(57)【要約】【解決課題】本発明はカルシウム塩の結晶の溶解と関係する病気、特に骨粗鬆症の予防または治療用の薬剤の製造のために使用するミオイノシトールヘキサホスフェートあるいはその薬学的に利用できる塩の利用に関する。【解決手段】この薬剤はカルシウム塩の結晶の溶解を防止する効能を有した機能食品、食事補充物、ビタミン補充物、栄養補充物あるいは食品補充物または生薬製品の製造に利用可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム塩の結晶の溶解と関係する病気の予防または治療用の薬剤の製造のために使用する下記の化学構造を有するミオイノシトールヘキサホスフェートあるいはその薬学的に利用できる塩またはそれら両方の混合物の利用。
【化１】
2009538883.tif 000003
式Ｉ
【請求項２】
病気は骨粗鬆症であることを特徴とする請求項１記載の利用。
【請求項３】
カルシウム塩の結晶の溶解を防止する薬剤の製造のためのミオイノシトールヘキサホスフェートの利用。
【請求項４】
塩はリン酸カルシウムであることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の利用。
【請求項５】
機能食品の製造のための請求項１から４のいずれかに記載の利用。
【請求項６】
食事補充物の製造のための請求項１から５のいずれかに記載の利用。
【請求項７】
ビタミン補充物の製造のための請求項１から６のいずれかに記載の利用。
【請求項８】
栄養補充物の製造のための請求項１から７のいずれかに記載の利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフィチン酸塩（ミオイノシトールヘキサホスフェート）をカルシウム塩の結晶、特にリン酸カルシウムの結晶の溶解を防止する薬剤として使用することに関する。特に、医療分野において本発明は骨粗鬆症の予防のためのフィチン酸塩の利用に関する。本発明はさらにカルシウム塩の結晶溶解を防止するためのフィチン酸塩を含有する様々な組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
１９６０年代以来、結晶化の防止剤が話題になるとき、多くの物質が結晶形成を防止又は低減させる能力によって防止剤として分類されてきた。しかし、既に形成されている結晶、特に生体内の結晶の溶解を防止する物質は不足している。
【０００３】
既に形成されている塩の溶解は骨粗鬆症のごとき疾患の種類によっては特に重要である。骨粗鬆症は骨量および物理的骨強度の減少症状であり、骨折の可能性を高める。この病気は閉経後の女性および一般的に老人の骨折の主要原因である。骨粗鬆症は明確な疾患開始時期は特定できず、近年までこの病気の最初の認識できる症状はしばしば腰、手首または脊椎の骨折であり、痛みや変形を伴う。閉経はエストロゲン量の減少による女性の骨粗鬆症の主要原因である。骨粗鬆症は４５歳以上の女性の５人に１人、並びに７５歳以上の女性の４５％以上に発症する。
【０００４】
骨粗鬆症の最良の治療は予防である。幼少期と青春期における十分なカルシウム摂取と運動は骨密度を高め、骨量低下を予防し、後年の骨折リスクを低減させる。熟年期の十分なカルシウムおよびビタミンの摂取は骨の健康には欠かせない。ホルモン補充治療は厳格な婦人科的量制御と患者の注意深い選別を必要とする。低骨量症または既往の骨粗鬆症を患い、ホルモン補充治療が必要と診断されている閉経後の女性においては、ビスホスホネート（アレンドロネートまたはエチドロネート）およびカルシトニンが骨量減少予防のための効果的な薬剤である。
【０００５】
フィチン酸塩またはミオイノシトールヘキサホスフェートは、カルシウム塩の結晶防止剤としての特性が良く知られた分子である（グレーシズ・エフ、クロウパ・エム、コスタ・バウザ・エイ；シュー酸カルシウム一水和物結晶化の研究。防止剤の影響；泌尿器学研究論文１９９４年版：２２：３９−４３。グレーシズ・エフ、コスタ・バウザ・エイ；数種の添加剤の存在下におけるシュー酸カルシウムの核形成の電位差研究。臨床化学酵素通信誌１９９１年版：３：３１９−３２８。グレーシズ・エフ、ラミス・エム、コスタ・バウザ・エイ；ブルッシャイトおよびヒドロキシアパタイト結晶化に対するフィチン酸塩及びピロホスフェートの影響。他のポリホスフェートの作用との比較。泌尿器学研究論文２０００年版：２８：１３６−１４０）。６個のリン酸基を有する分子であるため、この物質はカルシウムのごとき二価および三価のイオンに対して高親和性を示す。結晶の形成または成長における核表面への高吸着性能によるカルシウム塩の結晶化の防止特性を付与するのはカルシウムに対するまさにこの親和性である。この能力はフィチン酸塩に腎結石等の病的石灰化の悪化に対する予防特性を与える（コンテ・エイ、ピサ・ピー、ガルシア・ラジャ・エイ、グレーシズ・エフ、コスタ・バウザ、プリート・アールエム；泌尿器リトゲンリスク試験：結晶防止剤（クエン酸塩およびフィチン酸塩）を使用した腎結石治療の評価における利用性）。動脈保護泌尿器学１９９９年版：５２：３０５−３１０）または心血管石灰化（グレーシズ・エフ、サンチス・ピー、ペレロ・ジェイ、アイザーン・ビー、プリート・アールエム、フェルナンデス・パロメーク・シー、フィオール・エム、ボニン・オウ、テレス・ジェイ・ジェイ。フィチン酸塩（ミオイノシトールヘキサキスホスフェート）はラットの心血管石灰化を予防する（先端生物化学２００６年版：１１：１３６−１４２）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
驚くべきことに本発明の発明者は、カルシウム塩に対するフィチン酸塩の高吸着能力が凝結したカルシウム塩の溶解の防止に利用可能であり、骨粗鬆症のごとき特定の病状に対して直接的な波及性を有するフィチン酸塩に新規な特性を提供し、この病気の治療に利用することができることを発見した。
【０００７】
従来技術のなかで本発明に最も近いものは中国特許ＣＮ１２９５８６２である。要約するとこの特許は患者のためのカルシウム補充剤として使用される酢酸カルシウムを形成する卵殻と酢酸との反応に基づく骨粗鬆症の治療方法を開示する。同時に、リゾチームとフィチン酸のプロテイン（直接的にフィチン酸塩ではなく、異なる化合物）がカルシウムの吸着を制御するために使用された。これは骨粗鬆症に対して作用するように利用される薬剤である。
【０００８】
ＵＳ５０５７５０７、ＵＳ５０１５６３４、およびＷＯ９１０９６０１においては、イノシトールトリホスフェートの異性体が骨の病気を治療するための薬剤製造用として開示されている。本発明の説明において解説するように、本発明の化合物はその構造によってカルシウム塩の結晶を防止する高い可能性を秘めており、また骨粗鬆症のごとき骨の病気の治療のためにさらに効果的な薬剤を提供する。
【０００９】
本発明の目的は「発明の背景」で説明した本発明の特徴に関するミオイノシトールヘキサホスフェート（以降“フィチン酸塩”）の新規な利用性を発見することである。
【００１０】
本発明の目的はカルシウム塩の結晶の溶解を防止するフィチン酸塩を含んだ組成物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
以下で解説するフィチン酸塩の利用法は新規であり、それらの利用は特定の病気の治療に有効である。特に、フィチン酸塩を含む組成物はリン酸カルシウムのごときカルシウム塩の結晶の溶解に対して防止効果を有することが発見されている。すなわち、この組成物を骨粗鬆症の治療に使用できるという事実が発見されている。
【００１２】
本発明は、特に骨粗鬆症であるカルシウム塩の結晶の溶解に関連する病気の予防または治療のための薬剤の製造用のフィチン酸塩（ミオイノシトールヘキサホスフェート）またはその薬学的に利用できる塩、あるいは両方の混合物の利用に関する。
【００１３】
本発明はまた、特にリン酸カルシウムであるカルシウム塩の結晶の溶解防止剤の製造用のフィチン酸塩の利用にも関する。
【００１４】
本発明はまたカルシウム塩の結晶の溶解を予防あるいは防止するためにフィチン酸塩を含む機能食品、食事補充物、ビタミン補充物、栄養補充物、食品補充物または生薬製品等の組成物の製造に関する。本発明においては“フィチン酸塩”または“ミオイノシトールヘキサホスフェート”とは以下の化学構造に対応する分子およびその薬学的に利用できる塩のことであり、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびカルシウムマグネシウムとの塩を含むが、これらに限定はされない。
【００１５】
【化１】
2009538883.tif 000002
式Ｉ
【００１６】
フィチン酸塩は最も豊富に入手できる天然のリン酸イノシトールであり、一般的に穀類、豆類、ナッツ類および種子類中にフィチン（カルシウムとマグネシウムの塩の混合物）として知られる非溶解性である塩の形態にて高濃度で存在する。事実、フィチン酸塩は発芽時に種子のための燐の最大供給源であり、全燐量の５０％から８０％を供給する。哺乳動物の体液（血液、尿、唾液、腸液）中のフィチン酸塩の存在は明確に証明されている。（生体組織、臓器および体液中の）大抵の細胞外フィチン酸塩は外来源（主として食事による。局所的投与または他の投与形態でも可能）から摂取され、体内合成の結果として存在するものではない。生物活性のために分子に必要な生理学的量は外来投与（経口または局所投与または注射）により、機能食品、ビタミン補充物または薬品の形態で投与される。
【００１７】
本発明で使用する“溶解防止剤”とは既に形成されている塩の再溶解を防止または低減させることができる物質のことである。
【００１８】
この組成物は経口あるいは非経口、局所、皮下、静脈注射または筋肉注射等のどのような方法でも投与することができる。なぜなら溶解防止剤としてのフィチン酸塩の生物学的活性は外来源に依存するからである。
【００１９】
専門家であれば結晶化防止剤（本願の場合にはフィチン酸塩）は形成時の結晶または結晶核の表面に吸着する能力によって作用を発揮することを理解する。フィチン酸塩の高負電荷およびそのリン酸基の空間配置（フィチン酸塩は１，２，３エクアトリアル−軸−エクアトリアル位置でリン酸基を有する真性核生物細胞において識別される唯一のイノシトールポリホスフェートである）は、特にＵＳ５０５７５０７並びにＵＳ５０１５６３４で開示されているイノシトールトリホスフェートのごとき少ない数のリン酸基を有する他のイノシトールトリホスフェートのごとき他の化合物よりも結晶表面への吸着能力がずっと高い。
【００２０】
フィチン酸塩がカルシウム塩の結晶化（核形成および結晶成長の両方に関する）の防止剤の１つであり、その溶解を防止するのにも効果的であるという一見矛盾する事実は、結晶の形成と破壊のメカニズムを考察することで明確に説明できる。前述したように結晶化防止剤としてのフィチン酸塩の作用は結晶形成時の結晶または結晶核の表面での吸収能力によるものであり、物質の新原子の到着を妨害し、結晶または結晶核が臨界サイズに成長することを妨げる。同時に結晶表面の臨界点での防止剤の吸着はその安定性に寄与し、結晶材料が溶液に変性することを妨害し、結晶破壊（溶解）のプロセスを妨げる。よって防止剤は両方向に作用し、結晶形成プロセスを妨害するが同時に既に形成されている固体の安定化を図り、その後の成長と溶解の両方を妨害する。
【００２１】
フィチン酸塩は利用される組成物の唯一の活性成分でありえる。しかし、他の活性薬剤成分も存在することができ、機能食品、食事補充物、食品補充物、ビタミン補充物、栄養補充物または生薬製品の形態で提供することもできる。なぜなら前述のようにその生物利用性は外来供給源に依存するからである。
【００２２】
フィチン酸塩薬剤の製造において、フィチン酸塩は普通に薬学的に利用できる添加剤および賦形剤と共に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明を非限定的な以下の実施例を利用して説明する。
【実施例１】
【００２４】
ｐＨ７．４のＴＲＩＳバッファ内のヒドロキシアパタイトの形態で結晶化リン酸カルシウムの均質縣濁液が３つ準備された。これら縣濁液はそれぞれ１μＭ、３μＭおよび１２μＭのフィチン酸塩の存在下で８時間撹拌された。その後、これら縣濁液は濾過処理され、ヒドロキシアパタイト結晶上で吸着されたフィチン酸塩の量がｐＨ７．４の溶液内の当初並びに最終的なフィチン酸塩との間の相違によって決定された。得られた結果は、溶液内に存在するそれぞれ６２％、６６％および５６％のフィチン酸塩がリン酸カルシウム構造物（ヒドロキシアパタイト）に固定されたまま残ることを示しており、フィチン酸塩がカルシウム塩上で強力に吸着し、この特性に関連する作用を発揮することを示した。
【実施例２】
【００２５】
ｐＨ７．４のＴＲＩＳバッファ内でヒドロキシアパタイト形態の結晶リン酸カルシウム均質縣濁液が準備された。この縣濁液は８時間撹拌された。得られた結晶は濾過処理され、重量が一定となるまで乾燥された。これらの結晶はｐＨ５．０（酢酸バッファ内）で再縣濁され、塩の溶解の反応速度は２４時間にわたって継続的に撹拌することで決定された。その後に原子発光分析（誘導結合プラズマを使用）により溶解カルシウムと燐の量が決定された。
【００２６】
この化合物をヒドロキシアパタイト構造物に固定させる目的で、この実験はｐＨ７．４の段階中に１μＭ、６μＭおよび１２μＭのフィチン酸塩の濃縮物を使用して反復された。
【００２７】
得られた結果を図１に示す。図１はリン酸カルシウム構造物（ヒドロキシアパタイト）に固定されたフィチン酸塩が塩の溶解を防止することができることを示す。
【実施例３】
【００２８】
ｐＨ７．４のＴＲＩＳバッファ内でヒドロキシアパタイト形態の結晶リン酸カルシウム均質縣濁液が準備された。この縣濁液は８時間撹拌された。得られた結晶は濾過処理され、重量が一定となるまで乾燥された。これらの結晶はｐＨ５．０（酢酸バッファ内）で再縣濁され、塩の溶解の反応速度は２４時間にわたって継続的に撹拌することで決定された。その後に原子発光分析（誘導結合プラズマを使用）により溶解カルシウムと燐の量が決定された。
【００２９】
この実験は、溶液内に存在するフィチン酸塩による溶解の防止効果を研究するため、ｐＨ５の段階中に１２μＭと２４μＭのフィチン酸塩の濃縮物を使用して反復された。
【００３０】
得られた結果を図２で示す。図２はヒドロキシアパタイトの溶液（ｐＨ５）の段階で加えられたフィチン酸塩も塩の溶解を防止することができることを示す。
【実施例４】
【００３１】
軸方向骨密度と周辺ヒール部骨密度の計測により測定された骨量に対するフィチン酸塩消費の影響が調べられた。全部で４３３回の軸方向密度測定と１４７３回の周辺ヒール部密度測定が実施された。全被験者におけるフィチン酸塩の消費量は食事アンケートを私用して評価された。被験者は４群に分けられた（群１〜群４）。平均Ｔスコアの結果は以下のとおりである。
【００３２】
脊柱：群１（−１．４８  ＳＤ  １．２５５）、群２（−０．８７６  ＳＤ  
１．１３５）a、群３（−０．５５７  ＳＤ  １．３４９）a、群４（−０．４２８  ＳＤ  １．２１９）a,b
大腿骨頚部：群１（−０．７７４  ＳＤ  １．０１６）、群２（−０．１６６  ＳＤ  １．１０９）a、群３（−０．０２  ＳＤ  １．１８８）a、群４（０．１６８  ＳＤ  １．１３２）a,b
ヒール骨：群１（−０．６６４  ＳＤ  １．０９２）、群２（−０．１４１１  ＳＤ  １．０７７）a、群３（０．３２２１  ＳＤ  １．１６７）a、群４（０．３２８３  ＳＤ  １．２４２）a,b
aｐ＜０．０５ｖ群１；ｂｐ＜０．０５ｖ群２
【００３３】
これらの結果はフィチン酸塩を豊富に含む食事の消費が骨量を増加させることを示す。よって、フィチン酸塩は骨粗鬆症の予防および治療に明らかに有効である。
【実施例５】
【００３４】
１２０ｍｇのフィチン（フィチン酸カルシウムマグネシウム）と賦形剤としての食物繊維を含む組成物
【００３５】
骨量に対するフィチン酸塩の良好な影響並びに生理学的フィチン酸塩量とその外来供給との関係を示した。この実施例の組成物（薬学的組成物または栄養補充物として利用が可能）は骨粗鬆症の予防/治療に推奨できる。
【実施例６】
【００３６】
フィチン酸塩（カルシウムマグネシウム塩）が豊富な穀類をヨーグルトに加えた。
【００３７】
骨量に対するフィチン酸塩の良好な影響並びに生理学的フィチン酸塩量とその外来供給との関係を示した、この実施例の機能食品は骨粗鬆症の予防/治療に推奨できる。
【実施例７】
【００３８】
局所投与のための典型的なゲル組成物
水                          ９０％
プロピレングリコール          ６％
ＰＮＣ４００                  ２％
フィチン酸ナトリウム          ２％
【００３９】
骨量に対するフィチン酸塩の良好な影響並びに生理学的フィチン酸塩量とその外来供給との関係を示した。この局所投与のための実施例の組成物は骨粗鬆症の予防/治療に推奨できる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は２４時間、ｐＨ７．４の様々な濃度のフィチン酸塩で処理済みのヒドロキシアパタイトの処理で溶解したカルシウム量を示すグラフである。
【図２】図２は２４時間、ｐＨ５の様々な濃度のフィチン酸塩の存在下でのヒドロキシアパタイトの処理で溶解したカルシウム量を示すグラフでる。
【図１】
2009538883.tif 000004
【図２】
2009538883.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月20日(2007.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨粗鬆症の予防または治療に使用する下記の化学構造を有するミオイノシトールヘキサホスフェートあるいはその塩またはそれら両方の混合物を含んだ組成物。
【化１】
2009538883.tif 000006
式Ｉ
【請求項２】
ミオイノシトールヘキサホスフェートはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはカルシウムマグネシウム塩の形態であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
骨粗鬆症の予防及び/又は治療用薬剤の製造のための請求項１または２に記載の組成物の利用。
【請求項４】
骨粗鬆症の予防及び/又は治療用の食事補充物、食品補充物、ビタミン補充物、栄養補充物、機能食品または生薬製品の製造のための請求項１または２に記載の組成物の利用。
【請求項５】
経口投与あるいは非経口投与、局所投与、皮下投与、静脈投与または筋肉内投与されることを特徴とする請求項３または４に記載の利用。
【請求項６】
骨粗鬆症の予防または治療のための請求項１または２に記載の組成物を含んだ機能食品。
【請求項７】
骨粗鬆症の予防または治療のための請求項１または２に記載の組成物を含んだ食事補充物。
【請求項８】
骨粗鬆症の予防または治療のための請求項１または２に記載の組成物を含んだ栄養補充物。
【国際調査報告】
2009538883.tif 000007
2009538883.tif 000008
2009538883.tif 000009
2009538883.tif 000010
2009538883.tif 000011
2009538883.tif 000012
2009538883.tif 000013
2009538883.tif 000014
2009538883.tif 000015
2009538883.tif 000016