(57)【要約】  本明細書に記載される本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの拮抗薬であり、貧血が一例である、この酵素の阻害から利益を得る疾患を治療するために有用である式（Ｉ）：2009537558.tif 000016で示される特定の二環式複素芳香族Ｎ置換グリシン誘導体に関する。
2009537558.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009537558.tif 000013
［式中：
Ｒ１は、水素、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択され；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄であるもう１つのヘテロ原子を場合によって含有している５員または６員または７員飽和環を形成し；
各Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は、Ｈまたはカチオン、または非置換であるかもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、５員芳香族複素環の一部であり、該原子Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つがＯ、ＮＲ１０、またはＳであるならば、該Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、ＣＲ９、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１０、およびＳであり；
各Ｒ９は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１０は、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の任意の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるかまたは、可能であれば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており、この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記に定義したとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが硫黄であり、かつＹおよびＺがＣＲ９であり；あるいはＺが硫黄であり、かつＹおよびＺがＣＲ９であり；あるいはＸがＮＲ１０であり、ＹがＮであり、かつＺがＣＲ９であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキルアリールであり；
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、およびアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって５員または６員飽和環を形成し；
Ｒ８が、Ｈまたはカチオン、または非置換であるか、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の任意の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるかまたは、可能であれば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており、この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記に定義したとおりである；
請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが硫黄であり、かつＹおよびＺがＣＲ９であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ１０アルキルアリールであり；
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル-Ｃ３−Ｃ８シクロアルキ、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、およびアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって５員または６員飽和環を形成し；
Ｒ８が、Ｈまたはカチオン、または非置換であるか、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の任意の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるかまたは、可能であれば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており、この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記に定義したとおりである；
請求項２に記載の化合物：またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｚが硫黄であり、かつＸおよびＹがＣＲ９であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキルアリールであり；
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ５が、水素、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル-Ｃ３−Ｃ８シクロアルキ、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、およびアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって５員または６員飽和環を形成し；
Ｒ８が、Ｈまたはカチオン、または非置換であるか、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、またはヘテロアリール基であり；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の任意の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるかまたは、可能であれば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており、この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記に定義したとおりである；
請求項２に記載の化合物：またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ＸがＮＲ１０であり、ＹがＮであり、かつＺがＣＲ９であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキルアリールであり；
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル-Ｃ３−Ｃ８シクロアルキ、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、およびアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって５員または６員飽和環を形成し；
Ｒ８が、Ｈまたはカチオン、または非置換であるか、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、またはヘテロアリール基であり；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の任意の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるかまたは、可能であれば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており、この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記に定義したとおりである；
請求項２に記載の化合物：またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｘが硫黄であり、かつＹおよびＺがＣＲ９であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ１０アルキルアリールであり；
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって５員または６員飽和環を形成し；
Ｒ８が、Ｈまたはカチオン、または非置換であるか、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、またはヘテロアリール基であり；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の任意の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるかまたは、可能であれば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており、この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記に定義したとおりである；
請求項３に記載の化合物：またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｚが硫黄であり、かつＸおよびＺがＣＲ９であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ１０アルキルアリールであり；
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって５員または６員飽和環を形成し；
Ｒ８が、Ｈまたはカチオン、または非置換であるか、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、またはヘテロアリール基であり；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の任意の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるかまたは、可能であれば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており、この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記に定義したとおりである；
請求項４に記載の化合物：またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
ＸがＮＲ１０であり、ＹがＮであり、かつＺがＣＲ９であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ１０アルキルアリールであり；
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって５員または６員飽和環を形成し；
Ｒ８が、Ｈまたはカチオン、または非置換であるか、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、またはヘテロアリール基であり；または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の任意の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるかまたは、可能であれば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており、この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記に定義したとおりである；
請求項５に記載の化合物：またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物が：
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−６−オキソ−７−（フェニルメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−［（７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）カルボニル］グリシン；
Ｎ−｛［７−ヒドロキシ−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝グリシン；および
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシンである；
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
哺乳類において貧血を治療するための方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって治療することができる貧血に罹患している哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または塩、溶媒和物と、医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤の１種以上とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化２】
2009537558.tif 000014
式中：
Ｒ１は、水素、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択され；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を場合によって含有している５員または６員または７員飽和環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、各々、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は、Ｈまたはカチオン、または非置換であるか、もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、５員芳香族複素環の一部であり、該原子Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つがＯ、ＮＲ１０、またはＳであるならば、該Ｘ、Ｙ、およびＺは、ＣＲ９、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１０、およびＳから独立に選択され；
各Ｒ９は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５ならびにＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１０は、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５ならびにＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の任意の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるかまたは、可能であれば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており、この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記に定義したとおりである；
の化合物の製造方法であって、
式Ａ：
【化３】
2009537558.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）の基と同じであり、Ｒ’は、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を形成するために、通常の熱的条件下でまたはマイクロ波照射により、適当な溶媒、例えばエタノールまたは１，４−ジオキサン中で、グリシンナトリウム塩またはグリシンおよび適当な塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ナトリウムエトキシドまたは水素化ナトリウムとともにエステルを形成する基である）
の化合物を処理することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、そして貧血が一例である、この酵素の阻害から利益を得る疾患を治療するのに使用するある特定の二環式複素芳香族Ｎ置換グリシン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
貧血は、血液中の酸素レベルの低下をもたらす赤血球の減少または異常がある場合に起こる。貧血は、癌患者、特に化学療法を受けている患者において多くの場合起こる。貧血は、高齢者、腎疾患を有する患者、さらに慢性疾患と関連した様々な状態においてよく見られる。
【０００３】
貧血の原因は、赤血球新生（赤血球の成熟）の阻害をもたらすエリスロポエチン（Ｅｐｏ）生成の減少であることが多い。Ｅｐｏ生成は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）を調節するプロリルヒドロキシラーゼの阻害により増加させることができる。
【０００４】
エリスロポエチン（Ｅｐｏ）生成を増加するための１つの戦略は、ＨＩＦの転写活性を安定させ、そうすることによって増加させることである。ＨＩＦ−αサブユニット（ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、およびＨＩＦ−３α）は、プロリルヒドロキシラーゼによるプロリン残基の水酸化の結果として通常酸素条件下でプロテオソームにより急速に分解される（ＥＧＬＮ１、２、３）。プロリンの水酸化は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの成分であるフォンヒッペルリンドウ(von Hippel Lindau)（ＶＨＬ）タンパク質との相互作用を可能にする。これによりＨＩＦ−αのユビキチン化が起こり、引き続いて分解が起こる。低酸素条件下では、プロリルヒドロキシラーゼの阻害活性が抑制されるため、ＨＩＦ−αサブユニットは安定し、Ｅｐｏを含むＨＩＦ応答遺伝子が転写される。このように、プロリルヒドロキシラーゼの阻害によってＨＩＦ−αレベルの増加がもたらされ、そしてＥｐｏ生成の増加がもたらされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、これらのヒドロキシラーゼを阻害するための手段を提供し、Ｅｐｏ生成を増加させ、それによって貧血を治療する。虚血、卒中、および細胞保護作用もまた、これらの化合物を投与することによって利益を得ることもある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
まず第一に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009537558.tif 000003
式中：
Ｒ１は、水素、−ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ２-Ｃ１０アルケニル、Ｃ２-Ｃ１０アルキニル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５-Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ５-Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリールまたはＣ１-Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル、、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−ヘテロアリール、−ＣＯ（Ｃ１-Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（Ｃ１-Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択され；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄であるもう１つのヘテロ原子を場合によって含有している５員または６員または７員飽和環を形成し；
各Ｒ５は、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ２-Ｃ１０アルケニル、Ｃ２-Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１-Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１-Ｃ４アルキル）、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-Ｃ１４アリール、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１-Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ２-Ｃ１０アルケニル、Ｃ２-Ｃ１０アルキニル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は、Ｈまたはカチオン、または非置換であるかもしくはＣ３-Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１-Ｃ１０アルキルであり；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、５員芳香族複素環の一部であり、該原子Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つがＯ、ＮＲ１０、またはＳであるならば、該Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、ＣＲ９、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１０、およびＳであり；
各Ｒ９は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルケニル、Ｃ１-Ｃ１０アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１０は、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルケニル、Ｃ１-Ｃ１０アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の任意の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるかまたは、可能であれば、Ｃ１-Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１-Ｃ１０アルケニル、Ｃ１-Ｃ１０アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており、この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記に定義したとおりである；
の化合物
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明の第２の態様では、哺乳類の治療法、例えば貧血症(amenia)の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。この治療的なアプローチの一例は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによってエリスロポエチン（Ｅｐｏ）の生成を増加させることによりもたらされる、貧血を治療するための方法によるものであり、その方法は、式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする患者に、Ｅｐｏの生成を増加させるのに十分な量で、単独でまたは医薬上許容される賦形剤と混ぜて投与することを含む。
【０００８】
本発明の第３の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物などと、医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤の１種以上とを含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
第４の態様では、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって治療することができる、貧血などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害によって媒介される障害の処置に用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
誤解を避けるために、特に断りのない限り、用語「置換された」とは、１つ以上の定義された基によって置換されたということを意味する。基が多数の代替基から選択され得る場合には、それらの選択基は同じであっても異なっていてもよい。
【００１１】
用語「独立に」とは、考えられる多数の置換基から２つ以上の置換基が選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【００１２】
「有効な量」とは、例えば、研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」とは、そのような量を受けていない対応する被験体と比べて、疾患、障害、または副作用の改善された処置、治癒、予防、または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語は、その範囲内において正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も含む。
【００１３】
本明細書において用語「アルキル」とは、指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指し、従って、例えば、本明細書において、用語「Ｃ１-Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」とは、それぞれ、少なくとも１個〜最大４個または１０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。本発明において有用なかかる分枝鎖または直鎖アルキル基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、ならびに最後の５つの直鎖アルカンの分岐類似体が含まれる。
【００１４】
用語「アルケニル」（または「アルケニレン」）が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子と少なくとも１つ〜最大５つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が挙げられる。
【００１５】
用語「アルキニル」（または「アルキニレン」）が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子と少なくとも１つ〜最大５つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例としては、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル」が使用される場合には、その用語は指定数の炭素原子を含む非芳香族飽和環状炭化水素環を指す。従って、例えば、用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。本発明において有用な例示的な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００１７】
用語「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」とは、指定数の炭素原子と最大３つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式炭素環式環(carboxycyclic ring)を指す。「シクロアルケニル」としては、一例としてシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル」が使用される場合には、その用語は、飽和した指定数の環原子を含有するかあるいは１以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｓおよび／またはＮから選択される１つ以上のヘテロ原子置換体を含有する非芳香族複素環式環を意味する。かかる環は、１以上の他の「複素環式」環またはシクロアルキル環と場合によって縮合されていてもよい。「複素環式」部分の例としては、限定されるものではないが、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、２，４−ピペラジンジオン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
【００１９】
「アリール」とは、６個〜１４個の炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも１つの芳香環を有する、場合によって置換されている単環式および多炭素環式(polycarbocyclic)未縮合または縮合基を指す。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどである。
【００２０】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環がヒュッケル則に従い、指定数の環原子を有し、該環がＮ、Ｏ、および／またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、場合によって置換されている芳香族単環式環または多炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
【００２１】
用語「場合によって」とは、続いて記載される事象が起こっても起こらなくてもよいということを意味し、起こる場合も起こらない場合も含む。
【００２２】
用語「溶媒和物」とは、溶質と溶媒により形成される様々な化学量論の複合体を指す。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性に干渉しないものとする。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は医薬上許容される溶媒である。好適な医薬上許容される溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００２３】
本明細書において、用語「医薬上許容される塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保有し、最小限の望ましくない毒性効果を示す塩を指す。これらの医薬上許容される塩は、対象化合物の最終的な単離および精製中に、または精製された化合物をその遊離酸もしくは遊離塩基形態で、それぞれ好適な塩基もしくは酸と独立して反応させることによりin situで製造され得る。
【００２４】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、酸性官能基、すなわち、塩を形成するのに十分なほど酸性であるものを含有してよい。代表的な塩としては、医薬上許容される金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩など）；医薬上許容される金属カチオン（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛など）の炭素塩および重炭素塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む医薬上許容される有機第１級、第２級、および第３級アミン（メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなど）が挙げられる。
【００２５】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、塩基性官能基を含有してよく、そのため、好適な酸を用いた処理により医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が挙げられる。代表的な医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩(napthalene-2-sulfonate)が挙げられる。
【００２６】
特に興味深い化合物には、
Ｘが硫黄であり、かつＹおよびＺがＣＲ９である化合物、あるいはＺが硫黄であり、かつＹおよびＺがＣＲ９である化合物、あるいはＸがＮＲ１０であり、ＹがＮであり、かつＺがＣＲ９である化合物であって； 
Ｒ１が、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ２-Ｃ１０アルケニル、Ｃ２-Ｃ１０アルキニル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、またはＣ５-Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ５-Ｃ８シクロアルケニル、アリール、またはＣ１-Ｃ１０アルキルアリールであり；
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ２-Ｃ１０アルケニル、Ｃ２-Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１-Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（Ｃ１-Ｃ４アルキル）、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、およびアリール−Ｃ１-Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＯ（Ｃ１-Ｃ４アルキル）、またはＣ３-Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１-Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって５員または６員飽和環を形成し；
Ｒ８が、Ｈまたはカチオン、または非置換であるかもしくはＣ３-Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１-Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１-Ｃ１０アルキルアリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０が、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルケニル、Ｃ１-Ｃ１０アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１-Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリールまたはＣ１-Ｃ１０アルキルヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＯＲ９またはＲ１０の任意の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるかまたは、可能であれば、Ｃ１-Ｃ６アルキル、アリール、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、もしくはＣ３-Ｃ６シクロアルキルから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており、この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記に定義したとおりである：
化合物が含まれる。
【００２７】
さらに興味深い化合物は、
Ｘが硫黄でありかつＹおよびＺがＣＲ９である化合物、あるいはＺが硫黄でありかつＹおよびＺがＣＲ９である化合物、あるいはＸがＮＲ１０であり、ＹがＮであり、かつＺがＣＲ９である化合物であって；
Ｒ１が、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１-Ｃ１０アルキルアリールであり；
Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、−ＣＯ（Ｃ１-Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-Ｃ１４アリール、ヘテロアリール、およびアリール−Ｃ１-Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７が、各々、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＯ（Ｃ１-Ｃ４アルキル）、またはＣ３-Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１-Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって５員または６員飽和環を形成し；
Ｒ８が、Ｈまたはカチオン、または非置換であるかもしくはＣ３-Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ１-Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１-Ｃ１０アルキルアリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１０が、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルケニル、Ｃ１-Ｃ１０アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１-Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリールまたはＣ１-Ｃ１０アルキルヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＯＲ９またはＲ１０の任意の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるかまたは、可能であれば、Ｃ１-Ｃ６アルキル、アリール、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており、この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記に定義したとおりである：
化合物である。
【００２８】
さらに興味深いのは、
Ｘが硫黄でありかつＹおよびＺがＣＲ９である化合物、あるいはＺが硫黄でありかつＹおよびＺがＣＲ９である化合物、あるいはＸがＮＲ１０であり、ＹがＮであり、かつＺがＣＲ９である化合物であって；
Ｒ１が、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１-Ｃ１０アルキルアリールであり；
Ｒ２が−ＯＲ８であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＯ（Ｃ１-Ｃ４アルキル）、またはＣ３-Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１-Ｃ１０アルキルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって５員または６員飽和環を形成し；
Ｒ８がＨまたはカチオンであり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１-Ｃ１０アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アルキル−Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１-Ｃ１０アルキルアリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＯＲ９またはＲ１０の任意の炭素またはヘテロ原子が、非置換であるかまたは、可能であれば、Ｃ１-Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており、この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記に定義したとおりである：
化合物である。
【００２９】
本明細書において例示される特定の化合物は：
１）Ｎ−［（４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシン；
２）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−６−オキソ−７−（フェニルメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝グリシン；
３）Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシン；
４）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）カルボニル］グリシン；
５）Ｎ−｛［７−ヒドロキシ−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝グリシン；および
６）Ｎ−［（４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシン
である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の製造方法もまた、本発明の範囲内である。例えば、式（Ｉ）
【化２】
2009537558.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）について上記に定義したとおりである）
の化合物の製造方法であって、
式Ａ：
【化３】
2009537558.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）の基と同じであり、Ｒ’は、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を形成するために、通常の熱的条件下でまたはマイクロ波照射により、適当な溶媒、例えばエタノールまたは１，４−ジオキサン中で、グリシンナトリウム塩またはグリシンおよび適当な塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ナトリウムエトキシドまたは水素化ナトリウムとともにエステルを形成する基である）
の化合物を処理することを含む方法である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形で製造してよく、結晶の場合、所望により、例えば水和物として溶媒和されていてよい。本発明は、その範囲内に化学量論的溶媒和物（例えば水和物）だけでなく様々な量の溶媒（例えば水）を含有する化合物も含む。
【００３２】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１個以上のキラル原子を含有していてよく、あるいは２つの鏡像異性体として存在することができる。以下に主張される化合物には、鏡像異性体の混合物だけでなく精製鏡像異性体または鏡像異性体富化混合物も含まれる。また、式（Ｉ）によって表され、または以下に主張される化合物の個々の異性体、ならびにその任意の完全または部分的平衡混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１つ以上のキラル中心が反転した異性体との混合物として主張される化合物の個々の異性体も包含する。また、主張される化合物の任意の互変異性体および互変異性体の混合物も、本明細書において上記に開示されるかまたは本明細書において以下に主張されるように、式（Ｉ）の化合物の範囲内に含まれることも理解される。
【００３３】
異なる異性体が存在する場合、従来の方法によりそれらを互いに分離または分割してよく、あるいは従来の合成方法によるかまたは立体特異的もしくは不斉合成により任意の特定の異性体を得てよい。
【００３４】
治療法に用いるために、式（Ｉ）の化合物、ならびに塩、溶媒和物などを純調製物として、すなわち、追加担体なしで投与することも可能であるが、担体または希釈剤とともに製造された有効成分を与えることがより通常の実施である。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などと、１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物および塩、溶媒和物などは上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と混合可能であり、かつその受容者に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、または塩、溶媒和物などを、１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬製剤の製造方法も提供される。
【００３５】
最終的な脱保護段階の前に作製し得る式（Ｉ）の化合物のある特定の保護誘導体は、それ自体は薬理学的活性を有していなくてもよく、ある特定の場合において、経口的にまたは非経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を生成するものであってよいことは当業者には理解されるであろう。よって、かかる誘導体は「プロドラッグ」としても記載し得る。さらに、本発明のある特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとしても作用し得る。本発明の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316およびH. Bundgaard, Elsevierによる“Design of Prodrugs” 1985, Chapter 1（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。例えばH. Bundgaardにより“Design of Prodrugs”（出典明示により本明細書の一部とする）において記載されているように、「プロ部分(pro-moieties)」として当業者に公知のある特定の部分を、本発明の化合物内に適当な官能基が存在する場合には、かかる官能基上に配置してよいことは当業者にはさらに理解されるであろう。本発明の化合物に好ましいプロドラッグには、エステル、炭素エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタール：が含まれる。
【００３６】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形で与えてよい。かかる単位は、治療する状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形で与えてよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書において上記に列挙される１日用量もしくは低水準用量、またはその適当な部分用量の有効成分を含有するものである。さらに、かかる医薬組成物は、製薬学分野で周知の方法のいすれかにより製造し得る。
【００３７】
医薬組成物は、任意の適当な経路による、例えば経口（口内もしくは舌下を含む）経路、直腸経路、鼻腔経路、局所（口内、舌下もしくは経皮を含む）経路、膣経路または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）経路による投与に適合させ得る。かかる組成物は、製薬学分野で公知の任意の方法により、例えば式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と結び付けることにより製造し得る。
【００３８】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；可食性フォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンのような個別単位として与えてよい。
【００３９】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成形ゼラチンシースに充填することより作製される。充填操作の前に、流動促進剤および滑沢剤（コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなど）を粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取されたときの薬剤のアベイラビリティーを改善するために、崩壊剤または可溶化剤（寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなど）も添加することができる。
【００４０】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム（アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、錠剤にプレスすることによって製剤される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤と、さらに場合によって結合剤（カルボキシメチルセルロース、アリギネート(aliginate)、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）と混合することにより製造される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって錠剤成形ダイにより顆粒化することができる。次に、滑沢化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせ、顆粒化工程またはスラッギング工程を受けることなく錠剤に直接圧縮することができる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティングおよびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明保護コーティングを提供することができる。異なる単位用量を区別するために、これらのコーティングに色素を加えることができる。
【００４１】
液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口流体は、一定量が所定量の式（Ｉ）の化合物を含有するように投与量単位形態で製造することができる。シロップ剤は、適当に香味付けした水溶液に化合物を溶解させることにより製造することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性媒体を使用することにより製造される。懸濁剤は、非毒性媒体中に化合物を分散させることにより製剤することができる。可溶化剤および乳化剤（エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、防腐剤、香味添加剤（ペパーミント油など）、あるいは天然甘味剤またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤などを添加することもできる。
【００４２】
必要に応じて、経口投与のため投与量単位の医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。放出を遅延または持続させるために、例えば微粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたは包理することにより、製剤を製造することもできる。
【００４３】
直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として与えてよい。
【００４４】
膣投与に適した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として与えてよい。
【００４５】
非経口投与に適した医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。医薬組成物は、単回投与用または複数回投与用容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルに入れて与えてよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射水の添加だけを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥した）状態で保存してよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から製造され得る。
【００４６】
医薬組成物には、上記で特記した成分の他に、該当する製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣用される他の薬剤を含めてよく、例えば経口投与に好適な製剤には香味剤を含めてよいことは理解されるべきである。
【００４７】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、対象とする受容者の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多数の因子に依存し、最終的には、薬物治療の担当医の自由裁量により行われるであろう。しかしながら、貧血を治療するための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般的には、１日当たり受容者の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲内、より一般的には１日当たり体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇの範囲内であろう。従って、７０ｋｇの成体哺乳類では、１日当たりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであろう。この量は、１日１回用量でまたはより一般的には合計１日用量が同じになるように１日何回か（例えば２回、３回、４回、５回または６回）の低水準用量で与えてよい。塩もしくは溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に対する比率として決定してよい。上記に言及した他の状態の治療についても同様の量が適切であろうと予想される。
【００４８】
定義：
ｒｔ−室温、
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、
ＤＢＵ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸．
【００４９】
化学的背景：
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により作製してよい。先に定義した変数はいずれも、特に断りのない限り、引き続き先に定義した意味を有する。例示的な一般的合成方法は以下のとおりであり、製造される本発明の特定の化合物を実施例に示す。
【００５０】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載されているように、有機合成の分野で公知の方法により製造してよい。以下に記載のスキーム全体において、必要に応じて化学の一般的原理に従って、感受性基または反応性基に対して保護基が使用されることは十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)。これらの基は、化合物の合成の便宜な段階で、当業者には容易に理解できる方法を用いて除去される。方法の選択ならびにそれらを実施する際の反応条件および順番は、式（Ｉ）の化合物の製造に矛盾しないものとする。当業者ならば、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するどうかは分かるであろう。従って、本発明には、考えられる両方の立体異性体が含まれ、ラセミ化合物だけでなく個々の鏡像異性体も含まれる。化合物が単一の鏡像異性体であることが望まれる場合、立体特異的合成によりまたは最終生成物もしくは任意の便宜な中間体を分割することによりそれを得てよい。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって行ってよい。例えば、E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds(Wiley-Interscience, 1994)参照。
【００５１】
本明細書に記載される化合物は、市販の出発材料から作製してよくまたは公知の有機プロセス、無機プロセスおよび／もしくは酵素プロセスを用いて合成してよい。これらの出発化合物および中間体を作製するための例示的な方法は、ＷＩＰＯ公開特許出願、すなわち：
D. Chai, M. G. Darcy, D. Dhanak, K. J. Duffy, G. A. Erickson, D. M. Fitch, A. T. Gates, V. K. Johnston, R. T. Sarisky, M. J. Sharp, A. N. Shaw, R. Tedesco, K. J. Wiggall, M. N. Zimmerman “Quinolinylthiadiazine dioxides as antiviral agents for treating hepatitis C” PCT Int. Appl. (2002)、ＷＯ  ２００２０９８４２４  Ａ１において見ることができる。
【００５２】
M. G. Darcy, D. Dhanak, K. J. Duffy, D. M. Fitch, R. T. Sarisky, A. N. Shaw, R. Tedesco, M. N. Zimmerman “Preparation of 1,1-dioxodihydrobenzothiadiazines as antiviral agents” PCT Int. Appl. (2003)、ＷＯ  ２００３０５９３５６  Ａ２も参照。
【００５３】
製造方法の説明
スキーム１
【化４】
2009537558.tif 000006
ａ）Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＡｃＯＨ、ＲＣＨＯ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ；ｂ）ＣｌＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＮａＯＥｔまたはＮａＨ、ＴＨＦ；ｄ）グリシン、ＤＢＵ、ＥｔＯＨ、μ波またはグリシンナトリウム塩、ＥｔＯＨ、μ波．
【００５４】
試験
実施例１
【化５】
2009537558.tif 000007
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシン
１ａ）２−｛［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロパノイル］アミノ｝−３−チオフェンカルボン酸メチル
塩化メチレン（２０．０ｍＬ）中の２−アミノ−３−チオフェンカルボン酸メチル（２．００ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５０ｍＬ，２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（１．７６ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を周囲温度で３時間攪拌し、氷水でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、黄色の固体として標題化合物を得た(1.20 g, 34%). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 12.1 (s, 1 H) 7.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.62 (s, 2 H) 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3 H). MS(ES+) m/e 272 [M+H]+.
【００５５】
１ｂ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の実施例１ａ）からの化合物（０．１５０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０６６ｇ，鉱油中に６０％分散、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で一晩攪拌し、氷水でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、黄色の固体として標題化合物を得た（０．０８０ｇ，６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3 H). MS(ES+) m/e 240 [M+H]+.
【００５６】
３ｃ）Ｎ−［（４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシン
エタノール（３．０ｍＬ）中の実施例１ｂ）からの化合物（０．０８０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、グリシン（０．０４０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物をBiotage社製Initiator マイクロウェーブ合成装置(http://www.biotage.com/DynPage.aspx?id=22001)中で１８０℃に２０分間加熱した。この混合物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ７５Ｘ３０ｍｍカラム、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製して、黄色の固体として標題化合物を得た（０．０３５ｇ，４０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.7 (s, 1 H) 10.4 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=5.8 Hz, 2 H). MS(ES+) m/e 269 [M+H]+.
【００５７】
実施例２
【化６】
2009537558.tif 000008
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−６−オキソ−７−（フェニルメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝グリシン
２ａ）２−［（フェニルメチル）アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（０．８５ｍＬ，８．４０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−チオフェンカルボン酸メチル（１．２０ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．１０ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４２ｍＬ，７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩攪拌し、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、黄色の油として標題化合物を得た（１．２０ｇ，６４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.83 (s, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 5 H) 7.06 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 6.19 (dd, J=5.81, 1.01 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H). MS(ES+) m/e 248 [M+H]+.
【００５８】
２ｂ）２−［［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロパノイル］（フェニルメチル）アミノ］−３−チオフェンカルボン酸メチル
実施例１ａ）の手順に従い、ただし、２−アミノ−３−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに実施例２ａ）からの化合物を用いて、黄色の油として標題化合物を得た。MS(ES+) m/e 362 [M+H]+.
【００５９】
２ｃ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−７−（フェニルメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の実施例２ｂ）からの化合物（０．６９ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＥｔ（２．０８ｍＬ，エタノール中２１％、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で一晩攪拌し、氷水でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、黄色の固体として標題化合物を得た（０．５６ｇ，６１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.2 (s, 1 H) 7.16 - 7.49 (m, 7 H) 5.26 (s, 2 H) 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3 H). MS(ES+) m/e 330 [M+H]+.
【００６０】
２ｄ）Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−６−オキソ−７−（フェニルメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１ｃ）の手順に従い、ただし、実施例１ｂ）からの化合物の代わりに実施例２ｃ）からの化合物を用いて、灰色の固体として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.0 (s, 1 H) 10.4 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 6.97 - 7.44 (m, 7 H) 5.36 (s, 2 H) 4.10 (d, J=5.3 Hz, 2 H). MS(ES+) m/e 359 [M+H]+.
【００６１】
実施例３
【化７】
2009537558.tif 000009
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシン
３ａ）２−｛［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロパノイル］アミノ｝−４−メチル−３−チオフェンカルボン酸エチル
実施例１ａ）の手順に従い、ただし、２−アミノ−３−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに２−アミノ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸エチルを用いて、白色の固体として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.44 (s, 1 H) 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.60 (s, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3 H). MS(ES+) m/e 300 [M+H]+.
【００６２】
３ｂ）４−ヒドロキシ−３−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
実施例２ｃ）の手順に従い、ただし、実施例２ｂ）からの化合物の代わりに実施例３ａ）からの化合物を用いて、黄色の固体として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.71 (s, 1 H) 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H). MS(ES+) m/e 254 [M+H]+.
【００６３】
３ｃ）Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシン
実施例１ｃ）の手順に従い、ただし、実施例１ｂ）からの化合物の代わりに実施例３ｂ）からの化合物を用いて、灰色の固体として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.9 (s, 1 H) 12.7 (s, 1 H) 10.4 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 4.10 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 2.42 (s, 3 H). MS(ES+) m/e 283 [M+H]+.
【００６４】
実施例４
【化８】
2009537558.tif 000010
Ｎ−［（７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）カルボニル］グリシン
４ａ）３−｛［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロパノイル］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
実施例１ａ）の手順に従い、ただし、２−アミノ−３−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルを用いて、黄色の油として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.1 (s, 1 H) 8.11 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.53 (s, 2 H) 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3 H). MS(ES+) m/e 272 [M+H]+.
【００６５】
４ｂ）７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
実施例２ｃ）の手順に従い、ただし、実施例２ｂ）からの化合物の代わりに実施例４ａ）からの化合物を用いて、黄色の固体として標題化合物を得た。MS(ES+)m/e 240 [M+H]+.
【００６６】
４ｃ）Ｎ−［（７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）カルボニル］グリシン
実施例１ｃ）の手順に従い、ただし、実施例１ｂ）からの化合物の代わりに実施例４ｂ）からの化合物を用いて、黄色の固体として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.0 (s, 1 H) 12.4 (s, 1 H) 10.5 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 4.11 (d, J=5.6 Hz, 2 H). MS(ES+) m/e 269 [M+H]+ .
【００６７】
実施例５
【化９】
2009537558.tif 000011
Ｎ−｛［７−ヒドロキシ−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝グリシン
５ａ）３−［（フェニルメチル）アミノ］−２−チオフェンカルボン酸メチル
実施例２ａ）の手順に従い、ただし、２−アミノ−３−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルを用いて、黄色の固体として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.23 - 7.47 (m, 6 H) 6.59 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 3.85 (s, 3 H). MS(ES+) m/e 248 [M+H]+.
【００６８】
５ｂ）３−［［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロパノイル］（フェニルメチル）アミノ］−２−チオフェンカルボン酸メチル
実施例１ａ）の手順に従い、ただし、２−アミノ−３−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに実施例５ａ）からの化合物を用いて、黄色の固体として標題化合物を得た。MS(ES+) m/e 362 [M+H]+.
【００６９】
５ｃ）７−ヒドロキシ−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
実施例２ｃ）の手順に従い、ただし、実施例２ｂ）からの化合物の代わりに実施例５ｂ）からの化合物を用いて、黄色の固体として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.44 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 7.17 - 7.30 (m, 5 H) 6.67 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 4.14 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.25 (s, 2 H) 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3 H). MS(ES+) m/e 330 [M+H]+.
【００７０】
５ｄ）Ｎ−｛［７−ヒドロキシ−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝グリシン
実施例１ｃ）の手順に従い、ただし、実施例１ｂ）からの化合物の代わりに実施例５ｃ）からの化合物を用いて、灰色の固体として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.9 (s, 1 H) 10.5 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 3 H) 5.47 (s, 2 H) 4.13 (d, J=5.6 Hz, 2 H). MS(ES+) m/e 359 [M+H]+.
【００７１】
実施例６
【化１０】
2009537558.tif 000012
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシン
６ａ）５−｛［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロパノイル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
実施例１ａ）の手順に従い、ただし、２−アミノ−３−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを用いて、黄色の固体として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.81 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.36 - 7.58 (m, 5 H) 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.38 (s, 2 H) 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H). MS(ES+) m/e 346 [M+H]+.
【００７２】
６ｂ）４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
実施例２ｃ）の手順に従い、ただし、実施例２ｂ）からの化合物の代わりに実施例６ａ）からの化合物を用いて、黄色の固体として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.2 (s, 1 H) 8.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.75 (s, 1 H) 7.37 - 7.50 (m, 2 H) 7.20 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H). MS(ES+) m/e 300 [M+H]+.
【００７３】
６ｃ）Ｎ−［（４−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）カルボニル］グリシン
エタノール（３．０ｍＬ）中の実施例６ｂ）からの化合物（０．０６０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびグリシンナトリウム塩（０．０３９ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物をBiotage社製Initiator マイクロウェーブ合成装置中で１５０℃に２０分間加熱した。この反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。生じた沈殿を集め、真空乾燥して、褐色の固体として標題化合物を得た（０．０５１ｇ，７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.8 (s, 1 H) 12.5 (s, 1 H) 10.2 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.65 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 7.57 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.49 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=5.8 Hz, 2 H). MS(ES+) m/e 329 [M+H]+.
【００７４】
生物学的背景：
次の参考文献に、標的酵素であるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ、ならびに小分子によりその阻害を測定するための方法および材料についての情報が詳説されている。
M. Hirsila, P. Koivunen, V. Gunzler, K. I. Kivirikko, and J. Myllyharju “Characterization of the Human Prolyl 4-Hydroxylases That Modify the Hypoxia-inducible Factor” J. Biol. Chem., 2003, 278, 30772-30780.
C. Willam, L. G. Nicholls, P. J. Ratcliffe, C. W. Pugh, P. H. Maxwell “The prolyl hydroxylase enzymes that act as oxygen sensors regulating destruction of hypoxia-inducible factor α” Advan. Enzyme Regul., 2004, 44, 75-92
α  M. S. Wiesener, J. S. Jurgensen, C. Rosenberger, C. K. Scholze, J. H. Horstrup, C. Warnecke, S. Mandriota, I. Bechmann, U. A. Frei, C. W. Pugh, P. J. Ratcliffe, S. Bachmann, P. H. Maxwell, and K.-U. Eckardt “Widespread hypoxia-inducible expression of HIF-2 in distinct cell populations of different organs” FASEB J., 2003, 17, 271-273.
S. J. Klaus, C. J. Molineaux, T. B. Neff, V. Guenzler-Pukall, I. Lansetmo Parobok, T. W. Seeley, R. C. Stephenson “Use of hypoxia-inducible factor α (HIF α) stabilizers for enhancing erythropoiesis” PCT Int. Appl. (2004), WO 2004108121 A1
C. Warnecke, Z. Zaborowska, J. Kurreck, V. A. Erdmann, U. Frei, M. Wiesener, and K.-U. Eckardt “Differentiating the functional role of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α and HIF-2α (EPAS-1) by the use of RNA interference: erythropoietin is a HIF-2α target gene in Hep3B and Kelly cells” FASEB J., 2004, 18, 1462-1464.
【００７５】
ＥＧＬＮ３の発現については以下を参照されたい：
R. K. Bruick and S. L. McKnight “A Conserved Family of Prolyl-4-Hydroxylases That Modify HIF” Science, 2001, 294, 1337-1340.
【００７６】
ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤの発現については以下を参照されたい：
a) P. Jaakkola, D. R. Mole, Y.-M. Tian, M. I. Wilson, J. Gielbert, S. J. Gaskell, A. von Kriegsheim, H. F. Hebestreit, M. Mukherji, C. J. Schofield, P. H. Maxwell, C. W. Pugh, P, J. Ratcliffe “Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau Ubiquitylation Complex by O2-Regulated Prolyl Hydroxylation” Science, 2001, 292, 468-472.
b) M. Ivan, K. Kondo, H. Yang, W. Kim, J. Valiando, M. Ohh, A. Salic, J. M. Asara, W. S. Lane, W. G. Kaelin Jr. “HIFα Targeted for VHL-Mediated Destruction by Proline Hydroxylation: Implications for O2 Sensing” Science, 2001, 292, 464-468.
【００７７】
ＶＨＬ，ｅｌｏｎｇｉｎ  ｂおよびｅｌｏｎｇｉｎ  ｃの発現については以下を参照されたい：
A. Pause, S. Lee, R. A. Worrell, D. Y. T. Chen, W. H. Burgess, W. M. Linehan, R. D. Klausner “The von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene product forms a stable complex with human CUL-2, a member of the Cdc53 family of proteins” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 2156-2161.
【００７８】
生物学的アッセイ
ＥＧＬＮ３アッセイ
材料：
Ｈｉｓ−ＭＢＰ−ＥＧＬＮ３（６ＨｉｓＭＢＰＡｔｔＢ１ＥＧＬＮ３（１−２３９））を大腸菌(E. Coli)において発現させ、アミラーゼ親和性カラムから精製した。大腸菌からビオチン−ＶＢＣ［６ＨｉｓＳｕｍｏＣｙｓＶＨＬ（２−２１３）、６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＢ（１−１１８）、および６ＨｉｓＳｕｍｏＥｌｏｎｇｉｎＣ（１−１１２）］ならびにＨｉｓ−ＧＢ１−ＨＩＦ２α−ＣＯＤＤ（６ＨｉｓＧＢ１ｔｅｖＨＩＦ２Ａ（４６７−５７２））を発現させた。
【００７９】
方法：
Ｃｙ５標識ＨＩＦ２α  ＣＯＤＤ、およびビオチン標識ＶＢＣ複合体を用いて、ＥＧＬＮ３阻害を判定した。ＥＧＬＮ３によるＣｙ５ＣＯＤＤ基質の水酸化によってビオチン−ＶＢＣによりそれが認識されることになる。ユウロピウム／ストレプトアビジン（Ｅｕ／ＳＡ）キレートを加えることによって生成物においてＥｕとＣｙ５とが接近することになり、エネルギー移動による判定が可能になる。Ｃｙ５のＥｕ発光に対する比率（ＬＡＮＣＥ比）が最終的な読み出しであるが、これはこの正規化パラメーターがＣｙ５発光単独よりもかなり変動が小さいためである。
【００８０】
次に、ＤＭＳＯ（またはＤＭＳＯ対照）中の阻害剤５０ｎＬをCorning社製３８４ウェル低容量ＮＢＳプレートにスタンプし、続いて２．５μＬの酵素［５０ｍＬバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／５０ｍＭ  ＫＣｌ）＋１ｍＬのバッファー中１０ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ  ＦｅＣｌ２水溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液＋１５．６３μＬ  ＥＧＬＮ３］または対照［５０ｍＬバッファー＋１ｍＬのバッファー中１０ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ＋６．２５μＬの１０ｍｇ／ｍＬ  ＦｅＣｌ２水溶液＋１００μＬの２００ｍＭアスコルビン酸水溶液］の添加を行った。３分のインキュベーションの後、２．５μＬの基質［５０ｍＬバッファー＋６８．６μＬビオチン−ＶＢＣ＋７０．４μＬ  Ｅｕ（ａｔ  ７１０μｇ／ｍＬ  原液で）＋９１．６μＬ  Ｃｙ５ＣＯＤＤ＋５０μＬの２０ｍＭ  ２−オキソグルタル酸水溶液＋０．３ｍＭ  ＣＨＡＰＳ］を加え、３０分間インキュベートした。そのプレートを画像化のためPerkinElmer社製Viewluxに入れた。用量応答試験では、正規化データを方程式ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾ｃ）＾ｄ）（式中、ａは最小％活性であり、ｂは最大％活性であり、ｃはｐＩＣ５０であり、ｄは傾きである）を用いてＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０に当てはめた。
【００８１】
例示される化合物のＥＧＬＮ３アッセイにおけるＩＣ５０はおよそ１〜１００ナノモルの範囲であった。この範囲は、この最初の出願の提出時点において累積されているデータに相当する。後の試験では、試薬、条件の違いおよび本明細書において上記に示したものと比べての用いる方法の違いによりＩＣ５０データにおいて変動を示すかもしれない。従って、この範囲は例示と考えるべきであり、絶対的な一連の数字と考えるべきではない。
【００８２】
Ｈｅｐ３Ｂ細胞系統によって生産されたＥｐｏタンパク質を、ＥＬＩＳＡ法を用いて測定する。
American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）から入手したＨＥＰ３Ｂ細胞を９６ウェルプレート中のダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ＦＢＳに２ｘ１０＾４細胞／ウェルで播種する。細胞を３７℃／５％ＣＯ２／９０％湿度（標準的な細胞培養インキュベーション条件）でインキュベートする。一晩付着させた後、培地を除去し、試験化合物またはＤＭＳＯ陰性対照を含有する無血清ＤＭＥＭと交換する。４８時間のインキュベーションの後、細胞培養培地を回収し、ＥＬＩＳＡによりアッセイして、Ｅｐｏタンパク質を定量する。
【００８３】
典型化合物のＨｅｐ３Ｂ  ＥＬＩＳＡアッセイにおけるＥＣ５０は、本明細書において上記に概説した、試薬を用い、その条件下でおよそ１〜２０マイクロモルの範囲であった。この範囲は、この最初の出願の提出時点において累積されているデータに相当する。後の試験では、試薬、条件の違いおよび本明細書において上記に示したものと比べての用いる方法の違いによりＥＣ５０データにおいて変動を示すかもしれない。従って、この範囲は例示と考えるべきであり、絶対的な一連の数字と考えるべきではない。
【００８４】
これらの化合物は、上記に定義したように治療法に有用であると思われ、許容される治療計画(a permited therapeutic regime)に従って用いられるときには許容できない作用または悪影響を及ぼさないと思われる。
【００８５】
前述の実施例およびアッセイを説明してきたが本発明を例示するためであり、本発明を限定するためではない。本発明者らに留保されるものは、特許請求の範囲を参照することにより決定されるべきである。
【国際調査報告】
2009537558.tif 000017
2009537558.tif 000018
2009537558.tif 000019