において、ＸはＳである。
【００２３】
一の実施態様において、Ｒ１は、ハロＣ１−６アルキル（ＣＦ３など）である。
【００２４】
一の実施態様において、Ｒ６はメチルである。
【００２５】
別の実施態様において、Ｒ７はメチルである。
【００２６】
一の実施態様において、ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ６およびｍ７は０であって、ｍ３は１であり、Ｒ６はメチルなどのＣ１−６アルキルである。
【００２７】
別の実施態様において、ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ５、ｍ６およびｍ３は０であって、ｍ７は１であり、Ｒ７はメチルなどのＣ１−６アルキルである。
【００２８】
さらなる実施態様において、ｍ１、ｍ２、ｍ４、ｍ３、ｍ６およびｍ７は０であって、ｍ５は１であり、Ｒ７はメチルなどのＣ１−６アルキルである。
【００２９】
一の実施態様において、Ｒ２は水素である。
【００３０】
一の実施態様において、Ｒ５は、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）またはＣ１−３アルカノイル（例えば、アセチル）から選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよい１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニルから選択される基である。例えば、Ｒ５は、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、２−チエニル、２−ピリジルまたは２−チアゾリルである。
【００３１】
一の実施態様において、Ｒ４は、所望より置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン、８−フルオロ−２−メチルキノリン）、所望により置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、所望により置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、所望により置換されていてもよいピラゾリル（例えば、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、所望により置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、所望により置換されていてもよいピリダジニル（例えば、４−ピリダジニル）、所望により置換されていてもよいピラジニル（例えば、５−メチル−２−ピラジニル）、所望により置換されていてもよいフラニル（例えば、３−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル３−フラニル）、所望により置換されていてもよいチエニル（例えば、５−クロロ−２−チエニル）、所望により置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、所望により置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、所望により置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル１，３−チアゾール−５−イル）、所望により置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）などの３，４−ジフルオロフェニル）、所望により置換されていてもよい二環式基である。
【００３２】
別の実施態様において、Ｒ４は、所望により置換されていてもよいオキサゾリル（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イルなど）である。
【００３３】
一の実施態様において、Ｒ３はメチルである。
【００３４】
本発明に含まれる特定の基／置換基は、異性体として存在しうる。本発明は、ラセミ化合物、エナンチオマー、互変異性体およびその混合物を含む、全てのかかる異性体をその範囲内に含む。式（Ｉ）で示されうる化合物に含まれる特定の置換された芳香族複素環基は、１個またはそれ以上の互変異性型で存在しうる。本発明は、混合物を含む、全てのかかる互変異性型をその範囲内に含む。
【００３５】
ほとんどの生物活性分子と同様に、生物活性の濃度が、特定の分子の個々の立体異性体間で異なりうることも分かるであろう。本発明の範囲が、全ての個々の立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマー）および限定しないがラセミ混合物を含む、その全ての混合物を含み、本明細書に記載の方法に関連して適当な生物活性を証明することを意図とする。
【００３６】
縮合シクロプロパンの存在のため、式（Ｉ）で示される化合物は、基（Ｒ７）ｍ７およびフェニル基に関して「シス」配置を有すると考えられている（二環系に結合する両方の基は、該二環系の同一面上にある）。本発明の別の実施態様において、太字表示の結合によって表される、基（Ｒ７）ｍ７およびフェニル基が「シス」配置を有する式（Ｉ）で示される化合物に相当する、式（Ｉ）’：
【化４】
2009504794.tif 000007
［式中：ｐ、Ｒ１、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、上記の式（Ｉ）で示される化合物についての記載と同義である］
で示される化合物が提供される。
【００３７】
式（Ｉ）’で示される化合物の２つの配置が以下に示される：
【化５】
2009504794.tif 000008
【００３８】
本発明のさらなる実施態様において、以下に示される一の配置が豊富な、式（Ｉ）’で示される化合物の立体化学異性体に相当する、式（ＩＡ）：
【化６】
2009504794.tif 000009
で示される化合物が提供される。
【００３９】
本発明のさらなる実施態様において、以下に示される一の配置が豊富な、式（Ｉ）’で示される化合物の立体異性体に相当する、式（ＩＢ）：
【化７】
2009504794.tif 000010
で示される化合物が提供される。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、太字表示の結合によって表される、基（Ｒ７）ｍ７およびフェニル基が「シス」配置を有する式（ＩＣ）で示される化合物に相当する、式（ＩＣ）’：
【化８】
2009504794.tif 000011
［式中：ｐ、Ｒ１、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、上記の式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物が提供される。
【００４１】
式（ＩＣ）’で示される化合物の２つの配置が以下に示される：
【化９】
2009504794.tif 000012
【００４２】
本発明のさらなる実施態様において、以下に示される一の配置が豊富な、式（ＩＣ）’で示される化合物の立体化学異性体に相当する、式（ＩＥ）：
【化１０】
2009504794.tif 000013
で示される化合物が提供される。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様において、以下に示される一の配置が豊富な、式（ＩＣ）’で示される化合物の立体化学異性体に相当する、式（ＩＦ）：
【化１１】
2009504794.tif 000014
で示される化合物が提供される。
【００４４】
本発明の文脈において、一の配置が豊富な式（ＩＡ）または（ＩＥ）の立体化学異性体は、一の実施態様において、少なくとも９０％（鏡像体過剰率）に相当する。別の実施態様において、該異性体は、少なくとも９５％（鏡像体過剰率）に相当する。別の実施態様において、該異性体は、少なくとも９９％（鏡像体過剰率）に相当する。
【００４５】
本発明の文脈において、一の配置が豊富な式（ＩＢ）または（ＩＦ）の立体化学異性体は、一の実施態様において、少なくとも９０％（鏡像体過剰率）に相当する。別の実施態様において、該異性体は、少なくとも９５％（鏡像体過剰率）に相当する。別の実施態様において、該異性体は、少なくとも９９％（鏡像体過剰率）に相当する。
【００４６】
本発明のある種の化合物は、１未満の等価の酸、または１以上の等価の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【００４７】
医薬上許容される塩はまた、常法を用いて式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を含む、他の塩から調製されてもよい。
【００４８】
有機化学の分野における当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応している、またはそれらが沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成できることは明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
【００４９】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ，「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）１９（２）１１５−１３０（各々、出典明示により本明細書の一部とする）において記載されている。
【００５０】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造式（Ｉ）の化合物をインビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチンな操作またはインビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者への投与時に開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は（限定するものではないが）、式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基は、人体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものを含む。
【００５１】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在することもあり、それらは本発明に含まれる。
【００５２】
当業者には、本発明の化合物またはその溶媒和物の調製において、分子中の１以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要、および／または望ましいことは明らかであろう。本発明にしたがって使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、常法において使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。適当な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルを包含しうる。
【００５３】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、これは、例えば、常法を用いる式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって得てもよい。かくして、必要とされるエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ法を用いることによって、式（Ｉ）のラセミ化合物から得てもよい。
【００５４】
本発明の化合物は、同位体標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００５５】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または物質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像法において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した式（Ｉ）以下の化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【００５６】
本発明の一の実施態様において、化合物は、分子量８００以下で提供される。別の具体例において、６００以下の分子量を有する化合物が提供される。一般に、限定するものではないが、かかる化合物は、より大きな経口バイオアベイラビリティーを有していてもよく、時折、より高い溶解性および／または脳浸透性を有していてもよい。分子量は、溶媒和物を形成していない遊離塩基化合物のものをいい、付加塩、溶媒（例えば、水）分子、インビボで開裂されるプロドラッグ分子部分などによって寄与されるいずれの分子量も除外される。
【００５７】
一般に、本発明の化合物または塩は、それ自体または水中で化学的にあまりに不安定な化合物（もし、存在するならば）を除外するものと解釈されるべきである。それらは、全ての投与経路、経口、非経口またはその他の経路による医学的使用に明らかに不適当である。かかる化合物は、科学者に既知である。しかしながら、エクス・ビボで安定であり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換可能なプロドラッグまたは化合物は、包含される。
【００５８】
本発明の化合物の例として：
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
およびその塩が挙げられる。
【００５９】
本発明はまた、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化１２】
2009504794.tif 000015
［式中：Ｒ１、ｐおよびＧは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2009504794.tif 000016
［式中；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）と同義であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させ、所望により、その後に、
（ｉ）いずれかの保護基（複数でも可）を除去してもよく；および／または
（ｉｉ）塩を形成してもよく；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩を別の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩に変換してもよいことを含む方法を提供する。
【００６０】
上記方法は、第三級アミンの形成のための常法を用いて行ってもよい。脱離基Ｌは、ハロゲン、例えば、塩素であってもよい。別法では、Ｌは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；またはアリールスルホニルオキシであってもよく、ここに、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環式基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、ここに、各場合において、所望の置換基は、１個または複数のＣ１−２アルキル基であり、例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシである。Ｘがハロゲンである場合、該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適温、例えば、６０℃にて、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物の供給源の存在下、炭酸カリウムなどの塩基を用いて行ってもよい。
【００６１】
式（ＩＩ）で示される化合物は、当該分野にて既知な方法で調製されてもよい（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，４８１−４９０）。基Ｒ１の相互変換は、当該分野にて既知な方法によって達成されてもよい（例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で三臭化ホウ素などの適当なルイス酸試薬を用いてヒドロキシ基をもたらしているメトキシ基の脱メチル化）。
【００６２】
式（ＩＩａ）で示される化合物、すなわち、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ５およびｍ４は０であって、ｍ６は１であり、Ｒ７はメチルである式（ＩＩ）で示される化合物の一の調製方法は、以下のスキーム１に示される：
【化１４】
2009504794.tif 000017
【００６３】
上記のスキームにおいて、工程（ｉ）は、硫黄イリドを用いたシクロプロパン化反応である（例えば、Ｊ．Ｏ．Ｃ．，１９９９，６４，５４７）。工程（ｉｉ）は、還流温度で６−８時間、ＴＨＦ中ＢＨ３・ＴＨＦ複合体を用いた直接的完全還元、次いで、ＤＣＭ中Ｂｏｃ無水物との通常のＮ−Ｂｏｃ保護である。工程（ｉｉｉ）は、例えば、標準的スワーン（Ｓｗｅｒｎ）法を用いる、アルデヒドへの第一級アルコールの酸化、次いで、メチル基へのアルデヒドの還元（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００４，３０８）、次いで、ＤＣＭ中ＴＦＡとのＢｏｃ除去である。
【００６４】
本発明の別の態様において、式（ＩＩｂ）で示される化合物、すなわち、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ５、ｍ６およびｍ４は０であって、ｍ７は１であり、Ｒ７はＣ１−２アルキルである一般式（ＩＩ）で示される化合物の調製のための合成法が提供される、該方法は、スキーム２に要約される以下の工程を含む：
【化１５】
2009504794.tif 000018
［式中：
工程（ａ’’）は、化合物（ＶＩＩ）の臭化であって、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることを意味し；
工程（ｂ’’）は、ベンジルアミンと化合物（ＶＩＩＩ）の反応であって（酸性条件においてベンジル開裂を提供しやすい）、イミド（ＩＸ）を得ることを意味し；
工程（ｃ’’）は、アリールボロン酸と化合物（ＩＸ）のカップリングであって、化合物（Ｘ）を得ることを意味し；
工程（ｄ’’）は、化合物（Ｘ）のベンジル保護基の除去であって、化合物（ＸＩ）を得ることを意味し；
工程（ｅ’’）は、（ＸＩ）のシクロプロパン化であって、二環式イミド（ＸＩＩ）を得ることを意味し；
工程（ｆ’’）は、イミド（ＸＩＩ）の還元であって、式（ＩＩｂ）で示される化合物を得ることを意味する］
【００６５】
工程（ａ’）は、ＡｌＣｌ３の存在下において臭素を用い、高温、適当には、１２０℃で混合物を加熱することをもたらしうる。
【００６６】
工程（ｂ’’）は、ＡｃＯＮａおよびＡｃＯＨの存在下において、適当なベンジルアミン（適当には、３，４−（ジメトキシ）ベンジルアミンまたは２，４−（ジメトキシ）ベンジルアミン）と一緒に化合物（ＶＩＩＩ）を加熱しうる。
【００６７】
工程（ｃ’’）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングの標準的方法を用いて、例えば、適当な温度（９０℃など）で、適当な溶媒の混合物（トルエン／Ｈ２Ｏ  １：１など）中にてフッ化セシウム、ＢｎＥｔ３ＮＣｌおよび一般的アリールボロン酸の存在下において、触媒パラジウム（０）の源としてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を用いて達成されてもよい。
【００６８】
工程（ｄ’’）は、ベンジル保護基の酸分解に関する適当な方法、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「ｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）に報告されたものの一つを用いて行われてもよい。適当には、ベンジル基が３，４−（ジメトキシ）ベンジルによって表されるならば、保護は、硫酸の存在下において、ＴＦＡおよびアニソールと化合物（Ｘ）の反応を用いて取り除かれてもよい。
【００６９】
工程（ｅ’’）は、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒で溶解された、式（ＸＩ）の精製化合物の溶液または式（ＸＩ）で示される化合物を含む混合物を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムのジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒および水素化ナトリウムなどの適当な塩基中溶液にゆっくりと加えることからなる。次いで、適宜、十分に反応させ、適当な後処理を行う。
【００７０】
工程（ｆ’’）は、例えば、還元剤がボランの場合において、６５℃などの適当な温度で、テトラヒドロフラン中ボランまたはトルエン中Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）などの相溶性溶媒中で適当な還元剤を用いて行われうる。次いで、適当な処理を行う。
【００７１】
式（ＩＩＩ）で示される化合物を、それ自体、式（ＸＩＩＩ）：
【化１６】
2009504794.tif 000019
［式中：Ｒ３およびＲ４は、前述のとおりである］
で示される化合物を式（ＸＩＶ）：
【化１７】
2009504794.tif 000020
［式中：Ｒ２は式（Ｉ）と同義であり、ＬおよびＹは脱離基、例えば、臭素および塩素である］
で示される化合物と反応させることにより調製してもよい。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の間の相互変換反応は、当該分野にて既知の方法を用いて行われうる。例として、
（ｉ）１個または複数のＲ１をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシに変換すること
（ｉｉ）１個または複数のＲ１をヒドロキシからアルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシに変換すること
（ｉｉｉ）１個または複数のＲ１をハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノに変換すること；
ならびに所望により、その後に、式（Ｉ）で示される化合物を形成してもよいことが含まれる。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対しアフィニティーを示すことを見出し、精神病疾患などのかかる受容体の調節を必要とする病状の治療に有用であることが期待される。
かかるアフィニティーは、典型的には、受容体から５０％の放射標識リガンドを置換するのに必要な化合物の濃度としてＩＣ５０から計算され、以下の方程式：
【数１】
2009504794.tif 000021
［式中：Ｌ＝放射性リガンドおよびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドのアフィニティー］
で計算される「Ｋｉ」として報告される（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。
【００７４】
本発明との関連において、（Ｋｉの対数に相当する）ｐＫｉはＫｉの代わりに用いられ、本発明の化合物は、典型的には、７より大きいｐＫｉを示す。一の態様において、本発明は、７および８の間からなるｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。別の態様において、本発明は、６および９の間からなるｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、９より大きいｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７５】
多数の式（Ｉ）で示される化合物はまた、ドーパミンＤ２よりＤ３受容体に対しより大きなアフィニティーを有する。現在、利用可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断を介して及ぼされると考えられている；しかしながら、該メカニズムはまた、多数の神経弛緩薬に付随する好ましくない錐体外路系副作用（ｅｐｓ）に関与すると考えられている。近年同定されたドーパミンＤ３受容体の遮断が重大なｅｐｓなしに有用な抗精神病活性を生じさせうることが示唆されている（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６１５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３を参照のこと）。一の実施態様において、ドーパミンＤ２よりドーパミンＤ３受容体に対しより高い（例えば、＞１０ｘまたは＞１００ｘ高い）アフィニティーを有する本発明の化合物が提供される（かかるアフィニティーは、標準的方法を用いて、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定されうる−本明細書を参照のこと）。前記化合物は、適当には、Ｄ３受容体の選択的調節因子として用いられうる。
【００７６】
Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２参照）。かかる物質乱用の例として、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン乱用が含まれる。式（Ｉ）で示される化合物は、薬物摂取、アルコール、コカイン、アヘン、ニコチン、ベンゾジアゼピンなどの薬物乱用から禁欲および禁断症状後の薬物探索行動の再発ならびにオピオイドにより誘導される耐性の抑制を含む薬物依存の全態様の治療のために用いられていてもよい。さらに、式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、渇望を減少させるために使用してもよく、したがって、薬物渇望の治療において有用であろう。薬物渇望は、以前に消費した向精神物質を自己投与したいという欲求として定義付けることができる。薬物渇望の発現および保持には、３つの主要な要因が関与する。（１）薬物離脱の間の不快な状態が負の強化作因として機能して、渇望に導く。（２）薬物要求または渇望の制御中、薬物の影響に付随する環境刺激がより強力になる（増感）。（３）薬物が有する気持ちのいい効果を促進し、使用中止の間の不快な状態を緩和する能力の認識（記憶）。渇望は、個体が薬物濫用を止められないことの原因であり、したがって、薬物依存の発現および保持に有意に寄与する。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、抗精神病剤として、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、精神病的鬱病、躁病、偏執症および妄想障害の治療において有用である。さらに、それらは、パーキンソン病の補助療法として、特に、Ｌ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニスト等の化合物を用いる治療において、長期にわたりこれらを使用して治療した場合に経験される副作用を減らすための補助療法としての有用性を有することができる（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，２６，２３６−２４２参照）。他の病態は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（ｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；摂食障害；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫性障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【００７８】
広範囲の精神障害および精神神経障害は、強迫性障害に関し、強迫性（ＯＣ）スペクトル障害と称される関連障害の一群を形成するように思われる。式（Ｉ）で示される化合物は、身体醜形障害および心気症などの身体表現性障害、神経性過食症、神経性無食欲症、過食症、性的倒錯および非倒錯（ｎｏｎｐａｒａｐｈｉｌｉｃ）性的依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、強迫的ためこみを含む、強迫性スペクトル障害ならびにトゥレット・シンドロームを含む、運動障害の治療のために用いられてもよい。本明細書に用いられる、「強迫性スペクトル障害」なる語は、強迫性障害を含むことを意図とする。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、早漏の治療に有用である。
【００８０】
本発明の脈絡内で、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００８１】
本発明の文脈中において、「物質関連障害」なる語には：
物質依存、物質渇望および物質関連障害などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；  アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分���害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害が含まれる。
【００８２】
本発明の文脈中において、「精神病性障害」なる語には：
妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共通の精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）が含まれる。
【００８３】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である病態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（例えば、生理学上）許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。一の実施態様において、病態は、物質関連障害、精神病性障害、強迫性スペクトル障害または早漏である。
【００８４】
本発明はまた、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である哺乳類における病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用を提供する。
【００８５】
本発明はまた、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）の調節［特に、（構造上活性な受容体系において逆作動性にも変わりうる）阻害作用／拮抗作用］が有用である哺乳類における病態の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。
【００８６】
一の実施態様において、本発明の化合物は、物質関連障害、精神病性障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療に用いられる。
【００８７】
したがって、さらなる態様では、本発明は、精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害または強迫性スペクトル障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に本明細書記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用もまた提供される。
【００８９】
精神病性障害（例えば、統合失調症）、物質関連障害、強迫性スペクトル障害または早漏の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。
【００９０】
哺乳類に治療剤として用いるための、本明細書に記載の病態のいずれかに用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。
【００９１】
「治療」には、関連のある病態（複数でも可）に適当である予防法が含まれる。
【００９２】
医薬の使用について、本発明の化合物は大抵、標準的医薬組成物として投与される。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかの治療に用いられうる。
【００９３】
式（Ｉ）で示される化合物は、便利な方法、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、口腔、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与および適宜適合される医薬組成物により投与されうる。
【００９４】
経口投与された場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液または乳剤、錠剤、カプセルおよびトローチ剤として処方されうる。
【００９５】
液体処方は、一般に、該化合物またはその塩の適当な液体担体（複数でも可）、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中懸濁液または溶液からなるであろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
【００９６】
錠剤の形態の組成物は、固体処方を調製するために通常用いられる適当な医薬担体（複数でも可）を用いて調製されうる。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。
【００９７】
カプセルの形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００９８】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物またはその塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【００９９】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとりうる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエアロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであり得るプロペラントを含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ噴霧器の形態をとりうる。
【０１００】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）を包含する。
【０１０１】
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【０１０２】
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
【０１０３】
一の実施態様において、組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
【０１０４】
経口投与のための各剤形は、例えば、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として計算されたその塩を含有する。
【０１０５】
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【０１０６】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度および固有の活性は、下記のＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰγＳ−ＳＰＡ）によって測定されうる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
【０１０７】
細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３
【０１０８】
化合物は、２つの代替プロトコルにしたがって試験されてもよい：
【０１０９】
ａ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
【０１１０】
２．１２×１０−６Ｍロイペプチン（Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）−５０００ｘストック＝バッファー中５ｍｇ／ｍｌ
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）−１０００ｘストック＝バッファー中２５ｍｇ／ｍｌ
１ｍＭ  ＰＭＳＦ−１０００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６ＭペプスタチンＡ−１０００ｘストック＝１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ
【０１１１】
クラスＩＩバイオハザード・キャビネット中において、細胞を１リットルのガラスワーリングブレンダー中、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズする。得られた懸濁液を５００ｇで２０分間回転する（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔ２１遠心分離機：１５５０ｒｐｍ）。上清を２５ｍｌピペットで回収し、予め冷やした遠心管にアリコートし、４８，０００ｇで回転してペレット膜フラグメントを得る（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔ１２７０：２３，０００ｒｐｍ、３０分）。最終４８，０００ｇのペレットをホモジナイゼーションバッファー中に再懸濁する（最初の細胞ペレットの４倍容量）。４８，０００ｇペレットを５秒間ボルテックスすることによって再懸濁し、ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中、１０−１５ストロークでホモジナイズする。該調製物をポリプロピレンチューブ中、適当なサイズのアリコート（２００−１０００μｌ）に分配し、−８０℃で保管する。膜調製物中のタンパク質含量は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイで評価する。
【０１１２】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（４℃で９０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間回転する。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後２〜６時間の間にカウントする。
【０１１３】
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ５０値で得られ、表中、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニスト５−ＨＴの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られた５−ＨＴ  ＥＣ５０値である］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。
【０１１４】
ｂ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
【０１１５】
１０−４Ｍロイペプチン（Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）
１ｍＭ  ＰＭＳＦ−１００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６ＭペプスタチンＡ−５００ｘストック＝１００％エタノール中１ｍＭ
【０１１６】
２００ｍｌの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋１０−４Ｍロイペプチン＋２５μｇ／ｍｌバシトラシン＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ＋１ｍＭ  ＰＭＳＦ＋２ｕＭペプスタチンＡ中において（後者２種の試薬を、エタノール中に各々、新たな×１００および×５００ストックとして添加した）、細胞を２ｘ１５秒間ガラスワーリングブレンダーないでホモジナイズした。ブレンダーを最初のバースト後５分間ならびに最後のバースト後１０−４０分間氷に突っ込み、泡が消えた。次いで、物質を５００ｇで２０分間回転し、上清を４８，０００ｇで３６分間回転した。ペレットを、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない上記と同一のバッファー中に再懸濁した。次いで、物質を、０．６ｍｍニードルを通して押し出し、必要容量を取り入れ（通常、最初の細胞ペレットの４倍容量）、アリコートし、−８０℃で冷凍保存した。
【０１１７】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間回転する。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後３〜６時間の間にカウントする。
【０１１８】
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ５０値で得られ、表中、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ５０値である］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。
【０１１９】
上記に列挙された本発明の化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて７．０−１０．５のｐＫｉ値を有する。ｐＫｉの結果は、正確に言うと、たった約±０．３−０．５と判断される。
【０１２０】
上記に列挙された本発明の化合物は、３０より大きいＤ２を超える選択性を有する。
【実施例】
【０１２１】
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに示される。
【０１２２】
全ての温度は、℃をいう。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ機器で測定された。化合物を、正のエレクトロスプレー（ＥＳ＋）イオン化モードで作動される質量スペクトルにアセトニトリルで溶解された試料の直接注入で分析した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録され、化学シフトは、内部標準として用いられるＭｅ４Ｓｉからｐｐｍ低磁場（ｄ）において記録され、一重線（ｓ）、広幅一重線（ｂｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）として帰属される。
【０１２３】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル上で行った（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。以下の略称は、文中で用いられる：ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＳＣＸ＝強陽イオン交換樹脂、Ｔｌｃはシリカペレット上の薄層クロマトグラフィーを表す、ｄｒｉｅｄは無水硫酸ナトリウムで乾燥させた溶液を表す、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を表す、Ｒｔ＝保持時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡｃＯＮａ＝酢酸ナトリウム；ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル。
【０１２４】
調製例１：３−ブロモ−４−メチル−２，５−フランジオン（Ｐ１）
【化１８】
2009504794.tif 000022
３−メチル−２，５−フランジオン（無水シトラコン酸、１ｇ）、ＡｌＢｒ３（２６ｍｇ）およびＢｒ２（０．４６ｍＬ）の混合物を、１２０℃で加熱した。次いで、酢酸エチルを添加し、有機相を０．１％ＨＣｌで、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、真空中で濃縮し、粗生成物を得（１．６８０ｇ）、さらに精製することなく用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１８（ｓ，３Ｈ）
【０１２５】
調製例２：１１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ２）
【化１９】
2009504794.tif 000023
３−ブロモ−４−メチル−２，５−フランジオン（Ｐ１、１ｇ）、１−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（８７４ｍｇ）、およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。次いで、溶液を真空中で濃縮した。ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＮａ（３１５ｍｇ）を、粗生成物に添加し、混合物を２時間還流した。次いで、水を添加し、水相をＤＭＣで抽出した。有機相を乾燥し、真空中で蒸発した。粗生成物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９／１〜８／２）で溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（１．３６４ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５（ｄｄ，４Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２６】
調製例３：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ３）
【化２０】
2009504794.tif 000024
１１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ２、１ｇ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１．１１７ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０６ｍｇ）、フッ化セシウム（１．２０６ｇ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（６７ｍｇ）のトルエン／Ｈ２Ｏ  １：１（３０ｍＬ）中溶液を、９０℃で一晩加熱した。次いで、溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンを添加し、有機相をＮＨ４Ｃｌ（水性飽和溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発した。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（７／３〜４／６）で溶出しながら、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（１．１８３ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５（ｄｄ，４Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
調製例４：３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ４）
【化２１】
2009504794.tif 000025
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ３、１００ｍｇ）、アニソール（１０７μＬ）、ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（触媒量）の溶液を、９０℃で一晩加熱した。次いで、溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンを添加し、有機相をＮａＨＣＯ３（水性飽和溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（８／２）で溶出しながらフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（５０ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｄｄ，４Ｈ）、７．３５（ｂｓ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ］−。
【０１２８】
調製例５：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ５）
【化２２】
2009504794.tif 000026
６０％水素化ナトリウム（１５ｍｇ）を、ヨウ化トリメチルスルホニム（８３ｍｇ）のＤＭＳＯ（無水、１ｍｌ）中攪拌溶液に少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、ＤＭＳＯ（無水、１ｍｌ）で溶解された３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐ４、４８ｍｇ）を滴下し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、温度を０℃に下げ、ＮＨ４Ｃｌ（水性飽和溶液）、次いで、Ｅｔ２Ｏを徐々に添加した。二相に分離した後、水層を繰り返してＥｔ２Ｏで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（８／２〜７／３）で溶出しながらフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（２８ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｄ，１Ｈ）、１．８５（ｄ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ］−。
【０１２９】
調製例６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ６）
【化２３】
2009504794.tif 000027
ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２０８μｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（無水、１ｍＬ）で溶解された（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐ５、２８ｍｇ）を溶解し、次いで、溶液を６時間還流した。混合物を０℃に冷却し、気体発生をモニターしながら水性塩酸（６Ｍ、０．５ｍＬ）を慎重に添加し、次いで、混合物を３時間還流した。ｐＨ５に達するまで水酸化ナトリウム（５Ｍ溶液）を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、真空中で蒸発した。残渣をＳＣＸカラム上に充填し、ＭｅＯＨ、次いで、０．２５ＭのＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶出した。メタノール／アンモニア画分を減圧下で濃縮し、標記化合物を得た（１５ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、３．２７（ｂｓ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，１Ｈ）、０．９９（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．２［ＭＨ］＋。
【０１３０】
調製例７：３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｐ７）
【化２４】
2009504794.tif 000028
エチル−２−クロロアセト酢酸塩（１重量；１当量、１０００ｇ）を、ホルムアルデヒド（０．６８容量；約２．８当量）で熟成し、得られた溶液を１２０℃に加熱した。５時間後、混合物を室温に冷却し、窒素下で一晩熟成した。混合物をＮａＯＨ（３Ｍ、６容量、中程度発熱反応）で処理し、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（６容量）を添加し、相を分離した。有機層を処分し、一方、水層をｐＨ２まで濃（３２％）水性ＨＣｌで酸性化した（約２．０容量）。沈殿が形成し始めた。懸濁液をＡｃＯＥｔ（８容量）で処理し、大量の沈殿が溶解するまで激しく攪拌した。水相をＡｃＯＥｔで２回（各６容量）さらに抽出し、合した有機層を低容量になるまで蒸留した（低容量にて、再度懸濁が観察された）。新しいＡｃＯＥｔ（８容量）を添加し、混合物を蒸発乾固した。収集された固体を、減圧下で一晩、４０℃の乾燥機で静置し、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸を得た（４９８ｇ、６４．５％）。
【０１３１】
該物質（４９８ｇ、１重量）を、窒素下にて乾テトラヒドロフラン（５容量）で溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＣ（１．６２重量、１当量）を、次いで、ＨＯＢｔ（１．０７重量、１当量）を滴下した。混合物を２５±２℃に加温し、３０分間攪拌した。次いで、４−メチル−３−チオセミカルバジド（０．８３重量、１当量）を添加し、混合物を２５±２℃で２時間さらに攪拌した。混合物を濾過し、ケークを新たなテトラヒドロフラン（１容量）で洗浄し、数時間フィルター上で乾燥した。ケークを１Ｍ水性ＮａＯＨ（１３容量）で懸濁し、３０分間７０℃に加熱した。次いで、混合物を２５±２℃に冷却し、固体を濾過により除去した。ケークを１Ｍ水性ＮａＯＨ（１０容量）で洗浄した。合した母液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（水性、１６％；注意：＋１０℃以下でＨＣｌを添加しながら温度を保つ）で約ｐＨ５に酸性化した。懸濁された生成物を、水（２ｘ３容量）で洗浄しながら濾過により単離した。ケークを高真空中で４０℃にて１８時間乾燥し、４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを得た（各々、その互変異性体；２９０ｇ、３７％）。
【０１３２】
ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％溶液、２．０８容量、１．１当量）を、窒素雰囲気下、ＥｔＯＨ（２０容量）に添加した。４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（各々、その互変異性体；２９０ｇ、１重量）を少量ずつ添加し、透明溶液を得るまで得られた混合物を２５±２℃で攪拌した。次いで、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．５４容量、１．１当量）を添加し、溶液を４０℃で２４時間攪拌し、次いで、２５℃に冷却した。濾過後、水（２０容量）を添加し、エタノール相を真空蒸留（内部温度約４０℃）で除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（４１容量）で抽出した。水層を除去し、有機相を蒸発乾固した。ジクロロメタン（４容量）を添加した。有機溶液を、ＥｔＯＡｃ（２００容量）で溶出しながら、短シリカゲルカラム（１８重量のシリカ）に付して精製し、泡沫として標記化合物を得た（２６７．６４ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，５Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３３】
実施例１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化２５】
2009504794.tif 000029
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ６、１３ｍｇ）、３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｐ７、２９ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９ｍｇ）およびＮａＩ（１０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物を、６０℃で２４時間加熱した。ＤＣＭを反応混合物に添加し、有機層をＮＨ４Ｃｌの飽和水性溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（３／７〜２／８）で溶出しながら）に付して精製し、７ｍｇの遊離塩基の標記化合物を得た。該物質のジクロロメタン中溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１５μＬ）を添加し、溶媒を真空下で蒸発し、白色のわずかに吸湿性の固体として４ｍｇの標記化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｍ，３Ｈ）、０．７８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．２３［ＭＨ］＋。
【０１３４】
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１３５】
本明細書および請求項がその一部をなす出願は、後願についての優先権の基礎として用いられうる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の特徴または特徴の組み合わせに関与しうる。それらは、生成物、組成物、方法または使用の請求項の形をなし、実施例の方法によりおよび限定されることなく、本請求項を包含しうる。
【国際調査報告】
2009504794.tif 000034
2009504794.tif 000035
2009504794.tif 000036
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