(57)【要約】  毛髪成長アプリケーターシステム及び方法は絞り出し可能な容器、適用装置、及び式：【化１】2009539867.tif 000023（式中、破線を付した結合は単結合又は二重結合（シス又はトランス配置であってもよい）を表し、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｘ、R1及びR2は明細書に定義されたとおりである）により表されるシクロペンタンヘプタン酸、2-シクロアルキル化合物又はアリールアルキル化合物を含む。【選択図】          図４
2009539867.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の皮膚に所定容積の毛髪成長刺激製剤をアプリケーター装置で適用することを含む前記製剤の適用方法であって、
前記製剤が式Ｉ：
【化１】
2009539867.tif 000014
［式中、破線を付した結合は単結合又は二重結合（シス又はトランス配置であってもよい）を表し、Ａは２個から６個までの炭素原子を有するアルキレン基又はアルケニレン基（その基は１個以上のオキサ基により中断されていてもよく、また１個以上のヒドロキシ基、オキソ基、アルキルオキシ基又はアルキルカルボキシ基で置換されていてもよく、前記アルキル基は１個から６個までの炭素原子を含む）であり、Ｂは３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基、又はアリール基（４個から10個までの炭素原子を有するヒドロカルビルアリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれ、そのヘテロ原子は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる）であり、Ｘは-N(R4)2であり、式中、R4は水素、１個から６個までの炭素原子を有する低級アルキル基、
【化２】
2009539867.tif 000015
（式中、R5は１個から６個までの炭素原子を有する低級アルキル基である）
からなる群から選ばれ、Ｚは=Oであり、R1及びR2の一方は=O、-OH又は-O(CO)R6基であり、かつ他方は-OH又は-O(CO)R6であり、又はR1は=Oであり、かつR2はＨであり、式中、R6は１個から約20個までの炭素原子を有する飽和又は不飽和非環式炭化水素基、又は-(CH2)mR7（式中、ｍは０又は１から10までの整数であり、かつR7は３個から７個までの炭素原子を有する、シクロアルキル基、又は先に定義されたヒドロカルビルアリール基もしくはヘテロアリール基である）である］
により表されるシクロペンタンヘプタン酸、2-シクロアルキル化合物又はアリールアルキル化合物、或いはこれらの薬理学上許される酸付加塩を含み、
前記製剤が製剤の汚染を防止する容器中に詰められることを特徴とする毛髪成長刺激製剤の適用方法。
【請求項２】
適用される化合物の濃度が組成物の約0.0000001質量％から約50質量％までである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物が式III:
【化３】
2009539867.tif 000016
（式中、ｙは０又は１であり、ｘは０又は１であり、かつｘ及びｙは両方とも１ではなく、Ｙはアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、ハロ置換アルキルからなる群から選ばれた基であり、前記アルキル基は１個から６個までの炭素原子を含み、ｎは０又は１から約３までの整数であり、かつR3は=O、-OH又は-O(CO)R6（式中、R6は先に定義されたとおりである）であり、ハッチ付きの線はα配置を示し、かつ塗りつぶした三角はβ配置を示すのに使用される）
の化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
適用される化合物が遊離塩基又はその酸付加塩の形態のビマトプロストである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記製剤最大３mlが前記容器中に配置される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記製剤の適用容積が約20マイクロリットル〜約50マイクロリットルである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記アプリケーター装置がアプリケーターブラシ、多孔性のフォームスワブもしくはパッド、中空チューブ、点眼瓶、ディップスティック、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
化合物がビマトプロスト又はその医薬上許される塩である、請求項３記載の方法。
【請求項９】
前記アプリケーター装置が再使用可能である、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記容積の製剤を前記容器と相互連結されたブラシにより適用する、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記ブラシを製剤の適用後にベント式キャップでカバーすることを更に含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記容積の製剤を前記容器中に配置された一方向弁により適用する、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記容積の製剤を前記容器及び前記ブラシと相互連結している狭い首により適用する、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
哺乳類の眼けんに所定容積の睫毛成長刺激製剤をアプリケーター装置で適用することを含む前記製剤の適用方法であって、
前記製剤が式Ｉ：
【化４】
2009539867.tif 000017
［式中、破線を付した結合は単結合又は二重結合（シス又はトランス配置であってもよい）を表し、Ａは２個から６個までの炭素原子を有するアルキレン基又はアルケニレン基（その基は１個以上のオキサ基により中断されていてもよく、また１個以上のヒドロキシ基、オキソ基、アルキルオキシ基又はアルキルカルボキシ基で置換されていてもよく、前記アルキル基は１個から６個までの炭素原子を含む）であり、Ｂは３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基、又はアリール基（４個から10個までの炭素原子を有するヒドロカルビルアリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれ、そのヘテロ原子は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる）であり、Ｘは-N(R4)2であり、式中、R4は水素、１個から６個までの炭素原子を有する低級アルキル基、
【化５】
2009539867.tif 000018
（式中、R5は１個から６個までの炭素原子を有する低級アルキル基である）
からなる群から選ばれ、Ｚは=Oであり、R1及びR2の一方は=O、-OH又は-O(CO)R6基であり、かつ他方は-OH又は-O(CO)R6であり、又はR1は=Oであり、かつR2はＨであり、式中、R6は１個から約20個までの炭素原子を有する飽和又は不飽和非環式炭化水素基、又は-(CH2)mR7（式中、ｍは０又は１から10までの整数であり、かつR7は３個から７個までの炭素原子を有する、シクロアルキル基、又は先に定義されたヒドロカルビルアリール基もしくはヘテロアリール基である）である］
により表されるシクロペンタンヘプタン酸、2-シクロアルキル化合物又はアリールアルキル化合物、或いはこれらの薬理学上許される酸付加塩を含み、
前記製剤が製剤の汚染を防止する容器中に詰められることを特徴とする睫毛成長刺激製剤の適用方法。
【請求項１５】
絞り出し可能な容器、
アプリケーター装置、及び
その容器中に配置された製剤を含む毛髪成長適用システムであって、
前記製剤が式Ｉ：
【化６】
2009539867.tif 000019
［式中、破線を付した結合は単結合又は二重結合（シス又はトランス配置であってもよい）を表し、Ａは２個から６個までの炭素原子を有するアルキレン基又はアルケニレン基（その基は１個以上のオキサ基により中断されていてもよく、また１個以上のヒドロキシ基、オキソ基、アルキルオキシ基又はアルキルカルボキシ基で置換されていてもよく、前記アルキル基は１個から６個までの炭素原子を含む）であり、Ｂは３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基、又はアリール基（４個から10個までの炭素原子を有するヒドロカルビルアリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれ、そのヘテロ原子は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる）であり、Ｘは-N(R4)2であり、式中、R4は水素、１個から６個までの炭素原子を有する低級アルキル基、
【化７】
2009539867.tif 000020
（式中、R5は１個から６個までの炭素原子を有する低級アルキル基である）
からなる群から選ばれ、Ｚは=Oであり、R1及びR2の一方は=O、-OH又は-O(CO)R6基であり、かつ他方は-OH又は-O(CO)R6であり、又はR1は=Oであり、かつR2はＨであり、式中、R6は１個から約20個までの炭素原子を有する飽和又は不飽和非環式炭化水素基、又は-(CH2)mR7（式中、ｍは０又は１から10までの整数であり、かつR7は３個から７個までの炭素原子を有する、シクロアルキル基、又は先に定義されたヒドロカルビルアリール基もしくはヘテロアリール基である）である］
により表されるシクロペンタンヘプタン酸、2-シクロアルキル化合物又はアリールアルキル化合物、或いはこれらの薬理学上許される酸付加塩を含むことを特徴とする毛髪成長適用システム。
【請求項１６】
化合物の濃度が組成物の約0.0000001質量％から約50質量％までである、請求項１５記載のシステム。
【請求項１７】
化合物が式III:
【化８】
2009539867.tif 000021
（式中、ｙは０又は１であり、ｘは０又は１であり、かつｘ及びｙは両方とも１ではなく、Ｙはアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、ハロ置換アルキルからなる群から選ばれた基であり、前記アルキル基は１個から６個までの炭素原子を含み、ｎは０又は１から約３までの整数であり、かつR3は=O、-OH又は-O(CO)R6であり、ハッチ付きの線はα配置を示し、かつ塗りつぶした三角はβ配置を示すのに使用される）
の化合物である、請求項１５記載のシステム。
【請求項１８】
適用される化合物が遊離塩基又はその酸付加塩の形態のビマトプロストである、請求項１７記載のシステム。
【請求項１９】
前記製剤最大３mlが容器中に配置される、請求項１５記載のシステム。
【請求項２０】
化合物が式
【化９】
2009539867.tif 000022
（式中、ｙは０又は１であり、ｘは０又は１であり、かつｘ及びｙは両方とも１ではなく、Ｙはアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、ハロ置換アルキルからなる群から選ばれた基であり、前記アルキル基は１個から６個までの炭素原子を含み、ｎは０又は１から約３までの整数であり、かつR3は=O、-OH又は-O(CO)R6（式中、R6は先に定義されたとおりである）であり、ハッチ付きの線はα配置を示し、かつ塗りつぶした三角はβ配置を示すのに使用される）
の化合物である、請求項１５記載のシステム。
【請求項２１】
適用される化合物が遊離塩基又はその酸付加塩の形態のビマトプロストである、請求項２０記載のシステム。
【請求項２２】
前記アプリケーター装置がアプリケーターブラシ、多孔性のフォームスワブもしくはパッド、中空チューブ、点眼瓶、ディップスティック、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項１５記載のシステム。
【請求項２３】
前記アプリケーター装置がブラシであり、かつそのシステムが前記ブラシ及び容器を相互連結する通路を更に含む、請求項１５記載のシステム。
【請求項２４】
容器及びその容器への流入を防止するための通路の一つ中に配置された一方向弁を更に含む請求項２３記載のシステム。
【請求項２５】
前記ブラシが眼けんへの製剤の適用のためのサイズにされる、請求項２４記載のシステム。
【請求項２６】
前記アプリケーター装置をカバーし、かつその中にガス抜き穴を有する通気性キャップを更に含む、請求項２２記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に眼液アプリケーターに関するものであり、更に特別には毛髪成長刺激製剤の適用方法及び毛髪成長適用システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
眼への液体の送出のためのアプリケーターが多くの目的のために長年にわたって使用されてきた。例として、快適、リフレッシュ、又はリンシングのための普通の眼浴は眼の浸漬のための解剖学的に適したデザインを有するキャップを含んでもよい。加えて、スプレー装置による多量の液体の送出がまた緊急の状況下の洗眼に使用されていた。
本発明は特に自己投与による眼けんへの非常に少量の液体の投与に適したアプリケーターに関する。一般に、医療製剤は特別な用量が送出及び／又は吸収されることを確実にするために良く特定された容積で送出されるべきである。大過剰は非標的組織中の吸収の可能性のために望ましくない。これは、例えば、“毛髪成長の増進方法”と題する、2003年１月15日に出願された米国特許出願第10/345,738号に示されたような毛髪成長刺激製剤の適用に特に重要である。この出願が本明細書にそのまま含まれる。
小容積がまた頻繁な毎日の投与を必要とする高価な薬物についての価格考慮に関して重要である。
これらの考慮が睫毛用の成長刺激製剤を投与するためのアプリケーターに厳しい要求を課する。少量の製剤は非標的領域への流出による適用を防止するために大いに注意して配置される必要がある。
更に、投与はアプリケーターの配向とは独立に種々の体位で行なわれることが望ましい。
加えて、多重投薬に適したアプリケーター中で利用される場合に製剤の無菌を維持することが重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は製剤の無菌貯蔵を可能にする多重投薬に適したシステムを利用して哺乳類の皮膚、特に眼けんに毛髪成長刺激製剤を適用する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の毛髪成長適用システムは一般に絞り出し可能な容器、アプリケーター装置、及びその容器中に配置された製剤を含み、前記製剤は式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2009539867.tif 000003
【０００６】
［式中、破線を付した結合は単結合又は二重結合（シス又はトランス配置であってもよい）を表し、Ａは２個から６個までの炭素原子を有するアルキレン基又はアルケニレン基（その基は１個以上のオキサ基により中断されていてもよく、また１個以上のヒドロキシ基、オキソ基、アルキルオキシ基又はアルキルカルボキシ基で置換されていてもよく、前記アルキル基は１個から６個までの炭素原子を含む）であり、Ｂは３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基、又はアリール基（４個から10個までの炭素原子を有するヒドロカルビルアリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれ、そのヘテロ原子は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる）であり、Ｘは-N(R4)2であり、式中、R4は水素、１個から６個までの炭素原子を有する低級アルキル基、
【０００７】
【化２】
2009539867.tif 000004
【０００８】
（式中、R5は１個から６個までの炭素原子を有する低級アルキル基である）
からなる群から選ばれ、Ｚは=Oであり、R1及びR2の一方は=O、-OH又は-O(CO)R6基であり、かつ他方は-OH又は-O(CO)R6であり、又はR1は=Oであり、かつR2はＨであり、式中、R6は１個から約20個までの炭素原子を有する飽和又は不飽和非環式炭化水素基、又は-(CH2)mR7（式中、ｍは０又は１から10までの整数であり、かつR7は３個から７個までの炭素原子を有する、シクロアルキル基、又は先に定義されたヒドロカルビルアリール基もしくはヘテロアリール基である）である］
により表されるシクロペンタンヘプタン酸、2-シクロアルキル化合物又はアリールアルキル化合物、或いはこれらの薬理学上許される酸付加塩を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】絞り出し可能な容器及びアプリケーター装置を含む毛髪成長適用システムを利用する本発明の方法を示す。
【図２】絞り出し可能な容器及びアプリケーター装置を含む毛髪成長適用システムを利用する本発明の方法を示す。
【図３】絞り出し可能な容器及びアプリケーターをカバーするための通気性、又はベント付きの、キャップを示す部分断面図における本発明の毛髪成長適用システムの分解図である。
【図４】組み立てられた配置のアプリケーター、容器及びキャップの断面図である。
【図５】本発明の別の実施態様を示す。
【図６】本発明の別の実施態様を示す。
【図７Ａ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図７Ｂ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図７Ｃ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図７Ｄ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図８Ａ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図８Ｂ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図８Ｃ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図８Ｄ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図９Ａ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図９Ｂ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図９Ｃ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図９Ｄ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図１０Ａ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図１０Ｂ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図１０Ｃ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図１０Ｄ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図１１Ａ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図１１Ｂ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図１１Ｃ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【図１１Ｄ】本発明の方法及びシステムの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
好ましくは、適用される化合物の濃度が組成物の約0.0000001質量％から約50質量％までであり、最大3mlの前記製剤が前記容器中に配置される。
好ましくは、化合物が式II：
【００１１】
【化３】
2009539867.tif 000005
【００１２】
（式中、ｙは０又は１であり、ｘは０又は１であり、かつｘ及びｙは両方とも１ではなく、Ｙはアルキル、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ等、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、ハロ置換アルキルからなる群から選ばれた基（前記アルキル基は１個から６個までの炭素原子を含む）等であり、かつｎは０又は１から３までの整数であり、かつR3は=O、-OH又は-O(CO)R6（式中、R6は先に定義されたとおりである）である）により表されるシクロペンタンヘプタン酸、2-(フェニルアルキル又はフェニルオキシアルキル)化合物又はこれらの医薬上許される塩である。
更に好ましくは、化合物が式IIIの化合物である。
【００１３】
【化４】
2009539867.tif 000006
【００１４】
（式中、ハッチ付きの線はα配置を示し、塗りつぶした三角はβ配置を示すのに使用される）
更に好ましくは、ｙが１であり、かつｘが０であり、かつR1、R2及びR3がヒドロキシである。
最も好ましくは、化合物がシクロペンタンN-エチルヘプタンアミド-5-シス-2-(3α-ヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ、[1α,2β,3α,5α]（また、ビマトプロストとして知られている）である。
アプリケーター装置はアプリケーターブラシ、多孔性のフォームスワブもしくはパッド、中空チューブ、点眼瓶、ディップスティック、又はこれらの組み合であってもよい。
アプリケーター装置はブラシであってもよく、そのシステムは前記ブラシと容器を相互連結する通路を更に含み、前記ブラシが眼けんへの製剤の適用のためのサイズにされる。加えて、容器及び通路の一つ中に配置された一方向弁が容器中の化合物の無菌性を維持するために容器への逆流を防止するために用意されてもよい。また、製剤はブラシを使用して製剤を眼けんに適用する直前に滴下様式手段でブラシ表面に適用されてもよい。この様式では、適用される製剤の量の精密な制御が有効であるかもしれない。
本発明の毛髪成長刺激製剤の適用方法は哺乳類の皮膚、特に眼けんに所定容積の前記製剤をアプリケーター装置で適用することを含み、前記製剤が式：
【００１５】
【化５】
2009539867.tif 000007
【００１６】
［式中、破線を付した結合は単結合又は二重結合（シス又はトランス配置であってもよい）を表し、Ａは２個から６個までの炭素原子を有するアルキレン基又はアルケニレン基（その基は１個以上のオキサ基により中断されていてもよく、また１個以上のヒドロキシ基、オキソ基、アルキルオキシ基又はアルキルカルボキシ基で置換されていてもよく、前記アルキル基は１個から６個までの炭素原子を含む）であり、Ｂは３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基、又はアリール基（４個から10個までの炭素原子を有するヒドロカルビルアリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれ、そのヘテロ原子は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる）であり、Ｘは-N(R4)2であり、式中、R4は水素、１個から６個までの炭素原子を有する低級アルキル基、
【００１７】
【化６】
2009539867.tif 000008
【００１８】
（式中、R5は１個から６個までの炭素原子を有する低級アルキル基である）
からなる群から選ばれ、Ｚは=Oであり、R1及びR2の一方は=O、-OH又は-O(CO)R6基であり、かつ他方は-OH又は-O(CO)R6であり、又はR1は=Oであり、かつR2はＨであり、式中、R6は１個から約20個までの炭素原子を有する飽和又は不飽和非環式炭化水素基、又は-(CH2)mR7（式中、ｍは０又は１から10までの整数であり、かつR7は３個から７個までの炭素原子を有する、シクロアルキル基、又は先に定義されたヒドロカルビルアリール基もしくはヘテロアリール基である）である］
により表されるシクロペンタンヘプタン酸、2-シクロアルキル化合物又はアリールアルキル化合物、或いはこれらの薬理学上許される酸付加塩を含み、前記製剤が製剤の汚染を防止する容器中に詰められる。
更に特別には、本発明の方法は式:
【００１９】
【化７】
2009539867.tif 000009
【００２０】
（式中、ｙは０又は１であり、ｘは０又は１であり、かつｘ及びｙは両方とも１ではなく、Ｙはアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、ハロ置換アルキルからなる群から選ばれた基であり、前記アルキル基は１個から６個までの炭素原子を含み、ｎは０又は１から約３までの整数であり、かつR3は=O、-OH又は-O(CO)R6（式中、R6は先に定義されたとおりである）であり、ハッチ付きの線はα配置を示し、かつ塗りつぶした三角はβ配置を示すのに使用される）
の化合物を含んでもよい。
図1-4を参照して、一般に絞り出し可能な容器14、アプリケーター装置18、及びキャップ20を含む毛髪成長適用システム10が示される。アプリケーター装置18はアプリケーターブラシ24又は、示されていないが、多孔性のフォームスワブもしくはパッド、中空チューブ、点眼瓶、ディップスティック、又はこれらのあらゆる組み合わせ（簡潔のため示されていない）を含んでもよい。ブラシ24は眼けんから伸びる睫毛34の成長及び濃くなることを促進するために眼けん32への容器14の中に配置された製剤28の適用のためのサイズにされる（図１及び２を参照のこと）。
本発明の一部として、容器14中に配置された、製剤28は、式Ｉ：
【００２１】
【化８】
2009539867.tif 000010
【００２２】
［式中、破線を付した結合は単結合又は二重結合（シス又はトランス配置であってもよい）を表し、Ａは２個から６個までの炭素原子を有するアルキレン基又はアルケニレン基（その基は１個以上のオキサ基により中断されていてもよく、また１個以上のヒドロキシ基、オキソ基、アルキルオキシ基又はアルキルカルボキシ基で置換されていてもよく、前記アルキル基は１個から６個までの炭素原子を含む）であり、Ｂは３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基、又はアリール基（４個から10個までの炭素原子を有するヒドロカルビルアリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれ、そのヘテロ原子は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる）であり、Ｘは-N(R4)2であり、式中、R4は水素、１個から６個までの炭素原子を有する低級アルキル基、
【００２３】
【化９】
2009539867.tif 000011
【００２４】
（式中、R5は１個から６個までの炭素原子を有する低級アルキル基である）
からなる群から選ばれ、Ｚは=Oであり、R1及びR2の一方は=O、-OH又は-O(CO)R6基であり、かつ他方は-OH又は-O(CO)R6であり、又はR1は=Oであり、かつR2はＨであり、式中、R6は１個から約20個までの炭素原子を有する飽和又は不飽和非環式炭化水素基、又は-(CH2)mR7（式中、ｍは０又は１から10までの整数であり、かつR7は３個から７個までの炭素原子を有する、シクロアルキル基、又は先に定義されたヒドロカルビルアリール基もしくはヘテロアリール基である）である］
により表されるシクロペンタンヘプタン酸、2-シクロアルキル化合物又はアリールアルキル化合物、或いはこれらの薬理学上許される酸付加塩である。哺乳類の皮膚への局所適用に適した医薬担体が用意されてもよい。
化合物は式II：
【００２５】
【化１０】
2009539867.tif 000012
【００２６】
（式中、ｙは０又は１であり、ｘは０又は１であり、かつｘ及びｙは両方とも１ではなく、Ｙはアルキル、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ等、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、ハロ置換アルキルからなる群から選ばれた基（前記アルキル基は１個から６個までの炭素原子を含む）等であり、かつｎは０又は１から３までの整数であり、かつR3は=O、-OH又は-O(CO)R6（式中、R6は先に定義されたとおりである）である）により表されるシクロペンタンヘプタン酸、2-(フェニルアルキル又はフェニルオキシアルキル)化合物又はこれらの医薬上許される塩であることが好ましい。
化合物は式III:
【００２７】
【化１１】
2009539867.tif 000013
【００２８】
（式中、ｙは０又は１であり、ｘは０又は１であり、かつｘ及びｙは両方とも１ではなく、Ｙはアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、ハロ置換アルキルからなる群から選ばれた基であり、前記アルキル基は１個から６個までの炭素原子を含み、ｎは０又は１から約３までの整数であり、かつR3は=O、-OH又は-O(CO)R6（式中、R6は先に定義されたとおりである）であり、ハッチ付きの線はα配置を示し、かつ塗りつぶした三角はβ配置を示すのに使用される）
の化合物であることが更に好ましい。
ｙが１であり、かつｘが０であり、かつR1、R2及びR3がヒドロキシであることが更に好ましい。
化合物がシクロペンタンN-エチルヘプタンアミド-5-シス-2-(3α-ヒドロキシ-5-フェニル-1-トランス-ペンテニル)-3,5-ジヒドロキシ、[1α,2β,3α,5α]（また、ビマトプロスト（ルミガン（登録商標）として知られている）であることが最も好ましい。
最大約3mlまでの製剤28が絞り出し可能な容器14（これは製剤の無菌性を維持するのに適したあらゆる材料から形成されてもよい）中に配置される。容器14のサイズはユーザーによる都合の良い取扱を可能にするために選ばれる。図３中で矢印38により示されるように、容器14に適用された圧力が図３中で矢印40により示されるように剛毛24により製剤を絞り出して図２に示されるような眼けん32、睫毛34への製剤28の適用を行なう。加えて、化合物の濃度は組成物の約0.0000001％から約50％までであってもよい。
ブラシを含む、アプリケーター装置18は、ブラシを延長された様式で支持する対応するねじ込みフィッティング46によりねじ首44を通って容器14にフィットされてもよく、これがまたブラシ24と容器14を相互連結する通路50を与える。
水溶性である化合物28は夫々の適用後にブラシ24の残渣のない乾燥を可能にする。これはキャップ端部56中のベント、又は開口部54により促進される。追加のベント（示されていない）が使用後にブラシ24の乾燥を促進するためにキャップ20中に用意されてもよい。
【００２９】
製剤28の無菌性を維持するために、一方向弁60が通路50中に用意されてもよい。また、示されていないが、弁が容器14又はねじ首44中に配置されてもよい。
別の毛髪成長適用システム実施態様70が図５及び図６に示される。この場合には、システム70が絞り出し可能な容器72中に配置された上記製剤を含むアプリケーター装置74とともに絞り出し可能な容器72を含む。滴下分配チップ80は矢印86により示されるように容器72の絞り出しにより製剤の滴下様式84の分配を可能にする。貯蔵中、チップ80がキャップ組立体98によりカバーされる。
図５及び図６の両方を参照して、アプリケーター装置70はシース102により貯蔵のために固定可能かつキャップ98中で外部ねじ山104によりその中に除去可能に固定されたブラシ100を含む。
図６に示されるように、ブラシ100がねじ山105により固定されたキャップ98を含むシース102から伸びるブラシ100を含むシース102内で反転させられる場合、ブラシ100及びシース102が、組み合わさって、図１及び図２に示されたような、眼けん32への製剤の適用を促進するのに充分な長さのハンドルを与える。
適用後、ブラシ102及びキャップ98が図５に示されるようにシース102への挿入のために再度反転させられる。この実施態様70はブラシ100そしてその後に眼けん32に適用される製剤の量の精密な制御を与え、その量は、先に注目されたように、約20〜50mlであるべきである。
５質量％のビマトプロストを含む水溶液は以下のように調製される。ビマトプロストが水に溶解され、得られる溶液が濾過により滅菌される。その溶液が無菌容器14に無菌充填される。その後、先に述べたように、容器が絞られて溶液をブラシ24により眼けん及び／又は睫毛に与える。
【実施例】
【００３０】
25人の健康な女性ボランティアがその研究を行った。
・年齢：30才及び60才
・緑内障又はその他の眼の疾患の履歴なし
・ルミガン（登録商標）に対する既知のアレルギーの履歴なし
・長く、暗色の、かつ濃い自然な睫毛の可能性により強く動機付けられた
・４ヶ月の期間にわたって６回の診療訪問（１週、２週、４週、８週、12週、そして16週）
・夫々の訪問で、下記の手続きが行なわれる。
○視力
○眼内圧(IOP)
○スリットランプ検査 (SLE)
○写真、正面図及び側面図
○研究の経過中の調査質問
○対照なし
・１滴のルミガン（登録商標）をアプリケーターの先端に入れた
・薬物を就寝時直前に右の上の眼けんの縁に適用した
・そのプロセスを左の上の眼けんについて繰り返した
・患者に研究の始め並びに４週及び８週の訪問時にルミガン（登録商標）の新しいサンプルびんを与えた
・患者は12週の訪問後にルミガン（登録商標）の使用を中止した
・初期に、32人に研究に参加するように依頼したが、スケジュールの問題及びその他の問題のために、29人のみがルミガン（登録商標）の最初の投薬を受けた
・これらの32人の関心のある参加者の動員はわずか１週間で行われた
・研究の早期に、薬物を与えられた29人のうちの４人がスケジュールの問題及びその他の問題のために研究を中止した
・研究を25の個体で完結した
・フォローアップのための約束を土曜の朝に計画した
【００３１】
予備知見
・最小の副作用
○視力
○IOP
○眼の刺激
○眼周囲の色素変化
・夫々の参加者が長い睫毛を成長させ；多くが暗色かつ濃い睫毛だけでなく、追加の睫毛を成長させた
・参加者のほぼ全てがルミガン（登録商標）を使用することを停止するのをいやがった
・患者は彼女らがルミガン（登録商標）を“彼女ら自身で”これらの領域に適用した場合もまた下の眼けん睫毛及び眉毛を成長させた
結果を図7A-7D、8A-8D、9A-9D、10A-10D及び11A-11Dに示す。これらは参加者が長い睫毛を成長させ、多くが暗色かつ濃い睫毛だけでなく、追加の睫毛を成長させたことを立証する。
【００３２】
本発明が有利に使用し得る様式を説明するための目的のために本発明の特別な睫毛アプリケーター及び方法が上記されたが、本発明はそれらに限定されないことが理解されるべきである。即ち、本発明は記載された要素を好適に含んでもよく、これらの要素からなってもよく、又は実質的にこれらの要素からなってもよい。更に、本明細書に説明して開示された発明は本明細書に特別に開示されていない要素の不在下で好適に実施されてもよい。それ故、当業者に生じ得るありとあらゆる改良、変化又は均等の配置は、特許請求の範囲に特定された本発明の範囲内であると考えられるべきである。
【符号の説明】
【００３３】
１０、７０−毛髪成長適用システム
１４、７２−絞り出し可能な容器
１８、７４−アプリケーター装置
２０−キャップ
２４、１００−アプリケーターブラシ
２８−製剤
３２−眼けん
３４−睫毛
４４−ねじ首
４６−ねじ込みフィッティング
５０−通路
５４−開口部
５６−キャップ端部
６０−一方向弁
８０−滴下分配チップ
９８−キャップ組立体
１０２−シース
１０４、１０５−ねじ山
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【国際調査報告】
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