(57)【要約】下記構造の化合物（式中の変数は本願明細書に記載されている）、異常脂質血症及び関連疾患の治療に有用な薬理学的組成物及び使用法を開示する。2009538333.tif 000038
2009538333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009538333.tif 000037
［式中、
ｐは０、１又は２であり；
Ｘ１及びＸ２が共にＮでない条件において、Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ４−Ｃ５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５及びＲ５ａは独立して水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロ及び−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｌ１は結合、ＣＲａ＝ＣＲｂ、エチニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、ここに、Ｒａ及びＲｂは独立して水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒｃは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニル及びＣ４−Ｃ８アルキルシクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒ１はインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル及びフラニルからなる群から選択され、それぞれ適宜独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＣ１−Ｃ２アルキルフェニル及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される１又は２の基で置換されてもよく；
Ｒ７は−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＯＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣＯＯＨ及び−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ１１はそれぞれ独立して水素又はＣ１−Ｃ５アルキルである］
で示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
ｐが０又は１であり；
Ｘ１及びＸ２が共にＣであるか、又はＸ１がＮであり且つＸ２がＣであり；
Ｒ１及びＲ２が独立して水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３又はＯＣＦ３であり；
Ｒ４ｂがＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ又はＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒ５及びＲ５ａがそれぞれ独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ａｒ１基がフェニル、インドリル、ピリジニル、ピロリル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びベンゾチエニルであり、それぞれ適宜独立してＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される１から２の基で置換されてもよく；
Ｒ６が水素、メチル、エチル又はクロロであり；
Ｌ１が結合、エテニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＨ２−、Ｎ（Ｒｃ）ＣＨ２ＣＨ２−又はＮ（Ｒｃ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；ここに、Ｒｃは水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ベンジル又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ７がＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−シクロプロピルＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ１０が水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ１１が水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１及びＸ２が共にＣであり；ｐが１であり；Ｒ１及びＲ２が独立してクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ３が水素であり；Ｒ４ｂがトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１がエテニル、アセチレン、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ５及びＲ５ａが共に水素であり；Ｒ６が水素、メチル、クロロ又はブロモであり；Ａｒ１がフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル又はベンゾイソチアゾリルであり、それぞれ適宜独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で置換されてもよく；Ｒ７がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２が共にＣであり；ｐが１であり；Ｒ１及びＲ２が独立してクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ３が水素であり；Ｒ４ｂがトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１が−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ５及びＲ５ａが共に水素であり；Ｒ６が水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１がフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、それぞれ適宜独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で置換されてもよく；Ｒ７がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１及びＸ２が共にＣであり；ｐが１であり；Ｒ１及びＲ２が独立して水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ３が水素であり；Ｒ４ｂがトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１が−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ５及びＲ５ａが共に水素であり；Ｒ６が水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１が適宜メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で置換されてもよいフェニルであり；Ｒ７がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１及びＸ２が共にＣであり；ｐが１であり；Ｒ１及びＲ２が独立して水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ３が水素であり；Ｒ４ｂがトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１が結合、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ５及びＲ５ａが共に水素であり；Ｒ６が水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１がフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、それぞれ適宜独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で置換されてもよく；Ｒ７がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１及びＸ２が共にＣであり；ｐが１であり；Ｒ１及びＲ２が独立して水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ３が水素であり；Ｒ４ｂがトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１が−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ５及びＲ５ａが共に水素であり；Ｒ６が水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１がベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、それぞれ適宜独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で置換されてもよく；Ｒ７がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１及びＸ２が共にＣであり；ｐが１であり；Ｒ１及びＲ２が独立して水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ３が水素であり；Ｒ４ｂがトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１が結合であり；Ｒ５及びＲ５ａが共に水素であり；Ｒ６が水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１がフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、それぞれ適宜独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で置換されてもよく；Ｒ７がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１及びＸ２が共にＣであり；ｐが１であり；Ｒ１及びＲ２が独立して水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ３が水素であり；Ｒ４ｂがトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１が結合であり；Ｒ５及びＲ５ａが共に水素であり；Ｒ６が水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１が適宜メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で置換されてもよいフェニルであり；Ｒ７がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１及びＸ２が共にＣであり；ｐが１であり；Ｒ１及びＲ２が独立してクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ３が水素であり；Ｒ４ｂがトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１がエテニルであり；Ｒ５及びＲ５ａが共に水素であり；Ｒ６が水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１がフェニル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリルであり、それぞれ適宜独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で置換されてもよく；Ｒ７がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１及びＸ２が共にＣであり；ｐが１であり；Ｒ１及びＲ２が独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ３が水素であり；Ｒ４ｂがトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１がエテニル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ５及びＲ５ａが共に水素であり；Ｒ６が水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１がフェニル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリルであり、それぞれ適宜独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基で置換されてもよく；Ｒ７がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
４−［（｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミノ）−メチル］−２−メチル−安息香酸、
３−［（｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
３−［（｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
４−［（｛４−［５−イソプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
４−［（｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メチル−安息香酸、
３−［（｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸、
４−［（｛６−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メチル−安息香酸からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
化合物４−［（｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミノ）−メチル］−２−メチル安息香酸。
【請求項１４】
化合物６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸。
【請求項１５】
化合物６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量をこれを必要とする患者に投与することを含む、異常脂質血症を治療する方法。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量をこれを必要とする患者に投与することを含む、血漿ＨＤＬ濃度を上昇する方法。
【請求項１８】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量をこれを必要とする患者に投与することを含む、ＬＤＬコレステロール濃度を低下する方法。
【請求項１９】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量をこれを必要とする患者に投与することを含む、血漿トリグリセリドを低下する方法。
【請求項２０】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量をこれを必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項２１】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量をこれを必要とする患者に投与することを含む、糖尿病及び／又はその合併症を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、キャリア、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
ＦＸＲ媒介疾患の治療用医薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬有機化学、薬理学及び医学分野に関する。具体的には、本発明は、異常脂質血症に関連した疾患治療に役立つ新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、脳梗塞等の異常脂質血症及び異常脂質血症関連疾患は、死亡、罹病及び経済損失の主原因である。血漿脂質、とりわけコレステロール画分は循環器系の健康に重大な役割を有すると認識されている。トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール、及びＬＤＬコレステロール等の血漿脂質を好適に調節することが望まれている。
【０００３】
異常脂質血症関連疾患の治療用に安全で有効な分子種（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｎｔｉｔｙ）を提供するための多くの努力が払われている。例えば、国際出願ＷＯ２００４／０４８３４９Ａ１は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）活性化剤として有効な化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＦＸＲアゴニストは、トリグリセリド、コレステロール、及び炭水化物代謝を制御する遺伝子の転写に連結する核受容体に対するリガンドである。上述及び他の努力では不足であり、（１）有力、（２）有効（インビボ系に基づく）及び／又は（３）ＦＸＲ選択的アゴニストであると考えられる化合物を発見し開発する必要が残されている。このような化合物は、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び関連疾患を含む好ましくない脂質特性の特徴を有するか又はこれらから生じる障害の治療に有用であろう。
【０００５】
本発明は、（１）有力、（２）有効（インビボ系に基づく）及び／又は（３）ＦＸＲ選択的アゴニストであると考えられる化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は次式の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【化１】
2009538333.tif 000003
式中、ｐは、０、１又は２であり；
Ｘ１及びＸ２が共にＮでない条件において、Ｘ１はＣ又はＮであり、Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及びハロからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ４−Ｃ５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５及びＲ５ａは独立して水素、及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロ、及び−ＮＯ２からなる群から選択され；
Ｌ１は結合、ＣＲａ＝ＣＲｂ、エチニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒａ及びＲｂは独立して水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群からそれぞれ選択され；Ｒｃは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニル、及びＣ４−Ｃ８アルキルシクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒ１は、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル及びフラニルからなる群から選択され、独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＣ１−Ｃ２アルキルフェニル、及びＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される１又は２の基でそれぞれ適宜置換され；
Ｒ７は−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキルＣＯＯＨ、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣＯＯＨ、及び−ＣＯＮＲ１１Ｒ１１からなる群から選択され；
それぞれのＲ１０は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びフェニルからなる群から選択され；
それぞれのＲ１１は独立して水素、又はＣ１−Ｃ５アルキルである。
【０００７】
本発明の化合物はＦＸＲのアゴニストである。本発明の化合物は、総コレステロールの低下、ＬＤＬコレステロールの低下、ＶＬＤＬコレステロール濃度の低下、ＨＤＬ濃度の上昇、トリグリセリド濃度の低下（これらに限らない）を含む脂質の状態を有益に変更し、インスリンの効果への感受性を有益に増加させるのに有用である。従って、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、これを必要とする患者に投与するステップを含む、異常脂質血症及び異常脂質血症関連疾患等のＦＸＲ媒介状態の治療方法を提供する。
【０００８】
更に本発明は、本発明の化合物及び薬理学的に許容できるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
更に本発明は、本発明の化合物を薬剤の製造に使用する方法に関する。
【００１０】
本願明細書に用いる用語「異常脂質血症」は血液中において異常性の、又は異常量の脂質及びリポタンパク並びに、かかる異常性の原因であり、発生、悪化、又は付属する疾患状態を指す（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，第２９版，Ｗ．Ｂ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。本願明細書に用いる異常脂質血症の定義内に包含される病状としては、脂肪過剰血症、高トリグリセリド症、低血漿ＨＤＬ、高血漿ＨＤＬ、高血漿ＶＬＤＬ、肝臓コレステロール、及び高コレステロール血症が挙げられる。
【００１１】
本願明細書に用いる「異常脂質血症関連疾患」という用語は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠状動脈疾患、脳卒中、及び高血圧を含む循環器疾患を称するが、これらに限らない。異常脂質血症関連疾患は、代謝性疾患（例えば肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性及びその合併症）も含有する。糖尿病の合併症には糖尿病性網膜症を含むが、これらに限らない。
【００１２】
本願明細書に用いる「患者」という用語は、人間、伴侶動物（例えばイヌ及びネコ等）及び家畜動物を指す。
【００１３】
「治療」、「治療する」及び「治療している」という用語は、異常脂質血症及び異常脂質血症関連疾患の病理学的症状の進行を抑制し、停止し、休止させ、遅らせ、一変させ、又はかかる病理学的症状の苦しさを弱めることを含む。
【００１４】
本願明細書に用いる、「治療有効量」という用語は、本願明細書に記載の症状、又はその有害な影響の治療のために認められる治療内容の一部、又は認定処方者により上述のように取り込まれるのに十分であることが決定される、本発明の化合物の量を意味する。
【００１５】
「薬理学的に許容できる」という用語は、付随的として本願明細書で使用され、受け入れる患者に対して実質的に無害であることを意味する。
【００１６】
用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、直鎖又は分枝炭化水素部分が１から３まで炭素原子を有することを表し、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、当該「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基がジラジカルとなるように２つの基の間に挟まれているときに、ジラジカルである「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」と同義であることは、当業者によってよく理解されている。同様に、用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ５アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ６」は、それぞれ１〜４又は１〜５又は１〜６つの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。
【００１７】
用語「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」等は、少なくとも一つの二重結合を有し、２〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素部分を表す。例としては、ビニル、プロペニル、２−ブテニルが挙げられるがこれらに限らない。
【００１８】
用語「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」等は、少なくとも一つの三重結合を有し、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の炭化水素部分を表す。例としては、ビニル、プロピニル、２−ブチニル等が挙げられるがこれらに限らない。
【００１９】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語又は類似の用語は、３〜６個の（又は表示するような）炭素原子を有する飽和炭素環を指し、例えばシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むが、これらに限らない。同様に、用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭素を指し、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むが、これらに限らない。
【００２０】
本明細書に用いる用語「Ｃ４−Ｃ５アルキルシクロアルキル」は、全炭素原子数が４〜５となるような、アルキル及びシクロアルキル基の組合せを指す。例えば、Ｃ４−Ｃ５アルキルシクロアルキルは−ＣＨ２シクロプロピル、すなわちＣ４アルキルシクロアルキルであるメチルシクロプロピルを含む。
【００２１】
「ハロ」という用語は、ヨウ素、塩素、臭素及びフッ素を含むハロゲンを意味する。
【００２２】
用語「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」は、表示又は化学的に適切であるものとしての１、２、３又はより多くのハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル（又は表示するような）を指す。Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、クロロエチル、及び２−クロロプロピルを含むが、これらに限らない。
【００２３】
「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」基は、オキシ結合を通じて結合したＣ１−Ｃ３アルキル部分である。アルコキシ基の例としては、メトキシ（−ＯＭｅ（ＯＣＨ３））、エトキシ（−ＯＥｔ（−ＯＣＨ２ＣＨ２））、プロポキシ（−ＯＰｒ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２））、イソプロポキシ（−ＯｉＰｒ（−ＯＣＨＣＨ３ＣＨ３））、他を含むが、これらに限定しない。
【００２４】
用語「−Ｃ１−Ｃ３アルキルＯ−」は、左から右に読み、アルコキシ（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル）とは別物として酸素原子において終端しているアルキル基（Ｃ１−Ｃ５アルキル又は表示のように）をアルコキシとして指す。例えば、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−等のラジカル又は基は、本願明細書においてアルキルオキシ基に分類される。
【００２５】
用語「Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ」は、アルキル部分の１以上の水素原子上がハロゲンと置き換えられたＣ１−Ｃ３アルコキシを指す。Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ基の例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ハロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、表示の炭素原子数以下及びこれを有する類似の基を含むものが挙げられる。
【００２６】
Ａｒ１が二環式であるとき、Ｒ６を含む環へのＡｒ１の付加は、特に明記しない限り二環式の任意の炭素原子で発生しうると理解されたい。
【００２７】
本発明の化合物は、本発明の目的である全ての異性体のいずれかとして生じてもよい。本発明の所定の化合物は、１個以上のキラル中心を有していてもよいので、光学活性形態で存在してもよい。同様に、本発明の化合物は、アルケニル基を有してもよいので、幾何異性体として存在してもよい。このような全ての異性体並びにその混合物は、本発明の範囲内である。特定の立体異性体が望ましい場合、当業に周知の方法により調製され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
好ましくは、Ｘ１及びＸ２は共にＣである。Ｘ１がＮである化合物も好ましい。
【００２９】
好ましくは、ｐは０又は１である。より好ましくは、ｐは０である。
【００３０】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２基は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ３ハロアルキル、及びハロからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２基は、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＳＣＦ３からなる群から選択される。
【００３１】
好ましいＲ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ３基は水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＳＣＦ３からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ３は水素であるか又は存在しない。
【００３２】
好ましくは、Ｒ４ｂは、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３及びメチルシクロプロピルから選択される。より好ましくは、Ｒ４ｂはＣＦ３、イソプロピル又はシクロプロピルである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ５及びＲ５ａは、それぞれ独立して水素、メチル、及びエチルから選択される。より好ましくは、Ｒ５及びＲ５ａは共に水素である。
【００３４】
好ましいＲ６基は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び−ＯＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ６は水素、ハロ、メチル及びメトキシからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ６は水素、クロロ又はメチルである。
【００３５】
（好ましいＬ１）
Ｌ１は、好ましくは、結合、ＣＨ＝ＣＨ、エチニル、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＨ２）ｍ−、及び−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）−からなる群から選択され、式中、Ｒｃは水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ｍは、１、２又は３である。より好ましくは、Ｌ１は、結合、ＣＨ＝ＣＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、
−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。特により好ましいＬ１は、結合、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２である。最も好ましくは、Ｌ１は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２である。
【００３６】
好ましいＡｒ１基は、適宜置換されたインドリル、インダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンズイソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル及びフラニルからなる群から選択される。より好ましくは、Ａｒ１は、適宜置換されたベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びフェニルからなる群から選択される。特に好ましいＡｒ１は、フェニル、インドリル、ベンゾチエニル又はベンゾイソチアゾリルである。好ましいＡｒ１は、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される１又は２の基により適宜置換される。
【００３７】
好ましいＲ７置換基は、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＲ１１である。より好ましくは、Ｒ７は、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３又はＣＯＮＨＣ２Ｈ５。最も好ましくは、Ｒ７はＣＯＯＨである。
【００３８】
Ｒ１０は、好ましくは水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００３９】
Ｒ１１は好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４０】
同様に好ましい本発明の化合物において、
ｐは０又は１であり；
Ｘ１及びＸ２は共にＣであるか、又はＸ１はＮであり且つＸ２はＣであり；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３、又はＯＣＦ３であり；
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、又はＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒ５及びＲ５ａは、独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルからそれぞれ選択され；
Ａｒ１基はフェニル、インドリル、ピリジニル、ピロリル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びベンゾチエニルであり、独立してＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択される１から２の基により適宜置換され；
Ｒ６は水素、メチル、エチル又はクロロであり；
Ｌ１は、結合、エテニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＨ２−、Ｎ（Ｒｃ）ＣＨ２ＣＨ２−、又はＮ（Ｒｃ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；式中、Ｒｃは水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ベンジル、又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２であり；
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−シクロプロピルＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、又はＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ１０は水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ１１は水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００４１】
同様に好ましい本発明の化合物において、Ｘ１及びＸ２は共にＣであり；ｐは０であり；Ｒ１及びＲ２は独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ３は水素であり；Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり；Ｌ１はエテニル、アセチレン、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ６は、水素、メチル、クロロ又はブロモであり；Ａｒ１はフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、又はベンゾイソチアゾリルであり、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基によりそれぞれ適宜置換され；Ｒ７はＣＯＯＨである。
【００４２】
同様に好ましい本発明の化合物において、Ｘ１及びＸ２は共にＣであり；ｐは０であり；Ｒ１及びＲ２は独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ３は水素であり；Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり；Ｒ６は、水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１はフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル、又はベンゾチエニルであり、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基によりそれぞれ適宜置換され；Ｒ７はＣＯＯＨである。
【００４３】
同様に好ましい本発明の化合物において、Ｘ１及びＸ２は共にＣであり；ｐは０であり；Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ３は水素であり；Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり；Ｒ６は、水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基により適宜置換されるフェニルであり；Ｒ７はＣＯＯＨである。
【００４４】
同様に好ましい本発明の化合物において、Ｘ１及びＸ２は共にＣであり；ｐは０であり；Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、Ｒ３は水素であり；Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１は結合、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり；Ｒ６は水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１はフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基によりそれぞれ適宜置換され；Ｒ７はＣＯＯＨである。
【００４５】
同様に好ましい本発明の化合物において、Ｘ１及びＸ２は共にＣであり；ｐは０であり；Ｒ１及びＲ２は独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、Ｒ３は水素であり；Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１は、エテニル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり；Ｒ６は水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１はフェニル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリルであり、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基によりそれぞれ適宜置換され；Ｒ７はＣＯＯＨである。
【００４６】
同様に好ましい本発明の化合物において、Ｘ１及びＸ２は共にＣであり；ｐは０であり；Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、Ｒ３は水素であり；Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１は結合、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ、−ＣＨ２−ＮＨ−、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり；Ｒ６は水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１はフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基によりそれぞれ適宜置換され；Ｒ７はＣＯＯＨである。
【００４７】
同様に好ましい本発明の化合物において、Ｘ１及びＸ２は共にＣであり；ｐは０であり；Ｒ１及びＲ２は独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、Ｒ３は水素であり；Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１はエテニル、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ、−ＣＨ２−ＮＨ−、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり；Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり；Ｒ６は水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１はフェニル、チエニル、ピロリル、フラニル、又はチアゾリルであり、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基によりそれぞれ適宜置換され；Ｒ７はＣＯＯＨである。
【００４８】
同様に好ましい本発明の化合物において、Ｘ１及びＸ２は共にＣであり；ｐは１であり；Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、Ｒ３は水素であり；Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり；Ｒ６は水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１はベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基によりそれぞれ適宜置換され；Ｒ７はＣＯＯＨである。
【００４９】
同様に好ましい本発明の化合物において、Ｘ１及びＸ２は共にＣであり；ｐは１であり；Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、Ｒ３は水素であり；Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１は結合であり；Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり；Ｒ６は水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１はフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基によりそれぞれ適宜置換され；Ｒ７はＣＯＯＨである。
【００５０】
同様に好ましい本発明の化合物において、Ｘ１及びＸ２は共にＣであり；ｐは１であり；Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、Ｒ３は水素であり；Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１は結合であり；Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり；Ｒ６は水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基により適宜置換されるフェニルであり；Ｒ７はＣＯＯＨである。
【００５１】
同様に好ましい本発明の化合物において、Ｘ１及びＸ２は共にＣであり；ｐは１であり；Ｒ１及びＲ２は独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、Ｒ３は水素であり；Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１はエテニルであり；Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり；Ｒ６は水素、メチル、エチル又はクロロであり；Ａｒ１はフェニル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリルであり、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基によりそれぞれ適宜置換され；Ｒ７はＣＯＯＨである。
【００５２】
同様に好ましい本発明の化合物において、Ｘ１及びＸ２は共にＣであり；ｐは１であり；Ｒ１及びＲ２は独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、チオトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；Ｒ３は水素であり；Ｒ４ｂはトリフルオロメチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり；Ｌ１はエテニル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ５及びＲ５ａは共に水素であり；Ｒ６は、水素、メチル、クロロ又はブロモであり；Ａｒ１はフェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリル又はベンゾチエニルであり、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びシクロプロポキシから選択される基によりそれぞれ適宜置換され；Ｒ７はＣＯＯＨである。
【００５３】
本発明の化合物は、当業に公知で下記に記載する種々の手順により調製しうる。以下のスキームにおける各ステップの生成物は、一般的な方法、例えば抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ処理、濾過、粉砕、結晶化等で回収されうる。以下のスキームにおいて、特に示さない限り、全ての置換基は予め定義され、好適な試薬は当業に周知であり認識されている。
【化２】
2009538333.tif 000004
【００５４】
スキーム１は、式（１）の適当な化合物を式（２）の適当な化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る反応を示している。スキーム１における反応は、少なくとも２種の、以下記載する変形により行われうる。
【００５５】
第１の変形において、式（１）の適切な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、及びＲ５ａが式Ｉに対して定義され、Ｙが−ＯＨであり、式（２）の適切な化合物は、Ｒ６、Ｒ７、各Ｘ、Ｌ１、及びＡｒ１が式（Ｉ）に定義されるものであるか、又は例えばエステル、アミド、スルホンアミド、又は酸の形成によって、式（Ｉ）に定義のＲ７を生じる基である化合物である。
【００５６】
例えば、式（１）の化合物を、ＤＥＡＤ又はＡＤＤＰ等の好適なジアゾ試薬、及びトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等の好適なホスフィン試薬を用いてＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において、式（２）の化合物と反応させる。かかる反応は、好適な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン中において行われる。反応は、約０℃〜５０℃の範囲の温度条件下で行われるのが一般的である。かかる反応の場合、式（１）の化合物に対する一般的な化学量論は、約１〜２当量の、式（２）の化合物及びそれぞれ１〜２当量のジアゾ及びホスフィン試薬である。
【００５７】
第２の変形において、式（１）の適当な化合物はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、Ｒ４ｂ、Ｒ５及びＲ５ａが本発明のために定義され、Ｙは脱離基であり、式（２）の適切な化合物が上記にて定義されるものである。適切な脱離基は当業に周知であり、ハロゲン化物、特にクロロ、ブロモ及びヨード、並びに例えばブロシル、トシル、メタンスルホニル及びトリフルオロメタンスルホニル等のスルホン酸エステルが挙げられる。
【００５８】
例えば、式（１）の化合物を、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ピリジン、メチルエチルケトン等の好適な溶媒中で、式（２）の化合物と反応させる。容易に認識されるように、反応において過剰の好適な塩基を使用するのが一般的であり、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。かかる反応は、およそ室温〜選択される溶媒のおよそ還流温度の温度条件下で行われ、１〜２当量の、式（２）の化合物を使用するのが一般的である。
【００５９】
任意のステップにおいて、式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容できる塩を形成する。かかる塩の形成は、当業に周知であり認識されている。
【００６０】
容易に認識されるように、式（１）及び（２）の適切な化合物は、当業に周知であり確立されている方法、例えば本願明細書における方法に類似の方法又は手順によって、容易に調製されうる。例えば、式（１）の化合物は、還元又は保護ヒドロキシアセチレン並びに脱離基への適宜変換から生じるアセチレンエステルと適宜置換されたフェニルアジドとを反応させて調製し、式（２）の化合物は炭素−炭素結合形成、還元的アミノ化、カップリング反応等により調製される。また、式（２）の化合物調製に要するステップは、以後の炭素−炭素結合形成、還元的アミノ化、カップリング反応等が式Ｉの化合物を提供するものとなるように、部分的な式（２）の化合物と式（１）の化合物の反応後を含み、任意の順序で実施しうると認識されたい。容易に理解されるように、本発明の化合物を調製するためのステップは、合成される特定の化合物、出発化合物、及び置換部分の相対的不安定性に依存する。また、上記の反応を行う場合に必要とされ又は有益である場合があるような種々の保護及び脱保護ステップについても想定する。好適な保護基の選択及び使用法は、当業に周知であり認識されている（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｇｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）を参照されたい）。
【００６１】
以下の実施例及び調製例により、本発明を更に説明する。これらの実施例及び調製例は例示のみであり、いかなる点でも本発明を限定する意図はない。実施例及び調製例に用いる用語は、特に明示しない限り、これらの通常の意味を有する。全てのクロマトグラフィは、特に明示しない限り、シリカゲルを用いて行われる。
【００６２】
（アッセイ）
以下のアッセイのプロトコール及び結果は、本発明の化合物及び／又は方法のインビトロ及びインビボの有効度を示し、説明目的であっていかなる点でも限定を意味しない。
【００６３】
本願明細書に用いる以下の略語は、次のように定義する。「ＬＤＬ」は低比重リポタンパク、「ＨＤＬ」は高比重リポタンパク、「ＶＬＤＬ」は超低比重リポタンパク、「ＬＤＬＲ−／−」は低比重リポタンパク受容体欠損、「ＤＭＥＭ」はダルベッコ変法イーグル培地、「ＧＡＰＤＨ」はグリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素、「ＮａＣＭＣ」はカルボキシメチルセルロース、「ＳＬＳ」はドデシル硫酸ナトリウム、「ＦＰＬＣ」は高速タンパク液体クロマトグラフィ、「ＰＢＳ」はリン酸緩衝食塩水、「ＶＬＤＬ−Ｃ」は超低比重リポタンパク−コレステロール、「ＨＤＬＣ」は高比重リポタンパク−コレステロールである。
【００６４】
（ＳＨＰメッセンジャＲＮＡ用ｂＤＮＡアッセイ）
ＦＸＲは、重要な、Ｓｍａｌｌ  Ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ  Ｐａｒｔｎｅｒ（ＳＨＰ）遺伝子の直接の転写制御因子であり、受入番号ＮＭ＿０２１９６９の、ＤＮＡ結合性領域を欠乏する核内受容体系統の非定型的メンバである。ＳＨＰは、レチノイド受容体及び甲状腺ホルモン受容体を含む、核内受容体スーパーファミリーの様々な従来の及びオーファンメンバと相互作用する。ＳＨＰは、相互作用するスーパーファミリーメンバのトランス活性化能を阻害する。ＦＸＲ及びＳＨＰは共に肝臓のコレステロール異化、トリグリセリド合成及び胆汁酸運搬に関係する遺伝子を制御することが見いだされてきた。ＦＸＲは直接的にＳＨＰ遺伝子転写をトランス活性化するので、ＳＨＰ分枝ＤＮＡ法（ｂＤＮＡ）によりリガンドによるＦＸＲ活性化を定量する。このように、ＳＨＰメッセンジャーＲＮＡの発現増加は、ｂＤＮＡ信号の増分により計測され、アゴニストによるＦＸＲ会合を示す。
【００６５】
ヒト肝癌Ｈｕｈ７セルをＤＭＥＭ：Ｆ１２内で１０％のウシ胎仔血清により成長させ、９６ウェルプレートに１×１０５セル／ウェルの密度でまいた。一晩インキュベートした後、種々の濃度で２４時間、セルを検査化合物により処理した。ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）  Ｈｉｇｈ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｋｉｔ用の製造者手順（Ｐａｎｏｍｉｃｓ社、フリーモント、米国カリフォルニア州）に従い、ｂＤＮＡ試験法を実施した。本発明の化合物を有するセルを試した後に、後述するＳＨＰメッセンジャーＲＮＡオリゴヌクレオチドを含むＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）可溶化バッファを含有するセルを溶解した。適切なｂＤＮＡオリゴヌクレオチド試薬（エキステンダ（ＣＥｓ）、ラベル・エキステンダ（ＬＥｓ）及びブロッカ（ＢＬ）を取り込む）は、ヒトＳＨＰメッセンジャーＲＮＡ検出用にＰａｎｏｍｉｃｓ社（フリーモント、米国カリフォルニア州）により設計、合成された。
【００６６】
３７℃で１５分間、可溶化バッファをインキュベートし、次いで各ウェルから対応するキャプチャプレートのウェルへ、ライセート１００μＬを移動した。５３℃で終夜キャプチャプレートをインキュベートした。ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）洗浄バッファで２回キャプチャプレートを洗い、次いで１００μＬ／ウェルのＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）増幅作用試薬を追加した。２回洗浄後に、４６℃で６０分間プレートをインキュベートした。ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）ラベルプローブ作用バッファ１００μＬの添加により被測定ｍＲＮＡをラベルし、次いで４６℃で６０分間インキュベートした。キャプチャプレートを２回洗い、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）エンハンサ試薬を加えた１００μＬ／ウェルのＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）基質を加えた。３７℃、３０分以内にプレートをインキュベートし、次いでルミネッセンス信号検出のためにルミノメータ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ａｌｐｈａ、１秒検出）で読んだ。ＥＣ５０値、すなわち最大応答に対する有効応答）を算出した。試験化合物は、２μＭ以下のＥＣ５０で上記の試験法に基づくＦＸＲモジュレータとして効果的であった。例えば、実施例４２の化合物は、約３７０ｎＭのＳＨＰ遺伝子活性化ＥＣ５０を呈した。
【００６７】
（ＬＤＬＲ−／−血清脂質調節）
動物は、イニシエーション試験前に２週間順化させた。フィルター付きフタを有するポリカーボネート製のケージ内において、マウスを個々に収容し、マウスは２１℃で１２：１２時間明暗周期（午前６時に明）に維持した。脱イオン水を任意に供給し、任意に「ウェスタン型飼料」であるＴＤ８８１３７飼料（４２％脂肪、０．１５％コレステロール、Ｈａｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ社製）にて２週間にわたって維持した。生後５１週のオスＬＤＬＲ−／−マウス群を血清トリグリセリド及びコレステロール濃度に基づいて最適化した。５％ＥｔＯＨ／５％ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標））中、ＮａＣＭＣ（１％）、ＳＬＳ（０．５％）、消泡剤（０．０５％）、ポビドン（０．０８５％）に溶解した試験化合物の様々な服用量を、経口的な強制栄養により１日１回、７日間、グループに投与した。７日間の投薬期間の終わりに、ＣＯ２室にて窒息の後、心臓穿刺により血液を集めた。標準臨床化学器具使用及び試薬［試薬キット（ロシュ、インディアナポリス、米国インディアナ州）付き日立９１２型計測器］を用いて血清トリグリセリド、グルコース及び総コレステロールを測定した。コレステロールをインライン定量するサイズ排除カラム上の分離による、リポタンパク・コレステロール・フラクション値（ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、ＨＤＬ）に対するＦＰＬＣ分析により、プールした血清試料をアッセイした。リポタンパクは高速タンパク液体クロマトグラフィにより分離し、コレステロールはインライン検出システムで定量化した。簡潔には、３５μＬ血漿試料／５０μＬプール試料をＳｕｐｅｒｏｓｅ  ６  ＨＲ  １０／３０サイズ排除カラム（アマシャム・ファルマシア・バイオテック、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、米国ニュージャージー州）に乗せ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ含有ＰＢＳ（ｐＨ７．４（１：１０希釈））にて０．５ｍＬ／分で溶出した。Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（インディアナポリス、米国インディアナ州）製コレステロール試薬をＴコネクタを介して０．１６ｍＬ／分でカラム溶出物と混合し、次いで混合物を３７℃水浴に浸漬した１５ｍ×０．５ｍｍのチューブリアクタ（Ａｕｒａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ニューヨーク、米国ニューヨーク州）に通した。コレステロールの存在を表す呈色生成物を５０５ｎｍにおいてフロー流中でモニタし、収集及び分析のためにモニタからのアナログ電圧をデジタル電圧に変換した。コレステロール濃度に対応する電圧変化を時間に対してプロットし、ＶＬＤＬ−Ｃ及びＨＤＬ−Ｃの溶出に対応する曲線下の面積を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（ノーウォーク、米国コネチカット州）製Ｔｕｒｂｏｃｈｒｏｍｅ（バージョン４．１２Ｆ１２）ソフトウェアを用いて算出した。
【００６８】
このアッセイにおいて、本発明の試験化合物が１０ｍｇ／ｋｇで投与された場合、８４％までの総コレステロール、及び８６％までのトリグリセリドが低下した。より詳しくは、１０ｍｇ／ｋｇで投薬されるときに、実施例１３の化合物は６３％の総コレステロール及び６０％のトリグリセリドを低下させた。
【００６９】
勿論、本発明により投与される化合物の特定の用量は、例えば、投与される化合物、投与経路、患者の状態、及び治療する病理学的症状状態を含む患者を取り巻く特定の状況により決定されるであろう。一般的な１日当たりの服用量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の本発明の化合物の非毒性投薬濃度を含有する。
【００７０】
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉内、及び鼻腔内を含む種々の経路により投与されてもよい。好ましくは、これらの化合物は投与前に処方され、その選択は主治医により決定される。従って、本発明の他の実施形態は、本発明の化合物の有効量、又はその薬理学的に許容できる塩、及び薬理学的に許容できるキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物である。
【００７１】
当業者であれば、選択される化合物に関する特定の性質、治療する障害又は症状、障害又は症状の段階、及び他の関連する状況に応じて適切な形態及び投与経路を簡単に選択可能である。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、，第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９０）本発明の医薬組成物は、これらの投与経路に適合されてもよく、例えばタブレット、カプセル、カシェ剤、紙剤、ロゼンジ、ウエハース、エリキシル、軟膏、経皮パッチ、エアロゾル、吸入薬、坐薬、溶液、及び懸濁液の形式で患者に投与されてもよい。このような組成物中における有効成分の合計は、処方に対して０．１〜９９．９重量％を含む。
【００７２】
本発明の化合物は、一般的な経口投与用にエリキシル又は溶液として、又は例えば、筋肉内、皮下又は静脈の経路による非経口投与に適切な溶液として処方されてもよい。更に、化合物は、持続的放出投薬等として処方されてもよい。処方は、有効成分のみを放出するか、又は好ましくは特定の生理的位置において、可能であればある期間にわたって放出するように構成されてもよい。コーティング、外皮及び保護マトリックスは、例えば、ポリマー物質又はワックスから作製されてもよい。
【００７３】
（調製例及び実施例）
以下の調製例及び実施例により、本発明を更に説明する。本願明細書において用いられる以下の省略は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｖｏｌ  １７、Ｎｏ．１、１９８４に従って定められる。他の略語は、以下の通りである。「ＭｅＯＨ」はメタノールであり；「ＥｔＯＨ」はエタノールであり；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルであり；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルであり；「ｈｅｘ」はヘキサンであり；「ＤＣＥ」はジクロロエタンであり；「ＴＭＳＣＨＮ２」は（トリメチルシリル）ジアゾメタンであり；「ＡＤＤＰ」は１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジンであり；「ｄｐｐｆ」はジフェニルホスフィノフェロセンであり；「ＤＢＡ」はジベンジリデンアセトンであり；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランであり；「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムであり；「ＯＡｃ」はアセテートであり；「ＤＣＥ」はジクロロエタンである。全ての化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，米国マサチューセッツ州から入手可能なＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ７．０を用いて命名した。
【００７４】
（調製例）
＜調製例１＞
２−アジド−１，３−ジクロロ−ベンゼン
【００７５】
（方法１）
酢酸エチル（４０ｍＬ）中、０℃の２，６−ジクロロアニリン（２．００ｇ）溶液に濃塩酸（１２ｍＬ）を加えた。反応物を１０分間かき混ぜた。この溶液に、亜硝酸ナトリウム（２．５５ｇ）の水（７．５ｍＬ）溶液を３分かけて加えた。添加完了後、反応物を更に３０分間かき混ぜた。アジ化ナトリウム（２．４１ｇ）の水（８ｍＬ）溶液を５分かけて加えた。３０分後に、ｐＨ７バッファ（５０ｍＬ）を加え、反応物を分液漏斗へ移した。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（２．１１ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ７．３−７．２７（ｄ，２Ｈ），７．０７−７．０２（ｔ，１Ｈ）。
【００７６】
（方法２）
２，６−ジクロロアニリン（１００ｇ、６１７ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１Ｌ）溶液を、滴下漏斗を介し、３０分かけて市販の塩酸（６００ｍＬ）に加えた。白いサスペンジョンを１５分かき混ぜ、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（４２．５ｇ、６１７ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を滴下漏斗を介して滴下し加えた。３０分間、０℃でかき混ぜた後、アジ化ナトリウム（４０．１ｇ、６１７ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を加えた。添加完了後（４５分）、混合物を５〜１０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ化（ｐＨ１２）し、更に３０分間かき混ぜた。相を分離し、水層をＭＴＢＥにより３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。有機層にトルエン（１Ｌ）を加え、溶液を減圧下で７６０ｍＬまで濃縮し、標記化合物（１１５ｇ、１００％転換、０．８Ｍ溶液）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ１８８（Ｍ＋１）。
【００７７】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、方法１による２−アジド−１，３−ジクロロ−ベンゼンの調製例に従って調製した。調製例１Ａ：２−アジド−１−クロロ−３−フルオロ−ベンゼン；調製例１Ｂ：１−アジド−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン；調製例１Ｃ：１−アジド−２−トリフルオロメチル−ベンゼン。
【００７８】
＜調製例２＞
２−アジドメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼン：
【００７９】
２，６−ジクロロベンジルブロミド（０．５０ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．４１ｇ）を加えた。反応物を終夜５５℃に加熱した。生成溶液を室温に冷やし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（０．３７ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｔ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）。
【００８０】
＜調製例３＞
４−メチル−ペント−２−イン酸エチルエステル
【００８１】
イソプロピルアルキン（６．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、１．６ＭのＮ−ブチルリチウム溶液（６３．８ｍＬ）を加えた。１時間後、クロロギ酸エチル（９．３３ｍＬ）を添加し、反応混合物を更に１．５時間かき混ぜた。反応混合物を室温に昇温させ、飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチした。反応物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（１１．５ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．２３（ｄ，６Ｈ）。
【００８２】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、４−メチル−ペント−２−イン酸エチルエステルの調製例に従って調製した。
調製例３Ａ：シクロプロピル−プロピン酸メチルエステル。
【００８３】
＜調製例４＞
３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【００８４】
２−アジド−１，３−ジクロロ−ベンゼン（１．０ｇ）及び４−メチル−ペント−２−イン酸エチルエステル（１．８ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、終夜１２０℃に加熱した。所望の生成物のための２つの位置異性体が、１：１〜３：１の範囲で観察された。反応物を減圧下で濃縮し、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより残留物を精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，２Ｈ）７．４２（ｔ，１Ｈ）４．２２（ｑ，２Ｈ）３．６４（ｍ，１Ｈ）１．４６（ｄ，６Ｈ）１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【００８５】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製例に記載と類似の方法により調製した。
調製例４Ａ：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；調製例４Ｂ：３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル：調製例４Ｃ：３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；調製例４Ｄ：５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；調製例４Ｅ：５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；調製例４Ｆ：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；調製例４Ｇ：５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６４％）、ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３４２．０（Ｍ＋１）。
【００８６】
＜調製例５＞
［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール
【００８７】
３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．８８ｇ）の０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、トルエン（３８ｍＬ）中１ＭのＤＩＢＡＬを加えた。反応物を室温に昇温させた。終了後、反応混合物を水でゆっくりクエンチし、１Ｎ塩酸で酸性化した。これにより得られる溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た（２．２６ｇ）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）２８４（Ｍ＋０），２８６（Ｍ＋２）；ｍｐ：１５４−１５５℃。
【００８８】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールの調製例に従って調製した。
調製例５Ａ：［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｍ，３Ｈ）４．５７（ｓ，２Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）；調製例５Ｂ：［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ）；調製例５Ｃ：［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ）；調製例５Ｄ：［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ）；調製例５Ｅ：［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール、ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．０（Ｍ＋０），２８６．０（Ｍ＋２）；調製例５Ｆ：［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］メタノール（９５％），ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３００．０（Ｍ＋１）。
【００８９】
＜調製例６＞
５−クロロメチル−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【００９０】
［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（０．１００ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）及び四塩化炭素（２ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２７５ｇ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解してロードにおける溶解度を上げ、トルエン中１０％酢酸エチルで溶出するフィルタクロマトグラフィを介して精製し、所望の生成物（０．０９１ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．５４（ｄ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｔ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４９（ｄ，６Ｈ）。
【００９１】
＜調製例７＞
３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルバルデヒド
【００９２】
（ステップＡ）
２−アジド−１，３−ジクロロ−ベンゼン（４．００ｇ、１等量）及び３−トリメチルシラニル−プロパ−２−イン−１−オール（６．２９ｍＬ、２等量）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を２３時間１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、１００ｍＬ塩化メチレンで希釈した。溶液を珪藻土に吸着させ、ヘキサン／酢酸エチル（２０：８０までの８５：１５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを介して精製し、オフホワイトの固体として［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（２．３０ｇ、４４％）を得た。
【００９３】
（ステップＢ）
［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（１．８７ｇ、１等量）の塩化メチレン（１１０ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（４．２０ｇ、１．３等量）を加えた。反応液を３時間室温でかき混ぜた。薄層クロマトグラフィーによる検証では反応は未完成だった。反応混合物を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（１．２０ｇ）で処理した。反応液混合物を、更に２時間室温でかき混ぜた。反応混合物を８０ｍＬの１．５Ｎ水酸化ナトリウム及び４０ｍＬのジエチルエーテルで処理した。生成溶液を１０分間室温でかき混ぜた反応混合物を１２０ｍＬの水で希釈し、クロロホルムにより３回、抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルム／酢酸エチル（３：１、２００ｍＬ）で溶出しながら、シリカゲルプラグを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として標記化合物（１．７６ｇ、９４％）を得た。
【００９４】
＜調製例８＞
メタンスルホン酸３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルエステル
【００９５】
［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（０．１００ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．０７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗った。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標記化合物（１０１ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．６０（ｍ，  ３Ｈ），５．１０（ｓ，  ２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），及び１．４０−１．５０（ｄ，６Ｈ）。
【００９６】
＜調製例９＞
５−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【００９７】
［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に４−ブロモ−３−メチル−フェノール（１９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３９４μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物に、１，１’−（アゾカルボニル）−ジピペリジン（３９９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に暖めた。６時間後、反応混合物を濃縮し、残留物から１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフにより、標記化合物（３２４ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ４５５．７（Ｍ＋１）。
【００９８】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に５−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３トリアゾールの調製例に従って調製した。
調製例９Ａ：１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−（４−ヨード−フェノキシメチル）−４−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３トリアゾール、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ４８８．０（Ｍ＋１）、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５（ｍ，５Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），３．２（ｐ、１Ｈ），１．４（ｄ，６Ｈ）；調製例９Ｂ：１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エタノン、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ４１８．０（Ｍ＋１）；調製例９Ｃ、１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エタノン、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ４０２．０（Ｍ＋１）；調製例９Ｄ、２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロパン−２−オール；調製例９Ｅ、６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル、ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５９０．８（Ｍ＋１）。
【００９９】
＜調製例１０＞
１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エタノール
【０１００】
１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エタノン（３１４ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の、０℃、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜室温に暖めた。反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（４０ｇのＳｉＯ２、２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で生成し、標記化合物（２９８ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ４１９．７（Ｍ＋１）。
【０１０１】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エタノールの調製例に従って調製した。
調製例１０Ａ：１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エタノール
【０１０２】
＜調製例１１＞
２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロパン−２−オール
【０１０３】
１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エタノン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の、−７８℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（２．０ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に暖めた。４時間後、反応物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチして室温に暖めた。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ及び１Ｎ塩酸で分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフにより、標記化合物（４１４ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．４６（ｍ，  ２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１０４】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロパン−２−オールの調製例に従って調製した。
調製例１１Ａ：２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロパン−２−オール、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，７．０Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；調製例１１Ｂ：２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−プロパン−２−オール、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，６．６Ｈｚ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１０５】
＜調製例１２＞
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール
【０１０６】
トリシクロヘキシルホスフィン（５２５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、パラジウムビス（ジベンジリデン）アセトン（４６０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２００ｍｌ）の混合物を、半時間、室温でかき混ぜた。４−ブロモ−３−メチル−フェノール（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（７．４５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．９３ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間８０℃に加熱し、室温に冷ました。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル分を集め、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、０〜２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィを用いて精製し、標記化合物（１．６ｇ、４７％）を得た。フラッシュクロマトグラフィによる不純物分画の２回目の精製により得られた標記化合物の２．７６ｇを追加し、合計４．３６ｇ（７０％）の標記化合物を得たＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２３３．３（Ｍ−１）。
【０１０７】
＜調製例１３＞
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１０８】
６−ブロモインドール−３−カルボン酸（９６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のメタノール（９．５ｍＬ）溶液に、室温で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液、約９ｍＬ）を２分かけて加えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール再溶解し、減圧下で濃縮した。この過程を数回繰り返し、固体（１００％）として標記化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２５６．０（Ｍ＋２）。
【０１０９】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製例に従って調製した。調製例１３Ａ：６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
＜調製例１４＞
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１１１】
ＤＭＦ中、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（３０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間かき混ぜた。１．５時間後、更にヨードメタン（１０μＬ）を添加し、反応物を３０分間かき混ぜた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を高真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濃縮して標記化合物１０５ｍｇ（９９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２７０．０（Ｍ＋２）。
【０１１２】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製により調製した。
調製例１４Ａ：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），４．６４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，６Ｈ）。
【０１１３】
＜調製例１５＞
６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１１４】
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（１０５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）、エタノール（０．６ｍＬ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．６ｍＬ）の混合物を、６時間８０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生成した溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するラジアルクロマトグラフィにより精製した。２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するラジアルクロマトグラフィにより未精製フラクションの２回目の精製を実施し、標記化合物（７８ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９６．（Ｍ＋１）。
【０１１５】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製例に従って調製した。
調製例１５Ａ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル調製例１５Ｂ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの７：３混合物を利用、ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９７．０（Ｍ−１）；調製例１５Ｃ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９７．３（Ｍ−１）；調製例１５Ｅ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル、ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３２２．２（Ｍ−１）；調製例１５Ｄ：６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９７．３（Ｍ−１）。
【０１１６】
＜調製例１６＞
２−及び３−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェン
【０１１７】
６−ブロモベンゾチオフェン（２０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（８．８４ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で四塩化スズ（ジクロロメタン中１Ｍ、１１２．６ｍｍｏｌ、１１２．６ｍＬ）を滴下して加えた。添加終了後、反応混合物を室温で終夜かき混ぜた。混合物を氷／水浴上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残留物を、混合溶出液として６：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。３−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェン及び２−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェンの２異性体の７：３混合物として、標記化合物（１２ｇ、５０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋２）。
【０１１８】
＜調製例１７＞
６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸
【０１１９】
水酸化ナトリウム（１３．６４ｇ、３４１ｍｍｏｌ）の０℃の水（９４ｍＬ）溶液に、臭素（２１．９２ｇ、１３７．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を１５分間、０℃でかき混ぜた。反応混合物に、３−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェン及び２−アセチル−６−ブロモベンゾチオフェン（１０．００ｇ、３９．１９ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（７５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間かき混ぜた。ＮａＨＳＯ３（４０％、５０ｍＬ）溶液、次いで塩酸（１０ｍＬ）を加えると、橙色の固体を生じた。固体を濾過して取り出し、水、次いでヘキサンで洗い、６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸の両方の酸の混合物７ｇ（７０％）を、７：３の比で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ６５７．０（Ｍ＋２）。
【０１２０】
＜調製例１８＞
６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１２１】
６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸（６．５ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）の混合物及び硫酸（４．６５ｇ、４７．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、終夜６５℃に加熱した。明褐色の固体が見て取れた。溶液を室温に冷却し、生成した固体を濾過して取り出し、メタノールで洗って、６−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル及び６−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物５．６ｇ（８３％）を７：３の比率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２７２（Ｍ＋２）。
【０１２２】
＜調製例１９＞
２’−ブロモ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【０１２３】
（ステップＡ）
４’−メトキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（４．００ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）に懸濁し、炭素（０．３００ｇ）上５％パラジウムを加えた。反応混合物を水素（３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ））雰囲気下に置き、パール装置（Ｐａｒｒ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）で振とうした。１８時間後、反応混合物を窒素脱気し、シリカゲルプラグにより濾過し、７００ｍＬ酢酸エチル及び６００ｍＬ塩化メチレンで溶出した。濾液を蒸発し、白色固体として２’−アミノ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（３．５２ｇ、＞９９％）を得た。
【０１２４】
（ステップＢ）
亜硝酸ナトリウム（１．４０ｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液に、２’−アミノ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２．６１ｇ）を加えた。５分後に、反応混合物を、４．７ｍＬ臭化水素酸（４８％）の５０ｍＬジメチルスルホキシド溶液で処理した。反応物を、２時間、室温でかき混ぜた。反応混合物を、２０．０ｇの炭酸カリウムを４００ｍＬの水に溶解した溶液で希釈した生成物を塩化メチレンで５回抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物からヘキサン／酢酸エチル（９９：１〜８６：１４）で溶出するクロマトグラフィにより、白色固体として２’−ブロモ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、３１％）を得た。
【０１２５】
（ステップＣ）
２’−ブロモ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（０．２００ｇ）の０℃の塩化メチレン（５ｍＬ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．１７６ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間０℃に維持した。反応混合物を５０ｍＬのメタノールでゆっくりクエンチし、１５０ｍＬの２Ｎ塩酸で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（０．１８０ｇ、９４％）を得た。
【０１２６】
＜調製例２０＞
４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【０１２７】
４−ブロモ−３−メチルフェノール（０．３００ｇ、１ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４−メチルエステルフェニルホウ酸（０．５８ｇ、２等量）、ｄｐｐｆ（０．２７ｇ、０．３等量）、酢酸パラジウム（０．０３６ｇ、０．１等量）、及び炭酸セシウム（１．０４ｇ、２等量）を加えた。反応混合物を１時間７５Ｃに加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈した。生成した溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。組成残留物から、トルエン中３％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより生成し、所望の生成物（０．２２４ｇ、５８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２４１．３（Ｍ−１）。
【０１２８】
以下のリストは、適切な出発物質を用い、基本的に４’−ヒドロキシ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルの調製例に従って調製した。
調製例２０Ａ：４’−ヒドロキシ−３’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル；
調製例２０Ｂ：２’−クロロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル；
調製例２０Ｃ：２’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル；
調製例２０Ｄ：４’−ヒドロキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル；
調製例２０Ｅ：４’−ヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【０１２９】
＜調製例２１＞
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル
【０１３０】
２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（５１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を環境温度で一晩かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ、次いで１Ｎ塩酸で洗った。有機層を濃縮し、標記化合物（８００ｍｇ）を得た。
【０１３１】
＜調製例２２＞
２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステル
【０１３２】
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル（７５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（４３ｍｇ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（９７ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）の混合物を、メタノール（８ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中、一酸化炭素（６９０ｋＰａ（１００ｐｓｉ））雰囲気下で４時間、８０℃でかき混ぜた。反応混合物を珪藻土パッドに通過させて濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィにより精製し、標記化合物（５００ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３２１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３３】
＜調製例２３＞
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステル
【０１３４】
２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＢＢｒ３（４．２ｍＬ，１Ｍジクロロメタン溶液）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜かき混ぜた。反応物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ塩酸で分離した。有機層を濃縮し、残留物をヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィにより精製し、黄褐色の固体として表記化合物（５７ｍｇ，１２％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２８３（Ｍ−１）。
【０１３５】
＜調製例２４＞
５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１３６】
（ステップＡ）
４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸（９１２ｍｇ、６ミリモル）、５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ミリモル）の混合物を、トルエン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で１５分間Ｎ２バブリングし、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で終夜８０℃でかき混ぜた。反応混合物を珪藻土パッドに通過させて濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を合わせて濃縮し、残留物をヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィにより精製し、５−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５４０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】
（ステップＢ）
５−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（１Ｎ、５．０ｍＬ）のジクロロメタン溶液を添加し、混合物を環境温度で終夜かき混ぜた。反応物にメタノールを加えてクエンチし、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィにより精製し、標記化合物（４２０ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３８】
以下に列挙の化合物は、基本的に５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの調製に従って調製した。
調製例２４Ａ：５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
調製例２４Ｂ：５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
＜調製例２５＞
４−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
【０１４０】
４−アミノ−３−メチル−フェノール（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の環境温度のメタノール（７７ｍＬ）溶液に、４−ホルミル安息香酸メチルエステル（１．４７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）及びデカボラン（３２９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温でかき混ぜた。２時間後にホルムアルデヒド（１．２３ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びデカボラン（３２９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を終夜かき混ぜた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィで精製して標記化合物（２．０７ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２８６．２（Ｍ＋１）。
【０１４１】
以下の化合物は、適切な出発物質を用いる、５４−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル調製に従って、基本的に調製した。
調製例２５Ａ：３−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（７４％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２８６．２（Ｍ＋１）；調製例２５Ｂ：４−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］メチル｝−２−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（収率３５％）、ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３４０．０（Ｍ＋１）。
【０１４２】
＜調製例２６＞
３−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル］−安息香酸メチルエステル
【０１４３】
３−ビニル安息香酸メチル（０．３００ｇ）エステルのジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−３−メチルフェノール（０．３５ｇ）トリ（オルトトルイル）ホスフィン（０．０６ｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０３２ｇ）、及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ）を加えた。反応物を終夜１００℃に加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製した残留物を、３００ｍＬトルエン、次いで２５０ｍＬのトルエン中１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上フィルタクロマトで精製し、標記化合物（０．２１０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７７−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．２６（ブロードなｓ、１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
＜調製例２７＞
トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル
【０１４５】
２−ヨード安息香酸メチルエステル（７９２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアセチレン（８５４μＬ、６．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は窒素流で２０分間脱気した。ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びヨウ化銅（Ｉ）（５８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応物を８０℃に加熱した。３時間後、反応物を濃縮し、残留物を０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより標記化合物（５９７ｍｇ、８５％）を得た。ＧＣ／ＭＳ：２３２。
【０１４６】
以下のリストの化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に２−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステルの調製例に従って、調製した。
調製例２７Ａ：３−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル、ＧＣ／ＭＳ：２３２；４；
調製例２７Ｂ：トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル、ＧＣ／ＭＳ：２３２。
【０１４７】
＜調製例２８＞
２−エチニル−安息香酸メチルエステル
【０１４８】
２−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル（５４０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（２０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム（１．４１ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温でかき混ぜた。４時間後に反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び０．２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）で分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物から０〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより、標記化合物（３５８ｍｇ、９６％）を得た。ＧＣ／ＭＳ：１６０。
【０１４９】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に２−エチニル−安息香酸メチルエステルの調製例に従って、調製した。
調製例２８Ａ：３−エチニル−安息香酸メチルエステル、ＧＣ／ＭＳ：１６０；調製例２８Ｂ：４−エチニル−安息香酸メチルエステル、ＧＣ／ＭＳ：１６０。
【０１５０】
＜調製例２９＞
（４−メルカプト−フェニル）−酢酸メチルエステル
【０１５１】
４−メルカプトフェニル酢酸（５．０ｇ、２９．７２ｍｍｏｌ）の環境温度のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、硫酸（１．２５ｍＬ）を加えた。反応物を環境温度で終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ及び水で分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより、標記化合物（３．６９ｇ、６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ）。
【０１５２】
＜調製例３０＞
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジルアミノ）−安息香酸エチルエステル。
【０１５３】
（ステップＡ）
２−メチル−４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１．２２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）及びエチル−３−アミノ安息香酸塩（９１２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の混合物を氷酢酸（４０ｍＬ）中で３０分間かき混ぜた。混合物に、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（１．２５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、混合物を濃縮し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムで分離した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、ヘプタン中酢酸エチルのグラジエントを用いる１２０ｇシリカ上フラッシュクロマトグラフィで精製し、ベンジル中間体（１．６ｇ、８０％）を得た。
【０１５４】
（ステップＢ）
ステップＡのベンジル中間体（４７１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、窒素下で１０％パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加えた。反応容器を取り出し、水素充填し（風船）、水素下で終夜かき混ぜた。混合物を珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮して、標記生成物（３００ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ：２８４．３（Ｍ−１）。
【０１５５】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジルアミノ）−安息香酸エチルエステルの調製例に従って調製した。
調製例３０Ａ：４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジルアミノ）−安息香酸メチルエステル（５４６ｍｇ、９１％）ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２７０．３（Ｍ−１）
【０１５６】
＜調製例３１＞
１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エタノン
【０１５７】
４’−ヒドロキシ−２’−メチルアセトフェノン（９６９ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（１．８５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．４２ｍｌ、９．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＡＤＤＰ（２．４６ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物を０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより、標記化合物（１．７１ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２、６．６Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓｅｐｔ、１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５２（ｓ，３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１５８】
以下のリストの化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エタノンの調製例に従って調製した。
調製例３１Ａ：１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−エタノン（８８％），１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
調製例３１Ｂ：１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−エタノン（８９％），１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，０．１Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ）７．４２，（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，６．６Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；調製例３１Ｃ：４’−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ビフェニル−４−カルボニトリル，ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ（３５Ｃｌ）４６３（Ｍ＋１）。
【０１５９】
＜調製例３２＞
２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロパン−２−オール
【０１６０】
１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エタノン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２．０ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦの３．０Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に暖めた。４時間後に反応物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、室温に暖めた。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ及び１Ｎ塩酸で分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより標記化合物（４１４ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓｅｐｔ、１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１６１】
以下のリストの化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロパン−２−オールの調製例に従って調製した。
調製例３２Ａ：２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロパン−２−オール（６３％），１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，７．０Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
調製例３２Ｂ：２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−３−メチル−フェニル｝−プロパン−２−オール（５８％），１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，６．６Ｈｚ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１６２】
＜調製例３３＞
４−ホルミル−２−メチル安息香酸メチルエステル
【０１６３】
（ステップＡ）
４−ヨード−３−メチル安息香酸（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、２．０Ｍボラン−ジメチル硫化物錯体ＴＨＦ（４０．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を一晩かき混ぜた。反応混合物は、０℃で慎重にメタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を減圧下で蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で分離した。有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残留物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＡｎａＬｏｇｉｘ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン・グラジエント）で精製し、白色固体（４．７ｇ、９５％）として（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−メタノールを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：２．４（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．８−７．７５（３Ｈ，ｍ）。
【０１６４】
（ステップＢ）
５０ｍＬハスタロイ・パール（Ｐａｒｒ）圧力反応容器に酢酸パラジウム（０．１６１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１，４ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）（０．３６３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、（４−ヨード−３−メチル−フェニル）−メタノール（１．８０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、乾燥メタノール（１０．０ｍｌ）、乾燥トリエチルアミン（５．２５ｍｌ、３７．７ｍｍｏｌ）及び乾燥アセトニトリル（１５．０ｍｌ）を入れた。反応容器を空にして窒素で充填した（４回）。次に、反応容器を空にして一酸化炭素で充填した（４回）。反応容器を一酸化炭素（１００ｐｓｉｇ、６９０ｋＰａ）で加圧し、密封し、一酸化炭素圧力を６９０ｋＰａ（１００ｐｓｉｇ）に維持しながら１００℃で４時間、激しくかき混ぜた。反応を環境温度に冷却し、一酸化炭素を反応容器から排出した。濾過後に、濾液を濃縮して残留物とした。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で分離した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残留物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状の４−ヒドロキシメチル−２−メチル安息香酸メチルエステル（１．１８ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１８１．３（Ｍ＋１）。
【０１６５】
（ステップＣ）
４−ヒドロキシメチル−２−メチル安息香酸メチルエステル（０．４９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（８．０ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（０．４６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．１４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で１．０時間かき混ぜ、水（２．０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で分離した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残留物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状の標記化合物（０．３５ｇ、７２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：２．６（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．６５−８．０（３Ｈ，ｍ），１０．０（１Ｈ，ｓ）。
【０１６６】
標記化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に４−ホルミル−２−メチル安息香酸メチルエステルの合成にて説明したように、基本的に調製した。
調製例３３Ａ：４−ホルミル−２−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（１．２９ｇ、９２％）ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／２３３．３（Ｍ＋１）。
【０１６７】
＜調製例３４＞
４−ホルミル−２−メチル安息香酸メチルエステル。
【０１６８】
Ｎ２雰囲気下で１Ｌのパール（Ｐａｒｒ）オートクレーブに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１９ｇ、０．００９７ｍｏｌ）及びブチル−１−ジアダマンチルホスフィン（１０．４２ｇ、０．２９１モル）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を入れた。この混合物に、（４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（２２２ｇ、０．９６９モル）、テトラメチルエチレンジアミン（９７．１ｍＬ、０．６３等量）、及びトルエン（３２５ｍＬ）を加えた。オートクレーブを密封し、Ｎ２雰囲気から取り出した。オートクレーブに、定圧のＳｙｎＧａｓ（登録商標）（等量のＣＯ／Ｈ２混合物、５２０ｋＰａ（７５ｐｓｉ））。反応物を８５℃で１８時間かき混ぜた。粗製反応混合物を珪藻土パッドに通過させて濾過し、透明となるまでＣＨ２Ｃｌ２で洗った。溶剤を減圧下で除去し、静置状態で結晶化する赤い油（８６％）が生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
＜調製例３５＞
２−ブトキシ−４−ホルミル安息香酸メチルエステル
【０１７０】
（ステップＡ）
２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、及びｎ−ブタノール（０．８９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）混合物の０℃のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１．４５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下状に加えた。混合物を室温で一晩かき混ぜた。混合物を圧下で蒸発乾燥した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分離した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残留物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状の２−ブトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２２３．３（Ｍ＋１）。
【０１７１】
（ステップＢ）
２−ブトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（０．８５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）ジベンゾイルペルオキシド（１００ｍｇ）及びＮＢＳ（０．６８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物のＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液を、終夜７０℃に加熱した。固体を濾過して取り出し、濾液を濃縮して残留物とした残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状の４−ブロモメチル−２−ブトキシ安息香酸メチルエステル（０．６ｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３０１．０（Ｍ＋１）。
【０１７２】
（ステップＣ）
４−ブロモメチル−２−ブトキシ安息香酸メチルエステル（．０５００ｇ，１．６７ｍｍｏｌ），ＴＨＦ（１０ｍＬ），Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ），及びＬｉＯＨ（．０１６０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜５０℃でかき混ぜた。混合物を１．０Ｍ塩酸で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して残留物とした。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶解し、２．０Ｍ  ＴＭＳＣＨＮ２のヘキサン（５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）溶液で３０分間室温処理した。濃縮後に残留物をフラッシュクロマトグラフィｏにより精製し、シロップ状の２−ブトキシ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（２７０ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ：２３９．３（Ｍ＋１）。
【０１７３】
（ステップＤ）
２−ブトキシ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（０．２７０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の０℃塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．５８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で１．０時間かき混ぜ、水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分離した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残留物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、シロップ状の標記化合物（２４０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ：２３７．３（Ｍ＋１）。
【０１７４】
＜調製例３６＞
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミン
【０１７５】
（ステップＡ）
４−アミノ−３−メチル−フェノール（１０．８ｇ、８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液、及び飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の懸濁液に、クロロギ酸ベンジル（１８．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２０分間かき混ぜた。二相を分離し、有機相を濃縮して残留物とした。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び５％塩酸（５０ｍＬ）で分離した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残留物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、茶色の固体（２１．０ｇ、９３％）として（４−ヒドロキシ−２−メチル）−カルバミン酸にベンジルエステルを得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ：２５８．３（Ｍ＋１）２５６．０（Ｍ−１）。
【０１７６】
（ステップＢ）
（４−ヒドロキシ−２−メチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２１．０ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６．７ｇ、９８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（１００ｍｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１４．８ｇ、９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温条件下で３０分間かき混ぜた。溶剤を減圧下で除去して残留物とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び５％塩酸（５０ｍＬ）で分離した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残留物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色がかった固体として［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２８．８ｇ、９５％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ：３７２．３（Ｍ＋１）。
【０１７７】
（ステップＣ）
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散物、２．３ｇ、５８ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。反応混合物を３０分間室温でかき混ぜ、次いでヨードメタン（８．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩かき混ぜた。溶媒を減圧下で除去して残留物とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で分離した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残留物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、油状の［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１４．０ｇ、７５％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ：３８６．０（Ｍ＋１）。
【０１７８】
（ステップＤ）
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１４．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００．０ｍＬ）溶液及びパラジウム炭素（１０重量％、０．５ｇ）の混合物を、室温で終夜、水素雰囲気下（風船）でかき混ぜた。濾過後に、濾液を減圧下で濃縮して残留物とした。残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、油状（７．４ｇ、８１％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ：２５２．３（Ｍ＋１）。
【０１７９】
＜調製例３７＞
４−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−メチル安息香酸メチルエステル。
【０１８０】
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミン（０．６４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び４−ホルミル−２−メチル安息香酸メチルエステル（０．３８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０．０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．８９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。混合物を室温で一晩かき混ぜた。反応物を５％の水重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分離した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、シロップ状の標記化合物（１．０ｇ、９５％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ４１４．３（Ｍ＋１）。
【０１８１】
＜調製例３８＞
２−ブトキシ−４−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル。
【０１８２】
適切な出発物質を用い、基本的に４−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−メチル安息香酸メチルエステル合成に記載のように、［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミンを２−ブトキシ−４−ホルミル安息香酸メチルエステルで還元アミノ化して、標記化合物を調製した。操作後にシロップ状の標記化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ４７２．３（Ｍ＋１）。
【０１８３】
＜調製例３９＞
４−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル安息香酸メチルエステル。
【０１８４】
４−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−メチル安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、室温で１．０ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間かき混ぜた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で分離した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残留物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、油状の標記化合物（０．４５ｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ：３００．３（Ｍ＋１）、２９８．３（Ｍ−１）。
【０１８５】
＜調製例４０＞
２−ブトキシ−４−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル。
【０１８６】
標記化合物（２００ｍｇ、５５％）は、適切な出発物質を用い、基本的に４−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル安息香酸メチルエステルの合成に記載のように調製した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ：３５８．３（Ｍ＋１）。
【０１８７】
＜調製例４１＞
３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルＡ
【０１８８】
２−アジド−１，３−ジクロロ−ベンゼン（２５．０ｇ、１３２．９ｍｍｏｌ）及び４，４，４−トリフルオロ−ブチ−２−イン酸エチルエステル（２６．５ｇ、１５９．６ｍｍｏｌ）混合物のトルエン（３０ｍＬ）溶液を１８時間８０℃に加熱した。大きな発熱が２５分間観察された。発熱が収まるまで反応を熱源から取り外した。所望の生成物のための２つの位置異性体が、１：１〜３：１の範囲で観察された。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物質５１ｇとし、３５−６０％ＤＣＭヘキサン溶液グラジエントを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、標記化合物（２８ｇ、５９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３５３．０（Ｍ＋１）。
【０１８９】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製例に従って調製した。４１Ａ調製例：３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４２％）ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３７０．０（Ｍ＋１）
【０１９０】
＜調製例４２＞
［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］メタノール
【０１９１】
３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２８ｇ、７９ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、５℃以下に保冷しながら１ＭのＤＩＢＡＬ（１６６ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、冷浴を外し、反応物を１８時間かき混ぜた。反応物を０℃に冷却し、エーテル（３００ｍＬ）を加えた。１５℃以下に保冷しながら、反応物に１Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）を滴下してでクエンチした。層を分離し、水層をエーテル（１００ｍＬ）で洗った。有機物を合わせ、水、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮乾固し、標記化合物（２４ｇ、９７％）を得て、更なる精製なしに用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１２．０  （Ｍ＋１）．
【０１９２】
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］メタノールの調製例に従って調製した。調製例４２Ａ：［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］メタノール（９５％）ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３２８．０（Ｍ＋１）。
【０１９３】
＜調製例４３＞
４−ヨード−３−トリフルオロメチル安息香酸
【０１９４】
４−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸（１．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を濃塩酸（３０ｍＬ）に懸濁した。亜硝酸ナトリウム（０．７６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を、０℃で滴下して加えた。３０分間、０−１０のｏＣで混合物をかき混ぜた。ヨウ化カリウム（１４．６ｇ、８８ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。混合物を室温条件下で１６時間かき混ぜた。生成物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出し、ブライン（８０ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して残留物とした。グラジエント（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるフラッシュクロマトグラフィで残留物を精製し、固体として標記化合物（２．４ｇ、８６％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３３９．３（Ｍ＋２３），３１５．０（Ｍ−１）。
【０１９５】
＜調製例４４＞
６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸
【０１９６】
標記化合物は、ＷＯ２００５／０９２８９０の手順３に基本的に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２５５．０（Ｍ−１）。
【０１９７】
＜調製例４５＞
６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸
【０１９８】
６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（０．４２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−フェノール（０．５４、２．３１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．０６４ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．７１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を再度脱気し、１８時間８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。材料をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ塩酸で希釈した。層を分離し、減圧下で濃縮した。粗製物を２０ｍＬのＭｅＯＨ及び２ｍＬのＨ２ＳＯ４で希釈し、加熱して２時間還流した。反応物をシリカ状で濃縮し、ヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント用いて精製し、標記化合物（０．１２ｇ、２６％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３００．０（Ｍ＋１）。
【０１９９】
＜調製例４６＞
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル。
【０２００】
標記化合物は、基本的にＷＯ２００５０９２８９０の手順４に記載されたように、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンから調製した。
【０２０１】
＜調製例４７＞
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０２０２】
標記化合物は、基本的にＷＯ２００５／０８０３８９の手順１ｄに記載されたように、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルを１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルに置き換えて調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９６．０（Ｍ＋１）。
【０２０３】
＜調製例４８＞
６−ブロモ−１メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０２０４】
標記化合物は、基本的に、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸合成において、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルを１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルに、及びヨウ化メチルをヨウ化イソプロピルに置き換えて調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２６８．０（Ｍ＋１）。
【０２０５】
＜調製例４９＞
６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【０２０６】
６−ブロモ−１メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．６１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−フェノール（０．８４、３．６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．０９８ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の脱気したジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液を、脱気してＰｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を再度脱気し、１８時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下でシリカゲル上に濃縮し、ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製して、標記化合物（０．５３ｇ、７５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９７．０（Ｍ＋１）。
【０２０７】
＜調製例５０＞
６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０２０８】
標記化合物（２．８８ｇ、９８％）は、基本的に、最終精製においてヘキサン中２０％〜６０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用することを除き、６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３２５．０（Ｍ＋１）。
【０２０９】
＜調製例５１＞
４−アミノ−３−フルオロ−フェノール
【０２１０】
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２．２０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液２５ｍＬに対し、減圧下での排気と窒素充填を３回行った。１０重量％のパラジウム炭素（２２０ｍｇ）を加えた。混合物について減圧下での排気と窒素充填を３回行った。混合物を減圧下で排気し、水素充填した。混合物を水素雰囲気下（風船）で終夜かき混ぜた。次いで混合物を珪藻土で濾過し、濃縮して褐色固体として標記化合物（１．７ｇ、９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ）。
【０２１１】
＜調製例５２＞
４−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル安息香酸メチルエステル
【０２１２】
４−アミノ−３−フルオロ−フェノール（９００ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）及び４−ホルミル−２−メチル安息香酸メチルエステル（１．２３ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液３５ｍＬを、室温で２時間かき混ぜた。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（３．２０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温でかき混ぜた。終了後、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分離した。水層を酢酸エチル（３×）で分離し、抽出した。酢酸エチル層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、１２０ｇのシリカ上でヘプタン中酢酸エチルグラジエント（１０％〜６０％）により溶出して精製し、黄色の油として標記化合物（１．９ｇ、９３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２９０．０（Ｍ＋１）。
【０２１３】
＜調製例５３＞
４−｛［（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル安息香酸メチルエステル。
【０２１４】
４−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル安息香酸メチルエステル（１．８９ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）及び３７％のホルムアルデヒド（２．０ｍＬ）混合物の酢酸（２０ｍＬ）溶液を４０分間かき混ぜた。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（２．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温でかき混ぜた。反応終了後、混合物を濃縮し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分離した。水層を酢酸エチル（３×）で分離して抽出した。酢酸エチル層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をは、１２０ｇのシリカ上でヘプタン中酢酸エチルのグラジエント（１０％〜６０％）により溶出して精製し、白色固体として表記化合物（１．０ｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３０４．０（Ｍ＋１）。
【０２１５】
＜調製例５４＞
４，４，４−トリフルオロ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセト酢酸エチル
【０２１６】
５ＬのＴＨＦ中（カルボエトキシメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１０００ｇ、２．２８モル）の２℃の懸濁液に、窒素下でトリエチルアミン（６４２ｍＬ、４．５７モル）を加えた。混合物を２℃で３０分間かき混ぜた後、無水トリフルオロ酢酸（３５７ｍＬ、２．５１ｍｏｌ）を４０分かけて滴下漏斗から加えた。混合物を２時間かき混ぜ、沈殿を濾過して取り出した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色の油状残留物を得た。残留物を水（３Ｌ）で粉末化し、結晶性固体を濾過して回収した・固体を水洗し、終夜、真空下で乾燥した。固体をメタノール−水で再結晶し、白色固体として標記化合物（７７０ｇ、７６％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋１）
【０２１７】
＜調製例５５＞
４，４，４−トリフルオロ−２−ブチン酸エチルエステル
【０２１８】
４，４，４−トリフルオロ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセト酢酸エチル（２７０ｇ、６１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５４ｇ、４９０ｍｍｏｌ）の混合物を、２００〜３００Ｐａ（２〜３ｍｂａｒ）の真空中、１６０〜２２５℃で２〜３時間加熱した。標記化合物を蒸留し、冷却トラップ中に回収して、わずかに黄色の油として標記化合物（８５ｇ、８３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ１６７（Ｍ＋１）
【０２１９】
＜調製例５６＞
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル
【０２２０】
塩化アセチル（１９９ｍＬ、２．７９モル）を、５℃の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（５００ｇ、２．３２モル）のメタノール（２５００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を、７時間６５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸ナトリウム（１９ｇ、０．１８モル）を加えた。反応混合物を１５分間かき混ぜた。スラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成した残留物をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）で分離した。有機相をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して金色の油として標記化合物（５２０ｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２１６（Ｍ＋１）
【０２２１】
＜調製例５７＞
４−ホルミル−２−メチル安息香酸メチルエステル
【０２２２】
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（５１３ｇ、２．２４モル）、テトラメチルエチレンジアミン（２０９ｍＬ、１．３９モル）、酢酸パラジウム（５ｇ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ  Ａ（登録商標）及びトルエン（３０００ｍＬ）を反応容器に入れた。反応容器をＳｙｎＧａｓ（登録商標）により加圧（６９０ｋＰａ（１００ｐｓｉ））した。混合物を８５℃に加熱し、終夜、ＳｙｎＧａｓ（登録商標）（６９０ｋＰａ（１００ｐｓｉ））下に保持した。１８時間後に反応物を室温に冷却し、珪藻土パッドに通過させて濾過し、濃縮して油とした。残留物をヘプタンで粉末化し、ヘプタンで濾過、洗浄し、黄色固体として標記化合物（３５０ｇ、収率８８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ１７９（Ｍ＋１）
【０２２３】
＜調製例５８＞
４−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル・アミノ）メチル）−２−メチル安息香酸メチルエステル
【０２２４】
４−アミノ−ｍ−クレゾール（２４２ｇ、１．９６モル）を、室温で４−ホルミル−２−メチル安息香酸メチルエステル（３５０ｇ、１．９６ｍｏｌ）及び酢酸（３１００ｍＬ）のスラリーに加えた。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（７２８ｇ、３．４４モル）を小分けして加え、氷水浴により３０℃以下の温度に保持した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて残留物をｐＨ５に調節した。精製した固体を濾過して取り出し、水洗し、終夜真空乾燥し、褐色粉末として標記化合物（４６０ｇ、８２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ１７９（Ｍ＋１）
【０２２５】
＜調製例５９＞
４−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メチルアミノ］メチル｝−２−メチル安息香酸メチルエステル
【０２２６】
ギ酸（１６５ｍＬ、４．３７ｍｌ）を、室温で４−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）メチル）−２−メチル安息香酸メチルエステル（２５０ｇ、０．８８モル）及びホルムアルデヒド（４３５ｍＬ、水性のものの３７％）のスラリーに滴下して加えた。反応物を一晩かき混ぜた。反応混合物に１Ｍ塩酸（６００ｍＬ）を加え、混合物をＭＴＢＥで抽出した。水相を６ＭのＮａＯＨでｐＨ８に調節し、ＭＴＢＥ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルプラグを用いて残留物を精製し、白色固体として標記化合物（１２７ｇ、４８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３００（Ｍ＋１）。
【０２２７】
＜調製例６０＞
５−ブロモメチル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール
【０２２８】
トリフェニルホスフィン（１６．４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（１３ｇ、４１．６９ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。混合物を０℃に冷却し、四臭化炭素（２０．７ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温条件下で１６時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：９から８：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標記化合物（１５．６ｇ、収率９６％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋１）
【実施例】
【０２２９】
実施例１
【化３】
2009538333.tif 000005
４’−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸
【０２３０】
（ステップＡ）
５−クロロメチル−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．１ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、４’−ヒドロキシ−２’メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（０．０７９ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２１ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間、５５℃に加熱し、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１Ｎ塩酸及び酢酸エチルに溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して４’−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸にメチルエステルを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）５１０．２／５１２．２（Ｍ＋１）。
【０２３１】
（ステップＢ）
４’−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（４．５５ｇ、１等量）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（４４．６ｍＬ、５等量）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、１時間、７５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を５Ｎ塩酸で酸性化した。精製した沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、標記化合物（４．２１ｇ、９５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４９６．３／４９８（Ｍ＋１）。
【０２３２】
以下の表１の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に４’−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸の調製例に従って調製した。
【０２３３】
【表１】
2009538333.tif 000006
【０２３４】
実施例１２
【化４】
2009538333.tif 000007
３−（２−（４−（３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−（１，２，３）トリアゾール−４イルメチルオキシ）−２−メチル−フェニル）−ビニル）−安息香酸
【０２３５】
（ステップＡ）
３−（２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ビニル）−安息香酸メチルエステル（０．０９４ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）及び（３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−（１，２，３）トリアゾール−４−イル）−メタノール（０．１００ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．１８４ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．１２０ｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩かき混ぜた。反応混合物をエーテルと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、濃縮した。粗製固体を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィで精製し、３−（２−（４−（３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−（１，２，３）トリアゾール−４イルメチルオキシ）−２−メチル−フェニル）−ビニル）−安息香酸メチルエステル（０．０４ｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）５３５．８／５３８．２（Ｍ＋１）。
【０２３６】
（ステップＢ）
３−（２−（４−（３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−（１，２，３）トリアゾール−４イルメチルオキシ）−２−メチル−フェニル）−ビニル）−安息香酸メチルエステル（０．０２５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．００５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃に加熱した。薄層クロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）では出発物質が存在し、反応が不完全であることが計測された。追加量の水酸化リチウム（０．０５０ｇ）を加え、反応物を３時間６０℃に加熱した。反応物を１Ｎ塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５２１．８（Ｍ＋１）
【０２３７】
以下の表２の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に３−（２−（４−（３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−（１，２，３）トリアゾール−４イルメチルオキシ）−２−メチル−フェニル）−ビニル）−安息香酸の調製例に従って調製した。
【０２３８】
【表２】
2009538333.tif 000008
2009538333.tif 000009
2009538333.tif 000010
2009538333.tif 000011
2009538333.tif 000012
【０２３９】
実施例５６
【化５】
2009538333.tif 000013
３−（１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エチルスルファニル）−安息香酸
【０２４０】
（ステップＡ）
１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エタノール（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の室温のトルエン（２ｍＬ）溶液に、３−メルカプト安息香酸メチルエステル（２８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びトリ−Ｎ−ブチルホスフィン（６２のμＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物に、１，１’−（アゾカルボニル）−ジピペリジン（６３ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（４０ｇ  ＳｉＯ２、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、３−（１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エチルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（６２ｍｇ、６５％）を得た。
【０２４１】
（ステップＢ）
３−（１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エチルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（５３ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ）の環境温度でのジオキサン（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１４０μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ、２．０Ｎ水溶液）溶液を加えた。反応物を２時間５０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ及び水で希釈した。水層をｐＨ約４に調節し、Ｅｔ２Ｏの２回目分で抽出した。有機層を合わせ、水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標記化合物（４９ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５５６．３（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：１００％
【０２４２】
以下の表３の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に３−（１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−エチルスルファニル）−安息香酸の調製例に従って調製した。
【０２４３】
【表３】
2009538333.tif 000014
2009538333.tif 000015
個々の異性体が存在するときには、光学活性クロマトグラフィによりラセミ混合物から精製した。異性体１はカラムからの第１の溶出であり、異性体２はカラムからの第２の溶出である。
【０２４４】
実施例７３
【化６】
2009538333.tif 000016
４−（１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−メチル−エチルスルファニル）−安息香酸
【０２４５】
（ステップＡ）  ２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の環境温度でのＤＣＥ（１ｍＬ）溶液に、ヨウ化亜鉛（３７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間室温でかき混ぜた。４−メルカプト安息香酸メチル（３８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液を加え、反応物を室温で終夜かき混ぜた。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ２  ４０ｇ、０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、４−（１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−メチル−エチルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（１１４ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９０（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓｅｐｔ、１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０１（ｓ，３Ｈ）１．６４（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２４６】
（ステップＢ）  ３−（１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−メチル−エチルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の環境温度のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（２８２μＬ、０．５６４ｍｍｏｌ、２．０Ｎ水溶液）の溶液を加えた。反応物を２時間５０℃に加熱した。反応物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ及び水で希釈した。水層をｐＨ約４に調節し、Ｅｔ２Ｏの２回目分で抽出した。有機層を合わせ、水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標記化合物（１０６ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：５７０．０，１００．０％
【０２４７】
以下の表４の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に４−（１−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−メチル−エチルスルファニル）−安息香酸の調製例に従って調製した。
【０２４８】
【表４】
2009538333.tif 000017
2009538333.tif 000018
【０２４９】
実施例８６
【化７】
2009538333.tif 000019
２’−ブロモ−４’−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ビフェニル−４−カルボン酸イソブチル−アミド
【０２５０】
（ステップＡ）
塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、２’−ブロモ−４’−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ビフェニル−４−カルボン酸（０．０７４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合を減圧下で濃縮し、２’−ブロモ−４’−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ビフェニル−４−カルボニルクロリドを得た。
【０２５１】
（ステップＢ）
２’−ブロモ−４’−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ビフェニル−４−カルボニルクロリド（０．０４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ｓ−ブチルアミン（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１５時間かき混ぜ、減圧下で濃縮した。残留物を１Ｎ塩酸でスラリー化し、固体を濾過して標記化合物（０．０１１ｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ６１７．０（Ｍ＋１）。
【０２５２】
以下の表５の化合物は、適切な出発物質を用い、基本的に２’−ブロモ−４’−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ビフェニル−４−カルボン酸イソブチルアミドの調製例に従って調製した。
【０２５３】
【表５】
2009538333.tif 000020
【０２５４】
実施例９０
【化８】
2009538333.tif 000021
４’−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド
【０２５５】
４’−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ビフェニル−４−カルボニトリル（０．１５０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．０３ｇ）及び５０％過酸化水素水（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間室温でかき混ぜた。反応混合物を水（５５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却して濾過した。生成した固体を、冷ヘキサン（−７８℃）で洗った。白色固体を減圧下で乾燥し、標記化合物（０．１００ｇ、６４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．５（ｍ，５Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），３．３（ｐ、１Ｈ），１．５（ｄ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ純度９８．５％。
【０２５６】
実施例９１
【化９】
2009538333.tif 000022
４−（ベンジル−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ベンジル｝−アミノ）−安息香酸
【０２５７】
（ステップＡ）
［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（３０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジルアミノ）−安息香酸メチルエステル（２９２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３４４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の０℃のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（４５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間かき混ぜた。反応混合物をヘプタンで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇシリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン・グラジエント）で精製し、４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ベンジルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（３０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：５３９．０（Ｍ＋１）。
【０２５８】
（ステップＢ）
４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ベンジルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間かき混ぜた。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、終夜かき混ぜた。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムで分離した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中酢酸エチルのグラジエントを用いる１２ｇシリカ上フラッシュクロマトグラフィで精製し、４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ベンジルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（３２ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ：６２９．０（Ｍ＋１）。ＬＣ−ＭＳ：６１３．３（Ｍ−１）。
【０２５９】
実施例９２
【化１０】
2009538333.tif 000023
３−（｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−安息香酸
【０２６０】
（ステップＡ）
３−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ベンジルアミノ｝−安息香酸エチルエステル（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、ヨードメタン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、更にヨードメタン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。３時間後、更にヨードメタン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜かき混ぜた。次いで混合物をジエチルエーテル及び水で分離した。水層をジエチルエーテルで３回抽出した。エーテル層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製残留物をヘプタン中酢酸エチルのグラジエントを用いて１２ｇのシリカで精製し、３−（｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−安息香酸エチルエステル（２０ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５６７．０（Ｍ＋１）。
【０２６１】
（ステップＢ）
３−（｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ベンジル｝−メチル−アミノ）−安息香酸エチルエステル（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）及びメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間７０℃に加熱し、室温に冷却した。５Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を濃縮し、メタノールで粉末化し、次いで水を加えて生成物を沈殿させた。真空濾過により、白色固体として標記化合物（１０ｍｇ、５３％）を回収した。ＬＣ−ＭＳ：５３７．３（Ｍ−１）
【０２６２】
実施例９３
【化１１】
2009538333.tif 000024
４−［（｛６−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メチル安息香酸
【０２６３】
（ステップＡ）
［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（２．０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の環境温度における脱気トルエン（２２ｍＬ）溶液に、６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（１．１５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３３２ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、１２．５ｍｏｌ％）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を終夜７０℃に加熱した。反応物を珪藻土パッドに通過させて濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクトマトグラフィ（ＳｉＯ２  １２０ｇ、０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、６−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（２．７８ｇ、９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓｅｐｔ、１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２６４】
（ステップＢ）
６−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（２．７８ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の室温のエタノール／ＴＨＦ（１／１、２００ｍＬ）溶液に、酸化白金（ＩＩ）（１４４ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加えた。混合物を水素ガス雰囲気下でかき混ぜた。３時間後に反応物を珪藻土を通過させて濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクトマトグラフィ（ＳｉＯ２  １２０ｇ、０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、６−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（２．２８ｇ、８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），  ７．４６−７．３８  （ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【０２６５】
（ステップＣ）
６−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（１５０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（６ｍＬ）溶液に、４−ホルミル−２−メチル安息香酸メチルエステル（７２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間かき混ぜた。デカボラン（１４ｍｇ、０．０７３８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後にホルムアルデヒド（２．０ｍＬ、３７重量％水溶液）を加え、反応物を１０分間かき混ぜた。デカボラン（１４ｍｇ、０．０７３８ｍｍｏｌ）の２回目分を加えた。２時間後に反応物を濃縮し、残留物をクトマトグラフィ（ＳｉＯ２  ４０ｇ、０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、４−［（｛６−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メチル安息香酸メチルエステル（１５６ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４７（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２６６】
（ステップＤ）
４−［（｛６−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−２−メチル安息香酸メチルエステル（１４７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム（３７８ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ、２．０Ｎ水溶液）で処理し、５０℃に加熱した。２時間後に反応物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ及び水で分離した。水層をｐＨ約７に調節し、Ｅｔ２Ｏの２回目分で抽出した。有機層を合わせて水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標記化合物（１３８ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：５７０．０，１００％。
【０２６７】
実施例９４
【化１２】
2009538333.tif 000025
３−（２−｛２−クロロ−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ビニル）−安息香酸
【０２６８】
（ステップＡ）
［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（０．１００ｇ、１等量）及び２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．１１ｇ、２等量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．２３ｇ、２等量）を加えた。反応物を終夜１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０−１０％酢酸エチル：トルエンで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、０．１０１ｇの２−クロロ−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ベンズアルデヒドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ４２６．１（Ｍ＋１）
【０２６９】
（ステップＢ）
リン酸トリエチル（０．７５ｍＬ、１等量）に、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．０ｇ、１等量）を加えた。反応物を終夜１００℃に加熱した。反応混合物を、メチルアルコール：クロロホルムを０％、５％、１０％のステップ・グラジエントにより溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、３−（ジエトキシ−ｐＴｈｏｓｐｈｏｒｙｌメチル）−安息香酸メチルエステル（０．７６３ｇ）を得た。
【０２７０】
（ステップＣ）
３−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−安息香酸メチルエステル（１．２ｇ、４等量）の０℃のジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．１７ｇ、４等量）を加えた。１時間後に、２−クロロ−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−ベンズアルデヒド（０．４４ｇ、１ｅｑ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を加え、反応物を終夜かき混ぜた。完了後、反応物を水でクエンチした。水溶液を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル：トルエンで溶出するフィルタクロマトグラフィで精製し、３−（２−｛２−クロロ−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ビニル）−安息香酸メチルエステル（０．４５９ｇ）を得た。
【０２７１】
（ステップＤ）
３−（２−｛２−クロロ−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−ビニル）−安息香酸メチルエステル（０．４５９ｇ．８２５ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）を加えた。反応物を穏やかに１時間還流し、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、水溶液を５Ｎ塩酸溶液で酸性化すると、白色沈殿を生じた。固体を濾過し、減圧下で終夜乾燥して標記化合物（０．３９５ｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５４２．０（Ｍ＋１），５４２．０（ＭＨ）；ＨＰＬＣ純度：９５．５６％。
【０２７２】
実施例９５
【化１３】
2009538333.tif 000026
４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニルエチニル基｝−安息香酸
【０２７３】
（ステップＡ）
５−（４−ブロモ−３−メチル−フェノキシメチル）−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４−エチニル−安息香酸メチルエステル（１８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０７μＬ、０．７７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で２０分間脱気した。反応混合物に、ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１０モルの％）及び亜鉛（ＩＩ）トリフラート（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱した。３時間後に反応物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（４０ｇ  ＳｉＯ２、０％〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニルエチニル基｝−安息香酸メチルエステル（３８ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ５３４．２（Ｍ＋１）
【０２７４】
（ステップＢ）
４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニルエチニル｝−安息香酸メチルエステル（３２ｍｇ、０．０５９９ｍｍｏｌ）の環境温度のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（９０の？Ｌ、０．１８０ｍｍｏｌ、２．０Ｎ水溶液）の溶液を加えた。反応混合物を室温条件下で４時間かき混ぜた。反応物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ及び水で分離した。水層のｐＨを約４に調節し、水層をＥｔ２Ｏの２回目分で抽出した。有機層を合わせて水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標記化合物（３２ｍｇ、船棹）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５２０．２（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ純度：１００％
【０２７５】
実施例９６
【化１４】
2009538333.tif 000027
４−［（｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミノ）−メチル］−２−メチル安息香酸
【０２７６】
（ステップＡ）
５−ブロモメチル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−トリアゾール（１５．６５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）及び４−｛［（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メチルアミノ］メチル｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（１２．４９ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１１．５４ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜９０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土パッドに通過させて濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物は、ＭＴＢＥで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ、水及びブラインで洗った。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、４−［（｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミノ）−メチル］−２−メチル安息香酸にメチルエステル（２４．２ｇ、９７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５９３（Ｍ＋１）
【０２７７】
（ステップＢ）
４−［（｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチルフェニル｝−メチルアミノ）−メチル］−２−メチル安息香酸メチルエステル（２４．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化カリウム（１０２ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間６０℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発し、メタノールから結晶化する白色固体として標記化合物（２０ｇ、８０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５７９（Ｍ＋１）
【０２７８】
実施例９７
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【化１５】
2009538333.tif 000028
【０２７９】
ステップ１
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１６】
2009538333.tif 000029
【０２８０】
［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、１０分間、窒素をバブリングした。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．２ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素バブリングを１０分間追加し、次いで、１，１’−（アゾカルボニル）−ジピペリジン（２０２ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間かき混ぜた。粗製反応物を、シリカ上に濃縮してクロマトグラフィ（４０ｇ  ＳｉＯ２、０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、標記化合物（０．１４０ｇ、４４％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５９２．０（Ｍ＋１）
【０２８１】
ステップ２
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
【化１７】
2009538333.tif 000030
【０２８２】
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ、メタノール、水１：１：１混合（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．１０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間かき混ぜた。反応物を１Ｎ塩酸でｐＨ３に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出し、標記化合物（０．０９ｇ、６６％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５７６．０（Ｍ−１）
【０２８３】
実施例９８
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１８】
2009538333.tif 000031
【０２８４】
ステップ１
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１９】
2009538333.tif 000032
【０２８５】
［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（０．２５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、１０分間、窒素をバブリングした。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．２１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素バブリングを１０分間追加し、次いで、１，１’−（アゾカルボニル）−ジピペリジン（０．２７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間かき混ぜた。粗製反応物を、シリカ上に濃縮してクロマトグラフィ（４０ｇ  ＳｉＯ２、０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、標記化合物（０．２８ｇ、７３％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ６１８．０（Ｍ＋１）
【０２８６】
ステップ２
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化２０】
2009538333.tif 000033
【０２８７】
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ、メタノール、水１：１：１混合（４．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．０９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間かき混ぜた。反応物を１Ｎ塩酸でｐＨ３に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出し、標記化合物（０．１２ｇ、９２％）を得たＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ６０２．０（Ｍ−１）
【０２８８】
実施例９９
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化２１】
2009538333.tif 000034
【０２８９】
ステップ１
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化２２】
2009538333.tif 000035
【０２９０】
［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール（０．２３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、１０分間、窒素をバブリングした。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．２１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素バブリングを１０分間追加し、次いで、１，１’−（アゾカルボニル）−ジピペリジン（０．２７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間かき混ぜた。粗製反応物を、シリカ上に濃縮してクロマトグラフィ（４０ｇ  ＳｉＯ２、０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、標記化合物（０．１１ｇ、３０％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５９０．０（Ｍ＋１）
【０２９１】
ステップ２
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化２３】
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【０２９２】
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．１８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ、メタノール、水１：１：１混合（６．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．１３ｇ、３０．ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間かき混ぜた。反応物を１Ｎ塩酸でｐＨに調節し、ＥｔＯＡｃで抽出して、標記化合物（０．１２ｇ、７０％）を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ５７６．０（Ｍ＋１）
【国際調査報告】
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