(57)【要約】  Ｒ、Ｖ1、Ｖ2、及び環Ａが明細書中に記載されたものである、式(Ｉ)の化合物が提供される。当該化合物は、抗癌作用を示す。
2009523751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2009523751.tif 000057
[式中、
環Ａが以下の：
【化２】
2009523751.tif 000058
であり、
Ｘ1は、以下の： 
低級アルコキシ、及び
トリフルオロメチル又はフッ素により置換される低級アルコキシ
からなる群から選ばれ；
Ｘ2は、以下の：
水素、
チオアルキル、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
モルフォリノ、及び
-ＮＸ3Ｘ4
からなる群から選ばれ； 
Ｘ3及びＸ4は、以下の：
水素、
低級アルキル、
低級アルコキシ又はシアノにより置換される低級アルキル、及び
低級アルコキシ；
からなる群から独立して選ばれ； 
Ｙ及びＺは、以下の：
炭素及び
窒素
からなる群から独立して選ばれ；
Ｖ1及びＶ2は、以下の：
ハロゲン、
シアノ、及び
アセチレン
からなる群から独立して選ばれ；
Ｒは、以下の：
５又は６員の複素環により置換されるピペリジニル、
-ＮＸ3Ｘ4により置換されるピペリジニル、及び
以下の：
【化３】
2009523751.tif 000059
(式中、
ｎ＝１又は２であり、
Ｒ1は、以下の：
水素、
オキソ、
Ｒ2により置換される低級アルキル
-Ｃ(Ｏ)Ｒ3、及び
-ＳＯ2-低級アルキル
からなる群から選ばれる１以上の置換基であり；
Ｒ2は、以下の：
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
トリフルオロメチル、
-シアノ、
-ＮＨ-ＳＯ2-低級アルキル、
-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-低級アルキル、
-Ｃ(Ｏ)-低級アルキル、
-Ｃ(Ｏ)Ｒ4、
-Ｃ(Ｏ)-ＮＸ3Ｘ4、
-ＳＯ2-低級アルキル、
-ＳＯ2-ＮＸ3Ｘ4
からなる群から選ばれ；
Ｒ3は、以下の：
５員複素環、
低級アルキル、
低級アルコキシ、及び
低級アルコキシにより置換される低級アルキル
Ｒ4は、以下の：
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
モルフォリノ、及び
-ＮＸ3Ｘ4
からなる群から選ばれる)
からなる群から選ばれる]
で表される化合物、並びにその医薬として許容される塩及びエステル。
【請求項２】
前記イミダゾリン環の２個の水素が、互いにシス立体配置である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｖ1及びＶ2が、-Ｃｌ又は-Ｂｒから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ1が、エトキシ、イソプロポキシ、-ＯＣＨ2ＣＦ3又は-ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆから選ばれる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ2が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、モルフォリノ及び-ＮＸ3Ｘ4である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、オキソ、又はＲ2により置換される低級アルキルにより置換されるピペラジニルであり、ここで当該Ｒ2がＳＯ2-低級アルキル又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ4である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、以下の：
【化４】
2009523751.tif 000060
[式中、
Ｘ1がエトキシであり；
Ｘ2が、水素、
-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又は
-ＣＦ3であり、そして
Ｚ及びＹの両方とも窒素である]
であり、
Ｖ1及びＶ2が、-Ｃｌであり；
Ｒが、以下の：
【化５】
2009523751.tif 000061
[式中、
Ｒ1がオキソ、
-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-6)アルキル、
-Ｃ(Ｏ)-ジメチルイソオキサゾール、
-Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又は
未置換であるか又は以下の：
-ＯＨ、
-Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
-Ｃ(Ｏ)-モルフォリノ、
-Ｃ(Ｏ)-Ｎ［(Ｃ1-Ｃ6)アルキル］2、ここで、各アルキルが、独立して置換されていないか、又はシアノ又はメトキシにより一回置換されており、
-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ここで当該アルキルが置換されていないか、又はメトキシにより一回置換されており、
-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ2、
-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)(Ｃ1-Ｃ4アルコキシ)、又は
-ＮＨ-Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル
により１回置換されている-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；
であり；そして
ｎ＝１である]
である、請求項１に記載の化合物、及び医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
以下の：
シス-４-［(４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、及び
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項９】
以下の：
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン・ヒドロクロリド、
シス-２-｛４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド・ヒドロクロリド、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンヒドロクロリド、
シス-２-｛４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-ジメチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-メタノン、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-ピロリジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-メタノン、及び
シス-１-｛４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-エタノン
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項１０】
以下の：
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-メタノン、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(３-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
４-［(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン・ヒドロクロリド、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンヒドロクロリド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ビス-(２-メトキシ-エチル)-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチル-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-(２-シアノ-エチル)-Ｎ-メチル-アセトアミド、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アセトアミド、及び
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-カルボニル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項１１】
以下の：
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-エタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-メタノン、
Ｎ-(２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-エチル)-メタンスルホンアミド、
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(３-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、及び
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項１２】
ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３様ペプチドの相互作用に基づく疾患の治療方法であって、以下の式Ｉ：
【化６】
2009523751.tif 000062
[式中、
環Ａは、以下の：
【化７】
2009523751.tif 000063
であり
Ｘ1は、以下の：
低級アルコキシ、及び
トリフルオロメチル又はフッ素により置換される低級アルコキシ
からなる群から選ばれ；
Ｘ2は、以下の：
水素、
チオアルキル、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
モルホリノ、及び
-ＮＸ3Ｘ4
からなる群から選ばれ;
Ｘ3及びＸ4は、以下の：
水素、
低級アルキル、
低級アルコキシ又はシアノにより置換される低級アルキル、及び
低級アルコキシ
からなる群から独立して選ばれ;
Ｙ及びＺは、以下の：
炭素、及び
窒素
からなる群から独立して選ばれ;
Ｖ1及びＶ2は、以下の：
ハロゲン、
シアノ、及び
アセチレン
からなる群から独立して選ばれ；
Ｒが、以下の：
５又は６員の複素環により置換されるピペリジニル、
-ＮＸ3Ｘ4により置換されるピペリジニル、及び
以下の：
【化８】
2009523751.tif 000064
(式中、
ｎ＝１又は２であり、
Ｒ1は、以下の：
水素、
オキソ、
Ｒ2により置換される低級アルキル、
-Ｃ(Ｏ)Ｒ3、及び
-ＳＯ2-低級アルキル
からなる群から選ばれる１以上の置換基であってもよく；
Ｒ2は、以下の： 
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
トリフルオロメチル、
-シアノ、
-ＮＨ-ＳＯ2-低級アルキル、
-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-低級アルキル、
-Ｃ(Ｏ)-低級アルキル、
-Ｃ(Ｏ)Ｒ4、
-Ｃ(Ｏ)-ＮＸ3Ｘ4、
-ＳＯ2-低級アルキル、
-ＳＯ2-ＮＸ3Ｘ4、
からなる群から選ばれ；
Ｒ3は、以下の：
５員の複素環、
低級アルキル、
低級アルコキシ、及び
低級アルコキシにより置換される低級アルキル
からなる群から選ばれ；そして
Ｒ4が、以下の：
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
モルホリノ、及び
-ＮＸ3Ｘ4
からなる群から選ばれる)
からなる群から選ばれる]
である、化合物、及び医薬として許容されるその塩及びエステルの治療有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
前記疾患が癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
以下の式Ｉ：
【化９】
2009523751.tif 000065
[式中、
環Ａが以下の：
【化１０】
2009523751.tif 000066
であり；
Ｘ1が、以下の：
低級アルコキシ、及び
トリフルオロメチル又はフッ素により置換される低級アルコキシ
からなる群から選ばれ;
Ｘ2が、以下の：
水素、
チオアルキル、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
モルホリノ、及び
-ＮＸ3Ｘ4
からなる群から選ばれ；
Ｘ3及びＸ4が、以下の：
水素、
低級アルキル、
低級アルコキシ又はシアノにより置換される低級アルキル、及び
低級アルコキシ
からなる群から独立して選ばれ;
Ｙ及びＺが、以下の：
炭素、及び
窒素
からなる群から独立して選ばれ；
Ｖ1及びＶ2が、以下の：
ハロゲン、
シアノ、及び
アセチレン
からなる群から独立して選ばれ；
Ｒが、以下の：
５又は６員の複素環により置換されるピペリジニル
-ＮＸ3Ｘ4により置換されるピペリジニル、及び
【化１１】
2009523751.tif 000067
(式中、
ｎ＝１又は２であり、
Ｒ1が、以下の：
水素、
オキソ
Ｒ2により置換される低級アルキル、
-Ｃ(Ｏ)Ｒ3、及び
-ＳＯ2-低級アルキル
からなる群から選ばれる１以上の置換基であり;
Ｒ2が、以下の：
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
トリフルオロメチル、
-シアノ、
-ＮＨ-ＳＯ2-低級アルキル、
-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-低級アルキル、
-Ｃ(Ｏ)-低級アルキル、
-Ｃ(Ｏ)Ｒ4、
-Ｃ(Ｏ)-ＮＸ3Ｘ4、
-ＳＯ2-低級アルキル、
-ＳＯ2-ＮＸ3Ｘ4
からなる群から選ばれ、
Ｒ3が、以下の：
５員の複素環、
低級アルキル、
低級アルコキシ、及び
低級アルコキシにより置換される低級アルキル
からなる群から選ばれ、
Ｒ4が、以下の： 
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
モルホリノ、及び
-ＮＸ3Ｘ4
からなる群から選ばれる)
からなる群から選ばれる]
で表される化合物、及び医薬として許容されるその塩及びエステル、並びに医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ａ)以下の式３：
【化１２】
2009523751.tif 000068
で表される化合物が、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でホスゲンと反応させて、以下の式４：
【化１３】
2009523751.tif 000069
で表されるラセミ体カルバモイル・クロリドを与え、
ｂ)上記式４のラセミ体カルバモイル・クロリドを、さらにＲ-アミンと反応させて、ラセミ混合物として式Ｉの各化合物を与え、そして
ｃ)当該ラセミ混合物をキラルクロマトグラフィーにより分離して、式Ｉの特異的エナンチオマーを与え；ここで、
Ｖ1、Ｖ2、Ｒ及び環Ａは、請求項１で与えられた意味を有する、前記方法。
【請求項１６】
医薬として用いる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
癌、特に固形癌、より具体的に乳癌、大腸癌、肺癌、前立腺腫瘍の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
癌、特に固形癌、より具体的に乳癌、大腸癌、肺癌及び前立腺腫瘍の治療用医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
実質的に本明細書に記載された新規化合物、過程、方法、及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
2009523751.tif 000003
【０００２】
[式中、Ｖ1、Ｖ2、Ｒ及び環Ａは、本出願に記載される]
で表される化合物から選ばれる少なくとも１の化合物、又は医薬として許容されるその塩に関する。これらの化合物は、ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３様ペプチドとの相互作用を抑制し、そして抗増殖活性を有すると信じられている。
【背景技術】
【０００３】
ｐ５３は、癌の発達に対する予防において中心的役割を果たす腫瘍抑制タンパク質である。ｐ５３は、細胞の完全性を保護し、そして増殖停止又はアポトーシスの誘導により、細胞の恒久的損傷を受けたクローンの増殖を予防する。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの制御に関する遺伝子の一団を活性化することができる転写因子である。ｐ５３は、強力な細胞周期阻害因子であり、細胞レベルでＭＤＭ２により厳しく制御されている。ＭＤＭ２とｐ５３は、フィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２は、ｐ５３に結合することができ、そしてｐ５３制御遺伝子を転写活性化する能力を阻害する。さらに、ＭＤＭ２は、ユビキチン依存性のｐ５３の分解を媒介する。ｐ５３は、ＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することができ、こうしてＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させる。このフィードバック制御ループは、ＭＤＭ２とｐ５３の両方が、通常の増殖細胞において低いレベルに維持されるということを保証する。ＭＤＭ２は、細胞周期制御において中心的な役割を果たすＥ２Ｆのコファクターでもある。
【０００４】
ＭＤＭ２対ｐ５３(Ｅ２Ｆ)の比は、多くの癌において無調節となる。ｐ１６ＩＮＫ４/ｐ１９ＡＲＦ遺伝子座において頻繁に生じる分子欠損は、例えば、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響することが示された。野生型ｐ５３を有する腫瘍細胞におけるＭＤＭ２-ｐ５３相互作用の抑制は、ｐ５３の増加、細胞周期の停止、及び/又はアポトーシスを導く。その結果、ＭＤＭ２アンタゴニストは、単一薬剤として、又は幅広い他の抗腫瘍治療薬と組み合わせて、癌治療への新規のアプローチを提供できる。この戦略の実現可能性は、ＭＤＭ２-ｐ５３相互作用を阻害する様々な高分子ツール(例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド)の使用により示されてきた。ＭＤＭ２はまた、ｐ５３と同様に保存結合領域を通してＥ２Ｆに結合し、そしてＥ２Ｆ依存性のサイクリンＡの転写を活性化し、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞において効果を有する可能性があるということを示唆した。
【０００５】
Wellsら、J. Org. Chem., 1972, 37, 2158-2161は、イミダゾリン合成を報告する。Hunterら, Can. J. Chem., 1972, Vol. 50, pgs. 669-77は、化学発光について以前に試験されたアマリン(amarine)及びイソアマリン(isoamarine)化合物を報告する(McCapraら、Photochem. and Photobiol. 1965, 4, 1111-1121)。Zupancら、Bull. Soc. Chem. & Tech. (Yugoslavia) 1980-81 , 27/28, 71-80は、ＥＤＴＡ誘導体の製造における開始物質としてのトリアリールイミダゾリンの使用を報告する。
【０００６】
松本らに対するEP 363 061号は、免疫調節物質として有用なイミダゾリン誘導体を報告する。当該化合物は、低毒性を有すると示された。リューマチ用関節炎、多発性硬化症、全身性ループス、エリテマトーデス、及びリウマチ熱の治療及び/又は予防が関与した。Choueiryらに対するWO 00/78725は、置換アミジン化合物の製造方法を報告し、そしてイミダゾリン・タイプの化合物が、糖尿病又は糖処理障害に関わる関連疾患の治療に有用でありうるということを示唆した。
【０００７】
US 6,617,346 B1(２００３年９月９日特許取得)、US 6,734,302 B2(２００４年５月１１日特許取得)、US20040259884 A1(２００４年１２月２３日特許取得)、US20040259867 A1(２００４年１２月２３日特許取得)は、関連するシス-イミダゾリンを開示する。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、ＭＤＭ２-ｐ５３相互作用の小分子阻害剤であるシス-イミダゾリンを提供する。無細胞アッセイ及び細胞に基づくアッセイにおいて、本発明の化合物が、ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３様ペプチドとの相互作用を抑制することが示される。その結果、これらの化合物は強力かつ選択的な抗癌剤でありうる。
【０００９】
本発明は以下の式Ｉ：
【化２】
2009523751.tif 000004
【００１０】
[式中、
環Ａは：
【化３】
2009523751.tif 000005
であり；
Ｘ1は、以下の：
低級アルコキシ、及び
トリフルオロメチル又はフッ素により置換される低級アルコキシ
からなる群から選ばれ；
Ｘ2は、以下の：
水素、
チオアルキル、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
モルホリノ、及び
-ＮＸ3Ｘ4
からなる群から選ばれ；
Ｘ3及びＸ4は、以下の：
水素、
低級アルキル、
低級アルコキシ又はシアノにより置換される低級アルキル、及び
低級アルコキシ
からなる群から独立して選ばれ；
Ｙ及びＺは、以下の：
炭素、及び
窒素
からなる群から独立して選ばれ；
Ｖ1及びＶ2は、以下の：
ハロゲン、
シアノ、及び
アセチレン
からなる群から独立して選ばれ；
Ｒは、以下の：
５又は６員環の複素環により置換されるピペリジニル、
-ＮＸ3Ｘ4により置換されるピペリジニル、及び
【化４】
2009523751.tif 000006
(式中、
ｎ＝１又は２であり、
Ｒ1は、以下の：
水素、
オキソ、
Ｒ2により置換される低級アルキル、
-Ｃ(Ｏ)Ｒ3、及び
-ＳＯ2-低級アルキル
からなる群から選ばれ；
Ｒ2は、以下の：
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
トリフルオロメチル、
-シアノ、
-ＮＨ-ＳＯ2-低級アルキル、
-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-低級アルキル、
-Ｃ(Ｏ)-低級アルキル、
-Ｃ(Ｏ)Ｒ4、
-Ｃ(Ｏ)-ＮＸ3Ｘ4、
-ＳＯ2-低級アルキル、
-ＳＯ2-ＮＸ3Ｘ4、
からなる群から選ばれ；
Ｒ3は、以下の： 
５員の複素環、
低級アルキル、
低級アルコキシ、及び
低級アルコキシにより置換される低級アルキル
からなる群から選ばれ；そして
Ｒ4は、以下の：
ヒドロキシ、
低級アルコキシ、
モルホリノ、及び
-ＮＸ3Ｘ4
からなる群から選ばれる)
からなる群から選ばれる]
で表される少なくとも１の化合物及びその医薬として許容される塩及びエステルを提供する。
【００１１】
好ましい化合物は、Ｖ1及びＶ2が各々独立して-Ｃｌ及び-Ｂｒから選ばれる式Ｉの化合物である。
【００１２】
さらに好ましい化合物は、Ｒが、オキソによって、又はＲ2により置換される低級アルキルによって置換されるピペラジニルである、式Ｉで表される化合物である。
【００１３】
さらに好ましい化合物は、イミダゾリン環の２個の水素原子が、互いに対してシス型立体配置である、化合物である。化合物はラセミ体の形態であってもよく、そして光学活性であってもよい。イミダゾリン環の４位及び５位における好ましい絶対立体化学は、それぞれＳ及びＲである。
【００１４】
環Ａが、以下の：
【化５】
2009523751.tif 000007
[式中、
Ｘ1が、エトキシであり；
Ｘ2が、水素、
-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又は
-ＣＦ3
であり；そして
Ｚ及びＹが、両方とも窒素である]
であり；
Ｒが、以下の：
【化６】
2009523751.tif 000008
[式中、
Ｒ1が、オキソ、
-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-6)アルキル、
-Ｃ(Ｏ)-ジメチルイソオキサゾール、
-Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又は
置換されていないか又は、以下の：
-ＯＨ、
-Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、
-Ｃ(Ｏ)-モルホリノ、
-Ｃ(Ｏ)-Ｎ［(Ｃ1-Ｃ6)アルキル］2、ここで各アルキルが独立して、未置換であるか又はシアノ若しくはメトキシにより一回置換されており、
-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ここでアルキルが、未置換であるか又はメトキシにより一回置換されており、
-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ2、
-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)(Ｃ1-Ｃ4アルコキシ)、又は
-ＮＨ-Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル
により一回置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル
であり；そして
ｎ＝１である]
である、式Ｉの化合物、或いは医薬として許容されるその塩が好ましい。
【００１５】
特に好ましい化合物は、例えば以下の：
シス-４-［(４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-  ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
【００１６】
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン・ヒドロクロリド、
シス-２-｛４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド・ヒドロクロリド、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン・ヒドロクロリド、
シス-２-｛４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-ジメチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-メタノン、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-ピロリジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-メタノン、
シス-１-｛４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-エタノン、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-メタノン、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(３-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
【００１７】
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
４-［(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン・ヒドロクロリド、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン・ヒドロクロリド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ビス-(２-メトキシ-エチル)-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチル-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-(２-シアノ-エチル)-Ｎ-メチル-アセトアミド、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アセトアミド、
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-カルボニル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-エタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-メタノン、
Ｎ-(２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-エチル)-メタンスルホンアミド、
【００１８】
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(３-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、及び
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン
である。
【００１９】
「有効量」は、疾患の症状を予防、軽減又は寛解するため、又は治療を受ける対象の生存を延長させるために有効な量を意味する。
【００２０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００２１】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる原子を意味する。
【００２２】
「ＩＣ50」は、特定の計測された活性の５０％を阻害するために必要とされる特定化合物の濃度を指す。ＩＣ50は、特に、以下に記載される様に計測することができる。
【００２３】
「アルキル」は、直鎖又は分岐飽和脂肪性炭化水素を指す。好ましくは、かかる「アルキル」は、１４、より好ましくは１２、最も好ましくは８個の炭素原子からなる。
【００２４】
「シクロアルキル」は、３〜８個の原子を含む、非芳香族の部分的又は完全に飽和の一価環状炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキル基の好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルである。
【００２５】
「５又は６員の複素環」は、芳香族又は非芳香族の５又は６員環炭化水素を意味し、ここで１〜３、好ましくは１又は２の炭素原子が、酸素、窒素、又は硫黄から独立して選ばれるヘテロ原子により置換される、５又は６員環の環状炭化水素を意味する。５又は６個のメンバーの複素環の好ましい例として、非限定的に、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
「低級アルキル」基は、Ｃ1-Ｃ6アルキル基を指し、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ-ブチル、２-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。一般的に、低級アルキルは、好ましくはＣ1-Ｃ4アルキルであり、そしてより好ましくはＣ1-Ｃ3アルキルである。
「アルコキシ」は、-Ｏ-アルキルを指す。「低級アルコキシ」は、-Ｏ-低級アルキルを指す。
【００２６】
「医薬として許容されるエステル」は、カルボキシル基を有する式Ｉの慣用的にエステル化された化合物を指し、当該エステルは、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び性質を維持し、そして、ｉｎ ｖｉｖｏ(生物内で)分解されて、対応する活性カルボン酸に分解する。
【００２７】
エステル、及び医薬組成物のデリバリーのためのエステルの使用についての情報は、Design of Prodrugs, Bundgaard H ed.(Elsevier,1985)において利用できる。H. Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第６版、1995)のpp.108-109；Krogsgaard-Larsenら、Textbook of Drug Design and Development(第二版、１９９６)のpp.152-191を参照のこと。
【００２８】
「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、慣用される酸添加塩又は塩基添加塩を指す。酸添加塩のサンプルとして、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から生じた塩、及びｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸から生じた塩が挙げられる。塩基添加塩のサンプルとして、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物から生じる塩が上げられる。医薬品(つまり、薬剤)の塩への化学改変は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び安定性を得るために、製薬化学者に周知の技術である。例えば、H. Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第６版、1995)のpp. 196及び 1456-1457；又はRichard J. Bastinら、Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435を参照のこと。
【００２９】
医薬として許容される担体、賦形剤などにける「医薬として許容される」は、薬理学的に許容され、そして特定化合物が投与された対象にとって医薬として許容され、かつ実質的に非毒性であることを意味する。
【００３０】
「置換される」は、置換が１以上の位置で生じうることを意味し、そして他に記載されない限り、各置換部位での置換基は、特定された選択肢から独立して選ばれる。
【００３１】
「治療有効量」は、少なくとも１の指定された化合物の量であって、ヒト腫瘍細胞株を含むヒト腫瘍細胞の増殖を抑制し、及び/又は分化を予防する量を意味する。
【００３２】
例示される本発明の化合物は、有利に、約０.０３０μＭ〜約７μＭのＩＣ50を示す。
【００３３】
本発明の化合物は、細胞増殖障害、特に腫瘍障害の治療又は制御に有用である。これらの化合物及び当該化合物を含む製剤は固形癌、例えば乳癌、大腸癌、肺癌及び前立腺癌の治療又は制御において有用であってもよい。
【００３４】
本発明に従った治療有効量の化合物は、疾患の症状を予防、軽減、又は寛解するため、又は治療される対象の生存を延長するために有効である量である。治療有効量の決定は、当該技術分野の技術の範囲内である。
【００３５】
本発明に記載される化合物の治療有効量又は用量は、広い範囲内で変化することがあり、そして当該技術分野に周知の様式で決定されてもよい。このような用量は、各場合における個々の要件、例えば、投与される具体的な化合物、投与経路、治療される病気、並びに治療される患者により調節されよう。一般的に、約７０ｋｇの体重の成人への経口又は非経口投与の場合、約１０ｍｇ〜約１００００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの一日用量が適切であるべきであるが、上限は指示された場合に超過してもよい。一日用量は、一回の投与で又は分けて投与されてもよく、又は非経口投与で投与されてもよく、連続輸液として与えられてもよい。
【００３６】
本発明は、式Ｉの少なくとも１の化合物、又は医薬として許容されるその塩又はエステル、及び医薬として許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明の化合物は、以下のスキーム１にしたがって製造することができる。ここで、明確に他に記載がされない限り、全ての置換基、変異体、反応物質又は薬剤は、本明細書の前の部分に与えられた意味を有するか、又は当業者に周知である。
【００３８】
【化７】
2009523751.tif 000009
【００３９】
還流下で加熱したトルエンなどの溶媒中に触媒としてトリメチルアルミニウムを用いて、エステル２をメソ-１,２-ビス-(４-クロロフェニル)-エタン-１,２-ジアミン１(Jennerwein, M.ら、Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40に記載される方法に従って製造される)とカップリング反応することで合成を開始した。エステル２は、当該技術分野に知られている方法を用いて、製造される。トリエチルアミンなどの塩基の存在下でイミダゾリン３をホスゲンで処理することにより、ラセミ体のカルバモイル・クロリド４が与えられる。ラセミ体カルバモイル・クロリド４を適切なＲアミン基とカップリングすることは、式Ｉの化合物をラセミ体混合物として提供する。多くのＲアミン基は、市販されている。所望される場合、Ｒアミン基は、当該技術分野に知られている合成法を用いて製造できる。これらのＲアミン基を製造する適切な方法は、実施例に提供される。
【００４０】
式Ｉの光学活性化合物を製造することが所望される場合、カルバモイル・クロリドラセミ体４のエナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーを用いて分離できる。Regis Technologiesから市販されているキラル固定相Ｒ,Ｒ-Ｗｈｅｌｋ-Ｏ１を使用できる。所望のエナンチオマー５Ａを適切なＲアミン基とカップリングすることにより、式Ｉの光学活性な化合物が提供される。
【００４１】
式Iの光学活性化合物も、式Iのラセミ混合物のキラル分離により得ることができる。キラル固定相Diacel ChiralPak OD又はADを使用できる。
【００４２】
式Iの好ましいエナンチオマーの絶対立体化学は、ヒトＭＤＭ２との複合体の結晶構造に基いて決定される(Vassilevら、Science, 2004, 303, 844-848)。
【００４３】
以下の実施例及び参照は、本発明の理解を助けるために提供され、本発明の真の範囲は、添付の特許請求の範囲に記載されている。
【実施例】
【００４４】
実施例１
シス-４-[(４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-２-オン
【化８】
2009523751.tif 000010
【００４５】
２-クロロニコチン酸(５ｇ、３１.７ｍｍｏｌ、Aldrich)を含むジメチルホルムアミド(５０ｍｌ)の溶液に、炭酸カリウム(６.５７９ｇ、４７.６ｍｍｏｌ)及びヨウ化エチル(３.８ｍｌ、４７.７ｍｍｏｌ)をそれぞれ加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。水(〜５０ｍｌ)を加え、そして生成物をエチルエーテルで抽出した(２×７５ｍｌ)。合わせた有機相を塩類溶液(１×５０ｍｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ別し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、２-クロロニコチン酸エチルエステルを黄色油として与えた。これをエタノール(５０ｍｌ)中に溶解し、そしてナトリウムエトキシド(１７.８ｍｌ、４７.６ｍｍｏｌ、エタノール中に２１％、Aldrich)を滴下して加えた。ナトリウムエトキシドを加えるにつれ、沈殿が見られた。反応混合液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣を塩化メチレン(１５０ｍｌ)と水(５０ｍｌ)で分離した。水相を塩化メチレンで抽出した(１×５０ｍｌ)。組み合わせた有機相を塩類溶液で洗浄し(１×２０ｍｌ)、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ別し、そしてろ液を吸引下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１２０ｇのシリカゲル、１０〜３０％酢酸エチルを含むヘキサン)、２-エトキシニコチン酸エチルエステルを橙色油として得た(４.０４ｇ、二つのステップについて収率６５％)。
【００４６】
トリメチルアルミニウム(１.１５６ｍｌ、２.３１２ｍｍｏｌ、トルエン中に２Ｍの溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ)を、シリンジを通してフラスコに加え、そして０℃に冷却した。メソ-１,２-ビス-(４-クロロフェニル)-エタン-１,２-ジアミン(６５０ｍｇ、２.３１２ｍｍｏｌ、Jennerwein, M.ら、Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40により記載される方法にしたがって製造される)を含む約８ｍｌのトルエンの混合物を３０分かけて滴下して加えた。添加完了後、冷却浴を取り除き、そして混合液を室温で１５分間、５０〜６０℃で３０分、そして８０〜９０℃で３０分間攪拌した。温度を６０℃に冷却して戻し、２-エトキシニコチン酸エチルエステル(４１８.９ｍｇ、２.３１２ｍｍｏｌ)を含むトルエン(５ｍｌ)の溶液を加えた。反応混合物を２時間還流下で加熱した。次に反応混合液を氷浴中で１０℃に冷却し、そして１ＭのＲｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液(１０ｍｌ)を加えた。氷浴を取り除き、そして二相の混合物を３０分間激しく攪拌した。酢酸エチル(２０ｍｌ)を加え、そして攪拌を一晩続けた。相を分離し、そして有機相を塩類溶液で洗浄し(１×)そして、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ別し、そしてろ液を吸引下で濃縮して、黄色油(９５０ｍｇ)を与えた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(４０ｇ、１５％酢酸エチルを含むヘキサン、５０％酢酸エチルを含むヘキサン、次に酢酸エチルで溶出)、４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールを白色固体として与えた(４８１ｍｇ、５１％)。
【００４７】
０℃に冷却した４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾール(４７５ｍｇ、１.１５２ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(３２１μｌ、２.３０４ｍｍｏｌ)を含む塩化メチレン(６ｍｌ)の溶液に、ホスゲン(８９５μＬ、１.７２８ｍｍｏｌ、トルエン中に２０％溶液、Fluka)を加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、次に乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして固体をろ別した。ろ液を濃縮して、粗４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリドを黄色固体として与えた(４５０ｍｇ)。
【００４８】
４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(１００ｍｇ、０.２１１ｍｍｏｌ)を含む塩化メチレン(３ｍｌ)の室温の溶液に、トリエチルアミン(８８μＬ)及び２-ピペラジノン(３１.７ｍｇ、０.３１７ｍｍｏｌ、Tyger Scientific)をそれぞれ加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応液を薄相クロマトグラフィーによりモニターした(シリカゲル、１５％メタノールを含む酢酸エチル)。反応混合液を乾燥するまで濃縮し、そして粗製残渣を高速液体クロマトグラフィー(Ｃ1８-シリカゲル、５〜９５％アセトニトリルを含む水の勾配で溶出)により精製して、シス-４-［(４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オンを白色固体(９８ｍｇ、８６％)として与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ、ｍ／ｚ)、Ｃ27Ｈ26Ｎ5Ｏ3Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］の計算値：５３８.１４０７、実測値５３８.１４０８。
【００４９】
実施例２
シス-２-｛４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド
【化９】
2009523751.tif 000011
【００５０】
４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例１)をＮ,Ｎ-ジメチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド(Oakwood Products)と反応させて、シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミドを、実施例１と同様の様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ、ｍ／ｚ)Ｃ31Ｈ35Ｎ6Ｏ3Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］の計算値：６０９.２１４２、実測値：６０９.２１４６。
【００５１】
実施例３
シス-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル]-メタノン
【化１０】
2009523751.tif 000012
【００５２】
メチルビニルスルホン(１.８ｍｌ、２０.１ｍｍｏｌ)を、１-(ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル)ピペラジン(１.５０ｇ、８ｍｍｏｌ)を含むメタノール(８４ｍｌ)の溶液に加えた。反応混合液を室温で４時間攪拌し、そして白色固体に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる固体の精製(シリカゲル、１〜５％メタノールを含む塩化メチレンで溶出)により、１-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-４-(２-メタンスルホニルエチル)ピペラジンを白色固体として与えた(２.２９ｇ、９５％)。
【００５３】
１-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-４-(２-メタンスルホニルエチル)ピペラジン(２.２９ｇ、７.８ｍｍｏｌ)を含む１,４-ジオキサン(４２ｍｌ)の冷却溶液に塩酸(４２ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ、４Ｍを含む１,４-ジオキサン)を加えた。混合液を室温で一晩攪拌し、次に濃縮して１-(２-メタンスルホニルエチル)ピペラジン・ジヒドロクロリドを白色固体として与えた(２.０５g)。
【００５４】
４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニルクロリド(実施例１)を、１-(２-メタンスルホニルエチル)ピペラジン・ジヒドロクロリドと反応させて、シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンを、実施例１に記載されるのと同様の様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)Ｃ30Ｈ34Ｎ5Ｏ4ＳＣｌ2［(Ｍ＋Ｈ)＋］の計算値：６３０.１７０３、実測値：６０３.１７０５。
【００５５】
実施例４
シス-２-｛４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン
【化１１】
2009523751.tif 000013
【００５６】
４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例１)を、１-モルホリン-４-イル-２-ピペラジン-１-イル-エタノン(Oakwood Products)と反応させて、シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノンを、実施例１に記載されるのと同様の様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ、ｍ／ｚ)  Ｃ33Ｈ37Ｎ6Ｏ4Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］の計算値：６５１.２２４８、実測値：６５１.２２５０。
【００５７】
実施例５
シス-４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-２-オン
【化１２】
2009523751.tif 000014
【００５８】
４-ヒドロキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-カルボン酸(１ｇ、４.８２８ｍｍｏｌ、Oakwood Products)をジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)中に溶解し、そして炭酸カリウム(１.６６８ｇ、１２.０７０ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１５分攪拌した後に、ヨードエタン(０.９６６ｍｌ、１２.０７０ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を室温で３日間攪拌した。水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した(２×)。有機相を水で洗浄し(１×)、塩類溶液で洗浄し(１×)、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ別し、そしてろ液を吸引下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製(シリカゲル、５〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出)は、４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-カルボン酸エチルエステル(８５２ｍｇ、６７％)を与えた。
【００５９】
４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-カルボン酸エチルエステルを、メソ-１,２-ビス-(４-クロロフェニル)-エタン-１,２-ジアミンと実施例１に記載されるのと同様の様式で反応させて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールを与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ、ｍ／ｚ)Ｃ22Ｈ18Ｎ4ＯＦ3Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)＋］の計算値：４８１.０８０５、実測値：４８１.０８０６。
【００６０】
実施例１に記載される方法を用いて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールをホスゲンと反応させて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリドを与えた。カルボニル・クロリドを次に２-ピペラジノンとカップリングして、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オンを与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)Ｃ27Ｈ24Ｎ6Ｏ3Ｆ3Ｃｌ2 ［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：６０７.１２３４、実測値：６０７.１２３１。
【００６１】
実施例６
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル]-メタノン
【化１３】
2009523751.tif 000015
【００６２】
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例５)を、１-(２-メタンスルホニルエチル)ピペラジン・ジヒドロクロリド(実施例３)と反応させて、シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。  ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)Ｃ30Ｈ32Ｎ6Ｏ4ＳＦ3Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］の計算値：６９９.１５３０、実測値：６９９.１５３３。
【００６３】
実施例７
シス-２-｛４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン
【化１４】
2009523751.tif 000016
【００６４】
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例５)を、１-モルホリン-４-イル-２-ピペラジン-１-イル-エタノン(Oakwood Products)と反応させて、シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノンを実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)Ｃ33Ｈ35Ｎ7Ｏ4Ｆ3Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］  計算値：７２０.２０７４、実測値：７２０.２０７５。
【００６５】
実施例８
シス-４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-２-オン
【化１５】
2009523751.tif 000017
【００６６】
エチル４-クロロ-５-ピリミジンカルボキシラート(５ｇ、２１.４８８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ)を含むエタノール(５０ｍｌ)の溶液に、ナトリウムエトキシドを滴下して加えた(１２ｍｌ、３２.２３２ｍｍｏｌ、エタノール中に２１％溶液、Aldrich)。ナトリウムエトキシドを加えるにつれて沈殿が見られた。反応混合液を室温で１２時間攪拌した。反応混合液を次に〜６０℃で２時間加熱した。反応混合液を次に酢酸エチルで希釈し、水、塩類溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ別し、そしてろ液を吸引下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１２０ｇのシリカゲル、１０〜５０％酢酸エチルを含む勾配)、２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-カルボン酸エチルエステル(１.６７９ｇ)及び４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-カルボン酸エチルエステル(１.７６４ｇ)を与えた。
【００６７】
２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-カルボン酸エチルエステルを、メソ-１,２-ビス-(４-クロロフェニル)-エタン-１,２-ジアミンと、実施例１に記載されるのと同様な様式で反応させてシス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールを与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)Ｃ23Ｈ23Ｎ4Ｏ2Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+]の計算値：４５７.１１９３、実測値：４５７.１１９３。
【００６８】
実施例１に記載される方法を用いて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールをホスゲンと反応させて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリドを与えた。当該カルボニル・クロリドを次に２-ピペラジノン(α)とカップリングして、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オンを与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ28Ｈ29Ｎ6Ｏ4Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］の計算値：５８３.１６２２、実測値：５８３.１６２１。
【００６９】
実施例９
シス-２-｛４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド
【化１６】
2009523751.tif 000018
【００７０】
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例８)を、Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド(Oakwood Products)と反応させて、シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミドを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ、ｍ／ｚ)Ｃ32Ｈ37Ｎ7Ｏ4Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：６５４.２３５７、実測値：６５４.２３５５。
【００７１】
実施例１０
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-[４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル]-メタノン
【化１７】
2009523751.tif 000019
【００７２】
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例８)を、１-(２-メタンスルホニルエチル)-ピペラジン・ジヒドロクロリド(実施例３)と反応させて、シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)Ｃ31Ｈ37Ｎ6Ｏ5ＳＣｌ2 ［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：６７５.１９１８、実測値：６７５.１９１４。
【００７３】
実施例１１
シス-２-｛４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン
【化１８】
2009523751.tif 000020
【００７４】
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例８)を、１-モルホリン-４-イル-２-ピペラジン-１-イル-エタノン(Oakwood Products)と反応させて、シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノンを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)Ｃ34Ｈ40Ｎ7Ｏ5Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］  計算値：６９６.２４６３、実測値：６９６.２４６３。
【００７５】
実施例１２
シス-４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-２-オン
【化１９】
2009523751.tif 000021
【００７６】
４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-カルボン酸エチルエステル(実施例８)を、メソ-１,２-ビス-(４-クロロフェニル)-エタン-１,２-ジアミンを実施例１に記載されるのと同様な様式で反応させて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-スルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールを与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)  Ｃ22Ｈ21Ｎ4ＯＳＣｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］の計算値：４５９.０８０８、実測値：４５９.０８０８。
【００７７】
実施例１に記載される方法を用いて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールを、ホスゲンと反応させて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリドを与えた。カルボニル・クロリドを次に、２-ピペラジノン(α)とカップリングして、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オンを与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ27Ｈ27Ｎ6Ｏ3ＳＣｌ2の［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：５８５.１２３７、実測値：５８５.１２３６。
【００７８】
実施例１３
シス-２-｛４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド
【化２０】
2009523751.tif 000022
【００７９】
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例１２)を、Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド(Oakwood Products)と反応させて、シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミドを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ31Ｈ36Ｎ7Ｏ3ＳＣｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］についての計算値：６５６.１９７２、実測値：６５６.１９７３。
【００８０】
実施例１４
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-[４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル]-メタノン
【化２１】
2009523751.tif 000023
【００８１】
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例１２)を、１-(２-メタンスルホニルエチル)-ピペラジン・ジヒドロクロリド(実施例３)と反応させて、シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ30Ｈ35Ｎ6Ｏ4Ｓ2Ｃｌ2の［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：６７７.１５３３、実測値：６７７.１５３２。
【００８２】
実施例１５
シス-２-｛４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン
【化２２】
2009523751.tif 000024
【００８３】
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例１２)を、１-モルホリン-４-イル-２-ピペラジン-１-イル-エタノン(Oakwood Products)と反応させて、シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノンを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。  ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ33Ｈ38Ｎ7Ｏ4ＳＣｌ2の［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：６９８.２０７８、実測値：６９８.２０７８。
【００８４】
実施例１６
シス-４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-２-オン
【化２３】
2009523751.tif 000025
【００８５】
４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-カルボン酸エチルエステル(Baxter, R. L.ら、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 2963-2966 及び Dostert, P.ら、Eur. J. Med. Chem. 1982, 17, 437-444)を、メソ-１,２-ビス-(４-クロロフェニル)-エタン-１,２-ジアミンと実施例１に記載されるのと同様な様式で反応させて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールを与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ22Ｈ21Ｎ4ＯＳＣｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］の計算値：４５９.０８０８、実測値：４５９.０８０８。
【００８６】
実施例１に記載される方法を用いて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールを、ホスゲンと反応させて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリドを与えた。カルボニル・クロリドを次に、２-ピペラジノン(α)とカップリングさせて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オンを与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ27Ｈ27Ｎ6Ｏ3Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：５５３.１５１６、実測値：５５３.１５１５。
【００８７】
実施例１７
シス-２-｛４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-  ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド
【化２４】
2009523751.tif 000026
【００８８】
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例１６)を、Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド(Oakwood Products)と反応させて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミドを実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ31Ｈ36Ｎ7Ｏ3Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］  計算値：６２４.２２５１、実測値：６２４.２２５３。
【００８９】
実施例１８
シス-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-[４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル]-メタノン
【化２５】
2009523751.tif 000027
【００９０】
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例１６)を、１-(２-メタンスルホニル-エチル)ピペラジン・ジヒドロクロリド(実施例３)と反応させて、シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)のＣ30Ｈ34Ｎ6Ｏ4ＳＣｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：６４５.１８１２、実測値：６４５.１８１４。
【００９１】
実施例１９
シス-２-｛４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン
【化２６】
2009523751.tif 000028
【００９２】
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例１６)を、１-モルホリン-４-イル-２-ピペラジン-１-イル-エタノン(Oakwood Products)と反応させて、シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノンを実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)  Ｃ33Ｈ38Ｎ7Ｏ4Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：６６６.２３５７、実測値：６６６.２３５８。
【００９３】
実施例２０
シス-４-[２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-２-オン・ヒドロクロリド
【化２７】
2009523751.tif 000029
【００９４】
４-ヒドロキシ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-ピリミジン-５-カルボン酸エチルエステル(３ｇ、１３.３７７ｍｍｏｌ、２-エチル-４-ヒドロキシ-ピリミジン-５-カルボン酸エチルエステルについて記載されたのと同様の様式で製造される、Dostert, P.ら、Eur. J. Med. Chem. 1982, 17, 437-444)を含むジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)の溶液を、水素化ナトリウム(８００ｍｇ、６０％のミネラルオイル、Aldrich)を含むジメチルホルムアミドの０℃に冷却された懸濁液へとゆっくり添加した。添加後に氷浴を取り除き、そして反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を室温で４時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウムの溶液で反応を止めた。これを酢酸エチルで抽出した(２×)。有機抽出物を塩類溶液で洗浄し(１×)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製残渣のフラッシュカラムックロマトグラフィーによる精製(１２０ｇのシリカゲル、５〜６０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配での溶出)は、４-エトキシ-２-ｔｅｒｔ-ブチル-ピリミジン-５-カルボン酸エチルエステル(１.１２ｇ、３０％)を与えた。
【００９５】
２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-カルボン酸エチルエステルを、メソ-１,２-ビス-(４-クロロフェニル)-エタン-１,２-ジアミンと実施例１に記載されるのと同様な様式で反応させて、シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールを与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)  Ｃ22Ｈ21Ｎ4ＯＳＣｌ2の［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：４５９.０８０８、実測値：４５９.０８０８。
【００９６】
実施例１に記載される方法を用いて、シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールをホスゲンと反応させて、シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニルクロリドを与えた。次に、カルボニル・クロリドを、２-ピペラジノン(α)とカップリングして、シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン・ヒドロクロリドを与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ30Ｈ33Ｎ6Ｏ3Ｃｌ2の［(Ｍ＋Ｈ)+］の計算値：５９５.１９８６、実測値：５９５.１９８５。
【００９７】
実施例２１
シス-２-｛４-[２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド・ヒドロクロリド
【化２８】
2009523751.tif 000030
【００９８】
シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例２０)を、Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド(Oakwood Products)と反応させてシス-２-｛４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド・ヒドロクロリドを実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)Ｃ34Ｈ42Ｎ7Ｏ3Ｃｌ2［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：６６６.２７２１、実測値：６６６.２７２１。
【００９９】
実施例２２
シス-[２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-[４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル]-メタノン・ヒドロクロリド
【化２９】
2009523751.tif 000031
【０１００】
シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例２０)を、１-(２-メタンスルホニル-エチル)ピペラジン・ジヒドロクロリド(実施例３)と反応させて、シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン・ヒドロクロリドを実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ  (ＥＳ,  ｍ／ｚ)、Ｃ33Ｈ41Ｎ6Ｏ4ＳＣ12［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：６８７.２２８２、実測値：６８７.２２８６。
【０１０１】
実施例２３
シス-２-｛４-[２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン
【化３０】
2009523751.tif 000032
【０１０２】
シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例２０)を、１-モルホリン-４-イル-２-ピペラジン-１-イル-エタノン(Oakwood Products)と反応させてシス-２-｛４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノンを実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)Ｃ36Ｈ44Ｎ7Ｏ4Ｃｌ2の［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：７０８.２８２７、実測値：７０８.２８３０。
【０１０３】
実施例２４
シス-[２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-(４-ジメチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-メタノン
【化３１】
2009523751.tif 000033
【０１０４】
シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例２０)を、４-ジメチルアミノ-ピペリジン(Ａｌｄｒｉｃｈ)と反応させて、シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-ジメチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-メタノンを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ33Ｈ41Ｎ6Ｏ2Ｃ12のの［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：６２３.２６６３、実測値：６２３.２６６５。
【０１０５】
実施例２５
シス-[２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-(４-ピロリジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-メタノン
【化３２】
2009523751.tif 000034
【０１０６】
シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例２０)を、４-ピロリジン-１-イル-ピペリジン(Aldrich)と反応させて、シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-ピロリジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-メタノンを実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ35Ｈ42Ｎ6Ｏ2Ｃｌ2の［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：６４９.２８１９、実測値：６４９.２８２２。
【０１０７】
実施例２６
シス-１-｛４-[２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-エタノン
【化３３】
2009523751.tif 000035
【０１０８】
シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例２０)を、１-アセチル-ピペラジン(Aldrich)と反応させて、シス-１-｛４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-エタノンを、実施例１に記載されるのと同様の様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ32Ｈ37Ｎ6Ｏ3Ｃｌ2の［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：６２３.２２９９、実測値：６２３.２３０３。
【０１０９】
実施例２７
シス-[２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-メタノン
【化３４】
2009523751.tif 000036
【０１１０】
シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例２０)を、１-メチル-ピペラジン(Aldrich)と反応させて、シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-メタノンを実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。  ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ32Ｈ37Ｎ6Ｏ2Ｃｌ2の［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：５９５.２３５０、実測値：５９５.２３５１。
【０１１１】
実施例２８
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-[４-(３-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-１-イル]-メタノン
【化３５】
2009523751.tif 000037
【０１１２】
１-(３-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン・ジヒドロクロリドを、Ｎ-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリド(実施例４０)の製造について記載されたのと同様の様式で、１-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン及びメタンスルホン酸３-メタンスルホニル-プロピル・エステル(Baerlocher, F.J.ら、Aust. J. Chem. 1999, 52, 167- 172に従って製造される)から製造した。
シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例２０)を、１-(３-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン・ジヒドロクロリドと反応させて、シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(３-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンを実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ34Ｈ43Ｎ6Ｏ4ＳＣｌ2の［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：７０１.２４３８、実測値：７０１.２４３９。
【０１１３】
実施例２９
シス-[２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-[４-(２-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-１-イル]-メタノン
【化３６】
2009523751.tif 000038
【０１１４】
シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例２０)を２-ピペラジン-１-イル-エタノール(Ａｌｄｒｉｃｈ)と反応させて、シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンを実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＨＲ-ＭＳ(ＥＳ,ｍ／ｚ)、Ｃ32Ｈ39Ｎ6Ｏ3Ｃｌ2の［(Ｍ＋Ｈ)+］計算値：６２５.２４５５、実測値：６２５.２４５７。
【０１１５】
実施例３０
２-｛４-[(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン
【化３７】
2009523751.tif 000039
【０１１６】
シス-２-｛４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン(実施例２３)のエナンチオマーを、ChiralPak ODカラム溶出液：６０％エタノールを含むヘキサンを用いてキラルクロマトグラフィーにより分離した。当該カラムから溶出する第一ピークは、所望のエナンチオマーの２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノンである。ＬＲ-ＭＳ：７０８.０［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１１７】
実施例３１
４-[(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-２-オン
【化３８】
2009523751.tif 000040
【０１１８】
シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン(実施例２０)のエナンチオマーを、ChiralPak OD カラム(溶出液６０％エタノールを含む)を用いてキラルクロマトグラフィーにより分離した。当該カラムから溶出する第一ピークは、所望されるエナンチオマーの４-［(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オンである。ＬＲ-ＭＳ：５９５.2［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１１９】
実施例３２
シス-４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-２-オンヒドロクロリド
【化３９】
2009523751.tif 000041
【０１２０】
２,４-ジエトキシ-５-カルボエトキシピリジン(２,４-ジクロロ-５-カルボエトキシピリジン及びナトリウムエトキシから、Nesnow, S.ら、J. Med. Chem. 1973, 16, 524により記載される方法を用いて製造される)を、メソ-１,２-ビス-(４-クロロフェニル)-エタン-１,２-ジアミンと実施例１に記載されるのと同様な様式で反応させて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールを与えた。
【０１２１】
実施例１に記載される方法を用いて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールを、ホスゲンと反応させて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリドを与えた。次に当該カルボニル・クロリドを、２-ピペラジノン(α)とカップリングさせて、シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オンヒドロクロリドを与えた。
【０１２２】
実施例３３
シス-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-[４-(２-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-１-イル]-メタノンヒドロクロリド
【化４０】
2009523751.tif 000042
【０１２３】
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例３２)を、２-ピペラジン-１-イル-エタノール(Ａｌｄｒｉｃｈ)と反応させて、シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン・ヒドロクロリドを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。
【０１２４】
実施例３４
２-｛４-[(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-アセトアミド
【化４１】
2009523751.tif 000043
【０１２５】
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリドを、１-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン、クロロアセチルクロリド及びＮ-ｔｅｒｔ-ブチルアミンから、Ｎ-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミドジヒドロクロリド(実施例４０)の製造のために記載されるのと同じ様式で製造される。
【０１２６】
３-エトキシ-チオフェン-２-カルボン酸エチルエステル(３-ヒドロキシ-チオフェン-２-カルボン酸から製造される)を、メソ-１,２-ビス-(４-クロロフェニル)-エタン-１,２-ジアミンと反応させて、シス-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールを実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。
【０１２７】
実施例１に記載される方法を用いて、シス-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾールを、ホスゲンと反応させて、シス-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリドを与えた。シス-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリドのエナンチオマーを、R,R-Whelk-O1Spherical Kromasil シリカゲル(Regis Technologies)を充填したModcol spring column(５０ｍｍ×７０ｃｍ)を用いたキラルクロマトグラフィー(溶出液：３０％塩化メチレンを含むヘキサン、流速８５ｍｌ/分)により分離して、所望される２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリドを与えた。
【０１２８】
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリドを、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリドと反応させて、２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-アセトアミドを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。  ＬＲ-ＭＳ：６４２.３［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１２９】
実施例３５
２-｛４-[(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-アセトアミド
【化４２】
2009523751.tif 000044
【０１３０】
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例３４)を、２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ヒドロクロリド(マトリックス)と反応させて、２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-アセトアミドを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。  ＬＲ-ＭＳ：５８６.２［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１３１】
実施例３６
２-｛４-[(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ビス-(２-メトキシ-エチル)-アセトアミド
【化４３】
2009523751.tif 000045
【０１３２】
Ｎ,Ｎ-ビス-(２-メトキシ-エチル)-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリドを、１-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン、クロロアセチルクロリド及びＮ,Ｎ-ビス-(２-メトキシ-エチル)アミンから、Ｎ-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリド(実施例４０)の製造について記載されるのと同様の様式で製造した。
【０１３３】
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニルクロリド(実施例３４)を、Ｎ,Ｎ-ビス-(２-メトキシ-エチル)-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリドと反応させて、２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ビス-(２-メトキシ-エチル)-アセトアミドを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＬＲ-ＭＳ：７０２.３［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１３４】
実施例３７
２-｛４-[(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル)-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル-アセトアミド
【化４４】
2009523751.tif 000046
【０１３５】
Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリドを、１-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン、クロロアセチルクロリド及びＮ-メトキシ-Ｎ-メチルアミンから、Ｎ-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミドジヒドロクロリド(実施例４０)の製造について記載されたのと同様の様式で製造した。
【０１３６】
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例３４)を、Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリドと反応させて、２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル-アセトアミドを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＬＲ-ＭＳ：６３０.３［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１３７】
実施例３８
２-｛４-[(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチル-アセトアミド
【化４５】
2009523751.tif 000047
【０１３８】
Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリドを、１-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン、クロロアセチルクロリド及びＮ-イソプロピル-Ｎ-メチルアミンから、Ｎ-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリド(実施例４０)の製法について記載されるのと同様の様式で製造した。
【０１３９】
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例３４)を、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリドと反応させて２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチル-アセトアミドを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＬＲ-ＭＳ：６４２.３［(Ｍ＋Ｈ)+］：  
【０１４０】
実施例３９
２-｛４-[(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-(２-シアノ-エチル)-Ｎ-メチル-アセトアミド
【化４６】
2009523751.tif 000048
【０１４１】
Ｎ-(２-シアノ-エチル)-Ｎ-メチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリドを、１-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン、クロロアセチルクロリド及びＮ-(２-シアノエチル)-Ｎ-メチルアミンから、Ｎ-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリド(実施例４０)の製法について記載されたの同様の様式で製造した。
【０１４２】
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例３４)を、Ｎ-(２-シアノ-エチル)-Ｎ-メチル-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリドと反応させて、２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-(２-シアノ-エチル)-Ｎ-メチル-アセトアミドを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＬＲ-ＭＳ：６５３.２［(Ｍ+Ｈ)+］。
【０１４３】
実施例４０
シス-２-｛４-[４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アセトアミド
【化４７】
2009523751.tif 000049
【０１４４】
２-メトキシ-１-メチル-エチルアミン(１５ｍｍｏｌ、１.１５当量)及びジイソプロピルエチルアミン(１７ｍｍｏｌ、１.３当量)を、塩化メチレンで希釈して、合計量８ｍｌを与えた。アミン溶液を、シリンジを介して少しずつ塩化クロロアセチルの溶液(１３ｍｍｏｌ)を含む塩化メチレン(１０ｍｌ)の溶液に加えて、約-４０℃に冷却して４０ｍｌバイアルに密封した。反応混合液を低温下で１時間攪拌した。次に溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、次に１０ｍｌの塩化メチレンで希釈した。容器を振動させ、そして遠心した。有機相を４０ｍｌバイアルに写し、そして吸引下で濃縮した。残渣(１.６９ｇ、１０.２１ｍｍｏｌ)を１０ｍｌのジメチルホルムアミドで希釈した。ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(８.６７ｍｍｏｌ、０.８５当量)及びジイソプロピルエチルアミン(１３.２７ｍｍｏｌ、１.３当量)を加えた。反応混合物を６５℃で一晩攪拌し、そして吸引下で濃縮した。粗製残渣を１０ｍｌのジオキサンと１０ｍｌの４Ｍ塩酸を含むジオキサン中に溶解した。
【０１４５】
溶液を一晩室温で攪拌して、次に遠心した。上清を取り除き、そして残りの固体をヘキサンで混合して遠心した。上清を取り除き、そして残った固体をヘキサンと攪拌して遠心した。上清を取り除き、そして固体を回収し、そして吸引下で乾燥させて、Ｎ-(２-メトキシ-１-メチルエチル)-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリドを与えた。ＬＲ-ＭＳ：２１６.４［(Ｍ＋Ｈ)+］。
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例３４)をＮ-(２-メトキシ-１-メチルエチル)-２-ピペラジン-１-イル-アセトアミド・ジヒドロクロリドと反応させて、シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アセトアミドを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＬＲ-ＭＳ：６５８.２［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１４６】
実施例４１
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-[４-(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-カルボニル)-ピペラジン-１-イル]-メタノン
【化４８】
2009523751.tif 000050
【０１４７】
１-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン(４.５８１ｍｍｏｌ、０.９当量)及びジイソプロピルエチルアミン(５.０９ｍｍｏｌ、１.０当量)を含む塩化メチレン(５ｍｌ)の溶液を、４０ｍＬバイアルに加えた。３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-カルボニル・クロリド(５.０９ｍｍｏｌ、１.０当量)をバイアルに加え、そして反応液を一晩室温で攪拌した。反応が完了した際に、塩化メチレン(５ｍｌ)で希釈され、そして４ｍｌの１Ｎ塩酸で洗浄し、続いて４ｍｌの１０％炭酸カリウムで洗浄した。有機相を吸引下で濃縮した。粗製残渣を５ｍｌのジオキサン及び５ｍｌの４Ｍ塩酸を含むジオキサン中に溶解した。反応混合液を一晩室温で攪拌し、次に遠心した。上清を取り除き、そして残りの固体をヘキサンで攪拌して遠心した。上清を取り除き、そして固体を回収し、そして吸引下で乾燥させて、(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-イル)-ピペラジン-１-イル-メタノンを与えた。ＬＲ-ＭＳ：２１０.２［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１４８】
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例３４)を、(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-イル)-ピペラジン-１-イル-メタノン反応させて、［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-カルボニル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンを実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＬＲ-ＭＳ：６５２.２の［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１４９】
実施例４２
[(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-[４-エタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-メタノン
【化４９】
2009523751.tif 000051
【０１５０】
エタンスルホニル-ピペラジンを、１-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン及びエチルスルホニル・クロリドから、実施例４１の(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-イル)-ピペラジン-１-イル-メタノンの製造に記載されるのと同じ様式で製造した。
【０１５１】
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例３４)を、１-エタンスルホニル-ピペラジンと反応させて、［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-エタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-メタノンを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＬＲ-ＭＳ：６２１.２［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１５２】
実施例４３
Ｎ-(２-｛４-[(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-エチル)-メタンスルホンアミド
【化５０】
2009523751.tif 000052
【０１５３】
メタンスルホニル・クロリド(０.７ｍｌ、９.０ｍｍｏｌ)を４-(２-アミノ-エチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(１.３３ｇ、５.８ｍｍｏｌ)を含むピリジン(２５.０ｍｌ)の冷却溶液に加えた。反応液を１２時間攪拌し、そして重炭酸塩水溶液と塩化メチレンとの間で分画した。有機相を１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。０〜５％メタノールを含む塩化メチレンを用いてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを行なうことにより粗製残渣を精製して、４-(２-メタンスルホニルアミノ-エチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.７０ｇ、７０％)を与えた。
【０１５４】
４-(２-メタンスルホニルアミノ-エチル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.６４ｇ、０.２ｍｍｏｌ)を含むジオキサン(２０ｍｌ)の冷却溶液に、塩酸(ジオキサン１０ｍｌ中に４Ｍ)、そして反応液を室温で１２時間攪拌し、そして濃縮してＮ-(２メタノスルホニルエチル)-ピペラジン・ジヒドロクロリドを白色固体として与えた(０.５５ｇ、９５％)。
【０１５５】
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例３４)は、Ｎ-(２-メタノスルホニルエチル)-ピペラジンジヒドロクロリドと反応させて、Ｎ-(２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-エチル)-メタンスルホンアミドを実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＬＲ-ＭＳ：６５０.１［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１５６】
実施例４４
[(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-[４-(３-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-１-イル]-メタノン
【化５１】
2009523751.tif 000053
【０１５７】
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例３４)を、１-(３-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン・ジヒドロクロリド(実施例２８)と反応させて［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(３-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＬＲ-ＭＳ：６４９.２［(Ｍ+Ｈ)+］。
【０１５８】
実施例４５
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル]-[４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル]-メタノン
【化５２】
2009523751.tif 000054
【０１５９】
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリドを、１-(２-メタンスルホニルエチル)ピペラジン・ジヒドロクロリド(実施例３)と反応させて、［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＬＲ-ＭＳ：６３５.１［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１６０】
実施例４６
２-｛４-[(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン
【化５３】
2009523751.tif 000055
【０１６１】
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル・クロリド(実施例２８)を、１-モルホリン-４-イル-２-ピペラジン-１-イル-エタノン(Oakwood Products)と反応させて２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノンを、実施例１に記載されるのと同様な様式で与えた。ＬＲ-ＭＳ：６５６.３［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１６２】
実施例４７
ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性アッセイ
ｐ５３とＭＤＭ２タンパク質との間の相互作用を阻害する化合物の能力は、ＨＴＲＦ(時間分解蛍光)アッセイにより計測された。当該アッセイでは、組換えＧＳＴ標識されたＭＤＭ２が、ｐ５３のＭＤＭ２相互作用領域に似せたペプチドに結合する(Ｌａｎｅら)。ＧＳＴ-ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３ペプチド(そのＮ末端がビオチン化されている)の結合性が、ユーロピウム(ＥＵ)標識された抗ＧＳＴ抗体とストレプトアビジン結合アロフィコシアニン(ＡＰＣ)との間のＦＲＥＴ(蛍光共鳴エネルギー移動)により決定された。
【０１６３】
試験は、平坦黒底３８４ウェルプレート(Ｃｏｓｔａｒ)において、９０ｎＭビオチン化ペプチド、１６０ｎｇ/ｍｌＧＳＴ-ＭＤＭ２、２０ｎＭストレプトアビジン-ＡＰＣ(Perkin Elmer Wallac)、２ｎＭ・Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体(Perkin Elmer Wallac)、０.２％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、１ｍＭ・ジチオスレイトール(ＤＴＴ)及び２０ｍＭＴｒｉｓシュウ酸生理食塩水(ＴＢＳ)緩衝液を含む合計体積４０μｌ中で、以下のように行なった。ＧＳＴ-ＭＤＭ２(６４０ｎｇ/ｍｌワーキング溶液)を含む１０μｌの反応緩衝液を各ウェルにいれ、攪拌により混合し、２０μｌのビオチン化ｐ５３ペプチド(１８０ｎＭワーキング溶液)を含む反応緩衝液を各ウェルに加え、そしてシェーカーで混合し、３７℃で１時間インキュベートし、２０μｌのストレプトアビジン-ＡＰＣ及びＥｕ-抗ＧＳＴ抗体混合物(６ｎＭのＥｕ-抗-ＧＳＴ及び６０ｎＭのストレプトアビジン-ＡＰＣワーキング溶液)を、０.２％ＢＳＡを伴うＴＢＳ緩衝液中に混合し、室温で３０分間攪拌し、そして６６５及び６１５ｎｍでＴＲＦ可能プレートリーダーを用いて読み取った(Victor５、Perkin Elmer Wallac)。特定されていない場合、試薬はSigma Chemical Co.から購入した。
【０１６４】
本発明の対象の化合物を適用する生物活性を示すＩＣ50は、約０.０３０μＭ〜約７μＭの範囲である。幾つかの実施例について特定されたデータを以下の通りである：
【表１】
2009523751.tif 000056
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月10日(2007.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2009523751.tif 000070
[式中、
環Ａが以下の：
【化２】
2009523751.tif 000071
(式中、
Ｘ1が、エトキシであり；
Ｘ2が、水素、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又は-ＣＦ3であり；そして
Ｚ及びＹは、ともに窒素である)
であり；
Ｖ1及びＶ2は、-Ｃｌであり；
Ｒは、以下の：
【化３】
2009523751.tif 000072
(式中、
Ｒ1は、オキソ、-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-6)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-ジメチルイソオキサゾール、-ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、或いは置換されないか若しくは-ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-モルホリノ、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ［(Ｃ1-Ｃ6)アルキル］2｛ここで、各アルキルが独立して置換されていないか、又はシアノ若しくはメトキシにより一回置換されている｝、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル｛ここで、当該アルキルが置換されていないか、又はメトキシにより一回置換されている｝、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ2、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)(Ｃ1-Ｃ4アルコキシ)、又は-ＮＨ-Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルにより一回置換されている-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；そして
ｎ＝１である)
である]
で表される化合物、並びにその医薬として許容される塩及びエステル。
【請求項２】
前記イミダゾリン環の２個の水素が、互いにシス立体配置である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の：
シス-４-［(４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２-エトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(２,４-ジエトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、及び
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項４】
以下の：
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４-エトキシ-２-メチル-ピリミジン-５-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オンヒドロクロリド、
シス-２-｛４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミドヒドロクロリド、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンヒドロクロリド、
シス-２-｛４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-ジメチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-メタノン、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-ピロリジン-１-イル-ピペリジン-１-イル)-メタノン、及び
シス-１-｛４-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-エタノン
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項５】
以下の：
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-メタノン、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(３-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
シス-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノン、
４-［(４Ｓ,５Ｒ)-２-(２-ｔｅｒｔ-ブチル-４-エトキシ-ピリミジン-５-イル)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン、
シス-４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-２-オン・ヒドロクロリド、
シス-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(４,６-ジエトキシ-ピリジン-３-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン・ヒドロクロリド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ,Ｎ-ビス-(２-メトキシ-エチル)-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル]-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチル-アセトアミド、
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-｛２-シアノ-エチル)-Ｎ-メチル-アセトアミド、
シス-２-｛４-［４,５-ビス-(４-クロロ-フェンイル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-Ｎ-(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アセトアミド、及び
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(３,５-ジメチル-イソオキサゾール-４-カルボニル)-ピペラジン-１-イル］-メタノンからなる群から選ばれる化合物。
【請求項６】
以下の：
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-(４-エタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-メタノン、
Ｎ-(２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-エチル)-メタンスルホンアミド、
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(３-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、
［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-イル］-［４-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-１-イル］-メタノン、及び
２-｛４-［(４Ｓ,５Ｒ)-４,５-ビス-(４-クロロ-フェニル)-２-(３-エトキシ-チオフェン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-イミダゾール-１-カルボニル］-ピペラジン-１-イル｝-１-モルホリン-４-イル-エタノンからなる群から選ばれる化合物。
【請求項７】
請求項１に記載される式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ａ)以下の式３：
【化４】
2009523751.tif 000073
で表される化合物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でホスゲンと反応させて、以下の式４：
【化５】
2009523751.tif 000074
で表されるラセミ体カルバモイル・クロリドを与え、
ｂ)上記式４のラセミ体カルバモイル・クロリドを、さらにＲ-アミンと反応させて、ラセミ混合物として式Ｉの各化合物を与え、そして
ｃ)当該ラセミ混合物をキラルクロマトグラフィーにより分離して、式Ｉの特異的エナンチオマーを与え；ここで、
Ｖ1、Ｖ2、Ｒ及び環Ａは、請求項１で与えられた意味を有する、前記方法。
【請求項９】
医薬として用いる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
癌、特に固形癌、より具体的に乳癌、大腸癌、肺癌、前立腺腫瘍の治療のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
癌、特に固形癌、より具体的に乳癌、大腸癌、肺癌及び前立腺腫瘍の治療用医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2009523751.tif 000075
2009523751.tif 000076
2009523751.tif 000077
2009523751.tif 000078