(57)【要約】  ヒトまたはペットもしくは家畜である患者の悪液質の予防または治療のための薬剤の製造における少なくとも1種のスタチンの使用。
2009523778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたはペットもしくは家畜である患者の悪液質の予防または治療用薬剤の製造における少なくとも1種のスタチンの使用。
【請求項２】
患者がヒトである、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
薬剤が、コレステロール濃度を実質的に減少させないスタチン量を投与する目的のものである、請求項1または2に記載の使用。
【請求項４】
スタチンが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、メバスタチンまたはピタバスタチンである、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
スタチンが、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである、請求項4に記載の使用。
【請求項６】
薬剤が、毎日の単位用量に等しいスタチン量を含む、請求項1から5のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
薬剤が、毎日の単位用量を放出させる性質を有するスタチンの徐放性製剤である、請求項1から6のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
スタチンが、微結晶化を用いて調製されている、請求項1から7のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
薬剤が、悪液質を予防または治療するための1種以上の治療薬をさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
悪液質が、癌悪液質、心臓悪液質(例えば、CHFまたは心筋症による悪液質)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)悪液質、あるいは肝硬変、慢性腎不全、リウマチ様関節炎、糖尿病、脳卒中、火傷、外傷または他の急性傷害、敗血症、HIV/AIDSもしくは他の感染症または老化に関連する悪液質である、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
薬剤は、年齢が60歳、65歳、70歳または75歳超として選択される患者を治療する目的のものである、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
患者がヒトまたはペットもしくは家畜である、少なくとも1種のスタチンの適切な量を投与することを含む、悪液質発症患者または悪液質発症の危険性のある患者を処置する方法。
【請求項１３】
薬剤または方法が、体重増加を補助する目的のものである、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用または請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
薬剤または方法が、除脂肪組織または骨格筋量の増加を補助する目的のものである、請求項1から11のいずれか一項もしくは請求項13に記載の使用または請求項12もしくは13に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、悪液質の治療のためのスタチン類の医療使用に関する。
【０００２】
3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムA(HMG-CoA)レダクターゼ阻害剤としても知られているスタチン類は、血漿中コレステロール濃度を低下させるために本来設計された。それらは、高コレステロール血症の治療に大変革を起こした。これらの薬物は、通常、十分な耐容性を示し、一般に安全である。
【０００３】
多くの異なるスタチン分類が提案されている。実施例1に説明されているように、本質的にスタチン類は、現在、それらの化学的構造(開環構造対閉環構造)、それらの由来(天然対合成)、およびそれらの溶解性(親水性対親油性)に従って細分されている。興味深いことに、開環構造を有する化合物のみがHMG-CoAレダクターゼを阻害することが認められている。したがって、閉環スタチン類は、やがては開環構造を生じる代謝変化を受ける。
【背景技術】
【０００４】
メバスタチンまたはロバスタチンのような天然スタチン類は、真菌発酵から誘導される。真菌産物の高度に官能化されたデカリン環を、種々の芳香族およびヘテロ芳香族核により置換することにより、アトルバスタチンおよびフルバスタチンなどの合成化合物が得られる。親油性スタチン類は、親水性スタチン類よりも効率的に細胞膜を透過すると本来考えられていたが(Liao JK、J Clin Invest、2002年;110:285〜288頁)、別様に示唆する証拠がある。
【０００５】
単なるコレステロール還元を超える効果、いわゆる多面的効果が、最近大いに注目されている。これらの多面的効果としては、内皮機能不全の改善、内皮前駆体細胞の放出、抗炎症性、および多くの抗腫瘍活性が挙げられる。
【０００６】
スタチン類に関する最近の研究は、主としてこれらの多面性効果に焦点を合わせている。将来有望な結果が得られたことにより、多発性硬化症患者(Senaら、J Neurol 2003年;250:754〜755頁;Vollmerら、Lancet 2004年;363:1607〜1608頁)、アルツハイマー病患者(Jickら、Lancet 2000年;356:1627〜1631頁)、骨粗しょう症患者(Pascoら、Arch Intern Med 2002年;162:537〜540頁)、加齢関連黄斑変性症患者(混合結果による)(McGwinら、Br J Ophthalmol 2003年9月;87:1121〜1125頁;Kleinら、Arch Ophthalmol 2003年;121:1151〜1155頁)、幾つかのタイプの癌患者(Graafら、Cancer Treat Rev. 2004年11月;30 (7):609〜641頁)、および心不全患者(Horwichら、J Am Coll Cardiol. 2004年;43:642〜648頁;Ankerら、Circulation 2002年;106補遺II:2535頁(要約))にとって有益な効果を示唆している。
【０００７】
悪液質(意図しない体重減少)は、予後不良による破壊的障害である。それは、多くの慢性疾患、後天性免疫不全症侯群(エイズ)、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎不全(すなわち、慢性腎臓病)、肺炎を含む慢性感染症、癌(癌悪液質)、糖尿病および高血圧ならびに慢性心不全(CHF)(心臓悪液質)を含む心疾患などの結果として見られる。悪液質はまた、特発的に発症し得る。悪液質はまた、老化、リウマチ様関節炎、糖尿病、脳卒中、火傷および外傷ならびに他の急性傷害、敗血症、HIV/AIDSならびに他の感染症にも関連する。
【０００８】
全ての形態の悪液質の最終的な共通経路は、未だ確立されているわけではないが、炎症誘発性サイトカイン類は、この意味で重要な役割を果たすと考えられている。例えば、TNFα、インターロイキン(IL)1、およびIL-6は、骨格筋におけるユビキチン-プロテアソーム経路を刺激することが知られている(Zamirら、Arch Surg 1992年;127:170〜174頁;Zamirら、Metabolism 1993年;42:204〜208頁;Goodman、Proc Soc Exp Biol Med 1994年;205:182〜185頁)。これらの物質の中で、腫瘍壊死因子(TNFα)は、この数年の間かなり研究されている。TNFαは内皮機能不全および左心室障害に関与しているため、このサイトカインは、慢性心不全および心臓悪液質に対するその進行においてかなりの役割を果たしている(von Haehlingら、Basic Res Cardiol 2004年;99:18〜28頁)。TNFαおよびその可溶性受容体TNFR-1およびTNFR-2の血漿中高濃度により、生存不良が予測される(Deswalら、Circulation 2001年;103:2055〜2059頁;Rauchhausら、Circulation 2000年19;102:3060〜3067頁)。
【０００９】
幾つかの試験では、スタチン類はこのような炎症誘発性物質の産生を阻止できることが示されている。例えば、ロバスタチンは、一定のラット細胞型においてTNFα、IL-1、およびIL-6の誘導を阻止することが判明している(Pahanら、J Clin Invest 1997年;100:2671〜2679頁)。40人の高コレステロール血症患者の試験において、1日1回40mgのプラバスタチンにより、処置8週後にプラセボと比較して血漿中TNFα濃度の有意な減少(プラバスタチン1.10pg/ml、プラセボ1.33pg/ml、p=0.032)に至る(Solheimら、Atherosclerosis 2001年;157:411〜415頁)。この効果は、喫煙者のサブグループにおいて最も明白である。血漿中IL-6値は影響を受けないままであった。別の試験では、プラバスタチンの添加用量増加後、フォルボールミリステートアセテート(PMA)刺激ヒト単球の上澄液中にPMA処置サンプル(p<0.01)と比較して、TNFα放出の有意な減少が判明されている(Gripら、Eur J Pharmacol 2000年;410:83〜92頁)。プラバスタチンには、PMA誘導IL-6産生に対する効果がなかった。大スケール臨床試験からのデータは、現在入手できていない。
【００１０】
さらに、C-反応性タンパク質(CRP)の濃度は、将来の冠状動脈事象の独立した予知因子である(Ridkerら、N Engl J Med. 1997年;336:973〜979頁)。その血漿値は、体重減少、悪液質の発症、および進行性癌における再発と陽性に相関する(MahmoudおよびRivera、Curr Oncol Rep 2002年;4:250〜255頁)。生存の予知因子としての役割は、多発性骨髄腫、黒色腫、リンパ腫、卵巣腫瘍、腎臓腫瘍、膵臓腫瘍、および胃腸腫瘍に示されている(MahmoudおよびRivera、Curr Oncol Rep 2002年;4:250〜255頁)。最近の試験では、CRPが、身体の炎症性負荷の単なるマーカーを超えるものであることが示唆されている。培養ヒト臍帯静脈内皮細胞において、CRPは内皮細胞を活性化し、次にこれが、細胞内接着分子-1(ICAM-1)を発現することが示されている(Pasceriら、Circulation. 2000年;102:2165〜2168頁)。CRPはまた、血管細胞接着分子-1(VCAM-1)およびE-セレクチンなどの内皮細胞中の他の接着分子を誘導する(Pasceriら、Circulation. 2001年;103:2531〜2534頁)。これらの分子は、内皮層に対する白血球結合に関与する。CRPはまた、単球化学走化性タンパク質-1(MCP-1)の発現を活性化する(Pasceriら、Circulation. 2001年;103:2531〜2534頁)。
【００１１】
最近の幾つかの大規模試験により、スタチン療法により血漿中CRP濃度を減少できることが示されている。プラバスタチンの炎症/CRP評価(PRINCE)試験では、1日1回40mgのプラバスタチンを用い心筋梗塞、脳卒中、または動脈血管再生法の履歴を有する1182人の患者において有意なCRP減少が立証された(Albertら、JAMA 2001年;286:64〜70頁)。この減少は、ベースラインと比較して13.1%であった。プラバスタチンまたはアトルバスタチン評価の再分析ならびに感染症療法-心筋梗塞22(PROVE IT-TIMI 22)の血栓溶解データベースにより、双方の薬物が、急性冠状症候群を有する3,745人の患者の中で開始30日以内でCRP濃度を有意に減少させることが最近判明した(Ridkerら、N Engl J Med.2005年;352:20〜28頁)。1日1回80mgのアトルバスタチンは、1日1回40mgのプラバスタチンよりも30日で(中央値CRP濃度:1.6mg/l対2.3mg/l、p<0.001)および4カ月で(1.3mg/l対2.1mg/l、p<0.001)有効であった。興味深いことに、得られたCRPおよびLDL濃度は、互いに独立していることが認められている(Ridkerら、N Engl J Med.2005年;352:20〜28頁)。
【００１２】
スタチン類はまた、アテローム硬化性プラークにおいて炎症性細胞数を減少させると思われる。この観察は、白血球の細胞表面上の接着部位数がスタチンに媒介された減少を示した報告に一致している。最近、単離ヒト単球の試験により、プラバスタチンおよびフルバスタチンの双方が、これらの細胞上のICAM-1の発現を阻害することが判明した(Takahashiら、J Leukoc Biol 2005年;77:400〜407頁)。この試験において、TNFαおよびインターフェロン-γ(IFN-γ)の放出は、IL-18(IFN-γ誘導因子として公式に知られている)の存在下でのみ両スタチンにより阻害された。別の試験では、白血球に対するICAM-1のカウンター受容体の発現のスタチンに媒介された減少が記載されている(Weitz-Schmidt Gら、Nat Med 2001年;7:687〜692頁)。このダウンレギュレーションにより、内皮細胞へのそれらの接着が減少した(Weitz-Schmidt Gら、Nat Med 2001年;7:687〜692頁)。これらの結果は、シンバスタチンの前処理により、生体内顕微鏡を用いて評価された際に黄色ブドウ球菌誘導白血球ローリングおよびラット腸管膜の循環における接着が阻止された報告(Prueferら、Circulation 2002年;106:2104〜2110頁)と一致している。白血球の遊出もまた、このような処理により有意に減少した。
【００１３】
免疫学的応答に対するこれら幾つかのスタチン媒介効果は、Rhoタンパク質により制御される。これらは、種々のキナーゼ類を活性化するタンパク質ファミリーを形成する。細胞外刺激により、Rhoの不活性形態(GDP-Rho)は、その活性形態(GTP-Rho)に変換される。実際、効率的な白血球の血管外遊出には、遊走白血球内のみならず血管壁の内皮内層内のRhoシグナル伝達を必要とする(Streyら、FEBS Lett 2002年;517:261〜266頁)。さらに、Rhoは、張力繊維および限局性接着形成などの細胞骨格タンパク質の動的再編成を媒介する(Amanoら、Exp Cell Res 2000年;261:44〜51頁)。このようにして、Rhoは局所炎症反応に重要な役割を果たすと考えられる。
【００１４】
内皮機能不全は、悪液質患者にしばしば見られる。スタチン類は、多数の機序により内皮機能不全を改善すること、抗炎症性を有すること、および種々の抗腫瘍効果を有すること(後者には、最も詳細に研究されているロバスタチンを主として適用する)が示されている。
【００１５】
スタチン類のいわゆる多面的効果は、それらのコレステロール低下特質から独立していると思われる。実際、コレステロール減少自体は、例えば、内皮機能に対して有益な効果を生じさせない。しかし、多面的効果は用量依存的であると思われ、多面的効果は、コレステロールの減少がなくても、すなわち、コレステロール減少が見られないような低用量でも現れ易い。現在のところ、この見解を支持する研究は欠けている。多くの疾患は、高コレステロール濃度でより良好な結果を有するため(例えば、慢性心不全、幾つかのタイプの癌)、コレステロール減少なしでの多面的効果の達成が重要と考えられる。したがって、スタチン類のごく低用量によって、コレステロール減少なしで多面的効果を働かせることができる。この意味で、コレステロール減少は単なる副作用であると考えられる。
【００１６】
癌悪液質の動物モデルにおける唯一の研究は、期待外れに終わった(Muscaritoliら、Nutrition 2003年;19:936〜939頁)。本質的には、シンバスタチン(1日当たり20mg/kg)は、ラットにおいてYoshida AH-130腹水肝癌により誘導された消耗パターンに負の影響を及ぼした。肝臓、脾臓、心臓、腓腹筋、およびヒラメ筋の臓器重量は、4日間のシンバスタチン処置によって減少した。対照動物(肝癌なし)へのシンバスタチンの投与により、心臓重量の有意な減少(シンバスタチンなしの対照:501±58mg、シンバスタチンありの対照:426±65mg、p<0.05)を除いては効果が得られなかった。
【００１７】
しかし、ラットに対するスタチンの効果が測定されたのは、わずか4日後であった。この期間では、コレステロール/トリグリセリド濃度にも影響を及ぼすことができなかったが、HDL濃度は増加した。さらに、本試験に用いられたスタチン量は、正確な量ではなかった可能性がある。
【特許文献１】WO 03/103640
【非特許文献１】Liao JK、J Clin Invest、2002年;110:285〜288頁
【非特許文献２】Senaら、J Neurol 2003年;250:754〜755頁
【非特許文献３】Vollmerら、Lancet 2004年;363:1607〜1608頁
【非特許文献４】Jickら、Lancet 2000年;356:1627〜1631頁
【非特許文献５】Pascoら、Arch Intern Med 2002年;162:537〜540頁
【非特許文献６】McGwinら、Br J Ophthalmol 2003年9月;87:1121〜1125頁
【非特許文献７】Kleinら、Arch Ophthalmol 2003年;121:1151〜1155頁
【非特許文献８】Graafら、Cancer Treat Rev. 2004年11月;30(7):609〜641頁
【非特許文献９】Horwichら、J Am Coll Cardiol. 2004年;43:642〜648頁
【非特許文献１０】Ankerら、Circulation 2002年;106補遺II:2535頁(要約)
【非特許文献１１】Zamirら、Arch Surg 1992年;127:170〜174頁
【非特許文献１２】Zamirら、Metabolism 1993年;42:204〜208頁
【非特許文献１３】Goodman、Proc Soc Exp Biol Med 1994年;205:182〜185頁
【非特許文献１４】von Haehlingら、Basic Res Cardiol 2004年;99:18〜28頁
【非特許文献１５】Deswalら、Circulation 2001年;103:2055〜2059頁
【非特許文献１６】Rauchhausら、Circulation 2000年19;102:3060〜3067頁
【非特許文献１７】Pahanら、J Clin Invest 1997年;100:2671〜2679頁
【非特許文献１８】Solheimら、Atherosclerosis 2001年;157:411〜415頁
【非特許文献１９】Gripら、Eur J Pharmacol 2000年;410:83〜92頁
【非特許文献２０】Ridkerら、N Engl J Med. 1997年;336:973〜979頁
【非特許文献２１】MahmoudおよびRivera、Curr Oncol Rep 2002年;4:250〜255頁
【非特許文献２２】Pasceriら、Circulation. 2000年;102:2165〜2168頁
【非特許文献２３】Pasceriら、Circulation. 2001年;103:2531〜2534頁
【非特許文献２４】Albertら、JAMA 2001年;286:64〜70頁
【非特許文献２５】Ridkerら、N Engl J Med.2005年;352:20〜28頁
【非特許文献２６】Takahashiら、J Leukoc Biol 2005年;77:400〜407頁
【非特許文献２７】Weitz-Schmidt Gら、Nat Med 2001年;7:687〜692頁
【非特許文献２８】Prueferら、Circulation 2002年;106:2104〜2110頁
【非特許文献２９】Streyら、FEBS Lett 2002年;517:261〜266頁
【非特許文献３０】Amanoら、Exp Cell Res 2000年;261:44〜51頁
【非特許文献３１】Muscaritoliら、Nutrition 2003年;19:936〜939頁
【非特許文献３２】Ankerら(1999) 20、683〜693頁
【非特許文献３３】Ankerら(1997) Eur Heart J 18 (2)、259〜69頁
【非特許文献３４】Pittら、(2000) Lancet 355、1582〜1587頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
ここで本発明者らは、スタチンが悪液質を処置するために使用できることを判定している。
【００１９】
本明細書における以前に公表された文書の掲載または考察によって、その文書が該技術状況の一部であるとか、または共通の一般的知識であるということを必ずしも認めていると考えるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の第1の態様では、患者がヒトまたはペットもしくは家畜である患者における悪液質の予防または治療用薬剤の製造において少なくとも1種のスタチンの使用を提供する。
【００２１】
添付の実施例に示されるように、上記のMuscaritoliらの知見に反して本発明者らは、悪液質を治療するためにスタチンが使用できると判定した。
【００２２】
用語の「患者」には、ヒト患者、またネコならびにイヌなどのペット、およびウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなどの家畜が含まれる。患者はラットではない。患者はヒトであることが好ましい。
【００２３】
本発明の第1の態様の薬剤は、悪液質と診断された患者を治療するために、ならびに悪液質発症の危険性がある患者を治療するために使用できる。患者は、悪液質があると診断されていることが好ましい。
【００２４】
悪液質とは、体重減少の履歴、例えば、少なくとも6カ月の期間に亘る5%超(好ましくは6%超)の体重減少として定義することができる。しかし、癌患者および高齢患者においては、3カ月に亘る少なくとも4%の体重減少が、悪液質を診断する基準として使用することができる。
【００２５】
悪液質はまた、ある期間に亘る、例えば、6カ月の期間に亘る、例えば、<20、<21、<21.5、<22kg/m2の低肥満度指数として定義できる。
【００２６】
先行月数に亘る体重を患者に問診することによって診断することができる。あるいは、個体の体重を、例えば、6カ月の期間に亘ってモニターすることができる。
【００２７】
薬剤は、悪液質を治療するために適量のスタチンを含むことができる。ヒト患者に対する現存の投与計画は、添付の実施例に提供されている。
【００２８】
しかし、上記に検討されたように、低用量のスタチンは、コレステロール濃度を実質的に減少させることなく、患者に対して有益な多面的効果を誘導できる。
【００２９】
したがって、薬剤は、コレステロール濃度を実質的に減少させないスタチン量で投与することが本発明の本態様の実施形態である。
【００３０】
上記に検討されたように、低用量のスタチンは、患者に対して有益な多面的効果を含むことができる。これらの多面的効果は、悪液質の治療に有益となり得る。したがって、薬剤は、患者に対する多面的効果を誘導するスタチン量を投与する目的であり得る。この量のスタチンはまた、該薬剤で治療を受けた患者においてコレステロール濃度を実質的に減少できない。
【００３１】
「多面的効果」としては、内皮機能不全の改善、内皮前駆体細胞の放出、抗炎症性、および多くの抗腫瘍活性が挙げられる。
【００３２】
「コレステロール濃度を実質的に減少しない」とは、該薬剤で治療を受けた患者のコレステロール濃度が、該薬剤で治療を受けなかった患者のコレステロール濃度と実質的に同様であることを含む。本発明者らはまた、該薬剤で治療を受けた患者のコレステロール濃度が、該薬剤の投与前と同じ患者のコレステロール濃度と実質的に同様であることを含む。本発明者らはまた、該薬剤で治療を受けた患者集団のコレステロール濃度が、該薬剤で治療を受けなかった患者集団のコレステロール濃度と実質的に同様であることを含む。これら各々の場合において、該薬剤は、コレステロール濃度を実質的に減少させないように考慮できる。
【００３３】
上記の各々の場合において、コレステロール濃度が、参照コレステロール濃度の少なくとも90%、好ましくは、これら濃度の91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%、101%、102%、103%、104%、105%、106%、107%、108%、109%、110%である場合に「実質的に同様」であると考えられる。
【００３４】
「スタチン」としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、メバスタチンまたはピタバスタチンが挙げられる。好ましくは、スタチンはシンバスタチンまたはアトルバスタチンである。
【００３５】
スタチン類は、よく知られた化合物であり、多くの供給源から得ることができる。例えば、ロスバスタチン(AstraZeneca);アトルバスタチン(Pfizer);シンバスタチン(Merck);フルバスタチン(Novartis);プラバスタチン(Bristol-Myers Squibb);ロバスタチン(Merck);ピタバスタチン(Kowa)。
【００３６】
該薬剤は、ロスバスタチンまたはシンバスタチンの1日5mg未満;アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはプラバスタチンの1日10mg未満;またはフルバスタチンの1日20mg未満の毎日の単位用量を含む。
【００３７】
「5mg未満」とは、例えば、1日4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.5、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02または0.01mg未満かまたはそれらに等しい1日0.01mgと4.9mgとの間を含む。
【００３８】
「10mg未満」とは、例えば、1日9.9、9.8、9.7、9.6、9.5、9、8.5、8、7.5、7、6.5、6、5.5、5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.5、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02または0.01mg未満かまたはそれらに等しい1日0.01mgと9.9mgとの間を含む。
【００３９】
「20mg未満」とは、例えば、1日19.9、19.8、19.7、19.6、19.5、19、18.5、18、17.5、17、16.5、16、15.5、15、14.5、14、13.5、13、12.5、12、11.5、11、10.5、10、9.5、9、8.5、8、7.5、7、6.5、6、5.5、5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.5、0.1、0.05、0.04、0.03、0.02または0.01mg未満かまたはそれらに等しい1日0.01mgと19.9mgとの間を含む。
【００４０】
該薬剤は、毎日の単位用量に等しいスタチン量を含むことができる。あるいは、該薬剤は、毎日の単位用量を放出する性質を有するスタチンの徐放性製剤を含むことができる。
【００４１】
上記のとおり、「悪液質」は、後天性免疫不全症侯群(AIDS)などの感染症、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎不全、肺炎を含む慢性感染症、癌(癌悪液質)、糖尿病および高血圧ならびに慢性心不全(CHF)(心臓悪液質)を含む心疾患を含む多種多様の疾患患者に発症し得る。悪液質は特発的に発症し得る。悪液質はまた、老化、リウマチ様関節炎、糖尿病、脳卒中、火傷および外傷ならびに他の急性傷害、敗血症、HIV/AIDSならびに他の感染症に関連する。
【００４２】
好ましくは、悪液質は、癌悪液質、心臓悪液質(例えば、CHFまたは心筋症による悪液質)または慢性閉塞性肺疾患(COPD)悪液質である。
【００４３】
悪液質はその代わりとして、例えば肝硬変、慢性腎不全、リウマチ様関節炎、糖尿病、脳卒中、火傷、外傷または他の急性傷害、敗血症、HIV/AIDSもしくは他の感染症または老化に関連する悪液質であり得る。このように該薬剤(または治療法)は、年齢が60歳、65歳、70歳または75歳超として選択される患者を治療する目的であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
好ましくは、本発明の本態様に用いられたスタチンは、WO 03/103640(参照としてその全体が本明細書に援用される)に開示された微結晶化法を用いて調製される。
【００４５】
微結晶化の手法(NanoCrystal Technology)は、薬物活性および最終生成物の特徴を改善することができる。不良な水溶性(シンバスタチン、アトルバスタチン、およびロバスタチン;フルバスタチンおよびセリバスタチン)は、遅い溶解速度と相関し、粒径の減少は表面積を増加させ、溶解速度の増加に至る。このことは微結晶化を用いて達成できる。なぜならば、このような粒子は、小粒子の薬物、すなわち典型的には、直径が1000ナノメーター(nm)未満であり、これは、湿式ミリング技法を用いて薬物を微粉砕することにより製造される。
【００４６】
薬物の微結晶化粒子は、選択された安定化剤の表面吸着による凝集に対して安定化される。この結果は、全ての投与経路に関して仕上げの剤形に処理できる溶液-a NanoCrystalコロイド分散液のように挙動する薬物の水性分散液である。これは、経口バイオアベイラビリティーの増強に特に有効であることが示されている。いずれのスタチンもこのような方法で処理できるが、プラバスタチンおよびロスバスタチン(親水性である)の経口バイオアベイラビリティーは、このような処理から恩恵を被りにくいように思われる。親油性薬物のセリバスタチンおよびピタバスタチンはそれら自体、微結晶化により増強し得る高いバイオアベイラビリティー(約60%バイオアベイラビリティーの)を有する。
【００４７】
スタチンは、通常、活性成分を含む製薬製剤の形態で、場合によっては、製薬的に許容できる剤形で非毒性の有機または無機の酸もしくは塩基、付加塩の形態で経口またはいずれの非経口経路によっても投与される。治療を受ける障害および患者、ならびに投与経路に依存して、薬剤は種々の用量で投与できる。
【００４８】
ヒト療法において、スタチンを単独で投与できるが、一般に目的の投与経路および標準的薬務に関して選択された好適な製薬用希釈賦形剤または担体と混合して投与する。
【００４９】
例えば、スタチンを、即時-、遅延-または制御-放出適用のために風味剤または着色剤を含有できる錠剤、カプセル剤、小卵剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形態で経口に、頬側にまたは舌下に投与できる。スタチンは、空洞内注入を経て投与もできる。
【００５０】
このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン)、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメロースナトリウムおよび一定の複合体シリケート類などの崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシ-プロピルセルロース(HPC)、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの顆粒結合剤を含有できる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの潤滑剤を含有できる。
【００５１】
同様のタイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用できる。この点で好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。水性懸濁液剤および/エリキシル剤に関して、スタチンを、種々の甘味剤または風味剤、着色物質または染料と、乳化剤および/懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤と、ならびにそれらの組合せと組み合わせることができる。
【００５２】
スタチンはまた、非経口的に、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与できるか、またはそれらは輸液技法により投与できる。それらは、他の物質、例えば、血液と等張の溶液を作製するのに十分な塩類またはグルコースを含有し得る滅菌水溶液の形態で最良に使用される。水溶液は必要ならば、好適に緩衝処理すべきである(好ましくは、3から9までのpH)。滅菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業界によく知られた標準的な製薬技法により容易に達成される。
【００５３】
非経口投与に好適な製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にさせる溶質を含有できる水性および非水性滅菌注射液、および懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。この製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に提供することができ、滅菌液体担体、例えば、使用直前に注射用水の添加だけを必要とする真空凍結乾燥(凍結乾燥)条件で保存できる。即時注射用液剤および懸濁液剤は、先に記載された種類の滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。
【００５４】
スタチンは、鼻腔内または吸入によっても投与でき、乾燥粉剤用吸入器の形態で、または好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロ-エタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134A3)または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA3)などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからのエアゾールスプレーの提供形態で好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、投薬量単位は、計量を送達するバルブを用意することにより測定できる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えば、溶媒としてエタノールおよび噴射剤の混合物を用いて、活性化合物の溶液または懸濁液を含有でき、これに潤滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートをさらに含有できる。吸入器または注入器に使用のためのカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチンから作製)は、スタチンおよびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースの粉末混合物を含有するように製剤化できる。
【００５５】
各計量用量または「パフ」が、患者への送達のために正確な量のスタチンを含有するように、エアゾールまたは乾燥粉末製剤を前もって決めておくことが好ましい。エアゾールによる毎日の総用量は、患者ごとに変わり、単一用量または、さらに通常、1日を通して分割用量で投与できることを認識するであろう。
【００５６】
あるいは、スタチンは、座薬またはペッサリーの形態で投与できるか、またはそれらは、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏または粉剤の形態で局所適用できる。スタチンはまた、例えば、皮膚パッチの使用により経皮的に投与できる。それらはまた、特に眼の疾患治療のために眼球経路により投与できる。
【００５７】
眼科使用に関して、スタチンは、等張pH調整、滅菌生理食塩水中の超微粉砕懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と場合によっては組み合わせて等張pH調整、滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化できる。あるいは、それらは、ワセリンなどの軟膏中に製剤化できる。
【００５８】
皮膚への局所適用に関して、スタチンは、例えば、以下の:鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水の1種以上の混合物に懸濁または溶解された活性化合物を含有する好適な軟膏として製剤化できる。あるいは、それらは、例えば、以下の:鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルろう、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水に懸濁または溶解された好適なローション剤またはクリーム剤として製剤化できる。
【００５９】
口腔内の局所投与に好適な製剤としては、着香ベースである通常、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカント中、活性成分を含む口内錠;ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビアゴムなどの不活性ベース中、活性成分を含むパステル剤;および好適な液体担体中、活性成分を含む含そう剤が挙げられる。
【００６０】
一般にヒトにおいて、スタチンの経口または局所投与は、最も都合のよい好ましい経路である。レシピエントが嚥下障害、または経口投与後に薬物吸収障害を患っている状況では、薬物を非経口的に、例えば、舌下または頬側に投与できる。
【００６１】
ヒト患者への経口投与および非経口投与に関して、スタチンの毎日の投薬量レベルは上記に提供されている。
【００６２】
いずれの事象においても医師は、個々の患者に最も好適である実際の投薬量を決定し、それは、特定の患者の年齢、体重および応答によって変わり得る。上記の投薬量は平均症例の代表である。もちろん、より高いかまたはより低い投薬量範囲は個々の事例に利点があり、このような範囲は本発明の範囲内にある。
【００６３】
上記のとおり該薬剤は、悪液質の予防または治療に使用できる。この障害のための現存の治療は、以下の治療剤:成長ホルモン、アナボリックステロイド類、およびサブグループの悪液質に対する食欲刺激剤を含む。
【００６４】
本発明のさらなる実施形態において、該薬剤は、悪液質を予防または治療するために1種以上のこのような治療剤を含む。
【００６５】
本発明のさらなる態様は、患者がヒトまたはペットもしくは家畜である少なくとも1種のスタチンの適切量を投与することを含む、悪液質患者またはその発症危険性患者を治療する方法を提供する。患者はヒトであることが好ましい。
【００６６】
本発明の本態様の実施形態は、コレステロール濃度を実質的に減少させないスタチン量を患者に投与することである。
【００６７】
本発明の本態様の実施形態は、スタチンが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、メバスタチンまたはピタバスタチンであることである。スタチンは、シンバスタチンまたはアトルバスタチンであることが好ましい。
【００６８】
本発明の本態様の実施形態は、該方法が、毎日の単位用量に等しいスタチン量を使用することである。
【００６９】
本発明の本態様の実施形態は、該方法が、毎日の単位用量を放出する性質を有するスタチンの徐放性製剤を使用することである。
【００７０】
本発明の本態様の実施形態は、スタチンが、微結晶化を用いて調製されたことである。
【００７１】
本発明の本態様の実施形態は、該方法が、悪液質を予防または治療するために1種以上のさらなる治療剤を用いることをさらに含むことである。
【００７２】
本発明の本態様の実施形態は、悪液質が、癌悪液質、心臓悪液質または慢性閉塞性肺疾患(COPD)悪液質であることである。
【００７３】
該薬剤または方法は、体重増加を補助するのに有用であると考えられる。実施例2は、スタチン類で治療を受けた患者に関して体重増加(5%超の体重増加として評価された)を経験したより高い確度を示している。実施例3もまた、体重に対する低用量スタチンに関して陽性傾向を示している。
【００７４】
該薬剤または方法は、除脂肪組織量または骨格筋量の増加を補助するのに有用であると考えられる。実施例3は、除脂肪組織量または骨格筋量に対する低用量スタチンに関して陽性傾向を示している。
【００７５】
除脂肪組織量を測定できる方法例(NMRスキャン)を、実施例3に記載している。
【００７６】
筋肉量は、当業者によく知られている以下の幾つかの方法によりヒトで測定でき、例えば:
-アントロポメトリー(antropometry)(皮膚折り畳み厚さを評価するためにキャリパを用い、次いで筋肉量を推定する)
-DEXAスキャンニング(例えば、Ankerら(1999)20、683〜693頁に記載された二重X線吸収計)。DEXAは、悪液質研究プロジェクトにおいて最も頻繁に用いられる方法でである
-CTスキャンニング(例えば、Ankerら(1997)Eur Heart J 18(2)、259〜69頁に記載されている)
-MRIスキャンニング。
【００７７】
骨格筋量の増加は、患者の筋肉量の出発点に相対的であっても、または患者の体重の割合であってもよい。筋肉量と強さの観点から、いずれも望ましい。処置後、前よりも筋肉が多いことが望ましく:これが、体重増加により達成されるかどうかは、筋肉アナボリックな介入にとってさほど重要ではない。筋肉が脂肪の減少がなく増加すること、すなわち、筋肉増加が総合的な体重増加に至ることが好ましい。
【００７８】
本明細書に引用された全ての文書は、参照として本明細書に援用される。
【００７９】
ここで本発明は、以下の非限定的実施例および図面を参照として説明する。
【実施例１】
【００８０】
スタチン類の特徴
以下の表は、本発明に使用できるスタチン類の特徴に対する情報を含む。
【００８１】
【表１Ａ】
2009523778.tif 000003
【００８２】
【表１Ｂ】
2009523778.tif 000004
【実施例２】
【００８３】
悪液質治療のためのスタチン類の使用
ELITE 2試験データベース(Pittら、(2000)Lancet 355、1582〜1587頁)の解析において、COPDスタチン類もまた有する心不全に罹っている患者は、下表とは独立に>5%体重増加の高い傾向と関連していることを本発明者らは見出した。
【００８４】
ELITE 2試験に用いられたスタチン類は:
-アトルバスタチン、n=79、10〜40mg/d(10は未知)
-セリバスタチン、n=12、0.2〜0.3mg/d(1は未知)
-フルバ、n=43、20〜80mg/d(6は未知)
-プラバ、n=141、1〜80mg/d(16は未知)
-シンバ、n=300、5〜80mg/d(27は未知)
-ロバ、n=51、10〜60mg/d(3は未知)
【００８５】
このデータは以下の表に示されている。
【００８６】
結果:ELITE 2試験。引き続く>5%体重増加発現に及ぼす、ベースライン(BL)でのスタチンによる影響のCox比例ハザード解析。この影響は有意性が高く(p<0.0001)、LVEF、NYHAクラス、臨床浮腫状態、腎臓機能障害の程度(すなわち、クレアチニン[crea]濃度)および心不全病因論により測定した心不全の重症度とは独立している。3030人の患者におけるこの解析に関する全ての情報が入手可能である。
【００８７】
【表２】
2009523778.tif 000005
【００８８】
下表は、表2の生存要約表である。
【００８９】
【表３】
2009523778.tif 000006
【００９０】
下表は、表2の解析に関する個々のハザード比およびそれらの95%信頼区間である。
【００９１】
【表４】
2009523778.tif 000007
【００９２】
結果および結論:ELITE2試験-慢性閉塞性肺疾患(COPD)の診断を受けている患者の亜群
引き続く>5%体重増加発現に及ぼす、ベースラインでのスタチンによる影響のCox 比例ハザード解析。下表3の解析により、患者がスタチンを受けた場合、>5%体重増加発生が33.4%増加する重要な傾向が示されている。
【００９３】
これらの結果は、LVEF、NYHAクラス、臨床浮腫状態、および腎臓機能障害の程度(すなわち、クレアチニン[crea]濃度)により測定した心不全の重症度とは独立している。この解析はCOPDに罹っている259人の患者において実施され、60人の患者に>5%体重増加事象が生じた。
【００９４】
重要なことに、この解析は、
a)良好な心機能(例えば、高LVEF)は、体重増加とは関連性がなく、実際、LVEFの増加1%当たり、>5%体重増加頻度の2.1%の低下が見られたこと、および
b)スタチン療法による体重増加の発生が17%低下したELITE2試験の一般集団とは異なり、スタチン療法は、COPDに罹っている患者でのみ体重増加に関連していた(体重増加の事象率が33.4%増加)こと(表2を参照)、を示している。
【００９５】
【表５】
2009523778.tif 000008
【００９６】
下表は、表3の解析に関する個々のハザード比およびそれらの95%信頼区間である。
【００９７】
【表６】
2009523778.tif 000009
【実施例３】
【００９８】
癌悪液質におけるシンバスタチンの効果
1)材料および方法
動物モデル
腹水肝細胞癌のYoshida AH-130細胞(108)を、200gのオスのウィスターラットに接種した。該動物を3匹の群でケースに入れた。接種翌日、動物をこのような群に無作為化した。次いで、該ラットは、4種の用量:0.1mg、1.0mg、10mgおよび20mg対プラセボにおいて、シンバスタチンによる処置を受けた。この試験の第1のエンドポイントには、体重、体組成および生存率の評価が含まれた。臓器重量は、第2のエンドポイントとして、この試験の最後(または死亡後)に評価した。該動物は、腫瘍接種の14日後に殺処置した。
【００９９】
時系列
-2/-1日目  歩行運動活動
0日目:NMR(体組成)、心エコー
1日目:腫瘍接種
2日目:無作為化、療法開始
3日目:NMR(体組成)
6日目:NMR(体組成)
9日目:NMR(体組成)
10/11日目:歩行運動活動
12日目:NMR(体組成)、心エコー
15日目:NMR(体組成)、療法終了、殺処置、組織および血漿の保存
分析、第1のエンドポイント
生存率
該動物は、正確な生存率のデータを確実にするため、少なくとも1日2回観察した。
体重
体重は、試験全期間に亘って、2日ごとにモニターした。
分析、第2のエンドポイント
体組成
体組成は、NMR走査(EchoMRIシステム)を用いて、腫瘍接種の前日、およびそれ以降は、試験の最後まで2日間隔で測定した。読取りは、脂肪、除脂肪量、総水分および遊離水分である。
歩行運動活動
該動物が個々に入れられているケージ(タイプ3のケージ)において、24時間に亘りSupermexシステムを用いて評価した。
【０１００】
心機能/心エコー
高分解能心エコーシステム(Vevo770、Visual Sonics)を用いて、心エコーを0日目と12日目に全動物に実施して、以下のパラメータを判定した:
LVEF(左心室駆出フラクション)
LVFS(左心室フラクションの短時間化)
LVEDDおよびLVESD(左心室内拡張期および内収縮期直径)
隔壁および下壁の厚さ(M-Mode)
IVSdおよびIVSs(拡張期および収縮期における心室間隔壁の厚さ)
拡張期充填(E波)
拍動容量
臓器重量
試験の最後または死亡後に、心臓、骨格筋(ひ腹筋、ヒラメ筋、EDL、脛骨筋)および肝臓の重量を評価した。
【０１０１】
2)結果
生存率
生存率解析においては、中性の結果が見られた。14日間の試験期間で、該モデルが最適よりも短縮化したと考えられることを示す事象はごくわずかであり、統計試験は適用できなかった。
【０１０２】
事象    プラセボ     10のうち1
0.1mg       11のうち1
1.0mg       11のうち0
10mg        15のうち1
20mg        14のうち0
【０１０３】
心機能
Vevo770システム(Visualsonics、トロント、カナダ国)を用い、高分解能の心エコーによって心機能を評価した。左心室(LV)駆出フラクション、LVフラクションの短縮化、LV拡張期内直径、LV収縮期内直径、拡張期および収縮期におけるLV後壁の厚さ、拡張期および収縮期における心室間隔壁の厚さ、LV拍動容量および拡張期機能(E/A)を評価した。結果は、評価された全パラメータで中性の結果を示した(ANOVA、全てのp>0.4)。
【０１０４】
体重
ANOVAでは、処置群間の有意な違いは示されなかった。しかし、0.1mgのシンバスタチンに関しては、体重(腫瘍なし)においてある傾向が見られた(平均+8.1%対プラセボ;p=0.23)。
【０１０５】
脂肪組織および除脂肪組織の量(NMR評価)
脂肪量では、シンバスタチン群とプラセボ群との間に有意な違いは示されなかった。除脂肪量に関するANOVAも有意でなかったが、0.1mgのシンバスタチン群ではある傾向が見られた(平均+8.2%対プラセボ;p=0.26)。
【０１０６】
臓器重量
肝臓、褐色脂肪ならびに白色脂肪の重量では違いが示されなかったが、0.1mgのシンバスタチン群の重要な脚筋の骨格筋量では、プラセボに対して陽性の傾向が示された(ひ腹筋平均+16%;p=0.18;脛骨筋平均+10.7%;p=0.083)。
【０１０７】
腫瘍サイズ(総細胞数)
ANOVA解析において、細胞数にある傾向が示され、(p=0.18)、細胞数は、プラセボに対して、1.0mgのシンバスタチン群ではより少なかった(平均-19.3%;p=0.091)。
【０１０８】
【表７】
2009523778.tif 000010
【０１０９】
【表８】
2009523778.tif 000011
【０１１０】
3)要約
要約すると、この癌悪液質モデルにおいて、低用量のシンバスタチンのみが、該動物に対して陽性の傾向を示し、一方、高用量は、有害な作用を有する。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】種々のスタチンの化学構造を示す図である。メバスタチンは、臨床使用されていないが、インビトロ試験で多く使用されている。ピタバスタチンは、日本でのみ現在承認されている。
【図２】コレステロールの生合成経路を示す図である。スタチン類は、HMG-CoAレダクターゼの阻害によってカスケードの律速段階を遮断する。この阻害は、実験モデルにおいて、メバロン酸の添加により克服できる。CoA-補酵素A、HMG-3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル、PP-ピロホスフェート。
【図３】(A)内皮、(B)免疫系、および(C)腫瘍発生と転移、に対するスタチン類の主要な多面的効果の概要を示す図である。幾つかのスタチンは、酸化窒素(NO)産生および放出の増加によって内皮機能を改善することが示されている。スタチン類はまた、血流中の内皮前駆体細胞数を増加させる。炎症誘発媒介物(例えば、TNF-a、IL-1、IL-6)の産生および接着分子の発現(例えば、ICAM-1)は、実験モデルにおけるスタチン処置により全て減少する。C-反応性タンパク質(CRP)の放出は、幾つかの臨床設定で証明されている。スタチン類の抗腫瘍活性は、アポトーシスの誘導、悪性細胞の細胞周期を阻害することによる増殖阻止、および二次的部位における悪性細胞の侵襲性の減少を含む。
【図１】
2009523778.tif 000012
【図２】
2009523778.tif 000013
【図３】
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【国際調査報告】
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2009523778.tif 000016
2009523778.tif 000017
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