(57)【要約】  本発明は、癌の治療を要する被験者に対して第１量のＳＡＨＡ、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物及び第２量のターグレチンを投与することによる前記被験者における癌の治療方法に関する。ＳＡＨＡ及びターグレチンは治療有効量を含むように投与され得る。
2009504774.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療を要する被験者に対してヒストンデアセチラーゼ阻害剤の構造：
【化１】
2009504774.tif 000021
で表されるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物、及びレチノイド剤の構造：
【化２】
2009504774.tif 000022
で表される４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）エテニル］安息香酸（３−メチルＴＴＮＥＢ）（ターグレチン）、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物を投与することを含み、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤及びレチノイド剤は癌を治療するのに有効な量で投与される前記被験者における癌の治療方法。
【請求項２】
レチノイド剤を投与する前にヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤及びレチノイド剤を経口投与する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
癌は白血病、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、がん腫、固形腫瘍またはその組合せからなる群から選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
癌は皮膚Ｔ細胞リンパ腫である請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ＳＡＨＡ及びターグレチンを同時投与する１週間前にＳＡＨＡを前投与する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前投与及び同時投与においてＳＡＨＡを１日１回４００ｍｇ投与する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
同時投与においてターグレチンを１５０ｍｇ／日で投与する請求項７に記載の方法。
【請求項９】
同時投与は６×２８日周期の間である請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ＳＡＨＡ及びターグレチンの同時投与においてＳＡＨＡを６×２８日周期の間１日１回４００ｍｇ投与し、ターグレチンを第１の２８日周期の間は１５０ｍｇ／日で、第２〜第６の２８日周期の間は２２５ｍｇ／日で投与する請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
ＳＡＨＡ及びターグレチンの同時投与においてＳＡＨＡを６×２８日周期の間１日１回４００ｍｇ投与し、ターグレチンを第１の２８日周期の間は１５０ｍｇ／日で、第２の２８日周期の間は２２５ｍｇ／日で、第３〜第６の２８日周期の間は３００ｍｇ／日で投与する請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
ＳＡＨＡ及びターグレチンの同時投与においてＳＡＨＡを６×２８日周期の間１日１回４００ｍｇ投与し、ターグレチンを第１の２８日周期の間は１５０ｍｇ／日で、第２の２８日周期の間は３００ｍｇ／日で、第３〜第６の２８日周期の間は３７５ｍｇ／日で投与する請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
ＳＡＨＡ及びターグレチンの同時投与においてＳＡＨＡを６×２８日周期の間１日１回４００ｍｇ投与し、ターグレチンを第１の２８日周期の間は１５０ｍｇ／日で、第２の２８日周期の間は３００ｍｇ／日で、第３〜第６の２８日周期の間は４５０ｍｇ／日で投与する請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前投与の間またはその前に脂質低下剤を投与するまたはその組合せである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
脂質低下剤がフェノフィブレートである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
チロキシンを同時投与期間の開始時に投与する請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
チロキシンがレボチロキシである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の構造：
【化３】
2009504774.tif 000023
で表されるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物、及びレチノイド剤の構造：
【化４】
2009504774.tif 000024
で表される４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）エテニル］安息香酸（３−メチルＴＴＮＥＢ）（ターグレチン）、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
組成物は経口投与用に製剤化される請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１００ｍｇのＳＡＨＡ及び７５ｍｇのターグレチンを含む請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を１つ以上の抗癌剤と一緒に投与することによる癌の治療方法に関する。合わせた併用量は治療有効量を構成し得る。
【背景技術】
【０００２】
癌は、細胞集団が増殖及び分化を正常に支配するコントロールメカニズムに対して程度は異なるが応答しなくなる疾患である。
【０００３】
臨床癌治療で使用されている治療薬は、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗物質、生物学的物質、ホルモン物質及び植物由来物質を含めた幾つかのグループに分類され得る。
【０００４】
新生細胞の終末分化を誘導することにより癌を治療することも試みられている（Ｍ．Ｂ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．，ａｎｄ  Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊ．Ｓ．（１９８５），Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｓ．，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．，ａｎｄ  ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．Ｔ．，Ｊｒ．編，第２版（Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ），ｐ．４９）。細胞培養モデルで、環状ＡＭＰ及びレチノイン酸（Ｂｒｅｉｔｍａｎ，Ｔ．Ｒ，，Ｓｅｌｏｎｉｃｋ，Ｓ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｓ．Ｊ．（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：２９３６−２９４０；Ｏｌｓｓｏｎ，Ｉ．Ｌ．ａｎｄ  Ｂｒｅｉｔｍａｎ，Ｔ．Ｒ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４２：３９２４−３９２７）、アクラルビシン及び他のアントラサイクリン（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４２：２６５１−２６５５）を含めた各種刺激に細胞を曝すことによる分化が報告されている。悪性形質転換が癌細胞を分化させる潜在能力を必ずしも破壊しないという証拠は多くある（Ｓｐｏｒｎら；Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．，Ｓｈｅｆｆｅｒｙ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４７：６５９；Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．），２７４：５３５）。増殖の正常なレギュレーターに応答せず、その分化プログラムの発現においてブロックされると見られ、よって分化及び複製の停止を誘導させることができる腫瘍細胞は多く例示されている。各種物質は、より分化された特性を発現するように各種形質転換細胞株及び原発性ヒト腫瘍移植片を誘導し得る。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、腫瘍細胞の増殖停止、分化及び／またはアポトーシスを誘導する能力を有する物質のクラスに属している（Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．，Ｗｅｂｂ，Ｙ．，Ｍｅｒｇｅｒ，Ｒ．ら（１９９６）ＰＮＡＳ，９３：５７０５−８）。これらの化合物は、動物において腫瘍増殖の抑制に対して有効な用量でも毒性を持たないようなので、新生細胞が悪性になる能力に固有のメカニズムを標的とする（Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．Ａ．，Ａｍｉｎ，Ｓ．，Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，Ｄｅｓａｉ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９：４９９９−５００６）。ヒストンアセチル化及び脱アセチル化が細胞における転写調節が達成されるメカニズムであるという数行の証拠がある（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ，３８９：３４９−５２）。これらの作用は、ヌクレオソーム中のコイルドＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性を変化させることによりクロマチンの構造が変化することにより生ずると考えられる。
【０００５】
今までに同定されたヒストンのタイプは５つ（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４と呼称される）ある。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４はヌクレオソーム中に見られ、Ｈ１はヌクレオソーム間に位置しているリンカーである。各ヌクレオソームはそのコア内に各ヒストンタイプの２つを含んでおり、ただしＨ１はヌクレオソーム構造の外側部分にしか存在していない。ヒストンタンパク質がヒポアセチル化されるとヒストンのＤＮＡホスフェート骨格への親和性が高まると考えられている。この親和性により、ＤＮＡがヒストンにきつく結合し、ＤＮＡは転写調節エレメント及び機構に近づかない。アセチル化状態の調節は２つの酵素複合体、すなわちヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）間の活性のバランスにより起こる。ヒポアセチル化状態が関連ＤＮＡの転写を抑制すると考えられる。このヒポアセチル化状態は、ＨＤＡＣ酵素を含む大きなマルチタンパク質複合体により触媒される。特に、ＨＤＡＣはクロマチンコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが判明した。
【０００６】
レチノイドは、核レチノイド受容体及びそのコレギュレーターに結合することにより遺伝子発現に影響を及ぼし、最終的に増殖及び分化をコントロールする標的遺伝子を転写活性化する（例えば、Ｒａｌｈａｎ  ａｎｄ  Ｋａｕｒ，２００３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｈｏｍｏｓｔ．Ａｇｅｎｔｓ，１７（１）：６６−９１参照）。核レチノイド受容体には２つの機能的に異なるクラス、すなわちレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）及びレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）がある。レチノイド受容体クラスの各々にはα、β及びγと呼称される３つのサブタイプが含まれ、これらは異なる遺伝子によりコード化される（Ｃｈａｍｂｅｒｓ，１９９６，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１０：９４０−５４）。ＲＡＲはオール−トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）及び９−シス−レチノイン酸（９−シス−ＲＡ）の両方に結合し、ＲＸＲは９−シス−ＲＡのみに結合する。これらの受容体は各種の合成レチノイドにも結合する。ＲＡＲはＲＸＲとヘテロダイマーを形成し得、ＲＸＲはそれぞれレチノイン酸応答エレメント（ＲＡＲＥ）及びレチノイドＸ応答エレメント（ＲＸＲＥ）と称されるＤＮＡの特定セグメントに結合するホモダイマーをも形成し得る（例えば、Ｒａｌｈａｎ  ａｎｄ  Ｋａｕｒ，２００３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｈｏｍｏｓｔ．Ａｇｅｎｔｓ，１７（１）：６６−９１参照）。３−メチルＴＴＮＥＢ（例えば、ベキサロテン；ターグレチン（登録商標））は高選択性合成ＲＸＲアゴニストである。一般的には、レチノイドはアポトーシスを引き起こし、遺伝子発現に対する受容体媒介作用により細胞増殖を調節すると考えられている。
【０００７】
治療効果を高める目的の他に、併用治療の別の目的は高用量の各化合物により生ずる望ましくないまたは有害な副作用を減らすために配合剤中の各成分の用量を減らすことができることである。よって、副作用を減らし、悪性疾患を治療及びコントロールする際に有効である併用治療を含めた癌を治療するための適当な方法を発見することが至急要望されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））をレチノイド剤（例えば、ターグレチン）及び場合により別の抗癌剤と併用すると治療効果が得られ得るという知見に基づいている。
【０００９】
本発明は、癌または他の疾患の治療を要する被験者に対してある量のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）、ある量のレチノイド剤（例えば、ターグレチン）及び場合により別の抗癌剤を投与することを含む癌または他の疾患の治療方法に関する。
【００１０】
更に、本発明は、ある量のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）及びある量のレチノイド剤（例えば、ターグレチン）を含む癌または他の疾患の治療に有用な医薬配合剤に関する。
【００１１】
１つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えば構造：
【００１２】
【化５】
2009504774.tif 000003
で表されるＳＡＨＡ、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物、及びレチノイド剤の構造：
【００１３】
【化６】
2009504774.tif 000004
で表される４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）エテニル］安息香酸（３−メチルＴＴＮＥＢ）（ターグレチン）、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物を含み得る。
【００１４】
本発明の組成物は経口投与用に製剤化され得、特に１００ｍｇのＳＡＨＡ及び７５ｍｇのターグレチンを含み得る。
【００１５】
更に、本発明は、癌または他の疾患を治療するための１つ以上の薬剤を製造するためのある量のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）、ある量のレチノイド剤（例えば、ターグレチン）及び場合により別の抗癌剤の使用に関する。
【００１６】
更なる実施態様では、本発明で使用するのに適したＨＤＡＣ阻害剤にはヒドロキサム酸誘導体、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、環状テトラペプチド、ベンズアミド誘導体または求電子性ケトン誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
更なる実施態様では、治療手順は任意の順序で順次、任意の順序で交互に、同時にまたはその組合せで実施される。特に、ＨＤＡＣ阻害剤の投与、レチノイド剤の投与及び場合により別の抗癌剤の投与は同時に、連続的に、または例えば同時及び連続投与を交互に実施され得る。例えば、１つの実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）をレチノイド剤（例えば、ターグレチン）を投与する前に投与する。他の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤を経口投与する。
【００１８】
別の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）とレチノイド剤（例えば、ターグレチン）を同時に投与する１週間前にＨＤＡＣ阻害剤を前投与してもよく、この場合ＳＡＨＡを４００ｍｇ／日で前投与または同時投与する。ＳＡＨＡ及びターグレチンの同時投与は６×２８日周期の間行われ得、或いはＳＡＨＡを６×２８日周期の間１日１回４００ｍｇ投与し、ターグレチンを第１の２８日周期の間は１５０ｍｇ／日で、第２〜第６の２８日周期の間は２２５ｍｇ／日で投与してもよい。
【００１９】
他の実施態様では、ＳＡＨＡ及びターグレチンを同時に投与してもよく、この場合ＳＡＨＡを６×２８日周期の間１日１回４００ｍｇ投与し、ターグレチンを第１の２８日周期の間は１５０ｍｇ／日で、第２の２８日周期の間は２２５ｍｇ／日で、第３〜第６の２８日周期の間は３００ｍｇ／日で投与する。
【００２０】
更なる実施態様では、ＳＡＨＡ及びターグレチンを同時投与してもよく、この場合ＳＡＨＡを６×２８日周期の間１日１回４００ｍｇ投与し、ターグレチンを第１の２８日周期の間は１５０ｍｇ／日で、第２の２８日周期の間は３００ｍｇ／日で、第３〜第６の２８日周期の間は３７５ｍｇ／日で投与する。
【００２１】
他の実施態様では、ＳＡＨＡ及びターグレチンを同時投与してもよく、この場合ＳＡＨＡを６×２８日周期の間１日１回４００ｍｇ投与し、ターグレチンを第１の２８日周期の間は１５０ｍｇ／日で、第２の２８日周期の間は３００ｍｇ／日で、第３〜第６の２８日周期の間は４５０ｍｇ／日で投与する。
【００２２】
更なる実施態様では、脂質低下剤を前投与期間の間またはその前に投与してもよいまたはその組合せである。脂質低下剤は、例えばフェノフィブレートであり得る。或いは、チロキシンを同時投与期間の始めに投与してもよい。チロキシンはレボチロキシンであるが、これに限定されない。
【００２３】
更なる実施態様では、追加の抗癌剤はアルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗物質、ホルモン物質、植物由来物質、抗血管形成物質、分化誘導物質、細胞増殖停止誘導物質、アポトーシス誘導物質、細胞毒性物質、生物学的物質、遺伝子治療薬、レチノイド剤またはその組合せであり得る。
【００２４】
更なる実施態様では、本発明の併用治療は、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、酸化ストレスを伴う疾患、神経変性疾患、及び細胞過剰増殖を特徴とする疾患（例えば、癌）、またはその組合せを治療するために使用される。
【００２５】
更なる実施態様では、併用治療は癌のような疾患を治療するために使用され、前記癌には白血病、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、がん腫、固形腫瘍またはその組合せが含まれるが、これらに限定されない。癌は、例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）であり得る。
【００２６】
これらの実施態様及び他の実施態様は以下の詳細説明により包含される。
【００２７】
本発明の上記した目的及び他の目的、構成及び作用効果は、添付図面に示す本発明の各種実施態様のより具体的な説明から明らかであろう。図面中、同じ参照番号は別の図面中の同一部分を指す。図面は必ずしも一定の比率でなく、逆に本発明の原理を説明する際に誇張されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明は、癌または他の疾患の治療を要する被験者に対して治療手順である量のＨＤＡＣ阻害剤、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物、及び他の治療手順である量の１つ以上の抗癌剤（例えば、レチノイド剤）を投与することにより、合わせた量が治療有効量を構成し得る前記被験者の癌または他の疾患の治療方法に関する。更に、本発明は、癌または他の疾患の治療を要する被験者に対して治療手順である量のスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物、及び他の治療手順である量の１つ以上の抗癌剤（例えば、レチノイド剤）を投与することにより、合わせた量が治療有効量を構成し得る前記被験者の癌または他の疾患の治療方法に関する。レチノイド剤（例えば、ターグレチン）及び場合により別の抗癌剤と併用したＳＡＨＡの効果は例えば相加的または相乗的であり得る。
【００２９】
１つの態様で、本発明は、治療を要する患者に対して第１治療手順で第１量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物）、及び第２治療手順で第２量の抗癌剤（例えば、３−メチルＴＴＮＥＢ（“ターグレチン”；ベキサロテン）のようなレチノイド剤、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物）、場合により第３治療手順で第３量の別の抗癌剤、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物を投与することを含む。第１及び第２、及び場合により第３の量が治療有効量を構成し得る。
【００３０】
更に、本発明は、癌または他の疾患の治療に有用な医薬配合剤に関する。１つの態様で、医薬配合剤は、第１量のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物）、第２量の抗癌剤（例えば、３−メチルＴＴＮＥＢのようなレチノイド剤、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物）、及び場合により第３量の別の抗癌剤、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物を含む。第１及び第２、及び任意の第３の量が治療有効量を構成し得る。
【００３１】
更に、本発明は、癌または他の疾患の治療用薬剤を製造するためのある量のＨＤＡＣ阻害剤及びある量の抗癌剤（例えば、３−メチルＴＴＮＥＢのようなレチノイド剤）、及び場合により別の抗癌剤の使用に関する。１つの態様で、前記薬剤は第１量のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物）、第２量の抗癌剤（例えば、３−メチルＴＴＮＥＢ）、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物、及び場合により第３量の別の抗癌剤、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物を含む。
【００３２】
定義
本発明に関連したいろいろな文法形の用語「治療する」は、疾患の状態、疾患の進行、疾患の原因物質（例えば、細菌またはウイルス）または他の異常な状態の有害作用を予防（すなわち、化学的予防）、治癒、後退、減弱、緩和、最小限化、抑制または治癒することを指す。例えば、治療は疾患の症状（すなわち、すべての症状である必要はない）の緩和または疾患の進行の減弱を含む。本発明の方法の幾つかは原因物質の物理的除去を含むので、当業者は、本発明の化合物を原因物質に曝される前または同時に投与する状況（予防的治療）及び本発明化合物を原因物質に曝された後（曝されてから十分たってでも）投与する状況のいずれにおいても同等に有効であることを認識している。
【００３３】
本明細書中で使用されている癌の治療は、哺乳動物（例えば、ヒト）における癌転移を含めた癌の進行の部分的または全体的抑制、遅延または予防；癌転移を含めた癌の再発の抑制、遅延または予防；或いは癌の発症または発生の予防（化学的予防）を指す。加えて、本発明の方法は、癌を患っているヒト患者の化学的予防の治療に対して意図している。しかしながら、本発明の方法は他の哺乳動物における癌の治療においても有効であろう。
【００３４】
本発明の「抗癌剤」は、抗癌剤の医薬的に許容され得る塩または水和物、或いは抗癌剤の遊離酸、遊離塩基または他の遊離形態を含めた本明細書中に記載されているものを包含する。その非限定例を以下に挙げる：
Ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓら（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．ａｎｄ  Ｓａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｌｅｖｙ，Ｊ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），７２：１００３−１００６；Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），７３：８６２−８６６）；
Ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．，Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃ．，Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．，Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．，Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．，Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｓｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），７８：４９９０−４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．，Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４０：９１４−９１９）；
Ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１５：７３１−７４０）；
Ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５；Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１６−２２）；
Ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，１１：４９０−４９８；Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１０９：３４８−３５４）；
Ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．ａｎｄ  Ｃａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），７６：１２９３−１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），７６：５１５８−５１６２）；及び
Ｇ）ＤＮＡまたはＲＮＡ合成の抑制剤（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４２：２６５１−２６５５；Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．，Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．，Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．，Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），７５：２７９５−２７９９；Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４４：２８０７−２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．，Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ．，ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４３：２７２５−２７３０；Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．，Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｉｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，３９：９４３−９５４；Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．，Ｗａｒｓ，Ｉ．，ａｎｄ  Ｂｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，３６：１８０９−１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．，Ｏｋａｂｅ，Ｊ．ａｎｄ  Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ，７０：２３５−２３８）。
【００３５】
本明細書中で使用されている用語「治療有効量」は、併用治療における治療の併用量を限定するように意図される。併用量は所望の生物学的応答を達成する。本発明において所望の生物学的応答は、哺乳動物（例えば、ヒト）における癌転移を含めた癌の進行の部分的または全体的抑制、遅延または予防；癌転移を含めた癌の再発の抑制、遅延または予防；或いは癌の発症または発生の予防（化学的予防）を指す。
【００３６】
本明細書中で互換可能に使用されている用語「併用治療」、「併用療法」、「組合せ治療」または「コンビナトリアル治療」は、少なくとも２つの異なる治療薬を用いる個人の治療を指す。本発明の１つの態様によれば、個人を第１の治療薬、例えば本明細書中に記載されているＳＡＨＡまたは別のＨＤＡＣ阻害剤で治療する。第２の治療薬は別のＨＤＡＣ阻害剤であっても、本明細書に定義されているレチノイド剤のような臨床上確立されている抗癌剤であってもよい。併用治療は第３、第４等の治療薬を含み得る。併用治療は順次または同時に実施され得る。
【００３７】
本明細書中で使用されている「レチノイド」または「レチノイド剤」（例えば、３−メチルＴＴＮＥＢ；当業界で“ターグレチン”及び“ベキサロテン”としても公知である）は、レチノイド剤の医薬的に許容され得る塩または水和物、並びにレチノイド剤の遊離酸、遊離塩基または他の遊離形態を含めた１つ以上のレチノイド受容体に結合する合成、組換えまたは天然に存在する化合物を包含する。レチノイド剤の具体例は本明細書中に挙げられている。
【００３８】
本明細書中で使用されている「ＨＤＡＣ阻害剤」（例えば、ＳＡＨＡ；当業界で“ボリノスタット”としても公知である）は、ＨＤＡＣ阻害剤の医薬的に許容され得る塩または水和物、並びにＨＤＡＣ阻害剤の遊離酸、遊離塩基または他の遊離形態を含めた合成、組換えまたは天然に存在する阻害剤を包含する。本明細書中で使用されている「ヒドロキサム酸誘導体」は、ヒドロキサム酸誘導体であるヒストンデアセチラーゼ阻害剤のクラスを指す。阻害剤の具体例は本明細書中に挙げられている。
【００３９】
本明細書中で使用される用語としての「患者」または「被験者」は治療のレシピエントを指す。哺乳動物及び非哺乳動物患者が含まれる。具体的実施態様では、患者は哺乳動物、例えばヒト、イヌ、マウス、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタまたはヤギである。特定実施態様では、患者はヒトである。
【００４０】
本明細書中で使用されている用語「断続」または「断続的」は、定期的または非定期的な間隔で中止及び開始することを意味する。
【００４１】
用語「水和物」には半水和物、一水和物、二水和物、三水和物等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
ヒストンデアセチラーゼ及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）には、ヌクレオソーム核ヒストンのアミノ末端尾中のリシン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素が含まれる。よって、ＨＤＡＣはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と一緒にヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は遺伝子発現に影響を及ぼし、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばヒドロキサム酸をベースとするハイブリッド極性化合物のスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）はインビトロで形質転換細胞の増殖停止、分化及び／またはアポトーシスを誘導し、インビボでは腫瘍増殖を抑制する。
【００４３】
ＨＤＡＣは構造相同性に基づいて３つのクラスに分類され得る。クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３及び８）は酵母ＲＰＤ３タンパク質に類似しており、核中に局在し、転写補助リプレッサーを伴って複合体中に存在している。クラスＩＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７及び９）は酵母ＨＤＡ１タンパク質に類似しており、核及び細胞質細胞下局在を有している。クラスＩ及びＩＩのＨＤＡＣはいずれもヒドロキサム酸をベースとするＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）により阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質に関連するＮＡＤ依存性酵素の構造的に異なるクラスを構成しており、ヒドロキサム酸をベースとするＨＤＡＣ阻害剤により阻害されない。
【００４４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、すなわちＨＤＡＣ阻害剤は、インビボ及び／またはインビトロでヒストンの脱アセチル化を阻害し得る化合物である。よって、ＨＤＡＣ阻害剤は少なくとも１つのヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する。少なくとも１つのヒストンの脱アセチル化が阻害されると、アセチル化ヒストンが増加し、アセチル化ヒストンの蓄積はＨＤＡＣ阻害剤の活性を評価するための適当な生物学的マーカーである。従って、アセチル化ヒストンの蓄積をアッセイし得る手順は当該化合物のＨＤＡＣ阻害活性を調べるために使用され得る。ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害し得る化合物は他の基質にも結合し得、よって酵素のような他の生物学的に活性な分子を阻害し得ると理解されている。また、本発明の化合物は上記したヒストンデアセチラーゼまたは他のヒストンデアセチラーゼのいずれかを阻害し得ると理解される。
【００４５】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を投与されている患者では、ＨＤＡＣ阻害剤で処理された組織及び末梢単核細胞中のアセチル化ヒストンの蓄積が適当なコントロールに対して測定される。
【００４６】
特定化合物のＨＤＡＣ阻害活性は、インビトロでは例えば少なくとも１つのヒストンデアセタラーゼの阻害を示す酵素アッセイを用いて測定され得る。更に、特定組成物で処理した細胞中のアセチル化ヒストンの蓄積を測定すると、化合物のＨＤＡＣ阻害活性を決定し得る。
【００４７】
アセチル化ヒストンの蓄積についてのアッセイは文献から公知である。例えば、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．ら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２：１２１０−１２１５，２０００；Ｂｕｔｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０：５１６５−５１７０（２０００）；Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：３００３−３００７，１９９８；及びＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２６５：１７１７４−１７１７９，１９９０を参照されたい。
【００４８】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を測定するための酵素アッセイは以下のように実施され得る。簡単に説明すると、ＨＤＡＣ阻害剤化合物のアフィニティー精製したヒトエピトープ標的（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対する影響は、基質の不在下で氷上で酵素調製物を指定量の阻害剤化合物と約２０分間インキュベートすることによりアッセイされ得る。基質（［３Ｈ］アセチル標的したマウス赤血球白血病細胞由来ヒストン）を添加し得、サンプルを３０μＬの総容量で３７℃で２０分間インキュベートし得る。次いで、反応を停止させ得、遊離したアセテートを抽出し、放出した放射能の量をシンチレーション計数により測定し得る。ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を測定するのに有用な代替アッセイは、ＢＩＯＭＯＬ（登録商標）Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡから入手し得る“ＨＤＡＣ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ−ＡＫ−５００”である。
【００４９】
インビボ研究は以下のように実施され得る。動物（例えば、マウス）にＨＤＡＣ阻害剤化合物を腹腔内注射し得る。投与からの所定時間に特定組織（例えば、脳、脾臓、肝臓等）を単離し得る。ヒストンは、本質的にＹｏｓｈｉｄａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１７１７４−１７１７９，１９９０に記載されているように組織から単離され得る。等量（約１μｇ）のヒストンを１５％  ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動にかけ、（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手し得る）Ｈｙｂｏｎｄ  Ｐフィルター上に移動させ得る。フィルターを３％  ミルクでブロックし得、家兎精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）及び抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）を用いてプローブし得る。アセチル化ヒストンのレベルはホースラディッシュペルオキシダーゼをコンジュゲートしたヤギ抗家兎抗体（１：５０００）及びＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学ルミネセント基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて可視化し得る。ヒストンタンパク質に対する充填コントロールとして、パラレルゲルを流し、クーマシーブルー（ＣＢ）で染色し得る。
【００５０】
加えて、ヒドロキサム酸をベースとするＨＤＡＣ阻害剤がｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の発現をアップレギュレートすることが判明している。ｐ２１ＷＡＦ１タンパク質は、標準方法を用いて各種の形質転換細胞においてＨＤＡＣ阻害剤との培養の２時間以内に誘導される。ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の誘導はこの遺伝子のクロマチン領域におけるアセチル化ヒストンの蓄積に関連している。従って、ｐ２１ＷＡＦ１の誘導は、形質転換細胞においてＨＤＡＣ阻害剤により生ずるＧｌ細胞周期停止に関与すると認識され得る。
【００５１】
本発明者らの数人に付与された米国特許５，３６９，１０８、５，９３２，６１６、５，７００，８１１、６，０８７，３６７及び６，５１１，９９０は新生細胞の終末分化を選択的に誘導するために有用な化合物を開示しており、前記化合物はメチレン基のフレキシブル鎖によるかまたは強固なフェニル基で分離されている２個の極性末端基を有し、前記極性末端基の一方または両方が大きな疎水性基である。化合物の幾つかは分子中の第１疎水性基と同じ末端に追加の大きな疎水性基を有しており、分化活性を更に酵素アッセイで約１００倍、細胞分化アッセイで約５０倍上昇させる。本発明の方法及び医薬組成物で使用される化合物の合成方法は、全文を援用により本明細書中に含まれるとする上記特許に詳しく記載されている。
【００５２】
従って、本発明は、広い範囲に、ヒストンデアセチラーゼの阻害、新生細胞における終末分化、細胞増殖停止及び／またはアポトーシスの誘導、及び／または腫瘍中の腫瘍細胞の細胞増殖の分化、細胞増殖停止及び／またはアポトーシスの誘導において使用するための１）ヒドロキサム酸誘導体、２）短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、３）環状テトラペプチド、４）ベンズアミド、５）求電子性ケトン誘導体、及び／またはヒストンデアセチラーゼを阻害し得る他のクラスの化合物であるＨＤＡＣ阻害剤を含む組成物を包含する。
【００５３】
ＨＤＡＣ阻害剤の非限定例を以下に挙げる。本発明は、本明細書中に記載されているＨＤＡＣ阻害剤の塩、結晶構造物、非晶質構造物、水和物、誘導体、代謝物、立体異性体、構造異性体及びプロドラッグを含むと理解されたい。
【００５４】
Ａ）ヒドロキサム酸誘導体
例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）（Ｒｉｃｈｏｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，３００３−３００７（１９９８））；ｍ−カルボキシシンナム酸ビスヒドロキサミド（ＣＢＨＡ）（上掲のＲｉｃｈｏｎら）；ピロキサミド；トリコスタチンアナログ、例えばトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）及びトリコスタチンＣ（Ｋｏｇｈｅら，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５６：１３５９−１３６４）；サリチルビスヒドロキサム酸（Ａｎｄｒｅｗｓら，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，３０，７６１−７６８（２０００））；スベロイルビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）（米国特許５，６０８，１０８）；アゼライックビスヒドロキサム酸（ＡＢＨＡ）（上掲のＡｎｄｒｅｗｓら）；アゼライック−１−ヒドロキサメート−９−アニリド（ＡＡＨＡ）（Ｑｉｕら，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，１１，２０６９−２０８３（２０００））；６−（３−クロロフェニルウレイド）カプロイックヒドロキサム酸（３Ｃｌ−ＵＣＨＡ）；オキサムフラチン［（２Ｅ）−５−［３−［（フェニルスルホニル）アミノルフェニル］−ペンタ−２−エン−４−イノヒドロキサム酸］（Ｋｉｍら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１８：２４６１−２４７０（１９９９））；Ａ−１６１９０６、スクリプタイド（Ｓｕら，２０００，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６０：３１３７−３１４２）；ＰＸＤ−１０１（Ｐｒｏｌｉｆｉｘ）；ＬＡＱ−８２４；ＣＨＡＰ；ＭＷ２７９６（上掲のＡｎｄｒｅｗｓら）；ＭＷ２９９６（上掲のＡｎｄｒｅｗｓら）；或いは米国特許５，３６９，１０８、５，９３２，６１６、５，７００，８１１、６，０８７，３６７及び６，５１１，９９０に開示されているヒドロキサム酸。
【００５５】
Ｂ）環状テトラペプチド
例えば、トラポキシン（ＴＰＸ）−環状テトラペプチド（シクロ−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−ピペコリニル−Ｌ−２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシデカノイル））（Ｋｉｊｉｍａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２６８，２２４２９−２２４３５（１９９３））；ＦＲ９０１２２８（ＦＫ  ２２８，デプシペプチド）（Ｎａｋａｊｉｍａら，Ｅｘ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２４１，１２６−１３３（１９９８））；ＦＲ２２５４９７環状テトラペプチド（Ｈ．Ｍｏｒｉら，ＰＣＴ出願ＷＯ  ００／０８０４８（２０００年２月１７日））；アピシジン環状テトラペプチド［シクロ（Ｎ−Ｏ−メチル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピペコニル−Ｌ−２−アミノ−８−オキソデカノイル）］（Ｄａｒｋｉｎ−Ｒａｔｔｒａｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３，１３１４３−１３１４７（１９９６））；アピシジンｌａ、アピシジンＩｂ、アピシジンＩｃ、アピシジンＩＩａ及びアピシジンＩＩｂ（Ｐ．Ｄｕｌｓｋｉら，ＰＣＴ出願ＷＯ  ９７／１１３６６）；ＣＨＡＰ、ＨＣ−トキシン環状テトラペプチド（Ｂｏｓｃｈら，Ｐｌａｎｔ  Ｃｅｌｌ，７，１９４１−１９５０（１９９５））；ＷＦ２７０８２環状テトラペプチド（ＰＣＴ出願ＷＯ  ９８／４８８２５）；及びクラミドシン（上掲のＢｏｓｃｈら）。
【００５６】
Ｃ）短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）誘導体
例えば、酪酸ナトリウム（Ｃｏｕｓｅｎｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５４，１７１６−１７２３（１９７９））；イソバレート（ＭｃＢａｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．，５３：１３５７−１３６８（１９９７））；バレレート（上掲のＭｃＢａｉｎら）；４−フェニルブチレート（４−ＰＢＡ）（Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｔｕｌｓｙａｎ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５，８７９−８７３（１９９５））；フェニルブチレート（ＰＢ）（Ｗａｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９，２７６６−２７９９（１９９９））；プロピオネート（上掲のＭｃＢａｉｎら）；ブチルアミド（上掲のＬｅａ  ａｎｄ  Ｔｕｌｓｙａｎ）；イソブチルアミド（上掲のＬｅａ  ａｎｄ  Ｔｕｌｓｙａｎ）；フェニルアセテート（上掲のＬｅａ  ａｎｄ  Ｔｕｌｓｙａｎ）；３−ブロモプロピオネート（上掲のＬｅａ  ａｎｄ  Ｔｕｌｓｙａｎ）；トリブチリン（Ｇｕａｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６０，７４９−７５５（２０００））；バルプロ酸、バルプロエート及びピバネックス（商標）。
【００５７】
Ｄ）ベンズアミド誘導体
例えば、ＣＩ−９９４、ＭＳ−２７５［Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド］（Ｓａｉｔｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｄ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６，４５９２−４５９７（１９９９））及びＭＳ−２７５の３’−アミノ誘導体（上掲のＳａｉｔｏら）。
【００５８】
Ｅ）求電子性ケトン誘導体
例えば、トリフルオロメチルケトン（Ｆｒｅｙら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２），１２，３４４３−３４４７；Ｕ．Ｓ．６，５１１，９９０）及びα−ケトアミド（例：Ｎ−メチル−α−ケトアミド）。
【００５９】
Ｆ）他のＨＤＡＣ阻害剤
例えば、天然産物、プサマプリン及びデプデシン（Ｋｗｏｎら，１９９８，ＰＮＡＳ，９５：３３５６−３３６１）。
【００６０】
ヒドロキサム酸をベースとするＨＤＡＣ阻害剤には、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ｍ−カルボキシシンナム酸ビスヒドロキサメート（ＣＢＨＡ）及びピロキサミドが含まれる。ＳＡＨＡはヒストンデアセチラーゼ酵素の触媒ポケットにおいて直接結合することが判明している。ＳＡＨＡは培養において形質転換細胞の細胞周期停止、分化及び／またはアポトーシスを誘導し、げっ歯類において腫瘍増殖を抑制する。ＳＡＨＡは固形腫瘍及び血液癌の両方におけるその作用を誘導するのに有効である。ＳＡＨＡは動物に対して毒性を呈することなく該動物における腫瘍増殖を抑制するのに有効であることが判明している。ＳＡＨＡ誘導の腫瘍増殖抑制は腫瘍中のアセチル化ヒストンの蓄積に関連している。ＳＡＨＡは、ラットにおいて発癌物質誘導の（Ｎ−メチルニトロソ尿素）乳癌の発生及び継続増殖を抑制するのに有効である。ＳＡＨＡをラットに対してその食餌に混ぜて研究の１３０日間にわたり投与した。よって、ＳＡＨＡは非毒性で経口的に活性の抗腫瘍物質であり、その作用メカニズムにはヒストンデアセチラーゼ活性の阻害が含まれる。
【００６１】
ＨＤＡＣ阻害剤には、全文が援用により含まれるとする本発明者らの数人に付与された米国特許５，３６９，１０８、５，９３２，６１６、５，７００，８１１、６，０８７，３６７及び６，５１１，９９０に開示されている化合物が含まれ、その非限定例を以下に示す。
【００６２】
具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、構造式：
【００６３】
【化７】
2009504774.tif 000005
で表されるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニルオクタンジアミド）が含まれる。
【００６４】
前記化合物及び他のＨＤＡＣ阻害剤の別の例は、いずれもＢｒｅｓｌｏｗらに対して１９９４年１１月２９日に付与された米国特許５，３６９，１０８、１９９７１年１２月２３日に付与された米国特許５，７００，８１１、１９９８年６月３０日に付与された米国特許５，７７３，４７４、１９９９年８月３日に付与された米国特許５，９３２，６１６及び２００３年１月２８日に付与された米国特許６，５１１，９９０；いずれもＭａｒｋｓらに対して１９９１年１０月８日に付与された米国特許５，０５５，６０８、１９９２年１２月２９日に付与された米国特許５，１７５，１９１及び１９９７年３月４日に付与された米国特許５，６０８，１０８；並びにＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ら，Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，１７，４２３−４３０（１９９５）；Ｓａｉｔｏ，Ａ．ら，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ，９６，４５９２−４５９７（１９９９）；Ｆｕｒａｍａｉ  Ｒ．ら，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ，９８（１），８７−９２（２００１）；Ｋｏｍａｔｓｕ，Ｙ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６１（１１），４４５９−４４６６（２００１）；Ｓｕ，Ｇ．Ｈ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０，３１３７−３１４２（２０００）；Ｌｅｅ，Ｂ．Ｉ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６１（３），９３１−９３４；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２（１５），３００１−３００３（１９９９）；２００１年３月１５日に公開されたＳｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｔｒｕｓｔｅｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＰＣＴ出願ＷＯ  ０１／１８１７１；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅのＰＣＴ出願  ＷＯ  ０２／２４６１４４；ＮｏｖａｒｔｉｓのＰＣＴ出願ＷＯ  ０２／２２５７７；ＰｒｏｌｉｆｉｘのＰＣＴ出願ＷＯ  ０２／３０８７９；いずれもＭｅｔｈｙｌｇｅｎｅ，Ｉｎｃ．のＰＣＴ出願ＷＯ  ０１／３８３２２（２００１年５月３１日公開）、ＷＯ  ０１／７０６７５（２００１年９月２７日公開）及びＷＯ  ００／７１７０３（２０００年１１月３０日公開）；Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．の１９９９年１０月８日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ  ００／２１９７９；Ｂｅａｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．の１９９８年３月１１日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ  ９８／４００８０；及びＣｕｒｔｉｎ  Ｍ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐａｔｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ＨＤＡＣ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００２），１２（９）：１３７５−１３８４及びここに引用されている参考文献）中に見つけることができる。
【００６５】
ＳＡＨＡまたは他のＨＤＡＣは、実験の詳細の欄に概説した方法に従って、その内容が参照により本明細書に組み込まれるとする米国特許５，３６９，１０８、５，７００，８１１、５，９３２，６１６及び６，５１１，９９０に記載されている方法に従って、または当業者に公知の他の方法に従って合成され得る。
【００６６】
ＨＤＡＣ阻害剤の具体的な非限定例を下表１に示す。本発明は、以下に示す化合物に構造的に類似であり、ヒストンデアセチラーゼを阻害することができる化合物を包含することを留意すべきである。
【００６７】
【表１】
2009504774.tif 000006
2009504774.tif 000007
2009504774.tif 000008
【００６８】
レチノイド及び他の治療
癌を治療するために使用されている従来の細胞毒性及びホルモン治療に加えて、癌を治療するために追加の治療法が最近開発された。例えば、多くの形態の遺伝子治療が前臨床または臨床トライアルにかけられている。更に、腫瘍血管新生（血管新生）の抑制に基づくアプローチが現在開発中である。このコンセプトの目的は、新しく構築された腫瘍血管系により与えられる栄養及び酸素供給から腫瘍を隔絶することである。加えて、癌治療は新生細胞の終末分化を誘導することによっても試みられている。適当な分化剤には、その内容が援用より含まれるとする以下の参考文献の１つ以上に開示されている化合物が含まれる：
Ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓら（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．ａｎｄ  Ｓａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｌｅｖｙ，Ｊ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），７２：１００３−１００６；Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），７３：８６２−８６６）；
Ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．，Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃ．，Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．，Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．，Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．，Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｓｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），７８：４９９０−４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．，Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４０：９１４−９１９）；
Ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１５：７３１−７４０）；
Ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５；Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１６−２２）；
Ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，１１：４９０−４９８；Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１０９：３４８−３５４）；
Ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．ａｎｄ  Ｃａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），７６：１２９３−１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），７６：５１５８−５１６２）；及び
Ｇ）ＤＮＡまたはＲＮＡ合成の抑制剤（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４２：２６５１−２６５５；Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．，Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．，Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．，Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），７５：２７９５−２７９９；Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４４：２８０７−２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．，Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ．，ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４３：２７２５−２７３０；Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．，Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｉｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，３９：９４３−９５４；Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．，Ｗａｒｓ，Ｉ．，ａｎｄ  Ｂｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，３６：１８０９−１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．，Ｏｋａｂｅ，Ｊ．ａｎｄ  Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ，７０：２３５−２３８）。
【００６９】
本発明で使用するためのレチノイドまたはレチノイド剤には、ビタミンＡのすべての天然、組換え及び合成誘導体またはミメティックス、例えばレチニルパルミテート、レチノイル−ベータ−グルクロニド（ビタミンＡ１ベータ−グルクロニド）、レチニルホスフェート（ビタミンＡ１ホスフェート）、レチニルエステル、４−オキソレチノール、４−オキソレチンアルデヒド、３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）、１１−シス−レチナール（１１−シス−レチンアルデヒド，１１−シスまたはネオ  ｂ  ビタミンＡ１アルデヒド）、５，６−エポキシレチノール（５，６−エポキシビタミンＡ１アルコール）、アンヒドロレチノール（アンヒドロビタミンＡ１）及び４−ケトレチノール（４−ケト−ビタミンＡ１アルコール）、オール−トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ；トレチノイン；ビタミンＡ酸；３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘネン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸［ＣＡＳ番号３０２−７９−４］）、オール−トランスレチノイン酸の脂質製剤（例：ＡＴＲＡ−ＩＶ）、９−シスレチノイン酸（９−シス−ＲＡ；アリトレチノイン；パンレチン（著作権）；ＬＧＤ１０５７）、（ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］−安息香酸、３−メチル−（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］−安息香酸、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド；４−ＨＰＲ）、エトレチネート（２，４，６，８−ノナテトラエン酸）、アシトレチン（Ｒｏ  １０−１６７０）、タザロテン（エチル６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネート）、トコレチナート（９−シス−トレチノイントコフェリル）、アダパレン（６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸）、モトレチニド（トリメチルメトキシフェニル−Ｎ−エチルレチナミド）及びレチンアルデヒドが含まれる。
【００７０】
レチノイドとして、レチノイド関連分子、例えばＣＤ４３７（６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ナフタレンカルボン酸及びＡＨＰＮとも称される）、ＣＤ２３２５、ＳＴ１９２６（［Ｅ−３−（４’−ヒドロキシ−３’−アダマンチルビフェニル−４−イル）アクリル酸）、ＳＴ１８７８（メチル２−［３−［２−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）フェノキシ］エトキシ］フェノキシ］イソブチレート）、ＳＴ２３０７、ＳＴ１８９８、ＳＴ２３０６、ＳＴ２４７４、ＭＭ１１４５３、ＭＭ００２（３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ）、ＭＸ２８７０−１、ＭＸ３３５０−１、ＭＸ８４及びＭＸ９０−１（Ｇａｒａｔｔｉｎｉら，２００４，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｄｅｓｉｇｎ，１０：４３３−４４８；Ｇａｒａｔｔｉｎｉ  ａｎｄ  Ｔｅｒａｏ，２００４，Ｊ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１６：７０−７３）も含まれる。１つ以上のＲＸＲに結合するレチノイド剤も本発明で使用するために含まれる。１つ以上のＲＸＲに結合するが１つ以上ＲＡＲに結合しないレチノイド剤（すなわち、ＲＸＲに対して選択的結合；レキシノイド）、例えばドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）、フィタン酸、メトプレン酸、ＬＧ１００２６８（ＬＧ２６８）、ＬＧ１００３２４、ＬＧＤ１０５７、ＳＲ１１２０３、ＳＲ１１２１７、ＳＲ１１２３４、ＳＲ１１２３６、ＳＲ１１２４６、ＡＧＮ１９４２０４（例えば、Ｓｉｍｅｏｎｅ  ａｎｄ  Ｔａｒｉ，２００４，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，６１：１４７５−１４８４；Ｒｉｇａｓ  ａｎｄ  Ｄｒａｇｎｅｖ，２００５，Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１０：２２−３３；Ａｈｕｊａら，２００１，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９：７６５−７７３；Ｇｏｒｇｕｎ  ａｎｄ  Ｆｏｓｓ，２００２，Ｂｌｏｏｄ，１００：１３９９−１４０３；Ｂｉｓｃｈｏｆｆら，１９９９，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９１：２１１８−２１２３；Ｓｕｎら，１９９９，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５：４３１−４３７；Ｃｒｏｗ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｄｒａｒａｔｎａ，２００４，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６：Ｒ５４６−Ｒ５５５参照）も含まれる。更には、９−シス−ＲＡの誘導体が含まれる。加えて、３−メチルＴＴＮＥＢ及び関連物質、例えばターグレチン（登録商標）、ベキサロテン、ＬＧＤ１０６９、構造：
【００７１】
【化８】
2009504774.tif 000009
で表される４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）エテニル］安息香酸、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物が含まれる。
【００７２】
立体化学
多くの有機化合物は、平面−偏光の平面の回転能力を有する光学的に活性な形態で存在している。光学活性化合物を記載する際、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を指すために接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳが使用される。接頭辞ｄ及びｌ、または（＋）及び（−）は化合物による平面−偏光の回転のサインを指すために使用され、（−）は化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞として（＋）またはｄが付けられている化合物は右旋性である。所与の化学構造の場合、立体異性体と称される化合物は、鏡像が相互に重ならない場合を除いて同一である。具体的立体異性体はエナンチオマーとも称され、前記異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と称されている。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物と称されている。
【００７３】
本明細書中に記載されている化合物の多くは１つ以上のキラル中心を有し得、よって各種エナンチオマー形態として存在し得る。所望により、キラル炭素に星印（＊）を付けてもよい。キラル炭素に対する結合が本発明の式中に直線として描かれている場合には、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方、よって両エナオチオマー及びその混合物が式の範囲に包含されると理解される。当業界で使用されているように、キラル炭素の周りの絶対配置を特定したいときにはキラル炭素に対する結合の１つはくさび（平面の上にある原子に対する結合）として、他方は一連のまたはくさびの短い平行線の（平面の下にある原子に対する結合）として描かれ得る。キラル炭素に対する（Ｒ）または（Ｓ）配置を指すためにはＣａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムが使用され得る。
【００７４】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤が１つのキラル中心を含んでいる場合、化合物は２つのエナンチオマー形態で存在し、本発明は両エナンチオマー及びエナンチオマー混合物（例えば、ラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物）を含む。エナンチオマーは当業者に公知の方法、例えば結晶化により分離され得るジアステレオマー塩の形成（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００１）参照）；例えば結晶化、気液または液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオマー誘導体または複合体の形成；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬の選択的反応（例えば、酵素エステル化）；または例えば結合キラルリガンドを有するシリカのようなキラル支持体を用いてまたはキラル溶媒の存在下でのキラル環境での気液または液体クロマトグラフィーにより分割され得る。所望のエナンチオマーを上記した分離手順の１つにより別の化学種に変換する場合には所望のエナンチオマー形態を遊離するために別のステップが必要であると認められる。
【００７５】
或いは、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成により、または１つのエナンチオマーを不斉変換により別のエナンチオマーに変換することにより合成され得る。
【００７６】
本発明の化合物のキラル炭素での特定の絶対配置の指定は、化合物の指定エナンチオマー形態がエナンチオマー過剰（ｅｅ）にあること、すなわち他のエナンチオマーを実質的に含んでいないことを意味すると理解されたい。例えば、化合物の“Ｒ”形態は化合物の“Ｓ”形態を実質的に含んでおらず、よって“Ｓ”形態のエナンチオマー過剰にある。逆に、化合物の“Ｓ”形態は化合物の“Ｒ”形態を実質的に含まず、よって“Ｒ”形態のエナンチオマー過剰にある。本明細書中で使用されているエナンチオマー過剰率は、特定のエナンチオマーが５０％以上で存在していることである。例えば、エナンチオマー過剰率は約６０％以上（例：約７０％以上）、例えば約８０％以上（例：９０％以上）である。特定の絶対配置が指定されている特定実施態様では、指定されている化合物のエナンチオマー過剰率は少なくとも約９０％である。より特定の実施態様では、化合物のエナンチオマー過剰率は少なくとも約９５％、例えば約９７．５％（例：少なくとも９９％）のエナンチオマー過剰率である。
【００７７】
本発明の化合物が２個以上のキラル炭素を有している場合、２つ以上の光学異性体を有し得、よってジアステレオマー形態で存在し得る。例えば、２個のキラル炭素がある場合、化合物は最高４つの光学異性体及び２対のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有し得る。エナンチオマーの対（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は相互の鏡像立体異性体である。鏡像でない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。ジアステレオマー対は当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により分離され得、各対のうちの個々のエナンチオマーは上記したように分離され得る。本発明は化合物の各ジアステレオマー及びその混合物を包含する。
【００７８】
本明細書中で使用されている“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、明確に別段の記載がない限り単数及び複数の言及を含む。よって、例えば「活性化合物」または「医薬的に活性な物質」は単一の活性物質及び２つ以上の異なる物質の組合せを含み、「担体」の言及は２つ以上の担体の混合物、単一の担体、等々である。
【００７９】
本発明は、本明細書中に記載されているＨＤＡＣ阻害剤のプロドラッグを包含するとも意図される。化合物のプロドラッグは公知の製薬技術を用いて作成され得る。
【００８０】
本発明は、上にリストした化合物に加えて前記化合物のホモログ及びアナログの使用を包含すると意図される。これに関連して、ホモログは上記した化合物に対して実質的な構造類似性を有している分子であり、アナログは構造類似性に関係なく実質的な生物学的類似性を有している化合物である。
【００８１】
アルキル化剤
アルキル化剤の例には、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例：クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例：チオテパ）、アルキルアルコンスルホネート（例：ブスルファン）、ニトロソ尿素（例：カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン及びプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラスチン及びシスプラチン）が含まれるが、これらに限定されない。これらの化合物はホスフェート、アミノ、ヒドロキシル、スルフィヒドリル、カルボキシル及びイミダゾール基と反応する。
【００８２】
生理的条件下で、これらの薬物はイオン化し、感受性核酸及びタンパク質に結合して細胞分裂周期停止及び／または細胞死をもたらす正に荷電したイオンを生ずる。アルキル化剤は、細胞周期の特定相とは無関係にその活性を発揮するので細胞周期相非特異的物質である。ナイトロジェンマスタード及びアルキルアルコンスルホネートはＧ１またはＭ相の細胞に対して最も有効である。ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード及びアジリジンはＧ１及びＳ相からＭ相への進行を傷つける。Ｃｈａｂｎｅｒ  ａｎｄ  Ｃｏｌｌｉｎｓ編，（１９９０）“Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ”，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：ＪＢ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ。
【００８３】
アルキル化剤は広い範囲の新生物疾患に対して活性であり、白血病やリンパ腫及び固形腫瘍の治療において有意な活性を有している。臨床上、このグループの薬物は急性及び慢性白血病；ホジキン病；非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；原発性脳腫瘍；乳癌、卵巣癌、精巣癌、肺癌、膀胱癌、子宮頸部癌、頭頸部癌及び悪性メラノーマの治療において日常的に使用されている。
【００８４】
抗生物質
抗生物質（例えば、細胞毒性抗生物質）は、ＤＮＡまたはＲＮＡ合成を直接抑制することにより作用し、細胞周期を通して有効である。抗生物質の例には、アントラサイクリン（例：ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びアントラセネジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシンが含まれる。これらの抗生物質は各種細胞成分を標的とすることにより細胞増殖を干渉する。例えば、アントラサイクリンは通常転写活性ＤＮＡの領域においてＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用と干渉してＤＮＡ鎖の切断をもたらすと考えられている。
【００８５】
ブレオマイシンは通常イオンをキレート化し、活性化複合体を形成し、この複合体はその後ＤＮＡの塩基と結合して鎖切断及び細胞死を引き起こすと考えられている。
【００８６】
抗生物質は、乳癌、肺癌、胃癌及び甲状腺癌、リンパ腫、骨髄性白血病、骨髄腫及び肉腫を含めた広範囲の新生物疾患に対して治療薬として使用されている。
【００８７】
代謝拮抗物質
代謝拮抗物質（すなわち、代謝拮抗剤）は癌細胞の生理及び増殖にとって重要な代謝過程を干渉する薬物群である。癌細胞が活発に増殖するには大量の核酸、タンパク質、脂質及び他の重要な細胞成分が連続的に合成されなければならない。
【００８８】
多くの代謝拮抗剤は、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を抑制し、またはＤＮＡ複製の酵素を阻害する。幾つかの代謝拮抗剤はリボヌクレオシド及びＲＮＡの合成及び／またはアミノ酸代謝及びタンパク質合成をも干渉する。代謝拮抗剤は、重要な細胞成分の合成を干渉することにより、癌細胞の増殖を遅らせたり停止させる。代謝拮抗物質はこの群に含まれる。代謝拮抗物質の例にはフルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ及びゲムシタビンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
代謝拮抗物質は、結腸癌、直腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、膵臓癌、悪性メラノーマ、急性及び慢性白血病、並びに毛状細胞白血病を含めた幾つかの一般的な形態の癌を治療するために広く使用されている。
【００９０】
ホルモン物質
ホルモン物質は標的臓器の成長及び発生を調節する薬物群である。ホルモン物質の多くは性ステロイド、その誘導体及びそのアナログ、例えばエステロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン及びプロゲスチンである。これらのホルモン物質は、重要な遺伝子の受容体発現及び転写をダウンレギュレートするように性ステロイドに対する受容体のアンタゴニストとして役立ち得る。ホルモン物質の例は、合成エストロゲン（例：ジエチルスチベストロール）、抗エストロゲン（例：タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール及びラロキシフェン）、抗アンドロゲン（例：ビカルタミド、ニルタミド及びフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例：アミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンである。
【００９１】
ホルモン物質は、乳癌、前立腺癌、メラノーマ及び髄膜腫の治療のために使用されている。ホルモンの主要作用はステロイド受容体を介して媒介されるので、受容体陽性乳癌の６０％は標準的なホルモン治療に応答したが、受容体陰性腫瘍では１０％未満しか応答しなかった。ホルモン物質に関連する主な副作用は発赤である。頻繁な症状は骨痛の突然の増加、皮膚病巣のまわりの紅斑及び誘発された高カルシウム血症である。
【００９２】
具体的には、プロゲストゲンが子宮内膜癌を治療するために使用されている。なぜならば、子宮内膜癌はプロゲストゲンと競合しない高レベルのエストロゲンに曝されている女性で発症しているからである。
【００９３】
抗アンドロゲンはホルモン依存性である前立腺癌を治療するために主に使用されている。抗アンドロゲンはテストステロンレベルを低下させ、よって腫瘍の増殖を抑えるために使用されている。
【００９４】
乳癌のホルモン治療は、新生乳癌細胞のエストロゲン受容体のエストロゲン依存性活性化のレベルの低下を伴う。抗エストロゲンは、エストロゲン受容体に結合することにより作用し、コアクチベーターの補充を防止し、よってエストロゲンシグナルを抑制する。
【００９５】
ＬＨＲＨアナログは、テトステロンレベルを低下させ、よって腫瘍の増殖を低下させるように前立腺癌の治療に使用されている。
【００９６】
アロマターゼ阻害剤は、ホルモン合成に必要な酵素を阻害することにより作用する。閉経後女性では、エストロゲンの主要ソースはアロマターゼによるアンドロステンジオンの変換を介する。
【００９７】
植物由来物質
植物由来物質は、植物に由来するかまたは物質の分子構造に基づいて修飾させた薬物群である。植物由来物質は、細胞分化に必須の細胞成分の構築を防止することにより細胞複製を抑制する。
【００９８】
植物由来物質の例には、ビンカアルカロイド（例：ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン及びビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例：エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））及びタキサン（例：パクリタキセル及びドセタキセル）が含まれる。これらの植物由来物質は通常チューブリンに結合し、有糸分裂を抑制する有糸分裂抑制剤として作用する。エトポシドのようなポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用することによりＤＮＡ合成を干渉して、ＤＮＡ鎖を切断すると考えられている。
【００９９】
植物由来物質は多くの形態の癌を治療するために使用されている。例えば、ビンクリスチンは白血病、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、並びに小児腫瘍の神経芽細胞腫、横紋筋肉腫及びウイルムス腫瘍を治療するために使用されている。ビンブラスチンはリンパ腫、精巣癌、腎細胞癌、菌状息肉症及びカポジ肉腫に対して使用されている。ドセタキセルは進行性乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び卵巣癌に対して有望な活性を発揮している。
【０１００】
エトポシドは広範囲の新生物に対して活性であり、中でも小細胞肺癌、精巣癌及びＮＳＣＬＣに最も応答する。
【０１０１】
生物学的物質
生物学的物質は、単独で使用するかまたは化学療法及び／または放射線療法と併用したとき癌／腫瘍退縮を引き出す生体分子群である。生物学的物質の例には、サイトカインのような免疫調節性タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子及び癌ワクチンが含まれる。
【０１０２】
サイトカインは顕著な免疫調節活性を有している。インターロイキン−２（ＩＬ−２，アルデスロイキン）及びインターロイキン−ａ（ＩＦＮ−ａ）のような幾つかのサイトカインは抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌及び転移性悪性メラノーマを患っている患者の治療のために認可されている。ＩＬ−２はＴ細胞媒介免疫応答の中心となるＴ細胞増殖因子である。幾つかの患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍効果は、自己及び非自己を区別する細胞性免疫応答の結果であると考えられる。
【０１０３】
インターフェロン−αは重複する活性を有する２３個以上の関連サブタイプを含む。ＩＦＮ−αは多くの固形及び血液悪性疾患に対して活性を示し、後者に対して特に感受性であると見られる。
【０１０４】
インターフェロンの例には、インターフェロン−α、インターフェロン−β（線維芽細胞インターフェロン）及びインターフェロン−γ（線維芽細胞インターフェロン）が含まれる。他のサイトカインの例には、エリスロポエチン（エポイエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）及び顆粒球マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が含まれる。サイトカイン以外の他の免疫調節剤には、カルメット・ゲラン桿菌、レバミゾール、及び天然に存在するホルモンソマトスタチンの作用に似た長時間作用性オクタペプチドであるオクトレオチドが含まれる。
【０１０５】
更に、抗癌治療は、腫瘍ワクチン接種アプローチで使用されている抗体及び試薬を用いる免疫療法による治療を含み得る。この治療クラスでの主な薬物は抗体単独であるか、または例えば癌細胞に対する毒素または化学療法剤／細胞毒を有している抗体である。腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は腫瘍により発現する抗原、特に腫瘍特異的抗原に対して引き出される抗体である。例えば、モノクローナル抗体ハーセプチンＣ（トラスツズマブ）は、転移性乳癌を含めた幾つかの乳癌で過剰発現しているヒト上皮増殖因子受容体（ＨＥＲ２）に対して生じている。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は臨床上より攻撃的な疾患及びより不良な予後に関連している。ハーセプチン（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現している転移性乳癌を患っている患者を治療するための単剤として使用されている。
【０１０６】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例は、リンパ腫細胞上のＣＤ２０に対して生じ、正常及び悪性ＣＤ２０＋ｐｒｅ−Ｂ及び成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させるリツキサン（登録商標）（リツキシマブ）である。
【０１０７】
リツキサンは、再発性または難治性低グレードまたは濾胞状ＣＤ２０＋，Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を患っている患者を治療するための単剤として使用されている。マイロターグ（登録商標）（ゲムツスマブ・オゾガマイシン）及びキャンパス（登録商標）（アレムツズマブ）は、使用され得る腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例である。
【０１０８】
エンドスタチンは血管新生を標的とするために使用されるプラスミノーゲンの切断産物である。
【０１０９】
癌抑制遺伝子は、細胞増殖及び分裂周期を抑制して新生物の発生を防ぐように働く遺伝子である。癌抑制遺伝子が変異すると、細胞が抑制シグナルのネットワークの１つ以上の成分を無視し、よって細胞周期チェックポイントを克服し、コントロールされた細胞増殖−癌を高率で生ずる。癌抑制遺伝子の例には、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２が含まれる。
【０１１０】
ＤＰＣ４は膵臓癌に関与し、細胞分裂を抑制する細胞質経路に関わっている。ＮＦ−１は細胞質抑制タンパク質であるＲａｓを抑制するタンパク質をコード化する。ＮＦ−１は神経系の神経線維腫及びクロム親和性細胞腫並びに骨髄性白血病に関与している。ＮＦ−２は神経系の骨髄腫、シュワン細胞腫及び上衣腫に関与している核タンパク質をコード化する。ＲＢは細胞周期の腫瘍抑制剤である核タンパク質のｐＲＢタンパク質をコード化する。ＲＢは網膜芽細胞腫、並びに骨癌、膀胱癌、小細肺癌及び乳癌に関与している。Ｐ５３は細胞分裂を調節し、アポトーシスを誘導し得るｐ５３タンパク質をコード化する。ｐ５３の変異及び／または反応低下は広範囲の癌で見られる。ＷＴＩは腎臓のウイルムス腫瘍に関与している。ＢＲＣＡ１は乳癌及び卵巣癌に関与し、ＢＲＣＡ２は乳癌に関与している。腫瘍抑制遺伝子は、腫瘍抑制機能を発揮している腫瘍細胞に移動し得る。
【０１１１】
癌ワクチンは腫瘍に対する身体の特異的免疫応答を誘導する物質群である。研究・開発中及び治験中の癌ワクチンの多くは腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞上に存在し、正常細胞上に殆ど存在しないかまたは減少している構造物（すなわち、タンパク質、酵素または炭水化物）である。腫瘍細胞に対してかなり独自であるために、ＴＡＡは認識し、その破壊を生起させるべく免疫系を遺伝子に対する標的となる。ＴＡＡの例には、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、α−胎児タンパク質（ＡＰＰ）、（結腸癌及び他の腺腫（例えば、乳癌、肺癌、胃癌及び膵臓癌）により産生される）癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、メラノーマ関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇａｐ  １００、ＭＡＤＥ  １，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥｂ及びＥ７断片、自己由来腫瘍細胞及び同種腫瘍細胞の全細胞または一部／ライゼートが含まれる。
【０１１２】
これらの方法をＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）及びレチノイド剤（例えば、ターグレチン）と併用することは本発明の範囲内である。
【０１１３】
ＨＤＡＣ阻害剤の投与
（投与ルート）
ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）、レチノイド剤（例えば、ターグレチン）及び場合により別の抗癌剤は当業者に公知の投与方法により投与され得る。投与ルートの例には経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、局所、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入により、膣内、眼内、カテーテルまたはステントによる局所デリバリー、皮下、脂肪内、関節内、包膜内または徐放性剤形が含まれるが、これらに限定されない。ＳＡＨＡまたはＨＤＡＣ阻害剤の１つは、抗癌剤、例えばターグレチンのようなレチノイド剤及び場合により別の抗癌剤の効果と合わせて疾患を治療するのに有効な用量が得られる用量及び投与スケジュールに従って投与され得る。
【０１１４】
勿論、ＳＡＨＡまたはＨＤＡＣ阻害剤の１つの投与ルートはレチノイド剤及び任意の抗癌剤の投与ルートと無関係であり得る。ＳＡＨＡについての特定投与ルートは経口投与である。よって、この実施態様によれば、ＳＡＨＡを経口投与し、第２の物質（抗癌剤、例えばターグレチンのようなレチノイド剤）及び任意の第３の物質は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入により、膣内、眼内、カテーテルまたはステントによる局所デリバリー、皮下、脂肪内、関節内、包膜内または徐放性剤形で投与され得る。
【０１１５】
例えば、本発明のＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤は錠剤、カプセル剤（その各々は徐放性または緩効性製剤を含む）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエマルション剤のような経口形態で投与され得る。また、ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤は、静脈内（例えば、ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、筋肉内または製薬業界の当業者に公知の形態を用いる他のルートにより投与され得る。ＨＤＡＣ阻害剤の特定の投与ルートは経口投与である。
【０１１６】
ＨＤＡＣ阻害剤は、１つ以上の活性成分を徐放し得るように製剤化され得るデポ注射剤またはインプラント製剤の形態でも投与され得る。活性成分をペレットまたは小型シリンダーに圧縮し、デポ注射剤またはインプラントとして皮下または筋肉内に移植してもよい。インプラントは不活性材料、例えば生分解性ポリマーまたは合成シリコーン（例：シラスティック）、シリコーンゴム、またはＤｏｗ−Ｃｏｍｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製の他のポリマーを使用し得る。
【０１１７】
ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤はリポソームデリバリーシステム、例えば単ラメラ小胞、大ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞の形態でも投与され得る。リポソームは各種リン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成され得る。レチノイド剤のリポソーム製剤も本発明の方法において使用され得る。レチノイド剤のリポソームバージョンは物質に対する耐性を高めるために使用され得る。例えば、リポソームトレチノイン（例：リポソームＡＴＲＡまたはＡＴＲＡ−ＩＶ）を使用し得る。ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤を一緒にリポソーム製剤中に含有させてもよく、または各々を別々のリポソーム製剤中に含有させてもよい。
【０１１８】
ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤は、化合物分子をカップリングさせる個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによってもデリバリーされ得る。
【０１１９】
ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤は、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーを用いても製造され得る。前記ポリマーにはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれ得る。更に、ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤は、薬物を制御放出させるのに有用な生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、並びにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーを用いて製造され得る。
【０１２０】
１つの実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）を賦形剤（例えば、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）を含み得るゼラチンカプセル剤の形態で経口投与し得る。更なる実施態様は、２００ｍｇの固体ＳＡＨＡを８９．５ｍｇの結晶セルロース、９ｍｇのクロスカルメロースナトリウム及び１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと一緒にゼラチンカプセル中に含んでいるものを含む。
【０１２１】
（用量及び投与スケジュール）
ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤を用いる投与レジメンは、タイプ、種、年齢、体重、性別及び治療対象の疾患の種類；治療対象の疾患の重症度（すなわち、ステージ）；投与ルート；患者の腎臓及び肝臓機能；及び使用する特定化合物またはその塩を含めた各種要因に従って選択され得る。投与レジメンは、例えば疾患の進行を予防、（完全にまたは部分的に）抑制または停止させるために使用され得る。
【０１２２】
本発明によれば、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物）、レチノイド剤（例えば、ターグレチン、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物）及び任意の追加抗癌剤は連続または断続投与により投与され得る。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤のレチノイド剤及び任意の追加抗癌剤と一緒の断続投与は１〜６日／週の投与からなり得、または周期的（例えば、２〜８週間連続毎日投与した後、最高１週間投与なしの休薬期間）な平均投与からなり得、または隔日での平均投与からなり得る。組成物を周期的に投与し、周期の間休薬期間を設けてもよい（例えば、２〜８週間治療し、治療の間最高１週間休薬する）。
【０１２３】
例えば、ＳＡＨＡまたはＨＤＡＣ阻害剤の１つは最高８００ｍｇの１日総用量で投与され得る。ＨＤＡＣ阻害剤を１日１回（ＱＤ）投与しても、或いは１日２回（ＢＩＤ）や１日３回（ＴＩＤ）のように１日あたり複数回に分けてもよい。ＨＤＡＣ阻害剤は最高８００ｍｇ（例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ，６００ｍｇまたは８００ｍｇ）の１日総用量で投与され得、この総用量を１日１回で投与しても、または上記したように１日あたり複数回に分けてもよい。具体的投与では、投与は経口である。
【０１２４】
１つの実施態様では、組成物を約２００〜６００ｍｇの用量で１日１回投与する。別の実施態様では、組成物を約２００〜４００ｍｇの用量で１日２回投与する。別の実施態様では、組成物を約２００〜４００ｍｇの用量で１日２回、断続的に（例えば、３〜５日／週）投与する。１つの実施態様では、１日用量は２００ｍｇであり、これを１日１回、１日２回または１日３回投与し得る。１つの実施態様では、１日用量は３００ｍｇであり、これを１日１回、１日２回または１日３回投与し得る。１つの実施態様では、１日用量は４００ｍｇであり、これを１日１回、１日２回または１日３回投与し得る。
【０１２５】
ＳＡＨＡまたはＨＤＡＣ阻害剤の１つは、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤の効果と合わせて癌を治療するのに有効な用量が得られる用量及び投与スケジュールに従って投与され得る。ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤は、患者毎に異なり得、異なる投与スケジュールで投与され得る１日総用量で投与され得る。例えば、ＳＡＨＡまたはＨＤＡＣ阻害剤は２５〜４０００ｍｇ／ｍ２の１日総用量で患者に投与され得る。特に、ＳＡＨＡまたはＨＤＡＣ阻害剤の１つは最高８００ｍｇの１日総用量で、特に経口投与により１日１〜３回、連続的に（毎日）または断続的に（例えば、３〜５日／週）投与され得る。加えて、投与は連続的（毎日）または断続的であり得る。
【０１２６】
特定の治療プロトコルは、約２００〜約６００ｍｇの範囲の１日総用量で連続的に（すなわち、毎日）、１日１〜３回投与することを含む。別の治療プロトコルは、約２００〜約６００ｍｇの範囲の１日総用量で１日１〜３回、３〜５日／週で断続的に投与することを含む。
【０１２７】
１つの特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を４００ｍｇの用量で１日１回または２００ｍｇの用量で１日２回連続投与する。
【０１２８】
別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を４００ｍｇの用量で１日１回または２００ｍｇの用量で１日２回、３日／週で断続投与する。
【０１２９】
別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を４００ｍｇの用量で１日１回または２００ｍｇの用量で１日２回、４日／週で断続投与する。
【０１３０】
別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を４００ｍｇの用量で１日１回または２００ｍｇの用量で１日２回、５日／週で断続投与する。
【０１３１】
１つの特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を６００ｍｇの用量で１日１回、３００ｍｇの用量で１日２回または２００ｍｇの用量で１日３回連続投与する。
【０１３２】
別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を６００ｍｇの用量で１日１回、３００ｍｇの用量で１日２回または２００ｍｇの用量で１日３回、３日／週で断続投与する。
【０１３３】
別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を６００ｍｇの用量で１日１回、３００ｍｇの用量で１日２回または２００ｍｇの用量で１日３回、４日／週で断続投与する。
【０１３４】
別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を６００ｍｇの用量で１日１回、３００ｍｇの用量で１日２回、または２００ｍｇの用量で１日３回、５日／週で断続投与する。
【０１３５】
１つの特定実施態様では、組成物を約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇまたは約８００ｍｇの１日１回用量で連続的に（すなわち、毎日）または断続的に（例えば、少なくとも３日／週）投与する。
【０１３６】
別の実施態様では、組成物を約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇまたは約８００ｍｇの用量で１日１回、２１日間のうち７日の少なくとも１周期（例えば、２１日周期のうち７日間連続、すなわち１日目〜７日目）投与する。
【０１３７】
別の実施態様では、組成物を約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの用量で１日１回、２１日間のうち１４日の少なくとも１周期（例えば、２１日周期のうち１４日間連続、すなわち１日目〜１４日目）投与する。
【０１３８】
別の実施態様では、組成物を約３００ｍｇまたは約４００ｍｇの用量で１日１回、２８日間のうち１４日の少なくとも１周期（例えば、２８日周期のうち１４日間連続、すなわち１日目〜１４日目）投与する。
【０１３９】
別の実施態様では、組成物を約４００ｍｇの用量で１日１回、例えば２８日間のうち２１日の少なくとも１周期（例えば、２８日周期のうち２１日間連続、すなわち１日目〜２１日目）投与する。
【０１４０】
別の実施態様では、組成物を約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇの１日２回用量で連続的に（すなわち、毎日）または断続的に（例えば、少なくとも３日／週）投与する。
【０１４１】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で１日２回、７日間のうち３日の少なくとも１周期投与する（例えば、３日間連続投与した後、４日間連続休薬する）。
【０１４２】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で１日２回、７日間のうち４日の少なくとも１周期投与する（例えば、４日間連続投与した後、３日間連続休薬する）。
【０１４３】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で１日２回、７日間のうち５日の少なくとも１周期投与する（例えば、５日間連続投与した後、２日間連続休薬する）。
【０１４４】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で１日２回、２１日周期で７日間のうち３日の少なくとも１周期（例えば、２１日周期において最高３週間の間３日間連続、すなわち１日目〜３日目投与する）。
【０１４５】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で１日２回、２８日周期で７日間のうち３日の少なくとも１周期（例えば、２８日周期において最高４週間の間３日間連続、すなわち１日目〜３日目）投与する。
【０１４６】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で１日２回、２１日周期で７日間のうち４日の少なくとも１周期（例えば、２１日周期において最高３週間の間４日間連続、すなわち１日目〜４日目）投与する。
【０１４７】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で１日２回、２１日周期で７日間のうち５日の少なくとも１周期（例えば、２１日周期において最高３週間の間５日間連続、すなわち１日目〜５日目）投与する。
【０１４８】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で１日２回、例えば２１日周期で７日間のうち３日の少なくとも１周期（例えば、２１日周期において３日間連続、すなわち１日目〜３日目）投与する。
【０１４９】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で１日２回、例えば２１日周期で７日間のうち３日の少なくとも２周期（例えば、３日間連続、すなわち２１日周期において第１週の１日目〜３日目及び第２週の８日目〜１０日目）投与する。
【０１５０】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で１日２回、例えば２１日周期で７日間のうち３日の少なくとも３周期（例えば、３日間連続、すなわち２１日周期において第１週の１日目〜３日目、第２週の８日目〜１０日目及び第３週の１５日目〜１７日目）投与する。
【０１５１】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量で１日２回、２８日周期で７日間のうち３日の少なくとも４周期（例えば、３日間連続、すなわち２８日周期において第１週の１日目〜３日目、第２週の８日目〜１０日目、第３週の１５日目〜１７日目及び第４週の２２日目〜２４日目）投与する。
【０１５２】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約３００ｍｇの用量で１日２回、例えば１４日間のうち７日の少なくとも１周期（例えば、７日間連続、すなわち１４日周期の１日目〜７日目）投与する。
【０１５３】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇの用量で１日２回、例えば２１日間のうち１１日の少なくとも１周期（例えば、１１日間連続、すなわち２１日周期の１日目〜１１日目）投与する。
【０１５４】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇの用量で１日１回、例えば２１日間のうち１０日の少なくとも１周期（例えば、１０日間連続、すなわち２１日周期の１日目〜１０日目）投与する。
【０１５５】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇの用量で１日２回、例えば２１日間のうち１０日の少なくとも１周期（例えば、１０日間連続、すなわち２１日周期の１日目〜１０日目）投与する。
【０１５６】
別の実施態様では、組成物を（１投与あたり）約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇの用量で１日２回、例えば２１日間のうち１４日の少なくとも１周期（例えば、１４日間連続、すなわち２１日周期の１日目〜１４日目）投与する。
【０１５７】
加えて、ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤を上記したスケジュールに従って数週間連続投与した後、休薬期間を設けてもよい。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を上記したスケジュールの１つに従って２〜８週間投与した後、１週間の休薬期間を設けても、または３００ｍｇの用量で１日２回、３〜５日／週投与してもよい。別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を１日３回、２週間連続投与した後、１週間の休薬期間を設けてもよい。
【０１５８】
本発明の別の態様において、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）、レチノイド剤（例えば、ターグレチン）及び場合により別の抗癌剤の投与を含む治療手順は任意の順序で連続して、任意の順序で交互に、同時にまたはその組合せで実施され得る。特に、ＨＤＡＣ阻害剤の投与及びレチノイド剤の投与は同時、順次、または例えば同時投与と順次投与を交互になされ得る。例えば、１つの実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）を投与した後、レチノイド剤（例えば、ターグレチン）を投与する。他の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤を経口投与する。
【０１５９】
ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）を１か月以上の間の１〜４週間のどこかで前投与した後、レチノイド剤（例えば、ターグレチン）及び場合により別の抗癌剤を同時または交互に投与してもよい。
【０１６０】
別の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）及びレチノイド剤（例えば、ターグレチン）を同時に投与する少なくとも１週間前にＨＤＡＣ阻害剤を前投与し得、この場合ＳＡＨＡは４００ｍｇ／日で前投与または同時投与される。ＳＡＨＡ及びターグレチンの同時投与は６×２８日周期の間であり得、或いはＳＡＨＡは６×２８日周期の間１日１回４００ｍｇで投与され得、ターグレチンは第１の２８日周期の間は１５０ｍｇ／日で、第２〜第６の２８日周期の間は２２５ｍｇ／日で投与され得る。
【０１６１】
他の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤は、特に１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、４００ｍｇ／日または４００ｍｇ／日以上で前投与または同時投与され得る。更に、ＳＡＨＡは任意の用量で１日１〜３回またはそれ以上で投与され得る。ターグレチンは、特に５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４２５ｍｇ／日，４５０ｍｇ／日、４７５ｍｇ／日、５００ｍｇ／日または５００ｍｇ／日以上の用量で投与され得る。
【０１６２】
ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）、レチノイド剤（例えば、ターグレチン）及び場合により別の抗癌剤は１〜１２×２８日周期、好ましくは１〜６×２８日周期で投与され得るが、１〜１１×２８日周期、１〜１０×２８日周期、１〜９×２８日周期、１〜８×２８日周期、１〜７×２８日周期、１〜５×２８日周期、１〜４×２８日周期、１〜３×２８日周期または１〜２×２８日周期も含まれ得る。ＳＡＨＡ及びターグレチン周期は任意の用量の組合せで投与され得、２８日周期の組合せの例は６（または、それ以上）×２８日周期の間のＳＡＨＡの投与及び第１の２８日周期の間は第１用量（すなわち、１５０ｍｇ／日）で、第２〜第６（または、それ以上）の２８日周期の間は第２用量（すなわち、２２５ｍｇ／日）でのターグレチンの投与であるが、これに限定されない。ターグレチンはＳＡＨＡ（及び、場合により別の抗癌剤）と一緒に６（または、それ以上）×２８日周期の間１つの用量でも投与され得る。或いは、ターグレチンは第１の２８日周期の間は第１用量で、第２の２８日周期の間は第２用量で、第３〜第６の２８日周期の間は第３用量で投与され得る。ターグレチンは第１の２８日周期の間は第１用量で、第２の２８日周期の間は第２の用量で、第３の２８日周期の間は第３の用量で、第４〜第６の２８日周期の間は第４の用量でも投与され得る。更に、ターグレチンは第１の２８日周期の間は第１の用量で、第２の２８日周期の間は第２の用量で、第３の２８日周期の間は第３の用量で、第４の２８日周期の間は第４の用量で、第５及び第６の２８日周期の間は第５の用量で投与され得る。ターグレチンは、１つ以上（好ましくは６、最高１２）×２８日周期を通して漸増する用量でも投与され得る。こうした投与スケジュールは患者のコンプライアンス、疾患の進行、年齢、身長、体重、性別、または抗癌剤の用量及び／または投与スケジュールに影響を及ぼすことが当業界で公知の他のパラメーターに基づいて実験的に決定され得る。
【０１６３】
他の実施態様では、ＳＡＨＡ及びターグレチンが同時に投与され得、この場合４００ｍｇのＳＡＨＡが１日１回、６×２８日周期の間投与され、ターグレチンは２８日の第１周期間は１５０ｍｇ／日で、第２の２８日周期の間は２２５ｍｇ／日で、第３〜第６の２８日の周期の間は３００ｍｇ／日で投与される。
【０１６４】
他の実施態様では、ＳＡＨＡ及びターグレチンが同時に投与され得、この場合４００ｍｇのＳＡＨＡが１日１回、６×２８日周期の間投与し、ターグレチンは第１の２８日周期の間は１５０ｍｇ／日で、第２〜第６の２８日周期の間は３００ｍｇ／日で投与される。
【０１６５】
更なる実施態様では、ＳＡＨＡ及びターグレチンが同時に投与され得、この場合４００ｍｇのＳＡＨＡが１日１回、６×２８日周期の間投与され、ターグレチンは第１の２８日周期の間は１５０ｍｇ／日で、第２の２８日周期の間は３００ｍｇ／日で、第３〜第６の２８日周期の間は３７５ｍｇ／日で投与される。
【０１６６】
他の実施態様では、ＳＡＨＡ及びターグレチンが同時に投与され得、この場合４００ｍｇのＳＡＨＡが１日１回、６×２８日周期の間投与され、ターグレチンは第１の２８日周期の間は１５０ｍｇ／日で、第２〜第６の２８日周期の間は３７５ｍｇ／日で投与される。
【０１６７】
他の実施態様では、ＳＡＨＡ及びターグレチンが同時に投与され得、この場合４００ｍｇのＳＡＨＡが１日１回、６×２８日周期の間投与され、ターグレチンは第１の２８日周期の間は１５０ｍｇ／日で、第２の２８日周期の間は３００ｍｇ／日で、第３〜第６の２８日周期の間は４５０ｍｇ／日で投与される。
【０１６８】
他の実施態様では、ＳＡＨＡ及びターグレチンが同時に投与され得、この場合４００ｍｇのＳＡＨＡが１日１回、６×２８日周期の間投与され、ターグレチンは第１の２８日周期の間は１５０ｍｇで、第２〜第６の２８日周期の間は４５０ｍｇ／日で投与される。
【０１６９】
他の実施態様では、ＳＡＨＡ及びターグレチンが同時に投与され得、この場合４００ｍｇのＳＡＨＡが１日１回、６×２８日周期の間投与され、ターグレチンは１５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、３７５ｍｇ／日または４５０ｍｇ／日に用量漸増される。１つの実施態様では、用量漸増は２８日の２〜６周期で生ずる。
【０１７０】
更なる実施態様では、脂質低下剤を前投与期間の間及び／またはその前に投与してもよい。脂質低下剤は、例えばフェノフィブレートであり得る。或いは、チロキシンを同時投与期間の開始時に投与してもよい。チロキシンにはレボチロキシが含まれるが、これに限定されない。
【０１７１】
患者は、約３〜１５００ｍｇ／ｍ２／日、例えば約３、３０、６０、９０、１８０、３００、６００、９００、１２００または１５００ｍｇ／ｍ２／日をデリバリーするのに十分な量のＨＤＡＣ阻害剤を静脈内または皮下投与される。前記量は多くの適当な方法で、例えば大量の低濃度のＨＤＡＣ阻害剤を長期間にわたりまたは１日数回投与され得る。前記量を１週間（７日間）につき連続１日以上、断続的にまたはその組合せで投与し得る。或いは、低用量の高濃度のＨＤＡＣ阻害剤を短期間、例えば１週間（７日間）につき１日以上の間１日１回連続的、断続的またはその組合せで投与し得る。例えば、３００ｍｇ／ｍ２／日の用量を連続５日間、全部で１５００ｍｇ／ｍ２／治療で投与し得る。別の投与レジメンでは、連続日数は５日であり得、治療を連続２または３週間、全部で３０００ｍｇ／ｍ２及び４５００ｍｇ／ｍ２／治療で続けられる。
【０１７２】
典型的には、約１．０〜約１０ｍｇ／ｍＬ、例えば２．０ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ，５．０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＨＤＡＣ阻害剤を含む静脈内投与用製剤が作成され得、上記した所望用量が得られる量で投与され得る。１つの例では、１日あたりの総用量が約３００〜約１５００ｍｇ／ｍ２であるように１日で十分容量の静脈内投与用製剤を患者に投与し得る。
【０１７３】
特定の態様において、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ；ボリノスタット）は最高４００ｍｇの１日総用量で投与され得、レチノイド剤（例えば、ベキサロテン；３−メチルＴＴＮＥＢ；ターグレチン）は最高の３００ｍｇ／ｍ２の１日総用量で投与され得る。
【０１７４】
下記するように適当な緩衝剤及び等張剤を含む皮下投与用製剤は、約５〜約１２の範囲のｐＨで当業界で公知の手順に従って製造され得る。前記製剤は、１日１回以上（例えば、毎日１〜３回）の皮下投与で１日用量のＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤がデリバリーされるように製剤化され得る。
【０１７５】
ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤は、適当な鼻腔内ビヒクルを局所使用する鼻腔内形態で、または当業者に公知の経皮パッチの形態を用いて経皮ルートでも投与され得る。経皮デリバリーシステムの形態で投与するためには、用量投与は勿論投与レジメンを通して断続的よりも連続的である。
【０１７６】
本明細書に記載されている各種の投与モード、用量及び投与スケジュールは単に具体的実施態様を記載しているにすぎず、本発明の広い範囲を限定するものと解釈されるべきでない。用量及び投与スケジュールの交換、変更及び組合せが本発明の範囲に含まれる。
【０１７７】
抗癌剤の投与
ＳＡＨＡまたは他のＨＤＡＣ阻害剤のいずれか１つ、及びターグレチンまたは他のレチノイド剤の投与ルートは抗癌剤の投与ルートと無関係であり得る。ＳＡＨＡ及びターグレチンの特別な投与ルートは経口投与である。よって、この実施態様によれば、ＳＡＨＡ及びターグレチンを経口投与し、他の抗癌剤は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソームを用いて、吸入により、膣内、眼内、カテーテルまたはステントによる局所デリバリー、皮下、脂肪内、関節内、包膜内または徐放性剤形で投与され得る。
【０１７８】
加えて、ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤を同一投与モードで投与してもよい。すなわち、両方の物質を経口的、ＩＶ、等々で投与してもよい。しかしながら、ＨＤＡＣ阻害剤を１つの投与モード（例えば、経口）で投与し、レチノイド剤及び任意の別の抗癌剤を別の投与モード（例えば、ＩＶまたは上記した投与モードの１つ）で投与することも本発明の範囲内である。
【０１７９】
一般的に使用されている抗癌剤及び通常投与される１日用量は以下の通りであるが、これらに限定されない：
【０１８０】
【表２】
2009504774.tif 000010
2009504774.tif 000011
2009504774.tif 000012
【０１８１】
本明細書中に記載されている抗癌剤（或いは、前記抗癌剤の医薬的に許容され得る塩または水和物、または前記抗癌剤の遊離酸、遊離塩基または他の遊離形態）を用いる投与レジメンは、ＨＤＡＣ阻害剤について記載しているものを含めた例示用量に従い得る。用量は、タイプ、種、年齢、体重、性別、治療対象の疾患の種類；治療対象の疾患の重症度（すなわち、ステージ）；投与ルート；患者の腎臓及び肝臓機能；及び使用する特定化合物またはその塩を含めた各種要因に従って選択され得る。投与レジメンは、例えば病気の進行を予防、（完全にまたは部分的に）抑制または停止させるために使用され得る。
【０１８２】
特定実施態様では、レチノイド剤は約０．０５〜約７．５ｍｇ／ｋｇまたは約１．５〜約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。具体例として、リポソームＡＴＲＡは約１５〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。
【０１８３】
併用投与
本発明に従って、ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び追加の抗癌剤は各種癌の治療において使用され得る。前記癌には固形腫瘍（例えば、頭頸部、肺、乳房、結腸、前立腺、膀胱、直腸、脳、胃組織、骨、卵巣、甲状腺または子宮内膜の腫瘍）、血液学的悪性疾患（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫）、がん腫（例えば、膀胱癌、腎臓癌、乳癌、大腸癌）、神経芽細胞腫またはメラノーマが含まれるが、これらに限定されない。これらの癌の非限定例にはびらん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫または白血病、例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ増殖性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、並びに急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、中皮腫、小児固形腫瘍、神経芽腫、網膜芽腫、グリオーマ、ウイルムス腫瘍、骨癌及び軟部組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、例えば頭頸部癌（例：口腔、喉頭及び食道癌）、尿生殖器癌（例：前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺癌（例：扁平上皮癌や腺癌を含めた小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、乳癌、膵臓癌、メラノーマ及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、副腎癌、腎臓癌、甲状腺癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭タイプの扁平上皮癌、転移性皮膚癌、髄様癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ細胞肉腫及びカポジ肉腫が含まれる。本明細書中に記載されている癌の小児形態も含まれる。
【０１８４】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び末梢Ｔ細胞リンパ腫は非ホジキンリンパ腫の形態である。皮膚Ｔ細胞リンパ腫は、提示皮膚に悪性Ｔリンパ球が局在化していることを特徴とするリンパ球増殖性障害の１つである。ＣＴＣＬではしばしば皮膚、血流、限局リンパ節及び脾臓が関与している。ＣＴＣＬの最も一般的で無痛形態の菌状息肉症（ＭＦ）は表皮向性ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＯ＋ヘルパー／メモリーＴ細胞を含むパッチ、プラークまたは腫瘍を特徴とする。ＭＦは白血病性変異体、セザリー症候群（ＳＳ）に発展し得、または大細胞リンパ腫に変換し得る。この状態により皮膚掻痒、疼痛及び浮腫が生ずる。
【０１８５】
現在、ＣＴＣＬは局所的にステロイド、光化学治療、化学療法及び放射線療法で治療されている。末梢Ｔ細胞リンパ腫は、単一Ｔ細胞からのクローン増殖として成熟または末梢（中枢でも胸腺でもない）Ｔ細胞リンパ球から派生し、通常主に結節性または結節外腫瘍である。末梢Ｔ細胞リンパ腫はＴ細胞リンパ球細胞表面マーカー及びＴ細胞受容体遺伝子のクローン配列を有している。米国で約１６，０００〜２０，０００人がＣＴＣＬまたはＰＴＣＬに罹患している。これらの疾患はかなり症候性である。パッチ、プラーク及び腫瘍は各種提示の臨床名である。パッチは通常平らで、多分落屑性であり、“皮疹”のように見える。菌状息肉症が正しく診断されるまで菌状息肉症パッチはしばしば湿疹、乾せんまたは非特異的皮膚炎と間違えられている。プラークは厚く、盛り上がった病巣である。腫瘍は、場合により潰瘍化する恐れがある盛り上がった“隆起”である。多くの患者は掻痒を感じていないが、共通の特徴は掻痒またはかゆみである。これらの３つの相の１つまたはすべてを有する可能性もある。多くの患者の場合、既存の治療は対症的であって、治癒的でない。
【０１８６】
国立がん研究所によれば、頭頸部癌が米国のすべての癌の３％を占めている。多くの頭頸部癌は頭頸部中に見られる組織を覆う扁平細胞で生じ、しばしば頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）と称されている。一部の頭頸部癌は腺細胞のように細胞の他のタイプで生じている。腺細胞で生ずる頭頸部癌は腺癌と称されている。頭頸部癌は更にその癌が始まる領域、例えば口腔、鼻腔、喉頭、咽頭、唾液腺及び頸部上部のリンパ節により規定されている。２００２年に、米国では３８，０００人が頭頸部癌を発生させたと推定されている。現患者の約６０％が局部的に進行した疾患を呈している。これらの患者のたった３０％のみが手術及び／または放射線で治療した後長期間寛解している。再発性及び／または転移性疾患を患っている患者のメジアン生存年数は約６ヶ月である。
【０１８７】
本発明で使用するのに適したアルキル化剤にはビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例：クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例：チオテパ）、アルキルアルコンスルホネート（例：ブスルファン）、ニトロソ尿素（例：カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（例：アルトレタミン、ダカルバジン及びプロカルバジン）、白金化合物（例：カルボプラスチン及びシスプラチン）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８８】
本発明で使用するのに適した抗生物質はアントラサイクリン（例：ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びアントラセネジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン及びプリカトマイシンである。
【０１８９】
本発明で使用するのに適した代謝拮抗物質にはフロクスウリジン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルカプトプリン、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、アスパラギナーゼ及びジェムシタビンが含まれるが、これらに限定されない。特定実施態様では、代謝拮抗物質はジェムシタビンである。
【０１９０】
本発明で使用するのに適したホルモン剤にはエステロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ＬＨＲＨアナログ、アロマターゼ阻害剤、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、アミノグルテチミド、テトラゾール、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９１】
本発明で使用するのに適した植物由来物質にはビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル及びドセタキセルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９２】
本発明で使用するのに適した生物学的物質には免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子及び癌ワクチンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、免疫調節タンパク質はインターロイキン２（ＩＬ−２），インターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、インターフェロンＥ１（ＩＦＮ−Ｅ１）、インターフェロンＤ（ＩＦＮ−Ｄ）、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−ベータ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、カルメット・ゲラン桿菌、レバミゾールまたはオクトレオチドであり得る。更に、腫瘍抑制遺伝子はＤＰＣ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３，ＷＴ１、ＢＲＣＡまたはＢＲＣＡ２であり得る。
【０１９３】
本発明の各種態様において、治療手順は任意の順序で順次及び／または同時に実施される。例えば、第１の治療手順（例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の投与）を例えばレチノイド剤での第２治療手順の前に、レチノイド剤での第２治療の後に、レチノイド剤での第２治療と同時に、またはその組合せで実施し得る。治療手順に任意の第３の治療手順（例えば、別の抗癌剤の投与）も含まれ得、この第３の治療手順は例えばレチノイド剤での第２治療手順の前に、レチノイド剤での第２治療の後に、レチノイド剤での第２治療と同時に、例えばＨＤＡＣ阻害剤での第１治療手順の前に、ＨＤＡＣ阻害剤での第１治療手順の後に、第１治療と同時に、第１及び第２治療と同時に、またはその組合せで実施され得る。
【０１９４】
本発明の１つの態様において、全治療期間はＨＤＡＣ阻害剤に対して決定され得る。レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤はＨＤＡＣ阻害剤での治療開始前に、またはＨＤＡＣ阻害剤での治療後に投与され得る。加えて、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤をＨＤＡＣ阻害剤投与の期間中に投与してもよいが、ＨＤＡＣ阻害剤の治療の全期間にわたって投与する必要はない。また、ＨＤＡＣ阻害剤をレチノイド剤及び任意の追加抗癌剤での治療開始前に、またはレチノイド剤及び任意の追加抗癌剤での治療後に投与してもよい。加えて、ＨＤＡＣ阻害剤をレチノイド剤及び任意の追加抗癌剤の投与の期間中に投与してもよいが、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤の治療の全期間にわたって投与する必要はない。或いは、治療レジメンはＨＤＡＣ阻害剤またはレチノイド剤及び／または任意の追加抗癌剤のいずれか１つの物質を前投与した後、治療期間の間中他の物質を加えることを含む。
【０１９５】
特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤の併用は相加的である。すなわち、併用治療レジメンにより、各成分を単独で使用したときの各成分の相加的効果である結果が生ずる。この実施態様によれば、ＨＤＡＣ阻害剤の量並びにレチノイド剤及び任意の追加抗癌剤の量は合わせて癌を治療するのに有効な量を構成する。
【０１９６】
別の実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤の併用は、併用治療レジメンにより各成分を治療用量で単独投与したときの各成分の相加的効果よりも有意により良好な抗癌効果（例えば、細胞増殖停止、アポトーシス及び分化の誘導、細胞死）が生ずるとき治療上相乗的であると見なされる。結果が有意により良好であるかを決定するためには標準の統計分析が使用され得る。例えば、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定または幾つかの他の一般的に容認されている統計分析が使用され得る。
【０１９７】
本発明の１つの特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤を追加のＨＤＡＣ阻害剤と一緒に投与し得る。本発明の別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤をレチノイド剤及び場合によりアルキル化剤と一緒に投与し得る。本発明の別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤を抗生物質と一緒に投与し得る。本発明の別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤を代謝拮抗物質と一緒に投与し得る。本発明の別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤をホルモン剤と一緒に投与し得る。本発明の別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤を植物由来物質と一緒に投与し得る。本発明の別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤を抗血管形成物質と一緒に投与し得る。本発明の別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤を分化誘導物質と一緒に投与し得る。
【０１９８】
本発明の別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤を細胞増殖停止誘導物質と一緒に投与し得る。本発明の別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤をアポトーシス誘導物質と一緒に投与し得る。本発明の別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤を細胞毒性物質と一緒に投与し得る。本発明の別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤を別のレチノイド剤と一緒に投与し得る。本発明の別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤を生物学的物質と一緒に投与し得る。本発明の別の特定実施態様では、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤を追加のＨＤＡＣ阻害剤、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗物質、ホルモン剤、植物由来物質、抗血管形成物質、分化誘導物質、細胞増殖停止誘導物質、アポトーシス誘導物質、細胞毒性物質、追加のレチノイド剤または生物学的物質の組合せと一緒に投与し得る。
【０１９９】
併用治療は、癌細胞分化、細胞増殖停止及び／またはアポトーシスを誘導することにより作用し得る。全体的抗腫瘍効果を達成しながらも併用治療における各物質の用量を該物質での単独治療に比して減らすことができるので、治療の併用は特に有利である。
【０２００】
医薬組成物
上記したように、ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び／または追加の抗癌剤を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入により、膣内、眼内投与のために、カテーテルまたはステントによる局所デリバリーの投与のため、皮下、脂肪内、関節内、包膜内投与のため、または徐放性剤形での投与のために適した剤形で製剤化され得る。
【０２０１】
ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤は同時投与のために同一製剤中に処方され得、または上記したように同時にまたは順次投与され得る２つの別々の剤形中に存在させ得る。
【０２０２】
本発明はまた、ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び／または任意の追加抗癌剤の医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物をも包含する。
【０２０３】
本明細書中に記載されており、本発明の方法において使用するのに適している化合物の適当な医薬的に許容され得る塩は慣用の非毒性塩であり、この中には塩基との塩または酸付加塩、例えばアルカリ金属塩（例：リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩のような無機塩基との塩；例えば有機アミン塩（例：トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等のような有機塩基との塩；無機酸付加塩（例：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例：ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）；塩基性または酸性アミノ酸（例：アルギン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等が含まれ得る。
【０２０４】
本発明はまた、ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び／または任意の追加抗癌剤の水和物を含む医薬組成物をも包含する。
【０２０５】
加えて、本発明は、固体または液体物理的形態のＳＡＨＡまたは他のＨＤＡＣ阻害剤を固体または液体物理的形態のターグレチンまたは他のレチノイド剤（及び、場合により別の抗癌剤）と一緒に含む医薬組成物をも包含する。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤（及び、場合により別の抗癌剤）は結晶形態、非晶質形態であり得、任意の粒度を有し得る。ＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤粒子（及び、場合により別の抗癌剤）を微粉砕しても、凝集させても、粒状顆粒、粉末、油、油性懸濁液、或いは固体または液体物理的形態の他の形態であり得る。
【０２０６】
経口投与するために、医薬組成物は液体または固体であり得る。適当な固体経口製剤には錠剤、カプセル剤、ピル剤、顆粒剤、ペレット剤等が含まれる。適当な液体経口製剤には溶液剤、懸濁液剤、分散液剤、エマルション剤、オイル剤等が含まれる。
【０２０７】
担体または希釈剤として慣用されている不活性賦形剤、例えばガム、デンプン、糖、セルロース材料、アクリレートまたはその混合物が本発明の製剤中に使用され得る。組成物は更に崩壊剤及び滑沢剤を含み得、加えて結合剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味料、フィルム形成剤またはその組合せから選択される１つ以上の添加剤を含み得る。更に、本発明の組成物は徐放性または即時性製剤の形態をとり得る。
【０２０８】
ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド剤及び任意の追加抗癌剤を活性成分として、所期する投与形態に関して適当に選択される適当な医薬用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中ではまとめて「担体」材料または「医薬的に許容され得る担体」と称される）と混合して投与され得る。本明細書中で使用されている「医薬的に許容され得る担体」は、医薬投与に適合性であるすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含むと意図される。適当な担体はこの分野の一般的な教書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されており、この内容は援用により本明細書中に含まれるとする。
【０２０９】
液体製剤の場合、医薬的に許容され得る担体は水性または非水性の溶液、懸濁液、エマルションまたは油であり得る。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）である。水性担体には食塩液や緩衝媒体を含めた水、アルコール性／水性溶液、エマルションまたは懸濁液が含まれる。油の例は、石油、動物、植物または合成起源の油（例えば、落花生油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油及び魚肝油）である。溶液または懸濁液は以下の成分、すなわち滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩類溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩；及び張性を調節するための物質、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースをも含み得る。ｐＨは酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて調節され得る。
【０２１０】
リポソーム及び非水性ビヒクル（例えば、固定油）も使用され得る。医薬活性物質に対する前記媒体及び物質の使用は当業界で公知である。慣用されている媒体または物質が活性化合物と不適合性である限りを除いて、このような媒体及び物質の組成物中での使用が考えられる。補助活性化合物も組成物中に配合され得る。
【０２１１】
固体担体／希釈剤にはガム、デンプン（例：トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン）、糖（例：ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース材料（例：結晶セルロース）、アクリレート（例：ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルクまたはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１２】
加えて、組成物は更に結合剤（例：アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、ニ酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、スターチグリコール酸ナトリウム、プリモゲル）、各種ｐＨ及びイオン強度の緩衝剤（例：トリス−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、表面への吸収を防止するための添加剤（例：アルブミンまたはゼラチン）、洗浄剤（例：トゥイーン２０、トゥイーン８０、プルロニックＦｄ８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例：ラウリル硫酸ナトリウム）、浸透増強剤、可溶化剤（例：グリセロール、ポリエチレングリコール）、流動促進剤（例：コロイド状二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例：アスコルビン酸、メタ硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定化剤（例：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例：カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味剤（例：スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、着香剤（例：ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）、保存剤（例：チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、滑沢剤（例：ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例：コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例：フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例：カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例：ポロキサマーまたはポロキサミン）、コーティング及びフィルム形成剤（例：エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）及び／またはアジュバントを含み得る。
【０２１３】
１つの実施態様において、活性化合物を該化合物が身体から急速に排出されるのを保護する担体を用いて、例えばインプラントやマイクロカプセル化デリバリーシステムを含めた徐放性製剤に作成される。生分解性で生物適合性のポリマー、例えばエチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸を使用してもよい。前記製剤の作成方法は当業者に自明である。材料はＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販もされている。（感染細胞にウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を標的化させたリポソームを含めた）リポソーム懸濁液も医薬的に許容され得る担体として使用され得る。これらは、例えば米国特許４，５２２，８１１に記載されているように当業者に公知の方法に従って作成され得る。
【０２１４】
投与が容易であり、用量が一定であるために投与単位形態の経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書中で使用されている投与単位形態は、治療対象の被験者に対する単位投与として適している物理的にばらばらな単位を指し、各単位は所望の治療効果が生ずるように計算した所定量の活性化合物を所要の医薬用担体と一緒に含んでいる。本発明の投与単位形態についての仕様書は活性化合物の独自の特性、達成しようとする特定治療効果、個人の治療のために活性化合物をコンパウンドする業界における固有の限定により決定され、直接依存している。
【０２１５】
医薬組成物を容器、パックまたはディスペンサー中に投与説明書と一緒に収容してもよい。
【０２１６】
活性成分を含有する医薬組成物の製造は当業界で十分理解されており、例えば混合、造粒または錠剤形成方法による。多くの場合、活性治療成分を医薬的に許容され得且つ活性成分と適合性である賦形剤と混合する。経口投与する場合、活性成分をこの目的で慣用されている添加剤（例えば、ビヒクル、安定化剤または不活性希釈剤）と混合し、慣用の方法により投与に適した形態、例えば上に詳記した錠剤、被覆錠剤、硬または軟ゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性または油性溶液等に変換する。
【０２１７】
患者に投与する化合物の量は、その患者において管理不能な毒性を生じさせる量未満である。ある実施態様において、患者に対して投与される化合物の量は、その患者の血漿中の化合物の濃度が該化合物の毒性レベル以上とする量未満である。特定実施態様では、患者血漿中の化合物の濃度は約１０ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者血漿中の化合物の濃度は約２５ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者血漿中の化合物の濃度は約５０ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者血漿中の化合物の濃度は約１００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者血漿中の化合物の濃度は約５００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者血漿中の化合物の濃度は約１，０００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者血漿中の化合物の濃度は約２，５００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者血漿中の化合物の濃度は約５，０００ｎＭで維持される。本発明の実施の際に患者に投与すべき化合物の最適量は使用する特定化合物及び治療する癌のタイプに依存している。
【０２１８】
製剤中の活性成分及び各種賦形剤の％は変更可能である。例えば、組成物は２０〜９０重量％、具体的には５０〜７０重量％の活性成分を含み得る。
【０２１９】
ＩＶ投与のためには、グルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸、または静脈内投与のために許容され得るｐＨ範囲で妥当な緩衝能を有する医薬的に許容され得る酸／共役塩基が緩衝剤として使用され得る。ｐＨを酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて所望の範囲に調節した塩化ナトリウム溶液も使用され得る。典型的には、静脈内投与用製剤に対するｐＨ範囲は約５〜約１２であり得る。ヒドロキサム酸部分を有するＨＤＡＣ阻害剤を含む静脈内投与用製剤に対する特定のｐＨ範囲は約９〜約１２であり得る。
【０２２０】
適当な緩衝剤及び等張剤を含む皮下投与用製剤は、約５〜約１２のｐＨで当業界で公知の手順に従って製造され得る。前記製剤は１日１回またはそれ以上皮下投与して１日用量の活性化合物をデリバリーするように製剤化され得る。投与しようとするＨＤＡＣ阻害剤及びレチノイド剤（及び、場合により別の抗癌剤）の溶解度に応じた製剤の適切な緩衝剤及びｐＨの選択は当業者により容易になされる。ｐＨを酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて所望範囲に調節した塩化ナトリウム溶液も皮下投与用製剤中に使用され得る。典型的には、皮下投与用製剤のｐＨ範囲は約５〜約１２の範囲であり得る。ヒドロキサム酸部分を有するＨＤＡＣ阻害剤を含む皮下投与用製剤に対する特定のｐＨ範囲は約９〜約１２であり得る。
【０２２１】
本発明の組成物は、適当な鼻腔内ビヒクルを局所使用するかまたは当業者に公知の経皮パッチの形態を用いる経皮ルートにより鼻腔内形態でも投与され得る。経皮デリバリーシステムの形態で投与するためには、投与は勿論投与レジメンを通じて断続的よりむしろ連続的であり得る。
【０２２２】
本発明は、新生細胞を第１量のスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物、第２量のレチノイド剤、及び場合により第３量の別の抗癌剤と接触させることによる新生細胞の終末分化、細胞増殖停止及び／またはアポトーシスを選択的に誘導し、よって前記細胞の増殖を抑えるためのインビボ方法をも提供し、前記した第１量及び第２量（及び、場合により第３量）は合わせて新生細胞の終末分化、細胞増殖停止及び／またはアポトーシスを誘導するのに有効な量を構成する。
【０２２３】
本発明の方法はインビトロでも実施され得るが、新生細胞の終末分化、細胞増殖停止及び／またはアポトーシスを選択的に誘導するための特定実施態様は治療を要する新生細胞または腫瘍細胞を持っている被験者に対して化合物を投与することによりインビボで新生細胞を接触させることを含むと考えられる。
【０２２４】
よって、本発明は、被験者に対して第１治療手順において第１量のスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、或いはその医薬的に許容され得る塩または水和物、第２治療手順において第２量のレチノイド剤、及び場合により第３治療手順において第３量の抗癌剤を投与することにより前記被験者における新生細胞の終末分化、細胞増殖停止及び／またはアポトーシスを選択的に誘導し、よって前記細胞の増殖を抑えるための方法をも提供し、前記した第１量及び第２量（及び、場合により第３量）は合わせて新生細胞の終末分化、細胞増殖停止及び／またはアポトーシスを誘導するのに有効な量を構成する。
【０２２５】
本発明を下記実施例において例示する。この欄は本発明の理解を助けるための記載であり、請求の範囲に記載されている発明を決して限定するものと意図されておらず、そりように理解されるべきでない。
【実施例】
【０２２６】
本発明の各種実施態様をより十分に説明するために実施例を提示する。これらの実施例は請求の範囲に記載されている発明の範囲を限定するものと決して解釈されるべきでない。
【０２２７】
実施例１：ＳＡＨＡの合成
ＳＡＨＡは、以下に概説する方法に従って、全文を援用により含まれるとする米国特許５，３６９，１０８に記載されている方法に従って、または他の方法に従って合成され得る。
【０２２８】
ＳＡＨＡの合成
ステップ１：スベラニリド酸の合成
【０２２９】
【化９】
2009504774.tif 000013
【０２３０】
２２Ｌ容積のフラスコにスベリン酸（３，５００ｇ，２０．０９モル）を装入し、酸を加熱して溶融させた。温度が１７５℃に上昇した後、アニリン（２，０４０ｇ，２１．９２モル）を添加した。温度は１９０℃に上昇し、この温度を２０分間保持した。溶融物を、水（５０Ｌ）中に溶解させた水酸化カリウム（４，０１７ｇ）を収容しているナルゲンタンクに注いだ。混合物を２０分間撹拌した後、溶融物を添加した。反応を同一規模で繰り返し、第２の溶融物を水酸化カリウムの同一溶液に注いだ。混合物を十分に撹拌した後、撹拌機を止め、混合物を沈降させた。
【０２３１】
次いで、混合物をセライトパッド（４，２００ｇ）を介して濾過した。スベリン酸の両端上のアニリンによる攻撃から中性副生成物を除去するために生成物を濾過した。濾液は生成物の塩を含んでおり、未反応のスベリン酸の塩も含んでいた。濾過が非常にゆっくりで数日を要するので、混合物を沈降させた。濾液を濃塩酸（５Ｌ）を用いて酸性化した。混合物を１時間撹拌した後、一晩沈降させた。生成物を濾過により集め、漏斗上で脱イオン水（４×５Ｌ）で洗浄した。湿った濾過ケーキを脱イオン水（４４Ｌ）を用いて７２Ｌ容積のフラスコに装入し、混合物を５０℃に加熱し、固体を熱時濾過により単離した（所望の生成物は熱水にかなり溶解するスベリン酸で汚染されていた。スベリン酸を除去するために熱時摩砕を数回実施した。スベリン酸の除去をモニターするために生成物をＮＭＲ［Ｄ６ＤＭＳＯ］によりチェックした）。熱時摩砕を５０℃で水（４４Ｌ）を用いて繰り返した。生成物を再び濾過により単離し、熱水（４Ｌ）で濯いだ。週末の間中真空オーブンにおいて真空源としてナッシュポンプ（ナッシュポンプは液体リングポンプ（水）であり、約２９インチ水銀の真空を引く。断続的アルゴンパージを使用して水を除去するのを助ける）を用いて６５℃で乾燥した。４，１８２．８ｇのスベラニリド酸が得られた。
【０２３２】
生成物はなお少量のスベリン酸を含んでいた。従って、約３００ｇの生成物を一度に用いて高温摩砕を６５℃で少しずつ実施した。各部分を濾過し、追加の熱水（全部で約６Ｌ）で十分に濯いだ。全バッチを精製するためにこれを繰り返した。こうして、生成物からスベリン酸を完全に除去した。固体生成物をフラスコ中で合わせ、１：２  メタノール／水（６Ｌ）と撹拌した後、濾過により単離し、漏斗上で週末の間中乾燥した。トレーに置き、真空オーブンにおいてナッシュポンプ及びアルゴンブリードを用いて６５℃で４５時間乾燥した。最終生成物は３，２７８．４ｇ（収率３２．７％）の重量を有していた。
【０２３３】
ステップ２：スベラニリド酸メチルの合成
【０２３４】
【化１０】
2009504774.tif 000014
【０２３５】
攪拌機及び冷却器を取り付けた５０Ｌ容積のフラスコに前ステップからのスベラニド酸（３，２２９ｇ）、メタノール（２０Ｌ）及びＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ２−４００樹脂（３９８．７ｇ）を装入した。混合物を還流加熱し、還流下に１８時間保持した。樹脂ビーズを除去するために混合物を濾過し、濾液を回転蒸発器を用いて残渣とした。
【０２３６】
回転蒸発器からの残渣を冷却器及び攪拌機を取り付けた５０Ｌ容積のフラスコに移した。フラスコにメタノール（６Ｌ）を添加し、混合物を加熱して溶液を生じさせた。次いで、脱イオン水（２Ｌ）を添加し、加熱を止めた。混合物を撹拌しながら冷却した後、フラスコを氷浴に置き、混合物を冷却した。固体生成物を濾過により単離し、濾過ケーキを１：１  冷メタノール／水（４Ｌ）で濯いだ。生成物をナッシュポンプを用いて真空オーブンにおいて４５℃で全部で６４時間乾燥して、２，８５０．２ｇ（収率８４％）のスベラニリド酸メチルを得た。
【０２３７】
ステップ３：粗なＳＡＨＡの合成
【０２３８】
【化１１】
2009504774.tif 000015
【０２３９】
攪拌機、熱電対及び不活性雰囲気用入口を備えた５０Ｌ容積のフラスコにヒドロキシルアミン塩酸塩（１，４５１．９ｇ）、無水メタノール（１９Ｌ）及びメタノール中３０％  ナトリウムメトキシド溶液（３．９３Ｌ）を添加した。次いで、フラスコにスベラニド酸メチル（２，７４８．０ｇ）及びメタノール中３０％  ナトリウムメトキシド溶液（１．９Ｌ）を順次装入した。混合物を１６時間１０分撹拌した。反応混合物のほぼ半分を反応フラスコ（フラスコ１）から攪拌機を取り付けた５０Ｌ容積のフラスコ（フラスコ２）に移した。次いで、フラスコ１に脱イオン水（２７Ｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ｐＨをｐＨメーターを用いて測定したところ、１１．５６であった。メタノール中３０％  ナトリウムメトキシド溶液（１００ｍｌ）を添加することにより混合物のｐＨを１２．０２に調節した。こうすると、透明な溶液が生じた（この時点で、反応混合物は少量の固体を含んでいた。ｐＨを調節すると透明な溶液が得られ、沈澱させると生成物が沈澱する）。フラスコ２中の反応混合物を同様に希釈した。脱イオン水（２７Ｌ）を添加し、混合物に３０％  ナトリウムメトキシド（１００ｍｌ）を添加することによりｐＨを調節して、１２．０１のｐＨとした（透明な溶液）。
【０２４０】
生成物を沈澱させるために氷酢酸を添加することによリ各フラスコ中の反応混合物を酸性化した。フラスコ１は８．９８の最終ｐＨ、フラスコ２は８．７０の最終ｐＨを有していた。両方のフラスコからの生成物をブフナー漏斗及びフィルタークロスを用いる濾過により単離した。フィルターケーキを脱イオン水（１５Ｌ）で洗浄し、漏斗にカバーを被せ、生成物を漏斗上で真空下１５．５時間部分乾燥した。生成物を除去し、５つのガラストレーに入れた。トレーを真空オーブンに置き、生成物を乾燥して恒量とした。第１の乾燥期間は真空源としてナッシュポンプを用い、アルゴンブリードを用いて６０℃で２２時間であった。トレーを真空オーブンから外し、秤量した。トレーをオーブンに戻し、生成物を真空源としてオイルポンプを用い、アルゴンブリードは用いずに４時間１０分乾燥した。材料を二重４ミリポチエチレンバッグで包装し、プラスチック製外容器に入れた。サンプリング後の最終重量は２６３３．４ｇ（９５．６％）であった。
【０２４１】
ステップ４：粗なＳＡＨＡの再結晶化
粗なＳＡＨＡをメタノール／水から再結晶化した。攪拌機、熱電対、冷却器及び不活性雰囲気用入口を備えた５０Ｌ容積のフラスコに結晶化しようとする粗なＳＡＨＡ（２，５２５．７ｇ）を添加し、次いで脱イオン水（２，６２５ｍｌ）及びメタノール（１５，７５５ｍｌ）を添加した。材料を還流加熱して、溶液とした。次いで、反応混合物に脱イオン水（５，２５０ｍｌ）を添加した。加熱を止め、混合物を放冷した。フラスコが安全に取り扱えるように混合物を十分に冷却したら（２８℃）、フラスコを加熱マントルから外し、冷却浴として使用するためのチューブ中に置いた。チューブに氷水を添加して、混合物を−５℃に冷却した。混合物をこの温度以下に２時間保持した。生成物を濾過により単離し、濾過ケーキを２：１  冷メタノール／水（１．５Ｌ）で洗浄した。漏斗にカバーを被せ、生成物を真空下で１．７５時間部分乾燥した。生成物を漏斗から除去し、６個のガラス製トレーに置いた。トレーを真空オーブン中に置き、生成物を真空源としてナッシュポンプを用い、アルゴンブリードを用いて６０℃で６４．７５時間乾燥した。トレーを秤量するために外した後、オーブンに戻し、６０℃で更に４時間乾燥して、恒量とした。第２乾燥期間の間の真空源はオイルポンプであり、アルゴンブリードは使用しなかった。材料を二重４ミルポリエチレンバッグに包装し、プラスチック製外部容器に入れた。サンプル後の最終重量は２，５４０．９ｇ（９２．５％）であった。
【０２４２】
他の実験で、粗なＳＡＨＡを以下の条件を用いて結晶化した。
【０２４３】
【表３】
2009504774.tif 000016
【０２４４】
これらの反応条件のいずれでもＳＡＨＡ多形Ｉが生じた。
【０２４５】
実施例２：湿式粉砕した小粒子の１：１  エタノール／水中での作成
ＳＡＨＡ多形Ｉ結晶を１：１（容量基準）ＥｔＯＨ／水溶媒混合物中に５０ｍｇ／ｇ〜１５０ｍｇ／ｇ（結晶／溶媒混合物）のスラリー濃度で懸濁させた。温度を室温に維持しながら、スラリーを超精密ブレードを有するＩＫＡ−Ｗｏｒｋｓ  Ｒｏｔｏｒ−Ｓｔａｔｏｒ高剪断ホモジナイザーモデルＴ５０を用いて２０〜３５ｍ／ｓでＳＡＨＡの平均粒度が５０μｍ未満で９５％が１００μｍとなるまで湿式粉砕した。湿式粉砕したスラリーを濾過し、１：１  ＥｔＯＨ／水溶媒混合物を用いて室温で洗浄した。次いで、湿ったケーキを４０℃で乾燥した。湿式粉砕した材料の最終平均粒度は下記するマイクロトラック法により測定して５０μｍ未満であった。
【０２４６】
粒度はＭｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｉｎｃ．製のＳＲＡ−１５０レーザー回折粒度アナライザーを用いて分析した。このアナライザーはＡＳＶＲ（自動小容量循環装置）を備えていた。ＩＳＯＰＡＲ  Ｇ中０．２５重量％のレシチンを分布流体として使用した。各サンプルについて３つのランを記録し、平均分布を計算した。粒度分布（ＰＳＤ）を容量分布として分析した。平均粒度及び容量に基づく９５％＜値を記録した。
【０２４７】
実施例２Ａ：湿式粉砕した小粒子の１：１  エタノール／水中での大規模作成
ＳＡＨＡ多形Ｉ結晶（５６．４ｋｇ）を６１０ｋｇ（ＳＡＨＡ  １ｋｇあたり１０．８ｋｇの溶媒）の２００プルーフ・パンクティリウス・エタノール及び水（５０／５０  ＥｔＯＨ／水）の５０％容量／容量溶液に２０〜２５℃で装入した。スラリー（〜７００Ｌ）を定状状態粒度分布に達するまで超精密ジェネレーターをセットしたＩＫＡ  Ｗｏｒｋｓ湿式ミル中に再循環させた。条件は、ＤＲ３−６、２３ｍ／ｓのローターチップ速度、３０〜３５Ｌｐｍ、３つの発生器、〜９６ターンオーバー（ターンオーバーは１つの発生器を通過した１バッチ容量である）、〜１２時間であった。
【０２４８】
【数１】
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【０２４９】
湿ったケーキを濾過し、水で２回（全部で６ｋｇ／ｋｇ、〜３４０ｋｇ）洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥した。次いで、乾いたケーキを篩い分けし（５９５μｍスクリーン）、微細ＡＰＩとして包装した。
【０２５０】
実施例３：平均粒度１５０μｍの大結晶の１：１  エタノール／水中での成長
ＳＡＨＡ多形Ｉ結晶（２５ｇ）及び１：１  エタノール／水溶媒混合物（３８８ｇ）をガラス撹拌装置を備えた５００ｍｌ容積のジャケット付樹脂ケトルに装入した。スラリーを実施例２のステップに従って室温で５０μｍ未満の粒度まで湿式粉砕した。固体の〜８５％を溶解させるために湿式粉砕したスラリーを６５℃に加熱した。加熱したスラリーを６５℃で１〜３時間エージングして、〜１５％種晶ベッドを得た。スラリーを樹脂ケトル中２０ｐｓｉｇの圧力下、４００〜７００ｒｐｍの攪拌機速度で混合した。
【０２５１】
次いで、バッチを５℃にゆっくり冷却した。すなわち、１０時間で６５℃から５５℃に、１０時間で５５℃から４５℃に、８時間で４５℃から５℃に冷却した。冷却したバッチを５℃で１時間エージングして、５ｍｇ／ｇ未満、特に３ｍｇ／ｇ未満の目標上清濃度とした。バッチスラリーを濾過し、１：１  ＥｔＯＨ／水溶媒混合物を用いて５℃で洗浄した。湿ったケーキを真空下４０℃で乾燥した。乾いたケーキはマイクロトラック方法によれば〜１５０μｍの最終粒度を有しており、９５％粒度は＜３００μｍであった。
【０２５２】
実施例４：平均粒度１４０μｍの大結晶の１：１  エタノール／水中での成長
ＳＡＨＡ多形Ｉ結晶（７．５ｇ）及び１：１  ＥｔＯＨ／水溶媒混合物（７０．７ｇ）を種晶作成容器（５００ｍ１容積のジャケット付樹脂ケトル）に装入した。種晶スラリーを上記実施例２のステップに従って室温で５０μｍ未満の粒度まで湿式粉砕した。種晶スラリーを６３〜６７℃に加熱し、３０分〜２時間かけてエージングした。
【０２５３】
別の晶析装置（１Ｌ容積のジャケット付樹脂ケトル）にＳＡＨＡ多形Ｉ結晶（１７．５ｇ）及び１：１  ＥｔＯＨ／水溶媒混合物（３１７．３ｇ）を装入した。まずすべての固体ＳＡＨＡ結晶を溶解させるために晶析装置を６７〜７０℃に加熱し、次いで僅かに過飽和な溶液を保つために６０〜６５℃に冷却した。
【０２５４】
種晶作成容器からの種晶スラリーを晶析装置に移した。スラリーを樹脂ケトル中２０ｐｓｉｇの圧力下、実施例３と同様の攪拌機速度で混合した。バッチスラリーを実施例３の冷却プロフィールに従って５℃にゆっくり冷却した。バッチスラリーを濾過し、１：１  ＥｔＯＨ／水溶媒混合物を用いて５℃で洗浄した。湿ったケーキを真空下４０℃で乾燥した。乾いたケーキは約１４０μｍの最終粒度を有しており、９５％粒度は＜２８０μｍであった。
【０２５５】
実施例４Ａ：大結晶の１：１  エタノール／水中での大規模成長
実施例２Ａからの微細ＡＰＩ乾燥ケーキ（２１．９ｋｇ）（全体の３０％）及び５０／５０  ＥｔＯＨ／水溶液（２０１ｋｇ）（全ＳＡＨＡ  １ｋｇあたり２．７５ｋｇの溶媒）を容器＃１の種晶作成タンクに装入した。ＳＡＨＡ多形Ｉ結晶（５１．１ｋｇ；全体の７０％）及び５０／５０  ＥｔＯＨ／水（９３２ｋｇ）（全ＳＡＨＡ  １ｋｇあたり１２．７７ｋｇの溶媒）を容器＃２の晶析装置に装入した。晶析装置を２０〜２５ｐｓｉｇに加圧し、結晶性ＳＡＨＡを完全に溶解させるために圧力を維持しながら内容物を６７〜７０℃に加熱した。次いで、溶液を過飽和するために内容物を６１〜６３℃に冷却した。晶析装置でのエージング過程中、種晶作成タンクを２０〜２５ｐｓｉｇに加圧し、種晶スラリーを６４℃（６２〜６６℃の範囲）に加熱し、種晶固体の〜１／２を溶解させるために圧力を維持しながら３０分間エージングした後、６１〜６３℃に冷却した。
【０２５６】
両容器の温度を維持しながら、高温種晶スラリーを種晶作成タンクから晶析装置に迅速に移した（フラッシュなし）。晶析装置における窒素圧力を２０〜２５ｐｓｉｇに再設定し、バッチを６１〜６３℃で２時間エージングした。バッチを２６時間かけて３つの直線的ステップで５℃に冷却した。すなわち（１）１０時間かけて６２℃から５５℃に、（２）６時間かけて５５℃から４５℃に、（３）１０時間かけて４５℃から５℃に冷却した。バッチを１時間エージングした後、湿ったケーキを濾過し、水で２回（全部で６ｋｇ／ｋｇ、〜４４０ｋｇ）洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥した。この再結晶過程からの乾いたケーキを粗大ＡＰＩとして包装する。粗大ＡＰＩと微細ＡＰＩを７０／３０比でブレンドした。
【０２５７】
実施例５：湿式粉砕した小粒子バッチ２８８の作成
ＳＡＨＡ多形Ｉ結晶をエタノール性水性溶液（１００容量％  エタノール／水中５０容量％  エタノール）中に５０ｍｇ／ｇ〜１５０ｍｇ／５０ｇ（結晶／溶媒混合物）のスラリー濃度で懸濁させた。温度を室温で維持しながら、スラリーを超精密ブレードを有するＩＫＡ−Ｗｏｒｋｓ  Ｒｏｔｏｒ−Ｓｔａｔｏｒ高剪断ホモジナイザーモデルＴ５０を用いて２０〜３５ｍ／ｓでＳＡＨＡの平均粒度が５０μｍ未満で９５％が１００μｍとなるまで湿式粉砕した。湿式粉砕したスラリーを濾過し、ＥｔＯＨ／水溶媒混合物を用いて室温で洗浄した。次いで、湿ったケーキを４０℃で乾燥した。湿式粉砕した材料の最終平均粒度は上記したマイクロトラック法により測定して５０μｍ未満であった。
【０２５８】
実施例６：大結晶バッチ２８３の成長
ＳＡＨＡ多形Ｉ結晶（２４ｇ）及び９：１  エタノール／水溶媒混合物（２０５ｍｌ）をガラス撹拌棒を備えた５００ｍｌ容積のジャケット付き樹脂ケトルに装入した。スラリーを実施例１のステップに従って室温で５０μｍ未満の粒度まで湿式粉砕した。固体の〜８５％を溶解するために湿式粉砕したスラリーを６５℃に加熱した。加熱したスラリーを６４〜６５℃で１〜３時間エージングして、〜１５％種晶を得た。スラリーを１００〜３００ｒｐｍの攪拌機スピードで混合した。
【０２５９】
次いで、バッチを２時間で６５℃から５５℃、１時間５５℃、〜３０分間かけて５５℃から６５℃、６５℃で１時間エージング、５時間で６５℃から４０℃、４時間で４０℃から３０℃、６時間かけて３０℃から２０℃という１つの加熱−冷却サイクルで２０℃に冷却した。冷却したバッチを２０℃で１時間エージングした。バッチスラリーを濾過し、９：１  ＥｔＯＨ／水溶媒混合物を用いて２０℃で洗浄した。湿ったケーキを真空下４０℃で乾燥した。乾いたケーキはマイクロトラック方法によれば〜１５０μｍの最終粒度を有しており、９５％の粒度は＜３００μｍであった。
【０２６０】
３０％のバッチ２８８結晶及び７０％のバッチ２８８結晶を混合して、約１００ｍｇのスベロイルアニリドヒドロキサム酸、約４４．３ｍｇの結晶セルロース、約４．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム及び約１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含むカプセルを得た。
【０２６１】
実施例７：ＳＡＨＡ及びターグレチンの併用の効果
アッセイ方法
ボリノスタット（０〜３０μＭ；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）及びターグレチン（登録商標）（０〜９０μＭ）で２４、４８、７２及び９６時間処理したＨＨ細胞（ＣＴＣＬ細胞；ＡＴＣＣ）における単剤用量曲線を確立するために、ＶｉａＬｉｇｈｔ  Ｐｌｕｓ  ａｎｄ  Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを用いて初期細胞毒性及びカスパラーゼ３／７アッセイを実施した。これらのアッセイからのデータを用いて併用濃度の範囲を決定した。両化合物をＩＣ５０値に近い濃度で併用した。その後併用生存度／増殖アッセイをＶｉａＬｉｇｈｔ  Ｐｌｕｓプロトコルを用いて実施した。
【０２６２】
ＶｉａＬｉｇｈｔ  Ｐｌｕｓ生存度／増殖アッセイ
透明底９６ウェルプレートを有するＣｏｓｔａｒホワイト（＃３６０３）に各時間ポイントにつき１００μｌ／ウェルの増殖培地の容量で２５，０００細胞／ウェルを接種した。ＨＨ細胞株増殖培地は１０％  ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ  ＃ＳＶ３００１４．０３）、１％  グルタマックス（ＧＩＢＣＯ  ＃３５０５０−０６１）及び１％  ペニシリン／ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ  ＃３０−００２）を含むＲＰＭＩ（ＧＩＢＣＯ  ＃）を含んでいた。このアッセイのために、５×濃度のボリノスタット（ＳＡＨＡ；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ，Ｉｎｃ，）及びターグレチン（登録商標）を最高化合物濃度に対して調製し、１／３容量の化合物を２／３容量の培地に添加して段階希釈した。固定比方法では、化合物を組み合わせ、順次希釈した。典型的な方法では、固定濃度のターグレチン（登録商標）を増殖培地において作成し、そこにボリノスタットの段階希釈物を加えた。各処置濃度について、２５μｌの各化合物の適切な希釈物を対応のウェルに添加した。プレートの外周辺のウェルは使用しなかった。各時間ポイントで、プレートをＶｉａＬｉｇｈｔ  Ｐｌｕｓプロトコルを用いて調べた。ルミネセンスをＶｉｃｔｏｒ  Ｖプレートリーダーを用いて読みとった。
【０２６３】
Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ生存度／増殖アッセイ
透明底９６ウェルプレートを有するＣｏｓｔａｒブラック（＃３６０３）に各時間ポイントにつき１００μｌ／ウェルの増殖培地の容量で２５，０００細胞／ウェルを接種した。このアッセイのために、最高化合物濃度に対して２×濃度のボリノスタット及びターグレチン（登録商標）を調製し、１／３容量の化合物を２／３容量の培地に添加して段階希釈した。各処置濃度について、１００μｌの各化合物の適切な希釈物を対応のウェルに添加した。プレートの外周辺のウェルは使用しなかった。プレートをＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅプロトコルに従って処理した。簡単に説明すると、２０μｌのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを各ウェル中の２００μｌに添加し、６時間インキュベートした。フルオレセンスを５３０ｎｍの励起及び５９０ｎｍの発光でＳｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘプレートリーダーを用いて読みとった。
【０２６４】
結果
示した濃度での併用の効果を図１Ａ〜１Ｂに要約する。単剤としてのボリノスタットは細胞生存度を約４０％低下させた（図１Ａ）。単剤としてのターグレチン（登録商標）は生存度を約４０％低下させた（図１Ａ）。併用したときの細胞生存度は約６０％低下し、これは亜相加的効果を示した（図１Ａ）。他の濃度でも亜相加的効果が見られた（図１Ｂ）。併用濃度で拮抗効果は見られなかった。
【０２６５】
実施例８：進行した皮膚Ｔ細胞リンパ腫患者におけるベキサロテンと併用した経口スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）のフェーズＩ治験
患者研究
進行した皮膚Ｔ細胞リンパ腫瘍患者における３００ｍｇ／ｍ２までの漸増量のベキサロテンと併用して２８日間反復周期で投与したときの経口ＳＡＨＡの最大耐量（ＭＴＤ）を調べるために患者研究を使用する。この研究を使用して、併用して投与したときのＳＡＨＡ及びベキサロテンについてこのレジメンの安全性及び耐容性を評価し、応答速度、応答までの時間、応答期間及び進行までの時間を推定する。また。この研究を使用して、ＭＴＤで併用して投与したときのＳＡＨＡ及びベキサロテンの薬物動態を評価する。更なる研究を可能にするのに十分な安全性及び耐性について臨床上適切な用量でベキサロテンと併用したＳＡＨＡの投与を評価する。
【０２６６】
研究計画及び期間
患者研究は、少なくとも１つの従来の全身治療に対して抵抗性であり且つベキサロテン治療に対して適格である進行した（ステージＩＢ以上）皮膚Ｔ細胞リンパ腫患者におけるベキサロテンとＳＡＨＡの併用のオープンラベル、非無作為化、漸増用量、多施設のフェーズＩ治験である。疾患が進行するまで、我慢できない毒性が生ずるまで、または患者のためには退薬させることが最良であると研究者が決定するまで、患者は経口ＳＡＨＡ及び経口ベキサロテンの２８日間通院治療を続ける。患者はこのプロトコルで最長６ヶ月間治療される。患者は安全性（臨床試験、有害事象評価及び理学的検査）及び有効性を評価するために定期的に診察を受ける。中止する患者に対しては、試験薬物を最後に投与した後または新しい治療を開始する前の４週間以内治療後経過観察来院を実施する。基準時に、相関性研究のために皮膚生検を得る。患者は相関性サンプルの採取を拒否してもよい。複数の部位で相関性研究のために特定間隔で追加の皮膚生検が得られる。
【０２６７】
患者サンプル：約２４〜４２人の患者を登録する。併用治療の最大耐量を確立するために最低３人の患者をそれぞれの初期用量レベルで登録する。最高５つの用量レベルを計画する。併用についてのＭＴＤが確立されたら、更に安全性、耐容性及び有効性の情報並びに両化合物の薬物動態学的分析のためのサンプルを得るために追加の１２人の患者をＭＴＤで登録する。
【０２６８】
包含基準：適格な患者は、少なくとも１つの全身治療に対して抵抗性の進行した（ステージＩＢ以上）、進行性、持続性または再発性ＣＴＣＬを患っている≧１８才でなければならない。他の適格基準には登録前１年以内に実施した生検により証明されたＣＴＣＬの組織学的診断；平均余命＞３ヶ月；０〜２の東部癌共同研究グループ（ＥＣＯＧ）全身状態；以前の化学療法、生物学的療法、放射線療法、大きな手術または他の研究治療から≧４週間；十分な血液学的、肝臓及び腎臓機能が含まれ、患者はベキサロテン治療のための実行可能な候補者でなければならない。
【０２６９】
排除基準：過去にＨＤＡＣ阻害剤の治療を受けた；過去３ヶ月以内にベキサロテン治療を受けた；試験薬物を始める前２週間以内にジェムフィブロジルまたは他の公知のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、プロテアーゼ阻害剤、クラリスロマイシン及びエリスロマイシン）、または公知のＣＹＰ３Ａ４インデューサー（例えば、リファムピシン、フェニトイン、デキサメタゾンまたはフェノバルビタール）を投与されたかまたは投与されている；同種移植片；活動性感染；試験薬物の開始直前４週間の間に≦１０ｍｇ／日のプレドニゾンの当量まで安定化しなかった全身ステロイド治療；妊娠しているかまたは授乳中である患者。非メラノーマ皮膚癌以外の“現在活動性の”続発性悪性疾患及び非浸潤性頸部癌を患っている患者は適格でない。治療を完了したならば患者は“現在活動性の”続発性悪性疾患を患っていると見なされず、２５年間過去の悪性疾患を患うことなく、再発のリスクは３０％未満であると見なされる。
【０２７０】
用量／剤形、ルート及び投与レジメン
用量はすべてＳＡＨＡカプセルの１００ｍｇ増分及び約１５０ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２へのベキサロテンカプセルのベキサロテンの７５ｍｇ増分で通院で食物と一緒に経口的にｑ．ｄ．投与する。
【０２７１】
フェーズＩａ：これは、各々の投与レジメンで少なくとも３人の患者での漸増用量研究である。併用に対して達成されるＭＴＤで更に３人の患者を研究する。患者内での用量漸増はない。ＳＡＨＡの３つの用量レベル（毎日２００、３００及び４００ｍｇ）及びベキサロテンの３つの用量レベル（１５０、２２５及び３００ｍｇ／ｍ２）を試験する。１５０ｍｇ／ｍ２のベキサロテン用量を維持しながら、ＳＡＨＡをまず最大４００ｍｇ  ｑ．ｄ．まで漸増させる。試験した用量レベルの数は用量制限毒性（ＤＬＴ）が観察されるときに依存する。
【０２７２】
用量レベルは次の通りである：
【０２７３】
【表４】
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【０２７４】
フェーズＩＩにおけるＳＡＨＡ単剤治療の目標用量レベルは連続２８日間４００ｍｇ  ｑ．ｄ．であり、この治験で試験したＳＡＨＡの最大用量である。３００ｍｇ／ｍ２がベキサロテンの標識用量であるので、この治験で試験した最大用量である。
【０２７５】
フェーズＩｂ：１２人の患者に併用のＭＴＤでＳＡＨＡをｑ．ｄ．及びベキサロテンをｑ．ｄ．投与する。薬物動態学的測定のための血液サンプルを第１及び第２の２８日周期の３日目及び１０日目に採取する。
【０２７６】
有効性測定
皮膚病巣のタイプ（パッチ、プラークまたは腫瘍）及び関与体表面（ＢＳＡ）％を腫瘍量指標（ＴＢＩ）及び改良重症度加重評価法（ｍＳＷＡＴ）を両方用いて評価する。ＴＢＩを計算するためには、研究者はグリッドボディマップを用いて皮膚病巣の面積及びタイプを描写する。それぞれの病巣タイプに罹患している全体表面積（ＴＢＳＡ）の％を、ボディマップの正面及び背面上のグリッドの総数で割ったそれぞれの病巣タイプを患っているグリッドの数に従って計算する。改良重症度加重評価法（ｍＳＷＡＴ）は、１２身体領域の各々内でそれぞれの病巣タイプが関与している面積を直接調べるために１％  ＴＢＳＡに等しい基準として患者の掌マイナス親指の透明度を使用する。両システムを腫瘍に対して４、プラークに対して２、パッチに対して１の重みを割り当てる。基準時及び各定期来院の間に患者が痒疹の重症度及び健康関連クオリティー・オブ・ライフを評価する。
【０２７７】
安全性測定及びデータ分析
バイタルサイン、理学的検査、ＥＣＯＧ一般状態、心電図（ＥＣＧ）及びラボラトリー安全性試験（ＣＢＣ、総合化学パネル、ＡＰＴＴ、ＰＴ／ＩＮＲ尿検査、肝機能、甲状腺機能、脂質レベル）を薬物投与前及び研究中指定間隔で得るかまたは評価する。
【０２７８】
データ分析：この研究は〜−２４−４２人の患者を登録する。来院毎に各患者のＴＢＩ、ｍＳＷＡＴスコア及びＢＳＡ関与の測定値を表にする。有効性（応答速度、応答までの時間、応答期間及び進行までの時間）の要約統計量を記録する。各患者についての掻痒スコアも表にする。掻痒が完全回復したかまたは掻痒スコアが≧３ポイント低下した患者を要約する。投与による毒性の期間、程度及び発症までの時間の要約統計量を使用して、併用治療の副作用を評価する。連続及び来院日によるＳＡＨＡ及びベキサロテンについてのＰＫパラメーター（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及びｔ１／２）の要約統計量を記載する。２連続間の差及び連続内の３日目と１０日目の差を調べる。薬物動態学的終点の測定値を要約する。安全性、薬物動態学的パラメーター及び薬力学的終点の関係を調べる。
【０２７９】
実施例９：進行した皮膚Ｔ細胞リンパ腫患者におけるベキサロテンと併用した経口スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）のフェーズＩ治験
本研究は、少なくとも１つの以前の全身治療に対して抵抗性であり且つベキサロテン治療に対して適格である進行した（ステージＩＢ以上の）皮膚Ｔ細胞リンパ腫を患っている患者におけるベキサロテンとボリスタットの併用のオープンラベル、非無作為化、漸増用量、多施設のフェーズＩ治験である。この研究のフェーズＩａ部分に２つのパートがある。パートＩでは、ボリノスタットの用量をｍｇ基準で、ベキサロテンの用量をｍｇ／ｍ２基準で漸増させる。パートＩＩでは、ボリノスタット用量を４００ｍｇ  ｑ．ｄ．に固定し、ベキサロテン用量をｍｇ基準で漸増させる。疾患が進行するまで、我慢できない毒性が生ずるまで、同意が取り下げられるまで、または患者のためには退薬させることが最良であると研究者が決定するまで、患者は経口ボリノスタット及び経口ベキサロテンの２８日間通院治療周期を続ける。患者にとって有利である可能性（すなわち、患者が許容できる毒性または非進行性の疾患を有しているか、または完全応答（ＣＲ）を含めてある程度の応答を有している）があるならば、治験依頼者により与えられるボリノスタットでの本研究の継続アームにおいて治療を継続する可能性で患者はこのプロトコルで６×２８日周期まで治療される。
【０２８０】
安全性（臨床検査、有害事象評価及び理学的検査）及び有効性を評価するために患者を定期的に診察する。研究者らは治療に対する応答をｍＳＷＡＴスコア、リンパ節測定及び個々の患者にとって適切と見なされる他の評価により評価する。
【０２８１】
試験薬物を開始する前に、皮膚生検を求める（患者は相関性サンプルの採取を拒否してもよい）。相関性研究のために追加の皮膚生検が特定間隔で求められる。
【０２８２】
用量レベル１でフェーズＩａパートＩに登録した患者に対して、ボリノスタットを２００ｍｇ  ｑ．ｄ．で投与し、ベキサロテンを１５０ｍｇ／ｍ２  ｑ．ｄ．の用量レベルで投与する。耐えられるならば、追加のコホートに対する用量をＩ．Ｅ．２．ａ節に概説しているように漸増する。フェーズＩａパートＩＩに登録した患者に対しては、用量レベル６で４００ｍｇ  ｑ．ｄ．のボリノスタット及び１５０ｍｇ  ｑ．ｄ．のベキサロテンから投与し始める。この研究に登録した患者に対するボリノスタットの最大用量を４００ｍｇ  ｑ．ｄ．と計画する。パートＩに登録した患者に対するベキサロテンの最大用量は３００ｍｇ／ｍ２と計画し、パートＩＩに登録した患者に対しては４５０ｍｇ  ｑ．ｄ．ベキサロテン（個々の患者では３００ｍｇ／ｍ２を超えない）と計画する。
【０２８３】
患者を第１及び第２周期を含むベキサロテン及びボリノスタットの併用治療を開始してから１、２、４、６及び８週後に安全性について評価する。許容できる毒性を有している患者は追加周期の治療を受け続けてもよい。
【０２８４】
研究を完了または中止した後、最後の試験薬物投与後または新しい治療の開始前４週間以内の間治療後追跡来院を実施する。研究から脱退した患者または研究が完了した患者は試験薬物での最後の治療後３０日間安全性について追跡し続ける。その後、登録された最後の患者が試験薬物を最初に投与されてから６ヶ月後であろう研究の終了まで生存及び追加治療データを集めるために二ヶ月毎に患者と接触する。
【０２８５】
ボリノスタットの継続についての研究計画の要約
本研究の継続アームは、ボリノスタットでの継続治療の恩恵を受ける可能性があるプロトコルに登録した患者における連続投与の安全性及び耐容性を評価するためのオープンラベル、開放型、多施設研究である。
【０２８６】
患者は、疾患及び医学状態に対するケア基準に従って完了したばかりの用量レベルについての来院スケジュールに従い続ける。最後の来院は、プロトコルの継続アームにおける最初の来院として処理する。従って、別の症例報告フォームを文書化する。薬物の中断、中止及び用量減少に関する余り重大でない有害事象に加えて重大な有害事象情報を各来院時に得る。有効性のデータは全体的医師評価に基づいて得る。有効性及び（検査を含めた）安全性評価は、臨床提示による研究への患者の継続性を正当化するために所与の疾患状態に対するケアの臨床基準に従って実施する。これらの評価は４週間隔で、ただし６週毎を超えない間隔で実施し得、症例報告フォームで提供する。患者は疾患が進行したかまたは許容できない毒性が発生した理由なら試験薬物を中止しなければならない。
【０２８７】
検討試験薬物
各用量レベルで、適切数のボリノスタットの１００ｍｇカプセル及びベキサロテンの７５ｍｇカプセルを反復２８日周期で経口的にｑ．ｄ．投与する。
【０２８８】
投与期間中、カプセルは可能なときにはいつでも食物と一緒に（食後３０分以内に）服用しなければならない。１回で消費される全用量は割り当てた用量を超えてはならず、間違えた用量は埋め合わせてはならない。
【０２８９】
次の計画された調査来院まで治療のための十分な薬物を各来院時に調剤する。使用しなかった薬物は周期の投与期間が完了したときに返却しなければならない。コンプライアンスをモニターするために各調査来院時にカプセル剤数をカウントする。
【０２９０】
パートＩに登録した患者に対する投与スケジュール
パートＩ（オリジナルプロトコル）では、ボリノスタットの最高３つの用量レベル（毎日２００、３００及び４００ｍｇ）及びベキサロテンの最高３つの用量レベル（１５０、２２５及び３００ｍｇ／ｍ２）を試験する（表３）。耐えられるならば、ベキサロテンの用量を１５０ｍｇ／ｍ２に維持しながらボリノスタットをまず漸増させる。試験した用量レベルの数は、ＤＬＴが観察される用量レベルに依存する。
【０２９１】
２８日周期の間のボリノスタットの出発用量レベル（用量レベル１）は２００ｍｇ  ｑ．ｄであり、ベキサロテンの出発用量は１５０ｍｇ／ｍ２  ｑ．ｄ．である。
【０２９２】
【表５】
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【０２９３】
パートＩＩに登録した患者に対する投与スケジュール
パートＩＩでは、すべての用量レベルで４００ｍｇ  ボリノスタットをｑ．ｄ．投与する。最高５つの用量レベル（１５０、２２５、３００、３７５及び４５０ｍｇ  ｑ．ｄ．）のベキサロテンを試験する。試験した用量レベルの数はＤＬＴが観察される用量レベルに依存する。
【０２９４】
改変されたプロトコルのＩ．Ｅ．２．ａ．３．ａ節に記載されているように、ベキサロテン使用に関連する可能性ある脂質及び甲状腺機能の変化を最小限とするような対症療法に対する最近の戦略が意図される。
【０２９５】
併用治療の６×２８日周期に対して、パートＩＩの初期用量レベル（用量レベル６）でボリノスタット用量は４００ｍｇ  ｑ．ｄ．であり、ベキサロテンの用量は１５０ｍｇ  ｑ．ｄ．である。その後の用量レベルに対して、最初ベキサロテンを１５０ｍｇ  ｑ．ｄ．で投与し、患者においてベキサロテン関連毒性の可能性を抑えるために前記用量レベル（表４）に対する目標用量まで２８日基準で滴定する。
【０２９６】
【表６】
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【０２９７】
１５０ｍｇ  ｑ．ｄ．ベキサロテンが耐えられないならば、研究者らは７５ｍｇ  ｑ．ｄ．のベキサロテンを投与してもよい。或いは、ボリノスタットのみを投与してもよい。
【０２９８】
ボリノスタット及びベキサロテンの併用についてパートＩＩのＭＴＤが決定されたならは、１２人の追加患者を研究のフェーズＩｂ部分に併用のＭＴＤで登録し、ＰＫサンプリングを実施する（Ｉ．Ｆ．２の薬物力学的測定参照）。
【０２９９】
パートＩＩ：ベキサロテン治療に対する対症療法ガイドラインの導入
パートＩＩに登録した患者に対して、ベキサロテンの可能性ある脂質及び甲状腺影響を最小限とするために下記（Ａｓｓａｆら，２００６）する対症療法ガイドランを設定しなければならない。
【０３００】
第１用量のベキサロテンを投与する前少なくとも１週間、患者を脂質低下レジメン、好ましくはフェノフィブレート（１４５〜２００ｍｇ／日の用量が示唆される）で治療する。クレアチンが＞１．５ｍｇ／ｄＬ（０．１３３μｍｏｌ／Ｌ）であるかまたは患者がネフローゼ症候を有しているならばフェノフィブレート用量を１００ｍｇ（または、所要により５０ｍｇ）に低減させなければならない。
【０３０１】
活動性アテローム硬化性プラークを有している可能性があるかまたはＬＤＬコレステロールが正常よりも高い冠動脈心疾患を患っている患者に対して、最初にベキサロテンを投与する少なくとも３日前に低用量のスタチン治療を開始してもよい。最適効果のためには、フィブレートを朝投与し、スタチンを夜に投与しなければならない。
【０３０２】
ボリノスタットはベキサロテン治療前少なくとも１週間服用しなければならず、脂質低下治療を開始すると同時またはその後に開始する。ボリノスタットと脂質低下レジメンを併用して１週間後、ベキサロテンを投与してもよい。脂質プロフィールはベキサロテンの開始時に得られなければならず、この時に得られる脂質プロフィール測定値（トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬコレステロール）は患者が研究のこの部分でベキサロテンを服用し続けるために正常でなければならない。
【０３０３】
第１量ベキサロテンを投与するのと同時に、低用量のチロキシン（例えば、０．０５ｍｇ  レボチロキシンｑ．ｄ．）治療を予防的に開始しなければならない。
【０３０４】
チロキシン及び脂質低下治療は治療を通じて必要に応じて調節しなければならない。
【０３０５】
脂質レベル及び甲状腺機能検査（フリーＴ４レベル）が正常を維持しているならば、ベキサロテンをその後の各周期で目標用量に滴定され得る（１５０ｍｇ以上ならば）。
【０３０６】
研究のフェーズＩｂ部分では、脂質低下レジメン及びレボチロキシン治療（０．０５ｍｇ／日）をベキサロテンまたはボリノスタット治療を開始する少なくとも１週間前に開始しなければならない。レボチロキシをこの１週間の間投与すると、レボチロキシによりＰＫサンプルを得る前に適切な定常状態に達し得る。
【０３０７】
用量制限治療の定義
毒性をＣＴＣＡＥガイドラインにより等級づける。用量制限毒性（ＤＬＴ）を以下のように定義する：
■薬物関連ＣＴＣＡＥグレード３または４  脱毛；基準ＡＬＴまたはＡＳＴレベルがグレード２であり、ＡＳＴ／ＡＬＴレベルの上昇が≦２．５×ＵＬＮである場合；十分に治療されない下痢、嘔吐または悪心を除いて、対症療法または非禁止治療により管理できない非血液学的事象。
■グレード３〜４  ≧３８．５℃の発熱及び／または抗生物質または抗菌剤治療を必要とする感染を有している好中球減少症。
■グレード４  少なくとも５日間続く好中球減少症。
■グレード４  血小板減少ＯＲ血小板数＜２５，０００／μＬ。
【０３０８】
用量漸増はＤＬＴの有無に基づいて決定される。用量レベルを上げるかどうかを決定する目的で、患者によりＤＬＴをカウントする（すなわち、１  ＤＬＴ以上を経験した１人の患者を１とカウントする）。パートＩの場合には、最初の治療周期中に観察されたＤＬＴをカウントする。パートＩＩでは、用量レベルについて最高の組合せの第１周期が完了するまで併用治療の最初の周期の間ＤＬＴをカウントする。
【０３０９】
最大耐用量の決定
（パートＩ）
パートＩに対する登録のタイミング及び漸量規則は次の通りである：
パートＩは、（３人の患者で）ＤＬＴが観察されなかったかまたは（６人の患者で）１ＤＬＴのみが観察されただけで患者が２８日周期の併用治療を完了した後に各用量レベルに段階的に進める。
【０３１０】
各用量レベルで、最初３人の患者を１完全周期（２８日の併用治療）のために登録し、治療し、観察する。
■最初の周期でＤＬＴが観察されないならば、新しい３人の患者を次により高い用量レベル（用量レベル５まで）で登録する。
■最初の３人の患者のうち１人がＤＬＴを経験したならば、追加の３人の患者を１完全周期（２８日）のためにその用量レベルで登録し、治療し、観察する。追加の患者がＤＬＴを経験しないならば（すなわち、６人の患者のうち１人のみがＤＬＴを経験したならば）、３人の新しい患者を次により高い用量レベル（用量レベル５まで）で登録する。
■１人以上の追加の患者がＤＬＴ（すなわち、６人の患者のうち全部で≧２）を経験したならば、ＭＴＤを超え、全部で６人の患者をＭＴＤで登録したように所要により前の用量レベルで追加の患者を登録する。
■所与の用量レベルで最初の３人の患者のうち２人以上がＤＬＴを経験したなら、ＭＴＤを超え、全部で６人の患者をＭＴＤで登録したように所要により前の用量レベルで追加の患者を登録する。
【０３１１】
（パートＩＩ）
パートＩＩにおける所与の用量の組合せに対して、当該用量を服用した全患者の≧１６％、＜３３％がＤＬＴを有していたならばその用量レベルで追加の患者を登録する。特定用量を服用した患者の≧３３％がＤＬＴを有していたときにはＭＴＤは超えた。
【０３１２】
用量レベル６：３人の患者を直ぐに登録する。１  ＤＬＴが見られたならば、追加の３人の患者をこのコホートに登録する。２以上のＤＬＴが見られたときにはＭＴＤは超えた。
【０３１３】
用量レベル７：用量レベル６で３人の患者がＤＬＴなしで併用治療の１つの２８日周期を完了したか、用量レベル６で６人の患者が１  ＤＬＴで併用治療の１つの２８日周期を完了したならば、３人の患者を登録し得る。周期２において１  ＤＬＴが見られたならば、追加の患者を用量レベル７で登録する。周期２において２以上のＤＬＴが見られたならばＭＴＤは超えた。
【０３１４】
用量レベル８：用量レベル７で３人の患者が併用治療の１つの２８日周期を完了して、４００ｍｇのボリノスタット／１５０ｍｇのベキサロテンの組合せを服用した患者の総数の３３％未満しかＤＬＴを有していなかったならば、３人の患者を登録し得る。周期３で１  ＤＬＴが見られたならば、追加の患者を用量レベル８で登録する。周期３で２以上のＤＬＴが見られたときにはＭＴＤは超えた。
【０３１５】
用量レベル９：用量レベル８での併用治療の第２の２８日周期が完了して周期３で≦１  ＤＬＴが観察されたら、３人の患者を登録し得る。周期２または３において１  ＤＬＴが見られたならば、追加の患者を用量レベル９で登録する。周期２または３において２以上のＤＬＴが見られたときにはＭＴＤは超えた。
【０３１６】
用量レベル１０：用量レベル９で３人の患者が併用治療の１つの２８日周期を完了して、４００ｍｇのボリノスタット／１５０ｍｇのベキサロテンの組合せを服用した患者の総数の３３％未満しかＤＬＴを有していなかったならば、３人の患者を登録し得る。周期３で１  ＤＬＴが見られたならば、用量レベル１０で追加の患者を登録する。周期３において用量レベル１０で２以上のＤＬＴが見られたときにはＭＴＤは超えた。
【０３１７】
ボリノスタット及びベキサロテンの組合せについてパートＩＩのＭＴＤを決定したら、１２人の追加患者を研究のフェーズＩｂ部分に併用のＭＴＤで登録し、ＰＫサンプリングを実施する（Ｉ．Ｆ．２の薬物動力学的測定参照）。
【０３１８】
用量調節及び治療の遅れ
ＮＣＩ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ，バージョン３．０）ガイドを使用して、有害事象を評価する。グレード３または４の非薬物関連毒性が見られる場合には、医師がボリノスタット及び／またはベキサロテンを投与し続けるには安全でないと感じたならばボリノスタット及び／またはベキサロテンを控えてもよい。
【０３１９】
グレード３または４の薬物関連非血液学的毒性が見られる場合には、毒性がグレード１以下に下がるまでボリノスタット及び／またはベキサロテンを控えなければならない。試験薬物の中断は試験薬物の有害事象を起こしそうな原因に基づいて症例毎に評価しなければならない。
【０３２０】
グレード３または４の脂質関連有害事象または甲状腺機能有害事象が見られた場合には、ベキサロテンは控えなければならず、ボリノスタットは研究者の裁量で控えてもよい。
【０３２１】
グレード３の貧血または血小板減少が見られた場合には、研究者の意見で毒性を管理し得るならばボリノスタット及びベキサロテンを継続させてもよい。
【０３２２】
投与の遅れを生ずる薬物関連毒性から回復したら、研究者及び治験依頼者の意見で用量の調節が必要でない限り、当該患者に前に投与した量またはそれ以下の量で投与を再開することにより用量を調節する。用量を調節して毒性から回復した患者は研究者と治験依頼者の間の検討に従って元々割り当てた用量に戻すことができる。
【０３２３】
用量レベル６でボリノスタットに関連する恐れがある毒性が生じたならば、ボリノスタットの用量を３００ｍｇ  ｑ．ｄ．に低減させ得る。ボリノスタットの用量を再び低減させなければならないならば、用量は３００ｍｇ  ｑ．ｄ．を５日投与／２日間休薬とし得る。用量レベル１でベキサロテン関連毒性が生じたならば、患者はベキサロテンを中止することができ、その後の周期で３００ｍｇまでボリノスタットの用量を患者内漸増させ、その後耐えれるならば４００ｍｇまで漸増させることができる。用量レベル６でベキサロテン関連毒性が生じたならば、患者には４００ｍｇ  ｑ．ｄ．ボリノスタットのみまたは４００ｍｇ  ｑ．ｄ．ボリノスタット及び７５ｍｇ  ｑ．ｄ．ベキサロテンが投与され得る。
【０３２４】
本発明をその実施態様を参照して具体的に示し、記載してきたが、当業者は記載されている本発明の範囲を逸脱することなく形及び詳細に各種の変化を加え得ることを理解している。本発明の範囲は請求の範囲を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０３２５】
【図１】ＨＨ細胞株におけるボリノスタット及びターグレチン（登録商標）組合せの効果。図１Ａ：実施例２に記載したように、細胞を未処理のまま残すか、０．３７μｇＭ  ボリノスタットで処理するか、０．６０μＭ  ターグレチン（登録商標）で処理するか、または０．３７μＭ  ボリノスタット＋０．６０μＭ  ターグレチン（登録商標）の組合せで処理した。図１Ｂ：実施例２に記載したように、細胞を未処理のまま残すか、１μＭ  ボリノスタットで処理するか、１０μＭ  ターグレチン（登録商標）で処理するか、または１μＭ  ボリノスタット＋１０μＭ  ターグレチン（登録商標）の組合せで処理した。
【図１】
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【国際調査報告】
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