(57)【要約】  本願は、タキサン誘導体の調製方法およびかかる方法に有用な中間体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009521463.tif 000048
［式中、Ａ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ａ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ａ３は、ＢＯＣまたはＣｂｚまたはＰｈＣＯであり；
Ｒ’は、メチル、エチル、または低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｒ１は、低級アルキルまたはフェニル基であり；
Ｒ２は、部分ＯＣＯＲ２が、アルコールまたはアルコキシドによって式（Ｉ）の化合物から容易に置換されるようなアルキルまたはアリール基である］。
【請求項２】
Ｒ’が−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１がＣＨ３Ｏ基、適切には４−または６−ＣＨ３Ｏ基、好ましくは６−ＣＨ３Ｏ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ２が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ３がＢＯＣまたはＣｂｚである、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の請求項１に記載の化合物。
【化２】
2009521463.tif 000049
【請求項６】
Ａ３がＢＯＣまたはＣｂｚである、式（ＩＶ）または（Ｖ）の請求項１に記載の化合物。
【化３】
2009521463.tif 000050
【請求項７】
Ｒ２がＣ（ＣＨ３）３基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＶＩ）の化合物。
【化４】
2009521463.tif 000051
【請求項９】
Ａ３が、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、およびＰｈＣＯからなる群から選択され、Ｒ１がフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項７に記載の化合物の酸フッ化物または酸塩化物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物
【化５】
2009521463.tif 000052
［式中、Ａ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ａ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ａ３は、ＢＯＣまたはＣｂｚまたはＰｈＣＯであり；
Ｒ’は、メチル、エチル、または低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｒ１は、低級アルキルまたはフェニル基であり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるハロゲン化物である］。
【請求項１２】
Ａ２が４−アルコキシであり、Ａ３が６−アルコキシである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ２が４−メトキシであり、Ａ３が６−メトキシである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
タキサン誘導体上の１３−ヒドロキシ基のアシル化における、１から１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
式（ＩＡ）の化合物
【化６】
2009521463.tif 000053
［式中、
Ａ３は、ＢＯＣまたはＣｂｚまたはＰｈＣＯであり、
Ｐはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ１は、低級アルキルまたはフェニル基であり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるハロゲン化物である］。
【請求項１６】
式（ＶＩＩ）の化合物
【化７】
2009521463.tif 000054
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＲ１は、請求項１から１０のいずれかに定義した通りであり、
Ａ４は、水素原子、またはベンジル、Ｃｂｚ、およびアセチル基からなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり、
Ａ５は、
（Ｉ）点線が酸素原子との第２の結合を表し、したがって
【化８】
2009521463.tif 000055
がオキソ基となる場合には欠失し、または
（ｉｉ）水素原子であり、または
（ｉｉｉ）Ｃｂｚ基であり、または
（ｉｖ）Ａ６と結合してＯＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）Ｏ基を形成する］。
【請求項１７】
式（ＶＩＩ）の請求項１６に記載の化合物
（但し、Ａ４はアセチルであり、ＯＡ４はα配置であり、
Ａ５はＡ６と結合しており、ＯＡ５はα配置である）。
【請求項１８】
ＯＡ４がβ配置を有し、Ａ４が、水素、Ｃｂｚ、またはアセチルであり、
【化９】
2009521463.tif 000056
がオキソ基であり、Ａ６が、水素またはＣｂｚである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
パクリタキセル、ドセタキセル、またはＴＰＩ２８７の調製方法であって、請求項１６に記載の式ＶＩＩの対応する化合物の水素化を含む前記方法。
【請求項２０】
対応するカルボン酸を式Ｒ２ＣＯＣｌまたはＲ２ＣＯＦの化合物と反応させる、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２１】
（ＣＨ３）３ＣＣＯＣｌを用いる請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式ＶＩＩＩの化合物の調製方法であって、
【化１０】
2009521463.tif 000057
式（ＩＸ）の化合物の、
【化１１】
2009521463.tif 000058
式（Ｘ）の化合物
【化１２】
2009521463.tif 000059
との反応を含む前記方法
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＰ１であり、ここでＰ１はアミノ保護基であり；
Ｘは、ハロゲンまたはＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アシル、アシルオキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；
Ｘ２は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｙ７は、Ｒ７、Ｐ３、またはＺ７であり；
Ｙ９は、Ｈ、ＯＨ、ケトン、ＯＲ９、Ｐ４、またはＺ９であり；
Ｙ１０は、Ｒ１０、Ｐ５、またはＺ１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｚ７はＰ３であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し；
Ｚ９はＲ９であり、Ｙ７がＰ３である場合にはＹ７と一緒になって環状構造を形成し；または
Ｚ１０はＰ５であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し；
Ｙ１０がＰ４である場合には、Ｐ５はＹ９と一緒になって環状構造を形成し；
Ｒ９は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｐ３はヒドロキシル保護基であり；
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり；
Ｐ５はヒドロキシル保護基である］。
【請求項２３】
Ｘがフッ素または塩素であり、好ましくはフッ素である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＸがＯＣＯＲ２であり、Ｒ２が請求項１に定義した通りである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
ＸがＯＣＯＣ（ＣＨ３）３基である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＩＸ）の化合物が式（ＸＩ）の化合物である、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法
【化１３】
2009521463.tif 000060
［式中、Ｘ２は、フェニルまたはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ５は、（ＣＨ３）３ＣＯまたはＰｈまたはＰｈＣＨ２Ｏであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素、もしくは塩素から選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されたフェニルである］。
【請求項２７】
Ｒ１が水素である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル基である、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２が、式
【化１４】
2009521463.tif 000061
［式中、Ａ１およびＡ２は、請求項１から５のいずれか一項に定義した通りである］
である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式（Ｘ）の化合物が、式（ＸＩＩ）の化合物である、請求項２２から２９のいずれか一項に記載の方法。
【化１５】
2009521463.tif 000062
【請求項３１】
式（Ｘ）の化合物が、式（ＸＩＩＩ）の化合物である、請求項２２から２９のいずれか一項に記載の方法
【化１６】
2009521463.tif 000063
［式中、Ｙ１１は、水素またはヒドロキシル保護基であり、Ｙ１２は、水素、アセチル、またはヒドロキシル保護基である］。
【請求項３２】
Ｙ１１が、水素化によって除去可能な保護基、好ましくはＣｂｚ基であり、Ｙ１２が、アセチル基またはヒドロキシル保護基または水素化によって除去可能な保護基、好ましくはＣｂｚ基であり、あるいはＹ１１およびＹ１２が、独立に、非加水分解法で開裂できる保護基である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項２２に記載の通りの式ＶＩＩＩの化合物。
【請求項３４】
式（ＸＩＶ）の請求項３３に記載の化合物
【化１７】
2009521463.tif 000064
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＸ２は、請求項２６から２９に定義した通りであり、Ｙ１１およびＹ１２は、請求項３１または３２に定義した通りである］。
【請求項３５】
式（ＸＶ）の化合物
【化１８】
2009521463.tif 000065
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＸ２は、請求項２６から２９のいずれかに定義した通りである］。
【請求項３６】
タキサン誘導体の製造における中間体としての、請求項２２、３４、または３５に記載の通りの式ＶＩＩＩ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物の使用。
【請求項３７】
式（ＸＶＩ）の化合物の調製方法であって
【化１９】
2009521463.tif 000066
［式中、Ｘ２、Ｒ３、Ｙ１０、Ｙ９、およびＹ７は、請求項２２に定義した通りである］、
式（ＶＩＩＩ）の化合物の保護基を脱保護することを含む前記方法。
【請求項３８】
式（ＶＩＩ）の化合物が、請求項３４または３５のいずれかに定義した式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の化合物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＴＰＩ２８７の化合物の調製方法であって、以下の図１に示すように、
ａ）化合物２ａを得るためのケトアルコール１の選択的酸化；
ｂ）化合物３を得るための７，１３−ジ−ヒドロキシ化合物２ａの保護；
ｃ）ジ−オール４を提供するための化合物３の選択的還元；
ｄ）エステル５を形成するためにジ−オール４を誘導体化すること；、
ｅ）テトラ−オール６を形成するための保護エーテルの脱保護；
ｆ）アセタール化合物７を形成するためのテトラ−オール６のアセタール化；
ｇ）化合物９ａを得るための化合物７の化合物８ａとのカップリング；および
ｈ）化合物１０（ＴＰＩ２８７）を形成するための化合物９ａの脱保護
を含む前記方法。
【化２０】
2009521463.tif 000067
【請求項４０】
ＴＰＩ２８７の調製方法であって、以下の図２および３に示すように、
ａ）化合物２を得るためのケト−アルコール１の選択的酸化；
ｂ）化合物３を得るための７，１３−ジ−ヒドロキシ化合物２を保護；
ｃ）ジ−オール４を提供するための選択的還元；
ｄ）エステル５を形成するためにジ−オール４を誘導体化すること；
ｅ）テトラ−オール６を形成するためのシリルエーテルの脱保護；
ｆ）化合物７を形成するためのテトラ−オール６のアセタール化；
ｇ）化合物９ａを得るための化合物７の化合物８ａとのカップリング；および
ｈ）ＴＰＩ２８７である化合物１０を形成するための化合物９ａの脱保護；
を含む前記方法。
【化２１】
2009521463.tif 000068
【化２２】
2009521463.tif 000069
【請求項４１】
式（ＸＶＩ）の化合物の調製方法であって
【化２３】
2009521463.tif 000070
［式中、Ｒ１は低級アルキルまたはフェニルであり、Ａ３はＢＯＣまたはＣｂｚである］、
式（ＸＶＩＩ）の化合物の酸化を含む前記方法。
【化２４】
2009521463.tif 000071
【請求項４２】
請求項４１に記載の通りの式（ＸＶＩＩ）の化合物。
【請求項４３】
図４に記載の通りの化合物８ｂの調製方法。
【化２５】
2009521463.tif 000072
【請求項４４】
２，４−ジメトキシ化合物を、２，６−ジメトキシ化合物１５の代わりに使用する、請求項４３の方法に類似の方法。
【請求項４５】
図５に示す通りの化合物９ｂの調製方法。
【化２６】
2009521463.tif 000073
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、「Ｎｏｖｅｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｔａｘａｎｅｓ  ａｎｄ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ」という名称の、２００５年１２月２１日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０５／４６８８７の米国法典第３５編１２０条に基づく利益を請求し、２００６年３月２７日出願の米国仮特許出願第６０／７８６，６２９号の利益を請求するものであり、現在共に係属中である。
【０００２】
本願は一般に、患者の癌治療に有用なタキサン誘導体の調製方法およびかかる方法に有用な中間体に関する。より具体的には本願は、とりわけパクリタキセル、ドセタキセル、および７−ＯＨと９−ＯＨ基の間に架橋を有する幾つかの９，１０−α，α−ＯＨタキサン類似体の調製に有用な方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
パクリタキセルおよびドセタキセルは十分に確立された抗がん剤であり、そのための数々の合成方法が知られている。幾つかの９，１０−α，αＯＨタキサン類似体の合成方法が、ＷＯ２００５／０３０１５２に開示されている。他の合成方法は、ＥＰ１  ２２８  ７５９Ａ（フロリダ州立大学）、ＥＰ１  ２８５  ９２０Ａ（フロリダ州立大学）、ＥＰ１  １４８  ０５５Ａ（フロリダ州立大学）、ＷＯ０１／５６５６４Ａ（フロリダ州立大学）、ＷＯ０１／５７０２７（フロリダ州立大学）、ＷＯ９４／１０９９６Ａ（フロリダ州立大学）、ＦＲ２  ７１５  ８４６Ａ（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、ＵＳ５  ３５２  ８０６Ａ、ＦＲ２  ７０７  ２９３Ａ（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、ＷＯ９４／０８９８４Ａ（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、ＷＯ９２／０９５８９Ａ（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、ＷＯ９４／２０４８５Ａ（フロリダ州立大学）、ＷＯ９３／２１１７３Ａ（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｋｌｅｉｎ  Ｌ  Ｌ：「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ９−Ｄｉｈｙｄｒｏｔａｘｏｌ：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｔａｘａｎｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬ，ｖｏｌ３４，ｎｏ１３，１９９３，ｐｐ２０４７−２０５０、Ｄａｔｔａ  Ａら：「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃ−９  ａｎｄ  Ｃ−１０  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｔａｘａｎｅｓ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬ，Ｖｏｌ３６，ｎｏ１２，２０  Ｍａｒｃｈ  １９９５，ｐｐ１９８５−１９８８、Ｋｌｅｉｎ  Ｌ  Ｌら：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ｎｏ３８，１９９５，ｐｐ１４８２−１４９２、Ｊ．Ｄｅｍａｔｔｅｉら：「ａｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔａｘａｎｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ  ａｂｔ−２７１」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ６６，ｎｏ１０，２００１，ｐｐ３３３０−３３３７、Ｇｕｎｄａ  Ｉ．Ｇｅｏｒｇら：「ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔａｘａｎｅ  ｄｉｔｅｒｐｅｎｅ：ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔａｘａｎｅｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ６３，ｎｏ２４，１９９８，ｐｐ８９２６−８９３４、米国特許第４，９２４，０１１号、米国特許第５，０１５，７４４号、米国特許第６，１０７，４９７号、米国特許第５，７７０，７４５号、および米国特許第５，７５０，７３７号に開示されている。
【０００４】
パクリタキセルおよびドセタキセルおよび他のタキサン誘導体の多くの合成には、１０−バッカチンＩＩＩまたは１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩ誘導体の１３−ヒドロキシ基をアシル化するために、β−ラクタムの使用が伴う。他の方法、例えばＤＣＣを用いる１０−バッカチンＩＩＩまたは１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩへのカルボン酸の結合が記載されている。ＷＯ２００５／０３１５０号には、フッ化アシルを使用することによって幾つかの側鎖をタキサン異形の１３−ヒドロキシ基と結合させるための改善方法が開示されている。
【０００５】
パクリタキセルの式は、
【０００６】
【化１】
2009521463.tif 000002
【０００７】
である。
ドセタキセルの式は、
【０００８】
【化２】
2009521463.tif 000003
【０００９】
である。
ＴＰＩ２８７の式は
【００１０】
【化３】
2009521463.tif 000004
【００１１】
である。
タキサン骨格のナンバリング体系は、
【００１２】
【化４】
2009521463.tif 000005
【００１３】
である。
パクリタキセルは、化学療法剤として有用であると思われることから、化学者らは、パクリタキセルおよび他の強力なタキサン類似体を合成する試みに多大な時間と資源を費やしてきた。パクリタキセルまたは他のタキサンの部分的合成の直接的な実施には、キラル非ラセミ側鎖および誘導体、バッカチンＩＩＩまたは密接に関係するジテルペノイド物質の豊富な天然源、ならびにそれら２つの単位を結合する効果的手段への便利な入手手段が必要とされる。おそらくパクリタキセルの最も直接的な合成は、次式のバッカチンＩＩＩおよび１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩを、
【００１４】
【化５】
2009521463.tif 000006
【００１５】
１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩ
【００１６】
【化６】
2009521463.tif 000007
【００１７】
バッカチンＩＩＩ
側鎖
【００１８】
【化７】
2009521463.tif 000008
【００１９】
で縮合することである。
しかし、バッカチンＩＩＩおよび１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩ両方のＣ−１３ヒドロキシル基が、半球形のタキサン骨格の立体的に妨害された凹領域内に位置することから、これら２つの単位のエステル化または結合は困難となっている。
【００２０】
最終的にパクリタキセルを生成する側鎖とタキサン骨格との結合の代替方法は、様々な特許文書に開示されている。例えば、Ｄｅｎｉｓら「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｔａｘｏｌ」という名称の１９９０年５月８日発行の米国特許第４，９２９，０１１号には、次の一般式の（２Ｒ，３Ｓ）側鎖酸の縮合からのパクリタキセルの半合成が記載されている。
【００２１】
【化８】
2009521463.tif 000009
【００２２】
式中、Ｐ１は一般式
【００２３】
【化９】
2009521463.tif 000010
【００２４】
［式中、Ｐ２はヒドロキシル保護基である］のタキサン誘導体を有するヒドロキシル保護基である。その後縮合生成物を処理して、Ｐ１およびＰ２保護基を除去する。Ｄｅｎｉｓ等において、パクリタキセルＣ−１３側鎖、（２Ｒ，３Ｓ）３−フェニルイソセリン誘導体は、保護されたバッカチンＩＩＩと結合するためにＰ１で保護される。バッカチンＩＩＩ骨格上のＰ２保護基は、例えばトリメチルシリルまたはトリアルキルシリル基である。
【００２５】
パクリタキセルの代替の半合成は、Ｓｗｉｎｄｅｌｌらの米国特許第５，７７０，７４５号に記載されている。Ｓｗｉｎｄｅｌｌらは、次の一般式を有する側鎖を用いた縮合によるバッカチンＩＩＩ骨格からのパクリタキセルの半合成を開示している：
【００２６】
【化１０】
2009521463.tif 000011
【００２７】
［式中、Ｒ１は、アルキル、オレフィン系または芳香族またはＰｈＣＨ２であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基である］。
パクリタキセルの半合成の別の方法は、Ｓｉｓｔｉらの米国特許第５，７５０，７３７号に見られる。該特許文書では、式
【００２８】
【化１１】
2009521463.tif 000012
【００２９】
のＣ７−ＣＢＺバッカチンＩＩＩを、式
【００３０】
【化１２】
2009521463.tif 000013
【００３１】
のＣ３−Ｎ−ＣＢＺ−Ｃ２−Ｏ−保護された（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン側鎖でエステル化し、次いで脱保護し、Ｃ３’Ｎベンゾイル化してパクリタキセルを生成する。
【００３２】
上記の通り、ドセタキセルは、フェニルイソセリン側鎖のＣ３’窒素位置にｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基を含んでおり、Ｃ１０位に遊離ヒドロキシル基を含むことを除きパクリタキセルに類似している。パクリタキセルと同様、半球形のタキサン骨格の凹領域内に位置するバッカチンＩＩＩ骨格内のヒンダードＣ１３ヒドロキシルに起因して、ドセタキセルの合成は困難となっている。ドセタキセルおよび関連化合物の幾つかの合成は、有機化学ジャーナル：１９８６，５１，４６；１９９０，５５，１９５７；１９９１，５６，１６８１；１９９１，５６，６９３９；１９９２，５７，４３２０；１９９２，５７，６３８７；および９９３，５８，２５５に報告されており、Ｈｏｌｔｏｎの１９９１年５月１４日発行の米国特許第５，０１５，７４４号にも、このような合成が記載されている。ドセタキセルの合成のさらなる技術は、例えばＳｉｓｔｉらの米国特許第５，６８８，９７７号およびＳｉｓｔｉらの米国特許第６，１０７，４９７号に論じられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
パクリタキセル、ドセタキセル、およびＴＰＩ２８７の既存の合成手順は利点を有するが、これらの抗癌化合物およびそれらの誘導体を良好な収率で調製するための改善された化学的方法が依然必要とされている。本願は、これらの必要を満たすことを対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本願は、循環的に保護された側鎖酸でタキサン誘導体の１３−ＯＨ基をエステル化し、その後その保護基を除去することによってタキサン誘導体の効果的な合成を提供するものである。
【００３５】
したがって本方法の最後の２ステップは、式（ＶＩＩＩ）
【００３６】
【化１３】
2009521463.tif 000014
【００３７】
の化合物の調製方法として表すことができ、この方法は、式（ＩＸ）の化合物を、
【００３８】
【化１４】
2009521463.tif 000015
【００３９】
式（Ｘ）の化合物
【００４０】
【化１５】
2009521463.tif 000016
【００４１】
と反応させること
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＰ１であり、ここでＰ１はアミノ保護基であり；
Ｘは、ハロゲンまたはＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アシル、アシルオキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；
Ｘ２は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｙ７は、Ｒ７、Ｐ３、またはＺ７であり；
Ｙ９は、Ｈ、ＯＨ、ケトン、ＯＲ９、Ｐ４、またはＺ９であり；
Ｙ１０は、Ｒ１０、Ｐ５、またはＺ１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｚ７はＰ３であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し；
Ｚ９はＲ９であり、Ｙ７がＰ３である場合にはＹ７と一緒になって環状構造を形成し；または
Ｚ１０はＰ５であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し；
Ｙ１０がＰ４である場合にはＰ５はＹ１０と一緒になって環状構造を形成し；
Ｒ９は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｐ３はヒドロキシル保護基であり；
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり；
Ｐ５はヒドロキシル保護基である］、
および式（ＸＶＩ）
【００４２】
【化１６】
2009521463.tif 000017
【００４３】
の化合物を提供するための、その後の側鎖保護基および任意選択で他の保護基の除去を含む。
有利には、タキサン核上に２つ以上の保護基が存在する場合、必要に応じてそれらの保護基を同時に除去することができる。
【００４４】
ここで所望により、Ｘはハロゲンであり、Ｘ２はＰｈであり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。あるいは、Ｘはフッ素であり、Ｘ２はＰｈであり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＣｂｚであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。一代替では、ＸはＯＲ４であり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。さらに別の一代替では、Ｘはハロゲンであり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、Ｒ３はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。ベンゾキシカルボニル基は、しばしば使用に好ましい保護基である。
【００４５】
本願はまた、本方法における使用に特に適切な保護側鎖酸を提供する。これらは式（Ｉ）のものであり、
【００４６】
【化１７】
2009521463.tif 000018
【００４７】
式中、Ａ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ａ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ａ３は、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、またはＰｈＣＯであり；
Ｒ１は、低級アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ２は、部分ＯＣＯＲ２が、アルコールまたはアルコキシドによって式（Ｉ）の化合物から容易に置換されるようなアルキルまたはアリール基である。
【００４８】
上記および本出願の説明の全てに使用される以下の用語は、別段の指定が無い限り以下の意味を有すると理解されるべきである。
単独でまたは別の基の一部分として本明細書で使用される「アルキル」という用語は、通常の鎖中に好ましくは１〜１２個の炭素を有する、置換されていてもよい直鎖および分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。
【００４９】
「置換アルキル」という用語は、例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキオキシ、ヘテロシロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリール、またはアラルキルから選択される二置換アミン、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えばＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または窒素上に、アルキル、アリール、もしくはアラルキルから選択される２つの置換基が存在する場合）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、およびヘテロシクロ、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジニル、ピリミジル等の、例えば１〜４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。この置換基がさらに置換される上記の場合、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアラルキルで置換されよう。かかる例示的な非置換基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が含まれる。例示的な置換基には、以下の群、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル（ＮＨ２ＣＯ−）、アミノ（−ＮＨ２）、モノもしくはジアルキルアミノ、またはチオール（−ＳＨ）の１つまたは複数が含まれ得る。
【００５０】
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、アルキルについて記載したように置換されていてもよく、少なくとも１つの炭素対炭素の二重結合をさらに含有するような基を指す。例示的な置換基には、上記のような１つもしくは複数のアルキル基、および／またはアルキル置換基に関して先に記載した１つもしくは複数の基が含まれる。
【００５１】
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「アリール」という用語は、好ましくは１または２個の環および６〜１２個の環炭素を含有する、置換されていてもよい単素環の芳香族基を指す。かかる例示的な非置換基には、フェニル、ビフェニル、およびナフチルが含まれる。例示的な置換基には、１つまたは複数の、好ましくは３つ以下のニトロ基、上記のアルキル基、および／またはアルキル置換基に関して先に記載した基が含まれる。
【００５２】
「置換アリール」という用語は、例えば１〜４個の置換基、例えばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシ等で置換されたアリール基を指す。この置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキル、またはアラルキルでさらに置換されていてもよい。
【００５３】
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール置換基、例えばベンジルもしくはフェネチル、またはナフチルプロピル、または上記定義のアリールなどを有する上記のアルキル基を指す。
【００５４】
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「アシル」という用語は、有機カルボン酸の基−ＣＯＯＨからヒドロキシル基を除去することによって形成された部分を指す。アシル基は特に、例えばＰｈＣＯまたはＢｎＣＯであってよい。
【００５５】
本明細書で使用される「ヒドロキシ（またはヒドロキシル）保護基」という用語は、遊離ヒドロキシル基を保護することができる任意の基を指し、遊離ヒドロキシル基は、それが使用される反応の後、該分子の残りを破壊することなく除去され得る。かかる基およびその合成は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）、またはＦｉｅｓｅｒ＆Ｆｉｅｓｅｒに見ることができる。例示的なヒドロキシル保護基には、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリル−エトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリ−クロロエトキシカルボニル、ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニル、および２，２，２−トリクロロエトキシメチルが含まれる。
【００５６】
本明細書で使用される「アミン保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護し、選択的に除去可能であることが当技術分野で知られている、容易に除去可能な基を意味する。合成手順中の望ましくない反応に対する保護基としてのアミン保護基の使用は当技術分野で周知であり、かかる多くの保護基が知られており、例えば参照によって本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照されたい。例示的なアミン保護基は、アシル、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイル等、およびアシルオキシ、例えばメトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、１，１−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル等である。
【００５７】
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を示し、その中でもフッ素および塩素が好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
本願は、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５９】
【化１８】
2009521463.tif 000019
【００６０】
式中、Ａ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ａ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ａ３は、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、またはＣＯＰｈであり；
Ｒ’は、メチル、エチル、または低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｒ１は、低級アルキルまたはフェニル基であり；
Ｒ２は、部分ＯＣＯＲ２が、アルコールまたはアルコキシドによって式（Ｉ）の化合物から容易に置き換えられるようなアルキル、アラルキル、またはアリール基である。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、タキサン核の１３−ＯＨ基のエステル化に特に効果的な薬剤であることが見出された。さらに、結合後の保護部分の除去は、側鎖の望ましくないエピマー化を生じることなく、例えば水素化によって、例えばパラジウムまたは木炭触媒を使用することによって実施できることが見出された。
【００６２】
例えばパクリタキセルまたはドセタキセルの合成では、７−ヒドロキシおよび／または１０−ヒドロキシ基上の保護基が、例えばＣｂｚまたは別の水素化分解可能な基である場合には、それらを好都合に除去できることも利点である。
【００６３】
「低級」という用語は、最大６個の炭素原子、より適切には最大４個の炭素原子を意味する。したがって低級アルキルは、メチルからヘキシルまで、より適切にはメチル、エチル、プロピル、またはブチルであってよく、好ましくはメチルである。同様に低級アルコキシは、メトキシからヘキシルオキシまで、より適切にはメトキシからブトキシまでであってよく、好ましくはメトキシである。
【００６４】
最も適切なハロゲンは、塩素およびフッ素であり、その中でもフッ素が好ましい。
式（Ｉ）の化合物では、Ａ２は好ましくは水素原子である。
式（Ｉ）の化合物では、Ａ１は好ましくはメトキシ基であり、特に４−または６−メトキシ基であり、好ましくは６−メトキシ基である。
【００６５】
式（Ｉ）の幾つかの化合物では、Ｒ１は好ましくはイソブチル基、すなわち（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−基である。
式（Ｉ）の他の化合物では、Ｒ１は好ましくはフェニル基である。
【００６６】
したがって、式（Ｉ）の特に適切な幾つかの化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物である。
【００６７】
【化１９】
2009521463.tif 000020
【００６８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物では、Ｒ２は、ＯＣＯＲ２が、ヒドロキシ基または金属アルコキシド基との反応の際に容易に置き換え可能であるような基である。したがって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物がアシル化剤として用いられる場合、タキサン誘導体の１３−ＯＨ基は、ＣＯＲ２部分でのアシル化による無駄な程度にまでアシル化されることはない。
【００６９】
上記混合化合物の酸塩化物または酸フッ化物類似体を用いることもできるが、これは上記混合無水物を使用するよりも有利ではないことが見出された。
特定の好ましい基Ｒ２は、ｔ−ブチル基である。これは、１３−ＯＨ基のアシル化の前に、対応する酸および塩化ピバロイル（ＣＨ３）３ＣＣＯＣｌから、例えばｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。
【００７０】
他のＲ２基には、低級アルキル、低級アラルキル、およびアリール基が含まれる。基Ｒ２は、適切には嵩のある基、例えば第３級アルキル基または−ＯＣＯＲ２アニオンが安定化するような電子求引基である。したがって、ｔ−ブチル基は別として、他の適切な基Ｒ２には、ベンズヒドリル、トリチル、フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−ニトロフェニル等が含まれる。
【００７１】
式（ＶＩ）の化合物
【００７２】
【化２０】
2009521463.tif 000021
【００７３】
は、式（Ｉ）の化合物の調製における使用に特に好ましい酸である。
式（Ｉ）の化合物に対応する酸は、式（ＶＩＩ）の化合物の酸化によって調製することができ、
【００７４】
【化２１】
2009521463.tif 000022
【００７５】
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＲ１は、式（Ｉ）〜（Ｖ）に関して定義した通りである。これは、通常のマイルドなビニル基の酸化試薬、例えばＮａＩＯ４、ＯｓＯ４、ＮＭＯ、ＴＰＡＰ、オゾン等によって行うことができる。
【００７６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の順序で調製することができる。
【００７７】
【化２２】
2009521463.tif 000023
【００７８】
テトラヒドロフランの混合物中の塩化ビニルマグネシウムとアルデヒドとの反応によって、生成物のジアステレオマーと所望の主たる異性体との比は４：１になる。この所望の異性体は、優先的に置換ベンズアルデヒドと反応して、式（ＶＩＩ）の化合物を提供する。
【００７９】
この方法は、２，６−ジメトキシベンズアルデヒドを使用する式（ＶＩ）の化合物の調製に特に有用である。
式（ＶＩ）の化合物（および上述の他のカルボン酸）は、通常の方式で酸塩化物または酸フッ化物に変換することができる。酸フッ化物を調製する特に好ましい方法は、例えばピリジンおよびジクロロメタン中での（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−ＳＦ３またはｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒとの反応による方法である。かかるフッ化アシルは、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランと塩基、例えばＤＭＡＰ、ＤＢＵ等の中で、タキサン誘導体の１３−ＯＨ基と反応することができる（しかし先に示したように、式（Ｉ）の化合物をｉｎ  ｓｉｔｕで調製し、それを用いて（すなわちその使用前に式（Ｉ）の化合物を単離しない）、タキサン誘導体の１３−ＯＨ基をアシル化することが好ましい。）
類似酸からの式（Ｉ）の化合物の調製は一般に、不活性雰囲気下、例えば窒素下で、極度ではない温度、例えば１５〜２５℃の周囲温度で実施される。非ヒドロキシ溶媒、例えばテトラヒドロフランが使用される。第３級アミン、例えばＮ−メチルモルホリンがプロトン受容体として用いられる。１３−ＯＨタキサン誘導体および酸を溶媒に溶解した後、塩化ピバロイル（または式ＣｌＣＯＲ２の他の化合物）を添加し、完了するまで（ＨＰＬＣで示される）反応混合物を周囲温度で撹拌する。
【００８０】
１つまたは複数の保護基を除去するために、通常条件が用いられる。したがって、側鎖保護基だけを除去すべき場合には、希釈酸を用いることができる。適切には、その溶液を約−１８℃〜−２０℃に冷却し、メタノール中０．５ＮのＨＣＬを用いることができる。次いで脱保護が完了するまで（ＨＰＬＣで示される）、混合物を低温で、例えば−１５℃で撹拌することができる。次いで反応をクエンチし（例えば５％の重炭酸ナトリウム溶液）、生成物を生成する前に、蒸発によって濃縮することができる。あるいは、例えばタキサン誘導体の７−ＯＨおよび／または１０−ＯＨ基から保護基を除去することが望ましい場合にも、側鎖および骨格であるヒドロキシル基の両方を脱保護する脱保護法を用いることができる。したがって酸性脱保護を用いることが望ましい場合には、酸で容易に開裂可能な保護基を使用することによって、骨格であるヒドロキシル基（複数でもよい）を保護することができ、したがって単一の脱保護試薬が用いられる。骨格であるヒドロキシル基（複数でもよい）は、水素化によって、例えばＣｂｚ基によって容易に除去可能な基で保護することもできる。かかる環境下では、通常の方式で、例えばＴＨＦ、水性ＴＨＦ、またはメタノール溶液中１０％のＰｄ／Ｃ触媒を用いて水素化を行い、その後例えばメタノール中、例えばギ酸または酢酸を用いて酸性化することができる。Ａ３がＣｂｚ基である場合にかかる水素化反応を用いて、脱保護した第１級アミノ基が側鎖中で生成され得るようにし、その後それをアシル化して、ベンゾイルまたはＢＯＣ置換アミノ基を所望により提供することができる。
【００８１】
本願で提供される特に適切な中間体は、必ずしもそれを単離する必要が無い場合にも、式（ＸＶＩＩ）のものとなることが理解されよう。
【００８２】
【化２３】
2009521463.tif 000024
【００８３】
式（ＸＶＩＩ）の好ましい化合物には、Ａ４が水素原子、またはベンジル、Ｃｂｚ、またはアセチル基からなる群から選択されるヒドロキシル保護基、好ましくはアセチルであり、Ａ４がα配置内にあり、Ａ５がＡ６と結合してＯ−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）−Ｏ部分を形成し、Ａ５がα配置中にある化合物が含まれる。
【００８４】
式（ＸＶＩＩ）のさらに好ましい化合物には、ＯＡ４がβ配置内にあり、Ａ４が水素、Ｃｂｚ、またはアセチルであり、Ａ５がオキソ基であり、Ａ６が水素またはＣｂｚである化合物が含まれる。
【００８５】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、パクリタキセル、ドセタキセル、またはＴＰＩ２８７の調製における使用に特に適切である。かかる化合物は、酸性化によって脱保護することができる。Ｃｂｚ基を含有するかかる化合物は、水素化によって脱保護することができる。かかる水素化が、ＣｂｚであるＡ３基を水素で置換する場合、その化合物を、例えば適切な無水物またはハロゲン化アシルを用いた反応によってアシル化して、ＰｈＣＯまたはＢＯＣ基を含有する化合物を生成することができる。
【００８６】
広範な態様において本願は、式ＶＩＩＩの化合物の調製方法を提供し、
【００８７】
【化２４】
2009521463.tif 000025
【００８８】
その方法は、式（ＩＸ）の化合物の、
【００８９】
【化２５】
2009521463.tif 000026
【００９０】
式（Ｘ）の化合物
【００９１】
【化２６】
2009521463.tif 000027
【００９２】
との反応を含むことが理解されよう。
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり；
Ｒ３はＨまたはＰ１であり、ここでＰ１はアミノ保護基であり；
Ｘは、ハロゲンまたはＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アシル、アシルオキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；
Ｘ２は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｙ７は、Ｒ７、Ｐ３、またはＺ７であり；
Ｙ９は、Ｈ、ＯＨ、ケトン、ＯＲ９、Ｐ４、またはＺ９であり；
Ｙ１０は、Ｒ１０、Ｐ５、またはＺ１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｚ７はＰ３であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し；
Ｚ９はＲ９であり、Ｙ７がＰ３である場合にはＹ７と一緒になって環状構造を形成し；または
Ｚ１０はＰ５であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し；
Ｙ１０がＰ４である場合にはＰ５はＹ１０と一緒になって環状構造を形成し；
Ｒ９は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｐ３はヒドロキシル保護基であり；
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり；
Ｐ５はヒドロキシル保護基である。
【００９３】
当業者には、合成的に改変された場合の９位および１０位の立体化学を除くタキサン誘導体中の立体化学が、それらの天然生成物由来の供給源の結果物として定義されることが理解されよう。したがって式（Ｘ）の化合物は、より完全には
【００９４】
【化２７】
2009521463.tif 000028
【００９５】
と示される。
同様に当業者には、パクリタキセル、ドセタキセル、およびＴＰＩ２８７中の側鎖の立体化学から、式（ＩＸ）の化合物の立体化学が、より完全には
【００９６】
【化２８】
2009521463.tif 000029
【００９７】
と示されることが理解されよう。
前述から当業者には、式（ＶＩＩＩ）の立体化学が、完全には
【００９８】
【化２９】
2009521463.tif 000030
【００９９】
と示されることが理解されよう。
当業者には、式（ＸＶＩ）の化合物の立体化学が、より完全には
【０１００】
【化３０】
2009521463.tif 000031
【０１０１】
と示されることが理解されよう。
この方法では、Ｘはフッ素または塩素であってよいが、式（Ｉ）に関して定義される場合には好ましくはＯＣＯＲ２であり、特にＯＣＯＣ（ＣＨ３）３基である。幾つかの適用において、Ｘは臭素、アジド等の脱離基であってよい。
【０１０２】
前記方法では、式（ＩＸ）の化合物は、適切には式（ＸＩ）の化合物である。
【０１０３】
【化３１】
2009521463.tif 000032
【０１０４】
式中、Ｘ２はフェニルまたはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ５は（ＣＨ３）３ＣＯ、Ｐｈ、またはＰｈＯであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素、もしくは塩素から選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されたフェニルである。
【０１０５】
式（ＸＩ）では、適切にはＲ１は水素である。適切には、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基である。好ましくは、Ｒ２は式
【０１０６】
【化３２】
2009521463.tif 000033
【０１０７】
［式中、Ａ１およびＡ２は先に定義した通りである］の基である。
かかる方法では、式（Ｘ）の化合物は、適切には式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物である。
【０１０８】
【化３３】
2009521463.tif 000034
【０１０９】
式中、Ｙ１１は、水素またはＣｂｚ基などのヒドロキシル保護基であり、Ｙ１２は水素原子またはＣｂｚもしくはアセチル基などの保護基である。
かかる方法では、Ｙ１１は、好ましくは水素化によって除去可能な基であり、好ましくはＣｂｚ基である。
【０１１０】
本願の式（ＶＩＩＩ）の化合物の中でも、好ましい化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物である。
【０１１１】
【化３４】
2009521463.tif 000035
【０１１２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ２、Ｙ１１、およびＹ１２は、本明細書で先に定義した通りである。かかる化合物は、パクリタキセルおよびドセタキセルの合成の中間体として有用である。
【０１１３】
ＴＰＩ２８７の合成に有用な本願の化合物には、式（ＸＶ）の化合物が含まれる。
【０１１４】
【化３５】
2009521463.tif 000036
【０１１５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＸ２は、先に定義した通りである。
本願はまた、式（ＸＶＩ）の化合物の調製方法を提供し
【０１１６】
【化３６】
2009521463.tif 000037
【０１１７】
［式中、Ｘ２、Ｒ３、Ｙ１０、Ｙ９、およびＹ７は、式（ＶＩＩＩ）に関して定義した通りである］、この方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の側鎖部分を、好ましくは酸、例えばギ酸、酢酸、またはメタノール溶液中の水性ＨＣｌでの処理によって脱保護するステップを含む。当業者は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の立体化学が、先に提示したようにより完全に示されることを理解されよう。
【０１１８】
前述から、本願はタキサン誘導体を調製するための新規なコンバージェント合成を提供することが理解されよう。このことは、ＴＰＩ２８７に関して例示されている（図１の１０として示す。以下の下線付き数字の他の化合物も、図１に示す順序の化合物に関係する）。この方法は、少数の化学的および機械的処理ステップしか必要とせず、所望の生成物を全体的に高収率で提供し、化学的純度が高い所望の化合物を提供し、逆相精製および順相精製の必要性を回避するものである。側鎖脱保護は、弱酸加水分解を使用するものであり、エピマー化に起因する生成物の喪失を回避する。
適切な順序を、図１、２、および３に示す。
【０１１９】
【化３７】
2009521463.tif 000038
【０１２０】
【化３８】
2009521463.tif 000039
【０１２１】
【化３９】
2009521463.tif 000040
【０１２２】
図２に示す一態様では、９−ケトアルコール１を選択的に酸化して、９，１０−ジ−ケト２を形成する。このジ−ケト２は、ジ−ケト２ａおよび２ｂの混合物として得ることができる。本方法の一変形では、２つの異性体２ａおよび２ｂを分離して２ａを得ることができ、または該混合物を分離せずに後のステップでそのまま使用することができる。該混合物を誘導体化して、対応する保護アルコールを形成することができ、幾つかの適用可能なアルコール保護基は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている。特定の一方法では、ＴＥＳ−ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルエステル）、ピリジン、およびＮＭＰのような溶媒で混合物を処理するなどして該混合物を誘導体化して、トリエチルシリルエーテルなどの対応する保護シリルエーテルを形成し、７，１３−ジ−シリルエーテル３を形成する。所望によりシリル化の前に、カラムクロマトグラフィーおよび結晶化を含む当技術分野で知られる様々な方法を使用して、所望の異性体２ａから望ましくない異性体２ｂを分離することができる。あるいは、異性体２ａおよび２ｂの混合物を出発混合物として使用する場合、当技術分野で知られる標準手順を使用して、得られる対応するジ−シリルエーテル３のエピマー性異性体を分離することができる。異性体２ｂは、異性体２ａよりも低速でジ−ＴＥＳエーテルを形成するので、したがって反応条件は、異性体２ａの形成を助けるように調節することができる。
【０１２３】
ジ−シリルエーテル３を、対応する９，１０−ジ−オール４に還元することができる。還元は、有機溶媒中のＮａＢＨ４を使用するなど、ヒドリド還元剤を使用して実施することができる。一方法では、ジ−ケトンの還元は、溶媒またはＴＨＦ／ＥｔＯＨなどの溶媒混合物中のＬｉＢＨ４を使用して、ジ−オール４を形成することで達成し得る。この反応は、室温以下または約２０℃〜約−１０℃、より好ましくは約０℃で実施することができる。
【０１２４】
図３では、ジ−オール４は、無水酢酸、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、およびＩＰＡＣなどのアシル化剤を使用して１０−アシル化アルコール５を形成することにより、対応する１０−アシル化アルコール５に変換される。ＴＥＳ基の選択的加水分解は、例えばＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＡｃＯＨを使用して、またはＩＰＡｃ／ＭｅＯＨを使用してテトラ−オール６を得ることにより達成することができる。化合物６の７，９−ジオールのアセタール化は、好ましくは、氷浴中、トルエンおよびＴＦＡなどの有機溶媒中のアクロレインジエチルアセタールを使用して、アリリデンアセタール７を良好な収率で提供するものである。アリリデンアセタール７と酸８ａとの結合によって、結合生成物９ａが得られる。脱保護によって、化合物１０（ＴＰＩ２８７）が良好な収率で得られる。
【０１２５】
別の態様では、アリリデンアセタール７と酸８との結合反応によって、単離されていない結合生成物９が得られ、Ｎ，Ｏ−アセタールがｉｎ  ｓｉｔｕ加水分解され、本明細書で提供されるように化合物１０（ＴＰＩ２８７）が良好な収率で得られる。この加水分解は、アルコール中の酸を低温で使用して、例えばメタノール中の塩酸を約−２５℃〜２５℃、好ましくは約−１５℃で使用して実施することができる。出発異性体８ａまたは８ｂのいずれかを使用して、対応する異性体９ａまたは９ｂそれぞれを形成する一般手順を用いることができる。
【０１２６】
図３に示されるように、酸８ｂを化合物７との結合反応に用いる場合、得られる生成物９ｂは、結合生成物として形成される。
図４に例示の手順に従ってＮ，Ｏ−アセタール８ｂを調製して、所望の生成物を良好な収率で提供することができる。同様に、Ｎ，Ｏ−アセタール異性体８ａは、図４に例示の手順に従って調製して、生成物を良好な収率で提供することができる。図４の中間体の調製に適合する方法は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，６６，３３３０−３３３７に開示されている。
【０１２７】
【化４０】
2009521463.tif 000041
【０１２８】
本方法に使用する所望の純度の中間体（複数でもよい）および処理パラメータに依存して、本明細書に記載の中間体を１つまたは複数の処理ステップで単離かつ／または精製した後、その後の１つまたは複数の反応ステップにかけることができる。本方法の特定の態様では、所望の純度、用いる試薬、および反応条件に依存して、その後の１つまたは複数の反応ステップの反応生成物（または中間体）を、単離かつ／または精製することなしにその後の１つまたは複数の反応にさらした後、最終生成化合物１０（ＴＰＩ２８７）を得る。望むならば、カラムクロマトグラフィー、結晶化、希釈等を含む当技術分野で知られる様々な方法、またはその方法の組合せを使用して、中間体および／または生成物の精製を実施することができる。
【０１２９】
上記手順に使用することができる同等の保護基は、有機合成の技術者に知られている。かかる保護基および合成におけるかかる基の使用は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を含む様々な文献に見ることができる。
【０１３０】
標準の手順および化学変換および関連の方法は当業者には周知であり、かかる方法および手順は、例えばＦｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−６６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００５；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９などの標準参考書に記載されている。本明細書に引用した全ての文献および参考書は、参照によってその全体が組み込まれる。
【実施例１】
【０１３１】
ビニル化合物の酸化
【０１３２】
【化４１】
2009521463.tif 000042
【０１３３】
化合物（１６）の式（８ｂ）の化合物への酸化：
丸底フラスコ中、ＮＭＯ（１０．４９ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２００ｍＬ）と共に撹拌して溶液を得た。撹拌しながら、溶液に１０％ＮａＩＯ４水溶液（１６５ｍＬ、７６．４ｍｍｏｌ）、さらにＡＣＮ（５０ｍＬ）および脱イオン水（５０ｍＬ）を加えた。ＴＰＡＰ（５０４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液１６（１５．０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、０．５ｇ／ｍＬ、ＡＣＮ）を周囲条件下でおよそ１分間かけて加えた。約５０分後、さらにＡＣＮ（５０ｍＬ）、ＮＭＯ（１０．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＩＯ４水溶液（８２ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えて完結させた。反応完結後、撹拌しながら反応混合物にＩＰＡｃ（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を真空濾過して沈殿した試薬を除去し、次いで分配した。ＩＰＡｃでおよび次いで２：１  ｎ−ヘプタン／ＩＰＡｃでそれぞれ１回の２回、水相を抽出した。それぞれ抽出後、有機相を合わせた。
【０１３４】
有機相が僅かに酸性であると確認した後、１５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、続いて水および最後にブラインで洗浄した。単離した有機相を４５℃でロータリーエバポレーターにより濃縮して、粗製物８ｂを９．８２ｇ得た。粗製の油をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８ｂを５．０ｇ得た。
【実施例２】
【０１３５】
ピバロイル混合酸無水物
【０１３６】
【化４２】
2009521463.tif 000043
【０１３７】
Ｂｏｍｂａｒｄｅｌｌｉらの国際公開特許第０１／０２４０７号の方法により、または実施例１の化合物を中和することにより、式（８ａ）の酸のナトリウム塩を得ることができる。
【０１３８】
当該ナトリウム塩である側鎖５５．００ｇ（１２７．５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５５０ｍＬ）溶液を、冷却（０〜５℃）した２ＮのＨＣｌ水溶液（２×４６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を１２．５重量％塩化ナトリウム溶液（２×４６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、重量が一定になるまで真空で濃縮して、遊離の酸である化合物（８ａ）５０．３５ｇ（９６．５％）を得た。
【０１３９】
遊離の酸である化合物（８ａ）５．５１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０〜５℃で窒素の不活性雰囲気下、９９％４−メチルモルホリン１．７８ｍＬ（１６．２ｍｍｏｌ）および９９％トリメチルアセチルクロリド１．９９ｍＬ（１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行をＨＰＬＣにより監視した（反応アリコートをＭｅＯＨ中にクエンチした）。１時間後、９９％４−メチルモルホリン０．２０ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ、０．２当量）および９９％トリメチルアセチルクロリド０．２２ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。さらに０〜５℃で３０分後、混合酸無水物側鎖である化合物（８ｃ）への転換は完結した。
【実施例３】
【０１４０】
ピバロイル混合酸無水物および使用
式（８ｃ）の混合酸無水物を以下の通りに調製しそのまま使用する：
【０１４１】
【化４３】
2009521463.tif 000044
【０１４２】
１０ｍＬの２ッ口丸底フラスコを加熱して水を除去し、次いでＮ２雰囲気下冷却した。フラスコに、化合物７（１２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（図１に示す通り）、ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）、４−メチルモルホリン（４０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、式（ｉｉｉ）の化合物（１１０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および最後にトリチメルアセチルクロリド（４０μＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下４０℃で撹拌した。約２時間後、さらに４−メチルモルホリン（１１μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）、８ｂナトリウム塩（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリメチルアセチルクロリド（１３μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて酸無水物中間体を形成させ、次いでこれを７と結合させた。さらに約２時間後、４−メチルモルホリン（１１μＬ、０．０１０ｍｍｏｌ）、トリメチルアセチルクロリド（１３μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）および８ｂナトリウム塩（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１．５時間後、反応物を冷凍庫中に−２０℃で終夜放置した。翌朝、撹拌を再開し、反応物を４５℃に２時間加熱した。さらに４−メチルモルホリン（２２μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリメチルアセチルクロリド（２５μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間撹拌すると、反応は約９０％完結に達した。
【０１４３】
クエンチするため、反応混合物を加熱から除去し、周囲温度に冷却した。撹拌しながら、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）、続いて水（１ｍＬ）を加えた。混合物を分配し、有機相をブライン（４０μＬ）で洗浄した。有機相を４０℃で濃縮して、粗製の生成物を淡赤色発泡体として得た。
【０１４４】
淡赤色発泡体をＭＴＢＥ（５００μＬ）に溶解し、約２０℃で撹拌しながらｎ−ヘプタン（５ｍＬ）に滴下添加して、淡赤色沈殿物を得た。混合物を真空濾過し、固体を真空乾燥機中４０℃で終夜乾燥させ、ＬＣ／ＭＳにより示されるように、所望のカップリングしたエステル（８２ｍｇ）を得た。
【０１４５】
カップリングしたエステル９ｂを、極性が増加するＩＰＡｃ／ｎ−ヘプタン系で溶離する、順相シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製したカップリングエステルおよそ２６ｍｇを、ＬＣ／ＭＳにより確認した通り回収した。
【０１４６】
カップリングしたエステル（１５ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。溶液の２５０μＬアリコートをＴＨＦで１：１に希釈した。溶液を氷浴上約０℃で撹拌し、その後ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中０．５Ｎ、２５μＬ）を加えた。反応物をＬＣ／ＭＳにより監視し、これは１０（ＴＰＩ２８７）の形成を示した。示したように描写した構造は、ＮＭＲおよび質量分析などの技術を用いる分光分析により一致する。
【実施例４】
【０１４７】
ＴＰＩ２８７の調製
【０１４８】
【化４４】
2009521463.tif 000045
【０１４９】
Ｉ．１０ＤＡＢＩＩＩ（１）の酸化：
磁気撹拌子を装着した３Ｌ丸底フラスコ（ＲＢＦ）に１０ＤＡＢＩＩＩ（２５ｇ）を仕込んだ。ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７００ｍＬ）を、溶解が始まるまで撹拌しながら加えた。ＭｇＳＯ４を加え、混合物を２時間撹拌した。終夜放置後、セライト（１０ｇ）を通して混合物を濾過し、セライト／ＭｇＳＯ４を１：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して固体とし、真空乾燥機中４５℃で２４時間置いて、乾燥１０ＤＡＢＩＩＩを得た。
【０１５０】
磁気撹拌子および熱電対を装着し、ならびに窒素下に保持した３Ｌ丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、乾燥１０ＤＡＢＩＩＩ（５６．８８ｇ、１０４．８５ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔＯＨ（７１０ｍＬ、１２．５ｍＬ／ｇ）およびＥｔＯＡｃ（５７０ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を仕込んだ。ＣｕＣｌ２を懸濁液に加え、フラスコをＮＥＳＬＡＢ（商標）冷却器中に置いた。反応混合物を撹拌し、−１３℃に冷却した。ＴＥＡ（５１ｍＬ、３６６．９７ｍｍｏｌ、３．５当量）のＥｔＯＡｃ（１４４ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）溶液を、反応温度を−８℃未満に維持しながらフラスコにゆっくり仕込んだ。ＨＰＬＣにより示される通りに反応が完結するまで、撹拌および冷却（−１３℃以下）を続けた。反応物を飽和塩化アンモニウム（１５６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）でクエンチし、冷却を中止した。水酸化アンモニウム（２Ｍ、２５０ｍＬ）を加え、反応混合物を４Ｌ分液漏斗中に水（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。混合物を水（２５０ｍＬ）でさらに希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を水（３回）で洗浄し、濃縮した。メタノール（２５０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に１時間加熱しながら撹拌した。次いで混合物を２時間冷凍し、濾過した。固体を集め、メタノールで洗浄し、真空乾燥機（４５℃）中で乾燥させて、２を４１．７８ｇ得た。重量％収率＝６３．９％。本明細書に記載した通り、単離した生成物は、およそ１０：１から２０：１の２ａ：２ｂを含んでいる。
ＩＩ．３を形成するための２ａのテシレーション：
磁気撹拌子、熱電対および窒素吹込み管を装着した２Ｌ丸底フラスコに、２ａ（４５．０ｇ、８２．９４ｍｍｏｌ）およびＩＰＡｃ（４５０ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を仕込んだ。懸濁液をロータリーエバポレーターで４５℃で濃縮して固体とした。固体に１−メチル−２−ピロリジノン（２７０ｍＬ、６ｍＬ／ｇ）を加えた。混合物を氷／メタノール浴中に置き、−１１℃に冷却した。ピリジン（４０ｍＬ、６当量）を反応混合物に加え、次いで−２０℃に冷却した。トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＥＳ−ＯＴｆ）を、内温が−５℃未満に維持されるようにゆっくり加えた。添加完了後、フラスコを氷浴から除去した。次いで温水浴中に置き、反応混合物を４０℃に約６時間加熱した。フラスコを氷水浴中に再度移し、５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を滴下添加して反応をクエンチした。混合物を２Ｌ分液漏斗に移し、ＩＰＡｃ、ヘプタンおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＩＰＡｃおよびヘプタンで再度抽出した。合わせた有機層を１０％ＣｕＳＯ４で、水および次いでブラインで２回洗浄した。混合物を濾過し、濃縮し、ｎ−ヘプタンに再度溶解した。この溶液を濃縮して固体にした。ｎ−ヘプタンを固体に加え、懸濁液をロータリーエバポレーターで濃縮し、混合物を冷凍機中で冷却し、濾過し、真空乾燥機（４５℃）中で乾燥させて、白色固体として３を４８．２７ｇ得た。重量％収率＝７９．５％。
ＩＩＩ．４を調製するための３の還元：
磁気撹拌子および熱電対を装着し、ならびに窒素下に保持した１Ｌ丸底フラスコに、ＴＨＦ（２４０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）およびＥｔＯＨ（２４０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を、続いて３（４８．０ｇ、６２．２５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を氷／メタノール浴中−１３．９℃に冷却した。ＬｉＢＨ４のＴＨＦ中２Ｍ溶液（６２ｍＬ、２当量）を、温度を２３℃以下に維持するように冷却し撹拌しながらフラスコにゆっくり加えた。冷却を停止し、ＨＰＬＣにより示されるように反応が完結するまで、反応物を室温で撹拌し続けた。反応フラスコを氷／水浴中に再度置き、約２．５℃に冷却し、ＥｔＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＡｃ（２００ｍＬ）をゆっくり加えた。酢酸（０．５ｍＬ）を加え、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮した溶液をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら水に滴下添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機中で乾燥させて、白色固体として４を４６．３４ｇ得た。重量％収率＝７２．４％。
ＩＶ．５を調製するための４のアセチル化：
磁気撹拌子および熱電対を装着した１Ｌ丸底フラスコに、ＩＰＡｃ（２３０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）、続いて４（４６．００ｇ、５９．３４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。痕跡量の水を除去するためにロータリーエバポレーターで溶液を濃縮して油とした。残った油をＩＰＡｃ（２００ｍＬ）に再度溶解し、ＤＭＡＰ（２．９０ｇ、０．４当量）、ＴＥＡ（５８ｍＬ、７当量）および無水酢酸（３４ｍＬ、６当量）を加えた。反応混合物を窒素下３６℃で、ＨＰＬＣにより示される通りに反応が完結するまで撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、層を分離した。水層をＩＰＡｃで再度抽出した。合わせた有機層を濃縮して、発泡体として５を４９．０５ｇ得た。重量％収率＝８３．５％。
Ｖ．６を調製するための５の脱保護化：
磁気撹拌子および熱電対を装着した丸底フラスコに、メタノール（３６０ｍＬ、１０ｍｌ／ｇ）、続いて５（３６．５ｇ、４４．６７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。酢酸（７５ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を加え、続いて水（７０ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を滴下添加した。反応フラスコを温水浴中に置いて、水を加えた際に形成した固体を溶解し、ＨＰＬＣにより示される通りに完結するまで反応物を撹拌した。完結時、反応物を温水浴から除去し、２ＬのＲＢ回収フラスコに移液した。ｎ−ヘプタン（２回）、１：１  ｎ−ヘプタン／ＩＰＡｃ（３回）およびヘプタンを用いて一連の溶媒交換を行った。最終的に濃縮した溶液をシリカパッドに適用し、真空下１：１のＩＰＡｃ／ヘプタン、ＩＰＡｃおよび最後にＥｔＯＡｃで溶離して、発泡体として６を２８ｇ得、これを５０℃でトルエン（１Ｌ）に溶解した。溶液を約１５０ｍＬに濃縮し、冷凍庫中終夜置いた。固体を濾過し、トルエン（約６０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機中４０℃で乾燥させて、７４．９％の収率で６を２１．３ｇ得た。
ＶＩ．アセタール形成：６から７：
磁気撹拌子および熱電対を装着した丸底フラスコを、ＮＥＳＬＡＢ（商標）冷却器中に０℃で置き、６（７００ｍｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）およびトルエン（１１ｍＬ）を仕込んだ。ＴＦＡ（２７４．６μＬ、３．０当量）およびアクロレインジエチルアセタール（３６５μＬ、２．０当量）をフラスコに加え、ＨＰＬＣにより示される通りに完結するまで反応物を撹拌した。ＩＰＡｃ（１１ｍＬ、１５ｍＬ／ｇ）および５％ＮａＨＣＯ３溶液（６ｍＬ）を撹拌しながら加えて反応物をクエンチした。反応混合物を分液漏斗に移液し、層を分離した。有機層を順相シリカパッド（１．５ｇ、２ｇ／ｇ）上に通した。シリカパッドをＩＰＡｃで溶離した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残った油をＭＴＢＥ（３．５ｍＬ）に再度溶解した。ヘプタン（約３ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、７を６４０ｍｇ得た。収率＝７８％。
ＶＩＩ．７からの化合物１０（ＴＰＩ２８７）の調製：
磁気撹拌子および熱電対を装着し、ならびに室温で窒素下に保持した丸底フラスコに、７（３．０４２ｇ、４．８５９ｍｍｏｌ）、８ａ（２．３０４ｇ、１．１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１．２ｍＬ、２．２５当量）、ＤＭＡＰ（０．１１８ｇ、０．２当量）および無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を仕込んだ。塩化ピバロイル（１．２ｍＬ、２．０当量）を室温で反応混合物に加え、ＨＰＬＣにより示される通りカップリング反応が完結するまで撹拌した。溶液をＮＥＳＬＡＢ（商標）冷却器（−１８℃から−２０℃）中で冷却し、メタノール中０．５ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣにより示される通り脱保護化が完結するまで混合物を約−１５℃で撹拌した。完結時、反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ロータリーエバポレーターで濃縮して油とした。残った油をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、水に滴下添加すると、１０が固体として沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機中で終夜乾燥させて、１０を４．０ｇ得た。収率＝９４％。
【実施例５】
【０１５１】
【化４５】
2009521463.tif 000046
【０１５２】
最初に、側鎖である酸（８ａ）のナトリウム塩７．９６ｇ（１８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）および９９％４−ＤＭＡＰ２．２５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を調製した。この溶液に、９８％塩化オキサリル（無溶媒）１．７０ｍＬ（１９．１ｍｍｏｌ、３．１当量）を窒素の不活性雰囲気下周囲温度で加えた。得られた混合物を周囲温度で約３０分間撹拌し、９８％塩化オキサリル（０．５ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析では、酸クロリド側鎖である化合物（ｉｖ）への転換が完結していることを示した（反応アリコートはメタノール中にクエンチし、メチルエステルとして分析した）。混合物を濾過し、固体を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、油を高真空下の真空で２５分間さらに濃縮した。得られた油を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再度溶解し、これにより化合物（ｉｖ）の酸クロリド側鎖を含む溶液を製造した。
【実施例６】
【０１５３】
ＴＰＩ２８７の調製
１の酸化：
乾燥ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で濯ぎ、Ｎ２下で保持した４Ｌ反応フラスコに、乾燥ＥｔＯＡｃ（１２５０ｍＬ）を仕込んだ。撹拌を始め、乾燥した１（１００．０４ｇ、０．１８３７ｍｏｌ）を加えた。ＵＳＰ  ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）を加え、続いて反応混合物を−１．３℃（初期温度）に冷却した。無水ＣｕＣｌ２（８６．４ｇ、３．５当量）を加え、フラスコ側面からの固体を無水ＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）を用いて混合物中に洗浄した。反応混合物を−１７．６℃に冷却した。反応の内温を−１３℃未満に維持するために、無水ＴＥＡ（９０ｍＬ、３．５当量）をゆっくり加えた。反応物をＨＰＬＣ／ＴＬＣにより監視した。１時間で反応は完結したと判断された。
【０１５４】
ＴＦＡ（３６ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、１５分間撹拌を続けた。反応混合物を１０Ｌロータリーエバポレーター用フラスコに移した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を反応フラスコに加え、２分間撹拌し、ロータリーエバポレーター用フラスコの内容物に濯ぎ液を加え、さらには蒸留が起こらなくなるまで（８０分）４０℃でロータリーエバポレーター上にてこれを濃縮した。酸性化したエタノール（３００ｍＬ）を残渣に加え、得られたスラリー液を２Ｌのロータリーエバポレーター用フラスコに移した。最初のロータリーエバポレーター用フラスコを、酸性化したＥｔＯＨ（４００ｍＬ）で第２のフラスコに濯いだ。再度、さらには蒸留が起こらなくなるまで（１時間）４０℃でロータリーエバポレーター上にて混合物を濃縮した。酸性化したエタノール（３０５ｍＬ）をロータリーエバポレーター用フラスコに加え、混合物を１０分間４０℃でロータリーエバポレーターにて撹拌した。次いでフラスコの内容物を５℃に冷却し、濾過した。ロータリーエバポレーター用フラスコを冷却し（２℃）酸性化したエタノール（３００ｍＬ）で（２回）濯ぎ、濯ぎ液を濾過器に完全に移して固体を洗浄した。固体を真空乾燥機中４５℃で終夜乾燥して、２を得た。ＨＰＬＣ面積％＝９１．３％。収率＝９６．７２ｇ。
２のＴＥＳ保護化：
１０Ｌのロータリーエバポレーター用フラスコ中の２（９６．７２ｇ、０．１７８３ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（３０００ｍＬ、３０ｍＬ／ｇ）を加えた。４０℃でロータリーエバポレーターにて溶液を濃縮し、初期容量のおよそ半分にした（蒸留容量＝１６８０ｍＬ）。トルエン（１０００ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を残った溶液に加え、固体が得られるまで（４５分）４０℃でロータリーエバポレーターにて濃縮させた。固体をトルエン（１０００ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）に懸濁させ、懸濁液を４０℃でロータリーエバポレーターにて（約１時間）濃縮して乾燥固体とした。メカニカルスターラー、熱電対、滴下漏斗およびＮ２ストリーム（予め５分間パージした）を装着した２Ｌフラスコに固体を移した。ロータリーエバポレーター用フラスコ中の固体を、無水ピリジン（２９２ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）を用いて反応フラスコ中に濯ぎ、撹拌を始めた。溶解時、撹拌を続け、フラスコの内容物を−２０℃に冷却した。トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１２０．９ｍＬ、３．０当量）を、反応の内温が−１０℃以下に維持されるように反応混合物にゆっくり加えた。ＴＥＳ−ＯＴｆの添加が完了した後、反応混合物を−５．８℃に加温し、撹拌を続けた。ＴＥＳ−ＯＴｆ添加３０分後、ＨＰＬＣ／ＴＬＣ用にサンプリングを始め、３０分間隔で続けた。モノＴＥＳ−２が２％未満残っていることをＨＰＬＣ／ＴＬＣが示した時点での２時間で、反応は完了したと判断した。反応混合物を−１７．５℃に冷却した。メタノール（１９．３ｍＬ、０．２ｍＬ／ｇ）を加えて反応をクエンチし、反応混合物を５分間撹拌した。混合物を周囲温度に加温する間、撹拌しながらＭＴＢＥ（５００ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を分液漏斗に移した。反応フラスコ中に残っている残渣を、さらにＭＴＢＥ（２００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を用いて分液漏斗中に洗浄し、次いで水（２５０ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）を加えた。混合物を撹拌し、層を分離した。有機層をきれいな容器に移した。ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を水層に加えた。撹拌し、層を分離した。第２の有機層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を用いて最初の有機層中に洗浄し、合わせた層に水（２００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を加えた。混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を２Ｌのロータリーエバポレーター用フラスコに移し、４０℃で濃縮して残渣とした。この残渣にｎ−ヘプタン（５００ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を加え、溶液を４０℃で再度濃縮して残渣とした。ｎ−ヘプタン（１０００ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を再度加え、溶液を留去してその容量の１／２（蒸留容量＝３７５ｍＬ）にした。ｎ−ヘプタン（３００ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）を加え、溶液を４０℃でロータリーエバポレーターにて３５分間撹拌した。次いで溶液を撹拌しながら−１５．７℃に冷却し、約２．５時間続けた。溶液を濾過した。フラスコ中に残っている固体を、冷却（＜５℃）ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を用いて濾過漏斗中に濯ぎ、全ての固体を集め、真空乾燥機中終夜乾燥させて、３を１１１．２２ｇ得た。ＨＰＬＣ面積％純度＝９３．４％。
３の還元：
４Ｌ反応フラスコ中Ｎ２下に保持したＴＨＦ（５６０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）に、撹拌しながら３（１１１．０ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を、続いて無水エタノール（５６０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を加えた。混合物を撹拌して固体を溶解し、次いで−１２℃に冷却した。ＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（７２ｍＬ、１．０分子当量、４化学当量）を、反応温度（温度＝−１１．９から−９．７℃）を制御するためにゆっくり加えた。反応混合物を撹拌し、ＨＰＬＣ／ＴＬＣ用に３０分間隔でサンプリングした。さらにＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（７２ｍＬ、１．０当量）を反応フラスコ（温度＝−９．６℃から−７．１℃）にゆっくり導入し、３０分間撹拌を続けた。ＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（３６ｍＬ、０．５当量）の３回目の添加を、これまでの添加と同様の方法（温度＝−７．６℃から−６．７℃）ではあるが、ＬｉＢＨ４溶液を添加後に１５℃に、１０分後に１２．５℃に合わせた浴温で行った。最後のＬｉＢＨ４を添加１時間後、反応は完了したと判断された。反応混合物を−１０．８℃に冷却し、ＥｔＯＨ中１０％酢酸アンモニウム（５６０ｍＬ）を、溶液の温度を−３℃以下に定めおよび制御して、発泡体になるようゆっくりおよび注意深く加えた。反応混合物を２Ｌのロータリーエバポレーター用フラスコに移し、反応フラスコ中の残渣全てをＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）を用いてロータリーエバポレーター用フラスコ中に濯ぎ、ロータリーエバポレーター用フラスコの内容物を４０℃でロータリーエバポレーターにて濃縮して油とした。メタノール（５６０ｍＬ）を残渣に加えた。水（１７００ｍＬ）を、添加漏斗およびメカニカルスターラーを装着した５Ｌフラスコに加え、激しく撹拌した。生成物を沈殿させるため、反応混合物のメタノール溶液（７４８ｍＬ）を、水を含むフラスコにゆっくり加えた。得られた混合物を濾過し、固体を水（６５０ｍＬ）で洗浄した。一部の水を用いて、沈殿フラスコ中に残っている固体を濾過漏斗中に洗浄した。固体を４５℃で真空乾燥機中に終夜置いて、僅かに湿った生成物４を１３９．５３ｇ得た。ＨＰＬＣ面積％純度＝９２．８％。
４のアセチル化：
２Ｌのロータリーエバポレーター用フラスコ中の４（１３７．７７ｇ、０．１７８ｍｏｌ）に、ＩＰＡｃ（１４００ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を加えた。溶液を４０℃でロータリーエバポレーターにて濃縮して油とした（１．５時間）。手順を繰り返した。次いで乾燥ＩＰＡｃ（５５０ｍＬ）を残った油に加え、メカニカルスターラー、添加漏斗、熱電対およびＮ２ストリームを装着した１Ｌ反応フラスコにロータリーエバポレーター用フラスコの内容物を移した。ロータリーエバポレーター用フラスコをＩＰＡｃ（１４０ｍＬ）を用いて反応フラスコ中に洗浄した。ＤＭＡＰ（８．７２ｇ、０．４当量）、無水ＴＥＡ（１７０ｍＬ、７当量）および無水酢酸（１００．６ｍＬ、６当量）を反応フラスコの内容物に加え、混合物を撹拌し、３５℃に加熱した。撹拌および３５℃への加熱を続けながら、ＨＰＬＣ／ＴＬＣにより１時間間隔で反応を監視した。
【０１５５】
４が存在しないことにより示される反応完結時（３時間の合計反応時間）、反応混合物を１９．７℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５５２ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌した後、混合物を分液漏斗に移し、層を分離し、水層を除去した。水（２８０ｍＬ）を有機層に加え、混合物を４分間撹拌した。層を再度分離し、水層を除去した。有機層を２Ｌのロータリーエバポレーター用フラスコに移し、残った分液漏斗の内容物をＩＰＡｃ（２００ｍＬ）を用いてロータリーエバポレーター用フラスコ中に洗浄した。混合物を４０℃でロータリーエバポレーターにて濃縮乾固して、淡黄色油状発泡体として５（約１２４ｇ）を得た。
５の脱保護化：
５（１２４．００ｇ）を含むロータリーエバポレーター用フラスコに、メタノール（９７０ｍＬ、７ｍＬ／ｇ）を加えた。ＨＰＬＣ／ＴＬＣ用のサンプリングを始め、１時間間隔で続けた。５／メタノール溶液を３Ｌ反応フラスコに移し、撹拌を始めた。残ったロータリーエバポレーター用フラスコの内容物をメタノール（４００ｍＬ）を用いて反応フラスコ中に洗浄した。酢酸（４１０ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）および水（２７５ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を加え、反応混合物を５０℃に加熱し、撹拌した。温度を５０℃と５５℃の間に維持しながら、１時間間隔でＨＰＬＣ／ＴＬＣにより出発物の消失、モノ−ＴＥＳ中間体の形成および消失ならびに生成物６の形成について、反応を監視した。完結時（約９時間）、反応混合物を室温に冷却し、１０Ｌのロータリーエバポレーター用フラスコに移した。ｎ−ヘプタン（２×１３７０ｍＬ、１×１０００ｍＬ）およびＩＰＡｃ（２×１３７０ｍＬ、１×１５００ｍＬ）への溶媒交換を行った。次いでＩＰＡｃ（２８０ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）およびシリカ（１４０ｇ、１ｇ／ｇ）をロータリーエバポレーター用フラスコに加え、さらなる蒸留が起こらず、自由に流動する固体が得られるまで、４０℃でロータリーエバポレーターにて内容物を濃縮した。２：１  ｎ−ヘプタン／ＩＰＡｃ（５００ｍＬ、２ｍＬ／ｇシリカ）で調整し、２：１  ｎ−ヘプタン／ＩＰＡｃ（２ｍＬ／ｇシリカ、全３４００ｍＬ）で洗浄（４回）したシリカパッド（７ｃｍカラム、２８０ｇシリカ）上に、乾燥シリカ混合物を仕込んだ。それぞれの洗液（約８６０ｍＬ）を分離フラクションとして集め、ＴＬＣにより分析した。ＴＬＣにより示される通りに全ての不純物が除去されるまで、１：１  ｎ−ヘプタン／ＩＰＡｃ（全３０２０ｍＬ、２ｍＬ／ｇシリカ）を用いて、シリカパッドを（４回）再度洗浄した。それぞれの洗液（約８４０ｍＬ）を分離フラクションとして集め、既に述べたようにＴＬＣにより分析した。次いでシリカパッドを、ｗａＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ中１％水、１％ＡｃＯＨ）（全３９５０ｍＬ、２ｍＬ／ｇシリカ）および１：１  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて（５回）洗浄し、それぞれの洗液（約８４０ｍＬ）を分離フラクションとして集めた。生成物をフラクション１１〜１５で溶離した。ＨＰＬＣ／ＴＬＣにより示された通りに純粋な６を含むフラクションを合わせ、ロータリーエバポレーター用フラスコに移し、４０℃でロータリーエバポレーターにて濃縮乾固した。フラスコ中の残渣を溶解し濃縮乾固した：最初にＩＰＡｃ（１０５５ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（５５０ｍＬ）を用いてならびに次にＩＰＡｃ（８３０ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（４１０ｍＬ）を用いて。次いでＩＰＡｃ（５００ｍＬ）を残渣に加え、溶液を２Ｌ丸底フラスコに移し、ｎ−ヘプタン（１４０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をロータリーエバポレーターにて濃縮し、真空乾燥機中４０℃で乾燥させて、発泡体として６を得た。発泡体を溶解するため、ＩＰＡｃ（１６０ｍＬ）を、続いてトルエン（８００ｍＬ）をフラスコに加えた。溶媒の半分が除去され、固体が形成するまで５０℃で真空下ロータリーエバポレーターにて溶液を濃縮した。フラスコの内容物を撹拌し、２１℃に１．５時間冷却した。＃５４��ｈａｔｍａｎ濾紙上にて９０ｃｍ濾過漏斗で固体を濾過し、トルエン（１６５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機に移し、４０℃で乾燥させて、６を６２．６３ｇ得た。ＨＰＬＣ面積％＝９６．９％。
６のアセタール形成：
トルエン（３７５ｍｌ）を６（２５ｇ、０．０４２４ｍｏｌ）に加え、約−１５℃に冷却した。スラリー液が透明に成り始めた時点でＴＦＡ（９．８ｍｌ、３．０当量）をゆっくり加えた。アクロレインジエチルアセタール（１０．３ｍｌ、２．０当量）を加え、反応を３０分毎に監視した。６が３％未満残っている時点で反応が完結したと判断した。１ｇ／ｇ水和シリカ（２５％水）を加えて、約−５℃未満で反応をクエンチした。反応温度を約−５℃未満に維持しながら、塩基性シリカを３０〜４５分後に反応混合物に加えた。反応物のｐＨは、湿ったｐＨ紙により約５であった。約１５分撹拌した後、シリカを濾別し、約２０ｍｌ／ｇトルエンで洗浄した。濾液を合わせ、約１ｍＬ／ｇ容量に濃縮した。結晶化を室温で約４時間保持し、固体を濾過し、最少量の８０：２０トルエン：ヘプタンで洗浄して、７を１７．６ｇ得た。ＨＰＬＣ面積９８％。
７のカップリングおよび脱保護化：
１Ｌ反応フラスコ（ＴＨＦ（５００ｍＬ）で濯いだ）中のＴＨＦ（３００ｍＬ、８ｍＬ／ｇ）に、撹拌しながら７（３５．７３ｇ、０．０５７０ｍｏｌ）を加えた。精製した８ａ（３０．８６ｇ、１．２５当量）を反応混合物に加え、続いてＮＭＭ（１１．５ｍＬ、１．８当量）、ＤＭＡＰ（２．７７ｇ、０．４当量）およびＴＨＦ（７５ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を加えた。混合物を撹拌した。次いで塩化ピバロイル（１１．５ｍＬ、１．６当量）を反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を加温し、撹拌を続けながらおよびフラスコの底からＮ２を吹き込み続けながら、温度を３８℃±４℃に維持した。出発物の消費およびカップリングしたエステルである９ａの形成について、塩化ピバロイルを添加した３０分後に始めて３０分間隔で、ＨＰＬＣ／ＴＬＣにより反応混合物を分析した。
【０１５６】
１時間後、反応は完結したと判断し、反応混合物を２℃に冷却した。ＭｅＯＨ中０．５ＮのＨＣｌ（２８０ｍＬ、２０ｍＬ／使用したＮＭＭのｍＬ）を、反応混合物のｐＨを１．５〜１．９に維持するように加えた。反応混合物を２℃±２℃で撹拌し、９ａの消費と１０の形成について３０分間隔でＨＰＬＣ／ＴＬＣにより監視した。２時間で完結時、反応物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＩＰＡｃ（１８５ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を加えた。反応混合物を２Ｌのロータリーエバポレーター用フラスコに移し、反応フラスコを６０ｍＬのＩＰＡｃで２回、ロータリーエバポレーター用フラスコ中に濯いだ。油と水との混合物が得られるまで、混合物を４０℃で真空下濃縮した。ＩＰＡｃ（２００ｍＬ）を油と水との混合物に加え、フラスコの内容物を分液漏斗に移した。反応フラスコをＩＰＡｃ（１００ｍＬ）を用いて分液漏斗中に濯ぎ、分液漏斗の内容物を撹拌し、層を分離した。水層を除去した。水（７０ｍＬ）を有機層に加え、撹拌した後、層を分離し、水層を除去した。有機層をロータリーエバポレーター用フラスコに移し、４０℃で真空下濃縮して発泡体とし、これを真空乾燥機中で乾燥させて、粗製の１０を６４．７６ｇ得た。ＨＰＬＣ面積％純度＝４５．５％。
【０１５７】
６５：３５  ｎ−ヘプタン：湿った酸性化ＭＴＢＥを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、ＴＰＩ２８７を４１．７４ｇ得た。ＨＰＬＣ面積％＝９９．４％。
【実施例７】
【０１５８】
カップリング反応
無水硫酸ナトリウム４０ｇを、Ｃ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ５．００ｇ（６．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン１５０ｍＬ溶液に加えた。３時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。Ｃ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを周囲温度で無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に再度溶解し、続いて９９％４−ＤＭＡＰ２．２５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、窒素の不活性雰囲気下に溶液を置いた。側鎖である実施例５の酸クロリドのジクロロメタン溶液を、得られた溶液に周囲温度で加えた。反応の進行をＨＰＬＣにより監視した（反応アリコートはメタノール中にクエンチした）。終夜撹拌した後、溶液を濃縮乾固し、溶離液として２／１（容量／容量）ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを用いるシリカゲル上で、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。適切なフラクションをプールし、重量が一定になるまで真空で濃縮させて、灰白色固体として結合生成物７．３１ｇ（９８．７％）を得た；８４．５ＡＰ（２３０ｎｍ）。
【実施例８】
【０１５９】
カップリング反応
実施例２の混合酸無水物（５．５ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、氷水浴を用いて０℃に冷却し、９９％４−メチルモルホリン０．２０ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）および９９％トリメチルアセチルクロリド（塩化ピバロイル）０．２２ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物に、９９％４−ＤＭＡＰ１．７６ｇ（１４．４ｍｍｏｌ、１．６０当量）およびＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ７．３０ｇ（８．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む溶液を加え、反応物を窒素の不活性雰囲気下約１６時間穏やかに加熱還流させた。周囲温度に冷却した後、反応物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に再構成した。約１０分間撹拌した後、固体を濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固し、粗製の結合生成物１４．５２ｇ（＞１００％）を得た。この粗製物を５倍容量のＭｅＯＨに溶解し、よく撹拌しながら水（１０倍容量）に（ゆっくり）滴下添加した。固体を濾過し、約４５℃で真空中重量が一定になるまで乾燥させて、結合生成物１０．８４ｇ（１００％）を白色固体として得た；７４．２ＡＰ（２３０ｎｍ）。
【０１６０】
実施例２の混合酸無水物を実施例３の混合無水物に代えることにより、反応を繰り返す。
【実施例９】
【０１６１】
カップリングおよび脱保護化
実施例６の手順であるカップリングおよび脱保護化を、化合物８ｂを用いて繰り返す。
【実施例１０】
【０１６２】
ビニル化合物１６の調製
【０１６３】
【化４６】
2009521463.tif 000047
【０１６４】
磁気撹拌をしながら、１４（９０．０ｇ、３６９．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ／ｇ）に溶解し、ＣＳＡ（８．８７ｇ、３６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１２４．１８ｇ、７４７．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に溶解した。フラスコをＮ２で数分間パージし、次いで反応混合物を、ＴＬＣにより決定される通りの完了までの数時間還流させた。反応混合物を加熱から除去し、１５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を分配し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層にヘプタン類（１０００ｍＬ）を加えた。混合しながらロータリーエバポレーターを用いて、生成物溶液を僅かな真空下４５℃にしてＤＣＭを除去した。ＤＣＭを蒸留すると共に、沈殿物が形成し始めた。溶液を−２０℃の冷凍機中に終夜置くと、沈殿が続いた。混合物を真空濾過して、未反応の２，６−ジメトキシベンズアルデヒドを回収した。濾過ケーキを最少量のヘプタン類で濯いだ。濾液を４５℃でストリップして、黄色油で粗製の１６（１１８．７７ｇ）を得た。
【国際調査報告】
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