(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2009514782.tif 000178｛式中、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、Ｒ１は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；または場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルを表し、Ｘは、直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−または−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−を表し、Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の一環状複素環；ベンゾキサゾリルまたは式（ａ−１）【化２】2009514782.tif 000179で表される基を表し、ここで、前記Ｒ２置換基は場合により置換されていてもよく、Ｒ３は、ハロ；ヒドロキシ；場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；場合により置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；場合により置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；アリールオキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；ＮＲ６ｂＲ７ｂ；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮを表し、Ｒ４は、水素；ハロ；ヒドロキシ；場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；各々が場合により置換されていてもよいＣ２−４アルケニルもしくはＣ２−４アルキニル；ポリハロＣ１−３アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−３アルキルオキシ；Ｃ１−４アルキルチオ；ポリハロＣ１−３アルキルチオ；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−４アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−４アルキルカルボニル；ニトロ；シアノ；カルボキシル；ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表す｝で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態、それらの使用、それらを含有させた薬剤組成物およびそれらの製造方法に関する。
2009514782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009514782.tif 000165
｛式中、
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、
Ｒ１は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；または場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルを表し、
Ｘは、直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−または−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−［ここで、ｎ３は１、２、３または４の値を有する整数を表し、ｎ４は１または２の値を有する整数を表し、Ｘ１ａはＯ、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ５を表し、そしてＸ１ｂは直接結合またはＣ１−２アルキルを表す］を表し、
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式
【化２】
2009514782.tif 000166
［ここで、−Ｂ−Ｃ−は、式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                          （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                  （ｂ−２）；
−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−              （ｂ−３）；
−Ｘ１−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１−                （ｂ−４）；
−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−                （ｂ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｘ１−                                  （ｂ−６）；
（ここで、Ｘ１はＯまたはＮＲ５を表し、ｎは０、１、２または３の値を有する整数を表し、ｎ’は０または１の値を有する整数を表す）
で表される二価の基を表す］
で表される基を表し、
ここで、前記Ｒ２置換基は、可能ならば、場合により、ハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキ
ル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮ；アリールオキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；アリールＣ１−４アルキル；アリール１−４アルキルオキシ；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環［前記５員もしくは６員の単環式複素環は場合によりＲ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］；または
【化３】
2009514782.tif 000167
［ここで、ｎ２は０、１、２、３または４の値を有する整数を表し、Ｘ２はＯ、ＮＲ５または直接結合を表し、Ｘ３はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す］
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、ハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；場
合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；アリールオキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；ＮＲ６ｂＲ７ｂ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表し、
Ｒ４は、水素；ハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルもしくはＣ２−４アルキニル；ポリハロＣ１−３アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−３アルキルオキシ；Ｃ１−４アルキルチオ；ポリハロＣ１−３アルキルチオ；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−４アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−４アルキルカルボニル；ニトロ；シアノ；カルボキシル；ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表し、
Ｒ５は、水素；Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルを表し、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素；シアノ；場合によりＣ１−４アルキルオキシまたはカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−ＮＲ５−で置換されているＣ１−４アルキル；場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、ＮＲ６ａＲ７ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ７ａまたは
【化４】
2009514782.tif 000168
（ここで、Ｘ４はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環を表し、
Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは、各々独立して、水素；シアノ；場合によりＣ１−４アルキルオキシまたはカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−ＮＲ５−で置換されているＣ１−４アルキル；場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、ＮＲ６ｃＲ７ｃまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲ６ｃＲ７ｃから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ６ｃおよびＲ７ｃは、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ８は、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ８ａは、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ６ｂＲ７ｂを表し、
Ｒ９は、ハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表し、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；またはＣ１−４アルキル−ＮＲ５−で置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲ１０Ｒ１１を表し、
ｎ１は、１または２の値を有する整数を表し、
アリールは、フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−
６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表す｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
【請求項２】
Ｘが直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−または−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘａ−Ｘｂ［ここで、ｎ３は１、２、３または４の値を有する整数を表し、ｎ４は１または２の値を有する整数を表し、ＸａはＯまたはＮＲ５を表し、そしてＸｂは直接結合またはＣ１−２アルキルを表す］を表し、
Ｒ２がＣ３−７シクロアルキル；フェニル；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；または式
【化５】
2009514782.tif 000169
［ここで、−Ｂ−Ｃ−は、式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                          （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                  （ｂ−２）；
−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−              （ｂ−３）；
−Ｘ１−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１−                （ｂ−４）；
−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−                （ｂ−５）；
（ここで、Ｘ１はＯまたはＮＲ５を表し、ｎは０、１、２または３の値を有する整数を表し、ｎ’は０または１の値を有する整数を表す）
で表される二価の基を表す］
で表される基を表し、
ここで、前記Ｒ２置換基が可能ならば場合によりハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮ；アリールオキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；アリールＣ１−４アルキル；アリール１−４アルキルオキシ；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環［前記５員もしくは６員の単環式複素環は場合によりＲ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］；または
【化６】
2009514782.tif 000170
［ここで、ｎ２は０、１、２、３または４の値を有する整数を表し、Ｘ２はＯ、ＮＲ５または直接結合を表し、Ｘ３はＯまたはＮＲ５を表す］
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３がハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６ｂＲ７ｂ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表し、
Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−ＮＲ５−で置換されているＣ１−４アルキル；場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、ＮＲ６ａＲ７ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ７ａまたは
【化７】
2009514782.tif 000171
（ここで、Ｘ４はＯまたはＮＲ５を表す）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ６ａおよびＲ７ａが各々独立して水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環を表し、
Ｒ６ｂおよびＲ７ｂが各々独立して水素；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−ＮＲ５−で置換されているＣ１−４アルキル；場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、ＮＲ６ａＲ７ａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ７ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ８がＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ８ａがＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ６ｂＲ７ｂを表す、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａがフェニルまたはピリジルを表し、Ｒ１が水素を表し、Ｘが直接結合または−（ＣＨ２）ｎ３−を表し、Ｒ２がフェニルまたは式（ｂ−４）で表される基を表し、ここで、前記Ｒ２が場合によりハロ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；アリール１−４アルキルオキシ；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の複素環［前記５員もしくは６員の複素環は場合によりＲ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］から選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３がハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりカルボキシルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６ｂＲ７ｂ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；または−Ｓ−ＣＮを表し、Ｒ４が水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；またはＮＲ６Ｒ７を表す請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ａがフェニルまたはピリジルを表し、Ｒ１が水素を表し、Ｘが直接結合を表し、Ｒ２がフェニルを表し、ここで、前記Ｒ２が場合によりハロ；ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシから選択される１個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の複素環［前記５員もしくは６員の複素環は場合によりＲ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］から選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３がハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりカルボキシルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；場合によりＣ１−４アルキルオキシまたはＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６ｂＲ７ｂ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａを表し、Ｒ４が水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；またはＮＲ６Ｒ７を表す請求項１または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３置換基が環Ａと結合している位置がＮＲ１リンカーに対してメタ位である請求項１から４のいずれか１項記載の化合物
【請求項６】
Ｒ３置換基が環Ａと結合している位置がＮＲ１リンカーに対してパラ位である請求項１から４のいずれか１項記載の化合物
【請求項７】
Ｒ３がＮＲ６ｂＲ７ｂを表す請求項１から６のいずれか１項記載の化合物
【請求項８】
Ｘが直接結合を表す請求項１から７のいずれか１項記載の化合物
【請求項９】
Ｒ２がＣ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式（ａ−１）で表される基を表し、ここで、前記Ｒ２置換基がＮＲ６Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキル；各々がＮＲ６Ｒ７で置換されているＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ＮＲ６Ｒ７で置換されているポリハロＣ１−６アルキル；ＮＲ６Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキルオキシ；ＮＲ６Ｒ７で置換されているポリハロＣ１−６アルキルオキシ；またはＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている請求項１、５から８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているＣ１−６アルキル；各々がＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているポリハロＣ１−６アルキル；ＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているＣ１−６アルキルオキシ；ＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているポリハロＣ１−６アルキルオキシ；またはＮＲ６ｂＲ７ｂを表す請求項１、５、６、８または９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式（ａ−１）で表される基を表し、ここで、前記Ｒ２置換基がハロ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている請求項１、５、６、７、８または１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
下記：
【表１】
2009514782.tif 000172
これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
医薬として用いるための請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
ＧＳＫ３が介在する病気の予防または治療用の薬剤を製造するための請求項１から１２のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項１５】
双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病に関連したフロントテンポラル認知症）、皮質底部の変性、進行性核上性麻痺、多発系萎縮症、ピック病、Ｃ型ニーマン−ピック病、認知症プギリスチカ、神経原線維塊のみを伴う認知症、神経原線維塊と組織内石灰沈着を伴う認知症、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、グアムの振せん麻痺−認知症複合、エイズ関連認知症、脳炎後の振せん麻痺、神経原線維塊を伴うプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性（
ＦＬＤ）、好銀性粒子病、亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性病、鬱病、癌、皮膚科学的障害、神経保護、統合失調症、痛みの予防または治療用の薬剤を製造するための請求項１から１２のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項１６】
アルツハイマー病、糖尿病、癌、炎症性病、双極性障害、鬱病、痛みを予防または治療するための請求項１４記載化合物の使用。
【請求項１７】
薬学的に受け入れられる担体および請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項１８】
請求項１７記載の薬剤組成物を製造する方法であって、請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物を治療的に有効な量で薬学的に受け入れられる担体と密に混合することを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）で表される中間体の環化を亜硝酸塩、適切な溶媒および適切な酸の存在下で起こさせるか、
【化８】
2009514782.tif 000173
［ここで、環Ａ、Ｒ１からＲ４およびＸは、請求項１で定義した通りである］
ｂ）式（ＩＩ−ａ）で表される中間体の環化を亜硝酸塩、適切な溶媒および適切な酸の存在下で起こさせるか、
【化９】
2009514782.tif 000174
［ここで、環Ａ、Ｒ１からＲ３およびＸは、請求項１で定義した通りである］
ｃ）式（ＩＩ−ｂ）で表される中間体の環化を亜硝酸塩、適切な溶媒および適切な酸の存在下で起こさせるか、
【化１０】
2009514782.tif 000175
［ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、請求項１で定義した通りである］
ｄ）式（ＩＩＩ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を適切な溶媒の存在下で反応させるか、
【化１１】
2009514782.tif 000176
［ここで、環Ａ、Ｒ１からＲ４およびＸは、請求項１で定義した通りである］
ｅ）式（ＩＩＩ’）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を適切な溶媒の存在下および場合により適切な塩基の存在下で反応させるか、
【化１２】
2009514782.tif 000177
或は、望まれるならば、式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に、望まれるならば、式（Ｉ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に活性のある無毒の酸付加塩に変化させるか、或は塩基で処理することで治療的に活性のある無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして望まれるならば、それの立体化学的異性体形態、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態を生じさせることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な群の化合物、これらを薬剤として用いること、これらをグリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３）（ＧＳＫ３）、特にグリコーゲン合成酵素キナーゼ３αおよび３βが介在する病気の治療用薬剤を製造する目的で用いること、これらの製造方法、そしてこれらを含んで成る薬剤組成物に関する。
【０００２】
環状のプロテインチロシンキナーゼ阻害剤が特許文献１に記述されている。それには特に二環状環系を含んで成るチアゾリル誘導体が開示されている。
【０００３】
二環状ピリミジンおよびピリジンが基になった化合物が特許文献２に記述されており、それはＧＳＫ３阻害活性を示す。
【０００４】
ピリミジンおよびピリジンが基になった化合物が特許文献３に記述されており、それはＧＳＫ３阻害活性を示す。
【０００５】
アミロイドベータ生成の抑制またはベータ−アミロイド前駆体蛋白質生成の刺激のいずれかの活性を示すプリン誘導体が特許文献４に記述されている。
【０００６】
ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンがＧＳＫ−３阻害剤として特許文献５に記述されている。
【０００７】
特許文献６は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての二置換および三置換８−アザプリン誘導体に関する。
【０００８】
３，５−二置換トリアゾロピリミジン化合物が特許文献７に記述されている。
【特許文献１】ＷＯ  ００／６２７７８
【特許文献２】ＷＯ  ０１／４４２４６
【特許文献３】ＷＯ  ９９／６５８９７
【特許文献４】ＷＯ  ０２／０４４５０
【特許文献５】ＷＯ  ０２／５５０７３
【特許文献６】ＷＯ  ２００４／０１８４７３
【特許文献７】ＪＰ  ５９０６２５９４
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、構造、薬理学的活性、効力、選択性、溶解性、浸透性、代謝安定性の点で従来技術から区別可能な化合物に関する。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2009514782.tif 000003
｛式中、
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、
Ｒ１は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；または場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルを表し、
Ｘは、直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−または−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−［ここで、ｎ３は１、２、３または４の値を有する整数を表し、ｎ４は１または２の値を有する整数を表し、Ｘ１ａはＯ、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ５を表し、そしてＸ１ｂは直接結合またはＣ１−２アルキルを表す］を表し、
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式
【００１２】
【化２】
2009514782.tif 000004
［ここで、−Ｂ−Ｃ−は、式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                          （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                  （ｂ−２）；
−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−              （ｂ−３）；
−Ｘ１−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１−                （ｂ−４）；
−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−                （ｂ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｘ１−                                  （ｂ−６）；
（ここで、Ｘ１はＯまたはＮＲ５を表し、ｎは０、１、２または３の値を有する整数を表し、ｎ’は０または１の値を有する整数を表す）
で表される二価の基を表す］
で表される基を表し、
ここで、前記Ｒ２置換基は、可能ならば、場合により、ハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少
なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮ；アリールオキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；アリールＣ１−４アルキル；アリール１−４アルキルオキシ；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環［前記５員もしくは６員の単環式複素環は場合によりＲ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］；または
【００１３】
【化３】
2009514782.tif 000005
［ここで、ｎ２は０、１、２、３または４の値を有する整数を表し、Ｘ２はＯ、ＮＲ５または直接結合を表し、Ｘ３はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す］
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、ハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｒ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；アリールオキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；ＮＲ６ｂＲ７ｂ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表し、
Ｒ４は、水素；ハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルもしくはＣ２−４アルキニル；ポリハロＣ１−３アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−３アルキルオキシ；Ｃ１−４アルキルチオ；ポリハロＣ１−３アルキルチオ；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−４アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−４アルキルカルボニル；ニトロ；シアノ；カルボキシル；ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表し、
Ｒ５は、水素；Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルを表し、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素；シアノ；場合によりＣ１−４アルキルオキシまたはカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−ＮＲ５−で置換されているＣ１−４アルキル；場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、ＮＲ６ａＲ７ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ７ａまたは
【００１４】
【化４】
2009514782.tif 000006
（ここで、Ｘ４はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環を表し、
Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは、各々独立して、水素；シアノ；場合によりＣ１−４アルキルオキシまたはカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−ＮＲ５−で置換されているＣ１−４アルキル；場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、ＮＲ６ｃＲ７ｃまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲ６ｃＲ７ｃから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ６ｃおよびＲ７ｃは、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ８は、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ８ａは、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ６ｂＲ７ｂを表し、
Ｒ９は、ハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表し、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；またはＣ１−４アルキル−ＮＲ５−で置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲ１０Ｒ１１を表し、
ｎ１は、１または２の値を有する整数を表し、
アリールは、フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表
す｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態に関する。
【００１５】
本発明は、また、ＧＳＫ３が介在する病気の予防または治療用の薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関する。
【００１６】
Ｃ１−３アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が１から３の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルなどを定義するものであり、Ｃ１−４アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−３アルキルで定義した基およびブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義するものであり、Ｃ２−４アルケニルは、基または基の一部として、二重結合を含有する炭素原子数が２から４の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケニルは、基または基の一部として、二重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばＣ２−４アルケニルで定義した基およびペンテニル、ヘキセニルなどを定義するものであり、Ｃ２−４アルキニルは、基または基の一部として、三重結合を含有する炭素原子数が２から４の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルキニルは、基または基の一部として、三重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばＣ２−４アルキニルで定義した基およびペンチニル、ヘキシニルなどを定義するものであり、Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環には、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式飽和、部分飽和もしくは芳香複素環が含まれ、飽和複素環は単結合のみを含有する複素環であり、部分飽和複素環は二重結合を少なくとも１個含有する複素環であるが、但しこの環系は芳香環系でないことを条件とし、用語「芳香」は本分野の技術者に良く知られており、４ｎ’＋２電子の環状共役系を表す、即ちこれが有するπ電子の数は６、１０、１４個などである（ヒュッケルの法則：ｎ’は１、２、３などである）。
【００１７】
４員、５員、６員もしくは７員の単環式飽和複素環の個々の例は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、［１，３］ジアゼパニル、ホモピペラジニル（［１，４］ジアゼパニル）、［１，２］ジアゼパニル、オキセパニル、ジオキセパニルである。
【００１８】
５員もしくは６員の部分飽和複素環の個々の例はピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニルなどである。
【００１９】
４員、５員、６員もしくは７員の単環式芳香複素環の個々の例は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。
【００２０】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合した時にカルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した時にスルホキサイド部分を形成し、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合した時にスルホニル部分を形成する。
【００２１】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロＣ１−４アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどであると定義する。ポリハロＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でアルキル基に結合しているハロゲン原子の数が２個以上の場合、それらは同一または異なっていてもよい。
【００２２】
用語「複素環」は、例えばＲ２の定義の場合のように、この用語に当該複素環の可能な異性体形態の全部を包含させることを意味し、例えば、ピロリルはまた２Ｈ−ピロリルも包含する。
【００２３】
本明細書の上に記述した複素環は、特に明記しない限り、適宜いずれかの環炭素もしくはヘテロ原子を通して、式（Ｉ）で表される分子の残りと結合していてもよい。従って、例えば、５員もしくは６員の複素環がイミダゾリルの場合、これは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであり得る。
【００２４】
いずれかの成分の中にいずれかの変数（例えばＲ６、Ｒ７など）が２回以上現われる場合、各定義は独立している。
【００２５】
置換基から環系の中に引かれた線は、その結合が当該環系の適切な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示している。例えば、式（ａ−１）で表される基の場合、前記基はフェニル部分の炭素原子を通してか或は−Ｂ−Ｃ−部分の炭素原子もしくはヘテロ原子を通して式（Ｉ）で表される化合物の残りと結合していてもよい。
【００２６】
治療用途の場合、式（Ｉ）で表される化合物の塩は、対イオンが薬学的に受け入れられる塩である。しかしながら、薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた例えば薬学的に受け入れられる化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００２７】
本明細書の上に挙げた如き薬学的に受け入れられる付加塩は、これに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸付加塩形態を包含させることを意味する。後者は、便利に、塩基形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの如き適切な酸で処理することで得ることができる。逆に、塩形態をアルカリで処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００２８】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に活性のある無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類存在するブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。逆に、塩形態を酸で処理することで遊離酸形態に変化させることも可能である。
【００２９】
用語「付加塩」は、また、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も包含する。そのような形態の例は例えば水化物、アルコラートなどである。
【００３０】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応で形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電している窒素を有する。薬学的に受け入れられる対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。イオン交換用樹脂を用いて、その選択した対イオンを導入することができる。
【００３１】
本化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個もしくは数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００３２】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的機能を有する誘導体が持ち得る可能性のある立体異性体形態の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有するばかりでなく式（Ｉ）の個々の異性体形態の各々およびこれらのＮ−オキサイド、塩、溶媒和物または第四級アミンを含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。立体中心は特にＲ配置もしくはＳ配置を取る可能性があり、二価の環状（部分）飽和基が有する置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ立体化学またはＺ立体化学を取り得る。式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的異性体形態は明らかに本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物のいくつかはまた互変異性体形態（例えばケト−エノール互変異性）としても存在し得る。そのような形態を前記式の中に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に含めることを意図する。
【００３４】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、これにまたそれらのＮ−オキサイド形態、それらの塩、それらの第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体形態も包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３５】
本発明の１番目の興味の持たれる態様は、
環Ａがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、
Ｒ１が水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；または場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルを表し、
Ｘが直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−または−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘａ−Ｘｂ［ここで、ｎ３は１、２、３または４の値を有する整数を表し、ｎ４は１または２の値を有する整数を表し、ＸａはＯまたはＮＲ５を表し、そしてＸｂは直接結合またはＣ１−２アルキルを表す］を表し、
Ｒ２がＣ３−７シクロアルキル；フェニル；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；または式
【００３６】
【化５】
2009514782.tif 000007
［ここで、−Ｂ−Ｃ−は、式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                          （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                  （ｂ−２）；
−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−              （ｂ−３）；
−Ｘ１−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１−                （ｂ−４）；
−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−                （ｂ−５）；
（ここで、Ｘ１はＯまたはＮＲ５を表し、ｎは０、１、２または３の値を有する整数を表し、ｎ’は０または１の値を有する整数を表す）
で表される二価の基を表す］
で表される基を表し、
ここで、前記Ｒ２置換基が可能ならば場合によりハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１
−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ５−ＣＮ；アリールオキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；アリールＣ１−４アルキル；アリール１−４アルキルオキシ；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環［前記５員もしくは６員の単環式複素環は場合によりＲ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］；または
【００３７】
【化６】
2009514782.tif 000008
［ここで、ｎ２は０、１、２、３または４の値を有する整数を表し、Ｘ２はＯ、ＮＲ５または直接結合を表し、Ｘ３はＯまたはＮＲ５を表す］
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３がハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａまたは−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６ｂＲ７ｂ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表し、
Ｒ４が水素；ハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルもしくはＣ２−４アルキニル；ポリハロＣ１−３アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−３アルキルオキシ；Ｃ１−４アルキルチオ；ポリハロＣ１−３アルキルチオ；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−４アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−４アルキルカルボニル；ニトロ；シアノ；カルボキシル；ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ１２；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表し、
Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−ＮＲ５−で置換されているＣ１−４アルキル；場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、ＮＲ６ａＲ７ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ７ａまたは
【００３８】
【化７】
2009514782.tif 000009
（ここで、Ｘ４はＯまたはＮＲ５を表す）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ６ａおよびＲ７ａが各々独立して水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環を表し、
Ｒ６ｂおよびＲ７ｂが各々独立して水素；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−ＮＲ５−で置換されているＣ１−４アルキル；場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、ＮＲ６ａＲ７ａまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ７ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ８がＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ８ａがＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ６ｂＲ７ｂを表し、
Ｒ９がハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６Ｒ７；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ５−ＣＮを表し、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素；Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ；またはＣ１−４アルキル−ＮＲ５−で置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１２がＣ１−４アルキルまたはＮＲ１０Ｒ１１を表し、
ｎ１が１または２の値を有する整数を表し、
アリールがフェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表す、
式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３９】
本発明の２番目の興味の持たれる態様は、
環Ａがフェニルまたはピリジルを表し、
Ｒ１が水素を表し、
Ｘが直接結合または−（ＣＨ２）ｎ３−を表し、
Ｒ２がフェニルまたは式（ｂ−４）で表される基を表し、ここで、前記Ｒ２が場合によりハロ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；アリール１−４アルキルオキシ；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の複素環［前記５員もしくは６員の複素環は場合によりＲ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］から選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３がハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりカルボキシルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；場合によりＣ１−４アルキルオキシまたはＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６ｂＲ７ｂ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；または−Ｓ−ＣＮを表し、
Ｒ４が水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；またはＮＲ６Ｒ７を表す、
式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４０】
本発明の３番目の興味の持たれる態様は、
Ｒ５が水素またはＣ２−４アルケニルを表し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ６ｂおよびＲ７ｂが各々独立して水素；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；場合によりハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、それぞれＮＲ６ａＲ７ａもしくはＮＲ６ｃＲ７ｃ、それぞれＣ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ７ａもしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ６ｃＲ７ｃから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ８およびＲ８ａが各々独立して場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはそれぞれＮＲ６Ｒ７もしくはＮＲ６ｂＲ７ｂを表す、
式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４１】
４番目の興味の持たれる態様は、Ｒ３置換基が環Ａと結合している位置がＮＲ１リンカーに対してメタ位である式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４２】
５番目の興味の持たれる態様は、Ｒ３置換基が環Ａと結合している位置がＮＲ１リンカーに対してパラ位である式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４３】
本発明の６番目の興味の持たれる態様は、Ｒ４置換基が環Ａと結合している位置がＮＲ
１リンカーに対してパラ位である式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４４】
本発明の７番目の興味の持たれる態様は、−Ｘ−Ｒ２置換基が置換されていないか或は１、２または３個の置換基で置換されている、特にＲ２置換基が置換されていないか或は１または２個の置換基で置換されている、より詳細には、−Ｘ−Ｒ２置換基が１個の置換基で置換されていて前記置換基が好適には−Ｘ−Ｒ２置換基がトリアゾールピリミジン環のトリアゾール部分の窒素と結合している位置に対してメタまたはパラ位、特にメタ位に位置する式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４５】
本発明の８番目の興味の持たれる態様は、Ｒ３がＮＲ６ｂＲ７ｂ、より詳細にはモノメチルアミノ（ＮＨ（ＣＨ３））またはジメチルアミノ（Ｎ（ＣＨ３）２）を表す式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４６】
本発明の９番目の興味の持たれる態様は、
環Ａがフェニルまたはピリジルを表し、
Ｒ１が水素を表し、
Ｘが直接結合を表し、
Ｒ２がフェニルを表し、ここで、前記Ｒ２が場合によりハロ；ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシから選択される１個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の複素環［前記５員もしくは６員の複素環は場合によりＲ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］から選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３がハロ；ヒドロキシ；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ＮＲ６ｂＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６ｂＲ７ｂ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａを表し、
Ｒ４が水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；またはＮＲ６Ｒ７を表す、
式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４７】
本発明の１０番目の興味の持たれる態様は、
環Ａがフェニルを表し、
Ｒ１が水素を表し、
Ｘが直接結合を表し、
Ｒ２がフェニルを表し、ここで、前記Ｒ２が場合によりハロ；ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ６Ｒ７（特にＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（特にＣ（＝Ｏ）ＮＨ２）、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシから選択される１個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８（特にＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ２）から選択される少なくとも１個の置換基、特に１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３がハロ；ヒドロキシ；ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アル
キルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ６ｂＲ７ｂ（特にＮＨ２）；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂ（特にＣ（＝Ｏ）ＮＨ２）；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ（特に−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２）；−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ（特に−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）または−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５（特に−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）を表し、
Ｒ４が水素；ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；カルボキシルまたはＮＲ６Ｒ７（特にＮＨ２またはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）を表す、
化合物である。
【００４８】
本発明の１１番目の興味の持たれる態様は、
環Ａがフェニルまたはピリジルを表し、
Ｒ１が水素を表し、
Ｘが直接結合を表し、
Ｒ２がフェニルを表し、ここで、前記Ｒ２がハロ；ＮＲ６Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキル；ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル；シアノで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；またはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシで置換されているＣ１−６アルキルで置換されており、
Ｒ３がハロ；ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル；ＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；カルボキシル；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂ；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａ；または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８ａを表し、
Ｒ４が水素またはＮＲ６Ｒ７を表す、
式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４９】
本発明の１２番目の興味の持たれる態様は、
Ｘが直接結合を表す、
式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５０】
本発明の１３番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２がフェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式
【００５１】
【化８】
2009514782.tif 000010
で表される基を表し、ここで、前記Ｒ２が場合により本明細書の上に定義した如く置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５２】
本発明の１４番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２がＣ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式（ａ−１）で表される基を表し、ここで、前記Ｒ２置換基がＮＲ６Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキル；各々がＮＲ６Ｒ７で置換されているＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ＮＲ６Ｒ７で置換されているポリハロＣ１−６アルキル；ＮＲ６Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキ
ルオキシ；ＮＲ６Ｒ７で置換されているポリハロＣ１−６アルキルオキシ；またはＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５３】
本発明の１５番目の興味の持たれる態様は、Ｒ３がＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているＣ１−６アルキル；各々がＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているポリハロＣ１−６アルキル；ＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているＣ１−６アルキルオキシ；ＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているポリハロＣ１−６アルキルオキシ；またはＮＲ６ｂＲ７ｂを表す式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５４】
本発明の１６番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２がＣ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式（ａ−１）で表される基を表し、ここで、前記Ｒ２置換基がＮＲ６Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキル；各々がＮＲ６Ｒ７で置換されているＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ＮＲ６Ｒ７で置換されているポリハロＣ１−６アルキル；ＮＲ６Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキルオキシ；ＮＲ６Ｒ７で置換されているポリハロＣ１−６アルキルオキシ；またはＮＲ６Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、そしてＲ３がＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているＣ１−６アルキル；各々がＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているポリハロＣ１−６アルキル；ＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているＣ１−６アルキルオキシ；ＮＲ６ｂＲ７ｂで置換されているポリハロＣ１−６アルキルオキシ；またはＮＲ６ｂＲ７ｂを表す式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５５】
本発明の１７番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５６】
本発明の１８番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２がＣ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾキサゾリルまたは式（ａ−１）で表される基を表し、ここで、前記Ｒ２置換基がハロ、特に少なくとも１個のフルオロ原子；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキル、特に１から３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−６アルキル；場合によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８または−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキルオキシ、特に１から３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５７】
本発明の１９番目の興味の持たれる態様は、Ｘ−Ｒ２が３−フルオロフェニルまたは４−フェニルフェニルを表す式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５８】
式（Ｉ）で表される好適な化合物は、本明細書の以下に示す表１に挙げる如き化合物２９、３、１、２２、６、３０、３１、１１、３４、２７、３６、３５、４３、５２、５４、５６、４５、５８、６３、９７、９８、９９、１０３、１０４、１０９、１１１、１２４、１２６、１３３、１３６、１３９、１４５、１５２、１５８、１６７、１６８、１７１、１７２、１７３、１７５、２０１、２１８、２４８、２５４、２５５、２５７、２６１、２５９、２６０、２６５、２６６、２６７、２７０、２７３、２７５、２７６、２７７、２７８、２６８、３０１、３０４、３０７、３１１、３１３、３２９、３３０、３３６、３８、２、４４、６２、８１、８４、１２５、１３４、１３７、１３８、１４６、１６９、２０２、２５６、２５８、２６４、２６８、２６９、２７２、２７４、２８７及び２９８、それらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である。
【００５９】
式（Ｉ）で表されるより好適な化合物は、本明細書の以下に示す表１に挙げる如き化合物３８、２、４４、６２、８１、８４、１２５、１３４、１３７、１３８、１４６、１６９、２０２、２５６、２５８、２６４、２６８、２６９、２７２、２７４、２８７及び２９８、それらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である。
【００６０】
式（Ｉ）で表される最も好適な化合物は、本明細書の以下に示す表１に挙げる如き化合物３２、７９、１０１、１２５、１４６、２０２、２１４、２６９、２８５、２８７、２９３、３１３、３１６、３３４、３３９、３０６及び３４０、それらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である。
【００６１】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体の環化を亜硝酸塩、例えばＮａＮＯ２など、適切な酸、例えば塩酸、例えば６ＮのＨＣｌ、１ＮのＨおよび／または酢酸などの存在下、および場合により適切な溶媒、例えば水などの存在下で起こさせることで実施可能である。
【００６２】
【化９】
2009514782.tif 000011
この上に示した反応を用いて、また、Ｒ４が水素またはニトロのいずれかを表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）で表す］をＲ４が水素を表す式（ＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ａ）で表す］から調製することも可能である。
【００６３】
【化１０】
2009514782.tif 000012
この上に示した反応を用いて、また、Ｒ２がアミノカルボニルで置換されているフェニル環を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｃ）で表す］をＲ２がイミダゾール部分で置換されているフェニル環を表す式（ＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ｂ）で表す］から調製することも可能である。
【００６４】
【化１１】
2009514782.tif 000013
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、また、式（ＩＩＩ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を適切な溶媒、例えば（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ジメチルスルホキサイド、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、アルコール、例えば２−プロパノールなどの存在下、場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、ＮａＨまたは２，６−ジメチルピリジンなどの存在下で反応させることでも実施可能である。
【００６５】
【化１２】
2009514782.tif 000014
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、また、式（ＩＩＩ’）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を適切な溶媒、例えば（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ジメチルスルホキサイド、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、アルコール、例えば２−プロパノールなどの存在下、場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、ＮａＨまたは２，６−ジメチルピリジンなどの存在下で反応させることでも実施可能である。
【００６６】
【化１３】
2009514782.tif 000015
この上に示した２種類の反応で得た式（Ｉ）で表される化合物を単離することができ、そして必要ならば、本技術分野で一般に公知の方法論、例えば抽出、結晶化、蒸留、すり潰しおよびクロマトグラフィーなどに従って精製してもよい。式（Ｉ）で表される化合物が析出する場合、それを濾過で単離することができる。さもなければ、適切な溶媒、例えば水、アセトニトリル、アルコール、例えばメタノールなど、および前記溶媒の組み合わせなどを添加することで、結晶化を起こさせることも可能である。別法として、当該反応混合物に蒸発乾固を受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー（例えば逆相ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィーなど）で精製することも可能である。また、溶媒を前以て蒸発させることなく反応混合物をクロマトグラフィーで精製することも可能である。また、溶媒を蒸発させた後に再結晶化を適切な溶媒、例えば水、アセトニトリル、アルコール、例えばメタノールなど、および前記溶媒の組み合わせなどを用いて起こさせることで式（Ｉ）で表される化合物を単離することも可能である。
【００６７】
本分野の技術者は、どの方法を用いるべきであるか、どの溶媒が使用に最も適切であるか、或は最も適切な単離方法を見つけることが常規実験に属することを認識するであろう。
【００６８】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、更に、式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の基変換反応に従って互いに変化させることでも実施可能である。
【００６９】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態への変換は、本技術分野で公知の手順に従い、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることで実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００７０】
Ｒ２がハロ、例えばブロモなどで置換されている環系である式（Ｉ）で表される化合物に変換をＨ２の存在下および適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液など、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルエタンアミドなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で受けさせることで、Ｒ２置換基が置換されていない式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。
【００７１】
Ｒ３がハロ、例えばブロモなどである式（Ｉ）で表される化合物をＺｎおよびＺｎ（Ｃ
Ｎ）２とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの存在下で反応させることでＲ３がシアノである化合物に変化させることができる。
【００７２】
Ｒ３がハロ、例えばブロモなどである式（Ｉ）で表される化合物を、場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケンと、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルエタンアミドなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで、Ｒ３が場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである化合物に変化させることができる。
【００７３】
Ｒ３がＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニル（両方ともＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されている）である式（Ｉ）で表される化合物を適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニル（両方ともカルボキシルで置換されている）である式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００７４】
Ｒ３が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５である式（Ｉ）で表される化合物を適切な酸、例えばＨＣｌなどと適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がＮＨ２である式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００７５】
また、Ｒ２がハロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を式：アルカリ金属＋−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、例えばＮａ＋−Ｓ−Ｃ１−６アルキルなどで表される反応体と適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルホキサイドなどの存在下で反応させることで、Ｒ２がＣ１−６アルキルチオで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。更に、後者の化合物を適切な酸化剤、例えば過酸化物、例えば３−クロロ過安息香酸などと適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで、Ｒ２がＣ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−で置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００７６】
また、Ｒ３がハロであるか或はＲ２がハロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物をアルコラート塩、例えばＬｉＯＣ１−６アルキルなどと適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシであるか或はＲ２がＣ１−６アルキルオキシで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００７７】
また、Ｒ３がハロであるか或はＲ２がハロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切なカルボン酸塩、例えば酢酸ナトリウムなどと反応に不活性な適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルホキサイドなど中で反応させた後に得た反応生成物を適切な塩基、例えばピリジンなどで処理することで、Ｒ３がヒドロキシであるか或はＲ２がヒドロキシで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００７８】
Ｒ３がクロロであるか或はＲ２がクロロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切なフッ化物塩、例えばフッ化カリウムなどと適切な溶媒、例えばスルホランなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がフルオロであるか或はＲ２がフルオロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００７９】
Ｒ３がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルであるか或はＲ２がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物のエーテルに脱アルキルを適切な脱アルキル化剤、例えばトリブロモボランなどおよび適切な溶媒、例えば塩
化メチレンなどの存在下で受けさせることで、それをＲ３がヒドロキシＣ１−６アルキルであるか或はＲ２がヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８０】
Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシカルボニルであるか或はＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切な作用剤、例えばアンモニア、ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）、ＡｌＣＨ３［Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２］Ｃｌなどと場合により適切な酸、例えば塩酸などの存在下および適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなど、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がアミノカルボニルであるか或はＲ２がアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８１】
また、Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシカルボニルであるか或はＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどと適切な溶媒、例えばジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルスルホキサイドなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がカルボキシルであるか或はＲ２がカルボキシルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００８２】
Ｒ２が置換されていていない式（Ｉ）で表される化合物を適切なハロゲン化剤、例えばＢｒ２または１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス［テトラフルオロボレート］などと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、クロロホルムなどおよび場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの存在下で反応させることで、Ｒ２がハロで置換されている化合物に変化させることができる。
【００８３】
Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシカルボニルであるか或はＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４などと反応させることで、Ｒ３がヒドロキシメチルであるか或はＲ２がヒドロキシメチルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８４】
Ｒ３がニトロである式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＨ２などと適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がアミノである式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８５】
Ｒ２がＮＨ２で置換されている式（Ｉ）で表される化合物をＷ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｗ１は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表す）と適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどおよび適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの存在下で反応させることで、Ｒ２がＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７で置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８６】
Ｒ３がＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキルであるか或はＲ２がＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルもしくはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切な酸、例えばＨＣｌなどと適切な溶媒、例えばジオキサンまたはアルコール、例えばエタノール、メトキシエタノール、２−
プロパノールなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がＮＨ２またはＮＨ２で置換されているＣ１−６アルキルを表すか或はＲ２がＮＨ２またはＮＨ２で置換されているＣ１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８７】
Ｒ３がＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８であるか或はＲ２がＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８で置換されている式（Ｉ）で表される化合物をＣ２−４アルケニル−Ｗ１［ここで、Ｗ１は適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す］とＮａＨおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がＮ（Ｃ２−４アルケニル）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８であるか或はＲ２がＮ（Ｃ２−４アルケニル）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ８で置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８８】
Ｒ３がＮＨ２またはＮＨ２で置換されているＣ１−６アルキルを表すか或はＲ２がＮＨ２またはＮＨ２で置換されているＣ１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に［−Ｏ−ＣＨ２−］ｎによる還元アルキル置換をＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液など、および適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで、それをＲ３がＮ（ＣＨ３）２またはＮ（ＣＨ３）２で置換されているＣ１−６アルキルを表すか或はＲ２がＮ（ＣＨ３）２またはＮ（ＣＨ３）２で置換されているＣ１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８９】
Ｒ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンと適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで、Ｒ１がエチルである式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００９０】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることで、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２である式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００９１】
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることで、Ｒ２がＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００９２】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の中の数種および中間体の中の数種は立体化学的異性体形態の混合物で構成されている可能性がある。本技術分野の公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体形態を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどの如き方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法を用いて物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当する鏡像異性体に変化させることで前記ラセミ混合物から鏡像異性体を得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体形態の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体形態を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【００９３】
式（Ｉ）で表される化合物および中間体の鏡像異性体形態を分離する代替様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を包含する。
【００９４】
前記および以下に示す調製で生じた反応生成物を反応媒体から単離してもよくそして必要ならば本技術分野で一般に公知の方法論、例えば抽出、結晶化、蒸留、磨り潰しおよびクロマトグラフィーなどに従って更に精製してもよいと理解されるべきである。
【００９５】
そのような中間体および出発材料の中の数種は公知の化合物であり、商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順に従って調製可能である。
【００９６】
式（ＩＩ）で表される中間体の調製は、式（Ｖ）で表される中間体に適切な還元剤、例えばＨ２などによる還元を適切な触媒、例えば炭に担持されている白金または炭に担持されているパラジウムなどの存在下、場合により適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などを存在させ、場合によりＮＨ２−ＮＨ２を存在させて、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは適切なアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下、場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどを存在させて受けさせることで実施可能である。
【００９７】
【化１４】
2009514782.tif 000016
式（Ｖ）で表される中間体の調製は、式（ＶＩ）［式中、Ｗ１は、適切な脱離基、例えばハロゲン、例えばクロロなどを表す］で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはアルコール、例えばエタノールなどの存在下で場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【００９８】
【化１５】
2009514782.tif 000017
式（Ｖ）で表される中間体の調製は、また、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｗ２は、適切な脱離基、例えばハロゲン、例えばクロロなどを表す］で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエンエタンアミンなどの存在下で場合により適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンなどを存在させて反応させることでも実施可能である。
【００９９】
【化１６】
2009514782.tif 000018
Ｒ２−Ｘ−ＮＨ−および
【０１００】
【化１７】
2009514782.tif 000019
部分がＲａ−ＮＨ−で表される置換基と同じ置換基を表す式（Ｖ）で表される中間体［この中間体は式（Ｖ−ａ）で表される］の調製は、式（ＩＸ）［式中、Ｗ２は、本明細書の上で定義した通りである］で表される中間体とＲａ−ＮＨ２−を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＣＨ２Ｃｌ２などの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１０１】
【化１８】
2009514782.tif 000020
式（Ｖ）で表される中間体の調製は、また、式（ＩＶ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体と式（ＩＸ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることでも実施可能である。
【０１０２】
【化１９】
2009514782.tif 000021
Ｗ１がクロロを表す式（ＶＩ）で表される中間体［この中間体は式（ＶＩ−ａ）で表される］の調製は、式（Ｘ）で表される中間体とＰＯＣｌ３を反応させることで実施可能で
ある。
【０１０３】
【化２０】
2009514782.tif 000022
式（Ｘ）で表される中間体の調製は、式（ＩＶ）で表される中間体と式（ＸＩ）［式中、Ｗ３は適切な脱離基、例えばハロゲン、例えばクロロなどを表す］で表される中間体を適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランと水、またはＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨなどの存在下で場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１０４】
【化２１】
2009514782.tif 000023
Ｒ１が水素を表す式（ＩＶ）で表される中間体［この中間体は式（ＩＶ−ａ）で表される］の調製は、式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体と適切な還元剤、例えばＨ２などを適切な触媒、例えば炭に担持されている白金または炭に担持されているパラジウムなどの存在下、場合により適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などを存在させ、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは適切なアルコール、例えばメタノールなどの存在下、場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１０５】
【化２２】
2009514782.tif 000024
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂを表す式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体［この中間体は式（ＩＶ−ｂ−１）で表される］の調製は、式（ＩＶ−ｃ）［式中、Ｗ４は、適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す］で表される中間体と式（ＸＶ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアセトンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１０６】
【化２３】
2009514782.tif 000025
Ｒ３がＮＲ６ｂＲ７ｂ（ここで、Ｒ６ｂはＣ１−６アルキルオキシカルボニルを表す）で置換されているＣ１−６アルキルを表す式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体［この中間体は式（ＩＶ−ｂ−２）で表される］の調製は、式（ＸＶＩ）で表される中間体と式（ＸＶＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えば４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン−ピリジンなどの存在下で適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１０７】
【化２４】
2009514782.tif 000026
Ｒ３が場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい−ＣＨ２−ＮＨ−（−ＣＨ２−ＮＨ−（置換）Ｃ１−６アルキル）を表す式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体［この中間体は式（ＩＶ−ｂ−３）で表される］の調製は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体と式（ＸＩＸ）で表される中間体を適切な還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３など、適切な酸、例えば酢酸など、および適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１０８】
【化２５】
2009514782.tif 000027
式（ＶＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＶＩＩ）で表される中間体と式（ＩＸ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２または１，４−ジオキサンなどの存在下で場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１０９】
【化２６】
2009514782.tif 000028
式（ＶＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＶＩＩ−ａ）で表される中間体に還元をＦｅおよび塩化アンモニウム溶液の存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１１０】
【化２７】
2009514782.tif 000029
式（ＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＩ）で表される中間体と適切な錯化剤、例えばＫＭｎＯ４などを適切な溶媒、例えば水など、および適切な酸、例えば酢酸などの存在下で反応させることで実施可能である。適切な代替酸化剤はメタ−クロロ過安息香酸であり、これを適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などに入れて、場合によりモルホリノメチルポリスチレンＨＬ樹脂および重炭酸（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム樹脂などの存在下で用いる。
【０１１１】
【化２８】
2009514782.tif 000030
Ｒ２がＮＲ６Ｈで置換されているＣ１−６アルキルで置換されている式（ＩＩＩ）で表される中間体［この中間体は式（ＩＩＩ−ａ）で表される］の調製は、Ｒ２がＮＨ２で置換されているＣ１−６アルキルで置換されている式（ＸＩＩＩ）で表される中間体［この中間体は式（ＸＩＩ−ａ）で表される］と式（ＸＸＩＩ）［式中、Ｗ５は適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す］で表される中間体を適切な酸化剤、例えばメタ−クロロ過安息香酸など、適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２およびアルコール、例えばメタノールなどの存在下で場合によりモルホリノメチルポリスチレンＨＬ樹脂および重炭酸（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム樹脂などを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１１２】
【化２９】
2009514782.tif 000031
式（ＸＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＩＩ）で表される中間体と亜硝酸塩、例えばＮａＮＯ２などを適切な溶媒、例えば水など、および適切な酸、例えば６Ｎまたは１Ｎの塩酸および／または酢酸などを用いて反応させることで実施可能である。
【０１１３】
【化３０】
2009514782.tif 000032
式（ＸＩＩ−ａ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＩ−ｂ）で表される中間体と適切な酸、例えばＨＣｌなどを適切な溶媒、例えば水などの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１４】
【化３１】
2009514782.tif 000033
式（ＸＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＶ）で表される中間体と適切な還元剤、例えばＨ２などを適切な触媒、例えば炭に担持されている白金または炭に担持されているパラジウムなどの存在下、場合により適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などを存在させ、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは適切なアルコール、例えばメタノールなどの存在下、場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１１５】
【化３２】
2009514782.tif 000034
式（ＸＩＶ）で表される中間体の調製は、式（ＶＩＩＩ）で表される中間体をＮａＳ−ＣＨ３の存在下の水中で反応させることで実施可能である。
【０１１６】
【化３３】
2009514782.tif 000035
式（ＸＩＶ）で表される中間体の調製は、また、式（ＩＸ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体をＮａＣＨ２ＳＨおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることでも実施可能である。
【０１１７】
【化３４】
2009514782.tif 000036
式（ＩＩＩ’）で表される中間体の調製は、式（ＸＸ）で表される中間体の環化を亜硝酸塩、例えばＮａＮＯ２など、適切な酸、例えば塩酸、例えば６ＮのＨＣｌまたは１ＮのＨＣｌなど、および／または酢酸などの存在下で場合により適切な溶媒、例えば水などを存在させて起こさせることで実施可能である。
【０１１８】
【化３５】
2009514782.tif 000037
式（ＸＸ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＩ）で表される中間体に適切な還元剤、例えばＨ２などによる還元を適切な触媒、例えば炭に担持されている白金などの存在下、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などを存在させ、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは適切なアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどを存在させて受けさせることで実施可能である。
【０１１９】
【化３６】
2009514782.tif 000038
式（ＸＸＩ）で表される中間体の調製は、式（ＶＩＩ）で表される中間体とＷ２がハロを表す式（ＩＸ）で表される中間体［この中間体は式（ＩＸ−ａ）で表される］を適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど、および適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１２０】
【化３７】
2009514782.tif 000039
前記式（Ｉ）で表される化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）、特にグリコーゲン合成酵素キナーゼ３アルファ（ＧＳＫ３α）および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３β）を阻害する。これらは選択的グリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害剤である。特定の阻害性化合物はこれらが有する特異性が理由で効力がより高くかつ毒性がより低いことを特徴とすることから、優れた治療剤である。
【０１２１】
ＧＳＫ３の同義語はタウ蛋白質キナーゼ（ＴＰＫＩ）、ＦＡ（因子Ａ）キナーゼ、キナーゼＦＡおよびＡＴＰ−サイトレート脱離酵素キナーゼ（ＡＣＬＫ）である。
【０１２２】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）［これはこの上に既に述べたように２種
類のアイソフォーム、即ちＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βとして存在する］はプロリンに向かう（ｐｒｏｌｉｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）セリン／トレオニンキナーゼであり、これは最初はグリコーゲン合成酵素を燐酸化する酵素として同定された。しかしながら、ＧＳＫ３はインビトロで数多くの蛋白質、例えばグリコーゲン合成酵素、ホスファターゼインヒビターＩ−２、ｃＡＭＰ依存性蛋白質キナーゼのＩＩ型サブユニット、ホスファターゼ−１のＧサブユニット、ＡＴＰ−サイトレート脱離酵素、アセチル補酵素Ａカルボキシラーゼ、ミエリン塩基性蛋白質、微小管関連蛋白質、ニューロフィラメント蛋白質、Ｎ−ＣＡＭ細胞接着分子、神経成長因子受容体、ｃ−Ｊｕｎ転写因子、ＪｕｎＤ転写因子、ｃ−Ｍｙｂ転写因子、ｃ−Ｍｙｃ転写因子、Ｌ−Ｍｙｃ転写因子、大腸腺腫様ポリポーシス抑制蛋白質、タウ蛋白質およびβ−カテニンなども燐酸化することが示された。
【０１２３】
この上に示した多様な蛋白質がＧＳＫ３による燐酸化を受け得ることは、ＧＳＫ３が細胞内で起こる数多くの代謝および調節過程に関係していることを暗示している。
【０１２４】
従って、ＧＳＫ３阻害剤は、ＧＳＫ３の活性が介在する病気、例えば双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７［パーキンソン病に関連したフロントテンポラル認知症（Ｆｒｏｎｔｏ−ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）］、皮質底部の（ｃｏｒｔｉｃｏ−ｂａｓａｌ）変性、進行性核上性麻痺、多発系（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ）萎縮症、ピック病、Ｃ型ニーマン−ピック病、拳闘家認知症、神経原線維塊のみを伴う認知症、神経原線維塊と組織内石灰沈着を伴う認知症、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、グアムの振せん麻痺−認知症複合、エイズ関連認知症、脳炎後の振せん麻痺、神経原線維塊を伴うプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、好銀性粒子病、亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性病、鬱病、癌、皮膚科学的障害、例えば禿頭症など、神経保護、統合失調症、痛み、特に神経障害痛の予防または治療で用いるに有用であり得る。ＧＳＫ３阻害剤はまた精子の運動性の抑制でも使用可能であり、従って男性用避妊薬としても使用可能である。本発明の化合物は、特に、アルツハイマー病、糖尿病、特に２型糖尿病（非インシュリン依存糖尿病）、双極性障害、癌、痛み、特に神経障害痛、鬱病、炎症性病の予防もしくは治療で用いるに有用である。より詳細には、本発明の化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病（非インシュリン依存糖尿病）、痛み、特に神経障害痛、鬱病、炎症性病の予防もしくは治療で用いるに有用である。
【０１２５】
アルツハイマー病における主要な神経病理学的出来事は、ニューロンの損失、アミロイド繊維の沈着および対になった螺旋繊維（ｐａｉｒｅｄ  ｈｅｌｉｃａ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ）（ＰＨＦ）または神経原繊維変化（ＮＦＴ）である。変化の生成は異常に燐酸化されたタウ蛋白質が蓄積する結果であると思われる。そのような異常な燐酸化によってニューロンの細胞骨格が不安定になることで軸索輸送が低下し、機能が不足しそして最終的にニューロン死がもたらされる。神経原繊維変化の密度がアルツハイマー病の持続性およびひどさと並行していることが示された。タウ燐酸化の度合を低くすることができれば神経を保護することができかつアルツハイマー病の予防または治療を行うことができるか或はこの病気の進行を遅らせることができる。本明細書の上に述べたように、ＧＳＫ３はタウ蛋白質を燐酸化する。従って、ＧＳＫ３の活性を抑制する化合物はアルツハイマー病の予防または治療で用いるに有用である。
【０１２６】
インシュリンは貯蔵多糖であるグリコーゲンの合成を調節する。グリコーゲン合成の律速段階は酵素であるグリコーゲン合成酵素による触媒作用を受ける。グリコーゲン合成酵素は燐酸化で阻害されかつインシュリンが前記酵素の燐酸化を正味低下させることでグリコーゲン合成を刺激すると考えられている。このように、グリコーゲン合成酵素を活性にするには、インシュリンがホスファターゼを活性にするか或はキナーゼを阻害するか或は両方を行う必要がある。
【０１２７】
グリコーゲン合成酵素はグリコーゲン合成酵素キナーゼ３の基質でありそしてインシュリンがグリコーゲン合成酵素の脱燐酸を助長することでＧＳＫ３を不活性にすると考えられている。
【０１２８】
ＧＳＫ３がインシュリン誘発グリコーゲン合成で果たす役割に加えて、ＧＳＫ３は、また、インシュリン抵抗性にもある役割を果たし得る。ＧＳＫ３依存インシュリン受容体基質−１の燐酸化がインシュリン抵抗性に貢献していると考えられている。
【０１２９】
従って、ＧＳＫ３を阻害すると、結果として、グリコーゲンの貯蔵が増加しそしてそれに付随して血液のグルコースが減少し、従って、インシュリンの低血糖効果に似ている可能性がある。ＧＳＫ３の阻害は、非インシュリン依存性糖尿病および肥満に通常観察されるインシュリン抵抗性を管理する代替治療を与えるものである。従って、ＧＳＫ３阻害剤は１型および２型糖尿病を治療する新規な様式を与え得る。
【０１３０】
また、ＧＳＫ３阻害剤は痛み、特に神経障害痛の予防または治療で用いるにも有用であることを示すことができる。
【０１３１】
ニューロン細胞は、軸索切断または慢性的狭窄損傷（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）後にアポトーシス経路を通して死滅しそして形態学的変化と知覚過敏および／または異痛の開始が相互に関係している。
【０１３２】
アポトーシスの誘発は、恐らくは、神経栄養因子の供給が減少したことが引き金で起こる、と言うのは、ニューロン損失の経過はニューロトロフィンの投与によって積極的に変化するからである。ＧＳＫはアポトーシスカスケードの抑制に関与していることが示されておりかつ栄養素を取り除くとＧＳＫ３βのアポトーシス経路が刺激される。
【０１３３】
前記を鑑み、ＧＳＫ３β阻害剤は神経障害痛の兆候を軽減しかつそれが起こらないようにしさえする可能性がある。
【０１３４】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよびこれらの立体化学的異性体形態はＧＳＫ３阻害特性を有することから、ＧＳＫ３介在病、例えば双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病に関連したフロントテンポラル認知症）、皮質底部の変性、進行性核上性麻痺、多発系萎縮症、ピック病、Ｃ型ニーマン−ピック病、認知症プギリスチカ、神経原線維塊のみを伴う認知症、神経原線維塊と組織内石灰沈着を伴う認知症、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、グアムの振せん麻痺−認知症複合、エイズ関連認知症、脳炎後の振せん麻痺、神経原線維塊を伴うプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、好銀性粒子病、亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性病、鬱病、癌、皮膚科学的障害、例えば禿頭症など、神経保護、統合失調症、痛み、特に神経障害痛の予防または治療で用いるに有用である。本化合物はまた男性用避妊薬としても有用である。本発明の化合物は、一般に、ＧＳＫ３が介在する病気に苦しんでいる温血動物の治療で用いるに有用であるか、或は温血動物がＧＳＫ３が介在する病気に苦しまないようにするに有用であり得る。より詳細には、本発明の化合物は、アルツハイマー病、糖尿病、特に２型糖尿病、癌、炎症性病、双極性障害、鬱病、痛み、特に神経障害痛に苦しんでいる温血動物の治療で用いるに有用であり得る。更により詳細には、本発明の化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病、炎症性病、鬱病、痛み、特に神経障害痛に苦しんでいる温血動物の治療で用いるに有用であり得る。
【０１３５】
前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれか、これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態は、この上に記述した薬理学的活性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本化合物は、ＧＳＫ３が介在する病気の治療または予防用の薬剤を製造する目的で使用可能である。より詳細には、本化合物は、アルツハイマー病、糖尿病、特に２型糖尿病、癌、炎症性病、双極性障害、鬱病、痛み、特に神経障害痛の治療もしくは予防用の薬剤を製造する目的で使用可能である。更により詳細には、本化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病、炎症性病、鬱病、痛み、特に神経障害痛の治療もしくは予防用の薬剤を製造する目的で使用可能である。
【０１３６】
前記式（Ｉ）で表される化合物の有用性を鑑み、ＧＳＫ３が介在する病気に苦しんでいる温血動物（人を包含）を治療する方法または温血動物（人を包含）がＧＳＫ３が介在する病気に苦しまないようにする方法、より詳細にはアルツハイマー病、糖尿病、特に２型糖尿病、癌、炎症性病、双極性障害、鬱病、痛み、特に神経障害痛、更により特別には糖尿病、特に２型糖尿病、炎症性病、鬱病、痛み、特に神経障害痛を治療または予防する方法を提供する。前記方法は、温血動物（人を包含）に前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは可能な立体異性体形態を有効量で投与、好適には経口投与することを含んで成る。
【０１３７】
本発明は、また、ＧＳＫ３が介在する病気を予防または治療するための組成物も提供し、この組成物は、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態を治療的に有効な量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体または希釈剤を含有して成る。
【０１３８】
本発明の化合物またはこれのサブグループのいずれかを投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合してもよい。全身投与用薬剤として通常用いられるあらゆる組成物を適切な組成物として挙げることができる。本発明の薬剤組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により付加塩の形態で有効成分として薬学的に受け入れられる担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本薬剤組成物を特に経口、直腸、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。本発明の化合物をまた吸入または通気によって投与することも可能であり、この場合、このような様式で投与する目的で本技術分野で用いられる方法および製剤を用いる。このよ
うに、本発明の化合物は一般に溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与可能である。経口または鼻吸入または通気によって溶液、懸濁液または乾燥した粉末を搬送する目的で開発された如何なる装置も本化合物の投与に適切である。
【０１３９】
上述した薬剤組成物を単位投薬形態で調合するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が要求される薬剤担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬形態物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分離したもの（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【０１４０】
本化合物は経口活性を示す化合物であり、これを好適には経口投与する。
【０１４１】
投与の正確な用量、治療効果のある量および頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療を受けさせる個々の状態、治療を受けさせる状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１４２】
前記式（Ｉ）で表される化合物をアルツハイマー病の予防または治療用の医薬として用いる場合、これをアルツハイマー病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）またはタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）などと組み合わせて用いてもよい。このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物とアルツハイマー病を予防または治療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、アルツハイマー病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）アルツハイマー病を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１４３】
式（Ｉ）で表される化合物を２型糖尿病の予防または治療用の医薬として用いる場合、これを２型糖尿病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばグリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、メトフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリタゾネ（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）などと組み合わせて用いてもよい。
【０１４４】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と２型糖尿病を予防または治療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。
本発明は、また、２型糖尿病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）２型糖尿病を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１４５】
式（Ｉ）で表される化合物を癌の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを癌と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えば白金配位化合物、例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）またはカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）など；タキサン化合物、例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）など；カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）またはトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）など；抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）またはビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）など；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）またはカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）など；窒素マスタードまたはニトロソ尿素アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）またはロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）など；抗腫瘍アントラシクリン誘導体、例えばダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）またはイタルビシン（ｉｔａｒｕｂｉｃｉｎ）など；ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツマブ（ｔｒａｓｔｚｕｍａｂ）など；および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）またはテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）など；および抗エストロゲン剤［エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体修飾剤、好適にはタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、または別法としてトレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ファスロデックス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）およびラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）を包含］；アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）およびボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｋｅ）など；分化剤（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばレチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ）、ビタミンＤおよびＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）など；キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）およびイマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）などまたはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＲ１１５７７７などと組み合わせて用いてもよい。
【０１４６】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と癌を予防または治療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、癌を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）癌を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１４７】
式（Ｉ）で表される化合物を双極性障害の予防または治療用の医薬として用いる場合、これを双極性障害と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えば鎮静剤、非典型的抗精神病薬、抗てんかん薬、ベンゾジアゼピン、リチウム塩、例えばオランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）などと組み合わせて用いてもよい。
【０１４８】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と双極性障害を予防または治
療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、双極性障害を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）双極性障害を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１４９】
式（Ｉ）で表される化合物を炎症性病の予防または治療用の医薬として用いる場合、これを炎症性病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばステロイド、シクロオキシゲネーゼ−２−阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ＴＮＦ−α抗体、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマク（ｂｕｆｅｘａｍａｃ）、ジクロフェナクカリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）、ケトロラックトロメタモール（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ  ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎｅ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェンアシッド（ｔｉａｐｒｏｆｅｎ  ａｃｉｄ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、メフェナミックアシッド（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ
ａｃｉｄ）、ニフルミニックアシッド（ｎｉｆｌｕｍｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、プログルメタシン（ｐｒｏｇｌｕｍｅｔａｃｉｎｅ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、パラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、フェニルブタゾン（ｆｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ベクロメタソンジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｕｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ベタメタソン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベクラメタソン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、フルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、モメタソン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチソン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、レフルノミド（ｒｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ＣＰＨ  ８２、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）などと組み合わせて用いてもよい。
【０１５０】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と炎症性病を予防または治療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、炎症性病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）炎症性病を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１５１】
式（Ｉ）で表される化合物を鬱病の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを鬱病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばノレピネフリン再取込阻害剤、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬および非定型抗うつ剤などと組み合わせて用いてもよい。
【０１５２】
ノレピネフリン再取込阻害剤の適切な例には、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ），プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）およびこれらの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１５３】
選択的セロトニン再取込阻害剤の適切な例には、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）およびこれらの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１５４】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤の適切な例には、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）およびこれらの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１５５】
モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬の適切な例には、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）およびこれの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１５６】
セロトニンおよびノルアドレナリン再取込阻害剤の適切な例には、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）およびこれの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１５７】
非定型抗うつ剤の適切な例には、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、リチウム、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）およびこれらの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１５８】
他の適切な抗うつ薬には、アジナゾラム、アラプロクレート、アミンプチン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキサイド組み合わせ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベファラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロピオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デミキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、メジフォキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モニレリン、ネブラセタム、ネホパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザネ、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビクアリン、ジメリジンおよびゾメタピンおよびこれらの薬学的に受け入れられる塩、セントジョンズワートハーブ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  ｗｏｒｔ  ｈｅｒｂ）、即ちセイヨウオトギリソウまたはこれの抽出液が含まれる。
【０１５９】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と鬱病を予防または治療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、鬱病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み
合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）鬱病を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１６０】
式（Ｉ）で表される化合物を痛みの予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを痛みと戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えば非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、中枢性鎮痛薬などと組み合わせて用いてもよい。
【０１６１】
適切な非ステロイド系抗炎症薬には、サリチレート、例えばアセチルサリチル酸、エテンザミド、サリチルアミドなど、パラ−アミノフェノール誘導体、例えばパラセタモール、プロパセタノール、フェニジンなど、アントラニレート、例えばエトフェナメート、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸など、アリール酢酸、例えばアセメタシン、ブフェキサマク、ジクロフェナク、インドメタシン、ロナゾラク、スリンダク、トルメチン、ナブメトンなど、アリールプロピオン酸、例えばフルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、トリアプロフェニックアシッド（ｔｒｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）など、ピラゾリノン誘導体、例えばメタミゾール、プロピルフェナゾンなど、ピラゾリジン−３，５−ジオン、例えばケブゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾンなど、アリールスルホンアミド、例えばイソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカムなど、ケトロラク、オキサプロジン、Ｃｏｘ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ニメスルフィド、ロフェコキシブなどが含まれる。
【０１６２】
適切な中枢性鎮痛薬には、オピオイド作動薬、例えばモルヒネおよびモルフィナン誘導体、例えばモルヒネ、コデイン、エチルモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシコドン、オキシモルホン、例えばピペリジン誘導体、例えばペチジン、ケトベミドン、フェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルなど、例えばメタドンおよび同族体、例えばレボメタドン、レボメタドンアセテート、デキシトロモルアミド、デキシトロプロキシフェン、ジフェノキシレート、ロペラミド、ピリトラミド、チリジン、トラマドール、ビミノールなどが含まれる。
【０１６３】
適切な中枢性鎮痛薬には、混合オピオイド作動−拮抗薬および部分的作動薬、例えばブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン、ペンタゾシンなど、オピオイド拮抗薬、例えばレバロルファン、ナロキソン、ナルトレキソンなど、非オピオイド系化合物、例えばカルバマゼピン、クロニジン、フルピルチン、ネフォパムなどが含まれる。
【０１６４】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と痛みを予防または治療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、痛みを予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）痛みを予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１６５】
以下の実施例で本発明の説明を行う。
【実施例】
【０１６６】
実験部分
本明細書では以降、「ＤＭＦ」をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義し、「ＤＩＰＥ」をジイソプロピルエーテルとして定義し、「ＤＭＳＯ」をジメチルスルホキサイド
として定義し、「ＴＨＦ」をテトラヒドロフランとして定義し、「ＤＭＡ」をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとして定義する。
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ．中間体１の製造
【０１６７】
【化３８】
2009514782.tif 000040
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．０５モル）をＤＭＡ（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を−２０℃に冷却して、これにＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０５モル）を加えた後、３−ブロモ−ベンゼンアミン（０．０５モル）をＤＭＡ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を−２０℃で滴下して、その反応混合物を−２０℃で２時間撹拌した。この中間体１が入っている反応混合物をそのまま次の反応段階で用いた。
ｂ．中間体２の製造
【０１６８】
【化３９】
2009514782.tif 000041
中間体１（０．０５モル）にＨ２Ｏ中２１％のＮａＳＣＨ３（０．０５モル）を滴下して、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏの中に注意深く注ぎ出した。その結果として生じた沈澱物を週末に渡って撹拌し、濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。収量：１５．７３ｇ（９２．５％）。ＣＨ３ＣＮを用いて生成物を結晶化させた後、その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。収穫：中間体２。
ｃ．中間体３の製造
【０１６９】
【化４０】
2009514782.tif 000042
中間体２（０．０２８モル）をＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５％Ｐｔ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ中のチオフェン溶液（４％体積／体積、１ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物に結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて受けさせた後、その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。中間体３の収量：５．２ｇ。
実施例Ａ２
ａ．中間体４の製造
【０１７０】
【化４１】
2009514782.tif 000043
【０１７１】
【化４２】
2009514782.tif 000044
（Ａ１．ｂに従って調製）（０．０７モル）とＥｔ３Ｎ（１０ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｔ／Ｃ（５ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ中のチオフェン溶液（４％体積／体積、５ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＩＰＥに少量のＣＨ３ＣＮと一緒に入れて撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体４の収量：１２．３ｇ（７０．２％）。その濾液を撹拌しながらＨＣｌ／２−プロパノールで酸性にした。その混合物を３０分間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体４の収量：５．１７ｇ（２５．７％）。
ｂ．中間体５の製造
【０１７２】
【化４３】
2009514782.tif 000045
中間体４（０．０８モル）を６ＮのＨＣｌ（４００ｍｌ）とＨＯＡｃ  ｐ．ａ．（４００ｍｌ）の混合物に溶解させた後、その全体を０−５℃に冷却した。ＮａＮＯ２（０．１モル）をＨ２Ｏ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を３０分かけて滴下した。次に、その反応混合物を氷浴で冷却しながら更に３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、水、２−プロパノンそして次にＤＩＰＥで濯いだ後、乾燥させた。中間体５の収量：１８．１４ｇ（８７％）。
ｃ−１．中間体６の製造
【０１７３】
【化４４】
2009514782.tif 000046
中間体５（１５ｇ、０．０５８モル）をＨＯＡｃ（７００ｍｌ）に入れて撹拌しながら氷浴で冷却した。氷浴で冷却を行いながら、ＫＭｎＯ４、ｐ．ａ．（２４ｇ、０．１５モル）を脱塩Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を６０分かけて滴下した。この混合物を氷浴上で１時間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウムを結果として色が変化するまで加えた。撹拌を激しく行いながらＥｔＯＡｃを少し時間をかけて加えた。この混合物を一晩放置した。この混合物に濃縮を体積が±５０ｍｌになるまで受けさせた。その水性濃縮液を少しの間撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して、乾燥させた。中間体６の収量：１１．０２３ｇ（６４．８％）。
ｃ−２．中間体３４の製造
【０１７４】
【化４５】
2009514782.tif 000047
３−クロロ過安息香酸（０．０１２５モル、乾燥）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別し、その濾液を、中間体３３
【０１７５】
【化４６】
2009514782.tif 000048
（Ａ２．ｂに従って調製）（０．００６３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に滴下した後、この反応混合物を室温で一晩撹拌し、そしてＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮに入れて懸濁させた後、所望生成物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。中間体３４の収量：１．９ｇ。
ｃ−３．中間体３６の製造
【０１７６】
【化４７】
2009514782.tif 000049
中間体３５
【０１７７】
【化４８】
2009514782.tif 000050
（Ａ２．ｂに従って調製）（０．０２モル）をＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（２５０ｍｌ）とメタノール、ｐ．ａ．（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で完全に溶解するまで撹拌した後、３−クロロ過安息香酸（０．０４モル、７０％）を分割して加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、更に３−クロロ過安息香酸（２ｘ２．５ｇ、３０分毎）を加えた。その結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した後、計算した量のＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物に結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて受けさせた後、その結果として生じた沈澱物を濾別して、乾燥させた。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物に再結晶化をＣＨ３ＯＨと少量のＨ２Ｏを用いて受けさせた後、その結果として生じた沈澱物を濾別して、乾燥させた。中間体３６の収量：１．９８４ｇ（２９％）。
ｃ−４ａ．中間体３８の製造
【０１７８】
【化４９】
2009514782.tif 000051
中間体３５
【０１７９】
【化５０】
2009514782.tif 000052
（Ａ２．ｂに従って調製）（０．０２０モル）を１２ＮのＨＣｌ、ｐ．ａ．（１００ｍｌ）とＨ２Ｏ（脱塩）（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら６時間還流させた後、その反応混合物を室温で週末に渡って撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体３８の収量：３．６１ｇ（５８．５％、融点：＞２６０℃）。
ｃ−４ｂ．中間体３９の製造
【０１８０】
【化５１】
2009514782.tif 000053
中間体３８（Ａ２．ｃ−４ａに従って調製）（０．００１モル）とＥｔ３Ｎ（０．００２５モル）をＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながら、これに、メトキシアセチルクロライド（０．００１２モル）をＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した後、この反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解させた後、３−クロロ過安息香酸（０．００２モル、７０％）を加えた。その結果として得た混合物を室温で２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて一晩撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して、乾燥させた。中間体３９の収量：０．３９２ｇ（１００％）。
ｃ−５．中間体４１の製造
【０１８１】
【化５２】
2009514782.tif 000054
中間体４０
【０１８２】
【化５３】
2009514782.tif 000055
（Ａ２．ｂに従って調製）（０．０１０モル）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながら、これに３−クロロ過安息香酸（０．０２４モル）を分割して加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（０．０２５モル）をＨ２Ｏに入れることで生じさせた混合物を加えて、その結果として生じた混合物を強力に撹拌した。気体の発生が止んだ後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに少量のＣＨ３ＣＮと一緒に入れて撹拌した後、沈澱物を濾別して、乾燥させた。中間体４１の収量：１．２１８ｇ（３９％）。
ｃ−６．中間体４２の製造
【０１８３】
【化５４】
2009514782.tif 000056
中間体３８（Ａ２．ｃ−４ａに従って調製）（０．００５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながら、これにモルホリノメチルポリスチレンＨＬ樹脂（充填率４ミリモル／ｇ）（２００−４００メッシュ）（０．０２０モル  Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）を加えた後、クロロ蟻酸エチル（０．００６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で滴下して、この反応混合物を室温で週末に渡って撹拌した。この混合物をガラス製フィルターで濾過した後、前記捕捉剤をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ；８０／２０）で濯いだ。その濾液に３−クロロ過安息香酸（０．０１５モル；７０％）を加えた後、その結果として得た混合物を一晩撹拌した。更に３−クロロ過安息香酸（１ｇ）を加えた後、その混合物を更に８時間撹拌し、次に重炭酸（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムである捕捉剤（０．０４５モル；充填率：３．７ミリモル／ｇ；２０−５０メッシュ；Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）を加えて、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その捕捉剤を濾別した後、そ
の濾液に蒸発を受けさせることで中間体４２を得た。
実施例Ａ２ａ
ａ．中間体２０の製造
【０１８４】
【化５５】
2009514782.tif 000057
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．０４７モル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−５０℃に冷却して、これに３−（メトキシメチル）ベンゼンアミン（０．０４７モル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した後、この混合物を−５０℃で４時間撹拌し、そしてＮａＳＣＨ３（０．１モル）を滴下した。この反応混合物を室温で週末に渡って撹拌し、その結果として生じた沈澱物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥（真空）させることで中間体２０を得た。
ｂ．中間体２１の製造
【０１８５】
【化５６】
2009514782.tif 000058
中間体２０（Ａ２ａ．ａに従って調製）（０．０２９モル）をメタノール（１５０ｍｌ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｄ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量、２１８１ｍｌ）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。中間体２１の収量：９ｇ。
ｃ．中間体２２の製造
【０１８６】
【化５７】
2009514782.tif 000059
中間体２１（Ａ２ａ．ｂに従って調製）（０．０２９モル）を酢酸、ｐ．ａ．（１００ｍｌ）に入れて室温で撹拌しながらこれに１ＮのＨＣｌ、ｐ．ａ．（３０ｍｌ）を加えた後、ＮａＮＯ２（０．０３モル）をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下して、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）そして飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）を加えた後、その反応混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を３回受けさせた。その有機層に蒸発を受けさせた後、その濃縮液をシリカゲルの上に置いて精製した（溶離勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを５０／５０から１００／０）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体２２の収量：５ｇ（６０％）。
ｄ．中間体２３の製造
【０１８７】
【化５８】
2009514782.tif 000060
中間体２２（Ａ２ａ．ｃに従って調製）（０．０１７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら、これに室温で３−クロロ過安息香酸（０．０４モル）を加えた後、この反応混合物を室温で撹拌し、そして計算した量のＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物に結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて受けさせて、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体２３の収量：３．０４ｇ（５６％）。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物に結晶化をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨを用いて受けさせた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体２３の収量：１．０８６ｇ（２０％）。
実施例Ａ２ｂ
ａ．中間体５１の製造
【０１８８】
【化５９】
2009514782.tif 000061
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を−３０℃／−４０℃で撹拌した。３−（５−オキサゾリル）−ベンゼンアミン（５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液とＮ，Ｎ−ジエチルベンゼンアミン（５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を交互に１時間かけて滴下した後、−２０℃／−３０℃で２時間撹拌した。この混合物を撹拌しながら室温にした。この混合物を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、氷を５０ｍｌ加えた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体５１の収量：４９０ｍｇ。その濾液に層分離を起こさせた後、その有機層を乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮに入れて撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体５１の収量：３０５ｍｇ。
ｂ．中間体５２の製造
【０１８９】
【化６０】
2009514782.tif 000062
中間体５１（１ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５％Ｐｔ／Ｃ（０．２ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ中のチオフェン溶液（４％体積／体積、０．５ｍｌ）の存在下およびトリエチルアミン（等モル量）の存在下で受けさせた。Ｈ２吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。中間体５２の収量：３００ｍｇ。
ｃ．中間体４５の製造
【０１９０】
【化６１】
2009514782.tif 000063
中間体５２（Ａ２ｂ．ｂに従って調製）（０．００１モル）と１ＮのＨＣｌ（０．００２モル）を酢酸（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、ＮａＮＯ２（０．００１モル）をＨ２Ｏ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下して、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＣＨ３ＣＮに入れて撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体４５の収量：０．１９０ｇ。
実施例Ａ３
ａ．中間体７の製造
【０１９１】
【化６２】
2009514782.tif 000064
２−クロロ−５−ニトロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．００５モル）と３−アミノ−ベンゾニトリル（０．００５モル）を２−メトキシエタノール（２５ｍｌ、ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた混合物を１００−１１０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＣＨ３ＣＮに少量のＣＨ３ＯＨと一緒に入れて撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体７の収量：１．３００ｇ（１００％）。
ｂ．中間体８の製造
【０１９２】
【化６３】
2009514782.tif 000065
中間体７（０．００６モル）をＰＯＣｌ３（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９５℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ
た後、その残留物を２−プロパノール／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに入れて撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体８の収量：１．１４３ｇ（６９％）。
ｃ．中間体９の製造
【０１９３】
【化６４】
2009514782.tif 000066
３，５−ジメトキシベンゼンアミン（０．００１モル）と中間体８（０．００１モル）をエタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流にまで加熱し（±１０分）た後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体９の収量：０．３２７ｇ（８３％）。
実施例Ａ４
ａ．中間体１０の製造
【０１９４】
【化６５】
2009514782.tif 000067
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．０１２７モル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０１２７モル）を加えた。３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミン（０．０１２７モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その結果として得た溶液である混合物を０℃で１時間に続いて室温で一晩撹拌した。その中間体１０が入っている反応混合物をそのまま次の反応段階で用いた。
ｂ．中間体１１の製造
【０１９５】
【化６６】
2009514782.tif 000068
撹拌子と還流コンデンサを装備しておいたＲＢフラスコの中で２，４，６−トリメチルベンゼンアミン（０．０２５９モル）と２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．０２５９モル）と１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）をＡｒ下で一緒にして、還流に１６時間加熱した。ロータリーエバポレーターを用いてサンプルの濃縮を行った後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーによる精製を２回（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ、ヘキサン：塩化メチレンが１：１、２回目の精製：溶離剤：ヘキサン中の塩化メチレンを２５％→４０％）行うことで中間体１１を得た。
実施例Ａ５
ａ．中間体１２の製造
【０１９６】
【化６７】
2009514782.tif 000069
Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（６ｇ）を２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−フェニル−４−ピリミジンアミン（１５３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に４−アミノベンゼンスルホンアミド（０．０４６モル）を加えて、この反応混合物を６０℃に一晩加熱した後、この混合物を氷水（５００ｍｌ）に滴下した。その結果として生じた固体を濾別して、真空オーブンに入れて６０℃で乾燥させた後、ＤＩＰＥ／ＣＨ３ＯＨに入れて懸濁させた。その懸濁液に再結晶化をジグライム（ジエチレングリコールのジメチルエーテル）を用いて受けさせた後、その結果として生じた固体を集めた。中間体１２の収量：４．７ｇ
ｂ．中間体１３の製造
【０１９７】
【化６８】
2009514782.tif 000070
２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（フェニルメチル）−４−ピリミジンアミン（０．０１２モル）と３−アミノベンズアミド（０．０１２モル）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０１２モル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を６０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した後、メタノール（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させた。中間体１３の収量：３．３ｇ（７７％）。
ｃ．中間体１４の製造
【０１９８】
【化６９】
2009514782.tif 000071
中間体１１（０．０５４７モル）と４−アミノベンゾニトリル（０．０１３６７モル）と１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）を一緒にして６０℃に４日間加熱した。ロータリーエバポレーターを用いて１，４−ジオキサンを除去した。１ＮのＮａＯＨを用いて反応混合物のｐＨを＞１０に調整した。この反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２を加え、その結果として生じた乳液を濾過した後、その黄色の固体を多量の塩化メチレンで洗浄することで中間体１４を得た。
実施例Ａ６
中間体１５の製造
【０１９９】
【化７０】
2009514782.tif 000072
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．０３８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃に冷却した後、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０３８モル）を加えた。３−アミノベンズアミド（０．０３８モル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。次に、この反応混合物を室温になるまで温めて週末に渡って撹拌した。生じた沈澱物を濾別した後、洗浄した。その濾液に濃縮を受けさせた。中間体１５の収量：２．７ｇ。
実施例Ａ６ａ
中間体２４の製造
【０２００】
【化７１】
2009514782.tif 000073
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．００５モル）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−６０℃に冷却した後、３−フルオロベンゼンアミン（０．００５モル）をＤＭＦ（１２．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をゆっくり滴下して、その混合物を−４０℃から−６０℃で２時間撹拌した。４−アミノ−２−メトキシ安息香酸（０．００５モル）をＤＭＦ（１２．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を−５０℃でゆっくり滴下した後、その反応混合物を一晩撹拌した。Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮを加えた後、その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させることで中間体２４を得た。
実施例Ａ７
ａ．中間体１６の製造
【０２０１】
【化７２】
2009514782.tif 000074
中間体９（０．０００８モル）をエタノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５％Ｐｔ／Ｃ（０．０５０ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ中のチオフェン溶液（４％体積／体積、０．０５ｍｌ）の存在下で受けさせた。水素（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。中間体１６の収量：１０．５ｇ（１００％）。
ｂ．中間体１７の製造
【０２０２】
【化７３】
2009514782.tif 000075
【０２０３】
【化７４】
2009514782.tif 000076
［０．０１２７モル；Ａ５ａ．−Ａ５ｂ．に従って中間体１０（Ａ４ａ．）から調製］をＤＭＦ（８０ｍｌ）に入れて、これに水添を室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ中のチオフェン溶液（４％体積／体積、２ｍｌ）の存在下で受けさせた。水素（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体１７を得た。ｃ．中間体１８の製造
【０２０４】
【化７５】
2009514782.tif 000077
中間体１４（０．００１モル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）とエタノール（２０ｍｌ）とＮＨ２−ＮＨ２（０．０３０モル）を一緒にしてスラリーを生じさせた後、室温で１６時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。その残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）で取り上げた。２番目のＮＨ２−ＮＨ２部分（０．５ｇ）を加えた後、その反応物を室温で１６時間撹拌した。３番目のＮＨ２−ＮＨ２部分（０．５ｍｌ）を加えた後、その反応物を室温で更に１６時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いてサンプルに濃縮を受けさせた後、シリカゲル（１ｇ）使用フラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中０．５、１，２％  １０％の（ＣＨ３ＯＨ中のＮＨ４ＯＨ）］による精製を受けさせることで固体を得た。いろいろな溶媒を用いた磨り潰しを行い、その画分を再び一緒にして、調製用ＨＰＬＣで精製し、そのＨＰＬＣ画分を一緒にして凍結乾燥させることで、最終的な固体を得た。中間体１８の収量：０．２４ｇ（７０％）。
実施例Ａ８
中間体１９の製造
【０２０５】
【化７６】
2009514782.tif 000078
Ｆｅ（０．１２モル）を０．７８ＮのＮＨ４Ｃｌ溶液（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流温度で撹拌した。４−ニトロ−２−（フェニルメトキシ）ベンゾニトリル（０．０４７モル）を小分割して加えた。その結果として得た反応混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、冷却し、濾過した後、その残留物にソックスレーを用いた抽出をトルエンを用いて受けさせた。その抽出液の溶媒を蒸発させた。その残留物を真空下で乾燥させた。中間体１９の収量：８．２ｇ（７８％）。
実施例Ａ９
ａ．中間体２５の製造
【０２０６】
【化７７】
2009514782.tif 000079
塩化水素グリシンアミド（１１．１ｇ、０．１０モル）と重炭酸ナトリウム（１６．８ｇ、０．２０モル）を水（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながら、これに３−ニトロベンゾイルクロライド（１８．６ｇ、０．１０モル）をアセトン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応物を更に２時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。その残留物を水の下で磨り潰した後、真空下で乾燥させた。中間体２５の収量：１８．２ｇ（８２％）。
ｂ．中間体２６の製造
【０２０７】
【化７８】
2009514782.tif 000080
中間体２５（Ａ９．ａに従って調製）（１８．２ｇ、０．０８２モル）をメタノール（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を水素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（５％、２ｇ）上で１６時間撹拌した。その混合物をセライトに通して濾過した後、そのセライトをメタノールで洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、その残留物をジエチルエーテル下で磨り潰した。その残留物を真空下で乾燥させた。中間体２６の収量：１４．４ｇ。
実施例Ａ１０
ａ．中間体２７の製造
【０２０８】
【化７９】
2009514782.tif 000081
２−アセチルアミノエチルアミン（１１．１ｇ、０．１０モル）と重炭酸ナトリウム（８．４ｇ、０．１０モル）を水（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながら、これに３−ニトロベンゾイルクロライド（１８．６ｇ、０．１０モル）をアセトン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応物を更に２時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。その残留物を水の下で磨り潰した後、真空下で乾燥させた。中間体２７の収量：１４．２ｇ（５７％）。
ｂ．中間体２８の製造
【０２０９】
【化８０】
2009514782.tif 000082
中間体２７（Ａ１０．ａに従って調製）（１４．２ｇ、０．０８２モル）をメタノール（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を水素雰囲気下Ｐｄ／Ｃ（５％、２ｇ）上で１６時間撹拌した。その混合物をセライトに通して濾過した後、そのセライトをメタノールで洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、その残留物をジエチルエーテル下で磨り潰した。その残留物を真空下で乾燥させた。中間体２８の収量：１０．６ｇ（８５％）。
実施例Ａ１１
ａ．中間体２９の製造
【０２１０】
【化８１】
2009514782.tif 000083
４−ニトロベンズアルデヒド（０．０４５モル）と２，２，２−トリフルオロエタンアミン（０．０５０モル）とＨＯＡｃ（適量）とモレキュラーシーブ（適量）をＣＨ２Ｃｌ２（適量）に入れることで生じさせた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（適量）を加えて、その反応混合物を４８時間撹拌した。その混合物をセライトの上に置いて濾過した後、その濾液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分離させた。その有機層を水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして溶媒を蒸発させた。中間体２９の収量：１０ｇ。
ｂ．中間体３０の製造
【０２１１】
【化８２】
2009514782.tif 000084
中間体２９（Ａ１１．ａに従って調製）（０．０４３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷水浴上に置いて、それにビス（１，１−ジメチルエチル）ジ炭酸エステル（０．０４３モル）を分割して加えた後、この反応混合物を２０℃に到達させて、１６時間撹拌した。更にビス（１，１−ジメチルエチル）ジ炭酸エステル（９ｇ）に続いてＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１ｇ）を加えた後、その結果として得た混合物を２４時間撹拌した。再び更にビス（１，１−ジメチルエチル）ジ炭酸エステル（５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（２ｇ）を加えて２４時間撹拌した後、その混合物を０℃に冷却した。ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（７Ｍ）を加え［残存するビス（１，１−ジメチルエチル）ジ炭酸エステルを分解させる目的で］た後、その混合物を８０％飽和状態のＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏそして次に食塩水で洗浄した。そ
の有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いて濾過（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）した後、その得た残留物を集めた。中間体３０の収量：１２ｇ。
ｃ．中間体３１の製造
【０２１２】
【化８３】
2009514782.tif 000085
中間体３０（Ａ１１．ｂに従って調製）（０．０３６モル）をメタノール（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５０℃で１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液［ＤＩＰＥ中４％（１ｍｌ）］の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９８．５／１．５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体３１の収量：１０ｇ（９１％）。
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ−１）化合物１の製造
【０２１３】
【化８４】
2009514782.tif 000086
中間体６（Ａ２．ｃ−１に従って調製）（０．０００３４モル）と３−アミノベンゼンスルホンアミド（０．０００３４モル）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で一晩撹拌した後、Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮを加えて、その反応混合物を温めた。結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。化合物１の収量：０．０３２ｇ（融点１７７℃）。
ａ−２）化合物３２の製造
【０２１４】
【化８５】
2009514782.tif 000087
中間体６（Ａ２．ｃ−１に従って調製）（０．０００１モル）と６−クロロ−３−ピリ
ジンアミン（０．０００２モル）をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で３時間撹拌した後、その反応混合物を冷却して、逆相ＬＣＭＳで更に精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物３２を得た。
ｂ−１）化合物２の製造
【０２１５】
【化８６】
2009514782.tif 000088
中間体６（Ａ２．ｃ−１に従って調製）（０．００１モル）と１−（３−アミノフェニル）エタノン（０．００２モル）を２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１６時間還流させた後、この溶液を冷却した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、ＥｔＯＨ／ＤＩＰＥで濯いだ後、乾燥させた。化合物２の収量：０．２５０ｇ（７２％、融点２２０−２２４℃）。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ／２ｍｌ）に入れて撹拌した。この混合物を少しの間撹拌した後、沈澱物を濾別して、乾燥させた。化合物２の収量：０．０９８ｇ（２８％）。
ｂ−２）化合物２８７の製造
【０２１６】
【化８７】
2009514782.tif 000089
【０２１７】
【化８８】
2009514782.tif 000090
中間体４９（Ａ２ａ．ｄに従って調製）（０．０００２８モル）と４−フルオロベンゼンアミン（０．０００５５モル）を２−メトキシエタノール（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で一晩撹拌し、この反応混合物を室温に冷却した後、Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮを加えた。結晶化後に結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。融点が１４８℃の化合物２８７の収量：０．０７３９ｇ。
ｂ−３）化合物２１４の製造
【０２１８】
【化８９】
2009514782.tif 000091
中間体４２（Ａ２．ｃ−６に従って調製）（０．０００２モル）と３−アミノベンゾニトリル（０．０００４モル）を２−メトキシエタノール（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１２０℃で２０時間撹拌した後、この粗混合物を高性能液クロで精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をＣＨ３ＯＨに溶解させた後、溶媒を蒸発させた。化合物２１４の収量：０．００６ｇ。
ｂ−４）化合物２７の製造
【０２１９】
【化９０】
2009514782.tif 000092
中間体６（Ａ２．ｃ−１に従って調製）（０．０００５モル）と３−アミノ−ａ−メチルベンゼンメタノール（０．００１モル）を２−メトキシエタノール（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物に結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて受けさせ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物２７の収量：０．１５５ｇ（融点：１５０−１５４℃）。
ｂ−５）化合物２８の製造
【０２２０】
【化９１】
2009514782.tif 000093
中間体６（Ａ２．ｃ−１に従って調製）（０．０００５モル）と３−（１−メチルエトキシ）ベンゼンアミン（０．００１モル）を２−メトキシエタノール（２ｍｌ、ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で３０分間撹拌し、この反応混合物を室温に冷却した後、Ｎ２を吹き込んで乾燥させて初期体積の１／２にした。その濃縮液をＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ）で希釈した後、その混合物を再結晶化させた。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、溶媒を蒸発させた。化合物２８の収量：０．１３４ｇ（７４％、融点：１４２−１４６℃）。
ｂ−６）化合物５５の製造
【０２２１】
【化９２】
2009514782.tif 000094
中間体５０
【０２２２】
【化９３】
2009514782.tif 000095
（Ａ２ａ．ｄに従って調製）（０．０００５モル）と３−アミノベンゾニトリル（０．０００５モル）を２−メトキシベンゼンアミン（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で１０時間撹拌した後、７０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ）で希釈した後、室温で撹拌した。結果として生じた沈澱物を濾別した後、それに結晶化をＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を用いて受けさせた。最後に、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物５５の収量：０．０６８ｇ（４０％、融点：２２８−２３１℃）。
ｂ−７ａ）化合物１４８の製造
【０２２３】
【化９４】
2009514782.tif 000096
中間体２３（Ａ２ａ．ｄに従って調製）（０．０００３モル）と３−（メチルスルフィニル）ベンゼンアミン（０．０００３モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０００３モル）を２−プロパノール（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた後、その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）で精製した。生成物画分を集
めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物に結晶化をＣＨ３ＣＮと少量のＨ２Ｏを用いて受けさせ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物１４８の収量：０．０３７ｇ（３１％、融点：１４２−１４６℃）。
ｂ−７ｂ）化合物１５２の製造
【０２２４】
【化９５】
2009514782.tif 000097
中間体６（Ａ２．ｃ−１に従って調製）（０．０００５モル）と３−（メチルスルフィニル）ベンゼンアミン（０．０００５モル）を２−メトキシエタノール（３ｍｌ、ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれにＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０００５モル）を加え、この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物に結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて受けさせ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物１５２の収量：０．１０２ｇ（５５％、融点：１６８−１７２℃）。
ｂ−８）化合物２９７の製造
【０２２５】
【化９６】
2009514782.tif 000098
中間体６（Ａ２．ｃ−１に従って調製）（０．０００２５モル）と４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンゼンアミン（０．０００５モル）を２−メトキシエタノール（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で９０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロで精製した。所望画分に蒸発をＧｅｎｅｖａｃを用いて受けさせ、各残留画分をＣＨ３ＯＨに溶解させた後、その画分を一緒にして、溶媒を蒸発させた。化合物２９７の収量：０．０３８８ｇ（融点：１３７℃）。
ｂ−９）化合物３１３の製造
【０２２６】
【化９７】
2009514782.tif 000099
中間体３２
【０２２７】
【化９８】
2009514782.tif 000100
（Ａ２ａ．ｄに従って調製）（０．０００４０モル）と［（４−アミノフェニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０００６０モル）を２−メトキシエタノール（０．８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をそれらが完全に溶解するまで穏やかな加熱下で振とうした後、その反応混合物を１００℃で１時間振とうした。この混合物を冷却した後、濾過し、ＣＨ３ＣＮそしてＤＩＰＥで洗浄した。その得た残留物を温２−メトキシエタノール（適量）に溶解させた後、その溶液を６０℃に加熱した。２−プロパノール中６ＭのＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた後、その結果として得た混合物を撹拌しながら１６時間かけて２０℃にまで冷却した。溶媒を蒸発させ、その得た残留物をＣＨ３ＣＮ下で磨り潰した後、所望生成物を濾別し、ＣＨ３ＣＮそしてＤＩＰＥで洗浄した後、真空オーブンに入れて１６時間乾燥させることで化合物３１３を得た。
ｂ−１０）化合物２０２の製造
【０２２８】
【化９９】
2009514782.tif 000101
中間体４３
【０２２９】
【化１００】
2009514782.tif 000102
（Ａ２．ｃ−６に従って調製）（０．０００２０モル）とＮ−（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（０．０００４モル）を２−メトキシエタノール（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を少なくとも８０℃で少なくとも一晩撹拌した後、その粗混合物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた（Ｇｅｎｅｖａｃ）。その得た残留物をＣＨ３ＯＨに溶解させた後、溶媒を蒸発させ（Ｇｅｎｅｖａｃ）ることで化合物２０２を得た。
ｂ−１１）化合物２３１の製造
【０２３０】
【化１０１】
2009514782.tif 000103
中間体４４
【０２３１】
【化１０２】
2009514782.tif 000104
（０．０００２モル）と３−アミノベンゾニトリル（０．０００４モル）を２−メトキシエタノール（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１２０℃で少なくとも４８時間撹拌した後、その粗混合物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をＥｔＯＨに溶解させた後、溶媒を蒸発させた。化合物２３１の収量：０．０１７ｇ。
ｃ）化合物３の製造
【０２３２】
【化１０３】
2009514782.tif 000105
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（０．０００３４モル）とＮａＨ（０．０００３４モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１時間撹拌し、中間体６（０．０００３４モル）を加えた後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮを加えて、その混合物を完全に溶解するまで加熱した後、室温で数時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。化合物３の収量：０．０２７５ｇ（融点：＞２６０℃）。
ｄ）化合物５７の製造
【０２３３】
【化１０４】
2009514782.tif 000106
中間体４５
【０２３４】
【化１０５】
2009514782.tif 000107
（Ａ２ｂ．ｃに従って調製）（０．０００２モル）と３−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（０．０００４モル）を２−メトキシエタノール（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で１時間撹拌した後、この反応混合物をＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）とＥｔＯＨ（１ｍｌ）に入れて沸騰下で撹拌し、そしてその混合物を一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物５７の収量：０．０４３ｇ（４９％、融点：＞２５０℃）。
ｅ）化合物２４９の製造
【０２３５】
【化１０６】
2009514782.tif 000108
中間体２３（Ａ２ａ．ｄに従って調製）（０．０００２モル）と４−アミノ−２−メチル安息香酸（０．０００４モル）と２，６−ジメチルピリジン（０．０００６モル）をＤＭＦ、ｐ．ａ．（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロで精製した後、所望画分を集めた。溶媒を蒸発させ、その残留物に結晶化をＨ２Ｏを用いて受けさせ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物２４９の収量：０．０１１ｇ。
実施例Ｂ２
ａ．化合物４の製造
【０２３６】
【化１０７】
2009514782.tif 000109
中間体１７（Ａ７．ｂに従って調製）（０．０１２７モル）を６ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）に入れて０℃になるまで冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．０１５モル）を水（１０ｍｌ）に入れて滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌した後、ＮａＯＨ溶液で中和した。生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させた。この画分をＭｅＯＨ／ＨＣｌ／Ｈ２Ｏに溶解させた。その沈澱物を濾別した。その濾液をｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ使用高性能液クロ［溶離剤：（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ７５／２５／０；０／５０／５０；０／０／１００］で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空；５０℃）させた。化合物４の収量：０．２２ｇ。ｂ．化合物５の製造
【０２３７】
【化１０８】
2009514782.tif 000110
中間体１８（Ａ７．ｃに従って調製）（０．００２９０モル）を濃ＨＣｌ（６０ｍｌ）に入れて、これに亜硝酸ナトリウム（０．００２９０モル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。このサンプルを氷浴で冷却しながらＮａＯＨ固体を用いて遊離塩基にした。固体を濾過で集めた。この固体を空気で２．５日間乾燥させた。そのサンプルをシリカゲル（２．０ｇ）に吸着させてカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ、溶離剤：ヘキサン中１０％、５０％、６０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。ロータリーエバポレーターを用いて所望画分に蒸発乾固を受けさせて、その固体を真空下室温で１８時間乾燥させることで化合物５を０．５６ｇ（５４％）得た。
ｃ．化合物６の製造
【０２３８】
【化１０９】
2009514782.tif 000111
中間体１６（Ａ７．ａに従って調製）（０．０００８モル）を６ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）と酢酸（１０ｍｌ）に入れて室温で撹拌した。亜硝酸ナトリウム（０．０１０モル）を水（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、この反応混合物を１時間撹拌した。沈澱物を濾別し、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮそしてＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させた。化合物６の収量：０．１８４ｇ（６２％、融点：２２８−２３２℃）。
ｄ−１．化合物４６の製造
【０２３９】
【化１１０】
2009514782.tif 000112
中間体４６
【０２４０】
【化１１１】
2009514782.tif 000113
（Ａ７．ａに従って調製）（０．０００２２モル）をＨＯＡｃ（５ｍｌ）に入れて懸濁させた。６ＮのＨＣｌ（１．１ｍｌ；３０当量）を加えた後、その混合物を０℃になるまで冷却した。ＮａＮＯ２（０．０００２７５モル、１．２５当量）をＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり滴下した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。その混合物に蒸発を受けさせた。その残留物を水といくらかの２−プロパノンの下で磨り潰し、濾過し、水を用いて漏斗上で洗浄した後、乾燥させた。化合物４６の収量：０．０６０ｇ（６４％）。
ｄ−２）化合物７の製造
【０２４１】
【化１１２】
2009514782.tif 000114
中間体４７
【０２４２】
【化１１３】
2009514782.tif 000115
（Ａ７に従って調製）（０．００４８モル）を酢酸（２４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に６ＮのＨＣｌ（０．１４４モル）を加えて、その結果として生じた濃密な懸濁液を０℃に冷却した後、ＮａＮＯ２（０．００６モル）をＨ２Ｏ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり滴下した。この滴下を行っている途中で追加的酢酸（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。再び追加的酢酸（７０ｍｌ）を加え、そしてＮａＮＯ２溶液の滴下が終了した後、その反応混合物を０℃で１時間撹拌しそして続いて室温で一晩撹拌した。結果として生じた固体を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、漏斗上で２−プロパノン／Ｈ２Ｏの下で磨り潰しそして再びＨ２Ｏで洗浄した。その粗固体（ＨＣｌ塩）をＤＭＦに溶解させた後、この溶液に飽和ＮＨ４ＯＨ溶液（１ｍｌ）を加えることでアルカリ性にした。Ｈ２Ｏを加え、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、Ｈ２Ｏで洗浄して、乾燥（真空）させた。化合物７の収量：１．６７ｇ（９０％、融点：２１２−２１
３℃）。
ｅ）化合物２９８の製造
【０２４３】
【化１１４】
2009514782.tif 000116
中間体４８
【０２４４】
【化１１５】
2009514782.tif 000117
（Ａ２ａ．ｂに従って調製）（０．０００２７モル）を酢酸（２．７ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に１ＮのＨＣｌ（０．０００２７モル）を加えた後、ＮａＮＯ２（０．０００３モル）をＨ２Ｏ（０．３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下して、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（溶離勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９５／５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させ、濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。化合物２９８の収量：０．００２０ｇ（融点：２３２℃）。
実施例Ｂ３
化合物８の製造
【０２４５】
【化１１６】
2009514782.tif 000118
化合物７（Ｂ２．ｄ−２に従って調製）（０．０００５２モル）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０３３ｇ）とＺｎ＋Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０１２ｇ＋０．１０５ｇ）をＤＭＡ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を下記の手順に従って反応させた。前記反応混合物をマイクロ波下１５０℃で１５分間反応させた後、その混合物をジカライトの上に置いて濾過して、ＤＭＦで徹底的に洗浄した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＣＨ３ＣＮに入れて撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。この画分をシリカゲルの上に置いて精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）。生成物画分を集
めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）に入れて撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して、乾燥させた。化合物８の収量：０．１２７ｇ（７３％、融点：２２８−２３０℃）。
実施例Ｂ４
ａ）化合物９の製造
【０２４６】
【化１１７】
2009514782.tif 000119
化合物７（Ｂ２．ｄ−２に従って調製）（０．００１３モル）と２−プロペン酸エチルエステル（０．０２５モル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０００２モル）と１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０００４モル）をＥｔ３Ｎ（３ｍｌ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をオートクレーブに入れて１２５℃で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させた後、その残留物をＣＨ３ＣＮに入れて沸騰下で撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物９の収量：０．３７４ｇ（７１％、融点：２１４−２１８．１℃）。
ｂ）化合物１０の製造
【０２４７】
【化１１８】
2009514782.tif 000120
化合物９（Ｂ４．ａに従って調製）（０．００１モル）とＮａＯＨ（１Ｎ）（０．０１５モル）をＴＨＦ  ｐ．ａ．（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０時間撹拌し、次に、この反応混合物を６０℃で４時間撹拌した後、その溶液を室温で一晩撹拌した。有機溶媒（ＴＨＦ）を蒸発させ、その水性濃縮液をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈した後、ＨＣｌ（１５ｍｌ、１Ｎ）で中和した。この混合物を数時間撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別した。その画分をＨ２Ｏ／ＤＭＳＯで取り上げ、ＮａＯＨ（１０ｍｌ、１Ｎ）を加えた後、この混合物を完全に溶解するまで温め、ひだ付き濾紙の上に置いて濾過した後、冷却した。その残留物をＥｔＯＡｃで５回洗浄した後、その水層をＨＣｌ（１０ｍｌ、１Ｎ）で中和した。その混合物を一晩撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して、乾燥（真空）させた。化合物１０の収量：０．２０２ｇ（５４％、融点：＞２５０℃）。
実施例Ｂ５
ａ）化合物１２の製造
【０２４８】
【化１１９】
2009514782.tif 000121
化合物１１
【０２４９】
【化１２０】
2009514782.tif 000122
（Ｂ１．ｂ−２に従って調製）（０．０００１９モル）を１２ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）とエタノール（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物に結晶化をＣＨ３ＯＨを用いて受けさせ、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物１２の収量：０．０２７ｇ（融点：２２４℃）。
ｂ）化合物３０５の製造
【０２５０】
【化１２１】
2009514782.tif 000123
２−メトキシエタノール（３ｍｌ）に化合物３０２（Ｂ１．ｂ−２に従って調製）（０．０００２モル）を加えて、完全に溶解するまで加熱した後、その溶液にＨＣｌ／２−プロパノール（数滴）を加えて、その反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。撹拌を室温で一晩行った後、Ｈ２Ｏを数滴の１Ｍ  ＮａＯＨと一緒に加えた。その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させることで化合物３０５（融点：１５７℃）を得た。
実施例Ｂ６
化合物６９の製造
【０２５１】
【化１２２】
2009514782.tif 000124
化合物６２（Ｂ１．ｂ−２に従って調製）（０．０００３モル）をＤＭＦ、ｐ．ａ．（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれにＮ２下でＮａＨ（６０％）（０．０００３モル）を加えた後、その混合物を室温で３０分間撹拌し、そして３−ブロモ−１−プロペン（０．０００３モル）をＤＭＦ、ｐ．ａ．（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、その混合物を氷水の中に注ぎ出して、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに少量のＣＨ３ＣＮと一緒に入れて撹拌し、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物に結晶化をＣＨ３ＯＨを用いて受けさせ、結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物６９の収量：０．０６７ｇ（５０％、融点：１５８−１６２℃）。
実施例Ｂ７
化合物２７９の製造
【０２５２】
【化１２３】
2009514782.tif 000125
化合物２７０（Ｂ１．ｂ−１に従って調製）（０．０００１５モル）を２−プロパノール／ＨＣｌ（６Ｍ）（１ｍｌ）とジオキサン／ＨＣｌ（４Ｍ）（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０時間撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して、乾燥させることで化合物２７９を得た。
実施例Ｂ８
化合物３２２および３２３の製造
【０２５３】
【化１２４】
2009514782.tif 000126
化合物２９５（Ｂ５．ｂに従って調製）を（最低量の水）／ＣＨ３ＯＨ／ＫＯＡｃで取り上げた。この混合物にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、８０％ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで遊離塩基残留物Ａ＊を得た。Ａ＊（０．０００３８８モル）とポリ（オキシメチレン）（０．２ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５０℃で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ（０．１ｍｌ）中４％のチオフェン溶液の存在下で１６時間受けさせた。Ｈ２（２当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解させた後、８０％飽和状態のＮａ２ＣＯ３溶液（水溶液）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、その粗生成物をＲｅｄｉｓｅｐカートリッジ使用フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥ下で磨り潰した後、所望画分を集めた。収量：画分１：最終的化合物３２３（融点：１９２−１９６℃）。収量：画分２：最終的化合物３２２を０．０６１ｇ（３９％）。
実施例Ｂ９
化合物７６の製造
【０２５４】
【化１２５】
2009514782.tif 000127
化合物７４（Ｂ１．ｂ−１に従って調製）（０．０００１６モル）とＮａＯＨ（１Ｎ、ｐ．ａ．）（０．０００５モル）をジオキサン、ｐ．ａ．（３．５ｍｌ）とＤＭＳＯ、ｐ．ａ．（０．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を
蒸発させた後、その残留物をＨ２Ｏに入れて撹拌し、その混合物をＨＣｌ（１Ｎ、０．５ｍｌ）で中和した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物７６の収量：０．０１３ｇ（２０％、融点：＞２６０℃）。
【０２５５】
表１に、この上に示した実施例の１つに従って調製した化合物を挙げる。
【０２５６】
【表１】
2009514782.tif 000128
【０２５７】
【表２】
2009514782.tif 000129
【０２５８】
【表３】
2009514782.tif 000130
【０２５９】
【表４】
2009514782.tif 000131
【０２６０】
【表５】
2009514782.tif 000132
【０２６１】
【表６】
2009514782.tif 000133
【０２６２】
【表７】
2009514782.tif 000134
【０２６３】
【表８】
2009514782.tif 000135
【０２６４】
【表９】
2009514782.tif 000136
【０２６５】
【表１０】
2009514782.tif 000137
【０２６６】
【表１１】
2009514782.tif 000138
【０２６７】
【表１２】
2009514782.tif 000139
【０２６８】
【表１３】
2009514782.tif 000140
【０２６９】
【表１４】
2009514782.tif 000141
【０２７０】
【表１５】
2009514782.tif 000142
【０２７１】
【表１６】
2009514782.tif 000143
【０２７２】
【表１７】
2009514782.tif 000144
【０２７３】
【表１８】
2009514782.tif 000145
【０２７４】
【表１９】
2009514782.tif 000146
【０２７５】
【表２０】
2009514782.tif 000147
【０２７６】
【表２１】
2009514782.tif 000148
【０２７７】
【表２２】
2009514782.tif 000149
【０２７８】
【表２３】
2009514782.tif 000150
【０２７９】
【表２４】
2009514782.tif 000151
【０２８０】
【表２５】
2009514782.tif 000152
Ｃ．  分析データ
化合物の質量をＬＣＭＳ（液クロ質量分光法）で記録した。使用した２方法を以下に記述する。データを以下の表２および３にまとめる。
ＬＣＭＳ条件
方法ＢＭ００１
Ｗａｔｅｒｓ  ６００装置を用い、カラムヒーターを４５℃に設定して、ＨＰＬＣ勾配をかけた。カラムから出る流れをＷａｔｅｒｓ  ９９６光ダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器とＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析計（正イオン化モードで作動するエレクトロスプレーイオン化源が備わっている）に分割した。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用い、流量を１．６ｍｌ／分にして、逆相ＨＰＬＣを実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いて、Ａが１００％からＢが３５％とＣが３５％に３分間で至らせ、Ｂが５０％でＣが
５０％に３．５分間で至らせ、Ｂが１００％に０．５分間で至らせ、Ｂが１００％に１分間置きそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置くと言った勾配条件で流した。１０μＬの注入容積を用いた。
【０２８１】
１００から１２００を走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１２０℃に維持した。噴霧ガスとして窒素を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの時に１０Ｖにした。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を実施した。
【０２８２】
【表２６】
2009514782.tif 000153
【０２８３】
【表２７】
2009514782.tif 000154
方法Ｂｌ００１
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０装置を用い、カラムヒーターを４０℃に設定して、ＨＰＬＣ勾配をかけた。カラムから出る流れをＷａｔｅｒｓ  ９９６光ダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器とＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計（正および負イオン化モードで作動するエレクトロスプレーイオン化源が備わっている）に分割した。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用い、流量を１．６ｍｌ／分にして、逆相ＨＰＬＣを実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いて、Ａが１００％からＢが５０％とＣが５０％に６．５分間で至らせ、Ｂが１００％に１分間で至らせ、Ｂが１００％に１分間置きそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置くと言った勾配条件で流した。１０μＬの注入容積を用いた。
【０２８４】
０．１秒の滞留時間を用いて１００から１０００を１秒間で走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。噴霧ガスとして窒素を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの時には１０Ｖにしそして負イオン化モードの時には２０Ｖにした。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙ
ｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を実施した。
【０２８５】
【表２８】
2009514782.tif 000155
Ｄ．  薬理学的実施例
下記の試験を用いて本化合物の薬理学的活性を試験した。
【０２８６】
反応体積が１００μｌの２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）［ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏを１０ｍＭ、ＤＴＴを１ｍＭ、ＢＳＡを０．１ｍｇ／ｍｌ、グリセロールを５％含有し、これにＧＳＫ３βを５．７μｇ／μｌ、ビオチニル化燐酸化ＣＲＥＢペプチドを５μＭ、ＡＴＰを１μＭ、ＡＴＰ−Ｐ３３を０．８５μＣｉ／ｍｌ、そして式（Ｉ）で表される試験化合物を適切な量で含有させた］を用いてＧＳＫ３ベータ検定を室温で実施した。１時間後、停止用混合物（ＡＴＰが０．１ｍＭでストレプトアビジンで被覆されているＰＶＴ  ＳＰＡビーズが５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ１１．０）を７０μｌ添加することで反応を停止させた。前記燐酸化ＣＲＥＢペプチドが結合したビーズを一晩沈降させ、そのビーズの放射能をミクロタイタープレートシンチレーションカウンターで計数し、それを、対照実験（試験化合物の存在なし）で得た結果と比較することで、ＧＳＫ３β阻害パーセントを決定した。上述したＧＳＫ３β検定をいろいろな量の試験化合物の存在下で実施することで得た用量応答曲線を用いて、ＩＣ５０値、即ちＧＳＫ３βの５０％が阻害を受けた時の試験化合物の濃度（Ｍ）を計算した。
【０２８７】
ＧＳＫ３アルファ検定もこの上にＧＳＫ３ベータに関して記述した方法と同じ方法で実施したが、但しＧＳＫ３アルファの濃度を０．２５ｎｇ／μｌにする。
【０２８８】
表４に、この上に記述した試験で本化合物に関して得たｐＩＣ５０値［−ｌｏｇ  ＩＣ５０（Ｍ）］の範囲（即ちｐＩＣ５０＞８；７から８の範囲のｐＩＣ５０；ｐＩＣ５０＜７）を挙げる。
【０２８９】
【表２９】
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【０２９０】
【表３０】
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【０２９１】
【表３１】
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【０２９２】
【表３２】
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【０２９３】
【表３３】
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【０２９４】
【表３４】
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【０２９５】
【表３５】
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【０２９６】
【表３６】
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【０２９７】
【表３７】
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【国際調査報告】
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