(57)【要約】本発明は、低減された多形変化を有する酢酸バゼドキシフェンの製剤、この製剤を含有する組成物、その調製、およびその使用に関する。
2009506053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬有効量の酢酸バゼドキシフェンおよび担体系または賦形剤系を含む医薬組成物であって、担体系または賦形剤系が、
ａ）医薬製剤の約５重量％から約８５重量％を構成する、第１の増量剤／希釈剤成分、
ｂ）医薬製剤の約５重量％から約８５重量％を構成する、任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分、
ｃ）医薬製剤の最大約１５重量％を構成する、任意選択の抗酸化剤成分、
ｄ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する、流動促進剤／崩壊剤成分、および
ｅ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する、潤剤成分
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記酢酸バゼドキシフェンが、医薬製剤の約０．１重量％から約３０重量％を構成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記酢酸バゼドキシフェンが、医薬製剤の約１０重量％から約３０重量％を構成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記酢酸バゼドキシフェンが、医薬製剤の約１０重量％から約３０重量％を構成し、
前記第１の増量剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約２５重量％から約５０重量％を構成し、
前記任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約２５重量％から約５０重量％を構成し、
前記任意選択の抗酸化剤成分が、医薬製剤の約１重量％から約１０重量％を構成し、
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、医薬製剤の約１重量％から約１０重量％を構成し、かつ
前記潤剤成分が、医薬製剤の約０．０１重量％から約３重量％を構成する、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第１の増量剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約２５重量％から約４２重量％を構成し、
前記任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約２５重量％から約４２重量％を構成する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記酢酸バゼドキシフェンが、実質的に結晶多形性形態で存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記酢酸バゼドキシフェンが、実質的にＡ多形形態で存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記酢酸バゼドキシフェンの少なくとも約９０％がＡ多形形態で存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記酢酸バゼドキシフェンの少なくとも約８０％がＡ多形形態で存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第１の増量剤／希釈剤成分が、１つまたは複数の糖、粉末セルロース、微結晶セルロース、マロデキストリン、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶セルロース類、デンプン類、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびアルミノケイ酸金属塩を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分が、１つまたは複数の糖、粉末セルロース、微結晶セルロース、マロデキストリン、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶セルロース類、デンプン類、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびアルミノケイ酸金属塩を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
流動促進剤／崩壊剤成分が、１つまたは複数のクロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、粘土、セルロースフロック、イオン交換樹脂、食物酸に基づいた発泡系、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、タルク、ラクトース、ステアリン酸金属塩、二塩基リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、シリカ、二酸化ケイ素および二酸化ケイ素エーロゲルを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記潤剤成分が、１つまたは複数のステアリン酸金属塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、および塩化ナトリウムを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記任意選択の抗酸化剤成分が、１つまたは複数のアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＴまたはＢＨＡを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記第１の増量剤／希釈剤成分が、１つまたは複数の糖、粉末セルロース、微結晶セルロース、マロデキストリン、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶セルロース類、デンプン類、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはアルミノケイ酸金属塩を含み、
前記任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分が、１つまたは複数の糖、粉末セルロース、微結晶セルロース、マロデキストリン、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶セルロース類、デンプン類、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはアルミノケイ酸金属塩を含み、
前記任意選択の抗酸化剤成分が、１つまたは複数のアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムまたはパルミチン酸アスコルビルを含み、
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、１つまたは複数のクロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、粘土、セルロースフロック、イオン交換樹脂、食物酸に基づいた発泡系、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、タルク、ラクトース、ステアリン酸金属塩、二塩基リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、シリカ、二酸化ケイ素および二酸化ケイ素エーロゲルを含み、かつ
前記潤剤成分が、１つまたは複数のステアリン酸金属塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、および塩化ナトリウムを含む、
請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記１つまたは複数の糖が、スクロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトールおよびキシリトールからなる群から選択される、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
第１の増量剤／希釈剤成分が、微結晶セルロース類を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分が、ラクトースを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、デンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記潤剤成分が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記任意選択の抗酸化剤成分が、アスコルビン酸を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記第１の増量剤／希釈剤成分が、微結晶セルロースを含み、
前記任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分が、糖を含み、
前記任意選択の抗酸化剤成分が、アスコルビン酸を含み、
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、デンプングリコール酸ナトリウムを含み、かつ
前記潤剤成分が、ステアリン酸金属塩を含む、
請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記第１の増量剤／希釈剤成分が、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１を含み、
前記任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分が、ラクトースＮＦを含み、
前記任意選択の抗酸化剤成分が、アスコルビン酸を含み、
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、デンプングリコール酸ナトリウムを含み、かつ
前記潤剤成分が、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
約０．１ｍｇから約３００ｍｇの前記酢酸バゼドキシフェンを含有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
約０．５ｍｇから約２３０ｍｇの前記酢酸バゼドキシフェンを含有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
約１ｍｇから約１７０ｍｇの前記酢酸バゼドキシフェンを含有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
約５ｍｇから約１１５ｍｇの前記酢酸バゼドキシフェンを含有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
約１ｍｇから約３０ｍｇの前記酢酸バゼドキシフェンを含有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物を含む錠剤。
【請求項３０】
１つまたは複数のコーティングをさらに含む、請求項２９に記載の錠剤。
【請求項３１】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物を含有するカプセル剤。
【請求項３２】
直接ブレンド、乾式顆粒化、またはローラー圧縮を含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するための非水系方法。
【請求項３３】
乾式顆粒化方法である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ローラー圧縮方法である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
直接ブレンド方法である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記直接ブレンド方法が、
ｉ）前記酢酸バゼドキシフェン、第１の増量剤／希釈剤、合わせてもよい前記第２の増量剤／希釈剤、流動促進剤、および合わせてもよい抗酸化剤を合わせることによって、第１の混合物を形成するステップ、
ｉｉ）第１の混合物をブレンドすることによって、ブレンドされた第１の混合物を形成するステップ、
ｉｉｉ）ブレンドされた第１の混合物に潤剤を添加することによって、第２の混合物を形成するステップ、および
ｉｖ）場合により、第２の混合物をブレンドすることによって、ブレンドされた第２の混合物を形成するステップ、および
ｖ）場合により、少なくとも一部の前記第２の混合物、または前記ブレンドされた第２の混合物を圧縮することによって、錠剤を形成するか、あるいはカプセルに前記第２の混合物または前記ブレンドされた第２の混合物を充填することによって、前記第２の混合物または前記ブレンドされた第２の混合物で充填されたカプセル剤を提供するステップを含む、
請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記酢酸バゼドキシフェンが微粒子化されている、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項３２から３７のいずれか一項に記載の方法の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーターである、１−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸（酢酸バゼドキシフェン）の製剤およびその組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下に示す化学式
【０００３】
【化１】
2009506053.tif 000003
を有する、酢酸バゼドキシフェン（１−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸）は、一般に選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と呼ばれる薬剤の分類に属する。その分類と一致して、バゼドキシフェンは、エストロゲン受容体（ＥＲ）に対する親和性を示すが、組織選択的なエストロゲン作用を示す。例えば、酢酸バゼドキシフェンは、子宮刺激作用の前臨床モデルにおいて、わずかな子宮反応の刺激作用しか示さないか、または子宮反応の刺激作用を示さない。逆に、酢酸バゼドキシフェンは、骨減少症の卵巣切除ラットモデルにおける骨量減少の予防およびコレステロールの低減に、エストロゲンアゴニスト様作用を示す。ＭＣＦ−７細胞株（ヒト乳癌細胞株）において、酢酸バゼドキシフェンは、エストロゲンアンタゴニストのように振る舞う。これらのデータは、骨および心血管の脂質パラメーターに対してエストロゲン性であり、子宮および乳房組織に対して抗エストロゲン性であり、したがってエストロゲン受容体が関与するいくつかの異なる疾患または疾患様状態を治療するための可能性を有することを示す。
【０００４】
米国特許第５９９８４０２号および第６４７９５３５号は、酢酸バゼドキシフェンの調製を報告し、その塩を１７４〜１７８℃の融点を有すると特徴づけている。酢酸バゼドキシフェンの合成的調製は、一般的な文献にも掲載されてきた。例えば、その塩を１７０．５〜１７２．５℃の融点を有する結晶性固体として報告している、Ｍｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、１６５４〜１６５７を参照されたい。この薬剤の生物活性のさらなる説明も、同様に一般的な文献に掲載されてきた（例えば、Ｍｉｌｌｅｒら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２００２、２７（２）、１１７〜１２１）。
【０００５】
特定の薬剤の結晶多形形態が、多くの場合、薬剤の調製の容易さ、安定性、溶解度、貯蔵安定性、製剤化の容易さおよびｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学の重要な決定要因であることは周知である。多形性形態は、同じ組成の物質が、異なる格子配列で結晶化し、特定の多形形態に特有な異なる熱力学的特性および安定性を生じる場合に起こる。２種以上の多形物質が生成され得る場合では、両方の多形を純粋形態で作製する方法を有することが望ましい。どの多形が好ましいかを決定することにおいて、多形の多数の特性が比較される必要があり、好ましい多形は、多くの物理的特性変数に基づいて選択される必要がある。調製の容易さ、安定性などのある特定の特徴が決定的であると見なされるいくつかの状況において、１つの多形形態が好ましくなり得ることは、完全にあり得る。他の状況では、異なる多形が、より大きな溶解度および／または優れた薬物動態のために好ましい場合がある。
【０００６】
１つの純粋な多形性形態に関係する潜在的な利点のため、１つの物質の２つ以上の多形性形態が存在できる場合、多形変化（すなわち、１つの形態から別の形態への変化）を予防または最小化することが望ましい。このような多形変化は、多形を含む製剤の調製の間、および多形を含む医薬剤形の貯蔵の間の両方で起こり得る。
【０００７】
無水酢酸バゼドキシフェンの２つの異なる結晶多形である、形態Ａおよび形態Ｂが、ともに２００５年４月６日に出願され、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願第１１／１００９８３号および第１１，１００９９８号に開示された。形態Ａは、以下に表にされている多数の物理特性によって形態Ｂと区別される。表のデータからわかるように、形態Ｂは、形態Ａよりも熱力学的に安定であるように思われ、多数の利点に寄与している。例えば、形態Ｂの増大した安定性は、製造および精製工程を容易にするだろう。形態Ｂはまた、形態Ａまたは非晶質物質よりも、例えば、高温および／または高湿度への暴露によって起こる分解に対して良好な耐性を有し、長い有効期間を有することが期待されるだろう。対照的に、形態Ａは、形態Ｂが有するよりも、水性および有機溶媒系において高い溶解度を有するように思われ、これは、特定の組成物の溶解度が懸念される、特定の製剤または用量において有利である。例えば、より高い溶解度は、薬剤のより良好な生体吸収および分布に寄与することができ、同時に液体担体での製剤化を容易にすることができる。
【０００８】
【表１】
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【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
単一の多形性形態の潜在的な利点を考慮すると、多形変化を低減されている製剤は、かなりの利益を提供することができることがわかる。本明細書に説明される酢酸バゼドキシフェンの製剤および組成物は、これらの必要性および他の必要性を満たすのに役立つ。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、医薬組成物、例えば、酢酸バゼドキシフェンおよび医薬として許容可能な担体系または賦形剤系を含む錠剤を提供する。いくつかの実施形態では、この担体系または賦形剤系は、
ａ）医薬製剤の約５重量％から約８５重量％を構成する、第１の増量剤／希釈剤成分、
ｂ）医薬製剤の約５重量％から約８５重量％を構成する、任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分、
ｃ）医薬製剤の最大約１５重量％を構成する、任意選択の抗酸化剤成分、
ｄ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する、流動促進剤／崩壊剤成分、および
ｅ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する、潤剤成分を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、組成物は、非水系方法、例えば、乾式顆粒化方法、ローラー圧縮方法、または直接ブレンド方法によって調製される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、直接ブレンド法によって調製される錠剤である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、酢酸バゼドキシフェンは、医薬製剤の約０．１重量％から約３０重量％、または医薬製剤の約１０重量％から約３０重量％を構成する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、酢酸バゼドキシフェンは、実質的に結晶多形性形態で、好ましくは実質的にＡ多形形態で存在する。別の実施形態では、酢酸バゼドキシフェンの少なくとも約９０％が、Ａ多形形態で存在する。いくつかの別の実施形態では、前記酢酸バゼドキシフェンの少なくとも約８０％が、Ａ多形形態で存在する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、本発明の組成物を作製する方法、およびその方法の生成物を提供する。
【００１６】
本発明は、とりわけ、酢酸バゼドキシフェンの多形変化の低減、排除、または予防に関連する改善された特性を有する、酢酸バゼドキシフェン製剤およびその組成物を提供する。いくつかの実施形態では、この組成物は、非水系方法、例えば、乾式顆粒化方法、ローラー圧縮方法または直接ブレンド方法によって調製される。いくつかの実施形態では、本発明は、他のより複雑な製剤と比較して、形態Ａから形態Ｂへなどの、酢酸バゼドキシフェンの多形変化の可能性を低減することのできる、酢酸バゼドキシフェンの直接ブレンド製剤を提供する。
【００１７】
ローラー圧縮方法は、本発明のいくつかの実施形態で利用することができるが、直接ブレンド製剤の使用は、湿式顆粒化またはローラー圧縮などの他のより時間のかかる方法と比較して、単純で費用効率が高い。ローラー圧縮などの多くの複雑な製剤は、混合、粉砕、圧縮の間、大きなエネルギー入力を必要とする。さらに、長期間のエネルギー入力を伴う方法は、潜在的な多形変化も増大させ得る。したがって、直接ブレンド製剤に関係する別の利点は、方法においてより低いエネルギーを用いることである。
【００１８】
任意の特定の理論によって制約されることを望まないが、湿式顆粒化における水の使用は、酢酸バゼドキシフェンの可溶化の潜在性のために、処理および貯蔵の間に多形変化を増大させる潜在性を有すると考えられる。乾燥すると、酢酸バゼドキシフェンの再結晶により、形態Ａから形態Ｂへなどの多形変化を生じ得る。したがって、一態様では、本発明は、本明細書に記載される医薬組成物を製造するための非水系方法（すなわち、水を利用しない方法）を提供する。そのような非水系方法の例として、当分野で既知の乾式顆粒化方法およびローラー圧縮方法が挙げられる。特定の一実施形態では、非水系方法は、直接ブレンド方法であり、これは、酢酸バゼドキシフェンの直接ブレンド製剤を調製するために用いられ、酢酸バゼドキシフェンを水と接触させることを必要としない。このような非水系方法は、酢酸バゼドキシフェンの１つの多形性形態から別の多形性形態への変化を最小限にする、例えば、形態Ａ多形から形態Ｂ多形への変化を最小限にすることが望まれている場合、有利となることができる。
【００１９】
本組成物のさらなる利点は、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性物質を使用する必要がないことである。任意の特定の理論によって制約されることを望まないが、界面活性物質の使用は、湿潤、溶解度および分解を増大させる可能性があり、溶解度の増大は、異なる多形性形態間の潜在的な多形変化を促進する可能性があると考えられる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、医薬有効量の酢酸バゼドキシフェン、および担体系または賦形剤系を含む医薬組成物を提供し、この担体系または賦形剤系は、以下のものを含んでいる。
【００２１】
医薬有効量の酢酸バゼドキシフェン、および担体系または賦形剤系を含む医薬組成物であって、この担体系または賦形剤が、
ａ）医薬製剤の約５重量％から約８５重量％を構成する、第１の増量剤／希釈剤成分、
ｂ）医薬製剤の約５重量％から約８５重量％を構成する、任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分、
ｃ）医薬製剤の最大約１５重量％を構成する、任意選択の抗酸化剤成分、
ｄ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する、流動促進剤／崩壊剤成分、および
ｅ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する、潤剤成分を含む医薬組成物。いくつかの実施形態では、この組成物は、非水系方法、例えば、乾式顆粒化方法、ローラー圧縮方法または直接ブレンド方法によって調製される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、実質的に１つの純粋な結晶多形での、好ましくは実質的にＡ多形形態での酢酸バゼドキシフェンを含有する。別の実施形態では、酢酸バゼドキシフェンの少なくとも約９０％が、Ａ多形形態で存在する。いくつかの別の実施形態では、前記酢酸バゼドキシフェンの少なくとも約８０％が、Ａ多形形態で存在する。本発明の直接ブレンド製剤は、組成物の調製の間、その後の貯蔵の間の、形態Ａから形態Ｂへなどの酢酸バゼドキシフェンの多形変化の低減、排除、または予防に関連する改善された特性を有する。したがって、本発明の製剤は、単一多形形態に関係する利点をより有効に維持する。
【００２３】
当業者は、医薬有効量の酢酸バゼドキシフェンを容易に確認することができるだろう。一般に、百分率ベースで、酢酸バゼドキシフェンは、本発明の医薬組成物の約０．１重量％から約３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、酢酸バゼドキシフェンは、組成物の約１０重量％から約３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、酢酸バゼドキシフェンは、組成物の約１０重量％から約２５重量％の量で存在する。
【００２４】
理解されるように、本発明の組成物は、様々な剤形、例えば錠剤またはカプセル剤として調製することができるか、または様々な剤形中に取り込ませることができる。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の組成物を含有するか、または本発明の組成物からなる錠剤を提供する。一般に、本発明の錠剤剤形は、約０．１ｍｇから約３００ｍｇの量で酢酸バゼドキシフェンを含有することができる。別の実施形態では、この剤形は、約０．５から約２３０ｍｇ、約１から約１７０ｍｇ、約５から約１１５ｍｇ、または約１から約３０ｍｇの量で酢酸バゼドキシフェンを含むことができる。いくつかの実施形態では、本発明は、約１５ｍｇから約２５ｍｇの量で酢酸バゼドキシフェンを含む本発明の組成物を含有する剤形、例えば、錠剤を提供する。
【００２５】
一般に、存在する場合、第１の増量剤／希釈剤成分、および任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分は、医薬製剤の約５重量％から約８５重量％、または医薬製剤の約２５重量％から約５０重量％の量で存在することができる。一実施形態では、第１の増量剤／希釈剤成分、および任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分は、医薬製剤の約２５重量％から約４０重量％以上、例えば約４２重量％の量で存在する。
【００２６】
第１の増量剤／希釈剤成分、および任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分の両方は、例えば、１つまたは複数の糖、例えば、スクロース、マンニトール、ラクトースなどを含めた当分野で有用であると知られている増量剤および希釈剤、および／または粉末セルロース、マロデキストリン（ｍａｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、ソルビトール、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、例えば無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルミノケイ酸金属塩、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン）などの他の増量剤、およびその混合物から選択することができる。いくつかの実施形態では、第１の増量剤／希釈剤成分は、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１を含むか、または微結晶セルロースからなり、第２の増量剤／希釈剤成分は、ラクトース、例えばラクトースＮＦを含むか、またはラクトースからなる。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「糖」という用語は、天然に得られたもの、天然源から精製されたもの、または人工的に作製されたもののいずれかの単糖または二糖などの任意の種類の単純炭水化物を指し、限定することなく、スクロース、デキストロース、マルトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、トレハロース、ラクツロース、レブロース、ラフィノース、リボース、およびキシロースを含む。本明細書で用いられる「糖」という用語はまた、多価アルコール（時として「糖アルコール」または水素化糖と呼ばれる）、例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、およびエリスリトール、ならびにマルチトール、ラクチトール、イソマルト、およびポリアルジトール（ｐｏｌｙａｌｄｉｔｏｌ）などの多価アルコールの糖誘導体などの、固体剤形を調製する当業者に広く知られている、様々な「糖代用品」を含む。したがって、用語「糖」の詳述は総称的に、このような特定の化合物、ならびに特別に詳述されていない他のものを含むと解釈されるべきである。ある実施形態では、糖は単糖または二糖、例えば、スクロース、デキストロース、マルトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、またはラクトースである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物の第２の増量剤／希釈剤成分は、ラクトースを含むか、またはラクトースからなる。
【００２８】
一般に、流動促進剤／崩壊剤成分は、医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％、または医薬製剤の約１重量％から約１０重量％、または医薬製剤の約３重量％から約５重量％の量で存在する。流動促進剤／崩壊剤は、医薬製剤に有用と知られている、流動促進剤および崩壊剤から選択することができる。適当な流動促進剤／崩壊剤の例として、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、粘土、セルロースフロック、イオン交換樹脂、食物酸に基づいた発泡系、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、タルク、ラクトース、ステアレート、二塩基リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、シリカ、二酸化ケイ素、二酸化ケイ素エーロゲルおよびその混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、流動促進剤／崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムを含むか、またはデンプングリコール酸ナトリウムからなる。
【００２９】
潤剤成分は、一般に、医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％、医薬製剤の約０．０１重量％から約３重量％、または医薬製剤の約０．０１重量％から約２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、潤剤成分は、医薬製剤の約１重量％の量で存在する。潤剤成分は、医薬分野で有用な多くの潤剤から選択することができる。適当な潤剤の例として、ステアリン酸金属塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、塩化ナトリウムおよびその混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、潤剤は、ステアリン酸金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムマグネシウムである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬製剤および賦形剤系は、抗酸化剤成分も含有し、これは、アスコルビン酸などの単一化合物、または抗酸化剤の混合物であり得る。様々な抗酸化剤化合物が当分野で知られており、本発明での使用に適している。本発明に用いることのできるそのような抗酸化剤の例として、それぞれ所望によりある量のアスコルビン酸を伴った、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）およびＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）が挙げられる。一般に、存在する場合、抗酸化剤成分は、医薬製剤の最大約１５重量％、例えば、医薬製剤の約１重量％から約１０重量％、または医薬製剤の約２重量％から約８重量％の量で用いられる。
【００３１】
さらなる適当な増量剤／希釈剤、抗酸化剤、流動促進剤／崩壊剤および潤剤は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５に見出すことができる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、第１の増量剤／希釈剤成分には、１つまたは複数の糖、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶セルロース、マロデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはアルミノケイ酸金属塩が含まれ、任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分には、１つまたは複数の糖、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶セルロース、マロデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはアルミノケイ酸金属塩が含まれ、存在する場合、任意選択の抗酸化剤成分には、１つまたは複数のアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムまたはパルミチン酸アスコルビルが含まれ、流動促進剤／崩壊剤成分には、１つまたは複数のクロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、粘土、セルロースフロック、イオン交換樹脂、食物酸に基づいた発泡系、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、タルク、ラクトース、ステアリン酸金属塩、二塩基リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、シリカ、二酸化ケイ素および二酸化ケイ素エーロゲルが含まれ、潤剤成分には、１つまたは複数のステアリン酸金属塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、および塩化ナトリウムが含まれる。
【００３３】
いくつかの好ましい実施形態では、第１の増量剤／希釈剤成分は、微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１を含むか、または微結晶セルロースからなり、任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分が存在し、糖、例えばラクトースＮＦを含むか、または糖からなり、任意選択の抗酸化剤成分が存在し、アスコルビン酸を含むか、またはアスコルビン酸からなり、流動促進剤／崩壊剤成分は、デンプングリコール酸ナトリウムを含むか、デンプングリコール酸ナトリウムからなり、潤剤は、ステアリン酸金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムを含むか、またはステアリン酸金属塩からなる。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本発明は、医薬有効量の酢酸バゼドキシフェンおよび担体系または賦形剤系を含む医薬組成物を調製するための非水系方法をさらに提供し、この担体系または賦形剤系は、
ａ）医薬製剤の約５重量％から約８５重量％を構成する、第１の増量剤／希釈剤成分、
ｂ）医薬製剤の約５重量％から約８５重量％を構成する、任意選択の第２の増量剤／希釈剤成分、
ｃ）医薬製剤の最大約１５重量％を構成する、任意選択の抗酸化剤成分、
ｄ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する、流動促進剤／崩壊剤成分、および
ｅ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する、潤剤成分を含む。適当な非水系方法として、直接ブレンド、乾式顆粒化およびローラー圧縮が挙げられる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、非水系方法は、直接ブレンド方法である。いくつかの実施形態では、この方法は、
ｉ）酢酸バゼドキシフェン、第１の増量剤／希釈剤、第２の増量剤／希釈剤、流動促進剤および所望により、抗酸化剤を合わせることによって、第１の混合物を形成するステップ、
ｉｉ）第１の混合物をブレンドすることによって、ブレンドされた第１の混合物を形成するステップ、
ｉｉｉ）ブレンドされた第１の混合物に潤剤を添加することによって第２の混合物を形成するステップ、および
ｉｖ）所望により、第２の混合物をブレンドすることによって、ブレンドされた第２の混合物を形成するステップ、および
ｖ）所望により、少なくとも一部の前記第２の混合物、または前記ブレンドされた第２の混合物を圧縮することによって、錠剤を形成するか、あるいはカプセルに前記第２の混合物または前記ブレンドされた第２の混合物を充填することによって、前記第２の混合物または前記ブレンドされた第２の混合物で充填されたカプセル剤を提供するステップを含む。
【００３６】
一般に、酢酸バゼドキシフェンは、製剤の他の成分と組み合わせる前に微粒子化されることが好ましい。
【００３７】
成分（すなわち、酢酸バゼドキシフェン、第１および第２の増量剤／希釈剤、抗酸化剤、潤剤ならびに流動促進剤）を添加する順序は、決定的ではないが、潤剤をブレンドする前に、酢酸バゼドキシフェン、第１および第２の増量剤／希釈剤、抗酸化剤ならびに流動促進剤を合わせ、ブレンドすることが一般に好ましい。
【００３８】
錠剤は、１つまたは複数の表面コーティング、例えば透明コーティングおよび／または有色コーティングをさらに含むことができる。上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに開示されたものを含めて、多数のコーティングおよびその塗布方法が当分野で知られている。
【００３９】
本発明の方法は、とりわけ、優位な１つの多形性形態の酢酸バゼドキシフェンを含む、本発明の組成物、およびこの組成物を含有する剤形を提供するのに有用である。いくつかの実施形態では、酢酸バゼドキシフェンは、実質的に結晶多形性形態で存在する。いくつかの実施形態では、酢酸バゼドキシフェンは、実質的に形態Ａ多形で存在し、すなわち、ラマン分光法またはＸ線回折によって測定した場合、検出可能なＢ多形が存在しない。いくつかの実施形態では、酢酸バゼドキシフェンの少なくとも約９０％が、Ａ多形形態で存在する。別の実施形態では、酢酸バゼドキシフェンの少なくとも約８０％が、Ａ多形形態で存在する。ＡまたはＢ多形性形態の量の決定は、例えば、ラマン分光法またはＸ線回折によって達成することができる。
【００４０】
本発明は、本明細書に説明される方法の生成物も提供する。
【００４１】
本発明で開示される組成物の、酢酸バゼドキシフェン、第１の増量剤／希釈剤成分、任意選択の第２の増量剤成分、抗酸化剤成分、流動促進剤／崩壊剤成分、および潤剤成分について示された重量百分率は、それぞれの成分が、錠剤コーティング（例えば、任意の透明または有色コーティング）またはカプセルなどの任意の表面被覆抜きで、最終医薬組成物を構成することとなる百分率であることが理解されよう。
【００４２】
本固体分散体を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、口腔形態、トローチ、ロゼンジ、懸濁液などを含めた、任意の従来用いられる経口形態を含むことができる。いくつかの実施形態では、剤形は錠剤である。本固体分散体を含有するカプセル剤または錠剤はまた、他の活性化合物または医薬として許容可能なデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）、糖、人工甘味料、結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどの粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの不活性な増量剤および／または希釈剤の混合物と組み合わせることができる。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、錠剤に圧縮された直接ブレンドの固体分散体である。
【００４３】
錠剤製剤は、従来の圧縮法、湿式顆粒化法または乾式顆粒化法によって作製し、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、ケイ酸複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉糖を含めた、医薬として許容可能な希釈剤（増量剤）、結合剤、潤剤、崩壊剤、懸濁剤または安定化剤を利用することができる。本発明に用いられる経口製剤は、標準的な遅延放出または持続放出製剤またはスパンスルを利用することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変更するためのワックスを添加した、または添加していない、カカオ脂、およびグリセリンを含めた伝統的な材料から作製することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの、水溶性坐剤基剤も用いることができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本発明の剤形は、直接ブレンド錠剤である。このような錠剤は一般に、治療上の使用に必要とされる投与量に応じて約５０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲とすることができる。いくつかの実施形態では、剤形は、遊離酸の重量に基づいて、２０ｍｇのバゼドキシフェンを提供するのに十分な量の酢酸バゼドキシフェンを含有する２００ｍｇの錠剤である。いくつかの別の実施形態では、本発明の組成物および剤形は、遊離酸の重量に基づいて、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇまたは２５０ｍｇのバゼドキシフェンを提供するのに十分な量の酢酸バゼドキシフェンを含む。
【００４５】
本製剤に有用なフィルムコーティングは、当分野で知られており、一般にポリマー（通常セルロース類のポリマー）、着色剤および可塑剤からなる。糖、香味、油および潤剤などの追加の成分を、フィルムコーティング製剤中に含めることによって、フィルムコートに特定の特性を付与することができる。本発明の組成物および製剤はまた、固体として合わせ、加工し、次いでゼラチンカプセルなどのカプセル形態に入れることができる。
【００４６】
理解されるように、本発明の製剤のいくつかの成分は、複数の機能を有することができる。例えば、所与の成分は、希釈剤および崩壊剤の両方として作用することができる。いくつかのこのような場合では、所与の成分の機能は、その特性が、複数の機能性を可能にする場合があっても、単一的であるとみなすことができる。
【００４７】
本発明の固体分散体に関連して用いるのに適している、追加の多数の様々な賦形剤、剤形、分散剤などは、当分野で知られており、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５に記載されている。
【００４８】
本明細書に示される材料、方法および実施例は、例示的であることを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。本明細書に述べられたすべての出版物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
実施例１
【００５０】
２０ｍｇのバゼドキシフェン（酢酸塩として）を含有する１００ｍｇ錠剤の調製手順
Ａ．酢酸バゼドキシフェン（２２５６ｇ）、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１（３２７６ｇ）、ラクトースＮＦ（高速流動（ｆａｓｔ  ｆｌｏｗ）；３２７６ｇ）、アスコルビン酸（６８０ｇ）およびデンプングリコール酸ナトリウム（４１２ｇ）をタンブルブレンダーで合わせ、ブレンドすることによって混合物を形成する。
Ｂ．ステアリン酸マグネシウム（１００ｇ）を、ブレンドされた第１の混合物に添加することによって第２の混合物を形成し、次いでこれを再びブレンドする。
Ｃ．次いでブレンドされた混合物を、圧縮することによって１００ｍｇの最終重量を有する錠剤を形成する。
【００５１】
錠剤の組成を以下の表に示す。
【００５２】
【表２】
2009506053.tif 000005
ａ酢酸バゼドキシフェンの効力は変動する場合があり、配合中の量は、それに応じてＡｖｉｃｅｌの量の対応する調整とともに調整しなければならない。
ｂ２２．５６ｍｇの酢酸バゼドキシフェンは、２０ｍｇのバゼドキシフェンをもたらす。
実施例２
【００５３】
２０ｍｇのバゼドキシフェン（酢酸塩として）を含有する２００ｍｇ錠剤の調製手順
手順は、用いられる化合物の量が、酢酸バゼドキシフェン（１１２８ｇ）、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１（４０３６ｇ）、ラクトース  ＮＦ（高速流動；４０３６ｇ）、アスコルビン酸（３００ｇ）、デンプングリコール酸ナトリウム（４００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１００ｇ）であることを除いて、実施例１の手順と同様である。
【００５４】
錠剤の組成を以下の表に示す。
【００５５】
【表３】
2009506053.tif 000006
ａ酢酸バゼドキシフェンの効力は変動する場合があり、配合中の量は、それに応じてＡｖｉｃｅｌの量の対応する調整とともに調整しなければならない。
ｂ２２．５６ｍｇの酢酸バゼドキシフェンは、２０ｍｇのバゼドキシフェンをもたらす。
実施例３
【００５６】
形態Ａの調製手順
攪拌器を備えた２ガロンの水素化容器に、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール（２５０ｇ、０．３８４１ｍｏｌ；調製については米国特許第５９９８４０２号を参照）、エタノール（５容量％の酢酸エチルで変性させた）（１５７８ｇ、２０００ｍＬ）、および炭素上のパラジウム１０％（２５ｇ）を装填した。この反応物を、２５℃および５０ｐｓｉで２０時間水素化した。反応の進行は、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＳＣ−Ｓ  ＯＤＳ  ２、２５ｃｍ；移動相：２０％  ０．０２Ｍ  ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（２ｍＬ  ＴＥＡ／Ｌ、ｐＨ＝３）および８０％ＭｅＣＮ；流速：２ｍＬ／ｍｉｎ；検出器：２２０ｎｍ）でモニターした。ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール  （１８．２分の保持時間）またはそのモノ脱ベンジル化誘導体（５．１分の保持時間）のいずれかの検出量が１％未満となったとき、反応は完了したとみなした。
【００５７】
この混合物は、カートリッジを通して濾過し、続いてエタノール（５容量％の酢酸エチルで変性させた）（２×１９８ｇ、２×２５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を、Ｌ−アスコルビン酸（２．０４ｇ、０．０１１６ｍｏｌ）を装填した、攪拌機を備えた５Ｌの多口フラスコに窒素下で移した。酢酸（３４．６ｇ、０．５７６２モル）を、２０℃で撹拌しながら添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌した（ｐＨは約５であり、酢酸を添加して約１０分以内に結晶化が始まった）。次いでこの反応混合物を０℃に冷却し、この温度で２時間維持した。得られた固体を、ブフナー漏斗で濾過することによって収集し、０℃のエタノール（５容量％の酢酸エチルで変性させた）（２×１５０ｇ、２×１９０ｍＬ）で洗浄した。
【００５８】
固体生成物は、３Ｌの多口フラスコ（攪拌器、温度計および窒素下の冷却器を備えた）に、濾過した固体、エタノール（５容量％の酢酸エチルで変性させた）（１１０５ｇ、１４００ｍＬ）、およびＬ−アスコルビン酸（１．７３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を装填することによって、さらに精製した。得られた混合物を、７５℃に加熱し、２時間にわたって２０℃に冷却した。得られた懸濁液を０℃にさらに冷却し、この温度で２時間維持した。得られた固体生成物を、ブフナー漏斗で濾過することによって収集し、０℃のエタノール（５容量％の酢酸エチルで変性させた）（２×７９ｇ、２×１００ｍＬ）で洗浄した。この生成物を、６０℃、５ｍｍＨｇでの真空で２４時間乾燥させ、１５１．３ｇの酢酸バゼドキシフェン形態Ａを得た（７４．２％の収率）。
実施例４
【００５９】
形態Ａの特徴づけ
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、（Ｓｃｉｎｔａｇ  Ｘ２）Ｘ線粉末回折装置でＣｕ  Ｋα放射線を用いて行った。この装置は、管電力を備え、アンペア数は、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散スリットおよび散乱スリットは、１°に設定し、受光スリットは０．２ｍｍに設定した。３から４０°２θまで３ｏ／分（０．４秒／０．０２ｏステップ）での、θ−２θ連続スキャンを用いた。
【００６０】
ＸＲＰＤデータを以下の表に提供する。対応するＸＲＰＤパターンを図１に提供する。
【００６１】
【表４】
2009506053.tif 000007
【００６２】
赤外（ＩＲ）分光法
ＩＲスペクトル（例えば、図２を参照）は、以下のように得た。試料は、臭化カリウム（ＫＢｒ）ディスク（またはペレット）として調製した。少量の各試料（約３ｍｇ）を硬表面の乳鉢で、外観が光沢のあるようになるまですり合わせた。１グラムの半分（０．５ｇ）のＫＢｒを試料に添加し、この混合物を、十分に混合されるまで引き続いてすり合わせた。次いでこの混合物を金型に移し、液圧プレスを用いて圧縮してディスクにした。
【００６３】
図２のＩＲスペクトルは、４００〜４０００ｃｍ−１間で４ｃｍ−１の分解能および１６スキャンで作動するＤＩＧＩＬＡＢ  ＥＸＣＡＬＩＢＵＲシリーズ  ＦＴＳ−４０００  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得た。
【００６４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定（図３を参照）は、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒからのＰｙｒｉｓ  Ｉ  ＤＳＣを用いて、窒素パージ下、２５℃から２００℃まで１０℃／分のスキャン速度で、密封パンおよび通気式パンの両方で行った。
実施例５
【００６５】
形態Ｂの調製手順
形態Ａから酢酸バゼドキシフェン形態Ｂの調製
５９４ｇのエタノール（５％のアセトンおよび３％のシクロヘキサンで変性させた）および１８４ｇの酢酸エチルの撹拌した溶液に、４００ｇの純粋な酢酸バゼドキシフェン形態Ａを窒素下で添加した（例えば、実施例２を参照）。この不均一な混合物を３０℃で保持し、窒素下で一晩撹拌した。
【００６６】
結晶転移の完了は、ＤＳＣ分析によって判定した。この混合物を０℃に冷却し、窒素下で２時間撹拌した。この生成物を濾過し、上記の変性させたエタノールおよび酢酸エチルの混合物で洗浄し、真空下６０℃で一晩乾燥させて、３９１ｇ（９７．７％の収率）の酢酸バゼドキシフェン形態Ｂ多形を得た。
【００６７】
無水エタノールまたは５％のトルエンで変性させたエタノールを用いて、実質的に同じ結果を得た。
【００６８】
形態Ａおよび形態Ｂの混合物からの酢酸バゼドキシフェン形態Ｂの調製
酢酸バゼドキシフェン形態Ａ（２９８ｇ）および酢酸バゼドキシフェン形態Ｂ（２ｇ）を、酢酸エチル（４００ｍＬ）およびエチルアルコール（２４００ｍＬ）の脱気混合物中に懸濁させた。得られた混合物を還流温度で２時間加熱した。この懸濁液を１時間にわたって５０℃に冷却し、次いで３時間にわたって２０℃に冷却した。この混合物を、２０℃で１３時間維持し、生成物を濾過およびエチルアルコール（２部分に分割した７８．９ｇ）での洗浄によって回収した。この湿った物質を真空下６０℃で乾燥させ、２７６．８ｇの酢酸バゼドキシフェン形態Ｂを得た。
実施例６
【００６９】
形態Ｂの特徴づけ
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、（Ｓｃｉｎｔａｇ  Ｘ２）Ｘ線粉末回折装置でＣｕ  Ｋα放射線を用いて行った。この装置は、管電力を備え、アンペア数は、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散スリットおよび散乱スリットは、１°に設定し、受光スリットは０．２ｍｍに設定した。３から４０°２θまで３ｏ／分（０．４秒／０．０２ｏステップ）での、θ−２θ連続スキャンを用いた。
【００７０】
ＸＲＰＤデータを以下の表に提供する。対応するＸＲＰＤパターンを図４に提供する。
【００７１】
【表５】
2009506053.tif 000008
【００７２】
赤外（ＩＲ）分光法
ＩＲスペクトル（例えば、図５を参照）は、以下のように得た。試料は、臭化カリウム（ＫＢｒ）ディスク（またはペレット）として調製した。少量の各試料（約３ｍｇ）を硬表面の乳鉢で、外観が光沢のあるようになるまですり合わせた。１グラムの半分（０．５ｇ）のＫＢｒを試料に添加し、この混合物を、十分に混合されるまで引き続いてすり合わせた。次いでこの混合物を金型に移し、液圧プレスを用いて圧縮してディスクにした。
【００７３】
図５のＩＲスペクトルは、４００〜４０００ｃｍ−１間で４ｃｍ−１の分解能および１６スキャンで作動するＤＩＧＩＬＡＢ  ＥＸＣＡＬＩＢＵＲシリーズ  ＦＴＳ−４０００  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得た。
【００７４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定（図６を参照）は、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒからのＰｙｒｉｓ  Ｉ  ＤＳＣを用いて、窒素パージ下、２５℃から２００℃まで１０℃／分のスキャン速度で、密封パンおよび通気式パンの両方で行った。
実施例７
【００７５】
イヌにおける本発明の直接ブレンド製剤の薬物動態学的分析
上記の実施例１による直接ブレンド錠剤製剤を、雌のビーグル犬において、湿式顆粒化方法によって調製した錠剤製剤と比較した。
【００７６】
湿式顆粒化製剤の組成を以下の表に示す。
【００７７】
【表６】
2009506053.tif 000009
ａ遊離塩基として、量は、実際の効力に基づいて調整する。対応する調整は、ラクトースで行った。
【００７８】
６匹の雌イヌ（７．２〜１１．０ｋｇ）のそれぞれは、非ランダム化クロスオーバー計画で、両方の製剤からの１回の１０ｍｇ用量の酢酸バゼドキシフェンを受け、続いて一晩絶食した。上述した２０ｍｇの湿式顆粒化錠剤は、半分に割ってその製剤からの１０ｍｇ用量とした。血液試料を、０（投薬前）、投薬後０．５、１、２、３、４、６、８、１２および２４時間に抜き取り、血漿を分離し、酢酸バゼドキシフェン含量をアッセイした。
【００７９】
個々のイヌの血漿バゼドキシフェン濃度−時間プロファイルは、非コンパートメント薬物動態学的分析（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、Ｍｏｄｅｌ  ２００）にかけた。各イヌについて以下の薬物動態学的パラメーターが決定され、２種の製剤間の比較のために、記述統計を計算した：ＡＵＣ０−ｔ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ。結果を以下の表に要約する。
【００８０】
【表７】
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【００８１】
このプロトコルで典型的に観察される血漿バゼドキシフェンレベルのばらつきのため、大部分の血漿バゼドキシフェン濃度−時間プロファイルについて、最終消失半減期を決定することができなかった。したがって、ＡＵＣ０−ｔ値は、２種の錠剤製剤の間で比較した。また、直接ブレンド錠剤からのバゼドキシフェンの暴露レベルは、湿式顆粒化錠剤からのバゼドキシフェンの暴露レベルよりもわずかに低いように思われた。
【００８２】
図７は、実施例１の直接ブレンド錠剤、および上述した湿式顆粒化錠剤としての１０ｍｇのバゼドキシフェンの経口単回用量投与後の、雌イヌにおける平均（標準偏差）血漿バゼドキシフェンレベルを示す。図８は、１０ｍｇのバゼドキシフェン直接ブレンド錠剤の経口単回用量投与後の、個々のイヌの血漿バゼドキシフェンレベルを示し、図９は、上述した湿式顆粒化錠剤による１０ｍｇのバゼドキシフェンの経口単回用量投与後の、個々のイヌの血漿バゼドキシフェンレベルを示す。
【００８３】
これらのデータからわかるように、本発明によって調製された直接ブレンド製剤は、湿式顆粒化方法により調製された錠剤によって提供されるバゼドキシフェンの投与に匹敵するバゼドキシフェンの投与を提供する。
【００８４】
本願は、２００５年８月２４日に出願され、その全内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれている、米国仮出願第６０／７１０７６１号の優先権利益を主張する。
【００８５】
本明細書に説明したものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者にとって明白となろう。そのような修正も、添付の特許請求の範囲の範囲内に入るように意図されている。書籍および特許を含めて、本願に引用された出版物および参考文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】酢酸バゼドキシフェンの形態Ａ多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】ＫＢｒペレット中の酢酸バゼドキシフェンの形態Ａ多形のＩＲスペクトルを示す。
【図３】酢酸バゼドキシフェンの形態Ａ多形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースを示す。
【図４】酢酸バゼドキシフェンの形態Ｂ多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】ＫＢｒペレット中の酢酸バゼドキシフェンの形態Ｂ多形のＩＲスペクトルを示す。
【図６】酢酸バゼドキシフェンの形態Ｂ多形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のトレースを示す。
【図７】実施例７に説明したように、直接ブレンド錠剤および湿式顆粒化錠剤としての１０ｍｇのバゼドキシフェンの、経口単回用量投与後の雌イヌにおける平均（標準偏差）の血漿バゼドキシフェンレベルを示す。
【図８】１０ｍｇのバゼドキシフェン直接ブレンド錠剤の経口単回用量投与後の、個々のイヌの血漿バゼドキシフェンレベルを示す。
【図９】１０ｍｇのバゼドキシフェン湿式顆粒化錠剤の経口単回用量投与後の、個々のイヌの血漿バゼドキシフェンレベルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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