(57)【要約】  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が説明において定義されている式（Ｉ）の化合物が、Ｐ２Ｘ７拮抗薬として開示されている。Ｐ２Ｘ７によって調節される疾患または状態の治療のための方法および組成物も開示される。2009514952.tif 000020
2009514952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【化１】
2009514952.tif 000016
［式中、
Ｒ１は、水素または−ＣＮであり、Ｒ２は水素であり；または
Ｒ１およびＲ２はこれらが結合している炭素原子と一体となって、５、６または７個の炭素原子からなる単環式飽和環を形成しており、この環の炭素原子のうちの一つはＳ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良く；前記環は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ４は、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｈ）−Ｗまたは−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｈ）−Ｗ１であり；
Ｒｘは、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｗは、
【化２】
2009514952.tif 000017
であり；
Ａは、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される５もしくは６員の単環式環であり、アルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｂは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、これらは、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）およびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
ｑは０または１であり；
ＲｙはＸまたは−Ｌ−Ｘであり；
Ｗ１はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、各Ｗ１はフェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される単環式の５もしくは６員環と縮合していても良く；Ｗ１によって表される各環は独立に、未置換であるか、１、２もしくは３個のＲ７で置換されているか、０、１もしくは２個のＲ７およびＸおよび−Ｌ−Ｘからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｌは各場合で独立に、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（アルキル）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、ＳＯ２Ｎ（アルキル）、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２、ＣＯＮ（Ｈ）、ＣＯＮ（アルキル）、Ｎ（Ｈ）ＣＯまたはＮ（アルキル）ＣＯ）であり；
Ｘは各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり；これらはそれぞれ独立に、未置換であるか１、２もしくは３個のＲ７で置換されており；
Ｒ７は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、ハロアルキル、−アルキル−ＯＲＡ、−アルキル−ＳＲＡ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−アルキル−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡまたは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）であり；
ＲＡは各場合で独立に、水素、アルキル、アルケニルまたはハロアルキルであり；
ＲＢは各場合で独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルである。］
【請求項２】
Ｒ１が水素または−ＣＮであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ６が−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｈ）−Ｗ１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｘが水素であり；
Ｗ１が、独立に未置換であるか、１、２もしくは３個のＲ７で置換されているか、０、１もしくは２個のＲ７およびＸおよび−Ｌ−Ｘからなる群から選択される１個の置換基で置換されているフェニルまたは単環式ヘテロアリールである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり；
Ｗ１が置換フェニルであり；
Ｒ３およびＲ４がハロゲンであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ７がアルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（２−メチル−ベンジル）−アミンである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＣＮであり；
Ｗ１が未置換フェニルであり；
Ｒ３およびＲ４がハロゲンであり；
Ｒ５が水素である請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
５−ベンジルアミノ−１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＮであり；
Ｒ３およびＲ４がハロゲンであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｗ１が未置換単環式ヘテロアリールである請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−５−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＣＮであり；
Ｒ３およびＲ４がハロゲンであり；
Ｗ１が置換単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ７がアルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−５−［（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している炭素原子と一体となって、５、６または７個の炭素原子からなる単環式飽和環を形成しており、前記環の炭素原子のうちの１個がＳ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良く；前記環がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていても良く；Ｒ６が−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｈ）−Ｗ１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している炭素原子と一体となって、５炭素単環式飽和環を形成しており；
Ｒｘが水素であり；
Ｒ３がハロゲンであり；
Ｒ４がハロゲンであり；
Ｗ１がフェニルまたは単環式ヘテロアリールである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗ１が置換フェニルであり；
Ｒ７がアルキルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−（２−メチル−ベンジル）−アミンである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗ１がＬ−Ｘで置換されたフェニルであり、ＬがＯであり、Ｘがアリールである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
アリールがフェニルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−（２−フェノキシ−ベンジル）−アミンである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗ１が未置換単環式ヘテロアリールである請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミンである請求項１０に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗ１が置換単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ７がアルキルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項２２】
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗ１がＬ−Ｘで置換された単環式ヘテロアリールであり、ＬがＯであり、Ｘがアリールである請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−（２−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン；および
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−アミン
からなる群から選択される請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している炭素原子と一体となって、５炭素単環式飽和環を形成しており、前記環の炭素原子のうちの１個がＳ、ＳＯまたはＳＯ２によって置き換わっている請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がハロゲンであり；
Ｒ４がハロゲンであり；
Ｒ６が−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｈ）−Ｗ１であり；
Ｒｘが水素であり；
Ｗ１がフェニルまたは単環式ヘテロアリールである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗ１がＲ７で置換されたフェニルであり、Ｒ７がアルキルである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−（２−メチル−ベンジル）−アミンである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｗ１がＲ７で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ７がアルキルである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗ１がＬ−Ｘで置換された単環式ヘテロアリールであり、ＬがＯであり、Ｘがアリールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−（２−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している炭素原子と一体となって６炭素単環式飽和環を形成しており；
Ｒ３がハロゲンであり；
Ｒ４がハロゲンであり；
Ｒ６が−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｈ）−Ｗ１であり；
Ｒｘが水素であり；
Ｗ１がフェニルまたは単環式ヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗ１がＲ７で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ７がアルキルである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミンである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が水素または−ＣＮであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ６が−Ｎ（Ｈ）−Ｗであり、
Ｗが、
【化３】
2009514952.tif 000018
であり；
Ａは、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される５もしくは６員の単環式環であり、アルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；Ｂはハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）およびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；ｑは０または１であり；ＲｙはＸまたは−Ｌ−Ｘである請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している炭素原子と一体となって、５、６または７個の炭素原子からなる単環式飽和環を形成しており、前記環の炭素原子のうちの１個がＳ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良く；
Ｒ６が−Ｎ（Ｈ）−Ｗであり、
Ｗが、
【化４】
2009514952.tif 000019
であり；
Ａは、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される５もしくは６員の単環式環であり、アルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；Ｂは、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）およびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；ｑは０または１であり；ＲｙはＸまたは−Ｌ−Ｘである請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または治療上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または治療上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせならびに製薬上許容される担体を投与する段階を有する、疼痛、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、炎症、関節リウマチ、抑鬱およびアルツハイマー病、パーキンソン病、抑鬱、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、レヴィー小体認知症、多発性硬化症など（これらに限定されるものではない。）のいくつかの進行性ＣＮＳ障害関連の神経変性状態ならびに外傷性脳損傷から生じるＣＮＳ機能低下からなる群から選択される状態または障害の治療または予防方法。
【請求項４０】
前記障害が、慢性炎症性疼痛または神経因性疼痛である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記障害が関節リウマチである請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、抑鬱、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、レヴィー小体認知症、多発性硬化症など（これらに限定されるものではない。）のＣＮＳ障害関連の神経変性状態ならびに外傷性脳損傷から生じるＣＮＳ機能低下である請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記障害が抑鬱である請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または治療上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせを、処置を必要とする患者に投与する段階を有する、Ｐ２Ｘ７活性の阻害方法。
【請求項４５】
Ｐ２Ｘ７受容体活性を阻害することで改善され得る疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造で使用される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体拮抗薬である式（Ｉ）の化合物ならびに疼痛、神経因性疼痛、炎症、関節リウマチ、神経変性、抑鬱の治療および神経再生の促進におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ受容体は、ＡＴＰによって活性化されるイオンチャネル型受容体である。侵害受容におけるＰ２Ｘ受容体の重要性は、この内因性リガンドが放出され得る疼痛状態の多様さから明らかである。７種類のＰ２Ｘ受容体のうち、Ｐ２Ｘ７は、長期または繰り返しの作働薬刺激で大きい穴を形成する能力によって区別される。これは、ＡＴＰの濃度を飽和させることによって部分的に活性化されるが、合成ＡＴＰ類縁体であるベンゾイル安息香酸ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）によって完全に活性化される（Bianchi et al, Eur. J. Pharmacol. Vol. 376, pages 127-138, 1999）。Ｐ２Ｘ７受容体は、中枢神経系および末梢神経系、マクロファージなどの抗原提示細胞、ヒト表皮ランゲルハンス細胞、小グリア細胞および各種起源の多くの腫瘍細胞系におけるシナプス前終末によって発現される（Jacobson KA, et al. ″Adenosine and Adenine Nucleotides: From Molecular Biology to Intefirative Physiology″. L. Belardinelli and A. Pelleg (eds.), Kluwer, Boston, pages 149-166, 1995）。最近の試験で、電気的刺激およびＡＴＰ誘発ＧＡＢＡの調節ならびにマウス海馬切片からのグルタミン酸放出でのＰ２Ｘ７受容体の関与が示されている（Papp et al, Neuropharmacology and Neurotoxicology Vol. 15, pages 2387-2391, 2004)。中枢神経系では、Ｐ２Ｘ７受容体は主として、脳の在住マクロファージである小グリア細胞によって発現される。グリア細胞上では、Ｐ２Ｘ７受容体はグルタミン酸の放出に介在することが明らかになっている（Anderson C. et al. Drug Dev. Res. Vol. 50. page 92, 2000）。最も可能性が高いものとしては活性化小グリア細胞上でのＰ２Ｘ７受容体の上昇が、ラット脳での中大脳動脈の閉塞によって誘発される虚血性損傷および壊死に関連して報告されている（Collo G. et al. Neuropharmacology, Vol. 36, pages 1277-1283, 1997）。最近の試験では、小グリア細胞でのスーパーオキシド発生ならびにアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデル（Parvathenani et al, J. Biol. Chemistry, Vol.278. pages 13300-13317, 2003）および剖検脳切片からの多発性硬化症病変（Narcisse et al, Glia, Vol. 49, pages 245-258 (2005)）でのβ−アミロイド斑周囲のＰ２Ｘ７受容体上昇でのＰ２Ｘ７受容体の薬剤が示されている。
【０００３】
免疫系の細胞（マクロファージ、肥満細胞およびリンパ球）上でのＰ２Ｘ７受容体の活性化によって、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）放出、巨細胞形成、脱顆粒およびＬ−セレクチン排出が生じる。ＡＴＰは、Ｐ２Ｘ７受容体介在機序により、ラットでのリポ多糖Ｓ（ＬＰＳ）腹腔内注射後のＩＬ−１βの局所放出およびプロセシングを増加させることが明らかになっている（Griffiths et al, J. Immunology Vol. 154, pages 2821-2828 (1995); Solle et al, J. Biol. Chemistry. Vol. 276, pages 125-132, (2001)）。
【０００４】
非選択的かつ不可逆的Ｐ２Ｘ７拮抗薬である酸化ＡＴＰ（ｏＡＴＰ）が最近、炎症を起こしたラットでの末梢介在抗侵害受容特性を有することが報告された（Dell′Antonio et al. Neuroscience Lett., Vol. 327. pages 87-90, 2002）。中枢および末梢神経系におけるシナプス前終末上に局在するＰ２Ｘ７受容体の活性化（Deuchars et al, J. Neuroscience, Vol. 21, pages 7143-7152, 2001）が、興奮性アミノ酸神経伝達物質グルタミン酸の放出を誘発した。
【０００５】
Ｐ２Ｘ７受容体を持たないマウスからの研究では、機械的刺激および熱刺激に対する炎症性および神経障害性過敏がなくなっており、このことは、Ｐ２Ｘ７プリン受容体遺伝子と炎症性および神経障害性疼痛の間に関連性があることを示している（Chessell et al, Pain, Vol 114, pages 386-396 (2005)）。
【０００６】
Ｐ２Ｘ７受容体欠乏マウスを用いた試験により、炎症性関節疾患のモデルであるモノクローナル抗コラーゲン誘発関節炎に対する感受性低下が明らかになり、炎症誘発機序におけるＰ２Ｘ７受容体活性化の関与が示されている（Labasi et al., J. of Immunology Vol 168, pp. 6436-6445, (2002)）。
【０００７】
Ｐ２Ｘ７受容体に対する拮抗薬は、脊髄損傷（ＳＣＩ）動物モデルでの機能回復を有意に改善し、細胞死を減少させた。ＳＣＩのあるラットには、Ｐ２Ｘ７受容体の不可逆的拮抗薬であるｏＡＴＰおよびＰＰＡＤＳを投与し、病変後の組織的損傷の低下および運動機能の回復の改善を生じた（Wang et al, Nature Medicine Vol. 10, pages B21-B27, 2004）。
【０００８】
併せて考えると、これらの所見は、Ｐ２Ｘ７受容体のリガンドである化合物は、疼痛、炎症プロセス、ならびに関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道反応亢進、敗血症ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化、悪性腫瘍細胞の増殖および転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー病、多発性硬化症、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中および静脈瘤などの疾患状態に関連する変性状態の治療において有用となり得ることを示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記の事実を鑑みると、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、炎症、関節リウマチ、抑鬱およびアルツハイマー病、パーキンソン病、抑鬱、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、レヴィー小体認知症、多発性硬化症など（それらに限定されるものではない）のいくつかの進行性ＣＮＳ障害関連の神経変性状態ならびに外傷性脳損傷から生じるＣＮＳ機能低下のような状態を予防、治療または改善するのに効率的に用いることが可能な選択的Ｐ２Ｘ７拮抗薬である化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、選択的Ｐ２Ｘ７拮抗薬化合物ならびにそのような化合物を含む組成物、そしてそれらの使用方法に関するものである。本発明の化合物は、下記式を有する化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせである。
【００１１】
【化５】
2009514952.tif 000003
式中、
Ｒ１は、水素または−ＣＮであり、Ｒ２は水素であり；または
Ｒ１およびＲ２はこれらが結合している炭素原子と一体となって、５、６または７個の炭素原子からなる単環式飽和環を形成しており、この環の炭素原子のうちの一つはＳ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良く；前記環は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ４は、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｈ）−Ｗまたは−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｈ）−Ｗ１であり；
Ｒｘは、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｗは、
【００１２】
【化６】
2009514952.tif 000004
であり；
Ａは、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される５もしくは６員の単環式環であり、アルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｂは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、これらは、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）およびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
ｑは０または１であり；
ＲｙはＸまたは−Ｌ−Ｘであり；
Ｗ１はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、各Ｗ１はフェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される単環式の５もしくは６員環と縮合していても良く；Ｗ１によって表される各環は独立に、未置換であるか、１、２もしくは３個のＲ７で置換されているか、０、１もしくは２個のＲ７およびＸおよび−Ｌ−Ｘからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｌは各場合で独立に、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（アルキル）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、ＳＯ２Ｎ（アルキル）、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２、ＣＯＮ（Ｈ）、ＣＯＮ（アルキル）、Ｎ（Ｈ）ＣＯまたはＮ（アルキル）ＣＯ）であり；
Ｘは各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり；これらはそれぞれ独立に、未置換であるか１、２もしくは３個のＲ７で置換されており；
Ｒ７は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、ハロアルキル、−アルキル−ＯＲＡ、−アルキル−ＳＲＡ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−アルキル−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡまたは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）であり；
ＲＡは各場合で独立に、水素、アルキル、アルケニルまたはハロアルキルであり；
ＲＢは各場合で独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００１３】
発明の詳細な説明
本明細書に含まれる参考文献はいずれも、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【００１４】
ａ）用語の定義
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
本明細書で使用される場合の「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００１６】
本明細書で使用される場合の「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。この二環式アリールはナフタレニルまたは単環式シクロアルキルに縮合したフェニルであり、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。本発明のフェニル基および二環式アリール基は未置換であるか置換されている。二環式アリールは、二環式アリール内に含まれる炭素原子を介して親分子部分に結合している。アリール基の代表例には、ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式または二環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、環内において３〜８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および１個の炭素−炭素結合からなる炭化水素環である。単環式シクロアルキルは、この単環式シクロアルキル内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合した単環式シクロアルキルである。二環式シクロアルキルは、この二環式シクロアルキル内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。本発明の単環式および二環式シクロアルキル基は、未置換であるか置換されていることができる。
【００１８】
本明細書で使用される場合の「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」という用語は、単環式または二環式の炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、環内に４、５、６、７または８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。４員環系は１個の二重結合を有し、５員もしくは６員環系は１個もしくは２個の二重結合を有し、７員もしくは８員環系は１個、２個もしくは３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニルは、この単環式シクロアルケニル内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。単環式シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合した単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニル基に縮合した単環式シクロアルケニルである。二環式シクロアルケニルは、この二環式シクロアルケニル内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。二環式シクロアルケニル基の代表例には、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンなどがあるがこれらに限定されるものではない。本発明の単環式および二環式シクロアルケニル基は、未置換であるか置換されていても良い。
【００１９】
本明細書で使用される場合の「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００２０】
本明細書で使用される場合の「ハロアルコキシ」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書で使用される場合の「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルおよびトリフルオロエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書で使用される場合の「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）およびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する３、４、５、６または７員環である。３員環または４員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）およびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）およびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。７員環は、０、１、２もしくは３個の二重結合およびＯ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）およびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は未置換であるか置換されていることができ、単環式複素環内に含まれるいずれかの置換可能な炭素原子もしくはいずれかの置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニイル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、単環式複素環に縮合した単環式複素環、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、この二環式複素環内に含まれるいずれか置換可能な炭素原子もしくはいずれか置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されており、未置換であるか置換されていても良い。二環式複素環の代表例には、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、チオクロマニル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、ピラノピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、チオピラノピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、３−オキソ−ベンゾオキサジニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルなどがあるがこれらに限定されるものではない。本明細書で定義の単環式または二環式複素環は、Ｎ、Ｎ（Ｈ）、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子または１〜３個の別の炭素原子のアルキレン架橋によって連結された２個の隣接しない炭素原子を有することができる。２個の隣接しない炭素原子間のそのような連結を含む単環式または二環式複素環の代表例には、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデシル、３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デシルまたは８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドリルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−４，７−エポキシイソインドリルなどがあるがこれらに限定されるものではない。窒素ヘテロ原子は４級化されていてもされていなくても良く、酸化されてＮ−オキサイドとなっていてもなっていなくても良い。さらに、窒素含有複素環は、Ｎ保護されていてもされていなくても良い。
【００２３】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員もしくは６員環である。５員環は２個の二重結合、および１個の硫黄、窒素または酸素原子からなる。あるいは、５員環は、２個の二重結合、および１、２、３もしくは４個の窒素原子を有し、適宜に１個の酸素もしくは硫黄から選択される別のヘテロ原子を有し、他のものは炭素原子である。６員環は、３個の二重結合、１、２、３もしくは４個の窒素原子および他のものの炭素原子からなる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。単環式および二環式ヘテロアリールは、この単環式または二環式ヘテロアリール内に含まれる置換可能な原子を介して親分子部分に連結されている。本発明の単環式および二環式ヘテロアリール基は、置換されているか未置換であることができる。さらに、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよいかされていなくても良く、酸化されてＮ−オキサイドとなっていても良いかなっていなくても良い。さらに、窒素含有環は、Ｎ保護されていてもされていなくても良い。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリジン−Ｎ−オキサイド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、キノリン−８−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００２４】
ｂ）本発明の化合物、方法および組成物
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）を有する。詳細には、式（Ｉ）の化合物には、Ｒ１が水素または−ＣＮであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ６が−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｈ）−Ｗ１である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。好ましい化合物は、Ｒｘが水素であり、Ｗ１が、独立に未置換であるか、１、２もしくは３個のＲ７で置換されているか、０、１もしくは２個のＲ７およびＸおよび−Ｌ−Ｘからなる群から選択される１個の置換基で置換されているフェニルまたは単環式ヘテロアリールであるものである。より好ましい化合物には、Ｒ１が水素であり；Ｗ１が置換フェニルであり；Ｒ３およびＲ４がハロゲンであり；Ｒ５が水素であり、Ｒ７がアルキルであるものなどがある。
【００２５】
本発明の他の化合物には、Ｒ１が−ＣＮであり；Ｒ３およびＲ４がハロゲンであり；Ｒ５が水素であり、Ｗ１が未置換フェニルであるものなどがあり、さらにはＲ１が−ＣＮであり；Ｒ３およびＲ４がハロゲンであり；Ｒ５が水素であり；Ｗ１が未置換単環式ヘテロアリールである化合物などもある。本発明にはさらに、Ｒ１が−ＣＮであり；Ｒ３およびＲ４がハロゲンであり；Ｗ１がＲ７で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ７がアルキルである化合物などもある。
【００２６】
本発明の他の化合物は、Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している炭素原子と一体となって、５、６もしくは７個の炭素原子からなる単環式飽和環を形成しており、この環の炭素原子のうちの１個がＳ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良く；前記環がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良く；Ｒ６が、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｈ）−Ｗ１であるものである。好ましい化合物には、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、５炭素単環式飽和環を形成しており；Ｒｘが水素であり；Ｒ３がハロゲンであり；Ｒ４がハロゲンであり；Ｗ１がフェニルまたは単環式ヘテロアリールであるものなどがある。最も好ましい化合物は、Ｗ１がＲ７で置換されたフェニルであり、Ｒ７がアルキルであるものである。他の好ましい化合物には、Ｗ１がＬ−Ｘで置換されたフェニルであり、ＬがＯであり、Ｘがアリール、好ましくはフェニルであるモノなどがある。他の好ましい化合物は、Ｗ１が未置換単環式ヘテロアリールであるものである。他の化合物には、Ｗ１がＲ７で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ７が好ましくはアルキルであるもの、またはＷ１がＬ−Ｘで置換された単環式ヘテロアリールであり、ＬがＯであり、Ｘがアリールであるものなどがある。
【００２７】
本発明は、Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している炭素原子と一体となって５炭素単環式飽和環を形成しており、この環の炭素原子のうちの一つはＳ、ＳＯまたはＳＯ２；好ましくはＳによって置き換わっている上記の式（Ｉ）の化合物も含むものである。好ましい化合物は、Ｒ３がハロゲンであり；Ｒ４がハロゲンであり；Ｒ６が−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｈ）−Ｗ１であり；Ｒｘが水素であり；Ｗ１が、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、最も好ましくはＲ７で置換され、Ｒ７がアルキルであるフェニルでありまたはＲ７で置換され、Ｒ７がアルキルである単環式ヘテロアリールであるものである。
【００２８】
他の好ましい化合物には、Ｗ１がＬ−Ｘで置換された単環式ヘテロアリールであり、ＬがＯであり、Ｘがアリールであるものなどがある。本発明はさらに、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって６炭素単環式飽和環を形成しており；Ｒ３がハロゲンであり；Ｒ４がハロゲンであり；Ｒ６が−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒｘ）（Ｈ）−Ｗ１であり；Ｒｘが水素であり；Ｗ１がフェニルまたは単環式ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物も含むものである。好ましい化合物には、Ｗ１がＲ７で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ７がアルキルであるものなどがある。本発明はさらに、Ｒ１が水素または−ＣＮであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ６が−Ｎ（Ｈ）−Ｗであり、Ｗが
【００２９】
【化７】
2009514952.tif 000005
であり；Ａは、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される５もしくは６員の単環式環であることができ、アルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；Ｂはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）およびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；ｑは０または１であり；ＲｙはＸまたは−Ｌ−Ｘである式（Ｉ）の化合物も含むものである。本発明の他の化合物には、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合している炭素原子と一体となって、５、６もしくは７個の炭素原子からなる単環式飽和環を形成しており、この環の炭素原子のうちの１個がＳ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっていても良く；Ｒ６が−Ｎ（Ｈ）−Ｗであり、Ｗが
【００３０】
【化８】
2009514952.tif 000006
であり；Ａは、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される５もしくは６員の単環式環であり、アルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；Ｂは、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）およびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；ｑは０または１であり；ＲｙはＸまたは−Ｌ−Ｘである式（Ｉ）の化合物がある。本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて１以上の式（Ｉ）の化合物を治療上有効量含有する医薬組成物も提供する。本組成物は、１種類以上の製薬上許容される無毒性担体と共に製剤された本発明化合物を含有する。これらの医薬組成物は、固体もしくは液体の形態で経口投与用に処方することができ、また非経口注射用もしくは直腸投与用に製剤することができる。
【００３１】
「製薬上許容される担体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、あらゆる種類の無毒性の不活性固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料もしくは製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として有用であり得る物質の一部には、糖類、セルロースおよびその誘導体、粉末トラガカントガム、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバターおよび坐剤ロウ、オイル類、グリコール類、エステル類、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張性生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、さらには他の無毒性で適合性の潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料がある。製剤業界の当業者の判断に従い、保存剤および酸化防止剤を組成物中に存在させることもできる。
【００３２】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態で用いることができる。「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比を有する式（Ｉ）の化合物の塩を指す。製薬上許容される塩は当業界で公知である。
【００３３】
「製薬上許容されるプロドラッグ」もしくは「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触させて用いるのに適切であり、合理的な利益／危険比を有し、かつこれらの所期の用途に有効である本発明化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、インビボで式（Ｉ）の親化合物に速やかに変換され得る。ヒグチらの著作（Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series）およびロッシェの編著（Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）に詳細な議論がある。
【００３４】
本発明は、化学的に合成されるまたは式（Ｉ）の化合物へのイン・ビボ生体変換によって形成される医薬的活性化合物を意図している。
【００３５】
本発明の化合物および組成物は、Ｐ２Ｘ７受容体の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、Ｐ２Ｘ７受容体によって調節される障害の治療および予防において用いることができる。代表的には、そのような障害は、好ましくは本発明の化合物または組成物を、単独でまたは例えば治療法の一環として別の活性薬剤と併用して投与することで、哺乳動物におけるＰ２Ｘ７受容体を選択的に調節することで改善することができる。
【００３６】
実施例に具体的に記載のものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体に対するアフィニティを有し、Ｐ２Ｘ７受容体で拮抗薬活性を示す。従って、本発明の化合物は、多くのＰ２Ｘ７受容体が介在する疾患または状態の治療および予防において有用となり得る。例えばＰ２Ｘ７受容体は、ラット脳での中大脳動脈の閉塞によって誘発される虚血性損傷および壊死において重要な薬剤を果たすことが明らかになっている（Collo G. et al. Neuropharmacology, Vol. 36, pp. 1277-1283, 1997）ことから、Ｐ２Ｘ７受容体拮抗薬である本発明の化合物は、神経変性疾患の予防または治療において有用となり得る。Ｐ２Ｘ７受容体は、アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデル（Parvathenani et al, J. Biol. Chemistry, Vol.278. pages 13300-13317, 2003）および剖検脳切片で示された多発性硬化症病変（Narcisse et al, Glia, Vol. 49, pages 245-258 (2005)）におけるβ−アミロイドプラークの形成にも関与している。従って、Ｐ２Ｘ７受容体拮抗薬である本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、抑鬱、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、レヴィー小体認知症、多発性硬化症など（これらに限定されるものではない。）のいくつかの進行性ＣＮＳ障害関連の神経変性状態ならびに外傷性脳損傷から生じるＣＮＳ機能低下の予防および治療において有用となり得る。
【００３７】
酸化ＡＴＰ（非選択的および不可逆的拮抗薬）によるＰ２Ｘ７受容体の遮断は、炎症を起こしたラットでの末梢介在抗侵害受容特性を誘発する（Dell′Antonio et al. Neuroscience Lett., Vol. 327. pages 87-90, 2002）。同様に、Ｐ２Ｘ７受容体を持たないマウスを用いた試験では、Ｐ２Ｘ７プリン受容体遺伝子と炎症性および神経因性疼痛の間に関連性があること（Chessell et al, Pain, Vol 114, pages 386-396 (2005)）ならびに炎症誘発機序にＰ２Ｘ７受容体活性化が関与すること（Labasi et al., J of Immunology Vol. 168, pages 6436-6445, (2002)）が示されている。従って、Ｐ２Ｘ７受容体拮抗薬であることで、本発明の化合物は、神経因性疼痛、慢性炎症疼痛、炎症および関節リウマチのような状態の予防または治療において有用となり得る。
【００３８】
Ｐ２Ｘ７受容体に対する拮抗薬は、脊髄損傷（ＳＣＩ）動物モデルでの機能回復を有意に改善し、細胞死を減少させた。ＳＣＩのあるラットに、Ｐ２Ｘ７受容体の不可逆的拮抗薬であるｏＡＴＰおよびＰＰＡＤＳを投与し、病変後の組織的損傷の低下が生じおよび運動機能の回復の改善を生じた（Wang et al, Nature Medicine Vol. 10, pages B21-B27, 2004）。
【００３９】
これらの結果を考慮すると、本発明のＰ２Ｘ７受容体拮抗薬は、抑鬱のような状態、アルツハイマー病、パーキンソン病、抑鬱、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、レヴィー小体認知症、多発性硬化症など（これらに限定されるものではない。）のいくつかの進行性ＣＮＳ障害関連の神経変性状態ならびに外傷性脳損傷から生じるＣＮＳ機能低下の予防、治療または改善に有用であると言うことができる。
【００４０】
ｃ）本発明の化合物の製造
本発明の化合物を製造することができる方法を描いた下記の合成図式との関連で、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。原料は、商業的入手先から得ることができるまたは当業者には公知の確立された文献法によって製造することができる。
【００４１】
【化９】
2009514952.tif 000007
【００４２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷ１が式（Ｉ）で定義の通りである式（３）の化合物は、図式１に示した方法に従って式（Ｉ）のアミノピラゾールから製造することができる。
【００４３】
購入されるか公知の方法を用いて製造される式（１）のアミノピラゾールを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）など（これらに限定されるものではない。）のカップリング試薬およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない。）の塩基の存在下に式Ｗ１ＣＯＯＨの置換カルボン酸で処理すると、式（２）のアミドが得られる。この反応は通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物など（これらに限定されるものではない。）の溶媒中にて、ほぼ室温で行う。
【００４４】
あるいは、式（２）のアミドは、トリエチルアミンまたはピリジンなど（これらに限定されるものではない。）の塩基の存在下に、式（１）のアミノピラゾールを式Ｗ１ＣＯＣｌの酸塩化物（購入されるまたは公知の方法を用いる相当する酸と塩化チオニルから製造される。）と反応させることで製造することができる。この反応は通常、約０℃〜約５０℃の温度で、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中にて行う。式（２）のアミドを、ボラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムなど（これらに限定されるものではない。）の還元剤で処理して、式（３）の化合物を得ることができる。
【００４５】
式（１）のアミノピラゾールは、ＧがＷまたは−Ｃ（Ｒｘ）（Ｈ）−Ｗ１であり、Ｗ、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りである式（５）の化合物に変換することもできる。式（１）のアミノピラゾールは、高温にてブロモホルムおよびｔ−ブチルニトリルで処理することで、式（４）の相当するブロマイドに変換することができる。式（４）のブロマイドを、約１００℃〜約２００℃の温度にて式Ｇ−ＮＨ２のアミンで処理すると、式（５）の化合物が得られる。この反応は、無希釈またはトルエン、キシレン、ジクロロベンゼン、ジオキサン、ジフェニルエーテルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。
【００４６】
式Ｇ−ＮＨ２のアミンは、市販されているか、公知の方法を用いて製造することができる。式Ｇ−ＮＨ２のアミンの合成について説明した参考文献には、Kaluza et al., Chem. Ber. 1955, 88, 597；Bennett et al J. Chem. Soc. 1931; 1692, Sagorewskii et al., Gen. Chem. USSR 1964; 34, 2294, Pratap et al., Indian J. Chem. Sect. B 1981; 20; 1063, WO2005/42533, p121；Braun et al Chem. Ber. 1929, 62, 2420；Tikk et al., Acta Chim. Hung. 1986, 121, 255；およびBernabeu et al., Synth. Commun. 2004, 34, 137などがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４７】
【化１０】
2009514952.tif 000008
【００４８】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りである式（７）および（８）のアミノピラゾールは、図式２に示した化学を用いて製造することができる。式（６）の置換アリールヒドラジンの塩酸塩を、水酸化ナトリウムまたはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下にエトキシエチレンマロノニトリルと反応させて、式（７）の化合物を得ることができる。この反応は通常、エタノールなどの溶媒中、使用される溶媒の還流温度で行う。式（７）のアミノピラゾールを濃塩酸とともに還流すると、式（８）の化合物が得られる。
【００４９】
【化１１】
2009514952.tif 000009
【００５０】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１およびＲ２が水素であるかＲ１およびＲ２がこれらが結合している炭素原子と一体となって式（Ｉ）で定義の環を形成している式（１）のアミノピラゾールは、図式３に示した化学を用いて製造することができる。式（６）の置換アリールヒドラジンの塩酸塩を、エタノールなどの溶媒中、用いた溶媒の還流温度で式（９）の適切に置換されたシアノケトンと反応させて、式（１）のアミノピラゾールを得ることができる。
【００５１】
【化１２】
2009514952.tif 000010
【００５２】
Ｗ１およびＲｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（１４）のアミンは、当業者には公知の各種方法によって製造することができる。そのような製造の１例を図式４に示してある。式（１１）のアルコールを、約室温にて溶媒存在下または非存在下に無希釈の塩化チオニルと反応させて、Ｘ′がＣｌである式（１２）のクロライドを得ることができる。使用される溶媒の例には、塩化メチレンおよびクロロホルムがあるが、これらに限定されるものではない。あるいは、Ｘ′がメチルスルホネート（メシレート）である式（１２）の化合物は、トリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、メタンスルホニルクロライドを用いて式（１１）のアルコールから製造することができる。
【００５３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中で式（１２）のクロライドまたはメシレートをアジ化ナトリウムで置き換えることで、式（１３）のアジドを得て、これをパラジウム／炭素またはＰｔＯ２／炭素など（これらに限定されるものではない。）の還元剤の存在下に還元して、式（１４）のアミンとすることができる。この反応は、ほぼ室温にてエタノール、メタノールまたは酢酸エチルなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中で行うことができる。
【００５４】
【化１３】
2009514952.tif 000011
【００５５】
Ｗ１が式（Ｉ）で定義の通りである式（１４ａ）のアミンは、図式５に示した方法に従って式（１５）の相当するアルデヒドから製造することができる。エタノールなど（これに限定されるものではない。）のアルコール系溶媒中、式（１５）のアルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることで、式（１６）のオキシムを得る。式（１６）のオキシムは、無水酢酸のおよび水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなど（これらに限定されるものではない。）の塩基存在下に、式（１７）のニトリルに変換することができる。ラネーニッケルおよびアンモニアを用いて式（１７）のニトリルに還元することで、式（１４ａ）のアミンが得られる。この還元は、メタノールなど（これに限定されるものではない。）のアルコール系溶媒中で行うことができる。
【００５６】
式（１７）のある種のニトリルは、購入することができるか（例えば２−アミノニコチノニトリル）、参考文献（Almed et al, Indian Chem. Soc, 1996, 73, 141など；それに限定されるものではない。）に記載の手順を用いて製造することができる。
【００５７】
式（１７）のニトリルは、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドなど（これに限定されるものではない。）のパラジウム触媒の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中での相当するブロマイドのシアン化亜鉛との反応から製造することもできる。
【００５８】
【化１４】
2009514952.tif 000012
【００５９】
ＬがＯ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（アルキル）またはＳであり、Ｗ１およびＸが式（Ｉ）で定義の通りである式（２０）の化合物は、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなど（これらに限定されるものではない。）の塩基の存在下に、Ｘ″がＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）またはＳＨである式（１８）のニトリルをＸ′″がフッ素または塩素である式（１９）のハライドと反応させることで製造することができる。この反応は、約室温〜約１５０℃の温度でテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの溶媒中で行うことができる。逆に、ＬがＯ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（アルキル）またはＳであり、Ｗ１およびＸが式（Ｉ）で定義の通りである式（２０）の化合物は、Ｘ″がフッ素または塩素であるニトリル（１８）とＸ′″が−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、ＯＨまたはＳＨである式（１９）の化合物を上記条件下で反応させることによっても製造することができる。
【００６０】
式（２１）のアミンは、図式５で示した式（１７）の化合物から（１４ａ）の化合物への変換についての変換条件を用いて、式（２０）のニトリルから製造することができる。
【００６１】
【化１５】
2009514952.tif 000013
【００６２】
Ｗ１およびＸが式（Ｉ）で定義の通りである式（２２）のニトリルは、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドなど（これらに限定されるものではない。）のパラジウム触媒およびトリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、Ｘ″がＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートである式（１８）のニトリルを、Ｘ′″が−Ｂ（ＯＲ１０１）２であり、Ｒ１０１が水素またはアルキルである式（１９）のボロン酸またはエステルと反応させることで製造することができる。この反応は、イソプロパノール、エタノール、ジメトキシエタン、水またはジオキサンなどの溶媒中、５０〜９０℃で加熱することで実施することができる。あるいは、この変換は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など（これに限定されるものではない。）のパラジウム触媒およびフッ化セシウムを用い、ジオキサンなどの溶媒中で加熱しながら、Ｘ″がＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートである式（１８）のニトリルをＸ′″が−Ｓｎ（アルキル）３である式（１９）のスズ試薬と反応させることで行うことができる。これらの変換は、マイクロ波リアクターでの加熱によって行うこともできる。
【００６３】
その変換は、上記の反応条件を用いて、Ｘ′″がＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートである式（１９）の化合物を、Ｘ″が−Ｓｎ（アルキル）３または−Ｂ（ＯＲ１０１）２であり、Ｒ１０１が水素またはアルキルである式（１８）の化合物と反応させることによっても行うことができる。
【００６４】
式（２３）のアミンは、図式５に示した式（１７）の化合物から（１４ａ）の化合物への変換についての変換条件を用いて、式（２２）のニトリルから得ることができる。
【００６５】
【化１６】
2009514952.tif 000014
【００６６】
式（１１）のアルコールは、当業者には公知の各種方法によって製造することができる。そのような方法の一つを図式８に示してある。
【００６７】
式（２４）のアルデヒドを、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、次にｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護し、次にｎ−ブチルリチウムでモノ脱臭素化して、式（２６）のモノブロモチアゾールを得ることができる。次に、この式（２６）のモノブロモチアゾールを、図式７に示した反応条件を用いて、Ｘ′″が−Ｓｎ（アルキル）３または−Ｂ（ＯＲ１０１）２であり、Ｒ１０１が水素またはアルキルである式（１９）の化合物と反応させて、Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（２７）の化合物を得ることができる。式（２６）のモノブロモチアゾールは、図式６に示した反応条件を用いて、Ｘ′″が−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）またはＯＨもしくはＳＨである式（１９）の化合物と反応させて、ＬがＯ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（アルキル）またはＳであり、Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（２８）の化合物を得ることもできる。
【００６８】
【化１７】
2009514952.tif 000015
【００６９】
式Ｗ−ＮＨ２のアミンのある特定の例は、図式９に示した方法に従って、それの相当するケトンから製造することができる。
【００７０】
フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（モリタらの報告（Morita, Hiroyuki; Shiotani, Shunsaku; J. Heterocycl. Chem.; 23; 1986; 1465-1469）に記載の手順を用いて製造）およびメトキシルアミン塩酸塩を、２４時間かけて、ピリジンなどの溶媒中、室温で反応させることで、メチルオキシムに変換することができる。次に、得られた中間体であるメチルオキシムを、アンモニア水の存在下に、およびメタノールまたはエタノールなどのアルコール系溶媒中で室温にて６時間にわたり、４気圧のラネーニッケルでの接触水素化によって還元して、相当するアミンとすることができる。
【００７１】
ｄ）参考実施例
下記の実施例は、本発明の説明を目的としたものであり、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものではない。
【００７２】
（実施例１）
Ｎ−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド
実施例１Ａ
５−アミノ−１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を、ナトリウムエトキシド（２１％エタノール溶液）（１．８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物に、２−エトキシメチレン−マロノニトリル（５７０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を終夜還流した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。溶媒を除去し、得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（８５０ｍｇ、６９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５３（Ｍ）＋。
【００７３】
実施例１Ｂ
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
実施例１Ａからの生成物（８５０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１５ｍＬ）で処理した。混合物を１２時間還流し、溶媒を減圧下に除去し、混合物のｐＨを濃水酸化アンモニウムで調節して１１とし、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（５５０ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２８（Ｍ）＋、２３０（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．１９（ｓ、２Ｈ）５．３８（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７４】
実施例１Ｃ
Ｎ−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド
実施例１Ｂからの生成物（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、２−メチルベンゾイルクロライド（５５６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を終夜にて昇温させて室温とし、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（６：１から４：１への勾配溶離）で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（５２６ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ）＋、３４８（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１８（ｓ、３Ｈ）６．５７（ｓ、１Ｈ）７．２４（ｍ、３Ｈ）７．３３（ｔｄ、Ｊ＝７．３６、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．５１（ｓ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｔ、Ｊ＝４．６０Ｈｚ、１Ｈ）１０．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【００７５】
（実施例２）
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（２−メチル−ベンジル）−アミン
実施例１Ｃからの生成物（２８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、室温でＢＨ３（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（４．０５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６５℃で終夜加熱し、ＭｅＯＨで反応停止し、減圧下に濃縮し、残留物に室温でＭｅＯＨ（４ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で６時間加熱し、室温で終夜攪拌した。混合物を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝７に調節し、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、流量４０ｍＬ／分で１０％：８５％：５％（アセトニトリル：Ｈ２Ｏ：酢酸アンモニウム）から９５％：４％：１％（アセトニトリル：Ｈ２Ｏ：酢酸アンモニウム）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ１８カラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取高速液体クロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（５６．９ｍｇ、２１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３２（Ｍ）＋、３３４（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２６（ｓ、３Ｈ）４．１４（ｄ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、２Ｈ）５．３４（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）５．９１（ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｍ、３Ｈ）７．２６（ｔ、Ｊ＝４．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．９３、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｔ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．９３、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７６】
（実施例３）
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン
実施例３Ａ
２−（２，３−ジクロロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン
（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）懸濁液に、２−オキソ−シクロペンタンカルボニトリル（アポロ・サイエンティフィック（Apollo cientific）から購入）（１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間加熱還流し、冷却し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を酢酸エチル／水（２０／５）に取り、２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬで１回）および水（２０ｍＬで１回）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬで１回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗固体２．１ｇ（８５％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
実施例３Ｂ
Ｎ−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル］ニコチンアミド
実施例３Ａ（０．３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ニコチノイルクロライド（０．４８ｇ、２．６８）を加えた。反応液を室温で１８時間維持し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬで１回）、水（２０ｍＬで１回）、ブライン（１５ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色固体０．３５ｇ（７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２５−２．４（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．７８（ｍ、４Ｈ）、７．４−７．６（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５−８．１２（ｄｄ、１Ｈ）、８．７−８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）。
【００７８】
実施例３Ｃ
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン
実施例１Ｃに代えて実施例３Ｂからの生成物を用いた以外は、実施例２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５９（Ｍ）＋、３６１（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１９（ｑｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、２Ｈ）２．３８（ｔ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）２．４５（ｔ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、２Ｈ）４．２６（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、２Ｈ）５．８５（ｔ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．６７、４．６０Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．６７、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．９１、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７９】
（実施例４）
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−（２−メチル−ベンジル）−アミン
段階Ａ
実施例１Ｂに代えて実施例３Ａからの生成物を用いた以外は、実施例１Ｃの方法に従って実施例３Ａを処理した。
【００８０】
段階Ｂ
実施例１Ｃに代えて段階Ａから得られた中間体を用いた以外は、実施例２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７２（Ｍ）＋、３７４（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２０（ｑｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、２Ｈ）２．２６（ｓ、３Ｈ）２．３４（ｔ、Ｊ＝７．３６、６．７５Ｈｚ、２Ｈ）２．４９（ｔ、Ｊ＝７．６７、７．０６Ｈｚ、２Ｈ）４．２３（ｄ、Ｊ＝５．８３Ｈｚ、２Ｈ）５．６９（ｔ、Ｊ＝５．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｍ、３Ｈ）７．２８（ｍ、１Ｈ）７．５０（ｍ、２Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．０６、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８１】
（実施例５）
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン
実施例５Ａ
Ｎ−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−メチル−ニコチンアミド
実施例３Ａ（２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−メチル−ニコチン酸（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８３６μＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（６：１）と次に酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（１９５ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８７（Ｍ）＋、３８９（Ｍ＋２）＋。
【００８２】
実施例５Ｂ
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン
実施例１Ｃに代えて実施例５Ａからの生成物を用いた以外は、実施例２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７３（Ｍ）＋、３７５（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１６（ｑｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）２．２６（ｔ、Ｊ＝７．０６、６．１４Ｈｚ、２Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）４．２１（ｄ、Ｊ＝５．８３Ｈｚ、２Ｈ）５．７９（ｔ、Ｊ＝５．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．６７、４．６０Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｓ、１Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１３、７．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝１．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．８３、３．６８Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｄｄ、Ｊ＝４．６０、１．２３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８３】
（実施例６）
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン
実施例６Ａ
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イルアミン
（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル（ＴＣＩアメリカ（TCI America）から購入）（６２２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物を終夜還流した。溶媒除去後、得られた残留物をＮａ２ＣＯ３（飽和）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（２回）。溶媒を除去し、残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（１．１９ｇ、８５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８６（Ｍ）＋、２８８（Ｍ＋２）＋。
【００８４】
実施例６Ｂ
Ｎ−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−メチル−ニコチンアミド
実施例３Ａに代えて実施例６Ａからの生成物を用いた以外は、実施例５Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０５（Ｍ）＋、４０７（Ｍ＋２）＋。
【００８５】
実施例６Ｃ
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン
実施例１Ｃに代えて実施例６Ｂからの生成物を用いた以外は、実施例２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９１（Ｍ）＋、３９３（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４１（ｓ、３Ｈ）３．５４（ｓ、２Ｈ）３．７６（ｓ、２Ｈ）４．２５（ｄ、Ｊ＝５．８３Ｈｚ、２Ｈ）６．０４（ｔ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．３６、４．６０Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝３．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．４４、２．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｄｄ、Ｊ＝４．９１、１．２３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８６】
（実施例７）
５−ベンジルアミノ−１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
実施例７Ａ
５−ブロモ−１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
実施例１Ａからの生成物（４．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の還流ＣＨＢｒ３（２０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｔ−ブチル（６ｍＬ）を滴下した。混合物を８７℃で１時間加熱し、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（３．３７ｇ、６０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１６（Ｍ−１）＋、３１８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６５（ｔ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、１．２３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、１．２３Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｓ、１Ｈ）。
【００８７】
実施例７Ｂ
５−ベンジルアミノ−１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
実施例７Ａからの生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（５００μＬ）の混合物を、１５０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、流量４０ｍＬ／分で１０％：８５％：５％（アセトニトリル：Ｈ２Ｏ：酢酸アンモニウム）から９５％：４％：１％（アセトニトリル：Ｈ２Ｏ：酢酸アンモニウム）の勾配を用いるウォーターズ（Waters）シンメトリー（Symmetry）Ｃ１８カラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５．６ｍｇ、１０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４３（Ｍ）＋、３４５（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５４（ｓ、３Ｈ）４．５２（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）７．３０（ｍ、６Ｈ）７．５５（ｓ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）７．８７（ｄｄ、Ｊ＝５．５２、３．９９Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８８】
（実施例８）
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−（２−メチル−ベンジル）−アミン
実施例８Ａ
Ｎ−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド
実施例１Ｂに代えて実施例６Ａからの生成物を用いた以外は、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０４（Ｍ）＋、４０６（Ｍ＋２）＋。
【００８９】
実施例８Ｂ
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−（２−メチル−ベンジル）−アミン
実施例１Ｃからの生成物に代えて実施例８Ａからの生成物を用いた以外は、実施例２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９０（Ｍ）＋、３９２（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２３（ｓ、３Ｈ）３．５３（ｓ、２Ｈ）３．７５（ｓ、２Ｈ）４．２２（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）５．９８（ｔ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｍ、３Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．７９（ｔ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９０】
（実施例９）
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−５−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
ベンジルアミンに代えてＣ−ピリジン−３−イル−メチルアミンを用いた以外は、実施例７Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４４（Ｍ）＋、３４６（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５６（ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝４．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１０Ｈ）７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．９３、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）７．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）８．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．５８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９１】
（実施例１０）
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン
実施例１０Ａ
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリルに代えて２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（マトリクス・サイエンティフィック（Matrix Scientific）から購入）を用いた以外は、実施例６Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８２（Ｍ）＋、２８４（Ｍ＋２）＋。
【００９２】
実施例１０Ｂ
Ｎ−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチル−ニコチンアミド
実施例３Ａに代えて実施例１０Ａからの生成物を用いた以外は、実施例５Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０１（Ｍ）＋、４０３（Ｍ＋２）＋。
【００９３】
実施例１０Ｃ
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン
実施例１Ｃに代えて実施例１０Ｂからの生成物を用いた以外は、実施例２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８７（Ｍ）＋、３８９（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５７（ｍ、２Ｈ）１．６５（ｍ、２Ｈ）２．３１（ｔ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、２Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｔ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、２Ｈ）４．１４（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）５．４０（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．６７、４．９１Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄｄ、Ｊ＝４．６０、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９４】
（実施例１１）
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−５−［（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
ベンジルアミンに代えてＣ−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミンを用いた以外は、実施例７Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８（Ｍ）＋、３６０（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４３（ｓ、３Ｈ）４．５１（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．６７、４．６０Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｔ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｍ、１Ｈ）７．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｄｄ、Ｊ＝４．６０、１．２３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９５】
（実施例１２）
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−（２−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン
実施例１２Ａ
Ｎ−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−フェノキシ−ニコチンアミド
２−フェノキシニコチン酸（Lancaster Synthesis）（５１２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、オキサリルクロライド（２５０μＬ）で処理した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を実施例６Ａからの生成物（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８３（Ｍ）＋、４８５（Ｍ＋２）＋。
【００９６】
実施例１２Ｂ
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−（２−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン
実施例１Ｃに代えて実施例１２Ａからの生成物を用いた以外は、実施例２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。粗取得物を、流量７０ｍＬ／分で１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４６９（Ｍ）＋、４７１（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ３．７６（ｓ、２Ｈ）３．８４（ｓ、２Ｈ）４．４５（ｓ、２Ｈ）７．０２（ｍ、２Ｈ）７．１０（ｄｄ、Ｊ＝７．３６、５．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｍ、２Ｈ）７．４６（ｍ、２Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝５．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝４．９１Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９７】
（実施例１３）
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−（２−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン
実施例１３Ａ
Ｎ−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−フェノキシ−ニコチンアミド
実施例６Ａに代えて実施例３Ａからの生成物を用いた以外は、実施例１２Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４６５（Ｍ）＋、４６７（Ｍ＋２）＋。
【００９８】
実施例１３Ｂ
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−（２−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン
実施例１Ｃに代えて実施例１３Ａからの生成物を用いた以外は、実施例２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。粗取得物を、流量７０ｍＬ／分で１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５１（Ｍ）＋、４５３（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２０（ｑｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）２．３７（ｔ、Ｊ＝７．３６、６．７５Ｈｚ、２Ｈ）２．４９（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、２Ｈ）４．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）５．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）７．０７（ｍ、２Ｈ）７．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．３６、４．９１Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｔｔ、Ｊ＝７．３６、０．９２Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｍ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．３６、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝５．８３、３．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．９１、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９９】
（実施例１４）
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−（２−フェノキシ−ベンジル）−アミン
実施例１４Ａ
Ｎ−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−フェノキシ−ベンズアミド
実施例６Ａに代えて実施例３Ａからの生成物を用い、２−フェノキシニコチン酸に代えて２−フェノキシ安息香酸（アルドリッチ）を用いた以外は、実施例１２Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４６４（Ｍ）＋、４６６（Ｍ＋２）＋。
【０１００】
実施例１４Ｂ
［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−（２−フェノキシ−ベンジル）−アミン
実施例１Ｃに代えて実施例１４Ａからの生成物を用いた以外は、実施例２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５０（Ｍ）＋、４５２（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．２８（ｑｔ、Ｊ＝７．６３、７．０２Ｈｚ、２Ｈ）２．４７（ｔ、Ｊ＝７．６３、６．４１Ｈｚ、２Ｈ）２．５５（ｔ、Ｊ＝７．６３、６．７１Ｈｚ、２Ｈ）４．３３（ｓ、２Ｈ）６．８４（ｍ、３Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｔｄ、Ｊ＝７．９３、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｍ、２Ｈ）７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．９３、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｍ、２Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．９３、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１０１】
（実施例１５）
［２−（３−クロロ−フェノキシ）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−アミン
実施例１５Ａ
２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−ニコチンアミド
実施例６Ａに代えて実施例３Ａからの生成物を用い、２−フェノキシニコチン酸に代えて２−（３−クロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（フジワラらの報告（Fujiwara, Hidetoshi; Okabayashi, Ichizo; Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1163）に記載の手順を用いて製造）を用いた以外は、実施例１２Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５００（Ｍ）＋、５０２（Ｍ＋２）＋。
【０１０２】
実施例１５Ｂ
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−アミン
実施例１Ｃに代えて実施例１５Ａからの生成物を用いた以外は、実施例２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。粗取得物を、流量７０ｍＬ／分で１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８６（Ｍ）＋、４８８（Ｍ＋２）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．３２（ｑｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）２．５１（ｍ、２Ｈ）２．５９（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）４．４２（ｓ、２Ｈ）６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．９３、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｍ、２Ｈ）７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．８８、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１０３】
（ｅ）生物データ
イン・ビトロアッセイ
組織培養：ＴＨＰ−１単球細胞系の細胞（American Type Culture Collection, Rockville, MD）を、確立された手順（Humphrey and Dubyak, J. Immunol. Vol. 275, pages 26792-26798, 1996）に従って高グルコースおよび１０％ウシ胎仔血清（BRL, Grand Island, NY）を含むＲＰＭＩ培地中で対数相の増殖に維持した。８週間ごとに、凍結ＴＨＰ−１細胞の新鮮なバイアルで増殖を開始した。ＴＨＰ−１細胞をマクロファージ表現型に分化させるために、最終濃度２５ｎｇ／ｍＬのＬＰＳおよび１０ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγを、ＩＬ−１β放出アッセイの場合は３時間にわたり、あるいはポア形成試験の場合は終夜（１６時間）にわたり、細胞に加えた（Humphrey and Dubyak, 1996）。組換えヒトＰ２Ｘ７受容体を安定に発現する１３２１Ｎ１細胞を、既報のプロトコール（Bianchi, et al, Eur. J. Pharmacol. Vol. 376, pages 127-138, 1999；Lynch et al, Mol. Pharmacol. Vol. 56. pages 1171-1181, 1999）に従って増殖させ、使用した。ポア形成アッセイおよびＩＬ−１β放出アッセイの両方において、細胞密度および生存率を粗く評価してから、トリパン色素除外による各実験を行ったところ、細胞は分化後に＞９０％生存であることが認められた。
【０１０４】
Ｐ２Ｘ７介在ポア形成
Ｐ２Ｘ７受容体の活性化は、非特異的ポア形成を誘発し、最終的に細胞溶解を誘発する（Verhoef et al, The Journal of Immunology, Vol. 170, pages 5728-5738, 2003）。従って、本発明の拮抗薬の阻害活性は、蛍光色素ＹＯ−ＰＲＯ（ＭＷ＝６２９）および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices, Sunnydale, CA）を用いて、その薬剤が作働薬誘発ポア形成を阻害する能力によって求めることができる。ＹＯ−ＰＲＯ色素添加に先立って、ポア形成を阻害することが明らかになっている（Michel et al., N-S Arch Pharmacol 359:102-109, 1999）Ｍｇ２＋およびＣａ２＋イオンを含まないＰＢＳで細胞を１回洗う。ＹＯ−ＰＲＯヨージド色素（１ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液）を、リン酸緩衝生理食塩水（Ｍｇ２＋およびＣａ２＋を含まないＰＢＳ）で２μＭの最終濃度まで希釈し、細胞に乗せてから、作働薬であるＢｚＡＴＰを加える。ＴＨＰ−１細胞は非接着性細胞系であることから、細胞をＰＢＳで洗浄し、円錐管中で色素を加えてから、光散乱を低減するのに用いられるポリリジンを被覆した黒色壁９６ウェルプレート上に細胞をスピン塗布する。作働薬であるＢｚＡＴＰ（５０μＭ、作働薬活性化についてのＥＣ７０値）を加えた後、アルゴンレーザ（波長＝４８８ｎｍ）およびＣＣＤカメラを搭載したＦＬＩＰＲ装置で、ＹＯ−ＰＲＯ色素取り込みを観察する。作働薬曝露の最初の１０分間は１５秒ごとにＣＣＤカメラによって蛍光強度を捕捉し、その後、それからの５０分間については２０秒ごとに、インターフェース接続されたＰＣにデータをデジタル転送する。カメラの露光設定は、Ｆストップ設定２で０．２５秒である。拮抗薬の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液を、ＹＯ−ＰＲＯ色素を含む緩衝溶液で順次希釈することで、拮抗薬化合物の溶液を調製する。拮抗薬化合物について、０．００３〜１００μＭの濃度範囲にわたって活性を調べる。被験化合物を、室温にてＴＨＰ−１細胞とともに１０分間温置し、その後に細胞をＢｚＡＴＰで刺激し、拮抗薬の非存在下で上記の方法に従って蛍光を測定する。拮抗薬活性測定の場合は、最大強度パーセントを５０μＭ  ＢｚＡＴＰによって誘発されるものに正規化し、各化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０値を計算し、プレート間の変動性を確認する。
【０１０５】
ＩＬ−１β放出：ＴＨＰ−１細胞を、細胞１×１０６個／ウェル／ｍＬの密度で２４ウェルプレートで平板培養する。実験当日、細胞を、２５ｎｇ／ｍＬのＬＰＳおよび１０ｎｇ／ｍＬの最終濃度のγＩＦＮとともに３７℃で３時間分化させる。拮抗薬の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液をＰＢＳ溶液で連続希釈することで、拮抗薬化合物の溶液を調製する。分化培地の存在下に、細胞を本発明の拮抗薬とともに３７℃で３０分間温置し、次に３７℃でさらに３０分間にわたり１ｍＭ  ＢｚＡＴＰで処理する。微量遠心管中で５分間遠心した後に、サンプルの上清を回収して、細胞および残屑をペレット化し、製造者の説明に従ってＲ＆Ｄシステムズ（R&D Systems）のヒトＩＬ−１β  ＥＬＩＳＡアッセイまたはエンドゲン（Endogen）のヒトＩＬ−１β  ＥＬＩＳＡを用いて、上清中に放出された成熟ＩＬ−１βを調べる。被験化合物の各濃度での最大ＩＬ−１β放出を、ＢｚＡＴＰ単独によって誘発されるものに正規化して、被験化合物の活性を求める。拮抗薬の効力を、ＩＬ−１β放出における５０％低下またはＩＣ５０を生じる濃度として表す。
【０１０６】
上記イン・ビトロアッセイを用いて、Ｐ２Ｘ７拮抗薬としての本発明の化合物の活性を示すことができる。
【０１０７】
イン・ビボアッセイ
抗侵害受容効果の測定
動物の取り扱いおよび実験プロトコールは、アボット・ラボラトリーズの社内動物ケア・使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認を受けた。いずれの外科手術においても、動物はハロタン麻酔下に維持し（導入に４％、維持に２％）、切開部位は、手術前および手術後に１０％ポビドン−ヨウ素溶液を用いて滅菌した。
【０１０８】
ＣＦＡモデル：拮抗薬が炎症性痛覚過敏を低減する能力を、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）モデルを用いて評価することができる。これらの実験では、動物に対してＣＦＡの足底注射を行ってから、４８時間後にＰ２Ｘ７拮抗薬を投与する。拮抗薬投与から３０分後に、足引き込みの待ち時間の観察および対側足の応答との比較によって、温熱性痛覚過敏の阻害を測定する。
【０１０９】
チュン（Chung）モデル：ラットでのＬ５／Ｌ６脊髄神経強（tight）結紮（チュン）モデルを用いて、神経因性疼痛の軽減における効力を評価することができる。これらの実験では、脊髄神経結紮を行ってから７〜１４日後にアッセイを行う。拮抗薬の投与から３０分後に、フォン・フライ・ヘアを用いることで接触性アロディニアを誘発する。足引き込み閾値の測定および対側足との比較によって、接触性アロディニアの軽減を測定する（Jarvis et al., Proc. Natl. Acad. USA Vol. 99, pages 17179-17184, 2002）。
【０１１０】
ザイモサン法：マウスに対して、実験化合物を経口または皮下で投与してから、３０分後にザイモサンを注射する。次に、生理食塩水に懸濁させた２ｍｇ／動物のザイモサンを、マウスに腹腔内注射する。４時間後、動物をＣＯ２吸入によって屠殺し、１０単位のヘパリン／ｍＬを含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水１．５ｍＬで腹腔を２回洗浄する。ＩＬ−１β測定の場合、サンプルを冷蔵した微量遠心管（４℃）で１００００×ｇで遠心し、上清を除去し、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫測定法）を行うまで冷凍する。ＥＬＩＳＡは、製造者の説明に従って実施する。ＩＬ−１βは、媒体対照との比較で測定する（Perretti M. et al., Agents Actions Vol 35(1-2) pages 71-78 (1992)；Torek K, et al., Inflamm Res. Vol 44(6) pages 248-252 (1995)）。
【０１１１】
上記のイン・ビボアッセイを用いて、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛および炎症を改善する上での本発明の化合物の活性を示すことができる。
【国際調査報告】
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