(57)【要約】トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物の使用により、心肺バイパス手術に関する合併症を予防する、抑制する、または改善する方法を本明細書中で開示する。上記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物の中でも、本明細書に記載の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物がこれらの方法において有用である。このようなトロンビンレセプターアンタゴニストの例としては、以下の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）が挙げられる。2009521472.tif 000027
2009521472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心肺バイパス手術に関する状態を予防する、抑制する、または改善する方法であって、該方法が少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニスト化合物の有効量を、該手術の被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記状態が以下からなる群から選択され、その群は、出血；血栓症、再狭窄のような血管の血栓発生；静脈移植不全；動脈移植不全；アテローム性動脈硬化症、狭心症；心筋虚血；急性冠動脈症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧症；一過性脳虚血発作；脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓静脈炎；深部静脈血栓；および末梢血管疾患からなる群である、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が以下：
【化１】
2009521472.tif 000019
【化２】
2009521472.tif 000020
【化３】
2009521472.tif 000021
からなる化合物の群、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体もしくは塩より選択される、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が以下：
【化４】
2009521472.tif 000022
からなる化合物の群、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体もしくは塩より選択される、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、該方法がさらに少なくとも１つの心臓血管作用薬を投与する工程を含み、該心臓血管作用薬が、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター；トロンボキサンアンタゴニスト；アデノシン二リン酸インヒビター；シクロオキシゲナーゼインヒビター；アンギオテンシンアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼインヒビター；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；中性エンドぺプチダーゼインヒビター；抗血液凝固薬；利尿薬；血小板凝集インヒビター；およびＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群より選択される、方法。
【請求項６】
少なくとも２つの前記心臓血管作用薬を投与する工程をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、該方法がさらに少なくとも１つの心臓血管作用薬を投与する工程を含み、該心臓血管作用薬が、アスピリン、セラトロダスト、ピコタミド、およびラマトロバン、クロピドグレル、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、テゾセンタン、ミルリノン、エノキシモン、カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラット、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ベナザプリル、カンドキサトリル、エカドトリル、非分画ヘパリン、キシメラガトラン、フォンダパリン、エノキサパリン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、アブシキシマブ、エプティフィバチド、プラスグレルおよびフラグミンからなる群より選択される、方法。
【請求項８】
少なくとも２つの前記心臓血管作用薬を投与する工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が以下：
【化５】
2009521472.tif 000023
、またはその薬学的に受容可能な異性体もしくは塩である、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が以下：
【化６】
2009521472.tif 000024
、またはその薬学的に受容可能な異性体もしくは塩である、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が以下：
【化７】
2009521472.tif 000025
、またはその薬学的に受容可能な異性体もしくは塩である、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が投薬計画に従い投与され、該投薬計画が約０．５〜約１０ｍｇの維持用量の投与を含む、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記投薬計画は、第１の維持用量の投与より前に、約１０〜約５０ｍｇの負荷用量を投与する工程をさらに含む、方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、前記心肺バイパス手術が冠動脈バイパス移植手術である、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物がＥ−５５５５またはその薬学的に受容可能な異性体もしくは塩である、方法。
【請求項１６】
心肺バイパス手術に関する状態を予防する、抑制する、または改善する方法であって、該方法が式
【化８】
2009521472.tif 000026
の化合物、またはその薬学的に受容可能な異性体もしくは塩の有効量を該手術の被験体に投与する工程を含み、ここで該状態が、出血；血栓症、再狭窄のような血管の血栓発生；静脈移植不全；動脈移植不全；アテローム性動脈硬化症、狭心症；心筋虚血；急性冠動脈症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧症；一過性脳虚血発作；脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓静脈炎；深部静脈血栓；および末梢血管疾患のうちの少なくとも１つである、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が投薬計画に従い投与され、該投薬計画が約０．５〜約１０ｍｇの維持用量の投与を含む、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記投薬計画は、第１の維持用量の投与より前に、約１０〜約５０ｍｇの負荷用量を投与する工程をさらに含む、方法。
【請求項１９】
請求項１６に記載の方法であって、該方法が、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンのうちの少なくとも１つを投与する工程をさらに含む、方法。
【請求項２０】
請求項１６に記載の方法であって、前記心肺バイパス手術が冠動脈バイパス移植手術である、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
心肺バイパス手術（「ＣＰＢ」）は、米国で年間約７０９，０００回行われており、最も一般的に行われる重要な大手術のうちの１つになっている。ＣＰＢを利用した手術としては、冠動脈バイパス移植手術（「ＣＡＢＧ」）、心臓弁修復手術および心臓弁置換手術、心膜修復手術および大動脈修復手術が挙げられる。ＣＰＢ手術を含む任意の手法は、循環する血液とバイパス装置の表面との接触に主として関連する、一連の一般的なリスクを含み得る。このような接触は、血塊の組織化（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を引き起こし得、患者に対して深刻な脳卒中の脅威を引き起こし得る。ＣＡＢＧ手術は、患者に対しさらなるリスクを引き起こし得る。
【０００２】
ＣＡＢＧ手術は、心臓動脈の重大な狭窄および閉塞（冠動脈疾患）を有する選ばれたグループの患者に勧められる。ＣＡＢＧ手術は、新しいルートを狭窄および閉塞された動脈の周りに作り、十分な血流によって酸素および栄養分を心筋まで運ばせる。
【０００３】
冠動脈疾患は、アテローム性動脈硬化症の斑（動脈の硬化）が、心臓に供給する動脈の壁内に蓄積すると起こる。この斑は、主としてコレステロールから作られる。アテローム性動脈硬化プロセスは、１つ以上の冠動脈の重大な狭窄を引き起こす。冠動脈が５０％〜７０％より多く狭まると、上記斑を越えての血液供給は、運動中に増加した酸素の需要に見合うのに不十分となる。これらの動脈の区域内の心筋は、酸素不足状態（虚血症）になる。患者は、血中酸素の供給が需要に追い付けない場合に、しばしば胸の痛み（アンギナ）を経験する。２５％までの患者は、十分な血液および酸素供給の欠陥が証明されたにもかかわらず、胸の痛みをまったく経験しない。これらの患者は「静的な」アンギナを有し、アンギナを有する人と同様の心臓発作のリスクを有する。
【０００４】
血餅（血栓）が上記斑の頂点に形成するとき、動脈は完全に閉塞状態になり、心臓発作を引き起こす。動脈が９０〜９９％を越えて狭窄するとき、患者はしばしば加速的なアンギナまたは静止したアンギナ（不安定なアンギナ）を有する。不安定なアンギナはまた、血栓による動脈の間欠性閉塞により起こり得、その血栓はその体自身の保護的血餅溶解システムによって溶解される。
【０００５】
ＣＡＢＧ手術は、内科療法がうまくいかない患者およびバルーン式血管形成術のよい候補者ではない患者のアンギナを和らげるために行われる。ＣＡＢＧ手術は、糖尿病患者にしばしば見られるような、複数の冠動脈枝に複数の狭窄を有する患者に理想である。ＣＡＢＧ手術は、左主冠動脈に重大な狭窄を有する患者、および３つの大動脈すべてに重大な狭窄を有する患者、特に心筋のポンプ機能が低下した患者の長期生存に改善を示している。ＣＡＢＧ手術は、２つの大動脈（その１つが左下行前動脈の始まりの部分を含む）に重大な狭窄を有する患者の長期生存を改善し得る。
【０００６】
しかしながら、５〜１０％の静脈移植片は、血が凝固するため、ＣＡＢＧ手術の後の最初の２週間以内に閉塞状態になる。移植片の挿入部位を越える細い動脈がゆるい血液の流出を起こすため、血餅はたいてい移植片内に形成する。他の１０％の静脈移植片は、ＣＡＢＧ手術の後の２週間から１年の間に閉塞する。血液を薄くするためのアスピリンの使用は、これらの後の閉塞を５０％減らすことが示されている。細胞が内層に付着し、繁殖するため、移植片は最初の５年の後に狭くなり、瘢痕組織の形成（内膜線維症）および実際のアテローム性動脈硬化症を引き起こす。１０年後には、３分の２の静脈移植片のみが開通しており、そしてこれらの半分が少なくとも中程度の狭窄を有する。
【０００７】
従来のＣＰＢ手術は、全身性炎症反応を誘発する。ＣＰＢの間、血小板は非内皮表面にさらされ、それにより活性化、凝集、および血小板の喪失を引き起こす。このことは、術中即時の時間および術後即時の時間での出血およびその関連の続発症の発生数の増加の一因となる。このことは、血小板、赤血球、寒冷沈降物および／または新鮮凍結血漿の輸血の必要性の増加、ならびに外科的再診査の必要性を含む。この手法の間の出血は必然的であり、そして血小板の活性化（およびそれによる喪失）は、外的循環およびポンプの使用により著しく悪化する。出血のリスクは、クロピドグレルの使用によりさらに増加され、多くの外科医がＣＡＢＧを５〜７日延期して、前述のクロピドグレルを洗い出させる（ＵＳ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓおよびＵＳ  ｌａｂｅｌによる）。
【０００８】
ＣＡＢＧ後の同種の輸血は、投与量に関する様式において、ウィルス性感染および細菌性感染へのリスクの増加、抑制期間の増長、抗菌使用、および輸血関連の免疫調節による死亡に関連付けられる（非特許文献１、２）。ＣＡＢＧ後の輸血のリスク素因としては、年をとること、低い術前の赤血球体積、術前のアスピリン療法、手術の優先度、ＣＰＢの持続時間、最近のフィブリン溶解性療法、再手術のＣＡＢＧ、およびヘパリン管理の違いが挙げられる（非特許文献３）。アプロチニン、抗フィブリン溶解活性を有するセリンプロテアーゼインヒビターは、高いリスク、最初にＣＡＢＧを経験した患者、アスピリンを服用の患者、および特に再バイパス手術を経験した母集団における、術後の血液喪失および輸血の必要性（患者単位および患者数の両方）を著しく減少する（非特許文献４、５）。
【０００９】
ＣＰＢの患者、および特に急性冠動脈症候群（ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）であるＣＡＢＧの患者は、しばしば新しく、より効力のある抗血栓性療法および抗血小板療法にて治療され、これらの療法はＣＡＢＧ関連の合併症の高いリスクを与え得る。いくつかの研究は、ヘパリン（非特許文献６）、アブシキシマブ（非特許文献７）、およびクロピドグレル（非特許文献８）の低分子量の治療を受けた患者に対し、術後出血のより高いリスクを記載している。
【００１０】
トロンビンは、異なる細胞タイプに対してさまざまな活性を有することで公知であり、そしてトロンビンレセプターは、例えばヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞のような細胞タイプに存在することで公知である。
【００１１】
トロンビンレセプターアンタゴニストは、構造−活性研究に基づき同定されており、トロンビンレセプター上でのアミノ酸の置換を含む。非特許文献９に、テトラペプチドおよびペンタペプチドが、効力のあるトロンビンレセプターアンタゴニストとして開示され、例えばＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２が開示される。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストはまた、特許文献１（１９９４年２月１７日公開）に開示される。
【００１２】
トロンビンレセプターアンタゴニストは、文献において、さまざまな心臓血管疾患または心臓血管状態を治療するのに潜在的に有用であると提案されており、例えば血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心臓疾患、播種性血管内凝固症候群、高血圧症（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓｈｕｉｃｈｉ、特許文献２（２００２）、３（２００２）および４（２００２））、不整脈、炎症、アンギナ、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血状態（Ｚｈａｎｇ，Ｈａｎ−ｃｈｅｎｇ、特許文献５（２００１）、６（２００１）および７（２００１））が挙げられる。
【００１３】
置換されたトロンビンレセプターアンタゴニストは、特許文献８、９、１０、１１、１２、１３および１４に開示される。さまざまな状態および疾患の治療のためのトロンビンレセプターアンタゴニストの小さいサブセットの使用が、特許文献１５に開示される。特定のトロンビンレセプターアンタゴニストの重硫酸塩は、特許文献１６に開示される。
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２８８０９２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２８５８５０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２８５８５５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１００６５９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１００６５７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１００６５６号パンフレット
【特許文献８】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献９】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，６４５，９８７号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第０３／０２０３９２７号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第０４／０２１６４３７号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第０４／０１５２７３６号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第０３／０２１６４３７号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第０４／０１９２７５３号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００４／０１７６４１８号明細書
【非特許文献１】Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐ．Ｊ．，Ｃｏｎｎｅｒｙ，Ｃ．，Ｈｉｃｋｓ，Ｇ．Ｌ．，Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，Ｎ．，Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｂｌｏｏｄ  ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｂｙｐａｓｓ  ｇｒａｆｔ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．，１９９２；１０４：１０９２−９．
【非特許文献２】ｖａｎ  ｄｅ  Ｗａｔｅｒｉｎｇ，Ｌ．Ｍ．，Ｈｅｒｍａｎｓ，Ｊ．，Ｈｏｕｂｉｅｒｓ，Ｊ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｆｕｓｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｏｎ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  ｃａｒｄｉａｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９８；９７：５６２−８．
【非特許文献３】Ｅａｇｌｅ，Ｋｉｍ  Ａ．，Ｇｕｙｔｏｎ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，２００４  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｕｐｄａｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｂｙｐａｓｓ  Ｇｒａｆｔ  Ｓｕｒｇｅｒｙ．
【非特許文献４】Ｈａｒｄｅｒ，Ｍ．Ｐ．，Ｅｉｊｓｍａｎ，Ｌ．，Ｒｏｏｚｅｎｄａａｌ，Ｋ．Ｊ．，ｖａｎ  Ｏｅｖｅｒｅｎ，Ｗ．，Ｗｉｌｄｅｖｕｕｒ，Ｃ．Ｒ．，Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｏｘｙｇｅｎａｔｏｒ  ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｂｙｐａｓｓ．Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．，１９９１；５１：９３６−４１．
【非特許文献５】Ｃｏｓｇｒｏｖｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｈｅｒｉｃ，Ｂ．，Ｌｙｔｌｅ，Ｂ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ａ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．，１９９２；５４：１０３１−６．
【非特許文献６】Ｃｌａｒｋ，Ｓ．Ｃ．，Ｖｉｔａｌｅ，Ｎ．，Ｚａｃｈａｒｉａｓ，Ｊ．，Ｆｏｒｔｙ，Ｊ．，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｈｅｐａｒｉｎ（ｆｒａｇｍｉｎ）  ｏｎ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｃａｒｄｉａｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ．，Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．２０００；６９：７６２−４．
【非特許文献７】Ｌｉｎｃｏｆｆ，Ａ．Ｍ．，ＬｅＮａｒｚ，Ｌ．Ａ．，Ｄｅｓｐｏｔｉｓ，Ｇ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｃｉｘｉｍａｂ  ａｎｄ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｕｒｇｅｒｙ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＥＰＩＬＯＧ  ａｎｄ  ＥＰＩＳＴＥＮＴ  ｔｒｉａｌｓ．Ｉｍｐｒｏｖｅ  Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  ｗｉｔｈ  ａｂｃｉｘｉｍａｂ  ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ  ｂｌｏｃｋａｄｅ．  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ＳＴＥＮＴｉｎｇ．Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．２０００；７０：５１６−２６．
【非特許文献８】Ｙｕｓｕｆ，Ｓ．，Ｚｈａｏ，Ｆ．，Ｍｅｈｔａ，Ｓ．Ｒ．，Ｃｈｒｏｌａｖｉｃｉｕｓ，Ｓ．，Ｔｏｇｎｏｎｉ，Ｇ．，Ｆｏｘ，Ｋ．Ｋ．，ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  Ｕｎｓｔａｂｌｅ  Ａｎｇｉｎａ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｖｅｎｔｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ＳＴ  ｓｅｇｍｅｎｔ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００１；３４５：４９４−５０２．
【非特許文献９】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３９，ｐｐ．４８７９−４８８７（１９９６）．
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の趣旨）
本発明は、心肺バイパス手術に関する状態を予防する、抑制する、または改善する方法に関し、有効量の少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニスト化合物を上記手術の被験体に投与する工程を含む。
【００１５】
ある実施形態において、上記状態は以下からなる群から少なくとも１つ選択され、その群は、出血；血栓症、再狭窄のような血管の血栓発生；静脈移植不全；動脈移植不全；アテローム性動脈硬化症、狭心症；心筋虚血；急性冠動脈症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧症；一過性脳虚血発作；脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓静脈炎；深部静脈血栓；および末梢血管疾患からなる群である。
【００１６】
ある実施形態において、上記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物は、後述に記載の式Ｉか式ＩＩかどちらかの化合物である。ある実施形態において、上記トロンビンレセプターアンタゴニストはＥ−５５５５である。ある実施形態において、上記トロンビンレセプターアンタゴニストは以下：
【００１７】
【化９】
2009521472.tif 000003
【００１８】
【化１０】
2009521472.tif 000004
【００１９】
【化１１】
2009521472.tif 000005
からなる化合物の群、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶形（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ  ｆｏｒｍ）のうちから少なくとも１つ選択される。
【００２０】
ある実施形態において、上記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物は、以下：
【００２１】
【化１２】
2009521472.tif 000006
からなる化合物の群、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶形のうちから少なくとも１つ選択される。
【００２２】
ある実施形態において、上記方法はさらに少なくとも１つの心臓血管作用薬を投与する工程を含み、この心臓血管作用薬は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター；トロンボキサンアンタゴニスト；アデノシン二リン酸インヒビター；シクロオキシゲナーゼインヒビター；アンギオテンシンアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼインヒビター；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；中性エンドぺプチダーゼインヒビター；抗血液凝固薬；利尿薬；血小板凝集インヒビター；およびＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群より選択される。
【００２３】
ある実施形態において、上記方法はさらに少なくとも２つの上記心臓血管作用薬を投与する工程を含む。
【００２４】
ある実施形態において、上記方法はさらに少なくとも１つの心臓血管作用薬を含み、この心臓血管作用薬は、アスピリン、セラトロダスト、ピコタミド、およびラマトロバン、クロピドグレル、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔｒａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔｒａｎ）、ロサルタン、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、ミルリノン、エノキシモン（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）、カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラット（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、キナプリル、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、ベナザプリル（ｂｅｎａｚａｐｒｉｌ）、カンドキサトリル（ｃａｎｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）、キシメラガトラン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ）、フォンダパリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）、エノキサパリン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、アブシキシマブ、エプティフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、プラスグレル（ｐｒａｓｕｇｒｅｌ）およびフラグミンからなる群より選択される。
【００２５】
ある実施形態において、上記方法は、少なくとも２つの上記心臓血管作用薬を投与する工程をさらに含む。
【００２６】
ある実施形態において、上記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物は、
【００２７】
【化１３】
2009521472.tif 000007
または、その薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶形である。
【００２８】
ある実施形態において、上記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物は、
【００２９】
【化１４】
2009521472.tif 000008
または、その薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶形である。
【００３０】
ある実施形態において、上記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物は、
【００３１】
【化１５】
2009521472.tif 000009
または、その薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物もしくは共結晶形である。
【００３２】
ある実施形態において、上記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物は、投薬計画に従い投与され、その投薬計画は約０．５〜約１０ｍｇの維持用量の投与を含む。ある実施形態において、上記投薬計画はさらに、第１の維持用量の投与より前の、約１０〜約５０ｍｇの負荷用量の投与を含む。
【００３３】
ある実施形態において、上記方法は、冠動脈バイパス移植手術に関する状態を予防する工程を含み、上記方法は、式
【００３４】
【化１６】
2009521472.tif 000010
の化合物の有効量を上記手術の被験体に投与する工程を含み、ここで、上記状態は出血；血栓症、再狭窄のような血管の血栓発生；静脈移植不全；動脈移植不全；アテローム性動脈硬化症、狭心症；心筋虚血；急性冠動脈症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧症；一過性脳虚血発作；脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓静脈炎；深部静脈血栓；および末梢血管疾患のうちの少なくとも１つである。ある実施形態において、このトロンビンレセプターアンタゴニストは、約０．５〜約１０ｍｇの維持用量を投与する工程を含む、投薬計画に従い投与される。ある実施形態において、上記投薬計画は、維持用量の投与より前に、約１０〜約５０ｍｇの負荷用量を投与する工程をさらに含む。ある実施形態において、上記方法は、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンのうち少なくとも１つを投与する工程をさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
（詳細な説明）
上記に記載のトロンビンレセプターアンタゴニストの使用は、上記ＣＰＢ手法の直前、間および／または後の期間において、多くの重要な目的を達成するのに利点があると見出される、ということが本発明者らにより現在信じられている。以下に記載の研究のいくつかはＣＡＢＧに関して行われたが、大部分の結論は、ＣＰＢを含む任意の手法に対し適用可能である。
【００３６】
（血小板保護および輸血の必要性の減少）
トロンビンレセプターアンタゴニストは、血小板の保護および輸血の必要性の回避または減少に関し、ＣＰＢセッティングにおいて２つの潜在的な利益を有する、と本発明者らにより現在信じられている。第１に、その抗血栓性活性は、ポンプ中での血小板の活性を抑制し、直接的に血小板の輸血または血液の輸血の必要性を減らす、と本発明者らにより現在信じられている。第２に、クロピドグレルは出血傾向を有するため、例えば緊急治療室（「ＥＲ」）において、急性冠動脈症候群（「ＡＣＳ」）が現れている患者に対してＣＡＢＧの可能性があるようなセッティングにおいて、その使用は避けられる。上記トロンビンレセプターアンタゴニストは、出血傾向の減少を有し、したがってＥＲ内での早期使用の機会を提供する、ということが本発明者らにより現在信じられている。
【００３７】
（ＣＡＢＧの間の心筋保護）
心筋虚血および心筋梗塞は、ＣＡＢＧの間の潜在的な問題であり、おそらく小血栓によるものである。上記に記載のトロンビンレセプターアンタゴニストは、これらの小血栓の形成の予防、およびしたがって心筋虚血および／または心筋梗塞の予防に有用である、ということが本発明者らにより現在信じられている。
【００３８】
（脳保護）
脳の機能は、おそらくバイパスのポンプ／循環の結果により、ＣＡＢＧ後に損なわれ得る。この効果のメカニズムは明確ではないが、脳血管床での小塞栓が仮定されている。上記に記載のトロンビンレセプターアンタゴニストは、小塞栓の形成を避けることによりこの影響の予防または減少に有用である、ということが本発明者らにより現在信じられている。
【００３９】
（早期の冠状移植不全の防止）
外科医は現在、２つの異なるタイプの冠状導管−静脈移植片および動脈移植片を使用する。これらは、異なる自然な進展を有し、動脈移植片はよりすぐれた生存率を有する。静脈移植片は、血栓症または内膜筋の過形成より、衰え得る。アスピリンおよび／またはクロピドグレルを投与する研究の結果は、早期の静脈移植片の生存は抗血小板治療により改善されるが出血の増加の犠牲がある、ということを示唆する。上記に記載のトロンビンレセプターアンタゴニストは、出血傾向が観察されることなく、移植片の開通性および生存を与える、ということが本発明者らにより現在信じられている。
【００４０】
（続く血管の血栓発生の防止）
ＣＡＢＧを受ける患者は、通常少なくとも冠状アテローム性動脈硬化症、およびおそらく散在性の疾患を有するものとして認識される。したがって、彼らは続く血管の血栓発生のリスクの増加があり、その血栓発生として例えば、血栓症、再狭窄、静脈移植不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心筋虚血、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心不全、不整脈、高血圧症、脳機能障害、一過性脳虚血発作、脳虚血、脳梗塞、血栓塞栓性脳卒中、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓、末梢血管疾患および他の心臓血管疾患が挙げられる。このような続く血栓発生が起こるリスクは以下に記載のトロンビンレセプターアンタゴニストにより減少される見込みがある。
【００４１】
したがって、ＣＡＢＧは医療リスクの群を含み、そのリスクは血小板阻害により対処され得る。しかし、ＣＡＢＧ手法により必然的にもたらされる外科的損傷の程度は、出血を主なリスクの要因にさせ、任意の共同療法の選択において考慮される。他の血小板阻害薬と比較して、上記に記載のトロンビンレセプターアンタゴニストが示すと信じられている出血傾向の減少は、このアンタゴニストを特にそのような療法への魅力な候補にさせる。
【００４２】
トロンビンレセプターアンタゴニストは、血液が人工の表面にさらされ血栓症を促進する、ＣＡＢＧ以外の手法に関連する合併症を予防するのに同様の利益を与える、ということが本発明者らにより現在信じられている。このような手法は、任意の心肺バイパスの使用ならびに人工器官バルブ、留置カテーテルおよびステントの移植を含む。
【００４３】
上記で使用される場合、および本明細書を通して、以下の用語は、他の方法で示されていない場合、以下の意味を有すると理解される：
「被験体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を含む。
【００４４】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む。
【００４５】
「多形体」は、物質の結晶形を意味し、この結晶形は他の結晶形とは異なるが、同じ化学式を有する。式ＩまたはＩＩの化合物の多形体形状（結晶またはアモルファスのどちらか）もまた本発明の一部として企図される。
【００４６】
本明細書および／または特許請求の範囲において、原子価を満たしていない任意の式、化合物、部分または化学図は、原子価を満たすように水素原子を十分に有すると仮定される、ということもまた注記されるべきである。
【００４７】
「有効量」または「治療上の有効量」は、本発明の化合物または組成物の量を記載することが意味され、この量はトロンビンレセプターの拮抗に有効であり、したがって所望の治療効果、回復効果、抑制効果または予防効果を生ずる量である。
【００４８】
「ＴＲＡ」は「トロンビンレセプターアンタゴニスト」の略語である。
【００４９】
（ＴＲＡ化合物）
さまざまな化合物の集団が、トロンビンレセプターアンタゴニストとしての活性を表すことが示されている。米国特許第６，６４５，９８７号に開示される式Ｉの化合物：
【００５０】
【化１７】
2009521472.tif 000011
は、そのような活性を示し、ここで、変数は米国特許第６，６４５，９８７号に定義され、これを本明細書中で参考として援用する。
【００５１】
米国特許出願公開第２００４／０１５２７３６号に開示されるように、特定の好ましい式Ｉの化合物の集団は以下：
【００５２】
【化１８】
2009521472.tif 000012
【００５３】
【化１９】
2009521472.tif 000013
および、それらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物および多形体である。
【００５４】
活性トロンビンレセプターアンタゴニストのさらなる例は、米国特許出願公開第２００３／０２１６４３７号に開示されるような、式ＩＩの化合物：
【００５５】
【化２０】
2009521472.tif 000014
およびそれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで変数は米国特許出願公開第２００３／０２１６４３７号で定義され、これを本明細書中で参考として援用する。
【００５６】
式ＩＩのトロンビンレセプターアンタゴニストの特に活性であり選択的な集団は以下：
【００５７】
【化２１】
2009521472.tif 000015
である。
【００５８】
さらにより治療上の見込みがある式ＩおよびＩＩのトロンビンレセプターアンタゴニストは以下：
【００５９】
【化２２】
2009521472.tif 000016
および、それらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物および共結晶形である。
【００６０】
化合物Ａの重硫酸塩は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．にてトロンビンレセプターアンタゴニストとして現在開発中である。その合成法は、米国特許出願公開第０３／０２１６４３７号に開示されており、この公報はまた化合物Ｃを開示する。化合物Ｂは、米国特許第６，６４５，９８７号に開示される。
【００６１】
本発明の処方に使用される他の化合物は、米国特許第６，０６３，８４７号、同第６，３２６，３８０号、米国特許出願公開第０３／０２０３９２７号、同第０３／０２１６４３７号、同第０４／０１９２７５３号、および同第０４／０１７６４１８号のうちのいずれかに開示され、上記化合物に関連のある開示は、その全体を本明細書中ですべて参考として援用する。
【００６２】
上記に記載のトロンビンレセプターアンタゴニストは、すぐれた抗血小板活性を示すことが信じられている。さらに、上記トロンビンレセプターアンタゴニストは、他の血小板阻害薬に比べて出血傾向の減少を示し、高い出血リスクのある場面でそれを抗血小板治療として特に魅力的な候補にさせると信じられている。ＣＰＢはこれらの必要性を明確に示す。
【００６３】
トロンビンレセプターアンタゴニストとして機能する任意の他の作用薬はまた、本発明の範囲内にある。例えば、Ｅｉｓａｉは、Ｅ−５５５５と称される、以下の構造：
【００６４】
【化２３】
2009521472.tif 000017
である、経口ＰＡＲ−１（プロテアーゼ活性化レセプター）アンタゴニストを現在開発中である。
【００６５】
さらに、一連のインダゾールペプチド擬似体は、トロンビンレセプターアンタゴニストとしての活性を示すものとして、米国特許第７，０４９，２９７号に報告され、その全体を本明細書中で参考として援用する。これらのすべての化合物ならびにトロンビンレセプターアンタゴニストとして活性の任意の他の化合物は、本発明の範囲内にある。
【００６６】
本発明で有用ないくつかのＴＲＡ化合物は、すくなくとも１つの不斉炭素原子を有し、したがって、ＴＲＡ化合物の、光学異性体、立体異性体、ロータマー、互変異性体およびラセミ化合物を含むすべての異性体が本発明の一部として企図される。本発明は、ｄおよびｌ異性体を、純粋な形態およびラセミ混合物を含む混合物の両方で含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に豊富な出発物質を反応させるか、ＴＲＡ化合物の異性体を分離するかどちらかの従来技術を用いて調製され得る。異性体はまた、幾何異性体、例えば二重結合がある場合を含み得る。いくつかのＴＲＡ化合物に対し、１つの異性体が他の異性体よりもすぐれた薬理活性を示すことを当業者は認識する。
【００６７】
代表的に好ましい式ＩおよびＩＩの化合物は以下：
【００６８】
【化２４】
2009521472.tif 000018
の立体化学を有し、これらの絶対の立体化学を有する化合物がより好ましい。
【００６９】
塩基性の基を有する本発明で有用なＴＲＡ化合物は、有機酸および無機酸とで、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。好ましい実施形態は、重硫酸塩を含む。上記塩は、フリーの塩基を十分な量の所望の酸に接触させ、塩を生成させることにより調製される。フリーの塩基は、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液のような適切な希釈した塩基水溶液で上記塩を処理することにより再生され得る。フリーの塩基は、それぞれの塩と、例えば極性溶媒への溶解性のようないくつかの物理特性においていくらか異なるが、本発明の目的に対して上記塩は、それぞれのフリーの塩基とその他の部分は同等である。本発明で有用なＴＲＡ化合物はまた、水和物を含む薬学的に受容可能な溶媒和物を形成し得る。
【００７０】
本発明で有用ないくつかのＴＲＡ化合物は酸性（例えば、カルボキシル基を有する化合物）である。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基とで、薬学的に受容可能な塩を形成する。そのような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、金塩および銀塩である。薬学的に受容可能なアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび同類のものとで形成された塩も含まれる。
【００７１】
本発明で有用なＴＲＡ化合物のプロドラッグおよび溶媒和物はまた、本明細書に企図される。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、薬物前駆物質である化合物を示し、この前駆物質は被験体に投与されると、代謝プロセスまたは化学プロセスにより化学変換をうけて、式ＩもしくはＩＩの化合物またはそれらの塩および／または溶媒和物を生成する（例えば、生理学的ｐＨをもたらすこと、または酵素の活動によりプロドラッグは所望の薬物形状に変換される）。プロドラッグの論議は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供され、この両方を本明細書中で参考として援用する。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物」および「ＴＲＡ化合物」はトロンビンレセプターアンタゴニストとしての活性を示す任意の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物を意味することが理解され、それらの調製は当該分野の技術内である。式ＩおよびＩＩの化合物ならびに本明細書に記載の文献に開示される化合物は、ＴＲＡ化合物の非限定的な例である。
【００７３】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を含む。ある例において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶形固体の結晶格子中に組み込まれる場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートおよび同類のものを含む。「水和物」は溶媒和物であり、ここで上記溶媒分子はＨ２Ｏである。
【００７４】
「共結晶」は、薬学的に活性な分子および不活性な分子を同時に含む結晶構造を意味する。共結晶は、アクセプターに水素結合ドナーがマッチするように選択された弱酸と、弱塩基とを結合することにより形成され得る。共役対のｐＫａの違いは、水中の塩形成と不一致であり得る。共結晶を形成するのに使用される共結晶剤は通常、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸および酒石酸のような二官能酸である。共結晶については、Ｊ．Ｆ．Ｒｅｍｅｎａｒ  ｅｔ  ａｌ．「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  ｏｆ  ａ  Ｔｒｉａｚｏｌｅ  Ｄｒｕｇ  ｗｉｔｈ  １，４−Ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００３，ｖｏｌ．１２５，ｐｐ．８４５６−８４５７で論議されている。
【００７５】
カルボン酸基を有する本発明で有用なＴＲＡ化合物は、アルコールとで、薬学的に受容可能なエステルを形成し得る。適切なアルコールの例としては、メタノールおよびエタノールが挙げられる。
【００７６】
式ＩおよびＩＩの化合物は、米国特許第６，６４５，９８７号および米国特許出願第１０／４１２，９８２号にそれぞれ開示される合成スキームおよび調製例に記載のプロセスにより調製され、これらのスキームおよび例は本明細書中で参考として援用する。
【００７７】
（処方物および投薬）
ＣＰＢに関連する状態の防止は、この手術の被験体にトロンビンレセプターアンタゴニストを投与することで達成され得る。本明細書で使用される用語「被験体」は、ヒトを含む哺乳動物を意味することが理解される。本明細書で使用される用語「手術の被験体」はＣＰＢが計画される哺乳動物またはＣＰＢを受けた哺乳動物を意味することが理解される。したがって、上記トロンビンレセプターアンタゴニストは、投与された処方物の薬学動態的特徴および患者が直面する特定のリスクのような因子に依存して、ＣＰＢ手法の前、間または後に投与され得る。例えば、手術中に特定の出血のリスクのある患者は、術後にのみ投薬され得るが、一方で脳卒中の高いリスクのある患者は術前に投薬され得る。よりゆっくりな生体性吸収を生じる処方物は、より速い生体性吸収速度を有する処方物よりも早くに投与され得る。
【００７８】
本発明に記載の化合物から、薬学的組成物を調製するため、不活性で薬学的に受容可能なキャリアーは、固体または液体のどちらかであり得る。固体形状の製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および座薬が挙げられる。上記粉末および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分で構成され得る。適切な固体キャリアーは、当該分野で公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体剤形として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアーの例およびさまざまな組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，（２０００）に見つけられ得る。
【００７９】
液体形状製剤としては、溶液、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注入のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁剤およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形状製剤はまた、鼻腔投与のための溶液も含み得る。
【００８０】
吸入に適切なエアロゾル製剤は、溶液および粉末形状の固体を含み得、これは薬学的に受容可能なキャリアー、例えば不活性圧縮ガス（例えば窒素）と組み合わせられ得る。
【００８１】
固体形状製剤もまた含まれ、この製剤は、経口投与または非経口投与のどちらかに対して、使用前に短時間で液体形状製剤に変換されることを意図される。このような液体形状としては、溶液、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。
【００８２】
本発明で有用なＴＲＡ化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形状を取り得、ならびにこの目的において当該分野で慣習的であるようなマトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチ内に含まれ得る。
【００８３】
好ましくは、上記化合物は経口により固体剤形で投与される。トロンビンレセプターアンタゴニストの経口溶解性処方物は、米国仮特許出願第６０／６８９，２０７号に開示され、この全体を本明細書中で参考として援用する。
【００８４】
好ましくは、上記薬学的な製剤は単一の剤形である。このような形状では、製剤は適切なサイズの単一の用量に細分化され、その用量は活性な構成要素の適切量、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する。
【００８５】
上記に記載のトロンビンレセプターアンタゴニストの投薬計画は、負荷用量を投与の後に、一連の維持用量を投与することを含み得る。本明細書で使用される用語「負荷用量」は、第１の維持用量の前に投与され、ならびに、治療上有効なレベルにＴＲＡ化合物の血液濃度レベルをすばやく上昇することが意図される単独の用量を意味する、と理解される。用語「維持用量」は、連続的に（すなわち、少なくとも２回）投与される用量を意味すると理解され、この用量は、治療上有効なレベルにＴＲＡ化合物の血液濃度レベルをゆっくり上昇するか、治療上有効なレベルを維持することのどちらかが意図される。上記維持用量は、１日に１回、ある日数ごとに１回（例えば、３０日まで）または１日に１回より多く（例えば、１日に４回）投与され得る。
【００８６】
本発明の負荷用量は、好ましくは上記に記載のトロンビンレセプターアンタゴニストを約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの量で含む。１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇの用量は、負荷用量の開発のための候補である。４０ｍｇの負荷用量は、急性冠動脈症候群に関するフェーズＩＩＩの臨床試験において、投与が計画される。本発明者らは、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの維持用量が好ましいと考える。１ｍｇ、２．５ｍｇ、および５ｍｇの用量は、維持用量の開発のための候補である。２．５ｍｇの維持用量は、上記で言及のフェーズＩＩＩの臨床試験において１日に１回の投与が計画される。
【００８７】
作用のすばやい開始を達成するために、上記負荷用量は、すばやく分解する経口剤形の形状であり得る。そのような剤形の例としては、湿った造粒処方物、凍結乾燥したオブラート、および発泡性錠剤または発泡性オブラートが挙げられる。
【００８８】
いくつかの状況において、上記負荷用量が先んずることが好ましくあり得、および維持用量のみの投与が好ましくあり得る。このことは、手術が十分に未来に予定され、負荷用量の必要なしで上記トロンビンレセプターアンタゴニストの適切な血液濃縮レベルが達成される場合であり得る。
【００８９】
本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１つの追加の治療上有効な作用薬と共にＴＲＡ化合物を投与することを包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療上有効な作用薬は、公知の薬物で、炎症、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経障害および／または悪性腫瘍、新脈管形成関連障害、癌、肝臓障害、腎臓障害ならびに肺障害、黒色腫、腎細胞癌、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、糸球体腎炎、慢性気道疾患、膀胱炎症、神経変性および／または神経毒性の疾患、状態または損傷、放射線線維症、内皮性機能不全、歯周疾患および歯周創傷の治療に使用される薬物を含む。上記ＴＲＡ化合物と組み合わせて投与され得る治療上有効な作用薬のさらなる例としては、化学療法に対する腫瘍細胞のための耐性因子ならびに、平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、癌細胞および／またはグリア細胞の増殖インヒビターが挙げられる。上記治療上有効な作用薬は心臓血管作用薬であり得る。
【００９０】
本発明の新しい化合物と組み合わせて使用され得る心臓血管作用薬としては、抗血栓性活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム性動脈硬化活性、抗再狭窄性活性および／または抗凝固活性を有する薬物が挙げられる。このような薬物は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓脳卒中および血栓塞栓性脳卒中、末梢血管疾患、他の心臓血管疾患、脳虚血、炎症性障害および癌を含む血栓症関連の疾患、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的な役割を果たす他の障害を治療するのに有用である。適切な心臓血管作用薬は、アスピリンのようなトロンボキサンＡ２生合成インヒビター；セラトロダスト、ピコタミド、およびラマトロバンのようなトロンボキサンアンタゴニスト；クロピドグレルおよびプラスグレルのようなアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）インヒビター；アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブおよびセレコキシブのようなシクロオキシゲナーゼインヒビター；バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンおよびエプロサルタンのようなアンギオテンシンアンタゴニスト；テゾセンタンのようなエンドセリンアンタゴニスト；ミルリノン、エノキシモンのようなホスホジエステラーゼインヒビター；カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラット、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリルおよびベナザプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター；カンドキサトリルおよびエカドトリルのような中性エンドぺプチダーゼインヒビター；非分画ヘパリン、キシメラガトラン、フォンダパリンおよびエノキサパリンのような抗血液凝固薬；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミドおよびアミロライドのような利尿薬；アブシキシマブおよびエプティフィバチドのような血小板凝集インヒビター；ならびにＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群より選択される。
【００９１】
本発明の新しい化合物と組み合わせて使用するための薬物の好ましいタイプは、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビターおよびＡＤＰアンタゴニストである。組み合わせての使用に特に好ましいのはアスピリン、クロピドグレル重硫酸塩、プラスグレルおよびフラグミンである。
【００９２】
本発明のさらなる実施形態は、１つより多くの追加の治療上有効な作用薬をＴＲＡ化合物と共に投与することを包含する。これらの実施形態において、上記追加の治療上有効な作用薬は一般的に同じ状態の治療に使用されてもよいし、されなくてもよい。例えば、ＴＲＡ化合物は、２つの心臓血管作用薬と共に投与され得る。あるいは、ＴＲＡ化合物は、心臓血管作用薬および炎症の治療に有用である治療上有効な作用薬と共に投与され得る。
【００９３】
本発明がＴＲＡ化合物と１つ以上の他の治療上有効な作用薬との組み合わせを含む場合、上記２つ以上の活性な構成要素は、それぞれ分離した剤形中に含まれて、同時に、または連続して投与され得、あるいは、単一の薬学的組成物中にすべて含まれ得る。前者の場合、組み合わせの構成要素は個々に、または一緒に任意の従来の剤形（例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁剤、溶液、座薬、鼻スプレーなど）で投与され得る。他の治療上有効な作用薬の用量は、公開された資料より決定され得、および一回分が約１〜１０００ｍｇの範囲であり得る。
【００９４】
本明細書中で、用語「少なくとも１つのＴＲＡ化合物」は、１〜３つの異なるＴＲＡ化合物が薬学的組成物または治療法において使用され得ることを意味する。好ましくは１つのＴＲＡ化合物が使用される。同様に、用語「１つ以上の追加の心臓血管作用薬」は、１〜３つの追加の薬物がＴＲＡ化合物と組み合わせて投与され得ることを意味し、好ましくは１つの追加の化合物がＴＲＡ化合物と組み合わせて投与される。上記追加の心臓血管作用薬は、上記ＴＲＡ化合物に対して連続してまたは同時に投与され得る。
【００９５】
本発明は、上記に記載の特定の実施形態と組み合わせて記載される一方、それらの多くの代替物、改変および変動は、当業者に対し明らかである。このような代替物、改変、および変動は、本発明の趣旨および範囲内にあることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月24日(2008.7.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心肺バイパス手術に関する状態を予防する、抑制する、または改善するための組成物であって、該組成物が少なくとも１つのトロンビンレセプターアンタゴニスト化合物の有効量を含む、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記状態が以下からなる群から選択され、その群は、出血；血栓症、再狭窄のような血管の血栓発生；静脈移植不全；動脈移植不全；アテローム性動脈硬化症、狭心症；心筋虚血；急性冠動脈症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧症；一過性脳虚血発作；脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓静脈炎；深部静脈血栓；および末梢血管疾患からなる群である、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が以下：
【化１】
2009521472.tif 000028
【化２】
2009521472.tif 000029
【化３】
2009521472.tif 000030
からなる化合物の群、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体もしくは塩より選択される、組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の組成物であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が以下：
【化４】
2009521472.tif 000031
からなる化合物の群、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体もしくは塩より選択される、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、該組成物は少なくとも１つの心臓血管作用薬と共に投与され、該心臓血管作用薬が、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター；トロンボキサンアンタゴニスト；アデノシン二リン酸インヒビター；シクロオキシゲナーゼインヒビター；アンギオテンシンアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼインヒビター；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；中性エンドぺプチダーゼインヒビター；抗血液凝固薬；利尿薬；血小板凝集インヒビター；およびＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群より選択される、組成物。
【請求項６】
少なくとも２つの前記心臓血管作用薬と共に投与される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物であって、該組成物は少なくとも１つの心臓血管作用薬と共に投与され、該心臓血管作用薬が、アスピリン、セラトロダスト、ピコタミド、およびラマトロバン、クロピドグレル、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、テゾセンタン、ミルリノン、エノキシモン、カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラット、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ベナザプリル、カンドキサトリル、エカドトリル、非分画ヘパリン、キシメラガトラン、フォンダパリン、エノキサパリン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、アブシキシマブ、エプティフィバチド、プラスグレルおよびフラグミンからなる群より選択される、組成物。
【請求項８】
少なくとも２つの前記心臓血管作用薬と共に投与される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が以下：
【化５】
2009521472.tif 000032
、またはその薬学的に受容可能な異性体もしくは塩である、組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が以下：
【化６】
2009521472.tif 000033
、またはその薬学的に受容可能な異性体もしくは塩である、組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の組成物であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が以下：
【化７】
2009521472.tif 000034
、またはその薬学的に受容可能な異性体もしくは塩である、組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の組成物であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が投薬計画に従い投与され、該投薬計画が約０．５〜約１０ｍｇの維持用量の投与を含む、組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、前記投薬計画は、第１の維持用量の投与より前に、約１０〜約５０ｍｇの負荷用量の投与をさらに含む、組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の組成物であって、前記心肺バイパス手術が冠動脈バイパス移植手術である、組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の組成物であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物がＥ−５５５５またはその薬学的に受容可能な異性体もしくは塩である、組成物。
【請求項１６】
心肺バイパス手術に関する状態を予防する、抑制する、または改善するための組成物であって、該組成物が式
【化８】
2009521472.tif 000035
の化合物、またはその薬学的に受容可能な異性体もしくは塩の有効量を含み、ここで該状態が、出血；血栓症、再狭窄のような血管の血栓発生；静脈移植不全；動脈移植不全；アテローム性動脈硬化症、狭心症；心筋虚血；急性冠動脈症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧症；一過性脳虚血発作；脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓静脈炎；深部静脈血栓；および末梢血管疾患のうちの少なくとも１つである、組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の組成物であって、前記トロンビンレセプターアンタゴニスト化合物が投薬計画に従い投与され、該投薬計画が約０．５〜約１０ｍｇの維持用量の投与を含む、組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の組成物であって、前記投薬計画は、第１の維持用量の投与より前に、約１０〜約５０ｍｇの負荷用量の投与をさらに含む、組成物。
【請求項１９】
請求項１６に記載の組成物であって、該組成物が、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンのうちの少なくとも１つと共に投与される、組成物。
【請求項２０】
請求項１６に記載の組成物であって、前記心肺バイパス手術が冠動脈バイパス移植手術である、組成物。
【国際調査報告】
2009521472.tif 000036
2009521472.tif 000037
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