(57)【要約】本発明は、ＴＬＲアゴニスト結合体（化合物）及び組成物、並びにこれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物は、合成免疫刺激剤の広域スペクトル、長期作用及び非毒性の組み合わせであり、これらは、哺乳動物、好ましくはヒトの免疫系を活性化するのに有用であり、且つファーマコフォアを標的細胞のエンドソーム内の受容体に向け、ファーマコフォアにより誘発されるシグナル伝達を強化するのを補助する。本発明の化合物によって処置され得る病態又は症状の非限定的な例には、癌の処置、細菌又はウイルス性疾患の処置、自己免疫疾患の処置、及びクローン病の処置が含まれる。
2009504803.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（ＩＡ）：
【化１】
2009504803.tif 000010
を有する化合物であって、
式中、Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲｃ−であり；
Ｒｃが水素、Ｃ１−１０アルキル、又は置換Ｃ１−１０アルキルであるか、或いはＲｃ及びＲ１が、窒素原子と一緒になって、複素環式環又は置換複素環式環を形成してもよく、該アルキル、アリール、複素環式基上の該置換基が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲン、又はアリールであり；
Ｒ１が水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｃ６−１０アリール、又は置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−９複素環、置換Ｃ５−９複素環であり；該アルキル、アリール、又は複素環式基上の該置換基が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲン、又はアリールであり；
各Ｒ２が独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルカノイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（アロイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（カルボキシル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルコキシカルボニル）、置換−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（カルバモイル）、置換−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ハロ、ニトロ、又はシアノであり；該アルキル、アリール、又は複素環式基上の該置換基が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲン、又はアリールであり；
各Ｒａ及びＲｂが独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルであり；
Ｘ２が結合又は結合基であり；及びＲ３が補助基である、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１が硫黄原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が酸素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が−ＮＲｃ−であり、Ｒｃが水素、Ｃ１−６アルキル、又は置換Ｃ１−６アルキルであり；
前記アルキル置換基が、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、シアノ、又はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が−ＮＨ−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲｃが一緒になって、複素環式環又は置換複素環式環を形成する、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲｃが一緒になって、置換又は非置換モルホリノ環、ピペリジノ環、ピロリジノ環、又はピペラジノ環を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、又は置換Ｃ１−４アルキルである、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素、ＣＨ３−、ＣＨ３−ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ヒドロキシＣ１−４アルキレン、又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキレンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素、ＣＨ３−、ＣＨ３−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、又はＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素、ハロゲン、又はＣ１−４アルキルである、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素、クロロ、ブロモ、ＣＨ３−、又はＣＨ３−ＣＨ２−である、請求項１１に記載化合物。
【請求項１３】
前記アルキル、アリール、又は複素環式基上の前記置換基が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、又はアリールである、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ２が最大約２４個の原子を有する結合又は鎖であり；該原子が、炭素、窒素、硫黄、非過酸化酸素、及びリンからなる群から選択される、請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ２が約４〜１２個の原子を有する結合又は鎖である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ２が約６個〜約９個の原子を有する結合又は鎖である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ２が
【化２】
2009504803.tif 000011
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
前記補助基がアミノ酸、炭水化物、ペプチド、抗原、核酸、生体物質、又は微生物である、請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ペプチドが２個〜約２００個のアミノ酸残基を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記ペプチドが１０個〜約２００個のアミノ酸残基を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記補助基が炭水化物である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記核酸がＤＮＡ、ＲＮＡ、又はＰＮＡである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
前記生体物質が細胞、脂質、ビタミン、又は補因子である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
前記生体物質が細胞又は脂質である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記抗原が微生物である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
前記微生物がウイルス、細菌、寄生虫、又は真菌である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記微生物がウイルス又は細菌である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記細菌が炭疽菌（炭疽）、リステリア菌、野兎病菌、又はサルモネラ属である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記サルモネラ属がネズミチフス菌又は腸炎菌である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記ウイルスが、ＲＮＡウイルス、該ＲＮＡウイルスの生成物、又はＤＮＡウイルスである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
前記ＤＮＡウイルスがＢ型肝炎ウイルスである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
ＴＬＲ受容体の活性が関与しており、このような活性のアゴニズムが望まれる、哺乳動物における病態又は症状を予防又は処置する治療法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
前記状態又は症状が、癌、細菌性疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、又はクローン病である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記細菌が、炭疽菌（炭疽）、リステリア菌、野兎病菌、又はサルモネラ属である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記サルモネラ属がネズミチフス菌又は腸炎菌である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ウイルスが、ＲＮＡウイルス、該ＲＮＡウイルスの生成物、又はＤＮＡウイルスである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＤＮＡウイルスがＢ型肝炎ウイルスである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
癌が、例えば白血病、リンパ腫、骨髄腫、メラノーマ、又は腎臓癌のようなインターフェロン感受性癌である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
医学療法で使用するための、請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記医学療法が癌、細菌性疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、又はクローン病の処置である、請求項４０に記載の使用法。
【請求項４２】
癌、細菌性疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、又はクローン病を処置する医薬品を調製するための、請求項１〜３１に記載の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
前記医薬品が生理学的に許容される担体を含む、請求項４２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００５年８月２２日に出願された米国仮出願第６０／７１０，３３７号（この出願は、参考として本明細書に援用される）からの優先権を主張する。
【０００２】
（政府の資金援助）
本明細書に記載の発明は、国立医薬品食品衛生研究所の承認を受け、補助金番号３  ＵＯ１  ＡＩ０５６４５３−０１により連邦政府の支援を受けて行われたものである。連邦政府は、本発明における特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
過去十年間に微生物病原体を生得的に認識する分子的基礎に関して、多くの知見が得られてきた。多くの体細胞は、適応免疫系から独立して、潜在的な病原体を検出する一連のパターン認識受容体を発現することが一般的に認められている（非特許文献１）。これらの受容体は病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と呼ばれる微生物の構成要素と相互作用すると考えられている。ＰＡＭＰの例には、ペプチドグリカン、グラム陽性菌細胞壁由来のリポテイコ酸、（微生物の炭水化物では一般的であるがヒトでは稀である）糖マンノース、細菌ＤＮＡ、ウイルス由来二本鎖ＲＮＡ、及び真菌細胞壁由来グルカンが含まれる。ＰＡＭＰは一般的に以下のような特定の基準を満たす：（ａ）微生物では発現するものの、哺乳動物の宿主では発現しない、（ｂ）広範な病原体で構造が保存されている、及び（ｃ）天然免疫を刺激する機能を有する。ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、ＰＡＭＰの検出において、及び微生物感染に対する初期反応において中心的な役割を果たすことが判明している（非特許文献２）。１０種類の哺乳動物ＴＬＲ、及びこれらの幾つかのアゴニストが同定されている。例えば、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９はそれぞれ、イミキモド及び免疫刺激ＣｐＧオリゴヌクレオチド（ＩＳＳ−ＯＤＮ）を認識し、これに反応する。合成免疫調整剤Ｒ−８４８（レシキモド）は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の両方を活性化する。ＴＬＲの刺激は（アダプタータンパク質ＭｙＤ８８、転写因子ＮＦ−κＢ、並びに炎症性及びエフェクターサイトカインに関係する）一般的なシグナル伝達カスケードを開始し、特定の細胞型は特定のＴＬＲを産生する傾向がある。例えば、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９は主に、樹状細胞（ＤＣ）及びＢリンパ細胞内のエンドソームの内面に存在する（ヒトの場合。マウスではマクロファージがＴＬＲ７及びＴＬＲ９を発現する）。一方で、ＴＬＲ８はヒトの血液単球に存在する（非特許文献３を参照）。
【０００４】
インターフェロン（ＩＮＦ）も、特にウイルス感染後の免疫反応の効果的な誘導に関連する（非特許文献４）。しかし、多くのウイルスは、種々のレベルでインターフェロンの産生又は作用を阻害する種々のタンパク質を産生する。インターフェロン拮抗作用は、先天免疫及び適応免疫を回避する一般的な戦略の一部と考えられている（非特許文献５を参照）。ＴＬＲアゴニスト（ＴＬＲ−Ｌ）は一部の治療法では十分に有効となる場合があるが、一部の例では微生物のインターフェロンアンタゴニストが合成ＴＬＲ−Ｌのアジュバント効果を緩和する可能性がある。
【非特許文献１】Ｊａｎｅｗａｙら、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，（２００２）２０：１９７−２１６
【非特許文献２】Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，（２００２）１４：１０３−１１０
【非特許文献３】Ｈｏｒｎｕｎｇら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ，（２００２）１６８：４５３１−４５３７
【非特許文献４】Ｂｒａｓｓａｒｄら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ，（２００２）７１：５６８−５８１
【非特許文献５】Ｌｅｖｙら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ，（２００１）１２：１４３−１５６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、ＴＬＲ誘発シグナル伝達を増大させる化合物、即ち、ウイルス又は細菌によるインターフェロン産生阻害を妨げるか、又はＴＬＲアゴニストを使用して先天免疫系を調整する機能を有する化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ＴＬＲアゴニスト結合体（化合物）及び組成物、並びにこれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物は、合成免疫調整剤の広域スペクトル、長期作用型及び無毒性の組み合わせであり、これらは、哺乳動物、好ましくはヒトの免疫系を活性化するのに有用であり、且つ標的細胞のエンドソーム内の受容体にファーマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）を向け、ファーマコフォアにより誘発されるシグナル伝達を強化するのを助ける。本発明の化合物は、補助基に共有結合したファーマコフォアを含む。従って、以下の化学式（Ｉ）の化合物であって：
【０００７】
【化３】
2009504803.tif 000003
式中、Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲｃ−であり；
Ｒｃが水素、Ｃ１−１０アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルで置換されるＣ１−１０アルキルであるか、或いはＲｃ及びＲ１が、窒素原子と一緒になって、複素環式環又は置換複素環式環を形成してもよく、該置換基がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン、又はシアノであり；
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｃ６−１０アリール、又は置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−９複素環、置換Ｃ５−９複素環であり；
各Ｒ２が独立して水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルカノイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（アロイル）、置換Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（カルボキシル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルコキシカルボニル）、置換−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（カルバモイル）、置換−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ハロ、ニトロ、又はシアノであり；
各Ｒａ及びＲｂが独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルであり；
Ｘ２が結合又は結合基であり；及びＲ３が補助基であり；
ｎが１、２、３又は４であり；ｍが１又は２であり；ｑが１又は２である、
化合物；
或いはその薬学的に許容される塩である、本発明の化合物が提供される。
【０００８】
補助基は、炭素原子、酸素原子、水素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子からなる有機分子を含んでもよい。これらの基は体組織に有害ではない（例えば、これらは無毒であるか、及び／又は炎症を起こさない）。
【０００９】
更に、本発明は又、化学式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む薬学的組成物も提供する。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、ヒト等の哺乳動物における病態又は症状を予防又は処置する治療法であって、ＴＬＲの活性が関与しており、ＴＬＲの作用が望まれ、このような処置を必要とする哺乳動物に、化学式（Ｉ）の化合物の有効量又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。処置に好適である病態又は症状の非限定的な例には、癌の処置、細菌又はウイルス性疾患の処置、自己免疫疾患の処置、及びクローン病の処置が含まれる。
【００１１】
本発明の化合物は又、細菌、ウイルス、癌細胞、癌特異的ペプチドに対するワクチン、癌に対するモノクローナル抗体のエンハンサー、中枢興奮薬、バイオ防衛のためのワクチンの調製に使用することができる。
【００１２】
本発明は、医学療法に使用する（例えば、抗癌剤、細菌性疾患の治療薬、Ｃ型肝炎及びＢ型肝炎等のウイルス性疾患の治療薬、クローン病の治療薬、免疫疾患を処置するための治療薬として使用する）化学式（Ｉ）の化合物を提供する。更に、化学式（Ｉ）の化合物は、Ｃ型肝炎及びＢ型肝炎による発癌を予防すること、並びに化学式（Ｉ）の化合物を使用して、ヒト等の哺乳動物における癌、ウイルス性疾患、クローン病、及び免疫疾患の処置に有用な医薬品を製造することも提案する。
【００１３】
特定の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）のＴＬＲアゴニスト化合物を投与することによって、哺乳動物におけるウイルス感染を処置する方法を提供する。ウイルス感染はＲＮＡウイルス、ＴＬＲアゴニストとして作用するＲＮＡウイルスの生成物、及び／又はＤＮＡウイルスにより生じる。処置する特定のＤＮＡウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルスである。
【００１４】
別の特定の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）のＴＬＲアゴニスト化合物の有効量を投与することによって、癌を処置する方法を提供する。癌は、例えば白血病、リンパ腫、骨髄腫、メラノーマ、又は腎臓癌等のインターフェロン感受性癌であってもよい。
【００１５】
別の特定の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）のＴＬＲアゴニスト化合物又はこのような化合物の薬学的に許容される塩の有効量を投与することによって、自己免疫疾患を処置する方法を提供する。特定の自己免疫疾患は、多発性硬化症、狼瘡、関節リウマチ等である。
【００１６】
特定の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）のＴＬＲアゴニスト化合物を投与することによって、クローン病を処置する方法を提供する。
【００１７】
ＴＬＲアゴニストは、単官能ＴＬＲアゴニストポリマーであってよく、ＴＬＲ−７アゴニスト又はＴＬＲ−８アゴニストから構成されてもよい。ＴＬＲ７アゴニストは、７−チア−８−オキソグアノシニル（ＴＯＧ）部分、７−デアザグアノシニル（７ＤＧ）部分、レシキモド部分、又はイミキモド部分であってもよい。ＴＬＲ８アゴニストは、レシキモド部分であってよい。別の態様において、ＴＬＲアゴニストは、ヘテロ官能ＴＬＲアゴニストポリマーである。ヘテロ官能ＴＬＲアゴニストポリマーは、ＴＬＲ−７アゴニスト及びＴＬＲ−８アゴニスト又はＴＬＲ−９アゴニスト、或いは３つのアゴニスト全てを含んでもよい。ヘテロ官能ＴＬＲアゴニストポリマーは、ＴＬＲ−８アゴニスト及びＴＬＲ−９アゴニストを含んでもよい。
【００１８】
本発明は又、化学式（Ｉ）の化合物又はその塩を調製するのに有用である、本明細書に開示されるプロセス及び中間物も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（詳細な説明）
補助基の非限定的な例には、溶解性を向上させる側鎖、例えば、モルホリノ環、又はピペリジノ環、ピロリジノ環、ピペラジノ環等を含む基；アミノ酸、例えばジペプチド又はトリペプチドのアミノ酸のポリマー（タンパク質又はペプチド）等；炭水化物（多糖類）、例えばＰＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡ等のヌクレオチド；例えばポリエチレングリコール、ポリラクチド等の有機物のポリマー；モノマー脂質及びポリマー脂質；不溶性有機ナノ粒子；例えば細胞、脂質、ビタミン、補因子等の非毒性生体物質（ｂｏｄｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、及びウイルス、細菌、真菌等の微生物の抗原が含まれる。抗原は、不活性化された有機体全体、又はその部分構成要素等を含んでもよい。
【００２０】
本発明の化合物は、以下の化学式（ＩＡ）を有する化合物を使用して調製することができる：
【００２１】
【化４】
2009504803.tif 000004
（式中、Ｘは、反応して結合基への結合を形成するか、又は反応して補助基への結合を形成することができる基である）。化学式（ＩＡ）を有する化合物の特定の群については、米国特許第６，３２９，３８１号に開示されている。
【００２２】
特に記載がない限り、以下の定義を使用する：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨウ素である。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は、直鎖基であっても分岐基であってもよいが；但し、「プロピル」等の個々の遊離基の言及は、直鎖遊離基のみを包含し、「イソプロピル」等の分岐異性体については特別に言及される。アリールは、フェニル遊離基、又は約９個〜１０個の環原子を含み、少なくとも１つの環が芳香性であるオルト縮合二環式炭素環式遊離基を指す。ヘテロアリールは、炭素を含む５個〜６個の環原子及び１個〜４個のヘテロ原子を含む単環式芳香環の環状炭素を介して結合した遊離基を包含し、これらの１〜４個のヘテロ原子はそれぞれ、非ペルオキシド酸素、硫黄、Ｎ（Ｘ）（式中、Ｘは不在であるか、又はＨ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジルである）、並びにこれに由来する約８個〜１０個の環原子のオルト縮合二環式複素環の遊離基、特に、ベンズ誘導体、又はプロピレン、トリメチレン、若しくはテトラメチレン二端遊離基をこれに縮合させることによって誘導されるものからなる群から選択される。
【００２３】
当業者であれば、キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性形態及びラセミ形態で存在し、単離される場合があることが理解されるであろう。一部の化合物は多形を示す場合がある。本発明は、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体、若しくは立体異性体、又はこれらの混合物であって、本明細書に記載の有用な性質を有するものを包含することが理解されるものとし、当該技術分野では、光学活性体を調製する方法（例えば、再結晶技法でラセミ体を分解する方法、光学活性を有する出発物質から合成する方法、キラル合成法、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離法）、及び本明細書に記載の標準検査を使用するか、又は当該技術分野で周知のその他同様の検査を使用して、ニコチンアゴニスト活性を測定する方法が周知である。
【００２４】
本発明の更なる実施形態として、化学式Ｉの化合物を調製するプロセス、又は化学式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間物を調製するプロセスが提供される。本発明の更なる実施形態としては又、化学式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間物も提供される。
【００２５】
化合物が酸性塩又は塩基塩を形成するのに十分な程度の塩基性又は酸性である場合には、これらの化合物を塩として使用することも適切な場合がある。許容される塩の例には、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩等の、生理学的に許容される陰イオンを形成する酸と共に形成された有機酸付加塩がある。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含めた好適な無機塩も形成される場合がある。
【００２６】
許容される塩は、例えばアミン等の十分に塩基性化合物を好適な酸と反応させて、生理学的に許容される陰イオンを得る等の、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して、得られる場合がある。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、若しくはリチウム）塩、又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製することができる。
【００２７】
アルキルには、直鎖又は分岐Ｃ１−１０アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、３−メチルブチル、ヘキシル等が含まれる。
【００２８】
低級アルキルには、直鎖又は分岐Ｃ１−６アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル等が含まれる。
【００２９】
「アルキレン」という用語とは、二価の直鎖又は分岐の炭化水素鎖（例えば、エチレン−ＣＨ２−ＣＨ２−）を指す。
【００３０】
Ｃ３−７シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等、並びにアルキル置換Ｃ３−７シクロアルキル基、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチル等の直鎖若しくは分岐Ｃ１−６アルキル基、及びシクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ５−７シクロアルキル基が含まれる。
【００３１】
低級アルコキシには、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ等のＣ１−６アルコキシ基が含まれる。
【００３２】
低級アルカノイルには、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、又はヘキサノイル等のＣ１−６アルカノイル基が含まれる。
【００３３】
Ｃ７−１１アロイルには、ベンゾイル又はナフトイル等の基が含まれる。
【００３４】
低級アルコキシカルボニルには、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はプロポキシカルボニル等のＣ２−７アルコキシカルボニル基が含まれる。
【００３５】
低級アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ等のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基を意味する。
【００３６】
ジ（低級アルキル）アミノ基とは、同じであるか異なっているＣ１−６アルキル基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ）で置換されるアミノ基を意味する。
【００３７】
低級アルキルカルバモイル基とは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル）で置換されるカルバモイル基を意味する。
【００３８】
ジ（低級アルキル）カルバモイル基とは、同じであるか異なっているＣ１−６アルキル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル）で置換されるカルバモイル基を意味する。
【００３９】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等のハロゲン原子を意味する。
【００４０】
アリールは、フェニル、インデニル、又はナフチル等のＣ６−１０単環式又は縮合環式アリール基を指す。
【００４１】
複素環とは、例えば０個〜３個の窒素原子（−ＮＲｄ−）、０個〜１個の酸素原子（−Ｏ−）、及び０個〜１個の硫黄原子（−Ｓ−）等の少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単環式飽和複素環式基、又は不飽和単環式基、縮合複素環式基を指す。飽和単環式複素環式基の非限定的な例には、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、又はピラゾリジニル等の５員又は６員の飽和複素環式基が含まれる。不飽和単環式複素環式基の非限定的な例には、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、又はピリミジニル等の５員又は６員の不飽和複素環式基が含まれる。不飽和縮合複素環式基の非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、キノリル、ベンゾチゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｚｏｌｙｌ）、クロマニル、ベンゾフラニル等の不飽和二環式複素環式基が含まれる。
【００４２】
Ｒｃ及びＲ１は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成することができる。複素環式環の非限定的な例には、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、又は１−ピラゾリジニル等の５員〜６員の飽和複素環、及び１−イミダゾリル等の５員〜６員の不飽和複素環が含まれる。
【００４３】
Ｒ１のアルキル、アリール、複素環式基は、場合により１つ以上の置換基で置換されてもよく、これらの置換基は、同じであるか異なっており、これらには、低級アルキル；シクロアルキル、ヒドロキシル；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、又は３−ヒドロキシプロピル等のヒドロキシＣ１−６アルキレン；低級アルコキシ；２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、又は３−メトキシプロピル等のＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；ニトロ；アシル；カルボキシル；低級アルコキシカルボニル；ハロゲン；メルカプト；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、又はブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ；メトキシエチルチオ、メチルチオエチルチオ、ヒドロキシエチルチオ、又はクロロエチルチオ等の置換Ｃ１−６アルキルチオ；アリール；４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、又は３，４−ジクロロフェニル等の置換Ｃ６−１０単環式又は縮合環式アリール；フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、又はピリミジニル等の５員又は６員の不飽和複素環；インドリル、イソインドリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、クロマニル、ベンゾフラニル、又はフタリミノ（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｎｏ）等の二環式不飽和複素環が含まれる。
【００４４】
Ｒ２のアルキル、アリール、複素環式基は、場合により１つ以上の置換基で置換されてもよく、これらの置換基は、同じであるか異なっており、これらには、ヒドロキシル；メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ等のＣ１−６アルコキシ；カルボキシル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はプロポキシカルボニル等のＣ２−７アルコキシカルボニル、及びハロゲンが含まれる。
【００４５】
Ｒｃのアルキル、アリール、複素環式基は、場合により１つ以上の置換基で置換されてもよく、これらの置換基は、同じであるか異なっており、これらには、Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；シアノ；アリール；４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、又は３，４−ジクロロフェニル等の置換アリール；ニトロ及びハロゲンが含まれる。
【００４６】
Ｒｃ及びＲ１並びにこれらが結合する窒素原子と共に形成される複素環は、場合により１つ以上の置換基と置換されてもよく、これらの置換基は、同じであるか異なっており、これらには、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキレン；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルコキシ；及びシアノを含む。
【００４７】
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、Ｄ体又はＬ体の天然のアミノ酸残基（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、及びＶａｌ）、並びに非天然のアミノ酸（例えば、フォスフォセリン、フォスフォスレオニン、フォスフォチロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸塩；馬尿酸、オクタヒドロインドール２カルボン酸、スタチン、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリン３カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、−メチルアラニン、パラベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、及びｔｅｒｔブチルグリシン）を含む。この用語は又、従来のアミノ保護基（例えば、アセチル又はベンジルオキシカルボニル）を含む天然又は非天然のアミノ酸、並びにカルボキシ末端で保護された天然及び非天然のアミノ酸（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル若しくはベンジルエステル、又はアミド；或いはメチルベンジルアミド）を含む。その他の好適なアミノ保護基及びカルボキシ保護基は、当業者に既知である（Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、及び本明細書に引用した参考文献を参照）。アミノ酸は、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、又は例えばシステインの硫黄等のその他何れかの有益な結合部位を介して化学式（Ｉ）の化合物の残りに結合することができる。
【００４８】
「ｔｏｌｌ様受容体」（ＴＬＲ）という用語は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰｓ）に結合し、哺乳動物の免疫反応を促進する受容体ファミリーの１メンバーを指す。例えばＴＬＲ１−１０等の１０種類の哺乳動物のＴＬＲが知られている。
【００４９】
「ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト」（ＴＬＲアゴニスト）という用語は、ＴＬＲに結合し受容体に拮抗する分子を指す。合成ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲに結合し受容体を活性化させるように設計された化合物である。本明細書に示される新規のＴＬＲアゴニストの例には、「ＴＬＲ−７アゴニスト」、「ＴＬＲ−８アゴニスト」、及び「ＴＬＲ−９アゴニスト」が含まれる。
【００５０】
本明細書で使用される「核酸」という用語は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、一本鎖、二本鎖、高度に凝集したハイブリダイゼーションモチーフ、及びこれらの任意の化学修飾を指す。修飾には、電荷の追加、分極率、水素結合、静電相互作用、及び核酸リガンドベース又は核酸リガンド全体へフラクショナリティーを組み込む化学基を提供することが含まれるが、これらに限定されない。このような修飾には、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ホスホジエステル基修飾（例えば、ホスホロチオ酸塩、メチルホスホン酸塩）、２位の糖修飾、５位のピリミジン修飾、７位のプリン修飾、８位のプリン修飾、９位のプリン修飾、環外アミンの修飾、４チオウリジン置換、５ブロモ又は５ヨードウラシルの置換；バックボーン修飾、メチル化、及びイソ塩基、イソシチジン及びイソグアニジン等の通常とは異なる塩基対の組み合わせ等が含まれるが、これらに限定されない。核酸は又、例えばニトロインドール等の非天然の塩基も含んでよい。修飾は又、ＢＨＱ、フルオロフォア、又は別の部分によるキャッピング等の３’及び５’末端修飾を含んでもよい。
【００５１】
Ｘ１の特定の値は、硫黄原子、酸素原子、又は−ＮＲｃ−である。
【００５２】
別の特定のＸ１は、硫黄原子である。
【００５３】
別の特定のＸ１は、酸素原子である。
【００５４】
別の特定のＸ１は、−ＮＲｃ−である。
【００５５】
別の特定のＸ１は、−ＮＨ−である。
【００５６】
Ｒｃの特定の値は、水素、Ｃ１−４アルキル、又は置換Ｃ１−４アルキルである。
【００５７】
Ｒ１及びＲｃを合わせた特定の値は、これらが複素環式環又は置換複素環式環を形成した時の値である。
【００５８】
Ｒ１及びＲｃを合わせた別の特定の値は、置換又は非置換モルホリノ環、ピペリジノ環、ピロリジノ環、又はピペラジノ環である。
【００５９】
Ｒ１の特定の値は水素、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキルである。
【００６０】
別の特定のＲ１には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、３−メチルチオプロピル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、ベンジル、フェネチル、４−ピリジルメチル、シクロヘキシルメチル、２−チエニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、又は４−クロロフェニルメチルがある。
【００６１】
別の特定のＲ１には、水素、ＣＨ３−、ＣＨ３−ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ヒドロキシＣ１−４アルキレン、又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキレンがある。
【００６２】
Ｒ１の別の特定の値は、水素、ＣＨ３−、ＣＨ３−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、又はＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００６３】
Ｒ２の特定の値は、水素、ハロゲン、又はＣ１−４アルキルである。
【００６４】
Ｒ２の別の特定の値は、水素、クロロ、ブロモ、ＣＨ３−、又はＣＨ３−ＣＨ２−である。
【００６５】
アルキル基、アリール基、又は複素環式基上の置換の特定の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、又はアリールである。
【００６６】
Ｘ２の特定の値は、最大約２４個の原子を有する結合又は鎖であり、これらの原子は、炭素、窒素、硫黄、非過酸化酸素（ｎｏｎ−ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｏｘｙｇｅｎ）、及びリンからなる群から選択される。
【００６７】
Ｘ２の別の特定の値は、約４個〜１２個の原子を有する結合又は鎖である。
【００６８】
Ｘ２の別の特定の値は、約６個〜９個の原子を有する結合又は鎖である。
【００６９】
Ｘ２の別の特定の値は、以下の化学式である：
【００７０】
【化５】
2009504803.tif 000005
Ｘ２の別の特定の値は、以下の化学式である：
【００７１】
【化６】
2009504803.tif 000006
特定の補助基は、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、抗原、核酸、生体物質、又は微生物である。
【００７２】
特定のペプチドは、２個〜約２０個のアミノ酸残基を有する。
【００７３】
別の特定のペプチドは、１０個〜約２０個のアミノ酸残基を有する。
【００７４】
特定の補助基は炭水化物である。
【００７５】
特定の核酸は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はＰＮＡである。
【００７６】
特定の生体物質は、細胞、脂質、ビタミン、又は補因子である。
【００７７】
別の特定の生体物質は細胞又は脂質である。
【００７８】
特定の抗原は微生物である。
【００７９】
特定の微生物は、ウイルス、細菌、又は真菌である。
【００８０】
別の特定の微生物はウイルス又は細菌である。
【００８１】
特定の細菌は、炭疽菌（炭疽菌）、リステリア菌、野兎病菌、又はサルモネラである。
【００８２】
特定のサルモネラは、ネズミチフス菌（ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）又は腸炎菌（ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）である。
【００８３】
特定のウイルスは、ＲＮＡウイルス、ＲＮＡウイルス生成物、又はＤＮＡウイルスである。
【００８４】
特定のＤＮＡウイルスはＢ型肝炎ウイルスである。
【００８５】
本発明の特定の化合物は、以下の一般化学式を有する：
【００８６】
【化７】
2009504803.tif 000007
（式中、ＩＡは本明細書に開示されたものであり；Ｌは不在であるか、又は結合基であり；各Ａ１基は独立して補助基を表す）。
【００８７】
一実施形態において、ウイルス感染は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を起こすコロナウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスによって起きる。
【００８８】
別の実施形態において、ウイルス感染は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を生じるコロナウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、又はＣ型肝炎ウイルスにより生じる。
【００８９】
処置できる特定の癌には、メラノーマ、表在性膀胱癌、光線角化症、上皮内腫瘍、及び基底細胞皮膚癌、扁平上皮癌等が含まれる。更に、本発明の方法には、例えば光線角化症又は上皮内腫瘍、家族性ポリポーシス（ポリプ）、子宮頚部形成異常、子宮頸癌、表在性膀胱癌、及び感染によるその他何れかの癌（例えば、リンパ腫、カポジ肉腫、白血病）等の前癌状態の処置が含まれる。
【００９０】
処置できる病態又は症状の非限定的な例には、ウイルス性疾患、癌、並びに胃腸管、脳、皮膚、関節、及びその他の組織の炎症性疾患が含まれる。
【００９１】
補助基は、（ａ）標的細胞のエンドソーム内の受容体にファーマコフォアを向けることを助ける、（ｂ）受容体と架橋することによってファーマコフォアが導入するシグナル伝達を強化する、、及び／又は（ｃ）ファーマコフォアが補助基（例えば、免疫反応）に対する反応を増強することによって、ファーマコフォア（化学式（Ｉ）の化合物）の薬理作用を強化すると考えられている。補助基は、一般的にファーマコフォアとの安定した結合を形成しなければならず、プロドラッグとして作用しない。
【００９２】
本発明は、化学式（Ｉ）の化合物の組成物を、場合によりイノシンモノリン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）、このような化合物のエナンチオマー、このような化合物のプロドラッグ、又はこのような化合物の薬学的に許容される塩の阻害薬と共に含む。本明細書で使用される「ＩＭＰＤＨ阻害薬」とは、酵素イノシンモノリン酸脱水素酵素の阻害薬を指す。現在、臨床では、リバビリン、ミゾリビン、及びミコフェノール酸モフェチルという３種類のＩＭＰＤＨ阻害薬が使用されている。リバビリン及びミゾリビンは、細胞内でリン酸化されＩＭＰ類似体を産生するプロドラッグである（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｃｕｆｆ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ６：５１９−５３６  （１９９９））。ビラミジンはリバビリンのプロドラッグである。ミコフェノール酸モフェチルは免疫抑制薬であり、腸肝再循環に起因すると考えられる胃腸刺激性特性を有する（Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕ  Ｃ，  Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  １：７１−７７  （２００１））。プロドラッグであるミゾリビンアグリコンは、ＩＭＰＤＨ阻害薬として使用される。ミゾリビン及びミゾリビンアグリコンのプロドラッグを含めたＩＭＰＤＨ阻害薬のその他の非限定的な例については、米国特許出願第２００５０００４１４４号に開示されている。
【００９３】
化合物が十分に塩基性又は酸性であり、安定した非毒性の酸性塩又は塩基性塩を形成する場合には、本化合物を塩として投与するのが適切な場合がある。薬学的に許容される塩の例には、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸、酢酸塩、安息香酸塩、アスコビン酸、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩等の、生理学的に許容される陰イオンを形成する酸と共に形成された有機酸添加塩がある。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含めた好適な無機塩も形成される場合がある。
【００９４】
薬学的に許容される塩は、例えばアミン等の十分に塩基性の化合物を好適な酸と反応させて、生理学的に許容される陰イオンを得る等の、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して、得られる場合がある。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、若しくはリチウム）塩、又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製することができる。
【００９５】
本発明の化合物（結合体）は、当該技術分野で既知の標準的な合成法を使用して調製することができる。一般的なエステル合成を次に示す。
【００９６】
【化８】
2009504803.tif 000008
【００９７】
【化９】
2009504803.tif 000009
特定の化合物を調製する更なる例は、本明細書に記載される。
【００９８】
化学式Ｉの化合物は、薬学的組成物として配合し、選択した投与経路、即ち、経口投与又は非経口投与、静注、筋注、局所又は皮下投与経路に適合した種々の形態でヒト患者等の哺乳動物の宿主に投与することができる。
【００９９】
従って、本化合物は、全身投与、例えば不活性希釈剤又は同化性の食用担体等の薬学的に許容される溶媒と組み合わせて経口投与する場合がある。本化合物は硬い又は柔らかいシェルゼラチンカプセル剤に封入する場合もあれば、錠剤に打錠される場合もあり、患者の食事の食物に直接混入される場合もある。経口治療投与の場合、有効な化合物を１つ以上の賦形剤と組み合わせて、摂取できる錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル、懸濁液、シロップ、オブラート等の形態で使用される場合がある。このような組成物及び調製は、少なくとも０．１％の有効な化合物を含んでいなければならない。組成物と調合物の割合は当然ながら異なる場合があり、好都合なことには、所与の単位投与形態の重量の約２％〜約６０％となる場合がある。このような治療上有用な組成物における有効な化合物の量は、有効な投与レベルが得られるような量である。
【０１００】
タブレット、トローチ、丸剤、カプセル剤等は又、以下を含有する場合がある：即ち、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチン等の結合剤；第２リン酸カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤沢剤；スクロース、フルクトース、ラクトース、又はアスパルテーム等の甘味料；ペパーミント、サリチル酸メチル、又はチェリーフレーバ等の香料添加剤が添加される場合がある。単位投与剤型がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコールのような液体の担体を含む場合がある。その他種々の材料がコーティングとして、或いは固体の投与形態の物理的な形態をその他の様式で修飾する目的で存在する場合もある。例えば、タブレット、丸剤、又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラック、又は砂糖等でコーティングされる場合がある。シロップ又はエリキシルは、有効な化合物、甘味剤としてのスクロース又はフルクトース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジフレーバー等の香料を含む場合がある。突然ながら、何れかの単位投与形態の調製に使用される何れの材料も、薬学的に許容され、使用する量で実質的に非毒性でなければならない。更に、有効な化合物は、徐放性製剤及びデバイスに組み困れる場合もある。
【０１０１】
有効な化合物は又、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内投与される場合がある。有効な化合物又はその塩の溶液は、水中で調製してもよく、場合により非毒性の界面活性剤と混合してもよい。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びこれらの混合物、油の中で調製することもできる。通常の保存及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐ防腐剤を含んでいる。
【０１０２】
注射又は注入に好適な医薬品投与形態は、無菌の注射又は注入溶液又は分散液を即席で調製するように適合された、場合によりリポソームに封入した有効成分を含む無菌の水溶液又は分散液又は無菌の散剤を含んでもよい。何れの場合も、最終的な投与形態は、製造及び保存条件下で無菌、液体、安定していなければならない。液体の担体又は溶媒は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、植物油、無毒グリセリルエステル、及びこれらの好適な混合物を含む溶媒又は液体の分散媒体であってよい。適切な流動性は、例えばリポソームを配合する、分散液の場合には必要な粒径を維持する、又は界面活性剤を使用することによって、維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌薬及び抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって生じさせることができる。多くの場合、砂糖、緩衝剤、又は塩化ナトリウム等の等張剤を含むのが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムとゼラチン等の、吸収遅延剤を組成物に使用することによって生じさせることができる。
【０１０３】
無菌の注射溶液は、必要量の有効化合物を、上記のその他種々の成分を含む好適な溶媒に組み込み、必要に応じて濾過滅菌することによって調製される。無菌の注射溶液を調製するための無菌散剤の場合、好ましい調製法には、真空乾燥及び凍結乾燥法があり、これによって有効な成分の粉末と、予め無菌濾過した溶液内に存在するその他何れかの所望の成分が得られる。
【０１０４】
局所投与の場合、本化合物は、純粋な形態、即ち、化合物が液体である時に適用される場合がある。しかし、一般的には、本化合物を、皮膚科学的に許容される担体（固体である場合もあれば、液体である場合もある）と組み合わせて、組成物又は配合物として皮膚に投与することが望ましい。
【０１０５】
有用な固体の担体には、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等の細かく分割された固体が含まれる。有用な液体の担体には、場合により非毒性の界面活性剤を使用して本化合物を効果的なレベルで溶解又は分散することができる、水、アルコール、グリコール、水アルコール／グリコールの混合物が含まれる。芳香剤及び追加の抗菌剤等の補助薬を追加して、所与の使用法の特性を最適化することもできる。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用してもよければ、眼帯及びその他の包帯の含浸に使用してもよく、ポンプ型又はエアロゾルスプレーを使用して患部に噴霧してもよい。
【０１０６】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪族アルコール、修飾セルロース、又は修飾ミネラル剤等の増粘剤を液体担体と共に使用して、拡散性ペースト、ゲル、軟膏剤、石鹸等を形成し、使用者の皮膚に直接塗布することもできる。
【０１０７】
化学式Ｉの化合物を皮膚に送達するために使用できる有用な皮膚科用組成物の例は、当業者に既知である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら、（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら、（米国特許第４，５５９，１５７号）、及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【０１０８】
化学式Ｉの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるこれらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性とｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することで決定することができる。マウス及びその他の動物における有効量をヒトに外挿するための方法は、当業者に既知である。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【０１０９】
一般的に、ローション等の液体組成物における化学式Ｉの化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％である。ゲル又は散剤等の半固体又は固体組成物の濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜２．５重量％である。
【０１１０】
処置に使用するのに必要な化合物、又はその有効な塩又は誘導体の量は、選択した特定の塩だけでなく、投与経路、処置する症状の性質、患者の年齢及び病態により異なり、最終的には主治医又は臨床医の判断による。
【０１１１】
しかし一般的に好適な用量は、約０．５〜約１００ｍｇの範囲、例えば、約１０〜約７５ｍｇ／体重ｋｇ／日（例えば、３〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日）、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１１２】
化合物は、単位用量形態で好都合に投与され、例えば単位用量形態当たり、５〜１０００ｍｇ、好都合には１０〜７５０ｍｇ、最も好都合には５０〜５００ｍｇの有効成分を含む。
【０１１３】
理想的には、有効成分は約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１〜５０μＭ、最も好ましくは約２〜約３０μＭのピーク血漿濃度を達成するように投与しなければならない。これは例えば、場合により生理食塩液内に有効成分を０．０５〜５％含む溶液を静注するか、又は有効成分を１〜１００ｍｇ含むボーラスとして経口投与することによって達成される場合がある。望ましい血中濃度は、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時の連続静注によって、又は有効成分を約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇ含む間欠的注入によって維持される場合がある。
【０１１４】
所望の用量は、単回投与で、又は用量を１日当たり例えば２回、３回、４回又はそれ以上に分けて投与することにより好都合に提供される場合がある。分服は、例えば数回の緩めに間隔を空けて投与する等（吸入器から何回も吸入する、又は何回か点眼剤を目に適用する）更に分ける場合もある。
【０１１５】
本発明の化合物がＴＬＲアゴニストとして作用する機能は、当業者に周知である薬学的モデル（Ｌｅｅら、ＰＮＡＳ，  １００  ｐ６６４６−６６５１，  ２００３に開示される手順を含む）を使用して決定される場合がある。
【０１１６】
化学式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスは、本発明の更なる実施形態として提供され、以下の手順によって説明される。これらの手順において、一般的な遊離基の意味は、特に記載がない限り、上記と同様である。
【実施例】
【０１１７】
一般的な化学
試薬及び溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）から調達した。未修正の融点は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩキャピラリー融点装置で測定した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ５００  ＮＭＲ分光光度計で４９９．８ＭＨｚにて記録するか、或いはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＮＭＲ分光光度計で４００．０６ＭＨｚにて記録した。化学シフトは、指示した基準からスケール上でｐｐｍにて報告した。陽性及び陰性のイオンループ質量スペクトルは、カリフォルニア大学サンディエゴ校化学学部（米国カリフォルニア州サンディエゴ）で実施した。元素分析は、ＮｕＭｅｇａ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｌａｂｓ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）で実施した。カラムクロマトグラフィーは、指示した溶媒系を使用してＥ  Ｍｅｒｃｋシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で実施した。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ−２５４プレート（ＥＭ試薬）上で実施した。
【０１１８】
（実施例１）  ４−（２，６−ジクロロプリン−９−イルメチル）ベンゾニトリルの調製
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。濾過により不溶性無機塩を除去した後、濾液を水（１，５００ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させることにより、残留物を得た。この残留物に、１：２：１０の酢酸エチル／アセトン／ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを実施した。収率は３．３３ｇであった（６９％）。ＵＶ、ＮＭＲ、及びＭＳは構造体代入と一致していた。
【０１１９】
（実施例２）  ４−（６−アミノ−２−クロロプリン−９−イルメチルベンゾニトリル）の調製
実施例１の生成物（１．９ｇ）をスチールの反応槽に入れ、メタノリックアンモニア（８０ｍＬ、７Ｎ）を加えた。密封した反応槽を６０℃にて１２時間加熱し、氷の中で冷却し、固体生成物を濾過した。収率は１．０９ｇであった。ＵＶ、ＮＭＲ、及びＭＳは構造体代入と一致していた。
【０１２０】
（実施例３）  ４−［６−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）プリン−９−イルメチル］ベンゾニトリルの調製
ナトリウム金属（８１ｍｇ）を２メトキシエタノール（３０ｍＬ）中で加熱して溶解し、２−メトキシエタノールのナトリウム塩を生成する。この溶液に、メトキシエタノール（３００ｍＬ、加熱）に溶解した実施例２の生成物（１．０ｇ）を加える。反応混合液を１１５℃の温浴にて８時間加熱し、真空で乾燥近くまで濃縮し、残留物を酢酸エチルと水で分離する。ジクロロメタン中で５％のメタノールを使用した有機層のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを行い、７６３ｍｇの生成物を得た。ＮＭＲは構造体代入と一致している。
【０１２１】
（実施例４）  ４−［６−アミノ−８−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）プリン−９−イルメチル］ベンゾニトリルの調製
実施例３の生成物（７００ｍｇ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、臭素（７ｍＬ）を滴下する。混合物を室温にて一晩撹拌し、チオ硫酸ナトリウム（０．１Ｍ、２Ｌ）水溶液で抽出し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ、飽和）で抽出する。有機層からの残留物に、ジクロロメタン中３％のメタノールを使用したシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ブロモ生成物４６０ｍｇを得る。ＮＭＲ、ＵＶ、及びＭＳは構造体代入と一致している。
【０１２２】
（実施例５）  ４−［６−アミノ−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）プリン−９−イルメチル］ベンゾニトリルの調製
ナトリウムメトキシドを乾燥メタノール（３０ｍＬ）中でナトリウム金属（８１ｍｇ）の反応によって生成する。実施例４の生成物（７００ｍｇ）は、乾燥ジメトキシエタンに溶解し、温度を１００℃まで上げる。一晩反応させた後、混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン中５％メタノールを使用したシリカ上で残留物をクロマトグラフする。収率は１２０ｍｇである。ＮＭＲは構造体代入と一致している。
【０１２３】
（実施例６）  リチウムＮ、Ｎ’−（ジメチルエチレンジアミノ）アルミニウムヒドリドの調製
ニトリルをアルデヒド機能に変換するために使用するこの還元剤は、実質的に、Ｂｕｌｌ．  Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （２００２），  ２３（１２）  １６９７−１６９８に記載の通り調製する。乾燥ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液を調製する。
【０１２４】
（実施例７）  ４−［６−アミノ−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）プリン−９−イルメチル］ベンズアルデヒドの調製
実施例５の生成物（１００ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却する。実施例６で生成した試薬（０．７２ｍＬ）を反応フラスコに加え、混合液を０℃〜５℃にて１時間撹拌し、３Ｍ  ＨＣｌを添加して焼き入れする。次いで混合物を酢酸エチル、ジクロロメタンで抽出し、真空で濃縮して８５ｍｇを得る。ＮＭＲは構造体代入と一致している。
【０１２５】
（実施例８）  ４−［６−アミノ−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）プリン−９−イルメチル］ベンズアルデヒド（１Ｖ１５０）の調製
実施例７の生成物（８００ｍｇ）を、ヨウ化ナトリウム（５０４ｍｇ）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）と組み合わせた後、クロロトリメチルシラン（０．５ｍＬ）を緩徐に添加する。混合物を７０℃にて３．５時間加熱し、冷却した後、濾過する。固形産物を水、次いでエーテルで洗浄し、４０６ｍｇを得る。ＮＭＲ、ＵＶ、及びＭＳは構造体代入と一致している。この材料はリンカーと補助基の間の結合体化反応に好適である。
【０１２６】
（実施例９）  メチル４−［６−アミノ−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）プリン−９−イルメチル］安息香酸塩の調製（Ｊａｙａｃｈｉｔｒａら、Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍ，  （２００３）  ３３（１９），  ３４６１−３４６６に記載の手順）
実施例５の生成物（１ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（５ｍＬ）に溶解し、新たに蒸留したＢＦ３エーテル化合物（４ｍｍｏｌ）を溶液に加える。得られた混合物をアルゴン下で２０時間還流する。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で回収し、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。蒸発後、生成物をジクロロメタン中の５％メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、０．８ｍｍｏｌを得る。
【０１２７】
（実施例１０）  ４−［６−アミノ−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）プリン−９−イルメチル］安息香酸の調製
実施例９の生成物（１００ｍｇ）を、ヨウ化ナトリウム（６３ｍｇ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）と組み合わせた後、クロロトリメチルシラン（１２０ｍＬ）を緩徐に添加する。混合物を７０℃にて６時間加熱し、冷却した後、濾過した。固形生成物を水、次いでエーテルで洗浄し、５１ｍｇを得る。
【０１２８】
（実施例１１）  ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［６−アミノ−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）プリン−９−イルメチル］安息香酸塩の調製
実施例１０の生成物（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン又はジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（２ｍｍｏｌ）を添加する。この溶媒に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて１時間撹拌する。混合物を真空乾燥させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２ｍｍｏｌの生成物を得る。この生成物は１級アミンを含む結合体化反応に好適である。
【０１２９】
（実施例１２）  ＩＶ１５０とマウス血清アルブミン（ＭＳＡ）の結合体化
ＳＡＮＨによるＭＳＡの修飾：ＭＳＡ  ２００μＬ（２５ｍｇ／ｍＬ）を、結合体化緩衝剤（１Ｍ  ＮａＰｉ、ｐＨ＝７．２）１００μＬ及びＰＢＳ  ６９０μＬに混合した。ＤＦＭ  １０μＬ中のＳＡＮＨ  ８４４μｇ（ＭＳＡに対し４０倍モル過剰）をタンパク溶液に添加した（反応混合液中のＭＳＡの最終濃度は５ｍｇ／ｍＬ）。その後緩徐な混合作用を室温にて２時間続けた。過剰なＳＡＮＨを除去するために、反応混合液をＰＢＳで平衡に保ったＮＡＰ−１０カラムに投入し、修飾したＭＳＡをＰＢＳ  １．５ｍＬで溶出した。
【０１３０】
ＳＡＮＨで修飾したＭＳＡへのＩＶ１５０の添加：ＤＭＦ  １０μＬに溶解したＩＶ１５０  ４６０μｇをＳＡＮＨで修飾したＭＳＡに添加し、反応混合物を室温にて一晩培養した。過剰なＩＶ１５０を除去するために、ミクロスピンカラム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ：ＢＩＯＭＡＸ  ５Ｋ）を使用して反応混合液を１ｍＬに濃縮し、上記のようにＮＡＰ−１０に投入した。
【０１３１】
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の技術分野における従来の意味を有する。本明細書で引用した全ての刊行物、特許、及び特許文書は、参考として本明細書で個別に援用される。矛盾がある場合は、本明細書中の定義を含め、本開示内容が優先される。以上において、本発明を、種々の特定の及び好ましい実施形態及び技法を参照しながら説明してきたが、本発明の趣旨及び適用範囲から逸脱しない範囲で多くの変更及び改変が行われる場合があることを理解しなければならない。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】図１は、化学式Ｉの化合物（ＯＶＡ／ＩＶ１５０結合体）の吸収クロモフォア（約３５０ｎｍ）を示すグラフである。
【図２】図２は、骨髄由来樹状細胞（ＢＭＤＣ）の刺激を示すグラフである。
【図３】図３は、ＴＬＲ７アゴニストＵＣ−１Ｖ１５０とマウス血清アルブミン（ＭＳＡ）の結合体化を示す図である。結合体化の成功は、ＵＶ分光法によって示される。ＭＳＡに対するＵＣ−１Ｖ１５０の比率は、約５：１である。
【図４】図４Ａ及び図４Ｂは、ＵＣ−１Ｖ１５０及びＭＳＡ結合体がネズミの骨髄由来マクロファージ（４Ａ）とヒト末梢血単核球（４Ｂ）の両方を活性化したところを示す図である。細胞は、ＢＭＤＭ中で０．５ｎＭ〜１０μＭ、ＰＢＭＣ中で０．１〜１０μＭの種々の濃度の化合物で培養した。２４時間後に培養上清液を回収し、Ｌｕｍｉｎｅｘでサイトカインレベルを分析した。
【図５】図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ、及び図５Ｄは、ＵＣ−１Ｖ１５０／ＭＳＡの作用の力価と期間が増加したことを示す図である。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、（Ａ）ＴＬＲリガンドであるＳＭ−３６０３２０  ０．１マイクロモルを、又は（Ｂ）ＴＬＲ７アゴニストＵＣ−１Ｖ１５０（アルデヒド修飾ＳＭ−３６０３２０）又はＵＣ−１Ｖ１５０／ＭＳＡの等量を、マウス１匹につき５００μｇＭＳＡまで静注（ｉ．ｖ．）した。指示した時点で血清試料を回収し、Ｌｕｍｉｎｅｘでサイトカインレベルを分析した。ＭＳＡはマウス血清アルブミンである。元のＴＬＲ７リガンドＳＭ−３６０３２０の作用は、２時間しか続かなかったが、ＵＣ−１Ｖ１５０／ＭＳＡの効果は少なくとも６時間まで伸びた。
【図６】図６は、不活性化されたＳＩＶと結合体化したＵＣ−１Ｖ１５０の作用（６Ａ）、又はＯＤＮと共にＯＶＡと結合体化したＵＣ−１Ｖ１５０の作用（６Ｂ）を示す図である。骨髄ＢＭＤＣは、指示の通り０．１μｇ／ｍＬの種々の条件で２４時間培養した。細胞上清中のＩＬ−１２レベルをＥＬＩＳＡで測定した。
【図７Ａ】図７Ａ及び図７Ｂは、ＵＣ−１Ｖ１５０／ＭＳＡの力価が増加したことを示す図である。Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、１匹当たりＳＭ−３６０３２０又はＵＣ−１Ｖ１５０  ３８０ｎｍｏｌを、又はＵＣ−１Ｖ１５０／ＭＳＡ  ５００μｇ（ＵＣ−１Ｖ１５０  ３．８ｎｍｏｌと等価）を静注（ｉ．ｖ．）した。２時間後に血清試料を回収し、Ｌｕｍｉｎｅｘでサイトカインレベルを分析した。同様の効果を達成するには、ＵＣ−１Ｖ１５０／ＭＳＡに比べて、ＵＣ−１Ｖ１５０又はＳＭ−３６０３２０では少なくとも１００倍高い濃度が必要であった。
【図７Ｂ】図７Ａ及び図７Ｂは、ＵＣ−１Ｖ１５０／ＭＳＡの力価が増加したことを示す図である。Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、１匹当たりＳＭ−３６０３２０又はＵＣ−１Ｖ１５０  ３８０ｎｍｏｌを、又はＵＣ−１Ｖ１５０／ＭＳＡ  ５００μｇ（ＵＣ−１Ｖ１５０  ３．８ｎｍｏｌと等価）を静注（ｉ．ｖ．）した。２時間後に血清試料を回収し、Ｌｕｍｉｎｅｘでサイトカインレベルを分析した。同様の効果を達成するには、ＵＣ−１Ｖ１５０／ＭＳＡに比べて、ＵＣ−１Ｖ１５０又はＳＭ−３６０３２０では少なくとも１００倍高い濃度が必要であった。
【図８】図８は、二重結合体（ＯＶＡ／ＩＶ１５０／１０４３）のＵＶスペクトルを示す図である。
【図９】図９は、ＯＶＡ／ＯＤＮ／ＩＶ１５０結合体を使用して、ＢＭＤＣ中でＩＬ−１２を誘導したところを示す図である。
【図１０】図１０は、ＳＩＶ粒子とＩＡ化合物ＩＶ１５０の直接結合体化を示す図である。
【図１１】図１１は、化学式ＩＡを有する化合物にウイルス粒子が付着した本発明の化合物を調製する機能、及び本化合物のＴＬＲアゴニスト活性を示す図である。
【図１２】図１２は、リンカーとＴＬＲリガンドを含む結合体に対して抗体の特異性が上昇する分子領域を示す図である。
【図１３】図１３Ａ及び図１３Ｂは、ウェスタンブロット分析でゲル上のそれぞれのレーンに適用された４種類の物質の相違を示す図である。図１３Ａでは、ゲル膜を抗オバルブミン（抗ＯＶＡ）抗体でプロービングしたところ、全てのレーンから陽性のバンドが得られ、予想通りＯＶＡが全てのレーンで検出されたことが示されている。図１３Ｂでは、ゲル膜を結合体のＴＬＲリガンド部分に対する選択性を高めた抗体でプロービングしたことから、レーン４のみが陽性であり、ＴＬＲリガンドに対する抗体の特異性が確認された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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