(57)【要約】  1,5-ジアリールピラゾール-3-カルボキサミドと前記化合物の製造法;肥満症、精神障害、および神経障害を治療する上での使用;治療に際しての使用法;ならびに前記化合物を含有する医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタンスルホン酸塩、ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、1,2-エタンジスルホン酸塩、塩酸塩、または硫酸水素塩の形態の、
ブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-[4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
プロパン-1-スルホン酸-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニルエステル;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
プロパン-1-スルホン酸4-[4-ブロモ-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
メチル1-{[(1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-{4-[(プロピルスルホニル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}シクロペンタンカルボキシレート;
炭酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステルプロピルエステル;
4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニルチオフェン-2-スルホネート;
4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニルピリジン-3-スルホネート;
tert-ブチル[2-(4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェノキシ)エチル]エチルカルバメート;
4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニル3-メチルブタン-1-スルホネート;
4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニル3,3-ジメチルブタン-1-スルホネート;
1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-{4-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]フェニル}-4-メチル-N-ピペリジン-1-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-3-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;および
5-クロロチオフェン-2-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
から選択される、但しピリジン3-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩を含まない、化合物。
【請求項２】
次の1つ以上の化合物：
ブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
ブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル硫酸水素塩;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニルエステル塩酸塩;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニルエステルメシラート;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル硫酸水素塩;
3-メチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
3-メチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;
3-メチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
3,3-ジメチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
3,3-ジメチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;
3,3-ジメチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル硫酸水素塩;
炭酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステルプロピルエステル塩酸塩;
炭酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステルプロピルエステルメシラート;
炭酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステルプロピルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
ピリジン-3-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;および
ピリジン-3-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート。
【請求項３】
メタンスルホン酸塩、ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、または1,2-エタンジスルホン酸塩の形態の、式I
【化１】
2009504717.tif 000032
〔式中、
R1は、
a)i)フルオロ、ii)NRcRd基(式中、RcとRdは、独立的にH、C1-6アルキル基、もしくはC1-6アルコキシカルボニル基であって、但しRcとRdの一方がH以外である)、またはiii)1,3-ジオキソラン-2-イル基、の1つ以上で置換されたC1-3アルコキシ基;
b)i)フルオロ、ii)NRcRd基(式中、RcとRdは、独立的にH、C1-6アルキル基、もしくはC1-6アルコキシカルボニル基であって、但しRcとRdの一方がH以外である)、またはiii)1,3-ジオキソラン-2-イル基、の1つ以上で置換されていてもよいC4-6アルコキシ基;
c)フェニル(CH2)pO-基(式中、pは、1、2、もしくは3であり、フェニル環は、Zで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよい);
d)R5S(O)2O基もしくはR5S(O)2NH基(式中、R5は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいC1-6アルキル基、またはいずれもZで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよいフェニル基もしくはヘテロアリール基である);
e)(R6)3Si基(式中、R6は、同一であっても異なっていてもよいC1-6アルキル基である);あるいは
f)RbO(CO)O基(式中、Rbは、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいC1-6アルキル基である);
であり;
Raは、ハロ、C1-3アルキル基、またはC1-3アルコキシ基であり;
mは、0、1、2、または3であり;
R2は、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、またはハロであり;
nは、0、1、2、または3であり;
R3は、
a)X-Y-NR7R8基
[式中、
XはCOまたはSO2であり;
Yは、存在しないか、またはC1-3アルキル基で置換されていてもよいNHであり;そして
R7とR8は独立的に、
Wで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
Wで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよいC3-15シクロアルキル基、
Wで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよい(C3-15シクロアルキル)C1-3アルキレン基、
-(CH2)r(フェニル)s基(式中、rは、0、1、2、3、もしくは4であり;sは、rが0のときは1であって、そうでないときはｓは1もしくは2であり;フェニル基は、Zで示される1、2、もしくは3個の基で独立的に置換されていてもよい)、
窒素1個と、必要に応じて酸素、イオウ、もしくはさらなる窒素の1個を含有し、1つ以上のC1-3アルキル基、ヒドロキシ基、もしくはベンジル基で置換されていてもよい、5〜8員の飽和複素環基、または
-(CH2)tHet基(式中、tは、0、1、2、3、もしくは4であり;アルキレン鎖は、1つ以上のC1-3アルキル基で置換されていてもよく;Hetは、C1-5アルキル基、C1-5アルコキシ基、もしくはハロから選択される1つ、2つ、または3つの基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であって、このとき前記のアルキル基とアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで独立的に置換されていてもよい)
であるか;
あるいはR7がHであって、R8が上記にて定義した通りであるか;
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素1個と、必要に応じて酸素、イオウ、もしくはさらなる窒素の1個を含有し、1つ以上のC1-3アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、もしくはベンジルで置換されていてもよい、5〜8員の飽和または部分不飽和の複素環基である]であるか、あるいは
b)オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアザリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、またはオキサゾリニルであって、それぞれが1、2、もしくは3個のZ基で置換されていてもよく;であり;
R4は、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、または最大で6個の炭素原子を含有するC1-6アルコキシC1-6アルキレン基であって、これらの基のいずれも、1つ以上のフルオロもしくはシアノで置換されていてもよく;
Zは、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノC1-3アルキルアミノ、ジC1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルスルホニル、C1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノC1-3アルキルカルバモイル、ジC1-3アルキルカルバモイル、またはアセチルであり;そして
Wは、ヒドロキシ、フルオロ、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、アミノ基、モノC1-3アルキルアミノ基、ジC1-3アルキルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニル基、またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはピペラジニルから選択される複素環式アミンであり、このとき前記複素環式アミンは、C1-3アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてもよい；
但し1,1-ジメチルエチル[2-[4-[3-[(エチルメチルアミノ)カルボニル]-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェノキシ]エチル]カルバメートと1,1-ジメチルエチル[2-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-3-(1-ピペリジニルカルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェノキシ]エチル]カルバメートを含まない〕の化合物。
【請求項４】
医薬として使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤、もしくはキャリヤーとを含む医薬製剤。
【請求項６】
肥満症、精神異常等の精神障害、統合失調症、双極性障害、不安症、不安抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、注意障害、癲癇とそれに関連した疾病、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツマイマー病、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害、内分泌障害、敗血症性ショック、呼吸系と胃腸系に関連した疾患、ならびに長期乱用による依存症および/または再発兆候を治療もしくは予防するための医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
治療を必要とする患者に、薬理学的に有効な量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、肥満症、精神障害、精神異常、統合失調症、双極性障害、不安症、不安抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、注意障害、癲癇とそれに関連した疾病、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツマイマー病、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害、内分泌障害、敗血症性ショック、呼吸系と胃腸系に関連した疾患、ならびに長期乱用による依存症および/または再発兆候を治療する方法。
【請求項８】
肥満症の治療において使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1,5-ジアリールピラゾール-3-カルボキサミドの特定の塩、このような化合物を製造するための方法、肥満症、精神障害、および神経障害の治療において前記化合物を使用すること、治療上の使用方法、および前記化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定のCB1モジュレーター(アンタゴニストまたは逆アゴニストとして知られている)が、肥満症、精神障害、および神経障害の治療に対して有用であるということが知られている(WO01/70700EP658,546およびEP656,354)。しかしながら、改良された物理化学的特性および/またはDMPK特性および/または薬理学的特性を有するCB1モジュレーターが求められている。交炎症活性を有するピラゾールが、WO95/15316、WO96/38418、WO97/11704、WO99/64415、EP418845、およびWO2004050632に開示されている。WO2004050632は、1,1-ジメチルエチル[2-[4-[3-[(エチルメチルアミノ)カルボニル]-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェノキシ]エチル]カルバメート、5-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-N-エチル-1-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、1-[[5-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル]ピペリジン、および1,1-ジメチルエチル[2-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-3-(1-ピペリジニルカルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェノキシ]エチル]カルバメートを開示している。WO2004050632に示されている全ての化合物とそれらの塩は、本発明の化合物クレームの範囲から除外されている。1,5-ジアリールピラゾール-3-カルボキサミド誘導体は、米国特許5,624,941、WO01/29007、WO2004/052864、WO03/020217、US2004/0119972、「Journal of Medicinal Chemistry,46(4),642-645 2002」、「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,14(10),2393-2396 2004」;「Biochemical Pharmacology,60(9),1315-1323 2000」;「Journal of Medical Chemistry,42(4),769-776 1999」;および米国特許出願公開US2003199536において、CB1モジュレーター活性を有する化合物として開始されている。
【０００３】
同時係属中のPCT出願PCT/GB2005/000534は、式A
【０００４】
【化１】
2009504717.tif 000002
【０００５】
の化合物及びその医薬的に受容可能な塩を開示し、
上記式中、
R1は、a)i)フルオロ、ii)NRcRd基(式中、RcとRdは、独立的にH、C1-6アルキル基、もしくはC1-6アルコキシカルボニル基であって、但しRcとRdの一方がH以外である)、またはiii)1,3-ジオキソラン-2-イル基、の1つ以上で置換されたC1-3アルコキシ基;b)i)フルオロ、ii)NRcRd基(式中、RcとRdは、独立的にH、C1-6アルキル基、もしくはC1-6アルコキシカルボニル基であって、但しRcとRdの一方がH以外である)、またはiii)1,3-ジオキソラン-2-イル基、の1つ以上で置換されていてもよいC4-6アルコキシ基;c)フェニル(CH2)pO-基(式中、pは、1、2、もしくは3であり、フェニル環は、Zで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよい);d)R5S(O)2O基もしくはR5S(O)2NH基(式中、R5は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいC1-6アルキル基、またはZで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよいフェニル基もしくはヘテロアリール基である);e)(R6)3Si基(式中、R6は、同一であっても異なっていてもよいC1-6アルキル基である);あるいはf)RbO(CO)O基(式中、Rbは、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいC1-6アルキル基である);であり;
Raは、ハロ、C1-3アルキル基、またはC1-3アルコキシ基であり;
mは、0、1、2、または3であり;
R2は、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、またはハロであり;
nは、0、1、2、または3であり;
R3は、
a)X-Y-NR7R8基
[式中、
XはCOまたはSO2であり;
Yは、存在しないか、またはC1-3アルキル基で置換されていてもよいNHであり;そして
R7とR8は独立的に、
Wで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
Wで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよいC3-15シクロアルキル基、
Wで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよい(C3-15シクロアルキル)C1-3アルキレン基、
-(CH2)r(フェニル)s基(式中、rは、0、1、2、3、もしくは4であり;sは、rが0のときは1であって、rが0でないときは1もしくは2であり;フェニル基は、Zで示される1、2、もしくは3個の基で独立的に置換されていてもよい)、
窒素1個と、必要に応じて酸素、イオウ、もしくはさらなる窒素の1個を含有し、1つ以上のC1-3アルキル基、ヒドロキシ基、もしくはベンジル基で置換されていてもよい、5〜8員の飽和複素環基、または
-(CH2)tHet基(式中、tは、0、1、2、3、もしくは4であり;アルキレン鎖は、1つ以上のC1-3アルキル基で置換されていてもよく;Hetは、C1-5アルキル基、C1-5アルコキシ基、もしくはハロから選択される1つ、2つ、または3つの基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であって、このとき前記のアルキル基とアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで独立的に置換されていてもよい)
であるか;
あるいはR7がHであって、R8が上記にて定義した通りであるか;
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素1個と、必要に応じて酸素、イオウ、もしくはさらなる窒素の1個を含有し、1つ以上のC1-3アルキル基、ヒドロキシ基、もしくはベンジル基で置換されていてもよい、5〜8員の飽和または部分不飽和の複素環基である]であるか、あるいは
b)オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアザリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、またはオキサゾリニルであって、それぞれが1、2、もしくは3個のZ基で置換されていてもよく;であり;
R4は、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、または最大で6個の炭素原子を含有するC1-6アルコキシC1-6アルキレン基であって、これらの基のいずれも、1つ以上のフルオロもしくはシアノで置換されていてもよく;
Zは、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノC1-3アルキルアミノ、ジC1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルスルホニル、C1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノC1-3アルキルカルバモイル、ジC1-3アルキルカルバモイル、またはアセチルであり;そして
Wは、ヒドロキシ、フルオロ、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、アミノ基、モノC1-3アルキルアミノ基、ジC1-3アルキルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニル基、またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはピペラジニルから選択される複素環式アミンであり、このとき前記複素環式アミンは、C1-3アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてもよい；しかし、1,1-ジメチルエチル[2-[4-[3-[(エチルメチルアミノ)カルボニル]-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェノキシ]エチル]カルバメートと1,1-ジメチルエチル[2-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-3-(1-ピペリジニルカルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェノキシ]エチル]カルバメートは含まれていない。
【０００６】
塩は、PCT/GB2005/000534中に概括的な言葉で以下のように述べられている:“医薬的に許容しうる塩”(このような塩が可能である場合)は、医薬的に許容しうる酸付加塩と塩基付加塩を含む。式Aの化合物の医薬的に許容しうる適切な塩は、例えば、十分に塩基性である式Aの化合物の酸付加塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、またはマレイン酸等の無機酸もしくは有機酸との酸付加塩);あるいは、例えば、十分に酸性である式Aの化合物の塩〔例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩、もしくはマグネシウム塩等のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、もしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン等の有機塩基との塩〕;である。
【０００７】
式Aの化合物の2つだけの特定の塩がPCT/GB2005/000534に開示されている。これらは、4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニルピリジン-3-スルホネート塩酸塩と1-(2,4-ジクロロフェニ)-5-{4-[2-(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}-4-メチル-N-ピペリジン-1-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩であり、これらのどちらも本発明のクレームから除外されている。
【発明の開示】
【０００８】
医薬製剤に適した特性を有するさらなる塩が、今や見出された。
薬物組成物の配合においては、薬物物質が、簡便に取り扱えて処理できる形態をとっていることが重要である。このことは、商業的に実行可能な大規模製造方法を得るという観点からだけでなく、活性化合物を含んだ医薬製剤を引き続き製造するという観点からも重要である。
【０００９】
さらに、医薬組成物の製造においては、患者へ投与した後に、薬物の再現可能で確実な一定の血漿濃度プロフィールがもたらされる、ということが重要である。
活性成分の化学的安定性、固体状態安定性、および“保存寿命”も、極めて重要なファクターである。薬物物質、および薬物物質を含有する組成物は、活性成分の物理化学的特性(例えば、化学的組成、密度、吸湿性、および溶解性)が著しい変化を示すことなく、相当の期間にわたって効果的に保存できるのが好ましいはずである。
【００１０】
さらに、薬物をできるだけ化学的に純粋な形態で供給できることも重要である。
当業者には言うまでもないことであるが、一般には、薬物が安定な形態(例えば、安定な結晶質形態)で簡単に得られることができれば、取り扱いやすさ、適切な医薬製剤の調製しやすさ、およびより確実な溶解度プロフィールという点から見て利点がもたらされる。
【００１１】
本発明の説明
本発明は、以下のものから選択される化合物：
ブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-[4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
プロパン-1-スルホン酸-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニルエステル;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
プロパン-1-スルホン酸4-[4-ブロモ-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
メチル1-{[(1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-{4-[(プロピルスルホニル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}シクロペンタンカルボキシレート;
炭酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステルプロピルエステル;
4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニルチオフェン-2-スルホネート;
4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニルピリジン-3-スルホネート;
tert-ブチル[2-(4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェノキシ)エチル]エチルカルバメート;
4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニル3-メチルブタン-1-スルホネート;
4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニル3,3-ジメチルブタン-1-スルホネート;
1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-{4-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]フェニル}-4-メチル-N-ピペリジン-1-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-3-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;および
5-クロロチオフェン-2-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
であって、
メタンスルホン酸塩(メシラート塩)、ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、1,2-エタンジスルホン酸塩、塩酸塩、または硫酸水素塩の形態のものを提供するが、
但し4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニルピリジン-3-スルホネート塩酸塩を含まない。
【００１２】
特定の態様においては、本発明は、
ブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
ブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル硫酸水素塩;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニルエステル塩酸塩;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニルエステルメシラート;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル硫酸水素塩;
3-メチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
3-メチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;
3-メチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
3,3-ジメチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
3,3-ジメチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;
3,3-ジメチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル塩酸塩;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル硫酸水素塩;
炭酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステルプロピルエステル塩酸塩;
炭酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステルプロピルエステルメシラート;
炭酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステルプロピルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
ピリジン3-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-カルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルメシラート;および
ピリジン3-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-カルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルヘミ-1,5-ナフタレンジスルホネート;
のうちの1つ以上を提供する。
【００１３】
言うまでもないが、本発明は、上記塩の1つ、または上記塩の2つ以上の組み合わせ物を含む。
本発明の特定の化合物は結晶質の形態にて製造できる、という利点を有することを我々は見出した。
【００１４】
本発明のさらなる態様によれば、実質的に結晶質の形態(substantially crystalline form)の本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物を80%より高い結晶質の形態にて製造できるということを我々は見出したけれども、“実質的に結晶質の”という用語において、我々は、20%より高い、好ましくは30%より高い、そしてさらに好ましくは40%より高い(例えば、50%、60%、70%、80%、または90%のいずれかより高い)結晶質を含めている。
【００１５】
本発明のさらなる態様によれば、ある程度結晶質の本発明の化合物が提供される。“ある程度結晶質の(partially crystalline)”という用語において、我々は、5%あるいは5%〜20%の結晶質を含めている。
【００１６】
結晶化度(%)は、X線粉末回折を使用して当業者が決定することができる。固体NMR、FT-IR、ラマン分光法、示差走査熱量測定法(DSC)、およびマイクロ熱量測定法等の他の方法も使用することができる。
【００１７】
本発明の化合物、および特に本発明の結晶質化合物は、PCT/GB2005/000534に開示の化合物と比較して改良された安定性を有する。
ここに記載の“安定性”という用語は、化学安定性と固体状態安定性を含む。
【００１８】
“化学安定性”という用語において、我々は、本発明の化合物を、単離された形態にて、または医薬的に許容しうるキャリヤー、希釈剤、もしくはアジュバントと混合して得られる製剤の形態にて(例えば、錠剤やカプセル等の経口剤形にて)、通常の保存条件下で、化学劣化や化学分解をごくわずかしか起こさずに保存することができる、ということを含めている。
【００１９】
“固体状態安定性”という用語において、我々は、本発明の化合物を、単離された固体形態にて、または医薬的に許容しうるキャリヤー、希釈剤、もしくはアジュバントと混合して得られる固体製剤の形態にて(例えば、錠剤やカプセル等の経口剤形にて)、通常の保存条件下で、固体状態の変換〔例えば、結晶化、再結晶、固体状態の相転移、水和、脱水、溶媒和(solvatisation)、または脱溶媒和(desolvatisation)〕をごくわずかしか起こさずに保存することができる、ということを含めている。
【００２０】
“通常の保存条件”の例は、−80℃〜50℃の温度〔好ましくは0〜40℃の温度、さらに好ましくは室温(例えば15〜30℃)〕、0.1〜2バールの圧力(好ましくは大気圧)、5〜95%の相対湿度(好ましくは10〜60%)、および/または460ルクスの紫外線/可視光線への長期にわたる(すなわち6ヶ月以上)曝露、を含む。このような条件下においては、本発明の化合物は、化学劣化/化学分解または固体状態の変換が適宜、15%未満、さらに好ましくは10%未満、そして特に5%未満であることが見出されている。当業者には周知のことであるが、温度、圧力、および相対湿度に対する上記の上限と下限は、通常の保存条件の極端な値を示しており、これらの極端値の特定の組み合わせは、通常の保存時には起こらない(例えば、50℃の温度と0.1バールの圧力)。
【００２１】
溶媒系が存在していても、存在していなくても、本発明の化合物の塩を結晶化させることができる(例えば、超臨界条件下にて溶融液から結晶化させたり、あるいは昇華によって結晶化させたりすることができる)。しかしながら結晶化は、適切な溶媒系から行うのが好ましい。
【００２２】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物を適切な溶媒系から結晶化させることを含む、本発明の結晶質化合物の製造法が提供される。
結晶化温度と結晶化時間は、結晶化させようとする塩の種類、当該塩の溶液中濃度、および使用する溶媒系の種類に依存する。
【００２３】
結晶化は、標準的な方法(例えば、本発明の適切な結晶質化合物の種結晶による播種を使用して、あるいは播種を使用しないで)によって開始させる、および/または、成し遂げることができる。
【００２４】
本発明の化合物の異なった結晶形は、X線粉末回折(XRPD)法(例えば、後述する方法)を使用して容易に特徴づけることができる。
特定の結晶形が、他の結晶形が存在しない状態で確実に作製されるよう、結晶化は、他の結晶形の核結晶および/または種結晶が実質的に完全に存在しない状態にて、所望する結晶形の核結晶および/種結晶による播種によって行うのが好ましい。適切な化合物の種結晶は、例えば、適切な塩の溶液の一部から溶媒を徐々に蒸発させることによって作製することができる。
【００２５】
本発明の化合物は、当業者によく知られている方法(例えば、デカンテーション、濾過、または遠心分離)を使用して単離することができる。
化合物は、標準的な方法を使用して乾燥することができる。
【００２６】
本発明の化合物のさらなる精製は、当業者によく知られている方法を使用して行うことができる。例えば、不純物は、適切な溶媒系からの再結晶によって除去することができる。再結晶のための適切な温度と時間は、当該塩の溶液中濃度および使用する溶媒系に依存する。
【００２７】
本発明の化合物が、本明細書に記載のように結晶化または再結晶されると、得られる塩は、前述のように、改良された化学安定性および/または固体状態安定性を有する形態をとるようになる。
【００２８】
本発明の化合物は、先行技術において公知の化合物と比較して、より効能があり、より毒性が低く、より長時間作用し、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、副作用がより少なく、より簡単に吸収され、および/または、より良好な薬物動態学的プロフィール(例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび/またはより低いクリアランス)を有し、および/または、他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的特性を有する、という利点を有する。本発明の化合物は、先行技術において公知の化合物より少ない頻度で投与することができる、というさらなる利点を有する。
【００２９】
本発明の化合物はさらに、改良された取り扱いやすさをもたらす形態をとる、という利点を有する。本発明の化合物はさらに、改良された化学安定性および/または固体状態安定性(例えば、より低い吸湿性によることを含めて)を有する形態にて製造することができる、という利点を有する。したがって、本発明のこのような化合物は、長期間にわたって保存されても安定である。
【００３０】
本発明の化合物はさらに、高純度で速やか且つ簡便に、そして良好な収率で低コストにて結晶化させることができる、という利点を有する。
言うまでもないが、本発明の化合物は、溶媒和形(例えば水和形)だけでなく、非溶媒和形で存在してもよい。理解しておかねばならないことは、本発明は、こうした溶媒和形と非溶媒和形の全てを包含するという点である。
【００３１】
製造方法
本発明の化合物は、下記するように製造することができる。しかしながら本発明は、これらの方法に限定されない。
【００３２】
塩は、PCT/GB2005/000534とこの特許出願の実施例部分に記載のように製造した化合物と、適切な酸(例えば、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、硫酸、または塩酸)とを、不活性溶媒(例えばブタノン)中にて0〜100℃の範囲の温度で反応させ、固体の塩を単離することによって製造することができる。塩は、反応溶液を冷却し、所望の生成物を含んだ溶液に必要に応じて播種し、および/または、溶液を濃縮することによって単離することができる。必要に応じて、生成物の不活性溶媒溶液に反溶媒を加えることによって生成物を単離することもできる。固体は、当業者に公知の方法(例えば、濾過や遠心分離)によって採集することができる。
【００３３】
特に、メタンスルホン酸と塩酸に関しては、遊離塩基に対して1モル当量の酸が使用されるが、硫酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、および1,2-エタンジスルホン酸に関しては、遊離塩基に対して1/2モル当量の酸が使用される。言うまでもないが、わずかに過剰の塩基性化合物または酸を使用することができる。例えば硫酸の場合、0.5モル当量の塩基に対して1モル当量を使用することができる。
【００３４】
“不活性溶媒”とは、遊離塩基および/または酸および/または生成物塩を溶解もしくはある程度溶解するが、出発物質、試剤、中間体、または生成物とは、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような態様で反応しない液体を表わしている。
【００３５】
他の態様においては、本発明は、
ブテン1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステル;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸-4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニルエステル;
3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニルエステル;
3-メチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
3,3-ジメチルブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
炭酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステルプロピルエステル;および
ピリジン-3-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル;
のうちの1つと、
a)1モル当量の塩酸、または
b)1モル当量のメタンスルホン酸、または
c)1/2当量の硫酸、または
d)1/2当量の1,5-ナフタレンジスルホン酸、または
e)1/2当量の1,2-エタンジスルホン酸
とをブタノン中にて反応させることによって得られる化合物を提供する。
【００３６】
当業者には言うまでもないことであるが、使用されるモル当量は、実験誤差の範囲内であり、反応物の一方を幾らか過剰に(例えば理論当量の±10%)含んでよい。
他の態様においては、本発明は、式Iの化合物
【００３７】
【化２】
2009504717.tif 000003
【００３８】
〔式中、
R1は、a)i)フルオロ、ii)NRcRd基(式中、RcとRdは、独立的にH、C1-6アルキル基、もしくはC1-6アルコキシカルボニル基であって、但しRcとRdの一方がH以外である)、またはiii)1,3-ジオキソラン-2-イル基、の1つ以上で置換されたC1-3アルコキシ基;b)i)フルオロ、ii)NRcRd基(式中、RcとRdは、独立的にH、C1-6アルキル基、もしくはC1-6アルコキシカルボニル基であって、但しRcとRdの一方がH以外である)、またはiii)1,3-ジオキソラン-2-イル基、の1つ以上で置換されていてもよいC4-6アルコキシ基;c)フェニル(CH2)pO-基(式中、pは、1、2、もしくは3であり、フェニル環は、Zで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよい);d)R5S(O)2O基もしくはR5S(O)2NH基(式中、R5は、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいC1-6アルキル基、またはZで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよいフェニル基もしくはヘテロアリール基である);e)(R6)3Si基(式中、R6は、同一であっても異なっていてもよいC1-6アルキル基である);あるいはf)RbO(CO)O基(式中、Rbは、1つ以上のフルオロで置換されていてもよいC1-6アルキル基である);であり;
Raは、ハロ、C1-3アルキル基、またはC1-3アルコキシ基であり;
mは、0、1、2、または3であり;
R2は、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、またはハロであり;
nは、0、1、2、または3であり;
R3は、
a)X-Y-NR7R8基
[式中、
XはCOまたはSO2であり;
Yは、存在しないか、またはC1-3アルキル基で置換されていてもよいNHであり;そして
R7とR8は独立的に、
Wで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
Wで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよいC3-15シクロアルキル基、
Wで示される1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよい(C3-15シクロアルキル)C1-3アルキレン基、
-(CH2)r(フェニル)s基(式中、rは、0、1、2、3、もしくは4であり;sは、rが0のときは1であって、rが0でないときは1もしくは2であり;フェニル基は、Zで示される1、2、もしくは3個の基で独立的に置換されていてもよい)、
窒素1個と、必要に応じて酸素、イオウ、もしくはさらなる窒素の1個を含有し、1つ以上のC1-3アルキル基、ヒドロキシ基、もしくはベンジル基で置換されていてもよい、5〜8員の飽和複素環基、または
-(CH2)tHet基(式中、tは、0、1、2、3、もしくは4であり;アルキレン鎖は、1つ以上のC1-3アルキル基で置換されていてもよく;Hetは、C1-5アルキル基、C1-5アルコキシ基、もしくはハロから選択される1つ、2つ、または3つの基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であって、このとき前記のアルキル基とアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで独立的に置換されていてもよい)
であるか;
あるいはR7がHであって、R8が上記にて定義した通りであるか;
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素1個と、必要に応じて酸素、イオウ、もしくはさらなる窒素の1個を含有し、1つ以上のC1-3アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、もしくはベンジルで置換されていてもよい、5〜8員の飽和または部分不飽和の複素環基である]であるか、あるいは
b)オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアザリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、またはオキサゾリニル｛それぞれ、1、2、もしくは3個のZ基で置換されていてもよい｝であり;
R4は、H、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、または最大で6個の炭素原子を含有するC1-6アルコキシC1-6アルキレン基であって、これらの基のいずれも、1つ以上のフルオロもしくはシアノで置換されていてもよく;
Zは、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノC1-3アルキルアミノ、ジC1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルスルホニル、C1-3アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノC1-3アルキルカルバモイル、ジC1-3アルキルカルバモイル、またはアセチルであり;そして
Wは、ヒドロキシ、フルオロ、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、アミノ基、モノC1-3アルキルアミノ基、ジC1-3アルキルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニル基であるか、またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはピペラジニルから選択される複素環式アミンであり、このとき前記複素環式アミンは、C1-3アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてもよい〕
であって、メタンスルホン酸塩、ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、または1,2-エタンジスルホン酸塩の形態のものを提供するが、
但し、1,1-ジメチルエチル[2-[4-[3-[(エチルメチルアミノ)カルボニル]-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェノキシ]エチル]カルバメートと1,1-ジメチルエチル[2-[4-[1-(4-メトキシフェニル)-3-(1-ピペリジニルカルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェノキシ]エチル]カルバメートを含まない。
【００３９】
医薬製剤
本発明の化合物は通常、活性成分または医薬的に許容しうる付加塩を含んだ医薬製剤の形態で、医薬的に許容しうる剤形にて経口投与、非経口投与、静脈内投与、筋内投与、もしくは皮下投与にて、あるいは他の注入可能な仕方で頬側投与、直腸投与、膣投与、経皮投与、および/または、鼻腔投与、および/または、吸入投与される。治療しようとする障害と患者および投与経路に応じて、組成物を種々の用量にて投与することができる。
【００４０】
ヒトの治療処置における本発明の化合物の適切な日用量は、体重1kg当たり約0.001〜10mgであり、好ましくは体重1kg当たり0.01〜1mgである。
特に好ましい経口製剤は、0.5mg〜500mgの範囲の活性化合物の用量(例えば、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、および250mg)をもたらすよう、当業者に公知の方法によって製剤することができる錠剤もしくはカプセルである。
【００４１】
本発明のさらなる態様によれば、さらに、本発明の化合物のいずれか又はその医薬的に許容しうる誘導体を、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤、および/またはキャリヤーと混合して含んだ医薬製剤が提供される。
【００４２】
薬理学的特性
式(I)の化合物は、肥満症または太り過ぎの治療(例えば、減量の促進や減量の維持)に対して;体重増加の防止(例えば、薬物誘発による体重増加や禁煙後の体重増加)に対して;食欲および/または満腹、摂食障害(例えば、過食症、拒食症、多食症、および強迫神経症)、あるいは渇望(薬物、タバコ、アルコール、食欲をそそる主要栄養素、または不必要な食品に対する渇望)の調節に対して;ならびに、精神異常および/または気分障害等の精神障害、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、不安症、不安抑鬱障害（anxio-depressive disorders）、鬱病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害(例えばジル・ド・ラ・トゥレット症候群)、ADD/ADHDのような注意障害、ストレス、痴呆症や認識力障害および/または記憶障害等の神経障害(例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック痴呆症、老化痴呆症、血管性痴呆症、軽度認識障害、加齢に関連した認知減退、および加齢による軽度痴呆症)、神経障害および/または神経変性障害(例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、およびアルツマイマー病)、脱髄に関連した障害、および神経炎症性障害(例えばギラン・バレー症候群)の治療に対して有用である。
【００４３】
式(I)の化合物はさらに、依存性・中毒性の障害と行為(例えば、アルコールおよび/または薬物の乱用、病的賭博、窃盗癖)、薬物禁断障害(例えば、認知障害を伴うか又は伴わないアルコール離脱症;アルコール離脱性せん妄症;アンフェタミン離脱症;ニコチン離脱症;オピオイド離脱症;認知障害を伴うか又は伴わない、鎮静剤、催眠剤、もしくは不安緩解剤離脱症;鎮静剤、催眠剤、もしくは不安緩解剤の離脱による幻覚症状;および他の物質による禁断症候群)、アルコールおよび/または薬物誘発性気分障害、離脱中に発現する不安および/または睡眠障害、ならびにアルコール/薬物再発の予防または治療に対して有用である可能性がある。
【００４４】
式(I)の化合物はさらに、失調、運動異常、静座不能、身震い、および痙縮等の神経機能障害の予防または治療に対して;ならびに脊髄損傷、ニューロパシー、片頭痛、不眠障害、睡眠障害(例えば、睡眠仕組み障害、睡眠時無呼吸症、閉塞型睡眠時無呼吸症、睡眠時無呼吸症候群)、痛覚障害、および頭蓋外傷の治療に対して有用である可能性がある。
【００４５】
式(I)の化合物はさらに、免疫性の心血管障害(例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズム異常、不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心疾患、および高血圧症)の治療に対して;ならびに、左心室肥大、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、脈管構造の全身性炎症、敗血性ショック、発作、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳出血、代謝異常〔例えば、代謝活性の低下または全無脂肪マス(total fat-free mass)の百分率としての静止時エネルギー消費量の減少を示す状態、真性糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、トリグリセリド過剰血症、過尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗症候群、代謝症候群、症候群X、肥満症-喚気過小症候群(ピックウィック症候群)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-および/または高HDL-コレステロールレベル、低アジポネクチンレベル〕、生殖障害と内分泌障害〔例えば、男性における性腺機能低下症の治療、不妊症または避妊による月経の異常/月経異常、多嚢胞性卵巣疾患、女性と男性における性機能障害と生殖機能障害(勃起障害)、GH欠乏患者、女性における多毛、正常変異小人症〕、および呼吸器系に関係する疾患(例えば、喘息や慢性閉塞性肺疾患)と胃腸系に関係する疾患(例えば、胃腸の運動と腸内推進の機能異常、下痢、嘔吐、むかつき、胆嚢疾患、胆石症、肥満症に関係した胃食道逆流、および潰瘍)の予防と治療に対して有用である可能性がある。
【００４６】
式(I)の化合物はさらに、皮膚障害、癌(例えば、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮癌、胆嚢癌、胆管癌)、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、ターナー症候群、フローリッヒ症候群、緑内障、伝染病、尿路障害、炎症性障害(例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症)、および整形外科障害の治療に対する薬剤として有用である可能性がある。式(I)の化合物はさらに、(食道)アカラシアの治療に対する薬剤として有用である可能性がある。
【００４７】
他の実施態様においては、本発明は、前記にて定義した本発明の化合物を医薬として使用するために提供する。
さらに他の態様においては、本発明は、肥満症または太り過ぎを治療または予防(例えば、減量の促進や減量の維持)するための医薬の製造において;体重増加(例えば、薬物誘発による体重増加や禁煙後の体重増加)を防止するための医薬の製造において;食欲および/または満腹、摂食障害(例えば、過食症、拒食症、多食症、および強迫神経症)、あるいは渇望(薬物、タバコ、アルコール、食欲をそそる主要栄養素、または不必要な食品に対する渇望)を調節するための医薬の製造において;ならびに、精神異常および/または気分障害等の精神障害、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、不安症、不安抑鬱障害、鬱病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害(例えばジル・ド・ラ・トゥレット症候群)、ADD/ADHDのような注意障害、ストレス、痴呆症や認識力障害および/または記憶障害等の神経障害(例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック痴呆症、老化痴呆症、血管性痴呆症、軽度認識障害、加齢に関連した認知減退、および加齢による軽度痴呆症)、神経障害および/または神経変性障害(例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、およびアルツマイマー病)、脱髄に関連した障害、および神経炎症性障害(例えばギラン・バレー症候群)を治療するための医薬の製造において本発明の化合物を使用することを提供する。
【００４８】
さらに他の態様においては、本発明は、依存性・中毒性の障害と行為(例えば、アルコールおよび/または薬物の乱用、病的賭博、窃盗癖)、薬物禁断障害(例えば、認知障害を伴うか又は伴わないアルコール離脱症;アルコール離脱性せん妄症;アンフェタミン離脱症;ニコチン離脱症;オピオイド離脱症;認知障害を伴うか又は伴わない、鎮静剤、催眠剤、もしくは不安緩解剤離脱症;鎮静剤、催眠剤、もしくは不安緩解剤の離脱による幻覚症状;および他の物質による禁断症候群)、アルコールおよび/または薬物誘発性気分障害、離脱中に発現する不安および/または睡眠障害、ならびにアルコール/薬物再発を予防または治療するための医薬の製造において本発明の化合物を使用することを提供する。
【００４９】
さらに他の態様においては、本発明は、失調、運動異常、静座不能、身震い、および痙縮等の神経機能障害を治療または予防するための医薬の製造において;ならびに脊髄損傷、ニューロパシー、片頭痛、不眠障害、睡眠障害(例えば、睡眠仕組み障害、睡眠時無呼吸症、閉塞型睡眠時無呼吸症、睡眠時無呼吸症候群)、痛覚障害、および頭蓋外傷を治療するための医薬の製造において本発明の化合物を使用することを提供する。
【００５０】
さらに他の態様においては、本発明は、免疫性の心血管障害(例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズム異常、不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心疾患、および高血圧症)を治療または予防するための医薬の製造において;ならびに、左心室肥大、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、脈管構造の全身性炎症、敗血性ショック、発作、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳出血、代謝異常〔例えば、代謝活性の低下または全無脂肪マス(total fat-free mass)の百分率としての静止時エネルギー消費量の減少を示す状態、真性糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、トリグリセリド過剰血症、過尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗症候群、代謝症候群、症候群X、肥満症-喚気過小症候群(ピックウィック症候群)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-および/または高HDL-コレステロールレベル、低アジポネクチンレベル〕、生殖障害と内分泌障害〔例えば、男性における性腺機能低下症の治療、不妊症または避妊による月経の異常/月経異常、多嚢胞性卵巣疾患、女性と男性における性機能障害と生殖機能障害(勃起障害)、GH欠乏患者、女性における多毛、正常変異小人症〕、および呼吸器系に関係する疾患(例えば、喘息や慢性閉塞性肺疾患)と胃腸系に関係する疾患(例えば、胃腸の運動と腸内推進の機能異常、下痢、嘔吐、むかつき、胆嚢疾患、胆石症、肥満症に関係した胃食道逆流、および潰瘍)を予防および治療するための医薬の製造において本発明の化合物を使用することを提供する。
【００５１】
さらに他の態様においては、本発明は、皮膚障害、癌(例えば、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮癌、胆嚢癌、胆管癌)、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、ターナー症候群、フローリッヒ症候群、緑内障、伝染病、尿路障害、炎症性障害(例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症)、および整形外科障害を治療するための医薬の製造において本発明の化合物を使用することを提供する。
【００５２】
さらに他の態様においては、本発明は、肥満症または太り過ぎの予防または治療(例えば、減量の促進や減量の維持)を必要とする患者に;体重増加(例えば、薬物誘発による体重増加や禁煙後の体重増加)の防止を必要とする患者に;食欲および/または満腹、摂食障害(例えば、過食症、拒食症、多食症、および強迫神経症)、あるいは渇望(薬物、タバコ、アルコール、食欲をそそる主要栄養素、または不必要な食品に対する渇望)の調節を必要とする患者に;ならびに、精神異常および/または気分障害等の精神障害、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、不安症、不安抑鬱障害、鬱病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害(例えばジル・ド・ラ・トゥレット症候群)、ADD/ADHDのような注意障害、ストレス、痴呆症や認識力障害および/または記憶障害等の神経障害(例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック痴呆症、老化痴呆症、血管性痴呆症、軽度認識障害、加齢に関連した認知減退、および加齢による軽度痴呆症)、神経障害および/または神経変性障害(例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、およびアルツマイマー病)、脱髄に関連した障害、および神経炎症性障害(例えばギラン・バレー症候群)の治療を必要とする患者に薬理学的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
さらに他の態様においては、本発明は、依存性・中毒性の障害と行為(例えば、アルコールおよび/または薬物の乱用、病的賭博、窃盗癖)、薬物禁断障害(例えば、認知障害を伴うか又は伴わないアルコール離脱症;アルコール離脱性せん妄症;アンフェタミン離脱症;ニコチン離脱症;オピオイド離脱症;認知障害を伴うか又は伴わない、鎮静剤、催眠剤、もしくは不安緩解剤離脱症;鎮静剤、催眠剤、もしくは不安緩解剤の離脱による幻覚症状;および他の物質による禁断症候群)、アルコールおよび/または薬物誘発性気分障害、離脱中に発現する不安および/または睡眠障害、ならびにアルコール/薬物再発の予防または治療を必要とする患者に薬理学的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
さらに他の態様においては、本発明は、失調、運動異常、静座不能、身震い、および痙縮等の神経機能障害の予防または治療を必要とする患者に;ならびに脊髄損傷、ニューロパシー、片頭痛、不眠障害、睡眠障害(例えば、睡眠仕組み障害、睡眠時無呼吸症、閉塞型睡眠時無呼吸症、睡眠時無呼吸症候群)、痛覚障害、および頭蓋外傷の治療を必要とする患者に薬理学的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
さらに他の態様においては、本発明は、免疫性の心血管障害(例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズム異常、不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心疾患、および高血圧症)の予防または治療を必要とする患者に;ならびに、左心室肥大、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、脈管構造の全身性炎症、敗血性ショック、発作、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳出血、代謝異常〔例えば、代謝活性の低下または全無脂肪マス(total fat-free mass)の百分率としての静止時エネルギー消費量の減少を示す状態、真性糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、トリグリセリド過剰血症、過尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗症候群、代謝症候群、症候群X、肥満症-喚気過小症候群(ピックウィック症候群)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-および/または高HDL-コレステロールレベル、低アジポネクチンレベル〕、生殖障害と内分泌障害〔例えば、男性における性腺機能低下症の治療、不妊症または避妊による月経の異常/月経異常、多嚢胞性卵巣疾患、女性と男性における性機能障害と生殖機能障害(勃起障害)、GH欠乏患者、女性における多毛、正常変異小人症〕、および呼吸器系に関係する疾患(例えば、喘息や慢性閉塞性肺疾患)と胃腸系に関係する疾患(例えば、胃腸の運動と腸内推進の機能異常、下痢、嘔吐、むかつき、胆嚢疾患、胆石症、肥満症に関係した胃食道逆流、および潰瘍)の予防および治療を必要とする患者に薬理学的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
さらに他の態様においては、本発明は、皮膚障害、癌(例えば、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮癌、胆嚢癌、胆管癌)、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、ターナー症候群、フローリッヒ症候群、緑内障、伝染病、尿路障害、炎症性障害(例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症)、および整形外科障害の予防または治療を必要とする患者に薬理学的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５７】
本発明の化合物は、肥満症または太り過ぎの治療(例えば、減量の促進や減量の維持)に対して;体重増加(例えば、リバウンドまたは薬物誘発による体重増加や禁煙後の体重増加)や体重逆戻りの防止に対して;ならびに、食欲および/または満腹、摂食障害(例えば、過食症、拒食症、多食症、および強迫神経症)、あるいは渇望(薬物、タバコ、アルコール、食欲をそそる主要栄養素、または不必要な食品に対する渇望)の調節に対して特に適している。式(I)の化合物は、肥満症、精神異常等の精神障害、統合失調症、双極性障害、不安症、不安抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ADHDのような注意障害、癲癇とそれに関連した疾病、痴呆等の神経障害、多発性硬化症等の神経障害、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、およびアルツマイマー病の治療に対して有用である。式(I)の化合物はさらに、免疫性の心血管障害、生殖障害、内分泌障害、敗血性ショック、呼吸器系に関係する疾患、および胃腸系に関係する疾患(例えば下痢)の治療に対して有用である可能性がある。式(I)の化合物はさらに、広範な乱用、中毒、および/または再発の兆候の処置〔例えば、薬物(ニコチン、エタノール、コカイン、および鎮静剤など)依存症および/または薬物(ニコチン、エタノール、コカイン、および鎮静剤など)離脱症の兆候の処置〕における薬剤として有用である可能性がある。式(I)の化合物はさらに、通常は禁煙に伴う体重増加を解消することがある。
【００５８】
さらに他の態様においては、本発明は、医薬として使用するための、前記にて定義した本発明の化合物を提供する。
さらに他の態様においては、本発明は、肥満症、精神異常等の精神障害、統合失調症、双極性障害、不安症、不安抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ADHDのような注意障害、癲癇とそれに関連した疾病、痴呆等の神経障害、多発性硬化症等の神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツマイマー病、免疫性の心血管障害、生殖障害、内分泌障害、敗血性ショック、呼吸器系に関係する疾患、胃腸系に関係する疾患(例えば下痢)、ならびに広範な乱用、中毒、および/または再発の兆候〔例えば、薬物(ニコチン、エタノール、コカイン、および鎮静剤など)依存症および/または薬物(ニコチン、エタノール、コカイン、および鎮静剤など)離脱症の兆候〕を治療または予防するための医薬の製造において本発明の化合物を使用することを提供する。
【００５９】
さらに他の態様においては、本発明は、治療を必要とする患者に薬理学的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、肥満症、精神異常等の精神障害、統合失調症、双極性障害、不安症、不安抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ADHDのような注意障害、癲癇とそれに関連した疾病、痴呆等の神経障害、多発性硬化症等の神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツマイマー病、免疫性の心血管障害、生殖障害、内分泌障害、敗血性ショック、呼吸器系に関係する疾患、胃腸系に関係する疾患(例えば下痢)、ならびに広範な乱用、中毒、および/または再発の兆候〔例えば、薬物(ニコチン、エタノール、コカイン、および鎮静剤など)依存症および/または薬物(ニコチン、エタノール、コカイン、および鎮静剤など)離脱症の兆候の処置〕を治療する方法を提供する。
【００６０】
本発明の化合物は、肥満症の治療に対して特に適している(例えば、食欲と体重の減少、体重減少の維持、およびリバウンドの防止によって)。
本発明の化合物はさらに、薬物誘発による体重増加〔例えば、抗精神病薬(神経安定薬)の処置によって引き起こされる体重増加〕を防止するか又は逆転させるのに使用することができる。本発明の化合物はさらに、禁煙に関連した体重増加を防止するか又は逆転させるのに使用することができる。
【００６１】
本発明の化合物は、年少者または青年の患者集団における上記兆候を処置する上で使用するのに適している。
本発明の化合物はさらに、骨量の調整や骨量減少の抑制において使用するのに適しており、したがって、骨粗鬆症や他の骨疾患の治療に対して有用である。
【００６２】
組み合わせ療法
本発明の化合物は、エネルギー消費量、糖分解、糖新生、グルコゲノリシス(glucogenolysis)、リポリーシス、脂質生成、脂肪吸収、脂肪蓄積、脂肪排出、空腹および/または満腹および/または渇望のメカニズム、食欲/刺激、食物摂取、あるいはG-I運動性に影響を及ぼす、肥満症の治療に対して有用な他の治療薬(例えば、他の抗肥満薬)と組み合わせることができる。
【００６３】
本発明の化合物はさらに、肥満症に関連した障害(例えば、高血圧症、高脂質血症、異常脂質血症、糖尿病、睡眠時無呼吸症、喘息、心臓病、アテローム性動脈硬化症、マクロ血管障害、ミクロ血管障害、肝臓脂肪症、癌、関節障害、および胆嚢障害など)の治療に対して有用な他の治療薬と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、血圧を低下させるか又はLDL:HDLの比を低下させる他の治療薬と、あるいはLDL-コレステロールの循環レベルの低下を引き起こす薬剤と組み合わせて使用することができる。真性糖尿病に罹患している患者においては、本発明の化合物は、細小血管障害に関連した合併症を治療するのに使用される治療薬と組み合わせることもできる。
【００６４】
本発明の化合物は、肥満とそれに関連した合併症、代謝症候群、およびII型糖尿病を治療するための他の治療薬〔これらの治療薬としては、ビグアニド、インスリン(合成インスリン類縁体を含む)、および経口抗高血糖薬などがあり、これらは、プランジアル・グルロース・レギュレータ(prandial glucose regulators)とα-グルコシダーゼ阻害剤とに分類されている〕と一緒に使用することができる。
【００６５】
本発明の他の態様においては、本発明の化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を、PPAR調節剤と関連させて投与することができる。PPAR調節剤としては、PPARαおよび/またはγアゴニスト、前記物質の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、またはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されない。適切なPPARαおよび/またはγアゴニスト前記物質の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、またはプロドラッグは、当業界によく知られている。
【００６６】
本発明の組み合わせ物はさらに、スルホニルウレアと併用することができる。本発明はさらに、本発明の化合物とコレステロール降下剤との組み合わせ物を含む。本特許出願に挙げられているコレステロール降下剤は、HMG-CoAレダクターゼ(3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ)の阻害剤であるが、これに限定されない。HMG-CoAレダクターゼの阻害剤はスタチンであるのが適切である。
【００６７】
本特許出願においては、“コレステロール降下剤”とは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の化学修飾体〔例えば、エステル、プロドラッグ、および代謝産物など(活性であろうと不活性であろうと)〕も含んでいる。
【００６８】
本発明はさらに、本発明の化合物と、回腸の胆汁酸輸送システムの阻害剤(IBAT阻害剤)との組み合わせ物も含む。本発明はさらに、本発明の化合物と胆汁酸結合樹脂との組み合わせ物も含む。
【００６９】
本発明はさらに、本発明の化合物と胆汁酸封鎖剤(例えば、コレスチポール、コレスチラミン、またはコレスタゲル)との組み合わせ物も含む。
本発明のさらに他の態様によれば、治療処置を必要とする温血動物(例えばヒト)に、本発明の化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を、必要に応じて医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと一緒に、
CETP(コレステリルエステル転送タンパク質)阻害薬;
コレステロール吸収アンタゴニスト;
MTP(ミクロソーム転送タンパク質)阻害剤;
ニコチン酸誘導体(遅延放出生成物と組み合わせ生成物を含む);
フィトステロール化合物;
プロブコール;
抗凝血剤;
ω-脂肪酸;
他の抗肥満化合物(例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシン);
抗高血圧薬化合物〔例えば、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、α/β混合アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、AT-1遮断薬、塩分排泄剤、利尿薬、または血管拡張薬〕;
メラニン濃縮ホルモン(MCH)モジュレーター;
NPY受容体モジュレーター;
オレキシン受容体モジュレーター;
ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ(PDK)モジュレーター;
核内受容体のモジュレーター(例えば、LXR、FXR、RXR、GR、ERRα、ERRβ、PPARα、PPARβ、PPARγ、およびRORα);
モノアミン伝達調節剤〔例えば、選択的セロトニン再摂取阻害剤(SSRI)、ノルアドレナリン再摂取阻害剤(NARI)、ノルアドレナリン-セロトニン再摂取阻害剤(SNRI)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)、三環式抗うつ剤(TCA)、およびノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤(NaSSA)〕;
抗精神病薬(例えば、オランザピンやクロザピン);
セロトニン受容体モジュレーター;
レプチン/レプチン受容体モジュレーター;
グレリン/グレリン受容体モジュレーター;および
DPP-IV阻害剤;
から選択される薬剤の1つ以上の同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む組み合わせ治療法が提供される。
【００７０】
本発明のさらに他の態様によれば、本発明の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の有効量を、必要に応じて医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと一緒に、極めて低カロリーの規定食(VLCD)または低カロリー規定食(LCD)の同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む組み合わせ治療法が提供される。
【００７１】
したがって本発明のさらなる特徴においては、治療を必要とする温血動物(例えばヒト)に、本発明の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の有効量を、この組み合わせセクションに記載の、他の種類の化合物の1つからの化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と共に、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、治療を必要とする温血動物(例えばヒト)における肥満症とそれに関連した合併症を治療するための方法が提供される。
【００７２】
したがって本発明のさらなる特徴においては、治療を必要とする温血動物(例えばヒト)に、本発明の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の有効量を、この組み合わせセクションに記載の、他の種類の化合物の1つからの化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と共に、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、治療を必要とする温血動物(例えばヒト)における高脂質血症を治療するための方法が提供される。
【００７３】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、およびこの組み合わせセクションに記載の、他の種類の化合物の1つからの化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
【００７４】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩と、この組み合わせセクションに記載の、他の種類の化合物の1つからの化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを含むキットが提供される。
【００７５】
本発明のさらなる態様によれば、
a)  第1の単位剤形の形態での、本発明の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、;
b)  第2の単位剤形の形態での、この組み合わせセクションに記載の、他の種類の化合物の1つからの化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;および
c)  前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段;
を含むキットが提供される。
【００７６】
本発明のさらなる態様によれば、
a)  第1の単位剤形の形態での、医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと一緒になった状態の、本発明の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩;
b)  第2の単位剤形の形態での、この組み合わせセクションに記載の、他の種類の化合物の1つからの化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ;および
c)  前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段;
を含むキットが提供される。
【００７７】
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、およびこの組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ又は前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、温血動物(例えばヒト)における肥満症とそれに関連した合併症の治療に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【００７８】
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、およびこの組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ又は前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、温血動物(例えばヒト)における高脂質血症の治療に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【００７９】
本発明のさらなる態様によれば、治療処置を必要とする温血動物(例えばヒト)に、本発明の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の有効量を、必要に応じて医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に投与し、そしてこの組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ又は前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、前記塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を、必要に応じて医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に同時投与、逐次投与、もしくは個別投与にて投与することを含む組み合わせ治療法が提供される。
【００８０】
本発明の化合物はさらに、肥満症に関連した障害や疾病(例えば、II型糖尿病、代謝症候群、異常脂質血症、耐糖能異常、高血圧症、冠状動脈心疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節症、および幾つかの種類の癌)、精神障害、および神経障害を治療する上で有用な治療薬と組み合わせることができる。
【００８１】
肥満症と太り過ぎについて医学的に受け入れられている定義が知られている。患者は、例えば、体格指数(BMI)〔体重(kg)を身長(m)の2乗で除することによって算出される〕を測定し、得られた結果を定義と比較することによって確認することができる。
【００８２】
薬理学的活性
本発明の化合物は、CB1遺伝子の受容体産物(receptor product)に対して活性がある。中枢カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、「Devane et al,Molecular Pharmacology,1988,34,605,」に記載の方法、あるいはWO01/70700またはEP656354に記載の方法において実証することができる。
【００８３】
これとは別に、下記に記載のようにアッセイを行うこともできる。
CB1遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞から作製した10μgのメンブランを、100mMのNaCl、5mmのMgCl2、1mMのEDTA、50mMのHEPES(pH7.4)、1mMのDTT、0.1%のBSA、および100μMのGDPを含んだ200μl中に懸濁する。この懸濁液に、EC80濃度のアゴニスト(CP55940)、必要な濃度の試験化合物、および0.1μCi[35S]-GTPγSを加える。反応を30℃で45分進行させる。セルハーベスターを使用してサンプルをGF/Bフィルターに移し、洗浄用緩衝液〔50mMのTris(pH7.4)、5mMのMgCl2、50mMのNaCl〕で洗浄する。次いでフィルターをシンチラントで覆い、フィルターによって保持される[35S]-GTPγSの量に関して計数する。
【００８４】
活性を、全てのリガンドの非存在下で測定するか(最小活性)、またはEC80濃度のCP55940の存在下で測定する(最大活性)。これらの活性を、それぞれ0%活性および100%活性として設定する。新規リガンドの種々の濃度にて、活性を最大活性の百分率として算出し、プロットする。これらのデータを、式y=A+[(B-A)/1+((C/x)UD)]を使用して適合させ、IC50値を、使用されている条件下で結合しているGTPγSの最大阻害の1/2をもたらすのに必要な濃度として決定する。
【００８５】
本発明の化合物は、CB1受容体において活性である。(IC50<1ミクロモラー)。最も好ましい化合物は、200ナノモラー未満のIC50を有する化合物である。
本発明の化合物は、選択的なCB1アンタゴニストまたは逆アゴニストであると考えられる。効力、選択性プロフィール、および副作用傾向の点から、真偽の疑わしいCB1アンタゴニスト特性/逆アゴニスト特性に関してこれまでに知られている化合物の臨床有用性が限定されることがある。この点で、消化管機能および/または心臓血管機能のモデルにおける本発明の化合物の前臨床評価から、本発明の化合物は、代表的なリファレンスであるCB1アンタゴニスト/逆アゴニスト薬剤と比較して大きな利点をもたらすことがわかる。
【００８６】
本発明の化合物は、代表的なリファレンスであるCB1アンタゴニスト/逆アゴニスト薬剤と比較して、効力、選択性プロフィール、バイオアベイラビリティ、血漿中での半減期、血液脳透過、血漿タンパク質結合(例えば、薬物のより高いフリーフラクション)、または溶解性に関してさらなる利点をもたらす。
【００８７】
肥満症とそれに関連した疾病の治療における本発明の化合物の有用性は、カフェテリア規定食による肥満体マウスでの体重減少によって実証されている。雌のC57B1/6Jマウスに対し、高カロリーの‘カフェテリア’規定食(ソフトチョコレート/ココアタイプのペストリー、チョコレート、脂肪質のチーズ、およびヌガー)と標準的な実験用食べ物に8〜10週間にわたって自由にアクセスさせた。試験しようとする化合物を、毎日1回、少なくとも5日間にわたって全身的に投与し(iv、ip、sc、またはpo)、マウスの体重を毎日モニターした。実験のベースラインと終了時でのDEXA画像化によって、脂肪過多症を同時的に評価した。肥満に関連した血漿マーカーの変化をアッセイするために血液採取も行った。
【００８８】
本発明の実施例
略語
AcOH  酢酸
DCM  ジクロロメタン
DMF  ジメチルホルムアミド
DEA  ジエチルアミン
DIEA  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
EtOAc  酢酸エチル
Et3N  トリエチルアミン
ExまたはEX  実施例
LiHMDS  リチウムヘキサメチルジシラジド
LiHMDSA  リチウムビス(トリメチルシリル)アミドビス(トリメチルシリル)アミド
MEK  メチルエチルケトン
MeOH  メタノール
MeCN  アセトニトリル
NMM  4-メチルモルホリン
NMP  N-メチルピロリドン
rtまたはRT  室温
TBTU  O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’-N’-テトラメチルウロニウム
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
t  三重項
s  一重項
d  二重項
q  四重項
qvint  五重項
m  多重項
br  ブロード
bs  ブロード一重項
dm  多重項の二重項
bt  ブロード三重項
dd  二重項の二重項
一般的な実験手順
マススペクトルは、マイクロマスZQシングル四重極質量分析計またはマイクロマスLCZシングル四重極質量分析計〔どちらも、空気圧補助装置付きのエレクトロスプレーインターフェースを装備している〕(LC-MS)により記録した。1H-NMRの測定は、それぞれ300MHzと500MHzの1H周波数にて作動するバリアン・マーキュリー300またはバリアン・イノーバ500により行った。化学シフトは、CDCl3を内部標準としてppmにて表示してある。特に明記しない限り、CDCl3がNMRに対する溶媒として使用される。精製は、マストリガード・フラクションコレクター(a mass triggered fraction collector)と、19×100mmのC8カラムを取り付けたシマヅQP8000シングル四重極質量分析計とを使用して、セミ分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)により行った。移動相は、他に特記しない限り、アセトニトリルと緩衝液(0.1M酢酸アンモニウム:アセトニトリル=95:5)であった。
【００８９】
異性体の単離に対しては、クロマシル(Kromasil)CN E9344(250×20mm内径)カラムを使用した。ヘプタン:酢酸エチル:DEA=95:5:0.1を移動相(1ml/分)として使用した。フラクションの採集は、紫外吸光検出器(330nm)を使用して導いた。
純度分析のための一般的なHPLCパラメーター:
HPLCシステム:  アジレント(Agilent)1100
カラム:  ゾルバックス・エクリプス(Zorbax Eclipse)XDB-C8 150×4.6mm
分析時間:  15分
流量:  1.5ml/分
移動相:  A:水,5%MeOH  B:MeOH
温度:  40℃
検出器:  UV240nm
【実施例】
【００９０】
塩を製造するための一般的方法
遊離塩基(例えば15〜30mg)を、ブタノン(例えば0.08〜0.2ml、通常は0.8〜2ml)中に、そして必要であればメタノール(通常は1ml未満)を加えて溶解した。必要に応じて、本溶液を超音波浴(Decon FS200b)中に配置した。酸〔1モル当量のHCl、1当量のメタンスルホン酸、0.5当量のナフタレン-1,5-ジスルホン酸、または1当量もしくは0.5当量の硫酸(通常は0.1〜0.2mlのメタノール中に溶解)〕を加えた。ヘプタン(通常は0.5〜2ml)を滴下し、得られた混合物を超音波浴中に放置した。生成した固体を濾過によって採集し、高真空にて乾燥した。
【００９１】
融点をライヘルト融点顕微鏡によって測定し、補正はしなかった。当業者には周知のことであるが、得られる融点に加熱速度が影響を及ぼすことがあり、また特定の塩(例えば塩酸塩)は、ゆっくりした加熱で解離することがあり、したがって得られる融点は、最終的には遊離塩基の融点、または遊離塩基と塩酸塩との混合物の融点となることがある。このような場合には、燃焼分析を使用して塩の同一性を確認することができる。さらに、当業者には周知のことであるが、乾燥温度は高すぎてはならず(例えば45℃以上になってはならず)、これより高くなった場合は、塩の分解が起こることがある。減圧乾燥するのが好ましい。
【００９２】
下記の塩は、適切な酸を使用することによって、一般的方法に記載のように作成した。
(実施例1):  ブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
塩酸塩:  融点106〜112℃
ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩:  融点160〜163℃
(実施例2):  プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
塩酸塩:  融点220〜223℃
ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩:  融点270〜274℃
メタンスルホン酸塩:  融点218〜223℃
(実施例3):  4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
塩酸塩:  融点100〜105℃
メタンスルホン酸塩:  融点169〜174℃
ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩:  融点260〜265℃
硫酸水素塩:  融点203〜207℃
(実施例4):  プロパン-1-スルホン酸-4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニルエステル;
塩酸塩:  融点104〜108℃
メタンスルホン酸塩:  融点141〜145℃
ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩:  融点271〜274℃
(実施例5):  3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
塩酸塩:  融点101〜107℃
メタンスルホン酸塩:  融点168〜173℃
ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩:  融点159〜164℃
硫酸水素塩:  融点205〜209℃
(実施例6):  3-メチル-ブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
塩酸塩:  融点110〜115℃
メタンスルホン酸塩:  融点122〜127℃
ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩:  融点161〜164℃
(実施例7):  3,3-ジメチル-ブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
塩酸塩:  融点112〜119℃
メタンスルホン酸塩:  融点160〜167℃
ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩:  融点276〜279℃
(実施例8):  プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
塩酸塩:  融点185〜189℃
メタンスルホン酸塩:  融点111〜114℃
ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩:  融点156〜161℃
硫酸水素塩:  融点203〜209℃
(実施例9):  炭酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステルプロピルエステル
塩酸塩:  融点99〜108℃
メタンスルホン酸塩:  融点110〜115℃
ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩:  融点175〜180℃
(実施例10):  ピリジン3-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
メタンスルホン酸塩:  融点225〜227℃
ヘミ-1,5-ナフタレンジスルホン酸塩:  融点168〜172℃
遊離塩基の製造
1)  プロパン1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステル
工程A  1-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン-1-オン
4-ヒドロキシプロピオフェノン(15.0g,0.10モル)を、炭酸カリウム(13.8g,0.10モル)と共にアセトン(200ml)中に溶解した。臭化ベンジル(17.1g,0.10モル)を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して24.0g(100%)の表記化合物を白色固体として得た。
【００９３】
工程B  1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ブロモプロパン-1-オン
1-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン-1-オン(4.80g,20.0ミリモル)を酢酸(25ml)中に懸濁し、0℃に冷却した。臭素(3.20g,20.0ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温で2時間攪拌した(この時点で、反応混合物は黄色透明溶液となった)。冷却した後、水(100ml)を加え、生成物をエーテル(2×100ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水、炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発除去して表記化合物を淡黄色固体(6.17g,97%)として得た。
【００９４】
工程C  2-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-3-酪酸エチルエステル
30mlの無水エタノール中に金属ナトリウム(0.53g,23.0ミリモル)を混合して、ナトリウムエトキシドの溶液を作製した。この溶液に、0℃にてアセト酢酸エチル(3.00g,23.0ミリモル)を加えた。30分後、この溶液を、1-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ブロモプロパン-1-オン(6.17g,19.0ミリモル)をエタノール:トルエン(30ml:15ml)中に溶解して得た溶液に加え、反応混合物を一晩攪拌した。酸(1M HCl)による最終処理を行い、酢酸エチル(3×)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=95:5〜70:30)によって生成して、5.18gの表記化合物を淡黄色固体として得た。
【００９５】
工程D  5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
20mlの無水エタノール中に金属ナトリウム(0.19g,8.26ミリモル)を混合して、ナトリウムエトキシドの溶液を作製した。この溶液に、2-[2-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-オキソ-エチル]-3-オキソ-酪酸エチルエステル(2.13g,6.00ミリモル)を加え、反応混合物を室温で30分攪拌した。予め作製しておいた塩化2,4-ジクロロフェニルジアゾニウムの溶液〔2,4-ジクロロアニリン(1.19g,7.30ミリモル)の24%HCl(3ml)溶液と、亜硝酸ナトリウム(0.52g,7.50ミリモル)の水(3ml)溶液とを0℃にて混合して作製〕を、温度を5℃未満に保持しながら、5回に分けて加えた。室温で2.5時間攪拌した後、水を加え、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。残留物をエタノール(40ml)中に溶解し、水酸化ナトリウム(0.80g,20.0ミリモル)の水(10ml)溶液を加えた。2時間還流した後、反応混合物を冷却し、HClで酸性にし、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=70:30〜50:50)によって精製して、1.84g(68%)の表記化合物を淡黄色固体として得た。
【００９６】
工程E  5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド
5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1.84g,4.07ミリモル)をジクロロメタン中に懸濁し、数滴のDMFを加え、次いで塩化オキサリル(1.03g,8.14ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、粗製酸塩化物をジクロロメタン中に再び溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(1.15ml,8.20ミリモル)を加え、次いで1-アミノピペリジン(0.5ml,4.50ミリモル)を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で2時間攪拌した。水を加え、生成物をジクロロメタン(3×)で抽出した。抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=80:20〜70:30)により精製して、1.13g(52%)の表記化合物を固体として得た。
【００９７】
工程F  1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド
5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド(1.00g,1.87ミリモル)を、100mgの活性炭担持パラジウム(10%Pd)と共に無水エタノール中に溶解した。反応混合物をバルーンで一晩水素化した。濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=50:50〜EtOAc)により精製して、0.83g(100%)の表記化合物を固体として得た。
【００９８】
工程G  プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステル
1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド(222mg,0.50ミリモル)をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、トリエチルアミン(0.07ml,0.50ミリモル)を加えた。塩化プロパンスルホニル(71mg,0.50ミリモル)を0℃にて加え、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で2時間攪拌した。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=70:30〜50:50)により生成物を得、これをヘキサン/EtOAcから再結晶して、135mg(49%)の表記化合物を白色固体(融点190℃)として得た。
【００９９】
【化３】
2009504717.tif 000004
【０１００】
2)  1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-[4-(4,4,4-トリフロオロブトキシ)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド
1),工程Fからの1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド(250mg,0.56ミリモル)をアセトン(10ml)中に溶解し、炭酸カリウム(77mg,0.56ミリモル)を加え、次いで1-ヨード-4,4,4-トリフルオロブタン(140mg,0.56ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩還流し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=70:30〜60:40)により精製して、130mg(42%)の白色固体を得た。これをヘキサン:EtOA(95:5)ですりつぶし、濾過した。
【０１０１】
【化４】
2009504717.tif 000005
【０１０２】
3)  ブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステル
1),工程Fからの1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド(350mg,0.78ミリモル)をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、トリエチルアミン(0.11ml,0.78ミリモル)を加えた。塩化ブタンスルホニル(0.12g,0.78ミリモル)を0℃にて加え、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=70:30〜50:50)により生成物を得、これをヘキサン/EtOAcから再結晶して、200mg(45%)の表記化合物を固体として得た。
【０１０３】
【化５】
2009504717.tif 000006
【０１０４】
4)  プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステル
工程A  5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸モルホリン-4-イルアミド
1),工程Dにおいて製造した5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1.18ml,2.6ミリモル)を25mlのCH2Cl2中に溶解して得た溶液に、2滴のDMFを加え、次いで塩化オキサリル(0.44ml,5.2ミリモル)を加えた。混合物を2時間還流し、室温に冷却し、溶媒を蒸発除去した。残留物を25mlのCH2Cl2中に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.73ml,5.2ミリモル)を加え、次いで1-アミノピペリジン(0.28ml,2.9ミリモル)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。水(100ml)を加え、混合物をCH2Cl2(3×50ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン:EtOAc=1:2,EtOAc)により精製して、215mg(15%)の表記化合物を白色固体として得た。
【０１０５】
工程B  1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸モルホリン-4-イルアミド
5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸モルホリン-4-イルアミド(215mg,0.40ミリモル)を20mlのCH2Cl2中に溶解し、0℃に冷却した。三臭化ホウ素(78μl,0.80ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。水(50ml)を加え、溶液をEtOAc(3×50ml)で抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン:EtOAc=1:2,EtOAc)により精製して、180mg(99%)の表記化合物を白色固体として得た。
【０１０６】
工程C  プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステル
1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸モルホリン-4-イルアミド(180mg,0.40ミリモル)を10mlのCH2Cl2中に溶解して得た溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(56μl,0.40ミリモル)を加え、次いで塩化1-プロパンスルホニル(45μl,0.40ミリモル)を加え、反応混合物を室温で5時間攪拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2(3×20ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン:EtOAc=1:2)により精製して、82mg(46%)の表記化合物を白色固体として得た。
【０１０７】
【化６】
2009504717.tif 000007
【０１０８】
5)  3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
工程A  1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド
5),工程Eにおいて製造した5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド(330mg,0.62ミリモル)を20mlのCH2Cl2中に溶解し、0℃に冷却した。三臭化ホウ素(120μl,1.24ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。水(50ml)を加え、溶液をEtOAc(3×20ml)で抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン:EtOAc=1:3,EtOAc)により精製して、130mg(47%)の表記化合物を白色固体として得た。
【０１０９】
工程B  3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド(130mg,0.30ミリミル)を10mlのCH2Cl2中に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(42μl,0.30ミリモル)を加え、次いで塩化3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル(59mg,0.30ミリモル)〔マンチェスター・オーガニック社から購入(塩化4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニルに関してWO200010968に記載の方法と類似の方法で製造することもできる)〕を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2(3×20ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン:EtOAc=7:3,6:4)により精製して、150mg(82%)の表記化合物を白色固体(融点160℃)として得た。
【０１１０】
【化７】
2009504717.tif 000008
【０１１１】
6)  4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
5),工程Aにおいて製造した1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド(0.49g,1.20ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中に溶解し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.67ml,4.8ミリモル)を加え、次いでWO200010968に記載のように製造した塩化4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホニル(0.38g,1.80ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1〜EtOAc)により精製し、次いで再結晶(ヘキサン:EtOAc)して0.32g(43%)の表記化合物を無色固体として得た。
【０１１２】
【化８】
2009504717.tif 000009
【０１１３】
7)  プロパン-1-スルホン酸-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニルエステル
工程A  1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-プロパン-1-オン
1-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン-1-オン(5.00g,26.9ミリモル)を、炭酸カリウム(3.90g,28.2ミリモル)と共にアセトン(100ml)中に溶解した。臭化ベンジル(4.82g,28.2ミリモル)を加え、反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、表記化合物を白色固体として得た。
【０１１４】
工程B  1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-2-ブロモプロパン-1-オン
1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-プロパン-1-オン(7.43g,26.9ミリモル)を酢酸(35ml)中に懸濁した。臭素(4.28g,26.8ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。この時点で、反応混合物は黄色透明溶液となった。冷却した後、氷水(100ml)を加え、生成物をエーテル(2×100ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して、9.30g(98%)の表記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１１５】
工程C  2-アセチル-4-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-4-オキソ酪酸エチルエステル
ナトリウム金属(0.74g,32.0ミリモル)を40mlの無水エタノール中に混合してナトリウムエトキシドの溶液を作製した。この溶液にアセト酢酸エチル(4.16g,32.0ミリモル)を0℃にて加えた。30分後、この溶液を、1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-2-ブロモプロパン-1-オン(9.30g,26.2ミリモル)をエタノール:トルエン(40:20)中に溶解して得た溶液に加え、反応混合物を一晩攪拌した。1MのHClで最終処理し、酢酸エチル(3×)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=95:5〜70:30)により精製して、6.95g(66%)の表記化合物を油状物として得た。
【０１１６】
工程D  5-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
ナトリウム金属(0.53g,22.0ミリモル)を60mlの無水エタノール中に混合してナトリウムエトキシドの溶液を作製した。この溶液に2-アセチル-4-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-4-オキソ酪酸エチルエステル(6.95g,17.2ミリモル)を加え、反応混合物を室温で30分攪拌した。予め作製しておいた塩化2,4-ジクロロフェニルジアゾニウムの溶液〔2,4-ジクロロアニリン(3.39g,21.0ミリモル)の24%HCl(9ml)溶液と、亜硝酸ナトリウム(1.48g,21.0ミリモル)の水(3ml)溶液とを0℃にて混合して作製〕を、温度を5℃未満に保持しながら、5回に分けて加えた。0℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温にし、一晩攪拌した。水を加え、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して、9.20gの粗製エチルエステルを油状物として得た。この残留物(9.20g)をエタノール(120ml)中に溶解し、水酸化ナトリウム(2.30g,57.5ミリモル)の水(15ml)溶液を加えた。2時間還流した後、反応混合物を冷却し、HClで酸性にし、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc:AcOH=80:20:2〜ヘキサン:EtOAc:AcOH=50:50:2)によって精製して、5.46g(65%,2つの工程にて)の表記化合物を固体として得た。
【０１１７】
工程E  5-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド
5-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5.46g,11.2ミリモル)をジクロロメタン(60ml)中に懸濁し、数滴のDMFを加え、次いで塩化オキサリル(4.70ml,55.8ミリモル)を加えた。反応混合物を1.5時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、粗製酸塩化物を再びジクロロメタン中に溶解し、0℃に冷却し、Et3N(3.10ml,22.2ミリモル)を加え、次いで1-アミノピペリジン(1.2ml,11.2ミリモル)を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、生成物をジクロロメタン(3×)で抽出し、有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=80:20〜70:30)により精製して、1.86g(30%)の表記化合物を黄色固体として得た。
【０１１８】
工程F  5-(4-ヒドロキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド
5-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド(1.86g,3.25ミリモル)を50mlのジクロロメタン中に溶解し、−78℃に冷却した。BBr3(0.60ml,6.50ミリモル)を徐々に加え、反応混合物を0℃で30分攪拌した。水を加え、生成物をCH2Cl2(×3)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=50:50)により精製して、0.64g(41%)の表記化合物を淡黄色固体として得た。
【０１１９】
工程G  プロパン-1-スルホン酸-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニルエステル
5-(4-ヒドロキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド(0.64g,1.32ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中に溶解し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.18ml,1.32ミリモル)を加え、次いで塩化プロパンスルホニル(0.19g,1.31ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=70:30〜50:50)により精製して、410mg(53%)の表記化合物を淡黄色固体として得た。
【０１２０】
【化９】
2009504717.tif 000010
【０１２１】
8)  プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
工程A  4-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジオキソ酪酸エチルエステル
LiHMDS(88ml,THF中1M)をエーテル(50ml)中に溶解して得た溶液に、1-(4-ベンジルオキシフェニル)エタノン(20g,88.4ミリモル)をエーテル(150ml)とTHF(50ml)中に混合して得た懸濁液を、窒素雰囲気下において−78℃にて1時間で加えた。得られた混合物を−78℃で1時間攪拌し、シュウ酸ジエチルエステル(14.2g,97.2ミリモル)を加えた。得られた混合物を徐々に室温に加温し、一晩放置した。反応混合物をペンタン(90ml)で希釈し、粗生成物をそのリチウム塩として得た。採集した固体(27.2g)を減圧乾燥し、これを次の工程に直接使用した。
【０１２２】
工程B  5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
4-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジオキソ酪酸エチルエステル(27.2g,前の工程からのLi塩として)をエタノール(350ml)中に懸濁し、2,4-ジクロロフェニルヒドラジン(17.8g,83.3ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。減圧にて溶媒を除去し、残留物を酢酸中に溶解し、得られた混合物を24時間還流した。反応混合物を酢酸エチル(1リットル)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(6×250ml)とブライン(100ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン中20%EtOAc)によって精製した。生成物のフラクションを減圧にて濃縮し、残留物質をさらに再結晶(酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して白色固体を得た(19.6g,2つの工程に対して57%)。
【０１２３】
【化１０】
2009504717.tif 000011
【０１２４】
工程C  1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
5-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(735mg,1.57ミリモル)と(CH3)2S(0.58ml,7.86モリミル)をジクロロメタン(30ml)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にてBF3-ジエチルエーテラート(1.0ml,7.86ミリモル)を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。さらなる量の(CH3)2S(0.58ml,7.86モリミル)とBF3-ジエチルエーテラート(1.0ml,7.86ミリモル)を加え、得られた混合物をさらに3日間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで80mlに希釈し、水(3×30ml)とブライン(40ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して白色固体(573mg,96%)を得た。この粗製物質を直接使用した。
【０１２５】
【化１１】
2009504717.tif 000012
【０１２６】
工程D  1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[4-(プロパン-1-スルホニルオキシ)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(510mg,1.35ミリモル)を窒素雰囲気下でジクロロメタン(20ml)中に懸濁し、トリエチルアミン(0.75ml,5.4ミリモル)を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、塩化1-プロパンスルホニル(0.30ml,2.7ミリモル)を滴下した。混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンで40mlに希釈し、NaHCO3飽和水溶液(3×20ml)とブライン(20ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して油状物(0.64g,98%)を得た。この粗製物質を、さらに精製することなくそのまま使用した。
【０１２７】
【化１２】
2009504717.tif 000013
【０１２８】
工程E  プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
1-アミノピペリジン塩酸塩(36mg,0.26ミリモル)を窒素雰囲気下でトルエン(1.0ml)中に溶解した。トリメチルアルミニウム(トルエン中2M,0.17ml)を室温にて滴下した。得られた混合物を室温で40分攪拌した。この混合物を、1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[4-(プロパン-1-スルホニルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(42mg,0.087ミリモル)をDCM(1.0ml)中に溶解して得た溶液に攪拌しながら加え、得られた混合物を60℃で一晩加熱した。水を加えて反応混合物をクエンチし、水(20ml)とDCM(20ml)とに分配した。有機層を水(3×10ml)で洗浄し、減圧にて濃縮した。残留物を逆相HPLC〔C8カラム,水中5〜100%アセトニトリル(緩衝液:0.1M酢酸アンノニウム)〕によって精製した。生成物フラクションを酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄した。有機層を減圧にて濃縮し、残留物を凍結乾燥して白色固体(26mg,55%)を得た。
【０１２９】
【化１３】
2009504717.tif 000014
【０１３０】
9)  プロパン-1-スルホン酸4-[4-ブロモ-2-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
工程A  4-ブロモ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[4-(プロパン-1-スルホニルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル
8),工程Dにおいて製造した1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[4-(プロパン-1-スルホニルオキシ)-フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(597mg,1.23ミリモル)をジクロロメタン(15ml)中に溶解し、臭素(0.06ml,1.23ミリモル)のジクロロメタン(1ml)溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。追加の臭素(0.06ml,1.23ミリモル)を加え、混合物をさらに20時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで80mlに希釈し、NaHCO3飽和水溶液(40ml)、20%Na2S2O5水溶液(40ml)、NaHCO3飽和水溶液(2×40ml)、およびブライン(40ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮してオレンジ色油状物(0.589g,73%)を得た。この粗製物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１３１】
【化１４】
2009504717.tif 000015
【０１３２】
工程B  プロパン-1-スルホン酸4-[4-ブロモ-2-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
この化合物は、8),工程Eに記載の方法と類似の方法にて製造した。4-ブロモ-1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[4-(プロパン-1-スルホニルオキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルと1-アミノピペリジン塩酸塩とを反応させて26mgの表記化合物を白色固体として得た。収率25%。
【０１３３】
【化１５】
2009504717.tif 000016
【０１３４】
10)  メチル1-{[(1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-{4-[(プロピルスルホニル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}シクロペンタンカルボキシレート
工程A  メチル1-アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩
塩化チオニル(1.5ml)をメタノール(15ml)中に溶解し、1-アミノシクロペンタンカルボン酸(100mg,0.774ミリモル)上に注いだ。混合物を1時間還流した。溶媒を蒸発除去して生成物を得た(107mg,77%)。
【０１３５】
【化１６】
2009504717.tif 000017
【０１３６】
工程B  メチル1-({[5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート
1),工程Dにおいて製造した5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(59mg,0.130ミリモル)をDCM(2ml)中に溶解して得た溶液を、塩化オキサリル(2ml)をDCM(20ml)中に溶解して得た溶液と混合した。１滴のDMFを加え、反応を室温にて暗所で1時間続けた。溶媒を蒸発除去し、DCM(2ml)を加え、この酸塩化物混合物を、メチル1-アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩(23mg,0.130ミリモル)をDCM(2ml)中に溶解して得た溶液とK2CO3(10重量%水溶液,2ml)との混合物に加えた。反応を室温で3時間続けた。相を分離し、有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥して生成物を得た(71mg,94%)。
【０１３７】
【化１７】
2009504717.tif 000018
【０１３８】
工程C  メチル1-({[1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート
メチル1-({[5-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート(51mg,0.088ミリモル)とジメチルスルフィド(90μl,1.23ミリモル)をDCM(2ml)中に混合して得た混合物に三フッ化ホウ素エーテラート(156μl,1.23ミリモル)を加えた。反応を室温にて暗所で46時間続けた。水とDCMを加え、相を分離し、有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した(39mg,90%)。
【０１３９】
【化１８】
2009504717.tif 000019
【０１４０】
工程D  メチル1-{[(1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-{4-[(プロピルスルホニル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}シクロペンタンカルボキシレート
メチル1-({[1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート(39mg,0.080ミリモル)を乾燥DCM(1.5ml)中に混合して得た混合物に、−78℃にてTEA(100μl)を、次いで塩化1-プロパンスルホニル(30μl,0.268ミリモル)を加えた。反応を窒素雰囲気にて−78℃で1.5時間続けた。水とDCMを加え、温度を室温に上昇させた。相を分離し、有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。生成物を分取HPLC〔クロマシルC8カラム、酢酸アンモニウム(0.1M水溶液):アセトニトリル、約88%のアセトニトリルで産物が現れた〕によって精製して、生成物をほぼ白色の粉末として得た(17mg,35%)。
【０１４１】
【化１９】
2009504717.tif 000020
【０１４２】
11)  炭酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステルプロピルエステル
炭酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステルプロピルエステル
1),工程Fにおいて製造した1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド(0.44g,1.00ミリモル)をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、トリエチルアミン(0.28ml,2.24ミリモル)を加えた。クロロギ酸プロピル(0.14ml,1.24ミリモル)を0℃にて加え、反応混合物を40分攪拌し、濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=70:30〜50:50)により精製して、345mg(65%)の表記化合物を得た。分取HPLCによってさらに精製して239mgの表記化合物を得た。
【０１４３】
【化２０】
2009504717.tif 000021
【０１４４】
12)  4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニルチオフェン-2-スルホネート
1),工程Fにおいて製造した1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-N-ピペリジン-1-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(200mg,0.45ミリモル)とTEA(0.5ml,3.59ミリモル)をDCM(2.5ml)中に混合して得た混合物に塩化チオフェン-2-スルホニル(433mg,2.37ミリモル)を、窒素雰囲気下にて−78℃で加えた。反応を−78℃で2時間、次いで室温で19時間続けた。水を加え、相を分離した。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=70:30〜50:50)により精製して、345mg(65%)の表記化合物を得た。生成物を分取HPLC〔クロマシルC8カラム、酢酸アンモニウム(0.1M水溶液):アセトニトリル、ほぼ100％のアセトニトリルで産物が現れた〕によって精製してほぼ白色の粉末として得た(158mg,60%)。
【０１４５】
【化２１】
2009504717.tif 000022
【０１４６】
13)  4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニルピリジン-3-スルホネート
工程A  4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニルピリジン-3-スルホネート
Ex1,工程Fにおいて製造した1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-N-ピペリジン-1-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(200mg,0.45ミリモル)とTEA(0.5ml,3.59ミリモル)をDCM(2.5ml)中に混合して得た混合物に、塩化ピリジン-3-スルホニル(144mg,0.67ミリモル)をDCM(10ml)中に混合して得た懸濁液を、窒素雰囲気下にて−78℃で加えた。反応を、−78℃で1.5時間、次いで室温で30分続けた。水を加え、相を分離した。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,トルエン:酢酸エチル、42% 酢酸エチルで産物が現れた)により精製して、表記化合物を粉末として得た(216mg,82%)。
【０１４７】
【化２２】
2009504717.tif 000023
【０１４８】
14)  tert-ブチル[2-(4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェノキシ)エチル]エチルカルバメート
工程A  tert-ブチルエチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート
2-(エチルアミノ)エタノール(1.00g,11.2ミリモル)にジ-tert-ブチルジカーボネート(3.19g,14.6ミリモル)のTHF(10ml)溶液を加え、室温で3時間反応させた。減圧にて溶媒を蒸発除去して粗生成物を得た(2.28g)。
【０１４９】
【化２３】
2009504717.tif 000024
【０１５０】
工程B  tert-ブチル[2-(4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェノキシ)エチル]エチルカルバメート
1)の工程Fにおいて製造した1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-N-ピペリジン-1-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(151.6mg,0.34ミリモル)とtert-ブチルエチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(408.6mg,1.73ミリモル)をトルエン(1ml)中に混合し、単一ノードの電子レンジにて180℃で繰り返し反応させた。トータルの反応時間は2時間であった。各加熱の前に、シアノメチレントリ-N-ブチルホスホランを加えた(トータル量925mg,3.83ミリモル)。溶媒を蒸発除去し、生成物を分取HPLC(クロマシルC8カラム,0.1M酢酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル、100% アセトニトリルで産物が現れた)とフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,トルエン:酢酸エチル、30% 酢酸エチルで産物が現れた)によって精製して、ほぼ白色の粉末を得た(125mg,60%)。
【０１５１】
【化２４】
2009504717.tif 000025
【０１５２】
15)  4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニル3-メチルブタン-1-スルホネート
1)の工程Fにおいて製造した1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-N-ピペリジン-1-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(100mg,0.23ミリモル)とTEA(0.5ml,3.59ミリモル)をDCM(2ml)中に混合して得た混合物に、塩化3-メチルブタン-1-スルホニル(84mg,0.49ミリモル)のDCM(2ml)溶液を、窒素雰囲気下にて−78℃で加えた。反応を−78℃で1時間続けた。水を加え、相を分離した。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。生成物を分取HPLC(クロマシルC8カラム,0.1M酢酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル、100% アセトニトリルで産物が現れた)により精製して、ほぼ白色の粉末を得た(94mg,72%)。
【０１５３】
【化２５】
2009504717.tif 000026
【０１５４】
16)  4-{1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-[(ピペリジン-1-イルアミノ)カルボニル]-1H-ピラゾール-5-イル}フェニル3,3-ジメチルブタン-1-スルホネート
1),工程Fにおいて製造した1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-N-ピペリジン-1-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(103mg,0.23ミリモル)とTEA(0.5ml,3.59ミリモル)をDCM(2ml)中に混合して得た混合物に、塩化3,3-ジメチルブタン-1-スルホニル(59mg,0.32ミリモル)のDCM(2ml)溶液を、窒素雰囲気下にて−78℃で加えた。反応を−78℃で1時間続けた。水を加え、相を分離した。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。生成物を分取HPLC(クロマシルC8カラム,0.1M酢酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル、100% アセトニトリルで産物が現れた)により精製して、ほぼ白色の粉末を得た(94mg,68%)。
【０１５５】
【化２６】
2009504717.tif 000027
【０１５６】
17)  1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-{4-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ]フェニル}-4-メチル-N-ピペリジン-1-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン(60mg,0.33ミリモル)、1),工程Fにおいて製造した1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-N-ピペリジン-1-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(100mg,0.22ミリモル)、および炭酸カリウム(150mg,1.09ミリモル)をアセトニトリル(25ml)中に混合し、15時間還流した。溶媒を蒸発除去し、水とDCMを加え、相を分離し、有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。生成物を分取HPLC(クロマシルC8カラム,0.1M酢酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル、100% アセトニトリルで産物が現れた)により精製して、ほぼ白色の粉末を得た(60mg,49%)。
【０１５７】
【化２７】
2009504717.tif 000028
【０１５８】
18)  プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-3-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
工程A  1-(2,4-ジクロロ-3-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
ナトリウム金属(0.18g,7.89ミリモル)を20mlの無水エタノール中に混合してナトリウムエトキシドの溶液を作製した。この溶液に、2-アセチル-4-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-4-オキソ-酪酸エチルエステル(1.73g,5.92ミリモル)を加え、反応混合物を室温で30分攪拌した。予め作製しておいた塩化2,4-ジクロロ-3-フルオロジアゾニウムの溶液〔2,4-ジクロロ-3-フルオロアニリン(1.30g,7.22ミリモル)の24%HCl(3ml)溶液と、亜硝酸ナトリウム(0.51g,7.39ミリモル)の水(3.5ml)溶液とを0℃にて混合して作製〕を、温度を5℃未満に保持しながら、5回に分けて加えた。室温で2.5時間攪拌した後、水を加え、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。残留物をエタノール(40ml)中に溶解し、水酸化ナトリウム(1.00g,25.0ミリモル)の水(5ml)溶液を加えた。2時間還流した後、反応混合物を冷却し、HClで酸性にし、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。洗浄後、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=70:30〜50:50)によって精製して、1.37g(31%)の表記化合物を淡褐色固体として得た。
【０１５９】
工程B  1-(2,4-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド
1-(2,4-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1.37g,3.43ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中に懸濁し、数滴のDMFを加え、次いで塩化オキサリル(0.87g,6.86ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、粗製酸塩化物を再びジクロロメタン(20ml)中に溶解し、0℃に冷却し、Et3N(0.96ml,6.94ミリモル)を加え、次いで1-アミノピペリジン(0.37ml,3.62ミリモル)を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、生成物をジクロロメタン(3×)で抽出し、有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=50:50)により精製して、0.79g(48%)の表記化合物を淡褐色固体として得た。
【０１６０】
工程C  1-(2,4-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド
1-(2,4-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸-1-イルアミド(0.79g,1.66ミリモル)を0℃にて40mlのジクロロメタン中に溶解した。三臭化ホウ素(0.32ml,3.31ミリモル)を加え、冷却浴を取り除き、室温で2時間攪拌してから、氷水上に注ぎ、DCM(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、0.36g(47%)の表記化合物を無色固体として得た。
【０１６１】
工程D  プロパン-1-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニルエステル
1-(2,4-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド(0.36g,0.78ミリモル)をジクロロメタタン(10ml)中に溶解して得た溶液にトリエチルアミン(0.22ml,1.56ミリモル)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。塩化1-プロパンスルホニル(0.22g,1.56ミリモル)を加え、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で2時間攪拌した。水を加え、生成物をDCM(×2)で抽出し、有機抽出物を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 勾配)により精製して、100mg(23%)の表記化合物を無色固体として得た。HPLC80%純度。分取HPLCにより40mgの表記化合物を得た。
【０１６２】
【化２８】
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【０１６３】
19)  5-クロロチオフェン-2-スルホン酸4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-5-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-2H-ピラゾール-3-イル]フェニルエステル
1),工程Fにおいて製造した1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ピペリジン-1-イルアミド(100mg,0.22ミリモル)を窒素雰囲気下にて乾燥ジクロロメタン(3ml)中に溶解し、トリエチルアミン(0.09ml)を加えた。塩化5-クロロチオフェン-2-スルホニル(0.54mg,0.24ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(2ml)中に溶解して得た溶液を加えた。反応混合物を室温にて週末全体にわたって攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで20mlに希釈し、水(2×5ml)とブライン(5ml)で洗浄した。有機相を減圧にて濃縮して油状物を得た。得られた粗製物質を逆相HPLC(クロマシルC8、水中5〜100%MeCN、0.1M酢酸アンモニウム)によって精製した。生成物フラクションを減圧にて濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、水とブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して、表記化合物を黄色固体として得た。
【０１６４】
【化２９】
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【０１６５】
【化３０】
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【国際調査報告】
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