(57)【要約】  本発明は、癌を治療することを必要とする対象に、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の量及びカルボプラチン又はパクリタキセルなどの１つ又はそれ以上の抗癌剤の量を投与することにより、癌を治療することを必要とする対象において癌を治療する方法に関する。ＨＤＡＣ阻害剤及び抗癌剤は、治療的有効量を含有するように投与され得る。
2009514879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に、ｉ）構造：
【化１】
2009514879.tif 000046
により表されるＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物；ｉｉ）白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラト（２−）−０，０’］−，（ＳＰ−４−２）（カルボプラチン）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物；及びｉｉｉ）５−β，２０−エポキシ−１，２−α，４，７−β，１０−β，１３−α−ヘキサヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステル（パクリタキセル）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物を投与することを含み；
ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩は、２１日周期の７−１４日間、６００ｍｇ以下の用量で経口投与され；
カルボプラチン又は医薬的に許容可能なその塩は、Ｃａｌｖｅｒｔ式を用いて、濃度／時間曲線下面積（ＡＵＣ）が６ｍｇ／分／ｍＬ以下をもたらす用量で静脈内投与され；
パクリタキセル又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、２２５ｍｇ／ｍ２以下の用量で静脈内投与され；
ＳＡＨＡ、カルボプラチン、パクリタキセル又は医薬的に許容可能なそれらの塩もしくは水和物の投与は、癌を治療するのに有効である；
非小細胞肺癌を治療することを必要とする対象において非小細胞肺癌を治療する方法。
【請求項２】
ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、２１日間の第１日から第１４日の少なくとも１治療期間、４００ｍｇの用量で１日１回投与され、カルボプラチン又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、１から２１日間、６ｍｇ／分／ｍＬのＡＵＣを生じるのに十分な用量で投与され、パクリタキセル又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、１から２１日間、２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、２１日間の第１日から第１４日の少なくとも１治療期間、４００ｍｇの用量で１日１回投与され、カルボプラチン又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、１から２１日間、６ｍｇ／分／ｍＬのＡＵＣを生じるのに十分な用量で投与され、パクリタキセル又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、１から２１日間、１７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、２１日間の第１日から第１４日の少なくとも１治療期間、３００ｍｇの用量で１日１回投与され、カルボプラチン又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、１から２１日間、６ｍｇ／分／ｍＬのＡＵＣを生じるのに十分な用量で投与され、パクリタキセル又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、１から２１日間、１７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、２１日間の第１日から第７日の少なくとも１治療期間３００ｍｇの用量で１日２回投与され、カルボプラチン又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、１から２１日間、６ｍｇ／分／ｍＬのＡＵＣを生じるのに十分な用量で投与され、パクリタキセル又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、１から２１日間、２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ｉ）ＳＡＨＡ；ｉｉ）カルボプラチン及びｉｉｉ）パクリタキセルが投与される、請求項１から請求項５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
パクリタキセル及びカルボプラチンが、ＳＡＨＡの投与の第１日目に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＳＡＨＡが最初に投与され、パクリタキセルがカルボプラチンの前に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
パクリタキセル及びカルボプラチンが、ＳＡＨＡの投与の第１日目の４日後に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
パクリタキセル及びカルボプラチンが、ＳＡＨＡの投与の第１日目の１日後に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
カルボプラチンが３０分点滴として投与され、パクリタキセルが３時間点滴として投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
対象が、パクリタキセルの投与前又は後に、超過敏反応を軽減又は除去する薬物を前投薬される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
パクリタキセル投与前又は後に、対象が、ステロイド、抗ヒスタミン、Ｈ２受容体アンタゴニストの１つ又はそれ以上を投薬される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
対象が、パクリタキセル投与前又は後に、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、Ｈ２受容体アンタゴニストの１つ又はそれ以上を投薬される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
対象が、パクリタキセル投与の６から１２時間前にデキサメタゾン２−２５ｍｇを予め経口投与され、パクリタキセル投与の３０−６０分前にジフェンヒドラミン２０−５５ｍｇを予め静脈内投与され、パクリタキセル投与の３０−６０分前にラニチジン５０ｍｇ又はシメチジン３００ｍｇを予め静脈内投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
対象、ｉ）構造：
【化２】
2009514879.tif 000047
により表されるＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物；ｉｉ）白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラト（２−）−０，０’］−，（ＳＰ−４−２）（カルボプラチン）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物；及びｉｉｉ）５−β，２０−エポキシ−１，２−α，４，７−β，１０−β，１３−α−ヘキサヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステル（パクリタキセル）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物を対象に投与することを含み；
ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩は、２１日周期の７−１４日間、６００ｍｇ以下の用量で経口投与され；
カルボプラチン又は医薬的に許容可能なその塩は、３００−４００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され；
パクリタキセル又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、１７５−２５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され；
ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセル又は医薬的に許容可能なそれらの塩もしくは水和物の投与は、癌を治療するために有効である；
非小細胞肺癌を治療することを必要とする対象において非小細胞肺癌を治療する方法。
【請求項１７】
ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、２１日間の第１日から第１４日の少なくとも１治療期間、４００ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、２１日間の第１日から第１４日の少なくとも１治療期間、３００ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が、２１日間の第１日から第７日の少なくとも１治療期間、３００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
ｉ）ＳＡＨＡ；ｉｉ）カルボプラチン；及びｉｉｉ）パクリタキセルが投与される、請求項１６から請求項１９の何れか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の所有権状況
本発明は、交付番号Ｕ０１ＣＡ０９９１６８−０１、Ｕ０１ＣＡ６２５０５及びＮＩＨ／ＮＣＣＲ／ＧＣＲＣ５Ｍ０１ＲＲ０００５６（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈにより授与された。）下の政府支援によって、全体又は部分的に行われた。合衆国政府は、本発明においてある一定の権利を有する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、カルボプラチン及びパクリタキセルなどの１つ又はそれ以上の抗癌剤と組み合わせてヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を投与することにより癌を治療する方法に関する。合計量は合わせて治療的有効量を含有し得る。
【背景技術】
【０００３】
癌は、細胞集団が様々な度合いで、正常には増殖及び分化を支配する制御機構に反応しなくなる疾患である。
【０００４】
臨床の癌治療で使用される治療薬は、アルキル化剤、抗生物質製剤、代謝拮抗剤、生物剤、ホルモン剤及び植物由来製剤を含むいくつかの群に分類され得る。
【０００５】
新生細胞の最終分化を誘導することによっても癌治療が試みられてきた（Ｍ．Ｂ．、Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ａ．Ｂ．及びＤｒｉｓｃｏｌｌ、Ｊ．Ｓ．（１９８５）、Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｓ．、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．及びＤｅＶｉｔａ、Ｖ．Ｔ．，Ｊｒ編、第２版（Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）、Ｐ．４９）。細胞培養モデルにおいて、サイクリックＡＭＰ及びレチノイン酸（Ｂｒｅｉｔｍａｎ、Ｔ．Ｒ．、Ｓｅｌｏｎｉｃｋ、Ｓ．Ｅ．及びＣｏｌｌｉｎｓ、Ｓ．Ｊ．（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：２９３６−２９４０；Ｏｌｓｓｏｎ、Ｉ．Ｌ．及びＢｒｅｉｔｍａｎ、Ｔ．Ｒ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：３９２４−３９２７）、アクラルビシン及びその他のアントラサイクリン（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５）を含む様々な刺激に細胞を曝露することによって分化が報告されてきた。癌細胞が分化する能力を新生形質転換が必ずしも破壊しないことについて十分な証拠がある（Ｓｐｏｒｎら；Ｍａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．、Ｓｈｅｆｆｅｒｙ、Ｍ．及びＲｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：６５９；Ｓａｃｈｓ、Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５）。
【０００６】
増殖の通常の調節因子に反応せず、それらの分化プログラムの発現がブロックされていると思われ、分化を誘導し複製を停止させることができる腫瘍細胞の多くの例がある。様々な薬剤によって、様々な形質転換細胞株及び初代ヒト腫瘍外植片がより分化した性質を発現するように誘導することができる。スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、腫瘍細胞増殖停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導する能力を有する薬剤のこのクラスに属する（Ｒｉｃｈｏｎ、Ｖ．Ｍ．、Ｗｅｂｂ、Ｙ．、Ｍｅｒｇｅｒ、Ｒ．ら（１９９６）ＰＮＡＳ  ９３：５７０５−８）。これらの化合物は、動物において腫瘍の成長を阻害するのに有効な用量で毒性がないと思われるので、新生細胞が悪性化する能力に固有の機構に対して向けられている（Ｃｏｈｅｎ、Ｌ．Ａ．、Ａｍｉｎ、Ｓ．、Ｍａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．、Ｄｅｓａｉ、Ｄ．及びＲｉｃｈｏｎ、Ｖ．Ｍ．（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９：４９９９−５００６）。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化が細胞での転写制御を行う機構であることに対していくつかの証拠がある（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ、Ｍ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８９：３４９−５２）。これらの効果は、ヌクレオソームでのコイル状ＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性を変化させることによってクロマチンの構造が変化することにより生じると思われる。
【０００７】
５種類のヒストンが同定されている（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４と呼ばれる。）。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４はヌクレオソームで見られ、Ｈ１はヌクレオソーム間に位置するリンカーである。各ヌクレオソームは、そのコア中にＨ１を除く各ヒストン型２個を含有し、Ｈ１はヌクレオソーム構造の外側部分に１個存在する。ヒストンタンパク質のアセチル化が少ない場合、ＤＮＡリン酸骨格に対するヒストンの親和性が大きくなると思われる。この親和性により、ＤＮＡがヒストンに固く結合し、ＤＮＡが転写制御因子及び機構に近付けなくなる。２個の酵素複合体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）との間の活性のバランスによりアセチル化状態が制御される。低アセチル化状態は、会合ＤＮＡの転写を阻害すると思われる。この低アセチル化状態は、ＨＤＡＣを含む大きな多タンパク質複合体により触媒される。特に、ＨＤＡＣは、クロマチンコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
副作用の減少をもたらし、悪性腫瘍を治療及び制御するのに有効である併用療法を含む、癌の治療のための適切な方法を発見することが急務である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、治療効果を与えるために、カルボプラチン及びパクリタキセルなどの１つ又はそれ以上の抗癌剤と併用してヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ；例えばボリノスタット、ＺｏｌｉｎｚａＴＭ））を使用できるという発見に基づく。
【００１０】
本発明は、治療を必要とする対象に、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ、の量、及び、カルボプラチン及びパクリタキセルなどの１つ又はそれ以上の抗癌剤の量を投与することを含む、癌又はその他の疾病を治療するための方法に関する。本発明は、場合によっては、さらなる抗癌剤の量を含み得る。
【００１１】
本発明はさらに、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ、の量、及び、カルボプラチン及びパクリタキセルなどの１つ又はそれ以上の抗癌剤の量及び、場合によってはさらなる抗癌剤の量を含有する、癌又はその他の疾病の治療に有用な医薬の組み合わせにも関する。
【００１２】
本発明はさらに、癌又はその他の疾病を治療するための１つ又はそれ以上の薬剤の製造のための、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ、の量、及び、カルボプラチン及びパクリタキセルなどの１つ又はそれ以上の抗癌剤の量及び、場合によってはさらなる抗癌剤の量の使用に関する。
【００１３】
本発明はさらに、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ、の量、及び、カルボプラチン及びパクリタキセルなどの１つ又はそれ以上の抗癌剤の量及び、場合によってはさらなる抗癌剤の量を対象に投与することによる、新生細胞の、最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それにより対象においてこのような細胞の増殖を阻害するための方法に関し、ここで、ＨＤＡＣ阻害剤及び１つ又はそれ以上の抗癌剤は、新生細胞の、最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを誘導するのに有効な量で投与される。
【００１４】
さらなる実施形態において、本発明での使用に適切であるＨＤＡＣ阻害剤には、以下に限定されないが、ＳＡＨＡなどのヒドロキサム酸誘導体、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、環状テトラペプチド、ベンズアミド誘導体又は求電子ケトン誘導体が含まれる。
【００１５】
さらなる実施形態において、連続的にあらゆる順番で、あらゆる順番で交互に、同時に、又はそのあらゆる組合せで、治療手順を行う。特に、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡの投与、及び、カルボプラチン及びパクリタキセルなどの１つ又はそれ以上の抗癌剤の投与（及び場合によっては、さらなる抗癌剤の量）を、同時に、連続的に、又は例えば、交互同時に、及び逐次投与で行うことができる。
【００１６】
さらなる実施形態において、アルキル化剤、例えばカルボプラチン、及び植物由来製剤、例えばパクリタキセル、及び、場合によっては、さらなるＨＤＡＣ阻害剤、さらなるアルキル化剤、抗生物質製剤、ホルモン剤、代謝拮抗剤、さらなる植物由来製剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、細胞増殖停止誘導剤、アポトーシス誘導剤、細胞毒性剤、生物剤、遺伝子治療剤、レチノイド剤、チロシンキナーゼ阻害剤、補助剤又はこれらの何らかの組み合わせの何れか１つ又はそれ以上と組み合わせて、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ、が投与される。
【００１７】
さらなる実施形態において、例えば、頭頸部癌、膀胱癌、中皮腫、神経内分泌癌及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの肺癌に対して、カルボプラチン及びパクリタキセル（及び、場合によってはさらなる抗癌剤の量）の１つ又はそれ以上と組み合わせてＳＡＨＡを投与する。
【００１８】
したがって、本発明のある態様において、ｉ）構造：
【００１９】
【化３】
2009514879.tif 000003
により表されるＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物；ｉｉ）白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラト（２−）−０，０’］−，（ＳＰ−４−２）（カルボプラチン）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物；及びｉｉｉ）５−β，２０−エポキシ−１，２−α，４，７−β，１０−β，１３−α−ヘキサヒドロキシタキス−１，１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステル（パクリタキセル）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象において非小細胞肺癌を治療する方法が提供される（ここで、ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩は、２１日周期の７−１４日間、６００ｍｇ以下の用量で経口投与され、カルボプラチン又は医薬的に許容可能なその塩は、Ｃａｌｖｅｒｔ式を用いて６ｍｇ／分／ｍＬ以下の濃度／時間曲線下面積（ＡＵＣ）を生じるのに十分な用量で静脈内投与され、パクリタキセル又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、２２５ｍｇ／ｍ２以下の用量で静脈内投与され、ＳＡＨＡ、カルボプラチン、パクリタキセル又は医薬的に許容可能なそれらの塩もしくは水和物の投与は、癌を治療するのに有効である。）。
【００２０】
ある実施形態において、ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、２１日間の第１日から第１４日の少なくとも１治療期間、４００ｍｇの用量で１日１回投与され、カルボプラチン又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、１から２１日間、６ｍｇ／分／ｍＬのＡＵＣを生じるのに十分な用量で投与され、パクリタキセル又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、１から２１日間、２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。別の実施形態において、ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、２１日間の第１日から第１４日の少なくとも１治療期間、４００ｍｇの用量で１日１回投与され、カルボプラチン又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、１から２１日間、６ｍｇ／分／ｍＬのＡＵＣを生じるのに十分な用量で投与され、パクリタキセル又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、１から２１日間、１７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。さらに他の実施形態において、ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、２１日間の第１日から第１４日の少なくとも１治療期間、３００ｍｇの用量で１日１回投与され、カルボプラチン又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、１から２１日間、６ｍｇ／分／ｍＬのＡＵＣを生じるのに十分な用量で投与され、パクリタキセル又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、１から２１日間、１７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。別の実施形態において、ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、２１日間の第１日から第７日の少なくとも１治療期間、３００ｍｇの用量で１日２回投与され、カルボプラチン又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、１から２１日間、６ｍｇ／分／ｍＬのＡＵＣを生じるのに十分な用量で投与され、パクリタキセル又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、１から２１日間、２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態において、ＳＡＨＡ；カルボプラチン及びパクリタキセが投与される。ＳＡＨＡの投与の第１日目にパクリタキセル及びカルボプラチンを投与することができる。その他の実施形態において、ＳＡＨＡが最初に投与され、パクリタキセルがカルボプラチンの前に投与される。パクリタキセル及びカルボプラチンをＳＡＨＡの投与の第１日目の４日後に投与することもでき、又はパクリタキセル及びカルボプラチンがＳＡＨＡの投与の第１日目の１日後に投与する。さらなる実施形態において、カルボプラチンが３０分点滴として投与され、パクリタキセルが３時間点滴として投与される。
【００２２】
別の実施形態において、対象は、パクリタキセルの投与前又は後に超過敏反応を軽減又は除去する薬物を前投薬される。パクリタキセル投与前又は後に、対象は、ステロイド、抗ヒスタミン、Ｈ２受容体アンタゴニストの１つ又はそれ以上を投薬され得る。特定の実施形態において、対象は、パクリタキセル投与前又は後に、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、Ｈ２受容体アンタゴニストの１つ又はそれ以上を投薬される。好ましくは、対象は、パクリタキセル投与の６から１２時間前にデキサメタゾン２−２５ｍｇを予め経口投与され、パクリタキセル投与の３０−６０分前にジフェンヒドラミン２０−５５ｍｇを予め静脈内投与され、パクリタキセル投与の３０−６０分前にラニチジン５０ｍｇ又はシメチジン３００ｍｇを静脈内投与される。
【００２３】
別の態様において、本発明は、ｉ）構造：
【００２４】
【化４】
2009514879.tif 000004
により表されるＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物；ｉｉ）白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラト（２−）−０，０’］−，（ＳＰ−４−２）（カルボプラチン）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物；及びｉｉｉ）５−β，２０−エポキシ−１，２−α，４，７−β，１０−β，１３−α−ヘキサヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステル（パクリタキセル）又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物を対象に投与することを含む、非小細胞肺癌を治療することを必要とする対象において非小細胞肺癌を治療する方法を提供する（ここで、ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩は、２１日周期の７−１４日間、６００ｍｇ以下の用量で経口投与され；カルボプラチン又は医薬的に許容可能なその塩は、３００−４００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され；パクリタキセル又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、１７５−２５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され；ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセル又は医薬的に許容可能なそれらの塩もしくは水和物の投与は、癌を治療するために有効である。）。
【００２５】
ある実施形態において、ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、２１日間の第１日から第１４日の少なくとも１治療期間、４００ｍｇの用量で１日１回投与される。別の実施形態において、ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、２１日間の第１日から第１４日の少なくとも１治療期間、３００ｍｇの用量で１日１回投与される。あるいは、ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物は、２１日間の第１日から第７日の少なくとも１治療期間、３００ｍｇの用量で１日２回投与され得る。好ましくは、ＳＡＨＡ；カルボプラチン；及びパクリタキセルを投与する。
【００２６】
本発明の詳細な説明
本明細書中で記載のようなＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ及び、本明細書中で記載のようなカルボプラチン及びパクリタキセルなどの１つ又はそれ以上の抗癌剤の投与を含む併用療法手順が治療効果を向上させ得ることが思いがけなく発見された。治療（ＨＤＡＣ阻害剤の投与及び抗癌剤の投与）のそれぞれは、治療的に有効な処置を提供するために使用される。
【００２７】
本発明はさらに、治療を必要とする対象に、治療手順において、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の量、及び、別の治療手順において、１つ又はそれ以上の抗癌剤（例えば、カルボプラチンなどのアルキル化剤及びパクリタキセルなどの植物由来製剤）の量又はそれらの塩もしくは水和物の量、及び、場合によっては任意のさらなる治療手順においてさらなる抗癌剤（例えば、別のＨＤＡＣ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、別のアルキル化剤、抗生物質製剤、代謝拮抗剤、別の植物由来製剤及び補助剤）又はその塩もしくは水和物の量を投与することによる（これらの量は合わせて、治療的有効量を含有し得る。）、癌又はその他の疾患の治療を必要とする対象において癌又はその他の疾患を治療する方法に関する。ＨＤＡＣ阻害剤及び１つ又はそれ以上の抗癌剤の効果は、相加的又は相乗的であり得る。
【００２８】
ある態様において、本方法は、治療手順において、ヒストン脱アセチル化阻害剤、例えばＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の量、及び、１つ又はそれ以上の抗癌剤、例えばカルボプラチン及びパクリタキセル又は何らかの医薬的に許容可能なそれらの塩もしくは水和物の別の量を、必要とする患者に投与することを含む。本方法は、場合によっては、さらなる抗癌剤又は何らかの医薬的に許容可能なそれらの塩もしくは水和物の量を投与することを含む。
【００２９】
本発明は、さらに、癌又はその他の疾患の治療に有用な医薬の組み合わせに関する。ある態様において、この医薬の組み合わせは、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の量及び１つ又はそれ以上の抗癌剤、例えばカルボプラチン及びパクリタキセル又は何らかの医薬的に許容可能なそれらの塩もしくは水和物の別の量を含む。本方法は、場合によっては、さらなる抗癌剤又は何らかの医薬的に許容可能なそれらの塩もしくは水和物の量を投与することを含む。これらの量は合わせて、治療的有効量を含み得る。
【００３０】
本発明はさらに、癌又はその他の疾患の治療用の医薬の製造のための、ＨＤＡＣ阻害剤の量及び１つ又はそれ以上の抗癌剤の量の使用に関する。ある態様において、本医薬は、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物の量及び１つ又はそれ以上の抗癌剤、例えばカルボプラチン及びパクリタキセル又は何らかの医薬的に許容可能なそれらの塩もしくは水和物の別の量、及び、場合によっては、さらなる抗癌剤何らかの医薬的に許容可能なそれらの塩もしくは水和物の量を含む。
【００３１】
定義
本発明に関連してその種々の文法的形態において「治療する」という用語は、疾患状態の有害な作用、疾患の増悪、疾患の原因物質（例えば細菌又はウイルス）又はその他の異常な状態を予防（例えば化学的予防）、治癒、逆転、減弱、軽減、最小化、抑制又は停止させることを指す。例えば、治療は疾患の徴候（すなわち、必ずしも全ての徴候ではない。）を軽減させるか、又は疾患の増悪を減弱させることを含み得る。本発明の方法の中には、病因を物理的に除去することを伴うものがあるので、当業者はそれらの方法が、病因に曝露される前又は曝露と同時に本発明の化合物が投与される状況（予防的処置）及び病因に曝露後（かなり後であっても）に本発明の化合物が投与される状況において等しく有効であることを認識する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、癌の治療とは、哺乳動物、例えばヒトにおいて、部分的又は全体的に、癌転移を含む癌の増悪を阻害、遅延又は予防する；癌転移を含む癌の再発を阻害、遅延又は予防する；又は癌の発現もしくは増悪を予防する（例えば化学的予防）ことを指す。さらに、本発明の方法は、癌であるヒト患者の化学的予防の治療のためのものとする。しかし、また、本方法は、その他の哺乳動物の癌の治療においても有効であると思われる。
【００３３】
本発明の「抗癌剤」は、本明細書中に記載のもの（このような薬剤のあらゆる医薬的に許容可能な塩もしくは水和物、又は、このような薬剤のあらゆる遊離酸、遊離塩基もしくはその他の遊離型を含む。）を包含し、非限定的例としては次のものが挙げられる：Ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓら（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ、Ｃ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｈｏｌｌａｎｄ、Ｊ．Ｗ．及びＳａｔｏ、Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ、Ｍ．、Ｌｅｖｙ、Ｊ．、Ｔｅｒａｄａ、Ｍ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ、Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．及びＭａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３−１００６；Ｒｅｕｂｅｎ、Ｒ．Ｃ．、Ｗｉｆｅ、Ｒ．Ｌ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ、Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．及びＭａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２−８６６）；Ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ、Ｅ．、Ｍｉｙａｕｒａ、Ｃ．、Ｓａｋａｇａｍｉ、Ｈ．、Ｔａｋｅｄａ、Ｍ．、Ｋｏｎｎｏ、Ｋ．、Ｙａｍａｚａｋｉ、Ｔ．、Ｙｏｓｈｉｋａ、Ｓ．及びＳｕｄａ、Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０−４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．、Ｓｎｏｄｄｙ、Ｊ．Ｒ．、Ｋｒｅｕｔｔｅｒ、Ｄ．、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ、Ｈ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ、Ｋ．、Ｈｏｚｕｍｉ、Ｍ．及びＳａｋａｇａｍｉ、Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４−９１９）；Ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ、Ｊ．及びＳａｃｈｓ、Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １５：７３１−７４０）；Ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ、Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５、Ｍｅｔｃａｌｆ、Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：１６−２２）；Ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｂ．Ｍ．及びＷａｘｍａｎ、Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ  １１：４９０−４９８；Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｂ．Ｍ．及びＷａｘｍａｎ、Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；Ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ、Ｅ．及びＣａｌｌａｈａｍ、Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３−１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ、Ｊ．及びＳａｃｈｓ、Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８−５１６２）；及びＧ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成阻害剤（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５、Ｔｅｒａｄａ、Ｍ．、Ｅｐｎｅｒ、Ｅ．、Ｎｕｄｅｌ、Ｕ．、Ｓａｌｍｏｎ、Ｊ．、Ｆｉｂａｃｈ、Ｅ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．及びＭａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５−２７９９；Ｍｏｒｉｎ、Ｍ．Ｊ．及びＳａｒ��ｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４：２８０７−２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．、Ｂｒｏｗｎ、Ｂ．Ｊ．、Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ、Ｍ．、Ｍａｒｓｈ、Ｊ．Ｃ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：２７２５−２７３０；Ｓｕｇａｎｏ、Ｈ．、Ｆｕｒｕｓａｗａ、Ｍ．、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ、Ｔ．及びＩｋａｗａ、Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３−９５４；Ｅｂｅｒｔ、Ｐ．Ｓ．、Ｗａｒｓ、Ｉ．及びＢｕｅｌｌ、Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９−１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ、Ｍ．、Ｏｋａｂｅ、Ｊ．及びＨｏｚｕｍｉ、Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５−２３８）。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、「治療的有効量」という用語は、併用療法での治療の合計量であるものとする。この合計量は、所望の生物学的反応を達成する。本発明において、所望の生物学的反応は、癌転移を含む癌の増悪の部分的又は全体的阻害、遅延もしくは予防；癌転移を含む癌の再発の、阻害、遅延もしくは予防；又は哺乳動物、例えばヒトにおける、癌の発現又は増悪の予防（化学的予防）である。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、交換可能に使用される、「ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（併用療法）」、「ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ（併用療法）」、「ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（併用療法）」又は「ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（併用療法）」という用語は、少なくとも２種類の異なる治療剤を用いた個々の治療を指す。本発明のある態様によると、治療剤、例えばＳＡＨＡ又は本明細書中に記載の別のＨＤＡＣ阻害剤を用いて個体を治療する。その他の治療剤は、別のＨＤＡＣ阻害剤であるか、又は本明細書中で定義されるような、何らかのその他の臨床的に確立されている抗癌剤（アルキル化剤、抗生物質製剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来製剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、細胞増殖停止誘導剤、アポトーシス誘導剤、細胞毒性剤、生物剤、遺伝子治療剤、レチノイド剤、チロシンキナーゼ阻害剤又は補助剤など）であり得る。併用療法は、第三の、第四の、第五の又はさらなる治療剤を含み得る。併用療法は、連続的に又は同時に行い得る。
【００３６】
「レチノイド」又は「レチノイド剤」（例えば３−メチルＴＴＮＥＢ）は、本明細書中で使用する場合、１つ又はそれ以上のレチノイド受容体に結合する、あらゆる合成、組み換え又は天然の化合物（このような薬剤のあらゆる医薬的に許容可能な塩又は水和物及びこのような薬剤のあらゆる遊離酸、遊離塩基もしくはその他の遊離型を含む。）を包含する。
【００３７】
「チロシンキナーゼ阻害剤」（例えば、エルロチニブ）は、１つ又はそれ以上のチロシンキナーゼ（例えば受容体チロシンキナーゼ）に結合するか、又はその活性もしくはレベルを低下させる、あらゆる合成、組み換え又は天然の物質（このような阻害剤のあらゆる医薬的に許容可能な塩又は水和物及びこのような阻害剤のあらゆる遊離酸、遊離塩基もしくはその他の遊離型を含む。）を包含する。ＥＧＲＦ（ＥｒｂＢ−１；ＨＥＲ−１）において作用するチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。また、ＥＧＲＦで特異的に作用するチロシンキナーゼ阻害剤も含まれる。チロシンキナーゼ阻害剤の非限定例を本明細書中で与える。
【００３８】
「補助剤」とは、抗癌剤の効果を促進するために、又は、血球数低下、好中球減少、貧血、超過敏反応、血小板減少症、高カルシウム血症、粘膜炎、あざ、出血、毒性、倦怠感、疼痛、悪心及び嘔吐など、抗癌剤に付随する状態を予防もしくは治療するために使用される何らかの化合物を指す。
【００３９】
本明細書中で具陳する場合、「ＨＤＡＣ阻害剤」（例えばＳＡＨＡ）は、あらゆる合成、組み換え又は天然の阻害剤（このような阻害剤のあらゆる医薬的な塩又は水和物及びこのような阻害剤のあらゆる遊離酸、遊離塩基もしくはその他の遊離型を含む。）を包含する。「ヒドロキサム酸誘導体」は、本明細書中で使用する場合、ヒドロキサム酸誘導体であるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のクラスを指す。阻害剤の具体例を本明細書中で与える。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、「患者」又は「対象」は、治療の受容者を指す。哺乳動物及び非哺乳動物患者が含まれる。具体的な実施形態において、患者は、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、マウス、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ又はヤギなどである。特定の実施形態において、患者はヒトである。
【００４１】
「断続的」又は「断続的に」という用語は、本明細書中で使用する場合、規則的又は不規則な間隔の何れかで停止及び開始することを意味する。
【００４２】
「水和物」という用語は、以下に限定されないが、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む。
【００４３】
ヒストン脱アセチル化酵素及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、ヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端テールにおけるリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素を含む。このように、ＨＤＡＣは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とともに、ヒストンのアセチル化状態を制御する。ヒストンアセチル化は、遺伝子発現に影響を与え、ヒドロキサム酸に基づくハイブリッド極性化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのＨＤＡＣの阻害剤は、インビトロで、形質転換された細胞の、増殖停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導し、インビボで腫瘍成長を阻害する。
【００４４】
ＨＤＡＣは、構造ホモロジーに基づいて３種類のクラスに分類することができる。クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３及び８）は、酵母ＲＰＤ３タンパク質と類似性があり、核に位置し、転写コリプレッサーと会合した複合体において見出される。クラスＩＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７及び９）は、酵母ＨＤＡ１タンパク質と類似性があり、細胞内では核及び細胞質の両方に局在する。クラスＩ及びＩＩのＨＤＡＣは両者とも、ＳＡＨＡなどのヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣ阻害剤により阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質に関連し、ヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣ阻害剤により阻害されない、構造的に異なるＮＡＤ依存性酵素のクラスを形成する。
【００４５】
ＨＤＡＣ阻害剤とも呼ばれるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤又は、インビボ、インビトロ又は両方でヒストンの脱アセチル化を阻害することができる化合物である。このように、ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１つのヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する。少なくとも１つのヒストンの脱アセチル化が阻害される結果、アセチル化ヒストンが増加する。アセチル化ヒストンの蓄積は、ＨＤＡＣ阻害剤の活性を評価するための適切な生物学的マーカーとなる。したがって、関心のある化合物のＨＤＡＣ阻害活性を調べるために、アセチル化ヒストンの蓄積についてアッセイすることができる手順を使用することができる。ヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害できる化合物がまた、その他の基質に結合することもでき、酵素などの生物学的に活性のあるその他の分子を阻害できることが理解される。また、本発明の化合物が上述の何らかのヒストン脱アセチル化酵素又は何らかのその他のヒストン脱アセチル化酵素を阻害できることも理解されるべきである。
【００４６】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を受けている患者において、ＨＤＡＣ阻害剤で処置されている、末梢単核細胞ならびに組織でのアセチル化ヒストンの蓄積を適切な対照に対して調べることができる。
【００４７】
例えば、少なくとも１つのヒストン脱アセチル化酵素の阻害を示す酵素アッセイを用いて、インビトロで特定の化合物のＨＤＡＣ阻害活性を調べることができる。さらに、特定の組成物で処置した細胞におけるアセチル化ヒストンの蓄積を調べることは、化合物のＨＤＡＣ阻害活性の決定要因であり得る。
【００４８】
アセチル化ヒストンの蓄積に対するアッセイは、文献でよく知られている。例えば、Ｍａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、９２：１２１０−１２１５、２０００、Ｂｕｌｔｅｒ、Ｌ．Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：５１６５−５１７０（２０００）、Ｒｉｃｈｏｎ、Ｖ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５：３００３−３００７、１９９８及びＹｏｓｈｉｄａ、Ｍ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１７１７４−１７１７９、１９９０を参照のこと。
【００４９】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を決定するための酵素アッセイは、次のように実施することができる。簡潔に述べると、アフィニティー精製ヒトエピトープタグ付加（例えばＦｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣ阻害剤化合物の効果は、阻害剤化合物の指示された量を用いて、基質の非存在下で氷上にて酵素製剤を約２０分間インキュベートすることによりアッセイすることができる。基質（例えば［３Ｈ］アセチル標識マウス赤白血病細胞由来ヒストン）を添加し、試料を計３０μＬの総体積中で３７℃にて２０分間インキュベートすることができる。次いで、この反応を停止し、放出された酢酸塩を抽出し、シンチレーションカウントにより放射能放出の量を調べることができる。ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を決定するために有用な別のアッセイは、ＢＩＯＭＯＬ（登録商標）Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）から入手できる「ＨＤＡＣ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ−ＡＫ−５００」である。
【００５０】
インビボ試験は次のように実施することができる。動物、例えば、マウスにＨＤＡＣ阻害剤化合物を腹腔内注射することができる。投与後、選択した組織、例えば、脳、脾臓、肝臓などを所定の時間に単離することができる。基本的に、記載のように（例えばＹｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４−１７１７９、１９９０を参照のこと。）、ヒストンを組織から単離することができる。ヒストンの等量（約１μｇ）を１５％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルで電気泳動し、Ｈｙｂｏｎｄ−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍより入手可能）に転写することができる。フィルターを３％ミルクでブロッキングし、ウサギ精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）及び抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．）で調べることができる。アセチル化ヒストンのレベルは、ホースラディシュペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ抗体（１：５０００）及びＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて視覚化することができる。ヒストンタンパク質に対するローディング対照として、平行したゲルで電気泳動を行い、クーマシーブルー（ＣＢ）で染色することができる。
【００５１】
ヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の発現を上方制御することも分かっている。標準的方法を用いて、種々の形質転換細胞においてＨＤＡＣ阻害剤により培養２時間以内にｐ２１ＷＡＦ１タンパク質が誘導される。ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の誘導は、この遺伝子のクロマチン領域におけるアセチル化ヒストンの蓄積に関与する。したがって、ｐ２１ＷＡＦ１の誘導は、形質転換細胞においてＨＤＡＣ阻害剤により引き起こされるＧ１細胞周期停止に関与するとして認識され得る。
【００５２】
米国特許第５，３６９，１０８号、同第５，９３２，６１６号、同第５，７００，８１１号、同第６，０８７，３６７号及び同第６，５１１，９９０号（本発明者らの一部に対して発行）は、新生細胞の最終分化を選択的に誘導するために有用な化合物を開示し、この化合物は、メチレン基の柔軟な鎖又は堅いフェニル基により分けられている２個の極性末端基を有し、この極性末端基の一方又は両方が大きな疎水性基である。これらの化合物の一部は、酵素アッセイにおいて分化活性を約１００倍さらに向上させ、細胞分化アッセイにおいて約５０倍向上させる第一の疎水性基としてその分子の同じ末端にさらなる大きな疎水性基を有する。本発明の方法及び医薬組成物において使用される化合物の合成方法は、前記の特許で詳細に記載されており、その全体的内容を参照により本明細書中に組み込む。
【００５３】
したがって、本発明は、新生細胞での、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害、最終分化の誘導、細胞増殖停止及び／又アポトーシス及び／又は、腫瘍での腫瘍細胞の、分化の誘導、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスでの使用のための、１）ヒドロキサム酸誘導体；２）短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）；３）環状テトラペプチド；４）ベンズアミド；５）求電子ケトン；及び／又はヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができる化合物の何らかのその他のクラスであるＨＤＡＣ阻害剤を含む組成物を、その幅広い範囲内に含む。
【００５４】
このようなＨＤＡＣ阻害剤の非限定例を以下に示す。本発明が、本明細書中に記載のＨＤＡＣ阻害剤の、あらゆる塩、結晶構造、非晶質構造、水和物、誘導体、代謝産物、立体異性体、構造異性体及びプロドラッグ、及びあらゆる遊離酸、遊離塩基又はその他の遊離型を含むことを理解されたい。
【００５５】
Ａ．ヒドロキサム酸誘導体：スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）（Ｒｉｃｈｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５、３００３−３００７（１９９８）；ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキシアミド（ＣＢＨＡ）（Ｒｉｃｈｏｎら、前出）；ピロキサミド；トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）及びトリコスタチンＣなどのトリコスタチン類似体（Ｋｏｇｈｅら、１９９８、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、５６：１３５９−１３６４）；サリチルビスヒドロキサム酸（Ａｎｄｒｅｗｓら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ３０、７６１−７６８（２０００））；スベロイルビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）（米国特許第５，６０８，１０８号）；アゼラインビスヒドロキサム酸（ＡＢＨＡ）（Ａｎｄｒｅｗｓら、前出）；アゼライン−１−ヒドロキサメート−９−アニリド（ＡＡＨＡ）（Ｑｉｕら、Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ、１１、２０６９−２０８３（２０００））；６−（３−クロロフェニルウレイド）カルポイックヒドロキサム酸（３Ｃｌ−ＵＣＨＡ）；オキサムフラチン［（２Ｅ）−５−［３−［（フェニルスルホニル）アミノールフェニル］−ペンタ−２−エン−４−イノヒドロキサム酸］（Ｋｉｍら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８：２４６１−２４７０（１９９９））；Ａ−１６１９０６、Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ（Ｓｕら、２０００  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０：３１３７−３１４２）；ＰＸＤ−１０１（Ｐｒｏｌｉｆｉｘ）；ＬＡＱ−８２４；ＣＨＡＰ；ＭＷ２７９６（Ａｎｄｒｅｗｓら、前出）；ＭＷ２９９６（Ａｎｄｒｅｗｓら、前出）；又は米国特許第５，３６９，１０８号、同第５，９３２，６１６号、同第５，７００，８１１号、同第６，０８７，３６７号及び同第６，５１１，９９０号で開示されているヒドロキサム酸の何れかなど。
【００５６】
Ｂ．環状テトラペプチド：トラポキシンＡ（ＴＰＸ）−環状テトラペプチド（シクロ−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−ピペコリニル−Ｌ−２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシデカノイル））（Ｋｉｊｉｍａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８、２２４２９−２２４３５（１９９３））；ＦＲ９０１２２８（ＦＫ２２８、デプシペプチド）（Ｎａｋａｊｉｍａら、Ｅｘ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２４１、１２６−１３３（１９９８））；ＦＲ２２５４９７環状テトラペプチド（Ｈ．Ｍｏｒｉら、ＰＣＴ出願ＷＯ００／０８０４８（２０００年２月１７日））；アピシジン環状テトラペプチド［シクロ（Ｎ−Ｏ−メチル−１−トリプトファニル−１−イソロイシニル−Ｄ−ピペコリニル−Ｌ−２−アミノ−８−オキソデカノイル）］（Ｄａｒｋｉｎ−Ｒａｔｔｒａｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３、１３１４３−１３１４７（１９９６））；アピシジンＩａ、アピシジンＩｂ、アピシジンＩｃ、アピシジンＩＩａ及びアピシジンＩＩｂ（Ｐ．Ｄｕｌｓｋｉら、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／１１３６６）；ＣＨＡＰ、ＨＣ−トキシン環状テトラペプチド（Ｂｏｓｃｈら、Ｐｌａｎｔ  Ｃｅｌｌ  ７、１９４１−１９５０（１９９５））；ＷＦ２７０８２環状テトラペプチド（ＰＣＴ出願ＷＯ９８／４８８２５）；及びクラミドシン（Ｂｏｓｃｈら、前出）など。
【００５７】
Ｃ．短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）誘導体：酪酸ナトリウム（Ｃｏｕｓｅｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４、１７１６−１７２３（１９７９））；イソ吉草酸（ＭｃＢａｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．５３：１３５７−１３６８（１９９７））；吉草酸（ＭｃＢａｉｎら、前出）；４−フェニルブチレート（４−ＰＢＡ）（Ｌｅａ及びＴｕｌｓｙａｎ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１５、８７９−８７３（１９９５））；フェニルブチレート（ＰＢ）（Ｗａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５９、２７６６−２７９９（１９９９））；プロピオン酸（ＭｃＢａｉｎら、前出）；ブチルアミド（Ｌｅａ及びＴｕｌｓｙａｎ、前出）；イソブチルアミド（Ｌｅａ及びＴｕｌｓｙａｎ、前出）；酢酸フェニル（Ｌｅａ及びＴｕｌｓｙａｎ、前出）；３−ブロモプロピオネート（Ｌｅａ及びＴｕｌｓｙａｎ、前出）；トリブチリン（Ｇｕａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０、７４９−７５５（２０００））；バルプロ酸、バルプロエート及びＰｉｖａｎｅｘＴＭなど。
【００５８】
Ｄ．ベンズアミド誘導体：ＣＩ−９９４；ＭＳ−２７５［Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド］（Ｓａｉｔｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６、４５９２−４５９７（１９９９））；及びＭＳ−２７５の３’−アミノ誘導体（Ｓａｉｔｏら、前出）など。
【００５９】
Ｅ．求電子性ケトン誘導体：トリフルオロメチルケトン（Ｆｒｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２）、１２、３４４３−３４４７；米国特許第６，５１１，９９０号）及びα−ケトアミド（Ｎ−メチル−α−ケトアミドなど）など。
【００６０】
Ｆ．その他のＨＤＡＣ阻害剤：天然産物、プサンマプリン（ｐｓａｍｍａｐｌｉｎｓ）及びデプデシン（Ｋｗｏｎら、１９９８、ＰＮＡＳ  ９５：３３５６−３３６１）など。
【００６１】
ヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣ阻害剤には、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキシアミド（ＣＢＨＡ）及びピロキサミドが含まれる。ＳＡＨＡは、ヒストン脱アセチル化酵素の触媒ポケットにおいて直接結合することが分かっている。ＳＡＨＡは、培養において、形質転換された細胞の、細胞周期停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導し、げっ歯類において腫瘍成長を阻害する。ＳＡＨＡは、固形癌及び血液の癌の両方でこれらの効果を誘導する点で有効である。ＳＡＨＡは、動物に対して毒性なく、動物において腫瘍成長を阻害する点で有効であることが分かっている。腫瘍成長のＳＡＨＡ誘導性の阻害は、腫瘍でのアセチル化ヒストンの蓄積と関連する。ＳＡＨＡは、ラットでの発癌物質誘導性（Ｎ−メチルニトロソウレア）の哺乳動物腫瘍の増殖及び連続的成長を阻害するのに有効である。１３０日間の実験にわたり、ＳＡＨＡを餌に混ぜてラットに投与した。このように、ＳＡＨＡは無毒性であり、経口で活性のある抗腫瘍剤であり、その作用機構は、ヒストン脱アセチル化酵素活性の阻害に関与する。
【００６２】
ＨＤＡＣ阻害剤には、米国特許第５，３６９，１０８号、同第５，９３２，６１６号、同第５，７００，８１１号、同第６，０８７，３６７号及び同第６，５１１，９９０号（化合物を開示する本発明者らの一部に対して発行、これらの全内容を参照により本明細書中に組み込む。）で開示されるものが含まれる（それらの非限定例を下記で示す。）。
【００６３】
具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニルオクタンジアミド）が含まれ、これは、次の構造式：
【００６４】
【化５】
2009514879.tif 000005
により表される。
【００６５】
このような化合物のその他の例及びその他のＨＤＡＣ阻害剤は、米国特許第５，３６９，１０８号（１９９４年１１月２９日発行）、米国特許第５，７００，８１１号（１９９７年１２月２３日発行）、米国特許第５，７７３，４７４号（１９９８年６月３０日発行）、米国特許第５，９３２，６１６号（１９９９年８月３日発行）及び米国特許第６，５１１，９９０号（２００３年１月２８日発行）（全てＢｒｅｓｌｏｗらに対するもの）；米国特許第５，０５５，６０８号（１９９１年１０月８日発行）、米国特許第５，１７５，１９１号（１９９２年１２月２９日発行）及び米国特許第５，６０８，１０８号（１９９７年３月４日発行）（全てＭａｒｋｓらに対するもの）；ならびに、Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｍ．、ら、Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １７、４２３−４３０（１９９５）；Ｓａｉｔｏ、Ａ．、ら、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９６、４５９２−４５９７、（１９９９）；Ｆｕｒａｍａｉ  Ｒ．ら、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９８（１）、８７−９２（２００１）；Ｋｏｍａｔｓｕ、Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１（１１）、４４５９−４４６６（２００１）；Ｓｕ、Ｇ．Ｈ．、ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０、３１３７−３１４２（２０００）；Ｌｅｅ、Ｂ．Ｉ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１（３）、９３１−９３４；Ｓｕｚｕｋｉ、Ｔ．、ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１５）、３００１−３００３（１９９９）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ０１／１８１７１（Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ及びＴｈｅ  Ｔｒｕｓｔｅｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙに対して、２００１年３月１５日公開）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ０２／２４６１４４（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅに対して）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ０２／２２５７７（Ｎｏｖａｒｔｉｓに対して）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ０２／３０８７９（Ｐｒｏｌｉｆｉｘに対して）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ０１／３８３２２（２００１年５月３１日公開）、ＷＯ０１／７０６７５（２００１年９月２７日公開）及びＷＯ００／７１７０３（２０００年１１月３０日公開）（全てＭｅｔｈｙｌｇｅｎｅ、Ｉｎｃ．に対するもの）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ００／２１９７９（Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．に対して、１９９９年１０月８日公開）；公開ＰＣＴ出願ＷＯ９８／４００８０（Ｂｅａｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｌ．Ｌ．Ｃ．に対して１９９８年３月１１日に公開）；及びＣｕｒｔｉｎ  Ｍ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐａｔｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ＨＤＡＣ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００２）１２（９）：１３７５−１３８４及びそこで引用されている参考文献）で見出すことができる。
【００６６】
実験の詳細のセクションで概説される方法に従い、又は米国特許第５，３６９，１０８号、同第５，７００，８１１号、同第５，９３２，６１６号及び同第６，５１１，９９０号（その内容を全体に参照により組み込む。）で示される方法に従い、又は当業者にとって公知の何らかのその他の方法に従い、ＳＡＨＡ又は何らかのその他のＨＤＡＣを合成することができる。
【００６７】
ＨＤＡＣ阻害剤の具体的な非限定例を下記の表で与える。本発明が、下記で示される化合物と構造的に類似している、及びヒストン脱アセチル化酵素を阻害できる、あらゆる化合物を包含することに注意すべきである。
【００６８】
【表１】
2009514879.tif 000006
2009514879.tif 000007
2009514879.tif 000008
【００６９】
立体化学
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物を説明する際、接頭語Ｄ及びＬ又はＲ及びＳを用いて、その不斉中心の周囲の分子の絶対配置を示す。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）を用いて化合物による平面偏光の回転の印を示すが、（−）を用いる場合、その化合物は左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが付いた化合物は右旋性である。所与の化学構造に対して、これらの化合物は立体異性体と呼ばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像の場合を除き、同じものである。特定の立体異性体を鏡像異性体と呼ぶこともでき、このような異性体の混合物は鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。５０：５０の鏡像異性体の混合物をラセミ混合物と呼ぶ。
【００７０】
本明細書に記載の化合物の多くは１つ又はそれ以上の不斉中心を有するので、様々な鏡像異性体形態で存在し得る。必要に応じて、不斉炭素はアスタリスク（＊）で示すことができる。本発明の式において不斉炭素への結合を直線で示す場合、不斉炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）の両配置、故に鏡像異性体及びその混合物の両方がその式に包含されることを理解されたい。当技術分野で用いられるように、不斉炭素の周囲の絶対配置を指定するのが望ましい場合、不斉炭素への結合の一方は楔（面より上の原子への結合）として表すことができ、他方の結合は平行な短い線の連続又は楔であるように（面より下の原子への結合）表すことができる。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系を用いて（Ｒ）又は（Ｓ）配置を不斉炭素に割り当てることができる。
【００７１】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤が１個の不斉中心を含む場合、この化合物は２種類の鏡像異性体形態で存在し、本発明は鏡像異性体及びラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物などの鏡像異性体の混合物の両方を含む。鏡像異性体は、例えば結晶化によって分離され得るジアステレオ異性体塩の形成（Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ著、ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００１）を参照）；例えば、結晶化、ガス液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオ異性体誘導体又は複合体の形成；１つの鏡像異性体を鏡像異性体に特異的な試薬と選択的に反応させること、例えば、酵素的エステル化；又は、例えば結合した不斉配位子を用いたシリカなどの不斉支持体上、もしくは、キラル溶媒存在下の、不斉環境におけるガス液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーなどの、当業者にとって公知の方法により分離することができる。上記分離手順の１つによって所望の鏡像異性体を別の化学物質に変換する場合、所望の鏡像異性形態を発生させるにはさらなる段階が必要であることが理解されよう。あるいは、光学活性のある試薬、基質、触媒又は溶媒を用いた不斉合成によって、又は不斉転換によりある鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することによって、特定の鏡像異性体を合成し得る。
【００７２】
本発明の化合物の不斉炭素での特定の絶対配置を指定することは、本化合物の指定された鏡像異性体形態が鏡像体過剰（ｅｅ）である、又は、換言すれば、その他の鏡像異性体を実質的に含まないことを意味することを理解されたい。例えば、本化合物の「Ｒ」形態は、本化合物の「Ｓ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｓ」形態を鏡像体過剰には含まない。逆に、本化合物の「Ｓ」形態は、本化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」形態を鏡像体過剰には含まない。本明細書で使用する場合、鏡像体過剰とは、特定の鏡像異性体が５０％を超えて存在することである。例えば、鏡像体過剰率は、約７０％以上、例えば、約９０％以上などのように約８０％以上など、約６０％以上であり得る。特定の実施形態において、具体的な絶対配置を指定する場合、示された化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約９０％である。より特定の実施形態において、本化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約９５％、少なくとも約９７．５％、例えば、少なくとも９９％鏡像体過剰率など、である。
【００７３】
本発明の化合物が２個以上の不斉炭素を有する場合、この化合物は２を超える光学異性体を有し、ジアステレオ異性体形態で存在し得る。例えば、２個の不斉炭素がある場合、この化合物は４個以下の光学異性体及び２対の鏡像異性体（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有し得る。この鏡像異性体の対（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は相互に鏡像の立体異性体である。非鏡像（例えば、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））である立体異性体はジアステレオマーである。このジアステレオ異性体の対を当業者にとって公知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができ、各対内の個々の鏡像異性体を上記のように分離することができる。本発明はこのような化合物の各ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を含む。
【００７４】
本明細書中で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別段の明確な断りがない限り、単数及び複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ」又は「ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ」への言及は、単数の活性物質ならびに組み合わせて２以上の活性物質を含み、「ａ  ｃａｒｒｉｅｒ」への言及は、２以上の担体の混合物ならびに単数の担体などを含む。
【００７５】
本発明はまた、本明細書中で開示されるＨＤＡＣ阻害剤のプロドラッグを包含するものとする。周知の薬理学的技術を用いて何らかの化合物のプロドラッグを調製することができる。
【００７６】
上記で挙げた化合物に加えて、本発明は、このような化合物のホモローグ及び類似体の使用を包含するものとする。これに関連して、ホモローグは、上述の化合物と実質的な構造類似性を有する分子であり、類似体は、構造類似性にかかわらず、実質的な生物学的類似性を有する分子である。
【００７７】
アルキル化剤
アルキル化剤の例には、以下に限定されないが、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えばチオテパ）、アルコンスルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典型アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン及びプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラチン及びシスプラチン）が含まれる。これらの化合物はリン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフィヒドリル基、カルボキシル基及びイミダゾール基と反応する。その他の白金化合物には、米国特許第６，８９４，０４９号、米国特許第５，２４４，９１９号及び米国特許第５，０７２，０１１号（これらを参照により本明細書中に組み込む。）で開示されるものが含まれる。
【００７８】
シスプラチン（例えばＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）は、シス位において２個の塩素原子及び２個のアンモニア分子に囲まれた白金の中心原子を含有する重金属錯体である。シスプラチンに対する化学名は、シス−ジアミンジクロロ白金（例えばシス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ））である。
【００７９】
シクロホスファミド（例えばＣｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）は、ナイトロジェンマスタードと化学的に関連する。Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）として入手可能なシクロホスファミド一水和物は、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物である。
【００８０】
オキサリプラチン（例えばＥｌｏｘａｔｉｎＴＭ、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）は、有機白金錯体である。オキサリプラチンに対する化学名は、シス−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］［オキサラト（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金である。
【００８１】
カルボプラチン（例えばＰａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）は、例えば米国特許第４，６５７，９２７号（参照により本明細書中に組み込む。）に記載のような白金配位化合物である。カルボプラチンに対する化学名は、構造：
【００８２】
【化６】
2009514879.tif 000009
により表されるように、白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラト（２−）−０，０’］−，（ＳＰ−４−２）である。
【００８３】
サトラプラチン（ＪＭ−２１６；Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）は、経口投与可能な白金類似体である。サトラプラチンに対する化学名は、構造：
【００８４】
【化７】
2009514879.tif 000010
により表されるように、ビス−（アセタト）−アミンジクロロ−（シクロヘキシルアミン）白金ＩＶである。
【００８５】
生理的条件下で、これらの薬物はイオン化し、影響を受けやすい核酸及びタンパク質に結合する正電荷イオンを発生し、細胞周期停止及び／又は細胞死へと導く。アルキル化剤は細胞周期の特定の段階とは無関係にそれらの活性に影響を及ぼすので、細胞周期の段階に非特異的な薬剤である。ナイトロジェンマスタード及びアルコンスルホン酸アルキルは、Ｇ１期又はＭ期の細胞に対して最も有効である。ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード及びアジリジンは、Ｇ１期及びＳ期からＭ期への進行を抑える。Ｃｈａｂｎｅｒ及びＣｏｌｌｉｎｓ編（１９９０）「Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：ＪＢ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ。
【００８６】
アルキル化剤は幅広い種類の新生物疾患に対して活性があり、白血病及びリンパ腫ならびに固形癌の治療において顕著な活性がある。臨床的には、この薬物のグループは、急性及び慢性白血病：ホジキン病；非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；原発性脳腫瘍；乳癌、卵巣癌、精巣癌、肺癌、膀胱癌、頸癌、頭頸部癌及び悪性黒色腫の治療に一般的に使用される。
【００８７】
抗生物質製剤
抗生物質（例えば、細胞毒性抗生物質）はＤＮＡ又はＲＮＡ合成を直接阻害することにより作用し、細胞周期全体にわたり有効である。抗生物質の例には、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシンが含まれる。これらの抗生物質製剤は、様々な細胞成分を標的にすることにより細胞増殖を妨害する。例えば、アントラサイクリンは転写活性のあるＤＮＡの領域においてＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を妨害し、ＤＮＡ鎖切断へ導くと一般に考えられている。
【００８８】
イダルビシン（例えばＩｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）は、ＤＮＡ挿入類似体、５，１２−ナフタセンジオン，９−アセチル−７−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−へキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシ塩酸塩（７Ｓ−シス）である。
【００８９】
ドキソルビシン（例えばＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｂｅｎ  Ｖｅｎｕｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＯＨ）は、細胞毒性アントラサイクリン抗生物質である。ドキソルビシン塩酸塩は、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソ−へキソピラノシル）−オキシ］−８−グリコロイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩である。
【００９０】
ブレオマイシンは、鉄をキレートし、活性錯体を形成し、次いでこの活性錯体がＤＮＡの塩基に結合して鎖切断及び細胞死を引き起こすと一般に考えられている。
【００９１】
この抗生物質製剤は、乳癌、肺癌、胃癌及び甲状腺癌、リンパ腫、骨髄性白血病、骨髄腫及び肉腫などの一連の新生物疾患にわたり治療として用いられている。
【００９２】
代謝拮抗剤
代謝拮抗剤（すなわち代謝拮抗物質）は、癌細胞の生理及び増殖に不可欠な代謝過程を妨害する薬物のグループである。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質及びその他の不可欠な細胞成分が継続的に合成されることを必要とする。
【００９３】
代謝拮抗物質の多くはプリン又はピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、又はＤＮＡ複製の酵素を阻害する。代謝拮抗物質の中には、リボヌクレオシド及びＲＮＡの合成及び／又はアミノ酸代謝及びタンパク質合成も妨害するものがある。不可欠な細胞成分の合成を妨害することにより、代謝拮抗物質は癌細胞の増殖を遅延又は停止させることができる。有糸分裂阻害剤はこのグループに含まれる。代謝拮抗物質の例には、以下に限定されないが、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキセート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン及びペメトレキセドが含まれる。
【００９４】
ゲムシタビン（例えばＧｅｍｚａｒ（登録商標）ＨＣｌ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）はヌクレオシド類似体である。ゲムシタビン塩酸塩は、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）である。
【００９５】
ボルテゾミブ（例えばＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）は修飾ジペプチジルボロン酸である。ボルテゾミブは単量体ボロン酸であり、［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸である。
【００９６】
ペメトレキセド（例えばＡｌｔｉｍａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）は抗葉酸剤である。ペメトレキセド２ナトリウム七水和物は、化学名、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−，２ナトリウム塩、七水和物である。
【００９７】
アザシチジン（例えばＶｉｄａｚａＴＭ、Ｐｈａｒｍｉｏｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）は、シチジンのピリミジンヌクレオシド類似体である。アザシチジンに対する化学名は、４−アミノ−１β−Ｄ−リボフラノシル−ｓ−トリアンジン−２（１Ｈ）−オンである。
【００９８】
フラボピリドール（例えばＬ８６−８２７５；Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ；Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）は合成フラボンである。アルボシジブでみられるようなフラボピリドールに対する化学名は、（−）−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩である。
【００９９】
フルオロウラシル（例えばフルオロウラシル注射剤、Ｇｅｎｓｉａ  Ｓｉｃｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ；Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、ＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ、ＮＭ；５ＦＵ）はフッ素化ピリミジンである。フルオロウラシルに対する化学名は、５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンである。
【０１００】
代謝拮抗剤は、結腸癌、直腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌及び膵臓癌、悪性黒色腫、急性及び慢性の白血病及び有毛細胞白血病を含む癌のいくつかの一般的形態を治療するために広く用いられてきた。
【０１０１】
ホルモン剤
「ホルモン剤」はそれらの標的器官の成長及び発達を調節する薬物のグループである。殆どのホルモン剤は、エストロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン及びプロゲスチンなどの、性ステロイド及びそれらの誘導体及び類似体である。これらのホルモン剤は性ステロイドの受容体のアンタゴニストとして作用し、受容体発現及び不可欠な遺伝子の転写を下方制御し得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えばジエチルスチベストロール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール及びラロキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、ニルタミド及びフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンである。
【０１０２】
プレドニゾン（例えばＤｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）は、副腎皮質ステロイド及び合成グルココルチコイドである。プレドニゾンに対する化学名は、プレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン，１７，２１−ジヒドロキシ−（また、１，４−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，１１，２０−トリオン；１−コルチゾン；１７α，２１−ジヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，１１，２０−トリオン；及びデヒドロコルチゾンとも言う。）である。
【０１０３】
ホルモン剤は、乳癌、前立腺癌、黒色腫及び髄膜腫を治療するのに用いられる。ホルモンの主要な作用にはステロイド受容体が介在するので、６０％の受容体陽性乳癌が第一選択のホルモン療法に反応し；受容体陰性腫瘍で反応したのは１０％未満であった。ホルモン剤に付随する主要な副作用は発赤である。頻度の高い症状は、骨痛の突然の増加、皮膚病変周囲の紅斑及び高カルシウム血症の誘発である。
【０１０４】
具体的には、子宮内膜癌はプロゲストゲンにより拮抗されない高レベルのエストロゲンに曝露した女性に生じるので、子宮内膜癌を治療するためにプロゲストゲンが用いられる。
【０１０５】
抗アンドロゲンはホルモン依存性である前立腺癌の治療に主として用いられる。テストステロンのレベルを低下させるために抗アンドロゲンを用い、これにより腫瘍の成長を阻害する。
【０１０６】
乳癌のホルモン治療は、腫瘍性乳腺細胞においてエストロゲン受容体のエストロゲン依存性の活性化のレベルを低下させることを含む。抗エストロゲンはエストロゲン受容体に結合することにより作用し、コアクチベータの動員を阻止し、これによってエストロゲンシグナルを阻害する。
【０１０７】
ＬＨＲＨ類似体は、テストステロンのレベルを低下させ、このように腫瘍成長を低下させるために前立腺癌の治療に用いられる。
【０１０８】
アロマターゼ阻害剤はホルモン合成に必要な酵素を阻害することにより作用する。更年期後の女性では、エストロゲンの主要な源は、アロマターゼによるアンドロステンジオンの変換によるものである。
【０１０９】
植物由来製剤
植物由来製剤とは、植物に由来するか、又はその薬剤の分子構造に基づいて修飾された薬物のグループである。植物由来剤は、細胞分裂に不可欠な細胞成分の集合を阻止することにより細胞複製を阻害する。
【０１１０】
植物由来製剤の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン及びビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）が含まれる。これらの植物由来製剤は一般に、チューブリンに結合し有糸分裂を阻害する、有糸分裂阻害剤として作用する。エトポシドなどのポドフィロトキシンはトポイソメラーゼＩＩと相互作用することによってＤＮＡ合成を阻害し、これによりＤＮＡ鎖切断が起こると考えられる。
【０１１１】
ビンクリスチン（例えば硫酸ビンクリスチン、Ｇｅｎｓｉａ  Ｓｉｃｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）は、一般的な草花であるツルニチソウ（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ  Ｌｉｎｎ）から得られるアルカロイドである。硫酸ビンクリスチンは、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−，硫酸塩（１：１）（塩）である。
【０１１２】
エトポシド（例えばＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ、ＶＰ−１６としても一般に知られる。）は、ポドフィロトキシンの半合成誘導体である。リン酸エトポシドに対する化学名は、４’−デメチルエピポドフィロトキシン９−［４，６−Ｏ−（Ｒ）−エチリデン−ｂ−Ｄ−グルコピラノシド］，４’−（ジヒドロゲンホスフェート）である。エトポシドに対する化学名は、４’−デメチルエピポドフィロトキシン９−［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−ｂ−Ｄ−グルコピラノシド］である。
【０１１３】
パクリタキセル（例えばＴａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）は、セイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂａｃｃａｔａ）から半合成プロセスを介して得られる。パクリタキセルに対する化学名は、構造式：
【０１１４】
【化８】
2009514879.tif 000011
により表されるように、５−β，２０−エポキシ−１，２−α，４，７−β，１０−β，１３−α−ヘキサヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルである。
【０１１５】
パクリタキセル小粒子（例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ＡＢＲＡＸＩＳ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｓｈａｕｍｂｕｒｇ、ＩＬ）には、アルブミン結合パクリタキセルの形態が含まれる。この化学名は、構造式：
【０１１６】
【化９】
2009514879.tif 000012
により表されるように、５−β，２０−エポキシ−１，２−α，４，７−，β，１０−β，１３−α−ヘキサヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルである。
【０１１７】
植物由来製剤は癌の多くの形態を治療するのに用いられる。例えば、ビンクリスチンは、白血病、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫及び小児腫瘍神経芽腫、横紋筋肉腫及びウィルムス腫瘍の治療の際に用いられる。ビンブラスチンは、リンパ腫、精巣癌、腎細胞癌、菌状息肉腫及びカポジ肉腫に対して用いられる。ドキセタキセルは、進行性乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び卵巣癌に対して期待できる活性を示している。
【０１１８】
エトポシドは新生物の幅広い範囲に対して活性があり、中でも、小細胞肺癌、精巣癌及びＮＳＣＬＣが最もよく反応する。
【０１１９】
生物剤
生物剤は、単剤で使用される場合、又は化学療法及び／又は放射線療法と併用される場合に、癌／腫瘍退縮を誘発する生体分子のグループである。生物剤の例には、サイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子及び癌ワクチンなどの免疫調節タンパク質が含まれる。
【０１２０】
サイトカインは重要な免疫調節活性を有する。インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）及びインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）などの一部のサイトカインは、抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌及び転移性悪性黒色腫患者の治療に対して認可されている。ＩＬ−２はＴ細胞介在免疫応答の中心となるＴ細胞増殖因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍作用は、自己と非自己とを識別する細胞性免疫応答の結果であると考えられる。
【０１２１】
インターフェロン−αは、活性が重複する２３を超える関連サブタイプを含む。ＩＦＮ−αは多くの固形癌及び血液悪性腫瘍に対して活性を示し、血液悪性腫瘍は特に感受性が高いと思われる。
【０１２２】
インターフェロンの例には、インターフェロン−α、インターフェロン−β（線維芽細胞インターフェロン）及びインターフェロン−γ（リンパ球インターフェロン）が含まれる。その他のサイトカインの例には、エリスロポエチン（エポエチン−α；ＥＰＯ）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）及び顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が含まれる。サイトカイン以外のその他の免疫調節剤には、カルメットゲラン菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、レバミゾール及び天然ホルモンのソマスタチンの作用を模倣する長時間作用型オクタペプチドであるオクトレオチドが含まれる。
【０１２３】
さらに、抗癌剤治療は、腫瘍ワクチン接種アプローチに使用される抗体及び試薬を用いた免疫療法による治療を含み得る。この療法クラスにおける第一選択薬は抗体であり、この抗体は単独であるか、又は、例えば癌細胞に対する毒素又は化学療法剤／細胞毒性剤などを担う。腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍により発現される抗原、特に腫瘍特異性抗原、に対して誘発される抗体である。例えば、モノクローナル抗体ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）は、転移性乳癌を含むいくつかの乳癌において過剰発現されるヒト上皮細胞増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）に対して産生される。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床においては、疾患がさらに侵襲性になること及び予後の悪化と関連する。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現している転移性乳癌患者の治療に対して単剤として使用される。
【０１２４】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例は、リンパ腫細胞においてＣＤ２０に対して産生され、正常及び悪性のＣＤ２０＋前Ｂ細胞及び成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させるＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）である。
【０１２５】
ＲＩＴＵＸＡＮは、再発性又は難治性の低悪性度又は濾胞性ＣＤ２０＋、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫患者の治療に対して単剤として使用される。ＭＹＥＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガミシン）及びＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）は、使用し得る腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体のさらなる例である。
【０１２６】
エンドスタチンは、血管形成を標的とするために用いられるプラスミノーゲンの分解産物である。
【０１２７】
腫瘍抑制遺伝子は、細胞成増殖及び分裂周期を阻害し、これによって腫瘍性組織形成の進展を阻止するように機能する遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子が変異すると、細胞は阻害シグナルのネットワークの成分の１つ又はそれ以上を無視し、細胞周期チェックポイントを乗り越え、その結果、制御された細胞増殖速度が速くなり、つまり癌となる。腫瘍抑制遺伝子の例には、ＤＰＣ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２が含まれる。
【０１２８】
ＤＰＣ４は膵臓癌に関与し、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関わる。ＮＦ−１は、細胞質阻害タンパク質であるＲａｓを阻害するタンパク質をコードする。ＮＦ−１は、神経系の神経線維腫及び褐色細胞腫ならびに骨髄性白血病に関与する。ＮＦ−２は、神経系の、髄膜腫、神経鞘腫及び上衣腫に関与する核タンパク質をコードする。ＲＢは、細胞周期の主な阻害物質である核タンパク質の、ｐＲＢタンパク質をコードする。ＲＢは、網膜芽細胞腫ならびに、骨肉腫、膀胱癌、小細胞肺癌及び乳癌に関与する。Ｐ５３は、細胞分裂を制御しアポトーシスを誘発し得るｐ５３タンパク質をコードする。癌の幅広い範囲で、ｐ５３の変異及び／又は不活性が見られる。ＷＴＩは、腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。ＢＲＣＡ１は乳癌及び卵巣癌に関与し、ＢＲＣＡ２は乳癌に関与する。腫瘍抑制機能を発揮する腫瘍細胞へとこの腫瘍抑制遺伝子を移すことができる。
【０１２９】
癌ワクチンは、腫瘍に対して身体の特異的免疫応答を誘発する薬剤のグループである。研究開発中及び臨床試験中の癌ワクチンのほとんどが腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞に存在し、正常細胞ではこれと比較して存在しないか又は少ない構造体（すなわち、タンパク質、酵素又は糖質）である。腫瘍細胞に固有のものであるため、ＴＡＡは免疫系が認識し、それらの崩壊を引き起こすための標的を提供する。ＴＡＡの例には、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌及びその他の腺癌、例えば、乳癌、肺癌、胃癌及び膵臓癌により産生される。）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇａｐ１００、ＭＡＧＥ１、３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６及びＥ７断片、自家腫瘍細胞及び同種異系腫瘍細胞の細胞全体又は一部／溶解物が含まれる。
【０１３０】
レチノイド剤
本発明との使用のためのレチノイド又はレチノイド剤には、ビタミンＡの、全ての、天然、組み換え及び合成誘導体又は摸倣体が含まれ、例えば、レチニルパルミテート、レチノイル−β−グルクロニド（ビタミンＡ１β−グルクロニド）、レチニルホスフェート（ビタミンＡ１ホスフェート）、レチニルエステル、４−オキソレチノール、４−オキソレチンアルデヒド、３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）、１１−シス−レチナール（１１−シス−レチンアルデヒド、１１−シス−又はネオｂビタミンＡ１アルデヒド）、５，６−エポキシレチノール（５，６−エポキシビタミンＡ１アルコール）、アンヒドロレチノール（アンヒドロビタミンＡ１）及び４−ケトレチノール（４−ケト−ビタミンＡ１アルコール）、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ；トレチノイン；ビタミンＡ酸；３，７−ジメチル−９−（２，６，６，−トリメチル−１−シクロヘンエン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸［ＣＡＳ番号３０２−７９−４］）、全トランスレチノイン酸の脂質製剤（例えばＡＴＲＡ−ＩＶ）、９−シスレチノイン酸（９−シス−ＲＡ；アリトレチノイン；パンレチン（Ｃ）；ＬＧＤ１０５７）、（ｅ）４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］−安息香酸、３−メチル−（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］−安息香酸、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド；４−ＨＲＰ）、エトレチナート（２，４，６，８−ノナテトラエン酸）、アシトレチン（Ｒｏ１０−１６７０）、タザロテン（エチル６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネート）、トコレチネート（９−シス−トレチノイントコフェリル）、アダパレン（６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸）、モトレチニド（トリメチルメトキシフェニル−Ｎ−エチルレチンアミド）及びレチンアルデヒドが含まれる。
【０１３１】
また、レチノイドとして、ＣＤ４３７（６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ナフタレンカルボン酸及びＡＨＰＮとも呼ばれる。）、ＣＤ２３２５、ＳＴ１９２６（［Ｅ−３−（４’−ヒドロキシ−３’−アダマンチルビフェニル−４−イル）アクリル酸）、ＳＴ１８７８（メチル２−［３−［２−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェノキシ］エトキシ］フェノキシ］イソブチレート）、ＳＴ２３０７、ＳＴ１８９８、ＳＴ２３０６、ＳＴ２４７４、ＭＭ１１４５３、ＭＭ００２（３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ）、ＭＸ２８７０−１、ＭＸ３３５０−１、ＭＸ８４及びＭＸ９０−１（Ｇａｒａｔｔｉｎｉら、２００４、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｄｅｓｉｇｎ  １０：４３３−４４８；Ｇａｒａｔｔｉｎｉ及びＴｅｒａｏ、２００４、Ｊ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１６：７０−７３）などのレチノイド関連分子も含まれる。本発明との使用に対して、１つ又はそれ以上のＲＸＲに結合するレチノイド剤が含まれる。また、１つ又はそれ以上のＲＸＲに結合し、１つ又はそれ以上のＲＡＲに結合しない（すなわち、ＲＸＲに選択的に結合；レチノイド）レチノイド剤、例えば、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、フィタン酸、メトプレン酸、ＬＧ１００２６８（ＬＧ２６８）、ＬＧ１００３２４、ＬＧＤ１０５７、ＳＲ１１２０３、ＳＲ１１２１７、ＳＲ１１２３４、ＳＲ１１２３６、ＳＲ１１２４６、ＡＧＮ１９４２０４（例えば、Ｓｉｍｅｏｎｅ及びＴａｒｉ、２００４、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６１：１４７５−１４８４；Ｒｉｇａｓ及びＤｒａｇｎｅｖ、２００５、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  １０：２２−３３；Ａｈｕｊａら、２００１、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９：７６５−７７３；Ｇｏｒｇｕｎ及びＦｏｓｓ、２００２、Ｂｌｏｏｄ  １００：１３９９−１４０３；Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、１９９９、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９１：２１１８−２１２３；Ｓｕｎら、１９９９、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５：４３１−４３７；Ｃｒｏｗ及びＣｈａｎｄｒａｒａｔｎａ、２００４、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６：Ｒ５４６−Ｒ５５５）も含まれる。さらに、９−シス−ＲＡの誘導体が含まれる。特に、３−メチルＴＴＮＥＢ及び関連薬剤、例えば、ＴａｒｇｒｅｔｉｎＲ）；ベキサロテン；ＬＧＤ１０６９；４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）エテニル］安息香酸又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物が含まれる。
【０１３２】
チロシンキナーゼ阻害剤
本発明との使用のためのチロシンキナーゼ阻害剤には、１つ又はそれ以上のチロシンキナーゼ（例えば受容体チロシンキナーゼ）、例えば、ＥＧＲＦ（ＥｒｂＢ−１；ＨＥＲ−１）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）、ＨＥＲ−３（ＥｒｂＢ−３）、ＨＥＲ−４（ＥｒｂＢ−４）、ディスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、エフリン受容体（ＥＰＨＲ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）、インスリン受容体（ＩＮＳＲ）、白血球チロシンキナーゼ（Ｌｔｋ／Ａｌｋ）、筋肉特異的キナーゼ（Ｍｕｓｋ）、形質転換増殖因子受容体（例えば、ＴＧＦβ−ＲＩ及びＴＧＦβ−ＲＩＩ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）及び血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＲＦ）の活性又はレベルを低下させる、全ての、天然、組み換え及び合成物質が含まれる。阻害剤には、上皮細胞増殖因子（例えばＥＧＦ）、神経成長因子（例えばＮＧＦ−α、ＮＧＦ−β、ＮＧＦ−γ）、ヘレグリン（例えばＨＲＧ−α、ＨＲＧ−β）、形質転換増殖因子（例えばＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β）、エピレグリン（例えばＥＰ）、アンフィレグリン（例えばＡＲ）、ベータセルリン（例えばＢＴＣ）、ヘパリン結合ＥＧＦ様増殖因子（例えばＨＢ−ＥＧＦ）、ニューレグリン（例えばＮＲＧ−１、ＮＲＧ−２、ＮＲＧ−４、ＮＲＧ−４、グリア成長因子とも呼ばれる。）、アセチルコリン受容体誘導活性（ＡＲＩＡ）及び感覚運動ニューロン由来増殖因子（ＳＭＤＧＦ）などの受容体チロシンキナーゼに対する内因性又は修飾リガンドが含まれる。
【０１３３】
ＥＧＲＦの阻害剤の例は、例えば、セツキシマブ（エルビタックス；ＩＭＣ−Ｃ２２５；ＭｏＡｂ  Ｃ２２５）及びゲルフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡＴＭ；ＺＤ１８３９；ＺＤ１８３９；４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン）、ＺＤ６４７４（ＡＺＤ６４７４）及びＥＭＤ−７２０００（マツズマブ）、パニツマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦ；ＭｏＡｂ  ＡＢＸ−ＥＧＦ）、ＩＣＲ−６２（ＭｏＡｂ  ＩＣＲ−６２）、ＣＩ−１０３３（ＰＤ１８３８０５；Ｎ−［−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−２−プロペンアミド）、ラパチニブ（ＧＷ５７２０１６）、ＡＥＥ７８８（ピロロ−ピリミジン；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）及びＥＸＥＬ７６４７／ＥＸＥＬ０９９９９（ＥＸＥＬＩＳ）である。
【０１３４】
エルロチニブ及び誘導体、例えば、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）；ＮＳＣ７１８７８１、ＣＰ−３５８７７４、ＯＳＩ−７７４、Ｒ１４１５；Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物も含まれる（例えば、メタンスルホン酸塩、一塩酸塩）。
【０１３５】
さらなる抗癌剤
最近の開発により、癌を治療するために使用される、伝統的な細胞毒性及びホルモン治療に加えて、癌を治療するためのさらなる治療が導入されている。例えば、多くの形態の遺伝子治療に対して臨床前又は臨床試験が行われている。さらに、腫瘍の血管新生（すなわち血管形成）の阻害に基づくアプローチが現在開発中となっている。
【０１３６】
これらのアプローチは、新しく形成された腫瘍血管系により与えられる腫瘍への栄養及び酸素供給を遮断するために使用される。さらに、新生細胞の最終分化を誘導することによる癌治療も試行されている。適切な分化剤には、次の参考文献の何れか１つ又はそれ以上に開示されている化合物が含まれる（これらの内容は参照により本明細書中に組み込まれる。）。
【０１３７】
Ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓら（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ、Ｃ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｈｏｌｌａｎｄ、Ｊ．Ｗ．及びＳａｔｏ、Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ、Ｍ．、Ｌｅｖｙ、Ｊ．、Ｔｅｒａｄａ、Ｍ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ、Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．及びＭａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３−１００６；Ｒｅｕｂｅｎ、Ｒ．Ｃ．、Ｗｉｆｅ、Ｒ．Ｌ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ、Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．及びＭａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２−８６６）；Ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ、Ｅ．、Ｍｉｙａｕｒａ、Ｃ．、Ｓａｋａｇａｍｉ、Ｈ．、Ｔａｋｅｄａ、Ｍ．、Ｋｏｎｎｏ、Ｋ．、Ｙａｍａｚａｋｉ、Ｔ．、Ｙｏｓｈｉｋａ、Ｓ．及びＳｕｄａ、Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０−４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．、Ｓｎｏｄｄｙ、Ｊ．Ｒ．、Ｋｒｅｕｔｔｅｒ、Ｄ．、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ、Ｈ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ、Ｋ．、Ｈｏｚｕｍｉ、Ｍ．及びＳａｋａｇａｍｉ、Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４−９１９）；Ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ、Ｊ．及びＳａｃｈｓ、Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １５：７３１−７４０）；Ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ、Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５、Ｍｅｔｃａｌｆ、Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：１６−２２）；Ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｂ．Ｍ．及びＷａｘｍａｎ、Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０−４９８；Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｂ．Ｍ．及びＷａｘｍａｎ、Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；Ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ、Ｅ．及びＣａｌｌａｈａｍ、Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３−１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ、Ｊ．及びＳａｃｈｓ、Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８−５１６２）；及びＧ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成阻害剤（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５、Ｔｅｒａｄａ、Ｍ．、Ｅｐｎｅｒ、Ｅ．、Ｎｕｄｅｌ、Ｕ．、Ｓａｌｍｏｎ、Ｊ．、Ｆｉｂａｃｈ、Ｅ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．及びＭａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５−２７９９；Ｍｏｒｉｎ、Ｍ．Ｊ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４：２８０７−２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．、Ｂｒｏｗｎ、Ｂ．Ｊ．、Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ、Ｍ．、Ｍａｒｓｈ、Ｊ．Ｃ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎ��ｅｒ  Ｒｅｓ．４３：２７２５−２７３０；Ｓｕｇａｎｏ、Ｈ．、Ｆｕｒｕｓａｗａ、Ｍ．、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ、Ｔ．及びＩｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３−９５４；Ｅｂｅｒｔ、Ｐ．Ｓ．、Ｗａｒｓ、Ｉ．及びＢｕｅｌｌ、Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９−１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ、Ｍ．、Ｏｋａｂｅ、Ｊ．及びＨｏｚｕｍｉ、Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５−２３８）。
【０１３８】
その他の阻害剤には、ＤＭＰＱ（５，７−ジメトキシ−３−（４−ピリジニル）キノリンジヒドロクロリド）、アミノゲニステイン（４’−アミノ−６−ヒドロキシフラボン）、エルブスタチン類似体（２，５−ジヒドロキシメチルシンナメート、メチル２，５−ジヒドロキシシンナメート）、イマチニブ（ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、ＧｌｉｖｅｃＴＭ；ＳＴＩ−５７１；４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−イリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミドメタンスルホネート）、ＬＦＭ−Ａ１３（２−シアノ−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテンアミド）、ＰＤ１５３０３５（ＺＭ２５２８６８；４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩）、ピセアタンノール（トランス−３，３’，４，５’−テトラヒドロキシスチルベン、４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−１，２−ベンゼンジオール）、ＰＰ１（４−アミノ−５−（４−メチルフェニル）−７−（ｔ−ブチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）、ＰＰ２（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−（ｔ−ブチル）ピラゾロ［３，４，ｄ］ピリミジン）、ペルツズマブ（ＯｍｎｉｔａｒｇＴＭ；ｒｈｕＭＡｂ２Ｃ４）、ＳＵ４３１２（３−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）、ＳＵ６６５６（２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−３−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチレン］−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）；ｒｈｕＭＡｂ  ＶＥＧＦ）、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）、ＳＵ６６６８（Ｓｕｇｅｎ、Ｉｎｃ．）及びＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【０１３９】
肺癌（例えばＮＳＣＬＣ）の治療に有用な薬剤には、上述の阻害剤ならびにペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、チピファルニブ、ロナファルニブ、ＢＭＳ２１４６６２、プリノマスタット、ＢＭＳ２７５２９１、ネオバスタット、ＩＳＩＳ３５２１（ＡｆｆｉｎｉｔａｋＴＭ；ＬＹ９００００３）、ＩＳＩＳ５１３２、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標）；Ｇ３１３９）及びカルボキシアミドトリアゾール（ＣＡＩ）（例えば、Ｉｓｏｂｅ  Ｔら、Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２：３１５−３２８、２００５を参照。）が含まれる。
【０１４０】
ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡと併用したこれらのアプローチの全ての使用は、本発明の範囲内である。
【０１４１】
その他の薬剤
本発明との使用に対して、例えば補助療法に対して、その他の薬剤もまた有用であり得る。抗癌剤の効果を促進するために、又は、血球数低下、好中球減少、貧血、超過敏反応、血小板減少症、高カルシウム血症、粘膜炎、あざ、出血、毒性（例えばロイコボリン）、倦怠感、疼痛、悪心及び嘔吐など、抗癌剤に付随する状態を予防もしくは治療するために、このような補助剤を使用することができる。制吐剤（例えば５−ＨＴ受容体ブロッカー又はベンゾジアゼピン）、抗炎症剤（例えば、副腎皮質ステロイド又は抗ヒスタミン類）及び酸還元剤（例えばＨ２受容体ブロッカー）は、癌療法に対する患者の忍容性を向上させるのに有用であり得る。Ｈ２受容体ブロッカーの例には、ラニチジン、ファモチジン及びシメチジンが含まれる。抗ヒスタミン類の例には、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、クロルフェニルアミン、クロルフェンアミン、マレイン酸ジメチンデン及びプロメタジンが含まれる。ステロイドの例には、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン及びプレドニゾンが含まれる。その他の薬剤としては、赤血球産生を刺激するためのエポエチンアルファ（例えば、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、好中球産生を刺激するためのＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子；フィルグラスチン、例えばＮｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、マクロファージを含むいくつかの白血球産生を刺激するためのＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）及び、血小板産生を刺激するためのＩＬ−１１（インターロイキン１１、例えばＮｅｕｍｅｇａ（登録商標））などの増殖因子が挙げられる。
【０１４２】
葉酸アンタゴニストに対する解毒剤として、ロイコボリン（例えば、ロイコボリンカルシウム、Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ；ホリニン酸、ホリニン酸カルシウム、チトロボラム因子とも呼ばれる。）を使用することができ、また、フルオロウラシルなどのある種の薬物の活性を強化することもできる。ロイコボリンカルシウムは、Ｎ−［４−［［（２−アミノ−５−ホルミル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸のカルシウム塩である。
【０１４３】
デキサメタゾン（例えばＤｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）は、例えば薬物過敏反応などアレルギー反応を調節するために抗炎症剤として使用することができる合成副腎皮質ステロイドである。経口投与用のデキサメタゾン錠剤は、構造：
【０１４４】
【化１０】
2009514879.tif 000013
により表されるように、９−フルオロ−１１−β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを含む。
【０１４５】
静脈内投与用のリン酸デキサメタゾンは、構造：
【０１４６】
【化１１】
2009514879.tif 000014
により表されるように、９−フルオロ−１１−β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−２１−（ホスホノオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン二ナトリウム塩を含む。
【０１４７】
ジフェンヒドラミン（例えばＢｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）；Ｐａｒｋｅｄａｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＭＩ）は、アレルギー反応改善のために使用される抗ヒスタミン薬である。ジフェンヒドラミン塩酸塩（例えば注射用ジフェンヒドラミンＨＣｌ）は、構造：
【０１４８】
【化１２】
2009514879.tif 000015
により表されるように、２−（ジフェニルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩である。
【０１４９】
ラニチジン（例えばＺａｎｔａｃ（登録商標）；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）は、ヒスタミンＨ２受容体におけるヒスタミンの競合的阻害剤であり、胃酸を減少させるために使用することができる。ラニチジン塩酸塩（例えば錠剤又は注射）は、構造：
【０１５０】
【化１３】
2009514879.tif 000016
により表されるように、Ｎ［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン、ＨＣｌである。
【０１５１】
シメチジン（例えばＴａｇａｍｅｔ（登録商標）；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）もまた、ヒスタミンＨ２受容体におけるヒスタミンの競合的阻害剤であり、胃酸を減少させるために使用することができる。シメチジンは、構造：
【０１５２】
【化１４】
2009514879.tif 000017
により表されるように、Ｎ’’−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］チオ］−エチル］−グアニジンである。
【０１５３】
アプレピタント（例えば、ＥＭＥＮＤ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｉｎｃ．）は、サブスタンスＰ／ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体アンタゴニスト及び制吐剤である。アプレピタントは、構造：
【０１５４】
【化１５】
2009514879.tif 000018
により表されるように、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンである。
【０１５５】
オンダンセトロン（例えばＺｏｆｒａｎ（登録商標）；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）は、５−ＨＴ３セロトニン受容体の選択的ブロッキング剤であり、制吐剤である。オンダンセトロン塩酸塩（例えば注射用）は、構造：
【０１５６】
【化１６】
2009514879.tif 000019
により表されるように、（±）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン、一塩酸塩、二水和物である。
【０１５７】
ロラゼパム（例えば、ロラゼパム注射用；Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）は、抗痙攣効果のあるベンゾジアゼピンである。ロラゼパムは、構造：
【０１５８】
【化１７】
2009514879.tif 000020
により表されるように、７−クロロ-５（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである。
【０１５９】
ＨＤＡＣ阻害剤の投与
投与経路
当業者にとって公知の何らかの投与方法により、ＨＤＡＣ阻害剤（例えばＳＡＨＡ）を投与することができる。投与経路の例には、以下に限定されないが、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、局所、舌下、筋肉内、直腸、経頬、経鼻、リポソームによる、吸入を介した、膣、眼内、カテーテル又はステントによる局所送達を介した、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内又は徐放（例えば持続放出）投薬形態が含まれる。ＳＡＨＡ又はＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つは、疾病を治療するのに有効な用量を達成する何れかの用量及び投与計画に従い、１つ又はそれ以上の抗癌剤の効果を伴い投与することができる。
【０１６０】
言うまでもなく、ＳＡＨＡ又はその他のＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つの投与経路は、１つ又はそれ以上の抗癌剤の投与経路と独立である。ＳＡＨＡに対する特定の投与経路は経口投与である。したがって、この実施形態によると、ＳＡＨＡを経口投与し、１つ又はそれ以上の抗癌剤、例えばカルボプラチン及びパクリタキセルを、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、経鼻、リポソームによる、吸入を介した、膣、眼内、カテーテル又はステントによる局所送達を介した、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内又は徐放（例えば持続放出）投薬形態で投与することができる。
【０１６１】
例として、錠剤、カプセル（これらのそれぞれには、持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ又はｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤が含まれる。）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ及びエマルジョンなどの経口形態で、本発明のＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。同様に、静脈内（例えばボーラス又は点滴）、腹腔内、皮下、筋肉内又は製薬技術分野で当業者にとって周知の形態を用いたその他の経路により、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。ＨＤＡＣ阻害剤の投与の特定経路は経口投与である。
【０１６２】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、デポー注射又はインプラント製剤の形態で投与することもでき、これらは、活性成分の持続放出を可能にするように処方し得る。活性成分をペレット又は小型シリンダーに圧縮し、皮下又は筋肉内にデポー注射又はインプラントとして移植することができる。インプラントは、生体内分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンゴム又はＤｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のその他のポリマーなどの不活性物質を利用し得る。
【０１６３】
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルなど、リポソーム送達系の形態で投与することもできる。コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質からリポソームを形成させることができる。１つ又はそれ以上の抗癌剤のリポソーム製剤も本発明の方法において使用し得る。薬剤に対する忍容性を向上させるために１つ又はそれ以上の抗癌剤のリポソーム型を使用し得る。
【０１６４】
化合物分子がカップリングされる個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用により、ＨＤＡＣ阻害剤を送達することもできる。
【０１６５】
目標設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーを用いてＨＤＡＣ阻害剤を調製することもできる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれ得る。さらに、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーなどの、薬物の制御放出を行うのに有用な生体内分解性ポリマーを用いてＨＤＡＣ阻害剤を調製することができる。
【０１６６】
具体的な実施形態において、ゼラチンカプセルにおいて、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡを経口投与するが、これには、微晶質セルロース、クロスカメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの賦形剤が含まれ得る。さらなる実施形態には、ゼラチンカプセルに含有されている、微晶質セルロース８９．５ｍｇ、クロスカメロースナトリウム９ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｍｇとともに、固形ＳＡＨＡ２００ｍｇが含まれる。
【０１６７】
投与量及び投与計画
ＨＤＡＣ阻害剤を用いる用法は、タイプ、種、年齢、体重、性別及び治療する疾病のタイプ；治療する疾病の重症度（すなわちステージ）；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；及び使用する特定の化合物又はその塩を含む様々な因子に従い選択することができる。用法は、例えば、疾病の増悪を予防する、予防する、阻止する（完全に又は部分的に）又は停止させるために使用することができる。
【０１６８】
本発明によると、連続又は間欠投与によりＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは水和物）を投与することができる。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の間欠投与は、週に１から６日の投与であり得るか、又は周期的な投与（例えば、連続２−８週の間毎日投与し、次いで投与を行わない１週間以下の休薬期間を置く。）を意味し得るか、又は隔日投与を意味し得る。周期と周期との間に休薬期間を置き、本組成物を周期的に投与し得る（例えば、治療と治療との間に１週間以下の休薬期間を置いた、２から８週間の治療）。本発明のいくつかの実施形態において、医薬組成物として、１つ又はそれ以上の抗癌剤とともに（及び、場合によっては別の抗癌剤とともに）、一緒に又は個別に、の何れかで、本明細書中に記載の投与量及び投与計画に従い、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。
【０１６９】
例えば、８００ｍｇ以下の１日総投与量で、ＳＡＨＡ又はＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つを投与することができる。その他の例として、例えば、２１日周期の７−１４日の少なくとも１期間、６００ｍｇ以下の１日総投与量でＳＡＨＡを投与することができる（例えば約２００−４００ｍｇで、約２００−６００ｍｇで又は約４００−６００ｍｇで）。１日１回（ＱＤ）、又は１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）など、１日に複数回の投与に分けて、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。８００ｍｇ以下、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ又は８００ｍｇの１日総投与量でＨＤＡＣ阻害剤を投与することができ、これは、１日１回の投与で投与するか、又は上述のように１日に複数回の投与に分けて投与することができる。具体的な態様において、投与は経口である。
【０１７０】
約２００から６００ｍｇの用量でＨＤＡＣ阻害剤を１日１回投与する。約２００から４００ｍｇの用量でＨＤＡＣ阻害剤を１日２回投与することもできる。例えば、間欠的に、例えば週に３、４又は５日、約２００から４００ｍｇの用量で１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。本発明のある態様において、１日用量は２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇであり、これを１日１回、１日２回又は１日３回投与することができる。
【０１７１】
疾病を治療するのに有効な用量を達成する何れかの用量及び投与計画に従い、１つ又はそれ以上の抗癌剤の効果とともに、ＳＡＨＡ又はＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つを投与することができる。患者により異なり得る１日総投与量でＨＤＡＣ阻害剤を投与することができ、様々な投与計画で投与し得る。例えば、２５−４０００ｍｇ／ｍ２の間の１日総投与量で、ＳＡＨＡ又はＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つを患者に投与することができる。特に、８００ｍｇ以下の１日総投与量で、特に経口投与により、１日１回、２回又は３回、連続的（毎日）又は間欠的（週に３から５日）にＳＡＨＡ又はＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つを投与することができる。さらに、投与は、連続的すなわち毎日又は間欠的であり得る。
【０１７２】
ある治療プロトコールは、約２００ｍｇから約６００ｍｇの範囲の１日総投与量での１日１、２又は３回の連続投与（すなわち毎日）を含み得る。別の治療プロトコールは、約２００ｍｇから約６００ｍｇの範囲の１日総投与量での１日１、２又は３回の、週に３日から５日の間の間欠投与を含む。
【０１７３】
４００ｍｇの用量で１日１回又は２００ｍｇの用量で１日２回、連続的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。あるいは、４００ｍｇの用量で１日１回又は２００ｍｇの用量で１日２回、週に３日、間欠的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。４００ｍｇの用量で１日１回又は２００ｍｇの用量で１日２回、週に４日、間欠的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。４００ｍｇの用量で１日１回又は２００ｍｇの用量で１日２回、週に５日、間欠的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。
【０１７４】
例えば、６００ｍｇの用量で１日１回、３００ｍｇの用量で１日２回、又は２００ｍｇの用量で１日３回、連続的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。ある実施形態において、６００ｍｇの用量で１日１回、３００ｍｇの用量で１日２回、又は２００ｍｇの用量で１日３回、週に３日、間欠的にＨＤＡＣ阻害剤を投与する。あるいは、６００ｍｇの用量で１日１回、３００ｍｇの用量で１日２回、又は２００ｍｇの用量で１日３回、週に４日、間欠的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。６００ｍｇの用量で１日１回、３００ｍｇの用量で１日２回、又は２００ｍｇの用量で１日３回、週に５日、間欠的にＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。
【０１７５】
さらに、上記の何れかの計画に従い、連続的に数週間、次いで休薬期間を置き、ＨＤＡＣ阻害剤を投与し得る。例えば、上記の何れか１つの計画に従い、２から８週間、次いで１週間休薬期間を置き、ＨＤＡＣ阻害剤を投与し得る（例えば、週に３から５日、３００ｍｇの用量で１日２回の投与。）。２連続週間、１日３回、次いで１週間の休薬期間を置き、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。
【０１７６】
約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ又は約８００ｍｇの１日１回用量で、連続的に（すなわち毎日）又は間欠的に（例えば週に少なくとも３日）ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。
【０１７７】
７日から２１日の少なくとも１期間（例えば、２１日周期中、７連続日又は第１日から７日）、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ又は約８００ｍｇの用量で、１日１回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。
【０１７８】
１４日から２１日の少なくとも１期間（例えば、２１日周期中、１４連続日又は第１日から第１４日）、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇの用量で、１日１回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。好ましくは、１４日から２１日の少なくとも１期間（例えば、２１日周期中、１４連続日又は第１日から第１４日）、約３００ｍｇ又は４００ｍｇの用量で１日１回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。
【０１７９】
その他の実施形態において、１４から２８日の少なくとも１期間（例えば２８日周期の、１４連続日又は第１日から第１４日）又は２１から２８日の少なくとも１期間（例えば２８日周期の、２１連続日又は第１日から第２１日）、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量で、１日１回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で１日２回、連続的（すなわち毎日）又は間欠的（例えば週あたり少なくとも３日）に、ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。
【０１８１】
例えば、３から７日の少なくとも１期間（例えば３連続日投与を行い、次いで４連続日投与を行わない。）、又は４から７日の少なくとも１期間（例えば４連続日投与を行い、次いで３連続日投与を行わない。）、又は５から７日の少なくとも１期間（例えば５連続日投与を行い、次いで２連続日投与を行わない。）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（投与あたり）の用量で１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。
【０１８２】
２１日の周期中の３から７日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中、３週間以下、３連続日又は第１日から第３日）、又は２１日の周期中の４から７日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中、３週間以下、４連続日又は第１日から第４日）又は２１日周期中の５から７日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中、３週間以下、５連続日又は第１日から第５日）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（投与あたり）の用量で１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。
【０１８３】
あるいは、２８日周期中の３から７日の少なくとも１期間（例えば２８日周期中、４週間以下、３連続日又は第１日から第３日）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（投与あたり）の用量で１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。
【０１８４】
別の実施形態において、例えば、２１日周期中の３から７日の１期間（例えば２１日周期中３連続日又は第１日から第３日）又は２１日の周期中３から７日の少なくとも２期間（例えば、２１日周期の、第１週及び第２週で、３連続日又は第１日から第３日及び第８日から第１０日）又は２１日の周期中３から７日の少なくとも３期間（例えば、２１日周期の、第１週、第２週及び第３週で、３連続日又は第１日から第３日、第８日から第１０日及び第１５日から第１７日）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（投与あたり）の用量で１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。
【０１８５】
２８日の周期中３から７日の少なくとも４期間（例えば、２８日周期中、第１週、第２週、第３週及び第４週で、３連続日又は第１日から第３日、第８日から第１０日、第１５日から第１７日及び第２２日から第２４日）、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（投与あたり）の用量で１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。
【０１８６】
例えば、７日から１４日の少なくとも１期間（例えば、１４日周期中、７連続日又は第１日から第７日）、１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。
【０１８７】
あるいは、例えば、７日から２１日の少なくとも１期間（例えば、２１日周期中、７連続日又は第１日から第７日）、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。
【０１８８】
ある実施形態において、例えば、１１日から２１日の少なくとも１期間（例えば、２１日周期中、１１連続日又は第１日から第１１日）、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。
【０１８９】
別の実施形態において、例えば１０日から２１日の少なくとも１期間（例えば、２１日周期中、１０連続日又は第１日から第１０日）、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で１日１回又は２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。
【０１９０】
その他の実施形態において、例えば、１４日から２１日の少なくとも１期間（例えば、２１日周期中、１４連続日又は第１日から第１４日）、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ（投与あたり）の用量で１日２回、ＨＤＡＣ阻害剤を投与する。
【０１９１】
静脈内又は皮下投与により、１日あたり約３−１５００ｍｇ／ｍ２、例えば、１日あたり約３、３０、６０、９０、１８０、３００、６００、９００、１２００又は１５００ｍｇ／ｍ２を送達するのに十分な量で患者にＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。多くの適切な方法で（例えば、１回の長時間、又は１日に数回、低濃度のＨＤＡＣ阻害剤を高い体積で）このような量を投与し得る。週（７日間）あたり、１以上の連続日、日を置きながら、又はこれらを組み合わせて、この量を投与することができる。あるいは、短時間、例えば、週（７日間）あたり、連続的に、間欠的に又はこれらを組み合わせて、１日以上、１日１回、高濃度のＨＤＡＣ阻害剤の少ない体積を投与する。例えば、５連続日、治療あたり１５００ｍｇ／ｍ２の総量で、１日あたり３００ｍｇ／ｍ２の用量を投与することができる。別の用法において、３０００ｍｇ／ｍ２及び４５００ｍｇ／ｍ２総治療の総量に対して、連続２又は３週間続く治療に伴い、連続日数は５でもあり得る。
【０１９２】
通常、約１．０ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ、例えば２．０ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬのＨＤＡＣ阻害剤濃度を含有する静脈内投与製剤を調製し、上述の用量を達成するための量で投与し得る。ある例において、その日の総用量が約３００から約１５００ｍｇ／ｍ２になるように１日で静脈内投与製剤の十分量を患者に投与することができる。
【０１９３】
約５から約１２の間の範囲のｐＨで、当技術分野で周知の手順に従い、皮下投与製剤を調製することができ、これには、下記のように、適切な緩衝剤及び等張剤が含まれる。例えば、１日につき１、２又は３回など、１日１回以上の皮下投与においてＨＤＡＣ阻害剤の１日用量を送達するためにこれらを処方することができる。
【０１９４】
適切な経鼻ビヒクルの局所使用を介して経鼻形態で、又は当業者にとって周知の経皮パッチの形態を使用して経皮経路を介して、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することもできる。経皮送達系の形態で投与するために、投与量投与は、言うまでもなく、用法を通じて、間欠的ではなく、連続的となろう。
【０１９５】
ＨＤＡＣ阻害剤の具体的な投与量及び投与計画の何れか１つ又はそれ以上がまた併用療法で使用する抗癌剤の何れか１つ又はそれ以上に対しても適用可能であることは当業者にとって明らかである。さらに、抗癌剤の具体的な投与量及び投与計画はさらに変化し得、使用している具体的な抗癌剤に基づき、最適用量、投与計画及び投与経路を決定することができる。さらに、本明細書中に記載の、様々な投与様式、投与量及び投与計画は、ただ、具体的な実施形態を示すものであり、本発明の広い範囲を限定するものとして解釈すべきではない。投与量及び投与計画の、何らかの変更、変形及び組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１９６】
抗癌剤の投与
ＨＤＡＣ阻害剤の具体的な投与量及び投与計画の何れか１つ又はそれ以上はまた、併用療法において使用される抗癌剤の何れか１つ又はそれ以上に対しても適用可能である。
【０１９７】
さらに、１つ又はそれ以上の抗癌剤の具体的な投与量及び投与計画はさらに変化し得、使用されている具体的な抗癌剤に基づき、最適用量、投与計画及び投与経路を決定することができる。
【０１９８】
言うまでもなく、ＳＡＨＡ又はその他のＨＤＡＣ阻害剤の何れか１つの投与経路は、１つ又はそれ以上の抗癌剤の投与経路と独立であり得る。ＳＡＨＡに対する特定の投与経路は経口投与である。したがって、この実施形態に従い、ＳＡＨＡを経口投与し、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、経鼻、リポソームによる、吸入を介した、膣、眼内、カテーテル又はステントによる局所送達を介した、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内又は徐放（例えば制御又は持続放出）投薬形態でその他の抗癌剤を投与することができる。
【０１９９】
さらに、同じ投与様式により（すなわち両薬剤を経口、ＩＶにより投与するなど）、ＨＤＡＣ阻害剤及び１つ又はそれ以上の抗癌剤を投与し得る。しかし、ある投与様式（例えば経口）によりＨＤＡＣ阻害剤を投与し、別の投与様式（例えばＩＶ又は本明細書中の上述の投与様式の何れか１つ又はそれ以上）により１つ又はそれ以上の抗癌剤を投与することも本発明の範囲内である。
【０２００】
一般に使用される抗癌剤及び通常投与される１日投与量には、以下に限定されないが、次のものが含まれる。
【０２０１】
【表２】
2009514879.tif 000021
2009514879.tif 000022
【０２０２】
本明細書中に記載の抗癌剤（又はこのような薬剤の何れかの医薬的に許容可能な塩もしくは水和物、又はこのような薬剤の何れかの遊離酸、遊離塩基もしくはその他の遊離型）を利用する用法は、ＨＤＡＣ阻害剤に対して与えられるものを含む、本明細書中の典型的な投与に従い得る。タイプ、種、年齢、体重、性別及び治療する疾病のタイプ；治療する疾病の重症度（すなわちステージ）；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；及び使用する特定の化合物又はその塩を含む様々な因子に従い、投与量を選択することができる。用法は、例えば治療する、例えば、疾病の増悪を予防する、阻止する（完全に又は部分的に）又は停止させるために使用することができる。
【０２０３】
特定の実施形態において、植物由来製剤（例えばパクリタキセル；Ｔａｘｏｌ（登録商標））をＳＡＨＡと併用投与する。例えば、２２５又は２５０ｍｇ／ｍ２以下の用量で（例えば約１５０−２２５ｍｇ／ｍ２、約１５０−２５０ｍｇ／ｍ２、約１７５−２００ｍｇ／ｍ２又は約１７５−２５０ｍｇ／ｍ２）パクリタキセルを投与することができる。特に、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２５ｍｇ／ｍ２又は約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、例えば点滴によりパクリタキセルを投与することができる。例えば、少なくとも３時間又は少なくとも２４時間、点滴を行うことができる。７日、１４日、２１日又は２８日周期中、少なくとも１期間（例えば、２１日周期中の１日に）、パクリタキセルを投与することができる。少なくとも１、３、６、９又は１２周期、パクリタキセルを投与することができる。例のように、４００ｍｇ又は６００ｍｇ以下の１日総投与量でＳＡＨＡ（例えばボリノスタット）を投与することができ、１７５ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２以下の１日総投与量でパクリタキセルを投与することができる。具体的な組み合わせにおいて、２１日周期中１４日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中第１日から第１４日）、４００ｍｇの用量で１日１回、ＳＡＨＡを経口投与し、２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、１７５−２００ｍｇ／ｍ２の用量で、３時間点滴によりパクリタキセルを投与する。別の組み合わせにおいて、２１日周期中７日の少なくとも１期間（例えば、２１日周期中、第１日から第７日）、３００ｍｇの用量で１日２回、ＳＡＨＡを経口投与し、２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、１７５−２００ｍｇ／ｍ２の用量で３時間点滴によりパクリタキセルを投与する。別の組み合わせにおいて、２１日周期中１４日の少なくとも１期間（例えば、２１日周期中、第１日から第１４日）、３００ｍｇの用量で１日１回、ＳＡＨＡを経口投与し、２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、１７５ｍｇ／ｍ２の用量で３時間点滴によりパクリタキセルを投与する。
【０２０４】
別の特定の実施形態において、アルキル化剤（例えばカルボプラチン；Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））をＳＡＨＡと併用投与する。例えば、４００ｍｇ／ｍ２以下の用量（例えば約２５０−４００ｍｇ／ｍ２又は約３００−４００ｍｇ／ｍ２）でカルボプラチンを投与することができる。特に、約２５０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２又は約２５０−４００ｍｇ／ｍ２の用量でカルボプラチンを投与することができる。さらなる例として、Ｃａｌｖｅｒｔ式を用いて濃度／時間曲線下面積（ＡＵＣ）が６ｍｇ／分／ｍＬ以下をもたらす用量で（例えば、約ＡＵＣ４−６又は約ＡＵＣ５−６）、カルボプラチンを投与することができる。特に、約ＡＵＣ４、約ＡＵＣ５、約ＡＵＣ６又は約ＡＵＣ７のＡＵＣを生じさせるのに十分な用量で、例えば静脈内投与により、カルボプラチンを投与することができる。７日、１４日、２１日又は２８日周期中、少なくとも１期間（例えば２１日周期中の１日に）、カルボプラチンを投与することができる。少なくとも１、３、６、９又は１２周期、カルボプラチンを投与することができる。具体的な組み合わせにおいて、２１日周期中１４日の少なくとも１期間（例えば、２１日周期中、第１日から第１４日）、４００ｍｇの用量で１日１回、ＳＡＨＡを経口投与し、２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、約ＡＵＣ６のＡＵＣを生じさせるのに十分な用量でカルボプラチンを投与する。別の組み合わせにおいて、２１日周期中７日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中第１日から第７日）、３００ｍｇの用量で１日２回ＳＡＨＡを経口投与し、２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、約ＡＵＣ６のＡＵＣを生じさせるのに十分な用量でカルボプラチンを投与する。別の組み合わせにおいて、２１日周期中１４日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中、第１日から第１４日）、３００ｍｇの用量で１日１回ＳＡＨＡを経口投与し、２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、約ＡＵＣ６のＡＵＣを生じさせるのに十分な用量でカルボプラチンを投与する。
【０２０５】
特定の組み合わせにおいて、２１日周期中１４日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中、第１日から第１４日）、２００ｍｇの用量で１日１回ＳＡＨＡを経口投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、３時間点滴において１７５ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２の用量でパクリタキセルを投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、約ＡＵＣ５又は６のＡＵＣを生じさせるのに十分な用量でカルボプラチンを投与する。別の組み合わせにおいて、２１日周期中１４日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中第１日から第１４日）、４００ｍｇの用量で１日１回ＳＡＨＡを経口投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、３時間点滴において１７５ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２の用量でパクリタキセルを投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、約ＡＵＣ５又は６のＡＵＣを生じさせるのに十分な用量でカルボプラチンを投与する。
【０２０６】
別の特定の組み合わせにおいて、２１日周期中７日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中第１日から第７日）、３００ｍｇの用量で１日２回ＳＡＨＡを経口投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、３時間点滴において１７５ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２の用量でパクリタキセルを投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、約ＡＵＣ５又は６のＡＵＣを生じさせるのに十分な用量でカルボプラチンを投与する。さらなる特定の実施形態において、２１日周期中１４日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中、第１日から第１４日）、３００ｍｇの用量で１日１回ＳＡＨＡを経口投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、３時間点滴において１７５ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２の用量でパクリタキセルを投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、約ＡＵＣ５又は６のＡＵＣを生じさせるのに十分な用量でカルボプラチンを投与する。
【０２０７】
別の具体的な組み合わせにおいて、２１日周期中１４日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中第１日から第１４日）、２００ｍｇの用量で１日１回ＳＡＨＡを経口投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、３時間点滴において１７５−２５０ｍｇ／ｍ２の用量でパクリタキセルを投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、３００−４００ｍｇ／ｍ２の用量で３０分点滴においてカルボプラチンを投与する。特定の組み合わせにおいて、２１日周期中１４日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中、第１日から第１４日）、４００ｍｇの用量で１日１回ＳＡＨＡを経口投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、３時間点滴において１７５−２５０ｍｇ／ｍ２の用量でパクリタキセルを投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中第１日）、３０分点滴において３００−４００ｍｇ／ｍ２の用量でカルボプラチンを投与する。別の特定の組み合わせにおいて、２１日周期中７日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中第１日から第７日）、３００ｍｇの用量で１日２回ＳＡＨＡを経口投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、３時間点滴において１７５−２５０ｍｇ／ｍ２の用量でパクリタキセルを投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、３０分点滴において３００−４００ｍｇ／ｍ２の用量でカルボプラチンを投与する。さらなる特定の組み合わせにおいて、２１日周期中１４日の少なくとも１期間（例えば２１日周期中第１日から第１４日）、３００ｍｇの用量で１日１回ＳＡＨＡを経口投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）３時間点滴において１７５−２５０ｍｇ／ｍ２の用量でパクリタキセルを投与し；２１日周期中少なくとも１期間（例えば２１日周期中の第１日）、３０分点滴において３００−４００ｍｇ／ｍ２の用量でカルボプラチンを投与する。
【０２０８】
さらなる組み合わせにおいて、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及び／又はパクリタキセル投与量の１つ又はそれ以上の投与前に、前治療（すなわち前投薬）の一部として、１つ又はそれ以上の補助剤（例えばステロイド、抗ヒスタミン剤、Ｈ２受容体アンタゴニスト及び制吐剤）を投与する。ある実施形態において、パクリタキセル／カルボプラチンの投与前又は後に、超過敏反応を低下させるか又は除去する薬物を患者に前投薬する。これらの薬剤には、以下に限定されないが、ステロイド（例えばデキサメタゾン）、抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン）、Ｈ２受容体アンタゴニスト（例えばラニチジン、シメチジン）が含まれる。ある実施形態において、パクリタキセル投与前又は後に、ステロイド、抗ヒスタミン剤、Ｈ２受容体アンタゴニストの１つ又はそれ以上を患者に投薬する。別の実施形態において、パクリタキセル投与前又は後に、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、Ｈ２受容体アンタゴニストの１つ又はそれ以上を患者に投薬する。補助剤に対する代表的な投与計画は、例えば、米国特許第５，６７０，５３７号、米国特許第５，６４１，８０３号及び米国特許第５，４９６，８０４号（これらを参照により本明細書中に組み込む。）で開示されている。
【０２０９】
例として、約２−２５ｍｇの用量でデキサメタゾン（例えばＤｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））を（例えば経口により）投与することができる。特に、パクリタキセル投与前に、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ又は約２５ｍｇの用量で、デキサメタゾンを投与することができる。特定の態様において、パクリタキセル投与の約６時間及び／又は約１２時間（又は約６−１２時間）前に、デキサメタゾンを投与する。パクリタキセルの約２４、１８、１２及び６時間前に、約８ｍｇで、デキサメタゾンを静脈内投与することができる。パクリタキセルの約１２及び６時間前に、、約２０ｍｇでデキサメタゾンを経口により投与することができる。パクリタキセル投与約３０分前に、単回静脈内投与により、例えば、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ又は約２５ｍｇで、デキサメタゾンを投与する。別の例として、パクリタキセル投与前に、約１０−５０ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ又は約５０ｍｇの用量で、ジフェンヒドラミン（例えばＢｅｎａｄｒｙｌ（登録商標））を（例えば静脈内投与により）投与することができる。特定の態様において、パクリタキセル投与約３０分又は約１時間前に、ジフェンヒドラミンを投与することができる。パクリタキセルの約３０分前に、約５０ｍｇで、ジフェンヒドラミンを投与することができる。パクリタキセルの約３０から６０分前に、約５０ｍｇで、ジフェンヒドラミン（又はその同等物）を静脈内投与することができる。
【０２１０】
さらなる例として、パクリタキセル投与前に、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ又は約２５−７５ｍｇの用量で、ラニチジン（例えばＺａｎｔａｃ（登録商標））などのＨ２ブロッカーを（例えば静脈内投与により）投与することができる。特定の態様において、パクリタキセル投与の約３０分又は約１時間（例えば約３０−６０分）前に、、ラニチジンを投与することができる。パクリタキセルの前に、約３０分、約５０ｍｇで、静脈内送達により、ラニチジンを投与することができる。さらなる例として、パクリタキセル投与前に、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ又は約１５０−４００ｍｇの用量で、シメチジン（例えばＴａｇａｍｅｔ（登録商標））などのＨ２ブロッカーを（例えば静脈内投与により）投与することができる。特定の態様において、パクリタキセル投与の約３０分又は約１時間（例えば約３０−６０分）前に、シメチジンを投与することができる。パクリタキセルの約３０から６０分前に、約３００ｍｇでシメチジン又は約５０ｍｇでラニチジンを静脈内投与することができる。
【０２１１】
ある実施形態において、パクリタキセル投与の６から１２時間前にデキサメタゾン２−２５ｍｇを予め患者に経口投与し、パクリタキセル投与の３０−６０分前にジフェンヒドラミン２０−５５ｍｇを予め静脈内投与し、パクリタキセル投与の３０−６０分前にラニチジン５０ｍｇ又はシメチジン３００ｍｇを予め静脈内投与する。
【０２１２】
さらなる例として、カルボプラチン／パクリタキセル点滴前に、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ又は約１６０ｍｇの用量で、アプレピタント（例えばＥｍｅｎｄ（登録商標））を（例えば経口により）投与することができる。具体的な態様において、カルボプラチン／パクリタキセル投与の約１時間前にアプレピタントを投与し、少なくとも２日間、１日約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２５ｍｇ又は約１６０ｍｇで継続する。別の例として、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約３２ｍｇ又は約４０ｍｇの用量で、又は約０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で、オンダンセトロン（例えばＺｏｆｒａｎ（登録商標））を（例えば静脈内投与により）投与することができる。ある態様において、カルボプラチン／パクリタキセル点滴３０分前に、オンダンセトロンを投与する。１５分間にわたり、点滴により、オンダンセトロンを投与することができる。具体的な前治療において、カルボプラチン／パクリタキセル点滴の１時間前にアプレピタントを１２５ｍｇ経口投与し、次の２日間、１日８０ｍｇで投与し；カルボプラチン／パクリタキセル点滴の３０分前に、１２ｍｇでデキサメタゾンを経口により投与し、次の３日間、１日８ｍｇで投与し；カルボプラチン／パクリタキセル点滴の３０分前に、静脈内投与により１回、３２ｍｇでオンダンセトロンを投与する。
【０２１３】
またさらなる組み合わせにおいて、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及び／又はパクリタキセルの１つ又はそれ以上の投与後に、１つ又はそれ以上の補助剤（例えばステロイド、抗ヒスタミン剤、Ｈ２受容体アンタゴニスト、制吐剤及びコロニー刺激因子）を投与する。治療後処置の場合（すなわち後投薬）、上記の投与量の何れかで補助剤を投与することができる。ある特定の態様において、パクリタキセル投与後、６回の投与として１２時間ごとにデキサメタゾンを投与する。さらなる態様として、パクリタキセルと同時に、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１０−２０ｍｇ／ｋｇ／日又は約１５−２０ｍｇ／ｋｇ／日で、Ｇ−ＣＳＦなどのコロニー刺激因子を投与する。具体的な態様において、少なくとも７日間（例えば、２１日周期の、７連続日又は第１日から第７日）、Ｇ−ＣＳＦを投与する。さらなる組み合わせにおいて、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及び／又はパクリタキセルの１つ又はそれ以上の投与とともに、１つ又はそれ以上の補助剤（例えばステロイド、抗ヒスタミン剤、Ｈ２受容体アンタゴニスト、制吐剤及びコロニー刺激因子）を同時投与する。
【０２１４】
併用投与
本発明によると、以下に限定されないが、固形癌（例えば、頭頸部、肺、乳房、結腸、結腸／直腸、前立腺、膀胱、直腸、脳、胃組織、骨、卵巣、甲状腺、神経内分泌又は子宮内膜の腫瘍）、血液悪性腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫）、腺癌（例えば進行性又は転移性腺癌）、癌腫（例えば膀胱癌、腎臓癌、乳癌、結腸直腸癌）、神経芽腫又は黒色腫を含む多岐にわたる癌の治療においてＨＤＡＣ阻害剤及び１つ又はそれ以上の抗癌剤を使用することができる。これらの癌の非限定例には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫又は白血病、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞白血球ウイルス（ＨＴＬＶ）が関連するリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、ならびに急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、中皮腫、小児固形癌、脳神経芽腫、網膜芽腫、神経膠腫、ウイルムス腫瘍、骨肉腫（ｂｏｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）及び軟組織肉腫、頭頸部癌などの成人の一般的な固形癌（例えば口腔、喉頭部及び食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺癌（例えば、小細胞癌及び非小細胞肺癌（扁平上皮癌、大細胞癌及び腺癌を含む。））、乳癌、膵臓癌、黒色腫及びその他の皮膚癌、基底細胞癌、転移性皮膚癌、潰瘍型及び乳頭型の両方の扁平上皮癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、副腎癌、腎臓癌、甲状腺癌、髄様癌、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟組織肉腫、ユーイング肉腫、ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ肉腫及びカポジ肉腫が含まれる。本明細書中に記載の癌の何れかの小児形態も含まれる。
【０２１５】
米国において肺癌は依然として癌関連の死因のトップであり、新たに診断される非小細胞肺癌の患者の３０％から４０％において、局所的に増悪した、及び切除不能なステージＩＩＩの症状が見られる（Ｊｅｍａｌ  Ａら、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．２００４；５４：８−２９；Ｄｕｂｅｙ及びＳｃｈｉｌｌｅｒ  Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２００５；１０：２８２−２９１；Ｓｏｃｉｎｓｋｉ  ＭＡ  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００５  ３２（２  Ｓｕｐｐｌ  ３）：Ｓ１１４−８）。標準的化学療法レジメンで治療したステージＩＶ疾患患者のメディアン生存時間はおよそ８−１１ヶ月である（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ  ＪＨら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００２；３４６：９２−９８；Ｆｏｓｓｅｌｌａ  Ｆら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００３；２１：３０１６−３０２４）。再発の場合、単一薬剤療法を用いた場合のメディアン生存時間はおよそ５−７ヶ月であり、無増悪期間はわずか８−１０週間である（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ＦＡら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０００；１８：２０９５−２１０３；Ｆｏｓｓｅｌｌａ  ＦＶら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０００；１８：２３５４−２３６２）。
【０２１６】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、全肺癌例のおよそ８５％にのぼる。ＮＳＣＬＣの患者の大部分は進行した症状を呈しており、この侵襲性の腫瘍は予後が悪い。進行した（ステージＩＩＩＢ／ＩＶ）ＮＳＣＬＣ患者の５年生存率は＜５％である（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ  ＲＪら、Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ＤｅＶｉｔａ  ＶＴ  Ｊｒ．、Ｈｅｌｌｍａｎ  Ｓ、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＳＡ編、第６版、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００１：９２５−９８３）。ＮＳＣＬＣに対する治療は、一時的な緩和であり、症状を緩和し延命させることが目的である。現在、白金に基づく治療法が進行性ＮＳＣＬＣの患者に対するケアの標準である（Ｓｔｅｗａｒｔ  ＤＪ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２００４；９  Ｓｕｐｐｌ  ６：４３−５２で概説。）。今なお、これらのレジメンは、重篤でしばしば累積的な血液系及び非血液系の毒性を伴い、用量強度（ｄｏｓｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）が制限される。したがって、これらの患者に対する結果を向上させるために新規の治療及び併用レジメンが必要とされる。
【０２１７】
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによると、頭頸部癌は、米国において全ての癌の３％にのぼる。殆どの頭頸部癌は、頭頸部で見られる構造を覆う扁平上皮細胞に由来し、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を指すことが多い。頭頸部癌の一部は、腺細胞などのその他のタイプの細胞に由来する。腺細胞に由来する頭頸部癌は腺癌と呼ばれる。頭頸部癌はさらに、口腔、鼻腔、喉頭、咽頭、唾液腺及び頸部上部のリンパ節など、それらが始まる領域により定められる。米国において３８，０００人が２００２年に頭頸部癌を発症したと推定される。患者のおよそ６０％が局所的に進行した疾病を呈する。手術及び／又は放射線照射による治療後、長期の寛解となるのはこれらの患者のうち３０％のみである。再発及び／又は転移疾病の患者の場合、メディアン生存期間はおよそ６ヶ月である。
【０２１８】
本発明での使用に適切なアルキル化剤には、以下に限定されないが、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えばチオテパ）、アルキルアルコンスルホネート（例えばブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（例えば、アルトレタミン、ダカルバジン及びプロカルバジン）、白金化合物（例えば、カルボプラチン及びシスプラチン）が含まれる。特定の実施形態において、アルキル化剤はカルボプラチンである。
【０２１９】
本発明での使用に適切な抗生物質製剤には、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシンが含まれる。
【０２２０】
本発明での使用に適切な代謝拮抗剤には、以下に限定されないが、フロクスリジン、フルオロウラシル、メトトレキセート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン、メルカプトプリン、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン及びペメトレキセドが含まれる。
【０２２１】
本発明での使用に適切なホルモン剤には、以下に限定されないが、エストロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ＬＨＲＨ類似体、アロマターゼ阻害剤、ジエチルスチベストロール、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、アミノグルテチミド、テトラゾール、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンが含まれる。
【０２２２】
本発明での使用に適切な植物由来製剤には、以下に限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル及びドセタキセルが含まれる。特定の実施形態において、植物由来製剤はパクリタキセルである。
【０２２３】
本発明での使用に適切な生物剤には、以下に限定されないが、免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子及び癌ワクチンが含まれる。例えば、免疫調節タンパク質は、インターロイキン２、インターロイキン４、インターロイキン１２、インターフェロンＥ１インターフェロンＤ、インターフェロンα、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ、カルメットゲラン菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、レバミゾール又はオクトレオチドが含まれる。さらに、腫瘍抑制遺伝子はＤＰＣ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ又はＢＲＣＡ２であり得る。抗体剤には、セツキシマブ（例えばＥｒｂｉｔｕｘＴＭ及びベバシズマブ（例えばＡｖａｓｔｉｎＴＭ）が含まれる。
【０２２４】
本発明の様々な態様において、何らかの順序で連続的に、同時に、又はそれらの何らかの組合せで、治療手順を行う。例えば、ある治療手順、例えばＨＤＡＣ阻害剤の投与をその他の治療手順、例えば１つ若しくはそれ以上の抗癌剤の前に行うことができるか、又は１つ若しくはそれ以上の抗癌剤での治療後に、１つ若しくはそれ以上の抗癌剤による治療と同時に、又はそれらの何らかの組み合わせで、行うことができる。例えば、本明細書中で詳述する方法に従い、ＳＡＨＡの投与の第１日目に、パクリタキセル及びカルボプラチンを投与することができる。代替的態様として、ＳＡＨＡを最初に投与し、パクリタキセルをカルボプラチンの前に投与することができる。さらなる態様として、ＳＡＨＡの投与の第１日目の最大４日後に、パクリタキセル及びカルボプラチンを投与することができる（例えばＳＡＨＡの投与の第１日目が、２１日周期の第−４、−３、−２又は−１又は１日であり、パクリタキセル及びカルボプラチンを第１日に投与する。）。またさらなる態様として、ＳＡＨＡの投与の第１日目の約２４時間後、パクリタキセル及びカルボプラチンを投与することができる（例えばＳＡＨＡの投与の第１日目が、２１日周期の第−１日であり、第１日にパクリタキセル及びカルボプラチンを投与する。）。さらなる態様として、カルボプラチンを３０分点滴として投与することができ、パクリタキセルを３時間点滴として投与することができる。
【０２２５】
本発明のある態様において、ＨＤＡＣ阻害剤に対して総治療期間を決定することができる。ＨＤＡＣ阻害剤による治療開始前、又はＨＤＡＣ阻害剤による治療後、１つ又はそれ以上の抗癌剤を投与することができる。さらに、ＨＤＡＣ阻害剤投与期間中に１つ又はそれ以上の抗癌剤を投与することができるが、ＨＤＡＣ阻害剤治療全体にわたり行う必要はない。同様に、１つ若しくはそれ以上の抗癌剤による治療開始前、又は１つ若しくはそれ以上の抗癌剤による治療後、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。さらに、抗癌剤投与期間中にＨＤＡＣ阻害剤を投与することができるが、抗癌剤治療全体にわたり行う必要はない。あるいは、治療レジメンには、ある薬剤、ＨＤＡＣ阻害剤又は１つ若しくはそれ以上の抗癌剤の何れかでの前治療と、それに続く、治療期間のその他の薬剤の追加が含まれる。
【０２２６】
特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤及び１つ又はそれ以上の抗癌剤の併用は相加的であり、すなわち、併用療法レジメンにより、単独投与した場合の各構成因子の相加的効果となる影響が得られる。この実施形態によると、ＨＤＡＣ阻害剤の量及び１つ又はそれ以上の抗癌剤（例えば、カルボプラチン及びパクリタキセル及び場合によってはさらなる抗癌剤）の量を合わせて癌を治療するための有効量となる。
【０２２７】
別の実施形態において、併用療法レジメンにより、治療用量で単独投与した場合の各構成因子の相加的効果よりも顕著に優れた抗癌の結果（例えば、細胞増殖停止、アポトーシス、分化誘導、細胞死）が得られる場合、ＨＤＡＣ阻害剤及び１つ又はそれ以上の抗癌剤の組み合わせは治療的に相乗的であるとみなされる。結果が顕著に優れている場合を調べるために、標準的統計解析を利用することができる。例えば、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定又はいくつかのその他の一般的に受容されている統計解析を利用することができる。
【０２２８】
本発明のある特定の実施形態において、１つ又はそれ以上のさらなるＨＤＡＣ阻害剤、１つ又はそれ以上のさらなるアルキル化剤、１つ又はそれ以上の抗生物質製剤、１つ又はそれ以上の代謝拮抗剤、１つ又はそれ以上のホルモン剤、１つ又はそれ以上のさらなる植物由来製剤、１つ又はそれ以上の抗血管新生剤、１つ又はそれ以上の分化誘導剤、１つ又はそれ以上の細胞増殖停止誘導剤、１つ又はそれ以上のアポトーシス誘導剤、１つ又はそれ以上の細胞毒性剤、１つ又はそれ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、１つ又はそれ以上の補助剤又は１つ又はそれ以上の生物剤と併せて、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ及び１つ又はそれ以上の抗癌剤、例えばカルボプラチン及びパクリタキセルを投与することができる。
【０２２９】
医薬組成物
上述のように、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、経鼻、リポソームによる、吸入を介した、膣、又は眼内投与に対して、カテーテル又はステントによる局所送達を介した投与に対して、又は、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内投与に対して、又は徐放製剤での投与に対して適切な何らかの剤形で、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡ及び１つ又はそれ以上の抗癌剤、例えばカルボプラチン及びパクリタキセル（及び場合によっては、さらなる抗癌剤）を含有する医薬組成物を処方することができる。
【０２３０】
同時投与のために同じ処方中でＨＤＡＣ阻害剤及び１つ又はそれ以上の抗癌剤を処方することができるか又はこれらは２種類の個別の製剤であり得、上述のように、同時に又は連続的にこれらを投与し得る。
【０２３１】
本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤及び１つ又はそれ以上の抗癌剤の医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物も包含する。
【０２３２】
本明細書中に記載の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩及び本発明の方法での使用に適切な塩は、従来の無毒性の塩であり、これには、無機塩基を伴う塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基を伴う塩、例えば、有機アミン塩（例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）など；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸又はスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；塩基性又は酸性アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）を伴う塩など、塩基を伴う塩又は酸付加塩が含まれ得る。
【０２３３】
本発明はＨＤＡＣ阻害剤及び１つ又はそれ以上の抗癌剤の水和物を含有する医薬組成物も包含する。
【０２３４】
さらに、本発明は、ＳＡＨＡ又はその他のＨＤＡＣ阻害剤の何れかの何らかの固体又は液体の物理的形状を含有する医薬組成物も包含する。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、結晶性形状、非晶形、及びあらゆる粒子サイズであり得る。ＨＤＡＣ阻害剤粒子は、微粉化又は凝集された、粒子状顆粒、粉末、油、油状懸濁液又は固体もしくは液体の物理的形状の何らかのその他の形態であり得る。
【０２３５】
経口投与の場合、医薬組成物は液体又は固体であり得る。適切な固体経口処方には、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、ペレットなどが含まれる。適切な液体経口処方には、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、油などが含まれる。
【０２３６】
本発明の処方において、例えば、ガム、デンプン、糖類、セルロース系材料、アクリレート又はこれらの混合物など、担体又は希釈剤として一般に使用される何れかの不活性賦形剤を使用し得る。本組成物は、さらに、崩壊剤及び潤滑剤を含有し、さらに、結合剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味料、被膜剤又はこれらの何らかの組み合わせから選択される１つ又はそれ以上の添加物を含有し得る。さらに、本発明の組成物は、制御放出又は即効型処方の形態であり得る。
【０２３７】
意図する投与の形態に関して適切に選択された、適切な医薬希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書中で、まとめて「担体」材料又は「医薬的に許容可能な担体」と呼ぶ。）と混合して、活性成分として、ＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。本明細書中で使用する場合、「医薬的に許容可能な担体」とは、医薬の投与に適合する、何れか及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むものとする。適切な担体は、この分野での標準的な参考教科書である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（これを参照により本明細書中に組み込む。）の最新版に記載されている。
【０２３８】
液体処方の場合、医薬的に許容可能な担体は、水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン又は油であり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）である。水性担体には、水、アルコール性／水性溶液、エマルジョン又は懸濁液（塩水及び緩衝液を含む。）が含まれる。油の例は、石油、動物、植物又は合成由来のものであり、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油及び魚肝油である。溶液又は懸濁液には、次の成分も含まれ得る：注射用の水などの滅菌希釈液、塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸、クエン酸又はリン酸などの緩衝液及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張性の調整のための物質。塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基でｐＨを調整することができる。
【０２３９】
リポソーム及び非水性ビヒクル（不揮発性油など）も使用し得る。医薬的に活性のある物質に対するこのような溶媒及び物質の使用は当技術分野で周知である。何らかの従来の溶媒又は物質が活性化合物と適合しない場合を除き、本組成物でのそれらの使用がもくろまれる。補助的活性化合物を本組成物に組み込むこともできる。
【０２４０】
固体担体／希釈剤には、以下に限定されないが、ガム、デンプン（例えばコーンスターチ、アルファ化デンプン）、糖類（例えばラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系材料（例えば微晶質セルロース）、アクリレート（例えばポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク又はこれらの混合物が含まれる。
【０２４１】
さらに、本組成物は結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ））、様々なｐＨ及び塩強度の緩衝液（例えばｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸、リン酸）、表面への吸収を防ぐためのアルブミン又はゼラチンなどの添加物、界面活性剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ）（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、流動促進剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料）、保存料（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動促進剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えばポロキサマー又はポロキサミン）、コーティング及び被膜剤（例えばエチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）及び／又はアジュバントをさらに含有し得る。
【０２４２】
ある実施形態において、インプラント及びマイクロカプセル封入送達系を含む、制御放出製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体とともに活性化合物を調製する。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの、生体内分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような処方物の調製のための方法は、当業者にとって明らかであろう。Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．から市販されているものとしてこれらの材料を得ることもできる。医薬的に許容可能な担体として、リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いた感染細胞を標的とするリポソームを含む。）を使用することもできる。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載のような、当業者にとって公知の方法に従い、これらを調製することができる。
【０２４３】
投与を簡便にし、投与量を均一にするために単位投薬形態で経口組成物を処方することは、特に有利である。単位投薬形態とは、本明細書中で使用する場合、治療すべき対象に対する単位投与量として適切な物理的に別個の単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体とともに所望の治療効果を生み出すように計算された活性化合物の予め定められた量を含有する。本発明の単位投薬形態に対する仕様は、活性化合物のユニークな特性及び達成されるべき特定の治療効果及び個々の治療に対するこのような活性化合物を合成する技術分野に固有の制限により規定され、これらに直接依存する。
【０２４４】
本医薬組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック又はディスペンサーに含まれ得る。
【０２４５】
例えば、混合、粒状化又は錠剤形成プロセスによる、活性化合物を含有する医薬組成物の調製は、当技術分野でよく理解されている。活性治療成分は、医薬的に許容可能であり、活性成分と適合する賦形剤と混合されることが多い。経口投与の場合、ビヒクル、安定化剤又は不活性希釈剤など、この目的に対して慣習的な添加物と活性物質を混合し、上述のような、錠剤、被覆錠剤、硬又は軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性又は油性溶液など、投与に適切な形態へと慣習的方法により変換する。
【０２４６】
患者に投与する化合物の量は、患者において毒性を生じさせる量未満である。ある実施形態において、患者に投与する化合物の量は、患者の血漿中の化合物濃度が化合物の毒性レベルと等しいか又はそれを超えるようになる量未満である。特定の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約１０ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約２５ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約５０ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約１００ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約５００ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約１，０００ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約２，５００ｎＭに維持される。別の実施形態において、患者の血漿中の化合物濃度は、約５，０００ｎＭに維持される。本発明の実施において患者に投与されるべき化合物の最適量は、使用する特定の化合物及び治療する癌のタイプに依存する。
【０２４７】
処方物中の活性成分及び様々な賦形剤の％は変化し得る。例えば、本組成物は、活性物質を、２０から９０％の間又は具体的に５０−７０重量％の間、含有し得る。
【０２４８】
ＩＶ投与の場合、緩衝剤として、グルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸又は静脈内投与に対して許容可能なｐＨ範囲で適切な緩衝能を有する何らかの医薬的に許容可能な酸／共役塩基を使用することができる。酸又は塩基の何れか（例えば塩酸又は水酸化ナトリウム）でｐＨが所望の範囲に調整された塩化ナトリウム溶液を利用することもできる。通常、静注製剤のためのｐＨ範囲は、約５から約１２の範囲であり得る。ＨＤＡＣ阻害剤を含有する静注製剤のための特定のｐＨ範囲は、ＨＤＡＣ阻害剤がヒドロキサム酸部分を有する場合、約９から約１２であり得る。
【０２４９】
約５から約１２の間の範囲のｐＨで、当技術分野で周知の手順に従い、皮下投与製剤を調製することができ、これには、適切な緩衝剤及び等張剤が含まれる。１日１回以上の皮下投与において活性物質の１日用量を送達するために、これらを処方することができる。投与すべきＨＤＡＣ阻害剤の溶解度に依存して、適切な緩衝剤及び処方物のｐＨの選択が当業者により容易に行われる。酸又は塩基の何れか（例えば塩酸又は水酸化ナトリウム）で所望の範囲にｐＨが調整された塩化ナトリウム溶液を皮下投与製剤において利用することもできる。通常、皮下投与製剤のためのｐＨ範囲は、約５から約１２の範囲であり得る。ＨＤＡＣ阻害剤の皮下投与製剤のための特定のｐＨ範囲は、ヒドロキサム酸部分を有する場合、約９から約１２であり得る。
【０２５０】
適切な鼻内ビヒクルの局所使用を介して鼻内形態で、又は当業者にとって周知の経皮パッチの形態を使用し、経皮経路を介して、本発明の組成物を投与することもできる。経皮送達系の形態で投与するために、投与量投与は、言うまでもなく、用法を通じて、間欠的ではなく連続的となろう。
【０２５１】
本発明を続く実施例において説明する。このセクションは、本発明の理解を促進するために示すものであるが、この後に続く特許請求の範囲において示される本発明を何ら限定するものではなく、そのように解釈すべきではない。
【０２５２】
実施例
より詳細に本発明の様々な実施形態を説明するために実施例を示す。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲で列挙される本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではない。
【実施例】
【０２５３】
（実施例１）
ＳＡＨＡの合成
下記で概説する方法に従い、又は米国特許第５，３６９，１０８号（その内容を全体に参照により組み込む。）で示される方法に従い、又は何らかのその他の方法に従い、ＳＡＨＡを合成することができる。
【０２５４】
２２Ｌフラスコ中に、スベリン酸３，５００ｇ（２０．０９モル）を入れ、この酸を加熱して融解させた。温度を１７５℃に上昇させ、次いでアニリン２，０４０ｇ（２１．９２モル）を添加した。温度を１９０℃に上昇させ、この温度で２０分間保持した。水５０Ｌ中で溶解させた水酸化カリウム４，０１７ｇが入ったＮａｌｇｅｎｅタンクに融解物を注いだ。融解物添加後、混合物を２０分間撹拌した。同じスケールでこの反応を繰り返し、第二の融解物を水酸化カリウムの同じ溶液に注いだ。混合物を完全に撹拌した後、撹拌器を止め、混合物を沈降させた。
【０２５５】
ＳＡＨＡの合成
段階Ｉ−スベラニリン酸の合成
【０２５６】
【化１８】
2009514879.tif 000023
【０２５７】
次に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してこの混合物をろ過した（４，２００ｇ）。生成物をろ過してスベリン酸の両末端でのアニリンにより攻撃を受けないように中性の副産物を除去した。ろ液は、生成物の塩及び未反応スベリン酸の塩も含有した。ろ過は非常に遅く数日を要するため、混合物が沈降した。濃塩酸５Ｌを用いてろ液を酸性化した；１時間混合物を撹拌し、次いで一晩沈降させた。ろ過により生成物を回収し、脱イオン水（４ｘ５Ｌ）で漏斗上で洗浄した。湿潤ろ過ケーキを脱イオン水４４Ｌが入った７２Ｌフラスコに入れ、混合物を５０℃に加熱し、熱ろ過により固形物を単離した（所望の生成物には、熱湯中で溶解度が非常に高くなるスベリン酸が混入した。加熱粉砕を数回行い、スベリン酸を除去した。ＮＭＲ［Ｄ６ＤＭＳＯ］により生成物をチェックし、スベリン酸の除去を監視した。）。５０℃にて水４４Ｌを用いて加熱粉砕を繰り返した。ろ過により生成物を再び単離し、熱湯４Ｌですすいだ。真空源としてＮａｓｈポンプを用いて６５℃にて真空オーブン中で週末の間これを乾燥させ（Ｎａｓｈポンプは、液体リングポンプ（水）であり、約２９水銀柱インチの真空を引く。間欠的アルゴンパージを用いて水の除去を補助する。）；スベラニリン酸４，１８２．８ｇを得た。
【０２５８】
生成物はまだ少量のスベリン酸を含有し；したがって、１回あたり生成物約３００ｇを用いて、６５℃にて加熱粉砕を分割して行った。分割したものそれぞれをろ過し、さらなる熱湯でよくすすいだ（合計約６Ｌ）。これを繰り返し、全体のバッチを精製した。これにより生成物からスベリン酸が完全に除去された。フラスコ中で固形生成物を合わせ、メタノール／水（１：２）６Ｌとともに撹拌し、次いでろ過により単離し、週末の間フィルター上で風乾した。これをトレイに入れ、Ｎａｓｈポンプ及びアルゴンの吹き付けを用いて４５時間、６５℃にて真空オーブン中で乾燥させた。最終生成物の重量は３，２７８．４ｇ（３２．７％収率）であった。
【０２５９】
段階２−メチルスベラニレートの合成
【０２６０】
【化１９】
2009514879.tif 000024
【０２６１】
撹拌器及びコンデンサーを取り付けた５０Ｌフラスコに、前段階からのスベラニリン酸３，２９９ｇ、メタノール２０Ｌ及びＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ２−４００レジン３９８．７ｇを入れた。混合物を加熱還流し、１８時間、還流温度に保持した。この混合物をろ過して、レジンビーズを除去し、ロータリーエバポレーターにおいてろ液から残渣を得た。
【０２６２】
コンデンサー及び撹拌器を取り付けた５０Ｌフラスコへとロータリーエバポレーターからの残渣を移した。このフラスコにメタノール６Ｌを添加し、混合物を加熱して溶液を得た。次いで、脱イオン水２Ｌを添加し、加熱を止めた。撹拌混合物を冷まし、次いでこのフラスコを氷浴に入れ、混合物を冷却した。ろ過により固形生成物を単離し、ろ過ケーキを冷メタノール／水（１：１）４Ｌですすいだ。Ｎａｓｈポンプを用いて４５℃にて真空オーブン中で全部で６４時間この生成物を乾燥させ、メチルスベラニレート２，８５０．２ｇ（８４％収率）を得た。
【０２６３】
段階３−粗製ＳＡＨＡの合成
【０２６４】
【化２０】
2009514879.tif 000025
【０２６５】
撹拌器、サーモカップル及び不活性雰囲気のためのインレット付きの５０Ｌフラスコに、ヒドロキシルアミン塩酸塩１，４５１．９ｇ、無水メタノール１９Ｌ及び３０％ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中）３．９３Ｌを添加した。次に、このフラスコにメチルスベラニレート２，７４８．０ｇを入れ、次に３０％ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中）１．９Ｌを入れた。この混合物を１６時間１０分撹拌した。反応混合物のおよそ２分の１を反応フラスコ（フラスコ１）から撹拌器を取り付けた５０Ｌフラスコ（フラスコ２）に移した。次に、脱イオン水２７Ｌをフラスコ１に添加し、混合物を１０分間撹拌した。ｐＨメーターを用いてｐＨを測定したところ、ｐＨは１１．５６であった。３０％ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中）１００ｍＬを添加することにより混合物のｐＨを１２．０２に調整した；これにより透明な溶液となった（この時点の反応混合物は少量の固形物を含有していた。ｐＨを調整し、透明な溶液（これから沈殿生成物が沈殿する。）を得た。）。フラスコ２中の反応混合物を同様にして希釈した；脱イオン水２７Ｌを添加し、３０％ナトリウムメトキシド溶液１００ｍＬを混合物に添加することによりｐＨを調整し、１２．０１のｐＨとした（透明な溶液）。
【０２６６】
氷酢酸を添加することにより各フラスコの反応混合物を酸性化し、生成物を沈殿させた。フラスコ１の最終ｐＨは８．９８となり、フラスコ２の最終ｐＨは８．７０となった。ブフナー漏斗及びろ布を用いたろ過により、両フラスコからの生成物を単離した。脱イオン水１５Ｌでろ過ケーキを洗浄し、漏斗を覆い、真空下で１５．５時間、漏斗上で生成物をある程度乾燥させた。生成物を取り、５個のガラストレイに置いた。このトレイを真空オーブンに入れ、一定重量まで生成物を乾燥させた。第一の乾燥時間は、アルゴンの吹き付けとともに真空源としてＮａｓｈポンプを用い、６０℃で２２時間であった。トレイを真空オーブンから出し、重量を測定した。このトレイをオーブンに戻し、さらに４時間１０分、真空源としてオイルポンプを用いてアルゴンの吹き付けなしで生成物を乾燥させた。この物質をダブル４ミルポリエチレンバッグに包装し、プラスチックの外装容器に入れた。サンプリング後の最終重量は２６３３．４ｇ（９５．６％）であった。
【０２６７】
段階４−粗製ＳＡＨＡの再結晶化
粗製ＳＡＨＡをメタノール／水から再結晶化した。撹拌器、サーモカップル、コンデンサー及び不活性雰囲気のためのインレットを取り付けた５０Ｌフラスコに結晶化すべき粗製ＳＡＨＡ（２，５２５．７ｇ）を入れ、次いで脱イオン水２，６２５ｍＬ及びメタノール１５，７５５ｍＬを入れた。物質を加熱還流し、溶液を得た。次に、脱イオン水５，２５０ｍＬを反応混合物に添加した。加熱を停止し、混合物を冷ました。フラスコを安全に扱えるように十分混合物が冷めたら（２８℃）、フラスコを加熱マントルから外し、冷却浴として使用するための槽に入れた。氷／水をこの槽に添加し、混合物を−５℃に冷却した。この混合物をこの温度以下に２時間保持した。ろ過により生成物を単離し、冷メタノール／水（２：１）１．５Ｌでろ過ケーキを洗浄した。漏斗を覆い、１．７５時間、真空下で生成物をある程度乾燥させた。漏斗から生成物を取り、６個のガラストレイに入れた。このトレイを真空オーブンに入れ、６０℃にて６４．７５時間、真空源としてＮａｓｈポンプを用い、アルゴン吹きつけを用いて、生成物を乾燥させた。重量測定のためにトレイを真空オーブンから出し、トレイをオーブンに戻し、さらに４時間６０℃にて乾燥させ、一定重量を得た。第二の乾燥時間に対する真空源はオイルポンプであり、アルゴン吹きつけは用いなかった。この物質をダブル４ミルポリエチレンバッグに包装し、プラスチックの外装容器に入れた。サンプリング後の最終重量は２，５４０．９ｇ（９２．５％）であった。
【０２６８】
その他の実験において、次の条件を用いて粗製ＳＡＨＡを結晶化した。
【０２６９】
【表３】
2009514879.tif 000026
【０２７０】
全てのこれらの反応条件により、ＳＡＨＡ多形体Ｉが得られた。
【０２７１】
（実施例２）
１：１エタノール／水中での湿式粉砕小粒子の生成
１：１（体積）ＥｔＯＨ／水溶媒混合液中で、５０ｍｇ／グラムから１５０ｍｇ／グラム（結晶／溶媒混合物）の範囲のスラリー濃度でＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶を懸濁した。精密な刃が付いたＩＫＡ−Ｗｏｒｋｓ  Ｒｏｔｏｒ−Ｓｔａｔｏｒ高せん断ホモジェナイザーモデルＴ５０を用いて２０−３０ｍ／ｓで、ＳＡＨＡの平均粒子サイズが５０μｍ未満になり、９５％が１００μｍ未満になるまで、温度を室温に維持しながらスラリーを湿式粉砕した。湿式粉砕スラリーをろ過し、１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合液を用いて室温にて洗浄した。次に湿潤ケーキを４０℃にて乾燥させた。湿式粉砕物質の最終平均粒子サイズは、下記のＭｉｃｒｏｔｒａｃ法により測定したところ、５０μｍ未満であった。
【０２７２】
ＳＲＡ−１５０レーザー回折粒子サイズ分析装置（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｉｎｃ．製）を用いて粒子サイズを分析した。この分析装置にＡＳＶＲ（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｓｍａｌｌ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｏｒ（自動小容量再循環器））を備え付けた。ＩＳＯＰＡＲ  Ｇ中の０．２５重量％レシチンを分散液として使用した。各試料に対して３回の測定を記録し、平均分布を計算した。粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を体積分布として分析した。体積に基づく平均粒子サイズ及び９５％＜値を記録した。
【０２７３】
（実施例２Ａ）：
１：１エタノール／水中での湿式粉砕小粒子の大規模生成
２０−２５℃の２００  Ｐｒｏｏｆ  ｐｕｎｃｔｉｌｉｏｕｓのエタノール及び水（５０／５０ＥｔＯＨ／水）の５０％体積／体積溶液  ６１０ｋｇに５６．４ｋｇＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶を入れた（１０．８ｋｇ溶媒／ｋｇＳＡＨＡ）。定常状態の粒子サイズ分布に到達するまで、超微粒生成装置を備えたＩＫＡ−Ｗｏｒｋｓ湿式粉砕セットを通じてスラリー（〜７００Ｌ）を再循環させた。条件は以下のとおりであった：ＤＲ３−６、２３ｍ／ｓローターチップ速度、３０−３５Ｌｐｍ、３ｇｅｎ、〜９６回転（１回転は、１ｇｅｎに通された１バッチ体積である。）、〜１２時間。
【０２７４】
【数１】
2009514879.tif 000027
【０２７５】
湿潤ケーキをろ過し、水で２回洗浄し（総計６ｋｇ／ｋｇ、〜３４０ｋｇ）、４０から４５℃で真空乾燥させた。次に、乾燥ケーキをふるいにかけ（５９５μｍスクリーン）、Ｆｉｎｅ  ＡＰＩとして包装した。
【０２７６】
（実施例３）：
１：１エタノール／水中での平均粒子サイズ１５０μｍの大型結晶の成長
ＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶２５グラム及び１：１エタノール／水溶媒混合液３８８グラムをガラス撹拌機付きの５００ｍＬジャケット付きレジンケトルに入れた。実施例２の段階に従い、室温にて粒子サイズ５０μｍ未満になるまでスラリーを湿式粉砕した。湿式粉砕したスラリーを６５℃に加熱し、固形物の〜８５％を溶解させた。加熱したスラリーを６５℃にて１−３時間熟成させ、〜１５％種晶ベッドを生成させた。２０ｐｓｉｇ圧力下、４００から７００ｒｐｍの撹拌速度範囲で、レジンケトル中でスラリーを混合した。
【０２７７】
次に、バッチをゆっくりと５℃に冷却した：１０時間で６５から５５℃、１０時間で５５から４５℃、８時間で４５℃から５℃。冷却したバッチを５℃にて１時間熟成させ、５ｍｇ／ｇ未満（特に３ｍｇ／ｇ）の目標上清濃度を得た。バッチスラリーをろ過し、１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合液で５℃にて洗浄した。湿潤ケーキを真空下で４０℃にて乾燥させた。Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ法によると、乾燥ケーキの最終粒子サイズは〜１５０μｍであり、９５％の粒子サイズが＜３００μｍであった。
【０２７８】
（実施例４）：
１：１エタノール／水中での１４０μｍの平均粒子サイズの大型結晶の成長
ＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶７．５グラム及び１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合液７０．７グラムを種晶調製容器（５００ｍＬジャケット付きレジンケトル）に入れた。上記の実施例２の段階に従い、室温にて５０μｍ未満の粒子サイズに種晶スラリーを湿式粉砕した。種晶スラリーを６３−６７℃に加熱し、３０分から２時間にわたり熟成させた。
【０２７９】
分別結晶育成装置（１リットルジャケット付きレジンケトル）中に、ＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶１７．５グラム及び１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合液３１７．３グラムを入れた。この結晶育成装置を６７−７０℃に加熱し、全ての固形のＳＡＨＡ結晶を最初に溶解させ、次いで６０−６５℃に冷却してわずかに過飽和の溶液を維持した。
【０２８０】
種晶調製容器からの種晶スラリーを結晶育成装置に移した。２０ｐｓｉｇ圧力下、実施例３でのものと同様の撹拌速度範囲で、このスラリーをレジンケトル中で混合した。バッチスラリーを実施例３の冷却プロファイルに従いゆっくりと５℃に冷却した。バッチスラリーをろ過し、１：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合液で５℃にて洗浄した。湿潤ケーキを真空下で４０℃にて乾燥させた。乾燥ケーキの最終粒子サイズは約１４０μｍであり、９５％の粒子サイズが＜２８０μｍであった。
【０２８１】
（実施例４Ａ）：
１：１エタノール／水中での大型結晶の大規模成長
実施例２ＡからのＦｉｎｅ  ＡＰＩドライケーキ２１．９ｋｇ（総量の３０％）及び５０／５０ＥｔＯＨ／水溶液２０１ｋｇ（２．７５ｋｇ溶媒／ｋｇ  総ＳＡＨＡ）を容器＃１（種晶調製タンク）に入れた。ＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶５１．１ｋｇ（総量の７０％）及び５０／５０ＥｔＯＨ／水  ９３２ｋｇ（１２．７７ｋｇ溶媒／ｋｇ  総ＳＡＨＡ）を容器＃２（結晶育成装置）に入れた。結晶育成装置に２０−２５ｐｓｉｇまで圧をかけ、圧を維持しながら６７から７０℃に内容物を加熱し、結晶ＳＡＨＡを完全に溶解させた。次に内容物を６１−６３℃に冷却し、溶液を過飽和させた。結晶育成装置中での熟成プロセス中、種晶調製タンクに２０−２５ｐｓｉｇまで圧をかけ、種晶スラリーを６４℃に加熱し（６２から６６℃の範囲）、圧を維持しながら３０分間熟成させ、種晶の固体の〜１／２を溶解させ、次いで６１から６３℃に冷却した。
【０２８２】
両容器の温度を維持しながら、熱い種晶スラリーを速やかに種晶調製タンクから結晶育成装置に移した（フラッシュなし）。結晶育成装置中の窒素圧を再び２０−２５ｐｓｉにし、バッチを６１から６３℃にて２時間熟成させた。そのバッチを２６時間にわたり３段階で５℃に冷却した：（１）１０時間にわたり６２℃から５５℃;（２）６時間にわたり５５℃から４５℃及び（３）１０時間にわたり４５℃から５℃。バッチを１時間熟成させ、次いで湿潤ケーキをろ過し、水で２回洗浄し（総計６ｋｇ／ｋｇ、〜４４０ｋｇ）、４０から４５℃にて真空乾燥させた。この再結晶プロセスからの乾燥ケーキをＣｏａｒｓｅ  ＡＰＩとしてまとめた。Ｃｏａｒｓｅ  ＡＰＩ及びＦｉｎｅ  ＡＰＩを７０／３０の割合で混合した。
【０２８３】
（実施例５）：
湿式粉砕小型粒子バッチ２８８の生成
５０ｍｇ／グラムから１５０ｍｇ／グラム（結晶／溶媒混合液）の範囲のスラリー濃度でＳＡＨＡ多形体Ｉ結晶をエタノール水溶液（水中で１００％（体積）エタノールから５０％エタノール）中で懸濁した。精密な刃が付いたＩＫＡ−Ｗｏｒｋｓ  Ｒｏｔｏｒ−Ｓｔａｔｏｒ高せん断ホモジェナイザーモデルＴ５０を用いて２０−３５ｍ／ｓで、ＳＡＨＡの平均粒子サイズが５０μｍ未満になり、９５％が１００μｍ未満になるまで、温度を室温に維持しながらスラリーを湿式粉砕した。湿式粉砕スラリーをろ過し、ＥｔＯＨ／水溶媒混合液を用いて室温にて洗浄した。次に湿潤ケーキを４０℃にて乾燥させた。湿式粉砕物質の最終平均粒子サイズは、前記のＭｉｃｒｏｔｒａｃ法により測定したところ、５０μｍ未満であった。
【０２８４】
（実施例６）：大型結晶バッチ２８３の成長
ＳＡＨＡ多形体結晶２４グラム及び９：１エタノール／水溶媒混合液２０５ｍＬをガラス撹拌機付きの５００ｍＬジャケット付きレジンケトルに入れた。実施例１の段階に従い、室温にて粒子サイズ５０μｍ未満までスラリーを湿式粉砕した。湿式粉砕したスラリーを６５℃に加熱し、固形物の〜８５％を溶解させた。加熱したスラリーを６４から６５℃にて１−３時間熟成させ、〜１５％種晶ベッドを生成させた。１００から３００ｒｐｍの撹拌速度範囲でスラリーを混合した。
【０２８５】
次に、バッチを加熱−冷却の１サイクルで２０℃に冷却した：２時間で６５から５５℃、５５℃で１時間、〜３０分にわたり５５から６５℃、６５℃にて１時間熟成させ、５時間で６５℃から４０℃、４時間で４０℃から３０℃、６時間にわたり３０℃から２０℃。冷却したバッチを２０℃にて１時間熟成させた。バッチスラリーをろ過し、９：１ＥｔＯＨ／水溶媒混合液で２０℃にて洗浄した。湿潤ケーキを真空下で４０℃にて乾燥させた。Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ法によると、乾燥ケーキの最終粒子サイズは〜１５０μｍであり、９５％の粒子サイズが＜３００μｍであった。
【０２８６】
バッチ２８８結晶３０％及びバッチ２８３結晶７０％を混合し、スベロイルアニリドヒドロキサム酸約１００ｍｇ；微晶質セルロース約４４．３ｍｇ；クロスカメロースナトリウム約４．５ｍｇ；及びステアリン酸マグネシウム約１．２ｍｇを含有するカプセルを生成させた。
【０２８７】
（実施例７）：進行性難治性固形癌に対するパクリタキセル及びカルボプラチンとの併用でのＳＡＨＡの第Ｉ相試験
試験目的：この試験は、進行性固形癌の患者に対する第ＩＩ相試験で使用するための組合せとして投与する場合の、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルの推奨用量を決定するために計画される。この試験は、この組み合わせに付随する、用量制限及び非用量制限毒性を定めるために、及び抗腫瘍活性のエビデンスを得るために計画される。この試験は、カルボプラチン及びパクリタキセルとの併用で投与した場合のＳＡＨＡの薬物動態パラメータ及び起こり得る薬物−薬物相互作用を評価する。この試験には、カルボプラチン及びパクリタキセルとＳＡＨＡの組み合わせのインビボでの効果を評価するための機構相関科学分析が含まれる。
【０２８８】
患者選択：患者は、１）診断が組織学的／細胞学的に確定している進行性固形癌；２）化学療法レジメ前に≦２；３）年齢が≧１８歳；４）Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ一般状態（ＥＣＯＧ  ＰＳ）＜２（Ｋａｍｏｆｓｋｙ≧６０％）；５）平均余命＞１２週間；６）適切な器官及び骨髄機能（白血球≧３０００／ｍｃＬ、絶対好中球数≧１５００／ｍｃＬ、血小板≧１００，０００／ｍｃＬ、総ビリルビン値は施設所定の正常限界内、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）／ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）は施設所定の正常上限の≦２．５倍、クレアチニンは施設所定の正常限界内又はクレアチニンが施設所定の正常限界を上回るレベルの患者の場合、クレアチニンは≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を含む。）；７）パクリタキセルで以前に治療していない；８）経口薬を摂取する能力。
【０２８９】
除外基準：この試験に入る前、３週間以内（ニトロソウレア又はマイトマイシンＣの場合６週間）に化学療法又は放射線療法を受けた患者又は４週間よりも前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者。
【０２９０】
患者は、何らかのその他の試験薬剤の投与を受けていてはならない。治療していない脳転移がある患者は、この試験から除外する。しかし、適切な治療完了後少なくとも４週間、脳疾患が安定している（コルチコステロイドなしでなければならない。）患者は可能である。その他の除外基準には、登録前の少なくとも４週間の吉草酸、ＨＤＡＣ阻害剤の使用、及び、以下に限定されないが、進行中又は活動性感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈又は試験条件の順守を制限する精神性疾患／社会的状況を含む介入性疾患が含まれる。
【０２９１】
治療レジメン：外来を基本として治療剤を投与する。ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルに対する総合的な有害事象及び起こり得るリスクを下記で述べる。ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルに対する適切な用量変更も下記で述べる。次のように、用量漸増計画を示す。
【０２９２】
【表４】
2009514879.tif 000028
【０２９３】
３名から６名の患者を各用量レベルで登録する。第ＩＩ相試験に対する推奨用量（ＲＰ２Ｄ）に対する最終コホートは、さらなる安全性、薬物動態及び薬力学データを得るために、６−１２名のさらなる患者に拡大する。最長６周期まで、カルボプラチン及びパクリタキセルを投与する。治療６周期完了時に疾患が安定している患者に対して、治験責任医師と相談後、治療する医師の判断で、単剤としてＳＡＨＡを投与することができる。
【０２９４】
ＳＡＨＡによる治療は、サイクル１の第−４日に開始する。全ての続く周期に対して、周期の第１日にＳＡＨＡを開始する。１４日から２１日間、毎日ＳＡＨＡを経口投与する（２週間投与し、１週間休薬する。）。各治療周期の第１日にカルボプラチン及びパクリタキセルの両方を投与する。ＳＡＨＡ投与後、カルボプラチン点滴前にパクリタキセルを投与する。各治療周期は３週間続く。ＳＡＨＡに対して薬剤摂取日誌（ｐｉｌｌ  ｄｉａｒｙ）を記入するよう患者に指示する。レベル５で登録された患者に対して、各２１日周期中７日間、ＳＡＨＡを投与する。したがって、患者は、第１周期の第−４日から第３日にＳＡＨＡを摂取する。続く周期に対して、各周期の第１日から第７日にＳＡＨＡを投与する。
【０２９５】
パクリタキセル投与：５％デキストロース（又は通常の食塩水）５００ｍＬ中でパクリタキセルを希釈し、静脈内投与により投与する。パクリタキセル濃度は１．２ｍｇ／ｍＬを超えてはならない。その時の患者の実際の体重を用いて患者の表面積に基づき、治療のための各来院時に投与量を計算する。投与量は５ｍｇ単位で丸める。表面積の計算において、実際の身長及び体重を使用すべきである、すなわち、「理想」体重に調整しない。３時間点滴として、自由流動の静脈内ラインを介してパクリタキセルの計算用量を投与する。パクリタキセルでの超過敏反応の可能性を最小限にするために次の点に注意する。前投薬に対して、全ての患者に次のように投与する。
【０２９６】
【表５】
2009514879.tif 000029
【０２９７】
第１の周期の間、パクリタキセル点滴の３０分から６０分前に、前投薬を行う。パクリタキセルの最初の周期の後、患者がパクリタキセルに対する超過敏反応を示さなかった場合、医師の判断によりデキサメタゾン及び／又はジフェンヒドラミンを次のように減量し得る：デキサメタゾン８ｍｇ又は１０ｍｇ  ｉ．ｖ．；ジフェンヒドラミン  ２５ｍｇ  ｉ．ｖ．；Ｈ２ブロッカーラニチジン  ５０ｍｇ又はシメチジン  ３００ｍｇｉ．ｖ．。
【０２９８】
超過敏反応の緊急治療のための点滴の間、注射用のエピネフリン及びジフェンヒドラミンが利用可能になる。現地の研究機関のガイドラインに合わせるために、前投薬を調整／変更することができる。後投薬に対して、医師は、第１日の午後に開始する６回の投与として１２時間ごとに経口でデキサメタゾン４ｍｇを処方し得る。
【０２９９】
カルボプラチン投与：パクリタキセル点滴完了後、カルボプラチンを投与する。適切な用量のカルボプラチンをＤ５Ｗ（水中デキストロース５％）又はＮＳ（０．４５％ＮａＣｌ）１００ｍＬ中で３０分点滴として静脈内投与する。治療のための各来院時の患者の理想体重及び、下記で与える式によるＡＵＣ（曲線下面積）投与に基づき、カルボプラチン用量を計算する。患者の体重が「理想」体重よりも重い場合、計算には実際の体重を使用する。下記で定められるような計算したＡＵＣを達成するために、腎機能障害に対してカルボプラチンの用量を調整する。カルボプラチン用量は、クレアチニンクリアランスの測定又は計算したクレアチニンクリアランスに基づくように、計算ＧＦＲ（糸球体ろ過率）に基づく。次のように、６．０のＡＵＣに対してＣａｌｖｅｒｔ式を用いて各治療周期に対して用量を計算する。
【０３００】
【数２】
2009514879.tif 000030
（ここで、計算した総用量はｍｇ単位であって、ｍｇ／ｍ単位ではない。）
【０３０１】
Ｃａｌｖｅｒｔ式においてＧＦＲの代わりにクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）を使用する。次の式を用いて、各治療コースに対してＣｒＣｌを計算する。
【０３０２】
【数３】
2009514879.tif 000031
【０３０３】
ＳＡＨＡ投与：各２１日周期の間、連続ベースで最初の１４日間ＳＡＨＡを経口投与する（２週間投与し、１週間休薬する。）。患者は、薬剤摂取を証明するカレンダーを維持することが求められる。患者は、１日のほぼ同じ時刻に定期的に薬剤を摂取することが求められる。摂取し忘れた場合は、それを補わない。この薬剤を食事と一緒に摂取することによってそのバイオアベイラビリティーは変化しない。
【０３０４】
用量制限毒性（ＤＬＴ）の定義：ＤＬＴとなるためには、毒性は試験薬物に起因しなければならない。治療の最初の周期中、次のうち１つ又はそれ以上が発生した場合、ＤＬＴとなる：１）悪心、嘔吐又は脱毛を除くグレード３以上の非血液系の毒性 ；２）最大の薬物治療にもかかわらず４８時間を超えて続く、悪心又は嘔吐（≧グレード３）；３）７日を超えて続く絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１０００／μＬ；４）グレード４血小板減少症（血小板≦２５，０００／ｐＬ）；５）敗血症又は＞３８℃の発熱が付随するグレード３又は４の好中球減少症；６）毒性による２週間を超えるサイクル２の開始の遅延；７）異常な非血液系の臨床検査基準（グレード≧３）はＤＬＴとみなされる（臨床的に意義があり、薬物に関連する場合）。ベースライン値が薬物治療前に上昇している場合、２グレードを超える上昇がなく、臨床的に意義があるものでない限り、上昇はＤＬＴとみなさない。上記の有害事象に関連する管理及び用量変更を下記で概説する。
【０３０５】
次のスキームに従い、各コホート内で用量漸増を進める。用量制限毒性（ＤＬＴ）は上記で定義される。用量漸増スキームには次のものが含まれる。
【０３０６】
【表６】
2009514879.tif 000032
【０３０７】
対症療法ガイドライン：治療を行う医師により必要とみなされる場合、患者は適切な対症療法処置を受けることができる。予防的顆粒球増殖因子の使用は許可されない。グレード３又は４の下痢が発現した場合、ＳＡＨＡによるさらなる治療を中断する。ＳＡＨＡの活性又は薬物動態に影響を及ぼすことが知られている又は影響を及ぼす可能性のある何らかの薬物又は物質の投与を受ける患者に対して適格性を決定する。必要であれば、ＳＡＨＡを妨害しない代替物に薬物を変更する。
【０３０８】
治療継続期間：有害事象による治療遅延がない場合、最大６周期、又は次の基準の１つが適用となるまで、治療を継続する：１）疾患増悪；２）さらなる治療薬の投与を妨げる併発疾患；３）許容できない有害事象；４）患者がこの試験から撤退すると決める。；又は５）治験責任医師の判断においてさらなる治療を患者が許容できなくなる、患者の状態の全般的又は特定の変化。試験からの撤退後４から６週間、又は死亡するまで（どちらか先に起こる方）患者を追跡する。有害事象が消散又は安定するまで、許容できない有害事象のために試験から撤退した患者を追跡する。
【０３０９】
投与遅延及び用量変更：患者内用量漸増は用いない。血液系及び非血液系の影響のために、化学療法用量を低下させ得る。用量調整は、最大限の毒性を示す系に従い行うべきである。有害事象に対するＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＮＣＩ  ＣＴＣ）（バージョン３．０）を用いて、毒性をグレード別に分ける。毒性から回復させるために、２週間以内で治療を遅延させ得る。次のガイドラインに従い、毒性に対する用量調整を行う。
【０３１０】
下記で別段の断りがない限り、全ての毒性は、次の周期での治療を開始する前に、グレード１に消散すべきである。用量変更の目的に対してのみ、次の用量レベルを使用する。
【０３１１】
【表７】
2009514879.tif 000033
【０３１２】
【表８】
2009514879.tif 000034
【０３１３】
減量は各患者に対して２回を超えて行うことはできない（同時に２種類の薬物の用量を減量する場合、これは１回の減量としてカウントする。）。２回を超える減量が必要な毒性の場合、患者はこの試験から撤退することとなろう。
【０３１４】
第Ｉ相試験で述べられるようなＳＡＨＡの使用に付随する一般的な毒性は、主に非血液系である。カルボプラチン及びパクリタキセルの使用により骨髄抑制が予想されるので、重篤な骨髄抑制に対して、ＳＡＨＡの投与を保留又は変更する。ガイドラインは、グレード３又は４の好中球減少症、グレード３又は４の血小板減少症及びグレード３／４の好中球減少症を伴う発熱に対して次の表で述べるようなものである。
【０３１５】
【表９】
2009514879.tif 000035
【０３１６】
適切な対症療法処置により、悪心、嘔吐及び下痢を治療する。適切な薬物治療にかかわらず症状が持続する場合は、次のガイドラインを使用する。
【０３１７】
脱毛に対しては用量変更を行わない。倦怠感は癌増悪の症状であり得るので、治験責任医師の意見において薬物関連であるとみなされる場合のみ、減量を行う。
【０３１８】
【表１０】
2009514879.tif 000036
【０３１９】
次の用量調整は、上述の治療コースの血液系の最下点に基づく。
【０３２０】
【表１１】
2009514879.tif 000037
【０３２１】
発熱性好中球減少症の患者は、パクリタキセル及びカルボプラチン両方に対して１レベルの減量を行うべきである。
【０３２２】
血液パラメータは各治療周期の第１日において上記で定めた基準を満たさなければならない。定められた適格レベルまで数値が回復するまで治療を延期する。２週間を超えて治療が延期される場合は、その患者を試験から撤退させることになる。
【０３２３】
感覚性ニューロパシーに対して、次の用量調整は、何らかの前の治療コースの感覚性ニューロパシーの最悪グレードの発現に基づく。
【０３２４】
【表１２】
2009514879.tif 000038
【０３２５】
次の用量調整は、何らかの前の治療コースの関節痛／筋肉痛の最悪グレードの発現に基づく。
【０３２６】
【表１３】
2009514879.tif 000039
【０３２７】
肝臓毒性に対して、パクリタキセルに対する次の用量調整は、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）及びビリルビン血清レベルに基づき、治療７日間以内に得なければならない。
【０３２８】
【表１４】
2009514879.tif 000040
【０３２９】
適切な制吐剤療法により悪心及び／又は嘔吐をコントロールする。治療を行う医師の判断により予防的制吐剤療法を使用できる。特に各周期の最初の３日間、患者は、経口で大量に水分を摂取することが推奨される。
【０３３０】
効果の測定：測定可能な疾患のある患者を標準的基準により評価する。この試験の目的のために、２周期ごとに患者を再評価する。ベースラインスキャンに加えて、客観的奏功の最初の明示から６週間後、確認スキャンも行う。Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）Ｃｏｍｍｉｔｅｅ（ＪＮＣＩ  ９２（３）：２０５−２１６、２０００）により提案された新しい国際基準を用いて、この試験において、奏功及び増悪を評価する。ＲＥＣＩＳＴ基準において腫瘍病変の最大直径（一次元測定）のみの変化を使用する。下記で与える規準を用いて、病変は測定可能又は測定不能の何れかである。測定可能性に関して「評価可能」という用語は、さらなる意義及び正確さを与えないので、使用しない。
【０３３１】
測定可能な病変は、従来技術（ＣＴ、ＭＲＩ、Ｘ線）により≧２０ｍｍとして、又はスパイラルＣＴスキャンにより≧１０ｍｍとして、少なくとも１次元（長径を記録）で正確に測定できるものと定義される。ミリメートル又はセンチメートルの小数で全ての腫瘍測定を記録する。小さな病変（従来技術により長径＜２０ｍｍ又はスパイラルＣＴスキャンにより＜１０ｍｍ）を含む全てのその他の病変（又は疾患部位）は、非測定可能疾患とみなされる。骨病変、軟膜疾患、腹水、胸膜／心外膜液、皮膚／肺リンパ管炎（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｔｉｓ  ｃｕｔｉｓ／ｐｕｌｍｏｎｉｓ）、炎症性乳房疾患、腹部腫瘤（続いてＣＴ又はＭＲＩを行わない。）及び嚢胞性病変は全て非測定可能である。
【０３３２】
全ての関連器官の代表である、器官あたり最大５ヶ所の病変及び合計１０ヶ所以下の全ての測定可能病変を標的病変とし、ベースライン時に記録し測定する。全てのその他の病変（又は疾患部位）を非標的病変とし、これもベースライン時に記録する。非標的病変には、器官あたりの最大数又は全関連器官の総数を超えた測定可能病変ならびに非測定可能病変が含まれる。これらの病変の測定は必要ないが、フォローアップを通じてそれぞれの有無を記録する。
【０３３３】
以下に示すように、標的病変を評価する：１）完全寛解（ＣＲ）：全ての標的病変の消失；２）部分寛解（ＰＲ）：参照としてベースライン合計長径（ＬＤ）を取って、標的病変の長径（ＬＤ）の合計が少なくとも３０％低下；３）疾患増悪（ＰＤ）：参照として治療開始からの記録された最小合計Ｗを取って、標的病変のＬＤの合計が少なくとも２０％上昇しているか又は１つ又はそれ以上の新しい病変が出現；及び４）安定疾患（ＳＤ）：参照として治療開始からの最小合計Ｗを取って、ＰＲに対して適格とする十分な縮小もＰＤに対して適格とする十分な増加もない。
【０３３４】
以下に示すように、非標的病変を評価する：１）完全寛解（ＣＲ）：全非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化；２）不完全寛解／安定疾患（ＳＤ）：１つ又はそれ以上の非標的病変の継続又は／及び正常範囲を超える腫瘍マーカーレベルの維持；３）疾患増悪（ＰＤ）：１つ又はそれ以上の新しい病変の出現及び／又は既存の非標的病変の明確な増悪。
【０３３５】
最良総合効果は、治療開始から疾患増悪／再発（疾患増悪に対する参照として、治療開始から記録された最小の測定値を取る。）まで記録された最良効果である。患者の最良効果の決定は、測定及び確認基準両方の達成に依存する。
【０３３６】
薬物動態試験：血漿中ＳＡＨＡ濃度を測定するために、２つのアッセイのうち１つを利用する。ＨＰＬＣ法（Ｋｅｌｌｙ  ＷＫ、Ｒｉｃｈｏｎ  ＶＭ、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  Ｏら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３；９：３５７８−８８）又はＬＣ／ＭＳアッセイにより試料をアッセイする。ＬＣ／ＭＳ法は、ＨＰＬＣ法よりも感度が高く特異的であり、ＳＡＨＡ代謝産物の評価に対しても使用できる。有効な方法により、パクリタキセル及び総白金濃度の定量を行う。
【０３３７】
コンパートメント及び非コンパートメント法の両方により、時間に対するＳＡＨＡの血漿濃度を分析する。コンピュータプログラムＡＤＡＰＴ  ＩＩにより、コンパートメントモデリングを行う。コンピュータプログラムＬａＧｒａｎにより履行する場合、ＬａＧｒａｎｇｅ関数を用いて非コンパートメントモデリングを行う。１．５及び６時間試料を利用して制限サンプリング（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓａｍｐｌｉｎｇ）法を用いてパクリタキセルＡＵＣを計算する。２４時間試料を利用して制限サンプリング（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓａｍｐｌｉｎｇ）法を用いて、パクリタキセル濃度が０．０５μＭ以上である時間を調べる。２４時間試料の白金総存在量に基づき、限定サンプリング（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓａｍｐｌｉｎｇ）法を用いてカルボプラチンＡＵＣを計算する。シグモイド試験モデル（ｓｉｇｍｏｉｄ  Ｅｘａｍ  ｍｏｄｅｌ）を用いてパクリタキセル−及びカルボプラチン−誘発性骨髄抑制に対するＰＫ／ＰＤ相関を評価し、単剤パクリタキセル及びカルボプラチンに対する経過データならびにこの２剤の組み合わせを用いた試験からの経過データと比較する。
【０３３８】
（実施例８）：進行性固形癌のバックグラウンドがある患者に対する、カルボプラチン及びパクリタキセルとの併用でのＳＡＨＡの第Ｉ相試験に対する結果：進行性固形癌の患者に対して、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルの併用を評価するために第Ｉ相試験を行った。
【０３３９】
方法：カルボプラチン及びパクリタキセルを用いた併用療法に対する候補であった進行性固形癌の患者を適格な患者とした。薬物動態試験を促進するために第−４日に開始したサイクル１を除き、各２１日周期の第１日から第１４日にＳＡＨＡ（ボリノスタット）を経口投与した。各周期の第１日にカルボプラチン及びパクリタキセルを投与した。新しいＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー）アッセイにより、ＳＡＨＡ及びその２種類の主要な代謝産物の血漿濃度を定量した。
【０３４０】
結果：次のものは、用量漸増スキーム及び患者集積を表す：
【０３４１】
【表１５】
2009514879.tif 000041
【０３４２】
併用に対して、推奨第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）として用量レベル４を調べたが、これは、単剤ＳＡＨＡのＲＰ２Ｄがこの計画で４００ｍｇであったからである。観察された毒性には、悪心、嘔吐、好中球減少症及び血小板減少症が含まれ、これらの何れも用量制限ではなかった。奏功を評価することが可能な９名の患者のうち、４名が部分寛解を示し（頭頸部癌の患者１名、非小細胞肺癌の患者３名）、一方、２名は安定疾患を示した。ＳＡＨＡは急激に吸収され、用量とともにＡＵＣが上昇した。ＳＡＨＡ薬物動態パラメータには、Ｔｍａｘ（最高血漿又は血清濃度に対する時間））０．５−２時間；ｔ１／２（排出半減期）１．６±０．５時間；及びＣＬ／Ｆクリアランス／バイオアベイラビリティー）５．８±１．７ｌ／分が含まれる。カルボプラチン及びパクリタキセルは、ＳＡＨＡ薬物動態を変化させなかった。４−アニリノ−４−オキソ酪酸は、主要な長時間残存するＳＡＨＡ代謝産物であり、Ｃｍａｘ（最高血漿血清濃度）はＳＡＨＡのＣｍａｘよりも１．５−７倍大きかった。４−アニリノ−４−オキソ酪酸に対するｔ１／２は、およそ６時間であった。ＳＡＨＡグルクロニドＣｍａｘは、ＳＡＨＡ  Ｃｍａｘよりも１−５倍大きかった。ＳＡＨＡグルクロニドに対するｔ１／２は、およそ２時間であった。さらなる臨床及び薬物動態データを得るために、ＲＰ２Ｄコホートを１２名の患者に拡大した。
【０３４３】
結論：推奨用量でカルボプラチン及びパクリタキセルと併用してＳＡＨＡを投与することに成功した。カルボプラチン及びパクリタキセルによりＳＡＨＡ薬物動態は変化しなかった。これは、ＳＡＨＡ代謝産物薬物動態データの最初の報告であると思われた。進行性ＮＳＣＬＣの患者において、有望な抗癌活性が示された。
【０３４４】
（実施例９）：進行性固形癌のバックグラウンドがある患者に対する、カルボプラチン及びパクリタキセルとの併用でのＳＡＨＡの第Ｉ相試験に対するさらなる結果：進行性固形癌の患者に対して、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルの併用を評価するために第Ｉ相試験を行った。
【０３４５】
結果：次のものは、用量漸増スキーム及び日付に対する患者集積を表す。
【０３４６】
【表１６】
2009514879.tif 000042
【０３４７】
患者には、次のものが含まれる。
【０３４８】
【表１７】
2009514879.tif 000043
【０３４９】
この試験には、全部で７６治療周期が含まれ、１９／２０名の患者が、少なくとも２周期の治療を受けた。サイクル１での毒性に対して投与遅延はなかった。最初の２０名の患者のうち８名が、≧４周期の治療を受けた。２名の患者が、６周期を超えてＳＡＨＡの投与を受けた。２例のＤＬＴがあった：グレード３の嘔吐（用量レベル４）及びグレード４の発熱性好中球減少症（用量レベル４）。
【０３５０】
血液系の毒性には次のものが含まれた。
【０３５１】
【表１８】
2009514879.tif 000044
【０３５２】
非血液系の毒性には次のものが含まれた。
【０３５３】
【表１９】
2009514879.tif 000045
【０３５４】
この試験から、１９名の患者が、奏功に対する評価について適格とされた。７名の患者が客観的奏功を示した（６名で確認）。７名の患者が安定疾患を示した。ＮＳＣＬＣの１４名の患者が奏功に対する評価について適格とされた。これらの患者のうち、６名が部分寛解を示し、４名が安定疾患を示した。頭頸部癌において客観的奏功も示された。再発中皮腫において安定疾患が記録された。治療結果を図１から８で示す。
【０３５５】
薬物動態分析に対して、ＳＡＨＡアッセイがＦＤＡガイドラインに対して認可され、ロバストであると考えられた。ＳＡＨＡ単独に対する薬物動態データは、Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ−ＫｅｔｔｅｒｉｎｇＣａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒから公表されたデータとよく一致した。ＳＡＨＡ代謝産物４−アニリノ−４−オキソ酪酸に対する最初の周知の臨床データから、酸代謝産物のｔ１／２が長いことが示された（４．１±１．３時間）。このように、経口投与計画の順守を評価するために、代謝産物を使用することができる。最新データから、第−４日と比較した場合、第１日のクリアランスが低下する可能性が示された。このことから、長期間投与によるＳＡＨＡ薬物動態の長期的変化の可能性が指摘された。薬物動態分析の結果を図９から１０で示す。
【０３５６】
結論：ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルのレジメンは、有望な抗癌活性があり、耐容性に優れている。第ＩＩ相試験に対して推奨される用量は：ＳＡＨＡ  ４００ｍｇ  ＰＯ  ＱＤ（第１日から第１４日）；カルボプラチン  ＡＵＣ  ６（第１日）；及びパクリタキセル  ２００ｍｇ／ｍ２（第１日）；３週間周期繰り返す。続く試験が次のように計画された：１）拡大第ＩＩ相用量コホートに対する集積を完了すること；２）ＰＢＭＣにおけるヒストン及び非ヒストンタンパク質のアセチル化などの、相関する科学的試験を完了すること；３）効果の機構的特徴を理解するために前臨床試験を実施すること；及び４）進行性ＮＳＣＬＣに対する第ＩＩ相試験を開始すること。
【０３５７】
本発明をその実施形態に関して詳細に示し、説明してきたが、当業者であれば、記載の本発明の意図から逸脱することなく、形態及び詳細の種々の変更を行うことができることが理解できよう。本発明の範囲は、次の特許請求の範囲を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０３５８】
【図１】図１Ａは、治療前の患者３からのＣＴスキャンである。図１Ｂは、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルによる治療後の患者３からのＣＴスキャンであり、扁平上皮癌において有効であることが示される。患者は、約６週間、用量レベル１で治療した（実施例９）。
【図２】図２Ａは、治療前の患者３からのＣＴスキャンである。図２Ｂは、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルによる治療後の患者３からのＣＴスキャンであり、頭頸部癌からの肝臓転移の退縮が示される。患者は、約６週間、用量レベル１で治療した（実施例９）。
【図３】図３Ａは、治療前の患者６からのＣＴスキャンである。図３Ｂは、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルによる治療後の患者６からのＣＴスキャンであり、腺癌において有効であることが示される。患者は、約９ヶ月間、用量レベル２で治療した（実施例９）。
【図４】図４Ａは、治療前の患者７からのＣＴスキャンである。図４Ｂは、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルによる治療後の患者７からのＣＴスキャンであり、腺癌において有効であることが示される。患者は、約３ヶ月間、用量レベル２で治療した（実施例９）。
【図５】図５Ａは、治療前の患者８からのＣＴスキャンである。図５Ｂは、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルによる治療後の患者８からのＣＴスキャンであり、扁平上皮癌において有効であることが示される。患者は、約４ヶ月間、用量レベル３で治療した（実施例９）。
【図６】図６Ａは、治療前の患者８からのＣＴスキャンである。図６Ｂは、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルによる治療後の患者８からのＣＴスキャンであり、腺癌において有効であることが示される。患者は、約４ヶ月間、用量レベル３で治療した。
【図７】図７Ａは、治療前の患者１１からのＣＴスキャンである。図７Ｂは、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルによる治療後の患者１１からのＣＴスキャンであり、大細胞癌において有効であることが示される。患者は、約５ヶ月間、用量レベル４で治療した（実施例９）。
【図８】図８Ａは、治療前の患者１１からのＣＴスキャンである。図８Ｂは、ＳＡＨＡ、カルボプラチン及びパクリタキセルによる治療後の患者１１からのＣＴスキャンであり、非小細胞肺癌において有効であることが示される（実施例９）。
【図９】図９は、プロトコール第４日の、経口４００ｍｇＳＡＨＡによる治療での、患者１２（非小細胞肺癌）におけるＳＡＨＡ及び及びその代謝産物、ＳＡＨＡグルクロニド及び４−アニリノ−４−オキソ酪酸の血漿濃度を示す。患者は、約５ヶ月間、用量レベル４で治療した（実施例９）。
【図１０】図１０は、プロトコール第−４日及び第１日の、経口４００ｍｇＳＡＨＡによる治療での、患者１７（頭頸部癌）におけるＳＡＨＡ及び及びその代謝産物、ＳＡＨＡグルクロニド及び４−アニリノ−４−オキソ酪酸の血漿濃度を示す。患者は、約３ヶ月間、用量レベル４で治療した（実施例９）。
【図１】
2009514879.tif 000048
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2009514879.tif 000052
【図６】
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【図７】
2009514879.tif 000054
【図８】
2009514879.tif 000055
【図９】
2009514879.tif 000056
【図１０】
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【国際調査報告】
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