(57)【要約】  本発明の目的は、良性前立腺肥大症の予防および治療に有用な薬物を調製するためのカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤の使用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
良性前立腺肥大症の治療および予防における使用のための薬剤を調製するためのピラゾール由来カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤化合物の使用。
【請求項２】
ピラゾール由来カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤化合物の、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
リモナバントおよびスリナバントから選択されるピラゾール由来カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤の、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
リモナバントの、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
スリナバントの、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
ピラゾール由来カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤が、良性前立腺肥大症の治療における使用のための別の活性成分と併用されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
リモナバントがアルフゾシンと併用されることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
スリナバントがアルフゾシンと併用されることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、良性前立腺肥大症の予防および治療における使用のための薬剤を調製するためのカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤の使用に関する。
【０００２】
より特には、本発明は、ピラゾールに由来するカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤の使用に関する。
【０００３】
本発明によれば、用語「ピラゾールに由来するカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤」は、欧州特許ＥＰ  ６５６  ３５４に記載され、国際一般名称がリモナバントである、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド、および欧州特許ＥＰ  １  １５０  ９６１に記載され、国際一般名称がスリナバントである、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される化合物を意味することを意図する。
【背景技術】
【０００４】
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）は、癌のためではなく前立腺の大きさの増加によって解剖学的に、および線維筋および腺の過形成によって組織学的に決定される状態である。
【０００５】
ＢＰＨは極めて一般的な状態で、４０歳以降の男性に起こり得る。前立腺の大きさの増加は尿道の部分的または全体的な閉塞を起こす場合があり、これは精液および尿の流れの減少に反映される。
【０００６】
前立腺癌を治療するためにカンナビノイド受容体変調剤を使用できる可能性は、多くの特許出願（例えば：ＷＯ２００１／０８７２９７、ＷＯ２００３／０８６２８８、ＷＯ２００５／０６７９１７）に記載されている。更に、文献（Ｓ．Ｓａｒｆａｒａｚら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５年、６５巻（５号）、１６３５−１６４１頁）中の結果は、ＷＩＮ−５５，２１２−２、即ち、混合されたＣＢ１／ＣＢ２作動剤の癌性前立腺細胞の増殖およびアポトーシスに対する効果を示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＥＰ６５６３５４
【特許文献２】ＥＰ１１５０９６１
【特許文献３】ＷＯ２００１／０８７２９７
【特許文献４】ＷＯ２００３／０８６２８８
【特許文献５】ＷＯ２００５／０６７９１７
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５年、６５巻（５号）、１６３５頁−１６４１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤化合物には非癌性肥大前立腺の大きさを減少し、結果として、良性前立腺肥大症を予防または治療する活性があることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
よって、本発明によれば、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤化合物、特には、リモナバントおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、ピラゾール由来カンナビノイド受容体拮抗剤を、良性前立腺肥大症の予防および治療における使用のための薬剤を調製するために使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明による医薬組成物は、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤化合物、特には、リモナバントおよびスリナバントから選択される、ピラゾール由来カンナビノイド受容体拮抗剤化合物の有効投薬量と、また少なくとも１種類の医薬上許容可能な賦形剤とを含む。
【００１２】
医薬形態および所望の投与方法によって、前記賦形剤は、当業者に既知で通常の賦形剤より選択される。
【００１３】
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物においては、以上の障害および疾病の予防または治療のために、動物へおよびヒトへ従来の医薬賦形剤との混合物として単位投与形態中で活性成分を投与できる。
【００１４】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル、粉体、顆粒および経口溶液または懸濁液などの経口投与形態、舌下、口腔、気管内、眼内または鼻腔内投与形態、吸入投与形態、局所、経皮、皮下、筋内または静脈内投与形態、直腸投与形態、およびインプラントを含む。局所塗布用には、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローション中で使用できる。
【００１５】
ゲルカプセルまたは錠剤などの経口投与形態が好ましい。
【００１６】
より特には、５および５０ｍｇの間の投薬量、より特には、５、１０および２０ｍｇの投薬量においてリモナバントを含むゲルカプセルまたは錠剤が好ましい。
【００１７】
更に、本発明による使用のためには、リモナバントおよびスリナバントから選択されるピラゾール由来カンナビノイド受容体拮抗剤を、ＢＰＨの治療において役立つ別の活性成分、例えば、アルフゾシン、タムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシンまたはインドラミンなどのアルファ遮断剤、またはフィナステライドまたはデュタステライドなどの５−アルファ−レダクターゼ阻害剤と併用できる。
【００１８】
別の特定の実施形態によれば、本発明の主題は、良性前立腺肥大症の予防および治療のためのリモナバントおよびアルフゾシンの組合せを含む医薬組成物の使用である。
【００１９】
また、本発明の主題は、良性前立腺肥大症の予防および治療のためのスリナバントおよびアルフゾシンの組合せを含む組成物の使用である。
【００２０】
本発明の別の様態によれば、リモナバントおよびスリナバントから選択されるピラゾール由来カンナビノイド受容体拮抗剤と、併用される他の活性成分とを、同時に、別々にまたは連続して投与できる。
【００２１】
「別々に使用」とは、別個の医薬形態中のそれぞれの、本発明による組成物の２種類の化合物の同時投与を意味することを意図する。
【００２２】
「連続して使用」とは、１つの医薬形態中において本発明による組成物の第１の化合物と、次いで別の医薬形態中において本発明による組成物の第２の化合物との連続投与を意味することを意図する。
【００２３】
この「連続して使用」の場合、本発明による組成物の第１の化合物の投与と、本発明による当該組成物の第２の化合物の投与との間の経過時間は、一般に２４時間を越えないが、化合物のどちらか一方が、例えば週に１度の投与が可能な医薬製剤中にある場合、経過時間はより長いこともある。
【００２４】
本発明による組成物を形成する化合物の１種類のみ、または２種類もしくは適切な場合は３種類の化合物の組合せのいずれかを含み、上記の種々の用途において利用できる医薬形態を、例えば、経口、経鼻、非経口または経皮投与に適切とできる。
【００２５】
また、「別々に使用」および「連続して使用」の場合、２つの個別の医薬形態が同一の投与経路または異なる投与経路（経口および経皮、または経口および経鼻、または非経口および経皮など）を意図する場合もある。
【００２６】
（実施例）
【実施例１】
【００２７】
ラット中のテストステロン誘発ＢＰＨの治療
雄ラットにカテーテルを挿入し、テストステロンのラット１匹当たり１８．７５ｍｇを皮下で４日前に与える。
【００２８】
０日から２１日まで、１回当たり１０ｍｇ／ｋｇまたは１回当たり３０ｍｇ／ｋｇの投薬量にてラットにリモナバントを毎日与える。
【００２９】
２２日目に動物を絶命し、動物の前立腺を分析する。
【００３０】
テストステロンでの事前処理により、ラットの前立腺全体および腹側前立腺の重量および体積が約３５％増加した。
【００３１】
リモナバントによる長期治療を受けたラットにおいては、前立腺の重量および体積の有意な減少が観察される。
【００３２】
並行して、リモナバントにより治療された動物においては、腹側前立腺の重量および体積の減少が観察される。
【００３３】
【表１】
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【００３４】
この減少は、テストステロンにより事前に誘発された増加の％として評価される。
【実施例２】
【００３５】
自然発生高血圧ラット中のＢＰＨの治療
Ｇｏｌｏｍｂら、Ｊ．Ａｎｄｒｏｌ．（２０００年）、２１巻（１号）、５８−６４頁およびＭａｔｉｔｕａｈｏｕら、Ｊ．Ａｎｄｒｏｌ．（２００３年）、２４巻（２号）、２６３−９頁に記載される通りの自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）モデルを使用する。
【００３６】
治療されなかったＳＨＲラットと、リモナバントの１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇにより２８日間治療されたラットとについて、前立腺葉の定性的な組織学的研究を行う。治療されなかったラットにおいては、腹側前立腺葉が多重上皮層および肥大支質を示すが、一方、治療されたラットにおいては、１０ｍｇ／ｋｇ以降、組織は正常であり肥大していない。
【国際調査報告】
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