(57)【要約】  Ｓ１Ｐ受容体アゴニストもしくはそれらの薬学的に許容される塩、プロピレングリコールおよび所望によりグリセリンを含む希釈用濃縮物を記載する。この製剤は、嚥下困難な状態の患者に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストもしくはそれらの薬学的に許容される塩、およびプロピレングリコールを含む、希釈用濃縮物。
【請求項２】
グリセリンをさらに含む、請求項１記載の濃縮物。
【請求項３】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストが式Ｘ
【化１】
2009504653.tif 000020
〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ＯＨで置換されたフェニル、Ｃ１−６アルキル(これは、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されたフェニルから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されている)、またはＣＨ２−Ｒ４ｚであって、ここで、Ｒ４ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)
【化２】
2009504653.tif 000021
(式中、Ｚ１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ５ｚおよびＲ６ｚの各々は独立してＨ、または所望により１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−４アルキルである)
の残基であり；
Ｒ１ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)の残基であり；そしてＲ２ｚおよびＲ３ｚの各々はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の基を含む化合物もしくはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１または２記載の濃縮物。
【請求項４】
２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニルエチル)]プロパン−１,３−ジオール、２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパン−ジオール、またはその対応するホスフェート、および１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、もしくはそれらの薬学的に許容される塩から選択されるＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストを含む、請求項１または２記載の濃縮物。
【請求項５】
グリセリンおよびプロピレングリコールを約５：９５から約２５：７５の比率で含む、請求項２記載の濃縮物。
【請求項６】
投与前に媒体で１：１から１：１０を超える比率に希釈する、請求項１または２記載の濃縮物。
【請求項７】
媒体で１：１から１：１０を超える比率に希釈された請求項１または２記載の濃縮物を含む、医薬溶液。
【請求項８】
経口投与用の請求項７記載の医薬溶液。
【請求項９】
免疫抑制の必要な対象の処置用薬剤の製造のための、請求項１または２記載の濃縮物の使用。
【請求項１０】
免疫抑制の必要な対象の処置方法であって、該対象に投与前に媒体で１：１から１：１０を超える比率で希釈される請求項１または２記載の濃縮物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スフィンゴシン−１リン酸受容体モジュレーターまたはアゴニストもしくはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１リン酸(以後“Ｓ１Ｐ”)は天然血清脂質である。現在８種の既知のＳ１Ｐ受容体、すなわちＳ１Ｐ１からＳ１Ｐ８が存在する。Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは２−置換２−アミノ−プロパン−１,３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体、例えば式Ｘ
【化１】
2009504653.tif 000002
〔式中、
ＺはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ＯＨで置換されたフェニル、Ｃ１−６アルキル(これは、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されたフェニルから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されている)、またはＣＨ２−Ｒ４ｚであって、ここで、Ｒ４ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)
【化２】
2009504653.tif 000003
（式中、Ｚ１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ５ｚおよびＲ６ｚの各々は、独立してＨ、または所望により１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−４アルキルである）
の残基であり；
Ｒ１ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)の残基であり；そしてＲ２ｚおよびＲ３ｚの各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の基を含む化合物のように、典型的にスフィンゴシン類似体である。
【０００３】
式Ｘの基は、ＺおよびＲ１ｚの少なくとも一方が、式(ａ)の残基であるかまたはそれを含む得られる分子が１種以上のスフィンゴシン−１−リン酸受容体のアゴニストとしてシグナル伝達する範囲で、親水性でも疎水性でもよく、そして１個以上の脂肪族、脂環式、芳香族性および／またはヘテロ環式残基を含む部分の末端基として結合する官能基である。
【０００４】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、１種以上のスフィンゴシン−１リン酸受容体、例えばＳ１Ｐ１からＳ１Ｐ８のアゴニストとしてシグナル伝達する化合物である。Ｓ１Ｐ受容体に結合するアゴニストは、例えば細胞内ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質のＧα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの開裂、および／またはアゴニストに占拠された受容体の増加したリン酸化および下流シグナル伝達経路／キナーゼの活性化をもたらし得る。
【０００５】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターの個々のヒトＳ１Ｐ受容体への結合親和性は、以下のアッセイにより決定し得る：
化合物のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター活性を、ヒトＳ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５で試験する。機能的受容体活性化を、適当なヒトＳ１Ｐ受容体を安定に発現するトランスフェクトしたＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から調製した膜タンパク質への化合物が誘発するＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合の定量により評価する。使用するアッセイ技術は、ＳＰＡ(シンチレーション近接ベースのアッセイ)である。簡単に言うと、ＤＭＳＯに溶解した化合物を連続的に希釈し、５０mM  Ｈｅｐｅｓ、１００mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＭｇＣｌ２、１０μM  ＧＤＰ、０.１％無脂肪ＢＳＡおよび０.２nM  ＧＴＰ[γ−３５Ｓ](１２００Ci／mmol)の存在下、ＳＰＡビーズ(Amersham-Pharmacia)固定Ｓ１Ｐ受容体発現膜タンパク質(１０−２０μg／ウェル)に添加する。９６ウェルマイクロタイタープレート中、ＲＴで１２０分インキュベートし、未結合ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]を遠心工程により分離する。膜に結合したＧＴＰ[γ−３５Ｓ]により惹起されたＳＰＡビーズの発光をTOPcountプレートリーダー(Packard)で定量する。ＥＣ５０を、標準曲線適合ソフトウエアを使用して計算する。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、好ましくはＳ１Ｐ受容体に＜５０nMの結合親和性を有する。
【０００６】
好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えばそれらのＳ１Ｐ結合特性に加えて、加速されたリンパ球帰巣特性を有する化合物、例えば全身性免疫抑制を誘発することなく、リンパ球の循環から二次リンパ組織への、好ましくは可逆性の再分布に由来するリンパ球減少症を誘発する化合物である。未処置細胞は、隔離されている；血液からのＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞およびＢ細胞は、リンパ節(ＬＮ)およびパイエル板(ＰＰ)への移動について刺激される。
【０００７】
リンパ球帰巣特性は、以下の血液リンパ球涸渇アッセイにより測定できる：
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターまたは媒体をラットに強制喫食により経口で投与する。血液学的モニタリングのための尾血液を−１日目に個々の値のベースラインを得るために、そして投与後２、６、２４、４８および７２時間後に得る。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えば＜２０mg／kgの用量で投与したとき、末梢血リンパ球を、例えば５０％まで涸渇させる。
【０００８】
適当なＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの例は、例えば以下を含む：
−  ＥＰ６２７４０６Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｉ
【化３】
2009504653.tif 000004
〔式中、Ｒ１は直線状または分枝の(Ｃ１２−２２)鎖であり
−  これは鎖内に二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６（ここで、Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、アシルまたは(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニルである）、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、および／または
−  それは置換基としてＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキル−オキシ、アシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ１−４アルコキシ)−カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよいか；または
Ｒ１は
−  アルキルが直線状または分枝の(Ｃ６−２０)炭素鎖であるフェニルアルキル；または
−  アルキルが直線状または分枝の(Ｃ１−３０)炭素鎖であるフェニルアルキルであって、該フェニルアルキルは
−  所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝の(Ｃ６−２０)炭素鎖、
−  所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝の(Ｃ６−２０)アルコキシ鎖、
−  直線状または分枝の(Ｃ６−２０)アルケニルオキシ、
−  フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ、ハロフェニル−Ｃ１−４アルコキシ、フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはフェノキシ−Ｃ１−４アルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルで置換されたシクロアルキルアルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルで置換されたヘテロアリールアルキル、
−  ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキルまたは
−  Ｃ２−２０アルキルで置換されたヘテロ環式アルキル
で置換されていてよく
そして、
本アルキル部分は
−  炭素鎖中に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ６（ここで、Ｒ６は上記で定義の通りである）から選択される結合またはヘテロ原子、および
−  置換基としてＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アシル、Ｃ１−４アルキル−アミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ
を有してよく、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【０００９】
−  ＥＰ１００２７９２Ａ１に記載の化合物、例えば式II
【化４】
2009504653.tif 000005
〔式中、
ｍは１から９であり、そしてＲ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５の各々は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１０】
−  ＥＰ０７７８２６３Ａ１に記載の化合物、例えば式III
【化５】
2009504653.tif 000006
〔式中、
ＷはＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；非置換またはＯＨで置換されたフェニル；Ｒ''４Ｏ(ＣＨ２)ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されたフェニルから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＸはＨ、または例えばＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換された、ｐ個の炭素原子を有する非置換もしくは置換直鎖アルキルまたは非(ｐ−１)個の炭素原子を有する置換もしくは置換直鎖アルコキシであり；ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ２は単結合またはｑ個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑの各々は、１から２０の整数であり（ただし、６≦ｐ＋ｑ≦２３である）、ｍ'は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ''１、Ｒ''２、Ｒ''３およびＲ''４の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
【００１１】
−  ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば式IVａまたはIVｂ
【化６】
2009504653.tif 000007
〔式中、
ＸａはＯ、Ｓ、ＮＲ１ｓまたは基−(ＣＨ２)ｎａ−（この基は非置換であるかまたは１〜４個のハロゲンで置換されている）であり；ｎａは１または２であり、Ｒ１ｓはＨまたは(Ｃ１−４)アルキル（このアルキルは置換またはハロゲンで置換されている）であり；Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたはＯ(Ｃ１−４)アルキル（ここで、アルキルは非置換または１〜３個のハロゲンで置換されている）であり；Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたは(Ｃ１−４)アルキル（ここで、アルキルは非置換またはハロゲンで置換されている）であり；各Ｒ２ａはＨまたは(Ｃ１−４)アルキル（ここで、アルキルは非置換またはハロゲンで置換されている）から独立して選択され；Ｒ３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ(Ｃ１−４)アルキル（ここで、アルキルは非置換またはハロゲンで置換されている）であり；そしてＲ３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル（ここで、アルキルは非置換またはヒドロキシで置換されている）、またはＯ(Ｃ１−４)アルキル（ここで、アルキルは非置換または置換ハロゲンで置換されている）であり；Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝ＮＯＨ)−、ＯまたはＳであり、そしてＲ４ａは(Ｃ４−１４)アルキルまたは(Ｃ４−１４)アルケニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１２】
−  ＷＯ０２／０６２６８Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｖ
【化７】
2009504653.tif 000008
〔式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄの各々は独立してＨまたはアミノ−保護基であり；
Ｒ３ｄは水素、ヒドロキシ−保護基または式
【化８】
2009504653.tif 000009
の残基であり、
Ｒ４ｄはＣ１−４アルキルであり；
ｎｄは１から６の整数であり；
Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−(式中、Ｄはカルボニル、−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｏ、ＳまたはＮである)を有する基、以下に定義のグループａから選択される３個までの置換基で置換されているアリールまたはアリールであり；
Ｙｄは単結合、Ｃ１−１０アルキレン、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているＣ１−１０アルキレン、炭素鎖の中央または端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレン、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されている炭素鎖の中央または端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレンであり；
Ｒ５ｄは水素、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているアリール、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているヘテロ環基であり；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの各々は、独立してＨまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ８ｄおよびＲ９ｄの各々はＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞はＣ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基であり、各々グループａから選択される３個までの置換基で置換されていてよい；
ただし、Ｒ５ｄが水素であるとき、Ｙｄは単結合または直線状Ｃ１−１０アルキレンのいずれかである。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、エステルもしくは水和物；
【００１３】
−  ＪＰ−１４３１６９８５(ＪＰ２００２３１６９８５)に記載の化合物、例えば式VI
【化９】
2009504653.tif 000010
〔式中、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、ＸｅおよびＹｅはＪＰ−１４３１６９８５に記載の通りである。〕
の化合物、その薬理学的に許容される塩、エステルもしくは水和物；
【００１４】
−  ＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば式IX
【化１０】
2009504653.tif 000011
〔式中、ＸｆはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１ｆはハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであり、その各フェニル基は所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２ｆはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３ｆはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４ｆおよびＲ５ｆの各々は、Ｈまたは式
【化１１】
2009504653.tif 000012
（式中、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆの各々は、独立してＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルである）
の残基であり；そして
ｎｆは１から４の整数である。〕
の化合物、またはその薬理学的塩、溶媒和物もしくは水和物；
【００１５】
−  ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に記載の、例えば式VIII
【化１２】
2009504653.tif 000013
〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｍｇおよびｎｇの各々は独立して０または１であり；ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ(Ｃ１−３アルキル)ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ｇおよびＲ２ｇの各々は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ｇはＨまたは所望によりハロゲンまたはＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；各Ｒ４ｇは独立してハロゲン、または所望によりハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；そしてＲｇおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１におけるＢおよびＣについて記載の意味をそれぞれ有する。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物；
【００１６】
−  ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば式IX
【化１３】
2009504653.tif 000014
〔式中、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｎは２、３または４であり；ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３ＨまたはＰＯ(Ｒ５ｈ)ＯＨから選択され、ここで、Ｒ５ｈはＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ１−３アルコキシおよび−ＣＨ(ＯＨ)−フェニルから選択され、ここで、該フェニルまたはフェニル部分は所望により置換されていてよく；Ｒ１ｈおよびＲ２ｈの各々は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲノで置換されているＣ１−６アルキルもしくはフェニルであり；Ｒ３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／またはＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；各Ｒ４ｈは独立してハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)０,１または２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシであり、ここで、アルキル部分は所望により１−３個のハロゲンで置換されていてよく；そしてＲｈおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２におけるＢおよびＣについて記載の意味をそれぞれ有する。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物；
【００１７】
−  ＷＯ０４／０２６８１７Ａに記載の化合物、例えば式Ｘ
【化１４】
2009504653.tif 000015
〔式中、
Ｒ１ｊはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されていてよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり、Ｒ２ｊはＨ、ハロゲン、トリハロ−メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、Ｒ３ｊはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり、Ｒ４ｊはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されていてよいベンジルまたはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり、Ｒ５ｊはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり、Ｒ６ｊおよびＲ７ｊの各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＸｊはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしてｎｊは１から４の整数である。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物；
【００１８】
−  ＷＯ０４／１０３３０６Ａ、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／１０３３０９またはＷＯ０５／１１３３３０に記載の化合物、例えば式XIａまたはXIｂ
【化１５】
2009504653.tif 000016
〔式中、ＡｋはＣＯＯＲ５ｋ、ＯＰＯ(ＯＲ５ｋ)２、ＰＯ(ＯＲ５ｋ)２、ＳＯ２ＯＲ５ｋ、ＰＯＲ５ｋＯＲ５ｋまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５ｋはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｗｋは結合、Ｃ１−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレンであり；
Ｙｋは所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリールであり；
ＺｋはＷＯ０４／１０３３０６Ａに示す通りのヘテロ環基、例えばアゼチジンであり；
Ｒ１ｋは所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−９ヘテロアリール、Ｃ３−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１ｋの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択される１〜５個の基で置換されていてよく；
Ｒ２ｋはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり：そして
Ｒ３ｋまたはＲ４ｋの各々は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。〕
の化合物、およびそのＮ−オキシド誘導体またはそのプロドラッグ、
またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【００１９】
式ＩからXIｂの化合物は、遊離または塩形で存在できる。式ＩからVIの化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、または適当なとき、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムのような金属との塩、トリエチルアミンのようなアミンとの塩およびリシンのような２塩基性アミノ酸との塩を含む。式VIIおよびＸの化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸との塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を含む。本発明の組み合わせの化合物および塩は、水和物および溶媒和物形を含む。
【００２０】
上記のアシルは、残基Ｒｙ−ＣＯ−（式中、ＲｙはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである）であり得る。特記しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖でも分枝鎖でもよい。
アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。
【００２１】
式Ｉの化合物において、Ｒ１としての炭素鎖が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換される。本炭素鎖が所望により置換されていてよいフェニレンで中断されているとき、本炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換される。
【００２２】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよいＣ１３−２０アルキルである化合物、そして、より好ましくはＲ１が所望によりハロゲンで置換されていてよく、そしてアルキル部分が所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキルである化合物であるＣ６−１４−アルキル鎖で置換されているフェニルアルキルである。より好ましくは、Ｒ１がフェニル上を直線状または分枝、好ましくは直線状、Ｃ６−１４アルキル鎖で置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキルである。Ｃ６−１４アルキル鎖はオルト、メタまたはパラ、好ましくはパラに位置し得る。
好ましくはＲ２からＲ５の各々はＨである。
【００２３】
上記式Ｖにおいて、“ヘテロ環基”はＳ、ＯおよびＮから選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ環基を意味する。このようなヘテロ環基の例は、上記のヘテロアリール基、および部分的にまたは完全に水素化されたヘテロアリール基に対応するヘテロ環式化合物、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはピラゾリジニルを含む。好ましいヘテロ環基は、５または６員ヘテロアリール基および最も好ましいヘテロ環基はモルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジニル基である。
【００２４】
好ましい式Ｉの化合物は２−アミノ−２−テトラデシル−１,３−プロパンジオールである。特に好ましい式ＩのＳ１Ｐ受容体アゴニストはＦＴＹ７２０、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩の形の、例えば下記塩酸塩形の２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオール(以後化合物Ａと呼ぶ)である：
【化１６】
2009504653.tif 000017
【００２５】
好ましい式IIの化合物は、Ｒ'２からＲ'５の各々がＨであり、そしてｍが４である化合物、すなわち、遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば塩酸塩形の２−アミノ−２−｛２−[４−(１−オキソ−５−フェニルペンチル)フェニル]エチル｝プロパン−１,３−ジオール(以後化合物Ｂと呼ぶ)である。
【００２６】
好ましい式IIIの化合物は、ＷがＣＨ３であり、Ｒ''１からＲ''３の各々がＨであり、Ｚ２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨである化合物、すなわち、遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば塩酸塩形の２−アミノ−４−(４−ヘプチルオキシフェニル)−２−メチル−ブタノール(以後化合物Ｃと呼ぶ)である。Ｒ−エナンチオマーが特に好ましい。
【００２７】
好ましい式IVａの化合物は、ＦＴＹ７２０−ホスフェート(Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨである)である。好ましい式IVｂの化合物は、化合物Ｃ−ホスフェート(Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ｂがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨであり、ＹａがＯであり、そしてＲ４ａがヘプチルである)である。好ましい式Ｖの化合物は化合物Ｂ−ホスフェートである。
【００２８】
好ましい式VIの化合物は、(２Ｒ)−２−アミノ−４−[３−(４−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[ｂ]チエン−６−イル]−２−メチルブタン−１−オールである。
【００２９】
好ましい式VIIの化合物は、例えば２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパン−ジオール、２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパン−ジオール、２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールである。
【００３０】
好ましい式Ｘの化合物は、例えば２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−メチルブタン−１−オールまたは２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−エチルブタン−１−オールである。
【００３１】
好ましい式XIａの化合物は、例えば１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはそのプロドラッグである。
【００３２】
種々の既知のＳ１Ｐ受容体アゴニストが構造類似性を示し、それが経口投与用の適当な製剤を提供する際の同様の問題をもたらす。
【００３３】
例えば小児、疾患のために嚥下が困難な状態の患者または高齢患者が容易に嚥下できる、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト含有経口製剤の必要性がある。このような患者のために、嚥下が容易であり得て、故に、患者がより投薬指示に従う傾向となり得るために、液体投与形態がとりわけ好ましい。さらに、液体製剤はmg／kg投薬において柔軟性を提供する。
【００３４】
しかしながら、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストもしくはそれらの薬学的に許容される塩を含む水性溶液の形の組成物は、製造して短時間後にまたは貯蔵により、薬剤の結晶沈着に至ることが観察されている。
【００３５】
さらに、小児患者用の経口投与用薬剤を製造するとき、適切な賦形剤の数が少なく限定されており、例えばこのような組成物は好ましくは無エタノールであるべきである。
【００３６】
本発明により、プロピレングリコールおよび所望によりグリセリンを含む希釈用濃縮物の形の組成物が、長時間、例えば６ヶ月以上、環境温度で物理的に安定であることが判明した。
【００３７】
したがって、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストもしくはそれらの薬学的に許容される塩、プロピレングリコールおよび所望によりグリセリンを含む希釈用濃縮物を提供する。
【００３８】
本発明の希釈用濃縮物は、好ましくは、組成物の全重量に基づいて約５から２０重量％、より好ましくは約７から１５％、例えば約１０重量％のＳ１Ｐ受容体アゴニストを含む。
【００３９】
本発明の希釈用濃縮物中のグリセリンの量は、典型的に、組成物の全重量に基づいて０から３５％、例えば１から３５％、例えば約５から２５重量％の範囲である。
【００４０】
本発明の希釈用濃縮物中のプロピレングリコールの量は、典型的に、組成物の全重量に基づいて約６５から１００％、例えば約６５から９９％、例えば７５から９５重量％である。
【００４１】
本発明の希釈用濃縮物中のグリセリン(存在するとき)対プロピレングリコールの比率は、典型的に約５：９５から約２５：７５、例えば約５：９５、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、好ましくは約２５：７５である。
【００４２】
好ましくは、本発明の希釈用濃縮物はシリンジでの投与を可能とする流動行動を示す。
【００４３】
本発明の希釈用濃縮物は、１種以上のさらなる賦形剤、例えばさらに別の溶媒、香味剤および／または防腐剤を含み得る。
好ましくは、本発明の濃縮物は無エタノールである。
【００４４】
適当な香味剤は、例えばFirmenich Inc.から入手可能なようなサクランボ、イチゴ、ブドウ、ポンチ、トゥッティフルッティを含む、柑橘系の香味剤を含む。本発明の希釈用濃縮物中の香味剤の量は、組成物の全重量に基づいて０から０.５重量％の範囲である。
【００４５】
適当な防腐剤はヒドロキシ安息香酸誘導体、例えばメチル−、プロピル−またはブチル−パラベンを含む。本発明の希釈用濃縮物中の防腐剤の量は、組成物の全重量に基づいて０.０５から０.１３重量％である。
【００４６】
本発明の希釈用濃縮物は、標準法により、例えば、慣用の混合により製造できる。使用できる方法は当分野で既知であり、例えばL. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 第3版, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 第4版(Springer Verlag, 1971)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 第13版(Mack Publ., Co., 1970)またはその後の版に記載の方法である。
【００４７】
一つの局面において、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストもしくはそれらの薬学的に許容される塩および、所望により、他の溶媒、香味剤および／または防腐剤のプロピレングリコールへの溶解およびグリセリンの添加を含む、本発明の濃縮物の製造法に関する。
投与前に、必要量の本発明の濃縮物を、例えばシリンジに取り(dosed)、媒体で希釈する。
【００４８】
適当な希釈媒体は、水、発泡性水、果汁、例えばオレンジまたはリンゴ果汁、コーラ、ライムエード、およびレモネードのような炭酸を含む。
濃縮物対希釈媒体の比率は１：１から１：１０を超えてよく；好ましくはそれは１：１０を超える。
【００４９】
他の局面において、本発明はまた濃縮物および希釈媒体を含む医薬キットを提供する。
このようにして形成した医薬溶液は、好ましくは直ぐに、または形成されて短時間以内に例えば４時間以内に使用する。
【００５０】
本発明の濃縮物または希釈によりもたらされる医薬溶液は、単独で、または他の活性剤と組み合わせて、例えば式Ｉの化合物についてＵＳ５,６０４,２２９、ＷＯ９７／２４１１２、ＷＯ０１／０１９７８、ＵＳ６,００４,５６５、ＵＳ６,２７４,６２９およびＪＰ−１４３１６９８５に、例えば式VIIの化合物についてＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に、式Ｘの化合物についてＷＯ０４／０２６８１７Ａに、または式XIａおよびXIｂの化合物についてＷＯ０４／１０３３０６Ａ、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／１０３３０９またはＷＯ０５／１１３３３０に記載の状態の処置および予防に有用であり、これらの内容は引用により本明細書に包含する。
【００５１】
特に、本発明の濃縮物または希釈によりもたらされる医薬溶液は：
ａ)  臓器または組織移植拒絶反応の処置および予防、例えば心臓、肺、心臓−肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植レシピエントの処置に、および、骨髄移植後にときどき起こるような移植片対宿主疾患の予防に；特に急性または慢性同種および異種移植片拒絶反応の処置にまたはインスリン産生細胞、例えば膵臓島細胞の移植に；
ｂ)  自己免疫性疾患または炎症性状態、例えば多発性硬化症、関節炎(例えばリウマチ性関節炎)、炎症性腸疾患、肝炎などの処置および予防に；
ｃ)  ウイルス性心筋炎および、肝炎およびＡＩＤＳを含むウイルス性心筋炎が原因のウイルス性疾患の処置および予防に
有用である。
【００５２】
希釈用濃縮物またはそこから製造する医薬溶液は、免疫抑制が必要な患者に、例えばＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの投与により処置できる疾患または状態に対して、治療的有効量で投与できる。投与すべきＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストもしくはそれらの薬学的に許容される塩の正確な量は広範囲に変化し得る。投与量は特定の化合物、投与速度、用いる特定の濃縮物または医薬溶液の濃度、処置する疾患または状態の性質、および患者の性別、年齢および体重に依存し得る。投与量は、また濃縮物または医薬製剤の投与に附随し得る何らかのフリな有害事象の存在、性質および程度にも依存し得る。典型的に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えば化合物Ａの０.５から５mgの量を、嚥下困難な小児または成人患者に投与し得る。
【００５３】
希釈用濃縮物または各医薬溶液は、他の免疫抑制剤(複数もある)、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾンなどのようなステロイド(複数もある)、または非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせて使用し得る。活性成分の組み合わせ投与は、同時でも、いずれか一方の活性剤を最初に投与する連続的でもよい。組み合わせ処置の活性剤の用量は、各活性剤の有効性および作用部位、ならびに組み合わせ治療に使用する薬剤の間の相乗作用に依存し得る。
【００５４】
経口投与用の好ましい濃縮物または医薬溶液は、例えば、多発性硬化症の処置に使用するために、化合物Ａ塩酸塩をＳ１Ｐ受容体モジュレーターとして含むものである。
【００５５】
本発明を以下の特異的態様を参照してここで記載するが、何ら限定はしない。
【実施例】
【００５６】
実施例１から３
【表１】
2009504653.tif 000018
【００５７】
化合物Ａ、香味剤および存在するならば防腐剤を、プロピレングリコールに、表に記載の量で溶解する。次いで、グリセリン(表に記載の量)を該溶液に添加する。
本組成物は環境温度で少なくとも６ヶ月安定である。
投与前に、約０.０５mlから１mlの濃縮物を、約１０ml以上の水、果汁または炭酸で希釈する。
【００５８】
上記の方法に従い、以下の組成物を製造できる：
実施例４から６
【表２】
2009504653.tif 000019
【００５９】
上記と同じ製剤を、香味剤を添加せずにまたは他の香味剤を添加して製造できる。
上記と同じ製剤を、グリセリンを添加せずに製造できる。
【国際調査報告】
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