(57)【要約】毒素および毒素フラグメントを患者の鼻腔に送達するための装置、方法およびシステムは、毒素の放出と、毒素の取込みを増強するために標的細胞を選択的に穿孔するエネルギーの送達との両方を提供する。エネルギーを介した送達の使用は、細胞結合能力を欠く軽鎖フラグメント毒素に、特に有利である。本発明の一つの実施形態において、ハンドルと、アプリケータを介した毒素の送達を促進するために患者の鼻孔内に挿入し、患者の鼻道内に配置するために形状が定められた少なくとも一つのアプリケータ先端とを含む装置を使用して、ボツリヌス毒素等の毒素が、鼻腔の組織に投与される。
2009538641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の鼻粘膜の炎症を治療するための装置であって、前記装置は、
近位セクションと、第一部材と第二部材とを含むハンドルであって、前記第一部材および第二部材が、前記近位セクションで接続される、ハンドルと；
前記第一部材に連結された第一アプリケータ先端と；
前記第二部材に連結された第二アプリケータ先端と；
を含み、
前記第一アプリケータ先端および第二アプリケータ先端は、前記患者の鼻孔内への挿入および前記患者の鼻道内の配置のために形状が定められ、各アプリケータ先端は、前記患者の前記鼻腔内の鼻腔組織の領域に毒素を送達するために形状が定められ、これにより前記炎症が治療される、装置。
【請求項２】
前記ハンドルが、バネ要素をさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記バネ要素が、ｖ形バネまたは閉ループバネである、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記ハンドルが、前記アプリケータ先端を前記鼻道内に配置するための圧縮送達形態、および前記鼻腔組織の領域に毒素を送達するための拡張治療形態で配置されるように形状が定められる、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
各アプリケータ先端が、スポンジを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
各アプリケータ先端が、前記鼻道内の配置のための低体積送達形態、および前記鼻腔組織の領域に毒素を送達するための拡張体積治療形態で配置されるように形状が定められる、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記拡張体積治療形態における各アプリケータ先端が、前記患者の前記鼻腔内に実質的に嵌合するように適合される、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
各アプリケータ先端が、バネ要素をさらに含む、請求項５に記載の装置。
【請求項９】
各アプリケータ先端が、前記鼻道内の配置のための圧縮送達形態、および前記鼻腔組織の領域に毒素を送達するための拡張治療形態で配置されるように形状が定められる、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
各アプリケータ先端が、アクチュエータをさらに含み、前記アクチュエータが、係合位置および格納位置から移動するために形状が定められる、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記アクチュエータが前記係合位置にある時に、前記アプリケータ先端が、前記圧縮送達形態である、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記アクチュエータが前記格納位置にある時に、前記アプリケータ先端が、前記拡張送達形態である、請求項１０に記載の装置。
【請求項１３】
係合要素をさらに含み、前記係合要素が、両アクチュエータの前記移動を同時に制御するように形状が定められる、請求項１０に記載の装置。
【請求項１４】
各アプリケータ先端が、不浸透性ライニングをさらに含む、請求項５に記載の装置。
【請求項１５】
各アプリケータ先端が、粘膜付着性パッドをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
前記毒素が、生体再吸収性コーティングにより担持される、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
前記アプリケータ先端に前記毒素を送達するための注入チャネルをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
アクセスポートをさらに含み、前記装置が、前記アクセスポートを介して毒素供給源と流体連通する、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記アプリケータ先端が、前記鼻道内に配置される前に、前記毒素を受け取るように形状が定められる、請求項１７に記載の装置。
【請求項２０】
前記アプリケータ先端が、前記鼻道内に配置された後に、前記毒素を受け取るように形状が定められる、請求項１７に記載の装置。
【請求項２１】
前記毒素が、液体、ゲル、フォーム、クリーム、ローション、および凍結乾燥化合物からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項２２】
前記毒素が、ボツリヌス毒素を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項２３】
前記ボツリヌス毒素が、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧからなるボツリヌス毒素の群より選択される、請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記毒素が、ボツリヌス毒素のフラグメントである、請求項２２に記載の装置。
【請求項２５】
前記フラグメントが、ボツリヌス毒素の軽鎖フラグメントである、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
前記鼻腔組織への前記毒素の送達を増強するために、前記鼻腔組織の領域にエネルギーを送達するために形状が定められた、エネルギー送達アプリケータをさらに含む、請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記エネルギー送達アプリケータが、前記鼻腔組織の領域の少なくとも一つの細胞の穿孔を生じる条件下でエネルギーを送達するように適合される、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
前記エネルギー送達アプリケータが、電気パルスを送達するのに適する、請求項２６に記載の装置。
【請求項２９】
前記電気パルスが、ＲＦ信号である、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
前記エネルギー送達が、マイクロ波、超音波およびＸ線からなる群より選択されるエネルギーを送達するように適合される、請求項２６に記載の装置。
【請求項３１】
鼻炎、鼻漏、枯草熱およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、患者の鼻粘膜の炎症と関連した状態を治療するための装置であって、前記装置は、
（ａ）前記患者の鼻孔内に挿入し、（ｂ）前記患者の鼻道内に配置し、（ｃ）治療有効量の毒素を、前記患者の前記鼻腔内の鼻腔組織の領域に送達するために形状が定められたアプリケータ
を含み、
前記アプリケータは、内側部材および外側部材を含む、装置。
【請求項３２】
前記アプリケータが、前記内側部材と外側部材とを隔てるために形状が定められた、不浸透性ライニングをさらに含む、請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
前記アプリケータが、前記鼻道内の配置のための低体積形態、および前記鼻腔組織に前記毒素を送達するための拡張体積形態で配置されるように形状が定められる、請求項３１に記載の装置。
【請求項３４】
前記内側部材が、バルーンを含む、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
前記内側部材が、スポンジを含む、請求項３３に記載の装置。
【請求項３６】
前記内側部材が、バネ要素をさらに含む、請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
前記外側部材が、スポンジ、メッシュパッド、有孔バルーン、多孔ポリマー、生体再吸収性コーティング、粘膜付着性表面、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される一つを含む、請求項３１に記載の装置。
【請求項３８】
前記外側部材が、バルーンおよびスポンジを含む、請求項３１に記載の装置。
【請求項３９】
前記内側部材が、拡張するように形状が定められる、請求項３１に記載の装置。
【請求項４０】
前記内側部材の拡張が、前記鼻腔組織への前記毒素の送達を促進する、請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
鼻炎、鼻漏、枯草熱およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、患者の鼻粘膜の炎症と関連した状態を治療するための装置であって、前記装置が、
第一遠位端および第二遠位端を含むハンドルと；
前記第一遠位端に連結された第一アプリケータ先端と；
前記第二遠位端に連結された第二アプリケータ先端と；
を含み、
前記第一アプリケータ先端および第二アプリケータ先端の各々が、前記患者の鼻孔内への挿入および前記患者の鼻道内の配置のために形状が定められ、各アプリケータ先端が、治療有効量の毒素を前記患者の鼻腔内の鼻腔組織の領域に送達するために形状が定められ、これにより前記状態が治療される、装置。
【請求項４２】
バネ要素をさらに含み、前記アプリケータ先端が前記鼻道内に配置された時に、前記バネ要素が、前記アプリケータ先端に外向きの付勢を提供するように形状が定められる、請求項４１に記載の装置。
【請求項４３】
前記外向きの付勢が、前記鼻腔内の鼻甲介に対して、各アプリケータ先端を押し付ける、請求項４２に記載の装置。
【請求項４４】
患者の鼻粘膜の標的細胞に毒素を送達するための方法であって、前記方法が、
前記標的細胞に近接する領域に毒素を導入するステップと；
前記細胞への前記毒素の送達を増強するために、前記標的細胞にエネルギーを印加するステップ
を含む、方法。
【請求項４５】
前記領域が、少なくとも一つの副鼻腔、主鼻道または鼻甲介を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記領域が、鼻腔全体を実質的に含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記領域が、鼻咽頭を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記標的細胞が、上皮または胚細胞を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記エネルギーが、毒素が導入されている前記領域内の標的細胞に選択的に印加される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記エネルギーが、毒素が導入されている領域内に非選択的に印加される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記患者が、鼻漏を患うか、患う危険性がある、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
前記患者が、副鼻腔炎による頭痛を患うか、患う危険性がある、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記患者が、片頭痛を患うか、患う危険性がある、請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
前記毒素が、ボツリヌス毒素を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５５】
前記毒素が、ボツリヌス毒素のフラグメントである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記フラグメントが、ボツリヌス毒素の軽鎖フラグメントである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記軽鎖フラグメントが、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの少なくとも一つから得られる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記標的領域に印加される前記エネルギーが、電気パルスである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５９】
前記電気パルスが、１Ｖ〜５００Ｖの間で印加される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記電気パルスが、ＲＦ信号である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記電気パルスが、５マイクロ秒〜１００ミリ秒の間パルス化される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記電気パルスが、ＤＣ電源により生成される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記電気パルスが、ＡＣ電源により生成される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
前記標的領域に印加される前記エネルギーが、超音波である、請求項４４に記載の方法。
【請求項６５】
前記標的領域に印加されるエネルギーが、Ｘ線ビームである、請求項４４に記載の方法。
【請求項６６】
前記標的領域に印加されるエネルギーが、集束超音波である、請求項４４に記載の方法。
【請求項６７】
前記標的領域に印加されるエネルギーが、マイクロ波である、請求項４４に記載の方法。
【請求項６８】
前記毒素が、カテーテルを通して前記標的領域に導入される、請求項４４に記載の方法。
【請求項６９】
前記毒素が、前記カテーテル上のバルーンを通して導入される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記バルーンが多孔であり、前記毒素が前記バルーンを通して導入される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記毒素が、前記カテーテル上の針を通して導入される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記毒素が、前記カテーテルからエアロゾル散布される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
前記カテーテル上の供給源から、エネルギーが印加される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
前記カテーテル上のトランスデューサから、音波エネルギーが印加される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記カテーテル上の電極から、電気エネルギーが印加される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記エネルギーが、前記患者の外部の供給源から送達される、請求項４４に記載の方法。
【請求項７７】
前記供給源が、音波エネルギートランスデューサである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記音波エネルギートランスデューサが、集束超音波トランスデューサである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
鼻粘膜における標的細胞に毒素を送達するためのシステムであって、前記システムが、
前記標的細胞に近接する領域に毒素を導入するために適合されたカテーテルと；
前記毒素の送達を増強するために、前記細胞膜の穿孔を生じる条件下で前記標的細胞にエネルギーを印加するために形状が定められた、エネルギーアプリケータと；
前記カテーテルからの導入に適切な毒素の供給源と
を含む、システム。
【請求項８０】
前記エネルギーアプリケータが、毒素が導入されている領域内の標的細胞にエネルギーを選択的に印加するように適合される、請求項７９に記載のシステム。
【請求項８１】
前記エネルギーアプリケータが、毒素が導入されている領域内にエネルギーを非選択的に印加するように適合される、請求項７９に記載のシステム。
【請求項８２】
前記毒素が、ボツリヌス毒素を含む、請求項７９に記載のシステム。
【請求項８３】
前記毒素が、ボツリヌス毒素のフラグメントである、請求項８２に記載のシステム。
【請求項８４】
前記フラグメントが、ボツリヌス毒素の軽鎖フラグメントである、請求項８３に記載のシステム。
【請求項８５】
前記軽鎖フラグメントが、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの少なくとも一つから得られる、請求項８４に記載のシステム。
【請求項８６】
前記エネルギーアプリケータが、前記標的領域に１ｖ〜５００Ｖの間の電気パルスを印加するように適合される、請求項４４に記載のシステム。
【請求項８７】
前記電気パルスが、ＲＦ信号である、請求項８６に記載のシステム。
【請求項８８】
前記電気パルスが、５マイクロ秒〜１００ミリ秒の間パルス化される、請求項８６に記載のシステム。
【請求項８９】
前記電気パルスが、ＤＣ電源により生成される、請求項８６に記載のシステム。
【請求項９０】
前記電気パルスが、ＡＣ電源により生成される、請求項８６に記載のシステム。
【請求項９１】
前記エネルギーアプリケータが、前記標的領域に超音波エネルギーを印加するように適合される、請求項４４に記載のシステム。
【請求項９２】
前記エネルギーアプリケータが、前記標的領域にＸ線ビームを印加するように適合される、請求項７９に記載のシステム。
【請求項９３】
前記エネルギーアプリケータが、前記標的領域に集束超音波を印加するように適合される、請求項７９に記載のシステム。
【請求項９４】
前記エネルギーアプリケータが、前記標的領域にマイクロ波を印加するように適合される、請求項７９に記載のシステム。
【請求項９５】
前記毒素が、前記カテーテル上のバルーンにより導入される、請求項７９に記載のシステム。
【請求項９６】
前記バルーンが一つ以上の孔を含み、前記毒素が、前記バルーンの孔を通して導入される、請求項９５に記載のシステム。
【請求項９７】
前記毒素が、前記カテーテル上の針を通して導入される、請求項７９に記載のシステム。
【請求項９８】
前記毒素が、前記カテーテルからエアロゾル散布される、請求項９５に記載のシステム。
【請求項９９】
エネルギーアプリケータが、前記カテーテル上にある、請求項７９に記載のシステム。
【請求項１００】
エネルギーアプリケータが、前記カテーテル上のトランスデューサから、音波エネルギーを印加する、請求項９９に記載のシステム。
【請求項１０１】
エネルギーアプリケータが、前記カテーテル上の電極から、電気エネルギーを印加する、請求項９９に記載のシステム。
【請求項１０２】
前記アプリケータが、前記患者の外部の供給源からエネルギーを印加する、請求項７９に記載のシステム。
【請求項１０３】
前記供給源が、音波エネルギートランスデューサをさらに含む、請求項１０２に記載のシステム。
【請求項１０４】
前記音波エネルギートランスデューサが、集束超音波トランスデューサをさらに含む、請求項１０２に記載のシステム。
【請求項１０５】
前記毒素が、前記カテーテル上の足場の上に支持された膜を通して導入される、請求項７９に記載のシステム。
【請求項１０６】
前記毒素が、針なしの注射器により導入される、請求項７９に記載のシステム。
【請求項１０７】
前記エネルギーアプリケータが、鼻道内に配置されるように形状が定められた導波路を含む、請求項７９に記載のシステム。
【請求項１０８】
前記バルーンが、鼻道内に配置されるように形状が定められる、請求項９５に記載のシステム。
【請求項１０９】
前記バルーンが、副鼻腔の外側に配置されるように形状が定められる、請求項９５に記載のシステム。
【請求項１１０】
前記標的細胞にエネルギーを印加するステップが、前記細胞膜の穿孔を生じる条件下で前記標的細胞にエネルギーを印加するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項１１１】
前記供給源が、マイクロ波アンテナをさらに含む、請求項１０２に記載のシステム。
【請求項１１２】
前記カテーテル上のアンテナから、マイクロ波エネルギーが印加される、請求項７３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、医療方法およびシステムに関する。特に、本発明は、ボツリヌス毒素軽鎖フラグメント等の毒素を、鼻腔の標的細胞に送達するための方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
鼻漏の症状を含む鼻炎は、患者の鼻腔を覆う粘膜の炎症および腫れからくる状態である。鼻炎および／または鼻漏は、多くの状態から生じ、花粉、塵、季節的アレルゲンまたは他の空中物質に対するアレルギーの結果起こることが最も多いが、（副鼻腔炎の場合のように）閉塞等の解剖病理によっても起こりうる。症状には、くしゃみ、痒み、鼻閉および鼻水が含まれうる。
【０００３】
鼻炎のための多く治療が長年にわたり提唱されているが、全患者または全病状に最適な治療はない。最も一般的には、枯草熱および他の形の鼻炎は、炎症反応をブロックする抗ヒスタミン剤により治療される。多くの抗ヒスタミン剤は、効果的ではあるものの、眠気を生じ、効果継続時間が限られ、患者は薬物を継続的に購入する費用がかかる。
【０００４】
近年では、鼻粘膜の粘液産生細胞による粘液産生をブロックするためのボツリヌス毒素（「ＢｏＮＴ」）の使用に依存する、より長期間の鼻炎治療が提唱されている。ボツリヌス毒素および他の神経毒素は、鼻腔膜における大半の粘液産生を担う上皮細胞または杯細胞を含むアドレナリン細胞の機能を失わせることができる。Ｉｒａ  Ｓａｎｄｅｒｓ博士は、イヌの鼻道に完全なボツリヌス毒素分子を導入することにより、粘液分泌を相当量減少させうることを示している。
【０００５】
Ｓａｎｄｅｒｓ博士の実験研究は、長期的な鼻炎治療に有望である一方で、ヒトへの広汎な使用に適切となるまでには、多くの課題がある。特に、ボツリヌス毒素は、標的の鼻道以外に誤って放出された場合には患者に重大な負の効果を与えうる、神経毒素である。口腔咽頭、口、舌の筋肉またはその他の場所への毒素の過失による分散は、患者に重篤な合併症をもたらしうる。さらに、Ｓａｎｄｅｒｓ博士が示す、毒素を鼻腔に送達するためのボツリヌス毒素を吸わせたガーゼパッドの使用は、鼻咽頭の上皮細胞または杯細胞など、好ましい標的細胞を高濃度で有する領域に、ボツリヌス毒素を均一かつ選択的に送達する能力が限定される。
【０００６】
これらの理由から、ボツリヌス毒素およびボツリヌス毒素の活性フラグメント等の毒素を、患者、特に副鼻腔炎による頭痛および片頭痛等、鼻の炎症および症状と関連した鼻炎またはその他の症状を患う患者の鼻粘膜に送達するための、改良された方法およびシステムを提供することが望ましい。方法およびシステムは、特定の副鼻腔、鼻咽頭、および場合によっては鼻腔のほぼ全体を含む鼻腔内の特定の標的領域への、選択的および反復可能な毒素の送達を提供できなければならない。システムおよび方法は、毒素の安全かつ有効な送達を提供すべきであり、特に、毒素が鼻腔以外の非標的組織に送達される危険性を低減または除去すべきである。これらの目的の少なくともいくつかは、本明細書の以下に記載される本発明により満たされる。
【０００７】
（背景技術の説明）
Ｓａｎｄｅｒｓ等に対する特許文献１は、上に記載されている。非特許文献１も、特許文献１に記載されるＳａｎｄｅｒｓ博士の研究を記載する。非特許文献２は、アレルギー性鼻炎を患う患者の鼻甲介への、ボツリヌス毒素Ａの注入を記載する。特許文献２も参照せよ。ボツリヌス毒素軽鎖の精製および治療的使用の可能性が、特許文献３、特許文献４、および非特許文献３に記載される。エネルギーにより媒介される完全なボツリヌス毒素の経皮送達が、特許文献５および特許文献６に示唆される。エネルギーにより媒介されるボツリヌス毒素軽鎖の送達のための、カテーテルおよび他のデバイスの使用が、共同所有の同時係属中の米国特許仮出願第６０／７０２，０７７号（代理人整理番号０２０９７９―００３４００ＵＳ、２００５年７月２２日出願）に記載され、その全開示が先の参照により本明細書に組み込まれているものとする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，７６６，６０５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，９７４，５７８号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０１５１７４１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／００１９３４６号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０００７４４１号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００４／０００９１８０号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｒｉ等（１９９５）Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．１１２：５６６―５７１
【非特許文献２】ＵＥｎａｌ等（２００２）Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  １２３：１０６０―１０６３
【非特許文献３】Ｃｈａｄｄｏｃｋ等（２００２）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ２５：２１９―２２８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、簡潔に大まかに言えば、鼻腔への毒素送達の方法およびシステムを提供する。本発明は、鼻漏、鼻炎、副鼻腔炎および枯草熱を含む鼻の炎症と関連した様々な状態および症状を治療するための、鼻粘膜組織への毒素送達および通過を提供する。
【００１１】
鼻漏は、鼻道、鼻咽頭または副鼻腔の内層からの粘液の流出をさす用語である。鼻漏は、風邪、副鼻腔炎または鼻炎など、多くの病気の症状でありうる。鼻炎（気道の炎症）は、アレルギー性鼻炎と非アレルギー性（または血管運動性）鼻炎の、二つの主な区分に分けられる。各々が、いくつかのサブカテゴリを有しうる。副鼻腔炎は、副鼻腔の感染または炎症である。副鼻腔炎の原因は多様であり得、例えば慢性鼻炎の結果としての、鼻道の慢性炎症の結果でありうる。
【００１２】
アレルギー性鼻炎は、ＩｇＥにより調節される免疫反応であり、主にくしゃみ、鼻漏、鼻閉、および鼻の掻痒を特徴とする。これは、季節性（一般に枯草熱と呼ばれる症状）または通年性でありうる。季節型は、木、草、または雑草の受粉の間に放出されるアレルゲンにより生じるが、通年型は、花粉症を伴うか伴わない、動物の鱗屑、イエダニまたはカビ胞子に対するアレルギーにより生じる。自動車および他の供給源からの都市の大気汚染物質が付加的効果を有しうることも、データから示唆される。（Ｎａｔｈａｎ等による添付文書より）
非アレルギー性鼻炎は、アレルゲン皮膚試験により確認される免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の媒介を伴わない、鼻炎の診断である。それ故、鼻漏、くしゃみ、掻痒、および鬱血は、アレルギーまたは過敏によるものではなく、持続的または散発的に続く。非アレルギー性鼻炎は、人口の５〜１０％を襲う。非アレルギー性鼻炎は、感染性鼻炎、好酸球増多性鼻炎（ＮＡＲＥＳ）、職業性鼻炎、内分泌性鼻炎、薬物性鼻炎、味覚性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む、七つの基本的下位区分を有する。患者は、アレルギー性鼻炎に見られるものと同じ症状を示すこともあれば、示さないこともある。
【００１３】
本発明の実施形態によれば、ハンドルと、アプリケータを介した毒素の送達を促進するために患者の鼻孔内に挿入し、患者の鼻道内に配置するために形状が定められた少なくとも一つのアプリケータ先端とを含む装置を使用して、ボツリヌス毒素等の毒素が、鼻腔の組織に投与される。
【００１４】
本発明の一態様においては、装置は、アプリケータ先端と鼻腔壁の鼻甲介との間の接触を促進し、鼻粘膜への毒素送達を最適化するように形状が定められうる。これは、装置のハンドルにｖ形のバネまたは閉ループバネ等のバネ要素を取り入れることにより達成できる。このバネ要素からの外向きの付勢が、毒素を鼻腔組織に送達するための、拡張治療形態をもたらしうる。
【００１５】
本発明の別の態様では、アプリケータ先端は、装置の鼻道内配置を促進するための低体積送達形態と、鼻腔壁との接触を促進するための拡張体積治療形態とを伴って形状が定められうる。バネ要素を用いて、アプリケータ先端を拡張できる。さらに、アクチュエータおよび係合部材を用いて、バネ式アプリケータ先端を圧縮状態から拡張状態に転換できる。
【００１６】
本発明の別の態様では、例えば、アプリケータ先端を毒素の溶液に浸漬したり、アプリケータ先端を凍結乾燥毒素化合物でコートしたり、アプリケータの生体再吸収性コーティングに毒素を取り入れたり、毒素を担持する粘膜付着性パッドを伴ってアプリケータの形状が定められることにより、鼻道への挿入前に、アプリケータ先端に毒素が取り付けられる。
【００１７】
本発明の別の態様では、装置は、鼻道に配置する前または後にアプリケータ先端に毒素を注入できるように、毒素供給源に接続された注入チャネルおよびアクセスポートをさらに含む。あるいは、アプリケータ先端に予め取り付けられた凍結乾燥毒素を再構築するために、生食水等の液体がアプリケータ先端に注入されうる。
【００１８】
本発明の別の態様では、軽鎖ボツリヌス毒素等の毒素フラグメントが鼻腔組織に投与され、鼻粘膜の細胞の穿孔（ｐｏｒａｔｉｏｎ）を生じて組織への毒素送達を促進するために、組織にエネルギーが送達されうる。
【００１９】
本発明の別の態様では、アプリケータは、予め決められた量を、制御された様式で送達するように形状が定められる。アプリケータは、アプリケータを低体積形態から拡張体積形態に移行させるための内側部材と、予め決められた量の毒素を担持し、鼻腔壁に毒素を送達するための外側部材とを含む。内側部材の拡張が、鼻腔壁への毒素の制御送達を促進することもできる。アプリケータは、内側部材と外側部材を隔て、毒素が内側部材へ分散したり、内側部材を通して分散するのを防ぐ、不浸透性ライニングをさらに含みうる。
【００２０】
本発明は、鼻漏を結果または症状とする任意の病気、または状態のための治療を提供する。
【００２１】
鼻漏は、鼻道、鼻咽頭または副鼻腔の内層からの粘液の流出をさす用語である。鼻漏は、風邪、副鼻腔炎または鼻炎など、多くの病気の症状でありうる。鼻炎（気道の炎症）は、アレルギー性鼻炎と非アレルギー性（または血管運動性）鼻炎の、二つの主な区分に分けられる。各々が、いくつかのサブカテゴリを有しうる。副鼻腔炎は、副鼻腔の感染または炎症である。副鼻腔炎の原因は多様であり得、例えば慢性鼻炎の結果としての、鼻道の慢性炎症の結果でありうる。
【００２２】
アレルギー性鼻炎は、ＩｇＥにより調節される免疫反応であり、主にくしゃみ、鼻漏、鼻閉、および鼻の掻痒を特徴とする。これは、季節性（一般に枯草熱と呼ばれる症状）または通年性でありうる。季節型は、木、草、または雑草の受粉の間に放出されるアレルゲンにより生じるが、通年型は、花粉症を伴うか伴わない、動物の鱗屑、イエダニまたはカビ胞子に対するアレルギーにより生じる。自動車および他の供給源からの都市の大気汚染物質が付加的効果を有しうることも、データから示唆される。
【００２３】
非アレルギー性鼻炎は、アレルゲン皮膚試験により確認される免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の媒介を伴わない、鼻炎の診断である。それ故、鼻漏、くしゃみ、掻痒、および鬱血は、アレルギーまたは過敏によるものではなく、持続的または散発的に続く。非アレルギー性鼻炎は、人口の５〜１０％を襲う。非アレルギー性鼻炎は、感染性鼻炎、好酸球増多性鼻炎（ＮＡＲＥＳ）、職業性鼻炎、内分泌性鼻炎、薬物性鼻炎、味覚性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む、七つの基本的下位区分を有する。患者は、アレルギー性鼻炎に見られるものと同じ症状を示すこともあれば、示さないこともある。
【００２４】
本発明によれば、細胞への毒素の送達を促進するために、細胞膜の可逆的（または場合によっては不可逆的）穿孔を生じる条件下で膜内の標的細胞にエネルギーを印加しながら、ボツリヌス毒素、リシン、外毒素Ａ、ジフテリア毒素、コレラ毒素、破傷風毒素、他の神経毒素、およびそれらの活性フラグメントが、患者の鼻粘膜に送達される。毒素が導入される領域は、単一の副鼻腔またはその部分、主鼻道、二つ以上の副鼻腔等の鼻腔の任意の部分を含めばよく、場合によっては、患者の鼻腔のほぼ全体を含みうる。毒素の特定の標的領域は、鼻道の後方にある鼻咽頭を含みうる。鼻咽頭は、粘液分泌を担い、ボツリヌス毒素および他の神経毒素の機能阻害メカニズムの影響を受けやすい上皮細胞または杯細胞の群を含む。
【００２５】
エネルギーは、杯細胞、上皮細胞、線毛および非線毛円柱細胞、基底細胞をはじめとする様々な細胞型を含む標的領域に選択的に印加され、非標的領域にはエネルギーがほとんどまたは全く印加されないのが好ましい。当然ながら、毒素が導入された領域と同じまたは異なる鼻粘膜の領域に、エネルギーが印加されうる。毒素送達およびエネルギー送達の両送達エリアを制御することにより、本発明の方法および装置は、非目標細胞に入る毒素の分量を最小限にしながら、上皮または杯細胞および他の目的のレシピエント細胞をより厳密に標的化しうる。すなわち、毒素および印加エネルギーの両方に曝露された鼻粘膜の細胞だけが、選択的に透過化または穿孔されて細胞質内に毒素を受け取る。
【００２６】
送達される毒素は、上皮細胞または杯細胞および鼻のその他の粘液産生細胞における粘液分泌を不能にできる、任意の神経毒素を含みうる。毒素は、ボツリヌス毒素を含むのが好ましいが、リシン、外毒素Ａ、ジフテリア毒素、コレラ毒素、破傷風毒素、他の神経毒素、およびそれらの活性フラグメントのような他の毒素も、使用されうる。本発明の好ましい態様においては、毒素の活性フラグメントだけが、鼻腔に送達される。ボツリヌス毒素および上に列挙されたその他の毒素は、一般に重鎖および軽鎖の両者を含む。重鎖は、標的細胞に結合し、標的細胞の細胞質への軽鎖の通過を媒介する役割をする。（重鎖を除去または軽鎖のみを組換え生産した後に）これらの毒素の軽鎖または活性鎖だけを送達することにより、非標的細胞に毒素が誤って送達される危険性は大きく低減される。本発明による、標的細胞への活性または軽鎖フラグメントの送達は、軽鎖または活性断片のエントリを許容するために細胞膜を穿孔するエネルギーの選択的印加により、媒介および増強される。目下好適なボツリヌス毒素の軽鎖フラグメントは、現在公知の七つのボツリヌス毒素のタイプＡ―Ｇのいずれか一つから得られる。
【００２７】
細胞壁を可逆的に透過化または穿孔することにより、全毒素または好ましくは軽鎖フラグメントである毒素分子を細胞質に通過させることができる任意のタイプのエネルギーが、細胞膜に印加されうる。したがって、エネルギーは、様々な形の電気的パルス、音響パルス、Ｘ線エネルギー、マイクロ波エネルギー等、およびその組み合せを含みうる。エネルギーは、細胞エレクトロポレーションに一般に使用されるタイプのパルスされた電気エネルギー、または細胞のソノポレーションに一般に使用されるタイプの超音波エネルギーのいずれかであるのが好ましい。エネルギーは、毒素を送達するために使用されるのと同じカテーテルまたは他の構造体を使用して印加されうる。あるいは、エネルギーは、鼻腔の標的組織に集束または非集束超音波を送達できる、別個の外部超音波トランスデューサおよび／または超音波導波路を用いるなど、別個の外部または内部供給源を用いて印加されうる。
【００２８】
本発明の方法の特定の実施形態においては、毒素が、カテーテルを通じてターゲット領域に導入されうる。例えば、カテーテルは、標的細胞への毒素の送達を遂行するために鼻粘膜を係合する、バルーンを担持しうる。特定の例においては、バルーンは、鼻粘膜の特定のエリアに毒素を放出できるように、面積の少なくとも一部が多孔であり、通常は、適切な液体、ゲル、または他の流体または流体化可能な担体に取り入れられる。他の実施態様においては、カテーテルに担持される一つ以上の針によって毒素が導入され、さらに他の実施形態では、カテーテルの小さいポート、ノズル、または他のオリフィスまたは構造から毒素がエアロゾル散布されうる。
【００２９】
別個の外部供給源からエネルギーが印加されてもよいが、上に概説したとおり、毒素を送達するために使用されるのと同じカテーテルまたは他の装置から、エネルギーが印加される場合が多い。例えば、超音波または他の音波エネルギーが印加される場合には、トランスデューサがカテーテル上にあるか、カテーテルに伴いうる。特定の例では、鼻粘膜に毒素を送達するために用いられる多孔バルーンの中または下に設置されうることが示される。穿孔のために電気エネルギーが使用される場合には、電極が、鼻粘膜にエネルギーを送達するカテーテルの領域内または周辺にありうる。他の場合には、経鼻導入に適する別個のカテーテルまたは他のデバイスから、エネルギーが印加されうる。さらに他の場合には、エネルギー印加により、通常は鼻の副鼻腔上を囲む顔の皮膚等から、エネルギーが経皮的に印加される。
【００３０】
本発明は、上述の方法に加えて、上に記載した鼻粘膜の上皮または胚細胞、および他の標的細胞に毒素を送達するシステムを、さらに提供する。システムは、通常、標的細胞に隣接する領域に毒素を導入するのに適したカテーテルを含みうる。毒素の送達を増強するために、細胞膜の可逆的穿孔を生じる条件下で標的細胞にエネルギーを印加するための、エネルギーアプリケータがさらに提供される。システムは、カテーテルからの導入またはカテーテルを通じた導入に適切な毒素の供給源を、さらに含みうる。エネルギーアプリケータは、カテーテルに装備されるかカテーテル内に取り入れられればよく、または別個の供給源または外部供給源でありうる。例示的実施形態においては、図１８に示されるように、外部アプリケータは、患者の鼻および／または副鼻腔の領域の上からフィットし、標的領域内の標的細胞に音響またはマイクロ波エネルギーを送達できる、マスクまたは他の構造体を含みうる。
【００３１】
エネルギーアプリケータが、カテーテルと組み合わされるか、カテーテル内に取り入れられる場合には、エネルギーの送達パターンは、通常、カテーテルの毒素送達パターンと少なくとも一部重なり合う。例えば、多孔バルーンが毒素送達に用いられる場合には、通常は、毒素の分散パターンと少なくとも部分的に重なり合うエネルギーを送達するために、音響トランスデューサ、エレクトロポレーション電極等が設けられる。いくつかの場合には、印加エネルギーの領域は、毒素分散の領域と同一の広がりをもつ。他の場合には、二つの領域が一部分のみ重なり合う。後者の場合には、主に重複する領域内で毒素の送達が可能になり、または増強される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】軽鎖（ＬＣ）フラグメントまたは部分を含む、神経毒素ボツリヌス毒素Ａ型（ＢｏＮＴ／Ａ）の生成の概略である。
【図２Ａ】細胞膜および細胞内マトリクスを含む、標的細胞の概略である。
【図２Ｂ】ＬＣ分子が導入されている、標的細胞の概略である。
【図３Ａ】細胞膜の透過化または孔（Ｐ）を生じるためのエネルギー場（ＥＦ）の印加、およびそれを通したＬＣフラグメントの導入を示す、図２の標的細胞である。
【図３Ｂ】細胞膜の透過化または孔（Ｐ）を生じるためのエネルギー場（ＥＦ）の印加、およびそれを通したＬＣフラグメントの導入を示す、図２の標的細胞である。
【図４】エネルギー場が中断され、細胞の神経伝達が効果的に遮断されている、細胞の概略である。
【図５】複数のエネルギー伝達要素およびエネルギー伝達システムを利用した、本発明の送達デバイスの実施形態である。
【図５Ａ】複数のエネルギー伝達要素およびエネルギー伝達システムを利用した、本発明の送達デバイスの実施形態である。
【図５Ｂ】複数のエネルギー伝達要素およびエネルギー伝達システムを利用した、本発明の送達デバイスの実施形態である。
【図５Ａ】複数のエネルギー伝達要素およびエネルギー伝達システムを利用した、本発明の送達デバイスの実施形態である。
【図５Ｂ】複数のエネルギー伝達要素およびエネルギー伝達システムを利用した、本発明の送達デバイスの実施形態である。
【図６Ａ】エネルギーまたはエネルギーと治療薬を標的組織に送達するのに適した、電極カテーテル形態である。
【図６Ｂ】エネルギーまたはエネルギーと治療薬を標的組織に送達するのに適した、電極カテーテル形態である。
【図６Ｃ】エネルギーまたはエネルギーと治療薬を標的組織に送達するのに適した、電極カテーテル形態である。
【図６Ｄ】エネルギーまたはエネルギーと治療薬を標的組織に送達するのに適した、電極カテーテル形態である。
【図６ＡＡ】エネルギーまたはエネルギーと治療薬を標的組織に送達するのに適した、電極カテーテル形態である。
【図６ＣＣ】エネルギーまたはエネルギーと治療薬を標的組織に送達するのに適した、電極カテーテル形態である。
【図７】カテーテルデバイス上の超音波要素を利用した、本発明の実施形態である。
【図８】エアロゾル化要素を利用した、本発明の実施形態である、
【図９】別個のナザルエアロゾライザから送達される毒素の細胞取込みを促進するための、外部ハンドヘルドトランスデューサの使用である。
【図１０】鼻咽頭に毒素を送達するための、バルーンカテーテルの使用である。
【図１１】鼻咽頭に毒素を送達するための、バルーンカテーテルの使用である。
【図１２Ａ】カテーテル上の自己拡張毒素送達構造体の使用である。
【図１２Ｂ】カテーテル上の自己拡張毒素送達構造体の使用である。
【図１２Ｃ】カテーテル上の自己拡張毒素送達構造体の使用である。
【図１３】多孔送達バルーンを一部満たすことにより、毒素導入を制限するためのプロトコルである。
【図１４】多孔送達バルーンを一部満たすことにより、毒素導入を制限するためのプロトコルである。
【図１５】鼻腔に放出される毒素の分布を制御するための、送達バルーンの大きさ設定である。
【図１６】嗅球を保護するための、送達バルーンの配置である。
【図１７】鼻腔への選択的毒素送達のための、複数の小さなバルーンの使用である。
【図１８】副鼻腔および鼻の上から配置された外部マスクを用いた、ソノポレーションである。
【図１９】超音波トランスデューサの配置を示す、外部ソノポレーションマスクの正面図である。
【図２０】経口的に導入された、閉塞カテーテルおよびエネルギーアプリケータシステムである。
【図２１】経口的に導入された、閉塞カテーテルおよびエネルギーアプリケータシステムである。
【図２２】鼻腔を閉塞し、穿孔エネルギーを選択的に送達するための、鼻プラグである。
【図２３】鼻腔を閉塞し、穿孔エネルギーを選択的に送達するための、鼻プラグである。
【図２４】鼻咽頭への毒素の標的送達のための、代替的閉塞カテーテルシステムである。
【図２５】鼻咽頭への毒素の標的送達のための、代替的閉塞カテーテルシステムである。
【図２６】側孔と、嗅球（ｏｌｅｆａｃｔｏｒｙ  ｂｕｌｂ）を隔離および保護するための遠位閉塞バルーンとを有する毒素送達カテーテルの使用である。
【図２７】側孔と、嗅球（ｏｌｅｆａｃｔｏｒｙ  ｂｕｌｂ）を隔離および保護するための遠位閉塞バルーンとを有する毒素送達カテーテルの使用である。
【図２８】副鼻腔へ開いた小孔から標的副鼻腔内に毒素をエアロゾル散布するための、成形された遠位端を有する、単純なカテーテルの使用である。
【図２９】鼻内噴霧を用いた毒素送達と、フェースマスクを用いたエネルギー送達である。
【図３０】副鼻腔へ開いた小孔から標的副鼻腔内に毒素をエアロゾル散布するための、成形された遠位端を有する、単純なカテーテルの使用である。
【図３１】別個の注入構造体を標的副鼻腔内に配置するための、成形された遠位端を有するカテーテルの使用である。
【図３２】別個の注入構造体を標的副鼻腔内に配置するための、成形された遠位端を有するカテーテルの使用である。
【図３３】ハンドルと鼻道内に配置するための二つのアプリケータ先端とを有する、鼻腔に毒素を送達するための、アプリケータデバイスである。
【図３４】図３３に示されるアプリケータデバイスの、上面図である。
【図３５】鼻道内に配置された時の、図３３に示されるアプリケータデバイスである。
【図３６】アプリケータ先端に溶液を注入するための注入チャネルとアクセスポートとを伴って形状が定められた、アプリケータデバイスである。
【図３７Ａ】等角図における、アプリケータデバイスのハンドルである。
【図３７Ｂ】拡張状態の上面図における、アプリケータデバイスのハンドルである。
【図３７Ｃ】圧縮状態の上面図における、アプリケータデバイスのハンドルである。
【図３８】バネ要素を含むアプリケータデバイスである。
【図３９Ａ】乾燥した低体積形態におけるアプリケータデバイスの、スポンジアプリケータ先端である。
【図３９Ｂ】湿った拡張形態におけるアプリケータデバイスの、スポンジアプリケータ先端である。
【図４０Ａ】拡張形態における、バネ要素を含むアプリケータ先端である。
【図４０Ｂ】圧縮形態における、バネ要素を含むアプリケータ先端である。
【図４１】ループバネ要素を含む、アプリケータデバイスである。
【図４２】係合されたアクチュエータにより圧縮状態に保たれた、ばね式アプリケータ先端である。
【図４３】両アプリケータ先端のアクチュエータが係合要素により係合された、アプリケータデバイスである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、患者の鼻腔内の標的細胞に毒素を送達するための方法およびシステムに関する。毒素は、ボツリヌス毒素、リシン、外毒素Ａ、ジフテリア毒素、コレラ毒素、破傷風毒素、他の神経毒素等の完全な毒素、およびその活性フラグメントでありうる。これらの毒素の各々は、細胞結合の原因となる重鎖と、細胞毒性の原因となる酵素活性を有する軽鎖とを含む。
【００３４】
ボツリヌス毒素は、粘液過分泌の原因である、鼻粘膜の上皮または杯細胞等の細胞からのアセチルコリン放出を阻害し、したがって、本発明の原理によるエネルギーにより媒介される送達を伴わなくても、効果的でありうる。本発明による、鼻内層の上皮または胚細胞または他の粘液分泌細胞の細胞膜を透過化または穿孔するためのエネルギーの使用により、ボツリヌス毒素および他の毒素を、標的の上皮または胚、および他の粘液産生細胞に優先的に送達できる。さらに、本発明によれば、これらの毒素の（重鎖が除去または不活性化された）活性鎖または軽鎖を治療のために使用することが可能になる。通常は、ボツリヌス毒素および他の毒素の細胞結合を担う重鎖から分離された軽鎖は、細胞に入ることができず、したがって大きな細胞毒性を伴わない。本発明の、エネルギーを媒介とするプロトコルを用いて、毒素軽鎖を、鼻粘膜の特定の領域内に位置する標的細胞に、局所的および特異的に導入しうる。したがって、毒素フラグメントが過って所望の標的領域を越えて分散された場合でも、細胞透過化または穿孔エネルギーをさらに印加しなければ、フラグメントは一般に細胞に入らない。このため、本発明の毒素送達方法は、ボツリヌス毒素および他の毒素の軽鎖等の毒素フラグメントで実行される場合に、特に安全である。
【００３５】
本開示の残部は、ボツリヌス毒素の軽鎖に特に言及して提示されるが、当然のことながら、エネルギーを媒介とする送達プロトコルおよびシステムは、他の完全な毒素、特に、今述べたとおりの他の軽鎖毒素フラグメントとともに使用することもできる。
【００３６】
一般に、ボツリヌス毒素分子（ＢｏＮＴ）は、分子量１５０ｋＤの一本鎖ポリペプチドとして合成される。そして、クロストリジウム―ボツリナム有機体の培養の間、または、毒素精製後のいずれかに、神経毒素が酵素に曝露され、特定のペプチド結合が切断または「ニッキング」されて、ＢｏＮＴと呼ばれる二本鎖分子が形成される。図１に示されるように、二本鎖の神経毒素は、ジスルフィド結合によって分子量１００ｋＤの重鎖に連結された分子量５０ｋＤの軽鎖領域から構成される（Ｋｉｓｔｎｅｒ，Ａ．，Ｈａｂｅｒｍａｎｎ，Ｅ．（１９９２）Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４５，２２７―３３４）。ボツリヌス毒素の重鎖から軽鎖が切り離されると、いずれの鎖も神経伝達物質の放出を遮断できないが、軽鎖は、細胞サイトゾルに直接輸送されれば、単独でアセチルコリン放出を遮断できる（Ａｈｎｅｒｔ―Ｈｉｌｇｅｒ，Ｇ．，Ｂａｄｅｒ，Ｍ．Ｆ．，Ｂｈａｋｄｉ，Ｓ．，Ｇｒａｔｚｌ，Ｍ．（１９８９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５２，１７５１―１７５８およびＳｉｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ｌ．（１９８１）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．３３，１５５―１８８）。軽鎖に注目すると、単離または分離プロセスにより、軽鎖は、標的細胞膜を通過した場合の効果または毒性をなお維持しながら、基本的に一般環境において「非毒性」になる。
【００３７】
過去数年にわたり、ＢｏＮＴの軽鎖および重鎖の分離および精製は、重要な開発活動が行われている。重鎖（ＨＣ）の場合には、標的細胞と結合し、一定の分子を細胞に送達する能力に研究者が関心を寄せる。例えば、抗凝固療法のために、患者にＨＣと結合したｔＰＡを吸入させ、肺の膜を通して血流に輸送できるように、ＨＣを使用してｔＰＡを結合するなど、様々な薬物送達用途が提案されている。本発明に特に興味深いのは、ボツリヌス毒素分子の軽鎖（ＬＣ）を単離および精製する試みである。単離および精製された形においては、全てのＨＣ要素が除去され、ＬＣが補助なしで細胞膜を通過できなくなっている。これにより、ＬＣが、適切な触媒環境すなわち細胞サイトゾルに有効に送達された場合のコードされた毒性を維持しながら、細胞環境にとって無毒タンパク質となる。
【００３８】
様々なグループが、単離および精製の分野で活動している。例えば、Ｍｅｔａｂｉｏｌｏｇｉｃｓ等の会社、ウィスコンシン大学に所属するグループ、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＡＭＲ）、英国健康保護局の部門、カリフォルニア州のＬｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、および世界的中の他の研究グループである。これらの会社の多くは、クロストリジウム―ボツリナム・タイプＡおよびＢの両方のボツリヌス神経毒素の精製製剤を提供する。特にＬｉｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓは、タイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥの両者からの組換え生産された軽鎖を提供する。
【００３９】
本明細書の目的においては、「穿孔」および／または「透過化」という用語の両者は、パルス電場（ＰＥＦ）、ナノ秒パルス電場（ｎｓＰＥＦ）、イオン泳動、電気泳動、電気透過化処理、ならびに（超音波エネルギーまたは他の音波エネルギーにより媒介される）ソノポレーションを含む他のエネルギーにより媒介された透過化処理、および／またはそれらの組み合わせの使用による、標的細胞膜の一時的な孔形成など、様々な形の電気的に投薬された穿孔を含む。同様に、本明細書で使用するところの、「電極」または「エネルギー源」という用語は、標的細胞膜の透過化を生じる範囲に合わせて印加される、Ｘ線、高周波（ＲＦ）、ＤＣ電流、ＡＣ電流、マイクロ波、超音波を含めた、様々なタイプのエネルギー生成デバイスの使用を含む。
【００４０】
１９７０年代初期に最初に観察された可逆的エレクトロポレーションは、医学および生物学において、電気化学療法、遺伝子移入、経皮的薬物送達、ワクチンなど様々な目的で、化学物質、薬物、遺伝子および他の分子を標的細胞に移入するために広く用いられている。
【００４１】
一般に、エレクトロポレーションは、電極組または一連の電極を活性化して電場を生じるのに適したデバイスを利用して達成できる。このような場は、双極または単極の電極形態で生成されうる。細胞に印加されると、印加されるパルスの継続時間および強度に応じて、この場が、細胞脂質二重層に孔を形成させることにより、細胞膜の透過化を増加させ、細胞膜を短時間可逆的に開く働きをし、様々な治療要素または分子のエントリを許容する。その後、エネルギー印加が止まると、一定時間遅れて、孔が細胞を殺すことなく自発的に閉じる。Ｗｅａｖｅｒ，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ：Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ  ｆｏｒ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５１  ４２６―４３５（１９９３）に特徴付けられるとおり、短いパルス（１〜１００μｓ）、および、より長いパルス（１〜１０ｍｓ）が、様々な細胞型にエレクトロポレーションを誘発している。単一細胞モデルにおいては、ほとんどの細胞に、細胞全体に印加される１〜１．５Ｖの範囲で、エレクトロポレーションが見られる（膜電位）。
【００４２】
さらに、２０マイクロ秒〜数ミリ秒の間細胞に印加される１２０Ｖ以下の電圧で、可逆的に作成された孔に巨大分子を通過させうることが、当技術分野で周知である。細胞体積に対するエレクトロポレーションの適用では、１０Ｖ／ｃｍ〜１０，０００Ｖ／ｃｍの範囲、および１ナノ秒〜０．１秒の範囲のパルスの長さが、適用されうる。一例においては、比較的狭い（μ秒）高電圧（２００Ｖ）パルスのあと、より長い（＞ミリ秒）低電圧パルス（＜１００Ｖ）が続きうる。第一パルス（単数または複数）が孔を開き、第二パルスまたは一連のパルスが、ＢｏＮＴ―ＬＣの細胞膜を通過して細胞内への移動を補助する。
【００４３】
細胞の大きさ、細胞形態、印加電場に対する細胞の向き、細胞温度、細胞間の距離（細胞間の分離）、細胞型、組織不均質、細胞膜の性質等を含む、一定のファクターが、送達された電場がいかに標的細胞に働くかに影響する。
【００４４】
正弦波ＡＣパルス、ＤＣパルス、方形波パルス、指数的に下降する波形、または他のパルス形、例えば組み合わされたＡＣ／ＤＣパルス、または、ＣｈａｎｇによりＣｅｌｌ  Ｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｆｕｓｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ａｎ  Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｆｉｅｌｄ，Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９８９，Ｖｏｌｕｍｅ  ５６  ｐｇｓ６４１―６５２で説明されるもののようなＤＣシフトされたＲＦ信号を含む、様々な波形または形のパルスが、使用されるパルス発生器または求められる効果に応じて、エレクトロポレーションを達成するために印加されうる。印加エネルギーのパラメータは、波形形、振幅、パルスの長さ、パルスの間隔、パルスの数、波形の組み合わせ等の全てまたはいくつかを含め、変化させうる。
【００４５】
医療用超音波には、少なくとも二つの一般的なパワー区分がある。医療用超音波の区分の一つは、高音圧超音波である。医療用超音波のもう一つの区分は、低音圧超音波である。
【００４６】
音響パワーは、当業者によってさまざまな方法で表される。組織に対する音波の音響パワーを測定する方法の一つは、メカニカルインデックス（ＭＩ）である。メカニカルインデックス（ＭＩ）は、超音波システムの音響出力の標準的な尺度である。
【００４７】
高音圧超音波システムは、一般にＭＩが１０より大きい。低音圧システムは、一般にＭＩが５より低い。例えば、診断用超音波システムは、法律によりメカニカルインデックスが１．９を越えないように制限される。
【００４８】
当業者により使用される別の測定法は、空間的最大値、最大平均強度（Ｉｓｐｐａ）である。超音波ビームの強度は、断面の周囲よりも中央のほうが大きい。同様に、強度は、所与の超音波エネルギーのパルス内で変化する。Ｉｓｐｐａは、パルスの長さで平均された強度が最大値である場所で測定される。高音圧または高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）の用途のＩｓｐｐａは、約１５００Ｗ／ｃｍ２〜９０００Ｗ／ｃｍ２の範囲である。例えば、診断用超音波装置は、通常、Ｉｓｐｐａが７００Ｗ／ｃｍ２未満である。
【００４９】
超音波を特徴付けられるさらに別の方法は、その最大負圧の振幅による。高音圧またはＨＩＦＵの用途は、１０ＭＰａを上回るピーク振幅の波を用いる。低音圧超音波は、通常、０．０１〜５．０ＭＰａの範囲の最大負圧を有する。例えば、診断用超音波装置は、３．０ＭＰａ未満の最大振幅を有する。
【００５０】
高音圧および低音圧超音波システムの両者とも、通常、２０ＫＨｚ〜１０．０ＭＨｚの周波数の範囲内で作動する。（血管内など）インターベンションの用途では、臨床的に最大約５０ＭＨｚで作動する。眼科の用途では、最大約１５ＭＨｚである。画像診断は、通常、約３〜約１０ＭＨｚの周波数を用いる。物理療法の超音波システムは、通常、１．０ＭＨｚまたは３．３ＭＨｚの周波数で作動する。
【００５１】
高音圧超音波または高密度焦点式超音波は、例えば直接的な腫瘍破壊など、組織破壊のために使用されている。高音圧超音波を用いた高密度焦点式超音波は、生成された音波からのエネルギーを組織の比較的小さな的に集中するために、点に集束されるのが最も一般的である。
【００５２】
標的組織細胞膜の透過化のためのシステムは、高音圧または低音圧超音波のいずれかを用いうる。例えば、トランスデューサが送達デバイス上に装備されて体内で作動する、本明細書に記載されるシステムなど、いくつかの実施形態では、比較的低い音圧を用いるのが好ましい。その他のシステムは、中間の音圧範囲で作動しうる。例えば、外部の超音波発生器およびトランスデューサを利用し、導波路の使用を通じて標的組織に超音波を伝導する、本明細書に記載のシステムである。これらのシステムにおいては、導波路による変換によるロスが、標的組織に適切な出力が送達されるまで導波路への入力を増やすことにより、補われうる。最後に、例えば、組織を通して標的組織に超音波出力を伝導するために外部マスクを用いるシステムなど、本明細書に説明されるいくつかのシステムは、集束または一部集束された、より高圧の超音波を用いうる。当然のことながら、高音圧および低音圧システムの組み合わせも、使用できる。
【００５３】
当然のことながら、超音波エネルギーおよび超音波トランスデューサを用いるいずれの実施形態も、代替的にマイクロ波アンテナを用いたマイクロ波エネルギーシステムとして形状が定められうる。例えば、超音波トランスデューサを備えた外部マスクからのエネルギー送達に関する、本明細書に開示される実施形態は、一つ以上のマイクロ波アンテナを用いてマイクロ波エネルギーを送達するように形状を定めることもできる。
【００５４】
本発明の方法の概略的な例が、図２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂおよび４に、単純化した単一細胞モデルで示される。例えば、鼻腔粘膜の内側を覆うタイプの上皮または胚細胞等の標的細胞が、図２Ａに示される。ＢｏＮＴ―ＬＣ（ＬＣ）等の断片化された神経毒素が、図２Ｂに示されるように、標的細胞の付近に導入される。図３Ａおよび３Ｂに示されるように、エネルギー場（ＥＦ）が本発明にしたがって印加され、その結果細胞内マトリクス（サイトゾルまたは細胞質）へのＢｏＮＴ―ＬＣの移入が生じる。この移入が生じると、上皮または胚または他の標的細胞の神経筋接合部でのシナプス前ニューロンからのアセチルコリン放出が、ブロックまたは妨害される。図４に示すように、エネルギー印加が中断されると、細胞膜の孔が回復または閉鎖する。
【００５５】
「穿孔」および「透過化」という用語は、細胞ソノポレーションの形態も包含する。高電圧の電力のパルスが細胞膜に一時的な孔を開けられるように、超音波エネルギーも同じことが可能である。例えば、様々な大きさの分子を標的細胞に送達する超音波の能力を検討した、Ｇｕｚｍａｎ等、“Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  Ｌｏａｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｂｙ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｅｎｅｒｇｙ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，９１：７，１６９３―１７０１を参照。さらに、流体および液体の薬物を霧化するための技術が、公知技術であり、したがって本発明のデバイスは、ＢｏＮＴ―ＬＣ溶液を鼻道等の標的領域に導入した後、ソノポレーションを用いてＢｏＮＴ―ＬＣの細胞内への選択的膜輸送をもたらすように作られうる。
【００５６】
本発明の目標を達成する上では、標的細胞の近くに直接設置されるカテーテルか、外部から集中されるエネルギーシステムかのいずれかからのエネルギー源の適用により細胞膜透過化を達成するための、方法および装置を用いることが望ましい。本明細書の目的においては、「カテーテル」という用語は、シース、トロカール、針、リードなど、（単独で、または、別に作成された切開部または穴を通して）体内に経皮導入できる、可撓性または剛性の、空洞または中実の細長要素をさすために用いられうる。一定のエレクトロポレーションカテーテルのさらなる説明が、米国特許仮出願第６０／７０１，７４７号（代理人整理番号０２０９７９―００３５００ＵＳ）および米国特許出願第１１／４５９，５８２号（代理人整理番号０２０９７９―００３５１０ＵＳ）に記載され、それらの開示の全体が参照により本明細書に特に組み込まれる。
【００５７】
図５および５Ａ―５Ｂは、標的細胞の選択的エレクトロポレーションのための、エレクトロポレーションカテーテルを利用したシステムを示す。本発明のある形態においては、カテーテルが標的領域に断片化された神経毒素を送達するのと同時に、可逆的エレクトロポレーションを誘発するために、エレクトロポレーションカテーテルを介して電圧が印加されうる。
【００５８】
図５を参照すると、エレクトロポレーションカテーテルシステム２０は、本明細書に記載されるような、近位端と体の所望の領域への最小限侵襲性挿入に適した遠位領域２６とを有するカテーテル２２に電気的に接続された、Ｃｙｔｏｐｕｌｓｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（メリーランド州コロンビア）またはＧｅｎｅ  Ｐｕｌｓｅｒ  Ｘｃｅｌｌ（Ｂｉｏ―Ｒａｄ，Ｉｎｃ．）、またはＩＧＥＡ（カルピ、イタリア）から入手可能な発生器のような、パルス発生器２４を含む。カテーテルは、その遠位領域に、エレクトロポレーション要素２８をさらに含む。エレクトロポレーション要素は、例えば、標的細胞に作用する所望の数、長さ、振幅および周波数のパルスを送達するために、パルス発生器に動作可能に接続された、第一電極３０および第二電極３２を含む。これらのパラメータは、体内のカテーテルの場所（間の組織または構造）、および、所望される可逆的細胞穿孔のタイミングおよび継続時間に応じて、システムまたは利用者により変更されうる。
【００５９】
図５Ａは、カテーテル本体から横方向に集中された電場を生成する電極３０および３２の配置を示し、図５Ｂは、カテーテル本体のシャフトのまわりに、より均一の電場を生成するように形状が定められた電極３０および３２を伴うデバイスを示す。さらなるカテーテルデバイスおよび電極の形態が、図６Ａ―６Ｄに示される。図６Ａは、遠位端付近に第一および第二電極（４２および４４）を有し、治療エリアを局所化するために活性穿孔電極の近くにモニタリングまたは刺激電極４６を含む、細長カテーテル４０を示す。いくつかの実施形態においては、モニタリングまたは刺激機能が、治療電極の一つ以上により実行されうる。カテーテルデバイスは、経皮導入を促進するために、オプションの鋭利先端４８を有しうる。図６Ｂは、類似のカテーテルデバイスであるが、操作可能であるか、デバイスの遠位端付近の領域５３で連節するように、さらに適合される。このような操作可能性により、操作者がデバイスを狭いスペースや蛇行するスペース（気管支道または心臓血管など）に導入できるため、標的の場所におけるデバイスの電極５２、５４および５６の最適な配置を達成できる。
【００６０】
図６Ｃは、パルスエネルギーの印加またはエレクトロポレーションの前、間、または後に断片化された神経毒素等の治療薬の注射を許容する、針６２のような注射要素を含む、上述のカテーテルデバイスのさらなる実施形態を示す。注射要素は、図６Ｃに示される針、注入ポート、または他の注入手段であればよい。図６Ａおよび６Ｂに関して記載されるように、電極６４、６６および６８が提供される。
【００６１】
図６Ｄは、本発明の代替的実施形態を示し、カテーテル主本体から横に伸び、場合によっては、エネルギー印加前に周辺組織を貫通するように適合された電極要素（７２および７４）を有する、カテーテルデバイス７０を示す。そうすることにより、エレクトロポレーションのプロセスにより生成されるエネルギー場の深さおよび方向が、さらに制御されうる。参照電極７６も、提供されうる。
【００６２】
図７は、上皮および杯細胞壁全体に広いが標的化されたＬＣの送達を提供する、ＢｏＮＴ―ＬＣの鼻腔組織への送達において特に有用でありうる超音波要素を利用する、本発明の実施形態を示す。このデバイスにおいては、ケーブル９４により接続された超音波エネルギー源（Ｕ／ＳＥＳ）に動作可能に接続された超音波導波路を介して、超音波エネルギーがカテーテルデバイス９０の遠位端９２に送達される。ＬＣフラグメントは、導波路と同じ管腔を通じて、または、デバイスの遠位先端から出る別個の管腔を通じて、供給源９６から送達される。操作時には、図８に示されるように、超音波エネルギーによりＬＣ溶液が霧化され、肺内で霧雲９８が形成される。霧自体が、適切な濃度において超音波カプラとして働き、超音波エネルギーを肺の壁または他の標的細胞構造に伝え、標的細胞のソノポレーションを生じうる。これによって、ＬＣフラグメントが細胞膜を通過して、有効な神経伝達物質遮断剤となる。代替的実施形態では、超音波トランスデューサが送達デバイスの先端に直接設置され、導波路の必要性を除去しうる。組織に振動エネルギーを送達するために有用な様々なカテーテルが、Ｂｒｉｓｋｅｎに対する米国特許第６，３６１，５５４号および第６，４６４，６８０号に記載され、その内容の全体が、物質の細胞吸収の増加など、様々な治療効果について、参照により本明細書に特に組み込まれる。
【００６３】
本明細書、または、参照により全体として先に本明細書に組み込まれている同時に出願された米国特許仮出願第６０／７０１，７４７号（代理人整理番号０２０９７９―００３５００ＵＳ）および米国特許出願第１１／４５９，５８２号（代理人整理番号０２０９７９―００３５１０ＵＳ）に記載される任意のカテーテルデバイスが、神経毒素の毒素フラグメントの送達のための膜輸送システムを提供する目的で、本明細書に記載されるもののようなエネルギー送達要素を含むように適合されうる。さらに、Ｂａｒａｎに対する米国特許第５，９６４，２２３号および第６，５２６，９７６号に記載されるもののような一定のカテーテルデバイスおよび方法は、鼻道内の治療のために、細胞レベルで穿孔の効果を生じうる、電極、超音波要素等を含むエネルギー伝達要素を含むように適合されうる。
【００６４】
さらに、前述のシステムのいずれも、熱電対、超音波トランスデューサ、ファイバーオプティクス、感知または刺激電極を含む、領域への治療程度を測定するための、治療カテーテル上または患者外部に設置された電極または他のモニタリングシステムを含みうる。さらに、場強度要件を最小限しながらエネルギー場（ＥＦ）の所望の形を最大化するために、対で、群で、または、順に活性化できる複数対の電極を取り入れることが望ましい。
【００６５】
毒素、エネルギー、または両者を非侵襲的に送達することが、本発明の範囲内である。
例えば、図９に示されるように、患者は、ハンドヘルド分散デバイスＤＤから、鼻腔に毒素を吸い込みうる。十分な量の毒素が鼻腔に注入された後、適切な電源ＰＳに接続された別個のハンドヘルドトランスデューサＴＤが通電され、額および鼻の適切な領域の上にトランスデューサを通過させることにより、鼻腔に行使される。音波エネルギーが皮膚表面下の適切な深さに集中されるように、トランスデューサの出力が選択的に集中されうる。通常は、約０．１ｃｍ〜２ｃｍである。
【００６６】
本発明の毒素および穿孔エネルギーは、様々な方法で鼻腔に送達されうるが、以下では、鼻腔の予め選択された部分に毒素を送達するための、カテーテルおよび他の構造体の多くの具体例を提供する。例えば、図１０に示されるように、バルーンカテーテル１００が、遠位端に多孔バルーン１０２を伴って提供されうる。バルーンは、所望のレベルの毒素または毒素フラグメントを含んだ、バルーンを膨張させるために送達される溶液により、バルーンから溶液が制御された速度で放出されるように、その本体の少なくとも一部が多孔である。選択的にカテーテル本体上に装備された、一つ以上の超音波トランスデューサ１０４をバルーン内にさらに提供することにより、毒素溶液を受け取る隣接する鼻粘膜に、超音波穿孔エネルギーが送達されうる。図１０に示されるように、下鼻道ＩＭの下表面に毒素が送達されて、バルーンと組織の接触面に細胞送達が局所化および増強される。あるいは、バルーンは、任意の隣接組織構造に送達するために、その外表面上に放出可能な形で毒素を担持しうる。いくつかの場合においては、毒素が、細胞壁を透過化するのと同じ音波エネルギーにより選択的に破砕される、送達ベシクルに担持または封入されうる。他のコーティングは、Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．、ＢｉｏＣｏａｔ，Ｉｎｃ．等により製造されるものなどのヒドロゲル含む。いくつかの場合には、内部トランスデューサからの超音波エネルギーの送達を増強するために、バルーン上および／またはバルーン内にカップリング剤を提供することが望ましい。さらに他の場合においては、超音波または他の音波エネルギーを隣接組織に直接送達するために、バルーン表面上またはバルーン表面内に、ポリマー製トランスデューサを配置することが可能である。
【００６７】
以上の全ての場合において、超音波トランスデューサは、エネルギーを隣接組織の所望の部分に選択的に送達するように形状が定められうる。例えば、図１０の実施形態では、内部トランスデューサ１０４は、他の場所への送達を最小限にしながら、下鼻道ＩＭに毒素を優先的に送達するために、超音波エネルギーを（図１０に示されるように）概して上方に集中するように形状が定められうる。
【００６８】
さらなる選択肢として、超音波または他の音波エネルギーの伝達を増強するために、バルーンをカップリング剤により膨張させる一方で、先または同時にカテーテル内の別個の管腔または別個のチューブまたは他の送達カテーテルを用いて、毒素溶液を治療エリアに注入しうる。こうすれば、比較的大きな体積の毒素溶液でバルーンを膨張させる必要がなくなる。
【００６９】
バルーンカテーテルは、任意の従来技術により導入されうる。例えば、ある場合には、蛍光透視、ＭＲＩまたは超音波画像診断を選択的に用いて、副鼻腔または他の場所にカテーテルを配置するためにガイドワイヤを用いることが望ましい。
【００７０】
次に図１１を参照すると、図１０に大まかに示されるように配置された、特定のバルーンの正面図が、さらに詳細に示される。単一のバルーン１０２が、下鼻道内の構造Ｈ周辺にありうる。あるいは、図１１の右部分に示されるように、一対のバルーン構造体１０３が、同じスペースに配置されうる。バルーンは、選択的にシリコーン、ウレタン、ラテックス、熱可塑性エラストマ、または他の材料等の弾性材料で形成されればよく、材料が、例えばレーザードリリング等により、適切に多孔となるように処理される。あるいは、バルーンは、所望の標的腔に合うように予備成形される、非膨張性の材料から形成されうる。非膨張性バルーンも、本発明の毒素溶液を放出するために、レーザードリル等により透過化されうる。あるいは、いずれのタイプのバルーンも、毒素溶液、カップリング溶液、または本発明のプロトコルにおいて有用な他の材料でコートされうる。
【００７１】
次に図１２Ａ、１２Ｂおよび１２Ｃを参照すると、膨張可能バルーンに代わるものとして、毒素送達構造体は、例えば、内部ニチノールまたは他の弾性フレームまたは足場、またはステンレススチールワイヤ１０３をバルーンの外側構造体に入れて配置して、適切な多孔カバーまたは膜内にそのような形を形成することにより、一方の軸のプロフィルが他方よりも狭い概ね「扁平な」バルーン１０２など、様々な形に作成されうる。したがって、送達チューブ１２４から解放された後に、構造体１２０が足場１２２により拡張されうる。構造体を用いて、構造体上または構造体内にトランスデューサまたは電極を担持して自己拡張構造体の内部から構造体壁の多孔部分を通して毒素溶液を送達することを含め、バルーンに関して先に記載した任意の方法で、エネルギーおよび／または毒素を送達しうる。
【００７２】
いくつかの場合には、本発明の毒素溶液による治療から副鼻腔の嗅球を保護するのが望ましい。次に図１３および１４参照すると、送達バルーン１０２の多孔部分が、残りの非多孔セグメントが嗅球と接触するように配置されうる（図１３）。したがって、バルーンが膨張して毒素溶液が送達される時に、嗅球（ＯＢ）の組織に向けられない。
【００７３】
図１３の横断面図である図１４に示すように、送達バルーンの上部を非多孔にする代わりに、単に上部を毒素溶液および／またはカップリング溶液で満たすことを避けることが可能である。これは、バルーンを毒素溶液に加えて既知の体積の空気１１１で満たすことにより達成される。患者を適切に配置して、空気が嗅球に近接するバルーンの部分を満たし、この組織を毒素との接触から除外する。さらに、気泡が、非標的組織または保護組織へのエネルギー送達を阻害する、超音波絶縁体として働きうる。したがって、嗅球周辺の領域への毒素送達、および／または嗅球周辺の領域へのエネルギー送達が、一部または完全に妨げられる。
【００７４】
次に図１５および１６を参照すると、例えば鼻咽頭エリアの鼻道の後部など、上皮または杯細胞（Ｇ）濃度の高いエリアを標的とするために、バルーンの大きさが設定されて配置されうる。鼻粘膜のこのエリアを標的とすることにより、比較的小さく、比較的少ない注入体積を担持しうる、必要なエネルギーがより少ないデバイスによって、粘液を分泌する上皮または胚細胞を高い割合で治療できる。さらに、バルーンがエリアから十分遠くに配置されるため、この技術により嗅球が本来的に保護される。もちろん、必要があれば、追加的な遮蔽、成形または他の保護バルーンが、本発明の嗅球と毒素およびエネルギー送達構成要素との間に配置されうる。
【００７５】
図１７に示すように、それらの副鼻腔への自然の開口部を閉塞および隔離する、比較的小さい閉塞バルーン１０２を用いて、特定の副鼻腔の直接注入および治療が行われうる。バルーンが適所に置かれ、閉塞バルーンが用いられ次第、注入、分散、または他の従来の技術により有毒溶液が送達されうる。毒素溶液が副鼻腔内に入ったら、副鼻腔粘膜の全てまたは一部が、外部または他の超音波供給源により治療されうる。
【００７６】
例えば、図１８および１９に示すように、外部トランスデューサは、鼻および選択的に副鼻腔上から合うマスクを含み、マスクが、副鼻腔内にエネルギーを経皮送達するように適合された、一つ以上の超音波または他の音響トランスデューサ（ＴＤ）を担持しうる。マスクは、マスク上に形成されるかマスク内に哀悼された、一つ、二つ、または数個の概して連続的な圧電フィルムから作られうる、複数の個別のトランスデューサ（ＴＤ）を含みうる。あるいは、複数の個別の圧電性結晶トランスデューサが、マスク内に構築されうる。
【００７７】
このように外部から印加される超音波エネルギーの効果は、毒素溶液により満たされている隔離された副鼻腔および／または鼻道にマイクロバブル（自由空気）を導入することにより増強されうる。例えば、一般に心エコー造影剤として有用な封入マイクロバブル、または特別のパーフルオロカーボンなどが、そのような超音波増強剤として有用である。球体またはバブルに毒素分子を封入することにより、または単純に球体またはバブルを  毒素分子に近接して配置することにより、超音波または他の音波エネルギーを取り込み、球体またはバブルの破砕により急放出されるまで格納しうる。このようなミクロスフェアは、以下に定義されるような共振体としての役割も果たしうる。
【００７８】
次に図２０および２１を参照すると、カテーテル４０が、鼻咽頭領域の鼻道の後方出口に配置される。これらの副鼻腔および通路から咽喉への流出を閉塞するように形状が定められたカテーテル。図２０に示すように、バルーンカテーテル１０２または他の閉塞デバイスが、このような通路を遮断するように形状が定められうる。図２０に示すように、通常はガイドワイヤを使用して、カテーテルが、口から中に送達され、鼻腔の後方部分にガイドされる。鼻腔の後方部分の鼻咽頭が閉塞されたら、副鼻腔および／または鼻腔粘膜のほぼ全体を一度に治療するために（図２１）、毒素溶液（ＢｏＮＴ）が閉塞カテーテル管腔を通して、または、別個の注入カテーテルまたはチューブを通して、注入されうる。毒素溶液がカテーテルを通して鼻腔の後方領域に導入されたら、例えば鼻クリップ１０５を使用して、鼻孔を閉塞するのが望ましいことが多い。
【００７９】
図２２および２３に示すように、通路を毒素溶液で満たしながら、鼻道から空気を抜くため、または出すために鼻孔を閉塞するために用いられる特別設計の鼻プラグ１０５が、エアブリード弁１０６を伴って提供されうる。鼻プラグ１０５は、鼻孔プラグを使用して鼻腔内に取り込まれた溶液に超音波または他の音波エネルギーを送達するために、超音波トランスデューサを選択的に含みうる。あるいは、もちろん前述のように、超音波または他の音波エネルギーが、外部のトランスデューサから送達されてもよい。
【００８０】
次に図２４および２５を参照すると、鼻咽頭閉塞のための、代替的な閉塞カテーテルシステムが示される。閉塞カテーテル４０が鼻孔から導入され、先端は、ソノポレーションを提供するための超音波トランスデューサを含む。鼻孔プラグ１０５が、カテーテルのシャフト上の近位に提供される一方、口を通して鼻咽頭の後方領域に導入される別個の閉塞バルーン１０２により鼻腔が遮断される。鼻孔を通過するか鼻孔内にあるカテーテル、または鼻咽頭後部を閉塞するカテーテルのいずれかを通して、毒素溶液が鼻腔に導入されうる。
【００８１】
図２６および２７は、側孔１０８を伴うカテーテル４０が、別個の鼻咽頭閉塞カテーテルを伴わずに単独で使用される場合であっても、毒素を嗅球から離して送達するようにいかに形状が定められうるかを示す。カテーテルは、毒素が嗅球（ｏｌｅｆａｃｔｏｒｙ  ｂｕｌｂ）に達するのを防止または阻害するために、その遠位端１０７の付近に閉塞バルーンまたは他の構造体を担持するのが好ましい。
【００８２】
これらまたは他のカテーテルデバイスの使用により、「共振」体として形状が定められうるベシクルに取り入れられた毒素を送達でき、これにより鼻腔を液体または他の形の毒素で満たす必要が減少する。例えば、毒素を取り入れたリピッドミクロスフェアが、鼻の上皮の標的表面に噴霧またはエアロゾル散布されうる。リピッドまたは他の共振体が標的の上皮膜表面（単数または複数）に付着したあと、超音波エネルギーが、カテーテルを通して、または外部から皮膚を通して送達されて、上皮または胚細胞を選択的に穿孔し、共振体に関する毒素の導入を促進しうる。毒素から嗅球を遮蔽するために、シャフト端の保護デバイスが提供されうる。
【００８３】
図２９を参照すると、毒素は、先に言及したように従来の鼻内噴霧（ＢｏＮＴ）として送達されればよく、穿孔エネルギーは、フェースマスクにより送達されうる。穿孔エネルギーは、代替的に組織への直接接触を伴わずに、霧を通じて送達される超音波エネルギーとして送達されてもよい。この霧は、毒素を含む同じ霧であってもよいし、毒素送達からしばらく後に送達される、おそらくは濃度のより高い異なる霧でありうる。これらの霧の送達デバイスが、鼻孔内に比較的短い距離導入されうる。したがって、療法全体に、二つの霧の個別送達が含まれうる。
【００８４】
次に図２８および３０を参照すると、注入カテーテル４０が、副鼻腔口に対して係合されうる（図２８）。そして、ガイドワイヤ１１０が、注入カテーテルを通して、副鼻腔内に進められうる（図３０）。ガイドワイヤは、超音波エネルギーを送達する導波路として、エレクトロポレーションエネルギーを送達する電極として、または、毒素溶液自体を送達する注入ワイヤとして、形成されうる。ワイヤは、これらの機能の二つ以上を実行するように、さらに形状が定められうる。カテーテルは、ガイドワイヤがバイポーラエネルギー送達におけるエレクトロポレーション電極として働く場合に、対向電極として働くよう形状が定められうる。
【００８５】
次に図３１を参照すると、副鼻腔口に進められたカテーテルを用いて、図のように、副鼻腔内に展開される、螺旋またはランダムな形の送達チューブ１１２を送達することもできる。チューブが拡張して、副鼻腔の壁の主な部分を係合することが好ましい。あるいは、副鼻腔の壁の特定の部分だけを選択的に係合するように、外形が選択されうる。ワイヤは、電気または音響エネルギーを送達するようにさらに適合され、および／または鼻腔内に毒素溶液を送達および分布させるように形状が定められうる。さらに他の形態においては、壁に薬剤を送達するために、ワイヤがコートされればよく、さらに、分離した超音波エネルギー源の連結を増強するために、ワイヤが、超音波ゲル、生食水、脱気水等を送達しうる。
【００８６】
次に図３２を参照すると、二つ以上の展開カテーテルを用いて、上記の任意のガイドワイヤまたは他のワイヤ構造体を前進させうる。図３２に示されるように、電極バスケット１１３が、送達カテーテルを通して展開されうる。あるいは、多叉カテーテル１１４構造体が、送達カテーテルを通して送達されうる。
【００８７】
図３３および３４は、鼻腔内の治療エリアにＢｏＮＴを適用するためのデバイスを示す。このデバイスは、近位セクションと、本体と、遠位セクションとを有するハンドル１１５を含む。ハンドルの本体には、第一部材１１６および第二部材１１７が含まれる。第一部材および第二部材は、近位セクションで結合して遠位セクションで終わり、遠位セクションは、第一部材および第二部材に対応する第一端および第二端を含む。デバイスは、第一端および第二のそれぞれに接続されたアプリケータ先端１１８をさらに含み、アプリケータ先端が、図３５に示すような鼻道への挿入のために形状が定められる。
【００８８】
鼻腔内に入ったアプリケータ先端１１７および１１８は、鼻道、および特に鼻腔壁に沿った鼻甲介に、ＢｏＮＴを適用しうる。ＢｏＮＴは、鼻道内に配置される前に、液溶体、ゲル、フォーム、クリーム、ローションおよび／または凍結乾燥化合物として、アプリケータ先端に適用または固定されうる。あるいは、図３６に示されるように、ハンドルが、鼻道内配置後にアプリケータ先端にＢｏＮＴを送達するための、注入チャネル１１９を伴って形状が定められうる。この形態においては、ハンドルは、ＢｏＮＴ供給源と流体連通するアクセスポートを、近位セクションにさらに含みうる。
【００８９】
図３３に示すように、鼻道内配置された時にアプリケータ先端１１８が鼻甲介に対してしっかり接触するように、ループ部材が外方向横向きの力を提供するよう形状が定められうる。図３７Ａを参照すると、操作者が、アプリケータ先端を鼻に挿入する前に、ハンドルに矢印方向に内向きの圧力をかけて、図３７Ｃに示される圧縮形態にする。デバイスのアプリケータ先端が鼻道内に適切に挿入された後、この圧力が解放されることにより、ハンドル内の外向きの付勢によってハンドルが圧縮形態から図３７Ｂに示す拡張形態に移行し、アプリケータ先端が鼻甲介に対して押圧される。アプリケータ先端は、外向きの付勢により、鼻甲介に対して十分な時間維持されて、治療的に有効な量のＢｏＮＴが鼻腔壁に吸収されるのを可能にする。
【００９０】
この外向きの付勢は、デバイス１２０をバネ式にすることにより達成できる。特に、ハンドル自体がバネ要素を含めばよく、ハンドルが、この外向きの付勢をもつ残留バネ力を伴って、大きさが決定されて形状が定められる。追加的または代替的に、ハンドルは、操作者により加えられる内向きの圧力による非弾性変形をほとんどまたは全く伴わずにバネ作用を促進する機械的性質をもつ材料を含みうる。例えば、ハンドルの近位セクションの少なくとも一部が、バネ鋼、ステンレススチール、ニチノール、またはＭＰ３５Ｎ合金を含みうる。あるいは、図３８に示すように、ハンドルと別個のバネ要素１２０を用いて、ハンドル本体の第一および第二部材に外方向横向きの圧力を加えうる。
【００９１】
鼻孔から鼻道へのアプリケータ先端の挿入を促進するために、アプリケータ先端が、最初に低体積の形態を有することが望ましい。アプリケータが鼻道内に適切に配置されたら、鼻甲介との接触を最大化するために、拡張体積の形態を有することが望ましい。例示的一実施形態においては、先端アプリケータは、スポンジ１２１が乾燥時に低体積形態であり（図３９Ａ）、湿った時に拡張形態である（図３９Ｂ）ような、スポンジを含み、スポンジ１２１が、鼻道内にしっかりとフィットするように形状が定められればよい。
【００９２】
図３９Ａおよび３９Ｂに示される実施形態においては、乾燥したスポンジアプリケータに、凍結乾燥ＢｏＮＴを予め取り付け、鼻道内にアプリケータを配置した後、液体（例えば生食水）で湿らせうる。液体は、スプレーまたはカテーテルを用いて鼻道に導入され、または、単に鼻分泌物自体によりＢｏＮＴを再び湿らせうる。あるいは、図３６に関して述べたように、デバイスハンドルのチャネル１１９を通して、アプリケータ先端に液体が注入されうる。あるいは、チャネルを通して注入される液体を、ＢｏＮＴを含む溶液とすることにより、乾燥スポンジアプリケータにＢｏＮＴを予め取り付ける必要を除去しうる。
【００９３】
アプリケータ先端の拡張を促進し、これにより鼻腔壁とアプリケータ先端との間の表面接触を最大化するために、アプリケータ先端１１８の中にバネ要素１２２を取り入れることが望ましい。図４０Ａおよび４０Ｂの実施形態は、拡張および圧縮形態の、スポンジ１２１とバネ要素１２２と含むアプリケータ先端を示す。上に記載した、湿った／乾燥したスポンジの実施形態に代えてまたは加えて、この形態を使用できる。
【００９４】
バネ要素は、任意のタイプの圧縮可能バネ、および、バネ鋼、ステンレススチール、ニチノール、およびＭＰ３５Ｎ合金を含む、任意の数の弾力的に変形可能なポリマーまたは金属を含みうる。以上の実施形態の多くに示されるように、バネ要素は、ｖ形バネを含みうる。あるいは、バネ要素は、図４１に示されるような閉ループバネ１２３を含みうる。
【００９５】
バネ式アプリケータ先端を利用する実施形態では、鼻腔内に適切に配置されるまで、バネ１２２を圧縮状態に保つことが必要であり、その後バネを開放して、アプリケータを鼻腔内に拡張させうる。図３９Ａおよび３９Ｂに関して記載した、湿った／乾燥したスポンジ１２１の実施形態においては、乾燥スポンジの硬さがバネの硬さを上回り、湿るまでバネを圧縮形態に保つのに十分であるように、スポンジとバネが選択およびマッチされうる。
【００９６】
バネ式アプリケータ先端を用いた他の実施形態においては、アクチュエータを用いて、バネを圧縮状態に保ちうる。図４２は、摺動可能に係合されたアクチュエータ１２５により圧縮状態に拘束された、バネ式アプリケータ先端１２４を示す。摺動可能に係合されたアクチュエータは、バネを圧縮形態に保つための格納可能シースまたはカラー１２６を含みうる。アプリケータが鼻腔内に配置されたら、アクチュエータを格納してバネを解放し、これによりアプリケータを拡張しうる。
【００９７】
デバイスは、両アプリケータ上のアクチュエータを係合および格納するための、係合要素１２７を選択的に含みうる。図４３は、ハンドル１１５と、アクチュエータを装備した二つのアプリケータ先端１２４と、各アプリケータ先端のアクチュエータ１２４と接触する係合要素１２７とを含む、デバイスを示す。係合要素は、ハンドルの縦軸に沿って動くように形状が定められ、そのような動きが、アクチュエータを係合または格納し、バネ式アプリケータ先端の圧縮または拡張をそれぞれもたらしうる。
【００９８】
鼻腔壁との接触を最大化し、鼻甲介との接触圧力を最適化するために、バネを使ったアプリケータ先端の拡張を方向的に偏らせることが望ましい。例えば、アプリケータが鼻腔の鼻甲介に向かって横に拡張するように、バネ要素の寸法が定められて形状が定められればよい。代替的または追加的に、鼻腔の一定部分へのＢｏＮＴの送達が最適化され、ＢｏＮＴ溶液の不適切な移動が最小限になるように、アプリケータ先端の部分が、不浸透性ライニングを含みうる。
【００９９】
毒素を体に投与して治療的利点を達成することができる反面、同じ毒素によって、非標的生体組織に局所的および組織的損傷が生じうる。したがって、鼻腔を治療するのに必要な量の毒素だけがアプリケータ先端にロードされ、鼻腔壁に適用されるように、装置の形状が定められることも望ましい。この実施形態では、アプリケータが、治療効果を提供するのに必要な量である、予め決められた量の毒素を担持することが望ましい。アプリケータに担持される毒素の全てでなければ大半が、鼻腔壁に送達され、身体組織の標的外の部分に流れる、逃れる、または移動する毒素がほとんどまたは全くないように、アプリケータの形状が定められることも望ましい。
【０１００】
さらに、鼻腔壁への毒素の吸収を促進するために、毒素の制御送達を提供するように、アプリケータの形状が定められることが望ましい。毒素の制御送達を提供するアプリケータは、毒素送達率が鼻粘膜のＢｏＮＴ吸収率と比例するように、形状が定められうる。このような制御送達により、毒素が鼻腔組織に吸収され、体の他の場所に分散されないことが確保される。
【０１０１】
ＢｏＮＴの制御送達および均一送達により患者の鼻腔を治療するための装置は、内側部材と、外側部材と、不浸透性ライニングとを有するアプリケータを含めばよく、不浸透性ライニングが、内側部材と外側部材を分離する。本実施形態においては、外側部材が、毒素（例えばＢｏＮＴ）の担体として働く。外側部材は、連続気泡フォーム（例えばスポンジ）、メッシュパッド、多孔または有孔バルーン、マイクロチャネルを有する高分子シート、生体再吸収性コーティング、またはウェルまたは片面チャンバを有する粘膜付着性表面など、ＢｏＮＴを担持するための任意の材料または構造を含みうる。外側部材は、ＢｏＮＴの鼻粘膜通過を促進するための、極微針の列も含みうる。あるいは、外側部材は、前述の構造および材料の組み合わせを含みうる。例えば、外側部材は、スポンジ材料でコートされたバルーンを含めばよく、スポンジ材料が、予め決められた量の毒素を保持し、後に放出するように形状が定められる。内側部材は、外側部材が鼻腔壁と接触して配置されるようにアプリケータが鼻腔内に配置された時に、スペースを占めるように形状が定められる。内側部材は、スポンジ、バルーンまたはフォームラバーなど、任意の適合材料でよい。不浸透性ライニング（例えばテトラフルオロエチレン）は、ＢｏＮＴが外側部材から内側部材へ戻るのを防ぎ、したがって、アプリケータから鼻腔壁の組織へのＢｏＮＴの移動を促進する。本明細書で先述したアプリケータの実施形態と同様に、外側部材は、ＢｏＮＴ溶液で予め浸されるか満たされ、鼻道内配置後にＢｏＮＴを注入され、または、注入された生食水で再構築されうる冷凍乾燥ＢｏＮＴが予め取り付けられればよい。
【０１０２】
一実施形態においては、内側および外側部材の両者がバルーンを含めばよく、ＢｏＮＴが、内側と外側のバルーンの間のスペースに担持される。外側のバルーンは、制御された均一の物質でＢｏＮＴを放出するための、有孔ポリマー（例えば、ポリエチレンテレフタラートまたは延伸ポリテトラフルオロエチレン）でありうる。内側部材は、内側バルーンに流体（例えば空気または生食水）を注入することにより、内側バルーンが占める体積を調節できる、適合バルーンであればよい。この形態においては、不浸透性ライニングは、内側バルーンの壁からなり、アプリケータのＢｏＮＴ担持力は、内側バルーンの体積に対する外側バルーンの体積に基づく。例えば、外側バルーンの体積に対して内側バルーンの体積を増加させることにより、アプリケータはより少ないＢｏＮＴを担持するように形状が定められうる。
【０１０３】
好ましい実施形態においては、内側部材は、（１）鼻道内へのアプリケータの挿入および配置を促進するための低体積形態、および、（２）外側部材を鼻腔壁に対して押圧するための拡張体積形態を含む。外側部材に対する内側部材の拡張は、外側部材からのＢｏＮＴの制御放出も促進しうる。アプリケータが拡張体積形態になったら、追加の液体を内側部材に注入して、内側部材に対する外側部材の体積を減少させ、これにより外側部材からＢｏＮＴを押し出しうる。実際には、内側部材の拡張は、結果として生じる外側部材の伸張および圧迫により外側部材からＢｏＮＴが制御放出され、ＢｏＮＴの放出率が内側部材の拡張率と比例するように形状が定められうる。内側バルーンおよび外側バルーンを含む実施形態においては、内側部材への流体の導入により、内側部材の拡張が促進されうる。他の実施態様においては、バネ部材により、内側部材の拡張が促進されうる。
【０１０４】
本明細書に記載される任意の実施形態において、アプリケータを鼻腔の形状に適応させることが望ましい。例えば、外側部材および内側部材を含む実施形態では、外側部材が、内側部材の拡張後に鼻腔または鼻道の部分の形にマッチするように形状が定められうる。より良い接触を達成することにより、鼻粘膜への毒素の送達および通過を最適化しうる。
【０１０５】
より局所的な治療を達成するために、アプリケータ先端に、スポンジではなくＢｏＮＴ溶液が予め取り付けられた粘膜付着性パッドを備えうる。このパッドは、ＢｏＮＴの粘膜への送達を最適化するように形状が定められうる。あるいは、アプリケータ先端は、ＢｏＮＴを担持する生体吸収性コーティングまたはフィルムをさらに含みうる。この実施形態においては、アプリケータ先端は、鼻腔組織に吸収されうるＢｏＮＴが取り付けられた生体再吸収性ポリマーを含みうる。ＢｏＮＴが即時およびコーティングが組織に吸収されるに伴って鼻腔壁に送達されうるように、先端の形状が定められうる。
【０１０６】
本出願に記載される他のデバイスと同様に、図３３および３４に関して記載されるデバイスを用いて、ＢｏＮＴの完全な分子のかわりにＢｏＮＴ―ＬＣを鼻腔に送達できる。このデバイスが、鼻腔にＢｏＮＴ―ＬＣを送達するために用いられる場合には、先述した任意のエネルギーベースの送達システムを用いて鼻腔組織に穿孔を生じ、ＢｏＮＴ―ＬＣの組織への送達を促進しうる。追加的または代替的に、このデバイスは、標的組織へのＢｏＮＴ―ＬＣの送達とあわせて、標的組織に穿孔を生じるための、エネルギー送達要素を備えうる。例えば、デバイスは、エネルギー送達要素を介して標的組織の穿孔または透過化を生じるのに十分な電圧、振幅、周波数等で標的組織にエネルギーを送達するように形状が定められたエネルギー発生器に電気的に接続された、電極、アンテナまたは超音波トランスデューサを含みうる。
【０１０７】
本開示の全体において、ＬＣ溶液は通常、注入、エアロゾル化、または噴霧液体として言及されている。デバイスのコーティングに取り入れられたＬＣも、記載されている。しかし、当然のことながら、ＬＣ送達の他の形も望ましい。
【０１０８】
例えば、市販のボツリヌス毒素（例えば、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）―Ａｌｌｅｒｇａｎ）は、乾燥凍結乾燥粉末として供給され、パッケージバイアルに生食水を加えることにより、送達前に再構築されなければならない。同様に、軽鎖も、粉末形態で最も容易に利用可能であり、安定する。液体による再構築を伴わずに、標的の気道にＬＣの粉末形態を直接噴霧または吹きつけることが望ましい。
【０１０９】
凍結乾燥粉末は、シート、リボン、ペレット・ミクロスフェア、または任意の他の望ましい形に作られ、標的組織に導入されてもよい。
【０１１０】
生食水または低粘性担体の代わりに、超音波カップリングのために一般に使用されるタイプのゲルなど、ゲル担体で軽鎖を送達することが望ましい。他の適切なゲル担体は、ヒアルロン酸（ＨＡ）のような生体適合性ゲルを含む。ＨＡは揺変性のある液体であり、流れ始めると、または増加するずれ応力が加えられると粘性が低下し、停止すると粘性がより高い状態に戻る、という付加的な利点を有する。これは、ゲルが送達後適所にとどまるのを可能にする一方で、カテーテル等を通した溶液の送達を助ける。ＨＡは、生体適合性も極めて高く、標的組織への効果的な超音波カップリングも許容する。超音波エネルギーの印加も、ＨＡゲルの粘性を減少させ、組織への毒素の送達を改善する可能性がある。
【０１１１】
ＬＣの標的組織への送達時または送達中に、フォームに軽鎖を取り入れ、または、ＬＣ溶液をフォームで覆うことも望ましい。フォームは、標的とする気道全体をより良く満たすことができ、水またはカップリング剤を閉じ込めて、効果的な超音波カップリングを許容しうる。さらなる実施形態においては、通電されたフォームおよびＬＣフォーム溶液が接触する細胞へのＬＣの送達をさらに増強するために、カテーテルシャフト内またはカテーテルシャフトを出る際にフォームが通電されうる。
【０１１２】
ＢＴＸ―ＬＣに加え、ＬＣの送達前に、ＬＣの送達と同時に、またはＬＣの送達後に、鼻道および副鼻腔に追加的な薬剤を送達することが望ましい。補助療法は、線毛による動員の防止により標的組織へのＬＣの送達を助けるために、線毛の運動を低速化または停止するように設計された薬剤を含みうる。線毛の運動を減速または停止させることが知られる薬剤は、１：１０００（シリア線毛の死をもたらす）、１：１０，０００（可逆的麻痺を生じる）のエピネフリン希釈、１０％コカイン（麻痺を誘発する）、または２．５％コカイン（線毛を減速または停止させる）を含むがこれに限られない。
【０１１３】
他の補助療法は、鼻の中の粘液分泌を減らし、標的細胞にＬＣをより良く浸透させうる粘液溶解薬の使用または前処置を含みうる。
【０１１４】
エピネフリン等の鬱血除去薬も、鼻道内の血管系を収縮させ、標的組織の腫れを一時的に減少するのに加えて、穿孔および送達の間にＬＣが血流に入る危険性を低減させうる。また、エピネフリンは、血管を局所的に収縮させ、これにより、他の局所送達薬剤の滞留時間が増加し、またはそれらが体循環に入る可能性を減少させうる。
【０１１５】
標的組織へのＬＣ送達を改善するために、ＬＣ治療の前に、腫れおよび炎症を抑えるために、ステロイドが使用されうる。上述の実施形態においては、中でも最も大きな効果が、ＬＣおよび透過化エネルギーの両方が送達されるエリアで見られることに留意することが重要である。したがって、ＬＣおよびエネルギーの両方をほぼ同じエリアに送達することが最善でありうるが、解剖学的構造、送達の容易性等の理由から、ＬＣまたはエネルギーのいずれかがより広く送達され、またはやや異なるエリアに送達されうる。極端な例としては、ＬＣが、全身的に、または全呼吸経路に送達された後、所望のエリアへの極めて局所的なエネルギーの送達が行われうる。あるいは、ＬＣが特定の副鼻腔に送達された後、標準化された外部エネルギー送達マスクを使用して、鼻および副鼻腔全体にエネルギーが送達されうる。
【０１１６】
以上は本発明の好ましい実施形態の完全な記載であるが、様々な代替物、変更、および等価物を使用できる。したがって、以上の記載は、添付の請求の範囲により画定される本発明の範囲を制限するものと解釈されてはならない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６ＡＡ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６ＣＣ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７Ａ】
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【図３７Ｂ】
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【図３７Ｃ】
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【図３８】
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【図３９Ａ】
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【図３９Ｂ】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【国際調査報告】
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