(57)【要約】  本発明は、気道又は消化器の疾病又は疾患、関節、皮膚又は目の炎症性疾患、末梢又は中枢神経系の疾患、又は癌疾患の治療に適した式(1)の新規プテリジン、及び該化合物を含む医薬組成物に関する。【化１】2009537590.tif 000024                  (1)
2009537590.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【化１】
2009537590.tif 000020
1
式中、
R1は飽和又は不飽和の四員複素環基を意味し、これは窒素原子を含有し、窒素、硫黄及び酸素の中から選択されるさらなる原子を含有してもよく;
R2はハロゲン、OR2.1、SR2.1、NR2.1R2.2を意味し、
R2.1はH、C1-4-アルキル、C6-10-アリール、C7-11-アラルキルを意味し;
R2.2はH、C1-4-アルキル、C6-10-アリール、C7-11-アラルキルを意味するか;又は
R2はC6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及び五員、六員又は七員の複素環基の中から選択される基を意味し、これは窒素原子を含有し、窒素、硫黄及び酸素の中から選択されるさらなる原子を含有してもよく、この基はC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C7-11-アラルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選択される基によって置換されていてもよく、
R3は式1aの基を意味し、
【化２】
2009537590.tif 000021
1a
式中、
Aは1種以上のヘテロ原子、C6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールを含有していてもよい単環、複素環及び二環の中から選択される環を意味し、
XはNR3.2、O、Sを意味し;
Yは1種以上のR3.3で置換されていてもよいC1-4-アルキレンを意味し、
mは0、1、2又は3を意味し、
R3.1は互いにそれぞれ独立にC1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-6-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、ハロゲン、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキル-CONR3.1.1R3.1.2、C1-6-アルキル-NR3.1.1R3.1.2、C1-6-アルキル−CONH2、O-C1-6-アルキレン-NH2、O-C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキレン-CONH2、SO2NR3.1.1R3.1.2を意味するか;又は
R3.1はAの2個の原子と共に酸素及び窒素の中から選択される1種以上のヘテロ原子を含有していてもよい五員又は六員の炭素環又は五員又は六員の複素環を形成し、
式中、
R3.1.1はH、C1-6-アルキルを意味し;
R3.1.2はH、C1-6-アルキルを意味し;及び
R3.2はH、C1-6-アルキルを意味し;及び
R3.3は互いにそれぞれ独立にH、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル−OH、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル−OH、O-C1-6-アルキル、COOR3.1.1、COO-C1-6-アルキル、CONR3.1.1R3.1.2を意味するか;又は
R3.3はYの1個又は2個以上の炭素原子と共に3、4、5又は6個の炭素原子を有する炭素環を形成し、
R4はハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、OR4.1、SR4.1、C1-6-ハロアルキル、NR4.1R4.2の中から選択される基、又はC6-10-アリール、三員〜十員の複素環基及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される基を意味し、これはC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、O-C1-6-アルキル、ハロゲンの中から選択される1種以上の基によって置換されていもよく、
R4.1はH、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C7-11-アラルキルを意味し;
R4.2はH、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C7-11-アラルキルを意味する。
【請求項２】
R1がアゼチジン環を意味する、請求項１記載の式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項３】
R1がアゼチジン環を意味し、
R2が1個以上の窒素原子を含有する五員又は六員の複素環基を意味する、請求項１又は２記載の式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項４】
R1がアゼチジン環を意味し、
R2が2個の窒素原子を含有する六員の複素環を意味する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項５】
R4が、
Cl、F、Br、メチル、エチル、プロピル、2-メチルプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシ、CF3、NR4.1R4.2、
メチル、CF3、CN、メトキシ、フッ素、塩素の中から選択される1個以上の基によって置換されていもよいC6-10-アリール、
窒素及び酸素の中から選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい五員又は六員の複素環、
窒素及び酸素の中から選択される1個以上の基を含有していてもよい五員複素環芳香族基、
硫黄及び酸素の中から選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい芳香族又は非芳香族の二環基の中から選択される基を意味し;
R4.1がH、メチル、エチルを意味し;
R4.2がメチル、エチル、フェニルを意味する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項６】
R4がClを意味する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項７】
R3が一般式1aの基を意味し、
Aが五員、六員又は七員の複素環式芳香族又は非芳香族環、又は
1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有していてもよい8個、9個又は10個の原子からなる芳香族又は非芳香族の二環を意味し;
XがNR3.2、O、Sを意味し;
Yが1個以上のR3.3で置換されていてもよいC1-4-アルキレンを意味し、
mが0、1、2又は3を意味し;
R3.1がそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル、C6-10-アリール、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、ハロゲンを意味し;
R3.1.1がH、C1-6−アルキルを意味し;
R3.1.2がH、C1-6−アルキルを意味し;
R3.2がH、C1-6−アルキルを意味し;
R3.3がそれぞれ互いに独立してC1-6-アルキル、C1-6-アルキル−OH、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、COOH、COO-C1-6-アルキル、CONH2を意味するか;又は
R3.3がYの1個又は2個の炭素原子と共に3個、5個又は6個の炭素原子を有する炭素環を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項８】
R3が一般式1aの基を意味し、
Aが、互いに独立に酸素、窒素及び硫黄の中から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する五員、六員又は七員の複素環式芳香族又は非芳香族環;又は
互いに独立に酸素、窒素及び硫黄の中から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有していてもよい8個、9個又は10個の原子からなる二環式芳香族又は非芳香族環を意味し;
XがNR3.2、O、Sを意味し;
Yが1個以上のR3.3で置換されていてもよいC1-2-アルキレンを意味し;
mは0、1、2又は3を意味し;
R3.1がそれぞれ互いに独立にC1-4-アルキル、C6-10-アリール、COOH、COO-C1-4-アルキル、CONH2、CN、NH2、NHCO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2NH2又はハロゲンを意味し;
R3.2はH又はC1-4-アルキルを意味し;
R3.3はH、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキル、COOH、COO-C1-4-アルキル又はCONH2を意味するか、又は
R3.3はYの1個又は2個の炭素原子と共に3個、5個又は6個の炭素原子を有する炭素環を形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項９】
R3.1がそれぞれ互いに独立にメチル、エチル、プロピル、Ph、COOH、COOMe、CONH2、CN、NH2、NHCOMe、OH、OMe、OEt、OCF3、OCHF2、SO2Me、SO2NH2、F、Cl、Brを意味し;
R3.2がH、C1-4−アルキルを意味し;
R3.3がH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、シクロプロピル、COOH、COOMe、COOEt、COOPr、CONH2、OMe、OEt、OPrを意味するか、又は
R3.3がYの1個又は2個の炭素原子と共に3個、5個又は6個の炭素原子と炭素環を形成する、請求項８記載の式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１０】
R3.1がメチル、イソ-プロピル、tert-ブチルを意味し;
R3.2がH、メチルを意味し;
R3.3がH、メチルを意味する、請求項９記載の式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１１】
R3が一般式1aの基を意味し、
Aが、N、O及びSの中から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の単環又は二環式C5-10複素環を意味し;
XがNR3.2、Oを意味し;
Yが1個以上のR3.3によって置換されていてもよいC1-2-アルキレンを意味し;
mが0、1、2又は3を意味し;
R3.1がメチルを意味し、
R3.2がHを意味し、
R3.3がHを意味する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１２】
R3が一般式1aの基を意味し、
Aがチオフェン、フラン、ピラゾール、ピリジン、イソキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾ[b]チオフェン、2,3-ジヒドロベンゾジオキシン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン、オキサゾール、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランを意味し;
XがNR3.2、Oを意味し;
Yが1個以上のR3.3で置換されていてもよいC1-2−アルキレンを意味し;
mが0、1、2又は3を意味し;
R3.1がメチルを意味し、
R3.2がHを意味し、
R3.3がHを意味する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１３】
R1がアゼチジンを意味し、
R2がピペラジンを意味し、
R3が一般式1aの基を意味し、
Aがチオフェン、フラン、ピラゾール、ピリジン、イソキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾ[b]チオフェン、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン、オキサゾール又はフェニル、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランを意味し;
XがNR3.2、Oを意味し;
Yがメチレン又はエチレンを意味し;
mが0、1、2又は3を意味し;
R3.1がそれぞれ互いに独立にメチル、エチル、フェニル、ハロゲン、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-3-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、C1-3-ハロアルキルを意味し、R3.1.1及びR3.1.2は互いに独立にH、メチル、エチル、プロピルでよく、
R3.2がH又はメチルを意味する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１４】
R1がアゼチジンを意味し、
R2がピペラジンを意味し、
R3がO-C1-2-アルキレン-フェニル又はNH-C1-2-アルキレン-フェニルを意味し、及び
R4がClを意味する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式1の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１５】
式2の化合物、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【化３】
2009537590.tif 000022
2
式中、
R3が式1aの基を意味し、
【化４】
2009537590.tif 000023
1a
式中、
Aが、1個以上のヘテロ原子、C6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールを含有していてもよい単環、複素環、二環の仲から選択される環を意味し、
XがNR3.2、O、Sを意味し;
Yが1個以上のR3.3で置換されていてもよいC1-4-アルキレンを意味し;
mが0、1、2又は3を意味し、
R3.1がそれぞれ互いに独立にC1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-6-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、ハロゲン、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキル-CONR3.1.1R3.1.2、C1-6-アルキル-NR3.1.1R3.1.2、C1-6-アルキル-CONH2、O-C1-6-アルキレン-NH2、O-C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキレン-CONH2、SO2NR3.1.1R3.1.2を意味するか;又は
R3.1がAの2個の原子と共に、酸素及び窒素の中から選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい五員又は六員の炭素環又は五員又は六員の複素環を形成し、
R3.1.1がH、C1-6-アルキルを意味し;
R3.1.2がH、C1-6-アルキルを意味し;及び
R3.2がH、C1-6-アルキルを意味し;及び
R3.3がそれぞれ互いに独立にH、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-OH、O-C1-6-アルキル、COOR3.1.1、COO-C1-6-アルキル又はCONR3.1.1R3.1.2を意味するか、又は
R3.3がYの1個又は2個の炭素原子と共に3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する炭素環を形成する。
【請求項１６】
薬剤としての、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
PDE4酵素の阻害によって治療することのできる疾患の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
呼吸器系又は消化器系の疾患又は疾病、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、癌及び末梢又は中枢神経系の疾患の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
気道の増加した粘液産生、炎症及び/又は閉塞性疾患に伴う呼吸器又は肺の疾患の予防及び治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
消化管の炎症性疾患の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
COPD、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン疾患及び潰瘍性大腸炎などの炎症性及び閉塞性疾患の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
鬱病、双極性又は躁鬱病、急性及び慢性不安神経症、統合失調症、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛などの末梢又は中枢神経系の疾患、及び脳梗塞、低酸素症又は頭蓋-脳外傷によって引き起こされる脳障害の予防及び治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
急性及び慢性白血病、急性リンパ性及び急性骨髄性白血病、慢性リンパ性及び慢性骨髄性白血病、リンパ器官の疾患、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫及び骨肉腫などの脊椎腫瘍、及び乏突起膠腫及び膠芽細胞腫などの全ての種類の神経膠腫などの癌の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記治療の副作用が減少する、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
前記減少した副作用が、嘔吐及び嫌悪の中から選択される、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
呼吸器系又は消化器系疾病又は疾患、
関節、皮膚又は目の炎症性疾患、
末梢又は中枢神経系の疾患、又は
癌、
を治療するのに適した新規プテリジン、
並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プテリジンは先行技術から抗増殖活性を有する活性物質として公知である。Merzらは、Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 4733-4743において、7-ベンジルアミノ-6-クロロ-2-ピペラジノ-4-ピロリジノプテリジン及びその誘導体を位置異性体無く調製することを記載している。調製された化合物は、腫瘍細胞の成長を阻害し得ることが示された。DE 3540952は、6位がフッ素、塩素又は臭素原子の中から選択されたハロゲン原子によって置換された2-ピペラジノ-プテリジンを記載している。これらの化合物は、腫瘍細胞及び血小板の活性を生体外で阻害し得ることが示された。DE 3323932は、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は1-オキシドチオモルホリノ基を4位に有する2-ピペラジノ-プテリジンを開示している。これらの化合物は、腫瘍細胞及び血小板の活性を生体外で阻害し得ることが示された。DE 3445298は、大量の異なる置換基を2、4、6及び7位に持つプテリジンを記載しており、2-ピペラジノ基をプテリジン骨格に持つ化合物が腫瘍成長の阻害剤として好適であり、抗血栓性及び転移性阻害特性も有する。米国特許第2,940,972号明細書はトリ及びテトラ置換されたプテリジン誘導体を開示しており、一般的にこれらのプテリジンは有用な薬理学的特性、すなわち、冠状動脈拡張、鎮静、解熱及び鎮痛作用を有することを論じている。
【０００３】
先行技術から公知であるホスホジエステラーゼ4阻害剤は、嫌悪及び嘔吐などの副作用を引き起こすことが知られている(Doherty, 1999, Curr. Op. Chem. Biol., Aug. 3, (4):466-73)。この発明で記載されている物質は、好ましくはホスホジエステラーゼ4のBイソ酵素を阻害するために好ましいPDE4B阻害剤であり、従って、好ましくは他のPDE4イソ酵素(例えば、イソ酵素A、C又はD)を阻害する他のPDE4阻害剤とは異なって、それらが嫌悪及び嘔吐のための動物モデルにおけるこれらの副作用を引き起こさないために、上記疾患を治療するのに特に好適である(S.  Murinus, Yamamoto K. et al., Physiol.  Behav., 2004, Oct. 30, 83(1), 151-6)。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の目的は、呼吸器又は消火器系の疾病又は疾患、関節、皮膚又は目の炎症性疾患、末梢又は中枢神経系の疾患、又は癌の予防又は治療に好適な新規化合物、特に副作用、特に嘔吐及び嫌悪を減らすことを特徴とする化合物を提供することである。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
驚くべきことに、ここで式1のプテリジンが炎症性疾患を治療するのに適していることが見出された。
従って、本発明は式1の化合物に関する。
【化１】
2009537590.tif 000003
1
式中、
R1は飽和又は不飽和の四員複素環基を意味し、これは窒素原子を含有し、窒素、硫黄及び酸素の中から選択されるさらなる原子を含有してもよく;
R2はハロゲン、OR2.1、SR2.1、NR2.1R2.2を意味し、
R2.1はH、C1-4-アルキル、C6-10-アリール、C7-11-アラルキルを意味し;
R2.2はH、C1-4-アルキル、C6-10-アリール、C7-11-アラルキルを意味するか;又は
R2はC6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及び五員、六員又は七員の複素環基の中から選択される基を意味し、これは窒素原子を含有し、窒素、硫黄及び酸素の中から選択されるさらなる原子を含有してもよく、この基はC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C7-11-アラルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選択される基によって置換されていてもよく、
R3は式1aの基を意味し、
【化２】
2009537590.tif 000004
1a
式中、
Aは1種以上のヘテロ原子、C6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールを含有していてもよい単環、複素環及び二環の中から選択される環を意味し、
XはNR3.2、O、Sを意味し;
Yは1種以上のR3.3で置換されていてもよいC1-4-アルキレンを意味し、
mは0、1、2又は3を意味し、
R3.1は互いにそれぞれ独立にC1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-6-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、ハロゲン、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキル-CONR3.1.1R3.1.2、C1-6-アルキル-NR3.1.1R3.1.2、C1-6-アルキル-CONH2、O-C1-6-アルキレン-NH2、O-C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキレン-CONH2、SO2NR3.1.1R3.1.2を意味するか、又は
R3.1はAの2個の原子と共に酸素及び窒素の中から選択される1種以上のヘテロ原子を含有していてもよい五員又は六員の炭素環又は五員又は六員の複素環を形成し、
式中、
R3.1.1はH、C1-6-アルキルを意味し;
R3.1.2はH、C1-6-アルキルを意味し;及び
R3.2はH、C1-6-アルキルを意味し;及び
式中、
R3.3は互いにそれぞれ独立にH、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-OH、O-C1-6-アルキル、COOR3.1.1、COO-C1-6-アルキル、CONR3.1.1R3.1.2を意味するか、又は
R3.3はYの1個又は2個以上の炭素原子と共に3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する炭素環を形成し、
R4はハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、OR4.1、SR4.1、C1-6-ハロアルキル、NR4.1R4.2の中から選択される基、又はC6-10-アリール、三員〜十員の複素環基及びC5-10-ヘテロアリールの中から選択される基を意味し、これはC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、O-C1-6-アルキル、ハロゲンの中から選択される1種以上の基によって置換されていもよく、
R4.1はH、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C7-11-アラルキルを意味し;
R4.2はH、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C7-11-アラルキルを意味し;及び
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
【０００６】
別の特徴では、本発明は、
R2、R3及びR4が上記定義を有し、及び
R1がアゼチジン環を意味する式1の上記化合物、及び
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
【０００７】
別の特徴では、本発明は、
R3及びR4が上記定義を有し、及び
R1がアゼチジン環を意味し、
R2が1個以上の窒素原子を含有する五員又は六員の複素環基を意味する式1の上記化合物、及び
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
【０００８】
別の特徴では、本発明は、
R3及びR4は上記定義を有し、及び
R1がアゼチジン環を意味し、
R2が2個の窒素原子を含有する六員の複素環を意味する式1の上記化合物、及び
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
【０００９】
また、好ましくは式1の上記化合物が、
R1、R2及びR3は上記定義を有し、及び
R4が、
Cl、F、Br、メチル、エチル、プロピル、2-メチルプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシ、CF3、NR4.1R4.2、
メチル、CF3、CN、メトキシ、フッ素、塩素の中から選択される1個以上の基によって置換されていもよいC6-10-アリール、
窒素及び酸素の中から選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい五員又は六員の複素環、
窒素及び酸素の中から選択される1個以上の基を含有していてもよい五員複素環芳香族基、
硫黄及び酸素の中から選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい芳香族又は非芳香族の二環基の中から選択される基を意味し;
R4.1がH、メチル、エチルを意味し;
R4.2がメチル、エチル、フェニルを意味し;及び
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【００１０】
特に好ましくは、
R1、R2及びR3が上記定義を有し、及び
R4がClを意味する式1の上記化合物、並びに
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【００１１】
別の好ましい特徴では、本発明は、
R1、R2及びR4が上記定義を有し、及び
R3が一般式1aの基を意味し、
Aが五員、六員又は七員の複素環式芳香族又は非芳香族環、又は
1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有していてもよい8個、9個又は10個の原子からなる芳香族又は非芳香族の二環を意味し;
XがNR3.2、O、Sを意味し;
Yが1個以上のR3.3で置換されていてもよいC1-4-アルキレンを意味し、
mが0、1、2又は3を意味し;
R3.1がそれぞれ互いに独立してC1-4-アルキル、C6-10-アリール、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、ハロゲンを意味し;
R3.1.1がH、C1-6-アルキルを意味し;
R3.1.2がH、C1-6-アルキルを意味し;
R3.2がH、C1-6-アルキルを意味し;
R3.3がそれぞれ互いに独立してC1-6-アルキル、C1-6-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、COOH、COO-C1-6-アルキル、CONH2を意味するか;又は
R3.3がYの1個又は2個の炭素原子と共に3個、5個又は6個の炭素原子を有する炭素環を形成する、式1の上記化合物、及び
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【００１２】
別の好ましい特徴では、本発明は、
R1、R2及びR4が上記定義を有し、
R3が一般式1aの基を意味し、
Aが、互いに独立に酸素、窒素及び硫黄の中から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する五員、六員又は七員の複素環式芳香族又は非芳香族環;又は
互いに独立に酸素、窒素及び硫黄の中から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有していてもよい8個、9個又は10個の原子からなる二環式芳香族又は非芳香族環を意味し;
XがNR3.2、O、Sを意味し;
Yが1個以上のR3.3で置換されていてもよいC1-2-アルキレンを意味し;
mが0、1、2又は3を意味し;
R3.1がそれぞれ互いに独立にC1-4-アルキル、C6-10-アリール、COOH、COO-C1-4-アルキル、CONH2、CN、NH2、NHCO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2NH2又はハロゲンを意味し;
R3.2がH又はC1-4-アルキルを意味し;
R3.3がH、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキル、COOH、COO-C1-4-アルキル又はCONH2を意味するか、又は
R3.3がYの1個又は2個の炭素原子と共に3個、5個又は6個の炭素原子を有する炭素環を形成する、式1の上記化合物、並びに
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
【００１３】
別の好ましい特徴では、本発明は、
R1、R2及びR4は上記定義を有し、及び
R3.1がそれぞれ互いに独立にメチル、エチル、プロピル、Ph、COOH、COOMe、CONH2、CN、NH2、NHCOMe、OH、OMe、OEt、OCF3、OCHF2、SO2Me、SO2NH2、F、Cl、Brを意味し;
R3.2がH、C1-4-アルキルを意味し;
R3.3がH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、シクロプロピル、COOH、COOMe、COOEt、COOPr、CONH2、OMe、OEt、OPrを意味するか、又は
R3.3がYの1個又は2個の炭素原子と共に3個、5個又は6個の炭素原子と炭素環を形成する、式1の上記化合物、並びに
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
【００１４】
別の好ましい特徴では、本発明は、
R1、R2、R3及びR4は上記定義を有し、及び
R3.1がメチル、イソ-プロピル、tert-ブチルを意味し;
R3.2がH、メチルを意味し;
R3.3がH、メチルを意味する、式1の上記化合物、及び
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
【００１５】
他に特に好ましいのは、
R3が一般式1aの基を意味し、
Aが、N、O及びSの中から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の単環又は二環式C5-10複素環を意味し;
XがNR3.2、Oを意味し;
Yが1個以上のR3.3によって置換されていてもよいC1-2-アルキレンを意味し;
mが0、1、2又は3を意味し;
R3.1がメチルを意味し、
R3.2がHを意味し、
R3.3がHを意味する、式1の化合物、及び
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【００１６】
別の好ましい特徴では、本発明は、
R1、R2及びR4が上記定義を有し、及び
R3が一般式1aの基を意味し、
Aがチオフェン、フラン、ピラゾール、ピリジン、イソキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾ[b]チオフェン、2,3-ジヒドロベンゾジオキシン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン、オキサゾール、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランを意味し;
XがNR3.2、Oを意味し;
Yが1個以上のR3.3で置換されていてもよいC1-2-アルキレンを意味し;
mが0、1、2又は3を意味し;
R3.1がメチルを意味し、
R3.2がHを意味し、
R3.3がHを意味する、式1の上記化合物、及び
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
【００１７】
別の好ましい特徴では、本発明は、
R1がアゼチジンを意味し、
R2がピペラジンを意味し、
R3が一般式1aの基を意味し、
Aがチオフェン、フラン、ピラゾール、ピリジン、イソキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾ[b]チオフェン、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン、オキサゾール又はフェニル、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランを意味し;
XがNR3.2、Oを意味し;
Yがメチレン又はエチレンを意味し;
mが0、1、2又は3を意味し;
R3.1がそれぞれ互いに独立にメチル、エチル、フェニル、ハロゲン、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-3-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、C1-3-ハロアルキルを意味し、R3.1.1及びR3.1.2は互いに独立にH、メチル、エチル、プロピルでよく、
R3.2がH又はメチルを意味する、式1の化合物、及び
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
【００１８】
特に好ましくは、
R1がアゼチジンを意味し、
R2がピペラジンを意味し、
R3がO-C1-2-アルキレン-フェニル又はNH-C1-2-アルキレン-フェニルを意味し、及び
R4がClを意味する、式1の化合物、並びに
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
【００１９】
式1の好ましい化合物は、R2、R3及びR4が上記定義通りであり、且つR1がアゼチジンを意味するもの、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
式1の好ましい化合物は、R1、R3及びR4が上記定義通りであり、且つR2がピペラジンを意味するもの、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
式1の好ましい化合物は、R1、R2及びR3が上記定義通りであり、且つR4がClを意味するもの、及びその薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【００２０】
特に好ましいのは、式1の新規化合物である:
【化３】
2009537590.tif 000005
【００２１】
また、好ましくは式2の化合物、
【化４】
2009537590.tif 000006
2
式中、
R3が式1aの基を意味し、
【化５】
2009537590.tif 000007
1a
式中、
Aが、1個以上のヘテロ原子、C6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールを含有していてもよい単環、複素環、二環の仲から選択される環を意味し、
XがNR3.2、O、Sを意味し;
Yが1個以上のR3.3で置換されていてもよいC1-4-アルキレンを意味し;
mが0、1、2又は3を意味し、
R3.1がそれぞれ互いに独立にC1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-6-ハロアルキル、SO2R3.1.1、SO2NH2、ハロゲン、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキル-CONR3.1.1R3.1.2、C1-6-アルキル-NR3.1.1R3.1.2、C1-6-アルキル-CONH2、O-C1-6-アルキレン-NH2、O-C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキレン-CONH2、SO2NR3.1.1R3.1.2を意味するか;又は
R3.1がAの2個の原子と共に、酸素及び窒素の中から選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい五員又は六員の炭素環又は五員又は六員の複素環を形成し、
R3.1.1がH、C1-6-アルキルを意味し;
R3.1.2がH、C1-6-アルキルを意味し;及び
R3.2がH、C1-6-アルキルを意味し;及び
R3.3がそれぞれ互いに独立にH、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-OH、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-OH、O-C1-6-アルキル、COOR3.1.1、COO-C1-6-アルキル又はCONR3.1.1R3.1.2を意味するか、又は
R3.3がYの1個又は2個の炭素原子と共に3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する炭素環を形成する、並びに
その薬理学的に許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【００２２】
別の特徴では、本発明は、薬剤としての使用のための式1の上記化合物、又は薬剤を調製するための式1の上記化合物の使用のための使用に関する。
別の好ましい特徴では、本発明は、PDE4酵素を阻害することによって治療され得る疾患の治療のための薬剤を調製するための式1の化合物の使用に関する。
特に、本発明は、呼吸器又は消化器疾病又は疾患、及び関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢又は中枢神経系疾患の治療のための薬剤を調製するための式1の上記化合物の使用に関する。
【００２３】
上記化合物は、特に気道の増加した粘液産生、炎症及び/又は閉塞性疾患に関連する呼吸器又は肺疾患の予防及び治療のための薬剤を調製するのに特に好適である。これらは特にCOPD、慢性副鼻腔炎及び喘息を含む。
上記化合物は、消化管の炎症性疾患、例えばクローン疾患及び潰瘍性大腸炎などの治療のための薬剤を調製するのにも好適である。
上記化合物は、末梢又は中枢神経系の疾患、例えば特に鬱病、双極性又は躁鬱病、急性及び慢性不安神経症、統合失調症、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛及び脳梗塞、低酸素症又は頭蓋-脳外傷によって引き起こされる脳障害の予防及び/又は治療のための薬剤を調製するのに好適でもある。
【００２４】
上記化合物を用いて、癌、例えば急性及び慢性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)及び急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)、急性非リンパ性白血病(ANLL)、有毛細胞白血病、急性骨髄球白血病(APL)など、特に染色体t(15;17)転座によるAPL派生型、リンパ器官の疾患、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫及び脊椎腫瘍、例えば骨肉腫など、及び全ての種類の神経膠腫、例えば乏突起膠腫及び膠芽細胞腫などの治療のための薬剤を調製するのも好ましい。
該して上記疾患の予防及び/又は治療のための薬剤を調製するための本発明のプテリジン化合物の上記使用では、治療の副作用が先行技術による公知の治療と比較して減少する。
特に、望ましくない副作用として頻繁に起こる嘔吐及び嫌悪は、式1の化合物を用いると減少する。
【００２５】
用いられる用語及び定義
本出願の範囲内では、可能の置換基の定義において、これらは構造式の形態でも表され得る。置換基の構造式のアスタリスク(*)は、該分子の残部への結合点であると理解すべきである。従って、例えばN-ピペリジニル(I)、4-ピペリジニル(II)、2-トリル(III)、3-トリル(IV)及び4-トリル(V)の基が以下に示されている:
【化６】
2009537590.tif 000008
【００２６】
該置換基の構造式にアスタリスク(*)が無い場合、各水素原子は該置換基で取り除かれ、解放された原子価は分子の残部への結合部位として用いられ得る。従って、例えばVIは2-トリル、3-トリル、4-トリル及びベンジルを表し得る。
【化７】
2009537590.tif 000009
VI
【００２７】
薬理学的に許容される酸添加塩により、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート(hydrosulphate)、ヒドロホスフェート(hydrophosphate)、ヒドロメタンスルホネート(hydromethanesulphonate)、ヒドロニトレート(hydronitrate)、ヒドロマレアート(hydromaleate)、ヒドロアセテート(hydroacetate)、ヒドロシトレート(hydrocitrate)、ヒドロフマレート(hydrofumarate)、ヒドロタートレート(hydrotartrate)、ヒドロキサレート(hydroxalate)、ヒドロサクシネート(hydrosuccinate)、ヒドロベンゾエート(hydrobenzoate)及びヒドロ-p-トルエンスルホネート(hydro-p-toluenesulphonate)、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートの中から選択される塩が意味される。
【００２８】
"C1-6-アルキル"(他の基の一部であるものを含む)という用語により、1〜6個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキル基が意味され、"C1-4-アルキル"という用語により、1〜4個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキル基が意味される。1〜4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例は:メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルを含む。略語であるMe、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Buなども、上記基に任意に用いられ得る。明記しない限り、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルの定義は、当該基の全ての可能な異性体形態を含む。従って、例えばプロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルなどを含む。
【００２９】
"C1-6-アルカノール"(他の基の一部であるものを含む)という用語により、1個以上のヒドロキシル基で置換されている1〜6個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキル基が意味され、"C1-4-アルカノール"という用語により、1個以上のヒドロキシル基で置換されている1〜4個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキル基が意味される。ヒドロキシル基によって置換されているC1-6-アルカノールは、"一価"C1-6-アルカノールとも呼ばれる。2個以上のヒドロキシル基で置換されているC1-6-アルカノールは、"多価"C1-6-アルカノールとも呼ばれる。1〜4個の炭素原子を有するアルカノール基が好ましい。これらの例は:CH2-OH、エチル-OH、n-プロピル-OH、n-ブチル-OH、イソ-プロピル-OH、n-ブチル-OH、イソ-ブチル-OH、sec-ブチル-OH、tert-ブチル-OH、n-ペンチル-OH、イソ-ペンチル-OH、ネオ-ペンチル-OH、ヘキシル-OH、
【化８】
2009537590.tif 000010
を含む。
【００３０】
"C1-4-アルキレン"(他の基の一部であるものを含む)という用語により、1〜4個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキレン基が意味される。これらの例は:メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン又は1,2-ジメチルエチレンを含む。明記しない限り、プロピレン及びブチレンの定義は、同数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。従って、例えばプロピルは1-メチルエチレンも含み、及びブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンも含む。炭素鎖が該アルキレン鎖の1個又は2個の炭素原子と共に3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する炭素環を形成する基によって置換される場合、これは特に以下の例の環を含む:
【化９】
2009537590.tif 000011
【００３１】
"C3-6-シクロアルキル"(他の基の一部であるものを含む)という用語により、3〜6個の炭素原子を有する環状アルキル基が意味される。これらの例は:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを含む。明記しない限り、環状アルキル基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1種以上の基で置換され得る。
"C7-11-アラルキル"(他の基の一部であるものを含む)という用語により、6個の炭素原子を有する芳香族環システムで置換されている1〜5個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキル基が意味される。これらの例は:ベンジル、1-又は2-フェニルエチルを含む。明記しない限り、芳香族基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1種以上の基で置換され得る。
本発明の範囲内における"ハロゲン"は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。別段明記しない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンとみなされる。
【００３２】
"C1-6-ハロアルキル"(他の基の一部であるものを含む)という用語により、1〜6個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキル基が意味され、これは1個以上のハロゲン原子で置換されている。"C1-4-アルキル"という用語により、1〜4個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキル基が意味され、これは1個以上のハロゲン原子で置換されている。1〜4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例は:CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3を含む。
"アリール"又は"C6-10-アリール"(他の基の一部であるものを含む)という用語により、6又は10個の炭素原子を有する芳香族環システムが意味される。これらの例は:フェニル又はナフチルを含み、好ましいアリール基はフェニルである。明記しない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1種以上の基で置換され得る。
【００３３】
"複素環"、"複素環基"又は"het"という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し得る五員、六員又は七員の飽和又は不飽和複素環又は五〜十員の二環式複素環を意味し、該環は炭素原子又は可能であれば窒素原子を介して該分子と結合し得る。以下は五員、六員又は七員の飽和又は不飽和複素環の例である:
【化１０】
2009537590.tif 000012
【００３４】
特に明記しない限り、複素環はケト基を有して提供され得る。例えば以下を含む。
【化１１】
2009537590.tif 000013
【００３５】
七員、八員、九員又は十員の飽和、不飽和又は部分的な不飽和な二環式複素環の例は、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、
【化１２】
2009537590.tif 000014
を含む。
【００３６】
"複素環"又は"複素環式基"という用語に包含されるが、"ヘテロ芳香族基"又は"ヘテロアリール"という用語は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子及び芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有し得る五員又は六員の複素環式単環芳香族基又は五員〜十員の二環ヘテロアリール環を意味する。該環は該分子に炭素原子又は可能であれば窒素原子を介して結合し得る。五員又は六員のヘテロアリールの例は:
【化１３】
2009537590.tif 000015
を含む。
【００３７】
実施例
本発明の化合物は、例えばDE 3540952に記載されているような文献から公知の方法によって調製され得る。以下に記載される化合物を調製する他の方法は以下の反応スキーム1に示されており、実施例に詳細に記載されている。
【００３８】
実施例1:4-アゼチジン-1-イル-7-ベンジルアミノ-6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-プテリジン:
【化１４】
2009537590.tif 000016
【００３９】
反応スキーム1:
【化１５】
2009537590.tif 000017
【００４０】
a)4-アゼチジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジン:
2g(7.4mmol)のテトラクロロプテリジンを約150mlのクロロホルムに溶解し、1.25g(14mmol)の炭酸水素ナトリウムの60ml水溶液と混合した。混合物を0℃まで冷却し、0.5ml(7.4mmol)のアゼチジンの約50mlクロロホルム溶液と混合し、及びさらに1時間0℃で攪拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、及び真空下で溶媒を除去した。残渣をエーテルで粉砕し、吸引濾過した。収量:780mg(理論量の36%)。該物質は次の工程でさらなる精製をせずに用いた。
【００４１】
b)4-アゼチジン-1-イル-7-ベンジルアミノ-2,6-ジクロロ-プテリジン:
740mg(2.5mmol)の4-アゼチジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンを、0.45ml(2.5mmol)のジイソプロピルエチルアミンと共に約30mlのジオキサンに溶解した。これに攪拌しながら0.28ml(2.5mmol)のベンジルアミンの約5mlジオキサン溶液を滴下した。添加終了後、混合物をさらに0.5時間攪拌した。反応混合物を35mlの氷水に注いで攪拌すると、その間に黄色の沈殿物が形成され、これを吸引濾過した。沈殿物をジクロロメタンに入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量は300mg(理論量の32%)
【００４２】
c)4-アゼチジン-1-イル-7-ベンジルアミノ-6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-プテリジン:
300mg(0.83mmol)の4-アゼチジン-1-イル-7-ベンジルアミノ-2,6-ジクロロ-プテリジンを25mlのジオキサンに懸濁し、0.36g(4.2mmol)のピペラジンの20mlジオキサン溶液にゆっくりと滴下し、これを80℃まで加熱した。添加収量後、混合物をさらに20分間攪拌し、反応混合物を水に注いだ。これをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び真空下で溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量は80mg(理論量の23%)。M+H = 411 /413
【００４３】
実施例2:4-アゼチジン-1-イル-6-クロロ-7-(2-フェニルエチルオキシ)-2-ピペラジン-1-イル-プテリジン:
【化１６】
2009537590.tif 000018
【００４４】
反応スキーム2:
【化１７】
2009537590.tif 000019
a)4-アゼチジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンは、実施例1に記載のように調製される。
【００４５】
b)4-アゼチジン-1-イル-2,6-ジクロロ-7-(2-フェニルエチルオキシ)-プテリジン:
82μl(0.69mmol)の2-フェニルエタノールを5mlのテトラヒドロフランに溶解した。混合物を約-5℃まで冷却し、0.35ml(0.7mmol)で2モル濃度のリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を攪拌しながら加え、続いて該混合物を30分間室温下で攪拌した。-5℃まで再び冷却し、及び200mg(0.69mmol)の4-アゼチジン-1-イル-2,6,7-トリクロロ-プテリジンの10mlテトラヒドロフラン溶液を加えた。混合物を室温まで戻し、終夜攪拌した。約50mlの水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び真空下で溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量は111mg(理論量の43%)。
【００４６】
c)4-アゼチジン-1-イル-6-クロロ-7-(2-フェニルエチルオキシ)-2-ピペラジン-1-イル-プテリジン:
115mg(1.3mmol)のピペラジンを2mlのジオキサンに懸濁し、80℃まで加熱した。続いて、100mg(0.27mmol)の4-アゼチジン-1-イル-2,6-ジクロロ-7-(2-フェネチルオキシ)-プテリジンの5mlジオキサン溶液を滴下し、混合物を16時間80℃で攪拌した。続いて、反応混合物を真空下で溶媒から除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量は82mg(理論量の72%)。
反応スキーム1及び2における合成のための出発生成物であるテトラクロロプテリジンの合成は、Schopf, C.; Reichert, R.; Riefstahl, K. Liebigs Ann. Chem. (1941), 548, 82 - 94.  M + H = 426 / 428に記載されている。
【００４７】
適応
上記のように、式1の化合物は治療分野における広い範囲の適用を特徴とする。特に挙げられるのは、式1の本発明の化合物がPDE4阻害剤としての医薬効能によって好ましく適する適用である。例えば、呼吸器系又は消化器系疾患又は疾病、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、及び末梢又は中枢神経系の疾患を含む。
【００４８】
特に挙げられるのは、気道の増加した粘液産生、炎症及び/又は閉塞性疾患に伴う気道及び肺の疾患の予防及び治療である。例えば、急性、アレルギー性又は慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳嗽、肺気腫、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、慢性鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、歯槽骨炎、ファーマー疾患、過敏性気道、伝染性気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ARDS(急性成人呼吸窮迫症候群)、気管支浮腫、肺浮腫、気管支炎、種々の原因、例えば吸引、有毒ガスの吸入、又は気管支炎によって引き起こされる肺炎又は間質性肺炎、心不全、放射線治療、化学療法、嚢胞性線維症(cystic fibrosis又はmucoviscidosis)、又はアルファ抗トリプシン欠損の結果としての肺炎又は間質性肺炎を含む。
【００４９】
さらに特別に挙げられるのは、消化管の炎症性疾患の治療である。例えば、胆嚢癌における急性又は慢性炎症性変化、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性擬似ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢胞状気腫、胆管及び胆嚢の疾患、例えば胆石及び集塊、リウマチ性関節炎などの関節の炎症性疾患又は皮膚及び眼の炎症性疾患の治療のためを含む。
優先して挙げられるのは、癌の治療である。例えば、慢性 白血病、例えば急性リンパ性白血病(ALL)及び急性骨髄性白血病(AML)、急性非リンパ性白血病(ANLL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、急性骨髄球白血病(APL)、特に特に染色体t(15;17)転座によるAPL派生型、リンパ器官の疾患、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫及び脊椎腫瘍、例えば骨肉腫など、及び全ての種類の神経膠腫、例えば乏突起膠腫及び膠芽細胞腫などの全ての形態を含む。
【００５０】
急性及び慢性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)及び急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)、急性非リンパ性白血病(ANLL)、有毛細胞白血病、急性骨髄球白血病(APL)など、特に染色体t(15;17)転座によるAPL派生型、リンパ器官の疾患、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫及び脊椎腫瘍、例えば骨肉腫など、及び全ての種類の神経膠腫、例えば乏突起膠腫及び膠芽細胞腫などの治療のための薬剤を調製するのも好ましい。
さらに優先して挙げられるのは、末梢又は中枢神経系の疾患の予防及び治療である。これらの例は、鬱病、双極性又は躁鬱病、急性及び慢性不安神経症、統合失調症、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛並びに脳梗塞、低酸素症又は頭部外傷によって引き起こされる脳への損傷を含む。
【００５１】
特に好ましくは、本発明は、式1の化合物の、肺を含む上部及び下部気道の炎症性又は閉塞性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、線維化性肺胞炎、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息などの治療のための医薬組成物を調製するための使用に関する。
式1の化合物を、炎症性及び閉塞性疾患、例えばCOPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息の治療のために用いるのが最も好ましい。
【００５２】
式1の化合物を、末梢又は中枢神経系の疾患、例えば鬱病、双極性又は躁鬱病、急性及び慢性不安神経症、統合失調症、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛並びに脳梗塞、低酸素症又は頭部外傷によって引き起こされる脳への損傷などの治療に用いるのも好ましい。
本発明の顕著な特徴は、減少したプロフィールの副作用である。これは、本発明の範囲内では、用量分の医薬組成物を嘔吐、好ましくは嫌悪及び最も好ましくは不快感を患者に引き起こすことなく投与できることを意味している。治療上有効量の物質を、疾患の全ての段階で嘔吐又は嫌悪を引き起こすことなく投与できるのが特に好ましい。
【００５３】
製剤
別の特徴では、本発明は、式1の上記プテリジンの1種以上を含有する呼吸器疾患を治療するための薬剤に関する。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は吸入可能な粉末又はエアロゾルである。各場合における医薬的に有効な化合物の含有量は、全組成物の0.1〜90質量%、好ましくは0.5〜50質量%の範囲、すなわち、以下に特定される投与範囲を達成するのに十分な量にあるべきである。
該製剤は、錠剤の形態で、粉末、カプセル内の粉末(例えば、ハードゼラチンカプセル)、溶液又は懸濁液として経口投与され得る。吸入投与の場合、該活性物質の組み合わせは粉末、水溶液又は水-エタノール溶液としてか、又は噴霧剤ガス製剤を用いて与えられ得る。
従って、好ましくは医薬製剤が、それらが上記好ましい実施態様の式1の1種以上の化合物を含有することを特徴とする。
【００５４】
特に好ましくは式1の化合物が経口投与され、さらに特に好ましくはそれらが1日に1又は2度投与される。好適な錠剤は、例えば、該活性物質を公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースなどの不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの崩壊剤、スターチ又はゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの潤滑剤及び/又は放出を遅らせる薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルと混合することによって得られ得る。該錠剤は複数の層も含み得る。
被覆錠剤は、適宜に錠剤と同様に製造されたコアを、錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えばコリドン又はシェラク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン及び糖類でコーティングすることによって調製され得る。放出を遅らせるためか又は不適合性を妨げるために、コアを複数の層から構成してもよい。同様に、錠剤コーティングを複数の層から構成し、場合によっては該錠剤のための上記賦形剤を用いて遅い放出を達成してもよい。
【００５５】
本発明の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップはさらに、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖類などの甘味剤、及び風味強化剤、例えばバニリン又はオレンジエキストラなどの香料を含有し得る。それらは、懸濁助剤又は濃縮剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールと酸化エチレンの凝縮生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤も含有し得る。
1種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセルは、例えば、該活性物質をラクトースやソルビトールなどの不活性キャリアと混合し、それらをゼラチンカプセルに包装することによって調製され得る。
好適な座薬は、例えば、この目的のために提供されたキャリア、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することによって製造され得る。
【００５６】
用いられ得る賦形剤は、例えば、水、医薬的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油フラクション)、野菜オイル(例えば、ラッカセイ又はゴマオイル)、モノ又はポリ官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、キャリア、例えば天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高分散ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、甘蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、スターチ及びポリビニルピロリドン)及び潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)を含む。
【００５７】
経口投与のために、該錠剤はもちろんに、上記キャリア以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウムなどの添加剤を、スターチなどの種々の添加剤、好ましくはポテトスターチ、ゼラチンなどと共に含有してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤を、コーティングプロセスと同時に用いてもよい。水性懸濁液の場合、該活性物質は種々の風味強化剤又は着色剤と上記賦形剤に加えて混合してよい。
【００５８】
式1の化合物が吸入により投与される場合も好ましく、特にそれらが1日に1度又は2度投与されるのが好ましい。このために、式1の化合物は吸入に好適な形態で製造される必要がある。吸入可能な製剤は、吸入可能な粉末、噴霧剤を含有する計量投与エアロゾル又は噴霧剤を含まない吸入可能な溶液を含み、これらは従来の生理学的に許容される賦形剤との混合物で存在していてもよい。
本発明の範囲内では、噴霧剤を含まない吸入可能な溶液という用語は、濃縮物又は使用のために滅菌した吸入可能溶液も含む。本発明で用いられ得る製剤は、より詳細には本明細書の次項に記載されている。
【００５９】
吸入可能な粉末
式1の活性物質が生理学的に許容される賦形剤との混合物で存在する場合、以下の生理学的に許容される賦形剤を用いて本発明の吸入可能な粉末が調製され得る:モノサッカライド(例えば、グルコース又はアラビノース)、ジサッカライド(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ及びポリサッカライド(例えば、デキストラン)、ポリアルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤同士の混合物。好ましくはモノ又はジサッカライドが用いられ、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に限定はしないがそれらの水和物形態が好ましい。本発明の目的にはラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。粉砕及び微粉化した後に該成分を共に混合物ことによる本発明の吸入可能な粉末を調製する方法は、先行技術から公知である。
【００６０】
推進剤を含有する吸入可能なエアロゾル
本発明で用いられ得る噴霧剤を含有する吸入可能なエアロゾルは、噴霧剤ガスに溶解されているか分散形態の1を含有し得る。本発明の吸入エアロゾルを調製するのに用いられ得る該噴霧剤ガスは、先行技術から公知である。好適な噴霧剤ガスは、炭化水素、例えばn-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選択される。上記噴霧剤ガスは、それら単独又はそれらの混合物で用いられ得る。特に好ましい噴霧剤ガスは、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びそれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で用いられる噴霧剤駆動吸入エアロゾルは、共-溶媒、安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤滑剤及びpH調整剤などの他の成分も含有し得る。これらの全ての成分は当技術分野で公知である。
【００６１】
推進剤を含まない吸入可能な溶液
本発明の式1の化合物は、好ましくは噴霧剤を含まない吸入可能溶液及び吸入可能懸濁液を調製するのに用いられる。この目的に用いられる溶媒は、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性の溶液を含む。該溶媒は、水単独又は水及びエタノールの混合物でよい。該溶液又は懸濁液は、2〜7、好ましくは2〜5のpHに好適な酸を用いて調整される。pHは、無機又は有機酸から選択される酸を用いて調整され得る。特に好適な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸を含む。特に好適な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸及び/又はプロピオン酸などを含む。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。また、すでに該活性物質の1種と酸添加塩を形成している酸を用いることもできる。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。望ましくは、上記酸の混合物も、特にそれらの酸性化度に加えた他の特性を有する酸の場合に、例えば香料、抗酸化剤又は錯化剤として、例えばクエン酸又はアスコルビン酸などでも用いられ得る。本発明では、塩酸を用いてpHを調整するのが特に好ましい。
【００６２】
共溶媒及び/又は他の賦形剤は、本発明の目的に用いられる噴霧剤を含まない吸入可能な溶液に加えられ得る。好ましい共溶媒はヒドロキシル基又は他の極性基を含有するものであり、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。本出願における賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが薬理学的に好適な溶媒で該活性物質又は薬剤と調合し、該活性物質製剤の定性的性質を改善することのできる任意の薬理学的に許容される物質を意味する。好ましくは、これらの物質は薬理学的効果を有さないか、又は所望の治療に関連して所望の薬理学的効果をほとんど有さない又は全く有さない。該賦形剤及び添加剤は、例えば、大豆レシチン、オレイン酸などの界面活性剤、ポリソルベート、ポリビニルピロリドンなどのソルビタンエステル、他の安定化剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は最終医薬製剤の保存期間を保証又は延長する保存剤、香料、ビタミン及び/又は当技術分野で公知の他の添加剤を含む。該添加剤はまた、塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩を等張剤として含む。好ましい賦形剤は、例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤(まだpHを調整するのに用いられていない場合)、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び類似のビタミン又は人体で発生するプロビタミンを含む。保存剤が、該製剤を病原体による汚染から保護するのに用いられ得る。好適な保存剤は当技術分野で公知のものであり、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンズアルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩を先行技術から公知の濃度で含む。
【００６３】
上記治療形態のために、呼吸器系疾病の治療のための薬剤の使用可能なパックが提供され、これは例えば呼吸器系疾患、COPD又は喘息という用語を含む本記載、及び式1のプテリジンを含有する。
【国際調査報告】
2009537590.tif 000025
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