(57)【要約】本発明は、水分と接触した際に迅速に分解し、親水性ポリマーをベースとする、少なくとも１種の活性成分を放出するための平面形状薬物療法製剤に関し、ここで該薬物療法製剤は、うつ病を処置するための少なくとも１種の活性成分の組み合わせを含み、また少なくとも１種の活性成分は、抗うつ薬群の薬物から選択される。本発明はまた、活性成分のこのような組み合わせの、うつ病を処置するための経口薬物療法製剤を製造するための使用、および指定された薬物療法製剤の１種を経口投与することによる、うつ病の治療処置に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水分と接触した際に迅速に崩壊し、親水性ポリマーをベースとし、身体開口部または体腔において少なくとも１種の活性剤を放出するためのシート状医薬製剤であって、剤形が、うつ病を処置するための活性剤の組み合わせを含み、活性剤の少なくとも１種が、抗うつ薬群の薬物から選択されることを特徴とする、前記医薬製剤。
【請求項２】
活性剤の組み合わせ中に含まれるさらなる活性剤が、抗うつ薬、抗不安薬、精神安定薬、向知性薬、神経遮断薬、精神刺激効果を有する交感神経作用薬、抗不整脈薬、鎮静薬およびベンゾジアゼピン系薬を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
活性剤の組み合わせが、２〜５種の活性剤からなり、２種の活性剤が好ましいことを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
活性剤が、フェノチアジン類、アザフェノチアジン類、チオキサンテン類、ブチロフェノン類、ジフェニルブチルピペリジン類、イミノジベンジル誘導体、イミノスチルベン誘導体、ジベンゾシクロヘプタジエン誘導体、ジベンゾジアゼピン誘導体、ジベンゾキセピン誘導体、ベンゾジアゼピン類、インドール誘導体、フェニルエチルアミン誘導体およびヒペリシン誘導体、ならびにこれらの活性剤の薬学的に許容し得る塩または誘導体を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
抗うつ薬が、三環式、四環式および非環式抗うつ薬を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
抗うつ薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
抗うつ薬の活性剤が、アミトリプチリン、酸化アミトリプチリン、ブスピロン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドスレピン、ドキセピン、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、ロフェプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、モクロベミド、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オピプラモール、オキシトリプタン、パロキセチン、レボキセチン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トリミプラミン、ベンラファキシンおよびビロキサジン、ならびにこれらの活性剤の薬学的に許容し得る塩を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
活性剤の組み合わせのさらなる活性剤が、抗うつ薬、ならびにカフェイン、メプロバメート、レセルピン、プロリンタン、ヒドロキシジン、ロラゼパム、クロルプロマジン、クロザピン、ペルフェナジン、リスペリドン、スルピリド、メクロフェノキサート、ニセルゴリン、ピラセタム、ピリチノール、フェネチリンおよびメチルフェニデート、ならびにこれらの活性剤の薬学的に許容し得る塩を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
活性剤の組み合わせが、ミルタザピンおよびロラゼパム、またはこれらの薬理学的に許容し得る塩からなることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
活性剤の組み合わせが、ミルタザピン、ロラゼパムおよびリスペリドン、またはこれらの薬理学的に許容し得る塩からなることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
活性剤の組み合わせの１種の活性剤が、トラニルシプロミン、レボキセチンまたはミルタザピンであり、第２の活性剤が、ブスピロンであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
活性剤の組み合わせの１種の活性剤が、ロラゼパムであり、第２の活性剤が、ブスピロンであることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
親水性ポリマーが、デキストラン、多糖類、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたはプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Walocel）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリビニルアルコール類、ポリエチレングリコール類、ポリアクリル酸類、ポリアクリレート類、ポリビニルピロリドン類、アルギン酸塩類、ペクチン類、ゼラチン、アルギン酸、コラーゲン、キトサン、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギーナン天然ガム、トラガカント、高分散二酸化ケイ素、ベントナイト、ならびに前述の親水性ポリマーの誘導体またはこれらのポリマーの２種もしくは３種以上の組み合わせを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
ポリマーフィルムが、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー製であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
製剤が、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールおよびポリグリセロールエステルを含む群から選択された保湿剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１６】
製剤が、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）、ヒドロキシ安息香酸誘導体を含む群から選択された酸化防止剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１７】
製剤の活性剤が、風味マスキングのための酸性または塩基性イオン交換体に結合していることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
製剤が、染料および／または顔料を含むことを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１９】
製剤が、天然および／または合成香味物質を含むことを特徴とする、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２０】
製剤が、崩壊剤またはウィッキング剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２１】
製剤のｐＨ値が、緩衝系により調整されていることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２２】
親水性ポリマーが、口腔中に適用された後に５分未満で、好ましくは３分未満で、より好ましくは１分未満で、最も好ましくは３０秒未満で崩壊することを特徴とする、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２３】
親水性ポリマーが、口腔中で迅速に崩壊し、一方活性剤は、該活性剤を胃腸管においてのみ放出するイオン交換体に依然として結合していることを特徴とする、請求項１〜２２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２４】
活性剤が、互いに空間的に分離され、これらの組成に関して互いに異なる別個の層中に含まれていることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２５】
製剤が、発泡体として存在し、活性剤の少なくとも１種が、前記発泡体の空洞内で液体形態で存在することを特徴とする、請求項１〜２４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２６】
請求項１〜１２のいずれかにおいて定義した活性剤の組み合わせの、うつ病を処置するための、ウェーハの形態での経口投与可能な医薬製品を製造するための使用。
【請求項２７】
うつ病を罹患しているヒトの治療的処置のための方法であって、このヒトに、請求項１〜１２のいずれかにおいて定義した活性剤の組み合わせを、経口経路により投与する、前記方法。
【請求項２８】
活性剤の組み合わせの投与を、前記組み合わせを含む迅速に崩壊するウェーハにより行うことを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水分と接触した際に迅速に崩壊し、親水性ポリマーをベースとし、身体開口部または体腔において少なくとも１種の活性剤を放出するためのシート状医薬製剤であって、剤形が、うつ病を処置するための活性剤の組み合わせを含み、また活性剤の少なくとも１種が、抗うつ薬群の薬物から選択される、前記医薬製剤に関する。
本発明はさらに、活性剤のこのような組み合わせの、うつ病を処置するための経口投与可能な医薬製剤を製造するための使用、および指定された医薬製剤の１種を経口投与することによる、うつ病の治療処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドイツでは、人口の約５％が、処置を必要とするうつ病を罹患している。ＷＨＯのデータによると、女性は男性の約２〜３倍の高頻度で罹患しているというのは、特に特筆すべきである。
うつ病は、文献においては、意気消沈ならびに追加の肉体的および精神的障害を伴う疾患であると定義されており、これは、以下の本質的な症状により特徴づけられる：
−抑うつ気分、意欲の欠如、疲労；
−低い食欲および体重の損失；
−睡眠障害；
−不穏状態、無口、集中力の欠如、思考力の減退および遅い行動、決断力の欠如；
−自殺の危険。
【０００３】
これらの広範囲にわたる発生の理由により、および特に自殺の危険の理由により、うつ病は、処置を必要とする、深刻で生命を危うくする疾患を構成する。
神経心理学的研究により、うつ病性障害の原因は、脳における代謝の阻害にあることが、示されている。
神経伝達物質であるセロトニンとノルアドレナリンとのバランスが阻害され、これらが過度に低い濃度で存在するか、またはこれらのメッセンジャー物質によるシグナル伝達自体が機能的に阻害されるかのいずれかである。
【０００４】
これらの証明された生理学的阻害の理由により、うつ病性障害は、医学的療法の影響を受けやすく、療法の方法は、阻害されたバランスを再び確立することにある。これを、神経伝達物質の濃度を増大させること、または神経学的シグナル伝達を改善することのいずれかにより、達成することができる。
【０００５】
わずかなうつ病または通常の臨床像の場合において、患者の状態に適合した対応して選択された抗うつ薬での療法を適用することが、しばしば十分である。しかし、うつ病性障害が処置に対して耐性である場合においては、種々の抗うつ薬を用いて患者についての最適な治療的な成功を達成することが、要求され得る。
【０００６】
他方、しばしば相互作用により生じる重篤な、所望されない薬物効果（undesired drug effects）（ＵＤＥ）が発生することは、まさに種々の抗うつ薬の他の向精神性活性剤との組み合わせの理由による。当該理由により、活性剤を的確に投薬することのみならず、摂取スケジュールに厳密に従うことも、必須である。
【０００７】
患者の精神状態が、しばしば当該患者が薬物を服用するのを忘れる程度に劣悪であるか、もしくは患者がしばしば健康に感じており、当該患者自身の判断により、薬物を必要としないため、または患者が薬物を信用せず、例えば錠剤を口内に蓄積させ、これらを吐き出すことによりこれらを服用するのを拒否するため、療法における他の問題は、処方された薬物が実際に服用されるのを確実にすることにある。
【０００８】
療法において活性剤を投与するための一般的な剤形は、錠剤およびカプセルである。
【０００９】
錠剤またはカプセルは、服用するのが容易であるが、これらにより、現実に服用されたか否かをチェックするのが一層困難になり、活性剤は、胃腸管を介して吸収される際には、「初回通過効果」の影響を受けやすく、したがって錠剤またはカプセルにおいて高い初期の活性剤濃度が必要である。しかし、特に活性剤の組み合わせにより生じた前述の範囲のＵＤＥの観点において、活性剤の投与量を、可能な限り低く保持して、重大な副作用を可能な限り排除しなければならない。さらに、初回通過効果の程度は、種々の要因、例えば胃内容物の量およびこれにより活性剤の「希釈」に強度に依存し、この結果、摂取の時点および代謝状態に依存して、高度に有効な活性剤の高度に異なる血漿濃度が達成される。この結果、有効性および副作用の両方の点で、変動がある。
【００１０】
さらに、活性剤を口腔中に放出する、バッカル錠または舌下錠を用いることが知られており、したがってこれは、口腔粘膜を介して直接吸収され得る。
このような錠剤の欠点は、しばしば不快な口感触(mouthfeel) 、ならびに緻密な形態の理由による、錠剤の低速に過ぎない崩壊、およびこの結果としての活性剤の低速の放出である。
【発明の概要】
【００１１】
したがって、本発明の根底にある課題は、うつ病性障害を処置するための組み合わせ療法を、単純かつ安全な方式で行うことができ、前述の欠点の回避または軽減を可能にする医薬製剤を提供することにあった。本発明の根底にある他の課題は、うつ病性障害の薬物の組み合わせ療法のための方法を示唆することにあった。
【００１２】
うつ病の処置における活性剤の組み合わせの改善された治療的成功は、種々の活性剤が種々の機構により有効であり、これによりさらに、個々の活性剤の用量−およびこれによりＵＤＥ−を低減することがしばしば可能であるという事実のためである。
さらに、組み合わせ療法により、１種の活性剤のみによっては防止されないうつ病またはうつ病を伴う精神障害の種々の症状を処置することも、可能である。
【００１３】
しかし、前に述べたように、組み合わせ療法で処置された患者において、ＵＤＥ、特に大発作および自殺などの重大なＵＤＥの頻度は、高度に増大することが、見出された。当該理由により、活性剤を的確に投与することのみならず、摂取スケジュールに厳密に従うこともまた、必須である。
【００１４】
注射または注入の場合において最も容易である薬物療法の摂取をチェックすることと、実際的な解決方法を見出すこととの間の妥協として、経口投与可能な医薬形態は、好適な手段を表す。
【００１５】
これらの課題は、「ウェーハ」と呼ぶウェーハ状の剤形の形態におけるシート状医薬製剤により解決され、ここで親水性ポリマーをベースとするウェーハは、水分と接触した際に迅速に崩壊し、少なくとも部分的に経粘膜的に吸収される活性剤の組み合わせの少なくとも１種の活性剤を直ちに放出し、ここで前記活性剤の組み合わせの活性剤の少なくとも１種が、抗うつ薬群の薬物から選択されることが、見出された。
【００１６】
さらに、少なくとも１種の抗うつ薬およびさらなる向精神活性剤を含む活性剤の組み合わせを用いることが、うつ病を処置するためのウェーハを製造するのに適することが、見出された。
【００１７】
活性剤を組み合わせる場合においてさえも、薬物の整合性のある摂取および良好なコンプライアンスは、最適な有効性を確実にするための必要条件である。
これらの活性剤の組み合わせを、シート状剤形（ウェーハ）において投与することにより、容易な摂取のみならず、活性剤成分の互いに対する正確な適合も可能になり、したがって摂取を忘れたことによる、または１種の活性剤のみの二重の摂取およびこれによるうつ病の不適切な療法による誤った投薬は、発生しない。
【００１８】
迅速に崩壊する親水性ポリマー製のウェーハの形態で経口投与される剤形により、ウェーハが直ちに口内で崩壊するため、患者による薬物の摂取は、保証される。
さらに、本発明の剤形は、すでに療法に適合された活性剤の組み合わせを含み、したがって薬物の投与は、１回管理する必要があるに過ぎない。
【００１９】
患者自身薬物療法に関与する患者について、活性剤の組み合わせを含むウェーハにより、摂取が顕著に促進され、したがって摂取スケジュールに応じた必要な整合した摂取が、保証される。コンプライアンスおよび療法の成功が、共に改善され、誤った適用の危険は、最小化される。
【００２０】
少なくとも部分的に、口腔粘膜を介しての活性剤の吸収により、他の経口の剤形と比較して、飲み込みの困難を有する患者または錠剤を服用するのを拒否する患者にも、経口経路を介して薬物を投与することができるという追加の利点が得られる。
【００２１】
さらに、非経口投与、即ち粘膜を介しての活性剤の直接的な吸収の結果、活性剤は、初回通過効果の影響を受けにくい。このようにして、活性剤は、これがこの作用の部位に到達する前に代謝されないため、初期の用量を、可能な限り低く保持することができる。さらに、不完全な、または遅延された吸収による活性剤濃度の変動、および食物の前に摂取された量に依存する作用の遅延された開始は、抑制されるかまたは最小化される。このようにして、患者を、一層信頼可能に安定化することができ、例えば空腹で薬物を服用する必要性を、低下させることができる。
【００２２】
さらに、単一の活性剤の組み合わせは、相乗効果を有する種々の作用の機構を有する活性剤を含んでいてもよく、したがって異なる生理学的活性およびうつ病の種々の症状の処置の結果、単一成分の組成物に関する場合よりも少量の活性剤を、投薬することができる。
【００２３】
これに関して、種々の抗うつ薬の組み合わせ、ならびに１種または２種以上の抗うつ薬と抗不安薬、精神安定薬、向知性薬、神経遮断薬、精神刺激効果を有する交感神経作用薬、抗不整脈薬、鎮静薬および／またはベンゾジアゼピン系薬との組み合わせを、用いてもよい。
【００２４】
活性剤の組み合わせが、部分的に新たな重大なＵＤＥを示すため、活性剤の数を、可能な限り少なく保持しなければならない。したがって、ウェーハは、５種まで、好ましくは３種まで、より好ましくは２種までの活性剤を含んでいてもよく、これらの活性剤の少なくとも１種は、抗うつ薬である。
【００２５】
さらに、互いに対する活性剤の比率を変化させることにより、それぞれの必要性に対する投与量を適合させることが可能である。したがって、うつ病の症状に依存して、例えば、効能が低い抗うつ薬または低い用量の抗うつ薬を投与し、一方強度の不安を抑制するために、対応する鎮静薬またはベンゾジアゼピン系薬を投与することが、可能である。
したがって、活性剤を、要求に応じて互いに好適な比率で混ぜ合わせることが可能であり、したがって処置の焦点を、うつ病の種々の症状に合わせることができる。
【００２６】
患者の精神状態が変化する場合には、当該患者を、変化した活性剤の組み合わせを有する剤形により容易に安定化することができる。
【００２７】
ウェーハの単純であり低費用の製造の理由により、異なる活性剤濃度を有する多種の薬物を提供することが、可能である。
したがって、ウェーハを積層物で構成する場合には、例えば、活性剤含有層の厚さのみを変化させるか、または活性剤の濃度を変化させることが可能である。
他方、異なる活性剤含量を有するが、同一の活性剤比率を有する薬物を、単に剤形の表面を種々の大きさに切断することにより、製造することができる。
【００２８】
他の態様において、活性剤の１種は、直ちに有効であってもよく、一方第２の活性剤、例えば比較的短い半減期を有する活性剤は、遅延効果を示す。遅延された連続的な放出により、活性剤の血漿濃度は、長期間にわたり一定に維持される。
【００２９】
さらに、これらの平坦な形状のために、活性剤の組み合わせを含む本発明のウェーハを、例えば小道具袋中に容易に携帯することができ、旅行時においても即座に利用可能である。これらは、服用するのが容易であり、またこれらは、定期的な療法および突然発生する発作、例えばパニック発作、不安発作などの場合の両方において迅速に奏効する。
【００３０】
親水性水溶性および／または膨潤性ポリマーフィルム用のベースポリマーとして適する水溶性または膨潤性ポリマーは、デキストラン、多糖類、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたはプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Walocel）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリビニルアルコール類、ポリエチレングリコール類、ポリアクリル酸類、ポリアクリレート類、ポリビニルピロリドン類、アルギン酸塩類、ペクチン類、ゼラチン、アルギン酸、コラーゲン、キトサン、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギーナン天然ガム、トラガカント、高分散二酸化ケイ素、ベントナイト、ならびに前述の親水性ポリマーの誘導体、またはこれらのポリマーの２種もしくは３種以上の組み合わせを含む群のポリマーである。代替として、ポリマーフィルムは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー製であってもよい。
【００３１】
本発明の剤形中のポリマーの比率は、当該剤形の乾燥質量に対して、好ましくは５〜９５重量％、より好ましくは１５〜７５重量％である。
【００３２】
組み合わせウェーハにおいて用いるのに適する抗うつ薬は、三環式、四環式および非環式抗うつ薬、ならびにフェノチアジン類、アザフェノチアジン類、チオキサンテン類、ブチロフェノン類、ジフェニルブチルピペリジン類、イミノジベンジル誘導体、イミノスチルベン誘導体、ジベンゾシクロヘプタジエン誘導体、ジベンゾジアゼピン誘導体、ジベンゾキセピン誘導体、ベンゾジアゼピン類、インドール誘導体、フェニルエチルアミン誘導体およびヒペリシン誘導体、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩または誘導体の一般的な活性剤群を含む。さらに、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）を、抗うつ薬として同様に用いてもよい。
【００３３】
これらの群の抗うつ薬から選択された活性剤の例は、アミトリプチリン、酸化アミトリプチリン、ブスピロン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドスレピン、ドキセピン、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、ロフェプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、モクロベミド、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オピプラモール、オキシトリプタン、パロキセチン、レボキセチン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トリミプラミン、ベンラファキシンおよびビロキサジン、ならびにこれらの活性剤の薬学的に許容し得る塩である。
【００３４】
うつ病の療法に適するのは、さらに、前述の群の活性剤、即ち抗不安薬、精神安定薬、向知性薬、神経遮断薬、精神刺激効果を有する交感神経作用薬、抗不整脈薬、鎮静薬および／またはベンゾジアゼピン系薬、ならびにこれらの群から選択された活性剤、例えばカフェイン、メプロバメート、レセルピン、プロリンタン、ヒドロキシジン、ロラゼパム、クロルプロマジン、クロザピン、ペルフェナジン、リスペリドン、スルピリド、メクロフェノキサート、ニセルゴリン、ピラセタム、ピリチノール、フェネチリンおよびメチルフェニデート、ならびにこれらの活性剤の薬学的に許容し得る塩である。
【００３５】
これに関して、本発明の活性剤の組み合わせは、少なくとも１種の抗うつ薬および随意に活性剤の他の群の１種または２種以上の他の活性剤を含む。
１つの特定の態様において、少なくとも１種の活性剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えばフルオキセチンまたはパロキセチンである。
【００３６】
本発明の１つの態様において、活性剤の組み合わせは、ミルタザピンおよびロラゼパム、またはこれらの物質の薬理学的に許容し得る塩からなり、ミルタザピン対ロラゼパムの比率は、９５％〜８０％対５％〜２０％、好ましくは８８％対１２％である。
【００３７】
他の好ましい態様において、活性剤の組み合わせは、３種の活性剤、即ちミルタザピン、ロラゼパムおよびリスペリドン、またはこれらの薬理学的に許容し得る塩を含み、ミルタザピン対ロラゼパム対リスペリドンの比率は、好ましくは７５％対１０％対１５％であり、他の組成もまた、可能である。
他の好ましい活性剤の組み合わせは、抗不安薬のブスピロンおよびトラニルシプロミン、レボキセチンまたはミルタザピンからなる。
【００３８】
１つの特定の態様において、活性剤の組み合わせは、抗不安薬のブスピロンおよびロラゼパムを含み、ブスピロン対ロラゼパムの比率は、９５％〜８０％対５％〜２０％、好ましくは８８％対１２％である。
活性剤の互いの比率は、自由に変えてもよく、活性剤の効能、起こるＵＤＥ、および処置するべき症状の重篤度に依存する。
【００３９】
物理化学的特性を改善する、例えば脆性または脆化を低減するために、保湿剤、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリグリセロールエステルなどを、フィルムに加えてもよい。
【００４０】
他の態様において、酸化防止剤、例えばビタミンＣ（アスコルビン酸）、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）、ヒドロキシ安息香酸誘導体を、ウェーハに加えて、フィルムおよび活性剤を安定化させてもよい。さらに、酸性および塩基性イオン交換体を、安定剤として用いてもよい。
【００４１】
他の態様において、他の成分、例えば染料、顔料、風味香味剤(taste flavouring)、天然および／または合成の香味物質、甘味料、緩衝系を、フィルムに加えてもよい。特に、風味香味剤および香味物質は、活性剤のしばしば劣悪な特有の風味または臭気を防止し、かつ／または剤形に良好な風味を付与することができ、したがって薬剤を服用する患者の用意が、顕著に改善される。風味を隠すために、活性剤（１種または２種以上）を、酸性または塩基性イオン交換体に結合させることも、可能である。
【００４２】
緩衝系を加えることは、一方で、フィルムおよび活性剤を、外側の影響に対して貯蔵の間安定化する役割を果たし、他方で、剤形のｐＨを、これにより生理学的に許容し得るｐＨ値に調整することができ、したがって粘膜の刺激は、回避される。緩衝系を用いることにより、酸性または塩基性の活性剤のマトリックスへの溶解性を改善することも、可能である。
【００４３】
本発明の剤形は、薄くなるように、例えばウェーハの形態に構成される。剤形の厚さは、好ましくは０．１〜５ｍｍ、より好ましくは０．５〜１ｍｍである。剤形の厚さについての下限は、約５０μｍである。剤形の表面積は、０．０９ｃｍ２〜１２ｃｍ２、好ましくは１ｃｍ２〜８ｃｍ２、より好ましくは３ｃｍ２〜６ｃｍ２である。
【００４４】
他の態様において、本発明のウェーハは、崩壊剤またはウィッキング剤(wicking agent)、例えば重炭酸塩−酸混合物またはアエロジル(aerosil)を含み、これは、液体との接触により活性化され、これを適用した後にウェーハの崩壊を促進し、これによりまた活性剤の放出を促進する。
【００４５】
他の好ましい態様において、ウェーハは、発泡体として存在し、したがって活性剤の放出は、拡大された表面のために尚一層迅速に行われる。この態様において、発泡体の空洞は、液体形態での活性剤を１種または２種以上含んでいてもよい。
【００４６】
粘膜を介しての活性剤の吸収を改善するために、透過促進剤、例えば脂肪族アルコール類、脂肪酸類、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、脂肪族アルコールエステル類および脂肪酸エステル類の群からの物質、特にモノラウリル酸ソルビタンまたは長鎖脂肪酸のメチル、エチルもしくはイソプロピルアルコールとのエステル、または脂肪族アルコールの酢酸もしくは乳酸とのエステル、またはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）およびオレイン酸ジエタノールアミンなどの物質を、同様にフィルム中に包含させてもよい。これらの物質の構成成分の量は、各々の場合において活性剤マトリックスの合計重量に対して０．１重量％〜２５重量％、好ましくは１〜１０重量％である。
【００４７】
さらに、ウェーハの組成物は、活性剤の放出を遅延させる化合物を含んでいてもよい（例えばマイクロカプセル封入）。
他の態様において、ウェーハは、粘膜付着特性を有し、したがってこれは、これが完全に溶解するまで粘膜に付着する。粘膜に付着するウェーハを吐き出すことができないため、この態様により、さらに、薬剤の投与を管理することが一層容易になる。
【００４８】
他の好ましい態様において、活性剤の少なくとも１種は、イオン交換体に結合し、したがって親水性ポリマーは、口腔において迅速に崩壊し、他方活性物質の放出は、遅延されるか、または例えば胃腸管中でｐＨが変化した際に発生する。このようにして、作用および吸収の異なる機構を有する活性剤を、１つの剤形において投与することができる。即ち、放出された活性剤の少なくとも１種は、例えば粘膜を介して適用の部位において吸収され、他の活性剤は、一層遠方に輸送され、他の部位において吸収される。
【００４９】
ウェーハはまた、異なる層を有する積層物として構成されてもよく、活性剤は、互いに空間的に分離しており、これらの組成の点で互いに異なっている別個の層中に包含される。このようにして、ウェーハの種々の層の崩壊時間が互いに異なる場合には、活性剤を、異なる作用の部位において、しかしまた遅延を伴って放出させることができる。
【００５０】
同様に、活性剤を、異なる速度で崩壊する層内に配置し、したがって製剤が全体的に遅延効果を示すようにしてもよい。
さらなる態様において、外層の１つのみは、粘膜付着性であって、粘膜に対する剤形の付着を促進し、直接的な接触を確立することにより、粘膜を介して活性剤吸収を容易にしてもよい。
【００５１】
本発明の剤形の水性媒体中での崩壊は、好ましくは１秒〜５分の範囲内で、より好ましくは５秒〜１分の範囲内で、最も好ましくは１０秒〜３０秒の範囲内で起こる。
本発明の剤形は、有利には、口腔中に薬物を投与するのに、または直腸内、膣内もしくは鼻腔内投与に適する。これらを、ヒト医学および獣医学の両方において用いることができる。
【００５２】
本発明はさらに、本発明の活性物質の組み合わせの、うつ病性障害を処置するための経口剤形を製造するための使用に関し、前記剤形は、好ましくはウェーハとして処方される。
さらに、本発明は、うつ病を罹患しているヒトの治療処置のための方法であって、抗うつ薬の上記の活性剤の組み合わせの投与を、少なくとも１種の活性剤の少なくとも部分的な経粘膜吸収を伴う経口的に適用可能な剤形により行う、前記方法に関する。
【００５３】
最後に、本発明はまた、シート状剤形の製造方法であって、以下の段階：
−少なくとも１種のポリマーおよび抗うつ薬群の薬物からの少なくとも２種の活性剤を含む溶液を調製する段階；
−当該溶液を、被覆基材上に塗布する段階、ならびに
−乾燥し、溶媒を離脱させることにより、塗布した溶液を固化させる段階
を含む、前記方法に関する。
【国際調査報告】
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