(57)【要約】  ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として効果的な縮合ピラゾール、該化合物を製造する方法、およびｐ３８ＭＡＰキナーゼを介した疾患の処置のために該化合物を使用する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［３−シクロヘキシル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（プロパン−２−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
５−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−エチル｝−２，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−エタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−メタノール；
４−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−エチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メタンスルホニル−プロピル）−アミン；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メタンスルホニル−プロピル）−アミン；
１−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル−メチル］−アミノ｝−プロパン−２−オール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オール；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
３−［２−クロロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニルアミン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン；
１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル−アミノ］−プロパン−２−オール；
３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ＊６＊−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ＊５＊−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−エチル｝−３−メチル−ウレア；
１−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−エチル｝−３−メチルアミノ−スルホンアミド；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
３−シクロヘキシル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−［２−クロロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノール；
３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−プロパン−２−オール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−プロパン−２−オン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
１−［３−［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−；（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−プロパン−２−オン；
３−［２−クロロ−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−｛４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−tert−ブチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−アミン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
３−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２−ジオール；
１−［３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
Ｎ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−アセトアミド；
３−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
１−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−２−オール；
１−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロパン−２−オール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−メチル−アミン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（２−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン；
３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オン；及び
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピラジン−５−オン
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
前記化合物が、
１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−［３−シクロヘキシル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オール；
４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニルアミン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ＊６＊−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ＊５＊−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
３−シクロヘキシル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
１−［３−［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
３−［２−クロロ−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；及び
１−［３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、
３−｛４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；及び
１−［３−［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物を含む組成物。
【請求項５】
ｐ３８を介した障害の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６】
患者に治療上効果的な量の請求項１記載の化合物を投与すること含む、関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸促迫症候群、または慢性閉塞性肺疾患から選択される、ｐ３８を介した障害を処置する方法。
【請求項７】
本明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合ピラゾロピリミジン誘導体、その製造方法、それを含む医薬製剤、およびそれを使用する方法に関する。
【０００２】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）は、二重リン酸化により基質を活性化するプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。そのキナーゼは、栄養および浸透ストレス、ＵＶ光、増殖因子、エンドトキシンならびに炎症性サイトカインなどの様々なシグナルにより活性化される。ＭＡＰキナーゼの一つの群が、様々なアイソフォーム（例えば、ｐ３８α、ｐ３９β、ｐ３８γおよびｐ３８δ）を含むｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼは、転写因子および他のキナーゼのリン酸化および活性化を担い、物理的および化学的ストレス、前炎症性サイトカインならびに細菌性リポ多糖により活性化される。
【０００３】
より重要なこととして、ｐ３８リン酸化の産物が、ＴＮＦおよびＩＬ−１などの炎症性サイトカイン、ならびにシクロオキシゲナーゼ−２の産生を仲介することが示された。これらのサイトカインはそれぞれ、数多くの疾患状態に関係があるとされてきた。例えば、ＴＮＦ−αは、主として活性化された単球およびマクロファージにより産生されるサイトカインである。その過剰または無制限な産生が、慢性関節リウマチの病因の発端的役割を担うものとして関係があるとされてきた。より近年になり、ＴＮＦ産生の阻害が、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症およびぜん息の処置において広範な用途を有することが示された。
【０００４】
ＴＮＦは、とりわけ、ウイルス感染、例えばＨＩＶ、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルス（例えば単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バー・ウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８））、仮性狂犬病および鼻気管炎でも関係があるとされてきた。
【０００５】
同じく、ＩＬ−１は、活性化された単球およびマクロファージにより産生され、慢性関節リウマチ、発熱および骨吸収の低下などの多くの病理生理学的応答において役割を担う。
【０００６】
加えて、ｐ３８の関与は、卒中、アルツハイマー病、骨関節炎、肺傷害、敗血症性ショック、血管形成、皮膚炎、乾癬およびアトピー性皮膚炎で関係があるとされてきた。J. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1)。
【０００７】
ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くを制御、低減および緩和することにおいて有利である。
【０００８】
本発明は、
１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［３−シクロヘキシル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（プロパン−２−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
５−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−２，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−エタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−メタノール；
４−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メタンスルホニル−プロピル）−アミン；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メタンスルホニル−プロピル）−アミン；
１−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル−メチル］−アミノ｝−プロパン−２−オール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オール；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
３−［２−クロロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニルアミン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン；
１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ＊６＊−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ＊５＊−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−３−メチル−ウレア；
１−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−３−メチルアミノ−スルホンアミド；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
３−シクロヘキシル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−［２−クロロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノール；
３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
１−［３−［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−；（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オン；
３−［２−クロロ−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−｛４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−tert−ブチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−アミン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
３−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２−ジオール；
１−［３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
Ｎ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−アセトアミド；
３−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
１−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−２−オール；
１−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロパン−２−オール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−メチル−アミン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（２−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン；
３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オン；及び
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オン
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、
１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−［３−シクロヘキシル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オール；
４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニルアミン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ＊６＊−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ＊５＊−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
３−シクロヘキシル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
１−［３−［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
３−［２−クロロ−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；及び
１−［３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、
３−｛４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；及び
１−［３−［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、１種以上の本発明の化合物および薬学的に許容され得るその担体、希釈剤、および／または賦形剤を含む医薬配合物を提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、インビボでｐ３８に対する効果的活性を示す。それは、サイクリン依存性キナーゼおよびチロシンキナーゼに対してｐ３８キナーゼに選択性である。それゆえ、本発明の化合物は、前炎症性サイトカイン（例えばＴＮＦおよびＩＬ−１）を介した疾患の処置に用いることができる。こうして本発明の別の態様は、治療上効果的な量の本発明の化合物１種以上を患者に投与することで、ｐ３８を介した疾患または状態を処置する方法を提供する。
【００１３】
本開示に引用された全ての刊行物は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【００１４】
他に断りがなければ、本願（明細書および特許請求の範囲を含む）において用いられる以下の用語は、以下の定義を有する。明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」および「the」は、文脈内で他のことが明示されていない限りは、複数形を包含する。
【００１５】
「アルキル」は、炭素原子１〜６個の直鎖状飽和一価炭化水素部分、または炭素原子３〜６個の分枝状飽和一価炭化水素部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００１６】
「アルキレン」は、炭素原子１〜６個の直鎖状飽和二価炭化水素部分、または炭素原子３〜６個の分枝状飽和二価炭化水素部分、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１７】
「アルコキシ」は、Ｒが本明細書に定義されたアルキル部分である、式：−ＯＲで示される部分を意味する。アルコキシ部分の例としては、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００１８】
「アルコキシアルキル」は、式：Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、本明細書に定義されたアルキルであり、Ｒｂは、本明細書に定義されたアルキレンである）で示される部分を意味する。例示のアルコキシアルキル基としては、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
【００１９】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式：Ｒａ−ＳＯ２−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、本明細書に定義されたアルキルであり、Ｒｂは、本明細書に定義されたアルキレンである）で示される部分を意味する。例示のアルキルスルホニルアルキル基としては、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピルなどが挙げられる。
【００２０】
「アミノ」は、基：−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである）を意味する。つまり本明細書で用いられる「アミノ」は、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を包含する。
【００２１】
「アルキルアミノアルキル」は、基：−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、アルキルである）を意味する。アルキルアミノアルキルとしては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられる。
【００２２】
「ジアルキルアミノアルキル」は、基：−Ｒ−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されたアルキレンであり、Ｒ’およびＲ''は、本明細書に定義されたアルキルである）を意味する。ジアルキルアミノアルキルとしては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが挙げられる。
【００２３】
「アルキルスルファニル」は、式：−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２４】
「アルキルスルホニル」は、式：−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２５】
「アミノアルコキシ」は、基：−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されたアミノであり、Ｒは、本明細書に定義されたアルキレンである）を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニルアミド」は、式：−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２７】
「アリール」は、置換基１個以上、好ましくは１、２または３個で場合により置換された一価単環式または二環式芳香族炭化水素部分を意味し、置換基のそれぞれは、好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、および場合により置換されたヘテロアラルキルからなる群より選択される。特に好ましいアリール置換基は、ハロゲン化物である。より具体的には、用語アリールとしては、非限定的に、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが挙げられ、そのそれぞれは、置換されていても、または非置換であってもよい。
【００２８】
「アラルキル」は、式：Ａｒａ−Ｒｚ−（式中、Ａｒａは、本明細書に定義された場合により置換されたアリールであり、Ｒｚは、本明細書に定義されたアルキレンである）で示される部分を指す。
【００２９】
「置換されたアラルキル」または「場合により置換されたアラルキル」は、それぞれ、アリール部分が置換された、または場合により置換されたアラルキルを指す。
【００３０】
「シクロアルキル」は、環炭素３〜７個の飽和一価環状炭化水素部分、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルなどを指す。シクロアルキルは、場合により置換基１個以上、好ましくは置換基１、２または３個で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ、ヘテロアルキル、アシル、アリールならびにヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３１】
「シクロアルキルアルキル」は、式：Ｒｃ−Ｒｄ−（式中、Ｒｃは、本明細書に定義されたシクロアルキルであり、Ｒｄは、本明細書に定義されたアルキレンである）で示される部分を指す。
【００３２】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」は、本明細書では相互交換可能に用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。好ましいハロゲン化物は、フルオロおよびクロロであり、フルオロが特に好ましいハロゲン化物である。
【００３３】
「ハロアルキル」は、同一または異なるハロ原子１個以上で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを意味する。
【００３４】
「ヘテロアルキル」は、水素原子１個以上、好ましくは１、２または３個が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc（式中、ＲｂおよびＲｃが、両者とも独立してアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであれば、ｎは、０または１であり、そうでなければ、０である）および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ｎは、０〜２の整数である）からなる群から独立して選択される置換基で置換された、本明細書に定義されたアルキル部分を意味し、ヘテロアルキル部分の結合点は、炭素原子を介していると理解し、ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立して水素、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニルまたはアルコキシアルキルスルホニルであり；ｎが、０である場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアリールであり；ｎが、１または２である場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノ、または場合により置換されたフェニルである。代表的な例としては、非限定的に、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられる。したがってヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルは、ヘテロアルキルの部分集合である。
【００３５】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳ（好ましくはＮまたはＯ）から選択される環ヘテロ原子を１、２、または３個含み、残りの環原子がＣである、芳香族環を少なくとも１個有する、環原子が５〜１２個の一価単環または二環部分を意味し、ヘテロアリール部分の結合点は、芳香族環上にあると理解する。ヘテロアリール環は、置換基１個以上、好ましくは置換基１、２または３個で独立して任意に置換されており、置換基のそれぞれは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される。より具体的には、用語「ヘテロアリール」としては、非限定的には、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、およびそれらの誘導体が挙げられる。
【００３６】
「ヘテロアリールアルキル」は、式：Ａｒｚ−Ｒｙ−（式中、Ａｒｚは、本明細書に定義されたヘテロアリールであり、Ｒｙは、本明細書に定義されたアルキレンである）で示される部分を指す。
【００３７】
「ヘテロシクリル」は、環原子が３〜８個の飽和または不飽和非芳香族環部分を意味し、その環原子１または２個は、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０〜２の整数である）、好ましくはＮまたはＯであり、残りの環原子は、Ｃであり、Ｃ原子１または２個は、場合によりカルボニル基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル環は、置換基１個以上、好ましくは１、２、または３個で独立して場合により置換されていてもよく、置換基のそれぞれは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ（式中、Ｘは、ＯまたはＮＲｆであり、ｎは、０または１であり、Ｒｅは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０の場合）、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、または場合により置換されたフェニルであり、Ｒｆは、Ｈまたはアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ（式中、Ｒｇは、アルキル、−ＯＲｈまたはＮＲｉＲｊであり、Ｒｈは、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、ＲｉおよびＲｊは、独立して水素またはアルキルである）、ならびに−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ（式中、ｎは、０〜２の整数である）から独立して選択されるため、ｎが、０である場合、Ｒｋは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが、１または２である場合、Ｒｋは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。ヘテロシクリル置換基の特に好ましい群としては、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ、アラルキル、ならびに−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋが挙げられる。特に、用語「ヘテロシクリル」としては、非限定的に、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、およびそれらの誘導体が挙げられ、それらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【００３８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されたヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。
【００３９】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されたヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。
【００４０】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式：−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されたヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。
【００４１】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されたヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００４２】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式：−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素または本明細書に定義されたアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されたヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００４３】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されたアルキレンであり、Ｒ’は、水素または本明細書に定義されたアルキルであり、Ｒ''は、本明細書に定義されたヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００４４】
「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルの部分集合を指し、特に、同一炭素原子が、ヒドロキシ基を１個以上含まないことを条件とする、ヒドロキシ基１個以上、好ましくは１、２または３個で置換された、本明細書に定義されたアルキル部分を指す。代表的な例としては、非限定的に、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００４５】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書に定義されたシクロアルキル部分の部分集合を指し、具体的には、シクロアルキル部分の水素原子１個以上、好ましくは１、２または３個が、ヒドロキシ置換基で置換された、本明細書に定義されたシクロアルキル部分を指す。代表的な例としては、非限定的に、２−、３−、または４−ヒドロキシシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００４６】
「脱離基」は、合成有機化学において従来からそれに関連する意味を有し、即ち求核体により置換され得る原子または基であり、ハロ（例えばクロロ、ブロモおよびヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどが挙げられる。
【００４７】
「場合により置換された」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」に関して用いられる場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、もしくは−（ＣＲ'Ｒ''）n−ＣＯＮＲaＲb（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ'およびＲ''は、独立して水素またはアルキルであり、ＲaおよびＲbは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択されるか、または本明細書の他の箇所に示されたとおり、置換基１〜４個、好ましくは１または２個により独立して、場合により置換されたアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキリルまたはヘテロシクリルを意味する。
【００４８】
「薬学的に許容され得る賦形剤」は、一般に、安全で非毒性であり、生物学的にも他に関しても不適切でない、医薬組成物を製造するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用に加え、ヒトの薬学的使用にも許容され得る賦形剤を包含する。明細書および特許請求の範囲で用いられる「薬学的に許容され得る賦形剤」は、そのような賦形剤１種以上を包含する。
【００４９】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得て、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、（１）無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）を用いて形成される酸付加塩；もしくは有機酸（例えば酢酸、ピロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）を用いて形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオン）により置換されている場合、もしくは有機塩基（例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位している場合に形成される塩が挙げられる。
【００５０】
「保護基」は、分子マスク中の反応基に結合すると反応性を低下または妨害する原子の群を指す。保護基の例は、Green and Futs, Protective Groups in Organic Chemistry（Wiley, 2nd ed. 1991）およびHarrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8(John. Wiley and Sons, 1971-1996)に見出すことができる。代表的アミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基が、アシル化またはアルキル化されたもの、例えばベンジル、およびトリチルエーテルに加え、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
【００５１】
疾患の「処置」としては：（１）疾患を予防する、即ち疾患に暴露されたか、もしくはかかり易いが、まだ疾患の症状を体感していないか、もしくはその症状を示していない哺乳類に、疾患の臨床症状を発症させないこと；（２）疾患を阻害すること、即ち疾患もしくはその臨床症状の発症を抑制もしくは低減すること；または（３）疾患を緩和すること、即ち疾患もしくは臨床症状を後退させること、が挙げられる。
【００５２】
「治療上効果的な量」は、疾患を処置するために哺乳類に投与される場合には、疾患のそのような処置を実行するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上効果的な量」は、化合物、疾患およびその重症度、処置される哺乳類の年齢、体重などに応じて変動する。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「先に定義されたもの」および「本明細書に定義されたもの」は、本明細書内で相互に交換可能に用いられ、変数を指す場合、変数の広い定義に加えて、もしあれば、好ましい定義、より好ましい定義および最も好ましい定義を参考として援用する。
【００５４】
「モジュレータ」は、標的と相互作用する分子を意味する。その相互作用としては、非限定的に、本明細書に定義したアゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられる。
【００５５】
「任意の」または「場合により」は、引き続き記載されたイベントまたは状況が起こるかもしれないが必ずしもではないこと、およびその説明がそのイベントまたは状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。
【００５６】
「疾患状態」は、いずれかの疾患、状態、症状または適応症を意味する。
【００５７】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなど、それらに関連して記載された反応の条件下で不活性の溶媒を意味する。本発明の反応に用いられる溶媒は、反する説明がない限り、不活性溶媒である。
【００５８】
「溶媒和物」は、理論量または非理論量いずれかの溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、一定モル比の結晶性固体状態の溶媒分子を取り込むことで、溶媒和物を形成させる傾向を有する。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水１分子以上と、物質１分子との組合せにより形成されており、その場合、水は、Ｈ２Ｏの分子状態を保持し、そのような組合せにより、水和物を１種以上形成することができる。
【００５９】
「対象」は、哺乳類または非哺乳類を意味する。哺乳類は、非限定的に、ヒト、ヒトでない霊長類（例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル類）；家畜（例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）；ペット（例えばウサギ、イヌおよびネコ）；げっ歯類をはじめとする実験動物（例えばラット、マウス、モルモット）などの哺乳類の構成員を意味する。非哺乳類の例としては、非限定的にトリなどが挙げられる。その用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。
【００６０】
用語「先に定義されたもの」および「本明細書に定義されたもの」は、変数を指す場合、変数の広い定義に加えて、もしあれば、好ましい定義、より好ましい定義および最も好ましい定義を参考として援用する。
【００６１】
化学反応を参照する場合の用語「処理」、「接触」および「反応」は、適切な条件下で試薬を２種以上添加または混合して、必要となる生成物および／または所望の生成物を生成させることを意味する。必要となる生成物および／または所望の生成物を生成させる反応が、必ずしも、最初に添加される２種の試薬の組み合わせから直接得られるものではないこと、即ち、混合物中で生成される中間体が１種以上存在し得て、それが最終的に、必要となる生成物および／または所望の生成物を形成させ得ることを理解すべきである。
【００６２】
一般に、本願に用いられる命名法は、現代のIUPAC系統的命名法のためのAUTONOM（商標）v.4.0というBeilstein Instituteのコンピュータシステムに基づいている。本明細書に示された化学構造は、ISIS(登録商標)バージョン２．２を用いて作製した。本明細書の構造内の炭素、酸素または窒素上に示された原子価の空白部分はいずれも、水素の存在を示す。キラル中心が構造内に存在するが、具体的な鏡像異性体が示されていない場合、その構造は、キラル中心に関連する両方の鏡像異性体を包含する。
【００６３】
本発明の化合物を、表１に示す。
【００６４】
【表１】
2009506004.tif 000002
2009506004.tif 000003
2009506004.tif 000004
2009506004.tif 000005
2009506004.tif 000006
2009506004.tif 000007
2009506004.tif 000008
【００６５】
本発明の化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩としては、無機酸（例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸など）の塩、および有機酸（例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸など）の塩が挙げられる。つまりそのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同じく予測されるのは、アミノ酸の塩（例えばアルギン酸塩）およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩である（例えば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。
【００６６】
塩基性化合物の酸付加塩は、従来の手法で、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成させることにより製造することができる。遊離塩基形態は、従来の手法で、塩形態を塩基と接触させて、遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、各塩形態とは、特定の物理的性質（例えば極性溶媒への溶解度）が若干異なるが、その他については塩は、本発明の目的では各遊離塩基と等しい。
【００６７】
本発明の化合物は、以下に図示および記載された例示的合成反応スキームで示した様々な方法により製造することができる。
【００６８】
これらの化合物の製造に用いられる出発原料および試薬は、一般に、商業的な供給業者（例えば、Aldrich Chemical Co.,）から入手できるか、または参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volume1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volume 1-5 and Supplementals;および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volume 1-40 ）に示された手順に従って、当業者に知られる方法により製造される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成し得る方法の幾つかを例示したに過ぎず、これらの合成反応スキームへの様々な改良が可能であり、それは本願に含まれる開示を参照することにより当業者に示唆されよう。
【００６９】
合成反応スキームの出発原料および中間体は、所望なら従来の技術（非限定的に、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど）を用いて単離および精製することができる。そのような材料は、物理学的定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【００７０】
本明細書に記載された反応は、反することが記載されない限り、好ましくは約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましくそして簡便にはほぼ室温（または周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧の不活性雰囲気下で実施される。
【００７１】
本発明の化合物を製造する具体的な方法の一つを、以下のスキームＩ（式中、Ｒ１は、表１の化合物の４位置換基の一つを表し、ｑは、０、１または２であり、Ｒ２は、表１の化合物のフェニル置換基を表す）に示す。
【００７２】
【化１】
2009506004.tif 000009
【００７３】
スキーム１において、クロロチオピリミジン：ａを、塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）または当業者に周知の他の適切な塩基）を用いて脱プロトン化する。脱プロトン化したピリミジン：ａを、ベンゾアルデヒド：ｂまたはその誘導体と反応させ、アルコール：ｃを生成させる。このアルコール：ｃを、例えば酸化マンガンにより、酸化して、ピリミジンフェニルケトン：ｄを生成させる。ケトン：ｄをヒドラジンと反応させて、ピラゾロピリミジン：ｅの形態の閉環生成物を得る。ピラゾロピリミジン：ｅ上のチオ基を、例えばオキソン、メタクロロ過安息香酸または当業者に公知の他の酸化剤を用いて酸化させ、スルホニルピラゾロピリミジン誘導体：ｆを生成させる。その後、ピラゾロピリミジン誘導体：ｆ上のスルホニル基を、求核性アリール基：ｇ（例えば場合により置換されたフェノキシドまたは場合により置換されたチオフェノキシド）で置換して、本発明の化合物を生成させる。特定の実施形態において、Ｒ１は、求核性反応体により置換して４位に置換基を誘導する脱離基（例えばハロ）を表してもよい。
【００７４】
本発明の化合物を生成させる別の方法を、以下のスキームII（式中、Ｒ１は、表１の化合物の４位置換基の一つを表し、ｑは、０、１または２であり、Ｒ２は、表１の化合物上のフェニル置換基を表す）に示す。この方法では、出発原料は、アセトフェノン：ｉ（例えばクロロアセトフェノン）またはその誘導体である。スキームIIでは、アセトフェノン：ｉを、塩基（例えば水素化ナトリウムまたは当業者に公知の他の適切な塩基）を用いて脱プロトン化する。脱プロトン化したアセトフェノン：ｉを炭酸ジアルキル（図示しない）（例えば、炭酸ジメチル）と反応させて、縮合生成物（例えばβ−ケトエステル化合物：ｊ）を生成させる。その後、β−ケトエステル化合物：ｊを、酸無水物（図示しない）（例えば無水酢酸）の存在下でオルトエステル（図示しない）（例えばオルトギ酸トリエチル）と反応させて、アクリラート誘導体：ｋを得る。ピリミジン環を形成させるために、アクリラート誘導体：ｋを、塩基（例えばアルコキシド）の存在下でチオ尿素（図示しない）と反応させ、次にヨウ化メチルでアルキル化させて、チオピリミジン：ｌを形成させる。その後、チオピリミジン：ｌを、オキシ塩化リンで処理して、（アルキルスルファニルヒドロキシ）ピリミジンクロロフェニルケトン：ｄを得る。その後、上記のスキームＩに示した手順を用いて、このケトン：ｄを化合物：ｈに変換する。
【００７５】
【化２】
2009506004.tif 000010
【００７６】
表題化合物を、スキームIII（式中、Ｒ１は、表１の化合物の５位置換基の一つを表し、ｑは、０、１または２であり、Ｒ２は、表１の化合物上のフェニル置換基を表す）で示したとおり製造してもよい。強塩基を用いて、ピラジン誘導体：ｏ（例えば２，６−ジクロロピラジンなどのジハロピラジン化合物）を脱プロトン化してもよい。ピラジンの脱プロトン化用の適切な塩基としては、先に議論したピリミジンの脱プロトン化に適した塩基が挙げられる。代表的には、金属アミド化合物（例えばリチウムアミド化合物、好ましくは立体障害性塩基、例えばＬｉＴＭＰ）を、脱プロトン化反応に用いる。対応するアミン化合物をアルキルリチウム化合物と反応させることにより、リチウムアミド塩基（例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬｉＴＭＰ）またはＬＤＡ）を生成させる。リチウムアミド塩基を生成させる適切な反応条件は、当業者に周知である。
【００７７】
その後、脱プロトン化したピラジン（図示しない）を、フェニル環部分の所望の置換基に応じて、ベンゾアルデヒド：ｐまたはその誘導体と反応させて、ピラジンフェニルメチルアルコール：ｑを得てもよい。この第二級アルコール：ｑをピラジンフェニルケトン化合物：ｒに酸化する。アルコールをカルボニル部分に変換する適切な酸化剤は、当業者に周知である。例示的な酸化剤としては、酸化マンガン（IV）およびクロムベースの化合物（例えばＰＣＣ、ＰＤＣ、および三酸化クロム）が挙げられる。加えて、他の酸化条件（例えばSwern酸化条件）を利用して、アルコールからケトンを生成させることができる。
【００７８】
酸化反応の後、ケトン：ｒを適切な求核性化合物（例えばチオフェノキシドまたはフェノキシド化合物：ｓ）と反応させて、ピラジン環部分のクロロ基の一つを置換し、フェノキシピラゾロケトン：ｔを得る。先のスキームＩで先に記載されたものと類似の手法でにケトン：ｕをヒドラジンと反応させて、ピラゾリン環部分を形成させ、化合物：ｕを得る。
【００７９】
【化３】
2009506004.tif 000011
【００８０】
本発明の化合物は、以下に示すスキームIV（式中、Ｒ１は、表１の化合物の４位置換基の一つを表し、ｑは、０、１または２であり、Ｒ２は、表１の化合物上のフェニル置換基を表す）により製造してもよい。この方策では、当業者に公知の適切な酸化剤の１種（例えば酢酸中の過酸化水素）を用いてピリジン化合物：Ｖの窒素原子を酸化して、ピリジンＮ−オキシド：ｗを形成させる。ピリジンオキシド化合物：ｗを代表的なニトロ化反応条件下でニトロ化して、４−ニトロピリジンオキシド化合物：ｘを得る。アリールまたはヘテロアリール求核体（例えばフェノキシド誘導体：ｙ（または他のアリールオキシド、ヘテロアリールオキシド、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、アリールチオフェンオキシド、またはヘテロアリールチオフェンオキシド））を用いたこのニトロピリジンオキシド化合物：ｘの置換反応により、ニトロフェノキシ置換のピリジンオキシド化合物：ｚを得る。
【００８１】
水素化を介した化合物：ｚのニトロ基の還元により、アミノピリジンＮ−オキシド：ａａを得、そのＮ−オキシド部分を三塩化リンで還元して、アミノピリジン化合物：ｂｂを得てもよい。アミノ基を、例えばアセチル基で保護して、保護アミノピリジン：ｃｃを得るが、その後、それを温和な塩基性条件下、無水酢酸で処理して、ピラゾリン環系を形成させ、ピラゾロピリジン化合物：ｄｄを得てもよい。ピラゾリン環部分を形成させる適切な試薬および反応条件は、当業者に周知である。試薬および反応条件の特定の組合わせを、一つだけスキームIVに示す。
【００８２】
更に、ピラゾリン窒素原子からアセチル基を除去して、非保護ピラゾロピリジン：ｅｅを得ることにより、ピラゾロピリジン化合物：ｄｄを更に修飾することができる。ピラゾロピリジン：ｅｅをヨウ素化することにより、ヨードピラゾロピリジン：ｆｆを得るが、その後、それを例えばＢＯＣ基で保護して、保護ヨードピラゾロピリジン：ｇｇを得てもよい。その後、ヨードピラゾロピリジン：ｇｇをアリールまたはヘテロアリール基：ｈｈとクロスカップリングして、保護ピラゾロピリジン：ｉｉを生成させてもよく、それを脱保護してピラゾロピリジン化合物：ｊｊを得てもよい。
【００８３】
【化４】
2009506004.tif 000012
【００８４】
当業者は、先のスキームへの特定の改良が予測され、それが本発明の範囲に含まれることが理解されよう。例えば、特定のステップは、特定の反応条件に適合しない官能基の保護基の使用を含む。
【００８５】
本発明の化合物は、以下のスキームＶ（式中、ＰＧは、保護基であり、各例で同一または異なっていてもよく、Ｒ１は、表１の化合物の４位置換基の１種を表し、ｑは、０、１または２であり、Ｒ２は、表１の化合物上のフェニル置換基を表す）に示すピラゾール化合物から製造してもよい。
【００８６】
【化５】
2009506004.tif 000013
【００８７】
スキームＶにおいて、ニトロピラゾールカルボン酸化合物：ｋｋをエステル化して、ニトロピラゾールエステルを得、次に環窒素原子の１つを保護して、保護された位置異性体：ｍｍ、ｎｎの混合物を得、それらを分離する。保護基は、例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基を含んでいてもよい。その後、２位保護されたピラゾール化合物：ｍｍを還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは当業者に公知の適切な還元剤）で処理して、アルコール：ｏｏを得る。アルコール：ｏｏを酸化マンガン（IV）または先に議論した他の適切な酸化剤で酸化して、ピラゾールカルバルデヒド化合物：ｐｐを得る。α−アリールオキシエステル：ｑｑのアニオンでのアルデヒド：ｐｐの縮合反応により、α−アリールオキシ−β−ヒドロキシエステル：ｒｒを得る。還元剤（例えば塩化アンモニウムの存在下での鉄または当業者に公知の他の適切な還元条件）でα−アリールオキシ−β−ヒドロキシエステル：ｒｒのニトロ基を還元すると、それに伴って環が形成され、β−ヒドロキシ基を除去すると、ピラゾロピリジノン誘導体：ｓｓが得られる。その後、アミド窒素をアルキル化剤（例えばヨウ化アルキルまたはヨウ化ヘテロアルキル：Ｒ１Ｉ）を用いた従来の条件下でアルキル化して、Ｎ−アルキルピラゾロピリジノン：ｔｔを得る。Ｒ１Ｉ上に存在する官能基（例えばヒドロキシ基）を保護して、次に脱保護してもよい。
【００８８】
Ｎ−アルキル化されたピラゾロピリジノン：ｔのピラゾリン環部分を脱保護し、次に炭酸カリウムの存在下または当業者に公知の他の適切なヨウ素化条件下で、一塩化ヨウ素で処理して、ヨードピラゾロピリジノン：ｕｕを得る。その後、ヨードピラゾロピリジノン：ｕｕのピラゾール１−位をＢｏｃまたは類似の保護基で保護して、適切なアリールまたはヘテロアリール化合物：ｖｖとクロスカップリングさせて（例えば、パラジウム触媒の存在下でアリールボロン酸でSuzukiカップリングさせて）、保護されたアリールオキシヨードピラゾロピリジノン：ｗｗを得る。その後、ピラゾリン環の窒素原子上の保護基を除去して、本発明によるピラゾロピリジノン化合物：ｘｘを得る。
【００８９】
本発明の化合物を生成させるより具体的な詳細を、以下の実施例の部分に記載する。
【００９０】
本発明は、本発明の化合物、その各異性体、異性体のラセミ体もしくは非ラセミ体混合物、または薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の少なくとも１種を、薬学的に許容され得る担体、ならびに場合により他の治療および／または予防成分の少なくとも１種と共に含む医薬組成物を包含する。
【００９１】
一般に、本発明の化合物は、同様の用途を与える薬剤に許容される投与様式で、治療上効果的な量、投与される。適切な投与量の範囲は、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、用いられる化合物の能力、投与経路および形態、投与に関する適応症、ならびに担当する医療従事者の好みおよび経験など多数の因子によるが、代表的には、１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度に経験がなくとも、個人の知識と本願の開示を頼りに、所定の疾患に関する本発明の化合物の治療上効果的な量を確認することが可能であろう。
【００９２】
一般に、本発明の化合物は、経口（頬側および舌下など）、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、および静脈内など）投与に適したものなどの医薬配合物、または吸入もしくは通気による投与に適した形態として投与される。投与の好ましい手法は、一般に、従来の日用量レジメンを用いた経口であり、苦痛の度合いにより調整し得る。
【００９３】
本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、または希釈剤１種以上と共に、医薬組成物および単位用量の形態に変えてもよい。その医薬組成物および単位用量形態は、追加の活性化合物もしくは有効成分を含むか、またはそれを含まずに、従来の成分を従来の割合で含んでいてもよく、単位用量形態は、適切な効果的量の活性成分を、用いられる所望の日用量範囲に比例して含んでいてもよい。該医薬組成物は、経口用で固形（例えば錠剤または充填カプセル）、半固形、粉末、徐放性配合物、液体（例えば、溶液、懸濁剤、乳濁液）、エリキシル、もしくは充填カプセルとして；または経直腸もしくは経膣投与用の坐剤の形態で；または非経口使用の滅菌注射可能溶液の形態で用いられてもよい。したがって、錠剤あたりに活性成分を約１ミリグラム含む配合物、より広範には約０．０１〜約１００ミリグラム含む配合物が、適切な代表的単位用量形態である。
【００９４】
本発明の化合物は、非常に様々な経口投与形態で配合されてもよい。該医薬組成物および投与形態は、本発明の化合物または薬学的に許容され得るその塩を活性成分として含まれていてもよい。薬学的に許容され得る担体は、固体または液体のいずれかであってもよい。固形形態製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐剤および分散性顆粒が挙げられる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材としても作用し得る１種以上の物質であってもよい。粉末では、担体は一般に、微粒子活性成分を含む混合物である微粒子固体である。錠剤では、活性成分を、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状および寸法に圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、活性化合物を約１〜約７０％含む。適切な担体としては、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。用語「製剤」は、活性化合物と、担体としての封入材とを含む配合物を包含し、担体を含むまたは含まない活性成分が担体に取り囲まれて、それと会合しているカプセルを提供する。同様にカシェおよびロゼンジも包含する。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェおよびロゼンジは、経口投与に適した固体形態であってもよい。
【００９５】
経口投与に適した他の形態としては、乳濁剤、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁剤、または使用前に短時間で液状製剤に変換される固形製剤が挙げられる。乳濁剤は、溶液（例えばポリプロピレングリコール水溶液）中で調製されてもよく、または乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア）を含んでいてもよい。水溶液は、活性成分を水に溶解して、適切な着色剤、香料、安定化剤、および増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、水中の微粒子活性成分を粘性材料（例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤）と共に分散させることにより調製することができる。固形製剤としては、溶液、懸濁剤および乳濁液が挙げられ、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
【００９６】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば大量瞬時投与または連続注入による）用に配合されてもよく、アンプル剤、充填済み注射器、少量注入液中に単位用量形態で存在してもよく、または添加した防腐剤と共に多回投与容器中に存在してもよい。該組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁剤、溶液、または乳濁剤のような形態（例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液）をとってもよい。油性または非水性担体、希釈液、溶媒または賦形剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、処方剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳濁剤、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤を含んでいてもよい。あるいは該活性成分は、粉末形態であるか、滅菌固体の無菌分離により得るか、または溶液から凍結乾燥して使用前に適切な賦形剤（例えば滅菌のパイロジェンフリー水）で再生してもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮貼付薬として表皮への局所投与用に配合されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤と共に配合されてもよい。ローションは、水性または油性基剤と共に配合されてもよく、一般に、乳濁剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も１種以上含む。口内の局所投与に適した配合物としては、着香した基剤（通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカント）中に活性剤を含むロゼンジ；不活性の基剤（例えばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシア）中に活性成分を含む香錠；および適切な液状担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物は、坐剤として投与されるために配合されてもよい。低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物など）を最初に融解して、例えば撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。その後、溶融した均質混合物を、簡便な定寸の金型に注いで放冷して固化させる。
【００９９】
本発明の化合物は、経膣投与用に配合されてもよい。活性成分に加えてそのような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または噴霧剤は、適切であることが当該技術分野で公知である。
【０１００】
本発明の化合物は、経鼻投与用に配合されてもよい。溶液または懸濁剤を、従来の手段で（例えば、点滴注入器、ピペットまたは噴霧器を用いて）鼻腔に直接適用する。該配合物は、単回投与または多回投与の形態で提供されてもよい。点滴注入器またはピペットの後者の場合、これを、適切な所定量の溶液または懸濁剤を患者が投与することにより実行してもよい。噴霧器の場合、例えば定量噴霧ポンプを用いて実行してもよい。
【０１０１】
本発明の化合物は、特に呼吸管および鼻腔内投与でのエアロゾル投与用に配合されてもよい。該化合物は、一般に、例えば約５ミクロン以下の小さな粒度を有している。そのような粒度は、当該技術分野で公知の手段、例えば超微粉砕により得られてもよい。活性成分は、適切な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素、または他の適切なガスと共に圧縮パック中で提供される。エアロゾルは、簡便には、界面活性剤、例えばレシチンを含んでいてもよい。薬物の用量は、調量弁で制御してもよい。あるいは活性成分は、乾燥粉末（例えば、適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の該化合物の粉末混合物）の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末を吸入器により投与することができるゼラチンまたはブリスタパックの、例えばカプセルまたはカートリッジの単位投与形態で存在してもよい。
【０１０２】
所望なら、配合物は、活性成分の徐放性または放出制御性投与に適応する腸溶性コーティングを用いて製剤されてもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬送達デバイス中に配合されてもよい。これらの送達デバイスは、該化合物の持続性放出が必要となる場合、そして処置レジメンでの患者の服薬遵守が困難な場合に有利となる。経皮送達デバイス中の化合物は、多くの場合、皮膚接着性固形支持体に付着している。該当する化合物を、浸透増強剤、例えばアゾーン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と混合してもよい。持続性放出送達システムを、手術または注射により皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントは、脂質可溶性の膜（例えばシリコーンゴム）または生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸）中に該化合物を封入している。
【０１０３】
該医薬製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、該製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割されている。単位用量形態は、包装された製剤であってもよく、その包装は、別々の量の製剤、例えば小包装の錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を含む。同じく、単位用量形態は、カプセル、錠剤、カシェもしくはロゼンジそのものであってもよく、またはこれらのいずれかが、適切な数で包装形態中に存在してもよい。
【０１０４】
他の適切な医薬担体およびそれらの配合物は、Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaの編集によるRemington: The Science and Practice of Pharmacy 1995に記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医薬配合物は、以下の実施例に記載されている。
【０１０５】
本発明の化合物は、非限定的に、ヒトまたは他の哺乳類による過剰または非制限的なＴＮＦまたはｐ３８キナーゼ産生により増悪または誘発されるそのような哺乳類の障害または疾患状態の処置に有用である。したがって本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象または患者に効果的な量、投与することを含む、ｐ３８を介した疾患の処置方法を提供する。
【０１０６】
本発明の化合物は、非限定的に、対象の炎症を処置するのに、そして発熱を処置する解熱剤としての使用に有用である。本発明の化合物は、非限定的に、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎、および他の関節炎の状態をはじめとする関節炎を処置するのに有用である。そのような化合物は、成人呼吸促窮迫症候群、肺サルコイドーシス、ぜん息、けい肺、および慢性肺炎をはじめとする肺障害または肺炎の処置に有用である。該化合物は、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）、肺炎、およびヘルペスウイルスをはじめとするウイルスおよび細菌感染の処置にも有用である。該化合物は、骨吸収疾患（例えば骨粗しょう症）、エンドトキシンショック、中毒性ショック症候群、再灌流傷害、自己免疫疾患（例えば移植片対宿主反応および同種移植片拒絶）、心臓血管疾患（例えば動脈硬化、血栓症、うっ血性心不全、および心臓の再灌流傷）、腎臓再灌流傷害、肝臓疾患、腎炎および感染による筋痛症の処置にも有用である。
【０１０７】
アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、皮膚関連の状態（例えば乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成、および瘢痕形成）の処置にも有用である。加えて、本発明の化合物は、胃腸の状態（炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎）を処置するのに有用である。該化合物は、眼科疾患（例えば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、光恐怖症、および眼の組織への急性傷害）の処置にも有用である。該化合物は、新生物；転移；眼科的状態（例えば角膜移植拒絶、眼の血管新生、傷害または感染後の血管新生をはじめとする網膜血管新生、糖尿病網膜症、水晶体後線維増殖症および新生血管性緑内障）；潰瘍性疾患（例えば胃潰瘍）；病理的であるが非悪性の状態（例えば、乳児血管腫をはじめとする血管腫、鼻咽頭の血管線維腫および骨の虚血壊死）；糖尿病性腎炎および心筋症；ならびに女性の生殖系の障害（例えば子宮内膜症）などの血管形成の処置にも使用できる。該化合物は、更に、シクロオキソゲナーゼ−２の産生を予防するのにも用いることができ、鎮痛性を有する。それゆえ、本発明の化合物は、疼痛の処置に有用である。
【０１０８】
本発明の化合物の他の使用としては、ＨＣＶ、重度のぜん息、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および抗ＴＮＦ化合物で処置され得る他の疾患が挙げられる。
【０１０９】
これらの化合物は、ヒトの処置に有用である他に、哺乳類、げっ歯類などをはじめとするコンパニオンアニマル、外来種の動物および家畜の獣医師処置にも有用である。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物は、他の従来の抗炎症剤に代えて、例えばステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニストおよびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤を一部または完全に併用する治療法で用いることもできる。
【０１１１】
本明細書で用いられる用語「ＴＮＦを介した障害」は、ＴＮＦそのものの抑制により、またはＴＮＦが別のモノカイン（例えば非限定的に、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８）を放出することにより、ＴＮＦが役割を担ういずれかおよび全ての障害および疾患状態を指す。それゆえ、例えばＩＬ−１が主たる成分であり、その産生または作用が、ＴＮＦに応答して増悪または分泌される疾患状態は、ＴＮＦを介した障害とみなされる。
【０１１２】
本明細書で用いられる用語「ｐ３８を介した障害」は、ｐ３８そのものの抑制により、またはｐ３８が別の因子（例えば非限定的に、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８）を放出することにより、ｐ３８が役割を担ういずれかおよび全ての障害および疾患状態を指す。それゆえ、例えばＩＬ−１が主たる成分であり、その産生または作用が、ｐ３８に応答して増悪または分泌される疾患状態は、ｐ３８を介した障害とみなされる。
【０１１３】
ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても公知である）と綿密な構造的相同性を有し、それぞれが類似の生物学的応答性を誘導し、同一の細胞受容体に結合するため、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βの合成は両者とも、本発明の化合物により阻害され、つまり本明細書では、他に具体的に記述されない限りは、集合的に「ＴＮＦ」と呼ぶ。
【０１１４】
以下の製造および実施例は、当業者にはより明白に理解することができ、本明細書を実践することができる。それらは、本明細書の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にその例示および代表とみなすべきである。
【０１１５】
他に断りがなければ、融点（即ち、ＭＰ）をはじめとする全ての温度は、摂氏温度（℃）である。必要となる生成物および／または所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加された２種の薬剤の混和から直接得られるとは限らず、即ち混合物中で生成され、最終的に必要となる生成物および／または所望の生成物を形成させる１種以上の中間体であってもよいことを理解すべきである。以下の略語を実施例で用いた：ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ｇｃ：ガスクロマトグラフィー；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；ｈｐｌｃ：高速液体クロマトグラフィー；ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー：ＲＴ：室温；ｍｉｎ：分。
【０１１６】
実施例１：スキームＩの手順に従った、３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
【０１１７】
工程１：
（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−クロロフェニル）−メタノールの調製。
乾燥ＴＨＦ中（３００mL）の４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２０ｇ、１２４．５１mmol）の溶液に、アルゴン下、−７８℃で、ＴＨＦ中の２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド、すなわち、ＬＤＡ、（１０９mL、１．７５当量）の溶液を、カニューレを介して、ゆっくりと加えた。添加の終了後、得られた混合物を−７８℃で更に１５分間撹拌し、その後２−クロロベンズ−アルデヒド（２９．５mL、２．１当量）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を室温に温め、層を分配し、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。ヘキサン中の５％〜２０％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標記化合物（１０．８ｇ、(M+H)+=301）を橙黄色の半固体として得た。
【０１１８】
工程２．
（４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−（２−クロロフェニル）−メタノンの調製。
トルエン（１５０mL）中の（２−クロロフェニル）−（４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）メタノール（１０．８ｇ、３５．７５mmol）の溶液に、酸化マンガン（IV）（３１．２ｇ、１０当量）を加えた。得られた混合物を、攪拌しながら、合計２．５時間加熱還流した。次に、反応物を３．５cmセライトパッドにより熱いまま濾過した。セライトパッドを高温の酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮して、粗油状物を得た。ヘキサン中の２％〜１０％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の粘性半固体として得た（５．３ｇ、(M+H)+=299）。
【０１１９】
工程３．
３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
エタノール（２５mL）中の（２−クロロフェニル）−（４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノン（５．３ｇ、１７．７２mmol）の溶液に、無水ヒドラジン（１．１２ml、２当量）を撹拌しながら滴下した。次に、反応物を２０分間撹拌し、その後それを氷浴中で冷却し、沈殿した固体を濾過により除去した。固体を冷エタノールですすいだ。濾液を濃縮して、粗油状物を得て、それを酢酸エチル（８０mL）、ＴＨＦ（１０mL）、メタノール（５mL）、及び水（８０mL）で希釈した。この混合物を分配し、層を分離した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（２．８１ｇ、(M+H)+ = 277）を黄色の粉末として得た。
【０１２０】
工程４．
３−（２−クロロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｄ］ピリミジンの調製
ＴＨＦ（４６mL）及びメタノール（２８mL）中の３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．８ｇ、１０．３７mmol）の冷却（氷浴）溶液に、水（３８mL）中のOxone（１０．９ｇ）の溶液を滴下した。混合物を室温で４０時間撹拌した。反応をＴＬＣ分析を使用して監視した。混合物の容量をロータリエバポレーターにより、約８０％減少させ、その後酢酸エチル（８０mL）、水（４０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム（１５mL）を加え、層を分配し、分離した。有機層をブライン（５０mL）で更に洗浄し、酢酸エチル（８０mL）で逆抽出した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を赤褐色の粉末として得た（２．９０ｇ、(M-H)-=307）。
【０１２１】
工程５．
３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
【０１２２】
【化６】
2009506004.tif 000014
【０１２３】
マイクロ波反応容器中の２，４−ジフルオロフェノール（３７９mg、３当量）の純試料に、０℃で、ＴＨＦ（２．９mL、３．０５当量）中の１．０Ｍカリウムtert−ブトキシド溶液を滴下した。混合物を５分間撹拌し、次に室温に温めた。固体の３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、０．９７１mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器に置き、１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）及び水（４０mL）で希釈した。混合物を分配し、有機層を回収した。水層を酢酸エチル（４０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。ＤＣＭ中の１．８％メタノールを用いて溶離する分取ＴＬＣにより精製し、続いて塩化メチレン／ヘキサンから結晶化して、標記化合物を白色の粉末として得た（５５３mg、(M+H)+=359, 融点= 173.4-176.4℃）。
【０１２４】
実施例１の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０１２５】
実施例２：スキームＩに示した方法での［３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−フルオロフェニル）アミンの合成
【０１２６】
【化７】
2009506004.tif 000015
【０１２７】
３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２８０mg、０．９１mmol、実施例１の工程４から）及び２−フルオロアニリン（１．０ｇ、１０当量）の混合物を、アルゴン雰囲気下、油浴中で、１４０℃にて加熱した。２時間後、混合物を周囲温度に冷却し、ヘキサン中の３５％酢酸エチルを用いて溶離する分取ＴＬＣにより精製し、続いて高温の塩化メチレン／ヘキサンから粉砕して、標記化合物を白色の粉末として得た（３５mg、(M+H)+=340, 融点=230.2-232.4℃）。
【０１２８】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０１２９】
実施例３：３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
【０１３０】
【化８】
2009506004.tif 000016
【０１３１】
２，４−ジフルオロチオフェノール（１１６μL、０．９７２mmol）の０℃の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、９８８μL、０．９８８mmol）を加え、得られた黄色の懸濁液をＴＨＦ  ５mLで希釈し、０℃で５分間撹拌した。冷却浴を除去し、懸濁液を室温で更に１５分間撹拌し、次に３−（２−クロロフェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００mg、０．３２４mmol）を粉末として加えた。得られた褐色の懸濁液を１７時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次に濃縮した。黄色の固体残渣を酢酸エチル２０mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液２０mLで希釈した。水相を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得た。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いる分取ＴＬＣを使用して精製して、標記化合物を得た（６４mg、(M+H)+=375, 融点= 177.6-183.2℃）。
【０１３２】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０１３３】
実施例４：スキームIIの手順に従った３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
【０１３４】
工程１．
３−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸、メチルエステルの調製。
ベンゼン（２７５mL）及び炭酸ジメチル（５０mL）中の水素化ナトリウム（３０．８ｇ、７７０mmol、油中６０％）の懸濁液に、炭酸ジメチル（２８mL）中の２−クロロ−アセトフェノン（４０mL、３０８mmol）の溶液を添加漏斗を介してゆっくりと加えた。次に、反応混合物をゆっくりと注意深く、６０℃に加熱した［注：反応は発熱性であった：反応を制御するために氷浴による冷却が必要となる場合がある］。１５分間撹拌後、反応混合物を１１１℃で１時間撹拌した。次に、混合物を周囲温度に冷却し、メタノールを加えて、過剰量の水素化ナトリウムを破壊した。その物質を氷（３００mL）中の塩酸水溶液（１０％，３０８mL）の冷溶液に注いだ。得られた混合物をエーテル（２５０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（３５０mL）で洗浄した。水層をエーテル（２５０mL）で抽出した。エーテル層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、粗油状物を得た。真空下での蒸留により精製して、生成物を淡色の清澄な油状物として得た（５３．６ｇ；沸点 = 120-121 ℃, (M+H)+=213）。
【０１３５】
工程２．
２−（２−クロロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸、エチルエステルの調製。
３−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸、メチルエステル（２０ｇ、９４mmol）を含有するフラスコに、オルトギ酸トリエチル（３７．５mL、２２５．６mmol）及び無水酢酸（６３mL、６６７mmol）を加えた。得られた混合物を、撹拌しながら、合計２時間１３０℃に加熱し、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗油状物を得て、それを直接次の工程で使用した。
【０１３６】
工程３．
（２−クロロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノンの調製。
無水エタノール（８０mL）中の２−（２−クロロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸、エチルエステル（２３．９ｇ、２３．９mmol）の溶液に、チオ尿素（７．１４ｇ、２３．９mmol）、続いてメタノール（２０．４mL、８９．３mmol）中の２５％ナトリウムメトキシドの溶液を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次に室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水（５０mL）で希釈し、次にヨードメタン（１１．９９mL、２１．５mmol）で処理した。その物質を４０℃に温め、３時間撹拌した。水（１０mL）を加え、その物質を１０分間室温に冷却した。水５０mLを更に加え、得られた溶液から生成物をゆっくりと結晶化した。生成物を濾過により回収した（１８．７２ｇ、(M+H)+ = 281）。
【０１３７】
工程４．
（４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−（２−クロロフェニル）−メタノンの調製。
【０１３８】
【化９】
2009506004.tif 000017
【０１３９】
（２−クロロフェニル）−（４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）メタノン（１８．７２ｇ、６６mmol）及びピコリン（３．９５mL、３９．６mmol）の冷却（氷浴）混合物に、添加漏斗を介して塩化ホスホリル（３７．３mL、３９６mmol）を滴下した。得られた混合物を氷浴から除去し、８０℃に２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、氷（２５０mL）に注いだ。酢酸エチルを加え、層を分配し、分離した。有機層を更に飽和重炭酸ナトリウム（１５０mL）、続いてブライン（１５０mL）の溶液で２回連続的に洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１５０mL）で逆抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を黄色の固体として得た（１７．３６ｇ、(M+H)+ = 299。
【０１４０】
工程５．
３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。
（４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−（２−クロロフェニル）メタノンを、上記実施例１、工程３、４及び５に記載の手順と類似の手順を使用して、所望の目的物のピラゾロ−ピリミジンに変換した。
【０１４１】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０１４２】
実施例５：スキームIIIの手順に従った３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピラジンの合成
【０１４３】
工程１．
（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−メタノールの調製。
乾燥ＴＨＦ（２００mL）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２６．５mmol）の−２０℃の溶液に、アルゴン下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１１．５mL、６６．５mmol、１．２２当量）を加えた。得られた溶液を０．５時間かけて０℃に温めた。次に、溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の２，６−ジクロロピラジン（８．２４ｇ、５５．３mmol、１．０当量）の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。添加の終了後、得られた混合物を−７８℃で更に１時間撹拌し、その後２−クロロベンズアルデヒド（９．３mL、８３mmole、１．５当量）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を更に１時間撹拌し、塩酸（１８mL、２２０mmol、４当量）／エタノール（７５mL）／ＴＨＦ（９０mL）の混合物でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてＤＣＭ／ヘキサン（１：１）を使用するクロマトグラフィーにより精製して、（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノールを得た（１２．８ｇ、４４mmol、収率８０％）。質量分析、M+1 = 290.
【０１４４】
工程２．
（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノンの調製。
（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール（７．１ｇ、２４．５mmol）のＤＣＭ溶液に、少量ずつ固体酸化マンガン（IV）（２５ｇ、２４５mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノンを得た（６．０２ｇ、２１mmol、収率８５％）。質量分析、M+1 = 288.
【０１４５】
工程３．
［３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシル）ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）−メタノンの調製。
（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン（２．１ｇ、７．３mmol、１．０当量）のＤＭＦ（２５mL）溶液に、窒素下、２，４−ジフルオロフェノール（０．７mL、７．３mmol、１．０当量）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７６mmol、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてＤＣＭ／ヘキサン（１：１）を使用するクロマトグラフィーにより精製して、［３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシル）ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）メタノンを得た（２．４６ｇ、６．４５mmol、収率８８％）。質量分析、M+1 = 382.
【０１４６】
工程４．
３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピラジンの調製。
【０１４７】
【化１０】
2009506004.tif 000018
【０１４８】
エタノール中の［３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシル）ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）−メタノン（０．７３ｇ、１．９mmol、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．１９mL、３．８mmol、２．０当量）を加えた。得られた混合物を、窒素下、０．５時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過して、３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（０．２８５ｇ、０．８mmol、収率４２％）を固体として得た。融点 = 240.5- 241.5 ℃。質量分析、M+1 = 359.
【０１４９】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０１５０】
実施例６：スキームIVの手順に従った３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジンの合成
【０１５１】
工程１．
２−クロロ−５−メチルピリジン−１−オキシドの調製。
氷酢酸１５５mL中の２−クロロ−５−メチルピリジン（１０mL）の溶液に、３０％過酸化水素水溶液１９mLを加えた。混合物を８０℃で８時間撹拌した。混合物を水１００mLで希釈し、次に真空下で濃縮した。残渣を無水炭酸ナトリウムで強アルカリ性にし、クロロホルム２００mLで振とうした。固体を濾過により除去し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−クロロ−５−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド１０．８ｇ（８２％）を得た。質量分析 M+H = 144.
【０１５２】
工程２．
２−クロロ−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシドの調製。
硝酸１６５mL及び硫酸２０９mLの混合物に、２−クロロ−５−メチルピリジン−１−オキシド５６．４ｇをゆっくりと加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、氷に加えた。炭酸ナトリウムを加えて、ｐＨを約ｐＨ２〜ｐＨ３に調整した。得られた黄色の固体を濾過により分離し、氷水で洗浄した。合わせた濾液を高温のクロロホルムで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−クロロ−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド５９．１ｇ（８０％）を得た。質量分析 M+H = 189.
【０１５３】
工程３．
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシドの調製。
ＴＨＦ  ５０mL中の水素化ナトリウム（０．４７ｇ、油中６０％）の懸濁液に、ＴＨＦ  １０mL中の２，４−ジフルオロフェノール１mLの溶液を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、２−クロロ−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド（２．０ｇ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、還流下で８時間、及び室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、明黄色の固体を塩化メチレンを用いる抽出で単離した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により精製して、２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド１．６５ｇ（収率５５％）を得た。質量分析 M+H = 283.
【０１５４】
工程４．
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イルアミンの調製。
無水エタノール２５０mL中の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド（１２．０ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ担持炭素触媒２．０ｇを加えた。Parr水素化装置により、４０psiで３０分間、水素化を行った。溶液をセライトパッドで濾過し、乾燥し、濃縮して、２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イルアミン１０．１ｇ（収率９４％）を得た。質量分析 M+H = 254.
【０１５５】
工程５．
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルピリジン−４イルアミンの調製。
無水クロロホルム７５mL中の２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イルアミン（４．０ｇ）の溶液に、クロロホルム２０mL中の三塩化リン（４．１mL）の溶液を、撹拌しながら、０〜５℃で滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に３時間加熱還流し、冷却し、水に注ぎ、塩基性化し（ＮａＯＨ）、抽出し（ＣＨＣｌ3）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルピリジン−４イルアミン３．５ｇ（収率９４％）を得た。質量分析 M+H = 238.
【０１５６】
工程６．
Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルピリジン−４−イル］アセトアミドの調製。
塩化メチレン８０mL中の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルピリジン−４イルアミン（３．６ｇ）の溶液に、無水酢酸４．７ｇを加えた。混合物を蒸気浴で２４時間加熱し、次に５％炭酸ナトリウム水溶液２００mLに注いだ。水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルピリジン−４−イル］アセトアミド４．２ｇ（収率９９％）を得た。質量分析 M+H = 279.
【０１５７】
工程７．
１−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］エタノンの調製。
ベンゼン４０mL中のＮ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルピリジン−４−イル］アセトアミド（２．３ｇ）、無水酢酸（２．６ｇ）、酢酸（２．７mL）及び酢酸カリウム（１．７ｇ）の混合物を還流した。ベンゼン１０mL中の亜硝酸イソアミル（１．５mL）の溶液を２時間かけて還流溶液に加え、還流を更に１８時間続けた。反応混合物を冷却し、５％炭酸ナトリウム水溶液５０mLで３時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、８％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］エタノン０．２７ｇ（収率１１％）を得た。質量分析 M+H = 290.
【０１５８】
工程８．
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製。
２０％塩酸水溶液１５mL中の１−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］エタノン（０．２６ｇ）の混合物を蒸気浴で３時間加熱し、冷却し、ＮａＨＣＯ3で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出して、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン０．２１ｇ（収率９５％）を得た。質量分析 M+H = 248.
【０１５９】
工程９．
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製。
ＤＭＦ中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．１０ｇ）の室温の溶液に、ヨウ素０．１１ｇ及び水酸化カリウム０．０４９ｇを加えた。５時間後、１０％ヨウ素を更に加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。混合物を１Ｍ重亜硫酸ナトリウム（５０mL）溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン０．１１ｇ（収率７１％）を得た。質量分析 M+H = 374.
【０１６０】
工程１０．
Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ誘導体の形成。
ＴＨＦ中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．１０ｇ）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート０．１５ｇ及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン１．６mgを加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下１時間還流し、冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘキサン（１／９）を用いて溶離して、６−（２，４−ジ−フルオロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンのＮ−ＢＯＣ誘導体０．１１ｇ（収率８６％）を得た。質量分析 M+H = 474.
【０１６１】
工程１１．
３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸，tert−ブチルエステルの調製。
ベンゼン５mL及びメタノール１mL中の１−ＢＯＣ−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．０７１ｇ）及び２−クロロフェニルボロン酸の溶液を室温で１５分間撹拌した。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒（５２mg）及び１Ｍ炭酸ナトリウム０．３mLを加えた。得られた混合物を５時間加熱還流し、冷却し、濾過し、有機層を分離した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。溶離剤としてのヘキサン中の５％酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸，tert−ブチルエステル４５mg（収率６６％）を得た。質量分析 M+H = 458.
【０１６２】
工程１２．
３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製。
【０１６３】
【化１１】
2009506004.tif 000019
【０１６４】
メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液３mL中の３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸，tert−ブチルエステル（１４．０mg）の混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、濃縮して、３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１０．０mg（収率９１％）を得た。質量分析 M+H = 356.
【０１６５】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０１６６】
実施例７：３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジンの合成
工程１．
（２−クロロ−フェニル）−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールの調製
２，６−ジクロロピリジン（１０．０ｇ、６７．６mmol）を乾燥ＴＨＦ２２０mLに溶解し、アルゴン下、反応混合物を−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（６０mL、１１８mmol、ヘプタン中２Ｍ）を、カニューレを介し、１２分間かけて反応混合物に加え、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。２−クロロベンズアルデヒド（１６mL、１４１．９６mmol）を滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム８０mL及び水２００mLを加えて、反応をクエンチし、水性混合物を、一回目はＥｔＯＡｃ  ３００mLで、二回目はＥｔＯＡｃ  ２５０mLで抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、（２−クロロ−フェニル）−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール１２．２ｇを黄色の油状物として得た。質量分析 M+H = 290.
【０１６７】
工程２．
（２−クロロ−フェニル）−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノンの調製
（２−クロロ−フェニル）−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（１２．２ｇ、４２．３mmol）を乾燥トルエン２００mLに溶解し、二酸化マンガン８７ｇを加えた。反応混合物を２．５時間還流し、次にセライトを通して熱いまま濾過した。セライトプラグを高温のＥｔＯＡｃ  ８０mL（少量ずつ）で洗浄し、有機溶媒を合わせた。減圧下で溶媒を除去して、（２−クロロ−フェニル）−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノン１４．０５ｇを黄色の粘性油状物として得た。質量分析 M+H : 288.
【０１６８】
工程３．
６−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
（２−クロロ−フェニル）−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノン（３．０ｇ、１０．４７mmol）をエタノール／ＴＨＦ（４：１）２５mLに溶解し、氷浴中で冷却した。Hunig塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１．８mL、１０．４７mmol）を反応混合物に加え、続いてヒドラジン０．３６mL（１１．５２mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に７０℃で１．５時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ  １５０mL、ＴＨＦ  １０mL及びＭｅＯＨ  １０mLに取った。この混合物に、飽和塩化アンモニウム２０mL及び水１１０mLを加えた。有機相を回収し、水相を更にＥｔＯＡｃ  １００mLで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除去して、６−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１．１８ｇを黄色の固体として得た。質量分析 M-H = 262.
【０１６９】
工程４．
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジンの調製。
【０１７０】
【化１２】
2009506004.tif 000020
【０１７１】
２，４−ジフルオロフェノール（５１７mg、４mmol）を、窒素下、１０mLマイクロ波反応管内に置き、氷浴中で冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液４mL）を滴下し、溶液を０℃で５分撹拌した。反応混合物を室温に温め、６−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３５０mg、１．３３mmol）を一度に加えた。次に、反応物をマイクロ波で１６０℃に９時間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相をブライン、続いて水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、塩化メチレン中の０．５％ＭｅＯＨを使用するフラッシュカラムにより残渣を溶離した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化して、３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン７８mgを白色の固体として得た。質量分析 M+H = 358.
【０１７２】
上記実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０１７３】
実施例８：６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成
工程１．
（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製
２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．７５Ｍ溶液５３．３mL）を０℃に冷却した。３，５−ジフルオロニコチノニトリル（５．０ｇ、３５．６mmol）を、０℃で２０分間かけて、反応混合物に加えた。２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4  ６０mLを加えて、反応をクエンチし、混合物を室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ  ４０mL ５０mLで抽出し、５Ｍ  ＮａＯＨ  １２mLを加えて、水相を塩基性化した。次に、水相をＥｔＯＡｃ  ７０mLで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。ＭｇＳＯ4を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０：１〜４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４０mm×１５cm）により残渣を精製して、（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン７．９ｇを得た。質量分析 M+H = 250.
【０１７４】
工程２．
［５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製
粉末炭酸セシウム（１．８ｇ、５．７mmol）をＤＭＦ  ８mLに懸濁し、２，４−ジフルオロフェノール（０．４５mL、４．８mmol）を反応混合物に加えた。次に、ＤＭＦ  ７mLに溶解した（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（１．２ｇ、４．８mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ  ６０mLで希釈し、水３０mLで２回、飽和ブライン３０mLで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。２０：１〜４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィー（４０mm×７．５cm）により、得られた残渣を精製して、［５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン０．３７ｇを油状物として得た。質量分析 M+H = 360.
【０１７５】
工程３．
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製。
【０１７６】
【化１３】
2009506004.tif 000021
【０１７７】
［５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（５６０mg、１．５mmol）をＥｔＯＨ  １７mLに加え、すべての固体が溶解するまで、反応混合物を加熱した。反応混合物を冷却し、（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）エチルアミン（０．２１mL、２．３mmol）及びヒドラジン（０．１mL、３．１mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ  ６０mLに取り、水２０mLで４回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。有機溶媒を濾過し、減圧下で濃縮した。４：〜１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィー（４０mm×７．５cm）により残渣を精製して、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン０．０３ｇを得た。質量分析 M+H = 354. 融点: 143.2-144.9 ℃.
【０１７８】
上記実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０１７９】
実施例９：６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジンの合成
工程１．
（４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製
４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０３２ｇ、４．６７mmol、WO 2004031174に記載の通り調製）を乾燥ＴＨＦ  ２５mLに溶解し、反応混合物を乾燥氷／アセトン浴中で１５分間冷却した。２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液７mL、７．００mmol）を加え、反応混合物を、窒素下、−７８℃で８時間撹拌した。シリカゲル（１１．０ｇ）を加え、反応混合物を室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、（４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン１．０２９ｇ（３．６５mmol、７８％）を黄色の固体として得た。質量分析 M+H = 283.
【０１８０】
工程２．
（６−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリダジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製
（４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（０．７５ｇ、２．６６mmol）、乾燥ＴＨＦ２５mL及びＮａＳＣＨ3（０．２０７ｇ、２．８１mmol）を、窒素下、室温で１７時間撹拌した。次に、ジエチルエーテル（２５mL）を加え、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、（６−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリダジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン０．５１０ｇ（６５％）を黄色の固体として得た。質量分析 M+H = 296.
【０１８１】
工程３．
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−メチルスルファニル−ピリダジン−３−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製
（６−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリダジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（０．１０１ｇ、０．３４２mmol、ＤＭＦ（２mL）、２，４−ジニトロフェノール（０．０４０mL、０．４２mmol）及び水素化ナトリウム（０．０１７ｇ、鉱油懸濁液０．４２mmol）を、窒素下、室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を６８℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル２０mLを加えた。有機混合物を水２０mLで２回、飽和ブライン２０mLで１回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。ＭｇＳＯ4を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−メチルスルファニル−ピリダジン−３−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン０．１０７ｇ（８１％）を白色の固体として得た。M+H = 389.
【０１８２】
工程４．
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−ピリダジンの調製。
【０１８３】
【化１４】
2009506004.tif 000022
【０１８４】
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−メチルスルファニル−ピリダジン−３−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（０．０７６ｇ、０．１９６mmol）、ＤＣＭ（２mL）、及びメタクロロ過安息香酸（７７％ｍＣＰＢＡ  ０．０５５ｇ、０．２５mmol）を室温で１時間一緒に撹拌した。反応混合物をＤＣＭ  ５mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５mLで３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ２mL及びメタノール２mLの混合物に溶解し、ヒドラジン（０．００７５mL、０．２４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４５mmol、０．２６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ  １０mLと水１０mLに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液１０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン及び［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−メチルスルホニル−ピリダジン−３−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの混合物０．０３０ｇを得た。この混合物を、６５℃に加熱しながら、再び過剰量のヒドラジンで１８時間処理して、反応を完了させ、続いて処理し、上記に記載の通りにクロマトグラフィーに付して、６−（２，４−ジ−フルオロ−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン６mgを淡黄色の固体として得た。質量分析 M+H = 355.
【０１８５】
工程３の２，４−ジフルオロフェノールを２，４−ジフルオロアニリンで置き換え、水素化ナトリウムを省く代わりに濃ＨＣｌを加え、同様にして、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］−アミンを調製した。
【０１８６】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０１８７】
実施例１０：スキームＶの手順に従った６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジンの合成
工程１．
５−ブロモ−２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジンの調製
２，４−ジフルオロフェノール（２２mL、２４１．３４mmol）を乾燥ＴＨＦ１４０mLに溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（９．４３ｇ、２３５．８５mmol、油中６０％懸濁液）を少量ずつ加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（２５．０ｇ、１０９．７mmol）を１０分間かけて少量ずつ加え、反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液３０mL及び水１００mLを加えて、反応をクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ  １００mLで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（２％〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより残渣を精製した。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、５−ブロモ−２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン１２．６ｇを白色の固体として得た。質量分析 M+H =416.
【０１８８】
工程２．
１−［２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−３−メチル−ブタン−１−オンの調製
５−ブロモ−２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン（０．５ｇ、１．２mmol）をＴＨＦ  ２５mLに溶解し、０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（０．８mL、１．４４mmol）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、イソバレリルクロリド（１．４７mL、１２．０mmol）を加え、反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３５mL及び水２５mLでクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ  ２５mLで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルを通して残渣を溶離して、１−［２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン０．４２９ｇ（８５％）を得た。質量分析 M+H = 421.
【０１８９】
工程３．
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。
【０１９０】
【化１５】
2009506004.tif 000023
【０１９１】
１−［２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン（０．４２７ｇ、１．０mmol）を１０：１  ジオキサン：ＥｔＯＨ  １０mLに溶解し、ヒドラジン（０．０３２mL）を加えた。反応混合物を９０℃に４時間加熱し、次に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液２５mL及び水２５mLを加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ  ２５mLで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルを通して残渣を溶離して、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン６５mgを油状物として得た。質量分析 M+H = 305.
【０１９２】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０１９３】
実施例１１：６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
工程１．
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製
オキシ塩化リン（２１３mL、２．３mol）を、窒素下、塩化ナトリウム−氷水浴中で１．８℃に冷却した。ジメチルホルムアミド（７１．４mL、０．９２mol）を、撹拌しながら、４５分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、室温で３０分間撹拌し、続いて４０℃で２０分間撹拌した。次に、反応混合物を５７℃に加熱し、２−メチルスルファニル−ピリミジン−４，６−ジオール（５０．０ｇ、０．３０７mol）を、５．０ｇずつ９０分間かけて加えた。反応混合物を５５℃で１時間撹拌し、次に撹拌しながら１１０℃に１７．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を氷水１リットルに注いだ。得られた沈殿物を濾過により単離し、水、次にヘプタンで洗浄し、乾燥して、粗４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド２５．２ｇを得た。質量分析 M+H = 224.
【０１９４】
工程２．
４−クロロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（７．５４ｇ、０．０３３８mol）をジオキサン８０mLに加え、室温で１０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（６．０３mL、０．０３４０mol）を加え、混合物を撹拌しながら氷浴中で１０分間冷却した。無水ヒドラジン（１．０８mL、０．０３３８mmol）を３分間かけて滴下し、更に５分間撹拌を続けた。氷浴を除去し、反応混合物を撹拌しながら２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ  ２０mL及びＥｔＯＡｃ  １００mLに加えた。得られた懸濁液を撹拌し、濾過し、固体を水、続いてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃ  １５０mLで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で洗浄し、固体を乾燥して、粗４−クロロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン３．１３ｇを得た。質量分析 M+H = 201.
【０１９５】
工程３．
６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
４−クロロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール（１１．０２ｇ、０．０５４９mol）をＴＨＦ  １６０mL及びＭｅＯＨ  ３５０mLの混合物に溶解し、ＴＥＡ（７．６６mL、０．０５５mol）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で撹拌しながら、パラジウム担持活性炭（１０％Ｐｄ  ２．０ｇ、０．００１mol）を加えた。反応混合物を、Ｈ2雰囲気下、２時間撹拌し、その後反応フラスコをアルゴンでフラッシュし、更にパラジウム担持活性炭２．０ｇを反応混合物に加えた。反応混合物を、Ｈ2下、再び２時間撹拌し、その後フラスコをアルゴンでパージし、更にパラジウム担持活性炭２．０ｇを加え、反応混合物を、水素下、６４時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトパッドを温かいＭｅＯＨ  ２００mLで２回、温かい塩化メチレン２００mLで２回洗浄した。合わせた有機相を減圧下で蒸発させた。残渣を水に懸濁し、濾過し、フィルターケーキをヘプタンに懸濁し、濾過し、乾燥して、６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５．３６ｇを得た。質量分析 M+H = 167.
【０１９６】
工程４．
３−ヨード−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
６−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール（５．３６ｇ、０．０３２２mol）を乾燥ＤＭＦ  ２１０mLに溶解し、得られた反応混合物を撹拌しながら窒素下に置いた。Ｎｉ−ヨードスクシンイミド（９．１６ｇ、０．０３８７mol）を加え、反応混合物を、窒素下、撹拌しながら８０℃に１６時間加熱した。１０％ＮａＨＣＯ3水溶液１００mL、ＥｔＯＡｃ  ３５０mL及び水１５０mLを加えて、反応をクエンチした。有機相を除去し、残留水相をＥｔＯＡｃ  ２５０mLで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をヘプタン２０mL中で撹拌し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して、３−ヨード−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン６．６６ｇを得た。質量分析 M+H = 293.
【０１９７】
工程５．
３−ヨード−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体１．３６４ｇ、０．０３４１mol）を、窒素下、乾燥ＤＭＦ  ５０mLに加え、反応混合物を５℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ  １００mL中の３−ヨード−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール（６．６４ｇ、０．０２２７mol）の溶液を加え、氷冷却浴を除去し、反応混合物を、窒素下、１５分間撹拌した。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（４．２１mL、０．０２４mol）を加え、反応混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物から揮発物を減圧下で除去し、得られた残渣を、飽和塩化アンモニウム水溶液７０mL、水５０mL、及びＥｔＯＡｃ  ２５０mLに加えた。有機相を除去し、水相をＥｔＯＡｃ  ２５０mLで１回洗浄した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるシリカゲルカラムによる溶離により、得られた残渣を精製して、３−ヨード−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン６．４３ｇを得た。
【０１９８】
工程６．
３−ヨード−６−メタンスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
３−ヨード−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１．６３ｇ、０．０２７５mol）を乾燥ＴＨＦ  ２５０mLに溶解し、撹拌した。３−クロロ過安息香酸（７７％ＭＣＰＢＡ  １２．９６ｇ、０．５７８mol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液８５mL、水１００mL及びＥｔＯＡｃ  ２２０mLに加えた。水相を分配し、ＥｔＯＡｃ  ２２０mLで１回抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、３−ヨード−６−メタンスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１５．０ｇを得た。
【０１９９】
工程７．
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体３．８８ｇ、０．０９７mol）を、窒素下、乾燥ＤＭＦ  １５０mLに加え、反応混合物を氷浴中で冷却した。２，４−ジフルオロフェノール（８．８５mL、０．０９２mol）を１０分間かけて滴下し（温度を５〜１０℃に維持）、その後反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。乾燥ＤＭＦ  １００mL中の３−ヨード−６−メタンスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１．９１ｇ、０．０２６mol）の溶液を加え、反応混合物を、窒素下、撹拌しながら、１４０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。反応混合物を、１０％塩化アンモニウム水溶液２００mL、水５０mL、及びＥｔＯＡｃ  ２５０mLに加えた。水相を分配し、ＥｔＯＡｃ  ２５０mLで１回抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、油状物を得た。ヘキサン  ＥｔＯＡｃ（２０：１〜１０：１）を用いてシリカゲルを通して、油状物を溶離して、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン６．２３ｇを得た。
【０２００】
工程８．
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
【０２０１】
【化１６】
2009506004.tif 000024
【０２０２】
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８９mg）をＭｅＯＨ  ３mLに溶解した。ＨＣｌ水溶液（２mL、１８．５％）を加え、混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、栓をしたフラスコに移し、９０℃にw時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ  １２mLに取り、５Ｎ  ＮａＯＨ  ２５mLで塩基性にし、水、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２６mgを得た。質量分析 M+H = 373.
【０２０３】
実施例１２：４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−メチル−フェノールの合成
工程１．
４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−メチル−フェノールの調製
実施例１１の６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、０．９９mmol）を乾燥ジオキサン１０mに溶解し、反応混合物を真空下で処理して脱ガスし、アルゴンでフラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．１１５ｇ、０．１mmol）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。ＥｔＯＨ  ３mL中の４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルボロン酸（０．３１１ｇ、２．０mmol）の溶液を加え、反応混合物を脱ガスし、アルゴンでパージし、１０分間撹拌した。次に、水１mL中の炭酸カリウム（０．４１１ｇ、３．０mmol）の溶液を加え、反応混合物を再び脱ガスし、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を、アルゴン下、撹拌しながら、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜２：１）に付して、４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−３−イル］−３−メチル−フェノール０．３０８ｇ（０．６４mmol、６４％）を得た。
【０２０４】
工程２．
４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−メチル−フェノールの調製。
【０２０５】
【化１７】
2009506004.tif 000025
【０２０６】
４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−３−イル］−３−メチル−フェノールを、実施例１１の工程８に記載の手順を使用して、ＨＣｌで処理して、４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−３−イル］−３−メチル−フェノール０．２０ｇを得た。質量分析 M+H = 355.
【０２０７】
上記実施例の手順により調製した化合物を表１に示す。
【０２０８】
実施例１３：３−｛４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールの合成
【０２０９】
【化１８】
2009506004.tif 000026
【０２１０】
実施例１２の４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−３−イル］−３−メチル−フェノール（０．１２５ｇ、０．２６mmol）を、乾燥ＤＭＦ（３．０mL）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液０．０２１ｇ、０．３１mmol）と一緒にマイクロ波管内に置いた。２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルp−トルエンスルホナート（０．９１ｇ、０．３１mmol）を加え、管を密閉し、マイクロ波により８５℃に５分間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ  ３mLに溶解し、密閉管に移し、９０℃に９０分間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに分配し、重炭酸ナトリウム水溶液（〜ｐＨ９）を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。塩化メチレン／ＭｅＯＨ  ９３：７を使用する分取ＴＬＣプレートにより残渣を精製して、３−｛４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール０．０１６ｇ（０．０４mmol、１４．５％）を得た。質量分析 M+H = 429.
【０２１１】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０２１２】
実施例１４：６−（２−クロロ−フェノキシ）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジンの合成
工程１．
４−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジンの調製
４−クロロ−２−メタンスルファニル−ピリミジン（１５．０ｇ、９８．３８mmol）をＭｅＯＨ  ２２０mLに溶解し、０℃に冷却した。３５０mLに溶解したOXONE（ペルオキシ一硫酸カリウム、９７ｇ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物の約２／５の容量を減圧下で除去し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えた。混合物をＥｔＯＡｃ  ３００mLで分配し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ  ２００mLで２回洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗４−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン１５．２３ｇを得た。質量分析 M+H = 193.
【０２１３】
工程２．
４−クロロ−２−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジンの調製
乾燥ＴＨＦ  １５０mL中の２−クロロフェノール（１０．５ｇ）の溶液に、アルゴン下、０℃で、ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド８８mLの１．０Ｍ溶液を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ  １６０mL中の４−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（１４．２ｇ、２．６mmol）の溶液をゆっくりと２５分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液６０mLを加えてクエンチし、減圧下で蒸発させて、ＴＨＦを除去した。水２００mL及びＥｔＯＡｃ  ２００mLを加え、有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃ  １５０mLで２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン１０．２ｇを得た。質量分析 M+H = 242.
【０２１４】
工程３．
［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−チオフェン−２−イル−メタノールの調製
４−クロロ−２−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン（４３２mg、１．７９mmol）を乾燥ＴＨＦ  １０mに溶解し、反応混合物を、窒素下、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液１．６mL）を加え、反応混合物を８分間撹拌した。チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（０．３１mL）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１０mLを加えて、反応をクエンチし、減圧下で蒸発させて、ＴＨＦを除去した。水（４０mL）及びＥｔＯＡｃ（６０mL）を加え、有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃ  ４０mLで２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。塩化メチレン中の１．８％ＭｅＯＨを使用する分取ＴＬＣにより残渣を精製して、［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−チオフェン−２−イル−メタノール９８mgを得た。質量分析 M+H = 354.
【０２１５】
工程４．
［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−チオフェン−２−イル−メタノンの調製
［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−チオフェン−２−イル−メタノール（９８mg、０．２８mmol）を乾燥トルエン１５mLに溶解し、ＭｎＯ2  ２５０mgを加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、Dean Stark装置を使用して水を除去した。高温の反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトを高温のＥｔＯＡｃ  ３．５mLで５回洗浄した。合わせた有機物を減圧下で蒸発させて、［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−チオフェン−２−イル−メタノン８２mgを油状物として得た。質量分析 M+H = 352.
【０２１６】
工程５．
６−（２−クロロ−フェノキシ）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。
【０２１７】
【化１９】
2009506004.tif 000027
【０２１８】
［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−チオフェン−２−イル−メタノン（８２mg、０．２３mmol）をエタノール１０mL及びＴＨＦ  ０．５mLの混合物に溶解し、無水ヒドラジン１５mgを加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に８０℃に２０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、塩化メチレン中の１．８％ＭｅＯＨを使用する分取スケールＴＬＣにより残渣を精製して、６−（２−クロロ−フェノキシ）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン３６mgを得た。質量分析 M+H = 329. 融点 = 221.3-223.1 ℃.
【０２１９】
実施例１５：３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピラジンの合成
工程１．
［６−クロロ−５−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピラジン−２−イル］−（２−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステルの調製
ＤＭＦ  ５mL中の水素化ナトリウム（０．１７５ｇ、７mmol）及び（２−クロロ−フェニル）−（３，５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−メタノン（０．８６ｇ、２．９９mmol）の溶液に、（２−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（０．５０３ｇ、２．９９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水及びＨＣｌ水溶液を加えてクエンチした。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗［６−クロロ−５−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピラジン−２−イル］−（２−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル１．１９ｇを得た。質量分析 M+H = 419.
【０２２０】
工程２．
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジンの調製
【０２２１】
【化２０】
2009506004.tif 000028
【０２２２】
ヒドラジン（５４mg、１．７mmol）を、０℃で、ＴＨＦ  ５０mL中の［６−クロロ−５−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピラジン−２−イル］−（２−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（０．５９ｇ、１．４mmol）の溶液に加え、反応混合物を撹拌し、室温に温めた。水酸化リチウム（２７mg、５．０mmol）を加え、反応混合物を室温で６４時間撹拌した。次に、濃ＨＣｌ水溶液（１mL）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン０．１５１ｇを得た。質量分析 M+H = 340.
【０２２３】
上記実施例に従って調製した化合物を表１に示す。
【０２２４】
実施例１６：スキームＩの手順に従った（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オールの合成
工程１．
（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノールの調製。
乾燥ＴＨＦ（１３０mL）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（５．０ｇ、２５．６４mmol）の溶液に、窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ中の２．０Ｍ  ＬＤＡ（２３．０mL、１．８当量）の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を−７８℃で更に２０分間撹拌し、その後２−クロロベンズアルデヒド（７．２mL、２当量）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を室温に温めた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（１４．２ｇ）を油状物として得た。ヘキサン中の５％酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標記化合物（８．６０ｇ、(M+H)+=336, 融点= 109.5-112.5℃）を得て、それを放置し結晶化させて、白色の固体を得た。
【０２２５】
工程２．
（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノンの調製
トルエン（３００mL）中の（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノール（８．６ｇ、２５．６mmol）の溶液に、酸化マンガン（IV）（２２．３ｇ、１０当量）を加え、得られた混合物を、撹拌しながら、合計５時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次に３．５cmセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物８．８４ｇを得た。純粋なヘキサンから出発し、ヘキサン中の２％酢酸エチルに移行し、最後にヘキサン中の５％酢酸エチルに到る勾配で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た（１．３８８ｇ、(M+H)+=333）。
【０２２６】
工程３．
４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジンの調製。
ＴＨＦ（２０mL）中の（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノン（８７５mg、２．６２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９mL、１．５当量）の混合物に、０℃で、ＴＨＦ（２０mL）中のヒドラジン（８３μL、１当量）の溶液を撹拌しながら滴下した。添加の終了後、反応物を２時間かけて徐々に室温に温めた。ＴＬＣによる分析は、依然として出発物質が残留していることを示した。ＴＨＦ（１０mL）中のヒドラジン（１７μL）の溶液３mLを更に反応混合物に滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）及び水（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（４×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄色を帯びた粉末として得た（８６７mg、(M+H)+=311）。
【０２２７】
工程４．
（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
ＴＨＦ（５mL）中の４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、０．９６４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４mL、２当量）の混合物に、ＴＨＦ中の（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（０．２１７ｇ、３当量）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣ分析により監視した。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）及び水（７０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×７０mL）及びブライン（１×７０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（３２８mg、(M+H)+=350）。
【０２２８】
工程５．
（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｄ］−ピリミジン４−イルアミノ］プロパン−２−オールの調製
ＴＨＦ（１５mL）及びメタノール（５mL）中の（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オール（３２０mg、０．９１５mmol）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（４３１mg、２．１当量）を加え、得られた混合物を室温で３０時間撹拌した。反応をＴＬＣ分析により監視した。反応混合物を酢酸エチル（１７０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（３×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た（３２５mg、(M+ H)+= 382）。
【０２２９】
工程６．
（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オールの調製
【０２３０】
【化２１】
2009506004.tif 000029
【０２３１】
マイクロ波反応容器内のＤＭＳＯ（２mL）中の２，４−ジフルオロフェノール（０．１５mL、４当量）の０℃の溶液に、ＴＨＦ中のカリウムtert−ブトキシドの１．０Ｍ溶液（１．６１mL、４．１当量）を加えた。得られた溶液を室温に温め、１０分間撹拌し、次に反応混合物をマイクロ波反応器に置き、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０mL）及び水（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗化合物（３７０mg）を得た。ＤＣＭ中の５％メタノールを用いて溶離する分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を白色の粉末として得た（１０９mg、(M+H)+=432, 融点=254.6-258.2℃）。
【０２３２】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０２３３】
実施例１７：スキームIIの手順に従った３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オンの合成
工程１．４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸，エチルエステルの調製。
塩化アセチル（５０mL）を、０℃で、撹拌しながら、エタノール（４５０mL）に滴下した。添加の終了後、氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０ｇ、６３．６５mmol）を加え、得られた均質な混合物を室温で合計４８時間撹拌した。反応をＴＬＣにより監視した。溶媒を減圧下で除去し、次に酢酸エチルで４回共蒸発させた。残渣を高真空下で濃縮して、標記化合物を白色の粉末として得た（１１．４２６ｇ、(M-H)+ =184, 融点= 128.0-130.1 ℃）。
【０２３４】
工程２．
４−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸，エチルエステル及び４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸，エチルエステルの調製。
ＤＭＦ（８０mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６．４ｇ、３４．５８mmol）の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（２．０７ｇ、１．５当量）を加え、得られた混合物を０℃〜室温で１時間撹拌した。この混合物に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（９．１７mL、１．５当量）を加え、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。反応をＴＬＣにより監視した。反応混合物を酢酸エチル（３００mL）及び水（１００mL）で希釈した。有機層を分離し、水（６×１００mL）及びブライン（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物１０ｇを得た。ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸，エチルエステル（３．８２ｇ）を無色の油状物として、ならびに４−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸，エチルエステル（４．０５５ｇ）を明黄褐色の油状物として得た。(M-H)+ = 314．
【０２３５】
工程３．
［４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールの調製。
ＴＨＦ（２００mL）中の４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸，エチルエステル（１０ｇ、３１．７mmol）の０℃の溶液に、メタノール（２４mL）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（９．５９ｇ、８当量）を１度に加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、反応混合物を氷浴中の飽和塩化アンモニウム水溶液（６００mL）及び酢酸エチル（８００mL）の混合物に加えた。４Ｎ  ＨＣｌの溶液を撹拌しながら０℃で加えて、水層のｐＨを約４に調整した。有機層を分離し、ブライン（１×５００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（７．７６ｇ）を赤みを帯びた油状物として得た。M+ = 273.
【０２３６】
工程４．
４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドの調製。
クロロホルム（５００mL）中の［４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（７．７７６ｇ、２８．３８mmol）の溶液に、二酸化マンガン（２９．１８ｇ、９当量）を加えた。得られた混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を再び３時間加熱還流し、クロロホルムを更に使用し、３cmセライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗物質４．５５ｇを得て、ヘキサン中の２〜４％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（１．５５ｇ）。M+ = 271
【０２３７】
工程５：
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−［４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピオン酸メチルエステルの調製。
ジエチルエーテル（３mL）中のジイソプロピルアミン（０．３mL、２．１当量）の−７８℃の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（０．８４mL、２．１当量）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。この混合物に、ジエチルエーテル（２mL）中の（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（４２５mg、２．１当量）の溶液をシリンジを介して加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後ジエチルエーテル（２mL）中の４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（２７１mg、１mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。−７８℃の反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、次に酢酸エチル（１５０mL）及び水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物（７０９mg）として得た。ヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いて溶離する分取ＴＬＣにより粗生成物を精製して、標記化合物をジアステレオマー混合物として得た（２５７mg、高粘度の無色の油状物）。M+ = 473.
【０２３８】
工程６：
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オンの調製。
エタノール（２mL）及び水（１mL）中の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−３−［４−ニトロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（１２５mg、０．２６４mmol）の溶液に、塩化アンモニウム（７４mg、５．２当量）、続いて鉄粉（Fisher Brand，Electrolytic）を加えた。得られた混合物を室温で４５分間撹拌し、一晩還流し、室温に冷却し、エタノールで希釈し、エタノールを更に用い、３cmセライトベッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（８０mL）及び水（４０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×４０mL）及びブライン（１×４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を高粘度の黄褐色の油状物として得た（９８mg、(M+H)+=394）。
【０２３９】
工程７：
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オンの調製。
ＤＭＦ（１mL）中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン（９８mg、０．２４９mmol）の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散体）（１５mg、１．５当量）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、その後ヨウ化メチル（２５μL、１．５当量）を加え、混合物を、０℃から室温に温めながら、更に１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５mL）及びブライン（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄褐色の粉末として得た（１１８mg、(M+H)+=408）。
【０２４０】
工程８：
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オンの調製。
クロロホルム（２５mL）中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１１８mg、０．２８９mmol）の溶液に、一塩化ヨウ素（１４１mg、３当量）、続いて炭酸カリウム（２００mg、５当量）を加え、得られた混合物を（暗所で）撹拌しながら、２４時間加熱還流した。一塩化ヨウ素（過剰量）更に加え、得られた溶液を、還流下、更に１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（aq）の水溶液（２×）、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物（９７mg）として得た。ヘキサン中の６０％酢酸エチルを用いて溶離する分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物をオフホワイトの粉末として得た（１２mg、(M+H)+=462）。
【０２４１】
工程９：
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製。
ＴＨＦ（５mL）中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］−ピリジン−５−オン（１２mg、０．０２９８mmol）の溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（１６mg、２．５当量）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。得られた混合物を３０分間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５mL）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×２０mL）及びブライン（１×２５mL）で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色の粉末として得た（１８mg、(M+H)+=504）。
【０２４２】
工程１０：
３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製。
ベンゼン（１．３mL）及びメタノール（０．２６mL）中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８mg）の溶液に、炭酸ナトリウムの１Ｍ水溶液（７６μL、２当量）、２−クロロフェニルボロン酸（１２mg、２当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１３mg、０．３当量）を加えた。混合物をアルゴンでパージし、２時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（(M+H)+=488）を得て、それを精製せずに以下の工程に使用した。
【０２４３】
工程１１：
３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オンの調製。
【０２４４】
【化２２】
2009506004.tif 000030
【０２４５】
メタノール（７mL）中の０．５Ｍナトリウムメトキシドの溶液中の粗３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０２９８mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下、５５℃で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の６０％酢酸エチルを用いて溶離する分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物（５．２mg、(M+H)+=388）を白色の粉末として得た。
【０２４６】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０２４７】
実施例１８：ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミドの合成
【０２４８】
工程１：３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４イルアミンの調製。
４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２００mg（実施例１の工程４）を、メタノール中の７Ｎアンモニア５mLに溶解し、溶液を密閉管中で８０℃にて一晩撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮し、次に酢酸エチル６０mL中で抽出した。溶液を最初に水で、次にブラインで洗浄し、乾燥して、真空下で溶媒を除去した後、３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４イルアミン１９０mg（９０％）を明黄褐色の固体として得た。MS: 292 (M+H)。粗３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−スルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４イルアミンを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０２４９】
工程２：
ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミドの調製
ピリジン−２−カルボン酸（７８mg、０．６４mmol）を塩化チオニル５mL中に置き、３時間還流した。次に、過剰量の塩化チオニルを真空下で除去し、粗酸塩化物を無水ＴＨＦ  ２mLに懸濁した。酸塩化物の溶液を、無水ＴＨＦ  ６mL中の３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１９０mg、０．６４mmol）及びジイソプロピルアミン（２４７mg、１．９２mmol）の混合物に加えた。反応混合物を１５時間還流した。室温に冷却した後、得られた混合物を酢酸エチル６０mLとブライン１５mLに分配した。有機層を、３Ｎ  ＨＣｌで３回、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた後、ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミド１４０mg（MS: 397.1 (M+H)）を得た。
【０２５０】
工程３：
ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミドの調製
ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ｛３，４ピリミジン−４−イル｝−アミド（１４０mg、０．３５mmol）をＴＨＦ  ９mL及びメタノール３mLに溶解した。この溶液に、ｍＣＰＢＡ［１９０mg（７７％）、０．８４mmol］を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル６０mLに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した後、粗ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミド１０５mg（MS: 429.1 (M+H)）を得て、更に精製しないで次の工程で使用した。
【０２５１】
工程４：
ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミドの調製
【０２５２】
【化２３】
2009506004.tif 000031
【０２５３】
無水ＮＭＰ（２mL）中のピリジン−２−カルボン酸［３−２（２−クロロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミド（１０５mg、０．２４mmol）に、ＮＭＰ  ０．５mL中の無水炭酸カリウム（２５mg、０．１８mmol）及び２，４−ジフルオロ−フェノール（４７mg、０．３６mmol）を加えた。混合物を１２０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル５０mLとブライン２０mLに分配した。有機層をブラインで更に２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物を、最初に塩化メチレン中の５％メタノールで、次にヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して、２回クロマトグラフィーに付して、標記化合物１８mgを白色の固体として得た。MS: 479 (M+H).
【０２５４】
上記実施例に従って調製した更なる化合物を表１に示す。
【０２５５】
実施例１９：（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの合成
工程１．
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製
オキシ塩化リン（２１３mL、２．３mol）を、窒素下、塩化ナトリウム−氷水浴中で１．８℃に冷却した。ジメチルホルムアミド（７１．４mL、０．９２mol）を、撹拌しながら、４５分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、室温で３０分間撹拌し、続いて４０℃で２０分間撹拌した。次に、反応混合物を５７℃に加熱し、２−メチルスルファニル−ピリミジン−４，６−ジオール（５０．０ｇ、０．３０７mol）を９０分間かけて５．０ｇずつ加えた。反応混合物を５５℃で１時間撹拌し、次に撹拌しながら１７．５時間１１０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を氷水１リットルに注いだ。得られた沈殿物を濾過により単離し、水、次にヘプタンで洗浄し、乾燥して、粗４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド２５．２ｇを得た。質量分析 M+H = 224.
【０２５６】
工程２．
４−クロロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（７．５４ｇ、０．０３３８mol）をジオキサン８０mLに加え、室温で１０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（６．０３mL、０．０３４０mol）を加え、混合物を、撹拌しながら、氷浴中で１０分間冷却した。無水ヒドラジン（１．０８mL、０．０３３８mmol）を３分間かけて滴下し、撹拌を更に５分間続けた。氷浴を除去し、反応混合物を、撹拌しながら、２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ  ２０mL及びＥｔＯＡｃ  １００mLに加えた。得られた懸濁液を撹拌し、濾過し、固体を水、続いてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃ  １５０mLで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で洗浄し、固体を乾燥して、粗４−クロロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン３．１３ｇを得た。質量分析 M+H = 201.
【０２５７】
工程３．
４−クロロ−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
４−クロロ−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４９７mg、２．４７７mmol）を乾燥ＤＭＦ  ５mLに溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１０９mg）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。次に、（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（０．５２mL、２．９２２mmol）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４−クロロ−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン３９１mgを得た。
【０２５８】
工程４．
（Ｒ）−１−［６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
４−クロロ−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３９１mg、１．１８２mmol）を乾燥ＴＨＦ  ５mLに溶解した。ＴＥＡ（２３９mg、２．３６３mmol）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。次に、（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（９３mg、１．２４１mmol）を加え、反応混合物を６４時間撹拌した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−１−［６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（４６９mg）を得た。質量分析 M+H = 370.
【０２５９】
工程５．
（Ｒ）−１−［６−メタンスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
１−［６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（４５６mg、１．２３９mmol）をＴＨＦ  ６mL及びＭｅＯＨ  ２mLの混合物に溶解した。メタクロロ過安息香酸（７７％ＭＣＰＢＡ  ４４７mg、２．５９２mmol）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−１−［６−メタンスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール５２９mgを得た。質量分析 M+H = 402.
【０２６０】
上記実施例に従って調製した更なる化合物を表１に示す。
【０２６１】
工程６．
（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
２，４−ジフルオロフェノール（５１０mg、３．９２２mmol）を乾燥ＤＭＦ  ５mLに溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１５２mg、３．７９１mmol）を加えた。反応混合物を２５分間撹拌し、次に、（Ｒ）−１−［６−メタンスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（５２５mg、１．３０７mmol）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら、１００℃に４時間に加熱し、次に室温で１６時間撹拌した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中８％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール２５８mgを得た。質量分析 M+H = 452.
【０２６２】
工程７．
（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（２５８mg）をＭｅＯＨ  ８mLに溶解し、６Ｍ  ＨＣｌ  ０．６mLを加えた。反応混合物を８０℃に３．５時間加熱し、次に、冷却した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール１１６mgを得た。質量分析 M+H = 322.
【０２６３】
工程８．
（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
Ｎ−ヨードスクシンイミド（３５mg、０．１５７mmol）をＤＭＦ  ３mLに溶解し、（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（４２mg、０．１３１mmol）を加えた。反応混合物を８０℃に２時間加熱し、その後更にＮ−ヨードスクシンイミド３５mgを加えた。８０℃で更に２時間加熱した後、更にＮ−ヨードスクシンイミド３５mgを加えた。反応混合物を８０℃で更に５時間加熱し、次に室温に冷却した。水を加えて、反応混合物をクエンチし、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール６４mgを得た。質量分析 M+H = 448.
【０２６４】
工程９．
（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
【０２６５】
【化２４】
2009506004.tif 000032
【０２６６】
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（２００mg、０．４４７mmol）、５−フルオロ−２−エトキシフェニルボロン酸（２４６mg）、Ｋ3ＰＯ4（２８５mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）ＣＨ2Ｃｌ2（７３mg）をマイクロ波バイアル中のジオキサン２mLに加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を１８０℃に１０分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。塩化メチレン中の１０％ＭｅＯＨを使用してシリカゲルを通して残渣を濾過し、次に塩化メチレン中の１０％ＭｅＯＨを使用する分取スケールＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール６２．９mgを得た。質量分析 M+H = 460.
【０２６７】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０２６８】
実施例２０：（Ｓ）−３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールの合成
工程１．
３−（２−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
ジオキサン１０mL中の（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−エタノール（２．１２ｇ）に、０℃で、水素化ナトリウム（０．６５６ｇ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次に、４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、３．２１３mmol）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次に、室温に冷却した。水（１５０mL）及び酢酸エチル（３００mL）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで４回洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、３−（２−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．０３ｇを得た。質量分析 M+H = 407. 融点. = 119.5 - 122.3 ℃.
【０２６９】
工程２．
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
３−（２−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、２．９５mmol）を、実施例１の工程５の手順を使用して、メタクロロ過安息香酸で処理して、（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．３４２ｇを得た。質量分析 M+H = 440. 融点. = 161.0-162.3 ℃.
【０２７０】
工程３．
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
粉末ＫＯＨ（１．０ｇ）を２，４−ジフルオロフェノール４mLに取り、得られた混合物を１２０℃で１５分間加熱した。（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３４ｇ、０．３０５mmol）を加え、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００mL）とＥｔＯＡｃ（３００mL）に分配し、層を分離した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取スケールＴＬＣ（塩化メチレン中５０％ＭｅＯＨ）により残渣を精製して、（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．３９５mgを得た。質量分析 M+H = 489. 融点. = 70.1-75.9℃.
【０２７１】
工程４．
（Ｓ）−３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールの調製
【０２７２】
【化２５】
2009506004.tif 000033
【０２７３】
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３９５ｇ）をジオキサン３０mLに取り、４Ｎ  ＨＣｌ  ２５mLを加えた。反応混合物を室温で２５分間撹拌し、次に反応混合物を水（１００mL）とＥｔＯＡｃ（３００mL）に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。塩化メチレン中の３０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルを通して残渣を溶離して、（Ｓ）−３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール８８６．４mgを得た。質量分析 M+H = 449. 融点. = 179.2-181.3 ℃.
【０２７４】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０２７５】
実施例２１：Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミドの合成
工程１．４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、０．０３２mol）を乾燥ＤＭＦ  １００mLに加え、得られた溶液を０℃に冷却した。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（６．８mL、０．０３８mol）を滴下し、反応混合物を５分間撹拌した。次に、水素化ナトリウム（１．４０ｇ、０．０３３３mol）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％〜１０％ヘキサン）により残渣を精製して、４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン８．５５ｇを得た。
【０２７６】
工程２．
Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製
乾燥ＴＨＦ  ５mL中のＮ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（４１９mg、３．４０mmol）の溶液に、５℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン３．５０mmol中１．６Ｍ溶液２．２mL）を滴下した。この撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ  １mL中の４−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５００ｇ、１．１３mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、この時間の間室温に温めた。水１０mL及び１．２Ｍ  ＨＣｌ  １mLを加えて、反応をクエンチし、得られた水溶液を塩化メチレン２０mLで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−スルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド４２１mgを得た。
【０２７７】
工程３．
Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製
Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド（４２１mg、０．９９７mmol）を、実施例１の工程５の手順を使用して、メタクロロ過安息香酸で処理して、Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルホニル−１−（２−トリメチル−シラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド３９８mgを得た。質量分析 M+H = 560.
【０２７８】
工程４．
Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチル−シラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製
Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチルスルホニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド（３９８mg）を、ＫＯＨの存在下、実施例４の工程６の手順を使用して、２，４−ジフルオロフェノールで処理して、Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチル−シラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド２８７mgを得た。質量分析 M+H = 610.
【０２７９】
工程５．
Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミドの調製
【０２８０】
【化２６】
2009506004.tif 000034
【０２８１】
Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド（２７３mg、０．４４７mmol）をクロロホルム５mLに溶解し、トリフルオロ酢酸２．５mLを加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ  ７mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１０９mg、４．４７mmol）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ１００mLとブライン１００mに分配し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、Ｃ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジ−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド１６７mgを得た。質量分析 M+H = 481.
【０２８２】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０２８３】
実施例２２：（Ｒ）−１−［３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの合成
工程１．
シクロペンチル−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノールの調製
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（８．０ｇ、４１．０１mmol）を乾燥ＴＨＦ  ５００mLに溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ヘキサン中２．０Ｍ溶液３６．９mL）を滴下し、反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。シクロペンタンカルボキシアルデヒド（８．０５ｇ、８２．０２mmol）を加え、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、シクロペンチル−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノール９．７６ｇを得た。質量分析 M+H = 294.
【０２８４】
工程２．
シクロペンチル−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノンの調製
シクロペンチル−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノール（８．１ｇ、２７．６２mmol）を乾燥アセトン１００mLに溶解し、窒素下、０℃で撹拌した。ＣｒＯ3（１１．０５ｇ、１１０．４９７mmol）を少量ずつ３分間かけて加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。イソプロパノール１５mLを加えて、反応をクエンチし、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた溶液をセライトを通して濾過し、セライトをアセトンで洗浄した。得られた溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、シクロペンチル−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノン３．１ｇを得た。質量分析 M+H = 292.
【０２８５】
工程３．
４−クロロ−３−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
シクロペンチル−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（２．０ｇ、６．８６８mmol）を乾燥ＴＨＦ  ２５mLに溶解し、窒素下、０℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３９２mL、１３．７６３mmol）を滴下し、反応混合物を５分間撹拌した。ヒドラジン（０．２０５mL、６．５２５mmol）を滴下し、反応物を１６時間撹拌し、その時間の間、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、４−クロロ−３−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２．０９ｇを得た。質量分析 M+H = 270.
【０２８６】
工程４．
（Ｒ）−１−（３−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オールの調製
４−クロロ−３−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００mg、１．８６０mmol）を乾燥ＴＨＦ  ２５mLに溶解し、（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（１．７５８mL、２２．３２mmol）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、次に室温に冷却した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−１−（３−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール０．５６ｇを得た。質量分析 M+H = 309.
【０２８７】
工程５．
（Ｒ）−１−（３−シクロペンチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オールの調製。
（Ｒ）−１−（３−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オールを、実施例１の工程５の手順を使用して、メタクロロ過安息香酸で処理して、（Ｒ）−１−（３−シクロペンチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール０．６０ｇを得た。質量分析 M+H = 340.
【０２８８】
工程６．
（Ｒ）−１−［３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
【０２８９】
【化２７】
2009506004.tif 000035
【０２９０】
（Ｒ）−１−（３−シクロペンチル−６−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オールを、ＫＯＨの存在下、実施例４の工程６の手順を使用して、２，４−ジフルオロフェノールで処理して、（Ｒ）−１−［３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール０．５６mgを得た。質量分析 M+H = 390.
【０２９１】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０２９２】
実施例２３：（Ｒ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ］−プロパン−２−オールの合成
工程１．
（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−メタノールの調製。
乾燥ＴＨＦ（２００mL）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２６．５mmol）の−２０℃の溶液に、アルゴン下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１１．５mL、６６．５mmol、１．２２当量）を加えた。得られた溶液を０．５時間かけて０℃に温めた。次に、溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の２，６−ジクロロピラジン（８．２４ｇ、５５．３mmol、１．０当量）の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。添加の終了後、得られた混合物を−７８℃で更に１時間撹拌し、その後２−クロロベンズアルデヒド（９．３mL、８３mmole、１．５当量）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を更に１時間撹拌し、塩酸（１８mL、２２０mmol、４当量）／エタノール（７５mL）／ＴＨＦ（９０mL）の混合物でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてＤＣＭ／ヘキサン（１：１）を使用するクロマトグラフィーにより精製して、（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール（１２．８ｇ、４４mmol、収率８０％）を得た。質量分析 M+1 = 290.
【０２９３】
工程２．
（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノンの調製。
（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール（７．１ｇ、２４．５mmol）のＤＣＭ溶液に、少量ずつ固体酸化マンガン（IV）（２５ｇ、２４５mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン（６．０２ｇ、２１mmol、収率８５％）を得た。質量分析, M+1 = 288.
【０２９４】
工程３．
［３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシル）ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）−メタノンの調製。
（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン（２．１ｇ、７．３mmol、１．０当量）のＤＭＦ（２５mL）溶液に、窒素下、２，４−ジフルオロフェノール（０．７mL、７．３mmol、１．０当量）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７６mmol、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一撹拌し、次に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてＤＣＭ／ヘキサン（１：１）を使用するクロマトグラフィーにより精製して、［３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）メタノン（２．４６ｇ、６．４５mmol、８８％収率）を得た。質量分析. M+1 = 382.
【０２９５】
工程４．
３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピラジンの調製。
エタノール中の［３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシル）ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）−メタノン（０．７３ｇ、１．９mmol、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．１９mL、３．８mmol、２．０当量）を加えた。得られた混合物を、窒素下、０．５時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過して、３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（０．２８５ｇ、０．８mmol、収率４２％）を固体として得た。融点 = 240.5- 241.5 ℃. 質量分析. M+1 = 359.
【０２９６】
工程５．
５−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピラジンの調製
四塩化炭素５００mL中の３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（２．７０ｇ、７．５mmol）の懸濁液を、撹拌しながら、室温にて１６時間塩素ガスで泡立てた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（塩化メチレン／ヘキサン  ２：３〜１：０）により精製して、５−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン１．２１ｇを得た。質量分析. M+1 = 394.
【０２９７】
工程６．
（Ｒ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
【０２９８】
【化２８】
2009506004.tif 000036
【０２９９】
５−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（０．６６ｇ、１．７mmol）の撹拌エタノール（１００mL）懸濁液に、窒素下、室温で、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（０．６３ｇ、８．４mmol）を加えた。反応混合物を加熱還流し、還流下、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに付して（ヘキサン中２％ＭｅＯＨ）、（Ｒ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イルアミノ］−プロパン−２−オール８２mgを得た。質量分析, M+1 = 433.
【０３００】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０３０１】
実施例２４：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの合成
【０３０２】
工程１．
（２−クロロ−フェニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノールの調製
２，４，６−トリフルオロピリジン（７．５ｇ、５６．３６mmol）を乾燥ＴＨＦ  ９mLに取り、反応混合物を、アルゴン下、撹拌しながら、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液４２．３mL）を滴下し、溶液を１０分間撹拌した。２−クロロ−ベンズアルデヒド（９．５mL、１．５当量）をシリンジを介して滴下し、反応混合物を１５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム及び水を加えて、反応をクエンチし、水性混合物をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−クロロ−フェニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノール８．０２ｇを得た。質量分析, M+1 = 275.
【０３０３】
工程２．
（２−クロロ−フェニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノンの調製
（２−クロロ−フェニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（８．０２ｇ、２９．３mmol）を乾燥トルエン８０mLに取り、二酸化マンガン（２６ｇ）を加えた。反応混合物を２．５時間還流し、その後ＭｎＯ2２．５ｇを更に加えた。反応混合物を更に１時間還流し、更にＭｇＯ2  ２．５ｇを加えた。反応混合物を３時間還流し、次にセライトを通して熱いまま濾過した。セライトプラグを高温のＥｔＯＡｃ（少量ずつ）で洗浄し、有機溶媒を合わせた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜１０％ＥｔＯＡｃ）に付して、（２−クロロフェニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノン２．５５ｇを得た。質量分析 M-H = 270.
【０３０４】
工程３．
（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［４，６−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン及び（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノンの調製。
（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−（２，４，６−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノン（２．０ｇ、７．３６mmol）を乾燥ＴＨＦ３０mLに取り、アルゴン下、撹拌しながら、−７８℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４mL）及び（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（０．６４mL）を加え、反応混合物を、撹拌しながら、ゆっくりと−１０℃に温めた。反応混合物を−１０℃で１６時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム及び水を加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［４，６−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン６５２mgを第１画分、ならびに（２−クロロ−フェニル）−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノンを第２画分で得た。各異性体につき、質量分析 M+H = 327。H1 NMRを個々の異性体の純度を確認するために使用した。
【０３０５】
工程４．
（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノンの調製
（Ｓ）−２，４−ジフルオロフェノール（０．７７mL）をフラスコ内に置き、撹拌しながら、０℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液  ８．１mL）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に室温に温めた。乾燥ＴＨＦ  ５mL中の（２−クロロ−フェニル）−［４，６−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（６５０mg、１．７９mmol）の溶液を撹拌溶液に滴下し、滴下後、５分間撹拌を続けた。次に、飽和塩化アンモニウム及び水を加えて、反応をクエンチし、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取スケールＴＬＣ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン７９５mgを得た。質量分析 M+H = 437.
【０３０６】
工程５．
（Ｓ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−IＨ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
【０３０７】
【化２９】
2009506004.tif 000037
【０３０８】
１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−２−オール（６９０mg、１．６mmol）を、ジオキサン１５mL及びＥｔＯＨ  ２mLの混合物に取った。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３mL）及び無水ヒドラジン（０．１５mL）を加え、反応混合物を、撹拌しながら、ゆっくりと９０℃に加熱した。反応混合物を９０℃で６時間撹拌し、次に室温に冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで分配し、続いて水相を更なる酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取スケールＴＬＣ（塩化メチレン中３．５％ＭｅＯＨ）により精製し、次に、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化して、（Ｓ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−２−オール２４６mgを得た。質量分析, M+1 = 432. 融点 = 171.2-172℃.
【０３０９】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０３１０】
実施例２５：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの合成
工程１．
（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノンの調製
（Ｓ）−２，４−ジフルオロフェノール（０．４５mL）をフラスコ内に置き、撹拌しながら、氷浴により０℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液  ３．１mL）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ  ８mL中の（２−クロロ−フェニル）−［２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（６１０mg、１．８７mmol）の溶液を滴下した。滴下後、氷浴を除去し、反応混合物を２時間撹拌し、その時間の間、反応混合物を室温に温めた。次に、飽和塩化アンモニウム及び水を加えて、反応をクエンチし、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取スケールＴＬＣ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノンならびに異性体（２−クロロ−フェニル）−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノンの混合物８６４mgを微量の生成物として得た。この粗生成物混合物を分離しないで直接次の工程で使用した。
【０３１１】
工程２．
（Ｓ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
【０３１２】
【化３０】
2009506004.tif 000038
【０３１３】
粗（Ｓ）−（２−クロロ−フェニル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（８３７mg、１．９２mmol）を、実施例９の工程５の手順を使用して、ヒドラジンで処理して、（Ｓ）−１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール１４８mgを得た。質量分析, M+1 = 432. 融点 = 237.9-
【０３１４】
この実施例の手順により調製した化合物を上記表１に示す。
【０３１５】
実施例 ２６： ｐ３８（ＭＡＰ）キナーゼのインビトロアッセイ
本発明の化合物のインビトロでのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を、Ahn et al., J. Biol. Chem., 266, 4220-4227 (1991)に記載の方法を少し変更して用いて、ｐ−３８キナーゼによる、γ−33Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の移動を測定することにより決定した。
【０３１６】
組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのリン酸化型は、E. coli中でＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと共に共発現させ（Khokhlatchev et al, J. Biol. Chem. 272:11057-11062 (1997)を参照）、次にニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
【０３１７】
リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、キナーゼ緩衝液（２０mM  ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５mM  β−グリセロールリン酸、５mMエチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１mMオルトバナジン酸ナトリウム、１mMジチオトレイトール、４０mM塩化マグネシウム）中に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰ及びγ−33Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルの添加により、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で更に２０分間インキュベート後、０．７５％リン酸を加えることにより、反応を終了させた。次にホスホセルロース膜（Millipore, Bedfrod, MA）を用いて、リン酸化ＭＢＰを残留γ−33Ｐ−ＡＴＰから分離して、シンチレーションカウンター（Packard, Meriden, CT）を用いて定量した。
【０３１８】
上記手順を使用して、本発明の化合物がｐ３８ＭＡＰキナーゼのインヒビターであることを見出した。例えば、１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オールは約０．００１のp３８ ＩＣ50（uM）を示した。
【０３１９】
実施例２７：処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の本発明の化合物を意味する。
【０３２０】
【表２】
2009506004.tif 000039
【０３２１】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０３２２】
【表３】
2009506004.tif 000040
【０３２３】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０３２４】
【表４】
2009506004.tif 000041
【０３２５】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０３２６】
【表５】
2009506004.tif 000042
【０３２７】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量を加え、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０３２８】
【表６】
2009506004.tif 000043
【０３２９】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０３３０】
【表７】
2009506004.tif 000044
【０３３１】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇになる十分量の水を加えた。
【０３３２】
鼻孔スプレー配合物
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含む水性懸濁液の数種を、鼻孔スプレー配合物として製造した。配合物は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を添加してpHを調整してもよい。代表的には配合物を動作あたり約５０〜１００μl送達する鼻孔スプレー用調量ポンプにより、鼻孔スプレー配合物を送達してもよい。代表的な投与スケジュールは、４〜１２時間ごとにスプレー２〜４回である。
【０３３３】
本発明を、具体的な実施形態を参照しながら記載したが、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更が可能であり均等物と置換し得ることを、当業者は理解すべきである。加えて、多くの改変を施して、特定の状況、材料、組成物、工程、工程ステップまたはステップを本発明の客観的な精神および範囲に適合させてもよい。そのような改変は全て、添付の特許請求の範囲に含まれるものする。
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月21日(2008.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［３−シクロヘキシル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（プロパン−２−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
５−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−エチル｝−２，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチル］−アミン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−エタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−メタノール；
４−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−エチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メタンスルホニル−プロピル）−アミン；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メタンスルホニル−プロピル）−アミン；
１−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル−メチル］−アミノ｝−プロパン−２−オール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オール；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
３−［２−クロロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニルアミン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン；
１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル−アミノ］−プロパン−２−オール；
３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ＊６＊−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ＊５＊−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−エチル｝−３−メチル−ウレア；
１−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−エチル｝−３−メチルアミノ−スルホンアミド；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
３−シクロヘキシル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−［２−クロロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノール；
３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−プロパン−２−オール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−プロパン−２−オン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
１−［３−［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−；（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−プロパン−２−オン；
３−［２−クロロ−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−｛４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−tert−ブチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−アミン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
３−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
３−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−１，２−ジオール；
１−［３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
Ｎ−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−アセトアミド；
３−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
１−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロパン−２−オール；
１−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロパン−２−オール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−メチル−アミン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（２−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン；
３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オン；及び
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピラジン−５−オン
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
前記化合物が、
１−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−［３−シクロヘキシル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オール；
４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニルアミン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ＊６＊−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ＊５＊−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
３−シクロヘキシル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
３−シクロペンチル−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；
１−［３−［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール；
３−［２−クロロ−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−｛５−クロロ−４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；及び
１−［３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、
３−｛４−クロロ−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
１−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
２−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル−アミノ］−プロパン−１，３−ジオール；及び
１−［３−［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物を含む組成物。
【請求項５】
ｐ３８を介した障害の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６】
患者に治療上効果的な量の請求項１記載の化合物を投与すること含む、関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸促迫症候群、または慢性閉塞性肺疾患から選択される、ｐ３８を介した障害を処置する方法。
【国際調査報告】
2009506004.tif 000045
2009506004.tif 000046
2009506004.tif 000047
2009506004.tif 000048