(57)【要約】組織、特に、動脈硬化した血管又は管腔又は室のある臓器の傷付いた壁を修復するための再狭窄防止器具が提供される。ある実施例では、本器具が、第１の面及び第２の面を有する構造体を具える。生体活性層が第１の面上に配置され、生体活性層は、その上のある種類の細胞の成長を促進する。再狭窄防止層が、第２の面上に配置され、再狭窄防止層は、その上の別の種類の細胞の成長を抑制する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織を修復させるための再狭窄防止器具であって、
第１の面及び第２の面を有する構造体と、
前記第１の面上に配置され、その上のある種類の細胞の成長を促進する生体活性層と、
前記第２の面上に配置され、その上の別の種類の細胞の成長を抑制する再狭窄防止層と、
を具えることを特徴とする器具。
【請求項２】
前記再狭窄防止層が、タキソール（ｔａｘｏｌ）、薬剤活性のタキソール誘導体、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、薬剤活性のラパマイシン誘導体、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される再狭窄防止剤を有することを特徴とする請求項１に記載の器具。
【請求項３】
前記生体活性層が、官能基の被覆層を具えることを特徴とする請求項１又は２に記載の器具。
【請求項４】
さらに、前記生体活性層が、ペプチドコーティングを具えることを特徴とする請求項３に記載の器具。
【請求項５】
前記構造体が、管状のスリーブを具えることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の器具。
【請求項６】
前記第１の面が、前記スリーブの内面に配置されており、
前記第２の面が、前記スリーブの外面に配置されていることを特徴とする請求項５に記載の器具。
【請求項７】
さらに、前記構造体が、少なくとも部分的に前記スリーブの中に配置可能な拡張可能な支持フレームを具えることを特徴とする請求項５に記載の器具。
【請求項８】
さらに、前記構造体が、前記支持フレームに前記スリーブを固定するよう構成された少なくとも１の固定リングを具えることを特徴とする請求項７に記載の器具。
【請求項９】
前記第２の面が、少なくとも１の固定リングの少なくとも１の面に配置されていることを特徴とする請求項８に記載の器具。
【請求項１０】
前記第１の面が、前記スリーブの内面に配置されていることを特徴とする請求項９に記載の器具。
【請求項１１】
前記再狭窄防止層が、コーティングによって前記第２の面に設けられていることを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項に記載の器具。
【請求項１２】
前記再狭窄防止層が、前記構造体の少なくとも一部にわたって置くことのできるジャケットを具えており、
前記ジャケットが、繊維メッシュ、格子模様、編み地（ｗｅａｖｅ）、開口を有するチューブ、巻き付けたらせん構造又はこれらの任意の組み合わせを具えることを特徴とする請求項１から１１のいずれか１項に記載の器具。
【請求項１３】
前記ジャケットが、前記再狭窄防止剤を有する骨格を具えており、
前記骨格が、ポリマー、金属、ワイヤ、リボン、糸、縫合糸、繊維、又はこれらの組み合わせを具えることを特徴とする請求項１２に記載の器具。
【請求項１４】
前記再狭窄防止層の少なくとも一部が生体分解性であることを特徴とする請求項１から１３のいずれか１項に記載の器具。
【請求項１５】
前記構造体がパッチを具えることを特徴とする請求項１から１４のいずれか１項に記載の器具。
【請求項１６】
平滑筋細胞を有する血管の開通性を保持し易くするための拡張可能な複合器具であって、
前記器具が、内面及び外面を有するスリーブと、
前記スリーブの中に少なくとも部分的に設置可能な拡張可能な管状の支持フレームであって、前記フレームが、血管壁に前記スリーブの前記外面の少なくとも一部を合わせるように、前記血管の中で拡張できる支持フレームと、
前記スリーブの前記外面に設けられた再狭窄防止層であって、前記外面の少なくとも一部が前記血管壁に合わせるように配置された場合に、平滑筋細胞の成長を抑制する再狭窄防止層と、
を具えることを特徴とする器具。
【請求項１７】
前記再狭窄防止層が、タキソール（ｔａｘｏｌ）、薬剤活性のタキソール誘導体、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、薬剤活性のラパマイシン誘導体、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される再狭窄防止剤を有することを特徴とする請求項１６に記載の器具。
【請求項１８】
さらに、前記構造体が、前記支持フレームに前記スリーブを固定するよう構成された少なくとも１の固定リングを具えることを特徴とする請求項１６又は１７に記載の器具。
【請求項１９】
また、前記再狭窄防止層が、前記少なくとも１の固定リングの少なくとも１の面に配置されていることを特徴とする請求項１８に記載の器具。
【請求項２０】
さらに、前記スリーブの前記内面に設けられた生体活性層を具えており、
前記生体活性層が、その上の内皮細胞の成長を促進することを特徴とする請求項１６から１９のいずれか１項に記載の器具。
【請求項２１】
平滑筋細胞を有する血管の開通性を保持し易くさせるための拡張可能な複合器具であって、
前記器具が、内面及び外面を有するスリーブと、
前記スリーブの中に少なくとも部分的に配置し得る拡張可能な管状の支持フレームと、
前記支持フレームに前記スリーブを固定するよう構成された少なくとも１の固定リングであって、前記フレームが、血管壁に前記少なくとも１の固定リングの少なくとも１の面を合わせるように、前記血管の中で拡張できる固定リングと、
前記少なくとも１の固定リングの少なくとも１の面に配置された再狭窄防止層であって、前記少なくとも１の固定リングの少なくとも１の面が前記血管壁に合わせるように置かれた場合に、前記平滑筋細胞の成長を抑制する再狭窄防止層と、
を具えることを特徴とする器具。
【請求項２２】
前記再狭窄防止層が、タキソール（ｔａｘｏｌ）、薬剤活性のタキソール誘導体、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、薬剤活性のラパマイシン誘導体、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される再狭窄防止剤を有することを特徴とする請求項２１に記載の器具。
【請求項２３】
前記再狭窄防止層が、コーティングによって前記少なくとも１の固定リングの少なくとも１の面に設けられていることを特徴とする請求項２１又は２２に記載の器具。
【請求項２４】
前記再狭窄防止層が、再狭窄防止剤及びキャリアを具えており、
前記再狭窄防止剤が、前記再狭窄防止層の５から３０％を具えることを特徴とする請求項２３に記載の器具。
【請求項２５】
前記再狭窄防止層が、再狭窄防止剤及びキャリアを具えており、
前記キャリアが、生体分解性であることを特徴とする請求項２３に記載の器具。
【請求項２６】
前記再狭窄防止層が、前記スリーブの少なくとも一部にわたって置くことのできるジャケットを具えており、
前記ジャケットが、繊維メッシュ、格子模様、編み地（ｗｅａｖｅ）、開口を有するチューブ、巻き付けたらせん構造又はこれらの任意の組み合わせを具えることを特徴とする請求項２１から２５のいずれか１項に記載の器具。
【請求項２７】
前記ジャケットが、前記再狭窄防止剤を有する骨格を具えており、
前記骨格が、ポリマー、金属、ワイヤ、リボン、糸、縫合糸、繊維、又はこれらの組み合わせを具えることを特徴とする請求項２６に記載の器具。
【請求項２８】
さらに、前記スリーブの内面に設けられた生体活性層を具えており、
前記生体活性層が、その上の内皮細胞の成長を促進することを特徴とする請求項２１から２７のいずれか１項に記載の器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
血管系の病気は、多くの場合、体の至るところの血管、特に冠状動脈の内腔に脆い物質を示す。このような物質は、長い間に蓄積して血流を妨げる可能性がある。妨げられた場合、このような材料が、押し除けて塞ぐ可能性があるため、虚血性イベントの原因となる。このような病気を治療するための主要な低侵襲的な方法は、塞栓性の物質を押し除けて傷付ける原因となるのを防ぎながら、機械的に血管を拡げることである。
【背景技術】
【０００２】
２つのタイプの機械的なインプラント、ステント、ステント−グラフトを一般に使用して血管を拡げる。ステントは、罹患した血管を拡げるのに必要な半径方向の強さを具えた送出可能なチューブである。ステントは、一般に、取り除く材料を有しており、一般に「細胞」と称される拡がった領域を形成して、柔軟性を改善してそれらをより軟らかくし、血管系の湾曲に配置し易くする。残りの材料は、血管を再び拡げるために半径方向の強さを有する。しかしながら、細胞により罹患した脆い物質が管腔に押し出され、砕けることによって害になる塞栓の原因となる可能性がある。ステントを使用した治療のための現行の基準は、遠位の別々の保護器具を使用して、塞栓を捕捉して体からそれを取り除くものである。ステント−グラフトは、潜在的な塞栓物質を捕捉するためのポリマーのカバーを所定の位置に有しており、塞栓が初めの段階で取り除かれるのを防ぐ。ポリマーのカバー又はスリーブは、スリーブの内面に内皮細胞を並べ易くする生体活性のコーティングを有しており、ステントグラフトにより血液に適合するライニングを与える。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、経皮的な冠状動脈診療の後の再狭窄が、顕著な臨床的問題であり、血管形成処置又は冠動脈内ステント留置術の後に１５％から３０％発生する。このような再狭窄は、一般に、ステント内への平滑筋細胞の増殖による。これは、冠動脈バイパス形成手術で使用する伏在静脈グラフト内で特に問題がある。このため、血液適合性ライニングを強化しながら再狭窄、特に平滑筋細胞といった細胞の増殖を抑制するステントタイプの器具が望ましい。これらの目的のうち少なくともいくつかが、本発明に適合することとなろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
再狭窄防止器具が組織、特に、動脈硬化した血管又は損傷した管腔の壁又は室のある器官を修復するために提供される。ある実施例では、本器具が、第１の面及び第２の面を有する構造体を具える。生体活性層が第１の面上に配置されており、生体活性層は、その上のある種類の細胞の成長を促進する。再狭窄防止層が第２の面上に配置されており、再狭窄防止層は、その上の別の種類の細胞の成長を抑制する。このように、血管の中にこのような構造体を（第１の面が管腔に面するように）置くことで、内皮細胞の成長といった有益な細胞の成長を促進して、より血液適合性のあるライニングを形成する。同時に、第２の面が、再狭窄をもたらす平滑筋細胞といった望ましくない細胞の内部成長を抑制する。
【０００５】
また、このような再狭窄防止器具を使用して、例を挙げると、ヘルニア、肝管、髄膜、肺の通路、卵円孔開存症、心房中隔欠損症、及び気管支狭窄といった、他の組織を修復できる。例えば、ヘルニアを修復する場合、本器具がヘルニアになった筋層に合わせて置くことのできるパッチの形態を有する。へルニアになった筋層に接触する第１の面は、筋細胞の内部成長といった有益な細胞の成長を促進する。これにより、所定の位置にパッチを保持し易くなる。へルニアになった筋層から離れている第２の面は、接着をもたらす細胞の成長を抑制する。
【０００６】
再狭窄防止層は、望ましくない細胞の分裂、破壊、反発又は接着を防ぐことによって、望ましくない細胞の内部成長を抑制する再狭窄防止剤を有する。様々な薬剤を使用してよい。このような再狭窄防止剤の例として、タキソール（ｔａｘｏｌ）、薬剤活性のタキソール誘導体、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、薬剤活性のラパマイシン誘導体、ｂａｔｉｍａｓｔａｔ（ＢＢ−９４）といった合成マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、サイトカラシンＢといった細胞透過性のマイコトキシン、遺伝子標的の治療薬、Ｒｅｓｔｅｎ−ＮＧ（商標）といったｃ−ｍｙｃ中性的に変化するアンチセンスのオリゴヌクレオチド、ｔｉｒｏｆｉｂａｎといった非ペプチド阻害剤、Ｒｉｚａｂｅｎ（商標）（トラニラスト）といった抗アレルギー薬、ＧｅｎＳｔｅｎｔ（商標）生物製剤といった遺伝子に基づく治療法、ヘパリン、パクリタキセル、及びこれらの任意の組み合わせを有する。一般に、生体活性層は、官能基の被覆層を具える。さらに、ある実施例では、生体活性層が、ペプチドコーティングを具える。これらの層の態様を以下に詳細に説明することとする。
【０００７】
好適な実施例では、再狭窄防止器具が、管状のスリーブを具える構造体を具える。このような実施例では、第１の面が、一般に、スリーブの内面に配置され、第２の面が、スリーブの外面に配置されている。構造体は、さらに、スリーブの中に少なくとも部分的に置くことのできる拡張可能な支持フレームを具える。支持フレームは、血管又は体腔の中に器具を支持するための半径方向の力を与える。このため、構造体が、血管、特に伏在静脈のグラフトにステントするステントグラフトとして機能し、又は構造体を動脈瘤にステントするために使用する。
【０００８】
ある実施例では、構造体が、さらに、支持フレームにスリーブを固定するよう構成された少なくとも１の固定リングを有する。このような実施例では、第２の面を、少なくとも１の固定リングの少なくとも１の面に配置してもよい。さらに、第１の面が、一般に、スリーブの内面に配置されている。単一の固定リングを使用してもよく、又は複数の固定リングを器具に沿って間隔を開けて設置してもよく、器具の柔軟性をより高めることができる。また、リングは、内側の部材のセル（ｃｅｌｌｓ）又は個々のセクションの交互の隙間といった、下に有る拡張可能な支持フレームの特定の部分に合わせることができ、さらに柔軟性を高めることができる。このように、ある実施例では、固定リングが、所定の位置にスリーブを保持すること、再狭窄防止剤を送出すること、といった２つの目的を与える。このため、リングは非常に低い半径方向の強さを有し、より柔軟性のある望ましい器具となる。
【０００９】
再狭窄防止層を様々な方法によって器具の上に設置してもよい。ある実施例では、再狭窄防止層が、コーティングによって第２の面上に設置されている。他の実施例では、再狭窄防止層が、構造体の少なくとも一部の上に置くことのできるジャケットを具える。ジャケットは、例えば、繊維メッシュ、格子模様、編み地（ｗｅａｖｅ）、開口を有するチューブ、巻き付けたらせん構造又はこれらの任意の組み合わせを具えてよい。任意に、ジャケットが、再狭窄防止剤を有する骨格を具えてもよく、骨格が、ポリマー、金属、ワイヤ、リボン、糸、縫合糸、繊維、又はこれらの組み合わせを具える。他の実施例では、構造体が、パッチを具える。
【００１０】
ある実施例では、再狭窄防止器具が、平滑筋細胞を有する血管の開通性を保持し易くするための拡張可能な複合器具を具える。このような実施例では、本器具が、内面及び外面を有するスリーブと、スリーブの中に少なくとも部分的に設置可能な拡張可能な管状の支持フレームとを有する。このフレームは、血管壁にスリーブの外面の少なくとも一部を合わせるように、血管の中で拡張できる。このような実施例では、さらに、本器具が、スリーブの外面上に設けられた再狭窄防止層を有しており、再狭窄防止層が、外面の少なくとも一部が血管壁に合わせられた場合に、平滑筋細胞の成長を抑制する。
【００１１】
さらに、構造体が、支持フレームにスリーブを固定するよう構成された少なくとも１の固定リングを具えてもよい。また、再狭窄防止層が、少なくとも１の固定リングの少なくとも１の面に設けられている。いずれのケースにおいても、本器具は、さらに、スリーブの内面に設けられた生体活性層を具えており、生体活性層が、その上の内皮細胞の成長を促進する。
【００１２】
他の実施例では、拡張可能な複合器具が、内面及び外面を有するスリーブと、スリーブの中に少なくとも部分的に設置可能な拡張可能な管状の支持フレームと、支持フレームにスリーブを固定するよう構成された少なくとも１の固定リングであって、フレームが、血管壁に少なくとも１の固定リングの少なくとも１の面を合わせるように、血管の中で拡張できる固定リングと、少なくとも１の固定リングの少なくとも１の面に配置された再狭窄防止層であって、再狭窄防止層が、少なくとも１の固定リングの少なくとも１の面が血管壁に合わせるように置かれた場合に、平滑筋細胞の成長を抑制する再狭窄防止層とを具える。
【００１３】
ある実施例では、再狭窄防止層が、コーティングによって少なくとも１の固定リングの少なくとも１の面に設けられている。再狭窄防止層は、再狭窄防止剤及びキャリアを具えており、特に、再狭窄防止剤が、再狭窄防止層の５から３０％を具える。そして、ある実施例では、キャリアが、生体分解性である。さらに、再狭窄防止層が、スリーブの少なくとも一部にわたって置くことのできるジャケットを具えてもよく、このジャケットが、繊維メッシュ、格子模様、編み地（ｗｅａｖｅ）、開口を有するチューブ、巻き付けたらせん構造又はこれらの任意の組み合わせを具える。任意に、ジャケットが、再狭窄防止剤を有する骨格を具えてもよく、この骨格が、ポリマー、金属、ワイヤ、リボン、糸、縫合糸、繊維、又はこれらの組み合わせを具える。そしてある実施例では、器具が、さらに、スリーブの内面に設けられた生体活性層を有しており、この生体活性層が、その上の内皮細胞の成長を促進する。
【００１４】
本発明の他の目的及び利点が、添付の図面とともに以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
再狭窄防止器具が組織を修復するために提供される。このような器具は、様々な形式を取ってよい。実施例は、パッチ、シート、チューブ、ポケット、スリーブ、ステント、グラフトステント、及び、特に拡張可能な複合器具を有する。図１Ａ−１Ｂは、パッチ又はシートの形態を有する器具１０の一例を示す。ここで、器具１０は、第１の面４及び第２の面６を有する構造体２を具える。さらに、本器具１０は、第１の面４上に配置された生体活性層１８を具えており、生体活性層１８は、その上のある種の細胞の成長を促進する。さらに、本器具１０は、第２の面６の上に配置された再狭窄防止層２０を有しており、再狭窄防止層が別の種類の細胞がその上に成長するのを抑制する。再狭窄防止層は、後で議論するようにそこから溶出する再狭窄防止剤２１を有する。構造体２及び層４，６は、説明のために別々に示されている。図１Ｂは、図１Ａの器具１０の断面図を与える。
【００１６】
ある実施例では、器具が、さらに、細胞移動を防ぐ不透水層を有する。この不透水層は、少なくとも生体活性層の一部、少なくとも再狭窄防止層の一部及び／又は独立した別々の層を具えてもよい。不透水層は、２〜３例を挙げると、不透水性のｅＰＴＦＥ及びフッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）といった、何らかの適切な材料を具えている。
【００１７】
図１Ａ−図１Ｂの器具１０を様々なアプリケーションに使用してよい。特に、器具１０を使用して、例を挙げると、ヘルニア、肝管、髄膜、肺の通路、卵円孔開存症、心房中隔欠損症、及び気管支狭窄（ｔｒａｃｉａｌ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｓｔｒｉｃｔｕｒｅｓ）を修復する。例えば、ヘルニアを修復する場合には、器具１０をヘルニアの筋層に合わせて置いてよい。生体活性層１８を有する第１の面４は、筋細胞の内部成長といった、有益な細胞の成長を促進するヘルニアの筋層に接触する。これにより、所定の位置にパッチを保持し易くする。再狭窄防止層２０を有する第２の層６は、ヘルニアの筋層から離れており、付着につながる細胞の成長を抑制する。
【００１８】
本器具１０は、以下で詳細に説明する拡張可能な複合器具を含む、他の形態を有してもよい。
【００１９】
拡張可能な複合器具の実施例の概観
図２は、本発明に係る拡張可能な複合器具１０の一実施例を示す。本実施例では、器具１０が拡張可能な管状支持フレーム１２と、支持フレーム１２の上に広がっている拡張可能なスリーブ１４とを有しており、スリーブ１４が内面及び外面（外面を図示する）と、１又はそれ以上の拡張可能なクリップ又は固定リング１６とを有し、固定リング１６により、支持フレーム１２にスリーブ１４を固定し易くなる。
【００２０】
本実施例では、拡張可能なスリーブ１４が、その内面に設けられた生体活性層１８を有する。スリーブの内面１４を処理して、水酸基、酸、又はアミン基といった化学的官能基を具えたスリーブ材を機能的にして、コーティングを付ける。このような処理に続いて、スリーブ１４の内面をさらに処理して、化学的なスペーサ及び／又は生体活性分子を導入する。本器具１０を血管の中に設置すると、このような機能を有するスリーブ１４の内面が血液に触れる。機能を有する面と血液との相互作用により、生体適合層を形成する。このような層は、スリーブ１４の内面に内皮細胞の層を成長し易くする点で効果的であり、正常な血管の内皮細胞のライニングをまねて、器具が器具１０を通って流れる血液細胞に、より適合する。
【００２１】
本実施例では、器具１０が、さらに、スリーブ１４の外面に再狭窄防止層２０を有する。この層２０は、単独又はキャリアと組み合わせて面に付けられた再狭窄防止剤、化合物又は物質から成る。任意に、スリーブ１４の外面を処理して、水酸基、酸、又はアミン基といった化学的な官能基を具えたスリーブ材を機能的にして、層２０を付け易くしてもよい。このようにすれば、器具１０の外面が器具１０と接触する血管壁の中に再狭窄防止剤を放出し、過剰増殖及び血管の再狭窄の危険性を減らす。
【００２２】
このように、スリーブ１４の内面の生体活性層１８及びスリーブ１４の外面の再狭窄防止層２０が組み合わさって、優れた開通性を有する拡張可能な器具１０となる。生体活性層１８は、内部グラフト面での内皮細胞の成長を促進するよう機能し、器具がステントグラフトを通って流れる血液細胞に、より適合する。同時に、再狭窄防止層２０が器具に接触する血管面の中に再狭窄防止剤を放出して、過剰増殖及び血管の再狭窄の危険性を減らす。このように、本器具１０は、血管壁を拘束するよう機能して、その中に血液適合ライニングを形成し、ステントグラフトの設置に起因する機械的な負傷に反応した血管壁の細胞の過剰増殖による再閉塞の危険性を減らす。
【００２３】
本発明に係る拡張可能な複合器具１０は、様々な形態及び特徴の組み合わせを有してよい。このような特徴の例を以下に詳細に説明する。このような特徴を任意に組み合わせてもよいことに留意されたい。
【００２４】
支持フレーム
支持フレーム１２は、様々な形態を有してよい。このフレーム１２は、拡張力の影響下で収縮した小径の状態から半径方向に拡張した状態に拡張可能であり、一般に、従来のステント設置方法に従って血管内に器具を送出及び設置するのに使用する拡張可能なバルーンカテーテルである。
【００２５】
典型的な支持フレーム１２は、１９９９年８月３０日に出願され、２００２年４月１６日に特許となった、米国特許番号第６，３７１，９８０に記載され、参照することにより本書に全体的に盛り込まれているステントを具える。このような支持フレーム１２の一例を、図３に示す。図示するように、フレーム１２は、軸方向に間隔を開けて相互連結具２２によって相互に連結された複数の環状ベルト２３を有する。各ベルト２３は、円周方向に間隔を開けた複数の細長い支柱２４を具える。相互連結具２２は、支柱２４の端部に隣接して環状ベルト２１と連結する。相互連結具２２は、円周方向に間隔を開けた位置に配置され、軸方向に曲がるとともに、ステントが拡張する場合に円周方向に支持する。好適な実施例では、相互連結具２２は、正弦曲線又はヘビのように曲がりくねった形状であり、拡張し易くすることができる。
【００２６】
また、図３のフレーム１２は、２つのエンドベルト２６を有する。また、エンドベルト２６は、相互連結具２２によって残りのベルト２３に接続されている。各エンドベルト２６は、円周方向に間隔を開けた複数の細長い支柱２８を有する。相互連結具２２により、ベルト２３及びエンドベルト２６が、ベルト２３とエンドベルト２６との間で軸方向に曲がることができるとともに、軸に沿って拡張できる。このように、図３に示す構造を具え、５セットの相互連結部品２２を具えた４つのベルト２３及び２つのエンドベルト２６が設けられている。ベルト及び相互連結部品の数を、所望のフレーム１２の長さに応じて変えてもよい。
【００２７】
フレーム１２を、所望のパターン形状を有するチューブ又は、レーザカット又は化学エッチングといったものによるカットしたチューブで形成してよい。代替的に、例えば、レーザカット又は化学エッチングした後に管状にフラットシートを圧延し、例えば溶接によって端部を結合することで、所望のパターンをフラットシートの外に形成してよい。さらに、材料又は型にパターンをエッチングし、化学気相蒸着等によりパターンにステント材料を被覆することにより、フレーム１２を形成してよい。本発明に係るステントを製造するための当技術分野で既知の他の適切な製造方法を採用してもよい。
【００２８】
フレーム１２は、プラスチック、金属又は他の材料を具えてもよく、多数の構成を示してもよい。例としてのプラスチックは、ポリウレタン及びポリカーボネートを有する。例としての金属は、特に、ステンレス鋼、チタン、ニチノール、及びタンタルを有する。
【００２９】
フレーム１２が、従来のステント、コイル、ワイヤーフレームを含む他の様々な形態を有してよいことに留意されたい。
【００３０】
スリーブ
図４は、本発明に係るスリーブ１４の実施例を示す。ここで、スリーブ１４は、内面１５及び外面１７を有する管状の形状から成る。スリーブ１４は、一般に、支持フレーム１２の上から嵌めるよう構成されているが、代替的にスリーブ１４をフレーム１２の下に取り付けるよう設置してもよい。このため、スリーブ１４は、収縮した小径の状態から半径方向に拡張した状態に拡張可能である。これを、ポリマーといった柔軟性のある材料からスリーブ１４を作ることによって実現してもよい。例としての材料は、例えば、ポーラス又は非ポーラスなポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）材料といった、拡張可能なポリマー材料を有する。
【００３１】
典型的なスリーブ１４が、２００２年４月１６日に特許となった米国特許番号第６，３７１，９８０号に記載されており、参照することにより全体的に本書に盛り込まれている。スリーブ１４が、従来のスリーブ、スパイラル、らせんを有する、様々な他の形態を有してよいことに留意されたい。
【００３２】
固定リング
ある実施例では、器具１０が、１又はそれ以上のクリップ又は固定リング１６を有しており、この固定リング１６は、図５に示すように、下に有るフレーム１２にスリーブ１４を固定するのに使用される。典型的な固定リング１６は、２００２年９月２６日に出願され、参照することにより本書に盛り込まれている米国特許番号第１０／２５５，１９９号に記載されている。スリーブ１４がフレーム１２の所望の位置にとどまるのを確実にするために、固定リング１６をスリーブ１４の外側の端部の上といったスリーブ１４の上に設置する。固定リング１６を、例えば、ステンレス鋼又はチタン又は合金といった、金属及び好適にはフレーム１２に使用するのと同じ金属で形成してよい。あるいは、リング１６は、ポリマーといった他の適切な材料を具えてもよい。例として、固定リング１６を、０．００３″から０．００６″の適切な肉厚を有するフレーム１２の実施例と同じ方法でレーザカットした管類で形成できる。固定リング１６の内面を、より粗い内面の表面仕上げを有してスリーブ１４の外面を掴み易くするように、磨かないように残すことができる。代替的に、膚目を内面に付けて、固定リング１６のグリップ性能を強化できる。
【００３３】
リング１６は、フレーム１２及びスリーブ１４とともに拡張できるように、正弦曲線状の渦巻きを含む、様々な形状を有してよい。固定リング１６を器具１０に沿った任意の場所に設置できる。好適な実施例では、リング１６を使用してスリーブ１４の端部を直面するフレーム１２の端部の上に固定することで、リング１６を波形にしてフレーム１２にスリーブ１４を固定する。そして、リング１６をフレーム１２と同じ方法で伸ばすことができる。また、追加的なリング１６を採用して、図２に示すように器具１０の長さ方向に沿った２つのエンドクリップ又は固定リングの中間の位置に設置してよい。また、任意に、リング１６が少なくとも１の放射線不透過性マーカを有してよい。
【００３４】
構造フレーム１２にスリーブ１４を固定するための器具１０に他の構造体を採用してよい。例えば、スリーブ１４を、フレーム１２に縫い付けるか、又はポリマー溶接等によってフレーム１２に接着することができる。
【００３５】
生体活性層
ある実施例では、器具１０が、バイオミメティック又は生体活性層１８を有する。一般に、生体活性層１８は、スリーブ１４の内面１５に配置されているため、一例として説明する。しかしながら、層１８をスリーブ１４の外面１７上、又は器具１０の他の面に代替的又は付加的に配置してよい留意されたい。
【００３６】
細胞に馴染む生体活性層１８を提供するために、いずれも参照することにより本書に盛り込まれ、１９９９年８月３０日に出願された米国特許番号第０９／３８５，６９２号及び２００１年１２月２１日に出願されたＷＯ  ０３／０７０１２５Ａ１に記載された方法で面１５を処理してよい。このように、スリーブ１４の面１５を、細胞に馴染んで細胞の成長を促進する生体活性コーティング又は層に適用することを特徴付けることができる。それらに記載されているように、低温プラズマ蒸着層をスリーブ１４の面上に生成して、
面に機能を持たせ、水酸基、酸、又はアミン基といった化学官能基を与える。スペーサ／リンカ分子層がプラズマ蒸着層に共有結合している。Ｐ１５（Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ｌｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）といったペプチドコーティングをスペーサ／リンカ層に配置する。同時に、これらの層が生体活性層１８を形成する。
【００３７】
器具１０が血管の中に配置されると、機能を有するこのようなスリーブ１４の内面１５に血液が触れる。機能を有する面と血液との相互作用が、生体適合性及びバイオミメティック（ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ）層を形成する。このような層は、スリーブ１４の内面に内皮細胞の層を促進させて、正常な血管の内皮細胞のライニングを摸倣することで、器具が器具１０を通って流れる血液細胞に、より適合するようになる点で効果的である。
【００３８】
再狭窄防止層
再狭窄防止層２０は、一般に、再狭窄防止剤、キャリアと組み合わさった再狭窄防止剤、再狭窄防止剤及び／又はキャリアを支持する別個の骨格、又はそれらの組み合わせを具える。再狭窄防止剤の例は、タクソール及びその活性同族元素及び類似体、及びラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）及びその活性同族元素及び類似体を有する。他の例は、ｂａｔｉｍａｓｔａｔ（ＢＢ−９４）といった合成マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、サイトカラシンＢといった細胞透過性のマイコトキシン、遺伝子標的の治療薬、Ｒｅｓｔｅｎ−ＮＧ（商標）といったｃ−ｍｙｃの中性のアンチセンスのオリゴヌクレオチド（ｃ−ｍｙｃ  ｎｅｕｔｒａｌｌｙ  ｃｈａｒｇｅｄ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）、ｔｉｒｏｆｉｂａｎといった非ペプチド阻害剤、Ｒｉｚａｂｅｎ（商標）（トラニラスト）といった抗アレルギー薬、ＧｅｎＳｔｅｎｔ（商標）生物製剤といった遺伝子に基づく治療法、ヘパリン、パクリタキセル、及びこれらの任意の組み合わせを有する。再狭窄防止層２０の中の再狭窄防止剤の量は、数日から数週間といった長期間にわたって放出される場合に、治療量の薬剤を与えるよう選択される。
【００３９】
再狭窄防止層２０は、様々な形態を取ってよい。以下の形態が、例として与えられるが、限定されない。
【００４０】
１）再狭窄防止層を具えたスリーブのコーティング
ある実施例では、スリーブ１４が再狭窄防止層２０によってコーティングされている。一般に、スリーブ１４の外面１７にコーティングされるが、（内面１５といった）他の面に代替的又は付加的にコーティングしてもよい。
【００４１】
ある実施例では、再狭窄防止剤をポリマーといったキャリアの中に配置して、薬剤キャリア組成を生成する。キャリアは、生体分解性又は非生体分解性でよい。例としてのキャリアは、例を挙げると、ポリマー、ポリイミド、ポリメタクリル酸ブチル（ＰＢＭＡ）、ポリブタジエン（ＰＢＤ）、グリコリド、ラクチド、Ｅ−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ、及びポリエチレン・グリコール、ポリ（エステル−アミド）（ＰＥＡ）同族体、及びこれらの組み合わせを有する。そして、薬剤−キャリア組成は一般に、トータルのコーティング材の５−３０％の間の再狭窄防止剤を総量で有するが、他の比率を使用してよい。そして、薬剤−キャリア組成を、２〜３例を挙げれば、吹き付け、塗布、浸漬（ｄｉｐｐｉｎｇ）といった適切な方法によってスリーブ１４の面１７に適用する。任意に、スリーブ１４の外面１７にプラズマ処理を施すことで機能的にして、上記のように、外面１７へのキャリアの共有結合又は絡み合ったポリマーのための接着面を与えてもよい。一般に、２０−５０ミクロンの間の最終乾燥厚さといった、薄いコーティングを形成するよう薬剤−キャリア組成を適用する。
【００４２】
他の実施例では、当技術で知られているように、再狭窄防止剤単独又は非ポリマー接着剤と組み合わせた薬剤で形成した非ポリマーコーティングとして、再狭窄防止剤をスリーブ１４の外面１７にコーティングする。このような実施例では、スリーブ１４が、好適には、例えばポーラスなＰＴＦＥといったポーラスなポリマー材料から成るがこれに限定されず、そのポアが再狭窄防止剤のコーティングのための接着面を与える。付加的又は代替的に、外面１７にプラズマ処理を任意に施し、さらに機能を付けて、例えば、ポリエチレン・グリコールといったポリマーのらせん構造で誘導体化してもよい。乾燥した再狭窄防止剤のコーティングに埋め込まれたポリマーのらせん構造は、スリーブ１４にコーティングを固定するよう作用する。上記のように、再狭窄防止剤は、一般に、２０−５０ミクロンの間の最終乾燥厚さといった、薄いコーティングを形成する。
【００４３】
再狭窄防止層２０でコーティングされたスリーブ１４を有する器具１０は、特に従来の薬剤溶出性ステントと比較して、多くの有益な特徴を与える。従来の薬剤溶出性ステントは、溶出する薬剤を支持するステント構造を具える。従って、薬剤が、ステント構造そのものに触れる場所で血管壁に送出される。このため、細胞の形状が大きくなって、医師がステントを伸ばすほど、血管壁に沿った薬剤送出位置が離れる。これにより、薬剤送出をあまり受けない「コールド・スポット（ｃｏｌｄ  ｓｐｏｔ）」を血管壁に沿って残す。さらに、薬剤を送出する量及び構成がステントの形状によって限定される。
【００４４】
再狭窄防止層２０がコーティングされたスリーブ１４を有する拡張可能な複合器具１０を提供することによって、再狭窄防止剤の送出を制御して最大限に発揮され、支持フレーム１２の形状によって制限されない。このため、オープンセル形状を有する支持フレーム１２を使用する。これにより、フレーム１２の柔軟性を促進して、曲がりくねった血管といった血管系内のより多くの場所に送出できるようになる。
【００４５】
２）再狭窄防止層を具えた固定リングのコーティング
ある実施例では、１又はそれ以上の固定リング１６の１又はそれ以上の面に再狭窄防止層２０をコーティングする。一般に、血管壁に接触するよう面にコーティングする。これにより、再狭窄防止剤が血管に移動し易くなる。代替的又は付加的に、固定リング１６の他の面にコーティングしてもよい。
【００４６】
このようなコーティングは、上記のスリーブ１４へのコーティングに関するコーティング及び適用方法と同じでよい。例えば、再狭窄防止剤を、ポリマーといったキャリアの中に設けて、薬剤−キャリア組成を生成してもよい。キャリアは、生体分解性又は非生体分解性のいずれでもよい。キャリアの例として、例を挙げると、ポリマー、ポリイミド、ポリブチルメタクリル樹脂（ｐｏｌｙ−ｂｕｔｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ，ＰＢＭＡ）、ポリブタジエン（ＰＢＤ）、グリコリド、ラクチド、Ｅ−ｃａｐｒｄｌａｃｔｏｎｅ、及びポリエチレン・グリコール、ポリ（エステル−アミド）（ＰＥＡ）同族体、及びこれらの組み合わせを有する。さらに、薬剤−キャリア組成は、一般に、トータルのコーティング材の５−３０％の間の量の再狭窄防止剤を有するが、他の比率を用いてもよい。そして、薬剤−キャリア組成を、２〜３例を挙げると、吹き付け、塗布、浸漬（ｄｉｐｐｉｎｇ）といった適切な方法によって、固定リング１６の面に適用する。液状の薬剤−キャリア組成を固定リング１６に形成した後、器具１０にリング１６を取り付ける前、あるいは一般にその後に、リング１６を乾燥して各リング１６にしっかりしたコーティングを形成できる。
【００４７】
拡張可能な複合器具１０が拡張すると、再狭窄防止剤を有する再狭窄防止リング１６が血管壁に接触するに至る。このため、再狭窄防止剤が、血管に器具１０を設置した後に、好適には、例えば少なくとも２、３日から２又はそれ以上の週の長期にわたって血管に放出される。
【００４８】
代替的な実施例では、溶液として再狭窄防止剤を固定リング１６に適用し、リング１６上にポリマーフリーの再狭窄防止コーティングを形成するよう乾燥できる。既知の方法によりリング１６の面を粗くすることによって、リング１６に再狭窄防止コーティングを付着し易くしてもよい。さらに、拡張可能な複合器具１０が拡張すると、再狭窄防止剤剤を有する固定リング１６が、血管壁に接触するに至る。再狭窄防止剤剤は、血管に放出されるが、このような放出は、キャリアを使用する場合よりも迅速である。
【００４９】
再狭窄防止剤をコーティングする固定リング１６の数を変えることによって、このようなコーティングしたリング１６の面を変えて、器具１０に沿った固定リング１６の配置を変え、薬剤送出の量及びパターンをコントロールしてよい。さらに、コーティングした面を有するスリーブ１４と組み合わせてコーティングした固定リング１６を使用してもよい。これは、器具１０の長さ方向に沿った連続した薬剤送出を与える場合に、特に有用である。さらに、組み合わせ効果のために様々なタイプの再狭窄防止剤を様々な面にコーティングしてよい。コーティングした面の任意の組み合わせを使用してもよいことに留意されたい。
【００５０】
３）再狭窄防止層を具えた支持フレームのコーティング
ある実施例では、支持フレーム１２の１又はそれ以上の面に再狭窄防止層２０をコーティングする。図６Ａに示すように、支持フレーム１２の部分が、スリーブ１４を越えて拡張するため、器具１０が拡張する場合に血管壁に接触する。このため、支持フレーム１２のこのような面のコーティングが、血管壁に向かって直接的に再狭窄防止剤を送出する。
【００５１】
図６Ｂは、図６Ａの器具の一部の断面図を示す。図示するように、スリーブ１４の中に配置された支持フレーム１２が、様々な場所でスリーブ１４に接触する。支持フレーム１２にコーティングした再狭窄防止層２０は、図示するように、これらと同じ場所でスリーブ１４に接触する。このため、再狭窄防止層２０を使用して、これらの場所においてスリーブ１４に支持フレーム１２を接着又は固定できる。このような実施例では、再狭窄防止層２０が再狭窄防止剤及び治療可能なキャリアを具える。フレーム１２に再狭窄防止剤２０をコーティングして、スリーブ１４を組み立てる。そして、キャリアを取り除き、様々な場所においてフレーム１２にスリーブ１４を固定する。送出時に、支持フレーム１２がそれに固定されたスリーブ１４に沿って拡張する。このため、このような実施例では固定リング１６を使用しなくてもよい。器具１０をインプラントした後に、再狭窄防止層２０から血管に再狭窄防止剤が溶出する。任意に、再狭窄防止層２０を時間とともに生体分解性としてもよい。このような例では、スリーブ１４が拡張した支持フレーム１４によって所定の位置に保持される。
【００５２】
４）再狭窄防止層としてのジャケット
ある実施例では、再狭窄防止層２０が、拡張可能な複合器具１０の少なくとも一部にわたって設置可能なジャケットを具える。１又はそれ以上の固定リング１６によってジャケットを所定の位置に保持してもよく、又はジャケットが固定リング１６を覆ってもよい。さらに、ある実施例では、ジャケットを器具１０の中の少なくとも一部に設置してもよい。
【００５３】
ジャケットを、再狭窄防止剤が溶出する薬剤キャリア組成で形成してもよい。このような実施例では、キャリアが、生体分解性又は非生体分解性でよい。あるいは、ジャケットを、コーティングといったものによってそこに設置された薬剤又は薬剤−キャリア組成を有する骨格で形成してもよい。このような実施例では、骨格及び／又はキャリアを生体分解性又は非生体分解性にしてもよい。
【００５４】
図７Ａ−７Ｃは、本発明に係るジャケット３０の実施例を示す。図７Ａは、繊維メッシュ、格子模様、編み地（ｗｅａｖｅ）を具えるジャケット３０を示す。このようなジャケットは、薬剤−キャリア組成そのもの又は上記のような再狭窄防止剤を有する骨格を具えてもよい。このような骨格は、例を挙げると、ポリマーのらせん構造、金属ワイヤ又はリボン、糸、縫合糸又は繊維を具えてもよい。図７Ｂは、切り欠き又は開口３４を有するチューブ３２を具えるジャケット３０を示す。このような開口３４は、任意の大きさ又は形状にしてよく、さらに、任意の数又は構成であってよい。さらに、このようなジャケットが、薬剤−キャリア組成そのもの又は上記のような再狭窄防止剤を有する骨格を具えてもよい。このような骨格は、例えば、ポリマー又は金属、特にレーザカットしたチューブを具えてもよい。図７Ｃは、例えばコイル状に器具１０の周りを包んだ、らせん構造を具えるジャケット３０を示す。このようなジャケットは、薬剤−キャリア組成そのもの又は上記のような再狭窄防止剤を有する骨格を具えてもよい。このような骨格は、例を挙げると、ポリマーのらせん構造、金属ワイヤ又はリボン、糸、縫合糸、又は繊維を具えてもよい。
【００５５】
このようなジャケット３０は、より簡単に製造可能な再狭窄防止層２０を与えてもよい。代替的又は追加的に、このようなジャケット３０により、再狭窄防止剤のより均一な分布及び溶出が可能となる。
【００５６】
５）再狭窄防止層としての固定リング
ある実施例では、再狭窄防止層２０が、固定リング１６として作用する。このような実施例では、固定リング１６を薬剤−キャリア組成でそのもので形成してよく、再狭窄防止剤がそこから溶出する。このような実施例では、キャリアが生体分解性又は非生体分解性であってよい。
【００５７】
送出
図８Ａ−８Ｂは、血管の中に配置するために拡張可能なバルーンカテーテル４０に担持された本発明に係る拡張可能な複合器具１０の実施例を示す。拡張可能な複合器具１０は、バルーン４２の上の器具１０を波形にするといったことによって、バルーンカテーテル４０の遠位端に担持されている。一旦血管の中に設置されると、バルーン４２が拡張することで、拡張可能な複合器具１０を拡張させて、器具１０の外面が血管壁に接触するに至る。
【００５８】
一旦血管内に設置されると、スリーブ１４の内面１５に担持された生体活性層１８が、内面１５での内皮細胞の成長を促進するよう機能して、器具１０がそれを通る血液細胞により適合するようになる。同時に、再狭窄防止層２０は、血管の中に再狭窄防止剤を送出し始めて、血管の過剰増殖及び再狭窄のリスクを減らす。
【００５９】
このように、拡張可能な複合器具１０は、血管壁を拘束するよう作用し、血液適合性ライニングを形成して、さらには、器具１０の設置に起因する起こり得る機械的損傷に応じた血管壁細胞の過剰増殖による再閉塞のリスクを減らす。
【００６０】
一態様に従って説明した実施例は、説明した構成及び方法の各態様に適用してよいことに留意されたい。さらに、実施例を組み合わせて又は別々に用いてよいことに留意されたい。また、実施例のサブコンビネーションを様々な態様とともに使用してよいことが理解されよう。多くの任意の態様とともに実施例を説明したが、これらの態様は、特に記載しない限り必要としない。
【００６１】
上述の発明を、明りょうに理解するために、図示及び実施例によって詳しく説明したが、様々な代替、修正及び相当するものを使用してもよく、上記の説明を添付した特許請求の範囲によって規定された本発明の範囲に限定されると考えるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１Ａ−Ｂは、本発明に係る再狭窄防止器具の一実施例を示す。
【図２】図２は、拡張可能な複合器具の一実施例を示す。
【図３】図３は、支持フレームの実施例を示す。
【図４】図４は、スリーブの実施例を示す。
【図５】図５は、１又はそれ以上の固定リングを有する拡張可能な複合器具の実施例を示す。
【図６】図６Ａは、スリーブの向こう側に延びる支持フレームの一部を有する拡張可能な複合器具を示し、図６Ｂは、図６Ａの器具の一部の断面図を示す。
【図７】図７Ａ−Ｃは、本発明のジャケットの実施例を示す。
【図８】図８Ａ−Ｂは、拡張可能なバルーンカテーテルに担持された本発明に係る拡張可能な複合器具の一実施例を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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