(57)【要約】  本発明は、以下の構造式Ｉを有する新規の化合物、ならびに、それらの製薬上許容できる塩、組成物、および、使用方法に関する。これらの新規の化合物は、認知機能障害、アルツハイマー病、神経変性、および、認知症の治療または予防を提供する。    【化１】2009539976.tif 000113
2009539976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、式Ｉ：
【化１】
2009539976.tif 000112
で示される化合物。
式中、
Ａは、独立して、５、６または７員環の複素環（任意に１個またはそれ以上のＲ1で置換されていてもよい）から選択され；
Ｂは、独立して、フェニル、または、５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ2で置換されていてもよい）から選択され；
Ｃは、独立して、フェニルまたは５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ3で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ3-6シクロアルキニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて該Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ3-6シクロアルキニル、および、Ｃ3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、および、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；または、
２個のＲ2、Ｒ3またはＲ4置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環または複素環（任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ5は、独立して、水素、シアノ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上の
Ｄで置換されていてもよく；
Ｄは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6ヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、または、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリルは、任意に、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および、トリフルオロメトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；または、
Ｒ6およびＲ7は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５または６員環の複素環を形成していてもよく；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３である。
【請求項２】
Ａは、１個またはそれ以上のＲ1で置換された５、６または７員環の複素環を示し；
Ｂは、フェニルまたは５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ2で置換されていてもよい）を示し；
Ｃは、フェニルまたは５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ3で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ3-6シクロアルキニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて該Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ3-6シクロアルキニル、および、Ｃ3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、および、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されてい
てもよく；または、
２個のＲ2、Ｒ3またはＲ4置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環または複素環（任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ5は、独立して、水素、シアノ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；
Ｄは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6ヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、または、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリルは、任意に、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および、トリフルオロメトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；または、
Ｒ6およびＲ7は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５または６員環の複素環を形成していてもよく；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３である、
遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａは、１個またはそれ以上のＲ1で置換された６員環の複素環を示す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ6、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、および、ＳＯ2Ｒ6から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、および、Ｃ1-6アルキルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｍは、１または２である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ2で置換されていてもよい）を示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂはフェニルを示し、ｎは１であり、ここにおいてＲ2は、ＯＲ6を示す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂは６員環のヘテロ芳香環を示し、ｎは、０である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ3で置換されていてもよい）を示す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃは、１または２個のＲ3で置換されたフェニルを示し、ここにおいてＲ3は、独立して、ハロゲン、および、ＯＲ6から選択され、ここにおいてＲ6は、Ｃ1-6アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃは、６員環のヘテロ芳香環（任意に１個のＲ3で置換されていてもよい）を示し、ここにおいてＲ3は、独立して、ハロゲン、および、ＯＲ6から選択され、ここにおいてＲ6は、Ｃ1-6アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ｑは、０である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5は、水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａは、１個またはそれ以上のＲ1で置換された６員環の複素環を示し；Ｂは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ2で置換されていてもよい）を示し；Ｃは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ3で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ6、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、および、ＳＯ2Ｒ6から選択され；Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、ハロゲン、および、ＯＲ6から選択され；Ｒ5は、水素であり；Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、および、Ｃ1-6アルキルから選択され；ｍは、１または２であり；ｎは、０または１であり；ｐは、０、１または２であり；そして、ｑは、０である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａは、１個またはそれ以上のＲ1で置換された６員環の複素環を示し；Ｂは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ2で置換されていてもよい）を示し；Ｃは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ3で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ1は、ハロゲンであり；Ｒ2は、独立して、ハロゲン、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、および、ＣＯＮＲ6Ｒ7から選択され；Ｒ3は、独立して、ハロゲン、および、ＯＲ6から選択され；Ｒ4は、ハロゲンであり；Ｒ5は、水素であり；Ｒ6およびＲ7は、Ｃ1-6アルキルであり；ｍは、２であり；ｎは、０、１または２であり；ｐは、０、１または２であり；および、ｑは、０または１である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、以下から選択される化合物：
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−
３−（メチルスルホニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン２.０酢酸塩；
８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン２.０酢酸塩；
６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−オール；
６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−オール；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸；
Ｎ−［６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
（４Ｓ）−６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−４−カルボン酸；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−８−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−
６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（２'−フルオロ−５'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（２'−フルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン１.２５酢酸塩；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン１.５酢酸塩；および、
３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン４.０酢酸塩。
【請求項１８】
遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、以下から選択される化合物：
３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
３−｛６−アミノ−３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−｛６−アミノ−３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（２',６−ジフルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）
フェニル）−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロ
イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；および、
３,３−ジフルオロ−８−［３−（６−メトキシピラジン−２−イル）フェニル］−８
−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩。
【請求項１９】
遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、以下から選択される化合物：
６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；および、
Ｎ−［６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド。
【請求項２０】
製薬上許容できる賦形剤、キャリアーまたは希釈剤と共に、活性成分として治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
医薬品として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
【請求項２２】
Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品としての、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品としての、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、ここにおいて該Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症である、上記使用。
【請求項２４】
Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、ここにおいて該Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連す
る認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症である、上記使用。
【請求項２６】
ＢＡＣＥと、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、ＢＡＣＥ活性の阻害方法。
【請求項２７】
哺乳動物におけるＡβ関連の病状の治療または予防方法であって、前記患者に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２８】
Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物は、ヒトである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物におけるＡβ関連の病状の治療または予防方法であって、前記患者に、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、および、少なくとも１種の向知性薬、記憶促進剤、または、コリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む、上記方法。
【請求項３１】
Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
哺乳動物は、ヒトである、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の化合物、それらの医薬組成物に関する。加えて、本発明は、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症を治療および／または予防するための治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのグループが、β−セクレターゼ活性を有するアスパルテートプロテイナーゼを同定し単離している（Ｈｕｓｓａｉｎ等，１９９９；Ｌｉｎ等，２０００；Ｙａｎ等，１９９９；Ｓｉｎｈａ等，１９９９、および、Ｖａｓｓａｒ等，１９９９）。またβ−セクレターゼは、文献ではＡｓｐ２（Ｙａｎ等，１９９９）、ベータ部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）（Ｖａｓｓａｒ等，１９９９）、または、メマプシン−２（Ｌｉｎ等，２０００）としても知られている。ＢＡＣＥは、ＥＳＴデータベース解析（Ｈｕｓｓａｉｎ等１９９９）；発現クローニング（Ｖａｓｓａｒ等１９９９）；推定Ｃ.ｅｌｅｇａｎｓタンパク質の公開データベースからのヒトホモログの同定（Ｙａｎ等１９９９）のような多数の実験的アプローチを用いて、そして最終的には、ヒト脳由来のタンパク質を精製するための阻害剤を利用することによって（Ｓｉｎｈａ等１９９９）同定された。従って、３種の異なる実験的アプローチを用いた５つのグループが同酵素を同定するに至り、これによりＢＡＣＥがβ−セクレターゼであることが確実視されるようになった。以下の特許文献でも言及されている：ＷＯ９６／４０８８５、ＥＰ８７１７２０、米国特許第５,９４２,４００号および５,７４４,３４６号、ＥＰ８５５４４４、ＵＳ６,３１９,６８９、ＷＯ９９／６４５８７、ＷＯ９９／３１２３６、ＥＰ１０３７９７７、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ０１／２３５３３、ＷＯ００４７６１８、ＷＯ００／５８４７９、ＷＯ００／６９２６２、ＷＯ０１／００６６３、ＷＯ０１／００６６５、ＵＳ６,３１３,２６８。
【０００３】
ＢＡＣＥは、ペプシン様アスパラギン酸プロテイナーゼであり、その成熟酵素はＮ末端触媒ドメイン、膜貫通ドメイン、および、小細胞質ドメインからなることが見出されている。ＢＡＣＥは、ｐＨ４.０〜５.０で至適活性を有し（Ｖａｓｓａｒ等，１９９９）、ペプスタチンのような標準的なペプシン阻害剤によって弱く阻害される。膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを除いた触媒ドメインは、基質ペプチドに対して活性を有することが示されている（Ｌｉｎ等，２０００）。ＢＡＣＥは、部分的に活性なプロ酵素として合成される膜結合型１型のタンパク質であり、脳組織で豊富に発現される。これは、主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられており、アミロイド−β−タンパク質（Ａβ）生産における律速段階とみなされている。従って、これは、アルツハイマー病の病理学、および、アルツハイマー病治療薬の開発において特に注目されている。
【０００４】
Ａβまたはアミロイド−β−タンパク質は、アルツハイマー病に特徴的な脳プラークの主成分である（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ等，１９９９）。Ａβは、ＡＰＰまたはアミロイド前駆タンパク質と呼ばれるクラスＩ膜貫通タンパク質の特異的な切断によって形成された３９〜４２残基のペプチドである。Ａβ−セクレターゼ活性は、このタンパク質を、残基Ｍｅｔ６７１とＡｓｐ６７２（ＡＰＰの７７０アミノ酸アイソフォームの番号付け）との間で切断し、これによりＡβのＮ末端が形成される。このペプチドの第二の切断は、γ
−セクレターゼに関連しており、それによりＡβペプチドのＣ末端が形成される。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界的に２０００万人を超える人々を苦しめていると推定されており、認知症の最も一般的な形態と考えられている。アルツハイマー病は進行性認知症であって、凝集タンパク質の大量の沈着によって生成物が破壊され、アミロイドプラークおよび神経原線維濃縮体が脳内に蓄積する。アミロイドプラークは、アルツハイマー患者で観察される精神的退化に関与すると考えられる。
【０００６】
アルツハイマー病を発症する見込みは年齢とともに増加するが、先進国における老年人口の増加により、この病気はますます大きな問題になりつつある。それに加えて、アルツハイマー病は家族歴と関連し、その結果として、スウェーデン型変異として知られているＡＰＰの二重突然変異を有する個体（突然変異したＡＰＰは、ＢＡＣＥにとって非常に好都合な基質である）は、ＡＤ発症の危険がかなり高くなり、さらには若年齢でＡＤを発症する危険も高くなる（スウェーデン型ＡＰＰを含むトランスジェニック齧歯類に関するＵＳ６,２４５,９６４およびＵＳ５,８７７,３９９も参照）。その結果として、これらの個体に対して予防的に用いることができる化合物の開発に対しても強い要望がある。
【０００７】
ＡＰＰをコードする遺伝子は第２１染色体に見出されており、これは、ダウン症候群における余分なコピーとして見出された染色体でもある。ダウン症候群の患者は、若年齢でアルツハイマー病に罹る傾向があり、４０歳以上の患者のほとんど全てがアルツハイマー型の病状を示す（Ｏｙａｍａ等，１９９４）。これは、これらの患者で見出されるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーによるものと考えられ、このような余分なコピーは、ＡＰＰの過剰発現、従って高レベルのＡＰＰβをもたらし、このような個体群で観察されるアルツハイマー病の高発生率の原因となる。従って、ＢＡＣＥ阻害剤は、ダウン症候群の患者においてアルツハイマー型の病状を減少させることにおいて有用な可能性がある。
【０００８】
従って、ＢＡＣＥ活性を減少させたり、または、ブロックする薬物は、脳内、または、Ａβまたはそれらのフラグメントが沈着するその他の場所でＡβレベルおよびＡβフラグメントのレベルを減少させ、アミロイドプラークの形成、および、ＡＤまたはＡβもしくはそれらのフラグメントの堆積が関与するその他の病気の進行を遅くすると考えられる（Ｙａｎｋｎｅｒ，１９９６；Ｄｅ  ＳｔｒｏｏｐｅｒおよびＫｏｎｉｇ，１９９９）。従って、ＢＡＣＥは、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症の治療剤および／または予防剤としての薬物を開発するための重要な候補物質である。
【０００９】
従って、本明細書で示された化合物のような阻害剤を介してＢＡＣＥを阻害することによってＡβおよびそれらの一部の堆積を阻害することは有用であると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
Ａβの堆積を阻害するという治療上の可能性は、多くのグループらに、セクレターゼ酵素の単離および特徴付け、さらにそれらの見込みのある阻害剤の同定を促した。（例えば、ＷＯ０１／２３５３３Ａ２、ＥＰ０８５５４４４、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／５８４７９、ＷＯ００／４７６１８、ＷＯ００／７７０３０、ＷＯ０１／００６６５、ＷＯ０１／００６６３、ＷＯ０１／２９５６３、ＷＯ０２／２５２７６、ＵＳ５,９４２,４００、ＵＳ６,２４５,８８４、ＵＳ６,２２１,６６７、ＵＳ６,２１１,２３５、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５１８、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／１４２６４、ＷＯ０５／０５８３１１、ＷＯ０５／０９７７６７、ＷＯ０６／０４１４０４、ＷＯ０６／０４１４０５、ＷＯ０６／００６５２０４、ＷＯ０６／００６５２７７、ＵＳ２００６２８７２９４、ＷＯ０６／１３８２６５、ＵＳ２００５０２８２８２６、ＵＳ２００５０２８２８２５、ＵＳ２００６０２８１７２９、ＷＯ０６／１３８２１７、ＷＯ０６／１３８２３０、ＷＯ０６／１３８２６４、ＷＯ０６／１３８２６５、ＷＯ０６／１３８２６６、ＷＯ０６／０９９３７９、ＷＯ０６／０７６２８４、ＵＳ２００７０００４７８６、ＵＳ２００７０００４７３０、ＷＯ０７／０１１８３３、ＷＯ０７／０１１８１０、ＵＳ２００７００９９８７５、ＵＳ２００７００９９８９８、ＷＯ０７／０４９５３２を参照）
【００１１】
本発明の化合物は、例えば改善されたｈＥＲＧ選択性のような、当業界既知の見込みのある阻害剤と比較して有益な特性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明において、遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、構造式Ｉで示される新規の化合物を開示する：
【化１】
2009539976.tif 000003
式中、
Ａは、独立して、５、６または７員環の複素環（任意に１個またはそれ以上のＲ1で置換されていてもよい）から選択され；
Ｂは、独立して、フェニル、または、５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ2で置換されていてもよい）から選択され；
Ｃは、独立して、フェニルまたは５または６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ3で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ3-6シクロアルキニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて前記Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ3-6シクロアルキニル、および、Ｃ3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；
【００１３】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキ
ル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、および、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；または、
２個のＲ2、Ｒ3またはＲ4置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環または複素環（任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよい）を形成していてもよく；
【００１４】
Ｒ5は、独立して、水素、シアノ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；
Ｄは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6ヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、または、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリルは、任意に、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および、トリフルオロメトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００１５】
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；または、
Ｒ6およびＲ7は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５または６員環の複素環を形成していてもよく；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３である。
【００１６】
本発明はさらに、製薬上許容できる賦形剤、キャリアーまたは希釈剤と共に、活性成分として治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、ＢＡＣＥ酵素と式Ｉで示される化合物とを接触させることを含む、ＢＡＣＥ活性を調節する方法を提供する。
本発明はさらに、患者に、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、患者におけるＡβ関連の病状の治療または予防方法を提供する。
本発明はさらに、医薬品として使用するための本明細書で説明される化合物を提供する。
【００１８】
本発明の一形態において、遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、式Ｉで示され、式中、
Ａは、１個またはそれ以上のＲ1で置換された５、６または７員環の複素環を示し；
Ｂは、フェニルまたは５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ2で置換されていてもよい）を示し；
Ｃは、フェニルまたは５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ3で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ3-6シクロアルキニル、Ｃ3-6ヘテロシクリル、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて前記Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ3-6シクロアルキニル、および、Ｃ3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；
【００１９】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、および、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；または、
２個のＲ2、Ｒ3またはＲ4置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環または複素環（任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよい）を形成していてもよく；
【００２０】
Ｒ5は、独立して、水素、シアノ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6から選択され、ここにおいて前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＤで置換されていてもよく；
Ｄは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ（ＣＯ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＲ6、（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯＲ6、ＯＳＯ2Ｒ6、および、ＳＯ3Ｒ6
から選択され、ここにおいて前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6ヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、または、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリルは、任意に、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および、トリフルオロメトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００２１】
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルケニル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキニル、Ｃ0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；または、
Ｒ6およびＲ7は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５または６員環の複素環を形成していてもよく；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３である化合物が提供される。
【００２２】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ａは、１個またはそれ以上のＲ1で置換された６員環の複素環を示す化合物が提供される。
【００２３】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、Ｒ1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ6、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、および、ＳＯ2Ｒ6から選択される化合物が提供される。
【００２４】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、および、Ｃ1-6アルキルから選択される化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中ｍは１または２である化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｂは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ2で置換されていてもよい）を示す化合物が提供される。
【００２５】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｂはフェニルを示し、ｎは１であり、ここにおいてＲ2は、ＯＲ6を示す化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｂは６員環のヘテロ芳香環を示し、ｎは、０である化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｃは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ3で置換されていてもよい）を示す化合物が提供される。
【００２６】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｃは、１または２個のＲ3で置換されたフェニルを示し、ここにおいてＲ3は、独立して、ハロゲン、および、ＯＲ6から選択され、ここにおいてＲ6は、Ｃ1-6アルキルである化合物が提供される。
【００２７】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｃは、６員環のヘテロ芳香環（任意に１個のＲ3で置換されていてもよい）を示し、ここにおいてＲ3は、独立して、ハロゲン、および、ＯＲ6から選択され、ここにおいてＲ6は、Ｃ1-6アルキルである化合物が提
供される。
【００２８】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中ｑは、０である化合物が提供される。
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、Ｒ5は、水素である化合物が提供される。
【００２９】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、
式中Ａは、１個またはそれ以上のＲ1で置換された６員環の複素環を示し；Ｂは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ2で置換されていてもよい）を示し；Ｃは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ3で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ6、ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ＮＲ6（ＳＯ2）Ｒ7、および、ＳＯ2Ｒ6から選択され；Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、ハロゲン、および、ＯＲ6から選択され；Ｒ5は、水素であり；Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、および、Ｃ1-6アルキルから選択され；ｍは、１または２であり；ｎは、０または１であり；ｐは、０、１または２であり；および、ｑは、０である化合物が提供される。
【００３０】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、
式中Ａは、１個またはそれ以上のＲ1で置換された６員環の複素環を示し；Ｂは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ2で置換されていてもよい）を示し；Ｃは、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ3で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ1は、ハロゲンであり；Ｒ2は、独立して、ハロゲン、ＯＲ6、Ｃ1-6アルキル、および、ＣＯＮＲ6Ｒ7から選択され；Ｒ3は、独立して、ハロゲン、および、ＯＲ6から選択され；Ｒ4は、ハロゲンであり；Ｒ5は、水素であり；Ｒ6およびＲ7は、Ｃ1-6アルキルであり；ｍは、２であり；ｎは、０、１または２であり；ｐは、０、１または２であり；および、ｑは、０または１である化合物が提供される。
【００３１】
本発明のその他の形態において、遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、式Ｉで示される化合物が提供され、本化合物は、以下の通りである：
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン２.０酢酸塩；
８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン２.０酢酸塩；
６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−オール；
６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−オール；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシ
フェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
ニトリル；
６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸；
Ｎ−［６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
（４Ｓ）−６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−４−カルボン酸；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−８−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（２'−フルオロ−５'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（２'−フルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン１.２５酢酸塩；
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン１.５酢酸塩；および、
３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェ
ニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン４.０酢酸塩。
【００３２】
本発明のその他の形態において、遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、式Ｉで示される化合物が提供され、本化合物は、以下の通りである：
３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
３−｛６−アミノ−３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−｛６−アミノ−３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（２',６−ジフルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.５酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩；
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン；および、
３,３−ジフルオロ−８−［３−（６−メトキシピラジン−２−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩。
【００３３】
本発明のその他の形態において、遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、式Ｉで示される化合物が提供され、本化合物は、以下の通りである：
６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニ
ル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；および、
Ｎ−［６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド。
【００３４】
いくつかの式Ｉで示される化合物は、立体中心および／または幾何異性中心を有していてもよく（Ｅ−およびＺ−異性体）、当然のことながら本発明は、このような全ての光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、および、幾何異性体を包含する。
【００３５】
本発明は、上記で定義された式Ｉで示される化合物、加えてそれらの塩の使用に関する。医薬組成物に使用するための塩は、製薬上許容できる塩と予想されるが、その他の塩も、式Ｉで示される化合物の生産において有用であり得る。
【００３６】
当然のことながら、本発明は、式Ｉで示される化合物の多種多様な互変異性型に関する。
【００３７】
本発明の化合物は、医薬品として用いることができる。いくつかの実施態様において、本発明は、医薬品として使用するための、式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは、インビボで加水分解性の前駆体を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品として使用するための、本明細書で説明される化合物を提供する。いくつかのさらなる実施態様において、Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症である。
【００３８】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連の病状の治療または予防のための医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくはインビボで加水分解性の前駆体の使用を提供する。いくつかのさらなる実施態様において、Ａβ関連の病状としては、例えば、ダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症が挙げられる。
【００３９】
いくつかの実施態様において、本発明は、ＢＡＣＥと本発明の化合物とを接触させることを含む、ＢＡＣＥ活性の阻害方法を提供する。ＢＡＣＥは、主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられており、アミロイド−β−タンパク質（Ａβ）生産における律速段階とみなされている。従って、本明細書で示された化合物のような阻害剤を介してＢＡＣＥを阻害することは、Ａβおよびそれらの一部の堆積を阻害するのに有用であると予想される。このようなＡβおよびそれらの一部の堆積は、アルツハイマー病のような病気と関連
があるため、ＢＡＣＥは、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症の治療剤および／または予防剤としての薬物を開発するための重要な候補物質である。
【００４０】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくはインビボで加水分解性の前駆体を投与することを含む、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症の治療方法を提供する。
【００４１】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物、または、製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは、インビボで加水分解性の前駆体を投与することを含む、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症の予防方法を提供する。
【００４２】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、式Ｉで示される化合物、または、製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは、インビボで加水分解性の前駆体、ならびに向知性薬および／または記憶促進剤を投与することによる、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症の治療または予防方法を提供する。向知性薬、記憶促進剤、および、コリンエステラーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、オネペジル（ｏｎｅｐｅｚｉｌ）（アリセプト）、ガランタミン（レミニール、または、ラザダイン）、リバスチグミン（エクセロン）、タクリン（コグネックス）、および、メマンティン（ナメンダ、アクスラ、または、エビクサ）が挙げられる。
【００４３】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくはインビボで加水分解性の前駆体（各構成要素は本明細書中に提供されている）、ならびにコリンエステラーゼ阻害剤または抗炎症薬を投与することによる、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、
および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底変性症の治療または予防方法を提供する。
【００４４】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、本発明の化合物、および非定型抗精神病薬を投与することによる、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、もしくは、皮質基底変性症、または、本明細書において説明されているその他のあらゆる病気、障害または状態の治療または予防方法を提供する。非定型抗精神病薬としては、これらに限定されないが、オランザピン（ジプレキサとして販売されている）、アリピプラゾール（エビリファイとして販売されている）、リスペリドン（リスパダールとして販売されている）、クエチアピン（セロクエルとして販売されている）、クロザピン（クロザリルとして販売されている）、ジプラシドン（ジオドンとして販売されている）、および、オランザピン／フルオキセチン（シンビアックスとして販売されている）が挙げられる。
【００４５】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物で治療される哺乳動物またはヒトは、本明細書において説明したような特定の病気または障害を有することがすでに診断されている。これらのケースにおいて、治療される哺乳動物またはヒトは、このような治療が必要である。しかしながら、診断が事前に行われる必要はない。
【００４６】
本発明はまた、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に、活性成分として１種またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物も含む。
【００４７】
本願に記載の定義は、本願を通じて用いられる用語を明確にすることを目的とする。用語「本明細書において」は、本願全体を意味する。
【００４８】
本発明における様々な化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在する可能性もある。本発明では、シスおよびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、および、それらのその他の混合物を含む全てのこのような化合物を、本発明の範囲に含まれるものとして扱う。アルキル基のような置換基中に、追加の不斉炭素原子が存在していてもよい。このようなあらゆる異性体、加えてそれらの混合物は、本発明に含まれることとする。本明細書において説明される化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で単離することもできる。光学的に活性な形態の製造方法は当業界公知であり、例えば、ラセミ体の分割、光学的に活性な出発原料からの合成、または、光学的に活性な試薬を用いた合成によって製造される。必要に応じて、ラセミ混合物の分離は、当業界既知の方法によって行うことができる。また、多くのオレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合なども、本明細書で説明される化合物に存在していてもよく、このようなあらゆる安定な異性体も本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、これらは、異性体の混合物として単離することもできるし、または、個別の異性体の形態として単離することもできる。特定の立体化学または異性体の形態が特別に指定されない限り、あらゆるキラル体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、および、あらゆる幾何異性体の形態の構造が考慮される。
【００４９】
置換基への結合が、環中の２個の原子を連結する結合と交差させて示されている場合、このような置換基は、環中のどの原子に結合していてもよい。置換基が、その置換基と所定の式で示される化合物の残部との結合を仲介している原子を示さずに表示されている場合、このような置換基は、その置換基中のどの原子を介して結合していてもよい。置換基、置換基の位置および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００５０】
本願で用いられる用語「任意に置換されていてもよい」は、置換が任意であることを意味しており、従って、指示された原子または部分は置換されていなくてもよい。置換が望ましい状況において、このような置換は、指示された原子または部分におけるいくつかの水素が、指示された原子または部分の通常の原子価を超過せず、さらにこのような置換が、安定な化合物を形成する限り、指定された群から選択された基で置換されることを意味する。例えば置換基がメチル（すなわちＣＨ3）である場合、炭素原子における３個の水素が置換可能である。このような置換基の例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ5-6アリール、ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）、Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ5-6アリール）2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2。
【００５１】
本明細書で用いられる「アルキル」は、単独で、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、１〜１２個の炭素原子を有する分枝状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むか、または、特定の炭素原子数が示されている場合、その特定の数を含むものを意味することとする。例えば「Ｃ0-6アルキル」は、０、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、および、ヘキシルが挙げられる。下付き数字が整数０（ゼロ）であるような場合、その下付き数字がかかる基が存在していなくてもよいことを示しており、すなわち基と基との間が直接結合であることを示す。
【００５２】
本明細書で用いられる「アルケニル」は、単独で、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、２〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を含む分枝状および直鎖状の両方のアルケンまたはオレフィンを含むか、または、特定の炭素原子数が示されている場合、その特定の数を含むものを意味することとする。例えば「Ｃ2-6アルケニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。アルケニルの例としては、これらに限定されないが、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、および、４−ヘキセニルが挙げられる。
【００５３】
本明細書で用いられる「アルキニル」は、単独で、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、２〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を含む分枝状および直鎖状の両方のアルキンを含むか、または、特定の炭素原子数が示されている場合、その特定の数を含むものを意味することとする。例えば「Ｃ2-6アルキニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。アルキニルの例としては、これらに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、−ペンチニル、ヘキシニル、および、１−メチルペンタ−２−イニルが挙げられる。
【００５４】
本明細書で用いられる「芳香族」は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、約１４個以下の炭素原子を含む１個またはそれ以上の不飽和炭素環を有するヒドロカルボニル基を意味する。加えて「ヘテロ芳香族」は、炭素、および、１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば窒素、酸素または硫黄）を含み、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１個またはそれ以上の不飽和環を有する基を意味する。
【００５５】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子で構成される芳香環構造を意味する。５、６、７および８個の炭素原子を含む環構造は、単環式の芳香族基と予想され、例えばフェニルである。８、９、１０、１１、１２、１３または１４個を含む環構造は、多環式と予想され、例えばナフチルである。このような芳香環は、１個またはそれ以上の環の位置で、上述したような置換基で置換されていてもよい。用語「アリール」はまた、２つの隣接する環が２個またはそれ以上の炭素を共有する、２個またはそれ以上の環式環を有する多環式の環系（このような環は、「縮合環」である）も含み、ここにおいて、上記環のうち少なくとも１種は芳香族であり、その他の環式環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／または、ヘテロシクリルであってもよい。オルト、メタおよびパラという用語は、それぞれ１,２位、１,３位および１,４位で二置換されたベンゼンに適用される。例えば、１,２−ジメチルベンゼンと、オルト−ジメチルベンゼンという名称は、同義語である。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、特定の炭素原子数を有する飽和環基を含むこととする。これらは、縮合した、または、架橋した多環式系を含む場合もある。好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造中に３、４、５および６個の炭素を有する。例えば、「Ｃ3〜6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルのような基を意味する。
【００５７】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」は、環中に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、４〜１２個の炭素原子を有する環含有ヒドロカルビル基を意味する。
【００５８】
本明細書で用いられる「シクロアルキニル」は、環中に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、７〜１２個の炭素原子を有する環含有ヒドロカルビル基を意味する。
【００５９】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを意味する。「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、硫酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などのような小さい負電荷を有する種を示すために用いられる。
【００６０】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」または「複素環式の」または「複素環」
は、（特に他の指定がない限り）３〜２０個の原子を含み、そのうち１、２、３、４または５個の環原子が、窒素、硫黄または酸素から選択される飽和、不飽和または部分的に飽和した、単環式、二環式または三環式の環を意味し、ここにおいて上記環原子は、特に他の規定がない限り、炭素または窒素が連結したものであってもよく、ここにおいて−ＣＨ2−基は、任意に−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく；および、ここにおいて、それとは反対の規定がない限り、環の窒素または硫黄原子は、任意に酸化されて、Ｎ−酸化物またはＳ−酸化物を形成していてもよいし、または、環の窒素は、任意に四級化されていてもよく；ここにおいて、環−ＮＨは、任意にアセチル、ホルミル、メチル、または、メシルで置換されていてもよく；および、環は、任意に１個またはそれ以上のハロで置換されていてもよい。当然ながら、ヘテロシクリル中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。前記ヘテロシクリル基が二または三環式である場合、環の少なくとも１つは、任意にヘテロ芳香族または芳香環であってもよいが、環の少なくとも１つは、ヘテロ芳香族以外のものである。前記ヘテロシクリル基が単環式である場合、これは、芳香族であってはならない。ヘテロシクリルの例としては、これらに限定されないが、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、および、２,５−ジオキソイミダゾリジニルが挙げられる。
【００６１】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、少なくとも１種のヘテロ原子（例えば硫黄、酸素、または、窒素）の環の構成要素を有する芳香族複素環を意味する。ヘテロアリール基は、単環式、および、多環式の（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわち、フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、フルオレノニル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施態様において、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、３〜約１４、４〜約１４、３〜約７または５〜６個の環を形成する原子を含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族基は、１〜約４個、１〜約３個または１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族基は、１個のヘテロ原子を有する。
【００６２】
本明細書で用いられるように、「保護基」という成句は、もしかすると反応するかもしれない官能基を望ましくない化学転換から保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールおよびアセタールに対するシリルエーテル、ならびに、アルデヒドおよびケトンそれぞれに対するケタールが挙げられる。保護基化学の分野は、総論されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ.Ｗ.；Ｗｕｔｓ，Ｐ.Ｇ.Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版；ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）：ニューヨーク，１９９９）。
【００６３】
本明細書で用いられる「製薬上許容できる」は、本明細書において、妥当な医療的判断の範囲内で、適度なベネフィット・リスク比に相応する、過剰な毒性、炎症、アレルギー性応答もしくはその他の問題、または合併症を起こさずに、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物および／または投薬形態を意味するものとして用いられる。
【００６４】
本明細書で用いられる「製薬上許容できる塩」は、開示された化合物の誘導体を意味し、ここにおいて親化合物は、それらの酸または塩基塩を形成することによって改変される。製薬上許容できる塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基（例えばアミン）の無機または有機酸塩；酸性残基（例えばカルボン酸）のアルカリまたは有機塩；などが挙げられる。製薬上許容できる塩としては、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の一般的な非毒性の塩、または、第四アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような一般的な非毒性の塩としては、塩酸のような無機酸から誘導されたものが挙げられる。
【００６５】
本発明の製薬上許容できる塩は、一般的な化学的な方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態と、理論量の適切な塩基または酸とを、水または有機溶媒中で、または、これら２種の混合物中で反応させることによって製造することができ；一般的に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が用いられる。
【００６６】
本明細書で用いられる「互変異性体」は、水素原子の移動によって生じた平衡状態で存在する他方の構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノールの互変異性の場合、得られた化合物は、ケトンと不飽和アルコールの両方の特性を有する。
【００６７】
本明細書で用いられる「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物および調合物から有用な純度になるまで単離しても有効な治療剤として存在し続けることができる程度に十分に強い化合物を示すものとする。
【００６８】
本発明の化合物はさらに、水和物、および、溶媒化合物も含む。
本発明はさらに、同位体で標識された本発明の化合物も含む。「同位体で標識された」または「放射標識された」化合物とは、１個またはそれ以上の原子が、自然状態で通常見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているか、または、置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に包含させてもよい適切な放射性核種としては、これらに限定されないが、2Ｈ（また、重水素としてＤとも記載される）、3Ｈ（また、トリチウムとしてＴとも記載される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、および、131Ｉが挙げられる。本発明の放射標識された化合物に包含される放射性核種は、その放射標識された化合物の具体的な用途に依存すると予想される。例えば、インビトロでの受容体の標識付け、および、競合分析のためには、一般的に、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、35Ｓを包含する化合物が、最も有用であると予想される。放射イメージング用途の場合、一般的に、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒが、最も有用であると予想される。
【００６９】
当然ながら、「放射標識された化合物」は、少なくとも１種の放射性核種を含む化合物である。いくつかの実施態様において、放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓ、および、82Ｂｒからなる群より選択される。
【００７０】
本明細書において定義される抗認知症の治療は、単独療法適用してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、従来の化学療法を併用してもよい。このような化学療法は、１種またはそれ以上の以下のカテゴリーの物質：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症薬、向知性薬および／または記憶促進剤、または、非定型抗精神病薬を含んでいてもよい。
【００７１】
このような併用治療は、個々の治療の成分を、同時、連続的または別々に投与することによって達成することもできる。このような組み合わせ製品に、本発明の化合物が用いられる。
【００７２】
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔内、膣、直腸、吸入法、通気法、舌下、筋肉内、皮下、外用、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下、脳室内、および、関節への注射によって投与することができる。
【００７３】
投与量は、投与経路、病気の重症度、患者の年齢および体重、ならびにその他の要因に依存すると予想され、これらは通常、担当医によって考察され、それぞれの患者に最も適するように個々の処方計画および投与量レベルが決定される。
【００７４】
認知症の治療に使用するための本発明の化合物の有効量は、症状の面で、温血動物（具体的にはヒト）における、認知症の症状を軽減する、認知症の進行を遅らせる、または、認知症の症状を有する患者における悪化の危険を減少させるのに十分な量である。
【００７５】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性の製薬上許容できるキャリアーは、固体または液体のいずれであってもよい。固形製剤としては、粉末、錠剤、分散性の顆粒、カプセル、カシェ剤、および、坐剤が挙げられる。
【００７６】
固形キャリアーは、希釈剤、矯味矯臭薬剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、または、錠剤崩壊剤として作用し得る１種またはそれ以上の物質であり得る；これはまた、カプセル封入のための材料であってもよい。
【００７７】
粉末の場合、キャリアーは微粉化した固体であり、これは、微粉化した活性成分を含む混合物の形態である。錠剤の場合、活性成分を必要な結合特性を有するキャリアーと適切な比率で混合し、望ましい形状およびサイズに圧縮する。
【００７８】
坐剤組成物を製造するためには、まず、脂肪酸グリセリドおよびカカオバターの混合物のような低融点ワックスを融解させ、例えば撹拌することによって活性成分をそこに分散させる。次にこの溶融した均一な混合物を手ごろなサイズの型に注入し、冷却して、凝固させる。
【００７９】
適切なキャリアーとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられる。
【００８０】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）の治療的処置（予防的治療も含む）のための式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を提供するものであり、これらは、標準的な製薬上の実施に従って、医薬組成物として製剤化されるのが一般的である。
【００８１】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、本明細書で述べられた１種またはそれ以上の病気の状態の治療において有用な１種またはそれ以上の薬理作用のある物質を含んでいてもよいし、または、それらを（同時に、または、連続的に）共投与してもよい。
【００８２】
組成物という用語は、製薬上許容できるキャリアーを含む活性成分または製薬上許容で
きる塩の調合物を含むこととする。例えば本発明は、当業界既知の手段によって、例えば、錠剤、カプセル、水性、または、油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、鼻内噴霧、坐剤、微粉化した粉末、または、吸入法のためのエアロゾルもしくはネブライザー、加えて、非経口での使用（例えば、静脈内、筋肉内、または、輸液）のための、滅菌水溶液もしくは油性溶液または懸濁液、または、滅菌エマルジョンの形態に製剤化することができる。
【００８３】
液状組成物としては、溶液、懸濁液、および、エマルジョンが挙げられる。非経口投与に適した液状製剤の一例として、活性な化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。また液状組成物は、ポリエチレングリコール水溶液に溶解させて製剤化することもできる。経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解させ、必要に応じて適切な着色剤、矯味矯臭薬剤、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。経口で使用するための水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、合成天然ゴム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性物質、ならびに、医薬製剤分野において既知のその他の懸濁化剤と共に水に分散することによって作製することができる。
【００８４】
本医薬組成物は、１回投与量の形態であってもよい。このような形態において、本組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。１回投与量は、パッケージ化された製剤であってもよく、このようなパッケージは、個別になった一定量の製剤を含み、例えば、バイアルまたはアンプル中に包装された錠剤、カプセルおよび粉末を含む。また１回投与量は、カプセル、カシェ剤、または、錠剤そのものであってもよいし、または、適切な数のこれらのパッケージ化された形態のいずれかであってもよい。
【００８５】
組成物は、あらゆる適切な投与経路および手段に応じて製剤化することができる。製薬上許容できるキャリアーまたは希釈剤としては、経口、直腸、鼻、外用（例えば、口腔内および舌下）、膣、または、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および、硬膜外）投与に適した製剤で用いられるものが挙げられる。このような製剤は、１回投与量を供給するものが都合がいい場合があり、薬学分野で公知の方法のいずれかによって製造することができる。
【００８６】
固形組成物の場合、一般的な非毒性の固形キャリアー、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが使用可能である。製薬的に投与可能な液状組成物は、例えば、上記で定義された活性な化合物、および、任意の製薬用アジュバントを、キャリアー（例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなど）に溶解、分散すること等によって、溶液または懸濁液を作製することによって製造することができる。必要に応じて、投与しようとする医薬組成物はさらに、少量の非毒性の補助剤、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含んでいてもよい。このような投薬形態の実際の製造方法は既知であるか、または、当業者には明白であると予想される；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ），イーストン，ペンシルベニア州，第１５版，１９７５を参照。
【００８７】
本発明の化合物は、様々な方法で誘導体化することができる。本明細書で用いられる本化合物の「誘導体」は、塩（例えば、製薬上許容できる塩）、あらゆる複合体（例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接錯体もしくはクラスレート、または、Ｍｎ2+およびＺｎ2+のような金属イオンとの配位錯体）、遊離酸もしくは塩基、本化合物の多形体、溶媒化合物（例えば、水和物）、プロドラッグ、または、脂質、カップリングパートナー、および、保護基を含む。「プロドラッグ」は、例えば、インビボで生物学的に活性な化合物に変換されるあらゆる化合物を意味する。
【００８８】
本発明の化合物の塩は、生理学的に十分な耐性を有し、非毒性であるものが好ましい。塩の多くの例が、当業者に既知である。このような全ての塩は本発明の範囲内であり、化合物について述べるときは、その化合物の塩の形態も含む。
【００８９】
化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に公知の方法に従ってアルキル化剤と反応させることによって第四アンモニウム塩を形成する可能性がある。このような第四級アンモニウム化合物は、本発明の範囲内である。
【００９０】
また、アミン官能基を含む化合物は、Ｎ−酸化物を形成する可能性もある。従って、本明細書においてアミン官能基を含む化合物について述べるときはＮ−酸化物も含む。
【００９１】
化合物が数個のアミン官能基を含む場合、１個または１個より多くの窒素原子が酸化されて、Ｎ−酸化物を形成する可能性がある。Ｎ−酸化物の具体的な例は、第三アミン、または、窒素を含む複素環の窒素原子のＮ−酸化物である。
【００９２】
Ｎ−酸化物は、それに対応するアミンを、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で処理することによって形成することができ、例えば、Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第４版，ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），頁）を参照すること。より具体的には、Ｎ−酸化物は、Ｌ.Ｗ.Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９〜５１４）の手順によって作製することができ、この場合、アミン化合物は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で反応する。
【００９３】
化合物がキラル中心を含む場合、エナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ異性体などのあらゆる光学的な形態、加えて本化合物のラセミ混合物はそれぞれ、本発明の範囲内である。
【００９４】
化合物は、多数の様々な幾何異性および互変異性型で存在する可能性があり、従って、化合物について述べるときは、このような全ての形態も含む。誤解を避けるために言えば、化合物が、数種の幾何異性体または互変異性型のいずれか１種の型で存在する可能性があり、１種の型しか具体的に説明されていないか、または示されていない場合でも、それ以外の全てのものも本発明の範囲に包含される。
【００９５】
投与される化合物の量は、治療を受ける患者に応じて様々であると予想され、１日あたり約１００ｎｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で様々であると予想され、好ましくは、１日あたり１０ｐｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇと予想される。例えば、投与量は、当業者であればこの開示と当業界におけるから容易に確認することができる。従って、当業者であれば、組成物中の、および、本発明の方法で投与される化合物、ならびに、任意の添加剤、基剤および／またはキャリアーの量を容易に決定することができる。
【００９６】
本発明の化合物は、インビトロでベータセクレターゼ（例えばＢＡＣＥ）活性を阻害することが示されている。ベータセクレターゼの阻害剤は、Ａβペプチドの形成または凝集をブロックすることにおいて有用であることが示されており、従って、アルツハイマー病、および、高レベルのＡβペプチドおよび／またはそれらの堆積に関連するその他の神経変性疾患の治療において有益な作用を有する。それゆえに、本発明の化合物は、アルツハイマー病、および、認知症に関連する病気の治療に使用できると考えられる。従って、本発明の化合物およびそれらの塩は、アルツハイマーのような加齢性疾患、加えて、その他のＡβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症に対して活性であると期待される。本発明の化合物は、単一の薬剤として用いられる可能性が最も高いと予想されるが、広範囲の認知欠陥の改善薬と併用することもあり得る。
【００９７】
製造方法
本発明はまた、遊離塩基または製薬上許容できる塩としての、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。以下に記載されたこのような方法の説明を通じて、当然ながら、必要に応じて、適切な保護基が、有機合成の当業者によって容易に理解されると予想される方式で様々な反応物および中間体に付加され、その後それらから除去されるものと予想される。従来のこのような保護基を用いた手法、加えて適切な保護基の例は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚ著のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ワイリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），ニューヨーク，１９９９で説明されている。当然ながら、反応混合物の加熱にはマイクロ波を用いてもよい。
【００９８】
中間体の製造
本方法は、以下を含む（ここにおいてＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、特に他の規定がない限り上記で定義された通りである）：
（ｉ）式IIで示される化合物と式IIIで示される化合物とを反応させて、式IVで示される化合物（式中Ｒ8は、水素、または、適切な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）を得ること。
【００９９】
【化２】
2009539976.tif 000004
【０１００】
この反応は、式IIIで示される化合物を、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、または、水酸化ナトリウムのような適切な塩基と共に、適切なチオラートまたは適切なチオールで処理することによって行ってもよい。この反応は、エタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、または、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、０℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１０１】
（ii）式IVで示される化合物を酸化して、式Ｖで示される化合物（式中Ｒ8は、上記の（ｉ）で定義された通りである）を得ること。
【０１０２】
【化３】
2009539976.tif 000005
【０１０３】
この反応は、３−クロロペルオキシ安息香酸、または、過酸化水素のような適切な酸化剤を用いた酸化によって行ってもよい。この反応は、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、または、酢酸のような適切な溶媒中、０℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１０４】
（iii）式VIで示される化合物を反応させて、式VIIで示される化合物（式中Ｒ8は、上記の（ｉ）で定義された通りである）を得ること。
【０１０５】
【化４】
2009539976.tif 000006
【０１０６】
この反応は、式VIで示される化合物を、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、または、トルエンのような適切な溶媒中、−２０℃〜還流温度で、無水物（例えば無水酢酸）、または、塩化アシル（例えば塩化アセチル）のような適切なアシル化試薬で処理することによって行ってもよい。この反応は、塩基の存在下で実行することが有利である。適切な塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、または、水酸化カリウムであり得る。
【０１０７】
（iv）式VIIIで示される化合物と式IXで示される化合物とを反応させて、式Ｘで示される化合物（式中Ｒ8は、上記の（ｉ）で定義された通りである）を得ること。
【０１０８】
【化５】
2009539976.tif 000007
【０１０９】
この反応は、式IXで示される化合物を、トリエチルアミン、ピリジン、または、水酸化ナトリウムのような適切な塩基と共に、式VIIIで示される化合物のような適切な塩化スルホニルで処理することによって行ってもよい。この反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、−５０℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１１０】
（ｖ）式XIで示される化合物をジアゾ化して、式XIIで示される化合物（式中ハロは、臭素または塩素を示す）を得ること。
【化６】
2009539976.tif 000008
この反応は、適切なアミンを亜硝酸で処理し、続いて形成されたジアゾニウム塩を、臭化銅（Ｉ）もしくは塩化銅（Ｉ）のような適切なハロゲン化第一銅で処理するか、または
、銅、および、臭化水素酸もしくは塩酸で処理することによって行ってもよい。この反応は、水のような適切な溶媒中、−２０℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１１１】
（vi）式XIIで示される化合物をホウ素化して（ここにおいてハロは、ハロゲン、例えば臭素または塩素を示す）、式XIIIで示される化合物（式中Ｒ9は、水素、アルキル、アリールを示すか、または、２個のＲ9は、環状のボロン酸エステルを形成していてもよい）を得ること。
【化７】
2009539976.tif 000009
【０１１２】
この反応は、以下のように行ってもよい：
ａ）アルキルリチウム（例えばブチルリチウム）または、マグネシウム、および、適切なホウ素化合物（例えばホウ酸トリメチル、または、ホウ酸トリイソプロピル）。この反応は、テトラヒドロフラン、ヘキサンまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中で、−７８℃〜＋２０℃の温度範囲で行ってもよく；
または、
ｂ）適切なホウ素種、例えば４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン、ビスカテコラートジボロン、または、ピナコールボランを、適切なパラジウム触媒の存在下で、例えばトリス（ジベンジリデンアセトンジパラジウム）（０）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセン二塩化物、または、酢酸パラジウムの存在下で、適切なリガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、または、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、および、適切な塩基、例えば第三アミン、例えばトリエチルアミン、または、ジイソプロピルエチルアミン、または、酢酸カリウムと共に、または、それらなしで用いてもよい。この反応は、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、水、エタノール、または、１,２−ジメトキシエタン、または、それらの混合物のような溶媒中で、２０℃〜＋１６０℃の温度で行ってもよい。
【０１１３】
（vii）式XIVで示される化合物（式中ハロは、ハロゲン、例えば臭化物を示し、Ｒ10は、アリールまたはヘテロアリールである）、および、式ＸＶで示される化合物（式中Ｒ11は、アリールまたはヘテロアリールである）を反応させて、式XVIで示される化合物を得ること。
【化８】
2009539976.tif 000010
この反応は、式XIVで示される化合物を、アルキルリチウム（例えばブチルリチウム）またはマグネシウムで処理し、続いて式ＸＶで示される化合物を添加することによって行ってもよい。この反応は、適切なジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１１４】
（viii）式XVIで示される化合物を反応させて、式XVIIで示される化合物を得ること。
【化９】
2009539976.tif 000011
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノボロハイドライド、または、水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤を用いた還元によって行ってもよい。この反応は、メタノール、エタノール、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、−７８℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１１５】
（ix）式XVIIで示される化合物を反応させて、式XVIIIで示される化合物を得ること。
【化１０】
2009539976.tif 000012
この反応は、式XVIIで示される化合物を、Ｏ,Ｏ−ジピリジン−２−イルチオカルボナート、または、チオホスゲンのような適切なチオカルボニル導入試薬で処理することによって行ってもよい。この反応は、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような適切な溶媒中、−７８℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１１６】
（ｘ）式XVIIIで示される化合物を反応させて、式XIXで示される化合物を得ること。
【化１１】
2009539976.tif 000013
この反応は、式XVIIIで示される化合物のような適切なイソチオシアネートと二硫化炭素とを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適切な塩基を用いて、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適切な溶媒中、−７８℃〜還流温度で処理することによって行ってもよい。
【０１１７】
（xi）式XIXで示される化合物を反応させて、式ＸＸで示される化合物を得ること。
【化１２】
2009539976.tif 000014
この反応は、式XIXで示される化合物を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４，５０（２９），８６１７および１９９５，５１（１０），２８７５で説明されているジアミン、または、式Ｖ、VII、および、Ｘで示される化合物のようなジアミンのような適切なジアミンで処理することによって行ってもよい。この反応は、エタノールまたはメタノールのような適切な溶媒中、０℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１１８】
（xii）式ＸＸで示される化合物を反応させて、式XXIで示される化合物を得ること。
【化１３】
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この反応は、式ＸＸで示される化合物のような適切なチオンを、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物、および、アンモニア水溶液のような適切な酸化剤で処理することによって行ってもよい。この反応は、メタノールのような適切な溶媒中、０℃〜還流温度で行ってもよい。
【０１１９】
最終産物の製造方法
本発明のその他の目的は、一般式（Ｉ）で示される化合物（式中Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は特に他の規定がない限り上記で定義した通りである）およびそれらの塩の製造方法である。酸性塩を得ることが望ましい場合、遊離塩基は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、クロロホルムもしくはジクロロメタン、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中、ハロゲン化水素（例えば塩化水素）のような酸で処理してもよく、この反応は、−３０℃〜＋５０℃で行ってもよい。
【０１２０】
（ａ）式XXIIで示される化合物（式中ハロは、臭素のようなハロゲンを示す）を反応させて、式Ｉで示される化合物を得る。
【化１４】
2009539976.tif 000016
この反応は、式XXIIで示される化合物のような適切な化合物と、適切なアリールボロン酸、または、式XIIIで示されるエステルとのカップリングによって行ってもよい（ここにおいてＲ9は、水素、アルキル、アリールを示すか、または、２個のＲ9は、環状のホウ素エステルを形成していてもよい）。この反応は、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセン二塩化物、パラジウム（II）酢酸塩、または、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）のような適切なパラジウム触媒を用いて、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、または、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルのような適切なリガンドと共に、または、それらを用いないで、または、活性炭に担持させたニッケルのようなニッケル触媒、または、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケル二塩化物（亜鉛と共に）、および、ナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホナートを用いて行ってもよい。この反応において、適切な塩基、例えばフッ化セシウム、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、または、水酸化物、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは水酸化ナトリウムを用いてもよく、この反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、エタノール、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、または、それらの混合物のような適切な溶媒中、＋２０℃〜＋１６０℃の温度範囲で行ってもよい。
【０１２１】
一般的な方法
用いられた出発原料は、商業的な供給源より入手可能であるか、または、文献の手法に従って製造することができる。
【０１２２】
1ＨＮＭＲスペクトルは、指定された重水素化溶媒中で、Ｚ−グラジエントの４核のプローブヘッドを備えたブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ４００ＮＭＲスペクトロメーター（1Ｈの場合４００ＭＨｚで稼働させた）、または、３ｍｍのフローインジェクション、Ｚ−グラジエントのＳＥＩ1Ｈ／Ｄ−13Ｃプローブヘッドを備えたブルカーａｖ４００ＮＭＲスペクトロメーター（1Ｈの場合４００ＭＨｚで稼働させた）を用いて、サンプルインジェクション用のＢＥＳＴ２１５リキッドハンドラーを用いて記録した。化学シフトは、ｐｐｍで示すことができる。共鳴の多重度は、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項および幅広に対して、それぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒで示される。
【０１２３】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ウォーターズ・アライアンス（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ）２７９５ＨＰＬＣ、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、セデックス（Ｓｅｄｅｘ）７５ＥＬＳ検出器、および、ＺＭＤシングル四重極型質量分析計からなるＬＣ−ＭＳシステムで行った。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備え付けた。キャピラリーの電圧を３．２ｋＶに、コーンの電圧を３０Ｖにそれぞれ設定した。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ１００〜６００の範囲で、０.７秒のスキャン時間でスキャンした。ダイオードアレイ検出器を２００〜４００ｎｍでスキャンした。ＥＬＳ検出器の温度を４０℃に調節し、圧力を１.９ｂａｒに設定した。分離のために、直線状の勾配を、１００％Ａ（Ａ：５％アセトニトリル中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム）から開始して、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）までで適用した。用いられるカラムは、Ｘ−テラ（Ｘ−Ｔｅｒｒａ）ＭＳＣ８、３.０ｍｍ×５０ｍｍ、３.５μｍ（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））であり、これを、１.０ｍＬ／分の流速で泳動した。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。あるいは、
【０１２４】
ＬＣ−ＭＳ解析は、ウォーターズ・アライアンス２７９５ＨＰＬＣ、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、セデックス７５ＥＬＳ検出器、および、ＺＱシングル四重極型質量分析計からなるＬＣ−ＭＳシステムで行われた。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備え付けた。キャピラリーの電圧を３.２ｋＶに、コーンの電圧を３０Ｖにそれぞれ設定した。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ１００〜７００の範囲で、０.３秒のスキャン時間でスキャンした。ダイオードアレイ検出器を２００〜４００ｎｍでスキャンした。ＥＬＳ検出器の温度を４０℃に調節し、圧力は、１.９ｂａｒに設定してもよい。分離は、Ｘ−テラＭＳＣ８、３.０ｍｍ×５０ｍｍ、３.５μｍ（ウォーターズ）で行い、これを、１ｍＬ／分の流速で泳動した。直線状の勾配を、１００％Ａ（Ａ：５％アセトニトリル中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム、または、５％アセトニトリル中の８ｍＭのギ酸）から開始して、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）までで適用した。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。あるいは、
【０１２５】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ウォーターズ・アライアンス２７９５ＨＰＬＣ、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、セデックス８５ＥＬＳ検出器、および、ＺＱシングル四重極型質量分析計からなるＬＣ−ＭＳシステムで行った。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備え付けた。キャピラリーの電圧を３.２ｋＶに、コーンの電圧を３０Ｖにそれぞれ設定した。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ１００〜７００の範囲で、０.３秒のスキャン時間でスキャンした。ダイオードアレイ検出器を２００〜４００ｎｍでスキャンした。ＥＬＳ検出器の温度を４０℃に調節し、圧力を１.９ｂａｒに設定した。分離は、Ｘ−テラＭＳＣ８、３.０ｍｍ×５０ｍｍ、３.５μｍ（ウォーターズ）で行い、これを、１ｍＬ／分の流速で泳動した。直線状の勾配を、１００％Ａ（Ａ：５％アセトニトリル中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム、または、５％アセトニトリル中の８ｍＭのギ酸）から開始して、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）までで適用した。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。あるいは、
【０１２６】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ウォーターズサンプルマネージャー２７７７Ｃ、ウォーターズ１５２５μバイナリポンプ、ウォーターズ１５００カラムオーブン、ウォーターズＺＱシングル四重極型質量分析計、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、および、セデックス８５ＥＬＳ検出器からなるＬＣ−ＭＳで行った。マススペクトロメーターを、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）イオン源を用いて設計し、これにさらに、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）装置を備え付けた。マススペクトロメーターは、ＡＰＣＩとＡＰＰＩモードとで切り換えてポジティブモードでスキャンした。質量の範囲を、ｍ／ｚ１２０〜８００に設定し、０.３秒のスキャン時間を用いた。ＡＰＰＩリペラーおよびＡＰＣＩコロナを、それぞれ０.８６ｋＶおよび０.８０μＡに設定した。加えて、脱溶媒温度（３００℃）、脱溶媒ガス（４００Ｌ／Ｈｒ）、および、コーンガス（５Ｌ／Ｈｒ）をＡＰＣＩおよびＡＰＰＩモードの両方において一定に保った。分離は、ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）カラムＣ１８、３.０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ（フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））を用いて行い、これを、１ｍｌ／分の流速で泳動した。直線状の勾配を、１００％Ａ（Ａ：５％メタノール中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム）から開始して、１００％Ｂ（メタノール）までの濃度で用いた。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。あるいは、
【０１２７】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ウォーターズサンプルマネージャー２７７７Ｃ、ウォーターズ１５２５μバイナリポンプ、ウォーターズ１５００カラムオーブン、ウォーターズＺＱシングル四重極型質量分析計、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、および、セデックス８５ＥＬＳ検出器からなるＬＣ−ＭＳで行った。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備え付けた。マススペクトロメーターを、ｍ／ｚ１００〜７００の範囲で、０.３秒のスキャン時間でスキャンした。キャピラリーの電圧を３.４ｋＶに設定し、コーンの電圧を３０Ｖにそれぞれ設定した。ダイオードアレイ検出器は、２００〜４００ｎｍでスキャンした。ＥＬＳ検出器の温度を４０℃に調節し、圧力を１.９ｂａｒに設定した。分離のために、直線状の勾配を、１００％Ａ（Ａ：５％アセトニトリル中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム、または、５％アセトニトリル中の８ｍＭのギ酸）から開始して、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）までで適用した。用いられたカラムは、ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）Ｃ１８、３.０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ（フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））であり、これを、１ｍｌ／分の流速で泳動した。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。あるいは、
【０１２８】
ＬＣ−ＭＳ解析を、アライアンス２６９０分離モジュール、ウォーターズ２４８７デュアル１吸光度検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および、ウォーターズＺＱシングル四重極型質量分析計からなるウォーターズＬＣＭＳで行った。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備え付けた。キャピラリーの電圧は３ｋＶであり、コーンの電圧は３０Ｖであった。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ９７〜８００の範囲で、０.３または０.８秒のスキャン時間でスキャンした。分離を、クロモリス・パフォーマンス（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）ＲＰ−１８ｅ（１００×４.６ｍｍ）で行った。直線状の勾配を、５分間で、９５％Ａ（Ａ：０.１％ギ酸水溶液）から開始して、１００％Ｂ（アセトニトリル）までで適用した。流速：２.０ｍＬ／分。
【０１２９】
ＧＣ−ＭＳ：化合物の同定は、アジレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から提供されたＧＣ−ＭＳシステム（ＧＣ６８９０，５９７３Ｎ  ＭＳＤ）で行った。用いられたカラムは、ＶＦ−５ＭＳ、直径０.２５ｍｍ×１５ｍ、０.２５μｍ（バリアン社（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．））であった。直線状の温度勾配を、２５℃／分で、４０℃（１分間保持）から開始して、３００℃（１分間保持）まで適用した。マススペクトロメーターに、化学イオン化（ＣＩ）イオン源を備え付け、反応物ガスをメタンとした。マススペクトロメーターに、電子衝撃（ＥＩ）イオン源を備え付け、電子電圧を７０ｅＶに設定した。マススペクトロメーターを、ｍ／ｚ５０〜５００の範囲でスキャンし、スキャン速度を３.２５スキャン／秒に設定した。あるいは、
化合物の同定は、アジレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から提供されたＧＣ−ＭＳシステム（ＧＣ６８９０，５９７３Ｎ  ＭＳＤ）で行った。マススペクトロメーターに、ＳＩＭ  ＧｍｂＨ製の直接導入プローブ（ＤＩＰ）インターフェースを備え付けた。マススペクトロメーターを、化学イオン化（ＣＩ）イオン源を用いて設計し、反応物ガスをメタンとした。マススペクトロメーターに、電子衝撃（ＥＩ）イオン源を備え付け、電子電圧を７０ｅＶに設定した。マススペクトロメーターを、ｍ／ｚ５０〜５００の範囲でスキャンし、スキャン速度を３.２５スキャン／秒に設定した。直線状の温度勾配を、２５℃／分で、４０℃（１分間保持）から開始して、３００℃（１分間保持）まで適用した。用いられるカラムは、ＶＦ−５ＭＳ、直径０.２５ｍｍ×３０ｍ、０.２５μｍ（バリアン社（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．））であった。分取用ＨＰＬＣ：分取用クロマトグラフィーを、ダイオードアレイ検出器を備えたウォーターズ自動精製ＨＰＬＣで泳動した。カラム：ＸテラＭＳＣ８、１９×３００ｍｍ、１０μｍ。アセトニトリル／ミリＱ（ＭｉｌｌｉＱ）水中の５％アセトニトリル（０.１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）を用いた勾配を適用した。流速：２０ｍＬ／分。
あるいは、精製は、ウォーターズのシンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（Ｒ））カラム（Ｃ１８，５ｍｍ，１００ｍｍ×１９ｍｍ）を備えた島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＳＰＤ−１０ＡＵＶ−ｖｉｓ．−検出器を備えた半分取用島津ＬＣ−８ＡＨＰＬＣで行った。アセトニトリル／ミリＱ水中の０.１％トリフルオロ酢酸を用いた勾配を適用した。流速：１０ｍＬ／分。
あるいは、それ以外のカラムを用いた；アトランティス（Ａｔｌａｎｔｉｓ）Ｃ１８，１９×１００ｍｍ、５μｍのカラム。アセトニトリル／ミリＱ水中の５％アセトニトリル（０.１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）を用いた勾配を適用した。流速：１５ｍＬ／分。
【０１３０】
マイクロ波での加熱は、２４５０ＭＨｚで連続的な放射線照射を生じるクリエーター（Ｃｒｅａｔｏｒ）、または、イニシエーター（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）、または、スミス（Ｓｍｉｔｈ）製シンセサイザーのシングルモードのマイクロ波空洞で行われた。
【０１３１】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をメルク（Ｍｅｒｃｈ）ＴＬＣ−プレート（シリカゲル６０Ｆ254）で行い、ＵＶでスポットを可視化した。カラムクロマトグラフィーを、レディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐTM）順相フラッシュカラムを用いた、または、メルク社製シリカゲル６０（０.０４０〜０.０６３ｍｍ）を用いたコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（Ｒ））コンパニオン（ＣｏｍｐａｎｉｏｎTM）で行った。
【０１３２】
化合物は、アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ.，ＡＣＤ／Ｌａｂｓ，オンタリオ州トロント，カナダ，www.acdlabs.com，２００５）製のＡＣＤ／Ｎａｍｅのバージョン９.０ソフトウェアを用いて命名した。
【実施例】
【０１３３】
以下に、多数の本発明の化合物の非限定的な例を示す。
【０１３４】
実施例１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルチオ）プロパン−１,３−ジイル］ビスカルバマート
【化１５】
2009539976.tif 000017
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝エチルメタンスルホン酸塩（２５４ｍｇ，０.７ｍｍｏｌ，Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ，Ｋ.等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（１０），２８７５〜２８９４で説明されているもの）の溶液を、４０℃に加熱した。次に、ナトリウムメチルチオラート（９７ｍｇ，１.３８ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、未精製の表題の化合物２２０ｍｇを得た（１００％収率）。MS（ES）m/z 321 [M+1]+。
【０１３５】
実施例２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルスルホニル）プロパン−１,３−ジイル］ビスカルバマート
【化１６】
2009539976.tif 000018
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルチオ）プロパン−１,３−ジイル］ビスカルバマート（２２０ｍｇ，０.６８ｍｍｏｌ）、および、３−クロロペルオキシ安息香酸（３８０ｍｇ，２.２ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で加熱し、１時間撹拌した。続いてこの混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０〜１５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、生成物をトルエン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、未精製の表題の化合物１００ｍｇを得た（４１％収率）。MS（ES）m/z 352 [M+1]+。
【０１３６】
実施例３
２−（メチルスルホニル）プロパン−１,３−ジアミンビス（トリフルオロ酢酸塩）
【化１７】
2009539976.tif 000019
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルスルホニル）プロパン−１,３−ジイル］ビスカルバマート（１００ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、エタノール（５〜１０ｍＬ）と共に２回蒸発させ、１０７ｍｇの（１００％収率）の表題の化合物を得た。MS（ES）m/z 153 [M+1]+。
【０１３７】
実施例４
Ｎ−［２−アミノ−１−（アミノメチル）エチル］アセトアミドビス（トリフルオロ酢酸塩）
【化１８】
2009539976.tif 000020
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロパン−１,３−ジイル）ビスカルバマート（７８ｍｇ，０.２７ｍｍｏｌ，Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ，Ｋ.等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（１０），２８７５〜２８９４で説明されているもの）をピリジン（１ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（３８μＬ，０.４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後に、溶媒を真空中で蒸発させた。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル脱保護を、ジクロロメタン（１.５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１.５ｍＬ）を添加することによって達成し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。真空中で蒸発させ、１００ｍｇの（定量可能な収率）の表題の化合物を得て、これをそれ以上精製しないで用いた： MS (AP) m/z 132 [M+1]+。
【０１３８】
実施例５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパン−１,３−ジイル｝ビスカルバマート
【化１９】
2009539976.tif 000021
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロパン−１,３−ジイル）ビスカルバマート（１００ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ，Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ，Ｋ.等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（１０），２８７５〜２８９４で説明されているもの）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、および、トリエチルアミン（７１μＬ，０.５１ｍｍｏｌ）に溶解させた。塩化メタンスルホニル（３１μＬ，０.４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、撹拌を２５℃で２時間続けた。水と酢酸エチルを添加し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、１２０ｍｇの（定量可能な収率）の表題の化合物を得た： MS（AP）m/z 368 [M+1]+。
【０１３９】
実施例６
１−（３−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン
【化２０】
2009539976.tif 000022
乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−ブロモアニソール（５.３ｇ，２８.４ｍｍｏｌ）を、マグネシウム（０.６９ｇ，２８.４ｍｍｏｌ）、および、乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のヨウ化物の結晶の混合物に５０℃で一滴ずつ添加した。この混合物を５時間撹拌し、続いて室温に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−ブロモベンゾニトリル（３.５ｇ，１９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり一滴ずつ添加し、この混合物を６０℃で１６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、乾燥メタノール（２５ｍＬ）を添加し、この反応混合物をさらに４５分間撹拌した。この混合物を、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１.４ｇ，３８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり一部ずつ添加し、続いてこの混合物を室温になるまでそのままにし、４時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、ほとんどの有機溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。溶出液としてｎ−ヘプタン中の１０〜３５％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、４.５ｇ（８１％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59-7.57 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 2 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 6.86-6.82 (m, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.31 (br s, 2 H); MS m/z
(CI) 291, 293 [M+1]+。
【０１４０】
実施例７
１−（３−ブロモフェニル）−１−ピリジン−４−イルメタンアミン
【化２１】
2009539976.tif 000023
ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ，１０.２０ｍＬ，２５.４０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の１,３−ジブロモ−ベンゼン（６ｇ，２５.４０ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液にアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。乾燥ジエチルエーテル（４５ｍＬ）中の４−シアノピリジン（２.６４ｇ，２５.４０ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で２０分間撹拌を続けた。この反応混合物を周囲温度になるまでそのままにし、乾燥メタノール（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をさらに４５分間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１.３ｇ，３４.０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を周囲温度で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）を慎重に添加し、この混合物を濃縮した。水相をジクロロメタン（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、溶出液としてクロロホルム：メタノールの０〜１０％の勾配を用いて生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４.２２ｇ（６３％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 4.55, 1.52 Hz, 2 H), 7.54 (t, J = 1.77 Hz, 1 H), 7.40 (dt, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.33-7.24 (m, 3 H), 7.20 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 1.78 (br s, 2 H); MS (ES) m/z 264, 266 [M+1]+。
【０１４１】
実施例８
１−ブロモ−３−［イソチオシアナト（４−メトキシフェニル）メチル］ベンゼン
【化２２】
2009539976.tif 000024
チオホスゲン（１.３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン（４.５ｇ，１５.４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で一部ずつ添加し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、５.０２ｇ（９８％収率）の表題の化合物を得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.57-7.52 (m, 2 H), 7.41-7.37 (m, 2 H), 7.34-7.30 (m, 2 H), 6.99-6.95 (m, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H)。
【０１４２】
実施例９
４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］ピリジン
【化２３】
2009539976.tif 000025
Ｏ,Ｏ−ジピリジン−２−イルチオカーボネート（１８３ｍｇ，０.７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−１−ピリジン−４−イルメタンアミン（１００ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ）の溶液に一部ずつ添加した。この混合物を３０分間撹拌し、続いてジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、０.１００ｇ（８６％収率）の粗生成物を得た：MS (ES) m/z 305,307 [M+1]+。
【０１４３】
実施例１０
４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン
【化２４】
2009539976.tif 000026
乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−［イソチオシアナト（４−メトキシフェニル）メチル］ベンゼン（８.７ｇ，２６ｍｍｏｌ）、および、二硫化炭素（３.１ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４.２ｇ，３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に−７８℃で一滴ずつ添加した。添加後に、この混合物を一晩そのままにして室温にした。水、ブラインおよび酢酸エチルを添加し、有機相を回収した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、１０.５ｇ（９８％収率）の表題の生成物を得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.48-7.43 (m, 1 H), 7.41-7.39 (m, 1 H)
, 7.31-7.24 (m, 2 H), 7.22-7.18 (m, 2 H), 6.89-6.85 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H)。
【０１４４】
実施例１１
４−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−２,５−ジチオン
【化２５】
2009539976.tif 000027
実施例１０で説明されているようにして、４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］ピリジンから開始して表題の化合物を製造した（収率８５％）。溶出液としてクロロホルム：メタノールの０〜１０％の勾配を用いて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した：MS (ES) m/z 382,383 [M+1]+。
【０１４５】
実施例１２
８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化２６】
2009539976.tif 000028
エタノール（１０ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）プロパン−１,３−ジアミンビス（トリフルオロ酢酸塩）（１０７ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン（２５３ｍｇ，０.５７ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０.４ｍＬ，２.８７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル：水（３：１，４０ｍＬ）に再溶解した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶出液としてヘプタン中の酢酸エチル（０〜８０％）を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、１２０ｍｇの（８５％）の表題の化合物を得た。MS（ES）m/z 495 [M+1]+。
【０１４６】
実施例１３
８−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化２７】
2009539976.tif 000029
【０１４７】
４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン（８２ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ）、１,３−ジアミノプロパン−２−オール（５４ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（１３９μＬ，１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）中で１時間、７０℃に加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで、溶出液としてヘプタン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いて精製し、８３ｍｇを得た（９６％収率）：MS (AP) m/z 433 [M+1]+。
【０１４８】
実施例１４
８−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化２８】
2009539976.tif 000030
【０１４９】
４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン（２００ｍｇ，０.４８ｍｍｏｌ）、２−メトキシプロパン−１,３−ジアミン（９２ｍｇ，０.８８ｍｍｏｌ，Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ，Ｋ.等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（１０），２８７５〜２８９４で説明されているもの）、および、トリエチルアミン（０.３６ｍＬ，２.６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中で１２時間、７０℃に加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製しないで用いた：MS (ES) m/z 446,448 [M+1]+。
【０１５０】
実施例１５
８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化２９】
2009539976.tif 000031
４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン（４１ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−（アミノメチル）プロパンニトリル（１０ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ，Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ，Ｋ.等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（１０），２８７５〜２８９４で説明されているもの）、および、トリエチルアミン（１３９μＬ，１.０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中で２日、７０℃に加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製しないで用いた： MS (AP) m/z 442 [M+1]+。
【０１５１】
実施例１６
メチル８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
【化３０】
2009539976.tif 000032
４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン（１００ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２−（アミノメチル）プロパノアート（３２ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ，Ｎａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（２９），８６１７〜８６３２で説明されているもの）、および、トリエチルアミン（１３９μＬ，１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中で１２時間、７０℃に加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで、溶出液としてヘプタン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いて精製し、４５ｍｇを得た（３９％収率）：MS (AP) m/z 475 [M+1]+。
【０１５２】
実施例１７
Ｎ−［８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
【化３１】
2009539976.tif 000033
実施例１６で説明されているようにして、Ｎ−［２−アミノ−１−（アミノメチル）エチル］アセトアミドビス（トリフルオロ酢酸塩）から開始して表題の化合物を製造した（収率４７％）：MS (AP) m/z 472,474 [M+1]+。
【０１５３】
実施例１８
Ｎ−［８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化３２】
2009539976.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル脱保護を、ジクロロメタン（１.５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１.５ｍＬ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（メチルスルホニル）アミノ
］プロパン−１,３−ジイル｝ビスカルバマート（１２２ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ）に添加することによって達成し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。真空中で蒸発させた後、４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン（１３６ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１８ｍＬ，１.３２ｍｍｏｌ）、および、エタノール（５ｍＬ）を添加することによって予備的に環化した。この反応混合物を、７０℃で１２時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物（１６０ｍｇ）をそれ以上精製しないで用いた： MS (AP) m/z 508,510 [M+1]+。
【０１５４】
実施例１９
（４Ｓ）−８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−４−カルボン酸
【化３３】
2009539976.tif 000035
４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン（０.９４ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（５０ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（３２μＬ，０.２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中で１２時間、７０℃に加熱した。溶媒を真空中で濃縮した。
【０１５５】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル脱保護を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１：１，３ｍＬ）を添加することによって達成し、この混合物を室温で２時間撹拌した。真空中で蒸発させた後、エタノール（５ｍＬ）を添加し、この混合物を７０℃で１２時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製しないで用いた：MS (AP) m/z 459,461 [M+1]+。
【０１５６】
実施例２０
８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化３４】
2009539976.tif 000036
【０１５７】
エタノール（５０ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン（２ｇ，５ｍｍｏｌ）、２,２−ジフルオロプロパン−１,３−ジアミン（０.７９ｇ，７.２ｍｍｏｌ，Ｎａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ.等
．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（２９），８６１７〜８６３２で説明されているもの）、および、トリエチルアミン（３.５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で加熱し、一晩撹拌した。続いてこの混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、酢酸エチル：水の混合物（３：１，２００ｍＬ）に再溶解した。続いて有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶出液としてｎ−ヘプタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配を用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製し、表題の化合物１.１３ｇ（５０％収率）を得た：MS (ES) m/z 453 [M+1]+。
【０１５８】
実施例２１
８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−３,４,
７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化３５】
2009539976.tif 000037
４−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−２,５−ジチオン（１.７６ｇ，４.６１ｍｍｏｌ）、および、未精製の２,２−ジフルオロプロパン−１,３−ジアミン二塩化水素化物（４.７５ｇ，６.８４ｍｍｏｌ，Ｎａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（２９），８６１７〜８６３２で説明されているもの）を、エタノール（５５ｍＬ）に分散した。トリエチルアミン（１５.５ｍＬ）を一部ずつ添加した。この反応混合物を、オイルバスで７０℃に加熱し、１６時間撹拌し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に再溶解させ、相を分離した。有機相を、水で洗浄した（１００ｍＬ）。合わせた水層を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機分画を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに再溶解させ、２５ｇのシリカ上で真空中で蒸発させ、続いて、溶出液としてヘプタン中の酢酸エチル（０〜３３％）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な分画を真空中で濃縮し、１.４３ｇ（７３％収率）の表題の化合物を得た。MS（ES）m/z 423, 425 [M+1]+。
【０１５９】
実施例２２
８−（３−ブロモフェニル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化３６】
2009539976.tif 000038
実施例２０で説明されているようにして、２−フルオロプロパン−１,３−ジアミン（Ｎａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ.等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（２９），８６１７〜８６３２で説明されているもの）から開始して表題の化合物を製造した（収率６０％）：MS (ES) m/z 436 [M+1]+。
【０１６０】
実施例２３
８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニ
ル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化３７】
2009539976.tif 000039
ｔ−ブチルヒドロ過酸化物水溶液（７０％，０.５ｍＬ，３.６ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中の８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（１２０ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）、および、アンモニア水溶液（３０％，０.９７ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。続いてこの混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶出液として、ジクロロメタンをメタノール中の０.０５％アンモニア（７Ｎ）および０〜１０％のメタノールと共に用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、７２ｍｇ（６２％収率）の表題の化合物を得た。MS（ES）m/z 478 [M+1]+。
【０１６１】
実施例２４
８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化３８】
2009539976.tif 000040
実施例２３で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して表題の化合物を製造した（収率９０％）：MS(ES)m/z 436 [M+1]+。
【０１６２】
実施例２５
８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化３９】
2009539976.tif 000041
ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物水溶液（７０％，５ｍＬ）を、８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ−チオン（１.４１ｇ，３.３３ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、および、アンモニア水溶液（２５％，１０ｍＬ）の混合物に添加
した。この反応液を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解させ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール／メタノール中の６Ｍアンモニウム（２０００：０：１〜２０００：４００：１）の勾配を用いて精製した。純粋な分画を真空中で濃縮し、０.４１ｇ（３０％収率）の表題の化合物を得た。MS (ES) m/z 406, 408 [M+1]+。
【０１６３】
実施例２６
８−（３−ブロモフェニル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化４０】
2009539976.tif 000042
実施例２３で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して表題の化合物を製造した（収率８９％）：MS
(ES) m/z 418 [M+1]+。
【０１６４】
実施例２７
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン２.０酢酸塩
【化４１】
2009539976.tif 000043
１,２−ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１，３ｍＬ）中の８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン（３６ｍｇ，７５μｍｏｌ）、（３,５−ジクロロフェニル）ボロン酸（１９ｍｇ，９８μｍｏｌ）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物のジクロロメタン付加物（７ｍｇ，７.５μｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（７４ｍｇ，２２６μｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１３０℃で１５分間加熱した。周囲温度に冷却したら、この混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、２種のジアステレオ異性体の１：１の混合物として表題の化合物を得た（２５ｍｇ，６１％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95-7.87 (m, 1 H), 7.86-7.79 (m, 1 H), 7.63-7.53 (m, 10 H), 7.48-7.34 (m, 6 H), 6.94-6.74 (m, 4 H), 5.10-4.88 (m, 2 H), 3.80 (q, J = 9.50 Hz, 2 H), 3.70 (s, 6 H), 3.69-3.61 (m, 2 H), 3.56-3.36 (m, 4 H), 3.07 (s, 6 H), 1.90 (s, 6 H); MS (ES) m/z 544 [M+1]+。
【０１６５】
実施例２８
８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン２.０酢酸塩
【化４２】
2009539976.tif 000044
実施例２７で説明されているようにして、ピリミジン−５−イルボロン酸から開始して表題の化合物を２種のジアステレオ異性体の１：１混合物として合成した（４５％収率）：1H NMR (DMSO-d6) δ 9.19 (br s, 2 H), 9.02 (s, 2 H), 9.00 (s, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.67-7.57 (m, 4 H), 7.51-7.41 (m, 6 H), 6.89-6.77 (m, 4 H), 5.09-4.94 (m, 2 H), 3.87-3.75 (m, 2 H), 3.70 (d, 6 H), 3.68-3.60 (m, 2 H), 3.57-3.35 (m, 4 H), 3.07 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 1.88 (s, 7 H); MS (ES) m/z 477 [M+1]+。
【０１６６】
実施例２９
６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−オール
【化４３】
2009539976.tif 000045
８−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（８６ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ）を、メタノール：アンモニア水溶液（２５％，２：１，６ｍＬ）、および、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物水溶液（７０％，０.５５ｍＬ，４.０ｍｍｏｌ）に溶解させた。この反応液を４０℃で１２時間加熱した。水と酢酸エチルを添加し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。
【０１６７】
１,２−ジメトキシエタン：水（２：１，３ｍＬ）、（３,５−ジクロロフェニル）ボロン酸（７６ｍｇ，０.４０ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（８３ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液中で窒素を５分間泡立たせ、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物のジクロロメタン付加物（２９ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封した。この反応液を高周波レンジ中で１３０℃で１５分間加熱した。水と酢酸エチルを添加し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、続いて分取用ＨＰＬＣで精製し、１７ｍｇの（１５％収率）の表題の生成物をジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.73-7.61 (m, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.36-7.29 (m, 2 H), 6.97-6.90 (m, 2 H), 4.27 (m, 1 H), 3.87-3.73 (m, 2 H), 3.80, 3.79 (2s, 3 H), 3.72-3.65 (m, 1 H), 3.59-3.51 (m, 1 H); MS (AP) m/z 481 [M+1]+。
【０１６８】
実施例３０
６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−オール
【化４４】
2009539976.tif 000046
８−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（８６ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ）を、メタノール：アンモニア水溶液（２５％，２：１，６ｍＬ）、および、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物水溶液（７０％，０.５５ｍＬ，４.０ｍｍｏｌ）に溶解させた。この反応液を４０℃で１２時間加熱した。水と酢酸エチルを添加し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。乾燥ジオキサン（３ｍＬ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（４９ｍｇ，０.４０ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（８３ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液中で窒素を５分間泡立たせ、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物のジクロロメタン付加物（２９ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封した。この反応液を１００℃で５日加熱した。水と酢酸エチルを添加し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、続いて分取用ＨＰＬＣで精製し、２ｍｇの（２％収率）の表題の生成物をジアステレオ異性体の２：１混合物として得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 9.13, 9.12 (2s, 1 H), 9.05, 9.04 (2s, 2 H), 7.82, 7.75-7.69 (2m, 2 H), 7.60-7.50, 7.45 (2m, 2 H), 7.36-7.29 (m, 2 H), 6.95-6.88 (m, 2 H), 4.25 (m, 1 H), 3.82-3.77 (m, 1 H), 3.80, 3.78 (2s, 3 H), 3.73 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.51 (m, 1 H); MS (ES) m/z 415 [M+1]+。
【０１６９】
実施例３１
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化４５】
2009539976.tif 000047
実施例３０で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン、および、（３,５−ジクロロフェニル）ボロン酸から開始して表題の化合物を製造した（収率１％）。この反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、生成物をジアステレオ異性体の３：２の混合物として得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.65-7.55 (m, 4 H), 7.52-7.42 (m, 3 H), 7.36-7.21 (m, 2 H), 4.01 (m, 1 H), 3.87 (m, 2 H), 3.80, 3.79 (2s, 3 H), 3.71 (m, 1 H), 3.49-3.43 (m, 1 H), 3.47, 3.46 (2s, 3 H); MS (ES) m/z 496 [M+1]+。
【０１７０】
実施例３２
３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェ
ニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化４６】
2009539976.tif 000048
実施例３０で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して表題の化合物を製造した（収率１５％）。この反応混合物を１００℃で２日加熱し、生成物をジアステレオ異性体の３：２の混合物として得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 9.14, 9.13 (2s, 1 H), 9.06, 9.05 (2s, 2 H), 7.75 (m, 2 H), 7.62-7.53 (m, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 3.94-3.86 (m, 2 H), 3.80, 3.79 (2s, 3 H), 3.78-3.72 (m, 1 H), 3.57-3.48 (m, 1 H), 3.46, 3.43 (2s, 3 H)。MS (ES) m/z 429 [M+1]+。
【０１７１】
実施例３３
６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化４７】
2009539976.tif 000049
実施例３０で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、および、（３,５−ジクロロフェニル）ボロン酸から開始して表題の化合物を製造した（収率２６％）。この反応混合物を１００℃で２日加熱し、生成物ジアステレオ異性体の未知の混合物としてを得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.73 (m, 1 H), 7.68-7.48 (m, 5 H), 7.46-7.34 (m, 2 H), 6.95 (m, 2 H), 6.84 (s, 1
H), 6.73 (s, 2 H), 4.13 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 2.98 (m, 2 H); MS (AP) m/z 491 [M+1]+。
【０１７２】
実施例３４
６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化４８】
2009539976.tif 000050
【０１７３】
実施例２９で説明されているようにして、メチル８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートから開始して表題の化合物を製造した（収率６％）。この反応混合物を８０℃で２日加熱し、生成物をジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.68-7.59 (m, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 7.54-7.45 (m, 2 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.92 (m, 2 H), 3.97-3.84 (m, 2 H), 3.83-3.68 (m, 2 H), 3.80, 3.78 (2s, 3 H), 2.88 (m, 1 H); MS (ES) m/z 510 [M+1]+。
【０１７４】
実施例３５
Ｎ−［６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
【化４９】
2009539976.tif 000051
実施例２９で説明されているようにして、Ｎ−［８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミドから開始して表題の化合物を製造した（収率１０％）。この反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、生成物をジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.66 (m, 1 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 4.18 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.80, 3.79 (2s, 3 H), 3.78-3.60 (m, 3 H), 1.96, 1.89 (2s, 3 H); MS (ES) m/z 522, 524 [M+1]+。
【０１７５】
実施例３６
Ｎ−［６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化５０】
2009539976.tif 000052
実施例２９で説明されているようにして、Ｎ−［８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド、および、（３,５−ジクロロフェニル）ボロン酸から開始して表題の化合物を製造し（収率５％）、生成物をジアステレオ異性体の７：３の混合物として得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.67-7.47 (m, 6 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34-7.28 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 4.04-3.85 (m, 2 H), 3.82-3.69 (m, 2 H), 3.80, 3.79 (2s, 3 H), 3.55 (m, 1 H), 3.01, 2.98 (2s, 3 H); MS (ES) m/z 558, 560 [M+1]+。
【０１７６】
実施例３７
（４Ｓ）−６−アミノ−８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−４−カルボン酸
【化５１】
2009539976.tif 000053
実施例２９で説明されているようにして、（４Ｓ）−８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−４−カルボン酸から開始して表題の化合物を製造した（収率８％）。この反応混合物を８０℃で３日間加熱し、生成物をジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74, 7.69 (2m, 1 H), 7.62-7.50 (m, 5 H), 7.48-7.43 (m, 1 H), 7.41-7.36 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 3.81, 3.76 (2s, 3 H), 3.66 (m, 1 H), 3.49-3.35 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 1.99-1.82 (m, 1 H)。MS (ES) m/z 510 [M+1]+。
【０１７７】
実施例３８
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩
【化５２】
2009539976.tif 000054
実施例２７で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミンから開始して表題の化合物を製造した（収率４７％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (t, J = 1.61 Hz, 1 H), 7.69-7.49 (m, 5 H), 7.48-7.29 (m, 3 H), 6.96-6.74 (m, 2 H), 4.05-3.93 (m, 2 H), 3.88-3.76 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 1.91 (s, 2 H); MS (ES) m/z 501 [M+1]+。
【０１７８】
実施例３９
３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩
【化５３】
2009539976.tif 000055
実施例２７に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン、および、ピリミジン−５−イルボロン酸から開始して合成した（２７％収率）：1H NMR (DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1 H), 8.99 (s, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.63 (br s, 1 H), 7.54 (br s, 1 H), 7.43 (br s, 3 H), 6.84 (br s, 2 H), 3.99 (br s, 2 H), 3.83 (br s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 1.91 (s, 2 H); MS (ES) m/z 435 [M+1]+。
【０１７９】
実施例４０
３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩
【化５４】
2009539976.tif 000056
実施例２７に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン、および、ピリジン−３−イルボロン酸から開始して合成した（６５％収率）：1H NMR (DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 1.99 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 4.75, 1.46 Hz, 1 H), 7.76-7.66 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 1.57 Hz, 1 H), 7.37-7.24 (m, 3 H), 7.23-7.14 (m, 3 H), 6.66-6.58 (m, 2 H), 3.82-3.72 (m, 2 H), 3.64-3.54 (m, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 1.68 (s, 2 H); MS (ES) m/z 434 [M+1]+。
【０１８０】
実施例４１
３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−８−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩
【化５５】
2009539976.tif 000057
実施例２７に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン、および、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から開始して合成した（１７％収率）：1H NMR (DMSO-d6) δ 8.37-8.33 (m, 1 H), 8.32-8.27 (m, 1 H), 7.81-7.76 (m, 1 H), 7.52-7.34 (m, 5 H), 7.61-7.54 (m, 1 H), 6.88-6.81 (m, 2 H), 4.04-3.94 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.87-3.77 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.89 (s, 2 H); MS (ES) m/z 464 [M+1]+。
【０１８１】
実施例４２
３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩
【化５６】
2009539976.tif 000058
実施例２７に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン、および、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸から開始して合成した（５３％収率）：1H NMR (DMSO-d6) δ 8.27-8.21 (m, 1H), 8.04-7.95 (m, 1 H), 7.77-7.71 (m, 1 H), 7.59-7.52 (m, 1 H), 7.50-7.39 (m, 5 H), 6.88-6.82 (m, 2 H), 4.04-3.92 (m, 2 H), 3.86-3.74 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.92 (s, 2 H); MS (ES) m/z 452 [M+1]+。
【０１８２】
実施例４３
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化５７】
2009539976.tif 000059
実施例２７で説明されているようにして、８−（３−ブロモ−フェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン、および、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（３９％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.49 (dd, J = 4.60, 1.46 Hz, 2 H), 8.34 (d, J = 1.69 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 2.68 Hz, 1 H), 7.83 (t, J = 1.53 Hz, 1 H), 7.65-7.57 (m, 1 H), 7.56-7.39 (m, 5 H), 4.01 (t, J = 12.37 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.85 (t, J = 12.95 Hz, 2 H), 1.90 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 435 [M+1]+。
【０１８３】
実施例４４
３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩
【化５８】
2009539976.tif 000060
実施例２７で説明されているようにして、８−（３−ブロモ−フェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン、および、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（８９％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.02 Hz, 2 H), 8.23 (d, J = 4.52 Hz, 1 H), 8.00 (t, J = 9.03 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.28 Hz, 1 H), 7.52-7.39 (m, 5 H), 3.99 (t, J = 12.30 Hz, 2 H), 3.83 (t, J=12.67 Hz, 2 H), 1.90 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 423 [M+1]+。
【０１８４】
実施例４５
３,３−ジフルオロ−８−（２'−フルオロ−５'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.２５酢酸塩
【化５９】
2009539976.tif 000061
実施例２７で説明されているようにして、８−（３−ブロモ−フェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン、および、（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（７２％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.49 (br s, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.55-7.47 (m, 3 H), 7.43-7.38 (m, 2 H), 7.21 (dd, J = 10.23, 9.00 Hz, 1 H), 6.97-6.89 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 12.29 Hz, 2 H), 3.82 (t, J = 13.33 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 1.90 (br s, 1 H); MS (ESI) m/z 452 [M+1]+。
【０１８５】
実施例４６
３,３−ジフルオロ−８−（２'−フルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.７５酢酸塩
【化６０】
2009539976.tif 000062
実施例２７で説明されているようにして、８−（３−ブロモ−フェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン、および、（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（７０％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.74 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.59-7.46 (m, 3 H), 7.42-7.37 (m, 2 H), 7.27-7.09 (m, 2 H), 7.00-6.86 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 12.18 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.85-3.78 (m, 2 H), 1.89 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 452 [M+1]+。
【０１８６】
実施例４７
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化６１】
2009539976.tif 000063
実施例２７で説明されているようにして、８−（３−ブロモ−フェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン、および、（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（６９％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 2.60 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 6.05 Hz, 2 H), 7.93-7.86 (m, 2 H), 7.68-7.55 (m, 2 H), 7.50 (dd, J = 4.63, 1.42 Hz, 2 H), 7.45 (t, J = 7.77 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 12.33 Hz, 2 H), 3.85 (t, J = 12.83 Hz, 2 H), 1.89 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 423 [M+1]+。
【０１８７】
実施例４８
３,３−ジフルオロ−８−（３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン１.２５酢酸塩
【化６２】
2009539976.tif 000064
［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２３ｍｇ，２７.１μｍｏｌｅ）を、撹拌して窒素でフラシングした、１,２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）、および、エタノール（１ｍＬ）中の（３−メトキシフェニル）ボロン酸（５７ｍｇ，３７３μｍｏｌｅ）、８−（３−ブロモ−フェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（１１０ｍｇ，２７１μｍｏｌｅ）、および、炭酸セシウム（２６３ｍｇ，８０７μモル）の懸濁液に添加した。反応容器を密封し、６５℃に加熱し、４８時間撹拌した。この反応混合物を水（４ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させ、続いて分取用ＨＰＬＣで精製し、２６.７ｍｇ（２３％収率）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 4.29 Hz, 2 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.59-7.43 (m, 5 H), 7.37 (t, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.16-7.00 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.27 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 12.41 Hz, 2 H), 3.89-3.77 (m, 5 H), 1.90 (s, 4 H); MS (ESI) m/z 434 [M+1]+。
【０１８８】
実施例４９
８−（３',５'−ジクロロビフェニル−３−イル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン１.５酢酸塩
【化６３】
2009539976.tif 000065
実施例２７で説明されているようにして、８−（３−ブロモ−フェニル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシ−フェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンから開始して表題の化合物を合成した（３１％収率；２種のジアステレオ異性体の１：１混合物）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89-7.82 (m, 1 H), 7.70 (t, J = 1.69 Hz, 1 H), 7.65-7.63 (m, 1 H), 7.63-7.61 (m, 1 H), 7.61-7.58 (m, 2 H), 7.58-7.56 (m, 3 H), 7.56-7.54 (m, 3 H), 7.48-7.31 (m, 6 H), 6.86-6.79 (m, 4 H), 5.28-5.20 (m, 1 H), 5.17-5.06 (m, 1 H), 4.06-3.72 (m, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H) 3.69-3.41 (m, 4 H), 1.90 (s, 5 H); MS (ESI) m/z 484 [M+1]+。
【０１８９】
実施例５０
３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン４.０酢酸塩
【化６４】
2009539976.tif 000066
実施例２７で説明されているようにして、８−（３−ブロモ−フェニル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシ−フェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン、および、ピリミジン−５−イルボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（３６％収率；２種のジアステレオ異性体の１：１.２混合物）。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.18 (d, 2.3 H), 9.00 (s, 2 H), 8.96 (s, 2.6 H), 7.91 (s, 1 H), 7.76 (s, 1.5 H), 7.66-7.57 (m, 4 H), 7.51-7.35 (m, 10 H), 6.86-6.79 (m, 5 H), 5.28-5.19 (m, 1.3 H), 5.15-5.05 (m, 1 H), 3.97 (m, 4 H), 3.71 (s, 3.9 H), 3.70 (s, 3 H), 3.54 (s, 4 H), 1.88 (s, 12 H); MS (ESI) m/z 417 [M+1]+。
【０１９０】
実施例５１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル３−ブロモフェニル−アルジミン
【化６５】
2009539976.tif 000067
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−ベンズアルデヒド（３.７ｇ，２０
ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（２.４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、および、チタンテトラエトキシド（９.１ｇ，４０ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１２時間加熱した。シリカゲル上で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーで溶出液としてヘプタン中の酢酸エチルの勾配（０〜１００％）を用いて精製し、４.９ｇ（８４％）の表題の化合物を得た。MS m/z (ES) 290 [M+1]+。
【０１９１】
実施例５２
１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン
【化６６】
2009539976.tif 000068
リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２.５ｍＬ，５.０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３−フルオロピリジン（０.４３ｍＬ，５.０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル３−ブロモフェニル−アルジミン（０.９１ｇ，３.１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この反応を塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチした。水でワークアップし、酢酸エチルで抽出し、続いてシリカでのクロマトグラフィーで、溶出液として酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を用いて精製し、中間体のスルフィンアミド（０.９ｇ，２.３３ｍｍｏｌ）を得た。メタノール／ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の塩酸（１Ｍのジエチルエーテル溶液，３当量）で１０分間処理して、真空中で濃縮し、酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液との間で抽出し、炭酸カリウム上で乾燥させ、蒸発させ、０.６０ｇ（４３％）の表題の化合物を得た。MS m/z (APCI) 282 [M+1]+。
【０１９２】
実施例５３
３−［アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化６７】
2009539976.tif 000069
３−ヨード−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド（１.０ｇ，３.６ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解させ、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液，４ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加した。この反応液を−４０℃で１時間撹拌し、続いてトルエン（２ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル３−ブロモフェニル−アルジミン（１.０ｇ，３.６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を−１０℃に温め、その温度で３時間維持した。この反応を塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチした。水でワークアップし、酢酸エチルで抽出し、続いてシリカでのクロマトグラフィーで、溶出液としてジクロロメタン中のメタノール（０〜５％）を用いて精製し、中間体のスルフィンアミド（１.０ｇ，２.２ｍｍｏｌ）を得た。この中間体を、メタノール／ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の塩酸（１Ｍのジエチルエーテル溶液，３当量）で３０分間処理し、続いて真空中で濃縮した。未精製物を酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液との間で分配し、炭酸カリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、１.０ｇ（６３％）の表題の化合物を得た。MS m/z (APCI) 335 [M+1]+。
【０１９３】
実施例５４
４−［アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化６８】
2009539976.tif 000070
実施例５３で説明されているようにして、４−ヨード−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドから開始して表題の化合物を合成した（収率３６％）。MS m/z (APCI) 335 [M+1]+。
【０１９４】
実施例５５
４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］−３−フルオロピリジン
【化６９】
2009539976.tif 000071
チオカルボニルジイミダゾール（０.３７ｇ，２.１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン（０.６０ｇ，２.１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃で一部ずつ添加した。２時間撹拌した後、この溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、０.７０ｇの表題の化合物を定量可能な収率で得た。MS m/z (APCI) 324 [M+1]+。
【０１９５】
実施例５６
３−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化７０】
2009539976.tif 000072
実施例５５で説明されているようにして、３−［アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドから開始して表題の化合物を定量可能な収率で合成した（０.０５６ｇ）。MS m/z (APCI) 377 [M+1]+。
【０１９６】
実施例５７
４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化７１】
2009539976.tif 000073
実施例５５で説明されているようにして、４−［アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドから開始して表題の化合物を定量可能な収率で合成した（０.０５６ｇ）。MS m/z (APCI) 377 [M+1]+。
【０１９７】
実施例５８
４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１,３−チ
アゾリジン−２,５−ジチオン
【化７２】
2009539976.tif 000074
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］−３−フルオロピリジン（０.７０ｇ，２.１ｍｍｏｌ）、および、二硫化炭素（０.２７ｍＬ，４.４ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.３３ｇ，２.９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で一滴ずつ添加した。この混合物を室温になるまで３０分間そのままにした。真空中で濃縮し、酢酸エチルとブラインとの間で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、０.８０ｇ（９５％）の表題の化合物を得た。MS m/z (APCI) 400 [M+1]+。
【０１９８】
実施例５９
３−［４−（３−ブロモフェニル）−２,５−ジチオキソ−１,３−チアゾリジン−４−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化７３】
2009539976.tif 000075
実施例５８で説明されているようにして、３−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドから開始して表題の化合物を定量可能な収率で合成した（０.９９ｇ）。MS m/z (APCI) 453 [M+1]+。
【０１９９】
実施例６０
４−［４−（３−ブロモフェニル）−２,５−ジチオキソ−１,３−チアゾリジン−４−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化７４】
2009539976.tif 000076
実施例５８で説明されているようにして、４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドから開始して表題の化合物を定量可能な収率で合成した（０.０５５ｇ）。MS m/z (APCI) 453 [M+1]+。
【０２００】
実施例６１
８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化７５】
2009539976.tif 000077
エタノール（１０ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン（０.８０ｇ，２.０ｍｍｏｌ）、２,２'−ジフルオロ−１,３−ジアミノプロパン塩酸塩（０.３８ｇ，２.１ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０.７３ｍＬ，５.２ｍｍｏｌ）を混合し、７０℃で１２時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、まず炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。シリカでのクロマトグラフィーで、ヘプタン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いて精製し、０.５０ｇ（５６％）の表題の化合物を得た。MS m/z (APCI) 443 [M+1]+。
【０２０１】
実施例６２
３−［８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化７６】
2009539976.tif 000078
実施例６１で説明されているようにして、３−［４−（３−ブロモフェニル）−２,５−ジチオキソ−１,３−チアゾリジン−４−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドから開始して表題の化合物を定量可能な収率で合成した（０.２１ｇ）。MS m/z (APCI) 495 [M+1]+。
【０２０２】
実施例６３
４−［８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化７７】
2009539976.tif 000079
実施例６１で説明されているようにして、４−［４−（３−ブロモフェニル）−２,５−ジチオキソ−１,３−チアゾリジン−４−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドから開始して表題の化合物を定量可能な収率で合成した（０.０６０ｇ）。MS m/z (APCI) 495 [M+1]+。
【０２０３】
実施例６４
８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化７８】
2009539976.tif 000080
８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（０.５０ｇ，１.１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化アンモニウム（３０％水溶液，５ｍＬ）、および、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物（７０％水溶液溶液，３.１ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を４０℃で１２時間加熱した。真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、０.４５ｇ（９３％）の表題の化合物を得た。MS m/z (APCI) 426 [M+1]+。
【０２０４】
実施例６５
３−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化７９】
2009539976.tif 000081
実施例６４で説明されているようにして、３−［８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドから開始して表題の化合物を定
量可能な収率で合成した（０.２１ｇ）。MS m/z (APCI) 478 [M+1]+。
【０２０５】
実施例６６
４−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化８０】
2009539976.tif 000082
実施例６４で説明されているようにして、３−［８−（３−ブロモフェニル）−３,３
−ジフルオロ−６−チオキソ−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロイミダゾ−［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドから開始して表題の化合物を定量可能な収率で合成した（０.０６０ｇ）。MS m/z (APCI) 478 [M+1]+。
【０２０６】
実施例６７
３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化８１】
2009539976.tif 000083
８−（３−ブロモフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０.１０ｇ，０.２４ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１，３ｍＬ）に溶解させ、２−フルオロ−３−ピリジルボロン酸（０.０６７ｇ，０.４８ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（０.２３ｇ，０.７１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液中で窒素を５分間泡立たせた。［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物（０.０２０ｇ，０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を、窒素雰囲気下で、高周波レンジ中で１３０℃で１時間加熱した。真空中で濃縮し、酢酸エチルおよび水を用いて水でワークアップし、溶媒を真空中で蒸発させ、続いて分取用ＨＰＬＣで精製し、０.００９ｇ（９％）の表題の化合物を得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.43 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.53 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 4.13-3.95 (m, 2 H), 3.91-3.69 (m, 2 H)。MS m/z (APCI) 441 [M+1]+。
【０２０７】
実施例６８
３,３−ジフルオロ−８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化８２】
2009539976.tif 000084
実施例６７で説明されているようにして、ピリミジン−５−ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率６％）（ただし、反応時間が３０分間であった）。1H NMR (CD3OD) δ9.16 (s, 1 H), 9.07 (s, 2 H), 8.42 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 4.16-3.97 (m, 2 H), 3.95-3.74 (m, 2 H); MS m/z (APCI) 424 [M+1]+。
【０２０８】
実施例６９
３−｛６−アミノ−３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化８３】
2009539976.tif 000085
実施例６７で説明されているようにして、２−フルオロ−３−ピリジルボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率２５％）（ただし、反応時間は２０分間であった）：1H NMR (CD3OD) δ 8.17 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.57-7.53 (m, 2 H), 7.51-7.43 (m, 4 H), 7.42-7.36 (m, 2 H), 4.06 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 3.07-2.94 (m, 6 H)。MS m/z (APCI) 493 [M+1]+。
【０２０９】
実施例７０
４−｛６−アミノ−３,３−ジフルオロ−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−８−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化８４】
2009539976.tif 000086
実施例６７で説明されているようにして、２−フルオロ−３−ピリジルボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率１１％）（ただし、反応時間は２０分間であった）。1H NMR (CD3OD) δ 8.17 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.54-7.41 (m, 6 H), 7.39 (m, 1 H), 4.06 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 3.09-2.99 (m, 6 H); MS m/z (APCI) 493 [M+1]+。
【０２１０】
実施例７１
３,３−ジフルオロ−８−［３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化８５】
2009539976.tif 000087
実施例２７で説明されているようにして、８−（３−ブロモ−フェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン、および、２−フルオロピリジン−５−クロロ−３−ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率７３％）。1H NMR (DMSO-d6) δ8.49 (br.s., 2 H), 8.35-8.27 (m, 1 H), 8.17 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.54-7.43 (m, 4 H), 4.00 (t, J=12.42 Hz, 2 H), 3.83 (t, J=12.55 Hz, 2 H), 1.91 (br. s., 3 H); MS (ESI) m/z 457 [M+1]+。
【０２１１】
実施例７２
３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化８６】
2009539976.tif 000088
実施例２７で説明されているようにして、８−（３−ブロモ−フェニル）−３,３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン、および、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸、および、ピリミジン−５−ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率８７％）。1H NMR (DMSO-d6) δ8.97 (s, 1 H), 8.78 (s, 2 H), 8.26 (d, J=5.52 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.44 (d, J=7.66 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.27 Hz, 1 H), 7.31-7.19 (m, 3 H), 3.78 (t, J=12.56 Hz, 2 H), 3.71-3.56 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 406 [M+1]+。
【０２１２】
実施例７３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル３−ブロモ−４−フルオロフェニル−アルジミン
【化８７】
2009539976.tif 000089
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロフェニル−ベンズアルデヒド（２.２ｇ，１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（２.４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、および、チタンテトラエトキシド（９.１ｇ，４０ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１２時間加熱した。シリカゲル上で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーで溶出液としてヘプタン中の酢酸エチルの勾配（０〜１００％）を用いて精製し、３.３ｇ（９６％）の表題の化合物を得た。MS m/z (ES) 308 [M+1]+。
【０２１３】
実施例７４
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−４−イルメタンアミン
【化８８】
2009539976.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１.５Ｍのペンタン溶液，５ｍＬ，７.４５ｍｍｏｌ）を、−１０５℃で、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に添加した。４−ヨードピリジン（０.８４ｇ，４.０９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル３−ブロモ−４−フルオロフェニル−アルジミン（１.１４ｇ，３.７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を−１００℃で１時間撹拌し、続いて水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をメタノール（２５ｍＬ）に再溶解させ、塩酸（１Ｍのジエチルエーテル溶液，３.８ｍＬ）を添加し、この混合物を一晩撹拌した。この混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ジクロロメタン（０〜１０％）中のメタノール（０．１％の７Ｎアンモニア）の勾配で溶出させて、０.３２１ｇ（３１％収率）の表題の化合物を得た。MS (ESI) m/z 282 [M+1]+。
【０２１４】
実施例７５
４−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（イソチオシアナト）メチル］ピリジン
【化８９】
2009539976.tif 000091
Ｏ,Ｏ−ジピリジン−２−イルチオカーボネート（０.２８５ｇ，１.２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−４−イルメタンアミン（０.２３０ｇ，０.８１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、０.２５２ｇ（９５％収率）の表題の化合物を得た。MS (ESI) m/z 324 [M+1]+。
【０２１５】
実施例７６
１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン
【化９０】
2009539976.tif 000092
乾燥テトラヒドロフラン（６.１ｍＬ）中の４−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（イソチオシアナト）メチル］ピリジン（０.２５２ｇ，０.７７ｍｍｏｌ）、および、二硫化炭素（０.１ｍＬ，１.６４ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃で、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.１３８ｇ，１.２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加した。この混合物を一晩撹拌しながら周囲温度になるまでそのままにした。溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム−酢酸エチル（１：１，３０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。クロロホルム中のメタノール（０〜１０％）を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、０.２３０ｇ（７０％収率）の表題の化合物を得た。MS（ES）m/z 400 [M+1]+。
【０２１６】
実施例７７
３,３−ジフルオロ−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン
【化９１】
2009539976.tif 000093
１,３−チアゾリジン−２,５−ジチオン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン（０.２３０ｇ，０.５８ｍｍｏｌ）、未精製の２,２−ジフルオロプロパン−１,３−ジアミン二塩化水素化物（０.６３ｍｍｏｌ，Ｎａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（２９），８６１７〜８６３２で説明されているもの）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０.８４ｍＬ，４.９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、この混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、０.１６７ｇ（６５％収率）の表題の化合物を得た。MS（ES）m/z 442 [M+1]+。
【０２１７】
実施例７８
３,３−ジフルオロ−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン
【化９２】
2009539976.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物（７０％水溶液、０.９ｍＬ，５.６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の３,３−ジフルオロ−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン（０.１６７ｇ，０.３８ｍｍｏｌ）、および、アンモニア（３０％水溶液，１.７ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。続いてこの混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン中の（０〜１０％）メタノール（０.１％の７Ｎアンモニア）を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、０.０８６ｇ（５４％）の表題の化合物を得た。MS（ES）m/z 425 [M+1]+。
【０２１８】
実施例７９
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化９３】
2009539976.tif 000095
１,２−ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１、１.５ｍＬ）中の３,３−ジフルオロ−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン（０.０２０ｇ，０.０４７ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０.００９ｇ，０.０６１ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物のジクロロメタン付加物（０.００４ｇ，０.００５ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（０.０４６ｇ，０.１４１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１３０℃で１５分間加熱した。周囲温度に冷却した後、この混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、０.０１７ｇ（８２％）の表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ8.49 (dd, J=4.52, 1.51 Hz, 2 H), 8.31 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.72-7.61 (m, 2 H), 7.51-7.45 (m, 3 H), 7.32 (t, J=9.41 Hz, 1 H), 3.99 (t, J=12.42 Hz, 2 H), 3.82 (t, J=13.05 Hz, 2 H), 1.90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 441 [M+1]+。
【０２１９】
実施例８０
３,３−ジフルオロ−８−（２',６−ジフルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化９４】
2009539976.tif 000096
実施例７９で説明されているようにして、２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率８６％）。1H NMR (DMSO-d6) δ8.50 (d, J=6.02 Hz, 2 H), 7.69-7.56 (m, 2 H), 7.48 (d, J=6.02 Hz, 2 H), 7.31-7.21 (m, 3 H), 6.95-6.80 (m, 1 H), 4.01 (t, J=12.30 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.83 (t, J=13.05 Hz, 2 H), 1.90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 470 [M+1]+。
【０２２０】
実施例８１
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン０.５酢酸塩
【化９５】
2009539976.tif 000097
実施例７９で説明されているようにして、５−メトキシピリジン−３−ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率７９％）。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.49 (d, J=4.90 Hz, 2 H), 8.34 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.76-7.68 (m, 1 H), 7.63-7.53 (m, 1 H), 7.48 (d, J=5.21 Hz, 2 H), 7.43 (br.s., 1 H), 7.30 (t, J=9.50 Hz, 1 H), 4.00 (t, J=12.10 Hz, 2 H), 3.72-3.91 (m, 5 H), 1.88 (s, 2 H); MS (ES) m/z 453 [M+1]+。
【０２２１】
実施例８２
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メタンアミン
【化９６】
2009539976.tif 000098
イソプロピル臭化マグネシウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、８.８７ｍＬ，８.８７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−ヨード−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（２ｇ，８.０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下で一滴ずつ添加し、この混合物を１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１.６１３ｇ，８.０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応液を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、乾燥メタノール（１０ｍＬ）を添加し、３０〜４０分間撹拌を続けた。この混合物を、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０.３９７ｇ，１０.４８ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）を慎重に添加し、この混合物を濃縮し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を、シリカゲルカラムに添加し、ジクロロメタン中の（０〜１０％）メタノール（０.１％の７Ｎアンモニア）で溶出させ、１.２４ｇ（４７％）の表題の化合物を得た。MS (ES) m/z 324 [M+1]+。
【０２２２】
実施例８３
２−ブロモ−１−フルオロ−４−（イソチオシアナト（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル）ベンゼン
【化９７】
2009539976.tif 000099
１,１'−チオカルボニルジイミダゾール（０.７３１ｇ，４.１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メタンアミン（１.２４５ｇ，４.０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインと水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、減圧下で乾燥させた。粗生成物（１.４９ｇ，９４％）をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。MS (ES) m/z 365 [M-1]-。
【０２２３】
実施例８４
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）チアゾリジン−２,５−ジチオン
【化９８】
2009539976.tif 000100
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（イソチオシアナト（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル）−ベンゼン（１.４４ｇ，３.９３ｍｍｏｌ）、および、二硫化炭素（０.４７３ｍＬ，７.８６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.６６２ｇ，５.９０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で一滴ずつ添加した。この混合物を一晩撹拌しながら周囲温度になるまでそのままにした。この混合物を濃縮し、クロロホルム／酢酸エチル（１：１、１００ｍＬ）に再溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物（１.７ｇ，９８％）を減圧下で乾燥させ、それ以上精製しないで次の工程に用いた。MS（ES）m/z 441 [M-1]-。
【０２２４】
実施例８５
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化９９】
2009539976.tif 000101
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）チアゾリジン−２,５−ジチオン（１.７ｇ，３.８４ｍｍｏｌ）、未精製の２,２−ジ
フルオロプロパン−１,３−ジアミン二塩化水素化物（３.８４ｍｍｏｌ，Ｎａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ.等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（２９），８６１７〜８６３２で説明されているもの）、および、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３.９５ｍＬ，２３.０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１４０ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を７０℃で６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインと水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘプタン中の酢酸エチル（０〜１００％）で溶出させ、１.１ｇ（５８％）の表題の化合物を得た。MS（ES）m/z 485 [M+1]+。
【０２２５】
実施例８６
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化１００】
2009539976.tif 000102
水酸化アンモニウム（３０％水溶液、６.００ｍｌ、４５.７１ｍｍｏｌ）、および、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物（７０％水溶液、３.０８ｍｌ、２２.４０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１８ｍＬ）中の８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３,４,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（１.０８５ｇ，２.２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、この混合物を濃縮し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）に再溶解させた。有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ジクロロメタン中の（９：１）メタノール（０.３％  ７Ｎ  アンモニア）で溶出させ、０.８７ｇ（８３％）の表題の化合物を得た。MS (ES) m/z 468 [M+1]+。
【０２２６】
実施例８７
３,３−ジフルオロ−８−（４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化１０１】
2009539976.tif 000103
１,２−ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１，３ｍＬ）中の８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３,３−ジフルオロ−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
（０.０５０ｇ，０.１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０.０２０ｇ，０.１４ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）塩化物（０.００９ｇ，０.０１１ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（０.１０５ｇ，０.３２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１３０℃で２０分間加熱した。周囲温度に冷却した後、この混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製により、０.０１５ｇ（２９％）の表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ8.30 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 8.00-7.91 (m, 1 H), 7.63-7.55 (m, 2 H), 7.52-7.45 (m, 1 H), 7.31-7.23 (m, 2 H), 7.20 (d, J=1.84 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 4.02-3.91 (m, 2 H), 3.82-3.74 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 484 [M+1]+。
【０２２７】
実施例８８
３,３−ジフルオロ−８−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化１０２】
2009539976.tif 000104
実施例８７で説明されているようにして、ピリミジン−５−イルボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率４０％）。1H NMR (DMSO-d6) δ9.22 (s, 1 H), 8.92 (s,
2 H), 7.70 (dd, J=7.65, 2.13 Hz, 1 H), 7.62-7.51 (m, 1 H), 7.37-7.25 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 6.83 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 4.03-3.88 (m, 2 H), 3.86-3.76 (m, 2 H),
3.73 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H); MS (ES) m/z 467 [M+1]+。
【０２２８】
実施例８９
３,３−ジフルオロ−８−［４−フルオロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化１０３】
2009539976.tif 000105
実施例８７で説明されているようにして、５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（収率２０％）；1H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.74-7.64 (m, 2 H), 7.57-7.49 (m, 1 H), 7.43 (br.s., 1 H), 7.34-7.20 (m, 2 H), 6.84 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 3.99 (t, J=12.10 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.81 (t, J=12.87 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.87 (s, 5 H); MS (ES) m/z 496 [M+1]+。
【０２２９】
実施例９０
２−メトキシ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン
【化１０４】
2009539976.tif 000106
１,２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の、２−クロロ−６−メトキシピラジン（０.５０ｇ，３.４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０.９６６ｇ，３.８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.０９５ｇ，０.１０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０.１１６ｇ，０.４２ｍｍｏｌ）、および、酢酸カリウム（０.５０９ｇ，５.１９ｍｍｏｌ）の混合物を、高周波レンジ中で、アルゴン雰囲気下で１５０℃で３時間処理した。この反応混合物を水とジエチルエーテルとの間で分配し、有機相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１.１５ｇ（定量可能な収率）の未精製の表題の化合物を得て、これをそれ以上精製しないで次の反応工程に用いた；MS (CI) m/z 237。
【０２３０】
実施例９１
３,３−ジフルオロ−８−［３−（６−メトキシピラジン−２−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−アミン酢酸塩
【化１０５】
2009539976.tif 000107
実施例２７で説明されているようにして、２−メトキシ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジンから開始して表題の化合物を合成した（収率７８％）；1H NMR (DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1 H), 8.49 (d, J=5.02 Hz, 2
H), 8.27 (d, J=14.05 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.59-7.49 (m, 3 H), 7.44 (t, J=7.65 Hz, 1 H), 4.10-3.93 (m, 5 H), 3.84 (t, J=12.67 Hz, 2 H), 1.89 (s, 2 H); MS (ES) m/z 436 [M+H]+。
【０２３１】
仮想実施例９２
６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化１０６】
2009539976.tif 000108
【０２３２】
仮想実施例９３
６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１０７】
2009539976.tif 000109
【０２３３】
仮想実施例９４
Ｎ−［６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−８−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２,３,４,８−テトラヒドロイミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
【化１０８】
2009539976.tif 000110
【０２３４】
分析
以下の分析のうち少なくとも１つを用いて化合物を試験した：
β−セクレターゼ酵素
以下、アイジェン（ＩＧＥＮ）による切断、蛍光、ＴＲ−ＦＲＥＴおよびビアコア（ＢＩＡｃｏｒｅ）分析で用いられる酵素を説明する：
ヒトβ−セクレターゼの可溶性部分（ＡＡ１−ＡＡ４６０）を、ＡＳＰ２−Ｆｃ１０−１−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ−ｎｅｏＫ哺乳動物発現ベクターにクローニングした。この遺伝子をＩｇＧ１のＦｃドメイン（親和性タグ）に融合させ、ＨＥＫ２９３細胞に安定的にクローニングした。精製したｓＢＡＣＥ−Ｆｃをトリス緩衝液（ｐＨ９.２）中で保存した（これは９５％の純度を有していた）。
【０２３５】
アイジェン（ＩＧＥＮ）切断分析
酵素を、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）で４３μｇ／ｍｌに希釈した。アイジェン（ＩＧＥＮ）基質を、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）で１２μＭに希釈した。化合物を、ジメチルスルホキシドで望ましい濃度に希釈した（分析中の最終的なジメチルスルホキシド濃度は、５％である）。この分析は、グライナー（Ｇｒｅｉｎｅｒ）製の９６ウェルのＰＣＲプレート（番号６５０２０１）で行われた。このプレートに、ジメチルスルホキシド（３μＬ）中の化合物および酵素（２７μＬ）を添加し、１０分間プレインキュベートした。基質（３０μＬ）を用いて反応を開始させた。酵素の最終的な希釈濃度は２０μｇ／ｍｌであり、基質の最終濃度は６μＭであった。室温で反応させて２０分後に、反応混合物１０μＬを取り出し、それを０.２Ｍのトリズマ−ＨＣｌ（ｐＨ８.０）で１：２５に希釈することによって反応を止めた。ネオエピトープ抗体の１：５０００希釈液５０μＬを、反応混合物の１：２５希釈液５０μＬに添加することによって生成物を定量した（全ての抗体およびストレプトアビジン被覆ビーズは、０.５％ＢＳＡおよび０.５％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０を含むＰＢＳで希釈した）。続いて、０.２ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン被覆ビーズ（ダイナビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ）Ｍ−２８０）１００μＬ、および、ルテニル化ヤギ抗ウサギ（Ｒｕ−ＧαＲ）抗体の１：５０００希釈液を添加した。室温で振盪しながら２時間インキュベートした後に、この混合物を、バイオベリス（ＢｉｏＶｅｒｉｓ）Ｍ８解析器で電気化学発光に関して測定した。１００％の活性レベルは、ジメチルスルホキシドコントロールによって定義し、０％の活性は、酵素を除去することによって定義した（代わりに、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）緩衝液を用いた）。
【０２３６】
蛍光分析
酵素を、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）で５２μｇ／ｍｌに希釈した。基質（ダブシル−エダンス（Ｄａｂｃｙｌ−Ｅｄａｎｓ））を、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）で３０μＭに希釈した。化合物を、ジメチルスルホキシドで望ましい濃度に希釈した（分析中の最終的なジメチルスルホキシド濃度は、５％である）。この分析は、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）製の、３８４ウェル、丸底、低容量の非結合表面プレート（コーニング番号３６７６）で行われた。このプレートに、ジメチルスルホキシド中の化合物１μＬと共に酵素（９μＬ）を添加し、１０分間プレインキュベートした。基質（１０μＬ）を添加し、暗所で、室温で２５分間反応を進行させた。酵素の最終的な希釈濃度は２３μｇ／ｍｌであり、基質の最終濃度は、１５μＭ（２５μＭのＫｍ）であった。ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）IIプレートリーダーで、標識されたエダンスペプチドに関するプロトコールを用いて、３６０ｎｍの励起波長、および、４８５ｎｍの発光波長で生成物の蛍光を測定した。１００％の活性レベルは、ジメチルスルホキシドコントロールによって定義し、０％の活性は、酵素を除去することによって定義した（代わりに、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）緩衝液を用いた）。
【０２３７】
ＴＲ−ＦＲＥＴ分析
反応緩衝液（酢酸ナトリウム，ｃｈａｐｓ，トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００，ＥＤＴＡ，ｐＨ４.５）で、酵素を６μｇ／ｍＬに希釈し、基質（ユーロピウム）のＣＥＶＮＬＤＡＥＦＫ（Ｑｓｙ７）を２００ｎＭに希釈した。化合物を、ジメチルスルホキシドで望ましい濃度に希釈した（分析中の最終的なジメチルスルホキシド濃度は、５％である）。この分析は、コースター（Ｃｏｓｔａｒ）製の３８４ウェル、丸底、低容量の非結合表面プレート（コーニング番号３６７６）で行われた。このプレートに、酵素（９μＬ）およびジメチルスルホキシド中の化合物１μＬを添加し、混合し、１０分間プレインキュベートした。基質（１０μＬ）を添加し、暗所で、室温で１５分間反応を進行させた。酢酸ナトリウム（ｐＨ９）７μＬの添加によって反応を止めた。ビクターＩＩプレートリーダーを用いて、３４０ｎｍの励起波長、および、６１５ｎｍの発光波長で生成物の蛍光を測定した。酵素の最終濃度は２.７μｇ／ｍｌであり、基質の最終濃度は１００ｎＭ（２９０ｎＭのＫｍ）であった。１００％の活性レベルは、ジメチルスルホキシドコントロールによって定義し、０％の活性は、酵素を除去することによって定義した（代わりに反応緩衝液を用いた）。
【０２３８】
ＢＡＣＥビアコアセンサーチップの製造
ＢＡＣＥは、ビアコア３０００装置で、ペプチド性の遷移状態等価体（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ  ｉｓｏｓｔｅｒｅ；ＴＳＩ）、または、ペプチド性のＴＳＩのスクランブル化したタイプのいずれかを、ビアコアＣＭ５センサーチップの表面に結合させることによって分析した。ＣＭ５センサーチップの表面は、このようなペプチドをカップリングさせるのに用いることができる４個の別個のチャンネルを有する。チャンネル１に、スクランブル化したペプチドのＫＦＥＳ−スタチン−ＥＴＩＡＥＶＥＮＶをカップリングし、同じチップのチャンネル２に、ＴＳＩ阻害剤のＫＴＥＥＩＳＥＶＮ−スタチン−ＶＡＥＦをカップリングした。２種のペプチドを、２０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４.５）に０.２ｍｇ／ｍＬで溶解させ、続いてこの溶液を１４０００ｒｐｍで遠心分離して全ての微粒子を除去した。デキストラン層上のカルボキシル基を、０.５ＭのＮ−エチル−Ｎ'（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、および、０.５ＭのＮ−ヒドロキシスクシンイミドの一対一の混合物を５μＬ／分で７分間注入することによって活性化した。続いてチャンネル１に、コントロールペプチドのストック溶液を５μＬ／分で７分間注入し、続いて１Ｍのエタノールアミンを５μＬ／分で７分間注入することによって、残存する活性化されたカルボキシル基をブロックした。
【０２３９】
ＢＡＣＥビアコア分析プロトコール
ＢＡＣＥをｐＨ４.５の酢酸ナトリウム緩衝液（泳動用緩衝液からジメチルスルホキシドを除いたもの）で０.５μＭに希釈することによって、ＢＡＣＥビアコア分析を行った。希釈したＢＡＣＥを最終濃度が５％ジメチルスルホキシドのジメチルスルホキシドまたはジメチルスルホキシドに希釈した化合物と混合した。ＢＡＣＥ／阻害剤混合物を室温で３０分間インキュベートし、その後それらをＣＭ５ビアコアチップのチャンネル１および２上に２０μＬ／分の速度で注入した。ＢＡＣＥがチップに結合したら、シグナルを反応単位（ＲＵ）で測定した。チャンネル２でＢＡＣＥがＴＳＩ阻害剤に結合すると、所定のシグナルが得られた。ＢＡＣＥ阻害剤が存在すると、それらがＢＡＣＥに結合して、チップ上でのペプチドのＴＳＩとの相互作用を阻害することによってシグナルが減少した。チャンネル１への全ての結合は非特異的であり、チャンネル２での応答からそれらを差し引いた。１００％は、ジメチルスルホキシドコントロールによって定義し、化合物の作用は、ジメチルスルホキシドコントロールの阻害（％）として報告した。
【０２４０】
ベータ-セクレターゼ全細胞分析
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５の生成
ヒト全長ＡＰＰ６９５のｃＤＮＡをコードするｐｃＤＮＡ３.１プラスミドを、製造元（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））のプロトコールに従ってリポフェクトアミントランスフェクション試薬を用いて、ＨＥＫ−２９３細胞に安定的にトランスフェクションさせた。０.１〜０.５ｍｇ／ｍＬのゼオシンを用いてコロニーを選択した。限界希釈法によるクローニングを行い、均一な細胞系を作製した。クローンは、社内で開発されたＥＬＩＳＡ分析を用いて、ＡＰＰ発現および条件培地中に分泌されたＡβのレベルによって特徴付けた。
【０２４１】
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５の細胞培養
安定してヒト野生型ＡＰＰを発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５）を、１０％のＦＢＳ、１％の非必須アミノ酸、および、０.１ｍｇ／ｍＬの選択抗生物質であるゼオシンが添加された、４５００ｇ／Ｌグルコース、グルタマックス（ＧｌｕｔａＭＡＸ）、および、ピルビン酸ナトリウムを含むＤＭＥＭ中で、３７℃、５％ＣＯ2で増殖させた。
【０２４２】
Ａβ４０放出分析
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５細胞を８０〜９０％の密集度で回収し、黒色の透明な底の９６−ウェルポリ−Ｄ−リシン被覆プレート上に、０.２×１０6細胞／ｍＬの濃度、細胞
懸濁液１００ｍＬ／ウェルでシーディングした。３７℃、５％ＣＯ2で一晩インキュベートした後、細胞培地を、最終的なジメチルスルホキシド濃度が１％で、試験化合物を含むペニシリンおよびストレプトマイシン（それぞれ１００Ｕ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ）を含む細胞培地で置き換えた。３７℃、５％ＣＯ2で、細胞を試験化合物に２４時間晒した。放出されたＡβの量を定量するために、細胞培地１００μＬを、丸底のポリプロピレン製の９６ウェルプレート（分析プレート）に移した。この細胞プレートを、以下で説明した通りにしてＡＴＰ分析のために保存した。分析プレートに、０.５％ＢＳＡおよび０.５％トゥイーン−２０を含むＤＰＢＳ中の、０.５μｇ／ｍＬのウサギ抗Ａβ４０抗体、および、０.５μｇ／ｍＬのビオチン化したモノクローナルマウス６Ｅ１０抗体を含む一次検出溶液５０μＬをウェルごとに添加し、４℃で一晩インキュベートした。続いて、０.５μｇ／ｍＬのルテニル化ヤギ抗ウサギ抗体、および、０.２ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン被覆ビーズ（ダイナビーズＭ−２８０）を含む二次検出溶液５０μＬをウェルごとに添加した。室温で１〜２時間プレートを激しく振盪した。続いてバイオベリスＭ８解析器でプレートを電気化学発光に関して測定した。
【０２４３】
ＳＨ−ＳＹ５Ｙの細胞培養
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ、および、１％非必須アミノ酸が添加された、グルタマックスを含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２  １：１中で、３７℃、５％ＣＯ2で増殖させた。
【０２４４】
ｓＡＰＰβ放出分析
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を８０〜９０％の密集度で回収し、黒色の透明な平底の９６−ウェルの組織培養プレート上に、１.５×１０6細胞／ｍＬの濃度となるよう、細胞懸濁液１００ｍＬ／ウェルでシーディングした。３７℃、５％ＣＯ2で７時間インキュベートした後、細胞培地を、最終的なジメチルスルホキシド濃度が１％で、試験化合物を含むペニシリンおよびストレプトマイシン（それぞれ１００Ｕ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ）を含む細胞培養培地９０μｌで置き換えた。細胞を、試験化合物に、３７℃、５％ＣＯ2で１８時間晒した。細胞培地へのｓＡＰＰβ放出を測定するために、メソ・スケール・ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ；ＭＳＤ）製のｓＡＰＰβマイクロプレートを用い、この分析は、製造元のプロトコールに従って行われた。簡単に説明すると、細胞培地２５μＬを、予めブロックしたＭＳＤのｓＡＰＰβマイクロプレートに移した。この細胞プレートを、以下で説明する通りにしてＡＴＰ分析のために保存した。室温で１時間振盪する間に、マイクロプレートのウェル中にスポットした抗体によってｓＡＰＰβを捕捉した。複数回洗浄した後、分析プレートにＳＵＬＦＯ−タグで標識した検出抗体を添加し（２５μＬ／ウェル，最終濃度１ｎＭ）、プレートを、室温で１時間振盪しながらインキュベートした。複数回洗浄した後、プレートに、１５０μｌ／ウェルの読み取り用緩衝液Ｔを添加した。室温で１０分後、電気化学発光用のＳＥＣＴＯＲTMイメージャーで、プレートを読み取った。
【０２４５】
ＡＴＰ分析
上記で示したように、Ａβ４０またはｓＡＰＰβの解析のために細胞プレートから培地を移した後、このプレートを用いて、キャンブレックス・バイオサイエンス（Ｃａｍｂｒｅｘ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）製の総細胞ＡＴＰを測定するＶｉａＬｉｇｈｔTMプラス細胞増殖／細胞毒性キットを用いて細胞毒性を解析した。この分析は、製造元のプロトコールに従って行われた。簡単に説明すると、ウェルあたり５０μＬの細胞溶解物試薬を添加した。このプレートを室温で１０分間インキュベートした。再溶解したＶｉａＬｉｇｈｔTMプラスＡＴＰ試薬１００μＬを添加して２分後に、発光を、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）のビクター2（Ｖｉｃｔｏｒ2）１４２０マルチラベルカウンターで測定した。
【０２４６】
ｈＥＲＧ分析
細胞培養
ｈＥＲＧを発現するチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）細胞（Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ，ＤｕｋｅｒおよびＪａｃｏｂｓｏｎ，２００５で説明されているもの）を、３７℃で、加湿した環境（５％ＣＯ2）で、Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、および、０.６ｍｇ／ｍｌハイグロマイシン（全てシグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を含むＦ−１２Ｈａｍ培地中で半密集状態に増殖させた。使用前に、予め温めた（３７℃）バーセン（Ｖｅｒｓｅｎｅ）１：５,０００（インビトロジェン）のアリコート３ｍｌを用いて単層を洗浄した。この溶液を吸引した後、インキュベーター中で、さらにバーセン（１：５,０００）２ｍｌを用いて、フラスコを３７℃で６分間インキュベートした。次に、フラスコを穏やかに軽く叩いて細胞を底部から取り外し、続いてフラスコに、カルシウム（０.９ｍＭ）、および、マグネシウム（０.５ｍＭ）を含むダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ；インビトロジェン）１０ｍｌを添加し、遠心分離（５０ｇ，４分間）の前に１５ｍｌの遠心管に吸引した。得られた上清を捨て、ペレットをＰＢＳ３ｍｌに穏やかに再懸濁した。０.５ｍｌの細胞懸濁液のアリコートを取り出し、自動読取装置（セデックス（Ｃｅｄｅｘ）；イノバティス（Ｉｎｎｏｖａｔｉｓ））で生存可能な細胞の数（トリパンブルー排除法に基づいて）を決定し、望ましい最終的な細胞濃度を得るために細胞の再懸濁液の体積をＰＢＳで調節した。このパラメーターが言及される場合に用いられるのは、分析のこの時点での細胞濃度である。イオンワークス（ＩｏｎＷｏｒｋｓTM）ＨＴで電圧のオフセットを調節するために用いた、ＣＨＯ−Ｋｖ１.５細胞を維持し、同じ方法で使用するために調整した。
【０２４７】
電気生理学
この装置の原理および操作は、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｎｅａｇｌｅ，ＴｒｅｚｉｓｅおよびＷｏｒｌｅｙ，２００３で説明されている。簡単に説明すると、この技術は、３８４ウェルプレート（パッチプレート（ＰａｔｃｈＰｌａｔｅTM））において、２つの別個の流体チャンバーを分離する小さいホールに細胞を吸引により配置および保持することによって、ウェルごとに記録が試みられることに基づく。一度密封されると、パッチプレートTM裏面の溶液がアンホテリシンＢを含む溶液に交換される。それにより、各ウェル中のホールを覆う細胞膜のパッチが透過性になり、実質的に穴の開いた状態になり、全細胞パッチクランプの記録が作製される。
【０２４８】
エッセン・インスツルメント（Ｅｓｓｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）製のβ−試験用イオンワークスTMＨＴを用いた。この装置に溶液を温める機能はないため、以下のようにこれを室温で（〜２１℃）で操作した。「緩衝液」の位置の貯蔵容器に４ｍｌのＰＢＳをローディングし、「細胞」の位置の貯蔵容器に上述のＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞懸濁液をローディングした。「プレート１」の位置に、試験される化合物（それらの最終的な試験濃度の３倍）を含む９６ウェルプレート（Ｖ型の底部，グライナー・バイオ・ワン（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ））を置き、パッチプレートTMステーションにパッチプレートTMを固定した。１０個の８ポイントの濃度−作用曲線が構築できるように、各化合物プレートを１２個のカラムに配置させた；プレート上の残りの２個のカラムを媒体（最終濃度０．３３％のＤＭＳＯ）で処理して分析の基準線を定義し、さらに、最大ブロック濃度超のシサプリド（最終濃度１０μＭ）で処理して１００％の阻害レベルを定義した。続いて、イオンワークスTMＨＴのフルイディクス−ヘッド（Ｆ−ヘッド）で、パッチプレートTMの各ウェルに３.５μｌのＰＢＳを添加し、その裏面を、以下の組成：Ｋ−グルコン酸塩を１００ｍＭ、ＫＣｌを４０ｍＭ、ＭｇＣｌ2を３.２ｍＭ、ＥＧＴＡを３ｍＭ、および、ＨＥＰＥＳを５ｍＭ（全てシグマ−アルドリッチ；１０ＭのＫＯＨを用いてｐＨ７.２５〜７.３０にした）を有する「内部」溶液で覆った。プライミングして気泡を除去した後、エレクトロニクス−ヘッド（Ｅ−ヘッド）をパッチプレートTMの周りを旋回させるように動かし、ホールの試験を行った（すなわち、電圧のパルスを適用して、各ウェル中のホールが開いているかどうかを決定した）。続いてＦ−ヘッドで、パッチプレートTMの各ウェルに上述の細胞懸濁液３.５μｌを分配し、細胞が各ウェル中のホールに到達して、それらが密封されるように２００秒適用した。その後、Ｅ−ヘッドを、パッチプレートTMの周りを旋回させるように動かし、各ウェルで得られた密封の抵抗を測定した。次に、パッチプレートTM裏面上の溶液を、以下の組成：ＫＣｌを１４０ｍＭ、ＥＧＴＡを１ｍＭ、ＭｇＣｌ2を１ｍＭ、および、ＨＥＰＥＳを２０ｍＭ（１０ＭのＫＯＨを用いてｐＨ７.２５〜７.３０にした）、加えて、１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンＢ（シグマ−アルドリッチ）を有する「アクセス」溶液で交換した。パッチの穴あきが起こるように９分間そのままにした後に、Ｅ−ヘッドをパッチプレートTMの４８ウェルの周りを一度に旋回させるように動かし、化合物添加前のｈＥＲＧ電流の測定値を得た。続いてＦ−ヘッドで、化合物プレートの各ウェルからの３.５μｌの溶液を、パッチプレートTM上の４ウェルに添加した（最終的なＤＭＳＯ濃度は、ウェルごとに０.３３％になった）。これを、何らかの化合物が持ち越される影響を最小化するために、化合物プレートの最も薄い濃度から最も濃い濃度のウェルに移動させることによって達成した。約３.５分間インキュベートした後、Ｅ−ヘッドを、パッチプレートTMの３８４−ウェル全ての周りを旋回させるように動かして、化合物添加後のｈＥＲＧ電流測定値を得た。この方法で、非累積的な濃度−作用曲線を形成することができ、それにより、十��な割合のウェルで合格基準が得られ（以下を参照）、ここで試験化合物の各濃度の作用は、１〜４セルの記録に基づいていた。
【０２４９】
化合物添加前および添加後のｈＥＲＧ電流を、２０秒の−７０ｍＶでの保持、１６０ミリ秒の−６０ｍＶへの工程（漏電の推定値を得るため）、１００ミリ秒の−７０ｍＶに戻す工程、１秒の＋４０ｍＶへの工程、２秒の−３０ｍＶへの工程、および、最終的に５００ミリ秒の−７０ｍＶへの工程からなる１回の電圧パルスによって誘発した。化合物添加前の電圧パルスと、添加後の電圧パルスとの間に、膜電位のクランピングはなかった。電圧パルスプロトコール開始時の＋１０ｍＶの工程中に誘発された電流の推定値に基づいて、電流から漏電を差し引いた。イオンワークスTMＨＴにおける全ての電圧のオフセットを２つの方法のうち一方で調節した。化合物の効力を決定する際に、脱分極性の電圧ランプをＣＨＯ−Ｋｖ１.５細胞に適用し、そこで記録された電圧が、電流トレースにおける屈曲点であった（すなわち、ランプ法でチャンネルの活性化が観察されたポイント）。これが発生した電圧を、通常の電気生理学で同じ電圧コマンドを用いて予め測定したところ、−１５ｍＶであることがわかった（データ示さず）；従って、この値を基準点として用いて、オフセット電位を、イオンワークスTMＨＴソフトウェアに入力することができた。ｈＥＲＧの基本的な電気生理学的な特性を決定する際、イオンワークスTMＨＴにおけるｈＥＲＧのテール電流の逆転電位を決定し、それを、通常の電気生理学法で見出された電位（−８２ｍＶ）と比較し、続いてイオンワークスTMＨＴソフトウェアで必要なオフセットの調整を行うことによって、全てのオフセットを調節した。電流信号を２.５ｋＨｚでサンプリングした。
【０２５０】
スキャン前後のｈＥＲＧ電流の規模を、イオンワークスTMＨＴソフトウェアで、−７０ｍＶ（基準電流）における最初の保持期間の間の電流の４０ミリ秒の平均をとり、それをテール電流応答のピークから差し引くことによって漏電を差し引いたトレースから自動測定した。各ウェルで誘発された電流の合格基準は、以下の通りであった：スキャン前の密封の抵抗＞６０ＭΩ、スキャン前のｈＥＲＧテール電流振幅＞１５０ｐＡ；スキャン後の密封の抵抗＞６０ＭΩ。スキャン後のｈＥＲＧ電流を各ウェルそれぞれのスキャン前のｈＥＲＧ電流で割ることによって、ｈＥＲＧ電流阻害の程度を評価した。
【０２５１】
結果
本発明の化合物の典型的なＩＣ５０値は、約１〜約１０,０００ｎＭの範囲であった。例示された最終的な化合物の生物学的なデータは、以下の表１で示す通りである。
【０２５２】
【表１】
2009539976.tif 000111
【国際調査報告】
2009539976.tif 000114
2009539976.tif 000115
2009539976.tif 000116
2009539976.tif 000117
2009539976.tif 000118