(57)【要約】  本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤であり、したがって、がん、炎症性疾患、再灌流傷害、虚血状態、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性性疾患、レトロウイルス感染、網膜障害、皮膚の老化及びＵＶ誘導性皮膚損傷の治療にとって、またがん治療のための化学療法−又は放射線増感剤として有用である、式Ｉ：【化１】2009538897.tif 000065で示される化合物及びその薬学的に許容され得る塩又は互変異性体に関する。
2009538897.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009538897.tif 000058
［式中、
ａは、０、１、２又は３であり；
ｂは、０、１、２又は３であり；
ｃは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、０又は１であり；
ｅは、０又は１であり；
ｆは、０又は１であり；
ｇは、０又は１であり；
ｈは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｉは、０又は１であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、フェニル、５員の不飽和ヘテロ環（これは、独立してＯ、Ｎ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むが、該へテロ原子のうち多くとも１個までがＯ又はＳである）又は６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、３又は４個の窒素原子を含む）であり；
Ｚは、Ｃ又はＳＯであり；
各Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシであり；
各Ｒ２は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ或いはＣ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮ原子を含む）；５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２又は３個の原子を含む）；５員の芳香族ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むが、該へテロ原子のうち多くとも１個までがＯ又はＳである）；６員の芳香族ヘテロ環（これは、１、２又は３個の窒素原子を含む）；又は７〜１３員の不飽和、部分飽和若しくは飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）である環であり；これらの環はいずれも、Ａ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６より独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
各Ａは独立して、直接結合、Ｏ、（ＣＨ２）ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｔ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７、ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７、ＮＲ７又はＳ（Ｏ）ｒであり；
各ｑは独立して、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０、１又は２であり；
ｓは、０、１、２又は３であり；
ｔは、１又は２であり；
各Ｒ６は独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ或いはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール；４員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮ原子を含む）；５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の原子を含む）；５員の芳香族ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むが、該へテロ原子のうち多くとも１個までがＯ又はＳである）；６員の芳香族ヘテロ環（これは、１、２若しくは３個の窒素原子を含む）；又は７〜１０員の不飽和、部分飽和若しくは飽和ヘテロ環（これは、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）である環であり；これらの環はいずれも、Ｒ８より独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素又はＲ６であり；
各Ｒ８は独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ６−１０アリール、５員の芳香族ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むが、該へテロ原子のうち多くとも１個までがＯ又はＳである）又は６員の芳香族ヘテロ環（これは、１、２若しくは３個の窒素原子を含む）であり；これらの環はいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルより独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ９及びＲ１０の各々は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2009538897.tif 000059
［式中、
ａ、ｂ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ及びＹは、請求項１に定義のとおりであり；
ｔは、０、１、２又は３であり；
ｔが０である場合は、ＢはＣＨ２であり；
ｔが１、２又は３である場合は、Ｂは、ＣＨ２、ＮＨ又はＯであり；
ｗは、０、１、２又は３である］
で示される請求項Ｉに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2009538897.tif 000060
［式中、
ａ、ｂ、ｑ、ｔ、ｗ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ及びＹは、請求項２に定義のとおりである］
で示される請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化４】
2009538897.tif 000061
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＺは、請求項１に定義のとおりである］
で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体。
【請求項５】
式ＶＩ：
【化５】
2009538897.tif 000062
［式中、
ａ、ｂ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、請求項１に定義のとおりである］
で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体。
【請求項６】
式ＶＩＩ：
【化６】
2009538897.tif 000063
［式中、
ａ、ｂ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ及びＹは、請求項１に定義のとおりであり；
ｗは、０、１、２又は３であり；
Ｃは、４員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮ原子を含む）、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の原子を含む）又は７〜１３員の部分飽和若しくは飽和ヘテロ環式環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）である］
で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体。
【請求項７】
式ＶＩＩＩ：
【化７】
2009538897.tif 000064
［式中、
ａ、ｂ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ及びＸは、請求項１に定義のとおりであり；
ｗは、０、１、２又は３であり；
Ｃは、４員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮ原子を含む）、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の原子を含む）又は７〜１３員の部分飽和若しくは飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）である］
で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体。
【請求項８】
ＸがＣＨである、前記の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がフッ素である、前記の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
前記の請求項のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体を、薬学的に許容され得る担体と併せて含む医薬組成物。
【請求項１１】
同時投与、別個の投与又は逐次投与のための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体及び抗癌剤。
【請求項１２】
治療において使用するための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体。
【請求項１３】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって寛解し得る状態を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体の使用。
【請求項１４】
がん、炎症性疾患、再灌流傷害、虚血状態、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染、網膜障害、皮膚の老化又はＵＶ誘導性皮膚損傷を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体の使用。
【請求項１５】
がん治療のための化学又は放射線増感剤としての、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体の使用。
【請求項１６】
がん、炎症性疾患、再灌流傷害、虚血状態、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染、網膜障害、皮膚の老化又はＵＶ誘導性皮膚損傷を治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、これまでは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼとしても知られる、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤である、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン及びピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン誘導体に関する。本発明の化合物は、ＤＮＡ修復経路に特定の欠陥を有する腫瘍において単独療法として、また特定のＤＮＡ損傷剤、例えば、抗がん剤及び放射線療法の増強剤として有用である。さらに、本発明の化合物は、細胞壊死（卒中及び心筋梗塞における）を低減するのに、炎症及び組織傷害をダウンレギュレートするのに、レトロウイルス感染を治療するのに、及び化学療法の毒性から保護するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＰＡＲＰ触媒ドメインを含む１８種のタンパク質からなるスーパーファミリーを構成している（バイオエッセイ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）（２００４）２６：１１４８）。これらのタンパク質は、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、タンキラーゼ−１、タンキラーゼ−２、ｖａｕｌｔＰＡＲＰ及びＴｉＰＡＲＰを含む。ＰＡＲＰ−１は、基本メンバーであり、３主要ドメイン：２つのジンクフィンガーを含むアミノ（Ｎ）末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）と、自己修飾ドメインと、カルボキシ（Ｃ）末端触媒ドメインとからなる。
【０００３】
ＰＡＲＰは、ＮＡＤ＋を、ニコチンアミド及びＡＤＰ−リボースに切断して、標的タンパク質、例えば、トポイソメラーゼ、ヒストン及びＰＡＲＰ自身上に長い、分岐したＡＤＰ−リボースポリマーを形成する、核及び細胞質酵素である（バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）（１９９８）２４５：１−１０）。
【０００４】
ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、いくつかの生物学的プロセス、例えば、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期進行、細胞死、クロマチン機能及びゲノム安定性に関与している。
【０００５】
ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２の触媒活性は、ＤＮＡ鎖切断によって即時に刺激されることがわかっている（ファルマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００５）５２：２５−３３参照のこと）。ＤＮＡ損傷に応じて、ＰＡＲＰ−１は、単一の及び二重のＤＮＡニックと結合する。正常な生理学的条件下では、最小のＰＡＲＰ活性しかないが、ＤＮＡが損傷すると、最大５００倍のＰＡＲＰ活性の即時活性化が起こる。ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２は、両方とも、ＤＮＡ鎖中断を検出し、ニックセンサーとして作用し、転写を停止するための迅速なシグナルを提供し、損傷部位のＤＮＡ修復に必要とされる酵素を補充する。がん治療に対する放射線療法及び多数の化学療法的アプローチは、ＤＮＡ損傷を誘導することによって作用するので、ＰＡＲＰ阻害剤は、がん治療のための化学及び放射増感剤として有用である。ＰＡＲＰ阻害剤は、低酸素性腫瘍細胞の放射線感作において有効であると報告されている（ＵＳ５，０３２，６１７、ＵＳ５，２１５，７３８及びＵＳ５，０４１，６５３）。
【０００６】
ＰＡＲＰの生物学的作用のほとんどは、標的タンパク質の特性及び機能に影響を及ぼす、このポリ（ＡＤＰ−リボシル）化プロセスに；ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化タンパク質から切断されると、別個の細胞作用を付与するＰＡＲオリゴマーに；機能的複合体を形成するＰＡＲＰの、核タンパク質との物理的結合に；その基質ＮＡＤ＋の細胞レベルの低下に関連している（ネイチャー・レビュー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ）（２００５）４：４２１−４４０）。
【０００７】
ＰＡＲＰは、ＤＮＡ修復に関与しているのに加え、細胞死の媒介物質としても作用し得る。病的状態、例えば、虚血及び再灌流障害におけるその過度の活性化は、細胞内ＮＡＤ＋の実質的な枯渇をもたらす場合があり、これが、いくつかのＮＡＤ＋依存性代謝経路の機能障害につながることがあり、また、細胞死をもたらし得る（ファルマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００５）５２：４４−５９参照のこと）。ＰＡＲＰ活性化の結果として、ＮＡＤ＋レベルは、大幅に低下する。大量のＤＮＡ損傷を受けている細胞では、大規模なＰＡＲＰ活性化が、ＮＡＤ＋の深刻な枯渇をもたらす。ひとたび、ポリ（ＡＤＰ−リボース）が形成されると、構成的に活性なポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）によって迅速に分解されるので、ポリ（ＡＤＰ−リボース）の短い半減期は、迅速なターンオーバー速度をもたらす。ＰＡＲＰ及びＰＡＲＧは、多量のＮＡＤ＋を、ＡＤＰ−リボースに変換するサイクルを形成し、正常レベルの２０％未満へのＮＡＤ＋及びＡＴＰの低下を引き起こす。このようなシナリオは、酸素の欠乏が細胞エネルギーの出力をすでに徹底的に危うくしている虚血の間は特に有害である。再灌流の際の、その後のフリーラジカル生成が、組織損傷の主因であると推測される。虚血及び再灌流の間に、多数の臓器でよくあるＡＴＰの低下の一端は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ターンオーバーによるＮＡＤ＋枯渇と関連している可能性がある。したがって、ＰＡＲＰ阻害は、細胞エネルギーレベルを保ち、それによって、発作後の虚血組織の生存を増強すると思われる。したがって、ＰＡＲＰの阻害剤である化合物は、ＰＡＲＰ媒介性細胞死に起因する状態、例えば、卒中、外傷及びパーキンソン病などの神経学的状態を治療するのに有用である。
【０００８】
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠損腫瘍の特異的死滅にとって有用であると実証されている（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（２００５）４３４：９１３−９１６及び９１７−９２１；並びにキャンサー・バイオロジー・アンド・セラピー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ）（２００５）４：９３４−９３６）。
【０００９】
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＡＴＭ、ＤＮＡ＿ＰＫ又はＫｕ８０に欠陥のある細胞を死滅させることにおいて選択的であると実証されている（ヌクレイック・アシッド・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００６）３４：１６８５−１６９１）。
【００１０】
ＰＡＲＰ阻害剤は、抗がん剤（ファルマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００５）５２：２５−３３）、例えば、シスプラチン及びカルボプラチンの白金化合物の効力を増強するとわかっている（キャンサー・ケモセラピー・アンド・ファルマコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（１９９３）３３：１５７−１６２及びモレキュラー・キャンサー・セラピー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）（２００３）２：３７１−３８２）。ＰＡＲＰ阻害剤は、イリノテカン及びトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤の抗腫瘍活性を増大させるとわかっており（モレキュラー・キャンサー・セラピー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）（２００３）２：３７１−３８２；及びクリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２０００）６：２８６０−２８６７）、これはｉｎ  ｖｉｖｏモデルで実証されている（ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（２００４）９６：５６−６７）。
【００１１】
ＰＡＲＰ阻害剤は、テモゾロミド（ＴＭＺ）の細胞傷害作用及び抗増殖作用に対する感受性を回復させることがわかっている（カレント・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（２００２）９：１２８５−１３０１及びメディシナル・ケミストリー・レビューズ・オンライン（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｏｎｌｉｎｅ）（２００４）１：１４４−１５０参照のこと）。これは、いくつかのｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルで（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）（１９９５）７２：８４９−８５６；ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）（１９９６）７４：１０３０−１０３６；モレキュラー・ファルマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（１９９７）５２：２４９−２５８；ロイケミア（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）（１９９９）１３：９０１−９０９；グリア（Ｇｌｉａ）（２００２）４０：４４−５４；及びクリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２０００）６：２８６０−２８６７及び（２００４）１０：８８１−８８９）、並びにｉｎ  ｖｉｖｏモデルで（ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）（２００２）９９：２２４１−２２４４；クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００３）９：５３７０−５３７９及びジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（２００４）９６：５６−６７）実証されている。ＰＡＰＲ阻害剤はまた、選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤、例えば、ＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（Ｍｅ−Ｌｅｘ）によって誘導される壊死の出現を防ぐことがわかっている（ファルマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００５）５２：２５−３３）。
【００１２】
ＰＡＲＰ阻害剤は、放射線増感剤として作用することがわかっている。ＰＡＲＰ阻害剤は、おそらくは、ＤＮＡ鎖分解再結合を妨げるその能力によって、またいくつかのＤＮＡ損傷シグナル伝達経路に影響を及ぼすことによって、（低酸素性）腫瘍細胞を放射線感作することにおいて有効であると、また、腫瘍細胞が、放射線療法後にＤＮＡの致死性となりうる損傷（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）（１９８４）４９（付録ＶＩ）：３４−４２；及びインターナショナル・ジャーナル・オブ・ラディエーション・バイオロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）（１９９９）７５：９１−１００）及び亜致死性の損傷（クリニカル・オンコロジー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（２００４）１６（１）：２９−３９）から回復するのを妨げるのに有効であると報告されている。
【００１３】
ＰＡＲＰ阻害剤はまた、急性及び慢性心筋疾患を治療するのに有用であるとわかっている（ファルマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００５）５２：３４−４３参照のこと）。例えば、ウサギにおいて、ＰＡＲＰ阻害剤の単回の注射によって、心臓又は骨格筋の虚血及び再灌流によって引き起こされた梗塞サイズが減少したということが実証されている。これらの研究では、閉塞の１分前か、再灌流の１分前のいずれかの、３−アミノ−ベンズアミド（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回の注射が、心臓において梗塞サイズを同様に減少させ（３２〜４２％）、もう１つのＰＡＲＰ阻害剤である１，５−ジヒドロキシイソキノリン（１ｍｇ／ｋｇ）は梗塞サイズを同程度に減少させた（３８〜４８％）。これらの結果によって、ＰＡＲＰ阻害剤が、それまでの虚血性心臓又は骨格筋組織の再灌流障害を救助し得ると想定することは道理にかなったものとなる（ＰＮＡＳ（１９９７）９４：６７９−６８３）。同様の知見は、ブタにおいても（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（１９９８）３５９：１４３−１５０及びアナルス・オブ・ソラシス・サージェリー（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｓ  Ｓｕｒｇｅｒｙ）（２００２）７３：５７５−５８１）及びイヌにおいても（ショック（Ｓｈｏｃｋ）（２００４）２１：４２６−３２）報告されている。
【００１４】
ＰＡＲＰ阻害剤は、特定の血管疾患、敗血症性ショック、虚血性傷害及び神経毒性を治療するのに有用であると実証されている（バイオケミカル・バイオフィジオロジー・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ａｃｔａ）（１９８９）１０１４：１−７；ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）（１９９７）１００：７２３−７３５）。ＤＮＡにおける鎖の分解を導き、その後に、ＰＡＲＰによって認識される酸素ラジカルＤＮＡ損傷は、ＰＡＲＰ阻害剤研究によって示されるような病状の主要な要因である（ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（１９９４）３９：３８−４６及びＰＮＡＳ（１９９６）９３：４６８８−４６９２）。ＰＡＲＰはまた、出血性ショックの発生において役割を果たすことが実証されている（ＰＮＡＳ（２０００）９７：１０２０３−１０２０８）。
【００１５】
ＰＡＲＰ阻害剤は、炎症疾患の治療にとって有用であると実証されている（ファルマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００５）５２：７２−８２及び８３−９２参照のこと）。
【００１６】
哺乳類細胞の効果的なレトロウイルス感染は、ＰＡＲＰ活性の阻害によってブロックされるということも実証されている。組換えレトロウイルスベクター感染のこのような阻害は、種々の異なる細胞種において起こることがわかっている（ジャーナル・オブ・ビロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）（１９９６）７０（６）：３９９２−４０００）。したがって、ＰＡＲＰの阻害剤は、抗ウイルス治療において、またがん治療において使用するよう開発されてきた（ＷＯ９１／１８５９１）。
【００１７】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ実験によって、ＰＡＲＰ阻害剤は、自己免疫疾患、例えば、Ｉ型糖尿病及び糖尿病性合併症の治療又は予防のために使用できるということが実証されている（ファルマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００５）５２：６０−７１）。
【００１８】
ＰＡＲＰ阻害は、ヒト線維芽細胞における経時特性の発生を遅延させると推測されている（バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）（１９９４）２０１（２）：６６５−６７２及びファルマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００５）５２：９３−９９）。これは、テロメア機能の制御においてＰＡＲＰが果たす役割と関連していることもあり得る（ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、（１９９９）２３（１）：７６−８０）。
【００１９】
今までの、大部分のＰＡＲＰ阻害剤は、酵素のニコチンアミド結合ドメインと相互作用し、ＮＡＤ＋に関して競合阻害剤として振る舞う（エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ）（２００４）１４：１５３１−１５５１）。ニコチンアミド構造類似体、例えば、ベンズアミド及び誘導体が、ＰＡＲＰ阻害剤として調べられるべき第１の化合物の中にあった。しかし、これらの分子には弱い阻害活性しかなく、ＰＡＲＰ阻害とは関連のないその他の作用を有する。したがって、ＰＡＲＰ酵素の強力な阻害剤を提供する必要がある。
【発明の開示】
【００２０】
本発明の化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害において有用である。それらは、ＰＡＲＰ−１及び／又はＰＡＲＰ−２の阻害剤として特に有用である。本発明は、式Ｉ：
【００２１】
【化１】
2009538897.tif 000003
【００２２】
［式中、
ａは、０、１、２又は３であり；
ｂは、０、１、２又は３であり；
ｃは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、０又は１であり；
ｅは、０又は１であり；
ｆは、０又は１であり；
ｇは、０又は１であり；
ｈは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｉは、０又は１であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、フェニル、５員の不飽和ヘテロ環（これは、独立してＯ、Ｎ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むが、該へテロ原子のうち多くとも１個までがＯ又はＳである）又は６員の不飽和ヘテロ環（これは、１、２、３又は４個の窒素原子を含む）であり；
Ｚは、Ｃ又はＳＯであり；
各Ｒ１は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシであり；
各Ｒ２は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ或いはＣ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮ原子を含む）；５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の原子を含む）；５員の芳香族ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むが、該へテロ原子のうち多くとも１個までがＯ又はＳである）；６員の芳香族ヘテロ環（これは、１、２又は３個の窒素原子を含む）；又は７〜１３員の不飽和、部分飽和若しくは飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）である環であり；これらの環はいずれも、Ａ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６より独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
各Ａは独立して、直接結合、Ｏ、（ＣＨ２）ｓ（Ｃ＝Ｏ）ｔ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７、ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７、ＮＲ７又はＳ（Ｏ）ｒであり；
各ｑは独立して、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０、１又は２であり；
ｓは、０、１、２又は３であり；
ｔは、１又は２であり；
各Ｒ６は独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ或いはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール；４員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮ原子を含む）；５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の原子を含む）；５員の芳香族ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むが、該へテロ原子のうち多くとも１個までがＯ又はＳである）；６員の芳香族ヘテロ環（これは、１、２又は３個の窒素原子を含む）；又は７〜１０員の不飽和、部分飽和若しくは飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）である環であり；これらの環はいずれも、Ｒ８より独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素又はＲ６であり；
各Ｒ８は独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ６−１０アリール、５員の芳香族ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、該へテロ原子のうち多くとも１個までがＯ又はＳである）又は６員の芳香族ヘテロ環（これは、１、２又は３個の窒素原子を含む）であり；これらの環はいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルより独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ９及びＲ１０の各々は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体を提供する。
【００２３】
一実施態様では：
各Ｒ８は独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ６−１０アリール、５員の芳香族ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むが、該へテロ原子のうち多くとも１個までがＯ又はＳである）又は６員の芳香族ヘテロ環（これは、１、２又は３個の窒素原子を含む）であり；これらの環はいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルより独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ９及びＲ１０の各々は独立して、水素、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルである。
【００２４】
上記の実施態様の各々の一実施態様では：
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ或いはＣ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；４員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮ原子を含む）；５、６若しくは７員の飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、１、２又は３個のＮ原子と、０又は１個のＯ原子を含む）；５員の芳香族ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むが、該へテロ原子のうち多くとも１個までがＯ又はＳである）；６員の芳香族ヘテロ環（これは、１、２又は３個の窒素原子を含む）；又は７〜１０員の不飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）である環であり；これらの環はいずれも、Ａ−（ＣＨ２）ｑＲ６より独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
各Ａは独立して、直接結合、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７、ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ７、ＮＲ７又はＳ（Ｏ）ｒであり；
各Ｒ６は独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル或いはＣ６−１０アリール、４員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮ原子を含む）；５、６若しくは７員の飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、１、２又は３個のＮ原子と、０又は１個のＯ原子を含む）；５員の芳香族ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むが、該へテロ原子のうち多くとも１個までがＯ又はＳである）；６員の芳香族ヘテロ環（これは、１、２又は３個の窒素原子を含む）；又は７〜１０員の不飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）である環であり；これらの環はいずれも、Ｒ８より独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ６−１０アリール、５員の芳香族ヘテロ環（これは、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むが、該へテロ原子のうち多くとも１個までがＯ又はＳである）又は６員の芳香族ヘテロ環（これは、１、２又は３個の窒素原子を含む）であり；
Ｒ９及びＲ１０の各々は、水素であり；かつ
すべてのその他の変数は、上記で定義のとおりであり、
又はその薬理学的に許容され得る塩若しくは互変異性体である。
【００２５】
一実施態様では、ａは、０、１又は２である。別の実施態様では、ａは０である。
【００２６】
一実施態様では、ｂは１である。
【００２７】
一実施態様では、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである。
【００２８】
別の実施態様では、Ｒ１は、フルオロＣ１−３アルキル又はハロゲンである。
【００２９】
一実施態様では、Ｒ１はハロゲン、例えば、塩素である。さらなるＲ１基としては、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチルである。
【００３０】
一実施態様では、Ｒ２は、フルオロＣ１−３アルキル又はハロゲンである。
【００３１】
一実施態様では、Ｒ２は、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素である。
【００３２】
特定のＲ２基としては、フッ素である。
【００３３】
一実施態様では、ＸはＣＨである。別の実施態様では、ＸはＮである。
【００３４】
一実施態様では、Ｙは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル又はチエニルである。別の実施態様では、Ｙは、フェニル又はピリジニルである。特定のＹ基としては、フェニルである。
【００３５】
一実施態様では、ｃは０である。
【００３６】
一実施態様では、ｄは１である。
【００３７】
一実施態様では、ｅは０である。別の実施態様では、ｅは１である。
【００３８】
特定のＲ３基としては、水素及びメチルである。
【００３９】
一実施態様では、ｆは０である。別の実施態様では、ｆは１である。
【００４０】
一実施態様では、ＺはＣである。
【００４１】
一実施態様では、ｇは０である。
【００４２】
一実施態様では、ｈは０、１、２又は３である。別の実施態様では、ｈは０である。
【００４３】
一実施態様では、ｉは０である。
【００４４】
特定のＲ４基としては、水素及びメチルである。
【００４５】
一実施態様では、ｒは２である。
【００４６】
一実施態様では、ｓは、０、１又は２である。別の実施態様では、ｓは、０又は１である。
【００４７】
一実施態様では、ｔは１である。別の実施態様では、ｔは２である。
【００４８】
一実施態様では、ｓは０であり、ｔは１である。
【００４９】
一実施態様では、Ｒ５が環である場合は、１、２又は３個の独立して選択されるＡ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６基で置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ５環は、非置換であるか、一置換又は二置換されている。別の実施態様では、Ｒ５が環である場合は、非置換であるか、一置換されている。
【００５０】
一実施態様では、Ｒ６が環である場合は、Ｒ８より独立して選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい。特に、Ｒ６環は、非置換であるか、一置換又は二置換されている。
【００５１】
一実施態様では、Ｒ５は、４員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮ原子を含む）、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の原子を含む）又は７〜１３員の部分飽和若しくは飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）であり、これらの環はいずれも、Ａ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６より独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００５２】
一実施態様では、Ｒ５は、４員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮ原子を含む）又は５、６若しくは７員の飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、１、２又は３個のＮ原子と、０又は１個のＯ原子を含む）であり、これらの環はいずれも、Ａ−（ＣＨ２）ｑＲ６より独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００５３】
一実施態様では、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル或いはジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロヘキシル、ジアゾニアビシクロ［４．２．１］ノナニル、トリアゾナニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ジヒドロイソキノリニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル又はテトラヒドロナフチリジニルである環であり；これらの環はいずれも、Ａ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６より独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。さらなるＲ５環として、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、トリアザスピロ［４．５］デカニル、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、スピロ［アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン］ピロリジニル、テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル及びテトラヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルがあり；これらの環はいずれも、Ａ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６より独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００５４】
一実施態様では、Ｒ７は水素である。
【００５５】
一実施態様では、Ａは、直接結合、ＣＯ又はＮＨである。別の実施態様では、Ａは、直接結合又はＣＯである。これらの実施態様のさらなる基としては（Ｃ＝Ｏ）Ｏである。
【００５６】
特定のＡ基としては、直接結合、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）２、Ｏ及び（Ｃ＝Ｏ）Ｏである。さらなる特定のＡ基としては、ＮＨである。
【００５７】
一実施態様では、ｑは、０、１又は２である。別の実施態様では、ｑは０である。
【００５８】
一実施態様では、Ｒ６は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ或いはピペリジニル、フェニル、ピリジニル、イソキノリニル、シクロペンチル、ジヒドロインデニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、テトラゾリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピロリジニル、シクロプロピル、トリアゾリル又はアゼチジニルである環であり；これらの環はいずれも、Ｒ８より独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。さらなるＲ６基としては、オキソ、ハロゲン或いはジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、キナゾリニル、キノリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アゼパニル、ピラジニル、ピリダジニル又はアゾカニルである環であり、これらの環はいずれも、Ｒ８より独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００５９】
別の実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【００６０】
一実施態様では、Ｒ８は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル或いはフェニル又はピリジニルである環であり、これらの環はいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルより独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。さらなる特定のＲ８基としては、（メチルスルホニル）アミノ及びメチルアミノである。
【００６１】
一実施態様では、Ｒ８が環である場合は、１、２又は３個の独立して選択される基で置換されていてもよい。特に、Ｒ８は、非置換であるか一置換されている。
【００６２】
Ｒ８環上の特定の置換基としては、ハロＣ１−６アルキル、例えば、トリフルオロメチルである。
【００６３】
特定のＲ８基としては、フルオロ、メトキシ、クロロ、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、アセチル、メチル、（トリフルオロメチル）フェニル、ピリジニル、エトキシシカルボニル、ニトロ及びヒドロキシである。さらなる特定のＲ８基としては、（メチルスルホニル）アミノ及びメチルアミノである。
【００６４】
特定のＲ６基としては、メチルである。さらなる特定のＲ６基としては、ピペリジニル、エチル、フルオロフェニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシピリジニル、フェニル、クロロピリジニル、ピリジニル、イソキノリニル、シクロペンチル、メトキシフェニル、ジヒドロインデニル、オキソジアゼパニル、ブチル、トリフルオロメチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、（トリフルオロメチル）ピリジニル、シアノピリジニル、ピリミジニル、アセチルフェニル、シクロヘキシル、メチルフェニル、モルホリニル、プロピル、［（トリフルオロメチル）フェニル］オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニルオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、フルオロベンゾイミダゾリル、ジメトキシテトラヒドロイソキノリニル、（エトキシカルボニル）ピペリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、（トリフルオロメチル）フェニル、イミダゾリル、テトラゾリル、クロロフェニル、クロロベンゾチアゾリル、ニトロピリジニル、フェニルチアジアゾリル、ニトロ（トリフルオロメチル）フェニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、（フルオロ）（メチル）エチル、フルオロピリジニル、メチルピロリジニル、メチルモルホリニル、ヒドロキシシクロプロピル、トリアゾリル、ジメチルプロピル、エチルプロピル及びアゼチジニルである。さらなる特定のＲ６基としては、オキソ、オキソジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、キナゾリニル、キノリニル、アゼチジニル、メチルピペリジニル、メチルオキサジアゾリル、（トリフルオロメチル）チアジアゾリル、ジメチルピラジニル、メチルピリジニル、［（メチルスルホニル）アミノ］ピリダジニル、メトキシピリミジニル、ジメチルピリミジニル、（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（メチルアミノ）シクロプロピル、ジエチルアミノ、アゼパニル、アゾカニル、ブロモ、ジフルオロピロリジニル、メチルピペラジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジメチルピロリジニル及び（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００６５】
具体的なＲ６基としては、メチル、ピペリジン−１−イル、エチル、３−フルオロフェニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、４−メトキシピリジン−２−イル、フェニル、５−クロロピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、イソキノリン−３−イル、シクロペンチル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、トリフルオロメチル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、４−アセチルフェニル、シクロヘキシル、３−メチルフェニル、モルホリン−４−イル、イソ−プロピル、ブチル、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、ピリジン−４−イル、３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、ピペリジン−４−イル、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、４−（エトキシシカルボニル）ピペリジン−１−イル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、４−クロロフェニル、６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、３−シアノピリジン−２−イル、５−ニトロピリジン−２−イル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、３−フリル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、モルホリン−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、２−フルオロ−１−メチルエチル、３−フルオロピリジン−２−イル、２−フリル、１−メチルピロリジン−２−イル、４−メチルモルホリン−３−イル、１−ヒドロキシシクロプロピル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、アゼチジン−３−イル及び３−メトキシピリジン−２−イルである。さらなる具体的なＲ６基としては、２−シアノピリジン−３−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−シアノピリジン−２−イル、オキソ、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル、キナゾリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、キノリン−２−イル、２−メチルアゼチジン−１イル、４−メチルピペリジン−１−イル、キナゾリン−２−イル、４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３，６−ジメチルピラジン−２−イル、３−クロロピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、６−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，２−ピリダジン−３−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロピル、ジエチルアミノ、アゼチジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、ブロモ、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、１，２−ジメチルピロリジン−２−イル、２−フリル及び４−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００６６】
したがって、特定のＲ５基としては、ジアゼパニル、メチルジアゼパニル及びアセチルジアゼパニルである。さらなる特定のＲ５基としては、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、メチル、ピペリジニルピペリジニル、水素、アゼチジニル、ピペラジニル、プロピオニルピペラジニル、（エチルスルホニル）ピペラジニル、｛［（フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジニル、（アミノエチル）ジアゼパニル、［（メチルアミノ）オキソエチル］ジアゼパニル、［（ジメチルアミノ）エチル］ジアゼパニル、［（アセチルアミノ）エチル］ジアゼパニル、ヒドロキシジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ジメチルピペラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、（メトキシピリジニル）ピペラジニル、フェニルジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、（クロロピリジニル）ピペラジニル、ピリジニルピペラジニル、イソキノリニルピペラジニル、（シクロペンチルカルボニル）ピペラジニル、ベンゾイルピペラジニル、（フルオロベンゾイル）ピペラジニル、（フェニルアセチル）ピペラジニル、（メトキシベンゾイル）ピペラジニル、（ジヒドロインデニル）ジアゼパニル、（ヒドロキシエチル）ピペラジニル、（オキソジアゼパニル）ピペリジニル、（メチルアミノ）シクロヘキシル、ジアゾニアビシクロ［４．２．１］ノナニル、（アミノカルボニル）ピペリジニル、（ジメチルプロパノイル）ピペラジニル、イソブチリルピペラジニル、［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジニル、（トリフルオロアセチル）ピペラジニル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルオキソアセトアミド）ピペラジニル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペラジニル、トリアゾナニル、（ジメチルアミノカルボニル）ピペラジニル、（ピロリジニルカルボニル）ピペラジニル、（ヒドロキシプロパノイル）ピペラジニル、（テトラヒドロフラニルカルボニル）ピペラジニル、［（トリフルオロメチル）ピリジニル］ジアゼパニル、（ヒドロキシエチル）ジアゼパニル、（シアノピリジニル）ジアゼパニル、［トリフルオロメチル）ピリジニル］ピペラジニル、ピリミジニルピペラジニル、（フルオロフェニル）ピペラジニル、（アセチルフェニル）ピペラジニル、シクロヘキシルピペラジニル、（メチルフェニル）ピペラジニル、（モルホリニルオキソエチル）ピペラジニル、イソプロピルピペラジニル、ブチルピペラジニル、｛［（トリフルオロメチル）フェニル］オキサジアゾリル｝ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、メチルピペリジニル、ベンゾイルピペリジニル、（ヒドロキシ）（フェニル）ピペリジニル、フェニルテトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、（トリフルオロメチル）テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ピリミジニルジアゼパニル、ベンゾチアゾリルジアゼパニル、ピペリジニル、（ピリジニルメチル）ピペリジニル、（ピリジニルオキサジアゾリル）ピペリジニル、ベンズイミダゾールピペリジニル、（フルオロベンゾイミダゾリル）ピペリジニル、アミノピペリジニル、ピリジニルピペリジニル、（ジメトキシテトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（ピリミジニル）ピペリジニル、［（エトキシシカルボニル）ピペリジニル］ピペリジニル、テトラヒドロイソキノリニルピペリジニル、（アミノメチル）ピペリジニル、（モルホリニルメチル）ピペリジニル、（トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジニル、（イミダゾリルメチル）ピペリジニル、テトラゾリルピペリジニル、（クロロフェニル）ヒドロキシピペリジニル、ジヒドロイソキノリニル、［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロナフチリジニル、（クロロベンゾチアゾリル）ジアゼパニル、（ニトロピリジニル）ジアゼパニル、（フェニルチアジアゾリル）ピペラジニル、（メトキシフェニル）ピペラジニル、［（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジニル、イソブチルピペラジニル、［ニトロ（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジニル、ブチルジアゼパニル、イソブチルジアゼパニル、ｓｅｃ−ブチルジアゼパニル、（イミダゾリルメチル）ジアゼパニル、（フリルメチル）ジアゼパニル、（イミダゾリルカルボニル）ピペラジニル、（ピリジニルカルボニル）ピペラジニル、（モルホリニルカルボニル）ピペラジニル、（ピロリルメチル）ピペラジニル、（ヒドロキシメチルエチル）ジアゼパニル、（ピリジニルメチル）ジアゼパニル、（オキサゾリルメチル）ジアゼパニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジニル、（フルオロメチルエチル）ジアゼパニル、［（フルオロピリジニル）メチル］ジアゼパニル、フロイルピペラジニル、（メチルプロリル）ピペラジニル、［ヒドロキシ（フェニル）アセチル］ピペラジニル、［（メチルモルホリニル）カルボニル］ピペラジニル、（ヒドロキシブタノイル）ピペラジニル、［（ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペラジニル、（ヒドロキシプロパノイル）ピペラジニル、（ヒドロキシメチルプロピル）ジアゼパニル、（カルボキシメチル）ジアゼパニル、（トリアゾリルメチル）ジアゼパニル、（ジメチルプロピル）ジアゼパニル、（エチルプロピル）ジアゼパニル、（ヒドロキシメチルブタノイル）ピペラジニル、（ジメチルアラニル）ピペラジニル、アゼチジニルジアゼパニル、（モルホリニルプロパノイル）ピペラジニル、（メトキシピリジニル）ピペラジニル及び（トリフルオロメチル）ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルである。さらなる特定のＲ５基としては、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、メチルジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、（ヒドロキシメチルプロパノイル）ピペラジニル、（トリフルオロヒドロキシプロパノイル）ピペラジニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、（ベンゾキシカルボニル）ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、（アミノメチル）アゼチジニル、（シアノピリジニル）アゼチジニル、ピロリジニルピペリジニル、オキソトリアザスピロ［４．５］デカニル、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリル、（オキソジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）ピペリジニル、イミダゾリルピペリジニル、トリアゾリルピペリジニル、（アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル）ピペラジニル、キナゾリニルピペラジニル、キノリニルピペラジニル、メチルジオキソピペラジニル、（トリメチルアラニル）ピペラジニル、（メチルアゼチジニル）ピペラジニル、モルホリニルピペリジニル、（メチルピペリジニル）ピペリジニル、（ジメチルアミノ）ピペリジニル、（メチルオキサジアゾリル）ピペラジニル、［（トリフルオロメチル）チアジアゾリル］ピペラジニル、（ジメチルピラジニル）ピペラジニル、（クロロピリジニル）ピペラジニル、（メチルピリジニル）ピペラジニル、｛［（メチルスルホニル）アミノ］ピリダジニル｝ピペラジニル、（メトキシピリミジニル）ピペラジニル、（ジメチルピリミジニル）ピペラジニル、［（トリフルオロメチル）ピリミジニル］ピペラジニル、（メトキシフェニル）ジメチルピペラジニル、（アゼチジニルカルボニル）ピペラジニル、（アミノメチルプロピル）ジアゼパニル、プロリ（ｐｒｏｌｙ）ピペラジニル、メチルジオキソイミダゾリジニル、｛［（メチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝ピペラジニル、（アゼチジニルカルボニル）ピペラジニル、ヒドロキシピペリジニル、（ジエチルアミノ）ピペリジニル、オキソピペリジニル、アゼチジニルピペリジニル、アゼパニルピペリジニル、アゾカニルピペリジニル、（トリフルオロメチル）ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、（トリフルオロメチル）テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、スピロ［アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン］ピロリジニル、ピロリジニルテトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ブロモテトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、（メチルアミノ）ピペリジニル、ジアザスピロ［４．５］デカニル、メチルジアザスピロ［３．５］ノナニル、［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジニル、（アミノカルボニル）テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、（ジフルオロピロリジニル）ピペリジニル、（ピロリジニルカルボニル）テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、［（メチルピペラジニル）カルボニル］テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、（ジフルオロアゼチジニル）ピペリジニル、［（ジエチルアミノ）メチル］アゼチジニル、メチルジアザスピロ［４．５］デカニル、（エトキシシカルボニル）テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、［（メチルピロリジニル）カルボニル］ピペラジニル、（フルオロピロリジニル）ピペリジニル、［（メチルピロリジニル）カルボニル］ピペラジニル、ピペリジニルテトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、（ピペリジニルカルボニル）テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、（ジメチルプロリ（ｐｒｏｌｙ））ピペラジニル、（ピロリジニルメチル）アゼチジニル、（ピペリジニルメチル）アゼチジニル、［（ジフルオロアゼチジニル）メチル］アゼチジニル、（トリフルオロジメチルアラニル）ピペラジン−１−イル、フリルテトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、（トリフルオロエチル）テトラヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、メチルジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、フェニルテトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ピリジニルテトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、｛［（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル及び［（ジメチルアミノ）メチル］テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルである。
【００６７】
具体的なＲ５基としては、１，４−ジアゼパン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル及び４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イルである。さらなる具体的なＲ５基としては、５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル、メチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−ｌ−イル、水素、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−プロピオニルピペラジン−１−イル、４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル、４−（２−アミノエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル、６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル、（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、４−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−イソキノリン−３−イルピペラジン−１−イル、４−（シクロペンチルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−ベンゾイルピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル、４−（フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル、９−アザ−３−アゾニアビシクロ［４．２．１］ノナン−９−イル、３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−イソブチリルピペラジン−１−イル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピペラジン−１−イル、４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキソアセトアミド）ピペラジン−１−イル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペラジン−１−イル、１，４，７−トリアゾナン−７−イル、４−（ジメチルアミノカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペラジン−１−イル、４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（５−シアノピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル、４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル、４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−ブチルピペラジン−１−イル、４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−ベンゾイルピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル、３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、４−ピリミジン−２−イル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル、４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル、４−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルピペリジン−１−イル、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルピペリジン−１−イル、４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル、４−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシ）−４−（ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−［３−（エトキシシカルボニル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル、４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−［４−（エトキシシカルボニル）ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル、３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル、３−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル、４−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル、４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル、２−アザ−７−アゾニアスピロ［４．５］デカン−２−イル、２−アザ−６−アゾニアスピロ［３．５］ノナン−２−イル、８−アザ−２−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカン−８−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−７−イル、４−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル），−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（３−シアノピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル、４−イソブチルピペラジン−１−イル、４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル、４−ブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−イソブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−ｓｅｃ−ブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（３−フリルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル、４−（モルホリン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ（ｃａｒｂｏｎｙ））アゼチジン−３−イル、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−フルオロ−１−メチルエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル、４−（１−メチル−ｄ−プロリル）ピペラジン−１−イル、４−［ヒドロキシ（フェニル）アセチル］ピペラジン−１−イル、４−［（４−メチルモルホリン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル、４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］ピペラジン−１−イル、４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペラジン−１−イル、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（カルボキシメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（１，２−ジメチルプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（１−エチルプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル、４−（Ｎ，２−ジメチルアラニル）ピペラジン−１−イル、４−アゼチジン−３−イル−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イルプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル及び  ３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルである。さらなる具体的なＲ５基としては、３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル、４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ−３−イル、６−アザ−２−アゾニアスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−（ベンゾキシカルボニル）−６−アザ−２−アゾニアスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル、３−（２−シアノピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル、３−（６−シアノピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル、３−（６−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル、４−オキソ−３，８−ジアザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン−８−イル、２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル、４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル、４−（１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−キナゾリン−４−イルピペラジン−１−イル、４−イソキノリン−１−イルピペラジン−１−イル、４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル、４−メチル−２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、４−（Ｎ，Ｎ，２−トリメチルアラニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メチルアゼチジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−モルホリン−４−イル
ピペリジン−１−イル、４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−キナゾリン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル、４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル、４−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−｛６−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，２−ピリダジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、４−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルカルボニル］ピペラジン−１−イル、４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−Ｄ−プロリルピペラジン−１−イル、４−Ｌ−プロリルピペラジン−１−イル、４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、４−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル、４−（アゼチジン−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−オキソピペリジン−１−イル、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル、４−アゼパン−１−イルピペリジン−１−イル、４−アゾカン−１−イルピペリジン−１−イル、２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル、２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル、スピロ［８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−ピロリジン−１−イル］、３−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３，−ａ］ピラジン−７−イル、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル、８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン−８−イル、６−メチル−２−アザ−６−アゾニアスピロ［３．５］ノナン−２−イル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル、３−（アミノカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、７−アザ−１−アゾニアスピロ［３．５］ノナン−７−イル、４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３−［（４−メチルピペラジン−４−イル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、３−［（ジエチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル、１−メチル−８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン−８−イル、１−メチル−７−アザ−１−アゾニアスピロ［３．５］ノナン−７−イル、３−（エトキシシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−［（２−メチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル、４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル、４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル、３−ピペリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、４−（１，２−ジメチルプロリル）ピペラジン−１−イル、３−（ピロリジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル、３−（ピペリジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル、３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］アゼチジン−１−イル、４−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニル）ピペラジン−１−イル、３−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、９−アザ−１−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ＩＨ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、１−メチル−９−アザ−１−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル及び３−［（ジメチルアミノ）メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルである。
【００６８】
特定のＲ９基としては、水素、ヒドロキシ及びメチルである。さらなる特定のＲ９基としては、トリフルオロメチルである。
【００６９】
特定のＲ１０基としては、水素及びメチルである。
【００７０】
一実施態様では、Ｒ９及びＲ１０の各々は水素である。
【００７１】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００７２】
【化２】
2009538897.tif 000004
【００７３】
［式中、
ａ、ｂ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ及びＹは、上記で定義のとおりであり；
ｔは、０、１、２又は３であり；
ｔが０である場合は、ＢはＣＨ２であり；
ｔが１、２又は３である場合は、Ｂは、ＣＨ２、ＮＨ又はＯであり；
ｗは、０、１、２又は３である］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体を提供する。
【００７４】
誤解を避けるために、Ａ−（ＣＲ９Ｒ１０）ｑＲ６は、Bを含む環の任意の置換可能な位置に結合していてもよい。
【００７５】
式ＩＩに関して好ましい個性は、変更すべきところは変更して、式Ｉについて先に定義したとおりである。
【００７６】
一実施態様では、ｔは３である。
【００７７】
一実施態様では、ＢはＮＨである。
【００７８】
一実施態様では、ｗは、０又は１である。
【００７９】
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【００８０】
【化３】
2009538897.tif 000005
【００８１】
［式中、
ａ、ｂ、ｑ、ｔ、ｗ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ及びＹは、上記で定義のとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体を提供する。
【００８２】
本発明はまた、式ＩＶ：
【００８３】
【化４】
2009538897.tif 000006
【００８４】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＺは、上記で定義のとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体を提供する。
【００８５】
本発明はまた、式Ｖ：
【００８６】
【化５】
2009538897.tif 000007
【００８７】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＺは、上記で定義のとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体を提供する。
【００８８】
本発明はまた、式ＶＩ：
【００８９】
【化６】
2009538897.tif 000008
【００９０】
［式中、ａ、ｂ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、上記で定義のとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体を提供する。
【００９１】
本発明はまた、式ＶＩＩ：
【００９２】
【化７】
2009538897.tif 000009
【００９３】
［式中、
ａ、ｂ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０及びＸ及びＹは、上記で定義のとおりであり；
ｗは、０、１、２又は３であり；
Ｃは、４員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮ原子を含む）、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の原子を含む）又は７〜１３員の部分飽和若しくは飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）である］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体を提供する。
【００９４】
本発明はまた、式ＶＩＩＩ：
【００９５】
【化８】
2009538897.tif 000010
【００９６】
［式中、ａ、ｂ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ及びＸは、上記で定義のとおりであり；
ｗは、０、１、２又は３であり；かつ
Ｃは、４員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮ原子を含む）、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の原子を含む）又は７〜１３員の部分飽和若しくは飽和ヘテロ環（これは、独立してＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）である］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは互変異性体を提供する。
【００９７】
特定のＣ環としては、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ジアゾニアビシクロ［４．２．１］ノナニル、トリアゾナニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ジヒドロイソキノリニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロナフチリジニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、トリアザスピロ［４．５］デカニル、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、スピロ［アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン］ピロリジニル、テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル及びテトラヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルがある。
【００９８】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物の一実施態様では、ＸはＣＨである。
【００９９】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物の一実施態様では、ｂは０又は１であり、かつＲ２はフッ素である。
【０１００】
式ＩＩＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物の一実施態様では、ｗは０又は１である。
【０１０１】
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩに関して好ましい個性は、変更すべきところは変更して、式Ｉ及びＩＩについて先に定義したとおりである。
【０１０２】
本発明はまた、その範囲内に、上記の式Ｉの化合物のＮ−オキシドを含む。一般に、このようなＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子で形成され得る。Ｎ−オキシドは、従来法、例えば、湿潤アルミナの存在下、式Ｉの化合物をオキソンと反応させることによって形成してもよい。
【０１０３】
本発明は、その範囲内に上記の式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで必要とされる式Ｉの化合物に容易に変換可能な式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適したプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用の手順は、例えば、「デザイン・オブ・プロドラッグス（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．ブンゴード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５中に記載されている。
【０１０４】
プロドラッグは、活性薬物を放出するために身体内で変換を必要とし、送達特性が親薬物分子を上回って改善されている生物活性物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性の誘導体であってよい。ｉｎ  ｖｉｖｏでの変換は、例えば、なんらかの代謝プロセス、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル若しくは硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化の結果としてあってもよい。
【０１０５】
本発明は、その範囲内に式Ｉの化合物及びその塩の溶媒和物、例えば、水和物を含む。
【０１０６】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有していてもよく（Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅｌ）及びＳ．Ｈ．ウィレン（Ｗｉｌｅｎ）、ステレオケミストリー・オブ・カーボン・コンパウンズ（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ジョンウィレイ＆サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４、１１１９〜１１９０頁に記載されるように）、すべてのあり得る異性体及びそれらの混合物、例えば、光学異性体とともに、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じる場合があり、このような立体異性体はすべて本発明に含まれる。
【０１０７】
本明細書に開示される化合物は、互変異性体として存在してもよく、一方のみの互変異性体構造が表されても、両方の互変異性体の形とも本発明の範囲によって包含されるべく意図される。例えば、式Ｉの化合物は、以下の構造：
【０１０８】
【化９】
2009538897.tif 000011
【０１０９】
で示される化合物に互変異性化してもよい。
【０１１０】
本化合物は、種々の異性体の形で存在してもよく、そのすべてが本発明によって包含される。
【０１１１】
本化合物は、いくつかの異なる多形相で存在してもよい。
【０１１２】
任意の変数（例えば、Ｒ１及びＲ２など）が、任意の構成要素中に２回以上現れる場合は、各出現に関するその定義は、他のどの出現でも無関係である。また、置換基及び変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。置換基から環系中に引かれる線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれとも結合してもよいことを表す。
【０１１３】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、当該技術分野で公知の技術並びに以下に示される方法によって、容易に利用可能な出発物質から容易に合成できる化合物を提供するよう当業者によって選択され得るということは理解される。置換基が、２個以上の基でそれ自体置換される場合には、これらの複数の基は、安定な構造が生じる限り、同一炭素上にある場合も、異なる炭素上にある場合もあると理解される。語句「置換されていてもよい」とは、語句「置換されていないか、１個以上の置換基で置換されている」と同等であるととられなければならず、このような場合は、好ましい実施態様は０〜３個の置換基を有する。より詳しくは、０〜２個の置換基がある。飽和、部分飽和又は不飽和ヘテロ環上の置換基は、任意の置換可能な位置で結合され得る。
【０１１４】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐、直鎖及び環状双方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するべく意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、直線、分岐又は環状配置にある１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基を含むよう定義される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどを含む。好ましいアルキル基としては、メチル及びエチルである。用語「シクロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する、単環式、二環式又は多環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−７シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。本発明の一実施態様では、用語「シクロアルキル」は、直前に記載される基を含み、さらに、単環式不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この実施態様において定義される「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが挙げられる。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【０１１５】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含む、直鎖又は分岐の非芳香族炭化水素基を指す。１つの炭素−炭素二重結合が存在することが好ましいが、最大４つの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル及び２−メチルブテニルが挙げられる。好ましいアルケニル基としては、エテニル及びプロペニルが挙げられる。
【０１１６】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を指す。最大３つの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。好ましいアルキニル基としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。
【０１１７】
「アルコキシ」とは、酸素橋を介して結合している示された数の炭素原子のアルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」とは、上記のアルキルの定義を包含する。適したアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、メトキシ及びエトキシである。用語「Ｃ６−１０アリールオキシ」は、類似の方法で解釈できる。好ましいこのような基として、フェノキシがある。
【０１１８】
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」とは、１個以上の（特に、１〜３個の）水素原子がハロゲン原子、特に、フッ素又は塩素原子によって置換されている、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特に、フルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３、最も特に、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨＦ２が好ましい。
【０１１９】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、１個以上の（特に、１〜３個の）水素原子がヒドロキシ基によって置換されているＣ１−６アルキル基を意味する。ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨ及びＣＨＯＨＣＨ３が好ましい。
【０１２０】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、それぞれ、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合している、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を表す。Ｃ１−６アルキルカルボニル基の適した例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが挙げられる。Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。用語「Ｃ６−１０アリールカルボニル」は、類似の方法で解釈できる。
【０１２１】
本発明の化合物中に存在する環は、単環式である場合も、多環式、特に、二環式である場合もある。多環式環は、縮合している場合もあるし、架橋している場合もあるし、スピロ結合している場合もある。
【０１２２】
本明細書で用いる場合、「Ｃ６−１０アリール」は、６〜１０個の原子からなる任意の安定な単環式又は二環式炭素環（ここで、少なくとも１つの環が芳香族である）を意味するべく意図される。このようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンが挙げられる。好ましいアリール基としては、フェニル又はナフチル、特に、フェニルである。さらに好ましいアリール基としては、ジヒドロインデニルである。
【０１２３】
７〜１３員のヘテロ環は、７、８、９、１０、１１、１２及び１３員のヘテロ環を含む。
【０１２４】
本発明の特定のヘテロ環の例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、ジアゼパニル及びそれらのＮ−オキシドである。さらなる例としては、アゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、アゼパニル、オクタヒドロインドリジニル、１’２’−ジヒドロスピロシクロヘキサン−１，３’−インドリル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアゾニアスピロ［４．４］ノナニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オキサアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ジヒドロインドリル、アゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オキサゼパニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ジアゾニアビシクロ［４．２．１］ノナニル、トリアゾナニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル及びジアゾニアスピロ［４．５］デカニルが挙げられる。さらなる例として、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、トリアザスピロ［４．５］デカニル、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、スピロ［アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン］ピロリジニル、テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、テトラヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル及びアゾカニルが挙げられる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、又は  ヘテロ原子を介して起こり得る。
【０１２５】
好ましい４員の飽和ヘテロ環としては、アゼチジニルである。
【０１２６】
好ましい５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン及びチオモルホリニルである。さらなる好ましいヘテロ環としては、ジヒドロイミダゾリルである。
【０１２７】
好ましい７員の飽和ヘテロ環としては、ジアゼパニルである。さらなる好ましい環としては、アゼパニル及びオキサゼパニルである。
【０１２８】
好ましい５員の芳香族ヘテロ環としては、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル及びピロリルである。
【０１２９】
好ましい６員の芳香族へテロ環としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルである。
【０１３０】
好ましい７〜１０員の部分飽和又は不飽和ヘテロ環としては、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、キナゾリニル及びインドリジニルである。さらなる好ましい８〜１３員の飽和、部分飽和又は不飽和ヘテロ環としては、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ジアゾニアビシクロ［４．２．１］ノナニル、トリアゾナニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル及びジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニルが挙げられる。さらなる好ましい８〜１３員の飽和、部分飽和又は不飽和ヘテロ環としては、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、トリアザスピロ［４．５］デカニル、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、スピロ［アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン］ピロリジニル、テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、テトラヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル  ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル及びアゾカニルが挙げられる。
【０１３１】
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、そのうち、フッ素及び塩素が好ましい。
【０１３２】
本発明の範囲内の特定の化合物としては以下が挙げられる：
４−｛２−フルオロ−５−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛２−フルオロ−５−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛３−［（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
及びその他のその薬学的に許容され得る塩、遊離塩基及び互変異性体。
【０１３３】
本発明の範囲内のさらなる特定の化合物としては以下が挙げられる：
４−｛２−フルオロ−５−［（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６−クロロ−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
５−｛５−［（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−（｛４−［（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ピリジニウム−２−イル｝カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝クロリド；
４−｛５−［（７，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルメタンアミニウム＝トリフルオロアセテート；
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）ピペリジニウム＝トリフルオロアセテート；
５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゼンアミニウム＝トリフルオロアセテート；
３−［（｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−［４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタンアミニウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４−｛２−フルオロ−５−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛４−フルオロ−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロ−３−｛［４−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−［４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛４−フルオロ−３−［（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛３−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルボニル］−４−フルオロベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛３−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
（８ａＳ）−２−｛２−フルオロ−５−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−５−イウム＝トリフルオロアセテート；
７−クロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−４−（３−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−イソキノリン−３−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛５−［（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
７−クロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−４−（３−｛［４−（シクロペンチルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛３−［（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−７−クロロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−クロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛５−［（６，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンズアミド；
２−［｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルエタンアミニウム＝トリフルオロアセテート；
３−［｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルプロパン−１−アミニウム＝トリフルオロアセテート；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミニウム＝トリフルオロアセテート；
９−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−９−アザ−３−アゾニアビシクロ［４．２．１］ノナン＝トリフルオロアセテート；
１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−｛５−［（７−クロロ−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−（３−｛［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（３−｛［４−（シクロペンチルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド；
６，７−ジクロロ−４−（３−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−［４−フルオロ−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
５−シアノ−２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
３−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリミジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
１−（４−アセチルフェニル）−４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
１−シクロヘキシル−４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−イソプロピルピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
１−ブチル−４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アミノ）−１−メチルピペリジニウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛３−［（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−６，７−ジクロロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−［３−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−３−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−（｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アミノ）ピペリジニウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛［４−（｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アミノ）ピペリジニウム−１−イル］メチル｝ピリジニウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
２−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−３−イウム＝トリフルオロアセテート；
２−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イウム＝トリフルオロアセテート；
２−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）ピペリジニウム＝トリフルオロアセテート；
１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−アミニウム＝トリフルオロアセテート；
４−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）ピリジニウムトリフルオロアセテート；
２−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム＝トリフルオロアセテート；
３−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３−（エトキシシカルボニル）ピペリジニウム＝トリフルオロアセテート；
２−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム＝トリフルオロアセテート；
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−４−（エトキシシカルボニル）ピペリジニウム＝トリフルオロアセテート；
（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）メタンアミニウム＝トリフルオロアセテート；
４−［（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）メチル］モルホリン−４−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−［（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）メチル］モルホリン−４−イウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−［４−フルオロ−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１−［（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン＝トリフルオロアセテート；
５−シアノ−２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
１−［２−（｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アミノ）エチル］−４−メチル−１，４−ジアゼパンジイウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
６，７−ジクロロ−４−（３−｛［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム＝トリフルオロアセテート；
２−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−アザ−７−アゾニアスピロ［４．５］デカン＝トリフルオロアセテート；
２−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−アザ−６−アゾニアスピロ［３．５］ノナン＝トリフルオロアセテート；
８−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−８−アザ−２−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカントリフルオロアセテート；
６−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート；
６−クロロ−２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−３−イウム＝トリフルオロアセテート；
３−シアノ−２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−ニトロピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
５−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−４−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］ピペラジン−１−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−イソブチル−ピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−［４−フルオロ−３−（｛４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−イソブチル−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（３−フリルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（モルホリン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（ピリジニウム−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［（｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イウム−２−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（２−フルオロ−１−メチルエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−［（３−フルオロピリジニウム−２−イル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−ｄ−プロリル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−［４−フルオロ−３−（｛４−［ヒドロキシ（フェニル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−［４−フルオロ−３−（｛４−［（４−メチルモルホリン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−［４−フルオロ−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−［４−フルオロ−３−（｛４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−［４−フルオロ−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
１−（カルボキシメチル）−４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛３−［（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−６，７−ジクロロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（１，２−ジメチルプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（１−エチルプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（３−｛［４−（Ｎ，２−ジメチルアラニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１−アゼチジニウム−３−イル−４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−モルホリン−４−イルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］−６，７−ジクロロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
及びその他のその薬学的に許容され得る塩、遊離塩基及び互変異性体。
【０１３４】
本発明の範囲内のさらなる特定の化合物としては、以下が挙げられる：
２−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−５、６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−１−メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
３−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート；
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジフルオロアゼチジニウム＝トリフルオロアセテート；
２−［（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルピロリジニウム＝トリフルオロアセテート；
（Ｒ，Ｓ）−６，７−ジクロロ−４−［３−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｓ，Ｒ）−６，７−ジクロロ−４−［３−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−［３−（３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ−３−イルカルボニル）−４−フルオロベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−６−アザ−２−アゾニアスピロ［３．３］ヘプタン＝トリフルオロアセテート；
ベンジル＝６−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；
（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アゼチジン−３−イル）メタンアミニウム＝トリフルオロアセテート；
３−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
５−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
６−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）ピロリジニウム＝トリフルオロアセテート；
８−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−４−オキソ−３，８−ジアザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン＝トリフルオロアセテート；
２−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イウム＝トリフルオロアセテート；
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム＝トリフルオロアセテート；
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
３−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イウム−１−イル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン＝ビス（トリフルオロアセテート）；
４−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）キナゾリン−３−イウム＝トリフルオロアセテート；
１−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）イソキノリニウム＝トリフルオロアセテート；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）キノリニウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（Ｎ，Ｎ，２−トリメチルアラニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７，８−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−［４−フルオロ−３−（｛４−［（２−メチルアゼチジン−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）モルホリン−４−イウム＝トリフルオロアセテート；
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペリジニウム＝トリフルオロアセテート；
１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミニウム＝トリフルオロアセテート；
３−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）イソキノリニウム＝トリフルオロアセテート；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）キナゾリン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−［４−フルオロ−３−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−３，６−ジメチルピラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
３−クロロ−２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
５−クロロ−２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
３−シアノ−２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−４−メチルピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−｛６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリダジン−３−イル｝ピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−６−メトキシピリミジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
４−［３−（｛４−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルカルボニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−４−フルオロベンジル］−６，７−ジクロロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１−（２−アンモニオ−２−メチルプロピル）−４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−［４−フルオロ−３−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−Ｄ−プロリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−Ｌ−プロリルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
３−［（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジニウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジン−４−アミニウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２ａ］ピラジン１（２Ｈ）−オン；
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）アゼチジニウム＝トリフルオロアセテート；
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）アゼパニウム＝トリフルオロアセテート；
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）アゾカニウム＝トリフルオロアセテート；
７−｛５−［（６−クロロ−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート；
６−｛５−［（６−クロロ−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イウム＝トリフルオロアセテート；
１−（１−｛５−［（６−クロロ−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）ピロリジニウム＝トリフルオロアセテート；
１−（１−｛５−［（６−クロロ−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）ピペリジニウム＝トリフルオロアセテート；
７−｛５−［（６−クロロ−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イウム＝トリフルオロアセテート；
１’−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝スピロ［８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−ピロリジン］＝トリフルオロアセテート；
３−ブロモ−７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート；
１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミニウム＝トリフルオロアセテート；
８−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカン＝トリフルオロアセテート；
２−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−６−メチル−２−アザ−６−アゾニアスピロ［３．５］ノナン＝トリフルオロアセテート；
（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム＝トリフルオロアセテート；
３−（アミノカルボニル）−７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−７−アザ−１−アゾニアスピロ［３．５］ノナン＝トリフルオロアセテート；
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジフルオロピロリジニウム＝トリフルオロアセテート；
７−｛５−［（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート；
７−｛２−フルオロ−５−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−［（４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
１−［（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アゼチジン−３−イル）メチル］−Ｎ−エチルエタンアミニウム＝トリフルオロアセテート；
８−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−メチル−８−アザ−１−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロアセテート；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−メチル−７−アザ−１−アゾニアスピロ［３．５］ノナン＝トリフルオロアセテート；
エチル＝７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３，４−ジフルオロピロリジニウム＝トリフルオロアセテート；
（３Ｓ）−１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３−フルオロピロリジニウム＝トリフルオロアセテート；
１−（７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジニウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−（３−｛［４−（１，２−ジメチルプロリル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
１−［（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アゼチジン−３−イル）メチル］ピロリジニウム＝トリフルオロアセテート；
１−［（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アゼチジン−３−イル）メチル］ピペリジニウム＝トリフルオロアセテート；
１−［（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝アゼチジン−３−イル）メチル］−３，３−ジフルオロアゼチジニウム＝トリフルオロアセテート；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−Ｄ−プロリル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［４−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−（２−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート；
９−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−９−アザ−１−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカン＝トリフルオロアセテート；
５−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イウム＝トリフルオロアセテート；
９−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−メチル−９−アザ−１−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカントリフルオロアセテート；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−ピリジニウム−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート；
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−［（ジメチルアンモニオ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）；
７，８−ジクロロ−４−（４−フルオロ−３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝ベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）；
及びその他のその薬学的に許容され得る塩、遊離塩基及び互変異性体。
【０１３５】
本発明には、式Ｉの化合物の遊離塩基並びにその薬学的に許容され得る塩及び立体異性体が含まれる。本発明の化合物は、アミンのＮ原子（複数のＮ原子）及び／又はＮ含有へテロ環部分でプロトン化して塩を形成してもよい。用語「遊離塩基」は、非塩の形のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容され得る塩は、本明細書に記載される具体的な化合物の例示される塩だけでなく、式Ｉの化合物の遊離形のすべての通常の薬学的に許容され得る塩も含む。記載される具体的な塩化合物の遊離形は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離し得る。例えば、遊離形は、塩を適した希塩基水溶液、例えば、希ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムで処理することによって再生し得る。遊離形は、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒における可溶性においてそのそれぞれの塩の形とは異なり得るが、酸性及び塩基性塩は、そのほかの点では、本発明の目的上、そのそれぞれの遊離形と薬学的に同等である。
【０１３６】
本化合物の薬学的に許容され得る塩は、慣用の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から合成できる。通常、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによってか、遊離塩基を、適した溶媒又は種々の溶媒の組合せ中で、化学量論量の、又は過剰の所望の塩を形成する無機又は有機酸と反応させることのいずれかによって調製する。同様に、酸性化合物の塩も、適当な無機又は有機塩基との反応によって形成される。
【０１３７】
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、塩基性の本化合物を無機若しくは有機酸又はポリマー酸と反応させることによって形成されるような、本発明の化合物の慣用の非毒性塩が挙げられる。例えば、慣用の非毒性塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、スルファミン酸、リン酸、亜リン酸、硝酸などから誘導されるもの並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、パルミチン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、桂皮酸、ピルビン酸、エタンスルホン酸、エタン酸、ジスルホン酸、吉草酸、トリフルオロ酢酸などから調製された塩が挙げられる。適したポリマー塩の例としては、ポリマー酸、例えば、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されたものが挙げられる。本化合物の薬学的に許容され得る塩は、１当量の式（Ｉ）の化合物と、１、２又は３当量の無機又は有機酸とを含むことが好ましい。より詳しくは、本発明の薬学的に許容され得る塩としては、トリフルオロアセテート又は塩化物、特に、トリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１３８】
本発明の化合物が酸性である場合、適した「薬学的に許容され得る塩」とは、薬学的に許容され得る非毒性塩基、例えば、無機塩基及び有機塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一、第二及び第三アミン、置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、リジン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン  トリプロピルアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、ブチルアミン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【０１３９】
上記の薬学的に許容され得る塩及びその他の通常の薬学的に許容され得る塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら（１９７７）、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、「ファーマシューティカル・サルツ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」、６６：１〜１９頁によってより十分に記載されている。
【０１４０】
生理学的条件下では、化合物中の脱プロトン化酸性部分、例えば、カルボキシル基が陰イオン性であり得、この電子電荷が次いで、プロトン化又はアルキル化塩基性部分、例えば、第四級窒素原子の陽イオン電荷に対して内部的にバランスが崩れている可能性があるので、本発明の化合物は、内部塩又は双性イオンの可能性があるということも留意される。
【０１４１】
本発明の化合物は、療法によるヒト又は動物の身体の治療法において使用できる。
【０１４２】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって寛解し得る状態の治療又は予防において使用するための化合物を提供する（例えば、ネイチャー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（２００５）４：４２１−４４０参照のこと）。
【０１４３】
したがって、本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって寛解し得る状態を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１４４】
本発明はまた、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって寛解し得る状態を治療又は予防するための方法であって、かかる治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含んでなる方法をも提供する。
【０１４５】
本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、ＷＯ２００５／０８２３６８に明記される疾患の治療にとって有用である。
【０１４６】
本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば、臓器移植拒絶に起因する状態、例えば；関節の慢性炎症性疾患、例えば、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症及び骨吸収の増大と関連している骨疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群及びクローン病；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人性呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性気道疾患；眼の炎症性疾患、例えば、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎；歯肉の慢性炎症性疾患、例えば、歯肉炎及び歯周炎；結核；ハンセン病；腎臓の炎症性疾患、例えば、尿毒症性合併症、糸球体腎炎及びネフローゼ；皮膚の炎症性疾患、例えば、硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹；中枢神経系の炎症性疾患、例えば、神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス又は自己免疫脳炎；糖尿病性合併症、例えば、それだけには限らないが、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症；並びに相当な炎症性要素を有し得る種々のその他の疾患、例えば、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷及び多臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）（多臓器不全（ＭＯＦ））の治療にとって有用である。炎症性疾患はまた、グラム陽性若しくはグラム陰性ショック、出血性ショック若しくはアナフィラキシーショック又は炎症促進性サイトカインに応じてがん化学療法によって誘導されるショック、例えば、炎症促進性サイトカインと関連しているショックによって示される、身体の全身性炎症でもあり得る。このようなショックは、例えば、がんに対する治療として投与される化学療法薬によって誘導され得る。
【０１４７】
したがって、本発明は、炎症性疾患を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１４８】
本発明はまた、炎症性疾患を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含んでなる。
【０１４９】
本発明の化合物はまた、自然発生の発作に起因する、また、外科手術の際の再灌流傷害、例えば、腸の再灌流傷害；心筋の再灌流傷害；心肺バイパス術、大動脈瘤修復手術、頚動脈内膜剥離術又は出血性ショックに起因する再灌流傷害；心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸及び角膜などの臓器の移植に起因する再酸素負荷傷害の治療又は予防において有用であり得る。
【０１５０】
したがって、本発明は、再灌流傷害を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１５１】
本発明はまた、再灌流傷害を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含んでなる。
【０１５２】
本発明の化合物はまた、虚血状態、例えば、臓器移植に起因するもの、例えば、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜動脈虚血、腸管虚血、重症肢虚血、慢性重症肢虚血、脳虚血、急性心虚血、虚血性腎疾患、虚血性肝疾患、虚血性腎障害、敗血症性ショック及び中枢神経系の虚血性疾患、例えば、卒中又は脳虚血の治療又は予防において有用であり得る。
【０１５３】
したがって、本発明は、虚血状態を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１５４】
本発明はまた、虚血状態を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含んでなる。
【０１５５】
本発明は、卒中を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１５６】
本発明はまた、卒中を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含んでなる。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、慢性又は急性腎不全の治療又は予防にとって有用であり得る。
【０１５８】
したがって、本発明は、腎不全を治療又は予防する医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１５９】
本発明はまた、腎不全を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含んでなる。
【０１６０】
本発明の化合物はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患、例えば、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及びレイノー現象、先端チアノーゼ、紅痛症、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ浮腫及び脂肪性浮腫の治療又は予防にとって有用であり得る。
【０１６１】
したがって、本発明は、心臓血管疾患以外の血管疾患を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１６２】
本発明はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含んでなる。
【０１６３】
本発明の化合物はまた、心臓血管疾患、例えば、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、循環性ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞及び心不整脈、例えば、心房細動、上室性頻拍、心房粗動及び発作性心房頻拍の治療又は予防にとって有用であり得る。
【０１６４】
したがって、本発明は、心臓血管疾患を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１６５】
本発明はまた、心臓血管疾患を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含んでなる。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、糖尿病、例えば、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、膵臓疾患による糖尿病、その他の内分泌疾患と関連している糖尿病（例えば、クッシング症候群、先端巨大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症又はソマトスタチン産生腫瘍）、Ａ型インスリン耐性症候群、Ｂ型インスリン耐性症候群、脂肪萎縮性糖尿病及び（３細胞毒素によって誘導される糖尿病を治療又は予防するために有用であり得る。本発明の化合物はまた、糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症、（アスミクロアルミヌリア（ａｓｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）及び進行性糖尿病性腎症のような）、多発ニューロパチー、足の壊疽、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単ニューロパチー、自律神経ニューロパチー、足部潰瘍、関節障害及び皮膚又は粘膜合併症（例えば、感染、シンスポット（ｓｈｉｎ  ｓｐｏｔ）、カンジダ感染又はネクロビオシス・リポイジカ・ダイアベイチコラムオベシティー（ｎｅｃｒｏｂｉｏｓｉｓ  ｌｉｐｏｉｄｉｃａ  ｄｉａｂｅｔｉｃｏｒｕｍｏｂｅｓｉｔｙ））、高脂血症、高血圧症、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、網膜症、糖尿病性ニューロパチー、多発ニューロパチー、単ニューロパチー、自律神経ニューロパチー、足部潰瘍、関節障害、真菌感染症、細菌感染症及び心筋症を治療又は予防するのに有用であり得る。
【０１６７】
したがって、本発明は、糖尿病を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１６８】
本発明はまた、糖尿病を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含んでなる。
【０１６９】
本発明の化合物はまた、がん、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口腔がん、鼻腔がん、咽喉がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺癌、膀胱癌、肺がん、上皮性癌、皮膚がん、黒色腫、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫；血液によって媒介されるがん、例えば、急性リンパ性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（「ＡＭＬ」）、急性前骨髄球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単芽球性白血病、急性赤血球白血球白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）、ヘアリー細胞白血病及び多発性骨髄腫；急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、慢性骨髄性白血病；リンパ腫、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、重鎖病及び真性多血症；ＣＮＳ及び脳腫瘍、例えば、グリオーマ、毛様細胞性星細胞腫、星細胞腫、未分化星細胞腫、多形神経膠芽腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、前庭神経鞘腫、腺腫、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍及び髄芽腫などの固形がんの治療又は予防にとって有用であり得る。
【０１７０】
したがって、本発明は、がんを治療又は予防するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１７１】
本発明はまた、がんを治療又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含んでなる。
【０１７２】
本発明の化合物はまた、相同組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性に欠陥のあるがんの治療のために使用し得る（ＷＯ２００６／０２１８０１参照のこと）。
【０１７３】
ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路は、連続するＤＮＡへリックスを再編成するよう相同機構によってＤＮＡ中の二本鎖切断（ＤＳＢ）を修復する（ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）（２００１）２７（３）：２４７−２５４）。ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の成分として、それだけには限らないが、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１  Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣｌ（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−ｌ（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５Ｏ（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ  １Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳｌ（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｄ，ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１及びＲＡＤ９が挙げられる。ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路に関与しているその他のタンパク質として、ＥＭＳＹなどの調節因子が挙げられる（セル（Ｃｅｌｌ）（２００３）１１５：５２３−５３５）。
【０１７４】
ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復に欠陥のあるがんは、その経路によってＤＮＡ  ＤＳＢを修復する能力が、正常細胞と比較して低下しているか、抑制されている１種以上のがん細胞を含み得るか、からなるものであり得る、すなわち、１種以上のがん細胞において、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の活性が低下しているか、抑制されている可能性がある。
【０１７５】
ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復に欠陥のあるがんを有する個体の１種以上のがん細胞では、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の１種以上の成分の活性が無効にされている場合もある。ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の成分は、当該技術分野では十分に特性決定されており（例えば、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（２００１）２９１：１２８４−１２８９参照）、上記で列挙された成分が挙げられる。
【０１７６】
本発明は、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性に欠陥のあるがんを治療又は予防するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１７７】
本発明はまた、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性に欠陥のあるがんを治療又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１７８】
一実施態様では、がん細胞は、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１  Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣｌ（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−ｌ（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５Ｏ（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ  １Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳｌ（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｄ，ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１及びＲＡＤ９より選択される１種以上の表現型のＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性に欠陥がある。
【０１７９】
別の実施態様では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２に欠陥のある表現型を有する。この表現型を有するがん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２に欠陥があり得る、すなわち、例えば、コードする核酸における突然変異又は多型性によって、又は調節因子をコードする遺伝子、例えば、ＢＲＣＡ２調節因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子における増幅、突然変異若しくは多型性によってがん細胞において、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の発現及び／又は活性が低下しているか、無効にされている場合がある（セル（Ｃｅｌｌ）（２００３）１１５：５２３−５３５）。
【０１８０】
ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２は、公知の腫瘍サプレッサーであり、その野生型対立遺伝子は、ヘテロ接合性保有者の腫瘍において失われていることが多い（オンコージーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、（２００２）２１（５８）：８９８１−９３；トレンド・モレキュラー・メディシン（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、（２００２）８（１２）：５７１−６）。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２突然変異の、乳がんとの関連は、十分に特性決定されている（エクスペリメンタル・アンド・クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、（２００２）２１（付録３）：９−１２）。ＢＲＣＡ−２結合因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅もまた、乳がん及び卵巣がんと関連しているとわかっている。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２における突然変異の保有者はまた、卵巣、前立腺及び膵臓のがんの危険性が高い。ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２における変動の検出は、当該技術分野で周知であり、例えば、ＥＰ６９９７５４、ＥＰ７０５９０３、ジェネティック・テスティング（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｔｅｓｔｉｎｇ）（１９９２）１：７５−８３；キャンサー・トリートメント・アンド・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００２）１０７：２９−５９；ネオプラズマ（Ｎｅｏｐｌａｓｍａ）（２００３）５０（４）：２４６−５０；ケスカ・ジネコロジー（Ｃｅｓｋａ  Ｇｙｎｅｋｏｌｏｇｙ）（２００３）６８（１）：１１−１６）に記載されている。ＢＲＣＡ−２結合因子ＥＭＳＹの増幅を調べることは、セル（Ｃｅｌｌ）１１５：５２３−５３５に記載されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２に欠陥のある腫瘍の特異的死滅にとって有用であると実証されている（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（２００５）４３４：９１３−９１６及び９１７−９２０）。
【０１８１】
したがって、本発明は、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２に欠陥のある腫瘍を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１８２】
本発明はまた、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２に欠陥のある腫瘍を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含んでなる。
【０１８３】
一実施態様では、本ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ２に欠陥のある細胞を排除するための予防的治療において使用できる（キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００５）６５：１０１４５参照のこと）。
【０１８４】
本発明の化合物は、神経変性疾患、例えば、ポリグルタミン増大と関連している神経変性、ハンチントン病、ケネディー病、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患及び多発性硬化症（ＭＳ）の治療又は予防にとって有用であり得る。
【０１８５】
したがって、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１８６】
本発明はまた、神経変性疾患を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含んでなる。
【０１８７】
本発明の化合物はまた、レトロウイルス感染（ＵＳ５６５２２６０）、網膜障害（カレント・アイ・リサーチ（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００４）、２９：４０３）、皮膚の老化及びＵＶ誘導性皮膚損傷（ＵＳ５５８９４８３及びバイオケミカル・ファルマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（２００２）６３：９２１）の治療又は予防にとっても有用であり得る。
【０１８８】
本発明の化合物は、早期老化の治療又は予防及び加齢に関連した細胞機能障害の発生の延期にとって有用である（ファルマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００５）５２：９３−９９）。
【０１８９】
本発明の化合物は、単独又は標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物中で薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、増量剤、バッファー、安定化剤、保存料、滑沢剤と組合せのいずれかで、哺乳動物、好ましくは、ヒトに投与し得る。
【０１９０】
本発明の化合物は、全身に／末梢に、又は所望の作用部位に関わらず、任意の便利な投与経路、例えば、それだけには限らないが、経口（例えば、経口摂取によって）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼への、頬側への、及び舌下を含む）；肺への（例えば、エアゾールを用いる、例えば、口又は鼻を通る吸入又は吹送療法による）；直腸への；膣への；非経口的、（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、クモ膜下腔内、脊髄内、関節内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、角質下、関節腔内、クモ膜下及び胸骨内を含めた注射によって）；及びデポーの埋め込みによって（例えば、皮下に又は筋肉内に）患者に投与してもよい。
【０１９１】
患者は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科の動物（例えば、マウス）、イヌ科の動物（例えば、イヌ）、ネコ科の動物（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、霊長類、サル（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）又はヒトであり得る。
【０１９２】
本発明はまた、本発明の１種以上の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を提供する。有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性懸濁液若しくは油性懸濁液、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルジョン剤、ハード若しくはソフトカプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような経口使用に適した形であり得る。経口使用に意図される組成物は、医薬組成物を製造するための当該技術分野で公知の任意の方法にしたがって調製してよく、このような組成物は、薬学的に洗練された、味の良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造にとって適している非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混合物中に有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン又はアラビアゴム、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、薬物の嫌な味をマスクするため、若しくは消化管における崩壊及び吸収を遅延し、それによって長期間にわたる持続作用を提供するために既知技術によってコーティングされていもよい。例えば、水溶性の味をマスクする物質、例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースを使用してもよい。
【０１９３】
経口使用用製剤はまた、有効成分が不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール若しくはオイル媒体、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されているソフトゼラチンカプセル剤として提示してもよい。
【０１９４】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含む。このような賦形剤として、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアガムがあり；分散剤又は湿潤剤は天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、若しくはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、若しくはエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、若しくはエチレンオキシドの、脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えば、エチル又はｎ−プロピル＝ｐ−ヒドロキシベンゾエートと、１種以上の着色剤と、１種以上の矯味剤と、１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン若しくはアスパルテームとを含み得る。
【０１９５】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツオイル、又は鉱油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィン又はセチルアルコールを含み得る。味の良い経口製剤を提供するために、上記のものなどの甘味剤及び矯味剤を加えてもよい。これらの組成物は、抗酸化物質、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールの添加によって保存できる。
【０１９６】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存料との混合物中の有効成分を提供する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記にすでに記載されているものによって示されている。さらなる賦形剤として、例えば、甘味剤、矯味剤及び着色剤も存在し得る。これらの組成物は、抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸の添加によって保存できる。
【０１９７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適した乳化剤は、天然に存在するリン脂質、例えば、ダイズレシチン、並びに脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステル若しくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味料、矯味剤、保存料及び抗酸化物質も含み得る。
【０１９８】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤してよい。このような製剤はまた、鎮痛薬、防腐剤、矯味剤及び着色剤及び抗酸化薬も含み得る。
【０１９９】
本医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形であり得る。使用してもよい許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。
【０２００】
滅菌注射用製剤はまた、有効成分が油相に溶解している滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであり得る。例えば、有効成分をまず、ダイズオイルとレシチンの混合物に溶解してよい。次いで、このオイル溶液を、水とグリセロールの混合物に入れ、マイクロエミュレーション（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌａｔｉｏｎ）を形成するよう処理する。
【０２０１】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流中に入れてもよい。或いは、本化合物の一定循環濃度を維持するような方法で溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。このような一定濃度を維持するために、連続的静脈内送達装置を利用してもよい。このような装置の一例として、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプがある。
【０２０２】
本医薬組成物は、筋肉内投与及び皮下投与用の滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形であり得る。この懸濁液は、上記に記載されている適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用い、既知技術に従って製剤してよい。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。さらに、滅菌固定油も、溶媒又は懸濁媒体として慣用されている。この目的には、合成モノ又はジグリセリドをはじめ、任意の無刺激性固定油を使用してよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は注射用物質の調製において用途がある。
【０２０３】
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸で融解して薬物を放出するのに適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような物質として、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が挙げられる。
【０２０４】
局所使用用には、式Ｉの化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。（この適用目的上、局所適用はマウスウォッシュ及び口腔洗浄薬を含むものとする。）
【０２０５】
本発明の化合物は、適した経鼻ビヒクル及び送達装置の局所使用によって経鼻形態で、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形のものを用いて経皮経路によって投与してもよい。経皮送達系の形で投与されるには、投与量の投与は、当然、投薬レジメンを通じて間欠的ではなく連続となる。本発明の化合物はまた、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物などの基剤を用いて坐剤として送達してもよい。
【０２０６】
本発明の化合物を患者に投与する場合には、選択される投与量レベルは、種々の因子、例えば、それだけには限らないが、特定の化合物の活性、個々の症状の重篤度、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療期間、組合せて用いられるその他の薬物、化合物及び／又は物質並びに患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康及び従前の病歴に応じて変わる。一般には、投与量は、作用部位で、実質的な有害な又は悪影響を及ぼす副作用を引き起こさずに所望の作用を達成する局所濃度を達成するべきであるが、化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の判断による。
【０２０７】
ｉｎ  ｖｉｖｏ投与は、一連の治療過程を通じて、１用量で、連続的に又は間欠的に（例えば、適当な間隔で分割用量で）達成してもよい。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は、当業者には周知であり、療法に用いられる製剤、療法の目的、治療されている標的細胞及び治療されている患者によって変わる。治療医師によって選択されている用量レベル及びパターンを用い、単回又は複数回投与を実施してよい。
【０２０８】
通常、活性化合物の適した用量は、１日あたり患者の体重１キログラムあたり約１００μｇ〜約２５０ｍｇの範囲である。活性化合物が、塩、エステル、プロドラッグなどである場合には、投与される量は、親化合物に基づいて算出され、そのため、用いられる実際の重量は比例して増大される。
【０２０９】
本化合物はまた、抗がん剤又は化学療法薬と組合せても有用である。
【０２１０】
本発明の化合物は、がん治療のための化学療法−及び放射線増感剤として有用であり得る。それらは、これまでにがんのための治療を受けたか、又は現在治療を受けている哺乳動物の治療にとって有用である。このような事前の治療として、先行化学療法、放射線療法、手術又は免疫療法、例えば、がんワクチンが挙げられる。
【０２１１】
したがって、本発明は、同時投与、別個の投与又は逐次投与のための式Ｉの化合物と抗がん剤の組み合わせを提供する。
【０２１２】
本発明はまた、がん療法における補助剤として使用するための、又はイオン化放射又は化学療法薬を用いる治療のために腫瘍細胞の薬効を増強するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０２１３】
本発明はまた、化学療法又は放射線療法の方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を、イオン化放射又は化学療法薬と組合せて投与することを含んでなる。
【０２１４】
併用療法では、本発明の化合物は、それを必要とする患者に、その他の抗がん剤の投与に先立って（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間又は１２週間前）、同時に、又は続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間又は１２週間後）投与してよい。種々の実施態様では、本化合物及び別の抗がん剤を、１分間離して、１０分間離して、３０分間離して、１時間未満離して、１時間〜２時間離して、２時間〜３時間離して、３時間〜４時間離して、４時間〜５時間離して、５時間〜６時間離して、６時間〜７時間離して、７時間〜８時間離して、８時間〜９時間離して、９時間〜１０時間離して、１０時間〜１１時間離して、１１時間〜１２時間離して、２４時間未満離して、又は４８時間未満離して投与する。
【０２１５】
本発明の化合物及びその他の抗がん剤は、相加的に、又は相乗的に作用し得る。本化合物と別の抗がん剤の相乗的組み合わせは、これらの薬剤の一方又は両方の低投与量及び／又は本化合物とその他の抗がん剤の一方又は両方のあまり頻繁でない投与量の使用を可能にし、かつ／又は薬剤をあまり頻繁でなく投与することは、がんの治療における薬剤の効力を低減することなく、患者への薬剤の投与と関連する任意の毒性を低減し得る。さらに、相乗作用は、がんの治療におけるこれらの薬剤の効力の改善及び／又はいずれかの薬剤単独の使用と関連している任意の不都合な若しくは不要な副作用の低減をもたらし得る。
【０２１６】
本発明の化合物と組合せて使用するためのがんの薬剤又は化学療法薬の例は、Ｖ．Ｔ．デビタ（Ｄｅｖｉｔａ）及びＳ．ヘルマン（Ｈｅｌｌｍａｎ）（編）による、キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見ることができる。当業者ならば、薬物及び関与するがんの個々の特徴に基づいて、どの組み合わせの薬剤が有用であるかを見分けることができる。このような抗がん剤として、それだけには限らないが、以下が挙げられる：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及びその他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤及び細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与される場合に特に有用である。
【０２１７】
「ＨＤＡＣ阻害剤」の例として、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸及びＣＩ−９９４が挙げられる。
【０２１８】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、機序に関わらず、エストロゲンの、受容体との結合を干渉するか、阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例として、それだけには限らないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１，ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が挙げられる。
【０２１９】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、機序に関わらず、アンドロゲンの、受容体との結合を干渉するか、阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例として、フィナステリド及びその他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０２２０】
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、機序に関わらず、レチノイドの、受容体との結合を干渉するか、阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例として、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０２２１】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、細胞死を引き起こすか、又は細胞が機能するのを直接的に干渉することによって主に細胞増殖を阻害するか、又は細胞有糸分裂を阻害若しくは干渉する化合物、例えば、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素で活性化可能な化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂進行に関与しているキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤、生物応答修飾剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血性増殖因子、モノクローナル抗体によってターゲッティグされる治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤を指す。
【０２２２】
細胞傷害剤の例として、それだけには限らないが、シクロホスファミド、クロラムブシルカルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、トレオスルファン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、アロプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、メチルメタンスルホネート、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファアミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照のこと）が挙げられる。
【０２２３】
一実施態様では、本発明の化合物は、アルキル化剤と組合せて使用してよい。
【０２２４】
アルキル化剤の例として、それだけには限らないが、ナイトロジェンマスタード：シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド及びクロラムブシル；ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）；アルキルスルホネート：ブスルファン及びトレオスルファン；トリアゼン：ダカルバジン、プロカルバジン及びテモゾロミド；白金含有複合体：シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン及びオキサリプラチンが挙げられる。
【０２２５】
一実施態様では、アルキル化剤はダカルバジンである。ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で患者に投与してよい。別の実施態様では、ダカルバジンは、１日１回５連続日の間、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で患者に静脈内投与される。
【０２２６】
一実施態様では、アルキル化剤はプロカルバジンである。プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で患者に投与してよい。別の実施態様では、プロカルバジンは、１日１回５連続日の間、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で患者に静脈内投与される。
【０２２７】
一実施態様では、アルキル化剤はテモゾロアミドである。テモゾロミドは、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で患者に投与してよい。別の実施態様では、テモゾロミドは、１日１回５連続日の間、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で動物に経口投与される。
【０２２８】
有糸分裂阻害剤の例として、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドルスタチン（ｄｏｌｓｔａｔｉｎ）１０、マイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン及びトリチルシステインが挙げられる。
【０２２９】
低酸素で活性化可能な化合物の一例として、チラパザミンがある。
【０２３０】
プロテアソーム阻害剤の例として、それだけには限らないが、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン及びペプチドアルデヒド、例えば、ＭＧ１３２、ＭＧ１１５及びＰＳＩが挙げられる。
【０２３１】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例として、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポシロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び同６，２８８，２３７号参照のこと）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０２３２】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例として、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ギメテカン（ｇｉｍｅｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン、シリル−カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、マイトマイシンＣ、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートリュウシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ、５ａＢ、８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナ；非カンプトテシントポイソメラーゼ−１阻害剤、例えば、インドロカルバゾール；及び二重トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤、例えば、ベンゾフェナジン、ＸＲ２０  １１５７６１ＭＬＮ及びベンゾピリドインドールがある。
【０２３３】
一実施態様では、トポイソメラーゼ阻害剤はイリノテカンである。イリノテカンは、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で患者に投与してよい。別の実施態様では、イリノテカンは、１〜５日目に、１日１回５連続日の間、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で患者に静脈内投与し、次いで、２８〜３２日目に、１日１回５連続日の間、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で再度静脈内投与し、次いで、５５〜５９日目に、１日１回５連続日の間、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で再度静脈内投与される。
【０２３４】
有糸分裂キネシン、特に、ヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０２／０５６８８０、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ２００４／０３９７７４、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ２００４／０８７０５０、ＷＯ２００４／０５８７００、ＷＯ２００４／０５８１４８及びＷＯ２００４／０３７１７１及びＵＳ出願ＵＳ２００４／１３２８３０及びＵＳ２００４／１３２７１に記載されている。一実施態様では、有糸分裂キネシンの阻害剤としては、それだけには限らないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられる。
【０２３５】
「有糸分裂進行に関与しているキナーゼの阻害剤」としては、それだけには限らないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられる。
【０２３６】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１並びに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン・オクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。
【０２３７】
モノクローナル抗体によってターゲッティングされる治療薬の例として、がん細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体と結合している細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療薬が挙げられる。例として、ベキサールが挙げられる。
【０２３８】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、それだけには限らないが、ロバスタチン（メバコール（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同４，２９４，９２６号及び同４，３１９，０３９号参照のこと）、シンバスタチン（ゾコール（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同４，８２０，８５０号及び同４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（プラバコール（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同４，５３７，８５９号、同４，４１０，６２９号、同５，０３０，４４７号及び同５，１８０，５８９号参照のこと）、フルバスタチン（レスコール（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同４，９１１，１６５号、同４，９２９，４３７号、同５，１８９，１６４号、同５，１１８，８５３号、同５，２９０，９４６号及び同５，３５６，８９６号参照のこと）及びアトルバスタチン（リピトール（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同４，６８１，８９３号、同５，４８９，６９１号及び同５，３４２，９５２号参照のこと）が挙げられる。本方法において使用してもよいこれらの及びさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．ヤルパニ（Ｙａｌｐａｎｉ）、「コレステロール・ロワーリング・ドラッグス（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｌｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁及び米国特許第４，７８２，０８４号及び同４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で用いる場合、用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、薬学的に許容され得るラクトン及びオープンアシッド形（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成している）並びにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステルの形のすべてを含み、したがって、このような塩、エステル、オープンアシッド及びラクトンの形の使用は本発明の範囲内に含まれる。
【０２３９】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」とは、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のうち任意の１種又は任意の組合せを阻害する化合物、例えば、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を指す。
【０２４０】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の刊行物及び特許に見ることができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、同５，５２３，４３０号、同５，５３２，３５９号、同５，５１０，５１０号、同５，５８９，４８５号、同５，６０２，０９８号、欧州特許公報０６１８２２１号、同０６７５１１２号、同０６０４１８１号、同０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の一例については、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）（１９９９）、３５（９）：１３９４〜１４０１）参照のこと。
【０２４１】
「血管新生阻害剤」とは、機序にかかわらず、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例としては、それだけには限らないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、繊維芽細胞由来又は血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ（１９９２）８９：７３８４；ＪＮＣＩ（１９８２）６９：４７５；アーカイブ・オブ・オフタルモロジー（Ａｒｃｈｉｖｅ  ｏｆ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ）（１９９０）１０８：５７３；アナトミカル・レコード（Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  Ｒｅｃｏｒｄ）（１９９４）２３８：６８；ＦＥＢＳレターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９５）３７２：８３；クリニカル・オルソパイディクス（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ）（１９９５）３１３：７６；ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）（１９９６）１６：１０７；ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（１９９７）７５：１０５；キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（１９９７）５７：１６２５（１９９７）；セル（Ｃｅｌｌ）（１９９８）９３：７０５；インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディシン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（１９９８）２：７１５；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（１９９９）２７４：９１１６、ステロイド性抗炎症薬（例えば、副腎皮質ステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディシン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（１９８５）１０５：１４１〜１４５頁参照のこと）及びＶＥＧＦに対する抗体（ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（１９９９）１７：９６３〜９６８；キム（Ｋｉｍ）ら（１９９３）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３６２：８４１〜８４４；ＷＯ００／４４７７７及びＷＯ００／６１１８６参照のこと）が挙げられる。
【０２４２】
血管新生を調節又は阻害し、また、本発明の化合物と併用してもよいその他の治療薬として、血液凝固及び繊維素溶解システムを調節又は阻害する薬剤が挙げられる（クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディシン（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（２０００）３８：６７９〜６９２における総説を参照のこと）。血液凝固及び繊維素溶解経路を調節又は阻害するような薬剤の例として、それだけには限らないが、ヘパリン（スロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ）（１９９８）８０：１０〜２３頁参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化可能繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）（スロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００１）１０１：３２９〜３５４参照のこと）が挙げられる。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６及び米国特許出願番号６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日に出願された）に記載されている。
【０２４３】
「細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それによってがん細胞をＤＮＡ損傷剤に対して増感させる化合物を指す。このような薬剤として、ＡＴＲ、ＡＴＭ及びＣｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が挙げられ、７−ヒドロキシスタウロスポリン、スタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２によって具体的に示される。
【０２４４】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体及びそれらの表面受容体のシグナル変換カスケード下流を阻害する医薬品を指す。このような薬剤として、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤（例えば、ＷＯ０３／０５９９５１に開示されるもの）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（例えば、それだけには限らないが、例えば、（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８）に記載されるようなＡｋｔの阻害剤）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲの阻害剤（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９及びアリアド（Ａｒｉａｄ）ＡＰ２３５７３）のような阻害剤が挙げられる。このような薬剤は、小分子阻害剤化合物及び抗体アンタゴニストを含む。
【０２４５】
「アポトーシス誘導剤」として、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーのアクチベーターが挙げられる（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）。
【０２４６】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せを包含する。この明細書の目的上、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０を上回るＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定される、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１を上回るＣＯＸ−２の阻害に対する特異性を有するものとして定義される。このような化合物として、それだけには限らないが、すべて参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，４７４，９９５号、同５，８６１，４１９号、同６，００１，８４３号、同６，０２０，３４３号、同５，４０９，９４４号、同５，４３６，２６５号、同５，５３６，７５２号、同５，５５０，１４２号、同５，６０４，２６０号、同５，６９８，５８４号、同５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、同５，１３４，１４２号、同５，３８０，７３８号、同５，３９３，７９０号、同５，４６６，８２３号、同５，６３３，２７２号及び同５，９３２，５９８号に開示されるものが挙げられる。
【０２４７】
本治療方法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤として、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン又はその薬学的に許容され得る塩がある。
【０２４８】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、ひいては、本発明において有用である化合物として、それだけには限らないが、以下が挙げられる：パラコキシブ、セレブレックス（登録商標）及びベクストラ（登録商標）又はその薬学的に許容され得る塩。
【０２４９】
血管新生阻害剤のその他の例としては、それだけには限らないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
【０２５０】
上記で用いた「インテグリン遮断薬」とは、生理学的リガンドの、αｖβ３インテグリンとの結合を選択的にアンタゴナイズ、阻害、又は対抗する化合物、生理学的リガンドの、αｖβ５インテグリンとの結合を選択的にアンタゴナイズ、阻害、又は対抗する化合物、生理学的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方との結合をアンタゴナイズ、阻害、又は対抗する化合物及び毛細血管内皮細胞上に発現される特定のインテグリン（類）の活性をアンタゴナイズ、阻害、又は対抗する化合物を指す。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、β５α１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０２５１】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０２５２】
一実施態様では、本発明の化合物は、選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤、例えば、ＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（Ｍｅ−Ｌｅｘ）によって誘導される壊死の出現の治療又は予防にとって有用である。
【０２５３】
抗がん化合物以外の化合物との組合せも、本方法に包含される。例えば、目下、特許請求される化合物の、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合せは、特定の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δとは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現及び血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファルマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（１９９８）３１：９０９〜９１３；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（１９９９）２７４：９１１６〜９１２１；インベスティゲーション・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）（２０００）４１：２３０９〜２３１７参照のこと）。より最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＶＥＧＦに対する血管新生反応を阻害することがわかり、トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンは両方とも、マウスにおいてレチナール新血管新生の発生を阻害する（アーカイブ・オブ・オフタルモロジー（Ａｒｃｈｉｖｅ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ）（２００１）１１９：７０９〜７１７頁）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、それだけには限らないが、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示される）及び２Ｉ−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示される）が挙げられる。
【０２５４】
本発明の別の実施態様は、ここで開示される化合物の、抗ウイルス剤（例えば、ヌクレオシド類似体、例えば、がんの治療のためのガンシクロビルとの併用である。ＷＯ９８／０４２９０を参照のこと。
【０２５５】
本発明の別の実施態様は、ここで開示される化合物の、がんの治療のための遺伝子療法との併用である。がんを治療するための遺伝子戦略の概観については、ホール（Ｈａｌｌ）ら（アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）（１９９７）６１：７８５〜７８９及びクフェ（Ｋｕｆｅ）ら（キャンサー・メディシン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第５版、８７６〜８８９頁、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）２０００）参照のこと。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用できる。このような遺伝子の例として、それだけには限らないが、組換えウイルス媒介性遺伝子導入によって送達され得るｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）（１９９８）８月；５（８）：１１０５〜１３中、「アデノウイルス・メディエイテッド・デリバリー・オブ・ア・ユーピーエー／ユーピーエーアール・アンタゴニスト・サプレセズ・アンギオジェネシス−ディペンデント・チューモア・グロース・アンド・ディセミネーション・イン・マイス（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ）」、及びインターフェロンγ（ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）（２０００）；１６４：２１７〜２２２頁）が挙げられる。
【０２５６】
本発明の化合物はまた、生来固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送体タンパク質の高レベルの発現と関連しているＭＤＲの阻害剤と併用投与してもよい。このようなＭＤＲ阻害剤として、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、ベラパミル及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）が挙げられる。
【０２５７】
本発明の化合物は、本発明の化合物の、単独又は放射線療法に伴う使用に起因し得る、悪心又は嘔吐、例えば、急性、遅発性、晩期及び先行嘔吐を治療するための制吐剤と併用してもよい。嘔吐の予防又は治療には、本発明の化合物を、その他の制吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）又は米国特許第２，７８９，１１８号、同２，９９０，４０１号、同３，０４８，５８１号、同３，１２６，３７５号、同３，９２９，７６８号、同３，９９６，３５９号、同３，９２８，３２６号及び同３，７４９，７１２号に開示されるものなどのその他のもの；抗ドーパミン、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールと併用してもよい。一実施態様では、本化合物の投与に起因し得る嘔吐の治療又は予防のための、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドより選択される制吐剤をアジュバントとして投与する。
【０２５８】
本発明の化合物と組合せたニューロキニン−１受容体アンタゴニストの使用は、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同５，２３２，９２９号、同５，２４２，９３０号、同５，３７３，００３号、同５，３８７，５９５号、同５，４５９，２７０号、同５，４９４，９２６号、同５，４９６，８３３号、同５，６３７，６９９号、同５，７１９，１４７号；欧州特許公報ＥＰ０３６０３９０、同０３９４９８９、同０４２８４３４、同０４２９３６６、同０４３０７７１、同０４３６３３４、同０４４３１３２、同０４８２５３９、同０４９８０６９、同０４９９３１３、同０５１２９０１、同０５１２９０２、同０５１４２７３、同０５１４２７４、同０５１４２７５、同０５１４２７６、同０５１５６８１、同０５１７５８９、同０５２０５５５、同０５２２８０８、同０５２８４９５、同０５３２４５６、同０５３３２８０、同０５３６８１７、同０５４５４７８、同０５５８１５６、同０５７７３９４、同０５８５９１３、同０５９０１５２、同０５９９５３８、同０６１０７９３、同０６３４４０２、同０６８６６２９、同０６９３４８９、同０６９４５３５、同０６９９６５５、同０６９９６７４、同０７０７００６、同０７０８１０１、同０７０９３７５、同０７０９３７６、同０７１４８９１、同０７２３９５９、同０７３３６３２及び同０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公報ＷＯ９０／０５５２５、同９０／０５７２９、同９１／０９８４４、同９１／１８８９９、同９２／０１６８８、同９２／０６０７９、同９２／１２１５１、同９２／１５５８５、同９２／１７４４９、同９２／２０６６１、同９２／２０６７６、同９２／２１６７７、同９２／２２５６９、同９３／００３３０、同９３／００３３１、同９３／０１１５９、同９３／０１１６５、同９３／０１１６９、同９３／０１１７０、同９３／０６０９９、同９３／０９１１６、同９３／１００７３、同９３／１４０８４、同９３／１４１１３、同９３／１８０２３、同９３／１９０６４、同９３／２１１５５、同９３／２１１８１、同９３／２３３８０、同９３／２４４６５、同９４／００４４０、同９４／０１４０２、同９４／０２４６１、同９４／０２５９５、同９４／０３４２９、同９４／０３４４５、同９４／０４４９４、同９４／０４４９６、同９４／０５６２５、同９４／０７８４３、同９４／０８９９７、同９４／１０１６５、同９４／１０１６７、同９４／１０１６８、同９４／１０１７０、同９４／１１３６８、同９４／１３６３９、同９４／１３６６３、同９４／１４７６７、同９４／１５９０３、同９４／１９３２０、同９４／１９３２３、同９４／２０５００、同９４／２６７３５、同９４／２６７４０、同９４／２９３０９、同９５／０２５９５、同９５／０４０４０、同９５／０４０４２、同９５／０６６４５、同９５／０７８８６、同９５／０７９０８、同９５／０８５４９、同９５／１１８８０、同９５／１４０１７、同９５／１５３１１、同９５／１６６７９、同９５／１７３８２、同９５／１８１２４、同９５／１８１２９、同９５／１９３４４、同９５／２０５７５、同９５／２１８１９、同９５／２２５２５、同９５／２３７９８、同９５／２６３３８、同９５／２８４１８、同９５／３０６７４、同９５／３０６８７、同９５／３３７４４、同９６／０５１８１、同９６／０５１９３、同９６／０５２０３、同９６／０６０９４、同９６／０７６４９、同９６／１０５６２、同９６／１６９３９、同９６／１８６４３、同９６／２０１９７、同９６／２１６６１、同９６／２９３０４、同９６／２９３１７、同９６／２９３２６、同９６／２９３２８、同９６／３１２１４、同９６／３２３８５、同９６／３７４８９、同９７／０１５５３、同９７／０１５５４、同９７／０３０６６、同９７／０８１４４、同９７／１４６７１、同９７／１７３６２、同９７／１８２０６、同９７／１９０８４、同９７／１９９４２及び同９７／２１７０２；及び英国特許公報第２２６６５２９号、同２２６８９３１号、同２２６９１７０号、同２２６９５９０号、同２２７１７７４号、同２２９２１４４号、同２２９３１６８号、同２２９３１６９号及び同２３０２６８９号に十分に記載されている。このような化合物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる前記の特許及び刊行物に十分に記載されている。
【０２５９】
一実施態様では、本発明の化合物と併用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７に記載される、２−Ｉ−（１−Ｉ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン又はその薬学的に許容され得る塩より選択される。
【０２６０】
本発明の化合物はまた、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。このような貧血治療薬として、例えば、連続赤血球新生受容体アクチベーター（例えば、エポエチンα）がある。
【０２６１】
本発明の化合物はまた、好中球減少症の治療において有用である薬剤とともに投与してもよい。このような好中球減少症治療薬として、例えば、好中球の産生及び機能を調節する造血増殖因子、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子、（Ｇ−ＣＳＦ）がある。Ｇ−ＣＳＦの例として、フィルグラスチムが挙げられる。
【０２６２】
本発明の化合物はまた、免疫増強薬、例えば、レバミソール、イソプリノシン及びザダキシンとともに投与してもよい。
【０２６３】
本発明の化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と組合せて、がん、例えば、骨がんを治療又は予防するのに有用であり得る。ビスホスホネートの例としては、それだけには限らないが、以下が挙げられる：エチドロネート（ダイドロネル）、パミドロネート（アレディア）、アレンドロネート（フォサマックス）、リセドロネート（アクトネル）、ゾレドロネート（ゾメタ）、イバンドロネート（ボニバ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネート並びにありとあらゆるその薬学的に許容され得る塩、誘導体、水和物及び混合物。
【０２６４】
したがって、本発明の範囲は、目下特許請求される化合物の、イオン化放射と組合せた、及び／又はＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来固有の多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療において有用である薬剤、好中球減少症の治療において有用である薬剤、免疫増強剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤及びビスホスホネートより選択される第２の化合物と組合せた使用を包含する。
【０２６５】
用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）とは、本発明の化合物に関連して、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１種以上のその他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合には、「投与」及びその変形は、本化合物又はそのプロドラッグ及びその他の薬剤の同時導入及び逐次導入を含むよう各々理解される。
【０２６６】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」とは、指定の成分を指定量含む製品並びに指定量の指定の成分の組合せに直接的又は間接的に起因する任意の製品を包含するものとする。
【０２６７】
用語「治療上有効な量」とは、本明細書で用いる場合、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的反応又は医学的反応を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【０２６８】
用語「治療」とは、病的状態に苦しむ哺乳動物の治療を指し、がん性細胞を死滅させることによって、その状態を軽減する作用、また状態の進行の阻害をもたらす作用も指し、進行速度の低減、進行速度の停止、状態の寛解及び状態の治癒を含む。予防対策としての治療（すなわち、予防）も含まれる。
【０２６９】
用語「薬学的に許容され得る」とは、本明細書で用いる場合、妥当なリスク対効果比に相応の、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又はその他の問題若しくは合併症を伴わない、正常な医学的判断の範囲内で、患者（例えば、ヒト）の組織との接触において使用するのに適している、化合物、材料、組成物、及び／又は投与形に関連する。各担体、賦形剤などは、製剤中のその他の成分と適合するという意味で「許容され得る」ものでなくてはならない。
【０２７０】
用語「補助剤」とは、公知の治療手段に伴う化合物の使用を指す。このような手段として、種々のがんの種類の治療において用いられるような薬物の細胞傷害性レジメ（ｒｅｇｉｍｅ）及び／又はイオン化放射が挙げられる。特に、活性化合物は、いくつかのがん化学療法治療の作用を増強することがわかっており、これらとして、がんの治療に用いられる、トポイソメラーゼのクラスの毒（例えば、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン）、ほとんどの既知アルキル化剤（例えば、ＤＴＩＣ、テモゾラミド）及び白金ベースの薬物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）が挙げられる。
【０２７１】
一実施態様では、第２の化合物として用いられる血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１又はＶＥＧＦに対する抗体より選択される。一実施態様では、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０２７２】
治療上有効な量の式Ｉの化合物を、放射線療法と組合せて、及び／又はＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来固有の多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤及びビスホスホネートより選択される化合物と組合せて投与することを含むがんを治療する方法も、特許請求の範囲に含まれる。
【０２７３】
本発明のさらに別の実施態様は、治療上有効量の式Ｉの化合物を、パクリタキセル又はトラツズマブと組合せて投与することを含むがんを治療する方法である。
【０２７４】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて投与することを含むがんを治療又は予防する方法をさらに包含する。
【０２７５】
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉの化合物と、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤及びビスホスホネートより選択される化合物とを含む、がんを治療又は予防するのに有用な医薬組成物を含む。
【０２７６】
本発明のこれら及びその他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかとなる。
【０２７７】
化学の説明において、及び以下の実施例において用いられる略語は以下の通りである：
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｂｕ４ＮＣｌ（テトラブチルアンモニウムクロリド）；ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ．（当量）；ＥｔＯＡｃ（エチルアセテート）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＭＷ（マイクロ波）；ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）；ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ＲＴ（室温）；ｓａｔ．  ａｑ．（飽和水溶液）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０２７８】
ＸがＣＨである式Ｉの化合物は、次式ＩＡ：
【０２７９】
【化１０】
2009538897.tif 000012
【０２８０】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、Ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ及びＺは、上記で定義のとおりであり、Ｐは保護基、例えば、２，４−ジメトキシベンジルである］
で示される化合物の環化によって調製できる。環化反応は、通常、マイクロ波中、約１８０℃で、ＤＭＳＯなどの溶媒中、Ｂｕ４ＮＣｌ及びＮａＯＡｃの存在下で、環化剤、例えば、Ｐｄ（Ｏａｃ）２などの触媒を用いて実施し得る。
【０２８１】
続いて、標準法、例えば、ＤＣＭ及びＴＦＡを加えることと、マイクロ波中で約１２０℃に加熱することを用いて保護基（Ｐ）を除去できる。
【０２８２】
式ＩＡの化合物は、式ＩＢの化合物と式ＩＣ：
【０２８３】
【化１１】
2009538897.tif 000013
【０２８４】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、Ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｚ及びＰは、上記で定義のとおりであり、Ｌ１は脱離基、例えば、トリフラート基又はハロゲン、例えば、ヨウ素である］
で示される化合物との縮合によって調製できる。この反応は、通常、ほぼ室温で、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｅｔ３Ｎなどの塩基、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下で実施し得る。ＣｕＩなどの共触媒も用いてもよい。
【０２８５】
式ＩＢの化合物は、活性化された式ＩＤのカルボン酸と、式ＩＥ：
【０２８６】
【化１２】
2009538897.tif 000014
【０２８７】
［式中、ａ、Ｒ１及びＰは、上記で定義のとおりである］
で示される化合物との縮合によって調製できる。この反応は、通常、還流で、ＭｅＣＮ及び水などの溶媒中、ＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下で実施する。式ＩＤのカルボン酸は、ほぼ室温で、ＴＨＦなどの溶媒中、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及びＤＣＣと反応させることによって活性化し得る。ＴＥＡ及びＴＢＴＵはまた、ほぼ室温で、ＤＭＦなどの溶媒中で用いてもよい。
【０２８８】
ｃが０であり、ｄが１である式Ｉの化合物は、式ＩＦの化合物と、式ＩＧ：
【０２８９】
【化１３】
2009538897.tif 000015
【０２９０】
［式中、ａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、Ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で定義のとおりである］
で示される化合物とを縮合させることによって調製できる。この反応は、通常、ほぼ室温で、ＤＭＡなどの溶媒中、ＨＢＴＵ及びＤＩＥＡなどのカップリング剤の存在下で実施する。或いは、ＴＥＡなどの塩基及びＤＭＦなどの溶媒も用いてもよい。適当な組み合わせの出発材料を用い、式Ｉの化合物の合成における任意のステップにおいて類似のカップリング条件を使用し得る。
【０２９１】
式ＩＦの化合物は、式ＩＨ：
【０２９２】
【化１４】
2009538897.tif 000016
【０２９３】
［式中、ａ、ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上記で定義のとおりである］
で示される化合物の加水分解によって調製できる。例えば、約９０℃で、水性溶媒中、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、標準加水分解条件を使用し得る。
【０２９４】
式ＩＡの化合物は、活性化された式ＩＤのカルボン酸と、式ＩＪ：
【０２９５】
【化１５】
2009538897.tif 000017
【０２９６】
［式中、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、Ｉ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｚ及びＰは、上記で定義のとおりである］
で示される化合物との縮合によって調製できる。この反応は、通常、還流で、ＭｅＣＮ及び水などの溶媒中、ＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下で実施する。式ＩＤのカルボン酸は、上記の手順を用いて活性化し得る。
【０２９７】
式ＩＪの化合物は、式ＩＣの化合物と、式ＩＥの化合物との縮合によって調製できる。この反応は、通常、ほぼ室温で、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｅｔ３Ｎなどの塩基、ＣｕＩ及びＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下で実施する。
【０２９８】
ＸがＣＨである式Ｉの化合物は、式ＩＫ：
【０２９９】
【化１６】
2009538897.tif 000018
【０３００】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、Ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ及びＺは、上記で定義のとおりである］
で示される化合物の異性化によって調製できる。この異性化は、通常、還流で、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸を用いて実施し得る。
【０３０１】
式ＩＫの化合物は、還流で、ＤＣＭなどの溶媒中、ＤＢＵの存在下などの塩基性条件下、式ＩＡの化合物の環化によって調製できる。式ＩＡの化合物中の保護基Ｐはまず、標準法、例えば、上記のものを用いて除去し得る。
【０３０２】
中間体の合成及び出発材料が記載されない場合には、これらの化合物は、市販されているか、市販の化合物から標準法によってか、又は本明細書における実施例の拡張によって作製し得る。
【０３０３】
式Ｉの化合物は、公知の方法によってか、上記の合成、スキームにおいて、また実施例において記載される方法によって式Ｉのその他の化合物に変換し得る。
【０３０４】
例えば、式Ｉの化合物又はその合成に用いられる任意の化合物の塩素化は、ほぼ室温〜７０℃で、ＴＨＦなどの溶媒中、ＮＣＳなどの塩素供給源での処理によって実施し得る。約０℃〜ＲＴで、ＤＣＭなどの溶媒中、塩化スルフリルを用いてもよい。さらなる実施例はスキーム５中に示されている。
【０３０５】
本明細書に記載される任意の合成順序の間に、関与する任意の分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であるが、及び／又は望まれる場合がある。これは、慣用の保護基、例えば、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ），Ｔ．Ｗ．及びウッツ（Ｗｕｔｓ），Ｐ．Ｇ．Ｍ．；ウィレー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９及びコチェンスキ（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ），Ｐ．Ｊ．プロテクティング・グループス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ）、チーメ（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４に記載されるものによって達成され得る。保護基は、好都合なその後の段階で、当該技術分野で公知の方法を用いて除去してよい。例えば、Ｂｏｃ保護基が存在する場合には、ほぼ室温で、ＤＣＭ及び／又はＭｅＣＮなどの溶媒中、ＴＦＡの添加によって除去してよい。或いは、ほぼ室温で、ＨＣｌ及び１，４−ジオキサンの存在下、ＥｔＯＡｃを用いてもよい。ベンジルカルボニル保護基は、標準法、例えば、水素雰囲気下でメタノールなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒で処理することを用いて水素化することによって除去してもよい。
【０３０６】
本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製した。式内のすべての変数は、上記で定義のとおりである。
【０３０７】
スキーム１
この発明に記載される化合物は、以下に記載される方法を用いて調製できる。例えば、ヒドロキシルスクシネートエステルを形成することによって活性化された、官能基をもたせた２−ピロールカルボン酸を、保護されたプロパルギルアミンを用いてカップリングして、所望のアミドを得ることができる。この段階で、銅及びパラジウム触媒及び塩基の存在下での、（ヘテロ）芳香族ハライド又はトリフラートを用いるソノガシラ反応によって、ｓｐ２−ｓｐクロスカップリング反応が起こり、重要な中間体が得られる。この化合物は、ベカリ（Ｂｅｃｃａｌｌｉ）らによる、Ｐｄによって触媒される環閉環によるＮ−３−フェニルアリル置換２−ピロール−カルボキサミドの環化について記載されるものと関連する方法で環化できる（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）２００５、６１  １０７７−１０８２）。この場合には、触媒パラジウムアセテート、ＮａＯＡｃ及びＢｕ４ＮＣｌを用いる中間体の処置と、それに続くマイクロ波による加熱によって、所望のピラゾロピラジン骨格が形成される。酸性条件下でのアミドの脱保護によって、所望のＰＡＲＰ阻害剤が得られる（スキーム１）。
【０３０８】
【化１７】
2009538897.tif 000019
【０３０９】
スキーム２
特定の状況下で、（ヘテロ）芳香族基は、官能性ハンドルを有する場合があり、これをさらに操作してその他の誘導体を得ることができる。例えば、（ヘテロ）芳香族ニトリルを、合成順序によって保持させることができる。この官能基を、加水分解して対応するカルボン酸を得ることができる。次いで、これを、種々のアミンを用いてカップリングし、所望のＰＡＲＰ阻害剤を得ることができる（スキーム２）。また、これらの阻害剤を、当業者に公知の標準変換によってその他の関連誘導体に変換することができる。例えば、アミノ基の、カルボン酸及び活性化されたアシル基を用いるカップリング反応；スルホニルクロリドを用いるスルホニル化反応；又はカルボニル誘導体及びアミノ基を用いる還元的アミノ化。
【０３１０】
【化１８】
2009538897.tif 000020
【０３１１】
スキーム３
本発明の化合物を、本発明によって対象とされるその他の誘導体に修飾できる。例えば、コア骨格の官能基付与が、最終段階で可能である。例えば、これらの誘導体を室温でＮ−クロロスクシンイミドなどの試薬で処理することによって、ピロール環の塩素化を達成できる（スキーム３）。
【０３１２】
【化１９】
2009538897.tif 000021
【０３１３】
スキーム１の修飾では、活性化されたピロールカルボン酸を、すでにＹ基を有している保護されたプロパルギルアミンを用いてカップリングし、所望のアミドを得ることができる。必要なアミンは、ソノガシラクロスカップリングによって、対応する末端アセチレン及び（ヘテロ）アリールハライド又はトリフレートから容易に調製できる（スキーム４）。
【０３１４】
【化２０】
2009538897.tif 000022
【０３１５】
スキーム５
特定の場合には、必要なピロール誘導体は、市販されておらず、改変された文献の手順に従って調製する必要がある。例えば、２，２，２−トリクロロ−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノンを、オーガニック・アンド・バイオモレキュラー・ケミストリー（Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００６、４（１２）、２４７７−８２及びその中の参照文献に記載されるものと同様の方法で調製し、次いで、メチル＝４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートに変換してもよい。上記の７０℃での塩素化によって、対応するＰＡＲＰ阻害剤に変換する用意のできた、三置換ピロール誘導体が得られる（スキーム５）。或いは、メチル＝５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを、塩化スルフリルを用いて酸化的に塩素化し、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９７０、３５、２５０４−１１及びテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）２００１、５７、４８６７−７１に記載される手順の改変を用いる水中での加水分解後に、３，４−ジクロロ−５−メトキシカルボニルピロール−２−カルボン酸を得ることができる。脱炭酸は、１３０℃で銅アセテートを用いて達成でき、これによって別の三置換ピロール誘導体が得られる。
【０３１６】
【化２１】
2009538897.tif 000023
【０３１７】
スキーム６
スキーム１の改変がスキーム６に示されており、これでは、三重結合上へのピロールＮＨの重要な環化を、塩基性条件下で実施し、環外二重結合を含む中間体の双環を得ることができる。この化合物を、酸性条件下で、ＴＦＡを用いて脱保護し、次いで、二重結合を異性化し、所望のピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを得ることができる。例えば、還流で、１，２−ジクロロエタン中、トリフルオロメタンスルホン酸を用いる（スキーム６）。
【０３１８】
【化２２】
2009538897.tif 000024
【０３１９】
スキーム７
本発明の阻害剤を、その他の関連ＰＡＲＰ阻害剤に変換するための別のアプローチが、スキーム７に示されている。例えば、カルボン酸を含有する化合物を、ボラン、ＴＨＦ複合体を用いて処理し、対応するアルコールに還元し、次いで、これを、デス−マーチンペルヨージナンなどの試薬を用いて、対応するアルデヒドに酸化することができる。次いで、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び塩化亜鉛を用いて、このアルデヒドで還元的アミノ化を実施し、所望の化合物を得ることができる（スキーム７）。
【０３２０】
【化２３】
2009538897.tif 000025
【０３２１】
スキーム８
同様に、還流で、アルコール溶媒中、ジフェニルホスホリルアジドを用いて、カルボン酸を含有する化合物を処理し、対応するカルバメートへのクルチウス転位反応を行うことができる。次いで、このカルバメートを、酸性条件下で、対応する（ヘテロ）アニリン誘導体へ加水分解し、その後、標準条件下でのカップリング反応によって、これを所望のＰＡＲＰ阻害剤に合成することができる（スキーム８）。
【０３２２】
【化２４】
2009538897.tif 000026
【０３２３】
スキーム９
関連方法では、（ヘテロ）アニリン誘導体を、無水アシルのいずれかを用いてカップリングし、次いで、さらに、ＴＢＴＵなどのカップリング試薬を添加することによって対応するイミドに環化できる。或いは、（ヘテロ）アニリドを、カルバメート部分を含有するカルボン酸を用いてカップリングし、その後、ＤＭＡＰの存在下でマイクロ波照射することによって、対応する環状尿素への環化が可能となる（スキーム９）。
【０３２４】
【化２５】
2009538897.tif 000027
【０３２５】
本明細書に記載される、例示される化合物を、以下に記載されるアッセイによって試験し、５μＭ未満のＩＣ５０値を有することがわかった。
【０３２６】
ＰＡＲＰ−１  ＳＰＡアッセイ
作用試薬
アッセイバッファー：１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  スペルミン、２００ｍＭ  ＫＣｌ、０．０４％  ノニデットＰ−４０。
酵素ミックス：アッセイバッファー（１２．５μｌ）、１００ｍＭ  ＤＴＴ（０．５μｌ）、ＰＡＲＰ−１（５ｎＭ、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ４６６８−５００−０１）、Ｈ２Ｏ（３５μｌまで）。
ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）／ＤＮＡミックス：［３Ｈ−ＮＡＤ］（２５０μＣｉ／ｍｌ、０．４μｌ、パーキン−エルマーＮＥＴ−４４３Ｈ）、ＮＡＤ（１．５ｍＭ、０．０５μｌ、ＳＩＧＭＡ  Ｎ−１５１１）、ビオチン化−ＮＡＤ（２５０μＭ、０．０３μｌ、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ４６７０−５００−０１）、活性化仔ウシ胸腺（１ｍｇ／ｍｌ、０．０５μｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ２７−４５７５）、Ｈ２Ｏ（１０μｌまで）。
【０３２７】
発現ミックス：５００ｍＭ  ＥＤＴＡに溶解したストレプトアビジンＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＲＰＮＱ  ０００７）
【０３２８】
実験設計
反応は、９６ウェルマイクロプレートにおいて実施し、最終容積は５０μＬ／ウェルとする。５μｌの５％  ＤＭＳＯ／化合物溶液を加え、酵素ミックス（３５μｌ）を加え、ＮＡＤ／ＤＮＡミックス（１０μＬ）を加えることによって反応を開始し、室温で２時間インキュベートする。発現ミックス（２５μｌ）を加え、室温で１５分間インキュベートすることによって反応を停止する。Ｐａｃｋａｒｄ  ＴＯＰ  ＣＯＵＮＴ機器を用いて測定する。
実施例１
【０３２９】
４−｛２−フルオロ−５−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ａ６）
ステップ１：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−プロパ−２−イン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（Ａ１）
無水ＴＨＦ中、２−ピロールカルボン酸（１当量）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１当量）及びＤＣＣ（１．０５当量）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。固体尿素を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。減圧下で濾液を蒸発させ、固体１−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオンを、精製せずに、そのまま次のステップにおいて用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２９（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．２４−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．４０−６．３２（１Ｈ，ｍ），２．８８（４Ｈ，ｓ）。
【０３３０】
その間に、Ｎ２雰囲気下、室温で、ＭｅＯＨ中、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１当量）及びプロパルギルアミン（１．２当量）を１．５時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１．８当量）を、１５分かけて３部で加えた。この混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてクエンチした。生成物を、ＤＣＭ（３×）を用いて抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させるとＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパ−２−イン−１−アミンが、橙色のオイルとして得られ、これを、精製せずに、そのまま次のステップにおいて用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ：７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．１（１Ｈ，ｂｓ）。
【０３３１】
ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏの混合物（２０：１）中、１−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（１当量）、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパ−２−イン−１−アミン（１．０５当量）及びＮａＨＣＯ３（１当量）の溶液を１２時間加熱還流し、次いで、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。得られた残渣を、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた褐色のオイルを、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて溶出するＢｉｏｔａｇｅシステムによって精製すると、所望のアミドが得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３  要求値：２９８，実測値：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ：１１．５６（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），６．４８−６．３５（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｓ）。
【０３３２】
ステップ２：Ｎ−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（Ａ２）
ＤＭＦ及びＥｔ３Ｎの混合物（１：１）中、Ａ１（１当量）の溶液に、２−フルオロ−５−ヨードベンゾニトリル（２当量）、ＣｕＩ（０．２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを用いて反応混合物を希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、次いで、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた粗物質を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて溶出するシリカゲルによって精製すると、所望の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３  要求値：４１７，実測値：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ：１１．５９（１Ｈ，ｂｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ），７．７８−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），６．５０−６．３８（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ）。
【０３３３】
ステップ３：４−｛［２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］メチル｝−２−フルオロベンゾニトリル（Ａ３）
ＤＭＳＯ中、Ａ２（１当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（１当量）、Ｂｕ４ＮＣｌ（１当量）及びＰｄ（Ｏａｃ）２（０．１当量）を加え、この混合物を、電子レンジにおいて１８０℃で５分間加熱した。この混合物を、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、次いで、飽和食塩水を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた褐色のオイルを、精製せずに次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３  要求値：４１７，実測値：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
ステップ４：２−フルオロ−４−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ベンゾニトリル（Ａ４）
ＤＣＭ及びＴＦＡの混合物（２：１）中、Ａ３（１当量）の溶液を、電子レンジにおいて１２０℃で１０分間加熱した。この反応混合物を、ＤＣＭ、トルエンを用いて希釈し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて溶出するＢｉｏｔａｇｅシステムによって精製すると、所望の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ３Ｏ  要求値：２６７，実測値：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ），７．７９−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４−７．３０（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．４９（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ）。
【０３３５】
ステップ５：２−フルオロ−５−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］安息香酸（Ａ５）
Ｈ２Ｏ中、Ａ４（１当量）の懸濁液に、２２．７ＭのＮａＯＨ溶液（８当量）を加え、得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。この混合物を、１０分間撹拌し、濾過した。得られた固体を高真空下で乾燥させると、標題化合物がベージュ色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３  要求値：２８６，実測値：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ：１３．２４（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．８６−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．２０（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．４６（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ）。
【０３３６】
ステップ６：４−｛２−フルオロ−５−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ａ６）
ＤＭＡ中、Ａ５（１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝１−ホモピペラジンカルボキシレート（１．９当量）、ＨＢＴＵ（１．９９当量）及びＤＩＥＡ（３．３７当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を、Ｈ２Ｏ及びＤＣＭの間に分配した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、６Ｍ  ＨＣｌ及びＥｔＯＨの混合物（３：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出液としてＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製することによって生成物を単離した。所望の画分を凍結乾燥させると、所望の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２  要求値：３６８，実測値：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６＋ＴＦＡ）（Ｍａｊｏｒ  ｒｏｔａｍｅｒ）δ：１０．５１（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），８．７４（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．５２−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２０（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．５３−６．４５（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．１６−３．０２（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．７３（２Ｈ，ｍ）。
実施例２
【０３３７】
４−｛２−フルオロ−５−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中、実施例１の溶液に、ＴＥＡ（２当量）、ホルムアルデヒド（５当量）、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（１．６当量）及びＮａＯＡｃ（２．８当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、溶出液としてＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製することによって生成物を単離した。所望の画分を凍結乾燥させると標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６＋ＴＦＡ）（１種の主要な回転異性体が記載される）δ：１０．５６−１０．４９（１Ｈ，ｍ），９．７８（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．５４−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．４６（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），３．７８−３．２８（６Ｈ，ｍ，Ｄ２Ｏシグナルと部分的に重複している），３．２６−３．１７（２Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），１．９１−１．９９（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２  要求値：３８２，実測値：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
【０３３８】
４−｛３−［（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ中、実施例１の溶液を、ＳＣＸカートリッジに詰め、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、遊離塩基を、ＭｅＯＨ中、２ＭのＮＨ３で溶出し、溶媒を減圧下で除去した。得られたアミンをＴＨＦに溶解し、ピリジン（２当量）及びＡｃ２Ｏ（１当量）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を、溶出液としてＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製することによって単離した。所望の画分を凍結乾燥すると、標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６＋ＴＦＡ）δ：１０．５３−１０．４４（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．１８（３Ｈ，ｍ），６．９１−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．４４（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．０５（８Ｈ，ｍ，Ｄ２Ｏシグナルと部分的に重複している），２．０３−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．１５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３  要求値：４１０，実測値：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
【０３３９】
４−｛２−フルオロ−５−［（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｄ７）
ステップ１：１−｛［（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（Ｄ１）
標題化合物を、市販の４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸から実施例１ステップ１に記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１０（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），２．８８（４Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ）。
【０３４０】
ステップ２：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−プロパ−２−イン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（Ｄ２）
標題化合物を、Ｄ１から、実施例１ステップ１に記載されるように調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３  要求値：３１２，実測値：３３５（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
ステップ３：Ｎ−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（Ｄ３）
標題化合物を、Ｄ２から、実施例１ステップ２に記載されるように調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３  要求値：４３１，実測値：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２７（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．６０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１２（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．５３−６．４６（２Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ）。
【０３４２】
ステップ４：５−｛［２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］メチル｝−２−フルオロベンゾニトリル（Ｄ４）
標題化合物を、Ｄ３から、実施例１ステップ３に記載されるように調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３  要求値：４３１，実測値：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．５０−６．４２（２Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ）。
【０３４３】
ステップ５：２−フルオロ−５−［（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｄ５）
脱保護を、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／ＰｈｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用い、実施例９ステップ５に記載されるように実施した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏ  要求値：２８１，実測値：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
ステップ６：２−フルオロ−５−［（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］安息香酸（Ｄ６）
標題化合物を、Ｄ５から、実施例１ステップ５に記載されるように調整した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３  要求値：３００，実測値：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
ステップ７：４−｛２−フルオロ−５−［（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｄ７）
標題化合物を、Ｄ６から、実施例１ステップ６に記載されるように調整した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２  要求値：３８２，実測値：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な回転異性体）δ：１０．４８−１０．３７（１Ｈ，ｍ），８．７７（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．５２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０９−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４５−６．３６（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．８７−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．１８（部分的に水シグナルの下）（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．８７−１．７１（２Ｈ，ｍ）。
実施例５
【０３４６】
４−｛５−［（６−クロロ−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｅ２）
ステップ１：５−［（６−クロロ−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｅ１）
ＴＨＦ中、実施例４、Ｄ６（１当量）及びＮ−クロロスクシンイミド（２当量）の混合物を、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、精製せずに、そのまま次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ３  要求値：３３４，実測値：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
ステップ２：４−｛５−［（６−クロロ−７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｅ２）
標題化合物を、Ｅ１から、実施例１ステップ６に記載されるように調整した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ２  要求値：４１６，実測値：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な回転異性体）δ：１０．６７−１０．６０（１Ｈ，ｍ），８．６９（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．３６−７．１７（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．４９−６．３９（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．１８（部分的に残存する水シグナルの下）（４Ｈ，ｍ），３．１３−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．６７（２Ｈ，ｍ）。
実施例６
【０３４８】
４−｛５−［（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｆ７）
ステップ１：１−｛［（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（Ｆ１）
無水ＴＨＦ中、４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１当量）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１当量）及びＤＣＣ（１．０５当量）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。固体尿素を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカゲルによって精製すると、標題化合物が灰白色の粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８７（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．５０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１２（１Ｈ，ｍ），２．８７（４Ｈ，ｓ）。
【０３４９】
ステップ２：３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパ−２−イン−１−アミニウム＝クロリド（Ｆ２）
ＤＭＦ及びＥｔ３Ｎの混合物（４：１）中、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパ−２−イン−１−アミン（１当量）の溶液に、２−フルオロ−５−ヨードベンゾニトリル（１．５当量）、ＣｕＩ（０．２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、次いで、飽和食塩水を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。過剰の、Ｅｔ２Ｏ中、２ＮのＨＣｌ溶液での処理によって、減圧下での濃縮後に所望の化合物が提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ：９．５５（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．６Ｈｚ），７．９６−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ）。
【０３５０】
ステップ３：４−クロロ−Ｎ−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（Ｆ３）
ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏの混合物（２０：１）中、Ｆ１（１．５当量）、Ｆ２（１当量）及びＮａＨＣＯ３（２．５当量）の溶液を１２時間加熱還流し、次いで、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。得られた残渣を、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×）、次いで、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて溶出するＢｉｏｔａｇｅシステムによって精製すると、所望の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ３  要求値：４５１，実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ：１１．９２（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．９Ｈｚ），７．７８−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１７−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．５７（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．２０（２Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），４．４６（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），３．８１−３．７２（６Ｈ，ｍ）。
【０３５１】
ステップ４：５−｛［７−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］メチル｝−２−フルオロベンゾニトリル（Ｆ４）
標題化合物を、Ｆ３から、実施例１ステップ３に記載のように調製した。得られた粗物質を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて溶出するＢｉｏｔａｇｅシステムによって精製すると所望の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ３  要求値：４５１，実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．１Ｈｚ），７．７９−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ）。
【０３５２】
ステップ５：５−［（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｆ５）
標題化合物を、Ｆ４から、実施例１ステップ４に記載のように調製した。得られた粗物質を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて溶出するＢｉｏｔａｇｅシステムによって精製すると所望の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｏ  要求値：３０１，実測値：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８２−１０．７１（１Ｈ，ｍ），８．０１−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．４３（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．６１−６．５６（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ）。
【０３５３】
ステップ６：５−［（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｆ６）
標題化合物を、Ｆ５から、実施例１ステップ５に記載のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦＮ２Ｏ３  要求値：３２０，実測値：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．２４（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），１０．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ），７．６４−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ）。
【０３５４】
ステップ７：４−｛５−［（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｆ７）
標題化合物を、Ｆ６から、実施例１ステップ６に記載のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２  要求値：４０２，実測値：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な回転異性体）δ：１０．８０−１０．７３（１Ｈ，ｍ），８．７６（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．５２−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．２４（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．５２（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．０４（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．７５（２Ｈ，ｍ）。
実施例７
【０３５５】
５−｛５−［（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン＝トリフルオロアセテート（Ｇ１）
標題化合物を、Ｆ６及びｔｅｒｔ−ブチル＝２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートから、実施例１ステップ６に記載のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２  要求値：４１４，実測値：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な回転異性体）δ：１０．８６−１０．７４（１Ｈ，ｍ），９．０（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．５９−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９９−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），３．８４−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．１７（２Ｈ，ｍ），２．０９−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．６９（１Ｈ，ｍ）。
実施例８
【０３５６】
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｈ３）
ステップ１：５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｈ１）
ＴＨＦ中、実施例６、Ｆ５（１当量）及びＮ−クロロスクシンイミド（２当量）の混合物を、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、精製せずに、そのまま次のステップに用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ  要求値：３３５，実測値：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
ステップ２：５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｈ２）
標題化合物を、Ｈ１から、実施例１ステップ５に記載のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３  要求値：３５４，実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
ステップ３：４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｈ３）
標題化合物を、Ｈ２から、実施例１ステップ６に記載のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２  要求値：４３６，実測値：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な回転異性体）δ：１０．９８−１０．９０（１Ｈ，ｍ），８．７４（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．３７−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．６５−６．６０（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．１３−３．００（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．６６（２Ｈ，ｍ）。
実施例９
【０３５９】
４−（｛４−［（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ピリジニウム−２−イル｝カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）（Ｉ５）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［（４−ヨードピリジン−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ１）
ＤＭＦ中、２−カルボキシ−４−ヨードピリジニウム＝ヨーダイド（１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝１−ホモピペラジンカルボキシレート（２．０５当量）、ＨＢＴＵ（２．０５当量）及びＤＩＰＥＡ（２．０５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、精製せずに、そのまま次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２２ＩＮ３Ｏ３  要求値：４３１，実測値：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［（４−｛３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ２）
ＤＭＦ及びＥｔ３Ｎの混合物（４：１）中、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパ−２−イン−１−アミン（１当量）の溶液に、Ｉ１（１．２当量）、ＣｕＩ（０．２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×）で、次いで、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、精製せずに、そのまま次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ５  要求値：５０８，実測値：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［（４−｛３−［［（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ３）
ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏの混合物（２０：１）中、実施例６、Ｆ１（２当量）、Ｉ２（１当量）及びＮａＨＣＯ３（２．５当量）の溶液を１２時間加熱還流し、次いで、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。得られた残渣を、ＤＣＭ及び水の間に分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色のオイルを、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて溶出するＢｉｏｔａｇｅシステムによって精製すると、所望の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ６  要求値：６３５，実測値：６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［（４−｛［７−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ４）
標題化合物を、Ｉ３から、実施例１ステップ３に記載されるように調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ６  要求値：６３５，実測値：６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
ステップ５：４−（｛４−［（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］ピリジニウム−２−イル｝カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）（Ｉ５）
ＤＣＭ中、Ｉ４（１当量）の溶液に、ＴＦＡ−フェノール−ｉＰｒ３ＳｉＨ−Ｈ２Ｏの混合物（８７．５：５：５：２．５）を加え、この混合物を電子レンジにおいて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、生成物を、溶出液としてＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製することによって単離した。所望の画分を凍結乾燥すると、所望の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２  要求値：３８５，実測値：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８６−１０．７６（１Ｈ，ｍ），８．７２（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），８．５６−８．４８（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．３８（３Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．６８（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．８５−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．１２（４Ｈ，ｍ），２．０９−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．８４（１Ｈ，ｍ）。
実施例１０
【０３６４】
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝クロリド（Ｊ７）
ステップ１：２，２，２−トリクロロ−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（Ｊ１）
０℃の無水ＤＣＭ（１Ｍ）中、２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１当量）の溶液に、塩化スルフリル（１．１５当量）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌し、水（２×）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／Ｅｔ２Ｏを用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が、無色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．４５（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ）。
【０３６５】
ステップ２：メチル＝４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｊ２）
Ｊ１を、ＭｅＯＨ（１Ｍ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（１．２当量、ＭｅＯＨ中２５％）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。標題化合物が、淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＯ２  要求値：１５８，実測値：１５９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ）。
【０３６６】
ステップ３：メチル＝４，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｊ３）
無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）中、Ｊ２及びＮＣＳ（１当量）の混合物を、７０℃で１７．５時間撹拌した。さらなるＮＣＳを加え（０．３当量）、さらに６時間、撹拌を継続した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、Ｅｔ２Ｏに溶解し、水で洗浄した。水相を、Ｅｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、固体残渣が得られた。この生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が無色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．６１（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ）。
【０３６７】
ステップ４：４，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｊ４）
２０％ＮａＯＨ水溶液中、Ｊ３の懸濁液を、撹拌しながら２時間加熱還流した。０℃に冷却した後、６Ｎ  ＨＣｌを用いて混合物を酸性化した。得られた沈殿を濾別し、水で洗浄し、気流下で乾燥させた。固体残渣をＤＣＭ及び水の間に分配した。有機相を分離し、ＥｔＯＡｃで水を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。標題化合物が、ベージュ色の結晶固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．００（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），１２．８１（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ）。
【０３６８】
ステップ５：５−｛（Ｅ）−［６，７−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４（１Ｈ）−イリデン］メチル｝−２−フルオロベンゾニトリル（Ｊ５）
Ｊ４及びＴＥＡ（１当量）を、ＤＭＦに溶解した。完全に溶解した後、ＴＢＴＵ（１当量）を加え、この混合物を２０分間撹拌した。アミン実施例６、Ｆ２（１当量）及びＴＥＡ（１当量）を加え、２．５時間撹拌を続けた。この混合物を、ＤＣＭで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、０．５Ｎ  ＮａＯＨ、水及び飽和食塩水で逐次洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、暗褐色のオイルが得られた。
【０３６９】
ＤＣＭ（０．３３Ｍ）中、このオイル及びＤＢＵ（０．３当量）の溶液を５０分間加熱還流した。さらなるＤＢＵを加え（０．３当量）、１５分間撹拌を続けた。この混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いて溶出する、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が、淡褐色のオイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３  要求値：４８５，実測値：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．４９−６．４３（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ）。
【０３７０】
ステップ６：５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｊ６）
ＴＦＡ（０．２Ｍ）中、Ｊ５の溶液を、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃの間に分配した。分離した有機相を濾過し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。トリフルオロメタンスルホン酸／ＤＣＥ（１：３、０．１９Ｍ）中、粗生成物を８時間加熱還流した。室温に冷却した後、氷冷２Ｎ  ＮａＯＨに注ぎいれることによって混合物を中和した。得られた褐色の沈殿を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、水相のｐＨを６に調整し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。暗赤色の残渣を、ＤＣＭ及び１Ｎ  ＮａＯＨの間に分配した。淡褐色の非晶質固体物質が水相に形成された。相分離が完了した後（約３０分）、水相を、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を濃縮乾固した。暗い固体残渣を、２０％ＮａＯＨ水溶液（０．１９Ｍ）に懸濁し、懸濁液を９０℃で７時間撹拌した。さらに２容積の水を加えた後、混合物を１時間撹拌しながら加熱還流した。室温に冷却した後、懸濁液を、氷浴で冷却しながら６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を５℃で３０分間維持し、濾別し、気流下で１０分間、高真空下、６０℃で３時間乾燥させた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３  要求値：３５４，実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．２１（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），１０．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ）。
【０３７１】
ステップ７：４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝クロリド（Ｊ７）
無水ＤＭＦ（０．３Ｍ）に、Ｊ６及びＤＩＰＥＡ（１当量）を溶解した。完全に溶解した後、ＴＢＴＵ（１当量）を加え、混合物を２０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル＝１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１当量）を加え、１．５時間撹拌を続けた。この混合物をＤＣＭで希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製すると、淡褐色のオイルが得られ、これを、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いてトリチュレートすると固体化した。ＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１、０．１Ｍ）の混合物に、固体物質を溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＥｔＯＡｃ間に分配した。水相を、さらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。淡褐色の固体が得られ、これをＭｅＣＮ／水（１：１）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１当量）を加えた。この混合物を凍結乾燥すると、標題化合物が淡紅色の結晶粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２  要求値：４３６，実測値：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０−１０．８８（１Ｈ，ｍ），９．０８（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．３９−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．６６−６．５０（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．４５（０．６Ｈ，ｍ），３．３０−３．１５（３．４Ｈ，ｍ），３．１２−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．００（０．６Ｈ，ｍ），１．８１−１．６７（１．４Ｈ，ｍ）。
実施例１１
【０３７２】
４−｛５−［（７，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｋ５）
ステップ１：メチル＝３，４−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｋ１）
０℃で、Ｅｔ２Ｏ（０．２Ｍ）中、メチル＝５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの撹拌溶液に、塩化スルフリル（７当量）を滴下した。室温で３．５時間撹拌を続け、減圧下で揮発性物質を除去した。１，４−ジオキサン／水（５：１、０．１Ｍ）の混合物中で、残渣を９５℃に２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮乾固した。残渣を酢酸に懸濁し、得られた固体を濾別し、高真空下で３日間乾燥させた。この固体をアニソールに懸濁し、混合物を、アルゴン流を用いて２０分間脱気した。Ｃｕ（Ｏａｃ）２（２当量）及びＴＥＡ（１当量）を加え、混合物を激しく撹拌し、１３０℃に４日間加熱した。真空下、６０℃で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに再懸濁し、濾過した。濾液を水、１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が、淡褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ）。
【０３７３】
ステップ２：３，４−ジクロロ１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｋ２）
標題化合物を、実施例１０、ステップ４に記載される手順に従って、Ｋ１からベージュ色の固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９９（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ）。
【０３７４】
ステップ３：５−［（７，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンズアミド（Ｋ３）
標題化合物を、実施例１０に記載される一般手順に従って、Ｋ２から調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２  要求値：３５３，実測値：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
ステップ４：５−［（７，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｋ４）．
粗化合物Ｋ３を、３７％ＨＣｌ／酢酸／水（１：１：２、０．０３Ｍ）の混合物に懸濁し、懸濁液を一晩加熱還流した。この混合物を室温で静置させ、得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させると、標題化合物が暗紫色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３  要求値：３５４，実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
ステップ５：４−｛５−［（７，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｋ５）
標題化合物を、Ｋ４から、実施例１０ステップ７に記載のように調製した。生成物を、溶出剤としてＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＨＰＬＣによって単離した。プールした生成物画分を凍結乾燥すると、標題化合物が灰白色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２  要求値：４３６，実測値：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８６−１０．７９（１Ｈ，ｍ），８．７９（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．５９（０．３Ｈ，ｓ），７．５３（０．７Ｈ，ｓ），７．５１−７．４３（１．３Ｈ，ｍ），７．４１−７．３６（０．７Ｈ，ｍ），７．３２−７．２４（１Ｈ，ｍ），６．６１−６．５２（１Ｈ，ｍ），４．０５（１．４Ｈ，ｓ），４．０２（０．６Ｈ，ｓ），３．８８−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．４７（０．７Ｈ，ｍ），３．３０−３．１５（３．３Ｈ，ｍ），３．１７−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９８（０．６Ｈ，ｍ），１．８５−１．７４（１．４Ｈ，ｍ）。
実施例１２
【０３７７】
｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メチルメタンアミニウム＝トリフルオロアセテート（Ｌ１）
実施例１０、Ｊ６を、無水ＴＨＦ（０．３Ｍ）に懸濁し、ＢＨ３−ＴＨＦ（６当量）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配し、溶液を分離した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機相を濾過し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。淡褐色の固体が得られ、これをＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解した。デス−マーチン試薬（２当量）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１容積）、ＭｅＮＨ２（１０当量）、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（３当量）及びＺｎＣｌ２（０．５当量）を加えた。ＴＦＡの添加によってｐＨを約４に調整した。混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦに溶解し、濾過した。生成物を、溶出剤としてＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＨＰＬＣによって単離した。プールした生成物画分を凍結乾燥させると、標題化合物が淡黄色のオイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ  要求値：３５３，実測値：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．８０（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．４０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）。
実施例１３
【０３７８】
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）ピペリジニウム＝トリフルオロアセテート（Ｍ１）
ＤＭＦ中、実施例１０、Ｊ６（１当量）の溶液（０．１２Ｍ）に、ＨＢＴＵ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（１当量）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、４−ピペリジノピペリジン（１当量）を加えた。２時間後、反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラムＳｙｍｍｅｔｒｙ  ＲＰ１８  ７μｍ、１９×３００ｍｍ、勾配Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、プールした画分を減圧下で蒸発させると、標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１０．９４−１０．８８（１Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．３５−７．１２（４Ｈ，ｍ），６．６４−６．５５（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．２２（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．１０−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．１５−１．２５（１０Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２  要求値：５０４／５０６，実測値：５０５／５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４
【０３７９】
５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゼンアミニウム＝トリフルオロアセテート（Ｎ２）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル＝｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート（Ｎ１）：
ｔ−ＢｕＯＨ／Ｔｏｌ（１：１、０．１４１Ｍ）中、実施例１０、Ｊ６（１当量）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．１当量）及びＴＥＡ（１．１当量）を加え、混合物を一晩加熱還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗物質を、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、精製せずにそのまま次のステップで用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３  要求値：４２６，実測値：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
ステップ２：５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゼンアミニウム＝トリフルオロアセテート（Ｎ２）：
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、０．０９Ｍ）中、Ｎ１（１当量）の溶液を、室温で撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた粗物質を、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物を、溶出剤としてＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製することによって単離した。所望の画分を凍結乾燥すると、所望の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ  要求値：３２５，実測値：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．９７−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．４６（２Ｈ，ｍ），６．４０−６．３１（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ）。
実施例１５
【０３８１】
３−［（｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウム＝トリフルオロアセテート（Ｏ２）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［（｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｏ１）
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボキシリックアシッド（ｃａｒｂｏｘｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１．３５当量）、ＨＡＴＵ（１．３５当量）及びＤＭＡＰ（１．３５当量）の溶液を、室温で２０分間撹拌し、次いで、実施例１４、Ｎ２（１当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、生成物を、溶出剤としてＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製することによって単離した。所望の画分を濃縮すると、所望の化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．００−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．００−３．８５（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．４９（１Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４  要求値：５０８，実測値：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
ステップ２：３−［（｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウム＝トリフルオロアセテート（Ｏ２）
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、０．０５Ｍ）中、Ｏ１（１当量）の溶液を、室温で撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた固体を、水及びＭｅＣＮから凍結乾燥すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．９３（１Ｈ，ｓ），８．９０−８．６２（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０５−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．１５−３．９９（４Ｈ，ｍ），３．９１−３．７７（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２  要求値：４０８，実測値：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６
【０３８３】
６，７−ジクロロ−４−［４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ベンジル］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｐ１）
標題化合物を、最後のステップにおいてｔｅｒｔ−ブチル＝ピペラジン−１−カルボキシレートを用い、実施例１０に記載されるように調製した（最終生成物は、ＭｅＣＮ／水／ＨＣｌから凍結乾燥しなかった．）
【０３８４】
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２  要求値：４２２，実測値：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９４（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．３９−７．１６（４Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），３．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１２−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．６７（２Ｈ，ｍ）。
実施例１７
【０３８５】
６，７−ジクロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｑ１）
ＤＭＦ（０．３Ｍ）中、プロピオン酸の溶液に、ＨＢＴＵ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（１当量）を加えた。得られた混合物を、室温で５分間撹拌し、次いで、実施例１６、Ｐ１（１当量）を加えた。撹拌を１時間続け、生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製することによって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９８−１０．８６（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．６２−６．５１（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．２３（２Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３  要求値：４７８／４８０，実測値：４７９／４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８
【０３８６】
６，７−ジクロロ−４−（３−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（Ｒ１）
ＤＭＦ（０．３Ｍ）中、実施例１６、Ｐ１の溶液に、エタンスルホニルクロリド（１当量）及びＤＩＰＥＡ（１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を、分取用ＨＰＬＣで精製することによって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９１（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３８−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．３１−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４Ｓ  要求値：５１４／５１６，実測値：５１５／５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９
【０３８７】
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｓ１）
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中、実施例１６、Ｐ１の溶液に、１−フルオロ−３−イソシアナトベンゼン（１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を、分取用ＨＰＬＣで精製することによって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９０（１Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．８０−６．６９（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．１６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ３  要求値：５５９／５６１，実測値：５６０／５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０
【０３８８】
２−（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタンアミニウム＝トリフルオロアセテート（Ｔ１）
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中、実施例１０、Ｊ７の溶液に、ＴＥＡ（１．３当量）、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−オキソエチル）カルバメート（５当量）、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（１．６当量）及びＮａＯＡｃ（２．８当量）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間に分配した。有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２）の溶液に溶解し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、生成物を、溶出剤としてＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製することによって単離した。所望の画分を凍結乾燥すると、所望の化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．００（３Ｈ，ｂｒ．Ｓ），７．３６−７．２０（４Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｄ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．１０（１２Ｈ，ｍ），２．０５−１．８７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２  要求値：４７９，実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１
【０３８９】
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｕ２）
ステップ１：１−（カルボキシメチル）−４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｕ１）
標題化合物を、実施例８、Ｈ３及びグリオキシル酸から、実施例２に記載のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３７−７．１９（４Ｈ，ｍ），６．６４−６．６１（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．０５−３．２５（８Ｈ，ｍ），２．１７−１．９９（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４  要求値：４９４，実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
ステップ２：４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｕ２）
ＤＭＦ中、Ｕ１（１当量）、ＨＢＴＵ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．２当量）の溶液を２０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１．１当量、２Ｍ）中、ＭｅＮＨ２の２Ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、生成物を、溶出剤としてＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  Ｃ１８）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥すると、生成物が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），８．４３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．１４（４Ｈ，ｍ），６．６０−６．５５（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．８１−３．１６（８Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｍ），２．１２−１．８９（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３  要求値：５０７，実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２
【０３９１】
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１−［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝ビス（トリフルオロアセテート）（Ｖ１）
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中、実施例２０、Ｔ１の溶液に、ＴＥＡ（２．２当量）、ホルムアルデヒド（１０当量）、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（８当量）及びＮａＯＡｃ（２．８当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、生成物を、溶出剤としてＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製することによって単離した。所望の画分を凍結乾燥すると、標題化合物が黄色の粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９９（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．１５（４Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．０２−２．９５（１２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８２（６Ｈ，ｍ），１．９７−１．７７（２Ｈｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２  要求値：５０７，実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３
【０３９２】
１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｗ１）
ピリジン（０．１５Ｍ）中、実施例２０、Ｔ１の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、溶出剤としてＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製し、所望の画分を凍結乾燥すると、標題化合物が黄色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．５１（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），８．２２−８．１６（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．６６−６．６１（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．１４（１１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．８８（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３  要求値：５２１，実測値：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
以下の実施例は、先の実施例の方法に従って調製した：
【０３９４】
【化２６】
2009538897.tif 000028
【０３９５】
【化２７】
2009538897.tif 000029
【０３９６】
【化２８】
2009538897.tif 000030
【０３９７】
【化２９】
2009538897.tif 000031
【０３９８】
【化３０】
2009538897.tif 000032
【０３９９】
【化３１】
2009538897.tif 000033
【０４００】
【化３２】
2009538897.tif 000034
【０４０１】
【化３３】
2009538897.tif 000035
【０４０２】
【化３４】
2009538897.tif 000036
【０４０３】
【化３５】
2009538897.tif 000037
【０４０４】
【化３６】
2009538897.tif 000038
【０４０５】
【化３７】
2009538897.tif 000039
【０４０６】
【化３８】
2009538897.tif 000040
【０４０７】
【化３９】
2009538897.tif 000041
【０４０８】
【化４０】
2009538897.tif 000042
【０４０９】
【化４１】
2009538897.tif 000043
【０４１０】
【化４２】
2009538897.tif 000044
実施例１７３
【０４１１】
２−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ピリジニウム＝トリフルオロアセテート（Ｘ４）
ステップ１：２−｛３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝イソニコチノニトリル（Ｘ１）
市販の２−ヨードイソニコチノニトリルから、実施例６、ステップ２に記載されるように。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２  要求値：３０７，実測値：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
ステップ２：２−｛［６，７−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］メチル｝イソニコチノニトリル（Ｘ２）
Ｊ４及びＸ１から、実施例１０、ステップ５に記載されるように。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  要求値：４６８／４７０，実測値：４６９／４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ：８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ）。
【０４１３】
ステップ３：２−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］イソニコチン酸（Ｘ３）
ＣＦ３ＳＯ３Ｈ／ＤＣＭ（１：２、０．１２Ｍ）中、Ｘ２の溶液を、マイクロ波装置中、１２０℃で５０分間加熱した。次いで、ＤＣＭを減圧下で除去し、残渣に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を、ｐＨ９まで注意深く加え、得られた懸濁液を遠心分離し、固体を除去し、水相を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＮａＯＨ水溶液（０．０７Ｍ）に懸濁し、６時間還流した。次いで、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることによって混合物を中和し、濾過によって、得られた沈殿を回収し、そのまま次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３  要求値：３３７／３３９，実測値：３３８／３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
ステップ４：２−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−４−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ピリジニウム＝トリフルオロアセテート（Ｘ４）
所望の化合物を、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イウム＝クロリド（ＰＴＣ国際出願ＷＯ２００５０２０９２９）を用いて、Ｘ３から、実施例１３に記載のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）（回転異性体の混合物）δ：１０．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．６７−８．５６（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．６６（１Ｈ，ｍ），４．９８（１．４Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．６９（１．２Ｈ，ｍ，部分的に水シグナルの下），４．２８−４．０６（０．６Ｈ，ｍ），４．０５−３．９２（１．４Ｈ，ｍ），３．７１−３．５８（１．４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ７Ｏ２  要求値：５１１／５１３，実測値：５１２／５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７４
【０４１５】
４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−１−メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イウム＝トリフルオロアセテート（Ｙ１）
トルエン（０．０６Ｍ）中、４−メチルモルホリン−２，６−ジオン（１当量）（参照文献ＷＯ０３／０９３２６１参照のこと）の溶液に、Ｎ２（実施例１４、ステップ２）を加えた。反応混合物を２時間還流し、次いで、室温で一晩静置させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質をＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解し、得られた溶液に、ＴＢＴＵ（１．３当量）、ＤＩＰＥＡ（２．２当量）及びＤＭＡＰ（０．３当量）を逐次加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、生成物を、溶出剤としてＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製することによって単離した。所望の画分を凍結乾燥すると、所望の化合物が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ：７．４１−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．２５（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３  要求値：４３６／４３８，実測値：４３７／４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７５
【０４１６】
３−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（Ｚ１）
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中、Ｎ−（エトキシカルボニル）アラニン＊（１．３５当量）及びＨＡＴＵ（１．３５当量）を室温で２０分間撹拌し、次いで、Ｎ２（実施例１４、ステップ２）（１当量）及びＤＭＡＰ（１．３５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解し、ＤＭＡＰ（１当量）を加えた。この混合物を、電子レンジ中、１８０℃で５０分間加熱した。生成物を、溶出剤としてＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することによって単離した。所望の画分を凍結乾燥すると、所望の化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．２４（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．３０（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３  要求値：４２２／４２４，実測値：４２３／４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
＊Ｎ−（エトキシカルボニル）アラニン（参照文献：ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９５、６０、２２、７２５６−６６参照のこと；（Ｓ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）アラニンについて、この報告書に記載される手順に従った。
実施例１７６
【０４１７】
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート（ＡＡ２）
ステップ１：３−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イウム＝トリフルオロアセテート（ＡＡ１）
ピロリジン（３ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−ブロモ−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（０．２３１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、６０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗物質をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を蒸発させると、粗物質が提供され、これをＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、０．２３Ｍ）の混合物に溶解し、室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗物質を、さらに精製せずに、そのまま次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ１５Ｎ５  要求値：１９３，実測値：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
ステップ２：７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート（ＡＡ２）
Ｊ６、ＤＩＰＥＡ（１当量）を用い、実施例１０、ステップ６に記載のように、反応を実施し、ＴＢＴＵ（１当量）を、無水ＤＭＦ（０．３Ｍ）に溶解し、混合物を２０分間撹拌した。ＡＡ２（１当量）及びＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、１時間撹拌を続けた。生成物を、溶出剤としてＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＨＰＬＣによって単離した。プールした生成物画分を凍結乾燥すると、標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４７−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．６５−６．５３（１Ｈ，ｍ），４．９１（１．２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５５（０．８Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６９−３．５７（６Ｈ，ｍ），２．０６−１．８９（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ７Ｏ２  要求値：５２９／５３１，実測値：５３０／５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７７
【０４１９】
７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イウム＝トリフルオロアセテート（ＢＢ１）
ピペリジン（０．４３ｍＬ）中、エチル＝７−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（実施例１３に記載のように調製した、実施例２５７）（０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中、９０℃で１０分間加熱し、次いで、穏やかなＮ２流下、ピペリジンを除去した。生成物を、溶出剤としてＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取用ＨＰＬＣによって単離した。プールした生成物画分を凍結乾燥すると、標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９３−１０．８５（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．５１（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），４．６４（０．５Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．２０（０．５Ｈ，ｍ），４．１５−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），３．６２（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．５０（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２ＦＮ７Ｏ３  要求値：５７１／５７３，実測値：５７２／５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７８
【０４２０】
１−（１−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジフルオロアゼチジニウム＝トリフルオロアセテート（ＣＣ１）
ＴＨＦ（０．６Ｍ）中、６，７−ジクロロ−４−｛４−フルオロ−３−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１３に記載のように調製した、実施例２３２）（１当量）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．６当量）、３，３−ジフルオロアゼチジン＝ヒドロクロリド（１．６当量）及びＤＩＰＥＡ（１．６当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（０．１６Ｍ）中、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（１．３当量）の溶液を加えた。３０分後、水を加え、得られた沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラムＳｙｍｍｅｔｒｙ  ＲＰ１８、７μｍ、１９×３００ｍｍ、勾配Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、プールした画分を減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１０．９４−１０．８８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．１０（４Ｈ，ｍ），６．６４−６．５５（１Ｈ，ｍ），４．９１−４．７８（４Ｈ，ｍ），４．６２−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．２５（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ２  要求値：５１２／５１４，実測値：５１３／５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７９
【０４２１】
２−［（４−｛５−［（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルピロリジニウム＝トリフルオロアセテート（ＤＤ１）
無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）中、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロリン（１当量）、ＴＥＡ（１当量）、ＰｙＢＯＰ（１当量）及び実施例１６、Ｐ１の混合物を、マイクロ波照射下、６０℃で６０分間加熱した。生成物を、分取用ＨＰＬＣによって単離し、透明画分の凍結乾燥後、ＤＣＭ／１０％ＴＦＡ中で化合物を４５℃で加熱してＢｏｃを除去した。溶媒を蒸発させ、水／ＡＣＮ中で凍結乾燥すると、純粋な化合物が黄色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ），９．２８−９．１６（１Ｈ，ｍ），８．９３−８．７９（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．１８。
【０４２２】
以下の実施例は、先の実施例の方法に従って調製した。
【０４２３】
【化４３】
2009538897.tif 000045
【０４２４】
【化４４】
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【０４２５】
【化４５】
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【０４２６】
【化４６】
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【０４２７】
【化４７】
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【０４２８】
【化４８】
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【０４２９】
【化４９】
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【０４３０】
【化５０】
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【０４３１】
【化５１】
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【０４３２】
【化５２】
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【０４３３】
【化５３】
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【０４３４】
【化５４】
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【０４３５】
【化５５】
2009538897.tif 000057
【国際調査報告】
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2009538897.tif 000067
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