(57)【要約】  構造式Ｉのトリアゾール誘導体は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の選択的インヒビターである。該化合物は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のような糖尿病、高血糖症、肥満、インスリン抵抗性、異常脂血症、高脂血症、高血圧、代謝症候群、および、ＮＩＤＤＭに付随する他の症状の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009523727.tif 000019
［式中、Ｒ１のおのおのは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシから成るグループから選択され；
Ｒ２は、水素であるか、または、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから成るグループから選択され；
Ｒ３はおのおの独立に、水素、ヒドロキシルおよびオキソから成るグループから選択された構成員を表し；
Ｒ４は、Ｃ３−６アルキルまたはＣ２−４アルケニルから成るグループから選択され、おのおのはＣＦ３基で置換され、また、１から４個のハロ原子ならびにＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、アリールおよびＨＡＲから成るグループから選択された１から２個の部分で場合によりさらに置換されており、前記アリールおよびＨＡＲは、１から３個のハロ基ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、ハロＣ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニルオキシおよびハロＣ２−４アルケニルオキシから成るグループから選択された１から２個の基で場合により置換されており；
ＨＡＲは、１から４個のヘテロ原子を含有する５員環のヘテロアリール環を表し、前記ヘテロ原子の０から１個はＯまたはＳであり０から４個はＮである］
によって表される化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がハロ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよびハロＣ１−２アルコキシから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＨおよびＯＣＦＨ２から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、トリアゾール環の付着点に対してオルト位置に存在するＣｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＨおよびＯＣＦＨ２から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、トリアゾール環の付着点に対してオルト位置に存在するＣＦ３基を表す請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素またはＣ１−６アルキルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣ１−３アルキルを表す請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３のおのおのが水素を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＣ３−６アルキルまたはＣ２−４アルケニルを表し、おのおのはＣＦ３基で置換され、また、１から４個のハロ原子ならびにＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から成るグループから選択された１から２個の部分で場合によりさらに置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がＣ３−５アルキルまたはＣ２−４アルケニルを表し、おのおのはＣＦ３基で置換され、また、Ｃｌ、ＢｒおよびＦから選択された１つのハロ原子ならびに１つのＯＨ基で場合によりさらに置換されている請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＨＡＲがチアジアゾール、オキサゾールおよびチアゾールから成るグループから選択された構成員を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＨＡＲが１，２，４−オキサジアゾールまたは１，３，４−オキサジアゾールを表す請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の表１および２
【表１】
2009523727.tif 000020
【表２】
2009523727.tif 000021
に示す請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
医薬的に許容される担体に組合せた請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
肥満の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を含む要治療哺乳類患者の肥満治療方法。
【請求項１７】
２型糖尿病の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を含む要治療哺乳類患者の２型糖尿病治療方法。
【請求項１８】
アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を含む要治療哺乳類患者のアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項１９】
高血圧の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を含む要治療哺乳類患者の高血圧治療方法。
【請求項２０】
該当疾患または状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、要治療哺乳類患者の（１）高血糖症、（２）耐糖能低下、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症とその続発症、（１３）血管性再発狭窄症、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧、（２２）アルツハイマー病、（２３）緑内障、（２４）緩慢なまたは不十分な創傷治癒から成るグループから選択された疾患または障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型（１１β−ＨＳＤ１またはＨＳＤ１）のインヒビターとしてのトリアゾール誘導体、および、このような化合物を使用していくつかの状態を治療する方法に関する。本発明の化合物は、インスリン非依存性２型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のような糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常、高血圧、認識、眼内圧上昇、創傷治癒の促進ならびに他の疾患および状態の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は多数の要因によって発症し、最も簡単な診断的特徴は、空腹時血漿ブドウ糖レベルの上昇（高血糖症）である。糖尿病には一般的に２つの形態が認められている。１型糖尿病すなわちインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者がブドウ糖利用の調節ホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く産生しないが、２型糖尿病すなわちインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者がインスリンを産生したり、高インスリン血症を示したりもする（血漿インスリンレベルが非糖尿病被験者と同じかまたはもっと高いこともある）のに、同時に高血糖症を示す。１型糖尿病は典型的には注射による外因性インスリンの投与によって治療される。しかしながら２型糖尿病はしばしば“インスリン抵抗性”を発症し、その結果として、主要なインスリン感受性組織すなわち筋肉、肝臓および脂肪組織におけるブドウ糖および脂質の代謝を刺激するインスリンの効果が低下している。インスリン抵抗性ではあるが糖尿病ではない患者は、かれらのインスリン抵抗性を補償する高いインスリンレベルを有しているので血清ブドウ糖レベルが上昇していない。ＮＩＤＤＭの患者では、血漿インスリンレベルが高い場合であっても著しいインスリン抵抗性を克服するには不十分なのでその結果として高血糖症になる。
【０００３】
２型糖尿病では、心血管合併症例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管性疾患、高血圧、腎障害、神経障害および網膜障害を発症する危険が増す。従って、ブドウ糖ホメオスタシス、脂質代謝、肥満および高血圧の治療的管理は真性糖尿病の病状管理および治療において極めて重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性を有するが２型糖尿病を発症していない多くの患者はまた“Ｘ症候群”または“代謝症候群”と呼ばれる症状を発症する危険がある。Ｘ症候群または代謝症候群の診断的特徴は、インスリン抵抗性が腹部肥満、高インスリン血症、高血圧、低ＨＤＬおよび高ＶＬＤＬと共存していることである。これらの患者は明らかな真性糖尿病を発症しているか否かにかかわりなく、上記に挙げた心血管合併症を発症する危険が増す。
【０００５】
糖尿病および代謝症候群のような関連状態の新規な治療方法は絶えず要望されている。本発明はこれらのおよびその他の要望に応える。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化２】
2009523727.tif 000002
［式中、Ｒ１のおのおのは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシから成るグループから選択され；
Ｒ２は、水素であるか、または、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから成るグループから選択され；
Ｒ３はおのおの独立に、水素、ヒドロキシルおよびオキソから成るグループから選択された構成員を表し；
Ｒ４は、Ｃ３−６アルキルまたはＣ２−４アルケニルから成るグループから選択され、おのおのはＣＦ３基で置換され、また、１から４個のハロ原子ならびにＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、アリールおよびＨＡＲから成るグループから選択された１から２個の部分で場合によりさらに置換されており、前記アリールおよびＨＡＲは、１から３個のハロ基ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、ハロＣ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニルオキシおよびハロＣ２−４アルケニルオキシから成るグループから選択された１から２個の基で場合により置換されており；
ＨＡＲは、１から４個のヘテロ原子を含有する５員環のヘテロアリール環を表し、前記ヘテロ原子の０から１個はＯまたはＳであり０から４個はＮである］
によって表される化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本文中の用語は以下の定義で使用する。
【０００９】
“アルキル”ならびにアルコキシおよびアルカノイルのような接頭辞“アルク”を有する他の基は、炭素鎖に異なる定義が与えられていない限り、直鎖状または分枝状の炭素鎖およびそれらの組合せを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。例えばＣ３−１０のような特定された炭素原子数が許容する場合、アルキルという用語はまた、シクロアルキル基、および、シクロアルキル構造と組合せた直鎖状または分枝状アルキル鎖の組合せを含む。炭素原子数が特定されていない場合にはＣ１−６を意味する。
【００１０】
“シクロアルキル”はアルキルのサブセットであり、特定した数の炭素原子を有している飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含む。異なる記述がなければシクロアルキル基は一般に単環式である。異なる定義がなければシクロアルキル基は飽和である。
【００１１】
“アリール”は炭素環原子を含有する単環式または多環式の芳香族環系を意味する。好ましいアリールは単環式または二環式の６から１０員環の芳香族環系である。フェニルおよびナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００１２】
“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。一般には塩素およびフッ素が好ましい。ハロゲンがアルキルまたはアルコキシ基に置換されるときはフッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００１３】
医薬組成物のような“組成物”という用語は、（１種以上の）有効成分と、担体を構成する（１種以上の）不活性成分とを含む生成物、ならびに、いずれか２種以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集、または、１種以上の成分の解離、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる生成物を含意する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製したいかなる組成物も包含する。
【００１４】
化合物“の投与”および“を投与する”という用語は、必要とする個体に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味すると理解されたい。
【００１５】
構造式Ｉの化合物は１つ以上の非対称中心を含有でき、従ってラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして存在できる。本発明は、構造式Ｉの化合物のこのような異性体形態すべてを含意する。
【００１６】
構造式Ｉの化合物は、例えば、メタノール、酢酸エチル、それらの混合物のような適当な溶媒から分別結晶化することによって、または、光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオ異性体に分割できる。絶対的立体化学は、結晶質生成物のＸ線結晶学、または、必要ならば既知の絶対的立体配置の非対称中心を含有する試薬によって誘導体化した結晶質中間体のＸ線結晶学によって決定できる。
【００１７】
あるいは、光学的に純粋な出発材料または既知の絶対的立体配置の試薬を使用する立体特異的合成によって一般構造式Ｉの化合物のいずれか一方の立体異性体を得ることもできる。
【００１８】
最も広義の目的では、本文中に記載の本発明は、式Ｉ：
【００１９】
【化３】
2009523727.tif 000003
［式中、Ｒ１のおのおのは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロＣ１−６アルコキシから成るグループから選択され；
Ｒ２は、水素であるか、または、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから成るグループから選択され；
Ｒ３はおのおの独立に、水素、ヒドロキシルおよびオキソから成るグループから選択された構成員を表し；
Ｒ４は、Ｃ３−６アルキルまたはＣ２−４アルケニルから成るグループから選択され、おのおのはＣＦ３基で置換され、また、１から４個のハロ原子ならびにＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、アリールおよびＨＡＲから成るグループから選択された１から２個の部分で場合によりさらに置換されており、前記アリールおよびＨＡＲは、１から３個のハロ基ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、ハロＣ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニルオキシおよびハロＣ２−４アルケニルオキシから成るグループから選択された１から２個の基で場合により置換されており；
ＨＡＲは、１から４個のヘテロ原子を含有する５員環のヘテロアリール環を表し、前記ヘテロ原子の０から１個はＯまたはＳであり０から４個はＮである］
によって表される化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２０】
本発明の重要な１つの目的は、Ｒ１がハロ、Ｃ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよびハロＣ１−２アルコキシから選択される式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセットの他のすべての定義は式Ｉに関する原定義と同義である。
【００２１】
より特定的には、本発明の重要な１つの目的は、Ｒ１がＣｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＨおよびＯＣＦＨ２から選択される式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセットの他のすべての定義は式Ｉに関する原定義と同義である。
【００２２】
いっそう特定的には、本発明の重要な１つの目的は、Ｒ１が、トリアゾール環の付着点に対してオルト位置に存在するＣｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＨおよびＯＣＦＨ２から選択される式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセットの他のすべての定義は式Ｉに関する原定義と同義である。
【００２３】
よりいっそう特定的には、本発明の重要な１つの目的は、Ｒ１が、トリアゾール環の付着点に対してオルト位置に存在するＣＦ３基を表す式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセットの他のすべての定義は式Ｉに関する原定義と同義である。
【００２４】
本発明の重要な別の目的は、Ｒ２が水素またはＣ１−６アルキルを表す式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセットの他のすべての定義は式Ｉに関する原定義と同義である。
【００２５】
より特定的には、本発明の重要な目的は、Ｒ２がＣ１−３アルキルを表す式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセットの他のすべての定義は式Ｉに関する原定義と同義である。
【００２６】
いっそう特定的には、本発明の重要な１つの目的は、Ｒ２が、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセットの他のすべての定義は式Ｉに関する原定義と同義である。
【００２７】
本発明の別の重要な目的は、Ｒ３のおのおのが水素を表す式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセットの他のすべての定義は式Ｉに関する原定義と同義である。
【００２８】
本発明の別の重要な目的は、Ｒ４がＣ３−６アルキルまたはＣ２−４アルケニルを表し、おのおのはＣＦ３基で置換され、また、１から４個のハロ原子ならびにＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から成るグループから選択された１から２個の部分で場合によりさらに置換されている式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセットの他のすべての定義は式Ｉに関する原定義と同義である。
【００２９】
より特定的には、本発明の重要な１つの目的は、Ｒ４がＣ３−５アルキルまたはＣ２−４アルケニルを表し、おのおのはＣＦ３基で置換され、また、Ｃｌ、ＢｒおよびＦから選択された１つのハロ原子ならびに１つのＯＨ基で場合によりさらに置換されている式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセットの他のすべての定義は式Ｉに関する原定義と同義である。
【００３０】
本発明の別の重要な目的は、ＨＡＲがチアジアゾール、オキサゾールおよびチアゾールから成るグループから選択された構成員を表す式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセットの他のすべての定義は式Ｉに関する原定義と同義である。
【００３１】
より特定的には、本発明の重要な１つの目的は、ＨＡＲが１，２，４−オキサジアゾールまたは１，３，４−オキサジアゾールを表す式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。このサブセットの他のすべての定義は式Ｉに関する原定義と同義である。
【００３２】
特に重要な化合物を以下の表１および２に示す。
【００３３】
【表３】
2009523727.tif 000004
【００３４】
ならびに医薬的に許容されるその塩および溶媒和物。
【００３５】
【表４】
2009523727.tif 000005
【００３６】
ならびに医薬的に許容されるその塩および溶媒和物。
【００３７】
これらのビシクロ［２．２．２］オクチルトリアゾール誘導体は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）のインヒビターとして有効である。従ってそれらは、１１β−ＨＳＤ１の阻害に応答する障害の治療、管理または予防、例えば２型糖尿病、脂質異常、肥満、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病および関連状態の治療に必要とされる認識増強、高血圧、眼内圧上昇、創傷治癒の促進、代謝症候群に有効である。
【００３８】
本発明はまた、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００３９】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物の投与による、患者の１１β−ＨＳＤ１阻害に応答性の障害、疾患または状態の治療、管理または予防方法に関する。
【００４０】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物の投与による、２型糖尿病、肥満、脂質異常、アテローム性動脈硬化症および代謝症候群の治療または管理方法に関する。
【００４１】
本発明はまた、肥満状態の治療に有用なことが判っている治療有効量の他の薬剤と組合せた本発明の化合物の投与による肥満の治療方法に関する。
【００４２】
本発明はまた、２型糖尿病状態の治療に有用なことが判っている治療有効量の他の薬剤と組合せた本発明の化合物の投与による２型糖尿病の治療方法に関する。
【００４３】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症状態の治療に有用なことが判っている治療有効量の他の薬剤と組合せた本発明の化合物の投与によるアテローム性動脈硬化症の治療方法に関する。
【００４４】
本発明はまた、脂質異常状態の治療に有用なことが判っている治療有効量の他の薬剤と組合せた本発明の化合物の投与による脂質異常の治療方法に関する。
【００４５】
本発明はまた、代謝症候群状態の治療に有用なことが判っている治療有効量の他の薬剤と組合せた本発明の化合物の投与による代謝症候群の治療方法に関する。
【００４６】
本発明はまた、高血糖症、インスリン抵抗性、２型糖尿病、脂質異常、肥満、アテローム性動脈硬化症および代謝症候群を治療するための構造式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４７】
本発明はまた、高血糖症、インスリン抵抗性、２型糖尿病、脂質異常、肥満、アテローム性動脈硬化症および代謝症候群の治療用医薬を製造するための構造式Ｉの化合物の使用を提案する。
【００４８】
本発明はまた、高血圧の治療に有効な量の本発明の化合物の投与による高血圧の治療方法に関する。このような治療は、式Ｉの化合物による単独療法、または、高血圧の治療に有効な量の式Ｉの化合物を該状態の治療に有用なことが判っている治療有効量の別の薬剤と併用で投与する多剤療法を含む。
【００４９】
本発明はまた、認識増強に有効な量の本発明の化合物の投与を含む認識増強方法に関する。このような治療は、式Ｉの化合物による単独療法、または、認識増強に有効な量の式Ｉの化合物を該状態の治療に有用なことが判っている治療有効量の別の薬剤と併用で投与する多剤療法を含む。
【００５０】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療に有効な量の本発明の化合物の投与によるアルツハイマー病の治療方法に関する。このような治療は、式Ｉの化合物による単独療法、または、アルツハイマー病治療に有効な量の式Ｉの化合物を該状態の治療に有用なことが判っている治療有効量の別の薬剤と併用で投与する多剤療法を含む。
【００５１】
本発明はまた、創傷治癒の改善に有効な量の本発明の化合物の投与による創傷治癒の改善方法に関する。このような治療は、式Ｉの化合物による単独療法、または、創傷治癒の促進に有効な量の式Ｉの化合物を該状態の治療に有用なことが判っている治療有効量の別の薬剤と併用で投与する多剤療法を含む。
【００５２】
本発明はまた、眼内圧降下に有効な量の本発明の化合物の投与による眼内圧降下方法に関する。このような治療は、式Ｉの化合物による単独療法、または、眼内圧降下に有効な量の式Ｉの化合物を該状態の治療に有用なことが判っている治療有効量の別の薬剤と併用で投与する多剤療法を含む。
【００５３】
本発明はまた、緑内障治療に有効な量の本発明の化合物の投与による緑内障治療方法に関する。このような治療は、式Ｉの化合物による単独療法、または、緑内障に有効な量の式Ｉの化合物を該状態の治療に有用なことが判っている治療有効量の別の薬剤と併用で投与する多剤療法を含む。
【００５４】
本発明の別の目的によれば、構造式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を医薬的に許容される担体と組合せて含む医薬組成物が提供される。“溶媒和物”という用語は、水和物、アルコラートまたは他の結晶化溶媒和物を意味する。
【００５５】
本発明の別の目的によれば、要治療哺乳類患者の異常脂血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＬＤＬおよび高ＬＤＬから成るグループから選択される脂質異常の治療方法が開示されており、方法は脂質異常の治療に有効な量の構造式Ｉの化合物を患者に投与する段階を含む。
【００５６】
本発明の別の目的によれば、要治療哺乳類患者のアテローム性動脈硬化症の治療方法が開示されており、方法はアテローム性動脈硬化症の治療に有効な量の構造式Ｉの化合物を患者に投与する段階を含む。
【００５７】
本発明の別の目的によれば、要治療哺乳類患者の（１）高血糖症、（２）耐糖能低下、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症とその続発症、（１３）血管性再発狭窄症、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧、（２２）アルツハイマー病、（２３）緑内障、（２４）緩慢なまたは不十分な創傷治癒、ならびに、インスリン抵抗性が１つの要因である他の状態および障害から成るグループから選択された状態の治療方法が開示されており、方法は該当状態の治療に有効な量の構造式Ｉの化合物を患者に投与する段階を含む。
【００５８】
本発明の別の目的によれば、要治療哺乳類患者の（１）高血糖症、（２）耐糖能低下、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症とその続発症、（１３）血管性再発狭窄症、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧、（２２）緩慢なまたは不十分な創傷治癒、ならびに、インスリン抵抗性が１つの要因である他の状態および障害から成るグループから選択された状態の発症遅延方法が開示されており、方法は該当状態の発症遅延に有効な量の構造式Ｉの化合物を患者に投与する段階を含む。
【００５９】
本発明の別の目的によれば、要治療哺乳類患者の（１）高血糖症、（２）耐糖能低下、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症とその続発症、（１３）血管性再発狭窄症、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧、（２２）緩慢なまたは不十分な創傷治癒、ならびに、インスリン抵抗性が１つの要因である他の状態および障害から成るグループから選択された状態の発症危険低下方法が開示されており、方法は該当状態の発症危険低下に有効な量の構造式Ｉの化合物を患者に投与する段階を含む。
【００６０】
本発明の別の目的によれば、要治療哺乳類患者の（１）高血糖症、（２）耐糖能低下、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症とその続発症、（１３）血管性再発狭窄症、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧、（２２）緩慢なまたは不十分な創傷治癒、ならびに、インスリン抵抗性が１つの要因である他の状態および障害から成るグループから選択された状態の治療方法が開示されており、方法は、構造式Ｉに定義の化合物と以下のグループから選択された化合物とを該当状態の治療に有効な量で患者に投与する段階を含む：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアルファゴニスト、（ｉｉ）ＰＰＡＲガンマアゴニスト、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、（ｉｖ）ビグアニドから成るグループから選択されるインスリン増感剤；
（ｃ）インスリンおよびインスリンミメティクス；
（ｄ）スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）アルファグルコシダーゼインヒビター；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰミメティクスおよびＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクスおよびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、（ｉｖ）コレステロール吸収インヒビター、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、および、（ｖｉ）抗酸化剤、から成るグループから選択されるコレステロール降下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲデルタアゴニスト；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体インヒビター；
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬；
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；および
（ｐ）アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニンインヒビターのようなアンギオテンシン系またはレニン系に作用するものを含む降圧薬、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン。
【００６１】
構造式Ｉの化合物と併用できるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶインヒビターは、ＷＯ  ０３／００４４９８（１６  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３）；ＷＯ  ０３／００４４９６（１６  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３）；ＥＰ  １  ２５８  ４７６（２０  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００２）；ＷＯ  ０２／０８３１２８（２４  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００２）；ＷＯ  ０２／０６２７６４（１５  Ａｕｇｕｓｔ  ２００２）；ＷＯ  ０３／０００２５０（３  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３）；ＷＯ  ０３／００２５３０（９  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３）；ＷＯ  ０３／００２５３１（９  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３）；ＷＯ  ０３／００２５５３（９  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３）；ＷＯ  ０３／００２５９３（９  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３）；ＷＯ  ０３／０００１８０（３  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３）；およびＷＯ  ０３／０００１８１（３  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３）に開示されたものを含む。具体的なＤＰ−ＩＶインヒビター化合物はイソロイシンチアゾリジド；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；およびＬＡＦ  ２３７を含む。
【００６２】
構造式Ｉの化合物と併用できる抗肥満化合物は、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、ゲリンアンタゴニストおよびメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを含む。構造式Ｉの化合物と併用できる抗肥満化合物の概要については、Ｓ．Ｃｈａｋｉら，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．１１：１６７７−１６９２（２００１）を参照するとよい。
【００６３】
構造式Ｉの化合物と併用できるニューロペプチドＹ５アンタゴニストは、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６，３３５，３４５（１  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００２）およびＷＯ  ０１／１４３７６（１  Ｍａｒｃｈ  ２００１）に開示されたもの；ＧＷ  ５９８８４Ａ；ＧＷ  ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；およびＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定された具体的化合物を含む。
【００６４】
式Ｉの化合物と併用できるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストは、ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／００７８８７；リモナバントのようなＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５，６２４，９４１；ＳＬＶ−３１９のようなＰＣＴ公開ＷＯ  ０２／０７６９４９；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６，０２８，０８４；ＰＣＴ公開ＷＯ  ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ  ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ  ９９／０２４９９；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５，５３２，２３７；およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５，２９２，７３６に開示されたものを含む。
【００６５】
構造式Ｉの化合物と併用できるメラノコルチン受容体アンタゴニストは、ＷＯ  ０３／００９８４７（６  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００３）；ＷＯ  ０２／０６８３８８（６  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００２）；ＷＯ  ９９／６４００２  （１６  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９９）；ＷＯ  ００／７４６７９（１４  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）；ＷＯ  ０１／７０７０８（２７  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００１）；およびＷＯ  ０１／７０３３７（２７  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００１）に開示されたものならびにＪ．Ｄ．Ｓｐｅａｋｅら，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．１２：１６３１−１６３８（２００２）に開示されたものを含む。
【００６６】
本発明の別の目的によれば、要治療哺乳類患者の高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂血症から選択された状態の治療方法が開示されており、方法は治療有効量の構造式Ｉに定義された化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとを哺乳類患者に投与する段階を含む。
【００６７】
より特定的に、本発明の別の目的によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターがスタチンであることを特徴とする、要治療哺乳類患者の高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂血症から選択された状態の治療方法が開示されている。
【００６８】
いっそう特定的に、本発明の別の目的によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターがロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンおよびロスバスタチンから成るグループから選択されたスタチンであることを特徴とする、要治療哺乳類患者の高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂血症から選択された状態の治療方法が開示されている。
【００６９】
本発明の別の目的によれば、要治療哺乳類患者の高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂血症から選択された状態の発症危険低下方法が開示されており、方法は治療有効量の構造式Ｉに定義された化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとを哺乳類患者に投与する段階を含む。
【００７０】
本発明の別の目的によれば、要治療ヒト患者のアテローム性動脈硬化症の発症遅延または発症危険低下方法が開示されており、方法は治療有効量の構造式Ｉに定義された化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとをヒト患者に投与する段階を含む。
【００７１】
より特定的には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターがスタチンであることを特徴とする、要治療ヒト患者のアテローム性動脈硬化症の発症遅延または発症危険低下方法が開示されている。
【００７２】
いっそう特定的には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターがロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンおよびロスバスタチンから成るグループから選択されたスタチンであることを特徴とする、要治療ヒト患者のアテローム性動脈硬化症の発症遅延または発症危険低下方法が開示されている。
【００７３】
よりいっそう特定的には、スタチンがシンバスタチンであることを特徴とする、要治療ヒト患者のアテローム性動脈硬化症の発症遅延または発症危険低下方法が開示されている。
【００７４】
本発明の別の目的によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターがスタチンであることおよびコレステロール吸収インヒビターの投与をさらに含むことを特徴とする、要治療ヒト患者のアテローム性動脈硬化症の発症遅延または発症危険低下方法が開示されている。
【００７５】
より特定的に本発明の別の目的によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターがスタチンであり、コレステロール吸収インヒビターがエゼチミベであることを特徴とする、要治療ヒト患者のアテローム性動脈硬化症の発症遅延または発症危険低下方法が開示されている。
【００７６】
本発明の別の目的によれば、
（１）構造式Ｉの化合物と、
（２）（ａ）ＤＰ−ＩＶインヒビター；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアルファゴニスト、（ｉｉ）ＰＰＡＲガンマアゴニスト、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、（ｉｖ）ビグアニドから成るグループから選択されるインスリン増感剤；
（ｃ）インスリンおよびインスリンミメティクス；
（ｄ）スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）アルファグルコシダーゼインヒビター；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰミメティクスおよびＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクスおよびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）コレステロール吸収インヒビター、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビターおよび（ｖｉ）抗酸化剤から成るグループから選択されるコレステロール降下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲデルタアゴニスト；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体インヒビター；
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬；
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；および
（ｐ）アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニンインヒビターのようなアンギオテンシン系またはレニン系に作用するものを含む降圧薬、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン
から成るグループから選択される化合物と、
（３）医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物が開示されている。
【００７７】
本発明の化合物は医薬的に許容される塩の形態で投与できる。“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む医薬的に許容される無毒の塩基または酸から製造された塩を意味する。“医薬的に許容される塩”という用語に包含される塩基性化合物の塩は、一般には遊離塩基を適当な有機または無機の酸と反応させることによって製造される本発明化合物の無毒性塩を表す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は非限定的に以下を含む：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムコ酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチヨージドおよび吉草酸塩。さらに本発明の化合物が酸性部分を含むとき、医薬的に許容される適当なそれらの塩は非限定的に、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などから誘導された塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が得に好ましい。医薬的に許容される無毒性有機塩基に由来の塩は、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００７８】
また、本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体または酢酸塩もしくはマレイン酸塩のようなアルコールのアシル誘導体の医薬的に許容されるエステルも使用できる。持続放出配合物またはプロドラッグ配合物として使用するために溶解度または加水分解特性を修飾する当業界で公知のエステルおよびアシル基も包含される。
【００７９】
本文中に使用した構造式Ｉの化合物という表現は、医薬的に許容される塩も含意し、また、遊離化合物もしくはそれらの医薬的に許容される塩の前駆体として使用されるときまたは他の合成操作で使用されるときは医薬的に許容されない塩も含意することは理解されよう。
【００８０】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物特に水和物もやはり本発明に包含される。
【００８１】
本文中に記載の化合物は、１１β−ＨＳＤ１酵素の選択的インヒビターである。従って本発明は、コルチゾンからコルチゾールへの転換にかかわる１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのレダクターゼ活性を阻害する１１β−ＨＳＤ１インヒビターの使用に関する。過剰コルチゾールは、ＮＩＤＤＭ、肥満、異常脂血症、インスリン抵抗性および高血圧を含む多くの障害に関連する。本発明の化合物の投与は、標的組織中のコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドのレベルを低下させ、これにより過剰のコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドの効果を抑制する。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、ＮｌＤＤＭ、肥満、高血圧および異常脂血症のような異常に高いレベルのコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドによって媒介される疾患を治療および管理するために使用できる。コルチゾールレベル降下のような脳内の１１β−ＨＳＤ１活性の阻害はまた、不安、抑鬱および認識減退の治療または軽減にも有用であろう。
【００８２】
本発明は、哺乳類患者特にヒトの過剰量または非制御量のコルチゾールおよび／または他のコルチコステロイドによって媒介される本文中に記載のような疾患および状態を治療、管理、軽減、予防、発症遅延または発症危険低下するための１１β−ＨＳＤ１インヒビターの使用を含み、この使用は有効量の構造式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の投与によって行う。コルチゾンは正常には不活性であるが、コルチゾールが過剰量で存在すると上記の疾患または状態の発症または症状悪化の原因となるので、１１β−ＨＳＤ１酵素の阻害によってコルチゾンからコルチゾールへの転換を制限する。
【００８３】
ＮＩＤＤＭおよび高血圧：
本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ２に比べて１１β−ＨＳＤ１の選択的インヒビターである。１１β−ＨＳＤ１の阻害はコルチゾールレベルを低下させコルチゾールレベルに関連した状態の治療に有用であるが、１１β−ＨＳＤ２の阻害は高血圧のような深刻な副作用を伴う。
【００８４】
コルチゾールは熟知された重要な抗炎症ホルモンであり、また、肝臓のインスリンの作用に対するアンタゴニストとして作用する。このためインスリン感受性が低下し、その結果として糖新生が増進され肝臓のブドウ糖レベルが上昇する。すでに耐糖能低下を生じている患者は異常に高レベルのコルチゾールの存在下で２型糖尿病を発症する確率が増す。
【００８５】
ミネラルコルチコイド受容体が存在している組織中の高レベルコルチゾールはしばしば高血圧につながる。１１β−ＨＳＤ１の阻害は特定組織のコルチゾールとコルチゾンとの比をコルチゾン側にシフトさせる。
【００８６】
治療有効量の１１β−ＨＳＤ１インヒビターの投与は、ＮＩＤＤＭの治療、管理および症状改善に有効であり、治療有効量の１１β−ＨＳＤ１インヒビターの定期的投与は特にヒトのＮＩＤＤＭの発症を遅延または予防する。
【００８７】
クッシング症候群：
高レベルコルチゾールの効果はクッシング症候群の患者にも観察される。クッシング症候群は血流中の高レベルコルチゾールを特徴とする代謝疾患である。クッシング症候群の患者はしばしばＮＩＤＤＭを発症する。
【００８８】
肥満、代謝症候群、異常脂血症：
コルチゾールの過剰レベルは肥満に関連していた。その理由はおそらく、肝臓の糖新生の増加であろう。腹部肥満はブドウ糖不耐性、高インスリン血症、高グリセリド血症、ならびに、高血圧、高ＶＬＤＬおよび低ＨＤＬのような代謝症候群の他の要因に密接に関連している。Ｍｏｎｔａｇｕｅら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０００，４９：８８３−８８８。従って有効量の１１β−ＨＳＤ１インヒビターの投与は、肥満の治療または管理に有用である。１１β−ＨＳＤ１インヒビターによる長期間治療はまた、特に患者が１１β−ＨＳＤ１インヒビターに組合せて管理食および運動を取り入れるときには肥満発症の遅延または予防に有用である。
【００８９】
本発明の化合物はまた、インスリン抵抗性を低下させ血清ブドウ糖を正常濃度に維持することによって、代謝症候群もしくはＸ症候群、肥満、反応性低血糖症および糖尿病性異常脂血症のような２型糖尿病およびインスリン抵抗性に付随する状態の治療および予防に効用を有している。
【００９０】
認識および認知症：
脳内コルチゾールの過剰レベルはまた、ニューロトキシンの増強作用を介してニューロン減少または機能不全を生じる。認識減退は、加齢および脳内コルチゾールの過剰レベルに関連している。参照：Ｊ．Ｒ．Ｓｅｅｌ  ａｎｄ  Ｂ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００１，１４２：１３７１−１３７６とその引用文献。有効量の１１β−ＨＳＤ１インヒビターの投与は、加齢に付随する認識減退およびニューロン機能不全の抑制、改善、管理または予防をもたらす。１１β−ＨＳＤ１のインヒビターはまた、不安および抑鬱の治療にも有用であろう。
【００９１】
アテローム性動脈硬化症：
上述のように、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害およびコルチゾールの減量は高血圧の治療または管理に有益である。高血圧および異常脂血症はアテローム性動脈硬化症の発症の一因となるので、治療有効量の本発明の１１β−ＨＳＤ１インヒビターの投与は、アテローム性動脈硬化症の治療、管理、発症遅延または予防に特に有益であろう。
【００９２】
膵臓への効果：
単離したマウス膵臓β細胞中の１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、ブドウ糖刺激インスリン分泌を改善する（Ｂ．Ｄａｖａｎｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５：３４８４１−３４８４４）。グルココルチコイドはインビボのインスリン分泌を抑制することが判明した（Ｂ．Ｂｉｌｌａｕｄｅｌら．，Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９７９，１１：５５５−５６０）。
【００９３】
眼内圧降下：
最近のデータは、グルココルチコイド標的受容体および１１β−ＨＳＤ酵素のレベルと緑内障の罹病率とのつながりを示唆している（Ｊ．Ｓｔｏｋｅｓら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．，２０００，４１：１６２９−１６３８）。従って、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は緑内障の治療における眼内圧降下に有用である。
【００９４】
免疫調節：
結核、乾癬のようないくつかの疾患状態において、また、過剰ストレスのような状態下にあっては、実際には細胞性応答のほうが患者に有益であるにもかかわらず高いグルココルチコイド活性が免疫応答を体液性応答の側にシフトさせる。１１β−ＨＳＤ１活性の阻害およびこれに伴うグルココルチコイドのレベル低下は免疫応答を細胞性応答の側にシフトさせる。参照：Ｄ．Ｍａｓｏｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，１９９１，１２：５７−６０およびＧ．Ａ．Ｗ．Ｒｏｏｋ，Ｂａｉｌｌｉｅｒ’ｓ  Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９９，１３：５７６−５８１。
【００９５】
骨粗鬆症：
グルココルチコイドは骨形成を阻害でき、これは骨の純減量に帰着する。１１β−ＨＳＤ１は骨吸収において１つの役割を有している。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨粗鬆症に起因する骨減量の予防に有益である。参照：Ｃ．Ｈ．Ｋｉｍら，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９９．１６２：３７１−３７９；Ｃ．Ｇ．Ｂｅｌｌｏｗｓら，Ｂｏｎｅ，１９９８，２３：１１９−１２５；およびＭ．Ｓ．Ｃｏｏｐｅｒら，Ｂｏｎｅ，２０００，２７：３７５−３８１。
【００９６】
他の効用：
本発明の化合物で処置することによって以下の疾患、障害および状態を治療、管理、予防または遅延できる：（１）高血糖症、（２）耐糖能低下、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症とその続発症、（１３）血管性再発狭窄症、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧、および、インスリン抵抗性が１つの要因である他の障害。
【００９７】
上記の疾患および状態は構造式Ｉの化合物を使用して治療できる。すなわち、本文中に記載の疾患および状態の予防または発症危険低下のために化合物を投与できる。１１β−ＨＳＤ２の同時阻害は有害な副作用を生じたりまたはコルチゾールの減少が望まれる標的組織中のコルチゾールの量を実際に増加させたりすることもあるので、１１β−ＨＳＤ２をほとんどまたは全く阻害しない１１β−ＨＳＤ１選択的インヒビターが望ましい。
【００９８】
構造式Ｉの１１β−ＨＳＤ１インヒビターは一般に、約５００ｎＭ未満、好ましくは約１００ｎＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を有している。一般に、化合物の１１β−ＨＳＤ２対１１β−ＨＳＤ１のＩＣ５０比は、少なくとも約２以上、好ましくは約１０以上である。１１β−ＨＳＤ２対１１β−ＨＳＤ１のＩＣ５０比が約１００以上の化合物がいっそう好ましい。例えば本発明の化合物は理想的には、１１β−ＨＳＤ２に対して約１０００ｎＭ、好ましくは４０００ｎＭを上回る阻害定数ＩＣ５０を示す。
【００９９】
構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉの化合物または他の薬剤が効用を有している疾患または状態の治療、予防、抑制または改善のために１種以上の他の薬剤と併用できる。典型的には薬剤併用は単独薬剤よりも安全で有効である。すなわち、併用は個々の薬剤の付加的特性に基づいて予測されるよりも安全で有効である。このような（１種以上の）他の薬剤は常用の経路および量で構造式Ｉの化合物と同時にまたは順次に投与され得る。構造式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用するとき、このような（１種以上の）他の薬剤と構造式Ｉの化合物とを含有する合一製品が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、構造式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とをオーバーラップする異なるスケジュールで投与する療法も含む。他の有効成分と併用されるとき、本発明の化合物または他の有効成分または双方はおのおのが単独使用されるときよりも低用量で有効であると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、構造式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。
【０１００】
別々にまたは同一医薬組成物として構造式Ｉの化合物と併用投与できる他の有効成分の例は非限定的に以下を含む：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター；
（ｂ）インスリン増感剤；（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲデルタアゴニスト、ならびに、ＫＲＰ−２９７のようなＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニストおよびジェンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラートのようなＰＰＡＲアゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド、（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニド；
（ｃ）インスリンまたはインスリンミメティクス；
（ｄ）スルホニルウレア、ならびに、トルブタミド、グリピチド、メグリチニドおよび類縁材料のような他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼインヒビター；
（ｆ）ＷＯ  ９８／０４５２８、ＷＯ  ９９／０１４２３、ＷＯ  ００／３９０８８およびＷＯ  ００／６９８１０に開示されているようなグルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、ならびに、ＷＯ００／４２０２６およびＷＯ００／５９８８７に開示されているようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＷＯ００／５８３６０に開示されているようなＧＩＰミメティクス、および、ＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクス、ならびに、ＷＯ０１／２３４２０に開示されているようなＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（ｊ）以下のグループから選択されるコレステロール降下剤；（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチンおよび他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、および、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）エゼチミベおよびベータ−シトステロールのようなコレステロール吸収インヒビター、（ｖ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、（ｖｉ）プロブコールのような抗酸化剤；
（ｋ）ＷＯ  ９７／２８１４９に開示されているようなＰＰＡＲデルタアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体逆アゴニストおよびアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト特にメラノコルチン４−受容体アゴニスト、ゲリンアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストのような抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体インヒビター；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、アズルフィジンおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターのようなグルココルチコイド以外の炎症状態用薬剤；
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター； 
（ｐ）アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニンインヒビターのようなアンギオテンシン系またはレニン系に作用するものを含む降圧薬、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン。
【０１０１】
上記の組合せは、構造式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を１種以上の他の有効化合物と共に含む。非限定例は、構造式Ｉの化合物と、ビグアニド、スルホニルウレア、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂインヒビター、ＤＰ−ＩＶインヒビターおよび抗肥満化合物から選択された２種以上の有効化合物との組合せを含む。
【０１０２】
有効投与量の本発明の化合物を哺乳動物特にヒトに投与するためにいずれかの適当な投与経路を使用し得る。例えば、経口、直腸、外用、非経口、眼内、肺内、鼻腔内などを使用し得る。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾールなどを含む。構造式Ｉの化合物は経口投与が好ましい。
【０１０３】
有効成分の有効用量は、使用される特定化合物、投与モード、治療される状態および該状態の重篤度次第で変更される。このような用量は当業者が容易に確認できる。特定の疾患または状態を治療するための“有効量”と記載される用量は以下に与える範囲に重なり合い、一般には該範囲内である。
【０１０４】
構造式Ｉの化合物が処方される本文中に記載の疾患および状態を治療または予防するとき、本発明の化合物が体重１キログラムあたり約０．００５から約５０ミリグラム（ｍｐｋ）の１日用量で、好ましくは１日１回投与量としてまたは約２から６回の分割投与量として与えると十分な結果が得られる。従って合計の１日用量は約０．３ｍｇから約４０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの範囲であろう。典型的な７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は約０．３ｍｇから約４０００ｍｇの範囲であろう。この用量は最適な治療応答が得られるように調節し得る。
【０１０５】
式Ｉの化合物と併用する本文中に記載の追加医薬の用量は、常用の処方用量を含み、臨床医が所望の結果、患者の薬剤耐性、副作用および他の要因を考慮して臨床医の知識レベルの範囲内で調整し得る。
【０１０６】
本発明の別の目的は、医薬的に許容される担体と組合せた構造式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
【０１０７】
組成物は、経口、直腸、外用、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼内（眼科用）、経皮、肺内（鼻腔または口腔吸入）または鼻腔投与に適した組成物を含むが、所与の症例に最適の経路は、治療される状態の種類および重篤度、ならびに、有効成分に左右されるであろう。それらは単位剤形で提供されるのが便利であり、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製される。
【０１０８】
構造式Ｉの化合物は慣用の医薬配合技術に従って医薬担体に組合せることができる。担体は多様な形態を有し得る。例えば、経口液体組成物用担体は例えば水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色料および経口液体懸濁液、エリキシル剤および溶液の製造に使用される他の成分を含む。デンプン、糖および微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体は、例えば粉末、硬質および軟質カプセルならびに錠剤のような経口固体剤形の調製に使用される。固体経口製剤は経口液体よりも好ましい。
【０１０９】
経口固体剤形はまた、トラガカントガム、アラビアガム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味料を含有し得る。カプセルは脂肪油のような液体担体も含有し得る。
【０１１０】
コーティングとして機能させるためまたは投薬単位の物理的形態を変更するために様々な他の材料を存在させ得る。例えば、錠剤をセラック、糖または双方でコーティングしてもよい。
【０１１１】
錠剤は水性または非水性の標準技術によってコーティングし得る。言うまでもなくこれらの組成物中の有効化合物の典型的なパーセンテージはｗ／ｗ基準で約２パーセントから約６０パーセントの範囲で変更できる。従って錠剤は、構造式Ｉの化合物またはその塩もしくは水和物を最小で約０．１ｍｇから最大で約１．５ｇの範囲、好ましくは最小で約１．０ｍｇから最大で約５００ｍｇの範囲、より好ましくは最小で約１０ｍｇから最大で約１００ｍｇの範囲の量で含有する。
【０１１２】
シロップまたはエリキシル剤のような経口液体は、有効成分に加えて、甘味料としてショ糖、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、着色料、チェリーもしくはオレンジフレーバーのような着香料を含有し得る。
【０１１３】
非経口薬は典型的には溶液または懸濁液の形態であり、典型的には水と共に調製され、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を場合によっては含む。分散液はグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの油中混合物中で調製できる。希釈形態の製剤は典型的には保存料も含有する。
【０１１４】
水溶液、分散液、および、注射用溶液または分散液を用時調製するための粉末を含む注射用医薬剤形はまた無菌であり、注射容易性が維持される程度に流動性でなければならない。それらは製造および保存の条件下で安定で、普通に保存できなければならない。従って担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒を含む。
【０１１５】
本発明の化合物の製造
本発明の構造式Ｉの化合物は以下のスキームおよび実施例の手順に従って製造できる。
【０１１６】
本発明の化合物の製造の説明に使用した略号
【０１１７】
【表５】
2009523727.tif 000006
2009523727.tif 000007
【０１１８】
【化４】
2009523727.tif 000008
【０１１９】
【化５】
2009523727.tif 000009
【０１２０】
【化６】
2009523727.tif 000010
【０１２１】
以下の実施例は本発明の代表例として与えたものであり本発明の範囲をいかようにも限定すると解釈してはならない。
【０１２２】
（実施例１）
【０１２３】
【化７】
2009523727.tif 000011
【０１２４】
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）５−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１−Ｇ）
【０１２５】
【化８】
2009523727.tif 000012
【０１２６】
段階Ａ：
メチル４−［（メチルアミノ）カルボニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１−Ｂ）
４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−ｌ−カルボン酸１−Ａ（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｎ  Ｂ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，９１７）（４．０ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を１２ｍＬの無水メチレンクロリドに窒素雰囲気下で溶解し、オキサリルクロリド（メチレンクロリド中に２Ｍ，２８ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）および０．５ｍｌのＤＭＦで順次に処理した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌し、次いで蒸発させ、真空下に２０分間維持した。反応混合物を濃縮し、トルエンから３回回収（ｓｔｒｉｐ）した。酸塩化物を無水メチレンクロリド（７５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、メチルアミン溶液（ＴＨＦ中に２Ｍ，５７ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。アミンの添加後、冷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を１０００ｍＬのメチレンクロリドで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出させることによって精製すると、１−Ｂが白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝２２６．２（Ｍ＋１）。
【０１２７】
段階Ｂ：
メチル４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１−Ｃ）
カルボキシレート１−Ｂ（２．７６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、オキサリルクロリド（２．０Ｍ，１５．３ｍｌ）、次いでＤＭＦ（０．１９ｍｌ，２．４５  ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌後、濃縮してトルエンから３回回収した。残渣をトルエン（１００ｍｌ）に再溶解し、５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（３．１５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下、１００℃で１２時間加熱した。生成物１，２，４−トリアゾール１−ＣがＨＣｌ塩として反応混合物から沈殿したので、これをメチレンクロリドに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、回収すると、１−Ｃが白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３９４．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．００（６Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１２８】
段階Ｃ：
（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（１−Ｄ）
５％のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中のメチルエステル１−Ｃ（１．１９ｇ，３．０  ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、６０℃でＫＯＨ（０．５１ｇ，９．１ｍｍｏｌ）によって１８時間処理した。得られた混合物を濃縮し、水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝３とした。沈殿物を濾過し、少量の水およびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、１−Ｄが淡紅色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３８０．１８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，６Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２９】
段階Ｄ：
４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（１−Ｅ）
カルボン酸１−Ｄの一部（０．６７ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１５ｍｌ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５７ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）によって処理した。２時間後、濃水酸化アンモニウム（４０ｍｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。粗混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈しメチレンクロリド（７０ｍｌ）で３回抽出した。有機洗浄物を集めて、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、回収すると、１−Ｅが白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３７９．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｔ，６Ｈ），２．００（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３０】
段階Ｅ：
４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル（１−Ｆ）
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のカルボキサミド１−Ｅ（０．６４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびシアヌルクロリド（０．４７ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。２時間後、真空下でＤＭＦを除去し、固体をメチレンクロリド（１００ｍｌ）に再溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、回収すると、１−Ｆが淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３６１．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１５（６Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１３１】
段階Ｆ：
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１−Ｇ）
エタノール（４０ｍｌ）中のニトリル１−Ｆ（０．５６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０％水溶液，４ｍｌ）の溶液を８０℃で１８時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。固体をトルエンから回収し、減圧下で乾燥した。得られた白色粉末の一部（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド（１ｍｌ）中の５，５，５−トリフルオロペンタン酸（０．０５８ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０５０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の予め撹拌した溶液に添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。固体をＤＭＦに再懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。粗生成物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで１０−９０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）／水（０．１％  ＴＦＡ）勾配で溶出させることによって精製した。真空下で溶媒を除去し、生成物をメチレンクロリドおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液から遊離塩基化した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、１−Ｇが白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝５１４．３４（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，８Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，８Ｈ）。
【０１３２】
（実施例２−１２）
式Ｉの以下の化合物も上記の手順と同じ手順に従って製造した。
【０１３３】
【化９】
2009523727.tif 000013
【０１３４】
【表６】
2009523727.tif 000014
【０１３５】
（実施例１３）
【化１０】
2009523727.tif 000015
【０１３６】
２−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）５−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール（１３−Ｃ）
【０１３７】
【化１１】
2009523727.tif 000016
【０１３８】
段階Ａ：
４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボビトラジド
固体（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸１−Ｄの一部（２．０ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（２．０９ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３ｍＬ，１６．５０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．５０ｍＬ，１５．９３ｍｍｏｌ）によって窒素雰囲気下、室温で一夜処理した。真空下で溶媒を除去し、残渣をメチレンクロリド（７００ｍｌ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。生成物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、１３−Ａが白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３９４．１３（Ｍ＋１）。
【０１３９】
段階Ｂ：
４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−Ｎ’−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボビトラジド（１３−Ｂ）
ＤＭＦ（Ｉｍｌ）中の２−メチル−４，４，４−トリフルオロ酪酸（１０８ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。３０分後、化合物１３−Ａ（１００ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜撹拌した。真空下でＤＭＦを除去し、固体をＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）に再溶解した。生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで１０−９０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）／水（０．１％  ＴＦＡ）勾配で溶出させることによって精製した。真空下で溶媒を除去し、生成物をメチレンクロリドおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液から遊離塩基化した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、１３−Ｂが白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝５３２．１８（Ｍ＋１）。
【０１４０】
段階Ｃ：
２−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール（１３−Ｃ）
トルエン（３ｍＬ）中の１３−Ｂにチオニルクロリド（２ｍＬ）を添加し、還流コンデンサーを配備し、溶液を窒素雰囲気下で８５℃に加熱した。１時間後、真空下で溶媒を除去した。残渣をＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）に溶解し、生成物をＭａｓｓｌｙｎｘ逆相クロマトグラフィーで１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）／水（０．１％  ＴＦＡ）勾配で溶出させることによって精製した。真空下で溶媒を除去し、生成物をメチレンクロリドおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液から遊離塩基化した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥した。溶媒を除去し、生成物をＣＨ３ＣＮおよび水から凍結乾燥すると１３−Ｃが白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝５１４．２２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４１】
（実施例１４−１６）
式Ｉの以下の化合物も上記の手順と同様の手順に従って製造した。
【０１４２】
【化１２】
2009523727.tif 000017
【０１４３】
【表１７】
2009523727.tif 000018
【０１４４】
医薬配合物の実施例
本発明の化合物の経口組成物の特定実施態様として、５０ｍｇの実施例１−１６のいずれかを十分に微細に分割した乳糖と配合してサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する５８０から５９０ｍｇの合計量とする。
【０１４５】
アッセイ：阻害定数の測定：
被験化合物のインビトロ酵素活性をシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって検定した。要約すると、トリチウム標識コルチゾン基質、ＮＡＤＰＨ補因子および滴定量の構造式Ｉの化合物を１１β−ＨＳＤ１酵素と共に３７℃でインキュベートしてコルチゾールへの転換を進行させた。このインキュベーション後、タンパク質ＡをコートしたＳＰＡビーズを抗コルチゾールモノクローナル抗体および１８β−グリシルレチン酸のような非特異的１１β−ＨＳＤインヒビターとプレブレンドした調製物を各ウェルに加えた。混合物を１５℃で振盪し、次いで９６ウェルプレートに適した液体シンチレーションカウンターで読取った。非阻害対照ウェルに対する阻害パーセントを計算し、ＩＣ５０曲線を作成した。１１β−ＨＳＤ２もこのアッセイで同様にして検定したが、その場合には、基質および補因子としてそれぞれトリチウム標識コルチゾールおよびＮＡＤを使用した。アッセイを開始するために、４０μＬの基質（２５ｎＭの３Ｈ−コルチゾン＋１．２５ｍＭのＮＡＤＰＨ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファ，ｐＨ７．４）を９６ウェルプレートの指定ウェルに加えた。化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭに溶解し、引き続いてＤＭＳＯで５０倍に希釈した。次に希釈した材料の４倍滴定を７回行った。１μＬの滴定化合物のおのおのを重複的に基質に加えた。反応を開始させるために、ＣＨＯ形質転換体に由来の１０μＬの１１β−ＨＳＤ１ミクロソームを出発材料の約１０％転換を生じさせる適正濃度で各ウェルに加えた。最終阻害パーセントを計算するために、アッセイ最小およびアッセイ最大を表す一連のウェル、すなわち、化合物または酵素不添加の基質を含有するセット（バックグラウンド）と化合物不添加で基質および酵素を含有するセット（最大シグナル）を追加した。試薬をプールするためにプレートを遠心管に入れ低速で短時間回転させ、接着テープで密封し、静かに混ぜて、３７℃で２時間インキュベートした。インキュベーション後、抗コルチゾールモノクローナル抗体および式Ｉの化合物を予め懸濁させた４５μＬのＳＰＡビーズを各ウェルに加えた。プレートを再度密封し、１５℃で１．５時間以上緩やかに振盪した。Ｔｏｐｃｏｕｎｔのようなプレート主体の液体シンチレーションカウンターでデータを収集した。抗コルチゾール抗体／コルチゾールの結合阻害の対照を得るために、１つの指定ウェルには１．２５ｎＭの［３］Ｈコルチゾールでスパイクした基質を添加した。これらのウェルのおのおのには、酵素に代えて１μＬの２００μＭの化合物を１０μＬのバッファと共に添加した。計算された阻害は、ＳＰＡビーズ上の抗体にコルチゾールが結合することを化合物が妨害した結果である。ヒト１１β−ＨＳＤ１酵素を使用すると、本発明の化合物は、約９ｎＭから約１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。対照的に、１１β−ＨＳＤ２に対して示された活性の範囲は約１．７マイクロモルから４マイクロモル超である。
【０１４６】
アッセイ：インビボ阻害の測定：
概括的には、被験化合物をマウスに経口投与し、指示通りの時間間隔、通常は１から２４時間を経過させた。トリチウム標識コルチゾンを静注し、次いで数分後に採血した。分離した血清からステロイドを抽出し、ＨＰＬＣによって分析した。３Ｈ−コルチゾンおよびその還元産物３Ｈ−コルチゾールの相対レベルを化合物投与群とビヒクル投与対照群で測定した。絶対的転換および阻害のパーセンテージをこれらの値から計算した。
【０１４７】
より詳細には、経口投与用化合物は、化合物をビヒクル（５％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン  ｖ／ｖ  Ｈ２Ｏまたはその等価物）に、典型的には１０ｍｇ／ｋｇで投与できる所望濃度に溶解することによって調製した。一夜絶食させたＩＣＲマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手）に溶液を経口ガバージュで投与した。一回の投与量は一匹あたり０．５ｍＬとし、被験グループあたりの動物数は３匹とした。
【０１４８】
所望時間、普通は４または１６時間の経過後、３μＭの３Ｈ−コルチゾンを含む０．２ｍＬのｄＰＢＳを尾部静脈に注射した。動物を２分間ケージに入れ、次いでＣＯ２室で安楽死させた。絶命後、マウスを取り出し、心臓穿刺によって血液を採集した。適正凝固ができるように血液を血清分離管に入れて室温で３０分以上維持した。インキュベーション期間後、３０００×ｇ、４℃で１０分間遠心することによって血清を分離した。
【０１４９】
血清中のステロイドを分析するために、これらをまず有機溶媒で抽出した。０．２ｍＬ量の血清を清潔な微量遠心管に移した。これに１．０ｍＬ量の酢酸エチルを添加し、次いで１分間激しく渦流させた。微量遠心管で高速回転させると水性血清タンパク質がペレット化し、有機上清は透明になった。０．８５ｍＬの上部有機相を新しい微量遠心管に移して乾燥した。乾燥したサンプルを、ＨＰＬＣ分析用の高濃度のコルチゾンおよびコルチゾールを含有している０．２５０ｍＬのＤＭＳＯに再懸濁させた。
【０１５０】
０．２００ｍＬのサンプルを、３０％メタノールで平衡させたＭｅｔａｃｈｅｍ  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ−１８クロマトグラフィーカラムに注入した。５０％メタノールまでの緩やかな直線勾配で標的ステロイドを分離した。同時に、内部標準として用いた再懸濁溶液中の低温標準を２５４ｎｍでＵＶによってモニターした。分析用ソフトウェアにデータを転送するラジオクロマトグラフィーデテクタによってトリチウムシグナルを収集した。３Ｈ−コルチゾンから３Ｈ−コルチゾールへの転換パーセントを、コルチゾン＋コルチゾールの合計ＡＵＣに対するコルチゾールのＡＵＣの比として計算した。トリチウム標識コルチゾンからトリチウム標識コルチゾールへの転換阻害パーセントは約８６から９８％の範囲であった。
【０１５１】
本発明をその具体的実施態様に基づいて記載および説明したが、本発明の要旨および範囲を逸脱しない様々な変更、修正および置換が可能であることは当業者に理解されよう。従って、特許請求の範囲はこれらによって限定されない。
【国際調査報告】
2009523727.tif 000022