(57)【要約】新規なプリン化合物およびその互変異性体および薬理学的に許容できる塩、ならびにこれらを含む薬学的組成物、これらを含む複合体（例えばＨＳＰ９０複合体）、ならびにこれらを使用する方法を記載する。本発明の新規なプリン化合物、およびその互変異性体および薬理学的に許容できる塩を使用する方法は、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）を阻害して、それによりＨＳＰ９０依存性疾患（例えば乳癌のような増殖性障害）を治療または予防することにおける使用を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2009521446.tif 000139
式Ｉ
またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩
（式中、
Ｒｓは独立に、ＨおよびＦから選択され；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ＯＲ３、ＳＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；
Ｒｘは、独立に、任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルおよび任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒｙは、独立に、Ｏ、ＮＲ１および結合から選択され；
Ｒｚは、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２およびＣ（Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、必要に応じてされた置換シクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、およびＳＯ２Ｒ２から選択され；
Ｒ２は、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、必要に応じて置換シクロアルキル、必要に応じて置換ヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリルおよび任意に置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、および任意に置換されてもよいヘテロシクリルから選択される。）。
【請求項２】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも２つが、独立に、ハロおよびＯＲ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも２つが、独立に、ハロおよびメトキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも３つが、独立に、ハロおよびＯＲ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも３つが、独立に、ハロおよびメトキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａがハロであり、
ＲｄがＯＲ３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｘが、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルケニルまたは任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキニルであり、
ＲｙがＮＲ１であり、
ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｘが、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルケニルまたは任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキニルであり、
Ｒｙが結合であり、
ＲｚがＨである、
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｘが、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルケニルまたは任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキニルであり、
ＲｙがＮＲ１であり、
ＲｚがＣ（Ｏ）Ｒ２である、
請求項１または５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｘが、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルケニルまたは任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキニルであり、
ＲｙがＮＨであり、
ＲｚがＨである、
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｘが、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルケニルまたは任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキニルであり、
ＲｙがＮＨであり、
ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり、
ＲｙがＮＨであり、
ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩの化合物：
【化２】
2009521446.tif 000140
式ＩＩ
またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩
（式中、
Ｒｓは、独立に、ＨおよびＦから選択され；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ＯＲ３、ＳＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；
Ｒｘは、独立に、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルおよび任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒｙは、独立に、Ｏ、ＮＲ１または結合から選択され；
Ｒｚは、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２およびＣ（Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、およびＳＯ２Ｒ２から選択され；
Ｒ２は、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリルおよび任意に置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２，および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、および任意に置換されてもよいヘテロシクリルから選択される。）。
【請求項１４】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；
Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｙが結合であり；
ＲｚがＨである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；
Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
ＲｙがＮＲ１であり；
ＲｚがＨである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；
Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
ＲｙがＮＲ１であり；
ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；
Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｙが結合であり；
Ｒｚが−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２である、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがメトキシであり；
Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｙが結合であり；
ＲｚがＨである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2009521446.tif 000141
式ＩＩＩ
またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩
（式中、
Ｒｓは、独立に、ＨおよびＦから選択され；
各Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ＯＲ３、ＳＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；
Ｒｘは、独立に、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニルおよび任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；
Ｒｙは、独立に、Ｏ、ＮＲ１および結合から選択され；
Ｒｚは、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２およびＣ（Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、およびＳＯ２Ｒ２から選択され；
Ｒ２は、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリルおよび任意に置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、および任意に置換されてもよいヘテロシクリルから選択される。）。
【請求項２０】
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；
Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｙが結合であり；
ＲｚがＨである、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；
Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
ＲｙがＮＲ１であり；
ＲｚがＨである、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；
Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｙが結合であり；
ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；
Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｙが結合であり；
Ｒｚが−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２である、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＶの化合物：
【化４】
2009521446.tif 000142
式ＩＶ
またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩
（式中、
Ｘは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、ＯＲ３、ＳＲ３、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ペルハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；
Ｙは、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよい脂環式、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいアリールオキシアルキル、任意に置換されてもよいアルコキシアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアルキルアミノアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ２）、任意に置換されてもよいアルキルアミノジアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ２）、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアミノアルキル、（−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４）、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルオキシルアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４）、ヒドロキシアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ）、ハロアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ハロ）、ペルハロアルキル、アミノアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｚは、独立に、Ｈおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、およびＳＯ２Ｒ２から選択され；
Ｒ２は、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリルおよび任意に置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、および任意に置換されてもよいヘテロシクリルから選択され；
ｎは１〜３である。）。
【請求項２５】
式Ｖの化合物：
【化５】
2009521446.tif 000143
式Ｖ
またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩
（式中、
Ｘは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、ＯＲ３、ＳＲ３、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ペルハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；
Ｙは、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよい脂環式、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいアリールオキシアルキル、任意に置換されてもよいアルコキシアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアルキルアミノアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ２）、任意に置換されてもよいアルキルアミノジアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ２）、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアミノアルキル、（−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４）、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルオキシルアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４）、ヒドロキシアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ）、ハロアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ハロ）、ペルハロアルキル、アミノアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｚは、独立に、Ｈおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、およびＳＯ２Ｒ２から選択され；
Ｒ２は、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリルおよび任意に置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、および任意に置換されてもよいヘテロシクリルから選択され；
ｎは１〜３である。）。
【請求項２６】
式ＶＩの化合物：
【化６】
2009521446.tif 000144
式ＶＩ
またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩
（式中、
Ｘは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、ＯＲ３、ＳＲ３、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ペルハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；
Ｙは、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよい脂環式、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいアリールオキシアルキル、任意に置換されてもよいアルコキシアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアルキルアミノアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ２）、任意に置換されてもよいアルキルアミノジアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ２）、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアミノアルキル、（−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４）、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルオキシルアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４）、ヒドロキシアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ）、ハロアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ハロ）、ペルハロアルキル、アミノアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｚは、独立に、Ｈおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、およびＳＯ２Ｒ２から選択され；
Ｒ２は、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリルおよび任意に置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、および任意に置換されてもよいヘテロシクリルから選択され；
ｎは、１〜３である。）。
【請求項２７】
請求項１、１３、１９、２４、２５もしくは２６のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体または薬理学的に許容できる塩、および１種以上の薬学的担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
請求項１、１３、１９、２４、２５および２６のいずれか１項記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２９】
インビボで請求項１、１３、１９、２４、２５および２６のいずれか１項記載の化合物に変換されるプロドラッグ。
【請求項３０】
血中または消化管中での加水分解により変換される、請求項２９に記載のプロドラッグ。
【請求項３１】
ＨＳＰ９０を阻害する方法であって、ＨＳＰ９０を有する細胞を、請求項１、１３、１９、２４、２５および２６のいずれか１項記載の化合物、互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩、または薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項３２】
炎症、感染症、自己免疫疾患、神経学的障害、癌および虚血のうちの１種以上を治療するための、請求項１、１３、１９、２４、２５および２６のいずれか１項記載の化合物、その互変異性体、またはその薬学的塩の使用。
【請求項３３】
前記接触が、被験体への経口投与によってなされる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記接触が、被験体への局所投与によってなされる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記哺乳動物細胞がヒトの細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記接触がインビトロでなされる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記接触がインビボでなさｒせる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記接触がエクスビボ手順の一部である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記接触が、被験体への静脈内投与によってなされる、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記接触が、被験体への非経口投与によってなされる、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
前記接触がインサイチュでなされる、請求項３１に記載の方法。
【請求項４３】
前記接触が、癌細胞に対する治療の一部である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌細胞が、乳癌細胞および黒色腫細胞から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１、１３、１９、２４、２５および２６のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体または薬理学的に許容できる塩、ならびに少なくとも１種の他の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項４６】
前記少なくとも１種の他の化合物の少なくとも１種がＨＳＰ９０の阻害剤である、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
前記少なくとも１種の他の化合物の少なくとも１種がヒトのＨＳＰ９０の阻害剤である、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
化学療法レジメンにおける、請求項１、１３、１９、２４、２５もしくは２６のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体またはそれらの薬理学的に許容できる塩の使用。
【請求項４９】
前記レジメンが、放射性同位体、抗体、組換え産物、低分子、抗癌剤、ハーセプチン、タキソール、タキサンおよびタキサン誘導体、グリーベック、アルキル化剤、抗代謝剤；エピドフィロトキシン；抗腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体；生物反応修飾物質／増殖阻害剤；ホルモン／抗ホルモン治療薬および造血成長因子、アントラサイクリン薬、ビンカ薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、テポチロン（ｔｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、ディスコデルモリド、プテリジン薬、ジインエン、ポドフィロトキシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、  ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、リン酸エトポシドまたはリン酸テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、パクリタキセル、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イホサミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポレカン、アラ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンからなる群から選択される１種以上の他の薬剤を使用する複合治療の一部である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
以下からなる群から選択される化合物：９−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（４−クロロ−ブチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−シクロプロピルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−メチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−エチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−プロピルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−ブチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［２−（１−エチル−プロピルアミノ）−エチル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−シクロプロピルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルアミノ｝−アセトニトリル；２−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルアミノ｝−エタノール；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−シクロペンチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−シクロヘキシルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−シクロヘプチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−シクロオクチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［２−（２−メチル−アリルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−アミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−シクロプロピルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−アリルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−プロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−ヘプチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−シクロペンチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−シクロオクチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−イソブチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［３−（１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；４−｛３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；９−（２−ベンジルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［３−（１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−プロピル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−シクロブチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−アミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；９−（２−アミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−アセトアミド；１−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−２−オン；Ｎ−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−アセトアミド；Ｎ−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド；Ｎ−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−Ｎ−イソブチル−アセトアミド；Ｎ−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド；８−（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２，５−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−８−（チアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（キノリン−８−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；８−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ペンタ−４−イニル−８−（キノリン−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；２−［６−アミノ−８−（キノリン−８−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（３−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；３−［６−アミノ−８−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール；３−［６−アミノ−８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン
−１−オール；９−ブチル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−エチル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−プロピル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ペンチル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（７−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−ビニルオキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ４−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブチルエステル；８−（４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（６，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；９−��タ−３−エニル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（７−メトキシメトキシメチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；８−（４−アミノ−７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；２−クロロ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；８−（７−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；８−（７−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；９−ブチル−８−（７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾオキ���ゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；９−ブチル−８−（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブチルエステル；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；２−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール；４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−１−オール；４−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−１−オール；３−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オール；３−［６−アミノ−８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール；３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オール；３−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オール；２−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；３−［６−アミノ−８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オール；２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［３−（１−エチル−プロピルアミノ）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−ク���ロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−イソブチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［２−イソプロピルアミノ−エチル］−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル］−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−イソブチルアミノ−エチル）−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［３−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−プロパ−２−イニルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−シクロペンチルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−アリルアミノ−エチル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−ピロール−１−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−
（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−ブロモ−エチル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−ビニルオキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−クロロ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−ブロモ−プロピル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−エニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ヘキサ−５−エニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２，（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブタ−２−イニル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３，４，４−トリフルオロ−ブタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；６−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ヘキサンニトリル；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−メチル−ブタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブチロニトリル；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ヘキサ−５−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；５−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ペンタンニトリル；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−ピペリジン−１−イル−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−メチルスルファニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エチルスルファニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；リン酸  ３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−イル］−プロピルエステル  ジエチルエステル；リン酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル  ビス−（２−クロロ−エチル）エステル；｛３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロペニル｝−ホスホン酸  ジエチルエステル；リン酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−イル］−エチルエステル  ジエチルエステル；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−２−オン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エチルスルフィニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−２−チオン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エタンスルホニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−メタンスルホニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；（６−アミノ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−８−イルスルファニル）−ベンゾチアゾール−７−イル］−メタノール；９−（２−ジメチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−ジエチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−ビニルオキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−イソプロポキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；｛３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−ピロール−１−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；（２，４−ジヨード��５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；｛３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；８−（２−ヨード−５−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンおよび８−（２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン。
【請求項５１】
以下からなる群から選択される化合物：８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−イソブチルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［３−（１−エチル−プロピルアミノ）−プロピル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（ラセミ体）；（Ｒ）−９−（３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；（Ｓ）−９−（３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；｛２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−ホスホン酸  ジエチルエステル；｛２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−ホスホン酸  ジエチルエステル；｛２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−ホスホン酸  ジエチルエステル；｛２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−ホスホルアミド酸  ジエチルエステル；｛２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］エチル｝−ホスホン酸  ジエチルエステル；｛３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］プロピル｝−ホスホン酸  ジエチルエステル；４｛３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−イル］−プロピル｝−ホスホン酸  ジエチルエステル；｛３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロペニル｝−ホスホン酸  ジエチルエステル；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−シクロプロピルアミノ）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−ｔｅｒ��−ブチルアミノ−エチル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンおよび酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル。
【請求項５２】
請求項５１に記載の化合物、その互変異性体若しくは薬理学的に許容できる塩、並びに１種以上の薬学的担体若しくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
ＨＳＰ９０を阻害する方法であって、ＨＳＰ９０を有する細胞を、請求項５１記載の化合物、互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩、または薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は広義には、プリンアナログ、並びに、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）を阻害し、それによってＨＳＰ９０依存性疾患（例えば、乳癌のような増殖性障害）を治療または予防するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
（関連出願）
本願は、２００５年１２月２２日出願の米国仮出願第６０／７５３，６３６号、２００５年１２月２２日出願の米国仮出願第６０／７５３，４４８号、および同じ２００５年１２月２２日出願の米国仮出願第６０／７５３，６９８号の優先権を主張する。
【０００３】
本願は、２００２年１０月３０日出願の国際出願ＰＣＴＵＳ０２／３５０６９号の米国国内段階移行による出願である、２００４年４月３０日国内移行の米国特許出願第１０／４９４，４１４号にも関連する。また、この国際出願ＰＣＴＵＳ０２／３５０６９号は、２００１年１０月３０日出願の米国仮出願第６０／３３５，３９１号の優先権を主張する。
【０００４】
上記の出願のすべての内容は、その全体を本明細書中に参照により援用する。
【背景技術】
【０００５】
以下の説明は、本発明を理解する上で有用な情報を含んでいる。本明細書中で提供する情報のいずれも先行技術であるかまたは当該請求項に係る発明に関係していると認めるものではないし、具体的にまたは黙示的に引用する任意の刊行物が先行技術であると認めるものではない。
【０００６】
熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０ｓ）は、多くの「クライアント」タンパク質の適切なコンホメーションを維持する、至るところにあるシャペロンタンパク質であり（非特許文献１から５を参照のこと）、シグナル変換、細胞周期の制御、および転写調節に関与する鍵タンパク質を含め、幅広い範囲のタンパク質のフォールディング、活性化および集合に関与している。研究者らは、ＨＳＰ９０シャペロンタンパク質が重要なシグナル伝達タンパク質（例えば、ステロイドホルモン受容体およびタンパク質キナーゼ（例えば、Ｒａｆ−１、ＥＧＦＲ、ｖ−Ｓｒｃファミリーキナーゼ、Ｃｄｋ４、およびＥｒｂＢ−２）と会合していることを報告している（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。研究により、特定のコシャペロン（例えば、Ｈｓｐ７０、ｐ６０／Ｈｏｐ／Ｓｔｉ１、Ｈｉｐ、Ｂａｇ１、ＨＳＰ４０／Ｈｄｊ２／Ｈｓｊ１、イムノフィリン、ｐ２３およびｐ５０）は、ＨＳＰ９０をその機能において支援することがあるということがさらに示されている（例えば、非特許文献９を参照のこと）。Ｈｓｐ９０の阻害が起こると、これらのクライアントタンパク質は異常なコンホメーションをとるようになり、これらの異常にフォールディングされたタンパク質は、ユビキチン化およびプロテアソーム分解を介して、細胞によって急速に排出される。興味深いことに、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質の一覧表には、一連の悪名高い癌遺伝子が挙げられている。それらのうちの４つは、臨床的に立証された癌標的である：ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標）（トラスツズマブ））、Ｂｃｒ−Ａｂｌ（グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標）（メシル酸イマチニブ））、エストロゲン受容体（タモキシフェン）、およびアンドロゲン受容体（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（ビカルタミド））。他方、他のものは癌の発生において重要な役割を果たす。もっとも敏感なＨｓｐ９０クライアントのいくつかは、増殖シグナルの伝達に関与している（Ｒａｆ−１、Ａｋｔ、ｃｄｋ４、Ｓｒｃ、Ｂｃｒ−Ａｂｌなど）。対照的に、Ｈｓｐ９０のクライアントであると思われる腫瘍抑制遺伝子は、あったとしてもほとんどなく（クライアントタンパク質の一覧表については、非特許文献１０；非特許文献１１および非特許文献１２を参照のこと）、その結果、Ｈｓｐ９０の阻害は、総合的な抗増殖性効果を有する。さらに、いくつかのクライアントタンパク質は、腫瘍形成の他の重要なプロセス、つまりアポトーシスからの逃避（例えば、Ａｐａｆ−１、ＲＩＰ、Ａｋｔ）、不死（例えば、ｈＴｅｒｔ）、血管形成（例えば、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ−３、ＦＡＫ、ＨＩＦ−１）および転移（ｃ−Ｍｅｔ）に関与している。
【０００７】
これら種々のクライアントタンパク質は、Ｈｓｐ９０阻害剤に等しく応答するわけではなく、いくつかは、細胞株に依存して、より低濃度の阻害剤で分解を受けるか、またはより速い動態で分解を受ける。より敏感なクライアントは、通常は、増殖シグナルの伝達に関与するクライアントであるが、いくつかの腫瘍細胞中に見出される変異タンパク質（変異体ｐ５３、Ｇｌｅｅｖｅｃ耐性Ｂｃｒ−Ａｂｌ、非特許文献１３を参照のこと）は、そのコンホメーションおよび機能を保持するために、特にＨｓｐ９０に依存する。この独特の特徴は、腫瘍細胞をＨｓｐ９０阻害剤に対して感作し、これらの因子が１つに集まったとき、それらは、インビトロまたはインビボでＨｓｐ９０阻害剤に顕著な抗癌特性を付与する。
【０００８】
Ｈｓｐ９０を標的とすることの顕著な利点は、多数の癌遺伝子タンパク質を同時に激減させ、それにより癌の発生に必要ないくつかの経路を攻撃し、腫瘍がＨｓｐ９０阻害剤に対する耐性を獲得する可能性を低くすることにある。Ｈｓｐ９０の別の目立った特徴は、それが癌細胞中には活性化した形態で、正常な細胞中には潜伏した形態で現れることである（非特許文献１４および非特許文献１５）。このことは、活性化形態に選択的な阻害剤で癌細胞を特異的に標的化する機会を与えてくれる。分子レベルでＨｓｐ９０の活性化形態と潜伏した形態とを区別するものは、十分には理解されていない。しかし、Ｈｓｐ９０の活性が、最小限、（１）Ｈｓｐ９０の二量化、（２）多数のコシャペロンとの多タンパク質複合体の形成、および（３）ＡＴＰ／ＡＤＰ結合（ＡＴＰの加水分解は、シャペロンサイクルおよび機能にとって必須である）が関与する非常に繊細なプロセスにより調節されることは明らかである。
【０００９】
Ｈｓｐ９０のシャペロン機能は、そのＡＴＰアーゼ活性を阻害することにより「スイッチを切る」ことができる。ヌクレオチドＡＤＰおよびＡＴＰは、２つの部位に結合することができ、この部位は、１つはＮ末端の近くにあり、他方はＣ末端の近くにある。微生物Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓから単離されたゲルダナマイシンは、元々はその抗原生動物活性、除草活性、および抗真菌活性について同定された。（例えば、ノボビオシンがＣ末端ドメインに結合するのに対し（非特許文献１６を参照のこと）、）アンサマイシン抗生物質（例えば、ゲルダナマイシン（ＧＭ）、ヘルビマイシンＡ（ＨＡ）および１７−ＡＡＧ）は、ＨＳＰ９０のＮ末端ポケットの堅い結合による制癌効果をもたらし、これにより通常はＨＳＰ９０と相互作用する基質を不安定化すると考えられている（非特許文献１７）。このポケットは、高度に保持され、ＤＮＡギラーゼのＡＴＰ結合部位に対して弱い相同性を有する（非特許文献１７；非特許文献１８）。さらに、ＡＴＰおよびＡＤＰは、両方ともこのポケットを低い親和性で結合し、弱いＡＴＰアーゼ活性を有することが示されている（非特許文献１９および非特許文献２０）。インビトロおよびインビボ試験は、アンサマイシンおよび他のＨＳＰ９０阻害剤がこのＮ−末端ポケットを占めると、ＨＳＰ９０の機能が変化し、タンパク質のフォールディングを阻害することを示した。高濃度で、アンサマイシンおよび他のＨＳＰ９０阻害剤がタンパク質基質がＨＳＰ９０に結合するのを妨げることが示された（非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３）。また、アンサマイシンがシャペロンと会合したタンパク質基質のＡＴＰ依存性放出を阻害することも示された（非特許文献２４；非特許文献２５）。いずれの事象においても、基質は、プロテアソーム中のユビキチン依存性プロセスにより分解される（非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６）。
【００１０】
ＨＳＰ９０基質の不安定化は、腫瘍中および形質転換していない細胞で同様にで起こり、シグナル伝達制御因子（例えば、Ｒａｆ（非特許文献２７；非特許文献２８）、核ステロイド受容体（非特許文献２９；非特許文献３０）、ｖ−ｓｒｃ（非特許文献３１）ならびに特定の膜貫通チロンキナーゼ（非特許文献３２）（例えば、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）およびＨｅｒ２／Ｎｅｕ（非特許文献３３；非特許文献３４；非特許文献３５；非特許文献３６）、ＣＤＫ４、ならびに変異体ｐ５３（非特許文献３７））のサブセットに対して特に効果的であることが示されている。アンサマイシン誘導によるこれらのタンパク質の喪失が起こると、特定の制御経路の選択的な破壊が起こり、細胞周期の特異的な相での増殖の停止（非特許文献３８）、およびアポトーシス、ならびに／またはそのように処理された細胞の分化（非特許文献３９）をもたらす。
【００１１】
抗癌活性および抗腫瘍形成活性に加えて、ＨＳＰ９０阻害剤はまた、広範な他の効用に関係しており、この効用としては、抗炎症剤、抗感染症剤、自己免疫を治療するための薬剤、虚血を治療するための薬剤、神経再生を促進するのに有用な薬剤としての使用が挙げられる（例えば、Ｒｏｓｅｎら、特許文献１；Ｄｅｇｒａｎｃｏら、特許文献２；Ｇｏｌｄ，特許文献３を参照のこと）。文献には、線維増殖性障害（ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、間接リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症が挙げられるが、これらに限定されない）が治療可能かも知れないという報告がある（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ、特許文献４）。
【００１２】
従って、アンサマイシンおよび他のＨＳＰ９０阻害剤は、多くのタイプの障害の治療および／または予防について、大きな有望性をもつ。しかしながら、天然物から誘導されるＨｓｐ９０阻害剤の多くは、薬学的な欠点を示す。それらは比較的不溶性であるために、処方したり投与したりすることが困難であるし、それらの合成は容易ではなく、現在は、少なくとも一部は、発酵により生成しなければならない。さらに、アンサマイシンの用量を制限する毒性は、肝臓に対するものである。例えば、半合成的阻害剤である１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）は、現在フェーズＩＩの臨床試験の段階にあるが、製造するには高価であり、処方するのが困難であり（ＮＣＩ臨床プロトコルは１７−ＡＡＧのＤＭＳＯ溶液を注入することからなる）、今のところは非経口的にのみ投与される。１７−ジメチルアミノエチルアミノアナログ（１７−ＤＭＡＧ）はより溶解性であるが、それは臨床前毒性試験において１７−ＡＡＧの副作用のすべてならびに胃腸内出血を示した（非特許文献４０および非特許文献４１）。別の天然物Ｈｓｐ９０阻害剤であるラジシコール（ＲＣ）は水にほとんど溶解せず、腫瘍の異種移植片モデルにおいて不活性である。ラジシコールの半合成オキシム誘導体は、よりよい溶解性を提供し、マウスモデルでは薬理学的プロフィールを実質的に改善したが、いまだ静脈内投与に限定されている（非特許文献４２。さらに、ラジシコールおよびそのオキシムは、安定性および毒性のために不可欠と見なされているオキシラン環を含有し、これはシクロプロパラジシコールの合成を思いつかせる：非特許文献４３および非特許文献４４）。それゆえ、アンサマイシンの潜在能力にもかかわらず、代わりののＨＳＰ９０阻害剤が必要である。
【００１３】
より柔軟な投与スケジュールの選択肢を提供するため、天然物阻害剤の副作用をできれば回避するために、完全に合成的で、経口活性なＨｓｐ９０の阻害剤が探求されている。Ｃｈｉｏｓｉｓらは、ＨＳＰ９０のＡＴＰ結合性ポケットに結合し、それゆえＨＳＰ９０を阻害する能力の点でゲルダナマイシンおよび他のアンサマイシンを模倣するプリンアナログの設計および合成を記載している。特許文献５；非特許文献４５を参照のこと。Ｃｈｉｏｓｉｓらが記載した特異的化合物は、３位、４位および５位で置換されたトリメトキシベンジル部分を含んでいた。ゲル結合アッセイを使用して、これらは１７−ＡＡＧよりも約２０倍強くＨＳＰ９０に結合することが示された。Ｃｈｉｏｓｉｓらは、メトキシベンジル部分についてのキノン模倣体を試みなかった。そうすると肝毒性が現れると推測したからである。Ｉｄ．，ｐｇ．２９０，ｃｏｌ．１，¶４．Ｃｈｉｏｓｉｓらは、本明細書中に記載するようなスルフィド、スルホキシドおよびスルホンは、教示も示唆もそうでなければ報告もしていない。
【００１４】
より最近には、他の新規な非天然産物のＨｓｐ９０阻害剤が報告された（例えば、ＰＵ３およびＣＣＴ０１８１５９；非特許文献４６；非特許文献４７；Ｃｈｉｏｓｉｓら、特許文献６；Ｄｒｙｓｄａｌｅら、特許文献７；非特許文献４８；非特許文献４９；非特許文献５０を参照のこと。ＰＵ３と複合体を形成したＨｓｐ９０（ｐｄｂコード  １ＵＹ６），およびＰＵ２４ＦＣｌと複合体を形成したＨｓｐ９０（ｐｄｂコード  １ＵＹＦ）の構造について、非特許文献５１）。これらの阻害剤の構造は、ＡＴＰ、ゲルダナマイシンまたはラジシコールと複合体を形成したＨｓｐ９０の結晶構造を用いて設計された。ＰＵ３のような８−ベンジルアデニンは、ゲルダナマイシンと同じＣ型のコンホメーションをとり、アデニン環がアデニン結合部位（ヒンジ領域）を向き、トリメトキシベンゼン環がゲルダナマイシンのキノン環の水素結合受容性を模倣するように設計された（非特許文献５２）。（ＰＵ３のベンゼン環は、ゲルダナマイシンのキノン環と正確に同じように配向するようには設計されていない。むしろ、このトリメトキシベンゼン部分は、同じ全般的な方向を向き、ゲルダナマイシンのキノン環と水素結合を形成するアミノ酸であるＬｙｓ１１２と水素結合を形成するように設計されている。）ＴＰＵ３と複合体を形成したＨｓｐ９０の結晶構造が最近になって得られ、これによって、通常はＡＤＰ／ＡＴＰが占める位置をこのプリン環が占めるが、このベンゼン環は予測した方向とは反対の方向を向いてＰｈｅ１３８とπ−スタッキング相互作用を形成することが確認された。しかしながら、ＰＵ３はＨｓｐ９０を阻害し（ＨＥＲ−２分解アッセイ，ＨＥＲ−２  ＩＣ５０＝４０μＭ）、さらなる最適化のために価値ある出発点をもたらした。ＰＵ３に基づく構造−活性試験により、より活性なＰＵ２４ＦＣ１（ＨＥＲ−２  ＩＣ５０＝１．７μＭ）が見出され、引き続いてこのＰＵ２４ＦＣ１もまたＨｓｐ９０と共結晶された。ＰＵ２４ＦＣ１をＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ／リン酸塩緩衝食塩水１：１：１中で処方し、ＭＣＦ−７異種移植片腫瘍を保有するマウスに腹膜内投与した場合、ＰＵ２４ＦＣ１は、１００−３００ｍｇ／ｋｇでＨＥＲ−２およびＲａｆ−１のダウンレギュレーションを誘導し（これはＨｓｐ９０阻害と整合する薬力学的応答である）、２００ｍｇ／ｋｇでそれは有意に腫瘍増殖を抑制した。経口投与の際に同様の薬力学的応答を観察するためには、非常に高い用量（５００−１０００ｍｇ／ｋｇ）のＰＵ２４ＦＣ１が必要であった。しかも経口経路で腫瘍増殖を阻害する８−ベンジルアデニンは、報告されていない。本発明者らの手によって、ＰＵ２４ＦＣ１は、不溶性すぎて、効果的に処方し経口投与することはできないことが分かっている。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０２／０９６９６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ９９／５１２２３号パンフレット
【特許文献３】米国特許第６，２１０，９７４Ｂ１号明細書
【特許文献４】国際公開第ＷＯ０２／０２１２３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ０２／３６０７５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ０３／０５５８６０Ａ１号パンフレット
【非特許文献１】Ｋａｍａｌら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，１０，２８３−２９０
【非特許文献２】Ｄｙｍｏｃｋら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００４，１４，８３７−８４７
【非特許文献３】Ｉｓａａｃｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００３，３，２１３
【非特許文献４】Ｍａｌｏｎｅｙら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，２，３−２４
【非特許文献５】Ｒｉｃｈｔｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，１８８，２８１−２９０
【非特許文献６】Ｂｕｃｈｎｅｒ，ＴＩＢＳ，１９９９，２４，１３６−１４１
【非特許文献７】Ｓｔｅｐａｎｏｖａら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１９９６，１０，１４９１−５０２
【非特許文献８】Ｄａｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，２２０３０−４
【非特許文献９】Ｃａｐｌａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９９，９，２６２−２６８
【非特許文献１０】Ｐｒａｔｔら、Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，２２８，１１１−１３３
【非特許文献１１】Ｗｏｒｋｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２００４，２０６，１４９−１５７
【非特許文献１２】Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，８２，４８８−４９９
【非特許文献１３】Ｇｏｒｒｅら、Ｂｌｏｏｄ，２００２，１００，３０４１−３０４４
【非特許文献１４】Ｋａｍａｌら、Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２５，４０７−４１０
【非特許文献１５】Ｗｏｒｋｍａｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，１０，４７−５１
【非特許文献１６】Ｙｕｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，４３，８２１７−８２２９
【非特許文献１７】Ｓｔｅｂｂｉｎｓら、Ｃｅｌｌ，１９９７，８９，２３９−２５０
【非特許文献１８】Ｇｒｅｎｅｒｔ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２：２３８４３−５０
【非特許文献１９】Ｐｒｏｒｏｍｏｕら、Ｃｅｌｌ，１９９７，９０，６５−７５
【非特許文献２０】Ｐａｎａｒｅｔｏｕら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９８，１７，４８２９−３６
【非特許文献２１】Ｓｃｈｅｉｂｅｌ，Ｔ．，Ｈ．ら、１９９９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：１２９７−３０２
【非特許文献２２】Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｔ．Ｗ．ら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２４５８５−８
【非特許文献２３】Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ，Ｌ．ら、１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：８３２４−８３２８
【非特許文献２４】Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｃ．，Ｌ．ら、１９９６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：１４５３６−４１
【非特許文献２５】Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１６５８０−１６５８７
【非特許文献２６】Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ，Ｌ．ら、１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：８３２４−８３２８
【非特許文献２７】Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｔ．Ｗ．ら、１９９７，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３９：６５５−９
【非特許文献２８】Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｔ．Ｗ．ら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２４５８５−８
【非特許文献２９】Ｓｅｇｎｉｔｚ，Ｂ．およびＵ．Ｇｅｈｒｉｎｇ．１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１８６９４−１８７０１
【非特許文献３０】Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｆ．ら、１９９５，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１５：６８０４−１２
【非特許文献３１】Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ，Ｌ．ら、１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：８３２４−８３２８
【非特許文献３２】Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ，Ｌ．ら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１６５８０−１６５８７
【非特許文献３３】Ｈａｒｔｍａｎｎ，Ｆ．ら、１９９７，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７０：２２１−９
【非特許文献３４】Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐ．ら、１９９４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４：２７２４−２７３０
【非特許文献３５】Ｍｉｍｎａｕｇｈ，Ｅ．Ｇ．ら、１９９６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２７９６−８０１
【非特許文献３６】Ｓｃｈｎｕｒ，Ｒ．ら、１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：３８０６−３８１２
【非特許文献３７】Ｅｒｌｉｃｈｍａｎら、Ｐｒｏｃ．ＡＡＣＲ（２００１），４２，アブストラクト４４７４
【非特許文献３８】Ｍｕｉｓｅ−Ｈｅｉｍｅｒｉｃｋｓ，Ｒ．Ｃ．ら、１９９８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：２９８６４−７２
【非特許文献３９】Ｖａｓｉｌｅｖｓｋａｙａ，Ａ．ら、１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９：３９３５−４０
【非特許文献４０】Ｇｌａｚｅら、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２００３，４４，１６２−１６２
【非特許文献４１】Ｅｉｓｅｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５５，２１−３２
【非特許文献４２】Ｉｋｕｉｎａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２５３４−２５４１
【非特許文献４３】Ｙａｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，７８８１
【非特許文献４４】Ｙａｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，９６０２−９６０３
【非特許文献４５】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８：２８９−２９９（２００１）
【非特許文献４６】Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１０，３５５５−３５６４
【非特許文献４７】Ｖｉｌｅｎｃｈｉｋら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００４，１１，７８７−７９７
【非特許文献４８】Ｗｒｉｇｈｔら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００４，１１，７７５−７８５
【非特許文献４９】Ｄｙｍｏｃｋら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，３２５−３２８
【非特許文献５０】Ｄｙｍｏｃｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，４２１２−４２１５
【非特許文献５１】Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，４４５９−４４６２
【非特許文献５２】Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３，３，３７１−３７６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
今のところ、効力および薬物特性を改善するための精力的なＳＡＲ研究にもかかわらず、Ｈｓｐ９０阻害剤は、経口投与した場合には、ヒトの癌（異種移植片）の動物モデルにおいて活性を示していない。８−ベンジルアデニンの発見が、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンにより例示される８−スルファニルアデニンの設計につながり（Ｋａｓｉｂｈａｔｌａら、ＷＯ３０３７８６０、２００３およびＬｌａｕｇｅｒら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，２８９２−２９０５）、この８−スルファニルアデニンはいくつかの細胞ベースのアッセイにおいて優れた効能を示したが、水にほとんど溶解せず、臨床的に受容可能な処方物において十分な経口バイオアベイラビリティを有していなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、水溶性で、経口によりバイオアベイラブルなプリンアナログを提供し、熱ショックタンパク質９０を阻害し、それによって、腫瘍の異種移植片モデルにおけるこれらの経口効力が実証するように、ＨＳＰ９０依存性疾患を治療または予防する上でのそれらの使用を提供する。
【化１】
2009521446.tif 000002
【００１７】
１つの実施形態では、本発明は式Ｉの化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩を提供する。
【化２】
2009521446.tif 000003
式Ｉ
式中、
Ｒｓは独立に、ＨおよびＦから選択され；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ＯＲ３、ＳＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；
Ｒｘは、独立に、任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルおよび任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒｙは、独立に、Ｏ、ＮＲ１および結合から選択され；
Ｒｚは、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２およびＣ（Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、必要に応じてされた置換シクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、およびＳＯ２Ｒ２から選択され；
Ｒ２は、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、必要に応じて置換シクロアルキル、必要に応じて置換ヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリルおよび任意に置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、および任意に置換されてもよいヘテロシクリルから選択される。
本発明はまた、以下の実施形態を提供する：
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、独立に、ハロおよびＯＲ３から選択される、式Ｉの化合物；−Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも２つが、独立に、ハロおよびメトキシから選択される、式Ｉの化合物；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも３つが、独立に、ハロおよびＯＲ３から選択される、式Ｉの化合物；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも３つが、独立に、ハロおよびメトキシから選択される、式Ｉの化合物；
Ｒａがハロであり、ＲｄがＯＲ３である、式Ｉの化合物；
Ｒｘが、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルケニルまたは任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキニルであり、ＲｙがＮＲ１であり；ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物；
Ｒｘが、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルケニルまたは任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキニルであり；Ｒｙが結合であり；ＲｚがＨである、式Ｉの化合物；
Ｒｘが、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルケニルまたは任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキニルであり；ＲｙがＮＲ１であり；ＲｚがＣ（Ｏ）Ｒ２である、式Ｉの化合物；
Ｒｘが、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルケニルまたは任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキニルであり；ＲｙがＮＨであり；ＲｚがＨである、式Ｉの化合物；
Ｒｘが、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルケニルまたは任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキニルであり；ＲｙがＮＨであり；ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物；ならびに
Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；ＲｙがＮＨであり；ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物。
【００１８】
さらなる実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩を提供する。
【化３】
2009521446.tif 000004
式ＩＩ
式中、
Ｒｓは、独立に、ＨおよびＦから選択され；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ＯＲ３、ＳＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；
Ｒｘは、独立に、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルおよび任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒｙは、独立に、Ｏ、ＮＲ１または結合から選択され；
Ｒｚは、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２およびＣ（Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、およびＳＯ２Ｒ２から選択され；
Ｒ２は、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリルおよび任意に置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２，および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、および任意に置換されてもよいヘテロシクリルから選択される。
本発明はまた、以下の実施形態をも提供する：
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；Ｒｙが結合であり；ＲｚがＨである、式ＩＩの化合物；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；ＲｙがＮＲ１であり；ＲｚがＨである、式ＩＩの化合物；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；ＲｙがＮＲ１であり；ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルである、式ＩＩの化合物；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；Ｒｙが結合であり；Ｒｚが−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２である、式ＩＩの化合物；ならびに
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがメトキシであり；Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；Ｒｙが結合であり；ＲｚがＨである、式ＩＩの化合物。
【００１９】
さらに別の実施形態では、本発明は式ＩＩＩの化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩を提供する。
【化４】
2009521446.tif 000005
式ＩＩＩ
式中、
Ｒｓは、独立に、ＨおよびＦから選択され；
各Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ＯＲ３、ＳＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；
Ｒｘは、独立に、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキル、任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニルおよび任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；
Ｒｙは、独立に、Ｏ、ＮＲ１および結合から選択され；
Ｒｚは、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２およびＣ（Ｏ）Ｒ２から選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、およびＳＯ２Ｒ２から選択され；
Ｒ２は、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリルおよび任意に置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、および任意に置換されてもよいヘテロシクリルから選択される。
本発明はまた、以下の実施形態を提供する：
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；Ｒｙが結合であり；ＲｚがＨである、式ＩＩＩの化合物；
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；ＲｙがＮＲ１であり；ＲｚがＨである、式ＩＩＩの化合物；
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；Ｒｙが結合であり；ＲｚがＣ１−Ｃ６アルキルである、式ＩＩＩの化合物；ならびに
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの少なくとも１つがハロであり；
Ｒｘが任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；Ｒｙが結合であり；Ｒｚが−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２である、式ＩＩＩの化合物。
【００２０】
なおさらなる実施形態では、本発明は式ＩＶの化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩を提供する。
【化５】
2009521446.tif 000006
式ＩＶ
式中、
Ｘは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、ＯＲ３、ＳＲ３、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ペルハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；
Ｙは、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよい脂環式、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいアリールオキシアルキル、任意に置換されてもよいアルコキシアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアルキルアミノアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ２）、任意に置換されてもよいアルキルアミノジアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ２）、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアミノアルキル、（−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４）、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルオキシルアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４）、ヒドロキシアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ）、ハロアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ハロ）、ペルハロアルキル、アミノアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｚは、独立に、Ｈおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、およびＳＯ２Ｒ２から選択され；
Ｒ２は、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリルおよび任意に置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、および任意に置換されてもよいヘテロシクリルから選択され；
ｎは１〜３である。
【００２１】
なおさらなる実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩を提供する。
【化６】
2009521446.tif 000007
式Ｖ
式中、
Ｘは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、ＯＲ３、ＳＲ３、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ペルハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；
Ｙは、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよい脂環式、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいアリールオキシアルキル、任意に置換されてもよいアルコキシアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアルキルアミノアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ２）、任意に置換されてもよいアルキルアミノジアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ２）、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアミノアルキル、（−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４）、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルオキシルアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４）、ヒドロキシアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ）、ハロアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ハロ）、ペルハロアルキル、アミノアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｚは、独立に、Ｈおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、およびＳＯ２Ｒ２から選択され；
Ｒ２は、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリルおよび任意に置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、および任意に置換されてもよいヘテロシクリルから選択され；
ｎは１〜３である。
【００２２】
さらなる実施形態では、本発明は式ＶＩの化合物またはその互変異性体もしくは薬理学的に許容できる塩を提供する。
【化７】
2009521446.tif 000008
式ＶＩ
式中、
Ｘは、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、ＯＲ３、ＳＲ３、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ペルハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択され；
Ｙは、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよい脂環式、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいアリールオキシアルキル、任意に置換されてもよいアルコキシアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアルキルアミノアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ２）、任意に置換されてもよいアルキルアミノジアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ２）、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアミノアルキル、（−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４）、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルオキシルアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４）、ヒドロキシアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ）、ハロアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ハロ）、ペルハロアルキル、アミノアルキル（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、およびＣ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｚは、独立に、Ｈおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、およびＳＯ２Ｒ２から選択され；
Ｒ２は、独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリルおよび任意に置換されてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２から選択され；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、および任意に置換されてもよいヘテロシクリルから選択され；
ｎは、１〜３である。
【００２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物を提供する：９−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（４−クロロ−ブチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−シクロプロピルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−メチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−エチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−プロピルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−ブチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［２−（１−エチル−プロピルアミノ）−エチル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−シクロプロピルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルアミノ｝−アセトニトリル；２−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルアミノ｝−エタノール；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−シクロペンチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−シクロヘキルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−シクロヘプチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−シクロオクチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−エチル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［２−（２−メチル−アリルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−アミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−シクロプロピルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−アリルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−プロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−ヘプチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−シクロペンチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−シクロオクチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−イソブチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［３−（１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；４−｛３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；９−（２−ベンジルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［３−（１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−プロピル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−シクロブチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−アミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；９−（２−アミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−アセトアミド；１−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−２−オン；Ｎ−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−アセトアミド；Ｎ−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド；Ｎ−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−Ｎ−イソブチル−アセトアミド；Ｎ−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド；８−（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２，５−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−８−（チアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（キノリン−８−イルスルファニル）−プリン��９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；８−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ペンタ−４−イニル−８−（キノリン−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；２−［６−アミノ−８−（キノリン−８−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（３−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；３−［６−アミノ−８−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール；３−［６−アミノ−８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルスル
ファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール；９−ブチル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−エチル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−プロピル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ペンチル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（７−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−ビニルオキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ４−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブチルエステル；８−（４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（６，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プ��ン−９−イル］−プロピルエステル；９−ブタ−３−エニル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブチル−８−（７−メトキシメトキシメチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；８−（４−アミノ−７−フルオロｌ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；２−クロロ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；８−（７−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；８−（７−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；９−ブチル−８−（７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ２−���６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；９−ブチル−８−（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；酢酸  ４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブチルエステル；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；２−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール；４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−１−オール；４−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−１−オール；３−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オール；３−［６−アミノ−８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール；３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オール；３−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オール；２−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；３−［６−アミノ−８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オール；２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［３−（１−エチル−プロピルアミノ）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−���Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−イソブチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［２−イソプロピルアミノ−エチル］−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル］−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−イソブチルアミノ−エチル）−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［３−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−プロパ−２−イニルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−シクロペンチルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−アリルアミノ−エチル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−ピロール−１−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エ
チル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−ブロモ−エチル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−ビニルオキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−クロロ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（３−ブロモ−プロピル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−エニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ヘキサ−５−エニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２，（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−ブタ−２−イニル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３，４，４−トリフルオロ−ブタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；６−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ヘキサンニトリル；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−メチル−ブタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブチロニトリル；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ヘキサ−５−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；５−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ペンタンニトリル；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−ピペリジン−１−イル−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−メチルスルファニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エチルスルファニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；リン酸  ３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−イル］−プロピルエステルジエチルエステル；リン酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル  ビス−（２−クロロ−エチル）エステル；｛３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロペニル｝−ホスホン酸  ジエチルエステル；リン酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−イル］−エチルエステルジエチルエステル；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−２−オン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エチルスルフィニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−２−チオン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エタンスルホニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−メタンスルホニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；（６−アミノ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−８−イルスルファニル）−ベンゾチアゾール−７−イル］−メタノール；９−（２−ジメチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；９−（２−ジエチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−ビニルオキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−イソプロポキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；｛３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−ピロール−１−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；（２，４−ジヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；｛３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；８−（２−ヨード−５−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンおよび８−（２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン。
【００２４】
本発明の新規な特徴は、特に添付の特許請求の範囲に示される。本発明の特徴および利点は、本発明の原理を利用している例示となる実施形態、および添付の図面を示す以下の詳細な説明を参照することによってよりよく理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の好ましい実施形態を本明細書中に示して説明しているが、このような実施形態は単なる例示に過ぎないことは当業者には明らかである。当業者であれば、本発明から逸脱することなく、その多数の変形、変更、および置換を想起するであろう。本発明を実施する際には、本明細書中に記載する本発明の実施形態に対する種々の代替物を用いてもよいことを理解すべきである。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を限定し、この特許請求の範囲の範囲内の方法および構成、ならびにそれらと均等な態様が、本発明に含まれることを意図している。
【００２６】
（定義）
「薬理学的に許容できる塩」は、塩を形成することができる官能性、例えば酸官能性または塩基官能性を有する本発明の任意の化合物に対して調製することができる。薬理学的に許容できる塩は、有機または無機の酸および塩基から誘導することができる。
【００２７】
１つ以上の塩基性官能基（例えば、アミノまたはアルキルアミノ）を含む本発明の化合物は、薬理学的に許容できる有機および無機の酸と薬理学的に許容できる塩を形成することができる。これらの塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の間に、インサイチュで調製することができるし、また遊離塩基形態の精製した本発明の化合物を、別個に適切な有機または無機の酸と反応させて、このように形成した塩を単離することによって調製することもできる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１，２エタンスルホン酸（エジシル酸塩）、ガラクトシル−ｄ−グルコン酸などが挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬理学的に許容できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において用いることができる。例えば、Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）を参照のこと。
【００２８】
１つ以上の酸性官能基を含む本発明の化合物は、薬理学的に許容できる塩基と薬理学的に許容できる塩を形成することができる。これらの例における用語「薬理学的に許容できる塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機の塩基付加塩をいう。これらの塩は、同様に、本発明の化合物の最終の単離および精製の間に、インサイチュで調製することができるし、また遊離酸形態の精製した本発明の化合物を、別個に適切な有機または無機の塩基（例えば、薬理学的に許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）と、アンモニアと、または薬理学的に許容できる１級、２級もしくは３級アミンと反応させることによって調製することもできる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩などが挙げられる。使用することができる塩基のうちのいくつかの例示的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。塩基付加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。例えば、Ｂｅｒｇｅら、前出を参照のこと。
【００２９】
「プロドラッグ」は、送達することが望まれる化合物により大きい溶解性を賦与する基の付加により誘導体化される誘導体化合物である。いったん体内に入ると、このプロドラッグは、代表的には酵素（例えば、エステラーゼ、アミダーゼまたはホスファターゼ）により作用を受け、活性化合物を生成する。「プロドラッグ」を作り出すための、本発明の化合物の誘導体化のための適切な位置は、Ｙ基、プリンのフェニル環およびＱ基が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、過度の実験をすることなくこれを達成するための知識と手段とを持っている。本願が企図するプロドラッグの例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アルコールプロドラッグ薬物−ＯＨ薬物−ＯＸ（Ｘはプロドラッグ部分である）
【化８】
2009521446.tif 000009
アミンプロドラッグ
薬物−ＮＨＸ
【化９】
2009521446.tif 000010
カルボン酸プロドラッグ
薬物−ＣＯＯＸ
Ｘはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３０】
「互変異性体」は、構造は原子の配列が異なるが、その化合物は平衡で存在するような化合物である。例として、以下に示しＴと指定した構造は、Ｔ’と指定した第２の互変異性形態と平衡にある。
【化１０】
2009521446.tif 000011
Ｔ                        Ｔ’
【００３１】
別の互変異性体に対する１つの互変異性体の優位は、いくつかの因子により制御され、この因子としては、溶媒の性質、温度、圧力、他の分子の存在または不存在、および互変異性形態を有する分子上の置換基の性質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語「アルキル」は、単独で、または組合せで、１〜約３０個の炭素、より好ましくは１〜１２個の炭素を有する、任意に置換されてもよい直鎖の、任意に置換されてもよい分枝鎖の、または任意に置換されてもよい環状アルキルラジカルをいう。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。用語「シクロアルキル」は、環状配置を包含し、アルキルの定義内に内包され、具体的に単環式、二環式、三環式およびさらに多環式のアルキルラジカルであって、各環式部分が３〜約８個の炭素原子を有するラジカルをいう。シクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「低級アルキル」は、より短いアルキル、例えば１〜約６個の炭素原子を含むアルキルである。
【００３３】
用語「アルケニル」は、単独で、または組合せで、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、かつ２〜約３０個の炭素原子、より好ましくは２〜約１８個の炭素を有する、任意に置換されてもよい直鎖の、任意に置換されてもよい分枝鎖の、または任意に置換されてもよい環状のアルケニル炭化水素ラジカルをいう。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。この用語はまた、環状アルケニル構造も包含する。「低級アルケニル」とは、２〜約６個の炭素を有するアルケニルをいう。
【００３４】
用語「アルキニル」とは、単独で、または組合せで、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ２〜約３０個の炭素原子、より好ましくは２〜約１２個の炭素を有する、任意に置換されてもよい直鎖の、任意に置換されてもよい分枝鎖の、または環状のアルキニル炭化水素ラジカルをいう。この用語はまた、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ２〜約６個の炭素原子を有する、任意に置換されてもよい直鎖の、または任意に置換されてもよい分枝鎖の炭化水素ラジカル、ならびに２〜約４個の炭素原子を有するこれらのものを包含する。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
【００３５】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、上述のような、任意に置換されてもよいアルキル、アルケニルおよびアルキニル構造を包含し、炭素以外の他の原子（例えば、酸素、窒素，硫黄、リンまたはこれらの組合せ）から選択される１つ以上の骨格鎖原子を有する。
【００３６】
用語「炭素鎖」は、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル，またはヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル基を包含し、直鎖状、環状、またはこれらの任意の組合せであってもよい。リンカーの一部またはそのリンカーがコア骨格の一部として１つ以上の環を含む場合、鎖長を計算するために、この「鎖」は、所定の環の底部または頂部を構成する炭素原子を含むが両方は含まない。この環（単数または複数）の頂部および底部が、長さが等価ではない場合、鎖長を決定する際には、より短い距離を使用するものとする。この鎖が骨格の一部としてヘテロ原子を含む場合、これらの原子は、炭素鎖長の一部としては計算しない。
【００３７】
用語「アルコキシ」は、単独で、または組合せで、アルキルエーテルラジカル、アルキル−Ｏ−をいい、ここで用語「アルキル」は、上で定義したとおりである。アルコキシラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３８】
用語「アリールオキシ」は、単独で、または組合せで、アリールエーテルラジカルをいい、ここで用語「アリール」は以下で定義したとおりである。アリールオキシラジカルの例としては、フェノキシ、ベンジルオキシなどが挙げられる。
【００３９】
用語「アルキルチオ」は、単独で、または組合せで、アルキルチオラジカル、アルキル−Ｓ−をいい、ここで用語「アルキル」は、上で定義したとおりである。
【００４０】
用語「アリールチオ」は、単独で、または組合せで、アリールチオラジカルをいい、アリール−Ｓ−をいい、ここで用語「アリール」は、以下で定義したとおりである。
【００４１】
用語「オキソ」とは＝Ｏをいう。
【００４２】
用語「アリール」は、単独で、または組合せで、任意に置換されてもよい芳香族環系をいう。用語「アリール」としては、６〜約１２個の炭素原子を含む単環式芳香族環、多芳香族環および多環式芳香族環系が挙げられる。用語「アリール」としてはまた、６〜約１２個の炭素原子を含む単環式芳香族環、多芳香族環および多環式芳香族環系、ならびに６〜約１０個の炭素原子を含むこれらのものが挙げられる。この多芳香族環系および多環式芳香族環系は、２〜４個の環を含んでいてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントリル環系が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
用語「ヘテロアリール」とは、約５〜約２０個の骨格環原子を含み、かつ１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄およびリン）を有する、任意に置換されてもよい芳香族環系をいう。用語「ヘテロアリール」としてはまた、約５〜約１２個の骨格環原子を有する、任意に置換されてもよい芳香族環系、ならびに約５〜約１０個の骨格環原子を有する、任意に置換されてもよい芳香族環系が挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、５員環または６員環の複素環式環、多環式ヘテロ芳香族環系およびポリヘテロ芳香族環系を含んでいてもよく、ここでこの環系は、２、３または４個の環を有する。用語「複素環式」、「多環式」、「ヘテロ芳香族」および「ポリヘテロ芳香族」は、上に記載したような１つより多いヘテロ原子を有する、任意に置換されてもよいヘテロ芳香族環（例えば、２つの窒素を有する６員環）を含む環系を含み、２〜４個の環を有するポリ複素環式環系を含む。用語「ヘテロアリール」としては、例えば、フラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、ピリジル、ピロリル、インドリル、キノリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミドイル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾチオフェニル、プリニル、インドリジニル，チエニルなどのような環系が挙げられる。
【００４４】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール基を含むＣ１−Ｃ４アルキル基をいい、これらの各々は必要に応じて置換されていてもよい。
【００４５】
用語「ヘテロアリールチオ」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールをいう。
【００４６】
用語「アシルオキシ」とは、ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール，またはアリールアルキルであるエステル基−ＯＣ（Ｏ）−Ｒをいい、ここでこのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールアルキル基は必要に応じて置換されていてもよい。
【００４７】
用語「カルボキシエステル」とは、Ｒがアルキル、アリールまたはアリールアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＯＲをいい、ここでこのアルキル、アリールおよびアリールアルキル基は必要に応じて置換されていてもよい。
【００４８】
用語「カルボキサミド」とは、
【化１１】
2009521446.tif 000012
をいい、ここでＲおよびＲ’の各々は、独立に、Ｈ、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、このアルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００４９】
用語「アリールアルキル」は、単独で、または組合せで、１つのＨ原子が上で定義したアリールラジカルで置換した、上で定義したアルキルラジカルをいい、例えばベンジル、２−フェニルエチルなどが挙げられる。
【００５０】
用語「アルキルアリール」は、単独で、または組合せで、１つのＨ原子が上で定義したアルキルラジカルで置換された上で定義したアリールラジカルをいい、例えばトリル、キシリルなどが挙げられる。
【００５１】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはこれらの組合せで置換されている、上で定義したアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。
【００５２】
用語「シクロアルキル」、「アリール」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリール」、「アルキル」、「アルキニル」、「アルケニル」、「ハロアルキル」および「ヘテロアルキル」は、任意に置換されてもよいシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基を含む。
【００５３】
用語「炭素環」は、骨格原子のすべてが炭素である、任意に置換されてもよい，飽和または不飽和の、３〜８員の環式構造が挙げられる。
【００５４】
用語「複素環」は、１つ以上の骨格原子が酸素、窒素、硫黄、リンまたはこれらの組合せである、任意に置換されてもよい，飽和または不飽和の、３〜８員の環式構造を含む。例示的な例としては、ピリジン、ピラン、チオファン、ピロール、フラン、チオフェン、５原子ラクタム環および６原子ラクタム環などが挙げられる。
【００５５】
用語「員環」は、任意の環式構造をを包含することができ、上で説明した炭素環および複素環が挙げられる。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を表すことを意味している。従って、例えば、ピリジン、ピラン，およびチオファンは、６員環であり、ピロール、フラン、およびチオフェンは５員環である。
【００５６】
用語「アシル」としては、カルボニル官能性を介して化合物に結合しているアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基（例えば、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキルまたは−ＣＯ−ヘテロアリールアルキルなど）が挙げられる。
【００５７】
「任意に置換されてもよい」基は、置換または非置換であってもよい。「任意に置換されてもよい」基の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、カルボキシエステル（Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ）、カルボキサミド（Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ２）、アシルオキシ、Ｈ；ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インドリル、インダゾリル、ホスホネート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｙ）２）、ホスフェート（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｙ）２）、ホスホルアミド（−ＮＲｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｙ）２）、スルホネート（−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−）、スルフェート（−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｙ）、スルホンアミド（−ＮＲｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｙ）、カルバメート（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｙ）、ウレアイル（ｕｒｅａｙｌ），チオウレイル（ｔｈｉｏｕｒｅｙｌ），チオアミジル、チオルキルからなる群またはこれらの指定されたサブセットから独立に選択される、１つ以上の置換基が挙げられるが、これらに限定されない。任意に置換されてもよい基は、非置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）または完全置換と一置換との間のいずれかの段階まで置換されたもの（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）であってもよい。
【００５８】
用語「ハロゲン」としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。
【００５９】
用語「スルフィド」とは、２つの原子に共有結合した硫黄原子をいい、この硫黄原子の形式酸化状態は（ＩＩ）である。用語「チオエーテル」は、用語「スルフィド」と交換可能に使用することがある。
【００６０】
用語「スルホキシド」とは、３つの原子に共有結合した硫黄原子であって、そのうちの少なくとも１つは酸素原子である硫黄原子をいい、この硫黄原子の形式酸化状態は（ＩＶ）である。
【００６１】
用語「スルホン」とは、４つの原子に共有結合した硫黄原子であって、そのうちの少なくとも２つは酸素原子である硫黄原子をいい、この硫黄原子の形式酸化状態は（ＶＩ）である。
【００６２】
本発明の化合物のいくつかは、１つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、それゆえエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態で存在してもよい。本発明の範囲は、すべての異性体それ自体、ならびにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物ならびにエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物も同様に網羅することを意図している。さらに、周知の技術を使用してこれらの種々の形態を分離することが可能であり、本発明のいくつかの実施形態は、所定のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの精製した化学種または所定のエナンチオマーまたはジアステレオマーに富んだ化学種を特徴としてもよい。
【００６３】
「薬理学的組成物」とは、本明細書中に記載する化合物もしくはその薬理学的に許容できる塩のうちの１つ以上と、他の化学成分（例えば、薬理学的に許容できる担体および／または賦形剤との混合物をいう。薬理学的組成物の目的は、生物体への化合物の投与を容易にすることである。
【００６４】
本明細書中で使用する場合、語句「薬理学的に許容できる担体」は、１つの臓器（または身体の部分）から別の臓器（または身体の部分）へ主題の薬剤を運ぶまたは運搬することに関与する、薬理学的に許容できる物質、組成物またはビヒクル（例えば、液体充填剤または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料）を意味する。各担体は、処方物の他の材料と適合性であるという意味では「許容可能」でなければならず、しかも患者に対して有害であってはならない。薬理学的に許容できる担体としての役割を果たすことができる物質のいくつかの例としては、（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガカント末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）；（９）油（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質不含水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸塩緩衝液；ならびに（２１）薬学的処方物で用いられる他の無毒の適合性物質が挙げられる。生理学的に受容可能な担体は、生命体に対して重大な刺激を引き起こしてはならず、投与した化合物の生物学的活性および生物学的特性を無効にしてはならない。
【００６５】
「賦形剤」とは、化合物の投与をさらに容易にするために薬理学的組成物に添加する、不活性な物質をいう。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類および種々のタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
（ＨＳＰ９０結合および下流効果を定量するためのアッセイ）
ＨＳＰ９０に対する本発明の化合物の効果を試験するために、種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイが利用可能である。ＨＳＰ９０競合結合アッセイおよびおよび機能アッセイは、本発明の化合物に置き換えて、当該分野で公知のとおりに実施することができる。Ｃｈｉｏｓｉｓら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８：２８９−２９９（２００１）は、これを実施することができるいくつかの公知の方法を記載している。例として、例えば、ゲルダナマイシンまたは１７−ＡＡＧをＨＳＰ９０の競合結合阻害剤として使用する競合結合アッセイは、目的の化合物または他の競合阻害剤をゲルまたは固体マトリクス上に固定化し、ＨＳＰ９０を他の阻害剤と予備的にインキュベーションし、この予備的にインキュベーションした混合物をこのゲルまたはマトリクス上を通し、次いでこのゲルまたはマトリクスに付着したかまたは付着しなかったＨＳＰ９０の量を測定することにより、本発明の化合物の相対的ＨＳＰ９０親和性を定量するのに使用することができる。
【００６７】
下流効果も、種々のステロイド受容体およびシグナル伝達タンパク質（例えば、Ｒａｆ１およびＨｅｒ２が挙げられる）の機能および安定性に対する、ＨＳＰ９０阻害の公知の効果に基づいて評価することができる。本発明の化合物は、これらの分子の用量依存的な分解を誘導する。用量依存的な分解は、標準的な技術を使用して測定することができる。ＨＳＰ９０の阻害も、ＨＳＰ９０および関連するシャペロンタンパク質のアップレギュレーションをもたらす。このアップレギュレーションは、同様にして測定できる。種々の癌細胞株についての抗増殖活性も、ＨＳＰ９０阻害に関連する形態的分化および機能的分化と同様に、測定することができる。例えば。
【００６８】
タンパク質濃度を定量して、細胞内または流体試料中のタンパク質のレベルを測定するかまたは予測するために、多くの異なるタイプの方法が当該分野で公知である。間接的な技術としては、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用する核酸ハイブリッド形成および増幅が挙げられる。これらの技術は、当業者には公知であり、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版（１９８９）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９９４で考察されており、例えば、患者試料中のＨｅｒ−２／ｎｅｕの定量、検出および相対的活性に具体的に具体的に適用されている（例えば、米国特許第４，６９９，８７７号、同第４，９１８，１６２号、同第４，９６８，６０３号および同第５，８４６，７４９号）。使用することができる２つの一般的な技術についての手短な考察は、以下のとおりである。
【００６９】
細胞が過剰発現しているか、または高いレベルのＨＥＲ−２を含有しているかどうかを決定することは、周知の抗体技術（例えば、免疫ブロット法、、放射免疫測定、ウェスタンブロット法、免疫沈降法、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、およびＨＥＲ−２を指向する抗体を利用する派生技術）を使用して達成することができる。例として、乳癌細胞中のＨＥＲ−２発現は、免疫組織化学分析（例えば、Ｄａｋｏ  Ｈｅｒｃｅｐ（商標）試験（Ｄａｋｏ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）を使用することによって定量することができる。このＨｅｒｃｅｐ（商標）試験は、腫瘍組織被検査物中のＨＥＲ−２過剰発現を検出するように設計された抗体染色アッセイである。この特定のアッセイは、ＨＥＲ−２発現を４つのレベル０、１、２、および３に等級付けをし、レベル３がＨＥＲ−２発現の最高レベルを表す。定量の正確さは、例えば、Ｐｒｅｓｓ，Ｍら（２０００），Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １３：２２５Ａに記載されるような自動細胞画像化システム（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＡＣＩＳ）を用いることによって高めることができる。
【００７０】
抗体は、ポリクローナルであってもモノクローナルであっても、種々の供給業者から購入することができるし、またはＨａｒｌｏｗら、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版；Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８８）に記載されるような周知の方法を使用して製作することができる。
【００７１】
ＨＥＲ−２過剰発現はまた、核酸レベルで定量することもできる。なぜなら、ＨＥＲ−２タンパク質の過剰発現とそれをコードする遺伝子の増幅との間には高い相関関係が報告されているからである。これを試験する１つの方法は、ＲＴ−ＰＣＲを使用することによる。ＨＥＲ−２についてのゲノム配列およびｃＤＮＡ配列は公知である。特異的ＤＮＡプライマーは、標準的な、周知の技術を使用して生成することができ、次いでそれを細胞中にすでに存在する鋳型を増幅するのに使用することができる。これの例は、Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：５８８７−５８９４（２０００）に記載されている。ＰＣＲは、正常な細胞と異常な細胞との間、例えば癌細胞と非癌性細胞との間で定量的な差が観察されるように、標準化することができる。例えば、濃度測定（デンシトメトリー）を用いる周知の方法は、ＰＣＲを使用して増幅した核酸レベルを定量し及び／または比較するために使用することができる。
【００７２】
同様に、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリッド形成法（ＦＩＳＨ）および他のアッセイ（例えば、ノーザンブロット法および／またはサザンブロット法）が使用できる。これらは、ＨＥＲ−２遺伝子またはｍＲＮＡと、上のＰＣＲプライマーについてと同一にまたは類似のようにして設計することができる対応する核酸プローブとの間の核酸ハイブリッド形成に依存する。例えば、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ＭＳ，およびＰｒｅｓｓ  ＭＦ．，１９９９，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，Ｓｕｐｐｌ．１２：１０８−１６を参照のこと。ＦＩＳＨについては、この核酸プローブは、好ましくはハイブリッド形成を妨げず、後にハイブリッド形成後に蛍光を測定することができる蛍光分子（例えば、フルオレセインおよび／またはローダミン）に結合させることができる。例えば、Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：５８８７−５８９４（２０００）（５’−ＦＡＭ−核酸−ＴＡＭＲＡ−ｐ−３’配列を有する特異的核酸プローブについて記載している）を参照のこと。上に記載したＡＣＩＳベースのアプローチは、上記アッセイをより定量的にするために用いることができる（ｄｅ  ｌａ  Ｔｏｒｒｅ−Ｂｕｅｎｏ，Ｊら、２０００，Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １３：２２１Ａ）。
【００７３】
免疫検出および核酸検出は、ＨＳＰ９０およびＨｅｒ−２以外のタンパク質に向けることもできる。これらのタンパク質は、しかしながらＨＳＰ９０阻害に応答して影響を受ける。
【００７４】
（本発明の化合物の合成）
以下の合成スキームは、種々の本発明の化合物、組成物、方法および処方物に適用することができる。
【化１２】
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合成スキームＡ
【００７５】
（式１［Ｘ＝Ｃ］の化合物の合成）
合成スキームＡの式１（Ｘ＝Ｃの場合）の化合物の合成は、以下の一般的な工程のいくつかまたはすべてを含む。式５または２の８−置換プリンアナログは、４，５−ジアミノピリミジンおよびカルボン酸塩またはその誘導体（例えば、アミド、エステル、ニトリル、オルトエステル、イミデートなど）から調製することができる（例えば、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，第１巻；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋおよびＬｏｎｄｏｎ，１４８−１５８頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３６，４２４９，１９９５を参照のこと）。置換４，５−ジアミノピリミジンは、市販品として入手できるか、または当該分野で公知のように、置換２−クロロ−３−アミノピリミジンまたは２−クロロ−３−ニトロピリミジンから得ることができる。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０，１４３３（１９８４）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，１３５（１９７５）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １３５（１９７５）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，４０９９（１９９６）を参照のこと。
【００７６】
式５の化合物は、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような極性溶媒中で、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３のような塩基を使用して、アルキルハライド、アルキルトシレート、メソレートまたはトリフラートとの単純なアルキル化により、または周知の光延アルキル化法により、式２の化合物に変換することができる。
【００７７】
式２の化合物はさらに改変することができ、式１の化合物または式１の化合物を調製するための中間体を得ることができる。この改変の例としては、例えば、アンモニアまたはアルキルアミンによる６−クロロプリンの置換が挙げられる。プリンのＣ−２位の置換、例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒによるハロゲン化は、Ｅａｔｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４（３），７４７−８（１９６９）に記載されるように２−アミノプリンを経由して、または例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，２９３８（１９９３）およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３０，４３５，（１９９０）に記載されるような求核的置換により、導入することができる。これらのＣ−２置換はまた、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２（２０），６８３３（１９９７）に記載されるようなメタル化、および引き続く所望の求電子剤の添加を経由しても導入することができる。一般的なプリン置換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，２０６４（１９９９）に記載されるように、達成することができる。
【００７８】
あるいは、式２の中間体は、以下の２つの工程により、式６のようなクロロアミノピリミジンから調製することができる：（１）ｎ−ＢｕＯＨのような極性溶媒中、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルイルアミンのような塩基の存在下で、対応するアミン（Ｙ−ＮＨ２）、例えばブチルアミンで式６の化合物を処理して、式４の置換ジアミン化合物を得る工程；（２）式７から式５へ進むのに以前に記載したのと同じ方法を使用して、式４の化合物を処理する工程。以前に記載されたのと類似の方法が、Ｃ−２（ＺまたはＧ部分が結合している点）の置換基を導入するために使用することができる。
【００７９】
ＡがＮＨ２以外、例えば、ハロゲン、メトキシ、アルキル、またはトリフルオロアルキルである式１の化合物は、代わりに対応する置換基（これが変換に耐える場合に限る）で出発して調製することができ、またハロゲンもしくは置換アミンについては、これらは６−アミンから調製することができる。
【００８０】
式１の化合物はまた、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，７５２２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，１４４５）に記載されるように、根岸タイプのカップリングを使用して、Ｌがハロゲンである場合の式３から調製することができる。
【００８１】
（式１の化合物［Ｘ＝ヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｏ、Ｎ）］の合成）
ＸがＳ、ＯまたはＮのようなヘテロ原子である場合の式１の化合物は、スキームＢにより調製することができる。一般に、これらの化合物は、そのＣ−８を介してヘテロ原子（Ｘ＝Ｓ、Ｏ、またはＮ）のうちの１つに連結され、スルフィド、アルキルチオールまたはアリールチオール、アミン、アジド、およびアルコールのような求核剤を使用して、式１０のような対応する８−ハロ（例えば、ブロモ、ヨードまたはクロロ）化合物から調製することができる。
【化１３】
2009521446.tif 000014
合成スキームＢ
【００８２】
スキームＢに関して、式８の置換アデニンまたはプリンは、ハロゲン化剤（例えば、臭素またはヨウ素）で処理し、引き続いてＮ−９でのアルキル化により式１０（Ｍは臭素またはヨウ素のようなハロゲンである）の化合物とすることができる（Ｄａｎｇら、ＰＣＴ，ＷＯ９８／３９３４４）。式１６の化合物は、式１２のようなトリハロピリミジンから、式１３の化合物を与えるニトロ化によって、調製することができる。引き続いてこのハロゲンをアミン（ＹＮＨ２）で置き換え、ニトロ基を還元することにより式１５のジアミンを得る。あるいは、ニトロ基の還元は、ハロゲン置換の前に行ってもよい。式１５のジアミンは、ＬがＨ、ＳＨ、ＯＨまたはＮＨ２である式１６の化合物のイミダゾール環に容易に環化することができる（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．２，６５；Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．４，５６９）。式１の化合物は、パラジウムまたは銅のような触媒の存在下で、芳香族ハライド、ボロン酸、トリフレート、またはそれらの等価体と反応させることにより、ＬがＳＨ、ＯＨ、またはＮＨ２である式１６の化合物から合成することができる（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９８，１２０，２１３−２１４；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，３５１７−３５２０）。
【００８３】
あるいは、式１および１１の化合物（Ｘ＝ＳまたはＯ）は、ＤＭＦ、ＭｅＯＨなどのような溶媒中、ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＨなどのような塩基の存在下での、式１０または１６の化合物のジアゾニウム塩（ＭまたはＬはＮ２・ＢＦ４、Ｎ２・ＨＣｌ、Ｎ２・Ｈ２ＳＯ４などである）とＨＸＥまたはＨＸＱ（Ｘ＝ＳまたはＯ）とのカップリングにより合成することができる。
【００８４】
式１のＺ−基は、既存の２−置換基（例えば、Ｇ）を改変することにより導入することができる。例えば、式１の２−ハロプリンは、２−アミノプリン（Ｇ＝ＮＨ２）から、文献に多く記載される化学を経由して、調製することができる。他の置換基（例えば、Ｓ−アルキルまたはアリール、Ｏ−アルキル）は、求核的置換反応；金属触媒反応などから導入することができる（例えば、Ａｅｒｓｃｈｏｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：２９３８（１９９３）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３０：４３５（１９９０）を参照のこと）。
【００８５】
式１１の化合物のＥ構成要素（芳香族もしくは複素芳香族、またはアルキル）は、必要に応じて、周知の手順を使用してさらに改変して、Ｑを得ることができる。この周知の手段としては、例えば、求核的付加、求電子的付加、ハロゲン化などが挙げられる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ．Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照のこと）。
【００８６】
ＸがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である式１の化合物は、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２などのような溶媒中で、ＭＣＰＢＡ、Ｈ２Ｏ２、ＮａＩＯ４、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）のような試薬を使用して、Ｘ＝Ｓである式１の化合物の酸化により調製することができる。また、これらのスルホン化合物は、ＤＭＦのような極性溶媒中で、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋのようなスルホニル塩（ＡｒＳ（Ｏ）２Ｌｉ）と式１０または１６の化合物（ＭまたはＬはＢｒまたはＩのようなハロゲンである）とをカップリングすることにより生成することができる（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９５２，４５４９）。これらのスルホンを制御しながら還元することにより、ＸがＳ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２である式１の化合物を生成することができる。
【００８７】
（８−ハロアデニンからの８−（スルファニル）アデニンの合成）
８−ハロアデニンは、塩基性条件下でチオフェノールにカップリングすることができる。幅広い範囲の塩基が利用でき、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ｔ−ＢｕＯＮａ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ｔ−ＢｕＯＫ、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＣｓＯＨが挙げられる。このチオフェノールは、生物学的活性に必要な置換基のすべてをすでに保有していてもよく、またはカップリング（スキームＣ）の後で修飾してもよい。
【化１４】
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合成スキームＣ：８−ハロアデニンからの（アリールスルファニル）アデニンの調製
【００８８】
第１の経路に従って、多くの公知の方法のうちの１つを使用してチオフェノールを最初に調製した。これらの方法は、詳細に総説にまとめられている（Ｗａｒｄｅｌｌ，Ｊ．Ｌ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｉｏｌｓ．Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｏ  Ｇｒｏｕｐ，Ｐａｒｔ  １．Ｐａｔａｉ  Ｓ．編集、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｌｏｎｄｏｎ，１９７４中、１６３−２６３頁）。それらの中で最も一般的なものは、おそらくＬｅｕｃｋａｒｔ合成である。この反応では、アリールジアゾニウム塩を硫黄求核剤（代表的にはＥｔＯＣＳ２Ｋ）で処理し、キサントゲン酸エステルを得、これを塩基で加水分解する。例えば、スキームＣに示す２−ヨード−５−（メトキシ）ベンゼンチオフェノールを、このようにして調製した（Ｍａ，Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４５２５；Ｆｌｙｎｎ，Ｂ．Ｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，６５１）。このチオフェノールを、次いで脱プロトン化し（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、８−ハロアデニンへとカップリングした。このカップリングは、遷移金属（例えば、Ｎｉ（ａｃａｃ）２により触媒することができる。
【００８９】
スキームＣの第２の経路は、８−ハロアデニンのチオフェノールへのカップリング、およびそれに続く、求電子的芳香族置換反応のための標準的な試薬を使用した求電子的化学種（Ｃｌ＋、Ｂｒ＋、Ｉ＋、ＮＯ＋など）での処理である。
【００９０】
（８−メルカプトアデニンからの８−（スルファニル）アデニンの合成）
８−（アリールスルファニル）アデニンは、スキームＤに図示するように、求電子的化学種を用いて８−メルカプトアデニンから調製することができる。メルカプトアデニンを、極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）中で、塩基の存在下または不存在下で、ジアゾニウム塩と反応させる（Ｂｉａｍｏｎｔｅ、Ｍ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５、７０、７１７）か、ＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ３）２を用いてラジカルカチオンを発生して、これを８−メルカプトアデニンで捕捉する（Ｋｉｔａ、Ｙ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５、６０、７１４４）。
【化１５】
2009521446.tif 000016
合成スキームＤ：８−メルカプトアデニンからの（アリールスルファニル）アデニンの調製
【００９１】
（ベンゾチ（オキサ）アゾロプリンまたはピリドチアゾロプリンの合成）
これらの化合物は、スキームＢの中間体１０から調製することができる。Ｌがハロゲンであり、ＹがＨまたは必要に応じて改変することができる置換基（例えば、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＯ）ＣＨ３、ｎ＝２−４）であり、ＧがＨまたはハロゲンであり、ＡがＮＨ２である式３の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＳＯのような極性溶媒中、例えばｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＨ、またはＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、置換ベンゾチ（オキサ）アゾール−２−チオールまたはピリドチ（オキサ）アゾール−２−チオールで処理して、Ｔが「Ｏ」または「Ｓ」であり、Ｖが「Ｃ」または「Ｎ」であり、Ｒがハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、ＣＮなどのような置換基であるを式１７を得ることができる（スキームＥ）。
【化１６】
2009521446.tif 000017
合成スキームＥ：（ヘテロアリールスルファニル）プリンの調製
【００９２】
置換ベンゾチアゾール−２−チオールおよびベンゾオキサゾール−２−チオールは、Ｏ−エチルキサントゲン酸のカリウム塩もしくは任意の適切な塩と、それぞれ、２−ハロアニリンまたは２−ヒドロキシアニリンとの縮合から調製した（スキームＦ）。これらの化合物はまた、２−アミノベンゾチアゾール（引用文献  Ｋａｓｉｂｈａｔｌａら、米国特許第６，４８９，４７６Ｂ１号）から、ジアゾ化、および引き続くチオ尿素またはＯ−エチルキサントゲン酸カリウム塩を使用したＳＨでの置き換えにより調製することができる（引用文献  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｏ  Ｇｒｏｕｐ，Ｐａｒｔ  １，Ｐａｔａｉ  Ｓ．編集、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｌｏｎｄｏｎ，１９７４，１６３−２６３頁およびＭａ，Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４５２５を参照のこと）。
【化１７】
2009521446.tif 000018
合成スキームＦ：ベンゾチ（オキサ）アゾール−２−チオールの調製
【００９３】
同様に、２−アミノ−３−ハロピリジンまたは４−アミノ−３−ハロピリジンまたは３−アミノ−２−ハロピリジンと、Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム塩との縮合により、他のピリジルチアゾール−２−チオール異性体を得ることができる（スキームＧ）。これらはまた、２−アミノピリドチアゾールから調製することもできる。
【化１８】
2009521446.tif 000019
合成スキームＧ：ピリドチアゾール−２−チオールの調製
【００９４】
（８−ベンジルアデニンの合成）
８−ベンジルアデニンは、スキームＨに図示する２つの方法のうちのいずれかによって合成した。第１の方法は、Ｄｒｙｓｄａｌｅらによって記載される方法に極めて近い順序に従い、市販の４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジンから出発し、この４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジンをブチルアミンで処理し、適切な塩化フェナシルでアシル化し、環化することにより、所望の９−ブチル−８−（２，５−ジメトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを得た。第２の方法は、Ｃｈｉｏｓｉｓらの方法に類似しており、４，５，６−トリアミノピリミジンで出発して、これをアシル化して環化することにより８−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを得た。最終のアルキル化により、主に、所望のＮ（９）−アルキル異性体を得た。これとともに副次的な位置異性体も得られたが、これはクロマトグラフィーにより除去した（粗生成物の１Ｈ  ＮＭＲ分析による位置選択性＝５：１）。このアニソールを、標準的な試薬（ＳＯ２Ｃｌ２、Ｂｒ２、ＮＩＳ／ＡｃＯＨ）を用いてハロゲン化した。上記の合成順序における１つの改善点は、アシル化工程に関連するものであった。公開されている方法は、水溶液中での４，５，６−トリアミノピリミジンヘミスルフェートのアシル化を含み（４，５，６−トリアミノピリミジンは、ｐＨ≧７では水にのみ溶解性である）、数当量の適切なフッ化アシルを手元に保有しておくことを必要とする。これは、随伴するこの試薬の加水分解の埋め合わせをするためである。本発明者らは、市販のヘミスルフェートの水溶液を中和し、０−５℃に冷却することにより、４，５，６−トリアミノピリミジンの遊離塩基が、針状結晶として容易に単離できることを見出した。この遊離塩基は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）に可溶であることが判明し、この溶媒中で１当量の塩化アシルで効率よくアシル化できた。溶媒としてＤＭＦを使用すると、あまり満足できる結果が得られなかった。これは、ＤＭＦが、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋタイプの反応を介して、５−ＮＨ２基の競合的ホルミル化を引き起こしたからである。Ｅｔ３Ｎのような塩基は、過剰アシル化を防止するために絶対に避けるべきである。所望のアミドはそのＨＣｌ塩として沈殿する。アシル化生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの対称性は、このアシル化が５−位で選択的に起こったことを示した。最後に、所望のプリンへのアミドの環化を、還流ｎ−ＢｕＯＨ中でＭｅＯＮａを用いて実施した。これは元々のＭｅＯＨからのわずかな変更ではあるが、このことは効果的で一般に適用できる条件をもたらした。
【化１９】
2009521446.tif 000020
合成スキームＨ：８−ベンジルアデニンの調製
試薬および条件：（ａ）ＢｕＮＨ２、Ｅｔ３Ｎ、ｎ−ＢｕＯＨ、９０℃、１６ｈ（８３％）；（ｂ）２，５−ジメトキシフェニル酢酸、ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＥ、４０℃、１６ｈ（７１％）；（ｃ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ、１２０℃、３日（８０％）；（ｄ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、０−５℃（６７％）；（ｅ）塩化３−メトキシフェニルアセチル、ＮＭＰ、４０−５０℃（９８％）；（ｆ）ＭｅＯＮａ、ｎ−ＢｕＯＨ、還流、２ｈ（７５％）；（ｇ）ＢｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、１６ｈ（５４％）；（ｈ）ＳＯ２Ｃｌ２、Ｂｒ２、またはＮＩＳ（３１−５７％）。
【００９５】
（８−アリールスルファニルアデニンの合成）
プリン環とベンゼン環との間のリンカーの効果を検討するためには、異なるアプローチが必要であった。リンカーとして硫黄原子を有する化合物は、スキームＩに示す例に従って調製した。８−ブロモアデニンをアルキル化して、Ｎ（９）−およびＮ（３）−アルキル化異性体の２：１混合物を得、これらから所望のＮ（９）−ブチル異性体をクロマトグラフィーにより単離することができた。臭素原子を所望のチオフェノレートで置き換えることにより、所望の８−スルファニルアデニンを得た。
【化２０】
2009521446.tif 000021
合成スキームＩ：８−（アリールスルファニル）アデニンの調製
試薬および条件：（ａ）ＢｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、１６ｈ（６２％）；（ｂ）２，５−ジメトキシベンゼンチオール、１５０℃、４ｈ（６９％）。
【００９６】
（８−（ヨード−置換−フェニルスルファニル）−アデニンの合成）
類似のアプローチを使用して、スキームＪに示す収束合成によって、ベンゼン環上にヨード置換基を保有する８−（ベンゼンスルファニル）−アデニンを生成した。メトキシ−ニトロアニリンを、３つの公知の工程で（１．ＮａＮＯ２、ＫＩ．２．Ｈ２Ｎ−ＮＨ２／Ｆｅ．３．ＮａＮＯ２、ＨＢＦ４）ジアゾニウム塩に変換し、さらに２ステップのＬｅｕｃｋａｒｔ合成（４．ＥｔＯＣＳ２Ｋ、５．ＫＯＨ）の後、２−ヨード−５−メトキシ−ベンゼンチオフェノールのカリウム塩を得た。この化合物の精製は、困難であることが判明した。ＭｅＯＨへの溶解およびＥｔＯＡｃを用いた沈殿により、低回収率（＜２０％）で所望のチオフェノレートが得られたが、他方、中和およびクロマトグラフィーでは、チオフェノールの臭気およびチオフェノールがその対応するジスルフィドに酸化される傾向があることのために、面倒なことになった。結果的には、フェニルスルファニルアデニンへの変換の最高全収率は、ＭｅＯＨ中で中間体のキサントゲン酸エステルを２当量のＫＯＨで加水分解し、反応混合物を濃縮し、過剰のカリウム塩を取り除くことなくそれを使用することにより達成した。臭化ホモプロペニルを用いた８−ブロモアデニンのアルキル化により、所望のＮ（９）−対Ｎ（３）−アルキル化生成物の２：１混合物を得、所望の異性体をクロマトグラフィーにより単離した。チオフェノレートと８−ブロモアデニンとをカップリングすることにより、所望の８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを得た。同様に、８−ブロモアデニンは、５−クロロ−１−ペンチンでアルキル化して、８−ブロモ−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを得ることができ、チオフェノレートにカップリングしてペンチンアナログである８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを得ることができた。２−フルオロ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンは、２，６−ジアミノ−８−ブロモプリンで出発し、Ｂａｌｚ−Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ反応（ｉｓｏ−ＡｍＯＮＯ／ＨＢＦ４）を使用して２−ＮＨ２基をフッ素で置き換えるという、概念的に類似の経路によって調製した。
【化２１】
2009521446.tif 000022
合成スキームＪ：８−（ヨード−置換フェニルスルファニル）アデニンの調製
試薬および条件：（ａ）ＥｔＯＣＳ２Ｋ、−４０℃から室温、３０分、次いでＫＯＨ、ＭｅＯＨ、４０℃、２ｈ；（ｂ）５−ブロモ−２−メチル−ペンタ−２−エン、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、３ｈ（３８％）；（ｃ）２１、ＤＭＦ、１００℃、１６ｈ（１５％）；（ｄ）５−クロロ−１−ペンチン、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、７０℃、３ｈ（２５％）；（ｅ）２１、ＤＭＦ、７０℃、１６ｈ（７１％）；（ｆ）５−クロロ−１−ペンチン、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８５℃、１６ｈ（６６％）；（ｇ）２１、ＤＭＦ、１００℃、１６ｈ（４３％）；（ｈ）ｉ−ＡｍＯＮＯ、ＨＢＦ４、ＴＨＦ、−２０℃〜＋４０℃、１０分（１３％）。
【００９７】
しかしながら、これらの経路には、２つの欠点があった。第１に、アルキル化が位置選択的ではなく、手間のかかるクロマトグラフィー分離が必要であった。第２に、チオフェノレートが不快な臭気を有し、精製するのが困難であり、クロマトグラフィーによる精製なしで使用した場合、結果がその純度に非常に敏感に左右された。１つの改善（スキームＫ、経路Ａ）は、純粋なアデニンから出発することからなり、これを単にＮ（９）でのみアルキル化させた。Ｂｒ−（ＣＨ２）２−ＯＡｃまたはＣｌ−（ＣＨ２）３−ＯＡｃをアルキル化剤として選択し、それらの基の中のマスクしたヒドロキシル基がさらなる官能化のための取っ掛かりを提供した。非置換アデニンとは異なり、アルキル化生成物は、容易にＣ（８）で臭素化することができた。次いで、この臭素原子をカリウムチオフェノレートで置き換え、インサイチュでアセチル保護基を切断して８−スルファニルアデニンを得た。ヒドロキシ基をメシル化し、アミンで置換して、一般構造Ａの対応するＮ−アルキルアミンを得た（スキームＫ）。
【００９８】
しかしながら、この経路では、いまだチオフェノレートの調製が必要である点が好ましくない。それゆえ、本発明者らは、ジアゾニウム塩を８−チオノアデニンのアニオンで直接処理することを検討した。この８−チオノアデニンは、すでに所望の硫黄原子を含んでいるので（スキームＫ、経路Ｂ）、チオフェノレートの調製を回避することができる。４，５，６−トリアミノピリミジンとチオ尿素との縮合、および引き続くジアゾニウム塩での処理により、所望の８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを得た。（未最適化の）収量は低かった。引き続くＢｒ−（ＣＨ２）３−Ｃｌを用いたアルキル化によって、いまだＮ（９）−およびＮ（３）−位置異性体の２：１混合物が生成した。これらの問題にもかかわらず、この経路は、少量の式Ａのアミンを生成する上では効果的であった。しかし、グラム量のＡを調製するには、改善した経路が必要であった。第３の経路（スキームＫ、経路Ｃ）を選択した。この経路はチオフェノレートの使用を排除しており、１つの位置異性体のみを与えた。スキームＫの経路Ａからのアルキル化ブロモアデニンをチオ尿素を用いて８−チオノアデニンに変換し、これをジアゾニウム塩と直接カップリングして、所望の公知の付加体を得た。最後に、側鎖の同一の標準的操作（脱アセチル化、メシル化、アミノ化）により、一般式Ａの所望のアミンを得た。経路Ａ及びＣは同様の収率が得られ、相互に交換可能に使用できるが、経路Ｃの方が一貫して再現性があり、しかもチオフェニレートの使用を回避できる点で好ましい。
【化２２】
2009521446.tif 000023
合成スキームＫ：一般構造Ａの水溶性８−スルファニルアデニンの調製
試薬および条件：（ａ）ＡｃＯ−（ＣＨ２）２−Ｂｒ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、４５℃、５ｈ（６７％）またはＡｃＯ−（ＣＨ２）３−Ｃｌ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、７０℃、１２ｈ（８８％）、次いでＢｒ２、ＡｃＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ（３４−８１％）；（ｂ）ＤＭＦ、５０℃、１６ｈ；次いでＫ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ（３７％）；（ｃ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ジオキサン、室温、３０分；次いでアミン、５５℃、１６ｈ（４５−７５％）；（ｄ）ＤＭＦ、−６０°から室温、２ｈ（２６％）；（ｅ）Ｂｒ−（ＣＨ２）３−Ｃｌ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、５０℃、２ｈ（２１％）；（ｆ）アミン、９０−１１０℃、１６ｈ、（６７−７３％）；（ｇ）チオ尿素、ｎ−ＢｕＯＨ、還流、３ｈ（８８％）（ｈ）ＤＭＳＯ、室温、２４ｈ（５１％）；（ｉ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ（３７％）。
【００９９】
（７’−置換ベンゾロチオおよびピリドチアゾールプリンの合成）
Ｈｓｐ９０阻害剤アナログはまた、スキームＬに概略を示す３ステップの一般的手順を使用して調製することができた。ＤＭＦ中、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下での適切なアルキルハライドを用いたアデニンのアルキル化により、主にＮ−９置換異性体を得た。プリンの臭素化、および引き続くＤＭＦ、ｔ−ＢｕＯＫの存在下での高温での置換ベンゾチアゾール−２−チオールとのカップリングにより最終生成物を得た。
【化２３】
2009521446.tif 000024
合成スキームＬ
試薬および条件：（ａ）Ｒ１Ｘ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温、〜７０℃；（ｂ）Ｂｒ２、緩衝液；（ｃ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＦ、８０−１５０℃。
【０１００】
Ｎ−９位置異性体を得るためのアデニンのアルキル化は、異なる合成経路（スキームＭ）を経由して代表的化合物を調製することにより、明確に見出すことができる。記載された合成（Ｈｏｗｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２３，４３３−４３９）に従って、５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンをアミノプロピルアルコールで処理し、ジアミノ置換ピリミジンを得た。無水酢酸中でオルトギ酸トリエチルを用いて環化することにより、６−クロロプリン誘導体を得、これをさらにＭｅＯＨ中でアンモニアと反応させて、精製することなく９−置換アデニンを得た。ＤＭＡＰおよびピリジンの存在下で無水酢酸を用いてアシル化することにより、保護されたアルコールを得た。そのＮＭＲスペクトルは、上で概略を示したスキームを経由して得た化合物のスペクトルと同一であった。このことは、この工程では、プリンのアルキル化が主に９−位で起こったことを明白に立証した。
【化２４】
2009521446.tif 000025
合成スキームＭ
試薬および条件：（ａ）ＥｔＯＨ、還流、１ｈ；（ｂ）ＨＣ（ＯＥｔ）３、（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ、還流、３ｈ；（ｃ）ＮＨ３，ＭｅＯＨ、１２０℃；（ｄ）ピリジン、ＤＭＡＰ、（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ、ＤＣＭ。
【０１０１】
（７’−置換ベンゾロチオ−２−チオールの合成）ベンゾチアゾール−２−チオールを、スキームＮ、Ｏ、Ｐ、Ｑに示したような４つの異なる合成アプローチにより得た。４つのすべての経路において鍵となる反応は、２−ハロアニリンとエチルキサントゲン酸のカリウム塩を縮合して、ベンゾチアゾール−２−チオールを得る反応である。置換２−ハロアニリンを、３つの異なる経路で調製した：１）ＥｔＯＨ中でのＦｅを用いた２−ニトロブロモベンゼンの還元により置換２−ハロアニリンを得る、２）Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応による２−ニトロアニリンの臭素化、およびそれに続くＥｔＯＨ中でのＦｅを用いた還元（スキームＯ）ならびに３）Ｈ２ＳＯ４中でのＨＮＯ３を用いた１，２−ジブロモベンゼンのニトロ化（スキームＰ）により３−および４−ＮＯ２位置異性体の混合物を得、次いでＥｔＯＨ中でのＦｅを用いた所望の３−ＮＯ２位置異性体の還元により２，３−ジブロモアニリンを得る。これらの方法により得られる化合物を、ＤＭＦ中、１６０℃で４時間、エチルキサントゲン酸のカリウム塩との縮合に供し、置換ベンゾチアゾール−２−チオールを良好な収率で得た。６−Ｃｌ−、５−Ｃｌ−、４−Ｃｌ−および７−Ｈ−ベンゾチアゾール異性体はＡｃｒｏｓから購入した。
【化２５】
2009521446.tif 000026
合成スキームＮ
試薬および条件：（ａ）Ｆｅ、ＥｔＯＨ、Ｈ＋；（ｂ）ＥｔＯＣＳＳＫ、ＤＭＦ、１６０℃、４ｈ。
【化２６】
2009521446.tif 000027
合成スキームＯ
試薬および条件：（ａ）Ｒ２Ｉ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｂ）ＥｔＯＣＳＳＫ、ＤＭＦ、１６０℃、４ｈ；（ｃ）［Ｘ＝ＮＨ２→Ｂｒ］ＮａＮＯ２、Ｈ＋、ＣｕＢｒ、（ｄ）［Ｙ＝ＮＯ２→ＮＨ２］Ｆｅ、ＥｔＯＨ、Ｈ＋。
【化２７】
2009521446.tif 000028
合成スキームＰ
試薬および条件：（ａ）ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４；（ｂ）Ｆｅ、ＥｔＯＨ、ＨＣｌ；（ｃ）ＥｔＯＣＳＳＫ、ＤＭＦ、１６０℃、４ｈ。
【０１０２】
（チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオールの合成）
３−ニトロ−ピリジン−４−オール（スキームＱ）のハロゲン化（Ｎａｎｔｋａ−Ｎａｍｉｒｓｋｉら、Ａｃｔａ  Ｐｏｌｏｎｉａｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ；１９６１；１８，３９１−３９９）により５−Ｃｌまたは５−Ｂｒ基を導入した。次に、４−ＯＨ基を、ＰＯＣｌ３で処理することにより４−Ｃｌに変換し（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：ＥＮ；７；１；２００２；７−１７）、ＳｎＣｌ２でニトロ基をアミノ基に還元した（Ｃｈａｕｄｈｕｎら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６，２０；１９９６；３７８３−３７９０）。最後に、エチルキサントゲン酸のカリウム塩との環化により、標的のチアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオールを得た。
【化２８】
2009521446.tif 000029
合成スキームＱ
試薬および条件：（ａ）Ｂｒ２またはＣｌ２ガス、５０％酢酸；（ｂ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、１２０℃、０．５ｈ；（ｃ）ＳｎＣｌ２，Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ、室温、４ｈ；（ｄ）ＥｔＯＣＳＳＫ、ＤＭＦ、１６０℃、４ｈ。
【０１０３】
９−アルキル側鎖のさらなる改変をスキームＲに示す。９−アルキルエステルをＭｅＯＨ中でＮＨ３で処理することにより加水分解して９−ヒドロキシ置換プリンを形成し、これをＤＭＦ中でＭｓＣｌで処理し、得られる粗なメシレートを適切なアミンと反応させて最終化合物を与える。
【化２９】
2009521446.tif 000030
スキームＲ
試薬および条件：（ａ）ＮＨ３，ＭｅＯＨ、室温、一晩；（ｂ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、０℃から室温；（ｃ）アミン、室温、一晩。
【実施例】
【０１０４】
以下に実施例を記載するが、これらの実施例は例示としてのみ示すものであり、本発明の範囲および技術思想を限定することを意図するものではない。
【０１０５】
以下で使用する化学試薬は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡからすべて市販されており、及び／または当業者にとって公知の容易な調製により入手可能であるか、あるいはそうでなければ本明細書中で記載しているかまたは引用しているかのいずれかである。別段の記載がない限り、すべての反応は、窒素雰囲気下で行った。有機溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｃから購入した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｋ６Ｆシリカゲル６０Ａプレート上で行い；１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ機器で決定した。これらの化合物について使用したＨＰＬＣ法：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ３００  ＳＢ  Ｃ１８，４．６×１５０ｍｍ，５μｍ；カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍｌ／分，グラジエント：水（０．１％ＴＦＡ）中、５％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）から７分後１００％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）、１００％で２分間保持）（方法：５−１００−７），またはグラジエント：水（０．１％ＴＦＡ）中、５％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）から１５分後１００％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）、１００％で２分間保持）（方法：５−１００−１５）。
【０１０６】
（化合物の合成）
（実施例１）
（８−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ９−ブチルアデニン（１）の合成）
【化３０】
2009521446.tif 000031
【０１０７】
（工程１）
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ溶液を、８０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）で処理した。
１６時間後、減圧下で溶媒を除去した。この残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し，この有機層を水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過および溶媒の除去により、６−クロロ−５−アミノ−４−ブチルピリミジンを褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．５（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０１０８】
（工程２）
２，５−ジメトキシフェニル酢酸（１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、室温で塩化ｐ−トルエンスルホニル（１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この混合物を工程１の生成物である６−クロロ−５−アミノ−４−ブチルピリミジンの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中、１ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＥｔ３Ｎ（２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０時間還流した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解しその有機層を水で洗浄し、乾燥した。この粗化合物をアセトン中に溶解し、沈殿した生成物を濾別し、少量のアセトンで洗浄し、Ｎ−（４−ブチルアミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．４５（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【０１０９】
（工程３）
トルエン中のＮ−（４−ブチルアミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０．５ｍｍｏｌ）の混合物を７２時間還流させた。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水，炭酸水素塩で洗浄し、乾燥した。シリカゲルカラム上（２００−４００メッシュ，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｔｕｓｔｉｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）で精製することにより、６−クロロ−８−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ９−ブチルプリンを得た。Ｒｆ＝０．６５（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【０１１０】
（工程４）
６−クロロ−８−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ９−ブチルプリン（１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、２８％ＮＨ４ＯＨ（５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を、封管中で４８時間、１００℃で加熱した。溶媒をトルエンとの共沸蒸留により除去した。シリカゲルカラム（上を参照）での精製により、純粋な８−（２，５−ジメトキシベンジル）−９−ブチルアデニン、１．１を得た。Ｒｆ＝０．３５（５％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ中）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【０１１１】
あるいは、８−（２，５−ジメトキシベンジル）−９−ブチルアデニンは、以下の手順に従ってＮ−（４−ブチルアミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミドからも調製できる：Ｎ−（４−ブチルアミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３（７０ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を、金属容器中で７２時間、１２０℃で加熱する。溶媒をトルエンとの共沸蒸留により除去する。シリカゲルカラム上での精製により、純粋な８−（２，５−ジメトキシベンジル）−９−ブチルアデニンを得た。
【０１１２】
（実施例２）
（８−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ９−ペンチニル−２−フルオロアデニン（２）の合成）
【化３１】
2009521446.tif 000032
【０１１３】
（工程１）
（２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（２，５，６−トリアミノ−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド、ＨＣｌ）
２，４，５，６−テトラアミノピリミジン（５２．８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（７５０ｍｌ）を、７０℃で塩化２，５−ジメトキシフェニルアセチル（９０ｇ、４１９ｍｍｏｌ）で処理した。室温まで冷却した後、沈殿を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、表題化合物を薄黄色粉末として得た（１２７ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，４Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ３１９（Ｍ＋１）。
【０１１４】
（工程２）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）
ナトリウム金属（２．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を７０℃でｎ−ＢｕＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した。これに、上の工程１のアセトアミド（５．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１．５時間、還流に加熱した。６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ８−９まで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、エバポレーションすることにより、表題化合物を薄黄色粉末として得た（３．２ｇ、７６％）。Ｒｆ＝０．４５（１：３  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ中）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３−１１．７（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０および３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．８５−５．７０（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ３０１（Ｍ＋１）。
【０１１５】
（工程３）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）
ＤＭＦ（１８０ｇ）中のプリン８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（１９．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−ペンタ−１−イン（１２．３ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３７．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）混合物を５０℃に１６時間加熱した。濾過および洗浄（２×２００ｍｌ  Ｈ２Ｏ）により、いくらかの所望の生成物を得た（５．８ｇ、２５％）。この母液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、、還流まで１時間加熱することにより、さらなる生成物（６．０ｇ、２６％）を得た。室温まで冷却した後、１容量のヘキサンをこのＥｔＯＡｃの母液に加え、さらなる生成物（２．６ｇ、１１％）を得た。最終のワークアップ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ４：１−水）により、さらなる生成物（５．３ｇ（１当量のペンタ−４−イン−１−オールを含む）、１８％）を得た。Ｒｆ＝０．６５（１：１０  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ中）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９および３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．５３（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），５．７２−５．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．０および１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ３６７（Ｍ＋１）。
【０１１６】
（工程４）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−フルオロ−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
４８％水性ＨＢＦ４（２５０ｍｌ）中の上のプリン−２，６−ジアミン（１１．８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で、亜硝酸ｉｓｏ−アミル（５．２０ｍｌ、３８．８ｍｍｏｌ）で処理し、２．５時間かけて室温まで温めた。この反応混合物ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍｌ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｇ）の水溶液（５００ｍｌ）中の注意深く中和した。注意：激しくガスが発生する。水層を、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ、１：５）で再度抽出した。有機相を濃縮し、２回のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ  １５００：７５０：７５０：５０：１０→１５００：７５０：７５０：１５０：１０）で精製することにより、８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−フルオロ−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（４．５ｇ、３８％）、２．１を無色の粉末として得た。Ｒｆ＝０．４５（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９および３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．１０（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．０および２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ３７０（Ｍ＋１）。
【０１１７】
工程３において５−クロロ−ペンタ−１−インの代わりに求電子剤１−ブロモ−４−メチル−ペンタ−３−エン、１−クロロ−ペンタ−４−エン、および１，５−ブロモペンタンを使用した以外は実施例２に記載したのと実質的に同一の手順を用いて、以下の化合物３−５を調製した。
【０１１８】
（実施例３）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−フルオロ−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３））
【化３２】
2009521446.tif 000033
固体として単離した。保持時間＝７．７０。
【０１１９】
（実施例４）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−フルオロ−９−ペンタ−４−エニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（４））
固体として単離した。保持時間＝７．６１。
【０１２０】
（実施例５）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−フルオロ−９−（５−ブロモ−ペンチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（５））
【化３３】
2009521446.tif 000034
固体として単離した。保持時間＝７．８６。
【０１２１】
（実施例６）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−クロロ−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６））
ＨＢＦ４の代わりにＨＣｌおよびＣｕＣｌを使用して、実施例５の工程４に記載した方法と同様にして、この化合物を調製した。Ｒｔ＝８．０２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９および３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８−６．００（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．０および２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ方法：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ３００  ＳＢ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍｌ／分、グラジエント：水中（０．１％  ＴＦＡ）、１０％アセトニトリル（０．０５％  ＴＦＡ）から１０分後１００％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）、１００％で１分間保持）；保持時間は分単位で測定する。
【０１２２】
上記の手順は、４，５，６−トリアミノピリミジンスルフェートで出発して、適切な求電子剤を使用することにより、２位が非置換（すなわち、Ｈである）化合物を生成するのに同様に適用することができる。
【０１２３】
（実施例７）
（９−（４−クロロ−ブチル）−８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（７））
固体として単離した；保持時間＝６．３４。
【０１２４】
（実施例８）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８））
【化３４】
2009521446.tif 000035
固体として単離した；保持時間＝５．８８分。
【０１２５】
（実施例９）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（９））
固体として単離した；保持時間＝５．３６。
【０１２６】
（実施例１０）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１０））
【化３５】
2009521446.tif 000036
固体として単離した；保持時間＝６．６０。
【０１２７】
（実施例１１）
（９−（５−ブロモ−ペンチル）−８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１１））
固体として単離した；保持時間＝６．９４。
【０１２８】
（実施例１２）
（９−（５−ブロモ−３−メチル−ペンチル）−８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１２））
固体として単離した；保持時間＝７．３２。
【０１２９】
（実施例１３）
（９−（５−クロロ−ペンチル）−８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１３））
固体として単離した；保持時間＝６．３４。
【０１３０】
（実施例１４）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９−（４−エチルアミノ−ブチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１４））
固体として単離した；保持時間＝３．９。
【０１３１】
（実施例１５）
（６−［６−アミノ−８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−プリン−９−イル］−ヘキサン−１−オール（１５））
１−ブロモ−４−クロロブタンを用いてアルキル化を行い、次いでエチルアミンで処理することにより、４−エチルアミノブチルを得、固体として単離した。
【０１３２】
（実施例１６）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９−［２−（ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１６））
固体として単離した。
【０１３３】
（実施例１７）
（酢酸  ５−［６−アミノ−８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−プリン−９−イル］−ペンチルエステル（１７））
固体として単離した；保持時間＝６．０６。
【０１３４】
（実施例１８）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１９））
固体として単離した。
【０１３５】
（実施例１９）
（８−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２０））
固体として単離した；保持時間＝５．８８。
【０１３６】
（実施例２０）
（９−ブチル−８−（２−ヨード−５−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２０））
９−ブチル−８−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１．２４ｇ、４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（６ｍｌ）にＮ−ヨード−スクシンアミド（ＮＩＳ）（１．８ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間後、さらなるＮＩＳ（１．８ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をもう２４時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）で希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３（２×１００ｍｌ）水溶液で注意深く中和し、次いで０．１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３×１００ｍｌ）、ブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：５）で精製して、９−ブチル−８−（２−ヨード−５−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２０）を無色の粉末として得た（０．５３ｇ、３０％）；保持時間＝７．７分．；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３７】
ブロモおよびクロロ誘導体を、ＮＩＳを適切にＮＢＳおよびＮＣＳで置き換えて、同一の手順を使用して合成した。以下の化合物もまた、適切にＮＩＳ、ＮＣＳまたはＮＢＳを使用して実質的に同一の手順に従って合成した。
【０１３８】
（実施例２１）
（９−ブチル−８−（５−ヨード−２−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２１））
この化合物を、９−ブチル−８−（２−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを出発物質として使用して４８％収率で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５−５．８５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３９】
（実施例２２）
（９−ブチル−８−（５−エチル−２−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２２））
保持時間＝７．５９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５，６４（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４０】
（実施例２３）
（８−（２−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２３））
保持時間＝７．６６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５，６４（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４１】
９−ブチル−８−（２−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンおよび９−ブチル−８−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、上に記載した手順と同様の手順により、４，５，６−トリアミノピリミジンスルフェートおよび、それぞれ、塩化２−メトキシフェニルアセチルまたは３−メトキシフェニル酢酸から調製した。２−フルオロプリンアナログもまた、上に記載した手順と同様の手順により、２，４，５，６−テトラアミノピリミジンから調製した。実施例２、工程４を参照のこと。Ｎ９置換基がハロゲン化に敏感である化合物２４−２９については、Ｎ９置換基の付加は、最終工程として行った。
【０１４２】
（実施例２４）
（８−（２−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２４））
保持時間＝８．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｑｕａｒｔ．，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】
（実施例２５）
（８−（２−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２５））
保持時間＝８．１７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４４】
（実施例２６）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−ベンジル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２６））
【化３６】
2009521446.tif 000037
保持時間＝７．３５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４５】
（実施例２７）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−ベンジル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２７））
【化３７】
2009521446.tif 000038
保持時間＝８．１７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｑｕａｒｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１４６】
（実施例２８）
（２−フルオロ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−ベンジル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２８））
【化３８】
2009521446.tif 000039
保持時間＝１０．０４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
（実施例２９）
（２−フルオロ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−ベンジル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２９））
【化３９】
2009521446.tif 000040
保持時間＝８．７５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＰ：１７２−１７７°Ｃ。
【０１４８】
（パラジウムが媒介するカップリングについての一般的手順）
９−ブチル−８−（５−ヨード−２−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温、Ｎ２下で有機金属性のカップリングパートナー（０．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液で処理した。代表的には、反応を、有機マグネシウム化合物とは室温、ＴＨＦ中で１０分間、有機亜鉛化合物とは室温、ＴＨＦ中で１６時間、有機スズ化合物とは８０℃、ＤＭＦ中で３時間行った。ワークアップ後、生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ  １５００：７５０：７５０：５０：１０で溶出する分取用プレート上でのクロマトグラフィー（１０００μＭ、ＳｉＯ２）で精製した。
【０１４９】
化合物３０、３１、３２を、対応する市販の有機亜鉛化合物を使用して調製した。当業者は、等価な有機スズカップリングパートナー、および有機ホウ素カップリングパートナーおよび有機マグネシウムカップリングパートナーを有機亜鉛化合物の代わりに使用できることを認識する。適切な方法の一般的な総説は、「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｆ．Ｈｅｃｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０に見出すことができる。
【０１５０】
（実施例３０）
（９−ブチル−８−（５−エチル−２−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３０））
保持時間＝８．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５−５．５５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５１】
（実施例３１）
（９−ブチル−８−（５−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３１））
保持時間＝９．２４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．４８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５２】
（実施例３２）
（９−ブチル−８−（２−メトキシ−５−ビニル−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３２））
保持時間＝７．９１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５および２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１７．６および１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．７２（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６および０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９および０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５３】
（ベンゼン環のニトロ化および誘導体化についての一般的手順）
Ｈ２ＳＯ４中またはＨ２ＳＯ４：ＡｃＯＨ  １：４中のプリンアナログの溶液を、０℃で１当量のＨＮＯ３で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ  １５００：７５０：７５０：５０：１０を用いるＳｉＯ２分取用プレート（１０００μＭ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。ニトロ誘導体（２０ｍｇ）は、Ｈ２雰囲気下、ＴＨＦ中、室温で、１６時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２０ｍｇ）を用いて還元することができる。得られたアニリンは、さらに、モノアルキル化（塩化アセチル、ＣＨ２Ｃｌ２）または還元的アルキル化（ＲＣＨＯ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ジクロロエタン、室温）することができる。化合物３３−３８を、この方法により調製した。
【０１５４】
（実施例３３）
（８−（２，５−ジメトキシ−４−ニトロ−ベンジル）−２−フルオロ−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３３））
保持時間＝８．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．３７−６．２７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．０および２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５５】
（実施例３４）
（９−ブチル−８−（３，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン；硫酸塩（３４））
保持時間＝７．３３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５−７．９０（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５６】
（実施例３５）
（８−（４−アミノ−３，５−ジメトキシ−ベンジル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３５））
保持時間＝８０５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５および２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１７．６および１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．７２（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６および０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９および０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５７】
（実施例３６）
（８−（４−アミノ−２，５−ジメトキシ−ベンジル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３６））
保持時間＝６．９５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．３７−６．２７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５８】
（実施例３７）
（８−（２−アミノ−３，５−ジメトキシ−ベンジル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３７））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５−５．７５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５９】
（実施例３８）
（２−（６−アミノ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド−Ｏ−メチル−オキシム（３８））
【化４０】
2009521446.tif 000041
保持時間＝７．６９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．８０−５．７６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６０】
（ベンゼン環のホルミル化および誘導体化）
９−ブチル−８−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，１−ジクロロジメチルエーテル（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ４（１３３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍｌ）を０℃で調製し、室温で一晩、攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、洗浄し（Ｎａ２ＳＯ４、ＮＨ４Ｃｌ）、乾燥し、分取薄層クロマトグラフィーにかけることにより、表題のアルデヒドを黄色のガラス状物質として得た（４７ｍｇ、４３％）。
標準的な手順により、対応するアルコール（ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、室温）、トシルヒドラゾン（ＴｓＮＨＮＨ２、ＥｔＯＨ、還流）、オキシム（ＲＯＮＨ２・ＨＣｌ、ＤＭＦ、６０℃）、アミン（Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｃｌ−（ＣＨ２）２−Ｃｌ、室温．）、ホモアリルアルコール（ＡｌｌＳｉＭｅ３、ＴｉＣｌ４）、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃）、またはアルケンを得ることができる。
【０１６１】
（実施例３９）
（２−（６−アミノ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−８−イルメチル）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３９））
【化４１】
2009521446.tif 000042
保持時間＝６．５２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  １０．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６２】
（根岸カップリング）
臭化３，４−ジクロロベンジル（０．４７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＲｉｅｋｅ亜鉛（３．０ｍｌ、５ｇ／１００ｍｌ  ＴＨＦ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、炎で乾燥したシュレンク管中で室温で一晩攪拌し、傾瀉して臭化３，４−ジクロロベンジル亜鉛の０．６５Ｍストック溶液を作製した。８−ブロモ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（４２．７ｍｇ、０．１５８ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、および臭化３，４−ジクロロベンジル亜鉛（０．６１ｍｌ、ＴＨＦ中０．６５Ｍ）の溶液を炎で乾燥したシュレンク管中で６６℃で一晩攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および飽和ＥＤＴＡ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、乾燥し、濃縮した。分取ＴＬＣによる精製（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １４：１４：２）によって、表題化合物を無色の油状物として得た（約１５ｍｇ、２０％）。
【０１６３】
（実施例４０）
（９−ブチル−８−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（４０））
化合物を固体として単離した；保持時間＝７．９８。
【０１６４】
（実施例４１）
（３−（６−アミノ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−８−イルスルファニル）−フェノール（４１））
【化４２】
2009521446.tif 000043
【０１６５】
（工程１）
アデニン（４７ｇ、０．３５ｍｏｌ）を２００ｍｌのＣＨＣｌ３中に懸濁させ、次いで臭素（１８０ｍｌ、３．５ｍｏｌ）を一度に添加した。
この懸濁液を、２０Ｇニードルにより排気する閉鎖系で、室温で７２時間攪拌したままにした。
この反応物を、この懸濁液に砕氷を加えることによりワークアップし、次いでアンモニア水溶液でｐＨ８−９までゆっくりと中和し、次いで酢酸で所望の生成物を沈殿させた。
この粗生成物を減圧下で２日間乾燥し、８−ブロモアデニンを淡褐色粉末として得た（４５ｇ、６０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ）。
Ｒｆ（７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．４。
【０１６６】
（工程２）
８−ブロモプリン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦに溶解し、その後１−ブロモ−ブタン（２．２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）をこの溶液中へ加えた。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌したままにし、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で溶媒を除去した。８−ブロモ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンの白色粉末（０．９ｇ、３３％）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２，（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）。Ｒｆ（７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）＝０．６。
【０１６７】
（工程３）
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物に、３−メトキシ−ベンゼンチオール（１．１２ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、８−ブロモ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍｌ）を添加し、７０℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（３×１００ｍｌ）、ブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：５）で精製して、３−（６−アミノ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−８−イルスルファニル）−フェノールを無色の粉末として得た（０．５９ｇ、８９％）。保持時間＝６．７５分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
これらの化合物について使用したＨＰＬＣ方法：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ３００  ＳＢ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍｌ／分、グラジエント：水（０．１％  ＴＦＡ）中、５％アセトニトリル（０．０５％  ＴＦＡ）から１５分後１００％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）、１００％で２分間保持）。
以下の化合物を、工程３で使用した３−メトキシベンゼンチオールの代わりに対応するチオールを使用して、実施例４１について記したように、調製した。
【０１６８】
（実施例４２）
（９−ブチル−８−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（４２））
保持時間＝８．６分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１５（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ）。
【０１６９】
（実施例４３）
（９−ブチル−８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）（４３））
保持時間＝７．６２分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７０】
（実施例４４）
（９−ブチル−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（４４）および）
【化４３】
2009521446.tif 000044
【０１７１】
（実施例４５）
（９−ブチル−８−（４−ヨード−３−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（４５））
【化４４】
2009521446.tif 000045
実施例４２に関して、以下続く。
【０１７２】
（工程４）
９−ブチル−８−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（０．２６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（４ｍｌ）に、ＮＩＳ（０．５３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。この混合物を室温で２４時間、攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）の溶液で注意深く中和し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３（３×５０ｍｌ）、ブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートし、分取ＴＬＣクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：５）により精製して２−ヨード異性体（６０ｍｇ）を得た。
保持時間＝８．４５分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。４−ヨード異性体（６５ｍｇ）。
保持時間＝８．６３分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｎ９置換基がハロゲン化条件に敏感な化合物については、これらはベンゼンチオール部分にすでに存在するヨウ化物を使用して調製することができる。
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ヨード−５−メトキシ−ベンゼンチオール（１．０６ｇ、４ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００１，６６（１３），４５２５−４５４２）を添加した。３０分後、８−ブロモ−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）を加え、この混合物を７０℃で１２時間攪拌した。この反応を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（３×５０ｍｌ）、ブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：５）で精製することにより、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを無色の粉末として得た（２８０ｍｇ、５８％）。
以下の化合物を、それぞれ、求電子剤１−ブロモ−４−メチル−ペンタ−３−エンおよび１−クロロ−ペンタ−４−インを使用して、この方法により調製した。
【０１７３】
（実施例４６）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（４６））
【化４５】
2009521446.tif 000046
保持時間＝９．１４分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＰ：１６７−１６７．５℃。
【０１７４】
（実施例４７）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（４７））
【化４６】
2009521446.tif 000047
保持時間＝７．９３分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＰ：１６８−１６９℃。
以下の化合物を、工程３の３−メトキシベンゼンチオールの代わりに対応するチオールを、ＮａＨの代わりに塩基ｔ−ＢｕＯＫを使用して調製した。
【０１７５】
（実施例４８）
（８−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（４８））
保持時間＝６．５３分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【０１７６】
（実施例４９）
（９−ブチル−８−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（４９））
質量（Ｍ＋１）＝３９１．８  ｅｔ  （Ｍ＋３）＝３９３．８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【０１７７】
（実施例５０）
（９−ブチル−８−（５−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（５０））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【０１７８】
（実施例５１）
（９−ブチル−８−（２，５−ジクロロ−フェニルイルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（５１））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【０１７９】
（実施例５２）
（９−ブチル−８−（２，４，５−トリクロロ−フェニルイルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（５２））
保持時間＝７．８分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【０１８０】
（一般的手順）
上に記載したのと類似の手順により、８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−２−フルオロ−９（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンおよび８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−２−アミノ−９（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、２，６−ジアミノプリンから、調製した。アミノからフルオロへの最終の変換を、実施例２、工程４で報告した方法と同様の方法により行った。
【０１８１】
（実施例５３）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−２−アミノ−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（５３））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝），６．５０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１８２】
（実施例５４）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−２−フルオロ−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（５４））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝），６．４７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６（Ｍ＋Ｎａ）。
以下の１２個の化合物を、Ｎ９置換化合物のライブラリを生成するための種々の求電子剤を使用して、上の実施例４１に記載した方法と同様にして、調製した。Ｎ９アルキル化を、２，５−ジメトキシチオフェノールによる８−ブロモプリンの臭素置換の後の最終工程として行った。
【０１８３】
（実施例５５）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（５５））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２４（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１３（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ）１３．３３（ｓ，１Ｈ，プリン−ＮＨ）；求電子剤：Ｎ９上での置換はなし。
【０１８４】
（実施例５６）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（５６））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１５（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ）；求電子剤：１−ブロモペンチル。
【０１８５】
（実施例５７）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（５７））
【化４７】
2009521446.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ≡），３．６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１５（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ）；求電子剤：１−クロロ−ペンタ−４−イン。
【０１８６】
（実施例５８）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９（３，３，３−トリフルオロメチルプロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（５８））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．３０（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ）；求電子剤：１−ブロモ−３，３，３−トリフルオロ−プロパン。
【０１８７】
（実施例５９）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（４−クロロブチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（５９））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１５（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ）；求電子剤：１−ブロモ−４−クロロブタン。
【０１８８】
（実施例６０）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（４−アセチルオキシブチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６０））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１５（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ）；求電子剤：１−ブロモ−４−アセチルオキシブタン。
【０１８９】
（実施例６１）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（５−ブロモペンチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６１））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１５（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ）；求電子剤：１，５−ジブロモペンタン。
【０１９０】
（実施例６２）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６２））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９６（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．４６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１５（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ）；求電子剤：２−（２−クロロ−エチル）−［１，３］ジオキソラン。
【０１９１】
（実施例６３）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６３））
【化４８】
2009521446.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝），６．４６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４２（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１７（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ）；求電子剤：１−ブロモ−４−メチル−ペンタ−３−エン；ＭＰ：１４８−１５０℃。
【０１９２】
（実施例６４）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（ペンタ−４−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６４））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２＝），５．８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝），６．４６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１５（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ）；求電子剤：１−クロロ−ペンタ−４−イン。
【０１９３】
（実施例６５）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−ヒドロキシプロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６５））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ）；求電子剤：１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン。
【０１９４】
（実施例６６）
（４−［６−アミノ−８（２，５−ジメトキシスルファニル）−プリン−９−イル］−ブチロニトリル（６６））
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１５（ｓ，１Ｈ，プリン−Ｈ）；求電子剤：１−ブロモブチロニトリル。
【０１９５】
（実施例６７）
（９−ブチル−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６７））
この化合物を、ジアゾニウム塩およびチオールをカップリングパートナーとして使用して調製した。
【０１９６】
（工程１）
ｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中の８−ブロモ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（０．５０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．４９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、加熱して１４時間還流させた。ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、濃縮することにより、６−アミノ−９−ブチル−７，９−ジヒドロ−プリン−８−チオンを白色粉末として得た（０．４２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３５−１２．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９７】
（工程２）
上記のチオン（３０．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１５．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．５５ｍｌ）を、数回に分けて粗な２−ヨード−５−メトキシ−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（４８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）で処理した。激しいＮ２の発生は、２分後に止んだ。ワークアップおよび分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ５：９５）により、表題のスルフィドを得た。
【０１９８】
（実施例６８）
（２−フルオロ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６８））
【０１９９】
（工程１）
（８−ブロモ−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）
８−ブロモ−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（６００ｍｇ；Ｂｅａｍａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６２，２７，９８６）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９４ｇ）、５−クロロ−ペンタ−１−イン（０．５６ｍＬ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を８５℃に一晩加熱した。
ワークアップおよびエバポレーションにより、表題化合物を粗固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．８０（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，１Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ），１．９６（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【０２００】
（工程２）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）
８−ブロモ−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（５００ｍｇ）、２−ヨード−５−メトキシ−ベンゼンチオール（１．３４ｇ）、ｔ−ＢｕＯＫ（４７５ｍｇ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）の混合物を１００℃に一晩加熱した。抽出およびクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。保持時間＝７．８５分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，１Ｈ），２．１２（ｄｔ，２Ｈ），１．７８（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．９７（ｔ，１Ｈ）。
【０２０１】
（工程３）
（２−フルオロ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（７９ｍｇ）および４８％  ＨＢＦ４（０．５ｍＬ）水溶液の混合物を−２０℃で、ｉｓｏ−アミルニトリル（２２ｕＬ）で処理した。この反応混合物を、室温に到達させ、さらに４０℃に１０分間加熱した。ワークアップ（ＤＣＭ／Ｋ２ＣＯ３水溶液）およびクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）により、表題化合物を固体として得た。保持時間＝９．４３分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄｔ，２Ｈ），２．０２（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．９７（ｔ，１Ｈ）。
【０２０２】
（実施例６９）
（９−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６９））
９−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８１７ｍｇ；Ｌａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，７８２５）およびカリウム２−ヨード−５−メトキシ−ベンゼンチオレート（９２０ｍｇ；Ｆｌｙｎｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，６５１）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を６０℃に１時間加熱し、１００℃にもう１時間加熱した。ワークアップおよびフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ  ６７：３３→０：１００）により、表題化合物を白色固体として得た。
保持時間＝１０．４７分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７０，（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０２０３】
（実施例７０）
（９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（７０））
【０２０４】
（工程１）
６−アミノ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−チオン３，４，５−トリアミノピリミジン（５０ｇ）およびチオ尿素（６０ｇ、２当量）を乳鉢中で一緒にすりつぶし、溶融するまで（Ｔｉｎｔ＝１５０℃）加熱した。この際に、吸熱反応が起こった。
この反応混合物を、固化が起こるまで（２時間）、その温度で攪拌し、室温まで冷却し、細かくすりつぶし、水中で一晩攪拌し、過剰のチオ尿素を取り除いた。所望の物質を、濾過により得た（８８−９４％収率、１００％純度）。保持時間＝１．９９分。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０４（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６７．０，１５３．１，１５０．３３，１４７．８，１０８．５。
【０２０５】
（工程２）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９ｈ−プリン−６−イルアミン）
ＤＭＦ（７００ｍｌ）中の細かくすりつぶした６−アミノ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−チオン（４６ｇ）の懸濁液を−６０℃に冷却し、２−ヨード−５−メトキシベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（１００ｇ、１．１当量；（ａ）Ｍａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４５２５（ｂ）Ｆｌｙｎｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００１，３，６５１）で処理した。この混合物を徐々に温まるようにした。それが−１０℃に達した時、ガスの発生を観察し、混合物は濃赤色を呈した。これは少量ながらも濃い色を有する副生成物に起因していた。この反応混合物を室温に到達させてからＮａＨＣＯ３（３８ｇ、１．７当量）で中和し、濃縮し、クロロホルム中に懸濁させ、もう赤色色素を洗い落とすことができなくなるまで濾過し、さらに水で洗浄して、粗な表題物質（６４ｇ、「６１％」）を得た。この物質は、さらなる精製なしで使用することができた。あるいは、ワ−クアップ（１Ｍ  ＮａＯＨへの抽出、ＥｔＯＡｃによる洗浄、ＨＣｌによる酸性化、ＥｔＯＡｃによる洗浄、中和、ＥｔＯＡｃへの抽出）が実行可能であった。保持時間＝６．０８分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  （ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
（工程３）
（９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（７．３ｇ）を１−ブロモ−２−クロロエタン（３．７ｍｌ、２．５当量）およびＫ２ＣＯ３（７．６ｇ、３当量）で、ＤＭＦ中、４０℃で１６時間処理した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０に溶解し、水で洗浄した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ  ８００：２００：２）により、１．７ｇ（２１％）の所望の物質を得た。不純な画分を合わせ、結晶化（７０ｍｌ  ＥｔＯＨ）することにより、さらに０．９ｇ（１１％）を得た。保持時間＝７．６１分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  （ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
（実施例７１）
（９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（７１））
この表題化合物を、実施例１５の工程１のように、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを１−ブロモ−３−クロロ−プロパンと反応させることにより得た。保持時間＝７．９３分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｑｕｉｎｔ．２Ｈ）。
【０２０８】
（実施例７２）
（９−（４−クロロ−ブチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（７２））
この表題化合物を、実施例１５の工程１のように、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを１−ブロモ−４−クロロ−ブタンと反応させることにより得た。保持時間＝８．２７分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０２０９】
（一般的手順Ａ）
アルキルクロリドおよび適切なアミン（５−３０当量（ＤＭＦ中またはニート））の混合物を、封管中で、４０−１２０℃に一晩加熱した。エバポレーション、ワークアップ、（ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）および分取ＴＬＣにより、所望のアミンを得た。化合物７３−８２、８４−１２０をこのようにして得た。
【０２１０】
（実施例７３）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（７３））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをＮ−メチルピペラジンと反応させることにより得た。保持時間＝５．２４分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７０，（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｔ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１０Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【０２１１】
（実施例７４）
（９−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（７４））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをジメチルアミン（ＤＭＦ中でジメチルアミン塩酸塩およびｔ−ＢｕＯＫから生成する）と反応させることにより得た。保持時間＝５．３７分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１，（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）。
【０２１２】
（実施例７５）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−９ｈ−プリン−６−イルアミン（７５））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをピペリジンと反応させることにより得た。保持時間＝５．７８分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．４６（ｑｕｉｎｔ．，４Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０２１３】
（実施例７６）
（９−（３−シクロプロピルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（７６））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをシクロプロピルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝５．５８分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），０．４２（ｍ，４Ｈ）。
【０２１４】
（実施例７７）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（７７））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをモルホリンと反応させることにより得た。保持時間＝５．３４分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，４Ｈ），２．３６（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【０２１５】
（実施例７８）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−メチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（７８））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、ＤＭＦ中で９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを４０％メチルアミン水溶液と反応させることにより得た。保持時間＝５．３４分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【０２１６】
（実施例７９）
（９−（３−エチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（７９））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、ＤＭＦ中で９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを７０％エチルアミン水溶液と反応させることにより得た。保持時間＝５．５３分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）。
【０２１７】
（実施例８０）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８０））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをＮ−メチルピペラジンと反応させることにより得た。保持時間＝５．５６分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１８】
（実施例８１）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８１））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをピペリジンと反応させることにより得た。保持時間＝５．８０分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２１９】
（実施例８２）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−プロピルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８２））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをプロピルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝５．６９分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），１．３９（ｓｅｘｔ．，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０２２０】
（実施例８３）
（８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８３））
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１２７ｍｇ）、Ｍｅ２Ｎ−（ＣＨ２）３−Ｃｌ．ＨＣｌ（２３６ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８０ｍｇ）の懸濁液を９０℃に２時間加熱した。ワークアップおよび分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  １：１０）により、表題化合物を得た。保持時間＝４．８３分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【０２２１】
（実施例８４）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８４））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをイソプロピルアミンと反応させることにより得た。保持時間５．６１分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）。
【０２２２】
（実施例８５）
（９−（２−ブチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８５））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをブチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．１０分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），１．４０（ｓｅｘｔ．，２Ｈ），１．２８（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０２２３】
（実施例８６）
（９−（２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８６））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをｓｅｃ−ブチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝５．９１分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓｅｘｔ．，１Ｈ），１．３８（ｓｅｘｔ．，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【０２２４】
（実施例８７）
（９−［２−（１−エチル−プロピルアミノ）−エチル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８７））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを１−エチル−プロピルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．３４分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｔ，６Ｈ）。
【０２２５】
（実施例８８）
（９−（２−シクロプロピルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８８））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをシクロプロピルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝５．５１分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｓｅｐｔ．，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），０．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
（実施例８９）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−イソブチルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８９））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをイソブチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．１０分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｄ，２Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｄ，６Ｈ）。
【０２２７】
（実施例９０）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（９０））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをｉｓｏ−アミルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．５３分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｑ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ）。
【０２２８】
（実施例９１）
（９−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（９１））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを３，３−ジメチル−ブチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．８７分（５−１００−１２）。
【０２２９】
（実施例９２）
（｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルアミノ｝−アセトニトリル（９２））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをアミノ−アセトニトリルと反応させることにより得た。保持時間＝６．３１分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２３０】
（実施例９３）
（２−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルアミノ｝−エタノール（９３））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをエタノールアミンと反応させることにより得た。保持時間＝５．１４分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．９７（３，２Ｈ）。
【０２３１】
（実施例９４）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（９４））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをＭｅＯ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２と反応させることにより得た。保持時間＝５．５２分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．８１（３，２Ｈ）。
【０２３２】
（実施例９５）
（９−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（９５））
【０２３３】
（工程１）
一般的手順Ａに従って、メタンスルホン酸  ３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステルをｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させた。この粗反応生成物をＨＣｌ水溶液中に抽出し、この水溶液をＣＨＣｌ３で１０回洗浄した。中和（ＮａＨＣＯ３）およびＣＨＣｌ３中への逆抽出により、表題化合物を粗油状物として得た。この遊離塩基（４．３４ｇ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、濃ＨＣｌ（２．７ｍＬ）で処理し、この溶液を乾固するまでエバポレーションした。この塩酸塩を還流ＭｅＯＨ中に再溶解し、アセトンを用いて沈殿させた。濾過により純粋な塩酸塩を得た。この塩を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨＣｌ３で抽出した。乾燥および濃縮することにより、純粋な表題化合物を、遊離塩基形態で得た。保持時間＝５．８７分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），１．９６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０２３４】
（工程２）
（９−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン  リン酸塩）
９−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（７．２９ｇ）を還流ＥｔＯＨ中に溶解し、Ｈ３ＰＯ４の溶液（ＥｔＯＨ中０．８４Ｍ、１７．０ｍＬ）で処理した。この際、即座に沈殿が現れた。これを濾過により回収し、洗浄し（ＥｔＯＨ）、乾燥してリン酸塩を得た。保持時間＝４．７７分（５−１００−７）。δ  ８．０４（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ．  ｄ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｔ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ．  ｓ，３Ｈ），２．８６（ｂｒ．  ｔ，２Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。
【０２３５】
（実施例９６）
（９−（２−シクロペンチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（９６））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをシクロペンチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．０５分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０２３６】
（実施例９７）
（９−（２−シクロヘキルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（９７））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをシクロヘキシルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．４０分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，１０Ｈ）。
【０２３７】
（実施例９８）
（９−（２−シクロヘプチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（９８））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをシクロヘプチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．８０分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ）。
【０２３８】
（実施例９９）
（９−（２−シクロオクチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（９９））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをシクロオクチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝７．１０分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．１０（ｍ，１４Ｈ）。
【０２３９】
（実施例１００）
（９−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−エチル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１００））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをＣ−シクロプロピル−メチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝５．８２分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  ３：１）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｄ，２Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ），０３６（ｍ，２Ｈ），０．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２４０】
（実施例１０１）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［２−（２−メチル−アリルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１０１））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを２−メチル−アリルと反応させることにより得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
（実施例１０２）
（９−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１０２））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、トルエン−４−スルホン酸  ２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステルをｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させることにより得た。固体、保持時間＝４．７３分（５−１００−７）。
【０２４２】
（実施例１０３）
（９−（３−アミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１０３））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）と反応させることにより得た。保持時間＝５．４５分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），１．８８（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．５７（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【０２４３】
（実施例１０４）
（９−（２−シクロプロピルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１０４））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをシクロプロピルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝５．４８分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０２４４】
（実施例１０５）
（９−（２−アリルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１０５））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをアリルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝５．６２分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
（実施例１０６）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１０６））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをモルホリンと反応させることにより得た。保持時間＝５．３３分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）。
【０２４６】
（実施例１０７）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−プロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１０７））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをｎ−プロピルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝５．７８分（５−１００−１２Ｍ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ），２．０３（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．５１（ｑ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
【０２４７】
（実施例１０８）
（９−［３−（１−エチル−プロピルアミノ）−プロピル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１０８））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを１−エチル−プロピルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．２８分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ），２．０８（ｓ，ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，６Ｈ）。
【０２４８】
（実施例１０９）
（９−（３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（ラセミ体）（１０９））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをｓｅｃ−ブチルアミンと反応させることにより得た。同じ手順をエナンチオマーとして純粋な（Ｓ−またはＲ）−ｓｅｃ−ブチルアミンのために使用し、対応するエナンチオマーを得た。保持時間＝５．９３分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】
（実施例１１０）
（９−（３−ヘプチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１１０））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをｎ−ヘプチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝７．５０分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【０２５０】
（実施例１１１）
（９−（３−シクロペンチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１１１））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをシクロペンチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．１２分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．６４−１．４０（ｍ，８Ｈ）。
【０２５１】
（実施例１１２）
（９−（３−シクロオクチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１１２））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをシクロオクチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝７．０７分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，１４Ｈ）。
【０２５２】
（実施例１１３）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−イソブチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１１３））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをイソブチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．００分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｄ，２Ｈ），１．７９（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，１４Ｈ）。
【０２５３】
（実施例１１４）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−［３−（１，２，２−トリメチル−プロピルアミノ）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１１４））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを１，２，２−トリメチル−プロピルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．５６分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。
【０２５４】
（実施例１１５）
（４−｛３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（３−クロロ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させることにより得た。保持時間＝６．１４分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
【０２５５】
（実施例１１６）
（９−（２−ベンジルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１１６））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをベンジルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．３１分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ）。
【０２５６】
（実施例１１７）
（（Ｒ）−９−（３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１１７））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをＲ−（−）−２−アミノブタンと反応させることにより得た。保持時間＝５．９１５分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．４３（７，１Ｈ），１．２８（７，１Ｈ），１．０２（ｔ，２Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）。
【０２５７】
（実施例１１８）
（（Ｓ）−９−（３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１１８））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをＳ−（−）−２−アミノブタンと反応させることにより得た。保持時間＝５．９４１分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４４（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．４５（７，１Ｈ），１．２８（７，１Ｈ），１．０５（ｔ，２Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。
【０２５８】
（実施例１１９）
（９−［３−（１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−プロピル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１１９））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを１，１−ジメチル−プロピルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝６．２１８分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，３Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．０７（ｑ，２Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【０２５９】
（実施例１２０）
（９−（３−シクロブチルアミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１２０））
この表題化合物を、一般的手順Ａに従って、９−（２−クロロ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをシクロブチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝５．７８５分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ），２．５０（ｔ，３Ｈ），２．１６（ｄ，２Ｈ），１．９４（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０２６０】
（実施例１２１）
（９−（３−アミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１２１））
【０２６１】
（工程１）
（｛３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２６０ｍｇ）、ＢｏｃＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｃｌ、およびＣｓ２ＣＯ３（１．２９ｇ）の混合物を５０℃に１６時間加熱した。ワークアップおよびフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％  ＭｅＯＨ、次いでＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中の５％  ＭｅＯＨ）により所望の生成物を得た。保持時間＝８．２３分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．５９（ｔ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｔ，３Ｈ），３．０１（ｑ，２Ｈ），１．９０（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２６２】
（工程２）
（９−（３−アミノ−プロピル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
｛３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４ｍｇ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で３０分間処理し、エバポレーションした。逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、１％ＴＦＡ）により表題化合物をＴＦＡ塩として得て、これをＤＣＭ中に希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して表題化合物を遊離塩基として得た。保持時間＝５．２１分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【０２６３】
（実施例１２２）
（｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２２））
【０２６４】
（工程１）
（（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣｌ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２．ＨＣｌの懸濁液を、０℃でＥｔ３Ｎ（１．３９ｍＬ）および（ｔＢｏｃ）２Ｏ（２．１８ｇ）で処理した。この反応物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ワークアップ（ＥｔＯＡｃ／１／２飽和ブライン）することにより、表題化合物を得た。
【０２６５】
（工程２）
（｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（０．１５ｇ）、（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４５ｇ）の混合物を、８０℃に２時間加熱し、１００℃にもう１．５時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１→１：０）により表題化合物を得た。保持時間＝７．８５分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｑ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
【０２６６】
（実施例１２３）
（９−（２−アミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１２３））
｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．４ｍｇ）を、室温で１時間、ＴＦＡ／ＤＣＭ  １：１０で処理し、ＮａＨＣＯ３，水溶液で洗浄し、エバポレションした。保持時間＝５．１６分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．６１（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ）。
【０２６７】
（実施例１２４）
（２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−アセトアミド（１２４））
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８０ｍｇ）、２−ブロモアセトアミド（５５ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１６ｍｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。分取ＴＬＣにより表題化合物を得た。保持時間＝５．７０分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６８】
（実施例１２５）
（１−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−２−オン（１２５））
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（８０ｍｇ）、クロロアセトン（３２ｕＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ）の混合物を７５℃で一晩攪拌した。ワークアップおよび分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により、表題化合物を得た。保持時間＝６．７４分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
（実施例１２６）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン  Ｈ３ＰＯ４塩（１２６））
【０２７０】
（工程１）
（３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール）
酢酸  ３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル（８３１ｍｇ；Ｂｉａｍｏｎｔｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，７１７）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、室温で２時間、Ｋ２ＣＯ３（８８ｍｇ）で処理し、濃縮した。この固体を、室温で１時間、水（４ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）の混合物中で攪拌した。濾過により所望の生成物を得た。保持時間＝５．０４分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），１．８２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）。
【０２７１】
（工程２）
（メタンスルホン酸  ３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル）
３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オールを８０℃で無水１，４−ジオキサンに溶解した。
トリエチルアミン（３当量）を加え、この混合物を、４０℃に冷却してから、ＭｓＣｌ（１．５当量）を加えた。１５分後、溶媒およびトリエチルアミンを真空中でエバポレーションし、表題化合物を粗油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直ちに使用した。
【０２７２】
（工程３）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
一般的手順Ａに従って、メタンスルホン酸  ３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステルをイソプロピルアミンと反応させた。この粗反応生成物をＨＣｌ水溶液中に抽出し、この水溶液を、ＣＨＣｌ３で１０回洗浄した。中和（ＮａＨＣＯ３）およびＣＨＣｌ３中への逆抽出により、表題化合物を粗油状物として得た。この遊離塩基をイソプロパノールに溶解させた。ＨＢｒ  ４８％を加えて結晶化を誘導し、この結晶をアセトンで洗浄した。この結晶をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物中に溶解した。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して純粋な表題化合物を遊離塩基として得た。保持時間＝５．６１分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）。
【０２７３】
（工程４）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン、Ｈ３ＰＯ４塩）
８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１．０３ｇ）の還流ＥｔＯＨ溶液（３０ｍＬ）を、０．８４ＭのＨ３ＰＯ４のＥｔＯＨ溶液（２．１ｍＬ）で処理した。リン酸塩が直ちに沈殿し、この沈殿を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄した。保持時間＝４．４６分（５＿１００＿７）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ８．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ．  ｄ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ．  ｔ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ．  ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓｅｐｔ．，１Ｈ），２．８８（ｂｒ．  ｔ．，２Ｈ），２．０３（ｂｒ．  ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ）。
【０２７４】
（実施例１２７）
（Ｎ−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−アセトアミド（１２７））
【化４９】
2009521446.tif 000050
９−（２−アミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１２３；１２ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２００ｕＬ）を、室温で一晩、Ａｃ２Ｏ（４０ｕＬ）で処理した。濃縮および分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７：７：１）により、表題化合物を得た。保持時間＝５．９７分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  ５：１）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｑ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０２７５】
（実施例１２８）
（Ｎ−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド（１２８））
【化５０】
2009521446.tif 000051
９−（２−アミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１２３）およびトリエチルアミン（３当量）の１，２−ジクロロエタン溶液を、室温で一晩、ＭｓＣｌ（１．５当量）で処理した。濃縮および分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７：７：１）により表題化合物を得た。保持時間＝６．２０分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  ５：１）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｙ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
（実施例１２９）
（Ｎ−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−Ｎ−イソブチル−アセトアミド（１２９））
【化５１】
2009521446.tif 000052
８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−イソブチルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１５ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５００ｕＬ）を、室温で４５分間、Ａｃ２Ｏ（６０ｕＬ）で処理した。濃縮および分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７０：７０：４）により、表題化合物を得た。保持時間＝７．７０分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｓ−トランスおよびｓ−シス回転異性体の３：１混合物。主要回転異性体：δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，６Ｈ）。
【０２７７】
（実施例１３０）
（Ｎ−｛２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド（１３０））
【化５２】
2009521446.tif 000053
９−（２−アミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１２３；３４ｍｇ）およびトリエチルアミン（３５ｕＬ）の１，２−ジクロロエタン溶液（０．５ｍＬ）を、室温で１０分間、ＭｓＣｌ（１０ｕＬ）で処理した。
濃縮および分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７０：７０：４）により、表題化合物を得た。保持時間＝８．０３分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  ５：１）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，６Ｈ）。
【０２７８】
（実施例１３１）
（２−クロロ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１３１））
【化５３】
2009521446.tif 000054
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（５５ｍｇ；実施例１５を参照のこと）の懸濁液を、室温で１０分間、ＴＭＳＣｌ（２０５ｕＬ）およびＥｔ３Ｎ（３０ｕＬ）で処理した。ＢｎＥｔ３Ｎ＋ＮＯ２−（８３ｍｇ；Ｆｒａｎｃｏｍ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，６６６）のＤＣＭ溶液（１．５ｍＬ）を加え、この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。ワークアップおよびフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１→１：０）により表題化合物を得た。保持時間＝９．７３分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄｔ，２Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．９６（ｔ，１Ｈ）。
【０２７９】
（実施例１３２）
（９−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１３２））
【０２８０】
（工程１）
（酢酸  ２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−エチルエステル）
アデニン（６０．０ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２３ｇ）、ＡｃＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ（７５．８ｍｌ）およびＤＭＦ（１８７ｇ）の混合物を４５℃で５時間攪拌した。このＤＭＦをエバポレーションし、その残渣をＡｃＯＨ（５０ｍｌ、２当量）、水（１００ｍｌ）および氷（１００ｇ）の混合物に加えた。固体を濾過し、１００ｍｌの氷冷水で洗浄し、ロータリーエバポレーターで高真空下で乾燥し、表題化合物を白色粉末として得た（６２．４ｇ、６７％）。保持時間＝３．０５分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），１９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
（工程２）
（酢酸  ２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）−エチルエステル）
酢酸  ２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−エチルエステル（１６．６ｇ）を、磁気攪拌機を使用して、ＡｃＯＨ緩衝液（１００ｍｌ、注釈１）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）、およびＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合物中に溶解した。臭素（７．０ｍｌ）を１分間かけて加え、攪拌を止めた。このとき、所望の生成物がゆっくりと溶液から結晶化した。１時間後、この結晶を濾過により回収し、洗浄し（Ｈ２Ｏ）、風乾して表題化合物を紫色プリズムとして得た（１１．６ｇ、５１％）。保持時間＝４．０１分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．１８  ８．３２（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
（工程３）
（２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール）
酢酸  ２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）−エチルエステル（１６．５ｇ）およびカリウム  ２−ヨード−５−メトキシ−ベンゼンチオレート（３３ｇ；（ａ）Ｍａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４５２５（ｂ）Ｆｌｙｎｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００１，３，６５１）のＤＭＦ溶液（６００ｍｌ）を５０℃に一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、触媒量のＫ２ＣＯ３で５０℃で３時間処理し、インサイチュでアセチル基を切断した。この混合物を再び濃縮し、水およびＥｔ２Ｏの混合物中で一晩攪拌した。所望のアルコールはＥｔ２Ｏにも水にも溶解しないので、これを濾過により回収した。エーテルによる洗浄および乾燥により、表題化合物を橙褐色粉末として得た（９ｇ、３７％）。保持時間＝６．１３分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８３】
（工程４）
（９−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
ジオキサン（４００ｍｌ）中の２−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール（６．０ｇ）の懸濁液を、完全に溶解するまで８０℃に加熱した。この溶液を４０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３当量）およびＭｓＣｌ（１．５当量）で処理した。この反応物を室温に冷却し、濾過してＥｔ３Ｎ．ＨＣｌを取り除き、エバポレーションして、粗なメシレートを得て、これを直ちにジオキサン（７５ｍＬ）およびネオペンチルアミン（２５ｍｌ）中に溶解させ、圧力容器中で７０℃で４時間加熱した。濃縮により、所望の粗アミンを得て、これを水で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化し、１％ＭｅＯＨを含むＣＨＣｌ３で１０回洗浄した。この水層を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、このアミンを１％ＭｅＯＨを含むＣＨＣｌ３に抽出し、表題化合物を淡褐色油状物として得た（収率約５０％）。
ＭｅＯＨからの再結晶により、表題化合物を細かいオフホワイトの針状結晶として得た。保持時間＝５．１３分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  ３：１）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ．  ｔ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｂｒ．  ｔ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）。
【０２８４】
（工程５）
（９−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン、Ｈ３ＰＯ４塩）
精製したアミン（１．０ｇ）を還流ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、非常に激しく攪拌しながらＨ３ＰＯ４溶液（ＥｔＯＨ中０．８４Ｍ、２．３ｍＬ、１当量）を一度に加えた。
結晶化が直ちに起こった。冷却後、濾過により所望のリン酸塩をオフホワイトの細かい針状結晶として得た（１．０ｇ、８３％）。保持時間＝５．０８分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ．  ｔ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｂｒ．  ｔ，２Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）。
【０２８５】
（一般的手順Ｃ）
ＤＭＦ中の８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１当量）、アルキルハライド（ＲＣｌ、ＲＢｒ、またはＲＩ；１．１−３当量．）およびＣｓ２ＣＯ３、（３−５当量）の懸濁液を、４０−８０℃に２−１６時間加熱し、代表的にはＮ（９）−およびＮ（３）−アルキル化異性体の２：１混合物を得た。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し，水およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレーションおよび分取ＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィー（例えば、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ  ８０：２０：３）により、所望の化合物を得た。
【０２８６】
（実施例１３３）
（９−（２−ジメチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１３３））
この表題化合物を、一般的手順Ｃに従って、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを（２−クロロ−エチル）−ジメチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝５．１８分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ）。
【０２８７】
（実施例１３４）
（９−（２−ジエチルアミノ−エチル）−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１３４））
この表題化合物を、一般的手順Ｃに従って、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを（２−クロロ−エチル）−ジエチルアミンと反応させることにより得た。保持時間＝５．６０分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｑ，４Ｈ），１．０７（ｔ，６Ｈ）。
【０２８８】
（実施例１３５）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１３５））
この表題化合物を、一般的手順Ｃに従って、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジンの塩酸塩と反応させることにより得た。保持時間＝５．５５分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０２８９】
（実施例１３６）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−ビニルオキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１３６））
この表題化合物を、一般的手順Ｃに従って、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを（２−クロロ−エトキシ）−エタンと反応させることにより得た。保持時間＝９．９１分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５４−６．３５（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２９０】
（実施例１３７）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（２−イソプロポキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１３７））
この表題化合物を、一般的手順Ｃに従って、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを２−（２−クロロ−エトキシ）−プロパンと反応させることにより得た。保持時間＝８．２０分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ）。
【０２９１】
（実施例１３８）
（｛３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３８））
この表題化合物を、一般的手順Ｃに従って、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを（３−クロロ−プロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４０、工程１を参照のこと）と反応させることにより得た。
保持時間＝８．１８分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２９２】
（実施例１３９）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−（３−ピロール−１−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１３９））
この表題化合物を、一般的手順Ｃに従って、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを１−（３−ブロモ−プロピル）−１Ｈ−ピロールと反応させることにより得た。保持時間＝８．２７分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２５（ｔ，３Ｈ），３．９５（ｔ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【０２９３】
（実施例１４０）
（｛３−［６−アミノ−８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０））
（工程１）
（（３−クロロ−プロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２１．８ｇ（０．１ｍｏｌ）をＴＨＦ中のトリエチルアミン（１２．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）および３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１４．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで室温に１８時間温め、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、エーテル（２×８０ｍＬ）で抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、エバポレーションすることにより表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，３Ｈ），１．８１（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．３６（ｓ，（Ｈ）。
【０２９４】
（工程２）
（（３−クロロ−プロピル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＮａＨ（０．２４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、（３−クロロ−プロピル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１．０７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、水（３ｍＬ）でクエンチした。抽出（３×１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ）、エバポレーションおよびクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ３．６０（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｔ，３Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．３９（ｓ，（Ｈ）。
【０２９５】
（工程３）
（｛３−［６−アミノ−８−（３−メトキシ−１−メチル−ブタ−１，３−ジエンイルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
この表題化合物を、一般的手順Ｃに従って、８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを（３−クロロ−プロピル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させることにより得た。保持時間＝８．５１分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０２９６】
（実施例１４１）
（８−（２−ヨード−５−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１４１））
【０２９７】
（工程１）
（１−ヨード−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン）
濃ＨＣｌ（１９ｍＬ）および水（１９ｍＬ）の中の２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（４．４ｇ）の溶液を激しく攪拌し、この溶液を氷（３３ｇ）で冷やし、亜硝酸ナトリウム（１．５ｇ）を１回で添加した。この反応混合物をＫＩ（４．９ｇ）の冷溶液中に注ぎ、固体を得て、これを濾過により回収した。この固体を６Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄し、粗生成物を得、これをヘキサンから結晶化して純粋な表題化合物を得た（５．６ｇ）。保持時間＝７．２６（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２９８】
（工程２）
（２−ヨード−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン）
１−ヨード−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（５．５８ｇ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）にＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ）および活性炭（３５ｍｇ）を加えた。この混合物を還流するまで加熱し、ヒドラジン一水和物（１．６ｇ）をゆっくり添加し、反応の進行をＴＬＣで追跡した。触媒を濾過により取り除き、メタノールを真空下でエバポレーションした。残渣をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄し、この有機層を濃縮して表題生成物を得た（４．５ｇ）。保持時間＝７．１０分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０２９９】
（工程３）
（２−ヨード−５−トリフルオロメトキシ−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート）
水（２ｍＬ）および４８％  ＨＢＦ４水溶液（１０．３ｍＬ）中の２−ヨード−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（４．５ｇ）のスラリーを−１０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（１．１ｇ）の水溶液（１ｍＬ）で一滴ずつ処理した。固体のジアゾニウム塩を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して表題化合物２．９ｇを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３００】
（工程４）
（８−（２−ヨード−５−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−チオン（０．９９ｇ）の懸濁液を−３５℃に冷却し、２−ヨード−５−トリフルオロメトキシ−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（２．８６ｇ）で処理した。この混合物を室温に到達させ、固体ＮａＨＣＯ３（４６５ｍｇ）で中和した。この混合物をエバポレーションし、ＣＨＣｌ３中で粉砕し、濾過し、この固体をＣＨＣｌ３、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏ、およびＤＣＭで連続的に洗浄し、表題化合物を得た（０．７２ｇ）。
【０３０１】
（工程５）
（８−（２−ヨード−５−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８−（２−ヨード−５−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（０．４５ｇ）、ＣＳ２ＣＯ３（０．６５ｇ）、４−クロロ−ブタ−１−イン（０．１２ｇ）の混合物を８０℃で攪拌した。この反応の進行をＴＬＣで追跡した。
このＤＭＦをエバポレーションし、残渣をクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｔｄ，２Ｈ），２．０６（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），２．００（ｔ，１Ｈ）。
【０３０２】
（実施例１４２）
（８−（２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１４２））
【０３０３】
（工程１）
（１−ヨード−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン）
濃ＨＣｌ（１９ｍＬ）および水（１９ｍＬ）中の２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−アニリン（４．７ｇ）の溶液を激しく攪拌し、これを氷（３３ｇ）を加えることにより冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．７ｇ）を一度に添加した。この反応混合物をＫＩ（５．６ｇ）の冷溶液の中へ注いで固体を得、この固体を濾過により回収した。この固体を６Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄して、粗生成物を得、これをヘキサンから結晶化して純粋なヨウ化物を得た（４．９ｇ）。保持時間＝７．１０（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３０４】
（工程２）
（２−ヨード−５−トリフルオロメチル−アニリン）
１−ヨード−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（４．９ｇ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）にＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（６５ｍｇ）および活性炭（３３ｍｇ）を加えた。この混合物を還流するまで加熱し、ヒドラジン一水和物（１．５ｇ）をゆっくり添加し、反応の進行をＴＬＣで追跡した。触媒を濾過により取り除き、メタノールを真空下でエバポレーションした。残渣をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄し、この有機層を濃縮して表題生成物を得た（３．８ｇ）。保持時間＝６．９５分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０３０５】
（工程３）
（２−ヨード−５−トリフルオロメチル−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート）
水（２ｍＬ）および４８％  ＨＢＦ４水溶液（９．２ｍＬ）中の２−ヨード−５−トリフルオロメチル−アニリン（３．８ｇ）のスラリーを−１０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（１．０ｇ）の水溶液（１ｍＬ）で一滴ずつ処理した。固体のジアゾニウム塩を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して表題化合物２．８ｇを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３０６】
（工程４）
（８−（２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−アミノ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−チオン（１．０２ｇ）の懸濁液を−３５℃に冷却し、２−ヨード−５−トリフルオロメチル−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（２．８ｇ）で処理した。この混合物を室温に到達させ、固体ＮａＨＣＯ３（４６０ｍｇ）で中和した。この混合物をエバポレーションし、ＣＨＣｌ３中で粉砕し、濾過し、この固体をＣＨＣｌ３、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏ、およびＤＣＭで連続的に洗浄し、表題化合物を得た（１．０２ｇ）。
【０３０７】
（工程５）
（８−（２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
８−（２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（０．４４ｇ）、ＣＳ２ＣＯ３（０．６５ｇ）、４−クロロ−ブタ−１−イン（０．１２ｇ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を８０℃で攪拌した。反応の進行をＴＬＣで追跡した。このＤＭＦをエバポレーションし、残渣をクロマトグラフィーによって精製して所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｄｔ，２Ｈ），２．０８（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．９９（ｔ，１Ｈ）。
【０３０８】
（実施例１４３）
（８−（２，４−ジヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１４３））
【０３０９】
（工程１）
（２−ヨード−５−メトキシ−アニリンおよび２，４−ジヨード−５−メトキシ−アニリン）
１−ヨード−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（１００ｇ）のメタノール（１０００ｍＬ）溶液にＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（１．５ｇ）および活性炭（０．７６ｇ）を加えた。この混合物を還流するまで加熱し、ヒドラジン一水和物（３５ｍＬ）をゆっくり添加し、反応の進行をＴＬＣで追跡した。触媒を濾過により取り除き、メタノールを真空下でエバポレーションした。残渣をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄し、この有機層を濃縮して粗生成物を得た（８３ｇ）。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２−ヨード−５−メトキシ−アニリン（８０ｇ）および２，４−ジヨード−５−メトキシ−アニリン（１ｇ）を得た。
【０３１０】
（工程２）
（２，４−ジヨード−５−メトキシ−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート）
水（３ｍＬ）および４８％  ＨＢＦ４水溶液（１．５ｍＬ）中の２，４−ジヨード−５−メトキシ−アニリン（０．８４ｇ）のスラリーを−１０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（０．１７ｇ）の水溶液（１ｍＬ）で一滴ずつ処理した。固体のジアゾニウム塩を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して表題化合物（０．７７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３１１】
（工程３）
（８−（２，４−ジヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−アミノ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−チオン（０．２７ｇ）の懸濁液を−３５℃に冷却し、２，４−ジヨード−５−メトキシ−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（０．７７ｇ）で処理した。この混合物を室温に到達させ、固体ＮａＨＣＯ３（４６５ｍｇ）で中和した。この混合物をエバポレーションし、ＣＨＣｌ３中で粉砕し、濾過し、この固体をＣＨＣｌ３、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏ、およびＤＣＭで連続的に洗浄し、表題化合物を得た（０．１４ｇ）。
【０３１２】
（工程４）
（８−（２，４−ジヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
８−（２，４−ジヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（０．１４ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１７３ｇ）、４−クロロ−ブタ−１−イン（０．３ｍＬ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。このＤＭＦをエバポレーションし、残渣クロマトグラフィーによって精製して所望の化合物を得た。保持時間＝８．８４分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，１Ｈ），２．２２（ｔｄ，２Ｈ），１．９０（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【０３１３】
（実施例１４４）
（８−（２，５−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１４４））
【０３１４】
（工程１）
（２，５−ジメトキシ−３−ニトロ−ビフェニル）
１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−３−ニトロ−ベンゼン（１．３５ｇ）、ＰｈＢ（ＯＨ）２（１．００ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２．３ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３ｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を１０８℃に２４時間加熱した。この有機層をトルエンで希釈し、１ＭのＮａＯＨおよび水で洗浄し、濃縮して表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０３１５】
（工程２）
（２，５−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン）
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の２，５−ジメトキシ−３−ニトロ−ビフェニル（１．８８ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５５ｇ）の混合物をパー水素化器（Ｐａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）中、Ｈ２（４．８ａｔｍ）下で２時間振盪した。濾過およびクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０３１６】
（工程３）
（２，５−ジメトキシ−３−フェニル−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート）
水（２ｍＬ）および４８％  ＨＢＦ４水溶液（２ｍＬ）中の３，５−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（９７０ｍｇ）のスラリーを、−１０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（３８０ｍｇ）の水溶液（１ｍＬ）で、３０分間、一滴ずつ処理した。固体のジアゾニウム塩を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１７】
（工程４）
（８−（２，５−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−アミノ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−チオン（３４６ｍｇ；Ｂｉａｍｏｎｔｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，７１７）の懸濁液を−４０℃に冷却し、２，５−ジメトキシ−３−フェニル−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（１．０ｇ）で処理した。この混合物を室温に到達させ、固体ＮａＨＣＯ３（５２９ｍｇ）で中和した。この混合物をエバポレーションし、ＣＨＣｌ３中で粉砕し、濾過し、この固体をＣＨＣｌ３、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏ、およびＤＣＭで連続的に洗浄した。この固体をＤＭＦに再溶解し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａＯＨで洗浄し、濃縮することにより、未反応の出発物質を含まない所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０３１８】
（工程５）
（８−（２，５−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８−（２，５−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３９ｍｇ）、５−クロロ−ペンタ−１−イン（１３０ｕＬ）およびＫ２ＣＯ３（１６７ｍｇ）の懸濁液を７０℃に一晩加熱した。ワークアップおよび逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；グラジエント  水／ＣＨ３ＣＮ）により表題化合物を得た。保持時間＝８．８０分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄｔ，２Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．９６（ｔ，１Ｈ）。
【０３１９】
（実施例１４５）
（８−（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１４５））
【化５４】
2009521446.tif 000055
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の粗な８−（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（６４０ｍｇ）、５−クロロ−ペンタ−１−イン（４２０ｕＬ）およびＫ２ＣＯ３（５５０ｍｇ）の懸濁液を７５℃で一晩加熱した。ワークアップおよび逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；グラジエント  水／ＣＨ３ＣＮ）により、表題化合物を得た。保持時間＝７．８４分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｔ，２Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），１．９７（ｔ，１Ｈ）。
【０３２０】
（一般的手順Ｂ）
【化５５】
2009521446.tif 000056
Ａｒ−ＳＨ（１−４当量）のＤＭＦ溶液を、室温で１０分間、１当量の塩基（ＮａＨまたはｔ−ＢｕＯＫ、１−４当量）で処理した。８−ブロモアデニン（１当量）を添加し、この混合物を５０−１４０℃で２−１６時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレーションおよび分取ＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィー（例えば、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ  ８０：２０：３）により所望の化合物を得た。以下の化合物をこのようにして調製した。
【０３２１】
（実施例１４６）
（８−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１４６））
【化５６】
2009521446.tif 000057
この表題化合物を、一般的手順Ｂに従って、８−ブロモ−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをベンゾチアゾール−２−チオールと反応させることにより得た。保持時間＝７．０９８分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ０，７．３５（ｔ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．  ｓ．２Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｄ，２Ｈ），２．１３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
（実施例１４７）
（９−ペンタ−４−イニル−８−（キノリン−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１４７））
【化５７】
2009521446.tif 000058
この表題化合物を、一般的手順Ｂに従って、８−ブロモ−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンをキノリン−２−チオールと反応させることにより得た。保持時間＝７．０６４分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ．  ｓ．２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｄ，２Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０３２３】
（実施例１４８）
（８−（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１４８））
【０３２４】
（工程１）
（１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−３−ニトロ−ベンゼン）
２−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロ−フェノール（１７．３ｇ；Ｇｕａｙ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，１６４９）のアセトン（１７３ｍＬ）溶液を、還流温度で１時間、Ｃｓ２ＣＯ３（５５ｇ）およびＭｅ２ＳＯ４（１６ｍＬ）で処理した。この混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮し、クロマトグフラフィーにかけ（トルエン／ヘキサン  １：１）、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３２５】
（工程２）
（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミン）
水（８ｍＬ）中の１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−３−ニトロ−ベンゼン（１．８２ｇ）、ＡｃＯＨ（２５０ｕＬ）およびＦｅ粉末（３２５メッシュ；２．７ｇ）の懸濁液を、２時間、加熱して還流させた。この有機物質をＤＣＭで抽出し、洗浄し（ＮａＨＣＯ３）、エバポレーションして表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．４６（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），３．９１  ９ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２６】
（工程３）
（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート）
水（２ｍＬ）および４８％  ＨＢＦ４水溶液（２ｍＬ）中の３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミン（１．２ｇ）のスラリーを−１０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（４１１ｍｇ）の水溶液（１ｍＬ）で一滴ずつ処理した。固体のジアゾニウム塩を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３２７】
（工程４）
（８−（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−アミノ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−チオン（４５８ｍｇ；Ｂｉａｍｏｎｔｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，７１７）の懸濁液を−３５℃に冷却し、３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（１．０ｇ）で処理した。この混合物を室温に到達させ、固体ＮａＨＣＯ３（４６５ｍｇ）で中和した。この混合物をエバポレーションし、ＣＨＣｌ３中で粉砕し、濾過し、この固体をＣＨＣｌ３、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏ、およびＤＣＭで連続的に洗浄し、未反応の出発物質および所望の生成物の１：１混合物を得た。
【０３２８】
（工程５）
（８−（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の粗な８−（３−ブロモ−２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１８３ｍｇ）、５−ブロモ−２−メチル−ペンタ−２−エン（１７２ｕＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（４２２ｍｇ）の懸濁液を５０℃に１時間、加熱した。ワークアップおよびクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  １００：３：３）により、表題化合物を得た。保持時間＝９．０１分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
（実施例１４９）
（９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−８−（チアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１４９））
【化５８】
2009521446.tif 000059
この表題化合物を、一般的手順Ｂに従って、８−ブロモ−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを２−メルカプトチアゾールと反応させることにより得た。保持時間＝６．８０分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｑ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０３３０】
（実施例１５０）
（８−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１５０））
【化５９】
2009521446.tif 000060
この表題化合物を、一般的手順Ｂに従って、８−ブロモ−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを２−メルカプトベンゾチアゾールと反応させることにより得た。保持時間＝８．２５分（５−１００−１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｑ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０３３１】
（実施例１５１）
（８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１５１））
【化６０】
2009521446.tif 000061
この表題化合物を、一般的手順Ｂに従って、８−ブロモ−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを２−メルカプトベンゾイミダゾールと反応させることにより得た。保持時間＝５．１８分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １２．８０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．１２ｍ（２Ｈ），（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｑ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０３３２】
（実施例１５２）
（８−（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１５２））
【化６１】
2009521446.tif 000062
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１５１；７２ｍｇ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、６５℃で１５分間、臭化アリル（３５ｕＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３７ｍｇ）で処理した。ワークアップおよびフラッシュクロマトグラフィー（０−８％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により表題化合物を得た。保持時間＝５．９０分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｑ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０３３３】
（実施例１５３）
（８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１５３））
【化６２】
2009521446.tif 000063
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１５１；６２ｍｇ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、６５℃で１５分間、Ｍｅ２ＳＯ４（３５ｕＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３８ｍｇ）で処理した。ワークアップおよびフラッシュクロマトグラフィー（０−８％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により表題化合物を得た。保持時間＝５．４３分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｑ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０３３４】
（実施例１５４）
（２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール（１５４））
【化６３】
2009521446.tif 000064
還流ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の酢酸  ２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１５７；２０ｍｇ）の溶液を、１滴の１ＭのＮａＯＨで処理し、室温まで冷却した。この際に所望の化合物が結晶化した。濾過および洗浄（ＥｔＯＨ）により表題化合物を得た。保持時間＝４．９４分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ）。
【０３３５】
（実施例１５５）
（２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール（１５５））
【化６４】
2009521446.tif 000065
還流ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の酢酸  ２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１５８；２０ｍｇ）の溶液を、１滴の１ＭのＮａＯＨで処理し、室温まで冷却した。この際に所望の化合物が結晶化した。濾過および洗浄（ＥｔＯＨ）により表題化合物を得た。保持時間＝４．８１分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ０，７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ）。
【０３３６】
（実施例１５６）
（２−［６−アミノ−８−（キノリン−８−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール（１５６））
【化６５】
2009521446.tif 000066
還流ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の酢酸  ２−［６−アミノ−８−（キノリン−８−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１５９；３２ｍｇ）の溶液を、１滴の１ＭのＮａＯＨで処理し、室温まで冷却した。この際に所望の化合物が結晶化した。濾過および洗浄（ＥｔＯＨ）により表題化合物を得た。保持時間＝３．９３分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δ  ８．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｔ，２Ｈ０，３．８７（ｔ，２Ｈ）。
【０３３７】
（実施例１５７）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１５７））
【化６６】
2009521446.tif 000067
この表題化合物を、一般的手順Ｂに従って、酢酸２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）−エチルエステルを２−ナフタレンチオールと反応させることにより得た。保持時間＝５．６５分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０３３８】
（実施例１５８）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１５８））
【化６７】
2009521446.tif 000068
この表題化合物を、一般的手順Ｂに従って、酢酸  ２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）−エチルエステルを１−ナフタレンチオールと反応させることにより得た。保持時間＝５．５１分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｔ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０３３９】
（実施例１５９）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（キノリン−８−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１５９））
【化６８】
2009521446.tif 000069
この表題化合物を、一般的手順Ｂに従って、酢酸  ２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）−エチルエステルを８−キノリンチオール塩酸塩と反応させることにより得た。保持時間＝４．６０分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０３４０】
（実施例１６０）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６０））
【化６９】
2009521446.tif 000070
この表題化合物を、一般的手順Ｂに従って、酢酸  ２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）−エチルエステルを１，３−ジヒドロ−インドール−２−チオン（Ｔａｋａｄａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ．Ｂｕｌｌ．１９８４，３２，８７７）と反応させることにより得た。
保持時間＝５．３０分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７，３４（ｄｄ，１Ｈ），７，２８（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０３４１】
（実施例１６１）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（２，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６１））
【化７０】
2009521446.tif 000071
この表題化合物を、一般的手順Ｂに従って、酢酸２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）−エチルエステルを２，５−ジメトキシベンゼンチオールと反応させることにより得た。保持時間＝５．９４分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０３４２】
（実施例１６２）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６２））
【化７１】
2009521446.tif 000072
この表題化合物を、一般的手順Ｂに従って、酢酸  ２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）−エチルエステルをベンゾ［ｂ］チオフェン−２−チオール（Ｍｉｔｒａ，Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄｕｓｔ．Ｒｅｓ．，１９５７，１６Ｂ，３４８）と反応させることにより得た。Ｒｔ＝５．５８ｍｉｎ（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。
【０３４３】
（実施例１６３）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６３））
【化７２】
2009521446.tif 000073
酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６０；４９ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、６０℃で１時間、ＮＣＳ（２１ｍｇ）で処理した。ワークアップ（ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３）および分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  １００／３）により、表題化合物を得た。保持時間＝５．６８分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７，２３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０３４４】
（実施例１６４）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６４））
【化７３】
2009521446.tif 000074
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６０；４９ｍｇ）の溶液を室温で１５分間、ＮＢＳ（４０ｍｇ）で処理した。ワークアップ（ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３）および分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  １００／３）により、表題化合物を得た。保持時間＝５．７７分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０３４５】
（実施例１６５）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（３−ヨード−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６５））
【化７４】
2009521446.tif 000075
酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６０；４６ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、６０℃で１時間、ＮＩＳ（３６ｍｇ）で処理した。ワークアップ（ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３）および分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  １００／３）により表題化合物を得た。保持時間＝５．８１分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。
【０３４６】
（実施例１６６）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６６））
【化７５】
2009521446.tif 000076
酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６０；４９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、室温で１時間、９５％ＮａＨ（３６ｍｇ）および１−ヨードプロパン（３７０ｕＬ）で処理した。ワークアップ（ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３）および分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を得た。保持時間＝６．０４分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓｅｘｔ．，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【０３４７】
（実施例１６７）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（３−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６７））
【化７６】
2009521446.tif 000077
酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６６；１６３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、室温で１時間、ＮＩＳ（１３１ｍｇ）で処理した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を得た。保持時間＝６．４８分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｔ，２Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓｅｘｔ．，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【０３４８】
（実施例１６８）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１６８））
【化７７】
2009521446.tif 000078
酢酸  ２−（６−アミノ−８−チオキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル）−エチルエステル（４０ｍｇ）および１，４−ジメトキシナフタレン（３０ｍｇ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（４００ｕＬ）溶液を、その溶液を通してＮ２を吹き込むことにより、脱気した。ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（ＰＩＦＡ、７０ｍｇ）を室温で加え、この際に反応物は紫色から濃緑色（ラジカルカチオン）へ、次いで褐色に変化した。１時間後、この反応混合物をエバポレーションし、ＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄した（希釈したＫ２ＣＯ３、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブライン）。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を得た。保持時間＝５．０８分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０３４９】
（実施例１６９）
（３−［６−アミノ−８−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール（１６９））
【化７８】
2009521446.tif 000079
【０３５０】
（工程１）
（酢酸  ３−［６−アミノ−８−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル）
酢酸  ３−（６−アミノ−８−チオキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル）−プロピルエステル（１７４ｍｇ）および１，３−ベンゾジオキソール（７５ｕＬ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．８ｍＬ）溶液を、室温で３０分間、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（ＰＩＦＡ、２８０ｍｇ）で処理した。ワークアップおよび分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：５０：３）により、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｓ２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５１】
（工程２）
（３−［６−アミノ−８−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール）
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の酢酸  ３−［６−アミノ−８−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル（３３ｍｇ）の溶液を、室温で３０分間、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ）で処理し、ワークアップ後、表題化合物を得た。保持時間＝４．４７分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ  ５：１）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｓ２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【０３５２】
（実施例１７０）
（３−［６−アミノ−８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール（１７０））
【０３５３】
（工程１）
（酢酸  ３−［６−アミノ−８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル）
酢酸  ３−（６−アミノ−８−チオキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル）−プロピルエステル（３３７ｍｇ）および１，４−ベンゾジオキサン（２２５ｕＬ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２ｍＬ）溶液を、その溶液を通してＮ２を吹き込むことにより、脱気した。ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（ＰＩＦＡ、８１４ｍｇ）を室温で加え、この際に反応物は濃青色（ラジカルカチオン）に変化した。３０分後、この反応混合物をエバポレーションし、ＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄した（希釈したＫ２ＣＯ３、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブライン）。フラッシュクロマトグラフィー（０−１５％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を得た。保持時間＝５．２２分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０３５４】
（工程２）
（３−［６−アミノ−８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール）
酢酸  ３−［６−アミノ−８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル（５４ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温で３０分間、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ）で処理した。ワークアップおよび逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；グラジエント  水／ＣＨ３ＣＮ）により、表題化合物を得た。保持時間＝４．５６分（５−１００−７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），１．８２（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ）。
【０３５５】
（実施例１７１）
（８−（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１７１））
【化７９】
2009521446.tif 000080
【０３５６】
（工程１）
（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−チオール）
０℃に冷却したＨＮＯ３（９０ｍｌ）およびＨ２ＳＯ４（４５ｍｌ）の混合物に、１，２−ジブロモ−ベンゼン（１４８．３ｍｍｏｌ、３５ｇ）を添加した。
この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで１．４Ｌの氷水に注いだ。固体が沈殿し、これを濾過した。この固体を水で洗浄し、真空ポンプで乾燥し、２，３−ジブロモニトロベンゼンおよび３，４−ジブロモニトロベンゼンの１：４の比の混合物（９５％収率）を得た。両方の位置異性体の混合物（１４２ｍｍｏｌ、４０ｇ）を、５０％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２７０ｍｌ）およびＨＣｌ（１５ｍｌ）からなる溶液中でＦｅ（４２７ｍｍｏｌ、２３．９ｇ）で処理した。この混合物を８５℃に２時間加熱した。次いで、この混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。この粗物質をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１：４の比の２，３−ジブロモアニリンおよび３，４−ジブロモアニリンの混合物（９５％収率）を得た。この混合物（３４．８６ｍｍｏｌ、８．７５ｇ）をＯ−エチルキサントゲン酸のカリウム塩（５２．３ｍｍｏｌ、３３．４７ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に加え、１６０℃に４時間加熱した。７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールにおいて記載したのと同様にして、ワークアップを行った。７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−チオールを、未反応の３，４−ジブロモアニリンから、白色固体として９４％収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２１（ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５７】
（工程２）
（８−（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
８−（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−チオールを使用したことを除いて、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３６（ｄ，８．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．５１分（方法：５−１００−７）。
【０３５８】
（実施例１７２）
（９−ブチル−８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１７２））
【化８０】
2009521446.tif 000081
【０３５９】
（工程１）
（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−チオール）
２−ブロモ−３−ニトロトルエン（２．５ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１８ｍｌ）溶液にＦｅ（１．９４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を室温で加えた。この反応混合物を加熱して１．５時間還流させ、次いで室温に冷却した。溶媒を除去した。残渣ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗物質２−ブロモ−３−メチルアニリンを９０％収率で得た。この化合物２−ブロモ−３−メチルアニリンをＯ−エチルキサントゲン酸のカリウム塩と反応させ、７−メチル−ベンゾチアゾール−２−チオールを８９％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６０】
（工程２）
（９−ブチル−８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
９−ブチル−８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−メチル−ベンゾチアゾール−２−チオールを使用したことを除いて、実施例４９．１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．１６（ｄ，７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．２７分（方法：５−１００−７）。
【０３６１】
（実施例１７３）
（９−ブチル−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１７３））
【化８１】
2009521446.tif 000082
【０３６２】
（工程１）
（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−チオール）
室温の２−アミノ−３−ニトロフェノール（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＫ２ＣＯ３（９．８６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０．１３ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＥｔＯＡＣおよびヘキサンから再結晶して、２−アミノ−３−ニトロアニソールを得た。この２−アミノ−３−ニトロアニソールを、通常のＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４水溶液およびＣｕＢｒ、ＨＢｒ水溶液法を使用して、２−ブロモ−３−ニトロアニソールに変換した。２−ブロモ−３−ニトロアニソールの還元を、ＥｔＯＨ／ＨＣｌ中でＦｅで処理することにより行って２−ブロモ−３−アミノアニソールを得て、これはＯ−エチルキサントゲン酸のカリウム塩との反応によって７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−チオールを８９％収率で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．９５（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６３】
（工程２）
（９−ブチル−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
９−ブチル−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−チオールを使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．１４分（方法：５−１００−７）。
【０３６４】
（実施例１７４）
（９−ブチル−８−（７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１７４））
【化８２】
2009521446.tif 000083
【０３６５】
（工程１）
（７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−チオール）
７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−チオールを、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用したことを除いて７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−チオール（実施例１７３、工程１）について記載した方法により調製した。７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−チオールを白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  １．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６６】
（工程２）
（９−ブチル−８−（７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
９−ブチル−８−（７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−チオールを使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．１０分（方法５−１００−７）。
【０３６７】
（実施例１７５）
（９−ブチル−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１７５））
【化８３】
2009521446.tif 000084
【０３６８】
（工程１）
（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−チオール）
７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−チオールを、２，３−ジクロロ−フェニルアミンの代わりに２，３−ジフルオロ−フェニルアミンを使用したことを除いて、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオール（実施例２３２、工程３）で記載したのと同じ方法により調製した。７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−チオールを白色粉末として得た（９２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０３６９】
（工程２）
（９−ブチル−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
９−ブチル−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−チオールを使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．１（ｔ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．１４分（方法：５−１００−７）。
【０３７０】
（実施例１７６）
（９−ブチル−８−（７−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１７６））
【化８４】
2009521446.tif 000085
【０３７１】
（工程１）
（７−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−チオール）
７−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−チオールを、２，３−ジクロロ−フェニルアミンの代わりに２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用したことを除いて７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオール（実施例２３２、工程３）で記載したのと同じ方法により調製した。７−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−チオールを白色粉末として得た（８５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７２】
（工程２）
（９−ブチル−８−（７−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
９−ブチル−８−（７−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−チオールを使用したことを除いて、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．５７分（方法：５−１００−７）。
【０３７３】
（実施例１７７）
（９−ブチル−８−（７−クロロ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１７７））
９−ブチル−８−（７−クロロ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−クロロ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（実施例２０６、工程１を参照のこと）を使用したことを除いて、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．４６（ｓ１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．７４分（５−１００−７）。
【０３７４】
（実施例１７８）
（８−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１７８））
【化８５】
2009521446.tif 000086
８−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりにベンゾチアゾール−２−チオール（Ａｃｒｏｓより購入）を使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８７（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ：保持時間＝８．６３分（方法：５−１００−１５分）。
【０３７５】
（実施例１７９）
（９−ブチル−８−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１７９））
９−ブチル−８−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオール（Ａｃｒｏｓより購入）を使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｔ，３Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：３９１（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ：保持時間＝９．７４３分（方法：５−１００−１５分）。
【０３７６】
（実施例１８０）
（９−ブチル−８−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１８０））
９−ブチル−８−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオール（Ａｃｒｏｓより購入）を使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：３９１．８（Ｍ＋１），３８３．８３（Ｍ＋３）。
【０３７７】
（実施例１８１）
（９−ブチル−８−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１８１））
【０３７８】
（工程１）
（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオール）
４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールを、２，３−ジクロロ−フェニルアミンの代わりに２，６−ジクロロ−フェニルアミンを使用したことを除いて７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオール（実施例２３２、工程３）について記載したのと同じ方法により調製した。６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールを白色粉末として得た（９４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ。
【０３７９】
（工程２）
（９−ブチル−８−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
９−ブチル−８−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールを使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝９．４３分（方法：５−１００−１５）。
【０３８０】
（実施例１８２）
（９−ブチル−８−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１８２））
９−ブチル−８−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．７１分（方法：５−１００−７）。
【０３８１】
（実施例１８３）
（９−ブチル−８−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１８３））
９−ブチル−８−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝：５．３３分（方法：５−１００−７）。
【０３８２】
（実施例１８４）
（８−（４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１８４））
８−（４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．８３分（方法：５−１００−７）。
【０３８３】
（実施例１８５）
（９−ブチル−８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１８５））
９−ブチル−８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．９２分（方法：５−１００−７）。
【０３８４】
（実施例１８６）
（９−ブチル−８−（６，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１８６））
９−ブチル−８−（６，７−ジフルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．３２分（方法：５−１００−７）。
【０３８５】
（実施例１８７）
（９−ブチル−８−（７−メトキシメトキシメチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１８７））
【化８６】
2009521446.tif 000087
９−ブチル−８−（７−メトキシメトキシメチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．０６分。
【０３８６】
（実施例１８８）
（酢酸  ４−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブチルエステル（１８８））
【化８７】
2009521446.tif 000088
酢酸  ４−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブチルエステルを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝５．６６分（５−１００−７）。
【０３８７】
（実施例１８９）
（酢酸  ３−［６−アミノ−８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル（１８９））
酢酸  ３−［６−アミノ−８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステルを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．１９分（方法：５−１００−７）。
【０３８８】
（実施例１９０）
（８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１９０））
【化８８】
2009521446.tif 000089
８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９０（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．４８分（方法：５−１００−７）。
【０３８９】
（実施例１９１）
（８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１９１））
８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９５（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．７８分（方法：５−１００−７）。
【０３９０】
（実施例１９２）
（８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１９２））
８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−メチル−ベンゾチアゾール−２−チオールを使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９４（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．９０分（方法：５−１００−７）。
【０３９１】
（実施例１９３）
（８−（４−アミノ−７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１９３））
８−（４−アミノ−７−フルオロｌ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．０４（ｔ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．１９分（方法：５−１００−７）。
【０３９２】
（実施例１９４）
（８−（７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１９４））
８−（７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−チオールを使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｔ，３Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．０８分（方法：５−１００−７）。
【０３９３】
（実施例１９５）
（酢酸２−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１９５））
酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステルを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），５．７２（ｂｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．３６分（５−１００−７）。
【０３９４】
（実施例１９６）
（酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル（１９６））
酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステルを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．４７分（方法：５−１００−７）。
【０３９５】
（実施例１９７）
（酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル（１９７））
酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステルを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．５９分（方法：５−１００−７）。
【０３９６】
（実施例１９８）
（８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１９８））
８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ３．９６（ｓ，３Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｓ１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．８６分（５−１００−７）。
【０３９７】
（実施例１９９）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１９９））
【化８９】
2009521446.tif 000090
酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステルを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９８（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．９８分（方法：５−１００−７）。
【０３９８】
（実施例２００）
（酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル（２００））
【化９０】
2009521446.tif 000091
酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステルを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．１０分（方法：５−１００−７）。
【０３９９】
（実施例２０１）
（８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２０１））
【化９１】
2009521446.tif 000092
８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．１４（ｔ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３８（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．１１６（５−１００−７）。
【０４００】
（実施例２０２）
（｛２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（２０２））
【化９２】
2009521446.tif 000093
｛２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステルを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），２．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．０１３（５−１００−７）。
【０４０１】
（実施例２０３）
（｛３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］プロピル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（２０３））
｛３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］プロピル｝−ホスホン酸ジエチルエステルを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０４（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），２．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．９２５（方法：５−１００−７）。
【０４０２】
（実施例２０４）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（２０４））
酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステルを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．０２（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．９０分（方法：５−１００−７）。
【０４０３】
（実施例２０５）
（酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル（２０５））
【化９３】
2009521446.tif 000094
酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステルを、実施例１７７に記載したのと同じ方法により調製した。ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ２．０２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．０６分（５−１００−７）。
【０４０４】
（実施例２０６）
（｛２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（２０６）
【化９４】
2009521446.tif 000095
【０４０５】
（工程１）
（７−クロロ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール）
５０％酢酸（２００ｍｌ）中の３−ニトロ−ピリジン−４−オール（１５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２０間、Ｃｌ２ガスを吹き込んだ。沈殿を濾別し、水で洗浄した。ＥｔＯＨからの再結晶後、純粋な３−ニトロ−４−クロロ−ピリジンを、９５％収率で得た。室温の３−ニトロ−４−クロロ−ピリジン（１４ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液にＰＯＣｌ３（７．４２ｍｌ、７９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物１２０℃に３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和し、次いでＥｔＯＡＣで抽出した。合せた抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して３−ニトロ−４，５−ジクロロ−ピリジンを９４％収率で得た。室温のＨＣｌ（１６０ｍｌ）およびエーテル（８０ｍｌ）中の３−ニトロ−４，５−ジクロロ−ピリジン（１４ｇ、７２．１６ｍｍｏｌ）にＳｎＣｌ２（１６２．８ｇ、７２１．６ｍｍｏｌ）を加え、３−アミノ−４，５−ジクロロ−ピリジンを８５％収率で得て、これをさらにＯ−エチルキサントゲン酸のカリウム塩と反応させ、クロロ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオールを８９％収率で得た（スキームＱを参照のこと）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０４０６】
（工程２）
（｛２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル）
｛２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステルを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりにクロロ−チアゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオールを使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．９６９分（５−１００−７）。
【０４０７】
（実施例２０７）
（８−（７−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２０７）
【化９５】
2009521446.tif 000096
８−（７−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．７９分（方法：５−１００−７）。
【０４０８】
（実施例２０８）
（８−（７−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２０８））
【化９６】
2009521446.tif 000097
８−（７−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．７９分（方法：５−１００−７）。
【０４０９】
（実施例２０９）
（８−（７−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２０９））
【化９７】
2009521446.tif 000098
８−（７−ブロモ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ３．９７（ｓ，３Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝：５．８６分（方法：５−１００−７）。
【０４１０】
（実施例２１０）
（９−ブチル−８−（７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２１０））
【化９８】
2009521446.tif 000099
９−ブチル−８−（７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−チオールを使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．１５５分（方法：５−１００−１５分）。
【０４１１】
（実施例２１１）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（２１１））
【化９９】
2009521446.tif 000100
酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステルを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−チオールを使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．００（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），４．６７（ｔ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．３７６分（方法：５−１００−７）。
【０４１２】
（実施例２１２）
（酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル（２１２））
【化１００】
2009521446.tif 000101
酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステルを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−チオールを使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ＝１．９７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．４７８分（方法：５−１００−７）。
【０４１３】
（実施例２１３）
（酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル（２１３））
【化１０１】
2009521446.tif 000102
酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステルを、実施例２４１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ＝２．００（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．８１分（方法：５−１００−７）。
【０４１４】
（実施例２１４）
（３−［６−アミノ−８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール（２１４））
【化１０２】
2009521446.tif 000103
３−［６−アミノ−８−（６，７−ジクロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オールを、実施例２４４に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ＝２．０６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．５６分（方法：５−１００−７）。
【０４１５】
（実施例２１５）
（３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オール（２１５））
【化１０３】
2009521446.tif 000104
３−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オールを、実施例２４４に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），５．９２（ｂｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝５．１９分（方法５−１００−７）。
【０４１６】
（実施例２１６）
（３−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オール（２１６））
３−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オールを、実施例２４４に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），５．８８（ｂｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝４．８６分（方法５−１００−７）。
【０４１７】
（実施例２１７）
（２−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール（２１７））
２−［６−アミノ−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノールを、実施例２４４に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．０９，２Ｈ，ＣＨ２），３．９４（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ３），３．４０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．８０３（方法：５−１００−７）。
【０４１８】
（実施例２１８）
（２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール（２１８））
２−［６−アミノ−８−（７−ブロモ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノールを、実施例２４４に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ３．７９（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），７．６３（ｓ２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．４２分（５−１００−７）。
【０４１９】
（実施例２１９）
（２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール（２１９））
２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノールを、実施例２４４に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ３．９１（ｔ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．３６分（方法：５−１００−７）。
【０４２０】
（実施例２２０）
（８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−ビニルオキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２２０））
８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−ビニルオキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．６８（ｔ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．７４８分（方法：５−１００−７）。
【０４２１】
（実施例２２１）
（８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２２１））
８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９６（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．７７９分（方法：５−１００−７）。
【０４２２】
（実施例２２２）
（２−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール（２２２））
【化１０４】
2009521446.tif 000105
２−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノールを、実施例２４４に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ３．６７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｂｓ，２Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．７５分（５−１００−７）。
【０４２３】
（実施例２２３）
（４−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−１−オール（２２３））
【化１０５】
2009521446.tif 000106
４−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−１−オールを、実施例２４４に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），５．３２（ｂｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝４．９６９分（５−１００−７）。
【０４２４】
（実施例２２４）
（３−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オール）
【化１０６】
2009521446.tif 000107
３−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オールを、実施例２４４に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），５．９２（ｂｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝４．８６３分（５−１００−７）。
【０４２５】
（実施例２２５）
（９−ブチル−８−（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２２５））
【化１０７】
2009521446.tif 000108
９−ブチル−８−（７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−チオールを使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．９００分（方法：５−１００−１５分）。
【０４２６】
（実施例２２６）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（２２６））
【化１０８】
2009521446.tif 000109
酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステルを、実施例２４１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．１３（ｔ，２Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．３１分（方法：５−１００−７）。
【０４２７】
（実施例２２７）
（酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル（２２７））
【化１０９】
2009521446.tif 000110
酢酸  ３−［６−アミノ−８−（７−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステルを、実施例２４１に記載したのと同じ方法により調製した。（ＣＤＣｌ３）δ  ２．００（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝５．４４８分（５−１００−７）。
【０４２８】
（実施例２２８）
（２−クロロ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２２８））
【化１１０】
2009521446.tif 000111
２−クロロ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．８１（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．９９分（方法：５−１００−７）。
【０４２９】
（実施例２２９）
（９−エチル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２２９））
９−エチル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４６（ｔ，３Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），５．８８（ｂｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．８４分（５−１００−７）。
【０４３０】
（実施例２３０）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２３０））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３５（ｄ，８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．８４４分（方法：５−１００−７）。
【０４３１】
（実施例２３１）
（９−プロピル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２３１））
【化１１１】
2009521446.tif 000112
９−プロピル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（ＣＦ１９０５）を、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３５（ｄ，８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ：保持時間＝６．０９分（方法：５−１００−７）。
【０４３２】
（実施例２３２）
（９−ブチル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２３２））
【化１１２】
2009521446.tif 000113
【０４３３】
（工程１）
（９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のアデニン（１０ｇ、７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８．９３ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で１−ヨードブタン（１０．１５ｍｌ、８８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌したままにし、その後水（２００ｍｌ）でクエンチした。沈殿を濾別し、真空ポンプ下で乾燥して表題化合物を９５％収率（１３．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０４３４】
（工程２）
（８−ブロモ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１０ｇ、５２．３５ｍｍｏｌ）をＨＯＡＣ／ＮａＯＡＣ緩衝液（６ｍｌ）、ＴＨＦ（６ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６ｍｌ）に懸濁させ、その後室温でゆっくりとＢｒ２（１６．７５ｇ、１０４．７ｍｍｏｌ）を加えた。
Ｂｒ２を加えた後、反応混合物は透明になり、これを室温で０．５時間攪拌を続けた。次いで、反応混合物を元の体積の１／３まで濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗物質を得た。ＭｅＯＨからの再結晶により、純粋な物質（１１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を得た（７７．６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０４３５】
（工程３）
（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオール）
室温の２，３−ジクロロ−フェニルアミン（２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｏ−エチルキサントゲン酸のカリウム塩（１．９８ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。この粗物質をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で希釈し、固体を沈殿させた。この固体を濾別し、水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、真空下で乾燥して７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールを８９％収率（２．２ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）。
【０４３６】
（工程４）
（９−ブチル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオール（２２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、室温でカリウム  ｔ−ブトキシド（１２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、８−ブロモ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え、１３０℃で６時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡＣ（２００ｍｌ）で抽出し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）から精製して最終生成物（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を白色粉末として、７５．７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝９．７３分（方法：５−１００−１５）。
【０４３７】
（実施例２３３）
（９−ペンチル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２３３））
【化１１３】
2009521446.tif 000114
９−ペンチル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３５（ｄ，８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．８０分，（方法：５−１００−７）。
【０４３８】
（実施例２３４）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２３４））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９６（ｔ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．０１分（方法：５−１００−７）。
【０４３９】
（実施例２３５）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２３５））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオールの代わりに７−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−チオールを使用したことを除いて実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９６（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．１０分（方法：５−１００−７）。
【０４４０】
（実施例２３６）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２３６））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．６１分（方法：５−１００−７）。
【０４４１】
（実施例２３７）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−ビニルオキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２３７））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−ビニルオキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．０１分（方法：５−１００−７）。
【０４４２】
（実施例２３８）
（｛２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（２３８））
｛２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステルを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２８（ｔ，６Ｈ），２．５２（ｍ２Ｈ），４．０７（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｂｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．６６分（５−１００−７）。
【０４４３】
（実施例２３９）
（｛２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（２３９））
【化１１４】
2009521446.tif 000115
｛２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステルを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），２．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．６６７分（５−１００−７）。
【０４４４】
（実施例２４０）
（｛２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−ホスホルアミド酸ジエチルエステル（２４０））
｛２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチル｝−ホスホルアミド酸ジエチルエステルを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１９（ｔ，６Ｈ），３．５０（ｍ２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ４Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），６．００（ｂｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．４９分（５−１００−７）。
【０４４５】
（実施例２４１）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（２４１））
【化１１５】
2009521446.tif 000116
【０４４６】
（工程１）
（酢酸  ２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−エチルエステル）
酢酸  ２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−エチルエステルを、１−ヨードブタンの代わりに酢酸２−ブロモ−エタノールを使用したことを除いて実施例２３２、工程１に記載したのと同じ方法により調製した。酢酸  ２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−エチルエステルを９５％収率で白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．０６（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．８５（ｓ１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０４４７】
（工程２）
（酢酸  ３−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）−エチルエステル）
酢酸  ３−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）−エチルエステルを、実施例４９、工程２に記載したのと同じ方法により調製し、９０％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．０６（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｍ，４Ｈ），５８２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０４４８】
（工程３）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル）
酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステルを、酢酸  ３−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）−エチルエステルを使用して、実施例２３２、工程３に記載したのと同じ方法により調製した。表題化合物を白色粉末として得た（８５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９６（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．５７分（方法：５−１００−７）。
【０４４９】
（実施例２４２）
（酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル（２４２））
【化１１６】
2009521446.tif 000117
酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロピルエステルを、実施例２４１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．００（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．７６分（方法：５−１００−７）。
【０４５０】
（実施例２４３）
（酢酸  ４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブチルエステル（２４３））
【化１１７】
2009521446.tif 000118
酢酸  ４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブチルエステルを使用したことを除いて実施例２４１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．８９分（方法：５−１００−７）。
【０４５１】
（実施例２４４）
（２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール（２４４））
【化１１８】
2009521446.tif 000119
７Ｎ  ＮＨ３のメタノール溶液１０ｍｌ中の酢酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（２４１；２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。溶媒をエバポレーションし、この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノールを、白色粉末（１７２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）として９４％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ３．５８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．９３ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．０１分（方法：５−１００−７）。
【０４５２】
（実施例２４５）
（２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール（２４５））
【化１１９】
2009521446.tif 000120
２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オールを、実施例２４４に記載したのと同じ方法により調製し、白色粉末（９４％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．１３４分（５−１００−７）。
【０４５３】
（実施例２４６）
（４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−１−オール（２４６））
４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−１−オールを、実施例２４４に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５９（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．２１分（方法：５−１００−７）。
【０４５４】
（実施例２４７）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２４７））
【０４５５】
（工程１）
（メタンスルホン酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル）
０℃のＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エタノール（２４４；１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと塩化メタンスルホニル（３３．７ｕｌ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８．６ｕｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。次いで溶媒のほとんどを除去した。この粗生成物を水でクエンチし、次いで濾過した後、生成物を得て、表題化合物を白色粉末として得た（９４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．９（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０４５６】
（工程２）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
メタンスルホン酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エチルエステル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に１ｍｌの２，２−ジメチル−プロピルアミンを加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。過剰のアミンを除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を白色粉末として３０．５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．３８分（方法：５−１００−７）。
【０４５７】
（実施例２４８）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−イソプロピルアミノ）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２４８））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−イソプロピルアミノ）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｄ，６Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．８１分（方法：５−１００−７）。
【０４５８】
（実施例２４９）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−イソブチルアミノ）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２４９））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−イソブチルアミノ）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８２（ｄ，６Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．１０分（方法：５−１００−７）。
【０４５９】
（実施例２５０）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（１−エチル−プロピルアミノ）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（１−エチル−プロピルアミノ）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．７３（ｄ，６Ｈ），１．２４（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｔ，１Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ：保持時間＝５．１９分（方法：５−１００−７）。
【０４６０】
（実施例２５１）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−プロピルアミノ）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２５１））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−プロピルアミノ）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８３（ｔ，３Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．８８分（方法：５−１００−７）。
【０４６１】
（実施例２５２）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［３−（１−エチル−プロピルアミノ）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２５２））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［３−（１−エチル−プロピルアミノ）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９５（ｔ，６Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．１５８分（方法：５−１００−７）。
【０４６２】
（実施例２５３）
（９−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２５３））
９−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３２（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．００５分（方法：５−１００−７）。
【０４６３】
（実施例２５４）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−イソブチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２５４））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−イソブチルアミノ−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝６．８９，２Ｈ，ＣＨ２），２．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），０．８３（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．０３５（５−１００−７）。
【０４６４】
（実施例２５５）
（９−（３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２５５））
９−（３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−プロピル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．１０（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．０３４（５−１００−７）。
【０４６５】
（実施例２５６）
（９−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２５６）
９−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．０９，２Ｈ，ＣＨ２），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．０９，２Ｈ，ＣＨ２），２．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），０．８０（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．１１０（方法：５−１００−７）。
【０４６６】
（実施例２５７）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［３−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２５７））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［３−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｓ，９Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．２１分（方法：５−１００−７）。
【０４６７】
（実施例２５８）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２５８））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．０９（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．９７分（方法：５−１００−７）。
【０４６８】
（実施例２５９）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−プロパ−２−イニルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２５９））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−プロパ−２−イニルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．１０（ｔ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．７４分（方法：５−１００−７）。
【０４６９】
（実施例２６０）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−シクロペンチルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２６０））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−シクロペンチルアミノ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．６１（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．４８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．０９０（方法：５−１００−７
【０４７０】
（実施例２６１）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２６１））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（３−メチル−ブチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６１（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６２，６Ｈ，２ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．３２３（方法：５−１００−７）。
【０４７１】
（実施例２６２）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２６２））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．１４５（方法：５−１００−７）。
【０４７２】
（実施例２６３）
（９−（２−アリルアミノ−エチル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２６３））
９−（２−アリルアミノ−エチル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．０３（ｔ，２Ｈ），３．２２３（ｄ２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝：４．８２分（方法：５−１００−７）。
【０４７３】
（実施例２６４）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−シクロプロピルアミノ）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２６４））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−シクロプロピルアミノ）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、２，２−ジメチル−プロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用したことを除いて実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．１６（ｍ，２Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．９５分（方法５−１００−７）。
【０４７４】
（実施例２６５）
（９−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２６５））
９−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、２，２−ジメチル−プロピルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用したことを除いて実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９６（ｓ，９Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．０４分（方法５−１００−７）。
【０４７５】
（実施例２６６）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２６６））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、２，２−ジメチル−プロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用したことを除いて実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  １．０９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｂｓ，２Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．８１１分（方法：５−１００−７）。
【０４７６】
（実施例２６７）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−ピロール−１−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２６７））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−ピロール−１−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．４０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），５．８２（ｂｓ，２Ｈ），６．１１（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．３７２分（方法：５−１００−７）。
【０４７７】
（実施例２６８）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２６８））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５５（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２２（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），０．８３（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．５５８（方法：５−１００−７）。
【０４７８】
（実施例２６９）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２６９））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．７７分（方法：５−１００−７）。
【０４７９】
（実施例２７０）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２７０））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．５０（ｔ，４Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｔ，４Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．７１分（方法：５−１００−７）。
【０４８０】
（実施例２７１）
（９−（２−ブロモ−エチル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２７１）
【０４８１】
（工程１）
報告されているようにして８−ブロモアデニンを調製した。Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，６５，１１２６−１１４４を参照のこと。
【０４８２】
（工程２）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
実施例２３２、工程４に示したのと同一の手順に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｂｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）。
【０４８３】
（工程３）
（９−（２−ブロモ−エチル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９２．６ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で１，２−ジブロモ−エタン（１６８．７ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、水（２０ｍｌ）でクエンチした。沈殿を濾別し、真空下で乾燥した。この粗物質を、３５％収率でフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．８２（ｔ，２Ｈ），４．７８（ｔ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．０５分（方法：５−１００−７）。
【０４８４】
（実施例２７２）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−クロロ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２７２））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−クロロ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．９２（ｔ，２Ｈ），４．７２（ｔ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．９３分（方法：５−１００−７）。
【０４８５】
（実施例２７３）
（９−（３−ブロモ−プロピル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２７３））
９−（３−ブロモ−プロピル）−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．４９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），４．５１（ｔ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．２６１分（方法：５−１００−７）。
【０４８６】
（実施例２７４）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２，（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２７４））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２，（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．１５（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ），５．７（ｂｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝６．５１５分（方法５−１００−７）。
【０４８７】
（実施例２７５）
（９−ブタ−２−イニル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２７５））
９−ブタ−２−イニル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５４（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｔ，２Ｈ），６．００（ｂｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝５．９６４分（方法：５−１００−７）。
【０４８８】
（実施例２７６）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３，４，４−トリフルオロ−ブタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２７６））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３，４，４−トリフルオロ−ブタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．９２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｔ，２Ｈ），５．９０（ｂｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．２９分（方法：５−１００−７）。
【０４８９】
（実施例２７７）
（６−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ヘキサンニトリル（２７７））
６−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ヘキサンニトリルを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．８７９分（方法：５−１００−７）。
【０４９０】
（実施例２７８）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−メチル−ブタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２７８））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（３−メチル−ブタ−３−エニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｄ，２Ｈ），５．２５（ｔ，１Ｈ），５．８１（ｂｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．５２４分（方法：５−１００−７）。
【０４９１】
（実施例２７９）
（４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブチロニトリル（２７９））
４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブチロニトリルを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），５．７４（ｂｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．５１６分（方法：５−１００−７）。
【０４９２】
（実施例２８０）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ヘキサ−５−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２８０））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ヘキサ−５−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．２７６分（方法：５−１００−７）。
【０４９３】
（実施例２８１）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２８１））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．３９５分（方法：５−１００−７）。
【０４９４】
（実施例２８２）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２８２））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６８（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ：保持時間＝６．４０４分（方法：５−１００−７）。
【０４９５】
（実施例２８３）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２８３））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），３．４６（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．９２５分（方法：５−１００−７）。
【０４９６】
（実施例２８４）
（５−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ペンタンニトリル（２８４））
５−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ペンタンニトリルを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．７１（ｍ，２Ｈ）２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），５．８８（ｂｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．６９４分（方法：５−１００−７）。
【０４９７】
（実施例２８５）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２８５））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｂｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．５７０分（方法：５−１００−７）。
【０４９８】
（実施例２８６）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２８６））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．７００（方法：５−１００−７）。
【０４９９】
（実施例２８７）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−ピペリジン−１−イル−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２８７））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−ピペリジン−１−イル−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４２（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．５７（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．９２３（方法：５−１００−７）。
【０５００】
（実施例２８８）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−メチルスルファニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２８８）
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−メチルスルファニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．０４分（方法：５−１００−７）。
【０５０１】
（実施例２８９）
（｛３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−イル］−プロピル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（２８９））
｛３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−イル］−プロピル｝−ホスホン酸ジエチルエステルを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０４（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），２．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．６９６（方法：５−１００−７）。
【０５０２】
（実施例２９０）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エチルスルファニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２９０））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エチルスルファニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２１（ｔ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝６．３４分（方法：５−１００−７）。
【０５０３】
（実施例２９１）
（リン酸  ３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−イル］−プロピルエステルジエチルエステル（２９１））
リン酸  ３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−イル］−プロピルエステルジエチルエステルを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１２（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２），２．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．８３４（方法：５−１００−７）。
【０５０４】
（実施例２９２）
（リン酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エステルビス−（２−クロロ−エチル）エステル（２９２））
リン酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−エステルビス−（２−クロロ−エチル）エステルを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．７０（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５４（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，４Ｈ２ＣＨ２）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．９０９（方法：５−１００−７）。
【０５０５】
（実施例２９３）
（｛３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロペニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（２９３））
｛３−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロペニル｝−ホスホン酸ジエチルエステルを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），５．８６（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），５．１３（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．６２２（方法：５−１００−７）。
【０５０６】
（実施例２９４）
（リン酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−イル］−エチルエステルジエチルエステル（２９４））
リン酸  ２−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−イル］−エチルエステルジエチルエステルを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．６６（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．７１３（方法：５−１００−７）。
【０５０７】
（実施例２９５）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２９５））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．９１（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．５１分（方法：５−１００−７）。
【０５０８】
（実施例２９６）
（４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−２−オン（２９６））
４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−２−オンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．６０分（方法：５−１００−７）。
【０５０９】
（実施例２９７）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エチルスルフィニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２９７））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エチルスルフィニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エチルスルファニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（実施例２９０を参照のこと）から、これを、室温、ＨＯＡＣ中でＨ２Ｏ２で処理することにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２９（ｔ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．０５分（方法：５−１００−７）。
【０５１０】
（実施例２９８）
（４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−２−チオン（２９８））
４−［６−アミノ−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−ブタン−２−チオンを、実施例２９７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．８７分（方法：５−１００−７）。
【０５１１】
（実施例２９９）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エタンスルホニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２９９））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エタンスルホニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−エチルスルファニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（実施例２９０を参照のこと）から、これを、室温、ＣＨ２Ｃｌ２中でｍＣＰＢＡで処理することにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３７（ｔ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），４．８６（ｔ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．３９分（方法：５−１００−７）。
【０５１２】
（実施例３００）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−メタンスルホニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３００））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−（２−メタンスルホニル−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２９９に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．９６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），４．８７（ｔ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．３０分（方法：５−１００−７）。
【０５１３】
（実施例３０１）
（［２−（６−アミノ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−８−イルスルファニル）−ベンゾチアゾール−７−イル］−メタノール（３０１））
【化１２０】
2009521446.tif 000121
［２−（６−アミノ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−８−イルスルファニル）−ベンゾチアゾール−７−イル］−メタノールを、９−ブチル−８−（７−メトキシメトキシメチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（１８７）から、これをＭｅＯＨ中、６５℃で１５分間ＨＣｌで処理することにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｂｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間＝５．３６分（方法：５−１００−７）。
【０５１４】
（実施例３０２）
（９−［２−イソプロピルアミノ−エチル］−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３０２））
９−［２−イソプロピルアミノ−エチル］−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．０９，２Ｈ，ＣＨ２），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．０７（ｔ，Ｊ＝５．０９，２Ｈ，ＣＨ２），２．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３２，６Ｈ，２ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．５７５（方法：５−１００−７）。
【０５１５】
（実施例３０３）
（９−［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル］−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３０３））
９−［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル］−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０９，２Ｈ，ＣＨ２），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．０７（ｔ，Ｊ＝５．０９，２Ｈ，ＣＨ２），２．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．０２（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．７２７（方法：５−１００−７）。
【０５１６】
（実施例３０４）
（９−（２−イソブチルアミノ−エチル）−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３０４））
９−（２−イソブチルアミノ−エチル）−８−（７−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２４７に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０７（ｔ，Ｊ＝５．０９，２Ｈ，ＣＨ２），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．０９，２Ｈ，ＣＨ２），２．３８（ｄ，Ｊ＝６．８９，２Ｈ，ＣＨ２），１．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），０．８３（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３）。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．８６９（方法：５−１００−７）。
【０５１７】
（実施例３０５）
（６−アミノ−８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オール（３０５））
３−［６−アミノ−８−（７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−プリン−９−イル］−プロパン−オールを、実施例２４４に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），５．７８（ｂｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝４．９６分（方法５−１００−７）。
【０５１８】
（実施例３０６）
（９−ブタ−３−エニル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３０６））
９−ブタ−３−エニル−８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２３２に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．１４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），５．０４（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｂｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝６．１８５分（方法：５−１００−７）。
【０５１９】
（実施例３０７）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−エニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３０７））
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ペンタ−４−エニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），５．０４（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｂｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝６．４８８分（方法（５−１００−７）。
【０５２０】
（実施例３０８）
（８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ヘキサ−５−エニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３０８）
８−（７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−９−ヘキサ−５−エニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンを、実施例２７１に記載したのと同じ方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），４．９２（ｍ２Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：保持時間＝６．７６１分（方法５−１００−７）。
【０５２１】
（実施例３０９）
（８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３０９））
８−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−９−ペンタ−４−イニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミンの調製は、別の文献（Ｋａｓｉｂｈａｔｌａら、ＷＯ３０３７８６０，２００３およびＬｌａｕｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，２８９２−２９０５を参照のこと）にすでに記載されている。
【０５２２】
（実施例３１０）
（９−ブチル−８−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３１０））
【０５２３】
（工程１）
（Ｎ−（５，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド塩酸塩）
４，５，６−トリアミノピリミジン（６．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を７０℃でＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、７０ｍＬ）に溶解した。この溶液を室温に冷却し、５０℃で３時間、塩化３−メトキシフェニルアセチル（９．２ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。この際、所望の化合物がそのＨＣｌ塩として沈殿した。この沈殿を回収し、ＥｔＯＡｃおよびアセトンで洗浄し、乾燥して生成物を白色固体として得た（１５．２ｇ、９８％）。ＨＰＬＣ純度：９７．４％。保持時間＝４．１３分（条件Ｉ）。ｍｐ＝２８６−２８８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．７５−７．５８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６および１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７０．９，１５９．４，１５６．４（２Ｃ），１４７．９，１３７．７，１２９．３，１２２．８，１１６．２，１１２．２，９３．９，５５．４，４１．８。
【０５２４】
（工程２）
（８−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）
粗Ｎ−（５，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド塩酸塩（１７．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（１２．３ｇ、２２７ｍｍｏｌ、４．０当量）のｎ−ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を還流温度に２時間加熱し、室温に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌで中和した。ブラインを添加して二層系混合物を得た。この有機層を濃縮して、表題化合物を固体として得た（１０．７ｇ、７５％）。保持時間＝４．７０分（条件ＩＩ）。ｍｐ＝２５２−２５４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１および２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５９．８，１５５．５，１５２．３，１５１．６，１５０．８，１３９．３，１３０．０，１２１．４，１１９．０．１１５．０，１１２．４，５５．５，３５．５。
【０５２５】
（工程３）
８−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＢｕＩ（０．３０ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４３ｇ、４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ５：９５）により表題化合物を白色固体として得た（３７０ｍｇ、５４％）。ＨＰＬＣ純度：９１．０％。保持時間＝６．９２分（条件ＩＩ）。ｍｐ＝１６３−１６５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ  ５：１）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ  ５：１）δ  １５９．９，１５４．７，１５２．０，１５０．９，１５０．７，１３６．６，１２９．９，１２０．８，１１７．８，１１４．５，１１２．３，５５．０７，４２．９，３４．２，３１．５，１９．８，１３．４。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ５Ｏに対する計算値（ＭＨ）＋  ｍ／ｚ  ３１２．１８１９、実測値３１２．１８１７。
【０５２６】
（実施例３１１）
（９−ブチル−８−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３１１））
９−ブチル−８−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３１０）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、室温で２時間、ＳＯ２Ｃｌ２（７８μＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。ワークアップおよび分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １０：９０）により、表題化合物を得た（６０．２ｍｇ、５４％）。ｍｐ＝１３８−１３９℃。ＨＰＬＣ純度：９２．４％。保持時間＝７．７７分（条件ＩＩ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８および３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５７．１，１５３．６，１５０．９，１４９．８，１４８．４，１３３．１，１２８．８，１２３．４，１１７．３，１１４．７，１１２．５，５４．０，４１．５，３０．４，３０．２，１８．６，１２．２。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ５ＣｌＯに対する計算値（ＭＨ）＋  ｍ／ｚ  ３４６．１４２９、実測値３４６．１４２６。
【０５２７】
（化合物の生物学的試験）
（実施例３１２）
（精製Ｈｓｐ９０に対するビオチン化ゲルダナマイシンについての蛍光ベースの競合結合アッセイ）
このアッセイは、精製Ｈｓｐ９０に対するビオチン化ゲルダナマイシン（ビオチン−ＧＭ）の結合を直接測定し、それゆえ、化合物がＨｓｐ９０への結合について競合する能力を試験する。ヒーラー細胞由来の精製した天然のＨｓｐ９０タンパク質（αおよびβの混合物）（Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を、３７℃で１時間インキュベーションすることにより、９６ウェルプレート上にコーティングした。コーティングしなかったＨｓｐ９０を取り除き、このウェルを１×ＰＢＳ（リン酸塩緩衝食塩水）緩衝液で２回洗浄した。次いで、ビオチン−ＧＭをこのウェルに加え、この反応物をさらに３７℃で１時間インキュベーションした。このウェルを１×ＰＢＳで２回洗浄し、その後２０ｕｇ／ｍｌのストレプトアビジン−フィコエリトリンを加え、３７℃で１時間インキュベーションした。このウェルを再び１×ＰＢＳで２回洗浄した。次いで、４８５ｎｍの励起および５８０ｎｍの発光を使用して、Ｇｅｍｉｎｉ分光蛍光計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中で蛍光を測定した。
【０５２８】
（実施例３１３）
（ＨＳＰ９０結合能力についての本発明の化合物のスクリーニング）
以下の表中の化合物を、上に記載したように調製し、上記のアッセイ（実施例３１２）に基づいてＨＳＰ９０結合能力について評価した。
【０５２９】
【表１】
2009521446.tif 000122
【０５３０】
（実施例３１４）
（ＨＥＲ２阻害アッセイ）
ＭＣＦ−７細胞を、約３０，０００細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレートに播種し、１０％ＦＢＳを補ったＤＭＥＭ中で１６時間、増殖させる。次いで、薬物を１００μＭ〜．０１μＭの濃度範囲で添加する。細胞を更に２４時間インキュベーションする。薬物で処理した細胞および未処理のコントロール細胞をトリプシン処理し、０．２５ｕｇ／ｍｌの濃度の、フィコエリトリンと結合した抗Ｈｅｒ−２  ｎｅｕ  Ａｂ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ  ＣＡ；カタログ番号３４０５５２）とともに、またはフィコエリトリンと結合した非特異的コントロールＩｇＧ１（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ  ＣＡ；カタログ番号３４０７６１）とともに室温で１５分間インキュベーションする。フィコエリトリン蛍光色素の励起について１５Ｗの４８８ｎｍの光を発するアルゴンイオンレーザーを備えたＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して、試料を分析する。１試料あたり１０，０００個の事象を収集した。蛍光ヒストグラムを生成し、各試料の平均蛍光強度（ｍｆｉ）をＣｅｌｌｑｕｅｓｔソフトウェアを使用して決定した。バックグラウンドを、コントロールＩｇＧとともにインキュベーションした細胞から生成したｍｆｉと定義し、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ  Ａｂで染色した各試料からこのバックグラウンドを差し引いた。Ｈｅｒ−２の分解率（％）を以下のように計算した：
Ｈｅｒ−２の分解率（％）＝（ＨＥＲ−２試料のｍｆｉ）／（ＨＥＲ−２で処理していない細胞のｍｆｉ）×１００。
【０５３１】
（実施例３１５）
（Ｈｅｒ−２分解能力についての本発明の化合物のスクリーニング）
以下の表中の化合物を上記のように調製し、上記のアッセイ（実施例３１４）に基づいてＨｅｒ−２分解能力について評価した。このアッセイについての阻害濃度５０（ＩＣ５０）は、Ｈｅｒ２発現（タンパク質）の５０％を分解するのに必要な濃度である。
【０５３２】
【表２】
2009521446.tif 000123
【０５３３】
（化合物活性の最適化）
プリンベースのＨｓｐ９０阻害剤の活性を改善するための戦略の１つは、８−ベンジルアデニンのベンゼン環上の置換基およびベンゼン環とプリン環との間を橋渡しするリンカーの性質を独立に最適化することであった。両方の最適化から見えてくる好ましい構造的要素を、次に組み合わせることができ、受容可能な薬学的特性のために化合物を選択することができる。この計画によって、８−ベンジルプリンの調製についての公知の方法の利点を本発明者らが完全に利用することが可能になるが、微調整が必要である場合もあることが明らかとなった。
【０５３４】
（実施例３１６）
（ＨＥＲ−２分解アッセイ）
上記化合物の効力を、ＨＥＲ−２分解アッセイを使用して評価した。このＨＥＲ−２分解アッセイについては、別の文献に記載されている（Ｌｅ  Ｂｒａｚｉｄｅｃら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，３８６５−３８７３）。手短に言えば、ＭＣＦ−７細胞とともに化合物を１６時間インキュベーションする。ＭＣＦ−７細胞は、その表面上に中間レベルのＨＥＲ−２受容体（これはＨｓｐ９０クライアントである）を発現する乳癌細胞株である。Ｈｓｐ９０の阻害が起こると、ＨＥＲ−２の分解が誘導され、これをフィコエリトリン標識化抗体およびフローサイトメトリーの組合せで追跡する。このアッセイは、再現性が非常に良好であり、１７−ＡＡＧは一貫して１２．９±０．３ｎＭのＨＥＲ−２  ＩＣ５０を与える。ここでこの誤差は、標準誤差（ＳＥＭ）を指す。
【０５３５】
（実施例３１７）
（ベンゼン環上の置換基の効果についての検討）
２，５−ジメトキシ置換パターンが、原型の３，４，５−トリメトキシパターンよりも強力なものとして浮かび上がった。２−ＭｅＯ基をＣｌで置き換えると活性は少しばかり低下したが、２−ＭｅＯ基をＢｒまたはＩで置き換えると活性が向上した。リンカーの効果を調べた。リンカーとしてＮＨまたはＯを有する化合物は不活性であり、ＣＨ２リンカーのみが許容されると想定した。しかし、Ｓリンカーを導入した際には、硫黄原子が元のＣＨ２リンカーよりも優れていることを観察した。
【化１２１】
2009521446.tif 000124
【０５３６】
【表３】
2009521446.tif 000125
すべての値は、少なくとも３個の独立の観察結果の平均を表している。
標準誤差（ＳＥＭ）は、平均値の６−１１％である。
【０５３７】
（実施例３１８）
（Ｎ（９）側鎖の効果についての検討）
次にＮ（９）側鎖を最適化し、２，５−ジメトキシベンジル付加体の１００個以上のアナログをスクリーニングした。ホモプレニル側鎖が、すでに開示されているペンタ−４−イニル側鎖と等しい効力をもつ代替物として浮かび上がった。これらのアナログはともに、ＨＥＲ−２  ＩＣ５０＝１．５μＭを有する。このように、ベンゼン環置換基（２−ヨード−５−メトキシ）、リンカー（−Ｓ−）、側鎖（ホモプレニルまたはペンタ−４−イニル）を別個に最適化して、本発明者らは、これらの好ましい構造的特徴の組合せを検討した。ホモプレニルアナログおよびペンタ−４−イニルアナログは、同様の効力（ＨＥＲ−２  ＩＣ５０〜０．３μＭ）を有した。しかしながら、アデニン環上に２−Ｆ置換基を追加しても（これは、８−ベンジルアデニンシリーズにおいては好ましいことが公知である操作である）、８−スルファニルシリーズには、追加的な活性をもたらさなかった。
【化１２２】
2009521446.tif 000126
【０５３８】
【表４】
2009521446.tif 000127
すべての値は、少なくとも３個の独立の観察結果の平均を表している。
標準誤差（ＳＥＭ）は、平均値の６−１１％である。
【０５３９】
これらの化合物は、以前に報告されているＨｓｐ９０阻害剤に対して効力の改善を示したが、これらはほとんど水に溶解しないことが明らかとなった。特に、２−ヨード置換基の場合はそうである。このことは、これらの化合物の処方の妨げとなり、このためこれらの化合物は経口バイオアベイラビリティの点で不十分なものとなった。それゆえ、本発明者らは、阻害剤のＮ（９）側鎖にイオン化可能なアミノ基を組み込むことを探索した。アミノ基を導入すると、水溶性が改善されただけでなく、効力も向上した。プリン環から２または３個のメチレン単位だけアミノＮ原子を離し、さらにアミノＮ原子をこの嵩高いアルキル基で置換した場合に、最高の効力を得た。３−原子リンカーシリーズにおける最も活性な化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（ＨＥＲ−２  ＩＣ５０＝１４０±１５ｎＭ）であることが判明し、他方、２−原子リンカーシリーズでは、ネオペンチルアミン（ＨＥＲ−２  ＩＣ５０＝９０±１０ｎＭ）が最適な活性を示した。
【０５４０】
（実施例３１９）
（アミン誘導体が細胞増殖を阻害する能力についての検討）
細胞増殖を定量化するための以前に記載されたアッセイを使用して、アミンを、細胞増殖を阻害するそれらの能力について試験した。手短に言えば、ＭＣＦ−７乳癌細胞を試験化合物と５日間インキュベーションし、次いでＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）で処理した。このＭＴＳ試薬は、代謝活性な細胞によってのみホルマザン色素に還元され、生細胞の数を分光光度法により推定した（４９０ｎＭ）。未処理の培養物と比較して５０％少ない新しい生細胞を生じさせるＨｓｐ９０阻害剤の濃度としてＭＴＳ  ＩＣ５０を定義した。このアッセイにおいて、コントロールの１７−ＡＡＧは、３２±４ｎＭのＭＴＳ  ＩＣ５０を有しており、このアッセイに関する標準誤差（ＳＥＭ）は、平均値の９−２１％の範囲であった。８−（スルファニル）アデニンは、代表的には２００−５００ｎＭの範囲のＭＴＳ  ＩＣ５０値で細胞増殖を阻害することが判明した。この範囲は、判断基準である１７−ＡＡＧのほぼ１対数単位内である。
【化１２３】
2009521446.tif 000128
【０５４１】
【表５】
2009521446.tif 000129
（ａ）ＨＥＲ−２分解アッセイについて、値は、少なくとも３個の独立の観察結果の平均を表しており、標準誤差（ＳＥＭ）は、平均値の６−１１％である。（ｂ）増殖阻害アッセイについて、値は、少なくとも３個の独立の観察結果の平均を表しており、標準誤差（ＳＥＭ）は、平均値の９−２１％である。
【０５４２】
（実施例３２０）
（選択性評価）
他のＡＴＰ結合タンパク質に対する、Ｈｓｐ９０についての１３２の選択性を、ヒトキナーゼの一団（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ＣＨＫ２、ＩＫＫα、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ２、ＭＥＫ１、ＰＤＫ１、Ｐｌｋ３、ＰＩ−３Ｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃ−Ｓｒｃ）を用いて評価した。これらはすべて、１０μＭでは有意には阻害されなかった。
【０５４３】
（実施例３２１）
（インビボ薬物動態）
アミン化合物のおそらく最も重要な特徴は、その効力以外に、水に対する溶解性が格段に向上することである。いったんそのＨ３ＰＯ４塩に変換すると、これらのアミンは、優れた水溶性（＞１０ｍｇ／ｍＬ）を提示し、標準的な水溶液で容易に投与できた。動物実験のために、それらをホスファチジルコリン／水分散液に処方した。これらの化合物の薬物動態をＢａｌｂ／Ｃマウスで決定した。上記化合物を１００ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合、４．８〜９．７μｇ／ｍＬ（１０〜１９μＭ）の間でピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成した。血漿濃度は、Ｔｍａｘ＝３０分でピークに達し（これは急速な吸収が起こったことを示す）、１〜４時間後に検出限界（０．５μｇ／ｍＬ、１μＭ）より低いレベルに低下し、４時間にわたって積算した場合、２４０〜６８０分・μｇ／ｍＬ（８−２２μＭ  ｈｒに等しい）のＡＵＣ値を与えた。経口バイオアベイラビリティーに対する溶解性の効果は、特筆すべきものであり、％Ｆはペンチン誘導体に対する＜１０％からアミン９５、８９、１０８、１０９、１２６、１３２および１３２に対する１４−９７％へと向上した。１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した場合、これらのアミンは、３３−１３１ｍＬ／分／ｋｇの速度で取り除かれ、この値は、全肝血流量（マウスについては９０ｍＬ／分／ｋｇ）と比べてとても高い。しかしながら、本発明者らは、このクリアランスが代謝によるのか、分配によるのか、または不十分なタンパク質結合によるのかは、決定していない。構造的に関連するアデニンとの類推により、阻害剤９５、８９、１０８、１０９、１２６、１３２が、血漿中の濃度を超える濃度まで腫瘍中に蓄積している可能性もある。１０ｍｇ／ｋｇでのその高いクリアランスにもかかわらず、１００ｍｇ／ｋｇでの化合物１２６、９５、および１３２の経口バイオアバイラビリティは、５０％に等しいかまたはそれよりも大きい。これはクリアランスが１００ｍｇ／ｋｇでは飽和していることを示唆する。
【０５４４】
選択したアミンの薬物動態パラメータ
【表６】
2009521446.tif 000130
上記化合物は、ホスファチジルコリン／水分散液中でＨ３ＰＯ４塩として処方し、１０ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）送達または１００ｍｇ／ｋｇで経口（ＰＯ）送達した。血漿濃度は、４時間にわたって６個の時間点で測定し、薬物動態パラメータを非コンパートメント法（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、バージョン４．１）を使用して決定した。終末半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）は、３〜４個のデータポイントを使用して計算した。
【０５４５】
本発明者らが知るところでは、これは、Ｈｓｐ９０阻害剤の薬理学的に意味ある濃度が、経口経路を介して達成された最初の例である。これらの結果は、これらの阻害剤が経口活性であるかも知れないことを示唆する。例えば、Ｃｍａｘ＝５．８μｇ／ｍＬ（１０８）は、１２μＭの濃度に相当するが、これはＭＣＦ−７細胞においてＨＥＲ−２分解を誘導するか（ＨＥＲ−２  ＩＣ５０＝０．２１μＭ）、またはＭＣＦ−７細胞の増殖を阻害するか（ＭＴＳ  ＩＣ５０＝０．２μＭ）するために必要とされる濃度よりも約５０倍高い。アミン９５、８９、１０８、１０９、１２６、１３２の血漿濃度は、１〜４時間、検出限界である１μＭより上に留まった。
【０５４６】
（実施例３２２）
（Ｈｓｐ９０クライアントの分解のインビボ誘導）
これらのアミンは、効力、処方の容易さ、およびバイオアベイラビリティの良好な組合せを提供したが、マウスにおいて比較的高いクリアランス値を示した。本発明者らは、次に、任意に選択したアミン８９がインビボでＨｓｐ９０クライアントの分解を誘導する能力を検証した。ヌードマウスに、細胞増殖についてＨｓｐ９０クライアントＲａｆ−１およびＡｋｔに依存する細胞株であるＡ５４９肺癌細胞を移植し、８９Ｈ３ＰＯ４の１回の経口用量（２００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。このマウスを６、２４、または４８時間で屠殺し、腫瘍を採集し、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質をウェスタンブロットにより可視化した。Ｈｓｐ９０クライアントＨＥＲ−２およびｐＨＥＲ−２のレベルは、６時間で有意に低下し、次いで２４−４８時間後、徐々にその正常値に到達した（図１ａ）。Ｈｓｐ９０クライアントｐＡＫＴおよびｐＲａｆおよび下流キナーゼｐＥＲＫのレベルは、それほど劇的には低下せず、２４時間で最低となった。Ｈｓｐ９０阻害に特徴的な応答であるシャペロンＨｓｐ７０のアップレギュレーションは明らかであり、２４〜４８時間継続した。予期したように、Ｈｓｐ９０クライアントではないキナーゼＰＩ−３Ｋは、影響を受けなかった。これらの薬物動態データは、Ｈｓｐ９０を標的化することの付加的な利益を強調している。なぜなら、腫瘍細胞をＨｓｐ９０阻害剤に数時間曝露することは、クライアントタンパク質の分解を誘導するには十分だからである。いったん分解されると、クライアントタンパク質は、その正常レベルに戻って蓄積するのに６〜４８時間を要し、たとえ８９のようにＨｓｐ９０阻害剤が急速に取り除かれても、その薬理学的効果は長く継続している可能性がある。この挙動は、ほとんどのＡＴＰ競合的キナーゼ阻害剤の挙動とはかなり異なる。ほとんどのＡＴＰ競合的キナーゼ阻害剤では、いったん取り除かれると、その標的は直ちにその機能を再開することが可能である。
【０５４７】
（実施例３２３）
（異種移植片モデル）
アミン１２６の薬力学的効果を、Ｎ８７異種移植片モデルで調べた（図１ｂ）。Ｎ８７は、高ＨＥＲ−２レベルを発現する胃癌細胞株である。マウスに、２つの異なるレジメン（２×１００または２×２００ｍｇ／ｋｇ／日）で３日間、１２６Ｈ３ＰＯ４を経口投与し、最後の投与の２４時間後に屠殺した。２×２００ｍｇ／ｋｇ／日での１２６Ｈ３ＰＯ４の経口投与は、９０ｍｇ／ｋｇ／日で１日１回腹腔内に注入した１７−ＡＡＧから得られたレベルに匹敵するレベルに、Ｈｓｐ９０クライアントＡｋｔ、ｐＡｋｔ、Ｒａｆ−１、ｐＲａｆ、ｃｄｋ６、およびｐＲｂの分解を誘導した。ＨＥＲ−２およびｐＨＥＲ−２のレベルは、部分的にではあるが低下し、これはおそらくＨＥＲ−２およびｐＨＥＲ−２が他のＨｓｐ９０クライアントよりも速く（＜２４時間）分解されて再発現されるという事実を反映している。２×１００ｍｇ／ｋｇ／日という１２６Ｈ３ＰＯ４の用量は、Ａｋｔ、ｐＡｋｔ、Ｒａｆ−１、ｐＭＥＫ、ｃｄｋ６、およびｐＲｂを分解することにおいてはいまだ効果的であったが、ＨＥＲ−２、ｐＨＥＲ−２、およびｐＲａｆの分解は、ほとんど促進しなかったか、まったく促進しなかった。
【０５４８】
（実施例３２４）
（腫瘍増殖の抑制）
次に、アミンのサブセット（１０９、１２６，および１３２）が腫瘍増殖を抑制する能力を、Ｎ８７胃癌細胞株を使用して、マウスの異種移植片モデルにおいて調べた。このＮ８７胃癌細胞株は、マウスにおいて、Ａ５４９細胞株よりもより再現性よく増殖する。化合物１０９Ｈ３ＰＯ４および１２６Ｈ３ＰＯ４を、同一実験において、２００ｍｇ／ｋｇ／日（１日１回、１週間に５日）で経口送達した（図２ａ）。両方の化合物について、腫瘍増殖の阻害を観察したが、１２６Ｈ３ＰＯ４（ｐ＝０．０３）に比べて１０９Ｈ３ＰＯ４（ｐ＝０．０７）のほうがより低い統計的有意性を示した。これらの用量では、死亡も体重減少も観察されなかった。同様に、ＨＥＲ−２分解アッセイにおいて最も活性な化合物、１３２Ｈ３ＰＯ４を、２００ｍｇ／ｋｇ／日ながら異なるスケジュール（２×１００ｍｇ／ｋｇ／日、１週間に５日）で、別の実験で試験したところ（図２ｂ）、また統計的に有意な（ｐ＝０．０２）腫瘍増殖の阻害を示したが、顕在化した毒性は見られなかった。シャペロンＨｓｐ９０は、その中心的な調節的役割に起因して、癌の治療のための興味ある標的である。Ｈｓｐ９０の阻害はいくつかのクライアントタンパク質の分解を誘導し、多数の癌遺伝子経路を閉鎖し、これによって腫瘍の発生に関与する多くの重要なステップ（増殖、血管形成、後天性不死、アポーシスからの逃避、および転移）に影響を及ぼす。種々の癌遺伝子の効果を同時に調節すれば、Ｈｓｐ９０阻害剤に対する耐性を獲得する腫瘍の可能性を低くするはずである。さらに、癌細胞中でのＨｓｐ９０の活性化形態の存在により、悪性細胞に選択的である阻害剤を開発する可能性が提示される。Ｈｓｐ９０のプリンベースの阻害剤としての本発明の化合物を最適化し、ＨＥＲ−２分解アッセイにおけるような９０ｎＭ効力およびインビトロ増殖阻害アッセイにおける２００ｎＭに到達した。側鎖にアミノ基を導入することで、それらの水溶性を劇的に改善し（それらのＨ３ＰＯ４塩について＞１０ｍｇ／ｋｇ）、これにより経口送達のための処方が非常に容易となった。マウスでは、本発明の化合物の経口アベイラビリティーは、１４−９７％の範囲であった。これらのアミンは、高い血漿濃度に達したが（Ｃｍａｘ＝１０−１９μＭ；１００ｍｇ／ｋｇの経口用量）、急速に取り除かれた（Ｃｌ＝３３−１３１ｍＬ／分／ｋｇ；１０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量）。Ａ５４９腫瘍異種移植片を保有するマウスに経口投与（２００ｍｇ／ｋｇ）した場合、本発明の化合物は、Ｈｓｐ９０阻害剤から期待される薬物動態応答（クライアントタンパク質ＨＥＲ−２、ｐＨＥＲ−２、ｐＡＫＴおよびｐＲａｆの分解、ならびにＨｓｐ７０のアップレギュレーション）を誘導した。同様に、マウスのＮ８７異種移植片モデルでは、本発明の化合物の経口投与（２×２００ｍｇ／ｋｇ／日）は、Ｈｓｐ９０クライアントの分解は誘導したが、ＰＩ−３Ｋの分解は誘導しなかった。さらに、Ｎ８７モデルでは、本発明の化合物は、２００ｍｇ／ｋｇ／日で、経口的に腫瘍増殖を阻害した。これらのことは、経口投与で腫瘍増殖を阻害すると報告されたＨｓｐ９０阻害剤の最初の例であるが、現在のところは、高用量が必要である。これらの化合物の効力およびクリアランスを改善し、別の異種移植片モデルを調べるためにはさらなる研究が必要である。
【０５４９】
（実施例３２５）
（ベンゾロチオプリンアナログの最適化）
置換ベンゾロチオプリンアナログの構造活性相関データを以下にまとめる。７’−置換基が阻害活性に必須である。７’−Ｃｌ（５）をアリール環の別の部位に移すと（６’−Ｃｌ（１７９）または５’−Ｃｌ（２）または４’−Ｃｌ（３））、活性は２００ｎＭから２０μＭもの値にまで低下した。さらに、７’−位のＣｌ−置換基を種々の部分で置き換えると、Ｈｅｒ−２分解の効力に劇的な影響を及ぼした。例えば、７’−ハライド、７’−ＯＣＨ３および７’−ＣＨ３置換ベンゾロチオプリンアナログのＨＥＲ−２分解活性は１８０〜３３０ｎＭの範囲であり、７’−クロロ体が最良の活性を示した。７’−ＯＣＨ３基をより長いアルキルエーテル（例えば、７’−ＯＣＨ２ＣＨ３）で置き換えると、活性が５００倍低下した。同様に、７’−Ｃｌを７’−Ｈで置き換えると、活性が２５倍低下した。二置換（６’，７’−ジクロロ）は、一置換アナログに比べて１４０倍の活性の低下をもたらした。これらの結果全体は、Ｈｓｐ９０のＡＴＰ−結合部位は、７’−位の微妙な変化に非常に敏感であることを示唆する。
ベンゾチオゾール部分の構造活性相関
【化１２４】
2009521446.tif 000131
【０５５０】
【表７】
2009521446.tif 000132
【０５５１】
（実施例３２６）
（９−Ｎ−アルキル置換基の最適化）
Ｎ−アルキル置換基の分析により、９位のリンカーの化学的性質およびその長さの両方が生物学的活性に影響を及ぼすことが明らかである。９位に２〜４個の炭素原子のリンカーを有する化合物は、アルコール、エステルおよびいくつかのアミンを含めて種々の官能基で置換した場合でさえも、類似の活性を示す４炭素を超えてアルキルリンカーの長さを増やすと、活性は低下した。驚くべきことに、アミン置換基の中で、２炭素のリンカーに３級ブチルメチルアミンを追加すると、他のアミン置換基に対して、ＨＥＲ−２分解活性が有意に改善した（３５ｎＭ）。さらに、ジエチルホスフェート基を２炭素アルコールに追加しても、同様のＨＥＲ−２分解活性の改善を示した（３０ｎＭ）。２炭素リンカーが最適の枠組みを提供するようである。
９−Ｎ−アルキル位置の構造活性相関
【化１２５】
2009521446.tif 000133
【０５５２】
【表８】
2009521446.tif 000134
【０５５３】
（実施例３２７）
（ピリドチアゾール環によるベンゾロチオアゾールの置換）
ベンゾチアゾール化合物はＨＥＲ−２分解アッセイにおいてクラスとして受容可能な効力を示したが、それらは水系媒体にはほとんど溶解せず、後に低経口バイオアベイラビリティーを有することが明らかとなった。このクラスの化合物についての全経口バイオアベイラビリティーを向上させようとして、本発明者らは、ベンゾロチアゾール環をピリドチアゾール環で置き換えることにより、追加的なイオン化可能な部分を導入した。このシリーズの最も活性なメンバーのＨＥＲ−２分解活性を決定した。ベンゾチオールシリーズについて示したＳＡＲデータと一致して、最良のアナログは、ジエチルホスフェート部分で置換した２炭素リンカーを含んでいた。
ピリドチアゾール部分の構造活性相関
【化１２６】
2009521446.tif 000135
【０５５４】
【表９】
2009521446.tif 000136
【０５５５】
（実施例３２８）
（溶解性分析）
擬似胃液、擬似腸液および血清における溶解性を含む一団の溶解パラメータについて、ピリジノチアゾールシリーズからのエチル−ジエチルホスフェートアナログ２０６を、そのベンゾチアゾールアナログ２０４と比較すると、ピリジノチアゾール誘導体は、すべての３つの溶液に、より有意に可溶性であった。
【０５５６】
【表１０】
2009521446.tif 000137
【０５５７】
（実施例３２９）
（鍵化合物のインビボ薬物動態測定）
化合物２４２および２６４もまた、擬似胃液、擬似腸液および血清溶液中で生物学的に意味ある濃度を示し、結果として２４２、２６４および２０６をインビボでのさらなる検討のために選択した。１００ｍｇ／ｋｇでの経口投与後のマウスで得た薬物動態測定結果を以下に示す。
【０５５８】
【表１１】
2009521446.tif 000138
化合物２６４は急速に吸収され、投与後３０分に４５１３ｎｇ／ｍｌのＣ−ｍａｘに到達し（図３）、半減期を９０分で見積もった。化合物２４２の濃度は、２６４より有意に低かった。驚くべきことに、そのベンゾチアゾールアナログよりも溶解性が向上したにもかかわらず、２０６に対する濃度は上昇せず、検出レベルより低く留まっていた。これはおそらく浸透性が低いことによる。
【０５５９】
（実施例３３０）
（ヒトの胃癌のＮ８７異種移植片モデルにおけるインビボ効力）
上記の試験における構造活性データおよび薬学的特性の全体から、化合物２６４は注目すべきである。なぜなら、それはＨＥＲ−２分解アッセイ、経口バイオアベイラビリティーにおいて強力であり、かつマウスでは妥当な半減期を有していたからである。結果として、それを、ヒトの胃癌のＮ８７異種移植片モデルにおける効力についてインビボでさらに評価するために選択した。手短に言えば、Ｎ８７腫瘍断片を、無胸腺ヌードマウスの脇腹に、皮下移植した。この腫瘍のサイズが平均１００ｍｍ３に到達すると、マウスをランダムに１０のグループに分けた。化合物２６４を２００ｍｇ／ｋｇで１週間に５日経口投与し、この試験の３９日目に、２６４についてコントロールグループと比較して５６％の腫瘍増殖阻害を観察した（図４を参照のこと）。観察した腫瘍増殖阻害は、ｔ検定を使用して解析した場合、統計的に有意（ｐ＜０．０５）であった。
【０５６０】
Ｈｓｐ９０阻害剤は、急速に、癌を治療するための興味ある標的となった。これは数多くの最近の報告により明らかなとおりである。Ｈｓｐ９０のＡＴＰ結合部位は、化合物最適化しやすく、薬物開発もしやすい。本発明の化合物は、ＡＴＰ結合部位のホスフェート結合ポケットが二環式環系を収容するのに十分大きいことを示す。しかしながら、環置換の要求は非常に特異的であり、７’−ハロゲンが他のすべての置換パターンを凌いでいた。この二環式部分は、腫瘍細胞の増殖を効果的に阻害するために必要な効力の向上を提供するが、他方、経口投与経路を介するインビボ活性のために必要である薬物特性の改善をも提供する。Ｈｓｐ９０は、腫瘍学経路と関連するタンパク質を制御することにおいてのみならず、神経障害および炎症においても重要な役割を果たすので、本明細書で提示したクラスのＨｓｐ９０阻害剤は、さらなる有用性を有する可能性がある。
【０５６１】
上述の実施例は限定的なものではなく、単に、本発明の種々の態様および実施形態を例示するものに過ぎない。本明細書中に引用したすべての文献は、本発明が関連する分野の技術のレベルの指標となるものであり、これらの全体を本明細書中に参照により援用する。しかしながら、いずれも先行技術として認められるものではない。
【０５６２】
当業者であれば、本発明を適宜変更・修正することにより、本発明の目的を達成し、また本発明が元来有する以上の、本発明の最終産物および利点を得ることができることを容易に理解するであろう。記載した方法および組成物は、好ましい実施形態を説明する、飽くまで例示的なものであし、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきでない。当業者であれば特定の改変および他の使用を想起するであろうが、これらは特許請求の範囲の範囲によって規定されるとおりの本発明の技術的範囲内に包含される。
【０５６３】
例示的に本明細書中に記載した本発明は、本明細書中に具体的には開示されていないいずれかの要素、限定なしに、適切に実施することができる。採用した用語および表現は、説明のための言葉として使用したものであって、限定のために使用したものではない。そのような用語および表現を使用する際には、明示的に説明した特徴を有するいかなる均等物、またはその一部分を除外するものではない。種々の改変が特許請求する本発明の範囲内で可能であることを認識すべきである。このように、本発明を好ましい実施形態によって具体的に開示してきたが、当業者であれば、更なる特徴付け、本明細書中に開示した概念の改変または変更を実施することができ、そのような改変または変更は、上記説明および添付の特許請求の範囲により規定されるとおりの本発明の範囲内に包含されるものと理解すべきである。
【０５６４】
さらに、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群または代替物の他のグループ分けによって記載されている場合には、当業者であれば、本発明が、それによって、マーカッシュ群または他のグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーからなるサブグループによって記載されてもよく、適切な場合、または但し書きによって個々のメンバーが除外されてもよいことを認識する。
【０５６５】
他の実施形態は、添付の特許請求の範囲の内に存在する。
【図面の簡単な説明】
【０５６６】
【図１】図１（ａ）は、２００ｍｇ／ｋｇでの８９・Ｈ３ＰＯ４の１回の経口投与後のマウスＡ５４９腫瘍異種移植片におけるＨｓｐ９０クライアント、Ｈｓｐ７０、およびＰＩ−３Ｋ  ｐ８５のレベルを示し、図１（ｂ）は、１７−ＡＡＧ（腹膜内、１×９０ｍｇ／ｋｇ／日）または１２６・Ｈ３ＰＯ４（経口、２×２００もしくは２×１００ｍｇ／ｋｇ／日）の３日間コースから２４時間後のマウスＮ８７腫瘍異種移植片におけるＨｓｐ９０クライアントおよびＰＩ−３Ｋのレベルを示す。
【図２】図２は、（ａ）経口送達（１×２００ｍｇ／ｋｇ／日、５日／週）した阻害剤０９・Ｈ３ＰＯ４および１２６・Ｈ３ＰＯ４、または（ｂ）経口送達（２×１００ｍｇ／ｋｇ／日、５日／週）した阻害剤１３２・Ｈ３ＰＯ４により誘導された、マウスＮ８７異種移植片モデルにおける腫瘍増殖阻害を示す。エラーバー＝ＳＥＭ。
【図３】図３は、強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇで送達した２６４の薬物動態試験を示す。
【図４】図４は、Ｎ８７異種移植片モデルにおける２６４の腫瘍増殖阻害試験を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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