(57)【要約】  本発明は、新規化学化合物、それらの発見方法、およびそれらの治療用途に関する。特に、本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物、ならびに、ベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物を、プログラム細胞死、自己免疫、炎症、過剰増殖等の過程の制御不全に伴う多くの状態を治療するための治療薬として使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式
2009539859.tif 000072
で表される化合物であって、
その塩、ならびにＲおよびＳの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
Ａ１はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ１はＣＨ３またはＨであり、
Ｒ２は
2009539859.tif 000073
であり、
Ｒ３はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ４はフェニル、
2009539859.tif 000074
であり、
Ｒ５はＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ３、‐（ＣＨ２）２ＣＨ３、‐ＣＨ（ＣＨ３）２、‐（ＣＨ２）３ＣＨ３、‐Ｃ（ＣＨ３）３、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシフェニル、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ６はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、‐ＯＣＨ３、または‐ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＸはＣＨ２、またはＮＨであり、
ただし、Ａ１およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない、
化合物。
【請求項２】
Ａ１はＣｌまたはＮＯ２であり、Ｒ３はＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１はＨであり、Ｒ３はＣｌまたはＮＯ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は
2009539859.tif 000075
である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
ＸはＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ＸはＮＨである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４はフェニル、
2009539859.tif 000076
である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
2009539859.tif 000077
2009539859.tif 000078
2009539859.tif 000079
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
2009539859.tif 000080
2009539859.tif 000081
2009539859.tif 000082
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
本明細書に示す表１、２、３、または４のいずれか１つに列記された化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
以下の化学式
2009539859.tif 000083
で表される化合物であって、
その塩、ならびにＲおよびＳの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＨであり、
Ｒ２は
2009539859.tif 000084
であり、
Ｒ３はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、‐ＯＣＨ３、または‐ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、
化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は
2009539859.tif 000085
である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
2009539859.tif 000086
からなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
以下の化学式
2009539859.tif 000087
で表される化合物であって、
その塩、ならびにＲおよびＳの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
Ａ１はＨまたはＣｌであり、
Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は
2009539859.tif 000088
であり、
Ｒ３はＨまたはＢｒであり、
ただし、Ａ１およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない、
化合物。
【請求項１５】
Ａ１はＨであり、Ｒ３はＢｒである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
2009539859.tif 000089
からなる群から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
以下の化学式
2009539859.tif 000090
で表される化合物であって、
その塩、ならびにＲおよびＳの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
Ａ１はＨまたは‐ＮＯ２であり、
Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は
2009539859.tif 000091
であり、
Ｒ３はＨ、‐ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
ただし、Ａ１およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない、
化合物。
【請求項１８】
Ａ１はＨであり、Ｒ３は‐ＮＯ２またはＣＦ３である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
2009539859.tif 000092
からなる群から選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
免疫疾患、過剰増殖性疾患、および慢性炎症状態からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の有効量を、それを必要とする、前記免疫疾患、前記過剰増殖性疾患、または前記慢性炎症状態を罹患する対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項２２】
疾患は、移植片対宿主病、関節リウマチ、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される免疫疾患である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
過剰増殖性疾患は癌である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
癌は、腫瘍、新生物、リンパ腫、骨髄腫、または白血病である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
疾患は、喘息および乾癬からなる群から選択される慢性炎症状態である、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
免疫疾患を治療するための追加の薬剤を投与する段階をさらに含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
癌を治療するための追加の薬剤を投与する段階をさらに含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
慢性炎症状態を治療するための追加の薬剤を投与する段階をさらに含む、請求項２５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
本出願は、２００６年６月９日に出願された米国特許仮出願第６０／８１２，２７０号の優先権の恩典を主張するものであり、参照することによりその内容が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新しい化学化合物、それらの発見方法、およびそれらの治療用途に関する。特に、本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物、ならびにベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物を、プログラム細胞死、自己免疫、炎症、過剰増殖等の過程の制御不全に伴う多くの状態を治療するための治療薬として使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
多細胞生物は、細胞数の正確な調節を司っている。細胞増殖と細胞死との間のバランスが、このホメオスタシスを実現する。細胞死は、壊死を介して、またはアポトーシスとして知られる細胞の自殺という形態によって、ほぼあらゆる種類の脊椎動物細胞で起こる。アポトーシスは、共通の遺伝的にプログラムされた細胞死の機構に関与する、様々な細胞外および細胞内のシグナルによって引き起こされる。
【０００４】
多細胞生物は、損傷した細胞や不必要な細胞に、該生物の利益のためにそれらの細胞自体を破壊するよう指示するために、アポトーシスを使用する。従って、例えば、胎児の手足の指の発達には、脳内の神経シナプスの形成においてもそうであるように、過剰に相互連結した組織がアポトーシスの調節下で除去される必要があり、アポトーシス過程を調節することは正常な発達に非常に重要である。同様に、調節されたアポトーシスは、月経開始時に子宮の内層（子宮内膜）を剥脱させることにも関与している。アポトーシスは、組織構造の改変および正常な細胞維持において重要な役割を果たす一方で、生体の健康を脅かす細胞および侵入者（例えば、ウイルス）に対する主要な防御でもある。
【０００５】
多くの疾病が、細胞死の過程の制御異常に関連していることは当然のことである。実験モデルにより、異常なアポトーシス制御と、様々な新生物、自己免疫およびウイルス性疾患の発病との間の因果関係が確立されてきた。例えば、細胞性免疫応答において、エフェクター細胞（例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球「ＣＴＬ」）は、ウイルスに感染した細胞にアポトーシスを誘導することにより、該感染細胞を破壊する。その後生体は、それ以上エフェクター細胞の必要がなくなった時点で、アポトーシス過程にエフェクター細胞の破壊を委ねる。通常、ＣＴＬが互いに、またさらにはＣＴＬ自体においてアポトーシスを誘導することにより、自己免疫が回避される。この過程における欠陥は、エリテマトーデスおよび関節リウマチのような様々な自己免疫疾患と関連している。
【０００６】
多細胞生物は、損傷した核酸（例えばＤＮＡ）を有する細胞に、癌性になる前にその細胞自体を破壊するように指示するためにも、アポトーシスを使用する。発癌性ウイルスの中には、感染した（形質転換した）細胞を、正常なアポトーシス過程を中断するようにプログラムすることにより、この安全措置を打破するものもある。例えば、いくつかのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、アポトーシスプロモーターｐ５３を不活性化させるタンパク質（Ｅ６）を産生して、アポトーシスによる形質転換細胞の除去を阻害することにより、子宮頸癌を引き起こすことに関与するとされている。同様に、単核球症およびバーキットリンパ腫の原因物質であるエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）は、感染した細胞を、正常なアポトーシスによる異常細胞の除去を防げるタンパク質を産生するように再プログラミングすることで、癌性細胞を増殖させて生体中に広げる。
【０００７】
さらに他のウイルスは、癌を直接的に発生させることなく、細胞のアポトーシス機構を破壊的に操作する。例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した個体における免疫系の破壊は、感染したＣＤ４＋Ｔ細胞（約１００，０００分の１）が、未感染の姉妹細胞にアポトーシスを起こすように指示することにより進行すると考えられている。
【０００８】
非ウイルス性の手段によって生じる癌の中には、アポトーシスによる破壊から逃れるための機構を発達させたものもある。例えば、メラノーマ細胞は、Ａｐａｆ‐１をコードする遺伝子の発現を阻害することにより、アポトーシスを回避する。その他の癌細胞、特に肺癌および大腸癌細胞は、高レベルの可溶性デコイ分子を分泌して、ＣＴＬ媒介による異常細胞の排除の開始を阻害する。アポトーシス機構の制御不全は、様々な変性状態および血管疾患に関与するとされている。
【０００９】
アポトーシス過程およびその細胞機構の調節された制御が、多細胞生物の生存に不可欠であることは明白である。典型的には、アポトーシスを起こすように指示された細胞内で発生する生態学的変化は、規則的な順序で起こる。しかしながら、上記の通り、アポトーシスの欠陥制御により、生体に深刻な悪影響を及ぼす可能性がある。
【００１０】
異常細胞（例えば癌細胞）におけるアポトーシス機構の制御を、調節および回復しようとする様々な試みが行われてきた。例えば、異常細胞が増殖する前に破壊するための細胞傷害性薬剤について、多くの研究が行われてきた。細胞傷害性薬剤は、それ自体、ヒトおよび動物の両方の健康における広範な有用性を有し、ほぼすべての形態の癌およびエリテマトーデスや関節リウマチのような増殖性自己免疫疾患に対する、第１選択の治療法である。
【００１１】
臨床用途において多くの細胞傷害性薬剤は、ＤＮＡを損傷することにより、それらの効果を発揮する（例えば、シス‐ジアミノジクロプラタニム（ｃｉｓ−ｄｉａｍｉｎｏｄｉｃｈｒｏｐｌａｔａｎｉｍ）（ＩＩ）はＤＮＡに架橋結合し、ブレオマイシンは鎖切断を誘導する）。この核損傷の結果は、ｐ５３系のような細胞因子に認識された場合に、損傷した細胞の死滅を導くアポトーシスのカスケードを開始することである。
【００１２】
しかしながら、現存する細胞傷害性の化学療法剤には重大な欠点がある。例えば、既知の細胞傷害性薬剤の多くは、健康な細胞と罹患細胞とをほとんど区別しない。この特異性の欠如は、有効性を制限し、かつ／または早期死亡をもたらす、重度の副作用を引き起こすことが多い。さらに、現存する多くの細胞傷害性薬剤を長期に渡って投与することにより、さらなる投薬の有効性を低下させる、または無効にする、耐性遺伝子（例えば、ｂｃｌ‐２ファミリーまたは多剤耐性（ＭＤＲ）タンパク質）の発現を引き起こす。細胞傷害性薬剤の中には、ｐ５３および関連タンパク質への突然変異を誘発するものもある。これらの考察に基づいて、理想的な細胞傷害性薬剤は、罹患細胞のみを死滅させるべきであり、化学療法耐性の影響を受けにくいものでなければならない。
【００１３】
多くの自己免疫疾患および悪性血液疾患は、中枢および末梢リンパ器官内のＢおよびＴ細胞の、異常な生存および発現に起因する。これらの疾患に対する現在の治療法には、一般に、その作用機序が頻繁にＤＮＡ損傷を伴う細胞傷害性薬剤が採用される。従って、これらの薬剤の選択性には限りがあり、薬剤誘発性の細胞損傷を許容かつ修復するための、罹患および健康な細胞の分化能力に依存しがちである。
【００１４】
これらの過程の制御不全（例えば、ウイルス感染、増殖性自己免疫疾患、慢性炎症状態、および癌）によって特徴付けられる疾患および状態に苦しむ対象においてアポトーシス過程を制御するための、改良された組成物および方法が必要である。
【発明の概要】
【００１５】
概要
本発明は、新しい化学化合物、それらの発見方法、およびそれらの治療用途に関する。特に、本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物、ならびにベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物を、プログラム細胞死、自己免疫、炎症、過剰増殖等の過程の制御不全に伴う多くの状態を治療するための治療薬として使用する方法を提供する。かかる化合物および用途は本願を通して記載され、多種多様な組成物および適用を表す。
【００１６】
一態様において、本発明は、以下の化学式
2009539859.tif 000002
で表される化合物であって、
その塩、ならびにＲおよびＳの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
Ａ１はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ１はＣＨ３またはＨであり、Ｒ２は
2009539859.tif 000003
であり、
Ｒ３はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ４はフェニル、
2009539859.tif 000004
であり、
Ｒ５はＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ３、‐（ＣＨ２）２ＣＨ３、‐ＣＨ（ＣＨ３）２、‐（ＣＨ２）３ＣＨ３、‐Ｃ（ＣＨ３）３、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシフェニル、Ｂｒ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、‐ＯＣＨ３、または‐ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＸはＣＨ２、またはＮＨであり、
ただし、Ａ１およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない、化合物を提供する。
【００１７】
ある実施形態において、Ａ１はＣｌまたはＮＯ２であり、Ｒ３はＨである。他の実施形態において、Ａ１はＨであり、Ｒ３はＣｌまたはＮＯ２である。
【００１８】
ある実施形態において、Ｒ２は
2009539859.tif 000005
である。
【００１９】
ある実施形態において、ＸはＣＨ２である。他の実施形態において、ＸはＮＨである。
【００２０】
ある実施形態において、Ｒ４はフェニル、
2009539859.tif 000006
である。
【００２１】
別の態様において、本発明は、以下の化学式
2009539859.tif 000007
で表される化合物であって、
その塩、ならびにＲおよびＳの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＨであり、
Ｒ２は
2009539859.tif 000008
であり、
Ｒ３はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、‐ＯＣＨ３、または‐ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物を提供する。
【００２２】
ある実施形態において、Ｒ２は
2009539859.tif 000009
である。
【００２３】
別の態様において、本発明は、以下の化学式
2009539859.tif 000010
で表される化合物であって、
その塩、ならびにＲおよびＳの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
Ａ１はＨまたはＣｌであり、
Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は
2009539859.tif 000011
であり
Ｒ３はＨまたはＢｒであり、
ただし、Ａ１およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない、化合物を提供する。
【００２４】
ある実施形態において、Ａ１はＨであり、Ｒ３はＢｒである。
【００２５】
別の態様において、本発明は、以下の化学式
2009539859.tif 000012
で表される化合物であって、
その塩、ならびにＲおよびＳの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
Ａ１はＨまたは‐ＮＯ２であり、
Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は
2009539859.tif 000013
であり、
Ｒ３はＨ、‐ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
ただし、Ａ１およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない、化合物を提供する。
【００２６】
ある実施形態において、Ａ１はＨであり、Ｒ３は‐ＮＯ２またはＣＦ３である。
【００２７】
また、本発明は、薬学的に許容される担体とともに、上記化合物のうちの少なくとも１つを含む薬学的組成物を提供する。
【００２８】
また、本発明は、免疫疾患、過剰増殖性疾患、および慢性炎症状態からなる群から選択される疾患を治療する方法を提供する。当該方法は、上記化合物のうちの少なくとも１つの有効量を、それを必要とする、かかる疾患を罹患する対象に投与する段階を含む。
【００２９】
本発明の化合物は、例えば、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、バージャー病またはＩｇＡ腎症、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、および白斑を含む、免疫疾患を治療するために用いられてもよい。また、当該化合物は、移植手術後の組織または臓器拒絶反応を軽減または排除するために用いられてもよい。
【００３０】
本発明の化合物は、過剰増殖性疾患、例えば、悪性または良性である可能性のある癌、を治療するために用いられてもよい。治療することができる例示的な癌には、例えば、腺腫、腺癌、上皮性悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、メラノーマ、骨髄腫、非上皮性悪性腫瘍、および奇形腫が挙げられる。また、本発明の化合物は、膀胱および腎臓系、脳、胸、頸、大腸、肺、卵巣、前立腺、直腸の癌を治療するために用いられてもよいことが企図される。
【００３１】
また、本発明の化合物は、例えば、喘息または乾癬のような慢性炎症状態を治療するために用いられてもよい。
【００３２】
免疫疾患を治療する方法において、当該方法は、該免疫疾患を治療するための追加の薬剤を投与する（別個に、または組み合わせて）段階を任意で含むことが理解されよう。同様に、癌を治療する方法において、当該方法は、該癌を治療するための追加の薬剤を投与する（別個に、または組み合わせて）段階を任意で含むことが理解されよう。また、慢性炎症状態を治療する方法において、当該方法は、該慢性炎症状態を治療するための追加の薬剤を投与する（別個に、または組み合わせて）段階を任意で含むことが理解されよう。
【００３３】
定義
本発明の理解を容易にするために、多くの用語および言い回しを以下に定義する。
【００３４】
「アルキル」という用語は、当該技術分野において認識されており、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を含む。ある実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、骨格中に約３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖はＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖はＣ３〜Ｃ３０）、あるいは、約２０個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、その環状構造中に約３〜約１０個の炭素原子、あるいは、環状構造中に約５、６、または７個の炭素原子を有する。
【００３５】
「アリール」という用語は、当該技術分野において認識されており、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等、０〜４個のヘテロ原子を含む可能性のある５、６、および７員の単環芳香族基を指す。環状構造中にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリールヘテロ環」または「ヘテロ芳香族」と称されてもよい。また「アリール」という用語は、２つの隣接する環（該環は「縮合環」である）が２つ以上の原子を共有する、２つ以上の環式環を有する多環式の環系を含み、その少なくとも１つの環は芳香族であり、例えば、もう一方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロ環であってもよい。
【００３６】
オルト、メタ、およびパラという用語は、当該技術分野において認識されており、それぞれ１，２‐、１，３‐および１，４‐の二置換ベンゼンを指す。例えば、１，２‐ジメチルベンゼンとオルト‐ジメチルベンゼンという名称とは同義語である。
【００３７】
本明細書で用いられる「置換アリール」という用語は、３個以下の縮合環からなる芳香環または縮合芳香環系を指し、その少なくとも１つは芳香族であり、環炭素上の水素原子のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低級脂肪族、置換低級脂肪族、または環（アリール、置換アリール、環式脂肪族、または置換環式脂肪族）によって置換されている。それらの例として、非限定的に、ヒドロキシフェニル等が挙げられる。
【００３８】
本明細書で用いられる、化合物の「誘導体」という用語は、化学修飾された化合物を指し、該化学修飾は化合物の官能基で、または芳香環上で起こる。
【００３９】
本明細書で用いられる「表皮過形成」という用語は、表皮組織の正常な配列における正常細胞の数が異常に増殖または増加することを指す。表皮過形成は、非限定的に乾癬を含む数多くの疾患の特徴である。
【００４０】
本明細書で用いられる「角化細胞」という用語は、表皮の角質層の皮膚細胞を指す。
【００４１】
本明細書で用いられる「線維芽細胞」という用語は、線維性プロコラーゲン、フィブロネクチン、およびコラゲナーゼを分泌する結合組織の中胚葉に由来する常在細胞を指す。
【００４２】
本明細書で用いられる「色素疾患」という用語は、皮膚色素（例えばメラニン）に関する疾患を指す。色素疾患の例として、非限定的に、白皮症、黒皮症、皮膚損傷後の色素損失、および白斑が挙げられる。
【００４３】
本明細書で用いられる「ステント」または「薬剤溶出ステント」という用語は、治療される管腔壁の部位に接触して配置された場合に、管腔壁にフィブリンも配置して該管腔壁に保持するための任意のデバイスを指す。これは、冠動脈閉塞を治療するため、そして脾臓、頸動脈、腸骨および膝窩の血管の解離または動脈瘤を封鎖するために、経皮的に導入されるデバイスを特に含み得る。ステントは、フィブリンが塗布された、基盤となるポリマー製または金属製の構造要素を有することができ、またはステントは、ポリマーと混合されたフィブリンの複合物であってもよい。例えば、米国特許第４，８８６，０６２号（参照することにより本明細書に組み入れられる）に開示される変形可能な金属ワイヤは、上記のようにフィブリンを用いて1つまたは複数のコートによりコーティングすることができ（すなわち、フィブリン溶液およびフィブリノゲン凝固タンパク質の溶液を適用することにより、金属骨格上にフィブリンを重合する）、またはフィブリンの包囲膜のような、付着させたフィブリンのプリフォームとともに提供されてもよい。その後、ステントおよびフィブリンは、バルーンカテーテルの遠位端にあるバルーン上に設置され、従来の経皮的手段を用いて（例えば、血管形成手術において）、治療されるべき制限部位または閉鎖部位に送達され、バルーンを膨張させることにより体内の管腔に接触するように拡張させることができる。その後、治療部位に本発明のフィブリン付きステントを留置したまま、カテーテルを引き戻すことができる。従って、ステントは、治療部位の管腔のための支持構造と、管腔壁にフィブリンを確実に配置するための構造の両方を提供することができる。一般に、薬剤溶出ステントは、ステント実施部位で特定の薬剤を能動的に放出することを可能にする。
【００４４】
本明細書で用いられる「対象」という用語は、本発明の方法を用いて治療される生物を指す。かかる生物は、好ましくは哺乳類（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）、そして最も好ましくはヒトを含むが、これらに限定されない。本発明の文脈において、「対象」という用語は、概してアポトーシス過程の制御異常によって特徴付けられる状態に対して治療（例えば、本発明の化合物、および任意で他の１つ以上の薬剤の投与）を受ける予定の、または、それを受けた個体を指す。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および方法の「標的細胞」は、リンパ球系細胞または癌細胞を指すが、これらに限定されない。リンパ球系細胞は、Ｂ細胞、Ｔ細胞、および顆粒球を含む。顆粒球は、好酸球およびマクロファージを含む。いくつかの実施形態において、標的細胞は連続的に培養された細胞であるか、または患者の生検から取得した無培養細胞である。
【００４６】
癌細胞は、腫瘍細胞、新生物細胞、悪性細胞、転移細胞、および過形成細胞を含む。新生物細胞は良性または悪性であってもよい。新生物細胞は、浸潤または転移しない場合は良性である。悪性細胞は、浸潤および／または転移することができる細胞である。過形成は、構造または機能が著しく変化することなく、組織または器官において細胞が病的に蓄積することである。
【００４７】
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、有益な、または所望の結果をもたらすために十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を指す。有効量は、１回以上の投与、適用、または用量において投与されてもよく、特定の処方または投与経路に限定されない。
【００４８】
本明細書で用いられる「細胞死の過程の制御異常」という用語は、細胞が壊死またはアポトーシスのいずれかを経て細胞死する能力（例えば素因）における任意の異常を指す。細胞死の制御異常は、例えば、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症、シェーグレン症候群等）、慢性炎症状態（例えば、移植片対宿主病、乾癬、呼吸器疾患、肉芽腫性疾患、サルコイド性疾患、慢性閉塞性肺疾患、ウェゲナー肉芽腫症、ＴＢ、喘息およびクローン病）、過剰増殖性疾患（例えば、腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫等）、ウイルス感染（例えば、ヘルペス、パピローマ、ＨＩＶ）、および変形性関節症やアテローム動脈硬化のような他の状態を含む多様な状態を伴うか、またはこれらによって誘発される。
【００４９】
制御異常がウイルス感染により誘発される、またはウイルス感染を伴う場合、制御異常が発生する、または認められる時点では、ウイルス感染は検出可能または検出不可能であってよいことに注目するべきである。つまり、ウイルスにより誘導された制御異常は、ウイルス感染の症状が消失した後でも発生する可能性がある。
【００５０】
本明細書で用いられる「過剰増殖性疾患」という用語は、動物における増殖細胞の局在的集団が、正常な増殖の通常の制限によって支配されない任意の状態を指す。過剰増殖性疾患の例としては、例えば、腫瘍、新生物、リンパ腫、骨髄腫等の癌が挙げられる。癌には前癌病変が含まれると理解される。新生物は、浸潤または転移しない場合は良性であり、これらのうちいずれかが起こる場合には悪性であると言われている。転移細胞または転移組織とは、細胞が周辺の身体構造を浸潤および破壊できることを意味する。過形成は、構造または機能の著しい変化を伴わず、組織または器官における細胞数の増加を伴う細胞増殖の一形態である。化生は、完全に分化した一種類の細胞が、別の種類の分化細胞を置換する、調節された細胞増殖の一形態である。化生は、表皮または結合組織において発生し得る。典型的な化生は、若干無秩序な化生表皮を含む。過剰増殖性疾患は、骨髄腫、膀胱癌、および腎癌のような癌を含む。
【００５１】
本明細書で用いられる「自己免疫疾患」という用語は、生体が、その生物体自体の分子、細胞または組織を認識する抗体または免疫細胞を産生する任意の状態を指す。自己免疫疾患の非制限的な例としては、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、バージャー病またはＩｇＡ腎症、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑、結核等が挙げられる。移植片対宿主病は、移植された組織および器官等（例えば骨髄、実質臓器、皮膚等）に対する免疫応答によって生じ得る。
【００５２】
本明細書で用いられる「慢性炎症状態」という用語は、生体の免疫細胞が活性化された状態を指す。かかる状態は、病理学的続発症を伴う炎症性応答によって特徴付けられる。この状態は、単核細胞の浸潤、線維芽細胞および小血管の増殖、結合組織の増加、および組織の破壊によって特徴付けられる。慢性炎症疾患の例として、クローン病、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、および喘息が挙げられるが、これらに限定されない。関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスのような免疫疾患も、慢性の炎症状態をもたらす可能性がある。
【００５３】
本明細書で用いられる「併用投与」という用語は、対象に少なくとも２つの薬剤（例えば、本発明の化合物）または療法を投与することを指す。いくつかの実施形態において、２つ以上の薬剤／療法の併用投与は同時である。他の実施形態において、第１の薬剤／療法は、第２の薬剤／療法よりも前に投与される。当業者は、用いられる様々な薬剤／療法の製剤および／または投与経路は異なってもよいことを理解する。併用に適した用量は、当業者により容易に決定され得る。いくつかの実施形態において、薬剤／療法が併用投与される際に、それぞれの薬剤／療法は、単独での投与に適した用量よりも少ない用量で投与される。従って、薬剤／療法の併用が、潜在的に有害である（例えば、毒性がある）既知の薬剤の必要用量を低下させる実施形態において、併用投与は特に望ましい。
【００５４】
本明細書で用いられる「薬学的組成物」という用語は、活性薬剤と、該組成物をインビボ、インビボ、またはエクスビボでの診断または治療用途に特に好適にする、不活性または活性の担体との組み合わせを指す。
【００５５】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝整理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水または水／油エマルジョン等）、および様々な種類の湿潤剤のような、標準的な薬学的担体のいずれかを指す。また、組成物は安定剤および保存剤を含んでもよい。担体、安定剤およびアジュバントの例は、例えば、Ｍａｒｔｉｎ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ［１９７５］を参照。
【００５６】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」という用語は、対象に投与されると、本発明の化合物もしくは活性代謝物、またはその残基を提供することができる、本発明の化合物の、任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を指す。当業者には公知であるように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸または塩基に由来してもよい。酸の例として、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン‐ｐ‐スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン‐２‐スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。シュウ酸のようなその他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を取得する際の中間体として有用な塩の調製に利用できる。
【００５７】
塩基の例として、非限定的に、アルカリ金属（例えばナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、水酸化物、アンモニア、およびＷはＣ1−４アルキルである化学式ＮＷ４＋等の化合物が挙げられる。
【００５８】
塩の例として、非限定的に、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオネート（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロフォスフェート、ヘミ硫酸塩、ヘプタノアート、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２‐ヒドロキシエタンスルホナート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２‐ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアナート、トシラート、ウンデカノエート等が挙げられる。その他の塩の例は、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（ＷはＣ1-４アルキル基である）等の好適な陽イオンを有する本発明の化合物の陰イオンが挙げられる。
【００５９】
治療用途のため、本発明の化合物の塩は薬学的に許容可能であると企図される。しかしながら、薬学的に許容可能ではない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において、使用してもよい。
【００６０】
本明細書で用いられる「サンプル」という用語は、最も広い意味で使用される。アポトーシス機能の制御異常によって特徴付けられる状態を示すと疑われるサンプルは、細胞、組織、または体液、細胞から単離された染色体（例えば、分裂中期の各染色体）、ゲノムＤＮＡ（溶液中の、またはサザンブロット解析で用いられるような固体支持体に結合させた）、ＲＮＡ（溶液中の、またはノーザンブロット解析で用いられるような固体支持体に結合させた）、ｃＤＮＡ（溶液中の、または固体支持体に結合させた）等を含んでもよい。タンパク質を含有すると疑われるサンプルは、細胞、組織の一部、１つ以上のタンパク質等を含有する抽出物を含んでもよい。
【００６１】
本明細書で用いられる「精製された」または「精製する」という用語は、サンプルから望ましくない成分を除去することを指す。本明細書で用いられる「実質的に精製された」という用語は、通常は結合している他の成分を少なくとも６０％取り除いた、好ましくは７５％取り除いた、そして最も好ましくは９０％取り除いた分子を指す。
【００６２】
本明細書で用いられる「調節」という用語は、細胞機能の局面に影響を与える（例えば、促進または遅延させる）化合物（例えば、本発明の化合物）の活性を指し、非限定的に、細胞増殖、増殖、アポトーシス等を含む。
【００６３】
本明細書で用いられる「試験化合物」という用語は、疾病、疾患、不調、もしくは身体機能の障害を治療または予防するため、またはさもなくば、サンプルの生理学的状態または細胞状態（例えば、細胞または組織におけるアポトーシスの制御異常のレベル）を改変するために用いることができる、任意の化学物質、医薬、薬剤等を指す。試験化合物は、既知の治療化合物と、潜在的な治療化合物との両方を含む。本発明のスクリーニング法を用いて、試験化合物を治療に用いることができるかを決定することができる。「既知の治療化合物」とは、（例えば、動物治験を通して、またはヒトに対する以前の投与経験から）かかる治療または予防において効果的であると示されている治療化合物を指す。いくつかの実施形態において、「試験化合物」は、細胞内のアポトーシスを調節する薬剤である。
【００６４】
発明の一般的な説明
新しい薬剤の種類として、ベンゾジアゼピン化合物が、多くの疾病を治療するために有効な薬物として、広く研究および報告されてきた。例えば、米国特許第４，０７６８２３号、４，１１０，３３７号、４，４９５，１０１号、４，７５１，２２３号、および５，７７６，９４６号は、あるベンゾジアゼピン化合物が、鎮痛剤および抗炎症剤として有効であると報告している。同様に、米国特許第５，３２４，７２６号および米国特許第５，５９７，９１５号は、あるベンゾジアゼピン化合物はコレシストキニンおよびガストリンの拮抗薬であるため、特定の消化器疾患を治療するために有用であるかもしれないと報告している。
【００６５】
ベンゾジアゼピン化合物が注目を集めてきたにもかかわらず、本発明が、様々な疾病を治療するために、新規ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物、ならびに該新規化合物および既知の化合物の使用方法を提供することが、以下の説明から明らかになるであろう。
【００６６】
ベンゾジアゼピン化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）中のベンゾジアゼピン受容体に結合することが知られており、不安症およびてんかんを含む様々なＣＮＳ疾患を治療するために使用されてきた。末梢ベンゾジアゼピン受容体も同定されており、場合によりＣＮＳ中にも存在する可能性がある。本発明は、ベンゾジアゼピンおよび関連化合物が、組織培養で増殖した形質転換細胞の処置に有用な、アポトーシス促進性および細胞傷害性を有することを実証する。これらの化合物の作用経路は、以前に同定されたベンゾジアゼピン受容体を介さない。
【００６７】
本発明の開発中に行われた実験により、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物に対する新しい生物学的標的が同定された（そのうちのいくつかは、ベンゾジアゼピン化合物の全体的な化学構造に対する相同性よりも、細胞の標的分子に結合する能力により関連している）。特に、本発明は、所望の生物学的効果を導くために、直接的または間接的に特定のＡＴＰアーゼタンパク質と相互作用する化合物を提供する。いくつかの実施形態において、ＡＴＰアーゼタンパク質は、ミトコンドリアＡＴＰアーゼタンパク質である。いくつかの実施形態において、ＡＴＰアーゼタンパク質は、膜ベースの（例えば、形質膜ベースの）ＡＴＰアーゼタンパク質である（例えば、Ｔａｅ−Ｊｕｎｇ  Ｂａｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ４：３５３６；  Ｋｉ−Ｂｕｍ  Ｋｉｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ６：２４４４；  Ｂｏｎｇ−  Ｗｏｏ  Ｋｉｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ３６：４７６；  Ｅｌｌｉｏｔ，  Ｊ．Ｉ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ７：Ｒ４６８；  Ｓｅｉｆｆｅｒｔ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙｌ２６：１０１７；  Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  −  Ｅｕｒ  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ００４２４−００６−００６９−２；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ，  Ｌ．  Ｏ．，  ２００３  Ｎａｔｕｒｅ  ４２１  ：７５；  Ａｒａｋａｋｉ，  Ｎ．  ２００３  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １：９３１＊９；  Ｍｏｓｅｒ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６：２８１１−６；  Ｍｏｓｅｒ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９８：６６５６−６１；  Ｂｕｒｗｉｃｋ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ２８０：  １７４０−５；  Ｄａｓ，  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １８０：２７３＊８１  ；  Ｓｕｌｅｎｅ，  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６：８７５−８２を参照；各々参照により、その全体が本明細書に組み入れられる）。本発明の過程で行われた実験は、本発明の化合物が、ミトコンドリアＡＴＰアーゼと比較して低濃度で細胞膜ＡＴＰアーゼに結合することを実証した。
【００６８】
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、所望の生物学的結果を達成するために、新しい細胞標的に対する多くの新規化合物および既知の化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、生物学的過程を制御するために、かかる化合物を使用するための方法を提供する。また本発明は、化合物を同定および最適化するための薬物スクリーニング法も提供する。本発明はさらに、疾病および状態を同定するため、治療計画をモニタリングするため、および／または最適な治療措置を同定するための、診断マーカーを提供する。これらおよびその他の研究、ならびに治療上の有用性を以下に記載する。
【００６９】
米国特許第７，２２０，７３９号、７，１４４，８８０号および７，１２５，８６６；米国特許出願第１１／７９６，０３９号、１１／６６２，１０３号、１１／５９１，３２４号、１１／５８６，０９７号、１１／５８５，４９２号、１１／４４５，０１０号、１１／３２４，４１９号、１１／１７６，７１９号、１１／１１０，２２８号、１０／９３５，３３３号、１０／８８６，４５０号、１０／７９５，５３５号、１０／６３４，１１４号、１０／４２７，２１１、１０／２１７，８７８号、および０９／７６７，２８３号；米国仮出願第６０／９０６，１６７号、６０／９０６，０１６号、６０／８７８，５１９号、６０／８１２，２７０号、６０／８０２，３９４号、６０／７３２，０４５号、６０／７３０，７１１号、６０／７０４，１０２号、６０／６８６，３４８号、６０／６４１，０４０号、６０／６０７，５９９号、６０／５６５，７８８号、および関連特許出願に記載される類似するベンゾジアゼピン関連化合物も、細胞死の調節因子として特徴付けられる。
【００７０】
発明の詳細な説明
本発明は、新規の化学化合物、それらの発見方法、およびそれらの治療用途に関する。特に、本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物、ならびにベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物を、プログラム細胞死、自己免疫、炎症、過剰増殖等の過程の制御不全に伴う多くの状態を治療するための治療薬として使用する方法を提供する。
【００７１】
本発明の例示的な組成物および方法は、以下のセクションでより詳細に説明される：Ｉ．細胞死の調節因子；ＩＩ．例示的な化合物；ＩＩＩ．薬学的組成物、製剤、ならびに例示的な投与経路および用量の検討；ＩＶ．薬物スクリーニング；Ｖ．治療への応用；ＶＩ．ＡＴＰアーゼ阻害剤、および治療的な阻害剤の同定方法
【００７２】
本発明の実施は、特に記載がない限り、当該技術分野の範囲内である、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技術を含む）、細胞生物学、生化学、および免疫学の分野の従来技法を用い得る。かかる技法は“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ：  ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ”  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８９）；  “Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  （Ｍ．Ｊ．  Ｇａｉｔ，  ｅｄ．，  １９８４）；  “Ａｎｉｍａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ”  （Ｒ．Ｉ．  Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，  ｅｄ．，  １９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”シリーズ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．）；  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”  （Ｄ．Ｍ．  Ｗｅｉｒ  ＆  Ｃ．Ｃ．  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，  ｅｄｓ．）；  “Ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ”  （Ｊ．Ｍ．  Ｍｉｌｌｅｒ  ＆  Ｍ．Ｐ．  Ｃａｌｏｓ，  ｅｄｓ．，  １９８７）；  “Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ”；  （Ｆ．Ｍ．  Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  １９８７および定期増刊号）；  “ＰＣＲ：ｔｈｅ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ”（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  １９９４）；  および“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”  （Ｊ．  Ｅ．  Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  １９９１）等の文献に完全に説明されており、各々参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる。
【００７３】
Ｉ．細胞死の調節因子
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞を化合物に曝露することによりアポトーシスを制御する。化合物の効果は、任意の数の細胞的変化を検出することにより測定することができる。細胞死は、本明細書および当該分野において記載されるように測定することができる。いくつかの実施形態において、細胞株は、密度依存の制限なしに指数関数的増殖を達成するために、適切な細胞培養条件下（例えば、気体（ＣＯ２）、温度および培地）で、適切な期間維持される。細胞数および生存率は、トリパンブルー排除法／血球計算、またはＭＴＴ染色変換アッセイのような標準的な技法を用いて測定される。あるいは細胞は、アポトーシスまたは壊死における異常を伴う遺伝子または遺伝子産物の発現について分析されてもよい。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明を細胞に曝露することでアポトーシスを誘導する。いくつかの実施形態において、本発明は、細胞のＲＯＳレベル（例えばＯ２−）における初期増加を引き起こす。さらなる実施形態において、本発明の化合物の細胞への曝露は細胞のＯ２−レベルの増加を引き起こす。さらなる実施形態において、本発明の化合物に起因する細胞のＯ２−レベルの増加は、Ｏ２−に特異的に反応するレドックス感受性薬剤（例えばジヒドロエチジウム（ＤＨＥ））を用いて検出可能である。
【００７５】
他の実施形態において、本発明の化合物に起因して増加した細胞のＯ２−レベルは、一定時間後（例えば１０分後）に低下する。他の実施形態において、本発明の化合物に起因して増加した細胞のＯ２−レベルは、一定時間後に低下し、後に再度増加する（例えば１０時間後）。さらなる実施形態において、本発明の化合物に起因して増加した細胞のＯ２−レベルは、１時間で低下し、４時間後に再度増加する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物に起因して、細胞のＯ２−レベルにおける初期増加が起こり、その後細胞のＯ２−レベルが低下し、その後再度細胞のＯ２−レベルが増加するのは、異なる細胞プロセス（例えば、二峰性の細胞機序）によるものである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明は細胞のミトコンドリアΔΨｍの消失を引き起こす。いくつかの実施形態において、本発明に起因する細胞のミトコンドリアΔΨｍの消失は、ミトコンドリア選択的な電位差プローブ（例えばＤｉＯＣ６）を用いて検出可能である。さらなる実施形態において、本発明に起因する細胞のミトコンドリアΔΨｍの消失は、細胞のＯ２−レベルにおける初期増加後に起こる。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明はカスパーゼ活性化を可能にする。他の実施形態において、本発明はミトコンドリアからのシトクロムｃの放出を引き起こす。さらなる実施形態において、本発明は細胞質のシトクロムｃレベルを改変する。さらに他の実施形態において、本発明に起因して改変された細胞質のシトクロムｃレベルは、細胞質画分の免疫ブロッティングを用いて検出可能である。いくつかの実施形態において、本発明に起因して低下した細胞質のシトクロムｃレベルは、一定時間後（例えば１０時間後）に検出可能である。さらなる好ましい実施形態において、本発明に起因して低下した細胞質のシトクロムｃレベルは、５時間後に検出可能である。
【００７８】
他の実施形態において、本発明はミトコンドリアPT孔を開口させる。いくつかの実施形態において、本発明に起因する細胞のシトクロムｃ放出は、ミトコンドリアΔΨｍの消失と調和する。さらに好ましい実施形態において、本発明は、ミトコンドリアΔΨｍの消失およびシトクロムｃ放出の後に、細胞のＯ２−レベルの増加を引き起こす。さらに好ましい実施形態において、細胞のＯ２−レベルにおける上昇は、本発明に起因するミトコンドリアΔΨｍの消失およびシトクロムｃ放出によって引き起こされる。
【００７９】
他の実施形態において、本発明は細胞のカスパーゼの活性化を引き起こす。いくつかの実施形態において、本発明に起因するカスパーゼの活性化は、汎カスパーゼ感受性の蛍光基質（例えばＦＡＭ‐ＶＡＤ‐ｆｍｋ）を用いて測定可能である。さらなる実施形態において、本発明に起因するカスパーゼの活性化は、ミトコンドリアΔΨｍの消失に続いて起こる。他の実施形態において、本発明は低２倍体ＤＮＡの出現を引き起こす。いくつかの実施形態において、本発明に起因する低２倍体ＤＮＡの出現は、カスパーゼの活性化に対してやや遅延する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本発明の分子標的はミトコンドリア内に見い出される。さらなる実施形態において、本発明の分子標的はミトコンドリアＡＴＰアーゼに関与する。細胞内ＲＯＳの主な源は、レドックス酵素およびミトコンドリア呼吸鎖（以下、ＭＲＣと称する）を含む。いくつかの実施形態において、シトクロムｃ酸化酵素（ＭＲＣの複合体ＩＶ）阻害剤（例えばＮａＮ３）は、本発明に依存した細胞のＲＯＳレベルにおける増加を阻害する。他の好ましい実施形態において、ＭＲＣ複合体ＩＩＩ阻害剤（例えばＦＫ５０６）のユビキノール‐シトクロムｃ還元酵素成分は、本発明に依存したＲＯＳレベルにおける増加を阻害する。
【００８１】
いくつかの実施形態において、細胞内ＲＯＳレベルにおける増加は、本発明の化合物がミトコンドリア内の標的に結合することに起因する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、２’，７’‐ジクロロジヒドロフルオレセイン（以下、ＤＣＦと称する）ジアセテートを酸化してＤＣＦにする。ＤＣＦは、ＲＯＳを生成することができるレドックス活性種である。さらなる実施形態において、本発明に起因するＤＣＦの産生率は、遅延期間後に増加する。
【００８２】
アンチマイシンＡは、ユビキノール‐シトクロムｃ還元酵素を阻害することによりＯ２−を生成する。いくつかの実施形態において、本発明は、アンチマイシンＡと同等の様式でＲＯＳの産生率を増加させる。さらなる実施形態において、本発明は、第３段階呼吸を支持する好気条件下で、アンチマイシンＡと同等の様式でＲＯＳの産生率を増加させる。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、ＭＰＴ孔を直接的には標的にしない。追加の実施形態において、本発明の化合物は、細胞内Ｓ１５画分（例えば細胞質；ミクロソーム）において、実質的なＲＯＳを産生しない。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、ミトコンドリアが第４段階呼吸にある場合は、ＲＯＳを刺激しない。
【００８３】
ＭＲＣ複合体Ｉ〜ＩＩＩは、ミトコンドリア内における主なＲＯＳ源である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物に起因する細胞のＲＯＳレベルにおける増加の主な源は、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを阻害した結果として、これらの複合体から生じる。実際、さらなる実施形態において、本発明は、ウシのサブミトコンドリア粒子（以下、ＳＭＰと称する）のＡＴＰアーゼ活性を阻害する。特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼのＯＳＣＰ成分に結合する。
【００８４】
オリゴマイシンは、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼに結合するマクロライド天然物であり、第３段階から第４段階への遷移を誘発し、その結果として、ＲＯＳ（例えばＯ２−）を生成する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼのＯＳＣＰ成分に結合する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＯＳＣＰとＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼのＦ１サブユニットとのジャンクションに結合する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｆ１サブユニットに結合する。ある実施形態において、本発明のスクリーニングアッセイは、ＯＳＣＰ、Ｆ１、またはＯＳＣＰ／Ｆ１ジャンクションの結合パートナーの検出を可能にする。ＯＳＣＰは、自家蛍光タンパク質である。ある実施形態において、本発明の試験化合物の溶液を、ＯＳＣＰを過剰発現させた大腸菌サンプル中に滴定することにより、ＯＳＣＰの自家蛍光を消光させる。他の実施形態において、直接結合アッセイにおいて蛍光性または放射性化合物が用いられ得る。他の実施形態において、競合結合実験が行われ得る。この種類のアッセイにおいて、試験化合物は、例えば、ＯＳＣＰへの結合に対する、Ｂｚ‐４２３と競合する能力について評価される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＯＳＣＰ遺伝子の制御を通じて（例えば、ＯＳＣＰ遺伝子の発現を改変することにより）、細胞のＲＯＳレベルにおける増加の低減、および細胞におけるアポトーシスの低下を引き起こす。さらなる実施形態において、本発明は、ＡＴＰアーゼモーターの分子運動を改変することにより機能する。
【００８５】
ＩＩ．例示的な化合物
本発明の例示的な化合物を以下に提供する。これらの化合物のうちのいずれか１つ以上を、本明細書の他の部分に記載されるように、細胞死に関連する様々な制御異常疾患を治療するために用いることができる。当該化合物は、例えば、薬物スクリーニングアッセイおよびその他の診断法に用いられてもよい。
【００８６】
一態様において、本発明は、以下の化学式
2009539859.tif 000014
で表される化合物であって、
その塩、ならびにＲおよびＳの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
Ａ１はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ１はＣＨ３またはＨであり、
Ｒ２は
2009539859.tif 000015
であり、
Ｒ３はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ４はフェニル、
2009539859.tif 000016
であり、
Ｒ５はＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ３、‐（ＣＨ２）２ＣＨ３、‐ＣＨ（ＣＨ３）２、‐（ＣＨ２）３ＣＨ３、‐Ｃ（ＣＨ３）３、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシフェニル、Ｂｒ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、‐ＯＣＨ３、または‐ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＸはＣＨ２、またはＮＨであり、
ただし、Ａ１およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない、化合物を提供する。
【００８７】
ある実施形態において、Ａ１はＣｌまたはＮＯ２であり、Ｒ３はＨである一方、他の実施形態において、Ａ１はＨであり、Ｒ３はＣｌまたはＮＯ２である。
【００８８】
ある実施形態において、Ｒ２は
2009539859.tif 000017
である。
【００８９】
ある実施形態において、ＸはＣＨ２である。他の実施形態において、ＸはＮＨである。
【００９０】
ある実施形態において、Ｒ４はフェニル、
2009539859.tif 000018
である。
【００９１】
ある実施形態において、化合物は、
2009539859.tif 000019
2009539859.tif 000020
2009539859.tif 000021
2009539859.tif 000022
からなる群から選択される。
【００９２】
他のある実施形態において、化合物は、
2009539859.tif 000023
2009539859.tif 000024
からなる群から選択される。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に示す表１、２、３、または４のいずれか１つに列記される化合物を提供する。
【００９４】
別の態様において、本発明は、以下の化学式
2009539859.tif 000025
で表される化合物であって、
その塩、ならびにＲおよびＳの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＨであり、
Ｒ２は
2009539859.tif 000026
であり
Ｒ３はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、‐ＯＣＨ３、または‐ＯＣＨ（ＣＨ３）２である化合物を提供する。
【００９５】
ある実施形態において、Ｒ２は
2009539859.tif 000027
である。
【００９６】
ある実施形態において、化合物は、
2009539859.tif 000028
からなる群から選択される。
【００９７】
別の態様において、本発明は、以下の化学式
2009539859.tif 000029
で表される化合物であって、
その塩、ならびにＲおよびＳの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
Ａ１はＨまたはＣｌであり、
Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は
2009539859.tif 000030
であり、
Ｒ３はＨまたはＢｒであり、
ただし、Ａ１およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない、化合物を提供する。
【００９８】
ある実施形態において、Ａ１はＨであり、Ｒ３はＢｒである化合物を提供する。
【００９９】
ある実施形態において、化合物は、
2009539859.tif 000031
からなる群から選択される。
【０１００】
別の態様において、本発明は、以下の化学式
2009539859.tif 000032
で表される化合物であって、
その塩、ならびにＲおよびＳの鏡像異性形態の両方、およびそれらのラセミ混合物を含み、
式中、
Ａ１はＨまたは‐ＮＯ２であり、
Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は
2009539859.tif 000033
であり、
Ｒ３はＨ、‐ＮＯ２、またはＣＦ３であり、
ただし、Ａ１およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない、化合物を提供する。
【０１０１】
ある実施形態において、Ａ１はＨであり、Ｒ３は‐ＮＯ２またはＣＦ３である。
【０１０２】
ある実施形態において、化合物は、
2009539859.tif 000034
からなる群から選択される。
【０１０３】
ある実施形態において、化合物は以下の表に記載される通りである。
【０１０４】
（表１）
2009539859.tif 000035
2009539859.tif 000036
2009539859.tif 000037
2009539859.tif 000038
2009539859.tif 000039
2009539859.tif 000040
2009539859.tif 000041
2009539859.tif 000042
2009539859.tif 000043
2009539859.tif 000044
【０１０５】
（表２）
2009539859.tif 000045
2009539859.tif 000046
2009539859.tif 000047
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2009539859.tif 000050
2009539859.tif 000051
2009539859.tif 000052
2009539859.tif 000053
2009539859.tif 000054
【０１０６】
（表３）
2009539859.tif 000055
2009539859.tif 000056
2009539859.tif 000057
2009539859.tif 000058
2009539859.tif 000059
2009539859.tif 000060
【０１０７】
（表４）
2009539859.tif 000061
2009539859.tif 000062
2009539859.tif 000063
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2009539859.tif 000066
【０１０８】
要するに、本明細書には数多くの化合物が記載されている。しかしながら、これらの化合物のうちのいずれか１つ以上が、本明細書の他の部分に記載されるように、細胞死に関連する多様な制御異常疾患を治療するために用いられてもよいと理解されるべきである。また、これらの化合物のうちのいずれか１つ以上が、細胞合成または細胞生存率に影響を与えることなく、ＡＴＰの加水分解を阻害するために用いられてもよい。また、これらの化合物のうちのいずれか１つ以上が、少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて用いられてもよい。（例えば、カリウムチャネル開口薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、イブチリド、ジルチアゼム、ベラパミル）、抗アテローム硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノゲン拮抗剤、利尿剤、降圧剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、ゾフェノプリル、ラミプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、オマパトリラト、ゲモパトリラト、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、シタクスセンタン、アトラセンタン）、ＡＴＰアーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、抗酸化剤、血管新生調節薬、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体調節薬、経口避妊薬、肥満抑制薬、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流症薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣薬、抗感染症薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル治療法、および虚血プレコンディショニングおよび／または心筋気絶の模倣薬、抗アテローム硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、降圧剤、抗糖尿病薬、および、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ‐１受容体拮抗薬、ＥＴ受容体拮抗薬、ＥＴ／ＡＩＩ二重受容体拮抗薬、およびバソペプチダーゼ阻害剤を含む降圧剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２拮抗薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ‐７４７、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ）、およびアスピリンを含む抗血小板薬（血小板抑制薬））（例えば、プロパフェノン、プロプラノロール；ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、イブチリド、ジルチアゼム、ベラパミル、カプトプリル、リシノプリル、ゾフェノプリル、ラミプリル、ホシノプリル、エナラプリル、エラノプリル（ｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、オマパトリラト、ゲモパリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、シタックスセンタン、アトラセンタン；ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、アムロジピンおよびミベフラジル、ジギタリス、ウアバイン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリチクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、スピロノラクトン、オルプリノン、ジピリダモール、シロスタゾール、シルデナフィル、イフェトロバン、ピコタミド、ケタンセリン、クロピドグレル、ピコタミド、ロスバスタチン、アタバスタチンビサスタチン、クエストラン、ＣＰ‐５２９４１４、ラブノックス、エノキサパリンダルテパリンナドロール、カルベジロール、アルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、フェノテロール、臭化イプラトロピウム、メトホルミン、アカルボース、レパグリニド、グリメピリド、グリブリド、グリブリド、グリピジド、グルコバンス、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＬＰ‐１、ネファゾドン、セルトラリン、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、パモ酸ヒドロキシジン、アカルボース、エンドスタチン、プロブコール、ＢＯ‐６５３、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ＡＧＩ‐１０６７、アレンドロン酸、ラロキシフェン、オーリスタット、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、ＦＫ５０６、アドリアマイシン、ファモチジン、ラニチジン、オメプラゾール、エストロゲン、エストラジオール、ジピリダモール、シロスタゾール、シルデナフィル、ケタンセリン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、アドリアマイシン、エポシロン、カルボプラチン、クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジレウトン、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリドプレドニゾン；デキサメサゾン、エタネルセプト、アスピリン、インドメタシン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、ピタバスタチン、ＺＤ‐４５２２、ロスバスタチン、アタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ‐７４７、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ）、アスピリン；カリポリド、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ、アクチベース、ラノテプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、テネクテプラーゼ、ラノテプラーゼ、アニストレプラーゼ、エミナーゼ、レピルジン、アルガトロバン、ＸＲ‐３３０、Ｔ６８６、抗α‐２‐プラスミン抗体、およびジピリダモール）、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノゲン拮抗薬、利尿剤、降圧剤、ＡＴＰアーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、抗酸化剤、血管新生調節薬、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体調節薬、経口避妊薬、肥満抑制薬、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流症薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣薬、抗感染症薬、抗ウイ���ス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル治療法、および虚血プレコンディショニングおよびまたは心筋気絶の模倣薬、、抗アテローム硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、降圧剤、抗糖尿病薬、およびＡＣＥ阻害剤、ＡＴ‐１受容体拮抗薬、ＥＴ受容体拮抗薬、ＥＴ／ＡＩＩ二重受容体拮抗薬、およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２拮抗薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、およびアスピリンから選択される抗血小板薬）アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アドリアマイシン；アルデスロイキン；アリトレチノイン；アロプリノールナトリウム；アルトレタミン；アンボマイシン（Ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；酢酸アメタントロン（Ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ）；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アノナセオスアセトゲニン；アントラマイシン；アシミシン（Ａｓｉｍｉｃｉｎ）；アスパラギナーゼ；アスペルリン（Ａｓｐｅｒｌｉｎ）；アザシチジン；アゼテパ（Ａｚｅｔｅｐａ）；アゾトマイシン（Ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）；バチマスタット；ベンゾデパ；ベキサロテン（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドメシル酸塩；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブラタシン（Ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）；ブスルファン；カベルゴリン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ；クロラムブシル；シロレマイシン（Ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシル酸塩；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ＤＡＣＡ（Ｎ‐［２‐（ジメチル‐アミノ）エチル］アクリジン‐４‐カルボキサミド）；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；ダウノマイシン；デシタビン；デニロイキンジフチトクス；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシル酸塩；ジアジクォン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロールニチン塩酸塩；エルサミトルシン（Ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール（Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）；塩酸エソルビシン（Ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エチオダイズド油Ｉ１３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（Ｅｔｏｐｒｉｎｅ）；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；５‐ＦｄＵＭＰ；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ＦＫ‐３１７；ＦＫ‐９７３；ＦＲ‐６６９７９；ＦＲ‐９００４８２；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ゲムツズマブオゾガマイシン；金Ａｕ１９８；酢酸ゴセレリン；グアナコン（Ｇｕａｎａｃｏｎｅ）；ヒドロ���シ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；インターフェロンＡｌｆａ‐２ａ；インターフェロンＡｌｆａ‐２ｂ；インターフェロンＡｌｆａ‐ｎ１；インターフェロンＡｌｆａ‐ｎ３；インターフェロンＢｅｔａ‐１ａ；インターフェロンガンマ‐１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸；レトロゾール；酢酸リュープロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；メレンゲストロール酢酸；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（Ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン；ミトジリン（Ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）；ミトマルシン（Ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；マイトマイシンＣ；ミトスペル（Ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オプレルベキン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；パミドロン酸ジナトリウム；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン（Ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；リツキシマブ；ログレチミド；ロリニアスタチン（Ｒｏｌｌｉｎｉａｓｔａｔｉｎ）；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；サマリウム／レキシドロナム；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；スクアモシン（Ｓｑｕａｍｏｃｉｎ）；スクアモタシン（Ｓｑｕａｍｏｔａｃｉｎ）；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウムＳｒ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タクサン；タキソイド；テコガラン（Ｔｅｃｏｇａｌａｎ）ナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；
チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チミタック（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）；チアゾフリン；チラパザミン；トムデックス；ＴＯＰ‐５３；トポテカン塩酸塩；クエン酸トレミフェン；トラスツズマブ；酢酸トレストロン（Ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ）；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ）硫酸塩；ビングリシネート（Ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ）硫酸塩；硫酸ビンロイロシン（Ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）；ビノレルビン酒石酸；硫酸ビンロシジン（Ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ）；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩；２‐クロロデオキシアデノシン；２’‐デオキシホルマイシン（Ｄｅｏｘｙｆｏｒｍｙｃｉｎ）；９‐アミノカンプトテシン；ラルチトレキセド；Ｎ‐プロパルギル‐５，８‐ジデアザ葉酸；２‐クロロ‐２’‐アラビノ‐フルオロ‐２’‐デオキシアデノシン；２‐クロロ‐２’‐デオキシアデノシン；アニソマイシン；トリコスタチンＡ；ｈＰＲＬ‐Ｇ１２９Ｒ；ＣＥＰ‐７５１；リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）；硫黄マスタード；ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン）；シクロホスファミド；メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）；クロラムブシル；イホスファミド；ブスルファン；Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ニトロソ尿素（ＭＮＵ）；Ｎ、Ｎ’‐Ｂｉｓ（２‐クロロエチル）‐Ｎ‐ニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）；Ｎ‐（２‐クロロエチル）‐Ｎ’‐シクロヘックス（ｃｙｃｌｏｈｅｘ）‐イル‐Ｎ‐ニトロソ尿素（ＣＣＮＵ）；Ｎ‐（２‐クロロエチル）‐Ｎ’‐（トランス‐４‐メチルシクロヘキシル‐Ｎ‐ニトロソ尿素（ＭｅＣＣＮＵ）；Ｎ‐（２‐クロロエチル）‐Ｎ’‐（ジエチル）エチルホスホン酸‐Ｎ‐ニトロソウレア（ホテムスチン）；ストレプトゾトシン；ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；ミトゾロミド；テモゾロマイド；チオテパ；マイトマイシンＣ；ＡＺＱ；アドゼレシン；シスプラチン；カルボプラチン；オルマプラチン；オキサリプラチン；Ｃｌ‐９７３；ＤＷＡ２１１４Ｒ；ＪＭ２１６；ＪＭ３３５；ビス（白金）；トムデックス；アザシチジン；シタラビン；ゲムシタビン；６‐メルカプトプリン；６‐チオグアニン；ヒポキサンチン；テニポシド；９‐アミノカンプトテシン；トポテカン；ＣＰＴ‐ｌｌ；ドキソルビシン；ダウノマイシン；エピルビシン；ダルビシン；ミトキサントロン；ロソキサントロン；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）；アムサクリン；ピラゾロアクリジン；オールトランスレチノール；１４‐ヒドロキシレトロレチノール；オールトランスレチノイン酸；Ｎ‐（４‐ヒドロキシフェニル）レチナミド；１３‐シス‐レチノイン酸；３‐メチルＴＴＮＥＢ；９‐シス‐レチノイン酸；フルダラビン（２‐Ｆ‐アラ‐ＡＭＰ）；および２‐クロロデオキシアデノシン（２‐Ｃｄａ）。その他の抗癌剤として、非限定的に、薬学的組成物中の薬学的に許容される担体または希釈剤とともに、抗増殖剤（例えば、ピリトレキシムイソチオネート）、抗前立腺肥大薬（例えばシトグルシド）、良性前立腺過形成治療薬（例えばタムスロシン塩酸塩）、前立腺成長因子阻害剤（例えばペントモン）、および放射性薬剤：フィブリノゲン１１２５；フルデオキシグルコースＦ１８；フルオロドパＦ１８；インスリンＩ１２５；インスリンＩ１３１；イオベングアンＩ１２３；イオジパミドナトリウムＩ１３１；ヨードアンチピリンＩ１３１；ヨードコレステロールＩ１３１；ヨウ化馬尿酸ナトリウムＩ１２３；ヨウ化馬尿酸ナトリウムＩ１２５；ヨウ化馬尿酸ナトリウムＩ１３１；ヨードピラセトＩ１２５；ヨードピラセトＩ１３１；イオフェタミン塩酸塩Ｉ１２３；イオメチンＩ１２５；イオメチンＩ１３１；イオタラム酸ナトリウムＩ１２５；イオタラム酸ナトリウムＩ１３１；イオチロシン（Ｉｏｔｙｒｏｓｉｎｅ）Ｉ１３１；リオチロニンＩ１２５；リオチロニンＩ１３１；メリソプロール酢酸Ｈｇ１９７；メリソプロール酢酸Ｈｇ２０３；メリソプロールＨｇ１９７；セレノメチオニンＳｅ７５；テクネチウムＴｃ９９ｍ三硫化アンチモンコロイド；テクネチウムＴｃ９９ｍビシサート；テクネチウムＴｃ９９ｍジソフェニン；テクネチウムＴｃ９９ｍエチドロン酸；テクネチウムＴｃ９９ｍエキサメタジム；テクネチウムＴｃ９９ｍフリホスミン；テクネチウムＴｃ９９ｍグルセプト酸；テクネチウムＴｃ９９ｍリドフェニン；テクネチウムＴｃ９９ｍメブロフェニン；テクネチウムＴｃ９９ｍメドロン酸；テクネチウムＴｃ９９ｍメドロン酸ジナトリウム；テクネチウムＴｃ９９ｍメルチアジド；テクネチウムＴｃ９９ｍオキシドロネート；テクネチウムＴｃ９９ｍペンテト酸；テクネチウムＴｃ９９ｍペンテト酸カルシウム三ナトリウム；テクネチウムＴｃ９９ｍセスタミビ；テクネチウムＴｃ９９ｍシボロキシム（Ｓｉｂｏｒｏｘｉｍｅ）；テクネチウムＴｃ９９ｍサクシマー；テクネチウムＴｃ９９ｍイオウコロイド；テクネチウムＴｃ９９ｍテボロキシム；テクネチウムＴｃ９９ｍテトロホスミン；テクネチウムＴｃ９９ｍチアジド；サイロキシンＩ１２５；サイロキシンＩ１３１；トルボビドンＩ１３１；トリオレインＩ１２５；およびトリオレインＩ１３１）が挙げられる。
【０１０９】
追加の抗癌剤として、非限定的に、抗癌性の効力増強剤：三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリイミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環系抗うつ薬（例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）；Ｃａ＋＋拮抗薬（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）；カルモジュリン阻害剤（例えば、プレニラミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン）；アンホテリシンＢ；トリパラノール類似体（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈薬（例えば、キニジン）；降圧薬（例えば、レセルピン）；チオール枯渇剤（例えば、ブチオニンおよびスルホキシイミン）およびクレモホールＥＬのような多剤耐性還元剤が挙げられる。その他の抗癌剤として、非限定的に、アノナセオスアセトゲニン；アシマイシン（ａｓｉｍｉｃｉｎ）；ロリニアスタチン（ｒｏｌｌｉｎｉａｓｔａｔｉｎ）；グアナコン（ｇｕａｎａｃｏｎｅ）、スクアモシン（ｓｑｕａｍｏｃｉｎ）、ブラタシン；スクアモタシン（ｓｑｕａｍｏｔａｃｉｎ）；タキサン；パクリタキセル；ゲムシタビン；メトトレキサートＦＲ‐９００４８２；ＦＫ‐９７３；ＦＲ‐６６９７９；ＦＫ‐３１７；５‐ＦＵ；ＦＵＤＲ；ＦｄＵＭＰ；ヒドロキシ尿素；ドセタキセル；ディスコデルモライド；エポシロン；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；メタパック（ｍｅｔａ‐ｐａｃ）；イリノテカン；ＳＮ‐３８；１０‐ＯＨカンプト；トポテカン；エトポシド；アドリアマイシン；フラボピリドール；Ｃｉｓ‐Ｐｔ；カルボ‐Ｐｔ；ブレオマイシン；マイトマイシンＣ；ミトラマイシン；カペシタビン；シタラビン；２‐Ｃｌ‐２’デオキシアデノシン；フルダラビン‐ＰＯ４；ミトキサントロン；ミトゾロミド；ペントスタチン；およびトムデックスが挙げられる。特に好ましい抗癌剤の種類のひとつはタキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）である。もう１つの重要な抗癌剤のカテゴリーは、アノナセオスアセトゲニンである。また、これらの化合物のうちのいずれか１つ以上が、患者において、Ｆ１Ｆ０ＡＴＰ加水分解酵素に関連する疾患（例えば、心筋梗塞症、心室肥大、冠動脈疾患、非Ｑ波心筋梗塞、うっ血性心不全、心不整脈、不安定狭心症、慢性安定狭心症、プリンツメタル狭心症、高血圧症、間欠性跛行、末梢動脈閉塞性疾患、血栓塞栓性卒中の血栓性または血栓塞栓性症状、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、肺塞栓、脳塞栓症、血栓形成傾向、播種性血管内凝固症候群、再狭窄、心房細動、脳室拡張、アテローム硬化性の血管疾患、動脈硬化プラーク破裂、動脈硬化プラーク形成、移植によるアテローム動脈硬化、血管リモデリングアテローム動脈硬化、癌、外科手術、炎症、全身感染、人工表面、心血管インターベンション、不動、薬物療法、妊娠ならびに網膜症、腎障害および神経障害を含む糖尿病合併症）を治療するために用いられてもよい。
【０１１０】
ＩＩＩ．  薬学的組成物、製剤、ならびに例示的な投与経路および用量の検討
企図される様々な薬物および薬学的組成物の例示的な実施形態を以下に提供する。
【０１１１】
Ａ．薬物の調製
本発明の化合物は、細胞死の制御異常、異常な細胞増殖および過剰増殖に伴う様々な状態を治療するための薬物の調製において有用である。
【０１１２】
また該化合物は、該化合物の有効性が既知である、または予測される、その他の疾患を治療するための薬物を調製するためにも有用である。かかる疾患として、非限定的に、自己免疫疾患が挙げられる。本発明の化合物の薬物を調製するための方法および技法は、当該技術分野において周知である。例示的な薬学的製剤および送達経路を以下に記載する。
【０１１３】
当業者は、多くの特定の実施形態を含む、本明細書に記載される化合物のうちのいずれか１つ以上は、標準的な薬学的製造手順を適用することにより調製されることを理解するであろう。かかる薬物は、薬学分野において周知である送達方法を用いて対象に送達され得る。
【０１１４】
Ｂ．例示的な薬学的組成物および製剤
本発明のいくつかの実施形態において、組成物は単独で投与される一方、いくつかの他の実施形態において、組成物は、好ましくは、少なくとも１つの有効成分／薬剤を含む薬学的製剤中に、上記で定義されたように、固体支持体とともに、またあるいは、１つ以上の薬学的に許容される担体および任意で他の治療薬（例えば、米国特許番号第７，２２０，７３９号、７，１４４，８８０号および７，１２５，８６６号、米国特許出願第１１／７９６，０３９号、１１／６６２，１０３号、１１／５９１，３２４号、１１／５８６，０９７号、１１／５８５，４９２号、１１／４４５，０１０号、１１／３２４，４１９号、１１／１７６，７１９号、１１／１１０，２２８号、１０／９３５，３３３号、１０／８８６，４５０号、１０／７９５，５３５号、１０／６３４，１１４号、１０／４２７，２１１号、１０／２１７，８７８号、および０９／７６７，２８３号、および米国特許仮出願第６０／９０６，１６７号、６０／９０６，０１６号、６０／８７８，５１９号、６０／８１２，２７０号、６０／８０２，３９４号、６０／７３２，０４５号、６０／７３０，７１１号、６０／７０４，１０２号、６０／６８６，３４８号、６０／６４１，０４０号、６０／６０７，５９９号、６０／５６５，７８８号、および関連する特許出願に記載されるベンゾジアゼピン化合物）とともに、存在する。各担体は、製剤のその他の成分に適合し、対象に有害ではないという意味で「許容される」べきである。
【０１１５】
企図される製剤は、これらの好適な経口、直腸、経鼻、局所（経皮、口腔および舌下を含む）、膣内、非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）および経肺投与を含む。いくつかの実施形態において、製剤は単位剤形中に都合よく存在し、製薬分野で既知である任意の方法によって調製される。かかる方法は、有効成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に製剤は、有効成分を、液体担体もしくは微粉化した固体担体、または両方と、均一かつ密接に会合させることにより（例えば、混合することにより）、かつ必要に応じて産物を成形することにより調製される。
【０１１６】
経口投与に好適である本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤のような異なる単位として存在してもよく、それぞれが好ましくは、粉末または顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として；または、水中油エマルジョンもしくは油中水エマルジョンとして、所定量の有効成分を含有する。他の実施形態において、有効成分は、巨丸剤、舐剤、またはペースト剤として存在する。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、錠剤は、少なくとも１つの有効成分および任意で１つ以上の補助剤／補助担体を含み、、これらは各薬剤の圧縮または成形することにより調製される。好ましい実施形態において、圧縮錠剤は、任意でに結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、または分散剤と混合させた、粉末または顆粒のように自由に流動する形状の有効成分を、好適な機械内で圧縮することにより調製される。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物（例えば、有効成分）を、好適な機械内で成形することによって作製される。錠剤は、任意でコーティングまたは分割されてもよく、所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、異なる比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、有効成分の徐放、または制御放出が提供されるように処方されてもよい。錠剤は、胃以外の消化器部分で放出されるように、任意で腸溶コーティングとともに提供されてもよい。
【０１１８】
口腔内の局所投与に好適である製剤は、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントの香味基剤中に有効成分を含む薬用ドロップ、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア等の不活性基剤中に有効成分を含む芳香錠、および好適な液体担体中に有効成分を含む口腔洗浄剤を含む。
【０１１９】
本発明に係る局所投与のための薬学的組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、または油剤として任意で処方される。代替の実施形態において、局所製剤は、有効成分と、任意で１つ以上の賦形剤または希釈剤とを含浸させた、包帯または絆創膏のような膏薬または包帯材を含む。好ましい実施形態において、局所製剤は、皮膚または他の患部への有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含む。かかる皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および関連類似体が挙げられる。
【０１２０】
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン‐１，３‐ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびその混合物等、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明のエマルジョンの油相は、公知の様式において公知の成分から構成される。この相は、典型的には単独の乳化剤（エマルジェントとしても公知）を含み、いくつかの実施形態においては、この相は、脂肪もしくは油を伴う、または脂肪と油両方を伴う少なくとも１つの乳化剤の混合物をさらに含むことが望ましい。
【０１２２】
好ましくは、安定剤としての役割を果たすように、親水性乳化剤が親油性乳化剤とともに含まれる。いくつかの実施形態において、油および脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤を伴うまたは伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを形成し、該ろうは、油および／または脂肪とともに、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を形成する。
【０１２３】
本発明の製剤に使用するのに好適なエマルジェントおよび乳化安定剤は、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１２４】
薬学的エマルジョン中で使用されることが多い大抵の油に含まれる活性化合物／薬剤の溶解性は非常に低いため、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の特性（例えば、美容特性）を達成することに基づいている。従って、クリーム剤は、好ましくは、チューブやその他の容器からの漏れを防止するために好適な一貫性を有する、べたつかず、染みにならない、洗浄可能な産物であるべきである。ジイソアジピン酸（ｄｉ−ｉｓｏａｄｉｐａｔｅ）、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２‐エチルヘキシル等の直鎖もしくは分岐鎖の、一塩基性もしくは二塩基性のアルキルエステル、またはクロダモル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ）ＣＡＰとして公知の分岐鎖エステルの混和物が使用されてもよく、最後の３つが好ましいエステルである。必要とされる特性に依存して、これらは単独で使用されても、または組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンのような融点の高い脂肪、またはその他の鉱物油が使用されてもよい。
【０１２５】
目への局所投与に好適な製剤は、好適な担体、特に薬剤の水性媒体に、有効成分を溶解または懸濁させた点眼薬を含む。直腸用の製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する座剤として存在してもよい。膣内投与に好適な製剤は、薬剤の他に当該技術分野で公知である担体等を含有する腟坐剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発砲剤、またはスプレー剤として存在してもよい。経鼻投与に好適な製剤では、担体は、例えば約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉を含む固体であり、鼻から吸い込む様式において、すなわち、散剤の入った容器を鼻に近づけて急速に吸入することにより（例えば、強制吸入）、鼻腔を通して投与される。担体が投与のための液体である、好適なその他の製剤として、非限定的に、鼻腔用スプレー、点鼻薬、またはネブライザーを用いたエアロゾルが挙げられ、薬剤の水性または油性溶液を含む。
【０１２６】
非経口投与に好適な製剤は、製剤を、意図する受け手の血液と等張にする抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および溶質を含有する水性および非水性の等張性無菌注射液；ならびに、懸濁剤および増粘剤と、化合物を血液成分または１つ以上の器官に標的化するように設計されたリポソームまたはその他の微粒子系とを含んでもよい、水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、例えば、アンプルおよびバイアル等、１回用量または複数回用量の密封容器内に存在し／処方され、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用の水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存されてもよい。即席の注射液および懸濁剤は、上記の種の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製されてもよい。
【０１２７】
好ましい単位用量の製剤は、上述のように、薬剤の１日用量または単位、１日の副用量、またはその適切な画分を含有する。
【０１２８】
特に上述した成分の他に、本発明の製剤は、当該製剤の種類に関連する分野において慣用的なその他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適な薬剤は、甘味剤、増粘剤および香味剤等さらなる薬剤を含んでもよいことが理解されるべきである。本発明の薬剤、組成物および方法は、その他の好適な組成物および療法と組み合わせてもよいことも企図される。さらにその他の製剤は、、食品添加物（好適な甘味剤、香味剤、着色剤等）、植物栄養素（例えば、亜麻油）、ミネラル（例えば、Ｃａ、Ｆｅ、Ｋ等）、ビタミン、およびその他の許容される組成物（例えば、共役リノール酸）、増量剤、および安定剤等を任意で含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、非溶媒和形態、または非水性溶液（例えば、エタノール）においてで提供される。類似するベンゾジアゼピン化合物の組成物および方法は米国特許出願第１１／４４５，０１０号に記載されており、参照によりそのすべてが本明細書に組み入れられる。
【０１３０】
Ｃ．例示的な投与経路および用量の検討
例えば、リポソーム中のカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、受容体を介したエンドサイトーシス等、様々な送達システムが公知であり、本発明の治療薬（例えば、上記セクションＩＩに記載される例示的な化合物）を投与するために用いることができる。送達方法には、非限定的に、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、および経口経路が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物を、治療が必要な領域に局所的に投与することが望ましい可能性があり、これは、例えば、限定されることを意図しないが、外科手術中の局所的注入、注射、またはカテーテルを用いて達成することができる。
【０１３１】
同定された薬剤は、標的細胞の病理学的増殖および相関する状態を発症しやすい、またはその危険性がある対象または個体に投与することができる。マウス、ラット、またはヒト患者等の対象に薬剤を投与する場合、薬剤を薬学的に許容される担体に添加し、全身的または局所的に対象に投与することができる。有益に治療され得る患者を同定するために、患者から組織サンプルが除去され、薬剤に対する感受性について細胞が検査される。治療量は経験的に決定され、治療される病態、治療される患者、ならびに薬剤の有効性および細胞傷害性によって変化する。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、インビボ投与は、１回の用量において、治療の過程を通して持続的または断続的に行われる。最も効果的な投与の手段および用量を決定する方法は、当業者には周知であり、治療に用いられる組成物、治療の目的、治療される標的細胞、および治療される対象によって変化する。一回または複数回投与は、治療担当医師によって選択された用量レベルおよびパターンで実行される。
【０１３３】
好適な用量の製剤、および薬剤の投与方法は、当業者によって容易に決定される。好ましくは、化合物は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇで、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載される化合物がその他の薬剤（例えば、感作物質）と併用投与される場合、該薬剤が単独で使用される場合よりも有効量が少ない可能性がある。
【０１３４】
薬学的組成物は、経口的に、鼻腔内に、非経口的に、または吸入療法で投与されてもよく、錠剤、薬用ドロップ、顆粒剤、カプセル剤、丸薬、アンプル、座剤またはエアゾールの形態をとってもよい。またそれらは、水性または非水性の希釈剤、シロップ剤、顆粒剤または散剤中の、有効成分の懸濁液、溶液、およびエマルジョンの形態をとってもよい。本発明の薬剤の他に、薬学的組成物は、その他の薬学的に活性な化合物、または本発明の複数の化合物を含有してもよい。
【０１３５】
より具体的には、本明細書において有効成分とも称される本発明の薬剤は、経口、直腸、経鼻、局所（非限定的に、経皮、エアゾール、口腔および舌下を含む）、膣内、非経口（非限定的に、皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）および経肺を含むが、これらに限定されない任意の好適な経路を介して、治療のために投与されてもよい。また、受け手の状態および年齢、ならびに治療される疾病によって、好ましい経路が変化することが理解されよう。
【０１３６】
理想的には、薬剤は、疾患部位で活性化合物のピーク濃度を達成するために投与されるべきである。これは、例えば、任意で生理食塩水中の薬剤の静脈内注射、または、例えば、有効成分を含有する錠剤、カプセル剤またはシロップ剤としての経口投与によって達成することができる。
【０１３７】
薬剤の望ましい血中濃度は、罹患組織に治療量の有効成分を提供するための持続注入によって維持することができる。個々の治療化合物または薬剤が単独で用いられる場合よりも少ない総用量の各抗ウイルス剤成分を必要とする治療の組み合わせを提供するため、有効な組み合わせが企図され、これにより有害事象が低減される。
【０１３８】
Ｄ．例示的な併用投与経路および用量の検討
本発明は、本明細書に記載される化合物と、１つ以上の追加の活性薬剤との併用投与に関する方法も含む。実際、本発明の化合物を併用投与することにより、従来技術による療法および／または薬学的組成物を増強するための方法を提供することは、本発明のさらなる態様である。併用投与の手順において、薬剤は同時または順次投与されてもよい。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その他の活性薬剤の前に投与される。薬学的製剤および投与様式は、上述したうちのいずれでもよい。また、２つ以上の併用投与される化学薬剤、生物学的薬剤、または放射線は、それぞれ異なる様式または異なる製剤を用いて投与されてもよい。
【０１３９】
併用投与される薬剤は、治療される状態の種類に依存する。例えば、治療される状態が癌である場合、追加の薬剤は化学療法剤または放射線であり得る。治療される状態が自己免疫疾患である場合、追加の薬剤は免疫抑制剤または抗炎症剤であり得る。治療される状態が慢性炎症である場合、追加の薬剤は抗炎症剤である可能性がある。抗癌剤、免疫抑制剤、抗炎症剤等、併用投与される追加の薬剤は、当該技術分野において周知のいずれの薬剤でもよく、非限定的に、現在臨床的に使用されているものを含む。放射線療法の適切な種類および用量の決定も、当該技術分野の技術の範囲内であるか、または比較的容易に決定され得る。
【０１４０】
異常なアポトーシスに関連する様々な状態の治療は、以下の２つの主要因によって制限される：（１）薬物耐性の発生、および（２）公知の治療薬の毒性。ある癌において、例えば、化学物質および放射線治療に対する耐性は、アポトーシスの阻害と関連していることが示されている。治療薬の中には、非特異的なリンパ球毒性、腎毒性および骨髄毒性を含む、有害な副作用を有するものもある。
【０１４１】
本明細書に記載される方法は、これら両方の問題に対応する。治療効果を達成するために用量を増やすことが必要となる場合、薬物耐性は、本明細書に記載される化合物を公知の薬剤と併用投与することによって克服される。本明細書に記載される化合物は、公知の薬剤に対して標的細胞を感作するため（その逆も同様）、治療効果を達成するために必要な薬剤がより少なくなる。
【０１４２】
特許請求される化合物の感作機能は、公知の治療薬の毒性作用に関する問題にも対応する。公知の薬剤が毒性である場合には、すべての症例において、特に、薬物耐性によって必要用量が増加した症例において、投与される用量を制限することが望ましい。特許請求される化合物が公知の薬剤とともに併用投与される場合は、必要とされる用量が低減され、ひいては、有害作用が低減される。さらに、特許請求される化合物は、それ自体、有効であり、かつ大用量において非毒性であるため、公知の毒性治療薬と比べ、これらの化合物を割合として多く併用投与することにより、毒性作用を最小化する一方で、所望の効果を達成することができるであろう。
【０１４３】
ＩＶ．薬物スクリーニング
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物、およびその他の潜在的に有用な化合物は、ＡＴＰ合成酵素複合体のオリゴマイシン感受性付与タンパク質（ＯＳＣＰ）に対する結合親和性についてスクリーニングされる。特に好ましい実施形態において、組換えＯＳＣＰタンパク質に対する結合親和性を測定することにより、本発明の方法における使用のための化合物が選択される。薬剤およびその他の小分子の受容体に対する結合親和性を測定するための、多くの好適なスクリーニングが当該分野において公知である。いくつかの実施形態において、結合親和性スクリーニングは、インビトロ系において行われる。他の実施形態において、これらのスクリーニングは、インビボまたはエクスビボ系において行われる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の投与後に細胞内ＡＴＰレベルを定量することが、当該方法の有効性の指標を提供するが、本発明の好ましい実施形態では、細胞内ＡＴＰまたはｐＨレベルの定量を必要としない。
【０１４４】
追加の実施形態は、企図される特定の方法および本発明の化合物の有効性を測定するために、細胞および／または組織内のスーパーオキシドの（例えば、細胞内の）レベルを測定することを対象とする。この点に関して、当業者は、細胞および／または組織内のスーパーオキシドのレベルを測定するために有用な多くのアッセイおよび方法を理解し、提供することができるであろう。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物のＯＳＣＰとの結合親和性を予測するために、構造に基づく仮想スクリーニング法が企図される。
【０１４６】
ベンゾジアゼピンまたはその他の化合物のＯＳＣＰに対する結合速度または親和性を測定することを可能にする、任意の好適なアッセイを利用してもよい。例として、非限定的に、Ｂｚ‐４２３を用いた競合結合、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、および放射免疫沈降アッセイ（Ｌｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１０９８２［１９９１］）等が挙げられる。表面プラズモン共鳴技術は、金、銀、クロム、またはアルミニウム等、導電性の金属の薄膜でコーティングされた表面に関し、表面プラズモン共鳴角と呼ばれる特定の角度で金属ガラス接触面に入射する光線により、表面プラズモンと呼ばれる電磁波が誘起される。捕捉された高分子の結合に続く、溶液と金属面との間の境界領域の屈折率を調節することで、直接測定することができるか、または、金属面下部から反射される光量を変化させる、ＳＰＲ角度の変化をもたらす。かかる変化は、ＳＰＲデバイス表面に結合する分子の質量およびその他の光学特性に、直接関連し得る。かかる原理に基づくいくつかのバイオセンサシステムが開示されている（例えば、ＷＯ９０／０５３０５を参照）。また、いくつかの市販のＳＰＲバイオセンサも存在する（例えば、スウェーデン、ウプサラのＢｉａＣｏｒｅ）。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、化合物は、細胞培養またはインビボで（例えば、非ヒトまたはヒトである哺乳動物）、ＡＴＰ合成酵素の活性を制御する能力についてスクリーニングされる。非限定的に、細胞増殖アッセイ（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マジソン、および、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、カリフォルニア州ラホーヤより市販されている）および細胞に基づく二量体化アッセイ（例えば、Ｆｕｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２５６：１６７７  ［１９９２］；  Ｃｏｌｏｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６８：１２６１７  ［１９９３］を参照）を含む、任意の好適なアッセイが利用されてもよい。本発明に使用される追加のアッセイフォーマットは、非限定的に、細胞のＡＴＰレベル、および細胞のスーパーオキシドレベルを測定するためのアッセイを含む。
【０１４８】
本発明は、望ましい特性（例えば、結合親和性、活性等）を増大するため、または望ましくない特性（例えば、非特異的反応性、毒性等）を最小化するために、本発明の組成物を修飾および誘導体化する方法も提供する。化学誘導体化の原理は十分理解されている。いくつかの実施形態において、親化合物から誘導体化された子化合物のライブラリを作製するために、反復設計および化学合成アプローチが用いられる。他の実施形態において、ルーチン実験によって結果を確認する前に、コンピュータ内でリガンド受容体相互作用を予測してモデリングするために、論理的設計方法が用いられる。
【０１４９】
Ｖ．治療への応用
ある実施形態において、本発明は、ａ）ｉ．ミトコンドリアを有する標的細胞；およびｉｉ．組成物（例えば、上記セクションＩＩＩに記載される例示的な化合物）を提供する段階；および、ｂ）曝露が細胞死をもたらすような条件下で、標的細胞を組成物に曝露する段階を含む、細胞死を制御するための方法（例えば、治療への応用）を提供する。いくつかの実施形態において、標的細胞においてスーパーオキシドのレベルを増加させる、または細胞のＡＴＰレベルを変化させるように、組成物はミトコンドリアに結合する。本発明の方法は、特定の標的細胞に限定されない。いくつかの実施形態において、標的細胞は、インビトロの細胞、インビボの細胞、エクスビボの細胞、癌細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、および顆粒球からなる群から選択される。本発明は、特定の治療への応用に限定されない。本発明の治療への応用の非限定的な例を、以下のサブセクションに記載する。
【０１５０】
Ａ．一般的な治療への応用
特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、多くの状態（例えば、細胞または組織における壊死および／またはアポトーシスの制御異常によって特徴付けられる疾病、異常な細胞増殖および／または過剰増殖によって特徴付けられる疾病等）のうちのいずれか１つ以上を罹患する患者において、疾患細胞または組織においてミトコンドリアＡＴＰ合成酵素（ミトコンドリアＦ０Ｆ１ＡＴＰアーゼと称される）複合体の活性を調節（例えば、阻害または促進）することにより、治療効果を提供することが企図される。さらに好ましい実施形態において、本発明の組成物は、免疫性／慢性炎症状態（例えば、乾癬）を治療するために用いられることが企図される。またさらに好ましい形態において、本発明の組成物は、機能の低下した（例えば、閉塞した）血管を治療するために、狭窄症の治療とともに用いられることが企図される。
【０１５１】
特定の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、多タンパク質複合体の特定のサブユニットに結合することにより、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体の活性を阻害することが企図される。本発明は、いずれの特定の機構にも、投与される薬剤の作用に関するいずれの理解にも限定されないが、いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体のオリゴマイシン感受性付与タンパク質（ＯＳＣＰ）、ＯＳＣＰ／Ｆ１ジャンクション、またはＦｌサブユニットに結合することが企図される。同様に、本発明の組成物がＯＳＣＰに結合する場合、最初の効果はミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体の全体的な阻害であり、結合による下流への影響は、ＡＴＰまたはｐＨレベルにおける変化、および活性酸素種（例えば、Ｏ２‐）の産生であることが、さらに企図される。さらに他の好ましい実施形態において、本発明は、いずれの特定の機構にも、投与される薬剤の作用に関するいずれの理解にも限定されないが、フリーラジカルの生成が最終的に細胞の死滅をもたらすことが企図される。さらに他の実施形態において、本発明は、いずれの特定の機構にも、投与される薬剤の作用に関するいずれの理解にも限定されないが、本発明の組成物および方法を用いてミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体を阻害することにより、細胞増殖の治療的に有用な阻害が提供されることが企図される。
【０１５２】
従って、本発明において実施される好ましい方法は、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体のオリゴマイシン感受性付与タンパク質（ＯＳＣＰ）部分への結合を介して、疾患細胞または組織においてミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体の活性を調節（例えば、阻害または促進）する本発明の化合物を提供することにより、患者に治療効果を提供することが企図される。重要なのは、ＯＳＣＰ自体、ＯＳＣＰ／Ｆ１ジャンクション、またＦ１サブユニットは、生物学的活性を有さないことである。
【０１５３】
よって、広義には、本発明の好ましい実施形態は、細胞または組織における壊死および／またはアポトーシス過程の制御異常によって特徴付けられる多くの疾患、または、異常な細胞増殖および／または過剰増殖によって特徴付けられる疾患等は、非限定的に、オリゴマイシン感受性付与タンパク質（ＯＳＣＰ）成分への結合によることを含む、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体の活性を調節することにより、治療可能である、という発見を対象とすることが企図される。しかしながら、本発明は、本明細書に明示的に記載される組成物および方法の実施に限定されることを意図するものではない。実際、当業者は、本明細書に具体的に記載されていない多くの追加の化合物が、本明細書に開示されるミトコンドリアＡＴＰ合成酵素を調節する方法における使用に好適であることを理解するであろう。
【０１５４】
そのため本発明は、当該技術分野で現在公知である、または後に開発される、任意の数の好適な化合物が、任意で本発明の方法に使用できることを特に企図する。例えば、オリゴマイシン、オサマイシン（ｏｓｓａｍｙｃｉｎ）、サイトバリシン（ｃｙｔｏｖａｒｉｃｉｎ）、アポトリジン（ａｐｏｐｔｏｌｉｄｉｎ）、バフィロマイシン、リスベラトロール、ピセタノール、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）等を含むがこれらに限定されない化合物は、本発明の方法において使用される。しかしながら、本発明は、上記で特定した方法または化合物に限定されることを意図するものではない。一実施形態において、本発明の方法において潜在的に有用である化合物は、科学文献に記載された好適な化合物から選択されてもよい（例えば、Ｋ．Ｂ．  Ｗａｌｌａｃｅ  ａｎｄ  Ａ．  Ａ．  Ｓｔａｒｋｏｖ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  ４０：３５３−３８８  ［２０００］；  Ａ．Ｒ．  Ｓｏｌｏｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  ９７（２６）：  １４７６６−１４７７１  ［２０００］を参照）。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本発明の方法において潜在的に有用である化合物は、有効性について、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＣＩ‐６０）の癌細胞株に対してスクリーニングされる（例えば、Ａ．  Ｍｏｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，  ８３：７５７−７６６  ［１９９１］；  ａｎｄ  Ｋ．Ｄ．  Ｐａｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，  ８１  ：１０８８−１０９２  ［１９８９］を参照）。追加の好適なスクリーニング（例えば、自己免疫疾患モデル等）は、当該技術分野の範囲内である。
【０１５６】
薬学的化合物および製剤を調製する当業者は、本明細書に開示される方法において使用するための任意の化合物を選択する場合に、適合性の検討は、非限定的に、特定の化合物の毒性、安全性、有効性、入手可能性、およびコストを含むことを理解するであろう。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、本発明の化合物、および、例えば、治療薬（例えば、抗アテローム硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、降圧剤、カリウムチャネル開口薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、血栓溶解促進剤、フィブリノゲン拮抗薬、利尿剤、ＡＴＰアーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、抗酸化剤、血管新生調節薬、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体調節薬、経口避妊薬、肥満抑制薬、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流症薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣薬、抗感染症薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル治療法、および虚血プレコンディショニングおよび／または心筋気絶の模倣薬、および抗糖尿病薬）を含む。降圧剤として、非限定的に、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ‐１受容体拮抗薬、ＥＴ受容体拮抗薬、ＥＴ／ＡＩＩ二重受容体拮抗薬、およびバソペプチダーゼ阻害剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２拮抗薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、およびアスピリンから選択される抗血小板薬が挙げられる。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、患者においてミトコンドリアＦ１Ｆ０ＡＴＰ加水分解酵素に関連する疾患（例えば、心筋梗塞、心室肥大、冠動脈疾患、非Ｑ波心筋梗塞、うっ血性心不全、心不整脈、不安定狭心症、慢性安定狭心症、プリンツメタル狭心症、高血圧症、間欠性跛行、末梢動脈閉塞性疾患、血栓塞栓性卒中の血栓性または血栓塞栓性症状、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、肺塞栓、脳塞栓、血栓形成傾向、播種性血管内凝固症候群、再狭窄、心房細動、脳室拡張、アテローム硬化性の血管疾患、動脈硬化プラーク破裂、動脈硬化プラーク形成、移植によるアテローム動脈硬化、血管リモデリングアテローム動脈硬化、癌、外科手術、炎症、全身感染、人工表面、心血管インターベンション、不動、薬物療法、妊娠および胎児死亡、ならびに網膜症、腎障害および神経障害を含む糖尿病合併症）を治療するのに有用である。
【０１５９】
Ｂ．免疫疾患、自己免疫疾患、および慢性炎症疾患の治療への応用
免疫疾患および慢性炎症疾患は、細胞増殖制御および／または細胞アポトーシス制御の機能不全に起因することが多い。ミトコンドリアは、細胞アポトーシスの制御および実行において重要な役割を果たす。ミトコンドリア膜透過性遷移孔（ＭＰＴＰ）は、ミトコンドリアの内膜と外膜とを貫通する細孔であり、アポトーシス促進性粒子の制御において機能を果たす。一時的なＭＰＴＰの開口が、ミトコンドリアの膜間スペースからのシトクロムｃおよびアポトーシス誘導因子の放出をもたらし、結果として細胞アポトーシスが起こる。
【０１６０】
オリゴマイシン感受性付与タンパク質（ＯＳＣＰ）は、Ｆ０Ｆ１ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素／ＡＴＰアーゼのサブユニットであり、ミトコンドリア膜の酵素のＦ０セクターにおけるプロトン勾配の共役において機能する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物はＯＳＣＰ、ＯＳＣＰ／Ｆ１ジャンクション、またはＦ１サブユニットに結合し、スーパーオキシドおよびシトクロムｃのレベルを増加させ、細胞アポトーシスを増加させて、細胞増殖を阻害することが企図される。アデニンヌクレオチド輸送体（ＡＮＴ）は、３０ｋＤａのタンパク質であり、ミトコンドリア内膜を貫通し、ミトコンドリア透過性遷移孔（ＭＰＴＰ）の中核を成す。チオール酸化またはアルキル化剤は、ＭＰＴＰの強力な活性剤であり、ＡＮＴのマトリックス側にある３つの脱共役システインのうちの１つ以上を修飾することによって作用する。４‐（Ｎ‐（Ｓ‐グルタチオニルアセチル（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｙｌａｃｅｔｙｌ））アミノ）フェニルアルセノオキシドはＡＮＴを阻害する。
【０１６１】
ある実施形態において、本発明は、免疫疾患（例えば、、移植片対宿主病、関節リウマチ、または全身性エリテマトーデス）、過剰増殖性疾患（例えば、癌）、または慢性炎症疾患（例えば、喘息または乾癬）を治療するための方法を提供する。ある実施形態において、癌は、骨髄腫、膀胱癌、または腎癌である。
【０１６２】
Ｃ．表皮過形成の治療
表皮の著しい肥厚をもたらし、肥厚した皮膚の脱落を伴う表皮過形成（例えば、過剰な角化細胞の増殖）は、乾癬（例えば、Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＧＣ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８４）  Ｊ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １１：  ９３７−９４７；  Ｆｒｙ  Ｌ．  （１９８８），  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １１９：４４５−４６１を参照；各々参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）のような疾患の特徴であり、また生理的条件下（例えば、傷の回復中）においても発生する。
【０１６３】
オールトランスレチノイン酸（ＲＡ）またはその前駆物質を用いた皮膚の局所的治療では、オールトランスレチノール（ＲＯＬ）も、表皮過形成をもたらす（例えば、Ｖａｒａｎｉ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００１）  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １１７：１３３５−１３４１；参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。根底にある病因は異なるが、これらの過形成の全てに共通して、増殖している角化細胞において上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体が活性化されている（例えば、Ｖａｒａｎｉ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００１）  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １１７：１３３５−１３４１；  Ｂａｋｅｒ  ＢＳ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９２）  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １２６：１０５−１１０；  Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ＡＢ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８８）  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １６７：６７０−６７５；  Ｅｌｄｅｒ  ＪＴ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４３：８１１−８１４；  Ｐｉｅｐｋｏｒｎ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９８）  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １１１  ：７１５−７２１；  Ｐｉｅｐｋｏｒｎ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３）  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ２７：２７；  Ｃｏｏｋ  ＰＷ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９２）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５２：３２２４−３２２７を参照；各々参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。正常な上皮増殖は、過形成性の増殖としてのＥＧＦ受容体の機能に依存しないようである（例えば、Ｖａｒａｎｉ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００１）  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １１７：１３３５−１３４１；  Ｖａｒａｎｉ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９８）  Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ６６：２５３−２５９を参照；各々参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。同様に、無傷の皮膚における真皮の機能も、ＥＧＦ受容体の機能に依存しない（例えば、Ｖａｒａｎｉ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００１）  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １１７：１３３５−１３４１を参照；参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。
【０１６４】
過形成性の上皮増殖の制御におけるＥＧＦ受容体の中心的な役割により、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼは、抗増殖剤に対する標的となる。同様に、この受容体の下流で結合する一連のシグナリング分子は、角化細胞の増殖を妨害することができる追加的な点である。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のカスケードは、ＥＧＦ受容体によって活性化される（例えば、Ｍａｒｑｕｅｓ，  Ｓ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３００，  １０２６−１０３５を参照；参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。過剰増殖する表皮において（正常な表皮においてではないが）、細胞外シグナル制御キナーゼ１／２（Ｅｒｋ１／２）は、基底および基底上角化細胞において活性化され、表皮の過剰増殖の原因となる（例えば、Ｈａａｓｅ，  Ｉ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００１）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０８，  ５２７−５３６；  Ｔａｋａｈａｓｈｉ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ  ３０，  ９４−９９を参照；各々参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。培養モデルにおいて、ＥＧＦ受容体を介した角化細胞の増殖制御は、ＭＡＰＫ活性の増加をもたらす。角化細胞では、増殖因子によって刺激されたＭＡＰＫ活性もインテグリンの結合に依存しており、インテグリンに結合する細胞外マトリックス分子は、独立してＭＡＰＫを活性化し、角化細胞の増殖を増加させることができる（例えば、Ｈａａｓｅ，  Ｉ．，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００１）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０８，  ５２７−５３６を参照；参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。線維芽細胞を含むその他の皮膚細胞の増殖はＥｒｋ１／２活性に依存することは少なく、Ｅｒｋの阻害は、表皮過形成に対する潜在的な有用性に関して主な化合物を評価するための、潜在的に有用な特徴となっている。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表皮過形成の治療に有用であることが企図される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物（例えば、Ｂｚ‐４２３）は、乾癬の治療に有用であることが企図される。乾癬は、一般的かつ慢性の表皮過形成である。尋常性乾癬は、最も一般的な種類の乾癬であり、銀色がかった鱗屑で覆われた紅色皮膚および炎症によって特徴付けられる。痒みまたは火照りを伴う円形から楕円形の紅色斑が、典型的な尋常性乾癬である。斑は、通常、腕、脚、体幹、または頭皮に見られるが、皮膚のどの場所にも見られる可能性がある。最も典型的な領域は膝および肘である。乾癬は、伝染性ではないが、遺伝する可能性がある。喫煙、日光に対する曝露、アルコール中毒、およびＨＩＶ感染等の環境要因が、どれくらい頻繁に乾癬が起こるか、どのくらい紅斑が続くかに影響を与える可能性がある。
【０１６７】
乾癬の治療は局所的なステロイド、コールタール、角質溶解薬、ビタミンＤ３類似体、および局所レチノイドを含む。局所ステロイドは、斑の形成を減少させるために用いられる薬剤である。局所ステロイド剤は、抗炎症効果があり、様々な著しい代謝活性を引き起こす可能性がある。また、局所ステロイド剤は、様々な刺激に対して体の免疫応答を調節する。局所ステロイド剤の例として、非限定的に、トリアムシノロンアセトニド（Ａｒｔｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｋｅｎａｌｏｇ）０．１％クリーム剤、およびベタメタゾンプロピオン酸エステル（ジプロリン（Ｄｉｐｒｏｌｅｎｅ）、ジプロソン（Ｄｉｐｒｏｓｏｎｅ））０．０５％クリーム剤が挙げられる。コールタールも、広範な発症領域に使用するようシャンプーまたはローションに入った、店頭で入手可能な安価な治療薬である。コールタールは、有毛部において特に有用である。コールタールの例はコールタール２〜１０％（ＤＨＳ  Ｔａｒ、Ｄｏｃｔａｒ、Ｔｈｅｒａｐｌｅｘ  Ｔ）の鎮痒薬を含む。角質溶解薬は、鱗屑を除去し、皮膚を滑らかにして、角質増殖を治療するために用いられる。角質溶解薬の例はアントラリン０．１〜１％（Ｄｒｉｔｈｏｃｒｅｍｅ、Ａｎｔｈｒａ‐Ｄｅｒｍ）である。ビタミンＤ３類似体は、以前の治療薬に対する耐性を持つ病変を有する患者に、または、皮膚の菲薄化が美容上の問題をもたらす、顔や露出領域の病変を有する患者に使用される。ビタミンＤ３類似体の例は、カルシポトリエン（Ｄｏｖｏｎｅｘ）である。局所レチノイドは、濾胞性上皮細胞の粘着性を増加し、有糸分裂の活性を刺激して、濾胞性上皮細胞のターンオーバーをもたらす薬剤である。局所レチノイドの例には、非限定的に、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ‐Ａ、Ａｖｉｔａ）、およびタザロテン（Ｔａｚｏｒａｃ）が挙げられる。
【０１６８】
アメリカ合衆国のおよそ１〜２％、すなわち５５０万人の人々が尋常性乾癬を罹患している。尋常性乾癬を罹患する人々の最大３０％が、乾癬性関節炎も罹患している。乾癬性関節炎を罹患する個体は、関節に炎症があり、その他の関節炎症状が認められる可能性がある。時に尋常性乾癬は、膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症のような、より重症な疾患へと移行する可能性がある。膿疱性乾癬では、皮膚の紅くなった部分に膿を含む水疱ができる。乾癬性紅皮症では、広範囲に広がる紅色で鱗屑を伴う皮膚が典型的であり、痒みおよび痛みを伴う可能性がある。本発明は、非限定的に、滴状乾癬、爪乾癬、逆乾癬（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、および頭皮乾癬を含む、さらなる種類の乾癬の治療において有用である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、色素疾患（例えば、白皮症、黒皮症、および白斑）の治療において有用である。本発明は、色素疾患の治療のための、特定の機構に限定されるものではない。いくつかの実施形態において、色素疾患は、本発明の化合物によりＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを標的にすることで治療される。さらなる実施形態において、色素疾患は、本発明の化合物によってチロシナーゼの経路を変更することによって治療される。さらなる実施形態において、色素疾患は、本発明の化合物によって、プロヒビチン（ｐｒｏｈｉｂｉｔｉｎ）を標的にすることにより治療される。
【０１７０】
Ｄ．狭窄症の治療
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、機能の低下した（例えば、閉塞した）血管を治療するために、狭窄症の治療とともに用いられる。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、機能の低下した心血管を治療するために、狭窄症の治療とともに用いられる。
【０１７１】
血管狭窄症は、血管（例えば、大動脈弁）が狭くなると発生する状態である。例えば、大動脈弁狭窄症は、心臓の左下の部屋（左心室）と、大動脈と呼ばれる主要な血管との間の弁が狭くなると発症する心臓疾患である。この狭まり（例えば、狭窄）により、血液が全身へと流出するためには、血管の空間が小さすぎる状態となる。普通、左心室は、大動脈を介して酸素を豊富に含んだ血液を体へと送り出し、その後血液は、枝分かれした動脈系を通って体中へと送り出される。心臓が血液を送り出すと、大動脈弁の３つの組織弁または弁尖が一方向に開き、血液を心室から大動脈へと流出させる。血液が弁から漏れて逆流しないように、心拍と心拍の間に、組織弁が閉じて密閉状態を作り出す。大動脈弁が損傷すると、それが狭くなり（狭窄する）、心臓自体を含む体中の器官に行き渡る血流が減少する。いったん発症すると、大動脈弁狭窄を罹患する人々の長期的な見通しは芳しくない。大動脈弁狭窄を治療しないでいた人々が心不全の症状を発症した場合、平均余命は３年以下である。
【０１７２】
機能の低下した弁を治療するための方法は、数種類存在する（例えば、バルーン拡張術、アブレーション、粥腫切除術、またはレーザー治療等）。機能の低下した心臓弁の治療法の一種に、血管形成術がある。血管形成術は、狭くなった、または遮断された動脈を広げるために、先端にバルーンのついた管、またはカテーテルを挿入する。バルーンを数回拡張および収縮させることにより、通常、医師は動脈を広げることができる。
【０１７３】
血管形成術または弁拡張術に共通する限界は、再狭窄である。再狭窄は、例えば、バルーン拡張術、アブレーション、粥腫切除術、または動脈のレーザー治療等、動脈の狭窄部位を開こうとする試みが原因で動脈に外傷ができた後に、再び末梢血管または冠動脈が狭くなることである。これらの血管形成手術では、再狭窄は、その境界、血管の位置、病変の長さ、その他多くの形態学的および臨床的変数に依存して、約２０〜５０％の割合で起こる。再狭窄は、血管形成手術が原因で動脈壁にできた傷に対する自然治癒反応であると考えられている。治癒反応は、損傷部位の血栓機構から始まる。治癒過程の複雑な段階の最終結果として、動脈が再び狭窄または閉塞するまで、細胞外マトリックス産生とともに、中膜平滑筋細胞の無制御な移動および増殖である血管内膜の過形成が起こる可能性がある。
【０１７４】
再狭窄を防ぐために、金属製の血管内ステントが、冠動脈または末梢血管に永久的に移植されてきた。ステントは、典型的にはカテーテルによって血管腔に挿入され、動脈壁の疾患部位に接触するように拡張されることで、腔に機械的支持を提供する。しかしながら、かかるステントが留置されていても、再狭窄がなお起こり得ることが分かっている。また、ステント自体が、望ましくない局所的な血栓を引き起こす可能性がある。血栓の問題に対応するために、ステントを留置される人々は、抗凝固剤および抗血小板薬を用いた大規模な全身療法も受けることになる。
【０１７５】
再狭窄の問題に対応するために、内皮細胞が播種されたステントを提供することが提唱されてきた（Ｄｉｃｈｅｋ，  Ｄ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ  Ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｔｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ；  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９８９；  ８０：  １３４７−１３５３）。その実験では、細菌性βガラクトシダーゼまたはヒト組織型プラスミノーゲン活性化因子のいずれかに、レトロウイルス媒介性遺伝子伝達を行ったヒツジ内皮細胞をステンレススチールのステントに播種し、ステントが被覆されるまで成長させた。従って、細胞は血管壁まで送達され、治療タンパク質を提供することができた。国際特許出願第ＷＯ９１／１２７７９号、「Ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ」および国際特許出願第ＷＯ  ９０／１３３３２号、「Ｓｔｅｎｔ  Ｗｉｔｈ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」に記載されるように、ステントを用いて治療物質を血管壁まで提供する、その他の方法も提唱されてきた。それらの出願では、抗血小板薬、抗凝固剤、抗菌薬、抗炎症剤、代謝拮抗剤、およびその他の薬剤を、再狭窄の発生率を低減するためにステント内に供給することができると提唱されている。さらに、一酸化窒素等、その他の血管作動性薬剤が用いられてもよい。
【０１７６】
再狭窄のさらなる原因は、治療された組織の過剰増殖である。いくつかの実施形態において、本発明の抗増殖性が、再狭窄を抑制する。薬剤溶出ステントは、当該技術分野において周知である（例えば、米国特許第５，６９７，９６７号、米国特許第５，５９９，３５２号、および米国特許第５，５９１，２２７号を参照；各々参照により、本明細書に組み入れられる）。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、機能の低下した（例えば、閉塞した）血管の治療において薬剤溶出ステントから溶出される。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、機能の低下した心血管の治療において薬剤溶出ステントから溶出される。
【０１７７】
Ｅ．細菌感染症の治療
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物（例えば、セクションＩＩＩ−例示的な化合物を参照）は、細菌感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、１つより多くの本発明の化合物が、細菌感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生物体における類似体）の活性を、ＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体）のオリゴマイシン感受性付与タンパク質（ＯＳＣＰ）成分／Ｆ１への結合を介して調節（例えば、阻害または促進）することにより、細菌感染症を治療する。本発明は、特定の種類の細菌感染症に限定されるものではない。細菌感染症の例として、非限定的に、炭疽病、細菌性髄膜炎、ブルセラ症、カンピロバクター症、ネコ引っ掻き病、コレラ、ジフテリア、流行性発疹チフス、淋病、膿痂疹-レジオネラ症、ライ病（ハンセン病）、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、類鼻疽症、ＭＲＳＡ感染症、ノカルジア症、百日咳（Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、百日咳（Ｗｈｏｏｐｉｎｇ  Ｃｏｕｇｈ）、ペスト、肺炎球菌性肺炎、オウム病、Ｑ熱、ロッキー山発疹熱（ＲＭＳＦ）、サルモネラ症、猩紅熱、細菌性赤痢、梅毒、破傷風、トラコーマ、結核、野兎病、腸チフス、発疹チフスおよび尿路感染症が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つの追加的な薬剤とともに、細菌感染症を治療する目的で併用投与される。細菌感染症を治療するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、セファロスポリン、マクロライド、ペニシリン、キノロン、スルホンアミドおよび関連化合物、テトラサイクリンが挙げられる。
【０１７８】
Ｆ．ウイルス感染症の治療
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物（例えば、セクションＩＩＩ−例示的な化合物を参照）は、ウイルス感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、１つより多くの本発明の化合物が、ウイルス感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生物体における類似体）の活性を、ＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体）のオリゴマイシン感受性付与タンパク質（ＯＳＣＰ）成分／Ｆ１への結合を介して調節（例えば、阻害または促進）することにより、ウイルス感染症を治療する。本発明は、特定の種類のウイルス感染症に限定されるものではない。ウイルス感染症の例として、非限定的に、エイズ、エイズ関連症候群、水疱瘡（水痘）、風邪、サイトメガロウイルス感染症、コロラドダニ熱、デング熱、エボラ出血熱、流行性耳下腺炎、手足口病、肝炎、単純疱疹、帯状疱疹、ＨＰＶ、インフルエンザ（流感）、ラッサ熱、麻疹、マールブルグウイルス出血熱、伝染性単核球症、おたふく風邪、灰白脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、狂犬病、風疹、ＳＡＲＳ、天然痘（痘瘡）、ウイルス性脳炎、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性髄膜炎、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、および黄熱病が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つの追加的な薬剤とともに、ウイルス感染症を治療する目的で併用投与される。ウイルス感染症を治療するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、ガンシクロビル、インターフェロン‐α‐２ｂ、アシクロビル、ファムシクロビル、およびバラシクロビルが挙げられる。
【０１７９】
Ｇ．真菌感染症の治療
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物（例えば、セクションＩＩＩ−例示的な化合物を参照）は、真菌感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、１つより多くの本発明の化合物が、真菌感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生物体における類似体）の活性を、ＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体）のオリゴマイシン感受性付与タンパク質（ＯＳＣＰ）成分／Ｆ１への結合を介して調節（例えば、阻害または促進）することにより、真菌感染症を治療する。本発明は、特定の種類の真菌感染症に限定されるものではない。真菌感染症の例として、非限定的に、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、足白癬が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つの追加的な薬剤とともに、真菌感染症を治療する目的で併用投与される。真菌感染症を治療するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、ベタメタゾン、ブテナフィン、シクロピロクス、クリオキノール、ヒドロコルチゾン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ニスタチン、トリアムシノロン、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、トルナフタート、およびボリコナゾールが挙げられる。
【０１８０】
Ｈ．寄生虫感染症の治療
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物（例えば、セクションＩＩＩ−例示的な化合物を参照）は、寄生虫感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、１つより多くの本発明の化合物が、寄生虫感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生物体における類似体）の活性を、ＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体）のオリゴマイシン感受性付与タンパク質（ＯＳＣＰ）成分／Ｆ１への結合を介して調節（例えば、阻害または促進）することにより、寄生虫感染症を治療する。本発明は、特定の種類の寄生虫感染症に限定されるものではない。寄生虫感染症の例として、非限定的に、アフリカトリパノソーマ症、アメーバ症、回虫症、バベシア症、シャーガス病、肝吸虫症、クリプトスポリジウム症、嚢虫症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エキノコックス症、蟯虫症、肝蛭症、肥大吸虫症、フィラリア症、自由生活性アメーバ感染症、ジアルジア症、顎口虫症、膜様条虫症、イソスポーラ症、カラアザール、リーシュマニア症、マラリア、横川吸虫症、ハエ幼虫症、オンコセルカ症、シラミ寄生症、蟯虫感染、疥癬、住血吸虫症、条虫症、トキソカラ症、トキソプラズマ症、旋毛虫症（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌｏｓｉｓ）、旋毛虫病（Ｔｒｉｃｈｉｎｏｓｉｓ）、鞭虫症、およびトリパノソーマ症が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つの追加的な薬剤とともに、寄生虫感染症を治療する目的で併用投与される。寄生虫感染症を治療するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、駆虫薬（例えば、アルベンダゾール（アルベンザ）、メベンダゾール（ベルモックス）、ニクロサミド（ニクロシド（Ｎｉｃｌｏｃｉｄｅ））、オキサムニキン（バンシル）、プラジカンテル（ビルトリシド）、ピランテル（アンチミント）、ピランテルパモ酸塩（アンチミント）、チアベンダゾール（ミンテゾール）、ビチオノール、イベルメクチン、およびジエチルカルバマジンクエン酸塩が挙げられる。
【０１８１】
Ｉ．プリオン感染症の治療
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物（例えば、セクションＩＩＩ−例示的な化合物を参照）は、プリオン感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、１つより多くの本発明の化合物が、プリオン感染症を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体またはミトコンドリアを持たない生物体における類似体）の活性を、ＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体）のオリゴマイシン感受性付与タンパク質（ＯＳＣＰ）成分／Ｆ１への結合を介して調節（例えば、阻害または促進）することにより、プリオン感染症を治療する。本発明は、特定の種類のプリオン感染症に限定されるものではない。プリオン感染症の例として、非限定的に、伝達性海綿状脳症、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルトヤコブ病、およびクールー病が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つの追加的な薬剤とともに、プリオン感染症を治療する目的で併用投与される。プリオン感染症を治療するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、コンゴーレッドおよびその類似体、アントラサイクリン、アンホテリシンＢおよびその類似体、硫酸化ポリアニオン、およびテトラピロールが挙げられる。
【０１８２】
Ｊ．異常な血管新生を伴う疾患の治療
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物（例えば、セクションＩＩＩ−例示的な化合物を参照）は、異常な血管新生を伴う疾患を罹患する対象を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、１つより多くの本発明の化合物が、異常な血管新生を伴う疾患細胞または組織内のＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体）の活性を、ＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体）のオリゴマイシン感受性付与タンパク質（ＯＳＣＰ）成分／Ｆ１への結合を介して調節する（例えば、阻害または促進）することにより、異常な血管新生を伴う疾患を治療するために用いられる。本発明は、特定の種類の異常な血管新生を伴う疾患に限定されるものではない。異常な血管新生を伴う疾患の例として、非限定的に、癌（例えば、固形腫瘍を伴う癌）、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、アテローム動脈硬化、および関節リウマチが挙げられる。
【０１８３】
異常な血管新生を伴う疾患を治療するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、ダルテパリン、ＡＢＴ‐５１０、ＣＮＧＲＣペプチドＴＮＦα抱合体（ＮＧＲ‐ＴＮＦ）、コンブレタスタチンＡ４ホスフェート、ジメチルキサンテノン酢酸、レナリドマイド、ＬＹ３１７６１５、ＰＰＩ‐２４５８、大豆イソフラボン（ゲニステイン；大豆タンパク質分離株）、クエン酸タモキシフェン、サリドマイド、ＡＤＨ‐１、ＡＧ‐０１３７３６、ＡＭＧ‐７０６、抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＺＤ２１７１、ベイ４３‐９００６、ＧＷ７８６０３４、ＣＨＩＲ‐２６５、ＰＩ‐８８、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＲＡＤ００１、スラミン、ＳＵ１１２４８、ＸＬ１８４、ＺＤ６４７４、ＡＴＮ‐１６１、ＥＭＤ１２１９７４、およびセレコキシブが挙げられる。異常な血管新生を伴う疾患を治療するための追加的な薬剤には、上述の例示的な化合物のセクションに記載される抗癌剤のような抗癌剤を含む。
【０１８４】
Ｋ．血圧の制御
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物（例えば、セクションＩＩＩ−例示的な化合物を参照）は、対象の血圧を制御するために用いられる。いくつかの実施形態において、１つより多くの本発明の化合物が、対象の血圧を制御する（例えば、対象の血圧を所望の範囲内に制御する）ために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物が、疾患細胞または組織内のＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体）の活性を、ＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体）のオリゴマイシン感受性付与タンパク質（ＯＳＣＰ）成分／Ｆ１への結合を介して調節する（例えば、阻害または促進）することにより、血圧を制御するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つの追加的な薬剤とともに、患者の血圧を制御する目的で併用投与される。対象の血圧を制御するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、チアジドおよび関連利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン）、α／βアドレナリン遮断薬（例えば、カルベジロール）、βアドレナリン遮断薬（例えば、ビソプロロール、アテノロール、メトプロロール）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、ホシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ラミプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、およびオルメサルタン）、カルシウムチャネル遮断薬‐非ジヒドロピリジン（例えば、ジルチアゼム、およびベラパミル）、カルシウムチャネル遮断薬‐ジヒドロピリジン（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、フェロジピン）、血管拡張薬‐末梢性（例えば、ヒドララジン）、アルドステロン拮抗薬（例えば、スピロノラクトン）が挙げられる
【０１８５】
Ｌ．ＨＤＬ／ＬＤＬ制御
いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物（例えば、セクションＩＩＩ−例示的な化合物を参照）は、対象のＨＤＬ／ＬＤＬレベルを制御するために用いられる。いくつかの実施形態において、１つより多くの本発明の化合物が、対象のＨＤＬ／ＬＤＬレベルを制御（例えば、対象のＬＤＬレベルを低下させる、対象のＨＤＬレベルを上昇させる）して治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、疾患細胞または組織内のＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体）の活性を、ＡＴＰ合成酵素複合体（例えば、ミトコンドリアＡＴＰ合成酵素複合体）のオリゴマイシン感受性付与タンパク質（ＯＳＣＰ）成分／Ｆ１への結合を介して調節する（例えば、阻害または促進）することにより、ＨＤＬ／ＬＤＬを制御する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つの追加的な薬剤とともに、対象のＨＤＬ／ＬＤＬレベルを制御する目的で併用投与される。対象のＨＤＬ／ＬＤＬレベルを制御するための追加的な薬剤の例として、非限定的に、抗高脂血症薬（例えば、ナイアシン、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート）、およびＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、およびロスバスタチン）が挙げられる。
【０１８６】
ＶＩ．ＡＴＰアーゼ阻害剤、および治療的な阻害剤の同定方法
本発明は、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを標的とする化合物を提供する。また本発明は、疾患（例えば、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患）の治療としてＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを標的とする化合物、特に、毒性の低い化合物を提供する。本発明はさらにＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを標的とする化合物を同定する方法を提供する。また、本発明は、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを標的とする化合物の治療への応用を提供する。
【０１８７】
真核細胞内にある大半のＡＴＰは、ミトコンドリアＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼによって合成される（例えば、Ｃ．Ｔ．  Ｇｒｅｇｏｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １３９：３１３−３１８  ［１９８７］；  Ｊ．Ｐ．  Ｐｏｒｔａｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ３２：１１７−１３５  ［１９８７］；  Ｍ．Ｊ．  Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １  ：１４７−  １５３  ［２００１］を参照；各々参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼは、ＡＴＰを合成および加水分解するが、正常な生理的条件では、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼは、ＡＴＰの合成のみを行う（例えば、Ｎａｇｙｖａｒｙ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｅｄｕｃ．  １９９９；  ２７：１９３−  ９９を参照；参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。ミトコンドリアＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼは、Ｆ０、Ｆ１および末梢固定子（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｓｔａｔｏｒ）の、３つの主要なドメインから成る。Ｆ１は、触媒部位を含有する酵素の一部であり、マトリックス内に位置する（例えば、Ｂｏｙｅｒ，  ＰＤ，  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７；  ６６：７１７−４９を参照；参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。このドメインは高度に保存されており、サブユニット組成α３β３γδεを有する。ウシＦ１のランドマークＸ線構造により、α３β３が六角形の円柱を形成しており、円柱の中心にγサブユニットを有することが分かった。Ｆ０は、ミトコンドリア内膜の内側に位置し、プロトンチャネルを含有する。内膜スペースからマトリックス内へのプロトンの転位は、ＡＴＰ合成を開始するためのエネルギーを提供する。末梢固定子は、物理的および機能的にＦ０をＦ１に連結させる、いくつかのタンパク質から成る。固定子はＦ０からＡＴＰ合成を制御する触媒ドメインへの立体構造変化を伝達する（例えば、Ｃｒｏｓｓ  ＲＬ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２０００；  １４５８：２７０−７５を参照；参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。
【０１８８】
Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤は、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼの機構を研究する上で非常に貴重なツールである（例えば、Ｊａｍｅｓ  ＡＭ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ  ２００２；  ９：４７５−８７を参照；参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤は、細胞傷害性であることが多いため、癌およびその他の過剰増殖性疾患の薬剤として研究されてきた。マクロライド（例えば、オリゴマイシンおよびアポトリジン）は、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼの非競合性阻害剤である（例えば、Ｓａｌｏｍｏｎ  ＡＲ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ２０００：９７；１４７６６−７１；Ｓａｌｏｍｏｎ  ＡＲ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２００１；  ８：７１−  ８０を参照；参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。マクロライドは、プロトンがチャネルを流れるのを遮断するＦ０に結合し、その結果、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを阻害する。マクロライドは、強力（例えば、オリゴマイシンについてのＩＣ５０＝１０ｎＭ）であり、［ＡＴＰ］の大幅な減少をもたらす。マクロライド自体は、許容できないほど狭い治療指数を有し、毒性が高い（例えば、げっ歯類におけるオリゴマイシンのＬＤ５０は、０．５ｍｇ／ｋｇで１日２回用量）（例えば、Ｋｒａｍａｒ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｇｅｎｔｓ  ＆  Ａｃｔｉｏｎｓ  １９８４，  １５：６６０−６３を参照；参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。その他のＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼの阻害剤には、Ｆ１においてＯＳＣＰに結合するＢｚ‐４２３が挙げられる（本明細書の他の部分に記載されるように）。Ｂｚ‐４２３はおよそ９μＭのＫiを有する。
【０１８９】
能動的に呼吸する（第３段階呼吸として知られる）細胞において、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを阻害することにより呼吸が妨害され、ミトコンドリアが休眠状態となる（第４段階として知られる）。第４段階では、第３段階と比較してＭＲＣが減少して、複合体ＩＩＩでＯ２のＯ２−への還元を支持する（例えば、Ｎ．  Ｚａｍｚａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １８１  ：１６６１−１６７２  ［１９９５］を参照；参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。例えば、細胞をオリゴマイシンまたはＢｚ‐４２３のいずれかで処理すると、複合体Ｖが妨害された結果として細胞内Ｏ２−が上昇する。オリゴマイシンの場合は、細胞にＡＴＰを補充することで細胞死から保護するが、抗酸化剤では保護されないことから、細胞死はＡＴＰの低下に起因することを示唆している。（例えば、Ｚｈａｎｇ  ＪＧ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ２００１；  ３９３：８７−９６；  ＭｃＣｏｎｋｅｙ  ＤＪ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ＡＴＰ  ｓｗｉｔｃｈ  ｉｎ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｉｎ：  Ｎｉｅｍｉｎｅｎ  Ｌａ，  ｅｄ．  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｐｌｅｎｕｍ，  ２００１：２６５−７７を参照；各々参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。Ｂｚ‐４２３で誘導した細胞死は、抗酸化剤により妨害されるが、細胞にＡＴＰを補充することの影響を受けないことから、Ｂｚ‐４２３がＲＯＳ依存の細胞死反応に関与していることを示唆している（例えば、Ｎ．Ｂ．  Ｂｌａｔｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ２００２，  １１０，  １１２３を参照；参照により、そのすべてが本明細書に組み入れられる）。Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤自体は、毒性（例えば、オリゴマイシン）であるか、または治療的（例えば、Ｂｚ‐４２３）であるかのいずれかである。
【０１９０】
本発明は、治療的なＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤と、毒性のあるＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤を識別する方法を提供する。治療的能力を有するＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、Ｂｚ‐４２３）は、新しい機序の阻害を示す。具体的には、Ｂｚ‐４２３のような有益な特性を有するＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤は、高い基質濃度で酵素‐基質複合体のみに結合し、ｋｃａｔ／Ｋｍ比を変更せず、およそ０．２ｓ−１（例えば、０．０１ｓ−１；０．０５ｓ−１；０．１ｓ−１；０．１５ｓ−１；０．２５ｓ−１；０．３ｓ−１；０．５ｓ−１）の解離速度で酵素‐基質複合体から解離する、非競合的阻害剤である。
【０１９１】
本発明は、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを疾患（例えば、過剰増殖疾患、自己免疫疾患）の治療として標的にする化合物を提供する。具体的には、本発明は、ｋｃａｔ／Ｋｍ比を変更せずに、およそ０．２ｓ−１（例えば、０．０１ｓ−１；０．０５ｓ−１；０．１ｓ−１；０．１５ｓ−１；０．２５ｓ−１；０．３ｓ−１；０．５ｓ−１）の解離速度で酵素‐基質複合体から解離する一方で、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを標的にする化合物を同定する方法を提供する。さらに、本発明は、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを標的とする化合物の治療への応用を提供する。
【０１９２】
Ａ．ＡＴＰアーゼ阻害化合物
本発明は、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを阻害する化合物を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は遊離のＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼには結合しないが、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ‐基質複合体に結合する。化合物は、高い基質濃度で最大の活性を示し、低い基質濃度で最小の活性（例えば、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害）を示す。好ましい実施形態において、化合物はＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼのｋｃａｔ／Ｋｍ比を変更せず、およそ０．２ｓ−１（例えば、０．０１ｓ−１；０．０５ｓ−１；０．１ｓ−１；０．１５ｓ−１；０．２５ｓ−１；０．３ｓ−１；０．５ｓ−１）の解離速度で酵素‐基質複合体から解離する。本発明のＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤の特性は、急性毒性および致死性のＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤であるオリゴマイシンとは対照的である。オリゴマイシンは、遊離するＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼおよびＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ基質複合体の両方に結合し、ｋｃａｔ／Ｋｍ比を変更する、非競合的阻害剤である。本発明のＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤の特性は、酵素‐基質複合体からオリゴマイシンよりも早い速度で解離する。
【０１９３】
ｋｃａｔ／Ｋｍ比を変更することなくＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを阻害する本発明の化合物は、いくつかの実施形態において、本明細書の別の部分に記載される構造を有する。しかしながら、本発明の方法によって治療的な阻害剤として同定されたその他の構造を持つ化合物も、本発明に包含される。
【０１９４】
Ｂ．ＡＴＰアーゼ阻害剤の同定
本発明は、自己免疫疾患の治療において有用な化合物を同定する（例えば、スクリーニング）方法を提供する。本発明は、特定の種類の化合物に限定されるものではない。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、非限定的に、薬学的組成物、小分子、抗体、高分子、合成分子、合成ポリペプチド、合成ポリヌクレオチド、合成核酸、アプタマー、ポリペプチド、核酸、およびポリヌクレオチドを含む。本発明は、自己免疫疾患の治療において有用な化合物を同定する特定の方法に限定されるものではない。好ましい実施形態において、自己免疫疾患の治療において有用な化合物は、ｋｃａｔ／Ｋｍ比率を変更せずに、およそ０．２ｓ−１（例えば、０．０１ｓ−１；０．０５ｓ−１；０．１ｓ−１；０．１５ｓ−１；０．２５ｓ−１；０．３ｓ−１；０．５ｓ−１）の解離速度で酵素‐基質複合体から解離する、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを阻害する能力を有するものとして同定される。
【０１９５】
Ｃ．Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤による治療への応用
ある実施形態において、本発明の例示的な化合物は、特定のＦ１Ｆ０ＡＴＰ加水分解酵素に関連する疾患の治療において有用である可能性がある。Ｆ１Ｆ０ＡＴＰ加水分解酵素に関連する疾患の例として、非限定的に、心筋梗塞症、心室肥大、冠動脈疾患、非Ｑ波心筋梗塞、うっ血性心不全、心不整脈、不安定狭心症、慢性安定狭心症、プリンツメタル狭心症、高血圧症、間欠性跛行、末梢動脈閉塞性疾患、血栓塞栓性卒中の血栓性または血栓塞栓性症状、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、肺塞栓症、脳塞栓症、血栓形成傾向、播種性血管内凝固症候群、再狭窄、心房性細動、脳室拡張、アテローム硬化性の血管疾患、動脈硬化プラーク破裂、動脈硬化プラーク形成、移植によるアテローム動脈硬化、血管リモデリングアテローム動脈硬化、癌、外科手術、炎症、組織感染、人工表面、心血管インターベンション、不動、妊娠および胎児死亡、ならびに網膜症、腎障害および神経障害を含む糖尿病合併症が挙げられる。
【０１９６】
本発明は、疾患（例えば、神経変性疾患、アルツハイマー病、虚血再潅流傷害、神経運動疾患、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性白血病、皮膚Ｔ細胞白血病、自己免疫疾患、癌、固形腫瘍、リンパ腫、および白血病）を治療するための方法を提供する。本発明は、特定の形態の治療に限定されるものではない。好ましい実施形態において、治療は、非限定的に、症状の寛解、症状の予防、疾患の予防、および疾患の寛解を含む。本発明は、インビボ、インビトロ、および／またはエクスビボの設定内で適用可能な自己免疫疾患を治療する方法を提供する。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本発明は、標的細胞を阻害することによって自己免疫疾患を治療する。本発明は、特定の形の、細胞の阻害に限定されるものではない。好ましい実施形態において、細胞の阻害は、非限定的に、細胞成長の予防、細胞増殖の予防、および細胞死を含む。好ましい実施形態において、標的細胞の阻害は、標的細胞を本発明のＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤に接触させることにより達成される。さらなる実施形態において、標的細胞の阻害は、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを本発明のＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤に接触させることにより達成される。本発明は、特定のＦ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤に限定されるものではない。好ましい実施形態において、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤は、ｋｃａｔ／Ｋｍ比を変更せずに、およそ０．２ｓ−１（例えば、０．０１ｓ−１；０．０５ｓ−１；０．１ｓ−１；０．１５ｓ−１；０．２５ｓ−１；０．３ｓ−１；０．５ｓ−１）の解離速度で酵素‐基質複合体から解離する一方で、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを阻害する能力を有する。さらに好ましい実施形態において、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤は、Ｂｚ‐４２３または本明細書に記載されるその他の化合物である。
【０１９８】
本発明は、治療を必要とする対象における標的細胞の病態を選択的に阻害するための方法をさらに提供する。本発明は、標的細胞の病態を阻害する特定の方法に限定されるものではない。好ましい実施形態において、有効量の本発明の化合物を投与することによって、標的細胞の病態が阻害される。本発明は、特定の化合物に限定されるものではない。好ましい実施形態において、化合物は、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼ阻害剤である。さらに好ましい実施形態において、化合物は、ｋｃａｔ／Ｋｍ比を変更せずに、およそ０．２ｓ−１（例えば、０．０１ｓ−１；０．０５ｓ−１；０．１ｓ−１；０．１５ｓ−１；０．２５ｓ−１；０．３ｓ−１；０．５ｓ−１）の解離速度で酵素‐基質複合体から解離する一方で、Ｆ１Ｆ０‐ＡＴＰアーゼを阻害する。
【０１９９】
特定の例示的な化合物の合成および生物活性は、以下の非限定的な実施例において説明される。
【０２００】
実施例１．
本実施例は、以下の化合物の合成を示す。
2009539859.tif 000067
【０２０１】
化合物は、以下の反応スキームに従って合成された。
2009539859.tif 000068
【０２０２】
実施例２．
本発明の特定の化合物は、以下に示す合成スキームを用いて作製できることが企図される。当該技術分野において認識される用語と合致して、「ＰＭＢ‐Ｃｌ」という略語は４‐クロロメチル安息香酸を表す。
【０２０３】
スキーム１
2009539859.tif 000069
【０２０４】
スキーム２
2009539859.tif 000070
【０２０５】
実施例３．
以下の化合物は、Ｂｌａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．１１０：１１２３‐１１３２（２００２）に記載される手順に基づいて、ラモスＢ細胞のアポトーシスを引き起こす能力について検査された。以下の化合物の各々が、ＥＣ５０＜５μＭを有することが見出された。
2009539859.tif 000071
【０２０６】
参照による組み入れ
本明細書において引用されたすべての刊行物および特許文書は、それぞれ個別の刊行物または特許文書が個別に示されるのと同程度に、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２０７】
均等物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において実施されてもよい。従って、上記の実施形態は、本明細書に記載される発明を制限するものではなく、あらゆる面において例示的であるとみなされるべきである。よって、発明の範囲は、上述の記載によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲の内にあるすべての変更は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2009539859.tif 000093
2009539859.tif 000094