(57)【要約】
2009522383.tif 000092  本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物：並びに医薬的に受容可能なその塩及びプロドラッグ、並びにこの化合物を使用して局所的及び全身的低酸素現象の影響を調節するための方法を特徴とする。
2009522383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ又はＩＩ：
【化１】
2009522383.tif 000080
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグであって、式中、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立にＨ；ＯＨ、ＯＲ１Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、ここで、Ｒ１Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか；或いは
Ｒ３α及びＲ３βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３Ｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＤＲ３Ｅ、ＮＨ２、ＮＨＲ３Ｆ、ＮＲ３ＧＲ３Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｊ、ＮＲ３ＫＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｌ、又はＮＨ−Ｓａｃであり、ここで、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、Ｒ３Ｈ、Ｒ３Ｉ、Ｒ３Ｊ、Ｒ３Ｋ、及びＲ３Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルク−ヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり、そしてＳａｃは、サッカリドであるか；或いは
Ｒ３α及びＲ３βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＲ３Ａ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｂであり、そしてＲ３Ａ又はＲ３Ｂのそれぞれは、独立にＣ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロ−シクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり、但し、Ｒ３α及びＲ３βの少なくとも一つは、水素ではないことを条件とし；或いは
Ｒ３α及びＲ３βは一緒に、＝ＮＮＲ３ＭＲ３Ｎ、又は＝ＮＯＲ３Ｐであり、ここにおいて、Ｒ３Ｍ、Ｒ３Ｎ及びＲ３Ｐのそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり、そして但し、Ｒ３α及びＲ３βの少なくとも一つは、水素ではないことを条件とし；
Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ６Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ６Ａであり、ここで、Ｒ６Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロ−シクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；
Ｒ１４は、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ１４Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ａであり、ここで、Ｒ１４Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロ−シクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１４、Ｒ１５β、及びこれらが結合している炭素は、一緒にエポキシドを表し；
Ｒ１５α及びＲ１５βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１５Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１５Ａであり、ここで、Ｒ１５Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１５α及びＲ１５βは一緒に、＝Ｏであり；
Ｒ１６α及びＲ１６βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１６Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６Ａであり、ここで、Ｒ１６Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１６α及びＲ１６βは一緒に、＝Ｏであり；
Ｒ１７βは、以下の式：
【化２】
2009522383.tif 000081
であり、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０のそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；
Ｒ１７αは、Ｈ又はＯＨであり；そして
Ｒ１８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ１８Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ１８Ａであり、ここで、Ｒ１８Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロ−シクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルである、
前記化合物。
【請求項２】
以下の式Ｉａ又はＩＩａ：
【化３】
2009522383.tif 000082
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグであって、式中、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立にＨ；ＯＨ、ＯＲ１Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、ここで、Ｒ１Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；
Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ６Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ６Ａであり、ここで、Ｒ６Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロ−シクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；
Ｒ１４は、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ１４Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ａであり、ここで、Ｒ１４Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１４、Ｒ１５β、及びこれらが結合している炭素は、一緒にエポキシドを表し；
Ｒ１５α及びＲ１５βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１５Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１５Ａであり、ここで、Ｒ１５Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１５α及びＲ１５βは一緒に、＝Ｏであり；
Ｒ１６α及びＲ１６βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１６Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６Ａであり、ここで、Ｒ１６Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１６α及びＲ１６βは一緒に、＝Ｏであり；
Ｒ１７βは、以下の式：
【化４】
2009522383.tif 000083
であり、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０のそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；
Ｒ１７αは、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ１８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ１８Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ１８Ａであり、ここで、Ｒ１８Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロ−シクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；そして
Ｒ４０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ４０Ａ、ＮＲ４０ＢＲ４０Ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４０Ｄ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４０Ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４０Ｆ、ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ４０Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４０Ｈ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ４０Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ４０Ｊ、ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ４０Ｋ、又はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４０Ｌであり、そしてここで、Ｒ４０Ａ、Ｒ４０Ｂ、Ｒ４０Ｃ、Ｒ４０Ｄ、Ｒ４０Ｅ、Ｒ４０Ｆ、Ｒ４０Ｇ、Ｒ４０Ｈ、Ｒ４０Ｉ、Ｒ４０Ｊ、Ｒ４０Ｋ、及びＲ４０Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか；或いはＲ４０ＢおよびＲ４０Ｃは、結合して、少なくとも一つの窒素原子を含有するＣ２−６ヘテロシクリルを形成する、
前記化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ３α、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５α、Ｒ１５β、Ｒ１６α、及びＲ１６βのそれぞれが、Ｈである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６及びＲ１８のそれぞれが、ＣＨ３である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１４が、ＯＨである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３βが、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３Ｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＤＲ３Ｅ、ＮＨ２、ＮＨＲ３Ｆ、ＮＲ３ＧＲ３Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｊ、ＮＲ３ＫＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｌ、又はＮＨ−Ｓａｃである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１７βが、以下の式：
【化５】
2009522383.tif 000084
である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１７βが、以下の式：
【化６】
2009522383.tif 000085
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３βが、ＮＨ−Ｓａｃであり、Ｓａｃが、以下の式：
【化７】
2009522383.tif 000086
によって記述され；式中、Ｒ４０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４０Ａ、ＮＲ４０ＢＲ４０Ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４０Ｄ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４０Ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４０Ｆ、ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ４０Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４０Ｈ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ４０Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ４０Ｊ、ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ４０Ｋ、又はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４０Ｌであり；そしてＲ４０Ａ、Ｒ４０Ｂ、Ｒ４０Ｃ、Ｒ４０Ｄ、Ｒ４０Ｅ、Ｒ４０Ｆ、Ｒ４０Ｇ、Ｒ４０Ｈ、Ｒ４０Ｉ、Ｒ４０Ｊ、Ｒ４０Ｋ、及びＲ４０Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ４０Ｂ及びＲ４０Ｃは、結合して、少なくとも一つの窒素原子を含有するＣ２−６ヘテロシクリルを形成する、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下の式：
【化８】
2009522383.tif 000087
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、以下の式：
【化９】
2009522383.tif 000088
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３α及びＲ３βが一緒に、＝ＮＮＲ３ＭＲ３Ｎ、又は＝ＮＯＲ３Ｐであり、ここにおいて、Ｒ３Ｍ、Ｒ３Ｎ及びＲ３Ｐのそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３α及びＲ３βが一緒に、＝ＮＯＲ３Ｐであり、ここにおいて、Ｒ３Ｐは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、以下の式：
【化１０】
2009522383.tif 000089
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
低酸素誘導因子−１（ＨＩＦ−１）によって仲介される哺乳動物の疾患を治療するための方法であって、前記疾患を治療するために十分な量の請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
前記疾患が、病原性血管新生によって特徴付けられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が、眼疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記眼疾患が、視神経乳頭血管新生、虹彩血管新生、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、角膜血管新生、硝子体血管新生、緑内障、パンヌス、翼状片、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、血管性網膜症、網膜変性症、ブドウ膜炎、網膜の炎症性疾病、白内障手術後の過剰の血管新生、又は増殖性硝子体網膜症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患が、腫瘍性疾患である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記腫瘍性疾患が、膀胱、乳房、腸、腎臓、肝臓、肺、頭頚部、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺、又は皮膚の癌腫；リンパ系造血性癌；骨髄系の造血性癌；間葉由来の癌；中枢又は末梢神経系の癌；黒色腫；精上皮腫；奇形癌腫；骨肉腫；甲状腺濾胞腺癌；又はカポジ肉腫である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
細胞におけるＶＥＧＦの発現を減少するための方法であって、前記細胞を、前記ＶＥＧＦの発現を減少するために十分な量の請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
腫陽性疾患を持つ患者を治療するための方法であって、前記患者に、（ｉ）請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物、及び（ｉｉ）抗増殖性薬剤を投与することを含んでなり、ここにおいて、前記化合物及び前記抗増殖性薬剤が、同時に、又は互いに１４日以内に、それぞれ前記腫瘍性疾患を治療するために一緒になって十分な量で投与される、前記方法。
【請求項２３】
前記抗増殖性薬剤が、アルキル化剤、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、プリンアンタゴニスト、有糸分裂阻害剤、ＤＮＡトポイソメメラーゼ（ｔｏｐｏｍｅｒａｓｅ）ＩＩ阻害剤、ＤＮＡトポメイソメラーゼ（ｔｏｐｏｍｅｒａｓｅ）Ｉ阻害剤、タキサン、ＤＮＡ干渉物質、アロマターゼ阻害剤、５−アルファ−レダクターゼ阻害剤、エストロゲン阻害剤、アンドロゲン阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、レチノイン酸誘導体、及び低酸素選択性細胞毒から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗増殖性薬剤が、ゲムシタビンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
（ｉ）請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物；及び
（ｉｉ）低酸素誘導因子−１（ＨＩＦ−１）によって仲介された疾患を持つと診断された患者に、前記化合物を投与するための説明書；
を含んでなるキット。
【請求項２６】
更に、抗増殖性薬剤を含んでなる、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記化合物及び前記抗増殖性薬剤が、同時投与のために一緒に処方される、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
Ｒ３α及びＲ３βが一緒に＝ＮＯＲ３Ｐである、請求項１に記載の化合物を合成するための方法であって、Ｈ２ＮＯＲ３Ｐを、３−オキソカルジオリド（ｃａｒｄｉｏｌｉｄｅ）又は３−オキソブファジエノリド（ｂｕｆａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ）と縮合させる工程を含んでなり、ここにおいて、Ｒ３Ｐは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルク−ヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルである、前記方法。
【請求項２９】
Ｒ３α又はＲ３βがＯ−β−アミノ−Ｓａｃである請求項２に記載の化合物を、Ｒ３α又はＲ３βがＯ−β−アミノ−Ｓａｃである対応するアジドから合成するための方法であって、前記対応するアジドを還元して、アミンを形成する工程を含んでなり、ここにおいて、β−アジド−Ｓａｃが、以下の式ｓ１によって記述され、そしてβ−アミノ−Ｓａｃが、以下の式ｓ２：
【化１１】
2009522383.tif 000090
によって記述される、前記方法。
【請求項３０】
Ｒ３α又はＲ３βがＯ−Ｓａｃ又はＮＨ−Ｓａｃである請求項１又は２に記載の化合物を合成するための方法であって、ＨＯ−Ｓａｃを、カルジオリド又はブファジエノリドと縮合させる工程を含んでなり、ここにおいて、Ｓａｃは、以下の式：
【化１２】
2009522383.tif 000091
によって記述され、式中、Ｒ４０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４０Ａ、ＮＲ４０ＢＲ４０Ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４０Ｄ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４０Ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４０Ｆ、ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ４０Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４０Ｈ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ４０Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ４０Ｊ、ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ４０Ｋ、又はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４０Ｌであり、そしてＲ４０Ａ、Ｒ４０Ｂ、Ｒ４０Ｃ、Ｒ４０Ｄ、Ｒ４０Ｅ、Ｒ４０Ｆ、Ｒ４０Ｇ、Ｒ４０Ｈ、Ｒ４０Ｉ、Ｒ４０Ｊ、Ｒ４０Ｋ、及びＲ４０Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ４０ＢおよびＲ４０Ｃは、結合して、少なくとも一つの窒素原子を含有するＣ２−６ヘテロシクリルを形成する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、カルジオリド及びブファジエノリド化合物並びに局所性及び全身性低酸素症の発症の影響を調節するためのその使用に関する。
【０００２】
低酸素症は、ヒト及び他の哺乳動物における広い範囲の生理学的及び細胞的反応を誘発する。低酸素症の影響は、低酸素状態が維持された時間の長さによって、定量的に変化する。急性の低酸素症は、呼吸性換気の増加によって特徴づけられるが、しかし３−５分後に、換気は低下する。慢性の低酸素症の症状に曝された個体は、心拍数の低下及び血圧の増加を含む一組の反応を経験する。代謝的には、低酸素症は、酸化的リン酸化から解糖への移行を伴うグルコースの酸化の減少を起こす。解糖は、不良な炭水化物からのエネルギーの産生を与え、そして脂肪酸の酸化は大幅に減少する。これらの理由から、恐らく、低酸素症は、更に炭水化物の消費の増加を誘発する。低酸素症は、エリスロポエチンの産生を刺激し、これは、次に赤血球細胞数の増加に導く。
【０００３】
低酸素症は、例えば換気が妨害された時又は酸素の利用の可能性が低下した時のように、全体の生物体のレベルで起こってもよい。低酸素症は、更に本質的に酸素の消費が血流からの供給を追越したいずれかの時点で、局所レベルで起こってもよい。虚血の症状は、局所性低酸素症の重篤な形態であり、これは、細胞の死に導く。ＨＩＦ−１転写因子に関する最近の発見は、低酸素症に対する局所性の細胞反応にかなりの洞察を与えているが、しかし全体的な生理学的反応が如何に調節され、そして全身性及び局所性反応が如何に相互作用することができるかに関する本出願人等の理解は、更に限定されている。
【０００４】
ＨＩＦ−１は、転写因子であり、そして癌及び心臓細胞の両方の低酸素状態における細胞の生存に対して重要である。ＨＩＦ−１は、増殖因子調節サブユニットＨＩＦ−１α、及び恒常的に発現するＨＩＦ−１βサブユニット（アリール−炭化水素受容体核輸送体、ＡＲＮＴ）から構成され、この両方は、塩基性へリックス−ループ−ヘリックス（ｂＨＬＨ）−ＰＡＳ（ＰＥＲ、ＡＲＮＴ、ＳＩＭ）タンパク質ファミリーに属する。ヒトのゲノムにおいて、転写因子ＨＩＦのサブユニットの三つのアイソフォーム：ＨＩＦ−１、ＨＩＦ−２（更にＥＰＡＳ−１、ＭＯＰ２、ＨＬＦ、及びＨＲＦとも呼ばれる）、及びＨＩＦ−３（この中で、ＨＩＦ−３２は、更にＩＰＡＳ、阻害性ＰＡＳ領域とも呼ばれる）が確認されている。
【０００５】
正常な酸素圧の条件下で、ＨＩＦ−１αは、ユビキチン化のためにｐＶＨＬによって標的化され、そしてプロテアソームによって急速に分解される。これは、特異的ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ（ＨＰＨ１−３、ＰＨＤ１−３とも呼ばれる）による、鉄、酸素、及び２−オキソグルタル酸塩の存在中の、酸素依存性分解ドメイン（ＯＤＤＤ）内の特異的プロリン残基（ヒトＨＩＦ−１αタンパク質中のプロリン４０２及び５６４）の翻訳後のＨＩＦ−１αのヒドロキシル化により誘発される。次いでヒドロキシル化されたタンパク質は、Ｅ３ユビキチンリガーゼとして機能するｐＶＨＬによって認識される。ＨＩＦ−１α及びｐＶＨＬ間の相互作用は、更にリシン残基５３２のＮ−アセチルトランスフェラーゼ（ＡＲＤ１）によるアセチル化によって加速される。同時に、Ｃ−ＴＡＤ内のアスパラギン残基８０３のヒドロキシル化も、アスパラギニルヒドロキシラーゼ（更にＦＩＨ−１とも呼ばれる）によって起こり、これは、それによって活性化補助因子ｐ３００／ＣＢＰをＨＩＦ−１サブユニットに結合を可能にしない。低酸素状態において、ＨＩＦ−１αは、ヒドロキシル化されないままであり、そしてｐＶＨＬ及びＣＢＰ／ｐ３００と相互作用しない。
【０００６】
低酸素状態の安定化後、ＨＩＦ−１αは核に移行し、ここでこれは、ＨＩＦ−１βとヘテロ二量体化する。得られた活性化されたＨＩＦ−１は、解糖酵素、グルコース輸送体Ｇｌｕｔ−１及びＧｌｕｔ−３、エンドセリン−１（ＥＴ−１）、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、チロシンヒドロキシラーゼ、トランスフェリン、及びエリスロポエチンを含む低酸素下の適合及び生存のために重要な６０個を超える遺伝子の転写を誘発する（Ｂｒａｈｉｍｉ−Ｈｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１：Ｓ３２−Ｓ３６，２００１；Ｂｅａｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２：２４９３−２４９７，２００２；Ｆｕｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：３８２０５−３８２１１，２００２；ａｎｄ  Ｍａｘｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ，Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１３：２９−３７，２００２）。
【０００７】
ＨＩＦ−１が、低酸素症に対する局所性、又は細胞性の反応の主要な仲介体であることがいまや理解されているが、低酸素症の包括的調節物質は、なお認識されていない。低酸素症の調節物質を確認し、そして更に、このような調節物質の使用を提供することが本発明の目的である。
【０００８】
ある種の化合物が、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ．（２００１），１（１），１１９−１３４（Ｔｅｒｎｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．），Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９７１），７５３，１１６−３４  Ｇｏｅｒｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．），Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３２９（４），１９８５，４１４−４２６（Ｓｃｈｏｎｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．），Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９８０），２１５（１），１９８−２０４（Ｃｏｏｋ  ｅｄ  ａｌ．），Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７９），１（５），５５１−９（Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．）ａｎｄ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９７８），２０４（１），１４１−８（Ｃａｌｄｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．）中に、そしてＷＯ  ２００６／００２３８１−Ａｌ（ＷＡＲＦ），ＷＯ  ２００６／１２０４７２−Ａ２（Ｇｕｙ’ｓ  ａｎｄ  Ｓｔ  Ｔｈｏｍａｓ’ＮＨＳ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｔｒｕｓｔ）中に、そして２００６年８月１日に出願された同時係属中の出願ＰＣＴ／ＵＳ０６／０３０２２４中に開示されている。
【０００９】
発明の概要
本発明は、局所性及び全身性の低酸素症の症状の影響を調節する化合物の発見に基づく。ＨＩＦ−ステロイドシグナル伝達経路の調節不全（例えば過剰又は不十分なシグナル伝達）は下流の様式で、限定されるものではないが、癌、黄斑変性症、高血糖、代謝症候群（例えば症候群Ｘ）、白内障、高血圧、自己免疫性疾患、不安症、鬱病、不眠症、慢性疲労、癲癇、及び不規則な血管新生に伴う症状を含む広い範囲の疾患に寄与する。ＨＩＦ−ステロイドシグナル伝達経路の調節物質（例えばアゴニスト及びアンタゴニスト）である本発明の化合物は、これらの疾患を治療するために使用してもよい。
【００１０】
従って、第１の側面において、本発明は、以下の式Ｉ又はＩＩ：
【００１１】
【化１】
2009522383.tif 000003
【００１２】
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグを特徴とする。式Ｉ及びＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立にＨ；ＯＨ、ＯＲ１Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、ここで、Ｒ１Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ３α及びＲ３βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３Ｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＤＲ３Ｅ、ＮＨ２、ＮＨＲ３Ｆ、ＮＲ３ＧＲ３Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｊ、ＮＲ３ＫＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｌ、又はＮＨ−Ｓａｃであり、ここで、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、Ｒ３Ｈ、Ｒ３Ｉ、Ｒ３Ｊ、Ｒ３Ｋ、及びＲ３Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり、そしてＳａｃは、サッカリドであるか、或いは、Ｒ３α及びＲ３βは一緒に、＝ＮＮＲ３ＭＲ３Ｎ、又は＝ＮＯＲ３Ｐであり、ここにおいて、Ｒ３Ｍ、Ｒ３Ｎ及びＲ３Ｐのそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり、そして但し、Ｒ３α及びＲ３βの少なくとも一つは、水素ではないことを条件とし；Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ６Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ６Ａであり、ここで、Ｒ６Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１４は、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ１４Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ａであり、ここで、Ｒ１４Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１４、Ｒ１５β、及びこれらが結合している炭素は、一緒にエポキシドを表し；Ｒ１５α及びＲ１５βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１５Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１５Ａであり、ここで、Ｒ１５Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１５α及びＲ１５βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１６α及びＲ１６βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１６Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６Ａであり、ここで、Ｒ１６Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１６α及びＲ１６βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１７βは、以下の式：
【００１３】
【化２】
2009522383.tif 000004
【００１４】
であり、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０のそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１７αは、Ｈ又はＯＨであり；そしてＲ１８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ１８Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ１８Ａであり、ここで、Ｒ１８Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルである。
【００１５】
上記の側面の一つの態様において、Ｒ１、Ｒ３α、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５α、Ｒ１５β、Ｒ１６α、及びＲ１６βのそれぞれはＨであり；そしてＲ６及びＲ１８のそれぞれはＣＨ３であり；Ｒ１４はＯＨであり；Ｒ３βは、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３Ｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＤＲ３Ｅ、ＮＨ２、ＮＨＲ３Ｆ、ＮＲ３ＧＲ３Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｊ、ＮＲ３ＫＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｌ、又はＮＨ−Ｓａｃである。
【００１６】
好ましくは、Ｒ３βは、ＮＨ−Ｓａｃであり、そしてＳａｃは、以下の式：
【００１７】
【化３】
2009522383.tif 000005
【００１８】
によって記述され；式中、Ｒ４０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４０Ａ、ＮＲ４０ＢＲ４０Ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４０Ｄ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４０Ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４０Ｆ、ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ４０Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４０Ｈ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ４０Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ４０Ｊ、ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ４０Ｋ、又はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４０Ｌであり；そしてＲ４０Ａ、Ｒ４０Ｂ、Ｒ４０Ｃ、Ｒ４０Ｄ、Ｒ４０Ｅ、Ｒ４０Ｆ、Ｒ４０Ｇ、Ｒ４０Ｈ、Ｒ４０Ｉ、Ｒ４０Ｊ、Ｒ４０Ｋ、及びＲ４０Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ４０Ｂ及びＲ４０Ｃは、結合して、少なくとも一つの窒素原子を含有するＣ２−６ヘテロシクリルを形成する。式Ｉの例示的な化合物は、以下の式：
【００１９】
【化４】
2009522383.tif 000006
【００２０】
である。
Ｒ３α及びＲ３βのための他の好ましい意義は、一つの基がＨであり、そして他方がＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３Ｃであり、ここでＲ３Ｃは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ３α及びＲ３βは一緒に、＝ＮＯＲ３Ｐであり、ここにおいて、Ｒ３Ｐは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルである。
【００２１】
もう一つの態様において、本発明は、以下の式ＩＩＩ：
【００２２】
【化５】
2009522383.tif 000007
【００２３】
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグを特徴とする。式ＩＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立にＨ；ＯＨ、ＯＲ１Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、ここで、Ｒ１Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ３α及びＲ３βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ３Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３Ｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＤＲ３Ｅ、Ｏ−Ｓａｃ、ＮＨ２、ＮＨＲ３Ｆ、ＮＲ３ＧＲ３Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｊ、ＮＲ３ＫＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｌ、又はＮＨ−Ｓａｃであり、ここで、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、Ｒ３Ｈ、Ｒ３Ｉ、Ｒ３Ｊ、Ｒ３Ｋ、及びＲ３Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロ−シクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり、そしてＳａｃは、サッカリドであるか、或いはＲ３α及びＲ３βは一緒に、＝Ｏ、＝ＮＮＲ３ＭＲ３Ｎ、又は＝ＮＯＲ３Ｐであり、ここにおいて、Ｒ３Ｍ、Ｒ３Ｎ及びＲ３Ｐのそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり、そして但し、Ｒ３α及びＲ３βの少なくとも一つは、水素ではないことを条件とし；Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ６Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ６Ａであり、ここで、Ｒ６Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロ−シクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１４は、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ１４Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ａであり、ここで、Ｒ１４Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１４、Ｒ１５β、及びこれらが結合している炭素は、一緒にエポキシドを表し；Ｒ１５α及びＲ１５βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１５Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１５Ａであり、ここで、Ｒ１５Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１５α及びＲ１５βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１６α及びＲ１６βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１６Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６Ａであり、ここで、Ｒ１６Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１���α及びＲ１６βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１７βは、以下の式：
【００２４】
【化６】
2009522383.tif 000008
【００２５】
であり、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０のそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１７αは、Ｈ又はＯＨであり；そしてＲ１８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ１８Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ１８Ａであり、ここで、Ｒ１８Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルである。
【００２６】
上記の側面の一つの態様において、Ｒ１、Ｒ３α、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５α、Ｒ１５β、Ｒ１６α、及びＲ１６βのそれぞれはＨであり；そしてＲ６及びＲ１８のそれぞれはＣＨ３であり；Ｒ１４はＯＨであり；Ｒ３βは、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３Ｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＤＲ３Ｅ、Ｏ−Ｓａｃ、ＮＨ２、ＮＨＲ３Ｆ、ＮＲ３ＧＲ３Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｊ、ＮＲ３ＫＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｌ、又はＮＨ−Ｓａｃである。
【００２７】
上記の側面の一つの態様において、Ｒ３βは、Ｏ−Ｓａｃ、又はＮＨ−Ｓａｃであり；Ｓａｃは、以下の式：
【００２８】
【化７】
2009522383.tif 000009
【００２９】
によって記述され；式中、Ｒ４０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４０Ａ、ＮＲ４０ＢＲ４０Ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４０Ｄ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４０Ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４０Ｆ、ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ４０Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４０Ｈ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ４０Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ４０Ｊ、ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ４０Ｋ、又はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４０Ｌであり；そしてＲ４０Ａ、Ｒ４０Ｂ、Ｒ４０Ｃ、Ｒ４０Ｄ、Ｒ４０Ｅ、Ｒ４０Ｆ、Ｒ４０Ｇ、Ｒ４０Ｈ、Ｒ４０Ｉ、Ｒ４０Ｊ、Ｒ４０Ｋ、及びＲ４０Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ４０Ｂ及びＲ４０Ｃは、結合して、少なくとも一つの窒素原子を含有するＣ２−６ヘテロシクリルを形成する。
【００３０】
更なる側面において、本発明は、以下の式ＩＶ：
【００３１】
【化８】
2009522383.tif 000010
【００３２】
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグを特徴とする。式ＩＶにおいて、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立にＨ；ＯＨ、ＯＲ１Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、ここで、Ｒ１Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ３α及びＲ３βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３Ｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＤＲ３Ｅ、ＮＨ２、ＮＨＲ３Ｆ、ＮＲ３ＧＲ３Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｊ、ＮＲ３ＫＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｌ、又はＮＨ−Ｓａｃであり、ここで、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｅ、Ｒ３Ｆ、Ｒ３Ｇ、Ｒ３Ｈ、Ｒ３Ｉ、Ｒ３Ｊ、Ｒ３Ｋ、及びＲ３Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり、そしてＳａｃは、サッカリドであるか、或いはＲ３α及びＲ３βは一緒に、＝ＮＮＲ３ＭＲ３Ｎ、又は＝ＮＯＲ３Ｐであり、ここにおいて、Ｒ３Ｍ、Ｒ３Ｎ及びＲ３Ｐのそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり、そして但し、Ｒ３α及びＲ３βの少なくとも一つは、水素ではないことを条件とし；Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ６Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ６Ａであり、ここで、Ｒ６Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１４は、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ１４Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ａであり、ここで、Ｒ１４Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１４、Ｒ１５β、及びこれらが結合している炭素は、一緒にエポキシドを表し；Ｒ１５α及びＲ１５βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１５Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１５Ａであり、ここで、Ｒ１５Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１５α及びＲ１５βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１６α及びＲ１６βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１６Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６Ａであり、ここで、Ｒ１６Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１６α及びＲ１６βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１７βは、以下の式：
【００３３】
【化９】
2009522383.tif 000011
【００３４】
であり、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０のそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１７αは、Ｈ又はＯＨであり；そしてＲ１８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ１８Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ１８Ａであり、ここで、Ｒ１８Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロ−シクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルである。
【００３５】
上記の側面の一つの態様において、Ｒ１、Ｒ３α、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５α、Ｒ１５β、Ｒ１６α、及びＲ１６βのそれぞれはＨであり；そしてＲ６及びＲ１８のそれぞれはＣＨ３であり；Ｒ１４はＯＨであり；Ｒ３βは、ＯＨ、ＯＲ３Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３Ｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＤＲ３Ｅ、Ｏ−Ｓａｃ、ＮＨ２、ＮＨＲ３Ｆ、ＮＲ３ＧＲ３Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｊ、ＮＲ３ＫＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｌ、又はＮＨ−Ｓａｃである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ３βは、ＮＨ−Ｓａｃであり、そしてＳａｃは、以下の式：
【００３７】
【化１０】
2009522383.tif 000012
【００３８】
によって記述され；式中、Ｒ４０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４０Ａ、ＮＲ４０ＢＲ４０Ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４０Ｄ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４０Ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４０Ｆ、ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ４０Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４０Ｈ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ４０Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ４０Ｊ、ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ４０Ｋ、又はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４０Ｌであり；そしてＲ４０Ａ、Ｒ４０Ｂ、Ｒ４０Ｃ、Ｒ４０Ｄ、Ｒ４０Ｅ、Ｒ４０Ｆ、Ｒ４０Ｇ、Ｒ４０Ｈ、Ｒ４０Ｉ、Ｒ４０Ｊ、Ｒ４０Ｋ、及びＲ４０Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ４０Ｂ及びＲ４０Ｃは、結合して、少なくとも一つの窒素原子を含有するＣ２−６ヘテロシクリルを形成する。
【００３９】
なおもう一つの側面において、本発明は、以下の式Ｉａ又はＩＩａ：
【００４０】
【化１１】
2009522383.tif 000013
【００４１】
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグを特徴とする。式Ｉａ及びＩＩａにおいて、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立にＨ；ＯＨ、ＯＲ１Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、ここで、Ｒ１Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ６Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ６Ａであり、ここで、Ｒ６Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１４は、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ１４Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ａであり、ここで、Ｒ１４Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１４、Ｒ１５β、及びこれらが結合している炭素は、一緒にエポキシドを表し；Ｒ１５α及びＲ１５βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１５Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１５Ａであり、ここで、Ｒ１５Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１５α及びＲ１５βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１６α及びＲ１６βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１６Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６Ａであり、ここで、Ｒ１６Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１６α及びＲ１６βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１７βは、以下の式：
【００４２】
【化１２】
2009522383.tif 000014
【００４３】
であり、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０のそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１７αは、Ｈ又はＯＨであり；Ｒ１８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ１８Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ１８Ａであり、ここで、Ｒ１８Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロ−シクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；そしてＲ４０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ４０Ａ、ＮＲ４０ＢＲ４０Ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４０Ｄ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４０Ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４０Ｆ、ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ４０Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４０Ｈ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ４０Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ４０Ｊ、ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ４０Ｋ、又はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４０Ｌであり、そしてここで、Ｒ４０Ａ、Ｒ４０Ｂ、Ｒ４０Ｃ、Ｒ４０Ｄ、Ｒ４０Ｅ、Ｒ４０Ｆ、Ｒ４０Ｇ、Ｒ４０Ｈ、Ｒ４０Ｉ、Ｒ４０Ｊ、Ｒ４０Ｋ、及びＲ４０Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか；或いはＲ４０Ｂ及びＲ４０Ｃは、結合して、少なくとも一つの窒素原子を含有するＣ２−６ヘテロシクリルを形成する。式Ｉａの例示的な化合物は、以下の式：
【００４４】
【化１３】
2009522383.tif 000015
【００４５】
である。
なおもう一つの側面において、本発明は、以下の式ＩＶａ：
【００４６】
【化１４】
2009522383.tif 000016
【００４７】
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグを特徴とする。式ＩＶａにおいて、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立にＨ；ＯＨ、ＯＲ１Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、ここで、Ｒ１Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ６Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ６Ａであり、ここで、Ｒ６Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１４は、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ１４Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ａであり、ここで、Ｒ１４Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１４、Ｒ１５β、及びこれらが結合している炭素は、一緒にエポキシドを表し；Ｒ１５α及びＲ１５βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１５Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１５Ａであり、ここで、Ｒ１５Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１５α及びＲ１５βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１６α及びＲ１６βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１６Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６Ａであり、ここで、Ｒ１６Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１６α及びＲ１６βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１７βは、以下の式：
【００４８】
【化１５】
2009522383.tif 000017
【００４９】
であり、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０のそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１７αは、Ｈ又はＯＨであり；Ｒ１８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ１８Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ１８Ａであり、ここで、Ｒ１８Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロ−シクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；そしてＲ４０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ４０Ａ、ＮＲ４０ＢＲ４０Ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４０Ｄ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４０Ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４０Ｆ、ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ４０Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４０Ｈ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ４０Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ４０Ｊ、ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ４０Ｋ、又はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４０Ｌであり、そしてここで、Ｒ４０Ａ、Ｒ４０Ｂ、Ｒ４０Ｃ、Ｒ４０Ｄ、Ｒ４０Ｅ、Ｒ４０Ｆ、Ｒ４０Ｇ、Ｒ４０Ｈ、Ｒ４０Ｉ、Ｒ４０Ｊ、Ｒ４０Ｋ、及びＲ４０Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか；或いはＲ４０Ｂ及びＲ４０Ｃは、結合して、少なくとも一つの窒素原子を含有するＣ２−６ヘテロシクリルを形成する。
【００５０】
もう一つの側面において、本発明は、更に以下の式Ｉｂ又はＩＩｂ：
【００５１】
【化１６】
2009522383.tif 000018
【００５２】
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩及びプロドラッグをも特徴とする。式Ｉｂ及びＩＩｂにおいて、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立にＨ；ＯＨ、ＯＲ１Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、ここで、Ｒ１Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ３α及びＲ３βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＲ３Ａ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｂであり、ここで、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂのそれぞれは、独立にＣ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり、但し、Ｒ３α及びＲ３βの少なくとも一つは、水素ではないことを条件とし；Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ６Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ６Ａであり、ここで、Ｒ６Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１４は、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ１４Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ａであり、ここで、Ｒ１４Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１４、Ｒ１５β、及びこれらが結合している炭素は、一緒にエポキシドを表し；Ｒ１５α及びＲ１５βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１５Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１５Ａであり、ここで、Ｒ１５Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１５α及びＲ１５βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１６α及びＲ１６βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１６Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６Ａであり、ここで、Ｒ１６Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１６α及びＲ１６βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１７βは、以下の式：
【００５３】
【化１７】
2009522383.tif 000019
【００５４】
であり、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０のそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１７αは、Ｈ又はＯＨであり；そしてＲ１８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ１８Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ１８Ａであり、ここで、Ｒ１８Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロ−シクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルである。
【００５５】
更なる側面において、本発明は、以下の式ＩＶｂ：
【００５６】
【化１８】
2009522383.tif 000020
【００５７】
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグを特徴とする。式ＩＶｂにおいて、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立にＨ；ＯＨ、ＯＲ１Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、ここで、Ｒ１Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルク−ヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ３α及びＲ３βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＲ３Ａ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｂであり、ここで、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂのそれぞれは、独立にＣ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり、但し、Ｒ３α及びＲ３βの少なくとも一つは、水素ではないことを条件とし；Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ６Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ６Ａであり、ここで、Ｒ６Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１４は、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ１４Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ａであり、ここで、Ｒ１４Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１４、Ｒ１５β、及びこれらが結合している炭素は、一緒にエポキシドを表し；Ｒ１５α及びＲ１５βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１５Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１５Ａであり、ここで、Ｒ１５Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテル−オシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１５α及びＲ１５βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１６α及びＲ１６βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１６Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６Ａであり、ここで、Ｒ１６Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１６α及びＲ１６βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１７βは、以下の式：
【００５８】
【化１９】
2009522383.tif 000021
【００５９】
であり、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０のそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１７αは、Ｈ又はＯＨであり；そしてＲ１８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ１８Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ１８Ａであり、ここで、Ｒ１８Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロ−シクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロ−シクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルである。
【００６０】
式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩを有する化合物の態様において、Ｒ３α及びＲ３βは一緒に、＝ＮＮＲ３ＭＲ３Ｎ、又は＝ＮＯＲ３Ｐであり、ここにおいて、Ｒ３Ｍ、Ｒ３Ｎ及びＲ３Ｐのそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルである。式Ｉの例示的な化合物は以下の式：
【００６１】
【化２０】
2009522383.tif 000022
【００６２】
である。
もう一つの側面において、本発明は、哺乳動物における低酸素誘導因子−１（ＨＩＦ−１）によって仲介される疾患を治療するための、前記哺乳動物に本発明の化合物を、前記疾患を治療するために十分な量で投与することを含んでなる方法、及びこのような方法のための医薬の製造における化合物の使用を特徴とする。疾患は、Ｘ症候群、肥満症、又はアテローム生成的異脂質血症のような代謝性疾患であってもよい。疾患は、睡眠呼吸障害、又は閉塞型睡眠時無呼吸症のような高血圧性疾患であってもよい。疾患は、関節炎、乾癬、又はアテローム性動脈硬化症のような炎症性疾患であってもよい。疾患は、病原性血管新生によって特徴づけられてもよい。病原性血管新生によって特徴づけられる疾患は、限定されるものではないが、視神経乳頭血管新生、虹彩血管新生、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、角膜血管新生、硝子体血管新生、緑内障、パンヌス、翼状片、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、血管性網膜症、網膜変性症、ブドウ膜炎、網膜の炎症性疾病、白内障手術後の過剰の血管新生、及び増殖性硝子体網膜症のような眼疾患；並びに膀胱、乳房、腸、腎臓、肝臓、肺、頭頚部、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺、又は皮膚の癌腫；リンパ系造血性癌；骨髄系の造血性癌；間葉由来の癌；中枢又は末梢神経系の癌；黒色腫；精上皮腫；奇形癌腫；骨肉腫；甲状腺濾胞腺癌；及びカポジ肉腫のような腫瘍性疾患を含む。疾患は、アルツハイマー病であってもよい。
【００６３】
関連する側面において、本発明は、細胞中のＶＥＧＦの発現を、前記細胞を本発明の化合物と、ＶＥＧＦの発現を減少するために十分な量で接触させることによって減少させるための方法を特徴とする。
【００６４】
なおもう一つの側面において、本発明は、腫瘍性疾患を持つ患者を治療するための、（ｉ）本発明の化合物、及び（ｉｉ）抗増殖性薬剤を前記患者に投与することによる方法を特徴とし、ここにおいて、前記本発明の化合物及び前記抗増殖性薬剤が、同時に、又は互いに１４日以内に、それぞれ腫瘍性疾患を治療するために一緒になって十分な量で投与される。抗増殖性薬剤は、アルキル化剤、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、プリンアンタゴニスト、有糸分裂阻害剤、ＤＮＡトポイソメメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡトポイソメメラーゼＩ阻害剤、タキサン、ＤＮＡ干渉物質、アロマターゼ阻害剤、５−アルファ−レダクターゼ阻害剤、エストロゲン阻害剤、アンドロゲン阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、レチノイン酸誘導体、及び低酸素選択性細胞毒から選択してもよい。好ましくは、抗増殖性薬剤は、ゲムシタビンである。
【００６５】
もう一つの側面において、本発明は、（ｉ）本発明の化合物；及び（ｉｉ）低酸素誘導因子−１（ＨＩＦ−１）によって仲介された疾患を持つと診断された患者に、本発明の化合物を投与するための説明書を含むキットを特徴とする。キットは、更に別個に又は一緒に処方された抗増殖性薬剤を含んでもよい。好ましくは、本発明の化合物及び抗増殖性薬剤は、同時投与のために一緒に処方される。
【００６６】
関連する側面において、本発明は、Ｒ３α及びＲ３βが一緒に、＝ＮＯＲ３Ｐである本発明の化合物を合成するための方法を特徴とする。この方法は、Ｈ２ＮＯＲ３Ｐを、３−オキソカルジオリド又は３−オキソブファ−ジエノリドと縮合させる工程を含み、ここにおいて、Ｒ３Ｐは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルである。
【００６７】
もう一つの側面において、本発明は、Ｒ３α又はＲ３βがＯ−β−アミノ−Ｓａｃである本発明の化合物を、Ｒ３α又はＲ３βがＯ−β−アミノ−Ｓａｃである対応するアジドから合成するための方法を特徴とする。この方法は、アミンを形成するための対応するアジドを還元する工程を含み、ここにおいて、β−アジド−Ｓａｃは、以下の式ｓ１によって記述され、そしてβ−アミノ−Ｓａｃは、以下の式ｓ２：
【００６８】
【化２１】
2009522383.tif 000023
【００６９】
によって記述される。
なおもう一つの側面において、本発明は、Ｒ３α又はＲ３βがＯ−Ｓａｃ又はＮＨ−Ｓａｃである本発明の化合物を合成するための方法を特徴とする。この方法は、ＨＯ−Ｓａｃを、カルジオリド（ｃａｒｄｉｏｌｉｄｅ）又はブファジエノリド（ｂｕｆａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ）と縮合させる工程を含み、ここにおいて、Ｓａｃは、以下の式：
【００７０】
【化２２】
2009522383.tif 000024
【００７１】
によって記述され、式中、Ｒ４０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４０Ａ、ＮＲ４０ＢＲ４０Ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４０Ｄ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４０Ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４０Ｆ、ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ４０Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４０Ｈ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ４０Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ４０Ｊ、ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ４０Ｋ、又はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４０Ｌであり；そしてＲ４０Ａ、Ｒ４０Ｂ、Ｒ４０Ｃ、Ｒ４０Ｄ、Ｒ４０Ｅ、Ｒ４０Ｆ、Ｒ４０Ｇ、Ｒ４０Ｈ、Ｒ４０Ｉ、Ｒ４０Ｊ、Ｒ４０Ｋ、及びＲ４０Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ４０ＢおよびＲ４０Ｃは、結合して、少なくとも一つの窒素原子を含有するＣ２−６ヘテロシクリルを形成する。
【００７２】
本発明の化合物の一般的記載において、置換基群の特別な種類の原子の数は、一般的に範囲、例えば１ないし７個の炭素原子を含有するアルキル基、又はＣ１−７アルキルとして与えられる。このような範囲に対する言及は、規定された範囲内の整数の原子の数のそれぞれを有する基に対する具体的な言及を含む。例えば、１ないし７個の炭素原子のアルキル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、及びＣ７のそれぞれを含む。例えば、Ｃ１−７ヘテロアルキルは、一つ又はそれより多い異種原子に加えて１ないし６個の炭素原子を含む。他の原子の数及び他の種類の原子は、同様な方法で示すことができる。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、用語“アルキル”及び接頭辞“アルク−”は、直鎖及び分枝鎖基の両方、並びに環式基、即ちシクロアルキルを含めている。環式基は、単環式又は多環式であってよく、そして好ましくは３ないし６個の炭素原子を、これらを含めて有する。例示としての環式基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ−ペンチル、シクロヘキシル基を含む。Ｃ１−７アルキル基は、置換されていても、又は置換されていなくてもよい。Ｃ１−７アルキルは、限定されるものではないが、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；シクロ−プロピル；シクロプロピルメチル；シクロプロピルエチル；ｎ−ブチル；イソブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；シクロブチル；シクロブチルメチル；シクロブチルエチル；ｎ−ペンチル；シクロペンチル；シクロペンチル−メチル；シクロペンチルエチル；１−メチルブチル；２−メチルブチル；３−メチルブチル；２，２−ジメチル−プロピル；１−エチルプロピル；１，１−ジメチルプロピル；１，２−ジメチルプロピル；１−メチルペンチル；２−メチルペンチル；３−メチルペンチル；４−メチルペンチル；１，１−ジメチルブチル；１，２−ジメチルブチル；１，３−ジメチルブチル；２，２−ジメチルブチル；２，３−ジメチルブチル；３，３−ジメチルブチル；１−エチルブチル；２−エチルブチル；１，１，２−トリメチルプロピル；１，２，２−トリメチルプロピル；１−エチル−１−メチルプロピル；１−エチル−２−メチルプロピル；及びシクロヘキシルを含む。
【００７４】
“Ｃ２−７アルケニル”によって、一つ又はそれより多い二重結合を含有し、そして２ないし７個の炭素原子を有する、分枝鎖又は非分枝鎖の炭化水素基を意味する。Ｃ２−７アルケニルは、それぞれの環が３ないし６員を有する単環式又は多環式環を所望により含んでもよい。Ｃ２−７アルケニル基は、置換されていても、又は置換されていなくてもよい。Ｃ２−７アルケニルは、限定されるものではないが、ビニル；アリル；２−シクロプロピル−１−エテニル；１−プロペニル；１−ブテニル；２−ブテニル；３−ブテニル；２−メチル−１−プロペニル；２−メチル−２−プロペニル；１−ペンテニル；２−ペンテニル；３−ペンテニル；４−ペンテニル；３−メチル−１−ブテニル；３−メチル−２−ブテニル；３−メチル−３−ブテニル；２−メチル−１−ブテニル；２−メチル−２−ブテニル；２−メチル−３−ブテニル；２−エチル−２−プロペニル；１−メチル−１−ブテニル；１−メチル−２−ブテニル；１−メチル−３−ブテニル；２−メチル−２−ペンテニル；３−メチル−２−ペンテニル；４−メチル−２−ペンテニル；２−メチル−３−ペンテニル；３−メチル−３−ペンテニル；４−メチル−３−ペンテニル；２−メチル−４−ペンテニル；３−メチル−４−ペンテニル；１，２−ジメチル−１−プロペニル；１，２−ジメチル−１−ブテニル；１，３−ジメチル−１−ブテニル；１，２−ジメチル−２−ブテニル；１，１−ジメチル−２−ブテニル；２，３−ジメチル−２−ブテニル；２，３−ジメチル−３−ブテニル；１，３−ジメチル−３−ブテニル；１，１−ジメチル−３−ブテニル及び２，２−ジメチル−３−ブテニルを含む。
【００７５】
“Ｃ２−７アルキニル”によって、一つ又はそれより多い三重結合を含有し、そして２ないし７個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の炭化水素基を意味する。Ｃ２−７アルキニルは、それぞれの環が、好ましくは５又は６員である単環式、二環式、又は三環式環を所望により含んでもよい。Ｃ２−７アルキニル基は、置換されていても又は置換されていなくてもよい。Ｃ２−７アルキニルは、限定されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、５−ヘキセン−１−イニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル；１−メチル−２−プロピニル；１−メチル−２−ブチニル；１−メチル−３−ブチニル；２−メチル−３−ブチニル；１，２−ジ−メチル−３−ブチニル；２，２−ジメチル−３−ブチニル；１−メチル−２−ペンチニル；２−メチル−３−ペンチニル；１−メチル−４−ペンチニル；２−メチル−４−ペンチニル；及び３−メチル−４−ペンチニルを含む。
【００７６】
“Ｃ２−６ヘテロシクリル”によって、飽和の、部分的に不飽和の又は不飽和（芳香族）の、そして２ないし６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１、２、３、又は４個の異種原子からなる、安定な５−ないし７−員の単環式又は７−ないし１４−員の二環式複素環を意味し、そして先に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれかの二環式基を含む。ヘテロシクリル基は、置換されていても、又は置換されていなくてもよい。窒素及び硫黄異種原子は、所望により酸化されていてもよい。複素環は、安定な構造となるいずれかの異種原子又は炭素原子により共有的に結合していてもよく、例えばイミダゾリニル環は、環の炭素原子の位置のいずれか又は窒素原子において連結してもよい。複素環中の窒素原子は、所望により第四化合物化されていてもよく。好ましくは複素環中のＳ及びＯの全数が１を超える場合、これらの異種原子は、互いに隣接しない。複素環は、限定されるものではないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ−フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚａｌｏｎｙｌ）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジ−チアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミド−アゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソ−ベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソ−チアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサ−ジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリド−アジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピル−イミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，���−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエノフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルを含む。好ましい５ないし１０員の複素環は、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ベンゾ−フラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、キノリニル、及びイソキニリニルを含む。好ましい５ないし６員の複素環は、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びテトラゾリルを含む。
【００７７】
“Ｃ６−１２アリール”によって、共役π電子を伴う炭素原子からなる環系を有する芳香族基（例えばフェニル）を意味する。アリール基は、６ないし１２個の炭素原子を有する。アリール基は、単環式、二環式、又は三環式環を所望により含んでもよく、ここにおいて、それぞれの環は好ましくは５又は６員を有する。アリール基は、置換されていても、又は置換されていなくてもよい。
【００７８】
“Ｃ７−１４アルカリール”によって、７ないし１４個の炭素原子を有するアリール基（例えばベンジル、フェネチル、又は３，４−ジクロロフェネチル）によって置換されたアルキルを意味する。
【００７９】
“Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）”によって、アルキルで置換された、一つ又はそれより多い異種原子に加えて、７ないし１４個の炭素原子を有する複素環基（例えば３−フラニルメチル、２−フラニルメチル、３−テトラヒドロフラニルメチル又は２−テトラヒドロフラニルメチル）を意味する。
【００８０】
“Ｃ１−７ヘテロアルキル”によって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰからなる群から独立に選択される１、２、３又は４個の異種原子に加えて、１ないし７個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルキル、アルケニル、或いはアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルは、限定されるものではないが、第三アミン、第二アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバミン酸塩、チオカルバミン酸塩、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホルアミド酸塩、スルホンアミド、及びジスルフィドを含む。ヘテロアルキルは、単環式、二環式、又は三環式環を所望により含んでもよく、ここにおいて、それぞれの環は、好ましくは３ないし６員を有する。ヘテロアリール基は、置換されていても、又は置換されていなくてもよい。
【００８１】
“アシル”によって、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を持つ化学部分を意味し、ここにおいて、Ｒは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルから選択される。
【００８２】
上記の定義のいずれかのための例示的な置換基は、アルコキシ；アリールオキシ；スルフヒドリル；アルキルチオ；アリールチオ；ハライド；ヒドロキシル；フルオロアルキル；ペルフルオロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルキルスルフィニル；アルキルスルホニル；アジド；ニトロ；オキソ；−ＣＯ２ＲＡ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＳＯ２ＮＲＥＲＦ；及びＮＲＧＲＨであり；ここで、それぞれのＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、及びＲＨは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロ−シクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、Ｃ１−７ヘテロアルキル、及びアシルから独立に選択される。
【００８３】
“ハライド”によって、臭素、塩素、ヨウ素、又はフッ素を意味する。
“フルオロアルキル”によって、一つのフッ素で置換されたアルキル基を意味する。
“ペルフルオロアルキル（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ）”によって、炭素及びフッ素原子のみからなるアルキル基を意味する。
【００８４】
“ヒドロキシアルキル”によって、式−（Ｒ）−ＯＨを持つ化学部分を意味し、ここにおいて、Ｒは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルから選択される。
【００８５】
“アルコキシ”によって、式−ＯＲの化学置換基を意味し、ここにおいて、Ｒは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルから選択される。
【００８６】
“アリールオキシ”によって、式−ＯＲの化学置換基を意味し、ここにおいてＲは、Ｃ６−１２アリール基である。
“アルキルチオ”によって、式−ＳＲの化学置換基を意味し、ここにおいて、Ｒは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルから選択される。
【００８７】
“アリールチオ”によって、式−ＳＲの化学置換基を意味し、ここにおいてＲは、Ｃ６−１２アリール基である。
“サッカリド”によって、モノサッカリド、或いはジサッカリド又はポリサッカリドの一部のいずれかとしてのアルドース又はケトースを意味する。サッカリドは、グルコース、グルコサミン、アルドヘキソース、ケトヘキソース、アロドペントース、ケトペントース、ジサッカリド、３−２０サッカリド単位のポリサッカリド、並びにこれらのデオキシ及びハライド（例えばフッ素化）、アミン、アルカン酸、硫酸、及び／又はリン酸誘導体を含む。適したモノサッカリドは、限定されるものではないが、典型的には５又は６個の炭素（ペントースモノサッカリド又はヘキソースモノサッカリド）、並びに７個の炭素（ヘプトースモノサッカリド）を有するいくつかの閉鎖又は開鎖の単糖のいずれか（Ｌ又はＤ立体配置）を含む。含まれるものは、環の酸素原子が炭素、窒素又は硫黄によって置換された糖誘導体、単糖上のヒドロキシル置換基がアミノ基で置換されたアミノ糖或いは二つの隣接する炭素原子間に二重結合を有する糖である。本発明の化合物及び方法において使用されうるサッカリドは、限定されるものではないが、ラムノース、グルコース、ジギトキソース、ジギタロース、ジギノース、サルメントース（ｓａｒｍｅｎｔｏｓｅ）、バラロース（ｖａｌｌａｒｏｓｅ）、フルクトース、グルコサミン、５−チオ−Ｄ−グルコース、ノジリマイシン、デオキシ−ノジリマイシン、１，５−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、２，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、アロース、アラビノース、アラビニトール、フシトール、フコース、ガラクチトール、グルシトール、イジトール、リキソース、マンニトール、レボ−ラムニトール、２−デオキシ−Ｄ−リボース、リボース、リビトール、リブロース、ラムノース、キシロース、キシルロース、アロース、アルトロース、ガラクトース、グロース、イドース、レブロース、マンノース、プシコース、ソルボース、タガロース、タロース、ガラクタール、グルカール、フカール（ｆｕｃａｌ）、ラムナール、アラビナール（ａｒａｂｉｎａｌ）、キシラール（ｘｙｌａｌ）、バリエナミン、バリダミン、バリオラミン、バリオール、バリオロン（ｖａｌｉｏｌｏｎ）、バリエノール（ｖａｌｉｅｎｏｌ）、バリエノン（ｖａｌｉｅｎｏｎｅ）、グルクロン酸、ガラクツロン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、グルコン酸、Ｄ−ラクトン、ガラクトン酸γラクトン、ガラクトン酸δラクトン、マンノン酸γ−ラクトン、Ｄ−アルトロ−ヘプツロース、Ｄ−マンノ−ヘプツロース、Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプトース、Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプトース、Ｄ−アロ−ヘプツロース、Ｄ−アルトロ−３−ヘプツロース、Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール、及びＤ−グリセロ−Ｄ−アルトロ−ヘプチトールを、特に）含む。好ましくは、本発明の化合物において使用されるサッカリドは、以下の式：
【００８８】
【化２３】
2009522383.tif 000025
【００８９】
のものであり；式中、Ｒ４０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４０Ａ、ＮＲ４０ＢＲ４０Ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４０Ｄ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４０Ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４０Ｆ、ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ４０Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４０Ｈ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ４０Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ４０Ｊ、ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ４０Ｋ、又はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４０Ｌであり、そしてここで、Ｒ４０Ａ、Ｒ４０Ｂ、Ｒ４０Ｃ、Ｒ４０Ｄ、Ｒ４０Ｅ、Ｒ４０Ｆ、Ｒ４０Ｇ、Ｒ４０Ｈ、Ｒ４０Ｉ、Ｒ４０Ｊ、Ｒ４０Ｋ、及びＲ４０Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか；或いはＲ４０Ｂ及びＲ４０Ｃは、結合して、少なくとも一つの窒素原子を含有するＣ２−６ヘテロシクリルを形成する。
【００９０】
“ブファジエノリド（ｂｕｆａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ）”によって、ステロイド骨格、ステロイドのＡ環の３位のヒドロキシ基又はアミノ基、及びステロイドのＤ環のＣ１７に６員の二重に不飽和のラクトン環置換基を有するいずれかの化合物を意味する。ブファジエノリドの例は、本明細書中に記載したとおりの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、又はＩＶｂの化合物であり、ここで、Ｒ１７βは、以下の式：
【００９１】
【化２４】
2009522383.tif 000026
【００９２】
であり、式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０のそれぞれは、本明細書中の他の場所で定義したとおりである。従って、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、又はＩＶｂを有する化合物の全ての上記の態様において、Ｒ１７βのための好ましい意義は、上記の四つの例に示したとおりである。
【００９３】
更に好ましくは、Ｒ１７βは、以下の式：
【００９４】
【化２５】
2009522383.tif 000027
【００９５】
である。
“３−オキソブファジエノリド”によって、ステロイド骨格、ステロイドのＡ環のＣ３位におけるオキソ基、及びステロイドのＤ環のＣ１７に６員の二重に不飽和のラクトン環置換基を有するいずれかの化合物を意味する。
【００９６】
“カルジオリド（ｃａｒｄｉｏｌｉｄｅ）”によって、ステロイド骨格、ステロイドのＡ環の３位のヒドロキシ基又はアミノ基、及びステロイドのＤ環のＣ１７に５員の不飽和のラクトン環置換基を有するいずれかの化合物を意味する。カルジオリドの例は、本明細書中に記載したとおりの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、又はＩＶｂの化合物であり、ここで、Ｒ１７は、以下の式：
【００９７】
【化２６】
2009522383.tif 000028
【００９８】
である。
“３−オキソカルジオリド”は、ステロイド骨格、ステロイドのＡ環のＣ３位におけるオキソ基、及びステロイドのＤ環のＣ１７に５員の不飽和のラクトン環置換基を有するいずれかの化合物である。
【００９９】
不斉又はキラル中心が、本発明の化合物のいずれにも存在してもよい。本発明は、各種の立体異性体及びその混合物を意図している。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉又はキラル中心を含有する商業的に入手可能な出発物質から合成的に、或いは鏡像異性体化合物の混合物の調製、それに続く当業者にとって公知の分割によって調製される。これらの分割の方法は、（１）（±）と命名された鏡像異性体のラセミ混合物のキラル補助基との接続、得られたジアステレオ異性体の再結晶化又はクロマトグラフィーによる分離、及び補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、或いは（２）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学異性体の混合物の直接分離によって例示される。鏡像異性体は、キラル炭素原子周りの置換基の配置によるが、本明細書中で“Ｒ”又は“Ｓ”の記号によって命名される。別の方法として、鏡像異性体は、鏡像異性体の溶液が、偏光された光の平面を、それぞれ時計廻り又は反時計廻りに回転するかのいずれかによって、（＋）又は（−）として命名される。
【０１００】
幾何異性体も、更に本発明の化合物に存在してもよい。本発明は、炭素−炭素二重結合周りの置換基の配置から得られる各種の幾何異性体及びその混合物を意図し、そしてこのような異性体を、Ｚ又はＥ配置と命名し、ここで、用語“Ｚ”は、炭素−炭素二重結合と同じ側の置換を表し、そして用語“Ｅ”は、炭素−炭素二重結合と反対側の置換を表す。互変異性の形態が可能である構造において、一つの互変異性の形態の記載が、他に規定されない限り、両方の記載と等価であることも更に認識される。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、用語“医薬的に受容可能な塩”は、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触する使用のために適した塩を指す。医薬的に受容可能な塩は、当技術において公知である。例えば、Ｓ．Ｍ  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、医薬的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９，１９７７中に詳細に記載している。塩は、本明細書中に記載されるいずれかの化合物の最後の単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、或いは遊離塩基の基を適した有機酸と反応させることによって別個に調製してもよい。
【０１０２】
用語“プロドラッグ”は、本明細書中で使用される場合、上記の式の母体化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば血中の加水分解によって急速に転換される化合物を表す。本明細書中に記載されるいずれかの化合物のプロドラッグは、その活性なカルボン酸の形態に加水分解される慣用的なエステルであってもよい。プロドラッグとして使用されるいくつかの普通のエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ８−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバミン酸及びアミノ酸エステルである。もう一つの例において、一つのＯＨ基を含有する本明細書中に記載されるいずれかの化合物は、この位置でそのプロドラッグの形態にアシル化してもよい。徹底的な検討が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７，ａｎｄ  Ｊｕｄｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２６（２３）：４３５１−４３６７，１９９６中に提供され、これらのそれぞれは、参考文献として本明細書中に援用される。
【０１０３】
“十分な”量によって、局所的又は全身的低酸素反応によって仲介される疾患を治療するために必要な本発明の化合物の量を意味する。十分な量であるこの量は、動物試験及び／又は臨床試験によって当業者によって規定どおりに決定してもよく、そして治療される特定の疾患及び使用される本発明の特定の化合物のようないくつかの因子によって変化するものである。この量は、更に患者の体重、性別、年齢及び病歴に依存しうる。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、“治療”は、局所的又は全身的低酸素反応によって仲介される疾患に伴う一つ又はそれより多い徴候又は症状の進行を緩和、寛解、又は遅延するために十分な量の本発明の化合物の投与を指す。
【０１０５】
用語“治療”又は“治療すること”は、患者に医薬組成物の一定投与量を与える方法を指し、ここで、この方法は、例えば局所、経皮、経口、静脈内、腹腔内、脳室内、髄孔内、又は筋肉内的である。投与の好ましい方法は、各種の因子、例えば医薬組成物の成分、投与の部位、及び治療される症状の重篤度によって変化してもよい。
【０１０６】
本発明の化合物は、従来の技術の化合物ＢＮＣ１及びＢＮＣ４と比較してより効果的であり、そしてより容易（例えば経口的に）に投与することができる。
本発明の他の特徴及び利益は、以下の詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲から明白となるものである。
【０１０７】
詳細な説明
本発明は、一部、細胞性又は全身性低酸素症の結果として観察される影響を調節することができる化合物の発見に基づいている。本発明の一つの顕著な特徴は、ある種の薬剤が、細胞における低酸素ストレス反応及び血管新生因子（ＶＥＧＦのような）の発現を誘導すること、及び本発明の化合物を、この反応を減少するために使用することができることの発見である。低酸素ストレス反応が、ＶＥＧＦを含む（限定されるものではないが）ある種の血管新生因子の発現に伴われるために、低酸素ストレス反応を阻害するための本発明の化合物の投与は、更にＶＥＧＦ（及び他の血管新生因子）仲介の血管新生も阻害するものである。
【０１０８】
代謝性疾患
本発明の化合物は、例えば、高血糖症、耐糖能障害、代謝症候群（例えば症候群Ｘ）、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性神経障害及び腎症、肥満症、高異脂質血症、及び代謝性アシドーシスのような代謝性疾患の治療のために有用であることができる。
【０１０９】
代謝性症候群Ｘは、全て、インスリン抵抗性の一次疾患に起因する代謝性疾患の集まりである。全ての症候群Ｘに伴う代謝性異常は、心血管疾患に導くことができる。群として存在する場合、心血管疾病及び早期死亡に対する危険度は、非常に高い。代謝性症候群Ｘ中に存在する特徴的疾患は：インスリン抵抗性、高血圧、血液凝固の異常、低いＨＤＬ及び高いＬＤＬコレステロールレベル、並びに高いトリグリセリドレベルを含む。症候群Ｘの治療のために、本発明の化合物は、単独で、又はいずれかの既存の抗糖尿病剤との組合せで使用してもよい。本発明の化合物との組合せで使用してもよい薬剤は、限定されるものではないが、インスリン、インスリン類似体（例えばメカセルミン）、インスリン分泌促進物質（例えばナテグリニド）、ビグアニド（例えばメトホルミン）、スルホニル尿素（例えばクロルプロパミド、グリピジド、又はグリブリド）、インスリン感作剤（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、又はロシグリタゾンのようなＰＰＡＲγアゴニスト）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ボグリボース、又はミグリトール）、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えばゾポルレスタット）、ミチグリニド（ｍｅｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）（例えばレパグリニド）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、並びにＧＬＰ−１及びその機能的模倣体（例えばエキセンディン−４）を、特に含む。
【０１１０】
肥満症は、その多くが低酸素状態の反映である各種の表現型に起因してもよく、又はそれに伴われる。例えば、慢性低酸素性炭化水素渇望、及び炭化水素渇望に悩む多くの個体は、更に肥満の個体にも普通である。脂肪組織が血管新生活性を示し、そして更に脂肪組織集団が脈管構造によって調節されることができると考えられる。脂肪新生及び血管新生の相互的パラクライン調節（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ｐａｒａｃｒｉｎｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）が存在する。更に、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達の遮断が、ｉｎ  ｖｉｖｏの脂肪組織形成を阻害することができることが示されている。Ｆｕｋｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９３：ｅ８８−９７，２００３。
【０１１１】
本発明は、肥満を治療／予防することにおいてｉｎ  ｖｉｖｏの血管新生を阻害するために、本発明の化合物を、他の抗血管新生因子を伴って又は伴わずに投与することによって、血管新生因子を下方調節する方法を特徴とする。
【０１１２】
肥満症の治療のために、本発明の化合物は、単独で、又はＦｌｉｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１：５１５−５２０，１９９８によって又はＴｏｆｔ−Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２：１１３７−１１４３，１９９９によって記載されているもののように、いずれかの既存の抗肥満症剤との組合せで使用してもよい。本発明の化合物との組合せにおいて使用してもよい薬剤は、限定されるものではないが、脂肪酸取込み阻害剤（例えばオルリスタット）、モノアミン再取込み阻害剤（例えばシブトラミン）、食欲低下剤（例えばデクスフェンフルラミン又はブロモクリプチン）、交換神経刺激剤（例えばフェンテルミン、フェンジメトラジン、又はマジンドール）、及び甲状腺ホルモン模倣剤を、特に含む。
【０１１３】
高血圧性疾患
本発明の化合物及び方法は、高血圧の治療のために有用であることができる。全身性高血圧は、米国において最も一般的な心血管障害であり、５千万人より多いヒトに影響している。高血圧は、中年男子の脳卒中、心疾患、及び腎不全を含む主要な内科的疾病の普通の原因である。米国におけるその罹患率は、約２０％であり、新規に診断される高血圧患者の率は、毎年約３％である。
【０１１４】
閉塞性睡眠時無呼吸症候群は、同じ集団において普通である。就労人口の２％までの女性及び４％の男性が、睡眠時無呼吸症候群の診断基準に合致することが推定される。罹病率は、老年の非就労男性において非常に高いものであることができる。肥満のような中年の高血圧の素因となる因子の多くも、更に睡眠時無呼吸に伴われる。最近の刊行物は、高血圧を持つ中年男性中の潜在的睡眠時無呼吸の３０％の罹病率を記載している。更に、高血圧及び睡眠時呼吸障害に対する関連が見出されている（例えば、Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．９８（２）：１１８−２８，１９９５を参照されたい）。
【０１１５】
低酸素に対する反応における中心的仲介物質の一つとしてのＨＩＦ−１は、高血圧の原因に関係している（例えば、Ｌｉ  ａｎｄ  Ｄａｉ，Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．（Ｅｎｇｌ）．１１７（７）：１０２３−８，２００４；及びＳｅｍｅｎｚａ，Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １４：１９８３−１９９１，２０００を参照されたい）。ＨＩＦの発現を減少するその能力のために、本発明の化合物は、睡眠時呼吸障害及び閉塞性睡眠時無呼吸のような高血圧によって起こされる疾患の治療のために有用であることができる。
【０１１６】
血管新生疾患
本発明の化合物は、それ自体が血管新生促進因子の強力な活性化剤であるＨＩＦ−１の強力な阻害剤である。いずれかの特定の機構に束縛されることをにぞむのもではないが、低酸素に対する全体的反応を開始することに関係する因子が、血管新生のような局所的反応を抑制するものであり、局所的細胞の低酸素症が、換気又は酸素供給の全身性障害に起因し得る場合、これが、不適当であるものであることを予想することは妥当である。
【０１１７】
本発明の組成物及び方法は、非病原性である血管新生、即ち対象の正常な生物学的過程に起因する血管新生を阻害するために使用してもよい。胚形成中に加えて、血管新生は、更に卵胞の発生、黄体形成及び胚着床中に、女性の生殖系において活性化される。これらの過程中に、血管形成は、主としてＶＥＧＦによって仲介される。制御されていない血管新生は、長引く月経出血又は不妊症のような各種の女性の生殖性疾患の根底にあることができ、そして過剰の内皮細胞増殖が、子宮内膜症を持つ女性の子宮内膜において観察されている。新血管新生も、更に成功する創傷治癒において重要な役割を演じ、これは、恐らくＩＬ−８並びに増殖因子ＦＧＦ−２及びＶＥＧＦによって調節される。炎症性反応を伴う既知の細胞成分であるマクロファージは、これらの血管新生因子を放出することによって治癒過程に寄与しうる。非病原性血管新生の例は、子宮内膜新血管新生、及び脂肪組織又はコレステロールの産生において関係する過程を含む。従って、本発明は、例えばコレステロールレベルを減少するための体重の制御又は脂肪喪失の促進、或いは妊娠中絶薬としての非病原性血管新生を阻害するための方法を提供する。
【０１１８】
本発明の組成物及び方法は、更に病原性である血管新生、即ち病原性が、不適当な又は制御されていない血管新生に伴われる疾病を阻害するためにも使用してもよい。例えば、殆んどの癌性固形腫瘍は、腫瘍部位及びその周囲に血管新生を誘導することによってそれ自体のために十分な血液供給を産生する。この腫瘍誘導血管新生は、しばしば腫瘍の成長のために必要であり、そして更に転移細胞が血流に入ることを可能にする。更に、多くの眼疾病が、制御されていない又は過剰の血管新生に伴われる。
【０１１９】
本発明の化合物及び方法を使用して治療しうる血管新生が伴う腫瘍性疾患は、限定されるものではないが、腫瘍の増殖、血管腫、髄膜腫、固形腫瘍、白血病、血管新生緑内障、血管線維症、化膿性肉芽腫、強皮症、トラコーマ、及びこれらの転移を含む。
【０１２０】
本発明の化合物及び方法を使用して治療しうる血管新生が伴う非腫瘍性疾患は、限定されるものではないが、網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、子宮内膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、乾癬、関節炎、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、アテローム性動脈硬化症、毛細血管腫、カポジ肉腫、甲状腺過形成、グレーブス病、動静脈（ａｒｔｅｒｉｏｙｅｎｏｕｓ）奇形（ＡＶＭ）、血管再狭窄、皮膚炎、血友病性関節、肥厚性瘢痕、滑膜炎、血管接着、及び他の炎症性疾病を含む。
【０１２１】
本発明の化合物及び方法は、更に白内障の手術後の異常な血管新生の予防又は軽減のために有用であることができる。正常なレンズにおいて、ブファリン及びウアバイン様因子に対する免疫反応性は、カプセル状上皮層においてレンズの繊維質領域より７倍ないし３０倍高い（Ｌｉｃｈｔｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃａｔａｒａｃｔ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｎａ／Ｋ−ＡＴＰａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ＡＴＰａｓｅｓ，２０００，Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｋ．＆  Ｈａｙａ，Ｓ．，ｅｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）。ヒトの白内障のレンズにおいて、ナトリウムポンプ阻害剤の濃度は、正常のレンズよりはるかに高かった。従って、これを、白内障のレンズから単離し、そして１９−ノルブファリン及びそのＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａトリペプチド誘導体として同定した（Ｌｉｃｈｔｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２１６：２６１−２６８，１９９３）。白内障の手術は、このようなステロイドを除去するものであり、眼における不要な血管新生の局所的阻害の可能な喪失となる。従って、白内障手術後の患者は、異常な血管新生に伴う症状に対して、更に脆弱となりうる。
【０１２２】
炎症性疾患
血管新生及び亢進された毛細血管透過性は、多くの炎症性疾病の特徴である。血管新生及び慢性の炎症は、密接に連結している（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１１：４５７−４６５，１９９７）。炎症の部位における血管新生性血管は、血流を維持し、そして組織の代謝要求の増加に合致するために拡張し、そして高浸透性となる（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｐｒａ）。血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）（Ｄｅｔｍａｒ，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．２４（ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ７８−Ｓ８４，２０００；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０４：７４４−７４９，１９９５；Ｆａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８０：３４１−３４６，１９９４）、及びＣＸＣ−ケモカインファミリーのメンバー（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ａｎｄ  Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８０：８８９−８９６，１９９９；Ｓｔｒｉｅｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｈｏｃｋ  ４：１５５−１６０，１９９５；Ｓｔｒｉｅｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｈｏｃｋ  ４：１５５−１６０，１９９５）を含むいくつかの血管新生促進因子が、炎症中に上方制御されることが見出されている。いずれかの特定の理論によって束縛されることを望むものではないが、炎症は、局所的低酸素反応を誘導し、そして例えばＶＥＧＦ及び他の因子による血管新生を促進することができる。更に、免疫細胞は、恒常的に高いレベルのＨＩＦ−１を有する傾向がある。これは、これらの細胞が解糖に依存する傾向と結びつく。従って、低酸素症細胞に更に典型的に伴う多くの現象（ｐｈｅｎｏｌｍｅｎａ）は、ある種の免疫細胞中に恒常的に存在する。
【０１２３】
従って、本発明の化合物及び方法は、リウマチ様関節炎、乾癬、及びアテローム性動脈硬化症のような炎症性疾病の治療のために使用してもよい。
アルツハイマー病（ＡＤ）
本発明の化合物及び方法は、ＡＤの開始及び／又は発症を阻害するために有用であることができる。認識及び記憶の障害によって特徴づけられるアルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系中のアミロイドβペプチド（ＡβＰ）のゆっくりした蓄積が明白に伴う（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８１：７４１−７６６，２００１；Ｓｍａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２：５９５−５９８，２００１）。ＡβＰは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のβ−及びγ−セクレターゼによるアミロイド形成的加工により産生され、そして最近の証拠は、γ−セクレターゼ活性が、プレセニリン、ニカストリン、ＡＰＨ−１及びｐｅｎ−２間の複合体の形成を必要とすることを示唆している（Ｅｄｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ５：４８６−４８８，２００３）。Ｃａ２＋の恒常性の破壊は、ＡＤの神経変性に強く関係し；実際に、Ｃａ２＋依存性プロテアーゼ活性の増加は、ＡＤ脳組織中の変性中のニューロンに伴って起こり（Ｎｉｘｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７４７：７７−９１，１９９４）、そしてＡβＰは、Ｃａ２＋の恒常性を撹乱し、細胞を興奮毒性損傷に感受性にさせる（Ｍａｔｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：３７６−３８９，１９９２）。プレセニリン変異は、細胞のＣａ２＋恒常性に影響を有し（Ｍａｔｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３，２２２−２２９，２０００）、そしてプレセニリン−１（ＰＳ−１）の家族性ＡＤ（ＦＡＤ）関連変異が、イノシトール三リン酸と結合した細胞内Ｃａ２＋ストア、並びにＣａ２＋流入経路を変更することができることが知られている（Ｌｅｉｓｓｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４９：７９３−７９８，２０００；Ｍａｔｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：２２２−２２９，２０００；Ｙｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ  ２７：５６１−５７２，２０００）。これは、Ｃａ２＋の恒常性の撹乱が、このようなニューロンの喪失の根底にある重要な機構であるために、神経変性に貢献しうる（Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１８１９５−１８２００，２０００；Ｍａｔｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：１３５８−１３６４，２０００；Ｙｏｏ  ｅｔ  ａｌ．上記参照）。
【０１２４】
脳の低酸素症又は虚血の時間は、ＡＤの発生率を増加し（Ｔａｔｅｍｉｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４４：１８８５−１８９１，１９９４；Ｋｏｋｍｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４６：１５４−１５９，１９９６）、そしてＡＰＰの発現は、軽度及び重度の脳虚血後に上昇する（Ｋｏｇｕｒｅ  ａｎｄ  Ｋａｔｏ，Ｓｔｒｏｋｅ  ２４：２１２１−２１２７，１９９３）。ＡＰＰの非アミロイド形成的開裂産物（ｓＡＰＰα）は、神経保護的であるために（Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７７：１０８１−１１３２，１９９７；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．８１：７４１−７６６，２００１）、低酸素症中の増加した発現は、虚血に対する保護機構と考えることができる。然しながら、増加したＡＰＰレベルは、更にＡβＰ形成のための基質の増加を提供するものである。ＡβＰ形成が、ＰＣ１２細胞における低酸素症後に増加されることが以前に示されている（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７４：３１２１７−３１２２２，１９９９；Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  ５４１：１０１３−１０２３，２００２）。更に、長期の低酸素症は、ラットＩ型皮質性星状細胞中の細胞内ストアからのブラジキニン（ＢＫ）誘導のＣａ２＋放出を増強する。これは、ミトコンドリア及び原形質膜のＮａ＋／Ｃａ２＋交換輸送体（ＮＣＸ；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７８：４８７５−４８８１，２００３）の機能障害のためである。Ｐｅｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８５（３−４）：２８５−９，２００４は、持続性低酸素症が、個体を、細胞がＣａ２＋の恒常性の撹乱によって部分的に破壊されるアルツハイマー病のような認知症にかからせることを報告している。更に、低酸素症は、アルツハイマー病に関連する鍵となる酵素の主要成分であるプレセニリン−１のレベルを増加する。従って、低酸素症の期間及びＡＤの発症間には、確立された関連が存在する。
【０１２５】
増殖性疾患
本発明の化合物及び方法は、増殖性疾患の治療のために有用でありうる。特に、本発明の化合物は、癌細胞系の増殖を、既知の毒性レベルよりはるかに低い濃度で阻害することができる（図１０−１３を参照されたい）。
【０１２６】
組合せ治療
本発明の化合物は、癌の治療及び／又は転移の形成の阻害のための他の抗増殖性薬剤との組合せで使用してもよい。組合せで使用される抗増殖性薬剤は、限定されるものではないが、表１に与えられる薬剤を含む。
【０１２７】
好ましくは、本発明の化合物は、最小の有効な投与量を減少する目的のために、既存の臨床療法（例えば乳癌の治療のためのパクリタキセル）に加えられる。患者に対する利益は、本発明の化合物との組合せで使用される場合の抗癌剤の治療指数の増加である。従って、本発明の化合物は、有害な薬物反応の現象、患者の寿命の延長、及び／又は治癒率の改良の目的のために、いずれかの既存の癌治療療法に加えてもよい。
【０１２８】
【表１Ａ】
2009522383.tif 000029
【０１２９】
【表１Ｂ】
2009522383.tif 000030
【０１３０】
【表１Ｃ】
2009522383.tif 000031
【０１３１】
【表１Ｄ】
2009522383.tif 000032
【０１３２】
本発明の方法において、本発明の化合物及び更なる抗増殖性薬剤（類）の投与の投与量及び頻度は、独立に制御してもよい。例えば、一つの化合物は、経口的に毎日三回投与してもよく、一方第２の化合物は、静脈内的に一日一回投与してもよい。化合物は、更に一回の投与が両方の化合物を放出するように、一緒に処方してもよい。
【０１３３】
投与される本発明の化合物及び更なる抗増殖性薬剤（類）の例示的な投与量は、疾患の種類及び程度、患者の全般的健康状態、選択された抗増殖性薬剤（類）の治療指数、及びその投与の経路のような変数に依存するものである。標準的な臨床試行を、本発明のいずれかの特定の組合せのための投与量及び投与頻度を最適化するために使用してもよい。
【０１３４】
投与
本発明は、局所的及び全身的低酸素現象の影響を調節するために使用しうる組成物及び方法を特徴とする。本発明の化合物は、投与の前に医薬的に受容可能な賦形剤と処方してもよい。これらの医薬組成物は、慣習的な方法によって、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能なアジュバント又は賦形剤を使用して調製してもよい。アジュバントは、限定されるものではないが、希釈剤、滅菌水性媒体、及び各種の非毒性の有機溶媒を含んでなる。治療的な使用のために受容可能な担体又は希釈剤は、製薬の分野において公知であり、そして例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．），ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ中に記載されている。組成物は、錠剤、丸薬、顆粒、粉末、水溶液又は懸濁液、注射用溶液、エリキシル、或いはシロップの形態で提供してもよく、そして組成物は、甘味剤、芳香剤、着色剤、及び安定剤からなる群から選択される一つ又はそれより多い薬剤を、医薬的に受容可能な製剤を得るために、所望により含有してもよい。
【０１３５】
本発明の医薬組成物中の活性成分の投与量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与のモードに対する所望の治療反応を達成するための活性化合物（類）の量を得るために変化してよい。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与の経路、治療される症状の重篤度、並びに治療される患者の症状及び以前の病歴に依存する。成人の場合、投与量は、一般的に吸入によって一日当り約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ないし約１ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与によって一日当り約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし７０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．５ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重、そして静脈内投与によって一日当り約０．０１ｍｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし１ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、それぞれの特定の場合に対して、年齢、体重、一般的健康状態、及び本発明の化合物（類）の効力に影響することができる他の因子を含むその患者に独特の因子による標準的な方法を使用して決定される。
【０１３６】
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に静脈内注射によって、経皮的に、肺の吸入によって、膣内的又は直腸内的な挿入によって、皮下的な植込みによって、筋肉内注射又は例えば腫瘍部位への注射のような影響された組織への直接注射によって投与してもよい。ある場合には、物質は手術が行われる時に局所的に適用してもよい。また別の場合、局所投与は、治療組成物の眼への直接適用による眼科的であってもよい。
【０１３７】
例えば、本発明の化合物は、Ａｌｚｅｔ（登録商標）Ｍｏｄｅｌ  ２００２浸透圧ポンプのような浸透圧ポンプを使用することによって患者に投与してもよい。浸透圧ポンプは、試験薬剤の連続的放出を与え、これによって頻繁な２４時間体制の注射の必要性を排除する。マウス又は若いラットにおける使用にさえ十分に小さい大きさで、これらの植込み可能なポンプは、潜在的毒性を回避し、副作用をミスリードして、所定通りに化合物を治療的なレベルで継続することにおいて有益であることが証明されている。
【０１３８】
別の方法として、本発明の化合物は、制御された方法で患者の眼に投与してもよい。薬物を眼に放出するための多くのデバイス及び方法が存在する。例えば、米国特許第６，３３１，３１３号は、生体適合性であり、そして眼に植込むことができる各種の制御放出デバイスを記載している。この中に記載されているデバイスは、薬物及びポリマーの外部層を含んでなる核を有し、これは、環境流体の進入に対して実質的に不透過性であり、そして放出期間中の薬物の放出に対して実質的に透過性であり、そして薬物放出は、外部層のオリフィス（ｏｒｉｆｉｃｅ）を通して行われる。これらのデバイスは、デバイスの全表面積の１０％より少ないオリフィス面積を有し、そして変化する程度の溶解度及び又は分子量を持つ各種の薬物の放出のために使用してもよい。これらの薬物放出デバイスを使用するための方法も、更に提供されている。生体適合性の植込み可能な眼の制御放出薬物放出デバイスは、少なくとも数週間の期間の眼内の薬物の連続放出に対する、眼内の植込みのために大きさを決められる。このようなデバイスは、ポリマーの外部層を含んでなり、これは、薬物及び眼液に対して実質的に透過性であり、そして眼液に溶解する薬物を含んでなる核を被覆し、ここにおいて、外部層は、一つ又はそれより多いオリフィスを有し、癌液はそれを通って通過して、核と接触し、そして薬物を溶解することができ、そして溶解した薬物はデバイスの外部へ通過することができる。全体でオリフィスは、デバイスの全表面積の１パーセントより少ない面積を有し、そして薬物の放出の速度は、単に核の成分及びデバイスの全表面積に対する一つ又はそれより多いオリフィスの全表面積によって決定される。他の例の植込み方法及びデバイス、並びに眼における薬物放出に対する関連する改良は、米国特許第５，８２４，０７２号、５，７６６，２４２号、５，６３２，９８４号、５，４４３，５０５号及び５，９０２，５９８；米国特許出願ＵＳ２００４０１７５４１０  Ａｌ、ＵＳ２００４０１５１７５４  Ａ１、ＵＳ２００４００２２８５３  Ａ１、ＵＳ２００３０２０３０３０  Ａ１；及びＰＣＴ出願公開ＷＯ９５１３７６５  Ａ１、ＷＯ０１３０３２３  Ａ２、ＷＯ０２０２０７６  Ａ２、ＷＯ０２４３７８５  Ａ２、及びＷＯ２００４０２６１０６  Ａ２中に記載されている。
【０１３９】
ある種の適用のために、本発明の化合物は、局所的に運搬する必要があるものであってもよい。このような場合、好ましくない全身性の副作用を起こさずに限定された局所放出を達成するために、当技術において各種の既知の方法を使用してもよい。ごく僅かの名前を挙げるならば、ＷＯ０３０６６１３０  Ａ２（全部の内容は、本明細書中に参考文献として援用される）は、薬物と可逆的に結合する輸送シャペロン部分と処方された薬物を含む経皮的薬物放出系を開示している。シャペロン部分は、製剤中で薬物と結合し、皮膚組織を通る薬物の輸送を亢進し、そして前記皮膚組織を通った後薬物を放出する。この適用は、更にステロイド系ＨＩＦ−１調節物質の経皮放出のためのマイクロエマルジョン系を提供し、この系は、親水性及び疎水性成分の両方を可溶化する。例えば、マイクロエマルジョンは、親油性溶媒及び有機溶媒を含む共溶媒系であってもよい。例示的な共溶媒は、ＮＭＰ及びＩＰＭである。
【０１４０】
国際特許出願ＷＯ０２０８７５８６  Ａ１は、ポリマー及びポリマー中に分散された、約１ｍｇ／ｍｌより小さい溶解度を有するプロドラッグを含む持続放出系を開示している。好都合には、ポリマーは、プロドラッグに対して透過性であり、そしてポリマーからのプロドラッグの放出の速度に関して、非放出律速であってもよい。これは、長期の時間にわたる持続性放出速度動力学により、手術の近辺の身体の改良された薬物放出を可能にし、一方複雑な製造過程を必要としない。
【０１４１】
この物質は、投与の所望の経路に合致するために処方される。処方は、当技術において公知の、医薬的に受容可能な緩衝液、安定剤、局所麻酔剤、等を含む適した賦形剤を含んでいてもよい。非経口投与のために、例示的な処方は、滅菌溶液又は懸濁液；経口投与のために、シロップ、錠剤又は口当たりのよい溶液；局所的様のために、ローション、クリーム、噴霧剤又は軟膏；吸入による投与のために、微結晶粉末又は通気法のために適した溶液；膣内又は直腸内投与のために、ペッサリー、座薬、クリーム又はフォーム剤であってもよい。
【０１４２】
化合物
本発明の化合物は、以下の式ａ−ｄ：
【０１４３】
【化２７】
2009522383.tif 000033
【０１４４】
によって記載されるものを含む。
式（ａ）−（ｄ）において、Ｘは、ＮＨ又はＯであり；Ｒ４０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ４０Ａ、ＮＲ４０ＢＲ４０Ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４０Ｄ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ４０Ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４０Ｆ、ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ４０Ｇ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４０Ｈ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ４０Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ４０Ｊ、ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ４０Ｋ、又はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４０Ｌであり；そしてＲ４０Ａ、Ｒ４０Ｂ、Ｒ４０Ｃ、Ｒ４０Ｄ、Ｒ４０Ｅ、Ｒ４０Ｆ、Ｒ４０Ｇ、Ｒ４０Ｈ、Ｒ４０Ｉ、Ｒ４０Ｊ、Ｒ４０Ｋ、及びＲ４０Ｌのそれぞれは、独立にＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ４０Ｂ及びＲ４０Ｃは、結合して、少なくとも一つの窒素原子を含有するＣ２−６ヘテロシクリルを形成し；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、独立にＨ；ＯＨ、ＯＲ１Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａであり、ここで、Ｒ１Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ６Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ６Ａであり、ここで、Ｒ６Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１４は、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ１４Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１４Ａであり、ここで、Ｒ１４Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１４、Ｒ１５β、及びこれらが結合している炭素は、一緒にエポキシドを表し；Ｒ１５α及びＲ１５βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１５Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１５Ａであり、ここで、Ｒ１５Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１５α及びＲ１５βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１６α及びＲ１６βのそれぞれは、独立にＨ、ＯＨ、ＯＲ１６Ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６Ａであり、ここで、Ｒ１６Ａは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであるか、或いはＲ１６α及びＲ１６βは一緒に、＝Ｏであり；Ｒ１７βは、以下の式：
【０１４５】
【化２８】
2009522383.tif 000034
【０１４６】
であり、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０のそれぞれは、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルであり；Ｒ１７αは、Ｈ又はＯＨであり；そしてＲ１８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲ１８Ａ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ１８Ａであり、ここで、Ｒ１８Ａは、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１４アルカリール、Ｃ３−１０アルクヘテロシクリル、又はＣ１−７ヘテロアルキルである。
【０１４７】
合成
多くの３−ヒドロキシブファジエノリド又はカルジオリドステロイドは、例えば、Ｋａｍａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：５４４０−５４４７，２００２；Ｋａｍａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６５：１００１−１００５，２００２；Ｎｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６４：１１４８−１１５２，２００１；及びＱｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．９１：８７−９８によって記載されているもののように以前に記載されている。
【０１４８】
更に、ブファジエノリドの調製のためのいくつかの異なった経路が、Ｓｏｎｃｈｅｉｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９１：１２２８−１２３０，１９６９；Ｓｔａｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３５：３０３３−３０３８，１９６９；Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４７：２５１１，１９６９；Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：１３６７−９，１９７０；Ｔｓａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １２：１３９７−１４０２，１９７９；Ｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．６６：１２１３−１２１４，１９８２；Ｗｉｅｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ６６：２６３２−２６４１，１９８３；Ｗｅｉｓｎｅｒ  ＆  Ｔｓａｉ，Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．５３：７９９−８１０，１９８６，  及び米国特許第４，００１，４０２号；４，１０２，８８４号；４，１７５，０７８号；４，２４２，３３２号；及び４，３８０，６２４号を含み、当技術において記載されている。
【０１４９】
Ｒ１７が置換された２Ｈ−ピラン−５−イル−２−オン部分である本発明の化合物は、スキーム１に示すように調製してもよい。Ｓｔｉｌｌｅ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２５：５０８，１９８６）の方法を使用して、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３のそれぞれが、独立にＨ、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたＣ１−４アルカリール、又は所望により置換されたＣ３−８シクロアルキルである式ＶＩの化合物を、式Ｖの化合物を、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）の存在中で、ＣＣｌ４中の２当量のＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることによって調製する。Ｌｉｕ  ａｎｄ  Ｍｅｉｎｗａｌｄ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１：６６９３−９９，１９９６）の方法を使用して、ヘキサメチルジスタンナンにより、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在中で、式ＶＩの化合物をスタンニル化して、式ＶＩＩの化合物を製造してもよく、次いでこれは、例えば化合物１０２のようなステロイドエノールトリフラートにカップリングして、接触水素化後、式ＶＩＩＩの化合物を製造してもよい。
【０１５０】
【化２９】
2009522383.tif 000035
【０１５１】
スキーム２に示すように、式ＶＩＩＩの化合物は、光分解によって、二塩化ヨードベンゼンの存在中で式ＩＸの化合物に転換してもよく、続いて中間体の塩化物をＡｇＣｌＯ４で処理する（Ｂｒｅｓｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９９：９０５；１９７７及びＤｏｎｏｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３５：３２８７−９０，１９７９を参照されたい）。式ＩＸの化合物をＮ−ヨードスクシンイミドで処理し、そして得られたヨードヒドリンを、ＵｒｉｓｈｉｂａｒａＮｉ−Ａで還元して、式Ｘの化合物を製造する（Ｋａｍａｎｏ  ａｎｄ  Ｐｅｔｔｉｔ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４（２４）：８５９２−３，１９７２を参照されたい）。シリル化された３−ヒドロキシ基のフッ化カリウムによる脱保護、それに続く酸化（例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は三酸化クロムによる）により、３−位においてケトンを得る。Ｎ−ブロモスクシンイミドによる４位における臭素化、それに続く塩基性条件下（例えばコリジンを還流する）の脱ハロゲンにより、式ＸＩの化合物を製造する。１４位のヒドロキシルは、その後の工程でこれが必要な場合、所望により保護してもよい。３位のケト基は、例えば、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム又は水素化ホウ素リチウムのような試薬で還元して、式ＸＩＩの化合物を製造し、これを、Ｃ−３のヒドロキシルにおいて再官能化して、式ＸＩＩＩ又はＸＩＶの化合物を製造してもよい。
【０１５２】
【化３０】
2009522383.tif 000036
【０１５３】
スキーム３に示すように、式Ｖの化合物の式ＶＩＩの化合物への転換のための、スキーム１に与えられ、そして以前に記載されたもの（Ｓｔｉｌｌｅ、上記参照）と類似の化学反応は、式ＸＶＩの化合物を、式ＸＶの化合物から製造するために使用してもよく、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６のそれぞれは、Ｈ、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたＣ１−４アルカリール又は所望により置換されたＣ３−８シクロアルキルである。式ＶＩＩの化合物の式ＸＩＩの化合物への転換のために、先に記載したものと類似の化学反応によって、式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物を製造するために採用してもよく、ここで、Ｒ１７は、所望により置換された２Ｈ−ピラン−３−イル−２−オン部分である。上述のように、３位におけるヒドロキシル基の再官能化は、式ＸＶＩＩＩ又はＸＩＸの化合物を与えうる。
【０１５４】
【化３１】
2009522383.tif 000037
【０１５５】
Ｒ１７が置換された２Ｈ−ピラン−３−イル−２−オン部分であるブファジエノリドは、スキーム４に示すように、既知の方法（例えば、Ｗｉｅｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ６５：２０４９−２０６０，１９８２；Ｗｉｅｓｎｅｒ  ａｎｄ  Ｔｓａｉ，Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．５８（５）：７９９−８１０，  １９８６を参照されたい）によって調製してもよい。従って、Ｒ２７がＨ、所望により置換されたＣ１−６アルキル、所望により置換されたＣ１−４アルカリール又は所望により置換されたＣ３−８シクロアルキルである式ＸＸのリチウム化されたフランを、化合物１０３と反応させて、式ＸＸＩの化合物を製造する。アルコールのアセチル化及び還流のアセトン中の、例えば炭酸カルシウムのような塩基の存在中のアリル転位は、転位された酢酸基の同時加水分解後、式ＸＸＩＩの化合物を製造する。Ｃ１６−Ｃ１７二重結合の水素化後、アセタール基を脱保護し、そして得られたアルデヒドの水素化ホウ素ナトリウム還元により、式ＸＸＩＩＩの化合物を製造する。ｍ−クロロ過安息香酸による処理により、２，５−ジヒドロキシジヒドロフラン中間体を得て、これを、直ちに式ＸＸＩＶの化合物に転位する。ヘミアセタールのヒドロキシルの酢酸塩としての保護、Ｃ１５ヒドロキシルの塩化チオニル及びピリジンによる処理による除去、並びにアセチル保護基の鹸化による除去により、式ＸＸＶの化合物を得る。ヘミアセタール基のラクトンへのクロム酸による酸化、及び水素化ホウ素亜鉛によるケトンの還元により、式ＸＸＶＩのヒドロキシラクトンを得る。ヒドロキシル基のメシル化、その後の除去により、式ＸＸＶＩＩの化合物を得る。先に記載したように、ヒドロキシル基を、Ｎ−ヨードスクシンイミドによる処理、及び得られたヨードヒドリンのＵｒｉｓｈｉｂａｒａ  Ｎｉ−Ａによる還元によって１４位に導入する。Ｃ３におけるベンジル保護基を水素化によって除去し、その後酸化（例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は三酸化クロムにより）して、３位においてケトンを得る。式ＸＩＩの化合物の合成のために先に記載したように、臭素化、脱ハロゲン、及び還元により、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を製造し、これは、先に記載したように３位において再官能化してもよい。
【０１５６】
【化３２】
2009522383.tif 000038
【０１５７】
Ｒ１７が置換された４Ｈ−ピラン−２−イル−４−オン部分であるブファジエノリドは、スキーム５に示すように調製してもよい。従って、化合物１０３を、２−リチオフランと反応させて、式ＸＸＸの化合物を得る。式ＸＸＩの化合物のために先に記載したようなアセチル化、アリル転位、及び水素化、その後の再アセチル化により、式ＸＸＸＩの化合物を得る。フラン環のＮ−ブロモスクシンイミドによる処理、その後のＫ２ＣＯ３の存在中のＫＭｎＯ４／ＮａＩＯ４による酸化により、Ｃ１７位においてカルボン酸を得て、これは、１，１’−カルボニルジイミダゾールによる処理によって活性化されて、式ＸＸＸＩＩの化合物を得る。式ＸＸＸＩＩＩのカリウムエノラートとの反応により、酸によるクエンチ後、式ＸＸＸＩＶのγ−ピロンを得る。式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＩＩａの化合物を、リチウムジイソプロピル−アミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドと、適当な条件下で反応させることによって調製してもよい。アセチル基の除去、メシル化、除去、及びＮ−ヨードスクシンイミドによる処理による１４位へのヒドロキシル基の導入、並びに得られたヨードヒドリンの先に記載したようなＵｒｉｓｈｉｂａｒａ  Ｎｉ−Ａによる還元により、式ＸＸＸＶの化合物を製造する。Ｃ３におけるベンジル保護基を水素化により除去し、その後酸化（例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は三酸化クロムにより）して、３位においてケトンを得る。式ＸＩＩの化合物の合成のために先に記載したように、臭素化、脱ハロゲン、及び還元により、式ＸＸＸＶＩの化合物を得て、これは、３位において再官能化してもよい。
【０１５８】
【化３３】
2009522383.tif 000039
【０１５９】
スキーム６に示すように、１７位において２Ｈ−ピラン−２−オン部分で置換された本明細書中に記載された化合物のいずれかのために、１７位を、酸化によって更に官能化して、Ｒ１７αがＯＨである式ＸＸＸＩＸの化合物を製造してもよい（Ｓａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１８：６９，１９７０及びＴｅｍｐｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ６５：３７９，２０００を参照されたい）。
【０１６０】
【化３４】
2009522383.tif 000040
【０１６１】
サッカリド誘導体は、実施例中に記載されるように、又は以下の反応１−３のいずれかを使用して調製してもよい。これらの反応スキームのそれぞれは、本明細書中に記載したいずれかの他の対応する３−ヒドロキシ又は３−アミノカルジオリド或いはブファジエノリドに適用して、対応するサッカリドを製造することができる。
【０１６２】
【化３５】
2009522383.tif 000041
【０１６３】
誘導されたサッカリドは、各種のカルジオリド及びブファジエノリド類似体を製造するために、同様な方法で使用してもよい。
実施例
以下の実施例は、ここに特許請求される方法及び化合物が、如何に行われ、製造され、そして評価されるかの完全な開示及び記載を当業者に提供するために提示され、そして本発明の純粋な例示を意図し、そして本発明人等がその発明とみなすものの範囲を限定する意図はない。
【０１６４】
以下の研究において使用される例示的なＨＩＦ−１調節化合物は、ＢＮＣ１及びＢＮＣ４と呼ばれる。本発明の化合物は、以下に示すＢＰ−２４４及びＢＰ２２８：
【０１６５】
【化３６】
2009522383.tif 000042
【０１６６】
を含む。
ＢＮＣ１は、ウアバイン又はＧ−ストロファンチン（ＳＴＲＯＤＩＶＡＬ（登録商標））であり、これは、心筋梗塞の治療のために使用される。これは、無色の結晶であり、約０．０６−０．３５μｇ／ｍＬの予測ＩＣ５０及び約０．０３μｇ／ｍＬの最大血漿濃度を持つ。文献によれば、これのヒトの血漿中の半減期は、約２０時間であり、５−５０時間間の範囲を伴う。この通常の製剤は、注射用である。現時点の指示（ｉ．ｖ．）に対する典型的な投与量は、約０．２５ｍｇで、０．５ｍｇ／日までである。
【０１６７】
ＢＮＣ４は、プロスシラリジン（ＴＡＬＵＳＩＮ（登録商標））であり、これは、欧州において慢性心不全の治療のために認可されている。これは、無色の結晶であり、約０．０１−０．０６μｇ／ｍＬの予測ＩＣ５０、及び約０．１μｇ／ｍＬの最大血漿濃度を持つ。文献によれば、これのヒトの血漿中の半減期は、約４０時間である。この通常利用可能な製剤は、０．２５又は０．５ｍｇの錠剤である。現時点の指示（ｐ．ｏ．）に対する典型的な投与量は、約１．５ｍｇ／日である。
【０１６８】
実施例１．心臓配糖体化合物はＨＩＦ−１α発現を阻害する
ＢＮＣ１及びＢＮＣ４の、ヒトの腫瘍細胞における低酸素仲介ＨＩＦ１α導入を阻害する能力を調査した。図２に、低酸素下でＢＮＣ１又はＢＮＣ４で処理されたＣａｋｉ−１又はＰａｎｃ−１細胞中のＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−１β及びβ−アクチン（対照）発現に対する免疫ブロットの結果を示す。結果は、ＨＩＦ−１α発現の阻害においてＢＮＣ４が、ＢＮＣ１より約１０倍強力であることを示す。
【０１６９】
実施例２．ＢＮＣ４は、正常酸素圧下のＰＨＤ阻害剤により誘導されたＨＩＦ−１αを阻害する
ＨＩＦ−１αのＢＮＣ４阻害の機構を研究するために、ＰＨＤ阻害剤、Ｌ−ミモソン（ｍｉｍｏｓｏｎｅ）、によって誘導されたＨＩＦ−１α発現ＨＩＦ−１α発現を阻害するＢＮＣ１又はＢＮＣ４の能力を、正常酸素圧条件下で調査した。
【０１７０】
図３に示された実験において、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を、正常酸素圧下で増殖し、しかし更に示されたように２００μＭのＬ−ミモソンで１８時間ＢＮＣ１又はＢＮＣ４の存在或いは非存在中で処理した。ＨＩＦ１α及びβ−アクチンの存在量を、ウェスタンブロットによって決定した。
【０１７１】
結果は、Ｌ−ミモソンが、正常酸素圧条件下でＨＩＦ−１αの蓄積を誘導し、そしてＢＮＣ４の添加が、Ｌ−ミモソンによるＨＩＦ−１αの蓄積を排除したことを示す。試験された低濃度において、ＢＮＣ１は、この実験においてＨＩＦ−１α蓄積に対して影響を有するようには見受けられなかった。特定の理論によって束縛されることを望むものではないが、正常酸素圧下でＰＨＤ阻害剤によって誘導されるＨＩＦ−１αを、ＢＮＣ４が阻害することができると言う事実は、ＢＮＣ４による作用の部位が、恐らくプロリルのヒドロキシル化の下流にあることを示している。
【０１７２】
実施例３．シラレニンの３−オキシムエーテル及びアミノ誘導体の調製
シラレニンの合成
【０１７３】
【化３７】
2009522383.tif 000043
【０１７４】
プロスシラリジン（６６．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びナリンギナーゼ（２３．２ｍｇ）のＥｔＯＨ（１．２５ｍＬ）−０．０２Ｍの酢酸緩衝液（ｐＨ４．０、３．７５ｍＬ）中の溶液（一部懸濁）を、４０℃で６．５時間インキュベートした。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の添加後、全体の混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１））によって精製して、シラレニン（４８ｍｇ）を得た。
【０１７５】
シラレノンの合成
【０１７６】
【化３８】
2009522383.tif 000044
【０１７７】
７００ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌｅ）のシラレニンを、３０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解し、そして１．４ｇの粉末モレキュラーシーブ及び１．５７ｇ（７．２８ｍｍｏｌｅ）のクロロクロム酸ピリジニウムを加えた。混合物を窒素雰囲気下の室温で一晩攪拌した。暗色の混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物をフラッシュクロマト−グラフィーによって精製して、６０４ｍｇ（８６％）の所望のケトンを、無色の固体として得た。
【０１７８】
Ｏ−（２−エチルピペリジノ）−ヒドロキシルアミンの合成
【０１７９】
【化３９】
2009522383.tif 000045
【０１８０】
ナトリウム、１３．８ｇ、（６００ｍｍｏｌｅ）を、４５０ｍＬの乾燥エタノール中に溶解し、そして２１．９ｇ（３００ｍｍｏｌｅ）のアセトンオキシム及び５５．２ｇ（３００ｍｍｏｌｅ）の塩化ピペリジノエチル塩酸塩を加え、そして混合物を２時間還流した。混合物をその元の体積の約１／３に濃縮した。水を加え、そして混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中の濃縮後、残渣を減圧下（沸点２２ミリバールで１００℃）で蒸留して、３３．４ｇ（６０％）のアセトンオキシムエーテルを得た。１５ｇのこの物質を６ＮのＨＣｌ中で一晩還流した。冷却後、混合物をＮａＯＨ溶液で塩基性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、そして残渣を減圧（沸点１８ミリバールで１０１−１０６℃）下で蒸留して、２．７ｇ（２３％）の所望のヒドロキシルアミン誘導体を、無色の液体として得た。
【０１８１】
３−（Ｏ−（２−エチルピペリジノ））−シラレノン−オキシムエーテルの合成
【０１８２】
【化４０】
2009522383.tif 000046
【０１８３】
６５０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌｅ）のシラレノンの５０ｍＬの乾燥メタノール中の溶液に、１．５９ｇ（１１．０５ｍｍｏｌｅ）のＯ−（２−エチルピペリジノ）−ヒドロキシルアミン及び３ｍＬの氷酢酸を加え、そして混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発し、そして組成の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７７３ｍｇ（８５％）の所望のオキシムエーテルを、無色の固体として得た。
【０１８４】
３−（Ｏ−メチル）−シラレノン−オキシムエーテルの合成
【０１８５】
【化４１】
2009522383.tif 000047
【０１８６】
６５０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌｅ）のシラレノンの５０ｍＬの乾燥メタノール中の溶液に、１４２０ｍｇ（１７ｍｍｏｌｅ）のＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び１２８３ｍｇ（１５．６４ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発し、そして粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８８％の所望のオキシムエーテルを、無色の固体として得た。
【０１８７】
シラレニン３−オキシムエーテル及び３−アミノ誘導体は、以下のスキーム７に記載したように調製することができる。
【０１８８】
【化４２】
2009522383.tif 000048
【０１８９】
実施例４．シラレニンの３−オキシムエーテル、３−ヒドラゾン、及び３−エーテル誘導体の調製
シラレニン３−オキシムエーテル、３−ヒドラゾン、及び３−エーテル誘導体は、以下のスキーム８に記載されたように調製することができる。
【０１９０】
【化４３】
2009522383.tif 000049
【０１９１】
実施例５．シラレニンの３−アシル誘導体の調製
シラレニン３−アシル誘導体は、以下のスキーム９ａ、９ｂ、及び９ｃに記載したように調製することができる。
【０１９２】
【化４４】
2009522383.tif 000050
【０１９３】
【化４５】
2009522383.tif 000051
【０１９４】
【化４６】
2009522383.tif 000052
【０１９５】
実施例６．シラレニンの３−カルバモイル誘導体の調製
【０１９６】
【化４７】
2009522383.tif 000053
【０１９７】
０．５ｍＬのピリジン中の２５ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌｅ）のシラレニンの溶液に、１８．８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌｅ）のイソシアン酸ブチル及び６ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌｅ）のＣｕＣｌを加え、そして混合物を室温で、出発物質の完全な消費が検出されるまで攪拌した。
【０１９８】
３０分後、混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。水層を酢酸エチルで三回抽出し、そして混合した有機抽出物を１ＭのＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４による乾燥及び溶媒の除去後、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３．７ｍｇ（４４％）の所望のカルバミン酸塩を、無色の固体として得た。
【０１９９】
シラレニン３−カルバモイル誘導体は、スキーム１０ａ及びスキーム１０ｂのように調製することができる。
【０２００】
【化４８】
2009522383.tif 000054
【０２０１】
【化４９】
2009522383.tif 000055
【０２０２】
実施例７．シラレニンの３−アミノ−誘導体の調製
シラレニン３−アミノ誘導体は、以下のスキーム１１に記載したように調製することができる。
【０２０３】
【化５０】
2009522383.tif 000056
【０２０４】
実施例８．３−Ｏ−サッカリド誘導体の調製
４’−オキソ−２’，３’−（Ｏ−エトキシメチル）−プロスシラリジンの合成
【０２０５】
【化５１】
2009522383.tif 000057
【０２０６】
１ｇ（１．９ｍｍｏｌｅ）のプロスシラリジンの５ｍＬの乾燥テトラ−ヒドロフラン中の撹拌された溶液に、ｐ−ＴｓＯＨの小片及び１．３４ｍＬ（８．０５ｍｍｏｌｅ）のオルトギ酸トリエチルを室温で加えた。有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮及びカラムクロマトグラフィーにより、７４０ｍｇ（６６％）の４’−ヒドロキシオルトエステルを、淡黄色の固体として得た。７０４ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌｅ）のこの生成物を、２５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解した。１．０５ｇの粉末モレキュラーシーブ及び８８１ｍｇ（４．０８ｍｍｏｌｅ）のクロロクロム酸ピリジニウムを加え、そして混合物を窒素雰囲気下の室温で一晩攪拌した。暗色の混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２４６ｍｇ（４１％）の所望のケトンを、無色の固体として得た。
【０２０７】
４’−α−ヒドロキシ−２’，３’−（Ｏ−エトキシメチル）−プロスシラリジンの合成
【０２０８】
【化５２】
2009522383.tif 000058
【０２０９】
２３４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌｅ）の出発ケトンの５ｍＬの乾燥メタノール中の溶液に、１１０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌｅ）の水素化ホウ素ナトリウムを０℃で加えた。添加の完了後、氷浴を除去し、そして混合物を更に１５分間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発して、粗製のアルコール（２３２ｍｇ、９９％）を得て、これを更なる精製なしで次の工程のために使用した。
【０２１０】
４’−β−アジド−２’，３’−（Ｏ−エトキシメチル）−プロスシラリジンの合成
【０２１１】
【化５３】
2009522383.tif 000059
【０２１２】
１５１ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌｅ）の出発アルコールの２ｍＬの乾燥ジクロロメタン及び１．５ｍＬの乾燥ピリジン中の溶液に、１０９μｌ（０．６６ｍｍｏｌｅ）のトリ−フルオロメタンスルホン酸無水物を−２０℃で加えた。添加の完了後、冷却浴を除去し、そして氷浴に置き換え、そして混合物を更に２時間同じ温度で攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移し、そして１モルのＨＣｌ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗製のトリフラートを２ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解し、５９ｍｇ（０．９ｍｍｏｌｅ）のナトリウムアジドを加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。水及びジクロロメタンを加え、そして有機層を水で洗浄した。溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、粗製の残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、８４ｍｇ（５２％）の所望のアジドを、無色の固体として得た。
【０２１３】
４’−β−アジド−プロスシラリジンの合成
【０２１４】
【化５４】
2009522383.tif 000060
【０２１５】
４２ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌｅ）の保護されたアジドの０．８ｍＬの酢酸エチル中の溶液に、０．８ｍＬの０．００２モルのメタノール性ＨＣｌを加え、そして混合物を２時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２６ｍｇ（６９％）の所望のジヒドロキシアジドを、無色の固体として得た。
【０２１６】
４’−β−アミノ−プロスシラリジンの合成
【０２１７】
【化５５】
2009522383.tif 000061
【０２１８】
１８ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌｅ）の出発アジドステロイドを、３．６ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌｅ）のＳｍＩ２のテトラヒドロフラン中の０．１モル溶液に、アルゴン下で入れた。混合物を室温で１０分間撹拌し、１４μＬのｔｅｒｔ−ブチルアルコールを加え、そして撹拌を更に５０−９０分間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製後、６．５ｍｇの無色の固体のアミン（３５％）を得た。
【０２１９】
シラレニン３−Ｏ−サッカリド誘導体は、以下のスキーム１２ａ、１２ｂ、及び１２ｃに記載したように調製することができる。
【０２２０】
【化５６】
2009522383.tif 000062
【０２２１】
【化５７】
2009522383.tif 000063
【０２２２】
実施例９．４，５−シクロプロピル誘導体の調製
４，５−シクロプロピル誘導体は、スキーム１３に示すように調製することができる。
【０２２３】
【化５８】
2009522383.tif 000064
【０２２４】
実施例１０．ヒト癌細胞系に対するＢＮＣ４並びに新規な類似体ＢＰ２２８及びＢＰ２４４の広いスペクトル活性
ＨＩＦ−１α感受性のＡ５４９センチネル系を使用し、細胞系を、ＢＮＣ４、ＢＰ２２８又はＢＰ２４４のいずれかと２４時間インキュベートし、そしてレポーター活性をＦＡＣＳ分析によって測定した。結果を図４に示す。全ての三つの化合物は、レポーター活性を阻害し（ＦＡＣＳ曲線における左方移行）、そして細胞系の低酸素症経路を調節することにおいて活性であった。
【０２２５】
実施例１１．ＢＮＣ４並びに類似体ＢＰ２２８及びＢＰ２４４は、Ａ５４９センチネル系のレポーター活性を阻害する
ＢＰ２２８、ＢＰ２４４、及びＢＮＣ４のそれぞれに対する用量反応を、それぞれの細胞系に対して行い、そしてＩＣ５０値を、表２に示すように決定した。ＢＰ２４４が、５−１４ｎＭのＩＣ５０の範囲で、ＢＮＣ４（４−１８ｎＭ）及びＢＰ２２８（６−４０ｎＭ）と比較して最も活性な化合物である。
【０２２６】
【表２】
2009522383.tif 000065
【０２２７】
実施例１２．ＢＰ２２８及びＢＰ２４４は、低酸素症中のＨＩＦ−１α及びＨＩＦ−２αの誘導を阻害する
Ｃａｋｉ−１（腎臓癌）、Ａ５４９（肺癌）、Ｐａｎｃ−１（膵臓癌）及びＨｅｐ３Ｂ（肝臓癌）細胞を、ＢＣＮ４、ＢＰ２２８及びＢＰ２４４で低酸素条件下で処理した。細胞を、示したそれぞれの化合物で４時間正常酸素圧（Ｎ、２０％Ｏ２）又は低酸素（Ｈ、１％Ｏ２）条件下で処理した。ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−１β及びβ−アクチン並びに他のタンパク質の発現を、ウェスタンブロットによって分析した。ＨＩＦ−１α及びＨＩＦ−２αタンパク質のレベルは、これらの条件下で、いずれかの処理も伴わずに４時間培養された細胞中で増加した。ＢＮＣ４（０．１μＭの濃度で）、並びにＢＰ２２８及びＢＰ２４４（０．１及び１．０μＭ）で処理された細胞は、ＨＩＦ−１α及びＨＩＦ−２αタンパク質発現の殆んど完全な阻害を示した（図５参照）。恒常的に発現するＨＩＦ−１βのレベルが薬物のいずれかによっても影響されないために、阻害は特異的である。図５は、ＢＣＮ４、ＢＰ２４４及びＢＰ２２８化合物が、ＨＩＦ−１α及びＨＩＦ−２αを特異的に阻害するが、しかしＨＩＦ−１β、ＮＩＫ、Ｈｓｐ９０、ＤＲ４、Ｂｃｌ−２及びβ−アクチンのタンパク質発現に影響を有しないことを示している。これらの結果は、これらの化合物が特異的であり、そして一般的なタンパク質合成を阻害しないことを示している。
【０２２８】
実施例１３．ＢＣＮ４、ＢＰ２４４及びＢＰ２２８は、低酸素症誘導ＶＥＧＦ分泌を減衰させる
ＢＣＮ４及びＢＰ２４４は、図６に示すように低酸素条件下でＨｅｐ３ＢにおけるＶＥＧＦ分泌を減少することを示した。ＨＩＦ−１の減少は、ＶＥＧＦ分泌の低下レベルと密接に相関した。ＶＥＧＦ分泌の阻害は、更にＡ５４９（ＮＳＣＬＣ）癌細胞においても証明された。Ｃａｋｉ−１細胞を、示した化合物で処理し、そして低酸素下で１６時間培養した。馴化培地中のＶＥＧＦレベルを、ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。
【０２２９】
実施例１４．細胞毒性薬剤により誘導された低酸素ストレス反応の阻害
ゲムシタビンのような標準的な化学治療剤は、Ａ５４９センチネル系によって可視化されるように更に誘導された低酸素反応を示した。ここで、本出願人等は、ＢＣＮ４、ＢＰ２２８及びＢＰ２４４が、ゲムシタビンによって誘導されたＡ５４９センチネル系におけるストレス反応を阻害することができることを示す。同様な結果は、カルボプラチンでも得られた（示されていない）。
【０２３０】
実施例１５．Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼポンプ及び抗増殖活性
Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼポンプは、アルファ及びベータサブユニットのヘテロ二量体である。アルファ鎖（１３５ｋＤ）は、触媒性サブユニットであり、そしてカチオン、ＡＴＰ、およびグリコシド結合部位を含有する。より小さいグリコシル化されたベータサブユニット（３５ｋＤ）は、主として膜挿入及び機能性酵素の適切な構築に関係する。哺乳動物の細胞において、四つの異なったα−アイソフォーム及び３個の別個のβ−アイソフォームが確認されている。α１は、殆んどの組織において発現し、一方α２アイソフォームは、主として骨格筋中に存在し、そして更に脳及び心臓においても検出されている。α３アイソフォームは、神経及び心臓組織中に特異的に発現する。β１及びβ２サブユニットは、β１が、広範に発現し、そしてβ２が、神経組織に限定されている支配的なアイソフォームである。
【０２３１】
ＢＮＣ４の抗増殖活性が、細胞中のＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼのレベルと相関しているか否かを決定するために、α−１及びα−３アイソフォームの発現を、リアルタイムＲＴ−ＰＲＣ（ＴａｑＭａｎ）分析によって測定した。アルファサブユニットは、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼの触媒領域である。図８は、アルファ（α１＋α３）サブユニットの発現レベル及びＢＮＣ４の抗増殖活性間に強い相関があることを示す。非常に低いレベルのα−鎖を発現している細胞系ＳＮＢ７５（ＣＮＳ）及びＲＰＭＩ−８２２６（白血病）は、Ａ５４９（肺癌）又はＰＣ−３（前立腺癌）細胞系と比較した場合、ＢＮＣ４に対して非常に抵抗性である。
【０２３２】
実施例１６．ＢＣＮ４、ＢＰ２２８及びＢＰ２４４は、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ、生理学的受容体及び医薬的標的の活性をの阻害する
化合物を、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ酵素に対するその活性について、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの酵素アッセイで試験した。ＡＴＰアーゼ活性を、イヌの腎臓又はブタ大脳皮質のＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼによってＡＴＰから遊離される無機リン酸塩の量として分析した。図９に示すように、全ての三つの化合物は、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ（ブタの脳）を、投与量依存様式で阻害する。化合物ＢＰ２４４は、９８μＭのＩＣ５０で、ＢＰ２２８の二倍活性であった。
【０２３３】
実施例１７．腎臓癌細胞系Ｃａｋｉ−１に対するｉｎ  ｖｉｖｏの活性
生後５ないし６週間の間の体重概略２０ｇのメスのヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）に、皮下的（ｓ．ｃ．）に、ヌードマウス宿主のｓ．ｃ．で増殖した腫瘍から回収したヒト腫瘍の断片を外套針によって植込んだ。腫瘍が概略６０−７５ｍｇの大きさになった時点で（接種後約１０−１５日）マウスを処置及び対照グループの対にした。それぞれのグループは、８−１０匹のマウスを含有していた。薬物又は対照の投与を、マウスを対にした日に開始した（１日目）。０．５μｌ／時の流量を持つポンプ（Ａｌｚｅｔ（登録商標）モデル２０２）を、それぞれのマウスの肩甲骨間にｓ．ｃ．で植込んだ。マウスを秤量し、そして腫瘍の測定値をノギスを使用して一日目に始めて、週二回得た。これらの腫瘍の測定値を、標準的数式（Ｗ２×Ｌ）／２によってｍｇの腫瘍重量に転換した。実験を、対照グループの腫瘍の大きさが平均約１グラムに達した時点で終了した。終了時に、マウスを秤量し、犠牲にし、そしてその腫瘍を切除した。腫瘍を秤量し、そしてグループ当りの平均腫瘍重量を計算した。平均処置腫瘍重量の変化／平均対照腫瘍重量の変化×１００（ｄＴ／ｄＣ）を１００％から差引いて、それぞれのグループに対する腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を得た。Ｃａｋｉ−１を保有するヌードマウスの１５ｍｇ／ｍｌのＢＰ２４４による処置は、８３％の腫瘍成長阻害となった（図１０参照）。データは、ＢＰ２４４がいずれかの不都合な影響もなくＣａｋｉ−１腫瘍の成長速度を有意に減少したことを示す。
【０２３４】
実施例１８．膵臓癌におけるゲムシタビンとの組合せにおけるＢＰ−２４４のｉｎ  ｖｉｖｏの活性
Ｐａｎｃ−１腫瘍を、オスのヌードマウスの側腹部に皮下的（ｓｃ）に注射した。腫瘍が約６０ｍｇの大きさに達した後、１５ｍｇ／ｍｌのＢＰ２４４を含有する浸透圧ポンプ（モデル２００２、Ａｌｚｅｔ  Ｉｎｃ．，流量０．５μｌ／時）を、マウスの反対側にｓｃで植込んだ。対照マウスは、ベヒクル（１０％カプチソール（ｃａｐｔｉｓｏｌ）、Ｃｙｄｅｘ  Ｉｎｃ．）を含有するポンプを受けた。標準的な化学治療剤で処置されたマウスは、ゲムシタビンの腹膜内注射の３日毎に４０ｍｇ／ｋｇの４回の処置（ｑ３ｄ×４）を受けた。実験を、対照グループの腫瘍の大きさが平均約１グラムに達した時点で終了した。終了時に、マウスを秤量し、犠牲にし、そしてその腫瘍を切除した。腫瘍を秤量し、そしてグループ当りの平均腫瘍重量を計算した。平均処置腫瘍重量の変化／平均対照腫瘍重量の変化×１００（ｄＴ／ｄＣ）を１００％から差引いて、それぞれのグループに対する腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を得た。
【０２３５】
用量設定実験を、まずヌードマウスにおけるＰａｎｃ−１ヒト膵臓異種移植片に対するその最小有効投与量を決定するためにＢＰ２４４に対して行った。ＢＰ２４４（ｓｃ、浸透圧ポンプ）を、まず、先の実験のようにＡｌｚｅｔポンプを使用して、１５、１０及び５ｍｇ／ｍｌで試験した。ゲムシタビン（４０ｍｇ／ｋｇ；ｑ３ｄ×４、ｉ．ｐ．）も、更に比較として実験に加えた。図１１Ａに示すように、１５ｍｇ／ｍｌにおけるＢＰ２４４は、殆んど１００％のＴＧＩで、１０ｍｇ／ｍｌと等価であった。５ｍｇ／ｍｌで、ＢＰ２４４（ＴＧＩ７１％）は、ゲムシタビン（ＴＧＩ６５％）と同様に有効であった。
【０２３６】
組合せ研究を、ＢＰ２４４及びゲムシタビンを使用して行った（図１１Ｂ）。５ｍｇ／ｍｌのＢＰ２４４を、組合せ研究に使用した。ゲムシタビン及びＢＰ２４４の両方を使用した組合せ治療は、ゲムシタビン（４０ｍｇ／ｋｇ）及びＢＰ２４４の両方の最適値以下の投与量が、一緒に使用された場合、個々の薬剤のより高い投与量によってのみ達成される最大の効果を産生するような、組合せ効果（ＴＧＩ９４％）を産生する。グループのいずれかおいても死亡はなく、そして平均の体重喪失は、１０％より少なかった。
【０２３７】
全体として、ＢＣＮ４、ＢＰ２４４及びＢＰ２２８は、Ｐａｎｃ−１モデルに対する、印象的な単一薬剤及び組合せ抗腫瘍活性を証明した。データを、以下の表３に要約する。
【０２３８】
【表３】
2009522383.tif 000066
【０２３９】
実施例１９．３−エステルに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏのデータ
３−エステル誘導体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏデータを、表４の与える。“ＡＩＣＡＲ−ＲＡ”は、ＡＭＰ類似体５−アミノイミダゾール−４−カルボキシ−アミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）に対するレポーターアッセイ（ＲＡ）を指し、これは、グルコース代謝の阻害の指標である。
【０２４０】
【化５９】
2009522383.tif 000067
【０２４１】
【表４Ａ】
2009522383.tif 000068
【０２４２】
【表４Ｂ】
2009522383.tif 000069
【０２４３】
実施例２０．３−カルバミン酸塩に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏのデータ
３−カルバミン酸誘導体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏデータを、表５に与える。
【０２４４】
【化６０】
2009522383.tif 000070
【０２４５】
【表５Ａ】
2009522383.tif 000071
【０２４６】
【表５Ｂ】
2009522383.tif 000072
【０２４７】
実施例２１．３−オキシムエーテルに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏデータ
３−オキシムエーテル誘導体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏデータを、表６に与える。
【０２４８】
【化６１】
2009522383.tif 000073
【０２４９】
【表６Ａ】
2009522383.tif 000074
【０２５０】
【表６Ｂ】
2009522383.tif 000075
【０２５１】
実施例２２．その他の化合物に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏのデータ
本発明の化合物に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏデータを、表７に与える。
【０２５２】
【表７Ａ】
2009522383.tif 000076
【０２５３】
【表７Ｂ】
2009522383.tif 000077
【０２５４】
【表７Ｃ】
2009522383.tif 000078
【０２５５】
実施例２３．マウスにおけるＩＰ投与後の薬物動態
マウスにおけるＢＣＮ４、ＢＰ２２８及びＢＰ２４４の薬物動態学的特性を、図１３に与える。化合物は、腹膜内（ｉ．ｐ．）注射によって、ＢＰ２２８に対して２．５ｍｇ／ｋｇ、及び５．０ｍｇ／ｋｇ、そしてＢＮＣ４及びＢＰ２４４に対して５．０ｍｇ／ｋｇで投与した。血漿試料を各種の時点で収集し、そして化合物の濃度をＬＣ−ＭＳによって分析した。
【０２５６】
２．５及び５．０ｍｇ／ｋｇの腹膜内投与後の血清ＢＮＣ２２８に対する平均濃度−時間特性は、同様であり、得られた最大値濃度は、それぞれ投与後、１０分（０．１６７時間；ｔｍａｘ）及び５分（０．０８３時間）であり、そして次いで見掛け多相性様式で低下した。平均濃度は、両方の投与量において６時間まで測定可能（ｔｌａｓｔ）であり、そして見掛け最終排出半減期は、同様に２．５ｍｇ／ｋｇで１．５時間、そして５ｍｇ／ｋｇで１．９時間であった。
【０２５７】
５ｍｇ／ｋｇの投与量における血清ＢＰ２４４に対する平均濃度−時間特性は、投与後、３０分（０．５時間；ｔｍａｘ）におけるＣｍａｘへの濃度の増加、そして次いで２４時間（ｔｌａｓｔ）までの一般的な低下、４．５時間の最終排出半減期の推定値によって特徴づけられる。
【０２５８】
５ｍｇ／ｋｇの投与後の血清ＢＮＣ４に対する平均濃度は、最初の試料採取時（５分）までに殆んど最大レベルまで増加し、そして投与後３０分まで概略このレベルを維持し、Ｃｍａｘは、１５分（０．２５時間；ｔｍａｘ）において観察された。次いで濃度は６時間の試料採取時（ｔｌａｓｔ）まで、０．８０時間の最終排出半減期の推定値に低下した。
【０２５９】
血清ＢＰ２２８に対するＣｍａｘは、概略投与量比例様式で、２．５ｍｇ／ｍＬで７１５ｎｇ／ｍＬから５ｍｇ／ｍＬで１２００ｎｇ／ｍＬまで増加した。それぞれ５ｍｇ／ｋｇで投与されたＢＰ２４４及びＢＮＣ４に対するＣｍａｘは、それぞれ２１２０ｎｇ／ｍＬ及び３６１０ｎｇ／ｍＬであった。
【０２６０】
血清ＢＰ２２８に対するＡＵＣも、更に見掛け投与量比例様式で、２．５ｍｇ／ｋｇで１０２０ｎｇ・時／ｍＬから５ｍｇ／ｋｇで２３５０ｎｇ・時／ｍＬまで増加した。それぞれ５ｍｇ／ｋｇで投与されたＢＰ２４４及びＢＮＣ４に対するＡＵＣは、それぞれ４６３０ｎｇ・時／ｍＬ及び４５７０ｎｇ・時／ｍＬであった。
【０２６１】
薬物動態学的データを、以下の表８に要約する。
【０２６２】
【表８】
2009522383.tif 000079
【０２６３】
他の態様
本明細書中に記述された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれの独立の刊行物又は特許出願が、具体的に、そして個々に参考文献として援用されることが示されると同程度に、本明細書中に参考文献として援用される。
【０２６４】
本発明は、その具体的な態様に関して記載されてきたが、更なる改変が可能であり、そして本出願が、一般的に本発明の原理に従って、そして本発明が関連する当技術において既知の又は習慣的実施に含まれる本開示からのこのような逸脱を含み、そして本明細書中に先に記載した本質的特徴に適用することができる、本発明のいずれかの変更、使用、又は適合を包含し、そして特許請求の範囲において追随されことを意図していることは理解されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０２６５】
【図１】図１は、複数の生存因子の活性化に導く低酸素症に対する細胞の適合を示す略図である。ＨＩＦファミリーは、多くの遺伝子を転写的に活性化し、そして解糖エネルギー代謝、血管新生、細胞生存及び増殖、並びに赤血球新生のために必要な因子を有効にするマスタースイッチとして作用する。細胞中に存在するＨＩＦタンパク質のレベルは、低酸素症、増殖因子、アンドロゲン及び他の因子のような因子に反応するその合成の速度によって調節される。ＨＩＦの分解は、細胞中の反応性酸素種（ＲＯＳ）のレベルに一部依存する。ＲＯＳは、ＨＩＦのユビキチン化及び分解に導く。
【図２】図２は、ヒト腫瘍細胞（Ｃａｋｉ−１及びＰａｎｃ−１細胞）における低酸素症仲介のＨＩＦ−１α誘導を阻害するウアバイン（ＢＮＣ１）及びＢＮＣ４のウェスタンブロット分析の比較である。
【図３】図３は、プロスシラリジン（ＢＮＣ４）が、正常酸素圧下のプロリル−ヒドロキシラーゼ阻害剤（ミモシン）によるＨＩＦ−１α誘導を遮断することを示すウェスタンブロット分析である。
【図４】図４Ａ−４Ｄは、２４時間の、５ｎＭのＢＮＣ４（図４Ａ）、ＢＰ２２８（図４Ｂ）、及びＢＰ２４４（図４Ｃ）で処理されたＡ５４９センチネル系のベータ−ｇａｌ活性のＦＡＣＳ分析を、ベヒクルのみ（グラフの影付きの部分として示す）と比較して示すグラフである。グラフは、細胞の度数（Ｙ軸）及び経路の活性の基準としての蛍光の強度（Ｘ軸）を示す。棒グラフ（図４Ｄ）は、ＦＡＣＳ曲線の相対中央値蛍光単位を示す。
【図５】図５Ａ及び５Ｂは、低酸素条件下でＢＮＣ４、ＢＰ２２８及びＢＰ２４４で処理されたＣａｋｉ−１（腎臓癌、図５Ａ）、Ａ５４９（肺癌、図５Ａ）、Ｐａｎｃ−１（膵臓癌、図５Ａ）及びＨｅｐ３Ｂ（肝臓癌、図５Ｂ）細胞における低酸素症仲介ＨＩＦ−１α誘導の阻害を示すウェスタンブロット分析である。これらの結果は、これらの化合物が特異的であり、そして全身的タンパク質合成を阻害しないことを示している。
【図６】図６は、ＶＥＧＦの分泌に対するＢＰ２２８及びＢＰ２４４の効果を示す二つのグラフである。Ｃａｋｉ−１細胞を示された化合物で処理し、そして低酸素下で１６時間インキュベートした。馴化培地中のＶＥＧＦレベルを、ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。
【図７】図７Ａ−７Ｅは、ゲムシタビン（図７Ａ）又は示された化合物の存在中のゲムシタビン（図７Ｂ−７Ｄ）による処理によって誘導されたＡ５４９センチネル系のストレス反応を示すグラフである。未処理（対照）試料は、影付きで示す。棒グラフ（図７Ｅ）は、蛍光強度の相対的レベル（対照に対する）を示す。これらのデータは、ＢＮＣ４、ＢＰ２２８及びＢＰ２４４が、ゲムシタビンによって誘導されたＡ５４９センチネル系のストレス反応を阻害することができることを示す。同様な結果は、パクリタキセル、カルボプラチン、及びミトキサントロンのような低酸素ストレスを誘導する他の化学治療剤に対して達成することができる。
【図８】図８は、蛍光標識されたＴａｑＭａｎプローブを使用してリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ）によって定量されたα−１及びα−３アイソフォームのｍＲＮＡレベルを示すグラフである。示された細胞系に対するＢＮＣ４の抗増殖（ＩＣ５０値）活性を、ＭＴＳアッセイによって決定した。全アルファレベル（α１＋α３）を、（１／ＩＣ５０）×１００の値に対してプロットした。図８は、アルファ（α１＋α３）サブユニット発現レベル及びＢＮＣ４の抗増殖活性間に強い相関関係があることを示す。α−鎖を非常に低いレベルで発現している細胞系ＳＮＢ７５（ＣＮＳ）及びＲＰＭＩ−８２２６（白血病）は、Ａ５４９（肺癌）又はＰＣ−３（前立腺癌）細胞系と比較した場合、ＢＮＣ４に対して非常に抵抗性である。
【図９】図９は、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼによるＰｉ放出の速度に対するＢＮＣ４、ＢＰ２２８、及びＢＰ２４４の投与量依存性効果を示すグラフである。それぞれの化合物に対するブタの脳からのＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼの活性を阻害する効力（ＩＣ５０）を、カッコで示す。
【図１０】図１０は、ＢＰ２４４の、腎臓癌細胞系Ｃａｋｉ−１に対するｉｎ  ｖｉｖｏの活性を示すグラフである。
【図１１】図１１Ａ及び１１Ｂは、膵臓癌に対する単独のＢＰ２４４（図１１Ａ）及びゲムシタビンとの組合せ（図１１Ｂ）における、ｉｎ  ｖｉｖｏの活性を示すグラフである。図１１Ａに示すように、１５ｍｇ／ｍｌのＢＰ２４４は、殆んど１００％のＴＧＩ（本明細書中で使用する場合、ＴＧＩは、腫瘍増殖阻害を指す）で１０ｍｇ／ｍｌに等価であった。５ｍｇ／ｍｌにおいて、ＢＰ２４４（ＴＧＩ７１％）は、ゲムシタビン（ＴＧＩ６５％）と同様に有効であった。ゲムシタビン及びＢＰ２４４の両方を使用する組合せ治療は、組合せ効果（ＴＧＩ９４％）を生じ、ゲムシタビン（４０ｍｇ／ｍｌ）及びＢＰ２４４の両方の最適値以下の投与量が一緒に使用された場合、単独の個々の薬剤のより高い投与量によってのみ達成される最大の効果を生じる。
【図１２】図１２は、膵臓癌に対する単独のＢＰ２２８及びゲムシタビンとの組合せのｉｎ  ｖｉｖｏの活性を示すグラフである。Ｐａｎｃ−１異種移植片に対するＢＰ２２８の抗腫瘍性活性を、１０ｍｇ／ｍｌ及び１５ｍｇ／ｍｌで、ゲムシタビンを伴って（ｉｐ；４０ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｄ×４）及び伴わずに決定した。１０ｍｇ／ｍｌのＢＰ２８８（６６％のＴＧＩ）は、ゲムシタビンの活性（６５％のＴＧＩ）に等価であり、一方ＢＰ２２８（１０ｍｇ／ｍｌ）及びゲムシタビン（４０ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｄ×４）の組合せは、９３％のＴＧＩを与えた。
【図１３】図１３は、マウスにおけるＢＮＣ４、ＢＰ２２８及びＢＰ２４４の薬物動態学的分析データを示すグラフである。化合物を、ＢＰ２２８に対して２．５ｍｇ／ｋｇ及び５．０ｍｇ／ｋｇで、そしてＢＮＣ４及びＢＰ２４４に対して５．０ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ｉ．ｐ）注射によって投与した。血漿の試料を各種の時点で収集し、そして化合物の濃度をＬＣ−ＭＳで分析した。薬物動態学的変数を実施例２３に与える。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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