(57)【要約】  本発明は、ａ５ｂ１機能を阻害する化合物、それらの製造方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、そしてヒトのような温血動物における固形腫瘍の治療のような重大な血管新生又は血管の構成因子を有する疾患の治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、他のインテグリンに対しても適当な選択性プロフィール（複数）を示すａ５ｂ１アンタゴニストに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグ：
【化１】
2009539815.tif 000322
［式中：
Ｘａは、酸素又は硫黄より選択され；
Ｒ１は、ブロモ、クロロ、（１−３Ｃ）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びハロ−（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ２とそれぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中、Ｘ１は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ７）２、ＳＣ（Ｒ７）２、及びＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２より選択され、ここでＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
ここで、Ｒ２とどのＲ３も、互いに独立して、炭素上に１以上のＲ８基を有してもよく、
Ｒ２とどのＲ３内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ９より選択される基を有してもよく、
Ｒ２とどのＲ３内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい；
又は、Ｒ２とＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい；
又は２つのＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、それは、炭素上に、同じであっても異なっていてもよい１以上のＲ２１置換基を有してもよく、
ここで、Ｒ４内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ２２より選択される基を有してもよく、
Ｒ４内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい；
【化２】
2009539815.tif 000323
は、フェニル、ピリジニル、及びチオフェニルより選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり（但し、環Ａがピリジニルであるとき、ｎは、０、１、２又は３であり、環Ａがチオフェニルであるとき、ｎは、０、１又は２である）；
それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ２３）２、ＳＣ（Ｒ２３）２、及びＮ（Ｒ２３）Ｃ（Ｒ２３）２より選択され、ここでＲ２３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
ここで、Ｒ５は、炭素上に１以上のＲ２４基を有してもよく、
Ｒ５内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、どの前記部分の窒素も、Ｒ２５より選択される基を有してもよく、
Ｒ５内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい；
又は、２つのＲ５置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい；
Ｘは、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２、（１−６Ｃ）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｙは、（１−６Ｃ）アルキレン、（３−７Ｃ）シクロアルキレン、（３−７Ｃ）シクロアルケニレン、及びヘテロシクリルより選択され、
Ｚは、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２、（１−６Ｃ）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
ここで、Ｘ、Ｙ又はＺ置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基（ここでＲ２７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルである）により分離されていてもよく；
どのＸ、Ｙ又はＺも、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、
Ｙ内のいずれかのヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ２９より選択される基を有してもよく；
但し、Ｘが直結合又はＯであり、Ｙが、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであるとき、そのときＲ６−Ｚ−基は、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリル中の炭素原子へ付き；
Ｒ６は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、少なくとも１の窒素原子を含有し、そしてここでＲ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
ここでＲ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく；
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２４、及びＲ２８は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ２−Ｒ１０
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、及びＮ（Ｒ１１）より選択され、ここでＲ１１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１０は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ３−Ｑ２
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ１２）２、ＳＣ（Ｒ１２）２、及びＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｒ１２）２より選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
ここでＲ８、Ｒ２１、Ｒ２４、及びＲ２８は、互いに独立して、炭素上に１以上のＲ１３を有してもよく、
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２４、及びＲ２８内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ１４より選択される基を有してもよく、
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２４、及びＲ２８上の置換基内のどのヘテロシクリル基も、互いに独立して、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよく；
Ｒ９、Ｒ２２、Ｒ２５、及びＲ２９は、それぞれ独立して、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、又は式：
−Ｘ４−Ｒ１５
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）より選択され、ここでＲ１６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１５は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ５−Ｑ３
｛式中、Ｘ５は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）より選択され、ここでＲ１７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
ここで、Ｒ９、Ｒ２２、Ｒ２５、及びＲ２９は、互いに独立して、炭素上に１以上のＲ１８を有してもよく、
Ｒ９、Ｒ２２、Ｒ２５、及びＲ２９内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、どの前記部分の窒素も、Ｒ１９より選択される基を有してもよく、
Ｒ９、Ｒ２２、Ｒ２５、及びＲ２９上の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよく；
Ｒ１３とＲ１８は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
Ｒ１４とＲ１９は、それぞれ独立して、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ４
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）より選択され、ここでＲ２０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；
Ｒ３１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（２−８Ｃ）アルケニルアミノ、（２−８Ｃ）アルキニルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ８−Ｒ３２
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、及びＮ（Ｒ３３）より選択され、ここでＲ３３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３２は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）、Ｎ（Ｒ３４）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３４）、Ｎ（Ｒ３４）ＳＯ２より選択され、ここでＲ３４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
ここで、Ｒ３１は、炭素上に１以上のＲ３６を有してもよく、
Ｒ３１内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、どの前記部分の窒素も、Ｒ３７より選択される基を有してもよく、
Ｒ３１上の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよく；
Ｒ３５とＲ３７は、それぞれ独立して、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより、又は式：
−Ｘ１０−Ｑ７
｛式中、Ｘ１０は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）及びＳＯ２より選択され、ここでＱ７は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；
Ｒ３６は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される］
但し、式Ｉの化合物は、４−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ピリジル）−１−オキソプロピル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−６−メチルフェニル）チオキソメチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルではない。
【請求項２】
Ｒ１が、クロロ、（１−３Ｃ）アルキル、及びハロ−（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、それは、炭素上に、同じであっても異なっていてもよい１以上のＲ２１置換基を有してもよく、
ここでＲ４内のいずれかのヘテロアリール基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ２２より選択される基を有してもよく、
Ｘａが、酸素であり；
Ｒ６が、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、少なくとも１の窒素原子を含有し、Ｒ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく；
Ｒ３１が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ８−Ｒ３２
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮ（Ｒ３３）より選択され、ここでＲ３３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３２は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮ（Ｒ３４）より選択され、ここでＲ３４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；
Ｒ３５が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより、又は式：
−Ｘ１０−Ｑ７
｛式中、Ｘ１０は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）及びＳＯ２より選択され、ここでＱ７は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２１、Ｒ２２、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｎが、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、クロロ、（１−３Ｃ）アルキル、及びハロ−（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、それは、炭素上に、同じであっても異なっていてもよい１以上のＲ２１置換基を有してもよく、
ここで、Ｒ４内のいずれかのヘテロアリール基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ２２より選択される基を有してもよく；
Ｒ６が、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、少なくとも１の窒素原子を含有し、Ｒ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく；
Ｒ３１が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ８−Ｒ３２
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮ（Ｒ３３）より選択され、ここでＲ３３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３２は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮ（Ｒ３４）より選択され、ここでＲ３４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；
Ｒ３５は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより、又は式：
−Ｘ１０−Ｑ７
｛式中、Ｘ１０は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）及びＳＯ２より選択され、ここでＱ７は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２１、Ｒ２２、環Ａ、Ｘ、Ｘａ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｎが、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩であって、Ｒ６が、Ｒ６により表されるヘテロアリール基中の芳香族環中の炭素原子によりＺへ連結して、ここでＲ６は、以下の（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）イミダゾール環の−Ｎ＝に対するオルト位が、−ＮＨＲ３１ａで置換されているイミダゾール；
（ｂ）（ｂｉ）単環式の６員芳香族環、
（ｂｉｉ）単環式の５若しくは６員複素芳香族環、
（ｂｉｉｉ）３〜７員複素環、又は
（ｂｉｖ）（３−６Ｃ）シクロアルカン環
へ縮合したイミダゾール｛ここで、Ｒ６は、該イミダゾール環の−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている｝；
（ｃ）５、６若しくは７員の複素環又は単環式の５若しくは６員複素芳香族環へ縮合したイミダゾール｛該複素環又は複素芳香族環は、少なくとも１の未置換−ＮＨ−環員を含有して、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１又は２の追加のヘテロ原子を含有してもよく、ここで、該複素環又は複素芳香族環の未置換−ＮＨ−と、Ｒ６中のイミダゾールの＝Ｎ−は、２つの縮合環の連結部分で、同一の橋頭（bridgehead）環原子へ結合する｝；
（ｄ）ピリジン環の−Ｎ＝に対するオルト位が、−ＮＨＲ３１ａで置換されているピリジン；
（ｅ）（ｂｉ）単環式の６員芳香族環、
（ｂｉｉ）単環式の５若しくは６員複素芳香族環、
（ｂｉｉｉ）３〜７員複素環、又は
（ｂｉｖ）（３−６Ｃ）シクロアルカン環
へ縮合したピリジン｛ここで、Ｒ６は、該ピリジン環の−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている｝；並びに
（ｆ）５、６若しくは７員の複素環又は単環式の５若しくは６員複素芳香族環へ縮合したピリジン｛該複素環又は複素芳香族環は、少なくとも１の未置換−ＮＨ−環員を含有して、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１又は２の追加のヘテロ原子を含有してもよく、ここで、該複素環式環の未置換−ＮＨ−と、Ｒ６中のピリジン環の＝Ｎ−は、２つの縮合環の連結部分で、同一の橋頭環原子へ結合する｝
のいずれか１つより選択され；
又は、Ｚ基は、ＮＨであり、Ｒ６は、Ｒ６中の−Ｎ＝環原子に対してオルトにある、Ｒ６中の芳香族環中の炭素原子によりＺへ付き、ここでＲ６は、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）イミダゾール；
（ｉｉ）６員の単環式芳香族環、３〜７員の単環式複素芳香族環又は複素環式環、又は（３−６Ｃ）シクロアルカン環、へ縮合したイミダゾール；及び
（ｉｉｉ）５若しくは６員の単環式芳香族環、３〜７員の単環式複素芳香族環又は複素環式環、又は（３−６Ｃ）シクロアルカン環、へ縮合したピリジン
のいずれか１つより選択され；
ここで、Ｒ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−環員を含有する場合、前記−ＮＨ−基の窒素は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく（但し、前記−ＮＨ−基は、上記の未置換−ＮＨ−であると特定されない）；
Ｒ３１ａが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル、アミノ−（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、及び（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、
ここで、Ｒ３１ａ中のどの（３−７Ｃ）シクロアルキルも、１以上の（１−６Ｃ）アルキル置換基を有してもよく；そして
Ｒ３１とＲ３５が、請求項１に定義される通りである、上記化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６が：
【化３】
2009539815.tif 000324
［式中、＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６が：
【化４】
2009539815.tif 000325
［式中、＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ｍが、０、１又は２であり、
それぞれのＲ３が、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより選択される、
又は２つのＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
環Ａがピリジニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
環Ａが：
【化５】
2009539815.tif 000326
［式中、＊は、Ｘに対する結合点を示し；そして
ｎとＲ５は、請求項１に定義される通りである］
である、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
環Ａがチオフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
環Ａが：
【化６】
2009539815.tif 000327
［式中、ｎとＲ５は、請求項１に定義される通りである］
である、請求項１０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
環Ａが：
【化７】
2009539815.tif 000328
［式中、ｎとＲ５が、請求項１に定義される通りである］
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
ｎが、０、１又は２であり、
それぞれのＲ５が、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、ここでＲ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよい、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが、０、１又は２であり、
それぞれのＲ５が、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、ここでＲ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
ｎが０である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
ＸとＺが、同じであっても異なっていてもよく、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、（１−６）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｘが直結合とＯより選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｘが直結合である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｙが（１−４Ｃ）アルキレンであり、ここでＹは、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上のＲ２８置換基を有してもよい、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｘが、直結合とＯより選択され；
Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレンより選択され、ここでＹは、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上のＲ２８置換基を有してもよく；そして
Ｚは、直結合、ＮＲ２６より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
環ＡとＲ６中の環−Ｎ＝の間の鎖長が４若しくは５原子の長さであるか、
ＺがＮＨであり、Ｒ６がＲ６中の−Ｎ＝原子に対してオルト位にある環炭素原子によりＺへ結合する場合、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基の鎖長が４若しくは５原子の長さである、
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基が、−（ＣＨ２）３−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−、及び＊−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−より選択され；
ここで ＊ は、式Ｉ中の環Ａへの結合点を表し；
Ｘ−Ｚ−Ｙ基は、炭素上に１以上の（１−３Ｃ）アルキル置換基を有してもよい、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基が−（ＣＨ２）３−であり；
ここで、Ｘ−Ｚ−Ｙ基は、炭素上に１以上の（１−３Ｃ）アルキル置換基を有してもよい、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基が＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−であり；
ここで ＊ は、式Ｉ中の環Ａへの結合点を表し；
Ｘ−Ｚ−Ｙ基は、炭素上に１以上の（１−３Ｃ）アルキル置換基を有してもよい、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ６が、Ｒ６により表されるヘテロアリール基中の芳香族環中の炭素原子によりＺへ連結している、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が、Ｒ６中の窒素原子に対してオルト位にあるＺ基へ結合する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、クロロ、メチル、及びエチルより選択され；
Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びメチルより選択され；
ｍが、０又は１であり、Ｒ３は、ハロ、（１−３Ｃ）アルキル、及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される、
又はＲ２と隣接のＲ３置換基が、メチレンジオキシ基を形成してもよく；
環Ａが：
【化８】
2009539815.tif 000329
［式中、＊は、式Ｉ中のＸに対する結合点を示し、ここで環Ａは、ｎ個のＲ５基によって置換されていてもよい］より選択され；
Ｘａが、酸素又は硫黄であり；
Ｒ４が、水素であり；
ｎが、０、１又は２であり、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基が、−（ＣＨ２）３−及び＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−より選択され；
ここで ＊ は、式Ｉ中の環Ａへの結合点を表し、
但し、環Ａが：
【化９】
2009539815.tif 000330
である場合、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は−（ＣＨ２）３−であり；
ここで、Ｘ−Ｚ−Ｙ基は、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上の置換基を有してもよく；そして
Ｒ６は、
【化１０】
2009539815.tif 000331
［式中、Ｒ３１ａは、請求項４に定義される通りであり；
＊ は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］より選択され；
ここでＲ６は、炭素上で、請求項１に定義されるＲ３１によって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ３１ａが、水素、（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
ここでＲ６は、炭素上で、（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３Ｃ）アルキルより選択されるＲ３１によって置換されていてもよい、請求項２７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ６が、
【化１１】
2009539815.tif 000332
［式中、＊ は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］
より選択される、請求項２７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びメチルより選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｘａが酸素であり；
Ｒ４が、水素であり；
環Ａが：
【化１２】
2009539815.tif 000333
であり；
ｎが、０、１又は２であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−であり；
ここで、Ｘ−Ｚ−Ｙ基が、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上の置換基を有してもよく；
Ｒ６は：
【化１３】
2009539815.tif 000334
であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｍ、及びｎは、請求項１に定義される通りである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ１が、クロロ又はメチルであり、Ｒ２が、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ１がクロロであり、Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、水素、フルオロ、及びクロロより選択される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
式Ｉ中の基：
【化１４】
2009539815.tif 000335
が、２−アセチルアミノ−６−クロロフェニル、４−アセチルアミノ−２−メチルフェニル、２−ブロモ−６−クロロフェニル、２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル、２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−５−スルファモイルフェニル、３−クロロ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル、６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルフェニル、２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル、３，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル、２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル、２−エチルフェニル、２−エチル−４−フルオロフェニル、２−エチル−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−フルオロ−６−メチルフェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、３−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル−２−トリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、及び２，４，５−トリメチルフェニルより選択される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
式Ｉ中の基：
【化１５】
2009539815.tif 000336
が、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−フルオロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−エチル−４−フルオロフェニル、及び２，６−ジメチルフェニルより選択される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｘａが酸素である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ４が水素である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［５−（ピリジン−２−イルアミノ）ペント−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｏ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）エチル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−５−メチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−メチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（メシチルカルボニル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブト−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；及び
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン
より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−メチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）カルボニル］−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−ブロモ−６−クロロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−フルオロ−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３，５−ジメチル−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（４−エチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；及び
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−２−チエニル）−Ｌ−アラニン
より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛３−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛３−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−｛［２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル］メチル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−５−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−フルオロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，５−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−エチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［４−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［２−（アセチルアミノ）−６−クロロフェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，３−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（３，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−［（２，４，５−トリメチルフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（３−メトキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロ−５−スルファモイルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（４，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−エチル−５−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−５−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−フルオロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−４−｛４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−｛４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−（２−｛６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−（２−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｌ−チロシン；及び
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）カルボニル］−３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（６−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｎ−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｎ−［（２−エチル−５−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）カルボニル］−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボニル］−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）カルボニル］−３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］チオフェン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］チオフェン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］チオフェン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］チオフェン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−フルオロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；及び
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン
より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；及び
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン
より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項４４】
ヒト又は動物の身体の療法による治療方法において使用するための、請求項１に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４５】
癌の治療における使用のための、請求項１に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４６】
請求項１に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、固形腫瘍疾患の治療に用いるための医薬品の製造における使用。
【請求項４７】
請求項１に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、病原性血管新生の治療に用いるための医薬品の製造における使用。
【請求項４８】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、１以上の追加の化学療法剤との、ヒトのような温血動物における癌の治療に用いるための医薬品の製造における使用。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の製造方法であって、以下を含む方法：
方法（ａ）Ｚが、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、又はＳである式Ｉの化合物を製造する場合、式ＩＩ：
【化１６】
2009539815.tif 000337
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘａ、Ａ、Ｚ、Ｙ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りであり、
Ｌｇは、置換可能基である］の化合物を、式ＩＩＩ：
Ｒ６−ＺＨ    ＩＩＩ
［式中、Ｒ６とＺは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物と反応させること；又は
方法（ｂ）ＸがＯである式Ｉの化合物を製造する場合、式ＩＶ：
【化１７】
2009539815.tif 000338
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘａ、Ａ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物の、式Ｖ：
Ｒ６−Ｚ−Ｙ−ＯＨ    Ｖ
［式中、Ｒ６、Ｙ、及びＺは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物とのカップリング；又は
方法（ｃ）Ｘが、Ｏ、Ｎ（Ｒ２６）、又はＳである式Ｉの化合物を製造する場合、式ＶＩ：
【化１８】
2009539815.tif 000339
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘａ、Ａ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物を式ＶＩＩ：
Ｒ６−Ｚ−Ｙ−Ｌｇ１    ＶＩＩ
［式中、Ｒ６、Ｙ、及びＺは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りであり、そして
Ｌｇ１は、置換可能基である］の化合物と反応させること；又は
方法（ｄ）Ｚが、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−であるか、−Ｙ−Ｚ基がアルキレンである式Ｉの化合物を製造する場合、式ＶＩＩＩ：
【化１９】
2009539815.tif 000340
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りであり、
そしてＭは、好適な置換可能基である］の化合物の、式：Ｒ６Ｌｇ２
［式中、Ｒ６は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りであり、そして
Ｌｇ２は、置換可能基である］の化合物との反応；又は
方法（ｆ）Ｘａが酸素である式Ｉの化合物の場合、式ＸＩ：
【化２０】
2009539815.tif 000341
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びｎは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物の、式ＸＩＩ：
【化２１】
2009539815.tif 000342
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物、又はその反応性誘導体とのカップリング；又は
方法（ｈ）Ｘが、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、又はＳであるか、又はＸが直結合であり、Ｙが、式Ｉ中のＡ基へ環窒素原子を介して連結している複素環式基である、式Ｉの化合物を製造する場合、式ＸＶ：
【化２２】
2009539815.tif 000343
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘａ、Ａ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りであり、そして
Ｌｇ３は、好適な置換可能基である］の化合物の、式ＸＶＩ：
Ｒ６−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｈ    ＸＶＩ
［式中、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、及びＺは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物とのカップリング；又は
方法（ｉ）Ｘが、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−であるか、又は−Ｘ−Ｙ基がアルキレンである式Ｉの化合物を製造する場合、式ＸＶ：
【化２３】
2009539815.tif 000344
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘａ、Ａ、Ｌｇ３、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物の、式ＸＶＩＩ：
Ｒ６−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｍ    ＸＶＩＩ
［式中、Ｒ６、Ｙ、及びＺは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りであり、
そしてＭは、好適な置換可能基である］の化合物とのカップリング；又は
方法（ｊ）ＺがＮ（Ｒ２６）である式Ｉの化合物を製造する場合、式ＸＶＩＩＩ：
【化２４】
2009539815.tif 000345
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物の、式ＸＩＸ：
Ｒ６−Ｎ（Ｒ２６）Ｈ    ＸＩＸ
［式中、Ｒ６とＲ２６は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物とのカップリング；又は
方法（ｋ）Ｚが、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、又はＳである式Ｉの化合物を製造する場合、式ＸＸ：
【化２５】
2009539815.tif 000346
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物を式ＸＸＩ：
Ｒ６−Ｌｇ    ＸＸＩ
［式中、Ｒ６は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りであり、そして
Ｌｇは、置換可能基である］の化合物と反応させること；又は
方法（ｌ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基が、少なくとも３の炭素原子の長さのアルキレン鎖を含有する式Ｉの化合物を製造する場合、本項に記載の方法（ｄ）又は（ｉ）の不飽和生成物の水素化；又は
方法（ｍ）Ｘａが硫黄である式Ｉの化合物を製造する場合、式ＸＸＩＩ：
【化２６】
2009539815.tif 000347
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物をチオ化（thiation）試薬と反応させること；又は
方法（ｎ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、（１−６Ｃ）アルコキシ又は置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、又は（１−６Ｃ）アルキルアミノ又は置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物を製造する場合、Ｘ、Ｙ、又はＺが、ヒドロキシ基又は一級若しくは二級アミノ基を適宜含有する、対応のアルコール又はアミンの、簡便には上記に定義される好適な塩基の存在下での、アルキル化；又はＸ、Ｙ、又はＺが一級若しくは二級アミノ基を適宜含有する、還元的アミノ化；又は
方法（ｏ）環Ａがチオフェニルであり、Ｒ６が、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルである場合、式ＸＸＩＶ：
【化２７】
2009539815.tif 000348
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される通りである］の化合物の還元；     
そしてその後、必要ならば（任意の順序で）：
（ｉ）式Ｉのある化合物を式Ｉの別の化合物へ変換すること；
（ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；及び
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を形成すること。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にα５β１機能が要因である疾患の治療における医薬品として有用な化学化合物に、その製造方法、それらを含有する組成物、及び療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの正常な生理学的プロセスや疾患プロセスには、細胞が他の細胞及び／又は細胞外マトリックスと接触することが必要である。細胞−マトリックス及び細胞−細胞の接着は、インテグリン、セレクチン、カドヘリン、及び免疫グロブリンが含まれるいくつかのタンパク質のファミリーにより媒介されて、増殖、遊走、分化、又は生存のような多様な正常細胞機能を促進する。細胞接着は、一連の病理学にとっても重要であるので、細胞接着相互作用の薬理学的な妨害は、療法的介入へのメカニズムを提供することができる。特に、接着分子のインテグリンスーパーファミリーのメンバーは、癌、炎症疾患、卒中、及び神経変性障害のような急性及び慢性の疾患において特に重要な役割を有すると考えられている（１，２）。このように、インテグリンは、きわめて複雑な生物学的領域に関する。
【０００３】
細胞表面受容体のインテグリンスーパーファミリーは、いくつかの構造的及び機能的に関連した表面糖タンパク質より形成され、それぞれの受容体は、非共有的に連結するα及びβサブユニットのヘテロ二量体として存在する。今日までに、哺乳動物では少なくとも１８種の異なるαサブユニットと８種のβサブユニットが同定されて、これらは、２４より多い異なる受容体を形成することが知られている。それぞれのインテグリンは、フィブロネクチン、フィブリノゲン、ビトロネクチン、コラーゲンのような細胞外マトリックスタンパク質とＶＣＡＭ、ＩＣＡＭ、及びＰＥＣＡＭのような細胞表面分子が含まれる、特定の細胞外リガンドと、線状の接着モチーフを介して特異的に相互作用する。
【０００４】
インテグリンα５β１（以下、ａ５ｂ１）は、α５（以下、ａ５）及びβ１（以下、ｂ１）サブユニットより構成され、ａ５サブユニットは、ｂ１サブユニットと特異的な二量体を形成して、ほとんどの組織において広く発現する（３）。インテグリンａ５ｂ１は、ほとんど排他的に、短いアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）接着モチーフを介して結合する、フィブロネクチンとの相互作用により細胞接着を媒介する。しかしながら、内皮細胞は、ａ５ｂ１を介してフィブリンへ結合することができる。ａ５ｂ１のフィブロネクチンとの相互作用が病態生理学的な血管新生と血管の統合性において重要な役割を有するとする有力な証拠がある（４，５）。内皮細胞は多様なインテグリンを発現するが、ａ５ｂ１は、in vitro の一時的マトリックス上での内皮細胞の生存にとって重要であり、アポトーシスを抑制して、増殖を促進する。さらに、免疫組織化学分析とイメージングにより、ａ５ｂ１発現が腫瘍の脈管構造においてアップレギュレートされていることがともに示された（４，６）。受容体−リガンド対合に重要な機能上の役割に一致して、ａ５ｂ１リガンドのフィブロネクチンも、腫瘍組織において、そして創傷治癒の間にアップレギュレートされている（４）。トランスジェニック研究は、脈管構造におけるａ５ｂ１の重要な役割をさらに裏付けている。ａ５とｂ１のノックアウトマウスは、ともに胚性致死であり、初期の血管系の発生において欠陥を表出し、初期の脈管形成におけるきわめて重要な機能上の役割を示唆する（７，８）。さらに、ＲＧＤペプチドを阻止するか又は抗体を中和するような薬剤を使用する研究は、その特異的リガンド（cognate ligand）とａ５ｂ１の相互作用の妨害が in vivo において抗血管新生効果を及ぼすことを示した（４）。血管新生を阻害するだけでなく、ａ５ｂ１阻害剤には、その受容体を発現するある種の腫瘍細胞の増殖を抑える可能性がある。
【０００５】
ａ５ｂ１に加えて、ａｖｂ３及びａｉｉｂｂ３のような他のインテグリンファミリーメンバーもＲＧＤ含有リガンドと相互作用することができる（１）。他のインテグリンは、非ＲＧＤ結合ドメインを介してリガンドへ結合することができる。特に重要で関連する例は、ロイシン−アスパラギン酸−バリン（ＬＤＶ）モチーフを介して、フィブロネクチンの連結セグメント１領域、ＶＣＡＭ−１、ＭＡｄＣＡＭが含まれるリガンドへ、又はオステオポンチン内に見出されるＳＶＶＹＧＬＲモチーフへ結合する、ａ４ｂ１である。
【０００６】
ａ５ｂ１と同じリガンド又は結合ドメインを共有する多様なインテグリンがあるので、ａ５ｂ１活性に対して選択的な治療薬を開発することが重要となろう。しかしながら、ａｖｂ３、ａｖｂ５、及びａ４ｂ１のような他の内皮インテグリンも、可能性のある病理学的事象に関与しているので、ａ５ｂ１に加えてそのようなインテグリンを標的とする薬剤は、追加の治療活性を有し得る。
【０００７】
参考文献：
１．Shimaoka, M et al. (2003) Nat. Rev. Drug. Disc. 2, 703-716
２．Mousa, SA (2002) Curr.Opin.Chem.Biol. 6:534-541
３．Parsons-Wingerter, P et al. (2005) Am. J. Path. 167(1), 193-211
４．Kim, S et al. (2000) Am. J. Path. 156(4), 1345-1362
５．Ramakrishnan, V et al. (2006) J. Exp. Ther. Onc. 5, 273-286
６．Magnussen, A et al. (2005) Cancer Res. 65(7), 2712-2721
７．Goh, KL et al. (1997) Development 124, 4309-4319
８．Yang, JT et al. (1993) Development 119, 1093-1105
【０００８】
総括すると、発現及び機能のデータは、ａ５ｂ１機能の選択的な阻害が、固形腫瘍又は加齢性黄斑変性症のような他の病理学的な血管新生状態の治療といった、重要な血管新生又は脈管成分を有する疾患を克服するための魅力的な療法戦略を提供することを示唆する。
【０００９】
いくつかの低分子ａ５ｂ１アンタゴニストが知られていて、例えば、ＷＯ９７／３３８８７は、スピロ環式化合物について記載して、ＷＯ２００５／０９０３２９は、置換ピロリジンと他の環式及び複素環式化合物について記載する。開発中のいくつかのａ５ｂ１アンタゴニスト（例、ＪＳＭ６４２７及びＳＪ７４９）がある。しかしながら、代わりのａ５ｂ１アンタゴニストを開発するニーズが依然としてある。
【００１０】
このように、適当な薬物動態及び薬力学上の薬物特性を有するａ５ｂ１アンタゴニストであり、そしてまた他のインテグリンに対して適当な選択性プロフィール（複数）を明示する化合物を開発することへの明確なニーズがある。
【発明の概要】
【００１１】
上記その他のニーズは、以下の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグに関する本発明によって満たされる：
【００１２】
【化１】
2009539815.tif 000002
【００１３】
［式中：
Ｘａは、酸素又は硫黄より選択され；
Ｒ１は、ブロモ、クロロ、（１−３Ｃ）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びハロ−（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ２とそれぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中、Ｘ１は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ７）２、ＳＣ（Ｒ７）２、及びＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２より選択され、ここでＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ２とどのＲ３も、互いに独立して、炭素上に１以上のＲ８基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ２とどのＲ３内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ９より選択される基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ２とどのＲ３内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい；
又は、Ｒ２とＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい；
又は２つのＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、それは、炭素上に、同じであっても異なっていてもよい１以上のＲ２１置換基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ４内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ２２より選択される基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ４内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい；
【００１４】
【化２】
2009539815.tif 000003
【００１５】
は、フェニル、ピリジニル、及びチオフェニルより選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり（但し、環Ａがピリジニルであるとき、ｎは、０、１、２又は３であり、環Ａがチオフェニルであるとき、ｎは、０、１又は２である）；
それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ２３）２、ＳＣ（Ｒ２３）２、及びＮ（Ｒ２３）Ｃ（Ｒ２３）２より選択され、ここでＲ２３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ５は、炭素上に１以上のＲ２４基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ５内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ２５より選択される基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ５内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい；
又は、２つのＲ５置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい；
Ｘは、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２、（１−６Ｃ）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｙは、（１−６Ｃ）アルキレン、（３−７Ｃ）シクロアルキレン、（３−７Ｃ）シクロアルケニレン、及びヘテロシクリルより選択され、
Ｚは、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２、（１−６Ｃ）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
そしてここで、Ｘ、Ｙ又はＺ置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基（ここでＲ２７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルである）により分離されていてもよく；
そしてここで、どのＸ、Ｙ又はＺも、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、
そしてここで、Ｙ内のいずれかのヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ２９より選択される基を有してもよく；
但し、Ｘが直結合又はＯであり、Ｙが、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであるとき、そのときＲ６−Ｚ−基は、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリル中の炭素原子へ付き；
Ｒ６は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、少なくとも１の窒素原子を含有し、そしてここでＲ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
そしてここでＲ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく；
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２４、及びＲ２８は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ２−Ｒ１０
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、及びＮ（Ｒ１１）より選択され、ここでＲ１１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１０は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ３−Ｑ２
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ１２）２、ＳＣ（Ｒ１２）２、及びＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｒ１２）２より選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２４、及びＲ２８は、互いに独立して、炭素上に１以上のＲ１３を有してもよく、
そしてここで、Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２４、及びＲ２８内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ１４より選択される基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２４、及びＲ２８上の置換基内のどのヘテロシクリル基も、互いに独立して、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよく；
Ｒ９、Ｒ２２、Ｒ２５、及びＲ２９は、それぞれ独立して、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、又は式：
−Ｘ４−Ｒ１５
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）より選択され、ここでＲ１６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１５は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ５−Ｑ３
｛式中、Ｘ５は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）より選択され、ここでＲ１７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ９、Ｒ２２、Ｒ２５、及びＲ２９は、互いに独立して、炭素上に１以上のＲ１８を有してもよく、
そしてここで、Ｒ９、Ｒ２２、Ｒ２５、及びＲ２９内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ１９より選択される基を有してもよく、
そしてここでＲ９、Ｒ２２、Ｒ２５、及びＲ２９上の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよく；
Ｒ１３とＲ１８は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
Ｒ１４とＲ１９は、それぞれ独立して、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ４
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）より選択され、ここでＲ２０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；
Ｒ３１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（２−８Ｃ）アルケニルアミノ、（２−８Ｃ）アルキニルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ８−Ｒ３２
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、及びＮ（Ｒ３３）より選択され、ここでＲ３３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３２は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）、Ｎ（Ｒ３４）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３４）、Ｎ（Ｒ３４）ＳＯ２より選択され、ここでＲ３４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ３１は、炭素上に１以上のＲ３６を有してもよく、
そしてここで、Ｒ３１内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ３７より選択される基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ３１上の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよく；
Ｒ３５とＲ３７は、それぞれ独立して、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより、又は式：
−Ｘ１０−Ｑ７
｛式中、Ｘ１０は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）及びＳＯ２より選択され、ここでＱ７は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；
Ｒ３６は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される］の化合物［但し、式Ｉの化合物は、４−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ピリジル）−１−オキソプロピル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−６−メチルフェニル）チオキソメチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルではない］。
【００１６】
式（Ｉ）の具体的な態様において、Ｒ１は、クロロ、（１−３Ｃ）アルキル及びハロ−（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、それは、炭素上に、同じであっても異なっていてもよい１以上のＲ２１置換基を有してもよく、
Ｒ４内のいずれかのヘテロアリール基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ２２より選択される基を有してもよく、
上記の式Ｉ中のＸａは、酸素であり；
Ｒ６は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、少なくとも１の窒素原子を含有し、Ｒ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく；
Ｒ３１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ８−Ｒ３２
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮ（Ｒ３３）より選択され、ここでＲ３３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３２は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮ（Ｒ３４）より選択され、ここでＲ３４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；
Ｒ３５は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより、又は式：
−Ｘ１０−Ｑ７
｛式中、Ｘ１０は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）及びＳＯ２より選択され、ここでＱ７は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２１、Ｒ２２、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｎは、上記に定義される通りである。
【００１７】
式Ｉの具体的な態様において、Ｒ１は、クロロ、（１−３Ｃ）アルキル、及びハロ−（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、それは、炭素上に、同じであっても異なっていてもよい１以上のＲ２１置換基を有してもよく、
Ｒ４内のどのヘテロアリール基も、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ２２より選択される基を有してもよく、
Ｒ６は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、少なくとも１の窒素原子を含有し、Ｒ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく；
Ｒ３１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ８−Ｒ３２
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮ（Ｒ３３）より選択され、ここでＲ３３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３２は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又は、Ｏ及びＮ（Ｒ３４）より選択され、ここでＲ３４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；
Ｒ３５は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより、又は式：
−Ｘ１０−Ｑ７
｛式中、Ｘ１０は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）及びＳＯ２より選択され、ここでＱ７は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２１、Ｒ２２、Ａ、Ｘ、Ｘａ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｎは、上記に定義される通りである。
【００１８】
従って、式Ｉの化合物の例には、式（Ｉ’）：
【００１９】
【化３】
2009539815.tif 000004
【００２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｎは、上記に定義される通りである］の化合物が含まれる。
本発明の態様において、式ＩＡ：
【００２１】
【化４】
2009539815.tif 000005
【００２２】
［式中：
Ａは、Ｎ又はＣＨであり、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される。式（ＩＡ’）の化合物において、Ｘａは酸素である。
【００２３】
本発明の別の態様において、式ＩＢ：
【００２４】
【化５】
2009539815.tif 000006
【００２５】
［式中：
Ａ１とＡ２は、Ｎ及びＣＨより選択され（但し、Ａ１とＡ２は、ともにＮではない）；そしてｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。式（ＩＢ’）の化合物は、Ｘａが酸素である式（ＩＢ）の化合物である。
【００２６】
本発明の別の態様において、式ＩＣ：
【００２７】
【化６】
2009539815.tif 000007
【００２８】
［式中：
ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。式（ＩＣ’）の化合物は、Ｘａが酸素である上記の式（ＩＣ）の化合物である。
【００２９】
本発明の別の態様において、式ＩＤ：
【００３０】
【化７】
2009539815.tif 000008
【００３１】
［式中：
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、及びエチルより選択され；そして
ｎ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである］
である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。式（ＩＤ’）の化合物は、Ｘａが酸素である上記の式（ＩＤ）の化合物である。
【００３２】
本発明の別の態様において、式ＩＥ：
【００３３】
【化８】
2009539815.tif 000009
【００３４】
［式中：
Ｘは、直結合、ＮＲ２６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｙは、（１−６Ｃ）アルキレンであり、
そしてここで、Ｙ置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基（ここでＲ２７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルである）の該鎖への挿入により分離されていてもよく；
Ｚは、直結合、ＮＲ２６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
そしてここで、どのＸ、Ｙ又はＺも、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、
そしてここで、ｎ、ｍ、Ｘａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ２８は、上記に定義される通りである］
である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。式（ＩＥ’）の化合物は、Ｘａが酸素である式（ＩＥ）の化合物である。
【００３５】
本発明の別の態様において、式ＩＦ：
【００３６】
【化９】
2009539815.tif 000010
【００３７】
［式中：
ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。式（ＩＦ’）の化合物は、Ｘａが酸素である式（ＩＦ）の化合物である。
【００３８】
式Ｉ、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）及び（ＩＦ）の特別な化合物は、式中：
Ｒ６は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、少なくとも１の−Ｎ＝環原子を含有し、
ここでＲ６は、Ｒ６中の炭素原子によってＺ基へ連結し、
Ｒ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく、
：
（ｉ）Ｒ６は、−Ｎ＝環原子に加えて少なくとも１の未置換−ＮＨ−環員を含有する、二環式又は多環式のヘテロアリールであり、ここでＲ６中の−ＮＨ−及び＝Ｎ−基は、Ｒ６中の２つの縮合環の連結部分で、同一の橋頭（bridgehead）環原子へ結合する；又は
（ｉｉ）Ｒ６は、Ｒ６中の−Ｎ＝原子に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａ基によって置換されている；又は
（ｉｉｉ）ＺはＮＨであり、Ｒ６は、Ｒ６中の−Ｎ＝原子に対するオルト位において、環炭素原子によりＺへ結合する；
Ｚ−Ｒ６基は、約６以上のｐＫａを有し；
Ｒ３１ａは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル、アミノ−（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、及び（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、Ｒ３１ａ中のどの（３−７Ｃ）シクロアルキルも、１以上の（１−６Ｃ）アルキル置換基を有してもよく；そして
Ｒ３１とＲ３５は、上記に定義される通りの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグである。
【００３９】
式Ｉ、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）及び（ＩＦ）の他の特別な化合物は、以下の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグである：式中、
Ｘａは、酸素又は硫黄より選択され；
Ｒ１は、ブロモ、クロロ、（１−３Ｃ）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びハロ−（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ２とそれぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中、Ｘ１は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ７）２、ＳＣ（Ｒ７）２、及びＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２より選択され、ここでＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ２とどのＲ３も、互いに独立して、炭素上に１以上のＲ８基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ２とどのＲ３内のどのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ９より選択される基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ２とどのＲ３内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい；
又は、Ｒ２とＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい；
又は２つのＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、それは、炭素上に、同じであっても異なっていてもよい１以上のＲ２１置換基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ４内のどのヘテロアリール基も、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ２２より選択される基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ４内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい；
【００４０】
【化１０】
2009539815.tif 000011
【００４１】
は、フェニル、ピリジニル、及びチオフェニルより選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり（但し、環Ａがチオフェニルであるとき、ｎは、０、１又は２である）；
それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択され、
そしてここで、Ｒ５は、炭素上に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４基を有してもよく、
又は、２つのＲ５置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい；
ＸとＺは、同じであっても異なっていてもよく、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレンであり；
そしてここでＹ置換基内のどの（２−４Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２７）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基（ここでＲ２７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルである）の該鎖への挿入により分離されていてもよく；
そしてここで、どのＸ、Ｙ又はＺも、炭素上に、Ｒ２８より選択される１以上の置換基を有してもよく、ここでＲ２８は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
Ｒ６は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、少なくとも１の−Ｎ＝環原子を含有し、ここでＲ６は、Ｒ６中の炭素原子によってＺ基へ連結し、
そしてここでＲ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
そしてここでＲ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく、
：
（ｉ）Ｒ６は、−Ｎ＝環原子に加えて少なくとも１の未置換−ＮＨ−環員を含有する、二環式又は多環式のヘテロアリールであり、ここでＲ６中の−ＮＨ−及び＝Ｎ−基は、Ｒ６中の２つの縮合環の連結部分で、同一の橋頭環原子へ結合する；又は
（ｉｉ）Ｒ６は、Ｒ６中の−Ｎ＝原子に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａ基によって置換されている；又は
（ｉｉｉ）ＺはＮＨであり、Ｒ６は、Ｒ６中の−Ｎ＝原子に対するオルト位において、環炭素原子によりＺへ結合する；
Ｚ−Ｒ６基は、約６以上のｐＫａを有する；
Ｒ８とＲ２１は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ２−Ｒ１０
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、及びＮ（Ｒ１１）より選択され、ここでＲ１１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１０は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ３−Ｑ２
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ１２）２、ＳＣ（Ｒ１２）２、及びＮ（Ｒ１２）Ｃ（Ｒ１２）２より選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
Ｒ８とＲ２１は、互いに独立して、炭素上に１以上のＲ１３を有してもよく、
そしてここで、Ｒ８とＲ２１内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ１４より選択される基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ８及びＲ２１上の置換基内のどのヘテロシクリル基も、互いに独立して、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよく；
Ｒ９とＲ２２は、それぞれ独立して、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、又は式：
−Ｘ４−Ｒ１５
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）より選択され、ここでＲ１６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１５は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ５−Ｑ３
｛式中、Ｘ５は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）より選択され、ここでＲ１７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ９とＲ２２は、互いに独立して、炭素上に１以上のＲ１８を有してもよく、
そしてここで、Ｒ９及びＲ２２内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ１９より選択される基を有してもよく、
そしてここでＲ９及びＲ２２上の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよく；
Ｒ１３とＲ１８は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
Ｒ１４とＲ１９は、それぞれ独立して、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ４
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）より選択され、ここでＲ２０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；
Ｒ３１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ８−Ｒ３２
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、及びＮ（Ｒ３３）より選択され、ここでＲ３３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３２は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ３４）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）、Ｎ（Ｒ３４）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３４）、Ｎ（Ｒ３４）ＳＯ２より選択され、ここでＲ３４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
そしてここで、Ｒ３１は、炭素上に１以上のＲ３６を有してもよく、
そしてここで、Ｒ３１内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ３７より選択される基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ３１上の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよく；
Ｒ３１ａは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル、アミノ−（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、及び（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここで、Ｒ３１ａ中のどの（３−７Ｃ）シクロアルキルも、１以上の（１−６Ｃ）アルキル置換基を有してもよく；
Ｒ３５とＲ３７は、それぞれ独立して、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルより、又は式：
−Ｘ１０−Ｑ７
｛式中、Ｘ１０は、直結合であるか又は、Ｃ（Ｏ）及びＳＯ２より選択され、ここでＱ７は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され；
Ｒ３６は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される。
【００４２】
式Ｉ、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）及び（ＩＦ）の他の特別な化合物は、以下の化合物である：式中、Ｒ６は、Ｒ６中の芳香族環中の炭素原子によりＺへ連結して、ここでＲ６は、（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）イミダゾール（これは、該イミダゾール環の−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている）；
（ｂ）（ｂｉ）単環式の６員芳香族環、（ｂｉｉ）単環式の５若しくは６員複素芳香族環、（ｂｉｉｉ）３〜７員複素環、又は（ｂｉｖ）（３−６Ｃ）シクロアルカン環へ縮合したイミダゾール｛そしてここで、Ｒ６は、該イミダゾール環の−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている｝；
（ｃ）５、６若しくは７員の複素環、又は単環式の５若しくは６員複素芳香族環へ縮合したイミダゾール｛該複素環又は複素芳香族環は、少なくとも１の未置換−ＮＨ−環員を含有して、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１又は２の追加のヘテロ原子を含有してもよく、そしてここで、該複素環又は複素芳香族環の未置換−ＮＨ−と、Ｒ６中のイミダゾールの＝Ｎ−は、２つの縮合環の連結部分で、同一の橋頭環原子へ結合する｝；
（ｄ）ピリジン（これは、該ピリジン環の−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている）；
（ｅ）（ｂｉ）単環式の６員芳香族環、（ｂｉｉ）単環式の５若しくは６員複素芳香族環、（ｂｉｉｉ）３〜７員複素環、又は（ｂｉｖ）（３−６Ｃ）シクロアルカン環へ縮合したピリジン｛Ｒ６は、該ピリジン環の−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている｝；並びに
（ｆ）５、６若しくは７員の複素環、又は単環式の５若しくは６員複素芳香族環へ縮合したピリジン｛該複素環又は複素芳香族環は、少なくとも１の未置換−ＮＨ−環員を含有して、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１又は２の追加のヘテロ原子を含有してもよく、そしてここで、該複素環式環の未置換−ＮＨ−と、Ｒ６中のピリジン環の＝Ｎ−は、２つの縮合環の連結部分で、同一の橋頭環原子へ結合する｝のいずれか１つより選択される；
又は、Ｚ基は、ＮＨであり、Ｒ６は、Ｒ６中の−Ｎ＝環原子に対してオルトにある、Ｒ６中の芳香族環中の炭素原子によってＺ結合し、Ｒ６は、（ｉ）〜（ｉｉｉｉ）：
（ｉ）イミダゾール；
（ｉｉ）６員の単環式芳香族環、３〜７員の単環式複素芳香族環又は複素環式環、又は（３−６Ｃ）シクロアルカン環へ縮合したイミダゾール；及び
（ｉｉｉ）  ５若しくは６員の単環式芳香族環、３〜７員の単環式複素芳香族環又は複素環式環、又は（３−６Ｃ）シクロアルカン環へ縮合したピリジンのいずれか１つより選択され；
そしてここで、Ｒ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ６が−ＮＨ−環員を含有する場合、前記−ＮＨ−基の窒素は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく（但し、前記−ＮＨ−基は、上記の未置換−ＮＨ−であると特定されない）；
ここでＲ３１、Ｒ３１ａ、及びＲ３５は、請求項１に定義される通りである］の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグである。
【００４３】
式Ｉ、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）及び（ＩＦ）の他の特別な化合物は、Ｒ６が：
【００４４】
【化１１】
2009539815.tif 000012
【００４５】
［式中、＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す。
式Ｉ、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）及び（ＩＦ）の他の特別な化合物は、Ｒ６が：
【００４６】
【化１２】
2009539815.tif 000013
【００４７】
［式中、＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］である化合物である。
（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）及び（ＩＦ）のような、本発明による式Ｉの他の特別な化合物は、式Ｉ中のＲ６−Ｚ−基が：
【００４８】
【化１３】
2009539815.tif 000014
【００４９】
［式中、＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］ではない化合物である。
（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）及び（ＩＦ）のような、本発明による式Ｉの他の特別な化合物は、式Ｉ中のＲ６−Ｚ−Ｘ−Ｙ−基が：
【００５０】
【化１４】
2009539815.tif 000015
【００５１】
［式中、＊は、式Ｉ中の環Ａに対する結合点を示す］ではない化合物である。
本発明のさらなる態様において、式Ｉの化合物は：
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（メシチルカルボニル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（メシチルスルホニル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；又は
Ｎ−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシンではない。
【００５２】
また、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒の、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される。
また、病理学的な血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、又は感染症を制御するのに有用なａ５ｂ１インテグリンアンタゴニストである、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される。
【００５３】
また、ａ５ｂ１により媒介される疾患又は状態を治療する方法が提供され、該方法は、そのような治療の必要な患者へ式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを投与することを含む。
また、本明細書に定義される式Ｉの化合物の製造方法が提供される。
【００５４】
発明の詳細な説明
特記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用する以下の用語は、以下の意味を有する。
【００５５】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「（１−６Ｃ）アルキル」は、１〜６の炭素原子の直鎖の飽和した一価炭化水素基、又は３〜６の炭素原子の分岐鎖の飽和した一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、等を意味する。
【００５６】
「アルキレン」、「アルケニレン」又は「アルキニレン」基は、２つの他の化学基の間に位置して、それらを連結させるのに役立つアルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。従って、「（１−６Ｃ）アルキレン」は、１〜６の炭素原子の直鎖の飽和した二価炭化水素基、又は３〜６の炭素原子の分岐鎖の飽和した二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、等を意味する。
【００５７】
「（２−６Ｃ）アルケニレン」は、例えば、エテニレン、２，４−ペンタジエニレン、等のような、少なくとも１の二重結合を含有する、２〜６の炭素原子の直鎖の二価炭化水素基、又は２〜６の炭素原子の分岐鎖の二価炭化水素基を意味する。
【００５８】
「（２−６Ｃ）アルキニレン」は、例えば、エチニレン、プロピニレン、及びブチニレン、等のような、少なくとも１の三重結合を含有する、２〜６の炭素原子の直鎖の二価炭化水素基、又は３〜６の炭素原子の分岐鎖の二価炭化水素基を意味する。
【００５９】
「（３−７Ｃ）シクロアルキル」は、３〜７の炭素原子を含有する炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００６０】
「（３−７Ｃ）シクロアルケニル」は、少なくとも１の二重結合を含有する炭化水素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、又は３−シクロヘキセン−１−イルのようなシクロヘプテニルを意味する。
【００６１】
「（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキレン」は、（１−６Ｃ）アルキレン基へ共有結合した（３−７Ｃ）シクロアルキル基（そのいずれも本明細書において定義されている）を意味する。
【００６２】
用語「非芳香族」は、芳香族の特性がない不飽和の環系、例えば、一部飽和及び完全飽和の炭素環及び複素環の環系を指す。用語「不飽和」及び「一部飽和」は、非芳香族の環を指し、ここで、該環構造（複数）は、１より多い価の結合を共有する原子を含有する、即ち、該環は、少なくとも１の多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、又はＮ＝Ｃ結合を含有する。用語「完全飽和」は、環原子の間に多重結合がない環を指す。飽和の炭素環式基には、例えば、本明細書に定義されるシクロアルキル基が含まれる。一部飽和の炭素環式基には、本明細書に定義されるシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが含まれる。一部飽和のヘテロシクリル環には、例えば、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ピロリン、ジヒドロピラン、又はテトラヒドロピリジンが含まれる。
【００６３】
用語「ヘテロシクリル」は、非芳香族で飽和又は一部飽和の単環式、縮合、架橋、又はスピロ二環式の複素環の環系（複数）を意味する。単環式の複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜５のヘテロ原子を有する約３〜１２の環原子、好適には３〜７員の原子を環中に含有する。二環式の複素環は、７〜１７員の原子、好適には７〜１２員の原子を環中に含有する。二環式の複素環は、約７〜約１７の環原子、好適には７〜１２の環原子を含有する。二環式の複素環（複数）の環は、縮合、スピロ、又は架橋の環系であってよい。複素環式基の例には、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及び置換環状エーテルのような環状エーテル（オキシラン）が含まれる。窒素を含有する複素環には、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、等が含まれる。典型的な含硫複素環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イル、及びヘキサヒドロチエピン−４−イルが含まれる。他の複素環には、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。含硫複素環には、ＳＯ又はＳＯ２基を含有する、硫黄が酸化された複素環も含まれる。例えば、テトラヒドロチオフェンのスルホキシド及びスルホンの形態が含まれる。１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有するヘテロシクリル基に適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００６４】
「架橋環系」は、２つの環が２より多い原子を共有する環系を意味する（例えば、「上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）」Jerry March 著、第４版、ウィリー・インターサイエンス、131-133頁（1992）を参照のこと）。架橋ヘテロシクリル環系の例として、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
【００６５】
「ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル」は、（１−６Ｃ）アルキレン基へ共有結合したヘテロシクリル基（そのいずれも本明細書において定義されている）を意味する。
用語「アリール」は、５〜１２の炭素原子を有する環式又は多環式の芳香族環を意味する。用語アリールには、１価の形態と二価の形態がともに含まれる。アリール基の例として、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、等が挙げられる。
【００６６】
「アリール−（１−６Ｃ）アルキル」は、（１−６Ｃ）アルキル基へ共有結合したアリール基（そのいずれも本明細書において定義されている）を意味する。アリール−（１−６Ｃ）アルキル基の例として、ベンジル、フェニルエチル、等が挙げられる。
【００６７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１以上（例えば、１〜４）のヘテロ原子を取込んでいる芳香族の単環、二環、又は多環式の環を意味する。用語ヘテロアリールには、１価の形態と二価の形態がともに含まれる。ヘテロアリール基の例は、５〜１２の環員、そしてより通常は５〜１０の環員を含有する単環式及び二環式の基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員又は６員の単環式環、又は縮合した５及び６員環又は２つの縮合した６員環より形成される二環式構造であり得る。それぞれの環は、典型的には、窒素、硫黄、及び酸素より選択される約４までのヘテロ原子を含有してよい。典型的には、ヘテロアリール環は、３までのヘテロ原子、より通常は２まで、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。１つの態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも１の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール又はピリジンの場合のように、塩基性であっても、インドール又はピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環のどのアミノ基置換基も含めて、５未満であろう。
【００６８】
ヘテロアリールの例として、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンゾイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」には、少なくとも１の環が芳香族環であり、他の環（複数）の１以上が非芳香族で飽和又は一部飽和の環である（但し、少なくとも１の環は、Ｏ、Ｓ、及びＮより選択される１以上（例えば、１、２又は３）のヘテロ原子を含有する）、一部芳香族の二環式及び多環式の環系も含まれる。例えば、一部芳香族の二環式環は、Ｏ、Ｓ、及びＮより選択される１以上のヘテロ原子を含有する１の芳香族環を含んでよく、他の環は、Ｏ、Ｓ、及びＮより選択される１以上のヘテロ原子を含有してもよい非芳香族で飽和又は一部不飽和の環である。一部芳香族のヘテロアリール環の例として、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。本明細書における「６，５」又は「６，６」アリール又はヘテロアリール環系への言及は、ベンゾチエニル環のような、別の６員環へ縮合した５員環（６，５環）；又は、ナプチル、キノリル、又はキナゾリニル環のような、別の６員環へ縮合した６員環（６，６環）を指す。特記しない限り、６，５ヘテロアリール又はアリール基は、５若しくは６員の環を介して結合してよい。
【００６９】
５員ヘテロアリール基の例として、限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、及びテトラゾール基が挙げられる。
【００７０】
６員ヘテロアリール基の例として、限定されないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、及びトリアジンが挙げられる。
二環式ヘテロアリール基は、例えば、以下より選択される基であり得る：
ａ）１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したベンゼン環；
ｂ）１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したピリジン環；
ｃ）１又は２の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したピリミジン環；
ｄ）１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したピロール環；  ｅ）１又は２の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したピラゾール環；
ｆ）１又は２の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したピラジン環；
ｇ）１又は２の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したイミダゾール環；
ｈ）１又は２の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したオキサゾール環；
ｉ）１又は２の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したイソオキサゾール環；
ｊ）１又は２の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したチアゾール環；
ｋ）１又は２の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したイソチアゾール環；
ｌ）１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したチオフェン環；
ｍ）１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したフラン環；
ｎ）１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員環へ縮合したシクロヘキシル環；及び
ｏ）１、２又は３の環ヘテロ原子を含有する５若しくは６員ヘテロアリール環へ縮合したシクロペンチル環。
【００７１】
５員環へ縮合した６員環を含有する二環式複素芳香族基の具体的なな例として、限定されないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソール、及びピラゾロピリジン基が挙げられる。
【００７２】
２つの縮合した６員環を含有する二環式複素芳香族基の具体的なな例として、限定されないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、及びプテリジン基が挙げられる。
【００７３】
「ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル」は、（１−６Ｃ）アルキル基へ共有結合したヘテロアリール基（そのいずれも本明細書において定義されている）を意味する。ヘテロアラルキル基の例として、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル、等が挙げられる。
【００７４】
「ハロアルキル」は、１以上の同じか又は異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、等を意味する。
式Ｉの化合物内の置換基の例としては、例えば以下が挙げられる：
ハロに：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（１−６Ｃ）アルキルに：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル；
（２−８Ｃ）アルケニルに：ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブト−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルに：エチニル、２−プロピニル、及びブト−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシに：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシに：ビニルオキシ及びアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシに：エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオに：     メチルチオ、エチルチオ、及びプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルに：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルに：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに：  ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルに：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルに：     アセチル及びプロピオニル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシに：アセトキシ及びプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに：アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに：Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルに：Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに：メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに：アクリルアミド、メタクリルアミド、及びクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに：Ｎ−メチルアクリルアミド、及びＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノに：プロピオルアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノに：Ｎ−メチルプロピオルアミド；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、及び３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、及び３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、及び３−ジメチルアミノプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び３−メトキシプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルに：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、及び３−シアノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル、及び３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルに：   メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチル、及び３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチル、及び３−メチルスルホニルプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、及び２−アセトアミドエチル；並びに
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、及び２−メトキシカルボニルアミノエチル。
【００７５】
用語「（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ」には、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシが挙げられ、その酸素原子は、環に隣接する位置を占める。例えば、Ｒ２と隣接のＲ３がメチレンジオキシ基を形成するとき、式Ｉ中のアミド／チオアミドは、式：
【００７６】
【化１５】
2009539815.tif 000016
【００７７】
のものである。
上記に定義されるように、Ｒ２基が式：Ｑ１−Ｘ１−の基であり、例えば、Ｘ１がＯＣ（Ｒ７）２連結基であるとき、式Ｉのフェニル環へ結合するのはＯＣ（Ｒ７）２連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子は、Ｑ１基へ結合する。同様に、例えば、Ｒ９が式：−Ｘ４−Ｒ１５の基であり、そして例えば、Ｘ４がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）連結基であるとき、Ｒ１５基へ結合するのはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）連結基のＮ（Ｒ１６）基であって、カルボニル基ではない。同様の取り決めが本明細書に定義される式：「Ｑ−Ｘ−」及び「−Ｘ−Ｑ」の基の結合へ適用される。
【００７８】
上記に定義されるように、例えば、Ｘ、Ｙ又はＺ基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）、又はＣ≡Ｃのような基の該鎖への挿入により分離されていてもよい。例えば、エチレン鎖へのＣ≡Ｃ基の挿入は、ブト−２−イニレン基を与え、例えば、エチレン鎖へのＣ（Ｏ）ＮＨ基の挿入は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−を与え、同様に、プロピレン鎖への酸素原子の挿入は、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を与える。
【００７９】
本明細書において、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基の鎖長が例えば３原子である場合、このことは、環ＡとＲ６の間の連結原子の数が３であることを意味する。例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が：
【００８０】
【化１６】
2009539815.tif 000017
【００８１】
である場合、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の鎖長は、３原子である。Ｙがヘテロシクリルであるとき、鎖長は、環ＡとＲ６の間の最も短い連結鎖である。従って、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が式：
【００８２】
【化１７】
2009539815.tif 000018
【００８３】
の基であるとき、環ＡとＲ６の間の鎖長は、３原子であって、４原子ではない。
同様に、環ＡとＲ６中の−Ｎ＝原子の間の鎖長への本明細書における言及は、Ｒ６中のあらゆる環原子（橋頭原子が含まれる）と一緒の−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基の、前記−Ｎ＝環原子までとそれが含まれる、最も短い鎖長を指す。例を挙げると、以下に示すそれぞれの−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ６基における、環ＡとＲ６中の−Ｎ＝環原子の間の鎖長は、５である：
【００８４】
【化１８】
2009539815.tif 000019
【００８５】
［式中、
【００８６】
【化１９】
2009539815.tif 000020
【００８７】
は、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ６の環Ａへの結合点を示す］。
環中に−Ｎ＝環原子を含有するＲ６への本明細書における言及は、例えば、ピリジンの環窒素を指す。明確になるように、−Ｎ＝原子への言及は、その窒素が環構造の一部である、それへの３つの結合を有して（ピリジン窒素におけるように）、−Ｎ＝原子は、−ＮＨ−も置換−ＮＨ−環員も示さない（例えば、インドールのＮＨにおけるように）ことを指す。特記しない限り、Ｒ６は、単環式、二環式、又は多環式のヘテロアリール環系であってよい。Ｒ６は、窒素に加えて、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１以上（例えば、１〜４）の追加ヘテロ原子を含有してもよく、これらの追加ヘテロ原子は、その−Ｎ＝原子と同じ環にあっても、異なる環にあってもよいと理解する。
【００８８】
Ｒ６が環−Ｎ＝基を含有して、Ｒ６が少なくとも１の「未置換−ＮＨ−基」をヘテロアリール環（複数）に含有する場合、前記−ＮＨ−は、−Ｎ＝基に加えて、Ｒ３５基によって置換されないと理解する。前記−Ｎ＝及び−ＮＨ−基に加えて、Ｒ６は、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１以上の追加ヘテロ原子を含有してよい。
【００８９】
また、Ｒ６が二環式又は多環式のヘテロアリールであり、それが−Ｎ＝環原子に加えて少なくとも１の未置換−ＮＨ−環員を含有する（ここでＲ６中の−ＮＨ−及び＝Ｎ−基は、Ｒ６中の２つの縮合環の連結部分で、同一の橋頭環原子へ結合する）とき；このとき、−Ｎ＝及び−ＮＨ−環員は、Ｒ６中の２つの縮合環の間の同じ橋頭原子（２つの縮合環の連結部分にある原子）に対してオルト位に位置していて、−Ｎ＝環員は、縮合環の一方にあり、−ＮＨ−環員は、他の縮合環にあると理解する。例えば、Ｒ６は、式：
【００９０】
【化２０】
2009539815.tif 000021
【００９１】
例えば、
【００９２】
【化２１】
2009539815.tif 000022
【００９３】
［式中、ＢとＢ’は、例えば、いずれも、窒素と任意選択的にＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上（例えば１又は２）の追加ヘテロ原子を含有する５若しくは６員の単環式ヘテロアリール基であるか、又はＢ及びＢ’の一方が５若しくは６員の単環式ヘテロアリール基であって、他方は４〜７員の複素環式基であり、ここでＢとＢ’は、窒素と任意選択的にＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上（例えば１又は２）の追加ヘテロ原子を含有する］の９〜１１員の縮合二環式ヘテロアリールである。
【００９４】
また、Ｒ６がＲ６中の−Ｎ＝原子に対してオルト位において少なくとも１の−ＮＨＲ３１ａ基によって置換されるとき、ＮＨＲ３１ａ基は、−Ｎ＝基に対して隣接する環原子上にあると理解する。例えば、Ｒ６は：
【００９５】
【化２２】
2009539815.tif 000023
【００９６】
［式中、
【００９７】
【化２３】
2009539815.tif 000024
【００９８】
は、Ｒ６のＺへの結合点を示す］である。
同様に、ＺがＮＨであり、Ｒ６がＲ６中の−Ｎ＝原子に対してオルト位にある環炭素原子によりＺへ結合する場合、Ｚへ連結する炭素原子は、Ｒ６中の−Ｎ＝基に隣接する。例えば、Ｒ６−Ｚ−は、式：
【００９９】
【化２４】
2009539815.tif 000025
【０１００】
［式中、
【０１０１】
【化２５】
2009539815.tif 000026
【０１０２】
は、式ＩにおけるＲ６−Ｚ−の−Ｙ−への結合点を示す］の基である。これらの態様において、ＺがＮＨである場合、それは、Ｒ２６によって置換されない。
特記しない限り、Ｒ６は、１以上の−ＮＨ−基（これは、Ｒ３５によって置換されてよい）が含まれる、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１以上の追加ヘテロ原子を含有してもよく、Ｒ６は、炭素上で、Ｒ３１によって置換されていてもよい。
【０１０３】
本明細書において、Ｚ−Ｒ６基が約６以上であるｐＫａを有する場合、Ｚ−Ｒ６基は、どのＲ３１、Ｒ３１ａ、又はＲ３５置換基とも一緒に、約６以上のｐＫａ、例えば、約６〜約１２、例えば、６〜９の範囲のｐＫａを有する。Ｚ−Ｒ６基のｐＫａは、通常の方法で決定してよい。例えば、ｐＫａは、以下に記載のように、多波長分光光度法を測定して、酸解離定数を決定することができる：
・「イオン化可能医薬品の酸解離定数の多波長分光光度法による決定（Multiwavelength spectrophotometric determination of acid dissociation constants of ionizable drugs）」；Allen, R. I.; Box, K. J.; Comer, J. E. A.; Peake, C.; Tam, K. Y. Sirius Analytical Instruments 社、イーストサセックス、イギリス。Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (1998), 17(4,5)；及び
・「酸解離定数の多波長分光光度法による決定、第４部。不水溶性ピリジン誘導体（Multiwavelength spectrophotometric determination of acid dissociation constants Part IV. Water-insoluble pyridine derivatives. Tam, K. Y.; Hadley, M.; Patterson, W. Sirius Analytical Instruments社、イーストサセックス、イギリス。Talanta (1999), 49(3), 539-546。
【０１０４】
特に、ｐＫａは、Ｄ−ＰＡＳアクセサリーが装備したＳｉｒｉｕｓ  ＧｌｐＫａ機器において多波長分光光度法を使用して、以下のように決定してよい。化合物のＤＭＳＯストック溶液（１．５ｍｇ／ｍｌ）を調製する。この溶液の５０μｌを２５０μｌのリン酸緩衝液（２ｍｇ／ｍｌ）へ加えて、２０ｍｌのイオン強度調整水（０．１５Ｍ  ＫＣｌ）中で希釈する。次いで、そのｐＨを０．５Ｍ塩酸でｐＨ２．５へ自動的に調整して、０．５Ｍ水酸化カリウムを加えることによって滴定を実施する。それぞれの滴定点でＵＶスペクトルを記録する。Ｓｉｒｉｕｓ  ｐＫａＵＶソフトウェアを用いたＵＶ修正によりｐＫａ値を計算する。
【０１０５】
様々な基のｐＫａ値を収載する、よく知られた参考文献もある。例えば：
・「生化学及び分子生物学の手引き。物理・化学データ（Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, Physical and Chemical Data）」第１巻、第３版。Fasman, G. D.（監修）；(1976)，552頁、出版元：（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，オハイオ州クリーブランド）。
【０１０６】
・「複素環式化学総論ＩＩ：文献の拡大及び更新レビュー（Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：An Extended and Updated Review of the Literature）」1982-1995，第２版。Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Scriven, Eric F. V；（1996），9500頁、出版元：（ペルガモン、オックスフォード、イギリス）；及び
・「有機酸及び塩基のｐＫａ予測（pKa Prediction for Organic Acids and Bases）」Perrin, D. D.; Dempsey, Boyd； Serjeant, E. P. ＵＫ．（1981），150頁、出版元：（Chapman and Hall, ロンドン）。
【０１０７】
ｐＫａの推定には、様々なソフトウェアパッケージも利用可能である（例えば、ＡＣＤ  Ｌａｂｓ）。
本明細書において、Ｒ６がＲ６中の芳香族環中の炭素原子によりＺへ連結する場合、このことは、Ｒ６により表されるヘテロアリール環系の芳香族部分にある炭素原子に言及する。例えば、Ｒ６が二環式のヘテロアリール環であり、一方の環が芳香族で、他方の環が非芳香族又は一部芳香族であるとき、このときＲ６は、Ｒ６の芳香族環中の炭素原子によりＺへ連結する。例えば、Ｒ６は：
【０１０８】
【化２６】
2009539815.tif 000027
【０１０９】
であってよい。
ｎが０であるとき、基：
【０１１０】
【化２７】
2009539815.tif 000028
【０１１１】
は、Ｒ５置換基を有しないと理解する。当然ながら、フェニル又はピリジニルである基：
【０１１２】
【化２８】
2009539815.tif 000029
【０１１３】
への言及は、
【０１１４】
【化２９】
2009539815.tif 000030
【０１１５】
のような、二価のフェニレン及びピリジン−ジ−イル部分を指すと意図される。
同様に、チオフェニルである基：
【０１１６】
【化３０】
2009539815.tif 000031
【０１１７】
への言及は、
【０１１８】
【化３１】
2009539815.tif 000032
【０１１９】
のような、二価チエニル部分を指すと意図される。
式Ｉの化合物を構成する様々な官能基及び置換基は、典型的には、式Ｉの化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常は、該化合物の分子量は、７５０未満、例えば７００未満、又は６５０未満、又は６００未満、又は５５０未満である。より好ましくは、該分子量は、５２５未満であり、例えば、５００以下である。
【０１２０】
同じ分子式を有するが、その原子の性質又は結合の順序、又はその原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることができない互いの鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する、例えば、それが４つの異なる基へ結合しているとき、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特性決定することができて、カーン（Cahn）とプレローグ（Prelog）のＲ及びＳ配列決定規則によるか、又は分子が偏光面を回転させる方法により記載されて、右旋性又は左旋性として（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。等しい比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１２１】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有する場合がある；故に、そのような化合物は、個々の（Ｒ）又は（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として生成され得る。他に示さなければ、本明細書及び特許請求の範囲にある特別な化合物の記載又は命名には、個々のエナンチオマーとその混合物（ラセミ、又はそれ以外）のいずれも含まれることが意図される。立体化学の決定と立体異性体の分離の方法は、当該技術分野でよく知られていて（「上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）」、第４版、J. March, ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、2001 の第４章における考察を参照のこと）、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか、又はラセミ型の分割による。本発明の化合物のいくつかは、幾何異性中心を有する場合がある（Ｅ及びＺ−異性体）。本発明には、ａ５ｂ１拮抗活性を有する、すべての光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体、並びにこれらの混合物が含まれると理解する。本発明には、ａ５ｂ１拮抗活性を有する、式Ｉの化合物のすべての互変異性型も含まれる。
【０１２２】
また、式Ｉのある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在する場合があると理解する。本発明には、ａ５ｂ１拮抗活性を有する、そのようなすべての溶媒和型が含まれると理解する。
【０１２３】
また、式Ｉのある化合物は多型を明示する場合があり、本発明には、ａ５ｂ１拮抗活性を有する、そのようなすべての形態が含まれると理解する。
式Ｉの化合物は、いくつかの異なる互変異性型で存在してよく、式Ｉの化合物への言及には、そのような形態がすべて含まれる。念のために言うと、化合物がいくつかの互変異性型の１つで存在し得て、１つだけが具体的に記載されるか又は示される場合であっても、他のすべてのものが式Ｉに含まれる。例えば、Ｒ６がベンゾイミダゾリルであるとき、Ｒ６には、このベンゾイミダゾリル基の両方の互変異性体が可能である：
【０１２４】
【化３２】
2009539815.tif 000033
【０１２５】
互変異性型の他の例には、例えば、以下の互変異性の対：ケト／エノール（下記に例示する）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、及びニトロ／ａｃｉ−ニトロにあるような、ケト、エノール、及びエノラート型が含まれる。
【０１２６】
【化３３】
2009539815.tif 000034
【０１２７】
アミン官能基を含有する式Ｉの化合物は、Ｎ−オキシドを形成してもよい。アミン官能基を含有する式Ｉの化合物への本明細書における言及には、Ｎ−オキシドも含まれる。化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、１、又は１より多い窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成してよい。Ｎ−オキシドの特別な例は、三級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、過酸化水素又は過酸（例、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤での対応アミンの処理によって形成することができる。例えば、「上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）」（Jerry March 著、第４版、ウィリー・インターサイエンス、頁）を参照のこと。より特別には、Ｎ−オキシドは、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でアミン化合物をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる、L. W. Deady（Syn. Comm. 1977, 7, 509-514）の手順によって調製することができる。
【０１２８】
「医薬的に許容される賦形剤」は、一般的に安全で無毒であり、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、ヒトの医薬品使用と同様に獣医学的使用にも許容される賦形剤が含まれる。本明細書と特許請求の範囲に使用されるような「医薬的に許容される賦形剤」には、そのような１の賦形剤と１より多いそのような賦形剤がともに含まれる。
【０１２９】
「医薬的に許容される対イオン」は、それが結合する物質とは反対の電荷を有して、医薬的に許容されるイオンを意味する。代表的な例には、限定されないが、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホネート、ｐ−トリルスルホネート、トリフルオロアセテート、アセテート、等が含まれる。
【０１３０】
化合物の「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容されて、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。式Ｉの化合物のそのような医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸のような無機酸又は有機酸との酸付加塩）、又は、例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩）、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【０１３１】
特に、本発明の化合物は、内部塩（internal salts）又は両性イオンを形成してよく、これらは本発明の特別な側面を形成する。従って、例えば、本化合物を引用して、例えば、ヒドロキシル型で言及する場合でも、それらは、下記に図示するように、Ｒ６中の塩基性基との両性イオンのように、内部塩（両性イオン）型で存在してもよい：
【０１３２】
【化３４】
2009539815.tif 000035
【０１３３】
式Ｉと本発明の実施例の表示には、ヒドロキシル及び両性イオン型とそのあらゆる比率での混合物がともに含まれる。
「脱離基」は、合成有機化学においてそれと慣用的に関連する意味（即ち、求核体によって置換されることが可能な原子又は基）を有して、ハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード等）、アルカンスルホニルオキシ（メシルオキシ又はトリフルオロスルホニルオキシ等）、又はアレーンスルホニルオキシ（トシルオキシ等）、等が含まれる。脱離基は、当該技術分野でよく知られていて、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第３版、Theodora Green と Peter Wuts 監修（ジョン・ウィリー、1999）に掲載されている。
【０１３４】
式Ｉの化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて式Ｉの化合物をもたらすプロドラッグの形態で投与してよい。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物被検者へ投与するときに、式Ｉによる活性のある元の薬物を in vivo で放出するあらゆる化合物である。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物に存在する官能基を、その修飾部分が in vivo で切断されて親化合物を放出することができるような方法で修飾することによって製造する。プロドラッグの例には、限定されないが、式Ｉの化合物中のヒドロキシ又はカルボキシ官能基のエステル（例、酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステルの誘導体）、カルバメート（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、等が含まれる。
【０１３５】
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
１．「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の理論（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder et al. 監修（アカデミックプレス、1985）；
２．「医薬品の設計及び開発テキスト（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第5章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、113-191頁（1991）；
３．H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
４．H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；  ５．N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)；
６．K. Beaumont et. al., Current Drug Metabolism, 4, 461 (2003) を参照のこと。
【０１３６】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて元の酸又はアルコールを産生する医薬的に許容されるエステルである。適した医薬的に許容されるカルボキシのエステルには、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル）、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）、及び、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが挙げられる。
【０１３７】
ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステル（ホスホロアミド環状エステルが含まれる）のような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステル分解の in vivo 加水分解の結果として元のヒドロキシ基（複数）を与える関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシに対して in vivo 加水分解性エステルを形成する基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイル、及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。
【０１３８】
Ｒ４がＨ以外であるとき、式Ｉの化合物は、Ｒ４基が in vivo 加水分解されて遊離カルボキシ基を生じるプロドラッグとして挙動する場合がある。理解するように、式Ｉのそのような化合物と他のプロドラッグは、本明細書に記載の in vitro アッセイにおいて、遊離カルボキシ化合物に比較して、低い活性を示すかもしれない。しかしながら、そのような化合物は、遊離カルボキシ基を与えるＲ４基の加水分解条件の下で、活性を示すことが予測される。
【０１３９】
疾患を「治療すること」又はその「治療」には：
１．疾患を予防すること、即ち、疾患に曝露されているか又はその傾向があり得るが、まだその疾患の症状を経験又は示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症状を発症させないこと；
２．疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症状の発症を阻止又は抑制すること；又は
３．疾患を緩和すること、即ち、疾患又はその臨床症状の後退を引き起こすことが含まれる。
【０１４０】
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物へ投与されるときに、その疾患へのそのような治療をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、該化合物、疾患とその重症度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重、等に依存して変動するものである。
【０１４１】
「本発明の化合物」という文言には、本明細書において一般的にも具体的にも開示される化合物を意味する。
本発明の特別な新規化合物には、例えば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩及びプロドラッグが含まれ、ここでは、特記しない限り、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、及びＺのそれぞれが上記又は下記のパラグラフ（１）〜（１２４）に定義される意味のいずれも有する：
（１）Ｒ１は、クロロ、（１−３Ｃ）アルキル、及びトリフルオロメチルより選択される。
【０１４２】
（２）Ｒ１は、クロロ及び（１−３Ｃ）アルキルより選択される。
（３）Ｒ１は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択される。
【０１４３】
（４）Ｒ１は、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、及びシクロプロピルより選択される。
（５）Ｒ１は、クロロ、メチル、及びエチルより選択される。
【０１４４】
（６）Ｒ１は、メチル、エチル、又はシクロプロピルより選択される。
（７）Ｒ１は、メチル又はエチルである。
（８）Ｒ１は、メチル又はトリフルオロメチルである。
【０１４５】
（９）Ｒ１は、ブロモ又はクロロより選択される。
（１０）Ｒ１は、クロロ又はメチルである。
（１１）Ｒ１は、クロロである。
【０１４６】
（１２）Ｒ１は、メチルである。
（１３）Ｒ２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される。
【０１４７】
（１４）Ｒ２は、水素、ハロ及び（１−４Ｃ）アルキルより選択されるか、又はＲ２と隣接のＲ３基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ）を形成してもよい。
【０１４８】
（１５）Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びトリフルオロメチルより選択されるか、又はＲ２と隣接のＲ３基は、メチレンジオキシ基を形成してもよい。
【０１４９】
（１６）Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びメチルより選択される。
（１７）Ｒ２は、水素及びクロロより選択される。
（１８）Ｒ２は、クロロ、フルオロ、及びメチルより選択される。
【０１５０】
（１９）Ｒ２は、水素である。
（２０）Ｒ２は、フルオロ又はクロロである。
（２１）Ｒ２は、クロロである。
【０１５１】
（２２）Ｒ１は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルより選択され、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルより選択されるか、又はＲ２と隣接のＲ３基は、メチレンジオキシ基を形成してもよい。
【０１５２】
（２３）Ｒ１は、クロロ又はメチルであり、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され、例えば、Ｒ１とＲ２はともにメチルであるか、又はＲ１はクロロであり、Ｒ２はフルオロである；
（２４）Ｒ１とＲ２は、ともにクロロである。
【０１５３】
（２５）ｍは、０、１又は２であり、それぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中、Ｘ１は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮ（Ｒ７）より選択され、ここでＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ１は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
ここでＲ３中のどのヘテロアリールも、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ３中のどのヘテロシクリルも、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する４〜７員の単環式ヘテロシクリル環より選択され、
どのＲ３も、炭素上に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される１以上の置換基を有してもよく、
どのＲ３内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ９より選択される基を有してもよく、ここでＲ９は、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、又は式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中、Ｘ１は、直結合であるか、又はＣ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ７）より選択され、ここでＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ１は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
Ｒ２とどのＲ３内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい；
又は、２つのＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい、
又は、Ｒ２と隣接のＲ３基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【０１５４】
（２６）ｍは、０、１又は２であり、それぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ１−Ｘ１−
｛式中、Ｘ１は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ７）２、ＳＣ（Ｒ７）２、及びＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２より選択され、ここでＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ１は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
どのＲ３も、炭素上に、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される１以上の置換基を有してもよい、
又は、２つのＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【０１５５】
（２７）ｍは、０、１又は２であり、それぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルより選択されるヘテロシクリル、ピロリル、フラニル、１，３−オキサゾリル、１，３−チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルより選択されるヘテロアリール、又はフェニルより選択され、
Ｒ３中のどのフェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルも、炭素上に、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上の置換基を有してもよく、
Ｒ３中のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−６Ｃ）アルキル及び（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される基を有してもよく、
どのＲ３内のどのヘテロシクリル基も、１つのオキソ置換基を有してもよい、
又は、２つのＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい、
又は、Ｒ２と隣接のＲ３基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【０１５６】
（２８）ｍは、０、１又は２であり、それぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより選択される、
又は、２つのＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【０１５７】
（２９）ｍは、０、１又は２であり、それぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］スルファモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルより選択されるヘテロシクリルより選択されるか、又はＲ３は、ピラゾリルであり、
Ｒ３中のどのヘテロシクリル又はピラゾリルも、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上の置換基を有してもよく、
Ｒ３中のいずれかのヘテロアリール又はピラゾリルが、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−４Ｃ）アルキル及び（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される基を有してもよく、
どのＲ３内のどのヘテロシクリル基も、１つのオキソ置換基を有してもよい；
又は、２つのＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成する、
又は、Ｒ２と隣接のＲ３基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【０１５８】
（３０）ｍは、０、１又は２であり、それぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ及び（１−４Ｃ）アルキルより選択されるか又は、２つのＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【０１５９】
（３１）ｍは、０、１又は２であり、それぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、及び（１−３Ｃ）アルキルより選択される。
（３２）ｍは、０又は１であり、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択される。
【０１６０】
（３３）ｍは、０である。
（３４）Ｒ１は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、及びトリフルオロメチルより選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、及びトリフルオロメチルより選択される、
又は、Ｒ２と隣接のＲ３基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよく、そしてｍとＲ３は、上記の（２５）〜（３３）のいずれか１項に定義される通りである。
【０１６１】
（３５）式Ｉ中の基：
【０１６２】
【化３５】
2009539815.tif 000036
【０１６３】
は、２−アセチルアミノ−６−クロロフェニル、４−アセチルアミノ−２−メチルフェニル、２−ブロモ−６−クロロフェニル、２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル、２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−５−スルファモイルフェニル、３−クロロ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル、６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルフェニル、２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル、３，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２、６−ジクロロフェニル、４，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル、２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル、２−エチルフェニル、２−エチル−４−フルオロフェニル、２−エチル−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−フルオロ−６−メチルフェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、３−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル−２−トリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、及び２，４，５−トリメチルフェニルより選択される。
【０１６４】
（３５ａ）式Ｉ中の基：
【０１６５】
【化３６】
2009539815.tif 000037
【０１６６】
は、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル、６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２−メチルフェニル、及び２，４，６−トリメチルフェニルより選択される。
【０１６７】
（３５ｂ）式Ｉ中の基：
【０１６８】
【化３７】
2009539815.tif 000038
【０１６９】
は、２−ブロモ−６−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、及び５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルより選択される。
【０１７０】
（３６）式Ｉ中の基：
【０１７１】
【化３８】
2009539815.tif 000039
【０１７２】
は、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−エチル−４−フルオロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、及び６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニルより選択される。
【０１７３】
（３６ａ）式Ｉ中の基：
【０１７４】
【化３９】
2009539815.tif 000040
【０１７５】
は、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−フルオロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−エチル−４−フルオロフェニル、及び２，６−ジメチルフェニルより選択される。
【０１７６】
（３７）Ｒ４は、水素及び（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここでＲ４は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される１以上のＲ２１置換基を有してもよい；
（３８）Ｒ４は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され、ここでＲ４は、炭素上に、ヒドロキシ置換基を有してもよく、例えばＲ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシブチルより選択される；
（３９）Ｒ４は、単環式ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（１−６Ｃ）アルキルより選択され、Ｒ４中のどのヘテロシクリルも、（１−４Ｃ）アルキル及びオキソより選択される１以上の置換基を有してもよい。
【０１７７】
（４０）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、イソプロピル、２−（ジエチルアミノエチル）、又は式：
【０１７８】
【化４０】
2009539815.tif 000041
【０１７９】
［ここで、＊は、酸素原子に対する結合点を示す］の基より選択される。
（４１）Ｒ４は、水素である；
（４２）ｎは、０、１、２、３又は４であり、但し、環Ａがピリジニルであるとき、ｎは、０、１、２又は３であり、そして環Ａがチオフェニルであるとき、ｎは、０、１又は２であり；
それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ２３）２、ＳＣ（Ｒ２３）２、及びＮ（Ｒ２３）Ｃ（Ｒ２３）２より選択され、ここでＲ２３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
Ｒ５は、炭素上に、上記に定義される１以上のＲ２４基を有してもよく、
Ｒ５内のいずれかのヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、上記に定義されるＲ２５基より選択される基を有してもよく、
Ｒ５内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい；
又は、２つのＲ５置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【０１８０】
（４３）ｎは、０、１、２、３又は４であり、但し、環Ａがピリジニルであるとき、ｎは、０、１、２又は３であり、環Ａがチオフェニルであるとき、ｎは、０、１又は２であり；
それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ヒドロキシ及び（２−６Ｃ）アルカノイルオキシより、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ２３）２、ＳＣ（Ｒ２３）２、及びＮ（Ｒ２３）Ｃ（Ｒ２３）２より選択され、ここでＲ２３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され：
Ｒ５は、炭素上に、上記に定義される１以上のＲ２４基を有してもよく、
Ｒ５内のいずれかのヘテロアリール基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、上記に定義されるＲ２５基より選択される基を有してもよい。
【０１８１】
（４４）ｎは、０、１、２又は３であり（但し、環Ａがピリジニルであるとき、ｎは、０、１、２又は３であり、環Ａがチオフェニルであるとき、ｎは、０、１又は２である）、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ１は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ２３）２、ＳＣ（Ｒ２３）２、及びＮ（Ｒ２３）Ｃ（Ｒ２３）２より選択され、ここでＲ２３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、フェニル（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく、
Ｒ５内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ４
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか、又はＣ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）より選択され、ここでＲ２０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択されるＲ２５を有してもよく；
Ｒ５内のどのヘテロシクリル基も、１つのオキソ置換基を有してもよい；
又は、２つのＲ５置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【０１８２】
（４５）ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルオキシより、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、及びＣ（Ｏ）より選択され、ここでＲ２３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１又は２のヘテロ原子を含有する、飽和の単環式４〜７員ヘテロシクリル基である｝の基より選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく、
Ｒ５内のいずれかのヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ４
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか、又はＣ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）より選択され、ここでＲ２０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択されるＲ２５を有してもよく；
Ｒ５内のどのヘテロシクリル基も、１つのオキソ置換基を有してもよい。  （４６）ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ２３）より選択され、ここでＲ２３は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１又は２のヘテロ原子を含有する、飽和の単環式ヘテロシクリル基である｝の基より選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく、
Ｒ５内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−４Ｃ）アルカノイルより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ４
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか、又はＣ（Ｏ）及びＳＯ２より選択され、Ｑ４は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択されるＲ２５を有してもよく；
Ｒ５内のどのヘテロシクリル基も、１つのオキソ置換基を有してもよい。
【０１８３】
（４７）ｎは、０、１、２、３又は４であり、但し、環Ａがピリジニルであるとき、ｎは、０、１、２又は３であり、環Ａがチオフェニルであるとき、ｎは、０、１又は２であり；
それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４基を有してもよい、
又は、２つのＲ５置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【０１８４】
（４８）ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよい；
（４９）ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよい。
【０１８５】
（５０）ｎは、０である；
（５１）ｎは、１又は２であり、Ｒ５は、上記に定義される通りであり、例えば、上記の（４２）〜（４９）のいずれにも定義される通りである。
【０１８６】
（５２）ｎは、０又は１であり、Ｒ５は、上記に定義される通りであり、例えば、上記の（４２）〜（４９）のいずれにも定義される通りである。
（５３）式Ｉ中の基：
【０１８７】
【化４１】
2009539815.tif 000042
【０１８８】
は、フェニル（特に、１，４−フェニレン）及びピリジルより選択され、そのそれぞれは、ｎのＲ５置換基を有してもよく、ここでｎとＲ５は、上記に定義される通りであり、例えば、上記の（４２）〜（５２）のいずれにも定義される通りである。
【０１８９】
（５４）式Ｉ中の基：
【０１９０】
【化４２】
2009539815.tif 000043
【０１９１】
は、フェニル（特に、１，４−フェニレン）であり、それは、ｎのＲ５置換基を有してもよく、ここでｎとＲ５は、上記に定義される通りであり、例えば、上記の（４２）〜（５２）のいずれにも定義される通りである。
【０１９２】
（５５）式Ｉ中の基：      
【０１９３】
【化４３】
2009539815.tif 000044
【０１９４】
は、ピリジルであり、それは、ｎのＲ５置換基を有してもよく、ここでｎとＲ５は、上記に定義される通りであり、例えば、上記の（４２）〜（５２）のいずれにも定義される通りである。
【０１９５】
（５６）式Ｉ中の基：      
【０１９６】
【化４４】
2009539815.tif 000045
【０１９７】
は、チオフェニルであり、それは、ｎのＲ５置換基を有してもよく、ここでｎとＲ５は、上記に定義される通りであり、例えば、上記の（４２）〜（５２）のいずれにも定義される通りである。
【０１９８】
（５７）式Ｉ中の基：
【０１９９】
【化４５】
2009539815.tif 000046
【０２００】
は、
【０２０１】
【化４６】
2009539815.tif 000047
【０２０２】
［式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである］である。
（５８）式Ｉ中の基：
【０２０３】
【化４７】
2009539815.tif 000048
【０２０４】
は、
【０２０５】
【化４８】
2009539815.tif 000049
【０２０６】
［式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである］である。例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、（ＣＨ２）３又は＊Ｏ（ＣＨ２）２であり、ここで＊は、フェニレン環への結合点を示す。
【０２０７】
（５９）式Ｉ中の基：
【０２０８】
【化４９】
2009539815.tif 000050
【０２０９】
は、
【０２１０】
【化５０】
2009539815.tif 000051
【０２１１】
［式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである］である。例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、（ＣＨ２）３又は＊Ｏ（ＣＨ２）２であり、ここで＊は、ピリジニレン環への結合点を示す。
【０２１２】
（６０）式Ｉ中の基：
【０２１３】
【化５１】
2009539815.tif 000052
【０２１４】
は、
【０２１５】
【化５２】
2009539815.tif 000053
【０２１６】
［式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである］である。例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、（ＣＨ２）３又は＊Ｏ（ＣＨ２）２であり、ここで＊は、ピリジニレン環への結合点を示す。
【０２１７】
（６１）式Ｉ中の基：
【０２１８】
【化５３】
2009539815.tif 000054
【０２１９】
は、
【０２２０】
【化５４】
2009539815.tif 000055
【０２２１】
［式中、ｎは、０、１又は２であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである］であり；そして
Ｘは、直結合、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２６）、（１−６Ｃ）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、上記に定義される通りである（例えばＸは、直結合、（１−３Ｃ）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、より特別には、Ｘは、直結合である）。例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、（ＣＨ２）３である。
【０２２２】
（６２）ＸとＺは、同じであっても異なっていてもよく、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、（１−６）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり、どのＸ及びＺも、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、ここでＲ２８は、上記に定義される通りである。
【０２２３】
（６３）Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）、及びＮ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）より選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり、どのＸも、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、ここでＲ２８は、上記に定義される通りである。
【０２２４】
（６４）ＸとＺは、独立して、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２、及びＣＨ（ＯＲ２６）より選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり、ＸとＺは、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、ここでＲ２８は、上記に定義される通りである。
【０２２５】
（６５）Ｘは、直結合、ＮＲ２６、Ｏ、及び（１−６Ｃ）アルキレンより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり、どのＸも、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、ここでＲ２８は、上記に定義される通りである。
【０２２６】
（６６）Ｘは、直結合及びＯより選択される。
（６７）Ｘは、Ｏである。
（６８）Ｘは、直結合である。
【０２２７】
（６９）Ｙは、（１−６Ｃ）アルキレン、（３−７Ｃ）シクロアルキレン、及びヘテロシクリルより選択され、
そしてここで、Ｙ置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基（ここでＲ２７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルである）の該鎖への挿入により分離されていてもよく、
そしてここでＹは、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、ここでＲ２８は、上記に定義される通りであり、
そしてここでＹ内のいずれかのヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、上記に定義されるＲ２９より選択される基を有してもよく、
但し、Ｘが直結合又はＯであり、Ｙが窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであるとき、そのときＲ６−Ｚ−基は、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリル中の炭素原子へ結合する。
【０２２８】
（７０）Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレン、（３−６Ｃ）シクロアルキレン、及びＯ、Ｓ及びＮより選択される１又は２のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロシクリルより選択され、そしてここでＹ置換基内のどの（２−４Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、及びＣ≡Ｃより選択される基（ここでＲ２７は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキルである）の該鎖への挿入により分離されていてもよく、
そしてここでＹは、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、ここでＲ２８は、上記に定義される通りであり、
そしてここでＹ内のいずれかのヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、上記に定義されるＲ２９より選択される基を有してもよく、
但し、Ｘが直結合又はＯであり、Ｙが窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであるとき、そのときＲ６−Ｚ−基は、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリル中の炭素原子へ結合する。
【０２２９】
（７１）Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレン、（３−６Ｃ）シクロアルキレン、及びアゼチジニレン、ピロリジン−ジ−イル、ピペリジン−ジ−イル、及びピペラジン−ジ−イルより選択されるヘテロシクリル基より選択され、Ｙ置換基内のどの（２−４Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｎ（Ｒ２７）、及びＣ≡Ｃより選択される基（ここでＲ２７は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである）の該鎖への挿入により分離されていてもよく、
Ｙは、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、ここでＲ２８は、上記に定義される通りであり、
Ｙ内のいずれかのヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、上記に定義されるＲ２９より選択される基を有してもよく、
但し、Ｘが直結合又はＯであり、Ｙがヘテロシクリルであるとき、そのときＲ６−Ｚ−基は、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリル中の炭素原子へ結合する。
【０２３０】
（７２）Ｙは、アゼチジン−ジ−イル、ピロリジン−ジ−イル、及びピペリジン−ジ−イルより選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｙは、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、ここでＲ２８は、上記に定義される通りであり、
但し、Ｘが直結合又はＯであるとき、そのときＲ６−Ｚ−基は、Ｙ中の炭素原子へ結合する。
【０２３１】
（７３）ＸとＺは、独立して、直結合又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｙは、アゼチジン−ジ−イル、ピロリジン−ジ−イル、及びピペリジン−ジ−イルより選択されるヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリルは、Ｙ中の環窒素原子により環Ａへ付き、
Ｙは、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、ここでＲ２８は、上記に定義される通りであり、
Ｒ６−Ｚ−基は、Ｙ中の炭素原子へ結合する。
【０２３２】
（７４）Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、及びアゼチジン−ジ−イル、ピロリジン−ジ−イル、ピペリジン−ジ−イル、及びピペラジン−ジ−イルより選択されるヘテロシクリル基より選択され、Ｙ置換基内のどの（２−４Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ及びＮ（Ｒ２７）より選択される基（ここでＲ２７は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである）の該鎖への挿入により分離されていてもよく、
Ｙは、炭素上に、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２８置換基を有してもよく、Ｒ２８は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及び（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択される１以上の置換基を有してもよく、
Ｙ内のいずれかのヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択されるＲ２９基を有してもよく、
但し、Ｘが直結合又はＯであり、Ｙが窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであるとき、そのときＲ６−Ｚ−基は、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリル中の炭素原子へ結合する。
【０２３３】
（７５）Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレンより選択され（好適には、Ｙは、（２−４Ｃ）アルキレンである）、Ｙ置換基内のどの（２−４Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｎ（Ｒ２７）、及びＣ≡Ｃより選択される基（ここでＲ２７は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである）の該鎖への挿入により分離されていてもよく、
Ｙは、炭素上に、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２８置換基を有してもよく、Ｒ２８は、ハロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、及び（１−６Ｃ）シクロアルキルより選択される１以上の置換基を有してもよい。
【０２３４】
（７６）Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレンより選択され（好適には、Ｙは、（２−４Ｃ）アルキレンである）、Ｙは、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上のＲ２８置換基を有してもよい。
【０２３５】
（７７）Ｘは、直結合であり、Ｙは、少なくとも１の窒素ヘテロ原子と任意選択的にＯ、Ｓ及びＮより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含有する飽和のヘテロシクリル基であり、該へテロシクリル基は、Ｙ中の環窒素により式Ｉ中の環Ａへ連結し、Ｙは、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、ここでＲ２８は、上記に定義される通りであり、
Ｙ内のいずれかのヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ２９より選択される基を有してもよく、ここでＲ２９は、上記に定義される通りである。
【０２３６】
（７８）Ｘは、直結合であり、Ｙは、アゼチジン−ジ−イル、ピロリジン−ジ−イル、ピペリジン−ジ−イル、及びピペラジン−ジ−イルより選択されるヘテロシクリル基であり、該へテロシクリル基は、環窒素により式Ｉ中の環Ａへ連結し、
Ｙは、炭素上に、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２８置換基を有してもよく、Ｒ２８は、ハロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及び（１−６Ｃ）シクロアルキルより選択される１以上の置換基を有してもよく、
Ｙ内のいずれかのヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択されるＲ２９基を有してもよい。
【０２３７】
（７９）Ｘは、直結合であり、Ｙは、アゼチジン−ジ−イル、ピロリジン−ジ−イル、ピペリジン−ジ−イル、及びピペラジン−ジ−イルより選択されるヘテロシクリル基であり、該へテロシクリル基は、環窒素により式Ｉ中の環Ａへ連結する。好適には、この態様において、Ｚは、直結合、ＮＲ２６（例えば、ＮＨ）、及び（１−３Ｃ）アルキレンより選択される。
【０２３８】
（８０）Ｚは、直結合、ＮＲ２６、及び（１−４Ｃ）アルキレンより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキレンであり、Ｚは、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく、ここでＲ２８は、上記に定義される通りである。
【０２３９】
（８１）Ｚは、直結合及びＮ（Ｒ２６）より選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキレンであり、Ｚは、炭素上に、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２８置換基を有してもよく、Ｒ２８は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及び（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択される１以上の置換基を有してもよい。
【０２４０】
（８２）Ｚは、直結合及びＮ（Ｒ２６）より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルである（例えば、Ｚは、ＮＨ又は直結合である）。
（８３）Ｘは、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレンより選択され、Ｙは、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上のＲ２８置換基を有してもよく；そして
Ｚは、直結合及びＮＲ２６より選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３Ｃ）アルキルである。
【０２４１】
（８４）Ｘは、直結合及びＯより選択され；
Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレンより選択され（好適には、Ｙは、（２−４Ｃ）アルキレンである）、Ｙは、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上のＲ２８置換基を有してもよく；そして
Ｚは、直結合及びＮＲ２６より選択され、ここでＲ２６は、水素又は（１−３Ｃ）アルキルである。
【０２４２】
（８５）Ｙは、（１−６Ｃ）アルキレンであり、例えばＹは、（２−６Ｃ）アルキレンである。
（８６）Ｘは、酸素であり、Ｙは、（１−６Ｃ）アルキレンであり、例えば、Ｘは、酸素であり、Ｙは、（２−６Ｃ）アルキレンであり、好適には、Ｘは酸素であり、Ｙは（２−４Ｃ）アルキレンである。
【０２４３】
（８７）Ｘは、酸素であり、Ｙは、（１−６Ｃ）アルキレンであり、Ｚは、直結合である。
（８８）Ｘ、Ｙ、及びＺは、ここに定義する意義のいずれも有し、そして−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、３〜６原子、例えば３、４又は５原子の鎖長を有する。特に、ＺがＮＲ２６（例えば、ＮＨ）であるとき、このとき−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、５原子の鎖長を有し、そしてＺがＮＲ２６でないとき、このとき−Ｘ−Ｙ−Ｚ基は、３原子の鎖長を有する。
【０２４４】
（８９）−Ｘ−Ｙ−Ｚ基は、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）３−＊−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ２６）−、−＊−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ２６）−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ２６）−、及び＊−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ２６）−より選択される（特に、−Ｘ−Ｙ−Ｚ基は、−（ＣＨ２）３−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ２６）−、及び＊−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ２６）−より選択される）；
ここで＊は、式Ｉ中の環Ａに対する結合点を表し、そしてＲ２６は、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルであり（好適には、Ｒ２６は、Ｈである）；
Ｘ−Ｚ−Ｙ基は、炭素上に、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、及び（１−３Ｃ）アルコキシ（２−３Ｃ）アルコキシより選択される１以上の置換基を有してもよい（例えば、Ｘ−Ｙ−Ｚは、炭素上に、１又は２の（１−３Ｃ）アルキル置換基を有してもよい）。
【０２４５】
（９０）−Ｘ−Ｙ−Ｚ基は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）４−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ２６）−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２７）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ２６）−、＊−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２６）−、＊−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ２６）−、＊−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−、＊−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２６）−、
【０２４６】
【化５５】
2009539815.tif 000056
【０２４７】
［式中、＊は、式Ｉ中の環Ａに対する結合点を表し、そしてＲ２６とＲ２７は、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルである（好適には、Ｒ２６とＲ２７は、ともにＨである）］より選択され；
Ｘ−Ｚ−Ｙ基は、炭素上に、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、及び（１−３Ｃ）アルコキシ（２−３Ｃ）アルコキシより選択される１以上の置換基を有してもよい（例えば、Ｘ−Ｙ−Ｚは、炭素上に、１又は２の（１−３Ｃ）アルキル置換基を有してもよい）。
【０２４８】
（９１）−Ｘ−Ｙ−Ｚ基は、
【０２４９】
【化５６】
2009539815.tif 000057
【０２５０】
［式中、＊は、式Ｉ中の環Ａに対する結合点を表し、そしてＲ２６は、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルである（好適には、Ｒ２６は、Ｈである）］より選択され；
Ｘ−Ｚ−Ｙ基は、炭素上に、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、及び（１−３Ｃ）アルコキシ（２−３Ｃ）アルコキシより選択される１以上の置換基を有してもよい（例えば、Ｘ−Ｙ−Ｚは、炭素上に、１又は２の（１−３Ｃ）アルキル置換基を有してもよい）。
【０２５１】
（９２）−Ｘ−Ｙ−Ｚ基は、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２６）−＊、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２６）−＊、−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２６）−＊、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−＊、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−＊、及び−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−より選択され、
ここでＲ２６は、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルであり（好適には、Ｒ２６は、Ｈである）；
Ｘ−Ｚ−Ｙ基は、炭素上に、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、及び（１−３Ｃ）アルコキシ（２−３Ｃ）アルコキシより選択される１以上の置換基を有してもよい（例えば、Ｘ−Ｙ−Ｚは、炭素上に、１又は２の（１−３Ｃ）アルキル置換基を有してもよい）。
【０２５２】
（９３）−Ｘ−Ｙ−Ｚ基は、−（ＣＨ２）３−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−、及び＊−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−より選択され；ここで＊は、式Ｉ中の環Ａに対する結合点を表し；
Ｘ−Ｚ−Ｙ基は、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上の置換基を有してもよい。
【０２５３】
（９４）−Ｘ−Ｙ−Ｚ基は、−（ＣＨ２）３−であり、Ｘ−Ｚ−Ｙ基は、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上の置換基を有してもよい。
（９５）−Ｘ−Ｙ−Ｚ基は、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２であり；ここで＊は、式Ｉ中の環Ａに対する結合点を表し、Ｘ−Ｚ−Ｙ基は、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上の置換基を有してもよい。
【０２５４】
（９６）−Ｘ−Ｙ−Ｚ基は、＊−Ｏ−（ＣＨ２）３ＮＨ−であり；ここで＊は、式Ｉ中の環Ａに対する結合点を表し、Ｘ−Ｚ−Ｙ基は、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上の置換基を有してもよい。
【０２５５】
（９７）Ｒ６は、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は９、１０又は１１（好適には、９若しくは１０）員の二環式ヘテロアリールであり、該へテロアリールは、少なくとも１の−Ｎ＝環原子と、任意選択的にＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上の追加ヘテロ原子を含有し、
ここでＲ６は、Ｒ６中の炭素原子によりＺ基へ連結し、
Ｒ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく、
：
（ｉ）Ｒ６は、Ｒ６中の−Ｎ＝環原子に加えて少なくとも１の未置換−ＮＨ−環員を含有する、９、１０又は１１（好適には、９若しくは１０）員の二環式の縮合ヘテロアリールであり、ここでＲ６中の−ＮＨ−及び＝Ｎ−基は、Ｒ６中の２つの縮合環の連結部分で、同一の橋頭環原子へ結合する；又は
（ｉｉ）Ｒ６は、Ｒ６中の−Ｎ＝原子に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａ基によって置換されている；又は
（ｉｉｉ）ＺはＮＨであり、Ｒ６は、Ｒ６中の−Ｎ＝原子に対するオルト位において、環炭素原子によりＺへ結合する；
Ｚ−Ｒ６基は、６〜１２、例えば、６〜９のように、６以上のｐＫａを有する；そして
ここでＲ３１、Ｒ３１ａ、及びＲ３５は、上記に定義される通りである。好適には、この態様において、Ｒ６−Ｚ−基は、
【０２５６】
【化５７】
2009539815.tif 000058
【０２５７】
ではない。
（９８）Ｒ６は、Ｒ６中の環炭素原子によりＺへ連結して、Ｒ６は、（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）イミダゾール（これは、該イミダゾール環の−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている）；
（ｂ）（ｂｉ）単環式の６員芳香族環、（ｂｉｉ）単環式の５若しくは６員複素芳香族環、（ｂｉｉｉ）３〜７員複素環、又は（ｂｉｖ）（３−６Ｃ）シクロアルカン環へ縮合したイミダゾール｛そしてここで、Ｒ６は、該イミダゾール環の−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている｝；
（ｃ）５、６若しくは７員の複素環、又は単環式の５若しくは６員複素芳香族環へ縮合したイミダゾール｛該複素環又は複素芳香族環は、少なくとも１の未置換−ＮＨ−環員を含有して、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１又は２の追加のヘテロ原子を含有してもよく、そしてここで、該複素環又は複素芳香族環の未置換−ＮＨ−と、Ｒ６中のイミダゾールの＝Ｎ−は、２つの縮合環の連結部分で、同一の橋頭環原子へ結合する｝；
（ｄ）ピリジン（これは、該ピリジン環の−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている）；
（ｅ）（ｂｉ）単環式の６員芳香族環、（ｂｉｉ）単環式の５若しくは６員複素芳香族環、（ｂｉｉｉ）３〜７員複素環、又は（ｂｉｖ）（３−６Ｃ）シクロアルカン環へ縮合したピリジン｛そしてここで、Ｒ６は、該ピリジン環の−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている｝；並びに
（ｆ）５、６若しくは７員の複素環、又は単環式の５若しくは６員複素芳香族環へ縮合したピリジン｛該複素環又は複素芳香族環は、少なくとも１の未置換−ＮＨ−環員を含有して、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１又は２の追加のヘテロ原子を含有してもよく、そしてここで、該複素環式環の未置換−ＮＨ−と、Ｒ６中のピリジン環の＝Ｎ−は、２つの縮合環の連結部分で、同一の橋頭環原子へ結合する｝のいずれか１つより選択される；
又は、Ｚ基は、ＮＨであり、Ｒ６は、Ｒ６中の−Ｎ＝環原子に対してオルトにある炭素原子によってＺへ結合し、そしてＲ６は、（ｉ）〜（ｉｖ）：
（ｉ）イミダゾール；
（ｉｉ）６員の単環式芳香族環、３〜７員の単環式複素芳香族環又は複素環式環、又は（３−６Ｃ）シクロアルカン環へ縮合したイミダゾール；
（ｉｉｉ）ピリジン；及び
（ｉｖ）５若しくは６員の単環式芳香族環、３〜７員の単環式複素芳香族環又は複素環式環、又は（３−６Ｃ）シクロアルカン環へ縮合したピリジンのいずれか１つより選択され；
そしてここで、Ｒ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ６が−ＮＨ−環員を含有する場合、前記−ＮＨ−基の窒素は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく（但し、前記−ＮＨ−基は、上記の未置換−ＮＨ−であると特定されない）；
ここでＲ３１、Ｒ３１ａ、及びＲ３５は、上記に定義される通りである。好適には、この態様において、ＸがＯであり、ＺがＮ（Ｒ２６）であるとき、このときＲ６は、ベンゾイミダゾリルではなく、特に、Ｒ６は、ベンゾイミダゾール−２−イルではない。好適には、Ｒ６は、Ｒ６中の芳香族環中の炭素原子によりＺへ連結する。好適には、この態様において、Ｒ６−Ｚ−基は、
【０２５８】
【化５８】
2009539815.tif 000059
【０２５９】
ではない。
（９９）Ｒ６は、Ｒ６中の環炭素原子によりＺへ連結して、（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）イミダゾール（これは、該イミダゾールの−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている）；
（ｂ）ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はシクロヘキサン環へ縮合したイミダゾール｛そしてここで、Ｒ６は、該イミダゾールの−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている｝；
（ｃ）モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、及びピペラジンより選択される複素環式環へ縮合したイミダゾール｛該複素環式環は、少なくとも１の未置換−ＮＨ−環員を担い、そしてここで、該複素環式環の未置換−ＮＨ−と、Ｒ６中のイミダゾール環の＝Ｎ−は、２つの縮合環の連結部分で、同一の橋頭環原子へ結合する｝；
（ｄ）ピリジン（これは、該ピリジンの−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている）；
（ｅ）ベンゼン、１，３−オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、チオフェン、１，３−チアゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、シクロペンタン、又はシクロヘキサン環へ縮合したピリジン｛そしてここで、Ｒ６は、該ピリジンの−Ｎ＝に対するオルト位において、−ＮＨＲ３１ａによって置換されている｝；並びに
（ｆ）モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、及びピペラジンより選択される複素環式環へ縮合したピリジン｛該複素環式環は、少なくとも１の未置換−ＮＨ−環員を担い、そしてここで、該複素環式環の未置換−ＮＨ−と、Ｒ６中のイミダゾール環の＝Ｎ−は、２つの縮合環の連結部分で、同一の橋頭環原子へ結合する｝のいずれか１つより選択される；
又は、Ｚ基は、ＮＨであり、Ｒ６は、Ｒ６中の−Ｎ＝環原子に対してオルトにある炭素原子によってＺへ結合し、そしてＲ６は、（ｉ）〜（ｉｖ）：
（ｉ）イミダゾール；
（ｉｉ）ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、又はシクロヘキサン環へ縮合したイミダゾール；
（ｉｉｉ）ピリジン；及び
（ｉｖ）ベンゼン、１，３−オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、チオフェン、１，３−チアゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、シクロペンタン、又はシクロヘキサン環へ縮合したピリジンの１つより選択され；
そしてここで、Ｒ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
そしてここで、Ｒ６が−ＮＨ−環員を含有する場合、前記−ＮＨ−基の窒素は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく（但し、前記−ＮＨ−基は、上記の未置換−ＮＨ−であると特定されない）；
ここでＲ３１、Ｒ３１ａ、及びＲ３５は、上記に定義される通りである。好適には、この態様において、ＸがＯであり、ＺがＮ（Ｒ２６）であるとき、このときＲ６は、ベンゾイミダゾリルではなく、特に、Ｒ６は、ベンゾイミダゾール−２−イルではない。好適には、Ｒ６は、Ｒ６中の芳香族環中の炭素原子によりＺへ連結する。好適には、この態様において、Ｒ６−Ｚ−基は、
【０２６０】
【化５９】
2009539815.tif 000060
【０２６１】
ではない。
（１００）Ｒ６は、（９７）〜（９９）のいずれか１項に定義される通りであり、ここでＲ６は、環炭素原子により−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基へ連結し、該環炭素原子は、Ｒ６中の−Ｎ＝原子に対してオルトにある。
【０２６２】
（１００ａ）Ｒ６は、（９７）〜（１００）のいずれか１項に定義される通りであり、ここでＲ６は、環炭素原子により−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基へ連結し、該炭素原子は、Ｒ６中の芳香族環中に位置している。
【０２６３】
（１０１）Ｒ６は、イミダゾリル環の５位で−ＮＨＲ３１ａによって置換されるイミダゾール−２−イルであるか、又はＲ６は、ピリジル環の６位で−ＮＨＲ３１ａによって置換されるピリジン−２−イルであり；
Ｒ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
イミダゾール−２−イル環の−ＮＨ−は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく；
ここでＲ３１、Ｒ３１ａ、及びＲ３５は、上記に定義される通りである。
【０２６４】
（１０２）Ｚは、ＮＨであり、Ｒ６は、ベンゾイミダゾール−２−イルであり、Ｒ６は、炭素上に１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
ベンゾイミダゾール−２−イル環の−ＮＨ−は、Ｒ３５より選択される基を有してもよく；
ここでＲ３１、Ｒ３１ａ、及びＲ３５は、上記に定義される通りである。
【０２６５】
（１０３）Ｒ６は、（９７）〜（１０２）のいずれか１項に定義される通りであり、Ｒ６は、炭素上に、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ８−Ｒ３２
｛式中、Ｘ８は、直結合、Ｏ、又はＮ（Ｒ３３）であり、ここでＲ３３は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３２は、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合、Ｏ、又はＮ（Ｒ３４）であり、ここでＲ３４は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルである｝の基より選択される１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−環員を含有する場合、前記−ＮＨ−基の窒素は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシアルキル、アミノ−（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルより選択されるＲ３５基を有してもよく、
Ｒ３１ａは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキル、アミノ−（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、Ｒ３１ａ中のどの（３−６Ｃ）シクロアルキルも、１以上（例えば１又は２）の（１−４Ｃ）アルキル置換基を有してもよい。
【０２６６】
（１０４）Ｒ６は、（９７）〜（１０２）のいずれか１項に定義される通りであり、Ｒ６は、炭素上に、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合、Ｏ、又はＮ（Ｒ３４）であり、ここでＲ３４は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルである｝の基より選択される１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−環員を含有する場合、前記−ＮＨ−基の窒素は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルより選択されるＲ３５基を有してもよく、
Ｒ３１ａは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、Ｒ３１ａ中のどの（３−６Ｃ）シクロアルキルも、１以上（例えば１又は２）の（１−４Ｃ）アルキル置換基を有してもよい。
【０２６７】
（１０５）Ｒ６は、ヘテロアリールであり、該へテロアリールは、少なくとも１の窒素原子を含有する単環式又は二環式のヘテロアリールであり、Ｒ６は、炭素上に、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ８−Ｒ３２
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又はＮ（Ｒ３３）であり、ここでＲ３３は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３２は、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又はＮ（Ｒ３４）であり、ここでＲ３４は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルである｝の基より選択される１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−４Ｃ）アルキルより選択される基を有してもよい。好適には、この態様において、Ｒ６−Ｚ−基は、
【０２６８】
【化６０】
2009539815.tif 000061
【０２６９】
ではない。
（１０６）Ｒ６は、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は５，６若しくは６，６二環式ヘテロアリールであり、該へテロアリールは、少なくとも１の窒素原子と、任意選択的にＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上（例えば１、２、３又は４）の追加ヘテロ原子を含有し、Ｒ６は、炭素上に、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ８−Ｒ３２
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか又はＮ（Ｒ３３）であり、ここでＲ３３は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３２は、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又はＮ（Ｒ３４）であり、ここでＲ３４は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルである｝の基より選択される１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−４Ｃ）アルキルより選択される基を有してもよい。好適には、この態様において、Ｒ６−Ｚ−基は、
【０２７０】
【化６１】
2009539815.tif 000062
【０２７１】
でない。
（１０７）Ｒ６は、（９７）〜（１０２）のいずれにも記載されるようなヘテロアリールであり、該へテロアリールは、Ｒ６中の窒素原子に対するオルト位においてＺ基へ結合する。
【０２７２】
（１０８）Ｒ６は：
【０２７３】
【化６２】
2009539815.tif 000063
【０２７４】
［式中、＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］より選択され、Ｒ６基は、（９７）〜（１０６）のいずれか１項に定義されるように置換されていてもよい。好適には、この態様において、Ｒ６−Ｚ−基は、
【０２７５】
【化６３】
2009539815.tif 000064
【０２７６】
ではない。
（１１０）Ｒ６は：
【０２７７】
【化６４】
2009539815.tif 000065
【０２７８】
［式中、＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］より選択され、Ｒ６基は、（９７）〜（１０６）のいずれか１項に定義されるように置換されていてもよい。好適には、この態様において、Ｒ６−Ｚ−基は、
【０２７９】
【化６５】
2009539815.tif 000066
【０２８０】
ではない。
（１１１）Ｒ６は、
【０２８１】
【化６６】
2009539815.tif 000067
【０２８２】
［式中、＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］より選択され、そしてＲ６は、Ｒ６の芳香族環中の炭素原子により−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基へ結合し；
Ｒ３１ａは、上記に定義される通りであり、例えば上記の（１０３）〜（１０４）のいずれにもある通りであり；
Ｒ３５は、上記に定義される通りであり、例えばＲ３５は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６基は、例えば上記の（１０３）〜（１０４）のいずれか１項に記載されるように、環炭素上で、上記に定義される１以上のＲ３１によって置換されていてもよい。
【０２８３】
（１１１ａ）Ｒ６は、（１０５）〜（１１１）のいずれか１項にも定義される通りであり、ここでＲ６は、環炭素原子により−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基へ連結し、該炭素原子は、Ｒ６中の芳香族環に位置している。
【０２８４】
（１１２）ＺはＮＨであり、Ｒ６−Ｚ−基は：
【０２８５】
【化６７】
2009539815.tif 000068
【０２８６】
［式中、＊は、式Ｉ中のＹに対するＲ６−Ｚ−の結合点を示す］より選択され、
Ｒ３５は、上記に定義される通りであり、例えばＲ３５は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６基は、例えば上記の（１０３）〜（１０４）のいずれか１項に記載されるように、環炭素上で、上記に定義される１以上のＲ３１によって置換されていてもよい。好適には、この態様において、Ｒ６−Ｚ−基は、
【０２８７】
【化６８】
2009539815.tif 000069
【０２８８】
ではない。
（１１３）Ｒ６は：
【０２８９】
【化６９】
2009539815.tif 000070
【０２９０】
より選択されるか、又はＺはＮ（Ｒ２６）であり、ここでＲ２６は、上記に定義される通りであり（例えばＲ２６は、水素である）、Ｒ６−Ｚ−基は：
【０２９１】
【化７０】
2009539815.tif 000071
【０２９２】
［式中、＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の、又はＹに対するＲ６−Ｚ−の結合点を示す］より選択され、Ｒ６基は、（９７）〜（１０２）のいずれか１項に定義されるように置換されていてもよい。好適には、この態様において、Ｒ６−Ｚ−基は、
【０２９３】
【化７１】
2009539815.tif 000072
【０２９４】
ではない。
（１１４）Ｒ６は、
【０２９５】
【化７２】
2009539815.tif 000073
【０２９６】
より選択されるか、又はＺはＮ（Ｒ２６）であり、ここでＲ２６は、上記に定義される通りであり（例えばＲ２６は、水素である）、Ｒ６−Ｚ−は：
【０２９７】
【化７３】
2009539815.tif 000074
【０２９８】
［式中、＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の、又はＹに対するＲ６−Ｚ−の結合点を示す］より選択され、Ｒ６基は、（９７）〜（１０６）のいずれか１項に定義されるように置換されていてもよい。好適には、この態様において、Ｒ６−Ｚ−基は、
【０２９９】
【化７４】
2009539815.tif 000075
【０３００】
ではない。
（１１５）Ｒ６は：
【０３０１】
【化７５】
2009539815.tif 000076
【０３０２】
［式中、Ｒ３１ａは、上記に定義される通りであり、例えば上記の（１０３）又は（１０４）のいずれか１項に定義される通りである。特に、Ｒ３１ａは、水素、（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３Ｃ）アルキルより選択され、より特別には、Ｒ３１ａは、（１−３Ｃ）アルキル、シクロプロピル、又はシクロプロピルメチルであり、例えばＲ３１ａは、メチルであり；
＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］より選択され；
Ｒ６基は、炭素上で、（９７）〜（１０２）のいずれか１項に定義されるＲ３１によって置換されていてもよい。具体的な態様において、Ｒ６は、Ｒ３１によって置換されない。別の具体的な態様において、Ｒ６は、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、それは、６、７又は８位に、上記に定義される、例えば（９７）〜（１０２）のいずれか１項に定義される１以上のＲ３１置換基を有してもよく、特に、Ｒ３１は、（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３Ｃ）アルキルである（例えば、Ｒ３１は、メチル又はメトキシである）。
【０３０３】
（１１６）Ｒ６は：
（ｉ）６位で−ＮＨＲ３１ａによって置換されるピリジン−２−イル；
（ｉｉ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；
（ｉｉｉ）６位で−ＮＨＲ３１ａによって置換されるキノリン−７−イル；
（ｉｖ）１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル；並びに
（ｖ）５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、及び５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルより選択される；
又はＺは、ＮＨであり、Ｒ６−Ｚ−基は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ及びピリジン−２−イルアミノより選択され；
ここでＲ３１ａは、上記に定義される通りであり、例えば上記の（１０３）又は（１０４）のいずれか１項に定義される通りであり、より特別には、Ｒ３１ａは、（１−３Ｃ）アルキル、シクロプロピル、又はシクロプロピルメチルであり、例えばＲ３１ａは、メチルである；
Ｒ６基は、炭素上で、Ｒ３１によって置換されていてもよく、ここでＲ３１は、メチル又はメトキシのような（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３Ｃ）アルキル、及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される。好適には、この態様において、Ｒ６−Ｚ−基は、
【０３０４】
【化７６】
2009539815.tif 000077
【０３０５】
ではない。
（１１７）Ｒ６は：
６−アミノピリジン−２−イル、６−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−２−イル、６−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−２−イル、６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−２−イル、２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル、５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル、６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル、２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル、４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、及び５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルより選択される；
又は、ＺはＮＨであり、Ｒ６−Ｚ−基は：
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ、４−エチルピリジン−２−イルアミノ、５−メチルピリジン−２−イルアミノ、４−メチルピリジン−２−イルアミノ、６−メチルピリジン−２−イルアミノ、３−メチルピリジン−２−イルアミノ、４，６−ジメチルピリジン−２−イルアミノ、４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ、５−メトキシピリジン−２−イルアミノ、及びピリジン−２−イルアミノより選択される。好適には、この態様において、Ｒ６−Ｚ−基は、
【０３０６】
【化７７】
2009539815.tif 000078
【０３０７】
ではない。
（１１８）Ｒ６は：
【０３０８】
【化７８】
2009539815.tif 000079
【０３０９】
［式中、＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］より選択され；
Ｒ６基は、炭素上で、上記に定義されるＲ３１によって置換されていてもよく、例えばＲ３１は、メチル又はメトキシのような（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３Ｃ）アルキル、及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される。しかしながら、好適には、上記のＲ６基は、Ｒ３１によって置換されない。
【０３１０】
（１１９）Ｒ６は、（１１４）〜（１１８）に定義される通りであり、Ｘ−Ｙ−Ｚ基−は、（８９）〜（９６）のいずれか１項に定義される通りである。
（１２０）Ｒ６は、
【０３１１】
【化７９】
2009539815.tif 000080
【０３１２】
［式中、Ｒ３１ａは、水素、（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３Ｃ）アルキルより選択され、より特別には、Ｒ３１ａは、（１−３Ｃ）アルキル、シクロプロピル、又はシクロプロピルメチルであり、例えばＲ３１ａは、メチルであり；
＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］であり；そして
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、−（ＣＨ２）３−又は＊＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−である｛ここで＊＊は、式Ｉ中の環Ａに対する結合点を表す｝。
【０３１３】
（１２０）Ｒ６は、
【０３１４】
【化８０】
2009539815.tif 000081
【０３１５】
［式中、＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］であり；そして
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、−（ＣＨ２）３−又は＊＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−である｛ここで＊＊は、式Ｉ中の環Ａに対する結合点を表す｝。
【０３１６】
（１２１）Ｒ６は、
【０３１７】
【化８１】
2009539815.tif 000082
【０３１８】
［式中、＊は、式Ｉ中のＺ基に対するＲ６の結合点を示す］であり；そして
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、−（ＣＨ２）３−又は＊＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−である｛ここで＊＊は、式Ｉ中の環Ａに対する結合点を表す｝。
【０３１９】
（１２２）Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＲ６は、ここに定義する意義のいずれも有して、環ＡとＲ６中の環−Ｎ＝との間の鎖長は、４又は５、特に５原子の長さである；
又は、ＺがＮＨであり、Ｒ６がＲ６中の−Ｎ＝環原子に対してオルト位にある炭素原子によりＺへ結合するとき、そのとき−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基の鎖長は、４又は５（特に５）原子の長さである。
【０３２０】
（１２３）Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＲ６は、ここに定義する意義のいずれも有して、環ＡとＲ６中の環−Ｎ＝との間の鎖長は、４又は５（特に５）原子の長さである。
（１２４）Ｘａは、酸素である。
【０３２１】
本明細書の態様において、式Ｉ［式中：
Ｒ１は、クロロ、メチル、及びエチルより選択され（例えば、Ｒ１は、クロロ又はメチルである）；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びメチルより選択され；
ｍは、０又は１であり、Ｒ３は、ハロ、（１−３Ｃ）アルキル、及び（１−３Ｃ）アルコキシより選択される、
又は、Ｒ２と隣接のＲ３置換基は、メチレンジオキシ基を形成してもよい；
環Ａは：
【０３２２】
【化８２】
2009539815.tif 000083
【０３２３】
｛式中、＊は、式Ｉ中のＸへの結合点を示す｝より選択され、Ａは、ｎのＲ５基によって置換されていてもよく；
Ｘａは、酸素又は硫黄であり（特に、Ｘａは、酸素である）；
Ｒ４は、水素であり；
ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、−（ＣＨ２）３−及び＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−より選択され｛ここで＊は、式Ｉ中の環Ａへの結合点を表す｝、
−Ｘ−Ｚ−Ｙ基は、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上の置換基を有してもよく；そして
Ｒ６は、
【０３２４】
【化８３】
2009539815.tif 000084
【０３２５】
｛式中、Ｒ３１ａは、請求項１に定義される通りであり；
＊は、式Ｉ中のＺ基へのＲ６の結合点を示す｝より選択され；
Ｒ６は、炭素上で、上記に定義されるＲ３１によって置換されていてもよく、例えばＲ３１は、メチルのような（１−３Ｃ）アルキルである］の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３２６】
この態様において、環Ａが：
【０３２７】
【化８４】
2009539815.tif 000085
【０３２８】
であるとき、このとき−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、好適には、−（ＣＨ２）３−である。
本発明の別の態様において、上記に定義される式Ｉ［式中：
Ｘａは、Ｏであり；
Ｒ４は、水素であり；
環Ａは：
【０３２９】
【化８５】
2009539815.tif 000086
【０３３０】
より選択され；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−であり｛ここで＊は、環Ａへの−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示す｝；
Ｒ６は：
【０３３１】
【化８６】
2009539815.tif 000087
【０３３２】
｛式中、Ｒ３１ａは、本明細書に定義される意義のいずれも有し、特にＲ３１ａは、メチルである｝より選択され；そして式Ｉ中の基：
【０３３３】
【化８７】
2009539815.tif 000088
【０３３４】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りである］の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３３５】
この態様において、環Ａが：
【０３３６】
【化８８】
2009539815.tif 000089
【０３３７】
であるとき、このとき−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、好適には、−（ＣＨ２）３−である。
本発明の別の態様において、式ＩＡ：
【０３３８】
【化８９】
2009539815.tif 000090
【０３３９】
［式中：
Ａは、Ｎ又はＣＨであり、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される意義のいずれも有する］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。但し、式Ｉの化合物は、４−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ピリジル）−１−オキソプロピル］アミノ｝−Ｎ−［（２−エチル−６−メチルフェニル）チオキソメチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルではない。
【０３４０】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＡ：［式中、
Ｘａは、酸素であり；
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、クロロ、メチル、及びエチルより選択され、例えばＲ１は、クロロ又はメチルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され、例えばＲ２は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され；
ｍは、０又は１であり、それぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ及び（１−４Ｃ）アルキルより選択されるか、又は、２つのＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよく、例えばそれぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ４は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され、ここでＲ４は、炭素上に、ヒドロキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシ置換基を有してもよく、例えばＲ４は、水素であり；
ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
Ｑ５−Ｘ７−
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ２３）より選択され、ここでＲ２３は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、該へテロシクリルは、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される１又は２のヘテロ原子を含有する、飽和の単環式ヘテロシクリル基である｝の基より選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく、
Ｒ５内のいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−４Ｃ）アルカノイルより、又は式：
−Ｘ６−Ｑ４
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか、又は、Ｃ（Ｏ）及びＳＯ２より選択され、Ｑ４は、（３−７Ｃ）シクロアルキル又は（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択されるＲ２５を有してもよく；
Ｒ５内のどのヘテロシクリル基も、１つのオキソ置換基を有してもよく；
例えばｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく；
Ｘは、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）、（１−６）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｚは、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、（１−６）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、
どのＸ及びＺも、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく（ここでＲ２８は、上記に定義される通りである）；
Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレン、（３−６Ｃ）シクロアルキレン、及びＯ、Ｓ及びＮより選択される１又は２のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロシクリルより選択され、Ｙ置換基内のどの（２−４Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基（ここでＲ２７は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキルである）の該鎖への挿入により分離されていてもよく、
Ｙは、炭素上に、上記に定義される１以上のＲ２８置換基を有してもよく、
Ｙ内のいずれかのヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、上記に定義されるＲ２９より選択される基を有してもよく、
但し、Ｘが直結合又はＯであり、Ｙが窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであるとき、このときＲ６−Ｚ−基は、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリル中の炭素原子へ付き；
Ｒ６は、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は５，６若しくは６，６二環式ヘテロアリールであり、該へテロアリールは、少なくとも１の窒素原子と、任意選択的にＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上（例えば１、２、３又は４）の追加ヘテロ原子を含有し、Ｒ６は、炭素上に、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又はＮ（Ｒ３４）であり、ここでＲ３４は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルである｝の基より選択される１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−４Ｃ）アルキルより選択される基を有してもよい（例えばＲ６は、上記の（９７）〜（１１８）のいずれにも定義される基の１つである）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３４１】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＡ［式中：
Ａは、Ｎ又はＣＨであり、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記に定義される意義のいずれも有し；
Ｘａは、酸素であり；
Ｘは、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレンより選択され、Ｙは、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上のＲ２８置換基を有してもよく；そして
Ｚは、直結合及びＮＲ２６より選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキルである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３４２】
式ＩＡの化合物において、Ｒ４の特別な意義は、水素である。
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＡ［式中：
Ｘａは、Ｏ又はＳ（特に、Ｏ）であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ１は、クロロ又はメチルである）；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され、より特別には、Ｒ２は、メチル又はフルオロである）；
ｍとＲ３は、上記のパラグラフ（２５）〜（３３）のいずれか１項に定義される通りであり；
Ｒ４は、水素であり；
ｎは、０、１又は２であり（好適には、ｎは、０である）、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、（４７）〜（４９）のいずれにも定義される通りであり、例えばそれぞれのＲ５は、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、上記のパラグラフ（９３）〜（９６）のいずれか１項に定義される通りであり（例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、Ａを含有する環への−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示す）；
Ｒ６は、パラグラフ（９７）〜（１１８）のいずれか１項に定義される通りである（特に、Ｒ６は、パラグラフ（１１４）〜（１１８）のいずれか１項に定義される通りであり、より特別には、ここでＲ６は、Ｒ６中の環炭素原子により−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基へ結合し、該炭素原子は、Ｒ６中の芳香族環に位置している）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３４３】
上記に定義される式（ＩＡ）の化合物におけるさらなる態様において、Ａを含有する環とＲ６中の環−Ｎ＝の間の鎖長は、４又は５、特に、５原子の長さである；
又はＺがＮＨであり、Ｒ６がＲ６中の−Ｎ＝環原子に対してオルト位にある炭素原子によりＺへ結合するとき、このとき−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基の鎖長は、４又は５（特に、５）原子の長さである。
【０３４４】
本発明の別の態様において、式ＩＢ：
【０３４５】
【化９０】
2009539815.tif 000091
【０３４６】
［式中：
Ａ１とＡ２は、Ｎ及びＣＨより選択され（但し、Ａ１とＡ２は、ともにＮではない）；そしてｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される意義のいずれも有する］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３４７】
本発明の別の態様において、Ｘａが酸素であり、Ａ１とＡ２の一方がＮであり、Ａ１とＡ２の他方がＣＨである、上記に定義される式ＩＢである式Ｉの化合物を提供する。
本発明の別の態様において、Ｘａが酸素であり、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＨである、上記に定義される式ＩＢである式Ｉの化合物を提供する。
【０３４８】
本発明の別の態様において、Ｘａが酸素であり、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮである、上記に定義される式ＩＢである式Ｉの化合物を提供する。
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＢ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ａ１とＡ２は、Ｎ及びＣＨより選択され（但し、Ａ１とＡ２は、ともにＮではない）；
Ｒ１は、クロロ、メチル、及びエチルより選択され（例えばＲ１は、クロロ又はメチルである）；
Ｒ２は、水素、ハロ、及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され（例えばＲ２は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択される）；
ｍは、０又は１であり、それぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ及び（１−４Ｃ）アルキルより選択されるか又は、２つのＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい（例えばそれぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、及び（１−３Ｃ）アルキルより選択される）；
Ｒ４は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され、ここでＲ４は、炭素上に、ヒドロキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシ置換基を有してもよく（例えばＲ４は、水素である）；
ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく；
Ｘは、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）、（１−６）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され（ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルである）、
Ｚは、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、（１−６）アルキレン、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、
どのＸ及びＺも、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく（ここでＲ２８は、上記に定義される通りである）；
Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレン、（３−６Ｃ）シクロアルキレン、及びＯ、Ｓ及びＮより選択される１又は２のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロシクリルより選択され、Ｙ置換基内のどの（２−４Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基（ここでＲ２７は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキルである）の該鎖中への挿入により分離されていてもよく、
Ｙは、炭素上に、上記に定義される１以上のＲ２８置換基を有してもよく、
Ｙ内のいずれかのヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、上記に定義されるＲ２９より選択される基を有してもよく、
但し、Ｘが直結合又はＯであり、Ｙが窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであるとき、このときＲ６−Ｚ−基は、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロシクリル中の炭素原子へ付き；
Ｒ６は、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は５，６若しくは６，６二環式ヘテロアリールであり、該へテロアリールは、少なくとも１の窒素原子と、任意選択的にＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上（例えば１、２、又は３）の追加ヘテロ原子を含有し、Ｒ６は、炭素上に、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又はＮ（Ｒ３４）であり、ここでＲ３４は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルである｝の基より選択される１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−４Ｃ）アルキルより選択される基を有してもよい（例えばＲ６は、上記の（９７）〜（１１８）のいずれにも定義される基の１つである）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３４９】
式ＩＢの化合物において、Ｒ４の特別な意義は、水素である。
式（ＩＢ）の化合物において、Ｘａの特別な意義は、酸素である。
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＢ［式中：
Ａ１及びＡ２の一方はＮであり、Ａ１及びＡ２の他方はＣＨであり；
Ｘａは、Ｏ又はＳ（特に、Ｏ）であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ１は、クロロ又はメチルである）；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され、より特別には、Ｒ２は、メチル又はフルオロである）；
ｍとＲ３は、上記のパラグラフ（２５）〜（３３）のいずれか１項に定義される通りであり；
Ｒ４は、水素であり；
ｎは、０、１又は２であり（好適には、ｎは、０である）、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、（４７）〜（４９）のいずれにも定義される通りであり、例えばそれぞれのＲ５は、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、上記のパラグラフ（９３）〜（９６）のいずれか１項に定義される通りであり（例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、Ａ１及びＡ２を含有する環への−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示す）；
Ｒ６は、パラグラフ（９７）〜（１１８）のいずれか１項に定義される通りである（特にＲ６は、パラグラフ（１１４）〜（１１８）のいずれか１項に定義される通りであり、より特別には、ここでＲ６は、Ｒ６中の環炭素原子により−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基へ結合し、該炭素原子は、Ｒ６中の芳香族環に位置している）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３５０】
上記に定義される式（ＩＢ）の化合物におけるさらなる態様において、Ａ１及びＡ２を含有する環とＲ６中の環−Ｎ＝の間の鎖長は、４又は５、特に５原子の長さである；
又は、ＺがＮＨであり、Ｒ６がＲ６中の−Ｎ＝環原子に対してオルト位にある炭素原子によりＺへ結合するとき、そのとき−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基の鎖長は、４又は５（特に５）原子の長さである。
【０３５１】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＢ［式中：
Ｘａは、Ｏであり；
Ａ１及びＡ２の一方はＮであり、Ａ１及びＡ２の他方はＣＨであり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり（ここで＊は、Ａ１及びＡ２を含有する環への−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示す）；
Ｒ６は：
【０３５２】
【化９１】
2009539815.tif 000092
【０３５３】
｛式中、Ｒ３１ａは、本明細書に定義される意義のいずれも有し、特に、Ｒ３１ａは、メチルである｝より選択され；そして式（ＩＢ）中の基：
【０３５４】
【化９２】
2009539815.tif 000093
【０３５５】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りである］の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３５６】
本発明の別の態様において、式ＩＣ：
【０３５７】
【化９３】
2009539815.tif 000094
【０３５８】
［式中：
ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される意義のいずれも有する］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３５９】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＣ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される意義のいずれも有し；
Ｒ１は、クロロ、メチル、及びエチルより選択され（例えばＲ１は、クロロ又はメチルである）；
Ｒ２は、水素、ハロ、及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され（例えばＲ２は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択される）；
ｍは、０又は１であり、それぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ及び（１−４Ｃ）アルキルより選択されるか、又は２つのＲ３置換基は、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成してもよい（例えばそれぞれのＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、及び（１−３Ｃ）アルキルより選択される）；
Ｒ４は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され、ここでＲ４は、炭素上に、ヒドロキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシ置換基を有してもよく（例えばＲ４は、水素である）；
ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく；
Ｒ６は、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は５，６若しくは６，６二環式ヘテロアリールであり、該へテロアリールは、少なくとも１の窒素原子と、任意選択的にＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上（例えば１、２、又は３）の追加ヘテロ原子を含有し、Ｒ６は、炭素上に、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又はＮ（Ｒ３４）であり、ここでＲ３４は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルである｝の基より選択される１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−４Ｃ）アルキルより選択される基を有してもよい（例えばＲ６は、上記の（９７）〜（１１８）のいずれにも定義される基の１つである）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３６０】
式ＩＣの化合物において、Ｒ４の特別な意義は、水素である。
また、式ＩＣの化合物において、Ｘａの特別な意義は、酸素である。
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＣ［式中：
Ｘａは、Ｏ又はＳ（特に、Ｏ）であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ１は、クロロ又はメチルである）；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され、より特別には、Ｒ２は、メチル又はフルオロである）；
ｍとＲ３は、上記のパラグラフ（２５）〜（３３）のいずれか１項に定義される通りであり；
Ｒ４は、水素であり；
ｎは、０、１又は２であり（好適には、ｎは、０である）、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、（４７）〜（４９）のいずれにも定義される通りであり、例えばそれぞれのＲ５は、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、上記のパラグラフ（９３）〜（９６）のいずれか１項に定義される通りであり（例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、式（ＩＣ）中の１，４−フェニレン環への−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示す）；
Ｒ６は、パラグラフ（９７）〜（１１８）のいずれか１項に定義される通りである（特に、Ｒ６は、パラグラフ（１１４）〜（１１８）のいずれか１項に定義される通りであり、より特別には、ここでＲ６は、Ｒ６中の環炭素原子により−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基へ結合し、該炭素原子は、Ｒ６中の芳香族環に位置している）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３６１】
上記に定義される式（ＩＣ）の化合物におけるさらなる態様において、１，４−フェニレン環とＲ６中の環−Ｎ＝の間の鎖長は、４又は５、特に５原子の長さである；
又は、ＺがＮＨであり、Ｒ６がＲ６中の−Ｎ＝環原子に対してオルト位にある炭素原子によりＺへ結合するとき、そのとき−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基の鎖長は、４又は５（特に５）原子の長さである。
【０３６２】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＣ［式中：
Ｘａは、Ｏであり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり（ここで＊は、フェニレン環への−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示す）；
Ｒ６は：
【０３６３】
【化９４】
2009539815.tif 000095
【０３６４】
｛式中、Ｒ３１ａは、本明細書に定義される意義のいずれも有し、特に、Ｒ３１ａは、メチルである｝より選択され；そして式（ＩＣ）中の基：
【０３６５】
【化９５】
2009539815.tif 000096
【０３６６】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りである］の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３６７】
本発明の別の態様において、式ＩＤ：
【０３６８】
【化９６】
2009539815.tif 000097
【０３６９】
［式中：
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、及びエチルより選択され（例えばＲ２は、水素、クロロ、及びメチルより選択される）；そして
ｎ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される意義のいずれも有する］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３７０】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＤ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、及びメチルより選択され（例えばＲ２は、クロロである）；
ｍは、０又は１であり、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及び（１−３Ｃ）アルキルより選択され（例えばＲ３は、クロロ又はメチルである）；
Ｒ４は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され、ここでＲ４は、炭素上に、ヒドロキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシ置換基を有してもよく（例えばＲ４は、水素である）；
ｎは、０、１又は２であり、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ６は、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は５，６若しくは６，６二環式ヘテロアリールであり、該へテロアリールは、少なくとも１の窒素原子と、任意選択的にＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上（例えば１、２、３又は４）の追加ヘテロ原子を含有し、Ｒ６は、炭素上に、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又はＮ（Ｒ３４）であり、ここでＲ３４は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルである｝の基より選択される１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−４Ｃ）アルキルより選択される基を有してもよい（例えばＲ６は、上記の（９７）〜（１１８）のいずれにも定義される基の１つである）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３７１】
式ＩＤの化合物において、Ｒ４の特別な意義は、水素である。
また、式ＩＤの化合物において、Ｘａの特別な意義は、酸素である。
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＤ［式中：
Ｘａは、Ｏ又はＳ（特に、Ｏ）であり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され、より特別には、Ｒ２は、メチル又はフルオロである）；
ｍとＲ３は、上記のパラグラフ（２５）〜（３３）のいずれか１項に定義される通りであり；
Ｒ４は、水素であり；
ｎは、０、１又は２であり（好適には、ｎは、０である）、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、（４７）〜（４９）のいずれにも定義される通りであり、例えばそれぞれのＲ５は、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、上記のパラグラフ（９３）〜（９６）のいずれか１項に定義される通りであり（例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、式（ＩＤ）中の１，４−フェニレン環への−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示す）；
Ｒ６は、パラグラフ（９７）〜（１１８）のいずれか１項に定義される通りである（特に、Ｒ６は、パラグラフ（１１４）〜（１１８）のいずれか１項に定義される通りであり、より特別には、ここでＲ６は、Ｒ６中の環炭素原子により−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基へ結合し、該炭素原子は、Ｒ６中の芳香族環に位置している）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３７２】
上記に定義される式（ＩＤ）の化合物におけるさらなる態様において、１，４−フェニレン環とＲ６中の環−Ｎ＝の間の鎖長は、４又は５、特に５原子の長さである；
又は、ＺがＮＨであり、Ｒ６がＲ６中の−Ｎ＝環原子に対してオルト位にある炭素原子によりＺへ結合するとき、そのとき−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基の鎖長は、４又は５（特に５）原子の長さである。
【０３７３】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＤ［式中：
Ｘａは、Ｏであり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり（ここで＊は、フェニレン環への−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示す）；
Ｒ６は：
【０３７４】
【化９７】
2009539815.tif 000098
【０３７５】
［式中、Ｒ３１ａは、本明細書に定義される意義のいずれも有し、特に、Ｒ３１ａは、メチルである］より選択され；そして
Ｒ２は、式ＩＤの化合物に関して上記に定義される意義のいずれも有する］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３７６】
本発明の別の態様において、式ＩＥ：
【０３７７】
【化９８】
2009539815.tif 000099
【０３７８】
［式中：
Ｘは、直結合、ＮＲ２６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｙは、（１−６Ｃ）アルキレンであり、
そしてここで、Ｙ置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２７）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基（ここでＲ２７は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルである）の該鎖への挿入により分離されていてもよく；
Ｚは、直結合、ＮＲ２６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ２６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
そしてここで、どのＸ、Ｙ又はＺも、炭素上に１以上のＲ２８置換基を有してもよく；
そしてここで、ｎ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２８、及びＸａは、上記に定義される意義のいずれも有する］
である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３７９】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＥ［式中：
ｎ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記に定義される意義のいずれも有し；
Ｘａは、酸素であり；
Ｘは、直結合、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）、及びＣ≡Ｃより選択され（ここでＲ２６は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−７Ｃ）シクロアルキルである）；
Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレンより選択され、そしてここでＹは、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上のＲ２８置換基を有してもよく；そして
Ｚは、直結合及びＮＲ２６より選択され、ここでＲ２６は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキルである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３８０】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＥ［式中：
ｎ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記に定義される意義のいずれも有し；
Ｘａは、酸素であり；
Ｘは、直結合及びＯより選択され；
Ｙは、（１−４Ｃ）アルキレンより選択され、Ｙは、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上のＲ２８置換基を有してもよく；そして
Ｚは、直結合及びＮＲ２６より選択され（ここでＲ２６は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキルである）；
Ｒ６は、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は５，６若しくは６，６二環式ヘテロアリールであり、該へテロアリールは、少なくとも１の窒素原子と、任意選択的にＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上（例えば１、２、３又は４）の追加ヘテロ原子を含有し、Ｒ６は、炭素上に、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又はＮ（Ｒ３４）であり、ここでＲ３４は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルである｝の基より選択される１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−４Ｃ）アルキルより選択される基を有してもよい（例えばＲ６は、上記の（９７）〜（１１８）のいずれにも定義される基の１つである）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３８１】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＥ［式中：
ｎ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記に定義される意義のいずれも有し；
Ｘａは、酸素であり；
Ｘは、直結合及びＯより選択され；
Ｙは、ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙは、炭素上に（１−３Ｃ）アルキルより選択される１以上のＲ２８置換基を有してもよく；そして
Ｚは、直結合及びＮＲ２６より選択され（ここでＲ２６は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキルである）；
Ｒ６は、５若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は５，６若しくは６，６二環式ヘテロアリールであり、該へテロアリールは、少なくとも１の窒素原子と、任意選択的にＯ、Ｓ及びＮより選択される１以上（例えば１、２、３又は４）の追加ヘテロ原子を含有し、Ｒ６は、炭素上に、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ９−Ｑ６
｛式中、Ｘ９は、直結合であるか又はＮ（Ｒ３４）であり、ここでＲ３４は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｑ６は、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキルである｝の基より選択される１以上のＲ３１置換基を有してもよく、
Ｒ６が−ＮＨ−部分を含有する場合、前記部分の窒素は、（１−４Ｃ）アルキルより選択される基を有してもよい（例えばＲ６は、上記の（９７）〜（１１８）のいずれにも定義される基の１つである）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３８２】
この態様において、Ｘの特別な意義はＯであり、ＹはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｚは直結合である。
式ＩＥの化合物において、Ｒ４の特別な意義は、水素である。
【０３８３】
式ＩＥの化合物において、ｎの特別な意義は、０、１又は２であり、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される。
【０３８４】
また、式ＩＥの化合物において、Ｘａの特別な意義は、酸素である。
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＥ［式中：
Ｘａは、Ｏ又はＳ（特に、Ｏ）であり；
ｍとＲ３は、上記のパラグラフ（２５）〜（３３）のいずれか１項に定義される通りであり；
Ｒ４は、水素であり；
ｎは、０、１又は２であり（好適には、ｎは、０である）、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、（４７）〜（４９）のいずれにも定義される通りであり、例えばそれぞれのＲ５は、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、上記のパラグラフ（９３）〜（９６）のいずれか１項に定義される通りであり（例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、式（ＩＥ）中の１，４−フェニレン環への−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示す）；
Ｒ６は、パラグラフ（９７）〜（１１８）のいずれか１項に定義される通りである（特に、Ｒ６は、パラグラフ（１１４）〜（１１８）のいずれか１項に定義される通りであり、より特別には、ここでＲ６は、Ｒ６中の環炭素原子により−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基へ結合し、該炭素原子は、Ｒ６中の芳香族環に位置している）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３８５】
上記に定義される式（ＩＥ）の化合物におけるさらなる態様において、１，４−フェニレン環とＲ６中の環−Ｎ＝の間の鎖長は、４又は５、特に、５原子の長さである；
又はＺがＮＨであり、Ｒ６がＲ６中の−Ｎ＝環原子に対してオルト位にある炭素原子によりＺへ結合するとき、このとき−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基の鎖長は、４又は５（特に、５）の原子の長さである。
【０３８６】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＥ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり（ここで＊は、フェニレン環への−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示す）；
Ｒ６は：
【０３８７】
【化９９】
2009539815.tif 000100
【０３８８】
｛式中、Ｒ３１ａは、本明細書に定義される意義のいずれも有し、特に、Ｒ３１ａは、メチルである｝より選択される］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３８９】
本発明の別の態様において、式ＩＦ：
【０３９０】
【化１００】
2009539815.tif 000101
【０３９１】
［式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである（特に、Ｘは、直結合、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり、より特別には、Ｘは、直結合である）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３９２】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＦ［式中：
Ｘａは、Ｏ又はＳ（特に、Ｏ）であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ１は、クロロ又はメチルである）；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され、より特別には、Ｒ２は、メチル又はフルオロである）；
ｍとＲ３は、上記のパラグラフ（２５）〜（３３）のいずれか１項に定義される通りであり；
Ｒ４は、水素であり；
ｎは、０、１又は２であり（好適には、ｎは、０である）、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、（４７）〜（４９）のいずれにも定義される通りであり、例えばそれぞれのＲ５は、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、上記のパラグラフ（９３）〜（９６）のいずれか１項に定義される通りであり（例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−である）；
Ｒ６は、パラグラフ（９７）〜（１１８）のいずれか１項に定義される通りである（特に、Ｒ６は、パラグラフ（１１４）〜（１１８）のいずれか１項に定義される通りであり、より特別には、ここでＲ６は、Ｒ６中の環炭素原子により−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基へ結合し、該炭素原子は、Ｒ６中の芳香族環に位置している）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３９３】
上記に定義される式（ＩＦ）の化合物におけるさらなる態様において、チオフェン−２，５−ジイル環とＲ６中の環−Ｎ＝の間の鎖長は、４又は５、特に５原子の長さである；
又は、ＺがＮＨであり、Ｒ６がＲ６中の−Ｎ＝環原子に対してオルト位にある炭素原子によりＺへ結合するとき、そのとき−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基の鎖長は、４又は５（特に５）原子の長さである。
【０３９４】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＦ［式中：
Ｘａは、Ｏであり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−であり；
Ｒ６は：
【０３９５】
【化１０１】
2009539815.tif 000102
【０３９６】
｛式中、Ｒ３１ａは、本明細書に定義される意義のいずれも有し、特に、Ｒ３１ａは、メチルである｝より選択され；そして式（ＩＦ）中の基：
【０３９７】
【化１０２】
2009539815.tif 000103
【０３９８】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りである］の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０３９９】
本発明の別の態様において、式ＩＧ：
【０４００】
【化１０３】
2009539815.tif 000104
【０４０１】
［式中、ｎ、ｍ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３１ａ、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４０２】
式ＩＧの特別な化合物は、環Ａが
【０４０３】
【化１０４】
2009539815.tif 000105
【０４０４】
［式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである］であるものである。
式ＩＧの他の特別な化合物は、環Ａが
【０４０５】
【化１０５】
2009539815.tif 000106
【０４０６】
［式中、＊は、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基への結合点を示し、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである］であるものである。
式ＩＧの他の特別な化合物は、環Ａが
【０４０７】
【化１０６】
2009539815.tif 000107
【０４０８】
［式中、＊は、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基への結合点を示し、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである］であるものである。
式ＩＧの他の特別な化合物は、環Ａが
【０４０９】
【化１０７】
2009539815.tif 000108
【０４１０】
［式中、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、上記に定義される通りである（そして好適には、−Ｘは、直結合である）］であるものである。
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＧ［式中：
Ｘａは、Ｏ又はＳ（特に、Ｏ）であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ１は、クロロ又はメチルである）；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され、より特別には、Ｒ２は、メチル又はフルオロである）；
ｍとＲ３は、上記のパラグラフ（２５）〜（３３）のいずれか１項に定義される通りであり；
Ｒ４は、水素であり；
ｎは、０、１又は２であり（好適には、ｎは、０である）、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、（４７）〜（４９）のいずれにも定義される通りであり、例えばそれぞれのＲ５は、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、上記のパラグラフ（９３）〜（９６）のいずれか１項に定義される通りであり；
Ｒ３１ａは、上記に定義される通りであり、特に、Ｒ３１ａは、水素、（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３Ｃ）アルキルより選択され、より特別には、Ｒ３１ａは、（１−３Ｃ）アルキル、シクロプロピル、又はシクロプロピルメチルであり（例えばＲ３１ａは、メチルである）；そして
環Ａは、式ＩＧの化合物に関して上記に定義される意義のいずれも有する（例えば環Ａは、１，４−フェンレンであるか、又は環Ａは、チオフェン−２，５−ジ−イルである）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４１１】
式ＩＧの化合物の具体的な態様において、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、３又は４（特に、３）原子の長さである（例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、環Ａに対する−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示す）。
【０４１２】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＧ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、環Ａに対する−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示し（例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−である）；
環Ａは、
【０４１３】
【化１０８】
2009539815.tif 000109
【０４１４】
｛式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである（特に、ｎは、０である）｝であり；
式（ＩＧ）中の基：
【０４１５】
【化１０９】
2009539815.tif 000110
【０４１６】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りであり；そして
Ｒ３１ａは、式（ＩＧ）の化合物に関して上記に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４１７】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＧ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、環Ａに対する−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示し；
環Ａは、
【０４１８】
【化１１０】
2009539815.tif 000111
【０４１９】
｛式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである（特に、ｎは、０である）｝であり；
式（ＩＧ）中の基：
【０４２０】
【化１１１】
2009539815.tif 000112
【０４２１】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りであり；そして
Ｒ３１ａは、式（ＩＧ）の化合物に関して上記に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４２２】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＧ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、環Ａに対する−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示し；
環Ａは、
【０４２３】
【化１１２】
2009539815.tif 000113
【０４２４】
｛式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである（特に、ｎは、０である）｝であり；
式（ＩＧ）中の基：
【０４２５】
【化１１３】
2009539815.tif 000114
【０４２６】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りであり；そして
Ｒ３１ａは、式（ＩＧ）の化合物に関して上記に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４２７】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＧ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−であり；
環Ａは、
【０４２８】
【化１１４】
2009539815.tif 000115
【０４２９】
｛式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである（特に、ｎは、０である）｝であり；
式（ＩＧ）中の基：
【０４３０】
【化１１５】
2009539815.tif 000116
【０４３１】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りであり；そして
Ｒ３１ａは、式（ＩＧ）の化合物に関して上記に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４３２】
本発明の別の態様において、式ＩＨ：
【０４３３】
【化１１６】
2009539815.tif 000117
【０４３４】
［式中、ｎ、ｍ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４３５】
式ＩＨの特別な化合物は、環Ａが
【０４３６】
【化１１７】
2009539815.tif 000118
【０４３７】
［式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである］であるものである。
式ＩＨの他の特別な化合物は、環Ａが
【０４３８】
【化１１８】
2009539815.tif 000119
【０４３９】
［式中、＊は、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基への結合点を示し、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである］であるものである。
式ＩＨの他の特別な化合物は、環Ａが
【０４４０】
【化１１９】
2009539815.tif 000120
【０４４１】
［式中、＊は、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基への結合点を示し、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである］であるものである。
式ＩＨの他の特別な化合物は、環Ａが
【０４４２】
【化１２０】
2009539815.tif 000121
【０４４３】
［式中、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、上記に定義される通りである］であるものである。
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＨ［式中：
Ｘａは、Ｏ又はＳ（特に、Ｏ）であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ１は、クロロ又はメチルである）；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され、より特別には、Ｒ２は、メチル又はフルオロである）；
ｍとＲ３は、上記のパラグラフ（２５）〜（３３）のいずれか１項に定義される通りであり；
Ｒ４は、水素であり；
ｎは、０、１又は２であり（好適には、ｎは、０である）、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、（４７）〜（４９）のいずれにも定義される通りであり、例えばそれぞれのＲ５は、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、上記のパラグラフ（９３）〜（９６）のいずれか１項に定義される通りであり；
Ｒ３１ａは、上記に定義される通りであり、特に、Ｒ３１ａは、水素、（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３Ｃ）アルキルより選択され、より特別には、Ｒ３１ａは、（１−３Ｃ）アルキル、シクロプロピル、又はシクロプロピルメチルであり（例えばＲ３１ａは、メチルである）；そして
環Ａは、式ＩＨの化合物に関して上記に定義される意義のいずれも有する（例えば環Ａは、１，４−フェンレンであるか、又は環Ａは、チオフェン−２，５−ジ−イルである）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４４４】
式ＩＨの化合物における具体的な態様において、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、３又は４（特に、３）原子の長さである（例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、環Ａに対する−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示す）。
【０４４５】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＨ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、環Ａに対する−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示し（例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−である）；
環Ａは、
【０４４６】
【化１２１】
2009539815.tif 000122
【０４４７】
｛式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである（特に、ｎは、０である）｝であり；
式（ＩＨ）中の基：
【０４４８】
【化１２２】
2009539815.tif 000123
【０４４９】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４５０】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＨ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、環Ａに対する−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示し；
環Ａは、
【０４５１】
【化１２３】
2009539815.tif 000124
【０４５２】
｛式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである（特に、ｎは、０である）｝であり；
式（ＩＨ）中の基：
【０４５３】
【化１２４】
2009539815.tif 000125
【０４５４】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４５５】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＨ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、環Ａに対する−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示し；
環Ａは、
【０４５６】
【化１２５】
2009539815.tif 000126
【０４５７】
｛式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである（特に、ｎは、０である）｝であり；
式（ＩＨ）中の基：
【０４５８】
【化１２６】
2009539815.tif 000127
【０４５９】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４６０】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＨ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−であり；
環Ａは、
【０４６１】
【化１２７】
2009539815.tif 000128
【０４６２】
｛式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである（特に、ｎは、０である）｝であり；
式（ＩＨ）中の基：
【０４６３】
【化１２８】
2009539815.tif 000129
【０４６４】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４６５】
従って、式（ＩＨ）の特別な化合物は、式ＩＨ’：
【０４６６】
【化１２９】
2009539815.tif 000130
【０４６７】
［式中、ｎ、ｍ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は、上記に定義される通りであり；そして
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−であり、Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、炭素上に、１又は２の（１−３Ｃ）アルキル置換基（例えば、１又は２のメチル又はエチル基）を有してもよい］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグである。
【０４６８】
式（ＩＨ’）の特別な化合物は、式（ＩＨ’）中の基：
【０４６９】
【化１３０】
2009539815.tif 000131
【０４７０】
が、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りであるものである。
式（ＩＨ’）の他の特別な化合物は、ｎ＝０であるものである。
【０４７１】
本発明の別の態様において、式ＩＪ：
【０４７２】
【化１３１】
2009539815.tif 000132
【０４７３】
［式中、ｎ、ｍ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、上記に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４７４】
式ＩＪの他の特別な化合物は、環Ａが
【０４７５】
【化１３２】
2009539815.tif 000133
【０４７６】
［式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである］であるものである。
式ＩＪの他の特別な化合物は、環Ａが
【０４７７】
【化１３３】
2009539815.tif 000134
【０４７８】
［式中、＊は、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基への結合点を示し、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである］であるものである。
式ＩＪの他の特別な化合物は、環Ａが
【０４７９】
【化１３４】
2009539815.tif 000135
【０４８０】
［式中、＊は、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基への結合点を示し、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである］であるものである。
式ＩＪの他の特別な化合物は、環Ａが
【０４８１】
【化１３５】
2009539815.tif 000136
【０４８２】
［式中、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、上記に定義される通りである］であるものである。
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＪ［式中：
Ｘａは、Ｏ又はＳ（特に、Ｏ）であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ１は、クロロ又はメチルである）；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、及びトリフルオロメチルより選択され（特に、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され、より特別には、Ｒ２は、メチル又はフルオロである）；
ｍとＲ３は、上記のパラグラフ（２５）〜（３３）のいずれか１項に定義される通りであり；
Ｒ４は、水素であり；
ｎは、０、１又は２であり（好適には、ｎは、０である）、それぞれのＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、（４７）〜（４９）のいずれにも定義される通りであり、例えばそれぞれのＲ５は、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され、
Ｒ５は、炭素上に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される１以上のＲ２４置換基を有してもよく；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、上記のパラグラフ（９３）〜（９６）のいずれか１項に定義される通りであり；
Ｒ３１ａは、上記に定義される通りであり、特に、Ｒ３１ａは、水素、（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−３Ｃ）アルキルより選択され、より特別には、Ｒ３１ａは、（１−３Ｃ）アルキル、シクロプロピル、又はシクロプロピルメチルであり（例えばＲ３１ａは、メチルである）；そして
環Ａは、式ＩＪの化合物に関して上記に定義される意義のいずれも有する（例えば環Ａは、１，４−フェンレンであるか、又は環Ａは、チオフェン−２，５−ジ−イルである）］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４８３】
式ＩＪの化合物における具体的な態様において、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、３又は４（特に、３）原子の長さである（例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、環Ａに対する−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示す）。
【０４８４】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＪ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、環Ａに対する−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示し（例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−である）；
環Ａは、
【０４８５】
【化１３６】
2009539815.tif 000137
【０４８６】
｛式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである（特に、ｎは、０である）｝であり；
式（ＩＪ）中の基：
【０４８７】
【化１３７】
2009539815.tif 000138
【０４８８】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４８９】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＪ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、環Ａに対する−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示し；
環Ａは、
【０４９０】
【化１３８】
2009539815.tif 000139
【０４９１】
｛式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである（特に、ｎは、０である）｝であり；
式（ＩＪ）中の基：
【０４９２】
【化１３９】
2009539815.tif 000140
【０４９３】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４９４】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＪ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−又は＊−Ｏ（ＣＨ２）２−であり、ここで＊は、環Ａに対する−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の結合点を示し；
環Ａは、
【０４９５】
【化１４０】
2009539815.tif 000141
【０４９６】
｛式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである（特に、ｎは、０である）｝であり；
式（ＩＪ）中の基：
【０４９７】
【化１４１】
2009539815.tif 000142
【０４９８】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０４９９】
本発明の別の態様において、上記に定義される式ＩＪ［式中：
Ｘａは、酸素であり；
Ｒ４は、水素であり；
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−（ＣＨ２）３−であり；
環Ａは、
【０５００】
【化１４２】
2009539815.tif 000143
【０５０１】
｛式中、ｎとＲ５は、上記に定義される通りである（特に、ｎは、０である）｝であり；
式（ＩＪ）中の基：
【０５０２】
【化１４３】
2009539815.tif 000144
【０５０３】
は、上記のパラグラフ（３５）、（３５ａ）、（３５ｂ）、（３６）又は（３６ａ）のいずれか１項に定義される通りである］である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０５０４】
本発明の別の態様において：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［５−（ピリジン−２−イルアミノ）ペント−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｏ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）エチル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−５−メチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−メチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（メシチルカルボニル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−メチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブト−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；及び
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）カルボニル］−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−ブロモ−６−クロロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−フルオロ−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３，５−ジメチル−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（４−エチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；及び
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−２−チエニル）−Ｌ−アラニンより選択される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをが提供するされる。
【０５０５】
本発明の別の態様において：
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛３−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛３−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−｛［２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル］メチル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−５−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−フルオロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，５−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−エチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［４−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［２−（アセチルアミノ）−６−クロロフェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，３−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（３，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−［（２，４，５−トリメチルフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（３−メトキシ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロ−５−スルファモイルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（４，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−エチル−５−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−５−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−フルオロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−４−｛４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−｛４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛２−［６−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−（２−｛６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−（２−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｌ−チロシン；及び
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）カルボニル］−３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（６−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（６−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｎ−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｎ−［（２−エチル−５−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）カルボニル］−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボニル］−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）カルボニル］−３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］チオフェン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］チオフェン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］チオフェン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］チオフェン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−フルオロ−６−メチルフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；及び
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニンより選択される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０５０６】
本発明の別の態様において：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルアセチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニン；及び
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３−｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンより選択される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０５０７】
本発明の別の態様において：
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；及び
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニンより選択される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０５０８】
本発明の別の態様において：
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛５−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニン；及び
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−｛６−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］ピリジン−３−イル｝−Ｌ−アラニンより選択される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０５０９】
本発明の別の態様において：
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸エチル；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸  １−メチルエチル；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸  ２−モルホリン−４−イルエチル；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸  ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸  ２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸  ２−（２−オキソアゼパン−１−イル）エチル；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸  ４−（グリシルアミノ）フェニル；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸  ２−ヒドロキシエチル；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸  ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル；及び
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸  ２−（ジエチルアミノ）エチルより選択される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０５１０】
合成
本発明の化合物は、有機合成のよく知られた方法と同様の方法にて複数のやり方で製造することができる。より具体的には、本発明の新規化合物は、本明細書に記載の反応及び技術を使用して製造してよい。以下に記載する合成法の記述では、溶媒の選択、反応の環境、反応温度、実験の時間、及び後処理手順が含まれる、提起されるすべての反応条件が、その反応にとって標準である諸条件であるように選択されると理解する。分子の様々な部分に存在する官能基が、提起される試薬及び反応と適合しなければならないことを、有機合成の当業者は理解する。反応条件と適合しない、置換基に対するそのような制限が当業者には明らかであり、その場合は、代わりの方法を使用しなければならない。
【０５１１】
当然のことながら、以下の方法のいくつかの間では、ある置換基が、その望まれない反応を防ぐために保護化を必要とする場合がある。熟練した化学者には、そのような保護化がいつ必要とされて、そのような保護基をいかに適所に入れて、後に外してよいかがわかるはずである。
【０５１２】
保護基の例については、この主題に関する多くの一般テキストの１つ、例えば、Theodora Green 著「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（出版元：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ）を参照のこと。保護基は、文献に記載されているか、問題の保護基の除去に適正であると熟練化学者に知られているどの簡便な方法によっても外してよく、そのような方法は、分子中の他所にある基をほとんど妨害せずに保護基の除去をもたらすように選択される。
【０５１３】
このように、例えば、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応物に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。
【０５１４】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウム、又はアンモニアのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【０５１５】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
【０５１６】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）である。
【０５１７】
樹脂も保護基として使用してよい。
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの都合のよい段階でも外してよい。
【０５１８】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグは、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法によっても製造してよい。そのような方法は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグを製造するために使用するとき、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な実施例により例示される。必要な出発材料は、有機化学の標準手順により得てよい（例えば、「上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）」（ウィリー・インターサイエンス）、Jerry March を参照のこと）。そのような出発材料の製造は、付帯の非限定的な「実施例」内で記載される。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示の手順に類似した手順によって入手可能である。
【０５１９】
本発明はまた、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが以下の方法（ａ）〜（ｍ）によって製造することができることを提供する（ここで変数は、特記しない限り、、上記に定義される通りである）。
【０５２０】
方法（ａ）Ｚが、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、又はＳである式Ｉの化合物を製造する場合、式ＩＩ：
【０５２１】
【化１４４】
2009539815.tif 000145
【０５２２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘａ、Ａ、Ｚ、Ｙ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りであり、そして
Ｌｇは、置換可能基である］の化合物を、式ＩＩＩ：
Ｒ６−ＺＨ    ＩＩＩ
［式中、Ｒ６とＺは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物と反応させること；又は
方法（ｂ）ＸがＯである式Ｉの化合物を製造する場合、式ＩＶ：
【０５２３】
【化１４５】
2009539815.tif 000146
【０５２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘａ、Ａ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物の、式Ｖ：
Ｒ６−Ｚ−Ｙ−ＯＨ    Ｖ
［式中、Ｒ６、Ｙ、及びＺは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物とのカップリング；又は
方法（ｃ）Ｘが、Ｏ、Ｎ（Ｒ２６）又はＳである式Ｉの化合物を製造する場合、式ＶＩ：
【０５２５】
【化１４６】
2009539815.tif 000147
【０５２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘａ、Ａ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物を式ＶＩＩ：
Ｒ６−Ｚ−Ｙ−Ｌｇ１    ＶＩＩ
［式中、Ｒ６、Ｙ、及びＺは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りであり、そして
Ｌｇ１は、置換可能基である］の化合物と反応させること；又は
方法（ｄ）Ｚが、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−であるか、−Ｙ−Ｚ基がアルキレンである式Ｉの化合物を製造する場合、式ＶＩＩＩ：
【０５２７】
【化１４７】
2009539815.tif 000148
【０５２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りであり、
そしてＭは、好適な置換可能基である］の化合物の、式：Ｒ６Ｌｇ２
［式中、Ｒ６は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りであり、そして
Ｌｇ２は、置換可能基である］の化合物とのカップリングの反応；又は
方法（ｅ）ＸがＮ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）である式Ｉの化合物を製造する場合、
式ＩＸ：
【０５２９】
【化１４８】
2009539815.tif 000149
【０５３０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２６、Ｘａ、Ａ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物の、式Ｘ：
Ｒ６−Ｚ−Ｙ−ＣＯＯＨ    Ｘ
［式中、Ｒ６、Ｙ、及びＺは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物、又はその反応性誘導体とのカップリング；又は
方法（ｆ）Ｘａが酸素である式Ｉの化合物の場合、式ＸＩ：
【０５３１】
【化１４９】
2009539815.tif 000150
【０５３２】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びｎは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物の、式ＸＩＩ：
【０５３３】
【化１５０】
2009539815.tif 000151
【０５３４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物、又はその反応性誘導体とのカップリング；又は
方法（ｇ）ＸがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）である式Ｉの化合物を製造する場合、
式ＸＩＩＩ：
【０５３５】
【化１５１】
2009539815.tif 000152
【０５３６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘａ、Ａ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物，又はその反応性誘導体の、式ＸＩＶ：
Ｒ６−Ｚ−Ｙ−ＮＨ（Ｒ２６）    ＸＩＶ
［式中、Ｒ６、Ｙ、Ｚ、及びＲ２６は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物とのカップリング；又は
方法（ｈ）Ｘが、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、又はＳであるか、又はＸが直結合であり、Ｙが、式Ｉ中のＡ基へ環窒素原子を介して連結している複素環式基である、式Ｉの化合物を製造する場合、式ＸＶ：
【０５３７】
【化１５２】
2009539815.tif 000153
【０５３８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘａ、Ａ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りであり、そして
Ｌｇ３は、好適な置換可能基である］の化合物の、式ＸＶＩ：
Ｒ６−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｈ    ＸＶＩ
［式中、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、及びＺは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物とのカップリング；又は
方法（ｉ）Ｘが、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−であるか、又は−Ｘ−Ｙ基がアルキレンである式Ｉの化合物を製造する場合、式ＸＶ：
【０５３９】
【化１５３】
2009539815.tif 000154
【０５４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘａ、Ａ、Ｌｇ３、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物の、式ＸＶＩＩ：
Ｒ６−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｍ    ＸＶＩＩ
［式中、Ｒ６、Ｙ、及びＺは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りであり、
そしてＭは、好適な置換可能基である］の化合物とのカップリング；又は
方法（ｊ）ＺがＮ（Ｒ２６）である式Ｉの化合物を製造する場合、式ＸＶＩＩＩ：
【０５４１】
【化１５４】
2009539815.tif 000155
【０５４２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物の、式ＸＩＸ：
Ｒ６−Ｎ（Ｒ２６）Ｈ    ＸＩＸ
［式中、Ｒ６とＲ２６は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物とのカップリング；又は
方法（ｋ）Ｚが、Ｎ（Ｒ２６）、Ｏ、又はＳである式Ｉの化合物を製造する場合、式ＸＸ：
【０５４３】
【化１５５】
2009539815.tif 000156
【０５４４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物を式ＸＸＩ：
Ｒ６−Ｌｇ    ＸＸＩ
［式中、Ｒ６は、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りであり、そして
Ｌｇは、置換可能基である］の化合物と反応させること；又は
方法（ｌ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基が、少なくとも３の炭素原子の長さのアルキレン鎖を含有する式Ｉの化合物を製造する場合、本明細書に記載の方法（ｄ）又は（ｉ）の生成物の水素化；又は
方法（ｍ）Ｘａが硫黄である式Ｉの化合物の製造では、式ＸＸＩＩ：
【０５４５】
【化１５６】
2009539815.tif 000157
【０５４６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物をＳ８又はローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド）のようなチオ化（thiation）試薬と反応させること；又は
方法（ｎ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、（１−６Ｃ）アルコキシ又は置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、又は（１−６Ｃ）アルキルアミノ又は置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物を製造する場合、Ｘ、Ｙ、又はＺが、ヒドロキシ基又は一級若しくは二級アミノ基を適宜含有する、対応のアルコール又はアミンの、簡便には上記に定義される好適な塩基の存在下での、アルキル化；又はＸ、Ｙ、又はＺが一級若しくは二級アミノ基を適宜含有する、還元的アミノ化；
方法（ｏ）Ｒ６が、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルである場合、式ＸＸＩＶ：
【０５４７】
【化１５７】
2009539815.tif 000158
【０５４８】
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護されること以外は、上記に定義される通りである］の化合物の還元；
そしてその後、必要ならば（任意の順序で）：
（ｉ）式Ｉのある化合物を式Ｉの別の化合物へ変換すること；
（ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；及び
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を形成すること。
【０５４９】
好適には、方法（ａ）〜（ｌ）のどの１項においても、Ｘａは酸素であり、完了したら方法（ｍ）を実施する。しかしながら、必要とされるならば、最終生成物においてＸａが硫黄であることを確実にするには、この方法に使用する中間体のどれに対してもチオ化を行うことができる。
【０５５０】
上記の反応についての具体的な条件は、以下の通りである。
方法（ａ）の反応条件
簡便な置換可能基、Ｌｇは、例えば、ハロ、アルカンスルホニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０５５１】
この反応は、有利には、塩基の存在下で行う。好適な塩基は、例えば、有機アミン（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等）、又は例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水素化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。あるいは、そのような塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド、例えばナトリウムアミド又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又は十分に塩基性のアルカリ金属ハロゲン化物、例えばフッ化セシウム又はヨウ化ナトリウムである。この反応は、好適には、不活性溶媒又は希釈剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような両性の非プロトン溶媒の存在下で行う。この反応は、簡便には、例えば、１０〜１５０℃（又は溶媒の沸点）の範囲、好適には２０〜９０℃の範囲の温度で実施する。
【０５５２】
式ＩＩの化合物は、有機化学の当業者によく知られた方法を使用して製造してよい。代表的な方法を本明細書に記載の「実施例」に例示する。
式ＩＩＩの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準的な方法によって製造することができる。
【０５５３】
方法（ｂ）の反応条件
このカップリング反応は、好適には、光延（Mitsunobu）反応を使用して行う。好適な光延条件には、例えば、エーテル、例えばＴＨＦのような有機溶媒、又は塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒における、好適な三級ホスフィン及びアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下での反応が含まれる。この反応は、好適には−１５℃〜６０℃の温度範囲で、例えば周囲温度又はその付近で行う。好適な三級ホスフィンには、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、又は特にトリフェニルホスフィンが含まれる。好適なアゾジカルボン酸ジアルキルには、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又はアゾジカルボン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＡＤ）、又はアゾジカルボニルジピペリジン（ＤＰＡＤ又はＡＤＤＰ）が含まれる。光延反応の詳細は、Tet. Letts., 31, 699, (1990)；「光延反応（The Mitsunobu Reaction）」 D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656、及び「光延反応の進歩（Progress in the Mitsunobu Reaction）」 D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164 に含まれる。
【０５５４】
式ＩＶの化合物は、有機化学の当業者によく知られた方法を使用して製造してよい。代表的な方法を本明細書に記載の「実施例」に例示する。
式Ｖの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準的な方法によって製造することができる。
【０５５５】
方法（ｃ）の反応条件
Ｌｇ１により表される好適な脱離基には、方法（ａ）のＬｇについて上記されるもの、例えば、ブロモのようなハロが含まれる。この反応は、好適には、塩基、例えば方法（ａ）に関して上記されるような、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩のような塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で行う。
【０５５６】
この反応は、好適には、不活性溶媒又は希釈剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような両性の非プロトン溶媒の存在下で行う。この反応は、簡便には、例えば、１０〜１５０℃（又は溶媒の沸点）の範囲、好適には２０〜９０℃の範囲の温度で実施する。
【０５５７】
式ＶＩの化合物は、有機化学の当業者によく知られた方法を使用して製造してよい。代表的な方法を本明細書に記載の「実施例」に例示する。
式ＶＩＩの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準的な方法によって製造することができる。
【０５５８】
方法（ｄ）の反応条件
好適なカップリング反応は、有機化学の技術分野の当業者によく知られている。例えば、Heck、Suzuki、Stille、Negishi、又は（Ｚが−Ｃ≡Ｃ−であるときは）Sonogashira カップリング条件下でのカップリングである。
【０５５９】
Heck 反応は、Ｚが−Ｃ＝Ｃ＝であり、式ＶＩＩＩ中のＭがＭである場合の化合物に適している。Heck 反応では、好適な置換可能基、Ｌｇ２は、例えば、Ｌｇについて上記に定義される通りであり、特に、例えば、ブロモ又はヨードのようなハロであり；Ｍは、Ｈである。
【０５６０】
Heck 反応に適した条件は、Syn Lett, 12, 1877 (2005) に記載のように、よく知られている。例えば、不活性溶媒における三級塩基とパラジウムベース触媒の存在下での反応である。この反応は、好適には、加熱又はマイクロウェーブの条件の下で、２５℃〜１５０℃の温度範囲で行う。好適な三級塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。好適なパラジウム触媒には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン（Hermman 触媒）、トリ−ｎ−ブチルホスフィンのようなホスフィンリガンドの存在下での酢酸パラジウム（ＩＩ）が含まれる。好適な溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及び１，２−ジメトキシエタンが含まれる。
【０５６１】
Stille カップリングを使用するとき、Ｌｇ２は、好適には、クロロ、ブロモ、又はヨードのようなハロ、又はトリフレートのような擬ハロゲンであり；そしてＭは、好適なスタンナン、例えば、トリブチルスタンニル、（Ｂｕ）３Ｓｎ−のようなトリアルキルスタンナンである。Stille カップリングは、好適なパラジウム触媒の存在下で行う。好適には、この反応は、ＤＭＦのような極性溶媒において行う。
【０５６２】
Suzuki 反応を使用するとき、Ｌｇ２は、好適には、クロロ、ブロモ、又はヨードのようなハロ、又はトリフレートのような擬ハロゲンであり；そしてＭは、ボロン酸、又はその好適な誘導体である。例えば、Ｍは、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、又は有機ボランであってよい。このカップリング反応は、パラジウム触媒と好適な塩基の存在下で実施する。好適な塩基は、上記に定義される通りである。
【０５６３】
Negishi カップリングを使用するとき、Ｌｇ２は、好適には、クロロ、ブロモ、又はヨードのようなハロ、トリフレート、又はアセトキシであり；そしてＭは、ハロゲン化亜鉛、例えばＺｎＩのような有機亜鉛基である。この反応は、好適なパラジウム又はニッケル触媒の存在下で実施する。この反応は、簡便には、ＮＭＰ、ＴＨＦ、又はＤＭＡのような不活性有機溶媒の存在下で実施する。
【０５６４】
Ｚが−Ｃ≡Ｃ−であるとき、Sonogashira カップリング条件も使用してよく、ここでＬｇ２は、好適には、クロロ、ブロモ又はヨードのようなハロ、又はトリフレートであり；そしてＭは、水素である。この反応は、Ｐｄ（０）触媒又はビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）塩化物のような好適なパラジウム触媒と、ハロゲン化銅（Ｉ）、例えばヨウ化銅のような好適な銅（Ｉ）触媒の存在下で実施する。この反応は、好適には、好適な塩基、例えば、トリエチルアミンのような三級塩基の存在下で実施する。この反応は、好適には、加熱又はマイクロウェーブの条件の下で、２５℃〜１５０℃の温度範囲で行う。好適な溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びトルエンが含まれる。
【０５６５】
Suzuki、Stille、Negishi、及びSonogashira に適した条件はよく知られていて、例えば、「金属触媒によるクロスカップリング反応（Metal-catalysed Cross-Coupling reactions）」Armin de Meijere 及び Francois Diederich 監修；Wiley-VCH Verlag 第２版（2004）に記載されている。
【０５６６】
理解されるように、一般的に、ＭがＲ６上にあり、Ｌｇ２がＺへ結合する場合は、代わりのカップリング反応も適していることが期待される。
式ＶＩＩＩの化合物、又はＬｇ２がＺへ結合している対応の化合物は、有機化学の当業者によく知られた方法を使用して製造してよい。代表的な方法を本明細書に記載の「実施例」に例示する。
【０５６７】
式：Ｒ６Ｌｇ２及びＲ６−Ｍの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準的な方法によって製造することができる。
【０５６８】
方法（ｅ）の反応条件
このカップリング反応は、酸及びアミンのカップリングについての標準的な方法を使用して行ってよい。このカップリング反応は、簡便には、好適なカップリング試薬の存在下で行う。当該技術分野で知られている標準のペプチドカップリング試薬は、任意選択的に、ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、又は２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−オキシドのような触媒の存在下で、任意選択的に、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、又は２，６−ルチジン又は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジアルキルピリジンの存在下で、好適なカップリング試薬［例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、又は例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］として利用することができる。この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒の存在下で実施する。好適な溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施する。
【０５６９】
式Ｘの酸の「反応性誘導体」は、式ＩＸのアミンと反応して対応するアミドをもたらすカルボン酸誘導体である。式Ｘのカルボン酸の好適な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、酸と無機酸塩化物（例えば、塩化チオニル）の反応により生成される塩化アシル；混合無水物、例えば、酸とクロロギ酸イソブチルのようなクロロホルメートの反応により生成する無水物；活性エステル、例えば、好適なカップリング剤（カルボジイミドのような）、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステル、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールの存在下での、酸とペンタフルオロフェノールのようなフェノールの反応により生成されるエステル；又は、アシルアジド、例えば、酸とジフェニルホスホリルアジドのようなアジドの反応により生成されるアジド；シアン化アシル、例えば、酸とジエチルホスホリルシアニドのようなシアニドの反応により生成されるシアニドである。カルボン酸のこのような反応性誘導体とアミンの反応は当該技術分野でよく知られていて、例えばそれらは、上記のような塩基の存在下で、そして、上記のような好適な溶媒において反応させてよい。この反応は、簡便には、上記のような温度で実施してよい。
【０５７０】
式ＩＸの化合物は、有機化学の当業者によく知られた方法を使用して製造してよい。代表的な方法を本明細書に記載の「実施例」に例示する。
式Ｘの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準的な方法によって製造することができる。
【０５７１】
方法（ｆ）の反応条件
このカップリングは、好適には、酸とアミンのカップリングについて方法（ｅ）に関して上記したものに類似した条件の下で行う。式ＸＩＩの酸の反応性誘導体の例は、方法（ｅ）に関して記載される通りである。
【０５７２】
式ＸＩの化合物は、有機化学の当業者によく知られた方法を使用して製造してよい。代表的な方法を本明細書に記載の「実施例」に例示する。
式ＸＩＩの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準的な方法によって製造することができる。
【０５７３】
方法（ｇ）の反応条件
このカップリングは、酸とアミンのカップリングについて方法（ｅ）に関して上記したものに類似した条件の下で行ってよい。式ＸＩＩＩの化合物の好適な反応性誘導体は、上記した式ＸＩＩの化合物の反応性誘導体に関して記載したもののようなカルボン酸誘導体である。
【０５７４】
式ＸＩＩＩの化合物は、有機化学の当業者によく知られた方法を使用して製造してよい。
式ＸＩＶの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準的な方法によって製造することができる。
【０５７５】
方法（ｈ）の反応条件
Ｌｇ３は、Ｌｇに関して上記に定義される、トリフルオロメタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基、又は特に、ブロモ又はヨードのようなハロのような、好適な置換可能基である。
【０５７６】
このカップリング反応は、芳香族基のカップリングについて知られた条件の下で、例えば Ullmann 型の反応を使用して行ってよい。Ullmann 型の反応に適した条件には、例えば、不活性溶媒中の塩基、銅（Ｉ）ベースの触媒の存在下での反応が含まれる。この反応は、好適には、加熱又はマイクロウェーブの条件の下で、２５℃〜１５０℃の温度範囲で行う。好適な塩基には、例えば、炭酸セシウムが含まれる。好適な触媒には、Ｌ−プロリン又は１，１０−フェナントロリンのようなリガンドの存在下でのヨウ化銅が含まれる。好適な溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが含まれる。
【０５７７】
ＸがＮ（Ｒ２６）であるとき、このカップリングは、Buchwald 反応を使用して実施してもよい。Buchwald 反応に適した条件には、例えば、不活性溶媒中の好適な塩基、パラジウムベース触媒の存在下での反応が含まれる。この反応は、好適には、加熱又はマイクロウェーブの条件の下で、２５℃〜１５０℃の温度範囲で行う。好適な塩基には、例えば、ＮａＯｔ−Ｂｕのようなアルコキシド塩基、又は炭酸セシウムのような炭酸塩が含まれる。好適なパラジウム触媒には、キサントホスのようなホスフィンリガンドの存在下でのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）が含まれる。好適な溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びトルエンが含まれる。
【０５７８】
あるいは、ＸがＯであるとき、Ｌｇ３は、ボロン酸又はその好適な誘導体であってよい。例えば、Ｌｇ３は、ボロン酸である。好適には、このカップリングは、銅（ＩＩ）ベース触媒の存在下で、任意選択的に酸素の存在下で実施する。
【０５７９】
式ＸＶの化合物は、有機化学の当業者によく知られた方法を使用して製造してよい。
式ＸＶＩの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準的な方法によって製造することができる。
【０５８０】
方法（ｉ）の反応条件
このカップリング反応は、上記の方法（ｄ）に関して記載したように、Heck、Suzuki、Stille、Negishi、又は（Ｚが−Ｃ≡Ｃ−であるときは）Sonogashira カップリング条件の下で行ってよい。代わりの反応では、このカップリングは、Ｍが式ＸＶ中の環Ａ上にあり、Ｌｇ３が式ＸＶＩＩの化合物中のＸ上にある場合のカップリングに適していると期待される。
【０５８１】
式ＸＶＩＩの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準的な方法によって製造することができる。
【０５８２】
方法（ｊ）の反応条件
このカップリング反応は、方法（ｂ）に関して記載したような光延反応を使用して行ってよい。
式ＸＶＩＩＩの化合物は、有機化学の当業者によく知られた方法を使用して製造してよい。代表的な方法を本明細書に記載の「実施例」に例示する。
式ＸＩＸの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準的な方法によって製造することができる。
【０５８３】
方法（ｋ）の反応条件
Ｌｇにより表される好適な置換可能基には、ハロ、例えばクロロのように、方法（ａ）に関して記載したものが含まれる。この反応は、簡便には、炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、方法（ａ）について上記したものに類似した条件の下で実施してよい。
【０５８４】
式ＸＸの化合物は、有機化学の当業者によく知られた方法を使用して製造してよい。代表的な方法を本明細書に記載の「実施例」に例示する。
式ＸＸＩの化合物は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準的な方法によって製造することができる。
【０５８５】
方法（ｌ）の反応条件
水素化の条件は当該技術分野でよく知られていて、白金担持カーボン又はパラジウム担持活性炭のような好適な触媒の存在下での水素化を含んでよい。
【０５８６】
方法（ｍ）の反応条件
アミドのチオアミドへの変換に適した条件には、例えば、不活性溶媒中のローソン試薬又はＳ８の存在下での反応が含まれる。この反応は、好適には、加熱又はマイクロウェーブの条件の下で、２５℃〜１５０℃の温度範囲で行う。好適な溶媒には、例えば、トルエンが含まれる。式ＸＸＩＩの化合物は、上記した方法（ａ）〜（ｌ）のいずれも使用して製造してよい。
【０５８７】
方法（ｎ）の反応条件
好適なアルキル化剤は、例えば、上記に定義される好適な不活性溶媒又は希釈剤において、そして例えば、１０〜１４０℃の範囲の温度で、簡便には周囲温度又はその付近で、簡便には上記に定義される好適な塩基の存在下での、ヒドロキシのアルコキシ又は置換アルコキシへのアルキル化について、又はアミノのアルキルアミノ又は置換アルキルアミノ［例えば、アルキル又は置換アルキルハロゲン化物、例えば（１−６Ｃ）アルキル塩化物、臭化物、又はヨウ化物、又は置換（１−６Ｃ）アルキル塩化物、臭化物、又はヨウ化物］へのアルキル化について当該技術分野で知られているどの薬剤でもよい。
【０５８８】
簡便には、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が（１−６Ｃ）アルキルアミノ又は置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の生成に、還元的アミノ化反応を利用してよい。例えば、Ｘ、Ｙ又はＺがＮ−アルキル基を含有する式Ｉの化合物の生成では、好適な還元剤の存在下で、Ｎ−Ｈ基を含有する対応化合物をホルムアルデヒド（Ｎ−メチル基を生じる）、適当なアルデヒド（Ｎ−アルキル基を生じる）又は適当なケトン（Ｎ−置換アルキル基を生じる）と反応させてよい。好適な還元剤は、例えば、ヒドリド還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような水素化アルミニウムアルカリ金属、又は好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属である。この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなより強力な還元剤ではテトラヒドロフラン及びジエチルエーテル、そして、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムのようなさほど強力でない還元剤では塩化メチレン又はメタノール及びエタノールのような非プロトン性溶媒において実施する。この反応は、例えば、１０〜８０℃の範囲の温度で、簡便には周囲温度又はその付近で実施する。好適な還元的アミノ化条件は、例えば、Abdel-Magid, Ahmed F.; Mehrman, Steven J.「ケトン及びアルデヒドの還元的アミノ化におけるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの使用に関する概説（A  Review  on the Use of Sodium Triacetoxyborohydride in the  Reductive Amination of Ketones and Aldehydes）」Organic Process Research & Development (2006), 10(5), 971-1031；又は、Baxter, Ellen W.; Reitz, Allen B.「カルボニル化合物の水素化ホウ素化合物及びボラン還元剤での還元的アミノ化（Reductive aminations of carbonyl compounds with borohydride and borane reducing agents）」Organic Reactions (ニューヨーク) (2002), 59 1-714. CODEN: ORREAW ISSN: 0078-6179. CAN 138:169565 AN 2002:450507 CAPLUS に記載されるように、よく知られている。
【０５８９】
方法（ｏ）の反応条件
この還元は、好適な還元剤を使用して、例えば、本明細書の実施例に例示されるように、白金担持カーボン又はパラジウム担持活性炭の触媒のような好適な触媒の存在下での水素化により実施してよい。
【０５９０】
式ＸＸＩＶの化合物は、簡便には、式ＸＸＩＶａのメチルケトンを式ＸＸＩＶｂの化合物と反応させることによって製造してよい：
【０５９１】
【化１５８】
2009539815.tif 000159
【０５９２】
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、及びｍは、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される通りである］。この反応は、Ｌ−プロリン、又は他の水酸化アルカリ金属のような好適な塩基の存在下で行う。簡便には、この反応は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、又はイソプロピルアルコール、又はＴＨＦのようなエーテルのような好適な有機溶媒の存在下で実施する。式ＸＸＩＶａの化合物の好適な反応条件と製造は、実施例に例示する。
【０５９３】
式Ｉの化合物はまた、式Ｉの別の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグ中の置換基を修飾することによって、又はその中へある置換基を導入することによって得てよい。好適な化学変化は、有機化学の当業者によく知られている。例えば、Ｒ４が式Ｉの化合物中の（１−６Ｃ）アルキルであるとき、このアルキル基を式Ｉの化合物の加水分解により水素に置き換えてよく、Ｒ４が水素である式Ｉの別の化合物を得る。好適には、この加水分解は、水酸化リチウムのような好適な塩基の存在下で行う。さらなる代表的な変換には、Ｘ、Ｙ又はＺ中の−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ＝Ｃ−基の−ＣＨ２ＣＨ２−への還元が含まれる。好適な還元条件には、例えば、白金担持カーボン又はパラジウム担持活性炭のような好適な触媒の存在下での水素化が含まれる。これらの変換の間、官能基は、必要に応じて保護してよく、保護基は、後で外してよい。
【０５９４】
当然のことながら、本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれる。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化、又は塩酸の存在下で加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化；並びに、アミノ基の還元的アミノ化によるアルキル化が含まれる。例えば、Ｒ４が水素以外であるとき、カルボン酸のカルボジイミドでの活性化に続く、アルコールとの反応又は光延条件下でのカップリングのような標準的な方法を使用して、Ｒ４がＨである式Ｉの化合物をアルコール：Ｒ４ＯＨと反応させることによって、式Ｉの化合物のエステルを製造してよい。
【０５９５】
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、例えば酸又は塩基付加塩が必要とされるとき、それは、例えば、慣用の手順を使用する、好適な酸又は塩基と式Ｉの化合物の反応によって得てよい。医薬的に許容される塩の製造方法については、当該技術分野でよく知られている。例えば、酸又は塩基と式Ｉの化合物の反応に続いて、式Ｉの化合物を含有する溶液を過飽和させることによって、必要とされる塩を溶液より沈殿させてよい。過飽和は、よく知られた技術を使用して、例えば、溶液を冷やすことによって、蒸発により溶媒を除去することによって、又は好適な反溶媒の添加により塩を沈殿させることによって達成してよい。
【０５９６】
式Ｉの化合物のその製造の間の単離を促進するために、該化合物は、医薬的に許容される塩ではない塩の形態で製造してよい。次いで、得られる塩を慣用の技術によって修飾して、該化合物の医薬的に許容される塩を得ることができる。そのような塩修飾技術は、よく知られていて、例えば、イオン交換技術、又は上記されるような医薬的に許容される対イオンの存在下での該化合物の溶液からの再沈殿、例えば、好適な医薬的に許容される酸の存在下での再沈殿が含まれ、式Ｉの化合物の必要とされる医薬的に許容される酸付加塩を得る。
【０５９７】
式Ｉの化合物の立体異性体は、慣用の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離してよい。エナンチオマーは、ラセミ体の分離により、例えば、分別晶出、分割、又はＨＰＬＣにより単離してよい。ジアステレオマーは、ジアステレオマーの異なる物理特性による分離によって、例えば、分別晶出、ＨＰＬＣ、又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離してよい。あるいは、ラセミ化もエピマー化も起こさない条件の下でのキラル出発材料からの化学合成によって、又はキラル試薬での誘導化によって、特別な立体異性体を調製してよい。特定の立体異性体を単離するとき、それは、好適には、例えば、他の立体異性体を２０重量％未満、特に１０重量％未満、そしてより特別には、５重量％未満含有して、他の立体異性体を実質的に含まずに単離される。
【０５９８】
上記と下記の合成セクションにおいて、表現「不活性溶媒」は、所望の生成物の収量に悪影響を及ぼすやり方では、出発材料、試薬、中間体、又は生成物と反応しない溶媒を意味する。
【０５９９】
当業者に当然のことながら、本発明の化合物を代わりの、そしてある場合は、より簡便なやり方で入手するには、上記に言及した個々の方法工程を異なる順序で実施しても、及び／又は、個々の反応を全体経路の異なる段階で実施してもよい（即ち、特別な反応に関して上記に関連したものとは異なる中間体に対して化学変換を実施してよい）。
【０６００】
式Ｉの化合物の製造について上記した方法で使用する中間体のいくつか（例えば、上記に定義される式ＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、及びＸＸＩＶａの化合物より選択される化合物、又はその塩、特にその医薬的に許容される塩）は、本発明のさらなる側面を形成する。
【０６０１】
生物学的活性
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物のａ５ｂ１インテグリン阻害剤としての効果を測定することができる。
【０６０２】
（ａ）in vitro 結合アッセイ
本アッセイは、α５β１インテグリンの特異的リガンド、ヒトフィブロネクチンの断片に対する結合を阻害する化合物の能力を決定した。このアッセイは、Origen 技術（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用して、化合物活性を測定した。簡潔に言えば、α５β１インテグリンをエポキシ常磁性ビーズ（Ｄｙｎａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＵＫ，Ｂｒｏｍｂｏｒｏｕｇｈ，Ｗｉｒｒａｌ，ＣＨ６２  ３ＱＬ，イギリス、カタログ番号１４０．１１）上へコートして、ビオチニル化フィブロネクチンリガンドをストレプトアビジン標識化Ｔａｇ−ＮＨＳ−Ｅｓｔｅｒ（ＢｉｏＶｅｒｉｓ社、オックスフォードシャー州ウィットニー、ＯＸ２８  ４ＧＥ，イギリス、カタログ番号１１００３４）へ結合させた。このルテニウム標識化タグは、刺激時に電気化学発光を放出して、それが Origen リーダーにより検出される。このように、インテグリンとリガンドの相互作用によりビーズとタグの結合が引き起こされ、生じる電気化学発光シグナルは、フィブロネクチンとのインテグリン相互作用のレベルを反映する。
【０６０３】
製造業者の説明書に従って、２０μｇの組換えヒトα５β１を４ｘ１０（７）のエポキシ常磁性ビーズ上へ４℃で２４時間コートした。引き続き、インテグリンコーティングと対応する活性を各バッチについて測定したが、典型的には、アッセイウェルにつき２５ｎｇのコート化タンパク質を使用した。
【０６０４】
標準的な分子生物学及びＰＣＲクローニング法で、ヒトフィブロネクチン（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ登録番号Ｐ０２７５１）のドメイン９〜１０（アミノ酸１３２５〜１５０９）をコードするＤＮＡ断片をｃＤＮＡライブラリーより単離した。このｃＤＮＡ断片を、ＧＳＴエピトープタグを含有するｐＴ７３．３発現ベクター（アストラゼネカ社で開発された；Bagnall et al., Protein Expression and Purification, 2003, 27: 1-11）へサブクローニングした。大腸菌における発現に続き、発現されたタンパク質（Ｆｎ９−１０と命名した）を、標準的な精製法で、ＧＳＴ−タグを使用して精製した。引き続き、ＥＺ−リンクＳｕｌｆｏ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチニル化キット（Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ社、ノーサンバーランド州クラムリントン、ＮＥ２３  １ＷＡ，イギリス、カタログ番号２１３３５）を使用して組換えＦｎ９−１０をビオチニル化して、ほぼ１ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得るように調製した。製造業者の説明書に従って、Ｔａｇ−ＮＨＳ−Ｅｓｔｅｒを室温でのインキュベーションによりストレプトアビジンで標識化して、緩衝液をＰＢＳへ交換して、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度を得た。アッセイの直前にビオチニル化Ｆｎ９−１０とストレプトアビジン標識化タグをアッセイ緩衝液に希釈して、それぞれ０．６μｇ／ｍｌと１．５μｇ／ｍｌの最終濃度を得た。次いで、このＦｎ９−１０溶液とＴａｇ溶液を等しい容量で一緒に混合して、アッセイの前に少なくとも３０分間、氷上でインキュベートした。
【０６０５】
試験化合物を、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ（シグマ・アルドリッチ・カンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ  カタログ番号１５４９３８）ストック溶液として調製して、４％  ＤＭＳＯで連続的に希釈して、必要とされる最終濃度の４倍の試験濃度の範囲を得た。各化合物希釈液のアリコート（２０μｌ）を３８４ウェル丸底ポリプロピレンプレート（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，チェシア州ウィルムズロウ、ＳＫ９  ３ＬＰ，カタログ番号４３４０３８４）の各ウェルへ入れた。各プレートには、対照ウェルも含まれた：最大シグナルは、４％  ＤＭＳＯ（２０μｌ）を含有するウェルを使用して作成して、「結合なし」に対応する最小シグナルは、８０ｍＭ  ＥＤＴＡ（２０μｌ、シグマ、カタログ番号Ｅ７８８９）を含有するウェルを使用して作成した。
【０６０６】
アッセイでは、２０μｌの化合物又は対照溶液を含有する各ウェルへ、ａ５ｂ１ビーズ懸濁液（２５ｎｇ（２０μｌ））とＦｎ９−１０／Ｔａｇプレインキュベーション溶液（４０μｌ）を加えた。次いで、アッセイプレートを室温で少なくとも６時間インキュベートして、その後でＯｒｉｇｅｎプレートリーダーで分析した。すべての数値より最小値を引いて、化合物濃度に対してシグナルをプロットして、ＩＣ５０データを作成した。
【０６０７】
（ｂ）in vitro 細胞接着アッセイ
本アッセイは、リガンド、ヒトフィブロネクチンの断片に対するＫ５６２細胞のα５β１インテグリン仲介性の接着を阻害する化合物の能力を決定した。ヒトＫ５６２赤白血病細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，ミドルセックス州テディントン、イギリス、カタログ番号ＣＣＬ−２４３）を、１０％熱不活性化胎仔ウシ血清（ＰＡＡ  ｌａｂ  ＧｍｂＨ，Ｐａｓｃｈｉｎｇ，オーストリア、カタログ番号ＰＡＡ−Ａ１５−０４３）及び１％グルタマックス−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ペーズリー、イギリス、カタログ番号３５０５０−０３８）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（シグマ・アルドリッチ・カンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ，カタログ番号Ｒ０８８３）において、３７℃、５％  ＣＯ２で、１ｘ１０５〜１ｘ１０６細胞／ｍｌの密度で定型的に維持した。
【０６０８】
標準分子生物学及びＰＣＲクローニング法で、ヒトフィブロネクチン（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ登録番号Ｐ０２７５１）のドメイン９〜１０（アミノ酸１３２５〜１５０９）をコードするＤＮＡ断片をｃＤＮＡライブラリーより単離した。このｃＤＮＡ断片を、ＧＳＴエピトープタグを含有するｐＴ７＃３．３発現ベクター（アストラゼネカ社で開発された；Bagnall et al., Protein Expression and Purification, 2003, 27: 1-11）へサブクローニングして、その断片をＦｎ９−１０と命名した。大腸菌における発現に続き、発現されたタンパク質を、標準精製技術を使用して、ＧＳＴ−タグを使用して精製した。
【０６０９】
接着アッセイのために、９６ウェルの平底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ  ｏｎｅ社、グロスター、ＧＬ１０  ３ＳＸ  カタログ番号６５５１０１）を１００μｌのＦｎ９−１０リガンドのダルベッコＰＢＳ（ギブコ＃１４１９０−９４）溶液（２０μｇ／ｍｌ）で、４℃で一晩コートした。次いで、このプレートをＰＢＳ（２００μｌ）で２回洗浄し、１００μｌの３％  ＢＳＡ（シグマ、Ａ７８８８）ＰＢＳ溶液により、３７℃で１時間ブロックした。次いで、このプレートをＰＢＳ（２００μｌ）で再び３回洗浄して、空のままにした。
【０６１０】
試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ（シグマ・アルドリッチ・カンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ  カタログ番号１５４９３８）ストック溶液として調製して、ＨＢＳＳ（ハンクス緩衝化塩溶液（ギブコ、カタログ番号１４１７０−０８８））／２％  ＤＭＳＯで連続的に希釈して、必要とされる最終濃度の２倍の試験濃度の範囲を得た。各化合物希釈液のアリコート（５０μｌ）をＦｎ９−１０でコートしたプレートの各ウェルへ入れた。各プレートには、対照ウェルも含まれた：最大接着シグナルは、５０μｌ  ＨＢＳＳ／２％  ＤＭＳＯを含有するウェルを使用して作成して、「接着なし」に対応する最小シグナルは、５０μｌ  ＨＢＳＳ／２％  ＤＭＳＯ／２０ｍＭ  ＥＤＴＡ（シグマ、カタログ番号Ｅ７８８９）を含有するウェルを使用して作成した。
【０６１１】
Ｋ５６２細胞を約１ｘ１０６細胞／ｍｌまで培養して、それぞれの培養懸濁液をプールした。細胞を１２００ｒｐｍで２分間遠心分離処理して、ペレットをＨＢＳＳに続いてＨＢＳＳ／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（シグマ、カタログ番号Ｈ０８８７）で洗浄した。細胞ペレットをプールして、ＨＢＳＳ／０．４ｍＭ塩化マンガン／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＭｎＣｌ；シグマ、カタログ番号Ｍ１７８７）に再懸濁させて、４ｘ１０６細胞／ｍｌの最終濃度を得た。
【０６１２】
それぞれのコート化ウェル（２００，０００細胞／ウェル）へ細胞懸濁液（５０μｌ）を添加して、所望される最終の化合物濃度と０．２ｍＭの最終ＭｎＣｌ濃度を得ることによりアッセイを開始した。このプレートを３７℃、５％  ＣＯ２で４５分間インキュベートした。この時間の後で、溶液を不要物として振り落として、残る細胞層をＰＢＳ（２００μｌ）で２回慎重に洗浄してから、１００％エタノール（２００μｌ）で３０分間固定した。
【０６１３】
固定化の後で、エタノールを振り落として捨てて、０．１％  Ｃｒｙｓｔａｌバイオレット染液（１００μｌ）を各ウェルへ加えて、周囲温度で１５分間インキュベートした。冷たくて遅い流水の下で約３回濯ぐことによって、過剰の染液を除去した。このプレートをティッシュで乾かしてから、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００（シグマ、カタログ番号Ｔ９２８４）（５０μｌ）を加えて、プレートシェーカー上に５００ｒｐｍで３０分間振り混ぜることによって可溶化した。最後に、各ウェルへ脱イオン水（１００μｌ）を加えて、５９０ｎｍでの吸光度を分光光度計で決定した。すべての数値より最小値を引いて、吸光度シグナルを化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを作成した。
【０６１４】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予測されるように、構造変化に伴って変動するが、一般的には、式Ｉの化合物により保有される活性は、上記の試験（ａ）及び（ｂ）の１以上において、以下の濃度又は容量で明示し得る：
試験（ａ）：例えば、０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲のＩＣ５０（好ましい化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０を有する）；
試験（ｂ）：例えば、１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０（好ましい化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０を有する）；
例示すると、以下の化合物について、以下の活性が測定された：
【０６１５】
【表１】
2009539815.tif 000160
【０６１６】
この表において、ｎは、各化合物について行った試験の回数を示して、示すＩＣ５０値は、各化合物について測定したＩＣ５０値の幾何平均を表す。
我々は、化合物：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシ］−Ｌ−フェニルアラニンとＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブトキシ］−Ｌ−フェニルアラニンが細胞接着アッセイ（ｂ）において低い活性を有して、それ自体は、本発明による好ましい化合物ではないことを見出した。
【０６１７】
医薬組成物
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０６１８】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、又は筋肉内の投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０６１９】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順により得てよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０６２０】
感染の治療に使用への本発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒトにおいて感染の症状を症候的に緩和する、感染の進行を遅らせる、又は感染の症状のある患者において悪化するリスクを抑えるのに十分な量である。
【０６２１】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇ（より好適には、０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）の活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適当で都合のよい量の賦形剤と複合される。
【０６２２】
式Ｉの化合物の治療又は予防目的の用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理に従って、状態の本質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、そして投与の経路に従って当然ながら変動するものである。
【０６２３】
式Ｉの化合物を治療又は予防の目的で使用するときには、分割量で求められるならば、一般に、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量を受けるように投与されるものである。一般に、非経口経路を利用するときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を一般に使用する。同様に、吸入による投与では、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を使用する。しかしながら、経口投与が、特に錠剤型において好ましい。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０６２４】
本発明の化合物は、ａ５ｂ１機能の阻害より生じると考えられる、抗癌特性のような抗血管新生特性をとりわけ有すると期待され、特に、本発明による化合物は、ａ５ｂ１アンタゴニストであると考えられる。さらに、本発明による化合物は、αｖβ３、αｉｉｂβ３、又はα４β１のような他のインテグリンに対するよりも、ａ５ｂ１に対して実質的に優る効力を有する可能性がある。そのような化合物は、ａ５ｂ１インテグリンに対して十分な効力を有するので、それらは、上記に言及したような他のインテグリンに対してほとんど活性を示さないか又は有意により低い活性を示す一方で、ａ５ｂ１機能を阻害するのに十分な量で使用し得る。そのような化合物は、選択的ａ５ｂ１アンタゴニストとして有用である可能性があり、例えば、ａ５ｂ１推進性の腫瘍の有効な治療に有用である可能性がある。
【０６２５】
従って、本発明の化合物は、ａ５ｂ１インテグリンにより単独又は一部媒介される疾患又は医学的状態の治療に有用であると期待される。即ち、該化合物は、そのような治療の必要な温血動物においてａ５ｂ１拮抗効果を発現するために使用してよい。このように、本発明の化合物は、ａ５ｂ１機能の阻害を特徴とする、悪性腫瘍細胞の治療のための方法を提供する。特に、本発明の化合物は、ａ５ｂ１機能の阻害により単独又は一部媒介される抗血管新生、及び／又は抗増殖、及び／又は抗浸潤効果を発現するために使用してよい。特に、本発明の化合物は、例えば、これら腫瘍細胞の血管新生、増殖と、浸潤を推進するシグナル伝達工程、特に血管新生に関与しているａ５ｂ１機能の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に有用であると期待される。従って、本発明の化合物は、抗増殖効果を提供することによる、乾癬、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症、及び再狭窄、及び／又は癌が含まれる過剰増殖障害の治療に、特にａ５ｂ１感受性の癌の治療に有用であるかもしれない。そのような良性又は悪性の腫瘍はどの組織にも影響を及ぼす場合があり、白血病、多発性骨髄腫、又はリンパ腫のような非固形腫瘍と、固形腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び外陰部の癌も含まれる。本発明の化合物は病原性の血管新生（病理学的な血管新生）の治療に、例えば、上記したような癌と、不適正又は病原性の血管新生が生じる他の疾患の治療に有用であると期待される。不適正、病原性、又は病理学的な血管新生とは、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）又は固形腫瘍に関連する癌のような望まれない医学的状態又は疾患をもたらす望まれない血管新生を意味する。本発明の化合物は、ａ５ｂ１の関連が示唆される他の状態、例えば、血栓症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、乾癬、歯肉炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、過敏性腸管症候群、潰瘍性大腸炎又はクローン病のような炎症、又は感染症の治療又は予防にも有用であり得る。
【０６２６】
本発明の別の側面において、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを医薬品としての使用に提供する。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの、医薬品の製造における使用を提供する。
【０６２７】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを癌、例えば、固形腫瘍に関連する癌の治療又は予防における使用に提供する。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを乳房、卵巣、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）、結腸、直腸、前立腺、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頚部、外陰部、又は他の組織の癌腫、並びにＣＬＬ及びＣＭＬが含まれる白血病及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、及びメラノーマ、多発性骨髄腫、線維肉腫、及び骨肉腫のような他の腫瘍型、並びに悪性の脳腫瘍のような新生物疾患の治療又は予防における使用に提供する。
【０６２８】
なお別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを病理学的な血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、又は感染症の治療又は予防における使用に提供する。
【０６２９】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグをａ５ｂ１機能の阻害における使用に提供する。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを固形腫瘍の治療における抗血管新生剤としての使用に提供する。
【０６３０】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの、癌、例えば、固形腫瘍に関連する癌の治療又は予防のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０６３１】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの、乳房、卵巣、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）、結腸、直腸、前立腺、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頚部、外陰部、又は他の組織の癌腫、並びにＣＬＬ及びＣＭＬが含まれる白血病及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、及びメラノーマ、多発性骨髄腫、線維肉腫、及び骨肉腫のような他の腫瘍型、並びに悪性の脳腫瘍のような新生物疾患の治療又は予防のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０６３２】
なお別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの、病理学的な血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、又は感染症の治療又は予防のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０６３３】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの、ａ５ｂ１機能の阻害に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの、固形腫瘍の治療において抗血管新生剤として使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０６３４】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物におけるａ５ｂ１拮抗効果の発現における使用に提供する。
【０６３５】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物における抗癌効果の発現における使用に提供する。
【０６３６】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を固形腫瘍の治療における抗血管新生剤としての使用に提供する。
【０６３７】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を病理学的な血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、又は感染症の治療又は予防における使用に提供する。
【０６３８】
別の態様において、本発明は、ヒト又は動物において病理学的な血管新生を阻害する方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの治療有効量を前記ヒト又は動物へ投与することを含んでなる。
【０６３９】
さらなる側面において、本発明は、ａ５ｂ１機能を阻害する方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの治療有効量を前記阻害の必要なヒト又は動物へ投与することを含んでなる。
【０６４０】
さらなる側面において、本発明は、ａ５ｂ１により一部又は単独媒介される疾患の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの治療有効量を前記予防又は治療の必要な動物又はヒトへ投与することを含んでなる。
【０６４１】
別の態様において、本発明は、癌に罹患しているヒト又は動物の治療の方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの治療有効量を前記ヒト又は動物へ投与することを含んでなる。
【０６４２】
さらなる態様において、本発明は、癌の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの治療有効量をそのような予防又は治療の必要なヒト又は動物へ投与することを含んでなる。
【０６４３】
別の態様において、本発明は、乳房、卵巣、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）、結腸、直腸、前立腺、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頚部、外陰部、又は他の組織の癌腫、並びにＣＬＬ及びＣＭＬが含まれる白血病及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、及びメラノーマ、多発性骨髄腫、線維肉腫、及び骨肉腫のような他の腫瘍型、並びに悪性の脳腫瘍のような新生物疾患に罹患しているヒト又は動物の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの治療有効量を前記ヒト又は動物へ投与することを含んでなる。
【０６４４】
別の態様において、本発明は、病理学的な血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、又は感染症の予防又は治療の方法をそのような予防又は治療の必要なヒト又は動物において提供し、該方法は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの治療有効量を前記ヒト又は動物へ投与することを含んでなる。
【０６４５】
組合せ療法
上記に定義される抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上を含んでよい：
（ｉ）医科腫瘍学において使用される抗増殖／抗新生物薬とその組合せ：例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンと、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）など；
（ｉｉ）細胞増殖抑止剤：例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤など；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤：例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体、トラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体、パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体、セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］、及び Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29 により開示されるあらゆる増殖因子又は増殖因子受容体の抗体）が含まれる；そのような阻害剤にはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤［例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂ１キナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、及びＡＸ３９４５９）、並びにＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存型キナーゼ阻害剤も含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤：例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体、ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）と４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物、並びに、他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）血管傷害剤：例えば、コンブレタスタチンＡ４や、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物など；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法：例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ：例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる；並びに
（ｉｘ）免疫療法アプローチ：例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる。
【０６４６】
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離の投薬により達成してよい。そのような組合せ製品は、上記される投与量範囲内にある本発明の化合物と、その承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０６４７】
従って、本発明のさらなる側面は、癌の治療の方法を提供し、該方法は：
（ａ）上記に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグ；及び
（ｂ）追加の化学療法剤の治療有効量をそのような治療の必要なヒト又は動物へ投与することを含んでなる。
【０６４８】
好適な追加の化学療法剤は、組合せ療法に関して上記に定義される通りであり、例えば：
（ｉ）抗血管新生剤；
（ｉｉ）細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗増殖剤；
（ｉｖ）抗新生物剤；
（ｖ）抗浸潤剤；
（ｖｉ）増殖因子機能の阻害剤；及び
（ｖｉｉ）血管傷害剤より選択される１以上の薬剤である。
【０６４９】
実施例
これから本発明を以下の実施例に例示するが、ここでは一般に：
（ｉ）特記しない限り、各種操作は、周囲温度で、即ち１７〜２５℃の範囲で、そして窒素又はアルゴンのような不活性気体の雰囲気下で行った；
（ｉｉ）全般に、反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追跡した；示す反応時間は、必ずしも達成可能な最小値ではない；
（ｉｉｉ）必要な場合、有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、後処理手順は、従来の層分離技術を使用して行い、蒸発は、真空でのロータリーエバポレーションによるか、又はＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４／ＥＺ−２においてのいずれかで行った；
（ｉｖ）収率は、提示する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない。より多量の反応生成物が必要とされるならば、必要に応じて反応を繰り返した；
（ｖ）全般に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル技術により確定した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、陽イオンデータと陰イオンデータをともに獲得するＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ又はＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／質量分析計を使用して入手し、親構造に関するイオンのみを報告する；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、５００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅを使用して、δスケールで測定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉ）特記しない限り、不斉炭素及び／又は硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（ｖｉｉ）中間体は、必ずしも十分に精製しなかったが、その構造及び純度については、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）特記しない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）と中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｉｘ）以下の分取用ＨＰＬＣ法を使用した；一般に、逆相シリカを約１ｍｌ／分の流速で使用して、検出は、エレクトロスプレー質量分析法により、そして２５４ｎｍの波長でのＵＶ吸光度によった；
（ｘ）ある種の化合物を酸付加塩、例えば一塩酸塩又は二塩酸塩として得る場合、その塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数及び性質に基づき、その塩の正確な化学量論は、一般的には、例えば元素分析データにより決定しなかった。
【０６５０】
（ｘｉ）以下の略語を使用した：
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＤＤＰ：１．１’−（アザジカルボニル）ジピペリジン
ＢＯＣ２Ｏ：二炭酸  ジ−ｔｅｒ−ブチル
ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＴＡＤ：アゾジカルボン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｐｐｐ：１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＰＯ：２−ヒドロキシピリジン−１−オキシド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰＴＳＡ：パラトルエンスルホン酸
ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン−２−イル。
【０６５１】
分取用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカで、例えば、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で、極性が減少する混合物、例えば、１％酢酸（酸性条件）又は（ＮＨ４）２ＣＯ３（４ｇ／ｌ）（塩基性条件）を含有する水とアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用して実施した。
【０６５２】
実施例１
以下に記載する実施例１．１の化合物と表１に示す化合物は、以下の反応スキームで製造した：
【０６５３】
【化１５９】
2009539815.tif 000161
【０６５４】
実施例１．１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−Ｌ−チロシン
【０６５５】
【化１６０】
2009539815.tif 000162
【０６５６】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（１７０ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＡ／Ｈ２Ｏ（０．７／０．４ｍｌ）混合溶液へＬｉＯＨ（４０ｍｇ）を加えた。室温で４時間後、この粗製の反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（６８ｍｇ，４１％）を固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ =  474; 1H NMR(500 MHz): (DMSO-d6) 2.88 (1H, dd) 3.05 (1H, dd), 3.56-3.66 (2H, m), 4.01-4.11 (2H, m), 4.59 (1H, m), 6.48 (1H, dd), 6.53 (1H, d), 6.71 (1H, bs), 6.87 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.31-7.50 (4H, m), 7.98 (1H, d), 8.99 (1H, bs)。
【０６５７】
実施例１．２及び１．３
（方法（ａ））
適当なメチルエステル前駆体を使用して、実施例１．１に上記した手順を繰り返した。このようにして、表１に示す化合物を得た：
【０６５８】
【化１６１】
2009539815.tif 000163
【０６５９】
【表２】
2009539815.tif 000164
【０６６０】
実施例１．１〜１．３に使用する出発材料は、以下のように製造した：
Ｌ−チロシン酸メチル塩酸塩（１０ｇ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に４℃で懸濁させて、トリエチルアミン（１３．２ｍｌ）を１回分量で加えた。塩化２，６−ジクロロベンゾイル（６．１８ｍｌ）を滴下して（Ｔ＜９℃）、この反応物を室温で一晩撹拌した。この溶液を水と塩水で洗浄した。静置させるとすぐに、固形の沈殿が水層より生じた。この沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（４ｇ）を白い固形物として得た。有機層を乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固形物（１２ｇ）を得た。２つの固形物を合わせて酢酸エチル／エーテル／イソヘキサンの混合物で摩砕し、濾過し、乾燥させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１２．５ｇ，７９％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.85 (1H, dd), 3.0 (1H, dd), 3.65 (3H, s), 4.65 (1H, m), 6.65 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.45 (3H, m), 9.10 (1H, d), 9.15 (1H, s); 質量スペクトル [M+H]+ = 368。
【０６６１】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（５ｇ，１３．６ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液へトリフェニルホスフィン（７．９２ｇ，２９．９ミリモル）と２−ブロモエタノール（１．４５ｍｌ，２０．４ミリモル）を０℃で加えた。次いで、ＤＴＡＤ（６．２６ｇ，２７．２ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌してから、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、Ｏ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（４．３ｇ，６５％）を白い固形物として得た。
【０６６２】
適当なブロモ又はクロロの市販アルコールを使用して、Ｏ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチルの製造について上記の手順を繰り返した。このようにして、表１．１に記載の他の化合物を得た：
【０６６３】
【化１６２】
2009539815.tif 000165
【０６６４】
【表３】
2009539815.tif 000166
【０６６５】
ピリジン−２−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３２６ｍｇ，１．６８ミリモル）のＤＭＡ（３．５ｍｌ）溶液へ水素化ナトリウム（オイル中６０％，６８ｍｇ，１．６８ミリモル）を０℃で加えた。温度を室温まで１５分間上昇させてから、Ｏ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（４００ｍｇ，０．８４ミリモル）を加えて、この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物へ数滴の水を加えてから、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶かして、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−石油エーテル）により部分精製して、Ｏ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（４４０ｍｇ）を不純物との混合物において得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６６６】
適当なブロモ又はクロロ前駆体を使用して、Ｏ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチルの製造について上記の手順を繰り返した。このようにして、表１．２に記載の化合物を得た：
【０６６７】
【化１６３】
2009539815.tif 000167
【０６６８】
【表４】
2009539815.tif 000168
【０６６９】
Ｏ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（４００ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、溶媒を蒸発により除去した。残渣を水に溶かして、ＮａＯＨ（２Ｎ）を滴下すると、白い懸濁液が現れた。酢酸エチルによる抽出、有機層の蒸発に続き、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）で精製し、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（２９０ｍｇ，２工程で７１％）を得た。
【０６７０】
適当なＮ−ＢＯＣ前駆体を使用して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチルの製造について上記の手順を繰り返した。このようにして、以下の表１．３に記載の化合物を得た：
【０６７１】
【化１６４】
2009539815.tif 000169
【０６７２】
【表５】
2009539815.tif 000170
【０６７３】
実施例２
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）−Ｌ−チロシン
（方法（ｂ））
【０６７４】
【化１６５】
2009539815.tif 000171
【０６７５】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）−Ｌ−チロシン酸メチル（７１ｍｇ，０．１４ミリモル）のＭｅＣＮ（２ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えた。室温で２時間後、この粗製の反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに溶かし、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ，５８％）を固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 500; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6): 1.73-1.82 (2H, m), 2.65 (2H, t), 2.87 (1H, dd), 3.05 (1H, dd), 2.23-2.31 (2H, m), 4.55 (1H, ddd), 4.83 (2H, s), 6.48 (1H, d), 6.50 (1H, bs), 6.85 (2H, d), 7.13 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.39 (1H, dd), 7.43 (1H, s), 7.44 (1H, dd), 8.87 (1H, d)。
【０６７６】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
トリフェニルホスフィン（２１２ｍｇ，０．８１ミリモル）及びＤＴＡＤ（１８７ｍｇ，０．８１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（２００ｍｇ，０．５４ミリモル）を加えた。次いで、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメタノール（１０７ｍｇ，０．６５ミリモル）をアルゴン下で滴下した。この反応混合物をそのまま室温で２時間撹拌してから、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル−ＤＣＭ）により直接精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルメチル）−Ｌ−チロシン酸メチル（７１ｍｇ，２５％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 514; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.72-1.81 (2H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.87 (1H, dd), 3.04 (1H, dd), 3.22-3.29 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.65 (1H, ddd), 4.83 (2H, s), 6.47 (1H, d), 6.49 (1H, bs), 6.86 (2H, d), 7.12 (1H, d), 7.17 (2H, d), 7.40 (1H, dd), 7.43-7.47 (2H, m), 9.17 (1H, d)。
【０６７７】
実施例３
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン
（方法（ｂ））
【０６７８】
【化１６６】
2009539815.tif 000172
【０６７９】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（４９ｍｇ，０．０９ミリモル）のＤＭＡ（１ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ（８ｍｇ，０．１８ミリモル）を加えた。室温で１．５時間後、この粗製の反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（３６ｍｇ，７５％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 514; 1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.71-1.81 (2H, m), 2.62 (2H, t), 2.83-2.92 (3H, m), 3.06 (1H, dd), 3.21-3.28 (2H, m), 4.19 (2H, t), 4.53-4.60 (1H, m), 6.36 (1H, d), 6.40 (1H, bs), 6.81 (2H, d), 7.06 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.39 (1H, dd), 7.42-7.46 (2H, m), 8.86 (1H, d)。
【０６８０】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
トリフェニルホスフィン（１９１ｍｇ，０．７３ミリモル）及びＤＴＡＤ（１６８ｍｇ，０．７３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へＤＣＭ（２ｍｌ）中のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１８０ｍｇ，０．４９ミリモル）及び７−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．５４ミリモル）を０℃で滴下した。この反応混合物をそのまま室温で４時間撹拌してから、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、７−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）エチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，２６％）を白いフォームとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 628; 1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.43 (9H, s), 1.78-1.86 (2H, m), 2.70 (2H, t), 2.88 (1H, dd), 3.04 (1H, dd), 3.06 (2H, t), 3.63 (2H, t), 3.64 (3H, s), 3.49 (2H, t), 4.66 (1H, ddd), 6.83 (2H, d), 6.99 (1H, d), 7.17 (2H, d), 7.40 (1H, dd), 7.43-7.47 (3H, m), 9.17 (1H, d)。
【０６８１】
７−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）エチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液へＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭに溶かして、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）を加えた。蒸発、ＤＣＭへの溶解に続き、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）で精製し、実施例３．１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（４９ｍｇ，７３％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 528; 1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.71-1.80 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.86 (2H, t), 2.88 (1H, dd), 3.04 (1H, dd), 3.20-3.27 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.19 (2H, t), 4.66 (1H, ddd), 6.33 (1H, bs), 6.35 (1H, d), 6.82 (2H, d), 7.05 (1H, d), 7.17 (2H, d), 7.40 (1H, dd), 7.43-7.48 (2H, m), 9.18 (1H, d)。
【０６８２】
実施例４
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−チロシン
（方法（ｃ））
【０６８３】
【化１６７】
2009539815.tif 000173
【０６８４】
Ｏ−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（８０ｍｇ，０．１４ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液へ４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（０．１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を４５℃で４時間加熱して、完了に至った。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶かして、２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（０．２７ｍｌ）を加えた。０．５時間後、この粗製の反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により直接精製して、表題化合物（３５ｍｇ，５５％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 2.76 (3H, d), 2.87 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 4.57 (1H, dd), 4.91 (2H, s), 6.35 (1H, d), 6.50 (1H, q), 6.55 (1H, d), 6.88 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.33-7.47 (4H, m), 8.93 (1H, bs); 質量スペクトル [M+H]+ = 474。
【０６８５】
出発材料として使用するＯ−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
メチル（６−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｍｇ，１．０ミリモル）のＣＣｌ４溶液へＮ−ブロモスクシンイミド（１７８ｍｇ，１．０ミリモル）と触媒の過酸化ベンゾイル（１ｍｇ，０．００５ミリモル）を室温で加えた。この反応物を５０℃で一晩加熱した。溶媒の蒸発後、粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ジエチルエーテル−石油エーテル）により精製して、２つの異なる臭素化化合物を得たが、溶出の順序で第二のものが予測される［６−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，１７％）であり、無色のオイルとして得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.52 (9H, s), 3.40 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.11 (1H, d), 7.61 (2H, m)。
【０６８６】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（６０ｍｇ，０．１６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ミリモル）に次いで［６−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ，０．１６ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温で６時間撹拌してから溶媒を除去し、粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ジエチルエーテル−石油エーテル）により精製して、Ｏ−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（８０ｍｇ，８３％）を白いフォームとして得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.47 (9H, s), 2.88 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.29 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.67 (1H, ddd), 5.09 (2H, s), 6.94 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.21 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.44 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 9.17 (1H, d); 質量スペクトル [M+H]+= 588。
【０６８７】
実施例５
以下と表２に記載する実施例５の化合物は、以下の反応スキームを使用して製造した：
【０６８８】
【化１６８】
2009539815.tif 000174
【０６８９】
実施例５．１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン
（方法（ｂ））
【０６９０】
【化１６９】
2009539815.tif 000175
【０６９１】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（５００ｍｇ，１．０ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（１２６ｍｇ，３ミリモル）とＨ２Ｏ（０．８ｍｌ）を加えた。室温で１．５時間後、この粗製の反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（３８２ｍｇ，７８％）を白い固形物として得た；1H NMR データ (500 MHz): (DMSO-d6) 2.74 (2H, d), 2.86 (1H, dd), 2.93 (2H, t), 3.05 (1H, dd), 4.25 (2H, t), 4.58 (1H, dd), 6.27 (1H, d), 6.35 (1H, q), 6.43 (1H, d), 6.83 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.30 (1H, dd), 7.38 (1H, dd), 7.42 (1H, s), 7.44 (1H, dd), 8.94 (1H, bs); 質量スペクトル [M+H]+ = 488。
【０６９２】
適当なメチルエステル前駆体を使用して、実施例５．１の製造について上記の手順を繰り返した。このようにして、以下の表２に記載する化合物を得た：
【０６９３】
【化１７０】
2009539815.tif 000176
【０６９４】
【表６】
2009539815.tif 000177
【０６９５】
実施例５．１及び５．２に使用する出発材料は、以下のように製造した：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例５．３）の製造
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（５００ｍｇ，１．３６ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液へ［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５１５ｍｇ，２．０４ミリモル）とトリフェニルホスフィン（７８０ｍｇ，３．０ミリモル）を加えた。ＤＴＡＤ（６５６ｍｇ，２．８５ミリモル）を５分にわたり少量ずつ加えて、その後でこの混合物を可溶化させた。６０時間後、溶媒を蒸発させて残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、Ｏ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（７０５ｍｇ，８６％）を白いフォームとして得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.45 (9H, s), 2.87 (1H, dd), 3.04 (1H, dd), 3.12 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.31 (2H, t), 4.66 (1H, ddd), 6.84 (2H, d), 7.08 (1H, d), 7.17 (2H, d), 7.40 (1H, dd), 7.43-7.47 (3H, m), 7.68 (1H, dd), 9.17 (1H, d); 質量スペクトル [M-H]-=600。
【０６９６】
Ｏ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（７００ｍｇ，１．１１ミリモル）をＴＦＡ（１０ｍｌ）中、室温で２時間撹拌してから、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭに溶かして、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）を加えた。蒸発、ＤＣＭへの溶解に続き、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１〜４％  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）−ＤＣＭ）で精製し、実施例５．３としてＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（５５０ｍｇ，９８％）を白いフォームとして得た；1H NMR (500 MHz): (CDCl3) 2.89 (3H, d), 3.05 (2H, t), 3.15-3.25 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.27 (2H, t), 4.54 (1H, bs), 5.14 (1H, ddd), 6.24 (1H, d), 6.26 (1H, d), 6.53 (1H, d), 6.82 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.28-7.33 (2H, m), 7.38 (1H, dd); 質量スペクトル [M+H]+= 501。
【０６９７】
［６−（４−ヒドロキシブチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０６９８】
【化１７１】
2009539815.tif 000178
【０６９９】
ジイソプロピルアミン（７．９ｍｌ，５６．２ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液へ１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（３０．９ｍｌ，４９．５ミリモル）を０℃で滴下した。０℃で０．５時間後、この溶液をメチル（６−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（J. Med. Chem. 2005, 48 (4), 926）（１０ｇ，４５．０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液へ−７８℃で１０分にわたり滴下した。０．５時間後、臭化アリル（４．９ｍｌ，５６．２ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま−７８℃でさらに１時間撹拌して、塩化アンモニウムの飽和水溶液で冷クエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、（６−ブト−３−エン−１−イルピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（９．３ｇ，７９％）を無色のオイルとして得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.51 (9H, s), 2.45-2.53 (2H, m), 2.82 (2H, t), 3.39 (3H, s), 4.97 (1H, ddd), 5.05 (1H, ddd), 5.83-5.93 (1H, m), 6.84 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.52 (1H, dd)。
【０７００】
（６−ブト−３−エン−１−イルピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，３．８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へ９−ＢＢＮの０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液（１５．２ｍｌ）を室温で加えた。１８時間後、この反応混合物を０℃へ冷却し、過ホウ酸ナトリウム四水和物（１ｇ，６．５ミリモル）のＨ２Ｏ（４ｍｌ）溶液を加えて、この混合物を２時間撹拌した。塩の濾過後、この混合物を濃縮してからＤＣＭに溶かし、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、［６−（４−ヒドロキシブチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，２３％）を無色のオイルとして得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.51 (9H, s), 1.60-1.68 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.79 (2H, t), 3.39 (3H, s), 3.69 (2H, t), 6.86 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.54 (1H, dd)。
【０７０１】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例５．４）の製造
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（２３０ｍｇ，０．６２ミリモル）のＴＨＦ−ベンゼン（２＋２ｍｌ）溶液へ［６−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ，０．７５ミリモル）とトリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ，１．２５ミリモル）を０℃で加えた。ＤＴＡＤ（２８８ｍｇ，１．２５ミリモル）を５分にわたり少量ずつ加えて、その後でこの混合物を可溶化させた。０℃で１時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、Ｏ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ブチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（２３０ｍｇ，５９％）を白いフォームとして得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.51 (9H, s), 1.78-1.94 (4H, m), 2.80 (2H, t), 3.15-3.26 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.95 (2H, t), 5.15 (1H, ddd), 6.26 (1H, d), 6.80 (2H, d), 6.86 (1H, d), 7.09 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.29-7.34 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.53 (1H, dd); 質量スペクトル [M+H]+ = 630。
【０７０２】
Ｏ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ブチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチルをＴＦＡで処理することによって、Ｏ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチルからのＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチルの製造について上記の手順を繰り返して、実施例５．４として、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（９０％）を得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.78-1.89 (4H, m), 2.66 (2H, t), 2.89 (3H, d), 3.16-3.25 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.93 (2H, t), 4.68 (1H, bs), 5.15 (1H, ddd), 6.22 (1H, d), 6.27 (1H, d), 6.46 (1H, d), 6.79 (2H, d), 7.09 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.28-7.34 (2H, m), 7.38 (1H, dd); [M+H]+= 530。
【０７０３】
実施例６
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−チロシン
（方法（ｄ））
【０７０４】
【化１７２】
2009539815.tif 000179
【０７０５】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（１１０ｍｇ，０．２１ミリモル）のＤＭＡ（０．５ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（５０ｍｇ）とＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）を加えた。室温で３時間後、この粗製の反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ，３７％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.79-1.97 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.93 (3H, s), 3.26 (1H, dd), 3.40 (1H dd), 3.55-3.67 (2H, m), 4.83 (1H, ddd), 6.40 (1H, d), 6.44 (1H, d), 6.53 (2H, d), 6.87 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 7.24-7.29 (4H, m CHCl3により一部隠れている), 7.61 (1H, dd), 10.53 (1H, bs); 質量スペクトル [M+H]+ = 502。
【０７０６】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１０００ｍｇ，２．７２ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（５６４ｍｇ，４．０８ミリモル）と臭化アリル（２８２μｌ，３．２６ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で６０時間撹拌してから、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、Ｏ−アリル−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１０３０ｍｇ，９３％）を白いフォームとして得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 3.16-3.27 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.48-4.52 (2H, m), 5.15 (1H, ddd), 5.27 (1H, ddd), 5.39 (1H, ddd), 6.03 (1H, ddd), 6.27 (1H, d), 6.83 (2H, d), 7.11 (2H, d), 7.26 (1H, dd CHCl3により一部隠れている), 7.30 (1H, s), 7.31 (1H, dd); 質量スペクトル [M+H]+ = 408。
【０７０７】
Ｏ−アリル−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（２５０ｍｇ，０．６１ミリモル）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（９３ｍｇ，０．６７ミリモル）、トリブチルホスフィン（３０μｌ，０．１２ミリモル）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ，０．０６１ミリモル）、及び［６−ブロモピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１９２ｍｇ，０．６７ミリモル）を窒素雰囲気下、室温で連続的に加えた。この反応混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物へ塩水を加えて、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。蒸発後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、Ｏ−（（２Ｅ）−３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロプ−２−エン−１−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１６０ｍｇ，４３％）を薄黄色いフォームとして得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.55 (9H, s), 3.20-3.24 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.71 (2H, dd), 5.16 (1H, ddd), 6.37 (1H, d), 6.72 (1H, ddd), 6.88 (2H, d), 6.92-6.96 (1H, m), 7.13 (2H, d), 7.25-7.33 (4H, m), 7.55 (2H, s); 質量スペクトル [M+H]+= 614。
【０７０８】
Ｏ−（（２Ｅ）−３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロプ−２−エン−１−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１６０ｍｇ，０．２６ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）溶液をＰｔ／Ｃ（４５ｍｇ）の存在下、１．５バールの水素下で一晩水素化した。この反応混合物を１００℃で３時間加熱してから、触媒を濾過して取り除き、得られる混合物を蒸発させて、Ｏ−（３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロピル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１６０ｍｇ，９９％）をゴムとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 616。
【０７０９】
Ｏ−（３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロピル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１３０ｍｇ，０．２１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液へＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、溶媒を蒸発により除去した。残渣をＤＣＭに溶かして、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを加えた。白い塩を濾過により除去し、この溶液を蒸発させて、実施例６．１としてＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（１１０ｍｇ，１００％）を白いフォームとして得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 2.00-2.10 (2H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.74 (3H, d), 2.88 (1H, dd), 3.04 (1H, dd), 3.64 (3H, s), 3.96 (2H, t), 4.66 (1H, ddd), 6.23 (1H, d), 6.28-6.33 (1H, m), 6.34 (1H, d), 6.83 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.27 (1H, dd), 7.40 (1H, dd), 7.44 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 9.17 (1H, d); 質量スペクトル [M+H]+ = 516。
【０７１０】
実施例７
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
（方法（ａ））
【０７１１】
【化１７３】
2009539815.tif 000180
【０７１２】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロプ-1-イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（９０ｍｇ，０．１９ミリモル）のメタノール（０．３ｍｌ）及びＤＭＡ（０．３ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（８ｍｇ）のＨ２Ｏ（０．１ｍｌ）溶液を加えた。室温で２時間撹拌後、この反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（４５ｍｇ，５２％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.92 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 4.29 (2H, d), 4.63 (1H, ddd), 6.53-6.58 (2H, m), 6.91 (1H, t), 7.25-7.32 (4H, m), 7.36-7.45 (4H, m), 8.03 (1H, dd), 8.94 (1H, d); 質量スペクトル [M-H]- = 466。
【０７１３】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−Ｌ−チロシン酸メチル（１ｇ，２ミリモル）、ＣｕＩ（１５ｍｇ，０．０８ミリモル）、トリエチルアミン（１．１２ｍｌ，８ミリモル）、及びＰｄ（Ｃｌ２）（ＰＰｈ３）２（８４ｍｇ，０．１２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液へアルゴン雰囲気下でプロパルギル酸アルコール（０．２３ｍｌ，４ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で２時間加熱した。蒸発後、残渣を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル−ＤＣＭで溶出）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（３４３ｍｇ，４２％）をフォームとして得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.95 (1H, dd), 3.16 (1H, dd), 3.66 (3H, s), 4.29 (2H, d), 4.76 (1H, ddd), 5.31 (1H, t), 7.29 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.40 (1H, dd), 7.43-7.47 (2H, m), 9.20 (1H, d); 質量スペクトル [M-H]- = 404。
【０７１４】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１６０ｍｇ，０．３９ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（８２μｌ，０．５９ミリモル）と塩化メシル（３６μｌ，０．４７ミリモル）をアルゴン雰囲気下で０℃で加えた。２時間後、この混合物を塩化メチレンで抽出し、蒸発させて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣をＤＭＡに溶かして、ピリジン−２−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアニオンの溶液［ピリジン−２−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ｍｇ，０．７９ミリモル）のＤＭＡ（２ｍｌ）溶液をオイル中６０％  ＮａＨ（３０ｍｇ，０．７４ミリモル）でアルゴン雰囲気下、０℃で処理することによって製造する］へ加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１１２ｍｇ，４９％）をオイルとして得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.50 (9H, s), 2.93 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 3.65 (3H, s), 3.74 (1H, ddd), 4.88 (2H, s), 7.18 (1H, dd), 7.22-7.30 (4H, m), 7.39 (1H, dd), 7.42-7.46 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.80 (1H, ddd), 8.43 (1H, ddd), 9.18 (1H, d); 質量スペクトル [M+H]+ = 582。
【０７１５】
４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１１２ｍｇ，０．１９ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液をＴＦＡ（１ｍｌ）で処理した。この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、酢酸エチルを加えた。ＮａＨＣＯ３でｐＨ７へ中和、抽出、及び蒸発の後で、実施例７．１としてＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（９３ｍｇ，９７％）をオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.94 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 3.65 (3H, s), 4.29 (2H, d), 4.74 (1H, ddd), 6.52-6.58 (2H, m), 6.91 (1H, t), 7.26 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.38-7.43 (2H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 8.03 (1H, dd), 9.19 (1H, d); 質量スペクトル [M+H]+ = 482。
【０７１６】
実施例８
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン
【０７１７】
【化１７４】
2009539815.tif 000181
【０７１８】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（４７ｍｇ，０．１０ミリモル）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（４０ｍｇ）のＨ２Ｏ（０．１ｍｌ）溶液を加えて、ＤＭＡ（０．６ｍｌ）を加えた。室温で５時間撹拌後、この反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題生成物（２７ｍｇ，５６％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.72-1.83 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.95 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.17-3.24 (2H, m), 4.40 (1H, bs), 6.40-6.45 (2H, m), 6.48 (1H, m), 7.06 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.33 (1H, ddd), 7.36 (1H, dd), 7.39-7.43 (2H, m), 7.94 (1H, dd), 8.33 (1H, bs); 質量スペクトル [M+H]+ = 472。
【０７１９】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（８０ｍｇ，０．１４ミリモル）のメタノール（３ｍｌ）溶液へ１０％  Ｐｔ／Ｃ（２５ｍｇ）を加えた。この反応混合物を水素下、１．５気圧で５時間撹拌した。この溶液をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（７９ｍｇ，９８％）をオイルとして得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.43 (9H, s), 1.76-1.86 (2H, m), 2.53 (2H, t), [DMSOにより一部隠れている] 2.89 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.64 (3H, s), 3.83 (2H, t), 4.69 (1H, ddd), 7.05 (2H, d), 7.14 (1H, dd), 7.16 (2H, d), 7.39 (1H, dd), 7.41-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.75 (1H, ddd), 8.38 (1H, dd), 9.17 (1H, d); 質量スペクトル [M-H]- = 584。
【０７２０】
４−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１１２ｍｇ，０．１９ミリモル）のＤＣＭ（０．３ｍｌ）溶液をＴＦＡ（１ｍｌ）で処理した。この溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、酢酸エチルを加えた。ＮａＨＣＯでｐＨ７へ中和、抽出、及び蒸発の後で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（実施例８．１）（５０ｍｇ，７９％）を固形物として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.73-1.84 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.91 (1H, dd), 3.09 (1H, dd), 3.16-3.24 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.71 (1H, ddd), 6.40-6.46 (2H, m), 7.12 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.33 (1H, ddd), 7.39 (1H, dd), 7.41-7.46 (2H, m), 7.94 (1H, dd), 9.18 (1H, d): 質量スペクトル [M+H]+ = 486。
【０７２１】
実施例９
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［５−（ピリジン−２−イルアミノ）ペント−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
（方法（ａ））
【０７２２】
【化１７５】
2009539815.tif 000182
【０７２３】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［５−（ピリジン−２−イルアミノ）ペント−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（６５ｍｇ，０．１３ミリモル）のメタノール（０．５ｍｌ）及びＤＭＡ（０．８ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（６０ｍｇ）のＨ２Ｏ（０．１ｍｌ）溶液を加えた。室温で５時間撹拌後、この反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題生成物（４０ｍｇ，６３％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.73-1.83 (2H, m), 2.48 (2H, t), [DMSO-d5により一部隠れている] 2.98 (1H, dd), 3.13 (1H, dd), 3.29-3.37 (2H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 6.41-6.48 (2H, m), 6.55 (1H, m), 7.20-7.28 (4H, m), 7.34 (1H, ddd), 7.37 (1H, dd), 7.40-7.45 (2H, m), 7.95 (1H, ddd), 8.40 (1H, bs); 質量スペクトル [M+H]+ = 496。
【０７２４】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［５−（ピリジン−２−イルアミノ）ペント−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−Ｌ−チロシン酸メチル（２ｇ，４ミリモル）、ＣｕＩ（３０ｍｇ，０．１６ミリモル）、トリエチルアミン（２．２３ｍｌ，１６ミリモル）、及びＰｄ（Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２（１６８ｍｇ，０．２４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液へペント−４−イン−１−オール（７４４μｌ，８ミリモル）をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を８０℃で一晩加熱した。蒸発後、残渣を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル−ＤＣＭで溶出）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（５−ヒドロキシペント−１−イン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１．１２ｇ，６７％）をフォームとして得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.62-1.72 (2H, m), 2.44 (2H, t), 2.94 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 3.46-3.55 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.53 (1H, t), 4.74 (1H, ddd), 7.25 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.40 (1H, dd), 7.43-7.48 (2H, m), 9.20 (1H, d); 質量スペクトル [M+H]+ = 434。
【０７２５】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（５−ヒドロキシペント−１−イン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（５００ｍｇ，１．２３ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（２５８μｌ，１．８５ミリモル）と塩化メシル（１１５μｌ，１．４８ミリモル）をアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。２時間後、この混合物をＤＣＭで抽出し、蒸発させて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣をＤＭＡに再び溶かして、ピリジン−２−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアニオンの溶液［ピリジン−２−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４７７ｍｇ，２．４６ミリモル）のＤＭＡ（７ｍｌ）溶液を６０％  ＮａＨ（９８ｍｇ，２．４６ミリモル）でアルゴン雰囲気下、０℃で処理することによって製造する］へ加えた。この反応混合物を４０℃で１１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、４−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］ペント−１−イン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（２０８ｍｇ，２８％）をオイルとして得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.45 (9H, s), 1.77-1.87 (2H, m), 2.43 (2H, t), 2.94 (1H, dd), 3.13 (1H, dd), 3.65 (3H, s), 3.98 (2H, d), 4.74 (1H, ddd), 7.14 (1H, dd), 7.22-7.29 (4H, m), 7.40 (1H, dd), 7.42-7.47 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.76 (1H, ddd), 8.38 (1H, ddd), 9.20 (1H, d); 質量スペクトル: [M+H]+ = 610。
【０７２６】
４−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］ペント−１−イン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１８７ｍｇ，０．３１ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液をＴＦＡ（１．５ｍｌ）で処理した。この溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、酢酸エチルを加えた。ＮａＨＣＯ３でｐＨ７へ中和、抽出、及び蒸発の後で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［５−（ピリジン−２−イルアミノ）ペント−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（実施例８．１）（１１３ｍｇ，７２％）を固形物として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.74-1.84 (2H, m), 2.48 (2H, t), [DMSO-d5により一部隠れている] 2.94 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 3.30-3.37 (2H, m), [H2Oにより一部隠れている] 3.65 (3H, s), 4.74 (1H, ddd), 6.42-6.48 (2H, m), 6.54 (1H, t), 7.25 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.34 (1H, ddd), 7.40 (1H, dd), 7.43-7.44 (2H, m), 7.95 (1H, dd), 9.20 (1H, d); 質量スペクトル [M+H]+= 510。
【０７２７】
実施例１０
Ｏ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）エチル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン
（方法（ｂ））
【０７２８】
【化１７６】
2009539815.tif 000183
【０７２９】
Ｏ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）エチル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（０．１３ｇ，０．３５ミリモル）のＭｅＯＨ／水（３ｍｌ，２：１）撹拌溶液へＬｉＯＨ（０．０４ｇ，１．０６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧で濃縮してから、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、ギ酸で酸性化した後でＣ１８逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ，１９％）を得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.92 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.61-3.67 (2H, m), 4.09 (2H, t), 4.43 (1H, dd), 6.81-6.89 (5H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.18 (2H, d), 7.37 (1H, dd), 7.40 (1H, s), 7.41 (1H, dd), 8.48 (1H, bs); 質量スペクトル: [M+H]+ = 513。
【０７３０】
出発材料として使用するＯ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）エチル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（０．１ｇ，０．２７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液へトリフェニルホスフィン（０．２７ｇ，１ミリモル）と２−（２−ベンゾイミダゾイルアミノ）−１−エタノール（０．０７３ｇ，０．４１ミリモル）を０℃で加えた。次いで、ＤＴＡＤ（０．２１ｇ，０．９４ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま５０℃で２時間撹拌してから、濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製して、実施例１０．１としてＯ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）エチル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチルを得て、これを次の工程に使用した；質量スペクトル [M+H]+ = 527。
【０７３１】
実施例１１：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルアセチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン
（方法（ｅ））
【０７３２】
【化１７７】
2009539815.tif 000184
【０７３３】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルアセチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１１０ｍｇ，０．２ミリモル）のＤＭＡ（１ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（１７ｍｇ，０．４１ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌後、この反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（５３ｍｇ，５０％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.71-1.81 (2H, m), 2.62 (2H, t), 2.88 (1H, dd), 3.07 (1H,dd), 3.25 (2H, bs), 3.50 (2H, s), 4.61 (1H, ddd), 6.38 (1H, d), 6.45 (1H, bs), 7.08 (1H, d), 7.20 (2H, d), 7.39 (1H, dd), 7.43 (2H, s), 7.44 (1H, dd), 7.51 (2H, dd), 8.99 (1H, d); 質量スペクトル: [M+H]+ = 527。
【０７３４】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルアセチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル酢酸（１１２ｍｇ，０．４９ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）懸濁液へ４−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（２００ｍｇ，０．５４ミリモル）、ＨＯＰＯ（６０ｍｇ，０．５４ミリモル）、及びＥＤＣＩ（１１５ｍｇ，０．６０ミリモル）をアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１時間、そして室温で２時間撹拌した。この混合物をＫＨＳＯ４（１Ｍ）と塩化メチレンの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させて、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ＤＣＭで溶出）により精製して、実施例１１．１のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルアセチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１２１ｍｇ，４１％）を得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.70-1.81 (2H, m), 2.62 (2H, t), 2.90 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.21-3.28 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.64 (3H, s), 4.68 (1H, ddd), 6.38 (1H, d), 6.43 (1H, bs), 7.08 (1H, d), 7.19 (2H, d), 7.41 (1H, dd), 7.45 (1H, s), 7.46 (1H, dd), 7.52 (2H, d), 9.20 (1H, d), 10.14 (1H, s); 質量スペクトル [M+H]+ = 541。
【０７３５】
実施例１２
Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン
（方法（ｆ））
【０７３６】
【化１７８】
2009539815.tif 000185
【０７３７】
Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸メチル塩酸塩（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）、２−クロロ安息香酸（５８ｍｇ，０．３７ミリモル）、及びＮ−メチルモルホリン（１２０μｌ，１．０９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へＴＢＴＵ（１４１ｍｇ，０．３７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で７２時間撹拌してから、ＬｉＯＨ（３１ｍｇ，０．７４ミリモル）と水（０．２ｍｌ）を加えて、この混合物を２４時間撹拌した。この反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により直接精製して、表題化合物（５３ｍｇ，４７％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル:(DMSO-d6) 1.89-2.00 (2H, m), 2.95 (1H, dd), 3.12 (1H dd), 3.36 (2H, dd), 3.99 (2H, t), 4.20 (1H, bs), 6.41-6.47 (2H, m), 6.54 (1H, t), 6.79 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.28-7.46 (5H, m), 7.85 (1H, bs), 7.95 (1H, dd); 質量スペクトル: [M+H]+ = 454。
【０７３８】
適当な市販の酸を使用して、上記の手順を繰り返した。このようにして、以下の表３に記載する化合物を得た：
【０７３９】
【化１７９】
2009539815.tif 000186
【０７４０】
【表７−１】
2009539815.tif 000187
【０７４１】
【表７−２】
2009539815.tif 000188
【０７４２】
【表７−３】
2009539815.tif 000189
【０７４３】
【表７−４】
2009539815.tif 000190
【０７４４】
実施例１２の出発材料として使用するＯ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシン酸メチル（３０ｇ，１０２ミリモル）、３−ブロモプロパノール（１３．９ｍｌ，１５３ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（５９．４ｇ，２２４ミリモル）の混合物へＤＴＡＤ（４６．６９ｇ，２０３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。すべての試薬のさらに１当量を加えて、この反応混合物を１６時間撹拌した。蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して青白い固形物を得て、これをヘプタンに懸濁させて、濾過により採取した。濾液を蒸発乾固させて、Ｏ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシン酸メチル（４０ｇ，９５％）を得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.33 (9H, s), 2.19-2.26 (2H, m), 2.77 (1H, dd), 2.91 (1H, dd), 3.60 (3H, s), 3.65 (2H, t), 4.04 (2H, t), 4.10 (1H, ddd), 6.86 (2H, d), 7.14 (2H, d,) 7.26 (1H, d); 質量スペクトル [M+H]+ = 417。
【０７４５】
ピリジン−２−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（７．９３ｇ，４０．９ミリモル）のＤＭＦ（４００ｍｌ）溶液へＮａＨ（１．６４ｇ，４０．９ミリモル）とＯ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１７ｇ，４０．９ミリモル）を５分にわたり−１０℃で滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、２時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（１ｌ）で抽出し、飽和クエン酸（１００ｍｌ）と水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ジエチルエーテル−石油エーテルで溶出）により精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（１８．８ｇ，８７％）を白いフォームとして得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.32 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.94-2.01 (2H, m), 2.76 (1H, dd), 2.89 (1H, dd), 3.60 (3H, s), 3.94 (2H, t), 4.00 (2H, t), 4.09 (1H, ddd), 6.74-6.83 (2H, m), 7.08-7.15 (3H, m), 7.23 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.74 (1H, ddd), 8.35 (1H, dd); 質量スペクトル [M+H]+= 530。
【０７４６】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（２ｇ，３．７８ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液を０℃で４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（５０ｍｌ）で処理した。得られる溶液をそのまま室温へ温めて、１６時間撹拌した。蒸発乾固の後で、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、Ｏ−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸メチル（１．３５ｇ，８９％）を白い固形物として得て、これを濾過により採取して、真空で乾燥させた；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6 + TFAd) 2.04-2.10 (2H, m), 2.99-3.12 (2H, m), 3.51 (2H, t), 3.68 (3H, s), 4.07 (2H, t), 4.27 (1H, t), 6.84 (1H, dd), 6.90 (2H, d), 7.07 (1H, d), 7.13 (2H, d), 7.83-7.95 (2H, m); 質量スペクトル [M+H]+ = 330。
【０７４７】
実施例１３
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブト−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
（方法（ｊ））
【０７４８】
【化１８０】
2009539815.tif 000191
【０７４９】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブト−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１３０ｍｇ，０．２６ミリモル）のＤＭＡ（１ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（１１０ｍｇ）を加えて、ＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．１ｍｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、この反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題生成物（６８ｍｇ，５４％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.64 (2H, t), 2.93 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 3.43-3.50 (2H, m), 4.62 (1H, dd), 6.48 (1H, ddd), 6.50 (1H, d), 6.73 (1H, t), 7.25 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.36 (1H, ddd), 7.39 (1H, dd), 7.43 (1H, s), 7.44 (1H, dd), 7.98 (1H, dd), 8.92 (1H, bs); 質量スペクトル [M+H]+ = 481。
【０７５０】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブト−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−Ｌ−チロシン酸メチル（５ｇ，１０ミリモル）、ＣｕＩ（７６ｍｇ，０．４ミリモル）、トリエチルアミン（５．５８ｍｌ，４０ミリモル）、及びＰｄ（Ｃｌ２）（ＰＰｈ３）２（４２１ｍｇ，０．６ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液へ３−ブチン−１−オール（１．５１ｍｌ，２０ミリモル）をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を８０℃で一晩加熱した。蒸発後、残渣を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル−ＤＣＭで溶出）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（４．２ｇ，７６％）をフォームとして得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.54 (2H, t), 2.94(1H, dd), 3.14 (1H, dd), 3.54-3.61 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.74 (1H, ddd), 4.89 (1H, t), 7.25 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.40 (1H, dd), 7.44 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 9.20 (1H, d); 質量スペクトル [M+H]+ = 420。
【０７５１】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（２．３ｇ，５．５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液へトリフェニルホスフィン（２．１５ｇ，８．２ミリモル）とＤＴＡＤ（１．８９ｇ，８．２ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌して、ピリジン−２−イルカルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（６７０ｍｇ，２．５ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温で２４時間撹拌してから濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−｛ピリジン−２−イル［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ブト−１−イン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（０．６１ｇ，３７％）をフォームとして得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.92 (2H, t), 2.93 (1H, dd), 3.13 (1H, dd), 3.65 (3H, s), 4.20 (2H, t), 4.73 (1H, ddd), 4.99 (2H, s), 7.16 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.26 (1H, ddd), 7.41 (1H, dd), 7.44 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.65 (1H, ddd), 8.48 (dd, 1H), 9.19 (1H, d)。
【０７５２】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−｛ピリジン−２−イル［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ブト−１−イン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（３００ｍｇ，０．４５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液、Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）、及びＡｃＯＨ（１ｍｌ）を亜鉛粉（８８ｍｇ，１．３４ミリモル）の存在下で一晩撹拌した。反応の経過の間に、別の量の亜鉛（２当量）とＡｃＯＨ（１ｍｌ）を加えた。酢酸エチルの添加後、この混合物を濾過した。濾液をＮＨ３  ＭｅＯＨで中和し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル−ＤＣＭで溶出）により精製して、実施例１３．１として、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブト−１−イン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１３０ｍｇ，５９％）をフォームとして得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.64 (2H, t), 2.94 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 3.45 (1H, d), 3.48 (1H, d), 3.66 (3H, s), 4.74 (1H, ddd), 6.46-6.52 (2H, m), 6.72 (1H, t), 7.25 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.36 (1H, ddd), 7.40 (1H, dd), 7.44 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.98 (1H, dd), 9.20 (1H, d); 質量スペクトル [M+H]+ = 496。
【０７５３】
実施例１４
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン
（方法（ｆ））
【０７５４】
【化１８１】
2009539815.tif 000192
【０７５５】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン酸メチル（１３０ｍｇ，０．２５ミリモル）のＤＭＡ（１．２ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（２１ｍｇ，０．４９ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌後、この反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ，３９％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6): 1.71-1.78 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.88 (2H, t), 3.01 (1H, dd), 3.19 (1H, dd), 3.21-3.26 (2H, m), 4.27 (2H, t), 4.73-4.81 (1H, m), 6.35 (1H, s), 6.36 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 7.37 (1H, dd), 7.40-7.44 (2H, m), 8.16 (1H, d), 8.81 (1H, d); 質量スペクトル [M+H]+ = 515。
【０７５６】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン酸メチルは、以下のように製造した：
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル（３７４ｍｇ，１．２６ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）懸濁液へトリフェニルホスフィン（４９５ｍｇ，１．８９ミリモル）、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノール（３３７ｍｇ，１．８９ミリモル）、及びＤＴＡＤ（４３５ｍｇ，１．８９ミリモル）をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を５℃で１時間、そして室温で３時間撹拌した。蒸発後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル−ＤＣＭで溶出）により精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン酸メチル（０．６１ｇ，３７％）をフォームとして得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.32 (9H, s), 1.70-1.78 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.88 (2H, t), 2.94 (1H, dd), 3.02 (1H, dd), 3.20-3.26 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.27 (2H, t), 4.36 (1H, ddd), 6.33 (1H, bs), 6.36 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 8.17 (1H, d)。
【０７５７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン酸メチル（５３３ｍｇ，１．１７ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発後、残渣をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）に溶かして、蒸発させた。ＤＣＭへの溶解に続き、塩を濾過し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出）で精製し、３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン酸メチル（定量的な収率）をフォームとして得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.70-1.79 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.88 (2H, t), 2.94 (1H, dd), 3.03 (1H, dd), 3.20-3.26 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.16-4.23 (1H, m), 4.28 (2H, t), 4.31 (2H, bs), 6.32 (1H, bs), 6.36 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.31 (1H, dd), 8.15 (1H, d)。
【０７５８】
２，６−ジクロロ安息香酸（１０７ｍｇ，０．５６ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）懸濁液へ３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン酸メチル（２００ｍｇ，０．５６ミリモル）、ＨＯＰＯ（６２ｍｇ，０．５６ミリモル）、及びＥＤＣＩ（１１９ｍｇ，０．６２ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で１時間、そして室温で４時間撹拌した。ＤＣＭによる抽出と蒸発の後で、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出）により精製して、実施例１４．１としてＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−｛５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン酸メチル（１６８ｍｇ，５７％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.71-1.79 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.88 (2H, t), 3.03 (1H, dd), 3.19 (1H, dd), 3.20-3.27 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.28 (2H, t), 4.93 (1H, ddd), 6.34 (1H, bs), 6.36 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.40-7.44 (2H, m), 8.18 (1H, d), 9.14 (1H, d); 質量スペクトル [M+H]+ = 529。
【０７５９】
実施例１５
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
（方法（ｋ））
【０７６０】
【化１８２】
2009539815.tif 000193
【０７６１】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛４−［（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸  ３−メチルブチル（５０ｍｇ）のクロロホルム（０．６ｍｌ）溶液へＰＣｌ３（０．０８ｍｌ，０．９２ミリモル）を−２０℃で滴下した。この混合物を６０℃で２時間加熱した。氷の添加とＮａＯＨでの慎重な中和（ｐＨ８）の後で、この混合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＡ（０．５ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（０．１ｍｌ）に溶かして、５Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍｌ）で、６０℃で１時間処理した。粗製の反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題生成物（１５ｍｇ，３０％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.44-1.56 (2H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.72-2.81 (2H, m), 2.86 (1H, dd), 3.02 (1H, dd), 3.60 (2H, d), 3.79-3.88 (1H, m), 3.48 (1H, dd), 6.39-6.49 (3H, m), 6.84 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.33 (1H, ddd), 7.38 (1H, dd), 7.43 (1H, s), 7.44 (1H, dd), 7.95 (1H, dd), 8.66 (1H, bs); 質量スペクトル [M+H]+ = 513。
【０７６２】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛４−［（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸  ３−メチルブチルは、以下のように製造した：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−Ｌ−チロシン酸メチル（１ｇ，２ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２３０ｍｇ，０．４ミリモル）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２３０ｍｇ，０．４ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．３ｇ，４ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）脱気溶液へピペリジン−４−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（８３５ｍｇ，４ミリモル）をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応混合物を１００℃で１０時間加熱してから、室温へ冷却して、真空で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間で分画して、濃縮の後でオイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル−ＤＣＭを使用）により精製して、４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（３４５ｍｇ，３１％）を固形物として得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.45 (9H, s), 1.51 (2H, ddd), 2.03 (2H, d), 2.73-2.84 (2H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.60 (1H, bs), 3.76 (3H, s), 4.47 (1H, d), 5.14 (1H, ddd), 6.24 (1H, d), 6.83 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.26 (1H, dd CHCl3により一部隠れている), 7.30 (1H, s), 7.31 (1H, dd)。
【０７６３】
４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（３４０ｍｇ，０．６２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液をＴＦＡ（３．５２３ｍｌ）で処理した。この溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＤＣＭ／ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）に溶かした。この反応混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出）により精製して、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（０．２６ｇ，９３％）を白いフォームとして得た。
【０７６４】
４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（０．１２５ｇ，０．２８ミリモル）の３−メチル−１−ブタノール（２ｍｌ）溶液、炭酸ナトリウム（０．１２ｇ，１．１１ミリモル）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ，０．０３ミリモル）へ２−クロロピリジンＮ−オキシド（４６ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、１３０℃で２４時間加熱し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛４−［（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸  ３−メチルブチル（５０ｍｇ，２９％）を得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 0.86 (3H, d), 0.87 (3H, d), 1.39-1.46 (2H, m), 1.57-1.71 (3H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 2.86 (1H, dd), 3.00 (1H, dd), 3.57-3.66 (3H, m), 4.03-4.11 (2H, m), 4.65 (1H, ddd), 6.59-6.64 (1H, m), 6.88 (2H, d), 6.94 (1H, bs), 6.96 (1H, bs), 7.11 (2H, d), 7.20-7.25 (1H, m), 7.40 (1H, dd), 7.45 (1H, s), 7.46 (1H, dd), 8.12 (1H, dd), 9.16 (1H, d); 質量スペクトル [M+H]+ = 599。
【０７６５】
実施例１６
以下に記載する実施例１６．１の化合物と表４に示す化合物は、以下の反応スキームを使用して製造した：
【０７６６】
【化１８３】
2009539815.tif 000194
【０７６７】
実施例１６．１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エトキシ］−Ｌ−フェニルアラニン
【０７６８】
【化１８４】
2009539815.tif 000195
【０７６９】
３−｛２−［（−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（４２ｍｇ，０．０７ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液へ４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（５３μｌ，０．２１ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で３時間加熱して、完了に至った。ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ７Ｎ（１ｍｌ）を加えてから、この溶液を濾過して、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＡ／Ｈ２Ｏ（０．７ｍｌ／０．５ｍｌ）に溶かして、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ）を加えた。室温で３時間、そして４０℃で１時間後に反応が完了した。この粗製の反応物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により直接精製して、表題化合物（２０ミリグラム，２工程で５９％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 474; 1H NMR (500 MHz): (DMSOd6) 2.89 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.58-3.65 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 6.48 (ddd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.70 (t, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.98 (dd, 1H), 9.04 (bs, 1H)。
【０７７０】
実施例１６．２及び１６．３
適当なメチルエステルＮ−ＢＯＣ前駆体を使用して、実施例１６．１について上記の手順を繰り返した。このようにして、表４に示す化合物を得た：
【０７７１】
【化１８５】
2009539815.tif 000196
【０７７２】
【表８】
2009539815.tif 000197
【０７７３】
実施例１６．１〜１６．３に使用する出発材料は、以下のように製造した：
Ｌ−ｍ−チロシン酸メチル（１６３ｍｇ，０．８３ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に４℃で懸濁させて、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ，１．２５ミリモル）を１回分量として加えた。塩化２，６−ジクロロベンゾイル（０．１３ｍｌ，０．９２ミリモル）を滴下して（Ｔ＜１０℃）、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を水と塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１７０ｍｇ，５５％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 368;  1H NMR (500 MHz): (DMSO-d6) 2.85 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.68 (ddd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 9.18 (d, 1H), 9.26 (s, 1H)。
【０７７４】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（２００ｍｇ，０．５４ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液へ室温でトリフェニルホスフィン（３１２ｍｇ，１．１９ミリモル）と２−ブロモエタノール（５７μｌ，０．８１ミリモル）を加えた。次いで、ＤＴＡＤ（２５１ｍｇ，１．０９ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌してから、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、３−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１４２ｍｇ，５５％）を白い固形物として得た。
【０７７５】
適当なブロモ又はクロロの市販アルコールを使用して、３−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルの製造について上記の手順を繰り返した。このようにして、表４．１に記載の他の化合物を得た：
【０７７６】
【化１８６】
2009539815.tif 000198
【０７７７】
【表９】
2009539815.tif 000199
【０７７８】
ピリジン−２−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ，０．３４ミリモル）のＤＭＡ（１ｍｌ）溶液へ水素化ナトリウム（オイル中６０％，１４ｍｇ，０．３４ミリモル）を０℃で加えた。温度を室温まで１５分間上昇させてから、３−（２−ブロモエトキシ）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１３５ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。数滴の水を加えてから、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、３−｛２−［（−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（４５ｍｇ，２７％）を白い固形物として得た。
【０７７９】
適当なブロモ又はクロロ前駆体を使用して、３−｛２−［（−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルの製造について上記の手順を繰り返した。このようにして、表４．２に記載の化合物を得た：
【０７８０】
【化１８７】
2009539815.tif 000200
【０７８１】
【表１０】
2009539815.tif 000201
【０７８２】
実施例１７
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン
【０７８３】
【化１８８】
2009539815.tif 000202
【０７８４】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（以下の実施例１７．１を参照のこと）（２１０ｍｇ，０．３８ミリモル）のＤＭＡ／Ｈ２Ｏ（２ｍｌ／０．３ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（４７ｍｇ，１．１３ミリモル）を加えた。室温で４．５時間後、この粗製の反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ，６５％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 529; 1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.72 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 3.01-3.09 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.55 (ddd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.43 (bs, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.87 (d, 1H)。
【０７８５】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例１７．１）は、以下のように製造した：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（３００ｍｇ，０．８１ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液へＷＯ２００４／０５８２５４に記載の６−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３５８ｍｇ，１．２２ミリモル）とトリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ，１．７９ミリモル）を室温で加えた。次いで、ＤＴＡＤ（３９４ｍｇ，１．７１ミリモル）を５分にわたり少量ずつ加えた。この反応混合物をそのまま室温で８時間撹拌した。濃縮後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル−石油エーテル）による精製により、６−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）エチル］−１−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３９１ｍｇ，７５％）を白いフォームとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 643; 1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.49 (s, 9H), 2.92 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 3.18 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.31 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 5.14 (ddd, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H)。
【０７８６】
６−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）エチル］−１−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，０．５４ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液へＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌してから、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶かして、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）を加えた。濾過、蒸発に続き、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２〜４％  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）−ジクロロメタン）で精製し、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例１７．１）（２６９ｍｇ，９０％）をベージュ色のフォームとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 543; 1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.82 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.14-3.26 (m, 4H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 5.00 (bs, 1H), 5.14 (ddd, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H)。
【０７８７】
実施例１８
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン
【０７８８】
【化１８９】
2009539815.tif 000203
【０７８９】
４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル二塩酸塩（２８０ｍｇ，０．６９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へＮ−メチルモルホリン（０．３ｍｌ，２．７７ミリモル）と２，６−ジクロロ安息香酸（１９９ｍｇ，１．０４ミリモル）を加えた。次いで、ＴＢＴＵ（３９５ｍｇ，１．０４ミリモル）を１分量で加えて、この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌した。ＬｉＯＨ（２９０ｍｇ，６．９３ミリモル）と水（０．５ｍｌ）を加えた。室温で２時間後、粗製の混合物を濾過し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（５６ｍｇ，１７％）を白い固形物として得た。
【０７９０】
適当な市販の酸を使用して、上記の手順を繰り返した。このようにして、以下の表５に記載する化合物を得た：
【０７９１】
【化１９０】
2009539815.tif 000204
【０７９２】
【表１１】
2009539815.tif 000205
【０７９３】
出発材料として使用する４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
ＷＯ２００４１１３３３に記載の［６−ブロモピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ，２．７９ミリモル）、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９４ｍｌ，３．０７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１２ｍｇ，０．２８ミリモル）、及びフッ化セシウム（１，２６ｇ，８．３６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を脱気してから、８０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）に希釈し、水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０：５０  ヘプタン／ジクロロメタン）による精製により、（６−アリルピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ，７９％）を黄色いオイルとして得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.45 (s, 9H), 3.27 (s, 3H), 3.47 (d, 2H), 5.09 (ddd, 1H), 5.13 (ddd, 1H), 5.99-6.10 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.67 (t, 1H)。
【０７９４】
（６−アリルピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ，２．２ミリモル）、市販されている４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（７９５ｍｇ，２．２２ミリモル）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（１３４ｍｇ，０．４４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ，０．２２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（３８６ｍｇ，２．２２ミリモル）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を脱気してから密封して、マイクロウェーブにおいて１５０℃まで２０分間加熱した。濃縮後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン、次いで０〜２０％酢酸エチル−ジクロロメタン）による精製により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロプ−１−エン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（８００ｍｇ，６９％）をｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 526。
【０７９５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロプ−１−エン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（８００ｍｇ，１．５２ミリモル）及びＰｄ／Ｃ  １０％（２００ｍｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を、１バールのＨ２下で一晩水素化し、セライトに通して濾過し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロピル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（５４０ｍｇ，６７％）を無色のゴムとして得た；質量スペクトル [M+H]+ =528; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.31 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.10-7.16 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H)。スペクトルには、少量の回転異性体も見られる。
【０７９６】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロピル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（５４０ｍｇ，１．０２ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液へ４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから、濃縮乾固させて、４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル二塩酸塩（３００ｍｇ，７３％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した；質量スペクトル [M+H]+ =328; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.90-2.01 (m, 2H), 2.59-2.66 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.96 (bs, 3H), 3.00-3.13 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.26-4.33 (m, 1H), 6.71 (bs, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.84 (bs, 1H), 8.44 (bs, 3H)。
【０７９７】
実施例１９
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−フルオロ−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン
【０７９８】
【化１９１】
2009539815.tif 000206
【０７９９】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−フルオロ−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル塩酸塩（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液へ２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ，２ミリモル）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、濾過し、ＴＦＡで酸性化し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製して、表題化合物（９２ｍｇ，５１％）を薄黄色い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 506;  1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 2.84 (dd, 1H) 2.91 (bs, 3H), 3.08 (dd, 1H), 3.16 (bs, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.63 (ddd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 6.71 (bs, 2H), 7.71 (bs, 1H), 9.05 (d, 1H)。
【０８００】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−フルオロ−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル塩酸塩は、以下のように製造した：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（６００ｍｇ，１．６３ミリモル）及び１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（１．１５ｇ，３．２６ミリモル）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液を７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷やし、濾過して、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−フルオロ−Ｌ−チロシン酸メチル（２５０ｍｇ，４０％）を得た；質量スペクトル [M+H]+ = 386;  1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 2.83 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.66 (ddd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 9.16 (d, 1H), 9.63 (bs, 1H)。
【０８０１】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−フルオロ−Ｌ−チロシン酸メチル（２１５ｍｇ，０．５８ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液へ室温でトリフェニルホスフィン（３０７ｍｇ，１．１７ミリモル）と［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１７６ｍｇ，０．７０ミリモル）（Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(1), 22-26）を加えた。次いで、ＤＴＡＤ（２６９ｍｇ，１．１７ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌してから、濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、Ｏ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−フルオロ−Ｌ−チロシン酸メチル（２５０ｍｇ，６９％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 620; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.45 (s, 9H), 2.86 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.70 (ddd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H), 9.16 (d, 1H)。
【０８０２】
Ｏ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−フルオロ−Ｌ−チロシン酸メチル（２００ｍｇ，０．３２ミリモル）のＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）溶液へ４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮乾固させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−フルオロ−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル塩酸塩（１６６ｍｇ，９３％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した；質量スペクトル [M+H]+ = 520。
【０８０３】
実施例２０．１  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン
実施例２０．２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３，５−ジメチル−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン
【０８０４】
【化１９２】
2009539815.tif 000207
【０８０５】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル塩酸塩（２２０ｍｇ，０．４０ミリモル）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液へ２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ，２ミリモル）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、濾過し、ＴＦＡで酸性化し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製して、実施例２０．１（８４ｍｇ，４２％）を得た；質量スペクトル [M+H]+ = 502; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 2.02 (s, 3H), 2.81 (dd, 1H) 2.93 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 3.20 (bs, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.58 (ddd, 1H), 6.77 (bs, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.03-7.09 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.81 (bs, 1H), 9.04 (d, 1H)。
【０８０６】
同じ手順を実施例２０．２に使用して、収率３３％を得た；質量スペクトル [M+H]+ = 516; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 2.07 (s, 6H), 2.74 (d, 3H), 2.84 (dd, 1H), 2.94 (t, 2H), 3.01 (dd, 1H), 4.01, (t, 2H), 4.38 (bs, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.33 (q, 1H), 6.45 (q, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.46 (bs, 1H)。
【０８０７】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル塩酸塩及びＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３，５−ジメチル−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１．０ｇ，２．７２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液へジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（１．０４ｇ，２．９９ミリモル）を０℃で１０分にわたり加えた。次いで、この反応混合物を室温で３時間撹拌し、濾過し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ヨード−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例２０．１ａ）（４００ｍｇ，３０％）とＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３，５−ジヨードＬ−チロシン酸メチル（実施例２０．２ａ）（３００ｍｇ，１７％）を固形物として得た；
実施例２０．１ａ  質量スペクトル [M+H]+ = 494; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 2.81 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.63 (ddd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7. 10 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 9.16 (d, 1H) 10.12 (bs, 1H)。
【０８０８】
実施例２０．２ａ  質量スペクトル [M+H]+ = 620; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 2.80 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.65 (ddd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 9.16 (s, 1H), 9.36 (bs, 1H)。
【０８０９】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ヨード−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例２０．１ａ）（４４０ｍｇ，０．８９ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液へ室温でトリフェニルホスフィン（４６６ｍｇ，１．７８ミリモル）と［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３３８ｍｇ，１．３４ミリモル）（Journal of Medicinal Chemistry  (2000), 43(1), 22-26）を加えた。次いで、ＤＴＡＤ（４０９ｍｇ，１．７８ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温で４８時間撹拌してから、濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、Ｏ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ヨード−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例２０．１ｂ）（４００ｍｇ，６２％）を得た；質量スペクトル [M+H]+ = 728; 1H NMR スペクトル (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 2.85 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 4.66 (ddd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 9.17 (d, 1H)。
【０８１０】
同じ手順をＯ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３，５−ジヨードＬ−チロシン酸メチル（実施例２０．２ｂ）の製造に使用して、収率６６％で得た；質量スペクトル [M+H]+ = 854; 1H NMR スペクトル (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 2.82 (dd, 1H) 3.12 (dd, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.22 (t, 2H), 4.74 (ddd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.76 (s, 2H), 9.14 (d, 1H)。
【０８１１】
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中のＯ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ヨード−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例２０．１ｂ）（３４４ｍｇ，０．４７ミリモル）、トリメチルボロキシン（０．２ｍｌ，１．４２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍｇ，０．０４７ミリモル）、及び炭酸セシウム（４６３ｍｇ，１．４２ミリモル）の混合物を脱気して、８５℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷やし、セライトに通して濾過し、濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、Ｏ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例２０．１ｃ）（２３０ｍｇ，７９％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 616; 1H NMR スペクトル (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 1.98 (s, 3H), 2.84 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 3.13 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.29 (t, 2H), 4.62 (ddd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.37-7.48 (m, 4H), 7.68 (t, 1H), 9.17 (d, 1H)。
【０８１２】
同じ手順をＯ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３，５−ジメチル−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例２０．２ｃ）の製造に使用して、茶褐色のゴムとして収率４８％で得た；質量スペクトル [M-H]- = 628; 1H NMR スペクトル (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 2.04 (s, 6H), 2.80 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.12 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.64 (ddd, 1H), 6.89 (s, 2H) 7.13 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.69 (t, 1H), 9.15 (s, 1H)。
【０８１３】
Ｏ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例２０．１ｃ）（２５０ｍｇ，０．４０ミリモル）のＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）溶液へ４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮乾固させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル塩酸塩（実施例２０．１ｄ）（１６６ｍｇ，７４％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した；質量スペクトル [M+H]+ = 516。
【０８１４】
同じ手順をＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３，５−ジメチル−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル塩酸塩（実施例２０．２ｄ）の製造に使用して、収率９３％で得た；質量スペクトル [M+H]+ = 530。
【０８１５】
実施例２１
以下に記載する実施例２１．１の化合物と表６に示す化合物は、以下の反応スキームを使用して製造した：
【０８１６】
【化１９３】
2009539815.tif 000208
【０８１７】
実施例２１．１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン
【０８１８】
【化１９４】
2009539815.tif 000209
【０８１９】
ＤＭＡ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ／１．０ｍｌ）混合物中のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（１５０ｍｇ，０．２９ミリモル）の溶液へＬｉＯＨ（５０ｍｇ）を加えた。室温で３時間、４０℃で１時間の後で、この粗製の反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ，４８％）を固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 502; 1H NMR スペクトル (DMSOd6) 1.88-1.99 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.89 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.45-4.54 (m, 1H), 6.32 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 7.14-7.22 (3H), 7.38 (dd, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.79 (bs, 1H), 8.67 (d, 1H)。
【０８２０】
実施例２１．２〜２１．６
適当なメチルエステル前駆体を使用して、実施例２１．１について上記の手順を繰り返した。このようにして、表６に示す化合物を得た：
【０８２１】
【化１９５】
2009539815.tif 000210
【０８２２】
【表１２】
2009539815.tif 000211
【０８２３】
実施例２１．１〜２１．６に使用する出発材料は、以下のように製造した：
市販されている５−メチルピリジン−２−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２０４ｍｇ，０．９８ミリモル）のＤＭＡ（３ｍｌ）溶液へ水素化ナトリウム（オイル中６０％，３９ｍｇ，０．９８ミリモル）を０℃で加えた。温度を室温まで１５分間上昇させてから、Ｏ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例１．２ａ）（４００ｍｇ，０．８２ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを加えて、有機層を塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄して、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、Ｏ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例２１．１）（４１１ｍｇ，８２％）を無色のオイルとして得た。
【０８２４】
適当なＢＯＣ−アミノピリジン前駆体を使用して、Ｏ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例２１．１）の製造について上記の手順を繰り返した。このようにして、表６．１に記載の化合物を得た：
【０８２５】
【化１９６】
2009539815.tif 000212
【０８２６】
【表１３−１】
2009539815.tif 000213
【０８２７】
【表１３−２】
2009539815.tif 000214
【０８２８】
Ｏ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例２１．１ａ）（４００ｍｇ，０．６５ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液へＴＦＡ（４ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、溶媒を蒸発により除去した。残渣を水に溶かして２Ｎ  ＮａＯＨを白い懸濁液が現れるまで滴下するした。塩の濾過に続く溶媒の蒸発により、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例２１．１ｂ）（３１０ｍｇ，９３％）を黄色い固形物として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０８２９】
適当なＮ−ＢＯＣ前駆体を使用して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例２１．１ｂ）の製造について上記の手順を繰り返した。このようにして、表６．２に記載の化合物を得た：
【０８３０】
【化１９７】
2009539815.tif 000215
【０８３１】
【表１４−１】
2009539815.tif 000216
【０８３２】
【表１４−２】
2009539815.tif 000217
【０８３３】
実施例２２
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０８３４】
【化１９８】
2009539815.tif 000218
【０８３５】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１３０ｍｇ，０．２５ミリモル）のＤＭＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍｌ／０．２ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（５ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌後、この反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（１４ｍｇ，６７％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ =541; 1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.21-1.35 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 1H), 2.45 (d, 2H), 2.52-2.61 (m, 2H), 2.73 (d, 3H), 2.82 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 3.55-3.63 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.29 (q, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.92 (bs, 1H)。
【０８３６】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
【０８３７】
【化１９９】
2009539815.tif 000219
【０８３８】
４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０ｇ，５．０７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液へアルゴン雰囲気下で９−ＢＢＮ（１１．６ｍｌ，５．５８ミリモル）を加えた。この混合物を７５℃で２時間加熱した。次いで、（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ，４．５６ミリモル）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１２２ｍｇ，０．１５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．９１ｇ，６．５９ミリモル）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、及びＨ２Ｏ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を６０℃で４時間加熱してから冷やし、酢酸エチルで抽出し、蒸発させてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、４−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．３６ｇ，６３％）を得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.19 (bs, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.56-1.61 (bs, 2H), 1.83-1.95 (m, 1H), 2.56 (d, 2H), 2.74 (bs, 2H), 4.14 (bs, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.15 (bs, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.55 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H)。
【０８３９】
４−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．２ｇ，２．８２ミリモル）の溶液へＮａＨ（１２４ｍｇ，３．１０ミリモル）を０℃で加えた。１５分間撹拌後、ヨウ化メチル（０．３５ｍｌ，５．６４ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなる量のＮａＨ（３０ｍｇ）及びヨウ化メチル（０．１７ｍｌ）を完了に至るまで加えた。４時間の撹拌と蒸発乾固の後で、残渣を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、４−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．１ｇ，８９％）を得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.22 (bs, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.64 (d, 2H), 2.76 (bs, 2H), 3.37 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.46 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H)。
【０８４０】
４−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．１ｇ，２．５ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液をＰｄ／Ｃ  １０％（１２０ｍｇ）の存在下、４０ｐｓｉで１．５時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、得られる混合物を蒸発させて、メチル［６−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（７４５ｍｇ，９８％）をオイルとして得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.23-1.37 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.57-2.71 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.42 (bs, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H)。
【０８４１】
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中のメチル［６−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，１．１４ミリモル）へアルゴン雰囲気下でＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（３００ｍｇ，０．９８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４０ｍｇ，１．９６ミリモル）、ＣｕＩ（３８ｍｇ，０．２０ミリモル）、及びＬ−プロリン（４５ｍｇ，０．３９ミリモル）を加えた。この混合物を９０℃で１８時間加熱し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、４−［４−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１４１ｍｇ，２２％）を得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.36-1.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.58-2.71 (m, 4H), 3.15 (dd, 1H) 3.21 (dd, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.15 (ddd, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.79-6.87 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H)。
【０８４２】
４−［４−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（０．１７ｇ，０．２６ミリモル）のＴＦＡ（３ｍｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。蒸発後、残渣をＤＣＭ及びＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）に再び溶かした。蒸発後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３％  ＮＨ３／ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１１８ｍｇ；８４％）を得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.34-1.46 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 1H), 2.54 (d, 2H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 3.5 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.64 (bs, 1H), 5.14 (ddd, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H)。
【０８４３】
実施例２３
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３−｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０８４４】
【化２００】
2009539815.tif 000220
【０８４５】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３−｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１８０ｍｇ，０．３４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液へ６Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、この反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ，６７％）を得た；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.74 (d, 3H), 2.83 (d, 2H) 2.84 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.03 (ddd, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.84-3.91 (m, 2H), 4.45 (ddd, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.29 (d, 2H), 6.32 (bs, 1H), 6.34 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7. 38 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.63 (bs, 1H)。
【０８４６】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３−｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
【０８４７】
【化２０１】
2009539815.tif 000221
【０８４８】
ヨウ化トリフェニルホスホニウムメチル（１４．５２ｇ，３５．２ミリモル）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）溶液へｔｅｒｔ−酪酸カリウム（３．８３ｇ，３４．１ミリモル）を加えた。この混合物を２５℃で７５分間撹拌して、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（２．６５ｇ，１１．６３ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃で１８時間加熱して、エーテルで抽出した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ジエチルエーテル−石油エーテル）により精製して、１−（ジフェニルメチル）−３−メチレンアゼチジン（１．９３ｇ，７２％）を得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 3.77 (t, 4H), 4.47 (s, 1H), 4.83-4.86 (m, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.27 (t, 4H), 7.43 (d, 4H)。
【０８４９】
１−（ジフェニルメチル）−３−メチレンアゼチジン（１．９ｇ，８．０７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液へ９−ＢＢＮ（１７．８ｍｌ，８．８８ミリモル）をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を７５℃で２時間加熱した。次いで、（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８８ｇ，７．２７ミリモル）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１９６ｍｇ，０．２４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４２ｇ，１０．５ミリモル）、ＤＭＦ（１５ｍｌ）、及びＨ２Ｏ（２ｍｌ）を加えた。この混合物を６０℃で４時間加熱してから、冷やし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、（６−｛［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−3-イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，５６％）を得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.49 (s, 9H), 2.86 (t, 2H), 2.89-3.00 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 4.34 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.25 (t, 4H), 7.40 (d, 4H), 7.43 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H)。
【０８５０】
（６−｛［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−3-イル］メチル｝ピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．２５ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を２０％水酸化パラジウム担持カーボン（１００ｍｇ）の存在下で５時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、得られる混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３〜１０％  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）−ジクロロメタン）により精製して、［６−（アゼチジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ，５１％）を得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.51 (s, 9H), 3.01 (d, 2H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H)。
【０８５１】
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の［６−（アゼチジン−3-イルメチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ，１．１５ミリモル）へアルゴン雰囲気下でＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（８３０ｍｇ，１．７３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５０ｍｇ，２．３１ミリモル）、ＣｕＩ（４４ｍｇ，０．２３ミリモル）、及びＬ−プロリン（５３ｍｇ，０．４６ミリモル）を加えた。この混合物を９０℃で１８時間加熱し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、４−［３−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（３１０ｍｇ，４３％）を得た；質量スペクトル [M+H]+ = 627; 1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.52 (s, 9H), 3.06 (d, 2H), 3.11-3.23 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.58-3.63 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (dt, 2H), 5.13 (ddd, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.36 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H)。
【０８５２】
４−［３−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（２９０ｍｇ，０．４６ミリモル）のＴＦＡ（１０ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌してから、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭに溶かして、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを加えた。蒸発後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３％  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）−ジクロロメタン）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３−｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（２００ｍｇ，８３％）を得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 2.90 (d, 3H), 2.93 (d, 2H), 3.08-3.23 (m, 3H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.51 (bs, 1H), 5.13 (ddd, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.36 (d, 2H), 6.41 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H)。
【０８５３】
実施例２４
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−Ｌ−フェニルアラニン
【０８５４】
【化２０２】
2009539815.tif 000222
【０８５５】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１１５ｍｇ，０．２３ミリモル）のＤＭＡ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．８ｍｌ／０．１ｍｌ／０．１ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（９０ｍｇ，３．７ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌後、この反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ，２７％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.47-1.55 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.93 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.18-3.26 (m, 2H), 4.40-4.49 (m, 1H), 6.38-6.46 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.31 (ddd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.47 (bs, 1H)。
【０８５６】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
【０８５７】
【化２０３】
2009539815.tif 000223
【０８５８】
実施例１３に記載のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−｛ピリジン−２−イル［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ブト−１−イン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（２００ｍｇ，０．３０ミリモル）のメタノール（６ｍｌ）溶液を１０％  Ｐｔ担持カーボン（４０ｍｇ）の存在下、４０ｐｓｉで５時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、溶媒を蒸発させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−｛ピリジン−２−イル［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０８５９】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−｛ピリジン−２−イル［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（２００ｍｇ，０．３０ミリモル）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液へＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）、酢酸（１．５ｍｌ）、及び亜鉛（１１７ｍｇ，１．７９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）の添加後、固形物を濾過して、得られる溶液をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル−ＤＭＣ）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブチル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１１５ｍｇ，７７％）を得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.46-1.55 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.70 (ddd, 1H), 6.38-6.47 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (ddd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 9.18 (d, 1H)。
【０８６０】
実施例２５
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニン
【０８６１】
【化２０４】
2009539815.tif 000224
【０８６２】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１１８ｍｇ，０．２２ミリモル）のＤＭＡ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．７ｍｌ／０．１ｍｌ／０．０５ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（７０ｍｇ，２．８ミリモル）を加えた。室温で４時間撹拌後、この反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（７７ｍｇ，６７％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.69-1.79 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.99 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.25 (bs, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.71 (ddd, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.39 (bs, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.35-7.47 (m, 5H), 7.83 (d, 2H), 8.83 (t, 1H), 9.06 (d, 1H)。
【０８６３】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
【０８６４】
【化２０５】
2009539815.tif 000225
【０８６５】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−Ｌ−チロシン酸（４００ｍｇ，０．８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液へギ酸ナトリウム（１７１ｍｇ，２．５１ミリモル）、ｄｐｐｐ（３５ｍｇ，０．０８４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ，０．０８４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２９１μｌ，１．６７ミリモル）、無水酢酸（１７７μｌ，１．６７ミリモル）、及びＬｉＣｌ（１０５ｍｇ，２．５１ミリモル）を加えた。窒素をバブリングで通した後で、この反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。濾過後、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、４−｛（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝安息香酸（１８０ｍｇ，５４％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 3.02 (dd, 1H) 3.22 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.80 (ddd, 1H), 7.38-7.48 (m, 5H), 7.85 (m, 2H), 9.22 (d, 1H)。
【０８６６】
４−｛（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝安息香酸（２００ｍｇ，０．５０ミリモル）、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メタンアミン（８２ｍｇ，０．５０ミリモル）、ＮＭＰ（１１１μｌ，１．０１ミリモル）、及びＨＡＴＵ（２３２ｍｇ，０．６１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍｌ）の添加後、得られる沈殿を濾過し、この溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％  ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１２２ｍｇ，４５％）を得た；質量スペクトル [M+H]+ = 541; 1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 1.71-1.79 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.01 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.28 (d, 2H), 4.79 (ddd, 1H), 6.32 (d, 1H) 6.37 (bs, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.38 (d, 2H) 7.39-7.47 (m, 3H), 7.83 (d, 2H), 8.84 (t, 1H), 8.23 (d, 1H)。
【０８６７】
実施例２６
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン
【０８６８】
【化２０６】
2009539815.tif 000226
【０８６９】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン酸メチル（２００ｍｇ，０．３７ミリモル）のＤＭＡ／Ｈ２Ｏ（２ｍｌ／０．３ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（４７ｍｇ，１．１１ミリモル）を加えた。室温で６時間撹拌後、この反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ，６７％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.22 (d, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.23 (bs, 2H), 3.92 (ddd, 1H), 4.15 (ddd, 1H), 4.57 (ddd, 1H), 6.31-6.36 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 8.92 (d, 1H)。
【０８７０】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
【０８７１】
【化２０７】
2009539815.tif 000227
【０８７２】
７−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ，９．３６ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液へアルゴン雰囲気下、０℃でＮａＨ（５２４ｍｇ，１３．１ミリモル）を加えた。この混合物を３０分間撹拌して、ヨウ化メチル（０．８２ｍｌ，１３．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、２つの別々の化合物、７−（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．９３ｇ，６２％）；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.22 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.53 (d, 3H), 1.89-1.96 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.85 (q, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.34 (d, 1H) と７−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，１５％）；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.19 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.56 (s, 6H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 4.14 (q, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.33 (d, 1H) を得た。
【０８７３】
７−（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．０ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液へ２Ｍ  ＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液（２．２５ｍｌ，４．５ミリモル）をアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。この反応混合物を０℃で３０分間、２５℃で２時間、そして７０℃で１時間撹拌した。０℃でＨ２Ｏ（０．１１ｍｌ，６．０ミリモル）での加水分解の後で、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４８４ｍｇ，５６％）をオイルとして得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.30 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.00 (bs, 1H), 3.74-3.83 (m, 3H), 3.94 (dd, 1H), 5.47 (bs, 1H), 6.85 (d, 1H) 7.37 (bs, 1H)。
【０８７４】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（２１０ｍｇ，０．５７ミリモル）のＤＭＣ（１５ｍｌ）溶液へ７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１９３ｍｇ，０．６３ミリモル）とトリフェニルホスフィン（３１０ｍｇ，１．２ミリモル）を加えた。次いで、ＡＤＤＰ（３０３ｍｇ，１．２ミリモル）を５分にわたり滴下して、この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。蒸発後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、７−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−１−メチルエチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２ｇ，８６％）を得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.41 (d, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.14-3.25 (m, 2H), 3.34 (bs, 1H), 3.69-3.89 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 5.11-5.17 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.38 (d, 1H)。
【０８７５】
７−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−１−メチルエチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．４７ミリモル）のＴＦＡ（５ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を２５℃で５時間撹拌した。７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでの中和と蒸発の後で、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３％  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）−ジクロロメタン）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン酸メチル（２３８ｍｇ，９５％）を得た；質量スペクトル: [M+H]+ = 542; 1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.34 (d, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.12 (q, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.96 (dd, 1H) 4.18 (dd, 1H), 5.00 (bs, 1H) 5.14 (ddd, 1H), 6.26 (d, 1H) 6.42 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H)。
【０８７６】
実施例２７
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン
【０８７７】
【化２０８】
2009539815.tif 000228
【０８７８】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン酸メチル（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）のＤＭＡ／Ｈ２Ｏ（２ｍｌ／０．２ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（４５ｍｇ，１．０８ミリモル）を加えた。室温で５時間撹拌後、この反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ，７７％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.29 (s, 6H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 3.23 (bs, 2H), 3.98 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 6.17 (bs, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.90 (d, 1H)。
【０８７９】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
【０８８０】
【化２０９】
2009539815.tif 000229
【０８８１】
７−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．９３ｇ，２．７ミリモル）の溶液へ、２Ｍ  ＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液（２．０ｍｌ，４．０ミリモル）をアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。この反応混合物を０℃で３０分間、２５℃で２時間、そして７０℃で１時間撹拌した。０℃でＨ２Ｏでの加水分解の後で、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５９７ｍｇ，７３％）を得た。
【０８８２】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（２８０ｍｇ，０．７６ミリモル）のＤＭＣ（１５ｍｌ）溶液へ７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３０３ｍｇ，０．９９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４２０ｍｇ，１．６ミリモル）を加えた。次いで、ＡＤＤＰ（４０４ｍｇ，１．６ミリモル）を５分にわたり滴下して、この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。蒸発後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、７−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ，６４％）を得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.44 (s, 6H), 1.50 (s, 9H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.17 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.72-3.78 (m, 5H), 4.06 (s, 2H), 5.11-5.17 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.25(dd, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H)。
【０８８３】
７−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．４５ミリモル）のＴＦＡ（５ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を２５℃で５時間撹拌した。７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでの中和と蒸発の後で、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３％  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）−ジクロロメタン）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン酸メチル（２０７ｍｇ，８０％）を得た；質量スペクトル [M+H]+ = 556; 1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.36 (s, 6H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.17 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.39 (bs, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (bs, 2H), 4.66 (bs, 1H), 5.14 (ddd, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H)。
【０８８４】
実施例２８．１
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｏ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン
【０８８５】
【化２１０】
2009539815.tif 000230
【０８８６】
２−クロロ−５−フルオロ安息香酸（６５ｍｇ，０．３７ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へＴＢＴＵ（１４１ｍｇ，０．３７ミリモル）とＯ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（１２０ｍｇ，０．３４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０時間撹拌した。次いで、ＬｉＯＨ（６２ｍｇ，１．３４モル）とＨ２Ｏ（０．２ｍｌ）を加えた。１２時間撹拌後、得られる混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（１２５ｍｇ，７４％）を得た；質量スペクトル [M+H]+ = 500; 1H NMR スペクトル: (DMSO-d6) 2.87 (t, 2H), 2.89 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.34-3.38 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.41 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.65 (bs, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 8.57 (bs, 1H)。
【０８８７】
適当な安息香酸を使用して、実施例２８．１について上記の手順を繰り返した。このようにして、表７に示す化合物を得た：
【０８８８】
【化２１１】
2009539815.tif 000231
【０８８９】
【表１５】
2009539815.tif 000232
【０８９０】
出発材料のＯ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
【０８９１】
【化２１２】
2009539815.tif 000233
【０８９２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシン酸メチル（２５０ｍｇ，０．８５ミリモル）のＤＭＣ（４ｍｌ）溶液へ−２０℃でＯ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（２６１ｍｇ，０．９３ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２６７ｍｇ，１．０２ミリモル）を加えた。次いで、ＡＤＤＰ（３２０ｍｇ，１．２７ミリモル）を５分にわたり滴下して、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、６−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３３８ｍｇ，７２％）を得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.41 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 2.94-3.09 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.53 (dd, 1H), 4.94 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.10 (d, 1H)。
【０８９３】
６−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３３５ｍｇ，０．６０ミリモル）のＴＦＡ（１ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を２５℃で１２時間撹拌した。蒸発と０．５Ｎ  ＮａＯＨでの中和の後で、残渣を酢酸エチルで抽出した。蒸発乾固により、６−［２−（４−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）エチル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１７２ｍｇ，８０％）を得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 2.80 (dd, 1H), 2.98-306 (m, 3H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.84 (bs, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.07 (d, 1H)。
【０８９４】
実施例２９
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−２−チエニル）−Ｌ−アラニン
【０８９５】
【化２１３】
2009539815.tif 000234
【０８９６】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−２−チエニル）−Ｌ−アラニン酸メチル（３５０ｍｇ，０．６９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液へ６Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍｌ）を加えた。室温で３時間後、粗製の混合物を濾過し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（２２２ｍｇ，６５％）を薄黄色い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 492;  1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.87-1.96 (m, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.74 (d, 3H), 3.14 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 4.42 (bs, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.30 (q, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.57 (bs, 1H)。
【０８９７】
出発材料として使用するＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−２−チエニル）−Ｌ−アラニン酸メチルは、以下のように製造した：
ＵＳＰ２００５１７１１４８に記載の３−（５−ブロモ−２−チエニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン酸メチル（１．２ｇ，３．３ミリモル）、（６−アリルピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（上記の実施例１８）（８１７ｍｇ，３．３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２２ｍｇ，１．０ミリモル）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（４０１ｍｇ，１．３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．５７ｍｌ，３．３ミリモル）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液を脱気してから、密封して、マイクロウェーブにおいて１１０℃まで３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過して触媒を除去し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［５−（３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロプ−１−エン−１−イル）−２−チエニル］−Ｌ−アラニン酸メチル（６４０ｍｇ，３７％）をｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 532。
【０８９８】
エタノール（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［５−（３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロプ−１−エン−１−イル）−２−チエニル］−Ｌ−アラニン酸メチル（６４０ｍｇ，１．２０ミリモル）及びＰｄ／Ｃ  １０％（１２０ｍｇ）の混合物を３バールのＨ２下で３時間水素化し、セライトに通して濾過し、濃縮して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［５−（３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロピル）−２−チエニル］−Ｌ−アラニン酸メチル（６４０ｍｇ，９９％）を無色のオイルとして得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.35 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.02 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.13 (ddd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H)。
【０８９９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［５−（３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロピル）−２−チエニル］−Ｌ−アラニン酸メチル（６４０ｍｇ，１．２２ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液へＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶かして、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）を加えた。濾過、蒸発に続き、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％  ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）で精製し、３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−２−チエニル）−Ｌ−アラニン酸メチル（３５０ｍｇ，８８％）をゴムとして得た；質量スペクトル [M+H]+ =334;  1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.88-1.96 (m, 2H), 1.97 (bs, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.73 (d, 3H), 2.93 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.60 (s, 3H), 6.22 (d, 1H), 6.29 (q, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.62-6.65 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H)。
【０９００】
３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−２−チエニル）−Ｌ−アラニン酸メチル（３５０ｍｇ，１．０５ミリモル）のＤＭＦ（９ｍｌ）溶液へＮ−メチルモルホリン（０．１５ｍｌ，１．３６ミリモル）、２，６−ジクロロ安息香酸（２０１ｍｇ，１．０５ミリモル）、及びＴＢＴＵ（４０５ｍｇ，１．２６ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌した。粗製の混合物を濾過して、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−２−チエニル）−Ｌ−アラニン酸メチル（３５０ｍｇ，６６％）を得た；質量スペクトル [M+H]+ =506; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.88-1.96 (m, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.74 (d, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.13 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.68 (ddd, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.29 (q, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 9.25 (d, 1H)。
【０９０１】
実施例３０
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボノチオイル］−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン
【０９０２】
【化２１４】
2009539815.tif 000235
【０９０３】
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボノチオイル］−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１４７ｍｇ，０．２８ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液へ６Ｎ  ＮａＯＨ（０．３ｍｌ）を加えた。この反応混合物をそのまま４０℃で２時間撹拌してから水（１ｍｌ）を加え、この混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により直接精製して、表題化合物（１０３ｍｇ，７０％）を得た；質量スペクトル [M+H]+ =502; 1H NMR スペクトル (DMSOd6) 1.84-1.94 (m, 2H), 2.50 (t DMSOd5により一部隠れている, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.74 (d, 3H), 3.07 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 5.26 (bs, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.29 (q, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 10.99 (bs, 1H)。
【０９０４】
出発のＮ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボノチオイル］−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように調整した：
実施例１８．１において製造したＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（８２０ｍｇ，１．６４ミリモル）の乾燥トルエン（２０ｍｌ）溶液へローソン 試薬（１．３３ｇ，３．２８ミリモル）を加えた。この反応混合物を脱気し、密封して、そのまま還流で４８時間撹拌した。蒸発後、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボノチオイル］−４−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１４７ｍｇ，１７％）を得た；質量スペクトル [M+H]+ =516; 1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.92-2.05 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 4H), 2.88 (d, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.77 (ms, 1H), 5.59-5.66 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.11 (bs, 4H), 7.20 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H)。
【０９０５】
実施例３１
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０９０６】
【化２１５】
2009539815.tif 000236
【０９０７】
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（６０ｍｇ，０．１２ミリモル）のＤＭＡ／Ｈ２Ｏ（０．８ｍｌ／０．２ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（３０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により直接精製して、表題化合物（１５ｍｇ，２６％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 487; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) ) 2.78-2.84 (m, 2H), 3.04 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.38-3.44 (m H2Oにより一部隠れている, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.48 (dd, 1H), 6.43-6.48 (m, 2H), 6.54-6.60 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.43 (bs, 1H)。
【０９０８】
出発材料のＮ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
Synthetic Comm. 1998, 28(22), 4279 に記載のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）４−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（５００ｍｇ，１．６３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。蒸発乾固により、粗製の４−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルをＴＦＡ塩として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０９０９】
４−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（４００ｍｇ，１．９３ミリモル）、トリエチルアミン（０．５４ｍｌ，３．８６ミリモル）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液へ２，６−ジクロロ安息香酸（０．１９ｍｌ，１．３５ミリモル）を０℃で滴下した。０℃で２時間後、数滴の水を加えて、この反応混合物をそのまま室温まで温めた。この混合物を、シリカゲルのプラグに通して（ＤＣＭで溶出）精製して、Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（２７０ｍｇ，３７％）を得た；質量スペクトル [M+H]+ = 380; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 3.05 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.83 (ddd, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 9.24 (d, 1H), 9.98 (s, 1H)。
【０９１０】
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１５０ｍｇ，０．３９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へ室温でＡｃＯＨ（８０μｌ）、２−（２−ピリジルアミノ）エチルアミン（Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1987, 22, 91）（８１ｍｇ，０．５９ミリモル）、及び５粒（seeds）の５Ａ（オングストローム）モレキュラーシーブを連続的に加えた。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２５ｍｇ，０．５９ミリモル）を加えた。この反応物を周囲温度で３時間撹拌した。数滴の水を加えて、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＭＡに溶かし、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製して、Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（６０ｍｇ，３０％）を得た；質量スペクトル [M+H]+ = 501; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6)  2.90 (bs, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.42-3.46 (m H2Oにより一部隠れている, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.97 (bs, 2H), 4.72 (ddd, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 6.63 (bs, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.36-7.47 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 9.23 (d, 1H)。
【０９１１】
実施例３２
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛３−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン
【０９１２】
【化２１６】
2009539815.tif 000237
【０９１３】
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛３−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（１８０ｍｇ，０．３４ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液へ６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１７ｍｌ，１．０ミリモル）を加えた。室温で１．５時間後、０．３ｍｌの水を加えて、この粗製の反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（１１６ｍｇ，６４％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 518; 1H NMR スペクトル(DMSO-d6) 1.90-1.99 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.44 (ddd, 1H), 6.18 (bs, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.44 (d, 1H)。
【０９１４】
出発材料のＮ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛３−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（３５．４ｍｌ，３５．４ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液へ−３０℃で２−アミノ−５−メトキシピリジン（２．０ｇ，１６．１ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。−３０℃で１時間後、ＢＯＣ２Ｏ（３．６９ｇ，１６．９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。次いで、この反応混合物を０℃で２時間、完了まで撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）でクエンチし、一部濃縮してから、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、（５−メトキシピリジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．５２ｇ，７０％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.53 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.93 (d, 1H)。
【０９１５】
（５−メトキシピリジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．８９ミリモル）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液へ水素化ナトリウム（オイル中６０％，３８ｍｇ，０．９４ミリモル）を０℃で加えた。温度を室温まで６０分間上昇させてから、Ｏ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（実施例１．２ａ）（４６０ｍｇ，０．９４ミリモル）を０℃で加えて、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮してから、酢酸エチルに希釈し、水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４５％酢酸エチル−石油エーテル）による精製により、Ｏ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン酸メチル（２９０ｍｇ，５２％）を白いフォームとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 632; 1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.03-2.11 (m, 2H), 3.18 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 5.14 (ddd, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 8.02 (d, 1H)。
【０９１６】
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のＯ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン酸メチル（２５０ｍｇ，０．４０ミリモル）をＴＦＡ（５ｍｌ）とともに室温で１．５時間撹拌した。蒸発、ＤＣＭへの溶解に続き、７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を０℃でゆっくりと添加した。濾過による塩の除去に、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２％  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）−ＤＣＭ）による精製を続けて、Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛３−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（２１０ｍｇ，１００％）をベージュ色のフォームとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 532;  1H NMR スペクトル (CDCl3) 2.04-2.12 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.04 (t, 2H), 4.46 (bs, 1H), 5.15 (ddd, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 7.09 (dd, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.79 (d, 1H)。
【０９１７】
実施例３３
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛３−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン
【０９１８】
【化２１７】
2009539815.tif 000238
【０９１９】
Ｏ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン酸メチル（９５ｍｇ，０．１９ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液へＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を中性ｐＨまで添加し、塩の濾過と蒸発乾固を続けた。残渣をＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍｌ／０．３ｍｌ）に溶かして、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ）を加えた。室温で３時間後、この反応混合物を濾過し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（３９ｍｇ，４２％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 518; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.89-1.99 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.32-3.38 (m H2Oにより一部隠れている, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.55 (ddd, 1H), 5.95 (d, 1H), 6.11 (dd, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.86 (d, 1H)。
【０９２０】
出発材料のＯ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
２−Ｂｏｃ−アミノ−４−メトキシピリジン（１１０ｍｇ，０．４９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁した水素化ナトリウム（６０％，２０ｍｇ，０．４９ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。３０分後、Ｏ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（２００ｍｇ，０．４１ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温まで温めて、４時間撹拌した。数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてから、塩の濾過にＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）による精製を続けて、Ｏ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン酸メチル（９５ｍｇ，３７％）を無色のオイルとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 632;  1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.44 (s, 9H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.65 (ddd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 9.18 (d, 1H)。
【０９２１】
実施例３４
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン
【０９２２】
【化２１８】
2009539815.tif 000239
【０９２３】
Ｏ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−メトキシピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン酸メチル（４５ｍｇ，０．０７ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液へＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を中性ｐＨまで添加し、塩の濾過と蒸発乾固を続けた。残渣をＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍｌ／０．３ｍｌ）に溶かして、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ）を加えた。室温で３時間後、この反応混合物を濾過し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ，５４％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 518; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 2.81 (d, 3H), 2.86-2.94 (m, 3H), 3.05 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (t, 2H), 4.44 (dd, 1H), 5.94 (q, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.51 (bs, 1H)。
【０９２４】
出発材料のＯ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−メトキシピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（８０ｍｇ，０．２２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へ［６−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６８ｍｇ，０．２４ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１２１ｍｇ，０．４６ミリモル）を加えた。次いで、ＡＤＤＰ（１１６ｍｇ，０．４６ミリモル）を１分量で加えた。１８時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、Ｏ−（２−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−メトキシピリジン−２−イル｝エチル）−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−チロシン酸メチル（８０ｍｇ，５８％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 632;  1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.30 (s, 9H), 2.87 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.05 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.24 (t, 2H), 4.66 (ddd, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 9.17 (d, 1H)。
【０９２５】
出発材料の［６−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のスキームに従って製造した：
【０９２６】
【化２１９】
2009539815.tif 000240
【０９２７】
１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（１３．２ｍｌ，１３．２ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液へ２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピリジン（１．８３ｇ，１３．２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を−５℃でゆっくり滴下した。−５℃で１５分後、ＢＯＣ２Ｏ（３．０３ｇ，１３．９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。次いで、この反応混合物を０℃で２時間、完了まで撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）でクエンチし、一部濃縮してから、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、（３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６ｇ，１８％）を薄黄色い固形物として得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.41 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.60 (s, 1H)。
【０９２８】
水素化ナトリウム（６０％，１８８ｍｇ，４．７ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍｌ）懸濁液へアセトニトリル（２５ｍｌ）中の（３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ，３．３６ミリモル）を室温で２０分にわたりゆっくり滴下した。１時間後、アセトニトリル（２５ｍｌ）中のヨウ化メチル（０．２９ｍｌ，４．７ミリモル）を加えた。１時間後、水を加えてから、アセトニトリルを真空で除去して、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、（３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ，７６％）を薄黄色いオイルとして得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.31 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)。
【０９２９】
１．６Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．９３ｍｌ，３．０９ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．４３ｍｌ，３．０９ミリモル）へ０℃で加えて、０℃で４５分間撹拌することによってＬＤＡの溶液を調製した。次いで、この混合物を−７８℃へ冷やして、（３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ，２．５８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液へゆっくり滴下した。−７８℃で１．５時間後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の炭酸ジエチル（０．３１ｍｌ，２．５８ミリモル）を速やかに加えた。１時間後、この反応混合物を−７８℃に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）でクエンチした。酢酸エチルと水の添加後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−メトキシピリジン−２−イル｝酢酸エチルを（３５０ｍｇ，３６％）無色のオイルとして得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.17 (t, 3H), 1.31 (s, 9H), 3.04 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.46 (d, 1H)。
【０９３０】
｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−メトキシピリジン−２−イル｝酢酸エチル（２５０ｍｇ，０．７７ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）撹拌溶液へ窒素下で２Ｎ  ＬｉＢＨ４  ＴＨＦ溶液（０．２７ｍｌ，０．５４ミリモル）を加えた。次いで、この反応物を６０℃まで一晩加熱してから、０℃へ冷却して、水で慎重にクエンチした。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製して、［６−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，３７％）を得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.32 (s, 9H), 2.77 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.60 (bs, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.39 (d, 1H)。
【０９３１】
実施例３５
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン
【０９３２】
【化２２０】
2009539815.tif 000241
【０９３３】
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（９０ｍｇ，０．１７ミリモル）のＤＭＡ／ＭｅＯＨ（０．６ｍｌ／０．１ｍｌ）溶液へＬｉＯＨ（５０ｍｇ）と水（０．１ｍｌ）を加えた。室温で４時間後、この反応混合物を濾過し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（４５ｍｇ，５１％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 528;  1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.74-1.82 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.87 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.20 (bs, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.54 (dd, 1H), 6.24-6.29 (m, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 8.84 (bs, 1H)。
【０９３４】
出発材料のＮ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
ＷＯ２００４０５８７６１，８９頁に記載の７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，０．９７ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）撹拌溶液へ２Ｎ  ＬｉＢＨ４  ＴＨＦ溶液（１．４５ｍｌ，２．９ミリモル）を窒素下で加えた。次いで、この反応物を６５℃まで一晩加熱してから、０℃へ冷却して、水で慎重にクエンチした。この混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、７−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，４３％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 293; 1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.51 (s, 9H), 1.64 (bs, 1H), 1.89-1.96 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.83-3.91 (m, 2H), 6.76 (s, 1H)。
【０９３５】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１４０ｍｇ，０．３８ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液へ７−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１１７ｍｇ，０．４０ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ，０．８０ミリモル）を加えた。次いで、ＡＤＤＰ（２０２ｍｇ，０．８０ミリモル）を５分にわたり少量ずつ加えた。２時間後、溶媒を蒸発させて残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、７−（２−｛４−［（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝エチル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，６１％）を白いフォームとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 642; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.42 (s, 9H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.96 (t, 2H), 3.04 (dd, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.66 (ddd, 1H),  6.86 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 9.18 (d, 1H)。
【０９３６】
７−（２−｛４−［（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］フェノキシ｝エチル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．２３ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液へＴＦＡ（３ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を中性ｐＨまで添加し、塩の濾過と蒸発乾固を続けた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（８０〜１００％酢酸エチル−ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（９３ｍｇ，７３％）を白いフォームとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 542; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.73-1.82 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.88 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.66 (ddd, 1H), 6.21 (bs, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 9.18 (d, 1H)。
【０９３７】
実施例３６
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン
【０９３８】
【化２２１】
2009539815.tif 000242
【０９３９】
７−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２１９ｍｇ，０．７５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２６７ｍｇ，１．０２ミリモル）、及びＷＯ２００２／０１８３２０，４０頁に記載のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ，０．６８ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へＡＤＤＰ（２５７ｍｇ，１．０２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を−２０℃でゆっくり滴下した。この反応混合物をそのまま室温まで温めて、一晩撹拌した。次いで、塩を濾過して取り除き、ＤＣＭで洗浄し、この溶液をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、白いフォーム（３３４ｍｇ）を得た。このフォームをＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍｌ／２ｍｌ）に溶かして、一晩撹拌した。この混合物を濃縮してから、ＤＣＭに溶かした。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に次いで塩水で洗浄した。蒸発後、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ，１４％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 528; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.14 (d, 3H), 1.34-1.44 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 2.55-2.69 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 3H), 3.04 (dd, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 4.56 (ddd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.89 (bs, 1H)。
【０９４０】
出発材料の７−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように製造した：
【０９４１】
【化２２２】
2009539815.tif 000243
【０９４２】
２−メチルナフチリジン（２．０ｇ，１３．９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）撹拌溶液へ−７８℃で１．６Ｍ  ＭｅＬｉ（７．２ｍｌ，４１．７ミリモル）を５分にわたり加えた。この反応混合物をそのまま−７８℃で２時間、次いで室温で２時間撹拌した。次いで、０℃で水を用いる慎重な加水分解に続き、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、２，７−ジメチル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン（１．９８ｇ，９０％）を赤いオイルとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 161;  1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.20 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.41-4.49 (m, 1H), 5.46 (ddd, 1H), 6.17 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.90 (d, 1H)。
【０９４３】
２，７−ジメチル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン（１．９８ｇ，１２．５ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）溶液をＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下、１．３バールの水素下、室温で一晩水素化した。次いで、触媒を濾過して取り除き、得られる混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３％  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）−ジクロロメタン）により精製して、２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１．８９ｇ，９３％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 163; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.13 (d, 3H), 1.33-1.43 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.53-2.68 (m, 2H), 3.36-3.44 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 7.02 (d, 1H)。
【０９４４】
２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１．８ｇ，１１．１ミリモル）と過剰のＢＯＣ２Ｏ（１０ｇ，４５．８ミリモル）を６０℃で１６時間加熱した。次いで、この反応混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ジクロロメタン−石油エーテル）により精製して、２，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．２７ｇ，７８％）を無色のオイルとして得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.08 (d, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.53-2.70 (m, 2H), 4.36-4.46 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.39 (d, 1H)。
【０９４５】
１．６Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．５ｍｌ，３．７４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．５２ｍｌ，３．７４ミリモル）へ−２０℃で加えて、−２０℃で６０分間撹拌することによってＬＤＡの溶液を調製した。次いで、この混合物を−６０℃へ冷やして、２，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，１．３３ミリモル）及び炭酸ジエチル（０．６０ｍｌ，４．９４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液へゆっくり滴下した。−６０℃で１．５時間後、この反応混合物を−７８℃に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）でクエンチした。酢酸エチルと水の添加後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜２５％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、７−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３７８ｍｇ，８５％）を薄黄色いオイルとして得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.19 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.55-1.64 (m H2Oにより一部隠れている, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.15 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.36 (d, 1H)。
【０９４６】
７−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ，１．１１ミリモル）のＴＨＦ（８ｍｌ）撹拌溶液へ窒素雰囲気下で２Ｎ  ＬｉＢＨ４  ＴＨＦ溶液（０．６６ｍｌ，１．３３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌してから、水でクエンチし、固体ＭｇＳＯ４の添加を続けた。この混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、７−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ，８４％）を無色のオイルとして得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.20 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.62-1.71 (m H2Oにより一部隠れている, 1H), 2.61-2.79 (m, 2H), 2.85-2.98 (m, 2H), 3.88-3.97 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 5.50 (bs, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.32 (d, 1H)。
【０９４７】
実施例３７．１
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン
【０９４８】
【化２２３】
2009539815.tif 000244
【０９４９】
２−クロロ安息香酸（３７ｍｇ，０．２４ミリモル）及びＴＢＴＵ（８７ｍｇ，０．２３ミリモル）へ４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（７０ｍｇ，０．２１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、６Ｎ  ＮａＯＨ（１１０μｌ，０．６４ミリモル）を加えて、この混合物を１．５時間撹拌した。濾過に、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）による精製を直接続けて、表題化合物のＮ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニンを固形物として得た。
【０９５０】
適当な安息香酸を使用して、実施例３７．１について上記の手順を繰り返した。このようにして、表８に示す化合物を得た：
【０９５１】
【表１６】
2009539815.tif 000245
【０９５２】
実施例３７に使用する出発の４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した。
【０９５３】
６−プロプ−２−エン−１−イル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ，３．８ミリモル）、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１．３６ｇ，３．８ミリモル）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（２３１ｍｇ，０．７６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８５ｍｇ，０．３８ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．６６ｍｌ，３．８ミリモル）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液を脱気してから密封して、マイクロウェーブにおいて１４０℃まで２５分間加熱した。濃縮後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル−石油エーテル）により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１．５ｇ，７１％）をｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 454。
【０９５４】
エタノール（６０ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１．３ｇ，２．９ミリモル）及びＰｄ／Ｃ  １０％（３００ｍｇ）の混合物を４バールのＨ２下で４時間水素化し、セライトに通して濾過し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（６０〜７０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（８６６ｍｇ，６６％）をベージュ色のフォームとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 456; 1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.41 (s, 9H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.96-3.10 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.18-4.23 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 1H), 4.91-5.01 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.11 (d, 2H)。
【０９５５】
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（８６６ｍｇ，１．９ミリモル）をＴＦＡ（５ｍｌ）とともに室温で１．５時間撹拌した。蒸発、ＤＣＭへの溶解に続き、７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を０℃でゆっくりと添加した。濾過による塩の除去に、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１〜５％  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）−ＤＣＭ）による精製を続けて、４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）プロピル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（４７７ｍｇ，７０％）を薄黄色い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 356;  1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.78 (bs, 2H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.82 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.71 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.18-4.22 (m, 2H), 5.06 (bs, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.13 (d, 2H)。
【０９５６】
出発材料の６−プロプ−２−エン−１−イル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のスキームに従って製造した：
【０９５７】
【化２２４】
2009539815.tif 000246
【０９５８】
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（１４．６ｇ，６６．７ミリモル）へ炭酸カリウム（２７．６ｇ，２００ミリモル）とジブロモエタン（５７．５ｍｌ，６６７ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０℃で６時間加熱した。塩の濾過とＤＭＦの蒸発の後で、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、６−ブロモ−３−（２−ブロモエトキシ）−２−ニトロピリジン（４．５ｇ，２１％）を黄色いオイルとして得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 3.66 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.70 (d, 1H)。
【０９５９】
６−ブロモ−３−（２−ブロモエトキシ）−２−ニトロピリジン（４．５ｇ，１３．８ミリモル）の氷酢酸（２３ｍｌ）溶液へ鉄（粉末、３．０８ｇ，５５．２ミリモル）を１分量で加えた。この反応混合物を９０℃まで５時間の間加熱してから、冷却し、酢酸エチルに希釈して、酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルプラグに通して濾過した。蒸発後、残渣をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かした。炭酸カリウム（５．７２ｇ，４１．４ミリモル）を加えて、この混合物を９０℃まで２時間、次いで７０℃まで一晩加熱した。溶媒の蒸発後、残渣をＤＣＭに溶かし、塩を濾過により除去し、粗製の化合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（１．６４ｇ，５５％）を薄黄色いオイルとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 215; 1H NMR スペクトル (CDCl3) 3.54-3.60 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 5.35 (bs, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.82 (d, 1H)。
【０９６０】
１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（１４．５ｍｌ，１４．５ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液へ−３０℃で６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（１．４５ｇ，６．６ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。−３０℃で１時間後、ＢＯＣ２Ｏ（１．５１ｇ，６．９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。次いで、この反応混合物を０℃で２時間、完了まで撹拌した。この反応混合物１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）でクエンチして一部濃縮してから、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．８４ｇ，８８％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.56 (s, 9H), 3.89 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.09 (d, 1H)。
【０９６１】
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．８４ｇ，５．８ミリモル）、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１０ｍｌ，１１．７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６７０ｍｇ，０．５８ミリモル）、及びフッ化セシウム（２．６７ｇ，１７．５ミリモル）のアセトニトリル（４５ｍｌ）溶液を脱気してから、８０℃まで３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮してから、エーテル（５０ｍｌ）に希釈し、水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１５％酢酸エチル−石油エーテル）による精製により、６−プロプ−２−エン−１−イル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（９８５ｍｇ，６１％）を無色のオイルとして得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.54 (s, 9H), 3.48 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 5.07-5.16 (m, 2H), 6.01-6.10 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.09 (d, 1H)。
【０９６２】
実施例３８
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０９６３】
【化２２５】
2009539815.tif 000247
【０９６４】
４−（｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１７ｍｇ，０．０５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液へ０℃でトリエチルアミン（１１μｌ，０．０８ミリモル）に次いで塩化ジクロロベンゾイル（７μｌ，０．０５ミリモル）を連続的に加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、水（０．２ｍｌ）中のＬｉＯＨ（２２ｍｇ，０．５２ミリモル）を加えて、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ，４０％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 488; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 2.73 (d, 3H), 2.94 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.58-4.65 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.41 (q, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.34-7.46 (m, 4H), 8.91 (bs, 1H)。
【０９６５】
出発材料の４−（｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（Synthetic communications 1998, 28, 4279）（３２５ｍｇ，１．０５ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液へトリフェニルホスフィン（３０４ｍｇ，１．１６ミリモル）とＣＢｒ４（３８５ｍｇ，１．１６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、濾過し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、４−（ブロモメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（２６５ｍｇ，６８％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.32 (s, 9H), 2.84 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.17 (ddd, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 2H)。
【０９６６】
ＮａＨ（オイル中６０％，２８ｍｇ，０．７０ミリモル）のＤＭＡ（２ｍｌ）溶液へＤＭＡ（３ｍｌ）中の［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｍｇ，０．７０ミリモル）を０℃で加えた。この混合物をそのまま室温で１５分間撹拌してから、４−（ブロモメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（２３８ｍｇ，０．６４ミリモル）を加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。水（１ｍｌ）の添加に溶媒の真空での蒸発を続けた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メトキシ）メチル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（８０ｍｇ，２４％）を得た；質量スペクトル [M+H]+ = 530; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.31 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.85 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.16 (ddd, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H)。
【０９６７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メトキシ）メチル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（８０ｍｇ，０．１５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液へＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を中性ｐＨまで添加し、塩の濾過と蒸発乾固を続けた。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により精製して、４−（｛［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（２０ｍｇ，４０％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 330; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6+ TFA) 2.99 (s, 3H), 3.06-3.21 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.92 (bs, 1H)。
【０９６８】
出発材料の［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように製造した：
【０９６９】
【化２２６】
2009539815.tif 000248
【０９７０】
メチル（６−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（J. Med. Chem. 2000, 43, 22）（７．０ｇ，３１．５ミリモル）のアセトニトリル（８０ｍｌ）溶液へｍ−ＣＰＢＡ（６．５ｇ，３７．８ミリモル）を室温で少量ずつ加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから、５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３を含有する水溶液に次いで水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、メチル（６−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ，４１％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 239; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.32 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 7.22 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H)。
【０９７１】
無水酢酸（６ｍｌ）へ１３５℃でメチル（６−メチル−１−オキシドピリジン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．０６ｇ，１２．８ミリモル）を少量ずつゆっくり加えた。この反応混合物を０．５時間撹拌してから、氷／水浴へ注いだ。水層をＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏの混合物で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ジエチルエーテル−石油エーテル）により精製して、酢酸｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル（１．８ｇ，５０％）を無色のオイルとして得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.46 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H)。
【０９７２】
メタノール（５ｍｌ）中の酢酸｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル（１．８ｇ，６．４ミリモル）を水酸化カリウム（４３２ｍｇ，７．７ミリモル）のメタノール（２５ｍｌ）溶液へカニューレで注入して、この混合物を１時間還流させた。次いで、溶媒を真空で除去して、残渣へ水を加えた。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ，８７％）を無色のオイルとして得た；質量スペクトル [M-H]- = 237; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.46 (s, 9H), 3.26 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 5.38 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H)。
【０９７３】
実施例３９
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−｛［２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル］メチル｝−Ｌ−フェニルアラニン
【０９７４】
【化２２７】
2009539815.tif 000249
【０９７５】
４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］キノリン−７−イル｝メチル）−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（９５ｍｇ，０．１５ミリモル）のＤＣＭ（０．６ｍｌ）溶液へＴＦＡ（０．３ｍｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を中性ｐＨまで添加し、塩の濾過と蒸発乾固を続けた。残渣をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶かして、水中２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．２３ｍｌ，０．４６ミリモル）を加えた。室温で４時間後、粗製の溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）により直接精製して、表題化合物（２４ｍｇ，３１％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 508 ; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 2.86 (d, 3H), 2.90 (dd, 1H) 3.09 (dd, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.92 (q, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.94 (bs, 1H)。
【０９７６】
出発材料の４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］キノリン−７−イル｝メチル）−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
４−（ブロモメチル）−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１９０ｍｇ，０．４３ミリモル）のＴＨＦ／水（２ｍｌ／０．２ｍｌ）溶液へ｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］キノリン−７−イル｝（トリフルオロ）ホウ酸（１−）カリウム（１７１ｍｇ，０．４７ミリモル）、炭酸セシウム（４１７ｍｇ，１．２８ミリモル）、及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３５ｍｇ，０．０４３ミリモル）を連続的に加えた。得られる溶液をアルゴン下で脱気してから、密封管において８５℃で３時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］キノリン−７−イル｝メチル）−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１００ｍｇ，３８％）を白いフォームとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 622 ;  1H NMR スペクトル (DMSOd6) 1.48 (s, 9H), 2.91 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.69 (ddd, 1H), 7.18-7.25 (m, 4H), 7.35-7.43 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.18 (d, 1H)。
【０９７７】
出発材料の｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］キノリン−７−イル｝（トリフルオロ）ホウ酸塩（１−）は、以下のスキームに従って製造した：
【０９７８】
【化２２８】
2009539815.tif 000250
【０９７９】
７−ブロモ−２−クロロキノリン（４．２３ｇ，１７．４ミリモル）（J; Med. Chem. 1988, 31, 2048）へ３３％メチルアミンのエタノール溶液（３３ｍｌ，８６．７ミリモル）を加えた。得られる懸濁液をマイクロウェーブの下、１３０℃で０．５時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させてから、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かして、シリカに吸着させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５％酢酸エチル−石油エーテル）による精製により、７−ブロモ−Ｎ−メチルキノリン−２−アミン（２．９１ｇ，７０％）を白い粉末として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 238; 1H NMR スペクトル (CDCl3) 3.08 (d, 3H), 4.78 (bs, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.88 (d, 1H)。
【０９８０】
１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１４．７ｍｌ，１４．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液へ０℃で７−ブロモ−Ｎ−メチルキノリン−２−アミン（２．９ｇ，１２．２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。得られる濃緑色の溶液を０℃で１時間撹拌してから、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＢＯＣ２Ｏ（２．７９ｇ，１２．８ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでわずかに酸性化した水に次いで、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４％ジエチルエーテル−石油エーテル）により精製して、（７−ブロモキノリン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．８１ｇ，９２％）をベージュ色の粉末として得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.50 (s, 9H), 3.43 (s, 3H), 7.66 (dd, 1H), 7.88 (1, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.30 (d, 1H)。
【０９８１】
（７−ブロモキノリン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３３７ｍｇ，１．０ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液へビス（ピナコラ−ト）ジボロン（５０８ｍｇ，２．０ミリモル）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ，３．０ミリモル）、及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４９ｍｇ，０．０６ミリモル）を連続的に加えた。得られる溶液をアルゴン下で脱気してから、８０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭに溶かして、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて茶褐色のゴムを得て、これをアセトン（１ｍｌ）に溶かした。ＫＨＦ２の飽和水溶液（約４．５Ｍ，１．１ｍｌ，５ミリモル）を加えると、沈殿の生成を生じた。この混合物を室温で１．５時間撹拌してから、水で希釈した。この沈殿を濾過し、水に次いでジエチルエーテルで洗浄してから、乾燥させて、｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］キノリン−７−イル｝（トリフルオロ）ホウ酸（１−）カリウム（１７６ｍｇ，４８％）を茶褐色の固形物として得た；1H NMR スペクトル (DMSO-d6+ TFAd) 1.52 (s, 9H), 3.51 (s, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.90 (d, 1H)。
【０９８２】
出発材料の４−（ブロモメチル）−Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
【０９８３】
【化２２９】
2009539815.tif 000251
【０９８４】
４−｛（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝安息香酸（５２８ｍｇ，１．３ミリモル）（実施例２５）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液へ０℃で２．０Ｍ  ＢＨ３・Ｍｅ２ＳのＴＨＦ溶液（３．０ｍｌ，６．０ミリモル）を滴下した。室温で４時間後、反応が始まったばかりであったので、１．０Ｍ  ＢＨ３のＴＨＦ溶液（１．０ｍｌ，１．０ミリモル）を加えた。この反応は、８時間で完了した。ＭｅＯＨの慎重な添加の後で、この反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に次いで塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル−ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（４００ｍｇ，９７％）を粘着性の白いフォームとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 382 ; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) (DMSOd6 + TFAd) 1.52 (s, 9H), 3.51 (s, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.90 (d, 1H)。
【０９８５】
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（４４０ｍｇ，１．１５ミリモル）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液へトリフェニルホスフィン（３３３ｍｇ，１．２７ミリモル）とＣＢｒ４（４２１ｍｇ，１．２７ミリモル）を加えた。室温で１８時間後、白い沈殿を濾過により除去して、残る溶液を濃縮してから、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１００％  ＤＣＭ）により精製する。残渣をＤＣＭ及び石油エーテルの混合物に沈殿させて、濾過の後で、Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（ブロモメチル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（２００ｍｇ，３９％）を白い固形物として得る；質量スペクトル [M+H]+ = 445 ;  1H NMR スペクトル (DMSOd6) 2.93 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.68 (d, 2H), 4.75 (ddd, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 9.20 (d, 1H)。
【０９８６】
実施例４０
【０９８７】
【化２３０】
2009539815.tif 000252
【０９８８】
２，４−ジクロロ安息香酸（７６ｍｇ，０．４０ミリモル）及びＴＢＴＵ（１５２ｍｇ，０．４０ミリモル）へＯ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（１２０ｍｇ，０．３６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、ＬｉＯＨ（６７ｍｇ，１．４６ミリモル）と水（０．２ｍｌ）を加えて、この混合物を２４時間撹拌した。濾過にＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）による精製を直接続けて、実施例４０．１の（Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン）を固形物として得た。
【０９８９】
Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチルを適当な安息香酸とカップリングさせることによって、実施例４０．１について上記の手順を繰り返した。このようにして、表９に示す化合物を得た：
【０９９０】
【表１７−１】
2009539815.tif 000253
【０９９１】
【表１７−２】
2009539815.tif 000254
【０９９２】
【表１７−３】
2009539815.tif 000255
【０９９３】
【表１７−４】
2009539815.tif 000256
【０９９４】
【表１７−５】
2009539815.tif 000257
【０９９５】
【表１７−６】
2009539815.tif 000258
【０９９６】
【表１７−７】
2009539815.tif 000259
【０９９７】
【表１７−８】
2009539815.tif 000260
【０９９８】
【表１７−９】
2009539815.tif 000261
【０９９９】
【表１７−１０】
2009539815.tif 000262
【１０００】
【表１７−１１】
2009539815.tif 000263
【１００１】
【表１７−１２】
2009539815.tif 000264
【１００２】
実施例４０に使用する出発材料のＯ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシン酸メチル（６．５ｇ，２２．０ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へ−３０℃でトリフェニルホスフィン（１２．１２ｇ，４６．２ミリモル）と［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６．１１ｇ，２４．２ミリモル）を加えた。次いで、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のＡＤＤＰ（１１．６６ｇ，４６．２ミリモル）を１０分にわたり滴下した。この反応混合物をそのまま室温で１８時間撹拌してから、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル−石油エーテル）により部分精製して、酸化トリフェニルホスフィンが混在する無色のオイルを得た。このオイルを４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１００ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。蒸発、ＤＣＭへの溶解に続き、７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を０℃でゆっくり添加した。濾過による塩の除去に、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１〜３％  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）−ＤＣＭ）による精製を続けて、Ｏ−｛２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エチル｝−Ｌ−チロシン酸メチル（４．０９ｇ，５６％）をゴムとして得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.67 (bs, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.90 (d, 3H), 3.01 (dd, 1H), 3.07 (t, 2H), 3.68 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.71 (bs, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H)。
【１００３】
実施例４１
【１００４】
【化２３１】
2009539815.tif 000265
【１００５】
２，４−ジクロロ安息香酸（７１ｍｇ，０．３７ミリモル）及びＴＢＴＵ（１４１ｍｇ，０．３７ミリモル）へＯ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（１２０ｍｇ，０．３４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、ＬｉＯＨ（６２ｍｇ，１．３５ミリモル）と水（０．２ｍｌ）を加えて、この混合物を２４時間撹拌した。濾過にＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件）による精製を直接続けて、実施例４１．１（Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン）（実施例４１．１）を固形物として得た。
【１００６】
Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチルを適当な安息香酸とカップリングさせることによって、実施例４１．１について上記の手順を繰り返した。このようにして、表１０に示す化合物を得た：
【１００７】
【表１８−１】
2009539815.tif 000266
【１００８】
【表１８−２】
2009539815.tif 000267
【１００９】
【表１８−３】
2009539815.tif 000268
【１０１０】
実施例４１に使用する出発材料のＯ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシン酸メチル（６．５ｇ，２２．０ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へ−３０℃でトリフェニルホスフィン（１２．１２ｇ，４６．２ミリモル）と２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノール（ＷＯ２００４／０５８７６１，３４頁）（４．３１ｇ，２４．２ミリモル）を加えた。次いで、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のＡＤＤＰ（１１．６６ｇ，４６．２ミリモル）を１０分にわたり滴下した。この反応混合物をそのまま室温で１８時間撹拌してから濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル−石油エーテル）により部分精製して、酸化トリフェニルホスフィンが混在する黄色い固形物を得た。この固形物をＴＦＡ（１００ｍｌ）中、室温で２時間撹拌した。蒸発、ＤＣＭへの溶解に続き、７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を０℃でゆっくり添加した。濾過による塩の除去に、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１〜４％  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）−ＤＣＭ）による精製を続けて、Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（６．１７ｇ，７９％）を黄色い固形物として得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.86-1.94 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.97-3.04 (m, 3H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.24 (t, 2H), 4.84 (bs, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.08 (d, 1H)。
【１０１１】
実施例４２．１
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン
【１０１２】
【化２３２】
2009539815.tif 000269
【１０１３】
３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）、２−クロロ安息香酸（１０８ｍｇ，０．６９ミリモル）、及びＮ−メチルモルホリン（０．２ｍｌ，２．００ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液へＴＢＴＵ（２６２ｍｇ，０．６９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、ＬｉＯＨ（８４ｍｇ，１．８３ミリモル）を加えて、この混合物を４時間撹拌した。濾過にＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件、次いで酸性条件）による２回の精製を直接続けて、表題化合物（６０ｍｇ，２６％）を固形物として得た。
【１０１４】
３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン酸メチルを適当な安息香酸とカップリングさせることによって、実施例４２．１について上記の手順を繰り返した。このようにして、表１１に示す化合物を得た：
【１０１５】
【表１９】
2009539815.tif 000270
【１０１６】
出発材料として使用する３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン酸メチルは、以下のように製造した：
（６−アリルピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６３０ｍｇ，２．５４ミリモル）（実施例１８に記載）、（２Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸メチル（９１２ｍｇ，２．５４ミリモル）（Organic and Biomolecular Chemistry 2003, 1(23), 4254）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（３０７ｍｇ，１．００ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１４ｍｇ，０．５１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．５７ｍｌ，３．３０ミリモル）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液を脱気してから、密封して、マイクロウェーブにおいて１５０℃まで２０分間加熱した。濃縮後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル−石油エーテル）による精製により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛５−［３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロプ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン酸メチル（９６８ｍｇ，７２％）をｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物として得た；質量スペクトル [M+H]+= 527。
【１０１７】
エタノール（１００ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛５−［３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロプ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｌ−アラニン酸メチル（９６５ｍｇ，１．８３ミリモル）及びＰｄ／Ｃ  １０％（４００ｍｇ）の混合物を１．５バールのＨ２下で１６時間水素化し、セライトに通して濾過し、蒸発させて、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［５−（３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロピル）ピリジン−２−イル］−Ｌ−アラニン酸メチル（６００ｍｇ，６２％）を無色澄明なオイルとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 529; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.31 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.92-2.01 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.97 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.42 (ddd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H)。
【１０１８】
メタノール（１０ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［５−（３−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝プロピル）ピリジン−２−イル］−Ｌ−アラニン酸メチル（６００ｍｇ，１．１４ミリモル）を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍｌ）とともに室温で一晩撹拌した。蒸発に続き、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ中での摩砕により沈殿を得て、これを濾過により採取し、一定重量まで乾燥させて、３−（５−｛３−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル三塩酸塩（４０８ｍｇ，８２％）をベージュ色のフォームとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 329。
【１０１９】
実施例４３
Ｎ−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−４−｛４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝−Ｌ−フェニルアラニン
【１０２０】
【化２３３】
2009539815.tif 000271
【１０２１】
４−｛４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（３００ｍｇ，０．６９ミリモル）、２−クロロ安息香酸（１６１ｍｇ，１．０３ミリモル）、及びＮ−メチルモルホリン（０．３３ｍｌ，３．０２ミリモル）のＤＭＦ（１．８ｍｌ）溶液へＴＢＴＵ（３９２ｍｇ，１．０３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、ＬｉＯＨ（１２７ｍｇ，２．７５ミリモル）を加えて、この混合物を４時間撹拌した。濾過にＣ１８逆相クロマトグラフィー（塩基性条件、次いで酸性条件）による２回の精製を直接続けて、表題化合物（１８７ｍｇ，５８％）を固形物として得た。
【１０２２】
４−｛４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルを適当な安息香酸とカップリングさせることによって、実施例４３．１について上記の手順を繰り返した。このようにして、表１２に示す化合物を得た。
【１０２３】
【表２０】
2009539815.tif 000272
【１０２４】
出発材料として使用する４−｛４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチルは、以下のように製造した：
（６−ブト−３−エン−１−イルピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ，３．２０ミリモル）（実施例５に記載）、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１１４８ｍｇ，３．２０ミリモル）（実施例１８に記載）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（３９０ｍｇ，１．２８ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４２ｍｇ，０．６４ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．７３ｍｌ，４．１７ミリモル）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液を脱気してから、密封して、マイクロウェーブにおいて１５０℃まで２０分間加熱した。濃縮後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−石油エーテル）により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ブト−１−エン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１．４０ｇ，８１％）をｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 540。
【１０２５】
エタノール（１００ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ブト−１−エン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１．４０ｇ，２．６６ミリモル）及びＰｄ／Ｃ  １０％（１．００ｇ）の混合物を１．５バールのＨ２下で１６時間水素化し、セライトに通して濾過し、蒸発させて、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ブチル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（１．０２ｇ，７１％）を無色澄明なオイルとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 542; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.30 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.14 (ddd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05-7.17 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H)。
【１０２６】
メタノール（５ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ブチル）−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（９００ｍｇ，１．７０ミリモル）を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍｌ）とともに室温で一晩撹拌した。蒸発に続き、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ中での摩砕により沈殿を得て、これを濾過により採取し、一定重量まで乾燥させて、４−｛４−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ブチル｝−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル三塩酸塩（６１４ｍｇ，８２％）を茶褐色のフォームとして得た；質量スペクトル [M+H]+ = 342。
【１０２７】
実施例４４
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン
【１０２８】
【化２３４】
2009539815.tif 000273
【１０２９】
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（２５０ｍｇ，０．４６ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液へ水（０．３ｍｌ）とＬｉＯＨ（８５ｍｇ，１．８４ミリモル）を加えた。室温で１８時間後、この反応混合物を濾過し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（酸性条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ，４１％）を白い固形物として得た；質量スペクトル [M+H]+ = 528; 1H NMR スペクトル (DMSO-d6) 1.18 (d, 3H), 1.46-1.54 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 2.74-2.82 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 3H), 3.04 (dd, 1H), 3.21-3.28 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.54 (bs, 1H), 6.38 (bs, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.90 (bs, 1H)。
【１０３０】
出発材料のＮ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチルは、以下のように製造した：
７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２７２ｍｇ，０．９３ミリモル）、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（３１０ｍｇ，０．８４ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ，１．２６ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へＡＤＤＰ（３１８ｍｇ，１．２６ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから、溶媒を蒸発させて残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して白いフォームを得て、これを即座にＤＣＭ（２ｍｌ）に希釈した。ＴＦＡ（４ｍｌ）を加えて、この混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させてから、残渣をＤＣＭで希釈して、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｏ−［２−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル］−Ｌ−チロシン酸メチル（２５０ｍｇ，５５％）を白いフォームとして得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.25 (d, 3H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.01 (t, 1H), 3.14-3.25 (m, 2H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.33 (t, 2H), 5.14 (dd, 1H), 5.41 (bs, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H)。
【１０３１】
出発材料の７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のスキームに従って製造した：
【１０３２】
【化２３５】
2009539815.tif 000274
【１０３３】
７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−４−オン（５９０ｍｇ，３．６４ミリモル）（Journal of Heterocyclic Chemistry 1996, 33(4), 1185-1189）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液へ触媒のＤＭＡＰ（４４ｍｇ，０．３６ミリモル）とＢＯＣ２Ｏ（１．０３ｇ，４．７３ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３５％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（７３６ｍｇ，７７％）を固形物として得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.56 (s, 9H), 2.56 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 8.13 (d, 1H)。
【１０３４】
ヨウ化トリフェニルホスホニウムメチル（２．４５ｇ，６．０５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液へ、２．５Ｍ  ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．４２ｍｌ，６．０５ミリモル）を−２０℃でゆっくり加えた。−１０℃で０．５時間後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の７−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（７３５ｍｇ，２．８０ミリモル）を滴下した。この反応混合物をそのまま室温まで温めて、そのまま一晩撹拌した。酢酸エチルによる希釈に続き、水、次いで塩水での洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３０％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、７−メチル−４−メチリデン−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１９６ｍｇ，２８％）を黄色い固形物として得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.53 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)。
【１０３５】
メタノール（２０ｍｌ）中の７−メチル−４−メチリデン−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３５７ｍｇ，１．３７ミリモル）及びＰｄ／Ｃ  １０％（５０ｍｇ）の混合物を１バールのＨ２下で２時間水素化し、セライトに通して濾過し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜２５％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３１２ｍｇ，８７％）をオイルとして得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.28 (d, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.53-1.60 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.80-2.88 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.36 (d, 1H)。
【１０３６】
２．５Ｍ  ＢｕＬｉヘキサン溶液（１．９２ｍｌ，４．８１ミリモル）をＴＨＦ（７ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．６７ｍｌ，４．８１ミリモル）へ−２０℃で加えて、−２０℃で１時間撹拌することによってＬＤＡの溶液を調製した。この混合物を−６０℃へ冷やして、４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４５１ｍｇ，１．７２ミリモル）及び炭酸ジエチル（０．７７ｍｌ，６．３６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液へゆっくり滴下した。１．５時間後、この反応混合物を−６０℃に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）でクエンチした。酢酸エチルと水の添加後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル−石油エーテル）により精製して、７−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４５９ｍｇ，８０％）をオイルとして得た；1H NMR スペクトル (CDCl3) 1.26 (t, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.53-1.62 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 䠱Ⱙ㈠㠮ⴲ⸲〹⠠Ɑㄠ⥈‬⸳ㄷ㌭㠮‰洨‬䠴Ⱙ㐠ㄮ‷焨‬䠲Ⱙ㜠〮‱搨‬䠱Ⱙ㜠㐮‵搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 鞼裢袼볯銈苣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꮂ菣鲃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼볯醼뷯螽볯醼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼臣뒼볯ꚼ볯醼볯趽뷯覼鋦貋뫦늶臣銪듧许臣銼볯₮겼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꺁볯ꢼ볯뚺뛦袼볯躼볯隼뷯貽볯醼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣ꚁ臣覂胣뒰臣躅蟩ꮁ苣ꢂ菣膃臣ꚁ胣躁觥꺁볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣醼볯蚈雩뺹蟧閁臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣閼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鞼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯鞼볯趽뷯貼볯隼볯覼苣ꆄ觨꺁苣ꒂ菣ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䑃汃⤳ㄠ㈮‹搨‬䠳Ⱙㄠ㔮‴猨‬䠹Ⱙㄠ㔮ⴶ⸱㐶⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㠹㈭〮‷洨‬䠱Ⱙ㈠㠮ⴱ⸲㤸⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㈹⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㌷㌭㠮‵洨‬䠲Ⱙ㌠㤮ⴴ⸴㌰⠠Ɑ㈠⥈‬⸵㜵⠠獢‬䠱Ⱙ㘠㠮‰搨‬䠱Ⱙ㜠㐮‱搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯㲕甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯��裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣㲳甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢钼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯钼볯趽뷯貼볯躼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯궼볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣겼뷯꾼볯袼볯颼뷯螽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣ꚁ臣覂胣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뒛軦뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯颼뷯螽볯钼볯薼볯銂駧蒁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㠷※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ⸱〷ㄭ㜮‸洨‬䠲Ⱙㄠ㜮ⴹ⸱㤸⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㈴⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㐵⠠ⱴ㈠⥈‬⸲〶⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㈹⠠摤‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‴搨Ɽㄠ⥈‬⸳㌲⠠獢‬䠲Ⱙ㐠㔮″搨摤‬䠱Ⱙ㘠㈮‴搨‬䠱Ⱙ㘠㌮‸戨ⱳㄠ⥈‬⸷㌰⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㤰⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㤱⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㈲⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㌮‴搨摤‬䠱Ⱙ㜠㐮‱搨摤‬䠱Ⱙ㜠㐮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸸㜵⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢钼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ臣膀믤许臣袂臣ꮁꏨꂀ臣龁볯㲚牢ਾ†볯銈菣궃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃볯颼볯邼뷯螽볯鎼볯颼볯龃菣ꊃ菣覼胣銼裢ꊂ菣ꮃ裢钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃볯邼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯蒽볯ꎼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뷯邽뷯蚽볯鎼볯邼뷯螽볯邼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣閃菣隌苣랂苣ꂃ볯醼볯鞼볯螽볯醼볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦銂蓨鞰臣ꚁ臣覂胣颼볯莄臣ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯閼볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃볯钼볯閼뷯螽볯鞼볯薼볯銂믩늉臣ꪂ苣ꮃ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㜱㬱㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䑃汃⤳㌠㠮‶搨摤��䠲Ⱙ㔠ㄮ‹搨摤‬䠱Ⱙ㔠㈮‶搨摤‬䠱Ⱙ㘠ㄮⴴ⸶㐲⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㌴⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㘴⠠摤‬䠱Ⱙ㠠ㄮ′搨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‶搨Ɽㄠ⥈‬⸹㤰⠠摤‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 銼裢鞃菣鞃裢銼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣袼볯鞼볯趽뷯貼볯躼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯銈菣궃菣銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯邼볯邼뷯螽볯銼볯鞼볯龃菣ꊃ菣覼胣袃菣銈볯銈菣ꪃ菣鮃苣閃苣뎃볯醼볯邼뷯螽볯邼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯馼뷯貽볯銼볯鞼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯趽뷯覼뫦늶苣놄냦鞁臣讁苣膀꿥膰臣ꚁ胣麃苣꾂菣Ꚃ苣벃菣ꮁ臣蒁臣醼볯邼蓢뺁臣銼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀뿦꺸뻥膀볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣讂닧붣臣骶臣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼볯薼†볯薽볯ꢼ裢꒼볯궼볯ꮁ苣讂닧붣臣袂臣ꚁ胣꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯颼볯趽뷯貼볯銼볯覼苣馃菣뢂菣늉臣趸듧ꪁ鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㠴胣袼臣꺁ꓨ醛臣ꊂ菣놂菣꺁럦袐觧꺁냦ꂴ賥貾臣꺼볯늼裥邞臣膀뫤겸賥袐觧꺁胣趽뷧낕胦鎽볯꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣蚃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ臣肸럧꺁볯骼볯랷郥ꦉ苣躘苣讁臣鞁臣覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯貽볯궸臣꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣낼뷯込볯₣醼볯薼볯颼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ苣钼菣벃菣꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣钼駦鎖냦ꂴ賥鞁胣뮂菣ꒂ菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢꒼볯궼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣��膃菣袼볯馼볯趽뷯貼볯鞼볯覼苣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㔴芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯궼볯醼뷯貽볯궸臣꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯銂볯ꚼ볯袼볯趽뷯覼臣ꢁ苣ꮁ껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣뢒駧膀볯ꎼ볯뢁臣뚺꟨ꮁ뛧趁胣鞼볯₮꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯薽볯ꢼ뫦늶苣邼蓢ꞁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀뿦躁臣袂苣ꦡ臣꒙軥ꮁ뛧趁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯薼†볯薽볯ꢼ裢꒼볯궼볯ꞁ닧붣臣膀볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯邼뷯螽볯閼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㌠㐵胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯銈苣궃菣覮臦馦藩袼볯鎼뷯螽볯邼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣꺼裢ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯鎼볎뷯貼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯궼볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣뒼볯뒼볯袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣讂닧붣臣袂臣ꚁ볯㲚牢ਾ†볯覽볯꺼裢뮼볯銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯鎼볯趽뷯貼볯閼볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体搭⤶ㄠㄮ‰搨‬䠳Ⱙㄠ㘮ⴹ⸱㜷⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㐵㈭㘮′洨‬䠳Ⱙ㈠㜮‱搨Ɽㄠ⥈‬⸲㌹⠠摤‬䠱Ⱙ㌠〮ⴶ⸳㜱⠠Ɑ㈠⥈‬⸳〲㌭㈮‶洨‬䠲Ⱙ㌠㘮‵猨‬䠳Ⱙ㐠㘮″搨摤‬䠱Ⱙ㘠ㄮ‷搨Ɽㄠ⥈‬⸶㜲⠠獢‬䠱Ⱙ㘠㤮‵搨Ɽㄠ⥈‬⸷㐱㜭㈮‷洨‬䠵Ⱙ㜠㈮ⴳ⸷㠳⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㌴⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸷㘴⠠摤‬䠱Ⱙ㠠㠮‸搨‬䠱鮼迥뎁戼㹲 袼뷯覽볯꺼裢뮼볯銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼裢겼��閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯銼뷯螽볯銼볯薼볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ⸱〷ㄭ㜮‸洨‬䠲Ⱙㄠ㠮ⴰ⸱〹⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㈴⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㔵⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㤵⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㐹⠠摤‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‱搨Ɽㄠ⥈‬⸳㈲⠠獢‬䠱Ⱙ㌠㘮‶猨‬䠳Ⱙ㐠㘮″搨摤‬䠱Ⱙ㘠㈮ⴱ⸶㜲⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㈰⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㈱⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㘱㜭㈮″洨‬䠳Ⱙ㜠㌮‵搨摤‬䠱Ⱙ㜠㐮′搨摤‬䠱Ⱙ㜠㐮‶搨Ɽㄠ⥈‬⸸〹⠠Ɽㄠ⥈꺁裥ꊛ苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯㲖甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢꾼裢鮽볯銈볯隼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣膃菣鶽裢겼裢膃菣랂菣㲳甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㈰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ볯銈볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣膃菣鶽裢겼裢膃菣랂菣袼껥붖뻤閼볯醼볯袼볯鞼뷯螽볯邼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯궼볯醼뷯貽볯뚺뛦뢁껥ꦸ臣ꆼ뷯꾼볯袼볯颼볎뷯覼胣ꆬ臣ꞁ볯鞼볯鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣뒰뫦늶볯隼볯캘貽볯膀迥뎁볯銲臣钼볯ꊃ菣궂菣ꦃ菣랂菣隃苣ꎀ뛧蒚臣ꂊ臣龁胣邼볯閼駦鎖뻥膀볯膽볯ꢼ볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯颼뷯螽볯邼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥꾁胣邼볯閼駦鎖뻥ꮁ껥蚺臣钁臣龁胣뺿臩ꮁ鋨몙苣骶臣ꚁ胣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩Ꞁ鷦뚻胣ꆬ臣ꞁꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣銼鯥꺁胩骶臣龁닧붣臣袂臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯鎼볯趽뷯貼볯醼볯覼苣붙臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽〵㬲㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙤⬠吠䅆⥤㈠㤮‰搨Ɽㄠ⥈‬⸲㜹⠠ⱴ㈠⥈‬⸳〰⠠ⱳ㘠⥈‬⸳㔰⠠摤‬䠱Ⱙ㐠㈮‷琨‬䠲Ⱙ㐠㌮ⴸ⸴㔴⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㘴⠠Ɽㄠ⥈‬⸶ㄵ⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㤷⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㘱⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㜳⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴰ⸷㔴⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㔴⠠獢‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯㲗甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾼裢鮽볯銈볯隼裢袼苣꾂菣骃菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㜲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾��㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 꾼裢鮽볯銈볯隼裢袼苣꾂菣骃菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯颼뷯螽볯邼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼臣궼뷯꾼볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣銼볯₭겼뷯꾼볯뒰뫦늶볯邼볯閼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣ꚁ臣覂胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣议룦銂볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯鎼뷯螽볯颼볯薼볯銂駧蒁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㔠㈴※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ⸱㘳ㄭ㐮‶洨‬䠲Ⱙㄠ㐮ⴷ⸱㜵⠠Ɑ㈠⥈‬⸱〶ㄭ㜮‰洨‬䠲Ⱙㄠ㠮ⴵ⸱㜹⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㘸⠠摤‬䠱Ⱙ㈠㤮′琨‬䠲Ⱙ㌠〮‵搨Ɽㄠ⥈‬⸳㤹㐭〮‹洨‬䠱Ⱙ㐠㈮‵琨‬䠲Ⱙ㐠㔮ⴵ⸴㌶⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㠲⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㘳⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㤳⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㌸⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㌱⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㜲⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㌮‹搨Ɽㄠ⥈‬⸷ㄴ㜭㐮‵洨‬䠲Ⱙ㠠㤮‹戨ⱳㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†蟥몙鷦首臣鞁臣뾽铧馁苣꾼裢鮽볯銈볯隼裢袼苣꾂菣骃菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ臣膀믤许臣袂臣ꮁꏨꂀ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯隼裢袼苣꾂菣骃菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯馼뷯螽볯邼볯颼볯龃菣ꊃ菣覼胣꺼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣ꒂ菣覼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꎼ볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣꒼볯ꆼ볯袼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꎼ볯袼볯趽뷯覼뫦늶苣邼蓢ꞁ苣ꎁ臣誂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ鋦貋臣ꚁ臣覂胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼胣醼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꾼裢鮽볯銈볯隼裢袼苣꾂菣骃菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯颼뷯螽볯颼볯薼볯銂雨蒻觨蒁菣ꦂ菣ꂃ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㔵㬶†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ⸱㜳ㄭ㐮‶洨‬䠲Ⱙㄠ㐮ⴷ⸱㜵⠠Ɑ㈠⥈‬⸱〶��㜮‰洨‬䠲Ⱙㄠ㠮ⴵ⸱㘹⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㠸⠠摤‬䠱Ⱙ㈠㤮′琨‬䠲Ⱙ㌠〮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸳㐶⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㠹㐭〮‹洨‬䠱Ⱙ㐠㈮‶琨‬䠲Ⱙ㐠㘮‶搨摤‬䠱Ⱙ㘠㈮‸搨‬䠱Ⱙ㘠㌮‶搨‬䠱Ⱙ㘠㌮‹搨‬䠱Ⱙ㘠㠮‴搨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ‷搨‬䠲Ⱙ㜠㈮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸷〴⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴳ⸷㠴⠠Ɑ㈠⥈‬⸹㠱⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯隼裢袼苣꾂菣骃菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣膀믤许臣릂苣벃菣ꮁ뻥ꎁ臣鞾臣骼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 銼볯閼볯₭ꊼ뷯겼뷯꺁菣궂苣뎃뫦늶볯銼볯躼볯邼뷯貽볯閼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뒼볯ꚼ볯閼볯趽뷯覼룤꺁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯颼볯醼볯趽뷯貼볯颼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯뢁볯莄臣ꂊ臣ꚁ胣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣겼볯ꆼ臣뚺뛦銂ꫨ붣臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣銈볯颼蓢뢁蛥蒂臣ꚁ胣뒼볯ꚼ볯醼볯趽뷯覼룤꺁볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃볯閼볯邼볯螽볯銼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣醼볯蚈臣辂臣誂苣ꎁ臣誂믦许臣ꚁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀볯ꢼ볯袼볯趽뷯覼룤꺁볯궼볯袼볯躼볯钼뷯貽볯鎼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뒻룤鞁臣芀裢鞼볯莄臣鎼볯蚈뻥膀볯薽볯ꢼ볯鎼볯趽뷯覼胣ꆼ뷯꾼볯袼볯躼볯颼뷯貽볯鎼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣꺼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯钼뷯貼볯鞼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯銂胩骶髧ꮁ諥袁臣膀룦ꚺ苣醼볯閼駦鎖臣醼볯莄臣ꞁ룤銁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣肿臣蒁鋦貋룤膀ꏩ貒蟩궂藩ꦡ냦뚺뛦꺁藦趇臣뮷諥ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰臣뮷諥貾胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣閼볯薼苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯隼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣뾂菣벃菣袼볯躼볯鞼뷯貼볯閼볯覼苣蒻觨蒁苣ꒂ菣ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㈠㌰※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ⸲㐸⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㐶㌭㜮‵洨‬䠲Ⱙ㐠㘮‷琨‬䠱Ⱙ㜠㌮′搨‬䠱Ⱙ㜠㐮‶搨‬䠱Ⱙ㜠㘮‵搨Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯隼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣뾂菣벃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃볯邼��鞼볯趽뷯貼볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꎼ볯袼볯邼뷯貽볯뚺뛦뢁꟨銪臣낼볯뎼볯袼볯颼뷯螽볯邼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰胣붣鋥趇苧뢅ꇥ膀ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣讁苣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣ꚁ胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈볯銼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣膃菣붼菣ꪃ苣뎃볯馼볯邼뷯螽볯颼볯薼볯銂雨蒻觨蒁苣ꒂ菣ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体搭⤶ㄠ㌮ⴳ⸱㠶⠠Ɑ㘠⥈‬⸲㜹⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㘳㌭㐮′洨‬䠱Ⱙ㌠㘮‱搨摤‬䠱Ⱙ㌠㘮ⴵ⸳ㄷ⠠Ɑㄠ⥈‬⸳〹㌭㤮‷洨‬䠱Ⱙ㐠㔮ⴶ⸴〶⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㘳⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㜴⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㜶⠠摤‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 銼裢隃菣ꊃ裢隼裢뮼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯膀苣꾂菣骃菣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯膀菣袃菣Ꚃ菣钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂菣袼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯膀藩뢅볯蒽볯ꦼ볯覼볯鞼뷯螽볯邼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣ꪼ뷯鎽뷯邽뷯辽뷯袼볯鞼뷯螽볯邼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼臣醼볯銼裢뢂菣袃苣랂苣뾂菣袼볯躼볯趽뷯覼뫦늶苣놄냦鞁臣讁苣膀볯邼蓢뺁臣醼볯閼駦鎖諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣膃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯醼볯閼뷯螽볯隼볯薼볯銂믩늉臣閃苣벃菣ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㈠ㄹ※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ⸱㈳ㄭ㜮′洨‬㈱⥈‬⸱㐸ㄭ㤮‶洨‬䠲Ⱙ㈠㜮″琨‬䠲Ⱙ㌠㌮ⴶ⸳㈴⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㈶㌭㜮‱洨‬䠲Ⱙ㌠㠮ⴷ⸳㐹⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㠴㐭〮‷洨‬䠱Ⱙ㐠㔮ⴴ⸴㠵⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㐲⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㤲⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㐳⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㐲⠠摤‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢隼裢뮼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯��薽볯ꢼ볯閼뷯貽볯뚺뛦銂볯꺼†볯ꎼ뷯袼볯躼볯閼뷯貽볯邼볯馼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꢁ苣ꮁ껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀鋨몙매몛臣貾臣膀껦ꎸ苣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣膀鋨몙臣鮁臣膀볯銈볯隼裢袼苣꾂菣骃菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯颼볯趽뷯貼볯銼볯覼苣蒖믩늉臣뒂菣ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽〲㬷㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体搭⤶ㄠ㌮ⴶ⸱㘴⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㜴ㄭ㔮‷洨‬䠲Ⱙㄠ㘮ⴱ⸱ㄷ⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㔸ㄭ㤮‵洨‬䠲Ⱙ㈠㘮‴琨‬䠲Ⱙ㌠㘮ⴴ⸳㈷⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㔹㐭〮‵洨‬䠱Ⱙ㐠㘮‸琨‬䠱Ⱙ㘠㈮‴搨‬䠱Ⱙ㘠㈮ⴸ⸶㔳⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㌲⠠摤‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯㲘甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾼裢鮽볯銈볯隼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㜲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 꾼裢袼볯銈뷯隼裢뮼苣꾂菣鞃菣钃菣袼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣膃菣覼裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯邼뷯螽볯邼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼臣뒼볯ꚼ볯钼뷯貽볯뚺뛦뢁볯꺼†볯ꎼ뷯袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣馼볯莄臣钼駦鎖諥놆臣ꚁ臣覂蛥뒍臣膀뿦꺸臣膀볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뢅胦ꆝ믤膀곦蒁臣ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯鞼뷯螽볯醼볯薼볯銂駧蒁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㔠㐱※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ⸰㜳〭㐮′洨‬䠲Ⱙ〠㘮ⴴ⸰㤶⠠Ɑ㈠⥈‬⸲ㄴ㈭㐮‸洨‬䠱Ⱙ㈠㠮ⴹ⸲㤹⠠Ɑ㌠⥈‬⸳㐰⠠摤‬䠱Ⱙ㐠㈮′琨‬䠲Ⱙ㐠㈮ⴵ⸴㔳⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㘴⠠Ɽㄠ⥈‬⸶ㄵ⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㜶⠠ⱳㄠ⥈‬⸶㜷⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㔱⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㔳㜭㐮‵洨‬䠳芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 꾼裢袼볯銈뷯隼裢뮼苣꾂菣鞃菣钃菣袼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣膃菣覼裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁��뾪闦鞁臣骼戼㹲 钃菣뢂菣銈볯銈苣뾂菣벃菣袼볯躼볯閼뷯貼볯鞼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯閼볯邼뷯貼볯鎼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯躼볯鞼뷯貼볯醼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꎼ볯袼볯邼뷯貽볯뚺뛦뢁볯뒼볯꒼볯隼볯閼볯螽볯銼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯궼볯钼볯趽뷯覼뫦늶苣邼蓢ꞁ苣ꎁ臣誂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣讁苣膀뫦銪苣뢒駧閁臣ꚁ胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼胣颼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢꾼裢袼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯钼볯醼볯螽볯钼볯薼볯銂駧蒁菣ꦂ菣ꂃ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㜴㬳†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ⸲㠸⠠摤‬䠱Ⱙ㌠〮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸳㘱⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㐶⠠ⱳ㌠⥈‬⸴ㄳ⠠ⱴ㈠⥈‬⸴㘶⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸶㐸⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㜱⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㐲⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸷㔳⠠Ɽㄠ⥈‬⸷〴⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴳ⸷㜴⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㌷⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸸ㄵ⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸹㠱⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣膃菣覼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽뷯覼뫦늶臣趽볯낼볯ꆼ볯鎼볯邼뷯螽볯醼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀蛥뒍뻥膀볯ꎼ볯銂諥袁臣膀鳦龩뇥銂ꏩ貒菣ꪂꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢꒼볯궼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢꾼裢뮼볯銈볯醼裢ꪂ苣랂菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯閼볯邼뷯螽볯馼볯薼볯銂駧蒁菣ꦂ菣ꂃ臣鞁臣鞾臣鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ⸲㠸⠠摤‬䠱Ⱙ㌠〮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸳㌲⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㐶⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㤲⠠ⱴ㈠⥈‬⸴㘶⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㠮‷搨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ‷搨‬䠲Ⱙ㜠㈮ⴸ⸷㘳⠠Ɑ㈠⥈‬⸷〴⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴳ⸷㜴⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㤴⠠摤‬䠱Ⱙ㠠㈮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸹㠱⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣��菣몂苣龃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꎼ볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣邼蓢ꞁ볯貼볯銈菣膃苣뎃볯醼볯醼볎뷯貼볯躼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯ꮁ곦蒁臣ꦡ賥ꪂ苣떂菣ꮃ볯閼볯캒貽볯邼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣鎼볯蚈뻥膀볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣궂苣覃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖胣ꆬ臣ꞁ볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详馁苣ꢁ胣閼볯薼臣覤迦銂ꓧ鞁臣芀臣꺁迥鲿苣ꊭ苣膀蛥뒍臣膀뿦꺸臣膀껦ꎸ苣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯銼裢鮽볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯閼볯趽뷯貼볯鎼볯覼苣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㌶芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯㲙甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾼裢뮼볯銈볯隼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢膃菣랂菣㲳甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㈰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯閼볯趽뷯貼볯躼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꎼ볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣뒼볯ꆼ볯醼뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀볯궼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣궼뷯꾼볯뚺뛦銂룤Ꞁ뷯ꢼ臣ꞁ럦ꂊ臣膀ꇥ꺁뿦躁臣뢒駧뺹鯥銂뛧醁臣芀껦ꎸ苣꒼볯ꚼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯趽뷯込볯躼볯趽뷯覼臣뚺臣鞁臣膀볯覽볯ꢼ볯醼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯芙雩貾胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯馼뷯螽볯閼볯薼볯銂駧蒁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㐷※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷��灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ⸲㜸㈭㤮‵洨‬䠳Ⱙ㌠〮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸴ㄲ⠠ⱴ㈠⥈‬⸴ㄴ⠠獢‬䠱Ⱙ㔠㠮″戨ⱳ㈠⥈‬⸶㠲⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㌴⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㠷⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㘱⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㠲⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㌮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸷ㄴ㜭㐮‶洨‬䠲Ⱙ㠠㔮‰戨ⱳㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ臣膀믤许臣袂臣ꮁꫨ붣臣龁볯㲚牢ਾ†볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯銼뷯貼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯袼볯꾼볯邼볯銼볯邼볯颼볯鞼볯貼볯鞼ꃩꮁ꣨覼볯膀볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯銼볯邼볯螽볯閼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯銼볯馼볯螽볯醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯궼볯銼볯趽뷯覼뫦늶臣ꆼ볯꒼볯袼볯躼볯颼뷯貼볯醼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꎼ볯袼볯邼뷯貽볯뚺뛦銂볯莄臣蚂臣辁苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣ꚁ臣覂胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼胣閼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꾼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣膃菣覼裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯躼볯鎼뷯貼볯馼볯覼苣蒖믩늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㠵㬸㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体搭⤶ㄠ㐮‵猨‬䠹Ⱙ㈠㠮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸳㄰㌭〮‹洨‬䠳Ⱙ㌠㘮‷猨‬䠳Ⱙ㐠㈮‸琨‬䠲Ⱙ㐠㘮‶搨摤‬䠱Ⱙ㘠㠮‴搨‬䠲Ⱙ㘠㤮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸷㜱⠠Ɽ㈠⥈‬⸷〴⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴳ⸷㠴⠠Ɑ㈠⥈‬⸷ㄶ㜭㘮‹洨‬䠲Ⱙ㤠ㄮ‷搨‬䠱Ⱙ㤠㘮′猨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤閼볯㲐甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣膃菣覼裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢膃菣랂菣㲳甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㈰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯��钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽볯邼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯ꆼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯趽뷯込볯躼볯趽뷯覼뫦늶臣겼뷯꾼볯袼볯邼뷯螽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣讁苣膀蛥뒍臣膀볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣誂鯧ꖎ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯馼볯趽뷯貼볯閼볯覼苣붙臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㈵㬸㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体搭⤶〠ㄮⴶ⸰㈲⠠Ɑ㈠⥈‬⸰㘳〭㐮‴洨‬䠲Ⱙ〠㤮ⴸ⸱㜰⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㘸㈭㤮‴洨‬䠳Ⱙ㌠〮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸳㤰⠠ⱴ㈠⥈‬⸴㐲⠠ⱴ㈠⥈‬⸴㘴⠠獢‬䠱Ⱙ㘠㌮‱搨‬䠱Ⱙ㘠㐮‰搨‬䠱Ⱙ㘠㐮‷琨‬䠱Ⱙ㘠㠮‰搨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ‷搨‬䠲Ⱙ㜠㈮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸷㠳⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴱ⸷㔴⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㐶⠠獢‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 몇駧邝雦ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ臣膀믤许臣袂臣ꮁꏨꂀ臣龁볯㲚牢ਾ†볯ꎼ볯袼볯趽뷯覼룤꺁볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯袼껥붖뻤钼볯ꮁ꣨覼볯銂볯궼†볯ꎼ뷯뢂苣궂苣뎃뫦늶볯閼뷯貽볯ꢁ臣节臣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣閁苣ꪁ苣꒼볯궼苣ꂊ臣膀볯꺼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣궼뷯꾼볯뚺뛦銂믦许臣ꚁ胣邽볯馼臣뾪闦鞁臣芀鋨몙臣骶臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼胣醼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣뺲ꏨ鞁胣꾼裢뮼볯銈볯隼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯醼볯趽뷯貼볯銼볯覼苣뒂菣ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㠸※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ⸲㌸㈭㤮‴洨‬䠳Ⱙ㌠〮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸳㐶⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㈲⠠ⱴ㈠⥈‬⸴㘶⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸵㌸⠠獢‬䠲Ⱙ㘠㈮‸搨‬䠱Ⱙ㘠㐮″搨‬䠱Ⱙ㘠㠮″搨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ‷搨‬䠲Ⱙ㜠㈮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸷〴⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴳ��㤴⠠Ɑ㈠⥈‬⸹㠱⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽볯邼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯궼볯銼뷯貽볯뚺뛦뢁껥ꦸ臣ꊅ藩袼볯鎼볯캖貽볯膀곦蒁臣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣螃菣覃볯鎼볯캔貽볯邼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣閼닧꺁볯ꆼ菣것苣ꖃ菣벃苣벃菣銂胩骶髧ꮁ諥袁臣芀볯躼볯芙雩貾胣꺼뷯ꊼ볯袼볯ꆼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯馼볯趽뷯貼볯躼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿臣膀볯躼볯芙雩貾臣貮뫤ꮁ臩鞁臣芀闦뒻臣뒰苣ꂊ臣ꚁ胣뺿臩膀鋨몙胣誏臣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣讂닧붣苣骶臣ꚁ胣꾼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣膃菣覼裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯鎼볯趽뷯貼볯鞼볯覼苣ꆄ觨꺁苣ꂃ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㐵㬲㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体搭⤶〠ㄮⴶ⸰㈲⠠Ɑ㈠⥈‬⸰㘳〭㐮‴洨‬䠲Ⱙ〠㤮ⴸ⸱㠰⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㠸⠠摤‬䠱Ⱙ㈠㤮′琨‬䠲Ⱙ㌠〮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸳㤰⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㐶⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㔲⠠ⱴ㈠⥈‬⸴㘶⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㌮′搨‬䠱Ⱙ㘠㐮‰搨‬䠱Ⱙ㘠㐮‷琨‬䠱Ⱙ㘠㠮‴搨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ‷搨‬䠲Ⱙ㜠㈮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸷〴⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴳ⸷㠴⠠Ɑ㈠⥈‬⸹㠱⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣膃菣覼裢겼裢膃菣랂菣㲳甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㈰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣膃菣覼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯閼뷯螽볯邼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯ꆼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯趽뷯込볯躼볯趽뷯覼뫦늶臣겼뷯꾼볯袼볯邼뷯螽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣讁苣膀蛥뒍臣膀볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯��ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣誂鯧ꖎ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯鎼볯趽뷯貼볯隼볯覼苣붙臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㌵㬲㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体搭⤶㈠㠮‶搨Ɽㄠ⥈‬⸲㌹⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㔰⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㈮‴猨‬䠳Ⱙ㌠㌮ⴸ⸳㜴⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㈴㌭㐮‷洨‬䠲Ⱙ㐠㈮‵琨‬䠲Ⱙ㐠㔮‷搨摤‬䠱Ⱙ㘠㌮″搨‬䠱Ⱙ㘠㐮ⴰ⸶㔴⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㌸⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㠱⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㠲⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㌮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸷ㄴ㜭㐮‶洨‬䠲Ⱙ㠠㤮′戨ⱳㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣膃菣覼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣붣胩鞁臣骼戼㹲 꾼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣膃菣覼裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯袼껥붖뻤钼볯ꮁ꣨覼볯꺁볯궼볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣꺼뷯ꢼ볯ꪂ苣ꮃ룤隼볯薼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣邼볯閼駦鎖뻥膀菣궃菣ꢂ菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯馼볎뷯貼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣낕믦꺁냦銂諥袁胣鎁臣뚺뛦銂볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뢅胦ꆝ믤覼臣袂苣뒛軦뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣膃菣覼裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯醼볯覼苣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㐶芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 꾼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽볯邼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯궼볯醼뷯貽볯뚺뛦뢁볯ꚼ볯袼볯躼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯궼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣궼뷯꾼볯뚺뛦銂룤Ꞁ뷯ꢼ臣ꞁ럦ꂊ臣膀ꇥ꺁뿦躁臣뢒駧뺹鯥銂뛧醁臣芀볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뢅胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣��臣膀볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣膃菣覼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯颼뷯螽볯鎼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㔠㘴胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯銼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㠲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢꾼裢뮼볯銈볯隼裢鮽볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣붼苣龃菣鶽菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯邼뷯螽볯邼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯ꆼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯趽뷯込볯躼볯趽뷯覼뫦늶臣겼뷯꾼볯袼볯邼뷯螽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣ꚁ臣覂胣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뒛軦뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯趽뷯貼볯薼볯銂駧蒁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㔠㔴※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ⸲㘲⠠ⱳ㘠⥈‬⸲㈵㈭㔮‵洨䐠卍摏ꮁ苣誂룤ꢃ髩貂臣蒁苣ⲋ㈠⥈‬⸲〹⠠摤‬䠱Ⱙ㈠㤮″琨‬䠲Ⱙ㌠〮′搨Ɽㄠ⥈‬⸳㤲㌭㌮‹洨‬䠲Ⱙ㐠㈮‸琨‬䠲Ⱙ㐠㐮ⴷ⸴㐵⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㠲㘭㌮″洨‬䠲Ⱙ㘠㐮′搨‬䠱Ⱙ㘠㜮‹搨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ‶搨‬䠲Ⱙ㜠㈮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸷㠳⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴱ⸷㜴⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㔶⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ臣膀믤许臣袂臣ꮁꏨꂀ臣龁볯㲚牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯鎼볯邼뷯螽볯邼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼볯龮雦设볯馼臣風볨覼臣꒼볯궼볯钼뷯貽볯뚺뛦뢁껥ꦸ臣ꊅ藩袼볯邼볯캐貽볯膀곦蒁臣꺼裢袼볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃��₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯閼닧꺁볯ꆼ菣것苣ꖃ菣벃苣벃菣銂胩骶髧ꮁ諥袁臣芀볯躼볯芙雩貾胣꺼뷯ꊼ볯袼볯ꆼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯閼뷯螽볯醼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥꾁胣醼駦鎖뻥ꮁ껥蚺臣钁臣龁胣뺿臩ꮁ胣뢒駧ꢁ볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뢅胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ銂뛧醁臣膀볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽볯鎼볯薼볯銂駧蒁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠†㌶芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯궼볯醼뷯貽볯궸臣꾼裢鮽볯銈볯隼裢袼뷯銼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼苣膃菣鶽苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣膃菣鶽裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼苣钼볯₮ꢼ볯貽苣ꪂ苣떂菣뚺뛦袼볯趽뷯覼臣ꢁ苣ꮁ껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀곦蒁臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣ꚁ胣议룦銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽뷯覼臣뚺臣鞁臣芀볯鞼볯鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣뒰뫦늶볯銼볯캐貽볯膀볯膽볯ꢼ볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鎼뷯螽볯邼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣ꊅ藩袼볯邼볎뷯覼苣邼볯閼駦鎖臣辂臣誂胩骶髧ꮁ諥袁臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀뿦躁臣膀볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뢅胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ銂뛧醁臣膀볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯閼볯趽뷯貼볯邼볯覼苣ꆄ觨꺁苣ꂃ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㔵㬹㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体搭⤶㈠ㄮ‶猨‬䠶Ⱙ㈠㌮‹琨‬䠲Ⱙ㈠㠮‹搨Ɽㄠ⥈‬⸲㈹⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㐰⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㈮ⴹ⸳㈳⠠⁭䵄体㕤臣袂苣肸菩ꂚ苣ꚁ臣讂‬䠲Ⱙ㌠㘮‴猨‬䠳Ⱙ㐠㈮‶琨‬䠲Ⱙ㐠㘮‶搨摤‬䠱Ⱙ㘠㈮″琨‬䠱Ⱙ㘠㌮′搨‬䠱Ⱙ㘠㐮‱搨‬䠱Ⱙ㘠㠮‴搨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ‷搨‬䠲Ⱙ㜠㈮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸷〴⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴳ⸷㜴⠠Ɑ㈠⥈‬⸹㜱⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰��瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鎼⼼㹵戼㹲 ꖻ룤꺁苣궂菣ꂃ臣膦듧閁苣讂苣蚁臣낕臣讂鷦뚻臣ꚁ胣ꢂ苣蚃菣銂ꏨꂀ臣龁볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㈰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鎼볯醼볯ꆝ믤ꆼ볯㲉甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢꾼裢뮼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꢂ菣ꮃ⼼㹵戼㹲 꺼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣ꒂ菣覼裢꾼裢뮼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃볯龮雦设볯躼볯覼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯鎼뷯貽볯뚺뛦뢁볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯馼볯캒貽볯醼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣ꚁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀볯ꎼ볯銂諥袁臣膀鳦龩뇥銂ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼胣钼볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢꒼볯궼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣趇뗧뺹蟧貾臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯銼볯趽뷯貼볯鞼볯覼苣붙臣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ†鷦뚻볯꾁胣ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣銂뫦銪臣鞁臣뾽铧鞁臣膀껥붖뻤閼볯躼볯꺁郥邈臣节臩ꢔ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鎼볯鎼볯ꆝ믤ꊼ볯㲉甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢꾼裢뮼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩₸銼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꢂ菣ꮃ⼼㹵戼㹲 꺼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣ꒂ菣覼裢꾼裢뮼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃볯龮雦设볯躼볯覼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼臣뒼볯ꚼ볯銼뷯貽볯뚺뛦뢁볯궼볯낼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯ꎼ볯袼볯钼뷯螽볯邼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣銼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼볯캐貽볯邼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꎀ뛧蒚臣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銪듧许胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣讁苣膀뿦躁臣膀뫦銪臣뢒駧ꢁ볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뢅胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ銂뛧醁臣膀蟥邵매ꖇ뻥ꮁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯閼볯趽뷯貼볯隼볯覼苣붙臣��鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ†鷦뚻볯꾁胣ꦁ뷥ꪁ苣ꮃ苣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯鎼볯钼胣閼볯躼볯꺁郥邈臣节臩ꢔ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鎼볯馼볯ꆝ믤ꎼ볯㲉甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢꾼裢뮼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩₸銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣㲫甯㰾牢ਾ†볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣붼裢겼裢膃菣랂菣袼껥붖뻤醼볯銼볯袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯궼볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯ꢁ볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃볯銼볯캘貽볯邼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꎀ뛧蒚臣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銪듧许胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣讁苣膀뿦躁臣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼藩Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣讂닧붣苣뒛軦骶臣ꚁ胣趇뗧뺹蟧貾臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯邼뷯螽볯閼볯薼볯銂駧蒁닧ꮜ臣鞁臣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤閼볯躼볯邼볯ꆝ믤꒼볯㲉甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢꾼裢뮼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩₸銼裢袼苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣㲫甯㰾牢ਾ†볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣붼裢겼裢膃菣랂菣袼껥붖뻤醼볯銼볯袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽뷯覼蟦膿뛦뢁苣ꮃ苣뎃鯩늛냦许臣銼裢뢂苣膃菣ꊂ菣躃裢ꢂ苣躃菣ꮃ볯隼볯캖貽볯邼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯뒼볯꒼볯醼볯閼뷯螽볯邼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀鋨몙매몛臣貾臣膀껦ꎸ苣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯馼뷯螽볯鎼볯薼볯銂苣ꂃ臣鞁臣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꆝ믤ꆼ胣ꊼ胣ꎼ胣袏臣꒼苣뾽铧鞁臣膀臩鎽臣ꮂ菣鲃菣뢅苣ꦁ뷥ꪁ苣ꮃ苣벃菣袏臣较菣늂菣隌觧ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀ꇨ醼볯ꮁꓧ馁賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁胣ꢡ볯鎼臣誁臣ꚁ胣貀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰��瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣꾁胣ꢂ苣蚃菣꺁苣ꮃ菣讃菣궂듧뢁뗧袐臣讂鿥銂蓦뎑臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㈰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㠲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㈰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤閼볯躼볯ꮁ뷤ꢔ臣讂볯銈볯銼裢뮼볯钼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꊂ苣膃菣붼苣ꮃ菣龃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣膀믤许臣릂苣벃菣ꮁ뻥ꎁ臣붣胩鞁臣骼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㠲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯낂菣랂菣袼볯躼볯邼뷯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꢼ볯袼볯邼뷯貽볯뢇뿦늶臣꒼볯ꆼ볯袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯ꎼ볯袼볯躼볯鞼뷯貼볯躼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣ꪃ菣ꦡ藩ꦡ볯銼볯邼볯螽볯颼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꎀ뛧蒚臣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銪듧许胣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ꺁駩뮎臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣銼볯薼볯ꮁ苣讂닧붣苣骶臣ꚁ胣袼볯銈뷯뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯閃苣讃菣붼苣龃菣鶽裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼볯銼볯螽볯閼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠†㔳㬷㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体搭⤶ㄠ㐮‰猨‬䠹Ⱙ㌠㘮‹搨‬䠲Ⱙ㔠〮‷猨‬䠲Ⱙ㘠㤮‷搨‬䠲Ⱙ㜠〮′琨‬䠱Ⱙ㜠㌮″琨‬䠱Ⱙ㜠㐮‰琨‬䠲Ⱙ㜠㐮‵搨‬䠲Ⱙ㜠㐮‹搨‬䠲Ⱙ㠠㜮‸猨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯趽뷯覼룤꺁볯銼裢鮽볯钼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼胣낼뷯込볯₣醼볯薼볯閼볯趽뷯覼胣誏臣꺂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯鎼뷯貼볯醼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁럦袐觧銂苣ꮃ苣뎃룤膀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐��銂苣ꦃ苣袃臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀鋨몙매몛臣鮁胣骃菣뾂菣誏臣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣꺁럦袐觧ꮁ臣蒁臣ꦑꃧ鞁胣붙臣袲껦銂뿦躁臣膀매ꖇ臣鮁臣膀뷯銼裢뮼볯钼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ뷯ꮂ菣邃菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯鎼볯趽뷯貼볯馼볯覼苣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㈠㜶※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ㄠ㌮‹猨‬䠹Ⱙ㌠㘮‶搨‬䠲Ⱙ㘠㘮‸搨‬䠲Ⱙ㜠㤮‸琨‬䠱Ⱙ㜠㌮‴搨‬䠲Ⱙ㤠ㄮ‸猨‬䠱Ⱙ㤠㘮′猨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤閼볯㲔甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢袼볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㤲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꚼ볯袼볯趽뷯覼뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀鋨몙매몛臣貾臣膀껦ꎸ苣꒼볯뎼볯袼볯躼볯趽뷯覼臣鎼볯薼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯邼볯钼뷯貽볯ꮁ蛥뎁뫦讁臣膀볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯鎼뷯螽볯鞼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㤸※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍ⵏ㙤 ⸲㐷⠠Ɽ㌠⥈‬⸲㤸⠠摤‬䠱Ⱙ㈠㤮″琨‬䠲Ⱙ㌠〮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸴㘴㐭㔮‵洨‬䠳Ⱙ㘠㈮‶搨‬䠱Ⱙ㘠㌮‵焨‬䠱Ⱙ㘠㐮‰搨‬䠱Ⱙ㘠㘮‵搨‬䠱Ⱙ㜠㈮‹搨Ɽㄠ⥈‬⸷㠳⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴰ⸷㔴⠠Ɑ㈠⥈‬⸷〶⠠摤‬䠱Ⱙ㠠〮‱搨‬䠱Ⱙ㠠㔮‸戨ⱳㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†蟥몙鷦首臣膀믤许臣袂臣ꮁꏨꂀ臣龁볯㲚牢ਾ†볯銈볯隼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼뷯貼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯袼볯꾼볯邼볯銼볯邼볯钼볯隼볯貼볯颼ꃩ覼臣꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯뚺뛦뢁볯ꖼ볯袼볯躼볯鎼뷯貽볯隼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼臣꾂菣궃苣��菣뎃苣ꮃ볯邼볯閼뷯貽볯鎼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯芙雩릒详鞁胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣鞴뗦鞁臣膀볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣뢒駧貾胣议룦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯薼†볯莽볯ꖼ뷯銈鿧릲苣벃菣ꮃ臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢袼볯銈菣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯閼볯螽볯閼볯薼볯袼듧醼볯薼臣꒼裢ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣ꮐ鳦馁苣覼苣ꪂ苣ꮃ臣鞁臣鞾臣鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍摏⤶ㄠ㌮‵猨‬䠹Ⱙ㈠㠮‵搨Ɽㄠ⥈‬⸳㄰⠠摤‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‸搨摤‬䠱Ⱙ㐠㤮‹猨‬䠲Ⱙ㜠㈮ⴵ⸷㜳⠠Ɑ㔠⥈‬⸷㘵⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㘶⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㜮‷搨‬䠱Ⱙ㠠㈮‶搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼볯鎼뷯貼볯躼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯龮雦设볯馼臣風볨覼볯閼뷯貼볯馼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯馼볯隼볯螽볯銼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯醼볯鞼뷯螽볯邼볯鞼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣銼裢袼苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼裢醼볯醼胢銈菣誃菣膃菣袼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁菣ꮃ苣뎃볯醼볯邼뷯貽볯뚺뛦銂蓨鞰臣ꚁ胣ꊂ菣뒂菣낛鯥鞰룤ꞁ볯鞼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣莿룧貾胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣鎼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣讂닧붣臣袂苣膀볯銈볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯銼뷯貼볯銼볯覼苣鞾臣鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䌨䍄㍬ ⸱ㄴ⠠ⱳ㤠⥈‬⸱ㄵ⠠ⱳ㤠⥈‬⸲㐹⠠摤‬䠱Ⱙ㌠〮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸳㠱⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㜳⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㠴⠠摤‬䠱Ⱙ㐠㘮″琨‬䠲Ⱙ㔠〮‹猨‬䠲Ⱙ㔠㈮‹搨‬䠱Ⱙ㘠㘮‱搨‬䠱Ⱙ㘠㤮″搨‬䠱Ⱙ㜠㈮ⴸ⸷〴⠠Ɑ㔠⥈‬⸷㤴⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㌵⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㤮‱搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯貽볯궸臣꺼裢뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯��钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꢂ菣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼볯馼볯螽볯鎼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁볯蒽볯ꎼ†볯邼볯袼볯邼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ苣鎼菣벃菣꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣銼駦鎖냦ꂴ賥鞁胣뮂菣ꒂ菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯钼볯薼†볯莽볯ꖼ뷯銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯鞼뷯貼볯銼볯覼苣鞾臣鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䌨䍄㍬ ⸱㈴⠠ⱳ㤠⥈‬⸱ㄵ⠠ⱳ㤠⥈‬⸲㄰⠠獢‬䠲Ⱙ㈠㠮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸲㜹⠠摤‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‹琨‬䠲Ⱙ㌠㌮‷猨‬䠳Ⱙ㌠㘮′戨ⱳㄠ⥈‬⸴㐶⠠ⱴ㈠⥈‬⸶㘶⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㌹⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㌴㜭㔮‶洨‬䠳Ⱙ㜠㤮‹猨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꎼ볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣邼蓢ꞁ볯ꖼ볯袼볯躼볯銼뷯貽볯邼볯颼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꦡ賥銼볯隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ볯邼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣膀臣꺁럦袐觧銂볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯钼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯隼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꢂ菣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽볯馼볯薼볯銂菣ꦂ菣ꂃ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㐶㬶㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䑃汃⤳ㄠ㐮′猨‬䠹Ⱙㄠ㔮‱猨‬䠹Ⱙ㌠ㄮⴱ⸳㈲⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㜳⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㌶⠠ⱴ㈠⥈‬⸵〰⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸶㐳⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㐶⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㈹⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㘲⠠摤䌠䍈㍬臣袂苣肸菩ꂚ苣ꚁ臣讂‬䠱Ⱙ㜠㈮ⴹ⸷㐳⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㘴㜭㔮‶洨‬䠳Ⱙ㠠〮‰搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤閼볯躼볯㲑甯��牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼裢꾂菣궃裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢袼볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㤲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꎼ볯袼볯躼볯趽뷯覼뫦늶臣ꢼ볯낼볯袼볯鞼뷯螽볯邼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꖼ볯ꎼ볯袼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅볯馼볯趽뷯貼볯躼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀냦袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣覜ꧦ뢛苣蚈鯩閁臣膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯钼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣궸雩鎽苣鞾臣膀臣貂苣뒼볯ꆼ볯钼뷯貽볯ꮁ蛥뎁뫦讁臣ꚁ胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣뢒駧뺹鯥꺁뻥ꞁ胣议룦銂볯궼볯꾼볯醼볯閼뷯貽볯ꢁ볯邼볯₅꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯袼볯躼볯趽뷯覼臣뚺臣鞁胣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯鎼볯趽뷯貼볯鎼볯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂ꇨ醼볯ꮁꓧ馁臩鎽臣뢅臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣讂臣ꢁ臣骶臣鶿귨몟臣꒙軥ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤閼볯躼볯ꮁ臣蒁臣誸꣨꺁触蚠苣낹苣钿臣龁胣鎁臣袂臣ꮁ臣ꚁ胣ꢡ볯钼臣몤臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㈰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢鮽볯銈볯隼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣鶽菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ菣��菣㲳甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㈰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯隼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯鞃菣钃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼볯趽뷯貼볯躼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꚼ볯袼볯趽뷯覼뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀鋨몙매몛臣貾臣膀껦ꎸ苣꒼볯뎼볯袼볯躼볯趽뷯覼臣鎼볯薼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯邼볯钼뷯貽볯ꮁ蛥뎁뫦讁臣膀볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯銼볯趽뷯貼볯钼볯覼苣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㠴㬸㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体搭⤶㈠㔮′琨䐠卍摏ꮁ苣誂룤ꢃ髩貂臣蒁苣ⲋ㈠⥈‬⸲㤶⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㐷⠠Ɽ㌠⥈‬⸲ㄹ⠠摤‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‴搨Ɽㄠ⥈‬⸴㈶⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸶㈲⠠Ɽㄠ⥈‬⸶〳⠠ⱱㄠ⥈‬⸶㌳⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㔱⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㠲⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㌮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸷〴㜭㐮‴洨‬䠲Ⱙ㜠㘮‱搨Ɽㄠ⥈‬⸸㘳⠠Ɽㄠ⥈‬⸸㐸⠠獢‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 몇駧邝雦꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣붣胩鞁臣骼戼㹲 꺼裢뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼볯颼뷯螽볯钼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼볯龮雦设볯钼臣風볨覼胣袃菣銈볯銈菣ꪃ菣鮃苣閃苣뎃볯醼볯閼뷯螽볯邼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꦡ賥ꊂ菣ꮃ菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯鞼뷯螽볯邼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯邼볯螽볯醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣袼볯銈苣ꪃ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯龮雦设볯颼臣風볨覼볯鎼볯邼볯螽볯颼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼臣뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽뷯覼뫦늶苣놄냦鞁臣讁苣膀꿥膰臣ꚁ胣醼볯邼蓢뺁臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀鋨몙매몛臣貾臣膀껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯ꢂ菣蚃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢鮽볯銈볯袼볯ꖼ볯銈볯銈뷯隼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯鞃菣鞃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩₸��뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯鞼뷯螽볯鎼볯覼苣뒂菣ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣뾂菣벃菣袼볯閼뷯貽볯궸臣꺼裢뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈뷯隼裢뮼볯醼볯覼裢鎼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼볯鞼뷯螽볯邼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁볯蒽볯ꎼ†볯邼볯袼볯邼뷯螽볯꺁럦袐觧銂볯邃菣ꮃ臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣膀苣ꦃ苣袃臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀鋨몙臣鮁臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼胣钼볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢꒼볯궼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽菣궃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯颼뷯螽볯閼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠ㄷ※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䌨䍄㍬ ⸱㈴⠠ⱳ㤠⥈‬⸱〵⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㐸⠠獢‬䠲Ⱙ㈠ㄮⴱ⸲ㄲ⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㤷⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㘸⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㤸⠠摤‬䠱Ⱙ㌠〮‱搨Ɽㄠ⥈‬⸳㠳⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㌶⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㤮‵搨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‵搨‬䠱Ⱙ㜠㐮′搨‬䠱Ⱙ㜠㔮‰搨‬䠱Ⱙ㜠㔮‴搨‬䠱Ⱙ㠠㐮′猨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽菣궃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯颼뷯螽볯邼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯궼볯閼뷯貽볯뚺뛦뢁볯莄臣뒼볯ꆼ볯邼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꦡ賥銼볯隼裢뢂苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ볯邼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣醼볯薼苣ꢂ菣뢅苣ꂊ臣ꚁ胣覜ꧦ뢛苣蚈鯩閁臣膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼胣钼볯₅궼뷯꾼볯銈볯ꎼ볯ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鎼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽菣궃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯邼뷯螽볯隼볯薼볯銂菣ꦂ菣ꂃ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬��灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㐶㬳㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䑃汃⤳ㄠ㐮′猨‬䠹Ⱙㄠ㔮‱猨‬䠹Ⱙ㈠ㄮⴲ⸲ㄲ⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㠷⠠ⱴ㈠⥈‬⸲ㄸ㈭㤮‵洨‬䠲Ⱙ㐠㈮‴搨‬䠲Ⱙ㌠㌮‹猨‬䠳Ⱙ㔠〮″搨Ɽㄠ⥈‬⸶〴⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㐸⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㠱⠠獢‬䠱Ⱙ㜠㈮‷摤䌠䍈㍬臣袂苣肸菩ꂚ苣ꚁ臣讂‬䠱Ⱙ㜠㈮ⴹ⸷㐳⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㈴⠠Ɽㄠ⥈‬⸷〵⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㘮‸戨ⱳㄠ⥈‬⸸㈴⠠ⱳㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鮽볯銈볯隼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣鶽菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣讃菣袼菣뮂菣랷郥ꦉ볯㲉甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㈰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯钼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯鞃菣钃菣覼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鎼볯邼뷯螽볯邼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯궼볯钼뷯貽볯뚺뛦뢁볯ꚼ볯袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣붣鋥趇苧뢅ꇥ꺁럦ꂊ뻥膀臣꺁럦袐觧銂볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣뢒駧閁臣ꚁ胣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯閼볯趽뷯貼볯邼볯覼苣붙臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㤴㬳㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙄 ⸱㐸ㄭ㤮″洨‬䠲Ⱙ㈠㤮‴琨‬䵄体㕤臣袂苣肸菩ꂚ苣ꚁ臣讂‬䠲Ⱙ㈠㔮′琨䐠卍摏ꮁ苣誂룤ꢃ髩貂臣蒁苣ⲋ㈠⥈‬⸲㐷⠠Ɽ㌠⥈‬⸳㐱⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㈮‶搨Ɽㄠ⥈‬⸴㜵⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸶㈲⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㠲㘭㌮‵洨‬䠲Ⱙ㘠㠮‱猨‬䠱Ⱙ㘠㤮″猨‬䠱Ⱙ㜠㈮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸷㤳⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴲ⸷㘴⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㌹⠠獢‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 몇駧邝雦꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣붣胩鞁臣骼戼㹲 钼裢隃菣ꊃ裢銼裢銃菣궃苣랂菣膃菣膃苣閃苣뎃볯醼볯躼볯閼뷯貼볯鎼볯钼볯ꊃ菣覼臣꒼볯궼볯銼볯邼뷯貽볯뚺뛦뢁볯莄臣낼볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯躼볯馼뷯貼볯馼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣膀蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣궸鋥鞁臣膀볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣뢒駧閁��膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣궃菣ꆃ菣ꮃ菣ꪂ菣Ꞃ菣袼볯醼볯鎼볯螽볯鞼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㈠㜵※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䌨䍄㍬ ⸴㤷⠠ⱳ㈠⥈‬⸶㌹⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㠱⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣螃菣覼苣ꪃ苣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯銼뷯貼볯躼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣钼裢隃菣ꊃ裢銼裢隃菣ꊃ菣膃菣膃苣閃苣뎃볯醼볯颼뷯貼볯躼볯颼菣ꮃ볯꺁볯ꎼ볯袼볯鞼뷯貽볯뚺뛦뢁ꇧ뢅菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ볯銼볯銼볯螽볯隼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼臣醼볯薼†볯膽볯ꢼ볯鞼볯颼뷯貽볯醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣뢒駧閁臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼胣醼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鎼裢袼볯銈菣궃菣膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼苣閃苣讃菣ꆃ菣ꪃ菣뎃볯ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼볯钼볯螽볯馼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠ㄷ※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䌨䍄㍬ ⸱㘴⠠ⱳ㤠⥈‬⸳㤲㌭㐮′洨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‱搨Ɽㄠ⥈‬⸶㐶⠠ⱳㄠ⥈‬⸶㠸⠠Ɽㄠ⥈‬⸷〳㜭㐮′洨‬䠶Ⱙ㜠㘮‴搨‬䠲芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢袼볯銈菣궃菣膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼苣閃苣讃菣ꆃ菣ꪃ菣뎃볯ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼볯隼볯螽볯閼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦뢁볯꺼†볯ꎼ뷯袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣鎁臣뚺뛦銂볯躼볯꺼†볯膽볯ꢼ臣궸鋥鞁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣뢒駧閁臣ꚁ胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣醼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鎼裢袼볯銈菣궃菣膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯馼뷯貼볯鞼볯覼苣鞾臣鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䌨䍄㍬ ⸱㘴⠠ⱳ㤠⥈‬⸱〷⠠獢‬䠲Ⱙ㌠〮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸳㤱⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㔮‹搨Ɽㄠ⥈‬⸶ㄸ⠠獢‬䠱Ⱙ㜠〮‷搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢袼볯銈菣궃菣膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣ꦃ菣뎃藩₸��뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꎼ볯袼볯閼뷯貽볯뚺뛦뢁볯莄臣뒼볯ꆼ볯邼볯钼볯閼뷯貽볯鎼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼臣銼볯隼裢뢂苣궃菣覮臦馦藩袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣閼駦鎖鋦貋臣ꚁ胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩鯧銂鋨몙臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣銼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鎼裢袼볯銈菣궃菣膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯閼볯趽뷯貼볯钼볯覼苣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㜴㬹㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䑃汃⤳ㄠ㐮‶猨‬䠹Ⱙ㌠㐮‶搨‬䠲Ⱙ㔠〮‰搨摤‬䠱Ⱙ㘠㐮‶搨‬䠱Ⱙ㘠㠮‵戨ⱳㄠ⥈‬⸷㘰⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㜲⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㌮ⴱ⸷㔳⠠Ɑ㈠⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯钼裢隃菣ꊃ菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯閼볯邼뷯螽볯醼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼胣袃菣銈볯銈菣ꪃ菣鮃苣閃苣뎃볯醼볯馼뷯螽볯邼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯颼볯趽뷯貼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁껥붖뻤醼볯ꮁ꣨覼臣袼볯銈苣ꪃ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鎼볯閼뷯螽볯醼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯閼뷯貽볯뚺뛦銂蓨鞰臣ꚁ胣颼볯莄臣钼駦鎖諥놆臣龁胣뢒駧뺹鯥꺁뻥ꞁ胣议룦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯鲀볯閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鎼裢鮽볯銈볯袼볯ꖼ볯銈볯銈뷯隼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯鞃菣鞃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯隼볯趽뷯貼볯颼볯覼苣閃苣벃菣ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㘠㜴胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣뾂菣벃菣袼볯钼뷯貽볯誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯钼뷯貽볯궸臣鎼裢鮽볯銈볯袼볯ꖼ볯銈볯銈뷯隼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯鞃菣鞃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯膃苣閃苣��裢銼裢ꒂ菣鶽裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣낼뷯込볯₣醼볯薼볯隼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ苣钼菣벃菣꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣钼駦鎖냦ꂴ賥鞁胣뮂菣ꒂ菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯鲀볯邼볯₅ꆼ뷯꾼볯钽裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯鞃菣钃菣覼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼볯鞼뷯螽볯鞼볯薼볯銂뻥龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䑃汃⤳ㄠ㐮‴猨‬䠹Ⱙㄠ㔮‱猨‬䠹Ⱙㄠ㤮ⴵ⸲㐰⠠Ɽ㈠⥈‬⸲㠵⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㈷⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㠳⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㐴⠠ⱴ㈠⥈‬⸵㈰⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸶㌴⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㘷⠠Ɽ㈠⥈‬⸶ㄸ⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㐲⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㈮ⴸ⸷㈳⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㌴⠠Ɽㄠ⥈‬⸷ㄵ⠠摤‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤閼볯㲘甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢袼볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂뷯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣ꦃ菣뎃볯ꦃ苣龃럦袐觧覼⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㤲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣袃苣랂볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯閼菣ꪃ菣ꮃ胣龮雦设볯鞼臣風볨覼臣꒼볯궼볯邼볯鎼뷯貽볯뚺뛦뢁胣钼볯₮ꢼ볯貽苣ꪂ苣떂菣뚺뛦袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣뢒駧뺹鯥꺁뻥ꞁ胣议룦銂볯ꎼ볯袼볯躼볯趽뷯覼臣鎼볯薼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯邼볯钼뷯貽볯ꮁ蛥뎁뫦讁臣膀볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뢅胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯颼뷯螽볯鎼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㐹※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼��㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍摏⤶㈠㜮‴搨‬䠳Ⱙ㈠㤮‱琨‬䠲Ⱙ㌠〮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸳㤱⠠摤‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‹琨‬䠲Ⱙ㐠㌮‶戨ⱳㄠ⥈‬⸶㘲⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㔳⠠ⱱㄠ⥈‬⸶㠳⠠ⱳㄠ⥈‬⸶ㄴ⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㤵⠠ⱳㄠ⥈‬⸷〳⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮‰搨Ɽㄠ⥈‬⸷㌴㜭㐮‷洨‬䠲Ⱙ㤠ㄮ‰猨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 몇駧邝雦꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣붣胩鞁臣骼戼㹲 꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢袼볯銈菣궃菣膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦뢁菣릂볯钃菣뎂菣銈菣覼苣鲃菣뎃볯閼볯醼뷯螽볯銼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼胣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵蒽뷯邽뷯袼볯銼뷯螽볯邼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁藩뢅苣ꪃ苣ꂃ볯钼볯銼뷯螽볯閼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꊂ菣뒂菣낛鯥鞰룤膀볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀볯ꎼ볯ꮁ苣讂諦몇臣뢒駧꺁뻥ꞁ胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼胣銼볯薼†볯莽볯ꖼ뷯銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯颼볯邼뷯螽볯銂룤钴臣邝雦ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ胣鎁苣銂곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鞼볯邼뷯螽볯醼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯隼뷯貽볯뚺뛦뢁볯莄臣鎼볯薼†볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯馼볎뷯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣膃苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯隼볯鞼뷯螽볯銼볯颼볯龃菣ꊃ菣覼臣뒰볯醼볯趽뷯覼뫦늶苣邼蓢ꞁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀鋨몙臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣閼볯薼†볯莽볯ꖼ뷯銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯邼��趽뷯貼볯馼볯覼苣뒂菣ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㘱※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍摏⤶ㄠ㐮‰猨‬䠹Ⱙ㌠〮‱搨Ɽㄠ⥈‬⸳㈱⠠摤‬䠱Ⱙ㐠㔮‵搨摤‬䠱Ⱙ㘠〮‵搨‬䠱Ⱙ㘠㔮″搨‬䠱Ⱙ㜠㐮′搨Ɽㄠ⥈‬⸷㔴㜭㔮‹洨‬䠱Ⱙ㤠ㄮ‶搨‬䠱Ⱙ㤠㌮′猨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼볯閼뷯螽볯醼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯鎼뷯螽볯醼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼臣뒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯릒详뚺뛦뢁볯뒼볯꒼볯鎼볯隼뷯螽볯醼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣뢒駧뺹鯥꺁뻥ꞁ胣议룦銂볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뢅胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꢂ菣궂苣覼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼볯銼뷯螽볯鎼볯薼볯銂뻥龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙤 ⸱㠳⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㔴⠠ⱳ㤠⥈‬⸳㌰⠠摤‬䠱Ⱙ㌠〮‹琨‬䠲Ⱙ㌠ㄮ‴搨Ɽㄠ⥈‬⸳㠲⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㘲⠠ⱴ㈠⥈‬⸴㜵⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸶㌴⠠Ɽㄠ⥈‬⸶〶⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㘰⠠Ɽㄠ⥈‬⸷ㄴ⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴴ⸷㠴⠠Ɑ㌠⥈‬⸷㜶⠠摤‬䠱Ⱙ㤠ㄮ‵搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤閼볯躼볯㲑甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂菣膃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢袼볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣궃菣ꮃ뷯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣㲳甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ껥꾁ꛩ뢅볯颼볯趽뷯貼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽뷯覼뫦늶臣뒼볯뒼볯袼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯ꢁ볯銈볯閼裢鮽볯銈볯隼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣鶽裢銼裢膃苣讃菣覼裢��裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ胣龮雦设볯馼臣風볨覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣隼볯₮꺼뷯꾼볯袼볯閼믦覼苣ꂊ臣龁胣鎼駦鎖鋦貋뻥膀臣꺁럦袐觧銂볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯钼뷯螽볯閼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㈵※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍䑏⤶ㄠ㠮ⴷ⸱㔹⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㤰⠠ⱳ㘠⥈‬⸲㐵⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㈷⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㐷⠠Ɽ㌠⥈‬⸳㤰⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㌮‰搨Ɽㄠ⥈‬⸴㐳㐭㐮‱洨‬䠱Ⱙ㘠㈮′搨‬䠱Ⱙ㜠㌮‰焨‬䠱Ⱙ㜠㌮‱搨‬䠱Ⱙ㘠㔮‹搨‬䠱Ⱙ㘠㘮‶搨‬䠱Ⱙ㘠㤮‵搨‬䠱Ⱙ㜠〮‵搨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‰搨Ɽㄠ⥈‬⸷㜲⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㠮′戨ⱳㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯銼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢鮽볯銈볯隼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣鶽菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃⼼㹵戼㹲 銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ믤隤臣龮雦设볯馼볯醼臣貐臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼迥螎볯邼볯覼볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㜷※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍䑏⤶ㄠ㠮ⴷ⸱㘹⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㐵⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㌷⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㐷⠠Ɽ㌠⥈‬⸳ㄱ⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㈮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸴㤴⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸶㈲⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㘲㘭㌮‵洨‬䠲Ⱙ㘠㘮′搨‬䠱Ⱙ㘠㜮‰搨‬䠱Ⱙ㜠㈮ⴱ⸷㌳⠠Ɑ㌠⥈‬⸷ㄴ㜭㐮‷洨‬䠱Ⱙ㠠㠮‰搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯躼볯㲑甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯銼裢芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㤲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 銼볯隼裢뢂菣膃菣覮臦馦藩袼볯鞼뷯螽볯邼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯ꚼ볯醼뷯貽볯뚺뛦뢁볯ꊼ볯떼볯醼볯隼뷯螽볯邼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼胣꺼裢ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯钼볎뷯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂��뎃裢隼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢겼裢膃菣랂菣뢅菣膃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯颼菣ꪃ菣ꮃ胣龮雦设볯颼볯醼臣風볨覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣隼볯₮꺼뷯꾼볯袼볯邼볯캐貽볯銂諥袁臣芀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详貾胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯钼뷯螽볯閼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ醼볯ꮁꓧ馁臩鎽臣뢅苣뾽铧鞁臣꾼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯銼裢芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣궃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯邼볯醼臣ꒁ臣ꚁ룤風臣讉ꃩ銂맧誂뿨鞁臣芀臣꺁苣蚁臣鞁臣膀ꇨ醼볯ꮁꓧ馁賥袐觧銂뻥龁볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㤲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㈰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼볯醼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢鮽볯銈볯隼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣鶽菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣㲳甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯閼裢鮽볯銈볯隼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣鶽菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣뮃볯ꢼ볯貽볯邼볯銼뷯貼볯躼볯隼菣ꪃ菣ꮃ胣龮雦设볯銼볯醼臣風볨覼胣銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩袼볯鞼뷯螽볯邼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯銈菣膃菣ꊃ菣鮃菣뎃볯銼볯캒貽볯銼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼臣릒详뚺뛦뢁볯ꊼ볯떼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯銂鳦貾臣ꂊ臣龁胣鞾苣貂苣뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯꺼†볯膽볯ꢼ볯鎼볯邼볎뷯覼臣ꚇ郧鞁胣銼駦鎖鋦貋臣膀볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯貼볯邼볯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯隼臣몤臣ꦁ뷥ꪁ藩銂뷤ꢔ臣ꚁ볯銈볯閼裢鮽볯銈볯��裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣鶽菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣뮃볯ꢼ볯貽苣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯醼볯醼臣ꒁ臣ꚁ룤風臣讉ꃩ銂맧誂뿨鞁臣芀臣꺁苣蚁臣鞁臣膀ꇨ醼볯ꮁꓧ馁賥袐觧銂뻥龁볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰〳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯躼볯㲑甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣㲳甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯隼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣鶽菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽볯邼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯궼볯銼뷯貽볯뚺뛦뢁볯꾼볯꾼볯鞼볯趽뷯貼볯躼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯꒼볯ꦼ볯醼볯醼뷯螽볯邼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣銼볯隼裢뢂苣궃菣覮臦馦藩袼볯銼뷯螽볯邼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯邼駦鎖鋦貋臣龁胣ꊂ菣붂菣ꮃ볯隼볯캓貽볯邼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼臣뒼볯ꆼ볯銼뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣肸駦릒详鞁臣芀鋨몙매몛臣貾臣膀껦ꎸ苣꒼볯ꚼ볯醼뷯貽볯ꢁ볯꺼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꆃ苣躃菣ꮃ뫦늶볯邼볯閼뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂苣몛뷥ꦉ苣뺿臩鞁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯鎼뷯貽볯ꢁ냦袼볯趽뷯覼臣随苣膀볯꺼†볯ꎼ뷯袼볯鎼볯캐貽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣鎁臣뚺뛦銂蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯銼볯趽뷯貼볯颼볯覼苣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢袼볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂ꇨ醼볯ꮁꓧ馁臩鎽臣뢅臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ껥붖뻤隼볯躼볯ꮁ臣蒁臣誸꣨꺁��蚠苣낹苣钿臣龁胣鎁臣袂臣ꮁ臣ꚁ胣ꢡ볯鞼臣몤臣隌郥ꦉ苣鞾臣骼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰〳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 몇駧邝雦꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣붣胩鞁臣骼戼㹲 꺼裢뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鎼볯馼뷯貼볯躼볯隼菣ꪃ菣ꮃ胣龮雦设볯钼臣風볨覼胣銼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣뾂菣벃菣袼볯躼볯醼뷯貼볯躼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯隼볯閼볯螽볯銼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯醼볯醼뷯螽볯邼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣銼裢袼苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼裢醼볯醼胢銈菣誃菣膃菣袼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁菣ꮃ苣뎃볯閼볯趽뷯覼뫦늶苣놄냦鞁臣膀苣ꮃ苣뎃鯩늛냦许胣颼볯莄臣銼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뿦꺸뻥膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯鲀볯閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣꺼裢뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣鶽菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯邼볯鞼볯螽볯醼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㘠㌵※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍摏⤶ㄠ㌮″猨‬䠹Ⱙㄠ㜮ⴵ⸱㌸⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㐶⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㠷⠠摤‬䠱Ⱙ㈠㤮‱搨Ɽㄠ⥈‬⸲㌹⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㌲㌭㈮‹洨‬䠲Ⱙ㌠㘮‸猨‬䠳Ⱙ㐠〮‹搨摤‬䠱Ⱙ㐠㔮‴琨‬䠲Ⱙ㐠㜮‱猨‬䠲Ⱙ㐠㤮ⴵ⸵㈰⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㜳⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㘶⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㠷⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㜰⠠Ɽㄠ⥈‬⸷ㄲ⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㔲㜭㌮‶洨‬䠵Ⱙ㜠㔮′搨Ɽㄠ⥈‬⸷ㄷ⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㠹⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†菣뾂菣벃菣袼볯閼뷯貽볯誏臣꒼볯궼볯閼뷯貽볯궸臣꺼裢뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢鮽볯銈볯颼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣鶽菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅†��薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鞼볯閼뷯螽볯醼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁볯蒽볯ꎼ†볯邼볯袼볯銼뷯螽볯꺁럦袐觧銂볯邃菣ꮃ臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣膀苣ꦃ苣袃臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀鋨몙臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯邼볯₅뒼볯ꚼ裢꒼볯궼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鎼裢袼볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩₸钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯鎼볯趽뷯貼볯銼볯覼苣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽ㄵ㬹㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙤 ⸱㌳⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㔷ㄭ㠮″洨‬䠲Ⱙ㈠㘮‴琨‬䠲Ⱙ㈠㜮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸲ㄹ⠠摤‬䠱Ⱙ㈠㤮″琨‬䠲Ⱙ㌠㈮ⴳ⸳㤲⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㠶⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㤰⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸴㐵⠠ⱴ㈠⥈‬⸴ㄷ⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㔹㔭〮′洨‬䠲Ⱙ㘠㌮‷搨‬䠱Ⱙ㘠㘮‶搨‬䠱Ⱙ㘠㜮‸搨‬䠲Ⱙ㜠〮‷搨‬䠱Ⱙ㜠㈮‱搨‬䠲Ⱙ㜠㈮ⴵ⸷㘳⠠Ɑ㔠⥈‬⸷㈵⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㜮‱搨‬䠱Ⱙ㜠㤮‸搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 몇駧邝雦꺁볯銈볯颼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣膀믤许臣袂臣ꮁꏨꂀ臣龁볯㲚牢ਾ†볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣뾂菣벃菣袼볯躼볯鞼볯螽볯醼볯龃菣ꊃ菣覼볯랼볯銼볯邼볯込볯閼볯鞼볯醼볯鎼볯膠볯꺁볯궼볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯鞼볯螽볯銼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꦡ賥钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣袼볯躼볯鎼뷯貽볯醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣颼駦鎖諥놆臣龁胣뢒駧ꢁ볯ꎼ볯ꮁ苣讂諦몇臣貾臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢꒼볯궼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣銼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣뾂菣벃菣袼볯躼볯閼뷯貼볯閼볯覼苣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㤲㬹猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍摏⤶ㄠ㜮ⴵ⸱㌸⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㤵㈭㘮‹洨‬䠴Ⱙ㌠㈮ⴲ⸳㤲⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㜶⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸳ㄷ⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㐵⠠ⱴㄠ⥈‬⸴ㄷ⠠⁳䠲Ⱙ㘠㌮′搨‬䠱Ⱙ㘠㠮‵搨‬䠲Ⱙ㜠〮‶搨‬䠱Ⱙ㜠㈮‱搨‬䠲芀㰊��噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯躼볯㲑甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰〳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯钼菣ꪃ菣ꮃ胣龮雦设볯钼볯醼臣風볨覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯閼뷯貽볯뚺뛦뢁볯꾼볯꾼볯醼볯醼뷯螽볯醼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꖼ볯ꎼ볯袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯銈苣궃菣覮臦馦藩袼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣뒰볯鎼뷯貽볯銂諥袁臣芀鳦龩鯧銂裥ꊛ臣鮁胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺼裢뮼볯銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣궸雩鎽臣鞁臣鞾臣膀臣貂苣꒼볯ꚼ볯銼뷯貽볯ꮁ蛥뎁뫦讁臣龁胣隼볯₮꺼뷯꾼볯袼볯躼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣膀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣ꎁ臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯鎼볯趽뷯貼볯邼볯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣ꢁꇨ醼볯ꮁꓧ馁臩鎽臣뢅苣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯鎼볯醼臣ꒁ臣ꚁ룤風臣讉ꃩ銂맧誂뿨鞁臣芀臣꺁苣蚁臣鞁臣膀ꇨ醼볯ꮁꓧ馁賥袐觧銂뻥龁볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩��〰㌰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯钼볯醼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢袼볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢袼볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽볯邼볯颼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯궼볯鎼뷯貽볯뚺뛦뢁볯꾼볯꾼볯醼볯颼뷯螽볯醼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꖼ볯ꎼ볯袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯銈苣궃菣覮臦馦藩袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣覜ꧦ뢛苣蚈鯩閁臣膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯₅궼뷯꾼볯銈볯궼볯ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺼裢뮼볯銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢鮽볯銈볯隼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣鶽菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣銂룤鎖뷤ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ胣鎁苣銂볯궼볯袼볯趽뷯覼臣趆臣뚺臣鞁臣芀볯꺼†볯膽볯ꢼ볯邼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣膀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣ꎁ臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯鎼볯趽뷯貼볯銼볯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢袼볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣袃苣랂뷯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣ꢡ볯颼臣몤臣뢅臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯钼볯醼臣ꒁ臣ꚁ룤風臣讉ꃩ銂맧誂뿨鞁臣芀臣꺁苣蚁臣鞁臣膀ꇨ醼볯ꮁꓧ馁賥袐觧銂뻥龁볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰〳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†蟥몙鷦首臣膀믤许臣袂臣ꮁꏨꂀ臣��龁볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯銼볯鞼뷯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯袼볯꾼볯颼볯閼볯馼볯銼볯醼볯醼ꃩ覼臣꒼볯궼볯隼볯趽뷯覼蟦膿뛦뢁菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯躼볯馼뷯貼볯鎼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯䪈畯湲污漠⁦敍楤楣慮⁬桃浥獩牴⁹〲〰‬㌴ㄨⰩ㈠ⴲ㘲袼볯躼볯醼뷯貼볯鎼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯뒼볯꒼볯鎼볯醼볯螽볯醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꊂ菣뒂菣낛鯥鞰룤膀裢閼蓢ꞁ諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂裢閼蓢ꞁ볯芙雩膀臣鞁臣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀鋨몙뻥膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣鎼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯钼볯閼볯螽볯馼볯薼볯銂苣ꒂ菣ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ›䐨卍ⵏ㙤 ⸱㈳⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㔴⠠ⱳ㤠⥈‬⸲㔹⠠摤‬䠱Ⱙ㌠〮′搨Ɽㄠ⥈‬⸳㐱⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㘲⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㈳⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㘳⠠摤‬䠱Ⱙ㐠㌮‹琨‬䠲Ⱙ㜠〮‹搨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‷搨‬䠱Ⱙ㜠㈮′搨‬䠱Ⱙ㜠㌮‱搨Ɽㄠ⥈‬⸷㔴⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㠶⠠摤‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‸搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꢂ菣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯钼뷯貼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꎼ볯袼볯邼뷯貽볯뚺뛦뢁볯ꚼ볯袼볯邼뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀鋨몙뻥膀껦ꎸ苣鞼볯₮꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵込볯薽볯ꢼ臣뚺臣鞁臣膀鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯薼†볯薽볯ꢼ裢꒼볯궼臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯閼裢鮽볯銈볯隼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣鶽菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢겼裢ꊂ��讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯螽볯鞼볯薼볯銂苣ꒂ菣ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㌠ㄳ※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫⸱㐸⠠獢‬䠲Ⱙ㈠㜮‴搨‬䠳Ⱙ㈠㠮″搨Ɽㄠ⥈‬⸱㌹㈭㤮‷洨‬䠳Ⱙ㌠㔮‷猨‬䠳Ⱙ㌠㘮‹搨Ɽㄠ⥈‬⸴㐳⠠ⱴ㈠⥈‬⸶㘲⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㘳⠠ⱱㄠ⥈‬⸶㌴⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㔱⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㠲㜭㌮′洨‬䠲Ⱙ㠠ㄮ‵搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯㲕甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢鮽볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣㲳甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯馼볯趽뷯貼볯躼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꢼ볯袼볯趽뷯覼鋦貋뫦늶臣隼볯뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯馼볯캒貽볯邼볯閼볯캕ꊃ菣覼苣銼볯莄臣ꂊ臣龁胣鞾苣貂苣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ胣꒼볯ꚼ裢뒰臣뚺臣鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯鞼볯趽뷯貼볯邼볯覼苣붙臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍摏‶‫䙔摁 ⸱〸ㄭ㤮‱洨‬䠲Ⱙㄠ㤮ⴳ⸲㜰⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㠶㈭㜮‹洨‬䠴Ⱙ㈠㠮″琨‬䠲Ⱙ㌠㌮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸳ㄴ㌭㐮‷洨‬䠲Ⱙ㌠㘮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸵㐱⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㘮‴搨‬䠱Ⱙ㜠㌮ⴸ⸷〵⠠Ɑ㌠⥈‬⸷㌶⠠Ɽㄠ⥈‬⸸㈰⠠Ɽㄠ⥈‬⸸〵⠠摤‬䠱Ⱙ㠠㠮‵搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 몇駧邝雦꾁胣ꖻ룤꺁苣蚁臣붣胩鞁臣骼戼㹲 鎼裢袼볯銈菣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯邼뷯貼볯鞼볯颼볯龃菣ꊃ菣膀껥붖뻤钼볯躼볯ꮁ꣨覼볯誏臣뒼볯ꆼ볯醼볯躼볯銼뷯貽볯醼볯醼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯ꚼ볯閼볯趽뷯覼뫦늶臣ꦡ賥鎃苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯躼볯鞼볯螽볯醼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꎼ뷯ꦼ볯銼볯銼뷯螽볯醼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼胣钼裢��菣膃菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯鎼뷯貽볯閼볯躼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯銂ꫧꂴ룤ꞁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂ꫧꂴ룤膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯钼볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣뎃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯螽볯颼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㌠㌶※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䌨䍄㍬ ⸱㌳⠠Ɽ㌠⥈‬⸱㈴⠠ⱳ㤠⥈‬⸲㈰⠠獢‬䠱Ⱙ㈠㔮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸲㐶⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㈮‵搨Ɽㄠ⥈‬⸳ㄳ⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㘮‹猨‬䠳Ⱙ㐠〮ⴲ⸴〱⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㐶㐭㜮‱洨‬䠱Ⱙ㔠㜮‵搨‬䠱Ⱙ㜠〮‸搨‬䠱Ⱙ㜠㘮‱搨Ɽㄠ⥈‬⸸ㄵ⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†菣뾂菣벃菣袼볯鞼볯趽뷯覼룤꺁볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣뎃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯銼뷯貼볯醼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁볯蒽볯ꎼ†볯邼볯袼볯邼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ苣钼菣벃菣꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣醼볯芙雩뒰듧隌臣膀苣ꦃ苣袃臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀鋨몙臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣醼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣뎃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯鞼볯銼볯螽볯馼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㌠㜶※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䌨䍄㍬ ⸱㤱⠠Ɽ㌠⥈‬⸱㈴⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㌴ㄭ㔮′洨‬䠲Ⱙㄠ㔮ⴹ⸱㤶⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㤶ㄭ㠮‰洨‬䠱Ⱙㄠ㤮‱戨ⱳㄠ⥈‬⸲㔵㈭㘮‶洨‬䠲Ⱙ㌠㈮″搨Ɽㄠ⥈‬⸳㤲⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㘮‹猨‬䠳Ⱙ㌠㜮ⴸ⸳㜸⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㈶㐭㜮‱洨‬䠱Ⱙ㔠㠮‹搨‬䠱Ⱙ㜠〮‷搨‬䠱Ⱙ㜠㐮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸸㐳⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣뎃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯鞼볯銼볯螽볯醼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯궼볯袼볯閼볯趽뷯覼뫦늶臣뢂苣궃菣뢅菣ꪃ苣讃苣ꂃ볯鞼볯钼볯螽볯醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒��鞁臣芀臣覂臣鎼뷥辇臣뢂苣궃菣뢅菣ꪃ苣讃苣ꂃ볯銼볯躼볯鎼뷯覼苣ꂊ臣ꚁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣肸駦릒详鞁臣芀룤뚺胦ꦉ돨꺁뿦躁臣꒼볯ꎼ臣ꮁ苣讂諦몇臣貾臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣鞼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈苣궂苣骃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯螽볯颼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㌠㔶※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䌨䍄㍬ ⸱㈴⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㐸ㄭ㤮″洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ″猨‬䠳Ⱙ㈠㐮‶琨‬䠲Ⱙ㈠㔮‸琨‬䠲Ⱙ㌠㈮′搨Ɽㄠ⥈‬⸳㤲⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㜮‰猨‬䠳Ⱙ㐠㘮ⴲ⸴㈷⠠Ɑㄠ⥈‬⸵㠸⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㜰⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㐴⠠摤‬䠱Ⱙ㠠㌮″搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈苣궂苣骃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯銼뷯貼볯閼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁苣뾂菣벃菣袼볯鎼볯趽뷯覼뫦늶臣銼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣랂苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯醼뷯貼볯鞼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯ꢁ볯銈菣궃菣뎃볯邼볯馼볯钼뷯貼볯躼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂苣ꮃ苣뎃鯩늛냦许臣肸駦릒详鞁臣芀鋨몙뻥膀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣随苣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼胣颼볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯鎼뷯貼볯隼볯覼苣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㔴㬱㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䑃汃⤳ㄠ㐮′猨‬䠹Ⱙ㈠㈮ⴰ⸲〳⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㈷⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㤰⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㈲⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㈮‹搨Ɽㄠ⥈‬⸳㤶⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㈶㐭㜮‱洨‬䠱Ⱙ㔠㠮‹搨‬䠱Ⱙ㜠〮‶搨‬䠱Ⱙ㜠㌮‷搨‬䠱Ⱙ㜠㐮‶搨Ɽㄠ⥈‬⸷㤴⠠摤‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‱搨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‷搨Ɽㄠ⥈‬⸸㘳⠠Ɽㄠ⥈‬⸹㤰⠠摤‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼볯趽뷯覼룤꺁볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢鮽볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯鎼볯��뷯螽볯邼볯鞼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁볯蒽볯ꎼ†볯邼볯袼볯邼뷯螽볯꺁럦袐觧銂볯邃菣ꮃ臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣膀苣ꦃ苣袃臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀鋨몙臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯薼菣뾂菣벃菣銈볯궼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢鮽볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯閼볯趽뷯貼볯閼볯覼苣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㔴㬵㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䑃汃⤳ㄠ㐮′猨‬䠹Ⱙㄠ㠮ⴷ⸲㈰⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㔵㈭㘮‵洨‬䠴Ⱙ㈠㘮‹琨‬䠲Ⱙ㌠㈮‰搨Ɽㄠ⥈‬⸳㜲⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㌮ⴷ⸳㐴⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㠶⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㈶㐭㘮‱洨‬䠱Ⱙ㐠㤮‵戨ⱳㄠ⥈‬⸵〹⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㌳⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㌰⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㜰⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㌴⠠摤‬䠱Ⱙ㠠㌮‴猨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽볯邼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯ꎼ볯醼뷯貽볯뚺뛦뢁볯ꚼ볯袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥閁臣膀볯궼볯ꮁ迥ꎁ臣芀臩낉臣鞼볯₮꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵込볯薽볯ꢼ뫦늶苣ꂊ臣ꚁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥閁臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯閼胣銼볯薼菣뾂菣벃菣銈볯ꎼ볯ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鎼裢鮽볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯颼볯趽뷯貼볯閼볯覼苣蒾飦ꪁ駧蒁菣ꦂ菣ꂃ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㔳㬵㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䑃汃⤳ㄠ㠮ⴸ⸱㘹⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㘹㈭〮‶洨‬䠲Ⱙ㈠㘮‶琨‬䠲Ⱙ㈠㜮ⴰ⸲㜷⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㐰⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㈮‵搨Ɽㄠ⥈‬⸳㔴㌭㔮′洨‬䠲Ⱙ㌠㜮″猨‬䠳Ⱙ㌠㤮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸶ㄳ⠠Ɽㄠ⥈‬⸷ㄱ⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㠲⠠Ɽㄠ⥈‬⸷ㄵ⠠摤‬䠱Ⱙ㠠㌮‶猨‬䠱Ⱙ㠠㜮‶戨ⱳㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣��뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯銼뷯螽볯邼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯鎼뷯貽볯醼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯ꎼ볯鎼볯閼뷯貽볯릒详뚺뛦뢁ꇥ隌苣꾂菣궃菣뎃苣ꒂ菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽뷯覼뫦늶苣銪듧许胣邼蓢ꞁ볯閼裥꺁駦鎖臣辂臣誂냥辇臣ꒁ諥袁臣芀뻥覂苣讂뫦늶苣銼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒼볯ꎼ볯钼볯趽뷯覼臣붊蟥鞁胣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯馼볯趽뷯貼볯鞼볯覼苣蒾飦ꪁ駧蒁苣ꂃ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㈵㬷㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䑃汃⤳ㄠ㠮ⴷ⸲‰洨‬䠴Ⱙ㈠㔮ⴳ⸲㐶⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㤶⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㘴㌭㐮‹洨‬䠴Ⱙ㌠㜮″猨‬䠳Ⱙ㐠㤮‹戨ⱳㄠ⥈‬⸵〲⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸶㈳⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㜰⠠Ɽㄠ⥈‬⸷ㄱ⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㌲⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㈮ⴷ⸷〳⠠Ɑ㈠⥈‬⸷ㄴ⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㐴⠠摤‬䠱Ⱙ㠠㈮‶搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯躼볯㲑甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣㲳甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽뷯覼鋦貋뫦늶臣辽裢馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣銈볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣뮃菣袃菣閃菣ꪂ菣鮃苣뢅ꇥ袼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯銈菣膃菣ꊃ菣鮃菣뎃볯邼볯邼볯钼뷯貽볯邼볯鞼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣銼裢꾂菣궃껥꾁ꛩ뢅볯醼볯馼뷯螽볯邼볯鞼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꊂ菣뒂菣낛鯥鞰룤膀볯閼蓢ꞁ諥袁臣芀뻥覂苣��讂뫦늶苣銼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀뻥覂苣讂뫦늶苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣뢒駧貾胣议룦銂볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯鞼뷯螽볯閼볯躼볯薼볯銂菣벃苣ꖃ觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣銂ꇨ醼볯ꮁꓧ馁藩ꢁ苣莃菣ꪃ菣낂臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤隼볯躼볯ꮁ臣蒁臣誸꣨꺁触蚠苣낹苣钿臣龁胣鎁臣袂臣ꮁ臣ꚁ胣ꢡ볯馼臣몤臣隌郥ꦉ苣鞾臣骼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†蟥몙鷦首臣膀믤许臣袂臣ꮁꏨꂀ臣龁볯㲚牢ਾ†볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢膃苣讃菣覼裢꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯鞼볯銼볯螽볯醼볯躼볯龃菣ꊃ菣膀껥붖뻤銼볯ꮁ꣨覼볯膀ꇥ隌菣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯颼볯閼뷯螽볯醼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꎼ뷯ꦼ볯醼볯銼뷯螽볯邼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯銈菣뎃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯鎼볯鞼볯趽뷯貼볯馼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯ꖼ볯袼볯醼볯邼볯趽뷯貼볯馼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯궼볯袼볯邼뷯貽볯뢇뿦늶苣銪듧许胣颼볯莄臣醼駦鎖볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣颼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣骃菣袃裢醼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯螽볯馼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㌠㠶※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍摏⤶ㄠㄮ‵搨‬䠳Ⱙㄠ㌮‶猨‬䠹Ⱙ㈠㐮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸲㌵⠠摤‬䵄体㕤臣袂苣肸菩ꂚ苣ꚁ臣讂‬䠱Ⱙ㌠〮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸳〲⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㘮″猨‬䠳Ⱙ㌠㜮ⴷ⸳㔸⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㔱⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸴㔸⠠Ɽㄠ⥈‬⸶ㄸ⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㈰⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㤳⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†菣뾂菣벃菣袼볯邼볯趽뷯覼룤꺁볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢��볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣뎃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯螽볯鎼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁볯蒽볯ꎼ†볯邼볯袼볯邼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ苣钼菣벃菣꺁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣鎼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀볯蒽볯ꎼ†볯邼볯袼볯邼볯趽뷯覼苣ꂊ臣ꚁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣閁苣ꮁ볯芙雩뒰듧隌臣ꚁ臣覂胣뮂菣ꒂ菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣뎃菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯螽볯颼볯薼볯銂뻥龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙤 ⸱㌰⠠Ɽ㌠⥈‬⸱㜲ㄭ㐮″洨‬ㄱ⥈‬⸱〵ㄭ㜮‱洨‬䠲Ⱙ㈠㘮ⴳ⸲㜷⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㈰⠠摤‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‵搨Ɽㄠ⥈‬⸳㤵⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸳㌶⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㤰㐭ㄮ‹洨‬䠱Ⱙ㐠㌮‷搨‬䠱Ⱙ㘠㘮″搨‬䠱Ⱙ㘠㘮‹搨‬䠱Ⱙ㜠㌮′搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣骃菣膃菣覼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯颼볯鎼볯螽볯銼볯躼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣뢂苣궃菣뢅菣ꪃ苣讃苣ꂃ볯銼볯躼볯鎼뷯貼볯鞼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯궼볯袼볯閼볯趽뷯覼뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣趸뫦Ꞁ觧ꪳ臣뺿臩ꢁ볯궼볯ꮁ苣讂諦몇臣貾臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯閼胣鎼볯薼藩뢅苣膃菣銈鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈苣궂苣骃菣膃菣覼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯閼볯隼볯螽볯隼볯薼볯銂뻥龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙤 ⸱㜳⠠ⱳ㤠⥈‬⸱〷ㄭ㠮‰洨‬䠲Ⱙ㈠〮‷猨‬䠳Ⱙ㈠㐮‷琨‬䠲Ⱙ㈠㘮‸琨‬䠲Ⱙ㌠〮′搨Ɽㄠ⥈‬⸳㔱⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㘮″猨‬䠳Ⱙ㐠ㄮ‴搨摤‬䠱Ⱙ㘠㘮″搨‬䠱Ⱙ㘠㜮‰搨‬䠱Ⱙ㜠㌮″搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈苣궂苣骃菣膃菣覼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯銼볯邼볯螽볯醼볯躼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁苣뾂菣벃菣袼볯鎼볯趽뷯覼뫦늶臣銼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣랂苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯颼뷯貼볯閼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯ꢁ볯銈��궃菣뎃볯邼볯馼볯隼뷯貼볯躼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂苣ꮃ苣뎃鯩늛냦许臣肸駦릒详鞁臣芀鋨몙뻥膀껦ꎸ苣꒼볯ꎼ臣随苣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢꒼볯ꎼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯钼볯鎼볯螽볯閼볯薼볯銂뻥龁볯ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠㘵※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍摏⤶ㄠ㌮‴猨‬䠹Ⱙ㈠〮ⴷ⸲㜱⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㌸⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㠹㌭〮‸洨‬䠳Ⱙ㌠ㄮ‶搨Ɽㄠ⥈‬⸳㌶⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㐱⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸶㜶㘭㜮‴洨‬䠲Ⱙ㜠㌮″搨‬䠱Ⱙ㜠㔮‵搨‬䠱Ⱙ㜠㔮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸸㜳⠠Ɽㄠ⥈‬⸸㈴⠠摤‬䠱Ⱙ㤠〮″搨Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢鮽볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣벃菣袼볯躼볯螽볯颼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁볯蒽볯ꎼ†볯邼볯袼볯躼볯鎼볯螽볯꺁볯钽볯ꢼ볯銼볯邼뷯貽볯뢇뿦늶苣钼냦Ꞝ臣鎼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀뻥覂苣讂뫦늶苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸매몛臣鮁臣膀닧붣臣꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯邼뷯貼볯颼볯覼苣銝駧蒁蓧늉臣늶뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꪳ蟩릂菣꾂菣ꮃ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㴠㐠〶※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍摏⤶ㄠ㌮‶猨‬䠹Ⱙㄠ㜮ⴲ⸱〸⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㌸ㄭ㤮″洨‬䠲Ⱙ㈠㐮‶琨‬䠲Ⱙ㈠㘮‰琨‬䠲Ⱙ㈠㜮‰琨‬䠲Ⱙ㌠〮‱搨Ɽㄠ⥈‬⸳㐱⠠摤‬䠱Ⱙ㌠ㄮⴹ⸳㜲⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㈶⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㌱⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸶㔲⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㤲⠠獢‬䠱Ⱙ㘠㘮″搨‬䠱Ⱙ㘠㘮‸搨‬䠱Ⱙ㜠〮″搨‬䠱Ⱙ㜠㌮′搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣벃菣袼볯螽볯隼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯ꎼ볯銼볯趽뷯覼鋦貋뫦늶臣ꊂ菣뒂菣낛鯥鞰룤ꞁ菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼볯��볯隼뷯貽볯醼볯邼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂苣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂뿦꺸매몛臣鮁胣꒼볯ꎼ臣随臣龁胣躁觥꺁볯꺼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯뚺뛦銂諥袁臣芀鋨몙매몛臣貾臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢꒼볯ꎼ臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯邼볯螽볯銂雨蒻觨蒁苣ꂃ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㘳㬰㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙤 ⸱〷ㄭ㜮‹洨‬䠲Ⱙㄠ㠮ⴳ⸱㈹⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㜹⠠獢‬䠲Ⱙ㈠㐮‶琨‬䠲Ⱙ㈠㘮‰琨‬䠲Ⱙ㈠㜮‰琨‬䠲Ⱙ㌠㈮ⴰ⸳㘲⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㌵⠠ⱴㄠ⥈‬⸳〶⠠ⱳ㌠⥈‬⸶㐲⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㜲⠠獢‬䠱Ⱙ㘠㘮″猨‬䠲Ⱙ㜠〮′搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯躼볯㲑甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢钼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃⼼㹵㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰ㄳ㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 钼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯鎼볯邼뷯螽볯邼볯颼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯閼뷯貽볯뚺뛦뢁볯꾼볯꾼볯醼볯銼뷯螽볯醼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯꒼볯ꦼ볯銼볯醼뷯螽볯醼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅볯醼볯颼뷯螽볯邼볯颼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣뒰볯鎼뷯貽볯銂諥袁臣膀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼胣醼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ菣膃菣ꢂ苣蚃菣궸雩鎽볯銼볯邼뷯螽볯邼볯钼볯龃菣ꊃ菣膀볯鎼볯覼苣鞾臣膀臣貂苣꒼볯ꚼ볯銼볯閼뷯貽볯ꮁ蛥뎁뫦讁臣龁胣隼볯뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯��閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯閼볯趽뷯貼볯邼볯覼苣붙臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㤴㬶㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙤 ⸱〷ㄭ㜮‸洨‬䠲Ⱙㄠ㜮ⴹ⸱㤸⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㌴⠠ⱴ㈠⥈㈠㔮‴琨䐠卍摏ꮁ苣誂룤ꢃ髩貂臣蒁苣ⲋ㈠⥈‬⸲〶⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㤸⠠摤‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‱搨Ɽㄠ⥈‬⸳㤱㌭㈮‶洨‬䠲Ⱙ㐠㔮‷搨摤‬䠱Ⱙ㘠㈮‶搨‬䠱Ⱙ㘠㐮‶猨‬䠱Ⱙ㜠〮‴搨‬䠱Ⱙ㜠〮‸搨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ‸搨‬䠲Ⱙ㜠㈮″搨Ɽㄠ⥈‬⸷㤲⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㌴⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸸㌹⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣銂ꇨ銼볯ꮁꓧ馁藩ꢁ苣莃菣ꪃ菣낂臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤隼볯躼볯ꮁ臣蒁臣誸꣨꺁触蚠苣낹苣钿臣龁胣鎁臣袂臣ꮁ臣ꚁ胣ꢡ볯邼臣몤臣隌郥ꦉ苣鞾臣骼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†蟥몙鷦首臣膀믤许臣袂臣ꮁꏨꂀ臣龁볯㲚牢ਾ†볯銈菣궃菣銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯鎼뷯貼볯隼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꦡ賥鎃苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯躼볯鎼뷯貼볯躼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯閽볯袼볯鞼볯趽뷯貼볯躼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯銈菣뎃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯閼볯醼볯趽뷯貼볯钼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯ꖼ볯袼볯邼볯銼볯趽뷯貼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯貽볯뢇뿦늶苣銪듧许胣颼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒼볯궼臣붊蟥鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣醼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣骃菣袃裢醼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯躼볯螽볯鞼볯薼볯銂뻥龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙤 ⸱㠱⠠Ɽ㌠⥈‬⸱㈳⠠ⱳ㤠⥈‬⸲ㄴ⠠摤‬䠱Ⱙ㈠㔮′搨⁤䵄体㕤臣袂苣肸菩ꂚ苣ꚁ臣讂‬䠱Ⱙ㈠㠮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸲㠹⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㘮‰猨‬䠳Ⱙ㌠㜮ⴸ⸳㘸⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㘱⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸴㌸⠠Ɽㄠ⥈‬⸷〲⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㜲㜭㌮″洨‬䠳芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯貽볯궸臣꺼裢袼��薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣뎃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯螽볯颼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣낼뷯込볯₣醼볯薼볯鎼볯邼뷯螽볯꺁럦袐觧銂볯邃菣ꮃ臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣龁胣낼뷯込볯₣醼볯薼볯鎼볯邼뷯螽볯銂諥袁臣膀臣꺁럦袐觧銂臣覂臣醼볯芙雩뒰듧隌臣ꚁ臣覂胣뮂菣ꒂ菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣ꚁ胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣醼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ鿧릲苣벃菣ꮃ뫦늶볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣뎃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯钼볯螽볯钼볯薼볯銂뻥龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙤 ⸱㄰⠠Ɽ㌠⥈‬⸱㔲ㄭ㌮‹洨‬䠲Ⱙㄠ㌮′猨‬䠹Ⱙㄠ㐮ⴷ⸱㘵⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㜵ㄭ㘮‶洨‬䠱Ⱙ㈠㐮ⴵ⸲㘵⠠⁭䵄体㕤臣袂苣肸菩ꂚ苣ꚁ臣讂‬䠲Ⱙ㈠㠮‰搨Ɽㄠ⥈‬⸲㐹⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㔮ⴳ⸳ㄶ⠠Ɑㄠ⥈‬⸳〶⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㌱⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸴㌳⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㠰⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㈱⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㜲⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣骃菣膃菣覼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯螽볯醼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣뢂苣궃菣뢅菣ꪃ苣讃苣ꂃ볯銼볯躼볯閼뷯貼볯醼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꎼ볯袼볯閼뷯貽볯뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀룤뚺胦ꦉ돨꺁뿦躁臣꒼볯궼臣꺁諦몇臣貾臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼胣鞼볯薼藩뢅苣膃菣뎟닦ꢂ菣蚃菣뚺뛦覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢钼裢袼볯銈苣궂苣骃菣膃菣覼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯鎼뷯貼볯邼볯覼苣鞾臣鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍摏⤶ㄠ㌮′猨‬䠹Ⱙㄠ㘮ⴷ⸱㜷⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㘰⠠ⱳ㌠⥈‬⸲〴⠠ⱴ㈠⥈‬⸲㤴⠠⁴䵄体臣袂苣肸菩ꂚ苣ꚁ臣讂㙤‬䠲Ⱙ㈠㠮‰搨Ɽㄠ⥈‬⸲㐹⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㘮‰猨‬䠳Ⱙ㐠ㄮ‴搨摤‬䠱Ⱙ㜠〮‸搨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ″搨‬䠲Ⱙ㜠㈮‷搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꪂ苣붂菣뎃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯銼볯螽볯醼볯邼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯颼볯趽뷯覼뫦늶臣銼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣랂苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯閼뷯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣��볯ꢁ볯銈菣궃菣뎃볯邼볯閼볯馼뷯貼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂苣ꮃ苣뎃鯩늛냦许臣肸駦릒详鞁臣芀鋨몙뻥膀껦ꎸ苣꒼볯궼臣随苣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颼볯鲀볯邼볯薼藩뢅苣膃菣뎟닦ꢂ菣蚃菣뚺뛦覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯閼뷯貼볯钼볯覼苣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㔴㬰㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙤 ⸱ㄳ⠠ⱳ㤠⥈‬⸲㌰㈭ㄮ‴洨‬䠲Ⱙ㈠㘮‵琨‬䠲Ⱙ㈠㠮‱搨Ɽㄠ⥈‬⸲ㄹ㌭〮′洨‬䠳Ⱙ㌠㘮‰洨ⱳ㌠⥈‬⸴㐱⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸷㔱⠠ⱳ㐠⥈‬⸷㠲⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㐵⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㜵⠠摤‬䠱Ⱙ㠠㌮‷搨‬䠱Ⱙ㠠㐮′搨Ɽㄠ⥈‬⸹㌰⠠摤‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯銼볯馼볯螽볯隼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁볯蒽볯ꎼ†볯邼볯袼볯躼볯閼볯螽볯꺁볯钽볯ꢼ볯醼볯邼뷯貽볯뢇뿦늶苣钼냦Ꞝ臣钼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀뻥覂苣讂뫦늶苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸매몛臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯薼菣뾂菣벃菣銈볯ꎼ볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢钼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯銼볯醼뷯貼볯醼볯覼苣鞾臣鮼돨辇苣骃苣袃菣₫䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‽㔴㬴㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙤 ⸱ㄳ⠠ⱳ㤠⥈‬⸱〷ㄭ㜮‸洨‬䠲Ⱙㄠ㜮ⴹ⸱㤸⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㈴⠠ⱴ㈠⥈㈠㔮′琨䐠卍摏ꮁ苣誂룤ꢃ髩貂臣蒁苣ⲋ㈠⥈‬⸲〶⠠ⱴ㈠⥈‬⸲〸⠠摤‬䠱Ⱙ㈠㤮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸳㤱㌭㈮‶洨‬䠲Ⱙ㌠㘮‰猨‬䠳Ⱙ㐠ㄮ″搨摤‬䠱Ⱙ㘠㈮‴搨‬䠱Ⱙ㘠㈮‵猨‬䠱Ⱙ㜠〮‱搨‬䠱Ⱙ㜠〮‹搨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ″搨‬䠲Ⱙ㜠㈮‷搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣袼볯躼볯螽볯鎼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽뷯覼뫦늶臣뒼볯ꆼ볯��볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂뿦꺸매몛臣鮁胣꒼볯궼臣随臣龁胣躁觥꺁볯꺼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯뚺뛦銂諥袁臣膀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸매몛臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢꒼볯궼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣钼裢隃菣ꊃ裢꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯钼볯銼뷯螽볯馼볯薼볯銂뻦躘臣붙臣閃苣벃菣ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙤 ⸱㐷ㄭ㠮‴洨‬䠲Ⱙㄠ㠮ⴴ⸱㔹⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㐵㈭㘮⠲Ɑ㐠⥈‬⸲㠶⠠ⱴ㈠⥈‬⸳㌰⠠摤‬䠱Ⱙ㌠〮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸳ㄳ㌭㌮‷洨䠠伲臣袂苣肸菩ꂚ苣ꚁ臣讂‬䠲Ⱙ㌠㘮‷猨‬䠳Ⱙ㐠㈮‸琨‬䠱Ⱙ㘠㐮‷搨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ′搨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ‸搨‬䠲Ⱙ㜠㌮‸搨‬䠱Ⱙ㜠㜮‴洨ⱳㄠ⥈‬⸸㠹⠠Ɑ㈠⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯醼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢鮽볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣㲳甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯鎼볯邼뷯螽볯邼볯颼볯龃菣ꊃ菣膀껥붖뻤隼볯ꮁ꣨覼볯꺁볯ꎼ볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣ꢼ볯낼볯袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯꒼볯ꦼ볯銼볯醼뷯螽볯醼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁볯銈苣궃菣覮臦馦藩袼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣뒰볯鎼뷯貽볯銂諥袁臣芀鳦龩鯧銂裥ꊛ臣鮁胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ룤鎖뷤銂뻥ꚁ胣鎁苣銂볯궼볯袼볯躼볯趽뷯覼臣趆臣뚺臣鞁臣芀볯꺼†볯膽볯ꢼ볯邼볯鎼볯鎼뷯貽볯醼볯颼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣ꚁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꦡ鿥Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣讂닧붣臣袂臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯銼뷯螽볯隼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼��㲑䐯噉ਾ†볯銈뷯閼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣ꢡ볯醼臣몤臣뢅臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯颼볯醼臣ꒁ臣ꚁ룤風臣讉ꃩ銂맧誂뿨鞁臣芀臣꺁苣蚁臣鞁臣膀ꇨ銼볯ꮁꓧ馁賥袐觧銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰ㄳ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯躼볯㲑甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢鮽볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣㲳甯ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣鎼裢袼볯銈菣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣ꮁ뷧趁迦袁苣鎁臣ꖻꓥ꾁껥붖뻤隼볯꺁꣨覼臣麡볤鞁臣讉껦銂뷤ꢔ臣ꚁ胣꺼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢鮽볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣銂ꏨꂀ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯醼볯閼뷯螽볯邼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼臣뒼볯ꚼ볯銼뷯貽볯릒详뚺뛦뢁볯꺼냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯醼볯閼뷯貽볯醼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼苣銼볯莄臣ꂊ臣龁胣鞾苣貂苣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯꺼냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯醼볯閼뷯貽볯醼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼苣閁苣ꮁ諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣莿룧鞁胣꒼볯ꚼ臣趆臣뚺臣鞁胣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯钼볯趽뷯貼볯颼볯覼苣鞾��芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢鮽볯銈볯鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣钃菣붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢겼裢ꊂ菣讃菣뢅菣膃菣銂ꇨ銼볯ꮁꓧ馁臩鎽臣뢅臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯馼볯醼臣ꒁ臣ꚁ룤風臣讉ꃩ銂맧誂뿨鞁臣芀臣꺁苣蚁臣鞁臣膀ꇨ銼볯ꮁꓧ馁賥袐觧銂뻥龁볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㈳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 몇駧邝雦ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂볯銈볯隼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ臣膀믤许臣風볨馁苣袂臣ꮁꏨꂀ臣龁볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯늼볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢鎼볯隼裢뢂菣袃苣랂裢銼裢ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣袼볯趽뷯貼볯鞼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯袼룥ꦲ볯꺁볯ꢼ볯袼볯鎼볯趽뷯覼뫦늶臣醼볯隼볯₭躽볯閽볯覽볯醼볯躼볯钼뷯貽볯銼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣銈볯颼蓢ꞁ諥袁臣芀臣꺁뫦늶苣銈볯颼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣ꚁ胣銼裢隃菣ꊃ裢閼裢隃菣ꊃ菣膃菣钃菣뢂菣袼볯螽볯銼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣뒼볯ꚼ볯銼뷯貽볯뚺뛦ꞁ蟥蚐臣龁胣銼駦鎖鋦貋뻥膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂臣꺁臣뺁껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣ꢂ菣蚃菣ꞁ諦몇臣膀苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈菣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢銼볯閼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯銼뷯貼볯鎼볯覼苣鞾臣鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒苣骃苣袃菣₫䐨卍摏⤶›⸰㠵⠠Ɽ㌠⥈‬⸰㌹⠠Ɽ㌠⥈‬⸲㘰㈭ㄮ‵洨‬䠱Ⱙ㈠㤮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸳㐰⠠摤‬䠱Ⱙ㌠〮‵琨‬䠱Ⱙ㌠㘮‱猨‬䠳Ⱙ㌠㘮‶猨‬䠳Ⱙ㐠㌮ⴴ⸴㤳⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㜴⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㔮‴搨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‱搨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 袼볯뎼볯閼볯覼裢銼裢뮼볯隼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢鎼볯隼裢뢂菣袃苣랂裢閼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ苣뎃볯閼뷯貼볯钼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼臣뒼볯ꚼ볯銼볯趽뷯覼뫦늶臣邼볯銼볯꺼†볯ꎼ뷯뚺뛦袼볯醼볯趽뷯貼볯颼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣뚺��銂釥늛룦ꚺ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯貽볯ꞁ듦蒵臣膀냦뢛苣莿룧鞁臣鞲ꏨ꺁룤鎖뷤銂苣ꒂ菣ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ胣鎁苣銂苣ꪂ苣떂菣袼볯邼볯趽뷯覼볯뒰볯鎼뷯貽볯ꮁ蛥뎁뫦讁臣龁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯閼뷯貽볯钼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯ꢁ뫤궂藩₸뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯螽볯銼볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯銂諥袁臣芀뻥覂苣讂뫦늶苣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀鋨몙뻥膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯隼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈苣ꦃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯钼볯銼볯螽볯颼볯薼볯銂뻥龁볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前릂菣꾂菣ꮃ⠠䵄体㙤㨩ㄠ㌮‰猨‬䠹Ⱙ㈠㠮″搨Ɽㄠ⥈‬⸳㐰⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㘮‴猨‬䠳Ⱙ㐠㈮″搨摤‬䠱Ⱙ㜠㌮‷搨‬䠱Ⱙ㜠㔮‷搨‬䠱Ⱙ㜠㘮‵搨Ɽㄠ⥈‬⸸㔲⠠Ɽㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰㤴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔹㤳ㄸ⸵楴≦㈾〰㔹㤳ㄸ⸵楴쉦゠〰㔳㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㌵㠹㔱琮晩㸢〲㤰㌵㠹㔱琮晩ꃂ〰㌰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬