(57)【要約】  本発明は、急性および慢性の疼痛、骨関節炎、リウマトイド関節炎、癌および緑内障のようなＥＰ４介在疾患または状態の治療に有用なＥＰ４受容体のリガンド、アンタゴニストまたはアゴニストとしてのインドリンアミド誘導体を目的とする。医薬組成物および使用方法も包含される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１２】
2009539886.tif 000018
［式中、Ｘは−ＣＯＯＨまたはテトラゾール−５−イルであり、
Ａ、ＢおよびＣは、Ａ、ＢまたはＣの１つ以下がＮでありえる条件付きでＮ、ＣＨおよびＣ（Ｒ３）から選択され、
Ｄは−Ｃ（Ｒ）２または−Ｎ（Ｒ）−であり、ここに、Ｒのおのおのは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシおよびアセチルから成るグループから独立に選択され、
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、または、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの融合類似体から成るグループから独立に選択され、ここにＡｒ１は場合により１から３個のＲ１基で置換され、Ａｒ２は場合により１から３個のＲ２基で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のおのおのは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、アセチル、アミノカルボニルおよびフェニルから成るグループから独立に選択されており、
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成るグループから選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し得る。］の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ４がメチルでありＲ５が水素であるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と共にシクロプロピルを形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、場合により１から３個のＲ１基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２が、場合により１から３個のＲ２基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ、ＢおよびＣの各々がＣＨおよびＣ（Ｒ３）から独立に選択された請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−ＣＯＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａ
【化１３】
2009539886.tif 000019
［式中、Ｒ２はハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、アセチル、アミノカルボニルおよびフェニルから成るグループから選択される。］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
少なくとも１個のＲ２基が存在する請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下のグループ：
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−シアノベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（４−シアノベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロ−４−ヨードベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（４−ヨードベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３，５−ジブロモベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−（アミノカルボニル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（４−ブロモベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［１−（｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロピル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（２−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝インドリン−７−カルボキサミド；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［４−（クロロ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］インドリン−７−カルボキサミド；および
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−１−［４−（クロロ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
から選択される請求項１に記載の化合物または上記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
生理学的に許容される１種以上の担体または賦形剤と混合された請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ヒト医薬または獣医薬として使用するための請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジンＥ媒介疾患を治療する化合物および方法、ならびに、そのためのいくつかの医薬組成物に関する。本発明は、ＰＧＥ２受容体のＥＰ４サブタイプのリガンド、アンタゴニストまたはアゴニストである新規な化合物を目的とする。Ｅ型プロスタグランジンの疼痛作用および炎症作用のアンタゴニストである本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤおよびアヘン剤とは構造的に異なっている。
【背景技術】
【０００２】
３つの研究論文が、プロスタノイド受容体および最も頻用されている選択的アゴニストおよびアンタゴニストの性質決定および治療の関連性について記載している：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ  ａｎｄ  Ｖｅｌｏ  ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７；および、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，２００２，６９，５５７−５７３。
【０００３】
従って、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストは、どのプロスタグランジンＥ受容体のサブタイプが考察されるかにより、慣用の非ステロイド系抗炎症薬と同様の抗炎症性、解熱性および鎮痛性を有しており、さらに、血管恒常性、生殖、胃腸機能および骨代謝に対する効果を有している。これらの化合物では、無差別シクロオキゲナーゼインヒビターであるＮＳＡＩＤのメカニズムに基づく副作用のいくつかを誘発する能力が減少している。化合物は特に、胃腸毒性の低下可能性、腎副作用の減少可能性、出血時間の短縮効果、および、アスピリン感受性喘息患者の喘息発作誘発の減少可能性を示すと考えられる。
【０００４】
Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２００２，１１０，６５１−６５８）に収載された研究論文は、コラーゲン抗体注射によってマウスに誘発された慢性炎症が主としてＰＧＥ２受容体のＥＰ４サブタイプによって媒介されることを示唆している。特許出願公開ＷＯ  ９６／０６８２２（Ｍａｒｃｈ  ７，１９９６）、ＷＯ  ９６／１１９０２（Ａｐｒｉｌ  ２５，１９９６）およびＥＰ  ７５２４２１−Ａ１（Ｊａｎｕａｒｙ  ０８，１９９７）は、化合物がプロスタグランジン媒介疾患の治療に有用であると開示している。
【０００５】
本発明はＰＧＥ２受容体のＥＰ４サブタイプのリガンド、アンタゴニストまたはアゴニストである新規な化合物を目的とする。従って化合物は、急性および慢性の疼痛、骨関節炎、リウマトイド関節炎、癌および緑内障のようなＥＰ４受容体によって媒介される疾患または状態の治療に有用であろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ  ９６／０６８２２（Ｍａｒｃｈ  ７，１９９６）
【特許文献２】ＷＯ  ９６／１１９０２（Ａｐｒｉｌ  ２５，１９９６）
【特許文献３】ＥＰ  ７５２４２１−Ａ１（Ｊａｎｕａｒｙ  ０８，１９９７）
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ  ａｎｄ  Ｖｅｌｏ  ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４
【非特許文献２】１３７−１５４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７；および、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，２００２，６９，５５７−５７３
【非特許文献３】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２００２，１１０，６５１−６５８）
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、急性および慢性の疼痛、骨関節炎、リウマトイド関節炎、癌および緑内障のようなＥＰ４受容体媒介疾患または状態の治療に有用なＥＰ４受容体のリガンド、アンタゴニストまたはアゴニストとして作用するインドリンアミド誘導体を目的とする。
【０００９】
本発明は式Ｉ
【００１０】
【化１】
2009539886.tif 000002
［式中、Ｘは−ＣＯＯＨまたはテトラゾール−５−イルであり、
Ａ、ＢおよびＣは、Ａ、ＢまたはＣの１つ以下がＮであるという条件付きでＮ、ＣＨおよびＣ（Ｒ３）から選択され、
Ｄは−Ｃ（Ｒ）２または−Ｎ（Ｒ）−であり、ここに、Ｒのおのおのは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシおよびアセチルから成るグループから独立に選択され、
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、または、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの融合類似体から成るグループから独立に選択され、ここにＡｒ１は場合により１から３個のＲ１基で置換され、Ａｒ２は場合により１から３個のＲ２基で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のおのおのは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、アセチル、アミノカルボニルおよびフェニルから成るグループから独立に選択されており、
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成るグループから選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し得る］の化合物属または医薬的に許容されるその塩を包含する。
【００１１】
この属概念の範囲内で本発明は、Ｒ４がメチルでありＲ５が水素であるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と共にシクロプロピルを形成している式Ｉの化合物の亜属を包含する。
【００１２】
この属概念の範囲内で本発明はまた、Ａｒ１が、場合により１から３個のＲ１基で置換されたフェニルである式Ｉの化合物の亜属を包含する。
【００１３】
この属概念の範囲内で本発明はまた、Ａｒ２が、場合により１から３個のＲ２基で置換されたフェニルである式Ｉの化合物の亜属を包含する。
【００１４】
この属概念の範囲内で本発明はまた、Ａ、ＢおよびＣの各々がＣＨおよびＣ（Ｒ３）から独立に選択された式Ｉの化合物の亜属を包含する。
【００１５】
この属概念の範囲内で本発明はまた、Ｘが−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物の亜属を包含する。
【００１６】
この属概念の範囲内で本発明はまた、式Ｉａ
【００１７】
【化２】
2009539886.tif 000003
［式中、Ｒ２はハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、アセチル、アミノカルボニルおよびフェニルから成るグループから選択される］
の化合物の亜属または医薬的に許容されるその塩を包含する。
【００１８】
この亜属の範囲内で本発明は、少なくとも１個のＲ２基が存在する式Ｉの化合物のクラスを包含する。
【００１９】
本発明はまた、以下のグループから選択された化合物：
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−シアノベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（４−シアノベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロ−４−ヨードベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（４−ヨードベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３，５−ジブロモベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−（アミノカルボニル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（４−ブロモベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［１−（｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロピル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（２−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝インドリン−７−カルボキサミド；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［４−（クロロ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］インドリン−７−カルボキサミド；および
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−１−［４−（クロロ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸、
または、上記のいずれかの医薬的に許容される塩を包含する。
【００２０】
本発明はまた、生理学的に許容される１種以上の担体または賦形剤と混合された式Ｉの化合物を含む医薬組成物を包含する。
【００２１】
本発明はまた、ヒト医薬または獣医薬として使用するための式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその誘導体を包含する。
【００２２】
本発明はまた、ＰＧＥ２のＥＰ４受容体の作用によって媒介される状態に苦しむヒトまたは動物対象の治療方法を包含する。方法は、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与する段階を含む。
【００２３】
本発明はまた、ＰＧＥ２のＥＰ４受容体の作用によって媒介される状態を治療する治療薬を製造するための式Ｉの化合物の使用を包含する。
【００２４】
定義
“アルキル”ならびにアルコキシ、アルカノイルのような接頭辞“アルク”を有する他の基は、直鎖状、分枝状またはそれらが混在する炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【００２５】
“フルオロアルキル”は、１つ以上の水素原子がフッ素原子によって置換された上記に定義のアルキルを意味する。
【００２６】
“アルケニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し直鎖状または分枝状またはそれらが混在する炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを含む。
【００２７】
“アルキニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し直鎖状または分枝状またはそれらが混在する炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを含む。
【００２８】
シクロアルキル”は、おのおのが３から１０個の炭素原子を有している単環式または二環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの“融合類似体”は、アリールまたはヘテロアリール基に融合した単環式環を意味しており、その付着点は非芳香族部分に存在する。シクロアルキルおよびその融合類似体の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどを含む。
【００２９】
“アルコキシ”は、指定された数の炭素原子を有している直鎖状または分枝状のアルコキシ基を意味する。例えばＣ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００３０】
“シクロアルコキシ”は、酸素原子に結合した上記に定義のシクロアルキルを意味し、例えばシクロプロピルオキシである。
【００３１】
“フルオロアルコキシ”は、１つ以上の水素原子がフッ素原子によって置換された上記に定義のアルコキシを意味する。
【００３２】
“アリール”は、炭素原子だけを含有する単環式または二環式芳香環を意味する。アリールの“融合類似体”は、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に融合したアリール基を意味しており、その付着点は芳香族部分に存在する。アリールおよびその融合類似体の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどを含む。
【００３３】
“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有し各環が５から６個の原子を含有する単環式または二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの“融合類似体”は、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に融合したヘテロアリール基を意味しており、その付着点は芳香族部分に存在する。ヘテロアリールの例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどを含む。
【００３４】
“ヘテロシクリル”は、Ｎ、ＳおよびＯから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、各環が３から１０個の炭素原子を有している単環式または二環式の飽和環を意味する。付着点は炭素または窒素でよい。ヘテロシクリルの“融合類似体”は、アリールまたはヘテロアリール基に融合し付着点が非芳香族部分に存在する単環式複素環を意味する。“ヘテロシクリル”およびその融合類似体の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどを含む。この用語はまた、芳香族でない部分不飽和単環式環、例えば窒素を介して付着した２−もしくは４−ピリドンまたはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）を含む。
【００３５】
“ハロゲン”および“ハロ”はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００３６】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１つ以上の非対称中心を含有しており、従って、ラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして存在できる。本発明は式Ｉの化合物のこのような異性体形態のすべてを含意する。
【００３７】
この文中に記載の化合物のあるものはオレフィン系二重結合を含有し、他に特に規定がなければＥおよびＺ幾何異性体を含意する。
【００３８】
この文中に記載の化合物のあるものは異なる水素付着点を有しており、互変異性体と呼ばれる。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール形であろう。個々の互変異性体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００３９】
式Ｉの化合物は、例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃまたはそれらの混合物のような適当な溶媒から分別結晶化によってジアステレオ異性的鏡像異性体対に分割され得る。このようにして得られた鏡像異性体対は、慣用の手段、例えば、分離剤として光学活性アミンを使用するかまたはキラルＨＰＬＣカラムを使用することによって個別の立体異性体に分割され得る。
【００４０】
あるいは、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を使用する立体特異的合成によって一般式Ｉの化合物のいずれかの鏡像異性体を得ることもできる。
【００４１】
塩
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造される塩を表す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。医薬的に許容される無毒性有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、ならびに、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル−アミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００４２】
本発明の化合物が塩基性のとき、塩は無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００４３】
この文中に使用した式Ｉの化合物という表現は医薬的に許容されるそれらの塩も含意することは理解されよう。
【００４４】
効用
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体のリガンドであり、従ってＥＰ４受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして有用であり、この受容体によって媒介される疾患または状態の治療という効用を有している。
【００４５】
ＥＰ４受容体への結合能に基づき、本発明の化合物は、化合物がアンタゴニストであるかアゴニストであるかに従って以下の障害の１つ以上を治療するために有用である。
【００４６】
ＰＧＥ２受容体のＥＰ４サブタイプのアンタゴニストである本発明の化合物は、急性および慢性の疼痛、骨関節炎、リウマトイド関節炎および癌のような疾患または状態の治療に有用である。
【００４７】
本発明の化合物は、鎮痛薬として有用である。例えば化合物は、病的変形および関節構造保持性を含む慢性関節痛（例えば、リウマトイド関節炎、骨関節炎、リウマトイド脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎）；筋骨格痛；背下部および頸部痛；捻挫および挫傷；神経障害性疼痛；交感神経性持続痛；筋炎；癌および線維筋痛症に付随する疼痛；偏頭痛に付随する疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染症たとえば感冒に付随する疼痛；リウマチ熱；機能性腸疾患例えば非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および炎症性腸症候群に付随する疼痛；心筋虚血に付随する疼痛；術後痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用である。
【００４８】
本発明の化合物は、神経障害性疼痛の治療に有用である。神経障害性疼痛症候群は、ニューロンの傷害後に発症し、原因傷害の治癒後に疼痛が数ヶ月または数年間持続することもある。ニューロンの傷害は、末梢神経、脊髄神経後根、脊髄および脳のいくつかの領域で生じ得る。神経障害性疼痛症候群は伝統的に、それらを急発させた疾患または事象に従って分類されている。神経障害性疼痛症候群は、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的背下部痛；多発性硬化症痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および、身体的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症状態に起因する疼痛を含む。これらの状態は治療が難しく、いくつかの薬剤は薬効が限られていることが判っており、疼痛の完全な制御が成し遂げられることはめったにない。神経障害性疼痛の症状は驚くほど多様であり、しばしば、特発性電撃痛および刺痛、または、持続性灼熱痛と記述される。さらに、正常では無痛の感覚に付随する疼痛、例えば、“ピン・アンド・ニードル”（異常知覚および知覚不全）、触覚過敏（知覚過敏症）、無害刺激後の疼痛感覚（動的、静的または熱的異疼痛）、有害刺激に対する過敏（熱刺激、寒冷刺激、機械的刺激に対する痛覚過敏症）、刺激除去後の疼痛感覚持続（痛覚過敏）、または、選択的感覚伝導路の欠如または欠損（痛覚鈍麻）が存在する。
【００４９】
本発明の化合物はまた、炎症の治療、例えば、皮膚状態（日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬など）；眼科疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜障害、ぶどう膜炎および眼組織の急性傷害（結膜炎など）；肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳩飼育者病、農夫肺、ＣＯＲＤ）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、変異形胃炎、潰瘍性大腸炎、腹腔疾患、限局性回腸炎、炎症性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流症）；臓器移植；炎症成分を伴う他の状態、例えば、血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不能性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性ループスエリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液嚢炎およびシェーグレン症候群の治療に有用である。
【００５０】
本発明の化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植のような免疫疾患の治療に有用である。本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間延長に有効である。
【００５１】
本発明の化合物はまた、異常血小板機能疾患（例えば閉塞性血管疾患）の治療に有用である。
【００５２】
本発明の化合物はまた、利尿作用薬の調製に有用である。
【００５３】
本発明の化合物はまた、性交不能または勃起機能不全の治療に有用である。
【００５４】
本発明の化合物はまた、異常な骨代謝または吸収を特徴とする骨疾患、例えば、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、上皮小体機能亢進症、ページェット骨疾患、骨溶解、骨転移のあるまたは骨転移のない悪性疾患の高カルシウム血症、リウマトイド関節炎、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌カテキシー、結石症、結石症（特に尿結石症）、固形癌腫、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液嚢炎の治療に有用である。別の見地では本発明の化合物は骨吸収の阻害および／または骨形成の促進に有用である。
【００５５】
本発明の化合物はまた、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２インヒビターの血行動態的副作用を減弱するために有用である。
【００５６】
本発明の化合物はまた、心血管疾患、例えば、高血圧または心筋虚血；機能性または器官性静脈不全；静脈瘤治療；痔核；および顕著な動脈圧降下に付随するショック状態（例えば敗血症ショック）の治療に有用である。
【００５７】
本発明の化合物はまた、神経変性疾患および神経変性、例えば、認知症特に退行性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内空間占拠病変に付随する認知症；外傷；感染症および関連状態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；低酸素症およびビタミン欠乏；および加齢に付随する緩慢な認識低下特に加齢関連記憶低下の治療に有用である。
【００５８】
式Ｉの化合物はまた、神経保護処置に有用であり、また、卒中、心拍停止、肺バイパス、外傷性脳傷害、脊椎傷害などの後の神経変性の治療に有用である。本発明の化合物はまた卒中および多発性硬化症の治療に有用である。
【００５９】
本発明の化合物はまた耳鳴の治療に有用である。
【００６０】
本発明の化合物はまた、依存誘発物質に対する依存の防止もしくは抑制、または、依存誘発物質に対する耐性もしくは逆耐性の防止もしくは抑制に有用である。依存誘発物質の例は、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えばエタノール）、精神刺激剤（例えばコカイン）およびニコチンを含む。
【００６１】
本発明の化合物はまた、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜障害、糖尿病性腎障害、黄斑変性、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不能性貧血、ぶどう膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの治療に有用である。
【００６２】
本発明の化合物はまた、腎機能不全（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群）、肝機能不全（肝炎、肝硬変）、胃腸機能不全（下痢）および結腸癌の治療に有用である。
【００６３】
本発明の化合物はまた、該当する治療または予防を要する対象患者の新生物の治療または予防に有用である。“治療”という用語は、新生物の成長、散開または転移の部分的または全面的阻止、新生物細胞の部分的または全面的駆除、および／または、疼痛、食欲不振もしくは体重減少を含む新生物付随症状の部分的または全面的解消を含む。この用語はまた、他の化学療法剤に対する増感剤としての化合物の使用を含む。“予防”という用語は、臨床的に明らかな新生物の発生の完全な予防または危険性のある個体の症状発現前段階の新生物の発生の予防を含む。悪性細胞のイニシエーションの防止または前癌性細胞から悪性細胞への進行の停止もしくは逆行もこの定義に包含させる。これは、新生物を発症する危険性のある人々の予防的処置を含む。治療の“対象”という用語は、既知の新生物のいずれかを有しているヒトまたは哺乳類を含み、好ましくはヒトである。予防方法の場合、対象はヒトまたは動物であり、好ましくは新生物が生じる危険性のあるヒトである。新生物などが生じやすい遺伝体質をもつ対象は発癌性物質に接触することによって危険に陥る。
【００６４】
“新生物”という用語は、良性および癌性双方の腫瘍、異常増殖およびポリープを含む。従って、本発明の化合物は良性の腫瘍、異常増殖およびポリープ、例えば、扁平上皮細胞乳頭腫、基底細胞腫瘍、移行細胞乳頭腫、腺腫、ガストリノーマ、胆管細胞腺腫、肝細胞腺腫、腎管状腺腫、膨大細胞腫、グロムス腫瘍、メラノサイト母斑、線維腫、粘液腫、脂肪腫、平滑筋腫、横紋筋腫、良性奇形腫、血管腫、骨腫、軟骨腫および髄膜腫の治療または予防に有用である。本発明の化合物はまた、癌性の腫瘍、異常増殖およびポリープ、例えば、扁平上皮癌腫、基底細胞癌腫、移行細胞癌腫、腺癌腫、悪性ガストリノーマ、胆管細胞癌腫、肝細胞癌腫、腎細胞癌腫、悪性黒色腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性奇形腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性髄膜腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫および白血病の治療または予防に有用である。本明細書において、“新生物”は、脳癌、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌腫）、基底細胞癌腫、腺癌腫、ならびに、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌のような胃腸癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、ならびに、扁平上皮細胞癌および基底細胞癌のような皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌腫を含み、また、全身の上皮、間葉または血液細胞を冒す他の既知の癌を含む。本発明の化合物は、上記癌のいずれかの治療または予防に有用である。本発明の化合物は、以下の種類の細胞の良性および癌性の腫瘍、異常増殖およびポリープの治療または予防に有用である：扁平上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、Ｇ細胞、胆汁管上皮、肝細胞、細管上皮、メラノサイト、線維性結合組織、心骨格、脂肪組織、平滑筋、骨格筋、生殖細胞、血管、リンパ管、骨、軟骨、髄膜、リンホイド細胞および造血細胞。化合物は、家族性腺腫様ポリープ（ＦＡＰ）を含む腺腫様ポリープのある患者を治療するために使用できる。化合物はさらに、ＦＡＰの危険がある患者のポリープ形成を防止するために使用できる。好ましくは本発明の化合物が以下の癌の治療または予防に使用される：結腸直腸、食道、胃、乳房、頭頚、皮膚、肺、肝、胆嚢、膵臓、膀胱、子宮内膜頚、前立腺、甲状腺および脳。
【００６５】
特に明記されていない限り、治療という表現は確定された症状の治療および予防的処置の双方を含むと理解される。
【００６６】
本発明のＥＰ４アゴニストは、眼内高血圧、緑内障、黄斑浮腫、黄斑変性を治療するため、網膜および視神経の頭部血液速度を増加するため、網膜および視神経の酸素圧を増加するため、神経保護効果を与えるため、ならびに、２つ以上のこのような効果を得るために有用である。本発明のＥＰ４アゴニストはまた、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、ページェット病、骨代謝回転の異常亢進、歯周病、歯の喪失、骨折、リウマトイド関節炎、プロテーゼ周囲骨溶解、骨形成不全、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症および多発性骨髄腫を非限定的に含む骨吸収異常に関連した病状および状態を治療するために有用である。
【００６７】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防的または治療的用量の大きさはもちろん、治療されるべき状態の性質および重篤度、使用される特定の式Ｉの化合物およびその投与経路に伴って変更されるであろう。用量はまた、個々の患者の年齢、体重および応答に従って変更されるであろう。一般的に１日の用量範囲は、哺乳動物の体重に対して約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇ以内であり、この量を一回で投与するかまたは分割量ずつ投与する。また、いくつかの場合にはこれらの範囲外の投与量を使用することが必要であろう。
【００６８】
静脈内投与組成物を使用する場合、式Ｉの化合物の適正投与量範囲は１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇから約１０ｍｇ）である。
【００６９】
経口組成物を使用する場合、式Ｉの化合物の適正投与量範囲は１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇから約１０ｍｇ）である。
【００７０】
舌下投与組成物を使用する場合、式Ｉの化合物の適正投与量範囲は１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇから約５ｍｇ）である。
【００７１】
医薬組成物
本発明の別の目的は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することである。医薬組成物中の“組成物”という用語は、担体を構成する（１種以上の）活性成分および（１種以上の）不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含む生成物、ならびに、２種以上の成分のいずれかの組合せ、錯化もしくは凝集から、１種以上の成分の解離から、または、１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる生成物を含意する。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、（１種以上の）追加有効成分および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって調製されたいかなる組成物も包含する。
【００７２】
本発明の化合物を有効投与量で哺乳動物特にヒトに与えるためにいずれかの適当な投与経路を使用し得る。例えば、経口、舌下、直腸内、外用、非経口、眼内、肺内、鼻腔内などを使用し得る。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾールなどを含む。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、有効成分としてまたは医薬的に許容されるその塩として式Ｉの化合物を含み、また、医薬的に許容される担体および場合により他の治療用成分を含有し得る。“医薬的に許容される塩”という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。
【００７４】
組成物は、経口、舌下、直腸内、外用、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼内（点眼）、肺内（エアゾール吸入）、鼻腔内投与に適した組成物を含むが、所与の症例に最適の経路は治療される状態の性質および重篤度ならびに有効成分の性質に依存する。組成物は単位剤形で提供されるのが便利であり、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る。
【００７５】
吸入投与のためには、本発明の化合物が加圧パックまたはネブライザーからエアゾール噴霧の形態で送達されるのが便利である。化合物はまた、配合可能な粉末として送達されてもよく、粉末組成物はガス注入粉末吸入装置を用いて吸入され得る。好ましい吸入送達システムは、フルオロカーボンまたは炭化水素のような適当な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として配合され得る定量噴霧式吸入（ＭＤＩ）エアゾール、および、追加の賦形剤使用または不使用で式Ｉの化合物の乾燥粉末として配合され得るドライパウダー吸入（ＤＰＩ）エアゾールである。
【００７６】
式Ｉの化合物の適当な外用配合物は、経皮デバイス、エアゾール、クリーム、軟膏、飛散性散剤などを含む。
【００７７】
実用化のためには、有効成分となる式Ｉの化合物は慣用の医薬配合技術により、医薬担体と有効成分として緊密混合する。担体は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）のような投与により所望の製剤形態次第で多様な形態を有し得る。経口剤形の組成物を調製するとき、例えば懸濁液剤、エリキシル剤および溶液剤のような経口液体製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色料などのような常用の医薬媒体のいずれかを使用し、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固体製剤の場合にはデンプン、糖、微晶質セルローズ、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を使用し得る。液体製剤よりも固体経口製剤のほうが好ましい。投与し易いという理由から錠剤およびカプセル剤は、明らかに固体医薬担体が使用されている最も有利な経口投与単位形態の代表である。所望の場合、水性または非水性の標準技術によって錠剤に剤皮をかけてもよい。
【００７８】
上記に挙げた常用の剤形に加え、式Ｉの化合物は、Ｕ．Ｓ．特許３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；３，６３０，２００および４，００８，７１９に記載されているような調節放出手段および／または送達装置によって投与され得る。
【００７９】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ剤または錠剤のような所定量の有効成分をおのおのが含有している個別単位として、粉末もしくは顆粒として、あるいは、水性液体、非水性液体、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルション中の溶液もしくは懸濁液として提供される。このような組成物は、製薬方法のいずれかによって調製できるが、すべての方法が１種以上の必要成分を構成する担体に有効成分を会合させる段階を含む。一般的に組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕固体担体または双方と均一および緊密に混合し、次いで必要があれば生成物を所望の形態に造形することによって調製される。例えば錠剤は、場合によっては１種以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって調製し得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して適当な機械で圧縮することによって調製し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を適当な機械で成形することによって調製し得る。望ましくは各錠剤が約１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルが約１から約５００ｍｇの有効成分を含有する。
【００８０】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制または軽減に使用される他の薬剤と組合せて使用され得る。このような他の薬剤はそれらの常用の経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは順次に投与され得る。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用するときには、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の有効成分も含有する医薬組成物を含む。個別投与によってまたは合一医薬組成物として式Ｉの化合物と併用できる他の有効成分の例は、ＣＯＸ−２インヒビター、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブまたはパレコキシブ；５−リポキシゲナーゼインヒビター；ＮＳＡＩＤ類、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ類、例えば、メトトレキセート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ギャバペンチンおよび近縁化合物；三環系抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定性抗癲癇薬；モノ−アミネルジック吸収阻害薬、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛薬；局部麻酔薬；５ＨＴアゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンなどのトリプタン類；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストを非限定的に含む。化合物を他の治療薬と併用するとき、化合物は慣用の経路のいずれかによって順次にまたは同時に投与し得る。
【００８１】
従って別の目的において本発明は、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその誘導体を１種以上の別の治療薬と共に含む組合せを提供する。
【００８２】
上記の組合せは、医薬配合物の形態で使用するように提供されるのが便利であり、従って、医薬的に許容される担体または賦形剤と共に上記に定義されたような組合せを含む医薬配合物は本発明の別の態様を構成する。このような組合せの個々の成分は個別もしくは組合せた医薬配合物の形態で順次または同時に投与されてもよい。
【００８３】
式Ｉの化合物対第二有効成分の重量比は様々に変更でき各成分の有効用量に従属するであろう。一般的に各々の有効用量が使用されるであろう。従って例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと併用するとき、式Ｉの化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は一般的に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００までの範囲であろう。また、式Ｉの化合物と他の有効成分との組合せも一般的に上記範囲内であろうが、症例毎に各有効成分の有効用量を使用すべきである。
【００８４】
生物活性の定量アッセイ
式Ｉの化合物はそれらのインビトロおよびインビボのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性ならびにそれらの選択性を測定するために以下のアッセイを使用して試験できる。証明されたプロスタグランジン受容体活性はＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【００８５】
ヒト胚性腎（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞系中のプロスタノイド受容体の安定な発現
全長コード配列に対応するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを哺乳類発現ベクターの適正な部位にサブクローニングし、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）にトランスフェクトする。個々のｃＤＮＡを発現しているＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を選択下に増殖させ、２から３週間の増殖後にクローニングリング法を使用して個々のコロニーを単離し、その後、クローナル細胞系に膨張させる。
【００８６】
プロスタノイド受容体結合アッセイ
受容体結合アッセイに使用するために、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培養維持し、回収し、プロテアーゼインヒビターの存在下で細胞を溶解した後、分画遠心法によって膜を調製する。プロスタノイド受容体結合アッセイ（ＤＰ１、ＤＰ２（ＣＲＴＨ２）、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３−ＩＩＩ、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰ）は、１ｍＭのＥＤＴＡ、２．５から３０ｍＭの二価カチオンおよび適当な放射性リガンドをそれぞれが含有する１０ｍＭのＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ類、ＦＰおよびＴＰ）または１０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰ類およびＩＰ）中で行う。合成化合物は、全てのインキュベーション中で１％（ｖ／ｖ）の一定濃度に維持されるジメチルスルホキシドに加える。膜タンパク質を添加することによって反応を開始させる。非特異的結合は１０μＭの対応する非放射性プロスタノイドの存在下で測定する。インキュベーションは室温または３０℃で６０から９０分間行われ、急速濾過によって終結される。特異的結合は、全結合から非特異的結合を減算することによって計算する。Ｓ字形濃度−応答曲線を作成するために、各リガンド濃度における残留特異的結合を計算し、リガンド濃度の関数として表す。化合物の結合親和性は、等式
Ｋｉ＝ＩｎＰｔ／１＋［放射性リガンド］／Ｋｄ
［式中、Ｋｄは放射性リガンド：受容体相互作用の平衡解離定数を表し、
ＩｎＰｔは用量−応答曲線の変曲点を表す］
から平衡阻害定数（Ｋｉ）を計算することによって判定する。
【００８７】
実施例１から２３の化合物をＥＰ４に対して上記結合アッセイで試験すると、各々が５００ｎＭ未満のＫｉを示した。
【００８８】
プロスタノイド受容体アゴニストおよびアンタゴニストアッセイ
受容体リガンドがアゴニストであるかアンタゴニストであるかを判定するためにＨＥＫ−２９３（ｅｂｎａ）−ｈＥＰ４細胞中の細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定する全細胞第二メッセンジャーアッセイを行う。細胞を回収し、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４を含有するＨＢＳＳに再懸濁させる。インキュベーションは、０．５ｍＭのＩＢＭＸ（ホスホジエステラーゼインヒビター、Ｂｉｏｍｏｌから入手可能）を含有する。サンプルを３７℃で１０分間インキュベート（恒温培養）し、反応を終結させ、次いでｃＡＭＰレベルを測定する。リガンドは、全てのインキュベーション中に１％（ｖ／ｖ；アゴニスト）または２％（ｖ／ｖ；アンタゴニスト）の定濃度に維持されるジメチルスルホキシドに加える。アゴニストの場合、第二メッセンジャー応答はリガンド濃度の関数として表され、ＰＧＥ２標準に比較したＥＣ５０および最大応答の双方を計算する。アンタゴニストの場合、ＥＣ７０に対応する濃度のＰＧＥ２アゴニストの存在下の用量−応答曲線を作成することによってリガンドのアゴニスト応答阻止能を判定する。ＩＣ５０値はＰＧＥ２誘発活性の５０％を阻害するために必要なリガンドの濃度として計算する。
【００８９】
ラット足趾浮腫アッセイ
方法はＣｈａｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７４：１５３１−１５３７，１９９５）に記載された方法と同じである。
【００９０】
カラゲナンによってラットに誘発された急性炎症性痛覚過敏
方法はＢｏｙｃｅら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３３：１６０９−１６１１，１９９４）に記載された方法と同じである。
【００９１】
ラットのアジュバント誘発関節炎
雌のルイスラット（体重〜１４６から１７０ｇ）を計量し、耳に印を付け、各グループ内の体重が同等になるようにグループ分けする（関節炎が誘発されなかった１つの陰性対照グループ、１つのビヒクル対照グループ、インドメタシンを合計１日用量１ｍｇ／ｋｇで投与した１つの陽性対照グループ、および、被験化合物を合計１日用量０．１０から３．０ｍｇ／ｋｇで投与した４つのグループ）。各１０匹のラットから成る６つのグループには０．１ｍｌの軽鉱油中の０．５ｍｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（アジュバント）を後趾に注射し、陰性対照グループの１０匹のラットにはアジュバントを注射しなかった。体重、対側趾の体積（水銀置換プレチスモグラフィーによって測定）および外側Ｘ線写真（ケタミンおよびキシラジン麻酔下で撮影）を、アジュバント注射の１日前（デイ−１）および２１日後（デイ２１）に測定し、第一趾の体積を、アジュバント注射の１日前（デイ−１）、４日後および２１日後に測定する。Ｘ線写真の撮影には、ケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）を合せて０．０３から０．１ｍＬの量で筋肉内注射してラットを麻酔にかけ、アジュバントを注射する。Ｆａｘｉｔｒｏｎ（４５ｋＶｐ，３０秒）およびＫｏｄａｋ  Ｘ−ＯＭＡＴ  ＴＬフィルムを使用してデイ０およびデイ２１に双方の後趾のＸ線写真を撮影し、全自動プロセッサで現像する。実験処理を見なかった研究者がＸ線写真の軟組織および硬組織の変化を評価する。Ｘ線写真に見られる以下の変化を著明度に従って数値段階で表す：軟組織体積増加（０−４）、関節腔の狭窄または拡大（０−５）、軟骨下糜爛（０−３）、骨膜反応（０−４）、骨溶解（０−４）、不全脱臼（０−３）および変性的関節変化（０−３）。Ｘ線写真に見られる各変化の著明度の数値段階を設定するために特定の判定基準を使用する。１つの足趾あたりの可能最大スコアは２６であった。合計１日用量０．１、０．３および３ｍｇ／ｋｇ／日の被験化合物、合計１日用量１ｍｇ／ｋｇ／日のインドメタシンまたはビヒクル（滅菌水中の０．５％メトセル）の１日２回の経口投与を、アジュバント注射後に開始し２１日間継続する。化合物は週１回調製し、使用するまで暗中で冷蔵し、投与直前に渦流混合する。
【００９２】
以下の合成方法および実施例によって本発明をさらに説明する。
【００９３】
合成方法
スキーム１
【００９４】
【化３】
2009539886.tif 000004
【００９５】
上記スキーム中、符号Ａｒは式ＩのＡｒ２に対応し、場合によってはこの文中に記載のように置換されている。
【実施例１】
【００９６】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸−カリウム塩
【００９７】
【化４】
2009539886.tif 000005
【００９８】
段階１：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−７−カルボン酸
【００９９】
【化５】
2009539886.tif 000006
【０１００】
ｔｅｒｔ−ブチルインドリン−１−カルボキシレート（２５ｇ，１１４ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（２２．８７ｍｌ，１５１ｍｍｏｌ）を５６７ｍｌのエーテルに添加した。溶液を−７８℃に冷却し、ｃ−ヘキサン中のｓ−ＢｕＬｉ（１．２当量，１．４Ｍ）を滴下した。混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物にＣＯ２を５分間吹き込み、浴を除去した。１０分間の撹拌後、１ＮのＨＣｌで混合物を反応停止させ、室温に加温し、ＥｔＯＡｃで３×抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。１：１のエーテル／ヘキサンで研和する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１０１】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル７−［（｛（１Ｓ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］インドリン−１−カルボキシレート
【０１０２】
【化６】
2009539886.tif 000007
【０１０３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−７−カルボン酸（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）および（１Ｓ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エタナミニウムクロリド（５１１ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２．７ｍｌ）に添加した。溶液を氷浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（９９３ｕｌ，５．７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１０４】
段階３：
メチル４−｛（１Ｓ）−１−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート
【０１０５】
【化７】
2009539886.tif 000008
【０１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル７−［（｛（１Ｓ）−１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］インドリン−１−カルボキシレート（５１０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。溶媒を除去した。ＮａＨＣＯ３（飽和）を添加し、ＥｔＯＡｃで３×抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）。
【０１０７】
段階４：
メチル４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］ベンゾエート
【０１０８】
【化８】
2009539886.tif 000009
【０１０９】
メチル４−｛（１Ｓ）−１−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（３５４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５．５ｍｌ）に溶解し、ベンジルブロミド（２６９ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ’ｓ塩基（０．３８ｍｌ，２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した。シリカゲルで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）。
【０１１０】
段階５：４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸−カリウム塩
【０１１１】
【化９】
2009539886.tif 000010
【０１１２】
メチル４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）ベンゾエート（２８９ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）に溶解した。２ＭのＫＯＨ（０．４１６ｍｌ，０．７０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）。
【実施例２】
【０１１３】
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（４−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸−カリウム塩
【０１１４】
【化１０】
2009539886.tif 000011
【０１１５】
段階１：
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（４−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸−カリウム塩
【０１１６】
【化１１】
2009539886.tif 000012
【０１１７】
メチル４−｛（１Ｓ）−１−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート（１５０ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１．９ｍｌ）に溶解し、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１３２ｍｌ，０．５５４ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ’ｓ塩基（０．１６１ｍｌ，０．９２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した。シリカゲルで精製した。得られたメチルエステル（８９ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．８６ｍｌ）に溶解し、２ＭのＫＯＨ（０．１１９ｍｌ，０．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）。
【０１１８】
以下の示したすべての化合物は、実施例１８および２１を除いてスキーム１に従って製造し、またそれぞれのカリウム塩として製造した。実施例１８および２１はこの文中に記載の合成経路を適宜修正した方法によって当業者が容易に製造できる。
【０１１９】
【表１】
2009539886.tif 000013
2009539886.tif 000014
2009539886.tif 000015
2009539886.tif 000016
2009539886.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月19日(2007.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009539886.tif 000020
［式中、Ｘは−ＣＯＯＨまたはテトラゾール−５−イルであり、
Ａ、ＢおよびＣは、Ａ、ＢまたはＣの１つ以下がＮでありえる条件付きでＮ、ＣＨおよびＣ（Ｒ３）から選択され、
Ｄは−Ｃ（Ｒ）２または−Ｎ（Ｒ）−であり、ここに、Ｒのおのおのは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシおよびアセチルから成るグループから独立に選択され、
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、または、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの融合類似体から成るグループから独立に選択され、ここにＡｒ１は場合により１から３個のＲ１基で置換され、Ａｒ２は場合により１から３個のＲ２基で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のおのおのは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、アセチル、アミノカルボニルおよびフェニルから成るグループから独立に選択されており、
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−４アルキルから成るグループから選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し得る。］の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ４がメチルでありＲ５が水素であるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している原子と共にシクロプロピルを形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、場合により１から３個のＲ１基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２が、場合により１から３個のＲ２基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ、ＢおよびＣの各々がＣＨおよびＣ（Ｒ３）から独立に選択された請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−ＣＯＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａ
【化２】
2009539886.tif 000021
［式中、Ｒ２はハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、アセチル、アミノカルボニルおよびフェニルから成るグループから選択される。］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
少なくとも１個のＲ２基が存在する請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下のグループ：
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−シアノベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（４−シアノベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３−クロロ−４−ヨードベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（４−ヨードベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３，５−ジブロモベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−（アミノカルボニル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（４−ブロモベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［１−（｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）シクロプロピル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［１−（２−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝インドリン−７−カルボキサミド；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛１−［４−（クロロ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］インドリン−７−カルボキサミド；および
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−１−［４−（クロロ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
から選択される請求項１に記載の化合物または上記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
生理学的に許容される１種以上の担体または賦形剤と混合された請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ヒト医薬または獣医薬として使用するための請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその誘導体。
【国際調査報告】
2009539886.tif 000022
2009539886.tif 000023
2009539886.tif 000024