(57)【要約】  本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性と関連する疾患または障害を処置または予防するためのこのような化合物を使用するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009514974.tif 000058
〔式中：
ｎは０、１、２および３から選択され；
ＷはＮおよびＣＨから選択され；
ＹはＯ、Ｓ、（ＣＨ２）１−２およびＣＲ４ａＲ４ｂから選択され；ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＺはＳおよびＯから選択され；
Ｒ１は−Ｘ１ＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｒ７、−Ｘ１ＳＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｒ７および−Ｘ１ＯＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｒ７から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２は独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ５およびＲ６はＲ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒にＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ２は独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；
Ｒ３はＣ１−８アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−４アルキル、ハロ、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシから選択される〕
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｎが０、１および２から選択され；
ＷがＮおよびＣＨから選択され；
ＹがＯ、ＳおよびＣＨ２から選択され；
ＺがＳおよびＯから選択され；
Ｒ１が−Ｘ１ＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｈ、−Ｘ１ＯＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｈおよび−Ｘ１ＯＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｈから選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２が独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ５およびＲ６が独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がＲ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒にＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そして
それぞれのＲ２が独立してハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；
Ｒ３がＣ１−８アルキルから選択され；そして
Ｒ４がハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＯおよびＳから選択され；そしてＲ１が−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＳＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＣＲ５Ｒ６ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈから選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６が独立して水素、メチル、メトキシおよびエトキシから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がＲ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がそれぞれ独立してメチルおよびシクロプロピルから選択され；そしてＲ３がメチルおよびイソプロピルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；２−エトキシ−３−｛３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；３−｛２−シクロプロピル−５−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；３−｛５−シクロプロピル−４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；３−｛２−シクロプロピル−３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−３−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−酪酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−酢酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチルスルファニル］−２，５−ジメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，５−ジメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，５−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸；｛２−シクロプロピル−５−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸；｛３−シクロプロピル−５−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸；｛４−シクロプロピル−３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸；｛２−シクロプロピル−３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸；｛３−シクロプロピル−４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛５−シクロプロピル−４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸；３−｛３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；２−｛３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；２−｛３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；１−｛３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−シクロペンタンカルボン酸；３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，５−ジメチル−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，５−ジメチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチルスルファニル］−２，５−ジメチル−フェノキシ｝−酢酸；３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，５−ジメチル−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；および２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，５−ジメチル−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＰＰＡＲ活性の調節が疾患の病状および／または総体症状を予防、阻害または改善することができる動物の疾患を処置する方法であって、該動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７】
ＰＰＡＲ活性が、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγから選択される少なくとも１つのＰＰＡＲである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
疾患または障害が、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、悪液質、炎症、関節炎、癌、食欲不振、拒食症、過食症、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、２型糖尿病およびシンドロームＸから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
疾患または障害がＨＩＶ消耗性症候群、長期の重病、筋肉量および／または筋肉強度の減少、減少した除脂肪体重、高齢者における筋肉強度および機能の維持、減少した筋肉持久力および筋肉機能、および高齢者における脆弱さから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
動物におけるＰＰＡＲ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＰＰＡＲ活性が、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγから選択される少なくとも１つのＰＰＡＲである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項１から５のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
１）請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２）下記から選択される少なくとも１個の活性成分：
ａ）インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなジペプチヂジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾル−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体（グリタゾン）のような抗糖尿病剤；
ｂ）ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)のような３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
ｃ）フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
ｄ）エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、ｔｅｒｔｅｏ−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
ｅ）ＨＤＬ増加性化合物；
ｆ）Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ）Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
ｈ）キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
ｉ）アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ）アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ）エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ）フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
ｍ）テガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
または、それぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬組合せ、とりわけ医薬組成物。
【請求項１６】
脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性腸疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、グルコース代謝の障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態を処置または予防するための、請求項１４に記載の医薬組成物または請求項１５に記載の組合せ。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、請求項１４に記載の医薬組成物または請求項１５に記載の組合せ。
【請求項１８】
脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性腸疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、グルコース代謝の障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態を処置または予防するための薬剤を製造するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、請求項１４に記載の医薬組成物または請求項１５に記載の組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００５年１１月７日出願の米国仮特許出願６０／７３４，５９２の優先権の利益を主張する。この出願の全ての記載は、引用により、それらの全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【背景技術】
【０００２】
技術分野
本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの活性と関連する疾患または障害を処置または予防するためのこのような化合物の使用法を提供する。
【０００３】
背景技術
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、それは、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。ある種のＰＰＡＲは、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多数の疾患状態と関連している。従って、ＰＰＡＲの活性を調節する分子は、このような疾患の処置における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
第１の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009514974.tif 000002
〔式中：
ｎは０、１、２および３から選択され；
ＷはＮおよびＣＨから選択され；
ＹはＯ、Ｓ、（ＣＨ２）１−２およびＣＲ４ａＲ４ｂから選択され；ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
ＺはＳおよびＯから選択され；
Ｒ１は−Ｘ１ＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｒ７、−Ｘ１ＳＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｒ７および−Ｘ１ＯＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｒ７から選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２は独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ５およびＲ６はＲ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒にＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
それぞれのＲ２は独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；
Ｒ３はＣ１−８アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−４アルキル、ハロ、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシから選択される〕
で示される化合物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。
【０００５】
第２の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を１種またはそれ以上の適当な賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
第３の局面において、本発明は、ＰＰＡＲ活性の調節が疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または改善できる動物の疾患の処置法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはそれらのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物またはそれらの薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
第４の局面において、本発明は、ＰＰＡＲ活性が疾患の病状および／または総体症状に関与する動物の疾患を処置するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００８】
第５の局面において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
定義
基および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造成分としての“アルキル”は、直鎖または分岐鎖であり得る。Ｃ１−６−アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１０】
“アリール”は６から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”はアリール基から生じる二価のラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は１個またはそれ以上の環員がヘテロ原子であるときのアリールを定義するとおりのものである。例えば、ヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”はアルキレン基を介して結合している上記のとおりのアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルはフェネチル、ベンジル、などを含む。
【００１１】
“シクロアルキル”は示された環原子の数を含む飽和または部分的に不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は本明細書に定義のとおりのシクロアルキルであるが、ただし、示された１個またはそれ以上の環炭素は−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される部分により置換されており、ここでＲは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素を保護する基である。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書で使用されるＣ３−８ヘテロシクロアルキルはモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン（piperidinylone）、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルなどを含む。
【００１２】
“ハロゲン”(またはハロ)は好ましくはクロロまたはフルオロを示すが、またブロモまたはヨードであり得る。
【００１３】
“処置”、“処置し”および“処置する”は、疾患および／または附随する症状を軽減するまたは無くす方法を意味する。
【００１４】
好ましい態様の記載
本発明は、１つまたはそれ以上のＰＰＡＲの活性の調節が疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または改善できる動物の疾患の処置法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
ある態様において、式Ｉの化合物に関して：
ｎが０、１および２から選択され；
ＷがＮおよびＣＨから選択され；
ＹがＯ、ＳおよびＣＨ２から選択され；
ＺがＳおよびＯから選択され；
Ｒ１が−Ｘ１ＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｈ、−Ｘ１ＯＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｈおよび−Ｘ１ＯＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｈから選択され；ここで、Ｘ１およびＸ２が独立して結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；そしてＲ５およびＲ６が独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がＲ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒にＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そして
それぞれのＲ２が独立してハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；
Ｒ３がＣ１−８アルキルから選択され；そして
Ｒ４がハロ−置換−Ｃ１−４アルコキシである。
【００１６】
他の態様において、ＹがＯおよびＳから選択され；そしてＲ１が−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＳＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＣＲ５Ｒ６ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈから選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６が独立して水素、メチル、メトキシおよびエトキシから選択されるか；またはＲ５およびＲ６がＲ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒にシクロペンチルを形成する。
【００１７】
他の態様において、Ｒ２がそれぞれ独立してメチルおよびシクロプロピルから選択され；そしてＲ３がメチルおよびイソプロピルから選択される。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は、２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；２−エトキシ−３−｛３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；３−｛２−シクロプロピル−５−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；３−｛５−シクロプロピル−４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；３−｛２−シクロプロピル−３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−３−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−酪酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−酢酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチルスルファニル］−２，５−ジメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，３−ジメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，５−ジメチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，５−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸；｛２−シクロプロピル−５−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸；｛３−シクロプロピル−５−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸；
【００１９】
｛４−シクロプロピル−３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸；｛２−シクロプロピル−３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸；｛３−シクロプロピル−４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛５−シクロプロピル−４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸；３−｛３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸；２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；２−｛３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；２−｛３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；１−｛３−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−シクロペンタンカルボン酸；３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，５−ジメチル−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，５−ジメチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチルスルファニル］−２，５−ジメチル−フェノキシ｝−酢酸；３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，５−ジメチル−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；および２−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−２，５−ジメチル−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸から選択される。
【００２０】
さらなる好ましい式Ｉの化合物は下記実施例および表において記載されている。
【００２１】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＰＰＡＲの活性を調節し、それ自体、ＰＰＡＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらにＰＰＡＲが疾患の病状および／または症状に関与する、疾患または障害を処置するための薬剤の製造において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２２】
したがって、このような化合物は、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、高コレステロール血症、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、悪液質、ＨＩＶ消耗性症候群、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、食欲不振、拒食症、過食症、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防用である。好ましくは、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、癌、皮膚疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防用である。
【００２３】
本発明の化合物はまた、長期の重病の処置、筋肉量および／または筋肉強度の増加、除脂肪体重の増加、高齢者における筋肉強度および機能の維持、筋肉持久力および筋肉機能の増強、および高齢者における脆弱さの回復または予防にも使用できる。
【００２４】
さらに、本発明の化合物は、哺乳類において、１型および２型糖尿病、グルコース代謝の障害（ＩＧＭ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、およびシンドロームＸのような、耐糖能異常、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置および予防用血糖低下剤として使用できる。好ましくは１型および２型糖尿病、グルコース代謝の障害（ＩＧＭ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）および空腹時血糖障害（ＩＦＧ）である。
【００２５】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記のいずれかの疾患または障害を予防または処置するための方法であって、該対象に治療的有効量（下記“投与および医薬組成物”参照）の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の何らかの使用に関して、必要な投与量は、投与経路、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。本発明はまた：ｉ）医薬として使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；およびｉｉ）上記のいずれかの疾患または障害を予防または処置するための薬剤を製造するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２６】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の通常のおよび許容される形態のいずれかを介して、治療的有効量で、単剤として、または１種以上の治療剤との組合せのいずれかで投与される。治療的有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力および他の因子に依存して広範囲に変化し得る。一般に、満足な結果が、約０．０３から２．５ｍｇ／体重ｋｇの一日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量でまたは徐放形で投与される。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０ｍｇ活性成分を含む。
【００２７】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用の経路により、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または鼻腔内または坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による慣用法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であってよく、そして坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主皮膚に制御され、予定された速度で長期間送達するための速度制御バリア、および本デバイスを宿主の皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および保存剤を含み得る。
【００２８】
本発明はまた、上記の通りの治療的有効量の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。
【００２９】
本発明の化合物は、治療的有効量で、１種以上の治療剤と組み合わせて投与できる（医薬組合せ）。
【００３０】
したがって、本発明はまた１）上記で定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２）下記から選択される少なくとも１個の活性成分を含む、組合せ製剤または医薬組成物（固定された組合せ）のような医薬組合せに関する：
【００３１】
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン−ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または実施例４の化合物１９として特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に記載の(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；
【００３２】
ｂ)３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
【００３３】
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
【００３４】
ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、ｔｅｒｔｅｏ−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
【００３５】
ｅ）ＨＤＬ増加性化合物；
ｆ）Ｚｅｔｉａ（登録商標）およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ）Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
ｈ）キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
【００３６】
ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ）アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ）エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
【００３７】
ｌ）フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９に実施例２１として記載のイマチニブ（｛Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン｝）または特許出願ＷＯ０４／００５２８１に実施例９２として記載の４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
【００３８】
ｍ)米国特許第５５１０３５３号に実施例１３として記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
【００３９】
または、それぞれの場合にその薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体。
【００４０】
もっとも好ましい組合せパートナーは、テガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体（グリタゾン）、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾル−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、例えばピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンまたはプラバスタチンである。
【００４１】
好ましくは本医薬組合せは、治療的有効量の上記で定義の本発明の化合物を、治療的有効量の上記の他の治療剤と、例えば、各々当分野で報告されている通りの有効治療量で組み合わせて含む。組合せパートナー（１）および（２）は、一緒に、交互にまたは別々に、一個の組合せ単位投与形態で、または２個の別々の単位投与形態で投与できる。単位投与形態は、また固定された組合せであり得る。
【００４２】
一般名または商品名により同定している活性成分の構造式は、標準概論“The Merck Index”もしくはPhysician's Desk Referenceの現行版またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）またはCurrent Drugsから取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。当業者は、活性成分を同定することが十分に可能であり、そして、これらの引用文献に基づき、同様に製造し、薬理学的適応および特性を、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルで試験することが可能である。
【００４３】
他の好ましい局面において、本発明は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物を、治療的有効量の上記のグループａ）からｍ）から選択される少なくとも１種の活性成分、またはそれぞれの場合にそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて含む、医薬組成物（固定された組合せ）に関する。
【００４４】
本明細書に記載の医薬組成物または組合せは、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性腸疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、グルコース代謝の障害（ＩＧＭ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、およびシンドロームＸのような耐糖能異常、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態を処置するための薬剤を製造するためである。
【００４５】
このような治療剤は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤またはＲＸＲリガンドのようなインスリン増感剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰＩＶ（ジペプチヂジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシン−チアゾリジド；ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(肝臓Ｘ受容体)およびＬＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド、コレスチラミンミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤を含む。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、同じもしくは異なる投与経路で、または、一緒に、同じ医薬製剤で投与できる。
【００４６】
本発明はまたａ）遊離形または薬学的に許容される塩形のここに記載の本発明の化合物である第一剤、およびｂ）少なくとも１個の併用剤を含む、医薬組合せ、例えばキットを提供する。本キットは、その投与のための指示書を含み得る。
【００４７】
ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した治療剤を単独の患者に投与することを含むことを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
本明細書で使用する“医薬組合せ”は、１個を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤が、両方とも患者に、同時に、一つの物または用量の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続して投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で２種の化合物の治療的有効濃度を提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００４８】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、これらの望ましくない反応の参加を避けるために保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的技法にしたがって使用し得る、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。
【００４９】
Ｒ４が環状（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール）である式Ｉの化合物は、下記反応スキーム１のとおりに行うことにより製造できる：
反応スキーム１
【化２】
2009514974.tif 000003
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ＺおよびＷは発明の概要で式Ｉに対して定義のとおりである。Ｑはハロゲン、好ましくはＣｌまたはＢｒであり；そしてＲ３０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ３０ラジカルは環であってよい。式Ｉの化合物は、適当な触媒（例えば、Ｐｄ（Ｐｈ３）４、など）、適当な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、など）および適当な溶媒（例えば、水、エタノール、ＤＭＥなど）の存在下で、式２の化合物を式３の化合物と反応させることにより合成できる。該反応は約１２０℃から約２００℃の温度範囲で行い、約２０分以内に完全に終了し得る。
【００５０】
Ｒ１が−Ｘ１ＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｒ７（下記参照）、−Ｘ１ＳＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｒ７および−Ｘ１ＯＣＲ５Ｒ６Ｘ２ＣＯ２Ｒ７により定義され、ここで、Ｒ７が式Ｉにおいて水素に置き換えられる式６の化合物についてはアルキル基、例えば、メチルである、式Ｉの化合物は下記反応スキーム２のとおりに行うことにより製造できる：
反応スキーム２
【化３】
2009514974.tif 000004
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ＺおよびＷは式Ｉに対して定義のとおりであり；そしてＱはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒである。式Ｉの化合物は、適当な塩基（例えば、水酸化リチウム、など）および適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、水など）の存在下で、式４の化合物と反応させることにより製造できる。該反応は約０℃から約５０℃の温度範囲で行い、約３０時間以内に完全に終了し得る。
【００５１】
式Ｉの化合物は下記反応スキーム３のとおりに行うことにより製造できる：
反応スキーム３
【化４】
2009514974.tif 000005
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ＺおよびＷは発明の概要で式Ｉに対して定義のとおりである。式Ｉの化合物は、溶媒（例えば、エタノール、など）の存在下で、式７の化合物を式８の化合物と反応させることにより製造できる。該反応は約１０℃から約２００℃の温度範囲で行い、約３０時間以内に完全に終了し得る。
【００５２】
ＹがＳまたはＯである式（２）の化合物は下記反応スキーム４のとおりに行うことにより製造できる：
反応スキーム４
【化５】
2009514974.tif 000006
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ＺおよびＷは発明の概要で式Ｉに対して定義のとおりであり；ＹはＳまたはＯであり；そしてＱはハロ基、好ましくはＢｒまたはＣｌである。式Ｉの化合物は、適当な溶媒（例えば、シアノメチル、エタノールなど）の存在下で、式１０の化合物を式１１の化合物と反応させることにより製造できる。該反応は約１０℃から約８０℃の温度範囲で行い、約２４時間以内に完全に終了し得る。
【００５３】
ＹがＳまたはＯである式（２）の化合物は下記反応スキーム５のとおりに行うことにより製造できる：
反応スキーム５
【化６】
2009514974.tif 000007
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ＺおよびＷは発明の概要で式Ｉに対して定義のとおりである。式Ｉの化合物は、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦなど）、および適当な活性試薬（例えば、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートなど）の存在下で、式Ｉの化合物を式１４の化合物を式１１の化合物と反応させることにより製造できる。該反応は約０℃から約５０℃の温度範囲で行い、約２４時間以内に完全に終了し得る。
【００５４】
詳細な反応条件は下記実施例に記載している。
【００５５】
本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
【００５６】
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩形または酸付加塩形、各々から製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することにより対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、適当な酸（例えば、塩酸など）と処理することにより対応する遊離酸に変換できる。
【００５７】
非酸化形の本発明の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン溶液など）中で、０から８０℃で還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、リン、三塩化物、三臭化物など）と処理することにより本発明の化合物のＮ−オキシドから製造できる。
【００５８】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を当業者に既知の方法で製造できる（例えばさらなる詳細のためにSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグを本発明の非誘導化化合物を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより製造できる。
【００５９】
本発明の化合物の保護された誘導体を当業者に既知の方法で製造できる。保護基の創造およびその除去に適用できる技術の詳細な説明はT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999において見ることができる。
【００６０】
本発明の化合物を、本発明の工程中に溶媒和物（例えば、水和物）として都合良く製造または形成できる。本発明の化合物の水和物を、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用し、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより都合良く製造できる。
【００６１】
本発明の化合物を、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、一組のジアステレオマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分離は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行い得るが、分離できる複合体が好ましい（例えば、結晶のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、そしてこれらの相違を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーをクロマトグラフィー、または好ましくは溶解度の差異に基づく分割／分離技術により分割できる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさないであろう実用的手段により分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体の分離に適用できる技術のより詳細な説明はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981において見ることができる。
【００６２】
手短に言えば、式Ｉの化合物を下記の工程を含む方法により製造できる：
（ａ）反応スキーム１、２、３、４または５の工程；ならびに
（ｂ）所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
（ｃ）所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換；
（ｄ）所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
（ｅ）所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換；
（ｆ）所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離；
（ｇ）所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
（ｈ）所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導形への変換。
【００６３】
出発物質の製造において特に記載のない限り、化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じてもしくは下記の実施例に記載のとおりに製造できる。
【００６４】
当業者は、上記変換は本発明の化合物の製造法の代表例のみであり、そして他の既知の方法を同様に使用できることを理解できよう。
【実施例】
【００６５】
実施例
本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造法を説明する、下記中間体および実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。
【００６６】
【化７】
2009514974.tif 000008
中間体５：４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール
工程Ａ：１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（８．９３ｇ、５５．３５ｍｍｏｌ）を火炎乾燥三口フラスコ中の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、２１．５５ｍＬ、５３．８８ｍｍｏｌ）を滴下する。残った溶液を１０分０℃で撹拌後、−７８℃に冷却する。乾燥ＴＨＦ（６４ｍＬ）に溶解した４’−（トリフルオロメトキシ）アセトフェノン１（１０．０ｇ、４８．９８ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下する。反応物を４５分−７８℃で撹拌する。２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロアセテート（１１．４３ｇ、５８．７８ｍｍｏｌ）をすばやく加える。２０分後、反応物を２００ｍＬの５％の水性ＨＣｌを含む分液漏斗に注ぎ、２５０ｍＬのジエチルエーテルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、次に水（０．８８ｍＬ、４８．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．４３ｇ、７３．４７ｍｍｏｌ）を加える。アセトニトリル（１６ｍＬ）の溶液中の新たに製造したメタンスルホニルアジド（８．９８ｇ、７３．４７ｍｍｏｌ）を３０分にわたって室温で加える。［メタンスルホニルアジドは下記方法から製造する：塩化メタンスルホニル（８．８５ｇ、７３．４７ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解する。次にアジ化ナトリウム（７．５６ｇ、１１６．０ｍｍｏｌ）を３０分にわたって加える。反応物を１．５時間、室温で撹拌し、次にそれを濾過し、アセトンで洗浄する。濾液を濃縮し、そのまま使用する。］反応物を１時間、撹拌し、次に濃縮する。残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａＯＨで３回、次に塩水で洗浄する。それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン、勾配）により精製し、２−ジアゾ−４’−トリフルオロメトキシアセトフェノン２を黄色固体として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．８２（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．２９（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．８９（ｓ, １Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ９Ｈ６Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋）２３０．０、実測値２０３．０（Ｍ＋Ｈ＋−Ｎ２）。
【００６７】
工程Ｂ：塩化アルミニウム（１９．６ｇ、１４６．７８ｍｍｏｌ）を注意深く無水アセトニトリル（２００ｍＬ）に少しずつ加える。無水アセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解した２−ジアゾ−４’−トリフルオロメトキシアセトフェノン２（１６．８９ｇ、７３．３９ｍｍｏｌ）を発生した窒素を放出するための出口でシリンジにより３０分にわたって室温で滴下する。反応物を４５分撹拌し、次にそれをジエチルエーテル（５００ｍＬ）に注ぐ。溶液を注意深く０．２ＮのＨＣｌでクエンチし、次に１ＮのＮａＯＨでｐＨ９−１０に処理する。有機層を分離する。水性層をジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン勾配）により精製し、２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール３を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．５６（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．１９（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．１３（ｓ, １Ｈ）, ２．４６（ｓ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ９Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）２４４．１、実測値２４４．０。
【００６８】
工程Ｃ：２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール３（３．０７ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、次に臭素（６４９μＬ、１２．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１５時間撹拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）および塩水（１３０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これをエーテル／ヘキサン（勾配）のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール４を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．８６（ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８．６Ｈｚ）, ７．２２（ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８．６Ｈｚ）, ２．４７（ｓ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）３２１．９、実測値３２１．９。
【００６９】
工程Ｄ：Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．８９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をカーボンテトラクロライド（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール４（２．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。上記溶液を７５℃で２０時間撹拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これをヘキサン／エーテル（勾配）のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール５を白色固体として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．９１（ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８．６Ｈｚ）, ７．２５（ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝８．６Ｈｚ）, ４．４１（ｓ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ７Ｂｒ２Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）３９９．９、実測値３９９．８。
【００７０】
【化８】
2009514974.tif 000009
中間体１０：（２−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
工程Ａ：（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解する。触媒量の塩化チオニル（〜０．５ｍＬ）を加え、溶液を６時間、室温で撹拌する。溶媒を真空除去し、（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル６（１１．８ｇ、定量）を得る：ＭＳ計算値Ｃ１０Ｈ１３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）１８１．１、実測値１８１．０。
【００７１】
工程Ｂ：（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル６（５．９３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．７２ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解し、室温で１０分撹拌する。次にＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解したＴＢＤＭＳＣｌ（７．４４ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で一晩撹拌する。次に水（５０ｍＬ）を加え、混合物をエーテルで２回抽出する。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル７を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．９７（ｔ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６７（ｄ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．５９（ｓ, １Ｈ）, ６．５４（ｄ, Ｊ＝８．１Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９５（ｑ, Ｊ＝７．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３５（ｓ, ２Ｈ）, １．０５（ｔ, Ｊ＝７．１Ｈｚ, ３Ｈ）, ０．７９（ｓ, ９Ｈ）, ０．００（ｓ, ６Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ１６Ｈ２７Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）２９５．２、実測値２９５．１。
【００７２】
工程Ｃ：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル７（９．２０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．１０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を酢酸（１２０ｍＬ）に溶解し、１５℃に冷却する。ＨＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解した臭素（１．６０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を約１５℃の温度を維持する速度で加え、次に混合物をこの温度で２時間撹拌する。不溶性塩を濾過し、濾液を濃縮する。残りをエーテルにとり、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、［２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル８を無色油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．１９（ｄ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６１（ｄ, Ｊ＝２．９Ｈｚ, １Ｈ）, ６．４４（ｄｄ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, Ｊ＝２．９Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９９（ｑ, Ｊ＝７．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．５１（ｓ, ２Ｈ）, １．０７（ｔ, Ｊ＝７．１Ｈｚ, ３Ｈ）, ０．７８（ｓ, ９Ｈ）, ０．００（ｓ, ６Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ１６Ｈ２６Ｏ３ＢｒＳｉ（Ｍ＋Ｈ＋）３７３．１、実測値３７３．０。
【００７３】
工程Ｄ：［２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル８（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．９９ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．３５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）に溶解する。トリシクロヘキシルホスフィン（０．２３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および水（０．６ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に一晩加熱する。次に混合物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で希釈し、水および塩水で連続して洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−シクロプロピル−フェニル］−酢酸エチルエステル９を無色油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．９１（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７２（ｄ, Ｊ＝２．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６５（ｄｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, Ｊ＝２．６Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１５（ｑ, Ｊ＝７．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．７６（ｓ, ２Ｈ）, １．８４（ｍ, １Ｈ）, １．２４（ｔ, Ｊ＝７．１Ｈｚ, ３Ｈ）, ０．９７（ｓ, ９Ｈ）, ０．８７（ｍ, ２Ｈ）, ０．５７（ｍ, ２Ｈ）, ０．００（ｓ, ６Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ３１Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）３３５．２、実測値３３５．１。
【００７４】
工程Ｅ：粗［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−シクロプロピル−フェニル］−酢酸エチルエステル９をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＴＢＡＦ（５ｍＬのＴＨＦ中の１．０−Ｍ溶液）の混合物に溶解し、室温で９０分撹拌する。水（７５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出する。有機層を合わせ、０．１ＭのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残りを逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配）により精製し、（２−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル１０を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．９２（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７１（ｄ, Ｊ＝２．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６４（ｄｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, Ｊ＝２．６Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１６（ｑ, Ｊ＝７．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．７６（ｓ, ２Ｈ）, １．８０（ｍ, １Ｈ）, １．２５（ｔ, Ｊ＝７．１Ｈｚ, ３Ｈ）, ０．８５（ｍ, ２Ｈ）, ０．５５（ｍ, ２Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）２２１．１、実測値２２１．０。
【００７５】
【化９】
2009514974.tif 000010
中間体１５：（３−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解する。触媒量の塩化チオニル（〜０．２５ｍＬ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空除去し、（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１１（５．４４ｇ、定量）を得る：ＭＳ計算値Ｃ９Ｈ１１Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）１８３．１、実測値１８３．０。
【００７６】
工程Ｂ：（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１１（２．５０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．７８ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１０分撹拌する。次にＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解したＴＢＤＭＳＣｌ（１．６７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で８時間撹拌する。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をエーテルで２回抽出する。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をＤＣＭ／ヘキサン１：９に溶解し、濾過し、ビシリル化副生物および［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル１２の混合物を無色油状物として得る：ＭＳ計算値Ｃ１５Ｈ２５Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）２９７．１、実測値２９７．１。
【００７７】
工程Ｃ：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル１２（１．８１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解したトリフル酸無水物（１．０３ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、次に混合物を０℃で３時間撹拌する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残りをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル１３を無色油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．６１（ｓ, １Ｈ）, ６．５８（ｓ, １Ｈ）, ６．４４（ｓ, １Ｈ）, ３．４９（ｓ, ３Ｈ）, ３．３７（ｓ, ２Ｈ）, ０．７６（ｓ, ９Ｈ）, ０．００（ｓ, ６Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ１６Ｈ２４Ｆ３Ｏ６ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ＋）４２９．１、実測値４２９．１。
【００７８】
工程Ｄ：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル１３（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．８４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．１３ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解する。トリシクロヘキシルホスフィン（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および水（０．３ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に一晩加熱する。次に混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および塩水で連続して洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シクロプロピル−フェニル］−酢酸メチルエステル１４を無色油状物として得る：ＭＳ計算値Ｃ１８Ｈ２９Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）３２１．２、実測値３２１．１。
【００７９】
工程Ｅ：粗［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シクロプロピル−フェニル］−酢酸メチルエステル１４（０．２２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＴＢＡＦ（５ｍＬのＴＨＦ中の１．０−Ｍ溶液）の混合物に溶解し、室温で９０分撹拌する。水（７５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出する。有機層を合わせ、０．１ＭのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残りを逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配）により精製し、（３−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１５を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．５６（ｓ, １Ｈ）, ６．５５（ｓ, １Ｈ）, ６．４３（ｓ, １Ｈ）, ３．６９（ｓ, ３Ｈ）, ３．５３（ｓ, ２Ｈ）, １．８１（ｍ, １Ｈ）, ０．９２（ｍ, ２Ｈ）, ０．６６（ｍ, ２Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ１２Ｈ１５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）２０７．１、実測値２０７．１。
【００８０】
【化１０】
2009514974.tif 000011
中間体１７および１８：（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルおよび（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解する。触媒量の塩化チオニル（〜０．１ｍＬ）を加え、溶液を６時間、室温で撹拌する。溶媒を真空除去し、（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１６（３．２ｇ、定量）を得る：ＭＳ計算値Ｃ９Ｈ１１Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）１６７．１、実測値１６７．０。
【００８１】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却し、次に臭素（１．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下し、−３０℃で０．５時間撹拌する。混合物を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１６（４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌する。１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）、次に塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。位置異性体を分離し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配）により精製し、１７（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．３９（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, １Ｈ）, ６．９５（ｄ, Ｊ＝２．０Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７３（ｄｄ, Ｊ＝２．０, ８．４Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７０（ｓ, ３Ｈ）, ３．５５（ｓ, ２Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）２４４．９、実測値２４５．０および１８（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．１７（ｔ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ）, ６．９４（ｄｄ, Ｊ＝１．２, ８．０Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８６（ｄｄ, Ｊ＝１．２, ８．０Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７９（ｓ, ２Ｈ）, ３．７２（ｓ, ３Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）２４４．９、実測値２４５．０。
【００８２】
【化１１】
2009514974.tif 000012
中間体２１：（４−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１７（７５１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（３４６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。有機層を１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、［４−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル１９を油状物として得る：ＭＳ計算値Ｃ１５Ｈ２４ＢｒＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）３５９．１、実測値３５９．０。
【００８３】
工程Ｂ：［４−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル１９（６６３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．３７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．１９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解する。トリシクロヘキシルホスフィン（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に一晩加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で希釈し、水および塩水で連続して洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロプロピル−フェニル］−酢酸メチルエステル２０を無色油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．７７（ｄ, Ｊ＝２．４Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７３（ｍ, ２Ｈ）, ３．６７（ｓ, ３Ｈ）, ３．５３（ｓ, ２Ｈ）, ２．１０（ｍ, １Ｈ）, １．０３（ｓ, ９Ｈ）, ０．８９（ｍ, ２Ｈ）, ０．６１（ｍ, ２Ｈ）, ０．２３（ｓ, ６Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ１８Ｈ２９Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）３２１．２、実測値３２１．１。
【００８４】
工程Ｃ：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロプロピル−フェニル］−酢酸メチルエステル２０（４７９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＴＢＡＦ（１．８ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、室温で９０分撹拌する。１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出する。有機層を１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（４−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル２１（０．４２ｇ、定量）を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．００（ｄ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７９（ｄ, Ｊ＝１．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７５（ｄｄ, Ｊ＝１．６, ７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６９（ｓ, ３Ｈ）, ３．５５（ｓ, ２Ｈ）, １．７９（ｍ, １Ｈ）, ０．９５（ｍ, ２Ｈ）, ０．６３（ｍ, ２Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１２Ｈ１５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）２０７．１、実測値２０７．０。
【００８５】
【化１２】
2009514974.tif 000013
中間体２２：（２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
ブロマイド１８をブロマイド１７に置き換える以外は中間体２１に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な液体として製造する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．１２（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８２（ｄｄ, Ｊ＝１．２, ８．４Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７８（ｄｄ, Ｊ＝１．２, ７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ３．８６（ｓ, ２Ｈ）, ３．７０（ｓ, ３Ｈ）, １．６２（ｍ, １Ｈ）, １．１０（ｍ, ２Ｈ）, ０．６３（ｍ, ２Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１２Ｈ１５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）２０７．１、実測値２０７．０。
【００８６】
【化１３】
2009514974.tif 000014
中間体２５：（±）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
工程Ａ：４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．０３ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸カリウム（１１．９８ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、次に臭化ベンジル（７ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で３時間激しく撹拌する。濾過し、濃縮し、４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド２３（１２．４ｇ、定量）を白色固体として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝９．８９（ｓ, １Ｈ）, ７．８４（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．４０（ｍ, ５Ｈ）, ７．０８（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．１６（ｓ, ２Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１４Ｈ１３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）２１３．１、実測値２１３．２。
【００８７】
工程Ｂ：４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド２３（１．２４ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）および酢酸エトキシエチル（１．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解する。固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で一晩撹拌する。得られた懸濁液セライト５４５を介して濾過する。固体を徹底的にＴＨＦで洗浄する。合わせた有機溶液を濃縮し、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステル２４を油状物として得る。粗物質を次の工程でそのまま使用する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．７５（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．３７（ｍ, ５Ｈ）, ６．９６（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．９５（ｓ, １Ｈ）, ５．０９（ｓ, ２Ｈ）, ４．２９（ｑ, Ｊ＝７．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．９８（ｑ, Ｊ＝７．１Ｈｚ, ２Ｈ）, １．３５（ｍ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ２３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）３２７．２、実測値３２７．２。
【００８８】
工程Ｃ：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステル２４（０．８０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解する。溶液を窒素で脱気し、次に触媒量の５％パラジウム炭素（黒）（０．２８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理する。溶液を６０ｐｓｉ水素下で５時間振動させる。濾過し、濃縮し、（±）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル２５を油状物として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．１０（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．７４（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．１８（ｑ, Ｊ＝７．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．９７（ｔ, Ｊ＝６．９Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６０（ｍ, １Ｈ）, ３．３６（ｍ, １Ｈ）, ２．９４（ｄ, Ｊ＝６．６Ｈｚ, ２Ｈ）, １．２３（ｔ, Ｊ＝７．２Ｈｚ, ３Ｈ）, １．１７（ｔ, Ｊ＝７．０Ｈｚ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）２３９．１、実測値２３９．１。
【００８９】
【化１４】
2009514974.tif 000015
中間体２６：（±）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒドを４−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換える以外は中間体２５に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な油状物として製造する：ＭＳ計算値Ｃ１４Ｈ２０ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）２７５．１、実測値２７５．１。
【００９０】
【化１５】
2009514974.tif 000016
中間体２７：（±）−２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを４−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換える以外は中間体２５に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な油状物として製造する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．１５（ｔ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８０（ｄｄ, Ｊ＝７．６, １．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７５（ｄｄ, Ｊ＝２．３, １．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７１（ｄｄ, Ｊ＝８．０, ２．３Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１８（ｑｄ, Ｊ＝７．１, ０．９Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．９７（ｄｄ, Ｊ＝７．４, ５．８Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６１（ｍ, １Ｈ）, ３．３７（ｍ, １Ｈ）, ２．９８（ｓ, １Ｈ）, ２．９６（ｄ, Ｊ＝２．８Ｈｚ, １Ｈ）, １．２３（ｔ, Ｊ＝７．２Ｈｚ, ３Ｈ）, １．１７（ｔ, Ｊ＝７．０Ｈｚ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１８ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）２６１．１、実測値２６１．１。
【００９１】
【化１６】
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中間体２８：（±）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを４−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換える以外は中間体２５に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な油状物として製造する：ＭＳ計算値Ｃ１４Ｈ２０ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）２７５．１、実測値２７５．２。
【００９２】
【化１７】
2009514974.tif 000018
中間体３１：３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：４−ブロモ−３−メチル−フェノール（２５．１１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２５ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸カリウム（２５．６９ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、次に臭化ベンジル（１７ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で６時間激しく撹拌する。セライト５４５栓を介して濾過し、濃縮し、４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−メチル−ベンゼン２９をオフホワイト色の固体として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．３５（ｍ, ６Ｈ）, ６．８７（ｄ, Ｊ＝２．８Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６８（ｄｄ, Ｊ＝８．８, ２．８Ｈｚ, １Ｈ）, ５．０２（ｓ, ２Ｈ）, ２．３６（ｓ, ３Ｈ）。
【００９３】
工程Ｂ：４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−メチル−ベンゼン２９（２４．０ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリル−ホスファン（１５．００ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（３５ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）およびａｎｄアクリル酸メチル（３５ｍＬ、３８８ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（２００ｍＬ）に溶解する。混合物をアルゴンで脱気する。固体酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に１８時間加熱する。混合物を冷却し、セライト５４５栓を介して濾過する。濃縮し、シリカゲル精製し（ヘキサン中の酢酸エチルの０−４０％勾配）、３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル３０を油状物として得る（３０．８ｇ、定量）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．９２（ｄ, Ｊ＝１５．８Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５２（ｄ, Ｊ＝９．４Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３９（ｍ, ５Ｈ）, ６．８２（ｍ, ２Ｈ）, ６．２６（ｄ, Ｊ＝１５．８Ｈｚ, １Ｈ）, ５．０８（ｓ, ２Ｈ）, ３．８０（ｓ, ３Ｈ）, ２．４２（ｓ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１８Ｈ１９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）２８３．２、実測値２８３．２。
【００９４】
工程Ｃ：上記工程Ｂ由来３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル３０を酢酸エチル（２００ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解する。溶液を窒素で脱気し、次に５％パラジウム炭素（黒）（１．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）で処理する。溶液を４０ｐｓｉ水素下で１５時間振動させる。濾過し、濃縮し、３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル３１を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．９８（ｄ, Ｊ＝８．１Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６４（ｄ, Ｊ＝２．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６０（ｄｄ, Ｊ＝８．１, ２．６Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９３（ｓ, １Ｈ），, ３．６８（ｓ, １Ｈ）, ２．８６（ｔ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．５５（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２６（ｓ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ１４ＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）２１７．１、実測値２１７．１。
【００９５】
【化１８】
2009514974.tif 000019
中間体３４：（±）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：４−ブロモフェノール（３．５５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸カリウム（３．８６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、次に臭化ベンジル（２．４ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で６時間激しく撹拌する。濾過し、濃縮し、４−ベンジルオキシ−ブロモベンゼン３２（５．５２ｇ、定量）をゆっくり固まる油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７, （ｍ, ７Ｈ）, ６．８７（ｍ, ２Ｈ）, ５．０７（ｓ, ２Ｈ）。
【００９６】
工程Ｂ：４−ベンジルオキシ−ブロモベンゼン３２（１．３０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリル−ホスファン（０．９８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）およびメタクリル酸メチル（２．２０ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（１００ｍＬ）に溶解する。混合物をアルゴンで脱気する。固体酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に１８時間加熱する。混合物を冷却し、セライト５４５栓を介して濾過する。濃縮し、シリカゲル精製し（ヘキサン中の酢酸エチルの１０−６０％勾配）、異性体のオレフィン３３の１：１混合物を油状物として得る。混合物を次の工程でそのまま使用する：ＭＳ計算値Ｃ１８Ｈ１９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）２８３．１、実測値２８３．１。
【００９７】
工程Ｃ：上記工程Ｂ由来１：１オレフィン混合物３３を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）に溶解する。溶液を窒素で脱気し、次に触媒量の５％パラジウム炭素（黒）（０．５０ｇ、７ｍｏｌ％）で処理する。溶液を６０ｐｓｉ水素下で１５時間振動させる。濾過し、濃縮し、（±）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル３４を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．０１（ｄ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．７４（ｄ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．６３（ｓ, ３Ｈ）, ２．９４（ｄｄ, Ｊ＝１３．１, ６．７Ｈｚ, １Ｈ）, ２．６９（ｄｑｄ, Ｊ＝７．４, ６．８, ６．７Ｈｚ, １Ｈ）, ２．６０（ｄｄ, Ｊ＝１３．１, ７．４Ｈｚ, １Ｈ）, １．１４（ｄ, Ｊ＝６．８Ｈｚ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ１４ＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）２１７．１、実測値２１７．１。
【００９８】
【化１９】
2009514974.tif 000020
中間体３５：（±）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル
工程Ｂのクロトン酸メチルをメタクリル酸メチルに置き換える以外は中間体３４に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な液体として製造する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．０８（ｄ, Ｊ＝８．９Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．７５（ｄ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．９１（ｓ, １Ｈ）, ３．６２（ｓ, ３Ｈ）, ３．２２（ｍ, １Ｈ）, ２．５５（ｍ, ２Ｈ）, １．２７（ｄ, Ｊ＝７．０Ｈｚ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ１４ＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）２１７．１、実測値２１７．１。
【００９９】
【化２０】
2009514974.tif 000021
中間体３６：（±）−３−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ｂの適当な臭化アリールに置き換える以外は中間体３４に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な液体として製造する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．８３（ｓ, １Ｈ）, ６．８３（ｓ, １Ｈ）, ４．７０（ｓ, １Ｈ）, ３．６４（ｓ, ３Ｈ）, ２．９３（ｄｄ, Ｊ＝６．６, １３．６Ｈｚ, １Ｈ）, ２．６７（ｍ, １Ｈ）, ２．５５（ｄｄ, Ｊ＝８．０, １３．６Ｈｚ, １Ｈ）, ２．２２（ｓ, ３Ｈ）, ２．１８（ｓ, ３Ｈ）, １．１５（ｄ, Ｊ＝６．９Ｈｚ, ３Ｈ）。
【０１００】
【化２１】
2009514974.tif 000022
中間体４１：３−（２−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（２４．８８ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解する。塩化チオニル（５ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら滴下する。混合物を６０℃で３時間撹拌する。冷却し、濃縮し、３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル３７（２９．２６ｇ、定量）を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．１５（ｄｄ, Ｊ＝８．４, ７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７５（ｄ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６９（ｍ, ２Ｈ）, ３．６８（ｓ, ３Ｈ）, ２．９０（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６３（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）。
【０１０１】
工程Ｂ：３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル３７（３．１６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸カルシウム（２．２７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を激しく撹拌しながら、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の臭素（０．９０ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。添加完了後、懸濁液を水（５ｍＬ）中の０．２ｇの重亜硫酸ナトリウムで処理する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル３８を無色油状物として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．３６（ｄ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７６（ｄ, Ｊ＝３．０Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６０（ｄｄ, Ｊ＝８．６, ３．０Ｈｚ, １Ｈ）, ５．４６（ｓ, １Ｈ）, ３．６９（ｓ, ３Ｈ）, ３．００（ｔ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６５（ｔ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, ２Ｈ）。
【０１０２】
工程Ｃ：３−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル３８（４．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解する。イミダゾール（１．４５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を均等になるまで室温で撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．６６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３−［２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル３９を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）（２つの主な回転異性体が存在する；データは最も豊富な異性体に対するものである）δ＝７．３５（ｄ, Ｊ＝８．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７４（ｄ, Ｊ＝２．９Ｈｚ, １Ｈ）, ６．５８（ｄｄ, Ｊ＝８．６, ２．９Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６９（ｓ, ３Ｈ）, ２．９９（ｔ, Ｊ＝８．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６３（ｔ, Ｊ＝８．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ０．９７（ｓ, ９Ｈ）, ０．１８（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１６Ｈ２６ＢｒＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）３７３．１、実測値３７３．１。
【０１０３】
工程Ｄ：３−［２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル３９（５．７４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１６５ｍＬ）に溶解する。シクロプロピルボロン酸（２．２２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１１．７１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシル−ホスファン（１．８１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、次に水（１０ｍＬ）を加える。混合物をアルゴンで脱気する。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を９５℃に３．５時間加熱する。冷却し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの０−２５％勾配）に付し、３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−シクロプロピル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル４０を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．８４（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６３（ｄ, Ｊ＝２．５Ｈｚ, １Ｈ）, ６．５９（ｄｄ, Ｊ＝８．３, ２．５Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７０（ｓ, ３Ｈ）, ３．０８（ｔ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６４（ｔ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, ２Ｈ）, １．８３（ｍ, １Ｈ）, ０．９７（ｓ, ９Ｈ）, ０．８８（ｍ, ２Ｈ）, ０．５８（ｍ, ２Ｈ）, ０．１６（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ３１Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）３３５．２、実測値３３５．２。
【０１０４】
工程Ｅ：３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−シクロプロピル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル４０（２．８７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解する。１ＭのＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムの溶液を加える。混合物を室温で４時間撹拌する。濃縮し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの１０−６０％勾配）により精製し、３−（２−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル４１を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．８７（ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６５（ｄ, Ｊ＝２．７Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６０（ｄｄ, Ｊ＝８．３, ２．７Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９６（ｓ, １Ｈ）, ３．７０（ｓ, ３Ｈ）, ３．０９（ｔ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６５（ｔ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, ２Ｈ）, １．８２（ｍ, １Ｈ）, ０．８８（ｍ, ２Ｈ）, ０．５８（ｍ, ２Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）２２１．１、実測値２２１．１。
【０１０５】
【化２２】
2009514974.tif 000023
中間体４５：３−（５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル３１（２．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。粉末炭酸カルシウム（２．２７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を激しく撹拌しながら、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の臭素（０．９０ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。添加完了後、懸濁液を室温にまで温め、０．２ｇの重亜硫酸ナトリウムおよび５ｍＬの水で処理し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル４２（３．６７ｇ、定量）をゆっくり固まる無色油状物として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．２１（ｓ, １Ｈ）, ６．８２（ｓ, １Ｈ）, ５．３０（ｓ, １Ｈ）, ３．６９（ｓ, ３Ｈ）, ２．８５（ｔ, Ｊ＝７．５Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．５４（ｔ, Ｊ＝７．５Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２４（ｓ, ３Ｈ）。
【０１０６】
工程Ｂ：３−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル４２（上記工程Ａ由来）をＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解する。イミダゾール（１．１２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を均等になるまで室温で撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．１０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３−［５−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル４３を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．２５（ｓ, １Ｈ）, ６．６５（ｓ, １Ｈ）, ３．６８（ｓ, ３Ｈ）, ２．８３（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．５４（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２１（ｓ, ３Ｈ）, １．０３（ｓ, ９Ｈ）, ０．２３（ｓ, ６Ｈ）。
【０１０７】
工程Ｃ：３−［５−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル４３（４．６７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶解する。シクロプロピルボロン酸（１．９５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９．１５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシル−ホスファン（１．４４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、次に水（１０ｍＬ）を加える。混合物をアルゴンで脱気する。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を９５℃に３．５時間撹拌する。冷却し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの０−２０％勾配）に付し、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シクロプロピル−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル４４を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．５６（ｓ, １Ｈ）, ６．５４（ｓ, １Ｈ）, ３．６７（ｓ, ３Ｈ）, ２．８１（ｔ, Ｊ＝７．７Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．５１（ｔ, Ｊ＝７．７Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２１（ｓ, ３Ｈ）, １．７６（ｍ, １Ｈ）, １．０１（ｓ, ９Ｈ）, ０．８５（ｍ, ２Ｈ）, ０．５７（ｍ, ２Ｈ）, ０．２２（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ３３Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）３４９．２、実測値３４９．２。
【０１０８】
工程Ｄ：３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シクロプロピル−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル４４（４．２３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解する。１ＭのＴＨＦ（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムの溶液を加える。混合物を室温で４時間撹拌する。濃縮し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの１０−３０％勾配）により精製し、３−（５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル４５を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．８４（ｓ, １Ｈ）, ６．６７（ｓ, １Ｈ）, ５．３０（ｓ, １Ｈ）, ３．６８（ｓ, ３Ｈ）, ２．８４（ｔ, Ｊ＝７．７Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．５３（ｔ, Ｊ＝７．７Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．２４（ｓ, ３Ｈ）, １．７４（ｍ, １Ｈ）, ０．９３（ｍ, ２Ｈ）, ０．６０（ｍ, ２Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１４Ｈ１９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）２３５．１、実測値２３５．１。
【０１０９】
【化２３】
2009514974.tif 000024
中間体４８．（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：（２−メチルフェノキシ）酢酸エチルエステル（６６．０３ｇ、３４０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（４００ｍＬ）に溶解する。塩化アルミニウム（１００．０２ｇ、７５０ｍｍｏｌ）を加え、明褐色の混合物を１０分室温で撹拌する。塩化アセチル（３５ｍＬ、４９３ｍｍｏｌ）をさらなる漏斗を使用して滴下する。添加の速度を塩化水素ガスの発生が比較的ゆっくりに維持するように調節する。得られた暗褐色の溶液を室温に冷却し、次に３００ｇのクラッシュアイスを注ぐ。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、連続して水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４６を褐色油状物として得、これは結晶塊として固まる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．７９（ｄ, Ｊ＝２．０Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７７（ｄｄ, Ｊ＝２．０, ８．４Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６９（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７１（ｓ, ２Ｈ）, ４．２６（ｑ, Ｊ＝７．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．５４（ｓ, ３Ｈ）, ２．３２（ｓ, ２Ｈ）, １．２９（ｔ, Ｊ＝７．２Ｈｚ, ３Ｈ）。
【０１１０】
工程Ｂ：ジクロロエタン（４５０ｍＬ）中の（４−アセチル−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル４６（７６．５ｇ、３２４ｍｍｏｌ）、７７％のｍＣＰＢＡ（１００．３ｇ、４０７ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１３ｇ、６８ｍｍｏｌ）を５０℃に３０時間加熱する。次に反応混合物を１ＭのＫＩ（２×５００ｍＬ）およびＮａＨＳＯ３（２×５００ｍＬ）で洗浄する。有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４７を褐色のシロップとして得る。
【０１１１】
工程Ｃ：乾燥ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の（４−アセトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル４７（上記工程Ｂ由来）の溶液を０．５ＭのＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（６５０ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）と合わせ、２時間、室温で撹拌する。溶液を１ＭのＨＣｌで中和し、Ｈ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、４８を明褐色の固体として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．５８（ｄ, Ｊ＝２．８Ｈｚ, １Ｈ）, ６．５４（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ）, ６．５０（ｄｄ, Ｊ＝２．８, ８．４Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７（ｂｒ．ｓ, １Ｈ）, ４．５４（ｓ, ２Ｈ）, ３．７３（ｓ, ３Ｈ）, ２．１７（ｓ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１０Ｈ１３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）１９７．１、実測値１９７．４。
【０１１２】
【化２４】
2009514974.tif 000025
中間体５２：（５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：中間体４８（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解する。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の臭素（１．４４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌する。混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、４９（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．０１（ｓ, １Ｈ）, ６．９８（ｓ, １Ｈ）, ５．３１（ｓ, １Ｈ）, ４．７４（ｓ, ２Ｈ）, ３．９７（ｓ, ３Ｈ）, ２．３９（ｓ, ３Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）２７５．０、実測値２９７．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１１３】
工程Ｂ：（（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル４９（２５．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（４．２３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（５．４ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３１１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、［５−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル５０を油状物として得る：ＭＳ計算値Ｃ１６Ｈ２６ＢｒＯ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）３８９．１、実測値３８９．０。
【０１１４】
工程Ｃ：［５−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル５０（２．７５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．７２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解する。トリシクロヘキシルホスフィン（１５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に一晩加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）で希釈し、水および塩水で連続して洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シクロプロピル−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル５１（次の工程で直接使用する）を得る：ＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ３１Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）３５１．２、実測値３５１．２。
【０１１５】
工程Ｄ：［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シクロプロピル−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル５１（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＴＢＡＦ（３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、室温で９０分撹拌する。１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出する。有機層を１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をヘキサンでトリチュレートし、（５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル５２をオフホワイト色の粉末として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．６７（ｓ, １Ｈ）, ６．５０（ｓ, １Ｈ）, ４．５６（ｓ, ２Ｈ）, ３．８０（ｓ, ３Ｈ）, ２．２２（ｓ, ３Ｈ）, １．７６（ｍ, １Ｈ）, ０．９４（ｍ, ２Ｈ）, ０．５９（ｍ, ２Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）２３７．１、実測値２３７．０。
【０１１６】
【化２５】
2009514974.tif 000026
中間体５３：（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸（１０．９８ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解する。触媒濃度の硫酸（０．２ｍＬ）を加え、混合物を還流温度に一晩加熱する。冷却し、固体ＮａＨＣＯ３および活性炭素で処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体（１２．８６ｇ、定量）を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（ｄ, Ｊ＝９．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．７５（ｄ, Ｊ＝９．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．５８（ｓ, ２Ｈ）, ３．８０（ｓ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ９Ｈ１１Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）１８３．１、実測値１８３．０。
【０１１７】
【化２６】
2009514974.tif 000027
中間体５４：（３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
工程Ａの中間体５３を中間体４８に置き換える以外は中間体５２に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な固体として製造する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．７７（ｄｄ, Ｊ＝１．２, ７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６８（ｍ, ２Ｈ）, ４．５６（ｓ, ２Ｈ）, ３．８０（ｓ, ３Ｈ）, １．８１（ｍ, １Ｈ）, ０．９６（ｍ, ２Ｈ）, ０．６４（ｍ, ２Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１２Ｈ１５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）２２３．１、実測値２２３．０。
【０１１８】
【化２７】
2009514974.tif 000028
中間体５９：３−（２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．５６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁する。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を一度に加える。４５分後、白色沈殿を濾取し、透明な濾液をそのまま使用する。
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（７．５６ｇ、４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却する。上記製造された透明な濾液を撹拌しながら滴下する。３０分後、混合物を温め、濃縮し、５５および５６の混合物を得る。ＤＣＭでトリチュレートし、ジブロモ化副生物の沈殿となり、濾取する。濾液のシリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン中の酢酸エチル１０−１００％）をし、３−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル５５および３−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル５６を得る：５５：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．１４（ｔ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ）, ６．９０（ｄｄ, Ｊ＝８．２, １．４Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８２（ｄｄ, Ｊ＝７．４, １．４Ｈｚ, １Ｈ）, ５．６８（ｓ, １Ｈ）, ３．６９（ｓ, ３Ｈ）, ３．０７（ｔ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６５（ｔ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）．５６：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．３５（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８７（ｄ, Ｊ＝２．０Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６６（ｄｄ, Ｊ＝８．４, ２．０Ｈｚ, １Ｈ）, ５．４５（ｓ, １Ｈ）, ３．６７（ｓ, ３Ｈ）, ２．８８（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６１（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）。
【０１１９】
工程Ｂ：３−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル５５（０．８６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解する。イミダゾール（０．３６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を均等になるまで室温で撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．５５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３−［２−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル５７を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．０７（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８３（ｄｄ, Ｊ＝７．６, １．２Ｈｚ, １Ｈ）, ６．２８（ｄｄ, Ｊ＝８．０, １．６Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６７（ｓ, ３Ｈ）, ３．０６（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６３（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）, １．０３（ｓ, ９Ｈ）, ０．３４（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１６Ｈ２６ＢｒＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）３７３．１、実測値３７２．６。
【０１２０】
工程Ｃ：３−［２−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル５７（１．１８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解する。シクロプロピルボロン酸（０．５５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．６０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシル−ホスファン（０．３８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、次に水（５ｍＬ）を加える。混合物をアルゴンで脱気する。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃に４時間加熱する。冷却し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの０−３０％勾配）に付し、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−シクロプロピル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル５８を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．０１（ｔ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７５（ｄ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６４（ｄ, Ｊ＝８．０, Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６８（ｓ, ３Ｈ）, ３．１７（ｔ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６３（ｔ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, ２Ｈ）, １．５４（ｍ, １Ｈ）, １．０３（ｓ, ９Ｈ）, ０．９６（ｍ, ２Ｈ）, ０．６２（ｍ, ２Ｈ）, ０．３４（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ３１Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）３３５．２、実測値３３５．２。
【０１２１】
工程Ｄ：３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−シクロプロピル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル５８（０．７２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解する。１ＭのＴＨＦ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムの溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。濃縮し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの５−５０％勾配）により精製し、３−（２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル５９を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．０９（ｔ, Ｊ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７６（ｄｄ, Ｊ＝８．１, ０．９Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７２（ｄ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ５．９３（ｓ, １Ｈ）, ３．６９（ｓ, ３Ｈ）, ３．１５（ｔ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６３（ｔ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, ２Ｈ）, １．５９（ｍ, １Ｈ）, １．１４（ｍ, ２Ｈ）, ０．６５（ｍ, ２Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）２２１．１、実測値２２１．１。
【０１２２】
【化２８】
2009514974.tif 000029
中間体６０：３−（４−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
工程Ｂの中間体５６を中間体５５に置き換える以外は中間体５９に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な油状物として製造する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．９９（ｄ, Ｊ＝７．７Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７１（ｄ, Ｊ＝１．５Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６９（ｄｄ, Ｊ＝７．７, １．５Ｈｚ, １Ｈ）, ５．４７（ｓ, １Ｈ）, ３．６７（ｓ, ３Ｈ）, ２．８８（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６１（ｔ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, ２Ｈ）, １．７６（ｍ, １Ｈ）, ０．９４（ｍ, ２Ｈ）, ０．６２（ｍ, ２Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）２２１．１、実測値２２１．１。
【０１２３】
【化２９】
2009514974.tif 000030
中間体６６：２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：４−ベンジルオキシ−フェノール（３２．０４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５５０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸カルシウム（２１．８３ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を溶液に懸濁する。激しく撹拌しながら、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の臭素（８．３０ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。添加完了後、懸濁液を室温で３０分撹拌し、次に固体を濾取する。濾液を固体ＮａＨＣＯ３およびＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、濃縮し、油状物を得る．ジエチルエーテル／石油エーテルから−２０℃で再結晶し、４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェノール６１をゆっくり固まる無色油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．３８（ｍ, ５Ｈ）, ７．１０（ｄ, Ｊ＝２．８Ｈｚ, １Ｈ）, ６．９４（ｄ, Ｊ＝８．９Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８７（ｄｄ, Ｊ＝８．９, ２．８Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９９（ｓ, ２Ｈ）。
【０１２４】
工程Ｂ：４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェノール６１（４３．６ｇ、１５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解する。イミダゾール（１４．９ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を均等になるまで室温で撹拌する。。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２３．６ｇ、１５６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン６２を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０（ｍ, ５Ｈ）, ７．１０（ｓ, １Ｈ）, ６．７９（ｓ, ２Ｈ）, ４．９８（ｓ, ２Ｈ）, １．０３（ｓ, ９Ｈ）, ０．２２（ｓ, ６Ｈ）。
【０１２５】
工程Ｃ：（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン６２（１０．０５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に溶解する。混合物をアルゴンで脱気する。ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（３．４９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、次にテトラメチルスズ（５．０ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１００℃に３時間加熱し、その後、均等にする。冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製し（ヘキサン中の酢酸エチルの０−５０％勾配）、（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン６３を白色固体として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．４２（ｍ, ２Ｈ）, ７．３７（ｍ, ２Ｈ）, ７．３１（ｍ, １Ｈ）, ６．７９（ｄ, Ｊ＝２．２Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６７（ｍ, ２Ｈ）, ４．９９（ｓ, ２Ｈ）, ２．１８（ｓ, ３Ｈ）, １．０１（ｓ, ９Ｈ）, ０．１８（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ２９Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）３２９．２、実測値３２９．２。
【０１２６】
工程Ｄ：（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン６３（５．０３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解する。１ＭのＴＨＦ（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムの溶液を加える。次に混合物を室温で４時間撹拌する。濃縮し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの１０−３０％勾配）により精製し、４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノール６４を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．４２（ｍ, ４Ｈ）, ７．３１（ｍ, １Ｈ）, ６．７８（ｓ, １Ｈ）, ６．６９（ｓ, ２Ｈ）, ４．９９（ｓ, ２Ｈ）, ２．２７（ｓ, ３Ｈ）。
【０１２７】
工程Ｅ：４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノール６４（３．０６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸セシウム（８．７１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を激しく撹拌した溶液に加える。２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２．２０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で６時間撹拌する。濾過し、濃縮し、２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル６５（５．１１ｇ、定量）油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７（ｍ, ５Ｈ）, ６．８０（ｄ, Ｊ＝２．４Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６５（ｄ, Ｊ＝２．８Ｈｚ, １Ｈ）, ６．６４（ｓ, １Ｈ）, ４．９８（ｓ, ２Ｈ）, ３．８０（ｓ, ３Ｈ）, ２．２１（ｓ, ３Ｈ）, １．５４（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ２２ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）３３７．２、実測値３３７．２。
【０１２８】
工程Ｆ：２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル６５（５．１１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解する。溶液を窒素で脱気し、次に触媒量の５％のパラジウム炭素（黒）（１．５０ｇ、４ｍｏｌ％）に溶解する。溶液を６０ｐｓｉ水素下で１５時間振動させる。濾過し、濃縮し、油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中の６０％の酢酸エチル）に付し、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル６６（３．４２ｇ、定量）を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．６４（ｄ, Ｊ＝３．０Ｈｚ, １Ｈ）, ６．５９（ｄ, Ｊ＝８．７Ｈｚ, １Ｈ）, ６．５１（ｄｄ, Ｊ＝８．７, ３．１Ｈｚ, １Ｈ）, ４．６２（ｓ, １Ｈ）, ３．８０（ｓ, ３Ｈ）, ２．１９（ｓ, ３Ｈ）, １．５３（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１２Ｈ１６ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）２４７．１、実測値２４７．１。
【０１２９】
【化３０】
2009514974.tif 000031
中間体６７：２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−ヒドロキノン（１．０１ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸セシウム（２．８６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を激しく撹拌した溶液に加える。アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１．１０ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温で６時間撹拌する。濾過し、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル１０−７０％勾配）により精製し、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．６１（ｍ, ３Ｈ）, ４．５３（ｓ, １Ｈ）, ３．７３（ｓ, ３Ｈ）, ２．１９（ｓ, ３Ｈ）, １．５３（ｓ, ６Ｈ）。構造はＮＯＥＳＹ試験により確認する（１．５３ｐｐｍでの共鳴は、芳香族性シグナル約６．６１ｐｐｍの中強度の正のｎＯｅを有し、ｎＯｅは２．１９ｐｐｍでメチル基は確認できない）。ＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）２２５．１、実測値２２５．１。
【０１３０】
【化３１】
2009514974.tif 000032
中間体６８：２−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
適当なヒドロキノンに置き換える以外は中間体６７に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な液体として製造する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．５０（ｓ, ２Ｈ）, ４．５５（ｓ, １Ｈ）, ２．０５（ｓ, ３Ｈ）, ２．０４（ｓ, ３Ｈ）, １．５２（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１８ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）２６１．１、実測値２６１．１。
【０１３１】
【化３２】
2009514974.tif 000033
中間体６９：（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
適当なヒドロキノンおよびブロモ酢酸に置き換える以外は中間体６７に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な油状物として製造する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．５６（ｄ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５２（ｓ, Ｊ＝８．８Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５７（ｓ, ２Ｈ）, ４．４７（ｓ, １Ｈ）, ３．８０（ｓ, ３Ｈ）, ２．２３（ｓ, ３Ｈ）, ２．１７（ｓ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ１４ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）２３３．１、実測値２３３．１。
【０１３２】
【化３３】
2009514974.tif 000034
中間体７１：２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：２，５−ジメチルキノン（５．４１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７０ｍＬ）に懸濁する。水（１００ｍＬ）、次に固体亜ジチオン酸ナトリウム（２０．３０ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を激しく振動させる。最初に黄色の混合物が深紅色、次に無色になる。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２，５−ジメチルヒドロキノン７０を白色固体として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３２（ｓ, ２Ｈ）, ６．４５（ｓ, ２Ｈ）, １．９９（ｓ, ６Ｈ）。
【０１３３】
工程Ｂ：２，５−ジメチルヒドロキノン７０（３．７３ｇ、２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸セシウム（９．１６ｇ、２８．１ｇ）を激しく撹拌した溶液、次に２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３．５０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）に加える。混合物を７５℃で１８時間撹拌する。濾過し、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの５−３０％勾配）により精製し、２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル７１を油状物として得る。クロマトグラフィーでまた回復したヒドロキノン７０を得る。７１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．５７（ｓ, １Ｈ）, ６．５０（ｓ, １Ｈ）, ４．４４（ｓ, １Ｈ）, ２．１５（ｓ, ３Ｈ）, ２．１４（ｓ, ３Ｈ）, １．５２（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１８ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）２６１．１、実測値２６１．１。
【０１３４】
【化３４】
2009514974.tif 000035
中間体７２：（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
適当なブロモ酢酸に置き換える以外は中間体７１に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な油状物として製造する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．６０（ｓ, １Ｈ）, ６．５３（ｓ, １Ｈ）, ４．５８（ｓ, ２Ｈ）, ３．６０（ｓ, ３Ｈ）, ２．２２（ｓ, ３Ｈ）, ２．１９（ｓ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）２１１．１、実測値２１１．１。
【０１３５】
【化３５】
2009514974.tif 000036
中間体７４：２−（４−メルカプト−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：２，５−ジメチルフェノール（１０．０４ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解する。チオシアン酸ナトリウム（１５．８７ｇ、１９５．８ｍｍｏｌ）および臭化ナトリウム（７．３７ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で撹拌する。メタノール（４０ｍＬ）に溶解した臭素（４．５０ｍＬ、８７．６ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら滴下する。添加完了後、混合物を５０℃で１時間撹拌する。混合物を冷却し、濃縮する。残渣を酢酸エチルにとり、濾過する。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２，５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノール７２を高真空下で乾燥させて固まる油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．３８（ｓ, １Ｈ）, ６．７３（ｓ, １Ｈ）, ５．２２（ｓ, １Ｈ）, ２．４５（ｓ, ３Ｈ）, ２．２１（ｓ, ３Ｈ）。
【０１３６】
工程Ｂ：２，５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノール７２（５．７５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸セシウム（１５．３２ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を加える。次に２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（４．５０ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１８時間撹拌する。濾過し、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの０−５０％）に付し、２−（２，５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを７３油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）（回転異性体が存在する；データはもっとも豊富な異性体のものである）δ＝７．３９（ｓ, １Ｈ）, ６．５０（ｓ, １Ｈ）, ３．７８（ｓ, ３Ｈ）, ２．４２（ｓ, ３Ｈ）, ２．２０（ｓ, ３Ｈ）, １．６２（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１４Ｈ１７ＮＮａＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｎａ＋）３０２．１、実測値３０２．１。
【０１３７】
工程Ｃ：２−（２，５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル７３（３．８８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）メタノール（５０ｍＬ）に溶解する。リン酸二水素カリウム（０．２３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、水（６ｍＬ）、およびジチオスレイトール（２．８０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で３時間撹拌する。冷却および濃縮後、残渣を酢酸エチルにとり、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン中の酢酸エチルの０−６５％）し、２−（４−メルカプト−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル７４を無色油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．０９（ｓ, １Ｈ）, ６．４７（ｓ, １Ｈ）, ３．７９（ｓ, １Ｈ）, ３．１０（ｓ, １Ｈ）, ２．２４（ｓ, ３Ｈ）, ２．１５（ｓ, ３Ｈ）, １．５６（ｓ, ６Ｈ）。
【０１３８】
【化３６】
2009514974.tif 000037
中間体７５：（４−メルカプト−２，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
適当なブロモ酢酸に置き換える以外は中間体７４に対する製造法にしたがって、表題化合物を透明な液体として製造する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．１１（ｓ, １Ｈ）, ６．５３（ｓ, １Ｈ）, ４．６１（ｓ, ２Ｈ）, ３．８０（ｓ, ３Ｈ）, ３．１１（ｓ, １Ｈ）, ２．３０（ｓ, ３Ｈ）, ２．２１（ｓ, ３Ｈ）。
【０１３９】
【化３７】
2009514974.tif 000038
中間体７７：２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：２，５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノール７２（１．５０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解する。リン酸二水素カリウム（０．３２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）、およびジチオスレイトール（２．１７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で３時間撹拌する。冷却および濃縮後、残渣を酢酸エチルにとり、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン中の酢酸エチルの０−６５％）し、４−メルカプト−２，５−ジメチル−フェノール７６を無色ロウ状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．１０（ｓ, １Ｈ）, ６．６３（ｓ, １Ｈ）, ４．８１（ｓ, １Ｈ）, ３．０８（ｓ, １Ｈ）, ２．２８（ｓ, ３Ｈ）, ２．１７（ｓ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ８Ｈ１１Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）１５５．１、実測値１５５．０。
【０１４０】
工程Ｂ：４−メルカプト−２，５−ジメチル−フェノール７６（０．４４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸セシウム（１．５５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加える。次に２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．３５０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３時間撹拌する。濾過し、濃縮し、、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの１０−５０％）し、２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル７７をロウ状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．１７（ｓ, １Ｈ）, ６．６６（ｓ, １Ｈ）, ４．９４（ｓ, １Ｈ）, ３．６７（ｓ, ３Ｈ）, ２．３６（ｓ, ３Ｈ）, ２．１８（ｓ, ３Ｈ）, １．４６（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１９Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｎａ＋）２５５．１、実測値２５５．１。
【０１４１】
【化３８】
2009514974.tif 000039
中間体７９：２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（３．３３ｇ、鉱油中６０％、８３．３ｍｍｏｌ）で満たした火炎乾燥丸底フラスコに乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した（３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を３０分にわたって加える。反応物をさらに３時間、室温で撹拌し、次に０℃に冷却する。ヨードメタン（９．２３ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を３０分にわたって加え、反応物を室温で３日間撹拌する。反応物を３ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）および氷（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を１０％のＮａＨＳＯ３、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの０−１０％）に付し、２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル７８を無色油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．３０（ｔ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ）, ６．９８−６．９６（ｍ, １Ｈ）, ６．９４（ｔ, Ｊ＝２．２Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８５（ｄｄ, Ｊ＝２．４Ｈｚ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ）, ３．８６（ｓ, ３Ｈ）, ３．７１（ｓ, ３Ｈ）, １．６３（ｓ, ６Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ１２Ｈ１６ＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）２３１．１、実測値２３１．１。
【０１４２】
工程Ｂ：２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル７８（２．７７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解する。溶液を−６５℃に冷却する。ＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解した三臭化ホウ素（４．３３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を−６５℃で９０分撹拌する。次に混合物をＭｅＯＨでクエンチする。溶媒を真空除去し、残りを酢酸エチルで希釈し、０．２ＮのＨＣｌで洗浄する。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの０−２５％）に付し、７９を明黄色の油状物として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．２５（ｔ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ）, ６．９７−６．９４（ｍ, １Ｈ）, ６．８８（ｓ, １Ｈ）, ６．７９−６．７６（ｍ, １Ｈ）, ３．７２（ｓ, ３Ｈ）, １．６２（ｓ, ６Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ１４ＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）２１７．１、実測値２１７．１。
【０１４３】
【化３９】
2009514974.tif 000040
中間体８０：２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
レゾルシノール（１．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解する。ＮａＨ（０．４４ｇ、鉱油中６０％、１１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。次に混合物を３０分、室温で撹拌する。２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２．１７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。混合物を７０℃に一晩加熱する。溶媒を蒸発させる。残りを水にとり、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン中の酢酸エチルの０−２０％）し、８０を無色油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．９７（ｔ, Ｊ＝８．２Ｈｚ, １Ｈ）, ６．３８（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ）, ６．２９−６．２６（ｍ, ２Ｈ）, ３．６７（ｓ, ３Ｈ）, １．４９（ｓ, ６Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）２１１．１、実測値２１１．１。
【０１４４】
【化４０】
2009514974.tif 000041
中間体８１：１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
１−（３−ブトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。溶液を０℃に冷却する。ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した三臭化ホウ素（０．７９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温に温め、４時間この温度で撹拌する。次に混合物をＭｅＯＨでクエンチする。溶媒を真空除去し、残りを酢酸エチルで希釈し、０．２ＮのＨＣｌで洗浄する。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの０−２５％）し、８１を無色油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．１７（ｔ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ）, ６．９４（ｄ, Ｊ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８６（ｓ, １Ｈ）, ６．７２（ｄｄ, Ｊ＝１．０Ｈｚ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１６（ｓ, １Ｈ）, ３．６２（ｓ, ３Ｈ）, ２．６３−２．５９（ｍ, ２Ｈ）, １．９３−１．８９（ｍ, ２Ｈ）, １．８８−１．６５（ｍ, ４Ｈ）；ＭＳ計算値Ｃ１３Ｈ１６ＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）２４３．１、実測値２４３．２。
【０１４５】
【化４１】
2009514974.tif 000042
中間体８３：２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：４−（ベンジルオキシ）フェノール（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解する。溶液にＮａＨ（６０％分散、１．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を室温を維持しながら少しずつ加える。懸濁液を３０分室温で撹拌後、α−ブロモイソ酪酸メチル（９．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を５０℃で３時間撹拌し、次に濃縮する。残りを水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル８２を透明な油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．４４−７．３３（ｍ, ５Ｈ）, ６．８５（ｍ, ４Ｈ）, ５．０１（ｓ, ２Ｈ）, ３．７８（ｓ, ３Ｈ）, １．５５（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１８Ｈ２１Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）３０１．１、実測値３０１．４。
【０１４６】
工程Ｂ：２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解する。触媒量のパラジウム炭素（０）添加後、混合物を１ａｔｍの水素に付し、５時間、室温で撹拌する。次に混合物をセライト５４５を介して濾過し、溶媒を除去し、残りを高真空下で乾燥させ、２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル８３を褐色がかった油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．７６（ｄ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．６９（ｄ, Ｊ＝９．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．７８（ｓ, ３Ｈ）, １．５３（ｓ, ６Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）２１１．１、実測値２１１．３。
【０１４７】
【化４２】
2009514974.tif 000043
中間体８４：（±）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル
（±）−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピオン酸（１０．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解する。触媒塩化チオニル（２ｍＬ）を加え、混合物を還流温度に一晩加熱する。冷却し、固体ＮａＨＣＯ３および活性炭素で処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物８４を白色固体として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．７７（ｄ, Ｊ＝９．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．７２（ｄ, Ｊ＝９．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．６７（ｑ, Ｊ＝６．８Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７６（ｓ, ３Ｈ）, １．５９（ｄ, Ｊ＝６．８Ｈｚ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１０Ｈ１２ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）２１９．１、実測値２１９．１。
【０１４８】
【化４３】
2009514974.tif 000044
中間体９１．３−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンズアルデヒド８５（１．２４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解する。生の三臭化ホウ素（１．７５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下する。黄褐色の沈殿が泡状になり始める。懸濁液を室温で５日間撹拌する。均等の混合物を１５０ｇの氷に注ぐ。氷が溶解した後、固体フェノール８６を濾過により単離し、乾燥させる（１．２８ｇ、定量）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ｄｍｓｏ−ｄ６）δ＝１０．４０（ｓ１Ｈ）, ９．９８（ｓ, １Ｈ）, ７．５４（ｓ, １Ｈ）, ６．６８（ｓ, １Ｈ）, ３．３６（ｓ, １Ｈ）, ２．４９（ｓ, ３Ｈ）, ２．１３（ｓ, ３Ｈ）。
【０１４９】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンズアルデヒド８６（３０．５６ｇ、０．２ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解する。臭化ベンジル（２４ｍＬ、０．２ｍｏｌ）、次に粉末炭酸カリウム（３６．９２ｇ、０．２７ｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で１８時間撹拌する。冷却し、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの０−２０％）に付し、４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ベンズアルデヒド８７を無色の油状物として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１３（ｓ, １Ｈ）, ７．６１（ｓ, １Ｈ）, ７．４３（ｍ, ５Ｈ）, ６．７２（ｓ, １Ｈ）, ５．１５（ｓ, ２Ｈ）, ２．６３（ｓ, ３Ｈ）, ２．２８（ｓ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１６Ｈ１７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）２４１．１、実測値２４１．１。
【０１５０】
工程Ｃ：４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ベンズアルデヒド８７（４．７７ｇ，、２０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を一度、次に５ｍＬの無水エタノールを加える。混合物を激しく３時間、室温で撹拌し、次に注意深く１００ｍＬの１Ｎの水性ＨＣｌを注ぐ。酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、次に濃縮し、（４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−メタノール８８を柔らかい固体として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．３９（ｍ, ５Ｈ）, ７．１１（ｓ, １Ｈ）, ６．７３（ｓ, １Ｈ）, ５．０７（ｓ, ２Ｈ）, ４．６１（ｓ, ２Ｈ）, ２．３５（ｓ, ３Ｈ）, ２．２５（ｓ, ３Ｈ）。
【０１５１】
工程Ｄ：（４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−メタノール８８（４．７９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（６．０ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解する。酢酸無水物（２．５ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。１ＮのＨＣｌ、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、酢酸４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ベンジルエステル８９を油状物として得る（４．９３ｇ、定量）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．３９（ｍ, ５Ｈ）, ７．１１（ｓ, １Ｈ）, ６．７３（ｓ, １Ｈ）, ５．０７（ｓ, ２Ｈ）, ５．０４（ｓ, ２Ｈ）, ２．３２（ｓ, ３Ｈ）, ２．２４（ｓ, ３Ｈ）, ２．０７（ｓ, ３Ｈ）。
【０１５２】
工程Ｅ：酢酸４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−ベンジルエステル８９（０．５６ｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解する。（１−メトキシ−２−メチル−プロペニルオキシ）−トリメチルシラン（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）および過塩素酸マグネシウム（０．０９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を一晩撹拌する。濾過およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの０−３０％）に付し、３−（４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル９０を油状物として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７（ｍ, ５Ｈ）, ６．８１（ｓ, １Ｈ）, ６．６７（ｓ, １Ｈ）, ５．０２（ｓ, ２Ｈ）, ２．８２（ｓ, ３Ｈ）, ２．２５（ｓ, ３Ｈ）, ２．２０（ｓ, ３Ｈ）, １．１８（ｓ, ６Ｈ）。
【０１５３】
工程Ｆ：３−（４−ベンジルオキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル９０（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解する。パラジウム炭素（黒）（５％；０．１６ｇ、５ｍｏｌ％）を加え、混合物を１ａｔｍ水素下で１８時間激しく撹拌する。濾過し、濃縮し、３−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル９１を油状物として得る．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝６．７５（ｓ, １Ｈ）, ６．５６（ｓ, １Ｈ）, ３．６７（ｓ, ３Ｈ）, ２．８０（ｓ, ２Ｈ）, ２．２０（ｓ, ３Ｈ）, ２．１６（ｓ, ３Ｈ）, １．１７（ｓ, ６Ｈ）。
【０１５４】
【化４４】
2009514974.tif 000045
中間体９３．２−イソプロポキシ−５−ピリミジンボロン酸
工程Ａ：ＮａＨ（５．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に懸濁する。混合物を３０分６０℃で撹拌する。ガス発生中断後、イソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解した２−クロロ−５−ブロモピリミジン（１０．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度に２４時間加熱する。溶媒を真空除去し、残りをＨ２Ｏにとり、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−イソプロポキシ−５−ブロモ−ピリミジン９２を明褐色油状物として得る。
【０１５５】
工程Ｂ：２−イソプロポキシ−５−ブロモ−ピリミジン９２（０．６５ｇ、３ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、２．８１ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で２ｈ撹拌する。次にホウ酸トリイソプロピル（１．７２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）をすばやく加え、混合物をさらに２時間−７８℃で撹拌する。混合物を室温に温め、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、一晩室温で撹拌する。エーテルを真空除去し、水性層をｐＨ１０（２ＭのＮａＯＨで）に調節し、エーテルで洗浄する。次に水性層をｐＨ３（４８％のＨＢｒ水溶液で）に調節し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−イソプロポキシ−５−ピリミジンボロン酸９３を白色固体として得る：ＭＳ計算値Ｃ７Ｈ１２ＢＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）１８３．１、実測値１８３．１。
【０１５６】
【化４５】
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中間体９７：４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール
工程Ａ：４−ヨードトリフルオロメトキシフェニル（４９．５ｇ、１７１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８００ｍＬ）に溶解し、次に２−メチルチアゾール（８．５０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．６ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５．９ｇ、１７１．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．０１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で２４時間撹拌する。次に反応混合物をセライト５４５を介して濾過し、飽和Ｋ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン、勾配）により精製し、２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール９５を得る。
【０１５７】
工程Ｅ：工程Ｅの２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾールを２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾールおよびピリジンの添加なしに置き換える以外は中間体４の製造にしたがって、４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール９６を無色の油状物として製造する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．５６（ｍ, ２Ｈ）, ７．２１（ｍ, ２Ｈ）, ２．６７（ｓ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ３ＮＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３３７．９、実測値３３７．９。
【０１５８】
工程Ｆ：工程Ｆの４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾールを４−ブロモ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾールに置き換える以外は中間体５の製造にしたがって、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール９７を黄色油状物として製造する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝７．５９（ｍ, ２Ｈ）, ７．２３（ｍ, ２Ｈ）, ４．６３（ｓ, ２Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ１１Ｈ７Ｂｒ２Ｆ３ＮＯＳ（Ｍ＋２Ｈ）＋４１６．９、実測値４１６．８。
【０１５９】
【化４６】
2009514974.tif 000047
実施例Ａ１：（±）−２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
工程Ａ：中間体２５（±）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（０．０５１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解する。粉末炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、次に中間体５、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール（０．０８６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加える。４時間、室温で激しく撹拌後、混合物を濾過し、濃縮し、３−｛４−［４−ブロモ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル９８を油状物として得る。粗物質を次の工程でそのまま使用する。ＭＳ計算値Ｃ２４Ｈ２４ＢｒＦ３ＮＯ６（Ｍ＋Ｈ＋）５５８．１、実測値５５８．１。
【０１６０】
工程Ｂ：粗（±）−３−｛４−［４−ブロモ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル９８（〜０．２１ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル−ボロン酸（０．０４５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解する。混合物をアルゴンで脱気する。テトラキス−（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０２ｇ、８ｍｏｌ％）を加え、混合物を１７０℃に電子レンジを使用して１０分加熱し、粗（±）−２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル９９を得る：ＭＳ計算値Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ７（Ｍ＋Ｈ＋）６１６．２、実測値６１６．２。
【０１６１】
工程Ｃ：（±）−２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル９９を含む粗混合物に１ＭのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨの溶液（０．６ｍＬ）を加える。混合物を１２時間５０℃で撹拌する。混合物を１ＭのＨＣｌ（０．８ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配）で精製し、表題化合物を油状物として得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ＝８．８０（ｓ, ２Ｈ）, ７．６１（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．２６（ｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．２１（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．９９（ｄ, Ｊ＝８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．３３（ｓｅｐｔｅｔ, Ｊ＝５．８Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２０（ｓ, ２Ｈ）, ４．０６（ｄｄ, Ｊ＝６．７, ４．４Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６２（ｑｄ, Ｊ＝６．６, ５．０Ｈｚ, １Ｈ）, ３．４５（ｑｄ, Ｊ＝６．６, ５．０Ｈｚ, １Ｈ）, ３．０９（ｄｄ, Ｊ＝１４．１, ３．５Ｈｚ, １Ｈ）, ２．９８（ｄｄ, Ｊ＝１４．１, ７．７Ｈｚ, １Ｈ）, １．４３（ｄ, Ｊ＝５．８Ｈｚ, ６Ｈ）, １．１７（ｔ, Ｊ＝６．６Ｈｚ, ３Ｈ）．ＭＳ計算値Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ７（Ｍ＋Ｈ＋）５８８．２、実測値５８８．２。
【０１６２】
適当な出発物質を使用して、上記実施例Ａ１に記載の製造を繰り返し、表１に記載のような式Ｉの以下の化合物を得る。
表１
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【０１６３】
【表４】
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【表５】
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【０１６４】
【表６】
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【０１６５】
【表７】
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【表８】
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【０１６６】
【表９】
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【表１０】
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【０１６７】
転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを、使用して、本発明の化合物がＰＰＡＲの転写活性を調節する能力を評価する。簡単に言うと、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合した酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含む、キメラタンパク質のための発現ベクターを、哺乳類細胞に、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下にある場所であるレポータープラスミドと共に一過性にトランスフェクションを介して挿入する。ＰＰＡＲモジュレーターの暴露後、ＰＰＡＲ転写活性は変化し、そしてこれをルシフェラーゼレベルの変化によりモニターできる。トランスフェクトした細胞がＰＰＡＲアゴニストに暴露されたならば、ＰＰＡＲ依存性転写活性は増加し、ルシフェラーゼレベルが増加する。
【０１６８】
２９３Ｔヒト胎児由来腎臓細胞（８×１０６）を、１７５ｃｍ２フラスコに播種し、１日後に１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／Ｆｕｎｇｉｚｏｍｅ、ＤＭＥＭ培地中で実験を開始する。細胞をＰＢＳ（３０ｍＬ）での洗浄により回収し、次いでトリプシン（０．０５％；３ｍＬ）を使用して分離させる。トリプシンを、アッセイ培地（ＤＭＥＭ、ＣＡ−デキストランウシ胎児血清（５％））の添加により不活化する。細胞を遠沈し、１７０，０００細胞／ｍＬに再懸濁する。ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ  ＬＢＤ発現プラスミド（１μｇ）、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド（１μｇ）、Ｆｕｇｅｎｅ（３：１比；６μＬ）および無血清培地（２００μＬ）のトランスフェクション混合物を調製し、１５−４０分、室温でインキュベートした。トランスフェクション混合物を細胞に添加して０．１６Ｍ細胞／ｍＬとし、そして細胞（５０μｌ／ウェル）を次いで３８４白色、固体底、ＴＣ−処理プレートに播種する。細胞をさらに３７℃、５．０％ＣＯ２で５−７時間インキュベートする。希釈の１２点連続シリーズ（３倍連続希釈）を、各試験化合物についてＤＭＳＯ中、１０μＭの化合物濃度で出発して調製する。試験化合物（５００ｎｌ）を、アッセイプレート中の細胞の各ウェルに添加し、細胞を３７℃、５．０％ＣＯ２で１８−２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液、Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏＴＭ（２５％；２５μｌ；Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加する。さらに５分、室温でインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１６９】
生の蛍光値を、それらを各プレートに存在するＤＭＳＯ対照の値で割ることにより標準化する。標準化データを分析し、用量−応答曲線を、Ｐｒｉｚｍグラフ適合プログラムを使用して適合させる。ＥＣ５０を、化合物が、最大と最低の中間の応答を誘発する濃度として定義する。相対的効果（または効果％）を、参照ＰＰＡＲモジュレーターについて得られた最大値と化合物により誘発された応答の比較により計算する。
【０１７０】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば本明細書に記載の通りのインビトロ試験で示される通りの、価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、好ましくはＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγについて５μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、より好ましくは５００ｎｍ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。本発明の化合物は、好ましくはＰＰＡＲδに対してＰＰＡＲα未満または等しいＥＣ５０を有し、ＰＰＡＲγに対して少なくとも１０倍未満であるＥＣ５０を有する。
【０１７１】
ここに記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それらに照らして様々な修飾または変化が、当業者には示唆され、本発明の精神および権限および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用して包含する。
【国際調査報告】
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