(57)【要約】  式Ｉによって表される置換ピペリジン化合物または医薬的に許容されるそれらの塩。医薬組成物は、単独のまたは１種以上の他の治療有効化合物と組合せた有効量の本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む。例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症痛、神経障害痛、尿失禁、痒み、アレルギー性皮膚炎、癲癇、炎症性腸症候群、抑鬱、不安、多発性硬化症および双極性異常症を含むナトリウムチャンネル活動に付随するまたは起因する状態の治療方法は、有効量の本発明の化合物を単独でまたは１種以上の他の治療有効化合物と組合せて投与する段階を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009521444.tif 000043
［式中、
Ｘは、−ＣＨ（Ｒａ）、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または−ＮＨＳＯ２であり、
ＡおよびＢはおのおの独立に、ＣＨ２、ＣＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＨ−ＯＨまたはＣＯであり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、
（ｄ）アリール−ヘテロアリール、
（ｅ）Ｎ−複素環、
（ｆ）Ｎ−アリール、
（ｇ）Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＯＨ、
（ｈ）Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒａ、
（ｉ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）（ＣＯＯＨ）、
（ｊ）Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｎ−Ｃ（Ｏ）−複素環）（Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリール）、
（ｋ）Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ０−Ｃ４ペルフルオロアルキル）、
（１）Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（ｍ）Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または、
（ｎ）Ｏ−Ｒａ、
（ｏ）Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリール、前記アリールは、ヘテロアリール、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａから選択された１つ以上の置換基で置換され、また、ハロゲン、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アルコキシ、ＮＲａ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＯＨから選択された１つ以上の置換基で場合により置換されており、
（ｐ）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、前記ヘテロアリールは、ヘテロアリール、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａから選択された１つ以上の置換基で置換され、また、ハロゲン、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アルコキシ、ＮＲａ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＯＨから選択された１つ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｒ２は：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ６−ＯＨ、
（ｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または、
（ｅ）Ｃ０−Ｃ６アルキル−アリールであり、前記アリールは、アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲンから選択された１つ以上の置換基で場合により置換され、または、Ｒ２が付着したＮが隣接の２個の原子と共に複素環を形成しており、または、Ｎおよびそれが付着したＳＯ２が一緒に複素環を形成しており、前記複素環は、ＯおよびＣＦ３から選択された１つ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｒ３は、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ヘテロアリールであり、前記アリールは、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−ＯＨ、Ｎ−Ｒａ、Ｏ−ＲａおよびＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａから選択された１つ以上の置換基で置換されており、また前記ヘテロアリールは場合により、Ｓ−Ｒａ、複素環およびＣ（Ｏ）−Ｎ−Ｒａから選択された１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、または、
（ｃ）ＯＨであり、
Ｒａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
（ｅ）ＮＨ２、または、
（ｆ）−Ｃ０−Ｃ６−アリールであり、
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（Ｃ）ＯＨ、
（ｄ）−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
（ｅ）ＮＨ２、または、
（ｆ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＮ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２である。］
によって表される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＸがＣ＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＨ−、ＳＯ２およびＣＨ２から選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
ＡおよびＢがおのおの独立にＣＨ２である請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ−ＲａおよびＳＯ２−Ｒａから選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２がシクロプロピルである請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、１つ以上のＣＦ３で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ４が水素である請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
式Ｉａ
【化２】
2009521444.tif 000044
で表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
式Ｉｂ
【化３】
2009521444.tif 000045
で表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１０】
式Ｉｃ
【化４】
2009521444.tif 000046
［式中、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＦ３およびＯ−Ｒａから選択された１つ以上の置換基で場合により置換されたフェニルである。］
で表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１１】
式Ｉｄ
【化５】
2009521444.tif 000047
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールはおのおの独立に、ＳＯ２−Ｒａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３およびＣＯＯＣＨ３から選択された１つ以上の置換基で場合により置換されている。］
で表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式Ｉｅ
【化６】
2009521444.tif 000048
［式中、Ｒ１はＣ０−Ｃ４アルキル−アリールであり、前記アリールは、ＳＯ２−Ｒａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３およびＣＯＯＣＨ３から選択された１つ以上の置換基で場合により置換されている。］
で表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
【表１】
2009521444.tif 000049
2009521444.tif 000050
2009521444.tif 000051
2009521444.tif 000052
2009521444.tif 000053
から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１４】
式
【化７】
2009521444.tif 000054
［式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は下表
【表２】
2009521444.tif 000055
2009521444.tif 000056
2009521444.tif 000057
2009521444.tif 000058
2009521444.tif 000059
2009521444.tif 000060
2009521444.tif 000061
の一列から選択される。］
で表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１５】
式
【化８】
2009521444.tif 000062
［式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は下表
【表３】
2009521444.tif 000063
2009521444.tif 000064
の一列から選択される。］
で表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１６】
式
【化９】
2009521444.tif 000065
［式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、下表
【表４】
2009521444.tif 000066
の一列から選択される。］
で表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項１７】
不活性担体と有効量の請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療有効量または予防有効量の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を患者に投与する段階を含む、慢性または神経障害性疼痛の治療または予防の必要がある哺乳類患者の慢性または神経障害性疼痛の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換ピペリジン化合物に関する。より特定的には本発明は、慢性および神経障害性疼痛を含むさまざまな疼痛状態の治療に有用なＮ型カルシウムチャンネルブロッカーとなる置換ピペリジン化合物に関する。本発明の化合物はまた、膀胱機能障害、掻痒症、痒み、アレルギー性皮膚炎、ならびに、卒中、癲癇、躁うつ病、双極性異常症、抑鬱、不安のような中枢神経系（ＣＮＳ）障害、ならびに、糖尿病性神経障害を含む状態の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャンネルは興奮性および非興奮性の双方の細胞の様々な細胞活動を調節する（Ｈｉｌｌｅ，２００２）。イオンチャンネルは、多くの生理的プロセスに関与するので有望な治療ターゲットである。興奮性細胞では、イオンチャンネルのレジデントセットの協調機能が細胞の電気的ふるまいを調節する。電位依存性カルシウムチャンネルは、形質膜の電気的活動と、筋肉収縮、神経伝達物質放出、ホルモン分泌および遺伝子発現のような細胞内カルシウムに依存する細胞活動との間の重要なリンクを提供する。電位依存性カルシウムチャンネルは、形質膜の電気的活動を細胞内カルシウム濃度変化に組込みおよび変換する機能を有しており、この機能を高速に実行できる。
【０００３】
細胞生理学に重要なこのような役割を有するので、カルシウムチャンネル活動の変調は重大な効果を有し得る。カルシウムチャンネルサブユニットの突然変異は、家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳性運動失調、チモシー症候群、先天性不完全定常夜盲および家族性低カリウム性同期生麻痺を含むいくつかの遺伝性疾患に関与していた。ｃ−ＡＭＰ−依存性タンパク質キナーゼおよびＧタンパク質を含むシグナル伝達経路による電位依存性カルシウムチャンネルの変調は、ホルモンおよび神経伝達物質によるシグナル伝達の重要な構成要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，２０００）。カルシウムチャンネルの薬理学的変調は、有意な治療効果を有することができ、例えば、高血圧の治療におけるＬ型カルシウムチャンネル（Ｃａｖ１．２）ブロッカーの使用（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎら，１９９７）や、より最近では、難治性疼痛治療用のＮ型カルシウムチャンネル（Ｃａｖ２．２）のペプチドブロッカーであるジコニチドの使用（Ｓｔａａｔｓら，２００４）がある。ジコチニドはイモガイ毒から単離されたペプチド毒素コノトキシンに由来する。ジコニチドは、脊髄の活動部位に接近できるが心血管機能の調節に関与する自律神経系のチャンネルにできるだけ接触しないように鞘内注射によって使用しなければならない。ジコニチドはまた、全身性および病巣性虚血のラットモデルで神経保護薬として極めて有効であることが判明し（Ｃｏｌｂｕｒｎｅら，Ｓｔｒｏｋｅ（１９９９）３０，６６２−６６８）、Ｎ型カルシウムチャンネル（Ｃａｖ２．２）の変調が卒中の治療に関与することを示唆する。
【０００４】
ジコニチドおよび類縁ペプチドによる臨床実験および症状発現前実験は、脊髄に痛感性シグナルを伝達するときのＮ型カルシウムチャンネルの基幹的な役割を確証する。全身的に投与され痛感性シグナル伝達経路のＮ型カルシウムチャンネルを効果的に遮断（ブロック）するが末梢のＮ型カルシウムチャンネル機能は維持するＮ型カルシウムチャンネルブロッカーが同定できれば、いくつかの形態の疼痛に対して有力な新しい治療用ツールが得られるであろう。本発明は、病理学的痛感性シグナル伝達を維持するために必要なＮ型カルシウムチャンネル活動を遮断するが正常な心血管機能の維持に関与するＮ型カルシウムチャンネルの遮断効果は低いという機能選択性を示すＮ型カルシウムチャンネル（Ｃａｖ２．２）のブロッカーを記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明の目的は、急性疼痛、慢性疼痛、癌痛、内臓痛、炎症痛、神経障害痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、偏頭痛、線維筋痛症および卒中の治療に有用なＮ型カルシウムチャンネルブロッカー（Ｃａｖ２．２）となる置換ピペリジン化合物のシリーズである。本発明の化合物はまた、膀胱機能障害、掻痒症、痒み、アレルギー性皮膚炎、ならびに、不安、抑鬱、癲癇、躁うつ病および双極性異常症のような中枢神経系（ＣＮＳ）の障害を含む他の状態の治療に有用である。本発明はまた、単独のまたは１種以上の治療有効化合物と組合せた本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与する段階を含む、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症痛、神経障害痛、ならびに、癲癇、躁うつ病、抑鬱、不安および双極性異常症を非限定的に含むＣＮＳ障害の治療方法を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明化合物は式Ｉ
【０００８】
【化１０】
2009521444.tif 000002
によって表されるかまたは医薬的に許容されるその塩である。
式中、
Ｘは、−ＣＨ（Ｒａ）、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２または−ＮＨＳＯ２であり、
ＡおよびＢはおのおの独立に、ＣＨ２、ＣＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＨ−ＯＨまたはＣＯであり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、
（ｄ）アリール−ヘテロアリール、
（ｅ）Ｎ−複素環、
（ｆ）Ｎ−アリール、
（ｇ）Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＯＨ、
（ｈ）Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒａ、
（ｉ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）（ＣＯＯＨ）、
（ｊ）Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｎ−Ｃ（Ｏ）−複素環）（Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリール）、
（ｋ）Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ０−Ｃ４ペルフルオロアルキル）、
（１）Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（ｍ）Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または、
（ｎ）Ｏ−Ｒａ、
（ｏ）Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリール、前記アリールは、ヘテロアリール、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａから選択された１つ以上の置換基で置換され、また、ハロゲン、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アルコキシ、ＮＲａ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＯＨから選択された１つ以上の置換基で場合により置換されており、
（ｐ）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、前記ヘテロアリールは、ヘテロアリール、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａから選択された１つ以上の置換基で置換され、また、ハロゲン、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アルコキシ、ＮＲａ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＯＨから選択された１つ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｒ２は：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ６−ＯＨ、
（ｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または、
（ｅ）Ｃ０−Ｃ６アルキル−アリールであり、前記アリールは、アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲンから選択された１つ以上の置換基で場合により置換され、または、Ｒ２が付着したＮが隣接の２個の原子と共に複素環を形成しており、または、Ｎおよびそれが付着したＳＯ２が一緒に複素環を形成しており、前記複素環は、ＯおよびＣＦ３から選択された１つ以上の置換基で場合により置換されており、
Ｒ３は、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ヘテロアリールであり、前記アリールは、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−ＯＨ、Ｎ−Ｒａ、Ｏ−ＲａおよびＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａから選択された１つ以上の置換基で場合により置換されており、また前記ヘテロアリールは、Ｓ−Ｒａ、複素環およびＣ（Ｏ）−Ｎ−Ｒａから選択された１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、または、
（ｃ）ＯＨであり、
Ｒａは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
（ｅ）ＮＨ２、または、
（ｆ）−Ｃ０−Ｃ６−アリールであり、
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（Ｃ）ＯＨ、
（ｄ）−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
（ｅ）ＮＨ２、または、
（ｆ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＮ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２である。
【０００９】
本発明の第一の実施態様は、ＸがＣ＝Ｏである化合物を含む。
【００１０】
本発明の第二の実施態様は、ＸがＣＨ２である化合物を含む。
【００１１】
本発明の第三の実施態様は、ＸがＳＯ２である化合物を含む。
【００１２】
本発明の第四の実施態様は、Ｘが−ＣＯ−ＮＨ−である化合物を含む。
【００１３】
本発明の第五の実施態様は、ＡおよびＢがおのおの独立にＣＨ２である化合物を含む。
【００１４】
本発明の第六の実施態様は、ＡがＣＯであり、ＢがＣＨ２である化合物を含む。
【００１５】
本発明の第七の実施態様は、ＡがＣＨ２であり、ＢがＣＯである化合物を含む。
【００１６】
本発明の第八の実施態様は、ＡがＣＨ２であり、ＢがＣＨ（ＯＨ）である化合物を含む。
【００１７】
本発明の第九の実施態様は、Ｒ１が、ＳＯ２−Ｒａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３およびＣＯＯＣＨ３から選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニルである化合物を含む。
【００１８】
本発明の第十の実施態様は、Ｒ２が（１）水素、または、（２）Ｃ３−６シクロアルキルである化合物を含む。
【００１９】
本発明の第十一の実施態様は、Ｒ２がシクロプロピルである化合物を含む。
【００２０】
本発明の第十二の実施態様は、Ｒ３がフェニルである化合物を含む。
【００２１】
本発明の第十三の実施態様は、Ｒ３が、１つ以上のＣＦ３で置換されたフェニルである化合物を含む。
【００２２】
本発明の第十四の実施態様は、Ｒ４が水素である化合物を含む。
【００２３】
追加の本発明の実施態様は、式Ｉａ
【００２４】
【化１１】
2009521444.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉと同義である。］で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｂ
【００２６】
【化１２】
2009521444.tif 000004
［式中、Ｒ１は式Ｉと同義である。］で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００２７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｃ
【００２８】
【化１３】
2009521444.tif 000005
［式中、Ｒ１は式Ｉと同義であり、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＦ３およびＯ−Ｒａから選択された１つ以上の置換基で場合により置換されたフェニルである。］
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００２９】
本発明のまた別の実施態様は、式Ｉｄ
【００３０】
【化１４】
2009521444.tif 000006
［式中、Ｒ３は式Ｉと同義であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ４アルキル−アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールはおのおの独立に、ＳＯ２−Ｒａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３およびＣＯＯＣＨ３から選択された１つ以上の置換基で場合により置換されている。］
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００３１】
本発明のまた別の実施態様は、式Ｉｅ
【００３２】
【化１５】
2009521444.tif 000007
［式中、Ｒ３は式Ｉと同義であり、Ｒ１はＣ０−Ｃ４アルキル−アリールであり、前記アリールは、ＳＯ２−Ｒａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３およびＣＯＯＣＨ３から選択された１つ以上の置換基で場合により置換されている。］
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【００３３】
本文中に使用した“アルキル”、ならびに、例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニルおよびアルキニルのような接頭辞“アルク”を有する他の基は、直鎖状または分枝状または双方の混在する炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルならびにヘプチルを含む。“アルケニル”、 “アルキニル”および他の同様の用語は、少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖を含む。
【００３４】
“シクロアルキル” という用語は、特定した数の炭素原子を有している１つの環を含有する飽和炭化水素を表す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００３５】
“Ｃ０−４アルキル”という用語は、炭素原子数４、３、２、１または０のアルキルを含む。炭素原子数０のアルキルは、アルキルが末端基であるときは水素原子置換基であり、アルキルが架橋基であるときは直接結合である。
【００３６】
単独でまたは組合せて本文中に使用した“アルコキシ” という用語は、オキシ連結原子に連結されたアルキル基を含む。“アルコキシ”という用語はまたアルキルエーテル基を含み、この場合の“アルキル” という用語は上記の定義と同義であり、“エーテル”は、２つのアルキル基が中間の酸素原子で連結された基を意味する。アルコキシ基の適例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（“ジメチルエーテル”とも呼ばれる）およびメトキシエタン（“エチルメチルエーテル”とも呼ばれる）を含む。
【００３７】
本文中に使用した“アリール”は、各環が７員までの安定な単環式または二環式炭素環を意味しており、この場合、少なくとも１つの環が芳香族である。このようなアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルを含む。
【００３８】
本文中に使用した“複素環”または“複素環式”という用語は注釈がある場合を除いて、安定な５−から７−員環の単環式のまたは安定な８−から１１−員環の二環式の複素環式環系を表す。これらは飽和または不飽和であり、また、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１から４個のヘテロ原子とから構成され、ヘテロ原子である窒素およびイオウは場合によっては酸化され、窒素は場合によっては第四級化されており、上記に定義の複素環のいずれかがベンゼン環に融合した二環式基を含む。複素環は安定な構造を形成するいずれかのヘテロ原子または炭素原子に付着し得る。複素環は、１つの環が芳香族で他方が非芳香族の二環式環系を含む。複素環基の例は非限定的に、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびオキシンドール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびそれらのＮ−オキシドを含む。
【００３９】
本文中に使用した“ヘテロアリール” という用語は注釈がある場合を除いて、安定な５−から７−員環の単環式のまたは安定な９−から１０−員環の融合二環式の複素環式環系を表す。これらは１つの芳香環を含有し、いずれかの環は、ピペリジニルのような飽和、部分飽和またはピリジニルのような不飽和であり、また、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１から４個のヘテロ原子とから構成され、ヘテロ原子である窒素およびイオウは場合によっては酸化され、窒素は場合によっては第四級化されており、上記に定義の複素環のいずれかがベンゼン環に融合した二環式基を含む。複素環は安定な構造を形成するいずれかのヘテロ原子または炭素原子に付着し得る。このようなヘテロアリール基の例は非限定的に、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンズオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびそれらのＮ−オキシドを含む。
【００４０】
ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、および、チオモルホリニルを含む。
【００４１】
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００４２】
“哺乳動物”、“哺乳類の”または“哺乳類”という用語は、ヒト、ならびに、イヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシのような動物を含む。
【００４３】
本文中に記載の化合物は１つ以上の二重結合を含有でき、従って、シス／トランス異性体および他の立体配座異性体を生じ得る。本発明は特に否定の記述がない限りこのような可能な異性体とこのような異性体の混合物をすべて包含する。
【００４４】
本発明の化合物は１つ以上の非対称中心を含有し、従って、ラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。
【００４５】
本文中に使用した構造式Ｉの化合物という表現は、医薬的に許容されるその塩を含意し、また、遊離化合物への前駆体として使用されるかまたは他の合成操作で使用されるときは医薬的に許容されない塩も包含する。
【００４６】
本発明の化合物は医薬的に許容される塩の形態で投与され得る。“医薬的に許容される塩”という用語は、医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。本発明の化合物が酸性であるとき、対応するその塩は無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から簡便に製造できる。このような無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。医薬的に許容される無毒性有機塩基から誘導された塩は、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、天然および合成の置換アミンのような置換アミンを含む。塩を形成できる他の医薬的に許容される無毒性有機塩基は、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンを含む。
【００４７】
本発明の化合物が塩基性のとき、対応するその塩は、無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から簡便に製造できる。このような酸は例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、有効成分となる本発明の化合物（または医薬的に許容されるその塩）と、医薬的に許容される担体と、場合により１種以上の追加の治療剤またはアジュバントとを含む。このような追加の治療剤は例えば、ｉ）アヘン剤アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤ”）、ｘｉ）選択的セロトニン再吸収インヒビター（“ＳＳＲＩ”）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再吸収インヒビター（“ＳＳＮＲＩ”）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、ｘｉｖ）ニューロンチン（ギャバペンチン）、および、ｘｖ）ナトリウムチャンネルブロッカーを含み得る。本発明の組成物は、経口、直腸、外用および非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内を含む）に適した組成物を含むが、所与の症例で最適の経路は、個々の宿主、有効成分投与の対象となる状態の種類および重篤度に左右されるであろう。医薬組成物は製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され単位剤形として提供されるのが便利である。
【００４９】
本発明の化合物および組成物は、慢性、内臓性、炎症性および神経障害性疼痛症候群の治療に有用である。それらは、外傷性神経傷害、神経の圧迫または捕捉、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛および糖尿病性神経障害が原因の疼痛の治療に有用である。本発明の化合物および組成物はまた、慢性背下部痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合限局性疼痛症候群、慢性関節炎痛および関連神経痛、癌、化学療法、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘発神経障害に付随する疼痛の治療に有用である。本発明の化合物はまた、局部麻酔薬として使用できる。本発明の化合物は、炎症性腸症候群および関連障害ならびにクローン病の治療に有用である。
【００５０】
本発明の化合物は、癲癇ならびに部分的および全身的強直性発作の治療に臨床用途を有している。それらはまた、卒中または神経外傷で生じた虚血状態下の神経保護のために、また、多発性硬化症の治療にために有用である。本発明の化合物は、頻拍性不整脈の治療に有用である。さらに本発明の化合物は、抑鬱のような情緒異常症、より特定的には、単一エピソード性もしくは再発性主要うつ障害のようなうつ異常症、胸腺機能不全異常症、または、Ｉ型双極性異常、ＩＩ型双極性異常のような双極性異常症、循環気質異常症；不安異常症、例えば、広場恐怖症を伴うかもしくは伴わないパニック異常症、パニック異常症の病歴のない広場恐怖症、特定対象恐怖症例えば特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫異常症、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに、全身的不安異常症を含む神経精神性異常症の治療に有用である。
【００５１】
ヒトのような霊長類以外に、様々な他の哺乳類を本発明の方法に従って治療できる。例えば非限定的にウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモットを含む哺乳類またはウシ属、ヒツジ属、ウマ属、イヌ属、ネコ属、齧歯類例えばマウスのようなその他の種を治療できる。また、トリ属（たとえばニワトリ）のような他の種に対して方法を実施してもよい。
【００５２】
抑鬱または不安の治療には本発明の化合物を、ノルエピネフリン再吸収インヒビター、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収インヒビター（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、異型抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、および、医薬的に許容されるそれらの塩のような他の抗鬱薬または抗不安薬と併用し得ることは理解されよう。
【００５３】
さらに本発明の化合物が、上述の状態および障害を予防するため、また、ナトリウムチャンネル活動に付随する他の状態および障害を予防するために予防有効投薬量レベルで投与できることは理解されよう。
【００５４】
本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液は外用に使用できる。口内洗剤および含嗽剤は本発明の目的にかなう外用の範囲に含まれる。
【００５５】
炎症痛および神経障害痛の治療には１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ、あるいは、１日に患者一人あたり約０．５ｍｇから約７ｇの投薬量レベルが有用である。例えば、炎症痛は、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約７５ｍｇ、あるいは１日に患者一人あたり約０．５ｍｇから約３．５ｇの化合物の投与によって有効に治療し得る。神経障害痛は、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１２５ｍｇ、あるいは１日に患者一人あたり約０．５ｍｇから約５．５ｇの化合物の投与によって有効に治療し得る。
【００５６】
単一剤形を調製するために担体材料と組合せる有効成分の量は、治療される宿主および個々の投与モード次第で変更されるであろう。たとえば、ヒトに経口投与する予定の配合物は、全組成物の約５から約９５パーセントの範囲の好適量の担体材料と配合した約０．５ｍｇから約５ｇの有効薬剤を含有するのが便利であろう。単位剤形は一般に、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの有効成分を含有するであろう。
【００５７】
しかしながら、個々の患者に対する具体的な投薬量レベルが様々な要因に左右されることは理解されよう。このような患者関連要因は、患者の年齢、体重、全身健康状態および食事を含む。他の要因は、投与時間、投与経路、排泄速度、併用薬物および治療している特定疾患の重篤度を含む。
【００５８】
実際、本発明の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩は有効成分として医薬担体と共に均質混合物を形成するように慣用の医薬配合技術に従って混合され得る。担体は、経口または非経口（静脈内を含む）などの投与に望ましい製剤形態次第で様々な形態を有し得る。従って本発明の医薬組成物は、おのおのが所定量の有効成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤のような経口投与に適した個別単位として提供できる。組成物はさらに、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供できる。上記に挙げた常用の剤形以外にも、本発明の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩は調節放出手段および／またはデリバリーデバイスによって投与できる。組成物は製薬方法のいずれかによって調製できる。このような方法は一般に、１種以上の必要成分を構成する担体に有効成分を会合させる段階を含む。組成物は一般に、有効成分を液体担体または微細分割固体担体または双方と均一かつ均質に混合することによって調製される。次に生成物を所望の形態に適宜付形する。
【００５９】
従って本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体と式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｄまたはＩｅの化合物または医薬的に許容されるその塩とを含む。本発明の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩はまた、１種以上の治療有効化合物と組合せて医薬組成物に含有され得る。
【００６０】
使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体である。固体担体の例は、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナツ油、オリーブ油および水である。気体担体の例は二酸化炭素および窒素を含む。
【００６１】
経口剤形の組成物を調製するためには、任意の便利な医薬媒体を使用し得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色料などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成するために使用し得る。また、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤のような担体は、散剤、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤を形成するために使用できる。投与し易いという理由で錠剤およびカプセルが有利な経口投薬単位であり、これらには固体医薬担体が使用される。場合によっては、水性または非水性の標準技術によって錠剤に剤皮をかけてもよい。
【００６２】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によっては１種以上の補助成分またはアジュバントと共に、圧縮または成形によって調製し得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合し適当な機械で圧縮することによって調製し得る。成形錠剤は、粉末にし不活性希釈剤で湿潤させた化合物を適当な機械で成形することによって調製し得る。各錠剤が約０．１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルが約０．１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有するのが有利である。従って便利な錠剤、カシェ剤またはカプセルは、０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇの有効成分を含有し、１または２個の錠剤、カシェ剤またはカプセルが１日に１、２または３回服用される。
【００６３】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、有効化合物の水溶液または水懸濁液として調製し得る。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適当な界面活性剤を含有させ得る。分散液はグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの油中混合物として調製し得る。さらに、有害な微生物の増殖を防ぐために保存料を含有させ得る。
【００６４】
注射用の適当な本発明の医薬組成物は無菌の水溶液または分散液を含む。さらに、組成物は、このような無菌の注射用溶液または懸濁液を用時調製するための無菌粉末の形態でもよい。すべての場合に、注射可能な最終形態は、無菌であり実際に注射容易な流体でなければならない。医薬組成物は製造および保存の条件下で安定であり、従って、細菌および真菌のような微生物の汚染作用を防御しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの適当な混合物を含有する溶媒または分散媒体でよい。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローションおよび散布粉末のような外用に適した形態でもよい。さらに組成物は経皮デバイスによる使用に適した形態でもよい。これらの配合物は、本発明に示した化合物または医薬的に許容されるその塩を使用し慣用の加工方法によって調製し得る。一例として、クリームまたは軟膏は、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏が得られるように親水性材料と水を約５重量％から約１０重量％の化合物と混合することによって調製する。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態でもよい。この場合担体は、例えば混合物が単位薬用量の座薬を形成するように固体である。適当な担体は、カカオ脂および当業界で常用の他の材料を含む。坐薬剤は、最初に組成物を（１種以上の）軟化または融解担体と混合し次いで型で冷却し付形することによって簡便に調製できる。
【００６７】
上記の担体成分に加えて、上述の医薬配合物は、希釈剤、緩衝剤、着香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤および保存料（抗酸化剤を含む）のような追加の１種以上の担体成分を適宜含み得る。さらに、配合物の予定レシピエントの血液と等張性にするための他のアジュバントを含有させてもよい。本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮形態で調製できる。
【００６８】
本発明の化合物および医薬組成物はナトリウムチャンネルを遮断することが知見された。従って本発明の１つの目的は、哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することによって、ニューロン性ナトリウムチャンネル遮断を介して軽減される哺乳動物の状態を治療および予防することである。このような状態は例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症痛および神経障害痛を含む。本発明の化合物および組成物は、ヒトならびにイヌおよびネコのようなヒト以外の哺乳類の急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症痛および神経障害痛を含む上述の状態の治療および予防に有用である。ヒト以外の哺乳類の治療は、上述の状態に相関関係を有しているヒト以外の哺乳類の病気の治療を包含することは理解されよう。
【００６９】
さらに、上述のように、本発明の化合物は、１種以上の治療有効化合物と併用できる。特に、本発明の化合物は、ｉ）アヘン剤アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストを含む５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤ”）、ｘｉ）選択的セロトニン再吸収インヒビター（“ＳＳＲＩ”）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再吸収インヒビター（“ＳＳＮＲＩ”）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再吸収インヒビター、ｘｖ）モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）  −アドレノレセプターアンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）異型抗欝薬、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、および、ｘｘｉ）ニューロンチン（ギャバペンチン）と有利に併用できる。
【００７０】
本文中に使用した略号は以下の意味を有している（ここに示さない略号は特に否定の記述がないならば常用の意味を有している）：Ａｃ（アセチル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＣＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸塩）、ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）三フッ化イオウ）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）、ＤＩＢＡＬ（ジイソブチルアルミニウム水素化物）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＬＡＨ（リチウムアルミニウム水素化物）、Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；またはＳＯ２Ｍｅ）、ＭｓＯ（メタンスルホネートまたはメシラート）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）  ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）、Ｐｈ（フェニル）、ｒ．ｔ．またはＲＴ（室温）、Ｒａｃ（ラセミ）、ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホンアミドまたはＳＯ２ＮＨ２）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、Ｔｈ（２−または３−チエニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｔｈｉ（チオフェンジイル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）、ＴＭＳＩ（トリメチルシリルヨージド）、Ｔｒまたはｔｒｉｔｙｌ（Ｎ−トリフェニルメチル）、Ｃ３Ｈ５（アリル）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ｎ−Ｐｒ（ノーマルプロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、ｎ−Ｂｕ（ノーマルブチル）、ｉ−Ｂｕｔｙｌ（イソブチル）、ｓ−Ｂｕ（第二級ブチル）、ｔ−Ｂｕ（第三級ブチル）、ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）、ｃ−Ｂｕ（シクロブチル）、ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル）、ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
【００７１】
本発明化合物は、以下に示した一般スキームおよび実施例に示した手順に従って製造できる。以下のスキームおよび実施例は本発明の範囲をより詳細に示すが本発明の範囲を限定しない。
【００７２】
特に否定の記述がないならば、実験手順は以下の条件下で行った。すべての処理は室温または周囲温度、すなわち、１８から２５℃の範囲の温度で行った。溶媒の蒸発は回転蒸発器を減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍＨｇ）で使用し６０℃以下の浴温度で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフイー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によって追跡した。反応時間は代表例として示したにすぎない。すべての最終生成物の構造および純度は以下の技術の少なくとも１つによって確認した：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分析データ。収率が示されているとき、これは単なる例である。ＮＭＲデータは、指示溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）内部標準に相対的な主要診断プロトンのデルタ（δ）値の形態であり、パーツパーミリオン（ｐｐｍ）単位を用いた。シグナル形態に使用した慣用の略号は：ｓ．ｓｉｎｇｌｅｔ；ｄ．ｄｏｕｂｌｅｔ；ｔ．ｔｒｉｐｌｅｔ；ｍ．ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ；ｂｒ．Ｂｒｏａｄ；などである。さらに、“Ａｒ”は芳香族シグナルを意味する。化学記号は常用の意味を有している。以下の略号を使用する：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００７３】
アッセイ実施例１：
チャンネル開口を開始させるためにカリウム脱分極を使用するＣａｖ２．２チャンネルの蛍光アッセイ
ヒトＣａｖ２．２チャンネルは電位依存性カルシウムチャンネルのアルファ２−デルタサブユニットおよびベータサブユニットと共にＫＥＫ２９３細胞中で安定に発現された。細胞外カリウム濃度によって細胞膜電位をより正確にコントロールできる内向き整流カリウムチャンネル（Ｋｉｒ２．３）もこれらの細胞中で発現された。浴のカリウム濃度が低いとき膜電位は相対的に負であり、浴のカリウム濃度が上昇すると脱分極される。このように浴のカリウム濃度を使用してチャンネルの電位依存性コンホメーションを調節できる。化合物を細胞と共に、低濃度（４ｍＭ）カリウムまたは高濃度（１２、２５または３０ｍＭ）カリウムの存在下でインキュベートして、４ｍＭカリウムの静止（閉鎖）チャンネルを遮断する化合物のアフィニティー、または、１２、２５もしくは３０ｍＭカリウムの開口不活性化チャンネルを遮断するアフィニティーを測定する。インキュベーション期間の終了後、細胞をさらに脱分極させるために、より高濃度のカリウム（最終濃度７０ｍＭ）の添加によってＣａｖ２．２チャンネルの開口をトリガする。種々のカリウム濃度でインキュベーション後の化合物の阻害効力から状態依存性遮断の程度を推定できる。
【００７４】
Ｃａｖ２．２チャンネルからのカルシウム流入はカルシウム感受性蛍光色素を蛍光プレートリーダーと共に使用して測定する。蛍光変化は、ＶＩＰＲ（Ａｕｒｏｒａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）またはＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダーによって測定した。
【００７５】
プロトコル
１．ポリ−Ｄ−リシンをコートした９６−または３８４−ウェルのプレートに細胞を播種し、３７℃−１０％ＣＯ２のインキュベーターに一夜維持する。
２．培地１を除去し、細胞を０．２ｍｌ（９６−ウェルプレート）または０．０５ｍｌ（３８４−ウェルプレート）の量のカルシウムおよびマグネシウム含有ダルベッコのリン酸塩緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）で洗浄する。
３．１０ｍＭのグルコースおよび１０ｍＭのＨｅｐｅｓ／ＮａＯＨ；ｐＨ７．４を補充したカルシウムおよびマグネシウム含有Ｄ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）中で調製した０．１ｍｌ（９６−ウェルプレート）または０．０５ｍｌ（３８４−ウェルプレート）の量の４μＭのｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｆ−１４２０２）および０．０２％のプルロニック酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ−３０００）を添加する。
４．暗中、２５℃で６０−７０分間インキュベートする。
５．色素２を除去し、細胞を０．１ｍｌ（９６−ウェルプレート）または０．０６ｍｌ（３８４−ウェルプレート）の４、１２、２５または３０ｍＭのカリウムプレ分極バッファ（ＰＰＢ）で洗浄する。
６．０．１ｍｌ（９６−ウェルプレート）または０．０３ｍｌ（３８４−ウェルプレート）の４、１２、２５、３０ｍＭのＰＰＢを被験化合物と共に、または、被験化合物なしで加える。
７．暗中、２５℃で３０分間インキュベートする。
８．細胞プレートをＶＩＰＲ計器で、励起＝４８０ｎｍ、発光＝５３５ｎｍにして読取る。
９．ＶＩＰＲで連続読取りを実行しながら、最終アッセイ濃度の２倍にあたる０．１ｍｌ（９６−ウェルプレート）または０．０３ｍｌ（３８４−ウェルプレート）の脱分極バッファを細胞プレートに加える。
【００７６】
【表５】
2009521444.tif 000008
【００７７】
アッセイ実施例２：全自動電気生理学計器を使用するＣａｖ２．２チャンネル遮断の電気生理学的測定
Ｎ型カルシウムチャンネルの遮断は、Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ  ＨＴ  ３８４ウェル全自動パッチクランプ電気生理学デバイスを使用して評価する。この計器は、３８４ウェルから同期書込みができる（一度に４８）。各ウェルで１つの全細胞記録を行う。内部隔膜をアンホテリシンＢで潅流することによって全細胞記録を達成できる。
【００７８】
電圧プロトコルは、使用量依存性遮断を検出するように設計する。２Ｈｚの脱分極列（２５ｍｓ段階を２０回で＋２０ｍＶにする）。実験シーケンスは、対照列（化合物使用前）、化合物を加えた細胞の５分間インキュベーション、次いで第二列（化合物使用後）から成る。化合物による使用量依存性遮断は、列の第一パルスの遮断分率を２０番目のパルスの遮断に比較することによって推定する。
【００７９】
プロトコル
平行パッチクランプ電気生理学アッセイは、Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ  ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．）を使用し、本質的に、Ｋｉｓｓとその共同研究者によって記載された手順で行う［Ｋｉｓｓら，２００３；Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１：１２７−１３５］。簡単に説明すると、Ｎ型カルシウムチャンネルサブユニット（アルファ１Ｂ、アルファ２−デルタ、ベータ３ａ）と内向き整流カリウムチャンネル（Ｋｉｒ２．３）とを発現している安定なＨＥＫ  ２９３細胞系（ＣＢＫで表す）を使用して、Ｎ型カルシウムチャンネルを流れるバリウムを記録する。使用前にＴ７５培養プレートで細胞を６０−９０％単層集密状態まで増殖させる。細胞を１０ｍｌのＰＢＳ（Ｃａ／Ｍｇ非含有）で３×洗浄し、次いで１．０ｍｌの１×トリプシンをフラスコに加える。細胞が球状になりプレートから離れるまで細胞を３７℃でインキュベートする（通常は１から３分）。次に細胞を、血清および抗生物質を含有する１３ｍｌのＣＢＫ培地と共に１５ｍｌの円錐管に移し入れ、卓上遠心管で設定目盛り２にして２分間回転させる。上清を傾瀉し、細胞ペレットを外部溶液（単位ｍＭ）：１２０  ＮａＣｌ、２０  ＢａＣｌ２、４．５  ＫＣｌ、０．５  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、１０  ブドウ糖，ｐＨ＝７．４）に再浮遊させる。浮遊液中の細胞濃度が１０００−３０００細胞／ウェルとなるように調整する。再浮遊した細胞を直ちに使用する。内部溶液は、（単位ｍＭ）：１００  Ｋ−グルコネート、４０  ＫＣｌ、３．２  ＭｇＣｌ２、３  ＥＧＴＡ、５  ＨＥＰＥＳを含み、ＫＯＨでｐＨ７．３とする。穿孔パッチ全細胞記録は、穿孔剤アンホテリシンＢを内部溶液に添加することによって行う。処理毎にＤＭＳＯ中の３６ｍｇ／ｍｌのアンホテリシンＢの予製液を新たに調製する。１６６μｌのこの予製液を５０ｍｌの内部溶液に加えると、１２０ｕｇ／ｍｌの最終処理溶液が得られる。
【００８０】
電圧プロトコルおよび膜電流の記録は、Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ  ＨＴソフトウェア／ハードウェアシステムを使用して行う。電流を１．２５ｋＨｚでサンプリングし、保持電位から１０ｍＶ段階を使用し直線状漏れコンダクタンスを仮定して漏れを減算する。液体ジャンクション電位の補正はしない。細胞を−７０ｍＶで１０秒間電圧クランプし、次いで２Ｈｚで２５ｍｓ段階の２０パルスの列で＋２０ｍＶにする。対照列の後、細胞を化合物と共に５分間インキュベートし、第二列を印加する。第一パルスの遮断分率を２０番目のパルスの遮断に比較することによって化合物使用量依存性遮断を推定する。試験電位（＋２０ｍＶ）で７０ＭＯｈｍ未満のシール抵抗または０．１ｎＡ未満のＢａ電流を示すウェルを分析から除外する。電流振幅はＩｏｎ  Ｗｏｒｋｓソフトウェアで計算する。相対電流、阻害パーセントおよびＩＣ５０はカスタムＥｘｃｅｌ／Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ  ｍａｃｒｏで計算する。
【００８１】
９６ウェルの化合物プレートからフルイディックスヘッドで細胞に化合物を加える。添加中の化合物の希釈を補償するために、化合物プレート濃度はパッチプレートの最終濃度の３×以上にする。
【００８２】
一般的に２種類の実験、篩分けおよび滴定を行う。篩分けモードでは、１０から２０種類の化合物を単一濃度で試験する（通常は３ｕＭ）。阻害パーセントは、ビヒクル対照ウェルの比に標準化した化合物の存在下および非存在下の電流振幅の比から計算する。ＩＣ５０を判定するために、パッチプレートあたり２から４種類の化合物で１０点滴定を行う。被験濃度範囲は一般に０．００１から２０ｕＭである。データにヒルの式を当てはめてＩＣ５０を計算する。ヒルの式を以下の形で使用する：相対電流＝最大−最小）／（濃度／ＩＣ５０）＾勾配））＋最小。標準化のためおよび最大と最小を決定するためにビヒクル対照（ＤＭＳＯ）および０．３ｍＭのＣｄＣｌ２（チャンネルを完全に阻止する）を各プレートに用いる。
【００８３】
アッセイ実施例３：全細胞電圧クランプおよびＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ全自動電気生理学計器を使用するＣａｖ２．２チャンネル遮断の電気生理学的測定
Ｎ型カルシウムチャンネルの遮断を手動および全自動（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）のパッチクランプ電気生理学を使用して評価する。電圧プロトコルは、状態依存性遮断を検出するように設計する。分極（−９０ｍＶ）または脱分極（−４０ｍＶ）保持電位からパルス（５０ｍｓ）を低周波（０．０６７Ｈｚ）で印加する。不活性化／開口チャンネルを静止チャンネルよりも優先的に遮断する化合物は−９０ｍＶに比べて−４０ｍＶで高い力価を有するであろう。
【００８４】
プロトコル：
Ｎ型カルシウムチャンネルサブユニット（アルファ１Ｂ、アルファ２−デルタ、ベータ３ａ）と内向き整流カリウムチャンネル（Ｋｉｒ２．３）とを発現している安定なＨＥＫ２９３細胞系（ＣＢＫで表す）を使用して、Ｎ型カルシウムチャンネルを流れるバリウムを記録する。ポリ−Ｄ−リシンをコートしたカバーガラス上（手動ＥＰ）またはＴ７５培養プレート中（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）で細胞を増殖させる。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓの場合には、トリプシンを使用して細胞をフラスコから遊離させる。双方の場合の外部溶液は（単位ｍＭ）：１２０  ＮａＣｌ、２０  ＢａＣｌ２、４．５  ＫＣｌ、０．５  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、１０  ブドウ糖を含み、ＮａＯＨでｐＨ７．４にする。内部溶液は（単位ｍＭ）：１３０  ＣｓＣｌ、１０  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ、２  ＭｇＣｌ２、３  ＭｇＡＴＰを含み、ＣｓＯＨでｐＨ７．３にする。
【００８５】
標準技術（Ｈａｍｉｌｌら，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖ  ３９１：８５−１００（１９８１））を使用する手動全細胞パッチクランプによってバリウム電流を測定する。微小電極は、ホウケイ酸ガラスから作製し、火炎研磨する。電極抵抗は、標準内部生理食塩水が満たされているときは一般に２から４ＭＯｈｍである。参照電極は銀−塩化銀ペレットである。内部溶液と外部溶液との間の液体ジャンクション電位に関する電圧補正は行わず、漏れはＰ／ｎ手順を使用して減算する。重力を利用した浴潅流によって溶液を細胞に作用させる。実験室容積は〜０．２ｍｌであり、潅流速度は０．５から２ｍｌ／分である。室内で溶液流が常に維持される。電流振幅の測定は、ＰＵＬＳＥＦＩＴソフトウェア（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ）で行う。
【００８６】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）は、完全集積フルイディクスと非同期に動作する１６−ウェル全細胞全自動パッチクランプデバイスである。高抵抗（ギガオーム）シールが５０から８０％の成功率で得られる。キャパシタンスおよび直列抵抗の補償は全自動である。液体ジャンクション電位の補正は使用しない。漏れはＰ／ｎ手順を使用して減算する。９６−ウェル化合物プレートから化合物をピペット器で細胞に加える。電圧プロトコルおよび膜電流の記録は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓソフトウェア／ハードウェアシステムを使用して行う。電流振幅はＤａｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアで計算する。
【００８７】
手動および全自動の双方のパッチクランプで、細胞を−４０ｍＶまたは−９０ｍＶに電圧クランプし、５０ｍｓパルスを＋２０ｍＶまで１５秒毎（０．０６７Ｈｚ）に印加する。阻害％を測定するために化合物を漸増量で添加する。阻害パーセントは、化合物の存在下および非存在下の電流振幅の比から計算する。細胞あたり複数の用量が得られるときはＩＣ５０を計算する。被験濃度範囲は一般に０．１から３０ｕＭである。ＩＣ５０はデータにヒルの式を当てはめて計算する。使用したヒルの式は：相対電流＝１／（１＋（濃度／ＩＣ５０）＾勾配））である。
【００８８】
インビボアッセイ：（齧歯類ＣＦＡモデル）：
雄のスプレーグ−ドーリーラット（３００−４００ｇｍ）に対して、試験の３日前に２００マイクロリットルのＣＦＡ（完全フロインドアジュバント）を投与した。ＣＦＡは結核菌を生理食塩水に懸濁させて（１：１；Ｓｉｇｍａ）、０．５ｍｇ結核菌／ｍｌを含有するエマルションとしたものである。ＣＦＡを左後趾の扁平領域に注射した。
【００８９】
化合物を経口投与するために試験の前夜だけラットを絶食させる。試験当日の朝、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ装置を使用し、２つのベースラインサンプルを１時間おきに採取する。ラットをタオルにくるむ。趾をボールベアリングに載せ、圧力装置下におく。フットペダルを踏んで一定の直線圧力をかける。ラットが趾を引っ込めたり、鳴いたり、もがいたりしたときに圧力を中止する。次に右趾を試験する。次いでラットに化合物を投与し、所定の時点で検査する。化合物はＤＭＳＯ（１５％）／ＰＥＧ３００（６０％）／水（２５％）中で調製し、２ｍｌ／ｋｇの量で投与した。
【００９０】
最大可能効果％（％ＭＰＥ）は：（処理後−処理前）／（傷害前閾値−処理前）×１００として計算した。応答個体％は、化合物投与後に常時ＭＰＥ．３０％を有しているラットの数である。治療効果は、Ｄｕｎｎの事後検定を伴う一元ＡＮＯＶＡ反復測定フリードマン検定によって判定した。
【００９１】
合成方法
本発明の化合物は以下に与えたスキームおよび実施例に与えたプロトコルに従って製造できる。否定の記述がある場合または平均的な当業者に明白な場合を除いて、置換基は前出の式と同義である。
【００９２】
本発明の新規な化合物は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９０；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００およびそれらに引用された参考文献に記載されているような当業者に公知の技術を使用して容易に合成できる。本発明化合物の出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ）；Ａｒｃｏｓ，（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）およびＴｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を含む市販ソースから入手容易な化学的前駆物質の標準合成変換を使用して製造し得る。
【００９３】
本文中に記載の化合物合成手順は、再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、放射状クロマトグラフィーおよび高圧クロマトグラフイー（ＨＰＬＣ）のような保護基操作および精製の段階を１つ以上含み得る。生成物は、プロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外線および紫外線（ＩＲおよびＵＶ）分光法、Ｘ線結晶学、元素分析およびＨＰＬＣと質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を含む化学分野で公知の様々な技術を使用して特性決定できる。保護基操作、精製、構造同定および定量は化学合成の当業者に公知である。
【００９４】
適切な溶媒は、反応体の１つまたは全部を少なくとも部分的に溶解し反応体または生成物と不利な相互作用を生じない溶媒である。適切な溶媒は、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば、２−ブタノン、ジメチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水である。２種以上の溶媒の混合物も使用できる。適切な塩基は一般にアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウム；アルカリ金属アミド、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミド；アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素セシウム；アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシド；アルカリ金属アルキル、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン；二環式アミン、例えば、ＤＢＵおよびＤＡＢＣＯである。
【００９５】
前述したように、経口剤形の組成物を調製する場合、常用の医薬媒体のいずれかを使用できる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色料などを使用するとよい。あるいは、散剤、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を含有させ得る。投与し易いという理由で錠剤およびカプセルは固体医薬担体を使用する最も有利な経口剤形を表す。所望ならば水性または非水性の標準技術によって錠剤に剤皮をかけてもよい。本発明の化合物および組成物の投与には、上記に挙げたような常用の剤形以外にも、調節放出手段および／またはデリバリーデバイスを使用し得る。
【００９６】
本発明に記載した所望化合物は以下のスキームに記載の化合物に存在する官能基を当業者が使用し易い標準的官能基変換技術を使用して適宜処理することによって得られると理解される。
【００９７】
また、以下のスキームおよび表に列挙した１つ以上の立体中心を含有している化合物は単一の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとしてまたは２つ以上の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを何らかの割合で含有する混合物として製造できると理解される。
【００９８】
当業者に明白な他の変更または修正は本発明の範囲および教示に包含される。本発明は特許請求の範囲に記載された以外には限定されない。
【００９９】
【化１６】
2009521444.tif 000009
【０１００】
Ｎ−保護４−アミノピペリジン１を適切な置換アリールスルホニルクロリド２と反応させてスルホンアミド３とする。Ｎ−保護基を除去すると多用性中間体４が得られるので、これをスキーム１に示すように適切な試薬と反応させると、対応するアミン５、アミド６、カーバメート７、ウレア８またはスルホンアミド９が得られる。
【０１０１】
【化１７】
2009521444.tif 000010
【０１０２】
立体障害アミン１０の場合には、スキーム２に示すように、アミンを適切なスルフィニルクロリド２と反応させてスルフィンアミド１１とし、これをメタクロロ過安息香酸でさらに酸化してスルホンアミド１２とする。
【０１０３】
【化１８】
2009521444.tif 000011
【０１０４】
Ｎ−保護ピペリジン３は、スキーム３に示すように、ＲｕＣｌ３を触媒として使用しＮａＩＯ４で酸化して対応するピペリドン１３とする［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３６：３１２５（１９８８）］。これを適正条件下で脱保護しＮ−アルキル化すると、対応するＮ−アルキル化生成物１５が得られる。
【実施例】
【０１０５】
（実施例１）
【０１０６】
【化１９】
2009521444.tif 000012
【０１０７】
段階１：中間体の製造：
【０１０８】
【化２０】
2009521444.tif 000013
【０１０９】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）およびシクロプロピルアミン（０．４３ｇ）の溶液を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ４（０．１７ｇ）を一回分量ずつ反応混合物に添加した。室温で１５分間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を５％ＫＯＨ溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、１．０６ｇの粗アミン生成物が無色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｂ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），０．５（ｍ，２Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ）
【０１１０】
段階２：中間体の製造
【０１１１】
【化２１】
2009521444.tif 000014
【０１１２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のアミン（０．５ｇ）（上記段階１）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）、２粒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．５６ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水洗し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（１：９から１：６）を使用して精製すると、１．０５ｇの標題生成物が無色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ４４９（Ｍ＋１）＋，３９３（Ｍ−１Ｂｕ）＋。
【０１１３】
段階３：中間体の製造
【０１１４】
【化２２】
2009521444.tif 000015
【０１１５】
Ｂｏｃ保護ピペリジン化合物（段階２、３５０ｍｇ）を６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）と共に室温で３時間反応させた。１０％ＫＯＨを添加して反応混合物をアルカリ性にし、次いで、酢酸エチル／エーテル（１：１）で抽出した。有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２２０ｍｇの標題アミン化合物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋１）＋。
【０１１６】
段階４：化合物の製造
【０１１７】
【化２３】
2009521444.tif 000016
【０１１８】
アミン（段階３，６００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、溶液にＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（８２７ｍｇ）、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−バリン（３６１ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）を添加した。４０℃で１８時間撹拌後、反応混合物をエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配（１：３から２：３）を用いて精製すると、標題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ５８４（Ｍ＋１＋Ｎａ）＋。
【０１１９】
【表６】
2009521444.tif 000017
2009521444.tif 000018
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【０１２０】
（実施例７８）
【０１２１】
【化２４】
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【０１２２】
段階１：４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）安息香酸の製造：
撹拌棒および隔膜を備えた１００ｍｌ容の丸底フラスコに、４−フルオロ−２−ブロモ安息香酸（２５０ｍｇ）、メチルスルホン酸ナトリウム（０．４７ｇ）、ＣｕＩ（０．８８ｇ）、５ＭのＮａＯＨ（０．２８ｍｌ）および１５ｍｌのメチルスルホキシドを充填した［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７０：２６８−２７４（２００５）］。Ｎ２で掃気した後、反応混合物をＮ２下、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、０．５ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトプラグで濾過した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を５％のＫＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した（２×）。次に水相を３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ；２×）。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２２０ｍｇの白色固体が所望生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】
段階２：化合物の製造：
【０１２４】
【化２５】
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【０１２５】
１５ｍｌ容のバイアルに、アミン（実施例１，段階３，４９ｍｇ）、４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）安息香酸（３０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７２ｍｇ）、Ｂｏｐ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（７４ｍｇ）および１ｍｌのジメチルホルムアミドを充填した。反応混合物を室温で１時間撹拌後、０．５ｍｌのメチルスルホキシド、０．５ｍｌのＨ２Ｏおよび０．１ｍｌのトリフルオロ酢酸で希釈した。得られた混合物を逆相カラムに詰め、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／Ｈ２Ｏの勾配溶媒（１０％−９０％）を用いて精製すると、凍結乾燥後に６０ｍｇの所望生成物が綿毛状の白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲは化合物が溶液中に一対の回転異性体を２：１の比で含有することを示す。回転異性体の存在によって１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは複雑化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２（ｍ），８．０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｍ），７．５（ｍ），４．７（ｄ，１Ｈ  ｍａｊｏｒ  ｒｏｔａｍｅｒ），４．６（ｄ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ  ｒｏｔａｍｅｒ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ  ｒｏｔａｍｅｒ），３．２７（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ  ｒｏｔａｍｅｒ），３．２（ｄ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ  ｒｏｔａｍｅｒ），３．０５（ｍ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ  ｒｏｔａｍｅｒ），２．８（ｍ，１Ｈ），１．３−２．２（ｍ，５Ｈ），０．９（ｂ，２Ｈ），０．８（ｂ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ５４９（Ｍ＋１）＋。
【０１２６】
【表７】
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【０１２７】
（実施例１１３）
【０１２８】
【化２６】
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【０１２９】
段階１：中間体の製造
【０１３０】
【化２７】
2009521444.tif 000029
【０１３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−カルボキシレート（０．２５ｇ）（実施例１の段階１の記載と同様の化学を使用して製造）の溶液に３−トリフルオロメチルスルフィニルクロリド（１．４ｍＬ；０．８Ｍ、ＴＨＦ溶液）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）１３：２０８６−２０８７（１９７７）］、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２粒）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）および５０ｍｌの５％ＫＯＨで順次洗浄した。有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いて精製すると、標題化合物が白色固体として得られた（１１０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｂ，２Ｈ），３．５７（ｑｉｎｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｂ，１Ｈ），２．６０（ｂ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｂ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
段階２：化合物の製造
【０１３３】
【化２８】
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【０１３４】
２５ｍｌ容の丸底フラスコに、スルフィンアミド（１１０ｍｇ，段階１）、メタクロロ過安息香酸（１５６ｍｇ，６０％）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、５％のＫＯＨ、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸含有）によって精製すると、１１０ｍｇの標題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｂ，２Ｈ），３．８（ｑｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂ，１Ｈ），１．７５（ｂ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３（ｂ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋１）＋。
【０１３５】
【表８】
2009521444.tif 000031
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【０１３６】
（実施例１２４）
【０１３７】
【化２９】
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【０１３８】
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のアミン（実施例１，段階３）（６２ｍｇ，０．ｌ７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ）の混合物にベンジルクロリドカーボネート（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗混合物（いかなる処理も加えない）を逆相カラム（Ｃ１８，ＹＭＣ）に詰め、ＨＰＬＣによってＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）勾配（１０％−９０％）を使用して精製すると標題化合物が白色固体として得られた（５０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，４Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），４．２−４．４（ｂ，４Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８５（ｂ，４Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．６（ｓ，２Ｈ），０．８２−１．０（Ｂ，２Ｈ），０．８（ｄ，Ｊ＝４，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
（実施例１２５）
【０１４０】
【化３０】
2009521444.tif 000034
【０１４１】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のアミン（段階３，実施例１）（６２ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）との混合物に１−フェニルシクロブチルイソシアナート（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、得られた粗生成物を逆相カラム（Ｃ１８，ＹＭＣ）によってＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）を勾配溶媒（１０％−９０％）として使用して精製すると、標題化合物が白色固体として得られた（５５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｂ，１Ｈ），４．０（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ−１２Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，２Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５２２（Ｍ＋１）＋。
【０１４２】
（実施例１２６）
【０１４３】
【化３１】
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【０１４４】
段階１：中間体の製造
【０１４５】
【化３２】
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【０１４６】
２５０ｍｌ容の丸底フラスコにピペリジンスルホンアミド（段階２，実施例１）（１．１ｇ）、ＮａＩＯ４（１．０７ｇ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を充填した。次いでフラスコをＮ２で掃気し、ＲｕＣｌ３．Ｈ２Ｏを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（１：４から１：３）を使用して精製すると、所望の保護ピペリドンが得られた。このようにして得られたピペリドンをトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）によって室温で２時間処理した。反応混合物を５％のＫＯＨで丁寧に処理し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、標題のピペリドン化合物が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０  ｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
段階２：化合物の製造
【０１４８】
【化３３】
2009521444.tif 000037
【０１４９】
無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のピペリドン（段階１，上記）（６０ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（１３．２ｍｇ，油中に６０％）、トリフルオロメチルベンジルブロミド（６０ｍｇ）を順次に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで水（０．５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）およびメチルスルホキシド（１ｍＬ）で反応停止させた。混合物を逆相カラム（Ｃ１８，ＹＭＣ）に詰め、ＨＰＬＣによってＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸含有）を勾配溶媒（１０％〜９０％）として使用して精製すると、標題化合物が白色固体として得られた（５０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３  （ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９０  ｍ，１Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８５  （ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
本発明のその他の実施例を以下の表にまとめる。
【０１５１】
【表９】
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2009521444.tif 000040
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【国際調査報告】
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