(57)【要約】  アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する式（Ｉ）の化合物、又はその塩：2009539816.tif 000035〔式中、例えばＲ１は、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であり、Ｙは、直接結合、又は定義された連結基であり、そしてＲ２は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル又は所望により置換されていてもよい複素環基である〕が、その調製のための方法、これを含有する医薬組成物及び医薬としてのその使用と一緒に提供される。
2009539816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2009539816.tif 000028
［式中：
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、−Ｚａ基、−Ｘ２−（ＣＲ５２Ｒ５３）ｗ−Ｚａ基、−Ｘ２−（ＣＲ５２Ｒ５３）ａ−Ｘ３−Ｚａ基、−（ＣＲ５２Ｒ５３）ａＸ３−Ｚａ基或いは官能基（これは、−Ｘ２−（ＣＲ５２Ｒ５３）ｗ−Ｚａ基又は−Ｘ２−（ＣＲ５２Ｒ５３）ａ−Ｘ３−Ｚａ基以外である）から選択される一つ又はそれより多い基であり；
Ｙは、直接結合、或いは（ＣＲ４０Ｒ４１）ｓ又は−Ｘ６（ＣＲ４０Ｒ４１）ｔ基であり、ここで、それぞれのＲ４０及びＲ４１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ又は（（１−３Ｃ）アルキル）ＣＯＮＨ−から独立に選択され、ｓは、１ないし６の整数であり、そしてｔは、１ないし６の整数であるが、但し、−Ｘ６（ＣＲ４０Ｒ４１）ｔ−基のＸ６原子が、Ｒ２基に接続し、そして単一のｓｐ３混成炭素原子は、異種原子がハロでない限り、異種原子に対する二つ又はそれより多い結合を保有しないことを条件とし；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル又は所望により置換されていてもよい複素環基であり、ここにおいて、所望による置換基は、−Ｚ基、−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｕ−Ｚ基、−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｖ−Ｘ１−Ｚ基又は−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｖＸ１−Ｚ基或いは官能基（これは、−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｕ−Ｚ基又は−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｖ−Ｘ１−Ｚ基以外である）から選択される一つ又はそれより多い基であり；
ここにおいて、Ｚ及びＺａは、ヒドロカルビル基又は複素環基或いはこれらの組合せから独立に選択され、ここにおいて、Ｚ及びＺａ基は、一つ又はそれより多い官能基によって、或いは一つの−Ｘ７−（ＣＲ６２Ｒ６３）ｂＲ６４基によっていずれもの利用可能な原子において所望により置換されていてもよく；
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６及びＸ７は、−Ｃ（Ｏ）ｘ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−ＮＲ４４−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ４４ＣＯＮＲ４５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４−又は−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される連結基であり、ここで、ｘは、１又は２の整数であり、ｙは、０、１又は２であり、そしてＲ４４及びＲ４５は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルから独立に選択され、
ｕ及びｗは、０又は１ないし６の整数から独立に選択され；
ｖ、ａ及びｂは、１ないし６の整数から独立に選択され；
それぞれのＲ４２、Ｒ４３、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ６２及びＲ６３は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（（１−３Ｃ）−アルキル）ＣＯＮＨ−、カルボキシ又はカルボン酸模倣体或いはその生物学的等価体から独立に選択され、そして
Ｒ６４は、官能基である；］
の化合物又はその塩。
【請求項２】
［４−（４−｛［（２−アニリノ−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸である、請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項３】
医薬として使用するための、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
ＤＧＡＴ１活性の阻害を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の請求項１ないし２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項５】
糖尿病及び／又は肥満症を治療する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の請求項１ないし２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項６】
ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害の産生における使用のための医薬の製造における、請求項１ないし２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項７】
前記医薬が、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療における使用のためのものである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
請求項１ないし２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
以下の（ａ）〜（ｆ）の工程の一つ：
ａ）式（Ｉ）のもう一つの化合物を形成するための、式（Ｉ）の化合物の反応；
ｂ）以下の式（２）のアミンの以下の式（３）のカルボン酸化合物との反応；
【化２】
2009539816.tif 000029
ｃ）Ｒ２がピペラジニルによって置換されている場合、ピペラジンの窒素の、Ｒ５−ＬＧ［ここにおいて、ＬＧはハロのような適した脱離基であり、そしてＲ５は、ヒドロカルビル、又はアシルのような適した官能基である］との反応、例えば以下の式：
【化３】
2009539816.tif 000030
による；
ｄ）Ｒ２がアリールであり、そしてアリールによって置換されている場合、遷移金属で触媒された芳香族置換（必要な場合ＮＨ保護を伴う）、例えば以下の式：
【化４】
2009539816.tif 000031
による；
ｅ）Ｒ２が、ピペラジニルによって置換されている場合、Ｒ５−ＣＨＯ（ここにおいて、Ｒ５は、例えばヒドロカルビルである）によるピペラジンの窒素の還元的アルキル化、例えば以下の式：
【化５】
2009539816.tif 000032
による；
ｆ）ハロゲン化された（例えばヨードで）Ｒ２の、式（７）のアミドとの反応の後、続いて保護基Ｐ１の除去（ここで、Ｐ１は例えばベンジル又はトリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）である）、例えば以下の式：
【化６】
2009539816.tif 000033
［式中、Ｈａｌは、ハロゲンである］
による；
を含み（ここにおいて、全ての可変基は、他に記述しない限り、式（Ｉ）の化合物のために本明細書中で先に定義したとおりである）；
そしてその後、必要な場合、いずれもの保護基を除去し、及び／又はその塩を形成する、請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の式（３）の化合物を調製するための方法であって、高温（１５０℃のような）での、以下の式（９）の化合物と式（１０）の化合物との反応：
【化７】
2009539816.tif 000034
｛式中、Ｒ１は、請求項１において定義したとおり（特にフェニル）である｝
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する化合物、それの調製のための方法、それを活性成分として含有する医薬組成物、ＤＧＡＴ１活性に伴う疾病状態の治療のための方法、医薬としてのその使用、及びヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１の阻害における使用のための医薬の製造におけるその使用に関する。特に本発明は、ヒトのような温血動物におけるＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害及び肥満症の治療のために有用な化合物に、更に特にヒトのような温血動物におけるＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害及び肥満症の治療における使用のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、細胞のミクロソームの画分中に見出される。これは、細胞中のトリグリセリド合成の主経路と考えられるグリセロールリン酸経路における最後の反応を、ジアシルグリセロールの脂肪のアシルＣｏＡとの結合を容易にすることによって触媒し、トリグリセリドの形成をもたらす。ＤＧＡＴが、トリグリセリド合成の律速であるか否かは不明であるが、これは、経路のこの種の分子を産生することに拘束する工程のみを触媒する［Ｌｅｈｎｅｒ  ＆  Ｋｕｋｓｉｓ（１９９６）Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ．Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３５：１６９−２０１］。
【０００３】
二つのＤＧＡＴ遺伝子をクローン化し、そして特徴づけした。コードされたタンパク質の両方は、これらが、配列の相同性を共有していないが、同じ反応を触媒する。ＤＧＡＴ１遺伝子は、そのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）遺伝子との類似性のために、配列データベースの検索から確認された。［Ｃａｓｅｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａｎ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ａ  ｋｅｙ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１３０１８−１３０２３］。ＤＧＡＴ１活性は、脂肪細胞を含む多くの哺乳動物の組織中に見出されている。
【０００４】
従来の分子プローブの欠如のために、ＤＧＡＴ１の制御については、僅かしか知られていない。ＤＧＡＴ１は、脂肪細胞の分化中に有意に上方制御されることが知られている。
遺伝子ノックアウトマウスにおける研究は、ＤＧＡＴ１の活性の調節因子が、ＩＩ型糖尿病及び肥満症の治療において価値を有するものであることを示している。ＤＧＡＴ１ノックアウト（Ｄｇａｔ１−／−）マウスは、生存可能であり、そして正常な空腹時血清トリグリセリドレベル及び正常な脂肪細胞組織の組成によって証明されるように、トリグリセリドを合成することが可能である。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、基線において野生型マウスより少ない脂肪細胞組織を有し、そして食事誘導性肥満症に抵抗性である。代謝速度は、Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて、通常及び高脂肪食の両方において野生型マウスより約２０％高い［Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ＤＧＡＴ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２５：８７−９０］。Ｄｇａｔ１−／−マウスにおける身体活動性の増加は、部分的にそのエネルギー消費の増加を説明する。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、更にインスリン感受性の増加及び２０％の糖処理速度の増加を示す。レプチンのレベルは、Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて、体脂肪量の５０％の減少と一致して、５０％減少する。
【０００５】
Ｄｇａｔ１−／−マウスがｏｂ／ｏｂマウスと交雑した場合、これらのマウスは、ｏｂ／ｏｂ表現型を示し［Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１０４９−１０５５］、Ｄｇａｔ１−／−マウス表現型が、インタクトなレプチン経路を必要とすることを示す。Ｄｇａｔ１−／−マウスが、Ａｇｏｕｔｉマウスと交雑した場合、野生型のａｇｏｕｔｉ又はｏｂ／ｏｂ／Ｄｇａｔ１−／−マウスと比較して、正常な糖レベル、及び７０％減少したインスリンレベルを伴う体重の減少が見られる。
【０００６】
Ｄｇａｔ１−／−マウスから野生型マウスへの脂肪細胞組織の移植は、これらのマウスの食事誘導性の肥満症に対する抵抗性及び糖代謝の改良を与えた［Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｗｈｉｔｅ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１：１７１５−１７２２］。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ２００４／０４７７５５（Ｔｕｌａｒｉｋ及び日本タバコ）及びＷＯ２００５／０１３９０７（日本タバコ及びＡｍｇｅｎ）は、ＤＧＡＴ−１の阻害剤である縮合二環式窒素含有ヘテロシクリルを記載している。特開平１６−６７６３５号（大塚製薬）は、チアゾールアミド置換フェニル化合物を記載し、これは、アルキルホスホン酸塩で更に置換され、そしてこれはＤＧＡＴ−１を阻害する。ＷＯ２００４／１００８８１（バイエル）は、イミダゾール、オキサゾール又はチアゾールで置換されたビフェニルアミノ化合物を記載し、これはＤＧＡＴ−１を阻害する。本出願人等の同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４７２６は、ＤＧＡＴ−１を阻害するオキサジアゾール化合物を記載している。
【発明の概要】
【０００８】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2009539816.tif 000003
【００１０】
［式中：
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、−Ｚａ基、−Ｘ２−（ＣＲ５２Ｒ５３）ｗ−Ｚａ基、−Ｘ２−（ＣＲ５２Ｒ５３）ａ−Ｘ３−Ｚａ基、−（ＣＲ５２Ｒ５３）ａＸ３−Ｚａ基或いは官能基（これは、−Ｘ２−（ＣＲ５２Ｒ５３）ｗ−Ｚａ基又は−Ｘ２−（ＣＲ５２Ｒ５３）ａ−Ｘ３−Ｚａ基以外である）から選択される一つ又はそれより多い基であり；
Ｙは、直接結合、或いは（ＣＲ４０Ｒ４１）ｓ又は−Ｘ６（ＣＲ４０Ｒ４１）ｔ基であり、ここで、それぞれのＲ４０及びＲ４１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ又は（（１−３Ｃ）アルキル）ＣＯＮＨ−から独立に選択され、ｓは、１ないし６の整数であり、そしてｔは、１ないし６の整数であるが、但し、−Ｘ６（ＣＲ４０Ｒ４１）ｔ−基のＸ６原子が、Ｒ２基に接続し、そして単一のｓｐ３混成炭素原子は、異種原子がハロでない限り、異種原子に対する二つ又はそれより多い結合を保有しないことを条件とし；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいシクロアルキル又は所望により置換されていてもよい複素環基であり、ここにおいて、所望による置換基は、−Ｚ基、−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｕ−Ｚ基、−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｖ−Ｘ１−Ｚ基又は−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｖＸ１−Ｚ基或いは官能基（これは、−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｕ−Ｚ基又は−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｖ−Ｘ１−Ｚ基以外である）から選択される一つ又はそれより多い基であり；
ここにおいて、Ｚ及びＺａは、ヒドロカルビル基又は複素環基或いはこれらの組合せから独立に選択され、ここにおいて、Ｚ及びＺａ基は、一つ又はそれより多い官能基によって、或いは一つの−Ｘ７−（ＣＲ６２Ｒ６３）ｂＲ６４基によっていずれもの利用可能な原子において所望により置換されていてもよく；
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６及びＸ７は、−Ｃ（Ｏ）ｘ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−ＮＲ４４−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ４４ＣＯＮＲ４５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４−又は−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される連結基であり、ここで、ｘは、１又は２の整数であり、ｙは、０、１又は２であり、そしてＲ４４及びＲ４５は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルから独立に選択され、
ｕ及びｗは、０又は１ないし６の整数から独立に選択され；
ｖ、ａ及びｂは、１ないし６の整数から独立に選択され；
それぞれのＲ４２、Ｒ４３、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ６２及びＲ６３は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（（１−３Ｃ）−アルキル）ＣＯＮＨ−、カルボキシ又はカルボン酸模倣体或いはその生物学的等価体から独立に選択され、そして
Ｒ６４は、官能基である；］
の化合物又はその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書中で使用する場合、用語“官能基”は、カルボキシ、ハロ、ハロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ２０、カルボン酸模倣体又はその生物学的等価体、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ＝ＮＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ｎＲ２０、−ＮＲ２０ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−Ｎ＝ＣＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２又は−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２を含み；ここで、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、水素或いは所望により置換されていてもよいヒドロカルビル又は所望により置換されていてもよいヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いはＲ２１及びＲ２２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、３ないし１０個の原子を有する所望により置換されていてもよい環を形成し、これは、Ｓ（Ｏ）ｍ、酸素及び窒素のような更なる異種原子を所望により含有していてもよく、ｎは、１又は２の整数であり、ｍは、０又は１−２の整数である。
【００１２】
ヒドロカルビル基又は複素環基Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２のために適した所望による置換基（ＮＲ２１Ｒ２２によって形成される環に対するものを含む）は、ハロ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル（トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチルのような）、メルカプト、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ（ここで、アリール基はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（（１−３Ｃ）アルキル）ＣＯＮＨ−、カルボキシ又はカルボン酸模倣体或いはその生物学的等価体によって置換されていることができる）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アルキルアミド、オキシイミノ（例えばヒドロキシイミノ又はアルキルオキシイミノ）、カルバモイル、カルボキシ又はカルボン酸模倣体或いはその生物学的等価体、或いは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２３［ここで、ｍは上記で定義したとおりであり、そしてＲ２３はアルキル（ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、（（１−３Ｃ）アルキル）ＣＯＮＨ−、カルボキシ又はカルボン酸模倣体或いはその生物学的等価体から選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていてもよい）である］、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）カルバモイル、ハロ（１−６Ｃ）アルキル（トリフルオロメチルのような）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルを含む。複素環基Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２も、更に一つ又はそれより多い（１−４Ｃ）アルキルのようなヒドロカルビル基によって所望により置換されていることができる。
【００１３】
本明細書中で、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的である。類似の慣例は、他の一般的な用語に適用される。他に記述しない限り、用語“アルキル”は、都合よくは１−１０個の炭素原子、適当には１−６個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を持つ鎖を指す。
【００１４】
本明細書中で、用語“アルコキシ”は、酸素原子に連結した本明細書中で先に定義したとおりのアルキル基を意味する。
いずれもの基上の所望による置換基が、他に規定しない限り、適宜に異種原子を含むいずれもの利用可能な原子に、これらがこれによって第四化合物化しないことを条件に、接続することができることは理解されることである。
【００１５】
本明細書中で、用語“異種原子”は、酸素、窒素又は硫黄原子のような非炭素原子を指す。更に、異種原子が単一の電荷を有することができる場合、これは、ハロを含んでなることができる。用語“アルケニル”及び“アルキニル”は、他に規定しない限り、例えば２ないし１０個の、好ましくは２ないし６個の炭素原子を含有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の構造を指す。シクロアルキル及びシクロアルケニルのような環式分子は、特質において同様であるが、しかし少なくとも３個の炭素原子を有する。アルキル、アルケニル及びシクロアルキル基の例は、（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル等の例のように、本明細書中で以下に与えられる。
【００１６】
アリール基に対する言及は、フェニル及びナフチルのような芳香族の炭素環式基、並びにインデニル及びインダニルのような部分的な芳香族基を含む。用語“アラルキル”は、ベンジルのようなアリール置換アルキル基を指す。
【００１７】
用語“ヘテロシクリル”又は“複素環”は、例えば３ないし２０個、適当には４ないし１０個の環の原子を含有し、少なくともその一つが酸素、硫黄又は窒素のような異種原子である芳香族、非芳香族環又は部分的に芳香族であることができる飽和又は不飽和の環を含む。これらは、単環又は二環式環系であることができ、ここにおいて、一つ又は両方の環が飽和又は不飽和であることができ、例えばこれらは、芳香族であることができる。特に、二環式環系は、縮合５、６員の又は６、６員の環を含んでなるものである。
【００１８】
“ヘテロアリール”は、芳香族の特徴を有する上記に記載した複素環式基を指す。“ヘテロアリール”が、二環式環系である場合、少なくとも一つの環は芳香族であり、そして一つ又は両方の環は、環の異種原子を含有する。
【００１９】
一般的に、単環式ヘテロシクリル環のヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルを含む。
【００２０】
非ヘテロアリールの単環式複素環の例は、モルホリノ、チオモルホリノ（及び硫黄が酸化されたその変種）、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペラジニル及びピペリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、アゼチジニル、ホモモルホリニル、ジアゼピニル並びにアゼピニルを含む。
【００２１】
二環式ヘテロアリール環の適した例は、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソラニル、ピロロピリジル、キナゾリニル、プリニル、及びナフチリジニルを含む。用語ヘテロアリールの定義に入る２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル及びオキソチアジアゾリルのような構造が、互変異性によって両方の環にその芳香族の特徴を保持していることは理解されるものである。二環式複素環の適した例は、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、クロマニル及びイソクロマニルを含む。
【００２２】
本明細書中で使用される他の表現は、“ヒドロカルビル”を含み、これは、炭素及び水素原子を含んでなるいずれもの構造を指す。これらは、環又は鎖或いは組合せで配列されることができ、これらにおいて、環は、鎖に又は更なる環に結合するか、或いは更なる環に縮合することができる。一般的に、ヒドロカルビル基は、１ないし２０個の、例えば１−１２個の炭素原子を含有するものである。これらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニルであることができ、ここにおいて、アリール、アラルキル、シクロアルキル又はシクロアルケニルのようないずれもの環式分子は、アルキル、アルケニル、アルキニルで及び／又は更なる環式分子で所望により置換されていてもよく、そしてここで、いずれものアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、シクロアルキル、又はシクロアルケニルで所望により置換されていてもよい。用語シクロアルキルは、更にアダマンチル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルのようなビ−及びトリ−シクロアルキル環も含む。
【００２３】
用語ヒドロカルビルによって含まれる環及び鎖の適した組合せは：
ａ）一つの（１−６Ｃ）アルキル基、又は二つの（１−６Ｃ）アルキル基に連結したシクロアルキル（特にシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルエチル、又は例えばメチルシクロブチルメチル）；
ｂ）直接結合によって、又は（１−６Ｃ）アルキル基のリンカーで、第２のシクロヘキシル又はシクロペンチル基に連結したシクロヘキシル；
ｃ）直接結合によって、又は（１−６Ｃ）アルキル基のリンカーで、第２のフェニル基に連結したフェニル基；
ｄ）直接結合によって、又は（１−６Ｃ）アルキル基のリンカーで、フェニル基に連結した（３−８Ｃ）シクロアルキル基（シクロヘキシル又はシクロペンチル基のような）；
ｅ）ベンジル又はメチルフェニル（トリルのような）基；
を含む。
【００２４】
ヒドロカルビルと複素環基の“組合せ”に対する言及は、一緒に結合した一つ又はそれより多い複素環基、或いは一つ又はそれより多いヒドロカルビル基に結合した一つ又はそれより多い複素環基を含有する分子を指す。
【００２５】
ヒドロカルビルと複素環基の適した組合せは、ヒドロカルビル基（（１−６Ｃ）アルキル基及び／又は（３−８Ｃ）シクロアルキル基のような；特に（１−６Ｃ）アルキル基）に連結した（又はそれによって置換された）ヘテロシクリル基（ピリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル又はピペリジニルのような）を含む。例えば、メチルピリジル（ここにおいて、メチルは、カルボキシのような官能基によって更に置換されていることができる）、ベンジルピペラジン、（メチル）オキソピリダジン、（メチル）オキソチアジアゾール、（所望によりカルボキシで置換されていてもよい）メチルピペリジル、（所望によりカルボキシで置換されていてもよい）メチルピペリジルメチル、（所望によりカルボキシで置換されていてもよい）ジメチルピペリジル、（所望によりカルボキシで置換されていてもよい）エチルピペリジル及び（シクロプロピルメチル）ピペラジニル。
【００２６】
他に規定しない限り、表現“ハロアルキル”は、少なくとも一つのハロ置換基を保持するアルキル基を指す。これは、全ての水素原子が、フルオロのようなハロによって置換されたペルハロ基を含む。
【００２７】
いずれもの基の上の所望による置換基が、他に規定しない限り、適宜に異種原子を含むいずれもの利用可能な原子に、これらがこれによって第四化合物化されないことを条件に、接続することができることは理解されることである。
【００２８】
本明細書内で、−（１−６Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルのような一つより多い官能基を含んでなる基を記載するために、合成語が使用される。このような用語は、それぞれの成分の部分に対して当業者によって理解される意味によって解釈されるべきである。例えば、−（１−６Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルは、−メチルアミノスルホニルメチル、−メチルアミノスルホニルエチル、−エチルアミノスルホニルメチル、及び−プロピルアミノスルホニルブチルを含む。
【００２９】
所望による置換基が、“０、１、２又は３個”の基から選択される場合、この定義が、全ての置換基が規定された基の一つから選択されるか、或いは置換基が規定された基の二つ又はそれより多くから選択されることを含むことは理解されることである。類似の慣例は、“０、１又は２個”の基、及び“１又は２個”並びにいずれもの他の類似の基から選択される置換基に適用される。
【００３０】
置換基は、例えばアルキル基のいずれもの適した位置に存在することができる。従って、ヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピルを含む。
【００３１】
（１−４Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む；（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、１−２−ジメチルプロピル及びヘキシルを含む；（２−６Ｃ）アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチルプロペニル及びヘキセニルを含む；（２−６Ｃ）アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル及びヘキシニルを含む；（１−４Ｃ）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む；（１−６Ｃ）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ及びペントキシを含む；（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルの例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ペントキシエチル、メトキシヘキシル及びｔｅｒｔ−ブトキシブチルを含む；（３−８Ｃ）シクロアルキルの例は、（３−６Ｃ）シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブツル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む；（３−８Ｃ）シクロアルコキシの例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロオクチルオキシを含む；（３−８Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル及びシクロオクチルプロピルを含む；（３−８Ｃ）シクロアルコキシ（１−６Ｃ）アルキルの例は、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロプロポキシブチル、シクロブトキシメチル、シクロペントキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロペントキシエチル及びシクロオクチルオキシプロピルを含む；（３−８Ｃ）シクロアルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシの例は、シクロプロポキシメトキシ、シクロプロポキシエトキシ、シクロプロポキシブトキシ、シクロブトキシメトキシ、シクロペントキシメトキシ、シクロヘキシルオキシメトキシ  シクロペントキシエトキシ及びシクロオクチルオキシプロポキシを含む；（３−８Ｃ）シクロアルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルの例は、シクロプロポキシメトキシメチル、シクロプロポキシエトキシメチル、シクロプロポキシブトキシメチル、シクロブトキシメトキシエチル、シクロペントキシメトキシプロピル、シクロヘキシルオキシメトキシメチル  シクロペントキシエトキシメチル及びシクロオクチルオキシプロポキシメチルを含む；ハロの例は、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを含む；ハロ（１−６Ｃ）アルキルの例は、クロロメチル、フルオロエチル、フルオロメチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、１，２−ジフルオロエチル及び１，１−ジフルオロエチルのようなハロ（１−４Ｃ）アルキル、並びにトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチ��、及びヘプタフルオロプロピルのようなペルハロ（１−６Ｃ）アルキル（ペルハロ（１−４Ｃ）アルキルを含む）を含む；ハロ（１−６Ｃ）アルコキシの例は、クロロメトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシのようなハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、並びにペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びヘプタフルオロプロポキシのようなペルハロアルコキシを含む；ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルを含む；カルボキシ（１−６Ｃ）アルキルの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル及びカルボキシブチルのようなカルボキシ（１−４Ｃ）アルキルを含む；アミノ（１−６Ｃ）アルキルの例は、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、２−アミノイソ−プロピル、アミノブチル及び２−アミノｔｅｒｔ−ブチルを含む；（１−６Ｃ）アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノのような（１−４Ｃ）アルキルアミノを含む；ジ−（（１−６Ｃ）アルキル）アミノの例は、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ及びジイソプロピルアミノのようなジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノを含む；（１−６Ｃ）アルキルカルボニルの例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルのような（１−４Ｃ）アルキルカルボニルを含む；（１−６Ｃ）アルキルカルボニルオキシの例は、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソ−プロピルカルボニルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシのような（１−４Ｃ）アルキルカルボニルオキシを含む；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル）の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルを含む；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノの例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソ−プロポキシカルボニルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノのような（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノを含む；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノの例は、メトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノ、エトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノ、プロポキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノ、イソ−プロポキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノのような（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノを含む；（１−６Ｃ）アルキルチオの例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ及びブチルチオを含む；（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル及びブチルスルフィニル��含む；（１−６Ｃ）アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル及びブチルスルホニルを含む；（１−６Ｃ）アルコキシスルホニルの例は、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニル、イソプロポキシスルホニル及びブトキシスルホニルを含む；（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノの例は、（１−３Ｃ）アルキルＣＯＮＨ）（メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソ−プロピルカルボニルアミノ）及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノのような（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノを含む；（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソ−プロピルアミノカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルのような（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルを含む；ジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例は、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル及びジ−イソプロピルアミノカルボニルのようなジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルを含む；（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシの例は、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、プロピルアミノカルボニルオキシ、イソ−プロピルアミノカルボニルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルオキシのような（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシを含む；−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル（ここで、ｐは０、１又は２である）の例は、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルを含む；（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例は、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニル及びｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルのような−ＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキルを含む；ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例は、ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル及びジ−イソプロピルアミノスルホニルのようなジ（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルを含む；（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノの例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソ−プロピルスルホニルアミノ及びｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノのような（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノを含む。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物中の可変基の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先に又は以下に定義される、他の意義、定義、側面、特許請求の範囲又は態様のいずれかと共に適宜に使用することができる。
【００３３】
特別な態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてもよいフェニル又はナフチルのような所望により置換されていてもよいアリール基である。所望により置換されていてもよいアリール基としてのＲ１は、更にインダニルであることもできる。Ｒ１がインダニルのような部分的に飽和のアリール基である場合、連結窒素原子に直接接続しているものは、Ｒ１の芳香族環部分であることは理解されるものである。
【００３４】
別の場合、Ｒ１は、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であり、そして特に所望により置換されていてもよいピリジルのような単環式ヘテロアリール基である。ヘテロアリール環としてのＲ１のための適した意義は、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル及びチアジアゾリルを含む。
【００３５】
Ｒ１が、ベンゾジオキソラニルのような部分的に飽和の二環式ヘテロアリール基である場合、連結窒素原子に直接接続しているものは、Ｒ１の芳香族環部分であることは理解されるものである。
【００３６】
二環式ヘテロアリール環としてのＲ１のために適した意義は、ピロロピリジル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びキノリルを含む。
Ｒ１のための更に適した意義は、フェニル、ナフチル、インダニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロロピリジル、１，３−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びキノリルを含む。
【００３７】
一つの態様において、Ｒ１は、ピロロ（１，２−ｂ）ピリダジンであることはできない。
Ｒ１のために適した所望による置換基は、官能基又はメチルのような（１−６Ｃ）アルキル基を含む。Ｒ１上の置換基のための特別な官能基は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ２０又は−ＯＲ２０を含み、ここで、Ｒ２０は、上記で定義したとおりであり、そして特にアリール又はアラルキル基である。
【００３８】
Ｒ１上の置換基として適した官能基は、ハロ、−ＯＲ２０（ここにおいて、Ｒ２０は、水素、フェニル、或いは例えばＲ２０が、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであるように、一つ又はそれより多いハロによって所望により置換されていてもよいか、或いは（１−４Ｃ）アルコキシによって所望により置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである）、シアノ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２０（ここにおいて、Ｒ２０は、フェニル又は（１−４Ｃ）アルキル、特にメチル又はエチルであり、ｍは、０、１又は２、特に０又は２である）、トリフルオロメチルチオ、−ＮＲ２０ＣＯＮＲ２１Ｒ２２（ここにおいて、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、適当には全て水素である）、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ２０（ここにおいて、ｎは、１又は２、特に２であり、そしてＲ２０は、（１−４Ｃ）アルキル又はフェニルである）、−ＯＳ２Ｒ２０（ここにおいて、Ｒ２０は、適当には（１−４Ｃ）アルキルである）、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２（ここにおいて、Ｒ２１及びＲ２２は、適当には両方とも水素である）、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ｎＲ２０（ここにおいて、ｎは、１又は２、特に１であり、Ｒ２１は適当には水素であり、そしてＲ２０は、適当にはフェニル又は（１−４Ｃ）アルキルである）、及び−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２（ここにおいて、Ｒ２１及びＲ２２は、適当には水素である）を含む。
【００３９】
Ｚａのための適した意義は、フェニル（本明細書中で先に定義したとおりの官能基、例えば−ＣＯ２Ｍｅ、又はカルボキシによって所望により置換されていてもよい）、ベンジル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジル（（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換されていてもよい）、トリアゾリル、モルホリノ、（２−４Ｃ）アルキニル（例えばエチニル）及び（１−４Ｃ）アルキル（−ＣＯ２Ｍｅ、カルボキシ、メトキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される置換基によって所望により置換されていてもよい）を含む。
【００４０】
Ｒ１が、−Ｘ２−（ＣＲ５２Ｒ５３）ｗ−Ｚａ基によって置換されている場合、適当にはｗは、０又は１であり；Ｚａは、上記に与えた適した意義、特にヒドロカルビル（所望により置換されていてもよいアルキル、フェニル又はベンジルのような）又はピリジルから選択され、そして更に適当には所望により置換されていてもよいフェニルであり；Ｘ２は、適当には−ＳＯ２−、−ＣＯ−、ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−Ｏ−であり、そしてＲ５２及びＲ５３は、適当には両方とも水素である。
【００４１】
もう一つの側面において、Ｒ１上の所望による置換基は、アルキル（例えばメチル又はエチルのような（１−６Ｃ）アルキル）、ハロ、ハロアルキル（ハロメチル、例えばトリフルオロメチルのようなハロ（１−６Ｃ）アルキルのような）、ハロアルコキシ（ハロメトキシ、例えばトリフルオロメトキシのようなハロ（１−６Ｃ）アルコキシのような）及びシアノから独立に選択される１、２又は３個の置換基である。
【００４２】
もう一つの側面において、Ｒ１上の所望による置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、エチル、エチニル、ベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、フェニル、ベンゾイル及びアニリノから独立に選択される１、２又は３個の置換基である。
【００４３】
もう一つの側面において、Ｒ１上の所望による置換基は、フルオロ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１、２又は３個の置換基である。Ｒ１が二又は三置換されている場合、特に少なくとも１個の置換基はフルオロである。Ｒ１が二又は三置換されている場合、好ましくはそれぞれの置換基はフルオロである。この側面において、特にＲ１はフェニルである。
【００４４】
一つの側面において、Ｒ１は、ＮＨへの結合に関して３位において一置換されている；もう一つの側面において、Ｒ１は、４位において一置換されている。更なる側面において、Ｒ１は、本明細書中の先の又は以下の可能な置換基、しかし特に上記の好ましい所望による置換基のいずれか、そして更に特にジ−ハロ、例えばジ−フルオロによって２，４−二置換、２，６−二置換、３，４−二置換、２，４−二置換又は２，５−二置換されている。更なる側面において、Ｒ１は、三置換、例えば２，４，５−トリハロ（例えば２，４，５−トリフルオロ）のように２，４，５−三置換されている。
【００４５】
Ｒ１が二又は三置換されている場合、置換基は、適当には官能基、Ｚａ及び−Ｘ２−（ＣＲ５２Ｒ５３）ｗ−Ｚａから、例えばこれらの基のために本明細書中で与えられた意義のいずれかから独立に選択される。例えば、Ｒ１は、ジ−ハロ（ジフルオロ、ジクロロ、モノ−フルオロ  モノ−クロロ及びモノ−クロロ  モノ−ブロモのような）、トリ−ハロ（トリフルオロのような）、モノ−ハロ  モノ−アルキル（モノ−メチル、モノ−クロロのような）、モノ−ハロ（フルオロ又はクロロのような）、モノ−トリフルオロメチル、モノ−アルキル（メチルのような）モノ−シアノ、ジ−メトキシ、モノ−クロロ  モノ−メトキシ、ジ−ハロ  モノ−ヒドロキシ（２−Ｆ、４−Ｃｌ、５−ＯＨのような）によって置換されていることができるか、或いは例えばジ−ハロ  モノ−Ｏ−Ｚａ（−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｍｅのような）であることができる。Ｒ１が二置換されている場合、一つの側面において、置換基の少なくとも一つは、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル及びシアノから選択される。Ｒ１が三置換されている場合、一つの側面において、置換基の少なくとも一つ、例えば少なくとも二つは、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル及びシアノから選択される。
【００４６】
Ｒ１が、−Ｘ２−（ＣＲ５２Ｒ５３）ｗ−Ｚａ基、−Ｘ２−（ＣＲ５２Ｒ５３）ａ−Ｘ３−Ｚａ基又は−（ＣＲ５２Ｒ５３）ａＸ３−Ｚａ基によって置換されている場合、Ｒ５２及びＲ５３は、適当には水素である。
【００４７】
Ｒ１が、Ｚａがモルホリノ環のようなヘテロシクリル環であるＺａによって置換されている場合、好ましくはＺａは、連結窒素原子への結合に対してｏｒｔｈｏ位であるＲ１の炭素原子に接続していない。
【００４８】
一つの態様において、Ｙは、直接結合である。
Ｙが、−Ｘ６（ＣＲ４０Ｒ４１）ｔ基である場合、Ｘ６は、適当には酸素であり、そしてｔは、適当には２ないし６の整数である。
【００４９】
別の場合、Ｙは、（ＣＨ２）ｓ基、又は更に好ましくは−Ｏ（ＣＨ２）ｔであり、ここで、ｓは、１ないし６の整数であり、そしてｔは、２ないし６の整数であり、そして特にｓ又はｔは、３である。
【００５０】
Ｒ２が、非置換のアリール又は非置換のシクロアルキルである場合、Ｙは、好ましくは直接結合以外である。
Ｒ２は、適当には置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリール基（例えば本明細書中で先に収載されたヘテロアリール基のいずれか）である。Ｒ２の適した例は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、インダニル、シクロヘキシル、ピペリジニル及びベンゾチアゾリルを含む。
【００５１】
Ｒ２が所望により置換されたシクロアルキル基である場合、これは、好ましくは（３−８Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキルのような単環式基である。
Ｒ２が置換された基である場合、これは、適当には少なくとも一つの、そして所望により一つより多い、置換基−Ｚ基、−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｕ−Ｚ基、−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｖ−Ｘ１−Ｚ基又は−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｖＸ１−Ｚ基によって置換され、ここで、一つ又はそれより多い更なる置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ又はハロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される。好ましくはＲ２は、本明細書中で先に又は以下に定義されるものから独立に選択される１又は２個の、更に好ましくは１個の基によって置換されている。Ｒ２が２個の基によって置換されている場合、好ましくは一つはハロ、−ＣＯ２Ｒ２０（ここにおいて、Ｒ２０は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル又はアリルである）又はシアノのような本明細書中で先に定義したとおりの官能基であるか、或いは一つの置換基は（１−４Ｃアルキルである。
【００５２】
Ｚ又はＺａ基の特別な例は、以下の下位式（ｘ）、（ｙ）又は（ｚ）：
【００５３】
【化２】
2009539816.tif 000004
【００５４】
の基を含む。
式中、それぞれの環Ａ又はＡ’は、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよいシクロアルキル環又は所望により置換されていてもよいアリール環から独立に選択され、それぞれのＲ６０は、所望により置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、所望により置換されていてもよい（２−６Ｃ）アルケニル又は所望により置換されていてもよい（２−６Ｃ）アルキニルであり、そしてＲ６１は、所望により置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキレン、所望により置換されていてもよい（２−６Ｃ）アルケニレン又は所望により置換されていてもよい（２−６Ｃ）アルキニレンである。
【００５５】
Ａ、Ａ’、Ｒ６０及びＲ６１基のために適した所望による置換基は、官能基である。
Ｚ又はＺａ基の更なる特別な例は、以下の下位式（ｚｚ）：
【００５６】
【化３】
2009539816.tif 000005
【００５７】
の基を含み、式中、Ａ、Ｒ６０及びＲ６１、並びにその中の適した所望による置換基は、下位式（ｘ）、（ｙ）及び（ｚ）のために上記で定義したとおりである。
特に好ましい態様において、Ｚは、上記の下位式（ｘ）の基である。一つの態様において、Ｒ２は、以下の下位構造（ａ）：
【００５８】
【化４】
2009539816.tif 000006
【００５９】
の５−又は６−員の芳香族環であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３ 及びＺ４は、−ＣＨ−、−ＣＲ６−又は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５０）ｒ−から選択される異種原子から独立に選択され、ここで、ｒは、芳香族環の要求によって０又は１であり、そしてＲ５０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＺ４は、更に直接結合であることができ；
Ｒ４は、−Ｚ基、−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｕ−Ｚ基、−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｖ−Ｘ１−Ｚ基又は−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｖＸ１−Ｚ基であり、ここにおいて、Ｚ、Ｘ、Ｘ１  Ｒ４２、Ｒ４３、ｕ及びｖは、上記で定義したとおりであり；
それぞれのＲ６は、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルキル、−Ｚ基、−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｕ−Ｚ基、−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｖ−Ｘ１−Ｚ基又は−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｖＸ１−Ｚ基から独立に選択され、ここにおいて、Ｚ、Ｘ、Ｘ１  Ｒ４２、Ｒ４３、ｕ及びｖは、上記で定義したとおりである。
【００６０】
適当には、Ｚ４が直接結合である場合、Ｚ１又はＺ２の片方は異種原子、特に酸素又は硫黄である。
好ましくはＺ４は、直接結合以外である。
【００６１】
適当にはこの場合、Ｚ２及びＺ３は、−ＣＨ−、−ＣＲ２４−又は窒素原子から独立に選択される。
適当にはＺ１は、−ＣＨ−基である。
【００６２】
好ましいＲ６基は、以下にＲ６ａとして収載される。
適当には、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、−ＣＨ−である。
適当にはＲ４２及びＲ４３は、水素である。
【００６３】
Ｚ１ないしＺ４の一つがＮ（Ｒ５０）ｒである場合、好ましくはこれは、Ｚ２又はＺ３である。Ｚ１ないしＺ４の一つがＣＲ６である場合、好ましくはこれは、Ｚ２又はＺ３である。
【００６４】
一つの別の態様において、Ｒ２は、以下の下位式（ｂ）：
【００６５】
【化５】
2009539816.tif 000007
【００６６】
のシクロヘキシルのようなシクロアルキル基であり、
式中、Ｒ４は、上記で定義したとおりであり、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、水素又は上記で定義したとおりのＲ６から独立に選択される。
【００６７】
なお更なる態様において、Ｒ２は、二環式環であり、これは、二環式アリール環又は二環式複素環であることができる。例えば、Ｒ２は、縮合した６，６−員の環、又は縮合した５，６−員の環を含んでなり、前記の環の一つ又は両方は、不飽和であることができる。このような環の例は、ベンゾイミダゾール（好ましくはベンゼン環によって−Ｙ−ＮＨ−基に連結している）、インダニル、インデニルを含む。特に適した二環式環は、−Ｙ−ＮＨ−基に連結した環が飽和であり、そしてこれが、芳香族環に縮合するように、部分的に不飽和である。このような環の特別な例は、２−インダニルのようなインダニル環である。一つの態様において、Ｒ２は、ピロロ（１，２−ｂ）であることができない。
【００６８】
特に、Ｒ４は、Ｚ基である。
適当には、Ｚは、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル基であり、これのいずれもは、官能基或いは（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル又は（２−６Ｃ）アルキニル基によって所望により置換されていてもよい。
【００６９】
好ましくはＺは、官能基によって又は官能基によって置換された（１−６Ｃ）アルキル基によって置換されている。このような官能基の特別な例は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０又はカルボン酸模倣体或いはその生物学的等価体、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２及び−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ｎＲ２０を含み、ここにおいて、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、上記で定義したとおりである。
【００７０】
もう一つの態様において、Ｒ２は、Ｚによって置換され、そしてＺは、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル基である。所望により置換されていてもよいヘテロシクリル基としてのＺの適した例は、本明細書中で先に与えたヘテロシクリルのための適した意義のいずれもを含み、そして特にピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、チアジアゾリル、（オキソ）ピリダジニル及び（オキソ）チアジアゾリルを含む。
【００７１】
もう一つの態様において、Ｒ２は、Ｚによって置換され、そしてＺは、所望により置換されていてもよいヒドロカルビル基である。所望により置換されていてもよいヒドロカルビル基としてのＺの適した例は、（全て所望により置換されていてもよい）（１−６Ｃ）アルキル（（１−４Ｃ）アルキルのような）、フェニル、シクロアルキル（アダマンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような）、（１−４Ｃ）アルキルと結合したシクロアルキル（メチルシキロヘキシル、エチルシクロヘキシル、イソプロピルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、エチルシクロブチル、シクロブチルメチル及びメチルシクロペンチルのような）及び（１−４Ｃ）アルキルと結合したフェニル（ベンジル及びメチルフェニル（トリルのような）ような）を含む。
【００７２】
もう一つの態様において、Ｒ２は、Ｚによって置換され、そしてＺは、所望により置換されていてもよいヒドロカルビル及びヘテロシクリル基の組合せである。所望により置換されていてもよいヒドロカルビル及びヘテロシクリル基の組合せとしてのＺの適した例は、（１−４Ｃ）アルキル（例えばメチル、エチル及びイソプロピル）、ベンジル又はシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル（例えばシクロプロピルメチル）によって置換されたピペラジニル又はピペリジルのような非芳香族ヘテロシクリル；一つ又は二つの（１−４Ｃ）アルキル（メチルのような）によって置換されたオキソピリダジン又はオキソチアジアジンのような酸化されたヘテロシクリル；一つ又は二つの（１−４Ｃ）アルキル（メチルのような）によって置換された芳香族ヘテロシクリル（ピリジルのような）を含む。例えばピリジルメチル（ここにおいて、このメチルは、カルボキシのような官能基によって更に置換されていることができる）、ベンジルピペラジニル、（メチル）オキソピリダジニル、（メチル）オキソチアジアゾリル、（所望によりカルボキシ置換されていてもよい）メチルピペリジニル、（所望によりカルボキシ置換されていてもよい）メチルピペリジルメチル、（所望によりカルボキシ置換されていてもよい）ジメチルピペリジル、（所望によりカルボキシ置換されていてもよい）エチルピペリジル及び（シクロプロピルメチル）ピペラジニル。
【００７３】
もう一つの態様において、Ｒ２は、Ｚによって置換され、そしてＺは、所望により置換されていてもよい二つのヘテロシクリル基の組合せ、例えばピペラジニルと組合されたピリジルである。
【００７４】
Ｚ基上の適した置換基は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯｎＲ２０［ここにおいて、Ｒ２０は、水素、所望により置換されていてもよいヒドロカルビル（（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、フェニル、メチルフェニル、フェネチルのような）、又は所望により置換されていてもよいヘテロシクリル（ピリジルのような）であり、そしてここにおいて、ｎは、１又は２である］、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ２１（ここにおいて、Ｒ２１は、水素、アルキル及びベンジルから選択される）、シアノ、アミノ、−ＮＨＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、及び−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２（ここにおいて、ＮＲ２１Ｒ２２は、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する）を含む。
【００７５】
適当にはＮＲ２１Ｒ２２によって形成される環は、０又は１個の、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される更なる異種原子を含有し、そして例えばピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル又はモルホリノであることができる。ＮＲ２１Ｒ２２によって形成される環は、更にもう一つの環に縮合することができ、例えばこれによってジオキソランと縮合したピロリジニル環を構成する。
【００７６】
一般的に、適当には、Ｒ２０は、水素であるか、又は（全て所望により置換されていてもよい）（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、フェネチル、メチルフェニル及びアリルから選択される。
【００７７】
一般的に、Ｒ２１及びＲ２２は、適当にはそれぞれ独立に水素であるか、又は（所望により置換されていてもよい）フェニル、（１−４Ｃ）アルキル、及びベンジルから選択される。
【００７８】
適当には、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２（及びＮＲ２１Ｒ２２によって形成された環）は、非置換であるか、或いは１又は２個の置換基によって置換されている。Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２のための適した所望による置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ及び−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルを含む。Ｒ２１及びＲ２２のための特別な置換基は、ヒドロキシである。ＮＲ２１Ｒ２２によって形成された環のための特別な置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ及び−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルである。
【００７９】
もう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｘ−（ＣＲ４２Ｒ４３）ｕ−Ｚによって置換され、ここにおいて、Ｘは、好ましくはＯ、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、又は−ＳＯ２ＮＨ−であり、ｕは、０、１又は２であり、Ｒ４２及びＲ４３は、それぞれ水素であり、そしてＺは、本明細書中で先に記述した意義のいずれも、特にモルホリノ又は所望により置換されていてもよいフェニル（メトキシフェニルのような）或いはメチルフェニルから選択される。
【００８０】
もう一つの態様において、Ｒ２は、本明細書中で先に定義したとおりの官能基によってのみ置換されている。特に、官能基は、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルから選択することができ、ここにおいて、前記の（１−４Ｃ）アルキル基は、カルボキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルによって所望により置換されていることができる。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、カルボン酸模倣体又は生物学的等価体に対する言及は、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｅｒｍｕｔｈ  Ｃ．Ｇ．Ｅｄ．：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６，ｐ２０３中で定義されている基を含む。このような基の特別な例は、−ＳＯ-３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び以下の下位式（ａ）−（ｉ’）：
【００８２】
【化６】
2009539816.tif 000008
【００８３】
【化７】
2009539816.tif 000009
【００８４】
の基を含み、式中、Ｒ１３は、（１−６Ｃ）アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；そしてＲ２７は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである。上記の下位式（ａ）ないし（ｉ’）中で、ケト−エノール互変異性が可能であることができ、そして下位式（ａ）ないし（ｉ’）が、その全ての互変異性体を包含すると解釈されるべきであることは理解されることである。
【００８５】
本発明の更なる側面において、以下の式（ＩＺＡ）：
【００８６】
【化８】
2009539816.tif 000010
【００８７】
の化合物、又はその塩が提供され、式中、Ｒ１は、フェニル（フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、エチル、エチニル、ベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、フェニル、ベンゾイル及びアニリノから独立に選択される１、２又は３個の置換基で、所望により置換されていてもよい）、２−ピリジル（所望により、クロロフェノキシ、クロロベンジルオキシ又はメトキシフェノキシによって置換されていてもよい、及び／又はハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びシアノから選択される一つの置換基で置換されていてもよい）、３−ピリジル（２−ピリジルのためのように所望により置換されていてもよい）、ハロピリミジニル及びトリフルオロメチルチアゾリルから選択され；
Ｚ２は、Ｎ又はＣＨであり；
ＲＺＡ１及びＲＺＡ２は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
ＲＺＡ３は、水素又はメチルであり；
Ｒ６ＺＡは、水素、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
Ａは、Ｎ又はＣＨであり；
ＸＺＡは、直接結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−（ＡがＮである場合を除く）であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１であり；
但し、ｍ＋ｎ＝０、１又は２であることを条件とし；
ｐは、０又は１である。
【００８８】
一つの側面において、Ａが−ＣＨ−である式（ＩＺＡ）の化合物中で、Ａを含有する環上の複数の置換基（即ちＸＺＡ−ピリジル／フェニル基及びカルボキシ（アルキル）基）は、お互いにｔｒａｎｓである。
【００８９】
一つの側面において、Ａが−ＣＨ−である式（ＩＺＡ）の化合物中で、Ａを含有する環上の複数の置換基（即ちＸＺＡ−ピリジル／フェニル基及びカルボキシ（アルキル）基）は、お互いにｃｉｓである。
【００９０】
一つの態様において、
Ｒ１が、本明細書中で先に定義したとおりであり；
Ｚ２が、ＣＨであり；
ＲＺＡ１及びＲＺＡ２は、両方とも水素であり；
ＲＺＡ３は、水素であり；
Ｒ６ＺＡは、水素、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
Ａは、ＣＨであり；
ＸＺＡは、直接結合、又は−Ｏ−であり；
ｍは、１であり；
ｎは、１であり；
ｐは、０又は１である；
式（ＩＺＡ）の化合物、又はその塩が提供される。
【００９１】
もう一つの態様において、Ｒ１がフェニルであり、そしてｐが１である直ぐ上で定義したとおりの式（ＩＺＡ）の化合物、又はその塩が提供される。
もう一つの態様において、ＸＺＡが直接結合であり、そしてＲ６ＺＡが水素又はフルオロである直ぐ上で定義したとおりの式（ＩＺＡ）の化合物、又はその塩が提供される。
【００９２】
疑義の回避のために、本明細書中で一つの基が‘本明細書中で先に定義した’又は‘先に本明細書中で定義した’によって制限された場合、前記の基が、最初に現れた、そして最も幅広い定義を、並びにその基に対する特別な定義のそれぞれを、そして全てを包含することは理解されることである。
【００９３】
置換基がアルキル鎖上に二つの置換基を含有し、その両方が異種原子（例えば二つのアルコキシ置換基）によって連結している場合、これらの二つの置換基が、アルキル鎖の同一炭素原子上の置換基ではないことは理解されることである。
【００９４】
どこにも記述されていない場合、特定の基のために適した所望による置換基は、本明細書中で同様な基のための記述されたようなものである。
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸又は塩基の塩を形成することができ、そしてこのような場合、塩としてのこのような化合物の投与が、適当であることができ、そして医薬的に受容可能な塩は、以下に記載されるもののような慣用的な方法によって製造することができる。
【００９５】
適した医薬的に受容可能な塩は、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及び（やや好ましくないが）臭化水素酸塩のような酸付加塩を含む。更に適したものは、リン酸及び硫酸と形成された塩である。もう一つの側面において、適した塩は、（Ｉ）族（アルカリ金属）塩、（ＩＩ）族（アルカリ土類金属）塩、有機アミン、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル  ｄ−グルカミン及びリシンのようなアミノ酸塩のような塩基塩である。荷電された官能基の数及びカチオン又はアニオンのイオン価によるが、一つより多いカチオン又はアニオンが存在することができる。
【００９６】
然しながら、調製中に、塩の単離を容易にするために、医薬的に受容可能であるか否かに関わらず、選択された溶媒中により可溶性ではない塩が好ましいものであることができる。
【００９７】
本発明において、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、互変異性の現象を示すことができ、そして本明細書内の式の図面が可能な互変異性の形態の一つのみを表すことができることは理解されることである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害するいずれもの互変異性の形態を包含し、そして式の図面に使用されたいずれか一つの互変異性の形態に単に制約されるものではないことは理解されることである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、又は医薬的に受容可能なその塩も、更に本発明の範囲内である。
プロドラッグの各種の形態は、当技術において既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１  （１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及び
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）
を参照されたい。
【００９９】
このようなプロドラッグの例は、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含有する本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂して、母体酸を産生する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えばメチル又はエチル；（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステル及びそのモノ−又はジ−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）変種、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステル及びＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステルを含み；そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えばヒト又は動物の体内で開裂して、母体ヒドロキシ基を産生する医薬的に受容可能なエステルである。ヒドロキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、（１−６Ｃ）アルカノイルエステル、例えばアセチルエステル；及びフェニル基がアミノメチル或いはＮ−置換されたモノ−又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノメチルで置換されていることができるベンゾイルエステル、例えば４−アミノメチルベンゾイルエステル及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルを含む。
【０１００】
式（Ｉ）のある種の化合物が、不斉的に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含有し、そして従って光学的に活性な及びラセミの形態で存在し、そして単離することができることは当業者によって認識されるものである。いくつかの化合物は、多形を示すことができる。本発明が、いずれものラセミ、光学的に活性、多形又は立体異性体の形態、或いはこれらの混合物を包含し、これらの形態が、ＤＧＡＴ１活性の阻害において有用である特性を保有することは理解されることであり、光学的に活性な形態を調製するための方法（例えば、再結晶技術によるラセミの形態の分割、光学的に活性な出発物質からの合成、キラル合成、酵素的分割、生体内変換、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフ的分離によって）及び本明細書中で以下に記載される標準的な試験によりＤＧＡＴ１活性の阻害のための効力を決定するための方法は、当技術において公知である。
【０１０１】
式（Ｉ）のある種の化合物及びその塩が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【０１０２】
先に記述したように、本出願人等は、良好なＤＧＡＴ１阻害活性を有するある範囲の化合物を発見した。これらは、一般的に、良好な物理的及び／又は薬物動態学的特性を有する。以下の化合物は、好ましい医薬的及び／又は物理的及び／又は薬物動態学的特性を保有する。
【０１０３】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、別の態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩が提供される。更なる態様において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、特にｉｎ−ｖｉｖｏで開裂可能なエステルが提供される。更なる態様において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの医薬的に受容可能な塩が提供される。式（Ｉ）の化合物に対する本明細書中の言及は、一般的に式（ＩＺＡ）の化合物にも、更に適用されると解釈されるべきである。
【０１０４】
本発明の更なる好ましい化合物は、実施例のそれぞれであり、そのそれぞれは、本発明の更なる独立の側面提供する。更なる側面において、本発明は、更に実施例の化合物のいずれか二つ又はそれより多くを含んでなる。
【０１０５】
製法
式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能なことが知られているいずれかの方法によって調製することができる。このような方法は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を調製するために使用される場合、本発明の更なる特徴として提供される。
【０１０６】
更なる側面において、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物及びその塩が、以下のとおりの方法ａ）ないしｆ）によって調製することができることを提供する（ここにおいて、他に記述しない限り、全ての可変基は、本明細書中で先に式（Ｉ）の化合物のために定義したとおりである）：
ａ）もう一つの式（Ｉ）の化合物を形成するための、式（Ｉ）の化合物の反応；
ｂ）以下の式（２）の化合物の、以下の式（３）のカルボン酸化合物との反応；
【０１０７】
【化９】
2009539816.tif 000011
【０１０８】
ｃ）Ｒ２がピペラジニルによって置換されている場合、ピペラジンの窒素の、Ｒ５−ＬＧ［ここにおいて、ＬＧはハロのような適した脱離基であり、そしてＲ５はヒドロカルビル又はアシルのような適した官能基である］との反応、例えば以下の式：
【０１０９】
【化１０】
2009539816.tif 000012
【０１１０】
による；
ｄ）Ｒ２がアリールであり、そしてアリールによって置換されている場合、遷移金属で触媒された芳香族置換（必要な場合ＮＨ保護を伴う）、例えば以下の式：
【０１１１】
【化１１】
2009539816.tif 000013
【０１１２】
による；
ｅ）Ｒ２が、ピペラジニルによって置換されている場合、Ｒ５−ＣＨＯ（ここにおいて、Ｒ５は、例えばヒドロカルビルである）によるピペラジンの窒素の還元的アルキル化、例えば以下の式：
【０１１３】
【化１２】
2009539816.tif 000014
【０１１４】
による；
ｆ）ハロゲン化された（例えばヨードで）Ｒ２の、式（７）のアミドとの、例えば以下の式：
【０１１５】
【化１３】
2009539816.tif 000015
【０１１６】
［式中、Ｈａｌは、ハロゲンである］
の反応、それに続くＰ１が例えばベンジル又はトリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）である保護基Ｐ１のその後の除去；
そしてその後、必要な場合、いずれもの保護基を除去し、及び／又はその塩を形成する。
【０１１７】
上記のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＲ５は、上記で定義したとおりである。Ｙが直接結合である場合、方法ａ、ｂ及びｆが、式（ＩＺＡ）の化合物に適用されることは理解されるものである。
【０１１８】
方法ａ）
当業者にとって公知の、式（Ｉ）の化合物のもう一つの式（Ｉ）の化合物への転換の例は、加水分解（特にエステルの加水分解）、酸化又は還元のような官能基の内部転換（酸のアルコールへの還元、又はＮ保護基の除去のような）、及び／又はアミド又は金属で触媒されたカップリング、或いは求核置換反応のような標準的な反応による更なる官能付与を含む。
【０１１９】
方法ｂ）
Ｙが直接結合ではないか、又はＲ２が芳香族ではない、式（２）の化合物は、当技術において公知の標準的な合成法の適用によって製造することができる。例えば、アンモニア（或いはベンジルアミン又はＮ，Ｎ−ジベンジルアミンのような適したアミン）の、ケトン又はアルデヒドＲ２Ｙ＝Ｏによる還元的アルキル化（続いて適宜に脱保護）は、Ｒ２−Ｙ−ＮＨ２を与える。別の方法として、アミン又はアミン等価物（ガブリエル試薬又はグアニジンのような）の、ハロゲン化物Ｒ２−Ｙ−Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン化物である）によるアルキル化（続いて適宜にＮ−脱保護又は加水分解）は、必要な式（２）の化合物を与える。
【０１２０】
Ｙ又はＲ２の他の定義に対する式（２）の化合物は、他の方法の中でも、金属で触媒されたカップリング又は求核置換反応によって製造することができる。特に、式（２）の化合物は、以下の式（２Ａ）：
Ｒ２−Ｙ−ＮＯ２        （２Ａ）
の化合物の還元によって調製することができる。
【０１２１】
式（２Ａ）の化合物は、Ｒ２基及びＹの特質によるが、金属で触媒されたカップリング又は求核置換反応によって製造することができる。例えば、式（２Ａ）の化合物の製造は、以下の式：
【０１２２】
【化１４】
2009539816.tif 000016
【０１２３】
のように表すことができる。
Ｙが直接結合である場合の方法（ｂ）の例を、以下のスキーム１ないし３（式中、Ｒ６は、Ｒ２上の所望による置換基を表す）：
【０１２４】
【化１５】
2009539816.tif 000017
【０１２５】
【化１６】
2009539816.tif 000018
【０１２６】
【化１７】
2009539816.tif 000019
【０１２７】
に示す。
式（２）のある種の化合物は、更にキラル中心を有するか、又はｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体のような異なった異性体の形態で存在することもでき、そして以下のスキーム４中に例示するように個々の異性体として調製することができる。
【０１２８】
【化１８】
2009539816.tif 000020
【０１２９】
スキーム４中に例示された方法は、更にシクロヘキセノンを出発物質として使用することもできる。逆の立体構造は、既知の別のキラル触媒及び／又はキラル試薬を使用することによって得ることができる。二環式ケトン中間体の合成は、当技術において既知の方法によって、例えばＷｉｔｔｉｇ又はエノラート／エノールエーテル化学反応によって、所望により続いて所望されるような機能付与（アルキル化のような）、及び官能基の内部転換を行って、式（２）の化合物を得ることができる（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素又は（所望により置換されていてもよい）アルキル基であることができる）。ジアステレオ異性体の混合物は、標準的な方法によって分離することができる。
【０１３０】
ある種の式（２）の化合物を製造するために、以下のスキーム５：
【０１３１】
【化１９】
2009539816.tif 000021
【０１３２】
に例示するように、ＳＮＡｒ化学反応を（当技術において公知の条件下で）使用することができる（式中、Ｒは、例えばアルキル基であり、Ｘは、例えばＢｒ又はＣｌであり、ｎは、例えば０ないし４であり、Ａ基は、（ヘテロ）アリール環、飽和環又はアルキル鎖であることができ、そしてＲ６は、Ｒ２上の所望による置換基を表す）。
【０１３３】
式（３）の化合物は、以下のエステル（８）のアルカリ性の加水分解によって製造することができる。エステル（８）は、以下の式（９）の化合物の、以下の式（１０）の化合物との、例えば高温（１５０℃のような）における反応によって製造することができる。あるいは、式（９）の化合物を、以下の式（１１）の化合物と反応させて、オキサゾール環を形成し、そして次いでＸがハロのような脱離基である式Ｒ１−Ｘの化合物と反応させて、例えば遷移金属の触媒反応を使用して、式（８）の化合物を得ることができる。
【０１３４】
【化２０】
2009539816.tif 000022
【０１３５】
式（２）の化合物を、式（３）の化合物と、アミド結合の形成のための標準的な条件下でカップリングさせることができる。例えば、所望によりＤＭＡＰの存在中で、ＤＣＭ、クロロホルム又はＤＭＦのような適した溶媒中の室温における、ＥＤＡＣと共に行われるカルボジイミドカップリング反応のような適当なカップリング反応を使用して。
【０１３６】
Ｒ２が芳香族であり、そしてＹが直接結合である場合以外（即ち、アニリノ化合物のような化合物以外）の式（２）の化合物において、式（８）のエステル誘導体（又は等価物）を、式（２）の化合物とカップリングさせるための式（３）の化合物の代わりに使用することができる。このような反応は、適した溶媒中の加熱（熱的又はマイクロ波によって）によるような当技術において既知の、いずれかの方法によって行うことができる。
【０１３７】
方法ｃ）
式（５）の化合物を、酸塩化物又は塩化スルホニルと、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在中で、ＤＭＦのような適した溶媒中で反応させることができる。
【０１３８】
方法ｄ）
式（６）の化合物を、アリールボロン酸と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適した触媒及びリン酸カリウムのような適した塩基の存在中で、ＤＭＥ−水（２：１）のような適した溶媒中で、０ないし１１０℃におけるマイクロ波加熱下で反応させることができる。
【０１３９】
方法ｅ）
式（５）の化合物を、アルデヒドと、酢酸のような適した酸、及び水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在中で、ＤＣＭのような適した溶媒中で反応させることができる。
【０１４０】
方法ｆ）
式（７）の化合物を、アリール臭化物、アリールヨウ化物、アリールメタンスルホン酸塩、ヘテロアリール臭化物又はヘテロアリールヨウ化物と、ヨウ化銅（ｉ）のような適した触媒、ｔｒａｎａ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキシルジアミンのような適したジアミンリガンド及びリン酸カリウムのような適した塩基の存在中で、ＤＭＦ又はジオキサンのような適した溶媒中で、８０−１１０℃に加熱して反応させることができる。
【０１４１】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるもの、例えばＺ、Ｚａ、及び／又はＲ３を、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、或いは上述の方法の前又は直後のいずれかの慣用的な官能基改変によって産生することができ、そしてこのようなことが、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応は、式（Ｉ）の一つの化合物を、式（Ｉ）のもう一つの化合物に転換することができる。このような反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えば、アシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアルキル基の導入；及びハロゲン基の導入を含む。改変の特別な例は、例えばニッケル触媒による接触水素化、又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルカンスルフィニル又はアルカンスルホニルへの酸化を含む。
【０１４２】
商業的に入手可能でない場合、先に記載したもののような方法のために必要な出発物質は、標準的な有機化学の技術、既知の構造的に同様な化合物の合成と類似である技術、上記に与えた参考文献中に記載又は例示されている技術、或いは先に記載した方法又は実施例中に記載される方法に類似である技術から選択される方法によって製造することができる。読者は、反応条件及び試薬の一般的指導に関して、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ２００１を更に参照されたい。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物へのいくつかの中間体も更に新規であり、そしてこれらは、本発明の別個の独立な側面を提供することは認識されるものである。
本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの感受性の基を保護することが必要／好ましいことであることができることも更に認識されるものである。保護が必要である又は所望される場合は、このような保護のために適した方法のように、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な慣例によって使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。
【０１４４】
保護基は、文献中に記載されているような、又は当業者にとって当該保護基の除去のために適当であることが知られたいずれもの慣用的な方法によって除去することができ、このような方法は、保護基の除去が、分子中の他の場所の基に最小の妨害を伴って行われるように選択される。
【０１４５】
従って、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述された反応のいくつかにおいて、これらの基を保護することが好ましいことであることができる。
【０１４６】
ヒドロキシ基のために適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイル基のようなアシル基又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、トリメチルシリル又はＳＥＭのようなシリル基は、例えば、フッ化物又は酸水溶液によって除去することができ；或いはベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒の存在中の水素化によって除去することができる。
【０１４７】
アミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルのようなアルカノイル基、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、或いはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンによる、或いはヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１４８】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えば、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、例えばメチル又はエチル基、或いは例えば、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
【０１４９】
樹脂も、更に保護基として使用することができる。
保護基は、合成のいずれもの都合のよい段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができるか、或いはこれらは、後の反応工程又は仕上げ中に除去することができる。
【０１５０】
当業者は、上記の参考文献内に含有され、そして言及されている情報、並びにその中に付属された実施例を、そして更に本明細書中の実施例を使用及び適合して、必要な出発物質、及び生成物を得ることが可能であるものである。
【０１５１】
いずれもの保護基の除去及び医薬的に受容可能な塩の形成は、標準的な技術を使用する当業者の技術の範囲内である。更に、これらの工程の詳細は、本明細書中で以下に与えられる。
【０１５２】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要である場合、これは、光学的に活性な出発物質（例えば、適した反応工程の不斉導入によって形成される）を使用して上記の方法の一つを行うことによって、或いは標準的な方法を使用する化合物又は中間体のラセミの形態の分割によって、或いはジアステレオ異性体（生成された場合）のクロマトグラフ的分離によって得ることができる。酵素的技術も、更に光学的に活性な化合物及び／又は中間体の調製のために有用であることができる。
【０１５３】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要な場合、これは、純粋な位置異性体を出発物質として使用して上記の方法の一つを行うことによって、或いは位置異性体又は中間体の混合物の標準的な方法を使用する分割によって得ることができる。
【０１５４】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）及び（ＩＺＡ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１５５】
先に記載した方法において使用されるある種の中間体は、新規であり、そしてこれらは、本発明の更なる側面を形成する。特に、式（４）の化合物は、本発明の更なる側面を形成する。
【０１５６】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば微細に分割された粉末として）、又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【０１５７】
本発明の組成物は、慣用的な方法によって、当技術において公知の慣用的な医薬的な賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１５８】
錠剤の製剤のために適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性な希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及びアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されていないか、或いはその崩壊及び胃腸管内における活性成分のその後の吸収を改変するか、或いはその安定性及び／又は外観を改良するいずれかのために、いずれの場合も、慣用的な被覆剤及び当技術において公知の方法を使用して被覆することができる。
【０１５９】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が水或いはラッカセイ油、液体パラフィン、又はオリーブ油のような油と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【０１６０】
水性懸濁液は、一般的に活性成分を、微細に分割された粉末の形態で、一つ又はそれより多い、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤；レシチン、或いはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）；又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、或いはエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール酸無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散又は湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有することもできる。
【０１６１】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（液体パラフィンのような）中に懸濁することによって調合することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。先に記載したような甘味剤及び芳香剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１６２】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤と一緒に含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在することができる。
【０１６３】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳液の形態であることもできる。油相は、オリーブ油若しくはラッカセイ油のような植物油、又は例えば液体パラフィンのような鉱油或いはこれらの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸及びヘキシトール酸無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような前記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳液は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【０１６４】
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルターム又はスクロースのような甘味剤と調合することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【０１６５】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これは、既知の方法によって、上述した適当な分散又は湿潤剤の一つ若しくはそれより多く及び懸濁剤を使用して調合することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。
【０１６６】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された固体又は液滴を含有するエアゾールのいずれかとして分配するために手配された慣用的な加圧式エアゾールの形態であることができる。揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾールデバイスは、都合よくは活性成分の計量された量を分配するために手配される。
【０１６７】
製剤に関する更なる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の５巻の２５．２章を参照されたい。
【０１６８】
単一の剤形を製造するために一つ又はそれより多い賦形剤と混合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に、例えば、０．５ｍｇないし２ｇの活性剤を、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。単位剤形は、一般的に約１ｍｇないし５００ｍｇの活性成分を含有するものである。投与の経路及び投与管理に関する更なる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の５巻の２５．３章を参照されたい。
【０１６９】
本発明の更なる側面によれば、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物に対する本明細書中の言及は、式（Ｉ）及び（ＩＺＡ）の化合物を、同等に指すと理解するべきである。
本出願人等は、本発明の化合物が、ＤＧＡＴ１活性を阻害し、そして従ってその血糖値低下の効果のために興味あるものであることを見出した。
【０１７１】
本発明の更なる特徴は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩である。
都合よくは、これは、ヒトのような温血動物における、ＤＧＡＴ１活性の阻害を産生するための医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である。
【０１７２】
特に、これは、ヒトのような温血動物における、糖尿病及び／又は肥満症を治療するための医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である。
【０１７３】
従って、本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害の産生における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１７４】
従って、本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１７５】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１の阻害を産生することにおける使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７６】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１７７】
本発明の更なる側面によれば、ＤＧＡＴ１活性の阻害を産生するための、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１７８】
本発明の更なる側面によれば、糖尿病及び／又は肥満症を治療する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１７９】
先に記述したように、特定の疾病状態の療法的又は予防的治療のために必要な投与量のサイズは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の特定の経路、及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。従って、最適な投与量は、いずれかの特定の患者を治療する医師によって決定されることができる。
【０１８０】
先に記述したように、本発明中で定義された化合物は、ＤＧＡＴ１の活性を阻害するその能力のために興味あるものである。従って本発明の化合物は、糖尿病、更に具体的には２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）及びそれから起こる合併症（例えば網膜症、神経障害及び腎症）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群、関節炎、骨粗鬆症、肥満症及び肥満関連疾患（これは、末梢血管性疾患（間欠性跛行症を含む）、心不全及びある種の心筋症、心筋虚血、脳虚血及び血流再開、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、不妊症並びに多嚢胞性卵巣症候群を含む）を含むある範囲の疾病状態の予防、遅延又は治療のために有用であることができ；本発明の化合物は、更に筋力低下、挫瘡のような皮膚の疾病、アルツハイマー病、各種の免疫調節性疾病（乾癬のような）、ＨＩＶ感染、炎症性大腸症候群並びにクローン病及び潰瘍性大腸炎のような炎症性大腸炎のために有用であることもできる。
【０１８１】
特に、本発明の化合物は、糖尿病及び／又は肥満症及び／又は肥満関連疾患の予防、遅延又は治療のために興味あるものである。一つの側面において、本発明の化合物は、糖尿病の予防、遅延又は治療のために使用される。もう一つの側面において、本発明の化合物は、肥満症の予防、遅延又は治療のために使用される。更なる側面において、本発明の化合物は、肥満症関連疾患の予防、遅延又は治療のために使用される。
【０１８２】
本明細書中に記載されるＤＧＡＴ１活性の阻害は、単独の療法としてか、或いは治療される兆候のための一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療との組合せで適用することができる。このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。同時治療は、単一の錠剤又は別個の錠剤であることができる。例えばこのような併用治療は、代謝症候群［腹部肥満（民族及び性別に特定的な分割点に対して腰周りによって測定される）、並びに次のいずれか二つ：高トリグリセリド血症（＞１５０ｍｇ／ｄｌ；１．７ｍｍｏｌ／ｌ）；低ＨＤＬｃ（男性に対して＜４０ｍｇ／ｄｌ、又は＜１．０３ｍｍｏｌ／ｌ及び女性に対して＜５０ｍｇ／ｄｌ又は１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）又は低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）に対する治療中；高血圧（ＳＢＰ≧１３０ｍｍＨｇ、ＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ）又は高血圧に対する治療中；及び高血糖（空腹時血漿糖≧１００ｍｇ／ｄｌ若しくは５．６ｍｍｏｌ／ｌ又は耐糖能障害或いは既存の糖尿病）として定義される−国際糖尿病連合及びＩＡＳ／ＮＣＥＰから提供］の治療において利益があることができる。
【０１８３】
このような併用治療は、以下の主要な分類：
１）食物摂取、栄養吸収又はエネルギー消費による影響による体重減少を起こすもののような、オルリスタット、シブトラミン等のような抗肥満療法。
【０１８４】
２）スルホニル尿素（例えばグリベンクラミド、グリピジド）、食後血糖調節剤（例えばレパグリニド、ナテグリニド）を含むインスリン分泌促進物質；
３）インクレチンの作用を改良する薬剤（例えばジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、及びＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）を含むインスリン増感剤、並びに組合されたＰＰＡＲアルファ及びガンマ活性を持つ薬剤；
５）肝臓の糖バランスを調節する薬剤（例えばメトホルミン、フルクトース１、６ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤）；
６）腸からの糖の吸収を減少するために設計された薬剤（例えばアカルボーズ）；
７）腎臓による糖の再吸収を防止する薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期の高血糖の合併症を治療するために設計された薬剤（例えばアルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばスタチン）、ＰＰＡＲα−アゴニスト（フィブラート、例えばゲムフィブロジル）；胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）並びにニコチン酸及び類似体（ナイアシン及び徐放製剤）のような抗異脂質血症剤；
１０）β−遮断剤（例えばアテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えばニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン）、αアンタゴニスト及び利尿剤（例えばフロセミド、ベンズチアジン）のような血圧降下剤；
１１）抗血栓剤、線維素溶解の活性化剤及び抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；活性化第Ｘａ因子阻害剤；活性化第ＶＩＩａ因子阻害剤）；抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル）；抗凝血剤（ヘパリン及び低分子量類似体、ヒルジン）及びワルファリンのような止血調節剤；
１２）グルカゴンの作用と拮抗する薬剤；並びに
１３）非ステロイド系抗炎症性薬物（例えばアスピリン）及びステロイド系抗炎症剤（例えばコルチゾン）のような抗炎症剤；
を含むことができる。
【０１８５】
その治療的薬剤における使用に加えて、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に、新しい治療剤のための探査の一部としてのネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験室動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害剤の効果の評価のためのｉｎ  ｖｉｒｔｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１８６】
上記で示したように、化合物の全て、及びその対応する医薬的に受容可能な塩は、ＤＧＡＴ１を阻害することにおいて有用である。ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）の化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な酸付加塩の能力は、以下の酵素アッセイを使用して証明することができる：
ヒト酵素アッセイ
ＤＧＡＴ１阻害剤を確認するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイは、酵素源として昆虫細胞膜中に発現したヒトＤＧＡＴ１を使用する（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９８，９５，１３０１８−１３０２３）。簡単には、ｓｆ９細胞を、ヒトＤＧＡＴ１をコードする配列を含有する組換えバキュロウイルスで感染させ、そして４８時間後に収穫した。細胞を超音波処理によって溶解し、そして膜を遠心によって２８０００ｒｐｍで１時間４℃で４１％のスクロースの勾配で単離した。界面における膜画分を収集し、洗浄し、そして液体窒素中で保存した。
【０１８７】
ＤＧＡＴ１活性を、Ｃｏｌｅｍａｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １９９２，２０９，９８−１０２）によって記載された方法の改変によって分析した。化合物を、１−１０μＭで、０．４μｇの膜タンパク質、５ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１００μＭの１，２ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールと共に２００μｌの全アッセイ体積で、プラスチック試験管中でインキュベートした。反応を、１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（３０μＭの最終濃度）を加えることによって開始し、そして室温で３０分間インキュベートした。反応を、１．５ｍＬの２−プロパノール：ヘプタン：水（８０：２０：２）を加えることによって停止した。放射性トリオレイン産物を、１ｍＬのヘプタン及び０．５ｍＬのｐＨ９．５の０．１Ｍの炭酸塩緩衝液を加えることによって有機相に分離した。ＤＧＡＴ１活性を、上部のヘプタン層のアリコートを液体シンチグラフィー（ｓｃｉｎｔｉｌｌｏｇｒａｐｈｙ）によって計数することによって定量した。
【０１８８】
このアッセイを使用した場合、化合物は、一般的にＩＣ５０＜２０μＭ、特に＜１０μＭ、更に特に＜１μＭを持つ活性を示した。実施例１は、ＩＣ５０＝０.１μＭを示した。
【０１８９】
ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）の化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な酸塩の能力は、更に以下の全細胞アッセイ１）及び２）を使用して証明することができる：
１）３Ｔ３細胞中のトリグリセリド合成の測定
マウスの脂肪細胞３Ｔ３細胞を、６ウェルプレート中の新生ウシ血清を含有する培地中で密集まで培養した。細胞の分化を、１０％の胎児ウシ血清、１μｇ／ｍＬのインスリン、０．２５μＭのデキサメタゾン及び０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチンを含有する培地中でインキュベートすることによって誘発した。４８時間後、細胞を、１０％の胎児ウシ血清及び１μｇ／ｍＬのインスリンを含有する培地中で更に４−６日間維持した。実験のために、培地を血清を含まない培地に変更し、そして細胞を、ＤＭＳＯ中で可溶化した化合物（最終濃度０．１％）で３０分間予備インキュベートした。新規な脂質生合成を、０．２５ｍＭの酢酸ナトリウム及び１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムのそれぞれのウェルへの添加によって更に２時間測定した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，２５１，６４６２−６４６４）。細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、そして１％のドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化した。アリコートを、Ｌｏｗｒｙの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１９３，２６５−２７５）に基づくタンパク質推定キット（Ｐｅｒｂｉｏ）を使用するタンパク質決定のために取り出した。脂質を、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）の混合物を、続いて水及びヘプタンのアリコートを使用して、Ｃｏｌｅｍａｎの方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９９２，２０９，９８−１０４）によって有機相に抽出した。有機相を収集し、そして溶媒を窒素の流れ下で蒸発した。抽出物を、イソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）中に可溶化し、そして脂質を、正常相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ｄｉｏｌ−５、４×２５０ｍｍカラム並びにイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）及びイソ−ヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配の溶媒系を、１ｍＬ／分の流量で使用して、Ｓｉｌｖｅｒｓａｎｄ及びＨａｕｘ（１９９７）の方法によって分離した。放射性標識のトリグリセリド画分への組込みを、ＨＰＬＣ装置に接続されたＲａｄｉｏｍａｔｉｃ  Ｆｌｏ−ｏｎｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して分析した。
【０１９０】
２）ＭＣＦ７細胞中のトリグリセリド合成の測定
ヒト乳腺上皮（ＭＣＦ７）細胞を、６ウェルプレート中の胎児ウシ血清を含有する培地中で密集まで培養した。実験のために、培地を血清を含まない培地に変更し、そして細胞をＤＭＳＯ中に可溶化した化合物（最終濃度０．１％）と共に３０分間予備インキュベートした。新規な脂質生合成を、５０μＭの酢酸ナトリウム及び３μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムのそれぞれのウェルへの添加によって更に３時間の測定した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，２５１，６４６２−６４６４）。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、そして１％のドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化した。アリコートを、Ｌｏｗｒｙの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１９３，２６５−２７５）に基づくタンパク質推定キット（Ｐｅｒｂｉｏ）を使用するタンパク質決定のために取り出した。脂質を、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）の混合物を、続いて水及びヘプタンのアリコートを使用して、Ｃｏｌｅｍａｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９９２，２０９，９８−１０４）の方法によって有機相に抽出した。有機相を収集し、そして溶媒を窒素の流れ下で蒸発した。抽出物をイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）中に可溶化し、そして脂質を正常相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ｄｉｏｌ−５、４×２５０ｍｍカラム並びにイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）及びイソ−ヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配溶媒系を、１ｍＬ／分の流量で使用して、Ｓｉｌｖｅｒｓａｎｄ及びＨａｕｘ（１９９７）の方法によって分離した。放射性標識のトリグリセリド画分への組込みを、ＨＰＬＣ装置に接続されたＲａｄｉｏｍａｔｉｃ  Ｆｌｏ−ｏｎｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して分析した。
【０１９１】
上記において、他の医薬組成物、過程、方法、使用及び医薬製造の特徴、本明細書中に記載された本発明の化合物の別の及び好ましい態様も、更に適用される。
【実施例】
【０１９２】
本発明は、ここに以下の実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）温度は、摂氏の度（℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で、そしてアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用して減圧下（６００−４０００Ｐａ；４．５−３０ｍｍＨｇ）で、６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジが言及された場合、これは、Ｂｉｏｔａｇｅ，ａ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．，１５００  Ａｖｏｎ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ  ２２９０２，ＵＳＡによって供給される、６０Ａの、粒子サイズ３２−６３ｍＭのＫＰ−ＳＩＬＴＭシリカを含有するカートリッジを意味する；
（ｉｖ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣによって追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられる；
（ｖ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な過程開発によって得ることができるものではない；調製は、更なる物質が必要な場合繰り返した；
（ｖｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータ（１Ｈ）は、他に記述しない限り、ペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用する３００又は４００ＭＨｚ（他に記述しない限り）で決定された、トリメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である；ピークの多重度は：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｄｍ、多重線の二重戦；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線のように示す；
（ｖｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用される；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容積：容積（ｖ／ｖ）の表記で与えられる；
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ＨＰ１１００検出器を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣで記録した；他に記述しない限り、引用された質量イオンは、（ＭＨ＋）である；
（ｘ）ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分光測定）は、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅアレイ検出器を備えた、Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０  ＬＣ、及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５０×２ｍｍカラムを使用し、そして１．１ｍｌ／分の流量で、５％の（水／アセトニトリル（１：１）＋１％ギ酸）及びアセトニトリルの０−９５％の、残部（９５−０％）が水である増加する勾配で最初の４分にわたって溶出する、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ  ＭＳを含んでなる装置で記録され、そしてここで、ＨＰＬＣの滞留時間が報告されている場合、これは、他に記述しない限り、この装置における分である；他に記述しない限り、引用される質量イオンは、（ＭＨ＋）である；
（ｘｉ）相分離カートリッジが記述された場合、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｒｏａｄ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＣＦ８２  ８ＡＵ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍによって供給されるＩＳＯＬＵＴＥ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒの７０ｍｌカラムを使用した；
（ｘｉｉ）ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカートリッジが言及された場合、これは、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１２００  Ａｖｅ  Ｓｔ−Ｊｅａｎ−Ｂａｐｔｉｓｔｅ，Ｓｕｉｔｅ  １１４，Ｑｕｅｂｅｃ  Ｃｉｔｙ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｇ２Ｅ  ５Ｅ８，ＣＡＮＡＤＡによって供給される、粒子サイズ２３０−４００メッシュの４０−６３ｕｍのポアサイズのＵｌｔｒａ  Ｐｕｒｅ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌを含有するカートリッジを意味する；
（ｘｉｉｉ）Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎが言及された場合、ＩＳＯＣ  Ｉｎｃ．、住所Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＯＣ  Ｉｎｃ，４７００  Ｓｕｐｅｒｉｏｒ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ  ６８５０４，ＵＳＡによって供給されるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈコンパニオンクロマトグラフィー装置を使用した；
（ｘｉｖ）マイクロ波が言及された場合、これは、Ｂｉｏｔａｇｅ，ａ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．，１５００  Ａｖｏｎ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ  ２２９０２，ＵＳＡによって供給されるＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｓｉｘｔｙ又はＳｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波を意味する；
（ｘｖ）ＧＣＭＳが言及された場合、ガスクロマトグラフィー−質量分光分析は、ＡＯＣ  ２０ｉ自働サンプラーを備え、そしてＳｈｉｍａｄｚｕ，Ｍｉｌｔｏｎ  Ｋｅｙｎｅｓ，ＭＫ１２  ５ＲＥ，ＵＫによって供給され、‘ＧＣＭＳ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ’ソフトウェア、バージョン２．０で制御される、ＱＰ−２０１０  ＧＣ−ＭＳ装置で行なった；ＧＣカラムは、Ｊ  ＆  Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆｏｌｓｏｍ，ＣＡ，ＵＳＡによって供給された長さ２５ｍ、内径０．３２ｍｍ、フィルム厚さ０．５２μｍのＤＢ−５ＭＳであった；
（ｘｖｉ）遠心分離が言及された場合、これは、Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｔｈｅ  Ｓｏｖｅｒｉｅｇｎ  Ｃｅｎｔｒｅ，Ｆａｒｔｈｉｎｇ  Ｒｏａｄ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＩＰ１  ５ＡＰ，ＵＫによって供給されたＧｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２ｐｌｕｓを意味する；
（ｘｖｉｉ）キラルクロマトグラフィーが言及された場合、これは、一般的に２０mｍのＭｅｒｃｋの５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ，Ｐａｒｃ  ｄ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｂｄ．Ｇｏｎｔｈｉｅｒ  ｄ’Ａｎｄｅｒｎａｃｈ，６７４０４  Ｉｌｌｋｉｒｃｈ  Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅによって供給されたＣｈｉｒａｌ  Ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  Ｐｈａｓｅ）を使用して、ＭｅＣＮ／２−プロパノール／ＡｃＯＨ（９０／１０／０．１）を溶出剤として使用して、８０ｍＬ／分の流量、３００ｎｍの波長で、Ｇｉｌｓｏｎ分離用ＨＰＬＣ装置（２００ｍｌヘッド）を使用して行った；
（ｘｖｉｉｉ）融点は、Ｂｕｃｈｉ  ５３０装置を使用して決定し、そして未補正である；
（ｘｉｘ）逆相分離用ＨＰＬＣによる分離は、標準的なＧｉｌｓｏｎＴＭＨＰＬＣ装置で、１５０×２１．２ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａの１０ミクロンＣ１８（２）の１００Ａのカラム、及びＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアで操作される、標準的な勾配溶出法（共溶媒としての水及び改良剤としての０．２％のトリフルオロ酢酸とのアセトニトリルの５−９５％勾配、９５％アセトニトリルにおける２．５分の保持を伴う１２．５分の勾配）を使用して行った；
（ｘｘ）以下の略語を、以下において、又は本明細書中の先の方法の部において使用することができる：
Ｅｔ２Ｏ又はエーテル    ジエチルエーテル
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＭＥ                １，２−ジメトキシエタン
ＭｅＯＨ              メタノール
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｈ２Ｏ                  水
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ（ＥＤＡＣ）  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ−イミド塩酸塩
ＤＩＰＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡＤ              アゾジカルボン酸ジエチル
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＮａＨＣＯ３          重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
Ｋ３ＰＯ４              リン酸カリウム
ＰＳ                  ポリマーで支持された
ＢＩＮＡＰ            ２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル
Ｄｐｐｆ              １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｂａ                ジベンジリデンアセトン
ＰＳ−ＣＤＩ          ポリマー支持カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＣＮ又はＭｅＣＮ  アセトニトリル
ｈ                    時間
ｍｉｎ                分
ＨＡＴＵ              へキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＮａＯＨ              水酸化ナトリウム
ＡｃＯＨ              酢酸
ＤＭＡ                ジメチルアセトアミド
ｎＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
ＭｇＳＯ４              硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＳＯ４            硫酸ナトリウム
ＣＤＣｌ３              ジューテロクロロホルム
ＣＤ３ＯＤ              過重水素化メタノール
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＨＣｌ                塩酸
全ての最終化合物の名称は、ＡＣＤ  ＮＡＭＥコンピューターパッケージを使用して得た。
【０１９３】
実施例１：［４−（４−｛［（２−アニリノ−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
【０１９４】
【化２１】
2009539816.tif 000023
【０１９５】
水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、［４−（４−｛［（２−アニリノ−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル（中間体１、１，９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加え、そして反応混合物を８５℃で５時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、そして２ＮのＨＣｌの水溶液で酸性化した。得られた沈澱物を濾過して、表題化合物を、白色の固体（６０ｍｇ、６８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．０７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９６（ｍ，５Ｈ），２．１３（ｄ，２Ｈ），２．４４−２．５３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２０。
【０１９６】
中間体１：［４−（４−｛［（２−アニリノ−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル
ｉ）２−アニリノ−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル
【０１９７】
【化２２】
2009539816.tif 000024
【０１９８】
２−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（参考文献：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９１，３２（４），６９３、５２０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）中のＮ−フェニル尿素（５６６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）に一度に加え、そして反応混合物を１５０℃で５分間マイクロ波中で加熱した。得られた沈澱物を水で洗浄し、そして次いでＥｔＯＡｃで摩砕した。濾液を真空中で濃縮し、そして逆相分離用ＨＰＬＣによって精製して、生成物を、白色の固体（１３０ｍｇ、１６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．２６（ｔ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２３３。
【０１９９】
ｉｉ）２−アニリノ−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸
【０２００】
【化２３】
2009539816.tif 000025
【０２０１】
水酸化リチウム一水和物（１６７ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を、２−アニリノ−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル（１８４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の撹拌された溶液に一度に加え、そして反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。混合物を２ＮのＨＣｌの水溶液で酸性化し、そして得られた懸濁液を濾過して、粗製の生成物を、白色の固体（５７ｍｇ、３５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ６．９５−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），１２．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２０５。
【０２０２】
ｉｉｉ）［４−（４−｛［（２−アニリノ−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル
【０２０３】
【化２４】
2009539816.tif 000026
【０２０４】
ＥＤＣＩ（１７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、２−アニリノ−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、［４−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル（１７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３８μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌された溶液に一度に加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、そして得られた沈澱物を濾過し、そしてジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（中間体１）を、白色の固体（１２０ｍｇ、５９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １．２０（ｔ，３Ｈ），１．３８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｄ，２Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ），７．５３−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４４８。
【０２０５】
中間体２：［４−（４−アミノフェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル
【０２０６】
【化２５】
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【０２０７】
硝酸（６５％、３．５ｍＬ）及び硫酸（９５％、４．４ｍＬ）の四塩化炭素（５ｍＬ）中の混合物を、２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸エチル（Ｗ０２００４／０４７７５５中に記載されている化合物３、４．４３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）中の５℃の撹拌された溶液に１０分かけて滴下により加えた。溶液を周囲温度に温め、そして１６時間攪拌した。５℃に冷却された水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を反応混合物に加えた。層を分離し、そして水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０％から２０％へのＥｔＯＡｃの勾配を溶出剤として使用して精製して、中間体のニトロフェニル化合物を、粗製の固体（４．６８ｇ）として得て、これを更なる精製なしに使用した。炭素上の１０％パラジウム（５００ｍｇ）を、粗製のニトロフェニル中間体（４．６６ｇ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間、水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮して、固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から６０％へのＥｔＯＡｃの勾配を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を、固体（２．２０ｇ、４７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ   １．０７−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，２Ｈ），１．３９−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．５５（ｍ，３Ｈ），３．５２（幅広ｓ，２Ｈ），４．１３（五重線，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２６２。
【国際調査報告】
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