(57)【要約】本発明は、ラセミ体の6,6−ジメチル−３−アザビシクロ［3,1,0］ヘキサン−２−カルボン酸メチル、その対応する塩：（2S,3R,4S）−6,6−ジメチル−３−アザビシクロ［3,1,0］ヘキサン−２−カルボン酸メチル  ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（「Ｄ−ＤＴＴＡ」）塩または（2R,3S,4R）−6,6−ジメチル−３−アザビシクロ［3,1,0］ヘキサン−２−カルボン酸メチル  ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（「Ｌ−ＤＴＴＡ」）を高鏡像体過剰率で調製するプロセスを提供する。本発明は、（2S,3R,4S）−6,6−ジメチル−３−アザビシクロ［3,1,0］ヘキサン−２−カルボン酸メチル  ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（「Ｄ−ＤＢＴＡ」）塩または（2R,3S,4R）−6,6−ジメチル−３−アザビシクロ［3,1,0］ヘキサン−２−カルボン酸メチル  Ｌ−酒石酸（「Ｌ−ＤＢＴＡ」）塩を高鏡像体過剰率で調製するプロセスも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）塩または式ＩａＡの（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）塩を調製するプロセスであり、
【化１】
2009521455.tif 000035
式中Ｒはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキル基を表し；「Ｘｄ」はＤ−ＤＴＴＡ（ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸）およびＤ−ＤＢＴＡ（ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸）から選択され、「Ｘｌ」はＬ−ＤＴＴＡ（ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸）およびＬ−ＤＢＴＡ（ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸）から選択され、前記プロセスは、
（１）式ＩＩの化合物：
【化２】
2009521455.tif 000036
を、式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2009521455.tif 000037
に変換するステップと、
（２）式ＩＩＩの前記化合物を還元して、式ＩＶの化合物：
【化４】
2009521455.tif 000038
を生成するステップと、
（３）式ＩＶの前記化合物を酸化して、式ＶａおよびＶｂのイミン：
【化５】
2009521455.tif 000039
を含むラセミ混合物を生成するステップと、
（４）式ＶａおよびＶｂの前記イミンの前記ラセミ混合物をシアノ化して、式ＶＩのトランス化合物のラセミ混合物：
【化６】
2009521455.tif 000040
を形成するステップと、
（５）必要に応じて単離させることなく、前記式ＶＩの化合物のラセミ混合物においてＲＯＨで加溶媒分解を行い、式ＶＩＩの化合物のラセミ混合物：
【化７】
2009521455.tif 000041
を形成するステップであって、ここでＲは上記の通りである、ステップと、
（６）前記式ＶＩＩの化合物のラセミ混合物を、（ｉ）ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸およびジベンゾイル−Ｄ−酒石酸ならびに（ｉｉ）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸およびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩から選択される酸と反応させるステップであって、該（ｉ）ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸およびジベンゾイル−Ｄ−酒石酸と反応させると、式ＩＡの前記塩化合物：
【化８】
2009521455.tif 000042
を形成し、該（ｉｉ）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸およびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩と反応させると、式ＩａＡの前記塩化合物：
【化９】
2009521455.tif 000043
を形成し、上記式中Ｒ、Ｘｌ、およびＸｄは上記の通りである、ステップ
を含むプロセス。
【請求項２】
Ｒはアルキルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒはベンジルまたはフェニルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
式ＩＩの前記化合物が、式ＩＩＩの化合物に１つのステップで変換される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
式ＩＩの前記化合物は、第一に式ＩＩの前記化合物が式ＩＩＢの化合物
【化１０】
2009521455.tif 000044
に変換され、第二に式ＩＩＢの化合物が式ＩＩＩの化合物に変換される、二つのステップを含むプロセスで式ＩＩＩの化合物に変換され、上記式中Ｒ１はアラルキル、置換アラルキル、またはアルケニルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｒ１はベンジルまたはアリルである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記式ＶＩＩの化合物のラセミ混合物を、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸と反応させて、式ＩＡの化合物の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｌ  ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を沈殿させる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記沈殿物の鏡像体過剰率は９０〜９８％ｅ．ｅ．である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記沈殿物の鏡像体過剰率は９４〜９６％ｅ．ｅ．である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
式ＶＩＩの前記ラセミ化合物を、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸と反応させて、式ＩａＡの化合物の（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−ｌ  ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を沈殿させる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記沈殿物の鏡像体過剰率は９０〜９８％ｅ．ｅ．である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記沈殿物の鏡像体過剰率は９５〜９７％ｅ．ｅ．である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１４】
「Ｒ」はメチルである、請求項８および１１のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１５】
前記沈殿物を上清から分離し、前記上清をジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸と反応させて、式ＩＡの化合物の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｌ  ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を沈殿させるステップをさらに含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１６】
変換ステップ１はＤＭＡＰおよびホルムアミドを用いて行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
変換ステップ１は水酸化アンモニウムおよび酢酸ブチルを用いて行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
還元ステップ２の前記還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリドナトリウム、およびボランからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
酸化ステップ３の前記酸化剤は、Ｋ２Ｓ２Ｏ８／ＡｇＮＯ３、ヨードソベンゼン、二酸化マンガン（ＩＶ）、およびＨ２Ｏ２／［（Ｒ，Ｒ）−または（Ｓ，Ｓ）−サレン］ＭｎＩＩＩＣｌからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記酸化ステップ３は、前記反応混合物をＭＴＢＥで抽出することによって式（Ｖ）の前記生成物の化合物を単離し、メタノールを前記ＭＴＢＥ抽出物に加え、前記ＭＴＢＥを蒸留して式（Ｖ）の前記化合物のメタノール溶液を生成するステップをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記シアノ化ステップ４のシアノ化剤は、（ｉ）ＨＣＮ；ならびに（ｉｉ）ＫＣＮ、ＮａＣＮおよび酸の存在下でのトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
加溶媒分解ステップ５の前記溶媒はメタノールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
加溶媒分解ステップ５は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＨ２ＳＯ４からなる群より選択される酸をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記式ＶＩＩの化合物のラセミ混合物を、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸と反応させて、式ＩＡの前記化合物の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｌ  ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を沈殿させる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２５】
鏡像体過剰率は８５％ｅ．ｅ．〜９５％ｅ．ｅ．である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
鏡像体過剰率は８５％ｅ．ｅ．〜９０％ｅ．ｅ．である、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
式ＶＩＩの前記ラセミ化合物を、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸と反応させて、式ＩａＡの化合物の（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−ｌ  ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を沈殿させる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記沈殿物の鏡像体過剰率は８５％ｅ．ｅ．〜９０％ｅ．ｅ．である、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記沈殿物の鏡像体過剰率は８５％ｅ．ｅ．〜９０％ｅ．ｅ．である、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
「Ｒ」はメチルである、請求項２４および２７のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３１】
前記沈殿物を上清から分離し、前記上清をジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸と反応させて式ＩＡの化合物の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｌ  ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を沈殿させるステップをさらに含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
次式の化合物：
【化１１】
2009521455.tif 000045
であって、式中Ｒ１はアラルキル、置換アラルキルまたはアルケニルである、化合物。
【請求項３３】
次式の化合物：
【化１２】
2009521455.tif 000046
であって、式中Ｒはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキル基を表し、ＸはＤ−ＤＴＴＡ、Ｌ−ＤＴＴＡ、Ｄ−ＤＢＴＡまたはＬ−ＤＢＴＡである、化合物。
【請求項３４】
ＲはＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒはメチルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
次式の化合物：
【化１３】
2009521455.tif 000047
であって、式中ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ３、またはＨＳＯ４である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ラセミ体の６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル（遊離塩基）を調製するプロセス、および対応する塩、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル  ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（「Ｄ−ＤＴＴＡ」）塩および（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル  ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（「Ｄ−ＤＢＴＡ」）塩を高鏡像体過剰率で提供するプロセスに関する。本発明は、ラセミ体の６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルの溶液から、対応する（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル  ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（「Ｌ−ＤＴＴＡ」塩）および（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル  Ｌ−酒石酸（「Ｌ−ＤＢＴＡ」）塩を高鏡像体特異度（ｈｉｇｈ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）で沈殿させるプロセスであって、溶液中の対応する（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルの遊離塩基の高鏡像体過剰率を維持するプロセスにも関する。さらに、本発明は中間体ＩＩ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶＢ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩを調製するプロセスに関する。
【０００２】
これらのプロセスで得られる化合物は、例えば薬理効果を有する化合物を合成する際に、中間体として有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
本章または本出願のいずれかの章におけるあらゆる刊行物の特定は、そのような刊行物が本発明に対する先行技術であることを認めるものではない。
【０００４】
６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステル類は、例えば、薬剤のような効用を有する化合物を合成する際に、中間体として有用である。例えば、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−２−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩は、特許文献１に開示されており、この文献は参考として本明細書に援用される。この化合物は、次式Ｚ：
【０００５】
【化１４】
2009521455.tif 000002
の構造を有するＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤を調製する際に用いられる主要な中間体である。
【０００６】
式Ｚの化合物は、Ｃ型肝炎および関連疾患を処置するのに有用である。具体的には、式Ｚの化合物はＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤である。
【０００７】
下記式：
【０００８】
【化１５】
2009521455.tif 000003
を有する６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステルを製造する様々な方法が当技術分野で公知であり、式中、Ｒは、例えば、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルである。例えば、特許文献１には、化合物１
【０００９】
【化１６】
2009521455.tif 000004
を、対応するアルコール２
【００１０】
【化１７】
2009521455.tif 000005
から、Ｊｏｎｅｓ酸化を行ない、次にメタノールＨＣｌで保護を切断することによって調製することが開示されている。この手順は、Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａにより非特許文献１において開示された手順を改変するものである。
【００１１】
特許文献２は、参考として本明細書中に援用されており、３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドまたはそれらの塩を製造するプロセスを開示している。これは化合物Ｚの合成における中間体である。この刊行物は、その合成で調製されるいくつかの中間体も請求の範囲としている。
【００１２】
特許文献３は、参考として本明細書中に援用されており、式Ｚの化合物を調製する別のプロセスを請求の範囲としている。これには、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルを出発物質として用いることが含まれている。
【００１３】
特許文献４は、参考として本明細書中に援用されており、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステルを以下のスキーム１に示されるプロセスで調製する。
【００１４】
【化１８】
2009521455.tif 000006
。
【００１５】
特許文献５（’７９９公開公報）は、対応するイミンから、ニトリル中間体を介して、下記式：
【００１６】
【化１９】
2009521455.tif 000007
の酸化合物を調製するプロセスを開示している。
式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり、Ｒ２〜Ｒ７は、例えば、アルキルである。したがって、イミンはシアノ化試薬と反応し、対応するニトリルを形成する。これは、続いて加水分解されて酸誘導体を形成する。イミン誘導体は、下記式
【００１７】
【化２０】
2009521455.tif 000008
のビシクロ−ピロリジン化合物を直接酸化するか、または、該ビシクロ−ピロリジンの対応するハロ−ピロリジン誘導体の脱ハロゲン化水素によって調製される。この文献は、ニトリルを形成するシアノ化ステップが一般にほぼトランス幾何異性体の形成のみをもたらし、この立体化学が加水分解ステップで保持され続けることを示している。
【００１８】
特許文献６は、対応するニトリルから、下記式
【００１９】
【化２１】
2009521455.tif 000009
の酸またはエステル誘導体を調製するプロセスを開示している。
式中、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、例えば、二環式環系を形成し得る。このプロセスは、銀塩の存在下で酸化剤を用いてピロリジン誘導体を対応するΔ１−ピロリジン誘導体に変換し、続いてピロリジン誘導体を、好ましくは金属シアニドを鉱酸の存在下で反応混合物に加えることで生成されるＨＣＮと反応させて、ニトリルを形成するステップを含む。生成物は、得られるニトリルを加溶媒分解させて調製される。この特許は、これら化合物の特定の異性体を高鏡像体過剰率で製造するプロセスを開示していない。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／０２１６３２５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００２０６８９号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／００５９８００号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／００５９６８４号明細書
【特許文献５】欧州特許第０  ０１０  ７９９号明細書
【特許文献６】米国特許第４，６９１，０２２号明細書
【非特許文献１】Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，ｐｐ３３０−３１（１９９９）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
これらの上記プロセスはどれも、ビシクロ−ピロリジン化合物のある特定の鏡像異性体を高い鏡像体純度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｐｕｒｉｔｙ）で提供していない。したがって、１つ以上のＣ型肝炎症状を処置または予防または改善するのに有用な化合物を合成するのに有用な中間体を提供する方法が、依然として必要とされている。さらに、手間のかかる鏡像異性体の分離技術、例えばキラルクロマトグラフィを使うことなく、所望の鏡像異性体を優先的に生じる鏡像異性体の中間体を提供するプロセスが、依然として必要とされている。
【００２１】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤の重要性に鑑み、このような拮抗薬を製造するこれまでにない新規な方法には、常に関心が寄せられている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
発明の要約
これらの、および他の必要とされているものは、本発明によって達成される。本発明は、一態様では、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｌ  ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（Ｄ−ＤＴＴＡ塩）または（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−ｌ  ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（Ｌ−ＤＴＴＡ塩）を、式ＩおよびＩａ
【００２３】
【化２２】
2009521455.tif 000010
の化合物の混合物から選択的に製造するプロセスを提供する。式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり、該プロセスは、ラセミ混合物を上記の酸で分割することにより、選択された塩の少なくとも９０％の鏡像体過剰率を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−ｌ  ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩（Ｄ−ＤＢＴＡ塩）または（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−ｌ  ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（Ｌ−ＤＢＴＡ塩）を、式ＩおよびＩａ：
【００２５】
【化２３】
2009521455.tif 000011
の化合物の混合物から調製するプロセスを提供する。
式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、該プロセスは、ラセミ混合物を上記の酸で分割することにより、選択された塩の少なくとも８５％の鏡像体過剰率を提供する。
【００２６】
本発明の別の態様では、式ＩＡおよびＩａＡ：
【００２７】
【化２４】
2009521455.tif 000012
の化合物の酸性塩を提供する。式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキル基を表し、好ましくは、ＲはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、より好ましくは、Ｒはメチルであり；「Ｘｄ」はＤ−ＤＴＴＡおよびＤ−ＤＢＴＡから選択され、「Ｘｌ」はＬ−ＤＴＴＡおよびＬ−ＤＢＴＡから選択される。
【００２８】
本発明の別の態様では、式ＩＩＢの中間体を提供するプロセスおよび式ＩＩＢの中間体を提供する：
【００２９】
【化２５】
2009521455.tif 000013
式中、Ｒ１はアラルキル、置換アラルキルまたはアルケニルであり、好ましくはＲ１はベンジルおよびアリルから選択される。
【００３０】
本発明の別の態様は、式ＩＶＢの中間体を提供するプロセスおよび式ＩＶＢの中間体を提供することである：
【００３１】
【化２６】
2009521455.tif 000014
式中、Ｘはアニオンであり、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ３、またはＨＳＯ４である。
【００３２】
本発明の別の態様は、式Ｉおよび式Ｉａの化合物の混合物から高収率で、式ＩのＤ−ＤＴＴＡ塩およびＤ−ＤＢＴＡ塩を提供すること、ならびに式ＩａのＬ−ＤＴＴＡ塩およびＬ−ＤＢＴＡ塩を提供すること、ならびに１つの立体異性体を高鏡像体過剰率でこの混合物から提供するプロセスである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
発明の説明
上記で、および本明細書において使用した通り、次の用語は、特に明記しない限り以下に記載するものを意味すると理解すべきである：
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、直鎖状であっても分枝状であってもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状のアルキル鎖に結合することを意味する。「低級アルキル」は、鎖中に約１〜６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖状であっても分枝状であってよい。用語「置換アルキル」は、アルキル基が１つ以上の置換基で置換されてもよいことを意味し、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよく、置換基はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。好適なアルキル基の限定されない例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００３４】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは直鎖状であっても分枝状であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含んでいる。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、直鎖状のアルケニル鎖に結合することを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖中に約２〜約６個の炭素原子を意味する。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が１つ以上の置換基によって置換されてもよいことを意味し、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよく、置換基はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群より選択される。好適なアルケニル基の限定されない例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００３５】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これらは直鎖状であっても分枝状であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状のアルキニル鎖に結合することを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖中に約２〜約６個の炭素原子を意味する。好適なアルキニル基の限定されない例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が１つ以上の置換基で置換されてもよいことを意味し、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよく、置換基はそれぞれ独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【００３６】
「アリール」は、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で任意に置換することができ、これらの環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義する通りである。好適なアリール基の限定されない例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、ここで１つ以上の環原子は、単独または組み合わせで、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」で任意に置換することができ、これらの環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義する通りである。ヘテロアリールの語根名称（語根名称）の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合によって酸化されて、対応するＮ−オキシドになることができる。好適なヘテロアリール類の限定されない例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００３８】
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここでアリールおよびアルキルは前述の通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の限定されない例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介する。
【００３９】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、ここでアルキルおよびアリールは前述の通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の限定されない例には、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。その親部分への結合は、アリールを介する。
【００４０】
「シクロアルキル」は、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で任意に置換することができ、これらの環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義する通りである。好適な単環式シクロアルキルの限定されない例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの限定されない例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４１】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくはフルオロおよびクロロである。
【００４２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、より好ましくはフッ素および塩素である。
【００４３】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より選択され、ここでＹ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、独立して水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択される。
【００４４】
「シクロアルケニル」は、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含み、これらは少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の「環系置換基」で任意に置換することができ、これらの環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、上記に定義する通りである。好適な単環式シクロアルケニルの限定されない例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの限定されない例には、ノルボルニレニルが挙げられる。
【００４５】
「ヘテロシクレニル」は、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、ここでこの環系内の１つ以上の原子は、単独または組み合わせで、炭素以外の元素、例えば窒素原子、酸素原子または硫黄原子であり、これらは少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。この環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語根名称の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基で任意に置換することができ、「環系置換基」とは上記で定義した通りである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、場合によって酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになることができる。好適な単環式アザヘテロシクレニル基の限定されない例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。好適なオキサへテロシクレニル基の限定されない例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。好適な多環式オキサへテロシクレニル基の限定されない例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。好適な単環式チアヘテロシクレニル環の限定されない例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００４６】
「ヘテロシクリル」は、非芳香族の飽和した単環式または多環式の環系を意味し、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、ここでこの環系内の１つ以上の原子は、単独または組み合わせで、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である。この環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根名称の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、１つ以上の「環系置換基」で任意に置換することができ、これらは同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義した通りである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、場合によって酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになることができる。好適な単環式ヘテロシクリル環の限定されない例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００４７】
「アラルケニル」は、アリール−アルケニル基を意味し、ここでアリールおよびアルケニルは前述の通りである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。好適なアラルケニル基の限定されない例には、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。その親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００４８】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここでヘテロアリールおよびアルキルは、前述の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なヘテロアラルキル基の限定されない例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介する。
【００４９】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここでヘテロアリールおよびアルケニルは、前述の通りである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。好適なヘテロアラルケニル基の限定されない例には、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。その親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここでアルキルは、前述の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の限定されない例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５１】
「アシル」は、有機酸基を意味し、ここでカルボキシル基の−ＯＨは、他の置換基、例えば上記で定義した置換基で置き換えられる。好適な限定されない例には：Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基が挙げられ、ここで各種の基は前述の通りである。その親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。好適なアシル基の限定されない例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００５２】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでアリール基は前述の通りである。その親部分への結合は、カルボニルを介する。好適な基の限定されない例には、ベンゾイルならびに１−および２−ナフトイルが挙げられる。
【００５３】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでアルキル基は前述の通りである。好適なアルコキシ基の限定されない例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００５４】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここでアリール基は前述の通りである。好適なアリールオキシ基の限定されない例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００５５】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここでアラルキル基は前述の通りである。好適なアラルキルオキシ基の限定されない例には、ベンジルオキシおよび１−または−２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００５６】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味し、ここで窒素上の１つ以上の水素原子は、上に定義する通りのアルキル基で置き換えられる。
【００５７】
「アリールアミノ」は、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味し、ここで窒素上の１つ以上の水素原子は、上記に定義する通りのアリール基で置き換えられる。
【００５８】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでアルキル基は前述の通りである。好適なアルキルチオ基の限定されない例には、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介する。
【００５９】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここでアリール基は前述の通りである。好適なアリールチオ基の限定されない例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介する。
【００６０】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここでアラルキル基は前述の通りである。好適なアラルキルチオ基の限定されない例は、ベンジルチオである。その親部分への結合は、硫黄を介する。
【００６１】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の限定されない例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６２】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の限定されない例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６３】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の限定されない例は、ベンジルオキシカルボニルである。その親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６４】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００６５】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００６６】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００６７】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。その親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００６８】
用語「任意に置換された」とは、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００６９】
鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）は、１つの鏡像異性体（例えば、Ｒ−鏡像異性体）が他方（例えば、Ｓ−鏡像異性体）より多く生成された度合い（ｅｘｔｅｎｔ）を示すパーセンテージであり、生成された各鏡像異性体の量の差を引き算で求め、それを生成された各鏡像異性体の合計量で割って計算される。
【００７０】
一実施形態では、本発明は、鏡像体過剰で式Ｉの化合物のＤ−ＤＴＴＡまたはＤ−ＤＢＴＡ塩をラセミ混合物から調製するプロセスを提供する。別の実施形態では、本発明は、鏡像体過剰で式Ｉａの化合物のＬ−ＤＴＴＡまたはＬ−ＤＢＴＡ塩をラセミ混合物から調製するプロセスを提供する。この進歩的なプロセスを、下記のスキームＩに示す：
【００７１】
【化２７】
2009521455.tif 000015
式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキル基である。アルキル基の限定されない例は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。Ｒ１はアラルキル、置換アラルキルまたはアルケニル（例えば、アリル）基であり；Ｄ−酸はジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（Ｄ−ＤＴＴＡ）およびジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）から選択され；Ｄ−塩は選択されたＤ−酸、すなわち、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩またはジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩のいずれかに対応するアニオンであり；Ｌ−酸はジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＴＴＡ）およびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＢＴＡ）から選択され；Ｌ−塩は選択されたＬ−酸、すなわち、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩またはジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩のいずれかに対応するアニオンである。
【００７２】
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体が所望の鏡像異性体ではないいくつかの実施形態では、望ましくない（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体を、Ｌ−酸で溶液から沈殿させて（例えば、式ＳＩａの化合物の沈殿）、ステップ６を行なうことが好ましく、より望ましい（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体（例えば、式ＳＩの化合物）を含むろ液は、その後ワークアップして、向上した鏡像体過剰率でより望ましい鏡像異性体を得る。これらの実施形態では、ろ液のワークアップは、場合によって、ステップ６について下記に詳述する通り、選択されたＤ−酸でろ液を処置するか、または単に溶媒を蒸発させて固体を得ることによって、ろ液からの所望の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体の第二の沈殿を含むことができる。
【００７３】
以下は、スキームＩに示すプロセスの各ステップについて詳細に考察したものである。
【００７４】
ステップ１−イミドの形成
イミド前駆体は、カロン酸（ｃａｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（ＩＩａ）出発物質から、以下２つの手順のうちの１つに従って形成される。手順Ａは、１つのステップでイミドを形成し、手順Ｂは、異なる反応物質を用いて二つのステップでイミドを形成する。無水カロン酸（ｃａｒｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を調製する方法は当技術分野で公知であり、この化合物は、例えば、米国特許出願公開第２００５／００５９６４８Ａ１号に開示されている合成により製造してよい。その実施例１には、公開された手順に従ってこの無水物をエチルクリサンテムマート（ｅｔｈｙｌ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍａｔｅ）から調製する方法が詳述されている。
【００７５】
スキームＩＩに示す別の手順は、単離することのできる出発物質を提供するのに用いてよく、または式ＩＩＩの化合物を形成するのにインサイチュで用いてもよい。
【００７６】
【化２８】
2009521455.tif 000016
スキームＩＩに示すように、ラセミ体の３，３ジメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（ＩＩａ）をトルエン中に溶解／懸濁して、硫酸の存在下で無水酢酸で処理して、シス−無水カロン酸（式ＩＩ）を優先的に形成する。シス−無水カロン酸は、使用のために単離することもできる。あるいは、得られたシス−無水カロン酸を含む反応混合物を水酸化アンモニウムで処理し、開環中間体を形成してインサイチュで加熱し、ワンポット反応で式ＩＩＩのイミドを形成する。
【００７７】
手順Ａ：
無水カロン酸（式ＩＩ）は、好適な溶媒中で式ＩＩＩの化合物に触媒的に変換して、式ＩＩＩのイミドを生成することができる。本発明のいくつかの実施形態では、水、テトラヒドロフラン、メタノール、イソプロパノール、メチルイソブチルケトン、キシレン類、およびホルムアミドから選択される溶媒を使用することが好ましい。この変換を行うのに好適な触媒には、例えば、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびルチジンが挙げられる。触媒は、窒素源の存在下で使用される。好適な窒素源試薬には、限定されないが、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨ４Ｏ２ＣＨ、およびＮＨ４Ｏ２ＣＣＨ３が挙げられる。いくつかの実施形態では、この反応を約１０℃〜約２００℃の温度で行うことが好ましい。
【００７８】
手順Ｂ（２ステップ）
無水カロン酸（式ＩＩ）からの式ＩＩＩの化合物を提供する第二の方法は、連続した２ステップで式ＩＩＩのイミドを生成することである。
【００７９】
ステップＢｉ：
式ＩＩＢの中間体アルキルイミドは、溶媒の存在下でアラルキル、置換アラルキルまたはアルケニルアミンから選択される試薬との反応により、無水カロン酸から調製される。本発明のいくつかの実施形態では、アリールＣＨ２ＮＨ２およびアリルＮＨ２から選択されるアミンを使用することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン、メタノール、トルエン、キシレンおよびそれらの２つ以上の混合物から選択される溶媒を用いることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、この反応を約０℃〜約２００℃の温度で行うことが好ましい。
【００８０】
ステップＢｉｉ：
式ＩＩＢの中間体アルキルイミドは、金属媒介の水素化分解反応条件を用いてこの中間体を水素化することにより、化合物ＩＩＩに変換することができる。いくつかの実施形態では、水素ガスの存在下で炭素上にパラジウムを含む（Ｐｄ／Ｃ）触媒を用いることが好ましい。好適な反応条件の一例は、次の参考文献に記載されている：Ｒ．Ｃ．ＢｅｒｎｏｔａｓおよびＲ．Ｖ．Ｃｕｂｅ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、１９９０、２０、１２０９。
【００８１】
ステップ２：
好適な溶媒中で還元させることによって、式ＩＩＩのビシクロ−化合物にあるイミド環をピロリジン環に変換し、式ＩＶのビシクロ−化合物を生成する。いくつかの実施形態では、水素化アルミニウムリチウム（「ＬｉＡｌＨ４」）、ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド（「Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）」）ナトリウム、およびボランから選択される試薬を用いてこの還元を行うことが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、この還元反応を、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエンおよびそれらの２つ以上の混合物から選択される溶媒中で行うことが好ましい。いくつかの実施形態では、この溶媒を蒸留して生成物を単離させることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、この還元反応を約−２０℃〜約８０℃の温度で行うことが好ましい。
【００８２】
必要に応じて、式ＩＶの化合物を酸と反応させて、対応する塩（式ＩＶＢの化合物）に変換することもできる。好適な酸には、限定されないが、鉱酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＮＯ３またはＨ２ＳＯ４が挙げられる。いくつかの実施形態では、好適な有機溶媒、例えばアルコール溶媒、例えばメタノールおよびイソプロパノールを用いて、この処置のための鉱酸溶液を生成することが好ましい。
【００８３】
ステップ３：
式ＩＶの化合物ビシクロ−化合物にあるピロリジン環を酸化して、対応するイミンを生成する。ピロリジン環に導入される多重結合は、その環上の２つの位置のいずれかで導入できるため、このステップでは式ＶａおよびＶｂの異性体化合物の混合物が生成される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物を、ペルオキソ二硫酸のアンモニウム塩、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、より好ましくは、ペルオキソ二硫化酸ナトリウムまたはカリウムおよび触媒量の銀触媒、好ましくは約０．０１〜約０．１０モル当量の銀塩触媒（例えば、硝酸銀）から選択される酸化試薬で処理して酸化を行うことが好ましい。これらの実施形態では、水を含む溶媒または水／溶媒の混合物（例えば、アセトニトリルおよびその混合物から選択される溶媒と混合した水）を用いることが好ましい。いくつかの実施形態では、酸化試薬を炭化水素溶媒またはエーテル溶媒、（例えば、ヘキサン類、ｎ−ヘプタン、およびｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル）中の二酸化マンガン（ＩＶ）から選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、水／溶媒の混合物中の尿素過酸化水素および過酸化水素から選択される過酸化物を用いることが好ましい。過酸化物を用いるいくつかの実施形態では、水／溶媒の混合物の溶媒を、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、第３級−ブチル−メチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ヘキサン類、テトラヒドロフランおよび２−メチル−テトラヒドロフランおよびそれらの２つ以上の混合物から選択することが好ましく、０．００１〜０．１０モル当量のマンガン塩（ＩＩＩ）、例えば、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−［１，２−シクロヘキサンジアミノＮ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）］−塩化マンガン（ＩＩＩ）（［Ｒ，Ｒ−サレン］ＭｎＩＩＩＣｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−［１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）］塩化マンガン（ＩＩＩ）、（［Ｓ，Ｓ−サレン］ＭｎＩＩＩＣｌ）、および銅塩類、例えば、酢酸銅および場合によってテトラメチルエチレンジアミンで触媒される。いくつかの実施形態では、塩素化した溶媒、（例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロベンゼン）中のヨードソベンゼン（ＰｈＩＯ）を用いることが好ましい。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ペルオキソ二硫酸カリウムを、硝酸銀とともにアルカリ−金属シアニド、好ましくはシアン化カリウムの存在下で使用することが好ましい。この酸化方法を利用するいくつかの実施形態では、水を反応媒体として使用し、そこでの酸化中にピロリジン基質を懸濁することが好ましい。ステップ３でペルオキソ二硫酸カリウム／硝酸銀の酸化を用いるいくつかの実施形態では、硝酸銀の触媒量、例えば存在する基質の量と比較して約２モル％〜約１０モル％、より好ましくは、約５〜約７．５モル％を使用することが好ましい。いくつかの実施形態では、約１０容量〜約１５容量の水に溶解された約２．３当量〜約３．０当量の水酸化ナトリウムとともに酸化されるピロリジン基質の量に対して、少なくとも約１．１当量のペルオキソ二硫酸カリウムを使用することが好ましい。ペルオキソ二硫化酸／硝酸銀の酸化手順を使用するいくつかの実施形態では、反応混合物中の、少なくとも２当量のアルカリ金属シアニド、好ましくはシアン化カリウムを用いることが好ましい。ステップ３でペルオキソ二硫化酸の酸化を使用するいくつかの実施形態では、約−５℃〜約＋５℃、より好ましくは、約−５℃〜約０℃の温度で反応を行うことが好ましい。ステップ３でペルオキソ二硫酸カリウムの酸化を用いるいくつかの実施形態では、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチして反応をワークアップし、生成物をメチル第３級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中に抽出し、この抽出物を濃縮し、メタノールをこの溶液に加えてＭＴＢＥを蒸留することによって、ＭＴＢＥをメタノールと置き換えることが好ましい。このワークアップを利用するいくつかの実施形態では、この進歩的なプロセスのその後のステップにおいて、ワークアップで提供された生成物イミンのメタノール溶液を直接使用することが好ましい。
【００８６】
ステップ４−イミンのシアノ−基官能化および
ステップ５−シアノ−基の加水分解：
ステップ４では、式ＶａおよびＶｂの異性体（本明細書では式Ｖの化合物ともいう）を含むビシクロ化合物のラセミ化合物のイミン環は、シアノ官能基で官能化される。シアノ基の付加は、イミン環の反対側を優先的に攻撃して炭素２で起こり、メチレン基はビシクロ化合物のシクロプロピル環を形成して突出している。したがって、シアノ基の付加は、スキームＩを参照すると、ラセミ化合物ＶＩとして角括弧内に示してある２つの鏡像異性体の１つを優先的に形成する。官能基化は、シアノ化剤、例えば、シアン化水素酸ガス（ＨＣＮ）の存在下で行われ、または鉱酸の存在下インサイチュでアルカリ金属、アルカリ土類金属、または遷移金属シアニド、好ましくはシアン化ナトリウムまたはカリウム、およびトリメチルシリルシアニド（「ＴＭＳＣＮ」）を用いて発生する。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒、好ましくはメタノールまたはメタノール（「ＭｅＯＨ」）およびｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（「ＴＢＭＥ」）の混合物の存在下で、シアノ化剤を式Ｖの化合物の懸濁液に加えることが好ましい。このやり方を用いるいくつかの実施形態では、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸およびギ酸から選択される酸の添加により溶媒を酸性にすることが好ましい。いくつかの実施形態では、約−１０℃〜約＋１２０℃の温度、好ましくは０℃の温度で、反応混合物との反応を行うことが好ましい。いくつかの実施形態では、使用する式Ｖの化合物の全量に対して約１．０〜約１．５モル当量のシアノ化試薬の量を使用することが好ましい。
【００８７】
いくつかの実施形態では、ラセミ化合物ＶＩを加水分解してラセミ化合物ＶＩＩを生成するスキームＩ、ステップ５を参照すると、シアン酸の添加後、生成物を単離することなく、シアン化されたラセミ化合物の生成物において加溶媒分解が行われる。いくつかの実施形態では、この加水分解を、モル過剰の鉱酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、および硫酸の存在下で、ＲＯＨで行い、ここでＲは、上記で定義した通りであり（字好ましくはメチルである）、続いてモル過剰の塩基、例えば、重炭酸ナトリウムまたはアンモニアで処置することが好ましい。いくつかの実施形態では、加溶媒分解反応を約−３０℃〜約２５℃の温度で行うことが好ましく、より好ましくは、加水分解は約−１０℃以下で行われる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、シアノ化反応はシアン化カリウムを用いて行い、ステップ３で調製されるイミンのラセミ化合物は、シアノ化されるイミンの量に対して約１．１当量〜約２当量の氷酢酸の存在下で、約７〜約１０容量のメタノールに懸濁することが好ましい。いくつかの実施形態では、反応を約−１０℃〜約０℃の温度で行うことが好ましい。シアノ化反応をＫＣＮ／酢酸プロセスを用いて行ういくつかの実施形態では、メタノール反応混合物を、全ての基質がシアノ化された後に、約−２０℃〜約−２５℃の温度に冷却することで、加溶媒分解ステップ（スキームＩ、すなわち、ステップ５を参照）を行い、この冷たい反応混合物を、存在するシアノ化された基質の量に対して約３．２〜約７当量のＨＣｌガスで処理することが好ましい。このワークアップを用いるいくつかの実施形態では、反応混合物を約−１０℃以下の温度で維持しながら、必要量のＨＣｌガスを反応混合物内にバブリングすることが好ましい。
【００８９】
このワークアップを用いるいくつかの実施形態では、所望量のＨＣｌを反応混合物中にバブリングさせた後、反応混合物を室温に加温してメタノリシス反応を完了させる。このようにして式ＶＩＩのラセミ化合物を提供する。このワークアップを用いるいくつかの実施形態では、メタノリシス完了を高温で、例えば、約５０℃〜約６０℃で行うことが好ましい。このワークアップを用いるいくつかの実施形態では、メタノリシス反応が完了した後、反応混合物をスラリーに濃縮し、このスラリーを約４容量〜約８容量のＭＴＢＥおよび約４容量の水で希釈し、この混合物を約−５℃〜約＋５℃の温度に冷却して、この冷たい混合物に、さらに２容量の水に溶かした約０．２当量の三塩基性リン酸カリウムを加えることが好ましい。
【００９０】
このワークアップ手順を用いるいくつかの実施形態では、混合物の温度を約０℃〜約＋５℃に維持しながら、ｐＨを塩基水溶液で約ｐＨ９〜約ｐＨ９．５のｐＨに調節することが好ましい。このワークアップを用いるいくつかの実施形態では、ＭＴＢＥ層を分離し、洗浄し、容量を約１／２〜約１／３の容量に濃縮し、メタノールの添加後にＭＴＢＥを蒸留することで濃縮物中のＭＴＢＥをメタノールと置き換えることが好ましい。このワークアップを用いるいくつかの実施形態では、得られた式ＶＩＩのラセミ化合物を含むメタノール溶液をステップ６で利用する。
【００９１】
ステップ６−鏡像異性体の塩形成：
スキームＩのステップ６を参照すると、選択された鏡像異性体の塩の形成は、式ＶＩＩのラセミ化合物に：（ａ）Ｄ−ＤＴＴＡ（ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸）またはＤ−ＤＢＴＡ（ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸）を加えて、図示の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体を沈殿させるか；または（ｂ）Ｌ−ＤＴＴＡ（ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸）またはＬ−ＤＢＴＡ（ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸）を加えて、図示の（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体を沈殿させることのいずれかで達成される。これらの各キラル酸は、市販の試薬である。上述の通り、Ｄ−ＤＴＴＡは式ＶＩＩのラセミ化合物中に存在する（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体と反応し、Ｌ−ＤＴＴＡは式ＶＩＩのラセミ化合物中に存在する（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体と反応し、対応するジ−ｐ−トルオイル−酒石酸塩を少なくとも約９０％の鏡像体過剰率で沈殿させる。同様に、Ｄ−ＤＢＴＡは式ＶＩのラセミ化合物中に存在する（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体と反応し、Ｌ−ＤＢＴＡは式ＶＩのラセミ化合物中に存在する（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体と反応し、対応するジベンゾイル−酒石酸塩を少なくとも約８５％の鏡像体過剰率で生成する。いくつかの実施形態では、このステップでメタノール、ＴＢＭＥおよびそれらの混合物から選択される溶媒を使用することが好ましい。混合した溶媒を用いる場合は、ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨの比を約２：１〜約４：１とすることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、沈殿反応を約１５℃〜約５０℃の温度で行うことが好ましい。
【００９２】
本発明のプロセスのいくつかの実施形態では、ステップ６で沈殿する鏡像異性体の塩、例えば、式ＳＩおよびＳＩａの塩、例えば、式ＳＩのＤＴＴＡ塩は、その後ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤化合物の合成で用いるために、次のプロセスに従ってＨＣｌ塩に変換される。いくつかの実施形態では、単離された鏡像異性体の塩はイソプロピルアルコールおよびＭＴＢＥの混合物中に懸濁され、好ましくは、ｉ−プロパノール：ＭＴＢＥの容量比は約１：７〜約１：８である。この懸濁液は、イソプロパノール溶液中約１．１８〜約１．２０当量（用いる塩の量に対して）の塩酸で処理され、好ましくは濃度が５Ｍ以下である。任意のＨＣｌ塩変換ステップを用いるいくつかの実施形態では、変換が進んで完了すると、反応混合物は冷却されて塩酸塩の沈殿を確実にする。沈殿し終わると、この沈殿物はろ過で単離され、真空乾燥される。
【００９３】
次の非限定的な実施例は、本発明をさらに例証するために提供するものである。当業者には当然のことながら、多くの改良、変形および変更が本開示、物質および反応条件に対してなされて良い。このような改良、変形、および変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。
【実施例】
【００９４】
特に明記しない限り、全ての溶媒および試薬は市販のものであり、入手した時のまま使用した。特に明記しない限り、実施例において次の略語は以下に記載するものを意味する。
【００９５】
ｍＬ＝ミリメートル
ｇ＝グラム
ｅｑ＝当量
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｅ＝メチル
ＴＢＭＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ｐｈ＝フェニル。
【００９６】
ステップ１：６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（ＩＩＩ）の調製
手順Ａ：
【００９７】
【化２９】
2009521455.tif 000017
実施例Ａ１
フラスコに、３００ｇのＩＩ（２．１ｍｏｌ、１当量）および３００ｍＬの水を入れた。攪拌しながらこの混合物を０℃〜１０℃に冷却した。２２５ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液（水中１４．８ＭのＮＨ３）（３．３ｍｏｌ、１．５当量）を、攪拌しながら反応混合物にゆっくりと加えた。添加中、反応混合物の温度は４０℃未満に維持した。添加し終えると、このバッチを１０５℃〜１１５℃に加温し、生成物を蒸気蒸留させないようにしながら水を蒸留して回収した。蒸留が終わった時点で、反応混合物を１６５℃〜１８０℃に徐々に加熱して環化を完了させた。次に、反応混合物を６０〜７０℃の温度に冷却し、２００ｍＬのＴＨＦを加えた。反応混合物を１３５℃〜１４０℃に再加熱し、溶媒を蒸留して回収した。反応混合物を６０℃〜７０℃の温度に再冷却し、２００ｍＬのＴＨＦおよび５００ｍＬのｎ−ヘプタンを加えた。反応混合物を５時間かけて０℃〜１０℃に冷却し、次に０．５時間〜１時間攪拌して生成物を結晶化させた。この結晶を回収し、洗浄し、乾燥して化合物ＩＩＩを白色の結晶性粉末として得た。（収率９０％〜９５％）。
【００９８】
【化３０】
2009521455.tif 000018
。
【００９９】
実施例Ａ２
温度プローブ、蒸留装置および機械攪拌機を備えた１２Ｌのフラスコ中に、１５００．０ｇの無水カロン酸（式ＩＩ、１０．７ｍｏｌ）を入れた。フラスコに１５００ｍＬの水を加え、続いてＮＨ４ＯＨ（２７３．４ｇ、１６．１ｍｏｌ）を滴下添加した。水を大気下で２時間蒸留して回収した。次に、この混合物を１５５℃に加熱し、さらに２２時間攪拌した。１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣの分析では、生成物への変換が不完全であることが示された。次に、この混合物にさらにＮＨ４ＯＨ（５０．４ｇ、３．０ｍｏｌ）を加えた。混合物を１５５℃に１時間加熱した。反応混合物を１２０℃に冷却し、７５００ｍＬの標準的な酢酸ブチル（ｎ−ＢｕＯＡｃ）をフラスコに滴下して入れた。混合物を加熱し、１２０℃〜１３０℃の温度で維持した。ｎ−ＢｕＯＡｃ（６０００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を大気下で蒸留して回収した。次にこの混合物を１００℃に冷却し、内部温度を９０〜９８℃に維持しながらｎ−ヘプタン（６０００ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温に終夜冷却した。白色の懸濁液をろ過し、このケークをｎ−ヘプタン（４５００ｍＬ）で洗浄した。湿った生成物を真空オーブン内にて４０℃で乾燥させ、式ＩＩＩのアザ−ジオン化合物（１４１３．３ｇ、９５％）を灰白色の固体として得た。
【０１００】
実施例Ａ３
【０１０１】
【化３１】
2009521455.tif 000019
無水カロン酸ＩＩを介する３，３ジメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（ＩＩａ）からのイミドＩＩＩの調製を、トルエン（７５ｍｌ）中５０グラムのシス／トランス−３，３−ジメチル−１，２−シクロプロパンジカルボン酸（ＩＩａ）をスラリー化し、無水酢酸（６０ｍＬ）を加えることで行った。次いで、濃硫酸（０．５ｍＬ）を入れ、トルエンをゆっくりと蒸留した。反応混合物を約１９０℃に加熱し、残留している揮発性化合物を蒸留して回収した。この反応物を５０℃未満に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。約０℃に冷却した後、水酸化アンモニウム（３２ｍＬ、約１４．８Ｎ）を、１５℃未満の温度に維持しながらゆっくりと入れた。次に、ＴＨＦを蒸留しながら混合物をゆっくりと１１０℃に加熱した。この反応物を徐々に１８０℃にさらに加熱した。冷却してＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた後、溶媒を蒸留して回収しながら、この反応物を１４０℃に再加熱した。混合物を冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸留してから冷却して、結晶性イミドＩＩＩを得た（収率：８５％）。
【０１０２】
手順Ｂ
【０１０３】
【化３２】
2009521455.tif 000020
温度プローブ、コンデンサおよび機械攪拌機を備えた３首の丸底フラスコに、２５．０ｇの式ＩＩの化合物（無水カロン酸）を入れた。フラスコに、９．３７ｍＬのホルムアミド（１０．６１ｇ、無水物に対して０．４２４当量）、続いて２．４３ｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．１当量）を加えた。この容器を窒素でパージし、反応混合物をかき混ぜながら１４５℃に加熱し、２．５時間加熱し続けた。プロトンＮＭＲ測定で無水物が完全に消費されたことが示された後、溶液を９０℃に冷却し、この容器に５０ｍｌのキシレン（２容量）を入れた。次に、反応混合物をかき混ぜながら１４５℃に加熱した。２．５時間加熱し続けながら、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋコンデンサを操作して水／ホルムアミド共沸混合物を回収した。余分なホルムアミドを反応混合物から除去して全ての中間体が変換された後、この反応混合物を８０℃に冷却した。次に反応フラスコに１８．７５ｍｌのヘプタン（０．７５容量）を入れ、反応混合物の温度を８０℃に維持した。ヘプタンを添加し終えると、反応混合物を２時間かけて０℃に冷却し、かき混ぜながら０℃〜５℃の温度に３０分間維持した。終わりに反応混合物をかき混ぜながらこの温度範囲に３０分間維持し、この間に沈殿物が形成された。固体をろ過して回収し、２アリコートの５０ｍＬの冷たいヘプタンで洗浄し、真空オーブンにて２４時間５０℃で乾燥した。
【０１０４】
手順Ｃ：
【０１０５】
【化３３】
2009521455.tif 000021
フラスコに、５１．３２ｇのＩＩ（０．３７ｍｏｌ、１当量）および５０ｍＬのＴＢＭＥを入れた。攪拌中、この混合物を０〜１０℃に冷却した。４０．０ｍＬのベンジルアミン（３９．２４ｇ、０．３７ｍｏｌ、１当量）を、およそ３０分間かけて滴下添加した。添加し終えると、ＴＢＭＥを６０℃〜７０℃で蒸留して除去し、混合物を１７０℃〜１８０℃の内部温度に徐々に加熱した。溶液をおよそ３時間〜５時間、１７０℃〜１８０℃に維持して完全に環化させた。生じた溶液を６０℃〜７０℃に冷却し、１００ｍＬの、イソプロパノール中５％水の溶液を加え、混合物を室温に冷却した。０℃〜１０℃にさらに冷却した後、生成物をろ過して単離し、きれいで冷たいイソプロパノールでリンスし、真空オーブンで乾燥して７０．９９ｇのベンジルイミド、ＩＩＢ、（８５％）を生成した。
【０１０６】
【化３４】
2009521455.tif 000022
従来の水素化分解の条件（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）を用いてこの生成物を脱保護し、ＩＩＩを生成することができる。
【０１０７】
ステップ２：６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＩＶ）の調製
【０１０８】
【化３５】
2009521455.tif 000023
ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ、２．４Ｍ、１．２ｍｏｌ、１．６７当量）を、Ｎ２注入口付きの３首フラスコ中に入れた。フラスコの内容物を、窒素でパージしながら４０℃に加温した。１００ｇのＩＩＩ（０．７２ｍｏｌ、１当量）および４００ｍＬのＴＨＦを第二のフラスコに加え、透明な溶液が形成されるまで攪拌した。第二の３首フラスコ中のＩＩＩを含む溶液を次に、およそ７０℃の温度に上昇させながら、およそ０．５時間〜１時間かけて第一の３首フラスコ中のＬｉＡｌＨ４を含む反応混合物に加えた（還流）。第二のフラスコを１００ｍＬのＴＨＦでリンスし、これを反応混合物に加えて、ＩＩＩを完全に移した。溶液を完全に添加し終えると、反応混合物を還流温度で維持し、反応が完了するまで攪拌した（およそ３時間）。
【０１０９】
窒素注入口のついた３首フラスコに、６７４ｇの酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（２．３９ｍｏｌ、３．３２当量）および１９１ｇの水酸化ナトリウム（４．７８ｍｏｌ、６．６４当量）、８００ｍＬのＨ２Ｏおよび３００ｍＬのＴＢＭＥを入れた。この混合物を１５℃〜２５℃でおよそ１時間、または全ての固体が溶解するまでかき混ぜた。反応混合物を、カニューレを介して二相性クエンチ混合物におよそ１０分〜２０分かけて移した。反応フラスコを３０ｍＬのＴＢＭＥでリンスし、これもカニューレを介してクエンチフラスコに移した。二相性混合物をさらに１５分間〜３０分間かき混ぜ、層が４０℃で分離した。水層は１００ｍＬのＴＢＭＥで２回抽出した。複合有機層を分留し、ＩＶを無色の液体として得た（６４．５ｇ、８８％）。
【０１１０】
【化３６】
2009521455.tif 000024
別の方法で、上記ＴＢＭＥ溶液中の化合物ＩＶをその対応する塩酸塩に変えた。第一に、ＴＢＭＥを蒸留して除去した。第二に、化合物ＩＶを含む濃縮溶液の１８．６ｇのアリコートを取り出して、機械攪拌機、Ｎ２ライン、２４−４０セプタムで固定されたガラス管、および３Ｎ  ＮａＯＨバブラーに対するアダプタを備えた５００ｍＬの３首フラスコに入れた。この溶液を−２０℃に冷却して−２０℃〜−２３℃に保持し、１０分間攪拌しながら気体状ＨＣｌを溶液にバブリングした。白色の沈殿物がすぐに現われた。この反応物をＮＭＲでモニタし、必要に応じてさらに気体状のＨＣｌをバブリングした。Ｎ２ブランケット下で沈殿物をろ過し、Ｎ２下で冷却ヘプタン（−６０℃、４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後、１３．９ｇ、（７０％）ＩＶ＊ＨＣｌ塩を得た。
【０１１１】
【化３７】
2009521455.tif 000025
。
【０１１２】
ステップ３：６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン（Ｖ）の調製
【０１１３】
【化３８】
2009521455.tif 000026
フラスコに、４１．４ｇのＮａＯＨ（１．０４ｍｏｌ、２．３当量）および１３４ｇのＫ２Ｓ２Ｏ８、７５０ｍＬの水および１００ｍＬのアセトニトリルを−５℃で入れた。５０ｇのＩＶ（０．４５ｍｏｌ、１．０当量）を加え、この反応混合物を再び−５℃に冷却した。１〜２時間かけて、反応温度を−５〜０℃に維持しながら、２０ｍＬのＡｇＮＯ３水溶液（３．９ｇ、０．０２２５ｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を０℃〜２℃に加温し、反応が完了するようにした。完了時、混合物を室温に加温し、３６０ｍＬのＴＢＭＥで希釈した。層が分離し、水層をＴＢＭＥで抽出した。複合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶液を分留して精製し、Ｖを無色の油として得た。これは、静置によって固化し、白色の結晶性固体Ｖを形成した。（６５〜７５％収率）。
【０１１４】
【化３９】
2009521455.tif 000027
。
【０１１５】
ステップ４および５：対応するシアノ−化合物（ＶＩ）を経由する６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２（ＲＳ）−カルボン酸メチル（ＶＩＩＡ）の調製
【０１１６】
【化４０】
2009521455.tif 000028
フラスコに、４７ｇのイミンＶ（０．４３ｍｏｌ、１．０当量）、３５０ｍＬのメタノールおよび３０．９ｇＫＣＮ（０．４７ｍｏｌ、１．１当量）を入れた。混合物を−５℃に冷却し、８５．０ｍｌのＨＣｌ（ＭｅＯＨ中０．２ｇ／ｍｌ）（０．４６ｍｏｌ、１．１当量）を、温度を−５〜−２℃に維持しながら滴下添加した。反応が完了するまで混合物を攪拌し、次にこの反応混合物を−２０℃〜−３０℃に冷却し、反応温度を維持しながら６４．５ｇの気体状ＨＣｌ（１．７７ｍｏｌ、４．１当量）をゆっくりと反応混合物中にバブリングした。添加し終えると、反応混合物をゆっくりと室温に温めた。
【０１１７】
【化４１】
2009521455.tif 000029
次に、この反応混合物を−２０〜３０℃に冷却し、反応温度を維持しながらｐＨが１０になるまで２９．０ｇの気体アンモニア（１．８１ｍｏｌ、４．２当量）を反応混合物中にゆっくりとバブリングした。反応混合物を−１０℃に温め、ろ過してろ過ケークをＴＢＭＥで洗浄した。ろ液を濃縮し、水およびＴＢＭＥで残渣を抽出した。層の分離後、ＴＢＭＥ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、５８ｇのＶＩＩＡ（８２％収率）を得た。
【０１１８】
【化４２】
2009521455.tif 000030
【０１１９】
【化４３】
2009521455.tif 000031
フラスコ内に、３２９ｍｌのメタノール、４７ｇの先に調製した式Ｖのイミンのラセミ混合物および３０．９ｇのＫＣＮ（１．１当量）を入れた。この混合物を攪拌して−１０℃の温度に冷却した。冷却した混合物に、引き続き攪拌しながら２８．４ｇの氷酢酸（１．１当量）を約３０分間かけて加えた。この間、この温度を維持し続けた。酢酸の添加後、この温度を維持しながら混合物を数分間攪拌した。全てのイミンがシアノ付加物（式ＶＩのラセミ化合物）に変わると、反応混合物の温度を約−２５℃に低下させて、６６ｇのＨＣｌガスを反応混合物中にバブリングした。ＨＣｌガスを散布している間、反応混合物の温度は−１０℃未満に維持した。全量のＨＣｌを混合物中にバブリングした後、混合物を室温に加温し、さらに１６時間かき混ぜてシアノ化合物の加水分解を完了させると、式ＶＩＩのラセミ化合物を得た。
【０１２０】
加水分解が完了した後、反応混合物を１１７ｍｌ容量に濃縮した。濃縮に続いて、３７６ｍｌのＭＴＢＥおよび１８８ｍｌの水を加えた。混合物を−５℃に冷却し、９４ｍｌのＨ２Ｏ中１８．３ｇのＫ３ＰＯ４を含む水溶液を攪拌しつつこの温度を維持しながら加えた。６３．３ｍｌの２５％ＮａＯＨ水溶液を加えて混合物のｐＨをｐＨ９．５に調整した。このプロセス中、反応混合物の温度を−５℃〜０℃の温度に維持した。反応混合物の有機層および水層が分離した。水層を２３５ｍｌのＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を有機層と組み合わせて、この複合有機物を５アリコートのブライン溶液で洗浄した。生じた有機溶液を、この進歩的なプロセスの次のステップで使用した。１アリコートの溶液をＧＣで分析すると、式ＶＩＩａのラセミ体のアザビシクロカルボン酸塩を、使用した式Ｖのイミンの量に対して８２％収率で得たことが示された。
【０１２１】
ステップ６：６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−（２Ｓ）−カルボン酸メチルＤ−ＤＴＴＡ塩（ＩＢ）の調製
【０１２２】
【化４４】
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フラスコに、４．２ｇのＤ−ＤＴＴＡ（１０．ｍｍｏｌ）および２２ｍＬのメタノールを室温で入れた。この反応混合物が溶解するまで攪拌した。次に、４１ｍｌのＴＢＭＥ中に３．７ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）のＶＩＩＡを加えたもの４．２ｇを１０分間かけて加え、反応混合物を３０分、または塩が形成され始めるまで攪拌した。次に、この反応混合物を４０〜５０℃に加温して１時間その温度で保持した。次に、混合物を１５〜２５℃の温度に２０分間かけて冷却し、１時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ過ケークをＴＢＭＥ（１５ｍｌ）で洗浄した。ケークを４０〜５０℃の温度で乾燥して、典型的な収量４．８６〜５．０ｇ（４０〜４２％）のＩＢを９５〜９７％ｅ．ｅ．で得た。
【０１２３】
【化４５】
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。
【０１２４】
任意の変換ステップ：６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−（２Ｓ）−カルボン酸塩Ｄ−ＤＴＴＡ塩（ＩＢ）を対応する塩酸塩へ変換する
【０１２５】
【化４６】
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オーバーヘッドスターラー、漏斗および付加漏斗の付いた、半分覆われている３首フラスコに、ステップ６で調製した２００．１３ｇ（３６０．２ｍｍｏｌ）のＤＴＴＡ塩を入れた。漏斗を通して、周囲条件下で６０ｍｌのイソプロパノール（加えた塩の量に対して２．１８当量）、および４５０ｍｌ（１０．４９当量）のｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加えた。漏斗を取り外し、フラスコを代わりに温度プローブで密閉した。付加漏斗を介して、攪拌しながら、周囲条件下で、８７ｍｌの４．９７Ｍ  ｉ−プロパノール／ＨＣｌ（１．２０当量）を１５分間かけて反応混合物に加えた。ＨＣｌを添加し終えた後に５分間攪拌し続け、さらに６７０ｍＬのＭＴＢＥをその後２．５時間かけて攪拌し続けながら、周囲条件下で付加漏斗を介して加えた。追加のＭＴＢＥを添加し終えた後、１．２５時間周囲条件下で攪拌し続けた。終了時に、反応混合物を１０．０℃に冷却して３０分静止のままにさせた。生じた沈殿物をブフナー漏斗で回収し、次のような溶媒のアリコートで洗浄した（各アリコートを４℃の温度に冷却してからろ液を洗浄した）：２アリコートの１５０ｍＬ  ＭＴＢＥを連続して、次に１アリコートの１２０ｍＬ  ＭＴＢＥ。得られた白色の固体を室温にて真空オーブンで（２３．５ｍｍＨｇ）３日間乾燥し、その間真空オーブンに窒素パージを施した。乾燥した生成物の重量から、６６．２７ｇ（使用した出発時の塩の量に対して８９．４％収率）の未補正収量（ｕｎｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  ｙｉｅｌｄ）が示された。
【０１２６】
本発明について、上記の詳細な実施形態と関連させながら述べてきたが、これらの多くの代替物、改良および他の変更については、当業者であれば明らかとなる。このような代替物、改良および変更は全て、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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