(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、そのような化合物の調製方法、そのような化合物の調製に用いる中間体、およびそのような化合物を含有する組成物、ならびに疼痛を治療するためのそのような化合物の使用に関する。    【化１】2009514937.tif 000086
2009514937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2009514937.tif 000083
式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびジ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、（ａ）１から４個の窒素原子、または（ｂ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子、および０、１、もしくは２個の窒素原子を含む、５員ヘテロアリール基であり、ただしＲ１は、イミダゾリル、オキサゾリル、および１，２，４−トリアゾリルではなく、
Ａｒは、
【化２】
2009514937.tif 000084
であり、
式中、→は、ピラジン環に結合する位置を示し、
各Ｒ２は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、およびハロから選択される式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒが、
【化３】
2009514937.tif 000085
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
各Ｒ２が独立して、水素、メトキシ、エトキシ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、およびフルオロから選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
各Ｒ２が独立して、水素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、クロロ、およびフルオロから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ａｒが、２−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロ−３−メトキシフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２−クロロ−５−メトキシフェニル、２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル、または２−クロロ−５−シアノフェニルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでそれぞれ置換されていてもよいピラゾリルまたはイソオキサゾリルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択された１、２、または３個の置換基でそれぞれ置換されているピラゾリルまたはイソオキサゾリルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が、３−メチルイソオキサゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−４−イル、または３−エチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン−２−イル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−シアノフェニル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−３−エチル−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
から選択された、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として用いるための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターが適応される疾患または状態を治療する薬剤を製造するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
疾患または状態が疼痛である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ヒトを含む哺乳動物において、ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターが適応される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１から９のいずれか一項および１０にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
疾患または状態が疼痛である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターが適応される疾患または状態の治療に用いるための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
疼痛の治療に用いるための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と別の薬理活性剤との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラジン誘導体に関する。より詳細には、本発明は、ヘテロアリール置換Ｎ−［６−アミノ−５−アリール−ピラジン−２−イル］−カルボキサミド誘導体、ならびにそのような誘導体の調製方法、そのような誘導体の調製に用いる中間体、そのような誘導体を含有する組成物、およびそのような誘導体の使用に関する。
【０００２】
本発明のピラジン誘導体は、ナトリウムチャネルモジュレーターであり、特に疼痛の治療において、いくつかの治療適用を有する。より詳細には、本発明のピラジン誘導体は、ＮａＶ１．８モジュレーターである。本発明の好ましいピラジン誘導体は、テトロドトキシン感受性ナトリウムチャネル（ＴＴＸ−Ｓ）に対する親和性より高い親和性をＮａＶ１．８チャネルに対して示す。本発明のより好ましいピラジン誘導体は、テトロドトキシン感受性ナトリウムチャネルと比べてＮａＶ１．８チャネルに対して少なくとも２倍の選択性を示し、もっとも好ましくは８倍の選択性を示す。
【背景技術】
【０００３】
ＮａＶ１．８チャネルは、疼痛刺激の伝達に関与する感覚ニューロンである侵害受容器に発現する、電位依存性ナトリウムチャネルである。ラットチャネルとヒトチャネルがそれぞれ１９９６年と１９９８年にクローン化されている（Ｎａｔｕｒｅ  １９９６；３７９：２５７〜２６２；Ｐａｉｎ  １９９８（Ｎｏｖ）；７８（２）：１０７〜１１４）。ＮａＶ１．８チャネルは、以前にはＳＮＳ（感覚ニューロン特異的）およびＰＮ３（末梢神経３型）として知られていた。ＮａＶ１．８チャネルは、フグ毒素テトロドトキシンの遮断作用に対して耐性を示すという点で非定型であり、後根神経節ニューロンから記録される遅延電位依存性およびテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウム電流の基礎になると考えられている。ＮａＶ１．８チャネルに対してもっとも近い分子はＮａＶ１．５チャネルであり、これは心臓ナトリウムチャネルであり、約６０％の相同性を共有している。ＮａＶ１．８チャネルは、後根神経節（ＤＲＧ）の「小細胞」においてもっとも高度に発現する。これらは推定ポリモーダル侵害受容器、または疼痛センサーであるＣおよびＡデルタ細胞であると考えられる。正常な条件下では、ＮａＶ１．８チャネルは、ＤＲＧニューロン亜集団以外のいずれの場所でも発現しない。ＮａＶ１．８チャネルは、ＤＲＧ増感過程、および神経損傷による過剰興奮にも寄与すると考えられる。ＮａＶ１．８チャネルの阻害性調節は、それらが興奮過程に寄与するのを妨げることによって、侵害受容器の興奮性を低減することを目的とする。
【０００４】
ＮａＶ１．８ノックアウトは、鈍化疼痛表現型、主として炎症性攻撃をもたらし（Ａ．Ｎ．Ａｋｏｐｉａｎ等、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９；２；５４１〜５４８）、ＮａＶ１．８ノックダウンは、疼痛行動、この場合には神経障害性疼痛を低減する（Ｊ．Ｌａｉ等、Ｐａｉｎ、２００２（Ｊａｎ）；９５（１−２）：１４３〜１５２）ことが研究により示されている。Ｃｏｗａｒｄ等およびＹｉａｎｇｏｕ等は、ＮａＶ１．８が疼痛状態において発現すると見られることを示している（Ｐａｉｎ．２０００（Ｍａｒｃｈ）；８５（１−２）：４１〜５０、およびＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０００（Ｆｅｂ  １１）；４６７（２−３）：２４９〜２５２）。
【０００５】
ＮａＶ１．８チャネルはまた、背部および歯髄に関連する構造体において発現することが示されており、カウザルギー、炎症性腸状態、および多発性硬化症における役割を果たす証拠がある（Ｂｕｃｋｎｉｌｌ等、Ｓｐｉｎｅ．２００２（Ｊａｎ  １５）；２７（２）：１３５〜１４０：Ｓｈｅｍｂａｌｋｅｒ等、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００１；５（３）：３１９〜３２３：Ｌａｉｒｄ等、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２（Ｏｃｔ  １）；２２（１９）：８３５２〜８３５６：Ｂｌａｃｋ等、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．１９９９（Ａｐｒ  ６）；１０（５）：９１３〜９１８、およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２０００；９７：１１５９８〜１１６０２）。
【０００６】
抗痙攣薬または抗うつ薬として用いるために、カルバマゼピン、アミトリプチリン、ラモトリジン、およびリルゾールなど、いくつかのナトリウムチャネルモジュレーターが知られており、これらはすべて脳テトロドトキシン感受性（ＴＴＸ−Ｓ）ナトリウムチャネルを標的とする。そのようなＴＴＸ−Ｓ剤は、主に脳のＴＴＸ−Ｓチャネルでの作用による、めまい、運動失調、および傾眠を含む用量制限副作用を有する。
【０００７】
ＷＯ−Ａ−０３／０５１３６６は、癌の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤を記載している。ＷＯ−Ａ−０３／４５９２４は、ＣＮＳ関連障害の治療に有用なＣＲＦ１アンタゴニストを記載している。ＷＯ−Ａ−９８／３８１７４は、ピラジン誘導体を記載しており、これはナトリウムチャネル遮断剤として作用することが述べられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の一目的は、良好な薬物候補である新規なＮａＶ１．８チャネルモジュレーターを提供することである。好ましい化合物は、ＮａＶ１．８チャネルには強力に結合するが、他のナトリウムチャネル、特にＴＴＸ−Ｓチャネルにはほとんど親和性を示さず、ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターとして機能活性を示すべきである。好ましい化合物は、胃腸管から十分に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。好ましい化合物は、非毒性であり、副作用をほとんど示さないものであるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定かつ非吸湿性で容易に製剤化される物理的形態で存在するであろう。本発明の好ましいピラジン誘導体は、テトロドトキシン感受性（ＴＴＸ−Ｓ）ナトリウムチャネルよりＮａＶ１．８チャネルに対して選択的であり、副作用プロファイルの改善をもたらす。
【０００９】
したがって、本発明のピラジン誘導体は、広範囲の疾患、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、術後疼痛を含む侵害受容性疼痛、ならびに内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、尿生殖器系、心臓疾患系、および癌性疼痛を含むＣＮＳ、背部、および口腔顔面痛を伴う混合型疼痛の治療に潜在的に有用である。
【００１０】
本発明のピラジン誘導体で治療することのできる他の状態には、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸障害、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発性および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経障害性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛、およびカウザルギーが含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）のピラジン誘導体、
【００１２】
【化１】
2009514937.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびジ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、（ａ）１から４個の窒素原子、または（ｂ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子、および０、１、もしくは２個の窒素原子を含む、５員ヘテロアリール基であり、ただしＲ１は、イミダゾリル、オキサゾリル、および１，２，４−トリアゾリルではなく、
Ａｒは、
【００１３】
【化２】
2009514937.tif 000004
であり、
式中、→は、ピラジン環に結合する位置を示し、
各Ｒ２は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、およびハロから選択される。
【００１４】
上述の定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。必要数の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ基は、非分岐または分岐であることができる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチルが含まれる。
【００１５】
Ｒ１の特定の例には、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリル（それぞれ上記のとおり置換されていてもよい）が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
好ましい態様（Ａ）において、本発明は、式（Ｉ）のピラジン誘導体、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ａｒは、
【００１７】
【化３】
2009514937.tif 000005
であり、Ｒ１およびＲ２は、上に定義されたとおりであり、より好ましくは、Ａｒは、２−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロ−３−メトキシフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２−クロロ−５−メトキシフェニル、２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル、または２−クロロ−５−シアノフェニルである。
【００１８】
好ましい態様（Ｂ）において、本発明は、式（Ｉ）のピラジン誘導体、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ａｒは、もっとも広範な態様または好ましい態様（Ａ）において上に定義されたとおりであり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでそれぞれ置換されていてもよいピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択された１、２、または３個の置換基でそれぞれ置換されているピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、個々の好ましいＲ１基は、３−メチルイソオキサゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−４−イル、または３−エチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルである。
【００１９】
好ましい態様（Ｃ）において、本発明は、式（Ｉ）のピラジン誘導体、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、ＡｒおよびＲ１は、もっとも広範な態様または好ましい態様（Ａ）もしくは（Ｂ）において上に定義されたとおりであり、各Ｒ２は独立して、水素、メトキシ、エトキシ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、およびフルオロから選択され、より好ましくは、各Ｒ２は独立して、水素、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、クロロ、およびフルオロから選択される。
【００２０】
本発明による特定の好ましいピラジン誘導体は、下記の実施例の項に挙げたもの、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物である。本発明によるさらに好ましいピラジン誘導体は、下記から選択された化合物、
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピラジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン−２−イル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−シアノフェニル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−３−エチル−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物である。
【００２１】
ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターである式（Ｉ）の化合物は、一連の障害の治療に潜在的に有用である。疼痛、特に慢性、炎症性、神経障害性、侵害受容性、および内臓疼痛の治療は、好ましい用途である。
【００２２】
生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激からの危険を警告するように意図された重要な防御機構である。このシステムは一次感覚ニューロンの特定の組を介して作動し、末梢伝達機構による侵害刺激によって活性化される（総説はＭｉｌｌａｎ、１９９９、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４を参照のこと）。これらの感覚線維は侵害受容器として知られており、伝導速度の遅い小径軸索が特徴である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続期間、および質をコードし、それらの局所解剖学的に組織化された脊髄への投射路に基づいて、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害受容神経線維上に見出され、それらの線維には、Ａ−デルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）の２種類の主要な型がある。侵害受容器の入力によって生じた活性は、後角での複合的なプロセシングの後、直接または脳幹中継核を介して、視床後腹側に、次いで皮質に伝達され、そこで痛みの感覚が生じる。
【００２３】
疼痛は一般に、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は突然始まり、短期間である（通常１２週以下）。急性疼痛は通常、特定の損傷など特定の原因に関連し、多くの場合鋭く重い。急性疼痛は、手術、歯科作業、挫傷、または捻挫に起因する特定の損傷後に起こり得る種類の痛みである。急性疼痛は一般に、持続性の心理的応答をもたらさない。対照的に、慢性疼痛は長期間の痛みであり、典型的に３ヶ月を超えて持続し、著しい心理的および情緒的問題を引き起こす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（たとえば疼痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛、および慢性術後痛である。
【００２４】
疾患または外傷によって身体組織に実質的損傷が生じるとき、侵害受容器活性化の特質が変化し、末梢では損傷周囲で局所的に、侵害受容器末端で中枢的に増感する。これらの作用により疼痛の感覚が増大する。急性疼痛では、修復過程をよりよく起こすことのできる防御行動の促進において、これらの機構は有用であり得る。ひとたび損傷が治癒すると、感受性は正常に戻ることが、通常は予期される。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、過敏性は治癒過程よりはるかに長く続き、多くの場合、神経系損傷によるものである。この損傷はしばしば、適応不全および異常活性を伴う感覚神経線維の異常をもたらす（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【００２５】
患者の症状のなかで不快感および異常感受性が特徴となるとき、臨床疼痛が存在する。患者は非常に異質である傾向があり、様々な症状を示す可能性がある。そのような症状には、１）鈍痛、灼熱痛、または刺すような痛みであり得る自発痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、および３）通常は無害である刺激によって生じる疼痛（異痛症、Ｍｅｙｅｒ等、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）が含まれる。様々な形態の急性および慢性疼痛を患う患者が類似の症状を有する可能性があるが、根底にある機構は異なる可能性があり、したがって異なる治療戦略を要する可能性がある。それゆえ、疼痛はまた、異なる病態生理によっていくつかの異なるサブタイプに分類することができ、これには侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛が含まれる。
【００２６】
侵害受容性疼痛は、組織損傷または損傷を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。痛覚求心性神経線維は、損傷部位での侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの末端レベルで脊髄のニューロンを活性化する。次いでこれが脊髄路を上昇して脳に伝えられ、そこで疼痛が知覚される（Ｍｅｙｅｒ等、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つの型の求心性神経線維を活性化する。有髄Ａ−デルタ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような痛覚の原因であるのに対し、無髄Ｃ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍痛またはうずく痛みを伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞、および急性膵炎による疼痛、術後疼痛（任意の型の外科的手技後疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、癌性疼痛、および背部痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連痛（たとえば骨痛、頭痛、顔面痛、もしくは内臓痛）、または癌療法に伴う疼痛（たとえば化学療法後症候群、慢性術後痛症候群、もしくは放射線照射後症候群）などの慢性疼痛であり得る。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または放射線療法に応答して起こり得る。背部痛は、脱出もしくは破裂した椎間板、または腰椎関節突起間関節、仙腸関節、傍脊椎筋、もしくは後縦靱帯の異常によるものであり得る。背部痛は自然に消散する可能性があるが、一部の患者では、１２週を超えて持続し、特に消耗性であり得る慢性状態となる。
【００２７】
神経障害性疼痛は現在のところ、神経系の原発病変または機能不全によって開始されるか、または引き起こされる疼痛として定義されている。神経損傷は外傷および疾患に起因して起こり得るため、「神経障害性疼痛」という用語は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。これには末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛、ならびに慢性アルコール症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、癲癇、およびビタミン欠乏に伴う疼痛が含まれるが、これに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的な役割がないため病的である。神経障害性疼痛は多くの場合、元の原因が消失したかなり後に存在し、通常は数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者間であっても多くの場合異質であるため、治療が困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛には、持続的であり得る自発痛、ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性増大）および異痛症（通常は無害である刺激に対する感受性）などの発作性または異常誘発性疼痛が含まれる。
【００２８】
炎症過程は、組織損傷または異物の存在に応答して活性化される一連の複合的な生化学的および細胞的事象であり、これが腫れおよび疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節痛はもっとも一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国においてもっとも一般的な慢性炎症性状態の１つであり、関節リウマチは、障害の一般的原因である。関節リウマチの正確な病因は不明であるが、現在の仮説は遺伝的要因および微生物学的要因の両方が重要であり得ることを示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。１６００万人近くの米国人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変形性関節疾患を有し、そのほとんどが６０歳を超えていると見積もられており、これは人口が高齢化するにつれて４０００万人に増大し、非常に大きな健康問題になることが予期されている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ等、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。変形性関節炎を有するほとんどの患者が、関連する疼痛のために治療を求めている。関節炎は、心理社会的機能および身体的機能に著しい影響を及ぼし、後年の障害の主な原因となることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。これは生涯を通して起こる背部痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節、および他の身体器官を攻撃する重度慢性疾患まで多様である。
【００２９】
他の型の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に伴う疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連する疼痛である。これらの器官には、生殖器、脾臓、および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化器内臓痛と非消化器内臓痛に分類することができる。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、現在は中程度にしか制御されていない広範な疾患状態が含まれ、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含み、これらはすべて定期的に内臓痛を引き起こす。他の型の内臓痛には、月経困難症、膀胱炎、および膵炎に伴う疼痛、ならびに骨盤痛が含まれる。
【００３０】
いくつかの型の疼痛は複数の病因を有し、したがって複数の領域に分類することができ、たとえば背部痛および癌性疼痛は、侵害受容性要素および神経障害性要素の両方を有することに留意されたい。
【００３１】
他の型の疼痛には以下のものが含まれる。
・筋痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィノパチー、グリコーゲン分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含む筋骨格障害に起因する疼痛、
・狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症、および骨格筋虚血に起因する疼痛を含む心臓および血管痛、
・片頭痛（前兆を伴う片頭痛、および前兆を伴わない片頭痛）、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛、および血管障害に伴う頭痛などの頭痛、ならびに、
・歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群、および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛。
【００３２】
式（Ｉ）のピラジン誘導体は、多発性硬化症の治療においても有用であることが予期される。
【００３３】
本発明はまた、神経変性障害の症状を治療または軽減する薬剤としての、式（Ｉ）のピラジン誘導体の治療的使用に関する。そのような神経変性障害には、たとえばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症が含まれる。本発明はまた、急性脳損傷と呼ばれる神経変性障害の治療も包含する。これらの障害には、卒中、頭部外傷、および仮死が含まれるが、これに限定されるものではない。卒中とは脳血管疾患を指し、脳血管障害（ＣＶＡ）と呼ぶこともでき、急性血栓塞栓性卒中を含む。卒中は、局所虚血および全虚血の両方を含む。さらに、一過性脳虚血発作、および脳虚血を伴う他の脳血管問題も含まれる。これらの血管障害は、特に頚動脈血管内膜切除術、または一般には他の脳血管もしくは血管外科手技、または脳血管造影などを含む診断的血管手技を受けている患者に起こり得る。他の事故は、頭部外傷、脊髄外傷、または全身無酸素、低酸素、低血糖、低血圧に由来する損傷、ならびに塞栓（ｅｍｂｏｌｅ）、過灌流（ｈｙｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、および低酸素に由来する手技中に見られる同様の損傷である。本発明は、たとえば心臓バイパス手術中の一連の事故、頭蓋内出血事故、周産期仮死、心停止、およびてんかん重積持続状態において有用であろう。
【００３４】
熟練した医師は、本発明の方法によって投与するために、対象がたとえば卒中を起こしやすいか、または起こす危険性がある、ならびに卒中を罹患している適切な状態を判定できるであろう。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００３６】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００３７】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が含まれる。
【００３８】
酸および塩基のヘミ塩、たとえばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成することもできる。
【００３９】
適切な塩に関する総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定保護基を除去することによる、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる。
【００４１】
３つの反応はすべて、典型的には溶液で実行される。得られる塩は析出させ、濾過によって収集するか、または溶媒を蒸発して回収することができる。得られる塩のイオン化度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。
【００４２】
本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性まで連続の固体状態で存在することができる。「非晶質」という用語は、その物質が分子レベルにおいて長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示すことのできる状態を指す。典型的にそのような物質は特有のＸ線解析パターンを示さず、固体の特性を示しながら、より形式的には液体とみなされる。加熱により、固体から液体特性への変化が起こり、これは典型的には２次である状態変化を特徴とする（「ガラス転移」）。「結晶性」という用語は、物質が分子レベルで規則的な秩序内部構造を有し、明確なピークを有する特有のＸ線解析パターンを示す固相を指す。そのような物質も、十分に加熱されると液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、典型的には１次である相変化を特徴とする（「融点」）。
【００４３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在することができる。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体を記述するために用いられる。溶媒が水であるとき、「水和物」という用語が用いられる。
【００４４】
有機水和物に関して現在許容されている分類体系は、単離部位、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものであり、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓのＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子の介在によって水分子の相互直接接触が隔てられているものである。チャネル水和物では、水分子は格子チャネルに存在し、ここで水分子は互いに隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００４５】
溶媒または水が強く結合しているとき、複合体は湿度と無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が標準となる。
【００４６】
薬物と少なくとも１種の他の成分が化学量論的または非化学量論的量で存在する多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も本発明の範囲に含まれる。この種の複合体には、包接体（薬物−宿主包接複合体）および共結晶が含まれる。後者は典型的に非共有相互作用を介して互いに結合している中性分子構成成分の結晶性複合体として定義されるが、中性分子と塩との複合体であることもできる。共結晶は、溶融結晶化、溶媒からの再結晶、または成分を合わせて物理的に粉砕することによって調製することができ、Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ（２００４）を参照されたい。多成分複合体の一般的な総説として、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【００４７】
本発明の化合物は、適切な条件に供したとき、中間状態（中間相または液晶）で存在することもできる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間形態は「サーモトロピック」と呼ばれ、水もしくは他の溶媒など第２成分の添加によるものは「リオトロピック」と呼ばれる。リオトロピック中間相を形成する潜在能力を有する化合物は「両親媒性」と呼ばれ、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、もしくは−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報は、Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔの、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００４８】
以下、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、多成分複合体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体、および液晶への言及を含む。
【００４９】
本発明の化合物は、そのすべての多形および晶癖、以下に定義するそのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含む、上に定義された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５０】
示したように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。たとえば、それ自体ほとんどまたはまったく薬理活性を持たない可能性のある式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出すことができる。
【００５１】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、たとえばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００５２】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（式中、Ｒ≠Ｈ））を含有する場合、そのアミド、たとえば、場合によって式（Ｉ）による化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルで置換されている化合物が含まれる。
【００５３】
前述の例および他の型のプロドラッグの例による置換基のさらなる例は、前述の参考文献に見出すことができる。
【００５４】
さらに、式（Ｉ）のある種の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしてそれ自体作用することができる。
【００５５】
さらに式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわちその薬物の投与によってｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も本発明の範囲に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には以下のものが含まれる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３−＞−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ−＞−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ１−＞−ＮＨ２）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ−＞−ＰｈＯＨ）、および。
【００５６】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在できる。構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能である場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。これは芳香族部分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。その結果として、単一の化合物は、複数の型の異性を示すことができる。複数の型の異性を示す化合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体および互変異性型、ならびにそれらの１つまたは複数の混合物が本発明の範囲に含まれる。さらに、対イオンが光学活性である（たとえばｄ−乳酸塩またはｌ−リシン）、またはラセミ体である（たとえばｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニン）酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【００５７】
個々のエナンチオマーを調製／単離するための通常の技法には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５８】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、たとえばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。結果として得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、当業者によく知られている手段によって、ジアステレオマーの一方または両方を、対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【００５９】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、０から５０容量％のイソプロパノール、典型的には２から２０％、および０から５容量％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用い、不斉樹脂においてエナンチオマーに富む形態で得ることができる。溶離液の濃縮によって富化混合物を得る。
【００６０】
任意のラセミ化合物が結晶化するとき、２種の異なる型の結晶が可能である。第１の型は、等モル量で両方のエナンチオマーを含有する１つの均質な形態の結晶が生成される上述のラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２の型は、それぞれ単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物または集塊である。
【００６１】
ラセミ混合物に存在する両方の結晶形態は同じ物理的特性を有するが、真のラセミ化合物と比較して異なる物理的特性を有する可能性がある。ラセミ混合物は当業者に知られている通常の技法によって分離することができ、たとえばＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【００６２】
本発明は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然で主に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、すべての薬学的に許容できる同位標識された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６３】
本発明の化合物に含まれるのに適した同位体の例には、水素の同位体、２Ｈおよび３Ｈなど、炭素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなど、塩素の同位体、３６Ｃｌなど、フッ素の同位体、１８Ｆなど、ヨウ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど、窒素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなど、酸素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなど、リンの同位体、３２Ｐなど、ならびに硫黄の同位体、３５Ｓなどが含まれる。
【００６４】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みが容易であり、検出手段が容易である点から、この目的のために特に有用である。
【００６５】
重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体で置換することによって、より高い代謝安定性、たとえばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大、または必要用量の低減に起因するある種の治療上の利点がもたらされる可能性があり、したがってある状況では好ましい可能性がある。
【００６６】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
【００６７】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、または下記の実施例および調製に記載するものと類似の方法によって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、一般に調製することができる。
【００６８】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなど、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい溶媒和物が含まれる。
【００６９】
下に定義される新規な中間体、式（Ｉ）の化合物に関して上に定義されたそのすべての塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩のすべての溶媒和物、および複合体も本発明の範囲内である。本発明は、上に述べた種のすべての多形、およびその晶癖を含む。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、提示の適応症を治療するもっとも適切な投与形態および投与経路を選択するために、溶解性および溶液安定性（ｐＨ全域）、浸透性などの生物薬剤学的特性に関して評価されるべきである。
【００７１】
医薬的に用いるための本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、たとえば固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥を用いることができる。
【００７２】
それらは単独で、または１種または複数の本発明による他の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、それらの化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。本明細書では、「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために用いられる。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに投与形態の性質などの要因に大いに依存するであろう。
【００７３】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物、およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物、およびそれらの調製方法は、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出すことができる。
【００７４】
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入る嚥下、および／またはそれによって化合物が口から直接血流に入る頬、舌、もしくは舌下投与を含むことができる。
【００７５】
経口投与に適した製剤には、錠剤などの固体、半固体、および液体系；マルチ粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟質または硬質カプセル剤；ロゼンジ（液体充填を含む）；咀嚼剤；ゲル；迅速分散投与形態；フィルム；坐剤（ｏｖｕｌｅ）；スプレー；ならびに頬／粘膜付着性パッチが含まれる。
【００７６】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造）の充填剤として用いることができ、典型的に、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油などと、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、たとえばサシェから固体を再構成して調製することもできる。
【００７７】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）に記載のものなど、速溶性、速崩壊性投与形態で用いることもできる。
【００７８】
錠剤投与形態の場合、用量に応じて、薬物は投与形態の１重量％から８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を占めることができる。薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を占める。
【００７９】
錠剤製剤に凝集性を付与するために、一般に結合剤が用いられる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は希釈剤を含有することもでき、たとえばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などである。
【００８０】
錠剤は場合によって、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含むこともできる。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を占めることができ、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を占めることができる。
【００８１】
錠剤はまた一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤を含有する。潤滑剤は一般に、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を占める。
【００８２】
可能な他の成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、および味マスキング剤が含まれる。
【００８３】
代表的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％から約９０重量％の結合剤、約０重量％から約８５重量％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【００８４】
錠剤のブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤のブレンド、またはブレンドの一部を、錠剤化の前に湿式、乾式、もしくは溶融顆粒化する、溶融凝固する、または押出し成形することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含むことができ、被覆されていても、被覆されていなくてもよく、カプセル化されていてもよい。
【００８５】
錠剤の製剤化は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）に論じられている。
【００８６】
ヒトまたは獣医学的使用のための摂取可能な経口フィルムは、典型的に迅速に溶解するか、または粘膜付着性であってよい柔軟性の水溶性または水膨潤性薄膜投与形態であり、典型的に式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤、および溶媒を含む。この製剤のいくつかの成分は、複数の機能を果たすことができる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または水不溶性であってよい。水溶性化合物は、典型的に１重量％から８０重量％、より典型的には２０重量％から５０重量％の溶質を含む。溶解性の低い化合物は、より高い割合の組成物、典型的には８８重量までの溶質を含むことができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、マルチ粒子ビーズの形態であることができる。
【００８８】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、典型的に０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には３０から８０重量％の範囲で存在する。
【００８９】
可能な他の成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤および香味増強剤、保存剤、唾液促進剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、および味マスキング剤が含まれる。
【００９０】
本発明によるフィルムは典型的に、剥離可能な裏面支持体または紙に被覆された薄い水性フィルムを蒸発乾燥することによって調製される。これは乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には複合被覆乾燥機において、または凍結乾燥もしくは真空化によって行うことができる。
【００９１】
経口投与用の固体製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【００９２】
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散体、ならびに浸透および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａ等（２００１）に見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００９３】
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、滑膜内、および皮下が含まれる。非経口投与に適した装置には、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器、および注入技法が含まれる。
【００９４】
非経口製剤は典型的に、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用例では、滅菌非水性溶液として、または滅菌発熱物質除去水などの適切なビヒクルと共に用いる乾燥形態としてより適切に製剤化することができる。
【００９５】
たとえば凍結乾燥による、滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技法を用いて容易に達成することができる。
【００９６】
非経口溶液の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解促進剤を混入するなど、適切な製剤技法によって向上させることができる。
【００９７】
非経口投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。たとえば本発明の化合物は、活性化合物を調節放出する埋め込みデポー剤として投与するための、懸濁液として、または固体、半固体、もしくはチキソトロピー液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物被覆ステント、ならびに薬物充填ポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む半固体および懸濁剤が含まれる。
【００９８】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、局所的、皮膚（内）的、または経皮的に投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、およびミクロエマルションが含まれる。リポソームも用いることができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤を混入してもよく、たとえば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照されたい。
【００９９】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、およびマイクロニードルまたは無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１００】
局所投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、または、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドの混合物として、または、たとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは、微細ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザ）、もしくはネブライザからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いてまたは用いずに、または点鼻剤として、鼻腔内または吸入によって投与することもできる。鼻腔内に使用する場合、粉剤は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１０２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、またはネブライザは、活性剤を分散、可溶化、または延長放出するための、たとえばエタノール、水性エタノール、または他の適切な剤、溶媒として噴射剤、および場合によって、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１０３】
乾燥粉末製剤または懸濁製剤での使用に先立って、薬物生成物を吸入による送達に適した大きさ（典型的に５ミクロン未満）に微粉化する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
【０１０４】
吸入器または注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で用いるためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは無水物であるか、または一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０１０５】
微細ミストを生成するために電気流体力学を用いるアトマイザで用いるのに適した溶液製剤は、作動当たり１μｇから２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、作動量は、１μｌから１００μｌまで多様であってよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに用いることのできる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０６】
吸入／鼻腔内投与するための本発明の製剤に、メントールおよびレボメントールなどの適切な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を添加することができる。
【０１０７】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを用いて、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１０８】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は、典型的に計量用量または「１吹き（ｐｕｆｆ）」を投与するように設定される。全日用量は、単回量で、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形態で、直腸または膣内に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜用いることができる。
【０１１０】
直腸／膣内投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１１１】
本発明の化合物は、典型的に等張、ｐＨ調整、滅菌食塩水の微粉化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼内および耳内投与に適した他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性（たとえば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばシリコン）インプラント、ウエハー、レンズ、および粒状または小胞状系、たとえばニオソームまたはリポソームなどが含まれる。ポリマー、たとえば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばジェランガムなどを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混入することができる。そのような製剤はイオントフォレシスによって送達することもできる。
【０１１２】
眼内／耳内投与用製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物は、前述のいずれかの投与様式で用いるため、それらの溶解性、溶出速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と組み合わせることができる。
【０１１４】
たとえば薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの投与形態および投与経路に有用であることが見出されている。包接および非包接複合体の両方を用いることができる。薬物との直接複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的のためにもっとも一般的に用いられるのは、アルファ、ベータ、およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０１１５】
ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の総日用量は、当然ながら投与様式に応じて、典型的に０．１ｍｇから１０００ｍｇの範囲である。総日用量は、単回用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示した典型的な範囲から外れてもよい。
【０１１６】
これらの用量は、体重約６０ｋｇから約７０ｋｇを有する平均的なヒト対象に基づくものである。乳児および高齢者など、その体重がこの範囲外である対象の用量を、医師は容易に決定できるであろう。
【０１１７】
不確かさを回避するために、本明細書では「治療」への言及は、治癒的、姑息的、および予防的治療への言及を含む。
【０１１８】
ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターは、特に疼痛の治療において、別の薬理活性化合物、または２種以上の他の薬理活性化合物と有用に組み合わせることができる。たとえば、ＮａＶ１．８チャネルモジュレーター、特に上に定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、以下から選択された１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または個別に投与することができる。
・オピオイド鎮痛薬、たとえばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン、
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク、
・バルビツレート鎮静薬、たとえばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、またはチオペンタール、
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム、
・鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、たとえばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルサイクリジン、
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾンなど、
・骨格筋弛緩薬、たとえばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）、
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、たとえばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサン、またはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、たとえばＮＲ２Ｂアンタゴニスト、たとえばイフェンプロジル、トラキソプロジル、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン、
・アルファ−アドレナリン作動薬、たとえばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメテトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・三環系抗うつ薬、たとえばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン、
・抗痙攣薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）、またはバルプロエート、
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１アンタゴニスト、たとえば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・ムスカリンアンタゴニスト、たとえばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム、
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、たとえばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ、
・コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール、
・神経弛緩薬、たとえばドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、パーフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、またはサリゾタンなど、
・バニロイド受容体アゴニスト（たとえばレジニフェラトキシン）またはアンタゴニスト（たとえば、カプサゼピン）、
・ベータ−アドレナリン作動薬、たとえばプロプラノロールなど、
・局所麻酔薬、たとえばメキシレチンなど、
・コルチコステロイド、たとえばデキサメタゾンなど、
・５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、たとえばエレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタンなど、
・５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、たとえばＲ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）、
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、たとえばイスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、またはニコチンなど、
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・ＰＤＥＶ阻害剤、たとえば５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなど、
・アルファ−２−デルタリガンド、たとえばガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸など、
・カンナビノイド、
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト、
・セロトニン再取り込み阻害剤、たとえばセルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ、ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドンなど、
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、たとえばマプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））など、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、たとえばレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなど、
・デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、たとえばベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミンなど、
・誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、たとえばＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、またはグアニジノエチルジスルフィドなど、
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえばドネペジルなど、
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、たとえばＮ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸など、
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、たとえば１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、またはＤＰＣ−１１８７０など、
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤、たとえばジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）など、
・ナトリウムチャネル遮断剤、たとえばリドカインなど、
・５−ＨＴ３アンタゴニスト、たとえばオンダンセトロンなど、
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物。
【０１１９】
そのような組合せは、治療において、相乗活性を含む著しい利点を提供する。
【０１２０】
たとえば特定の疾患または状態を治療するために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい可能性があるため、少なくともその１つが本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、それらの組成物の併用投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせてよいことも本発明の範囲内である。
【０１２１】
たとえば本発明のキットは、少なくともその１つが本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の個別の医薬組成物、および容器、分割ボトル、または分割ホイル小包などの前記組成物を個別に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に用いられる、よく知られているブリスターパックである。
【０１２２】
本発明のキットは、異なる投与形態、たとえば経口および非経口投与形態を投与する、または個別の組成物を異なる投与間隔で投与する、または個別の組成物を量的に相互に調整するのに特に適している。コンプライアンスを助けるために、キットは典型的に投与説明書を含み、さらにいわゆる記憶補助手段を備えることができる。
【０１２３】
式（Ｉ）のピラジン誘導体はすべて、以下に示す一般的な方法に記載される手順によって、またはそれらの慣例的な変法によって調製できる。本発明はまた、そこで用いられる任意の新規な中間体に加えて、式（Ｉ）のピラジン誘導体を調製するための、これらの任意の１つまたは複数の方法を包含する。
【０１２４】
以下の一般的な方法において、ＡｒおよびＲ１は別段の記載のないかぎり、式（Ｉ）のピラジン誘導体に関して前に定義されたとおりである。溶媒の比を示す場合、比は容量による。
【０１２５】
第１の方法によれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示のとおり式（Ｖ）の化合物から調製することができる。
【０１２６】
【化４】
2009514937.tif 000006
Ｍは、トリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボラン、またはハロゲン化亜鉛など、クロスカップリング反応に適した金属またはホウ素基で置換されていてもよい。
Ｘは、クロスカップリング反応に適した基であり、典型的にＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。
Ｙは、適切な脱離基であり、典型的にＣｌである。
【０１２７】
式（ＩＩ）の化合物は、クロロ誘導体の場合、市販され入手可能であるか、または文献で知られている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６７、１０（１）、６６〜７５）。
【０１２８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な触媒系（たとえばパラジウムまたはニッケル）および塩基の存在下、ＡｒＭとクロスカップリング反応させる工程ステップ（ｉ）によって、式（ＩＩ）の化合物から調製できる。典型的に、「鈴木」条件が用いられ、５０℃から１００℃の温度で有機溶媒中、１．２〜３当量のボロン酸、塩基、およびホスフィンをベースとするリガンドを含む０．０１〜０．２５当量のパラジウム触媒を含む。好ましい条件は、８０℃で２：１の１，４−ジオキサン／水中、２当量のボロン酸、１当量のＣｓ２ＣＯ３、および０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む。
【０１２９】
式（ＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中、場合によって触媒の存在下、適切な薬剤によって活性化された酸塩化物またはカルボン酸を用いるアミドカップリングである工程ステップ（ｉｉ）に従って、式（ＩＩＩ）の化合物から調製できる。典型的な条件は、室温から８０℃の温度で、適切な溶媒中、Ｅｔ３Ｎ、ルチジン、またはピリジンなど過剰の適切な有機塩基と共に、酸塩化物および式（ＩＩＩ）のアミンを含む。好ましい条件は、６０℃でピリジン中、または室温でアセトニトリル中の１．５当量のルチジンと共に、１．５当量の酸塩化物を含む。
【０１３０】
式（Ｖ）の化合物は、塩基性または酸性条件下でのエステル加水分解である工程ステップ（ｉｉｉ）に従って、式（ＩＶ）の化合物から調製できる。典型的な条件は、塩基に媒介されるものであり、室温から１００℃の温度で水および適切な溶媒の存在下、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＫ２ＣＯ３などのアルカリ金属塩基を用いる。好ましい条件は、７５℃で３：１のＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ中、３当量のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏを含む。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、５０℃から１５０℃の温度を要する塩基性または酸性条件下での脱カルボキシル化反応によって（工程ステップ（ｉｖ））、式（Ｖ）の化合物から調製できる。典型的な条件は、５０℃から１００℃の温度で適切な有機溶媒中、過剰の酸水溶液を含む。好ましくは、脱カルボキシル化ステップは、２：１の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液／１，４−ジオキサン中、還流で行う。
【０１３２】
第２の方法によれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に例示のとおり式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１３３】
【化５】
2009514937.tif 000007
式中、Ｍ、Ｘ、およびＹは、スキーム１に関して定義されたとおりである。
【０１３４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１に関して上に記載したとおり、工程ステップ（ｉ）に従って式（ＩＩ）の化合物から調製できる。
【０１３５】
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１に関して上に記載したとおり、工程ステップ（ｉｉｉ）に従って、エステル加水分解によって式（ＩＩＩ）の化合物から調製できる。
【０１３６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム１に関して上に記載したとおり、工程ステップ（ｉｖ）に従って、脱カルボキシル化によって式（ＶＩ）の化合物から調製できる。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に関して上に記載したとおり、工程ステップ（ｉｉ）に従って、アミドカップリング反応によって式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製できる。
【０１３８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、ＷＯ−Ａ−９８／３８１７に記載のとおり、第３の方法に従って調製することもできる（スキーム３）。
【０１３９】
【化６】
2009514937.tif 000008
【０１４０】
式（ＩＸ）の化合物は、シアン化物源、たとえばシアン化カリウムの存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩、たとえばアミノアセトアミジンを、式ＡｒＣＨＯの化合物と反応させることによって、工程ステップ（ｖ）に従って調製することができる。
【０１４１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、メタノールなどの適切なアルコール溶媒中、水酸化リチウムの存在下、酸化のため反応は空気に暴露した状態で、式（ＩＸ）の化合物を環化および酸化することによって調製することができる。
【０１４２】
第４の方法によれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に例示のとおり式（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１４３】
【化７】
2009514937.tif 000009
Ｍ、Ｘ、およびＹは、スキーム１に関して定義されたとおりである。
【０１４４】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム１に関して上に記載したとおり、工程ステップ（ｉｉｉ）に従って、エステル加水分解によって式（ＩＩ）の化合物から調製できる。
【０１４５】
式（ＸＩ）の化合物は、スキーム１に関して上に記載したとおり、工程ステップ（ｉｖ）に従って、脱カルボキシル化によって式（Ｘ）の化合物から調製できる。
【０１４６】
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム１に関して上に記載したとおり、工程ステップ（ｉｉ）に従って、アミドカップリング反応によって式（ＸＩ）の化合物から調製できる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に関して上に記載したとおり、工程ステップ（ｉ）に従って、クロスカップリング反応によって式（ＸＩＩ）の化合物から調製できる。
【０１４８】
式（ＸＩ）の化合物は別法として、スキーム５に例示のとおり、式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１４９】
【化８】
2009514937.tif 000010
式中、Ｘは、ハロゲン原子である。
２，６−ジアミノピラジンは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２〜１９９９）１９７３、６、６０６に記載のとおり調製することができる。
【０１５０】
式（ＸＩ）の化合物は、反応ステップ（ｖｉｉ）に従って、求電子的ハロゲン化反応によって調製することができる。典型的な条件は、適切な溶媒中、場合によって触媒、たとえばヨウ素および酢酸銀、または臭素の存在下、２，６−ジアミノピラジンのハロゲンとの反応を含む。好ましい条件は、室温で酢酸中、臭素を含む。
【０１５１】
別法として、式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム６に例示のとおり式（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。
【０１５２】
【化９】
2009514937.tif 000011
式中、Ｙは、スキーム１に関して定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子である。
【０１５３】
式（ＸＩＶ）の化合物は、スキーム１に関して記載したとおり、工程ステップ（ｉｉ）に従って、アミドカップリング反応によって式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１５４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム５に関して記載したとおり、工程ステップ（ｖｉｉ）に従って、求電子的ハロゲン化反応によって式（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。
【０１５５】
上記の一般的な方法に関して、保護基が存在する場合、これらの保護基は一般に類似の性質を有する他の保護基と交換可能であり、たとえばアミンがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されていると記載されている場合、任意の適切なアミン保護基と容易に交換できることが当業者には容易に理解されるであろう。適切な保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ（第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）に記載されている。
【０１５６】
本発明はまた、上に定義された新規な中間体、式（Ｉ）のピラジン誘導体に関して前に定義されたそのすべての塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩のすべての溶媒和物および複合体に関する。本発明は、上に述べた種のすべての多形、およびその晶癖を含む。
【０１５７】
本発明に従って式（Ｉ）のピラジン誘導体を調製するとき、この目的のために最良の特徴の組合せを提供する中間体化合物の形態を慣例的に選択することは、当業者に明らかである。そのような特徴には、その中間体形態の融点、溶解性、処理性、および収量、ならびにその結果得られる生成物が単離において精製され得る容易性が含まれる。
【０１５８】
以下の代表的な実施例によって、本発明を例示する。
【実施例】
【０１５９】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も提示の構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの名称の通常の略語、たとえばｓ、シングレット、ｄ、ダブレット、ｔ、トリプレット、ｑ、カルテット、ｍ、マルチプレット、ｂｒ、ブロードを用いて、テトラメチルシランからの低磁場をｐｐｍで示す。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を用いて記録した。共通の溶媒には以下の略語が用いられている。ＣＤＣｌ３、重水素化クロロホルム、Ｄ６−ＤＭＳＯ、重水素化ジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤ、重水素化メタノール、ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析を表す（Ｒｔ＝保持時間）。溶媒の比を示す場合、比は容量による。
【０１６０】
実施例および調製のある種の化合物は、自動分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて精製した。逆相ＨＰＬＣ条件は、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムであった。サンプルはＤＭＳＯ１ｍｌに溶解して提供した。化合物の性質および事前分析の結果に応じて、精製は周囲温度で酸性条件または塩基性条件下で行った。酸性実験はＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×５０ｍｍ、５μｍ）で行い、塩基性実験はＸｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）で行ったが、いずれもＷａｔｅｒｓ製である。移動相Ａ：水＋０．１％修飾剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％修飾剤（ｖ／ｖ）で流速１８ｍＬ／分を用いた。酸性実験では、修飾剤はギ酸であり、塩基性実験では、修飾剤はジエチルアミンであった。Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５バイナリＬＣポンプは、Ｂ５％の組成で１分間移動相を提供し、次いで６分間かけてＢ５％から９８％で流し、その後Ｂ９８％で２分間保持した。検出は、２２５ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ  ２４８７  ２波長吸光度検出器、次いで連続して並列のＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４方向ＭＵＸ質量分析器を用いて達成した。ＰＬ  ２１００  ＥＬＳＤは、窒素供給１．６Ｌ／分で３０℃に設定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳは、以下のパラメータに合わせた。
ＥＳ＋コーン電圧：３０ｖ  キャピラリー：３．２０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー：−３．００ｋｖ
脱溶媒ガス：６００Ｌ／時
ソース温度：１２０℃
走査範囲  １５０〜９００Ｄａ
画分収集は、ＭＳおよびＥＬＳＤの両方で誘導した。
精度管理分析は、分取法と直交する（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）ＬＣＭＳ法を用いて行った。酸性実験はＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で行い、塩基性実験はＸｔｅｒｒａ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で行ったが、いずれもＷａｔｅｒｓ製である。移動相Ａ：水＋０．１％修飾剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％修飾剤（ｖ／ｖ）で流速１．５ｍＬ／分を用いた。酸性実験では、修飾剤はギ酸であり、塩基性実験では、修飾剤はジエチルアミンであった。Ｗａｔｅｒｓ  １５２５バイナリＬＣポンプは、３分間かけてＢ５％から９５％の勾配溶離を流し、その後Ｂ９５％で１分間保持した。検出は、２２５ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ  ＭＵＸ  ＵＶ  ２４８８検出器、次いで連続して並列のＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４方向ＭＵＸ質量分析器を用いて達成した。ＰＬ  ２１００  ＥＬＳＤは、窒素供給１．６Ｌ／分で３０℃に設定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳは、以下のパラメータに合わせた。
ＥＳ＋コーン電圧：２５ｖ  キャピラリー：３．３０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー：−２．５０ｋｖ
脱溶媒ガス：８００Ｌ／時
ソース温度：１５０℃
走査範囲  １６０〜９００Ｄａ
【０１６１】
（実施例１）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（別名２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド）
【０１６２】
【化１０】
2009514937.tif 000012
方法Ａ
Ｎ−（６−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（調製２、０．０５ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を２，３，５−トリクロロベンゼンボロン酸（０．０６２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を合わせ、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物に懸濁した。反応物を７５℃で５時間加熱し、炭酸セシウム（０．０４ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０１ｇ）の追加のアリコートを添加した。７５℃でさらに１時間の後、反応物を室温に冷まし、その後、真空下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル：ヘプタン１：１で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト色の固体として生成物を得た（３０ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０９（ｓ，３Ｈ）、６．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５０〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７［ＭＨ］＋
【０１６３】
（実施例２）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１６４】
【化１１】
2009514937.tif 000013
方法Ｂ
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７．５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）のスラリーに、塩化オキサリル（１１．３ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）を添加した。ジメチルホルムアミド１滴を添加し、反応物を室温で７時間攪拌した。さらに塩化オキサリル７ｍｌ、次いでジメチルホルムアミド１滴を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。残留物をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に溶解し、３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミン（調製６、９．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）とルチジン（５．２ｍｌ、４６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）溶液に添加した。反応物を室温で４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル２００ｍｌに溶解し、水１００ｍｌで洗浄した。有機層を集め、水５０ｍｌおよびブライン５０ｍｌで再び洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、粘着性のゴムを得た。残留物を酢酸エチル：ヘプタン２：１で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８（３Ｈ，ｓ）、４．１（３Ｈ，ｓ）、５．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．５（１Ｈ，ｍ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．３５分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９［ＭＨ］＋
【０１６５】
（実施例３）
Ｎ−［６−アミノ−５−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１６６】
【化１２】
2009514937.tif 000014
方法Ｃ
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のスラリーに、塩化オキサリル（３６μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。ジメチルホルムアミド１滴を添加し、反応物を室温で３時間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。得られた酸塩化物を無水ピリジン１ｍｌに溶解し、３−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピラジン−２，６−ジアミン（調製１３、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン２ｍｌ溶液に添加した。反応物を一晩、６０℃に加熱し、その後、真空下で濃縮し、ジクロロメタン５ｍｌと水５ｍｌに分配した。相分離カートリッジを用いて層を分離し、有機層を集め、真空下で濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解し、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１４分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８［ＭＨ］＋
【０１６７】
下記の一般式の実施例を、
【０１６８】
【化１３】
2009514937.tif 000015
上の実施例１および２に記載のとおり、方法ＡおよびＢに類似の方法で調製した。別段の注記のないかぎり、調製の詳細は言及した方法に記載のとおりである。
【０１６９】
【表１−１】
2009514937.tif 000016
【０１７０】
【表１−２】
2009514937.tif 000017
【０１７１】
【表１−３】
2009514937.tif 000018
【０１７２】
（実施例１２）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１７３】
【化１４】
2009514937.tif 000019
Ｎ−（６−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（調製２、０．１ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を２，（２，３−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（調製１８）（０．１５６ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１２９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を合わせ、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）の混合物に懸濁した。反応物を８０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷まし、その後、真空下で濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘプタン２：３から１：１で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト色の固体として生成物を得た（７２ｍｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１７４】
下記の一般式の実施例を、
【０１７５】
【化１５】
2009514937.tif 000020
実施例１および２に上記したとおり、方法ＡおよびＢに類似の方法で調製した。別段の注記のないかぎり、調製の詳細は言及した方法に記載のとおりである。
【０１７６】
【表２】
2009514937.tif 000021
【０１７７】
下記の一般式の実施例を、
【０１７８】
【化１６】
2009514937.tif 000022
実施例１および３に上記したとおり、方法ＡおよびＣに類似の方法で調製した。別段の注記のないかぎり、調製の詳細は言及した方法に記載のとおりである。
【０１７９】
【表３−１】
2009514937.tif 000023
【０１８０】
【表３−２】
2009514937.tif 000024
【０１８１】
【表３−３】
2009514937.tif 000025
【０１８２】
下記の一般式の実施例を、
【０１８３】
【化１７】
2009514937.tif 000026
３−（２，５−ジクロロフェニル）ピラジン−２，６−ジアミン（調製１１）を用い、実施例２および３に上記したとおり、方法ＢおよびＣに類似の方法で調製した。別段の注記のないかぎり、調製の詳細は言及した方法に記載のとおりである。
【０１８４】
【表４−１】
2009514937.tif 000027
【０１８５】
【表４−２】
2009514937.tif 000028
【０１８６】
下記の一般式の実施例を、
【０１８７】
【化１８】
2009514937.tif 000029
３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）ピラジン−２，６−ジアミン（調製６）を用い、実施例２および３に上記したとおり、方法ＢおよびＣに類似の方法で調製した。別段の注記のないかぎり、調製の詳細は言及した方法に記載のとおりである。
【０１８８】
【表５−１】
2009514937.tif 000030
【０１８９】
【表５−２】
2009514937.tif 000031
【０１９０】
【表５−３】
2009514937.tif 000032
【０１９１】
下記の一般式の実施例を、
【０１９２】
【化１９】
2009514937.tif 000033
３−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピラジン−２，６−ジアミン（調製１３）を用い、実施例２および３に上記したとおり、方法ＢおよびＣに類似の方法で調製した。別段の注記のないかぎり、調製の詳細は言及した方法に記載のとおりである。
【０１９３】
【表６】
2009514937.tif 000034
【０１９４】
下記の一般式の実施例を、
【０１９５】
【化２０】
2009514937.tif 000035
３−（１−ナフチル）ピラジン−２，６−ジアミン（調製８）を用い、実施例２および３に上記したとおり、方法ＢおよびＣに類似の方法で調製した。別段の注記のないかぎり、調製の詳細は言及した方法に記載のとおりである。
【０１９６】
【表７】
2009514937.tif 000036
【０１９７】
下記の一般式の実施例を、
【０１９８】
【化２１】
2009514937.tif 000037
３−（２，５−ジクロロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２，６−ジアミン（調製９）を用い、実施例２に上記したとおり、方法Ｂに類似の方法で調製した。別段の注記のないかぎり、調製の詳細は言及した方法に記載のとおりである。
【０１９９】
【表８】
2009514937.tif 000038
【０２００】
（実施例４９）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０２０１】
【化２２】
2009514937.tif 000039
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−メチル−４−イソオキサゾールカルボン酸（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のスラリーに、塩化オキサリル（５１５μｌ、５．９０ｍｍｏｌ）を添加した。ジメチルホルムアミド１滴を添加し、反応物を室温で３時間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。残留物をＣＨ３ＣＮ（３．９３ｍｌ）に溶解し、１Ｍ溶液を得た。得られた酸塩化物（０．５２６ｍｌ、０．５２６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、３−（２，５−ジクロロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２，６−ジアミン（調製９、０．１５ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）とルチジン（８９μｌ、０．７８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に添加した。反応物を室温で４日間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、水５ｍｌで洗浄、相分離カートリッジを用いて、２層を分離した。有機層を真空下で濃縮して、クリーム色の固体を得た。残留物を酢酸エチル：ヘプタン１：１で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体／泡状物として表題生成物６２ｍｇを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、６．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）、１０．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．８５分
【０２０２】
下記の一般式の実施例を、
【０２０３】
【化２３】
2009514937.tif 000040
実施例１および２に上記したとおり、方法ＡおよびＢに類似の方法で調製した。別段の注記のないかぎり、調製の詳細は言及した方法に記載のとおりである。
【０２０４】
【表９−１】
2009514937.tif 000041
【０２０５】
【表９−２】
2009514937.tif 000042
【０２０６】
【表９−３】
2009514937.tif 000043
【０２０７】
下記の一般式の実施例を、
【０２０８】
【化２４】
2009514937.tif 000044
３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２，６−ジアミン（調製７）を用い、実施例２に上記したとおり、方法Ｂに類似の方法で調製した。別段の注記のないかぎり、調製の詳細は言及した方法に記載のとおりである。
【０２０９】
【表１０】
2009514937.tif 000045
【０２１０】
（実施例６１）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２１１】
【化２５】
2009514937.tif 000046
３−イソオキサゾールカルボン酸および３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン−２，６−ジアミン（調製１２）を用い、実施例２に上記したとおり、方法Ｂに類似の方法で、Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミドを調製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．０７分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６［ＭＨ］＋
【０２１２】
（実施例６２）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２１３】
【化２６】
2009514937.tif 000047
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９２）３４  ３０３〜３１４）（４２８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のスラリーに、塩化オキサリル（０．１７ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、ジメチルホルムアミド１滴を添加、反応物をＮ２下、室温で１時間攪拌した後、真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。得られた酸塩化物をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、３−（２，５−ジクロロ−フェニル）ピラジン−２，６−ジアミン（調製１１、３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）および２，６−ルチジン（０．２１ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応物をＮ２下、室温で７２時間攪拌した後、真空下で濃縮し、次いで酢酸エチル５０ｍｌと水５０ｍｌに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して褐色の油を得て、それをカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル：ヘプタン、１：２）、表題生成物５２ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）０．００（ｓ，９Ｈ）、１．９０（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０２１４】
上記アシル化生成物（１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０２２ｍｌ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加し、反応物を６５℃に２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル５ｍｌと水５ｍｌに分配した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０４分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９［ＭＨ］＋
【０２１５】
以下の調製は、上記実施例を調製するために用いられるいくつかの中間体の調製を例示するものである。
【０２１６】
（調製１）
３−クロロ−ピラジン−２，６−ジアミン
【０２１７】
【化２７】
2009514937.tif 000048
メタノール（３００ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に水酸化リチウム（１２．４ｇ、０．３０ｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１．５時間加熱した後、室温に冷ました。反応物を真空下で濃縮して、黄色のスラリーを得て、これを１，４−ジオキサン（３５０ｍｌ）に懸濁し、２ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間加熱し、次いでそれを冷ました後、真空下で１，４−ジオキサンを除去した。得られた水溶液を、炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を用いてｐＨ８にし、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、黄色の固体を得た（１１．７ｇ、８２％）。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  １４７［ＭＨ］＋
【０２１８】
（調製２）
Ｎ−（６−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２１９】
【化２８】
2009514937.tif 000049
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．２７９ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．２８８ｍｌ、３．３２ｍｍｏｌ）、次いでジメチルホルムアミド１滴を添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。残留物をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、３−クロロ−ピラジン−２，６−ジアミン（調製１）（０．１６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘプタン１：１で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡色の固体として生成物を得た（１００ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０５（ｓ，３Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５［ＭＨ］＋
【０２２０】
（調製３）
Ｎ−（６−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０２２１】
【化２９】
2009514937.tif 000050
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（０．０６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．０６ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）、次いでジメチルホルムアミド１滴を添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。残留物をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、３−クロロ−ピラジン−２，６−ジアミン（調製１）（０．０３５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３ｍｌ）溶液に添加し、混合物を５０℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル：ヘプタン１：１で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た（３０ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４０（ｓ，３Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３５分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４［ＭＨ］＋
【０２２２】
（調製４）
Ｎ−（６−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０２２３】
【化３０】
2009514937.tif 000051
５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．８ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）、次いでジメチルホルムアミド１滴を添加した。混合物を室温で５時間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。残留物をピリジン（３ｍｌ）に溶解し、３−クロロ−ピラジン−２，６−ジアミン（調製１）（０．６５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３０ｍｌ）溶液に添加し、混合物を５０℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘプタン１：１で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た（３６０ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．５１（ｓ，３Ｈ）、６．７１（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、１０．６３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４［ＭＨ］＋
【０２２４】
（調製５）
３，５−ジアミノ−６−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０２２５】
【化３１】
2009514937.tif 000052
方法Ｄ
１，４−ジオキサン２２０ｍｌおよび水（４０ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−クロロ−５−メトキシベンゼンボロン酸（２０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７．５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０〜７５℃で２時間、油浴で加熱した。次いで、反応物を冷却し、水５００ｍｌに注ぎ入れた。得られたスラリーを１０分間攪拌した後、真空下で濾過した。次いで、収集したベージュ色の固体をメタノール１００ｍｌでスラリーにし、１５分間攪拌、その後、濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、真空乾燥して、表題生成物１７．４ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、６．４（ｂｒ  ｓ  ２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．７４分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９［ＭＨ］＋
【０２２６】
（調製６）
３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２，６−ジアミン
【０２２７】
【化３２】
2009514937.tif 000053
方法Ｅ
メタノール２５５ｍｌおよび水７６ｍｌ中の３，５−ジアミノ−６−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（調製５、１６．５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ（６．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で２時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮乾固した。残留物を１，４−ジオキサン３８０ｍｌでスラリーにし、２Ｎ  ＨＣｌ２３０ｍｌを添加した。反応物を１００℃に１時間加熱した後、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を８８０ＮＨ３で塩基性化し、酢酸エチル２×３００ｍｌで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。固体残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過して、淡黄色の固体１０ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．２５（３Ｈ，ｓ）、５．２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、５．９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９２分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１［ＭＨ］＋
【０２２８】
（調製７）
３−（２，３−ジクロロフェニル）−ピラジン−２，６−ジアミン
【０２２９】
【化３３】
2009514937.tif 000054
方法Ｆ
シアン化カリウム（５００ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）および２−アミノアセトアミジン二臭化水素酸塩（１．７７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を室温で１時間、メタノール（１５ｍｌ）中で攪拌した。２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１．３４ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で一晩攪拌した。水酸化リチウム一水和物（１．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間、大気に暴露しながら攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。酢酸エチル溶液を水（３０ｍｌ）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、淡褐色のゴムを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチルで溶出してこれを精製し、褐色のゴムとして表題生成物３７０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、（７．５０（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７［ＭＨ］＋
【０２３０】
下記の一般式の中間体を、
【０２３１】
【化３４】
2009514937.tif 000055
方法Ｄ、次いで方法Ｅに類似の２段階法で製造した。別段の注記のないかぎり、調製の詳細は調製５および６に上記したとおりである。
【０２３２】
【表１１−１】
2009514937.tif 000056
【０２３３】
【表１１−２】
2009514937.tif 000057
【０２３４】
（調製１４）
３−（２，３−ジクロロ−６−メトキシフェニル）ピラジン−２，６−ジアミン
【０２３５】
【化３５】
2009514937.tif 000058
調製７に上記した方法Ｆに類似の方法で、２，３−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒド（調製２７）を用いて、３−（２，３−ジクロロ−６−メトキシフェニル）ピラジン−２，６−ジアミンを調製した。反応物をＬｉＯＨ／空気と共に５時間攪拌した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７［ＭＨ］＋
【０２３６】
（調製１５）
３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２，６−ジアミン
【０２３７】
【化３６】
2009514937.tif 000059
調製７に上記した方法Ｆに類似の方法で、２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒドを用いて、３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２，６−ジアミンを調製した。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：３．９（３Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．２（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１［ＭＨ］＋
【０２３８】
（調製１６）
１−ブロモ−３−クロロ−５−メトキシベンゼン
【０２３９】
【化３７】
2009514937.tif 000060
１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）のメタノール（８００ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（６４ｇ、１．１８ｍｏｌ）を添加した。反応物を９日間、加熱還流した。その後、反応物を容量５分の１に真空下で濃縮し（１５０ｍｌ）、冷却し、水（１０００ｍｌ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて表題生成物を得た（２４．６ｇ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）。
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２［ＭＨ］＋、Ｒｔ＝３．８６分
【０２４０】
（調製１７）
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−５−メトキシベンゼン
【０２４１】
【化３８】
2009514937.tif 000061
１−ブロモ−３−クロロ−５−メトキシベンゼン（調製１６、６．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリクロロイソシアヌル酸（２．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中で攪拌した。ｎ−ヘプタンを添加し、混合物を濾過して不溶性の不純物を除去した。その後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をｎ−ヘプタン：酢酸エチル９：１で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題生成物を得た（５．０ｇ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８０（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）。
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６［ＭＨ］＋、Ｒｔ＝４．６０分
【０２４２】
（調製１８）
２，（２，３−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０２４３】
【化３９】
2009514937.tif 000062
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−５−メトキシベンゼン（調製１７、１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を合わせ、密封容器において８３℃で５時間、ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中で攪拌した。その後、混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン中で攪拌し、濾過し、蒸発させた。この反応を３回行い、粗材料を合わせ、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル９：１で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の油として生成物を得た（３．１ｇ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｓ，１２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）。
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４［ＭＨ］＋、Ｒｔ＝５．７８分
【０２４４】
（調製１９）
１−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−メトキシベンゼン
【０２４５】
【化４０】
2009514937.tif 000063
１−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−フルオロベンゼン（４０ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（４４．３ｇ、０．８２ｍｏｌ）を還流温度で１６時間、メタノール（５００ｍｌ）中で攪拌した。反応物を周囲温度に冷却し、その後、水（５００ｍｌ）でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、白色固体として生成物を得た（４０ｇ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６［ＭＨ］＋
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６［ＭＨ］＋、Ｒｔ＝４．５８分
【０２４６】
（調製２０）
２−（２，５−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０２４７】
【化４１】
2009514937.tif 000064
１−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−メトキシベンゼン（調製１９、１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を合わせ、ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中で攪拌した。反応フラスコを５分間窒素パージした後、８０℃に１６時間加熱した。混合物を冷却し、ジメチルスルホキシドを真空下で除去した。残留物を水（５００ｍｌ）とジクロロメタン（３×２００ｍｌ）に分配した。有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、黒色の油を得た。残留物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、シリカのプラグで濾過し、緑色の油を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、ヘプタン：ジエチルエーテル７：１で溶出してこれを精製し、白色固体として表題生成物５．６ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｓ，１２Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）。
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４［ＭＨ］＋、Ｒｔ＝５．７５分
【０２４８】
（調製２１）
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゼン−１，２−ジオール
【０２４９】
【化４２】
2009514937.tif 000065
３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４９．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）の０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５００ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）攪拌懸濁液に、４０℃で１５分かけて過酸化水素（３５％水溶液２１．４ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、赤色／褐色の固体として所望の生成物を得た（４６．０ｇ、９９％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．４０（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４［ＭＨ］＋
ＭＰ  ７１〜７３℃
【０２５０】
（調製２２）
５−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
【０２５１】
【化４３】
2009514937.tif 000066
１，２−ジブロモエタン（１．４４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（９６ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）の水（８ｍｌ）溶液に窒素下、還流で、３−ブロモ−５−クロロ−ベンゼン−１，２−ジオール（調製２１、２．６８ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１．０６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中混合物を４時間かけて添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン：ジクロロメタン９：１）で精製して、黄色の油として所望の生成物を得たが（１．７８ｇ、６０％）、これは静置によって黄色の固体に結晶化した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２７（ｔ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）。
ＭＰ  ５６．５〜５８．０℃
【０２５２】
（調製２３）
（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ボロン酸
【０２５３】
【化４４】
2009514937.tif 000067
５−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（調製２２、１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（４５ｍｌ）攪拌溶液に窒素下、−７０℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液２．６３ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。次いで、ホウ酸トリメチル（０．９２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍｌ）を添加し、水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残留物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した。その後、水層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ２）、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（１．１２ｇ、８７％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．３０（ｔ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，２Ｈ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）。
ＭＰ  １２５〜１２７℃
【０２５４】
（調製２４）
２−ブロモ−４，６−ジクロロフェノール
【０２５５】
【化４５】
2009514937.tif 000068
２，４−ジクロロフェノール（４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に臭素（１．３ｍｌ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１４時間攪拌した。反応物を氷６００ｍｌに注ぎ入れ、濾過した。生成物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、黄色の固体として表題生成物５．５ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．０２（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｄ）、７．４２（１Ｈ，ｄ）
【０２５６】
（調製２５）
１−ブロモ−３，５−ジクロロ−２−メトキシベンゼン
【０２５７】
【化４６】
2009514937.tif 000069
２−ブロモ−４，６−ジクロロフェノール（調製２４、４．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（１．８ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ）をアセトン４６ｍｌ中で合わせ、１８時間加熱還流した。反応物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を添加してｐＨ３とし、反応物を酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層をブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空下で濃縮して、褐色の固体として表題化合物を得た（５．５ｇ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８８（３Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｍ）。
【０２５８】
（調製２６）
２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
【０２５９】
【化４７】
2009514937.tif 000070
ジエチルエーテル９５ｍｌ中の１−ブロモ−３，５−ジクロロ−２−メトキシベンゼン（調製２５、４．４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を窒素下、−７８℃に冷却した。ｔＢｕＬｉ（１０ｍｌ、３５．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を１５分間攪拌した。２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．５８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１時間攪拌した後、反応物を氷冷塩化アンモニウム（水溶液）５０ｍｌに注ぎ入れた。生成物をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空下で濃縮して、黄色の油を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル９：１）を用いて精製し、黄色の油４．５ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３６（１２Ｈ，ｓ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄ）。
【０２６０】
（調製２７）
２，３−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒド
【０２６１】
【化４８】
2009514937.tif 000071
３，４−ジクロロアニソール（１２．５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）に溶解し、−７６℃に冷却した。温度を−７０℃未満に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（２．５モルヘキサン溶液３１ｍｌ、７７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。その溶液を−７０℃で３０分間攪拌し、その後、ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ、７７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に温め、その後、氷（５００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。この材料を攪拌し、ヘキサン（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中、還流温度の直下まで加熱し、その後冷却し、固体を濾別して、オフホワイト色の粉末として表題化合物を得た（１０．０ｇ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９２（ｓ，３Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６［ＭＨ］-
ＣＨＮ分析：計算値  Ｃ、４６．８６％、Ｈ、２．９５％、実測値  Ｃ、４７．０１％、Ｈ、３．０１％
【０２６２】
（調製２８）
エチル１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートおよびエチル１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
【０２６３】
【化４９】
2009514937.tif 000072
２−メトキシエチルヒドラジン塩酸塩（参照：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９６７）１１（１）７９〜８３）（１．０７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびエチル−４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブタ−３−エノアート（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で７時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（８０ｍｌ）と希薄炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去して褐色のゴムを得た。酢酸エチル中ヘプタン４０％から２０％を用いて、この材料をシリカゲル（３０ｇ）のクロマトグラフィーにかけた。より高く流動する生成物を集めて、流動性黄色油７５０ｍｇとして、２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。より低く流動する生成物を集めて、黄色油３６０ｍｇとして、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸のデータ
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７（ｔ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｔ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，２Ｈ）、４．７７（ｔ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９［ＭＨ］＋
構造はｇＨＭＢＣ（異核多結合相関（Ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ））およびｇＨＳＱＣ（同核単一量子コヒーレンス（Ｈｏｍｏｎｕｃｌｅａｒ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ））ＮＭＲ技法によって確認した。
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のデータ
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｔ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，２Ｈ）、４．３３（ｑ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９［ＭＨ］＋
【０２６４】
（調製２９）
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０２６５】
【化５０】
2009514937.tif 000073
エチル１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（調製２８、７１０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を添加し、その溶液を室温で２時間攪拌した。エタノールを真空下で除去し、残留物を２Ｍ  ＨＣｌ（約２ｍｌ）で酸性にし、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ジクロロメタンを真空下で除去して、淡黄色の泡状物５９０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、４．７３（ｔ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  １７１［ＭＨ］＋
【０２６６】
（調製３０）
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２６７】
【化５１】
2009514937.tif 000074
エチル１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（調製２８、３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）溶液を添加し、その溶液を室温で３時間攪拌した。エタノールを真空下で除去し、残留物を２Ｍ  ＨＣｌ（約１．５ｍｌ）で酸性にし、水溶液を真空下で蒸発乾固して、残留物をジクロロメタン（１５ｍｌ）とメタノール３滴の混合物で抽出した。混合物を濾過して無機物を除去し、溶媒を真空下で除去して、黄色の油３１０ｍｇを得たが、これは静置により結晶化した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ）、４．４０（ｔ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  １７１［ＭＨ］＋
【０２６８】
式（Ｉ）のピラジン誘導体がＮａｖ１．８チャネルを阻害する能力は、下記のアッセイを用いて測定することができる。
【０２６９】
Ｎａｖ１．８化合物のＶＩＰＲアッセイ
このスクリーニングは、Ａｕｒｏｒａの蛍光電位／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）の技術を利用して、ヒトＮａｖ１．８（ＨＥＫ２９３）発現細胞系におけるテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネルに対する化合物の影響を求めるために用いられる。この実験はＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）に基づくものであり、２種の蛍光分子を用いる。第１の分子、オキソノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））は、膜貫通電位を「感知する」高蛍光負電荷疎水性イオンである。これは膜電位の変化に反応して、原形質膜の反対側にある２つの結合部位間に迅速に再分布できる。電位依存性再分布は、原形質膜の片面に特異的に結合し、可動電位感知イオンのＦＲＥＴ相手として機能する第２蛍光分子（クマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ））を介して、レシオメトリック蛍光読み取り値に変換される。アッセイを可能にするために、チャネルは薬理的に開口状態で保持されなければならない。これは細胞をデルタメトリン（Ｎａｖ１．８の場合）またはベラトリジン（ＴＴＸ−Ｓチャネルに関するＳＨＳＹ−５Ｙアッセイの場合）で処理することによって達成される。
【０２７０】
細胞維持
ヒトＮａｖ１．８細胞を、５％ＣＯ２加湿インキュベータ中、Ｔ２２５フラスコで約７０％コンフルエンスに増殖させる。培地組成は、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、１０％  ＦＣＳ、および３００μｇ／ｍｌジェネティシンからなる。それらの細胞は、日程計画の必要性に応じて、細胞解離液１：５から１：２０を用いて分割し、次の分割の前に３〜４日間増殖させる。
【０２７１】
プロトコル
第１日
以下のとおり、実験前にＨＥＫ−Ｎａｖ１．８細胞（ウェル当たり１００μｌ）をポリ−Ｄ−リシン被覆プレートにプレートアウトする。２４時間＠３．５×１０４細胞／ウェル（３．５×１０５細胞／ｍｌ）またはＳｅｌｅｃｔの技法を用いる。
第２日：ＶＩＰＲアッセイ
１．実験前に室温で２時間、または３７℃で３０分間、緩衝液を平衡させる。
２．クマリン染料を調製し（下記参照）、暗所で保存する。Ｎａ＋不含緩衝液を含有するプレートウォッシャーでプライムし、細胞を２回洗浄する。注記：プレートウォッシャーはウェル当たり〜３０μｌの残留緩衝液を堆積させる。クマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ）溶液（下記参照）１００μＬを細胞に加え、明るい光を避けて室温で４５分間インキュベートする。
３．オキソノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））染料を調製する（下記参照）。
４．Ｎａ＋不含緩衝液中で洗浄することによって、細胞からクマリン溶液を吸引除去する。
５．化合物３０μｌ、次いでオキソノール溶液３０μｌを細胞に加え、暗所において室温で４５分間インキュベートする（ウェル総容量〜９０μｌ）。
６．ひとたびインキュベーションが完了したら、細胞はナトリウム付加膜電位に関してＶＩＰＲを用いてアッセイを行う準備が整う。
【０２７２】
データは、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定した強度の正規化比として分析し、報告した。これらの比の算出処理は、以下のように実行した。追加のプレートは細胞プレートで用いたものと同じＤｉｓＢＡＣ２（３）濃度でコントロール溶液を含有したが、バックグラウンドプレートに細胞は含まれなかった。各波長の強度値を、サンプル点５〜７（初期）および４４〜４９（最終）に関して平均した。これらの平均を、全アッセイウェルにおいて同じ期間にわたって平均した強度値から減じた。サンプル３〜８から得た初期比（Ｒｉ）、およびサンプル４５〜５０から得た最終比（Ｒｆ）は、以下のように定義される。
Ｒｉ＝（強度４６０ｎｍ、サンプル３〜５−バックグラウンド４６０ｎｍ、サンプル３〜５）／（強度５８０ｎｍ、サンプル３〜５−バックグラウンド５８０ｎｍ、サンプル３〜５）
Ｒｆ＝（強度４６０ｎｍ、サンプル２５〜３０−バックグラウンド４６０ｎｍ、サンプル２５〜３０）／（強度５８０ｎｍ、サンプル２５〜３０−バックグラウンド５８０ｎｍ、サンプル２５〜３０）
【０２７３】
最終データは各ウェルの出発比に対して正規化し、Ｒｆ／Ｒｉとして報告する。この分析は、ＶＩＰＲ生成データ用に設計されたコンピュータ化特定プログラムを用いて実行する。Ｒｆ／Ｒｉ比の値は、Ｅｘｃｅｌ  Ｌａｂｓｔａｔｓ（曲線適合）を用いてプロットするか、またはＥＣＡＤＡによって分析して、各化合物のＩＣ５０値を求める。
【０２７４】
Ｎａ＋−付加緩衝液ｐＨ７．４（５Ｍ  ＮａＯＨで調整）−１０×ストック
【０２７５】
【表１２】
2009514937.tif 000075
【０２７６】
Ｎａ＋−不含緩衝液ｐＨ７．４（５Ｍ  ＫＯＨで調整）−１０×ストック
【０２７７】
【表１３】
2009514937.tif 000076
【０２７８】
１×Ｎａ＋不含緩衝液：−４００ｍｌ  １０×  ＋  ３６００ｍｌ  ｄＨ２Ｏ
２×Ｎａ＋不含緩衝液：−１００ｍｌ  １０×  ＋  ４００ｍｌ  ｄＨ２Ｏ
１×Ｎａ＋付加緩衝液：−５０ｍｌ  １０×Ｎａ＋付加  ＋  ４５０ｍｌ  ｄＨ２Ｏ
【０２７９】
クマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ）：２プレート：−
最初に管でクマリン（１ｍＭ）２２０μｌ＋プルロニック（２０％）２２μｌ＋１×Ｎａ＋−不含緩衝液２２ｍｌを混合し、静かにボルテックスする。
【０２８０】
【表１４】
2009514937.tif 000077
【０２８１】
オキソノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））：２プレート：−
オキソノール（５ｍＭ）４８μｌ＋タートラジン（２００ｍＭ）１２０μｌ  ボルテックス
２×Ｎａ＋−不含緩衝液８．０ｍｌ  ボルテックス
デルタメトリン（Ｄｅｌｔａｍｅｔｈｅｒｉｎ）（５ｍＭ）１．６μｌ  ボルテックス
【０２８２】
【表１５】
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【０２８３】
ＴＴＸ−Ｓアッセイ
ＴＴＸ−Ｓアッセイは、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、およびＮａｖ１．７を含むいくつかのテトロドトキシン感受性電位依存性ナトリウムチャネルを構成的に発現するＳＨＳＹ−５Ｙ細胞系で行う。Ｎａｖ１．８アッセイに関して上に詳述した手順に従ったが、ただし最終アッセイ濃度５０μＭで、ナトリウムチャネルの開口剤として、このアッセイではデルタメトリンの代わりにベラトリジンを用いた。
【０２８４】
試験化合物の溶液を得るために自動溶解手順を用いて、実施例の化合物を上記のアッセイで試験した。
【０２８５】
【表１６−１】
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【０２８６】
【表１６−２】
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【０２８７】
【表１６−３】
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【０２８８】
１つの試験化合物に対して複数組のデータが得られる反復実験が行われた場合、示したデータはすべての反復実験の平均値を表す。
【０２８９】
実施例のいくつかの化合物は、試験化合物の溶液を得るために手動溶解手順に従った上記のアッセイでも試験を行った。そのようにして得られたデータを下に示す。
【０２９０】
【表１７】
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【０２９１】
１つの試験化合物に対して複数組のデータが得られる反復実験が行われた場合、示したデータはすべての反復実験の平均値を表す。
【国際調査報告】
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