(57)【要約】  本開示は放射標識されたトレーサの製造、特に陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の放射標識されたトレーサとして用い得る18Ｆ標識化合物の製造のための固相製造方法に関する。本開示はまた、本明細書に記載されている製造方法を用いて放射標識されたトレーサに変換され得る放射標識されたトレーサの前駆体を含む放射性医薬品キットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009504849.tif 000013
（Ｉ）
［式中、
Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子マトリックスであり；
ＸおよびＹは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；および
ＲはＣ1-6アルキルである］
の化合物。
【請求項２】
ｎが３である請求項１の化合物。
【請求項３】
化合物が式（ＩＩ）：
【化２】
2009504849.tif 000014
（ＩＩ）
である、請求項１の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009504849.tif 000015
（ＩＩＩ）
［式中、
Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子マトリックスであり；
ＸおよびＹは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；
ｍは０〜６であり；
Ａは独立して各々、不存在、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）；
ＺはＳまたはＮＲであり；および
Ｒは水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールである］
の化合物。
【請求項５】
ｎが３であり、ｍが２である、請求項４の化合物。
【請求項６】
化合物が式（ＩＶ）：
【化４】
2009504849.tif 000016
（ＩＶ）
である、請求項４の化合物。
【請求項７】
式（Ｖ）：
【化５】
2009504849.tif 000017
（Ｖ）
［式中、
Ｙは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；
Ｘは独立して各々、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ2であり；
Ｒ2は水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり；
ｍは０〜６であり；
Ａは独立して各々、不存在、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり；
Ｒ1はハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子構造である］
の化合物。
【請求項８】
化合物が式（ＶＩ）：
【化６】
2009504849.tif 000018
（ＶＩ）
である、請求項７の化合物。
【請求項９】
（ａ）式（Ｉ）：
【化７】
2009504849.tif 000019
（Ｉ）
［式中、
Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子マトリックスであり；
ＸおよびＹは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−から選択され； 
ｎは０〜６であり；および
ＲはＣ1-6アルキルである］
の化合物を、適宜有機溶媒中、18Ｆ-源で反応させて、式（Ｉａ）：
【化８】
2009504849.tif 000020
（Ｉａ）
の化合物を得て；
（ｂ）適宜過剰の18Ｆ-を除去し；
（ｃ）適宜有機溶媒を除去し；および
（ｄ）適宜水溶液として生じた生成物を製剤化する
ことを特徴とする、放射性トレーサを製造する方法。
【請求項１０】
ｎが３である請求項９の方法。
【請求項１１】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化９】
2009504849.tif 000021
（ＩＩ）
（式中、Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子マトリックスである）
の化合物を、適宜有機溶媒中、18Ｆ-源で反応させて、式（ＩＩａ）：
【化１０】
2009504849.tif 000022
（ＩＩａ）
の化合物を得て；
（ｂ）適宜過剰の18Ｆ-を除去し；
（ｃ）適宜有機溶媒を除去し；および
（ｄ）適宜水溶液として生じた生成物を製剤化する
ことを特徴とする、放射性トレーサを製造する方法。
【請求項１２】
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2009504849.tif 000023
（ＩＩＩ）
［式中、
Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子マトリックスであり；
ＸおよびＹは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；
ｍは０〜６であり；
Ａは独立して各々、不存在、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲであり；および
Ｒは水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールである］
の化合物を、適宜有機溶媒中、18Ｆ-源で反応させて、式（ＩＩＩａ）：
【化１２】
2009504849.tif 000024
（ＩＩＩａ）
の化合物を得て；
（ｂ）適宜過剰の18Ｆ-を除去し；
（ｃ）適宜有機溶媒を除去し；および
（ｄ）適宜水溶液として生じた生成物を製剤化する
ことを特徴とする、放射性トレーサを製造する方法。
【請求項１３】
ｎが３であり、ｍが２である、請求項１２の方法。
【請求項１４】
（ａ）式（ＩＶ）：
【化１３】
2009504849.tif 000025
（ＩＶ）
（式中、Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子マトリックスである）
の化合物を、適宜有機溶媒中、18Ｆ-源で反応させて、式（ＩＶａ）：
【化１４】
2009504849.tif 000026
（ＩＶａ）
の化合物を得て；
（ｂ）適宜過剰の18Ｆ-を除去し；
（ｃ）適宜有機溶媒を除去し；および
（ｄ）適宜水溶液として生じた生成物を製剤化する
ことを特徴とする、放射性トレーサを製造する方法。
【請求項１５】
（ａ）式（Ｖ）：
【化１５】
2009504849.tif 000027
（Ｖ）
［式中、
Ｙは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；
Ｘは独立して各々、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ2であり；
Ｒ2は水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり；
ｍは０〜６であり；
Ａは独立して各々、不存在、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり；
Ｒ1はハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子構造である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を、適宜有機溶媒中、18Ｆ-源で反応させて、式（Ｖａ）：
【化１６】
2009504849.tif 000028
（Ｖａ）
の化合物を得て；
（ｂ）適宜過剰の18Ｆ-を除去し；
（ｃ）適宜有機溶媒を除去し；および
（ｄ）適宜水溶液として生じた生成物を製剤化する
ことを特徴とする、放射性トレーサを製造する方法。
【請求項１６】
ｎが３であり、ｍが２である、請求項１５の方法。
【請求項１７】
（ａ）式（ＶＩ）：
【化１７】
2009504849.tif 000029
（ＶＩ）
（式中、Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子構造である）
の化合物を、適宜有機溶媒中、18Ｆ-源で反応させて、式（ＶＩａ）：
【化１８】
2009504849.tif 000030
（ＶＩａ）
の化合物を得て；
（ｂ）適宜過剰の18Ｆ-を除去し；
（ｃ）適宜有機溶媒を除去し；および
（ｄ）適宜水溶液として生じた生成物を製剤化する
ことを特徴とする、放射性トレーサを製造する方法。
【請求項１８】
（ｉ）式（Ｉ）：
【化１９】
2009504849.tif 000031
（Ｉ）
［式中、
Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子マトリックスであり；
ＸおよびＹは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；および
ＲはＣ1-6アルキルである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む容器；
（ｉｉ）18Ｆ-源で該容器を抽出する手段；
（ｉｉｉ）過剰の18Ｆ-を除去するためのイオン交換カートリッジ；および
（ｉｖ）式（Ｉａ）：
【化２０】
2009504849.tif 000032
（Ｉａ）
［式中、
ＸおよびＹは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；および
ＲはＣ1-6アルキルである］
の化合物の固相精製用の任意のカートリッジ
を含む、陽電子放射断層撮影に用いられる18Ｆ標識トレーサ製造用の放射性医薬キット。
【請求項１９】
（ｉ）式（ＩＩＩ）
【化２１】
2009504849.tif 000033
（ＩＩＩ）
［式中、
Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子マトリックスであり；
ＸおよびＹは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；
ｍは０〜６であり；
Ａは独立して各々、不存在、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲであり；および
Ｒは水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールである］
の化合物を含む容器；
（ｉｉ）18Ｆ-源で該容器を抽出する手段；
（ｉｉｉ）過剰の18Ｆ-を除去するためのイオン交換カートリッジ；および
（ｉｖ）式（ＩＩＩａ）：
【化２２】
2009504849.tif 000034
（ＩＩＩａ）
［式中、
ＸおよびＹは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；
ｍは０〜６であり；
Ａは独立して各々、不存在、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲであり；および
Ｒは水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールである］
の化合物の固相精製用の任意のカートリッジ
を含む、陽電子放射断層撮影に用いられる18Ｆ標識トレーサ製造用の放射性医薬キット。
【請求項２０】
（ｉ）式（Ｖ）：
【化２３】
2009504849.tif 000035
（Ｖ）
［式中、
Ｙは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；
Ｘは独立して各々、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ2であり；
Ｒ2は水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり；
ｍは０〜６であり；
Ａは独立して各々、不存在、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり；
Ｒ1はハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子構造である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む容器；
（ｉｉ）18Ｆ-源で該容器を抽出する手段；
（ｉｉｉ）過剰の18Ｆ-を除去するためのイオン交換カートリッジ；および
（ｉｖ）式（Ｖａ）：
【化２４】
2009504849.tif 000036
（Ｖａ）
［式中、
Ｙは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；
Ｘは独立して各々、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ2であり；
Ｒ2は水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり；
ｍは０〜６であり；
Ａは独立して各々、不存在、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり；および
Ｒ1はハロゲンまたはＣ1-6アルキルである］
の生じた生成物の固相精製用の任意のカートリッジ
を含む、陽電子放射断層撮影に用いられる18Ｆ標識トレーサ製造用の放射性医薬キット。
【請求項２１】
（ｉ）式（Ｉ）：
【化２５】
2009504849.tif 000037
（Ｉ）
［式中、
Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子マトリックスであり；
ＸおよびＹは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；および
ＲはＣ1-6アルキルである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む容器；および
（ｉｉ）18Ｆ-源で該容器を抽出する手段
を含む、陽電子放射断層撮影に用いられる18Ｆ標識トレーサ製造用の放射性医薬キットカートリッジ。
【請求項２２】
（ｉ）式（ＩＩＩ）：
【化２６】
2009504849.tif 000038
（ＩＩＩ）
［式中、
Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子マトリックスであり；
ＸおよびＹは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；
ｍは０〜６であり；
Ａは独立して各々、不存在、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲであり；および
Ｒは水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールである］
の化合物を含む容器；および
（ｉｉ）18Ｆ-源で該容器を抽出する手段
を含む、陽電子放射断層撮影に用いられる18Ｆ標識トレーサ製造用の放射性医薬キットカートリッジ。
【請求項２３】
（ｉ）式（Ｖ）
【化２７】
2009504849.tif 000039
（Ｖ）
［式中、
Ｙは独立して各々、Ｓ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−であり；
ｎは０〜６であり；
Ｘは独立して各々、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ2であり；
Ｒ2は水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり；
ｍは０〜６であり；
Ａは独立して各々、不存在、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは水素、アルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり；
Ｒ1はハロゲンまたはＣ1-6アルキルであり；および
Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子構造である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む容器；および
（ｉｉ）18Ｆ-源で該容器を抽出する手段
を含む、陽電子放射断層撮影に用いられる18Ｆ標識トレーサ製造用の放射性医薬キットカートリッジ。
【請求項２４】
請求項１８の放射性医薬キットを用いるステップを含む、診断用ＰＥＴ画像を得る方法。
【請求項２５】
請求項１９の放射性医薬キットを用いるステップを含む、診断用ＰＥＴ画像を得る方法。
【請求項２６】
請求項２０の放射性医薬キットを用いるステップを含む、診断用ＰＥＴ画像を得る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願第６０／７０６，８８５号（２００５年８月１０日出願）の利益を享受する。
【０００２】
本開示は、放射標識されたトレーサの製造、特に陽電子放射断層撮影（Positron Emission Tomography、ＰＥＴ）の放射標識されたトレーサとして用い得る18Ｆ標識化合物の製造のための固相製造方法に関する。本開示はまた、本明細書に記載されている製造方法を用いて放射標識されたトレーサに変換され得る放射標識されたトレーサの前駆体を含む放射性医薬品キットに関する。
【０００３】
ＰＥＴ用の好ましいラジオアイソトープ、18Ｆは、１１０分という比較的短い半減期を有する。ＰＥＴ用18Ｆ標識トレーサはしたがって、可能な限り素早く、理想的には臨床使用の１時間以内に製造し、精製しなければならない。18Ｆを導入する標準的な合成方法は、比較的ゆっくりで、反応後の精製（例えば、ＨＰＬＣで）が要求されるので、良好な放射化学収率で臨床使用するための18Ｆ標識トレーサを得ることは困難であることを意味している。放射曝露から操作者を保護するために、自動化の要求もある。多くの放射フルオロ化は、複雑な手順であり、自動化を促進するためにその手順は簡素化する必要がある。
【０００４】
本開示は、ミトコンドリア複合体Ｉとの相互作用で心血管組織のイメージ化をするのに有用なトレーサの合成のための物質と方法を提供する。更に、本開示は、時間を消費する精製工程を更に避けながら、18Ｆ標識トレーサを素早く、そして特定の高い活性を有しつつ、製造するための固相製造方法を提供し、そしてそれらは生じた18Ｆ標識トレーサがＰＥＴに用いるのに適している。固相法はまた、製造の容易さおよびより多い処理量に有利な自動化にも役立つ。本開示はまた、かかる製造方法に用いる放射性医薬品キットを含み、放射薬剤師または医師に、18Ｆ標識トレーサを製造する便利な方法を提供する。
【０００５】
一般的な態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）：
固体支持体−リンカー−Ｘ−トレーサ（ＶＩＩ）
の樹脂結合した前駆体を、18Ｆ-で処理して、式（ＶＩＩＩ）：
18Ｆ−トレーサ（ＶＩＩＩ）
の標識されたトレーサを製造することを特徴とする18Ｆ標識トレーサの製造方法を提供する。
【０００６】
式（ＶＩＩＩ）の18Ｆ標識トレーサが固相から除去されて溶液に入る際、すべての未反応の前駆体は樹脂と結合して残り、簡単な濾過で、すなわち複雑な精製、例えばＨＰＬＣの必要性を回避して、分離できる。式（ＶＩＩＩ）の18Ｆ標識トレーサは、例えばイオン交換クロマトグラフィによる過剰のＦ-の除去、および／またはいずれの有機溶媒の除去で精製してもよい。生じた式（ＶＩＩＩ）の18Ｆ標識トレーサは次いで更に、臨床使用のために適当な製剤にしてもよい。
【０００７】
本開示の方法で18Ｆ標識されていてもよいトレーサの例には、殺虫剤ピリダベン(pyridaben)、フェナザキン(fenazaquin)、テブフェンピラド(tebufenpyrad)、フェンピロキシメート(fenpyroximate)、およびロテノン(rotenone)の類似体が含まれる。更に該方法は、ピエリシジン(piericidin)、２−置換クロモン(chromone)の18Ｆ標識された類似体、およびアノナセオス・アセトゲニンと集合的に称される化合物の分類の製造に用いてもよい。これらの化合物の分類には、ミトコンドリア複合体Ｉへの高い親和性を有する類似体が含まれる。本開示の好ましい態様において、製造されるトレーサは、ピリダベン、フェナザキン、２−置換クロモンおよびアノナセオス・アセトゲニンの類似体から選択され、最も好ましくはピリダベンまたは２−置換クロモンの類似体である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、結合しているトレーサ上の特定の部位での求核置換を促進する化学基である。Ｘの例には、以下の式（ＶＩＩａ）での−ＳＯ2Ｏ−が含まれる。
【０００９】
更なる態様において、本開示は、式（ＶＩＩａ）：
固体支持体−リンカー−ＳＯ2Ｏ−トレーサ（ＶＩＩａ）
の樹脂結合した前駆体を、18Ｆ-で処理し、式（ＶＩＩＩ）：
18Ｆ−トレーサ（ＶＩＩＩ）
の標識されたトレーサを製造し、
続いて適宜
（ｉ）例えば、イオン交換クロマトグラフィによる過剰の18Ｆ-の除去；および／または
（ｉｉ）いずれの保護基の除去；および／または
（ｉｉｉ）いずれの有機溶媒の除去；および／または
（ｉｖ）水溶液として生じた式（ＶＩＩＩ）の化合物の製剤化
を特徴とする18Ｆ標識トレーサの製造方法を提供する。
【００１０】
式（ＶＩＩａ）の化合物において、トレーサは、好ましくは、ピリダベン、フェナザキン、２−置換クロモンまたはアノナセオス・アセトゲニンまたはそれらの前駆体（その中で１またはそれ以上の官能基は保護される）である。最も好ましくは、式（ＶＩＩａ）の化合物中のトレーサは、ピリダベンまたはその前駆体である。
【００１１】
式（ＶＩＩａ）の化合物は、いずれかのスルホン酸で官能基化した市販品として入手可能な樹脂、例えば修飾樹脂(Merrifield Resin)、ＮｏｖａＳｙｎ．ＲＴＭ、ＴＧ ブロモ 樹脂、（ブロモメチル）フェノキシメチル ポリスチレン、またはワング樹脂(Wang Resin)（これらは塩化剤と反応して対応する塩化スルホニル樹脂を与える）から都合よく調製してもよい。これは、適当な不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、またはアセトニトリル中、例えば、五塩化リン、三塩化リン、シュウ酸クロリド、または塩化チオニルで処理して、一定期間高温に加熱して行ってもよい。過剰の試薬は、次いで不活性な溶媒を更に加えて洗浄して、樹脂から除去してもよい。スルホニルクロリド樹脂は次いで、トレーサのアルコールアナログと反応して、式（ＶＩＩａ）の樹脂結合した前駆体を生成し得る。これは、非求核性可溶塩基、例えば水素化ナトリウムまたはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）を含んだ不活性な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはテトラヒドロフラン中、樹脂を該アルコール溶液で処理して行いうる。反応は約１〜２４時間、１０〜８０℃、最適には周囲温度で行いうる。過剰のアルコールおよび塩基は次いで、クロロホルム、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランのような不活性な溶媒更に加えて洗浄して、固体支持体から除去してもよい。
【００１２】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩａ）の化合物、並びに本開示の以下のより具体的な態様において、「固体支持体」は、本製造工程で使用されるいずれの溶媒にも不溶であるが、リンカーおよび／またはトレーサが共有結合され得るいずれかの適当な固相支持体であり得る。適当な固体支持体の例には、ポリスチレン（例えば、ポリエチレングリコールで合体したブロックでもよい）、ポリアクリルアミド、またはポリプロピレンのようなポリマー、あるいはかかるポリマーでコーティングされたガラスまたはシリコンが含まれる。該固体支持体は、ビーズやピンのような小さな分離した粒子の形態で、またはカートリッジの内表面上の、もしくはマイクロ加工の容器上へのコーティングとしてでもよい。
【００１３】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩａ）の化合物、並びに本開示の以下のより具体的な態様において、「リンカー」は、反応性を最大限にするために固体支持体構造から十分に反応部位のスペースを空けるのに用いられているいずれかの適当な有機化学基であり得る。好ましくは、該リンカーは、０〜４個のアリール基（好ましくはフェニル）および／またはＣ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキル（好ましくは、Ｃ1-6フルオロアルキル）が含まれ、適宜アミドまたはスルホンアミド基のような１〜４の別の官能基が含まれる。かかるリンカーの例は、固相化学の技術分野の当業者によく知られている。
【００１４】
当業者に明らかなように、放射標識工程の間望まない反応を避けるために、トレーサ内の官能基を保護する必要があり得る。かかる保護は、保護基化学の標準的な方法を用いて行いうる。放射標識完了後、いずれの保護基も当該技術分野で標準的である簡単な方法で除去され得る。適当な保護および脱保護の方法は、例えば、John Wiley & Sons Inc.より発行されている書籍（Protecting Groups in Organic Synthesis、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts）にあり得る。
【００１５】
式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）の化合物の18Ｆ-による処理は、いずれかの適当な18Ｆ-源、例えば、Ｎａ18Ｆ、Ｋ18Ｆ、Ｃｓ18Ｆ、テトラアルキルアンモニウム［18Ｆ］フルオリド、またはテトラアルキルホスホニウム［18Ｆ］フルオリドで処理して行ってもよい。フッ素の反応性を増加させるために、４，７，１３，１６，２１，２４ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８，８，８］ヘキサコサンのような相間移動触媒を加え、反応を非プロトン溶媒中行ってもよい。これらの条件が反応性のあるフッ素イオンを与える。18Ｆ-での処理は、好ましくは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２ ジメトキシエタン、スルホラン、１−メチルピロリジン−２−オン（Ｎ−メチルピロリジノン、ＮＭＰ）のような適当な有機溶媒の存在下、極端でない温度、例えば１５℃〜１８０℃、好ましくは上昇温度で行う。反応の完了の際、溶媒に溶解した式（ＶＩＩＩ）の18Ｆ標識トレーサは、濾過して固相から都合よく分離される。同じフッ素化の技術は、本開示の以下のより具体的な態様で用いてもよい。
【００１６】
いずれの過剰の18Ｆ-は、いずれかの適当な方法、例えば、イオン交換クロマトグラフィまたは固相吸収剤で、18Ｆ-トレーサの溶液から除去され得る。好ましいイオン交換樹脂には、ＢＩＯ−ＲＡＤ ＡＧ １−Ｘ８またはＷａｔｅｒｓ ＱＭＡが含まれ、好ましい固相吸収剤にはアルミナが含まれる。過剰の18Ｆ-は、室温で非プロトン性溶媒中、かかる固相を用いて除去してもよい。
【００１７】
いずれの有機溶媒も、いずれかの標準的な方法、例えば、減圧下上昇温度での蒸発、または不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）の気流を該溶液に通して除去してもよい。
【００１８】
18Ｆ標識されたトレーサの使用の前に、例えば、水溶液として、適当な有機溶媒（例えば、エタノール）、または適当な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）を１０％まで含んでいてもよい無菌の等張生理食塩水中、18Ｆ標識されたトレーサを溶解して、それを製剤化することも適切であり得る。他の添加剤は、放射線分解を減らすために、アスコルビン酸など加えてもよい。
【００１９】
本開示は、更なる態様において、式（ＩＩ）：
【化１】
2009504849.tif 000002
（ＩＩ）
（式中、Ｓｕｐは適当な固体支持体を表す）の固体支持体に結合した前駆体を、18Ｆ-で処理して、式（ＩＩａ）：
【化２】
2009504849.tif 000003
（ＩＩａ）
の標識されたトレーサを生成し、適宜、
（ｉ）例えば、イオン交換クロマトグラフィによる過剰の18Ｆ-の除去；および／または
（ｉｉ）有機溶媒の除去；および／または
（ｉｉｉ）水溶液として生じた式（ＶＩＩａ）の化合物の製剤化
が続くことを特徴とする、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−［４−（２−［18Ｆ］−フルオロ−エトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造方法を提供する。
【００２０】
式（ＩＩ）の化合物において、リンカーは好ましくは
−（ＣＨ2）n−
（式中ｎは０〜３であり、より好ましくは６である）であり；固体支持体は好ましくはポリスチレン樹脂である。
【００２１】
式（ＩＩａ）の化合物からいずれの保護基を除去することは、上記に言及したような標準的な方法で行ってもよい。本開示の態様の好ましい具体的態様において、糖ヒドロキシル基はエステル、適当なものとしてＣ1-8アルカノイックエステルとして、好ましくは酢酸エステルとして、またはエーテル、好ましくはＣ1-6アルコキシメチルエーテル、またはアセタールとして、保護される。エステル、アセタール、またはエーテル保護基は、例えば、酸または塩基の存在下、加水分解して簡単に除去できる。係る脱保護は、必要な脱保護後の中和を不必要にする固体支持された酸または塩基触媒を用いて行ってもよい。
【００２２】
本開示は、更なる態様において、式（Ｉ）：
【化３】
2009504849.tif 000004
（Ｉ）
（式中、Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子マトリックスであり、ＸおよびＹは、各場合においてＳ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−のセットから各々独立して選択され、ｎは０〜６であり、より好ましくは３であり、ＲはＣ1-6アルキルである）の固体支持体に結合した前駆体を、18Ｆ-で処理して、式（Ｉａ）：
【化４】
2009504849.tif 000005
（Ｉａ）
（式中、ＸおよびＹは、各場合においてＳ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−のセットから各々独立して選択され、ｎは０〜６であり、より好ましくは３であり、ＲはＣ1-6アルキルである）の標識されたトレーサを生成し、適宜、
（ｉ）例えば、イオン交換クロマトグラフィによる過剰の18Ｆ-の除去；および／または
（ｉｉ）有機溶媒の除去；および／または
（ｉｉｉ）水溶液として生じた式（Ｉａ）の化合物の製剤化
が続くことを特徴とする、放射性トレーサの製造方法を提供する。
【００２３】
本開示は、更なる態様において、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2009504849.tif 000006
（ＩＩＩ）
（式中、Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子マトリックスであり、ＸおよびＹは、各場合においてＳ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−のセットから各々独立して選択され、ｎは０〜６であり、より好ましくは３であり、ｍは０〜６であり、好ましくは２であり、
独立して各々、不存在、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）、その中でＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲであり、Ｒはアルキル、アルキルオキシ、またはアリールである）の固体支持体に結合した前駆体を、18Ｆ-で処理して、式（ＩＩＩａ）
【化６】
2009504849.tif 000007
（ＩＩＩａ）
（式中、ＸおよびＹは、各場合においてＳ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−のセットから各々独立して選択され、ｎは０〜６であり、より好ましくは３であり、ｍは０〜６であり、好ましくは２であり、Ａは独立して各々、不存在、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）、その中でＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲであり、Ｒはアルキル、アルキルオキシ、またはアリールである）の標識されたトレーサを生成し、適宜、
（ｉ）例えば、イオン交換クロマトグラフィによる過剰の18Ｆ-の除去；および／または
（ｉｉ）有機溶媒の除去；および／または
（ｉｉｉ）適当な水溶液として生じた式（ＩＩＩａ）の化合物の製剤化
が続くことを特徴とする、放射性トレーサの製造方法を提供する。
【００２４】
本開示は、更なる態様において、式（Ｖ）：
【化７】
2009504849.tif 000008
（Ｖ）
（式中、Ｓｕｐは固体支持体、樹脂、ポリマー、または高分子マトリックスであり、Ｙは、各場合においてＳ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−のセットから独立して選択され、ｎは０〜６であり、より好ましくは３であり、Ｘは、各場合においてＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ2から独立して選択され、その中でＲ2はアルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり、ｍは０〜６であり、好ましくは２であり、Ａは独立して各々、不存在、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）、その中でＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲであり、Ｒはアルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり、Ｒ1はハロゲンまたはＣ1-6アルキルである）の固体支持体に結合した前駆体を、18Ｆ-で処理して、式（Ｖａ）
【化８】
2009504849.tif 000009
（Ｖａ）
（式中、Ｙは、各場合においてＳ、Ｏ、または−（ＣＨ2）−のセットから独立して選択され、ｎは０〜６であり、より好ましくは３であり、Ｘは、各場合においてＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ2から独立して選択され、その中でＲ2はアルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり、ｍは０〜６であり、好ましくは２であり、Ａは独立して各々、不存在、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−であり（ＡとＡは結合して二環構造を形成し得る）、その中でＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲであり、Ｒはアルキル、アルキルオキシ、またはアリールであり、Ｒ1はハロゲンまたはＣ1-6アルキルである）の標識されたトレーサを生成し、適宜、
（ｉ）例えば、イオン交換クロマトグラフィによる過剰の18Ｆ-の除去；および／または
（ｉｉ）有機溶媒の除去；および／または
（ｉｉｉ）適当な水溶液として生じた式（Ｖａ）の化合物の製剤化
が続くことを特徴とする、放射性トレーサの製造方法を提供する。
【００２５】
上記のように、18Ｆ標識トレーサの製造のかかる固相工程の利点は、該工程の相対速度、単純化した精製方法および自動化の容易性が含まれ、それらはすべて、その工程がＰＥＴ使用での18Ｆ標識トレーサの製造に適していることを意味している。したがって、本開示は、ＰＥＴ使用における式（ＶＩＩＩ）または（Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＶａまたはＶＩａ）の18Ｆ標識トレーサの製造工程の使用を提供する。
【００２６】
都合よくは、該固体支持体に結合する式（ＶＩＩ）の前駆体は、放射医薬のキットの部分として提供されうる。該キットは、適切に適合した自動合成装置にはめ込まれうるカートリッジを含み得る。該カートリッジは、該固体支持体に結合した前駆体から離れ、不要なフッ素イオンを除くためのカラム、および反応混合物を蒸発させ、必要により生成物を製剤化するように連結した適当な容器が含まれる。試薬および溶媒および合成に必要な他の消耗品も、該合成装置を放射活性濃度、量、送達時間などの消費者の要求に合うように操作できるようにしたソフトウェアを搭載したコンパクトディスクと共に含まれうる。
【００２７】
都合よくは、該キットのすべての構成物は実施中の汚染の可能性を最小限にするために、使い捨てであり、無菌で品質保証されていてもよい。
【００２８】
本開示は更に、
（ｉ）式（Ｉ〜ＶＩＩ）の化合物を含む容器；
（ｉｉ）18Ｆ-源で該容器を抽出する手段；
（ｉｉｉ）過剰の18Ｆ-を除去するためのイオン交換カートリッジ；および適宜
（ｉｖ）式（ＶＩＩＩ）または（ＩＩａ〜ＩＩｅ）の生じた生成物の固相精製用の任意のカートリッジを含む、ＰＥＴに用いられる18Ｆ標識トレーサ製造用放射性医薬品キットを提供する。
【００２９】
本開示は更に、
（ｉ）式（Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、Ｖａ、ＶｉａまたはＶＩＩＩ）の化合物を含む容器；および
（ｉｉ）18Ｆ-源で該容器を抽出する手段を含む、ＰＥＴに用いられる18Ｆ標識トレーサ製造用放射性医薬品キットカートリッジを提供する。
【００３０】
本開示の更なる態様において、上記で述べた放射性医薬品キットまたは放射性医薬品キット用カートリッジを用いる工程を含む、診断用ＰＥＴ画像を得る方法を提供する。
【００３１】
本開示は、ここで以下の制限を受けない実施例によって詳細に説明される。
【００３２】
実施例を通じて、用いられる略号は以下のとおりである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｗ／ｖ：重量／容積
ｈ：時間
ｔｌｃ：薄層クロマトグラフィ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｅｑ．：当量
【００３３】
実施例
実施例１：
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−［４−（２−［18Ｆ］−フルオロ−エトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（ＩＩａ）
【化９】
2009504849.tif 000010
実施例１ａ：ＰＳ−４−（ベンジル−エチル−スルホンアミド）オクタフルオロ−ブタン−１−スルホン酸の合成
あらかじめジクロロメタン（２ｍＬ）で膨張させ、次いでジクロロメタン（２ｍＬ）の更なるアリコート中懸濁させたポリスチレン樹脂（Novabiochem、Novasyn resin）（２０２ｍｇ）の一部に、ペルフルオロブチル−１，４−サイクリックスルホン酸無水物（１１６ｍｇ、５当量）を加えた。これに続いて、ジイソプロピルエチルアミン（０.１７４ ｍＬ）を加え、該懸濁液を終夜室温で攪拌した。溶媒を濾過して除去し、該樹脂を、ジクロロメタン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、水（５ ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）の連続した添加および濾過で洗浄した。得られた樹脂を次いで、ＴＨＦ／水（２×２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１Ｍ）で処理し、次いでメタノール（５ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の連続的な部分で再度洗浄した。該樹脂を次いで高真空下乾燥した。
【００３４】
実施例１ｂ：ＰＳ−４−（ベンジル−エチル−スルホンアミド）オクタフルオロ−ブタン−１−スルホニルクロリドの合成
上記の実施例１ａの方法で調製した樹脂の一部をジクロロメタン（２ｍＬ）で膨張させ、次いでＴＨＦ／水（１０×５ ｍＬ）中のＨＣｌ（１Ｍ）で連続して洗浄し、遊離のスルホン酸化合物を得た。該樹脂をジクロロメタン、メタノールおよびＴＨＦで連続して洗浄し、次いで高真空下乾燥した。該樹脂を次いでジクロロメタン中懸濁させ、五塩化リン、三塩化リンまたは塩化チオニルのような一般的な塩化剤を過剰に加える。該懸濁液を２時間攪拌した、次いで濾過し、ジクロロメタン、次いでＴＨＦで樹脂を洗浄する。
【００３５】
実施例１ｃ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−［４−（２−オキシスルファナト(oxysulfanato)−エトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン樹脂（Ｉ）の合成
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンのＴＨＦ溶液を、ＴＨＦ中あらかじめ膨張させた上記の実施例１ｂに記載されたように調製した樹脂の部分に加える。カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液を加え、生じた懸濁液を終夜室温で攪拌する。濾過後、樹脂をジクロロメタンおよびＴＨＦで連続して洗浄し、次いで高真空下乾燥する。
【００３６】
実施例１d：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−［４−（２−［18Ｆ］−フルオロ−エトキシメチル）−ベンジルオキシ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（ＩＩａ）製造のための放射フルオロ化
カートリッジに付けた樹脂（実施例１ｃに記載のように製造）の一部に、クリプタンド(kryptofix)［２.２.２］、炭酸カリウムおよび［18Ｆ］−フッ化物の乾燥アセトニトリル溶液を加える。カートリッジを８５℃まで１０分間加熱し、次いで該溶液を溶離する。該溶液を次いでＣ−１８固相抽出カートリッジに通し、水で洗浄し、アセトニトリル、クリプタンド(kryptofix)および炭酸カリウムを除く。生成物をアセトニトリルでカラムから溶離し、分析用のアリコートを取り出す。溶媒を除去し、生じた物質を注射用の適当な緩衝液に再生し、０.２μのフィルターに通して滅菌する。
【００３７】
実施例２：
４−｛２−［４−（２−［18Ｆ］フルオロ−エトキシメチル）−フェニル］−エトキシ｝−キナゾリン（ＩＶａ）
【化１０】
2009504849.tif 000011
実施例２ａ：４−｛２−［４−（２−オキシスルファナト(oxysulfanato)−エトキシメチル）−フェニル］−エトキシ｝−キナゾリン樹脂（ＩＩＩａ）の合成
４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−フェニル］−エトキシ｝−キナゾリンのＴＨＦ溶液を、ＴＨＦ中にあらかじめ膨張させた上記の実施例１ｂに記載のように調製した樹脂の部分に加える。カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液を加え、生じた懸濁液を終夜室温で攪拌する。濾過後、樹脂をジクロロメタンおよびＴＨＦで連続して洗浄し、次いで高真空下乾燥する。
【００３８】
実施例２ｂ：４−｛２−［４−（２−［18Ｆ］フルオロ−エトキシメチル）−フェニル］−エトキシ｝−キナゾリン（ＩＶａ）製造のための放射フルオロ化
カートリッジに付けた樹脂（実施例２ａに記載のように製造）の一部に、クリプタンド(kryptofix)［２.２.２］、炭酸カリウムおよび［18Ｆ］−フッ化物の乾燥アセトニトリル溶液を加える。カートリッジを８５℃まで１０分間加熱し、次いで該溶液を溶離する。該溶液を次いでＣ−１８固相抽出カートリッジに通し、水で洗浄し、アセトニトリル、クリプタンド(kryptofix)および炭酸カリウムを除く。生成物をアセトニトリルでカラムから溶離し、分析用のアリコートを取り出す。溶媒を除去し、生じた物質を注射用の適当な緩衝液に再生し、０.２μのフィルターに通して滅菌する。
【００３９】
実施例３：
２−［４−（２−［18Ｆ］フルオロ−エトキシメチル）−ベンジルスルファニル］−３−メチル−クロメン−４−オン（ＶＩａ）
【化１１】
2009504849.tif 000012
実施例３ａ：２−［４−（２−オキシスルファナト(oxysulfanato)−エトキシメチル）−ベンジルスルファニル］−３−メチル−クロメン−４−オン樹脂（Ｖａ）の合成：
２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−フェニル］−エチル｝−３−メチル−クロメン−４−オンのＴＨＦ溶液を、ＴＨＦ中にあらかじめ膨張させた上記の実施例１ｂに記載のように調製した樹脂の部分に加える。カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液を加え、生じた懸濁液を終夜室温で攪拌する。濾過後、樹脂をジクロロメタンおよびＴＨＦで連続して洗浄し、次いで高真空下乾燥する。
【００４０】
実施例３ｂ：２−［４−（２−［18Ｆ］フルオロ−エトキシメチル）−ベンジルスルファニル］−３−メチル−クロメン−４−オン（ＶＩａ）製造のための放射フルオロ化
カートリッジに付けた樹脂（実施例３ａに記載のように製造）の一部に、クリプタンド(kryptofix)［２.２.２］、炭酸カリウムおよび［18Ｆ］−フッ化物の乾燥アセトニトリル溶液を加える。カートリッジを８５℃まで１２分間加熱し、次いで該溶液を溶離する。該溶液を次いでＣ−１８固相抽出カートリッジに通し、水で洗浄し、アセトニトリル、クリプタンド(kryptofix)および炭酸カリウムを除く。生成物をアセトニトリルでカラムから溶離し、分析用のアリコートを取り出す。溶媒を除去し、生じた物質を注射用の適当な緩衝液に再生し、０.２μのフィルターに通して滅菌する。
【国際調査報告】
2009504849.tif 000040
2009504849.tif 000041
2009504849.tif 000042
2009504849.tif 000043
2009504849.tif 000044
2009504849.tif 000045