(57)【要約】本発明は、エチニル置換された テトラヒドロキノリノン 誘導体及びその薬学的に許容し得る塩に関する。更に、本発明はこのような化合物の製造方法に関する。本発明の化合物はグループＩ ｍＧｌｕＲ モジュレータであり、それ故に急性 及び（又は） 慢性神経疾患の抑制及び予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 Ｉ
【化１】
2009506018.tif 000122
｛式中、
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し、
R2及び R3 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
R4及びR5 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
そして
上記アリールは、置換されていない フェニル環を示すか、又は 同一か又は異なっていてよい置換基１、２、３、４又は５個によって置換されたフェニル環を示し、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6 アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル 及びフェニルより成る群から選ばれ、
上記ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する（ヘテロ）芳香族５−、６−又は７−員環を示し、この場合上記環は置換されていないか、又は同一か又は異なっていてよい置換基１、２又は３個によって置換され、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、               N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル及びフェニルより成る群から選ばれる。｝
で表わされる化合物
〔ただし、上記式Ｉで表わされる化合物は、
2-フェニルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-ピリジン-3-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-m-トリルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-クロロ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-ブロモ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
3-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル
2-チアゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-オキサゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
7,7-ジメチル-2-ピリジン-3-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
7,7-ジメチル-2-m-トリルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-クロロ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-ブロモ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
3-(7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル
7,7-ジメチル-2-チアゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
7,7-ジメチル-2-オキサゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(2-フェニル-オキサゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン 又は
2-(2-フェニル-チアゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オンを示さないものとする。〕
又はその光学的異性体、その薬学的に許容し得る塩、その水和物、その溶媒和物又はその多形体。
【請求項２】
R2 及び R3が同一か又は異なっていてよく、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル 又は tert-ブチルを示し、そして 
R4 及び R5 が水素を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2 及び R3 が水素を示し、そして 
R4 及び R5が同一か又は異なっていてよく、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル 又は tert-ブチルを示す、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R2、R3、R4 及び R5が同一か又は異なっていてよく、水素、メチル 又は エチルを示す、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1 がアリールを示し、
そして
上記アリールが 置換されていない フェニルを示すか、又は 同一か又は異なる置換基によってモノ−又はジ−置換されたフェニルを示し、これらの置換基はメチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、CF3、CH2F、CH2F、C2F5、OCF3、OC2F5、F、Cl、Br、CN、ピペリジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル 及び フェニルより成る群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
アリールが置換されていない フェニルを示すか、又はメタ位に置換基を有するモノ−又はジ−置換されたフェニルを示す、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R1 が ヘテロアリールを示し、
そして
ヘテロアリールが、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、オキサゾール-5-イル、チアゾール-5-イルを示し、この際これらの環のそれぞれは 置換されていなくてよいか、又はフェニル、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、CF3、CH2F、CH2F、C2F5、OCF3、OC2F5、F、Cl、Br、CN、ピペリジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル 又は ピリミジルによってモノ−又はジ−置換されていてよい、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
6,6-ジメチル-2-ピリジン-3-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-クロロ-フェニルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
3-(6,6-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル、
6,6-ジメチル-2-チアゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(3-ピペリジン-1-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(3-ピペリジン-1-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-ピペリジン-1-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-モルホリン-4-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(3-モルホリン-4-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(3-モルホリン-4-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-[3-フルオロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-[3-フルオロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-[3-フルオロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-トリフルオロメチル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-フェニルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-フェニルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-メチル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(4-メチル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(4-メチル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-チアゾール-2-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-チアゾール-2-イルエチニル)-6、6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(2-フェニル-チアゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
3-フルオロ-5-(7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル、
2-(4-フルオロ-5-フェニル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-ピリジン-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-ピリジン-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-ピリジン-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(4-メチル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(4-メチル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-チアゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルエチニル7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(1H-テトラゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルエチニル7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルエチニル7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(1H-テトラゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(1H-テトラゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-オキサゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-オキサゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-オキサゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-オキサゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-m-トリルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(2-フェニル-オキサゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(2-フェニル-オキサゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(5-フェニル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(5-フェニル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
3-フルオロ-5-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル、
3-(6,6-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル、
2-(4-フルオロ-5-フェニル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-フェニル-オキサゾール-2-イルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(5-ピリジン-3-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(5-ピリジン-3-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(5-ピリジン-3-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
から選ばれる、請求項１記載の化合物、又はその光学的異性体、その薬学的に許容し得る塩、その水和物、その溶媒和物又はその多形体。
【請求項９】
式Ｉ
【化２】
2009506018.tif 000123
｛式中、
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し、
R2及び R3 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
R4及びR5 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
そして
上記アリールは、置換されていない フェニル環を示すか、又は 同一か又は異なっていてよい置換基１、２、３、４又は５個によって置換されたフェニル環を示し、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6 アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル 及びフェニルより成る群から選ばれ、
上記ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する（ヘテロ）芳香族５−、６−又は７−員環を示し、この場合上記環は置換されていないか、又は同一か又は異なっていてよい置換基１、２又は３個によって置換され、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、               N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル及びフェニルより成る群から選ばれる。｝
で表わされる、少なくとも１種の化合物、又はその光学的異性体、その薬学的に許容し得る塩、その水和物、その溶媒和物又はその多形体を含む医薬
〔ただし、次の化合物： 
2-フェニルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-ピリジン-3-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-m-トリルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-クロロ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-ブロモ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
3-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル、
2-チアゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-オキサゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-ピリジン-3-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-m-トリルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-クロロ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-ブロモ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
3-(7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル
7,7-ジメチル-2-チアゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-オキサゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(2-フェニル-オキサゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、及び
2-(2-フェニル-チアゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
及びその光学的異性体、その薬学的に許容し得る塩、その水和物、その溶媒和物及びその多形体は含まない。〕。
【請求項１０】
式Ｉ
【化３】
2009506018.tif 000124
｛式中、
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し、
R2及び R3 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
R4及びR5 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
そして
上記アリールは、置換されていない フェニル環を示すか、又は 同一か又は異なっていてよい置換基１、２、３、４又は５個によって置換されたフェニル環を示し、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6 アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル 及びフェニルより成る群から選ばれ、
上記ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する（ヘテロ）芳香族５−、６−又は７−員環を示し、この場合上記環は置換されていないか、又は同一か又は異なっていてよい置換基１、２又は３個によって置換され、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、               N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル及びフェニルより成る群から選ばれる。｝
で表わされる化合物、又はその光学的異性体、その薬学的に許容し得る塩、その水和物、その溶媒和物又はその多形体の、ヒトを含む動物の病態又は疾患（この病態又は疾患はｍＧｌｕＲ５ モジュレータのモジュラトリ作用によって影響を受けるか又は促進される。）の予防及び（又は）治療用医薬の製造への使用。
【請求項１１】
ｍＧｌｕＲ５ モジュレータがポジティブ  ｍＧｌｕＲ５ モジュレータ 又は ｍＧｌｕＲ５ アゴニストである、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
式Ｉ 
【化４】
2009506018.tif 000125
｛式中、
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し、
R2及び R3 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
R4及びR5 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
そして
上記アリールは、置換されていない フェニル環を示すか、又は 同一か又は異なっていてよい置換基１、２、３、４又は５個によって置換されたフェニル環を示し、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6 アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル 及びフェニルより成る群から選ばれ、
上記ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する（ヘテロ）芳香族５−、６−又は７−員環を示し、この場合上記環は置換されていないか、又は同一か又は異なっていてよい置換基１、２又は３個によって置換され、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、               N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル及びフェニルより成る群から選ばれる。｝
で表わされる化合物、又はその光学的異性体、その薬学的に許容し得る塩、その水和物、その溶媒和物又はその多形体の、ＡＩＤＳによる痴呆、アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ症候群、牛海綿状脳症 (ＢＳＥ) 又は その他のプリオン関連感染、ミトコンドリア機能不全が関与する疾患、β-アミロイド及び（又は） タウパチーが関与する疾患、たとえばダウン症候群、肝性脳症、ハンティングトン疾患、運動ニューロン疾患、たとえば筋萎縮側索硬化症 (ＡＬＳ)、多発性硬化症 (ＭＳ)、オリーブ橋小脳萎縮、術後認知障害(ＰＯＣＤ)、パーキンソン病、パーキンソン痴呆、軽度認識障害、ボクサー認知症、血管性及び前頭葉痴呆、認識機能障害、目のけが又は疾患（たとえば緑内障、網膜症、黄斑変性）、頭部及び脊髄のけが／トラウマ、低血糖症、低酸素症（たとえば周産期のもの）、虚血 (たとえば心停止、脳卒中、バイパス手術又は移植に由来する)、けいれん、神経膠腫及びその他の腫瘍、内耳傷害 (たとえば耳鳴、音又は薬物-誘発されたことで)、L-ドーパ誘発された及び遅発性ジスキネジー、依存症（addiction）（ニコチン、アルコール、アヘン（opiate）、コカイン、アンフェタミン、肥満及びその他のもの)、不安及びパニック障害、注意欠陥多動性障害 (ＡＤＨＤ)、レストレスレッグス症候群 及び 過活動小児、自閉症、発作、けいれん/癲癇、痴呆 (たとえばアルツハイマー病、コルサコフ症候群、血管性痴呆、ＨＩＶ感染において)、大うつ病性障害又はうつ病(ボルナウイルス感染に由来するうつ病を含めて)、両極性躁鬱病、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、ジストニア、ジスキネジー（たとえば、L-ドーパ誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジー又はハンティングトン疾患において）、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン舞踏病、過敏性腸症候群 (ＩＢＳ)、偏頭痛、多発性硬化症、筋痙攣、痛み（慢性及び急性、たとえば炎症性疼痛、神経因性疼痛、異痛、痛覚過敏、侵害受容性疼痛）、パーキンソン病、心的外傷後ストレス障害、統合失調症（陽性及び陰性症状）、痙縮、ツレット症候群、尿失禁、嘔吐、掻痒状態（たとえば掻痒症）、睡眠障害、排尿障害、下部尿路での神経筋障害、逆流性食道炎(GERD)、下部食道括約(ＬＥＳ)疾患、機能的胃腸管障害、消化不良、逆流、呼吸器感染症、多食症、慢性喉頭炎、喘息（たとえば逆流に関連する喘息（reflux-related asthma））、肺疾患、摂食障害、肥満及び肥満に関連する障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、物質誘発性不安障害、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神異常及び精神錯乱の予防及び（又は）治療用医薬への製造に、又は 認識促進及び（又は）神経防護作用医薬の製造への使用。
【請求項１３】
医薬が、依存症、神経因性疼痛、Ｌ−ドーパ誘発及び遅発性ジスキネジー、ＡＬＳ、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、不安障害、癲癇、統合失調症の陰性及び（又は）陽性症状、認識機能障害の予防及び（又は）治療のためのものであるか、又は認識促進及び（又は）神経防護作用のためのものである、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
有効物質として請求項１記載の式Ｉで表わされる化合物を、１種以上の薬学的に許容し得る添加剤（excipients）又は賦形剤(vehicles)と共に含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規の代謝型グルタミン酸受容体 （ｍＧｌｕＲ）モジュレータ、それらの合成法及びこのような物質の投与によって神経疾患の治療及び（又は）予防法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経刺激は、ニューロンによって放出される神経伝達物質の相互作用を介して中枢神経系(ＣＮＳ)によって伝達される。この神経伝達物質はもう一つのニューロンの神経受容体に特異的な影響を及ぼす。
【０００３】
L-グルタミン酸は、哺乳類ＣＮＳにおいて主要の興奮性神経伝達物質であって, したがって大多数の生理学的過程で決定的な役割を果たすと考えられる。グルマート依存刺激受容体は、２つの主要なグループに分けられる。第一のグループはリガンド調節型イオンチャネルを含み、一方第二グループは代謝型グルタミン酸受容体(ｍＧｌｕＲ)を含む。代謝型グルタミン酸受容体は、Ｇ−蛋白質共役型受容体 (ＧＰＣＲ)のサブファミリーである。ＣＮＳの外側で、たとえば慢性痛状態で、イオンチャネル型及び代謝型グルタミン酸受容体の双方の末梢役割に対してますます多くの証拠がある。
【０００４】
現在、これらのｍＧｌｕＲの８種の異なるメンバーが知られている。構造パラメータ、たとえば配列相同性、これらの受容体よって利用される第二メンセンジャーシステム及び低分子量に対するそれらの種々の親和性に基づき, これらの８種の受容体は、３つのグループに分けることができる: ｍＧｌｕＲ１ 及びｍＧｌｕＲ５は、ホスホリラーゼＣに結合するグループ Iに属し、そしてそれらの活性化は細胞内カルシウムイオン物質代謝を生じる。ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３の双方はグループ IIに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７ 及びｍＧｌｕＲ８はグループ IIIに属し、これらのうちの２つはアデニルシクラーゼに負に結合する。すなわちこれらの活性化は第二メッセンジャーｃＡＭＰ の減少を引き起こし、そしてしそれ自体神経活性（neuronal activity）の損害を引き起こす。
【０００５】
グループ I  ｍＧｌｕＲモジュレータは、シナップス後メカニズムによってシナップス前放出される神経伝達物質グルタマートの作用をモジュレートすることを示した。更に、これらのモジュレータはネガティブ及び（又は）ポジティブグループ I  ｍＧｌｕＲモジュレータであることができるので、このようなモジュレータはこれらの代謝型受容体の作用を増加させるか又は阻害することができる。ＣＮＳに影響を及ぼす種々の病態生理学的過程及び疾患状態が異常なグルタミン酸神経伝達に関連すると考えられ、グループI  ｍＧｌｕＲモジュレータはＣＮＳのいくつかの領域で発現するのが知られているので、これらの受容体のモジュレータはＣＮＳ疾患の処置で治療上有効である可能性がある。
【０００６】
したがって, グループ I  ｍＧｌｕＲモジュレータ を、急性及び慢性の病的状態、たとえばＡＩＤＳによる痴呆, アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ症候群、牛海綿状脳症 (ＢＳＥ) 又はその他のプリオン関連感染、ミトコンドリア機能不全が関与する疾患、β−アミロイド及び（又は） タウパチーが関与する疾患、たとえばダウン症候群、肝性脳症、ハンティングトン疾患、運動ニューロン疾患、たとえば 筋萎縮側索硬化症 (ＡＬＳ)、多発性硬化症 (ＭＳ)、オリーブ橋小脳萎縮、術後認知障害 (ＰＯＣＤ)、パーキンソン病、パーキンソン痴呆、軽度認識障害、ボクサー痴呆、血管性及び前頭葉痴呆、目のけが、目の疾患（たとえば緑内症、網膜症、黄斑変性）、頭部及び脊髄のけが／トラウマ、低血糖症、低酸素症（たとえば周産期のもの）、虚血 (たとえば心停止、脳卒中、バイパス手術又は移植に由来する)、けいれん、神経膠腫及びその他の腫瘍、内耳傷害 (たとえば耳鳴、音又は薬物-誘発されたことで))、L-ドーパ誘発された及び遅発性ジスキネジーにおいて神経保護をもたらすために投与することができる。
【０００７】
本発明の範囲でのその他の適応症は、下記病態に対する症候学的な影響を包含する:  依存症（ニコチン、アルコール、アヘン、コカイン、アンフェタミン、肥満及びその他のもの）、筋萎縮側索硬化症 (ＡＬＳ)、不安及びパニック障害、注意欠陥多動性障害 (ＡＤＨＤ)、レストレスレッグス症候群 及び 過活動小児、自閉症、発作、けいれん/癲癇、痴呆 (たとえばアルツハイマー病、コルサコフ症候群、血管性痴呆、ＨＩＶ 感染において)、大うつ病性障害 又はうつ病(ボルナウイルス感染に由来するうつ病を含めて)、両極性躁鬱病、薬物耐性（たとえばオピオイドに対する薬物耐性）、運動障害、ジストニア、ジスキネジー（たとえば、L-ドーパ誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジー又はハンティングトン疾患）、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン舞踏病、過敏性腸症候群 (ＩＢＳ)、偏頭痛、多発性硬化症、筋痙攣、痛み（慢性及び急性、たとえば炎症性疼痛、神経因性疼痛、異痛、痛覚過敏、侵害受容性疼痛）、パーキンソン病, 心的外傷後ストレス障害, 統合失調症（陽性及び陰性症状）、痙縮、耳鳴、ツレット症候群、尿失禁、嘔吐、掻痒状態（たとえば掻痒症）、睡眠障害、排尿障害、下部尿路での神経筋障害、逆流性食道炎(GERD)、下部食道括約(ＬＥＳ)疾患、機能的胃腸管障害、消化不良、逆流、呼吸器感染症、多食症、慢性喉頭炎、喘息（たとえば逆流に関連する喘息（reflux-related asthma））、肺疾患、摂食障害、肥満及び肥満に関連する障害。
【０００８】
グループI  ｍＧｌｕＲモジュレータ に対する更なる適応症は、特定の病態が必ずしも存在しないが、特定の生理学的パラメータを本発明の化合物の投与によって改善することができる適応症、たとえば認識促進を含む。
【０００９】
ポジティブ モジュレータは、痴呆症及び軽度認識障害の種々のタイプの統合失調症及び認知障害における陽性及び陰性症状の治療に特に有用である。
【００１０】
グループＩ ｍＧｌｕＲ モジュレータのうち、ｍＧｌｕＲ５受容体に対してモジュラトリー効果を示し、したがってこれらのｍＧｌｕＲ５ 受容体の作用に関連する病態又は 疾患に影響を及ぼすことができるモジュレータが、特に興味深い。上記病態及び（又は）疾患の予防及び（又は）治療でのｍＧｌｕＲ５ モジュレータの有用性に加えて、ｍＧｌｕＲ５ポジティブ  モジュレータ又はアゴニストは、ｍＧｌｕＲ５ 受容体の不十分な刺激又は活性に関連する病態又は疾患を予防及び（又は）治療することに特に有用である。ｍＧｌｕＲ５ モジュレータ 及び 特にｍＧｌｕＲ５ポジティブ  モジュレータ 又は アゴニストは、依存症（addiction）、神経因性疼痛、L-ドーパ-誘発された及び遅発性ジスキネジー、ＡＬＳ、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、不安障害、癲癇、統合失調症の陽性及び（又は）陰性症状、認識機能障害の予防及び（又は）治療に、あるいは 認識促進 及び神経防護作用に特に有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明
本発明者は、本出願人の同時係属国際特許出願第 PCT/GB2005/000717号明細書に記載された化合物の種類 （genus）のうち、特定のエチニル置換された テトラヒドロキノロン類が、グループＩ ｍＧｌｕＲ モジュレータ 及び 特にｍＧｌｕＲ５ モジュレータであることを見出した。したがって、これらの物質は、異常なグルタミン酸神経伝達を伴う病態の治療であるいはグループＩ ｍＧｌｕＲ 受容体のモジュレーションが治療的有用性をもたらす治療で治療上有用である。これらの物質は医薬組成物の形で投与されるのが好ましく、その場合 それらの物質は１種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、キャリヤー、又は賦形剤と共に存在する。
【００１２】
発明の課題
本発明の課題は、テトラヒドロキノロン グループＩ ｍＧｌｕＲ モジュレータである新規医薬化合物及びその医薬組成物を提供することである。本発明の更なる課題は、本発明の化合物又はこれを含む医薬組成物を用いることによって異常なグルタミン酸神経伝達を伴う望ましくないＣＮＳ疾患を治療、解消、緩和、軽減又は改善する新規方法を提供することにある。本発明の更なる課題は、テトラヒドロキノロン有効成分の製造方法を提供することである。また、別の課題は、以下に明らかになるであろう、そして更に別の課題は当業者にも明かであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
したがって本発明によって包含されるべきと考えられることは特に次の記載にまとめることができる:  
式I      
【００１４】
【化１】
2009506018.tif 000002
【００１５】
｛式中、
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し、
R2及び R3 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
R4及びR5 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
そして
上記アリールは、置換されていない フェニル環を示すか、又は 同一か又は異なっていてよい置換基１、２、３、４又は５個によって置換されたフェニル環を示し、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6 アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル 及びフェニルより成る群から選ばれ、
上記ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する（ヘテロ）芳香族５−、６−又は７−員環を示し、この場合上記環は置換されていないか、又は同一か又は異なっていてよい置換基１、２又は３個によって置換され、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、               N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル及びフェニルより成る群から選ばれる。｝
で表わされる化合物
〔ただし、上記式Ｉで表わされる化合物は、
2-フェニルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-ピリジン-3-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-m-トリルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-クロロ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-ブロモ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
3-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル
2-チアゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-オキサゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
7,7-ジメチル-2-ピリジン-3-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
7,7-ジメチル-2-m-トリルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-クロロ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(3-ブロモ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
3-(7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル
7,7-ジメチル-2-チアゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
7,7-ジメチル-2-オキサゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
2-(2-フェニル-オキサゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン 又は
2-(2-フェニル-チアゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オンを示さないものとする。〕
又はその光学的異性体、その薬学的に許容し得る塩、その水和物、その溶媒和物又はその多形体。
【００１６】
式Iで表わされる上記化合物（式中、R2 及び R3 は同一か又は異なっていてよく、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル 又は tert-ブチル を示し、そしてR4 及び R5 が水素を示す。）。
【００１７】
式Iで表わされる上記化合物（式中、R2 及び R3 は水素を示し、そしてR4 及び R5 は同一か又は異なっていてよく、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル 又は tert-ブチルを示す。）。
【００１８】
式Iで表わされる上記化合物（式中、R2、R3、R4 及び R5は同一か又は異なっていてよく、水素、メチル 又は エチルを示す。）。
【００１９】
式Iで表わされる上記化合物（式中、
R1 はアリールを示し、
上記アリールが 置換されていない フェニルを示すか、又は 同一か又は異なる置換基によってモノ−又はジ−置換されたフェニルを示し、これらの置換基はメチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、CF3、CH2F、CH2F、C2F5、OCF3、OC2F5、F、Cl、Br、CN、ピペリジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル 及び フェニルより成る群から選ばれる。）。
【００２０】
式Iで表わされる上記化合物（式中、アリールは 置換されていない フェニル環、又はメタ位に置換基を有するモノ−又はジ−置換されたフェニル環を示す。）。
【００２１】
式Iで表わされる上記化合物（式中、フェニル環はメタ位でジ-置換され、そしてその置換基は異なる。）。
【００２２】
式Iで表わされる上記化合物（式中、置換基はF、CN、ピルジニル、テトラゾリル 及び 置換されていない フェニルから選ばれる。）。
【００２３】
式Iで表わされる上記化合物（式中、
R1 はヘテロアリールを示し、
そして
ヘテロアリールが、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、オキサゾール-5-イル、チアゾール-5-イルを示し、この際これらの環のそれぞれは 置換されていなくてよいか、又はフェニル、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、CF3、CH2F、CH2F、C2F5、OCF3、OC2F5、F、Cl、Br、CN、ピペリジニル、モルホリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル 又は ピリミジルによってモノ−又はジ−置換されていてよい。）。
【００２４】
式Iで表わされる上記化合物（式中、ヘテロアリールは 置換されていない ヘテロアリール環、又はメタ位に置換基を有するモノ−又はジ−置換されたヘテロアリール環を示す。）。
【００２５】
式Iで表わされる上記化合物（式中、ヘテロアリール環はメタ位でジ-置換され、そしてその置換基は異なる。）。
【００２６】
式Iで表わされる上記化合物（式中、その置換基はF、CN、ピルジニル、テトラゾリル 及び 置換されていない フェニルから選ばれる。）。
【００２７】
更に、異常なグルタミン酸神経伝達に関連する病態又は疾患、又はグループI ｍＧｌｕＲ受容体のモジュレーションが治療的有用性をもたらす病態又は疾患のための、ヒトを含む動物生体の治療方法において、式 I 
【００２８】
【化２】
2009506018.tif 000003
【００２９】
｛式中、
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し、
R2及び R3 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
R4及びR5 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
そして
上記アリールは、置換されていない フェニル環を示すか、又は 同一か又は異なっていてよい置換基１、２、３、４又は５個によって置換されたフェニル環を示し、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6 アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル 及びフェニルより成る群から選ばれ、
上記ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する（ヘテロ）芳香族５−、６−又は７−員環を示し、この場合上記環は置換されていないか、又は同一か又は異なっていてよい置換基１、２又は３個によって置換され、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、               N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル及びフェニルより成る群から選ばれる。｝
で表わされる化合物、又はその光学的異性体、その薬学的に許容し得る塩、その水和物、その溶媒和物又はその多形体から選ばれるグループＩ ｍＧｌｕＲ モジュレータのある量を、ヒトを含む動物生体に投与する工程を含む、上記治療方法（これは病態又は疾患の緩和に、あるいは認識の促進に有効である。）。
【００３０】
上記治療方法において、異常なグルタミン酸神経伝達に関連する病態、又は ｍＧｌｕＲ 受容体のモジュレーションが治療的有用性をもたらす病態は、ＡＩＤＳによる痴呆、アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ症候群、牛海綿状脳症 (ＢＳＥ) 又は その他のプリオン関連感染、ミトコンドリア機能不全が関与する疾患、β-アミロイド及び（又は） タウパチーが関与する疾患、たとえばダウン症候群、肝性脳症、ハンティングトン疾患、運動ニューロン疾患、たとえば筋萎縮側索硬化症 (ＡＬＳ)、多発性硬化症 (ＭＳ)、オリーブ橋小脳萎縮、術後認知障害(ＰＯＣＤ)、パーキンソン病、パーキンソン痴呆、軽度認識障害、ボクサー認知症、血管性及び前頭葉痴呆、認識機能障害、目のけが又は疾患（たとえば緑内障、網膜症、黄斑変性）、頭部及び脊髄のけが／トラウマ、低血糖症、低酸素症（たとえば周産期のもの）、虚血 (たとえば心停止、脳卒中、バイパス手術又は移植に由来する)、けいれん、神経膠腫及びその他の腫瘍、内耳傷害 (たとえば耳鳴、音又は薬物-誘発されたことで)、L-ドーパ誘発された及び遅発性ジスキネジー、依存症（ニコチン、アルコール、アヘン、コカイン、アンフェタミン、肥満及びその他のもの)、不安及びパニック障害、注意欠陥多動性障害 (ＡＤＨＤ)、レストレスレッグス症候群 及び 過活動小児、自閉症、発作、けいれん/癲癇、痴呆 (たとえばアルツハイマー病、コルサコフ症候群、血管性痴呆、HIV 感染において)、大うつ病性障害又はうつ病(ボルナウイルス感染に由来するうつ病を含めて)、両極性躁鬱病、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、ジストニア、ジスキネジー（たとえば、L-ドーパ誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジー又はハンティングトン疾患において）、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン舞踏病、過敏性腸症候群 (ＩＢＳ)、偏頭痛、多発性硬化症、筋痙攣、痛み（慢性及び急性、たとえば炎症性疼痛、神経因性疼痛、異痛、痛覚過敏、侵害受容性疼痛）、パーキンソン病、心的外傷後ストレス障害、統合失調症（陽性及び陰性症状）、痙縮、ツレット症候群、尿失禁、嘔吐、掻痒状態（たとえば掻痒症）、睡眠障害、排尿障害、下部尿路での神経筋障害、逆流性食道炎(ＧＥＲＤ)、下部食道括約(ＬＥＳ)疾患、機能的胃腸管障害、消化不良、逆流、呼吸器感染症、多食症、慢性喉頭炎、喘息（たとえば逆流に関連する喘息（reflux-related asthma））、肺疾患、摂食障害、肥満及び肥満に関連する障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、物質誘発性不安障害、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神異常及び精神錯乱又は 認識促進及び（又は）神経防護作用から選ばれる。
【００３１】
上記治療方法において、上記化合物を式I で表わされる化合物と１種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと組み合わせて含む、その医薬組成物の形で投与する。
【００３２】
更に、式I 
【００３３】
【化３】
2009506018.tif 000004
【００３４】
｛式中、
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し、
R2及び R3 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
R4及びR5 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
そして
上記アリールは、置換されていない フェニル環を示すか、又は 同一か又は異なっていてよい置換基１、２、３、４又は５個によって置換されたフェニル環を示し、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6 アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル 及びフェニルより成る群から選ばれ、
上記ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する（ヘテロ）芳香族５−、６−又は７−員環を示し、この場合上記環は置換されていないか、又は同一か又は異なっていてよい置換基１、２又は３個によって置換され、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、               N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル及びフェニルより成る群から選ばれる。｝
で表わされる、少なくとも１種の化合物、又はその光学的異性体、その薬学的に許容し得る塩、その水和物、その溶媒和物又はその多形体の、ヒトを含む動物の病態又は疾患（この病態又は疾患はグループＩ ｍＧｌｕＲ１ モジュレータ 及び特に ｍＧｌｕＲ５ モジュレータのモジュラトリ作用によって影響を受けるか又は促進される。）の予防及び（又は）治療用医薬の製造への使用。
【００３５】
医薬の製造に本発明にしたがって使用される式Iで表わされる化合物は、グループＩ ｍＧｌｕＲ 受容体のモジュレータであることが見出された。特にこれらの化合物は、ｍＧｌｕＲ５ 受容体のモジュレータである。驚くべきことができるに、本発明者は、これらがｍＧｌｕＲ５ 受容体への、少なくとも部分的にアゴニステック又はポジティブ モジュラトリ作用を示すことを見出した。
【００３６】
結果として、本発明の１つの観点は、式I 
【００３７】
【化４】
2009506018.tif 000005
【００３８】
｛式中、
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し、
R2及び R3 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
R4及びR5 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
そして
上記アリールは、置換されていない フェニル環を示すか、又は 同一か又は異なっていてよい置換基１、２、３、４又は５個によって置換されたフェニル環を示し、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6 アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル 及びフェニルより成る群から選ばれ、
上記ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する（ヘテロ）芳香族５−、６−又は７−員環を示し、この場合上記環は置換されていないか、又は同一か又は異なっていてよい置換基１、２又は３個によって置換され、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、               N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル及びフェニルより成る群から選ばれる。｝
で表わされる、少なくとも１種の化合物、又はその光学的異性体、その薬学的に許容し得る塩、その水和物、その溶媒和物又はその多形体の、ＡＩＤＳによる痴呆、アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ症候群、牛海綿状脳症 (ＢＳＥ) 又は その他のプリオン関連感染、ミトコンドリア機能不全が関与する疾患、β-アミロイド及び（又は） タウパチーが関与する疾患、たとえばダウン症候群、肝性脳症、ハンティングトン疾患、運動ニューロン疾患、たとえば筋萎縮側索硬化症 (ＡＬＳ)、多発性硬化症 (ＭＳ)、オリーブ橋小脳萎縮、術後認知障害(ＰＯＣＤ)、パーキンソン病、パーキンソン痴呆、軽度認識障害、ボクサー認知症、血管性及び前頭葉痴呆、認識機能障害、目のけが又は疾患（たとえば緑内障、網膜症、黄斑変性）、頭部及び脊髄のけが／トラウマ、低血糖症、低酸素症（たとえば周産期のもの）、虚血 (たとえば心停止、脳卒中、バイパス手術又は移植に由来する)、けいれん、神経膠腫及びその他の腫瘍、内耳傷害 (たとえば耳鳴、音又は薬物-誘発されたことで)、L-ドーパ誘発された及び遅発性ジスキネジー、依存症（ニコチン、アルコール、アヘン、コカイン、アンフェタミン、肥満及びその他のもの)、不安及びパニック障害、注意欠陥多動性障害 (ＡＤＨＤ)、レストレスレッグス症候群 及び 過活動小児、自閉症、発作、けいれん/癲癇、痴呆 (たとえばアルツハイマー病、コルサコフ症候群、血管性痴呆、HIV 感染において)、大うつ病性障害又はうつ病(ボルナウイルス感染に由来するうつ病を含めて)、両極性躁鬱病、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、ジストニア、ジスキネジー（たとえば、L-ドーパ誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジー又はハンティングトン疾患において）、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン舞踏病、過敏性腸症候群 (ＩＢＳ)、偏頭痛、多発性硬化症、筋痙攣、痛み（慢性及び急性、たとえば炎症性疼痛、神経因性疼痛、異痛、痛覚過敏、侵害受容性疼痛）、パーキンソン病、心的外傷後ストレス障害、統合失調症（陽性及び陰性症状）、痙縮、ツレット症候群、尿失禁、嘔吐、掻痒状態（たとえば掻痒症）、睡眠障害、排尿障害、下部尿路での神経筋障害、逆流性食道炎(ＧＥＲＤ)、下部食道括約(ＬＥＳ)疾患、機能的胃腸管障害、消化不良、逆流、呼吸器感染症、多食症、慢性喉頭炎、喘息（たとえば逆流に関連する喘息（reflux-related asthma））、肺疾患、摂食障害、肥満及び肥満に関連する障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖症、物質誘発性不安障害、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神異常及び精神錯乱又は 認識促進及び（又は）神経防護作用の予防及び（又は）治療用医薬の製造への使用。
【００３９】
医薬が、依存症、神経因性疼痛、Ｌ−ドーパ誘発及び遅発性ジスキネジー、ＡＬＳ、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、不安障害、癲癇、統合失調症の陰性及び（又は）陽性症状、認識機能障害の予防及び（又は）治療のためのものであるか、又は認識促進及び（又は）神経防護作用の予防及び（又は）治療のためのものである。
【００４０】
更に、種以上の薬学的に許容し得る添加剤又は賦形剤と共に、式I 
【００４１】
【化５】
2009506018.tif 000006
【００４２】
｛式中、
R1 はアリール又はヘテロアリールを示し、
R2及び R3 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
R4及びR5 は同一か又は異なっていてよく、水素又はC1-6アルキルを示し、
そして
上記アリールは、置換されていない フェニル環を示すか、又は 同一か又は異なっていてよい置換基１、２、３、４又は５個によって置換されたフェニル環を示し、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6 アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル 及びフェニルより成る群から選ばれ、
上記ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素及び硫黄から選ばれたヘテロ原子１〜４個を有する（ヘテロ）芳香族５−、６−又は７−員環を示し、この場合上記環は置換されていないか、又は同一か又は異なっていてよい置換基１、２又は３個によって置換され、これらの置換基はC1-6アルキル（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、C1-6アルコキシ（この基は場合により、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子１種以上によって置換されている。）、シクロC3-12アルキル、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ジ-C1-6アルキルアミノ、               N-シクロC3-12アルキル-N-C1-6アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4-C1-6アルキル-ピペラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピルジニル、ピリミジル及びフェニルより成る群から選ばれる。｝
で表わされる化合物
〔ただし、式Iで表わされる化合物は、
2-フェニルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-ピリジン-3-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-m-トリルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-クロロ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-ブロモ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
3-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル、
2-チアゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-オキサゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-ピリジン-3-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-m-トリルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-クロロ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-ブロモ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
3-(7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル
7,7-ジメチル-2-チアゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-オキサゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(2-フェニル-オキサゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、及び
2-(2-フェニル-チアゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
を示さない。〕
又はその光学的異性体、その薬学的に許容し得る塩、その水和物、その溶媒和物又はその多形体を含む医薬組成物。
【００４３】
本発明の範囲内にある式Iで表わされる具体的化合物は、以下の化合物を含むがこれらに限定されない:
6,6-ジメチル-2-ピリジン-3-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-クロロ-フェニルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
3-(6,6-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル、
6,6-ジメチル-2-チアゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(3-ピペリジン-1-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(3-ピペリジン-1-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-ピペリジン-1-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-モルホリン-4-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(3-モルホリン-4-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(3-モルホリン-4-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-[3-フルオロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-[3-フルオロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-[3-フルオロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(3-トリフルオロメチル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-フェニルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-フェニルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-メチル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(4-メチル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(4-メチル-チアゾール-2- イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-チアゾール-2-イルエチニル)-7, 7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-チアゾール-2-イルエチニル)-6, 6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(2-フェニル-チアゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
3-フルオロ-5-(7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル
2-(4-フルオロ-5-フェニル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-ピリジン-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-ピリジン-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-ピリジン-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(4-メチル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(4-メチル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-チアゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルエチニル7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(1H-テトラゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルエチニル7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルエチニル7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(1H-テトラゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(1H-テトラゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-オキサゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-オキサゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-オキサゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-オキサゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-m-トリルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(2-フェニル-オキサゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(2-フェニル-オキサゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(5-フェニル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(5-フェニル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
3-フルオロ-5-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル
3-(6,6-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル
2-(4-フルオロ-5-フェニル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(4-フルオロ-5-フェニル-オキサゾール-2-イルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
6,6-ジメチル-2-(5-ピリジン-3-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
7,7-ジメチル-2-(5-ピリジン-3-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン、
2-(5-ピリジン-3-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
及びその光学的異性体、その薬学的に許容し得る塩、その水和物、その溶媒和物及びその多形体。
【００４４】
発明の詳細な説明
本発明の目的に関して、種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量を、その部分での炭素原子の最小数及び最大数を示すプレフィックスによって表わす。すなわちプレフィックスＣi-j は、整数“i” 〜整数 “j” 個の炭素原子の部分を示す。したがってたとえば(Ｃ1-3)アルキルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル (すなわちメチル、エチル、プロピル、及び イソプロピル)を意味し、その直鎖状及び分枝状形を示す。
【００４５】
本明細書で、用語“Ｃ1-6アルキル”は、1、2、3、4、5 又は6 個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを含む。このアルキル基は置換されていなくてよく、そしてたとえばメチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、tert-ブチルを含む。さらにこれらのアルキル基は、場合により１種以上のフッ素原子、塩素原子 及び（又は）臭素原子によって置換されていてよい。このハロゲン化されたアルキル部分（moieties）の例として、-CF3、-C2F5、-CBr3、及び -CCl3が挙げられる。用語“Ｃ1-6アルコキシ”は、直鎖又は分枝鎖の -O-C1-6アルキル基（式中、“Ｃ1-6アルキル”は上述のように定義される。）を含む。“Ｃ1-6アルコキシ”の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシを含む。“Ｃ1-6アルコキシ”は場合により１種以上の フッ素原子、塩素原子及び（又は）臭素原子によって置換されていてよく、それによってたとえば、-OCF3、-OC2F5、-CBr3を形成する。用語“シクロＣ3-12 アルキル”は、3、4、5、6、7、8、9、10、11 又は 12 個の炭素原子を有する単環状、二環状又は三環状アルキル基を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル及びアダマンタニルを含む。シクロＣ3-12アルキル基は、場合により１種以上の フッ素原子、塩素原子及び（又は）臭素原子によって置換されていてよい。本発明の範囲において、用語“ジ-Ｃ1-6アルキルアミノ” はアミノ基の窒素原子が２個のＣ1-6アルキル 基で置換されたアミノ部分を示し、そのアルキル基は同一か又は異なっていてよく、上記に定義した通りである。ジ-Ｃ1-6アルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及び N-メチル-N-イソプロピルアミノを含む。用語“Ｎ−シクロＣ3-12アルキル−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ”は、アミノ基の窒素原子が１個のＣ1-6アルキル基 及び １個のＮ−シクロＣ3-12アルキル 基によって置換されたアミノ基を含む。Ｃ1-6アルキル 基 及びＮ−シクロＣ3-12アルキル 基 の双方は、上述のように定義される。用語“４−Ｃ1-6アルキル-ピペラジニル”は、ピペラジン環の４−位で窒素原子にＣ1-6アルキル部分を有する、ピペラジニル基を含み、その“Ｃ1-6アルキル”は上述と同一の意味を有する。用語“（ヘテロ）芳香族５−、６−又は７−員 環” は、５、６ 又は７個の炭素原子及びヘテロ原子を含む環中に４個までの酸素原子、窒素原子及び（又は）イオウ原子を有するヘテロ環を意味し、そのヘテロ環状環は、芳香族環系である。そのような（ヘテロ）芳香族５−、６−又は７−員環の例として、置換されていないか 又は場合により置換されたピロール類、オキサゾール類、チオフェン類、フラン類、イソオキサゾール類、イミダゾール類、オキサゾール類、オキサジアゾール類、チアゾール類、イミダゾリン類、ピラゾール類、オキサゾリジン類、イソオキサゾリジン類、チアゾリジン類、ピリジン類、ピリダジン類、ピリミジン類、ピラジン類、アゼピン類を含む。用語“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素 及びヨウ素を表わす。
【００４６】
本発明の化合物を、ＩＵＰＡＣ 又はＣＡＳ命名法にしたがって命名する。当業者に良く知られている略語を使用する (たとえば “Ｐｈ” はフェニルを, “Ｍe”はメチルを、“Ｅｔ”はエチルを、“ｈ”は時間又は数時間及び“rt” は室温を意味する)。
【００４７】
用語 “同族体”又は“誘導体” はここで通常の医薬範囲で使用され、基準分子（たとえば7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン）と構造上類似する分子を意味するが、目標とされる及び調節された方法で基準分子の１種以上の特定の置換基を代わりの置換基で置換して変えられている。それによって基準分子に構造上類似する分子をもたらす。同族体の合成及びスクリーニング (たとえば構造及び（又は）生化学分析を用いて)-------これは特性（traits） (たとえば特異的標的受容体タイプでのより高い効力及び（又は）感受性、哺乳類血液脳関門を貫通するより高い能力, より少ない副作用等々)を改善した又は偏らせた公知化合物の僅かな変更形を同定するために行われる----------は薬化学でよく知られた医薬開発研究である。
【００４８】
更に、当業者に周知の方法を用いて、本発明の化合物の同族体及び誘導体を製造することができる。これらは改善された治療効果、すなわち特異的標的受容体タイプでのより高い有効性及び(又は) 選択性、哺乳類の血液脳関門を貫通するより大きい又はより低い能力 (たとえばより高いか又はより低い血液脳関門貫通率)、より少ない副作用等を有する。
【００４９】
本発明の調合物に関連して使用される、語句"薬学的に許容し得る" は、生理学的に耐性であり、そして哺乳類 (たとえばヒト)に投与した場合、典型的に不利な反応を生じないこのような調合物の医療用物質（molecular entities） 及び他の成分を意味する。好ましくは、, 本明細書では, 用語 "薬学的に許容し得る" は米国連邦政府又は州政府の管理機関によって承認されているか、又は米国薬局方又は哺乳類に使用される, 及び 更に具体的にはヒトに使用される、その他の一般に容認された薬物類中に列挙されていることを意味する。
【００５０】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形であることができる。“薬学的に許容し得る塩” は、親化合物（parent compound）の生物学的効果 及び性質を有し、そして生物学的にせよ、そうでないにせよ望ましい塩を意味する。その塩又は異性体の性質は厳密なもえはない。但しこれらは非毒性であり、そして所望の薬理学的活性を実質上損なわない。
【００５１】
不斉中心を有する本発明の化合物が光学活性形及びラセミ形で存在し、そして単離されることができることは、当業者に十分理解される。いくつかの化合物は多形体を示すことができる。当然のことながら本発明は、ここに記載した有用な性質を有する本発明の化合物のあらゆるラセミ形、光学的に活性形、多形体形、互変異性形又は立体異性形、又はその混合物を包含する。
【００５２】
次の反応式１ は、本発明の式Iで表わされる化合物の製造を示す。すべての出発化合物を、これらの反応式に記載された処理によって、有機化学における通常の技術の１つによく知られている処理によって製造するか、又は市場で得ることができる。本発明の最終化合物のすべてを、この図表に記載された処理によって又はこれに類似する処理（有機化学における通常の技術の１つによく知られている処理）によって製造する。反応式中で使用される変化可能なものすべては、以下に定義された通りであるか又は請求項に記載した通りである。
【００５３】
一般式Ｉで表わされる2-置換された-エチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オンへの合成処理は、反応式１に示される。適当に官能化されたシクロヘキサン-1,3-ジオン誘導体 １と酢酸アンモニウム/ 酢酸 をベンゼン中で反応させて対応する3-アミノ-シクロヘキシ-2-エンオン誘導体２を生じる。化合物２をついでアルキル プロピオラートと反応させ、ついで閉環を高められた温度で行い、キノリン-2,5-ジオン 3を生じさせる。ホスホリルクロライドとの引き続きの反応は2-クロロ-置換されたキノリン-5-オン誘導体4を生じる。塩基の存在下、パラジウム（０）触媒下で、塩素-置換基を適当なアセチレン誘導体で置換して、式Ｉで表わされる化合物を生じさせる。
【００５４】
反応式１：2-置換された-エチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オンの合成
【００５５】
【化６】
2009506018.tif 000007
【００５６】
記載した合成処理が事実上単なる典型的なものあること及び代替合成方法が有機化学において通常の技量のうちの１つであることが知られていることは当業者に明らかである。
【００５７】
実施例
本発明の化合物及びその製造法は下記の例と関連してより良く理解されるであろうが, これらの例は本発明の範囲の説明を意図し、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５８】
以下、“ＤＭＦ” はＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドを、“ＨＣｌ” は塩酸を、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルホキシドを及び“ＴＭＳ”はテトラメチルシランを意味する。
【００５９】
製造例 １
3-アミノ-5,5-ジメチルシクロヘキシ-2-エン-1-オン
【００６０】
【化７】
2009506018.tif 000008
【００６１】
目的化合物を、(Baraldi、P. G.; Simoni、D.; Manfredini、S.; Synthesis 1983、(11) 902-903.)にしたがって 無色固体として７６％の収率で製造する。
【００６２】
製造例 ２
7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-1H,6H-キノリン-2,5-ジオン
【００６３】
【化８】
2009506018.tif 000009
【００６４】
(Pettit、G. R.; Fleming、W. C.; Paull、K. D. J. Org. Chem. 1968、33 (3) 1089-1092.)に準じて、3-アミノ-5,5-ジメチルシクロヘキシ-2-エン-1-オンをエチル プロピオラートと反応させて、目的化合物を淡褐色固体として７８．５％の収率で製造する。
【００６５】
物理学的特徴は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3、TMS) δ: 1.14、2.42、2.82、6.47、及び 8.04。
【００６６】
製造例 3
2-クロロ-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【００６７】
【化９】
2009506018.tif 000010
【００６８】
(Shanazarov、A. K.; Kuzovkin、V. A.; Chistjakov、V. V.; Granik、V. G. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1991、(1) 86-92.) に準じて、7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-1H,6H-キノリン-2,5-ジオンをホスホリルクロライド (POCl3) と反応させて、目的化合物を灰色固体として６０％の収率で製造する。
【００６９】
物理学的特徴は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3、TMS) δ: 1.11、2.54、3.01、7.30、及び 8.30。
【００７０】
製造例 4
3-アミノ-5-エチルシクロヘキシ-2-エン-1-オン
【００７１】
【化１０】
2009506018.tif 000011
【００７２】
さらに (Baraldi、P. G.; Simoni、D.; Manfredini、S.; Synthesis 1983、(11) 902-903)に準じて、5-エチルシクロヘキサン-1,3-ジオンを酢酸アンモニウムと反応させて、目的化合物を生じさせる。 
【００７３】
物理学的特徴は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3、TMS) δ: 0.93 (t、6.5 Hz、3H); 1.42 (m、2H); 1.88 - 2.44 (m、5H); 4.62 (br s、2H) 及び 5.23 ppm (s、1H)。
【００７４】
製造例 5
3-アミノ-6-プロピルシクロヘキシ-2-エン-1-オン
【００７５】
【化１１】
2009506018.tif 000012
【００７６】
さらに(Baraldi、P. G.; Simoni、D.; Manfredini、S.; Synthesis 1983、(11) 902-903)に準じて、4-プロピルシクロヘキサン-1,3-ジオンを 酢酸アンモニウム と反応させて、目的化合物を無色固体として生じさせる。
物理学的特徴は以下の通りである：
1H NMR (CDCl3、TMS) δ: 0.91 (t、7 Hz、3H); 1.25 - 1.90 (m、5H); 1.98 - 2.18 (m、2H); 2.35 (t、6 Hz、2H); 4.50 (br s、2H) 及び 5.19 ppm (s、1H)。
【００７７】
製造例 6
3-アミノ-5-イソプロピルシクロヘキシ-2-エン-1-オン 
【００７８】
【化１２】
2009506018.tif 000013
【００７９】
(Baraldi、P. G.; Simoni、D.; Manfredini、S.; Synthesis 1983、(11) 902-903)に準じて、5-イソプロピルシクロヘキサン-1,3-ジオンを酢酸アンモニウムと反応させて、目的化合物を無色固体として生じさせる。
【００８０】
物理学的特徴は以下の通りである： 
1H NMR (CDCl3、TMS) δ: 0.91 (d、6.5 Hz); 1.48 - 1.65 (m、1H); 1.84 - 2.39 (m、5H); 5.04 (br s、2H) 及び 5.22 ppm (s、1H)。
【００８１】
製造例 7
3-アミノ-6,6-ジメチルシクロヘキシ-2-エン-1-オン
【００８２】
【化１３】
2009506018.tif 000014
【００８３】
(Baraldi、P. G.; Simoni、D.; Manfredini、S.; Synthesis 1983、(11) 902-903)に準じて、4,4-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオンを酢酸アンモニウム と反応させて、目的化合物を無色固体として生じさせる。
【００８４】
物理学的特徴は以下の通りである：
Mp 153-154 -℃; 1H NMR (DMSO-D6、TMS) δ: 0.94 (s、6H); 1.64 (t、6.5 Hz、2H); 2.28 (t、6.5 Hz、2H); 4.79 (s、1H) 及び 6.58 ppm (br s、2H)。
【００８５】
製造例 8
3-アミノ-6-エチル-6-メチルシクロヘキシ-2-エン-1-オン
【００８６】
【化１４】
2009506018.tif 000015
【００８７】
(Baraldi、P. G.; Simoni、D.; Manfredini、S.; Synthesis 1983、(11) 902-903)に準じて、4-エチル-4-メチルシクロヘキサン-1,3-ジオンを酢酸アンモニウムと反応させて、目的化合物を無色固体として生じさせる。
【００８８】
物理学的特徴は以下の通りである：
-1H NMR (CDCl3、TMS)δ: 0.83 (t、6.5 Hz、3H); 1.06 (s、3H); 1.40 - 1.80 (m、3H); 1.85 - 2.00 (m、1H); 2.35 (t、6.5 Hz、2H); 4.31 (br s、2H) 及び 5.14 ppm (s、1H)。
【００８９】
Mp 99-100℃； 1H NMR (CDCl3、TMS) δ: 1.08、1.73、2.45、2.79、3.91、及び 8.33; 分析測定値（Anal. Found） (C17H21N3O) (%): C、71.6; H、7.5; N、14.4。 
【００９０】
製造例 9
2-フェニルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【００９１】
【化１５】
2009506018.tif 000016
【００９２】
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン(7 ml)中に2-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン (0.2 g、1.1 mmol) 及び エチニルベンゼン (0.17 g、1.6 mmol)を有する溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (0.02 g、0.062 mmol)を添加する。この混合物を３時間還流加熱する。ついでこれを減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して目的化合物(0.04 g、15%)を生じさせる。
【００９３】
物理学的特徴は以下の通りである：
Mp 121-122 ℃； 1H NMR (CDCl3、TMS) δ: 2.20 (2H); 2.68 (2H); 3.17 (2H); 7.22-7.38 (3H); 7.46 (1H); 7.60 (2H); 8.24 (1H); ＭＳ 248 (M+1).
製造例 10
2-ピリジン-3-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【００９４】
【化１６】
2009506018.tif 000017
【００９５】
製造例 9に記載した処理と同様に、目的化合物が中程度の収率で得られる (120 mg、15%、MP: 120-122.1℃)。
【００９６】
製造例 11
7,7-ジメチル-2-ピリジン-3-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【００９７】
【化１７】
2009506018.tif 000018
【００９８】
製造例 9に記載した処理と同様に、目的化合物が中程度の収率で得られる (50 mg、12 %、MP: 108-109.2℃)。
【００９９】
製造例 12
2-m-トリルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１００】
【化１８】
2009506018.tif 000019
【０１０１】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１０２】
製造例 13
2-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１０３】
【化１９】
2009506018.tif 000020
【０１０４】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１０５】
製造例 14
2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１０６】
【化２０】
2009506018.tif 000021
【０１０７】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１０８】
製造例 15
2-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１０９】
【化２１】
2009506018.tif 000022
【０１１０】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１１１】
製造例 16
2-(3-クロロ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１１２】
【化２２】
2009506018.tif 000023
【０１１３】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１１４】
製造例 17
2-(3-ブロモ-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１１５】
【化２３】
2009506018.tif 000024
【０１１６】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１１７】
製造例 18
3-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル
【０１１８】
【化２４】
2009506018.tif 000025
【０１１９】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１２０】
製造例 19
2-チアゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１２１】
【化２５】
2009506018.tif 000026
【０１２２】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１２３】
製造例 20
2-オキサゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１２４】
【化２６】
2009506018.tif 000027
【０１２５】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。 
【０１２６】
製造例 21
2-(2-フェニル-オキサゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１２７】
【化２７】
2009506018.tif 000028
【０１２８】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１２９】
製造例 22
2-(2-フェニル-チアゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１３０】
【化２８】
2009506018.tif 000029
【０１３１】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１３２】
製造例 23
7,7-ジメチル-2-m-トリルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１３３】
【化２９】
2009506018.tif 000030
【０１３４】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１３５】
製造例 24
2-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１３６】
【化３０】
2009506018.tif 000031
【０１３７】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１３８】
製造例 25
2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１３９】
【化３１】
2009506018.tif 000032
【０１４０】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１４１】
製造例 26
2-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１４２】
【化３２】
2009506018.tif 000033
【０１４３】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１４４】
製造例 27
2-(3-クロロ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１４５】
【化３３】
2009506018.tif 000034
【０１４６】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１４７】
製造例 28
2-(3-ブロモ-フェニルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１４８】
【化３４】
2009506018.tif 000035
【０１４９】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１５０】
製造例 29
3-(7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル
【０１５１】
【化３５】
2009506018.tif 000036
【０１５２】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１５３】
製造例 30
7,7-ジメチル-2-チアゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１５４】
【化３６】
2009506018.tif 000037
【０１５５】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１５６】
製造例 31
7,7-ジメチル-2-オキサゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１５７】
【化３７】
2009506018.tif 000038
【０１５８】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１５９】
例  1
6,6-ジメチル-2-フェニルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１６０】
【化３８】
2009506018.tif 000039
【０１６１】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１６２】
例  2
6,6-ジメチル-2-ピリジン-3-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１６３】
【化３９】
2009506018.tif 000040
【０１６４】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１６５】
例  3
6,6-ジメチル-2-m-トリルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１６６】
【化４０】
2009506018.tif 000041
【０１６７】
製造例 9に記載した処理と同様に、目的化合物が中程度の収率で得られる。
【０１６８】
例  4
2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１６９】
【化４１】
2009506018.tif 000042
【０１７０】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。 
【０１７１】
例  5
2-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１７２】
【化４２】
2009506018.tif 000043
【０１７３】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１７４】
例  6
2-チアゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１７５】
【化４３】
2009506018.tif 000044
【０１７６】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１７７】
例  7
2-(4-メチル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１７８】
【化４４】
2009506018.tif 000045
【０１７９】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１８０】
例  8
7,7-ジメチル-2-(4-メチル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１８１】
【化４５】
2009506018.tif 000046
【０１８２】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１８３】
例  9
6,6-ジメチル-2-(4-メチル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１８４】
【化４６】
2009506018.tif 000047
【０１８５】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１８６】
例  10
2-(4-フルオロ-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１８７】
【化４７】
2009506018.tif 000048
【０１８８】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１８９】
例  11
2-(4-フルオロ-チアゾール-2-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１９０】
【化４８】
2009506018.tif 000049
【０１９１】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１９２】
例  12
2-(4-フルオロ-チアゾール-2-イルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１９３】
【化４９】
2009506018.tif 000050
【０１９４】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１９５】
例  13
2-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０１９６】
【化５０】
2009506018.tif 000051
【０１９７】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０１９８】
例  14
3-フルオロ-5-(7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル
【０１９９】
【化５１】
2009506018.tif 000052
【０２００】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２０１】
例  15
2-(4-フルオロ-5-フェニル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２０２】
【化５２】
2009506018.tif 000053
【０２０３】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２０４】
例  16
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２０５】
【化５３】
2009506018.tif 000054
【０２０６】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２０７】
例  17
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２０８】
【化５４】
2009506018.tif 000055
【０２０９】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２１０】
例  18
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２１１】
【化５５】
2009506018.tif 000056
【０２１２】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２１３】
例  19
7,7-ジメチル-2-ピリジン-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２１４】
【化５６】
2009506018.tif 000057
【０２１５】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２１６】
例  20
2-ピリジン-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２１７】
【化５７】
2009506018.tif 000058
【０２１８】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２１９】
例  21
2-(3-クロロ-フェニルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２２０】
【化５８】
2009506018.tif 000059
【０２２１】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２２２】
例  22
2-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２２３】
【化５９】
2009506018.tif 000060
【０２２４】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２２５】
例  23
3-(6,6-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル
【０２２６】
【化６０】
2009506018.tif 000061
【０２２７】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２２８】
例  24
6,6-ジメチル-2-チアゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２２９】
【化６１】
2009506018.tif 000062
【０２３０】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２３１】
例  25
6,6-ジメチル-2-(3-ピペリジン-1-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２３２】
【化６２】
2009506018.tif 000063
【０２３３】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２３４】
例  26
7,7-ジメチル-2-(3-ピペリジン-1-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２３５】
【化６３】
2009506018.tif 000064
【０２３６】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２３７】
例  27
2-(3-ピペリジン-1-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２３８】
【化６４】
2009506018.tif 000065
【０２３９】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２４０】
例  28
2-(3-モルホリン-4-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２４１】
【化６５】
2009506018.tif 000066
【０２４２】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２４３】
例  29
7,7-ジメチル-2-(3-モルホリン-4-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２４４】
【化６６】
2009506018.tif 000067
【０２４５】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２４６】
例  30
6,6-ジメチル-2-(3-モルホリン-4-イル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２４７】
【化６７】
2009506018.tif 000068
【０２４８】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２４９】
例  31
6,6-ジメチル-2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２５０】
【化６８】
2009506018.tif 000069
【０２５１】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２５２】
例  32
7,7-ジメチル-2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２５３】
【化６９】
2009506018.tif 000070
【０２５４】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２５５】
例  33
2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２５６】
【化７０】
2009506018.tif 000071
【０２５７】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２５８】
例  34
2-[3-フルオロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２５９】
【化７１】
2009506018.tif 000072
【０２６０】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２６１】
例  35
2-[3-フルオロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２６２】
【化７２】
2009506018.tif 000073
【０２６３】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２６４】
例  36
2-[3-フルオロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２６５】
【化７３】
2009506018.tif 000074
【０２６６】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２６７】
例  37
2-(3-トリフルオロメチル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２６８】
【化７４】
2009506018.tif 000075
【０２６９】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２７０】
例  38
7,7-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２７１】
【化７５】
2009506018.tif 000076
【０２７２】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２７３】
例  39
6,6-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２７４】
【化７６】
2009506018.tif 000077
【０２７５】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２７６】
例  40
2-(2-フェニル-チアゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２７７】
【化７７】
2009506018.tif 000078
【０２７８】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２７９】
例  41
6,6-ジメチル-2-ピリジン-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２８０】
【化７８】
2009506018.tif 000079
【０２８１】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２８２】
例  42
6,6-ジメチル-2-(4-メチル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２８３】
【化７９】
2009506018.tif 000080
【０２８４】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２８５】
例  43
7,7-ジメチル-2-(4-メチル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２８６】
【化８０】
2009506018.tif 000081
【０２８７】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２８８】
例  44
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２８９】
【化８１】
2009506018.tif 000082
【０２９０】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２９１】
例  45
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２９２】
【化８２】
2009506018.tif 000083
【０２９３】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２９４】
例  46
2-(4-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２９５】
【化８３】
2009506018.tif 000084
【０２９６】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０２９７】
例  47
6,6-ジメチル-2-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０２９８】
【化８４】
2009506018.tif 000085
【０２９９】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３００】
例  48
7,7-ジメチル-2-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３０１】
【化８５】
2009506018.tif 000086
【０３０２】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
例  49
2-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３０３】
【化８６】
2009506018.tif 000087
【０３０４】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３０５】
例  50
2-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルエチニル7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３０６】
【化８７】
2009506018.tif 000088
【０３０７】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３０８】
例  51
2-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３０９】
【化８８】
2009506018.tif 000089
【０３１０】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３１１】
例  52
2-(1H-テトラゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３１２】
【化８９】
2009506018.tif 000090
【０３１３】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３１４】
例  53
6,6-ジメチル-2-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルエチニル7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３１５】
【化９０】
2009506018.tif 000091
【０３１６】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３１７】
例  54
7,7-ジメチル-2-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルエチニル7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３１８】
【化９１】
2009506018.tif 000092
【０３１９】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３２０】
例  55
7,7-ジメチル-2-(1H-テトラゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３２１】
【化９２】
2009506018.tif 000093
【０３２２】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３２３】
例  56
6,6-ジメチル-2-(1H-テトラゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３２４】
【化９３】
2009506018.tif 000094
【０３２５】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３２６】
例  57
6,6-ジメチル-2-オキサゾール-5-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３２７】
【化９４】
2009506018.tif 000095
【０３２８】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３２９】
例  58
2-オキサゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３３０】
【化９５】
2009506018.tif 000096
【０３３１】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３３２】
例  59
6,6-ジメチル-2-オキサゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３３３】
【化９６】
2009506018.tif 000097
【０３３４】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３３５】
例  60
7,7-ジメチル-2-オキサゾール-2-イルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３３６】
【化９７】
2009506018.tif 000098
【０３３７】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３３８】
例  61
7,7-ジメチル-2-(2-フェニル-オキサゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３３９】
【化９８】
2009506018.tif 000099
【０３４０】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３４１】
例  62
6,6-ジメチル-2-(2-フェニル-オキサゾール-5-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３４２】
【化９９】
2009506018.tif 000100
【０３４３】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３４４】
例  63
7,7-ジメチル-2-(5-フェニル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３４５】
【化１００】
2009506018.tif 000101
【０３４６】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３４７】
例  64
6,6-ジメチル-2-(5-フェニル-チアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３４８】
【化１０１】
2009506018.tif 000102
【０３４９】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３５０】
例  65
2-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３５１】
【化１０２】
2009506018.tif 000103
【０３５２】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３５３】
例  66
3-フルオロ-5-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-ベンゾニトリル
【０３５４】
【化１０３】
2009506018.tif 000104
【０３５５】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３５６】
例  67
3-(6,6-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-イルエチニル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル
【０３５７】
【化１０４】
2009506018.tif 000105
【０３５８】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３５９】
例  68
2-(4-フルオロ-5-フェニル-オキサゾール-2-イルエチニル)-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３６０】
【化１０５】
2009506018.tif 000106
【０３６１】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３６２】
例  69
2-(4-フルオロ-5-フェニル-オキサゾール-2-イルエチニル)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３６３】
【化１０６】
2009506018.tif 000107
【０３６４】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３６５】
例  70
6,6-ジメチル-2-(5-ピリジン-3-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３６６】
【化１０７】
2009506018.tif 000108
【０３６７】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３６８】
例  71
7,7-ジメチル-2-(5-ピリジン-3-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３６９】
【化１０８】
2009506018.tif 000109
【０３７０】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３７１】
例  72
2-(5-ピリジン-3-イル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルエチニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３７２】
【化１０９】
2009506018.tif 000110
【０３７３】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３７４】
例  73
7,7-ジメチル-2-フェニルエチニル-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン
【０３７５】
【化１１０】
2009506018.tif 000111
【０３７６】
製造例９に記載した処理と同様に、目的化合物が適度な収率で得られる。
【０３７７】
本発明の化合物及び中間体の純粋立体異性形を、技術上公知の処理の適用によって得ることができる。ジアステレオマーを、物理的分離方法、たとえば選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、たとえばキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィー分によって分離することができる。対掌体をそのジアステレオマー塩を光学的活性酸を用いて選択的結晶化によって相互に分離することができる。あるいは、対掌体をキラル固定相を用いてクロマトグラフィー法によって分離することができる。この純粋立体異性形は、適当な出発化合物の対応する純粋立体異性形に由来してもよい。ただしその反応は立体選択的に起こる。式Iで表わされる立体異性形は、本発明の範囲に包含されることを明らかに意図している。
【０３７８】
付加塩
治療使用に関して、式Iで表わされる化合物の塩は、対イオンが 薬学的に許容し得る塩である。しかし、薬学的に許容し得ない酸及び塩基の塩も、たとえば製造及び薬学的に許容し得る化合物の製造及び精製に使用することができる。薬学的に許容し得るかどうかを問わずにすべての塩が本発明の範囲に包含される。上記薬学的に許容し得る塩は、式Iで表わされる化合物を生じることができる治療上活性な非毒性塩形含むことを意味する。非毒性塩形は塩基形を無機酸のような適当な酸、たとえばハロゲン化水素酸、塩酸、臭化水素酸等々; 硫酸; 燐酸等々、又は 有機酸、たとえば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパノン酸、オキソプロパノン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸,マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１, ２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ-２−ヒドロキシ安息香酸及び同様な酸で処理することによって有利に得ることができる。反対に、塩形をアルカリで処理して遊離塩基形に変換することができる。
【０３７９】
医薬組成物
１種以上の通常の賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と共に本発明の有効成分は医薬組成物、及びその単位投薬形にすることでき、そしてこのような形で固体として、たとえばコーティングされた又はコーティングされていない錠剤又は充填されたカプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル又はこれらが充填されたカプセル、経口投与のすべて；直腸投与用坐剤又はカプセルの形で又は腸管外投与 (静脈内又は皮下を含めて)のための滅菌注射用溶液の形で使用することができる。このような医薬組成物、及び単位投薬形は通常の又は新規の成分を通常又は特定の割合で別の有効化合物又は成分の存在下又は不在下に含むことができ、そしてこのような単位投薬形は、投与される、意図された一日薬用量範囲と同等の有効成分の適する有効量すべてを含有することができる。したがって、１錠あたり１〜１００ｍｇ又はそれ以上に幅広く、０．５〜５００ｍｇの有効物質を含有する錠剤が適する代表的な単位投薬形である。
【０３８０】
本発明の医薬組成物、に適用される用語 "キャリヤー" は、希釈剤、添加剤又は賦形剤（vehicle）を意味し、これと共に有効化合物を投与する。このような医薬用キャリヤーは滅菌液体、たとえば水、食塩水、デキストロース水溶液、グルセロール水溶液及び油状物（石油-、動物-、植物-又は合成-由来のもの、たとえばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油等々を含む。）であることができる。適する医薬用キャリヤーは、"Remington's PharmaceuticＡＬＳciences" by E.W. Martin、18th Edition中に記載されている。
【０３８１】
治療法
最も好ましい治療指標を提示すると共に、本発明の有効成分の高い活性度及びその低い毒性の故に、本発明の有効成分はこれを必要とする対象者、たとえば動物生体（ヒトを含めて）に、これの影響を受けやすい症状又は病態の、又は典型的には本明細書の別の箇所に示した症状又は病態の治療、緩和、又は改善、一時的緩和、又は排除のために、好ましくは１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と平行して、同時に又はこれと共に、特に及び好ましくはその医薬組成物、の形で、経口、直腸又は腸管外（静脈内又は皮下を含めて）又は時には局所経路によって有効量で投与することができる。適する投薬量範囲は、投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者(subject involved)及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて、１日あたり１−１０００ｍｇ、好ましくは１０−５００ｍｇ、そして特に５０−５００ｍｇである。
【０３８２】
薬用量又は量に適用される用語 “治療上有効な” は、これを必要とする動物生体に投与した際に所望の活性を生じるのに十分である化合物又は医薬組成物、のその量を意味する。
【０３８３】
本発明の有効な剤を、経口で、局所に、腸管外に又は粘膜に(たとえば口腔に、吸入によって、又は直腸に)通常の非毒性薬学的に許容し得るキャリヤーを含む単位投薬剤形で投与することができる。通常、経口経路を使用するのが望まれる。有効な剤を、カプセル、錠剤等々の形で経口で投与することができる (Remington: The Science 及び Practice of Pharmacy、20thEdition (2000)、Philadelphia、PA参照)。経口投与された医薬は、拡散律速系、浸透装置、溶解調節されたマトリックス 及び侵食性/分解性 マトリックスを含む、時間調節された遊離媒体の形で投与することができる。
【０３８４】
錠剤又はカプセルの形の経口投与に関して、有効医薬成分を非毒性薬学的に許容し得る添加剤、たとえば結合剤 (たとえば前糊化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース); 増量剤 (たとえば乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール及び その他の還元糖 及び非還元糖、微晶質セルロース、硫酸カルシウム又はリン酸水素カルシウム); 滑沢剤 (たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム等); 砕解剤 (たとえばジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム); 又は 湿潤剤 (たとえば ラウリル硫酸ナトリウム)、着色剤及び矯味矯臭薬、ゼラチン、甘味料、天然及び合成ゴム (たとえばアカシア、トラガント又はアルギナート類)、緩衝塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ等々と共に配合することができる。液体形での経口投与に関して、医薬成分を非毒性薬学的に許容し得る不活性キャリヤー (たとえばエタノール、グリセロール、水)、懸濁化剤 (たとえばソルビトールシロップ、セルロース誘導体 又は 水素添加された食用油)、乳化剤 (たとえばレシチン又はアカシア)、非水性賦形剤(たとえばアーモンド油、油状エステル類、エチルアルコール又は分留植物油)、保存剤(たとえばメチル 又は プロピル-p-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸)等々と一緒に配合することができる。安定化剤、たとえば酸化防止剤 (ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸)を投薬形態を安定化するために添加することができる。
【０３８５】
錠剤を従来公知の方法によってコーティングすることができる。本発明の調合物は、微小カプセル（microspheres） 又は マイクロカプセル（たとえばポリグリコール酸/乳酸 (ＰＧＬＡ)から製造される）に加えることもできる  経口投与用液体調合物は、たとえば溶液、シロップ、エマルション又は懸濁液の形をとることができるか又はこれらは使用前に水 又は その他の適当な媒体を用いて再構成させるために乾燥製品として存在させることができる。経口投与用調製物を、調節された又は遅延された有効物質の遊離を生じるように適当に剤形化することができる。
【０３８６】
有効物質を、リポソーム供給システム、たとえば 単層小胞、大単層小胞及び 多層小胞の形で投与することもできる。リポソームを種々のホスホリピド、たとえば周知のコレステロール、ステアリルアミン又は ホスフファチジルコリンから形成することができる。
【０３８７】
本発明の医薬を、化合物分子が結合する単一キャリヤーとしてモノクロナール抗体を使用することによって供給してもよい。有効物質を標的医薬キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーは、ポリビニル-ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ-プロピル メタアクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシ-エチル-アスパルタートアミド-フェノール、又は パルミトイル残基によって置換されたポリエチレンオキシド-ポリシランを含むことができる。更に、有効物質は、医薬の調節された遊離を達成させるのに有用な、生体分解性ポリマー類、たとえばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクタム、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、及びヒドロゲル類の架橋された又は両親媒性ブロックコポリマーに結合していてよい。
【０３８８】
吸入投与のために、本発明の治療薬を、適する噴射剤、たとえばジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適当なガスの使用と共に、加圧パック又は噴霧器からのエアゾルスプレープレゼンテーションの形で通常供給することができる。加圧エアゾルの場合、単位投薬量は計量された量を供給するためにバルブを備えることによって決定することができる。たとえば吸入器又は通気器（insufflator）中に使用するためのゼラチンのカプセル及びカートリッジを調製することができ、これは化合物と適する粉末ベース、たとえばラクトース又はデンプンの粉末混合物を含有する。
【０３８９】
本発明の製剤を、腸管外に、すなわち静脈内 (i.v.)、脳室内 (i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹腔内 (i.p.)、筋肉内 (i.m.)、皮下 (s.d.)、又は 皮内 (i.d.) 投与によって、直接注射、たとえばボラス注射又は連続吸入によって供給することができる。注射用製剤は、添加された保存剤と共に単位投薬形、たとえばアンプル又は多薬用量容器 （multi-dose containers）中にあることができる。調合物は賦形剤、懸濁液、溶液又は油状媒体又は水性媒体中でエマルションのような形態をとることができ、そしてこの調合物は剤形化剤（formulatory agents）、たとえば沈殿防止剤、安定化剤及び(又は)分散剤を含むことができる。あるいは、有効成分は、使用前に適当な媒体、たとえば 滅菌発熱物質不含水を用いて再構成される粉末形にあることができる。
【０３９０】
本発明の調合物を直腸投与、たとえば座薬として又は停留浣腸(たとえば通常の座薬基剤、たとえばココアバター又はその他のグリセリドを含む) のために剤形化することもできる。
【０３９１】
調合物を、望むならば、有効成分を含む単位投薬形１種以上を含有するパック容器又はディスペンサ容器中に存在させることができる。このパックはたとえば金属又はプラスチックホイル、たとえばブリスター包装を含むことができる。。パック容器又はディスペンサ容器は投与の指示書を添付していてよい。適合する薬学的キャリヤー中で製剤化される調合物は、製造され、適当な容器に入れられ、そして表示された病態の治療用であるとラベル表示されてよい。
【０３９２】
本明細書では、本発明の調合物中の成分の投薬量は、連続的に又は間欠的に投与される薬用量が実験動物及び患者の個々の病態に生じる結果を考慮した後に決定された量を必ず超えないことを定める。具体的な薬用量は、当然のことながら投薬処理、患者又は対象となる動物の状態、たとえば年齢体重、性別、感受性、食餌、投薬期間、組み合わせで使用される医薬、疾患の過酷さにしたがって変化する。一定の条件下での適当な薬用量及び投薬回数を、上記の指示に基づく試験によって決定することができるが、精緻化し、そして最後に医師の判断にしたがって及び標準臨床法によるそれぞれの患者の環境 (年齢、全身状態、症状の重症度、性別等々) にしたがって決めることができる。
【０３９３】
発明の調合物の毒性及び治療有効性は、動物実験で標準医薬操作によって、たとえばＬＤ50 (集団の50%が死に至る量) 及びＥＤ50(集団の50% に治療上有効な薬用量)を測定することによって決定することができる。治療効果と毒性効果の間の薬用量割合は治療指標であり、そしてこれを比率ＥＤ50/ＬＤ50として表わすことができる。大きな治療指標を示す調合物が好ましい。
【０３９４】
代表的な医薬組成物の例
通常使用される溶剤、助剤及びを用いて、反応生成物を錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、滴剤（drip solutions）、坐剤、注射剤及び注入調製物等々に加工することができ、治療上経口、直腸、腸管外及び別の経路によって投与することができる。
代表的な薬学的調合物は次の通りである。
(a)  有効成分を含有する、経口投与に適する錠剤を通常の打錠法によって製造することができる。
(b)  坐剤に関しては、全ての慣用の坐剤基剤を使用し、有効成分の通常の処理の際にこれに加えることができる。これはたとえばポリエチレングリコールであって、標準室温で固体であるが、体温又は体温付近で融解する。
(c)  腸管外（静脈内又は皮下を含めて）滅菌溶液に関して、有効成分は通常の量で慣用の成分と共に使用され、たとえば塩化ナトリウム及び二回蒸留された水適宜を慣用の処理にしたがって、たとえばろ過、アンプル又はIV-滴瓶（drip bottles）に無菌充填し、そして滅菌のために圧熱滅菌する。
【０３９５】
別の好ましい医薬組成物は、当業者に直ちに明らかであろう。
【０３９６】
製剤例
下記例は本発明を説明するものであって、これらの例によって本発明は限定されない。
例 1
錠剤処方
10 mgの有効成分を含有する錠剤に適する処方は次の通りである:
【０３９７】
【表１】
2009506018.tif 000112
【０３９８】
例 2
錠剤処方
100 mgの有効成分を含有する錠剤に適する別の処方は次の通りである:
【０３９９】
【表２】
2009506018.tif 000113
【０４００】
例 3
カプセル処方
有効成分５０ｍｇを含有するカプセルに適する処方は次の通りである:
【０４０１】
【表３】
2009506018.tif 000114
【０４０２】
ゼラチンカプセルに詰める。
例 4
注射用溶液
注射用溶液に適する処方は次の通りである:
【０４０３】
【表４】
2009506018.tif 000115
【０４０４】
例 5
経口液剤処方
混合物１ｍｌあたり有効成分２ｍｇを含有する液体混合物１Ｌに適する処方は次の通りである:
【０４０５】
【表５】
2009506018.tif 000116
【０４０６】
例 6
経口液剤処方
混合物１ｍｌあたり有効成分２０ｍｇを含有する液体混合物１Ｌに対する別の適する処方は次の通りである:
【０４０７】
【表６】
2009506018.tif 000117
【０４０８】
例 7
経口液剤処方
混合物１ｍｌあたり有効成分２０ｍｇを含有する液体混合物１Ｌに対する別の適する処方は次の通りである:
【０４０９】
【表７】
2009506018.tif 000118
【０４１０】
例 8
エアゾール剤処方
180 g のエアゾール溶液は下記溶液を含有する:
【０４１１】
【表８】
2009506018.tif 000119
【０４１２】
15 mlの溶液をアルミニウムエアゾールカンに入れ、配量バルブで蓋をして、3.0 バールでパージする。
例 9
TDS剤処方
100 g の溶液は下記成分を含有する:
【０４１３】
【表９】
2009506018.tif 000120
【０４１４】
1.8 mlの溶液は、接着性バッキングホイルによって覆われたフリース上に置かれる。このシステムは使用前に除かれる保護ライナーによって密閉されている。
例 10
ナノ粒子剤処方
10 gの シアノアクリル酸ポリブチル ナノ粒子は下記成分を含有する:
【０４１５】
【表１０】
2009506018.tif 000121
【０４１６】
シアノアクリル酸ポリブチル ナノ粒子を重合媒体としての水/0.1 N HCl/エタノール中でエマルション重合することによって製造する。懸濁液中のナノ粒子を最後に減圧下に凍結乾燥させる。
薬理学-概要
本発明の有効成分、及びその薬学的調合物及びこれをを用いて治療する方法は、ここに請求されるような“対象全体”を自明でないとする優れた利点及び予期されえない特性によって特徴づけられる。この化合物及びその薬学的調合物は標準の容認された、信頼のある試験操作で、下記の価値ある特性及び特有値を示す：
方法
ＭＧＬＵＲ５アンタゴニスト性質の特徴づけのための結合アッセイ
皮質膜中でｍＧｌｕＲ5受容体の膜貫通型アロステリックモジュラトリー部位に結合する[3Ｈ]ＭＰＥＰ(２-メチル-６-(フェニルエチニル)ピリジン)  
ラット皮質膜の調製:
雄性Sprague-Dawley ラット(２００−２５０ｇ)を断頭し、その脳を迅速に取る。大脳皮質を切断し、氷冷却された０．３２Ｍ スクロース２０容量中でガラス／テフロン製ホモジナーザーを用いてホモジナイズする。ホモジナートを１０００ ｘgで１０分間遠心分離する。ペレットを捨て、上澄みを２０分間２０，０００ｘｇで遠心分離する。生じたペレットを蒸留水２０容量に再浮遊させ、２０分間８０００ｘｇで遠心分離する。ついで上澄み及び バフィコート(buffy coat)を５０ｍＭ Tris-ＨＣｌ、ｐＨ８．０の存在下で４８，０００ｘｇ で２０分間遠心分離する。ついでペレットを再浮遊させ、５０ｍＭ Tris-ＨＣｌ、ｐＨ８．０で４８，０００ｘｇで２０分間、もう２、３回遠心分離する。全ての遠心分離工程を４℃で実施する。５ 容量の５０ｍＭ  Tris-ＨＣｌ、ｐＨ８．０に浮遊させた後、膜浮遊液を急速に−８０℃で凍結させる。
【０４１７】
[3Ｈ]ＭＰＥＰ アッセイ
インキュベーションを(3H)-ＭＰＥＰ (５０．２ Ci/mmol、５ｎＭ、Ｔｏｃｒｉｓ)を１２５−２５０μｇの 蛋白質 (総容量０．５ｍｌ)及び種々の濃度の剤を有するバイアルに加えることによって開始する。インキュベーションを室温で６０分間継続させる (平衡を使用した条件下で達成する。)。非特異結合を標識されていないＭＰＥＰ (１０μＭ)の添加によって定める。インキュベーションをミリポア  フィルターシステムを用いて終了させる。サンプルを一定減圧下にガラスファイバーフィルター (Schleicher & Schuell)を介して4 mlの氷冷アッセイ緩衝液で２回洗浄する。分離及び洗浄の後、フィルターをシンチレーション液体(５ｍｌ; Ultima Gold) に入れ、フィルター上に保持された放射活性を通常の液体シンチレーションカウンター(Hewlett Packard、Liquid Scintillation Analyser)で測定する。
【０４１８】
特性
特異結合は極めて高い、すなわち通常＞８５％及び本質的に緩衝液 (トリス又はＨＥＰＥＳ oth ５０ｎＭ) 及び ｐＨ (６．８−８．９)に無関係に高い。明瞭な飽和蛋白質依存（a clear saturable protein dependence）があり、そして次のアッセイ (２５０−５００μｇ／ｍｌ)に対して使用される選ばれた蛋白質濃度は、この依存の線状蛋白質内にある。コールドＭＰＥＰは、18.8 ± 4.1nMのＩＣ５０ を有するホットリガンドを移動させる（ｄｉｓｐｌａｃｅ）。13.6 nMの(3H)-ＭＰＥＰのKd をScatchard 分析によって測定し、そしてCheng Prussoff relationship にしたがって使用して、Ｋｄ 値(コールドＭＰＥＰ のＩＣ５０ は１３．７んＭ のＫｉ と同等である。)としてディスプレイサー（displacer）の親和性を算出する。Ｂｍａｘ は蛋白質１ｍｇあたり0.56 pm であった。本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体の膜貫通型モジュラトリー部位の特異親和性を大脳皮質/小脳膜調製中でを示す。
【０４１９】
顆粒細胞中でＭＧＬＵＲ1 受容体の機能アッセイ- ＩＰ３レベルでの変化に対する放射性アッセイ
材料 及び方法
星状細胞培養
初代星状細胞培養を、Booher 及び Sensenbrenner (1972)によって記載されているように新生児ラットの皮質から調製する。要約すると、Sprague-Dawley系ラット新生児（pups） (生後２−４ 日) を断頭し、新皮質を切断し、ナイロンフィルター（細孔サイズ ８０μｍ） を用いて崩壊させて、慎重に粉末化する。細胞浮遊物をポリ-Ｄ-リジンプレコートフラスコ(Costar)上に播種し、ついで１０％ 熱不活性化されたウシ胎仔血清(FCSi, Sigma)、４ ｍＭのグルタミン (Biochrom) 及び ５０μｇ/ｍｌのゲンタマイシン (Biochrom)が補充されたダルベッコ改変イーグル培地 (DMEM, InVitrogen)中で、３７℃で５％ ＣＯ２／９５％空気の湿気のある環境で７日間培養する（２日目で培地を交換）。
【０４２０】
７日間培養後、細胞を一晩２５０ｒｐｍで振とうさせ、乏突起膠細胞及び神経膠細胞を除去する。翌日、星状細胞を２回ＣＭＦ−ＰＢＳで洗浄し、ついでトリプシン処理し、ポリ-Ｄ-リジンプレコート９６−ウエルプレート (Becton Dickinson #6516 又は #6640) 上に４０，０００−４５，０００ 細胞／ウエルの密度で再度播種（subplate）する。二次培養を行って２４時間後に、星状細胞をＰＢＳ++ で洗浄し、１×Ｇ５−サプリメント (InVitrogen)、０．５μｇ／ｍＬ ヘパランサルフェート (Sigma)、及び １．５μｇ／ｍＬ フィブロネクチン (Sigma) (Miller等、1993)を含有するＤＭＥＭからなる星状細胞-確定（defined） 培地（ＡＤＭ）を供給する。３日後、培地を交換し、細胞をもう２−３日インキュベートし、その結果として 実験時、星状細胞は１４−１５ＤＩＶであった。
【０４２１】
免疫細胞化学（Immunocytochemistry）
免疫染色を行い、古典的な星状細胞マーカー（astrocytic markers）、たとえばＧＦＡＰの存在 及び ｍＧｌｕＲ５ 受容体の発現を確認する。
【０４２２】
[3H]-イノシトールホスフェートの蓄積
星状細胞を１２日間培養した後、ＡＤＭを除去し、[3H]ミオイノシトール (0.5 μCi / ウエル； Perkin Elmer)、及び ＡＤＭ 化学物質が補充されたイノシトール不含ＤＭＥＭ (MP Biomedicals)を添加する。４８時間後、培地を１００μＬの Ｌｏｃｋｅ 緩衝液 (＋ ２０ ｍＭ  ＬＩ＋、ｐＨ７．４)で置き換え、ついでＬｏｃｋｅ緩衝液中でアゴニスト／ アンタゴニストと置き換える前に、１５分間３７℃でインキュベートする。インキュベーション（４５分、３７℃で） を、このLocke溶液を１００μＬの０．１Ｍ ＨＣｌ（氷上で１０分）で置き換えることによって終了する。９６ウエルプレートを、次の分析まで −２０℃で この段階で凍結させることができる。自家製樹脂交換カラム(AG1-X8 Biorad, 140-14444) を使用して、標識されたイノシトール ホスフェートを、１ｍｌの１Ｍ ギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸を用いて溶離させて２４ウエル透明底面プレート（visiplates） (Perkin Elmer)に分離する。シンチレーション液体（UltimaFlow AF, Perkin Elmer）を添加し、プレートを密封し、放射能を通常の液体シンチレーション計測(Microbeta,Perkin Elmer)によって１分あたりの崩壊(DPM)として測定する前に ボルテックス（vortexed）する。
【０４２３】
カルシウムＦＬＩＰＲ研究
培養された星状細胞は、免疫染色によって示されるようにｍＧｌｕＲ５ 受容体を発現する。ｍＧｌｕＲ５アゴニスト DHPG 又は Ｌ−キスキュレートで刺激した後細胞内カルシウムの増加を、蛍光イメージングプレートリーダー（fluorometric imaging plate reader） （ＦＬＩＰＲ） 及びＣａ―キット （双方とも Molecular Devices, CA）を用いて測定する。アゴニスト又はアンタゴニストの添加前に、培地を吸引し、細胞は２時間室温で、塩化ナトリウム （１２３ｍＭ）、塩化カリウム（５．４ｍＭ）、塩化マグネシウム（０．８ｍＭ）、塩化カルシウム（１．８ｍＭ）、Ｄ−グルコース（１５ｍＭ）、及びＨＥＰＥＳ （２０ｍＭ）、ｐＨ７．３中で再構成されたＣａ−感受性染料 (MD # R8033)からなるローディングバッファー１５０μＬを装填する。ついで、プレートをＦＬＩＰＲ に移行させカルシウムの増加を、相対蛍光単位（relative fluorescence units） (RFU)として測定されるDHPG (３００μＭ) 又は Ｌ−キスキュレート (１００ｎＭ)の添加で検出する。アンタゴニストをテストするならば、これらの化合物をそれぞれのアゴニストの添加前に、１０分間室温で予備インキュベートする。
【０４２４】
ポジティブ  モジュレータに関して、キスキュレートに対する濃度―応答曲線を１０μＭのモジュレータの存在及び不在で実施し、相乗作用（potentiation）／アゴニスト効力増加の程度を測定する。その後、ポジティブモジュレータに対する濃度―応答曲線を、相乗作用の最大のウインドウ（biggest window）(通常１０−３０ｎＭ)を示す キスキュレートの一定濃度の存在で実施する。
【０４２５】
データ分析
アゴニストの添加後の蛍光シグナル増加は、細胞内カルシウムの増加を反映する。ウエルあたりの細胞の量の不一致を、FLIPR ソフトウエアの空間均一修正（spatial uniformity correction）を用いて修正化する。複製された時間データ（replicated temporal data）の平均 (n=5)を算出し、グラフ表示のために使用する。薬効薬理の評価のために、アゴニスト 又はアンタゴニストの種々の濃度に応えるカルシウムの変化を、最大マイナス最小(MaxMin) 計算を用いて測定する。 
【０４２６】
すべての応答 (ＤＰＭ値又はＲＦＵ値)をコントロールに対する百分率として測定する(＝１００ｎＭのキスキュレートでの最大応答)。
ＥＣ５０ 及び ＩＣ５０ を、GraFit 5.0 (Erithacus ソフトウエア)を用いてロジスティック方程式にしたがって算出する。
【０４２７】
化学物質
その他に明記しない限り、すべての化学物質はＳｉｇｍａから購入される。
【０４２８】
参考文献
Booher and Sensenbrenner (1972) Neurobiology2(3):97-105
Miller 等, (1993) Brain Res. 618(1):175-8
結論
結論として、上述のように、本発明は本発明の化合物（この化合物は本発明の有効成分からなる）の新規の、価値ある、そして予想されない 投与及び使用、並びにその新規の薬学的調合物及びその製造方法及びこれを用いて治療する方法を提供し、これらすべては更に詳しく列挙されて特性及び利点を有することが明白である。
【０４２９】
報告された試験によって証明されているように、本発明の化合物及びその調合物の有効成分に関する活性の高い度合が、ヒト及び下等動物におけその価値ある活性に基づく投与を示唆する。しかしながら、ヒトでの臨床評価は終了していない。ヒトに使用される本発明の範囲に含まれるすべての化合物又は組成物の流通及び販売が当然のことながら行政機関、たとえば米国食品医薬品局（U.S. Federal Food and Drug Administration）［これらの機関はこのような疑問に意見を言う責任があり、そして権限がある］による事前の承認に基づかねばならないことは明らかに理解されるであろう。
【０４３０】
本発明のエチニル置換されたテトラヒドロキノリノン 誘導体は、新規種類のグループＩ ｍＧｌｕＲ モジュレータを示す。これらは特にｍＧｌｕＲ ５ポジティブモジュレータ 又は アゴニストとして有用である。これらの効力を考慮すれば、これらは異常なグルタマート誘発興奮に関与する広い範囲のＣＮＳ疾患で有用な治療法である。
【０４３１】
したがって、これらの化合物は、動物生体、特にヒトの下記疾患の治療に適用される：ＡＩＤＳによる痴呆、アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ症候群、牛海綿状脳症 (ＢＳＥ) 又は その他のプリオン関連感染、ミトコンドリア機能不全が関与する疾患、s-アミロイド及び（又は） タウパチーが関与する疾患、たとえばダウン症候群、肝性脳症、ハンティングトン疾患、運動ニューロン疾患、たとえば筋萎縮側索硬化症 (ＡＬＳ)、多発性硬化症 (ＭＳ),オリーブ橋小脳萎縮、術後認知障害(ＰＯＣＤ)、パーキンソン病、パーキンソン痴呆、軽度認識障害、ボクサー認知症、血管性及び前頭葉痴呆、認識機能障害、目のけが又は疾患（たとえば緑内障、網膜症、黄斑変性）、頭部及び脊髄のけが／トラウマ、低血糖症、低酸素症（たとえば周産期のもの）、虚血 (たとえば心停止、脳卒中、バイパス手術又は移植に由来する),けいれん、神経膠腫及びその他の腫瘍、内耳傷害 (たとえば耳鳴、音又は薬物-誘発されたことで)、L-ドーパ誘発された及び遅発性ジスキネジー。
【０４３２】
これらの化合物は、また動物生体、特にヒトの次の疾患の治療に適用される: 依存症（ニコチン、アルコール、アヘン、コカイン、アンフェタミン、肥満及びその他のもの)、不安及びパニック障害、注意欠陥多動性障害 (ADHD)、レストレスレッグス症候群 及び 過活動小児、自閉症、発作、けいれん/癲癇、痴呆 (たとえばアルツハイマー病、コルサコフ症候群、血管性痴呆、HIV 感染において)、大うつ病性障害又はうつ病(ボルナウイルス感染に由来するうつ病を含めて)、両極性躁鬱病、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、ジストニア、ジスキネジー（たとえば、L-ドーパ誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジー又はハンティングトン疾患において）、脆弱Ｘ症候群、ハンチントン舞踏病、過敏性腸症候群 (ＩＢＳ)、偏頭痛、多発性硬化症、筋痙攣、痛み（慢性及び急性、たとえば炎症性疼痛、神経因性疼痛、異痛、痛覚過敏、侵害受容性疼痛）、パーキンソン病、心的外傷後ストレス障害、統合失調症（陽性及び陰性症状）、痙縮、ツレット症候群、尿失禁、嘔吐、掻痒状態（たとえば掻痒症）、睡眠障害、排尿障害、下部尿路での神経筋障害、逆流性食道炎(ＧＥＲＤ)、下部食道括約(LES)疾患、機能的胃腸管障害、消化不良、逆流、呼吸器感染症、多食症、慢性喉頭炎、喘息（たとえば逆流に関連する喘息（reflux-related asthma））、肺疾患、摂食障害、肥満及び肥満に関連する障害。
【０４３３】
これらの化合物はまた動物生体、特にヒトの適応症の治療に適用される。この際、特定の病態が必ずしも存在するとは限らないが、特定の生理学的パラメータを本発明の化合物の投与によって認識促進も含めて改善することができる。
【０４３４】
ここで選ばれた疾患の進行の阻害又は緩和に、本発明の化合物を用いる動物生体の治療方法は、前述のように、緩和されることが望まれる特定の疾患の緩和に有効である、選ばれた投薬量を用いてあらゆる通常容認された医療経路によって行われる。
【０４３５】
選ばれた疾患又は病態、特に特にグループＩ ｍＧｌｕＲ モジュレータ、ｍＧｌｕＲ ５モジュレータ、特にｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレータ又はアゴニストを用いる治療の影響をうけやすい疾患又は病態の進行又は緩和の阻害のための、動物生体の治療用医薬の製造に本発明の化合物を使用する方法は、本発明の化合物の有効量と薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと混合する工程からなる通常の方法で行われ、そして治療方法、医薬組成物、及び本発明の化合物を医薬の製造に使用する。
【０４３６】
有効成分と適当な 薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤又はキャリヤーとを混合することによって製造された代表的な医薬組成物、は、錠剤、カプセル、注射用溶液、経口液剤、エアゾール剤、ＴＤＳ製剤、及びナノ粒子剤を含み、たとえば経口、注射又は経皮用医薬を前述のように製造する。
【０４３７】
本発明はここに記載した具体的な実施態様によって範囲を限定するものではない。確かに, ここの記載した変更に加えて、本発明の種々の変更は、前述の記載から当業者に明かになる。
【０４３８】
すべての特許明細書、出願明細書、公表明細書、試験法、文献及びここに引用されたその他の記事を参考としてここに援用する。
【国際調査報告】
2009506018.tif 000126
2009506018.tif 000127