(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、水素又はハロゲンであり；Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2−Ｒであり、Ｒ3は、水素又は低級アルコキシであるか；あるいはＲ2及びＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を持つ環を形成し；Ｒは、アリール若しくはヘテロアリール（場合によりハロゲン又は低級アルキルによって置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキルであるか、又は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、場合により低級アルキル又はフェニルによって置換されている）である］の３−アリール−イソオキサゾール−４−カルボニル−ベンゾフラン誘導体、及びその薬剤学的に許容しうる酸付加塩に関する。この種の化合物は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体結合部位に対する高い親和性及び選択性を示すこと、並びに認識促進薬として、又はアルツハイマー病のような認識障害の処置のために有用であろうことが見い出された。
2009514924.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009514924.tif 000009
［式中、
Ｒ1は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2−Ｒであり、
Ｒ3は、水素又は低級アルコキシであるか；あるいは
Ｒ2及びＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を持つ環を形成し；
Ｒは、アリール若しくはヘテロアリール（場合によりハロゲン又は低級アルキルによって置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキルであるか、又は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、場合により低級アルキル又はフェニルによって置換されている）である］で示される３−アリール−イソオキサゾール−４−カルボニル−ベンゾフラン誘導体、及びその薬剤学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1が、水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、水素であり、そしてＲ2が、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣＦ3又は低級アルコキシである、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物が、以下：
（７−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン、
（７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（７−エトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、又は
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
である、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、水素であり、そしてＲ2が、−ＯＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル又は−ＯＣＨ2−ヘテロアリール（場合によりハロゲン又は低級アルキルによって置換されている）である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、以下：
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−ベンゾフラン−７−イルオキシ］−アセトアミド，
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−［７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−［７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−［７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、又は
［７−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
である、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、低級アルコキシであり、そしてＲ2が、低級アルコキシである、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノンである、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、ハロゲンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、水素であり、そしてＲ2が、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキルである、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
化合物が、以下：
ベンゾフラン−２−イル−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（７−エトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、
２−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−ベンゾフラン−７−イルオキシ｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド，
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、又は
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
である、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、低級アルコキシであり、そしてＲ2が、水素である、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
化合物が、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（４−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノンである、請求項１２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化２】
2009514924.tif 000010
で示される化合物を、式（III）：
【化３】
2009514924.tif 000011
で示される化合物と、炭酸カリウムの存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【化４】
2009514924.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、及び必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法又は均等な方法により製造される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
１種以上の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬。
【請求項１７】
認識促進又は認識障害から選択される、ＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットに関連する疾患の処置のための、請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
アルツハイマー病の処置のための、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
認識促進又は認識障害の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
アルツハイマー病の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２１】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
2009514924.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2−Ｒであり、
Ｒ3は、水素又は低級アルコキシであるか；あるいは
Ｒ2及びＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を持つ環を形成し；
Ｒは、アリール若しくはヘテロアリール（場合によりハロゲン又は低級アルキルによって置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキルであるか、又は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、場合により低級アルキル又はフェニルによって置換されている）である］で示される３−アリール−イソオキサゾール−４−カルボニル−ベンゾフラン誘導体、及びその薬剤学的に許容しうる酸付加塩に関する。
【０００４】
この種の化合物は、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体結合部位に対する高い親和性及び選択性を示すこと、並びに認識促進薬として、又はアルツハイマー病のような認識障害の処置のために有用であろうことが見い出された。
【０００５】
主要な抑制性神経伝達物質であるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、２つの主な分類に分けられる：（１）リガンド作動性イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ  Ａ受容体、及び（２）Ｇタンパク質連結型受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ  Ｂ受容体。膜結合ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ  Ａ受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットからなる。
【０００６】
現在のところ、全部で２１個のＧＡＢＡ  Ａ受容体のサブユニットがクローン化及び配列決定されている。哺乳動物の脳細胞から得られる未変性ＧＡＢＡ  Ａ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も厳密に模倣している組換えＧＡＢＡ  Ａ受容体の構築に、３つのタイプ（α、β及びγ）のサブユニットが必要とされる。ベンゾジアゼピン結合部位は、α及びγサブユニットの間にあるという確固たる証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ  Ａ受容体の中で、α１β２γ２は、古典的なタイプＩ  ＢｚＲサブタイプの多くの作用を模倣し、一方α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャネルは、タイプ−II  ＢｚＲと呼ばれている。
【０００７】
McNamaraとSkeltonはPsychobiology, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストであるβ−ＣＣＭが、モリス（Morris）水迷路における空間学習を増強することを証明している。しかしβ−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストは、痙攣促進薬又は痙攣薬であり、このためヒトにおける認識促進剤としてのその使用は妨げられる。更に、これらの化合物は、ＧＡＢＡ  Ａ受容体サブユニット内では非選択的であるが、一方ＧＡＢＡ  Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性が比較的にないＧＡＢＡ  Ａα５受容体の部分又は完全逆アゴニストは、痙攣促進活性が減少しているか、又はこれがない、認識を促進するのに有用な医薬を提供するために使用することができる。また、ＧＡＢＡ  Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性がなくはないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的なＧＡＢＡ  Ａα５逆アゴニストを使用することができる。しかし、ＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットに対して選択的であり、かつＧＡＢＡ  Ａα１、α２及びα３受容体結合部位での活性が比較的にない逆アゴニストが好ましい。
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうる塩、上述の化合物の製造法、これらを含む医薬及びこれらの製造法、更には病気、特に前記の種類の病気及び障害の制御若しくは予防における、又は対応する医薬の製造における、上述の化合物の使用である。
【０００９】
本発明の最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。
【００１０】
本明細書において使用される一般用語の下記定義は、問題の用語が単独で出現するか、組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１１】
本明細書において使用される、「低級アルキル」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
【００１２】
「アリール」という用語は、不飽和炭素環、例えば、フェニル、ベンジル又はナフチル基を意味する。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００１３】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１４】
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素環原子を有する環状のアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
【００１５】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子のような、１〜３個のヘテロ原子を含む、芳香族の５員又は６員環を意味する。このような芳香族ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル又はピラジニルである。
【００１６】
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００１７】
好ましいのは、ＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットに対して１００nM未満の結合活性（ｈＫｉ）を有しており、かつこれに対して選択的であり、そしてＧＡＢＡ  Ａα１、α２及びα３受容体結合部位での活性が比較的にない化合物である。最も好ましいのは、３５nM未満の結合活性（ｈＫｉ）を有する化合物である。
【００１８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が、水素であるものである。特に好ましいこの群からの化合物は、Ｒ3が、水素であり、そしてＲ2が、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣＦ3又は低級アルコキシであるもの、例えば、以下の化合物である：
（７−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン、
（７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（７−エトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、又は
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン。
【００１９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は更に、Ｒ1及びＲ3が、水素であり、そしてＲ2が、−ＯＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル又は−ＯＣＨ2−ヘテロアリール（場合によりハロゲン又は低級アルキルによって置換されている）であるもの、例えば、以下の化合物である：
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−ベンゾフラン−７−イルオキシ］−アセトアミド，
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−［７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−［７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−［７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、又は
［７−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン。
【００２０】
好ましい式（Ｉ）の化合物は更に、Ｒ1が、水素であり、Ｒ3が、低級アルコキシであり、そしてＲ2が、低級アルコキシであるもの、例えば、以下の化合物である：
（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン。
【００２１】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が、ハロゲンであるものである。特に好ましいのは、Ｒ3が、水素であり、そしてＲ2が、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキルである化合物、例えば、以下の化合物である：
ベンゾフラン−２−イル−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（７−エトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、
２−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−ベンゾフラン−７−イルオキシ｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド，
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、又は
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン。
【００２２】
好ましい式（Ｉ）の化合物は更に、Ｒ1が、ハロゲンであり、Ｒ3が、低級アルコキシであり、そしてＲ2が、水素であるもの、例えば、以下の化合物である：
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（４−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン。
【００２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述の方法により製造することができるが、この方法は、
式（II）：
【００２４】
【化６】
2009514924.tif 000004
【００２５】
で示される化合物を、式（III）：
【００２６】
【化７】
2009514924.tif 000005
【００２７】
で示される化合物と、炭酸カリウムの存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【００２８】
【化８】
2009514924.tif 000006
【００２９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、及び必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする。
【００３０】
式（II）及び（III）の出発物質は、既知化合物であるか、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【００３１】
上記反応工程により、式（Ｉ）の化合物は、以下のとおり調製することができる：
室温のＤＭＦ中のブロモケトン（II）（Ｒ1＝Ｈについては市販）の溶液に、式（III）の適切に置換されたサリチルアルデヒドを加え、この混合物を約２時間激しく撹拌した。Ｒ2＝ＯＨである場合、生成物は、スキーム１に示されるように更に変換することができる。
【００３２】
【化９】
2009514924.tif 000007
【００３３】
［式中、Ｒ2'は、低級アルキル、ＣＦ3、−ＣＨ2−Ｒ（ここでＲは、アリール若しくはヘテロアリール（場合によりハロゲン又は低級アルキルによって置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキルであるか、又は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、場合により低級アルキル又はフェニルによって置換されている）である）である］。
【００３４】
ＴＨＦ及び式：ＨＯ−Ｒ2'の適切なアルコール中の式（I-1）の化合物の溶液に、トリフェニルホスフィンを加え、生じた混合物を０℃に冷却する。次にアゾジカルボン酸ジエチルを加え、一晩この反応混合物が室温まで温まるのを待つ。あるいは、式（I-1）の化合物をＴＨＦ又はＤＭＦに溶解して、炭酸カリウムを加え、次に適切なハロゲン化物を室温で加え、生じた混合物を一晩撹拌する。
【００３５】
前述のように、式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に利用しうる塩は、有用な薬理活性を有する。本発明の化合物は、α５サブユニットを含むＧＡＢＡ  Ａ受容体に対するリガンドであり、よって認識促進が必要とされる処置において有用であることが見い出された。
【００３６】
本化合物は、後述の試験法により調査した。
【００３７】
膜の調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ  Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性は、組成：α１β３γ２，α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定にトランスフェクトした）又はヒト（一過性にトランスフェクトした）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；ロシュ（Roche））結合についての競合により測定した。
【００３８】
細胞ペレットは、クレブス−トリス緩衝液（４．８mM  ＫＣｌ、１．２mM  ＣａＣｌ2、１．２mM  ＭｇＣｌ2、１２０mM  ＮａＣｌ、１５mMトリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁し、ポリトロンにより氷上で約２０秒間ホモジェナイズして、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；ソーバル（Sorvall）、ローター：ＳＭ２４＝２００００rpm）。この細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液に再懸濁して、ポリトロンにより氷上で約１５秒間ホモジェナイズした。タンパク質を測定し（ブラッドフォード（Bradford）法、バイオ・ラッド（Bio-Rad））、そして１mLのアリコートを調製して−８０℃で貯蔵した。
【００３９】
放射性リガンド結合アッセイは、細胞膜１００mL；［３Ｈ］フルマゼニルをα１、α２、α３サブユニットについては１nM、そしてα５サブユニットについては０．５nMの濃度で；及び試験化合物を１０〜１０-3×１０-6Ｍの範囲で含む、２００mLの容量（９６ウェルプレート）中で行った。非特異結合は、１０-5Ｍジアゼパムにより定義され、典型的には全結合の５％未満に相当した。アッセイは、平衡まで４℃で１時間インキュベートして、パッカード（Packard）のハーベスターを用い氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス；ｐＨ７．５）で洗浄する濾過によって、ＧＦ／Ｃユニ−フィルター（パッカード）上に収集した。乾燥後、フィルター残留放射活性は、液体シンチレーション計数により検出した。Ｋｉ値は、エクセル・フィット（Excel-Fit）（マイクロソフト（Microsoft））を用いて算出し、そして２回の測定の平均とした。
【００４０】
添付の実施例の化合物は、上述のアッセイで試験したが、好ましい化合物は、１００nM未満の、ラットＧＡＢＡ  Ａ受容体のａ５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換のＫｉ値を有することが見い出された。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットに比較してα５サブユニットに対して結合選択的である。
【００４１】
【表１】
2009514924.tif 000008
【００４２】
式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に利用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、製剤の形で使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも達成することができる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に利用しうる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のための、薬剤学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の、このような賦形剤として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【００４４】
液剤及びシロップ剤の製造に適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【００４５】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００４６】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００４７】
更に、この製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含むことができる。
【００４８】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定の症例における個々の要求に適合させることができる。一般には、経口投与の場合に、一般式（Ｉ）の化合物を１人あたり約１０〜１０００mgの１日用量が適切であろうが、上記の上限は、必要であればこれを超えることができる。
【００４９】
以下の実施例は、本発明を例証するものであって、限定するものではない。全ての温度は摂氏度で与えられる。
【００５０】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
mg／１錠当たり
活性物質                          ５
乳糖                            ４５
トウモロコシデンプン            １５
微晶質セルロース                ３４
ステアリン酸マグネシウム          １
錠剤重量                      １００
【００５１】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセルを通常の方法で製造する：
mg／１カプセル当たり
活性物質                        １０
乳糖                          １５５
トウモロコシデンプン            ３０
タルク                            ５
カプセル充填重量              ２００
【００５２】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクをそこに加え、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００５３】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／１坐剤当たり
活性物質                        １５
坐薬用錬剤                  １２８５
総重量                      １３００
【００５４】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で融解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００５５】
以下の実施例１〜４４は、本発明の例示のために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとしてみなされるべきである。
【００５６】
実施例１
ベンゾフラン−２−イル−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
ＤＭＦ（０．５ml）中の４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）の溶液に、サリチルアルデヒド（６１mg、５３μＬ、０．５mmol）を、続いて炭酸カリウム（１３８mg、１．０mmol）を加え、得られた混合物を室温で２時間激しく撹拌した。次に混合物を氷−水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による精製により、標記化合物を白色の固体として得た（１３１mg、８６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５７】
実施例２
（７−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１２５mg、７８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
実施例３
（７−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１．４ｇ、５１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８２．０／３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５９】
実施例４
（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン
実施例１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（２．５ｇ、３５９mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（３．２ｇ、５５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１８．０［Ｍ−Ｈ］−。Journal of Natural Products, 1986, 49, 522-552。
【００６０】
実施例５
（７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりにｏ−バニリンを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（９０mg、５４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
実施例６
（７−エトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
ＴＨＦ（３．１ml）中の（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン（実施例４）（１００mg、０．３１mmol）の溶液に、エタノール（１９mg、２４μL、０．４２mmol）及びトリフェニルホスフィン（１０９mg、０．４２mmol）を室温で加えた。次に得られた混合物を０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシラート（７３mg、６５μL、０．４２mmol）を加えた。得られた混合物を０℃にて３０分間保持し、次に室温に一晩温めた。次に混合物をＳｉＯ２に吸着させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５）による精製により、標記化合物を白色の固体として得た（９０mg、８３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
実施例７
（７−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例６について記載されたように、（エタノールの代わりにベンジルアルコールを使用して）、（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン（実施例４）（１００mg、０．３１mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１０８mg、８４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
実施例８
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−［７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例６について記載されたように、［エタノールの代わりに２−（ヒドロキシメチル）ピリジンを使用して］、（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン（実施例４）（１００mg、０．３１mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（８５mg、６６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
実施例９
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−［７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例６について記載されたように、［エタノールの代わりに３−（ヒドロキシメチル）ピリジンを使用して］、（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン（実施例４）（１００mg、０．３１mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（７７mg、６０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
実施例１０
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−［７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例６について記載されたように、［エタノールの代わりに４−（ヒドロキシメチル）ピリジンを使用して］、（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン（実施例４）（１００mg、０．３１mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（５４mg、４２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
実施例１１
［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例６について記載されたように、（エタノールの代わりに３−フルオロベンジルアルコールを使用して）、（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン（実施例４）（１００mg、０．３１mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（９４mg、７０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
実施例１２
［７−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例６について記載されたように、（エタノールの代わりに４−フルオロベンジルアルコールを使用して）、（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン（実施例４）（１００mg、０．３１mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（７７mg、５７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
実施例１３
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−ベンゾフラン−７−イルオキシ］−アセトアミド
ＤＭＦ（５ml）中の（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン（実施例４）（１００mg、０．３１mmol）の溶液に、Ｎ−（クロロアセチル）イソプロピルアミン（４７mg、０．３４mmol）及び炭酸カリウム（１７３mg、１．２５mmol）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に混合物を氷−水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による精製により、標記化合物を白色の固体として得た（３７mg、２８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
実施例１４
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−［７−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例１３について記載されたように、［Ｎ−（クロロアセチル）イソプロピルアミンの代わりに５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩を使用して］、（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン（実施例４）（１００mg、０．３１mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（４３mg、３３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
実施例１５
［７−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例６について記載されたように、（エタノールの代わりに５−（クロロメチル）−３−メチルイソオキサゾールを使用して）、（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン（実施例４）（１００mg、０．３１mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（９９mg、７６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
実施例１６
（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１１mg、７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
実施例１７
（６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（９５mg、５７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
実施例１８
２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−ベンゾフラン−６−イルオキシ］−１−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン
実施例１６について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（４６mg、１８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例１９
（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに５−クロロサリチルアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１１４mg、６８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
実施例２０
（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに５−ブロモサリチルアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１４５mg、７６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８４．１／３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
実施例２１
（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（６３mg、４０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
実施例２２
（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（７３mg、４４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例２３
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
実施例１について記載されたように、［サリチルアルデヒドの代わりに５−（トリフルオロメトキシ）サリチルアルデヒドを使用して］、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１５９mg、８２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例２４
２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−ベンゾフラン−５−イルオキシ］−１−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エタノン
実施例２１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（２７mg、１０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例２５
（４−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（９３mg、５６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例２６
（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
実施例１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに４，６−ジメトキシサリチルアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１２９mg、７１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
実施例２７
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ナフト［２，ｌ−ｂ］フラン−２−イル−メタノン
実施例１について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒドを使用して）、４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（市販）（１４０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１３６mg、７７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例２８
ベンゾフラン−２−イル−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン
【００８４】
（Ｅ）−及び／または（Ｚ）−４−ブロモ−ベンズアルデヒド−オキシム
ＥｔＯＨ（８ml）及び水（２４ml）中の４−ブロモベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１０８mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（８．２ｇ、１１９mmol）の懸濁液に、氷（４６ｇ）を加えた。次に水（１１ml）中のＮａＯＨ（１０．８１ｇ、２７０mmol）の溶液を１０分間以内に滴下して加え（温度が−８℃から＋７℃に上昇し）、その結果固体の大部分が溶解した。室温で３０分間撹拌後、白色の固体が沈殿し、次に得られた混合物を水で希釈し、４Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次に白色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た（２０．７ｇ、９６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：１９８．０／２００．１［Ｍ−Ｈ］−。
【００８５】
（Ｅ）−及び／または（Ｚ）−４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドリルクロリド
ＤＭＦ（３６ml）中の（Ｅ）−及び／または（Ｚ）−４−ブロモ−ベンズアルデヒド−オキシム（７．１５ｇ、３６mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．７７ｇ、４５mmol）を、１時間かけて少量ずつ、３５℃以下に温度を保持しながら加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を氷−水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、ヘプタンで粉砕後に標記化合物を明黄色の固体として得た（７．６ｇ、９１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  （ＥＩ）：２３３．０／２３４．９［Ｍ］＋。
【００８６】
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
アセチルアセトン（１．２５ml、１２mmol）を、３．０９Ｎの、ＥｔＯＨ（２２ml）中のナトリウムエトキシド溶液（３．９５ml、１２mmol）に室温で加えた。得られた黄色の溶液を氷浴で冷却し、ＥｔＯＨ（８ml）中の（Ｅ）−及び／または（Ｚ）−４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドリルクロリド（２．３５ｇ、１０mmol）の濁った溶液を、温度を５℃以下に保持しながら１０分間内に滴下して加えた。明黄色の懸濁液を室温で３時間撹拌し、次に６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次に蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７：３）による精製により、標記化合物を明黄色の油状物として得た（２．３５ｇ、８４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２８０．１／２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン
四塩化炭素（５．８ml）及びＡｃＯＨ（０．３ml）中のｌ−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（２．４９ｇ、８．８９mmol）の溶液に、四塩化炭素（４．７ml）中の臭素（０．４８ml、８．８９mmol）の溶液を、５０℃以下の温度を保持しながら１０分間かけて４８℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に冷却し、氷−水（２０ml）に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８：２）による精製により、標記化合物を明黄色の油状物として得た（１．４９ｇ、４７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３５５．９／３５８．１／３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
ベンゾフラン−２−イル−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン
実施例１について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１８０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１２２mg、６３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３８４．１／３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例２９
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（７−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
実施例２について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１８０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１６２mg、８１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０２．２／４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例３０
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（７−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
実施例４について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１８０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（３７mg、１９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４００．１／３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例３１
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
実施例５について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１８０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１４２mg、６９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１４．２／４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例３２
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（７−エトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
実施例２８について記載されたように、（サリチルアルデヒドの代わりに３−エトキシサリチルアルデヒドを使用して）、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１８０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１２６mg、５９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２８．２／４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例３３
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（７−イソプロポキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
実施例６について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１２０mg、０．３０mmol）を、［エタノールの代わりに２−プロパノールを使用して］、標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（８８mg、６６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４０．２／４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例３４
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例８について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１２０mg、０．３mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１１４mg、７８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４９１．２／４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例３５
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例９について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１２０mg、０．３mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（９３mg、６３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４９１．２／４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例３６
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例１０について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１２０mg、０．３mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（８１mg、５５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４９１．２／４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例３７
２−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−ベンゾフラン−７−イルオキシ｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
実施例１３について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１２０mg、０．３mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（８２mg、５５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４９９．２／４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例３８
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［７−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例１４について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１２０mg、０．３mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（８２mg、５５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４９５．３／４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例３９
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［７−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン
実施例１５について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールに代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１２０mg、０．３mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（９０mg、６１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４９５．３／４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
実施例４０
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
実施例１６について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１８０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（８mg、４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４００．０／３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例４１
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
実施例１７について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１８０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１４４mg、７０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１４．２／４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例４２
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
実施例２１について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１８０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１０１mg、５１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４００．３／３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例４３
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
実施例２２について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１８０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１５９mg、７７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１４．２／４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例４４
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（４−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
実施例２５について記載されたように、［４−（ブロモアセチル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾールの代わりに］、２−ブロモ−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン（１８０mg、０．５mmol）を標記化合物に変換し、それを白色の固体として得た（１０９mg、５３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１４．２／４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月7日(2008.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009514924.tif 000013
［式中、
Ｒ1は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2−Ｒであり、
Ｒ3は、水素又は低級アルコキシであるか；あるいは
Ｒ2及びＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を持つ環を形成し；
Ｒは、アリール若しくはヘテロアリール（場合によりハロゲン又は低級アルキルによって置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキルであるか、又は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、場合により低級アルキル又はフェニルによって置換されている）である］で示される３−アリール−イソオキサゾール−４−カルボニル−ベンゾフラン誘導体、及びその薬剤学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1が、水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、水素であり、そしてＲ2が、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣＦ3又は低級アルコキシである、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物が、以下：
（７−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノン、
（７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（７−エトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、又は
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
である、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、水素であり、そしてＲ2が、−ＯＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル又は−ＯＣＨ2−ヘテロアリール（場合によりハロゲン又は低級アルキルによって置換されている）である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、以下：
Ｎ−イソプロピル−２−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−ベンゾフラン−７−イルオキシ］−アセトアミド，
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−［７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−［７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−［７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−メタノン、又は
［７−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
である、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、低級アルコキシであり、そしてＲ2が、低級アルコキシである、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、（４，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノンである、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、ハロゲンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、水素であり、そしてＲ2が、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキルである、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
化合物が、以下：
ベンゾフラン−２−イル−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノン、
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（７−エトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、
２−｛２−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−ベンゾフラン−７−イルオキシ｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド，
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン、又は
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノン
である、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、低級アルコキシであり、そしてＲ2が、水素である、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
化合物が、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（４−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノンである、請求項１２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化２】
2009514924.tif 000014
で示される化合物を、式（III）：
【化３】
2009514924.tif 000015
で示される化合物と、炭酸カリウムの存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【化４】
2009514924.tif 000016
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、及び必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法又は均等な方法により製造される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
１種以上の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬。
【請求項１７】
認識促進又は認識障害から選択される、ＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットに関連する疾患の処置のための、請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
アルツハイマー病の処置のための、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
認識促進又は認識障害の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
アルツハイマー病の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【国際調査報告】
2009514924.tif 000017
2009514924.tif 000018