(57)【要約】【課題】新型の生物膜付き血管瘤クリップ及びその調製方法を提供する。【解決手段】生物膜付の血管瘤クリップは、金属製クリップ及び生物膜(3)によって構成されており、その中の金属製クリップは医用ステンレス又はチタン合金で作られるが、その構造には尾部の弾性機構(7)によって連結された、お互いに交差される第1ハサミ棒(5)及び第2ハサミ棒(6)が含まれており、第1ハサミ棒（5）上のハーフのリング(8)及び第2ハサミ棒(6)上のハーフのリング(9)の末端にはそれぞれと第1アーム(1)及び第2アーム(2) が設けられており、生物膜(3)の両端はそれぞれと前記第1アーム(1)及び第2アーム(2)に固定され、膜のリングを形成する。【選択図】図１
2009502371.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属製クリップと生物膜（3）で構成されており、その中、金属製クリップは医用ステンレス又はチタン合金で作られ、その構造としては、尾部が弾性機構（7）によって連結され、お互いに交差される第1ハサミ棒（5）と第2ハサミ棒（6）が含まれており、第1ハサミ棒（5）上のハーフリング（8）と第2ハサミ棒（6）上のハーフリング（9）の末端にはそれぞれと第1アーム（1）と第2アーム（2）が設けられており、生物膜（3）の両端はそれぞれと前記第1アーム（1）と第2アーム（2）に固定され、膜のリングを形成することを特徴とする生物膜付き血管瘤クリップ。
【請求項２】
前記生物膜（3）は、豚、牛又は羊の横膈膜や、脂肪網膜、心嚢膜又は腸膜などに対する交錯固定及び抗原除去処理を経て、形成された膜であることを特徴とする請求項1に記載の生物膜付き血管瘤クリップ。
【請求項３】
前記生物膜（3）の表面には、増殖因子が附着できる特定のポリペプチド又はGAG類活性成分のカップリングによって形成された活性表面層（4）があることを特徴とする請求項1に記載の生物膜付き血管瘤クリップ。  
【請求項４】
前記特定ポリペプチド中の一種は、16のリジン（K16）、グリシン（G）、アルギニン（R）、アスパラギン酸（D）、セリン（S）、プロリン（P）及びシステン（C）などがポリ縮合されたものであり、前記GAGはヒアルロン酸や、コンドロイシン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ヘパリン、へパリン/へパラン硫酸(HS)又はケラチン硫酸塩などであることを特徴とする請求項3に記載されている生物膜付き血管瘤クリップ。
【請求項５】
前記生物膜（3）の長さは、対応する前期ハーフリング（8）と前期ハーフリング（9）によって形成されたリング（10）の周り長さと同じであることを特徴とする請求項1、2、3又は4に記載されている生物膜付き血管瘤クリップ。
【請求項６】
その生物膜（3）は、天然の動物強靭組織を原料とし、次の基本的なステップで調製することを特徴とする請求項２に記載されている生物膜付き血管瘤クリップの調製方法。
Ｉ、事前処理：ブロードスペクトラム滅菌剤を使って手始めに滅菌してから余分の組織を切り外す。
II、交錯固定：固定剤を使って生物膜（3）中の蛋白質分子を交錯固定し、安定させる。
III、抗原除去：活性試料を使って、生物膜（3）蛋白質中の特殊位置にある活性グループ、例えば−OH、−NH2、−SHなどを閉鎖し、水素との結合力の強い試料を利用して生物膜（3）蛋白質分子の螺旋チェーン中の特殊水素結合を置換する。
最後に、生物膜（3）の両端をそれぞれと医用接着剤で金属製クリップの前記第1アーム（1）と第2アーム（2）に固定する。
【請求項７】
生物膜（3）の表面にカップリング剤を使って、特定ポリペプチド又はGAG類活性成分をカップリングして活性表面層（4）を形成させるステップをも含んでいることを特徴とする請求項5に記載されている生物膜付き血管瘤クリップの調製方法。
【請求項８】
前記特定のポリペプチド中の一種は、16のリジン（K16）、グリシン（G）、アルギニン（R）、アスパラギン酸（D）、セリン（S）、プロリン（P）及びシステン（C）などがポリ縮合されたものであり、前記GAGはヒアルロン酸や、コンドロイシン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ヘパリン、へパリン/へパラン硫酸(HS)又はケラチン硫酸塩などであることを特徴とする請求項6に記載されている生物膜付き血管瘤クリップの調製方法。
【請求項９】
前記固定物は、蛋白質分子と交錯連結反応が発生し易い物質、例えばエポキシ化物質や、アジピン酸ジニトリル、ヘキサメチレンジイソシアネート、又はカルボジイミド中の1種又は2種の試料であり、前記エポキシ化物質は、シングルエポキシ化物質
2009502371.tif 000007
を使っても良いし、ダブルエポキシ化物質
2009502371.tif 000008
を使っても良く、こちらでのR=CnH2n+1-で、ｎ＝0−10であることを特徴とする請求項5又は6に記載されている生物膜付き血管瘤クリップの調製方法。
【請求項１０】
前記活性試料は、小分子の酸無水物、塩化アシル、酸アミド、シングルエポキシ化物質などで、水素との結合力の強い試料はグアニジン類化合物であることを特徴とする請求項5又は6に記載されている生物膜付き血管瘤クリップの調製方法。
【請求項１１】
前記カップリング剤は、アジピン酸ジニトリル、無水二酸、又はダブルエポキシ化物質、もしくは−NH2、−OH、−COOHなどと縮合反応が発生できる二官能基試料が使用できることを特徴とする請求項6に記載されている生物膜付き血管瘤クリップの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血管瘤クリップに関するもので、この装置は血管瘤の治療に使用し、人体内に移植する医療器機に属する。
【背景技術】
【０００２】
血管瘤、特に動脈瘤は常見される血管疾病の一種で、血管瘤の治療方法は多種あるが、ある形態の血管瘤は、血管クリップで、瘤嚢を根部（血管壁と平行する方位）からしっかりと挟んで、瘤嚢を締めると言う方法を使っている。この方法は、一種の簡便な治療方法で、特に露出し難い部位に対する治療に最適である。この方法は既に長い間臨床に応用されており、短期的効果には優れている。ただし、血管瘤が形成される場合、軸方向と垂直するもう一側の血管壁も引っ張られて薄くなるため、瘤嚢の一側が締められ、もう一側は更に薄くなって新しい瘤嚢が形成される可能性があり、治療効果は理想的でない。杼形の血管瘤の場合、一般血管瘤クリップでは更に役に立たない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は新型の生物膜付き血管瘤クリップを提供することである。この生物膜付き血管瘤クリップは強靭な生物膜を持っているので、挟まれる血管の外周部分を包み、この部位の瘤が更に大きくなったり、瘤嚢が破れたりすることを防ぐために著しく作用し、治療効果を更に向上することができる。
【０００４】
本発明のもう一つの目的は前記生物膜付き血管瘤クリップの調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の技術的解決方法：生物膜付き血管瘤クリップは、金属製クリップ及び生物膜によって構成され、その中の金属製クリップは医用ステンレス又はチタン合金で作られ、その構造には尾部の弾性機構によって連結された、お互いに交差される第1ハサミ棒及び第2ハサミ棒が含まれており、第1ハサミ棒上のハーフのリング及び第2ハサミ棒上のハーフのリングの末端にはそれぞれと第1アーム及び第2アームが設けられており、生物膜の両端はそれぞれと前記第1アーム及び第2アームに固定され、膜のリングを形成する。
【０００６】
前記生物膜は、豚、牛又は羊の横膈膜や、脂肪網膜、心嚢膜又は腸膜などに対する交錯固定及び抗原除去処理を経て、形成された膜であり、これらの原料は手に入れ易く、コストも低いので、普及利用に有利である。
【０００７】
動物組織は微生物によって生分解又は分解され易く、伝統的にはアルデヒド類（フォルマリンやグルタルアルデヒド等）との交錯固定によって、その安定性を高めている。ただし、アルデヒド類はアセタール化反応によって蛋白質と交錯連結される。その交錯連結産物は生分解の際、有毒のアルデヒドを放出するので、アルデヒドで固定された製品は長期間にわたり残留毒性を有する。エポキシ化物質や、アジピン酸ジニトリル、ヘキサメチレンジイソシアネート、又はカルボジイミドなどの非アルデヒド類固定剤を使用する場合は、前記の欠点を有しない。エポキシ化物質を例にする場合、エポキシ化物質は開環反応によって蛋白質分子を交錯連結するので、一旦開環されると再びエポキシ化物質を形成することは難しく、その生分解物は人体によって代謝できるポリオールで、アルデヒド類のような毒性がなく、処理後の動物組織の安定性もアルデヒド類で固定したものより高い。近代的免疫理論によると、動物組織の抗原性は主に蛋白質中のある特殊位置の活性グループ及び特異構造によるもので、これらの活性グループには主に−OHや、−NH2、−SHなどが含まれており、特異構造は一般的に蛋白質分子の螺旋チェーン中のある特殊の水素との共有結合によるものと言われている。動物膜組織の処理において、一種又は多種のこれらの活性グループと反応を起こし易い活性試料（例えば、酸無水物、塩化アシル、酸アミド、エポキシ化物質など）を用いてこれらのグループと結合させることによって、これらを閉鎖し、その抗原を除去する。と同時に、水素との結合力の強い試料（グアニジン類化合物など）を利用して特異構造の原因となる水素との共有結合物質を置換し、その構造を変えることによって、その抗原性を更に除去する。動物膜組織がエポキシ化物質によって交錯・固定された後、その組織は微生物によって生分解又は分解し難く、しかも、蛋白質中の活性グループの閉鎖とその構造の変化を通じて、その免疫抗原性を効果的に除去することができ、それによって形成された生物膜は残留毒性がなく、慢性免疫拒絶反応もなく、優れた生物融合性も持っている。このような生物膜付き血管瘤クリップを使用する場合、挟まれた部位の血管外周が包まれ、生物膜は血管外膜と一緒に生長することができ、生物強固作用があり、優れた治療効果に到る。  
【０００８】
一つの最適化方法として、動物の強靭組織で作られた生物膜の裏面には、増殖因子が附着できる特定のポリペプチド又はグリコサミノグリカン (GAG)類活性成分をカップリングした活性表面層が含まれている。前記のポリペプチド中の一種は16のリジン（K16）、グリシン（G）、アルギニン（R）、アスパラギン酸（D）、セリン（S）、プロリン（P）及びシステン（C）などがポリ縮合されたものであり、前記GAGはヒアルロン酸や、コンドロイシン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ヘパリン、へパリン/へパラン硫酸(HS)又はケラチン硫酸塩などである。これらの活性成分は包まれた血管壁細胞が中に溶け込むことに有利であり、血管壁組織と融合され、生物強固役割を果たす。  
【０００９】
前記生物膜の長さと対応する前記ハーフリングによって形成されたリングの周りの長さは同じである。
【００１０】
生物膜付き血管瘤クリップの調製方法において、前記生物膜は天然の動物強靭組織を原料として、次のステップによって調整される。
1．事前処理：ブロードスペクトラム滅菌剤を使って手始めに滅菌してから余分の組織を切り外す。
2．交錯固定：固定剤を使って膜材中の蛋白質分子を交錯固定する。
3．抗原除去：活性試料を使って、膜材蛋白質中の特殊位置にある活性グループ、例えば−OH、−NH2、−SHなどを閉鎖し、水素との結合力の強い試料を利用して膜材蛋白質分子の螺旋チェーン中の特殊水素結合を置換する。
最後に、生物膜の両端をそれぞれと医用接着剤で金属クリップのアームに固定する。
【００１１】
一つの最適化方法として、生物膜付き血管瘤クリップの調製方法には、生物膜表面にカップリング剤使って、特定のポリペプチド又はGAG類を含む活性成分をカップリングすることによって活性表面層を形成させるステップが含まれる。  
【００１２】
生物膜付き血管瘤クリップの調製方法中、前記固定剤は蛋白質分子と交錯連結反応が発生し易い物質、例えばエポキシ化物質や、アジピン酸ジニトリル、ヘキサメチレンジイソシアネート、又はカルボジイミド中の1種又は2種の試料であるが、エポキシの方が最も良い。前記エポキシ化物質は、シングルエポキシ化物質
2009502371.tif 000003
を使っても良いし、ダブルエポキシ化物質
2009502371.tif 000004
を使っても良い。こちらでのR=CnH2n+1-で、ｎ＝0−10である。
【００１３】
生物膜付き血管瘤クリップの調製方法において、前記活性試料は、小分子の酸無水物、塩化アシル、酸アミド、シングルエポキシ化物質などを使うことができ、水素との結合力の強い試料はグアニジン類化合物を使うことができる。
【００１４】
生物膜付き血管瘤クリップの調製方法において、特定のポリペプチド又はGAG類を含む活性成分のカップリングによって活性表面層の形成に使われるカップリング剤は、アジピン酸ジニトリル、無水二酸、又はダブルエポキシ化物質、若しくは−NH2、−OH、−COOHなどと縮合反応が発生できる二官能基試料を使うことができる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の効果：この生物膜付き血管瘤クリップには、優れた生物融合性を有する生物膜が付いており、挟まれた部位の血管の外周を包み、血管瘤の更に悪化することを防ぐことができ、血管の外壁と融合され、生物化厚み増加及び強固作用があって、治療効果が良く、使用にも安全である。  
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
実施例
付図1及び2に示しているとおり、生物膜付き血管瘤クリップは、金属製クリップと生物膜3によって構成されており、その中、金属製クリップには、尾部が弾性機構7によって連結され、お互いに交差される第1ハサミ棒5と第2ハサミ棒6が含まれており、第1ハサミ棒5上のハーフリング8と第2ハサミ棒6上のハーフリング9の末端にはそれぞれと第1アーム1と第2アーム2が設けられており、生物膜3の両端はそれぞれと前記第1アーム1と第2アーム２に固定され、リングを形成する。前記生物膜3の長さは対応する前記ハーフリング8と前記ハーフリング9によって形成されたリング10の周り長さと同じで、その幅はハサミ棒の長さと同じであるか又は両端より1−2mm長い。前記生物膜3の表面には増殖因子の附着できる特定のポリペプチド又はGAG類活性成分のカップリングによって形成された活性表面層4が含まれている。前記特定ポリペプチドは、16のリジン（K16）、グリシン（G）、アルギニン（R）、アスパラギン酸（D）、セリン（S）、プロリン（P）及びシステン（C）などがポリ縮合されたものであり、前記GAGはヒアルロン酸や、コンドロイシン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ヘパリン、へパリン/へパラン硫酸(HS)又はケラチン硫酸塩などである。前記生物膜3は、豚、牛又は羊の横膈膜や、脂肪網膜、心嚢膜又は腸膜などのエポキシ化物質による交錯固定及び抗原除去処理を経て、形成された膜である。金属製クリップは医用ステンレス又はチタン合金で作られる。
【００１７】
生物膜付き血管瘤クリップの調製方法において、生物膜3は天然の動物強靭膜組織を原料として、次のステップによって調製する。
Ｉ、  事前処理：ブロードスペクトラム滅菌剤を使って手始めに滅菌してから余分の組織を切り外す。
II、  交錯固定：固定剤を使って生物膜3中の蛋白質分子を交錯固定し、安定させる。
III、  抗原除去：活性試料を使って、生物膜3蛋白質中の特殊位置にある活性グループ、例えば−OH、−NH2、−SHなどを閉鎖し、水素との結合力の強い試料を利用して生物膜3蛋白質分子の螺旋チェーン中の特殊水素結合を置換する。
IV、  生物膜3の表面において、カップリング剤を使って、特定ポリペプチド又はGAG類活性成分をカップリングして活性表面層4を形成させる。
最後に、生物膜3の両端をそれぞれと医用接着剤で金属製クリップの前記第1アーム（1）と第2アーム（2）に固定することによって、本発明製品が作られる。
【００１８】
前記固定剤は、蛋白質分子と交錯連結反応が発生し易い物質、例えばエポキシ化物質や、アジピン酸ジニトリル、ヘキサメチレンジイソシアネート、又はカルボジイミド中の1種又は2種の試料であり、前記エポキシ化物質は、シングルエポキシ化物質
2009502371.tif 000005
を使っても良いし、ダブルエポキシ化物質
2009502371.tif 000006
を使っても良い。こちらでのR=CnH2n+1-で、ｎ＝0−10である。  
【００１９】
前記活性試料は、小分子の酸無水物、塩化アシル、酸アミド、シングルエポキシ化物質などを使うことができ、水素との結合力の強い試料はグアニジン類化合物を使うことができる。
【００２０】
前記カップリング剤は、アジピン酸ジニトリル、無水二酸、又はダブルエポキシ化物質、若しくは−NH2、−OH、−COOHなどと縮合反応が発生できる二官能基試料を使うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明実施例の構造略図である。
【図２】本発明実施例中A部分の拡大図である。
【符号の説明】
【００２２】
1…第1アーム、2…第2アーム、3…生物膜、4…活性表面層、5…第1ハサミ棒、6…第2ハサミ棒、7…弾性機構、8…ハーフリング、9…ハーフリング、10…リング
【図１】
2009502371.tif 000009
【図２】
2009502371.tif 000010
【国際調査報告】
2009502371.tif 000011
2009502371.tif 000012
2009502371.tif 000013
2009502371.tif 000014