(57)【要約】  本発明は、約４５０ｎｍ未満の有効平均粒径を有するベンズイミダゾールカルバメート粒子およびトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）型界面活性剤を含む、飲料水投与のための医薬組成物、この組成物を製造する方法、寄生生物を防除するための薬剤を製造するためのこの組成物の使用、および薬剤を製造するためのまたは寄生生物感染症から動物を保護するためのこの組成物の使用を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性懸濁液を含み、この水性懸濁液は、約４５０ｎｍ未満の有効平均粒径を有するベンズイミダゾールカルバメート粒子およびトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）型界面活性剤を含むことを特徴とする、ベンズイミダゾールカルバメートの飲料水投与のための医薬組成物。
【請求項２】
ベンズイミダゾールカルバメート粒子の有効平均粒径が約３００ｎｍ未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
トゥイーン型界面活性剤がポリソルベート８０を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
トゥイーン型界面活性剤が約０．１から約５０重量％の量で存在する、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
ベンズイミダゾールカルバメートがフェンベンダゾールを含む、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
フェンベンダゾールが約５から約５０重量％の量で存在する、請求項１から５に記載の組成物。
【請求項７】
動物用飲料水を通じて動物に薬剤を投与することにより動物における寄生生物を防除する薬剤を製造するための、請求項１から６に記載の組成物の使用。
【請求項８】
ベンズイミダゾールカルバメート粒子を、薬学的に許容できる担体およびトゥイーン型界面活性剤を含む混合物中に分散すること、および
ベンズイミダゾールカルバメート粒子の粒径を、約４５０ｎｍ未満の有効平均粒径に機械的に減少させること
を含む、飲料水投与用の医薬組成物を調製する方法。
【請求項９】
ベンズイミダゾールカルバメート粒子を、薬学的に許容できる担体およびトゥイーン型界面活性剤を含む混合物中に分散すること、
ベンズイミダゾールカルバメート粒子の粒径を、約４５０ｎｍ未満の有効平均粒径に機械的に減少させ、高濃度の生成混合物を形成すること、
薬学的に許容できる担体を上記高濃度の生成物に添加し、希釈された生成物を形成すること、および
最終生成物を飲料水に添加すること
をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
機械的な粒径減少が媒体粉砕により実施される、請求項８または９の方法。
【請求項１１】
動物用飲料水を通じて、請求項１から６のいずれかに記載の組成物を動物に投与すること含む、動物を寄生生物から保護する方法。
【請求項１２】
非経口的な経路を通じて、請求項１から６のいずれかに記載の組成物を動物に投与すること含む、動物を寄生生物から保護する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般的にベンズイミダゾールカルバメートを含む、飲水投与の医薬組成物、前記組成物を製造する方法、動物の寄生生物を防除するための薬剤を製造するための前記組成物の使用、および寄生生物感染症から動物を保護するための前記組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズイミダゾールは、元来は植物用防カビ剤として、後に家畜およびヒトの駆虫薬（例えば、虫下し）として開発された。駆虫活性を有するベンズイミダゾール類には、チアゾリルベンズイミダゾールおよびベンズイミダゾールカルバメートが含まれる。ベンズイミダゾールは、特に寄生虫型寄生生物（例えば、回虫またはサナダムシ）に対して広範囲の活性を示す。
【０００３】
寄生虫に対する活性を有するよく知られたベンズイミダゾールは、例えば、チアベンダゾール、カムベンダゾール、およびパルベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、アルベンダゾール、リコベンダゾール、ルクサベンダゾール等のベンズイミダゾールカルバメートであり、以上の全てはベンズイミダゾール母核上の置換基が異なる。
【０００４】
代謝的に駆虫薬用ベンズイミダゾールに変換されるフェニルグアニジンプロドラッグも開発されている。例えば、フェバンテルは、フェンベンダゾールに変換されるプロドラッグであり、ネトビミンはアルベンダゾールを生成する。
【０００５】
ベンズイミダゾールカルバメートは、一般的に水への溶解性が低い。前記組成物の数種の有効な用途では、ベンズイミダゾールの水への低溶解性は、重大な障害となる。
【０００６】
フェンベンダゾール（ＦＢＺ）は、家禽、ブタおよびウシ等を含む多数の種で、家畜用駆虫剤として使用されている。フェンベンダゾールは、家禽およびブタにおいて、アスカリディア属種（Ａｓｃａｒｉｄｉａ  ｓｐ．）、ヘテラキス属種（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ  ｓｐ．）およびカピラリア属種（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｓｐ．）等の線虫の防除に使用されている。
【０００７】
ベンズイミダゾールカルバメートのような水への溶解性が低い薬剤を、集中飼育されているブタや家禽に大量投与することは、これまで、飼料上層への添加または飼料への混合のような経口投与に限られていた。しかしながら、このような薬用飼料は、飼育場または飼料工場で別に調製する必要があり、非薬用飼料との交差汚染の危険性が常に存在する。一方、飼料上層への添加は付加的な労力を必要とする。
【０００８】
このため、飲料水系経由の投薬が、多数の動物に同時に投与する容易さのため、集中飼育されている動物の駆虫のために日常的に使用されるものとして好ましい。
【０００９】
多数のブタや家禽の飼育場は、飲料水系経由で薬剤を投与するのに必要な装置をすでに備えている。飼育場のこのような飲料水系は、タンク、パイプ、コイル、畜舎用給水器および吸い口等の複雑な系である。平均的な畜舎は、多数のコイルを有する数百メートルのパイプおよび数百の個別のカップおよび／または吸い口を保有していよう。ブタや家禽の畜舎の飲料水系の水は、パイプやコイルを通じて層流の原理に従い、流速に影響することになる、いわゆる「剪断」力を受ける。このような複雑な配管系において水に不溶な化合物の場合には、薬剤が分離または沈殿するかなりの危険性が確実に存在する。
【００１０】
飲料水系経由の投薬の効果は、一般的に組成物の品質および薬剤の味の良さに大きく依存する。このような組成物は、有効成分の最大限の可用性、飲料水系、投薬ポンプ、吸い口、カップ等における活性化合物の分離および沈殿の最小化、飲料水中の活性化合物の非常に正確な投薬および均一な分布、ならびに活性化合物の保証された安定性をもたらすべきである。
【００１１】
現在までのところ、ベンズイミダゾールカルバメートのような、水への溶解性が低い動物薬の場合、家畜へのこの経路の投薬に関して、これらの要件に適合する便利な解決法は得られていない。
【００１２】
国際特許出願ＷＯ９５／１３０６５では、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）型界面活性剤および保存剤を含むフェンベンダゾール水性懸濁液組成物を検討している。この水性懸濁液では、水性懸濁液をある期間保存しておいても、フェンベンダゾールは懸濁したままであり、凝集や粒径の変化は起こらない。粒径は約１ミクロン程度である。しかしながら、このフェンベンダゾールの水性懸濁液は、上記のようなブタや家禽の大型畜舎で使用する際、給水系を経由した投与には適していない。この懸濁液は、フェンベンダゾールを６０ｐｐｍの飲料水濃度に希釈した場合、一定期間の後、沈殿を示す。これらの沈殿により、給水系中のフェンベンダゾールは均一な分布にはならず、例えば、飲料用吸い口のような給水システム機器で目詰まりが起こる危険性が生じる。
【００１３】
国際特許出願ＷＯ０１／１７５０４では、飲料水投与用の懸濁性乳化液組成物を検討している。しかし、これらの組成物は、飲料水系で投与するための均一分布に関する要件を満足しない。
【００１４】
国際特許出願ＷＯ００／５０００９では、飲料水投与のため、水に不安定または水に不溶な化合物をリポソームに封入することを検討している。
【００１５】
国際特許出願ＷＯ９５／１６４４７では、経口投与用として、９８％を超える粒子が２０ミクロン未満の平均粒子径を有する、ラフォキサニドおよびフェンベンダゾールの微粉化粒子を含む駆虫剤組成物を検討しているが、飲料水系内では検討していない。
【００１６】
英国特許出願ＧＢ−２３０７８７１では、粒径減少技術を全く採用せずに、オクスフェンダゾール水性懸濁液を製剤するための工業規模のプロセスを検討している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際特許出願ＷＯ９５／１３０６５
【特許文献２】国際特許出願ＷＯ０１／１７５０４
【特許文献３】国際特許出願ＷＯ００／５０００９
【特許文献４】国際特許出願ＷＯ９５／１６４４７
【特許文献５】英国特許出願ＧＢ−２３０７８７１
【特許文献６】米国特許第３４８０６４２号
【特許文献７】米国特許第３６５７２６７号
【特許文献８】米国特許第３９２９８２１号
【特許文献９】米国特許第３５７４８４５号
【特許文献１０】米国特許第３９１５９８６号
【特許文献１１】米国特許第４６３９４６３号
【特許文献１２】米国特許第３９５４７９１号
【特許文献１３】米国特許第５５１０１１８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
発明の要旨
本発明は、一般的に、飲料水系経由で都合良く投与することができる、ベンズイミダゾールカルバメートの安定で有効な水性組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
このため、本発明は、一部として、ベンズイミダゾールカルバメートの飲料水投与用の医薬組成物を提供する。この組成物は、約４５０ｎｍ未満有効平均粒径を有するベンズイミダゾールカルバメート粒子およびトゥイーン型界面活性剤を含んだ水性懸濁液を含むことを特徴とする。
【００２０】
本発明は、一部として、動物用飲料水を経由して薬剤を投与することによる動物内の寄生生物を防除する薬剤を製造するための上記の組成物の使用も提供する。
【００２１】
本発明は、一部として、飲料水投与用の医薬組成物を調製する方法も提供する。前記方法は
ｉ．ベンズイミダゾールカルバメート粒子を、トゥイーン型界面活性剤を含む薬学的に許容できる担体中に分散するステップとおよび
ｉｉ．ベンズイミダゾールカルバメート粒子の粒径を、約４５０ｎｍ未満の有効平均粒径になるまで機械的に減少させるステップとを
含む。
【００２２】
本発明は、一部として、動物を寄生生物感染症から保護する方法も提供する。この方法は、上記の組成物を、動物に、動物用飲料水経由で投与するステップを含む。この保護は、寄生生物感染症および／またはその症状の１種または複数を防止し、危険性を低減し、開始を遅延させ、拡散を低減し、これを改善し、制御しおよび／または根絶することを含む。
【００２３】
出願人の発明のさらなる利点は、本明細書を読むことで、当業者にとっては明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】湿式粉砕なし（粗懸濁液）のおよび湿式粉砕後のフェンベンダゾール（ＦＢＺ）懸濁液の粒径分布を表す図である。
【図２】２４時間の間、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）により、測定セル中央部で測定した、湿式粉砕後のＦＢＺ懸濁液で作製したＦＢＺ６０ｐｐｍの薬用飲料水の清澄化速度を表す図である。
【図３】（湿式粉砕していない）ＦＢＺ粗懸濁液ならびに（湿式粉砕がわずかおよび多めの）ＦＢＺ懸濁液の粒径分布を表す図である。
【図４】２４時間の間、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）により、測定セル中央部で測定した、（湿式粉砕していない）ＦＢＺ粗懸濁液ならびに（湿式粉砕がわずかおよび多めの）ＦＢＺ懸濁液で作製したＦＢＺ６０ｐｐｍの薬用飲料水の清澄化速度を表す図である。
【図５】ＳＯＬＵＢＥＮＯＬ（登録商標）およびＦＢＺ懸濁液の粒径分布を表す図である。
【図６】２４時間の間、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）により、測定セル中央部で測定した、ＳＯＬＵＢＥＮＯＬ（登録商標）で作製したフルベンダゾール８５．６ｐｐｍの薬用水およびＦＢＺ懸濁液で作製したＦＢＺ６０ｐｐｍの薬用水の清澄化速度を表す図である。
【図７】２４時間の間、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）により、測定セル中央部で測定した、種々の界面活性剤を含有するＦＢＺ懸濁液の希釈液に由来するＦＢＺ６０ｐｐｍの薬用水の物理的安定性を表す図である。
【図８】２４時間の間、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）により、測定セル中央部で測定した、種々の濃度のポリソルベート８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０）を含有するＦＢＺ懸濁液の希釈液に由来するＦＢＺ６０ｐｐｍの薬用水の物理的安定性を表す図である。
【図９】ＦＢＺ粗懸濁液、およびＦＢＺ０．２ｇ／ｍｌ懸濁液で調製した薬用水中の、３時間配送の間のＦＢＺ濃度を表す図である。サンプルは投薬タンクからおよび２５ｍパイプの終端で採取した。
【図１０】実施例２に従って製造したフルベンダゾール懸濁液の粒径分布を表す図である。
【図１１】２４時間の間、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）により、測定セル中央部で測定した、ＦｌｕＢＺ０．２ｇ／ｍｌ懸濁液で作製したＦｌｕＢＺ６０ｐｐｍの薬用水の清澄化速度を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
好ましい実施形態のこの詳細な説明は、他の当業者に、本出願人の発明、この原理、およびこの実際の応用を伝えることのみを意図している。これにより、他の当業者は、特定の用途の要件に最も適し得る場合の多数の形態に、本発明を適応させ、適用することができる。この詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すと同時に、説明のみを目的とするように意図している。このため、本発明は、本明細書で説明される好ましい実施形態に限定されず、種々の変更が可能である。
【００２６】
４５０ｎｍ未満の有効平均粒径を有するベンズイミダゾールカルバメート粒子およびトゥイーン型界面活性剤を含む水系懸濁液を含む、本発明による組成物は、ベンズイミダゾールカルバメート化合物が飲料水系経由で動物に効率的に投与できるように、系内で十分に安定しており、均一に分布できることが、本発明者たちにより示されている。
【００２７】
この新規組成物を通じて、中央水タンクまたは別の貯蔵タンク内の水を用いて組成物を混合および希釈することにより好ましい飲料水系を経由して、ベンズイミダゾールカルバメートを目的の動物に供給できる。
【００２８】
代替方法として、用量分注器または用量ポンプ系または比例投薬系を使用して、組成物を飲料水配送用の高圧または低圧リング系に連続的に注入する。
【００２９】
用量ポンプ系は、測定量の濃縮液を、１から５％の典型的な希釈で、送水パイプに供給するポンプに依存する。用量ポンプ系内で、Ｂｕｅｒｋｅｒｔ社製のＫＯＮＴＩ−ＤＯＳ等の電子用量ポンプ系、またはＤＯＳＡＴＲＯＮ（登録商標）水力用量ポンプ、水駆動の比例投薬機であるＤＯＳＭＡＴＩＣ（登録商標）等の機械用量ポンプが使用できる。様々なパイプ材料（例えば、ＰＶＣ、亜鉛メッキ鋼鈑）の様々な長さの終端系または閉ループ系、およびベル型給水器や吸い口等の、目的の動物に適した給水器のような、種々の現場設備も、水供給系それ自体に関連する。
【００３０】
１つの実施形態では、ベンズイミダゾールカルバメートの有効平均粒径は約４５０ｎｍ未満または４００ｎｍ未満であり、別の実施形態では、約３５０ｎｍまたは３００ｎｍ未満である。別の実施形態では、ベンズイミダゾールカルバメートの有効平均粒径は約２５０ｎｍ未満であり、別の実施形態では２００ｎｍ未満である。
【００３１】
１つの実施形態では、ベンズイミダゾールカルバメートの有効平均粒径は約５０ｎｍと４５０ｎｍの間であり、別の実施形態では、１００ｎｍと４００ｎｍの間であり、別の実施形態では、１５０と３５０ｎｍの間であり、または１８０ｎｍから３００ｎｍの間である。別の実施形態では、ベンズイミダゾールカルバメートの有効平均粒径は約１９０ｎｍと２２０ｎｍの間であり、別の実施形態では約２００ｎｍである。
【００３２】
代替的に、ベンズイミダゾールカルバメートは、動物に対して非経口的な投与のために、注射可能な生成物として製剤することができる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、粒径は、レーザー散乱、沈降場流動分画、光子相関スペクトル、またはディスク遠心分離法等の当業者に周知の従来の粒径測定技術によって測定された数平均粒径を表す。
【００３４】
粒径測定は、Ｈｙｄｒｏ  ２０００Ｇ測定セルを用いるＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００、またはＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−９１０レーザー散乱粒径分布分析装置で実施できる。
【００３５】
「約４５０ｎｍ未満の有効平均粒径」に関しては、上記の技術で測定した場合、少なくとも９０％の粒子が４５０ｎｍ未満の重量平均粒径（Ｄ（０，９０）を有することを意味する。
【００３６】
トゥイーン型界面活性剤（ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポリ（オキシ−１，２エタンジイル）誘導体、トゥイーン）は、ポリオキシエチレン鎖がソルビトールおよびソルビトールから誘導されるヘキシトロール無水物（ヘキシタンおよびヘキシド）の水酸基に付加され、次いで、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸等の通常の脂肪酸で部分的にエステル化された、六価アルコール、アルキレンオキシドおよび脂肪酸から誘導される、複合エステルおよびエステル−エーテルを含む水溶性の非イオン性界面活性剤である。
【００３７】
１つの実施形態では、トゥイーン型界面活性剤は、１種または複数の、トゥイーン２０、トゥイーン４０、トゥイーン６０、またはトゥイーン８０から選択される。これらは、製薬業界では、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０としても知られる。ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン化ソルビタンモノラウレート）はラウリン酸エステル、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン化ソルビタンモノステアレート）はステアリン酸エステルおよびパルミチン酸エステルの混合物、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン化ソルビタンモノオレエート）はオレイン酸エステルである。
【００３８】
このようなトゥイーン型界面活性剤は、市販されておりおよび／または既知の技術で調製可能である。
【００３９】
１つの実施形態では、トゥイーン型界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの化学名を有するポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０、トゥイーン８０）であり、例えば、ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手可能である。
【００４０】
トゥイーン型界面活性剤は、約０．１から約５０重量％で組成物中に存在している。幾つかの実施形態では、トゥイーン型界面活性剤の濃度は約５重量％から約２０重量％であり、約７．５重量％から約１５重量％であり、または約１０％である。
【００４１】
本発明による組成物は、１種または複数のベンズイミダゾールカルバメートを含む。周知のベンズイミダゾールカルバメートは、例えば、パルベンダゾール（例えば、米国特許第３４８０６４２号参照）、メベンダゾール（例えば、米国特許第３６５７２６７号参照）、フルベンダゾール（例えば、米国特許第３６５７２６７号参照）、オクスフェンダゾール（例えば、米国特許第３９２９８２１号参照）、オキシベンダゾール（例えば、米国特許第３５７４８４５号参照）、アルベンダゾール（例えば、米国特許第３９１５９８６号参照）、リコベンダゾール（アルベンダゾールスルホキシド）（例えば、米国特許第３９１５９８６号参照）、およびルクサベンダゾール（例えば、米国特許第４６３９４６３号参照）があり、全てのベンズイミダゾールカルバメートは、フェバンテルやネトビミンのように、ベンズイミダゾール母核上の置換基が異なる。
【００４２】
１つの実施形態では、ベンズイミダゾールカルバメートはフェンベンダゾール（例えば、米国特許第３９５４７９１号参照）である。別の実施形態では、ベンズイミダゾールカルバメートはフルベンダゾール（例えば、米国特許第３６５７２６７号参照）である。
【００４３】
ベンズイミダゾールカルバメートは、通常５から５０重量％の量で組成物中に存在する。幾つかの実施形態では、ベンズイミダゾールカルバメートは約１０重量％から約４０重量％、約１５重量％から約３０重量％、または約１７．５重量％から約２５重量％、または約２０重量％の濃度で存在する。
【００４４】
幾つかの実施形態では、この組成物は、薬学的に許容できる担体を含む。この担体は、例えば、水性担体、好ましくは（精製された）水でよい。しかし、本発明では、ベンズイミダゾールカルバメートがわずかに溶解し、分散可能な他の液媒体、例えば、塩水溶液で実行することができる。
【００４５】
場合によっては、この組成物は、例えば、３０％ＵＳＰシメチコン乳化液、オレイン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウムまたはこれらの混合物等の消泡剤を含んでもよい。この消泡剤は、本発明の組成物が水で希釈される場合、泡の形成を防ぐために十分な濃度で存在する。本発明では、シメチコン乳化液は、約０．２重量％から約１重量％の濃度で存在できる。幾つかの実施形態では、シメチコン乳化液は約０．５重量％の濃度で存在する。
【００４６】
場合によっては、この組成物は保存剤も含んでよい。この保存剤は、当業者に既知のものであり、例えば、ベンジルアルコール、ブチルパラベンナトリウム塩、メチルパラベンナトリウム塩、プロピルパラベンナトリウム塩およびそれらの混合物でもよい。この保存剤は、約０．０１重量％から３重量％で、一般的に存在する。幾つかの実施形態では、ベンジルアルコールが、約１．５重量％から約２．５重量％、または約２．０重量％で存在する。
【００４７】
本発明の１つの態様は、動物用飲料水経由で動物に薬剤を投与することにより、動物中の寄生生物を防除する薬剤を製造するための、本発明による組成物の使用である。
【００４８】
本発明は、動物を寄生生物感染症から保護する方法を提供する。この方法は、本発明による組成物を、動物用飲料水経由で動物に投与するステップを含む。
【００４９】
１つの実施形態では、この組成物は、動物、特に家畜動物（ウシ、家禽およびブタ）を、例えば、フェンベンダゾール等のベンズイミダゾールカルバメート化合物を用いて、飲料水系経由で治療するために使用できる。この組成物（最終生成物）は、従来知られているように、薬用飲料水を調製するために比例分配機または投薬機で使用できる。
【００５０】
投薬機では、例えば、２８．３５ｇ（１ｏｚ）の最終生成物を使用し、一般的に水で約１：１２８の比率でさらに希釈して、約１０から約１５０ｐｐｍの、例えば、フェンベンダゾール等のベンズイミダゾールカルバメート濃度を有する薬用飲料水を得る。
【００５１】
幾つかの実施形態では、例えば、フェンベンダゾール等のベンズイミダゾールカルバメートの薬用飲料水中の濃度は約４０から約１２０ｐｐｍであり、有効用量、動物の体重、動物の水消費量および治療周期に依存する。
【００５２】
１つの実施形態では、高濃度の予混合組成物は、約１０ｐｐｍから約１５０ｐｐｍの濃度に直接希釈される。幾つかの実施形態では、高濃度の予混合組成物は、約４０から１２０ｐｐｍのフェンベンダゾール等のベンズイミダゾールカルバメートの濃度に直接希釈され、直接飲料水投与（例えば、家禽用）に使用される。
【００５３】
特定のベンズイミダゾールカルバメートであるフェンベンダゾールのための、１つの特定の実施形態では、２時間から２４時間の治療周期で治療される家禽により通常消費される飲料水の体積中に、１日当り、体重１ｋｇ当りで約１ｍｇから約５ｍｇの範囲のフェンベンダゾールで治療される家禽の体重（ＢＷ）あたりのフェンベンダゾールの目的量を供給するために、濃度を計算する。目的の用量は、治療される寄生生物種感染症によって決定され、当技術分野で知られている。他の種への投与の場合は、濃度はそれぞれ計算される。
【００５４】
薬用飲料水は、連続１日から６日間で、約２時間から約２４時間の治療周期（好ましくは約８時間の治療周期であることが多い）の家禽の治療に使用される。他の種への投与の場合は、治療周期はそれぞれ計算される。
【００５５】
ブタの治療では、ブタの蠕虫を防除するために有効量の、例えば、フェンベンダゾール等のベンズイミダゾールカルバメートを含む飲料水を得るように、最終生成物は希釈されて所望の濃度に達する。この有効量は、治療される寄生生物種の侵入に依存し、当技術分野で知られている。
【００５６】
代替として、本発明による組成物は、例えば静脈注射、筋肉注射、皮下注射により、動物に非経口で投与されてもよい。
【００５７】
本発明による別の態様は、動物を寄生生物感染症から保護する方法を提供する。この方法は、本発明による組成物を非経口経路を通じて動物に投与するステップを含む。
【００５８】
代替経路を通じた非経口治療も可能である。全身的に作用するために、ベンズイミダゾール類は血流内に吸収されなければならないので、非経口投与経路はベンズイミダゾールカルバメートの血漿および組織のレベルが重要な場合には、特に有用である。このような１つの例は、例えば、多包条虫（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｃｕｌａｒｉｓ）や単包条虫（Ｅ．ｇｒａｎｕｌｏｓｉｓ）等の特定の条虫の幼生段階での全身的寄生生物感染症に対処するためにベンズイミダゾール類を使用することである。
【００５９】
一般的に、本発明による組成物は、寄生生物感染症の治療や予防を必要とする、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、家禽および魚等の全ての種の動物に投与できる。
【００６０】
本発明による別の態様では、本発明による組成物を調製する方法が提供される。
【００６１】
前記方法は、ベンズイミダゾールカルバメート粒子を、薬学的に許容できる担体およびトゥイーン型界面活性剤を含む混合物に分散するステップと、ベンズイミダゾールカルバメート粒子の粒径を、約４５０ｎｍ未満の有効平均粒径になるまで機械的に減少させるステップとを含む。
【００６２】
１つの実施形態では、ベンズイミダゾールカルバメート粒子の有効平均粒径は、約４００ｎｍ未満、または約３５０ｎｍ未満、または約３００ｎｍ未満に減少され、別の実施形態では、約２５０ｎｍ未満、別の実施形態では、約２００ｎｍ未満に減少される。
【００６３】
１つの実施形態では、ベンズイミダゾールカルバメート粒子の有効平均粒径は、約５０ｎｍと４５０ｎｍの間に、別の実施形態では約１００ｎｍと４００ｎｍの間に、別の実施形態では約１５０と３５０ｎｍの間に、または約１８０ｎｍと３００ｎｍの間に減少される。別の実施形態では、ベンズイミダゾールカルバメート粒子の有効平均粒径は、約１９０ｎｍと２２０ｎｍの間であり、別の実施形態では約２００ｎｍである。
【００６４】
ベンズイミダゾールカルバメートを約４５０ｎｍ未満の有効平均粒径にする、粒径減少用の機械力を提供する有効な方法としては、ボールミル法、媒体ミル法、および、例えば、ＭＩＣＲＯＦＬＵＩＤＩＺＥＲ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐ製）を用いる均一化が挙げられる。
【００６５】
１つの実施形態では、機械力による粒径減少は、媒体ミル法で実施される。
【００６６】
ボールミル法は、粉砕媒体、薬剤、安定剤および液体を用いる、低エネルギー粉砕工程である。最適の速度で回転する粉砕容器にこれらの材料を入れることにより、媒体が急激に流れて、衝撃により薬剤粒径を減少させる。使用される媒体は、粒径減少用のエネルギーが重力と摩砕媒体の質量によって与えられるので、高密度でなければならない。
【００６７】
媒体ミル法は高エネルギー粉砕工程である。薬剤、安定剤および液体を貯蔵器に入れ、媒体と回転軸／攪拌羽根を含むチャンバー内で再循環する。この回転軸は、衝撃および剪断力を薬剤に加える媒体を攪拌し、これにより薬剤の粒径を減少させる。媒体ミルは、目的の結果をもたらすために、すなわち、粒径の所望の減少を付与するために必要な粉砕時間が比較的短いので好ましい。特定の実施形態では、ＷＡＢ社から入手可能なＤｙｎｏ  Ｍｉｌｌ  Ｔｙｐｅ  ＫＤＬ  ＡまたはＤｙｎｏ  Ｍｉｌｌ  Ｍｕｌｔｉ  Ｌａｂが使用される。
【００６８】
代替ミルとしては、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ａｌｐｉｎｅ社（アウクスブルグ）から入手可能なＡｇｉｔａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｂａｌｌ  Ｍｉｌｌ  ９０  ＡＨＭ、Ｄｒａｉｓｗｅｒｋｅ  Ｉｎｃから入手可能なＤＣＰ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｍｅｄｉａ  Ｍｉｌｌ  Ｍｅｇａｖａｎｔｉｓ  ＡＣＳ、またはＢｕｈｌｅｒ社のＤＣＰ  Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ、またはＡｄｖａｎｔｉｓ  Ｐｅｒｌミルである。
【００６９】
粉砕では、予備混合物の見かけ粘度が、効率的な粒子の分断と媒体の目減りとの最適な釣り合いを確実にするように選択される。
【００７０】
粒径減少ステップ（湿式粉砕）のための粉砕媒体（ビーズ）は、好ましくは形状が球形または粒子状の堅固な媒体から選択できる。
【００７１】
１つの実施形態では、粉砕媒体は約１ｍｍ未満の平均径を有する。別の実施形態では、粉砕媒体は０．５から０．７ｍｍの平均径を有する。別の実施形態では、粉砕媒体は０．５未満の平均径を有する。別の実施形態では、粉砕媒体は０．２５から０．３ｍｍの平均径を有する。
【００７２】
粉砕媒体用の材料の選択は重要ではないと思われる。イットリウム、マグネシア、ケイ酸ジルコニウムおよびガラスで安定化された９５％または９３％ＺｒＯ等の酸化ジルコニウムの粉砕媒体は、医薬組成物の調製のために許容できると考えられる汚染水準を有する粒子を提供することが知られている。しかし、ステンレス鋼、チタンおよびアルミナ等の他の媒体は有用であると期待される。好ましい媒体は、３ｇ／ｃｍ３を超える密度を有する。
【００７３】
摩砕時間は、広範囲に変化することができ、一義的には、選択される特定の機械的手段および工程条件に依存する。ボールミルの場合は、５日まで、またはそれより長い工程時間が必要になる。
【００７４】
一方、例えば、ＤＹＮＯ（登録商標）ＭＩＬＬ  ＫＤＬ  Ａ、またはＤＹＮＯ（登録商標）ＭＩＬＬ  Ｍｕｌｔｉ  Ｌａｂ、またはＡｇｉｔａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｂａｌｌ  Ｍｉｌｌ  ９０  ＡＨＭ、またはＤＣＰ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｍｅｄｉａ  Ｍｉｌｌ  Ｍｅｇａｖａｎｔｉｓ  ＡＣＳのような高剪断媒体ミルを使用すると、１日未満の工程時間（１分から数時間までの滞留時間）で、所望の結果が得られる。
【００７５】
摩砕時間は、粒径分布仕様に従って決定される。粒径分布仕様は、使用される粉砕技術、工程の種類（バッチ工程または生成物の再循環による連続工程）、バッチの大きさ、ビーズの大きさ、ビーズの品質、ローターの回転速度および生成物の流速等の多数のパラメーターに依存する。
【００７６】
粒子は、薬剤物質を大幅に劣化させない温度で粒径を減少させる必要がある。所望ならば、工程の装置は、従来の冷却装置で冷却できる。この方法は、室温の条件下で、粉砕工程のための安全で効率的な工程圧力で、簡便に実施される。例えば、環境工程圧力は、ボールミル、摩砕ミルおよび振動ミルで典型的である。１．４ｋｇ／ｃｍ２（２０ｐｓｉ）の工程圧力は媒体ミルで典型的である。
【００７７】
米国特許第５５１０１１８号に記載されている均一化による粒径減少は、ＭＩＣＲＯＦＬＵＩＤＩＺＥＲ（登録商標）を使用して、４５０ｎｍを下回る粒子にする工程として代替的に使用できる。
【００７８】
粒径減少のために、ベンズイミダゾールカルバメートを、高濃度の予備混合物を形成するために、ベンズイミダゾールカルバメートが本質的に不溶である液体分散媒に添加可能である。好ましくは、粒径減少のために使用される分散媒は水性である。
【００７９】
予備混合物中のベンズイミダゾールカルバメートの濃度は、約０．０５から約０．６ｇ／ｍｌ（すなわち、５から６０％（ｗ／ｖ））まで変化することができる。幾つかの実施形態では、予備混合物中のベンズイミダゾールカルバメートの濃度は、約０．１５から約０．５０ｇ／ｍｌ、または約０．２から約０．４ｇ／ｍｌである。
【００８０】
予備混合物は、機械的手段に掛けて直接使用することにより、ベンズイミダゾールカルバメート平均粒径を約４５０ｎｍ未満に減少させることができる。予備混合物は、ボールミルを摩砕用に使用する場合に、直接使用されることが好ましい。
【００８１】
代替として、ベンズイミダゾールカルバメートおよび界面活性剤を、肉眼で見て大きな凝集物が無くなるような均一な分散液が観測されるまで、適切な攪拌、例えばカウルス（Ｃｏｗｌｅｓ）型ミキサーを使用して、液体媒体中に分散して、さらに希釈することができる。予備混合物は、再循環媒体ミルが摩砕に使用される場合に、このような予備粉砕分散ステップを受けることが好ましい。
【００８２】
本発明によるベンズイミダゾールカルバメート組成物の１つの実施形態は、以下の３つの製造ステップ：予混合懸濁液（例えば、０．４ｇ／ｍｌ  ＦＢＺ）の調製、この予備混合物の湿式粉砕による、４５０ｎｍ未満の粒径に粒径減少、およびこの予混合懸濁液の薬学的に許容できる水生担体による希釈を用いて、直接飲料水に添加される医薬組成物である、最終生成物（０．２ｇ／ｍｌ  ＦＢＺ）を得ることにより、調製される。最終生成物を得るために、消泡剤を、予備混合物、または代替的に水性担体に添加できる。
【００８３】
予備混合化合物は、薬学的に許容できる担体により、約５から約５０重量％の最終生成物中のベンズイミダゾールカルバメート濃度に希釈される。幾つかの実施形態では、濃度は約１０重量％から約３０重量％、約１５％から約２５％、または約２０重量％である。
【００８４】
本発明は、飲料水投与用の医薬組成物を製造する方法を提供する。ここで、この組成物は、約４５０ｎｍ未満の有効平均粒径有するベンズイミダゾールカルバメート粒子、トゥイーン型界面活性剤および薬学的に許容できる担体を含み、
ａ．ベンズイミダゾールカルバメート粒子を、トゥイーン型界面活性剤を含む液体分散媒に分散するステップと、および
ｂ．ベンズイミダゾールカルバメートの粒径を、４５０ｎｍ未満の有効平均粒径に、機械的に減少させるステップと
により、調製される。
【００８５】
１つの実施形態では、機械的粒径減少は媒体ミル法によって実施される。
【００８６】
１つの実施形態では、上記のステップａ）およびｂ）によって得られる医薬組成物は、さらに薬学的に許容できる担体で希釈され、直接飲料水に添加される最終生成物を形成する。
【００８７】
この方法は、
ａ）ベンズイミダゾールカルバメート粒子を、薬学的に許容できる担体とトゥイーン型界面活性剤を含む混合物中に分散するステップと、
ｂ）ベンズイミダゾールカルバメートの粒径を、４５０ｎｍ未満の有効平均粒径に機械的に減少させ、高濃度の生成混合物を形成するステップと、
ｃ）薬学的に許容される媒体を高濃度の生成物に添加して希釈した生成物を形成するステップと、および
ｄ）最終生成物を飲料水に添加するステップと
を含む。
【実施例】
【００８８】
以下の実施例は、例示しているに過ぎず、この開示の残りを決して制限するものではない。
【実施例１】
【００８９】
本発明によるフェンベンダゾール組成物の製造
以下の３つの製造ステップを使用して、０．２ｇ／ｍｌフェンベンダゾール（ＦＢＺ）飲料水懸濁液を調製した。ａ）予混合懸濁液（０．４ｇ／ｍｌ  ＦＢＺ）の調製、ｂ）この予備混合懸濁液の湿式粉砕、およびｃ）この予混合懸濁液の希釈による、最終生成物（０．２ｇ／ｍｌ  ＦＢＺ）の取得。
【００９０】
【表１】
2009539933.tif 000002
【００９１】
Ａ．予混合懸濁液の製造
必要量のシメチコン乳化液およびポリソルベート８０を、一部の水中に電磁攪拌機を用いて混合した。均一な混合物を得るために、混合物をわずかに加熱した（６０℃未満）。次いで、必要量のフェンベンダゾールおよび失われた容量の水を、強攪拌下（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）で添加して、白色の均一な予混合懸濁液を得た。フェンベンダゾールの添加中、生成物温度を６０℃未満に維持するために、生成物が入っているビーカーを冷却浴に入れた状態にしておいた。
【００９２】
【表２】
2009539933.tif 000003
【００９３】
Ｂ．湿式粉砕
初めに、ＤＹＮＯ（登録商標）ＭＩＬＬ  ＫＤＬ  Ａの０．６Ｌ容器を、４５０ｍＬの０．２５から０．３ｍｍガラスビーズ（供給社  ＶＷＲ）、次いで、２７０ｍＬのステップＡで製造した予混合懸濁液で満たした。予混合懸濁液を、ポリウレタンディスクを用いて、ローター速度４２００ｒｐｍで、４５分間湿式粉砕した。
【００９４】
湿式粉砕の間、冷却用二重ジャケットを用いる熱移動により、生成物温度を５０℃以下に維持した。
【００９５】
フェンベンダゾール懸濁液の粒径を、Ｈｙｄｒｏ  ２０００Ｇ測定セルを用いたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を用いて、以下のように粉砕の前後で決定した。攪拌下（攪拌速度５００ｒｐｍ、ポンプ速度１０００ｒｐｍ）で、分散ユニット中に含まれる分散媒（水）のバックグラウンドを測定した。次いで、ＦＢＺ分散液のサンプルを、光遮蔽度（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）が１０から１６％になるまで、添加した。分散液を、粒径分布の測定前に１００％超音波で２分間攪拌した。
【００９６】
Ｃ．０．２ｇ／ｍｌＦＢＺ懸濁液を得るための希釈
湿式粉砕された予混合懸濁液の体積を測定し、４％のベンジルアルコールを含有する必要量の水を添加し、予混合懸濁液を希釈して、０．２ｇ／ｍｌフェンベンダゾール（ＦＢＺ）飲料水分散液を得た。得られた０．２ｇ／ｍｌフェンベンダゾール（ＦＢＺ）飲料水分散液は、飲料水系中で、薬用水を調製するために使用された。
【実施例２】
【００９７】
本発明によるフルベンダゾール組成物の製造
以下の３つの製造ステップを使用して、フルベンダゾール（ＦｌｕＢＺ）飲料水懸濁液を調製した。ａ）予混合懸濁液（０．４ｇ／ｍｌ  ＦｌｕＢＺ）の調製、ｂ）この予備混合懸濁液の湿式粉砕、およびｃ）この粉砕予混合懸濁液の希釈による、最終生成物（０．２ｇ／ｍｌ  ＦｌｕＢＺ）の取得。
【００９８】
【表３】
2009539933.tif 000004
【００９９】
Ａ．予混合懸濁液の製造
必要量のシメチコン乳化液およびポリソルベート８０を、一部の水中に電磁攪拌機を用いて混合した。均一な混合物を得るために、混合物をわずかに加熱した（６０℃未満）。次いで、必要量のフルベンダゾールおよび失われた容量の水を、強攪拌下（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）で添加して、白色の均一な予混合懸濁液を得た。フルベンダゾールの添加中、生成物温度を６０℃未満に維持するために、生成物が入っているビーカーを冷却浴に入れた状態にしておいた。
【０１００】
【表４】
2009539933.tif 000005
【０１０１】
Ｂ．湿式粉砕
初めに、ＤＹＮＯ（登録商標）ＭＩＬＬ  ＫＤＬ  Ａの０．６Ｌ容器を、４５０ｍＬの０．２５から０．３ｍｍガラスビーズ（供給社  ＶＷＲ）、次いで、２７０ｍＬのステップＡで製造した予混合懸濁液で満たした。予混合懸濁液を、ポリウレタンディスクを用いて、ローター速度４２００ｒｐｍで、４５分間湿式粉砕した。
【０１０２】
湿式粉砕の間、冷却用二重ジャケットを用いる熱移動により、生成物温度を５０℃以下に維持した。
【０１０３】
フルベンダゾール懸濁液の粒径を、Ｈｙｄｒｏ  ２０００Ｇ測定セルを用いたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を用いて、以下のように粉砕の前後で決定した。攪拌下（攪拌速度５００ｒｐｍ、ポンプ速度１０００ｒｐｍ）に、分散ユニット中に含まれる分散媒（水）のバックグラウンドを測定した。次いで、ＦＢＺ分散液のサンプルを、光遮蔽度が１０から１６％になるまで、添加した。分散液を、粒径分布の測定前に１００％超音波で２分間攪拌した。
【０１０４】
Ｃ．ＦｌｕＢＺ０．２ｇ／ｍｌ懸濁液を得るための希釈
湿式粉砕された予混合懸濁液の体積を測定し、４％のベンジルアルコールを含有する必要量の水を添加し、予混合懸濁液を希釈して、フルベンダゾール（ＦＢＺ）０．２ｇ／ｍｌ飲料水分散液を得た。得られたフルベンダゾール（ＦＢＺ）０．２ｇ／ｍｌ飲料水分散液を、飲料水系中で、薬用水を調製するために使用した。
【０１０５】
【表５】
2009539933.tif 000006
【０１０６】
図１０は、実施例２により製造された、フルベンダゾール懸濁液の粒径分布を図として表す。
【０１０７】
図１１は、２４時間の間の測定セル中央部における、ＦｌｕＢＺ懸濁液で作製されたＦｌｕＢＺ６０ｐｐｍの薬用飲料水の清澄化速度を表す。清澄化速度は、ＷＯ０１／１７５０４に記載されているように、巨視的光学走査装置ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）（仏国Ｆｏｒｍｕｌａｃｔｉｏｎ社から供給）により測定された。
【０１０８】
結果。顕著な物理的不安定性（清澄化は１％よりかなり低く、沈殿は起こらない）は、実施例２によって製造したフルオロベンダゾール懸濁液で調製した薬用水の場合、２４時間の間、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）によって測定されなかった。
【実施例３】
【０１０９】
代替湿式粉砕工程−予混合懸濁液の再循環による連続工程
初めに、ＤＹＮＯ（登録商標）ＭＩＬＬ  ＫＤＬ  Ａの０．６Ｌ容器を、４５０ｍＬの０．２５から０．３ｍｍガラスビーズ（供給社Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、次いで、２７０ｍＬの実施例１、２のステップＡで製造した予混合懸濁液で満たした。
【０１１０】
次いで、連続的に予混合懸濁液で粉砕機を充填するために、粉砕容器をポンプに接続した。流速は約１．３Ｌ／ｈに設定する。湿式粉砕の１サイクルは、予混合懸濁液全体（５００ｍＬ）が粉砕機を通過し、０．１ｍｍの隙間で粉砕媒体から分離され、新しい容器に排出されたときに達成された。６粉砕サイクルを、ポリウレタンディスクを用いて、４２００ｒｐｍのローター速度で、懸濁性予備混合物に適用した。
【０１１１】
湿式粉砕工程の間、冷却用二重ジャケットを用いる熱移動により、生成物温度を５０℃未満に維持した。
【０１１２】
フェンベンダゾール懸濁液の粒径を、Ｈｙｄｒｏ  ２０００Ｇ測定セルを用いたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を用いて、以下のように粉砕の前後で決定した。攪拌下（攪拌速度５００ｒｐｍ、ポンプ速度１０００ｒｐｍ）で、分散ユニット中に含まれる分散媒（水）のバックグラウンドを測定した。次いで、ＦＢＺ分散液のサンプルを、光遮蔽度が１０から１６％になるまで、添加した。分散液を、粒径分布の測定前に１００％超音波で２分間攪拌した。次いで、実施例１または２のステップＣに記載したように、湿式粉砕された予混合懸濁液を希釈した。
【実施例４】
【０１１３】
代替湿式粉砕工程−予混合懸濁液の再循環による連続工程
初めに、ＤＹＮＯ（登録商標）ＭＩＬＬ  ＭＵＬＴＩ  ＬＡＢの０．６Ｌ容器を、３６０ｍＬの０．２５から０．３ｍｍのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ（供給社、Ｍｕｈｌｍｅｉｅｒ）で満たし、次いで、実施例１または２のステップＡで製造した予混合懸濁液を粉砕機に連続的に供給するために、粉砕容器をポンプに接続した。
【０１１４】
流速は約３７Ｌ／ｈに設定した。これは閉ループであった。予混合懸濁液（２Ｌ）は、連続的に供給容器から送り込まれ、粉砕機を通過し、０．１ｍｍの隙間で粉砕媒体から分離され、供給容器に排出された。予混合懸濁液を均一に維持するために、供給容器に攪拌機を装着した。ＤＹＮＯ（登録商標）−Ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒｓを用いてローター速度１０ｍ／ｓで懸濁性予備混合物に５５分間の粉砕を行った。湿式粉砕の間、冷却用二重ジャケットを用いる熱移動により、生成物温度を５０℃未満に維持した。
【０１１５】
フェンベンダゾール懸濁液の粒径を、Ｈｙｄｒｏ  ２０００Ｇ測定セルを用いたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を用いて、以下のように粉砕の前後で決定した。攪拌下（攪拌速度５００ｒｐｍ、ポンプ速度１０００ｒｐｍ）で、分散ユニット中に含まれる分散媒（水）のバックグラウンドを測定した。次いで、ＦＢＺ分散液のサンプルを、光遮蔽度が１０から１６％になるまで、添加した。分散液を、粒径分布の測定前に１００％超音波で２分間攪拌した。次いで、実施例１または２のステップＣに記載したように、湿式粉砕された予混合懸濁液を希釈した。
【実施例５】
【０１１６】
本発明による組成物とＷＯ９５／１３０６５により製造された組成物の相対的粒径
ＷＯ９５／１３０６５による組成物を、実施例１のステップＡに記載されたようにして調製した。粒径を、粉砕なしで（ＷＯ９５／１３０６５による組成物）、およびＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒ  ｓｉｚｅｒ  ＧＭＡＬ  ０１による湿式粉砕の後（実施例１のステップＡ−Ｂにより調製された本発明による組成物）、Ｆｒａｕｅｎｈｏｆｅｒ法により、Ｈｙｄｒｏ  ２０００Ｇ測定セルを用いて測定した。湿式粉砕により、フェンベンダゾール粒子の粒径を、２００ｎｍ未満の有効粒径に減少させた。
【０１１７】
【表６】
2009539933.tif 000007
【０１１８】
図１は、湿式粉砕なしおよび湿式粉砕後の粒径分布を図として表す。
【０１１９】
図２は、２４時間の間の測定セル中央部における、ＦＢＺ懸濁液で作製された６０ｐｐｍＦＢＺ薬用飲料水の清澄化速度を表す。清澄化速度は、ＷＯ０１／１７５０４に記載されているように、巨視的光学走査装置ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）（仏国Ｆｏｒｍｕｌａｃｔｉｏｎ社から供給）により測定された。
【０１２０】
ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）装置は、多重光散乱に基づいて、分散系のいずれもの変化（例えば、清澄化、沈殿作用等）を検出する。ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）装置は、全てのサンプル高さでスキャンしながら平底面の円筒セルに沿って動く読み取りヘッドを含む、垂直走査巨視的分析装置である。読み取りヘッド自体は、パルス近赤外光源および２台の同期検出器からなる。透過度検出器は、生成物を透過する光を取得し、後方散乱検出器は、生成物により後方散乱された光を受光する。読み取りヘッドは、最高高さ８０ｍｍで４０μｍ毎に、透過および後方散乱データを取得する。得られたフロファイルは、生成物の均一性、粒子濃度および平均直径を特徴付ける。結果は、サンプル高さ（ｍｍ単位）の関数として、後方散乱光または透過光の百分率で表す。次いで、同一であるかどうか、生成物の安定性または不安定性を特徴付ける生成物指紋の重ね合わせを得るために、生成物に沿った取得を、プログラム可能な回数で繰り返す。
【０１２１】
結果。物理的不安定性の兆候は、実施例１によって製造したフェンベンダゾール懸濁液を用いて調製した薬用水の場合、２４時間の間、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）によって測定されなかった（清澄化せず、沈殿せず）。
【実施例６】
【０１２２】
本発明による組成物とＷＯ９５／１３０６５により製造される組成物の相対的物理安定性
「多めに湿式粉砕したＦＢＺ懸濁液」と称される本発明による組成物を、実施例１に記載したように製造した。フェンベンダゾール懸濁液を、ＷＯ９５／１３０６５に記載されたように製造した（「ＦＢＺ粗懸濁液」と称する）。「わずかに湿式粉砕したＦＢＺ懸濁液」と称される組成物は、実施例１に記載したものと同じ製造ステップにより、ただしより温和な湿式粉砕条件で調製した。予混合懸濁液１Ｌを、０．５ｍｍガラスビーズ４９０ｍｌを用いて、ポリウレタンディスクを用いて、ローター速度３２００ｒｐｍで、３粉砕サイクルのみで、粉砕した。これらの湿式粉砕により、「多めに湿式粉砕したＦＢＺ懸濁液」とＦＢＺ粗懸濁液との中間の粒径分布を得ることができた。
【０１２３】
【表７】
2009539933.tif 000008
【０１２４】
図３に、これらの粒径分布を図示する。
【０１２５】
調合液は水で希釈され、例えば、家禽治療用の薬用水のような、濃度６０ｐｐｍのフェンベンダゾールを得た。得られた薬用水の物理的安定性は、実施例５に記載したように、巨視的光学走査装置ＴＵＲＢ１ＳＣＡＮ（登録商標）を活用して試験した。
【０１２６】
ＴＵＲＢ１ＳＣＡＮ（登録商標）による評価結果を図４に示す。図４は、２４時間の間測定セル中央部で検出した、それぞれ３種の調合液の清澄化速度を示す。
【０１２７】
結果。物理的不安定性の兆候は、実施例１によって製造したフェンベンダゾール懸濁液を用いて調製した薬用水の場合、２４時間の分析の間、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）によって測定されなかった。一方、ＷＯ９５／１３０６５によって製造したフェンベンダゾール粗懸濁液から調製した薬用水では、顕著な清澄化が発生した。この清澄化は、試験の開始から約６．５時間後に検出可能な沈殿層の生成に対応する。わずかに湿式粉砕した懸濁液は、中間的な安定性プロファイルを示した。この清澄性レベルは、静置して１４時間後になって、初めて沈殿層が検知されたことと一致した。
【実施例７】
【０１２８】
本発明による組成物と市販の懸濁性乳化液製品（ＳＯＬＵＢＥＮＯＬ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ社、ビールス（Ｂｅｅｒｓｅ）、ベルギー）の相対的な物理的安定性
市販の懸濁性乳化液製品ＳＯＬＵＢＥＮＯＬ（登録商標）を水で希釈して、例えば、家禽治療用の薬用水のように、８５．６ｐｐｍ濃度のフルベンダゾールを得た。この粒径分布を、実施例１に参照として記載された本発明の組成物（ＦＢＺ懸濁液）と共に、下表にまとめ、図５に図示する。
【０１２９】
【表８】
2009539933.tif 000009
【０１３０】
ＳＯＬＵＢＥＮＯＬ（登録商標）を用いて調製した薬用水の物理的安定性を、実施例２と同じ分析説明書に従って、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）を活用して試験した。ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）評価の結果を図６に示す。図６は、２４時間の間測定セル中央部で検出した、ＳＯＬＵＢＥＮＯＬ（登録商標）調合液で調製した薬用水の清澄化速度を示す。
【０１３１】
結果。顕著な清澄化が、ＳＯＬＵＢＥＮＯＬ（登録商標）薬用水で発生した。一方、実施例１によって製造したフェンベンダゾール懸濁液を用いて調製した薬用水の場合、物理的不安定性の兆候は、２４時間の分析の間、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）によって測定されなかった。
【実施例８】
【０１３２】
各種界面活性剤を用いたフェンベンダゾール懸濁液の製造
下記の成分を用いて、実施例１に記載したようにＦＢＺ懸濁液を製造した。
【０１３３】
【表９】
2009539933.tif 000010
【０１３４】
薬用水の物理的安定性評価
懸濁剤を有するＦＢＺ懸濁液を、分析の直前に水で６０ｐｐｍに希釈し、様々な薬用水の物理安定性（透過および後方散乱光）を、２４時間に亘り室温で、Ｔｕｒｂｉｓｃａｎを用いて測定した。ポロキサマー１８８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８）を含む予混合懸濁液を、実施例１に記載した工程との比較で、以下の偏差で製造した。ポロキサマー１８８は、溶融してからシメチコン乳化液と混合し、次いで、フェンベンダゾールの添加により、混合物は攪拌している間に非常に粘稠になったので、粉砕機を通過させることは不可能であった。
【０１３５】
粒径分布
各種懸濁液の粒径分布を、湿式粉砕の前後で測定し、下表に記した。
【０１３６】
【表１０】
2009539933.tif 000011
【０１３７】
全てのポリソルベート組成物は、湿式粉砕後に細かく狭い粒径分布を示した。
【０１３８】
薬用水の物理安定性評価
懸濁剤を有するＦＢＺ懸濁液を、分析の直前に水で６０ｐｐｍに希釈し、実施例３と同じ分析説明書に従って、様々な薬用水の物理安定性（透過および後方散乱光）を、２４時間に亘り室温で、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）を用いて測定した。ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）評価の結果を図７に示す。図７は、２４時間の間測定セル中央部で検出した、各種懸濁剤を含有するＦＢＺ０．２ｇ／ｍｌ懸濁液で調製した薬用水の清澄化速度を示す。
【０１３９】
結果。ポロキサマー１８８を含有するＦＢＺ懸濁液の希釈により生じた薬用水は物理的に不安定である。これは、０．７７μｍ／ｍｉｎで成長する沈殿層の検出により確認された。一方、沈殿層は、各種ポリソルベートを含有する他の薬用水では検出できなかった。
【０１４０】
ポリソルベートを試験した薬用水は、２４時間で１０％未満の許容できる透過率変化を示す。
【実施例９】
【０１４１】
種々の濃度のポリソルベート８０を用いて製造したフェンベンダゾール懸濁液
ＦＢＺ懸濁液を、以下の成分を用いて実施例１に記載したように製造した。
【０１４２】
【表１１】
2009539933.tif 000012
【０１４３】
粒径分布
各種のＦＢＺ懸濁液の粒径分布を、湿式粉砕の前後で測定し、下表に記した。
【０１４４】
【表１２】
2009539933.tif 000013
【０１４５】
全てのＦＢＺ懸濁液は、湿式粉砕後に細かく狭い粒径分布を示した。
【０１４６】
薬用水の物理的安定性評価
懸濁剤を有するＦＢＺ懸濁液を、分析の直前に水で６０ｐｐｍに希釈し、様々な薬用水の物理安定性（透過および後方散乱光）を、２４時間に亘り室温で、Ｔｕｒｂｉｓｃａｎを用いて測定した。薬用水の物理的安定性を、実施例５と同じ分析説明書に従って、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）を活用して試験した。
【０１４７】
ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）評価の結果を図８に示す。図８は、２４時間の間測定セル中央部で検出した、種々の濃度のポリソルベート８０を含有するＦＢＺ０．２ｇ／ｍｌ懸濁液で調製した薬用水の清澄化速度を示す。
【０１４８】
結果。種々の濃度のポリソルベート８０を含有する薬用水の沈殿層は検出できなかった。この良好な物理的安定性は、透過率変化のグラフで確認された。最大の変化は、許容可能な、２４時間後で１％に相当する。
【実施例１０】
【０１４９】
フェンベンダゾール２０％および４０％懸濁液の湿式粉砕
「ＦＢＺ０．２ｇ／ｍｌ懸濁液」と称される本発明による組成物を、実施例３に記載したように製造した。
【０１５０】
フェンベンダゾール懸濁液を、ＷＯ９５／１３０６５に記載されたように製造し（「ＦＢＺ粗懸濁液」と称する）、以下のように湿式粉砕した。
【０１５１】
初めに、ＤＹＮＯ（登録商標）ＭＩＬＬ  ＭＵＬＴＩ  ＬＡＢの０．６Ｌ容器を、３６０ｍＬの０．３ｍｍイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ（供給社、Ｍｕｈｌｍｅｉｅｒ）で満たし、次いで、連続的に、ＦＢＺ粗懸濁液を粉砕機に供給するために、粉砕容器をポンプに接続した。流速は約１１２Ｌ／ｈに設定した。これは閉ループであった。予混合懸濁液（２Ｌ）は、連続的に供給容器から送り込まれ、粉砕機を通過し、０．１ｍｍの隙間で粉砕媒体から分離され、供給容器に排出された。供給容器には、予混合懸濁液を均一に維持するために、攪拌機を装着した。ＤＹＮＯ（登録商標）−Ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒｓを用いてローター速度１０ｍ／ｓで懸濁性予備混合物に５５分間の粉砕を行った。
【０１５２】
湿式粉砕の間、冷却用二重ジャケットを用いる熱移動により、生成物温度を５０℃未満に維持した。
【０１５３】
フェンベンダゾール懸濁液の粒径分布は、実施例３に記載したように測定した。
【０１５４】
【表１３】
2009539933.tif 000014
【０１５５】
結果。２０％ｗ／ｖのＦＢＺを含有する粉砕した「ＦＢＺ粗懸濁液」最終生成物、または４０％ＦＢＺを含有する粉砕した予混合懸濁液を希釈して得た「ＦＢＺ０．２ｇ／ｍｌ懸濁液」最終生成物は等価な粒径分布であった。
【実施例１１】
【０１５６】
フェンベンダゾール懸濁液のパイプ試験
「ＦＢＺ０．２ｇ／ｍｌ懸濁液」と称される、本発明による組成物を実施例２に記載されたように製造した（粉砕ステップはＭｕｈｌｍｅｉｅｒからの０．３ｍｍイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ４２０ｍＬを用いて実施した。流速１Ｌ／ｈで２サイクル実施した）。
【０１５７】
【表１４】
2009539933.tif 000015
【０１５８】
フェンベンダゾール懸濁液を、ＷＯ９５／１３０６５に記載されたように製造した（「ＦＢＺ粗懸濁液」と称する）。フェンベンダゾール懸濁液の粒径分布は、実施例３に記載したように測定した。
【０１５９】
両方の組成物で作製した薬用水の安定性と均一性は、実地条件で薬用水配送をシミュレートすることにより、３時間間隔で試験した。これらの試験は、地元の上水からの飲料水を用いて実施した。
【０１６０】
例えば、家禽治療用の薬用水のように、濃度６０ｐｐｍのフェンベンダゾールを得るために、薬用水を必要量の組成物および飲料水で投薬タンク中で調製した。タンクを、タンクの底出口を通じて、２５ｍの透明なパイプに接続した。流速を約３．５Ｌ／ｈに設定した。薬用水は、配送期間の間、投薬タンク内（水面で）および２５ｍパイプの終端で定期的にサンプリングした。
【０１６１】
サンプルを、フェンベンダゾール濃度に関して分析した。薬用水は、配送期間の間には攪拌しなかった。さらに、投薬タンクおよびパイプを、沈殿が形成されているかどうか、目視で点検した。結果を図９に示した。図９は、投薬タンクおよびパイプ端からサンプリングされた、両薬用水のＦＢＺ濃度の変動を示す。
【０１６２】
結果。両方の試験において、投薬タンクおよびパイプにおいて沈殿は検出されなかった。しかし、ＦＢＺ粗懸濁液薬用水を含む投薬タンクでは、試験の終わりに、薬用水はタンクの底部の方が濃度が高いように見えた。ＦＢＺ０．２ｇ／ｍｌ懸濁液で調製した均一な安定した薬用水とは反対に、ＦＢＺ粗懸濁液で調製した薬用水の配送期間に沿ってＦＢＺ濃度の著しい低下を示した分析結果により、この不安定性は確認された。
【実施例１２】
【０１６３】
ブタおよび家禽での実地試験
「ＦＢＺ０．２ｇ／ｍｌ懸濁液」と称される、本発明による組成物を、実施例１に記載したように製造した。２箇所の実地試験を実施して、実地条件で使用される場合の、薬用水中のＦＢＺ０．２ｇ／ｍｌ懸濁液の均一性と安定性を評価した。
【０１６４】
一方の試験を、投薬タンク、約６０ｍの閉ループ水系（ＰＶＣとステンレス鋼パイプ製）を用いて、成長中のブタで実施した。他方の試験を、電子式投薬ポンプ（ＫＯＮＴＩ−ＤＯＳ、Ｂｕｅｒｋｅｒｔ社製）と２２０ｍ長さの行き止まり水供給系（亜鉛メッキ鋼およびプラスチックパイプ製）を使用して、成長中の七面鳥で実施した。
【０１６５】
一般的な試験手順は各試験とも同じであった。薬用水を、７．２−８．２の間の範囲のｐＨ値および７．３と１３．７°ｄＨの間の範囲の全硬度を有する、飼育場で入手可能な飲料水を用いて調製した。水中のＦＢＺの濃度を、５ｍｇＦＢＺ／ｋｇ体重の単一投薬、動物の体重および３時間（投薬タンク）および８時間（投薬ポンプ）の推定水消費に基づいて、百万分の１（ｐｐｍ）単位で調製した。
【０１６６】
薬用水のサンプルを、投与の間、タンクの底部と上部、水供給系に沿った所定の吸い口および給水器から、各３０から６０分で採取した。タンクの内容物は、全投与期間を通じて攪拌しなかった。
【０１６７】
タンクと吸い口または給水器では、活性剤または任意種の賦形剤により形成された全ての種類の沈殿を検査した。
【０１６８】
追加の水サンプルを、投与を約２４時間中断した後に取り出し、ＦＢＺ含有物の潜在的な残留物を評価した。全ての水サンプルで、認証されたＨＰＬＣ法を用いて、ＦＢＺ含有量をこの後に分析した。
【０１６９】
結果。全ての分析結果（実際のＦＢＺ濃度）は、名目（計算された）濃度と一致した。一貫したＦＢＺ濃度は、タンク内および送水パイプに沿って、２時間または８時間を超えた投薬で達成された。タンクの底部および上部で採取されたサンプル中のＦＢＺ濃度に違いは無かった。
【０１７０】
タンク内では、沈殿または粒子の浮遊物は観測されなかった。吸い口での沈殿または閉塞は発生しなかった。投与を２４時間中断した後に採取した水サンプルは、どのような測定可能なＦＢＺ残留物も示さず（約０．４ｐｐｍの検出限界未満）、新しいＦＢＺ懸濁液は、飲料水系内でどのような残留物も形成しないことを示した。これらの実地試験からの結果を、下表にまとめる。
【０１７１】
【表１５】
2009539933.tif 000016
【０１７２】
これらの実地試験からの結論は、ＦＢＺ０．２ｇ／ｍｌ懸濁液は、選択されたブタおよび家禽飼育場の各水供給系内の薬用水中で均一に分布することであり、規定された投与期間の間に一貫したＦＢＺ濃度を生成したように、投与の間の正確な投薬が確保されたことである。
【０１７３】
この特許（特許請求の範囲を含む）の「含む」は、排他的ではなく、包括的であると解釈される。この解釈は、これらの用語が米国特許法に基づいて与えられた解釈と同じことを目的とする。本特許で引用した全ての参考文献は、参照により本特許に組み込まれる。好ましい実施形態の上記の詳細な記述は、特定の用途の要件に最も良く適応するように、他の当業者が、本発明を無数の形態で適合し、適用できるように、他の当業者に本発明、この原理およびこの実用用途を知らせることのみを目的とする。本発明は、それゆえ、上記の実施形態に限定されず、種々改良できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2009539933.tif 000020
【図５】
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【図６】
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【図７】
2009539933.tif 000023
【図８】
2009539933.tif 000024
【図９】
2009539933.tif 000025
【図１０】
2009539933.tif 000026
【図１１】
2009539933.tif 000027
【国際調査報告】
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2009539933.tif 000029
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