(57)【要約】本発明は、ケモカイン受容体結合化合物、薬学的組成物およびそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、ケモカイン受容体活性の調節因子、好ましくはCCR4またはCCR5の調節因子に関する。1つの局面では、これらの化合物はヒト免疫不全ウイルス(HIV)による標的細胞での感染に対する保護作用を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1)を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩:
2009504769.tif 000932
式中:
VはNまたはC(R)であり;
WはNまたはC(R)であり;
XはO、S、NR、N-アリール、N-ヘテロアリール、N-ヘテロシクリル、NOR、NCOR、N(CH2)mCOOR、N(CH2)mCONHR、NS(O2)R、NCN、NNO2、またはCRNO2であり、ここでmが0〜3であり;
YはO、S、NまたはC(R)であり;
Zは非存在、Hもしくは置換されてもよいアルキル、OR、COOR、C(O)NR2、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよく;
Arは置換されてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでカルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々がアリールまたはヘテロアリール環を含み;
Zが非存在であるならLは非存在であり、あるいはLはArとZとの間のリンカーであり、ここでLは結合、O、S、N(R)、S(O)、S(O2)、S(O2)N(R)、C(O)、C(O)N(R)、N(R)C(O)N(R)、N=N、1つもしくは複数のヘテロ原子を含んでよい、置換されてもよい脂肪族C1〜6ヒドロカルビル残基、またはそれらの組合せであり;
R2は置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
YがOまたはSである場合R3は非存在であり; あるいは、YがNまたはC(R)である場合、R3はH、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、または置換されてもよいアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり;
各RおよびR4は独立してHまたはC1〜6アルキルであり; ならびに
nは1〜3である。
【請求項２】
VはCHである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
WはNである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
XはO、S、N-ピリジル、N-フェニル、NORまたはNCH2COORである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
YはN、OまたはC(R)である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
Zは置換されてもよいアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロイソインドロニル、ジヒドロインドロニル、またはベンゾジオキソリルである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
Zは非置換であるか、あるいは1つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、CN、CHO、CF3、OCF3、NO2、R5、NRR5、OR5、N(R)C(O)R5、N(R)C(O)CF3、N(R)S(O2)R5、N(R)S(O2)NRR5、N(R)C(O)NRR5、SO3R、C(O)NRR5、C(O)N(OC1〜6アルキル)R、C(O)R5、OS(O2)R、OC(O)NRR5、OC(O)R5、COOR5、SR5、S(O)R5、S(O2)R5、C(R)=NOH、C(R)=NO(C1〜6アルキル)、C(R)=N(C1〜6アルキル)、(EC1〜4リンカー)R5、(C1〜4リンカー)Cl、(C1〜4リンカー)CN、(C1〜4リンカー)CF3、(C1〜4リンカー)OCF3、(C1〜4リンカー)NRR5、(C1〜4リンカー)OR5、(C1〜4リンカー)N(R)C(O)R5、(C1〜4リンカー)N(R)C(O)CF3、(C1〜4リンカー)N(R)S(O2)R5、(C1〜4リンカー)N(R)S(O2)NRR5、(C1〜4リンカー)N(R)C(O)NRR5、(C1〜4リンカー)SO3R、(C1〜4リンカー)C(O)NRR5、(C1〜4リンカー)C(O)N(OC1〜6アルキル)R、(C1〜4リンカー)C(O)R5、(C1〜4リンカー)OS(O2)R、(C1〜4リンカー)OC(O)NRR5、(C1〜4リンカー)OC(O)R5、(C1〜4リンカー)COOR5、(C1〜4リンカー)SR5、(C1〜4リンカー)S(O)R5、(C1〜4リンカー)S(O2)R5、(C1〜4リンカー)C(R)=NOH、(C1〜4リンカー)C(R)=NO(C1〜6アルキル)、(EC1〜4リンカー)CN、(EC1〜4リンカー)CF3、(EC1〜4リンカー)NRR5、(EC1〜4リンカー)OR5、(EC1〜4リンカー)N(R)C(O)R5、(EC1〜4リンカー)N(R)C(O)CF3、(EC1〜4リンカー)N(R)S(O2)R5、(EC1〜4リンカー)N(R)S(O2)NRR5、(EC1〜4リンカー)N(R)C(O)NRR5、(EC1〜4リンカー)C(O)NRR5、(EC1〜4リンカー)R5、(EC1〜4リンカー)C(O)N(OC1〜6アルキル)R、(EC1〜4リンカー)C(O)R5、(EC1〜4リンカー)OS(O2)R、(EC1〜4リンカー)OC(O)NRR5、(EC1〜4リンカー)OC(O)R5、(EC1〜4リンカー)COOR5、(EC1〜4リンカー)SR5、(EC1〜4リンカー)S(O)R5、(EC1〜4リンカー)S(O2)R5、(EC1〜4リンカー)C(R)=NOH、(EC1〜4リンカー)C(R)=NO(C1〜6アルキル)、または(EC1〜4リンカー)C(R)=N(C1〜6アルキル)で置換されてもよく、
EはO、S、またはN(R)であり、
R5はHまたはアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、これらの各々がC1〜6アルキル、OR、NR2、NR(C1〜6アルキル)、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1〜6アルキル)、(C1〜4リンカー)COOR、(C1〜4リンカー)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(OP)NH2、S(OP)NR(C1〜6アルキル)、N(R)S(O)P(C1〜6アルキル)またはSOP(C1〜6アルキル)の1つまたは複数により置換されてもよく、ここでpは1または2であり;
C1〜4リンカーはアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
Zは非置換であるか、または1つもしくは2つのアルキル、CN、ハロゲン、テトラゾリル、OH、COOH、COCOOH、C(O)NH2、CH=NOH、NHSO2NR2、NHSO2NHR、NH2、NHCOR、SO3H、OR、C(O)NHR、C(O)NHOR、C(O)NR2、NHSO2R、OC(O)R、(C1〜4リンカー)COOH、(C1〜4リンカー)C(O)NHR、(C1〜4リンカー)C(O)NHOR、(C1〜4リンカー)OH、(C1〜4リンカー)NHSO2NR2、(C1〜4リンカー)NHSO2R、(C1〜4リンカー)OC(O)R、NH(C1〜4リンカー)COOH、(C1〜4リンカー)NH2、S(C1〜4リンカー)C(O)NHR、S(C1〜4リンカー)COOH、S(C1〜4リンカー)C(O)NHOR、O(C1〜4リンカー)C(O)NHR、O(C1〜4リンカー)COOHもしくはO(C1〜4リンカー)C(O)NHORで置換されてもよく；C1〜4リンカーはアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
Arはフェニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソインドリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ベンゾフラニリル(benzofuranylyl)、インダノニル、ピラゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、スピロベンゾジオキソールシクロヘキシル、およびジヒドロ-イソインドロニルからなる群より選択され、ならびにArは置換されてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
Arは置換されてもよいフェニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソインドリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、スピロベンゾジオキソールシクロヘキシル、またはジヒドロ-イソインドロニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
Arは非置換であるか、あるいはアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、R5、OR5、NHR5、N(R5)2、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(R5)、C(O)NRR5、C(O)N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、SR5、S(O)PR5、S(O)PNRR5、またはN(R)S(O)PR5の1つまたは複数で置換されてもよく；
R5はHまたはアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環であり、これらの各々がC1〜6アルキル、OR、NR2、NR(C1〜6アルキル)、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1〜6アルキル)、(C1〜4リンカー)COOR、(C1〜4リンカー)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(OP)NH2、S(OP)NR(C1〜6アルキル)、N(R)S(O)P(C1〜6アルキル)またはSOP(C1〜6アルキル)の1つまたは複数により置換されてもよく、ここでpは1または2である、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
Arは非置換であるか、または1つもしくは2つのC1〜6アルキル、OR、CN、もしくはハロゲンで置換されてもよい、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
Lは非存在、結合、CH(R)、C(R2)、O、N(R)、S、S(O)、S(O2)、S(O2)NH、NHC(O)NH、C(O)、N(R)C(O)、N(R)S(OP)、N(R)C(O)N(R)、C(O)N(R)、OC(O)N(R)、OC(O)、C(R)=C(R)、C≡C、C(R)=N、N=C(R)、N=N、(C1〜4リンカー)O、(C1〜4リンカー)N(R)、(C1〜4リンカー)S、(C1〜4リンカー)S(OP)、(C1〜4リンカー)C(O)、(C1〜4リンカー)N(R)C(O)、(C1〜4リンカー)N(R)S(OP)、(C1〜4リンカー)N(R)C(O)N(R)、(C1〜4リンカー)C(O)N(R)、(C1〜4リンカー)OC(O)N(R)、(C1〜4リンカー)OC(O)、(C1〜4リンカー)N=C(R)、(C1〜4リンカー)N=N、または(C1〜4リンカー)C(R)=Nであり、ここでpは1または2であり、
C1〜4リンカーはアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
Lは結合、O、CH2、CHMe、CMe2、NMe、S、NH、C(O)、C(O)NH、S(O2)NH、NHC(O)NH、または(C1〜4リンカー)NHC(O)NHである、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R2は置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、チエニル、またはピリジルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
R2は非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、OR5、NHR5、N(R5)2、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、N(R)C(O)(R5)、C(O)NRR5、C(O)N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、SR5、S(O)PR5、S(O)PNRR5、およびN(R)S(O)PR5からなる群より選択される1〜4つの置換基で置換されてもよく、ここでpは1または2であり、
R5はHまたはアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環であり、これらの各々がC1〜6アルキル、OR、NR2、NR(C1〜6アルキル)、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1〜6アルキル)、(C1〜4リンカー)COOR、(C1〜4リンカー)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(OP)NH2、S(OP)NR(C1〜6アルキル)、N(R)S(O)P(C1〜6アルキル)またはSOP(C1〜6アルキル)の1つまたは複数により置換されてもよく、ここでpは1または2である、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
R2は非置換であるか、または1〜2つのC1〜6アルキルもしくはハロで置換されてもよい、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
R3はH、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、チアゾリル、チエニル、C1〜6アルキル、[1,3,4]-オキサジアゾリル、ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン、オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、ジオキシ-ヘキサヒドロ-1-λ6-チオピラニルまたは5〜6員の複素環に任意で縮合されてもよいフェニルであり、各R3は置換されてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
R3はH、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、ORまたは置換されてもよいC1〜6アルキル、フェニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラゾール、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキシ-ヘキサヒドロ-1-λ6-チオピラニル、もしくはオキサ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルである、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
R3は非置換であるか、あるいはアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、NO2、R5、NRR5、OR5、N(R)C(O)R5、N(R)C(O)CF3、N(R)S(O2)R5、N(R)C(O)NR2、C(O)NRR5、C(O)N(OC1〜6アルキル)R、C(O)R、OS(O2)R、OC(O)NR2、OC(O)R5、COOR5、SR5、S(O)R5、S(O2)R5、(C1〜4リンカー)R5、(C1〜4リンカー)NHC(O)R、(C1〜4リンカー)C(O)NHRまたは(C1〜4リンカー)C(O)ORで置換されてもよく、
C1〜4リンカーはアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
R5はHまたはアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環であり、これらの各々がC1〜6アルキル、OR、NR2、NR(C1〜6アルキル)、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1〜6アルキル)、(C1〜4リンカー)COOR、(C1〜4リンカー)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(OP)NH2、S(OP)NR(C1〜6アルキル)、N(R)S(O)P(C1〜6アルキル)またはSOP(C1〜6アルキル)の1つまたは複数により置換されてもよく、ここでpは1または2である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
R3は非置換であるか、またはハロゲン、OR、COOR、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールで置換されてもよく、ここで各置換基が置換されてもよい、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
各R4はHである、請求項1記載の化合物。
【請求項２３】
nは1である、請求項1記載の化合物。
【請求項２４】
VはCHであり;
WはNであり;
XはOであり;
YはN、OまたはC(R)であり、ここで、RはHまたはC1〜6アルキルであり;
Zは置換されてもよいアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロイソインドロニル、ジヒドロインドロニル、またはベンゾジオキソリルであり;
Arは置換されてもよいフェニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソインドリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、スピロベンゾジオキソールシクロヘキシル、またはジヒドロ-イソインドロニルであり、ここで、Arは1つまたは2つのC1〜6アルキル、OR、CN、またはハロゲンで置換されてもよく;
Lは結合、O、CH2、CHMe、CMe2、NMe、S、NH、C(O)、C(O)NH、S(O2)NH、NHC(O)NH、または(C1〜4リンカー)NHC(O)NHであり、ここで、C1〜4リンカーはアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R3はHまたは置換されてもよいC1〜6アルキル、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、フェニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラゾール、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキシ-ヘキサヒドロ-1-λ6-チオピラニル、もしくはオキサ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、ここで、R3はハロゲン、OR、COOR、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されてもよく、ここで各置換基が置換されてもよく;
R2は1つもしくは2つのハロゲンもしくはアルキルで置換された、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニル、チエニルまたはピリジルであり;
R4はHであり; および
nは1である、請求項1記載の化合物。
【請求項２５】
実施例1〜349における化合物から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２６】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項２７】
系または被験体において、請求項1記載の化合物またはその薬学的組成物を接触させ、それによりCCR4媒介性のまたはCCR5媒介性の疾患を治療する段階を含む、CCR4媒介性のまたはCCR5媒介性の疾患を治療する方法。
【請求項２８】
系は細胞、組織または器官であり、被験体はヒトまたは動物である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
CCR4媒介性のまたはCCR5媒介性の疾患はアレルギー性炎症状態、喘息、HIV、中枢神経系の炎症性脱髄疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、乾癬性もしくはリウマチ性関節炎、腸炎、同種移植拒絶反応、喘息、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、リウマチ性関節炎に関連するILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植拒絶反応、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症; 乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、急性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、腫瘍またはがんである、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
CCR5媒介性の疾患はHIVである、請求項29記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は全体として、新規の化合物、薬学的組成物およびそれらの使用に関する。より具体的には、これらの新規の化合物はケモカイン受容体活性の調節因子、好ましくはケモカイン受容体CCR5の調節因子とすることができ、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による標的細胞での感染に対する保護作用をさらに示すことができる。別の局面では、本発明における化合物は種々の炎症性疾患および自己免疫疾患の治療および予防において有用でありうる。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は2005年8月16日付で出願された米国仮出願第60/708,471号に関し、この出願はその全体が本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
少なくとも部分的には、誘発物質に応答した、リンパ系細胞の移動ならびに白血球の血管外遊出および組織浸潤に重要である複雑なかつ重複する一連の生物学的活性を調節することで機能する、およそ40種のヒトケモカインが報告されている(例えば: P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998を参照のこと)。これらの化学走性サイトカイン、またはケモカインは、サイズがおよそ8〜10 kDaのタンパク質のファミリーを構成しており、これらはマクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症の部位に引き付けるため、多種多様な細胞によって放出されており、免疫系の細胞の成熟にも関与している。ケモカインは、三次構造の維持に関わる4つの保存されたシステインからなる共通の構造モチーフを共有しているように思われる。ケモカインには2つの主要なサブファミリーが、最初の2つのシステインが単一のアミノ酸により隔てられている、すなわちCXCか、または隣接している、すなわちCCかに依存して、「CC」すなわちβ-ケモカインおよび「CXC」すなわちα-ケモカインが、存在している。
【０００４】
これらのケモカインは、「ケモカイン受容体」と称されるGタンパク質共役7回膜貫通型タンパク質のファミリーに属する細胞表面受容体に特異的に結合し、これらの受容体を通じて生物学的活性を媒介する。ケモカイン受容体は、受容体の天然リガンドを構成するケモカインに基づいて分類される。β-ケモカインのケモカイン受容体は「CCR」で表され、α-ケモカインのそれは「CXCR」で表される。これらのケモカイン受容体はCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CXCR3およびCXCR4を含むが、これらに限定されることはない(完全な総説としては、Murphy et al. Pharmacol. Rev. 52(1), 145-176 (2000)を参照のこと)。
【０００５】
ケモカインは炎症の開始および維持における主要なメディエーターであると考えられている(C. Herbertにより編集され、Humana Press (1999)により刊行されたChemokines in Disease; Murdoch et al. Blood 95, 3032-3043 (2000)を参照のこと)。より具体的には、ケモカインは血管形成の間の増殖、遊走および分化、ならびに損傷後の再内皮形成を含め、内皮細胞機能の調節において重要な役割を果たすことが見出されている(Gupta et al., J. Biolog. Chem., 7:4282-4287, 1998)。ケモカイン受容体CXCR4およびCCR5のどちらもヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染の病因に関係している。
【０００６】
ほとんどの場合、HIVは初め、そのgp120外被タンパク質を介して標的細胞のCD4受容体に結合する。立体構造変化がgp120に起こるものと思われ、これが結果的にCCR5などの、ケモカイン受容体とのその後の結合をもたらす(Wyatt et al., Science, 280:1884-1888 (1998))。感染の後に生じるHIV-1分離株はCXCR4ケモカイン受容体に結合する。CD4受容体に最初に結合する必要なくケモカイン受容体に別の関連レトロウイルス、つまりネコ免疫不全ウイルスが結合するという観察結果から、ケモカイン受容体が免疫不全レトロウイルスに対する始原的な絶対受容体でありうることが示唆される。
【０００７】
HIVによるCD4との初期の結合の後、ケモカイン受容体ファミリーのメンバーにより、種々のメンバーがHIV-1のマクロファージ指向性(M-指向性)株およびT細胞系指向性(T-指向性)株の融合補因子として働くことで媒介されるウイルス-細胞融合が起こる(Carroll et al., Science, 276: 273-276 1997; Feng et al. Science 272, 872-877 (1996); Bleul et al. Nature 382, 829-833 (1996); Oberlin et al. Nature 382, 833-835 (1996); Cocchi et al. Science 270, 1811-1815 (1995); Dragic et al. Nature 381, 667-673 (1996); Deng et al. Nature 381, 661-666 (1996); Alkhatib et al. Science 272, 1955-1958, (1996))。患者内での感染の間に、HIV粒子の大部分はM-指向性ウイルス表現型からさらに攻撃的な病原性のT-指向性ウイルス表現型にシフトするように思われる(Miedema et al., Immune. Rev., 140:35 (1994); Blaak et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 97, 1269-1274 (2000); Simmonds et al. J. Virol. 70, 8355-8360 (1996); Tersmette et al. J. Virol. 62, 2026-2032, (1988); Connor, R. I., Ho, D. D. J. Virol. 68, 4400-4408 (1994); Schuitemaker et al. J. Virol. 66, 1354-1360 (1992))。M-指向性ウイルス表現型は、CCR5受容体との結合に続いて細胞に侵入するウイルスの能力と相関するのに対し、T-指向性ウイルス表現型は、CXCR4受容体との結合および膜融合に続く細胞へのウイルス侵入と相関する。臨床的な観察により、CCR5またはCXCR4受容体に遺伝子変異を有する患者は、HIV感染に耐性または低感受性のように思われることが示唆されている(Liu et al. Cell 86, 367-377 (1996); Samson et al. Nature 382, 722-725 (1996); Michael et al. Nature Med. 3, 338-340 (1997); Michael et al. J. Virol. 72, 6040-6047 (1998); Obrien et al. Lancet 349, 1219 (1997); Zhang et al. AIDS Res. Hum. Retroviruses 13, 1357-1366 (1997); Rana et al. J. Virol. 71, 3219-3227 (1997); Theodorou et al. Lancet 349, 1219-1220 (1997))。細胞へのHIVの侵入を媒介することが報告されているケモカイン受容体の数にもかかわらず、CCR5およびCXCR4は、多岐にわたる主要な臨床HIV-1株により使用される唯一の生理学的に関連する補助受容体であるように思われる(Zhang et al. J. Virol. 72, 9307-9312 (1998); Zhang et al. J. Virol. 73, 3443-3448 (1999); Simmonds et al. J. Virol. 72, 8453-8457 (1988))。CXCR4を使うT-指向性ウイルスの融合および侵入は、天然のCXC-ケモカイン間質細胞由来因子-1 (SDF-1)によって阻害される。他方、CCR5を使うM-指向性ウイルスの融合および侵入は、天然のCC-ケモカイン、すなわち、Regulated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted (RANTESまたはCCL5)およびマクロファージ炎症性タンパク質(それぞれ、MIP-1αおよびMIP-1βまたはCCL3およびCCL4)によって阻害される。SDF-1はCXCL12またはプレB細胞刺激因子(PBSF)として公知である。
【０００８】
しかしながら、ケモカイン受容体の、その天然リガンドとの結合は、HIV感染のメディエーターとしてだけよりも漸進的かつ中心的な役割を果たすように思われる。CXCR4ケモカイン受容体との天然リガンドPBSF/SDF-1の結合は、重要なシグナル伝達機構をもたらす。CXCR4またはSDF-1ノックアウトマウスは小脳、心臓および胃腸管の異常を呈し、子宮内で死亡する(Zou et al., Nature, 393:591-594 (1998); Tachibana et al., Nature, 393:591-594 (1998); Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996))。CXCR4欠損マウスは同様に、造血性の欠陥を示す(Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996))。さらに、CXCR4を発現する白血球および造血前駆細胞のSDF-1に対する遊走は、B-細胞系統の維持および骨髄でのCD34+前駆細胞の局所化に重要であるように思われる(Bleul et al. J. Exp. Med. 187, 753-762 (1998); Viardot et al. Ann. Hematol. 77, 195-197 (1998); Auiti et al. J. Exp. Med. 185, 111-120 (1997); Peled et al. Science 283, 845-848 (1999); Qing et al. Immunity 10, 463-471 (1999); Lataillade et al. Blood 95, 756-768 (1999); Ishii et al. J. Immunol. 163, 3612-3620 (1999); Maekawa et al. Internal Medicine 39, 90-100 (2000); Fedyk et al. J. Leukocyte Biol. 66, 667-673 (1999); Peled et al. Blood 95, 3289-3296 (2000))。
【０００９】
CXCR4との結合時にSDF-1によってもたらされるシグナルは同様に、腫瘍細胞増殖および腫瘍成長に関連する血管形成の調節に重要な役割を果たしうる(B. J. Rollinsにより編集され、Humana Press (1999)により刊行された「Chemokines and Cancer」; Arenburg et al. J. Leukocyte Biol. 62, 554-562 (1997); Moore et al. J. Invest. Med. 46, 113-120 (1998); Moore et al. Trends cardiovasc. Med. 8, 51-58 (1998); Seghal et al. J. Surg. Oncol. 69, 99-104 (1998)を参照のこと)。公知の血管形成成長因子VEG-FおよびbFGFは内皮細胞中のCXCR4のレベルを上方制御し、SDF-1はインビボにおいて血管新生を誘導することができる(Salcedo et al. Am. J. Pathol. 154, 1125-1135 (1999))。さらに、CXCR4を発現する白血病細胞は、SDF-1を発現するリンパ節および脊髄間質細胞に遊走および接着する(Burger et al. Blood 94, 3658-3667 (1999); Arai et al. Eur. J. Haematol. 64, 323-332 (2000); Bradstock et al. Leukemia 14, 882-888 (2000))。
【００１０】
CXCR4とのSDF-1の結合は、アテローム性動脈硬化症(Abi-Younes et al. Circ. Res. 86, 131-138 (2000))、腎臓同種移植拒絶反応(Eitner et al. Transplantation 66, 1551-1557 (1998))、喘息およびアレルギー性気道炎症(Yssel et al. Clinical and Experimental Allergy 28, 104-109 (1998); J. Immunol. 164, 5935-5943 (2000); Gonzalo et al. J. Immunol. 165, 499-508 (2000))、アルツハイマー病(Xia et al. J. Neurovirology 5, 32-41 (1999))ならびに関節炎(Nanki et al. J. Immunol. 164, 5010-5014 (2000))の発病にも関係している。
【００１１】
血小板は活性化によってケモカインRANTESを分泌することも示されており、そのうえ内皮でのRANTESの存在が炎症内皮での単球の静止、つまり、内皮下層における泡沫細胞へのマクロファージの転換はアテローム形成における中心的な過程であるようにアテローム発生における重要な段階を促進する(Tan, et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 12(11):1765-1776 (2003))。それ故、直接的にまたは間接的に、CCR5受容体とのRANTESの結合を阻害または阻止することで、アテローム性動脈硬化症の発生を減弱できる可能性がある。例えば、Met_RANTESは活性化内皮との単球の結合を阻害することも示されている(Tan, et al., 前記)。
【００１２】
ケモカインとその受容体との関係をよりよく理解しようとして、有用な治療戦略を提示するように思われるモノクローナル抗体または小分子の使用を通じ、CXCR4ケモカイン受容体を介したHIVの融合、侵入および複製を遮断する実験が最近になって行われている(Schols et al., J. Exp. Med. 186:1383-1388 (1997); Schols et al., Antiviral Research 35:147-156 (1997); Bridger et al. J. Med. Chem. 42, 3971-3981 (1999); E. De Clercqにより編集され、JAI press (1999)により刊行されたBridger et al. 「Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors」 Advances in Antiviral Drug Design Volume 3中, p161-229)。バイサイクラム(bicyclam)などの小分子はCXCR4に特異的に結合し、CCR5には特異的に結合しないように思われる(Donzella et al., Nature Medicine, 4:72-77 (1998))。これらの実験により、インビトロでの標的細胞へのHIVの侵入および膜融合の妨害が示された。つい最近になって、バイサイクラムは、侵入のためにCXCR4を使うネコ免疫不全ウイルス(FIV)の融合および複製を阻害することも示されている(Egberink et al. J. Virol. 73, 6346-6352 (1999))。CCR5遮断薬としては、HIV補助受容体活性を選択的に遮断するがしかしケモカイン結合を選択的に遮断しないものもあるモノクローナル抗体、それにCCR5とのケモカインおよびHIVの相互作用をともに遮断するが選択的ではない、RANTESの切断型、Met-RANTESおよびAOP-RANTESなどの、ケモカイン誘導体ならびにウイルスケモカインKSHV vMIP-IIが挙げられる(Murphy et al. Pharmacol. Rev. 52(1), 145-176 (2000)により概説されている)。
【００１３】
さらなる実験から、バイサイクラムはCXCR4との125I-標識SDF-1の結合およびSDF-1応答のシグナル伝達(細胞内カルシウムの増加によって示される)を用量依存的に阻害することが示されている。このように、バイサイクラムはストローマ由来因子またはSDF-1α、つまりCXCR4に対する天然ケモカインの結合から生じるシグナル伝達のアンタゴニストとしても機能した。バイサイクラムは同様に、非HIV感染細胞においてHIV gp120 (外被)誘導のアポトーシスを阻害した(Blanco et al. Antimicrobial Agents and Chemother. 44, 51-56 (2000))。
【００１４】
抗MIP-1αによる受動免疫はマウスでのコラーゲン誘導関節炎(CIA)の発症を遅延し、その重症度を軽減することが示されており、このCIAモデルはヒトリウマチ性関節炎に当たる樹立されたマウスモデルである(Szekanecz, Z., et al., AP, Seminars in Immunology, 15(2003), p.15-21)。その他の研究でも、CCR5受容体を遮断する薬剤が多発性硬化症の治療に対する合理的なアプローチとなりうることが示されている。抗MIP-1α抗血清の投与は、実験的アレルギー性脳脊髄炎を有するマウス、つまり多発性硬化症の齧歯類モデルにおいてPBMCによるCNS浸潤を阻止することが示されている(Balashov, K. E., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 96 (1999), p. 6873-6878)。移植心臓の慢性拒絶反応または移植心冠動脈病変(CAV)および急性腎臓同種移植拒絶反応に関するその他の研究から、CCR5などのケモカイン受容体の遮断がそのような疾患の治療または予防における特異な治療手段になりうることが示されている(Yun J J, et al., Circulation, 2004, Vol. 109(7), p.932-7, Panzer U., et al., Transplantation, 2004, Vol. 78(9), p.1341-50)。例えば、Met-RANTESによるケモカイン受容体CCR1およびCCR5の拮抗作用は、移植心臓への単核細胞の動員を減らすことでCAVの発現を減弱した。CCR1およびCCR5のアンタゴニストMet-CCL5が試験されており、乳房腫瘍の成長を阻害することが明らかにされている(Robinson S C. et al, Cancer Res., 2003, Vol. 63(23), p.8360-5)。
【００１５】
ケモカインは、上記の通り、多種多様なヒト疾患に、例えば自己免疫疾患、同種移植拒絶反応、感染症、アレルギー、新生組織形成および血管異常に重要な役割を果たし、関与している。ケモカイン受容体CCR5はHIV感染におけるその寄与的な役割に加えて、多発性硬化症および実験的自己免疫性脳脊髄炎を含む、中枢神経系の炎症性脱髄疾患、リウマチ性関節炎、腸炎、同種移植拒絶反応、喘息、ならびに心血管疾患などの疾患と関連付けられている(Gerard et al. Natl. Immunol. 2(2), 108-115 (2001)およびLuster, A., N. Eng. J. Med., 338 (7), 436-445 (1998)に概説されている)。CCR5受容体はTリンパ球およびマクロファージに発現されており、神経細胞、星状細胞、毛細管内皮細胞、上皮、血管平滑筋、および線維芽細胞でのCCR5の報告が出されている。CCR5受容体に結合する天然リガンドは、RANTESおよびMIP-1α/βに加えて、単球走化性タンパク質2 (MCP-2またはCCL8)である。
【００１６】
CCR4はそのリガンド、すなわち、マクロファージ由来ケモカイン(MDC; CCL22)および胸腺活性化調節ケモカイン(thymus and activation regulated chemokine) (TARC; CCL17)とともに、活性化白血球の動員、ホーミング、および教育に関与している。最近、CCR4およびそのリガンドが喘息および急性皮膚炎のような種々のアレルギー性炎症状態の調節でのその関与によって、大いに注目を集めている。OVA誘導性マウス喘息モデルでのCCR4受容体およびそのリガンドTARCに対するモノクローナル抗体、ならびにCCR4アンタゴニストに関する研究(Chvatchko et al., J. Exp. Med., 191, 1755-1763 (2000); Purandare et al. Biorg. Med. Chem. Lett., 16, 204-207, (2006))では、肺への活性化白血球の動員を阻害する機構としてCCR4受容体の拮抗作用を標的にし、これによって喘息およびアトピー性皮膚炎のような、疾患の潜在的治療法としてのCCR4拮抗作用への支持が得られたことが明らかにされている。
【００１７】
同様に、CCR5およびCCR4のような、ケモカイン受容体は、移植片対宿主拒絶反応(GVHD)でのT細胞の関与に影響を与えていることが知られている。白血球の輸送および遊走の調節による、そのようなケモカイン受容体の阻害は、GVHDの治療および予防に対する潜在的な治療機序となりうる。同種幹細胞移植後の、GVHDは高いT細胞数と関係している(CA Wysocki et al., J Immunol. 173, 845-854 (2004); M. Murai et al., J. Clin. Invest. 104 49-57 (1999); I Lee et al., J. Exp. Med. 201 1037-1044 (2005); A. Iellem et al., J. Exp. Med. 194 847-853 (2001); M. Jaksch et al., Biology of Blood and Bone Marow Transplantation 11 280-287 (2005); およびU. Duffner et al., Exptl. Hematol. 31 897-902 (2003))。現行の治療法では、免疫抑制薬が使用されており、本発明には、低い毒性で効果がいっそう選択的でありうる化合物が含まれる。
【００１８】
参照により全体が本明細書に組み入れられる米国特許第5,583,131号; 同第5,698,546号; 同第5,817,807号; 同第5,021,409号; および同第6,001,826号では、インビトロ試験においてHIV-1およびHIV-2に対し活性な環状化合物を開示している。その後、これらの化合物は、免疫系のある種の細胞の表面に発現されたケモカイン受容体CXCR4および/またはCCR5に結合することで抗HIV活性を示すことが発見され、PCT WO 02/34745にさらに開示されている。この競合結合はそれによって、侵入のためにCXCR4受容体を利用するHIVによる感染からこれらの標的細胞を保護する。加えて、これらの化合物はCXCR4に対する天然リガンド、つまりケモカイン間質細胞由来因子1α (SDF-1)の結合、シグナル伝達および走化性効果に拮抗する。さらに、これらの化合物はインビトロにおいてCCR5受容体に結合することにより、標的細胞のHIV感染に対する保護効果を示す。
【００１９】
さらに、米国特許第6,365,583号は、上記の特許/特許出願に記述されているこれらの環状ポリアミン抗ウイルス剤が白血球の産生を増強するだけでなく抗ウイルス性を示す効果を持つことを開示している。このように、これらの薬剤は化学療法の副作用を制御するのに、骨髄移植の成功を増進するのに、創傷治癒および熱傷治療を増進するのに、ならびに白血病での細菌感染に対抗するのに有用である。
【００２０】
つい最近になって、PCT WO 00/56729、PCT WO 02/22600、PCT WO 02/22599、およびPCT WO 02/34745では、免疫系のある種の細胞の表面に発現されたケモカイン受容体CXCR4およびCCR5に結合することで抗HIV活性を示す一連の複素環化合物について記述している。この競合結合はそれによって、侵入のためにCXCR4またはCCR5受容体を利用するHIVによる感染からこれらの標的細胞を保護する。加えて、これらの化合物はCXCR4に対する天然リガンド、つまりケモカイン間質細胞由来因子1α (SDF-1)および/またはCCR5に対する天然リガンド、つまりケモカインRANTESの結合、シグナル伝達および走化性効果に拮抗する。
【００２１】
ケモカイン受容体CXCR4は、胃腸管の血管新生(Tachibana et al., Nature, 393:591-594 (1998))に、ならびに造血および小脳発達(Zou et al., Nature, 393:591-594 (1998))に関連することが見出されている。CXCR4ケモカイン受容体とのプレB細胞成長刺激因子/ストローマ由来因子(PBSF/SDF-1)の結合により働くこれらの重要な機能のいずれかの妨害によって、血管発生、造血および心臓発生での致死的欠陥が生じる。同様に、胎児の小脳発達は、神経細胞遊走でのCXCR4の効果的な機能および中枢神経系でのパターン形成に依るように思われる。このGタンパク質共役ケモカイン受容体は、小脳原基における顆粒細胞の遊走の必須パターンを確実にするうえで重要な役割を果たしているように思われる。
【００２２】
本明細書のなかで、本発明者らは独特の化学的特質を有する化合物であって、ケモカイン受容体CCR5に結合することにより標的細胞のHIV感染に対する保護効果を示す化合物を開示する。加えて、これらの化合物はCCR5に対する天然リガンド、つまりケモカインRANTESの結合、シグナル伝達および走化性効果に拮抗する。さらに、開示される化合物はケモカイン受容体CCR4に結合し、従ってCCR4媒介性の疾患の治療に有用である。
【００２３】
上記の文献の引用は、上記のいずれもが関連の先行技術であるという承認と意図されない。これらの文献の日付に関する記載または内容に関する表示は全て、本出願人らが入手できる情報に基づいており、これらの文献の日付または内容の正確さに関する承認を何ら構成するものではない。さらに、本出願の全体を通じて参照される文献は全て、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【発明の開示】
【００２４】
発明の開示
本発明は、ケモカイン受容体を調節し、その受容体との天然リガンドの結合を妨害しうる新規の化合物を提供する。本発明の化合物は、標的細胞に対するHIV感染からの保護効果を示す薬剤として有用でありうる。別の局面では、本発明は、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療および予防に有用でありうる新規の化合物を提供する。本発明の態様は、ケモカイン受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして作用できる化合物であり、これらは、CD4+細胞のレベルを増大させることにより免疫系を再構成できる薬剤として、CD8+細胞などの免疫細胞および神経細胞におけるアポトーシスのアンタゴニスト剤として、ストローマ由来因子1に対するヒト骨髄B系統細胞の遊走のアンタゴニスト剤として、ならびにケモカインのその受容体との結合を阻害するこれらの化合物の能力に関連したその他の生物学的活性のアンタゴニスト剤として有用でありうる。
【００２５】
より詳細には、本発明は式(1)を有する、ケモカイン受容体、好ましくはCCR4またはCCR5受容体に結合できる新規のピペリジン(またはピペラジン)誘導体に関する:
2009504769.tif 000002
式中:
VはNまたはC(R)であり;
WはNまたはC(R)であり;
XはO、S、NR、N-アリール、N-ヘテロアリール、N-ヘテロシクリル、NOR、NCOR、N(CH2)mCOOR、N(CH2)mCONHR、NS(O2)R、NCN、NNO2、またはCRNO2であり、ここでmが0〜3であり;
YはO、S、NまたはC(R)であり;
Zは非存在、Hもしくは置換されてもよいアルキル、OR、COOR、C(O)NR2、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよく;
Arは置換されてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでカルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々がアリールまたはヘテロアリール環を含み;
Zが非存在であるならLは非存在であり、あるいはLはArとZとの間のリンカーであり、ここでLは結合、O、S、N(R)、S(O)、S(O2)、S(O2)N(R)、C(O)、C(O)N(R)、N(R)C(O)N(R)、N=N、1つもしくは複数のヘテロ原子を含んでよい、置換されてもよい脂肪族C1〜6ヒドロカルビル残基、またはそれらの組合せであり;
R2は置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
YがOまたはSである場合R3は非存在であり; あるいは、YがNまたはC(R)である場合、R3はH、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、または置換されてもよいアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり;
各RおよびR4は独立してHまたはC1〜6アルキルであり; ならびに
nは1〜3である。
【００２６】
本発明は同様に、式(1)を有する化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明はCCR4媒介性のまたはCCR5媒介性の疾患を治療する方法であって、系または被験体において、式(1)を有する化合物、またはその薬学的組成物を接触させ、それにより該CCR4媒介性のまたはCCR5媒介性の疾患を治療する段階を含む方法を提供する。この系は細胞、組織または器官とすることができ、該被験体はヒトまたは動物である。
【００２７】
さらに、本発明は、CCR4媒介性のもしくはCCR5媒介性の疾患を治療するための、またはCCR4媒介性のもしくはCCR5媒介性の疾患を治療する薬物の製造のための、式(1)を有する化合物またはその薬学的組成物の使用を提供する。
【００２８】
本発明の化合物を用いて治療できるCCR5媒介性の疾患の例としては、HIV、中枢神経系の炎症性脱髄疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、乾癬性もしくはリウマチ性関節炎、腸炎、同種移植拒絶反応、喘息、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、リウマチ性関節炎に関連するILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植拒絶反応、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症; 乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、腫瘍またはがんが挙げられるが、これらに限定されることはない。1つの態様では、式(1)を有する化合物はHIVの治療に使用される。
【００２９】
本発明の化合物を用いて治療できるCCR4媒介性の疾患の例としては、喘息、急性もしくはアトピー性皮膚炎、または移植片対宿主病などの、アレルギー性炎症状態が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【００３０】
式(1)の化合物は、水和物または溶媒和物を形成してよく、いずれかの立体異性体およびそれらの立体異性体の混合物であってよい。ラセミ化合物は公知の分離および精製方法によって個々の異性体に分離されてもよい。個々の光学異性体およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００３１】
定義
本明細書において用いられる「ヒドロカルビル残基」とは、炭素および水素だけを含む残基をいう。この残基は脂肪族または芳香族、直鎖、環状、分枝、飽和または不飽和であってもよい。しかしながら、ヒドロカルビル残基はそのように記述される場合、ヒドロカルビル残基の「骨格」内に置換残基の炭素および水素成員に加えてヘテロ原子を含んでもよい。
【００３２】
本明細書において用いられる「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、直鎖および分枝鎖の一価置換基を含む。例としてはメチル、エチル、イソブチル、2-プロペニル、3-ブチニルなどが挙げられる。典型的には、アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、1-10C (アルキル)または2-10C (アルケニルもしくはアルキニル)を含む。好ましくは、それらは1-6C (アルキル)または2-6C (アルケニルもしくはアルキニル)を含む。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、同じように定義されるが、骨格残基内に1〜5つ、好ましくは1〜2つのO、SもしくはNヘテロ原子またはその組合せを含みうる。
【００３３】
本明細書において用いられる「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、環中に炭素原子だけを含んだ環状化合物をいい、その一方で「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、ヘテロ原子を含んだ環状化合物をいう。炭素環構造および複素環構造は、単環系、二環系または多環系を有する化合物を包含する。炭素環基または複素環基は、脂肪族環または、縮合二環式環もしくは多環式環であってよく、1つもしくは複数の芳香族基またはヘテロ芳香族基を有してもよい。さらに、カルボシクリル基またはヘテロシクリル基は、中心炭素原子が2つの異なる環の成員であるスピロ環を含んでよい。
【００３４】
本明細書において用いられる「アリール」という用語は、多価不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素置換基をいい、その一方で「ヘテロアリール」または「複素芳香族」とは、ヘテロ原子を含んだ芳香環をいう。アリール構造およびヘテロアリール構造は、単環系、二環系または多環系を有する化合物を包含する。本明細書において用いられる「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄などの、炭素または水素ではない任意の原子をいう。
【００３５】
式1の化合物が1つまたは複数のキラル中心を含有する場合、本発明は光学的に純粋な形態、および立体異性体または鏡像異性体の混合物を含む。
【００３６】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの、ハロゲン置換基をいう。
【００３７】
本明細書において用いられる「調節因子および/または調節」という用語は、標的細胞のCCR5受容体の全てのタイプおよびサブタイプにおける、それらが見出される特定の患者の任意の組織における、ならびに標的細胞が位置しうる組織を含む任意の細胞成分における活性の調節を包含する。例えば、「調節因子および/または調節」という用語は、アンタゴニスト/拮抗作用、アゴニスト/作動作用、部分的アンタゴニスト/部分的拮抗作用、およびまたは部分的アゴニスト/部分的作動作用、すなわち、阻害因子および活性化因子を包含する。
【００３８】
本明細書において用いられる「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師、またはその他の臨床医によって模索される細胞、組織、器官、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起しうる化合物の量を意味する。
【００３９】
発明を実施する様式
1つの局面では、本発明は上述の式(1)を有する化合物を提供し、これはケモカイン受容体のケモカイン調節因子でありうる。
【００４０】
さらに詳細には、該化合物はケモカイン受容体に結合し、その受容体との天然リガンドの結合を妨害し、かつ標的細胞に対するHIV感染からの保護効果を示しうる。該化合物はケモカイン受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして有用でありえ、従ってCD4+細胞のレベルを増大させることにより免疫系を再構成する能力があり、CD8+細胞などの免疫細胞および神経細胞におけるアポトーシスのアンタゴニスト剤として有用でありえ、ストローマ由来因子1に対するヒト骨髄B系統細胞の遊走、ならびにケモカインのその受容体との結合を阻害するこれらの化合物の能力に関連したその他の生物学的活性のアンタゴニスト剤として有用でありうる。
【００４１】
ケモカインのその受容体との結合に干渉するケモカインアンタゴニストは、CD4+細胞のレベルを増大させることにより免疫系を再構成するのに有用であり(Biard-Piechaczyk, et al., Immunol. Lett., 70: 1-3 (1999))、CD8+細胞などの免疫細胞におけるアポトーシスのアンタゴニスト剤として有用であり(Herbin, et al., Nature 395:189-193, (1998))、および神経細胞におけるアポトーシスのアンタゴニスト剤として有用である(Ohagen et al., J. of Virol., 73:897-906, (1999); およびHesselgesser, et al., Curr. Biol. 8:595-598, (1998))。ケモカイン受容体アンタゴニスト剤は同様に、ストローマ由来因子1に対するヒト骨髄B系統細胞の遊走を阻害する(例えば、E. Fedyk, et al., J of Leukocyte Biol., 66:667-783, (1999)を参照のこと)。
【００４２】
本発明は、少なくとも1つの賦形剤とともに式1の化合物の治療的に有効な量を含む薬学的組成物、およびこのような組成物でヒト身体またはその他の哺乳動物の身体の疾患を治療する方法を含む。1つの局面では、本発明は、ケモカイン受容体によるその天然リガンドとの結合を遮断するかまたは妨害する方法であって、ケモカイン受容体を式1による化合物の有効量と接触させる段階を含む方法を提供する。本発明は同様に、病原因子との結合が疾患または病変をもたらすケモカイン受容体を保有する標的細胞を保護する方法であって、式1による化合物の治療的に有効な量を含んだ薬学的組成物を哺乳動物被験体に投与する段階を含む方法を提供する。本発明は、ケモカイン受容体のその天然リガンドとの結合の遮断または妨害が好都合である疾患の治療のための薬物の製造における式1の化合物の使用を含む。該化合物は式1の化合物の治療的に有効な量に相当する量で組成物に製剤化される。
【００４３】
本発明の化合物
本発明の化合物は式(1)によって一般に記述される:
2009504769.tif 000003
式中:
VはNまたはC(R)であり;
WはNまたはC(R)であり;
XはO、S、NR、N-アリール、N-ヘテロアリール、N-ヘテロシクリル、NOR、NCOR、N(CH2)mCOOR、N(CH2)mCONHR、NS(O2)R、NCN、NNO2、またはCRNO2であり、ここでmが0〜3であり;
YはO、S、NまたはC(R)であり;
Zは非存在、Hもしくは置換されてもよいアルキル、OR、COOR、C(O)NR2、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよく;
Arは置換されてもよいカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでカルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々がアリールまたはヘテロアリール環を含み;
Zが非存在であるならLは非存在であり、あるいはLはArとZとの間のリンカーであり、ここでLは結合、O、S、N(R)、S(O)、S(O2)、S(O2)N(R)、C(O)、C(O)N(R)、N(R)C(O)N(R)、N=N、1つもしくは複数のヘテロ原子を含んでよい、置換されてもよい脂肪族C1〜6ヒドロカルビル残基、またはそれらの組合せであり;
R2は置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
YがOまたはSである場合R3は非存在であり; あるいは、YがNまたはC(R)である場合、R3はH、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、または置換されてもよいアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり;
各RおよびR4は独立してHまたはC1〜6アルキルであり; ならびに
nは1〜3である。
【００４４】
上記式1の1つの局面では、VはCHである。
【００４５】
別の局面では、WはNである。
【００４６】
さらに別の局面では、XはO、S、N-ピリジル、N-フェニル、NORまたはNCH2COORである。
【００４７】
式1の別の局面では、YはN、OまたはC(R)である。好ましい態様では、YがC(R)である場合、RはHまたはメチルである。
【００４８】
別の局面では、Zは置換されてもよいアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロイソインドロニル、ジヒドロインドロニル、またはベンゾジオキソリルである。好ましくは、Zは1つまたは複数の(好ましくは1つまたは2つの)アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、CN、CHO、CF3、OCF3、NO2、R5、NRR5、OR5、N(R)C(O)R5、N(R)C(O)CF3、N(R)S(O2)R5、N(R)S(O2)NRR5、N(R)C(O)NRR5、SO3R、C(O)NRR5、C(O)N(OC1〜6アルキル)R、C(O)R5、OS(O2)R、OC(O)NRR5、OC(O)R5、COOR5、SR5、S(O)R5、S(O2)R5、C(R)=NOH、C(R)=NO(C1〜6アルキル)、C(R)=N(C1〜6アルキル)、(EC1〜4リンカー)R5、(C1〜4リンカー)Cl、(C1〜4リンカー)CN、(C1〜4リンカー)CF3、(C1〜4リンカー)OCF3、(C1〜4リンカー)NRR5、(C1〜4リンカー)OR5、(C1〜4リンカー)N(R)C(O)R5、(C1〜4リンカー)N(R)C(O)CF3、(C1〜4リンカー)N(R)S(O2)R5、(C1〜4リンカー)N(R)S(O2)NRR5、(C1〜4リンカー)N(R)C(O)NRR5、(C1〜4リンカー)SO3R、(C1〜4リンカー)C(O)NRR5、(C1〜4リンカー)C(O)N(OC1〜6アルキル)R、(C1〜4リンカー)C(O)R5、(C1〜4リンカー)OS(O2)R、(C1〜4リンカー)OC(O)NRR5、(C1〜4リンカー)OC(O)R5、(C1〜4リンカー)COOR5、(C1〜4リンカー)SR5、(C1〜4リンカー)S(O)R5、(C1〜4リンカー)S(O2)R5、(C1〜4リンカー)C(R)=NOH、(C1〜4リンカー)C(R)=NO(C1〜6アルキル)、(EC1〜4リンカー)CN、(EC1〜4リンカー)CF3、(EC1〜4リンカー)NRR5、(EC1〜4リンカー)OR5、(EC1〜4リンカー)N(R)C(O)R5、(EC1〜4リンカー)N(R)C(O)CF3、(EC1〜4リンカー)N(R)S(O2)R5、(EC1〜4リンカー)N(R)S(O2)NRR5、(EC1〜4リンカー)N(R)C(O)NRR5、(EC1〜4リンカー)C(O)NRR5、(EC1〜4リンカー)R5、(EC1〜4リンカー)C(O)N(OC1〜6アルキル)R、(EC1〜4リンカー)C(O)R5、(EC1〜4リンカー)OS(O2)R、(EC1〜4リンカー)OC(O)NRR5、(EC1〜4リンカー)OC(O)R5、(EC1〜4リンカー)COOR5、(EC1〜4リンカー)SR5、(EC1〜4リンカー)S(O)R5、(EC1〜4リンカー)S(O2)R5、(EC1〜4リンカー)C(R)=NOH、(EC1〜4リンカー)C(R)=NO(C1〜6アルキル)、または(EC1〜4リンカー)C(R)=N(C1〜6アルキル)で置換されてもよく、EはO、S、またはN(R)であり、R5はHまたはアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、これらの各々がC1〜6アルキル、OR、NR2、NR(C1〜6アルキル)、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1〜6アルキル)、(C1〜4リンカー)COOR、(C1〜4リンカー)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(OP)NH2、S(OP)NR(C1〜6アルキル)、N(R)S(O)P(C1〜6アルキル)またはSOP(C1〜6アルキル)の1つまたは複数により置換されてもよく、ここでpは1または2であり; かつここで、C1〜4リンカーはアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
【００４９】
より好ましくは、Zは非置換であるか、または1つもしくは2つのアルキル、CN、ハロゲン、テトラゾリル、OH、COOH、COCOOH、C(O)NH2、CH=NOH、NHSO2NR2、NHSO2NHR、NH2、NHCOR、SO3H、OR、C(O)NHR、C(O)NHOR、C(O)NR2、NHSO2R、OC(O)R、(C1〜4リンカー)COOH、(C1〜4リンカー)C(O)NHR、(C1〜4リンカー)C(O)NHOR、(C1〜4リンカー)OH、(C1〜4リンカー)NHSO2NR2、(C1〜4リンカー)NHSO2R、(C1〜4リンカー)OC(O)R、NH(C1〜4リンカー)COOH、(C1〜4リンカー)NH2、S(C1〜4リンカー)C(O)NHR、S(C1〜4リンカー)COOH、S(C1〜4リンカー)C(O)NHOR、O(C1〜4リンカー)C(O)NHR、O(C1〜4リンカー)COOHもしくはO(C1〜4リンカー)C(O)NHORで置換されてもよく、C1〜4リンカーはアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである。
【００５０】
別の局面では、式1のArはフェニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソインドリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、ベンゾフラニリル(benzofuranylyl)、インダノニル、ピラゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、スピロベンゾジオキソールシクロヘキシル、およびジヒドロ-イソインドロニル、ジヒドロインドロニルからなる群より選択され、Arは置換されてもよい。好ましくは、Arは置換されてもよいフェニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソインドロニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、スピロベンゾジオキソールシクロヘキシル、またはジヒドロ-イソインドロニル(dihydro-isoindol-l-onyl)である。より好ましくは、Arは非置換であるか、あるいはアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、R5、OR5、NHR5、N(R5)2、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(R5)、C(O)NRR5、C(O)N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、SR5、S(O)PR5、S(O)PNRR5、またはN(R)S(O)PR5の1つまたは複数で置換されてもよく、R5はHまたはアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環であり、これらの各々がC1〜6アルキル、OR、NR2、NR(C1〜6アルキル)、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1〜6アルキル)、(C1〜4リンカー)COOR、(C1〜4リンカー)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(OP)NH2、S(OP)NR(C1〜6アルキル)、N(R)S(O)P(C1〜6アルキル)またはSOP(C1〜6アルキル)の1つまたは複数により置換されてもよく、ここでpは1または2であり、C1〜4リンカーはアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。より好ましくは、Arは非置換であるか、または1つもしくは2つのC1〜6アルキル、OR、CN、もしくはハロゲンで置換されてもよい。
【００５１】
別の局面では、Lは非存在、結合、CH(R)、C(R2)、O、N(R)、S、S(O)、S(O2)、S(O2)NH、NHC(O)NH、C(O)、N(R)C(O)、N(R)S(OP)、N(R)C(O)N(R)、C(O)N(R)、OC(O)N(R)、OC(O)、C(R)=C(R)、C≡C、C(R)=N、N=C(R)、N=N、(C1〜4リンカー)O、(C1〜4リンカー)N(R)、(C1〜4リンカー)S、(C1〜4リンカー)S(OP)、(C1〜4リンカー)C(O)、(C1〜4リンカー)N(R)C(O)、(C1〜4リンカー)N(R)S(OP)、(C1〜4リンカー)N(R)C(O)N(R)、(C1〜4リンカー)C(O)N(R)、(C1〜4リンカー)OC(O)N(R)、(C1〜4リンカー)OC(O)、(C1〜4リンカー)N=C(R)、(C1〜4リンカー)N=N、または(C1〜4リンカー)C(R)=Nであり、ここでpは1または2であり、C1〜4リンカーはアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。好ましくは、Lは結合、O、CH2、CHMe、CMe2、NMe、S、NH、C(O)、C(O)NH、S(O2)NH、NHC(O)NH、または(C1〜4リンカー)NHC(O)NHである。
【００５２】
さらに別の局面では、R2は置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、チエニル、またはピリジルである。好ましくは、R2は非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、OR5、NHR5、N(R5)2、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、N(R)C(O)(R5)、C(O)NRR5、C(O)N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、SR5、S(O)PR5、S(O)PNRR5、およびN(R)S(O)PR5からなる群より選択される1〜4つの置換基で置換されてもよく、ここでpは1または2であり、R5はHまたはアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環であり、これらの各々がC1〜6アルキル、OR、NR2、NR(C1〜6アルキル)、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1〜6アルキル)、(C1〜4リンカー)COOR、(C1〜4リンカー)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(OP)NH2、S(OP)NR(C1〜6アルキル)、N(R)S(O)P(C1〜6アルキル)またはSOP(C1〜6アルキル)の1つまたは複数により置換されてもよく、ここでpは1または2であり、C1〜4リンカーはアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。好ましくは、R2は非置換であり、または1〜2つのC1〜6アルキルもしくはハロで置換されてもよい。R2がフェニルである場合、それは非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、ブロモもしくはメチルから選択される1つもしくは2つの置換基を有することが好ましい。1つの置換基がフェニルに存在するなら、その置換基はフェニルの3位にあることが好ましく、2つの置換基が存在するなら、それはフェニルの2位および5位にあることが好ましい。
【００５３】
別の局面では、R3はH、NR2、C(O)NHOR、C(O)NROR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、チアゾリル、チエニル、C1〜6アルキル、[1,3,4]-オキサジアゾリル、ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン、オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、ジオキシ-ヘキサヒドロ-1-λ6-チオピラニルまたは5〜6員の複素環に任意で縮合されてもよいフェニルであり、ここで各R3は置換されてもよい。好ましくは、R3は非置換であるか、あるいはHもしくは置換されてもよいC1〜6アルキル、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、フェニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラゾール、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキシ-ヘキサヒドロ-1-λ6-チオピラニル、またはオキサ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルである。より好ましくは、R3は非置換であるか、あるいはアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、NO2、R5、NRR5、OR5、N(R)C(O)R5、N(R)C(O)CF3、N(R)S(O2)R5、N(R)C(O)NR2、C(O)NRR5、C(O)N(OC1〜6アルキル)R、C(O)R、OS(O2)R、OC(O)NR2、OC(O)R5、COOR5、SR5、S(O)R5、S(O2)R5、(C1〜4リンカー)R5、(C1〜4リンカー)NHC(O)R、(C1〜4リンカー)C(O)NHRまたは(C1〜4リンカー)C(O)ORで置換されてもよく、C1〜4リンカーはアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、R5はHまたはアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環であり、これらの各々がC1〜6アルキル、OR、NR2、NR(C1〜6アルキル)、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1〜6アルキル)、(C1〜4リンカー)COOR、(C1〜4リンカー)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(OP)NH2、S(OP)NR(C1〜6アルキル)、N(R)S(O)P(C1〜6アルキル)またはSOP(C1〜6アルキル)の1つまたは複数により置換されてもよく、ここでpは1または2である。より好ましくは、R3は非置換であるか、またはハロゲン、OR、COOR、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールで置換されてもよく、ここで各置換基が置換されてもよい。
【００５４】
別の局面では、R4はHである。
【００５５】
別の局面では、nは1である。
【００５６】
好ましくは、式(1)の化合物の可変部分は次のように定義される:
VはCHであり;
WはNであり;
XはOであり;
YはN、OまたはC(R)であり、RはHまたはC1〜6アルキルであり;
Zは置換されてもよいアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロイソインドロニル、ジヒドロインドロニル、またはベンゾジオキソリルであり;
Arは置換されてもよいフェニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソインドリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、スピロベンゾジオキソールシクロヘキシル、またはジヒドロ-イソインドロニルであり、Arは1つまたは2つのC1〜6アルキル、OR、CN、またはハロゲンで置換されてもよく;
Lは結合、O、CH2、CHMe、CMe2、NMe、S、NH、C(O)、C(O)NH、S(O2)NH、NHC(O)NH、または(C1〜4リンカー)NHC(O)NHであり、C1〜4リンカーはアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R3はHまたは置換されてもよいC1〜6アルキル、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、フェニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラゾール、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキシ-ヘキサヒドロ-1-λ6-チオピラニル、もしくはオキサ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルであり、R3はハロゲン、OR、COOR、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されてもよく、ここで各置換基が置換されてもよく;
R2は1つもしくは2つのハロゲンもしくはアルキルで置換された、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニル、チエニルまたはピリジルであり;
R4はHであり; および
nは1である。
【００５７】
好ましい態様では、式(1)の各可変部分は、化合物1〜349における対応の可変部分の基を含む。別の好ましい局面では、式(1)の化合物は実施例1〜349における化合物から選択される。
【００５８】
本発明のある局面は式(1)の化合物および薬学的に許容される担体を含んだ薬学的組成物に向けられる。
【００５９】
さらなる局面は、系または被験体において、式(1)を有する化合物またはその薬学的組成物を接触させ、それによりCCR4媒介性のまたはCCR5媒介性の疾患を治療する段階を含む、CCR4媒介性のまたはCCR5媒介性の疾患を治療する方法に向けられる。好ましくは、この系は細胞、組織または器官であり、該被験体はヒトまたは動物である。好ましくは、CCR4媒介性のまたはCCR5媒介性の疾患はアレルギー性炎症状態、喘息、HIV、中枢神経系の炎症性脱髄疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、乾癬性もしくはリウマチ性関節炎、腸炎、同種移植拒絶反応、喘息、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、リウマチ性関節炎に関連するILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植拒絶反応、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症; 乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、急性皮膚炎、急性もしくはアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、腫瘍またはがんである。好ましくは、疾患はCCR5媒介性の疾患である。より好ましくは、疾患はHIVである。
【００６０】
さらに、その化合物は、被験体への投与後に該化合物を放出する「プロドラッグ」または保護形態として供与することができる。本明細書において用いられる「投与」およびまたは「投与する」という用語は、治療を必要としている被験体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解されるべきである。例えば、この化合物は体液中で、例えば、血流中で加水分解により分離され、かくして活性化合物を放出する保護基、または体液中で酸化もしくは還元されて該化合物を放出する保護基を保有することができる。プロドラッグに関する論述は「Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design」, H.J. Smith, Wright, Second Edition, London (1988)のなかで見出すことができる。
【００６１】
本発明の化合物は、毒性のない薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」という用語は、とりわけ、活性成分の遊離形態またはこれまでに開示されている他の塩形態と比較して、薬物速度論的特性の向上を活性成分に与える塩形態で使用される式1の化合物を含んだ活性成分を意味する。「薬学的に許容される塩」という用語は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、メチル亜硝酸塩、エデト酸カルシウム塩、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩(mucate)、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、N-メチルグルカミン塩、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、エストール酸塩(estolate)、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラダミン(hydradamine)、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、乳酸塩、パノエート(panoate)、吉草酸塩などを含むがこれらに限定されない、全ての許容される塩を包含する。
【００６２】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、溶解性もしくは加水分解特性を改変するための剤として使用されてもよく、または徐放性製剤もしくはプロドラッグ製剤に使用されてもよい。同様に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの陽イオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチル-アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、およびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基から形成されるものを含むことができる。
【００６３】
本発明の化合物の全てが少なくとも1つのキラル中心を含有する。本発明は立体異性体の混合物、個々の立体異性体、および鏡像異性体混合物、ならびに複数の立体異性体の混合物を含む。要するに、該化合物は任意の所望なキラル純度で供与することができる。
【００６４】
有用性および投与
1つの局面では、本発明は、ケモカイン受容体活性を調節できる式1の化合物に向けられる。ケモカイン受容体はCCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CXCR3、およびCXCR4を含むが、これらに限定されることはない。
【００６５】
1つの態様では、本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合し、このようにして標的細胞のCCR5および/またはCXCR4への天然リガンドの結合に影響を及ぼすことにより、標的細胞へのHIV感染からの保護効果を示しうる式1の化合物を提供する。
【００６６】
別の態様では、本発明の化合物は、多くの炎症性および免疫調節性疾患の重要なメディエーターであると関連付けられているCCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CXCR3、CXCR4などの、ケモカイン受容体に影響を及ぼす薬剤として有用でありうる。
【００６７】
メディエーターとしてのケモカインと同様に関係しているその他の疾患は血管形成、ならびに脳腫瘍および乳房腫瘍などの腫瘍形成を含む。従って、そのようなケモカイン受容体の活性を調節する化合物は、そのような疾患の治療または予防に有用である。
【００６８】
本明細書に記述されている式1の化合物は、CCR4またはCCR5ケモカイン受容体活性、ならびにCCR4またはCCR5受容体およびその天然リガンドにより引き続いて媒介される結果的なまたは関連した発病過程を調節できるような生物学的活性を保有することができる。1つの態様では、式1の化合物はCCR5および/またはCXCR4などの、標的細胞のケモカイン受容体へのHIVの結合を阻害することにより、HIV感染に対する保護効果を示す。そのような調節は、ケモカイン受容体へのウイルスの結合を阻害するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させる段階を含む方法によって得られる。
【００６９】
ケモカイン受容体の活性および機能を阻害する化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患(ILD) (例えば、特発性肺線維症、またはリウマチ性関節炎に関連するILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎)などの炎症性またはアレルギー性疾患; 全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫刺咬性アレルギー; リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患; 糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植拒絶反応または移植片対宿主病を含む移植片拒絶反応; クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患; 脊椎関節症; 強皮症; 乾癬(T-細胞媒介性の乾癬を含む)および皮膚炎、湿疹、急性またはアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患; 血管炎(例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、および過敏性血管炎); 好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎; ならびにがんを含むがこれらに限定されない、炎症に関連する疾患の治療に使用することができる。
【００７０】
加えて、ケモカイン受容体の機能を活性化または促進する化合物は、例えば、化学療法、放射線療法、創傷治癒および熱傷治療の増進、自己免疫疾患の治療法もしくはその他の薬物療法(例えば、コルチコステロイド療法)または自己免疫疾患および移植片/移植拒絶反応の治療に使われ、免疫抑制を引き起こす、従来薬の組合せを受けている個体での、免疫抑制、あるいは受容体機能の先天的欠陥またはその他の原因による免疫抑制に関連する疾患の治療に使用される。ケモカイン受容体の機能を活性化または促進する化合物は同様に、線虫(回虫)などの、蠕虫感染を含むがこれに限定されない、寄生虫性疾患; 鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫症、糞線虫症、旋毛虫症，フィラリア症; 吸虫症; 内臓虫、内臓幼虫移行症(例えば、トキソカラ属(Toxocara))、好酸球性胃腸炎(例えば、アニサキス種(Anisaki spp.)、フォカネマ種(Phocanema ssp.))、皮膚幼虫移行症(ブラジル鉤虫(Ancylostona braziliense)、犬鉤虫(Ancylostoma caninum)); マラリア病原性の原虫3日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスサイミリ(Herpesvirus saimiri)、およびヒトヘルペスウイルス8型としても公知のカポジ肉腫ヘルペスウイルス、ならびにポックスウイルス伝染性軟属腫(Moluscum contagiosum)のような、感染症の治療に使用される。
【００７１】
本発明の化合物は、その他任意の活性薬剤または薬学的組成物と併用して使用することができ、このような併用療法はケモカイン受容体活性を調節し、それにより炎症性および免疫調節性疾患を予防および治療するのに有用である。
【００７２】
さらに、該化合物はHIVの予防または治療に有用な1つまたは複数の薬剤と併用して使用することができる。そのような薬剤の例としては、以下が挙げられる:
(1) フマル酸テノホビルジソプロキシル; ラミブジン/ジドブジン; アバカビル/ラミブジン/ジドブジン; エムトリシタビン; アムドキソビル; アロブジン; DPC-817; SPD-756; SPD-754; GS7340; ACH-126,443 (β)-L-F d4C; ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ホジブジンチドキシルなどのようなヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;
(2) ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、TMC-125; DPC-083; カプラバリン; カラノリドA; SJ-3366系などのような(イムノカル、オルチプラズなどのような抗酸化活性を有する薬剤を含む)非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;
(3) サキナビル、ロピナビル/リトナビル、アタザナビル、フォサムプレナビル、チプラナビル、TMC-114、DPC-684、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、パリナビル、ラシナビルなどのようなプロテアーゼ阻害剤;
(4) T-20; T-1249; PRO-542; PRO-140; TNX-355; BMS-806系; および5-ヘリックスのような侵入阻害剤;
(5) Sch-C (もしくはSCH351125); Sch-D (もしくはSCH350634); TAK779; UK 427,857およびTAK 449のようなCCR5受容体阻害剤; またはT22、T134、T140、ポリフェムシンIIの18アミノ酸類似体、ALX40-4C、ALK40-4C、AMD3100およびAMD070のようなCXCR4受容体阻害剤;
(6) L-870,810; GW-810781 (S-1360)のようなインテグラーゼ阻害剤; ならびに
(7) PA-344; およびPA-457のような出芽阻害剤。
【００７３】
HIV剤と本発明の化合物の組合せは、上記の例に限定されるのではなく、HIVの治療に有用な任意の薬剤との組合せを含む。本発明の化合物およびその他のHIV剤の組合せは、別々にまたは同時に投与することができる。一方の薬剤の投与は他方の薬剤の投与の前、投与と同時、または投与の後でもよい。
【００７４】
本発明の化合物は経口の、筋肉内の、腹腔内の、静脈内の、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射、経皮のもしくは経粘膜の投与により、またはインプラントにより投与することができる。それらは同様に、吸入スプレー、鼻の、膣の、直腸の、舌下の、または局所の経路により投与することができ、各投与経路に適した、従来の無毒性の、薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含有する適当な投与単位製剤中に、単独でまたは一緒に製剤化することができる。
【００７５】
本発明の化合物はマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびサルを含む、動物を治療するのに使用することができる。しかしながら、本発明の化合物は同様に、鳥類(例えば、ニワトリ)などの、その他の種に使用することができる。本発明の化合物は同様に、ヒトで用いるのに有効でありうる。「被験体」またあるいは本明細書において「患者」という用語は、治療、観察または実験の対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいうように意図される。しかしながら、本発明の化合物、方法および薬学的組成物は動物の治療で使用することができる。
【００７６】
本発明は同様に、薬学的に許容される担体または希釈剤および有効量の式1の化合物を含む薬学的組成物に関する。該化合物は単独でまたは薬学的に許容される担体(例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末などのような固体製剤; シロップ、注射などのような液体製剤)との混合物として投与することができる。該化合物は経口的にまたは非経口的に投与することができる。非経口製剤の例としては、注射、点滴剤、坐剤、および膣坐剤が挙げられる。
【００７７】
ケモカイン受容体の調節を必要とする状態の治療または予防において、適切な投与レベルは、一般に1日あたり被験体の体重1 kgにつき約0.01〜500 mgであり、これは単回または複数回の用量で投与することができる。好ましくは、投与レベルは1日あたり約0.1〜約250 mg/kgである。任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与の頻度は、変化する場合があり、使われる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与の方法および時間、排泄の速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受ける患者を含む、さまざまな要因に依ることが理解されよう。
【００７８】
本発明の別の局面では、式1の化合物はケモカイン受容体、好ましくはCCR5受容体の活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイで使用することができる。gp120およびCD4/CCR5依存的な細胞間の融合を阻害する試験化合物の能力は、当技術分野において公知の細胞融合アッセイを用いて測定することができる。
【００７９】
本明細書において開示される式1の化合物は、受容体変異体を単離するのに有用でありえ、この変異体を今度は、本明細書において記述される手順および当技術分野において公知の手順に従って、さらに強力な化合物の発見のためのスクリーニング手段にすることができる。式1の化合物は同様に、例えば競合的阻害により、式1の化合物以外の化合物を含むその他のリガンドの、ケモカイン受容体への結合部位を確立するかまたは特徴付ける際に有用でありうる。本発明の化合物は同様に、さまざまなケモカイン受容体の推定上の特異的調節因子の評価に有用でありうる。当技術分野において理解されるように、上記のケモカイン受容体の特異的アゴニストおよびアンタゴニストの十分な評価は、これらの受容体に高い結合親和性を有する非ペプチジル(代謝耐性の)化合物が利用できないことで妨げられてきた。従って、本発明の化合物はこれらの目的に向けて販売される商品である。
【００８０】
以下の例は本発明を限定するためではなく、説明するために提供される。
【００８１】
実験
本発明の化合物は多くの場合、公知の方法によって容易に調製される。本発明の化合物および中間体を作出するためのいくつかの方法は、Zhouらによる同時係属中の出願の中に記述されており、これは米国特許出願第11/453,221号である。
【００８２】
一般手順
一般手順A: NaBH(OAc)3による還元的アミノ化
室温でアミン(1当量)のCH2Cl2 (濃度約0.2 M)の撹拌溶液に、カルボニル化合物(1〜2当量)、氷AcOH (0〜2当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3) (約1.5〜3当量)を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。標準的な後処理(workup)では、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液または1 N NaOHのいずれかに注いだ。この相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、または再結晶により精製した。
【００８３】
一般手順B: NaCNBH3による還元的アミノ化
室温でアミン(1当量)のMeOH (濃度約0.1 M)の撹拌溶液に、カルボニル化合物(1〜3当量)、氷AcOH (0〜1当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3) (約1.5〜3当量)を添加し、得られた溶液を加熱還流した。標準的な後処理では、反応混合物を減圧下で濃縮し、NaHCO3飽和水溶液で希釈した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、または再結晶により精製した。
【００８４】
一般手順C: TFAによるBOC脱保護
BOC保護アミンをCH2Cl2 (約4 mL/mmol)に溶解し、トリフルオロ酢酸(TFA) (約2 mL/mmol)を添加した。混合物を室温で0.5〜5時間撹拌した。標準的な後処理では、混合物をNaHCO3飽和水溶液または1 N NaOHで中和し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をそのままで次の反応に使用するか、またはシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００８５】
一般手順D: Pd(Ph3P)4によるスズキカップリング
ハロゲン化物(1当量)、ボロン酸(1.3〜3.0当量)、炭酸ナトリウム一水和物(1.3〜3.0当量)のジメトキシエタン/水4:1混合液(濃度約0.05〜0.2 M)の撹拌溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(Pd(Ph3P)4) (0.1当量)を添加した。溶液を90℃で約18時間撹拌し、次に水で処理した。標準的な後処理では、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでの放射状クロマトグラフィーにより、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００８６】
一般手順E: EDCIカップリング
第1級または第2級アミン(1当量)、カルボン酸(1.1〜2.0当量)、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール水和物(HOBT) (1.1〜2.0当量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはN-メチルモルホリン(NMM) (1.5〜3当量)のCH2Cl2またはDMF (濃度約0.05〜1.5 M)撹拌溶液に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI) (1.1〜2.0当量)を添加した。溶液を室温で1〜3日間撹拌し、真空で濃縮した。標準的な後処理では、混合物をCH2Cl2またはEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液および塩水で連続して洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでの放射状クロマトグラフィーによりまたはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００８７】
一般手順F: IBCFカップリング
0℃の酸(1.0当量)のTHF (濃度約0.2 M)撹拌溶液に、N-メチルモルホリン(NMM) (1.0当量)を添加した。溶液を5分間撹拌し、次いでクロロギ酸イソブチル(IBCF) (1.0当量)を添加した。溶液を10分間撹拌し、その後、アミン(1.2〜2.0当量)を添加した。反応物を室温に戻し、約18時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、酢酸エチルを添加した。有機層をNH4Cl飽和水溶液で洗浄し、その後NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりまたは再結晶により精製した。
【００８８】
一般手順G: アルキル化
第2級アミン(1.1当量)をCH3CN (濃度約0.1 M)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA) (1.5当量)、次にハロゲン化物試薬(1.0当量)を添加した。反応物を50〜75℃で18時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2およびNaHCO3飽和水溶液を添加した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりまたはシリカゲルでの放射状クロマトグラフィーにより精製した。
【００８９】
一般手順H: エステル加水分解
エステル(1.0当量)を1:1のMeOH/2 N NaOH溶液に溶解した。反応物を50℃で5〜18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、蒸留水を添加した。溶液のpHを6 N HCl溶液で約4〜5に調整した。この水溶液を次にCH2Cl2またはCH2Cl2/MeOH (9:1)混合物で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりまたは再結晶により精製した。
【００９０】
一般手順I: シアン化物加水分解
シアン化物(1.0当量)を4:1〜1:1のEtOH/10 N NaOH溶液に溶解した。反応物を60〜90℃に5〜18時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、蒸留水を添加した。溶液のpHを6 N HCl溶液で約4〜5に調整した。この水溶液を次にCH2Cl2またはCH2Cl2/MeOH (9:1)混合物で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりまたは再結晶により精製した。
【００９１】
一般手順J: 非対称ヒドロキシアミノ化(O'Brien, P., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. (1998) 2519-2526)
冷水浴(約15℃)中のカルバミン酸t-ブチル(2.0当量)のn-プロパノール(4 L/mol)撹拌溶液に、1 N NaOH (2.05当量)、および次亜塩素酸t-ブチル(2.3当量)を添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。(DHQD)2PHAL (0.02当量)のn-プロパノール(4 L/mol)溶液、スチレン(1当量)のn-プロパノール(8 L/mol)溶液、およびK2OsO4・2H2O (0.015当量)を連続的に添加した。反応が完了するまで、混合物を0℃で撹拌した。残りの緑色が全て黄色/褐色に変わるまで、Na2SO3水溶液を添加して反応を停止させた。混合物を減圧下で濃縮した。標準的な後処理では、反応混合物を水とCH2Cl2との間で分配した。この相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００９２】
一般手順K: トリホスゲンまたはチオホスゲンによる環化
ジアミン(1当量)およびピリジンまたはトリエチルアミン(Et3N) (約2当量)のCH2Cl2 (濃度約0.05〜0.1 M)0℃溶液に、トリホスゲンまたはチオホスゲン(0.35〜0.55当量)を添加し、得られた溶液を0℃で5分間および0℃でまたは室温でさらに1〜2時間撹拌した。標準的な後処理では、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液に注いだ。この相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００９３】
一般手順L: ミツノブ反応およびフタルイミド脱保護
N-Boc-2-置換グリシノール(1当量)の乾燥THF (3 L/mol)溶液に、フタルイミド(1.15当量)およびトリフェニルホスフィン(1.2当量)を添加した。混合物を氷/水浴中で冷却し、DEAD (1.15当量)をゆっくり添加した。その後、混合物を室温に加温し、反応が完了するまで(典型的には2〜3時間)撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をエタノール(5 L/mol)に懸濁し、ヒドラジン水和物(10当量)を添加した。混合物を1〜18時間撹拌し、次にジエチルエーテルで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、次にCH2Cl2で希釈し、生成物を1 N HCl水溶液で抽出した。得られた酸性水溶液を1 Nまたは10 N NaOHでpH約11〜12に塩基性化し、その後CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００９４】
中間体
(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000004
二炭酸ジ-t-ブチル(31.82 g, 146.8 mmol)を(R)-(-)-2-フェニルグリシノール(20.00 g, 145.8 mmol)およびトリエチルアミン(24.4 mL, 175.0 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(292 mL)冷却(0℃)溶液に添加した。混合物を0℃で3時間撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をCH2Cl2 (200 mL)に溶解し、1 N HCl (240 mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2 (2×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮して、((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(34.59 g, >99%)を白色の固体として得た。
2009504769.tif 000005
【００９５】
一般手順Lに従い、((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(34.59 g, 145.8 mmol)、フタルイミド(22.5 g, 153.1 mmol)およびトリフェニルホスフィン(42.1 g, 160.4 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(1 L)冷却(0℃)溶液に10分かけてゆっくり、アゾジカルボン酸ジエチル(24 mL, 153.1 mmol)を添加した。さらに10分間撹拌し、次いで周囲温度に加温した。さらに5時間撹拌し、次に白色の固形残留物に濃縮した。残留物をエタノール(1 L)に溶解し、これにヒドラジン水和物(50 mL, 1.61 mol)を添加し、1時間加熱還流した。標準的な後処理およびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 93:5:2)精製によって、((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(27.27 g. 79%)を白色の固体として得た。
2009504769.tif 000006
【００９６】
一般手順Aに続いて一般手順Cを用い、CH2Cl2 (340 mL)中の((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8.00 g. 33.85 mmol)、シクロヘキサノン(3.32 mL, 33.85 mmol)およびNaBH(OAc)3 (8.61 g, 40.62 mmol)から(R)-N2-シクロヘキシル-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン(7.67 g, >99%)を黄色の油状物として得た。この黄色の油状物をさらには精製せずに続けて用いた。
【００９７】
一般手順Aに従い、CH2Cl2 (335 mL)中の上記のジアミン(7.67 g, 33.85 mmol)、1-boc-4-ピペリドン(6.74 g, 33.85 mmol)およびNaBH(OAc)3 (8.61 g, 40.62 mmol)から4-((R)-2-シクロヘキシルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(11.59 g, 85%)を浅黄色の油状物として得た。
2009504769.tif 000007
【００９８】
一般手順Kに従い、4-((R)-2-シクロヘキシルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(11.59 g, 28.85 mmol)およびピリジン(9.3 mL, 115.4 mmol)のCH2Cl2冷却(0℃)溶液に、トリホスゲン(8.56 g, 28.85 mmol)をゆっくり添加した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で14時間撹拌した。標準的な後処理により、粗カルバメート(carbamate)を褐色の油状物として得た。一般手順Cに従い、このカルバメートから(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンを粘着性のある橙色の泡状の固体(8.4 g, 89%)として得た。
2009504769.tif 000008
【００９９】
(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000009
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンをシクロヘキサノンの代わりに用いたことを除いては、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンと同じ化学反応により、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンを調製した。
2009504769.tif 000010
【０１００】
(R)-1-(8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000011
8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンをシクロヘキサノンの代わりに用いたことを除いては、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンと同じ化学反応により、(R)-1-(8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンを調製した。
2009504769.tif 000012
【０１０１】
(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000013
一般手順Kに従い、(R)-4-(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.30 g, 0.93 mmol)およびピリジン(0.11 mL, 1.4 mmol)の乾燥ジクロロメタン(3 mL)冷却(0℃)溶液に、トリホスゲン(138 mg, 0.47 mmol)をゆっくり添加した。氷浴を除去し、混合物を1時間かけて周囲温度に徐々に加温した。標準的な後処理により、(R)-4-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体(0.33 g)として得た。一般手順Cに従い、この粗生成物から(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オンを淡黄色の固体(208 mg, 2段階で91%)として得た。
2009504769.tif 000014
【０１０２】
(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000015
一般手順Jを用い、3-クロロスチレン(28.0 g, 200 mmol)を[(R)-1-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(27.9 g, 収率51%, HPLCによる純度99%, HPLCによるee 93.7%)に変換した。
2009504769.tif 000016
【０１０３】
一般手順Lを用い、[(R)-1-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(33.81 g, 122 mmol)を[(R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(27.73 g, 82%)に変換した。
2009504769.tif 000017
【０１０４】
[(R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(26.5 g, 97.9 mmol)を((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに用い、テトラヒドロ-4H-ピラノンをシクロヘキサノンの代わりに用いたことを除いては、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの場合と同じ化学反応により、(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(30.0 g, 5段階で88.7%)を調製した。
2009504769.tif 000018
【０１０５】
(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000019
一般手順Cに従い、[(R)-1-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(446 mg, 1.77 mmol)から(R)-2-アミノ-(3-クロロ-フェニル)-エタノールを褐色の油状物(153 mg, 57%)として得た。
2009504769.tif 000020
【０１０６】
一般手順Aを用い、上記のアミン(153 mg, 1.0 mmol)およびN-Boc-4-ピペリドン(209 mg, 1.05 mmol)から4-[(R)-1-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを褐色の油状物(0.38 g)として得た。一般手順Kに従い、上記のアルコール(0.38 g, 1.0 mmol)およびピリジン(0.12 mL, 1.5 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)冷却(0℃)溶液に、トリホスゲン(148 mg, 0.50 mmol)をゆっくり添加した。氷浴を除去し、混合物を1時間かけて周囲温度に徐々に加温した。標準的な後処理により、4-[(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体(0.40 g)として得た。一般手順Cに従い、この粗生成物から(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オンを淡黄色の固体(209 mg, 75%, 3段階)として得た。
2009504769.tif 000021
【０１０７】
(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロペンチル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000022
[(R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(450 mg, 1.66 mmol)を(2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに用い、シクロペンタノンをシクロヘキサノンの代わりに用いたことを除いては、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの場合と同じ化学反応により、(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロペンチル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(320 mg, 5段階で56%)を調製した。
2009504769.tif 000023
【０１０８】
(R)-4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000024
一般手順Jに従い、3-フルオロスチレン(4.98 g, 40.8 mmol)を[(R)-1-(3-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.283 g, 20.7 mmol, 収率51%, 91% EE)に変換した。
2009504769.tif 000025
【０１０９】
一般手順Lに従い、上記のアルコール(3.00 g, 11.8 mmol)から[(R)-2-アミノ-1-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを褐色の固体(2.156 g, 2段階で72%)として得た。
2009504769.tif 000026
【０１１０】
[(R)-2-アミノ-1-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.156 g, 8.5 mmol)を((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに用い、テトラヒドロ-4H-ピラノンをシクロヘキサノンの代わりに用いたことを除いては、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの場合と同じ化学反応により、(R)-4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(1.138 g, 5段階で38%)を調製した。
2009504769.tif 000027
【０１１１】
(R)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-4-m-トリル-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000028
一般手順Jに従い、3-メチルスチレン(3.00 g, 25.3 mmol)を((R)-2-ヒドロキシ-1-m-トリル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.20 g, 12.7 mmol, 収率50%, 93% EE)に変換した。
2009504769.tif 000029
【０１１２】
一般手順Lに従い、上記のアルコール(2.50 g, 9.9 mmol)から((R)-2-アミノ-1-m-トリル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを褐色の固体(1.40 g, 2段階で57%)として得た。
2009504769.tif 000030
【０１１３】
((R)-2-アミノ-1-m-トリル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.40 g, 5.6 mmol)を((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに用い、テトラヒドロ-4H-ピラノンをシクロヘキサノンの代わりに用いたことを除いては、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの場合と同じ化学反応により、(R)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-4-m-トリル-イミダゾリジン-2-オン(0.31 g, 5段階で16%)を調製した。
2009504769.tif 000031
【０１１４】
4-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000032
NaCN (0.99 g, 19.7 mmol)、NH4Cl (1.06 g, 19.7 mmol)の水酸化アンモニウム(28%, 10 mL)溶液に、3-フルオロ-5-メチルベンズアルデヒド(1.36 g, 9.85 mmol)のメタノール(5 mL)溶液を添加した。混合物をrtで2時間撹拌した。溶媒を真空蒸発により除去した。残留物に6 N HCl (8 mL)を添加し、混合物を90分間還流で加熱した。溶媒を真空蒸発により除去した。残留物に乾燥THF (25 mL)を添加し、引き続きBH3-THF錯体(THF中1.0 M, 30 mL, 30.0 mmol)を添加した。混合物を2時間還流で加熱した。冷却後、メタノール(8 mL)を添加し、混合物をさらに15分間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をNaHCO3飽和水溶液(30 mL)で希釈し、5:1のCHCl3-i-PrOH (3×200 mL)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(95:4:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、2-アミノ-2-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-エタノール(984 mg, 59%)を得た。
【０１１５】
2-アミノ-2-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-エタノール(984 mg, 5.82 mmol)のTHF (15 mL)およびトリエチルアミン(1.22 mL, 8.73 mmol)溶液に、Boc2O (1.33 g, 6.10 mmol)を添加した。混合物をrtで2時間撹拌した。溶媒を真空蒸発により除去した。残留物を水(30 mL)で希釈し、1 N HClでpH=4〜5に酸性化し、CH2Cl2 (3×20 mL)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて[1-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.57 g, 100%)を得た。
【０１１６】
0℃の上記の生成物(1.57 g, 5.87 mmol)、フタルイミド(0.949 g, 6.45 mmol)、Ph3P (1.844 g, 7.04 mmol)の乾燥THF (30 mL)溶液に、DEAD (1.01 mL, 6.45 mmol)を滴下した。その後、混合物をrtで2時間撹拌した。溶媒を減圧下での蒸発により除去して、粗生成物を得た。
【０１１７】
エタノール(35 mL)中の上記の粗生成物の混合物に、ヒドラジン水和物(7 mL)を添加した。混合物をrtで16時間撹拌した。標準的な後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(95:4:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)精製によって、[2-アミノ-1-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固体(1.40 g, 2段階で89%)として得た。
【０１１８】
一般手順Aに従い、上記の生成物(406 mg, 1.51 mmol)、テトラヒドロ-ピラン-4-オン(159 mg, 1.59 mmol)およびNaBH(OAc)3 (473 mg, 2.12 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液を室温で17時間撹拌して、粗[1-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(533 mg, 100%)を得た。
【０１１９】
一般手順Cに従い、上記の生成物(533 mg, 1.51 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)中のTFA (1.5 mL)で2時間処理して、粗1-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-N2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン(382 mg, 100%)を得た。
【０１２０】
一般手順Aに従い、上記の生成物(382 mg, 1.51 mmol)、1-Boc-4-ピペリドン(317 mg, 1.59 mmol)およびNaBH(OAc)3 (473 mg, 2.12 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液を室温で17時間撹拌して、カラムクロマトグラフィーによる精製の後、4-[1-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(587 mg, 89%)を得た。
【０１２１】
一般手順Kに従い、0℃の上記の生成物(673 mg, 1.55 mmol)およびピリジン(251 μL, 3.10 mmol)の乾燥CH2Cl2 (7.5 mL)溶液に、トリホスゲン(1844 mg, 0.62 mmol)を何度かに分割して添加した。0℃で30分間撹拌した後に、混合物をrtでさらに2時間撹拌して、4-[5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(519 mg, 73%)を得た。
【０１２２】
一般手順Cに従い、上記の生成物(519 mg, 1.13 mmol)をCH2Cl2 (5.1 mL)中のTFA (1.7 mL)で2時間処理して、4-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(406 mg, 100%)を得た。
2009504769.tif 000033
【０１２３】
(R)-4-(3-メチル-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000034
一般手順Cに従い、((R)-2-ヒドロキシ-1-m-トリル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(412 mg, 1.78 mmol)から(R)-2-アミノ-(3-メチル-フェニル)-エタノールを褐色の油状物(153 mg, 66%)として得た。
2009504769.tif 000035
【０１２４】
一般手順Aを用い、上記のアミン(153 mg, 1.2 mmol)およびN-Boc-4-ピペリドン(244 mg, 1.22 mmol)から4-[(R)-1-(3-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを褐色の油状物(0.38 g)として得た。
【０１２５】
一般手順Kに従い、上記のアルコール(0.38 g, 1.2 mmol)およびピリジン(0.14 mL, 1.8 mmol)の乾燥ジクロロメタン(6 mL)冷却(0℃)溶液に、トリホスゲン(174 mg, 0.59 mmol)をゆっくり添加した。氷浴を除去し、混合物を1時間かけて周囲温度に徐々に加温した。標準的な後処理により、4-[(R)-4-(3-メチル-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体(0.39 g)として得た。一般手順Cに従い、この粗生成物から(R)-4-(3-メチル-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オンを淡黄色の固体(254 mg, 3段階で90%)として得た。
2009504769.tif 000036
【０１２６】
(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-チオン
2009504769.tif 000037
一般手順Aを用い、(R)-フェニルグリシノール(1.35 g, 9.84 mmol)および1-Boc-4-ピペリドン(2.0 g, 10.0 mmol)から粗4-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.2 g)を得た。
【０１２７】
上記のアミノ-アルコール(9.84 mmol)のDMF (20 mL)溶液に、1,1-チオカルボニルジイミダゾール(1.84 g, 10.3 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水系後処理(aqueous work-up)により、粗4-((R)-4-フェニル-2-チオキソオキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.6 g, 定量的)を得た。
【０１２８】
一般手順Cを用い、上記のチオオキサゾリジノン(208 mg, 0.57 mmol)から(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-チオン(204 mg)を粗材料として得た。粗材料には15モル%の(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オンが混入していたことに留意されたい。シリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2中5% MeOH, 2% NH4OH)による粗材料(102 mg)の精製によって、純粋な所望の生成物(35 mg, 3段階で34%)を得た。
2009504769.tif 000038
【０１２９】
(R)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000039
一般手順Jを用い、3-ビニルチオフェン(Nicolas, M., et al., J. Heterocycl. Chem. (1999) 36:1105-1106) (1.30 g, 11.8 mmol)を((R)-2-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.58 g, 収率51%, 1H NMR (モッシャーエステル)により92% ee)に変換した。
2009504769.tif 000040
【０１３０】
一般手順Lを用い、((R)-2-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.58 g, 6.5 mmol)を((R)-2-アミノ-1-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.46 g, 93%)に変換した。
2009504769.tif 000041
【０１３１】
((R)-2-アミノ-1-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.46 g, 6.0 mmol)を((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに用い、テトラヒドロ-4H-ピラノンをシクロヘキサノンの代わりに用いたことを除いては、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの場合と同じ化学反応により、(R)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-2-オン(1.65 g, 5段階で82%)を調製した。
2009504769.tif 000042
【０１３２】
(R)-1-シクロペンチル-3-ピペリジン-4-イル-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000043
((R)-2-アミノ-1-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.46 g, 6.0 mmol)を((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに用い、シクロペンタノンをシクロヘキサノンの代わりに用いたことを除いては、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの場合と同じ化学反応により、(R)-1-シクロペンチル-3-ピペリジン-4-イル-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-2-オン(70 mg, 5段階で23%)を調製した。
2009504769.tif 000044
【０１３３】
(R)-4-イソブチル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000045
1.0 M LAHのTHF (76.0 mL, 76.0 mmol)冷却(0℃)溶液に、D-ロイシンを一度に添加し、その後、混合物を60℃にゆっくり加温した。2時間後、混合物は流体ゲルを形成した。混合物を10℃に冷却し、水(2.88 mL)、4 N NaOH (4.33 mL)および水(8.65 mL)で反応停止した。二炭酸ジ-t-ブチル(15.06 g, 69.0 mmol)を添加し、混合物を17時間撹拌しながら11℃から周囲温度に加温した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をEtOAcに懸濁した。固体をろ去し、EtOAcで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して、((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(17.0 g, >99%)を無色の油状物として得た。
2009504769.tif 000046
【０１３４】
一般手順Lに従い、((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(19.81 g, 87.9 mmol)を((R)-1-アミノメチル-3-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10.56 g, 56%)に変換した。
2009504769.tif 000047
【０１３５】
((R)-1-アミノメチル-3-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに用い、テトラヒドロ-4H-ピラノンをシクロヘキサノンの代わりに用いたことを除いては、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの場合と同じ化学反応により、(R)-4-イソブチル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(5段階で72%)を調製した。
2009504769.tif 000048
【０１３６】
(R)-1-シクロペンチル-4-イソブチル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000049
((R)-1-アミノメチル-3-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに用い、シクロペンタノンをシクロヘキサノンの代わりに用いたことを除いては、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの場合と同じ化学反応により、(R)-1-シクロペンチル-4-イソブチル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(614 mg, 5段階で45%)を調製した。
2009504769.tif 000050
【０１３７】
(R)-4-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000051
一般手順Jに従い、1-フルオロ-4-メチル-2-ビニル-ベンゼン(2.200 g, 16.18 mmol)から[(R)-1-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル化合物(2.39 g, 55%, ee=96%)を得た。
2009504769.tif 000052
【０１３８】
一般手順Lに従い、[(R)-1-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.2 g, 19 mmol)から[(R)-2-アミノ-1-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物(5.46 g, 100%)として得た。
2009504769.tif 000053
【０１３９】
[(R)-2-アミノ-1-(2-フルオロ-5-メチル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.46 g, 19 mmol)を((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに用い、テトラヒドロ-4H-ピラノンをシクロヘキサノンの代わりに用いたことを除いては、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの場合と同じ化学反応により、(R)-4-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(2.27 g, 5段階で34%)を調製した。
2009504769.tif 000054
【０１４０】
4-[(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
2009504769.tif 000055
一般手順Aに従い、(R)-(-)-2-フェニルグリシノール(5.021 g, 36.6 mmol)、4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7.66 g, 38.4 mmol)およびNaBH(OAc)3 (10.86 g, 51.3 mmol)のCH2Cl2 (140 mL)溶液を室温で15時間撹拌した。標準的な後処理により、4-[(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
2009504769.tif 000056
【０１４１】
(R)-5-フェニル-1-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000057
0℃の[(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(17.88 g, 75.4 mmol)、フタルイミド(12.46 g, 83.0 mmol, 1.10当量)、Ph3P (23.97 g, 90.5 mmol, 1.20当量)の乾燥THF (495 mL)溶液に、DEAD (17.65 mL, 83.0 mmol, 1.10当量)を滴下した。その後、混合物をrtで3時間撹拌した。溶媒を減圧下での蒸発により除去して、粗2-[(R)-2-アミノ-2-フェニル-エチル]-イソインドール-1,3-ジオンを得た。一般手順Cに従い、0℃のCH2Cl2 (300 mL)中の上記の粗カルバメートに、TFA (60 mL)を滴下した。この溶液をrtで18時間撹拌した。標準的な後処理により、2-[(R)-2-アミノ-2-フェニル-エチル]-イソインドール-1,3-ジオンを白色の固体(14.49 g, 2段階で72%)として得た。
【０１４２】
一般手順Aに従い、CH2Cl2 (200 mL)中で上記のアミン(13.08 g, 49.1 mmol)をNaBH(OAc)3 (15.33 g, 68.7 mmol)の存在下で1-Boc-4-ピペリドン(9.79 g, 49.1 mmol)と6時間反応させて、4-[(R)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1-フェニル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(22.06 g, 100%)を得た。
【０１４３】
4-[(R)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1-フェニル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(22.06 g, 49.1 mmol)のエタノール(300 mL)溶液に、ヒドラジン水和物(50 mL)を添加した。混合物をrtで16時間および45℃で1時間撹拌した。標準的な後処理により、粗4-[(R)-2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の固体(15.68 g, 100%)として得た。
【０１４４】
上記のジアミン(15.68 g, 49.1 mmol)のDMF (96 mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(9.54 g, 58.9 mmol)を何度かに分割して添加した。混合物をrtで1時間撹拌した。標準的な後処理により、粗生成物を白色の固体(20.56 g)として得た。これをEtOAc-ヘキサンからの結晶化により精製して、無色の針状結晶体(13.58 g)を得た。母液由来の不純な生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(1:1, CH2Cl2/EtOAcおよび5% MeOH/CH2Cl2)により分離して、別の生産物として4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.41 g, 総量14.99 g, 89%)を得た。
【０１４５】
一般手順Cに従い、CH2Cl2 (10 mL)中の上記のカルバメート(881 mg, 2.55 mmol)をTFA (4 mL)で処理して、(R)-5-フェニル-1-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(503 mg, 80%)を得た。
2009504769.tif 000058
【０１４６】
(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-カルボン酸エチルエステル
2009504769.tif 000059
N2下で4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.00 g, 5.79 mmol)の乾燥THF (30 mL)溶液に、NaH (鉱油中60%の分散液, 463 mg, 11.58 mmol)を添加した。rtで15分間撹拌した後に、混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸エチル(1.70 mL, 17.4 mmol)を滴下した。混合物をrtで2時間撹拌した。水系後処理により、粗4-[(R)-3-エトキシカルボニル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.42 g, 100%)を得た。
【０１４７】
一般手順Cを用い、CH2Cl2 (2.5 mL)中の上記のカルバメート(185 mg, 0.444 mmol)をTFA (1 mL)で処理して、(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-カルボン酸エチルエステル(141 mg, 100%)を得た。
2009504769.tif 000060
【０１４８】
(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル
2009504769.tif 000061
N2下で4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.41 g, 4.09 mmol)の乾燥THF (23 mL)溶液に、NaH (鉱油中60%の分散液, 196 mg, 4.90 mmol)を添加した。rtで10分間撹拌した後に、混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸メチル(379 μL, 4.90 mmol)を滴下した。混合物をrtで1時間、次に還流で2時間撹拌した。水系後処理および精製により、4-[(R)-3-メトキシカルボニル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(906 mg, 55%)を得た。
【０１４９】
一般手順Cを用い、CH2Cl2 (5 mL)中の上記のカルバメート(694 mg, 1.72 mmol)をTFA (2 mL)で処理して、(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル(521 mg, 100%)を得た。
2009504769.tif 000062
【０１５０】
(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド
2009504769.tif 000063
N2下で4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(500 mg, 1.45 mmol)の乾燥THF (6 mL)溶液に、NaH (鉱油中60%の分散液, 76 mg, 1.88 mmol)を添加した。rtで15分間撹拌した後に、混合物を0℃に冷却し、塩化ジメチルカルバミル(176 μL, 4.90 mmol)を滴下した。混合物を還流で1時間加熱した。水系後処理および精製により、4-[(R)-3-ジメチルカルバモイル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(597 mg, 99%)を得た。
【０１５１】
一般手順Cを用い、CH2Cl2 (5 mL)中の上記のカルバメート(519 mg, 1.25 mmol)をTFA (2 mL)で処理して、(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド(331 mg, 84%)を得た。
2009504769.tif 000064
【０１５２】
(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メトキシ-アミド
2009504769.tif 000065
N2下で4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(438 mg, 1.27 mmol)の乾燥THF (5 mL)溶液に、NaH (鉱油中60%の分散液, 127 mg, 3.18 mmol)を添加した。rtで10分間撹拌した後に、メトキシカルバミン酸4-ニトロフェニルエステル(323 mg, 1.53 mmol)の乾燥THF (2 mL)溶液を滴下した。混合物をrtで2時間、次に還流で2時間撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-((R)-3-メトキシカルバモイル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(441 mg, 83%)を得た。
【０１５３】
一般手順Cを用い、CH2Cl2 (3 mL)中の上記の生成物(216 mg, 0.517 mmol)をTFA (1 mL)で処理して、(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メトキシ-アミド(164 mg, 100%)を得た。
2009504769.tif 000066
【０１５４】
(R)-1-アセチル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000067
N2下で4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(345 mg, 1.00 mmol)の乾燥THF (5 mL)溶液に、NaH (鉱油中60%の分散液, 48 mg, 1.20 mmol)を添加した。rtで10分間撹拌した後に、混合物を-78℃に冷却し、次いで塩化アセチル(102 mg, 1.30 mmol)を滴下した。混合物をrtにゆっくり加温し、rtで2.5時間撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-[(R)-3-アセチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(317 mg, 82%)を得た。
【０１５５】
一般手順Cを用い、CH2Cl2 (3 mL)中の上記の生成物(317 mg, 0.819 mmol)をTFA (1.5 mL)で処理して、(R)-1-アセチル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(198 mg, 84%)を得た。
2009504769.tif 000068
【０１５６】
(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルアミド
2009504769.tif 000069
N2下で4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(345 mg, 1.00 mmol)の乾燥THF (5 mL)溶液に、NaH (鉱油中60%の分散液, 48 mg, 1.20 mmol)を添加した。rtで10分間撹拌した後に、混合物を-78℃に冷却し、次いでイソシアン酸メチル(74.1 mg, 1.30 mmol)の乾燥THF (1 mL)溶液を滴下した。混合物をrtにゆっくり加温し、rtで3時間撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-((R)-3-メチルカルバモイル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(217 mg, 54%)を得た。
【０１５７】
一般手順Cを用い、CH2Cl2 (2 mL)中の上記の生成物(217 mg, 0.540 mmol)をTFA (1 mL)で処理して、(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルアミド(140 mg, 86%)を得た。
2009504769.tif 000070
【０１５８】
(R)-1-tert-ブチル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン
2009504769.tif 000071
一般手順Fを用い、tert-ブチルアミン(2.14 g, 20.3 mmol)および((R)-2-アミノ-1-フェニルエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.55 g, 10.1 mmol)から(R)-(tert-ブチルカルバモイルフェニルメチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.88 g, 93%)を得た。
【０１５９】
一般手順Cを用い、上記の基質(2.88 g, 9.40 mmol)から2-(R)-アミノ-N-tert-ブチル-2-フェニルアセトアミド(1.94 g, 100%)を得た。
【０１６０】
2-(R)-アミノ-N-tert-ブチル-2-フェニルアセトアミド(1.94 g, 9.40 mmol)の乾燥THF溶液に、BH3-THF (THF中1.0 M 37.0 mL, 37.6 mmol)を添加した。この溶液を60℃で18時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却した。MeOH (10 mL)を滴下し、次いで6 N HCl (10 mL)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌し、次に混合物を減圧下で濃縮した。CH2Cl2 (100 mL)、NaHCO3飽和水溶液(100 mL)および10 N NaOH (4 mL)を添加した。水層をCH2Cl2 (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。(R)-N2-tert-ブチル-1-フェニルエタン-1,2-ジアミン(1.63 g, 90%)をさらには精製せずに次の段階に用いた。
【０１６１】
一般手順Aを用い、上記のジアミン(1.63 g, 8.05 mmol)および1-boc-4-ピペリドン(1.86 g, 9.35 mmol)から4-((R)-2-tert-ブチルアミノ-1-フェニルエチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.19 g, 100%)を得た。
【０１６２】
0℃の上記の基質(3.19 g, 8.05 mmol)およびピリジン(1.32 mL, 16.32 mmol)のCH2Cl2 (50.0 mL)溶液に、トリホスゲン(1.21 g, 4.08 mmol)を添加した。1時間後、反応をNaHCO3飽和水溶液(100 mL)で停止し、後処理および精製の後に、4-((R)-3-tert-ブチル-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.91 g, 89%)を得た。
【０１６３】
一般手順Cを用い、上記の基質(2.91 g, 7.25 mmol)から(R)-1-tert-ブチル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(1.96 g, 90%)を得た。
2009504769.tif 000072
【０１６４】
4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-安息香酸
2009504769.tif 000073
一般手順Aに従い、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(1.43 g, 4.37 mmol)、4-ホルミル安息香酸メチル(0.79 g, 4.8 mmol)およびNaBH(OAc)3 (1.31 g, 6.18 mmol)から無色の固体(1.33 g, 64%)を得た。一般手順Hに従い、4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステルから4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-安息香酸を白色の固体(888 mg, 69%)として得た。
2009504769.tif 000074
【０１６５】
4-(4-ブロモメチル-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル
2009504769.tif 000075
4-ヒドロキシ安息香酸メチル(7.6 g, 50 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(50 mL)に溶解した。無水K3CO3 (10.4 g, 75 mmol)を添加し、次に4-フルオロベンズアルデヒド(6.29 g, 50.7 mmol)を添加した。混合物を150℃に加熱し、N2下で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、砕いた氷およそ300 gに注いだ。水性液を6 M HClでpH 1〜2に注意深く調整し、水500 mLで希釈した。生成物をろ過により回収し、高真空にて終夜乾燥した。粗材料をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 15%〜33%)により精製して、4-(4-ホルミル-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル(10.18 g, 80%)を白色の粉末として得た。
2009504769.tif 000076
【０１６６】
NaBH4 (253 mg, 6.66 mmol)を室温でNaOH (1 M, 10 mL)およびMeOH (100 mL)の混合物に溶解した。上記のアルデヒド(5.12 g, 20 mmol)を最少量のDCM (約10 mL)に溶解し、この溶液を激しく撹拌しながら室温でNaBH4溶液に滴下した。TLCによって添加から2分後に反応の完了が示された。ガスの放出が止まり水溶液のpHが約3となるまで、1 M HClを慎重に添加して反応を停止した。揮発物の大部分を真空で除去し、残留物を水(100 mL)とDCM (100 mL)との間で分配した。水性液をDCM (50 mL×2)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮して4-(4-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル(5.10 g, 99%)を白色の結晶として得た。
【０１６７】
臭素(1.26 mL, 24.6 mmol)を窒素下で乾燥ジクロロメタン(110 mL)中のトリフェニルホスフィン(6.45 g, 24.6 mmol)およびイミダゾール(2.29 g, 33.6 mmol)の冷却(0℃)混合物にゆっくり添加し、30分間撹拌した。この冷却溶液に、カニューレ移送により上記のアルコール(4.88 g, 18.9 mmol)の乾燥ジクロロメタン(80 mL)溶液を5分かけて添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム(190 mL)を添加し、得られた溶液を分離した。得られた水層をジクロロメタン(2×75 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 4:1)精製によって、4-(4-ブロモメチル-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル(5.27 g, 86%)を浅黄色の固体として得た。
2009504769.tif 000077
【０１６８】
6-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド
2009504769.tif 000078
2 Lのフラスコに2-アミノ-6-メチルピリジン(50 g, 0.462モル)およびDCM (1.0 L)を添加し、この溶液を-5℃に冷却した。ポットの温度を-5℃未満に維持しながら、1時間の間にN,N-ジブロモ-4,4,-ジメチルヒダントイン(DBH, 66.1 g, 0.231 mol)を分割して(6回)添加した。添加後1時間、反応物を-5℃で撹拌し、アリコートでのNMRから約7%の出発材料が残っていることが示された。残存する出発材料のNMR積分値(integration)に基づき、さらにDBHを添加した。さらに1時間撹拌した後に、混合物を冷30% Na2SO3 (100 mL)および塩水(200 mL)で反応停止した。この層を分離し、水層をCH2Cl2 (2×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、残留物にCH2Cl2 (200 mL)を添加し、引き続きヘキサン(500 mL)を添加した。このスラリーをrtで20分間撹拌し、次に氷水浴中で30分間冷却した。固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して、2-アミノ-6-メチル-5-ブロモピリジンを白色の緻密な結晶(75.22 g, 87%)として得た。
【０１６９】
2 Lの3口RBFにCH2Cl2 (900 mL)を添加し、次に2-アミノ-6-メチル-5-ブロモピリジン(74.23 g, 0.39 mol)、ピリジン・HCl (139 g, 1.2 mol)、NaNO2 (83.26 g, 1.2 mol)およびCuCl (3.76 g, 出発材料に対し5% w/w)を添加した。混合物を氷水浴中で0〜10℃に冷却し、濃HCl (4.5 mL, 出発材料に対し6% v/w)を滴下し、混合物を0〜10℃で30分間撹拌した。冷却浴を除去し、混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(400 mL)で反応停止し、この層を分離し、水層をCH2Cl2 (100 mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、撹拌しながら残留物にヘキサン(750 mL)を添加した。固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、ろ液を濃縮乾固して、純粋な生成物を浅黄色の結晶性固体(61 g, 70%)として得た。
【０１７０】
3 Lの3口フラスコにEt2Oを添加し、次に2-クロロ-6-メチル-5-ブロモピリジン(56.97 g, 0.28 mol)を添加した。混合物を-78℃に冷却し、ポットの温度を-70℃未満に維持しながら、添加漏斗(addition funnel)を用いてn-BuLi (132 mL, 0.33 mol)を滴下した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、DMF (43 mL, 0.56 mol)を-78℃で滴下し、次いで冷却浴を除去し、反応物をrtで1.5時間撹拌し、塩水(300 mL)で反応停止した。この層を分離し、水層をEt2O (150 mL)で抽出した。合わせた有機層を濃HClでpH約3〜4に、引き続きNaHCO3飽和水溶液(300 mL)で中和した。この層を分離し、有機層を濃縮乾固した。生成物をEt2O/ヘキサン(200 mL, 1:1)から再結晶して、浅黄色の結晶性固体(19 g)を得た。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, 1:9)により精製して、さらなる収量の生成物(13 g)を得た。合わせた収率は71%であった。
2009504769.tif 000079
【０１７１】
6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド
2009504769.tif 000080
-10℃に冷却した、2-アミノ-6-メチルピリジン(10.0 g, 92.5 mmol)のCH2Cl2 (200 mL)溶液に、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(13.2 g, 46.2 mmol)を分割して添加した。添加後、混合物を室温に戻し、2時間撹拌した。次いでNa2S2O3飽和水溶液(10 mL)および塩水(50 mL)を添加し、有機層を回収した。水層をCH2Cl2 (4×100 mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサンからの再結晶によりまたはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで2:3)により精製して、淡黄色の固体(14.5 g, 84%)を得た。
2009504769.tif 000081
【０１７２】
0℃で冷却した、2-アミノ-5-ブロモ-6-メチルピリジン(37.6 g, 200 mmol)のHBr水(48%, 200 mL)溶液に、臭素(64.0 g, 400 mmol)を添加すると、黄色の懸濁液を生じた。次いでNaNO2 (34.5 g, 500 mmol)の水(40 mL)溶液を滴下した。添加後、混合物を室温に戻し、1.5時間撹拌し、氷(200 mL)に注いだ。この水性混合物をNaOHで中和し、CH2Cl2 (4×100 mL)で中和した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:5)により、引き続きEtOAc/ヘキサンからの再結晶により精製し、白色の固体(35.4 g, 71%)を得た。
2009504769.tif 000082
【０１７３】
N2下で、-78℃に冷却した、2,5-ジブロモ-6-メチルピリジン(35.5 g, 141.1 mmol)の無水Et2O (600 mL)溶液に、BuLi (ヘキサン中2.5 M, 64.8 mL, 162 mmol)をゆっくり添加すると、黄色の懸濁液を生じた。添加後、混合物をその温度で1時間撹拌し、次いで無水DMF (18.3 g, 250 mmol)を添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した後に、これを室温に戻し、さらに1時間撹拌した。HCl水(0.5 N, 300 mL)を添加し、有機層を回収した。水層をEtOAc (3×150 mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:3)により、引き続きCH2Cl2/ヘキサンからの再結晶により精製し、淡黄色の固体(21.5 g, 76%)を得た。
2009504769.tif 000083
【０１７４】
6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド
2009504769.tif 000084
2-アミノ-4-メチルピリジン(4.00 g, 37.0 mmol)を2-アミノ-6-メチルピリジンの代わりに用いたことを除いては、6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒドの場合と同じ化学反応により、6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒドを調製した。6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒドを淡黄色の固体(2.53 g, 3段階で35%)として単離した。
2009504769.tif 000085
【０１７５】
6-ブロモ-5-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド
2009504769.tif 000086
2-アミノ-3-メチルピリジン(10.8 g, 100 mmol)を2-アミノ-6-メチルピリジンの代わりに用いたことを除いては、6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒドの場合と同じ化学反応により、6-ブロモ-5-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒドを調製した。6-ブロモ-5-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒドを淡黄色の固体(2.64 g, 3段階で59%)として単離した。
2009504769.tif 000087
【０１７６】
6-クロロ-2,4-ジメチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド
2009504769.tif 000088
N2下で、-78℃で冷却した、3-ブロモ-2,4-ジメチル-6-クロロピリジン(4.40 g, 20.0 mmol)の無水Et2O (80 mL)溶液に、tert-BuLi (ペンタン中1.7 M, 14.0 mL, 24.0 mmol)をゆっくり添加すると、黄色の懸濁液を生じた。添加後、混合物をその温度で15分間撹拌し、次いで無水DMF (4.0 mL)を添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した後に、これを室温に戻し、さらに1/2時間撹拌した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)精製によって、6-クロロ-2,4-ジメチルピリジン-3-カルボキシアルデヒドを淡黄色の固体(2.00 g, 60%)として得た。
2009504769.tif 000089
【０１７７】
4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル
2009504769.tif 000090
4-クロロフェノール(12.0 g, 93.4 mmol)、2-ブロモ-5-メチルピリジン(14.8 g, 86.0 mmol)およびK2CO3 (20.7 g, 150 mmol)の混合物を5時間200℃に加熱した。混合物を室温に冷却した後に、水(50 mL)を添加し、この水性混合物をEt2O (3×50 mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/ヘキサン, v/vで1:6)精製によって、無色の油状物(14.1 g, 75%)を得た。
【０１７８】
N2下で、2-(4-クロロ-フェノキシ)-5-メチル-ピリジン(6.75 g, 30.8 mmol)、Zn(CN)2 (2.35 g, 20.0 mmol)、Zn粉(0.400 g, 6.16 mmol)、dppf (0.427 g, 0.770 mmol)およびPd2(dba)3 (0.284 g, 0.310 mmol)を充填した乾燥フラスコに、乾燥N,N-ジメチルアセトアミド(40 mL)を添加した。混合物を3日間145℃に加熱し、次いで室温に冷却した。アンモニア水(1 N, 50 mL)を添加し、混合物をEtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)により精製して、淡黄色の固体(3.15 g, 49%)を得た。
【０１７９】
CCl4 (30 mL)中の4-(5-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(0.560 g, 2.69 mmol)、NBS (0.958 g, 5.38 mmol)および過酸化ベンゾイル(0.100 g, 0.413 mmol)の混合物を終夜、加熱還流した。混合物を室温に冷却した後に、Na2S2O3 (1 g)の水(20 mL)溶液を添加し、混合物をCH2Cl2 (2×30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を乾燥THF (10 mL)に溶解し、亜リン酸ジエチル(0.373 g, 2.70 mmol)およびDIPEA (0.348 g, 2.70 mmol)を添加した。混合物を室温で2日間撹拌した後に、NaHCO3飽和水溶液(15 mL)を添加し、混合物をEtOAc (2×20 mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)により精製して、淡黄色の固体(0.410 g, 53%)を得た。
2009504769.tif 000091
【０１８０】
4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル
2009504769.tif 000092
2-ブロモ-5-メチルピリジン(2.23 g, 13.0 mmol)、4-メルカプト安息香酸(333 mg, 2.16 mmol)、およびK2CO3 (597 mg, 4.32 mmol)を2時間200℃に加熱した。混合物をH2O (70 mL)とジエチルエーテル(20 mL)との間で分配した。水相をジエチルエーテル(20 mL)で抽出し、次に10% HCl (aq)でpH 3に酸性化した。水相を10% MeOH/CH2Cl2 (4×20 mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して黄色の固体(412 mg)を得た。
【０１８１】
上記の黄色の固体(412 mg)およびH2SO4 (0.11 mL)のMeOH (16 mL)溶液を15時間加熱還流し、次いで濃縮した。残留物をCH2Cl2 (15 mL)に溶解し、H2O (5 mL)および飽和NaHCO3 (aq) (10 mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(0%〜5% EtOAc/CH2Cl2)精製によって、4-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステルを無色の結晶(280 mg, 2段階で50%)として得た。
【０１８２】
CCl4 (2.7 mL)中の4-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(280 mg, 1.08 mmol)、NBS (231 mg, 1.30 mmol)、および過酸化ベンゾイル(39 mg, 0.16 mmol)の混合物を4時間加熱還流し、次いでろ過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(1% EtOAc/CH2Cl2)精製によって、4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステルを無色の結晶(161 mg, 44%)として得た。
2009504769.tif 000093
【０１８３】
4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル
2009504769.tif 000094
DMF (30 mL)中の6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(4.00 g, 20.0 mmol)、4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル(3.80 g, 25.0 mmol)およびK2CO3 (1.73 g, 12.5 mmol)の混合物を2時間130℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2, v/vで1:50)精製によって、4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステルを白色の固体(3.20 g, 59%)として得た。
2009504769.tif 000095
【０１８４】
4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル
2009504769.tif 000096
DMF (10 mL)中の6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(1.00 g, 5.00 mmol)、4-ヒドロキシ-ベンゾニトリル(0.596 g, 5.00 mmol)およびK2CO3 (0.414 g, 3.00 mmol)の混合物を1時間130℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで2:3)精製によって、4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリルを白色の固体(0.497 g, 41%)として得た。
2009504769.tif 000097
【０１８５】
4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル
2009504769.tif 000098
DMF (30 mL)中の6-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒド(3.80 g, 20.4 mmol)、4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル(4.65 g, 30.6 mmol)およびK2CO3 (2.48 g, 18.0 mmol)の混合物を3時間130℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2, v/vで1:50)精製によって、4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステルを白色の固体(5.00 g, 95%)として得た。
2009504769.tif 000099
【０１８６】
4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸tert-ブチルエステル
2009504769.tif 000100
この化合物は6-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒド(2.50 g, 13.4 mmol)、4-ヒドロキシ-安息香酸tert-ブチルエステル(2.72 g, 14.0 mmol)およびK2CO3 (1.10 g, 8.00 mmol)のDMF (25 mL)を用い、4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステルの場合に記述した手順に従って調製した。生成物を塩基性Al2O3ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:5)により精製して、4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸tert-ブチルエステルを淡黄色の油状物(3.38 g, 84%)として得た。
2009504769.tif 000101
【０１８７】
4-(5-ホルミル-4-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル
2009504769.tif 000102
DMF (20 mL)中の6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(1.53 g, 7.69 mmol)、4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル(1.22 g, 8.0 mmol)およびK2CO3 (1.06 g, 7.69 mmol)の混合物を3時間125℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2, v/vで1:50)精製によって、4-(5-ホルミル-4-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステルを白色の固体(0.524 g, 25%)として得た。
2009504769.tif 000103
【０１８８】
4-(5-ホルミル-3-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル
2009504769.tif 000104
DMF (20 mL)中の6-ブロモ-5-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(1.44 g, 7.24 mmol)、4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル(1.52 g, 10.0 mmol)およびK2CO3 (1.00 g, 7.24 mmol)の混合物を16時間125℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:3)精製によって、4-(5-ホルミル-3-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステルを白色の固体(0.98 g, 50%)として得た。
2009504769.tif 000105
【０１８９】
4-(5-ホルミル-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル
2009504769.tif 000106
DMF (25 mL)中の6-クロロ-2,4-ジメチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(1.40 g, 8.24 mmol)、4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル(2.49 g, 16.4 mmol)およびK2CO3 (0.853 g, 6.18 mmol)の混合物を2時間125℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。水系後処理、および塩基性Al2O3ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:5)の後のCH2Cl2/ヘキサンからの再結晶による精製によって、4-(5-ホルミル-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステルを白色の固体(1.16 g, 49%)として得た。
2009504769.tif 000107
【０１９０】
4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ベンゾニトリル
2009504769.tif 000108
DMF (15 mL)中の6-クロロ-ニコチン酸メチルエステル(1.50 g, 8.75 mmol)、4-ブロモ-3-メチルフェノール(1.68 g, 9.00 mmol)およびK2CO3 (1.20 g, 8.70 mmol)の混合物を16時間130℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去し、水(30 mL)を添加した。混合物をHClで中和し、その後CH2Cl2 (3×30 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、6-(4-ブロモ-3-メチル-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステルを白色の固体(2.36 g, 84%)として得た。
【０１９１】
N2下で、0℃に冷却した6-(4-ブロモ-3-メチル-フェノキシ)-ニコチン酸メチルエステル(2.36 g, 7.33 mmol)の無水THF (30 mL)溶液に、LAH (1.0 M, THF, 8.0 mL)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次に水で反応停止した。塩水(30 mL)およびNH4Cl飽和水(10 mL)を添加し、混合物をEtOAc (3×30 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2 (100 mL)に溶解した。MnO2 (6.30 g, 73.3 mmol)を添加し、この懸濁液を2時間40℃で撹拌した。懸濁液をその後、Celite (登録商標)ケークを通してろ過した。ろ液を回収し、濃縮して、6-(4-ブロモ-3-メチル-フェノキシ)-ピリジン-3-カルバルデヒドを淡黄色の油状物(1.59 g, 74%)として得た。
【０１９２】
N2下で、6-(4-ブロモ-3-メチル-フェノキシ)-ピリジン-3-カルバルデヒド(1.56 g, 5.34 mmol)、Zn(CN)2 (0.451 g, 3.84 mmol)、dppf (0.038 g, 0.069 mmol)およびPd2(dba)3 (0.025 g, 0.027 mmol)を充填した乾燥フラスコに、無水DMF (15 mL)を添加した。混合物を16時間140℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:2)精製によって、4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ベンゾニトリルを淡黄色の固体(0.735 g, 58%)として得た。
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【０１９３】
4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-3-メチル-ベンゾニトリル
2009504769.tif 000110
4-ブロモ-2-メチルフェノール(1.68 g, 9.00 mmol)を4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに用いたことを除いては、4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ベンゾニトリルの場合と同じ化学反応により、4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-3-メチル-ベンゾニトリルを調製した。4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-3-メチル-ベンゾニトリルを淡黄色の固体(1.12 g, 3段階で52%)として単離した。
2009504769.tif 000111
【０１９４】
4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル
2009504769.tif 000112
DMF (5 mL)中の6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(0.400 g, 2.00 mmol)、4-メルカプト-安息香酸(0.463 g, 3.00 mmol)およびK2CO3 (0.414 g, 3.00 mmol)の混合物を3時間室温で撹拌した。CH3I (1.13 g, 8.00 mmol)およびもう一部のK2CO3 (0.414 g, 3.00 mmol)を添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)精製によって、4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステルを淡黄色の固体(0.487 g, 85%)として得た。
2009504769.tif 000113
【０１９５】
[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
2009504769.tif 000114
DMF (8.4 mL)中の6-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(715 mg, 4.60 mmol)、4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル(694 mg, 4.18 mmol)およびK2CO3 (404 mg, 2.92 mmol)の混合物を1時間130℃に加熱し、次いでろ過し、濃縮した。残留物をEtOAc (40 mL)に溶解し、塩水(3×10 mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)精製によって、[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステルを黄色の油状物(687 mg, 58%)として得た。
2009504769.tif 000115
【０１９６】
[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸メチルエステル
2009504769.tif 000116
4-メルカプトフェニル酢酸(985 mg, 5.86 mmol)およびH2SO4 (0.03 mL)のMeOH (20 mL)溶液を45分間加熱還流し、次いで濃縮した。残留物をCH2Cl2 (30 mL)に溶解し、H2O (10 mL)および飽和NaHCO3 (aq) (10 mL)で洗浄し、次に乾燥し(MgSO4)、濃縮して、4-メルカプトフェニル酢酸メチルを黄色の油状物(1.01 g, 94%)として得た。
【０１９７】
DMF (6.3 mL)中の6-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(491 mg, 3.16 mmol)、4-メルカプトフェニル酢酸メチル(575 mg, 3.16 mmol)、およびK2CO3 (436 mg, 3.15 mmol)の混合物を2時間室温で撹拌し、次いでろ過し、濃縮した。残留物をEtOAc (40 mL)に溶解し、塩水(4×10 mL)で洗浄し、次に乾燥し(MgSO4)、濃縮して[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸メチルエステルを黄色の油状物(941 mg, 99%)として得た。
2009504769.tif 000117
【０１９８】
4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸tert-ブチルエステル
2009504769.tif 000118
DMF (20 mL)中の6-クロロ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(3.00 g, 19.3 mmol)、4-メルカプトフェノール(純度90%, 2.70 g, 19.3 mmol)およびK2CO3 (1.66 g, 12.0 mmol)の混合物を16時間室温で撹拌した。ブロモ酢酸tert-ブチルエステル(6.00 g, 30.8 mmol)およびK2CO3 (3.40 g, 24.6 mmol)を添加し、混合物をさらに4時間撹拌した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)精製によって、4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸tert-ブチルエステルを淡黄色の固体(7.40 g, 100%)として得た。
2009504769.tif 000119
【０１９９】
4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸tert-ブチルエステル
2009504769.tif 000120
この化合物は6-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒド(1.80 g, 10.0 mmol)を用い、4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸tert-ブチルエステルの場合に記述した手順に従って調製した。生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)により精製して、淡黄色の固体(3.20 g, 92%)を得た。
2009504769.tif 000121
【０２００】
3-フルオロ-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル
2009504769.tif 000122
DMF (4.7 mL)中の6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(559 mg, 2.79 mmol)、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(445 mg, 2.33 mmol)、およびK2CO3 (225 mg, 1.63 mmol)の混合物を1時間130℃に加熱し、次いでろ過し、濃縮した。残留物をEtOAc (40 mL)に溶解し、塩水(4×10 mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)精製によって、6-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドを黄色の油状物(472 mg, 65%)として得た。
【０２０１】
6-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(472 mg, 1.52 mmol)、Zn(CN)2 (214 mg, 1.82 mmol)、Pd2(dba)3 (70 mg, 0.076 mmol)、およびDPPF (84 mg, 0.15 mmol)の混合物をアルゴン下にて16時間、脱気したDMF (3.0 mL)中で130℃に加熱した。混合物を室温にてEtOAc (15 mL)で希釈し、次いでろ過し、濃縮した。残留物をEtOAc (40 mL)に溶解し、塩水(4×10 mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)精製によって、3-フルオロ-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリルを黄色の結晶(202 mg, 52%)として得た。
2009504769.tif 000123
【０２０２】
4-(6-フルオロ-5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル
2009504769.tif 000124
N2下、-78℃で冷却した2,6-ジフルオロピリジン(4.95 g, 43.0 mmol)の無水THF (100 mL)溶液に、LDA (ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0 M, 23.0 mL, 46.0 mmol)を添加した。混合物を30分間-78℃で撹拌した後に、1-ホルミルピペリジン(4.98 g, 44.0 mmol)を添加した。混合物を20分間-78℃で撹拌し、-78℃でHCl水(3 N, 60 mL)およびEt2O (50 mL)を添加した。エーテル層を回収し、水層をEt2O (3×100 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン, 1:1 v/v)により精製して、2,6-ジフルオロ-ピリジン-3-カルバルデヒドを淡黄色の液体(1.41 g, 60%)として得た。
【０２０３】
DMF (10 mL)中の2,6-ジフルオロ-ピリジン-3-カルバルデヒド(1.10 g, 7.69 mmol)、4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル(1.17 g, 7.69 mmol)およびK2CO3 (0.552 g, 4.00 mmol)の混合物を2時間100℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)の後、EtOAc/ヘキサンからの再結晶による精製によって、4-(6-フルオロ-5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステルを白色の固体(1.48 g, 70%)として得た。
2009504769.tif 000125
【０２０４】
4-(6-クロロ-5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル
2009504769.tif 000126
N2下、-78℃で冷却した2,6-ジクロロピリジン(6.00 g, 40.5 mmol)の無水THF (75 mL)溶液に、LDA (ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0 M, 20.5 mL, 41.0 mmol)を添加した。混合物を30分間-78℃で撹拌した後に、1-ホルミルピペリジン(4.64 g, 41.0 mmol)を添加した。混合物を20分間-78℃で撹拌し、-78℃でHCl水(1 N, 60 mL)およびEt2O (50 mL)を添加した。有機層を回収し、水層をEt2O (3×100 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン, 1:2 v/v)により精製して、2,6-ジクロロ-ピリジン-3-カルバルデヒドを白色の固体(2.85 g, 40%)として得た。
【０２０５】
DMF (10 mL)中の2,6-ジクロロ-ピリジン-3-カルバルデヒド(1.53 g, 8.69 mmol)、4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル(1.37 g, 9.00 mmol)およびK2CO3 (0.621 g, 4.50 mmol)の混合物を2時間120℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)の後、EtOAc/ヘキサンからの再結晶による精製によって、4-(6-クロロ-5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステルを白色の固体(1.70 g, 67%)として得た。
2009504769.tif 000127
【０２０６】
4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-3-メチル-ベンゾニトリル
2009504769.tif 000128
0℃で冷却した4-ブロモ-2-メチルアニリン(5.40 g, 29.0 mmol)の水(6 N, 14 mL)懸濁液に、NaNO2 (2.27 g, 36.2 mmol)の水(5 mL)溶液をゆっくり添加した。添加後、混合物を30分間0℃で撹拌して清澄な溶液を得た。この溶液を次に、40℃で予熱したO-エチルキサントゲン酸カリウム塩(5.81 g, 36.2 mmol)の水(10 mL)溶液にピペットを用いて非常にゆっくり添加した(注意, 爆発の危険あり)。添加後、混合物を20分間45℃で撹拌し、室温に冷却し、Et2O (3×50 mL)で抽出した。合わせた抽出物をNaOH水(2 N, 40 mL)および水(2×30 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去して褐色の油状物を得た。油状物をエタノール(30 mL)に溶解し、70℃に加熱した。次にKOH (7 g)を添加し、混合物を16時間還流で加熱した。次に混合物を室温に冷却し、Et2O (30 mL)で洗浄し、6 N HClでpH=3に酸性化した。EtOAc (3×30 mL)での抽出に引き続いて、無水Na2SO4での乾燥を行った。ろ過後、溶媒を除去し、残留物を1時間 DMF (20 mL)中、6-クロロ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(2.00 g, 12.8 mmol)およびK2CO3 (2.00 g, 14.5 mmol)とともに撹拌した。混合物を濃縮し、HCl水(1 N, 15 mL)および水(20 mL)を添加した。EtOAc (3×30 mL)での抽出を行い、抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物を塩基性Al2O3ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)により精製して、6-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドを黄色の油状物(2.91 g, 70%)として得た。
【０２０７】
N2下で、6-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(2.75 g, 8.54 mmol)、Zn(CN)2 (0.587 g, 5.00 mmol)、dppf (0.059 g, 0.107 mmol)およびPd2(dba)3 (0.039 g, 0.043 mmol)を充填した乾燥フラスコに、無水DMF (40 mL)を添加した。混合物を16時間135℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:2)精製によって、4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-3-メチル-ベンゾニトリルを淡黄色の固体(0.230 g, 10%)として得た。
2009504769.tif 000129
【０２０８】
4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-2-メチル-安息香酸メチルエステル
2009504769.tif 000130
4-ブロモ-3-メチルアニリン(5.40 g, 29.0 mmol)、6-クロロ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(2.60 g, 16.7 mmol)およびK2CO3 (3.00 g, 21.7 mmol)を用い、6-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドの場合に記述した手順に従う。生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)により精製して、6-(4-ブロモ-3-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドを淡黄色の油状物(4.46 g, 83%)として得た。
【０２０９】
CH2Cl2 (50 mL)中の6-(4-ブロモ-3-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(2.80 g, 8.33 mmol)およびNaBH(OAc)3 (4.00 g, 18.9 mmol)の混合物を24時間室温で撹拌した。標準的な後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:1 v/v)精製によって、[6-(4-ブロモ-3-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イル]-メタノールを淡黄色の固体(2.0 g, 71%)として得た。
【０２１０】
0℃で、[6-(4-ブロモ-3-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イル]-メタノール(2.00 g, 6.17 mmol)の無水THF (30 mL)溶液に、NaH (鉱油中60%, 0.48 g, 12 mmol)を添加した。混合物を10分間0℃で、次に30分間室温で撹拌した。次いで、CH3OCH2Cl (0.805 g, 10.0 mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。標準的な後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:5 v/v)精製によって、6-(4-ブロモ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メトキシメトキシメチル-2-メチル-ピリジンを淡黄色の固体(1.84 g, 81%)として得た。
【０２１１】
-78℃で、6-(4-ブロモ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メトキシメトキシメチル-2-メチル-ピリジン(1.84 g, 5.00 mmol)の無水THF (30 mL)溶液に、tert-BuLi (ペンタン中1.7 M, 4.4 mL, 7.5 mL)を添加した。添加後、混合物を15分間-78℃で撹拌し、CO2を導入した。20分間泡立てた後に、水(20 mL)を添加し、混合物を1 N HClで注意深く酸性化した。CH2Cl2 (10×20 mL)での抽出を行い、合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をDMF (15 mL)に溶解した。MeI (1.0 mL, 15 mmol)およびK2CO3 (1.38 g, 10.0 mmol)を添加し、混合物を5時間室温で撹拌した。濃縮後、NH4Cl飽和水(20 mL)および塩水(20 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (4×40 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:4 v/v)により精製して、4-(5-メトキシメトキシメチル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-2-メチル-安息香酸メチルエステルを淡黄色の油状物(0.694 g, 40%)として得た。
【０２１２】
4-(5-メトキシメトキシメチル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-2-メチル-安息香酸メチルエステル(0.694 g, 2.00 mmol)を30分間HCl水(6 N, 5 mL)およびメタノール(5 mL)中で撹拌した。標準的な後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:1 v/v)精製によって、4-(5-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-2-メチル-安息香酸メチルエステルを淡黄色の固体(0.490 g, 78%)として得た。
【０２１３】
4-(5-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-2-メチル-安息香酸メチルエステル(0.490 g, 1.56 mmol)およびMnO2 (3 g)を16時間CH2Cl2 (30 mL)中で撹拌した。この懸濁液をその後、Celite (登録商標)ケークを通してろ過し、溶媒を除去して、4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-2-メチル-安息香酸メチルエステルを淡黄色の固体(0.380 g, 78%)として得た。
2009504769.tif 000131
【０２１４】
4-(5-ホルミル-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル
2009504769.tif 000132
rtで4-ヒドロキシ安息香酸メチル(260 mg, 1.71 mmol)のDMF (25 mL)溶液に、NaH (60%, 75 mg, 1.9 mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。5-ブロモ-2-クロロピリミジン(300 mg, 1.55 mmol)を添加し、混合物を0.5時間130℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、4-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(428 mg, 89%)を得た。
【０２１５】
上記のピリミジン(428 mg, 1.38 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(145 mg, 0.207 mmol)およびLiCl (289 mg, 6.9 mmol)の脱気DMF (5 mL)溶液に、トリブチル(ビニル)スズ(0.48 mL, 1.64 mmol)を添加し、混合物を終夜100℃で加熱した。標準的な後処理および精製により、4-(5-ビニル-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(210 mg, 59%)を得た。
【０２１６】
上記の基質(210 mg, 0.819 mmol)およびNMO (297 mg, 2.45 mmol)のCH2Cl2 (8 mL)溶液に、OsO4 (2.5%, 0.13 mL)を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。標準的な後処理により、粗中間体(127 mg)を得た。ジオールのアセトン(2 mL)溶液に、NaIO4 (138 mg, 0.972 mmol)のH2O (1 mL)溶液を添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-(5-ホルミル-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(87 mg, 2段階で37%)を得た。
2009504769.tif 000133
【０２１７】
4-(5-ホルミル-ピリミジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル
2009504769.tif 000134
rtで4-メルカプト安息香酸(182 mg, 1.18 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、NaH (60%, 104 mg, 2.59 mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。5-ブロモ-2-クロロピリミジン(228 mg, 1.18 mmol)を添加し、混合物を3時間130℃に加熱した。標準的な後処理および精製により所望の酸を得、これをMeOH (5 mL)中のH2SO4 (0.2 mL)で処理して、4-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(370 mg, 定量的)を得た。
【０２１８】
上記のピリミジン(370 mg, 1.13 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(118 mg, 0.170 mmol)、LiCl (189 mg)およびトリフェニルホスフィン(89 mg, 0.34 mmol)の脱気DMF (5 mL)溶液に、トリブチル(ビニル)スズ(0.40 mL, 1.4 mmol)を添加し、混合物を終夜100℃で加熱した。標準的な後処理および精製により、4-(5-ビニル-ピリミジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(78 mg, 25%)を得た。
【０２１９】
上記の基質(79 mg, 0.29 mmol)およびNMO (67 mg, 0.57 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)溶液に、OsO4 (2.5%, 0.05 mL, 0.004 mmol)を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。標準的な後処理により、粗中間体を得た。ジオールのアセトン(2 mL)溶液に、NaIO4 (91 mg, 0.58 mmol)のH2O (1 mL)溶液を添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-(5-ホルミル-ピリミジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(40 mg, 2段階で50%)を得た。
2009504769.tif 000135
【０２２０】
4-(5-ホルミル-4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゾニトリル
2009504769.tif 000136
無水エタノール(200 mL)にナトリウム小片(1.08 g, 47.0 mmol)を添加した。全ての金属が消えるまで、混合物を撹拌した。次いで、この清澄な溶液に塩酸グアニジン(4.78 g, 50.0 mmol)を添加すると、白色の懸濁液を生じた。その後、2-[1-ジメチルアミノ-メチリデン]-3-オキソ-酪酸エチルエステル(Tetrahedron Letter 39, 1998, 213-216) (7.40 g, 40.0 mmol)を添加すると、黄色の粘稠な懸濁液をすぐに生じた。懸濁液を1時間室温で撹拌し、次いで濃縮乾固した。残留物を回収し、水で十分に洗浄し、乾燥して、2-アミノ-4-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステルを白色の固体(6.20 g, 86%)として得た。
【０２２１】
N2下で、2-アミノ-4-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(2.50 g, 13.8 mmol)、1,4-ジブロモベンゼン(6.51 g, 27.6 mmol)、tert-BuOK (2.02 g, 18.0 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.176 g, 0.304 mmol)およびPd2(dba)3 (0.126 g, 0.138 mmol)を充填した乾燥フラスコに、無水トルエン(100 mL)を添加した。混合物を脱気し、2回N2で満たし、次に16時間100℃で撹拌した。混合物を室温に冷却した後に、NH4Cl飽和水溶液(20 mL)および塩水(50 mL)を添加し、混合物をEtOAc/THF (3×60 mL, 5:1 v/v)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。シリカゲルプラグを通したろ過の後、溶媒を除去し、残留物をEtOAc/ヘキサンからの再結晶により精製して、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステルを淡黄色の固体(2.80 g, 60%)として得た。
【０２２２】
N2下、-78℃で冷却した2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(2.80 g, 8.33 mmol)の無水THF (100 mL)溶液に、DIBAL-H (1.0 M, トルエン, 21.0 mL, 21.0 mmol)を添加した。混合物を30分間-78℃で撹拌した後に、冷却浴を除去し、混合物を2時間室温で撹拌した。NH4Cl飽和水(60 mL)を添加し、混合物をEtOAc (3×50 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、[2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-ピリミジン-5-イル]-メタノールを淡黄色の固体(2.00 g, 82%)として得た。
【０２２３】
[2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-ピリミジン-5-イル]-メタノール(2.00 g, 6.85 mmol)をCH2Cl2 (200 mL)に溶解した。MnO2 (15.0 g, 174 mmol)を添加し、この懸濁液を4時間室温で撹拌した。懸濁液をその後、Celite (登録商標)ケークを通してろ過した。ろ液を回収し、濃縮して、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-ピリミジン-5-カルバルデヒドを淡黄色の固体(1.49 g, 75%)として得た。
【０２２４】
N2下で、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-ピリミジン-5-カルバルデヒド(1.52 g, 5.21 mmol)、Zn(CN)2 (0.352 g, 3.00 mmol)、dppf (0.036 g, 0.065 mmol)およびPd2(dba)3 (0.024 g, 0.026 mmol)を充填した乾燥フラスコに、無水DMF (40 mL)を添加した。混合物を16時間140℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。DMFを除去し、残留物をEtOAcで溶解し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:1)により精製して、4-(5-ホルミル-4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゾニトリルを黄色の固体(0.711 g, 57%)として得た。
2009504769.tif 000137
【０２２５】
[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェノキシ]-酢酸tert-ブチルエステル
2009504769.tif 000138
ヒドロキノン(4.88 g, 44.4 mmol)およびKOH (純度85%, 4.65 g, 66.6 mmol)の水(20 mL)/1,4-ジオキサン(50 mL)溶液に、ブロモ酢酸tert-ブチルエステル(8.66 g, 44.4 mmol)を添加し、混合物を1時間室温で撹拌した。酸性の後処理(acidic work-up)およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:2)の後、EtOAc/ヘキサンからの再結晶による精製によって、(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステルを白色の固体(5.25 g, 53%)として得た。
2009504769.tif 000139
【０２２６】
DMF (25 mL)中の6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(2.20 g, 11.0 mmol)、(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(2.47 g, 11.0 mmol)およびK2CO3 (0.911 g, 6.60 mmol)の混合物を1.5時間130℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。水系後処理および塩基性Al2O3ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)の後、CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶による精製によって、[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェノキシ]-酢酸tert-ブチルエステルを淡黄色の固体(2.05 g, 54%)として得た。
2009504769.tif 000140
【０２２７】
[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-酢酸tert-ブチルエステル
2009504769.tif 000141
DMF (20 mL)中の4-メルカプトフェノール(純度90%, 2.30 g, 16.4 mmol)、ブロモ酢酸tert-ブチルエステル(3.90 g, 20.0 mmol)およびK2CO3 (1.38 g, 10.0 mmol)の混合物を3時間室温で撹拌した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:3)精製によって、(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-酢酸tert-ブチルエステルを無色の油状物(2.92 g, 77%)として得た。
2009504769.tif 000142
【０２２８】
DMF (20 mL)中の6-クロロ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(1.87 g, 12.0 mmol)、(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-酢酸tert-ブチルエステル(2.48 g, 10.7 mmol)およびK2CO3 (0.830 g, 6.00 mmol)の混合物を1時間125℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。水系後処理および塩基性Al2O3ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン, v/vで1:1)精製によって、[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-酢酸tert-ブチルエステルを淡黄色の固体(0.481 g, 13%)として得た。
2009504769.tif 000143
【０２２９】
6-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド
2009504769.tif 000144
DMF (10 mL)中の6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(1.00 g, 5.00 mmol)、4-ヒドロキシ-ベンゾニトリル(0.620 g, 5.00 mmol)およびK2CO3 (0.414 g, 3.00 mmol)の混合物を1時間130℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:3)精製によって、6-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドを黄色の油状物(0.966 g, 80%)として得た。
2009504769.tif 000145
【０２３０】
6-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド
2009504769.tif 000146
6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(1.005 g, 5.026 mmol)、および4-メトキシ-ベンゼンチオール(0.726 g, 5.026 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、K2CO3 (0.416 g, 3.015 mmol)を添加した。混合物を24時間rtで撹拌した。DMFを減圧下で蒸発させ、残留物を水(20 mL)に溶解し、1 N HClでpH約6に中和した。この溶液をCH2Cl2 (3×30 mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(6:1, ヘキサン/EtOAc)により精製して、6-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(1.095 g, 84%)を得た。
2009504769.tif 000147
【０２３１】
N-シクロプロピル-4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
2009504769.tif 000148
一般手順Eに従い、DMF (20 mL)中の4-ヒドロキシ安息香酸(2.76 g, 20.0 mmol)、シクロプロピルアミン(1.71 g, 30.0 mmol)、EDCI (4.80 g, 25.0 mmol)、HOBT (3.38 g, 25.0 mmol)およびDIPEA (3.87 g, 30.0 mmol)の混合物を16時間撹拌して、N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-ベンズアミドを白色の固体(3.30 g, 93%)として得た。
【０２３２】
DMF (120 mL)中の6-クロロピリジン-3-カルボキシアルデヒド(8.85 g, 62.5 mmol)、N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-ベンズアミド(11.1 g, 62.5 mmol)およびK2CO3 (5.18 g, 37.5 mmol)の混合物を1.5時間100℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。メタノール(30 mL)および水(50 mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。その後、メタノールを除去し、残りの混合物をCH2Cl2 (3×100 mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(50 mL)中のK2CO3希釈水溶液(5 g)で2回洗浄し、水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2/ヘキサン (v/vで2:5)で洗浄して、N-シクロプロピル-4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミドを白色の固体(15.1 g, 86%)として得た。
2009504769.tif 000149
【０２３３】
N-シクロプロピル-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
2009504769.tif 000150
DMF (8 mL)中の2-メチル-6-クロロピリジン-3-カルボキシアルデヒド(0.850 g, 4.25 mmol)、N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.765 g, 4.32 mmol)およびK2CO3 (0.414 g, 2.55 mmol)の混合物を2時間105℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。メタノール(20 mL)および水(20 mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。その後、メタノールを除去し、残りの混合物をCH2Cl2 (3×40 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2, 1:50 v/v)により、引き続きEtOAc/ヘキサンからの再結晶により精製し、N-シクロプロピル-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミドを白色の固体(0.79 g, 63%)として得た。
2009504769.tif 000151
【０２３４】
実施例1〜9では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りである。
2009504769.tif 000152
【０２３５】
実施例1
2009504769.tif 000153
化合物1: (R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-[1-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾリジン-2-オン
一般手順Dを用い、5-ブロモピリミジン(199 mg, 1.25 mmol)および4-ホルミルベンゼンボロン酸(469 mg, 3.13 mmol)から4-ピリミジン-5-イル-ベンズアルデヒド(162 mg, 99%)を得た。
【０２３６】
化合物1を白色の固体(40 mg, 68%)として単離した。
2009504769.tif 000154
【０２３７】
実施例2
2009504769.tif 000155
化合物2: (R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-[1-(6-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾリジン-2-オン
-78℃の6-クロロニコチン酸メチル(0.60 g, 3.50 mmol)のTHF (10 mL)溶液に、DIBAL-H (トルエン中1 M, 10.5 mL, 10.5 mmol)溶液を添加し、反応物を1時間-78℃から室温まで撹拌した。反応物を酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液(25 mL)およびCH2Cl2 (30 mL)で希釈し、終夜、激しく撹拌した。この層を分離し、水層をCH2Cl2 (2×15 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、所望のアルコール(0.48 g, 95%)を白色の固体として得た。
【０２３８】
上記のアルコール(481 mg, 3.35 mmol)のCHCl3 (25 mL)溶液に、MnO2 (85%, 3.14 g, 30.7 mmol)を添加し、この懸濁液を終夜60℃で撹拌した。反応物を冷却し、Celite (登録商標)を通してろ過し、このケークをCH2Cl2およびMeOHで洗浄し、得られたろ液を濃縮して、所望のアルデヒド(0.41 g, 87%)を黄色の固体として得た。6-クロロ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(210 mg, 1.48 mmol)およびピリミジン-5-ボロン酸(207 mg, 1.67 mmol)のTHF/DME/2 M Na2CO3 (1:2:1, 4 mL)溶液に、Pd(PPh3)4 (154 mg, 0.13 mmol)を添加し、反応物を終夜90℃でアルゴン下にて撹拌した。標準的な後処理およびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 95:5)精製によって、6-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-カルバルデヒド(80 mg, 29%)を黄色の固体として得た。
2009504769.tif 000156
【０２３９】
化合物2を白色の泡状物(66 mg, 68%)として単離した。
2009504769.tif 000157
【０２４０】
実施例3
2009504769.tif 000158
化合物3: 4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-N-イソプロピル-ベンズアミド
一般手順Eを用い、4-カルボキシベンズアルデヒド(250 mg, 1.67 mmol)およびイソプロピルアミン(142 μL, 1.67 mmol)から4-ホルミル-N-イソプロピル-ベンズアミド(300 mg, 94%)を得た。
【０２４１】
化合物3を白色の固体(21 mg, 45%)として単離した。
2009504769.tif 000159
【０２４２】
実施例4
2009504769.tif 000160
化合物4: (R)-1-シクロヘキシル-3-[1-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-イミダゾリジン-2-オン
アセト酢酸エチル(2.5 mL, 19.75 mmol)およびDMF-ジメチルアセタール(3.15 mL, 23.69 mmol)の混合物を1.5時間還流した。過剰のアセタールを真空で除去した。残りの材料を蒸留(Kugelrohr; 200℃, Hg 2 mm)により精製して、中間体(3.3 g, 90%)を無色の油状物として得た。
【０２４３】
上記のエステル(500 mg, 2.69 mmol)のEtOH (6 mL)溶液に、フェニルヒドラジン(280 μL, 2.82 mmol)のEtOH (6 mL)溶液を添加した。溶液を2時間還流した。標準的な水系後処理により粗材料を得、これを次の段階に用いた。
【０２４４】
0℃のLAH (33 mg, 0.87 mmol)のTHF (5 mL)懸濁液に、上記のエステル(200 mg, 0.87 mmol)のTHF (1 mL)溶液を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次に水(35 μL)、NaOH [aq, 15%] (35 μL)および水(100 μL)で処理した。混合物を15分間撹拌し、沈殿物をろ去した。溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中30%のエーテル、その後CH2Cl2中5%のMeOH)により精製して、アルコール(75 mg, 46%)を得た。
【０２４５】
上記のアルコール(75 mg, 0.4 mmol)および4-メチルモルホリン-N-オキシド(56 mg, 0.48 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)溶液に、TPAP (7 mg, 0.02 mmol)を添加した。混合物を1時間rtで撹拌し、シリカパッドを通し溶液をろ過して(CH2Cl2中30%のエーテル)、5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(57 mg, 77%)を得た。
【０２４６】
化合物4を白色の固体(45 mg, 74%)として単離した。
2009504769.tif 000161
【０２４７】
実施例5
2009504769.tif 000162
化合物5: 4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミド
p-TsCl (514 mg, 2.70 mmol)のTHF (8.0 mL)溶液に、メチルアミン(THF中2.0 M, 4.0 mL, 8.0 mmol)溶液を添加し、得られた懸濁液を2時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、スルホンアミドを白色の固体(409 mg, 82%)として得た。
【０２４８】
CCl4 (4.5 mL)中のこのスルホンアミド(205 mg, 1.11 mmol)、NBS (255 mg, 1.43 mmol)およびVazo (登録商標)-88 (30 mg, 0.12 mmol)の混合物を3時間窒素下にて還流で撹拌した。標準的な後処理およびシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et2O, 29:1)精製によって、所望の臭化物、ジブロモメチル付加物および出発材料のおよそ7:2:1の混合物(167 mg, 約55%)を得た。ブロモメチルスルホンアミドのデータ:
2009504769.tif 000163
【０２４９】
化合物5を白色の固体(48.4 mg, 74%)として単離した。
2009504769.tif 000164
【０２５０】
実施例6
2009504769.tif 000165
化合物6: 5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
アミノテレフタル酸ジメチル(2.31 g, 11.0 mmol)のH2O (14 mL)懸濁液に、濃HCl (2.8 mL)を添加し、混合物を0℃に冷却した。NaNO2 (838 mg, 12.1 mmol)のH2O (1.8 ml)溶液を滴下し、次に10分間0℃で撹拌し、K2CO3 (s)で中和した。混合物を60℃のH2O (4.0 mL)中のCuCN (1.19 g, 13.3 mmol)およびNaCN (1.30 g, 26.5 mmol)に添加し、その後30分間110℃に加熱して、後処理および精製の後に2-シアノ-テレフタル酸ジメチルエステルを黄色の固体(1.21 g, 50%)として得た。
【０２５１】
上記のニトリル(1.21 g, 5.52 mmol)およびRaney (登録商標)ニッケル(1 g)のMeOH (30 mL)懸濁液を19時間H2雰囲気(45 psi)下で振盪して、ろ過および精製の後に1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸メチルエステルを黄色の固体(296 mg, 28%)として得た。
【０２５２】
上記のエステル(96 mg, 0.50 mmol)のCH2Cl2 (2.5 mL)懸濁液に、DIBAL (CH2Cl2中1.0 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)を添加し、混合物を30分間室温で撹拌して、酸性の後処理の後に5-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンを褐色の固体(72 mg, 88%)として得た。
【０２５３】
上記のアルコール(72 mg, 0.44 mmol)の10% MeOH/CH2Cl2 (5 mL)溶液に、90% MnO2 (1.08 g, 11.2 mmol)を添加し、混合物を20時間室温で撹拌して、ろ過の後に1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルバルデヒドを黄色の固体(68 mg, 96%)として得た。
【０２５４】
化合物6を黄色の泡状物(33 mg, 17%)として単離した。
2009504769.tif 000166
【０２５５】
実施例7
2009504769.tif 000167
化合物7: 5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボン酸イソプロピルアミド
一般手順Fを用い、5-ブロモピコリン酸(5-bromopicolic acid) (550 mg, 0.2.72 mmol)およびイソ-プロピルアミン(460 μL, 5.44 mmol)から5-ブロモピリジン-2-カルボン酸イソ-プロピルアミド(548 mg, 83%)を得た。
【０２５６】
上記のアミド(178 mg, 0.783 mmol)を乾燥THF (2.2 mL)に溶解し、溶液を-78℃に冷却した。メチルリチウムの臭化リチウム錯体(780 μL, ジエチルエーテル中1.5 Mの溶液, 1.17 mmol)を添加し、溶液を-78℃で5分間撹拌した。sec-ブチルリチウム(840 μL, シクロヘキサン中1.4 Mの溶液, 1.17 mmol)を滴下し、混合物を-78℃でさらに5分撹拌した。最後に、乾燥DMF (110 mL, 1.41 mmol)を添加した。混合物を-78℃で5分間撹拌した後に、冷却浴を除去した。次に、反応物を室温で1時間撹拌した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(5% Et2O/CH2Cl2)精製によって、5-ホルミルピリジン-2-カルボン酸イソ-プロピルアミド(25 mg, 17%)を黄色の油状物として得た。
【０２５７】
化合物7を白色の固体(21 mg, 32%)として単離した。
2009504769.tif 000168
【０２５８】
実施例8
2009504769.tif 000169
化合物8: 5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-2-ヒドロキシ-N-イソプロピル-ベンズアミド
化合物8を白色の固体(48 mg, 60%)として単離した。
2009504769.tif 000170
【０２５９】
実施例9
2009504769.tif 000171
化合物9: (R)-1-シクロヘキシル-3-(1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチルピペリジン-4-イル)-4-フェニル-イミダゾリジン-2-オン
2-ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(2.52 mL, 16.76 mmol)およびHCl (12 N, aq) (850 μL, 10.1 mmol)の水(10 mL)溶液を2時間90℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール(5 mL)、2-アミノ-5-ブロモピリジン(1.0 g, 5.78 mmol)およびNaHCO3 (1.36 g, 16.18 mmol)を添加した。得られた混合物をさらに30分間60℃で撹拌した。揮発物を真空で除去し、水性残留物をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%のMeOH)により精製して、6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(741 mg, 65%)を得た。
【０２６０】
化合物9を白色の固体(27 mg, 39%)として単離した。
2009504769.tif 000172
【０２６１】
実施例10
2009504769.tif 000173
化合物10: 5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-2-メチル-2.3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
0℃のNaH (鉱油中60%, 23 mg, 0.58 mmol)のDMF (0.4 mL)懸濁液に、1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸メチルエステル(93 mg, 0.49 mmol)のDMF (2.0 mL)懸濁液を添加した。混合物を10分間0℃で撹拌し、次いでヨードメタン(0.15 mL, 2.4 mmol)を添加した。混合物を1時間0℃で撹拌し、次に真空で濃縮して、精製の後に2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸メチルエステルを黄色の結晶(76 mg, 76%)として得た。
【０２６２】
0℃の上記のエステル(76 mg, 0.37 mmol)のCH2Cl2 (1.9 mL)溶液に、DIBAL (CH2Cl2中1.0 M, 2.2 mL, 2.2 mmol)を添加し、その後30分間室温で撹拌して、水系後処理および精製の後に5-ヒドロキシメチル-2-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンを黄色の結晶(8 mg, 12%)として得た。
【０２６３】
0℃の上記のアルコール(28 mg, 0.16 mmol)およびDIPEA (0.030 mL, 0.17 mmol)のCH2Cl2 (1.6 mL)溶液に、MsCl (0.012 mL, 0.16 mmol)を添加した。溶液を20分間0℃で撹拌し、次に真空で濃縮した。
【０２６４】
一般手順Gを用い、上記の残留物および(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(63 mg, 0.19 mmol)から化合物10を黄色の泡状物(13 mg, 17%)として得た。
2009504769.tif 000174
【０２６５】
実施例11
2009504769.tif 000175
化合物11: 5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロヘキサン]-4'-カルボン酸
4-シクロヘキサノンカルボン酸エチル(631 mg, 3.71 mmol)、4-メチル-カテコール(576 mg, 4.64 mmol)およびp-TSA・H2O (71 mg, 0.37 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液を17時間還流で撹拌した。標準的な後処理に続き、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 9:1)精製によって、5-メチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロヘキサン]-4'-カルボン酸エチルエステルを無色の液体(679 mg, 66%)として得た。
2009504769.tif 000176
【０２６６】
CCl4 (5 mL)中のベンゾジオキソラン(289 mg, 1.05 mmol)、NBS (238 mg, 1.34 mmol)およびVazo (登録商標)-88 (34 mg, 0.14 mmol)の混合物を70分間窒素下にて還流で撹拌した。標準的な後処理および精製により、微量のラジカル開始剤が混入した、5-(ブロモメチル)-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロヘキサン]-4'-カルボン酸エチルエステルおよびα,α-ジブロモ種のおよそ7:1の混合物を得た(395 mg)。
【０２６７】
一般手順Gに従い、不純な臭化物(約85%, 132 mg, 031 mmol)、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(115 mg, 0.35 mmol)、BHT (11 mg, 0.05 mmol)およびDIPEA (0.10 mL, 0.57 mmol)のCH3CN (2.0 mL)溶液を18.5時間55℃で撹拌した。標準的な後処理および精製により、5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロヘキサン]-4'-カルボン酸エチルエステルのジアステレオ異性体混合物を白色の泡状物(104 mg, 56%)として得た。
【０２６８】
一般手順Hに従い、MeOH (3.0 mL)中、このエチルエステル(86 mg, 0.14 mmol)および10 M NaOH (0.30 mL, 3.0 mmol)を2.5時間60℃で撹拌し、化合物11を浅黄色の固体(80.9 mg, 99%)として得た。
2009504769.tif 000177
【０２６９】
実施例12
2009504769.tif 000178
化合物12: 2-ヒドロキシ-N-イソプロピル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンズアミド
一般手順Eに従い、DMF (4 mL)中の5-ホルミルサリチル酸(0.332 g 2.00 mmol)、イソプロピルアミン(0.124 g, 2.10 mmol)、DIPEA (0.361 g, 2.80 mmol)、EDCI (0.481 g, 2.50 mmol)、HOBT (0.338 g, 2.50 mmol)の混合物を2日間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、5-ホルミル-2-ヒドロキシ-N-イソプロピル-ベンズアミドをオフホワイト色の固体(0.180 g, 43%)として得た。
2009504769.tif 000179
【０２７０】
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(0.066 g, 0.20 mmol)および上記のアルデヒド(0.063 g, 0.30 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)溶液に、NaBH(OAc)3 (0.074 mg, 0.35 mmol)を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物12を白色の泡状物(0.070 g, 67%)として得た。
2009504769.tif 000180
【０２７１】
実施例13
2009504769.tif 000181
化合物13: 5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
一般手順Aに従い、1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルバルデヒド(実施例6参照) (50.0 mg, 0.311 mmol)を4-(3-クロロフェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(113 mg, 0.311 mmol)と反応させて、化合物13を白色の泡状物(39.0 mg, 56%)として得た。
2009504769.tif 000182
【０２７２】
実施例14〜21では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RNH2は表に定義される通りである。
2009504769.tif 000183
2009504769.tif 000184
【０２７３】
実施例14
2009504769.tif 000185
化合物14: 4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-N-シクロペンチル-ベンズアミド
化合物14を無色の泡状物(42 mg, 57%)として単離した。
2009504769.tif 000186
【０２７４】
実施例15
2009504769.tif 000187
化合物15: 4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-N-(2-メトキシ-エチル)-ベンズアミド
化合物15を無色の泡状物(22 mg, 30%)として単離した。
2009504769.tif 000188
【０２７５】
実施例16
2009504769.tif 000189
化合物16: 4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンズアミド
化合物16を無色の泡状物(12 mg, 16%)として単離した。
2009504769.tif 000190
【０２７６】
実施例17
2009504769.tif 000191
化合物17: 4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-ベンズアミド
化合物17を白色の固体(108 mg, 60%)として単離した。
2009504769.tif 000192
【０２７７】
実施例18
2009504769.tif 000193
化合物18: 4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-N-(4-メトキシベンジル)-ベンズアミド
化合物18を白色の固体(13 mg, 21%)として単離した。
2009504769.tif 000194
【０２７８】
実施例19
2009504769.tif 000195
化合物19: 2-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイルアミノ}-プロピオン酸メチルエステル
化合物19を白色の泡状物(52.9 mg, 70%)として単離した。
2009504769.tif 000196
【０２７９】
実施例20
2009504769.tif 000197
化合物20: 4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ベンズアミド
化合物20を白色の固体(22 mg, 37%)として単離した。
2009504769.tif 000198
【０２８０】
実施例21
2009504769.tif 000199
化合物21: (R)-1-シクロヘキシル-3-{1-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-イミダゾリジン-2-オン
化合物21を白色の泡状物(122 mg, 67%)として単離した。
2009504769.tif 000200
【０２８１】
実施例22
2009504769.tif 000201
化合物22: (トランス)-2-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイルアミノ}-シクロヘキサンカルボン酸
一般手順Eを用い、DMF (2 mL)中の4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-安息香酸(50 mg, 0.11 mmol)および(トランス)-2-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(21 mg, 0.12 mmol)から(トランス)-2-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイルアミノ}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを白色の固体(54 mg, 80%)として得た。
【０２８２】
上記のエチルエステル(50 mg, 0.08 mmol)と一般手順Hを用い、化合物22 (38 mg, 79%)を白色の固体として得た。
2009504769.tif 000202
【０２８３】
実施例23
2009504769.tif 000203
化合物23: 4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-N-(4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシル)-ベンズアミド
4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-ベンズアミド(化合物17)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、4-メチルモルホリン-N-オキシド(24 mg, 0.21 mmol)およびTPAP (6 mg, 0.02 mmol)を添加した。反応物を1時間室温で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルパッド(100% CH2Cl2、その後CH2Cl2中5%のMeOH)にて精製して、対応するケトン(80 mg, 80%)を白色の固体として得た。
【０２８４】
4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-N-(4-オキソシクロヘキシル)-ベンズアミド(74 mg, 0.13 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(92 mg, 69.49 mmol)および酢酸ナトリウム(213 mg, 82.03 mmol)のメタノール(2 mL)溶液を18時間還流で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%のMeOH, 2% NH4OH)により精製して、化合物23 (23 mg, 31%)を白色の固体として得た。
2009504769.tif 000204
【０２８５】
実施例24
2009504769.tif 000205
化合物24: 4-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイルアミノ}-酪酸
一般手順Eを用い、DMF (2 mL)中の4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-安息香酸(50 mg, 0.11 mmol)および4-アミノ酪酸エチルエステル塩酸塩(20 mg, 0.12 mmol)から4-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイルアミノ}-酪酸エチルエステルを白色の固体(33 mg, 52%)として得た。
【０２８６】
一般手順Hを用い、上記のエチルエステル(28 mg, 0.05 mmol)から化合物24 (22 mg, 81%)を白色の固体として得た。
2009504769.tif 000206
【０２８７】
実施例25
2009504769.tif 000207
化合物25: 4-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイルアミノ}-シクロヘキサンカルボン酸
4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(495 mg, 3.46 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)懸濁液に、塩化チオニル(0.75 mL, 10.3 mmol)を添加し、得られた混合物を40分間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧下で乾燥した。メタノール(20 mL)を添加し、溶液を2.25時間還流で撹拌した。冷却されたら、溶媒を減圧下で除去し、残留物を0.5 M NaOH (25 mL)で塩基性にし、CH2Cl2 (25 mL×3)で抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルを黄色の液体(529 mg, 97%)として得た。
2009504769.tif 000208
【０２８８】
一般手順Eに従い、DMF (1.0 mL)中の4-アミノエステル(29 mg, 0.18 mmol)、4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-安息香酸(65 mg, 0.14 mmol)、EDCI (35 mg, 0.18 mmol)、HOBT (32 mg, 0.24 mmol)およびNMM (30 μL, 0.27 mmol)の混合物を16時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイルアミノ}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのジアステレオ異性体混合物をオフホワイト色の泡状物(69.1 mg, 82%)として得た。
【０２８９】
一般手順Hに従い、メチルエステル(55 mg, 0.092 mmol)および10 M NaOH (0.20 mL, 2.0 mmol)のMeOH (1.8 mL)溶液を2.5時間60℃で撹拌し、化合物25を淡黄色の固体(59.6 mg, 定量的)として得た。
2009504769.tif 000209
【０２９０】
実施例26
2009504769.tif 000210
化合物26: シス-4-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイルアミノ}-シクロヘキサンカルボン酸
シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(165 mg, 1.15 mmol)のCH2Cl2 (6 mL)懸濁液に、塩化チオニル(0.25 mL, 3.4 mmol)を添加し、得られた混合物を45分間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧下で乾燥した。メタノール(6 mL)を添加し、溶液を2時間還流で撹拌した。標準的な後処理により、粗シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルを黄色の液体(121 mg, 67%)として得た。
2009504769.tif 000211
【０２９１】
一般手順Eに従い、DMF (1.0 mL)中の4-アミノエステル(25 mg, 0.16 mmol)、4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-安息香酸(63 mg, 0.16 mmol)、EDCI (34 mg, 0.18 mmol)、HOBT (27 mg, 0.20 mmol)およびNMM (30 μL, 0.27 mmol)の混合物を18時間室温で撹拌して、シス-4-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイルアミノ}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを白色の泡状物(74.8 mg, 92%)として得た。
【０２９２】
一般手順Hに従い、このメチルエステル(26.7 mg, 0.044 mmol)および10 M NaOH (0.10 mL, 1.0 mmol)のMeOH (0.90 mL)溶液を2時間60℃で撹拌し、化合物26を白色の固体(21.3 mg, 82%)として得た。
2009504769.tif 000212
【０２９３】
実施例27
2009504769.tif 000213
化合物27: シス-4-({5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボニル}-アミノ)-シクロヘキサンカルボン酸
5-メチルピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(140 mg, 0.93 mmol)のCCl4 (8 mL)溶液に、NBS (181 mg, 1.02 mmol)およびVAZO (商標) (23 mg, 0.09 mmol)を添加した。反応物を18時間還流で撹拌した。標準的な後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%のエーテル)精製によって、5-ブロモメチルピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(107 mg, 50%)を得た。
【０２９４】
一般手順Gを用い、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イルイミダゾリジン-2-オン(160 mg, 0.49 mmol)および上記の臭化物(107 mg, 0.47 mmol)から5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(175 mg, 78%)を得た。
【０２９５】
一般手順Hを用い、上記のメチルエステル(175 mg, 0.37 mmol)から5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボン酸(137 mg, 80%)を白色の固体として得た。
【０２９６】
一般手順Aを用い、5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボン酸(45 mg, 0.10 mmol)および(シス)-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル(実施例25参照) (15 mg, 0.10 mmol)から(シス)-4-({5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボニル}-アミノ)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(43 mg, 71%)を得た。
【０２９７】
上記のメチルエステル(36 mg, 0.06 mmol)と一般手順Hを用い、化合物27 (30 mg, 86%)を白色の固体として得た。
2009504769.tif 000214
【０２９８】
実施例28
2009504769.tif 000215
化合物28: 1-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピペリジン-4-カルボン酸
一般手順Eに従い、4-(ヒドロキシメチル)安息香酸(310 mg, 2.04 mmol)およびイソニペコチン酸エチル(312 mg, 1.98 mmol)のDMF (3.5 mL)溶液に、DIPEA (0.4 mL, 2.30 mmol)、HOBt (284 mg, 2.10 mmol)およびEDC (441 mg, 2.30 mmol)を添加し、反応物を終夜撹拌した。この粗生成物の精製により、所望のアミド(0.43 g, 75%)を淡褐色の油状物として得た。一般手順Gに従い、-78℃の上記のアルコール(60 mg, 0.21 mmol)およびDIPEA (0.2 mL, 1.15 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液に、MsCl (0.05 mL, 0.65 mmol)を添加し、反応物を15分間-78℃で撹拌した後に、室温に加温し、さらに15分間撹拌した。反応物を通常通り後処理して、1-(4-メタンスルホニルオキシメチル-ベンゾイル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(108 mg)を褐色の油状物として得た。
2009504769.tif 000216
【０２９９】
一般手順Gに従い、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(68 mg, 0.21 mmol)、K2CO3 (116 mg, 0.84 mmol)および上記のメシル酸塩(mesylate) (108 mg, 0.2 mmol)のCH3CN (5 mL)懸濁液を終夜60℃で撹拌した。精製により、1-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(95 mg, 75%)を白色の泡状物として得た。
【０３００】
一般手順Hに従い、THF/H2O (1:1, 4 mL)およびLiOH-H2O (115 mg, 2.74 mmol)中の上記のエステル(133 mg, 0.22 mmol)から化合物28 (92 mg, 73%)を白色の固体として得た。
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【０３０１】
実施例29
2009504769.tif 000218
化合物29: 1-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピペリジン-4-カルボン酸イソプロピルアミド
1-(4-ヒドロキシメチル-ベンゾイル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(287 mg, 1.0 mmol)をCH2Cl2 (10 mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.16 mL, 1.4 mmol)および塩化メタンスルホニル(84 μL, 1.1 mmol)を添加した。反応物を40分間0℃で撹拌し続け、次にNaCl飽和水溶液(10 mL)を添加した。標準的な後処理により残留物を得、一般手順Gに記述されているように、それをCH3CN (8 mL)にすぐに溶解し、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(0.32 g, 1.0 mmol)で処理した。これにより、シリカゲルでのクロマトグラフィー精製(NH3/Et2O)の後、1-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを白色の固体(0.42 g, 71%)として得た。
【０３０２】
一般手順Hに従い、上記のエステル(0.42 g, 0.70 mmol)から1-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピペリジン-4-カルボン酸を白色の固体(0.39 g, 98%)として得た。
【０３０３】
一般手順Fに従い、上記の酸(40 mg, 70 μmol)をイソプロピルアミン(16 μL, 0.18 mmol)とカップリングさせた。標準的な後処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィー精製(NH3/Et2O)の後、化合物29を白色の固体(25 mg, 58%)として得た。
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【０３０４】
実施例30
2009504769.tif 000220
化合物30: 4-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド
一般手順Eに従い、4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-安息香酸(183 mg, 0.40 mmol)、1-Boc-ピペラジン(94 mg, 0.50 mmol)、EDCI (105 mg, 0.55 mmol)、HOBT (87 mg, 0.64 mmol)およびNMM (0.10 mL, 0.91 mmol)のDMF (2.5 mL)溶液を17.5時間室温で撹拌して、4-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の泡状物(194 mg, 78%)として得た。
【０３０５】
一般手順Cに従い、このカルバミン酸tert-ブチル(174 mg, 0.28 mmol)から(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-{1-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-イミダゾリジン-2-オンを白色の泡状物(111 mg, 76%)として得た。
【０３０６】
ピペラジン(35 mg, 0.066 mmol)およびイソシアン酸イソプロピル(8 mg, 0.092 mmol)のCH2Cl2 (0.50 mL)溶液を15.5時間50℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 19:1)により精製し、化合物30をオフホワイト色の泡状物(23.8 mg, 59%)として得た。
2009504769.tif 000221
【０３０７】
実施例31
2009504769.tif 000222
化合物31: 1-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンゾイル}-ピペリジン-4-オン
CH2Cl2 (1.2 mL)中の(R)-1-シクロヘキシル-3-{1-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-イミダゾリジン-2-オン(化合物21) (105 mg, 0.19 mmol)、NMO (29 mg, 0.25 mmol)およびTPAP (11 mg, 0.031 mmol)の混合物を70分間室温で撹拌した。反応混合物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 29:1)により直接的に精製し、化合物31を白色の泡状物(83.7 mg, 80%)として得た。
2009504769.tif 000223
【０３０８】
実施例32
2009504769.tif 000224
化合物32: 1-(4-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾイル)-ピペリジン-4-カルボン酸
一般手順Eに従い、[1-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例164参照) (1.00 g, 3.50 mmol)をCH2Cl2 (50 mL)中、EDCI (1.01 g, 5.25 mmol)、HOBT (0.709 g, 5.25 mmol)、およびDIPEA (0.903 g, 7.00 mmol)の存在下で4-フルオロ-フェニルアミン(0.400 g, 3.60 mmol)とカップリングさせて[(3-クロロ-フェニル)-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.789 g, 59%)を得た。
【０３０９】
一般手順Cに従い、上記の生成物(0.789 g, 2.10 mmol)を1時間CH2Cl2 (10 mL)中のTFA (3 mL)で処理して、2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド(0.425 g, 73%)を得た。
【０３１０】
乾燥THF (50 mL)中の上記の生成物(0.425 g, 1.53 mmol)の混合物に、BH3-THF錯体(THF中1.0 M, 4.6 mL, 4.6 mmol)を添加した。混合物を3時間還流で加熱した。冷却後、メタノール(10 mL)を添加し、混合物をさらに15分間還流した。標準的な後処理により、1-(3-クロロ-フェニル)-N'2'-(4-フルオロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミン(0.404 g, 100%)を得た。
【０３１１】
一般手順Aに従い、上記の生成物(0.404 g, 1.53 mmol)、1-Boc-4-ピペリドン(0.304 g, 1.53 mmol)、およびNaBH(OAc)3 (0.453 g, 2.14 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液を17時間室温で撹拌して、カラムクロマトグラフィーにより精製した後に、4-[1-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.485 g, 71%)を得た。
【０３１２】
一般手順Kに従い、0℃の上記の生成物(0.485 g, 1.08 mmol)およびピリジン(175 μL, 2.16 mmol)の乾燥ジクロロメタン(5 mL)溶液に、トリホスゲン(128 mg, 0.432 mmol)を分割して添加した。30分間0℃で撹拌した後に、混合物をさらに2時間rtで撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(3:1, ヘキサン/EtOAc)により精製して、4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.303 g, 59%)を得た。
【０３１３】
一般手順Cに従い、上記の生成物(0.303 g, 0.640 mmol)を1時間CH2Cl2 (3 mL)中のTFA (1 mL)で処理して、4-(3-クロロ-フェニル)-1-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(0.239 g, 100%)を得た。
2009504769.tif 000225
【０３１４】
一般手順Gに従い、4-(3-クロロフェニル)-1-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(80.2 mg, 0.215 mmol)のCH3CN (3.5 mL)溶液に、1-(4-メタンスルホニルオキシメチル-ベンゾイル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(実施例28参照) (79.2 mg, 0.215 mmol)およびK2CO3 (119 mg, 0.86 mmol)を添加した。混合物を20時間60℃で撹拌した。標準的な後処理および精製により、1-(4-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾイル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(73.5 mg, 53%)を得た。
【０３１５】
一般手順Hに従い、上記のエステル(73.5 mg, 0.114 mmol)から化合物32を黄色の固体(70.5 mg, 100%)として得た。
2009504769.tif 000226
【０３１６】
実施例33〜35では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りである。
2009504769.tif 000227
【０３１７】
実施例33
2009504769.tif 000228
化合物33: 4-{(R)-3-[1-(4-イソプロピルカルバモイル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸
化合物33を浅黄色の固体(49.0 mg, 2段階で72%)として単離した。
2009504769.tif 000229
【０３１８】
実施例34
2009504769.tif 000230
化合物34: 4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-3-{1-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-イミダゾリジン-1-イルメチル)-安息香酸
一般手順Eに従い、テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミン(文献: Renhowe, Paul A, 米国特許第2002/137939号A1の手順にしたがって調製) (100 mg, 0.99 mmol)、4-ホルミル安息香酸(182 mg, 1.21 mmol)、EDCI (249 mg, 1.30 mmol)、HOBT (202 mg, 1.49 mmol)、NMM (0.25 mL, 2.3 mmol)およびDMF (1.0 mL)のCH2Cl2 (5.0 mL)溶液を17時間室温で撹拌し、4-ホルミル-N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ベンズアミドを黄色の固体(151 mg, 65%)として得た。
2009504769.tif 000231
【０３１９】
化合物34をオフホワイト色の固体(23.0 mg, 2段階で43%)として単離した。
2009504769.tif 000232
【０３２０】
実施例35
2009504769.tif 000233
化合物35: 4-[(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-(1-キノリン-6-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イルメチル]-安息香酸
室温で6-キノリンカルボン酸(200 mg, 1.15 mmol)のTHF溶液に、LAH (131 mg, 3.46 mmol)を添加した。反応物を2時間室温で撹拌し、次に水(130 μL)、NaOH (15%, aq) (130 μL)および水(275 μL)で反応停止した。得られた懸濁液を30分間室温で撹拌し、白色の固体をろ去した。溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、アルコールおよび過還元(芳香環)生成物の混合物を得た。この粗材料を次の段階にそのまま用いた。
【０３２１】
上記のアルコール(1.15 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、4-メチルモルホリン-N-オキシド(337 mg, 2.87 mmol)およびTPAP (40 mg, 0.12 mmol)を添加した。反応物を2時間室温で撹拌し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%のエーテル)により精製して、キノリン-6-カルバルデヒド(97 mg, 2段階で54%)を得た。
【０３２２】
化合物35を白色の固体(29 mg, 2段階で49%)として単離した。
2009504769.tif 000234
【０３２３】
実施例36
2009504769.tif 000235
化合物36: 4-{(R)-3-[1-(4-シクロヘキシルカルバモイル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸
4-(ブロモメチル)安息香酸(233 mg, 1.08 mmol)およびNMM (0.16 mL, 1.5 mmol)のTHF (5 mL)溶液に、クロロギ酸イソブチル(0.15 mL, 1.2 mmol)を添加し、得られた懸濁液を5分間室温で撹拌した。シクロヘキシルアミン(0.15 mL, 1.3 mmol)のTHF (2 mL)溶液を添加し、反応物をさらに17時間撹拌した。標準的な後処理およびシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et2O, 19:1)精製によって、4-ブロモメチル-N-シクロヘキシル-ベンズアミドを浅黄色の固体(164 mg, 51%)として得た。
2009504769.tif 000236
【０３２４】
一般手順Gに従い、この臭化物(0.12 mmol)、4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-安息香酸メチルエステル(53 mg, 0.14 mmol)およびDIPEA (35 μL, 0.20 mmol)のCH3CN (1.0 mL)溶液を16.5時間60℃で撹拌して、4-{(R)-3-[1-(4-シクロヘキシルカルバモイル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸メチルエステルをオフホワイト色の泡状物(63.1 mg, 86%)として得た。
【０３２５】
一般手順Hに従い、このメチルエステル(47 mg, 0.077 mmol)および10 M NaOH (0.15 mL, 1.5 mmol)のMeOH (1.5 mL)溶液を2.5時間60℃で撹拌し、化合物36をオフホワイト色の固体(43.7 mg, 95%)として得た。
2009504769.tif 000237
【０３２６】
実施例37
2009504769.tif 000238
化合物37: 4-{(R)-3-[1-(6-シクロヘキシルカルバモイル-ピリジン-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸
2-ブロモ-5-メチルピリジン(500 mg, 2.9 mmol)のCCl4 (15 mL)溶液に、NBS (569 mg, 3.19 mmol)およびVAZO (商標) (71 mg, 0.29 mmol)を添加した。反応物を2.5時間還流で撹拌し、次いで室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機材料をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗2-ブロモ-5-ブロモメチルピリジンを次の段階にそのまま用いた。
【０３２７】
1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン(372 μL, 2.9 mmol)および上記の臭化物(2.9 mmol)のアセトニトリル(15 mL)溶液を30分間還流した。反応物をNaHCO3飽和水溶液で反応停止した。混合物をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%のMeOH)により精製して、8-(6-ブロモピリジン-3-イルメチル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(503 mg, 2段階で55%)を得た。
【０３２８】
-78℃の上記の臭化物(257 mg, 0.82 mmol)のエーテル(5 mL)溶液に、n-BuLi/ヘキサン[2.5 M] (393 μL, 0.98 mmol)を滴下した。反応物を30分間-78℃で撹拌し、次に30分間この溶液の中でCO2ガスを泡立てた。反応混合物を室温に加温し、さらに1時間撹拌した。溶液をHCl (1 M, aq)で処理し、水層をエーテルで洗浄した。水層を減圧下で濃縮し、粗5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩(287 mg)を以下の段階にそのまま用いた。
【０３２９】
一般手順Eを用い、DMF (3 mL)中の上記の酸(145 mg, 0.52 mmol)およびシクロヘキシルアミン(60 μL, 0.52 mmol)から5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸シクルヘキシルアミド(85 mg, 2段階で29%)を得た。
【０３３０】
HCl (6 N, aq)/アセトン(1:1, 5 mL)混合物中の上記のアミド(85 mg, 0.24 mmol)溶液を18時間還流で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた水溶液をNaOH (3 N, aq)でpH 8に塩基性化した。溶液をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%のMeOH)により精製して、5-(4-オキソピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸シクロヘキシルアミド(32 mg, 43%)を得た。
【０３３１】
一般手順Aを用い、4-[((R)-2-アミノ-2-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-安息香酸メチルエステル(32 mg, 0.11 mmol)および5-(4-オキソピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸シクロヘキシルアミド(32 mg, 0.10 mmol)から4-({(R)-2-[1-(6-シクロヘキシルカルバモイルピリジン-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-2-フェニル-エチルアミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル(64 mg)を得た。粗材料を次の段階にそのまま用いた。
【０３３２】
一般手順Kに従い、上記のジアミン(64 mg, 0.11 mmol)およびピリジン(18 μL, 0.22 mmol)の乾燥ジクロロメタン(3 mL)冷却(0℃)溶液に、トリホスゲン(16 mg, 0.05 mmol)をゆっくり添加した。氷浴を除去し、混合物を2時間周囲温度で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-{(R)-3-[1-(6-シクロヘキシルカルバモイルピリジン-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-4-フェニルイミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸メチルエステル(36 mg, 54%)を得た。
【０３３３】
一般手順Hを用い、上記のメチルエステル(30 mg, 0.05 mmol)から化合物37を白色の固体(29 mg, 100%)として得た。
2009504769.tif 000239
【０３３４】
実施例38〜43では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りである。
2009504769.tif 000240
【０３３５】
実施例38
2009504769.tif 000241
化合物38: 3-{(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-6-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸
6-キノリンカルボン酸(855 mg, 4.94 mmol)およびSOCl2 (1.0 mL, 13.7 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)懸濁液を45分間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOH (20 mL)に溶解し、この溶液を75分間窒素下にて還流で撹拌した。標準的な後処理により、粗キノリン-6-カルボン酸メチルをベージュ色の粉末(796 mg, 86%)として得た。
【０３３６】
窒素下のこのキノリン(394 mg, 2.10 mmol)およびPtO2・H2O (31 mg, 0.14 mmol)の混合物に、TFA (6.5 mL)を添加した(McEachern, E. J.; Bridger, G. J.; Skupinska, K. A.; Skerlj, R. T. 米国特許出願第20030114679号)。このフラスコを水素でフラッシングし、反応物を5時間水素(バルーン)下にて60℃で撹拌した。冷却されたら、混合物を10 M NaOH (8 mL)で注意深く中和し、NaHCO3飽和水溶液(25 mL)で希釈し、CH2Cl2 (25 mL×3)で抽出した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン/EtOAc, 4:1, 1:1にまで増大)によって、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル(149 mg, 37%)および回収された出発材料(129 mg, 33%)とともに5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルを黄色の油状物(52.3 mg, 13%)として得た。
5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルのデータ:
2009504769.tif 000242
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルのデータ:
2009504769.tif 000243
【０３３７】
THF (1.0 mL)中の5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(52.3 mg, 0.27 mmol)およびLiAlH4 (13 mg, 0.34 mmol)の混合物を30分間室温で撹拌した。反応物をEtOAc (2 mL)で反応停止し、NaHCO3飽和水溶液(25 mL)で希釈し、CH2Cl2 (20 mL×3)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、6-ヒドロキシメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンを混濁した油状物(41.9 mg, 94%)として得た。
【０３３８】
CH2Cl2 (1.7 mL)中のこのアルコール(41.9 mg, 0.26 mmol)、TPAP (9.0 mg, 0.026 mmol)およびNMO (34 mg, 0.29 mmol)の混合物を1.5時間室温で撹拌した。反応物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 29:1)により直接的に精製し、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシアルデヒドを混濁した油状物(20.3 mg, 49%)として得た。
2009504769.tif 000244
【０３３９】
化合物38をオフホワイト色の粉末(16.4 mg, 2段階で31%)として単離した。
2009504769.tif 000245
【０３４０】
実施例39
2009504769.tif 000246
化合物39: 3-{(R)-3-[1-(6-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸
2-メチルニコチン酸エチル(2.76 g, 16.71 mmol)、トリメチル酢酸(8.53 g, 83.5 mmol)および硝酸銀(584 mg, 3.44 mmol)の10% H2SO4水(17 mL)撹拌溶液に、過硫酸アンモニウム(7.72 g, 33.8 mmol)のH2O (35 mL)溶液を添加した(Bo, Y. Y.; Chakrabarti, P. P.; Chen, N.; Doherty, E. M.; Fotsch, C. H.; Han, N.; Kelly, M. G.; Liu, Q.; Norman, M. H.; Ognyanov, V. I.; Wang, X.; Zhu, J. 米国特許出願第20030195201号)。得られた混合物を2時間室温で撹拌した。反応物をNH4OH水でpH 10に中和し、EtOAc (30 mL×3)で抽出した。合わせた有機溶液をH2O (50 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 4:1)精製によって、6-(tert-ブチル)-2-メチルピリジン-3-カルボン酸エチルを淡黄色の液体(2.77 g, 75%)として得た。
【０３４１】
THF (9.0 mL)中のこのエチルエステル(505 mg, 2.28 mmol)およびLiAlH4 (116 mg, 3.06 mmol)の混合物を50分間室温で撹拌した。反応物をH2O (0.12 mL)、15% NaOH (0.12 mL)およびH2O (0.35 mL)で反応停止し、得られた懸濁液を、Celite (登録商標)を通してろ過し、残留物をEtOAcで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗6-(tert-ブチル)-2-メチルピリジン-3-メタノールを淡黄色の油状物(459 mg, 定量的)として得た。
【０３４２】
CH2Cl2 (8 mL)中のこの粗アルコール(1.14 mmol)、TPAP (22 mg, 0.063 mmol)およびNMO (263 mg, 2.24 mmol)の混合物を30分間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 4:1)により直接的に精製し、6-(tert-ブチル)-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒドを無色の液体(136 mg, 67%)として得た。
2009504769.tif 000247
【０３４３】
化合物39を白色の粉末(26.5 mg, 2段階で65%)として単離した。
2009504769.tif 000248
【０３４４】
実施例40
2009504769.tif 000249
化合物40: 3-{(R)-3-[1-(5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸
2-アミノ-6-ピコリン(3.03 g, 28.0 mmol)のMeOH (85 mL)溶液に、固体としてNBS (5.07 g, 28.5 mmol)をゆっくり分割添加した。得られた溶液を30分間室温で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。塩基性の後処理(basic work-up)および精製により、6-アミノ-3-ブロモ-2-ピコリンを白色の固体(4.49 g, 86%)として得た。
【０３４５】
1 M HCl (10 mL)中のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(2.3 mL, 15.3 mmol)の混合物を2時間90℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、NaHCO3 (1.27 g, 15.1 mmol)を固体として注意深く分割添加し、引き続き6-アミノ-3-ブロモ-2-ピコリン(935 mg, 5.00 mmol)を添加した。得られた混合物をさらに40分間60℃で撹拌した。標準的な後処理および精製により、6-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジンを白色の固体(826 mg, 78%)として得た。
【０３４６】
窒素下のTHF (7.0 mL)中のこの臭化物(264 mg, 1.25 mmol)の-78℃混合物に、n-BuLi (ヘキサン中2.5 M, 0.50 mL, 1.3 mmol)を滴下した。得られた溶液を15分間-78℃で撹拌し、次いで無水DMF (0.15 mL, 1.9 mmol)を添加した。室温にゆっくり加温しながら、反応物をさらに1.5時間撹拌した。この溶液をNH4Cl飽和水(25 mL)で反応停止し、混合物をEtOAc (20 mL×3)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(30 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 49:1)精製によって不純な材料を得、これよりEt2O (10 mL×3)での粉砕の後、5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルバルデヒドをオフホワイト色の固体(19.3 mg, 10%)として供給した。
2009504769.tif 000250
【０３４７】
化合物40をオフホワイト色の粉末(22.1 mg, 2段階で35%)として単離した。
2009504769.tif 000251
【０３４８】
実施例41
2009504769.tif 000252
化合物41: 3-{(R)-3-[1-(6-シクロヘキシル-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸
2-メチルニコチン酸エチル(425 mg, 2.57 mmol)、シクロヘキサンカルボン酸(849 mg, 6.62 mmol)および硝酸銀(110 mg, 0.65 mmol)の10% H2SO4水(3 mL)撹拌溶液に、過硫酸アンモニウム(1.21 g, 5.30 mmol)のH2O (6 mL)溶液を添加した。得られた混合物を1.5時間室温で撹拌した。反応物をNH4OH水で塩基性(pH 11)にし、EtOAc (25 mL×3)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 14:1)精製によって、6-シクロヘキシル-2-メチル-ニコチン酸エチルエステルを無色の液体(211 mg, 33%)として得た。
【０３４９】
THF (4 mL)中のこのエチルエステル(199 mg, 0.80 mmol)およびLiAlH4 (35 mg, 0.92 mmol)の混合物を60分間室温で撹拌した。H2O (0.05 mL)、15% NaOH (0.05 mL)およびH2O (0.15 mL)の添加により、反応物を反応停止した。得られた懸濁液を、Celite (登録商標)を通してろ過し、EtOAcで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗(6-シクロヘキシル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-メタノールを白色の固体(168 mg, 定量的)として得た。
【０３５０】
CH2Cl2 (4 mL)中のこの粗アルコール(0.80 mmol)、NMO (155 mg, 1.32 mmol)およびTPAP (25 mg, 0.071 mmol)の混合物を60分間室温で撹拌した。反応混合物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et2O, 19:1)により直接的に精製し、6-シクロヘキシル-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドを無色の油状物(126 mg, 77%)として得た。
2009504769.tif 000253
【０３５１】
化合物41を白色の固体(43.0 mg, 2段階で69%)として単離した。
2009504769.tif 000254
【０３５２】
実施例42
2009504769.tif 000255
化合物42: 3-((R)-3-{1-[2-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-安息香酸
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸メチル(3.06 g, 21.2 mmol)および4 M NaOH (20 mL, 80 mmol)のMeOH (40 mL)溶液を2時間60℃で撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの水溶液を濃HClで酸性化し、CHCl3 (30 mL×4)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸を白色の固体(2.55 g, 92%)として得た。
【０３５３】
この粗カルボン酸(2.55 g, 19.6 mmol)、2-メチルニコチン酸エチル(835 mg, 5.05 mmol)および硝酸銀(262 mg, 1.54 mmol)の10% H2SO4水(5 mL)撹拌溶液に、過硫酸アンモニウム(2.45 g, 10.7 mmol)のH2O (10 mL)溶液を添加した。得られた混合物を3時間室温で撹拌した。反応物をNH4OH水で塩基性(pH 11)にし、EtOAc (25 mL×2)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(30 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et2O, 4:1)精製によって、2-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ニコチン酸エチルエステルを無色の液体(266 mg, 21%)として得た。
【０３５４】
THF (5 mL)中のこのエチルエステル(266 mg, 1.07 mmol)およびLiAlH4 (45 mg, 1.19 mmol)の混合物を60分間室温で撹拌した。H2O (0.05 mL)、15% NaOH (0.05 mL)およびH2O (0.15 mL)の添加により、反応物を反応停止した。得られた懸濁液を、Celite (登録商標)を通してろ過し、EtOAcで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 29:1)精製によって、[2-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-メタノールを白色の固体(135 mg, 61%)として得た。
【０３５５】
CH2Cl2 (3.5 mL)中のこのアルコール(135 mg, 0.65 mmol)、NMO (127 mg, 1.08 mmol)およびTPAP (16 mg, 0.045 mmol)の混合物を60分間室温で撹拌した。反応混合物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et2O, 3:1)により直接的に精製し、2-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-カルバルデヒドをベージュ色の固体(99.6 mg, 74%)として得た。
2009504769.tif 000256
【０３５６】
化合物42を白色の固体(45.9 mg, 2段階で76%)として単離した。
2009504769.tif 000257
【０３５７】
実施例43
2009504769.tif 000258
化合物43: 3-{(R)-3-[1-(4-エチル-2-イソプロピル-チアゾール-5-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸
イソブチルアミド(723 mg, 8.3 mmol)およびラヴェッソン(Lawesson)試薬(1.67 g, 4.2 mmol)のTHF (8 mL)溶液を2時間還流で撹拌した。チオアミド形成が完了したら、2-クロロ-3-オキソペンタン酸メチルエステル(1.15 mL, 8.3 mmol)を添加し、反応混合物をさらに5時間還流で撹拌した。反応物を水で反応停止し、この溶液をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、HCl (1 N, aq), NaHCO3 (飽和(sat), aq)および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%のエーテル)により精製して、4-エチル-2-イソプロピル-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル(920 mg, 52%)を得た。
【０３５８】
0℃の上記のエステル(207 mg, 0.97 mmol)のTHF溶液に、LAH (74 mg, 1.94 mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、次に水(75 μL)、NaOH (15%, aq) (75 μL)および水(150 μL)で反応停止した。得られた懸濁液を15分間室温で撹拌し、白色の固体をろ去した。この溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して(4-エチル-2-イソプロピルチアゾール-5-イル)-メタノール(190 mg)を得た。この粗材料を次の段階にそのまま用いた。
【０３５９】
上記のアルコール(0.97 mmol)のジクロロメタン(8 mL)溶液に、4-メチルモルホリン-N-オキシド(136 mg, 1.16 mmol)およびTPAP (17 mg, 0.05 mmol)を添加した。反応物を2時間室温で撹拌し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%のエーテル)により精製して、4-エチル-2-イソプロピルチアゾール-5-カルバルデヒド(56 mg, 32%)を得た。
【０３６０】
化合物43を白色の固体(21 mg, 2段階で36%)として単離した。
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【０３６１】
実施例44
2009504769.tif 000260
化合物44: 3-{(R)-3-[1-(4-シクロヘキシルカルバモイル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸
一般手順Gに従い、3-((R)-2-オキソ-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-安息香酸メチルエステル(36 mg, 0.092 mmol)、4-ブロモメチル-N-シクロヘキシル-ベンズアミド(実施例36参照) (27 mg, 0.091 mmol)およびDIPEA (25 μL, 0.14 mmol)のCH3CN (1.0 mL)溶液を17時間55℃で撹拌した。標準的な後処理および精製により、3-{(R)-3-[1-(4-シクロヘキシルカルバモイル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル}-安息香酸メチルエステルを白色の泡状物(38.0 mg, 69%)として得た。
【０３６２】
一般手順Hに従い、このメチルエステル(31 mg, 0.051 mmol)および10 M NaOH (0.10 mL, 1.0 mmol)のMeOH (1.0 mL)溶液を2.5時間60℃で撹拌し、化合物44を白色の粉末(28.3 mg, 93%)として得た。
2009504769.tif 000261
【０３６３】
実施例45
2009504769.tif 000262
化合物45: 3-[(R)-3-(1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル]-安息香酸
一般手順Aを用い、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン(76 μL, 0.59 mmol)およびイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルバルデヒド(文献: Eisai Co., 米国特許第5444066号A1の手順にしたがって調製) (86 mg, 0.59 mmol)から8-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン(127 mg, 77%)を得た。
【０３６４】
HCl (6 N, aq)/アセトン(1:1, 5 mL)およびメタノール(100 μL)混合物中の上記のアセタール(127 mg, 0.46 mmol)の溶液を3時間還流で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた水溶液をNaOH (1 N, aq)でpH約7に調整した。溶液をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル-ピペリジン-4-オン(出発材料/生成物の1:3混合物)を次の段階にそのまま用いた。
【０３６５】
一般手順Aを用い、3-[((R)-2-アミノ-2-フェニルエチルアミノ)-メチル]-安息香酸メチルエステル(50 mg, 0.18 mmol)および1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル-ピペリジン-4-オン(54 mg, 0.24 mmol)から3-{[(R)-2-(1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-2-フェニル-エチルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル(42 mg, 48%)を得た。
【０３６６】
一般手順Kに従い、上記のジアミン(42 mg, 0.08 mmol)およびピリジン(13 μL, 0.16 mmol)の乾燥ジクロロメタン(3 mL)冷却(0℃)溶液に、トリホスゲン(13 mg, 0.04 mmol)をゆっくり添加した。氷浴を除去し、混合物を2時間周囲温度で撹拌した。標準的な後処理および精製により、3-[(R)-3-(1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-4-フェニルイミダゾリジン-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル(19 mg, 45%)を得た。
【０３６７】
上記のメチルエステル(19 mg, 0.04 mmol)と一般手順Hを用い、化合物45を白色の固体(10 mg, 56%)として得た。
2009504769.tif 000263
【０３６８】
実施例46
2009504769.tif 000264
化合物46: 5-[(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-(1-キノリン-6-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イルメチル]-チオフェン-2-カルボン酸
(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(34.59 g, 145.8 mmol)、フタルイミド(22.5 g, 153 mmol)およびトリフェニルホスフィン(42.1 g, 160 mmol)の乾燥THF (1 L)冷却(0℃)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(24 mL, 153.1 mmol)を滴下した。混合物をさらに10分間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、さらに5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、[(R)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-1-フェニルエチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固体として得た。この中間体の一部を次の段階にそのまま用いた。
【０３６９】
一般手順Cを用い、上記のフタルイミド(1.0 g, 2.7 mmol)から2-((R)-2-アミノ-2-フェニルエチル)-イソインドール-1,3-ジオン(460 mg, 63%)を得た。
【０３７０】
一般手順Aを用い、上記のアミン(324 mg, 1.22 mmol)および1-boc-4-ピペリドン(245 mg, 1.22 mmol)から4-[(R)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-1-フェニルエチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。この粗材料を次の段階にそのまま用いた。
【０３７１】
上記のフタルイミド(490 mg, 1.09 mmol)のエタノール(8 mL)溶液に、ヒドラジン(530 μL, 10.6 mmol)を添加した。反応混合物を4時間室温で撹拌した。白色の沈殿物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中20%のMeOH)により精製して、4-((R)-2-アミノ-1-フェニルエチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(258 mg, 74%)を無色の油状物として得た。
【０３７２】
上記のアミン(258 mg, 0.8 mmol)および5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(文献: Goddard, Carl J J. Heterocycl. Chem.; 1991; 28; 17-28の手順にしたがって調製) (138 mg, 0.81 mmol)のMeOH (5 mL)溶液を25分間室温で撹拌した。得られた懸濁液にNaBH4 (32 mg, 0.85 mmol)を一度に添加し、反応物をさらに1時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を0.5 M NaOHで塩基性(pH約8)にし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 8:1)精製によって、4-{(R)-2-[(5-メトキシカルボニルチオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-1-フェニルエチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(134 mg, 35%)を得た。
【０３７３】
一般手順Kに従い、上記のジアミン(134 mg, 0.28 mmol)およびピリジン(60 μL, 0.71 mmol)の乾燥CH2Cl2 (3 mL)冷却(0℃)溶液に、トリホスゲン(42 mg, 0.56 mmol)をゆっくり添加した。氷浴を除去し、混合物を2時間周囲温度で撹拌した。標準的な後処理により、粗4-[(R)-3-(5-メトキシカルボニルチオフェン-2-イルメチル)-2-オキソ-5-フェニルイミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。一般手順Cを用い、上記のカルバメートから5-((R)-2-オキソ-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(105 mg, 2段階で93%)を得た。
【０３７４】
一般手順Aを用い、上記のアミン(30 mg, 0.08 mmol)およびキノリン-6-カルバルデヒド(実施例35参照) (18 mg, 0.11 mmol)から5-[(R)-2-オキソ-4-フェニル-3-(1-キノリン-6-イルメチルピペリジン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イルメチル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(40 mg, 90%)を得た。
【０３７５】
一般手順Hを用い、上記のメチルエステル(40 mg, 0.07 mmol)から化合物46 (35 mg, 100%)を白色の固体として得た。
2009504769.tif 000265
【０３７６】
実施例47
2009504769.tif 000266
化合物47: 1-ベンジル-3-(4-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-フェニル)-尿素
一般手順Gに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(0.50 g, 1.5 mmol)をCH3CN (7.5 mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.38 mL, 2.2 mmol)および臭化4-ニトロベンジル(0.30 g, 1.4 mmol)を添加して、(R)-3-[1-(4-ニトロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンを淡黄色の油状物(0.54 g, 76%)として得た。
【０３７７】
上記の化合物(0.54 g, 1.2 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、塩化スズ(II)二水和物(1.05 g, 4.6 mmol)および濃HCl (17 mL)で処理し、18時間50℃に加熱した。反応物を0℃に冷却し、塩基性pHまで10 N NaOHを添加した。次いで、溶液をCH2Cl2で抽出し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、(R)-3-[1-(4-アミノ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンを白色の固体(0.41 g, 80%)として得た。
2009504769.tif 000267
【０３７８】
上記のアミン(50 mg, 0.11 mmol)をイソプロパノール(0.5 mL)に溶解し、イソシアン酸ベンジル(16 μL, 0.13 mmol)を添加した。溶液を16時間室温で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、化合物47を白色の固体(61 mg, 100%)として得た。
2009504769.tif 000268
【０３７９】
実施例48
2009504769.tif 000269
化合物48: 1-(4-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンジル)-3-フェニル-尿素
一般手順Gに従い、CH3CN中の(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(0.50 g, 1.5 mmol)および4-(ブロモメチル)ベンゾニトリルから4-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリルを白色の固体(0.40 g, 66%)として得た。
【０３８０】
上記のニトリル(0.40 g, 0.9 mmol)を次いで、ひとすくいのRaney-Nickel(登録商標)を含有するParr水素添加装置(hydrogenator)フラスコ(アンモニア/メタノール溶液で予め洗浄)に入ったアンモニアの飽和メタノール溶液(15 mL)に溶解した。反応混合物を2時間45 psiで水素添加し、その後Celite (登録商標)を通してろ過し、メタノールで十分に洗浄した。ろ液を回収し、減圧下で濃縮し、油状物およそ0.80 gを得た。メタノール(3 mL)および水(3 mL)を添加し、この溶液を2時間NaCN (0.25 g, 5.0 mmol)で処理した。その後、混合物をCH2Cl2と塩水との間で分配し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、(R)-3-[1-(4-アミノメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンを白色の固体(0.32 g, 80%)として得た。
2009504769.tif 000270
【０３８１】
上記のアミン(35 mg, 78 μmol)をイソプロパノール(0.5 mL)に溶解し、イソシアン酸フェニル(10 μL, 94 μmol)を添加した。溶液を16時間室温で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。その後、粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50:1:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、化合物48を白色の固体(28 mg, 66%)として得た。
2009504769.tif 000271
【０３８２】
実施例49
2009504769.tif 000272
化合物49: 1-ベンジル-3-(4-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンジル)-尿素
(R)-3-[1-(4-アミノメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(実施例48参照) (35 mg, 78 μmol)をイソプロパノール(0.5 mL)に溶解し、イソシアン酸ベンジル(11 μL, 94 μmol)を添加した。溶液を16時間室温で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。その後、粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50:1:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、化合物49を白色の固体(30 mg, 67%)として得た。
2009504769.tif 000273
【０３８３】
実施例50
2009504769.tif 000274
化合物50: 4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル
4-クロロフェノール(12.0 g, 93.4 mmol)、2-ブロモ-5-メチルピリジン(14.8 g, 86.0 mmol)およびK2CO3 (20.7 g, 150 mmol)の混合物を5時間200℃で撹拌した。水系後処理の後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/ヘキサン, v/vで1:6)精製によって、2-(4-クロロ-フェノキシ)-5-メチル-ピリジンを無色の油状物(14.1 g, 75%)として得た。
2009504769.tif 000275
【０３８４】
N2下で、2-(4-クロロ-フェノキシ)-5-メチル-ピリジン(6.75 g, 30.8 mmol)、Zn(CN)2 (2.35 g, 20.0 mmol)、Zn粉(0.400 g, 6.16 mmol)、dppf (0.427 g, 0.770 mmol)およびPd2(dba)3 (0.284 g, 0.310 mmol)を充填した乾燥フラスコに、乾燥N,N-ジメチルアセトアミド(40 mL)を添加した。混合物を3日間145℃で加熱し、次いで室温に冷却した。アンモニア水(1 N, 50 mL)を添加し、混合物をEtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(100 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)により精製して、4-(5-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリルを淡黄色の固体(3.15 g, 49%)として得た。
2009504769.tif 000276
【０３８５】
CCl4 (30 mL)中の4-(5-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(0.560 g, 2.69 mmol)、NBS (0.958 g, 5.38 mmol)および過酸化ベンゾイル(0.100 g, 0.413 mmol)の混合物を終夜還流で加熱した。混合物を室温に冷却した後に、Na2S2O3 (1 g)の水(20 mL)溶液を添加し、混合物をCH2Cl2 (2×30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去して残留物を得た。残留物を乾燥THF (10 mL)に溶解し、亜リン酸ジエチル(0.373 g, 2.70 mmol)およびDIPEA (0.348 g, 2.70 mmol)を添加した。混合物を2日間室温で撹拌した後に、NaHCO3飽和水溶液(15 mL)を添加し、混合物をEtOAc (2×20 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)により精製して、4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリルを淡黄色の固体(0.410 g, 53%)として得た。
2009504769.tif 000277
【０３８６】
一般手順Gに従い、CH3CN (4 mL)中の(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(0.329 g, 1.00 mmol)、4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(0.287 g, 1.00 mmol)およびDIPEA (0.193 g, 1.50 mmol)の混合物を終夜70℃で撹拌した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, v/vで20:1)による粗生成物の精製によって、化合物50を白色の泡状物(0.290 g, 54%)として得た。
2009504769.tif 000278
【０３８７】
実施例51
2009504769.tif 000279
化合物51: 4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Iに従い、4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(化合物50) (0.100 g, 0.187 mmol)をEtOH/10 N NaOH (5 mL, v/vで3:2)に懸濁した。混合物を終夜75℃で撹拌した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, v/vで10:1)による粗生成物の精製によって、化合物51を淡黄色の固体(0.079 g, 76%)として得た。
2009504769.tif 000280
【０３８８】
実施例52
2009504769.tif 000281
化合物52: 4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
テトラヒドロ-2-H-ピラン-4-カルボン酸メチル(300 μL, 2.25 mmol)のメタノール(500 μL)溶液に、10 N水酸化ナトリウム飽和水(250 μL)を添加した。混合物を3時間60℃で加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。水(20 mL)を添加し、溶液のpHを1に酸性化した。得られた酸をCH2Cl2 (5×20 mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗テトラヒドロピラン-4-カルボン酸をさらには精製せずに次の反応に用いた。
【０３８９】
一般手順Fを用い、テトラヒドロピラン-4-カルボン酸(184 mg, 1.41 mmol)および(R)-(アミノフェニルメチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(368 mg, 1.55 mmol)から(R)-{フェニル-[(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)アミノ]メチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(432 mg, 80%)を得た。
【０３９０】
一般手順Cを用い、上記の基質(432 mg, 1.24 mmol)から(R)-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸(アミノフェニルメチル)アミド(296 mg, 96%)を得た。
【０３９１】
(R)-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸(アミノフェニルメチル)アミド(296, 1.19)の乾燥THF溶液に、BH3-THF (THF中1.0 M 4.8 mL, 4.77 mmol)を添加した。この溶液を18時間60℃で撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。メタノール(3 mL)を滴下し、その後6 N HCl (2.4 mL)を添加した。混合物を1時間60℃で撹拌した後に、THFを減圧下で蒸発させた。CH2Cl2 (40 mL)およびNaHCO3飽和水溶液(40 mL)を添加した。水層をCH2Cl2 (3×40 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して(R)-C-フェニル-N-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)メタンジアミン(239 mg, 86%)を得、これをさらには精製せずに次の段階に用いた。
【０３９２】
一般手順Aを用い、上記のジアミン(239 mg, 1.02 mmol)および1-boc-4-ピペリドン(223 mg, 1.12 mmol)から4-({(R)-フェニル-[(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]メチル}アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(295 mg, 69%)を得た。
【０３９３】
0℃の上記の基質(295 mg, 0.705 mmol)およびピリジン(90.0 μL, 1.06 mmol)のCH2Cl2 (7 mL)溶液に、トリホスゲン(105 mg, 0.353 mmol)を添加した。1時間後、反応物をNaHCO3飽和水溶液(20 mL)で反応停止し、後処理および精製の後に、4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)イミダゾリジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(242 mg, 77%)を得た。
【０３９４】
一般手順Cを用い、上記の基質(242 mg, 0.546 mmol)から(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-2-オン(188 mg, 99%)を得た。
【０３９５】
一般手順Gを用い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-2-オン(42.7 mg, 0.124 mmol)および4-(5-ブロモメチルピリジン-2-イルオキシ)ベンゾニトリル(38.3 mg, 0.113 mmol)から4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)イミダゾリジン-1-イル]ピペリジン-1-イルメチル}ピリジン-2-イルオキシ)ベンゾニトリル(61.6 mg, 96%)を得た。
【０３９６】
一般手順Iを用い、上記の基質(61.6 mg, 0.112 mmol)から化合物52をベージュ色の固体(14.1 mg, 22%)として得た。
2009504769.tif 000282
【０３９７】
実施例53
2009504769.tif 000283
化合物53: 4-(R)-(5-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Gに従い、(R)-1-(4-フルオロ-フェニル)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(実施例77参照) (91.4 mg, 0.269 mmol)、4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(70.8 mg, 0.245 mmol)およびDIPEA (0.064 mL, 0.37 mmol)のCH3CN (2.7 mL)溶液を22時間60℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、4-(5-{4-[(R)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(97 mg, 66%)を得た。一般手順Iに従い、上記のニトリル(97 mg, 0.18 mmol)から化合物53を黄色の固体(41 mg, 44%)として得た。
2009504769.tif 000284
【０３９８】
実施例54
2009504769.tif 000285
化合物54: 4-{5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンゾニトリル
一般手順Gに従い、(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(0.16 g, 0.49 mmol)をCH3CN (3 mL)に溶解した。その後、ジイソプロピルエチルアミン(0.13 mL, 0.74 mmol)および4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(0.15 g, 0.52 mmol)を添加し、反応物を18時間60℃で撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物54を白色の固体(0.17 g, 64%)として得た。
2009504769.tif 000286
【０３９９】
実施例55
2009504769.tif 000287
化合物55: 4-{5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
一般手順Iに従い、4-{5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンゾニトリル(化合物54) (77 mg, 0.14 mmol)をエタノール(1 mL)および10 N NaOH (0.5 mL)に溶解して、化合物55を白色の固体(76 mg, 95%)として得た。
2009504769.tif 000288
【０４００】
実施例56
2009504769.tif 000289
化合物56: 4-(5-{4-[(R)-3-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
-78℃のテトラヒドロ-2-H-ピラン-4-カルボン酸メチル(2.00 g, 13.9 mmol)のTHF (28 mL)溶液に、NaHMDS (THF中1.0 M, 20.8 mL, 20.8 mmol)をゆっくり添加した。MeI (2.60 mL, 41.7 mmol)を添加し、混合物を3時間室温で撹拌した。水系後処理により粗エステル(5.07 g)を得、これを一般手順Hで用いて、粗酸(1.49 g)を得た。上記の酸(1.29 g)およびEt3N (1.31 mL, 9.40 mmol)のt-BuOH (9.9 mL)溶液に、DPPA (2.12 mL, 9.84 mmol)を添加し、混合物を8時間還流で加熱した。標準的な後処理および精製により、カルバメート(299 mg, 4段階で10%)を得た。
【０４０１】
一般手順Cに従い、上記のカルバメートから4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミン(197 mg, 99%)を得た。
【０４０２】
一般手順Fに従い、0℃の(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸(330 mg, 1.31 mmol)のTHF (6.6 mL)溶液に、THF (0.5 mL)中のNMM (133 mg, 1.31 mmol)を添加し、引き続きIBCF (0.17 mL, 1.3 mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。上記のアミン(197 mg, 1.71 mmol)を添加し、混合物を30分間0℃でおよび終夜室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、[(R)-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-フェニル-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(192 mg, 42%)を得た。
【０４０３】
上記のカルバメート(192 mg, 0.551 mmol)を用い一般手順Cに従って、粗中間体を得た。18時間還流でのTHF (5.4 mL)中のBH3-THF (THF中1.0 M, 2.2 mL, 2.2 mmol)による還元に引き続いてMeOH (3回)での処理、その後に1時間還流での6 N HCl (5 mL)での処理を行った。塩基性の後処理により、(R)-N2-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミンを無色の油状物(230 mg, 2段階で88%)として得た。
【０４０４】
一般手順Aに従い、上記のアミン(114 mg, 0.102 mmol)および1-BOC-4-ピペリドン(102 mg, 0.512 mmol)から所望のピペリジンを黄色の固体(114 mg, 56%)として得た。一般手順Kに従い、0℃のピペリジン(114 mg, 0.273 mmol)およびEt3N (0.076 mL, 0.55 mmol)のCH2Cl2 (5.5 mL)溶液に、トリホスゲン(32 mg, 0.11 mmol)のCH2Cl2 (0.5 mL)溶液を添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-{アセチル-[(R)-2-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-1-フェニル-エチル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(121 mg, 定量的)を得た。一般手順Cに従い、上記の基質(121 mg, 0.273 mmol)からN-[(R)-2-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-1-フェニル-エチル]-N-ピペリジン-4-イル-アセトアミドを無色の油状物(89 mg, 95%)として得た。
【０４０５】
一般手順Gに従い、上記のアミン(52 mg, 0.15 mmol)、4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(53 mg, 0.18 mmol)およびDIPEA (0.042 mL, 0.24 mmol)のCH3CN (1.0 mL)溶液を20時間60℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、ニトリル(63 mg, 75%)を得た。
【０４０６】
一般手順Iに従い、上記のニトリル(63 mg, 0.11 mmol)から化合物56を黄色の泡状物(65 mg, 定量的)として得た。
2009504769.tif 000290
【０４０７】
実施例57
2009504769.tif 000291
化合物57: 4-{4-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェノキシ}-シクロヘキサンカルボン酸
0℃の4-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(0.7 mL, 4.34 mmol)、p-クレゾール(464.3 mg, 4.29 mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.14 g, 4.34 mmol)のTHF (25 mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.85 mL, 4.34 mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌し、NaHCO3飽和溶液の添加によって反応停止した。水層をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(700 mg, 69%)を得た。
【０４０８】
CCl4 (6 mL)中の上記の生成物(153 mg, 0.58 mmol)、NBS (142 g, 0.58 mmol)および過酸化ベンゾイル(10 mg, 0.058 mmol)の混合物を1時間還流で加熱し、NaHCO3飽和溶液の添加によって反応停止した。水層をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗臭化物(180 mg, 95%)を精製せずに次の段階に用いた。
【０４０９】
一般手順G次いで一般手順Hに従い、上記の粗材料(180 mg, 0.55 mmol)および(R)-1-シクロヘキシル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(197 mg, 0.6 mmol)から化合物57 (100 mg, 2段階で59%)を得た。
2009504769.tif 000292
【０４１０】
実施例58
2009504769.tif 000293
化合物58: 4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
一般手順Gに従い、アセトニトリル(2.2 mL)に溶解した(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(80 mg, 0.24 mmol)の溶液に、DIPEA (61 μL, 0.331 mmol)を添加し、引き続き4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(75 mg)を添加し、混合物を4.5時間75℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステルを白色の泡状物(105 mg, 81%)として得た。
【０４１１】
一般手順Hに従い、上記で調製したエステル(105 mg, 0.18 mmol)から化合物58を白色の沈殿物(64 mg, 62%)として得た。
2009504769.tif 000294
【０４１２】
実施例59
2009504769.tif 000295
化合物59: 4-{5-[4-((R)-3-tert-ブチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸
一般手順Gに従い、(R)-1-tert-ブチル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(67 mg, 0.22 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液に、DIPEA (0.055 mL, 0.30 mmol)を添加し、引き続き4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(68 mg, 0.20 mmol)を添加し、混合物を3時間75℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、4-{5-[4-((R)-3-tert-ブチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸メチルエステルを白色の泡状物(49 mg, 44%)として得た。
【０４１３】
一般手順Hに従い、上記で調製したエステル(49 mg, 0.088 mmol)から化合物59を白色の固体(18 mg, 38%)として得た。
2009504769.tif 000296
【０４１４】
実施例60〜72では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りであり、Xは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000297
2009504769.tif 000298
【０４１５】
実施例60
2009504769.tif 000299
化合物60: 4-(4-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-フェノキシ)-安息香酸
化合物60を白色の粉末(28.8 mg, 39%)として単離した。
2009504769.tif 000300
【０４１６】
実施例61
2009504769.tif 000301
化合物61: (R)-3-{1-[6-(6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
DMF (10 mL)中の6-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド(0.930 g, 5.00 mmol)、6-クロロピリジン-3-オール(0.650 g, 5.00 mmol)およびK2CO3 (0.690 g, 5.00 mmol)の混合物を2時間130℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去し、水(30 mL)を添加した。混合物をCH2Cl2 (3×30 mL)で抽出し、合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/CH2Cl2, 1:20 v/v)により精製して、6-(6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-カルバルデヒドを白色の固体(1.15 g, 98%)として得た。
2009504769.tif 000302
【０４１７】
化合物61を白色の泡状物(0.088 g, 70%)として単離した。
2009504769.tif 000303
【０４１８】
実施例62
2009504769.tif 000304
化合物62: 5-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
2-メチル-4-メトキシ-安息香酸(3.32 g, 20.0 mmol)および濃H2SO4 (1 mL)のメタノール(20 mL)懸濁液を5時間還流で加熱した。標準的な後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:2)精製によって、2-メチル-4-メトキシ-安息香酸メチルエステルを液体(3.38 g, 94%)として得た。
【０４１９】
CCl4 (50 mL)中の2-メチル-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(3.38 g, 18.8 mmol)、NBS (5.02 g, 28.2 mmol)および過酸化ベンゾイル(0.910 g, 3.76 mmol)の混合物を16時間還流で加熱した。混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(30 mL)を添加した。CH2Cl2 (3×50 mL)での抽出を行い、抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をメタノール(40 mL)に溶解した。この溶液をNH3ガスで飽和し、その後2時間60℃で加熱した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)精製によって、5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンを白色の固体(0.830 g, 27%)として得た。
【０４２０】
5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(0.830 g, 5.09 mmol)のCH2Cl2 (75 mL)溶液に、BBr3 (CH2Cl2中1.0 M, 15.3 mL, 15.3 mmol)を添加した。混合物を16時間室温で撹拌すると、懸濁液を生じた。メタノール(30 mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残留物を水で洗浄して、5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンをオフホワイト色の固体(0.717 g, 95%)として得た。
【０４２１】
DMF (5 mL)中の6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(0.350 g, 1.75 mmol)、5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン(0.223 g, 1.50 mmol)およびK2CO3 (0.124 g, 0.900 mmol)の混合物を1.5時間115℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、DMFを除去した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH, v/vで20:1)精製によって、2-メチル-6-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルオキシ)-ピリジン-3-カルバルデヒドを淡黄色の固体(0.10 g, 20%)として得た。
2009504769.tif 000305
【０４２２】
化合物62を淡黄色の固体(0.103 g, 54%)として単離した。
2009504769.tif 000306
【０４２３】
実施例63
2009504769.tif 000307
化合物63: (R)-3-{1-[6-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
化合物63を白色の固体(82 mg, 64%)として単離した。
2009504769.tif 000308
【０４２４】
実施例64
2009504769.tif 000309
化合物64: (R)-1-{1-[6-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-5-フェニル-イミダゾリジン-2-オン
化合物64を白色の粉末(286 mg, 67%)として単離した。
2009504769.tif 000310
【０４２５】
実施例65
2009504769.tif 000311
化合物65: (R)-3-{1-[6-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボン酸エチルエステル
化合物65を白色の固体(139 mg, 74%)として単離した。
2009504769.tif 000312
【０４２６】
実施例66
2009504769.tif 000313
化合物66: (R)-3-{1-[6-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル
化合物66を白色の粉末(31.4 mg, 33%)として単離した。
2009504769.tif 000314
【０４２７】
実施例67
2009504769.tif 000315
化合物67: (R)-3-{1-[6-(4-シクロプロピルカルバモイル-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メトキシ-アミド
化合物67を白色の固体(25.5 mg, 43%)として単離した。
2009504769.tif 000316
【０４２８】
実施例68
2009504769.tif 000317
化合物68: 4-{5-[4-((R)-3-ジメチルカルバモイル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸
化合物68を白色の泡状物(67.9 mg, 49%)として単離した。
2009504769.tif 000318
【０４２９】
実施例69
2009504769.tif 000319
化合物69: (R)-3-{1-[6-(4-カルボキシ-フェニルスルファニル)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル
化合物69を白色の粉末(24.0 mg, 38%)として単離した。
2009504769.tif 000320
【０４３０】
実施例70
2009504769.tif 000321
化合物70: (R)-3-{1-[6-(4-カルボキシ-フェニルスルファニル)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボン酸エチルエステル
化合物70を白色の泡状物(127.3 mg, 96%)として単離した。
2009504769.tif 000322
【０４３１】
実施例71
2009504769.tif 000323
化合物71: N-シクロプロピル-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンズアミド
化合物71を黄色の粉末(28.9 mg, 35%)として単離した。
2009504769.tif 000324
【０４３２】
実施例72
2009504769.tif 000325
化合物72: (R)-1-{1-[6-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-5-フェニル-イミダゾリジン-2-オン
化合物72を白色の粉末(460.9 mg, 67%)として単離した。
2009504769.tif 000326
【０４３３】
実施例73〜101では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りであり、Xは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000327
2009504769.tif 000328
【０４３４】
実施例73
2009504769.tif 000329
化合物73: 4-(3-メチル-4-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-フェノキシ)-安息香酸
化合物73を白色の固体(53 mg, 2段階で45%)として単離した。
2009504769.tif 000330
【０４３５】
実施例74
2009504769.tif 000331
化合物74: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物74を白色の固体(164 mg, 2段階で51%)として単離した。
2009504769.tif 000332
【０４３６】
実施例75
2009504769.tif 000333
化合物75: 4-{5-[4-((R)-3-tert-ブチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリミジン-2-イルスルファニル}-安息香酸
化合物75を白色の固体(21 mg, 2段階で35%)として単離した。
2009504769.tif 000334
【０４３７】
実施例76
2009504769.tif 000335
化合物76: 4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-3-ピリジン-4-イルメチル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(489, 2.07 mmol)および4-ピリジンカルボキシアルデヒド(222 mg, 2.07 mmol)のMeOH (10 mL)溶液を1.3時間室温で撹拌した。NaBH4 (78 mg, 2.1 mmol)を分割添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。水系後処理により、カルバメートを得た。一般手順Cに従い、このカルバメートから(R)-1-フェニル-N2-ピリジン-4-イルメチル-エタン-1,2-ジアミンを無色の油状物(283 mg, 3段階で60%)として得た。
【０４３８】
一般手順Aに従い、上記のアミン(281 mg, 1.24 mmol)および1-BOC-4-ピペリドン(259 mg, 1.30 mmol)から、標準的な後処理および精製の後に所望の基質(224 mg, 44%)を得た。一般手順Kに従い、0℃の上記のジアミン(224 mg, 0.546 mmol)およびEt3N (0.15 mL, 1.1 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液に、トリホスゲン(81 mg, 0.27 mmol)のCH2Cl2 (0.5 mL)溶液を添加した。混合物を2時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-3-ピリジン-4-イルメチル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(105 mg, 44%)を得た。一般手順Cに従い、上記の基質から(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-ピリジン-4-イルメチル-イミダゾリジン-2-オンを黄色の泡状物(74 mg, 91%)として得た。
【０４３９】
化合物76を黄色の泡状物(22 mg, 2段階で34%)として単離した。
2009504769.tif 000336
【０４４０】
実施例77
2009504769.tif 000337
化合物77: 4-(5-{4-[(R)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Eに従い、tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸(450 mg, 1.80 mmol)および4-フルオロアニリン(0.188 mL, 1.96 mmol)のDMF (18 mL)溶液に、EDCI (374 mg, 1.96 mmol)、HOBt (265 mg, 1.96 mmol)およびNMM (519 μL, 3.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温で3日間にわたり撹拌させて、後処理および精製の後に[(R)-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-フェニル-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(575 mg, 93%)を得た。
【０４４１】
一般手順Cに従い、上記のBoc保護アミン(575 mg, 1.7 mmol)から(R)-2-アミノ-N-(4-フルオロ-フェニル)-2-フェニル-アセトアミド(296 mg, 71%)を得た。
【０４４２】
上記のアミド(296 mg, 1.21 mmol)のTHF (6 mL)溶液に、BH3-THF (THF中1.0 M, 3.6 mL, 3.6 mmol)を添加した。反応混合物を60℃で終夜撹拌させ、室温に冷却し、その後MeOH (4 mL)で反応停止した。溶媒を真空で除去し、6 N HCl (5 mL)を添加し、反応混合物を2時間80℃に加熱した。塩基性の後処理により、ジアミンを褐色の油状物(242 mg, 87%)として得た。
【０４４３】
一般手順Aに従い、上記のアミン(242 mg, 1.05 mmol)のジクロロメタン(10.5 mL)溶液に、N-boc-ピペリドン(239 mg, 1.2 mmol)を添加し、引き続きNaBH(OAc)3 (318 mg, 1.5 mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌させた。標準的な後処理および精製により、4-[(R)-2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-フェニル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(346 mg, 88%)を得た。
【０４４４】
一般手順Kに従い、アルゴン下にて0℃の上記のジアミン(346 mg, 0.84 mmol)のジクロロメタン(8.4 mL)溶液に、ピリジン(135 μL, 1.67 mmol)を添加し、引き続きトリホスゲン(124 mg, 0.42 mmol)を添加し、混合物を1時間0℃で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-[(R)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(327 mg, 88%)を得た。
【０４４５】
一般手順Cに従い、上記の基質(327 mg, 0.74 mmol)から(R)-1-(4-フルオロ-フェニル)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(271 mg, 定量的)を得た。
【０４４６】
化合物77を白色の固体(38 mg, 2段階で45%)として単離した。
2009504769.tif 000338
【０４４７】
実施例78
2009504769.tif 000339
化合物78: 4-(5-{4-[(R)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
1-(4-フルオロ-フェニル)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの調製については実施例77を参照されたい。化合物78を白色の固体(50 mg, 2段階で55%)として単離した。
2009504769.tif 000340
【０４４８】
実施例79
2009504769.tif 000341
化合物79: 4-(5-{4-[(R)-3-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Fに従い、0℃の((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(732 mg, 2.91 mmol)のTHF (20 mL)溶液に、NMM (0.36 mL, 3.5 mmol)を添加し、引き続きIBCF (0.38 mL, 2.9 mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(310 mg, 3.48 mmol)のTHF (10 mL)溶液を添加し、混合物を30分間0℃でおよび終夜室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、[(R)-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-1-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(632 mg, 98%)を得た。
【０４４９】
0℃の上記のアルコール(632 mg, 2.0 mmol)のTHF (30 mL)溶液に、NaH (60%, 98 mg, 2.5 mmol)をゆっくり添加した。混合物を15分間撹拌し、その後MeI (0.16 mL, 2.5 mmol)を0℃で添加した。標準的な後処理および精製により、[(R)-2-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-1-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(200 mg, 31%)を得た。
【０４５０】
上記のカルバメート(200 mg)を用い一般手順Cに従って、粗中間体を得た。還流でのTHF (4 mL)中のBH3-THF (THF中1.0 M, 3.0 mL, 3.0 mmol)による還元に引き続いて6 N HCl (2 mL)での処理、ならびにその後の塩基性の後処理および精製によってアミン(165 mg)を得た。一般手順Aに従い、前記のアミンおよび1-BOC-4-ピペリドン(150 mg, 0.75 mmol)から4-[(R)-2-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ)-1-フェニル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(230 mg, 3段階で91%)を得た。
【０４５１】
一般手順Kに従い、0℃のジアミン(256 mg, 0.631 mmol)およびピリジン(0.110 mL)のCH2Cl2 (6 mL)溶液に、トリホスゲン(97 mg, 0.32 mmol)を添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-[(R)-3-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。一般手順Cに従い、上記の基質から(R)-1-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(184 mg, 2段階で87%)を得た。
【０４５２】
化合物79を白色の固体(89 mg, 2段階で92%)として単離した。
2009504769.tif 000342
【０４５３】
実施例80
2009504769.tif 000343
化合物80: 4-(5-{4-[(R)-3-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
(R)-1-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの調製については実施例79を参照されたい。化合物80を白色の固体(67 mg, 2段階で73%)として単離した。
2009504769.tif 000344
【０４５４】
実施例81
2009504769.tif 000345
化合物81: 4-(5-{4-[(R)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
(S)-2-アミノ-1-プロパノール(1.03 g, 13.7 mmol)、無水フタル酸(2.03 g, 13.7 mmol)およびEt3N (2.10 mL, 15.1 mmol)のトルエン(17 mL)溶液を21時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルプラグ(7:3, CH2Cl2/EtOAc)を通しろ過して、2-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-イソインドール-1,3-ジオンを無色の結晶(2.55 g, 91%)として得た。
【０４５５】
上記のアルコール(2.55 g, 12.4 mmol)、MeI (2.33 mL, 37.3 mmol)およびAg2O (8.64 g, 37.3 mmol)のCH3CN (25 mL)溶液を暗所中で12時間加熱還流した。ろ過および精製により、2-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-イソインドール-1,3-ジオンを黄色の油状物(1.91 g, 70%)として得た。
【０４５６】
EtOH (2.0 mL)中の上記のフタルイミド(1.91 g, 8.71 mmol)およびヒドラジン水和物(0.30 mL, 9.6 mmol)を密閉管中で4.5時間75℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、粗(S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルアミンを精製せずに次の反応に用いた。一般手順Fに従い、0℃の(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸(575 mg, 2.29 mmol)のTHF (11 mL)溶液に、THF (0.5 mL)中のNMM (231 mg, 2.28 mmol)を添加し、引き続きIBCF (0.30 mL, 2.3 mmol)を添加した。上記のアミンを添加し、混合物を15時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、[(R)-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-フェニル-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体(725 mg, 98%)として得た。
【０４５７】
一般手順Cに従い、上記のカルバメート(725 mg, 2.25 mmol)からアミンを得、これをその後、還流にてTHF (20 mL)中のBH3-THF (THF中1.0 M, 8.3 mL, 8.3 mmol)で還元した。混合物をMeOHで処理し、引き続き6 N HClで処理した。塩基性の後処理により、ジアミンを黄色の油状物(375 mg, 2段階で80%)として得た。
【０４５８】
一般手順Aに従い、上記のジアミン(375 mg, 1.80 mmol)および1-BOC-4-ピペリドン(377 mg, 1.87 mmol)から所望の基質(572 mg, 81%)を得た。一般手順Kに従い、0℃の上記の基質(572 mg, 1.46 mmol)およびEt3N (0.41 mL, 2.9 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液に、CH2Cl2 (0.5 mL)中のトリホスゲン(217 mg, 0.731 mmol)を添加した。標準的な後処理および精製により、4-[(R)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(613 mg, 定量的)を得た。
【０４５９】
化合物81を無色の泡状物(67 mg, 2段階で70%)として単離した。
2009504769.tif 000346
【０４６０】
実施例82
2009504769.tif 000347
化合物82: 4-(6-フルオロ-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物82を白色の固体(58 mg, 2段階で48%)として単離した。
2009504769.tif 000348
【０４６１】
実施例83
2009504769.tif 000349
化合物83: 4-(5-{4-[(R)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
(R)-2-アミノ-1-プロパノールを(S)-2-アミノ-1-プロパノールの代わりに用いたことを除いては、4-[(R)-3-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例81参照)の場合と同じ化学反応により、4-[(R)-3-((R)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを調製した。化合物83を無色の泡状物(80 mg, 2段階で80%)として単離した。
2009504769.tif 000350
【０４６２】
実施例84
2009504769.tif 000351
化合物84: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-2-オンの調製については実施例52を参照されたい。化合物84を白色の固体(47 mg, 2段階で57%)として単離した。
2009504769.tif 000352
【０４６３】
実施例85
2009504769.tif 000353
化合物85: 4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-3-ピリミジン-2-イル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Gに従い、((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(150 mg, 0.63 mmol)のDMF (1.26 mL)溶液に、2-ブロモピリミジン(111 mg, 0.70 mmol)を添加し、引き続きDIPEA (132 μL, 0.76 mmol)を添加した。反応混合物を終夜85℃で撹拌させた。標準的な後処理および精製により、[(R)-1-フェニル-2-(ピリミジン-2-イルアミノ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(113 mg, 54%)を得た。
【０４６４】
一般手順Cに従い、上記の基質(113 mg, 0.34 mmol)から(R)-1-フェニル-N2-ピリミジン-2-イル-エタン-1,2-ジアミン(67 mg, 92%)を得た。
【０４６５】
一般手順Aに従い、上記のアミン(67 mg, 0.31 mmol)のDCM (3.1 mL)溶液に、N-bocピペリドン(68 mg, 0.34 mmol)を添加し、引き続きNaBH(OAc)3 (91 mg, 0.43 mmol)を添加し、混合物を19時間rtで撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-[(R)-1-フェニル-2-ピリミジン-2-イルアミノ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(96 mg, 78%)を得た。
【０４６６】
一般手順Kに従い、0℃の上記のジアミン(96 mg, 0.24 mmol)のDCM (2.4 mL)溶液に、ピリジン(39 μL, 0.48 mmol)を添加し、引き続きトリホスゲン(36 mg, 0.12 mmol)を添加し、混合物を1時間0℃で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-3-ピリミジン-2-イル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(23 mg, 23%)を得た。
【０４６７】
一般手順Cに従い、DCM (0.22 mL)中の上記の基質(23 mg, 0.054 mmol)から(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-ピリミジン-2-イル-イミダゾリジン-2-オン(20 mg, 定量的)を得た。
【０４６８】
化合物85を白色の固体(11 mg, 2段階で32%)として単離した。
2009504769.tif 000354
【０４６９】
実施例86
2009504769.tif 000355
化合物86: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-2-オンの調製については実施例52を参照されたい。化合物86を白色の固体(39 mg, 2段階で51%)として単離した。
2009504769.tif 000356
【０４７０】
実施例87
2009504769.tif 000357
化合物87: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-3-(8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物87を白色の粉末(48.0 mg, 2段階で54%)として単離した。
2009504769.tif 000358
【０４７１】
実施例88
2009504769.tif 000359
化合物88: [4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-酢酸
4-ヒドロキシフェニル酢酸(249 mg, 1.50 mmol)、6-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(256 mg, 1.65 mmol)およびK2CO3 (145 mg, 1.05 mmol)のDMF (3.0 mL)溶液を1時間130℃に加熱した。水系後処理および精製により、[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(223 mg)を得た。
【０４７２】
化合物88を淡いピンク色の泡状物(74 mg, 3段階で8%)として単離した。
2009504769.tif 000360
【０４７３】
実施例89
2009504769.tif 000361
化合物89: 4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物89を無色の泡状物(166 mg, 2段階で75%)として単離した。
2009504769.tif 000362
【０４７４】
実施例90
2009504769.tif 000363
化合物90: 4-{5-[4-((R)-3-メチルカルバモイル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸
化合物90を白色の粉末(57.4 mg, 2段階で67%)として単離した。
2009504769.tif 000364
【０４７５】
実施例91
2009504769.tif 000365
化合物91: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
一般手順Aに従い、((R)-2-アミノ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.15 g, 4.91 mmol)および1-メチルピペリジン(0.679 g, 6.00 mmol)から粗中間体を得た。この粗生成物を一般手順Cに従って、CH2Cl2中のTFAで処理した。この生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 20:1:1 v/v/v)により精製して油状物(0.25 g, 2段階で22%)を得た。
【０４７６】
一般手順Aに従い、最後の段階で得られた生成物(0.25 g, 1.1 mmol)および1-boc-4-ピペリドン(0.30 g, 1.5 mmol)から所望のカルバメートを得た。この粗生成物をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。この冷却溶液にDIPEA (0.26 g, 2.0 mmol)およびトリホスゲン(0.15 g, 0.51 mmol)を添加した。混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(15 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×15 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:5:1 v/v/v)により精製して、4-[(R)-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物(0.22 g, 2段階で46%)として得た。
2009504769.tif 000366
【０４７７】
一般手順Cに従い、BOC脱保護を行って、粗(R)-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンを得た。
【０４７８】
化合物91を白色の泡状物(0.068 g, 3段階で22%)として得た。
2009504769.tif 000367
【０４７９】
実施例92
2009504769.tif 000368
化合物92: 4-{5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イルオキシ}-安息香酸
0℃の4,6-ジメチル-2-ヒドロキシピリミジン(1.416 g, 11.42 mmol)のH2O (20 mL)溶液に、Br2 (0.644 mL, 12.6 mmol)を添加した。混合物を室温に加温し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗5-ブロモ-4,6-ジメチル-ピリミジン-2-オールを得た。この臭化物およびPOCl3 (12 mL)の混合物を終夜還流で加熱した。塩基性の後処理および精製により、粗5-ブロモ-2-クロロ-4,6-ジメチル-ピリミジン(717 mg)を得た。4-ヒドロキシ安息香酸メチル(495 mg, 3.24 mmol)のDMF (20 mL)溶液に、NaH (60%, 155 mg, 3.89 mmol)を添加し、混合物を30分間室温で撹拌した。上記の塩化物(717 mg)を添加し、混合物を30分間80℃に加熱し、および2時間120℃で加熱した。標準的な後処理および精製により、4-(5-ブロモ-4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(304 mg, 2段階で8%)を得た。
【０４８０】
脱気DMF (15 mL)中のこの臭化物(304 mg, 0.902 mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(0.315 mL, 1.08 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(94 mg, 0.13 mmol)の混合物を終夜80℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、真空で濃縮して、4-(4,6-ジメチル-5-ビニル-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(171 mg, 67%)を得た。
【０４８１】
AD-mix-α (820 mg)に、tert-ブタノール(3.3 mL)およびH2O (0.6 mL)の溶液を添加し、混合物を15分間室温で撹拌した。上記の基質(171 mg, 0.602 mmol)のTHF (1.0 mL)溶液を添加し、引き続きOsO4 (2.5%, 0.12 mL)を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。標準的な後処理により、所望の中間体を得た。このジオールのアセトン(4 mL)溶液に、NaIO4 (256 mg, 1.20 mmol)のH2O (2 mL)溶液を添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。水系後処理および精製により、4-(5-ホルミル-4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(66 mg, 2段階で38%)を得た。
【０４８２】
化合物92を白色の固体(66 mg, 2段階で49%)として単離した。
2009504769.tif 000369
【０４８３】
実施例93
2009504769.tif 000370
化合物93: 4-{5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-4-メチル-ピリミジン-2-イルオキシ}-安息香酸
アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール(5.091 g, 38.52 mmol)、尿素(2.300 g, 38.52 mmol)、濃HCl (5 mL)およびEtOH (20 mL)の溶液を終夜85℃に加熱した。標準的な後処理によりピリミジンを得た。ピリミジンのH2O (61 mL)溶液に、Br2 (2 mL)をゆっくり添加した。混合物を30分間室温で撹拌し、さらに30分間80℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。H2Oを添加し、混合物をろ過し、ろ液を10 N NaOHで中和し、減圧下で濃縮した。粗臭化物のPOCl3 (過剰)溶液を終夜還流で加熱した。標準的な後処理および精製により、5-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-ピリミジン(790 mg, 3段階で10%)を得た。
【０４８４】
4-ヒドロキシ安息香酸メチル(579 mg, 3.81 mmol)のDMF (20 mL)溶液に、NaH (60%, 182 mg, 4.56 mmol)を添加し、混合物を30分間室温で撹拌した。上記のピリミジン(790 mg, 3.81 mmol)を添加し、混合物を30分間60℃に加熱し、2時間120℃で加熱した。標準的な後処理および精製により、4-(5-ブロモ-4-メチル-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(362 mg, 29%)を得た。
【０４８５】
脱気DMF (10 mL)中のこの臭化物(362 mg, 1.12 mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(0.44 mL, 1.5 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(120 mg, 0.17 mmol)の混合物を5時間85℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、4-(4-メチル-5-ビニル-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(303 mg, 定量的)を得た。
【０４８６】
AD-mix-α (1.6 g)に、tert-ブタノール(5 mL)およびH2O (5 mL)の溶液を添加し、混合物を15分間室温で撹拌した。上記の基質(303 mg, 1.12 mmol)のTHF (0.5 mL)溶液を添加し、引き続きOsO4 (2.5%, 0.1 mL)を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。別のアリコートのOsO4 (0.1 mL)を添加し、混合物を終夜撹拌した。標準的な後処理により、所望の中間体(240 mg)を得た。このジオールのアセトン(4 mL)溶液に、NaIO4 (336 mg, 1.58 mmol)のH2O (2 mL)溶液を添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。水系後処理および精製により、4-(5-ホルミル-4-メチル-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(174 mg, 2段階で57%)を得た。
【０４８７】
化合物93を白色の固体(79 mg, 2段階で63%)として単離した。
2009504769.tif 000371
【０４８８】
実施例94
2009504769.tif 000372
化合物94: 4-{5-[4-((R)-3-ジメチルカルバモイル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸
化合物94を白色の泡状物(98.9 mg, 2段階で83%)として単離した。
2009504769.tif 000373
【０４８９】
実施例95
2009504769.tif 000374
化合物95: 2-メチル-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
4-ブロモ-3-メチルアニリン(5.40 g, 29.0 mmol)、6-クロロ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(2.60 g, 16.7 mmol)およびK2CO3 (3.00 g, 21.7 mmol)を用い、6-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(実施例108参照)の場合に記述した手順に従う。生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)により精製して、6-(4-ブロモ-3-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドを淡黄色の油状物(4.46 g, 83%)として得た。
2009504769.tif 000375
【０４９０】
CH2Cl2 (50 mL)中の6-(4-ブロモ-3-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(2.80 g, 8.33 mmol)およびNaBH(OAc)3 (4.00 g, 18.9 mmol)の混合物を24時間室温で撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(50 mL)および塩水(50 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×60 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:1 v/v)により精製して、[6-(4-ブロモ-3-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イル]-メタノールを淡黄色の固体(2.0 g, 71%)として得た。
2009504769.tif 000376
【０４９１】
0℃で、[6-(4-ブロモ-3-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イル]-メタノール(2.00 g, 6.17 mmol)の無水THF (30 mL)溶液に、NaH (鉱油中60%, 0.48 g, 12 mmol)を添加した。混合物を10分間0℃で、その後30分間室温で撹拌した。次いで、CH3OCH2Cl (0.805 g, 10.0 mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(20 mL)および塩水(20 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (4×40 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:5 v/v)により精製して、6-(4-ブロモ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メトキシメトキシメチル-2-メチル-ピリジンを淡黄色の固体(1.84 g, 81%)として得た。
2009504769.tif 000377
【０４９２】
-78℃で、6-(4-ブロモ-3-メチル-フェニルスルファニル)-3-メトキシメトキシメチル-2-メチル-ピリジン(1.84 g, 5.00 mmol)の無水THF (30 mL)溶液に、tert-BuLi (ペンタン中1.7 M, 4.4 mL, 7.5 mL)を添加した。添加後、混合物を15分間-78℃で撹拌し、CO2を導入した。20分間泡立てた後に、水(20 mL)を添加し、混合物を1 N HClで注意深く酸性化した。CH2Cl2 (10×20 mL)での抽出を行い、合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をDMF (15 mL)に溶解した。MeI (1.0 mL, 15 mmol)およびK2CO3 (1.38 g, 10.0 mmol)を添加し、混合物を5時間室温で撹拌した。濃縮後、NH4Cl飽和水(20 mL)および塩水(20 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (4×40 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:4 v/v)により精製して、4-(5-メトキシメトキシメチル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-2-メチル-安息香酸メチルエステルを淡黄色の油状物(0.694 g, 40%)として得た。
2009504769.tif 000378
【０４９３】
4-(5-メトキシメトキシメチル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-2-メチル-安息香酸メチルエステル(0.694 g, 2.00 mmol)を30分間HCl水(6 N, 5 mL)およびメタノール(5 mL)中で撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(20 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (4×40 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:1 v/v)により精製して、4-(5-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-2-メチル-安息香酸メチルエステルを淡黄色の固体(0.490 g, 78%)として得た。
2009504769.tif 000379
【０４９４】
4-(5-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-2-メチル-安息香酸メチルエステル(0.490 g, 1.56 mmol)およびMnO2 (3 g)を16時間CH2Cl2 (30 mL)中で撹拌した。この懸濁液をその後、Celite (登録商標)ケークを通してろ過し、溶媒を除去して、4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-2-メチル-安息香酸メチルエステルを淡黄色の固体(0.380 g, 78%)として得た。
2009504769.tif 000380
【０４９５】
化合物95を褐色の固体(0.430 g, 2段階で71%)として単離した。
2009504769.tif 000381
【０４９６】
実施例96
2009504769.tif 000382
化合物96: 4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-3-ピリジン-2-イル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸
ジオキサン(4 mL)中の4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(208 mg, 0.60 mmol)、2-ブロモピリジン(0.10 mL, 1.05 mmol)およびCs2CO3 (249 mg, 0.76 mmol)のアルゴンパージ懸濁液に、触媒の4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(11 mg, 0.019 mmol)およびPd2(dba)3 (10 mg, 0.011 mmol)を添加し、反応物を終夜100℃で撹拌した。水系後処理および精製により、4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-3-ピリジン-2-イル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.11 g, 43%)を清澄な油状物として得た。
【０４９７】
一般手順Cに従い、上記のBoc保護材料(0.11 g, 0.26 mmol)のCH2Cl2/TFA (2:1, 4.5 mL)溶液を5時間室温で撹拌し、その後、通常通り後処理して、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-ピリジン-2-イル-イミダゾリジン-2-オン(108 mg)を黄色の油状物として得た。
【０４９８】
化合物96を白色の固体(51 mg, 2段階で26%)として単離した。
2009504769.tif 000383
【０４９９】
実施例97
2009504769.tif 000384
化合物97: 4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-3-チアゾール-2-イル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸
ジオキサン(5 mL)中の4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(224 mg, 0.65 mmol)、2-ブロモチアゾール(70 μL, 0.79 mmol)およびCs2CO3 (276 mg, 0.85 mmol)のアルゴンパージ懸濁液に、触媒の4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(15 mg, 0.026 mmol)およびPd2(dba)3 (11 mg, 0.012 mmol)を添加し、反応物を終夜100℃で撹拌した。水系後処理および精製により、4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-3-チアゾール-2-イル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.23 g, 83%)を白色の泡状物として得た。
【０５００】
一般手順Cに従い、上記のBoc保護材料(0.23 g, 0.54 mmol)のCH2Cl2/TFA (2:1, 4.5 mL)溶液を2時間室温で撹拌し、その後、通常通り後処理して、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-チアゾール-2-イル-イミダゾリジン-2-オン(178 mg)を白色の泡状物として得た。
【０５０１】
化合物97を白色の固体(74 mg, 2段階で43%)として単離した。
2009504769.tif 000385
【０５０２】
実施例98
2009504769.tif 000386
化合物98: 4-(5-{4-[(R)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
(R)-1-(4-フルオロ-フェニル)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの調製については実施例77を参照されたい。化合物98を白色の泡状物(77 mg, 2段階で32%)として単離した。
2009504769.tif 000387
【０５０３】
実施例99
2009504769.tif 000388
化合物99: 4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
化合物99を白色の粉末(159 mg, 2段階で62%)として単離した。
2009504769.tif 000389
【０５０４】
実施例100
2009504769.tif 000390
化合物100: 4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸
化合物100を白色の粉末(149 mg, 2段階で63%)として単離した。
2009504769.tif 000391
【０５０５】
実施例101
2009504769.tif 000392
化合物101: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物101を白色の泡状物(0.065 g, 2段階で44%)として単離した。
2009504769.tif 000393
【０５０６】
実施例102〜108では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りであり、Xは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000394
2009504769.tif 000395
【０５０７】
実施例102
2009504769.tif 000396
化合物102: 3-メチル-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物102を白色の粉末(35.5 mg, 2段階で49%)として単離した。
2009504769.tif 000397
【０５０８】
実施例103
2009504769.tif 000398
化合物103: 2-メチル-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
4-ブロモ-3-メチルフェノール(255 mg, 1.36 mmol)、6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(298 mg, 1.49 mmol)およびK2CO3 (226 mg, 1.64 mmol)のDMF (2.7 mL)溶液を2時間140℃に加熱した。酸性の後処理および精製により、6-(4-ブロモ-3-メチル-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(141 mg, 34%)を得た。
【０５０９】
脱気DMF (1.5 mL)中の上記の臭化物(110 mg, 0.359 mmol)、Zn(CN)2 (46 mg, 0.39 mmol)、Pd2(dba)3 (33 mg, 0.036 mmol)およびDPPF (40 mg, 0.072 mmol)の混合物を12時間140℃に加熱した。水系後処理および精製により、4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ベンゾニトリル(36 mg, 40%)を得た。
【０５１０】
化合物103を黄色の泡状物(33 mg, 2段階で41%)として単離した。
2009504769.tif 000399
【０５１１】
実施例104
2009504769.tif 000400
化合物104: 3-メチル-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-2-オンの調製については実施例52を参照されたい。化合物104を褐色の固体(50 mg, 2段階で64%)として単離した。
2009504769.tif 000401
【０５１２】
実施例105
2009504769.tif 000402
化合物105: 3-フルオロ-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
4-ブロモ-2-フルオロフェノールを4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに用いたことを除いては、4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ベンゾニトリル(実施例103参照)と同じ化学反応により、3-フルオロ-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリルを調製した。化合物105を黄色の泡状物(2段階で51%)として単離した。
2009504769.tif 000403
【０５１３】
実施例106
2009504769.tif 000404
化合物106: 4-{5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-安息香酸
化合物106を褐色の固体(0.078 g, 2段階で33%)として単離した。
2009504769.tif 000405
【０５１４】
実施例107
2009504769.tif 000406
化合物107: 4-(4-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
化合物107を赤橙色の粉末(200 mg, 2段階で60%)として単離した。
2009504769.tif 000407
【０５１５】
実施例108
2009504769.tif 000408
化合物108: 3-メチル-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
0℃で冷却した4-ブロモ-2-メチルアニリン(5.40 g, 29.0 mmol)の水(6 N, 14 mL)懸濁液に、NaNO2 (2.27 g, 36.2 mmol)の水(5 mL)溶液をゆっくり添加した。添加後、混合物を30分間0℃で撹拌して清澄な溶液を得た。この溶液を次に、40℃で予熱したO-エチルキサントゲン酸カリウム塩(5.81 g, 36.2 mmol)の水(10 mL)溶液にピペットを用いて非常にゆっくり添加した(注意, 爆発の危険あり)。添加後、混合物を20分間45℃で撹拌し、室温に冷却し、Et2O (3×50 mL)で抽出した。合わせた抽出物をNaOH水(2 N, 40 mL)および水(2×30 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去して褐色の油状物を得た。油状物をエタノール(30 mL)に溶解し、70℃に加熱した。次にKOH (7 g)を添加し、混合物を16時間還流で加熱した。次に混合物を室温に冷却し、Et2O (30 mL)で洗浄し、6 N HClでpH=3に酸性化した。EtOAc (3×30 mL)での抽出に引き続いて、無水Na2SO4での乾燥を行った。ろ過後、溶媒を除去し、残留物を1時間 DMF (20 mL)中、6-クロロ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(2.00 g, 12.8 mmol)およびK2CO3 (2.00 g, 14.5 mmol)とともに撹拌した。混合物を濃縮し、HCl水(1 N, 15 mL)および水(20 mL)を添加した。EtOAc (3×30 mL)での抽出を行い、抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物を塩基性Al2O3ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:4)により精製して、6-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドを黄色の油状物(2.91 g, 70%)として得た。
2009504769.tif 000409
【０５１６】
N2下で、6-(4-ブロモ-2-メチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(2.75 g, 8.54 mmol)、Zn(CN)2 (0.587 g, 5.00 mmol)、dppf (0.059 g, 0.107 mmol)およびPd2(dba)3 (0.039 g, 0.043 mmol)を充填した乾燥フラスコに、無水DMF (40 mL)を添加した。混合物を16時間135℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。DMFを除去し、水(30 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×30 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:2)により精製して、4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-3-メチル-ベンゾニトリルを淡黄色の固体(0.230 g, 10%)として単離した。
2009504769.tif 000410
【０５１７】
化合物108を褐色の固体(0.106 g, 2段階で44%)として単離した。
2009504769.tif 000411
【０５１８】
実施例109〜124では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りであり、Xは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000412
2009504769.tif 000413
【０５１９】
実施例109
2009504769.tif 000414
化合物109: [4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-フェノキシ]-酢酸
化合物109を白色の固体(0.455 g, 2段階で41%)として単離した。
2009504769.tif 000415
【０５２０】
実施例110
2009504769.tif 000416
化合物110: (R)-3-{1-[6-(4-カルボキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボン酸エチルエステル
化合物110を白色の粉末(62 mg, 94%)として単離した。
2009504769.tif 000417
【０５２１】
実施例111
2009504769.tif 000418
化合物111: [4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸
化合物111を白色の粉末(94.4 mg, 2段階で90%)として単離した。
2009504769.tif 000419
【０５２２】
実施例112
2009504769.tif 000420
化合物112: [4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-酢酸
化合物112を白色の固体(32 mg, 2段階で36%)として単離した。
2009504769.tif 000421
【０５２３】
実施例113
2009504769.tif 000422
化合物113: (R)-3-{1-[6-(4-カルボキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル
化合物113を淡褐色の粉末(31.4 mg, 2段階で30%)として単離した。
2009504769.tif 000423
【０５２４】
実施例114
2009504769.tif 000424
化合物114: 4-{5-[4-((R)-3-メトキシカルバモイル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
化合物114を白色の粉末(91 mg, 2段階で84%)として単離した。
2009504769.tif 000425
【０５２５】
実施例115
2009504769.tif 000426
化合物115: (4-{5-[4-((R)-3-アセチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸
化合物115を白色の固体(57.7 mg, 2段階で68%)として単離した。
2009504769.tif 000427
【０５２６】
実施例116
2009504769.tif 000428
化合物116: (R)-3-{1-[6-(4-カルボキシメトキシ-フェニルスルファニル)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボン酸エチルエステル
化合物116を白色の粉末(64.8 mg, 2段階で88%)として単離した。
2009504769.tif 000429
【０５２７】
実施例117
2009504769.tif 000430
化合物117: 4-(6-エチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物117を白色の粉末(71 mg, 2段階で59%)として単離した。
2009504769.tif 000431
【０５２８】
実施例118
2009504769.tif 000432
化合物118: (4-{5-[4-((R)-3-ジメチルカルバモイル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸
化合物118を白色の泡状物(111 mg, 2段階で75%)として単離した。
2009504769.tif 000433
【０５２９】
実施例119
2009504769.tif 000434
化合物119: (R)-3-{1-[6-(4-カルボキシメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル
化合物119を黄色の粉末(53.2 mg, 2段階で64%)として単離した。
2009504769.tif 000435
【０５３０】
実施例120
2009504769.tif 000436
化合物120: (R)-3-{1-[6-(4-カルボキシ-フェノキシ)-2-エチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル
化合物120を白色の粉末(74.4 mg, 2段階で72%)として単離した。
2009504769.tif 000437
【０５３１】
実施例121
2009504769.tif 000438
化合物121: (R)-3-{1-[6-(4-カルボキシメトキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル
化合物121を白色の粉末(29 mg, 2段階で32%)として単離した。
2009504769.tif 000439
【０５３２】
実施例122
2009504769.tif 000440
化合物122: (R)-3-{1-[6-(4-カルボキシメトキシ-フェニルスルファニル)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル
化合物122を白色の泡状物(69.4 mg, 2段階で82%)として単離した。
2009504769.tif 000441
【０５３３】
実施例123
2009504769.tif 000442
化合物123: (R)-3-{1-[6-(4-カルボキシメトキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボン酸エチルエステル
化合物123を黄色の泡状物(106 mg, 2段階で69%)として単離した。
2009504769.tif 000443
【０５３４】
実施例124
2009504769.tif 000444
化合物124: (R)-4-{5-[4-(3-メトキシ-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
化合物124を白色の固体(72.2 mg, 2段階で53%)として単離した。
2009504769.tif 000445
【０５３５】
実施例125〜142では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RNH2は表に定義される通りであり、XおよびYは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000446
【０５３６】
実施例125
2009504769.tif 000447
化合物125: N-メトキシ-4-(4-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-フェノキシ)-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(4-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-フェノキシ)-安息香酸(化合物60)から化合物125を白色の固体(35 mg, 48%)として得た。
2009504769.tif 000448
【０５３７】
実施例126
2009504769.tif 000449
化合物126: N-イソプロピル-4-(4-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-フェノキシ)-ベンズアミド
一般手順Fに従い、4-(4-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-フェノキシ)-安息香酸(化合物60)から化合物126を白色の固体(40 mg, 51%)として得た。
2009504769.tif 000450
【０５３８】
実施例127
2009504769.tif 000451
化合物127: 4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-N-プロピル-ベンズアミド
一般手順Fに従い、4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物51)から化合物127を明るいベージュ色の固体(41 mg, 62%)として得た。
2009504769.tif 000452
【０５３９】
実施例128
2009504769.tif 000453
化合物128: N-イソプロピル-4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
一般手順Fに従い、4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物51)から化合物128を明るいベージュ色の固体(41 mg, 61%)として得た。
2009504769.tif 000454
【０５４０】
実施例129
2009504769.tif 000455
化合物129: N-シクロプロピル-4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
一般手順Fに従い、4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物51)から化合物129を白色の固体(30 mg, 46%)として得た。
2009504769.tif 000456
【０５４１】
実施例130
2009504769.tif 000457
化合物130: N-メチル-4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物51)から化合物130を白色の固体(39 mg, 77%)として得た。
2009504769.tif 000458
【０５４２】
実施例131
2009504769.tif 000459
化合物131: N-シクロプロピル-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
一般手順Fに従い、4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物74)から化合物131を白色の固体(40 mg, 48%)として得た。
2009504769.tif 000460
【０５４３】
実施例132
2009504769.tif 000461
化合物132: N-メチル-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物74)から化合物132を白色の固体(69 mg, 84%)として得た。
2009504769.tif 000462
【０５４４】
実施例133
2009504769.tif 000463
化合物133: N-メトキシ-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物74)から化合物133を白色の固体(39 mg, 46%)として得た。
2009504769.tif 000464
【０５４５】
実施例134
2009504769.tif 000465
化合物134: N-シクロプロピル-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルアミノ)-安息香酸(化合物152)から化合物134を黄色の泡状物(45 mg, 44%)として得た。
2009504769.tif 000466
【０５４６】
実施例135
2009504769.tif 000467
化合物135: N-シクロプロピル-3-フルオロ-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
一般手順Eに従い、3-フルオロ-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物105)から化合物135を黄色の泡状物(24 mg, 32%)として得た。
2009504769.tif 000468
【０５４７】
実施例136
2009504769.tif 000469
化合物136: N-シクロプロピル-4-(4-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(4-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸(化合物107)から化合物136を橙色の粉末(32.1 mg, 60%)として得た。
2009504769.tif 000470
【０５４８】
実施例137
2009504769.tif 000471
化合物137: N-メトキシ-4-(4-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(4-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸(化合物107)から化合物137を淡橙色の粉末(28.9 mg, 55%)として得た。
2009504769.tif 000472
【０５４９】
実施例138
2009504769.tif 000473
化合物138: N-イソプロピル-4-(4-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(4-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸(化合物107)から化合物138を橙色の粉末(25.0 mg, 58%)として得た。
2009504769.tif 000474
【０５５０】
実施例139
2009504769.tif 000475
化合物139: N-メチル-4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸(化合物89)から化合物139を無色の泡状物(80 mg, 74%)として得た。
2009504769.tif 000476
【０５５１】
実施例140
2009504769.tif 000477
化合物140: N-メチル-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルアミノ)-安息香酸(化合物156)から化合物140を黄色の泡状物(64 mg, 78%)として得た。
2009504769.tif 000478
【０５５２】
実施例141
2009504769.tif 000479
化合物141: N-メチル-2-[4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-アセトアミド
一般手順Eに従い、[4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-酢酸(化合物88)から化合物141を無色の泡状物(61 mg, 79%)として得た。
2009504769.tif 000480
【０５５３】
実施例142
2009504769.tif 000481
化合物142: N-シクロプロピル-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸(化合物100) (45.8 mg, 0.0912 mmol)から化合物142を白色の粉末(38.5 mg, 78%)として得た。
2009504769.tif 000482
【０５５４】
実施例143
2009504769.tif 000483
化合物143: 4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(化合物50) (0.135 g, 0.252 mmol)のTFA (3 mL)溶液に、6滴の濃H2SO4を添加した。混合物を終夜還流で撹拌および加熱した。室温に冷却した後に、混合物を10 N NaOHで中和し、CH2Cl2 (3×10 mL)で中和した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, v/vで10:1)により精製して、化合物143をオフホワイト色の固体(0.065 g, 41%)として得た。
2009504769.tif 000484
【０５５５】
実施例144
2009504769.tif 000485
化合物144: 4-{5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンズアミド
4-{5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンゾニトリル(化合物54) (77 mg, 0.14 mmol)のTFA (2 mL)溶液に、濃H2SO4 (4滴)を添加した。反応物を16時間100℃に加熱し、次に減圧下で濃縮乾固した。その後、粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(NH3/Et2O)により精製して、化合物144を白色の固体(52 mg, 67%)として得た。
2009504769.tif 000486
【０５５６】
実施例145
2009504769.tif 000487
化合物145: N-(4-{4-[4-((R)-3-tert-ブチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド
4-ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0 g, 25 mmol)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2.35 mL, 22.5 mmol)およびK2CO3 (10.4 g, 75 mmol)の混合物を3日間80℃で加熱した。水系後処理により粗アルデヒドを得た。このアルデヒド(415 mg)をその後、MeOH (17 mL)中のNaBH4 (65 mg, 1.7 mmol)で還元して、[4-(4-ニトロ-フェノキシ)-フェニル]-メタノール(424 mg, 定量的)を得た。
【０５５７】
0℃の上記のアルコール(418 mg, 1.71 mmol)およびEt3N (0.26 mL, 1.9 mmol)のCH2Cl2 (17 mL)溶液に、MsCl (0.13 mL, 1.7 mmol)を添加し、混合物を20分間0℃で撹拌した。水系後処理により所望の粗メシル酸塩(mesylate) (592 mg)を得た。このメシル酸塩(282 mg, 0.87 mmol)、(R)-1-tert-ブチル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(219 mg, 0.727 mmol)およびDIPEA (0.20 mL, 1.1 mmol)のCH3CN (4.8 mL)溶液を18時間60℃で加熱した。標準的な後処理および精製により、所望の生成物を無色の泡状物(200 mg)として得た。Parrフラスコ中、上記の化合物(200 mg)のMeOH (10 mL)溶液に、N2下で10% Pd/C (30 mg)を添加した。混合物を1時間45 psi H2下で室温にて水素添加し、精製の後に(R)-3-{1-[4-(4-アミノ-フェノキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-1-tert-ブチル-4-フェニル-イミダゾリジン-2-オン(127 mg, 2段階で35%)を得た。
【０５５８】
上記のアニリン(53 mg, 0.11 mmol)、MsCl (0.010 mL, 0.13 mmol)、Et3N (0.022 mL, 0.16 mmol)およびDMAP (触媒)のDCE (1.1 mL)溶液を19時間50℃で加熱した。標準的な後処理および精製により、化合物145を黄色の泡状物(17 mg, 28%)として得た。
2009504769.tif 000488
【０５５９】
実施例146
2009504769.tif 000489
化合物146: N-(4-{5-[4-((R)-3-tert-ブチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド
DMSO (1.3 mL)中の2-ブロモ-5-メチルピリジン(876 mg, 5.09 mmol)、4-ニトロフェノール(354 mg, 2.54 mmol)およびK2CO3 (352 mg, 2.55 mmol)の混合物を12時間190℃で加熱した。水系後処理および精製により、所望の生成物を黄色の結晶(111 mg, 19%)として得た。
【０５６０】
上記の基質(140 mg, 0.608 mmol)、NBS (130 mg, 0.730 mmol)および(BzO)2 (15 mg, 0.062 mmol)のCCl4 (1.5 mL)溶液を3時間加熱還流した。標準的な後処理および精製により、5-ブロモメチル-2-(4-ニトロ-フェノキシ)-ピリジン(57 mg, 30%)を得た。
【０５６１】
この臭化物(107 mg, 0.346 mmol)、(R)-1-tert-ブチル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(125 mg, 0.415 mmol)およびDIPEA (0.084 mL, 0.48 mmol)のCH3CN (2.3 mL)溶液を22時間60℃で加熱した。標準的な後処理および精製により、所望の生成物を無色の泡状物(142 mg, 78%)として得た。Parrフラスコ中、上記の化合物(129 mg, 0.244 mmol)のMeOH (8 mL)溶液に、N2下で10% Pd/C (20 mg)を添加した。混合物を1.5時間45 psi H2下で室温にて水素添加し、精製の後に(R)-3-{1-[6-(4-アミノ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-1-tert-ブチル-4-フェニル-イミダゾリジン-2-オン(95 mg, 78%)を得た。
【０５６２】
0℃の上記のアニリン(95 mg, 0.19 mmol)およびEt3N (0.027 mL, 0.19 mmol)のCH2Cl2 (1.9 mL)溶液に、MsCl (0.010 mL, 0.13 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液を滴下した。混合物を15分間0℃で撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物146を無色の泡状物(21 mg, 28%)として得た。
2009504769.tif 000490
【０５６３】
実施例147
2009504769.tif 000491
化合物147: 4-{5-[4-((R)-3-tert-ブチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-スルフィニル}-安息香酸
一般手順Gに従い、(R)-1-tert-ブチル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(69 mg, 0.23 mmol)、4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(77 mg, 0.23 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1 mL)のCH3CN (2.3 mL)溶液を終夜60℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、エステル(50 mg, 39%)を得た。
【０５６４】
0℃の上記のエステル(50 mg, 0.089 mmol)のMeOH (2 mL)溶液に、1 N HCl (0.3 mL)を添加し、引き続きOXONE (登録商標) (83 mg, 0.13 mmol)のH2O (0.44 mL)溶液を添加した。標準的な後処理により、所望の4-{5-[4-((R)-3-tert-ブチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-スルフィニル}-安息香酸メチルエステルを得た。一般手順Hに従い、上記のメチルエステルならびにNaOHおよびLiOHの混合物から化合物147を白色の固体(36 mg, 2段階で71%)として得た。
2009504769.tif 000492
【０５６５】
実施例148
2009504769.tif 000493
化合物148: (R)-1-tert-ブチル-4-フェニル-3-(1-{6-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-ピリジン-3-イルメチル}-ピペリジン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
一般手順Gに従い、(R)-1-tert-ブチル-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(150 mg, 0.498 mmol)、4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(144 mg, 0.498 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14 mL, 0.747 mmol)のCH3CN (5.0 mL)溶液を終夜60℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、4-{5-[4-((R)-3-tert-ブチル-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンゾニトリル(123 mg)を得た。上記のニトリル、NH4Cl (65 mg, 1.2 mmol)およびNaN3 (78 mg, 1.2 mmol)のDMF (2 mL)溶液を4日間130℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、化合物148を黄色の固体(37 mg, 2段階で13%)として得た。
2009504769.tif 000494
【０５６６】
実施例149
2009504769.tif 000495
化合物149: (R)-4-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3-(1-{6-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-ピリジン-3-イルメチル}-ピペリジン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(313 mg, 0.951 mmol)および4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(214 mg, 0.955 mmol)から4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(376 mg, 74%)を得た。
【０５６７】
上記のニトリル(150 mg, 0.278 mmol)、NH4Cl (60 mg, 1.1 mmol)およびNaN3 (54 mg, 0.83 mmol)のDMF (2 mL)溶液を4時間100℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、化合物149を白色の固体(153 mg, 95%)として得た。
2009504769.tif 000496
【０５６８】
実施例150
2009504769.tif 000497
化合物150: 4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルアミノ)-安息香酸
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(228 mg, 0.692 mmol)および6-クロロ-ピリジン-3-カルバルデヒド(98 mg, 0.69 mmol)から(R)-3-[1-(6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンを黄色の非晶質固体(215 mg, 68%)として得た。
【０５６９】
脱気ジオキサン(1 mL)中の上記の塩化物(215 mg, 0.473 mmol)、4-アミノベンゾニトリル(167 mg, 1.41 mmol)、Pd2(dba)3 (43 mg, 0.047 mmol)、DPPF (52 mg, 0.094 mmol)およびCs2CO3 (231 mg, 0.709 mmol)の混合物をAr下で15時間120℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、ニトリル(119 mg)を得た。一般手順Iに従い、上記のニトリルから化合物150を黄色の固体(64 mg, 2段階で24%)として得た。
2009504769.tif 000498
【０５７０】
実施例151
2009504769.tif 000499
化合物151: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オン(63 mg, 0.19 mmol)および4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-ベンゾニトリル(55 mg, 0.23 mmol)をCH2Cl2 (1.5 mL)中で混合し、16時間室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(65 mg, 0.30 mmol)で処理した。標準的な後処理の後、粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50:1:0.1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリルを白色の固体(56 mg, 53%)として得た。
【０５７１】
上記のニトリル(53 mg, 96 μmol)のTFA (2 mL)溶液に、濃H2SO4 (4滴)を添加した。反応物を16時間95℃に加熱し、次に減圧下で濃縮乾固した。次に、粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(25:1:0.1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、化合物151を白色の固体(49 mg, 89%)として得た。
2009504769.tif 000500
【０５７２】
実施例152
2009504769.tif 000501
化合物152: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルアミノ)-安息香酸
6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドを6-クロロ-ピリジン-3-カルバルデヒドの代わりに用いたことを除いては、化合物150の場合と同じ化学反応により化合物152を調製した。化合物152を黄色の泡状物として単離した。
2009504769.tif 000502
【０５７３】
実施例153
2009504769.tif 000503
化合物153: (4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェノキシ)-酢酸
(R)-1-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-5-フェニル-イミダゾリジン-2-オン(化合物159) (100.0 mg, 0.218 mmol)の乾燥THF (1.5 mL)溶液に、NaH (8.7 mg, 0.218 mmol)を添加した。この溶液を10分間rtで撹拌し、次いでブロモ酢酸t-ブチル(39.4 μL, 0.262 mmol)を添加した。4時間rtで撹拌した後に、混合物をNaHCO3 (30 mL)で希釈し、CH2Cl2 (3×30 mL)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、EtOAcその後CH2Cl2中3%のMeOHで溶出して、(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(44.4 mg, 36%)を得た。
【０５７４】
上記の生成物(44.4 mg, 0.078 mmol)を5.5時間rtにてCH2Cl2 (0.5 mL)中のTFA (0.3 mL)で処理して、化合物153を白色の粉末(45.3 mg, 100%)として得た。
2009504769.tif 000504
【０５７５】
実施例154
2009504769.tif 000505
化合物154: (R)-3-{1-[6-(4-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
0℃の4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(実施例74参照) (641 mg, 1.10 mmol)のTHF (7 mL)溶液に、LAH (THF中1.0 M, 2.2 mL, 2.2 mmol)を添加し、混合物を50分間0℃で撹拌した。H2O (0.08 mL)を添加し、引き続き15% NaOH (0.08 mL)およびH2O (0.24 mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物154を無色の泡状物(585 mg, 96%)として得た。
2009504769.tif 000506
【０５７６】
実施例155
2009504769.tif 000507
化合物155: (R)-3-(1-{6-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェノキシ]-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル}-ピペリジン-4-イル)-4-フェニル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
0℃に冷却した4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(実施例74参照) (85.5 mg, 0.146 mmol)のTHF (1 mL)溶液に、MeMgBr (Et2O中3 M, 0.2 mL, 0.6 mmol)を添加し、混合物を2時間0℃で撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物155を白色の固体(32 mg, 38%)として得た。
2009504769.tif 000508
【０５７７】
実施例156
2009504769.tif 000509
化合物156: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルアミノ)-安息香酸
(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-2-オンを(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンの代わりに用いたことを除いては、化合物152と同じ化学反応により化合物156を調製した。化合物156を黄色の泡状物として単離した。
2009504769.tif 000510
【０５７８】
実施例157
2009504769.tif 000511
化合物157: 4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルアミノ)-安息香酸
(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-2-オンおよび6-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒドをそれぞれ、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンおよび6-クロロ-ピリジン-3-カルバルデヒドの代わりに用いたことを除いては、化合物150と同じ化学反応により化合物157を調製した。化合物157を褐色の泡状物として単離した。
2009504769.tif 000512
【０５７９】
実施例158
2009504769.tif 000513
化合物158: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアルデヒドオキシム
0℃の4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(実施例74参照) (549 mg, 0.939 mmol)のTHF (9 ml)溶液に、LAH (THF中1.0 M, 1.9 mL, 1.9 mmol)を添加した。混合物を30分間0℃で撹拌した。H2O (0.07 mL)を添加し、引き続き15% NaOH (0.07 mL)およびH2O (0.2 mL)を添加し、混合物を10分間室温で撹拌した。標準的な後処理によりアルコール(497 mg, 95%)を得た。CH2Cl2 (9 mL)中のこのアルコール(497 mg, 0.893 mmol)に、MnO2 (85%, 1.4 g, 14 mmol)を添加し、混合物を20時間室温で撹拌した。標準的な後処理により、4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアルデヒドを緑色の泡状物(457 mg, 92%)として得た。
【０５８０】
上記のアルデヒド(78 mg, 0.14 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(20 mg, 0.29 mmol)のMeOH (2.0 mL)溶液を1時間室温で撹拌した。水系後処理および精製により、化合物158を無色の泡状物(48 mg, 60%)として得た。
2009504769.tif 000514
【０５８１】
実施例159
2009504769.tif 000515
化合物159: (R)-1-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-5-フェニル-イミダゾリジン-2-オン
(R)-1-{1-[6-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-5-フェニル-イミダゾリジン-2-オン(化合物72) (357.6 mg, 0.758 mmol)のCH2Cl2 (16.3 mL)溶液に、0℃でBBr3 (CH2Cl2中1 M, 3.788 mL, 3.788 mmol)溶液を添加した。混合物を18.5時間rtで撹拌した。この混合物にMeOH (5 mL)を滴下した。標準的な後処理および精製により、化合物159を黄色の粉末(204.9 mg, 75%)として得た。
2009504769.tif 000516
【０５８２】
実施例160
2009504769.tif 000517
化合物160: (R)-1-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-5-フェニル-イミダゾリジン-2-オン
(R)-1-{1-[6-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-5-フェニル-イミダゾリジン-2-オン(化合物64) (250.0 mg, 0.512 mmol)のCH2Cl2 (11.0 mL)溶液に、0℃でBBr3のCH2Cl2 (1 M, 2.56 mL, 2.56 mmol)溶液を添加した。混合物を17時間rtで撹拌した。この混合物にMeOH (5 mL)を添加した。混合物を真空で濃縮した。標準的な後処理および精製により、化合物160を白色の粉末(176 mg, 72%)として得た。
2009504769.tif 000518
【０５８３】
実施例161
2009504769.tif 000519
化合物161: (R)-1-(1-{6-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル}-ピペリジン-4-イル)-5-フェニル-イミダゾリジン-2-オン
(R)-1-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-5-フェニル-イミダゾリジン-2-オン(化合物159) (100.0 mg, 0.218 mmol)の乾燥THF (1.5 mL)溶液に、NaH (10.5 mg, 0.262 mmol)を添加した。10分間rtで撹拌した後に、2-ブロモ-エチル-メチルエーテル(24.6 μL, 0.262 mmol)を混合物に添加した。混合物を23時間50℃で加熱した。水系後処理および精製により、化合物161を白色の粉末(44.1 mg, 39%)として得た。
2009504769.tif 000520
【０５８４】
実施例162
2009504769.tif 000521
化合物162: (R)-1-(1-{6-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルスルファニル]-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル}-ピペリジン-4-イル)-5-フェニル-イミダゾリジン-2-オン
(R)-1-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-5-フェニル-イミダゾリジン-2-オン(化合物160) (63.0 mg, 0.133 mmol)のDMF (1.0 mL)溶液に、NaH (6.4 mg, 0.160 mmol)を添加した。混合物を10分間rtで撹拌し、次いで2-ブロモ-エチル-メチルエーテル(15 μL, 0.160 mmol)を添加した。混合物を4時間60℃で撹拌した。混合物を真空で濃縮してDMFを除去した。水系後処理および精製により、化合物162を白色の粉末(42.6 mg, 60%)として得た。
2009504769.tif 000522
【０５８５】
実施例163
2009504769.tif 000523
化合物163: (4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸
(R)-1-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-5-フェニル-イミダゾリジン-2-オン(化合物160) (70.0 mg, 0.148 mmol)の乾燥THF (1.5 mL)溶液に、NaH (7.09 mg, 0.177 mmol)を添加した。この溶液を10分間rtで撹拌し、次いでブロモ酢酸t-ブチル(26.1 μL, 0.177 mmol)を添加した。混合物を3日間rtで撹拌した。標準的な後処理および精製により、(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(53.2 mg, 61%)を得た。
【０５８６】
上記の生成物(53.2 mg, 0.091 mmol)を4.5時間rtにてCH2Cl2 (0.5 mL)中のTFA (0.3 mL)で処理して、化合物163を黄色の粉末(47.9 mg, 100%)として得た。
2009504769.tif 000524
【０５８７】
実施例164〜173では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCH2Brは表に定義される通りであり、Xは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000525
【０５８８】
実施例164
2009504769.tif 000526
化合物164: 4-(5-{4-[(R)-3-tert-ブチル-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
NaCN (2.72 g, 55.5 mmol)、NH4Cl (2.97 g, 55.5 mmol)の水酸化アンモニウム(28%, 28 mL)溶液に、3-クロロベンズアルデヒド(3.90 g, 27.7 mmol)のメタノール(14 mL)溶液を添加した。混合物を2時間rtで撹拌した。溶媒を真空蒸発により除去した。残留物に6 N HCl (20 mL)を添加し、混合物を90分間還流で加熱した。溶媒を真空蒸発により除去した。残留物をTHF (20 mL)およびNaOH水(5.5 N, 21 mL)に溶解した。Boc2O (6.04 g, 27.7 mmol)を添加し、混合物を2時間rtで撹拌した。溶液をpH=3〜4に3 N HClで中和し、その後CHCl3 (3×100 mL)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中3〜10%のMeOHで溶出して、(+/-)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-クロロフェニル)-酢酸(4.71 g, 59%)を得た。
【０５８９】
一般手順Eに従い、(+/-)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-クロロフェニル)-酢酸(4.34 g, 15.2 mmol)を(R)-1-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミン(2.30 g, 15.2 mmol)と反応させて、表題の化合物の1:1混合物を得た。これをSiO2カラムクロマトグラフィー(トルエン-EtOAc, 9:1〜3:1)により分離して、{(3S)-クロロフェニル)-[(1R)-(4-メトキシフェニル)-エチルカルバモイル]-メチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.20 g, de>98%, 35%)および{(3R)-クロロフェニル)-[(1R)-(4-メトキシフェニル)-エチルカルバモイル]-メチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.30 g, de>98%, 36%)を連続的に得た。この2つの化合物の1:1混合物は、MeOH中の10 N NaOHでの処理により、いずれかの純粋な化合物から得ることもできる。
【０５９０】
上記の{(3R)-クロロフェニル)-[1(R)-(4-メトキシフェニル)-エチルカルバモイル]-メチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.12 g, 5.07 mmol)を2時間還流で6 N HCl (8.5 mL)中にて加熱した。溶媒を真空蒸発により除去した。残留物をTHF (20 mL)および水(10 mL)に溶解した。Boc2O (2.213 g, 10.15 mmol)およびEt3N (1.77 mL)を添加し、混合物を3時間rtで撹拌した。溶液をpH=3〜4に3 N HClで中和し、その後CHCl3 (3×30 mL)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中3〜10%のMeOH)により精製して、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-クロロフェニル)-酢酸(1.403 g, 97%, ee=93%)を得た。これをCH2Cl2-ヘキサンから結晶化した後に、結晶(954 mg, ee>99%)を得た。
【０５９１】
一般手順Fに従い、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-クロロフェニル)-酢酸(664 mg, 2.33 mmol, ee=99%)をt-ブチルアミン(221 mg, 3.03 mmol)と反応させて、{tert-ブチルカルバモイル-[(3R)-クロロフェニル]-メチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(602 mg, ee=91%, 76%)を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して、母液より生成物を得た(540 mg, ee=98%)。
【０５９２】
一般手順Cに従い、{tert-ブチルカルバモイル-[(3R)-クロロフェニル]-メチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(525 mg, 1.54 mmol, ee=98%)をジクロロメタン(5 mL)中のTFA (1.5 mL)で処理して、2-アミノ-N-tert-ブチル-2-[(3R)-クロロフェニル]-アセトアミド(372 mg, 100%)を得た。
【０５９３】
上記の生成物(372 mg, 1.54 mmol)の乾燥THF (5 mL)溶液に、BH3-THF錯体のTHF溶液(1.0 M, 4.63 mL)を添加した。混合物を3時間還流で加熱した。rtに冷却した後、メタノール(2 mL)を添加し、混合物を15分間還流で加熱した。溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残留物をメタノール(5 mL)に再溶解し、エチレンジアミン(2 mL)を添加した。混合物を15分間60℃で加熱した。標準的な後処理およびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(94:4:2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)精製によって、N2-tert-ブチル-1-[(3R)-クロロフェニル]-エタン-1,2-ジアミン(274 mg, 79%)を得た。
【０５９４】
一般手順Aに従い、N2-tert-ブチル-1-[(3R)-クロロフェニル]-エタン-1,2-ジアミン(70.0 mg, 0.31 mmol)を1-Boc-ピペリドン(61.5 mg, 0.31 mmol)と反応させて4-{2-tert-ブチルアミノ-1-[(3R)-クロロフェニル]-エチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(112 mg, 88%)を得た。
【０５９５】
0℃の上記の生成物(112 mg, 0.273 mmol)およびピリジン(55 μL, 0.68 mmol))の乾燥ジクロロメタン(2 mL)溶液に、トリホスゲン(32.4 mg, 0.109 mmol)を添加した。混合物を1.5時間rtで撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(3:1, ヘキサン/EtOAc)により精製して、4-{3-tert-ブチル-5-[(3R)-クロロフェニル]-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(76 mg, 64%)を得た。
【０５９６】
一般手順Cに従い、上記の生成物(76 mg, 0.18 mmol)をCH2Cl2 (2 mL)中のTFA (1 mL)で処理して、1-tert-ブチル-4-[(3R)-クロロフェニル]-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(56 mg, 96%)を得た。
【０５９７】
化合物164を淡黄色の粉末(24.5 mg, 2段階で74%)として単離した。
2009504769.tif 000527
【０５９８】
実施例165
2009504769.tif 000528
化合物165: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物165を黄色の固体(84 mg, 2段階で50%)として単離した。
2009504769.tif 000529
【０５９９】
実施例166
2009504769.tif 000530
化合物166: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Fに従い、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-クロロ-フェニル)-酢酸(0.342 g, 1.20 mmol)、N-メチルモルホリン(0.131 g, 1.30 mmol)、クロロギ酸イソブチル(0.178 g, 1.30 mmol)およびアニリン(.0279 g, 3.00 mmol)からアミドを白色の固体(0.31 g)として得た。
【０６００】
一般手順Cに従い、上記の基質から粘性の油状物(0.23 g)を得た。油状物を乾燥THF (6 mL)に溶解し、BH3-THF (1.0 M) (4.0 mL, 4.0 mmol)を添加した。終夜65℃で撹拌した後に、混合物を室温に冷却し、メタノール(1 mL)を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、メタノール(5 mL)を添加し、混合物を1時間60℃で撹拌した。次いで、エチレンジアミン(1 mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(20 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×20 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去して、粘性の油状物(0.207 g, 3段階で70%)を得た。
【０６０１】
一般手順Aに従い、CH2Cl2 (5 mL)中の4-(3-クロロ-フェニル)-1-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(0.200 g, 0.811 mmol)および1-boc-4-ピペリドン(0.179 g, 0.900 mmol)ならびにNaBH(OAc)3 (0.074 mg, 0.35 mmol)から中間体を得た。
【０６０２】
この生成物をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、0℃に冷却した。この冷却溶液に、ピリジン(0.096 g, 1.22 mmol)およびトリホスゲン(0.096 g, 0.324 mmol)を添加した。混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。標準的な後処理により、白色の泡状物を得た。
【０６０３】
一般手順Cに従い、上記のカルバメートから4-(3-クロロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-フェニル-3-イル-イミダゾリジン-2-オンを淡黄色の泡状物(0.277 g, 3段階で96%)として得た。
【０６０４】
化合物166をオフホワイト色の固体(0.060 g, 64%)として単離した。
2009504769.tif 000531
【０６０５】
実施例167
2009504769.tif 000532
化合物167: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-シクロペンチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Eに従い、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-クロロ-フェニル)-酢酸(0.340 g, 1.20 mmol)、シクロペンチルアミン(0.129 g, 1.30 mmol)、EDCI (0.289 g, 1.50 mmol)、HOBT (0.203 g, 1.50 mmol)およびDIPEA (0.258 g, 2.00 mmol)を用いる。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、アミドを白色の固体(0.220 g)として得た。
【０６０６】
一般手順Cに従い、アミドに対するBOC脱保護を行って粘性の油状物(0.160 g)を得た。
【０６０７】
この油状物を乾燥THF (6 mL)に溶解し、BH3-THF (1.0 M) (3.0 mL, 3.0 mmol)を添加した。終夜65℃で撹拌した後に、混合物を室温に冷却し、メタノール(1 mL)を添加した。濃縮後、メタノール(5 mL)を添加し、混合物を1時間60℃で撹拌した。次いで、エチレンジアミン(1 mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(20 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×20 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去して1-(3-クロロ-フェニル)-N2-シクロペンチル-エタン-1,2-ジアミンを粘性の油状物(0.098 g, 3段階で34%)として得た。
2009504769.tif 000533
【０６０８】
一般手順Aに従い、1-(3-クロロ-フェニル)-N2-シクロペンチル-エタン-1,2-ジアミン(0.098 g, 0.41 mmol)および1-boc-4-ピペリドン(0.100 g, 0.500 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)溶液に、NaBH(OAc)3 (0.13 g, 0.60 mmol)および1滴のAcOHを添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。粗生成物をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、0℃で冷却した。
【０６０９】
この冷却溶液に、ピリジン(0.047 g, 0.60 mmol)およびトリホスゲン(0.061 g, 0.20 mmol)を添加した。混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(15 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×15 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, 2:3 v/v)により精製して、尿素を無色の油状物(0.145 g)として得た。
【０６１０】
一般手順Cに従い、BOC脱保護をこの生成物に対し行って、4-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロペンチル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンを淡黄色の泡状物(0.128 g, 3段階で88%)として得た。
2009504769.tif 000534
【０６１１】
化合物167を白色の泡状物(0.047 g, 2段階で45%)として単離した。
2009504769.tif 000535
【０６１２】
実施例168
2009504769.tif 000536
化合物168: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物168を白色の泡状物(0.165 g, 2段階で81%)として単離した。
2009504769.tif 000537
【０６１３】
実施例169
2009504769.tif 000538
化合物169: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(1-メチル-シクロプロピル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
1-メチルシクロプロパンカルボン酸(1.00 g, 10 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(4.31 mL, 20 mmol)、Et3N (2.8 mL, 20 mmol)およびt-BuOH (5 mL)の溶液を終夜還流で加熱した。水系後処理により、粗(1-メチル-シクロプロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.93 g)を得た。MeOH・HCl (2 mL)中、上記の基質を1時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、1時間真空で乾燥して、粗1-メチル-シクロプロピルアミン塩酸塩(2.10 g)を得た。
【０６１４】
一般手順Fに従い、0℃のtert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-クロロ-フェニル)-酢酸(429 mg, 1.50 mmol)のTHF (16 mL)溶液に、THF (0.5 mL)中のNMM (0.16 mL, 1.5 mmol)を添加し、引き続きIBCF (0.19 mL, 1.5 mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。上記のアミン(178 mg, 1.65 mmol)を添加し、混合物を30分間0℃でおよび終夜室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、[(3-クロロ-フェニル)-(1-メチル-シクロプロピルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(224 mg, 44%)を得た。
【０６１５】
上記のカルバメート(224 mg, 0.662 mmol)を用い一般手順Cに従って、粗中間体を得た。還流でのTHF (6.7 mL)中のBH3-THF (THF中1.0 M, 2.5 mL, 2.5 mmol)による還元に引き続いて6 N HCl (1 mL)での処理、ならびにその後の塩基性の後処理および精製により、1-(3-クロロ-フェニル)-N2-(1-メチル-シクロプロピル)-エタン-1,2-ジアミン(127 mg, 2段階で85%)を得た。
【０６１６】
一般手順Aに従い、上記のアミン(127 mg, 0.566 mmol)および1-BOC-4-ピペリドン(124 mg, 0.623 mmol)から所望のピペリジン(88 mg, 38%)を得た。一般手順Kに従い、0℃のピペリジン(88 mg, 0.22 mmol)およびDIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)溶液に、トリホスゲン(30 mg, 0.11 mmol)のCH2Cl2 (1 mL)溶液を添加し、混合物を1時間0℃でおよび終夜80℃で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(1-メチル-シクロプロピル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(16 mg, 17%)を得た。一般手順Cに従い、上記の基質(16 mg, 0.036 mmol)から4-(3-クロロ-フェニル)-1-(1-メチル-シクロプロピル)-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(13 mg, 定量的)を得た。
【０６１７】
化合物169を橙色の固体(6.6 mg, 2段階で31%)として単離した。
2009504769.tif 000539
【０６１８】
実施例170
2009504769.tif 000540
化合物170: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-[1,3]ジオキソラン-2-イルメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Gに従い、2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(538 mg, 3.22 mmol)、[2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(485 mg, 1.79 mmol)、DIPEA (0.44 mL, 2.5 mmol)およびKI (触媒)のDMSO (2 mL)溶液を25時間90℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、所望の生成物を黄色の油状物(247 mg, 39%)として得た。
【０６１９】
上記のカルバメート(247 mg, 0.692 mmol)を用い一般手順Cに従って、およびその後、得られたアミン(166 mg, 0.647 mmol)および1-BOC-4-ピペリドン(135 mg, 0.678 mmol)を用い一般手順Aに従って、粗基質(212 mg)を得た。一般手順Kに従い、0℃の上記のジアミン(212 mg)およびEt3N (0.13 mL, 0.93 mmol)のCH2Cl2 (9 mL)溶液に、トリホスゲン(57 mg, 0.19 mmol)のCH2Cl2 (1 mL)溶液を添加した。混合物を1.5時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-[1,3]ジオキソラン-2-イルメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(218 mg)を得た。一般手順Cに従って、4-(3-クロロ-フェニル)-1-[1,3]ジオキソラン-2-イルメチル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンを黄色の泡状物(120 mg, 3段階で51%)として得た。
【０６２０】
化合物170を黄色の泡状物(56 mg, 2段階で63%)として単離した。
2009504769.tif 000541
【０６２１】
実施例171
2009504769.tif 000542
化合物171: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-フラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
4-(3-クロロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-フラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-2-オンの調製については実施例175を参照されたい。化合物171を黄色の泡状物(80 mg, 2段階で67%)として単離した。
2009504769.tif 000543
【０６２２】
実施例172
2009504769.tif 000544
化合物172: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
3-アミノテトラヒドロフラン塩酸塩をシクロペンチルアミンの代わりに用いたことを除いては、化合物167と同じ化学反応により化合物172を調製した。化合物172を黄色の固体として単離した。
2009504769.tif 000545
【０６２３】
実施例173
2009504769.tif 000546
化合物173: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Aに従い、[2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(350 mg, 1.3 mmol)のDCM (9 mL)溶液に、1-メトキシ-プロパン-2-オン(0.15 mL, 1.7 mmol)を添加した。室温で30分の撹拌の後、NaBH(OAc)3 (381 mg, 1.8 mmol)を添加し、反応混合物を終夜(約19時間)撹拌させた。標準的な後処理および精製により、[1-(3-クロロ-フェニル)-2-(2-メトキシ-1-メチル-エチルアミノ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(295 mg, 66%)を得た。
【０６２４】
一般手順Cに従い、上記のカルバメート(295 mg, 0.86 mmol)から1-(3-クロロ-フェニル)-N2-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)エタン-1,2-ジアミンを黄色の油状物(153 mg, 73%)として得た。
【０６２５】
一般手順Aに従い、上記のアミン(153 mg, 0.63 mmol)のDCM (3 mL)溶液に、N-bocピペリドン(163 mg, 0.819 mmol)を添加し、引き続きNaBH(OAc)3 (266 mg, 1.3 mmol)を添加し、混合物を19時間rtで撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-[1-(3-クロロ-フェニル)-2-(2-メトキシ-1-メチル-エチルアミノ)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(167 mg, 62%)を得た。
【０６２６】
一般手順Kに従い、0℃の上記のジアミン(167 mg, 0.39 mmol)のDCM (4 mL)溶液に、ピリジン(63 μL, 0.78 mmol)を添加し、引き続きトリホスゲン(59.4 mg, 0.20 mmol)を添加し、混合物を40分間0℃で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(110 mg, 62%)を得た。
【０６２７】
一般手順Cに従い、上記の基質(110 mg, 0.24 mmol)から4-(3-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(80 mg, 94%)を得た。
【０６２８】
化合物173を黄色/褐色の固体(35.5 mg, 2段階で30%)として単離した。
2009504769.tif 000547
【０６２９】
実施例174〜179では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCH2Brは表に定義される通りであり、Xは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000548
【０６３０】
実施例174
2009504769.tif 000549
化合物174: 4-(4-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-フェノキシ)-安息香酸
化合物174を白色の泡状物(0.039 g, 2段階で56%)として単離した。
2009504769.tif 000550
【０６３１】
実施例175
2009504769.tif 000551
化合物175: 4-(4-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-フェノキシ)-安息香酸
一般手順Fに従い、0℃のテトラヒドロ-フラン-4-カルボン酸(0.08 mL, 0.84 mmol)のTHF (4.2 mL)溶液に、THF (0.5 mL)中のNMM (85 mg, 0.84 mmol)を添加し、引き続きIBCF (0.11 mL, 0.84 mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。[2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(450 mg, 1.66 mmol)を添加し、混合物を30分間0℃でおよび3時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、{1-(3-クロロ-フェニル)-2-[(テトラヒドロ-フラン-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(295 mg, 95%)を得た。
【０６３２】
上記のカルバメート(295 mg, 0.80 mmol)を用い一般手順Cに従って、粗中間体を得た。還流でのTHF (8 mL)中のBH3-THF (THF中1.0 M, 3.2 mL, 3.2 mmol)による還元に引き続いてMeOH (8 mL)次に6 N HCl (4.5 mL)での処理、ならびにその後の塩基性の後処理および精製により、1-(3-クロロ-フェニル)-N2-(テトラヒドロ-フラン-4-イルメチル)-エタン-1,2-ジアミンを無色の油状物(179 mg, 2段階で88%)として得た。
【０６３３】
一般手順Aに従い、上記のアミン(179 mg, 0.70 mmol)および1-BOC-4-ピペリドン(154 mg, 0.77 mmol)から所望のピペリジンを黄色の油状物(204 mg, 66%)として得た。一般手順Kに従い、0℃のピペリジン(204 mg, 0.61 mmol)およびEt3N (0.17 mL, 1.2 mmol)のCH2Cl2 (12 mL)溶液に、トリホスゲン(67 mg, 0.22 mmol)のCH2Cl2 (1 mL)溶液を添加し、混合物を3時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-フラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(209 mg, 97%)を得た。
【０６３４】
一般手順Cに従い、上記の基質(209 mg, 0.57 mmol)から粗4-(3-クロロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-フラン-4-イルメチル)-イミダゾリジン-2-オン(144 mg)を得た。
【０６３５】
化合物175を黄色の泡状物(70 mg, 2段階で56%)として単離した。
2009504769.tif 000552
【０６３６】
実施例176
2009504769.tif 000553
化合物176: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-シクロヘキサンカルボン酸
0℃に冷却したTHF (25 mL)中の2-ヒドロキシ-5-メチルピリジン(411 mg, 3.77 mmol)、4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(0.607 mL, 3.77 mmol)およびトリフェニルホスフィン(988 mg, 3.77 mmol)の混合物に、DIAD (0.73 mL, 3.8 mmol)を添加した。混合物を3日間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-(5-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(339 mg, 34%)を得た。
【０６３７】
上記のエーテル(115 mg, 0.437 mmol)のCCl4 (3 mL)溶液にN2を泡立て、次に過酸化ベンゾイル(11 mg, 0.045 mmol)およびN-ブロモコハク酸イミド(77 mg, 0.45 mmol)を添加した。混合物を2時間90℃に加熱した。ヘキサンを添加し、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(188 mg)を得た。
【０６３８】
化合物176を白色の固体(61 mg, 2段階で23%)として単離した。
2009504769.tif 000554
【０６３９】
実施例177
2009504769.tif 000555
化合物177: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-カルボニル)-安息香酸
アルゴンの雰囲気下、-78℃の2-ブロモ-5-メチルピリジン(1.06 g, 6.1 mmol)のジエチルエーテル(30 mL)溶液に、s-ブチルリチウム(5.25 mL, ヘキサン中1.4 M, 7.4 mmol)を添加した。溶液をこの温度で30分間撹拌し、その後、同様に-78℃の4-ホルミル-安息香酸メチルエステル(0.91 g, 5.5 mmol)のジエチルエーテル/THF (20 mL) 1:1溶液にカニューレ移送した。周囲温度に徐々に加温しながら、反応混合物を1時間撹拌した。水系後処理および単離により、粗4-[ヒドロキシル-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-メチル]-安息香酸メチルエステル(1.45 g)を得、これを次の反応にすぐに用いた。
【０６４０】
上記のアルコール(1.42 g, 5.5 mmol)をCH2Cl2 (30 mL)に溶解し、40℃で16時間二酸化マンガン(2.40 g, 27.6 mmol)で処理した。混合物を、Celite (登録商標)パッドを通してろ過し、十分な量のCH2Cl2で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(1:5, EtOAc/ヘキサン)により精製して、4-(5-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-安息香酸メチルエステル(0.86 g, 2段階で60%)を得た。
2009504769.tif 000556
【０６４１】
上記のケトン(0.86 g, 3.4 mmol)およびN-ブロモコハク酸イミド(0.66 g, 3.7 mmol)のCCl4 (17 mL)溶液を過酸化ベンゾイル(82 mg, 0.34 mmol)で処理し、16時間還流で撹拌した。反応物を室温に冷却し、塩化ナトリウム飽和水溶液(20 mL)とCH2Cl2 (25 mL)との間で分液漏斗中にて分配した。水相をCH2Cl2 (3×20 mL)で洗浄し、合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(50:1 ヘキサン/EtOAc)の後に、4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボニル)-安息香酸メチルエステル(0.89 g, 79%)を得た。
【０６４２】
化合物177を白色の固体(44 mg, 2段階で47%)として単離した。
2009504769.tif 000557
【０６４３】
実施例178
2009504769.tif 000558
化合物178: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
一般手順Aに従い、[2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.690 g, 2.55 mmol)、8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(0.330 g, 2.62 mmol) (Kim, H., Hoffmann, H. M. R., Eur. J. Org. Chem. 12, 2000, 2195-2202. Ansell, Martin F., Mason, Jonathan S., Caton, Michael P. L., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 5, 1984, 1061-1068.)および5滴のAcOHを用いる。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2, 1:20 v/v)により精製して、淡黄色の油状物(0.730 g, 不純な)を得た。
【０６４４】
一般手順Cに従い、BOC脱保護を上記の生成物に対し行って、粘性の油状物(0.425 g, 不純な)を得た。
【０６４５】
一般手順Aに従い、上記の油状物(0.425 g, 不純な)および1-boc-4-ピペリドン(0.400 g, 2.00 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液に、NaBH(OAc)3 (0.480 g, 2.25 mmol)および2滴のAcOHを添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。粗生成物をCH2Cl2 (5 mL)に溶解し、0℃に冷却した。この冷却溶液に、DIPEA (0.258 g, 2.00 mmol)およびトリホスゲン(0.333 g, 1.10 mmol)を添加した。混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(15 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3×20 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2, 1:20 v/v)により精製した。
【０６４６】
一般手順Cに従い、最終段階においてこの生成物に対しBOC脱保護を行って、4-(3-クロロ-フェニル)-1-(8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンを淡黄色の泡状物(0.340 g, 5段階で34%)として得た。
2009504769.tif 000559
【０６４７】
化合物178を白色の泡状物(0.099 g, 2段階で85%)として単離した。
2009504769.tif 000560
【０６４８】
実施例179
2009504769.tif 000561
化合物179: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物179を白色の固体(412 mg, 2段階で86%)として単離した。
2009504769.tif 000562
【０６４９】
実施例180〜185では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りであり、Xは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000563
【０６５０】
実施例180
2009504769.tif 000564
化合物180: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-3-メチル-安息香酸
化合物180を白色の泡状物(0.120 g, 2段階で72%)として単離した。
2009504769.tif 000565
【０６５１】
実施例181
2009504769.tif 000566
化合物181: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-安息香酸
化合物181を白色の泡状物(0.053 g, 2段階で36%)として単離した。
2009504769.tif 000567
【０６５２】
実施例182
2009504769.tif 000568
化合物182: 5-(5-{4-[3-tert-ブチル-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ピリジン-2-カルボン酸
N2下で、6-(6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-カルバルデヒド(0.769 g, 3.27 mmol)、Zn(CN)2 (0.315 g, 2.68 mmol)、dppf (0.075 g, 0.135 mmol)、Pd2(dba)3 (0.050 g, 0.055 mmol)およびZn粉(0.042 g, 0.65 mmol)を充填した乾燥フラスコに、無水N,N-ジメチルアセトアミド(15 mL)を添加した。混合物を3時間130℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を除去し、塩水(50 mL)を添加し、混合物をEtOAc (2×50 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:1)により精製して、5-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-ピリジン-2-カルボニトリルを黄色の固体(0.505 g, 68%)として得た。
2009504769.tif 000569
【０６５３】
化合物182を白色の泡状物(0.023 g, 2段階で38%)として単離した。
2009504769.tif 000570
【０６５４】
実施例183
2009504769.tif 000571
化合物183: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-3-メチル-安息香酸
化合物183を淡橙色の粉末(44.9 mg, 2段階で52%)として単離した。
2009504769.tif 000572
【０６５５】
実施例184
2009504769.tif 000573
化合物184: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
化合物184を褐色の固体(0.036 g, 2段階で22%)として単離した。
2009504769.tif 000574
【０６５６】
実施例185
2009504769.tif 000575
化合物185: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
化合物185を褐色の固体(13 mg, 2段階で11%)として単離した。
2009504769.tif 000576
【０６５７】
実施例186〜204では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りであり、Xは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000577
【０６５８】
実施例186
2009504769.tif 000578
化合物186: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-4-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物186を白色の泡状物(0.086 g, 2段階で52%)として単離した。
2009504769.tif 000579
【０６５９】
実施例187
2009504769.tif 000580
化合物187: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物187を白色の泡状物(0.022 g, 2段階で14%)として単離した。
2009504769.tif 000581
【０６６０】
実施例188
2009504769.tif 000582
化合物188: 4-(4-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イルメチル)-安息香酸
ジアセト酢酸エチル(1.03 g, 5.98 mmol)のAcOH (20 mL)溶液に、ヒドラジン水和物(0.28 mL, 9.0 mmol)を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。標準的な水系後処理によりピラゾール(959 mg, 95%)を得、これをその後、THF (28 mL)中のLiAlH4 (11.4 mL, 11.4 mmol)で還元した。水系後処理、引き続きろ過により、(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-メタノールを無色の固体(441 mg, 61%)として得た。
【０６６１】
上記のアルコール(153 mg, 1.21 mmol)、4-(ブロモメチル)安息香酸メチル(278 mg, 1.21 mmol)およびDIPEA (0.30 mL, 1.7 mmol)のCH3CN (6.0 mL)溶液を20時間加熱還流した。標準的な後処理および精製により所望のアルコール(237 mg, 71%)を得、これをその後、40℃にてCH2Cl2 (8.6 mL)中のMnO2 (85%, 884 mg, 8.64 mmol)で酸化した。精製により、4-(4-ホルミル-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イルメチル)-安息香酸メチルエステル(119 mg, 51%)を得た。
【０６６２】
化合物188を無色の泡状物(84 mg, 2段階で41%)として単離した。
2009504769.tif 000583
【０６６３】
実施例189
2009504769.tif 000584
化合物189: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Aに従い、[2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.2 g, 4.4 mmol)およびテトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン(0.57 g, 4.8 mmol)の溶液を5分間 CH2Cl2 (25 mL)中で撹拌し、次いでNaBH(OAc)3 (1.41 g, 6.6 mmol)を添加し、混合物を終夜N2下にて室温で撹拌した。粗[1-(3-クロロ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを精製せずに次の反応に用いた。
【０６６４】
一般手順Cに従い、boc保護アミン(4.4 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液に、TFA (4 mL)を添加した。反応物を2時間室温で撹拌し、次に濃縮して過剰のTFAを除去した。粗1-(3-クロロ-フェニル)-N2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミンを精製せずに次の反応に用いた。
【０６６５】
一般手順Aに従い、上記のアミン(4.4 mmol)および1-boc-4-ピペリドン(0.97 g, 6.6 mmol)の溶液を5分間CH2Cl2 (15 mL)中で撹拌し、次いでNaBH(OAc)3 (1.41 g, 6.6 mmol)を添加し、混合物を終夜N2下にて室温で撹拌した。粗4-[1-(3-クロロ-フェニル)-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを精製せずに次の反応に用いた。
【０６６６】
上記のジアミン(4.4 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液に、DIPEA (1.54 mL, 8.8 mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、次いでトリホスゲン(0.65 g, 2.2 mmol)を添加した。1時間0℃で撹拌した後に、NaHCO3飽和液(20 mL)を添加し、水層をCH2Cl2 (1×25 mL, 3×10 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2, 5% MeOH)により精製して、4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.56 g, 4段階で73%)を白色の泡状物として得た。
2009504769.tif 000585
【０６６７】
boc保護アミン(451 mg, 0.94 mmol)のTHF (3 mL)溶液に、6 N HCl (3 mL)を添加した。反応物を1時間50℃で撹拌し、冷却し、濃縮してTHFを除去し、10 N NaOHで中和し、CH2Cl2 (3×20 mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗4-(3-クロロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンを精製せずに次の反応に用いた(280 mg, 78%)。
【０６６８】
化合物189をラセミ化合物として白色の固体(232 mg, 2段階で52%)として単離した。
2009504769.tif 000586
【０６６９】
実施例190
2009504769.tif 000587
化合物190: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例189参照) (389 mg, 0.81 mmol)のMeOH (10 mL)溶液を0℃に冷却し、OXONE (登録商標) (0.75 g, 1.2 mmol)のH2O溶液を添加した。混合物を15分間0℃でおよびさらに30分間室温で撹拌し、次に1 N NaOH (20 mL)で希釈し、これをCH2Cl2 (3×25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、次いで濃縮した。粗4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを精製せずに次の反応に用いた。
【０６７０】
boc保護アミン(0.81 mmol)のTHF (3 mL)溶液に、6 N HCl (3 mL)を添加した。反応物を1時間50℃で撹拌し、冷却し、濃縮してTHFを除去し、10 N NaOHでpH 12に中和し、CH2Cl2 (3×10 mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗4-(3-クロロ-フェニル)-1-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンを精製せずに次の反応に用いた。
【０６７１】
化合物190をラセミ化合物として白色の固体(167 mg, 4段階で32%)として単離した。
2009504769.tif 000588
【０６７２】
実施例191
2009504769.tif 000589
化合物191: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物191を淡黄色の固体(39.5 mg, 2段階で65%)として単離した。
2009504769.tif 000590
【０６７３】
実施例192
2009504769.tif 000591
化合物192: 4-(5-{4-[3-tert-ブチル-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Fに従い、0℃のtert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-クロロ-フェニル)-酢酸(400 mg, 1.4 mmol)のTHF (6 mL)溶液に、N-メチルモルホリン(134 μL, 1.4 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌させた後に、IBCF (181 μL, 1.4 mmol)を添加した。0℃でさらに10分間撹拌した後に、t-ブチルアミン(222 μL, 2.1 mmol)を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌放置した。標準的な後処理およびEtOAcでの再結晶により、[tert-ブチルカルバモイル-(3-クロロ-フェニル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の結晶(265 mg, 55%)として得た。
【０６７４】
一般手順Cに従い、上記の基質から2-アミノ-N-tert-ブチル-2-(3-クロロ-フェニル)-アセトアミドを浅黄色の固体(178 mg, 68%)として得た。
【０６７５】
上記のアミド(178 mg, 0.74 mmol)のTHF (3.7 mL)溶液に、BH3-THF (THF中1.0 M, 2.2 mL, 2.2 mmol)を添加した。反応混合物を60℃で終夜撹拌させ、室温に冷却し、その後MeOH (3 mL)で反応停止した。溶媒を真空で蒸発させ、6 N HCl (3 mL)を添加し、反応混合物を1.5時間80℃に加熱した。塩基性の後処理および精製により、N2-tert-ブチル-1-(3-クロロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミンを黄色の油状物(163 mg, 96%)として得た。
【０６７６】
一般手順Aに従い、上記のアミン(162 mg, 0.71 mmol)のジクロロメタン(7 mL)溶液に、N-boc-ピペリドン(157 mg, 0.79 mmol)を添加した。10分間室温で撹拌した後に、NaBH(OAc)3を添加し、反応混合物を3日間撹拌させた。標準的な後処理および精製により、4-[2-tert-ブチルアミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡黄色の泡状物(133 mg, 46%)として得た。
【０６７７】
一般手順Kに従い、アルゴン下にて0℃の上記のジアミン(133 mg, 0.32 mmol)のジクロロメタン(3.2 mL)溶液に、ピリジン(52 μL, 0.65 mmol)を添加し、引き続きトリホスゲン(48 mg, 0.162 mmol)を添加し、混合物を1時間0℃で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-[3-tert-ブチル-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(90 mg, 64%)を得た。
【０６７８】
一般手順Cに従い、上記の基質(90 mg, 0.21 mmol)から1-tert-ブチル-4-(3-クロロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(69 mg, 100%)を得た。
【０６７９】
化合物192を白色の固体(23 mg, 2段階で23%)として単離した。
2009504769.tif 000592
【０６８０】
実施例193
2009504769.tif 000593
化合物193: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
4-(3-クロロ-フェニル)-1-(8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの調製については実施例178を参照されたい。化合物193を淡黄色の粉末(約9:1のシス-/トランス-混合物) (25.0 mg, 2段階で35%)として単離した。
2009504769.tif 000594
【０６８１】
実施例194
2009504769.tif 000595
化合物194: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物194を白色の固体(484 mg, 2段階で70%)として単離した。
2009504769.tif 000596
【０６８２】
実施例195
2009504769.tif 000597
化合物195: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物195を白色の固体(368 mg, 2段階で88%)として単離した。
2009504769.tif 000598
【０６８３】
実施例196
2009504769.tif 000599
化合物196: 4-(6-クロロ-5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物196を黄色の固体(70.8 mg, 2段階で37%)として単離した。
2009504769.tif 000600
【０６８４】
実施例197
2009504769.tif 000601
化合物197: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Fに従い、0℃に冷却したtert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-クロロ-フェニル)-酢酸(122 mg, 3.33 mmol)のTHF (20 mL)溶液に、NMM (0.35 mL, 3.3 mmol)を添加し、引き続きIBCF (0.43 mL, 3.3 mmol)を添加した。5分間撹拌した後に、2-メトキシエチルアミン(0.29 mL, 3.3 mmol)のTHF (10 mL)溶液を添加した。混合物を終夜室温で撹拌して、アミドを得た。一般手順Cに従い、上記の基質から粗2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド(899 mg)を得た。上記のアミドをTHF (20 mL)中のBH3-THF (THF中1.0 M, 10 mL, 10 mmol)で処理し、終夜65℃に加熱した。6 N HCl (10 mL)を添加し、混合物を2時間85℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、1-(3-クロロ-フェニル)-N2-(2-メトキシ-エチル)-エタン-1,2-ジアミン(427 mg, 3段階で57%)を得た。
【０６８５】
一般手順Aに従い、上記のアミン(427 mg, 1.87 mmol)および1-BOC-4-ピペリドン(372 mg, 1.87 mmol)から、後処理および精製の後に、4-[1-(3-クロロ-フェニル)-2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(588 mg, 76%)を得た。
【０６８６】
一般手順Kに従い、0℃に冷却した上記のジアミン(580 mg, 1.41 mmol)およびピリジン(0.25 mL)のCH2Cl2 (14 mL)溶液に、トリホスゲン(208 mg, 0.700 mmol)を添加した。混合物を2時間室温で撹拌した。標準的な後処理により、粗4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。一般手順Cに従い、上記のカルバメートから4-(3-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(324 mg, 2段階で68%)を得た。
【０６８７】
化合物197を白色の固体(122 mg, 2段階で73%)として単離した。
2009504769.tif 000602
【０６８８】
実施例198
2009504769.tif 000603
化合物198: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メトキシ-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物198をオフホワイト色の固体(0.053 g, 2段階で56%)として単離した。
2009504769.tif 000604
【０６８９】
実施例199
2009504769.tif 000605
化合物199: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
4-(3-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの調製については実施例197を参照されたい。化合物199を白色の固体(115 mg, 2段階で93%)として単離した。
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【０６９０】
実施例200
2009504769.tif 000607
化合物200: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Aに従い、[(R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(656 mg, 2.42 mmol)のジクロロメタン(25 mL)溶液に、シクロヘキサノン(280 μL, 2.7 mmol)を添加し、引き続きNaBH(OAc)3 (719 mg, 3.4 mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌させた。標準的な後処理および精製により、[(R)-1-(3-クロロ-フェニル)-2-シクロヘキシルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(678 mg, 80%)を得た。
【０６９１】
一般手順Cに従い、上記のBoc保護アミン(678 mg, 1.92 mmol)から(R)-1-(3-クロロ-フェニル)-N2-シクロヘキシル-エタン-1,2-ジアミン(611 mg, 定量的)を得た。
【０６９２】
一般手順Aに従い、上記のアミン(611 mg, 2.42 mmol)のジクロロメタン(25 mL)溶液に、N-Bocピペリドン(530 mg, 2.7 mmol)を添加し、引き続きNaBH(OAc)3を添加し、混合物を室温で終夜撹拌させた。標準的な後処理および精製により、4-[(R)-1-(3-クロロ-フェニル)-2-シクロヘキシルアミノ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(685 mg, 65%)を得た。
【０６９３】
一般手順Kに従い、0℃の上記で調製したアミン(685 mg, 1.57 mmol)のジクロロメタン(16 mL)溶液に、ピリジン(254 μL, 3.14 mmol)を添加し、引き続きトリホスゲン(234 mg, 0.79 mmol)を添加し、反応混合物を45分間0℃で撹拌させた。標準的な後処理および精製により、4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(612 mg, 84%)を得た。
【０６９４】
一般手順Cに従い、上記で調製した環状尿素(612 mg, 1.32 mmol)から(R)-2-(3-クロロ-フェニル)-1-シクロヘキシル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンを白色の固体(481 mg, 定量的)として得た。
【０６９５】
化合物200を白色の固体(372 mg, 2段階で48%)として単離した。
2009504769.tif 000608
【０６９６】
実施例201
2009504769.tif 000609
化合物201: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸
4-(3-クロロ-フェニル)-1-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンの調製については実施例166を参照されたい。化合物201を白色の固体(16 mg, 2段階で27%)として単離した。
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【０６９７】
実施例202
2009504769.tif 000611
化合物202: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-3-シクロペンチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物202を白色の固体(352 mg, 2段階で67%)として単離した。
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【０６９８】
実施例203
2009504769.tif 000613
化合物203: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物203を白色の固体(54 mg, 2段階で25%)として単離した。
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【０６９９】
実施例204
2009504769.tif 000615
化合物204: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-4-メチル-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物204を白色の固体(66 mg, 2段階で46%)として単離した。
2009504769.tif 000616
【０７００】
実施例205〜208では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りであり、Xは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000617
【０７０１】
実施例205
2009504769.tif 000618
化合物205: [4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェノキシ]-酢酸
化合物205を白色の粉末(106 mg, 2段階で59%)として単離した。
2009504769.tif 000619
【０７０２】
実施例206
2009504769.tif 000620
化合物206: [4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-酢酸
化合物206を白色の固体(40 mg, 2段階で43%)として単離した。
2009504769.tif 000621
【０７０３】
実施例207
2009504769.tif 000622
化合物207: [4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸
化合物207を白色の固体(35 mg, 2段階で55%)として単離した。
2009504769.tif 000623
【０７０４】
実施例208
2009504769.tif 000624
化合物208: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-エチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物208を白色の粉末(69.2 mg, 2段階で59%)として単離した。
2009504769.tif 000625
【０７０５】
実施例209
2009504769.tif 000626
化合物209: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-N-イソプロピル-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物168) (0.047 g, 0.080 mmol)およびイソプロピルアミン(0.0094 g, 0.16 mmol)を用いる。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, v/vで25:1)による粗生成物の精製により、化合物209を白色の泡状物(0.035 g, 67%)として得た。
2009504769.tif 000627
【０７０６】
実施例210
2009504769.tif 000628
化合物210: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-[1,3]ジオキソラン-2-イルメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-N-メチル-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-[1,3]ジオキソラン-2-イルメチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物170) (35 mg, 0.059 mmol)およびメチルアミン塩酸塩(8.0 mg, 0.12 mmol)から化合物210を白色の泡状物(28 mg, 78%)として得た。
2009504769.tif 000629
【０７０７】
実施例211
2009504769.tif 000630
化合物211: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
TFA (2.0 mL)中の4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-フェニル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(実施例166参照) (0.071 g, 0.13 mmol)に、6滴の濃H2SO4を添加した。混合物を3日間90℃で加熱した。冷却後、10 N NaOHでの中和を行い、引き続いてCH2Cl2 (3×15 mL)での抽出を行った。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 200:10:1 v/v/v)により精製して、化合物211を白色の泡状物(0.0090 g, 15%)として得た。
2009504769.tif 000631
【０７０８】
実施例212
2009504769.tif 000632
化合物212: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
TFA (3.0 mL)中の4-(5-{4-[(R)-5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(実施例168参照) (0.13 g, 0.23 mmol)に、5滴の濃H2SO4を添加した。混合物を16時間85℃で加熱した。冷却後、10 N NaOHでの中和を行い、引き続いてCH2Cl2 (3×20 mL)での抽出を行った。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 500:25:1 v/v/v)により精製して、化合物212を白色の泡状物(0.058 g, 44%)として得た。
2009504769.tif 000633
【０７０９】
実施例213〜215
2009504769.tif 000634
化合物213: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-ピリジン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-N-メチル-ベンズアミド
2009504769.tif 000635
化合物214: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-ピリジン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
2009504769.tif 000636
化合物215: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-ピリジン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Fに従い、0℃のtert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-クロロ-フェニル)-酢酸(501 mg, 1.75 mmol)のTHF (9 mL)溶液に、THF (1 mL)中のNMM (177 mg, 1.75 mmol)を添加し、引き続きIBCF (0.23 mL, 1.8 mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。2-アミノピリジン(330 mg, 3.51 mmol)を添加し、混合物を30分間0℃でおよび終夜室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、[(3-クロロ-フェニル)-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(508 mg)を得た。
【０７１０】
上記のカルバメート(508 mg)を用い一般手順Cに従って、粗中間体を得た。還流でのTHF (14 mL)中のBH3-THF (THF中1.0 M, 5.8 mL, 5.8 mmol)による還元に引き続いて6 N HCl (6 mL)での処理、ならびにその後の塩基性の後処理および精製によって、1-(3-クロロ-フェニル)-N2-ピリジン-3-イル-エタン-1,2-ジアミンを無色の油状物(230 mg, 3段階で53%)として得た。
【０７１１】
一般手順Aに従い、上記のアミン(230 mg, 0.928 mmol)および1-BOC-4-ピペリドン(194 mg, 0.974 mmol)から所望のピペリジンを黄色の固体(259 mg, 65%)として得た。一般手順Kに従い、0℃のピペリジン(259 mg, 0.601 mmol)およびEt3N (0.17 mL, 1.2 mmol)のCH2Cl2 (11 mL)溶液に、トリホスゲン(71 mg, 0.24 mmol)のCH2Cl2 (1 mL)溶液を添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-ピリジン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(114 mg, 41%)を得た。一般手順Cに従い、上記の基質(114 mg, 0.249 mmol)から4-(3-クロロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-ピリジン-3-イル-イミダゾリジン-2-オン(86 mg, 97%)を得た。
【０７１２】
一般手順Gに従い、上記のアミン(86 mg, 0.24 mmol)、4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(84 mg, 0.29 mmol)、DIPEA (0.067 mL, 0.38 mmol)およびKI (触媒)のCH3CN (1.6 mL)溶液を17時間60℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-ピリジン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(99 mg, 73%)を得た。
【０７１３】
一般手順Iに従い、上記のニトリル(67 mg, 0.12 mmol)から化合物215およびアミドの混合物を得た。一般手順Eに従い、上記の混合物(40 mg)、メチルアミン塩酸塩(9 mg, 0.1 mmol)、EDCI (17 mg, 0.089 mmol)、HOBT (12 mg, 0.089 mmol)およびDIPEA (0.036 mL, 0.21 mmol)のDMF (1 mL)溶液を終夜室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物213を無色の泡状物(20 mg, 2段階で45%)としておよび化合物214を黄色の泡状物(13 mg, 13%)として得た。
化合物213:
2009504769.tif 000637
化合物214:
2009504769.tif 000638
化合物215:
2009504769.tif 000639
【０７１４】
実施例216
2009504769.tif 000640
化合物216: 4-(3-クロロ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-3-(1-{6-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-ピリジン-3-イルメチル}-ピペリジン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(実施例172参照) (60 mg, 0.11 mmol)、NH4Cl (24 mg, 0.44 mmol)およびNaN3 (21 mg, 0.33 mmol)のDMF (1 mL)溶液を4日間130℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、化合物216を黄色の固体(22 mg, 33%)として得た。
2009504769.tif 000641
【０７１５】
実施例217
2009504769.tif 000642
化合物217: 4-(3-クロロ-フェニル)-3-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン
2-ブロモ-5-メチルピリジン(2.38 g, 13.8 mmol)、4-メトキシフェノール(430 mg, 3.46 mmol)およびK2CO3 (479 mg, 3.47 mmol)の混合物を2.3時間200℃で加熱した。水系後処理および精製により、2-(4-メトキシ-フェノキシ)-5-メチル-ピリジン(480 mg, 64%)を得た。
【０７１６】
0℃のCH2Cl2 (2.2 mL)中の上記のメチルエーテル(237 mg, 1.10 mmol)に、BBr3 (CH2Cl2中1.0 M, 3.30 mL, 3.30 mmol)を添加し、混合物を1.5時間0℃で撹拌した。6 N HClでの処理の後、塩基性の後処理により、4-(5-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェノール(95 mg, 43%)を得た。
【０７１７】
CH2Cl2 (4.7 mL)中の上記のアルコール(95 mg, 0.47 mmol)およびEt3N (0.092 mL, 0.66 mmol)に、AcCl (0.040 mL, 0.56 mmol)を添加し、混合物を1時間室温で撹拌した。水系後処理により、酢酸4-(5-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルエステル(107 mg, 93%)を得た。
【０７１８】
CCl4 (1.5 mL)中の上記の酢酸エステル(107 mg, 0.440 mmol)、NBS (94 mg, 0.53 mmol)および(BzO)2 (16 mg, 0.066 mmol)を3.5時間加熱還流した。ろ過および精製により、酢酸4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルエステル(63 mg, 44%)を得た。
【０７１９】
一般手順Gに従い、4-(3-クロロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(58 mg, 0.16 mmol)、上記の臭化物(62 mg, 0.19 mmol)およびDIPEA (0.044 mL, 0.25 mmol)のCH3CN (1 mL)溶液を18時間60℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、酢酸4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルエステル(53 mg, 55%)を得た。
【０７２０】
MeOH (3 mL)中の上記の酢酸エステル(52 mg, 0.086 mmol)に、1 N NaOH (0.4 mL)を添加し、混合物を10分間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物217を無色の泡状物(42 mg, 88%)として得た。
2009504769.tif 000643
【０７２１】
実施例218
2009504769.tif 000644
化合物218: 4-(5-{4-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゼンスルホン酸
4-フルオロベンズアルデヒド(348 mg, 2.80 mmol)のDMA (4 mL)溶液に、フェノール(409 mg, 4.35 mmol)およびK2CO3 (780 mg, 5.65 mmol)を添加し、反応物を5.5時間130℃で撹拌した。混合物を冷却し、塩水(30 mL)およびEtOAc (30 mL)で希釈した。有機層を塩水(2×20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, 1:4)により精製して、所望のエーテル(582 mg)を黄色の油状物として得た。
2009504769.tif 000645
【０７２２】
4-フェノキシ-ベンズアルデヒド(502 mg, 2.53 mmol)のMeOH (13 mL)溶液に、NaBH4 (96 mg, 2.5 mmol)を添加し、混合物を1時間室温で撹拌した。標準的な水系後処理および精製により、アルコール(350 mg, 69%)を得た。
【０７２３】
0℃のこのアルコール(173 mg, 0.864 mmol)のCH2Cl2 (4.3 mL)溶液に、PBr3 (0.081 mL, 0.86 mmol)を添加し、混合物を20分間0℃で撹拌した。標準的な後処理により、1-ブロモメチル-4-フェノキシ-ベンゼン(184 mg, 81%)を得た。
【０７２４】
この臭化物(184 mg, 0.699 mmol)、4-(3-クロロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(247 mg, 0.679 mmol)およびDIPEA (0.17 mL, 0.98 mmol)のCH3CN (4.5 mL)溶液を19時間60℃で加熱した。標準的な後処理および精製により、4-(3-クロロ-フェニル)-3-[1-(6-フェノキシ-ピリジン-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンを無色の泡状物(197 mg, 53%)として得た。
【０７２５】
0℃の上記の基質(183 mg, 0.335 mmol)のCH2Cl2 (0.3 mL)溶液に、ClSO3H (0.023 mL, 0.34 mmol)のCH2Cl2 (0.3 mL)溶液を添加した(J. Med. Chem., 46, 2436-2445 (2003))。混合物を5分間0℃でおよび3時間室温で撹拌した。別のアリコートのClSO3H (0.046 mL, 0.69 mmol)を0℃で添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物218を無色の固体(77 mg, 37%)として得た。
2009504769.tif 000646
【０７２６】
実施例219〜222では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りであり、Xは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000647
【０７２７】
実施例219
2009504769.tif 000648
化合物219: N-シクロプロピル-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンズアミド
化合物219を白色の固体(14 mg, 14%)として単離した。
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【０７２８】
実施例220
2009504769.tif 000650
化合物220: (R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-{1-[6-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-オキサゾリジン-2-オン
化合物220を白色の粉末(162 mg, 58%)として単離した。
2009504769.tif 000651
【０７２９】
実施例221
2009504769.tif 000652
化合物221: (R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-{1-[6-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-オキサゾリジン-2-オン
化合物221を白色の粉末(178 mg, 66%)として単離した。
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【０７３０】
実施例222
2009504769.tif 000654
化合物222: (R)-3-{1-[6-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
DMF (2.5 mL)中のtert-ブチルヒドロキノン(410 mg, 2.46 mmol)、6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(497 mg, 2.46 mmol)およびK2CO3 (340 mg, 2.46 mmol)の混合物を2時間100℃で加熱した。標準的な後処理および精製により、6-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(168 mg, 24%)を得た。
【０７３１】
化合物222を白色の固体(165 mg, 57%)として単離した。
2009504769.tif 000655
【０７３２】
実施例223〜233では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りであり、Yは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000656
【０７３３】
実施例223
2009504769.tif 000657
化合物223: 4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸
化合物223を白色の固体(64 mg, 2段階で51%)として単離した。
2009504769.tif 000658
【０７３４】
実施例224
2009504769.tif 000659
化合物224: 4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
化合物224を白色の固体(87 mg, 2段階で43%)として単離した。
2009504769.tif 000660
【０７３５】
実施例225
2009504769.tif 000661
化合物225: 4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-m-トリル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
化合物225を白色の固体(67 mg, 2段階で49%)として単離した。
2009504769.tif 000662
【０７３６】
実施例226
2009504769.tif 000663
化合物226: 4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-m-トリル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸
化合物226を白色の固体(64 mg, 2段階で45%)として単離した。
2009504769.tif 000664
【０７３７】
実施例227
2009504769.tif 000665
化合物227: 4-(5-{4-[(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物227を白色の固体(57 mg, 2段階で46%)として単離した。
2009504769.tif 000666
【０７３８】
実施例228
2009504769.tif 000667
化合物228: 4-(5-{4-[(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物228を白色の固体(27 mg, 2段階で22%)として単離した。
2009504769.tif 000668
【０７３９】
実施例229
2009504769.tif 000669
化合物229: (4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-酢酸
化合物229を無色の泡状物として単離した。
2009504769.tif 000670
【０７４０】
実施例230
2009504769.tif 000671
化合物230: 2-(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-プロピオン酸
(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロピオン酸(1.43 g, 8.61 mmol)およびH2SO4 (0.05 mL, 0.94 mmol)のMeOH (25 mL)溶液を1.75時間加熱還流した。標準的な水系後処理により、2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルを黄色の油状物(1.50 g, 97%)として得た。
【０７４１】
上記のフェノール(606 mg, 3.36 mmol)、6-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(523 mg, 3.36 mmol)およびK2CO3 (325 mg, 2.35 mmol)のDMF (6.7 mL)溶液を1時間130℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、2-[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル(724 mg)を得た。
【０７４２】
化合物230を無色の泡状物(61 mg, 2段階で35%)として単離した。
2009504769.tif 000672
【０７４３】
実施例231
2009504769.tif 000673
化合物231: (4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-フェニル)-酢酸
メルカプトフェニル酢酸4-メチル(575 mg, 3.16 mmol)、6-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(491 mg, 3.16 mmol)およびK2CO3 (436 mg, 3.15 mmol)のDMF (6.3 mL)溶液を2時間室温で撹拌した。標準的な後処理により、[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸メチルエステル(941 mg, 99%)を得た。
【０７４４】
化合物231を無色の泡状物(186 mg, 2段階で51%)として単離した。
2009504769.tif 000674
【０７４５】
実施例232
2009504769.tif 000675
化合物232: (3-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-酢酸
(3-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸(1.26 g, 8.28 mmol)およびH2SO4 (0.04 mL, 0.8 mmol)のMeOH (25 mL)溶液を1.5時間加熱還流した。水系後処理により、(3-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステルを無色の油状物(1.33 g, 96%)として得た。
【０７４６】
DMF (4.2 mL)中の6-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(3.0 g, 25 mmol)、上記のフェノール(350 mg, 2.11 mmol)およびK2CO3 (204 mg, 1.48 mmol)の混合物を1時間130℃で加熱した。水系後処理および精製により、[3-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステルを黄色の油状物(277 mg, 46%)として得た。
【０７４７】
化合物232を無色の泡状物(169 mg, 2段階で34%)として単離した。
2009504769.tif 000676
【０７４８】
実施例233
2009504769.tif 000677
化合物233: (4-{6-エチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-フェニル)-酢酸
化合物233を無色の泡状物(69 mg, 2段階で36%)として単離した。
2009504769.tif 000678
【０７４９】
実施例234〜239では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りであり、Yは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000679
【０７５０】
実施例234
2009504769.tif 000680
化合物234: (4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-m-トリル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェノキシ)-酢酸
化合物234を白色の固体(49 mg, 57%)として単離した。
2009504769.tif 000681
【０７５１】
実施例235
2009504769.tif 000682
化合物235: [4-(5-{4-[(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-酢酸
化合物235を白色の固体(25 mg, 2段階で30%)として単離した。
2009504769.tif 000683
【０７５２】
実施例236
2009504769.tif 000684
化合物236: [4-(5-{4-[(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸
化合物236を白色の固体(34 mg, 2段階で43%)として単離した。
2009504769.tif 000685
【０７５３】
実施例237
2009504769.tif 000686
化合物237: (4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-フェノキシ)-酢酸
化合物237を白色の固体(44 mg, 2段階で48%)として単離した。
2009504769.tif 000687
【０７５４】
実施例238
2009504769.tif 000688
化合物238: 4-{6-エチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
化合物238を黄色の泡状物(48.5 mg, 2段階で34%)として単離した。
2009504769.tif 000689
【０７５５】
実施例239
2009504769.tif 000690
化合物239: 4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-チオフェン-3-イル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
一般手順Cを用い、CH2Cl2 (4 mL)中の((R)-2-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(600 mg, 2.47 mmol)およびTFA (2 mL)から粗(R)-2-アミノ-2-チオフェン-3-イル-エタノールを無色の油状物(295 mg, 84%)として得た。
【０７５６】
一般手順Aを用い、CH2Cl2 (10 mL)中の上記のアミン(410 mg, 2.06 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212 mg, 2.88 mmol)および酢酸(59 μL, 1.0 mmol)から粗4-((R)-2-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の泡状物(793 mg, 定量的)として得た。
【０７５７】
一般手順Kに従い、撹拌しながら0℃の上記の基質(793 mg, 2.43 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)およびトリエチルアミン(677 μL, 4.86 mmol)溶液に、CH2Cl2 (6 mL)中のトリホスゲン(360 mg, 1.22 mmol)を分割添加した。混合物を1.5時間撹拌して、粗4-((R)-2-オキソ-4-チオフェン-3-イル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物(673 mg, 79%)として得た。
【０７５８】
一般手順Cを用い、CH2Cl2 (4 mL)中の4-((R)-2-オキソ-4-チオフェン-3-イル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(673 mg, 1.91 mmol)およびTFA (2 mL)から粗(R)-3-ピペリジン-4-イル-4-チオフェン-3-イル-オキサゾリジン-2-オンを白色の泡状物(340 mg, 71%)として得た。
【０７５９】
化合物239を白色の泡状物(57 mg, 2段階で23%)として単離した。
2009504769.tif 000691
【０７６０】
実施例240
2009504769.tif 000692
化合物240: (4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェノキシ)-酢酸
(R)-3-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(化合物250) (59.1 mg, 0.129 mmol)の乾燥THF (1.0 mL)溶液に、NaH (鉱油中60%の分散液, 7.7 mg, 0.19 mmol)を添加した。5分間撹拌した後に、ブロモ酢酸t-ブチル(22.9 μL, 0.155 mmol)を混合物に添加した。標準的な後処理および精製により、(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(55.3 mg, 75%)を得た。
【０７６１】
上記の生成物を2時間rtでジクロロメタン(0.6 mL)中のTFA (0.4 mL)で処理して、化合物240を白色の粉末(45.6 mg, 91%)として得た。
2009504769.tif 000693
【０７６２】
実施例241
2009504769.tif 000694
化合物241: [4-(5-{4-[(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェノキシ]-酢酸
(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-オキサゾリジン-2-オン(化合物258) (66.8 mg, 0.135 mmol)の乾燥THF (1.0 mL)溶液に、NaH (60%, 8.1 mg, 0.203 mmol)を添加した。溶液を10分間rtで撹拌し、次いでブロモ酢酸t-ブチル(23.9 μL, 0.162 mmol)を添加した。混合物を2時間rtで撹拌した。標準的な後処理および精製により、[4-(5-{4-[(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェノキシ]-酢酸tert-ブチルエステル(53.3 mg, 65%)を得た。
【０７６３】
上記の生成物(53.3 mg, 0.088 mmol)を2時間rtでCH2Cl2 (0.5 mL)中のTFA (0.3 mL)で処理して、化合物241を黄色の粉末(50.0 mg, 100%)として得た。
2009504769.tif 000695
【０７６４】
実施例242
2009504769.tif 000696
化合物242: [4-(5-{4-[(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸
(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-オキサゾリジン-2-オン(化合物259) (70.1 mg, 0.138 mmol)の乾燥THF (1.0 mL)溶液に、NaH (60%, 8.3 mg, 0.206 mmol)を添加した。溶液を10分間rtで撹拌し、次いでブロモ酢酸t-ブチル(24.5 μL, 0.166 mmol)を添加した。混合物を1.5時間rtで撹拌した。標準的な後処理および精製により、[4-(5-{4-[(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸tert-ブチルエステル(61.6 mg, 72%)を得た。
【０７６５】
上記の生成物(61.6 mg, 0.099 mmol)を2時間rtでCH2Cl2 (0.5 mL)中のTFA (0.3 mL)で処理して、化合物242を白色の粉末(36.3 mg, 65%)として得た。
2009504769.tif 000697
【０７６６】
実施例243
2009504769.tif 000698
化合物243: (2-tert-ブチル-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェノキシ)-酢酸
(R)-3-{1-[6-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(化合物222) (120 mg, 0.233 mmol)のTHF (2.3 mL)溶液に、NaH (60%, 14 mg, 0.35 mmol)を添加し、混合物を20分間室温で撹拌した。ブロモ酢酸tert-ブチル(55 mg, 0.33 mmol)のTHF (0.5 mL)溶液を添加し、混合物を1.2時間50℃で加熱した。標準的な後処理および精製により、(2-tert-ブチル-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステルを得た。一般手順Cに従い、このtert-ブチルエステルをCH2Cl2 (1 mL)中のTFA (1 mL)で処理し、2時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物243を白色の固体(98 mg, 2段階で73%)として得た。
2009504769.tif 000699
【０７６７】
実施例244〜249では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RNH2は表に定義される通りであり、YおよびZは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000700
【０７６８】
実施例244
2009504769.tif 000701
化合物244: N-シクロプロピル-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-ベンズアミド
一般手順Fに従い、4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸(化合物223)から化合物244を白色の固体(26 mg, 52%)として得た。
2009504769.tif 000702
【０７６９】
実施例245
2009504769.tif 000703
化合物245: N-シクロプロピル-2-(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-フェノキシ)-アセトアミド
一般手順Eに従い、(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-フェノキシ)-酢酸(化合物262)から化合物245を黄褐色の泡状物(18 mg, 35%)として得た。
2009504769.tif 000704
【０７７０】
実施例246
2009504769.tif 000705
化合物246: 2-[4-(5-{4-[(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-N-メチル-アセトアミド
4-ヒドロキシフェニル酢酸(510 mg, 3.07 mmol)、6-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド(571 mg, 3.07 mmol)およびK2CO3 (297 mg, 2.15 mmol)のDMF (3.0 mL)溶液を1時間130℃に加熱した。水系後処理および精製により、[4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(814 mg)を得た。
【０７７１】
一般手順Aに従い、(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オン(160 mg, 0.570 mmol)および上記のアルデヒド(201 mg)から後処理および精製の後に[4-(5-{4-[(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(183 mg, 60%)を得た。一般手順Hに従い、上記のメチルエステル(183 mg, 0.341 mmol)からカルボン酸を黄色の泡状物(178 mg, 定量的)として得た。
【０７７２】
一般手順Eに従い、上記の酸から化合物246を無色の泡状物(49 mg, 80%)として得た。
2009504769.tif 000706
【０７７３】
実施例247
2009504769.tif 000707
化合物247: N-メトキシ-2-(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-アセトアミド
一般手順Eに従い、(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-酢酸(化合物229)から化合物247を白色の泡状物(30 mg, 31%)として得た。
2009504769.tif 000708
【０７７４】
実施例248
2009504769.tif 000709
化合物248: N-メチル-2-(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-プロピオンアミド
一般手順Eに従い、2-(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-プロピオン酸(化合物230)から化合物248を無色の泡状物(70 mg, 66%)として得た。
2009504769.tif 000710
【０７７５】
実施例249
2009504769.tif 000711
化合物249: N-メチル-2-(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-フェニル)-アセトアミド
一般手順Eに従い、(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-フェニル)-酢酸(化合物231)から化合物249を無色の泡状物(112 mg, 87%)として得た。
2009504769.tif 000712
【０７７６】
実施例250
2009504769.tif 000713
化合物250: (R)-3-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
DMF (10 mL)中の6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-カルボキシアルデヒド(1.00 g, 5.00 mmol)、4-ヒドロキシ-ベンゾニトリル(0.620 g, 5.00 mmol)およびK2CO3 (0.414 g, 3.00 mmol)の混合物を1時間130℃で撹拌した。水系後処理およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:3)精製により、6-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドを黄色の油状物(0.966 g, 80%)として得た。
2009504769.tif 000714
【０７７７】
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オン(0.230 g, 0.939 mmol)、6-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(0.285 g, 1.17 mmol)および2滴のAcOHを用いる。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)による粗生成物の精製によって、(R)-3-{1-[6-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オンを無色の油状物(0.215 g, 49%)として得た。
【０７７８】
上記の基質(0.185 g, 0.390 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液に、BBr3 (CH2Cl2中1.0 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)を添加し、混合物を16時間室温で撹拌した。メタノール(3.0 mL)を添加し、混合物を濃縮した。添加および濃縮のサイクルを3回繰り返し、次いでNaHCO3飽和水溶液(20 mL)を添加した。CH2Cl2 (3×20 mL)での抽出を行い、合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、化合物250を白色の固体(0.130 g, 72%)として得た。
2009504769.tif 000715
【０７７９】
実施例251
2009504769.tif 000716
化合物251: 酢酸4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニルエステル
0℃の(R)-3-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(化合物250) (33.3 mg, 0.0725 mmol)のジクロロメタン(1.0 mL)溶液に、塩化アセチル(5.4 μL)を添加した。標準的な後処理の後に分取(preparative)TLC精製を行い、ジクロロメタン中10%のメタノールで溶出して、化合物251 (24.4 mg, 67%)を得た。
2009504769.tif 000717
【０７８０】
実施例252
2009504769.tif 000718
化合物252: 2-メチル-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オン(104 mg, 0.422 mmol)および4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ベンゾニトリル(実施例103参照) (107 mg, 0.424 mmol)から後処理および精製の後に2-メチル-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンゾニトリル(74 mg, 36%)を得た。
【０７８１】
一般手順Iに従い、上記のニトリル(74 mg, 0.15 mmol)から4-{5-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ}-2-メチル-安息香酸を無色の泡状物(73 mg, 71%)として得た。
【０７８２】
10% MeOH/CH2Cl2 (2 mL)中の上記の酸(52 mg, 0.10 mmol)に、黄色が持続するまで、新たに調製したCH2N2のエーテル液を添加した。混合物を終夜撹拌して、粗メチルエステルを得た。一般手順Kに従い、0℃の上記のメチルエステル(64 mg)およびEt3N (0.036 mL, 0.26 mmol)のCH2Cl2 (2.6 mL)溶液に、CH2Cl2 (0.5 mL)中のトリホスゲン(19 mg, 0.064 mmol)を添加し、混合物を1.5時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、2-メチル-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸メチルエステルを黄色の油状物(42 mg, 2段階で53%)として得た。
【０７８３】
一般手順Hに従い、上記のメチルエステル(42 mg, 0.081 mmol)から化合物252を無色の泡状物(28 mg, 68%)として得た。
2009504769.tif 000719
【０７８４】
実施例253
2009504769.tif 000720
化合物253: (R)-3-(1-{2-メチル-6-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-ピリジン-3-イルメチル}-ピペリジン-4-イル)-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オン(92 mg, 0.37 mmol)および4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(89 mg, 0.37 mmol)から、4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンゾニトリル(114 mg, 65%)を得た。
【０７８５】
上記のニトリル(114 mg, 0.243 mmol)、NH4Cl (52.8 mg, 0.949 mmol)およびNaN3 (47 mg, 0.72 mmol)のDMF (3 mL)溶液を終夜100℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、化合物253を白色の固体(42 mg, 34%)として得た。
2009504769.tif 000721
【０７８６】
実施例254
2009504769.tif 000722
化合物254: 2-メトキシ-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(308 mg, 2.25 mmol)、6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(449 mg, 2.24 mmol)およびK2CO3 (310 mg, 2.24 mmol)のDMF (4.5 mL)溶液を20分間140℃に加熱した。水系後処理および精製により、2-フルオロ-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(122 mg, 21%)を得た。
【０７８７】
2-フルオロ-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリルを4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ベンゾニトリルの代わりに用いたことを除いては、化合物252の場合と同じ化学反応により化合物254を調製した。化合物254を黄色の泡状物として単離した。
2009504769.tif 000723
【０７８８】
実施例255
2009504769.tif 000724
化合物255: 3-フルオロ-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
4-ブロモ-2-フルオロフェノールを4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに用いたことを除いては、化合物252の場合と同じ化学反応により化合物255を調製した。化合物255を黄色の泡状物として単離した。
2009504769.tif 000725
【０７８９】
実施例256
2009504769.tif 000726
化合物256: N-(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-イソブチルアミド
4-ニトロフェノール(241 mg, 1.73 mmol)、6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(415 mg, 2.07 mmol)およびK2CO3 (239 mg, 1.73 mmol)のDMF (3.5 mL)溶液を1時間130℃に加熱した。水系後処理および精製により、2-メチル-6-(4-ニトロ-フェノキシ)-ピリジン-3-カルバルデヒド(162 mg)を得た。一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オン(155 mg, 0.629 mmol)および上記のアルデヒドから(R)-3-{1-[2-メチル-6-(4-ニトロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(165 mg)を得、これをその後MeOH中、1.5時間45 psiにて10% Pd/Cで水素添加した。ろ過および精製により、(R)-3-{1-[6-(4-アミノ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(89 mg)を得た。-25℃の上記のアミンおよびEt3N (0.027 mL, 0.19 mmol)のCH2Cl2 (1.9 mL)溶液に、CH2Cl2 (2 mL)中の塩化イソブチリル(0.012 mL, 0.11 mmol)を添加した。混合物を終夜室温に加温させた。水系後処理および精製により、化合物256を黄色の泡状物(26 mg, 4段階で5%)として得た。
2009504769.tif 000727
【０７９０】
実施例257
2009504769.tif 000728
化合物257: N-(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド
-25℃の(R)-3-{1-[6-(4-アミノ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(実施例256参照) (97 mg, 0.21 mmol)およびEt3N (0.027 mL, 0.19 mmol)のCH2Cl2 (4 mL)溶液に、CH2Cl2 (2 mL)中のMsCl (0.010 mL, 0.13 mmol)を滴下した。混合物を終夜室温に加温させた。水系後処理および精製により、化合物257を無色の泡状物(17 mg, 25%)として得た。
2009504769.tif 000729
【０７９１】
実施例258
2009504769.tif 000730
化合物258: (R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-オキサゾリジン-2-オン
(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-{1-[6-(4-メトキシ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-オキサゾリジン-2-オン(化合物221) (150.0 mg, 0.296 mmol)のCH2Cl2 (5.0 mL)溶液に、0℃でBBr3のCH2Cl2 (1 M, 1.48 mL, 1.48 mmol)溶液を添加した。混合物を17時間rtで撹拌した。この混合物にMeOH (3.0 mL)を添加した。混合物を真空で濃縮した。標準的な後処理および精製により、化合物258 (91.8 mg, 63%)を得た。
2009504769.tif 000731
【０７９２】
実施例259
2009504769.tif 000732
化合物259: (R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-{1-[6-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-オキサゾリジン-2-オン
(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-{1-[6-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-オキサゾリジン-2-オン(化合物220) (130.0 mg, 0.248 mmol)のCH2Cl2 (5.0 mL)溶液に、0℃でBBr3のCH2Cl2 (1 M, 1.24 mL, 1.24 mmol)溶液を添加した。混合物を17時間rtで撹拌した。この混合物にMeOH (3.0 mL)を添加した。混合物を真空で濃縮した。標準的な後処理および精製により、化合物259 (90.1 mg, 71%)を得た。
2009504769.tif 000733
【０７９３】
実施例260
2009504769.tif 000734
化合物260: 2-クロロ-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(257 mg, 1.67 mmol)、6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(402 mg, 1.17 mmol)およびK2CO3 (162 mg, 1.17 mmol)のDMF (3.3 mL)溶液を1.25時間130℃に加熱した。水系後処理および精製により、2-クロロ-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(145 mg)を得た。
【０７９４】
2-クロロ-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリルを4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-2-メチル-ベンゾニトリルの代わりに用いたことを除いては、化合物252と同じ化学反応により化合物260を調製した。化合物260を無色の泡状物として単離した。
2009504769.tif 000735
【０７９５】
実施例261
2009504769.tif 000736
化合物261: (4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニルアミノ)-酢酸
一般手順Gに従い、(R)-3-{1-[6-(4-アミノ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(実施例256参照) (109 mg, 0.238 mmol)、ブロモ酢酸メチル(0.016 mL, 0.17 mmol)およびDIPEA (0.041 mL, 0.24 mmol)のCH3CN (2.4 mL)溶液を25時間60℃に加熱した。精製により、(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルを無色の泡状物(54 mg, 60%)として得た。
【０７９６】
一般手順Hに従い、上記のメチルエステル(35 mg, 0.066 mmol)から化合物261を黄色の泡状物(26 mg, 76%)として得た。
2009504769.tif 000737
【０７９７】
実施例262
2009504769.tif 000738
化合物262: (4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-フェノキシ)-酢酸
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オン(282 mg, 1.14 mmol)および6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(229 mg, 1.14 mmol)から(R)-3-[1-(6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オンを無色の固体(235 mg, 48%)として得た。
【０７９８】
4-ニトロフェノール(554 mg, 3.98 mmol)、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.71 mL, 4.8 mmol)およびK2CO3 (550 mg, 3.98 mmol)のCH3CN (20 mL)溶液を1時間70℃で加熱した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮して粗ニトロ化合物を得、これをその後MeOH (10 mL)中、1.5時間45 psiにて10% Pd/C (150 mg)で水素添加した。ろ過および精製により、(4-アミノ-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物(620 mg, 2段階で70%)として得た。
【０７９９】
脱気ジオキサン(1.1 mL)中の上記の臭化物(235 mg, 0.546 mmol)、上記のアミン(305 mg, 1.37 mmol)、Pd2(dba)3 (50 mg, 0.055 mmol)、DPPF (61 mg, 0.11 mmol)およびCs2CO3 (267 mg, 0.819 mmol)の混合物を18時間Ar下で120℃に加熱した。ろ過および精製により、(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(254 mg, 81%)を得た。
【０８００】
上記の基質(236 mg, 0.412 mmol)の溶液を1:1のTFA/CH2Cl2 (6 mL)中、3時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物262を黄色の泡状物(172 mg, 81%)として得た。
2009504769.tif 000739
【０８０１】
実施例263
2009504769.tif 000740
化合物263: N-(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド
4-ニトロアニリン(937 mg, 6.78 mmol)、BOC2O (3.7 g, 17 mmol)、DMAP (20 mg, 0.16 mmol)およびEt3N (1.0 mL, 7.2 mmol)のTHF溶液を20時間80℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、精製して、所望の化合物を黄色の結晶(2.12 g, 92%)として得た。上記の基質(2.12 g, 6.27 mmol)をその後MeOH (25 mL)中、2時間45 psiにて10% Pd/C (300 mg)で水素添加した。ろ過により、アニリンを赤みを帯びた黄褐色の結晶(1.88 g, 97%)として得た。
【０８０２】
-25℃の上記のアニリン(921 mg, 2.99 mmol)およびEt3N (0.42 mL, 3.0 mmol)のCH2Cl2 (60 mL)溶液に、CH2Cl2 (8 mL)中のMsCl (0.16 mL, 2.1 mmol)を添加し、混合物を3.5時間室温で撹拌した。標準的な水系後処理および精製により、メチルスルホンアミドを得た。1:1のTFA/CH2Cl2 (10 mL)中の上記の基質(655 mg)を15分間室温で撹拌した。水系後処理および精製により、N-(4-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミドを黄色の固体(240 mg, 62%)として得た。
【０８０３】
脱気ジオキサン(1.0 mL)中の(R)-3-[1-(6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(実施例261参照) (222 mg, 0.516 mmol)、上記のアミン(240 mg, 1.29 mmol)、Pd2(dba)3 (47 mg, 0.051 mmol)、DPPF (57 mg, 0.10 mmol)およびCs2CO3 (252 mg, 0.773 mmol)の混合物を17時間Ar下で120℃に加熱した。ろ過および精製により、化合物263を黄色の泡状物(68 mg, 25%)として得た。
2009504769.tif 000741
【０８０４】
実施例264
2009504769.tif 000742
化合物264: N,N-ジメチル-N'-(2-メチル-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-スルファミド
0℃の(R)-3-{1-[6-(4-アミノ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(実施例256参照) (103 mg, 0.225 mmol)およびEt3N (0.038 mL, 0.27 mmol)のCH2Cl2 (4 mL)溶液に、CH2Cl2 (0.5 mL)中の塩化ジメチルスルファモイル(0.026 mL, 0.24 mmol)を添加した。混合物を1時間室温で撹拌した。別のアリコートの塩化ジメチルスルファモイル(0.05 mL)を添加し、混合物を3時間40℃に加熱した。水系後処理および精製により、化合物264を無色の泡状物(13 mg, 10%)として得た。
2009504769.tif 000743
【０８０５】
実施例265
2009504769.tif 000744
化合物265: N-(2-メチル-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-メタンスルホンアミド
3-メチル-4-ニトロフェノールを4-ニトロフェノールの代わりに用いたことを除いては、化合物257と同じ化学反応により化合物265を調製した。化合物265を黄色の泡状物として単離した。
2009504769.tif 000745
【０８０６】
実施例266
2009504769.tif 000746
化合物266: (R)-3-{1-[6-(4-アミノメチル-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸メチルエステル(実施例224参照) (676 mg, 1.35 mmol)のCH2Cl2 (6.7 mL)溶液に、DIBAL (CH2Cl2中1.0 M, 4.0 mL, 4.0 mmol)を添加し、混合物を20分間室温で撹拌した。反応物を1 N NaOH (10 mL)で反応停止し、引き続く後処理および精製により、(R)-3-{1-[6-(4-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オンを無色の泡状物(244 mg, 38%)として得た。
【０８０７】
0℃の上記のアルコール(224 mg, 0.473 mmol)およびEt3N (0.073 mL, 0.52 mmol)のCH2Cl2 (4.7 mL)溶液に、MsCl (0.037 mL, 0.48 mmol)を添加し、混合物を30分間0℃で撹拌した。水系後処理により、メシル酸塩(mesylate) (202 mg)を得た。DMF (4.7 mL)中の上記のメシル酸塩に、NaN3 (92 mg, 1.4 mmol)を添加し、混合物を25時間室温で撹拌した。水系後処理により、(R)-3-{1-[6-(4-アジドメチル-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(174 mg)を得た。
【０８０８】
THF (3.2 mL)中の上記のアジド(174 mg)に、Ph3P (137 mg, 0.522 mmol)を添加し、混合物を23時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物266を無色の泡状物(117 mg, 52%)として得た。
2009504769.tif 000747
【０８０９】
実施例267
2009504769.tif 000748
化合物267: N-(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンジル)-メタンスルホンアミド
-25℃の(R)-3-{1-[6-(4-アミノメチル-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(化合物266) (97 mg, 0.21 mmol)およびEt3N (0.029 mL, 0.21 mmol)のCH2Cl2 (4 mL)溶液に、45分かけてCH2Cl2 (2 mL)中のMsCl (0.013 mL, 0.17 mmol)を添加した。混合物を室温に加温した。標準的な後処理および精製により、化合物267を無色の泡状物(90 mg, 98%)として得た。
2009504769.tif 000749
【０８１０】
実施例268
2009504769.tif 000750
化合物268: N-[4-(5-{4-[(R)-4-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-メタンスルホンアミド
6-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド(1.02 g, 5.48 mmol)、4-ニトロフェノール(761 mg, 5.47 mmol)およびK2CO3 (529 mg, 3.83 mmol)のDMF (11 mL)溶液を1時間130℃に加熱した。水系後処理および精製により、6-(4-ニトロ-フェノキシ)-ピリジン-3-カルバルデヒドを黄色の固体(1.20 g, 90%)として得た。
【０８１１】
MeOH (8 mL)中の上記のアルデヒド(386 mg, 1.58 mmol)に、NaBH4 (120 mg, 3.17 mmol)を添加し、混合物を25分間室温で撹拌した。水系後処理によりアルコールを得、これをその後、MeOH (10 mL)中、2.3時間45 psiにて10% Pd/C (60 mg)で水素添加した。ろ過および精製により、[6-(4-アミノ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル]-メタノールを黄色の油状物(150 mg, 2段階で44%)として得た。
【０８１２】
10% MeOH/CH2Cl2 (7 mL)中の上記のアルコール(150 mg, 0.694 mmol)およびMnO2 (85%, 710 mg, 6.94 mmol)の混合物を4時間加熱還流した。混合物をろ過して6-(4-アミノ-フェノキシ)-ピリジン-3-カルバルデヒド(155 mg)を得た。
【０８１３】
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オン(195 mg, 0.695 mmol)およびこのアルデヒド(155 mg)から(R)-3-{1-[6-(4-アミノ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-(3-クロロ-フェニル)-オキサゾリジン-2-オン(47 mg, 2段階で14%)を得た。
【０８１４】
-25℃の上記のアミン(47 mg, 0.098 mmol)およびEt3N (0.014 mL, 0.10 mmol)のCH2Cl2 (2.0 mL)溶液に、1時間かけてCH2Cl2 (2 mL)中のMsCl (0.0061 mL, 0.079 mmol)を添加した。混合物を2時間かけて室温に加温し、さらに1時間撹拌した。別のアリコートのCH2Cl2 (2.0 mL)中のMsCl (0.012 mL, 0.16 mmol)を1時間かけて-25℃で添加した。混合物を2時間かけて室温に加温し、さらに1時間撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物268を黄色の泡状物(36 mg, 82%)として得た。
2009504769.tif 000751
【０８１５】
実施例269
2009504769.tif 000752
化合物269: N-(2-メチル-4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-スルファミド
ギ酸(0.540 mL, 14.3 mmol)をイソシアン酸クロロスルホニル(1.25 mL, 14.4 mmol)のCH2Cl2 (8.0 mL)溶液に滴下し、混合物を5時間加熱還流した(Glaxo Group Ltd, Patent, WO2004/6923A1)。混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色の結晶として得た。
【０８１６】
-25℃の(R)-3-{1-[6-(4-アミノ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(実施例256参照) (203 mg, 0.443 mmol)およびEt3N (0.062 mL, 0.44 mmol)のCH2Cl2 (8.9 mL)溶液に、40分かけてCH2Cl2 (6 mL)中の上記の塩化スルホニル(51 mg, 0.44 mmol)を添加した。混合物を終夜室温に加温させた。混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2 (8 mL)に再溶解した。別のアリコートのCH2Cl2 (6 mL)中の上記の塩化スルホニル(52 mg, 0.45 mmol)を45分かけて添加した。混合物を1.5時間かけて室温に加温させた。水系後処理および精製により、化合物269を無色の泡状物(122 mg, 51%)として得た。
2009504769.tif 000753
【０８１７】
実施例270
2009504769.tif 000754
化合物270: (4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-オキソ-酢酸
DL-4-ヒドロキシマンデル酸(4.20 g, 25.0 mmol)およびH2SO4 (0.67 mL, 13 mmol)のMeOH (50 mL)溶液を20時間室温で撹拌した。標準的な水系後処理により、ヒドロキシ-(4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステルをピンク色の固体(1.98 g, 44%)として得た。
【０８１８】
上記のフェノール(820 mg, 4.50 mmol)、6-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(700 mg, 4.50 mmol)およびK2CO3 (373 mg, 2.70 mmol)のDMF (9.0 mL)溶液を45分間130℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-ヒドロキシ-酢酸メチルエステル(198 mg)を得た。
【０８１９】
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オン(162 mg, 0.658 mmol)および上記のアルデヒド(198 mg)から後処理および精製の後に、ヒドロキシ-(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル(163 mg, 43%)を得た。
【０８２０】
CH2Cl2 (3 mL)中の上記のアルコール(163 mg, 0.307 mmol)およびMnO2 (85%, 314 mg, 3.07 mmol)の混合物を3日間室温で撹拌した。混合物を、Celite (登録商標)を通してろ過し、減圧下で濃縮して、(4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-オキソ-酢酸メチルエステル(124 mg, 77%)を得た。一般手順Hに従い、上記のメチルエステル(124 mg, 0.234 mmol)から化合物270を黄色の固体(80 mg, 66%)として得た。
2009504769.tif 000755
【０８２１】
実施例271
2009504769.tif 000756
化合物271: N-(4-{4-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド
DMF (40 mL)中の4-ブロモアニリン(5.16 g, 30.0 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(8.72 g, 40.0 mmol)、およびDIPEA (5.81 g, 45.0 mmol)の混合物を24時間室温で撹拌した。濃縮後、NaHCO3 飽和水(100 ml)を添加し、CH2Cl2 (3×100 mL)での抽出を行った。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、(4-ブロモ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固体(7.60 g, 93%)として得た。
2009504769.tif 000757
【０８２２】
N2下で、2-アミノ-4-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(2.50 g, 13.8 mmol)、(4-ブロモ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.08 g, 15.0 mmol)、tert-BuOK (1.90 g, 17.0 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.176 g, 0.304 mmol)およびPd2(dba)3 (0.126 g, 0.138 mmol)を充填した乾燥フラスコに、無水トルエン(100 mL)を添加した。混合物を脱気し、2回N2で満たし、次に48時間100℃で撹拌した。混合物を室温に冷却した後、NH4Cl飽和水溶液(30 mL)および塩水(30 mL)を添加し、この混合物をEtOAc (3×50 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2, その後v/vで1:4〜1:1のEtOAc/ヘキサン)により精製し、引き続きEtOAc/ヘキサンからの再結晶を行って、2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルアミノ)-4-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステルを淡黄色の固体(3.05 g, 60%)として得た。
2009504769.tif 000758
【０８２３】
N2下、-10℃で冷却した2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルアミノ)-4-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(2.50 g, 6.72 mmol)の無水THF (80 mL)溶液に、DIBAL-H (1.0 M, トルエン, 47 mL, 47 mmol)を添加した。添加後、冷却浴を除去し、混合物を6時間室温で撹拌した。NH4Cl飽和水(40 mL)を添加し、混合物をEtOAc (3×50 mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去して粗生成物(1.90 g)を得た。
【０８２４】
この粗生成物をCH2Cl2 (150 mL)に溶解した。MnO2 (6.0 g, 70 mmol)を添加し、この懸濁液を5時間室温で撹拌した。懸濁液をその後、Celite (登録商標)ケークを通してろ過した。ろ液を回収し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, v/vで1:1)により精製して、[4-(5-ホルミル-4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを淡黄色の固体(1.83 g, 2段階で83%)として得た。
2009504769.tif 000759
【０８２５】
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(0.630 g, 1.92 mmol)、[4-(5-ホルミル-4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.368 g, 1.50 mmol)、および3滴のAcOHを用いる。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)による粗生成物の精製によって、エステルを淡黄色の固体として得た。一般手順Cに従いこの固体をTFA/CH2Cl2で処理して、(R)-3-{1-[2-(4-アミノ-フェニルアミノ)-4-メチル-ピリミジン-5-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-オンを淡黄色の固体(0.273 g, 2段階で40%)として得た。
【０８２６】
上記のアミン(0.100 g, 0.219 mmol)およびピリジン(0.098 g, 1.2 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.050 g, 0.44 mmol)を添加した。混合物を2時間室温で撹拌した後に、水(10 mL)を添加した。CH2Cl2 (4×10 mL)での抽出を行い、合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, v/vで20:1)により精製して、化合物271を白色の固体(0.026 g, 22%)として得た。
2009504769.tif 000760
【０８２７】
実施例272
2009504769.tif 000761
化合物272: N-シクロプロピル-4-{5-[4-((R)-4-フェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンズアミド
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-チオン(100 mg, 0.381 mmol)およびN-シクロプロピル-4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド(107 mg, 0.379 mmol)から化合物272を白色の固体(100 mg, 50%)として得た。
2009504769.tif 000762
【０８２８】
実施例273
2009504769.tif 000763
化合物273: N-シクロプロピル-4-{6-メチル-5-[4-((R)-4-フェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンズアミド
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-チオン(74 mg, 0.28 mmol)およびN-シクロプロピル-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド(83 mg, 0.28 mmol)から化合物273を白色の固体(73 mg, 48%)として得た。
2009504769.tif 000764
【０８２９】
実施例274
2009504769.tif 000765
化合物274: 4-{6-メチル-5-[4-((R)-4-フェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-チオン(66.5 mg, 0.253 mmol)および4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(72.5 mg, 0.253 mmol)からメチルエステルを得た。一般手順Hに従い、このメチルエステルから化合物274を白色の固体(70 mg, 2段階で53%)として得た。
2009504769.tif 000766
【０８３０】
実施例275
2009504769.tif 000767
化合物275: 4-{6-メチル-5-[4-((R)-4-フェニル-2-チオキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-チオン(78 mg, 0.30 mmol)および4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(81 mg, 0.30 mmol)からメチルエステルを得た。一般手順Hに従い、このメチルエステルから化合物275を白色の固体(85 mg, 2段階で57%)として得た。
2009504769.tif 000768
【０８３１】
実施例276
2009504769.tif 000769
化合物276: (R)-3-{1-[6-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-フェニル-オキサゾリジン-2-チオン
6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(638 mg, 3.19 mmol)、3,4-(メチレンジオキシ)フェノール(431 mg, 3.19 mmol)およびK2CO3 (431 mg, 3.19 mmol)のDMF (20 mL)溶液を2時間115℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、6-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-2-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(460 mg, 56%)を得た。
【０８３２】
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-チオン(50 mg, 0.19 mmol)および上記のアルデヒド(49 mg, 0.19 mmol)から化合物276を白色の固体(45 mg, 46%)として得た。
2009504769.tif 000770
【０８３３】
実施例277〜297では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りであり、Yは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000771
【０８３４】
実施例277
2009504769.tif 000772
化合物277: 4-(6-クロロ-5-{4-[(R)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物277を白色の固体(135 mg, 2段階で74%)として単離した。
2009504769.tif 000773
【０８３５】
実施例278
2009504769.tif 000774
化合物278: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物278を白色の固体(112 mg, 2段階で65%)として単離した。
2009504769.tif 000775
【０８３６】
実施例279
2009504769.tif 000776
化合物279: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物279を白色の固体(106 mg, 2段階で60%)として単離した。
2009504769.tif 000777
【０８３７】
実施例280
2009504769.tif 000778
化合物280: 4-(6-フルオロ-5-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物280を白色の固体(16 mg, 2段階で12%)として単離した。
2009504769.tif 000779
【０８３８】
実施例281
2009504769.tif 000780
化合物281: 4-(6-クロロ-5-{4-[(R)-5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物281を淡黄色の粉末(76.0 mg, 2段階で48%)として単離した。
2009504769.tif 000781
【０８３９】
実施例282
2009504769.tif 000782
化合物282: 4-(5-{4-[(R)-5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物282を黄色の固体(59.3 mg, 2段階で64%)として単離した。
2009504769.tif 000783
【０８４０】
実施例283
2009504769.tif 000784
化合物283: 4-(5-{4-[(R)-5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物283を黄色の粉末(30.5 mg, 2段階で35%)として単離した。
2009504769.tif 000785
【０８４１】
実施例284
2009504769.tif 000786
化合物284: 4-(5-{4-[(R)-5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物284を白色の固体(922 mg, 2段階で74%)として単離した。
2009504769.tif 000787
【０８４２】
実施例285
2009504769.tif 000788
化合物285: 4-[(5-{4-[(R)-5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イル)-メチル-アミノ]-安息香酸
-20℃に冷却した5-ブロモ-2-クロロピリミジン(974 mg, 5.03 mmol)および4-アミノ安息香酸メチル(764 mg, 5.03 mmol)のTHF (25 mL)溶液に、tBuOK (1.50 g, 12.7 mmol)を添加し、混合物を6時間-20℃で撹拌した。反応物をNH4・H2Oおよび濃HClで反応停止し、得られた沈殿物をろ過により回収し、真空で乾燥して、4-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(1.11 g)を得た。DMF (20 mL)中のこの臭化物、トリブチル(ビニル)スズ(1.3 mL, 3.9 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(380 mg, 0.54 mmol)の混合物を4時間85℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、4-(5-ビニル-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(321 mg, 2段階で25%)を得た。
【０８４３】
上記のピリミジン(150 mg, 0.58 mmol)のTHF (5 mL)溶液に、NaH (30 mg, 0.70 mmol)を添加し、混合物を30分間室温で撹拌した。MeI (0.12 mL)のTHF (0.5 mL)溶液を添加し、混合物を室温でさらに1.2時間撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-[メチル-(5-ビニル-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-安息香酸メチルエステル(103 mg, 66%)を得た。
【０８４４】
AD-mix-α (530 mg)に、tert-ブタノール(1.9 mL)およびH2O (0.4 mL)の溶液を添加し、混合物を15分間室温で撹拌した。上記の基質(103 mg, 0.383 mmol)のTHF (0.5 mL)溶液を添加し、引き続きOsO4 (2.5%, 0.1 mL)を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。別のアリコートのOsO4 (0.16 mL)を添加し、引き続きH2O (4滴)を添加し、混合物を終夜撹拌した。標準的な後処理により、所望の中間体を得た。このジオールのアセトン(2 mL)溶液に、NaIO4 (138 mg, 0.648 mmol)のH2O (1 mL)溶液を添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-[(5-ホルミル-ピリミジン-2-イル)-メチル-アミノ]-安息香酸メチルエステル(68 mg, 66%)を得た。
【０８４５】
化合物285を黄色の固体(68 mg, 2段階で45%)として単離した。
2009504769.tif 000789
【０８４６】
実施例286
2009504769.tif 000790
化合物286: 4-(5-{4-[(R)-5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-4-メチル-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物286を白色の固体(77 mg, 2段階で54%)として単離した。
2009504769.tif 000791
【０８４７】
実施例287
2009504769.tif 000792
化合物287: 4-(5-{4-[5-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
3-ブロモベンズアルデヒドを3-フルオロ-5-メチルベンズアルデヒドの代わりに用いたことを除いては、4-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(中間体の項を参照のこと)と同じ化学反応により、4-(3-ブロモ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンを調製した。
2009504769.tif 000793
【０８４８】
化合物287を淡褐色の粉末(21.5 mg, 28%)として単離した。
2009504769.tif 000794
【０８４９】
実施例288
2009504769.tif 000795
化合物288: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物288を白色の固体(118 mg, 2段階で61%)として単離した。
2009504769.tif 000796
【０８５０】
実施例289
2009504769.tif 000797
化合物289: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物289を白色の固体(40 mg, 2段階で44%)として単離した。
2009504769.tif 000798
【０８５１】
実施例290
2009504769.tif 000799
化合物290: 4-(6-メチル-5-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
3-チオフェンカルボキシアルデヒドを3-フルオロ-5-メチルベンズアルデヒドの代わりに用いたことを除いては、4-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(中間体の項を参照のこと)と同じ化学反応により、3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-2-オンを調製した。
2009504769.tif 000800
【０８５２】
化合物290を白色の固体(27.9 mg, 2段階で29%)として単離した。
2009504769.tif 000801
【０８５３】
実施例291
2009504769.tif 000802
化合物291: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物291を白色の固体(1.41 g, 2段階で81%)として単離した。
2009504769.tif 000803
【０８５４】
実施例292
2009504769.tif 000804
化合物292: 4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物292を白色の固体(138 mg, 2段階で80%)として単離した。
2009504769.tif 000805
【０８５５】
実施例293
2009504769.tif 000806
化合物293: 4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物293を白色の固体(48 mg, 2段階で56%)として単離した。
2009504769.tif 000807
【０８５６】
実施例294
2009504769.tif 000808
化合物294: 4-(5-{4-[(R)-5-イソブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物294を白色の固体(36 mg, 2段階で56%)として単離した。
2009504769.tif 000809
【０８５７】
実施例295
2009504769.tif 000810
化合物295: 4-(5-{4-[(R)-5-イソブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
化合物295を白色の固体(45 mg, 2段階で55%)として単離した。
2009504769.tif 000811
【０８５８】
実施例296
2009504769.tif 000812
化合物296: [4-(5-{4-[(R)-5-イソブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸
化合物296を白色の泡状物(153 mg, 2段階で54%)として単離した。
2009504769.tif 000813
【０８５９】
実施例297
2009504769.tif 000814
化合物297: 4-(5-{4-[5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-4-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物297を白色の固体(54.3 mg, 2段階で63%)として単離した。
2009504769.tif 000815
【０８６０】
実施例298〜303では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りであり、Yは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000816
【０８６１】
実施例298
2009504769.tif 000817
化合物298: 3-メチル-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物298を橙色の粉末(33.1 mg, 2段階で45%)として単離した。
2009504769.tif 000818
【０８６２】
実施例299
2009504769.tif 000819
化合物299: 4-(4-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
化合物299を褐色の固体(49 mg, 2段階で29%)として単離した。
2009504769.tif 000820
【０８６３】
実施例300
2009504769.tif 000821
化合物300: 4-(5-{4-[5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-3-メチル-安息香酸
化合物300を黄色の固体(55.3 mg, 2段階で69%)として単離した。
2009504769.tif 000822
【０８６４】
実施例301
2009504769.tif 000823
化合物301: 4-(5-{4-[(R)-5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-3-メチル-安息香酸
化合物301を淡橙色の粉末(34.2 mg, 2段階で44%)として単離した。
2009504769.tif 000824
【０８６５】
実施例302
2009504769.tif 000825
化合物302: 4-(5-{4-[(R)-5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
化合物302を褐色の固体(52 mg, 2段階で30%)として単離した。
2009504769.tif 000826
【０８６６】
実施例303
2009504769.tif 000827
化合物303: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
化合物303をベージュ色の固体(46 mg, 2段階で31%)として単離した。
2009504769.tif 000828
【０８６７】
実施例304〜311では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RCHOは表に定義される通りであり、Yは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000829
【０８６８】
実施例304
2009504769.tif 000830
化合物304: [4-(5-{4-[(R)-5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸
化合物304を白色の固体(62 mg, 2段階で68%)として単離した。
2009504769.tif 000831
【０８６９】
実施例305
2009504769.tif 000832
化合物305: 4-(6-エチル-5-{4-[(R)-5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物305を白色の固体(41 mg, 2段階で54%)として単離した。
2009504769.tif 000833
【０８７０】
実施例306
2009504769.tif 000834
化合物306: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物306を白色の固体(25 mg, 2段階で36%)として単離した。
2009504769.tif 000835
【０８７１】
実施例307
2009504769.tif 000836
化合物307: [4-(5-{4-[(R)-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸
化合物307を白色の固体(25 mg, 2段階で43%)として単離した。
2009504769.tif 000837
【０８７２】
実施例308
2009504769.tif 000838
化合物308: 4-(6-エチル-5-{4-[(R)-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
化合物308を白色の固体(16 mg, 2段階で21%)として単離した。
2009504769.tif 000839
【０８７３】
実施例309
2009504769.tif 000840
化合物309: [4-(5-{4-[(R)-5-イソブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェノキシ]-酢酸
化合物309を白色の固体(73 mg, 2段階で52%)として単離した。
2009504769.tif 000841
【０８７４】
実施例310
2009504769.tif 000842
化合物310: [4-(5-{4-[(R)-5-イソブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸
化合物310を白色の粉末(74.7 mg, 2段階で69%)として単離した。
2009504769.tif 000843
【０８７５】
実施例311
2009504769.tif 000844
化合物311: [4-(5-{4-[(R)-5-イソブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-酢酸
化合物311を白色の固体(37 mg, 2段階で43%)として単離した。
2009504769.tif 000845
【０８７６】
実施例312
2009504769.tif 000846
化合物312: 4-(5-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Gに従い、3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-4-m-トリル-イミダゾリジン-2-オン(105 mg, 0.32 mmol)をCH3CN (3 mL)に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(0.85 μL, 0.48 mmol)および5-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(102 mg, 0.35 mmol)を添加し、反応物を18時間60℃で撹拌した。標準的な後処理およびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(NH3/Et2O)により、所望の生成物4-(5-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリルを白色の固体(153 mg, 89%)として得た。
【０８７７】
一般手順Iに従い、上記のニトリルの一部(110 mg, 0.20 mmol)を75℃でEtOH中の10 N NaOHにより加水分解して、化合物312を明るいベージュ色の粉末(114 mg, 100%)として得た。
2009504769.tif 000847
【０８７８】
実施例313
2009504769.tif 000848
化合物313: 4-(5-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
4-(5-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(実施例312参照) (40 mg, 75 μmol)のTFA (1 mL)溶液に、濃H2SO4 (2滴)を添加した。反応物を16時間100℃に加熱し、次に減圧下で濃縮乾固した。その後、粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(25:1, CH2Cl2/MeOH)により精製して、化合物313を白色の固体(25 mg, 61%)として得た。
2009504769.tif 000849
【０８７９】
実施例314
2009504769.tif 000850
化合物314: 4-(5-{4-[5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Gに従い、4-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(406.5 mg, 1.126 mmol)、4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(326.3 mg, 1.126 mmol)およびDIPEA (195.8 μL, 1.126 mmol)のCH3CN (6.0 mL)溶液から、4-(5-{4-[5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゾニトリル(612.0 mg, 93%)を得た。
【０８８０】
一般手順Iに従い、上記のニトリル(308.3 mg, 0.530 mmol)から化合物314を黄色の粉末(267 mg, 84%)として得た。
2009504769.tif 000851
【０８８１】
実施例315
2009504769.tif 000852
化合物315: 4-(5-{4-[(R)-5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Aを用い、 室温の4-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(1.7 g, 4.89 mmol)のCH2Cl2 (40 mL)撹拌溶液に4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸tert-ブチルエステル(1.6 g, 5.38 mmol)、氷AcOH (10滴)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.55 g, 7.3 mmol)を添加し、得られた溶液を終夜室温で撹拌して、4-(5-{4-[5-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸tert-ブチルエステルを白色の泡状固体(2.76 g, 87.6%)として得た。
【０８８２】
上記のtert-ブチルエステル(2.76 g, 4.3 mmol)および6 N HCl (30 mL)の溶液を3時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、10 N NaOH溶液でpH=3.0〜4.0に中和し、10% MeOH/CH2Cl2 (50 mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、化合物315を白色の泡状固体(2.45 g, 100%)として得た。
2009504769.tif 000853
【０８８３】
実施例316
2009504769.tif 000854
化合物316: N-シクロプロピル-4-(5-{4-[(R)-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
一般手順Aに従い、(R)-4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(42 mg, 0.12 mmol)およびN-シクロプロピル-4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド(44 mg, 0.16 mmol)をCH2Cl2 (1.5 mL)中で混合し、16時間室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60 mg, 0.28 mmol)で処理した。標準的な後処理の後、粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50:1 EtOAc/MeOH)により精製して、化合物316を白色の固体(58 mg, 78%)として得た。
2009504769.tif 000855
【０８８４】
実施例317
2009504769.tif 000856
化合物317: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
一般手順Gに従い、(R)-4-(3-フルオロ-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(54 mg, 0.16 mmol)をCH3CN (2 mL)に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(35 μL, 0.20 mmol)および4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(47 mg, 0.14 mmol)を添加し、反応物を18時間40℃で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-(5-{4-[(R)-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(70 mg, 84%)を得た。
【０８８５】
一般手順Hに従い、上記のエステル(68 mg, 0.11 mmol)から化合物317を白色の固体(50 mg, 76%)として得た。
2009504769.tif 000857
【０８８６】
実施例318
2009504769.tif 000858
化合物318: N-シクロプロピル-4-(5-{4-[(R)-5-イソブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
一般手順Aに従い、(R)-4-イソブチル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(63 mg, 0.20 mmol)およびN-シクロプロピル-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド(79 mg, 0.26 mmol)をCH2Cl2 (2 mL)中で混合し、16時間室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(86 mg, 0.41 mmol)で処理した。標準的な後処理の後、粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50:1, EtOAc/MeOH)により精製して、化合物318を白色の固体(37 mg, 31%)として得た。
2009504769.tif 000859
【０８８７】
実施例319
2009504769.tif 000860
化合物319: 4-(5-{4-[(R)-5-イソブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
一般手順Gに従い、(R)-4-イソブチル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(110 mg, 0.355 mmol)、4-(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(120 mg, 0.355 mmol)およびDIPEA (0.1 mL, 0.54 mmol)のCH3CN (4 mL)溶液を終夜50℃に加熱した。標準的な後処理および精製により、4-(5-{4-[(R)-5-イソブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステルを得た。一般手順Hに従い、このメチルエステルから化合物319を白色の固体(110 mg, 2段階で56%)として得た。
2009504769.tif 000861
【０８８８】
実施例320〜326では、以下に例示されているスキームに従って調製した。RNH2は表に定義される通りであり、YおよびZは個別の例に定義される通りである。
2009504769.tif 000862
【０８８９】
実施例320
2009504769.tif 000863
化合物320: N-イソプロピル-4-(5-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
一般手順Fに従い、4-(5-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物312)から化合物320を白色の固体(13 mg, 38%)として得た。
2009504769.tif 000864
【０８９０】
実施例321
2009504769.tif 000865
化合物321: N-シクロプロピル-4-(5-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
一般手順Fに従い、4-(5-{4-[2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物312)から化合物321を白色の固体(16 mg, 47%)として得た。
2009504769.tif 000866
【０８９１】
実施例322
2009504769.tif 000867
化合物322: N-シクロプロピル-4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド
一般手順Fに従い、4-(6-メチル-5-{4-[(R)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物278)から化合物322を白色の固体(9 mg, 22%)として得た。
2009504769.tif 000868
【０８９２】
実施例323
2009504769.tif 000869
化合物323: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-N-メトキシ-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(5-{4-[(R)-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物288)から化合物323を白色の固体(14 mg, 43%)として得た。
2009504769.tif 000870
【０８９３】
実施例324
2009504769.tif 000871
化合物324: 4-(5-{4-[(R)-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-N-イソプロピル-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(5-{4-[(R)-5-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸(化合物288)から化合物324を白色の固体(29 mg, 84%)として得た。
2009504769.tif 000872
【０８９４】
実施例325
2009504769.tif 000873
化合物325: N-メチル-4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-ベンズアミド
一般手順Eに従い、4-(5-{4-[(R)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸(化合物292)から化合物325を白色の泡状物(56 mg, 92%)として得た。
2009504769.tif 000874
【０８９５】
実施例326
2009504769.tif 000875
化合物326: 2-[4-(5-{4-[(R)-5-イソブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェニル]-N-メチル-アセトアミド
一般手順Eに従い、[4-(5-{4-[(R)-5-イソブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸(化合物296)から化合物326を白色の泡状物(40 mg, 90%)として得た。
2009504769.tif 000876
【０８９６】
実施例327
2009504769.tif 000877
化合物327: (4-{6-メチル-5-[4-((R)-2-オキソ-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェノキシ)-酢酸
[(R)-1-(3-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.90 g, 3.9 mmol)およびトリエチルアミン(0.70 mL, 5.1 mmol)のCH2Cl2 (13 mL)冷却溶液(0℃)に、塩化メタンスルホニル(0.33 mL, 4.3 mmol)を添加し、溶液を室温に加温しながら3時間撹拌した。標準的な後処理により、所望のメシル化中間体(1.44 g, 87%)を得た。次いで、この材料をDMF (8 mL)に溶解し、フタルイミドカリウム(0.87 g, 4.7 mmol)を添加した。反応物を16時間100℃に加熱した。この粘性の懸濁液を減圧下で濃縮し、真空で乾燥した。水系後処理および精製により、[(R)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1-m-トリル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固体(0.68 g, 50%)として得た。
【０８９７】
一般手順Cに従い、上記の化合物(0.68 g, 1.9 mmol)を約4時間CH2Cl2 (5 mL)中のTFA (1 mL)で処理して、2-(2-アミノ-2-m-トリル-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.41 g, 83%)を得た。次いで、この粗アミンおよびN-Boc-4-ピペリドン(0.33 g, 1.6 mmol)を一般手順Aに従い反応させて、標準的な後処理およびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(50:1:0.1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)の後に、4-[(R)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1-m-トリル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の固体(0.34 g, 49%)として得た。
【０８９８】
上記の化合物(0.34 g, 0.76 mmol)をエタノール(3 mL)に溶解し、室温にて16時間ヒドラジン水和物(0.37 mL, 7.6 mmol)で処理した。標準的な後処理により、粗アミン(0.25 g, 100%)を得た。その後、この材料をDMF (1.5 mL)に溶解し、1時間1,1-カルボニルジイミダゾール(135 mg, 0.84 mmol)で処理した。標準的な後処理により、4-((R)-2-オキソ-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.31 g, 過剰量)を得た。一般手順Cに従い、この粗中間体から(R)-1-ピペリジン-4-イル-5-m-トリル-イミダゾリジン-2-オン(131 mg, 3段階で69%)を得た。
2009504769.tif 000878
【０８９９】
一般手順Aに従い、(R)-1-ピペリジン-4-イル-5-m-トリル-イミダゾリジン-2-オン(40 mg, 0.15 mmol)および[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェノキシ]-酢酸tert-ブチルエステル(69 mg, 0.20 mmol)をCH2Cl2 (1.5 mL)中で混合し、16時間室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(64 mg, 0.30 mmol)で処理した。標準的な後処理の後、粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50:1, EtOAc/MeOH)により精製して、(R)-(4-{6-メチル-5-[4-(2-オキソ-5-m-トリル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステルを白色の固体(56 mg, 63%)として得た。
【０９００】
一般手順Cに従い、上記のエステル(53 mg, 90 μmol)をCH2Cl2 (1 mL)に溶解し、TFA (0.5 mL)で処理し、16時間撹拌した。標準的な後処理およびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10:1:0.1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)精製によって、化合物327を白色の固体(40 mg, 83%)として得た。
2009504769.tif 000879
【０９０１】
実施例328
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化合物328: 4-{5-[4-((R)-3-シクロペンチル-2-オキソ-5-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリミジン-2-イルオキシ}-安息香酸
0℃の((R)-2-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(700 mg, 2.88 mmol)、フタルイミド(465 mg, 3.16 mmol)、トリフェニルホスフィン(896 mg, 2.96 mmol)の乾燥THF (10 mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(0.49 mL, 3.2 mmol)を滴下した。混合物を2時間室温で撹拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOH (20 mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(1.8 mL, 1.8 mmol)を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、ろ過し、蒸発乾固した。水系後処理および精製により、((R)-2-アミノ-1-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色の油状物(230 mg, 38%)として得た。
【０９０２】
一般手順Aを用い、CH2Cl2 (15 mL)中の上記のアミン(230 mg, 0.95 mmol)、シクロペンタノン(84 μL, 0.95 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(297 mg, 1.33 mmol)および酢酸(3 μL)から粗((R)-2-シクロペンチルアミノ-1-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色の油状物(264 mg, 89%)として得た。
【０９０３】
一般手順Cを用い、CH2Cl2 (4 mL)中の上記の基質(264 mg, 0.850 mmol)およびTFA (2 mL)から粗(R)-N2-シクロペンチル-1-チオフェン-3-イル-エタン-1,2-ジアミンを無色の油状物(157 mg, 88%)として得た。
【０９０４】
一般手順Aを用い、CH2Cl2 (10 mL)中の上記のアミン(149 mg, 0.749 mmol)、氷AcOH (2 μL, 0.03 mmol)およびNaBH(OAc)3 (223 mg, 1.05 mmol)から粗4-((R)-2-シクロペンチルアミノ-1-チオフェン-3-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸(carboxylic)を白色の泡状物(246 mg, 84%)として得た。
【０９０５】
一般手順Kに従い、撹拌されている0℃の上記のジアミン(246 mg, 0.630 mmol)のCH2Cl2 (8 ml)およびピリジン(110 μL, 1.38 mmol)溶液に、トリホスゲン(74 mg, 0.25 mmol)を分割添加した。混合物を4時間撹拌して、粗4-((R)-3-シクロペンチル-2-オキソ-5-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物(140 mg, 53%)として得た。
【０９０６】
一般手順Cを用い、CH2Cl2 (4 mL)中の上記の基質(140 mg, 0.334 mmol)およびTFA (2 mL)から粗(R)-1-シクロペンチル-3-ピペリジン-4-イル-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-2-オンを白色の泡状物(70 mg, 66%)として得た。
【０９０７】
一般手順Aに従い、上記のアミン(70 mg, 0.22 mmol)に、4-(5-ホルミル-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(76 mg, 0.26 mmol)、NaBH(OAc)3 (65 mg, 0.31 mmol)、HOAc (0.6 μL, 0.01 mmol)およびCH2Cl2 (6 mL)を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-{5-[4-((R)-3-シクロペンチル-2-オキソ-5-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリミジン-2-イルオキシ}-安息香酸メチルエステルを白色の泡状物(60 mg, 49%)として得た。
【０９０８】
一般手順Hに従い、上記のエステル(60 mg, 0.11 mmol)をTHF/1 N NaOH (5 mL:2 mL)に溶解し、8時間50℃で撹拌して、化合物328を白色の泡状物(25 mg, 43%)として得た。
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【０９０９】
実施例329
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化合物329: 4-{5-[4-((R)-3-シクロペンチル-5-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
一般手順Aに従い、(R)-1-シクロペンチル-4-イソブチル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(89.3 mg, 0.304 mmol)および4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸tert-ブチルエステル(95 mg, 0.30 mmol)から4-{5-[4-((R)-3-シクロペンチル-5-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸tert-ブチルエステルを得た。THF (2 mL)中のこのエステルに、6 N HCl (2 mL)を添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物329を白色の固体(89 mg, 2段階で55%)として得た。
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【０９１０】
実施例330
2009504769.tif 000884
化合物330: (4-{5-[4-((R)-3-シクロペンチル-5-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-酢酸
一般手順Aに従い、(R)-1-シクロペンチル-4-イソブチル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(63 mg, 0.21 mmol)および[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(75%, 70 mg, 0.18 mmol)から(4-{5-[4-((R)-3-シクロペンチル-5-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステルを得た。一般手順Hに従い、このメチルエステルから化合物330を白色の固体(83 mg, 2段階で86%)として得た。
2009504769.tif 000885
【０９１１】
実施例331
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化合物331: (4-{5-[4-((R)-3-シクロペンチル-5-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル}-フェニル)-酢酸
一般手順Aに従い、(R)-1-シクロペンチル-4-イソブチル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(66 mg, 0.22 mmol)および[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸(68 mg, 0.22 mmol)から(4-{5-[4-((R)-3-シクロペンチル-5-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル}-フェニル)-酢酸メチルエステルを得た。一般手順Hに従い、このメチルエステルから化合物331を白色の固体(75 mg, 2段階で60%)として得た。
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【０９１２】
実施例332
2009504769.tif 000888
化合物332: (R)-3-{1-[6-(4-カルボキシ-フェニルスルファニル)-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル
0℃の((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.288 g, 19.71 mmol)、フタルイミド(3.19 g, 21.7 mmol)、Ph3P (6.20 g, 23.7 mmol)の乾燥THF (135 mL)溶液に、DEAD (3.41 mL, 21.7 mmol)を滴下した。次いで、混合物を3時間rtで撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発により除去した。一般手順Cに従い、残留物から2-((R)-2-アミノ-4-メチル-ペンチル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.873 g, 2段階で18%)を得た。
【０９１３】
一般手順Aに従い、上記の生成物(698 mg, 2.84 mmol)を5時間CH2Cl2 (10 mL)中のNaBH(OAc)3 (951 mg, 4.26 mmol)の存在下で1-Boc-4-ピペリドン(621 mg, 3.12 mmol)と反応させて、4-[(R)-1-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-3-メチル-ブチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(331 mg, 27%)を得た。
【０９１４】
上記の生成物(331 mg, 0.772 mmol)のエタノール(5 mL)溶液に、ヒドラジン水和物(2 mL)を添加した。混合物を19時間rtで撹拌した。標準的な後処理およびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 93:5:2)精製により、4-((R)-1-アミノメチル-3-メチル-ブチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(186 mg, 81%)を得た。
【０９１５】
上記の生成物(186 mg, 0.622 mmol)のDMF (2 mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(121 mg, 0.746 mmol)を添加した。混合物を2時間rtで撹拌した。水系後処理およびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc, 1:1)精製により、4-((R)-5-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の固体(198 mg, 98%)として得た。
【０９１６】
N2下で上記の生成物(134 mg, 0.412 mmol)の乾燥THF (4 mL)溶液に、NaH (鉱油中60%の分散液, 49.6 mg, 1.24 mmol)を添加した。10分間rtで撹拌した後に、混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸メチル(96 μL, 1.24 mmol)を滴下した。混合物を3時間rtで撹拌した。水系後処理およびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc, 4:1〜1:2)精製により、4-((R)-5-イソブチル-3-メトキシカルボニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(122 mg, 77%)を得た。
【０９１７】
一般手順Cを用い、CH2Cl2 (3 mL)中の上記の生成物(122 mg, 0.319 mmol)をTFA (1 mL)で処理して、(R)-4-イソブチル-2-オキソ-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル(90.1 mg, 100%)を得た。
2009504769.tif 000889
【０９１８】
一般手順Aに従い、(R)-4-イソブチル-2-オキソ-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル(39.8 mg, 0.140 mmol)をCH2Cl2 (1.5 mL)中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(49.9 mg, 0.224 mmol)の存在下で4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸(57.2 mg, 0.211 mmol)とカップリングさせて、化合物332を白色の泡状物(22.8 mg, 31%)として得た。
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【０９１９】
実施例333
2009504769.tif 000891
化合物333: (R)-3-{1-[6-(4-カルボキシメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル
一般手順Aに従い、(R)-4-イソブチル-2-オキソ-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル(実施例332参照) (47.8 mg, 0.169 mmol)をCH2Cl2 (1.5 mL)中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60.3 mg, 0.270 mmol)の存在下で[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸tert-ブチルエステル(72.7 mg, 0.202 mmol)とカップリングさせて、(R)-3-{1-[6-(4-tert-ブトキシカルボニルメトキシ-フェニルスルファニル)-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-4-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボン酸メチルエステル(89.4 mg, 84%)を得た。
【０９２０】
上記のエステル(89.4 mg, 0.143 mmol)を2.5時間rtにてCH2Cl2 (2 mL)中のTFA (1 mL)で処理して、化合物333を黄色の泡状物(61.9 mg, 76%)として得た。
2009504769.tif 000892
【０９２１】
実施例334
2009504769.tif 000893
化合物334: 4-{5-[4-((R)-3-シクロペンチル-5-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-4-メチル-ピリミジン-2-イルオキシ}-安息香酸
一般手順Aに従い、(R)-1-シクロペンチル-4-イソブチル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(65 mg, 0.22 mmol)および4-(5-ホルミル-4-メチル-ピリミジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(実施例93参照) (60 mg, 0.22 mmol)から4-{5-[4-((R)-3-シクロペンチル-5-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-4-メチル-ピリミジン-2-イルオキシ}-安息香酸メチルエステルを得た。一般手順Hに従い、このメチルエステルから化合物334を白色の固体(60 mg, 2段階で51%)として得た。
2009504769.tif 000894
【０９２２】
実施例335
2009504769.tif 000895
化合物335: 4-{5-[4-((R)-3-シクロペンチル-5-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-エチル-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
一般手順Aに従い、(R)-1-シクロペンチル-4-イソブチル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オン(74 mg, 0.25 mmol)および4-(6-エチル-5-ホルミル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸tert-ブチルエステル(83 mg, 0.25 mmol)から4-{5-[4-((R)-3-シクロペンチル-5-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-エチル-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸tert-ブチルエステルを得た。一般手順Cに従い、このエステルをCH2Cl2 (2 mL)中のTFA (1 mL)で処理した。標準的な後処理および精製により、化合物335を白色の固体(74 mg, 2段階で53%)として得た。
2009504769.tif 000896
【０９２３】
実施例336
2009504769.tif 000897
化合物336: 4-(5-{4-[2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
一般手順Aを用い、CH2Cl2 (10 mL)中の1-フェニル-N2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン(2.89 g, 13.1 mmol)、1-boc-4-ピペリドン(2.61 g, 13.1 mmol)、氷AcOH (0.752 mL, 13.1 mmol)およびNaBH(OAc)3 (3.89 mg, 18.3 mmol)から粗4-[1-フェニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物(5.29 g, 定量的)として得た。
【０９２４】
一般手順Kに従い、撹拌されている0℃の上記のジアミン(5.29 mg, 13.1 mmol)のCH2Cl2 (50 mL)およびピリジン(2.32 mL, 28.8 mmol)溶液に、トリホスゲン(1.55 g, 5.24 mmol)を分割添加した。混合物を4時間撹拌して、粗4-[2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物(5.75 g, 定量的)として得た。
【０９２５】
一般手順Cを用い、CH2Cl2 (4 mL)中の上記の基質(5.75 g, 13.3 mmol)およびTFA (2 mL)から粗4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンを黄色の泡状物(3.89 g, 90%)として得た。
【０９２６】
一般手順Aに従い、上記のアミン(1.45 g, 4.53 mmol)に、4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(1.45 g, 5.43 mmol)、NaBH(OAc)3 (1.01 g, 6.34 mmol)、HOAc (9 μL, 0.2 mmol)およびCH2Cl2 (30 mL)を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-(5-{4-[2-オキソ-5-フェニル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステルを白色の泡状物(2.0 g, 75%)として得た。
【０９２７】
一般手順Hを用い、MeOH (25 mL)中の上記のエステル(2.0 g, 3.4 mmol)および1 N NaOH (25 mL)から化合物336を白色の泡状物(1.75 g, 90%)として得た。
2009504769.tif 000898
【０９２８】
実施例337
2009504769.tif 000899
化合物337: 4-(5-{4-[5-ブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
D,L-ロイシン(4.00 g, 30.5 mmol)をTHF (150 mL)に溶解し、BH3-THF (150 mL)で処理し、60℃に加熱し、16時間撹拌した。メタノール(10 mL)を添加し、溶液をさらに10分撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール(30 mL)に溶解した。メタノール(5 mL)中のエチレンジアミン(5 mL)を添加し、溶液を30分間加熱還流した。標準的な後処理およびカラムクロマトグラフィー(20:1, CH2Cl2/MeOH)精製により、2-アミノ-ヘキサン-1-オールを無色の油状物(1.68 g, 47%)として得た。
【０９２９】
上記のアミン(1.68 g, 14.3 mmol)をCH2Cl2 (70 mL)に溶解し、16時間ジイソプロピルアミン(5.0 mL)および二炭酸ジ-tert-ブチル(4.68 g, 21.4 mmol)で処理した。tlcによれば生成物がほとんど生じていなかったので、もう一部の二炭酸ジ-tert-ブチル(2.3 g, 10.5 mmol)を添加し、反応物を室温でさらに5日間撹拌した。標準的な後処理およびカラムクロマトグラフィー(1:2, EtOAc/ヘキサン)精製により、(1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色の油状物(0.47 g, 15%)として得た。
【０９３０】
次いで、ミツノブおよびフタルイミド脱保護反応の一般手順を用い上記のアルコール(0.47 g, 2.2 mmol)をアミンに変換して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20:1:0.1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)の後に、(1-アミノメチル-ペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを褐色の油状物(0.37 g, 2段階で78%)として得た。
【０９３１】
一般手順Aを用い、上記のアミン(0.37 g, 1.7 mmol)およびテトラヒドロ-ピラン-4-オン(0.17 mL, 1.8 mmol)を反応させて、{1-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-メチル]-ペンチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを褐色の油状物(0.39 g, 76%)として得た。一般手順Cに従い、この粗生成物からN1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ヘキサン-1,2-ジアミンを淡黄色の固体(0.24 g, 91%)として得た。
【０９３２】
一般手順Aを用い、上記のジアミン(0.24 g, 1.2 mmol)およびN-Boc-4-ピペリドン(0.25 g, 1.3 mmol)を反応させて、標準的な後処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィー(50:1:0.1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)の後に、4-{1-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-メチル]-ペンチルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡褐色の油状物(0.32 g, 69%)として得た。
【０９３３】
一般手順Kに従い、上記の化合物(0.32 g, 0.82 mmol)およびピリジン(0.10 mL, 1.2 mmol)の乾燥ジクロロメタン(4 mL)冷却(0℃)溶液に、トリホスゲン(0.12 g, 0.41 mmol)をゆっくり添加した。氷浴を除去し、混合物を1時間かけて周囲温度に徐々に加温して、4-[5-ブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体として得た。一般手順Cに従い、この粗生成物から4-ブチル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オンを淡黄色の固体(0.23 g, 2段階で90%)として得た。
2009504769.tif 000900
【０９３４】
一般手順Aに従い、上記の第2級アミン(46 mg, 0.15 mmol)および4-(5-ホルミル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(53 mg, 0.20 mmol)をCH2Cl2 (1.5 mL)中で混合し、16時間室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(57 mg, 0.27 mmol)で処理した。標準的な後処理の後、粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、4-(5-{4-[5-ブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステルを白色の固体(70 mg, 82%)として得た。
【０９３５】
一般手順Hに従い、上記のエステル(70 mg, 0.12 mmol)から化合物337を白色の固体(65 mg, 95%)として得た。
2009504769.tif 000901
【０９３６】
実施例338
2009504769.tif 000902
化合物338: 4-(5-{4-[5-ブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸
一般手順Aに従い、4-ブチル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(実施例337参照) (46 mg, 0.15 mmol)および4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(56 mg, 0.20 mmol)をCH2Cl2 (1.5 mL)中で混合し、16時間室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(57 mg, 0.27 mmol)で処理した。標準的な後処理の後、粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、4-(5-{4-[5-ブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステルを白色の固体(64 mg, 73%)として得た。
【０９３７】
一般手順Hに従い、上記のエステル(63 mg, 0.11 mmol)から化合物338を白色の固体(55 mg, 90%)として得た。
2009504769.tif 000903
【０９３８】
実施例339
2009504769.tif 000904
化合物339: [4-(5-{4-[5-ブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸
一般手順Aに従い、4-ブチル-3-ピペリジン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(実施例337参照) (31 mg, 0.10 mmol)および[4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸tert-ブチルエステル(47 mg, 0.13 mmol)をCH2Cl2 (1 mL)中で混合し、16時間室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(38 mg, 0.18 mmol)で処理した。標準的な後処理の後、粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、[4-(5-{4-[5-ブチル-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-イミダゾリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェノキシ]-酢酸tert-ブチルエステルを白色の固体(54 mg, 83%)として得た。
【０９３９】
一般手順Cに従い、上記のエステル(54 mg, 93 μmol)をCH2Cl2 (1 mL)に溶解し、TFA (0.4 mL)で処理し、16時間撹拌した。標準的な後処理および精製により、化合物339を白色の固体(48 mg, 97%)として得た。
2009504769.tif 000905
【０９４０】
実施例340
2009504769.tif 000906
化合物340: N-シクロプロピル-4-{6-メチル-5-[4-((S)-3-メチル-2-オキソ-5-フェニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンズアミド
4-アミノ-1-Boc-ピペリジン(1.01 g, 5.05 mmol)およびDIPEA (0.60 mL, 7.5 mmol)のTHF (25 mL)溶液に、塩化メタクリロイル(0.60 mL, 6.1 mmol)をゆっくり添加し、得られた溶液を60分間室温で撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-(2-メチル-アクリロイルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の固体(967 mg, 71%)として得た。
【０９４１】
窒素下でこのメタクリルアミド(273 mg, 1.02 mmol)およびTMEDA (0.30 mL, 2.0 mmol)のTHF (3.0 mL)-78℃溶液に、n-BuLi (ヘキサン中2.5 M, 0.95 mL, 2.4 mmol)を添加した(Fitt, J. J., et al., J. Org. Chem. (1980) 45:4257-4259)。反応物を-20℃に加温し、45分間撹拌し、次いでベンズアルデヒド(0.11 mL, 1.1 mmol)のTHF (1.0 mL)溶液を添加した。反応物を室温に加温し、さらに1.5時間撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-(4-ヒドロキシ-2-メチレン-4-フェニル-ブチリルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の泡状物(210 mg, 55%)として得た。
【０９４２】
窒素下でこのアミド(206 mg, 0.55 mmol)のTHF (3.5 mL)-78℃溶液に、n-BuLi (ヘキサン中2.5 M, 0.50 mL, 1.2 mmol)を添加し、得られた黄色の溶液を30分間-78℃で撹拌した(Tanaka, K.; Yoda, H.; Kaji, A. Synthesis, 1985, 84-86)。p-TsCl (123 mg, 0.64 mmol)のTHF (1.5 mL)溶液を添加し、反応物を室温に加温し、さらに18.5時間撹拌した。標準的な後処理および精製により、4-(3-メチレン-2-オキソ-5-フェニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをベージュ色の泡状物(158 mg, 81%)として得た。
【０９４３】
MeOH (3.0 mL)中のこのアルケン(158 mg, 0.44 mmol)および10% Pd/C (50% H2O, 48 mg, 0.023 mmol)の混合物を2時間H2 (1 atm)下にて室温で撹拌した。混合物を、綿栓を通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、精製によって、4-(3-メチル-2-オキソ-5-フェニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の泡状物(125 mg)として得た。一般手順Cに従い、このカルバミン酸tert-ブチル(125 mg, 0.35 mmol)から3-メチル-5-フェニル-1-ピペリジン-4-イル-ピロリジン-2-オンを黄色の油状物(53.0 mg, 59%)として得た。
2009504769.tif 000907
【０９４４】
一般手順Aに従い、上記のアミン(71 mg, 0.28 mmol)およびN-シクロプロピル-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド(81 mg, 0.28 mmol)から化合物340を白色の固体(153 mg, 95%)として得た。
2009504769.tif 000908
【０９４５】
実施例341
2009504769.tif 000909
化合物341: N-シクロプロピル-4-{5-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-5-フェニル-ピロリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンズアミド
イソ酪酸メチル(0.51 mL, 4.5 mmol)のTHF (15 mL)-78℃溶液に、n-BuLi (ヘキサン中2.3 M, 2.2 mL, 5.1 mmol)を添加し、混合物を1時間-78℃で撹拌した。TMEDA (0.78 mL, 4.8 mmol)を添加し、引き続き(2-ヨードエチル)ベンゼン(1.0 mL, 6.8 mmol)を添加した。反応物を2時間-78℃で撹拌し、次いで室温に加温した。標準的な後処理および精製により、2,2-ジメチル-4-フェニル-酪酸メチルエステルを白色の泡状物(730 mg)として得た。このエステル、NBS (628 mg, 3.53 mmol)および過酸化物(85 mg, 0.35 mmol)のCCl4溶液に5分間N2を泡立てた。混合物を2時間85℃に加熱し、室温に冷却し、ろ過した。ろ液をヘキサンで洗浄し、真空で乾燥して粗臭化物(850 mg)を得た。この臭化物、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(596 mg, 2.98 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.7 mL)のCH3CN (29 mL)溶液を終夜85℃に加熱した。標準的な後処理により、所望のカルバメートを得た。一般手順Cに従い、このカルバメートから3,3-ジメチル-5-フェニル-1-ピペリジン-4-イル-ピロリジン-2-オン(363 mg, 4段階で30%)を得た。
【０９４６】
一般手順Aに従い、上記のアミン(40 mg, 0.15 mmol)およびN-シクロプロピル-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド(44 mg, 0.15 mmol)から化合物341を白色の固体(20 mg, 25%)として得た。
2009504769.tif 000910
【０９４７】
実施例342
2009504769.tif 000911
化合物342: 4-{5-[4-((R)-3-シクロヘキシル-5-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸
一般手順Eを用い、Boc-D-アラニン(2.00 g, 10.6 mmol)をシクロヘキシルアミン(1.10 mL, 9.6 mmol)とカップリングさせた。標準的な後処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィー精製(2:1, ヘキサン/EtOAc〜EtOAc)の後、(1-シクロヘキシルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固体(1.45 g, 56%)として得た。
【０９４８】
上記の化合物(1.45 g, 5.4 mmol)を一般手順Cの条件下、CH2Cl2中のTFAで処理して、標準的な後処理の後に、2-アミノ-N-シクロヘキシル-プロピオンアミドを褐色の油状物(0.91 g)として得た。その後、粗材料をTHF (25 mL)に溶解し、BH3-THF (25 mL)で処理し、60℃に加熱し、16時間撹拌した。メタノール(6 mL)を添加し、溶液をさらに10分撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール(30 mL)に溶解した。エチレンジアミン(10 mL)を添加し、溶液を30分間加熱還流した。標準的な後処理および精製により、N1-シクロヘキシル-プロパン-1,2-ジアミンを無色の油状物(0.62 g, 2段階で74%)として得た。
【０９４９】
一般手順Aを用い、上記のアミン(0.62 g, 4.0 mmol)およびN-Boc-4-ピペリドン(0.83 g, 4.2 mmol)から4-(2-シクロヘキシルアミノ-1-メチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色の油状物(1.05 g, 78%)として得た。
【０９５０】
一般手順Kに従い、上記の化合物(1.05 g, 3.1 mmol)およびピリジン(0.37 mL, 4.6 mmol)の乾燥ジクロロメタン(15 mL)冷却(0℃)溶液に、トリホスゲン(0.46 g, 1.6 mmol)をゆっくり添加した。氷浴を除去し、混合物を1時間かけて周囲温度に徐々に加温した。NH4Cl飽和水溶液(20 mL)を添加し、混合物を分液漏斗中で振盪させた。この層を分離し、得られた水層をジクロロメタン(2×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮して、4-(3-シクロヘキシル-5-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体として得た。その後、この粗生成物を一般手順Cの条件下で処理して、標準的な後処理およびカラムクロマトグラフィー(20:1:0.1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)の後に、(R)-1-シクロヘキシル-4-メチル-3-ピペリジン-4-イル-イミダゾリジン-2-オンを淡黄色の固体(0.59 g, 2段階で100%)として得た。
2009504769.tif 000912
【０９５１】
一般手順Aに従い、上記のアミン(39 mg, 0.15 mmol)および4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル(50 mg, 0.17 mmol)をCH2Cl2 (2 mL)中で混合し、16時間室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(50 mg, 0.23 mmol)で処理した。標準的な後処理の後、粗材料をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2, EtOAc/ヘキサン)により精製して、(R)-4-{5-[4-(3-シクロヘキシル-5-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル}-安息香酸メチルエステルを白色の固体(57 mg, 73%)として得た。
【０９５２】
一般手順Hに従い、上記のエステル(55 mg, 0.10 mmol)から化合物342を白色の固体(28 mg, 54%)として得た。
2009504769.tif 000913
【０９５３】
実施例343
2009504769.tif 000914
化合物343: N-シクロプロピル-4-[6-メチル-5-(4-{(R)-4-フェニル-2-[ピリジン-3-イルイミノ]-オキサゾリジン-3-イル}-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イルオキシ]-ベンズアミド
4-[(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(682 mg, 2.13 mmol)のCH2Cl2 (6 mL)溶液に、3-ピリジルイソシアネート(268 mg, 2.24 mmol)を添加し、混合物を1時間rtで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、4-{1-[(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル]-3-ピリジン-3-イル-ウレイド}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(526 mg, 56%)を得た。
【０９５４】
4-{1-[(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル]-3-ピリジン-3-イル-ウレイド}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(573 mg, 1.302 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)およびトリエチルアミン(197, mg, 1.95 mmol)溶液に、塩化メタンスルホニル(157 mg, 1.367 mmol)を添加し、混合物を15分間rtで撹拌し、次に30分間還流で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(1:1, ヘキサン/EtOAcおよび3〜5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、4-[(R)-4-フェニル-2-(ピリジン-3-イルイミノ)-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(387 mg, 70%)を得た。
【０９５５】
一般手順Cに従い、CH2Cl2 (5 mL)中の上記のカルバメート(387 mg, 0.917 mmol)を1時間rtにてTFA (1.5 mL)で処理して、[(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-イリデン]-ピリジン-3-イル-アミン(295 mg, 100%)を得た。
2009504769.tif 000915
【０９５６】
一般手順Aに従い、N-シクロプロピル-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド(50.7 mg, 0.171 mmol)をジクロロメタン(1.5 mL)中のNaBH(OAc)3 (51.1 mg, 0.229 mmol)の存在下で[(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-イリデン]-ピリジン-3-イル-アミン(46.0 mg, 0.143 mmol)と反応させて、化合物343を白色の泡状物(62.5 mg, 73%)として得た。
2009504769.tif 000916
【０９５７】
実施例344
2009504769.tif 000917
化合物344: N-シクロプロピル-4-[6-メチル-5-(4-{(R)-4-フェニル-2-[フェニルイミノ]-オキサゾリジン-3-イル}-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イルオキシ]-ベンズアミド
4-[(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(346 mg, 1.08 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)溶液に、イソシアン酸フェニル(135 mg, 1.14 mmol)を添加し、混合物を1時間rtで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、3:1〜1:1のヘキサン-酢酸エチルで溶出して、4-[1-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-3-フェニル-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(328 mg, 69%)を得た。
【０９５８】
4-[1-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-3-フェニル-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(328 mg, 0.747 mmol)のCH2Cl2 (6 mL)およびトリエチルアミン(113, mg, 1.12 mmol)溶液に、塩化メタンスルホニル(90 mg, 0.78 mmol)を添加し、混合物を3時間rtで撹拌し、次に1時間還流で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(4:1〜1:1, ヘキサン/EtOAc)により精製して、4-[(R)-4-フェニル-2-フェニルイミノ-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(145 mg, 46%)を得た。
【０９５９】
一般手順Cに従い、CH2Cl2 (3 mL)中の上記のカルバメート(110 mg, 0.261 mmol)を1時間rtにてTFA (1 mL)で処理して、フェニル-[(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-イリデン]-アミン(71.0 mg, 85%)を得た。
2009504769.tif 000918
【０９６０】
一般手順Aに従い、N-シクロプロピル-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド(40.0 mg, 0.135 mmol)をジクロロメタン(1 mL)中のNaBH(OAc)3 (40.0 mg, 0.179 mmol)の存在下でフェニル-[(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-イリデン]-アミン(36.0 mg, 0.112 mmol)と反応させて、化合物344 (35.8 mg, 53%)を得た。
2009504769.tif 000919
【０９６１】
実施例345
2009504769.tif 000920
化合物345: 4-[6-メチル-5-(4-{(R)-4-フェニル-2-[フェニルイミノ]-オキサゾリジン-3-イル}-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イルオキシ]-安息香酸
一般手順Aに従い、フェニル-[(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-イリデン]-アミン(実施例344参照) (36.0 mg, 0.112 mmol)をジクロロメタン(1 mL)中のNaBH(OAc)3 (40 mg, 0.18 mmol)の存在下で4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(36.6 mg, 0.135 mmol)と反応させて、4-{6-メチル-5-[4-(4R)-フェニル-2-フェニルイミノ-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸メチルエステルを白色の泡状物(40.8 mg, 63%)として得た。
【０９６２】
一般手順Hに従い、上記の生成物(40.8 mg, 0.071 mmol)を4時間50℃にてメタノール(1 mL)中の2 N NaOH (1 mL)で処理して、化合物345を白色の粉末(24.4 mg, 61%)として得た。
2009504769.tif 000921
【０９６３】
実施例346
2009504769.tif 000922
化合物346: 4-(6-メチル-5-{4-[(R)-4-フェニル-2-(ピリジン-3-イルイミノ)-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸
一般手順Aに従い、[(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-イリデン]-ピリジン-3-イル-アミン(実施例343参照) (81.5 mg, 0.253 mmol)をCH2Cl2 (2.0 mL)中のNaBH(OAc)3 (90.3 mg, 0.405 mmol)の存在下で4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(82.3 mg, 0.304 mmol)と反応させて、4-(6-メチル-5-{4-[4(R)-フェニル-2-(ピリジン-3-イルイミノ)-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(93.6 mg, 64%)を得た。
【０９６４】
一般手順Hに従い、上記の生成物(93.6 mg, 0.162 mmol)を21時間rtにてMeOH (1.0 mL)中の1 N NaOH (1.0 mL)で処理して、化合物346を白色の粉末(55.0 mg, 60%)として得た。
2009504769.tif 000923
【０９６５】
実施例347
2009504769.tif 000924
化合物347: N-シクロプロピル-4-{5-[4-((R)-2-メトキシイミノ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ}-ベンズアミド
0℃の4-[(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(620 mg, 1.94 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液に、メトキシル-カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステル(411 mg, 1.94 mmol)を添加し、引き続きDIPEA (300 mg, 2.33 mmol)を添加し、混合物を1時間rtで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(4:1, ヘキサン/EtOAc〜100% EtOAc)により精製して、4-{1-[(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル]-3-メトキシル-ウレイド}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(597 mg, 78%)を得た。
【０９６６】
4-{1-[(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル]-3-メトキシル-ウレイド}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(300 mg, 0.763 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)およびトリエチルアミン(154 mg, 1.53 mmol)溶液に、塩化メタンスルホニル(105 mg, 0.916 mmol)を添加し、混合物を1時間rtで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、4:1〜1:1のヘキサン-酢酸エチルで溶出して、4-[(R)-2-メトキシイミノ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(236 mg, 83%)を得た。
【０９６７】
一般手順Cに従い、CH2Cl2 (3 mL)中の上記のカルバメート(235 mg, 0.627 mmol)を1時間rtにてTFA (1 mL)で処理して、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オンO-メチル-オキシム(171 mg, 99%)を得た。
2009504769.tif 000925
【０９６８】
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オンO-メチル-オキシム(55.0 mg, 0.200 mmol)をCH2Cl2 (2.0 mL)中のNaBH(OAc)3 (71.4 mg, 0.320 mmol)の存在下でN-シクロプロピル-4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアミド(71.0 mg, 0.240 mmol)と反応させて、化合物347を白色の粉末(85.3 mg, 77%)として得た。
2009504769.tif 000926
【０９６９】
実施例348
2009504769.tif 000927
化合物348: 4-{5-[4-((R)-2-メトキシイミノ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
一般手順Aに従い、(R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-オンO-メチル-オキシム(実施例347参照) (80.0 mg, 0.291 mmol)をCH2Cl2 (2.0 mL)中のNaBH(OAc)3 (103.9 mg, 0.466 mmol)の存在下で4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸メチルエステル(94.6 mg, 0.349 mmol)と反応させて、4-{5-[4-(2-メトキシイミノ-4(R)-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸メチルエステル(103.6 mg, 67%)を得た。
【０９７０】
一般手順Hに従い、上記の生成物(50.0 mg, 0.094 mmol)を17時間rtにてMeOH (0.5 mL)中の1 N NaOH (0.5 mL)で処理して、化合物348を白色の粉末(46.8 mg, 96%)として得た。
2009504769.tif 000928
【０９７１】
実施例349
2009504769.tif 000929
化合物349: 4-{5-[4-(R)-2-エトキシカルボニルメチルイミノ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸
4-[(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.32 g, 4.12 mmol)のCH2Cl2 (7 mL)溶液に、イソシアナト酢酸エチル(532 mg, 4.12 mmol)のCH2Cl2 (3 mL)溶液を添加し、混合物を2時間rtで撹拌した。溶媒を蒸発させて、4-[3-エトキシカルボニルメチル-1-(2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.82 g, 99%)を得た。
【０９７２】
上記の生成物(1.29 g, 2.87 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)およびトリエチルアミン(0.88 mL, 6.32 mmol)溶液に、塩化メタンスルホニル(493 mg, 0.78 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液を滴下し、混合物を1.5時間rtで撹拌し、次に1時間還流で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン-EtOAc〜100% EtOAc)により精製して、4-(2-エトキシカルボニルメチルイミノ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(993 mg, 80%)を得た。
【０９７３】
一般手順Cに従い、CH2Cl2 (3 mL)中の上記の生成物(309 mg, 0.717 mmol)を1時間rtにてTFA (1 mL)で処理して、((R)-4-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-イリデンアミノ)-酢酸エチルエステル(237 mg, 100%)を得た。
2009504769.tif 000930
【０９７４】
一般手順Aに従い、((R)-4)-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-オキサゾリジン-2-イリデンアミノ)-酢酸エチルエステル(202.0 mg, 0.610 mmol)をCH2Cl2 (3.0 mL)中のNaBH(OAc)3 (206.9 mg, 0.976 mmol)の存在下で4-(5-ホルミル-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸tert-ブチルエステル(229.2 mg, 0.732 mmol)と反応させて、4-{5-[4-((R)-2-エトキシカルボニルメチルイミノ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6-メチル-ピリジン-2-イルオキシ}-安息香酸tert-ブチルエステル(291.5 mg, 76%)を得た。
【０９７５】
上記の生成物(291.5 mg, 0.464 mmol)を2時間rtにてCH2Cl2 (2.0 mL)中のTFA (1.2 mL)で処理して、化合物349を白色の粉末(310.9 mg, 100%)として得た。
2009504769.tif 000931
【０９７６】
実施例350
細胞融合アッセイ
このアッセイではgp120およびCD4/CCR5依存的な細胞間の融合を阻害する試験化合物の能力を測定する。このアッセイでは2種の細胞系、1) ウイルス(JR-FL)およびHIV tatタンパク質を用いてR5由来のウイルスgp120を発現するCHO-tat細胞系、2) ヒトCD4およびCCR5を表面に発現しかつβ-ガラクトシダーゼコンストラクトをレトロウイルスプロモーターLTRの制御下に保有するP4-CCR5細胞系を使用する。これらの2種の細胞系の融合が起きると、CHO細胞系由来のtatタンパク質がP4-CCR5細胞系中のレポーター遺伝子β-ガラクトシダーゼをトランス活性化する。96ウェルのフォーマットでは、試験化合物の存在下または非存在下で1ウェルごとに各細胞系の細胞1×104個を培養皿に蒔く。その後、細胞を18〜24時間37℃、5% CO2でインキュベートする。各ウェルにおけるβ-ガラクトシダーゼ活性を発光基質(Gal-Screen substrate, Applied Biosystems)の添加によって測定し、発光をVictor 2プレートリーダー(Wallac)でモニターする。融合を阻害する試験化合物の能力は、β-ガラクトシダーゼ活性の低下によって示される。結果は、試験対照のβ-ガラクトシダーゼ活性の50%を阻害するのに必要な試験化合物の濃度として報告される。
【０９７７】
上記のアッセイにおいて試験された場合、本発明の多くの化合物は0.01 nM〜100 nMの範囲でIC50を示した。
【０９７８】
実施例351
HEK293F.CCR5細胞とのRANTESの結合の阻害アッセイ
競合結合試験の場合、ある濃度範囲のアンタゴニストをMilipore GF-Bフィルタープレート中にてHEK293F.CCR5細胞膜8 μgおよび50 pM 125I-RANTES (Perkin Elmer, 81400 GBq/mmol)とともに結合用緩衝液(50 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.2% BSA pH 7.4)の中で室温にて45分間インキュベートした。冷50 mM HEPES, 0.5 M NaCl pH 7.4で洗浄することにより、未結合の125I-RANTESを除去した。化合物は10000〜0.6 nMの濃度範囲で試験した。50%阻害濃度(IC50値)は、未試験の対照と比べてRANTES結合を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度と定義した。
【０９７９】
上記のアッセイにおいて試験された場合、本発明の化合物は1 nM〜500 nMの範囲でIC50を示した。
【０９８０】
実施例352
PBMCおよびR5を用いたHIV-1の阻害アッセイ
文献(Inhibition of T-tropic HIV strains by selective antagonization of the chemokine receptor CXCR4. 1997 - D. Schols, S. Struyf, J. Van Damme, J. A. Este, G. Henson & E. De Clercq. J. Exp. Med. 186, 1383-1388.)に記述されているように行った。
【０９８１】
方法は次の通りであった: 
健常ドナー由来のPBMCを密度勾配遠心分離によって単離し、37℃で3日間1 μg/mlのPHA (Sigma Chemical Co., Bornem, Belgium)で刺激した。活性化された細胞(PHAで刺激された芽細胞)をPBSで3回洗浄し、ウイルス感染を行った。細胞を48ウェルプレートに播種し(培地200 μL中にて1ウェルあたり細胞5×105個)、異なる濃度の化合物とともに15分間プレインキュベートした。次いで、p24ウイルスAg 500 pg/ウェルのCCR5利用性ウイルスを添加した。HIV-1 R5株BaL、SF-162、ADAおよびJR-FLは全て、Medical Research Council AIDS reagent project (Herts, UK)を通じて得た。
【０９８２】
次いで、HIV感染されたまたは偽感染されたPHA刺激済の芽細胞を25 U/mlのIL-2の存在下でさらに培養し、上清を8〜10日目に回収し、培養上清中のHIV-1コア抗原をDuPont-Merck Pharmaceutical Co. (Wilmington, DE)のp24 Ag ELISAキットにより分析した。
【０９８３】
上記のアッセイにおいて試験された場合、本発明の多くの化合物は0.01 nM〜50 μMの範囲でIC50を示した。
【０９８４】
実施例353
CCR4媒介性の細胞内カルシウム動員アッセイ
このアッセイでは、試験化合物が、ケモカイン受容体CCR4とのその結合を通じて細胞内カルシウムの増加を刺激する能力を測定する。このアッセイにおいて使用したHEK293F細胞には、ヒトCCR4受容体およびキメラGタンパク質Gqi5が安定的にトランスフェクトされている。この細胞にカルシウム指示薬Fluo-4-AM (Molecular Probes Inc.)を負荷した。次いで、負荷細胞を洗浄し、20 mM HEPES, 0.2% BSA, 2.5 mMプロベネシド, pH 7.4含有のHBSS中でインキュベートした。細胞を96ウェルプレートに蒔き、37℃で15分間プレインキュベートした。次いで、プレートをFLEXstation蛍光プレートリーダー(Molecular Devices)に移し、ここである濃度範囲の試験化合物の添加を行って、蛍光をすぐにモニターした。結果は、その化合物で得られた細胞内カルシウム最大放出の50%を誘導するのに必要な試験化合物の濃度(EC50)、および試験された試験化合物の最高濃度で得られた最大のTARC (特異的CCR4ケモカイン)反応の割合として報告される。
【０９８５】
上記のアッセイにおいて試験された場合、本発明の化合物のいくつかは1 nM〜5000 nMの範囲でEC50を示した。
【国際調査報告】
2009504769.tif 000933