(57)【要約】  本発明はピリド［３，２−ｅ］ピラジン、これらの製造方法、これらの化合物を含む医薬品及びこれらの化合物の薬理学的使用に関する。該化合物は、ホスホジエステラーゼ１０の阻害剤であり、本発明による化合物の使用に影響され得るヒトを含む哺乳動物の疾患を治療するための活性化合物として、中枢神経系においてホスホジエステラーゼ１０活性を阻害する。更に詳細には、本発明は神経疾患及び精神疾患、例えば、症状として認知障害を含む精神病及び疾患の治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2009538853.tif 000031
（式中、ＡとＮとの結合は単結合又は二重結合であり、
Ａは、前記結合が二重結合である場合はＣであり、前記結合が単結合の場合はＣＨであり、
ｍは０又は１であり、
ｎは０又は１であり、
前記式中、Ｒ１及びＲ２は無関係に
Ｈ、
環状基、
Ｃ１−８アルキル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）、
Ｃ２−８アルケニル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）、
３から８までの原子を有する飽和、一価不飽和もしくは多価不飽和の炭素環式環系又は５から１５までの環の原子を有するヘテロ環式環系（それぞれ場合によりハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）
から選択される、
Ｒ３は
Ｈ、
環状基、
Ｎ３、
ＣＮ、
Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、
ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ６、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ６）２、ＮＲ６（（ＣＯ）ＯＲ６）、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ６、ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ６、
ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）２及びＮＲ６（ＳＯ２Ｒ６）、
Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）、又はＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ７から選択され、
前記式中、Ｒ６は、それぞれの場合に無関係に、
環状基、
Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロ（ヘテロ）アルキル、
Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロ（ヘテロ）アルケニル、又は
Ｃ２−８アルキニル（それぞれ場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）
であり、
前記式中、Ｒ７はアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−５アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−５アルキルであり、
前記アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールはＮ（Ｎ−オキシドを含む）、Ｓ及びＯから選択された少なくとも１つの原子を含む５から１５までの環の原子の芳香族ヘテロ環式環系であり、そして前記アリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されており、
Ｒ８はＣ１−５アルキル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）である、
Ｒ４は
Ｈ、
ハロゲン、
環状基、
Ｒ９、
ＯＨ又はＯＲ９、
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）、
ＮＨ２、ＮＨＲ９又はＮＲ９Ｒ１０
から選択され、
前記式中、Ｒ９及びＲ１０は無関係に
−  環状基、
−  Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロ（ヘテロ）アルキル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）、
−アリール−Ｃ１−５−アルキル（前記アリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）から選択され、又は
−  ＮＲ９Ｒ１０は一緒に飽和又は不飽和の５−、６−又は７−員環を形成し、前記環は３個以下のヘテロ原子、有利にはＮ（Ｎ−オキシドを含む）、Ｓ及び／又はＯを含むことができ、場合によりハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又はアリール−Ｃ１−５−アルキルで一置換もしくは多置換されており、前記アリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている、
そしてＲ５は
Ｈ、
Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又は（ＣＯ）−Ｃ１−５アルキル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）
から選択される）の化合物、
又はその製薬学的に許容される塩及び誘導体。
【請求項２】
前記ＡとＮとの結合が二重結合である、請求項１記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項３】
ｍ及びｎが共に０である、請求項１又は２記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ２−４アルキル又はフェニルであり、それぞれ場合により置換されている、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨ、メチル又はトリフルオロメチルである、請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＨ、−ＣＮ又はＣ１−３アルキルである、請求項１から５までのいずれか１項記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ６であり、Ｒ６は請求項１に規定されている、請求項１から５までのいずれか１項記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は請求項１に規定されている、請求項１から５までのいずれか１項記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨ、Ｃ１−３アルキル又はＯ−Ｃ１−３アルキルであり、それぞれ場合により置換されている、請求項１から８までのいずれか１項記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１０】
４，８−ジメトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４，８−ジメトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４，８−ジメトキシ−１−エチル−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４，８−ジメトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−４−イソプロピルオキシ−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−プロピルオキシ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−シクロペンチルオキシ−１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−イソプロピルオキシ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−１，３−ジメチル−４−（２，３，６−トリフルオロベンジルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロベンジルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−（２，４，６−トリメチルベンジルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−（２−フェニルエチルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−（２−フェニルエチルオキシ）−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−１，３−ジメチル−４−（２−フェニルエチルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−（２−フェニルエチルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−（３−フェニルプロピルオキシ）−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−（３−フェニルプロピルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１，３−ジメチル−８−メトキシ−４−（３−フェニルプロピルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチルオキシ］−１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−メチルチオ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−メチルチオ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１，３−ジメチル−８−メトキシ−４−メチルチオ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−メチルチオ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−シアノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−シアノ−８−メトキシ−３−メチル−１−エチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−アジド−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルフィニル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルフィニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−エチル−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン塩酸塩
１−エチル−３，４−ジメチル−８−メトキシ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１，３，４−トリメチル−８−メトキシ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−ペンチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−８−メトキシ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−１−ヘキシル−８−メトキシ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−フェネチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン２塩酸塩
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−（２−クロロフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−プロピル−３，４，８−トリメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−プロピル−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−プロピル−４，８−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−ジフルオロメトキシ−３，４−ジメチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−（ピペリジン−１−イル）−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−（２−エチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−（２−プロピル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８−オール
８−メトキシ−３−メチル−５−オキソ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−５−オキソ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−４−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−エトキシカルボニルアミノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−（Ｎ，Ｎ−ビス−メトキシカルボニル）−アミノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−４−（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−（３−メチル−ウレイド）−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４−ウレイド−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−（Ｎ，Ｎ−ビス−メチルスルホニル）−アミノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−エチルスルホニルアミノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４−プロピルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−イソプロピルスルホニルアミノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メチルフェニルスルホニル）−アミノ］−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−ヘキシル−８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−フェネチル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−（２−クロロフェニル）−８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３−メチル−８−（４−メチル−２−プロピル−イミダゾール−１−イル）−１−プロピル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８−オールヒドロブロミド
３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８−オール
８−ジフルオロメトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３−メチル−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン塩酸塩
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，５−ジメチル−８−メトキシ−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
５−アセチル−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
又はそれらの製薬学的に許容される塩又は誘導体から選択される、請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３はＯＲ６、ＳＲ６、ＯＲ７及びＳＲ７から選択され、前記Ｒ６及びＲ７は請求項１に規定されている化合物の製造方法において、式（ＩＶ）の中間体を対応するアルコール又はメルカプタンＨＯＲ６、ＨＯＲ７、ＨＳＲ６又はＨＳＲ７で処理する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３は−ＣＮである化合物の製造方法において、式（ＩＶ）の中間体をグリニャール試薬のエトキシカルボニル−ジフルオロメチルマグネシウムクロリドで処理し、その後シアン化物塩、例えば、ＫＣＮで置換する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３は−Ｎ３である化合物の製造方法において、式（ＩＶ）の中間体をアジド塩、例えば、ＮａＮ３で処理する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３は−（ＳＯ）Ｒ６又は−（ＳＯ２）Ｒ６から選択され、前記Ｒ６は請求項１に規定されている化合物の製造方法において、式（ＩＩ）で示され、その式中、Ｒ３は−Ｓ−Ｒ６である対応する化合物を酸化する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３は水素である化合物の製造方法において、式（ＩＶ）の中間体を水素化する、例えば、パラジウムの存在下で水素で処理する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３は請求項１に規定されているＲ６である化合物の製造方法において、式（ＩＶ）の中間体を対応するアルキル−、アルケニル−又はアルキニルの有機金属試薬、例えば、エチルマグネシウムブロミドで処理する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍは０であり、ｎ＝１であり、ＡとＮとの結合は二重結合である化合物の製造方法において、式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合である化合物を酸化剤、例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸で処理する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３はＮＨ（ＣＯ）ＯＲ６、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ６）２、Ｎ（Ｒ６）（（ＣＯ）ＯＲ６）、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ６、ＮＲ６（ＣＯ）ＮＨ２及びＮＲ６（ＣＯ）ＮＨＲ６から選択され、前記Ｒ６は請求項１に規定されている化合物の製造方法において、式（ＩＶ）の中間体を最初にＮＨ３又はアルキルアミンで処理して対応する４−アミノ誘導体を形成し、その後クロロギ酸エステル又はアミドで処理する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１９】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３はＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７及びＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ７から選択され、前記Ｒ６及びＲ７及びＲ８は請求項１に規定されている化合物の製造方法において、式（ＩＶ）の中間体を最初にＮＨ３又はアルキルアミンで処理して対応する４−アミノ誘導体を形成し、その後スルホン酸クロリド又は酸無水物で処理して最終的なスルホンアミドを形成する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ＝１であり、ｎは０であり、ＡとＮとの結合は単結合であり、Ｒ５は水素である化合物の製造方法において、式（ＩＶ）の中間体を水素化する、例えば、パラジウムの存在下で水素で処理する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項２１】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ＝１であり、ｎは０であり、ＡとＮとの結合は単結合であり、Ｒ５は−Ｃ１−５アルキルである化合物の製造方法において、式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ＝１であり、ｎは０であり、ＡとＮとの結合は単結合であり、そしてＲ５は水素である化合物をＣ１−５アルキル−アルデヒドで処理する、例えば、ラネーニッケル及び水素の存在下で処理する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項２２】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ＝１であり、ｎは０であり、ＡとＮとの結合は単結合であり、Ｒ５は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−５アルキルである化合物の製造方法において、式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ＝１であり、ｎは０であり、ＡとＮとの結合は単結合であり、そしてＲ５は水素である化合物をアルキル酸クロリド又は酸無水物で処理する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項２３】
医薬組成物であって、活性成分として請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物を、場合により製薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は補助剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項２４】
ホスホジエステラーゼ１０の阻害が有用であるホスホジエステラーゼ１０の機能亢進及び/又は障害に関する、それを伴う及び／又はそれによって生じる障害を治療又は予防するための薬剤の製造のための請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
中枢神経系障害を治療又は予防するための薬剤の製造のための請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
前記障害が、統合失調症及び他の精神病性障害を含む神経疾患及び精神疾患；気分[感情]障害；不安障害を含む神経性、ストレス関連性及び身体表現性障害；摂食障害；過剰な性的衝動を含む性的機能不全；成人の人格及び行動の障害；通常、乳児期、幼児期及び青年期に最初に診断される障害；精神遅滞；精神発達の障害；及びヒトを含む、哺乳動物における認知障害の症状を含む障害；虚偽性障害である、請求項２４又は２５記載の使用。
【請求項２７】
前記統合失調症及び他の精神病性障害が、異なる種類の連続性の又は偶発性の統合失調症（例えば、妄想性、破瓜病性、緊張病性、未分化、残留性、及び分裂病様障害）；統合失調型障害（例えば、境界型、潜在性、精神病前、前駆性、偽神経症性偽精神病性の統合失調症及び統合失調型人格障害）；持続的妄想性障害；急性、一過性及び持続的精神病性障害；誘発された妄想性障害；異なる種類の分裂情動障害（例えば、躁型、うつ型又は混合型）；産褥精神病並びに他の及び不特定の心因性精神病である、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
前記気分［感情］障害が、双極性障害に関連する躁病発作及び一回の躁病発作、軽躁病、精神病性の症状を伴う躁病；双極性感情障害（例えば、精神病の症状がある又はない現行の軽躁病性及び躁病発作を伴う双極性感情障害を含む）；抑うつ障害、例えば、一回の発作又は反復性大うつ病、分娩後発症の抑うつ障害；精神病の症状を伴う抑うつ障害；持続的気分［感情］障害、例えば、循環気質、気分変調；月経前不快気分障害である、請求項２６記載の使用。
【請求項２９】
前記神経性、ストレス関連性及び身体表現性障害に属す障害が、恐怖症性不安障害、例えば、精神病関連とは限定されないが、主として広所恐怖症及び社会恐怖症；他の不安障害、例えば、パニック障害及び全般性不安障害；強迫性障害；過酷なストレスへの反応及び適応障害、例えば、心的外傷後ストレス性障害；解離性障害及び他の神経症性障害、例えば、離人症−現実感喪失症候群である、請求項２６記載の使用。
【請求項３０】
前記成人の人格及び行動の障害が、妄想型、分裂病質型、統合失調型、反社会型、境界型、演技型、自己愛型、回避型、非社交型、情緒不安定型、強迫型、不安型及び依存型の特殊な人格障害；混合人格障害；習慣及び衝動障害（例えば、抜毛癖、放火癖、不適応攻撃性）；性的嗜好の障害である、請求項２６記載の使用。
【請求項３１】
前記通常、乳児期、幼児期及び青年期に最初に診断される障害が、運動過剰障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、行動障害；行動障害と情緒障害との混合障害；心因性遺尿症、心因性大便失禁；常同性運動障害；及び他の特殊な行動情緒障害、例えば、活動過多を伴わない注意欠陥障害、自慰過剰、咬爪癖、鼻をほじる癖及び指しゃぶりの癖；精神発達の障害、特に幼児期の分裂病的障害及び広汎性発達障害、例えば、アスペルガー症候群に関連する精神病性発作である、請求項２６記載の使用。
【請求項３２】
前記精神発達の障害が、発語及び言語の発達障害、学業の能力の発達障害、例えば、算術能力の特殊な障害、読字障害及び綴字障害及び他の学習障害であり、これらの障害は主として乳児期、幼児期及び青年期に診断される、請求項２６記載の使用。
【請求項３３】
前記症状として認知障害を含む障害が、精神病関連に限定されないが主として認知障害；老年性記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ルイス体痴呆、脳卒中、前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺ハンチントン病並びにＨＩＶ疾患、脳外傷、薬物乱用における認知障害及び軽度の認知障害である、請求項２６記載の使用。
【請求項３４】
前記障害が大脳基底核の機能不全を伴う運動障害であり、該障害は別の亜型のジストニー、例えば、限局性ジストニー、多発性−限局性又は分節性ジストニー、捻転ジストニー、半球、全般及び晩発性ジスキネジー（精神薬によって誘発された）、静座不能、ジスキネジー、例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、ルイス体病、レストレスレッグ症候群、ＰＬＭＳである、請求項２４又は２５記載の使用。
【請求項３５】
前記障害が、症候性の精神疾患を含む、器質性障害、特に器質性妄想症（統合失調症様）障害、痴呆に関連した初老性又は老年性精神病であり、てんかん及びパーキンソン病における精神病並びに他の器質性及び症候性精神病；せん妄；感染性精神病；脳の疾患、損傷及び機能不全による人格障害及び行動障害である、請求項２４又は２５記載の使用。
【請求項３６】
前記障害が精神活性化合物による精神障害及び行動障害であり、更に詳細にはアルコール、オピオイド、カンナビノイド、コカイン、幻覚剤、他の刺激薬、例えば、カフェイン、揮発性溶剤及び他の精神活性化合物によって誘発された精神病性障害並びに残遺性及び遅発性精神病性障害の治療である、請求項２４又は２５記載の使用。
【請求項３７】
ヒトを含む、哺乳動物における学習能力及び記憶力の改善のためである、請求項２４又は２５記載の使用。
【請求項３８】
ヒト医学又は獣医学の場合である、請求項２４から３７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項３９】
医薬組成物又はキットであって、請求項１から１０までのいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物を、少なくとも１種の更なる製薬学的活性化合物と組み合わせて含む、医薬組成物又はキット。
【請求項４０】
前記更なる活性化合物がＰＤＥ１０阻害に基づかない中枢神経系障害の治療に有用な治療活性化合物である、請求項３９記載の組成物又はキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な説明
本発明はピリド［３，２−ｅ］ピラジン、これらの製造方法、これらの化合物を含む医薬品及びこれらの化合物の薬理学的使用に関する。該化合物は、ホスホジエステラーゼ１０の阻害剤であり、本発明による化合物の使用に影響され得るヒトを含む哺乳動物の疾患を治療するための活性化合物として、中枢神経系においてホスホジエステラーゼ１０活性を阻害する。更に詳細には、本発明は神経疾患及び精神疾患、例えば、症状として認知障害を含む精神病及び疾患の治療に関する。
【０００２】
発明の背景
精神病性障害、特に統合失調症は、日常生活を極めて損なわせる深刻な精神疾患である。精神病の症状は２つの部分に分けられ得る。急性期では、陽性症状と呼ばれる幻覚及び妄想に支配される。興奮期が弱まると、いわゆる陰性症状が目立ってくる。これらは認知障害、社会恐怖、注意力の低下、無関心並びに言語学習及び言語記憶の障害、言語の流暢さ及び運動機能の障害を含む。
【０００３】
いくつかの抗精神病薬が入手可能であるが、現行の精神病の療法は満足のいくものではない。古典的な抗精神病薬、例えばドーパミンＤ２受容体に対して高い親和性を有するハロペリドールは、極端な副作用、例えば錐体外路症状（＝ＥＰＳ）を示し、統合失調症の陰性症状を改善しないため、患者を日常生活に戻すことができない。
【０００４】
クロザピンは、統合失調症の陽性、陰性及び認知症状を治療回復させるベンチマークとして現れたが、ＥＰＳを示さなければ主要な、潜在性の致命的な副作用として顆粒球減少症を示す（Capuanoら、２００２年）。その上、未だに多くの治療抵抗性の症例がある（Lindenmayerら、２００２年）。
【０００５】
結論として、精神病の陽性、陰性及び認知症状を回復させ且つより望ましい副作用プロファイルを有する新たな抗精神病薬の開発がなお求められている。
【０００６】
この精神病の正確な病理学的機序はまだ知られていない。いくつかの神経伝達系の機能障害は示された。必要とされる２つの主要な神経伝達系は、ドーパミン作動系とグルタミン酸作動系である：
従って、急性精神病性の症状はドーパミン作動薬によって促進され（Capuanoら、２００２年）、ハロペリドールのような古典的な抗精神病薬はドーパミンＤ２受容体に対して高い親和性をもつ（Nybergら、２００２年）。ドーパミン神経伝達系の機能亢進（アンフェタミンの機能亢進、アポモルヒネの上昇）に基づいた動物モデルは、統合失調症の陽性症状を模倣するために使用される。
【０００７】
更に、グルタミン酸作動性神経伝達系が統合失調症の発現において重要な役割を果たしている証拠が増えつつある（Ｍｉｌｌａｎ、２００５年）。従って、フェンシクリジン及びケタミンのようなＮＭＤＡアンタゴニストは、ヒト及びげっ歯類における統合失調症の症状に刺激を与えることができる（Abi-Saabら、１９９８年；Lahtiら、２００１年）。フェンシクリジン及びＭＫ−８０１の急性投与によって、精神病の症状を模倣しているラットにおいて機能亢進、常同性及び運動失調が誘発される。更に、ドーパミン作動モデルとは対照的に、ＮＭＤＡアンタゴニストに基づいた精神病の動物モデルは、精神病の陽性の症状だけでなく、陰性及び認知症状をも模倣する（Abi-Saabら、１９９８年；Jentsch及びRoth、１９９９年）。従って、ＮＭＤＡアンタゴニストは、更に認知障害及び社会的対話障害を引き起こす。
【０００８】
ホスホジエステラーゼの１１系統は、これまでのところ、哺乳動物で確認された（Essayan、２００１年）。細胞シグナルカスケードにおけるＰＤＥの役割は、環状ヌクレオチドｃＡＭＰ及び／又はｃＧＭＰ（Soderling及びBeavo、２０００年）を不活性化することである。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰはＧ−タンパク質共役受容体のシグナルカスケードにおける重要なセカンドメッセンジャーであるため、ＰＤＥは、生体のホメオスタシスの役割を果たす幅広い生理機構に関与している。
【０００９】
ＰＤＥ系統はそれらの環状ヌクレオチドに対する基質特異性、それらの調節機構及びそれらの阻害剤に対する感受性の点で異なる。更に、ＰＤＥ系統は、生体において、器官の細胞の中で、そして細胞内でさえも様々な位置にある。これらの違いは、種々の生理機能において区別化されたＰＤＥ系統の関与をもたらす。
【００１０】
ＰＤＥ１０Ａは主に脳で発現し、本明細書中では側坐核及び尾状核被殻で発現する。中程度に発現する領域は、視床、海馬、前頭皮質、及び嗅結節（Mennitiら、２００１年）である。これら全ての脳の領域について、酵素の位置が精神病の病理学的機構において支配的な役割を示すので、統合失調症の病理学的機構（Lapizら、２００３年）に関係することが記載されている。
【００１１】
線条体では、ＰＤＥ１０Ａが主に中程度の突起状ニューロンで発見され且つこれらのニューロンのシナプス後部膜に関連づけられる（Xieら、２００６年）。この位置によってＰＤＥ１０Ａはシグナルカスケードに重大な影響を与え得る。シグナルカスケードは、中程度の突起状ニューロンへのドーパミン作動入力とグルタミン酸作動入力によって引き起こされ、この２つの神経伝達系は精神病の病理学的機構において支配的な役割を果たす。
【００１２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０Ａは、特に、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方を加水分解し、ｃＧＭＰ（ＫＭ＝３μＭ）よりもｃＡＭＰ（Ｋｍ＝０．０５μＭ）に対して高い親和性を有する（Sonderlingら、１９９９年）。
【００１３】
精神病患者はｃＧＭＰとｃＡＭＰレベル及びその下流の基質の機能障害を有することが確認された（Kaiya、１９９２年；Muly、２００２年；Garverら、１９８２年）。その上、ハロペリドールによる治療は、ラット及び患者、それぞれの増大したｃＡＭＰ及びｃＧＭＰレベルに関連する（Levequeら、２０００年；Gattazら、１９８４年）。ＰＤＥ１０はｃＡＭＰとｃＧＭＰ（Koteraら、１９９９年）の両方を加水分解するので、ＰＤＥ１０Ａの阻害はｃＡＭＰとｃＧＭＰの増加をも引き起こし、それによって環状ヌクレオチドレベルにハロペリドールと似たような影響を与えるだろう。
【００１４】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の向精神活性はKostowskiら（１９７６年）の研究によって更に裏付けられている。彼らは、パパベリン、即ち中程度の選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によって、ラット、即ち精神病の動物モデルにおいてアポモルフィン−誘発型の常同性が低減し、ラット脳中のドーパミン濃度が同時に低減している間にラットにおいてハロペリドール−誘発型のカタレプシーが増大することを明らかにした。活性は古典的な抗精神病薬でも見られる。これは精神病の治療のためのＰＤＥ１０Ａ阻害剤としてのパパベリンを確立する特許出願によって更に裏付けられる（米国特許出願公開第２００３／００３２５７９号）。
【００１５】
精神病の陽性症状を主に回復させる古典的な抗精神病薬に加えて、ＰＤＥ１０Ａは更に精神病の陰性及び認知症状を改善する可能性も有する。
【００１６】
中程度の突起状ニューロンへのドーパミン作動入力に焦点を当てると、ｃＡＭＰとｃＧＭＰレベルによってアップレギュレーションされたＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、Ｄ１アゴニスト及びＤ２アンタゴニストとして作用する。というのはＧｓ−タンパク質共役ドーパミンＤ１受容体の活性が細胞内のｃＡＭＰを増大させるのに対して、Ｇｉ−タンパク質共役ドーパミンＤ２受容体の活性はアデニリルシクラーゼ活性の阻害により細胞内のｃＡＭＰレベルを低減させるからである（Mutschlerら、２００１年）。
【００１７】
Ｄ１受容体シグナルを介して上昇した細胞内ｃＡＭＰレベルは、前前頭皮質の作動記憶に関与する一連のニューロン突起を調整すると思われる（Sawaguchi、２０００年）。そしてＤ１受容体の活性によって統合失調症患者の作動記憶の障害が改善され得ることが報告された（Castnerら、２０００年）。従って、この経路の更なる強化によって恐らく統合失調症の認知症状も改善され得ると思われる。
【００１８】
ＰＤＥ１０Ａ阻害が精神病の陰性症状に与える影響の更なる指標はRodeferら（２００５年）によって与えられる。彼らは、ラットにおいて、フェンシクリジン、ＮＭＤＡアンタゴニストの亜慢性投与によって誘発された、注意力を状況に応じて変化させる能力(attentional set-shifting)の欠損をパパベリンが回復させることを明らかにし得る。新しい刺激物へ注意を移す能力の欠損を含む、注意欠陥は、統合失調症の陰性症状に属す。この研究では注意欠陥は、７日間のフェンシクリジンの投与、その後のウォッシアウト期によって引き起こされた。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤パパベリンは亜慢性の治療によって誘発された持続性の不足を回復させることが可能であった。
【００１９】
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの合成及び複数の医療的用途については、特許及び文献中に十分に記載されている。
【００２０】
Berlex Laboratories社による出願の欧州特許第０４００５８３号及び米国特許第５，０５５，４６５号は、イミダゾキノキサリノンの群、それらのアザアナログ及びそれらの製造方法を開示する。これらの化合物は、繊維抗張性(inodilatory)、血管拡張性（vasodilatory）及び静脈抗張性（venodilatory）効果を有することが判明した。この治療活性はホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）の阻害に基づく。
【００２１】
欧州特許第０７３６，５３２号はピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びそれらの製造方法を開示している。これらの化合物は抗喘息特性及び抗アレルギー特性を有することが記載されている。本発明の実施例はＰＤＥ４及びＰＤＥ５の阻害剤である。
【００２２】
国際公開第００／４３３９２号パンフレットはイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの使用を開示しており、該物質は不十分な血液供給を伴う勃起機能不全、心不全、肺動脈緊張亢進及び血管疾患を治療するためのＰＤＥ３及びＰＤＥ５の阻害剤である。
【００２３】
国際公開第０１／６８０９７号パンフレットに開示された、他のピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの群は、ＰＤＥ５の阻害剤であり且つ勃起機能不全の治療に使用することができる。
【００２４】
更にイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの製造方法もD. Norrisらによって記載されている（Tetrahedron Letters 42 (2001), 4297-4299）。
【００２５】
国際公開第９２／２２５５２号パンフレットは、一般的に３位でカルボン酸基及びそれらの誘導体と置換されるイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンについて記載している。これらの化合物は不安緩解剤及び鎮静剤／睡眠剤として有用であることが記載されている。
【００２６】
ほんのわずかに限られたイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジンの数に対して、それらの医療的用途は既に刊行されている。
【００２７】
国際公開第９９／４５００９号パンフレットは式（Ｉ）
【化１】
2009538853.tif 000002
のイミダゾピラジンの基について記載している。
【００２８】
Ｑの定義部分はピリジンを含む６員の複素環を形成する。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は多種多様な置換基を表すが、基−ＮＲ４Ｒ５の定義は特に重要である。
【００２９】
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ無関係に水素、Ｒ６又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり又は基ＮＲ４Ｒ５全体は３〜８員の飽和環又は不飽和環を形成する。
【００３０】
Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ又はヘテロシクロアルキルであり、それぞれ非置換であるか又は置換されている。
【００３１】
これらの化合物は、免疫学的障害などのタンパク質チロシンキナーゼ関連性障害の治療に使用されるタンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であると記載されている。
【００３２】
興味深いことに、請求項９に列挙された全ての例の場合、基ＮＲ４Ｒ５の構造はＲ４及びＲ５の１つが水素であるように制限され、別の場合、Ｒ６はフェニル（非置換であるか又は置換されている）である。
【００３３】
基ＮＲ４Ｒ５のこの構造的選択は同じ会社から刊行されたＳＡＲデータと一致する（P. Chenら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002年)、第1361-1364頁及びP. Chenら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002年)、第3153-3156頁）。
【００３４】
発明の要約
本発明は式（ＩＩ）の化合物に関し且つこれらの製薬学的に許容される塩、溶媒和物及びプロドラッグに関する。
【００３５】
式（ＩＩ）
【化２】
2009538853.tif 000003
（式中、ＡとＮとの結合は単結合又は二重結合であり、
Ａは、この結合が二重結合である場合はＣであり、この結合が単結合の場合はＣＨであり、
ｍは０又は１であり、
ｎは０又は１であり、
前記式中、Ｒ１及びＲ２は無関係に
Ｈ、
環状基、
Ｃ１−８アルキル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）、
Ｃ２−８アルケニル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）、
３から８までの原子を有する飽和、一価不飽和もしくは多価不飽和のカルボン酸の環系、例えば、フェニル、又は
Ｎ（Ｎ−オキシドを含む）、Ｏ及びＳ（それぞれ場合によりハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）から選択された少なくとも１種のヘテロ原子を含む５から１５までの環の原子を有するヘテロ環式環系
から選択される、
Ｒ３は
Ｈ、
環式基、
Ｎ３、
ＣＮ、
Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、
ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ６、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ６）２、ＮＲ（（ＣＯ）ＯＲ６）、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ６、ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ６、
ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）２、及びＮＲ６（ＳＯ２Ｒ６）、
Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）２、又はＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ７から選択され、
前記式中、Ｒ６は、それぞれの場合に無関係に、
環状基、
Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロ（ヘテロ）アルキル、
Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロ（ヘテロ）アルケニル、又は
Ｃ２−８アルキニル（それぞれ場合によりハロゲン、ＯＨ及び／又はＯ−Ｃ１−３アルキル、及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）
であり、
前記式中、Ｒ７はアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−５アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−５アルキルであり、
前記アリールはフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールはＮ（Ｎ−オキシドを含む）、Ｓ及びＯから選択された少なくとも１種の原子を含む５から１５までの環の原子の芳香族ヘテロ環式環系であり、そして前記アリール及びヘテロアリールは場合によりハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されており、
Ｒ８はＣ１−５アルキル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）である、
Ｒ４は
Ｈ、
ハロゲン、
環状基、
Ｒ９、
ＯＨ又はＯＲ９、
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）又は
ＮＨ２、ＮＨＲ９又はＮＲ９Ｒ１０
から選択され、
前記式中、Ｒ９及びＲ１０は無関係に
−  環状基、
−  Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロ（ヘテロ）アルキル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）、
−  アリール−Ｃ１−５−アルキル（前記アリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）から選択され、又は
−  ＮＲ９Ｒ１０は一緒に飽和又は不飽和の５−、６−又は７−員環を形成し、前記環は３個以下のヘテロ原子、有利にはＮ（Ｎ−オキシドを含む）、Ｓ及び／又はＯを含むことができ、場合によりハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又はアリール−Ｃ１−５アルキルで一置換もしくは多置換されており、前記アリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている、
そしてＲ５は
Ｈ、
Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又は（ＣＯ）−Ｃ１−５アルキル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）から選択される）の化合物、
又はその製薬学的に許容される塩及び誘導体。
【００３６】
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００３７】
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は８個以下の炭素原子、有利には６個以下の炭素原子及び更に有利には５個以下の炭素原子、例えば、メチル、エチル、ビニル、エチニル、プロピル、アリル、プロピニル、ブチル、ブテニル、ブチニル等を有し、場合により上述のように置換してよい直鎖状又は分岐状の基を指す。
【００３８】
「シクロ（ヘテロ）アルキル」及び「シクロ（ヘテロ）アルケニル（alkyenyl）」という用語は、Ｎ（Ｎ−オキシドを含む）、Ｏ及びＳ（場合により上述のように置換されていてよい）から選択された１個以上のヘテロ原子を場合により含有してよい環状基を指す。
【００３９】
「環状基」という用語は、飽和、不飽和又は芳香族のカルボ環又はカルボヘテロ環（場合によりハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）を指す。環状基は有利には３〜２０個、特に４〜１０個の炭素原子を含む。カルボヘテロ環は、有利にはＯ、Ｎ、Ｓ及び／又はＰから選択される、１〜６個、特に１〜３個のヘテロ原子を含み得る。環状基は炭素原子を介して又は場合によりＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２−基を介して結合できる。環状基の例はフェニルである。
【００４０】
本発明の有利な実施態様は式（ＩＩ）の化合物に関し、その際、ＡとＮとの結合は二重結合である。
【００４１】
本発明の別の有利な実施態様は式（ＩＩ）の化合物に関し、その際、ｍ及びｎは共に０である。
【００４２】
本発明の更に有利な実施態様は式（ＩＩ）の化合物に関し、その際、Ｒ１は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、特にＣ２−４アルキル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）、又は
フェニル（場合によりハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）
から選択される。
【００４３】
特にＣ２−４−アルキル、例えば、プロピル、例えば、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル、又はフェニル（場合により置換されている）が有利である。
【００４４】
本発明の更に有利な実施態様は式（ＩＩ）の化合物に関し、その際、Ｒ２は
Ｈ又は
Ｃ１−４アルキル、特にメチル（場合により置換されている、例えば、ハロゲン置換されている）である。特に水素、メチル基又はトリフルオロメチル基が有利である。
【００４５】
本発明の更に有利な実施態様は式（ＩＩ）の化合物に関し、その際、Ｒ３はＨ、ＣＮ又はＣ１−３アルキル、例えば、メチルである。
【００４６】
本発明の更に有利な実施態様は式（ＩＩ）の化合物に関し、その際、Ｒ３はＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、特にＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ１−５アルキル（場合により上述のように一置換もしくは多置換されている）である。
【００４７】
本発明の更に有利な実施態様は式（ＩＩ）の化合物に関し、その際、Ｒ３はＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、特にＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−５アルキル（場合により上述のように一置換もしくは多置換されている）である。
【００４８】
本発明の更に有利な実施態様は式（ＩＩ）の化合物に関し、その際、Ｒ４は
Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル（前記アルキルは場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）又は
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）又は
シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピロリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル（場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル及び／又はＯ−Ｃ１−３アルキル、又はアリール−Ｃ１−５−アルキルで一置換もしくは多置換されており、前記アリールはフェニルであり、そのフェニルは、場合によりハロゲン、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル及び／又は環状基で一置換もしくは多置換されている）、例えば、
【化３】
2009538853.tif 000004
から選択される。
【００４９】
本発明の更に特に有利な実施態様は式（ＩＩ）の化合物に関し、その際、Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル又はＯ−Ｃ１−３アルキル、特にＨ又はＯＣＨ３である。
【００５０】
式（ＩＩ）の特定の化合物の例は以下の：
４，８−ジメトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４，８−ジメトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４，８−ジメトキシ−１−エチル−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４，８−ジメトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−４−イソプロピルオキシ−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−プロピルオキシ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−シクロペンチルオキシ−１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−イソプロピルオキシ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−１，３−ジメチル−４−（２，３，６−トリフルオロベンジルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロベンジルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−（２，４，６−トリメチルベンジルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−（２−フェニルエチルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−（２−フェニルエチルオキシ）−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−１，３−ジメチル−４−（２−フェニルエチルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−（２−フェニルエチルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−（３−フェニルプロピルオキシ）−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−（３−フェニルプロピルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１，３−ジメチル−８−メトキシ−４−（３−フェニルプロピルオキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチルオキシ］−１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−メチルチオ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−メチルチオ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１，３−ジメチル−８−メトキシ−４−メチルチオ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−メチルチオ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−シアノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−シアノ−８−メトキシ−３−メチル−１−エチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−アジド−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルフィニル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルフィニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−エチル−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン塩酸塩
１−エチル−３，４−ジメチル−８−メトキシ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１，３，４−トリメチル−８−メトキシ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−ペンチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−８−メトキシ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−１−ヘキシル−８−メトキシ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−フェネチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン２塩酸塩
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−（２−クロロフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−プロピル−３，４，８−トリメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−プロピル−３，４−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−プロピル−４，８−ジメチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−ジフルオロメトキシ−３，４−ジメチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−（ピペリジン−１−イル）−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−（２−エチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−（２−プロピル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８−オール
８−メトキシ−３−メチル−５−オキソ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，４−ジメチル−８−メトキシ−５−オキソ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−４−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−エトキシカルボニルアミノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−（Ｎ，Ｎ−ビス−メトキシカルボニル）−アミノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−４−（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−（３−メチル−ウレイド）−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４−ウレイド−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−（Ｎ，Ｎ−ビス−メチルスルホニル）−アミノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−エチルスルホニルアミノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４−プロピルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−イソプロピルスルホニルアミノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−４−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メチルフェニルスルホニル）−アミノ］−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−ヘキシル−８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−フェネチル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−（２−クロロフェニル）−８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３−メチル−８−（４−メチル−２−プロピル−イミダゾール−１−イル）−１−プロピル−４−メチルスルホニルアミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８−オールヒドロブロミド
３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８−オール
８−ジフルオロメトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３−メチル−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン塩酸塩
１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３，５−ジメチル−８−メトキシ−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
５−アセチル−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
及びそれらの製薬学的に許容される塩及びその誘導体である。
【００５１】
特に有利には、式（ＩＩ）の化合物は３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］−ピリド［３，２−ｅ］−ピラジン並びにその製薬学的に許容される塩及び誘導体から選択される。
【００５２】
本発明は更に式（ＩＩ）による化合物の生理学的に許容される塩、溶媒和物及び誘導体に関する。式（ＩＩ）による化合物の誘導体は、例えば、アミド、エステル及びエーテルである。更に、「誘導体」という用語もまた、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグ及び代謝産物を包含する。
【００５３】
生理学的に許容される塩は、塩基と無機酸又は有機酸との中和によって又は酸と無機塩基又は有機塩基との中和によって得られてよい。好適な無機酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸であり、好適な有機酸の例は、カルボン酸、スルホ酸又はスルホン酸、例えば、酢酸、酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、タンニン酸、コハク酸、アルギン酸、安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、３−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、グルコン酸、アミノ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸又はナフタレン−２−スルホン酸である。好適な無機塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びアンモニアであり、好適な有機塩基の例はアミンであるが、有利には、第三級アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、キノリン、イソキノリン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、キナルジン及びピリミジンである。
【００５４】
更に、式（ＩＩ）による化合物の生理学的に許容される塩は、第三級アミノ基を有する誘導体を、四級化剤を用いてそれ自体公知の方法で対応する第四級アンモニウム塩に転換することによって得ることができる。好適な四級化剤の例はハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル及び塩化ｎ−プロピルであり、更にハロゲン化アリールアルキル、例えば、塩化ベンジル又は２−フェニルエチルブロミドである。
【００５５】
更に、本発明は、非対称の炭素原子を含む式（ＩＩ）の化合物の場合、Ｄ型、Ｌ型及びＤ、Ｌの混合型に関し、また本発明は、２個以上の非対称の炭素原子が存在する場合、ジアステレオマー型に関する。非対称の炭素原子を含み、一般的にラセミ体として生じる式（ＩＩ）のそれらの化合物は、公知の方法で、例えば、光学活性の酸を使用して、光学活性の異性体に分けることができる。しかしながら、最初から光学活性の出発物質を使用することも可能であり、従って対応する光学活性化合物又はジアステレオマー化合物が最終生成物として得られる。
【００５６】
本発明による化合物は、治療的に利用できるという薬理学的に重要な特性を有することが判明した。式（ＩＩ）による化合物は、単独で、互いに組み合わせて又は他の活性化合物と組み合わせて使用できる。本発明による化合物はホスホジエステラーゼ１０の阻害剤である。従って、ホスホジエステラーゼの機能亢進及び/又は障害に関連する、それを伴う及び／又は含む障害を治療又は予防するために（その際、ホスホジエステラーゼ１０の阻害が有用である）、式（ＩＩ）による化合物、及びそれらの塩、並びにまたこれらの化合物又はそれらの塩を含む医薬製剤を使用できることは本発明の主題の一部である。
【００５７】
驚くことに、式（ＩＩ）の化合物は酵素ＰＤＥ１０の強力な阻害剤である。
【００５８】
それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む式（ＩＩ）の化合物並びに更にＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式（ＩＩ）の化合物又はそれら塩の１種、溶媒和物又はプロドラッグを含む医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物の中枢神経系障害の治療に使用できることは、本発明の実施態様である。
【００５９】
更に詳細には、本発明は（１）統合失調症及び他の精神病性障害；（２）気分［感情］障害；（３）不安障害を含む神経性、ストレス関連性及び身体表現性障害；（４）摂食障害；過剰な性的衝動を含む性的機能不全；（５）成人の人格及び行動の障害；（６）通常、乳児期、幼児期及び青年期に最初に診断される障害；（７）精神遅滞及び（８）精神発達の障害；（９）ヒトを含む、哺乳動物における認知障害の症状を含む障害；（１０）虚偽性障害を含むが、これらに限定されない神経疾患及び精神疾患の治療に関する。
【００６０】
（１）本発明によって治療可能な統合失調症及び他の精神病性障害の例は、異なる種類の連続性の又は偶発性の統合失調症（例えば、妄想性、破瓜病性、緊張病性、未分化、残遺性、及び分裂病様の障害）；統合失調型障害（例えば、境界型、潜在性、精神病前、前駆性、偽神経症性偽精神病性の統合失調症及び統合失調型人格障害）；持続的妄想性障害；急性、一過性及び持続的精神病性障害；誘発された妄想性障害；異なる種類の分裂情動障害（例えば、躁型、うつ型又は混合型）；産褥精神病並びに他の且つ不特定の心因性精神病を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
（２）本発明によって治療可能な気分［感情］障害の例は、双極性障害に関連する躁病発作及び一回の躁病発作、軽躁病、精神病性の症状を伴う躁病；双極性感情障害（例えば、精神病の症状がある又はない現行の軽躁病性及び躁病発作を有する双極性感情障害を含む）；抑うつ障害、例えば、一回の発作又は反復性大うつ病、分娩後発症の抑うつ障害、精神病の症状を伴う抑うつ障害；持続的気分［感情］障害、例えば、循環気質、気分変調；月経前不快気分障害を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
（３）本発明によって治療可能な神経性、ストレス関連性及び身体表現性障害に属す障害の例は、恐怖症性不安障害、例えば、精神病関連に限定されないが、主として広所恐怖症及び社会恐怖症；他の不安障害、例えば、パニック障害及び全般性不安障害；強迫性障害；過酷なストレスへの反応及び適応障害、例えば、心的外傷後ストレス性障害；解離性障害及び他の神経症性障害、例えば、離人症−現実感喪失症候群を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
（５）本発明によって治療可能な成人の人格及び行動の障害の例は、妄想型、分裂病質型、統合失調型、反社会型、境界型、演技型、自己愛型、回避型、非社交型、情緒不安定型、強迫型、不安型及び依存型の特殊な人格障害；混合人格障害；習慣及び衝動障害（例えば、抜毛癖、放火癖、不適応攻撃性）；性的嗜好の障害を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
（６）本発明によって治療可能な通常、乳児期、幼児期及び青年期に最初に診断される障害の例は、運動過剰障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、行動障害；行動障害と情緒障害との混合障害；心因性遺尿症、心因性大便失禁；常同性運動障害；及び他の特殊な行動情緒障害、例えば、活動過多を伴わない注意欠陥障害、自慰過剰、咬爪癖、鼻をほじる癖及び指しゃぶりの癖；精神発達の障害、特に幼児期の分裂病的障害及び広汎性発達障害、例えば、アスペルガー症候群に関連する精神病性発作を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
（８）精神発達の障害の例は、発語及び言語の発達障害、学業の能力の発達障害、例えば、算術能力の特殊な障害、読字障害及び綴字障害並びに他の学習障害を含むが、これらに限定されない。これらの障害は主として乳児期、幼児期及び青年期に診断される。
【００６６】
（９）本明細書において「症状として認知障害を含む障害」の中で使用される「認知障害」という語句は、１つ以上の認知的側面において、例えば、一般の同じ年齢集団内で他の人たちと比較した特定個人の記憶、知性、学習能力及び論理能力、又は注意力が正常以下又は最適以下に機能化されることを指す。
【００６７】
（１０）本発明によって治療可能な症状として認知障害を含む障害の例は、精神病関連に限定されないが、主として認知障害；老年性記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ルイス体痴呆、脳卒中、前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺ハンチントン病並びにＨＩＶ疾患、脳外傷、薬物乱用における認知障害及び軽度の認知障害を含むが、これらに限定されない。
【００６８】
（１１）更に、本発明は大脳基底核の機能不全を伴う運動障害に関する。本発明によって治療可能な大脳基底核の機能不全を伴う運動障害の例は、別の亜型のジストニー、例えば、限局性ジストニー、多発性−限局性又は分節性ジストニー、捻転ジストニー、半球、全般及び晩発性ジスキネジー（精神薬によって誘発された）、静座不能、ジスキネジー、例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、ルイス体病（Ｌｅｗｉｓ  ｂｏｄｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、レストレスレッグ症候群、ＰＬＭＳを含むが、これらに限定されない。
【００６９】
（１２）更に本発明は、症候性の精神疾患を含む、器質性障害、特に器質性妄想症（統合失調症様）障害、痴呆に関連した初老性又は老年性精神病の治療に関し、てんかん及びパーキンソン病における精神病並びに他の器質性及び症候性精神病；せん妄；感染性精神病；脳の疾患、損傷及び機能不全による人格障害及び行動障害に関する。
【００７０】
（１３）本発明は、精神活性化合物による精神障害及び行動障害の治療に関し、更に詳細にはアルコール、オピオイド、カンナビノイド、コカイン、幻覚剤、他の刺激薬、例えば、カフェイン、揮発性溶剤及び他の精神活性化合物によって誘発された精神病性障害及び残遺型及び遅発型精神病性障害の治療に関する。
【００７１】
（１４）本発明は更に、ヒトを含む哺乳動物における学習能力及び記憶力の全般的な改善に関する。
【００７２】
有効量の本発明による化合物、又はそれらの塩が、生理学的に許容される担体、希釈剤及び／又は補助剤に加えて、医薬組成物を製造するために使用される。活性化合物の投与は、投与経路、患者の年齢及び体重、処置される疾患の性質及び重症度、並びに類似の要因に応じて変えてよい。日用量は単回投与用量として与えることができ、これは一度に投与されるか、又は２回以上の日用量に細分されるべきであり、一般的には０．００１〜２０００ｍｇである。特に０．１〜５００ｍｇ、例えば、０．１〜１００ｍｇの日用量を投与することが好ましい。
【００７３】
好適な投与形態は経口、非経口、静脈内、経皮的、局所的、吸入、鼻腔内及び舌下錠である。特に経口、非経口、例えば、静脈内又は筋肉内、鼻腔内の製剤、例えば、本発明による化合物の乾燥粉末又は舌下錠を使用することが好ましい。従来のガレヌス製剤の形態、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、分散性粉末、顆粒、水溶液、アルコール含有水溶液、水性又は油性懸濁液、シロップ、ジュース又はドロップが使用される。
【００７４】
固形の医薬形態は、不活性成分及び担体物質、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スターチ、マンニトール、アルギン酸塩、ゼラチン、グアーガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散のケイ酸、シリコーン油、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天又は植物性の又は動物性の脂肪及び油、又は固形の高分子量ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール）を含むことができ；経口投与に好適な製剤は、所望の場合には、追加の風味剤及び／又は甘味剤を含むことができる。
【００７５】
液体の医薬形態は、滅菌できる及び／又は、適切な場合は、補助物質、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、浸透剤、乳化剤、展着剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための又は緩衝のための塩、糖又は糖アルコール、及び／又は粘度調節剤を含むことができる。
【００７６】
かかる添加剤の例は、酒石酸及びクエン酸緩衝液、エタノール及び金属イオン封鎖剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸及びその非毒性塩）である。高分子量ポリマー、例えば、液体ポリエチレンオキシド、微晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストラン又はゼラチンは、粘度の調節に好適である。固形担体物質の例は、スターチ、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散性のケイ酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性の及び植物性の脂肪、及び固形の高分子量ポリマー、例えば、ポリエチレングリコールである。
【００７７】
非経口の又は局所適用の油性懸濁物は植物合成油又は半合成油、例えば、それぞれの場合に脂肪酸鎖中に８〜２２個のＣ原子を有する液体脂肪酸エステルであってよく、該脂肪酸は、例えばパルミチン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタデカン酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシド酸、エルカ酸又はオレイン酸であり、これらは１〜６個のＣ原子を有する一価から三価のアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール又はそれらの異性体、グリコール又はグリセリンでエステル化されている。係る脂肪酸エステルの例は、商業的に入手可能なミグリオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアラート、ＰＥＧ６−カプリン酸、飽和脂肪アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールトリオレアート、エチルオレアート、蝋質脂肪酸エステル、例えば、人工ダックテイル腺脂肪、ヤシ脂肪酸イソプロピルエステル、オレイルオレアート、デシルオレアート、エチルラクタート、ジブチルフタレート、ジイソプロピルアジパート、特に、ポリオール脂肪酸エステルである。異なる粘度のシリコーン油、又は脂肪アルコール、例えば、イソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコール又はオレイルアルコール、又は脂肪酸、例えば、オレイン酸も好適である。植物油、例えば、ヒマシ油、扁桃油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、落花生油又はダイズ油を使用することが更に可能である。
【００７８】
好適な溶媒、ゲル化剤及び可溶化剤は水又は水混和性溶媒である。好適な物質の例はアルコール、例えば、エタノール又はイソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、フタレート、アジペート、プロピレングリコール、グリセリン、ジ−又はトリプロピレングリコール、蝋類、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル、モルホリン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン等である。
【００７９】
水又は有機溶媒の両方において溶解又は膨潤可能なセルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース又はエチルセルロース、又は可溶性スターチは、膜形成剤として使用できる。
【００８０】
ゲル化剤と膜形成剤との混合物もまた完全に使用可能である。この場合、特に、イオン性高分子、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸及びそれらの塩、アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム（sodium amylopectin semiglycolate）、ナトリウム塩としてのアルギン酸又はプロピレングリコールアルギナート、アラビアゴム、キサンタンゴム、グアーガム又はカラゲナンが使用される。追加の製剤として以下のものが使用できる：グリセロール、異なる粘度のパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントイン及びノバンチソール酸（novantisolic acid）。界面活性剤、乳化剤又は湿潤剤の使用、例えば、ラウリル硫酸Ｎａ、脂肪アルコールエーテルサルフェート、ジ−Ｎａ−Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオネート、ポリエトキシル化ヒマシ油又はモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート（例えば、ツイーン）、セチルアルコール、レシチン、グリセロールモノステアレート、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルキル−フェノールポリグリコールエーテル、塩化セチルトリメチルアンモニウム又はモノ−／ジアルキルポリグリコールエーテルオルト燐酸モノエタノールアミン塩の使用もまた製剤に必要とされ得る。エマルションの安定化のための安定剤、又は作用物質、例えば、酸化防止剤、例えば、トコフェロール又はブチルヒドロキシアニソール、又は防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルの分解を防ぐための安定剤、例えば、モンモリロナイト又はコロイド状ケイ酸も同様に所望の製剤を製造するために使用できる。
【００８１】
非経口投与の製剤は、別々の用量単位形態、例えば、アンプル又はバイアルに存在してよい。活性化合物の溶液、有利には水溶液、特に、等張液そして更に懸濁液が有利に使用される。これらの投与形態は、他の固形担体物質を適切に含有させる場合、所望の溶媒又は懸濁剤を用いて、活性化合物、例えば、リオフィリセート（lyophilisate）を混合することによって、すぐに使用できる製剤として利用可能にするか又は単に使用前に直接準備してよい。
【００８２】
鼻腔内製剤は、水性もしくは油性溶液として又は水性もしくは油性懸濁液として存在してよい。該製剤はリオフィリセートとして存在してもよく、これらは好適な溶媒又は懸濁剤を用いて使用前に製造される。
【００８３】
吸入可能な製剤は粉末、溶液又は懸濁液として存在してよい。有利には、吸入可能な製剤は、粉末の形態で、例えば、活性成分と好適な製剤助剤、例えば、ラクトースとの混合物として存在する。
【００８４】
製剤は、従来通りの抗菌状態及び無菌状態下で製造、小分けそしてシールされる。
【００８５】
上述の通り、本発明の化合物は、更なる活性剤、例えば、中枢神経系障害の治療に有用な治療活性化合物との併用療法として投与してよい。これらの更なる化合物はＰＤＥ１０阻害剤又は化合物であってよく、これらはＰＤＥ１０阻害、例えば、ドーパミンＤ２受容体調節剤又はＮＭＤＡ調節剤に基づかない活性を有する。併用療法の場合、活性成分は、いくつかの活性成分を単独の投与剤形で含有する組成物として及び／又は個々の活性成分を別々の投与剤形で含有するキットとして配合してよい。併用療法に用いる活性成分は、同時投与又は別々に投与してよい。
【００８６】
式（ＩＩ）の化合物の合成は、有利には式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009538853.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上述の通りである）のイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンから始まる。
【００８７】
式（ＩＩＩ）の化合物の製法は例えば、国際公開第００／４３３９２号パンフレット、国際公開第０１／６８０９７号パンフレット及び更にD. Norrisら（Tetrahedron Letters 42（2001年）、第4297-4299頁）によって十分に記載されている。
【００８８】
文献から公知であり且つ既に国際公開第９９／４５００９号パンフレットにおいて使用された標準的手法によると、式（ＩＩＩ）の化合物はＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３又はＰＢｒ５のようなハロゲン化試薬で処理することによってハロゲン化され、式（ＩＶ）
【化５】
2009538853.tif 000006
（式中、ＸはＣｌ又はＢｒであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上記定義される）
の例えば、４−クロロ又は４−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジンが得られる。
【００８９】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３は上述のようにＯＲ６、ＳＲ６、ＯＲ７又はＳＲ７から選択される化合物は、有利には対応するアルコール又はメルカプタンＨＯＲ６、ＨＯＲ７、ＨＳＲ６又はＨＳＲ７を用いて式（ＩＶ）の中間体を処理することによって製造される。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】図１はウエスタンブロット法によりＰＤＥ１０が検出されたことを示す。
【図２】図２はタンパク質の主要部分が膜画分中で発見されたことを示す。
【図３】図３は遺伝子のアライメントを示す。
【図４】図４はタンパク質のアライメントを示す。
【図５】図５は、実施例９１、３５、９５及び５５の化合物のＭＫ−８０１−誘発性精神病に及ぼす効果を示す。
【図６】図６は、実施例３８及び４７の化合物のＭＫ−８０１−誘発性精神病に及ぼす効果を示す。
【図７】図７は、実施例６２及び６９の化合物のＭＫ−８０１−誘発性精神病に及ぼす効果を示す。
【図８】図８は、実施例２９及び３０の化合物のＭＫ−８０１−誘発性精神病に及ぼす効果を示す。
【００９１】
実施例：
中間体Ａ１：４−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１６ｇの８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−４−オンと１２０ｍｌのＰＯＣｌ３を混合して８時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を１２００ｍｌの破砕した氷／水で処理し、１時間撹拌する。生成物を２×３００ｍｌのジクロロメタンで抽出する。収集された有機層は２×３００ｍｌの水で洗い且つＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で取り除く。
収量：１４．５ｇ
融点：１２１−１２３℃
【００９２】
他の多くの式（ＩＶ）の中間体Ａはこの手順によって製造できる。同じ例は以下の通りである：
【化６】
2009538853.tif 000007
【表１】
2009538853.tif 000008
【００９３】
中間体Ａ２５：４−クロロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８−オール
２ｇの４−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン（中間体Ａ１）を５０ｍｌのジクロロメタン中に懸濁させた。０〜５℃で３ｍｌのボルトリブロミド（bortribromide）を滴下し、その後０〜５℃で１時間撹拌し、室温で４時間撹拌し、そして一晩放置した。反応混合物を、１００ｍｌの水に溶けた１０ｇの炭酸カリウムの溶液に徐々に添加した。撹拌後に７を上回る一定のｐＨにし（１０％の炭酸カリウム溶液を添加する）、沈殿物を濾別して水で洗った。
収率：１．８７ｇ
融点：２２７〜２３４℃（エタノール）
【００９４】
他の式（ＩＶ）の中間体Ａはこの手順によって製造できる。Ｘ＝Ｂｒによる例は、６時間の加熱還流によって得られた。同じ例は以下の通りである：
【表２】
2009538853.tif 000009
【００９５】
中間体Ａ２８：４−クロロ−８−ジフルオロメトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
５．５１ｇ（０．０２モル）の４−クロロ−３−メチル−１−プロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８−オール（中間体Ａ２５）と２ｇ（０．０５モル）の水酸化ナトリウムを２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かした。１０分撹拌した後、２．５３ｍｌ（０．０３モル）のクロロジフルオロ酢酸を滴下した。この混合物を１５０℃の浴温度で撹拌しながら５時間加熱した。冷却後、生成物を酢酸エチルで抽出し（２００ｍｌ、３００ｍｌ）、集めた有機相を水で洗い（２×１００ｍｌ）、該有機相を硫酸ナトリムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで揮発させた。
【００９６】
３種のアルキル化物を有する得られた残留物を、分取クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９／１、ｖ／ｖ）によって分離した。
収量：１．２１ｇ
融点：９５−９８℃
【００９７】
実施例１：４，８−ジメトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１．５ｇの中間体Ａ１を１５ｍｌのメタノールと１５ｍｌのジクロロメタンとの混合液に溶かす。１ｇの固体ＫＯＨを添加する。混合液を７時間加熱還流する。室温で３０ｍｌの水を添加する。有機層を分離する。水性層を２０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。統合された有機層を２×２０ｍｌの水で洗った。溶媒を完全に取り除く。残留物をＬＣによって精製する。
収量：１．２ｇ
融点：１１２−１１５℃
【００９８】
次の実施例は実施例１に記載されたのと同じ合成経路と反応条件を使用して製造される：
【化７】
2009538853.tif 000010
【表３】
2009538853.tif 000011
【００９９】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３は−ＣＮである化合物は、有利にはグリニャール試薬のエトキシカルボニル−ジフルオロメチルマグネシウムクロリドを用いて式（ＩＶ）の中間体を処理し、その後シアン化物塩、例えば、ＫＣＮで置換することによって製造される。
【０１００】
実施例２９：４−シアノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
３ｇの中間体Ａ１を、１００ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けた３２ｇのエトキシカルボニル−ジフルオロメチルマグネシアクロリドの溶液に添加する。混合液を撹拌して１０時間加熱還流する。次に溶媒を除去して１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと２ｇのＫＣＮを添加する。この反応混合物を５時間加熱還流する。この後に１００ｍｌのトルオールを添加する。有機層を３×５０ｍｌの水で洗う。溶媒を取り除いて分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：０．２ｇ
融点：１７８−１８０℃
【０１０１】
実施例２９に記載されたのと同じ手順及び反応条件を使用して実施例３０も合成された。
【０１０２】
実施例３０：４−シアノ−８−メトキシ−３−メチル−１−エチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
収量：０．１４ｇ
融点：１７１−１７８℃
【０１０３】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３は−Ｎ３である化合物は、有利にはアジド塩、例えば、ＮａＮ３を用いて式（ＩＶ）の中間体を処理することによって製造される。
【０１０４】
実施例３１：４−アジド−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１．５ｇの中間体Ａ１を１０ｍｌのＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド中で撹拌する。１ｇのＮａＮ３を室温で添加する。混合液を６０℃まで加熱して５時間撹拌する。１００ｍｌのトルオールを添加する。有機層を分離して３×３０ｍｌの水で洗う。９０ｍｌの溶媒を取り除く。反応生成物を沈殿させる。粗生成物をトルオールからの結晶化によって精製する。
収量：１．２ｇ
融点：２０５℃を上回る（分解）
【０１０５】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３は（ＳＯ）Ｒ６又は（ＳＯ２）Ｒ６であり、その際、Ｒ６は上で定義された通りである化合物は、式（ＩＩ）で示され、その式中、Ｒ３は−ＳＲ６を意味する対応する化合物の酸化によって製造される。
【０１０６】
実施例３２：８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルフィニル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン及び
実施例３３：８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
０．７ｇの８−メトキシ−３−メチル−４−メチルチオ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン（実施例２６）を４０ｍｌのジクロロメタン中に溶かす。０．８ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸を０〜５℃で少量ずつ添加する。混合液を室温で２時間撹拌する。溶液を２×３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、次いで２×３０ｍｌの水で洗う。溶媒を単離された有機層から取り除く。実施例３２と実施例３３の粗混合物を分取ＨＰＬＣによって分離する。
【０１０７】
実施例３２：
収量：０．２ｇ
融点：１４４−１４７℃
【０１０８】
実施例３３：
収量：０．２５ｇ
融点：４２−４６℃
【０１０９】
実施例３４は実施例３１に記載されたような同じ合成経路と反応条件を使用して製造される：
実施例３４：1−エチル−８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルフィニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
収量：０．２３ｇ
融点：１８９−１９２℃
【０１１０】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３は水素である化合物は、有利には式（ＩＶ）の中間体の水素化によって、例えば、パラジウムなどの触媒の存在下で水素を用いて製造される。
【０１１１】
実施例３５：８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
２ｇの中間体Ａ１を５０ｍｌのエタノールに懸濁させる。１ｍｌのトリエチルアミンと１ｇのパラジウム触媒を添加する。オートクレーブを反応容器として使用する。水素を２０バールの圧力まで加圧する。ここで、混合液を３０℃で４時間撹拌する。濾過後に溶媒を取り除く。粗生成物を１００ｍｌのジクロロメタンで溶かす。この溶液を５０ｍｌの水で洗う。溶媒を取り除いて純粋な生成物を単離する。
収量：１．３ｇ
融点：１３４−１３５℃
【０１１２】
実施例３５に記載されたのと同じ手順及び反応条件を使用して実施例３６も合成された。
【０１１３】
実施例３６：１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
収量：１．０ｇ
融点：１５９−１６２℃
【０１１４】
式（ＩＩ）で示され、その式中、上述のようにｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３はＲ６である化合物は、有利には対応するアルキル−、アルケニル−又はアルキニルの有機金属試薬、例えば、エチルマグネシウムブロミドを用いて式（ＩＶ）の中間体を処理することによって製造される。
【０１１５】
実施例３７：４−エチル−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
７ｇの中間体Ａ１を１５０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させる。テトラヒドロフラン（３Ｍ）に溶けたエチルマグネシウムブロミドの３０ｍｌの溶液を添加する。混合液を室温で４時間撹拌する。濾過後に溶媒を取り除く。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：５．１ｇ
融点：７８−８１℃
【０１１６】
次の化合物は実施例３７に記載されたのと同じ合成経路と反応条件を使用して製造される：
【化８】
2009538853.tif 000012
【表４】
2009538853.tif 000013
【０１１７】
Ｒ３＝ＣＨ３を有する類似化合物は上述された中間体Ａ２８の合成の間に得られた。分取クロマトグラフィーにより得られた３種のアルキル化物の分離は実施例５９をもたらした。
【０１１８】
実施例５９：４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８−オール
収量：０．８１ｇ
融点：２９２−２９７℃
【０１１９】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍは０であり、ｎ＝１でありＡとＮとの結合は二重結合である化合物は、酸化によって、例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸を用いて式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合である化合物から合成される。
【０１２０】
実施例６０：８−メトキシ−３−メチル−５−オキソ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
６ｇの８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン（実施例３５）を３００ｍｌのジクロロメタン中に溶かす。４０ｍｌの酢酸に溶けた１２ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸の溶液を少量ずつ３０分間添加する。反応混合液を室温で１６時間撹拌する。次に溶液を２×５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、５０ｍｌの水で洗う。溶媒を取り除く。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１．５ｇ
融点：２２８−２３２℃
【０１２１】
実施例３７に記載されたのと同じ合成経路と反応条件を実施例４２の合成のために使用した。
【０１２２】
実施例６１：３，４−ジメチル−８−メトキシ−５−オキソ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
収量：１．４ｇ
融点：１５４−１５７℃
【０１２３】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３はＮＨ（ＣＯ）ＯＲ６、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ６）２、Ｎ（Ｒ６）（（ＣＯ）ＯＲ６）、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ６、ＮＲ６（ＣＯ）ＮＨ２及びＮＲ６（ＣＯ）ＮＨＲ６である化合物は、有利にはＮＨ３又はアルキルアミン、例えば、Ｃ１−５アルキルアミンで式（ＩＶ）の中間体を処理することによって製造され、対応する４−アミノ誘導体を形成する（国際公開第９９／４５００９号パンフレットからの方法による）。これらの４−アミノ誘導体（中間体Ｂ）を、好適な試薬、例えば、クロロギ酸エステル又はアミドで処理して最終生成物を製造する。
【化９】
2009538853.tif 000014
【０１２４】
中間体Ｂ
中間体Ｂ１：４−アミノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１０ｇの中間体Ａ１と２００ｍｌのＮＨ３水溶液（３２％）をオートクレーブ中で混合して１３０℃まで８時間加熱する。反応混合物を２００ｍｌの水で希釈する。沈降した反応生成物を分離して水及びジクロロメタンで洗いそして減圧下で乾燥させる。
収量：８．５ｇ
融点：２１９〜２２１℃
【０１２５】
実施例６２：８−メトキシ−４−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１．４ｇの中間体Ｂ１を２０ｍｌのジクロロメタン、５ｍｌのメタノール及び１ｍｌのトリエチルアミンを用いて撹拌する。０℃で１０ｍｌのジクロロメタンに溶けた０．６ｇのクロロギ酸メチルエステルの溶液を徐々に添加する。混合液を０℃で２時間撹拌する。次に溶液を１０時間加熱還流する。溶液を３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、３０ｍｌの水で洗う。溶媒を取り除く。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：０．２２ｇ
融点：１３７−１３８℃
【０１２６】
実施例６２で上述されたのと同じ合成経路と反応条件を使用して製造された更なる実施例は次の通りである：
【０１２７】
実施例６３：４−エトキシカルボニルアミノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
収量：０．３ｇ
融点：１２２−１２４℃
【０１２８】
実施例６４：４−（Ｎ，Ｎ−ビス−メトキシカルボニル−）アミノ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
収量：０．４５ｇ
融点：１３７−１３８℃
【０１２９】
実施例６５：８−メトキシ−４−（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
収量：０．０４ｇ
融点：１０５−１０９℃
【０１３０】
実施例６６：８−メトキシ−３−メチル−４−（３−メチル−ウレイド）−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
５４３ｍｇの中間体Ｂ１と９６０ｍｇのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを、２０ｍｌのテトラヒドロフランを用いて還流下で３時間撹拌した。室温で３ｍｌの４０％メチルアミン溶液を徐々に添加した。溶液を３０分間加熱還流した。減圧下で溶媒を取り除いた後に残留物を５０ｍｌのジクロロメタンと２×２５ｍｌの水で抽出した。有機層を取り除く。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
収量：０．４ｇ
融点：１７８−１８１℃
【０１３１】
実施例６６で上述されたのと同じ合成経路と反応条件を使用して製造された更なる実施例は次の通りである：
実施例６７：８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４−ウレイド−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
収量：０．５ｇ
融点：１８５−１８７℃
【０１３２】
実施例６８：８−メトキシ−３−メチル−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
収量：０．３ｇ
融点：１６５−１６６℃
【０１３３】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮとの結合は二重結合であり、Ｒ３はＮＨ−ＳＯ２Ｒ６、Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）（ＳＯ２Ｒ６）、ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）２及びＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ７であり、前記Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上述の通りである化合物は、有利にはＮＨ３又はアルキルアミン、例えば、Ｃ１−５アルキルアミンで式（ＩＶ）の中間体を処理することによって製造され、国際公開第９９／４５００９号パンフレットからの方法に従って対応する４−アミノ誘導体を形成する。これらの４−アミノ誘導体（中間体Ｂ）をスルホン酸クロリド又は酸無水物で処理して最終的なスルホンアミドを形成する。
【０１３４】
実施例６９：８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１０ｇの中間体Ｂ１と、３５０ｍｌのトルオール及び１４ｇのメチルスルホン酸無水物とを混合する。混合液を１時間加熱還流する。この後に１６ｍｌのトリエチルアミンを７０℃で添加する。混合液を次に１時間撹拌する。１００ｍｌの水を添加する。生成物が沈殿する。濾過後にこれを３×８０ｍｌの水と３×８０ｍｌのトルオールで洗う。生成物をトルオールから結晶化させる。
収量：９ｇ
融点：２４３−２４６℃
【０１３５】
実施例４６で上述されたのと同じ合成経路と反応条件を使用して製造された更なる実施例は次の通りである：
【化１０】
2009538853.tif 000015
【表５】
2009538853.tif 000016
【０１３６】
実施例８５：３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８−オールヒドロブロミド
３ｇの８−メトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン（実施例６９）を１５０ｍｌのジクロロメタン中に懸濁させた。０〜５℃で３．３ｇのボルトリブロミド（bortribromide）を滴下し、その後０〜５℃で３０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌し、そして３０℃で２時間撹拌した。反応混合液を、１００ｍｌの水に溶けた１０ｇの炭酸ナトリウムの溶液に徐々に添加した。撹拌して７を上回る一定のｐＨにした（１０％の炭酸カリウム溶液を添加する）後、沈殿物を濾別して水で洗い、乾燥させ、そしてエタノールで再結晶化させた。
収量：０．５ｇ
融点：３０２−３０６℃
【０１３７】
実施例８６：３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８−オール
実施例８６は、３０℃で２時間撹拌せずに実施例８５の手順に従って製造できる。
収量：０．５ｇ
融点：２９５−２９７℃
【０１３８】
実施例８７：８−ジフルオロメトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
４．９８ｇの３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８−オール（実施例８６）と１．６ｇの水酸化ナトリウムを２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かした。１０分撹拌した後、１．８５ｍｌのクロロジフルオロ酢酸を滴下した。この混合物を１５０℃の浴温度で撹拌しながら５時間加熱した。冷却後、生成物を酢酸エチルで抽出し（２００ｍｌ、３００ｍｌ）、集めた有機相を水で洗い（２×１００ｍｌ）、該有機相を硫酸ナトリムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで揮発させた。
【０１３９】
得られた残留物を、分取クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９／１、ｖ／ｖ）によって分離した。
収量：０．６６ｇ
融点：２１０−２１４℃
【０１４０】
実施例８８：８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
０．８３ｇの３−メチル−４−メチルスルホニルアミノ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−８−オール（実施例８６）を２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かした。１．１４ｇの炭酸セシウムを添加した後に０．４４ｍｌのシクロプロピルブロミドを滴下した。この混合物を撹拌しながら浴温度６０℃で１時間、そして１３０℃で３時間加熱した。冷却後、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）、そして水（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで揮発させた。得られた残留物を、分取クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５、ｖ／ｖ）によって分離した。
収量：０．２６ｇ
融点：２１２−２１６℃
【０１４１】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ＝１であり、ｎは０であり、ＡとＮとの結合は単結合であり、Ｒ５は水素である化合物は、水素を用いて、例えば、パラジウムなどの触媒の存在下で式（ＩＶ）の中間体を還元させることによって製造される。
【０１４２】
実施例８９：３−メチル−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
６ｇの中間体Ａ１２を２００ｍｌのエタノールに懸濁させる。３ｍｌのトリエチルアミンと３ｇのパラジウム触媒を添加する。オートクレーブを反応容器として使用する。水素を２０バールの圧力まで加圧する。ここで、混合液を７０℃で４時間撹拌する。濾過後に溶媒を取り除く。粗生成物を１００ｍｌのジクロロメタンに溶かす。この溶液を５０ｍｌの水で洗う。溶媒を取り除いて純粋な生成物を単離させる。
収量：４．５ｇ
融点：１６９−１７２℃
【０１４３】
実施例８９で上述されたのと同じ合成経路と反応条件を使用して製造された更なる実施例は次の通りである：
【化１１】
2009538853.tif 000017
【表６】
2009538853.tif 000018
【０１４４】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ＝１であり、ｎは０であり、ＡとＮとの結合は単結合であり、Ｒ５は−Ｃ１−５アルキルである化合物は、Ｃ１−５アルキル−アルデヒドを用いて、例えば、ラネーニッケル及び水素の存在下で、式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ＝１であり、ｎは０であり、ＡとＮとの結合は単結合であり、Ｒ５は水素である化合物を処理することによって製造される。
【０１４５】
実施例９４：３，５−ジメチル−８−メトキシ−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１ｇの８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン（実施例９１）を７０ｍｌのメタノールに懸濁させる。１ｍｌのメタナールと０．５ｇのラネーニッケルを添加する。オートクレーブを反応容器として使用する。水素を２０バールの圧力まで加圧する。ここで、混合液を４５℃で８時間撹拌する。濾過後に溶媒を留去する。
収量：０．９７ｇ
融点：１１３−１１６℃
【０１４６】
式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ＝１であり、ｎは０であり、ＡとＮとの結合は単結合であり、Ｒ５は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−５アルキルである化合物は、アルキル酸クロリド又は酸無水物を用いて、式（ＩＩ）で示され、その式中、ｍ＝１であり、ｎは０であり、ＡとＮとの結合は単結合であり、そしてＲ５は水素である化合物を処理することによって製造される。
【０１４７】
実施例９５：５−アセチル−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン
１ｇの８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン（実施例９１）を２５ｍｌのジクロロメタンに懸濁させる。０．８ｇのトリエチルアミンを添加する。０℃で５ｍｌのジクロロメタンに溶けた０．４ｇのアセチルクロリドの溶液を添加する。混合液を室温で２時間撹拌する。２５ｍｌの水を添加する。有機層を分離する。溶媒を留去する。
収量：１ｇ
融点：１１４−１１６℃
【０１４８】
有利な化合物の合成（実施例３８／３９）は、全ての段階にわたり次のスキームに記載されている：
段階１：６−メトキシ−２−（４−メチル−２−プロピル−イミダゾール−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン
２０．０ｇのＫＯＨ（固体）、２５．８ｇの４−メチル−２−プロピルイミダゾール、及び１３０ｍｌのジメチルホルムアミドの調製された懸濁液に、３８．０ｇの２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジンを５℃の反応温度で少量添加した。反応混合液を室温で７５分間撹拌した。次にこの反応混合液を６００ｍｌの水に注ぎ込んだ。混合液を更に１時間撹拌した。所望の生成物をこの間に沈殿させる。得られた固体を濾過により収集し、１００ｍｌの水で３回洗い、そしてドライボックス中で真空により乾燥させた（４０℃）。
収量：４０ｇ
融点：９６−１０３℃
【０１４９】
段階２：３−アミノ−６−メトキシ−２−（４−メチル−２−プロピル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン
１３８．２ｇの６−メトキシ−２−（４−メチル−２−プロピル−イミダゾール−１−イル）−３−ニトロ−ピリジンと９００ｍｌのエチルアルコールの調製された溶液に４ｇのパラジウム−炭素を添加した。反応混合液を４０℃まで加熱し、次いで圧力（１０〜１５バール）下で水素化した。室温で触媒を濾去し、この濾液を揮発させた。固体残留物に１５０ｍｌのメチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を添加した。３０分間の撹拌後に、この生成物を濾過により収集し、５０ｍｌのＭＴＢＥで２回洗い、そしてドライボックス中で真空により乾燥させた（４０℃）。
収量：１００ｇ
融点：１２４−１２８℃
【０１５０】
段階３：８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］−ピリド［３，２−ｅ］−ピラジノン
２０ｇの３−アミノ−６−メトキシ−２−（４−メチル−２−プロピル−イミダゾール−１−イル）−ピリジンと６０ｇの尿素との混合物を１６０℃まで加熱した。反応混合液を２時間撹拌した。次に１０ｍｌの氷酢酸を添加した。撹拌を更に６時間続けた。反応混合液を冷却させた。７０℃の温度で３００ｍｌの水を添加し、混合液を５０℃で１時間撹拌した。温かい混合液を濾過し、５０ｍｌの水で２回洗い、そしてドライボックス中で乾燥させた。
収量：２０．５ｇ
融点：２９７−３００℃
【０１５１】
段階４：４−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］−ピリド［３，２−ｅ］−ピラジン
２７ｇの８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］−ピリド［３，２−ｅ］−ピラジノンと２２５ｍｌのオキシ塩化燐との混合物を８時間加熱還流した。冷却された混合物に２５０ｍｌのトルエンを添加し、次いで３５０ｍｌの液体を留去した。その後、同じ手順を１５０ｍｌのトルエンを用いて行うが２５０ｍｌの液体を留去した。この反応混合液を室温で冷却し、次いで氷５００ｇ／水５００ｍｌの混合物中に注ぎ込んだ。３０分後に混合物を２５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。次にジクロロメタン層を５００ｍｌの水で洗い、次いで炭酸ナトリウム（水中で３％）で洗い、その後５００ｍｌの水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを除去してジクロロメタンを揮発させた後、粗生成物をドライボックス中で真空により乾燥させた（４０℃）。
収量：２６．５ｇ
融点：１１９−１２３℃
【０１５２】
実施例５：３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］−ピリド［３，２−ｅ］−ピラジン（実施例３８）
２０ｇの４−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］−ピリド［３，２−ｅ］−ピラジン（中間体３）の調製された溶液と４００ｍｌのテトラヒドロフランに８０ｍｌのメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中で３Ｍ）を（２時間かけて）滴下した。反応混合液を室温で６時間撹拌した。この後、この混合液を、１００ｇの氷と１０ｇの塩化アンモニウムが含有された３００ｇの水の混合液に注ぎ込んだ。この混合液を４回３００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを除去してジクロロメタンを揮発させた後、黄色がかった−橙黄色の粗生成物が残った。この残留物を１５０ｍｌのジエチルエーテル中で撹拌した。１時間後に生成物を濾去してドライボックス中で乾燥させた。
収量は１１．９ｇの粗生成物であった（含有率＞９５％）。
【０１５３】
０．０５モルの粗生成物と１００ｍｌのジクロロメタンの溶液に１００ｍｌの水に溶けた２．５当量の塩酸を添加した。混合液を激しく撹拌した。次にジクロロメタン層を分離し、その後、水層を６回１００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機層に１５ｇの炭酸ナトリウムを添加した。固体沈殿物を濾過してジクロロメタンを揮発させた後、黄色がかった結晶が残る。
収量：１８．６ｇ
融点：９１−９２．５℃
【０１５４】
段階６：３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］−ピリド［３，２−ｅ］−ピラジン塩酸塩（実施例３９）
１３．５２ｇの純粋な３，４−ジメチル−８−メトキシ−１−プロピルーイミダゾー［１，５−ａ］−ピリド［３，２−ｅ］−ピラジンと１００ｍｌのジクロロメタンの溶液に、１００ｍｌの水に溶解した２．５当量の塩酸を添加した。混合液を激しく撹拌した。次にジクロロメタン層を分離し、その後、水層を６回１００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを揮発させた後、黄色がかった結晶が残る（収率８５％；黄色がかった結晶；融点１７１−１７５℃）。
収量：１３．０５ｇ
融点：１７１−１７５℃
【０１５５】
驚くことに、式（ＩＩ）の化合物は酵素ＰＤＥ１０の強力な阻害剤である。物質が１０μＭ未満、有利には１μＭ未満のＩＣ５０を有する場合、この物質は有効にＰＤＥ１０を阻害すると考えられる。
【０１５６】
ＰＤＥ１０の調製及び特性
ホスホジエステラーゼアイソエンザイム１０（ＰＤＥ１０）活性を、ラット、ブタ及びモルモットの線条体それぞれの調製物において測定した。雄のウィスターラット（１８０〜２００ｇ）、雄の雑種ブタ（１５０ｋｇ）及び雄のモルモット（ＣＲＬ（ＨＡ）、５００ｇ）それぞれからの線条体を収集し且つ−７０℃で冷凍した。
【０１５７】
調製された脳部位においてＰＤＥ１０の触媒ドメインを含有する遺伝子セグメントは増幅されて、その配列が決定された。従って、種々の動物の凍結した線条体からのＲＮＡをＲＮｅａｓｙキット（Qiagen；Hilden；独国）の指示事項に従って単離し、ＲＴ−ＰＣＲ（Roche；Mannheim；独国）用の1st strand cDNA synthesisキットを備えたＯｌｉｇｏ−Ｐｒｉｍｅｒを使用してｃＤＮＡに転写した。これらのｃＤＮＡをＰＣＲ−反応の鋳型として使用してＰＤＥ１０の触媒ドメインを増幅させた。ＰＣＲ反応のためにＴａｑ−ポリメラーゼ（Promega；Mannheim；独国）を使用した。従って、ｐＣＲ２．１ベクター（Invitrogen；Karlsruhe；独国）においてＴＡ−クローニングによって増幅物（amplificate）を直接複製することができた。クローニングベクターはＥ．ｃｏｌｉ（ＸＬ−２）に形質転換され、細胞内で複製され、調製されて、そして含まれた遺伝子配列がブタ及びモルモットについて決定された。
【０１５８】
ＰＣＲ反応のために次のプライマーを使用した：
2009538853.tif 000019
【０１５９】
ブタの場合、プライミングはＰ１とＰ２で成功した。次の配列（配列番号５）を同定した：
2009538853.tif 000020
【０１６０】
モルモットの場合、プライミングはＰ４とＰ２並びにＰ２とＰ３で成功した。
次の配列（配列番号６）をＰ４とＰ２で同定した：
2009538853.tif 000021
【０１６１】
次の配列（配列番号７）をＰ２とＰ３で同定した：
2009538853.tif 000022
【０１６２】
配列アライメントは、ラット（公表された遺伝子番号NM_022236 3437 bp；コーディング配列：２８１−２６６５；触媒ドメイン１６３４−２６６５）とモルモットとの間でほぼ完全な一致を示した。更なる相違点はラットとブタとの間で検出された。アライメントについてはコード領域のみが使用される。遺伝子アライメントを図３に示す。
【０１６３】
これにより、タンパク質のアライメント（図４）に示されたように、触媒ドメイン内でタンパク質の配列において次の相違点が得られた。
【０１６４】
ＰＤＥ１０活性の酵素検査の場合、単離され且つ凍結された０．５ｇの線条体を、４℃において５０ｍＭのＴｒｉｓ／Ｍｇ緩衝液１０ｍｌ中で均質化し、１０００００ｇで１時間にわたり遠心分離した。上澄はサイトゾル画分と呼ばれ、これを取り除いて氷で保存した。ペレットを画分中で再懸濁し、これを取り除いて氷で保存した。同じであるが１％のトリトンを含有する緩衝液中でペレットを再懸濁し、４℃で４５分間インキューベートした。両方の画分を別々にAekta-FPLCにおいて５ｍｌのHi TrapTM QHPカラム上に適用した。カラムの洗浄後、結合されたＰＤＥタンパク質を、サイトゾル画分用の４℃の５０ｍＭのＴｒｉｓ／Ｍｇ緩衝液中で且つ膜画分用の１％トリトンの存在下で増大する塩化ナトリウム濃度勾配（０ｍＭ〜５００ｍＭの塩化ナトリウム）によって溶出させた。溶出されて収集された画分を、ある濃度において特定のＰＤＥ−阻害剤の存在下で及び不存在下でＰＤＥ１０活性について１００ｎＭの［３Ｈ］−ｃＡＭＰを用いて試験した。１００％阻害が予想される。ＰＤＥ１０−活性を有する画分は−２０℃で使用するまでアリコート中でプールされ且つ凍結された。
【０１６５】
ＦＰＬＣからのプールされた画分はウエスタンブロット法によって更に特徴付けられた。ＰＤＥ１０Ａ含有のプールされた画分が多数の他の細胞タンパク質を含むことが示された。それにもかかわらず、ＰＤＥ１０はウエスタンブロット法（図１）によって明確に特異抗体で検出された。
【０１６６】
タンパク質は、ラット、ブタ及びモルモットの線条体の調製物中で確認された。タンパク質の主要部分は膜画分中で発見された（図２）。
【０１６７】
ＰＤＥ１０の阻害
ＰＤＥ１０活性はマイクロタイタープレートにおいて１段階の手順で測定された。１００μｌの反応混合物は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＭｇＣｌ２緩衝液（ｐＨ＝７．４）（Sigma, Deisenhofen, Germany; Merck, Darmstadt, Germany）、０．１μＭの［３Ｈ］−ｃＡＭＰ(Amersham, Buckinghamshire, UK)及び酵素を含んだ。非特異的活性を酵素なしで試験した。反応は基質溶液の添加によって開始され、３０分間にわたり３７℃で実施された。酵素活性は２５μｌのＹＳｉ−ＳＰＡ−ビーズ(Amersham-Pharmacia製)の添加によって停止された。１時間後に混合物をマイクロタイタープレート（Microbeta Trilux）の液体シンチレーションカウンターにおいて測定した。インキュベーション混合物をピペットで取るためにロボットBiomek (Fa. Beckman)を使用する。線条体はそれぞれ、ブタの線条体の場合８８ｎＭであり、モルモットの線条体の場合６６．７ｎＭである。ｃＧＭＰはＰＤＥ１０の第２の基質であり、そのＫｍ値はこれらの種からのＰＤＥ１０の場合１８００ｎＭ、２２００ｎＭ及び１７００ｎＭである。ｃＧＭＰによる試験の場合、５００ｎＭのこの基質を使用した。アッセイにおける最適量の酵素は、測定されて各酵素調製物及び基質について別々に最適化された後に化合物試験で使用された。ＩＣ５０値の測定のためにヒルプロット、２−パラメータ−モデルを使用した。他のＰＤＥ−亜型の特異的な阻害剤は、ＰＤＥ１０調製物を有意に阻害しない。パパベリンは最も一般的なＰＤＥ１０阻害剤として使用されており、ラット、ブタ及びモルモットの線条体からのＰＤＥ１０の場合それぞれ１４２ｎＭ、１１０ｎＭ及び７７ｎＭのＩＣ５０値を有するＰＤＥ１０を阻害する。
【表７】
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【表８】
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【表９】
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【０１６８】
式ＩＩの化合物は、ＭＫ−８０１−誘発性機能亢進及び常同的臭い嗅ぎ、動物の精神病モデルに及ぼす有意な抗精神病効果を示す。
【０１６９】
試験手順：
１５０〜１８０ｇの重量の雌のウィスターラット（Crｌ: (WI) BR, Charles River, Sulzfeld, Germany）を、ＭＫ−８０１−誘発性精神病に使用した。動物を標準的な条件下で５匹ずつ収容し１２時間の明/暗周期（０６００時間でオンの光）で食料（固形飼料, ssniff M/R 15, Spezialdiaet GmbH, Soest/Westfalen)と水を自由に摂取させた。
【０１７０】
ＭＫ−８０１（ジゾシルピン、分子量３３７．３７）はTocris社により得られ、Biotrend Chemikalien GmbH社（ケルン、独国）により流通した。
【０１７１】
薬物投与計画／投与量：
【表１０】
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【０１７２】
化合物の調製：
投与体積０．５ｍｌ／１００ｇが各物質及び投与量について到達するように化合物を新たに０．５％のヒドロキシエチルセルロースに懸濁させた。ヒドロキシエチルセルロースを蒸留水に溶解させた。
【０１７３】
投与体積０．５ｍｌ／１００ｇが到達するようにＭＫ−８０１を食塩水に溶かした。この懸濁液と溶液を投薬処置の前およびその間に、電磁撹拌機上に設置した。
【０１７４】
ＮＭＤＡアンタゴニストＭＫ−８０１により誘発された行動は一般的にラットの精神病モデルとして認められる。ＭＫ−８０１は、腹腔内投与後のラットにおいて常同的臭い嗅ぎ、機能亢進及び運動失調を誘発させる。
【０１７５】
ラットの運動活性をMotiTest Apparatus（ＴＳＥ、バート・ホンブルク、独国）によって記録した。試験領域はプレキシガラス保護壁（２０ｃｍの高さ）を備えた正方形の領域（４５×４５ｃｍ）から成り、ここでラットは自由に移動できた。水平方向の移動は、この領域の各壁の底に沿って配列された３２個の赤外光電池によって記録された。活性［秒］をコンピュータプログラム「ActiMot」（ＴＳＥ、バート・ホンブルク、独国）によって測定した。
【０１７６】
常同的臭い嗅ぎは、Andineらによって記載された方法（１９９９年）に従って５分毎に１時間にわたり（１２間隔）実験者によって評点をつけられた。１２間隔の評点は記録時間の最後に総計された。
【表１１】
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【０１７７】
実験日に雌のラットは試験室に置かれ且つ試験前の適時に試験化合物又はビヒクルを与えられた。０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１を試験１０分前に腹腔内投与した。
【０１７８】
試験の始めにラットはMotiTest装置の正方形領域の中心に置かれた。ラットの行動は１時間にわたって記録された。各試験動物を取り出した後、箱を完全に清浄にして乾燥させた。
【０１７９】
統計：
結果は１つの分散分析（ＡＮＯＶＡ）方法によって分析された。チューキー試験（Tukey test）は個々の比較に使用された。０．０５より小さいＰは有意と見なされた。
【０１８０】
結果：
結果を図５、６、７及び８に示す。
【０１８１】
図５は、実施例９１、３５、９５及び５５の化合物のＭＫ−８０１−誘発性精神病に及ぼす効果を示す
ＭＫ−８０１は、０．１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）で試験１０分前に投与された。化合物は記載された投与量で試験３０分前に投与された。活性及び常同的臭い嗅ぎは１時間にわたって記録された。Ｃｓ＝ＭＫ−８０１刺激を伴う制御。有意なＭＫ−８０１刺激の制御（＝Ｃｓ）：＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【０１８２】
図６は、実施例３８及び４７の化合物のＭＫ−８０１−誘発性精神病に及ぼす効果を示す
腹腔内の０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１は、試験１０分前に投与された。化合物は記載された投与量で試験３０分前に投与された。活性及び常同的臭い嗅ぎは１時間にわたって記録された。Ｃｏ＝ＭＫ−８０１刺激なしの制御。Ｃｓ＝ＭＫ−８０１刺激を伴う制御。有意な非刺激の制御（Ｃｏ）：＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１。有意なＭＫ−８０１刺激の制御（Ｃｓ）：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【０１８３】
図７は、実施例６２及び６９の化合物のＭＫ−８０１−誘発性精神病に及ぼす効果を示す
ＭＫ−８０１は、０．１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）で試験１０分前に投与された。
【０１８４】
化合物は記載された投与量で試験３０分前に投与された。活性及び常同的臭い嗅ぎは１時間にわたって記録された。Ｃｏ＝ＭＫ−８０１刺激なしの制御。Ｃｓ＝ＭＫ−８０１刺激を伴う制御。有意な非刺激の制御（Ｃｏ）：＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１。有意なＭＫ−８０１刺激の制御（Ｃｓ）：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【０１８５】
図８は、実施例２９及び３０の化合物のＭＫ−８０１−誘発性精神病に及ぼす効果を示す
ＭＫ−８０１は、０．１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）で試験１０分前に投与された。化合物は記載された投与量で試験３０分前に投与された。活性及び常同的臭い嗅ぎは１時間にわたって記録された。Ｃｏ＝ＭＫ−８０１刺激なしの制御。Ｃｓ＝ＭＫ−８０１刺激を伴う制御。有意な非刺激の制御（Ｃｏ）：＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１。有意なＭＫ−８０１刺激の制御（Ｃｓ）：＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【０１８６】
実施例９１の化合物は、１５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）で始まるＭＫ−８０１−誘発性の機能亢進及び常同的臭い嗅ぎを有意に低減させた。実施例９５及び５５の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇ（経口）においてＭＫ−８０１−誘発性の機能亢進及び常同的臭い嗅ぎを有意に回復させた。実施例３５は、３０ｍｇ／ｋｇでのＭＫ−８０１−誘発性の機能亢進及び３０ｍｇ／ｋｇ（経口）で始まる常同的臭い嗅ぎを有意に回復させた。実施例３０の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ（経口）で始まるＭＫ−８０１−誘発性の機能亢進及び常同的臭い嗅ぎを有意に回復させた。実施例４７の化合物は、７．５ｍｇ／ｋｇ（経口）で始まるＭＫ−８０１−誘発性の機能亢進及び常同的臭い嗅ぎを有意に回復させた。実施例２９は、７．５ｍｇ／ｋｇで始まるＭＫ−８０１−誘発性の機能亢進及び５ｍｇ／ｋｇ（経口）で始まる常同的臭い嗅ぎを有意に回復させた。実施例６２の化合物は、５ｍｇ／ｋｇ（経口）においてＭＫ−８０１−誘発性の機能亢進及び常同的臭い嗅ぎを有意に回復させた。実施例３８及び６９の化合物は、５．０ｍｇ／ｋｇで始まるＭＫ−８０１−誘発性の機能亢進及び２．５ｍｇ／ｋｇ（経口）で始まる常同的臭い嗅ぎを有意に回復させた。結果は化合物の向精神活性を証明する。
【０１８７】
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【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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