(57)【要約】脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、およびマグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物を開示する。また患者における高リン血症の治療法も開示する。該方法は、開示される医薬組成物の有効量を被検体へ投与するステップを含む。一実施形態では、本発明は脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩、および、マグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物を含み、前記マグネシウムイオンは、後記医薬組成物の無水重量あたり、５〜３５％である医薬組成物を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
ａ）脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）マグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物
とを含み、
前記マグネシウムイオンは、医薬組成物の無水重量あたり５〜３５％である、医薬組成物。
【請求項２】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記マグネシウム化合物は酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、または酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムの組合せである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記脂肪族アミン重合体は、
【化１】
2009514966.tif 000013
【化２】
2009514966.tif 000014
から選択される構造式によって表される１つ以上の繰り返し単位、またはその塩を含み、式中
ｙおよびｚは単独でゼロまたは１から１０の整数であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は単独で、水素、置換または非置換アルキル基、あるいはアリール基であり、
Ｘ−は、交換性負荷電対イオンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記脂肪族アミン重合体は架橋される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記脂肪族アミン重合体は二官能性架橋剤で架橋される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記架橋剤は、架橋剤を加えた脂肪族アミン単量体の総量に基づいて、約０．５〜３５重量％の量で存在する、請求項６に記載の前記組成物。
【請求項８】
前記脂肪族アミン重合体はポリアリルアミンである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ポリアリルアミン重合体はセベラマーである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ポリアリルアミン重合体はセベラマーの塩化物である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ポリアリルアミン重合体は、セベラマーの炭酸塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ポリアリルアミン重合体は、セベラマーの混合塩化物および混合炭酸塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記マグネシウム化合物は酸化マグネシウム、または酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムの組合せである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記マグネシウム化合物は、前記架橋脂肪族アミン重合体内で同伴される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
リン酸輸送阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、およびアルカリホスファターゼ阻害剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物は錠剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物であって、
ａ）架橋脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）マグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物
とを含み、前記マグネシウム化合物は、前記架橋脂肪族アミン重合体内で同伴される、医薬組成物。
【請求項１９】
前記マグネシウムイオンは、前記医薬組成物の無水重量あたり５〜３５％である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、およびその組合せからなる前記群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、または酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムの組合せである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記架橋脂肪族アミン重合体は、
【化３】
2009514966.tif 000015
から選択される構造式によって表される１つ以上の繰り返し単位、またはその塩を含み、式中
ｙおよびｚは単独でゼロまたは１から１０の整数であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は単独で、水素、置換または非置換アルキル基、あるいはアリール基であり、
Ｘ−は交換性負荷電対イオンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記脂肪族アミン重合体はニ官能性架橋剤で架橋される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記架橋剤は、架橋剤を加えた脂肪族アミン単量体の総量に基づいて、約０．５〜３５重量％の量で存在する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記肪族アミン重合体は架橋ポリアリルアミンである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記架橋ポリアリルアミン重合体はセベラマーである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
リン酸輸送阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、およびアルカリホスファターゼ阻害剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物は錠剤である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
医薬組成物であって、
ａ）脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）マグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物
とを含み、前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、およびその組合せからなる前記群から選択される、医薬組成物。
【請求項３１】
前記マグネシウム化合物は酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、または酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムの組合せである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記脂肪族アミン重合体は、
【化４】
2009514966.tif 000016
から選択される構造式によって表される１つ以上の繰り返し単位、またはその塩を含み、式中
ｙおよびｚは単独でゼロまたは１から１０の整数であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は単独で水素、置換または非置換アルキル基、あるいはアリール基であり、
Ｘ−は交換性負荷電対イオンである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記脂肪族アミン重合体は架橋される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記脂肪族アミン重合体はニ官能性架橋剤で架橋される、請求項３３に記載される医薬組成物。
【請求項３５】
前記架橋剤は、架橋剤を加えた脂肪族アミン単量体の総量に基づいて、約０．５〜３５重量％の量で存在する、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記脂肪族アミン重合体はポリアリルアミンである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記ポリアリルアミン重合体はセベラマーである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記マグネシウム化合物は前記架橋脂肪族アミン重合体内で同伴される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
リン酸輸送阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、およびアルカリホスファターゼ阻害剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記医薬組成物は錠剤である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤をさらに含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
医薬組成物であって、
ａ）脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）マグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物
とを含み、
前記脂肪族アミン重合体におけるアミン窒素原子に対するマグネシウムイオンのモル比は０．４〜３．０である、医薬組成物。
【請求項４３】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、およびその組合せからなる前記群から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、または酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムの組合せである、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記脂肪族アミン重合体は、
【化５】
2009514966.tif 000017
から選択される構造式によって表される１つ以上の繰り返し単位、またはその塩を含み、式中
ｙおよびｚは単独でゼロまたは１から１０の整数であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は単独で水素、置換または非置換アルキル基、あるいはアリール基であり、
Ｘ−は交換性負荷電対イオンである、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記脂肪族アミン重合体は架橋される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記脂肪族アミン重合体は二官能性架橋剤で架橋される、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記架橋剤は、架橋剤を加えた脂肪族アミン単量体の総量に基づいて約０．５〜３５重量％の量で存在する、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記脂肪族アミン重合体はポリアリルアミンである、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記ポリアリルアミン重合体はセベラマーである、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記マグネシウム化合物は前記架橋脂肪族アミン重合体内で同伴される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
リン酸輸送阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、およびアルカリホスファターゼ阻害剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項４２に記載の医薬組成物
【請求項５３】
前記医薬組成物は錠剤である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤をさらに含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
患者における高リン血症の治療方法であって、
ａ）脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）マグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物
とを含む、医薬組成物の有効量を前記患者へ投与するステップを備え、
前記マグネシウムイオンは、前記医薬組成物の無水重量あたり５〜３５％である、治療方法。
【請求項５６】
前記マグネシウム化合物および脂肪族アミン重合体は、前記患者に投与される唯一のリン酸結合剤である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、およびその組合せからなる前記群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、または酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムの組合せである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記脂肪族アミン重合体は、
【化６】
2009514966.tif 000018
【化７】
2009514966.tif 000019
から選択される構造式によって表される１つ以上の繰り返し単位、またはその塩を含み、式中
ｙおよびｚは単独でゼロまたは１から１０の整数であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は単独で水素、置換または非置換アルキル基、あるいはアリール基であり、
Ｘ−は交換性負荷電対イオンである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記脂肪族アミン重合体は架橋される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記脂肪族アミン重合体はニ官能性架橋剤で架橋される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記架橋剤は、架橋剤を加えた脂肪族アミン単量体の総量に基づいて、約０．５〜３５重量％の量で存在する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記脂肪族アミン重合体はポリアリルアミンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記ポリアリルアミン重合体はセベラマーである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ポリアリルアミン重合体はセベラマーの塩化物である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記ポリアリルアミン重合体はセベラマーの炭酸塩である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記ポリアリルアミン重合体は、セベラマーの混合塩化物および混合炭酸塩である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、または酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムの組合せである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記マグネシウム化合物は前記架橋脂肪族アミン重合体内で同伴される、請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
リン酸輸送阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、およびアルカリホスファターゼ阻害剤からなる群から選択される薬剤の併用投与をさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項７１】
患者における高リン血症の治療方法であって、
ａ）架橋脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）マグネシウムイオンを含む、薬学的に許容されるマグネシウム化合物
とを含む、医薬組成物の有効量を前記患者へ投与するステップを含み、前記マグネシウム化合物は前記架橋脂肪族アミン重合体内で同伴さる、治療方法。
【請求項７２】
前記マグネシウムイオンは、医薬組成物の無水重量あたり５〜３５％である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記マグネシウム化合物および脂肪族アミン重合体は、前記患者へ投与される唯一のリン酸結合剤である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、およびその組合せからなる前記群から選択される請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、または酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムの組合せである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記架橋脂肪族アミン重合体は、
【化８】
2009514966.tif 000020
【化９】
2009514966.tif 000021
から選択される構造式によって表される１つ以上の繰り返し単位、またはその塩を含み、式中
ｙおよびｚは単独でゼロまたは１から１０の整数であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は単独で水素、置換または非置換アルキル基、あるいはアリール基であり、
Ｘ−は交換性負荷電対イオンである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
前記架橋脂肪族アミン重合体はニ官能性架橋剤で架橋される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記架橋剤は、架橋剤を加えた脂肪族アミン単量体の総量に基づいて、約０．５〜３５重量％の量で存在する、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記架橋脂肪族アミン重合体は架橋ポリアリルアミンである、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記架橋ポリアリルアミン重合体はセベラマーである、請求項７０に記載の方法。
【請求項８１】
リン酸輸送阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、およびアルカリホスファターゼ阻害剤からなる群から選択される薬剤の併用投与をさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項８２】
患者における高リン血症の治療方法であって、
ａ）脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）マグネシウムイオンを含む、薬学的に許容されるマグネシウム化合物
とを含む、医薬組成物の有効量を前記患者へ投与するステップを含み、前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、およびその組合せからなる前記群から選択される、治療方法。
【請求項８３】
前記マグネシウム化合物および脂肪族アミン重合体は、前記患者へ投与される唯一のリン酸結合剤である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、または酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムの組合せである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記脂肪族アミン重合体は、
【化１０】
2009514966.tif 000022
から選択される構造式によって表される１つ以上の繰り返し単位、またはその塩を含み、式中
ｙおよびｚは単独でゼロまたは１から１０の整数であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は単独で水素、置換または非置換アルキル基、あるいはアリール基であり、
Ｘ−は交換性負荷電対イオンである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記脂肪族アミン重合体は架橋される、請求項７２に記載の方法。
【請求項８７】
前記脂肪族アミン重合体はニ官能性架橋剤で架橋される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記架橋剤は、架橋剤を加えた脂肪族アミン単量体の総量に基づいて、約０．５〜３５重量％の量で存在する請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記脂肪族アミン重合体はポリアリルアミンである、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
前記ポリアリルアミン重合体はセベラマーである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、または酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムの組合せである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記マグネシウム化合物は前記架橋脂肪族アミン重合体内で同伴される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９３】
リン酸輸送阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、およびアルカリホスファターゼ阻害剤からなる群から選択される薬剤の併用投与をさらに含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項９４】
患者における高リン血症の治療方法であって、
ａ）脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）マグネシウムイオンを含む、薬学的に許容されるマグネシウム化合物
とを含む、医薬組成物の有効量を前記患者へ投与するステップを含み、
前記脂肪族アミン重合体における前記アミン窒素原子に対する前記マグネシウムイオンの前記モル比は０．４〜３．０である、治療方法。
【請求項９５】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、およびのその組合せからなる前記群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、または酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムの組合せである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記脂肪族アミン重合体は、
【化１１】
2009514966.tif 000023
【化１２】
2009514966.tif 000024
から選択される構造式によって表される１つ以上の繰り返し単位、またはその塩を含み、式中
ｙおよびｚは単独でゼロまたは１から１０の整数であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は単独で水素、置換または非置換アルキル基、あるいはアリール基であり、
Ｘ−は交換性負荷電対イオンである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記脂肪族アミン重合体は架橋される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記マグネシウム化合物は前記架橋脂肪族アミン重合体内で同伴される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記脂肪族アミン重合体は架橋ポリアリルアミンである、請求項９９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００５年１１月８日に出願された米国仮出願第６０／７３４，５９３，号の利益を主張するものである。
上記出願の全教示は、参照することによって、本願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
不適切な腎機能、副甲状腺機能低下症、またはある特定の病状のある人々は、しばしば高リン血症、または血中リン酸塩値の上昇を有する。高リン血症は、特に長期間に渡って存在する場合、しばしば間接、肺、目および血管構造における副甲状腺機能亢進症、骨疾患および石灰化の症状を表す、カルシウムおよびリン代謝の重度の異常を引き起こす。腎機能障害を示す患者にとって、正常範囲内での血中リンの上昇は、腎不全の進行と心血管系疾患の発症の危険性の増加に関連している。
【０００３】
リン酸塩値の上昇を治療するためのマグネシウム化合物のような特定のリン吸着薬の経口投与が論じられてきた。しかし、マグネシウム化合物は、高マグネシウム血症および浸透圧性下痢を引き起こす場合がある。
【０００４】
脂肪族アミン重合体などのポリマ材料もまた、高リン血症の治療において使用されてきた。これらのポリマは、リン酸塩の血中濃度を低下させるための効果的な治療を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（要旨）
一実施形態では、本発明は脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩、および、マグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物を含み、前記マグネシウムイオンは、後記医薬組成物の無水重量あたり、５〜３５％である医薬組成物を対象とする。
【０００６】
別の実施形態では、本発明は、脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩、およびマグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物を含む医薬組成物を対象とする。前記マグネシウムイオンのアミン窒素原子に対する脂肪族アミン重合体におけるモル比は０．４〜３．０である。
【０００７】
さらに別の実施形態では、本発明は、架橋脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩、およびマグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物を含む医薬組成物を対象とする。前記マグネシウム化合物は前記架橋脂肪族アミン重合体内で同伴される。
【０００８】
さらに別の実施形態では、本発明は、脂肪族アミン重合体またはその薬学的に許容される塩、およびマグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物を含む医薬組成物を対象とする。前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【０００９】
本発明は、高リン血症を伴う被検体の治療方法も提供する。該方法は、本願に開示される医薬組成物の有効量を被検体へ投与するステップを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（詳細な説明）
本願において、「薬学的に許容されるマグネシウム化合物」とは、投与される投与量で好ましくない副作用を引き起こさない、マグネシウム陽イオンを含む化合物を意味する。前記薬学的に許容されるマグネシウム化合物は、水溶性または不水溶性であることができる。
【００１１】
当然のことながら、「薬学的に許容されるマグネシウム化合物」は、前記薬学的に許容されるマグネシウム化合物の異なる多形体を含むことができる。「多形体」という用語は、異なる物理的特性、化学的特性または分光学的特性を示すことのできる、化合物の固体の結晶形を指す。
【００１２】
前記「薬学的に許容されるマグネシウム化合物」は、例えば、水または有機溶媒などの、非共有結合の分子間力によって結合された溶媒の化学量論量または非化学量論量を含む、前記薬学的に許容されるマグネシウム化合物の多種の溶媒和物を含むこともできる。
【００１３】
好ましい薬学的に許容されるマグネシウム化合物は、高重量パーセントのマグネシウムを有し、および／または高濃度を有する。これらのマグネシウム化合物は、毎日の投与量を最小限にすることができる。本発明に適したマグネシウム化合物の例としては、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ハロゲン化マグネシウム（例えば、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびヨウ化マグネシウムなど）、マグネシウムアルコキシド（例えば、マグネシウムエトキシドおよびマグネシウムイソプロポキシドなど）、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、ギ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、フマル酸、マレイン酸、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸およびスチレンスルホン酸のような有機酸のマグネシウム塩、およびそれらの組合せが挙げられる。いずれのこれらのマグネシウム化合物を示す際は、当然のことながら、それらの混合体、多形体および溶媒体が含まれる。
【００１４】
本発明における、好ましい薬学的に許容されるマグネシウム化合物の例としては、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムおよびギ酸マグネシウム、およびそれらの組合せが挙げられる。好ましいマグネシウム化合物の他の例としては、炭酸水素マグネシウム、マグネシウムエトキシドおよび三ケイ酸マグネシウムが挙げられる。酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、または酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムの混合体が、本発明においてはより好ましい。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本発明における薬学的に許容されるマグネシウム化合物はステアリン酸マグネシウムまたはケイ酸マグネシウムではない。
【００１６】
一般的には、薬学的に許容されるマグネシウム化合物のマグネシウムイオンは医薬組成物の無水重量あたり、１０〜３０％、１０〜２５％、１３〜２５％、１５〜２２％および１６〜２０％など、５〜３５％を構成する。
【００１７】
代替方法として、薬学的に許容されるマグネシウム化合物のマグネシウムイオンは、マグネシウム化合物と脂肪族アミン重合体遊離塩基の無水総重量あたり、１０〜３０％、１０〜２５％、１３〜２５％、１５〜２２％および１６〜２０％など、５〜３５％を構成する。本願において、「脂肪族アミン重合体遊離塩基」という用語は、いかなる対イオンも含まない脂肪族アミン重合体を意味する。医薬組成物におけるマグネシウム化合物の量がこの方法で表される場合、当然のことながら、医薬組成物における脂肪族アミン重合体は、非プロトン化または部分的にプロトン化または完全にプロトン化されることができる。しかし、脂肪族アミン重合体の重量は、それは対応する脂肪族アミン重合体遊離塩基ということ、および脂肪族アミン重合体における窒素原子のすべては遊離であり、いかなる対イオンにも結合されないということを仮定して計算される。
【００１８】
代替方法として、薬学的に許容されるマグネシウム化合物は、薬学的に許容されるマグネシウム化合物のマグネシウムイオンの脂肪族アミン重合体の総アミン窒素原子（プロトン化および非プロトン化）に対するモル比は、０．４〜２．５、０．８〜２．０、０．８〜１．５および０．８〜１．３など、０．４〜３．０の量で、本発明の医薬組成物に存在する。好ましくは、そのモル比は１である。本比率は、薬学的に許容されるマグネシウム化合物のマグネシウムイオンを、脂肪族アミン重合体において、窒素原子のモル数で除したものである。存在する場合に、対イオンまたは架橋剤からの窒素は、脂肪族アミン重合体のモル数に含まれる。
【００１９】
代替方法として、薬学的に許容されるマグネシウム化合物は、薬学的に許容されるマグネシウム化合物のマグネシウムイオンの脂肪族アミン重合体の総窒素原子に対する荷重配分比は０．７〜２．５（０．７〜２．０、１．０〜２．０および１．２〜１．８など）のような量で本発明の医薬組成物において存在する。好ましくは、その荷重配分比は１．５７である。本荷重配分比は、マグネシウムイオンのグラム数を、脂肪族アミン重合体において、窒素原子のグラム数で除したものである。（しかし、組成物全体ではない。）つまり、対イオンまたは架橋剤からの窒素は、存在する場合に、脂肪族アミン重合体において窒素原子のグラム数に含まれる。
【００２０】
代替方法として、薬学的に許容されるマグネシウム化合物は、薬学的に許容されるマグネシウム化合物のマグネシウムイオンの脂肪族アミン重合体遊離塩基に対する荷重配分比は０．２〜１．２（０．２〜１．０、０．３〜１．０、０．３〜０．８および０．３〜０．５等）のような量で本発明の医薬組成物において存在する。好ましくは、その荷重配分比は０．４２である。「脂肪族アミン重合体遊離塩基」という用語は上述である。つまり、この比は、マグネシウムイオンのグラム数を、脂肪族アミン重合体におけるいかなる対イオンからの重量も含まない脂肪族アミン重合体のグラム数で除したものである。
【００２１】
脂肪族アミン重合体は、最低１つの脂肪族アミン基を含む繰り返し単位を特徴とする。脂肪族アミン基はアミンポリマバックボーン（例えば、ポリエチレンイミンのようなポリアルキレンイミン）の一部、またはポリマバックボーン（例えばポリアリルアミン）からのペンダントであることができ、またはポリマバックボーンからのペンダントの基などの一部を含むことができる（例えば、下記構造式（７）および（８）参照）。代わりの方法として、アミン基の両タイプは、同じ繰り返し単位および／または重合体内に存在することができる。「アミン」という用語は、本願に使用されるように、トリアルキルアンモニウムのようなアンモニウム基と同様に第１、第２、および第３アミン基を含む。
【００２２】
脂肪族アミン重合体は脂肪族アミン単量体を重合することにより得られる。脂肪族アミンは、アミノ置換基および随意に１つ以上の追加の置換基を有する、飽和または不飽和、直鎖、分岐または環状の非芳香族炭化水素である。脂肪族アミン単量体は、オレフィンのような重合性基を含む脂肪族アミンである。適した脂肪族アミン重合体は、内容全体が参照することにより本願に組み込まれる、米国特許第５，４８７，８８８号、第５，４９６，５４５号、第５，６０７，６６９号、第５，６１８，５３０号、第５，６２４，９６３号、第５，６６７，７７５号、第５，６７９，７１７号、第５，７０３，１８８号、第５，７０２，６９６号、第５，６９３，６７５号、第５，９００，４７５号、第５，９２５，３７９号、第６，０８３，４９７号、第６，１７７，４７８号、第６，０８３，４９５号、第６，２０３，７８５号、第６，４２３，７５４号、第６，５０９，０１３号、第６，６０５，２７０号、第６，７２６，９０５号、第６，７３３，７８０号および第６，８５８，２０３号、および、米国公開出願第２００２／０１５９９６８Ａ１号および第２００３／００８６８９８Ａ１号に記載される。
【００２３】
脂肪族アミン重合体は１つ以上の脂肪族アミン含有単量体の単独重合体または共重合体、あるいは１つ以上の非アミン含有単量体との組合せで、１つ以上の脂肪族アミン含有単量体であることができ、それらは好ましくは不活性で非毒性である。適切な非アミン含有単量体の例としては、ビニルアルコール、アクリル酸、アクリルアミド、およびビニルホルムアミドが挙げられる。代替方法として、脂肪族アミン重合体は２つ以上の異なる脂肪族アミン単量体の共重合体であることができる。
【００２４】
脂肪族アミン重合体の例として、以下の（１）−（８）の化学式
【００２５】
【化１３】
2009514966.tif 000002
【００２６】
【化１４】
2009514966.tif 000003
から選択された１つ以上の繰り返し単位を有するポリマ、またはそれらの塩あるいはは共重合体が挙げられ、
式中、
ｙはゼロまたは１以上の整数（例えば、１から１０の間、好ましくは１から４の間、さらに好ましくは１）であり、各Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、単独で、水素、置換または非置換アルキル基（例えば、全てを含んで、炭素数１〜２５、または炭素数１〜５を有する。）あるいはアリール（例えばフェニ−ル等）基であり、各Ｘ−は交換性負荷電対イオンである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つは水素原子である。さらに好ましくは、これらの基のそれぞれが水素である。
【００２８】
アルキル基またはアリール基は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で表され、１つ以上の置換基を有することができる。適した置換基として、例えば第４アンモニウム基等の陽性基、または、第１、第２または第３アルキル基あるいはアリルアミン等のアミン基が挙げられる。その他の適した置換基の例として、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキサミド基、スルホンアミド基、ハロゲン基、アルキル基、アリール基、ヒドラジン基、グアニジン基、尿素、ポリ（エチレンイミン）のようなポリ（アルキレンイミン）およびカルボン酸エステルが挙げられる。
【００２９】
好ましくは、脂肪族アミン重合体は、ホモポリアリルアミン、ホモポリビニルアミン、ホモポリジアリルアミンまたはポリエチレンアミンのような、単独重合体であるが、共重合体であることもできる。
【００３０】
一実施形態において、前記脂肪族アミン重合体は単独重合体または共重合体は、下記構造式（９）の１つ以上の繰り返し単位、
【００３１】
【化１５】
2009514966.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
ｘは０または１から４の間の整数であり、好ましくは１である。構造式（９）によって示されるポリマは、有利に、架橋剤を用いて架橋される。
【００３２】
本発明において使用される好ましい脂肪族アミンは、重合アリルアミン単量体からの繰り返し単位を有するポリマである、ポリアリルアミンである。アリール単量体のアミン基は非置換でありまたは、例えば、１つまたは２つの直鎖状、または分岐状のＣ１−Ｃ１０アルキル基と置換である。これらのアルキル基は随意に１つ以上のヒドロキシ基ｌ、アミン基、ハロ基、フェニール基、アミド基またはニトリル基で置換される。好ましくは、本発明の前記脂肪族アミン重合体は、以下の構造式（１０）によって示される繰り返し単位を含むポリアリルアミン重合体である：
【００３３】
【化１６】
2009514966.tif 000005
本発明の脂肪族アミン重合体として使用されることのできるポリアリルアミンは、２つそれ以上の異なる重合アリール単量体からの繰り返し単位、あるいは１つ以上の重合アリール単量体からの繰り返し単位、および１つ以上の重合非アリール単量体からの繰り返し単位を含む共重合体を含むことができる。適した非アリール単量体の例として、アクリルアミド単量体、アクリレート単量体、マレイン酸、リンゴ酸イミド単量体、ビニルアシル単量体およびアルキル置換オレフィンが挙げられる。代替方法として、その他のオレフィン系脂肪族アミン単量体はアルキルアミン単量体で重合させられることができる。しかし、好ましくは、本発明において使用される前記ポリアリルアミンは、重合アリルアミン単量体からの繰り返し単位を単独で含む。さらに好ましくは、本発明において使用される前記ポリアリルアミン重合体は単独重合体である。またさらに好ましくは、本発明において使用されるポリアリルアミン重合体は、構造式（１０）に示される繰り返し単位の単独重合体である。本開示された発明において使用されるポリアリルアミン重合体は好ましくは、架橋ポリマであり、さらに好ましくは、架橋単独重合体である。
【００３４】
その他の実施形態において、脂肪族アミン重合体は、ポリブテニルアミン、ポリリシン、またはポリアルギニンの単独重合体または共重合体であることができる。
【００３５】
好ましくは、前記脂肪族アミン重合体は、架橋剤などを用いての架橋結合によって不水溶性にされる。適した架橋剤とは脂肪族アミン単量体のアミノ基と反応する官能基を有する架橋剤を含む。代替方法として、架橋剤は、脂肪族アミン単量体でラジカル重合を行う２つ以上のビニル基を含んでもよい。一部の例では、脂肪族アミン重合体は、重合された後に架橋される。
【００３６】
脂肪族アミン重合体は、一般的に、ニ官能性架橋剤で架橋される。適した架橋剤の例としては、ジアクリレートおよびジメチルアクリレート（例えば、エチレングリコールジアクリレ−ト、プロピレングリコールジアクリレ−ト、ブチレングリコールジアクリレ−ト、ジメタクリル酸エチレングリコール、ジメタクリル酸プロピレングリコール、ジメタクリル酸ブチレングリコー、ポリエチレングリコールジメタクリレートおよびポリエチレングリコールジアクリレ−ト等）、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルアミド、エチリデンビスアクリルアミド、ジビニルベンゼン、ビスフェノールＡ、ビスフェノールＡジグリシダールエーテル、ピロメリト酸二無水物、トルエンジイソシアネート、エチレンジアミンおよびジメチルコハク酸エステル、ジメタクリレート、およびビスフェノールＡジアクリレ−トが挙げられる。好ましいニ官能性架橋剤の例として、エピクロロヒドリン、１，４ブタンジオールジグリシジルエーテル、１，２エタンジオールジグリシジルエーテル、１，３−ジクロロプロパン、１，２−ジクロロエタン、１，３−ジブロモプロパン、１，２−ジブロモエタン、二塩化スクシニル、ジメチルコハク酸エステル、トルエンジイソシアネート、塩化アクリロイル、およびピロメリト酸二無水物が挙げられる。エピクロロヒドリンは、その高可用性と低コストによって、もっとも好ましい架橋剤である。エピクロロヒドリンは、その低分子量および親水性により効果的であり、ポリアミンの水膨潤性およびゲル物性を増長させる。エピクロロヒドリンは、２−ヒドロキシプロピル架橋基を形成する。
【００３７】
すでに重合化された材料における架橋結合の誘導のその他の方法は、これらに限定されるものではないが、電離放射線、紫外線放射、電子線、基、および熱分解への暴露を含む。
【００３８】
架橋結合のレベルは脂肪族アミン重合体に、不溶性および実質的に吸収分解に対して抵抗性を示させ、それにより、消化管への脂肪族アミン重合体の活性を限定し、患者における潜在的副作用を低減する。一般的には、その架橋剤は、架橋剤が追加された脂肪族アミン単量体の総量に基づいて、０．５〜３５重量％（例えば、０．５〜２５重量％、２．５〜２０重量％または１〜１０重量％）の量で存在する。
【００３９】
一般的には、アリール窒素原子の約３％から約３０％の間で架橋基に結合され、好ましくは６％から約２１％の間である。
【００４０】
脂肪族アミン重合体はまた、さらに誘導体化されることができ、例として、例えば、全体において教示は参照することによって本願に取り込まれる米国特許第５，６７９，７１７、５，６０７，６６９号および第５，６１８，５３０号に記載されるように、アルキルアミン重合体が挙げられる。好ましいアルキル化剤は疎水基（脂肪族疎水基など）および／または第４アンモニウムアルキル基またはアミン置換アルキル基を含む。
【００４１】
非架橋および架橋のポリアリルアミンおよびポリビニルアミンは、一般的には、当技術分野で既知であり、市販されている。ポリアリルアミンおよびポリビニルアミン、およびそれらの架橋誘導体の製造方法は上記の米国特許に記載される。全体が参照することにより本願に取り込まれる、ハラダ（Ｈａｒａｄａ）らによる特許（米国特許第４，６０５，７０１号および第４，５２８，３４７号）もまたポリアリルアミンおよび架橋ポリアリルアミンの製造方法を記載する。スタッツ（Ｓｔｕｔｔｓ）らによる特許（米国特許第６，１８０，７５４号）は架橋ポリアリルアミンのさらなる製造方法を記載する。
【００４２】
脂肪族アミン重合体の分子量は、不可欠であるとは考えられないが、その分子量は、前記脂肪族アミン重合体は実質的には消化管によって非吸収性であるために十分な数である、ということを前提とする。一般的に脂肪族アミン重合体の分子量は少なくとも１０００である。例えば、分子量は以下の量であることができる：約１０００から約５００万、約１０００から約３００万、約１０００から約２００万または約１０００から約１００万。
【００４３】
本発明に使用される脂肪族アミン重合体は、随意にプロトン化されることができ、一実施形態において、４０％以下、例えば、２０％以下または１０％以下のような３０％以下のアミン基がプロトン化される重合体を含む。別の実施形態において３５％から４５％（例えば、約４０％）のアミン基がプロトン化される。適切にプロトン化された脂肪族アミン重合体の例として塩酸セベラマーが挙げられる。
【００４４】
上述のように、脂肪族アミン重合体は、薬学的に許容される塩の形状で投与されることができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、投与される、無機酸、有機酸、溶媒和物、水和物、またはそれらのクラスレートを含む薬学的に許容される非毒性酸から調合される脂肪族アミン重合体の塩を示す。つまり、脂肪族アミン重合体の繰り返し単位における窒素族はプロトン化され負荷電対イオンに付随する正荷電窒素原子を作り出す。
【００４５】
適した対イオンの例としては、有機イオン、無機イオン、またはそれらの組合せが挙げられる。例えば、適した対イオンは、ハロゲン化合物（例えば、Ｆ−，Ｃｌ−，Ｂｒ−およびＩ−）、ＣＨ３ＯＳＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、ＨＣＯ３−、ＣＯ３２−、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸エステル、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、ニ水素クエン酸塩、酒石酸塩、タウロコール酸、グリココール酸、コール酸塩、クエン酸水素、マレイン酸エステル塩、安息香酸エステル、ヨウ酸塩、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質、またはリン脂質を含む。好ましい陰イオンはＣｌ−、ＨＣＯ３−、ＣＯ３２−、およびそれらの組合せ（例えば、炭酸塩と重炭酸塩の混合塩、炭酸塩と塩素化合物の混合塩、重炭酸塩と塩素化合物の混合塩）である。前記対イオンは互いに、同一のもの、または異なるものであることができる。例えば、前記ポリマは２つ以上の異なる種類の対イオンを含むことができる。
【００４６】
好適な実施形態において、本発明に使用される脂肪族アミン重合体は、セベラマーおよびコレセベラムなどの、エピクロロヒドリン架橋ポリアリルアミンである。（例えば、その内容は参照することにより、本願に組み込まれる、米国特許第６，４２３，７５４号；第５，６０７，６６９号；および第５，６７９，７１７号参照）。好適な実施形態において、ポリアリルアミン重合体はエピクロロヒドリンで架橋され、約９％から約３０％の（好ましくは約１５％から約２１％）アリル基の窒素原子は架橋基と結合され、および陰イオンは塩素化合物、炭酸塩または重炭酸塩またはそれらの混合塩である。
【００４７】
特に好ましい脂肪族アミン重合体は、約９．０〜９．８％ｗ／ｗエピクロロヒドリン、好ましくは９．３〜９．５％で架橋された塩酸ポリアリルアミンであり、セベラマーＨＣｌとして知られ、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）の商標のもと市販される薬品の活性薬品成分である。前記構造は下記に示され、
【００４８】
【化１７】
2009514966.tif 000006
式中、
ａおよびｂの合計（第１アミン基の）は９であり、
ｃ（架橋基の数）は１であり、
ｎ（プロトン化されたアミン基の留分）は０．４であり、
ｍは大きい数である（拡張された網状重合体を示す）。
【００４９】
別の特に好ましい脂肪族アミン重合体は、エピクロロヒドリンで架橋され、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−臭化トリメチルアンモニウムでアルキル化された塩酸ポリアリルアミンであり、コレセベラムＨＣｌとして示され、ＷＥＬＣＨＯＬ（登録商標）として米国において市販される。
【００５０】
さらに別の特に好ましい実施形態において、脂肪族アミン重合体は炭酸セベラマー、重炭酸セベラマー、炭酸塩と重炭酸塩の混合性セベラマー、または炭酸塩と塩化物の混合性セベラマーである。
【００５１】
その他の実施形態において、一価の陰イオン性源は脂肪族アミン重合体の炭酸塩と混合される。脂肪族アミン重合体の炭酸塩および一価の陰イオン性源の多様な例は、参照することによって、全体の内容は本願に取り組まれる、２００４年１１月１日出願の米国仮出願第６０／６２４，００１号「錠剤化のための脂肪族アミン重合体塩」、および２００４年１１月１７日出願の米国仮出願第６０／６２８，７５２号「錠剤化のための脂肪族アミン重合体塩」に開示される。好適な実施形態において、一価の陰イオン性源はマグネシウム化合物ではない。
【００５２】
一価の陰イオンは少なくとも、脂肪族アミン重合体炭酸塩および一価の陰イオン性源の総合重量あたり、０．０１％、好ましくは０．０５％、さらに好ましくは０．０１％〜２％、０．０５％〜１％、０．０８％〜０．５％、または０．１％〜０．３％の幅を有する。
【００５３】
適した一価の陰イオンの例としては、有機イオン、無機イオン、または、ハロゲン化合物（Ｃｌ−、Ｉ−、Ｆ−およびＢｒ−）、ＣＨ３ＯＳＯ３−、ＨＳＯ４−、酢酸塩、乳酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩、硫酸、クエン酸塩、酒石酸塩、硝酸、スルホン酸、シュウ酸塩、コハク酸エステルまたはパルモエートなどの、それらの組合せを含む。好ましい一価の陰イオンはハロゲン化合物であり、最も好ましくは塩素化合物である。
【００５４】
また、一価の陰イオン性源は、一価の陰イオンの、薬学的に許容される酸、アンモニウムあるいは金属塩であることができる。好ましくは、前記金属塩はマグネシウム塩ではない。一価の陰イオン性源の好ましい例としては塩化ナトリウムおよび塩酸が挙げられる。１つの好ましい実施形態において、本発明の処方はセベラマー炭酸塩および塩化ナトリウムを含む。別の好ましい実施形態において、本発明の処方はセベラマー炭酸塩および塩酸を含む。
【００５５】
さらに別の実施形態において、脂肪族アミン重合体の炭酸塩は本発明の医薬組成物に含まれる時、一価の陰イオン性源は上記構造式（１）〜（１０）によって示される繰り返し単位を含む脂肪族アミン重合体の一価の陰イオン塩であることができる。本実施形態において、脂肪族アミン重合体の一価の陰イオン塩および脂肪族アミン重合体の炭酸塩は、共に物理的に混合されることができる。代替方法として、単一脂肪族アミン重合体は炭酸塩および単一陰イオンの両方を構成することができ、単一脂肪族アミン重合体の混合性の炭酸塩および混合性の一価の陰イオン塩を形成することができる。脂肪族アミン重合体の一価の陰イオン塩および脂肪族アミン重合体の炭酸塩は物理的に共に混合され、脂肪族アミン重合体の一価の陰イオン塩は脂肪族アミン重合体炭酸塩と、同様あるいは異なる脂肪族アミン重合体であることができる。
【００５６】
本願で使用されるように、「架橋脂肪族アミン重合体内において同伴される薬学的に許容されるマグネシウム化合物」という表現は、架橋脂肪族アミン重合体は、例えば、架橋結合によって生成されたポケット内（複数のポケット内）において、薬学的に許容されるマグネシウム化合物が入ることを意味する。薬学的に許容されるマグネシウム化合物で同伴された架橋脂肪族アミン重合体は、薬学的に許容されるマグネシウム化合物の存在下で、脂肪族アミン重合体を架橋結合することによって調合されることができる。例えば、ポリアリルアミンは、エピクロロヒドリンなどの多機能架橋剤によって、架橋されることができ、酸化マグネシウムの存在下で、酸化マグネシウムで同伴された架橋ポリアリルアミンを形成することができる。脂肪族アミン重合体、架橋剤および薬学的に許容されるマグネシウム化合物の種々の例と好ましい値は上述の通りである。一般的に、薬学的に許容されるマグネシウム化合物で同伴された架橋脂肪族アミン重合体が用いられ、架橋剤は、架橋剤の追加される脂肪族アミン単量体の総重量に基づいて、０．５〜３５重量％（例えば、０．５〜３０重量％、２．５−３０重量％、５〜２５重量％、５〜２０重量％または５〜１５重量％）の量で存在する。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、随意に、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または、ラクト−ス、スターチ、セルロースおよびデキストロースなどのそのための賦形剤を含む。香料添加剤などの他の添加剤；甘味料；およびメチル、エチル、プロピルおよびブチルパラベンなどの保存料も含まれることができる。
【００５８】
キャリア、賦形剤および／または添加剤は、組成物のその他の材料と適合するという意味において「許容可能」であり、その受容体に対して有害ではない。該医薬組成物は、便宜的に単位投薬形態で示されることができ、当技術に精通するものに既知であるいかなる方法によっても調合されることができる。一般的には、その医薬組成物は、均一におよび密に、脂肪族アミン重合体と薬学的に許容されるマグネシウム化合物をキャリア、賦形剤および／または添加剤で結合させ、必要に応じて、製品をその単位用量にわけることによって、調合される。
【００５９】
本発明の医薬組成物は錠剤、小袋、スラリー、食品処方、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハース、チューイングガムまたは薬用キャンディとして処方されることができる。シロップ処方は一般的に、例えば、香料添加剤または着色剤を伴う、エタノール、グリセリンまたは水などの液体キャリアでの、リン酸結合性ポリマまたは塩の懸濁液または溶液を構成するだろう。その組成物が錠剤の形状をしているとき、通常１つ以上の、固形剤の調合に使用される医薬キャリアを用いることができる。そのようなキャリアの例としてはステアリン酸マグネシウム、でんぷん、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。その組成物がカプセルの形状をしているとき、例えば、硬質ゼラチンカプセルシェルでの前述のキャリアの使用など、所定のカプセルの使用が一般的には適している。その組成物が柔らかいゼラチンシェルカプセルの形状をしているとき、分散または懸濁の調合に通常使用される医薬キャリアは、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油と考えられ、柔らかいゼラチンカプセルシェルに組み込まれることができる。
【００６０】
好適な実施形態において、本発明の医薬組成物は、錠剤として処方される。
【００６１】
別の好適な実施形態において、本発明の医薬組成物は、単位用量が、例えば、そこから、予め決められた投薬量の調剤が可能なスプーンまたはカップまたは計器によって計測される、小袋またはタブ型容器として簡単に包装されることのできる、粉末製剤として処方される。その粉末製剤は、好ましくはさらに、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸エステル、など）、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグルタミン酸、ペクチン、キサンタン、カラギーナン、フルセララン、アラビアゴム、カラヤゴム、ガティゴム、キャロブゴムおよびトラガカントゴム（全教示はは参照することにより本願に取り組まれる、２００５年９月１５日に出願された米国仮出願第６０／７１７，２００参照）などの、薬学的に許容される陰イオン性ポリマを含む。１つ以上の甘味料および／または風味料は随意にその粉末製剤に含められることができる。
【００６２】
上記詳細は、本発明の実施形態に一致する医薬組成物の経口投与の経路を対象とするが、当技術分野に精通したものによっては、当然のことながら、従来採用され、脂肪族アミン重合体および薬学的に許容されるマグネシウム化合物に関して不活性である賦形剤またはキャリアを使用したほかの投与法は、医薬組成物の調合と投与に利用されてもよい。そのような方法、賦形剤およびキャリアの例示は、例えば、その開示は参照することによって本願に組み込まれる、レミントン製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１８版（１９９０年）に記載されるものである。
【００６３】
さらに、本発明のその他の実施形態は、脂肪族アミン重合体またはそれらの塩、およびマグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物を含む組成物を対象とする。脂肪族アミン重合体および薬学的に許容されるマグネシウム化合物の適した例および好ましい値は、上述のように、本発明の医薬組成物のためのものである。
【００６４】
一実施形態において、薬学的に許容されるマグネシウムイオンは、化合物の無水重量あたり、（例えば、１０〜３０％、１０〜２５％、１３〜２５％、１５〜２２％および１６〜２０％など）、５〜３５％を構成する。
【００６５】
代替方法としては、薬学的に許容されるマグネシウム化合物の薬学的に許容されるマグネシウムイオンは、マグネシウム化合物と脂肪族アミン重合体遊離塩基の無水総合重量あたり、（例えば、１０〜３０％、１０〜２５％、１３〜２５％、１５〜２２％および１６〜２０％など）、５〜３５％を構成する。本願において、「脂肪族アミン重合体遊離塩基」という用語は、いかなる対イオンも含まない、脂肪族アミンを意味する。本組成物におけるマグネシウム化合物の量がこの方法で表されるとき、当然のことながら本組成物における脂肪族アミン重合体は、非プロトン化、部分的プロトン化または完全にプロトン化されることができる。しかしながら、脂肪族アミン重合体の重量は、それは対応する脂肪族アミン重合体遊離塩基であり、脂肪族アミン重合体の窒素原子の全ては遊離であり、いかなる対イオンにも結合されないということを仮定して計算される。
【００６６】
代替方法として、薬学的に許容されるマグネシウム化合物は、薬学的に許容されるマグネシウム化合物のマグネシウムイオンの脂肪族アミン重合体に対する総アミン窒素原子（プロトン化および非プロトン化）のモル比は０．４〜３．０（０．４〜２．５、０．８〜２．０、０．８〜１．５および０．８〜１．３など）のような量で、本発明の組成物において存在する。好ましくは、そのモル比は１である。この比は、薬学的に許容されるマグネシウム化合物のマグネシウムイオンのモル数を脂肪族アミン重合体において窒素原子のモル数で除したものである。存在する場合に、対イオンまたは架橋剤からの窒素は、脂肪族アミン重合体のモル数に含まれる。
【００６７】
代替方法として、薬学的に許容されるマグネシウム化合物は、薬学的に許容されるマグネシウム化合物のマグネシウムイオンの、脂肪族アミン重合体の総窒素原子に対する荷重配分比は（０．７〜２．０、１．０〜２．０および１．２〜１．８など）０．７〜２．５であるような量で本発明の組成物において存在する。好ましくは、その荷重比は１．５７である。この荷重比は、マグネシウムイオンのグラム数を脂肪族アミン重合体においての窒素原子のグラム数で除したものである（組成物全体ではない。）。つまり、対イオンからの窒素または架橋剤は、存在する場合に、脂肪族アミン重合体の窒素原子のグラム数に含まれる。
【００６８】
代替方法としては、薬学的に許容されるマグネシウム化合物は、薬学的に許容されるマグネシウム化合物のマグネシウムイオンの脂肪族アミン重合体遊離塩基に対する荷重配分比は０．２〜１．２（０．２〜１．０、０．３〜１．０、０．３〜０．８および０．３〜０．５．など）であるような量で、本発明の組成物において存在する。好ましくは、その荷重配分比は０．４２である。「脂肪族アミン重合体遊離塩基」という用語は上述の通りである。つまり、この比はマグネシウムイオンのグラム数を、脂肪族アミン重合体においていかなる対イオンからの重量も含まない脂肪族アミン重合体のグラム数で除したものである。
【００６９】
別の実施形態において、本発明の組成物は、脂肪族アミン重合体またはその塩、および、マグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物を含み、前記マグネシウム化合物は酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、およびそれらの組合せからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、本発明は架橋脂肪族アミン重合体またはその塩、およびマグネシウムイオンを含む薬学的に許容されるマグネシウム化合物を含む組成物を対象としており、前記マグネシウム化合物は前記架橋脂肪族アミン重合体内において同伴される。
【００７０】
本願に開示される本発明の医薬組成物は、被検体において高リン血症の治療のために使用されることができる。高リン血症は、一般的に、人間において血中リン酸塩値が約４．５ｍｇ／ｄＬ以上と定義される。その状態は、特に長期間に渡って存在する場合に、カルシウムおよびリン代謝に重症な異常を導き、関節、肺、目において異常石灰化を呈する。血中リン酸塩の上昇は、一般的に、横紋筋融解症および悪性腫瘍の治療中に発症する、腎不全、副甲状腺機能低下症、偽副甲状腺機能低下症、未治療の急性末端肥大症、リン酸塩の過剰投与、急性組織破壊を伴う患者に現れる。
【００７１】
本願において被験体は哺乳類であり、好ましくは人間であるが、ペット（例えば、犬、猫、および同類のもの）や、家畜（例えば牛、羊、豚、馬、および同類のもの）または実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、および同類のもの）のような、獣医治療の必要な動物であることもできる。「治療を必要とする」被験体は、慢性腎不全を伴う被検体を含む。その他の、治療を必要とする被検体の例としては、リン酸代謝異常に関連する疾患を伴う患者が挙げられる。このタイプの疾患および／または異常の例としては、副甲状腺機能亢進症、腎機能不全、および高リン血症が挙げられる。
【００７２】
上記に開示される医薬組成物の「有効量」は、治療なしに比べて、前記医薬組成物で治療された状態の有益な臨床転帰をもたらす量または影響を及ぼす量である。上記に開示される医薬組成物の被験体への投与量は、その疾患または状態の重症度、深刻度、タイプ、望ましい治療効果の量、医薬組成物の放出特性によって変わるだろう。また被検体の健康状態、大きさ、体重、年齢、性別、薬物耐性によっても変わる。一般的に、本発明の前記医薬組成物は、望ましい治療効果を達成するために、十分な期間投与される。一般的に、上記に開示される医薬組成物の、１日あたり約５ｍｇから約１５ｇの間の量（代わりとしては、１日あたり約５０ｍｇから約１２ｇの間、１日あたり約０．５ｇから約１２ｇの間、１日あたり約１ｇから約１２ｇの間、１日あたり約０．５ｇから約１０ｇの間、１日あたり約１ｇから約１０ｇの間、１日あたり約２ｇから約１０ｇの間、１日あたり約３ｇから約１０ｇの間、１日あたり約１ｇから約８ｇの間、１日あたり約２ｇから約８ｇの間、１日あたり約２ｇから約６ｇの間、１日あたり約２ｇから約５ｇの間）が、治療が必要な患者へ投与される。これらの投与量は、１日に数回（例えば、１日に２，３，４または５回など）あるいは１日に１回投与されることができる。本発明の医薬組成物は、食事とともに１日に最低４回、食事ととともに１日に最低３回、食事と共に１日に最低２回、食事と共に一日に最低１回投与されることができる（全内容は参照することにより、本願に組み込まれる、２００４年１１月１に出願された米国仮出願第６０／６２３，９８５号「リン吸着薬の１日に１回の処方」参照）。具体例な一実施例において、本発明の医薬組成物の約０．８〜７．２ｇ（例えば１日に２〜３回の投与で、１回の投与量が１．２ｇ、１．６ｇ、１．８ｇ、２．０、２．４ｇ、３．０ｇ、３．２ｇ、３．６ｇ、４．０ｇもしくは４．８ｇ、または、１日に１回の投与で１回の投与量が３．０ｇ、３．２ｇ、３．６ｇ、４．０ｇもしくは４．８ｇ、５．４ｇ、６．０ｇ、６．２ｇ、６．６ｇ、７．０ｇもしくは７．２ｇ）が投与される。
【００７３】
一般的に、本発明の医薬組成物は食前または食後、または食事と共に投与されることができる。本願において、食「前」または食「後」とは一般的に、それぞれ食前食後２時間以内、好ましくは１時間以内、さらに好ましくは３０分以内、最も好ましくは１０分以内である。
【００７４】
好適な一実施形態において、本発明の方法は、本発明の医薬組成物が単独で使用される、単剤療法である。従って、本実施形態において、脂肪族アミン重合体あるいはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるマグネシウム化合物は、例えば、該医薬組成物における唯一のリン吸着薬であり唯一の薬学的な有効成分である。本実施形態においてカルシウム系およびアルミニウム系リン吸着薬は医薬組成物から除かれる。同様に、開示の方法に関して、脂肪族アミン重合体および薬学的に許容されるマグネシウム化合物は、被検体へ投与される唯一のリン吸着薬である。
【００７５】
本発明の方法はまた、リン酸輸送阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはアルカリホスファターゼ阻害剤などの治療効果のある有効薬との併用治療を含む。リン酸輸送阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはアルカリホスファターゼ阻害剤、および脂肪族アミン重合体および薬学的に許容されるマグネシウム化合物は、単一製剤において併用処方されることができ、または代わりに、別々の製剤で併用投与されることができる。
【００７６】
リン酸輸送阻害剤の適した例は、その全教示が参照することにより本願に組み込まれる、同時系属の米国出願公開第２００４／００１９１１３号および第２００４／００１９０２０号および第ＷＯ２００４／０８５４４８に見られる。
【００７７】
本発明は下記の例証によって説明されるが、いかなる方法においてもそれらに限定する目的ではない。
【実施例】
【００７８】
実施例１．酸化マグネシウムとセベラマーの混合体の調合
酸化マグネシウム（０．１ｇ）が塩酸セベラマー（１ｇ）に加えられ混合された。分析結果：Ｃ、４２．７４；Ｈ、８．６９；Ｎ、１４．８５；Ｃｌ、１５．７７；Ｍｇ、６．１６。
【００７９】
実施例２．酸化マグネシウムとセベラマーの混合体の調合
酸化マグネシウム（０．２ｇ）が塩酸セベラマー（１ｇ）に加えられ混合された。分析結果：Ｃ、３９．５２；Ｈ、８．６４；Ｎ、１３．７４；Ｃｌ、１４．９４；Ｍｇ、１４．６２。
【００８０】
実施例３．酸化マグネシウムとセベラマーの混合体の調合
酸化マグネシウム（０．５ｇ）が塩酸セベラマー（１ｇ）に加えられ混合された。分析結果：Ｃ、３３．２３；Ｈ、７．４１；Ｎ、１１．５１；Ｃｌ、１１．２５；Ｍｇ、３９．３１。
【００８１】
実施例４．酸化マグネシウムとセベラマーの混合体の調合
酸化マグネシウム（１ｇ）が塩酸セベラマー（１ｇ）に加えられ混合された。分析結果：Ｃ、２４．８３；Ｈ、５．５９；Ｎ、８．５０；Ｃｌ、９．１８；Ｍｇ、４７．９０。
【００８２】
実施例５．酸化マグネシウムとセベラマーの混合体の調合
酸化マグネシウム（５ｇ）が塩酸セベラマー（１ｇ）に加えられ混合された。分析結果：Ｃ、１２．３７；Ｈ、２．９０；Ｎ、４．１２；Ｃｌ、３．０３；Ｍｇ、６０．８１。
【００８３】
実施例６．エピクロロヒドリン−架橋ポリアリルアミンと酸化マグネシウムの混合体の調合
Ａ．１０％エピクロロヒドリン−架橋ポリアリルアミン：２７１．２ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、１０．０モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）の調合
塩酸ポリアリルアミン（ＰＡＡ．ＨＣｌ、５０％（ｗ／ｗ）水溶液）の溶液に、脱イオン水（１０５０ｇ）が加えられ、ＮａＯＨ（水中５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨの１８５．３８ｇ）が続いて加えられ、部分的に中和されたポリアリルアミン溶液を形成した。本溶液は１８．０８％（ｗ／ｗ）塩酸ポリアリルアミン相当を含む。
【００８４】
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン（ＰＡＡ．ＨＣｌ）溶液（１５００ｇ）へエピクロロヒドリン（２２．８ｍＬ）が加えられた。ゲルが３０分以内に形成された。１夜の室温での硬化後、ゲルは小さく砕かれ、大きなプラスチック製ブフナー漏斗にろ紙とともに置かれた。真空下で、ポリマゲルは１２回洗浄された（１回の洗浄に４Ｌ）。洗浄されたポリマは、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され２４７．５４ｇを得た。乾燥されたポリマは、フリッチュグラインダーで第２番ブレードを使用して砕かれ、８０メッシュのふるいを通して篩過され、−８０メッシュ材料（サンプルＡ）の１７８．６４ｇおよび＋８０メッシュ材料（サンプルＢ）の１８．１７ｇを得た。サンプルＡの分析結果：Ｃ、４２．７６；Ｈ、１０．１２；Ｎ、１４．５８；Ｃｌ、１８．２８。
【００８５】
Ｂ．エピクロロヒドリン−架橋ポリアリルアミと酸化マグネシウムの混合体の調合
１０％のエピクロロヒドリン架橋ポリアリルアミン（サンプルＡの５．４ｇ）のサンプルが密に酸化マグネシウム（２．１ｇ、−３２５メッシュ）と混合された。
【００８６】
実施例７．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、７０．５重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（３５．２５ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌した後、エピクロロヒドリン（４．１０ｍＬ）が加えられた。ゲルが３０分以内に形成された。室温で３夜硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌した後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（１回の洗浄につき４Ｌ）で２回洗浄された。ろ過されたポリマの半分は熱風乾燥機において６０℃で乾燥され３７．３７ｇを得た（実施例７−＃１）。実施例７―＃１の分析結果：Ｃ、２５．３１；Ｈ、７．０９；Ｎ、８．３７；Ｃｌ、３．４４；Ｍｇ、２６．７６。もう半分のろ過されたポリマは凍結乾燥され３６．５７ｇを得た（実施例７−＃２）。実施例７−＃２の分析結果：Ｃ、２９．７１；Ｈ、８．０９；Ｎ、９．９０；Ｃｌ、３．２９；Ｍｇ、５．２３。
【００８７】
実施例８．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
本サンプルは、酸化マグネシウムの使用の量を除いて、上記の実施例７に説明されるように調合される。部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（２６．４４ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（４．１０ｍＬ）が加えられた。ゲルが３０分以内に形成された。室温で３夜硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（各洗浄につき４Ｌ）で２回洗浄された。該ろ過されたポリマの半分は６０℃の熱風乾燥機で乾燥され３２．９１ｇを得た（実施例８−＃１）。実施例８−＃１の分析結果：Ｃ、３２．２６；Ｈ、８．４０；Ｎ、１０．８５；Ｃｌ、４．４６；Ｍｇ、１６．８４。もう半分のろ過されたポリマは凍結乾燥され３１．１８ｇを得た（実施例８−＃２）。実施例８−＃２の分析結果：Ｃ、２７．３６；Ｈ、７．７６；Ｎ、９．２８；Ｃｌ、３．６５；Ｍｇ、１２．７４。
【００８８】
実施例９．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：１００ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、５５３ｇ）へ酸化マグネシウム（５２．８８ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（８．２ｍＬ）が加えられた。ゲルは３０以内に形成された。室温で硬化された後、ゲルは、小さく砕かれ、脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（各洗浄につき４Ｌ）でもう３回洗浄された。該ろ過されたポリマは、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され、１３５．４５ｇを得た。該ポリマは、コーヒーミルで挽かれ、８０メッシュのふるいを使用して篩過され、＋８０メッシュ材料で６１．８２ｇ（実施例９−＃２）および−８０メッシュ材料（実施例９−＃１）で７３．５８ｇを得た。前記実施例９−＃２のポリマはさらに＃２スクリーンを使用してフリッチュグラインダーで挽かれ、８０メッシュのふるいを使用して篩過され＋８０メッシュ材料の３２．８１ｇ（実施例９―＃４）および−８０メッシュ材料（実施例９−＃３）の２８．２６ｇを得た。実施例９−＃１の分析結果：Ｃ、２８．５８；Ｈ、７．６９；Ｎ、９．５４；Ｃｌ、３．６０；Ｍｇ、１９．３７。
【００８９】
実施例１０．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：２００ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
本サンプルは、上記の実施例９に説明されるように調合されたが、より大きな規模であった。分析結果：Ｃ、２８．５５；Ｈ、７．９９；Ｎ、９．７２；Ｃｌ、６．４４；Ｍｇ、１８．９７。
【００９０】
実施例１１．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（３０メッシュ）（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
本調合は、実施例８に説明されるように同様の方法で実施された。部分的に中和されたポリアリルアミン溶液（５８５ｇ）へ酸化マグネシウム（３６．８５ｇ、約３０メッシュのビーズ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（５．７１ｍＬ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で１時間以上硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（４ｘ４Ｌ）で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され、９２．９３ｇを得た。
【００９１】
実施例１２．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、１５７重合％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（７９．３２ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（４．１０ｍＬ）が加えられた。ゲルが形成された。１夜室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ４Ｌ）で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され、１３４．５８ｇを得た。
【００９２】
実施例１３．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、２１１重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（１０５．７６ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（４．１０ｍＬ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で１夜硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ４Ｌ）で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され１７０．２７ｇを得た。
【００９３】
実施例１４．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：２４ｇＰＡＡ、２０重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
脱イオン水（２００ｇ）における塩酸ポリアリルアミンの部分的に中和された溶液（実施例６参照、２００ｇ、５０重量％水溶液）へ、該溶液がｐＨ１３を有するまで５０％水性ＮａＯＨが加えられた。本溶液は、脱イオン水に対して、透析された（ＭＷＣＯ６−８０００）。凍結乾燥されポリアリルアミン遊離塩基５３．８６ｇを得た。
ポリアリルアミン遊離塩基（２３．５４ｇ、６２９−０１７）、脱イオン水（９４．１６ｇ）、および酸化マグネシウム（４．６９ｇ、−３２５メッシュ）の混合体へエピクロロヒドリン（３．１６ｍＬ）が加えられた。ゲルが２０分後に形成され、室温で１夜硬化させられることを許された。ゲルは小さく砕かれ、６０℃の熱風乾燥機で乾燥され、３２．７９ｇを得た。
【００９４】
実施例１５．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：１０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、７１重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、５５．３ｇ）へ酸化マグネシウム（７．０５ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（０．９７ｇ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ１Ｌ）で洗浄され、凍結乾燥され１０．５ｇを得た。分析結果：Ｃ、２７．２５；Ｈ、７．０５；Ｎ、９．１５；Ｍｇ、２３．４０。
【００９５】
実施例１６．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：１０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、３５重合％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、５５．３ｇ）へ酸化マグネシウム（３．５３ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（０．９７ｇ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ１Ｌ）で洗浄され、凍結乾燥され、９．４５ｇを得た。分析結果：Ｃ、４３．３５；Ｈ、９．３４；Ｎ、１４．７２；Ｍｇ、１３．２３。
【００９６】
実施例１７．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、１８重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７５．８６ｇ）へ酸化マグネシウム（８．８ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。室温で２時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（４．８６ｇ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（６ｘ２Ｌ）で洗浄され、凍結乾燥され、３９．９５ｇを得た。分析結果：Ｃ、５１．６８；Ｈ、１１．４５；Ｎ、１７．８６；Ｃｌ、４．８３；Ｍｇ、５．９。
【００９７】
実施例１８．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：１０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、７重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、５５．３ｇ）へ酸化マグネシウム（０．７ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（０．９７ｇ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ１Ｌ）で洗浄され、凍結乾燥され７．９５ｇを得た。分析結果：Ｃ、４９．３７；Ｈ、９．９８；Ｎ、１６．７０；Ｍｇ、０．６１。
【００９８】
実施例１９．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：１０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、３．５重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
本サンプルは、０．３５ｇの酸化マグネシウム（−３２５メッシュ）の使用を除いて、上述のように調合される。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（０．９７ｇ）が加えられた。８．２５ｇの凍結されたゲルが得られた。分析結果：Ｃ、４７．０５；Ｈ、１０．００；Ｎ、１６．０６；Ｍｇ、０．２９。
【００９９】
実施例２０．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：１００ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％重質酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
本サンプルは、重質酸化マグネシウムの使用を除いて、実施例８に説明される方法と同様に調合された。部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、５５３ｇ）へ重質酸化マグネシウム（５２．８８ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（８．２ｍＬ）が加えられた。ゲルが３０分以内に形成された。室温で硬化された後、ゲルは、小さく砕かれ、脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（３ｘ４Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され１５０．２ｇを得た。該ポリマはコーヒーミルで挽かれ、８０メッシュのふるいを使用して篩過され、＋８０メッシュ材料で１１８．５６ｇ（実施例２０−＃１）および−８０メッシュ材料で３２．０６ｇ（実施例２０−＃２）を得た。実施例２０−＃２の分析結果：Ｃ、２７．９１；Ｈ、７．６０；Ｎ、９．３５；Ｃｌ、８．５２；Ｍｇ、１８．２３。実施例２０−＃１の分析結果：Ｃ、２７．３３；Ｈ、７．５０；Ｎ、９．３５；Ｃｌ、７．８６；Ｍｇ、１９．８９。
【０１００】
実施例２１．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：１００ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％軽質酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
本サンプルは、重質酸化マグネシウムの代わりに軽質酸化マグネシウムを使用することを除いて、上記実施例２７に説明されるように調合された。１５４．６ｇの乾燥ポリマゲルが得られた。該ポリマはコーヒーミルで挽かれ、８０メッシュのふるいを用いて篩過され、＋８０メッシュ材料で１２２．９６ｇ（実施例２１−＃１）および−８０メッシュ材料で３１．６４ｇ（実施例２１−＃２）を得た。実施例２１−＃２の分析結果：Ｃ、２７．４０；Ｈ、７．５０；Ｎ、９．１９；Ｃｌ、７．７６；Ｍｇ、１８．８２。実施例２１−＃１の分析結果：Ｃ、２７．３０；Ｈ、７．６３；Ｎ、９．３４；Ｃｌ、８．８６；Ｍｇ、１８．８０。
【０１０１】
実施例２２．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、３５．３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１４．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（１７．６５ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（６．１５ｍＬ）が加えられた。２０分以内にゲルが形成された。室温で３夜硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（２ｘ４Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマの半分は、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され、２６．８８ｇ（実施例２２−＃１）を得た。実施例２２−＃１の分析結果：、Ｃ、３５．１０；Ｈ、８．３０；Ｎ、１１．３３；Ｃｌ、３．６９；Ｍｇ、２４．８２。ろ過されたポリマのもう半分は凍結乾燥され、２６．３５ｇ（実施例２２−＃２）を得た。実施例２２−＃２の分析結果：Ｃ、３３．９７；Ｈ、８．４４；Ｎ、１１．１４；Ｃｌ、３．４２；Ｍｇ、２３．０８。
【０１０２】
実施例２３．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、３５．３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（１７．６５ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（８．２０ｍＬ）が加えられた。ゲルが２０分以内に形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過去れた。該ろ過されたポリマは脱イオン水（２ｘ４Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマの半分は、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され、２８．０９ｇを得た（実施例２３−＃１）。実施例２３−＃１の分析結果：Ｃ、２４．６０；Ｈ、６．８７；Ｎ、７．５０；Ｃｌ、５．１６；Ｍｇ、８．６７。ろ過されたポリマのもう半分は凍結乾燥され２６．９７ｇを得た（実施例２３−＃２）。実施例２３−＃２の分析結果：Ｃ、４１．７９；Ｈ、９．５４；Ｎ、１３．２６；Ｃｌ、３．８０；Ｍｇ、２４．００。
【０１０３】
実施例２４．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：２００ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１５モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、１１０６ｇ）へ酸化マグネシウム（１０５．７６ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（２５．１０ｍＬ）が加えられた。１０分以内にゲルが形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され２７８．１３ｇの製品を得た。
【０１０４】
実施例２５．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：２００ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、２０モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、１１０６ｇ）へ酸化マグネシウム（１０５．７６ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（３３．４７ｍＬ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され、２６７．５２ｇの製品を得た。
【０１０５】
実施例２６．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合２００ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、３０モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、１１０６ｇ）へ酸化マグネシウム（１０５．７６ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（５０．２１ｍＬ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され２９５．１９ｇの製品を得た。
【０１０６】
実施例２７．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：２００ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、５モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、１１０６ｇ）へ酸化マグネシウム（１０５．７６ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（８．３７ｍＬ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され、２６８．４１ｇの製品を得た。
【０１０７】
実施例２８．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：２００ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、５０モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、１１０６ｇ）へ酸化マグネシウム（１０５．７６ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（８３．６６ｍＬ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され、２８５．２ｇの製品を得た。
【０１０８】
実施例２９．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、１０６重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（５２．８８ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（４．１０ｍＬ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で１夜硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ４Ｌ）で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され９７．７６ｇの製品を得た。
【０１０９】
実施例３０．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（２６．４４ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（０．４１９ｍＬ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で１夜硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され５２．２８ｇの製品を得た。
【０１１０】
実施例３１．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５０重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１０モル％ビス（２−クロロエチル）アミン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）、酸化マグネシウム（２５ｇ、−３２５メッシュ）、およびビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（９．４６ｇ）の混合体が６０℃で８時間加熱された。１５分後にゲルが形成された。室温へ冷まされた後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ４Ｌ）で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され６０．５６ｇを得た。
【０１１１】
実施例３２．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、１００重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１０モル％ビス（２−クロロエチル）アミン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）、酸化マグネシウム（５０ｇ、−３２５メッシュ）、およびビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（９．４６ｇ）の混合体が６０℃で８時間加熱された。ゲルが５分後に形成された。室温に冷まされた後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ４Ｌ）で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され９５．９５ｇを得た。
【０１１２】
実施例３３．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５０重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、２０モル％ビス（２−クロロエチル）アミン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）、酸化マグネシウム（２５ｇ、−３２５メッシュ）、およびビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１８．９２ｇ）の混合体が６０℃で８時間加熱された。ゲルが１０分後に形成された。室温に冷まされた後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ４Ｌ）で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され６３．７３ｇを得た。
【０１１３】
実施例３４．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、１００重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、２０モル％ビス（２−クロロエチル）アミン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）、酸化マグネシウム（５０ｇ、−３２５メッシュ）、およびビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１８．９２ｇ）の混合体が６０℃で８時間加熱された。ゲルが５分後に形成された。室温に冷まされた後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ４Ｌ）で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され９６．２ｇを得た。
【０１１４】
実施例３５．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、２６．４重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１２．５モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（２６．４４ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。室温で１０分間撹拌された後、エピクロロヒドリン（５．２３ｍＬ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で１夜硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され６４．６４ｇを得た。
【０１１５】
実施例３６．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（２６．４４ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。室温で１０分間撹拌された後、エピクロロヒドリン（７．５３ｍＬ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で１夜硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され６５．９６ｇを得た。
【０１１６】
実施例３７．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：１０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、１８重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１９．６モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、５５．３ｇ）へ酸化マグネシウム（１．７６ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（１．９４ｇ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ１Ｌ）で洗浄され、凍結乾燥され、８．３５ｇを得た。分析結果：Ｃ、５０．２８；Ｈ、１０．５８；Ｎ、１６．１３；Ｍｇ、５．０６。
【０１１７】
実施例３８．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：１０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、１８重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、３９．３モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、５５．３ｇ）へ酸化マグネシウム（１．７６ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（３．８９ｇ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ１Ｌ）で洗浄され、凍結乾燥され８．３５ｇを得た。分析結果：Ｃ、４３．７７；Ｈ、９．１８；Ｎ、１２．０１；Ｍｇ、３．９４。
【０１１８】
実施例３９．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：２０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、３５重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１５モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、１１０．６ｇ）へ酸化マグネシウム（７．０６、−３２５メッシュ）を加える。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（２．９１ｇ、０．０３１５モル、１５モル％）が加えられた。ゲルが形成された。室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ２Ｌ）で洗浄された。該洗浄されたゲルは２つの部分に分けられた。１つの部分は凍結乾燥され、１０．８ｇ（サンプル３９−＃１）を得た。サンプル３９−＃１の分析結果：Ｃ、３６．３２；Ｈ、８．６６；Ｎ、１２．００；Ｃｌ、３．７１；Ｍｇ、１３．５６。別の部分は熱風乾燥機において６０℃で乾燥され１０．８７ｇ（サンプル３９−＃２）を得た。サンプル３９−＃２の分析結果：Ｃ、３９．５０；Ｈ、８．６７；Ｎ、１２．９７；Ｃｌ、２．９２；Ｍｇ、１４．５６。
【０１１９】
実施例４０．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：２０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、３５重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、２０モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、１１０．６ｇ、２０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、０．２１モル）へ酸化マグネシウム（７．０６、−３２５メッシュ、３５．３％ｗ／ｗ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（３．８８ｇ、０．０４１９モル、０．２相当）が加えられた。ゲルが形成された。室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（３ｘ２Ｌ）で洗浄された。該洗浄されたゲルは２つの部分に分けられた。１つの部分は凍結乾燥され１１．４９ｇ（サンプル４０−＃１）を得た。サンプル４０−＃１の分析結果：Ｃ、３１．３８；Ｈ、７．８２；Ｎ、９．９１；Ｃｌ、４．３１；Ｍｇ、１３．０６。別の部分は熱風乾燥機において６０℃で乾燥され１１．０２ｇ（サンプル４０−＃２）を得た。サンプル４０−＃１の分析結果：Ｃ、４０．４８；Ｈ、８．９８；Ｎ、１２．８７；Ｃｌ、３．８５；Ｍｇ、１４．７３。
【０１２０】
実施例４１．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：２０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１０モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、１１０．６ｇ）へ酸化マグネシウム（１０．６０ｇ、ナノ粉末、５３％ｗ／ｗ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（１．９４ｇ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（５ｘ２Ｌ）で洗浄された。該洗浄されたゲルは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され２２．１７ｇを得た。分析結果：Ｃ、３２．３１；Ｈ、６．７０；Ｎ、１０．７１；Ｃｌ、２．４１；Ｍｇ、１５．６９。
【０１２１】
実施例４２．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：２０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、７１重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１０モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、１１０．６ｇ）へ酸化マグネシウム（１４．１４ｇ、ナノ粉末、７１％ｗ／ｗ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（１．９４ｇ）が加えられた。ゲルが形成された。室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（５ｘ２Ｌ）で洗浄された。該洗浄されたゲルは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され２４ｇを得た。分析結果：Ｃ、３６．１２；Ｈ、８．１２；Ｎ、１１．９７；Ｃｌ、１．２３；Ｍｇ、１７．３６。
【０１２２】
実施例４３．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（２６．４４ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（９．９３ｍＬ）が加えられた。数分以内にゲルが形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（２ｘ４Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され７３．１６ｇを得た。分析結果：Ｃ、３４．５３；Ｈ、７．８０；Ｎ、９．６９；Ｃｌ、３．００；Ｍｇ、１８．２９。
【０１２３】
実施例４４．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％１，２−ジブロモエタン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（２６．４４ｇ）が加えられた。室温で３０分間撹拌された後、１，２−ジブロモエタン（４．５２ｍＬ）が加えられた。その混合体は１夜６０℃まで加熱された。ゲルが数分以内に形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（２ｘ４Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され６３．８４ｇを得た。分析結果：Ｃ、３４．３６；Ｈ、７．８２；Ｎ、１１．７６；Ｃｌ、０．８７；Ｂｒ、０．７９；Ｍｇ、１９．２１。
【０１２４】
実施例４５．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、３５重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１５モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（１７．６５ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（６．２２ｍＬ）が加えられた。ゲルが３０分以内に形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（２ｘ４Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され５６．２１ｇを得た。
【０１２５】
実施例４６．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１５モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（２６．４４ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（６．２２ｍＬ）が加えられた。ゲルが３０分以内に形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（各洗浄につき２ｘ４Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され６４．０４ｇを得た。
【０１２６】
実施例４７．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、７０．５重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１５モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液へ（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（３５．２５ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（６．２２ｍＬ）が加えられた。ゲルが３０分以内に形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（２ｘ４Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され７９．４８ｇを得た。
【０１２７】
実施例４８マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、１００重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１５モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（３５．２５ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（６．２２ｍＬ）が加えられた。ゲルが３０分以内に形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。そのろ過されたポリマは脱イオン水（２ｘ４Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され９７．７１ｇを得た。
【０１２８】
実施例４９．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、１２０重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、１５モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へ酸化マグネシウム（３５．２５ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（６．２２ｍＬ）が加えられた。ゲルが３０分以内に形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。そのろ過されポリマは脱イオン水（各洗浄につき２ｘ４Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され、１０８．９ｇを得た。
【０１２９】
実施例５０．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：Ｍｇ（ＯＨ）２
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、１１０．６ｇ）へＭｇ（ＯＨ）２（１２．２５ｇ）が加えられた。室温で１０分間撹拌された後、エピクロロヒドリン（０．９８５ｍＬ）が加えられた。ゲルが１時間以内に形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれ脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（１ｘ４Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマは凍結乾燥され２３．８１ｇを得た。分析結果：Ｃ、３１．５５；Ｈ、８．４９；Ｎ、１１．２７；Ｃｌ、６．８９；Ｍｇ、２０．０６。
【０１３０】
実施例５１．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：ＭｇＣｌ２
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、１１０．６ｇ）へＭｇＣｌ２（２０ｇ）が加えられた。室温で１０分間撹拌された後、エピクロロヒドリン（０．９８５ｍＬ）が加えられた。ゲルが１時間以内に形成された。室温で３夜、硬化された後、ゲルは小さく砕かれイソプロパノールと脱イオン水の７０：３０の溶液（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマはイソプロパノールと脱イオン水の７０：３０の溶液（３ｘ４Ｌ）で３回洗浄された。該ろ過されたポリマは凍結乾燥され１８．０４ｇを得た。分析結果：Ｃ、３８．６２；Ｈ、９．６７；Ｎ、１３．５３；Ｃｌ、２０．９８；Ｍｇ、３．５４。
【０１３１】
実施例５２．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：５０ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、１５０重量％Ｍｇ（ＯＥｔ）２（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、２７６．５ｇ）へＭｇ（ＯＥｔ）２（７５．０７ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、エピクロロヒドリン（４．１０ｍＬ）が加えられた。ゲルが４５分以内に形成された。室温で１夜硬化された後、ゲルは小さく砕かれた。前記ゲルの半分は熱風乾燥機において６０℃で乾燥され５０．４６ｇ（実施例５２−＃１）を得た。該最初のゲルのもう半分は脱イオン水（４Ｌ）に懸濁した。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（１ｘ４Ｌ）で洗浄された。本洗浄され、ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され２９．９１ｇ（実施例５２−＃２）を得た。実施例５２−＃２の分析結果：Ｃ、１９．６９；Ｈ、６．１９；Ｎ、６．４３；Ｃｌ、６．７３；Ｍｇ、１６．３９。実施例５２−＃１の５０ｇは挽かれ、−８０メッシュスクリーンを通して篩過され脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。１５分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは、もう２回脱イオン水（各洗浄につき４Ｌ）で洗浄され、熱風乾燥機において６０℃で乾燥され２９．９１ｇ（実施例５２−＃１）を得た。実施例５２−＃１の分析結果：Ｃ、３０．４６；Ｈ、７．９３；Ｎ、１０．０７；Ｃｌ、２．０１；Ｍｇ、１７．９７。
【０１３２】
実施例５３．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：酸化マグネシウム
ポリジアリルアミン塩酸塩の部分的に中和された溶液（７６ｇ、ｐＨ１０．１３とポリ（ジアリルアミン）塩酸塩の２６．３％（ｗ／ｗ）に相当）へ酸化マグネシウム（１．５１ｇ）が加えられた。２０分間撹拌された後、室温で、エピクロロヒドリン（２．１１ｍＬ）が加えられた。ゲルが２０分以内に形成された。室温で１夜硬化された後，ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（４Ｌ）で懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは再び脱イオン水（４Ｌ）に懸濁され、２０分間撹拌され、ろ過された。該ろ過されたポリマは凍結乾燥され１７．８ｇを得た。
【０１３３】
実施例５４．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：酸化マグネシウム
脱イオン水（８０ｇ）におけるポリエチレンイミンの溶液（２０ｇ、Ｍｗ２５０００、水を含まない）へ酸化マグネシウム（４．６４ｇ）が加えられた。２０分間撹拌された後、室温で、エピクロロヒドリン（３．２４ｍＬ）が加えられた。室温で１夜硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは再び脱イオン水（４Ｌ）に懸濁され、２０分間撹拌され、ろ過された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され２４．６１ｇを得た。その乾燥された固体は脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。濃縮されたＨＣｌが、該懸濁液がｐＨ１を有するまで加えられた。ろ過された後、そのポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され２９．７９ｇを得た。
【０１３４】
実施例５５．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：酸化マグネシウム
脱イオン水（８０ｍＬ）におけるポリ（ビニルアミン）塩酸塩の溶液（２０ｇ）へ酸化マグネシウム（２．５２ｇ）が加えられた。室温で１時間撹拌された後、５０％ＮａＯＨ（８．５７ｇ）が加えられ、続いてエピクロロヒドリン（１．７６ｍＬ）が加えられた。室温で１夜硬化された後、ゲルは小さく砕かれ脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは再び脱イオン水（４Ｌ）に懸濁され、２０分間撹拌され、ろ過された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され、１４．３ｇを得た。分析結果：Ｃ、４５．１１；Ｈ、８．８８；Ｎ、１９．６８；Ｍｇ、１．３９。
【０１３５】
実施例５６．架橋ポリ［４−｛（トリス（２−アミノエエチル）アミノ）メチル｝スチレン］と酸化マグネシウムの混合体の調合
バイアルへ細かく挽かれた９モル％エピクロロヒドリン−架橋ポリ［４−｛（トリス（２−アミノエエチル）アミノ）メチル｝スチレン］（１０．８ｇ）が加えられ、続いて酸化マグネシウム（４．２ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。バイアルは、約５分間手動で振られた。
【０１３６】
実施例５７．エピクロロヒドリン−架橋ポリ［４−｛（ビス（３−アミノプロピル）アミノ）メチル｝スチレン］の調合
脱イオン水（５３ｇ）におけるポリ［４−｛（ビス（３−アミノプロピル）アミノ）メチル｝スチレン］塩酸塩（１３．２５ｇ）の溶液へＮａＯＨ（５０％の水溶液の６．４６ｇ）が、溶液ｐＨ１０まで加えられた。それからエピクロロヒドリン（０．２６１ｍＬ）が加えられた。該溶液は、室温で、ゲル状になるまでオーバーヘッド式撹拌器で撹拌され、該ゲルは室温で硬化させられた。室温で硬化された後、該ゲルは小さく砕かれイソプロパノールと脱イオン水（４Ｌ）の７０：３０の溶液に懸濁され、２０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され１２．０１ｇを得た。
【０１３７】
実施例５８．エピクロロヒドリン−架橋ポリ［４−｛（ビス（３−アミノプロピル）アミノ）メチル｝スチレン］と酸化マグネシウムの混合体の調合
バイアルへ、細かく挽かれたエピクロロヒドリン架橋ポリ［４−｛（ビス（３−アミノプロピル）アミノ）メチル｝スチレン］（実施例６４の３．５ｇ）が加えられ、続いて酸化マグネシウム（１．４ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。バイアルは約５分間手動で振られた。
【０１３８】
実施例５９．エチレンビスアクリルアミド−架橋ポリ［４−｛（トリス（３−アミノエチル）アミノ）メチル｝スチレン］の調合
４−｛（トリス（２−アミノエチル）アミノ）メチル｝スチレン（１５ｇ）、脱イオン水（３５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−エチレンビスアクリルアミド（０．５ｇ）、２，２’−アゾビスアミジノプロバン二塩酸塩（２０％の水溶液の０．７５ｇ）の撹拌された溶液は６０℃で１８時間、窒素雰囲気の下で加熱された。該溶液は３０分以内にゲルになった。室温に冷まされた後、ゲルは小さく砕かれ、メタノール（１Ｌ）に懸濁された。１５分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマはメタノール（１２ｘ１Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマはそれから脱イオン水（１Ｌ）に懸濁された。１５分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。その後該ろ過されたポリマは水（各洗浄につき１Ｌｘ２）で洗浄された。その最終的な水性懸濁液のｐＨは、濃縮ＨＣｌを加えて７に調整された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され１２．５６ｇを得た。
【０１３９】
実施例６０．エチレンビスアクリルアミド−架橋ポリ［４−｛（トリス（３−アミノメチル）アミノ）メチル｝スチレン］と酸化マグネシウムの混合体の調合
バイアルへ細かく挽かれたエチレンビスアクリルアミド架橋ポリ［４−｛（トリス（３−アミノメチル）アミノ）メチル｝スチレン］（２．５ｇ、実施例６６）が加えられ、続いて酸化マグネシウム（１ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。バイアルは約５分間手動で振られた。
【０１４０】
実施例６１．エチレンビスアクリルアミド−架橋ポリ［４−｛（トリス（３−アミノメチル）アミノ）メチル｝スチレン］の調合
４−｛（トリス（２−アミノエチル）アミノ）メチル｝スチレン（１５ｇ）、脱イオン水（３５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−エチレンビスアクリルアミド（１ｇ）、２，２’−アゾビスアミジノプロバンニ酸塩酸（２０％の水溶液の０．７５ｇ）の撹拌された溶液は６０℃で１８時間、窒素雰囲気の下、加熱された。その溶液は３０以内にゲルになった。室温に冷まされた後、前記ゲルは小さく砕かれメタノール（１Ｌ）で懸濁された。１５分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマはメタノールで洗浄された（２ｘ１Ｌ）。該ろ過されたポリマはそれかた脱イオン水（１Ｌ）に懸濁された。１５分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは、同様に水（２ｘ１Ｌ）で洗浄された。その最終的な水性懸濁液のｐＨは濃縮ＨＣＩを加えられ７へ調整された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され１３．９８ｇを得た。
【０１４１】
実施例６２．エチレンビスアクリルアミド−架橋ポリ［４−｛（トリス（３−アミノメチル）アミノ）メチル｝スチレン］と酸化マグネシウムの混合体の調合
バイアルへ細かく挽かれたエチレンビスアクリルアミド−架橋ポリ［４−｛（トリス（３−アミノメチル）アミノ）メチル｝スチレン］（実施例６８の２．５ｇ）が加えられ、続いて酸化マグネシウム（１ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。バイアルは約５分間手動で振られた。
【０１４２】
実施例６３．架橋ポリ［４−｛（トリス（３−アミノメチル）アミノ）メチル｝スチレン］の調合
４−｛（トリス（２−アミノエチル）アミノ）メチル｝スチレン（１５ｇ）、脱イオン水（３５ｍＬ）、架橋剤Ｎ，Ｎ’−ビス［（４−ビニル）ベンジル］エチレンジアミン（０．８３ｇ、実施例７０）、２，２’−アゾビスアミジノプロバンニ酸塩酸（２０％の水溶液の０．７５ｇ）の撹拌された溶液は６０℃で１８時間窒素雰囲気の下、加熱された。その溶液は４時間以内にゲルになった。室温に冷まされた後、ゲルは小さく砕かれ、メタノール（２Ｌ）に懸濁された。１５分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは同様にもう２回メタノール（各洗浄につき２Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマはそれから脱イオン水（２Ｌ）に懸濁された。１５分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは同様にもう２回水（各洗浄につき２Ｌ）で洗浄された。その最終的な水性懸濁液のｐＨは、濃縮ＨＣｌの追加で７へ調整された。該ろ過されたポリマは熱風乾燥機において６０℃で乾燥され１３ｇを得た。
【０１４３】
実施例６４．架橋ポリ［４−｛（トリス（３−アミノメチル）アミノ）メチル｝スチレン］と酸化マグネシウムの混合体の調合
バイアルへ細かく挽かれた架橋ポリ［４−｛（トリス（３−アミノメチル）アミノ）メチル｝スチレン］（２．５ｇ、実施例７０）が加えられ、続いて酸化マグネシウム（１ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。バイアルは約５分間手動で振られた。
【０１４４】
実施例６５．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリ［４−｛（トリス（２−アミノエチル）アミノ）メチル｝スチレン］の調合：酸化マグネシウム、７０重量％（ポリ［４−｛（トリス（２−アミノエチル）アミノ）メチル｝スチレン］の重量に基づく）
冷却溶液で冷却された脱イオン水（５３ｍＬ）におけるポリ［４−｛（トリス（２−アミノエチル）アミノ）メチル｝スチレン］（１０ｇ）の溶液へ、その溶液がｐＨ１０．５を有するまで、ゆっくりと５０％ＮａＯＨが加えられた。該溶液へ酸化マグネシウム（７ｇ、−３２５メッシュ）が加えられ、１時間撹拌された。エピクロロヒドリン（０．２０４ｇ）が加えられ、その混合体はゲルを形成するまで撹拌された（２時間）。室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、脱イオン水（２Ｌ）に懸濁された。５０分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（２ｘ２Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマは凍結乾燥され１０．３ｇを得た。分析結果：Ｃ、２３．４２；Ｈ、５．２８；Ｎ、６．６２；Ｍｇ、２９．６３。
【０１４５】
実施例６６．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリ［４−｛（トリス（２−アミノエチル）アミノ）メチル｝スチレン］の調合：酸化マグネシウム、５０重量％（ポリ［４−｛（トリス（２−アミノエチル）アミノ）メチル｝スチレン］の重量に基づく）
冷却溶液で冷却された脱イオン水（５３ｍＬ）におけるポリ［４−｛（トリス（２−アミノエチル）アミノ）メチル｝スチレン］（１０ｇ）の溶液へ、その溶液がｐＨ１０．５を有するまで、ゆっくりと５０％ＮａＯＨが加えられた。本溶液へ酸化マグネシウム（５ｇ、−３２５メッシュ）が加えられ、１時間撹拌された。エピクロロヒドリン（０．２０４ｇ）が加えられ、その混合体はゲルが形成されるまで撹拌された（約２時間）。室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ脱イオン水（２Ｌ）に懸濁された。５０分間撹拌されたあと、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは、脱イオン水（２ｘ２Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマは凍結乾燥され、７．４ｇを得た。分析結果：Ｃ、３３．０２；Ｈ、６．４５；Ｎ、９．４１；Ｍｇ、２９．３０。
【０１４６】
実施例６７．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリ［４−｛（トリス（２−アミノエチル）アミノ）メチル｝スチレン］の調合：酸化マグネシウム、３０重量％（［４−｛（トリス（２−アミノエチル）アミノ）メチル｝スチレン］の重量に基づく）
冷水溶液で冷却された脱イオン水（５３ｍＬ）におけるポリ［４−｛（トリス（２−アミノエチル）アミノ）メチル｝スチレン］（１０ｇ）へ、その溶液がｐＨ１０．５を有するまで、ゆっくりと５０％ＮａＯＨが加えられた。本溶液へ酸化マグネシウム（３ｇ、−３２５メッシュ）が加えられ、１時間撹拌された。エピクロロヒドリン（０．２０４ｇ）が加えられ、その混合体はゲルが形成されるまで撹拌された（約３時間）。室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ、水で洗浄され、凍結乾燥された。
【０１４７】
実施例６８．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：酸化マグネシウム
無水メタノール（８０ｇ）におけるポリ（アリルアミン）遊離塩基（２０．２５ｇ）の溶液へ、酸化マグネシウム（８．３ｇ、−３２５メッシュ）が加えられた。２０分間撹拌された後、エピクロロヒドリン（２．５ｍＬ）が加えられた。その混合体は２時間室温で撹拌され、それから、６０℃で１夜加熱された。９０分間加熱された後、ゲルが形成された。ゲルは小さく砕かれた。ゲルの半分は回転蒸発器で濃縮され、真空オーブンにおいて６０℃で乾燥された（サンプル６８−＃１）。もう半分は無水ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に懸濁され、撹拌され、ろ過され、真空オーブンにおいて６０℃で乾燥された（サンプル６８−＃２）。
【０１４８】
実施例６９．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：Ｍｇ（ＯＨ）２
無水メタノール（４０ｇ）におけるポリアリルアミン遊離塩基（１０ｇ）の溶液にＭｇ（ＯＨ）２（６ｇ）が加えられた。３０分間撹拌された後、エピクロロヒドリン（１．２４ｍＬ）が加えられた。該混合体は６０℃で１夜加熱した。１．５〜２時間加熱した後、ゲルが形成された。ゲルは小さく砕かれた。ゲルの半分は回転蒸発器で濃縮され、真空オーブンにおいて６０℃で乾燥された（サンプル６９−＃１）。サンプル６９−＃１の分析結果：Ｃ、３２．８３；Ｈ、７．８１；Ｎ、１０．５８；Ｃｌ、４．０６；Ｍｇ、１３．８６。もう半分は無水ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に懸濁され、撹拌され、ろ過され、真空オーブンにおいて６０℃で乾燥された（サンプル６９−＃２）。サンプル６９−＃２の分析結果：Ｃ、２９．１０；Ｈ、７．０６；Ｎ、９．１７；Ｃｌ、６．０５；Ｍｇ、１８．５４。
【０１４９】
実施例７０．マグネシウム化合物の存在下で架橋されるポリアリルアミンの調合：６９．６ｇＰＡＡ．ＨＣｌ、５３重量％酸化マグネシウム（ＰＡＡ．ＨＣｌの重量に基づく）、９．８モル％エピクロロヒドリン（ポリアリルアミンの繰り返し単位の分子量に基づく）
部分的に中和された塩酸ポリアリルアミン溶液（実施例６参照、３８５ｇ）へ酸化マグネシウム（３６．８５ｇ）が加えられた。室温で２分間撹拌された後、エピクロロヒドリン（５．７１ｍＬ）が加えられた。ゲルが形成された。１時間以上室温で硬化された後、ゲルは小さく砕かれ脱イオン水（４Ｌ）に懸濁された。５分間撹拌された後、該懸濁液はろ過された。該ろ過されたポリマは脱イオン水（２ｘ４Ｌ）で洗浄された。該ろ過されたポリマは凍結乾燥され８８．２９ｇを得た。
【０１５０】
実施例７１．物質の化合物量の分析
上述の実施例のマグネシウム含有量は、ＩＣＰ−ＯＥＳ（誘導結合プラズマ発光分光法）（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｐｌａｓｍａ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）によって分析された。選択された結果が表１に要約される。塩化物の割合は硝酸銀を用いた滴定によって分析された。乾燥減量（ＬＯＤ）の割合はＴＧＡ（熱重量分析器）によって測定された（表２および３参照）。ＬＯＤのため、オーブンは、オーブン温度が８５度まで１分間に１０度上げられ、６０分間維持し、それから３００℃まで１分に１０℃上げられるように設定された。ＬＯＤ重量の割合の変化は０分から６５分の間で測定した。
【０１５１】
【化１８】
2009514966.tif 000007
【０１５２】
【化１９】
2009514966.tif 000008
実施例７２．生体内リン酸塩結合：尿中リン酸塩値の低下のためのポリアミン−マグネシウム化合物の効果
ハウスメールスプラーグドーリー（ＳＤ）ラットが該実験のために使用された。該ラットは単独でワイヤ底のケージで飼育し、ピュリナ５００２飼料を与え、実験の使用の最低５日前から順応させた。
リン排せつの基準を定めるため、前記ラットは代謝ケージで４８時飼育された。その尿が採取され、そのリン含有量は日立分析器で分析され、リン排せつの１日あたりのｍｇ数を測定した。範囲外の値を有するラットは全て排除され、その残りのラットは群に分けられた。
ピュリナ５００２が標準飼料として使用された。テストされる化合物はピュリナ５００２と混合され、表に記載されるような重量での最終濃度をもたらした。重量あたり０．５％でのセルロースが負の対象として使用された。各ラットに対して、２００ｇの飼料が調合された。
各ラットは体重を測定し、標準飼料で飼育された。４日後、その標準飼料は治療飼料（または対象群には対象治療）に取り替えられた。５日目と６日目に、２４時間（＋／−３０分）でのラットからの尿サンプルが集められ分析された。該テストラットは再び体重を測定し、すべての体重の減少または増加が計算された。すべての残されたえさの量も測定し、１日あたりの消費されたえさの量が計測された。基準および負の対象のセルロースに比べてのリン排せつの変化はエクセルプログラムを使用して計算された。該テストラットから得られた尿中リン酸量の比較の要約は下記の表３に示される。
【０１５３】
【化２０】
2009514966.tif 000009
【０１５４】
【化２１】
2009514966.tif 000010
【０１５５】
【化２２】
2009514966.tif 000011
【０１５６】
【化２３】
2009514966.tif 000012
実施例７３．セベラマーで治療されたラットにおけるマグネシウム取り込み
塩酸セベラマー単独で治療されたラット（７２匹）と、対照としてセルロースで治療されたラット（６６匹）によるマグネシウム取り込みは、実施例７２のリン酸塩分析と同様の方法で、テストされたラットの尿サンプルの分析よって量的に推定された。該テストラットに対して、標準飼料としてピュリナ５００２が使用された。塩酸セベラマーとセルロースはそれぞれ単独でピュリナ５００２と混合され、図１に記載されるような重量あたりの最終濃度をもたらした。重量あたり０．５％でのセルロースが負の対象として使用された。
【０１５７】
それぞれのラットのために、２００ｇの飼料が調合された。各ラットは体重を測定し、標準飼料で飼育された。４日後その標準飼料は治療飼料（または対象群には対象飼料）に取り替えられた。５日目および６日目に、２４時間（＋／−３０分）でのラットからの尿サンプルが集められ分析された。該テストラットは再び体重を測定し、すべての体重の減少または増加が計算された。すべての残りのえさの重量も測定し、１日に消費されたえさの量が計算された。分析のため、該尿サンプルは１ＮＨＣｌで１：２（酸対尿）の体積比で希釈され、該尿サンプルのマグネシウム含有量は日立９１２の臨床化学分析装置により推定された。マグネシウム排せつの変化は、対象のセルロースに相対して、塩酸セベラマーで治療されたラットのマグネシウム取り込みの量を測定するために使用された。
【０１５８】
０．５％のセベラマーの飼料で治療されたラット（計６６匹）およびセルロースで治療されたラット（計７２匹）におけるマグネシウム取り込みの結果を図１に示す。図１に見られるように、マグネシウム取り込みのわずかな増加が、塩酸セベラマー治療において認められた。
【０１５９】
実施例７４．マグネシウム化合物の存在下で架橋されたポリアリルアミン（ＰＡＡ／Ｍｇ）で治療されたラットにおけるマグネシウム取り込み
実施例１０（図２）および７（図３）のポリアリルアミン−マグネシウム化合物（ＰＡＡ／Ｍｇ）で治療されたラットによるマグネシウム取り込みは、実施例７２のリン酸塩分析と同様の方法で尿サンプルの分析でよって、量的に推定された。該テストラットに対し、ピュリナ５００２が標準飼料として使用された。セルロース、塩酸セベラマーおよびポリアリルアミン−マグネシウム化合物は単独でピュリナ５００２と混合され、図２と３に記載されるような重量の最終濃度をもたらした。重量あたり０．５％でのセルロースが負の対象として使用された。それぞれのラットに対して、２００ｇの飼料が調合された。
【０１６０】
各ラットは体重を測定し、標準飼料で飼育された。４日後その標準飼料は治療飼料（または対照群に対しては対象飼料）に取り替えられた。５日目と６日目に、２４時間（＋／−３０分）の尿サンプルがラットから集められ、分析された。該テストラットは再び体重を測定し、すべての体重の減少または増加は計算された。すべての残りのえさの量も測定し、１日あたりに消費されたえさの量が計算された。分析のため、該尿サンプルは１ＮＨＣｌで１：２（酸対尿）の体積比で希釈され、またその尿サンプルのマグネシウム含有量が日立９１２の臨床化学分析装置によって推定された。マグネシウム排せつの変化は、対象のセルロースに相対して、塩酸セベラマーで治療されたラットのマグネシウム取り込みの量を測定するために使用された。
【０１６１】
ＰＡＡ／Ｍｇ治療および、例えば塩酸セベラマー治療、酸化マグネシウム治療、およびＭｇＣｌ２治療などの、その他の対象治療に関するラットにおけるマグネシウム取り込みの結果を図２および３に示す。図２に示すは、対照としてセルロースで治療されたテストラット、塩酸セベラマー０．５％、０．３５％および０．２５％の飼料で治療されたテストラット、および実施例７のポリアリルアミン−マグネシウム化合物（実施例７−＃１と実施例７−＃２の混合体）（ＰＡＡ／Ｍｇ）０．５％、０．３５％および０．２５％の飼料で治療されたテストラットの尿サンプルにおけるマグネシウム含有量である。図３に示すのは、対照としてセルロースで治療されたラット、塩酸セベラマー０．５％の飼料、酸化マグネシウム１％の飼料、ＭｇＣｌ２２．４％の飼料、実施例１０のポリアリルアミン−マグネシウム化合物（ＰＡＡ／Ｍｇ）２．６％の飼料、および塩酸セベラマー２％の飼料で治療されたラットの尿サンプルにおけるマグネシウム含有量である。図２に示すように、０．２５％のＰＡＡ／Ｍｇ飼料（低リン酸飼料）で治療されたラットにおける生体内マグネシウム取り込みは、０．２５％の塩酸セベラマー飼料（低リン酸飼料）で治療されたラットよりもそれ程高くはない。同様の結果が、テストされたラットが、例えば２．６％のＰＡＡ／Ｍｇおよび２％の塩酸セベラマーなど、高リン酸飼料下でも認められた（図３参照）。つまり、意外にも、ＰＡＡ／Ｍｇリン吸着薬は、酸化マグネシウムのようなマグネシウム化合物の存在に関わらず、塩酸セベラマー単独と同等のマグネシウム取り込みの増加であった。
【０１６２】
本発明は、特に、その好ましい実施形態を参照して示され説明されてきたが、当技術分野に精通するものによっては、当然のことながら、添付の請求項に包含される本発明の範囲から逸脱しないで、本発明において、形式、詳細における種々の変更はなされてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０１６３】
【図１】図１は、０．５％の塩酸セベラマー飼料を投与され治療されたスプラーグドーリー（ＳＤ）ラットにおける尿中マグネシウム排せつを示す図式である。
【図２】図２は、０．２５〜０．５％の低リン酸飼料においてマグネシウム化合物を含む架橋ポリアリルアミン（ＰＡＡ／Ｍｇ）を含む本発明の医薬組成物で治療されたスプラーグドーリー（ＳＤ）ラットにおける尿中マグネシウム排せつを示す図式である。
【図３】図３は、２．６％の高リン酸飼料においてマグネシウム化合物を含む架橋ポリアリルアミン（ＰＡＡ／Ｍｇ）を含む本発明の医薬組成物で治療されたスプラーグドーリー（ＳＤ）ラットにおける尿中マグネシウム排せつを示す図式である。
【図１】
2009514966.tif 000025
【図２】
2009514966.tif 000026
【図３】
2009514966.tif 000027
【国際調査報告】
2009514966.tif 000028
2009514966.tif 000029
2009514966.tif 000030
2009514966.tif 000031