(57)【要約】  ステントの一部分の留置部に配置された変形放射線不透過性マーカを含むステントであって、マーカが少なくとも部分的にマーカの拡張部分とステントの留置部内の部分の内面との間の締まり嵌めによって該部分に結合され、変形マーカと内面との間の少なくとも幾つかの間隙にポリマ被覆材が充填され、かつマーカが撮像技術によって撮像するのに充分な放射線不透過性を含む、ステント。【選択図】  図１２Ａ
2009522050.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定の部分に設けられた留置部に配置された変形放射線不透過性マーカを備えるステントであって、
前記マーカが少なくとも部分的に、前記マーカの拡張部分と前記留置部内の前記部分の内面との間の締まり嵌めによって前記留置部内の部分に結合され、
前記変形マーカと前記内面との間の少なくとも幾つかの間隙にポリマ被覆材が充填され、
前記マーカが撮像技術によって撮像するのに充分な放射線不透過性を備えるように構成されている、ステント。
【請求項２】
前記マーカが少なくとも１つの圧縮部分をさらに備え、前記拡張部分および前記圧縮部分が、前記留置部内に配置された非変形マーカまたは部分変形マーカを変形させることから生じる、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記留置部が円筒状である、請求項１に記載のステント。
【請求項４】
前記留置部が当該ステントの前記部分に部分的に延び、または、完全に貫通して延びている、請求項１に記載のステント。
【請求項５】
当該ステントが生体安定性および／または生体分解性ポリマを含む、請求項１に記載のステント。
【請求項６】
ステントの所定の部分における前記留置部に放射線不透過性マーカを配置するステップと、
前記マーカを圧縮することにより、前記留置部内の前記マーカの一部分が拡張されて、前記拡張部分と前記留置部内の前記ステントの内面との間に締まり嵌めが形成されるように、前記マーカを圧縮して前記マーカを前記留置部内に結合させるステップと、
前記変形マーカと前記内面との間の少なくとも幾つかの間隙を埋めるように被覆材を塗布するステップと
を備える、ステントを作製する方法。
【請求項７】
所定の部分に設けられた留置部に配置された放射線不透過性マーカを備えるステントであって、
前記マーカが少なくとも部分的に、前記マーカと前記留置部に隣接する当該ステントの変形部分との間の締まり嵌めによって当該ステントに結合され、かつ前記マーカが撮像技術によって撮像するのに充分な放射線不透過性を備えるように構成された、ステント。
【請求項８】
前記マーカが、当該ステントに結合された後、変形されず、または実質的に変形されない、請求項７に記載のステント。
【請求項９】
前記留置部が円筒形状である、請求項７に記載のステント。
【請求項１０】
前記留置部が前記ステントの前記部分に部分的に延び、または、完全に貫通して延びている、請求項７に記載のステント。
【請求項１１】
当該ステントが生体安定性および／または生体分解性ポリマを含む、請求項７に記載のステント。
【請求項１２】
前記マーカが球状または円筒状である、請求項７に記載のステント。
【請求項１３】
前記留置部内の当該ステントの前記変形部分が、前記マーカが前記留置部に配置されたときに変形して、前記マーカの当該ステントへの結合を容易化するようになっている、変形可能な突起を備える、請求項７に記載のステント。
【請求項１４】
前記突起が、前記留置部の軸線に平行、垂直、または平行と垂直との間である突条を備える、請求項１３に記載のステント。
【請求項１５】
前記留置部が前記マーカの断面とは異なる断面を備え、前記マーカが前記留置部内に配置されたときに、当該ステントの前記部分が変形して、前記マーカを収容するように前記留置部の断面を変化させる、請求項７に記載のステント。
【請求項１６】
放射線不透過性マーカを備えるステントであって、
所定の部分に設けられた留置部が前記マーカを収容配置するように構成されており、
前記留置部に隣接する前記部分の表面が凹所を備え、前記マーカが前記留置部内に配置されたときに、前記凹所が前記部分の変形を容易化して、前記マーカの前記部分への結合を容易化するように構成された、ステント。
【請求項１７】
前記凹所が前記留置部と連通する溝を備える、請求項１６に記載のステント。
【請求項１８】
前記留置部が当該ステントの前記部分に部分的に延び、または、完全に貫通して延びている、請求項１６に記載のステント。
【請求項１９】
当該ステントが生体安定性および／または生体分解性ポリマを含む、請求項１６に記載のステント。
【請求項２０】
前記マーカが球状または円筒状である、請求項１６に記載のステント。
【請求項２１】
所定の部分に設けられた留置部に配置されたマーカを備えるステントであって、
当該ステントが使用中に応力を加えられた状態に置かれたときに、他の高応力部分より低い応力の領域を有し、前記留置部が低応力の選択された領域に選択的に配置されるように構成された、ステント。
【請求項２２】
低応力の前記領域が当該ステントの直線状または実質的に直線状の構造要素を備える、請求項２１に記載のステント。
【請求項２３】
当該ステントが生体安定性および／または生体分解性ポリマを含む、請求項２１に記載のステント。
【請求項２４】
前記選択された領域の耐荷重能力を維持し、かつ前記マーカが前記ステントから外れるのを阻止するように、前記構造要素の前記選択された領域が、マーカの無い低応力の領域より高い質量を有するように変更される、請求項２１に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、ステントのような植込み型医療装置に関する。特に、本発明は放射線不透過性マーカ付きポリマステントに関する。
【現状技術の概要】
【０００２】
本発明は、体内管腔に植え込むようになっている、径方向に拡張可能なエンドプロテーゼに関する。「エンドプロテーゼ」は、体内に配置される人工装置に相当する。「管腔」とは、血管のような管状器官の空洞を指す。ステントは、そのようなエンドプロテーゼの一例である。ステントは略円筒状の装置であり、血管または他の解剖学的管腔、例えば尿路および胆管の一部分を開通状態に維持し、かつ時には拡張させるように機能する。ステントはしばしば、血管のアテローム硬化性狭窄症の治療に使用される。「狭窄症」とは、体内通路またはオリフィスの直径の狭窄または収縮を指す。そのような治療で、ステントは体管を補強し、かつ血管系における血管形成術後の再狭窄を防止する。「再狭窄」とは、（バルーン血管形成術、ステント術、または弁形成術などによる）治療が明らかに成功した後に、血管または心臓弁に狭窄症が再発生することを指す。
【０００３】
ステントの構造は一般的に、相互接続構造要素またはストラットのパターンまたはネットワークを含む足場から構成される。足場は、ワイヤ、管、または円筒状に丸めたシート状の材料から形成することができる。加えて、薬物が添加されたステントは、金属またはポリマいずれかの足場の表面にポリマ担体を被覆することによって作製することができる。ポリマ足場は、活性剤または薬剤の担体として働くこともできる。
【０００４】
ステントによる患部の治療の第１段階は、一般的に血管のＸ線画像を得ることによって、疑われる血管の病変のように、治療を必要とするかもしれない領域を突き止めることである。画像を得るために、ヨウ素のような放射線不透過性物質を含む造影剤が血管に注入される。「放射線不透過性」とは、Ｘ線を吸収する物質の能力を指す。Ｘ線画像は血管の管腔を示し、そこから医師は潜在的治療領域を識別することができる。その場合、治療はステントの送達および展開の両方を含む。「送達」とは、ステントを体内管腔に導入し、それを通して治療を必要とする血管内の領域にステントを搬送することを指す。「展開」とは、治療領域の管腔内でステントを拡張させることに相当する。ステントの送達および展開は、カテーテルの一端付近にステントを配置し、カテーテルの該端を経皮的に体内管腔内に挿入し、体内管腔内でカテーテルを所望の治療位置まで前進させ、治療位置でステントを拡張させ、かつ管腔からカテーテルを取り出すことによって達成される。バルーン拡張型ステントの場合、ステントはカテーテルに配置されたバルーンの周りに取り付けられる。ステントの取付けは一般的に、ステントをバルーン上に圧縮またはクリンプすることを含む。次いでステントは、バルーンを膨張させることによって拡張される。バルーンは次いで収縮され、カテーテルは抜去される。自己拡張ステントの場合、ステントは、後退可能なシースまたはソックを介して、カテーテルに固定することができる。ステントが所望の体内位置にあるときに、シースを引き抜いてステントを自己拡張させることができる。
【０００５】
ステントは、多数の機械的要件を同時に満たすことができなければならない。第一に、ステントは構造負荷、すなわちステントが血管内腔の壁を支持するときにステントに掛かる径方向の圧縮力に、耐えることができなければならない。適切な径方向の強度、またはより正確にはフープ強度を持つことに加えて、ステントは、蛇行状の血管経路内を操縦されることを可能にし、かつ直線状でないかもしれずあるいは撓みを受けやすいかもしれない展開部位に順応することを可能にするように、長手方向に可撓性でなければならない。ステントを作成する材料は、ステントの構造の局所的部分のかなりの変形を要求する拡張をステントが受けることを可能にするものでなければならない。ひとたび拡張されると、ステントは、心臓の鼓動によって誘発される周期的負荷をはじめ、それにのしかかる様々な力にもかかわらず、その耐用期間中ずっとその大きさおよび形状を維持しなければならない。最後に、ステントは不利な血管反応を引き起こさないように、生体適合性でなければならない。
【０００６】
上述の機械的要件を満たすことに加えて、ステントは放射線不透過性であること、つまりＸ線下で透過観察可能であることが望ましい。正確なステント配置はステントの送達の実時間可視化によって容易になる。心臓病専門医または介入放射線科医は、患者の脈管構造を通過する送達カテーテルを追跡し、ステントを病変部位に正確に配置することができる。これは一般的に蛍光透視法または同様のＸ線可視化手順によって達成される。ステントが透過観察可能であるためには、ステントが周囲の組織より高いＸ線吸収性でなければならない。ステントの放射線不透過性材料は、その直接可視化を可能にすることができる。
【０００７】
多くの治療用途において、体内におけるステントの存在は、例えば血管の開存性および／または薬剤送達を維持するというその意図された機能が達成されるまで、限定された期間のみ必要である。したがって、生体分解性、生体吸収性、および／または生体侵食性材料から作製されたステントは、それらの臨床的必要性が終了した後、完全に腐食するように設計することができるので、この追加の臨床的要件を満たすように構成することができる。生体分解性ポリマから作製されたステントは、１つには所望の時間枠内に完全に腐食するように設計することができるので、特に有望である。
【０００８】
しかし、生体分解性ポリマ（ならびに炭素、水素、酸素、および窒素から一般的に構成されるポリマ）の重大な欠点は、それらが放射線不透過性を持たず、放射線を透過することである。生体分解性ポリマは、生体組織と同様のＸ線吸収性を持つ傾向がある。
【０００９】
この問題に対処する１つの方法は、ステントの構造要素に放射線不透過性マーカを付加することである。放射線不透過性マーカは、マーカが構造要素に固定されるように、構造要素内に配置することができる。しかし、ポリマステントに対するステントマーカの使用は多数の課題を伴う。１つの課題はマーカの挿入の難しさに関係する。
【００１０】
別の課題は、ポリマストラットの幾つかの領域がクリンピングおよび拡張中に、著しい変形またはひずみを受ける傾向があるという事実に関係する。特に、そのような変化はポリマの塑性変形のためである。したがって、ステントの展開中に、拡張するステントに応力が加えられるときに、要素を含むステントの部分が破損または伸張することがある。その結果、マーカが取り除かれることがある。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の実施形態は、ステントの一部分の留置部に配置された変形放射線不透過性マーカを含むステントに向けられる。マーカは、少なくとも部分的にマーカの拡張部分と留置部内のステント部分の内面との間の締まり嵌めによって、ステントの一部分に結合することができる。一実施形態では、変形マーカと内面との間の少なくとも幾つかの間隙に、ポリマ被覆材を充填することができる。マーカは、撮像技術によって撮像するのに充分な放射線不透過性を含むことができる。
【００１２】
本発明のさらなる実施形態は、ステントの一部分の留置部に放射線不透過性マーカを配置し、かつマーカを圧縮してマーカを留置部内に結合させることを含む、ステントを製造する方法に向けられる。一実施形態では、マーカの圧縮は、留置部内のマーカの一部分を拡張させて、拡張部分と留置部内のステントの内面との間の締まり嵌めを形成することができる。該方法はさらに、変形マーカと内面との間の空隙を埋めるように被覆材を塗布することを含むことができる。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、少なくとも部分的にマーカと留置部に隣接するステントの変形部分との間の締まり嵌めによって、マーカがステントに結合されるように、ステントの一部分の留置部に配置された放射線不透過性マーカを含むステントに向けられる。
【００１４】
本発明の追加の実施形態は、マーカを収容するために、留置部に隣接する部分の表面に凹所を含むように構成された、ステントの一部分の留置部に配置された放射線不透過性マーカを含むステントに向けられる。凹所は、マーカが留置部内に配置されるときに、該部分へのマーカの結合を容易化するように、該部分の変形を容易化することができる。
【００１５】
本発明の追加の実施形態は、ステントが使用中に応力を加えられた状態に置かれたときに、ステントが他のより高いひずみ部分より低いひずみを持つ領域を有するように、ステントの一部分の留置部内に配置されたマーカを含むステントに向けられる。留置部は、低ひずみの選択された領域に選択的に配置することができる。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
本発明は、ステントに適用され、より一般的には、自己拡張ステント、バルーン拡張ステント、ステントグラフト、血管グラフト、髄液シャント、ペースメーカのリード、卵円孔開存の閉塞装置、および合成心臓弁のような、しかしそれらに限らない植込み型医療装置に適用することができる。
【００１７】
ステントは、それが植え込まれる体内管腔と適合性がある、事実上どの構造パターンでも持つことができる。一般的にステントは、周方向および長手方向に延びる相互接続構造要素つまりストラットのパターンまたはネットワークから構成される。一般に、ストラットは、血管の管腔壁と接触しかつ血管の開存性を維持するように設計された、パターン状に配列される。特定の設計目標を達成するために、無数のストラットパターンが当業界で公知である。ステントの少数のより重要な設計特性は、径方向強度またはフープ強度、拡張率またはカバレージエリア、および長手方向の可撓性である。本発明は事実上どのステント設計にも適用可能であり、したがって任意の特定のステント設計またはパターンに限定されない。ステントパターンの一実施形態は、ストラットから構成された円筒状リングを含むことができる。円筒状リングは、ストラットを接続することによって接続することができる。
【００１８】
一部の実施形態では、本発明のステントは、管にストラットのパターンをレーザ切削することによって、管から形成することができる。ステントはまた、ポリマシートをレーザ切削すること、パターンを円筒状ステントの形状に丸めること、およびステントを形成するように長手方向の溶接を行なうことによっても形成することができる。ステントを形成する他の方法は周知であり、ポリマシートを化学的にエッチングし、それを丸め、次いで溶接してステントを形成することを含む。ポリマワイヤをコイル状に巻いてステントを形成することもできる。ステントは、熱可塑性物質の射出成形、または熱硬化性ポリマ材の反応射出成形によって形成することができる。配合ポリマのフィラメントを押出し加工または溶融紡糸することができる。次いでこれらのフィラメントを切断し、リング要素に形成し、溶接閉鎖し、波形を付けてクラウンを形成し、次いでクラウンを熱または溶媒によって一体に溶接してステントを形成する。最近はフープまたはリングを素管から切り出し、管要素を型打ちしてクラウンを形成し、クラウンを溶接またはレーザ融合によって接続してステントを形成する。
【００１９】
図１は、ストラット８を連結することによって接続される円筒状リング１２を形成するストラット４を持つ、円筒形状のステント１０の三次元図を示す。ステント１０のストラットの断面は矩形である。ストラットは管腔外面２０、管腔内面２２、および側壁面２６を有する。ストラットの断面は図示したものに限定されず、したがって本発明の実施形態では他の断面形状が適用可能である。本発明の実施形態では、他のステントパターンが容易に適用可能であるので、パターンは図示したものに限定すべきではない。
【００２０】
ステントは、生体安定性および／または生体分解性ポリマから作ることができる。上述の通り、生体分解性ポリマから作られたステントは、例えば血管の開存性および／または薬剤送達を維持するという、その意図された機能が達成されるまでの期間、体内に留まるように意図される。劣化、腐食、吸収、および／または分解吸収のプロセスが完了した後、生体分解性ステントはどの部分も全く残らず、あるいはステントの生体分解性部分は残らない。一部の実施形態では、非常に少量の痕跡または残留物が後に残るかもしれない。期間は約１ヶ月から数年の範囲とすることができる。しかし、期間は一般的に約１ヶ月から１２ヶ月の範囲であり、あるいは一部の実施形態では、６ヶ月から１２ヶ月の範囲である。ステントは、期間の少なくとも一部分の間、血管に機械的支持を提供することが重要である。多くの生体分解性ポリマは、上記時間枠にわたって血管における装置の存在を要求する治療に対し、それらポリマを適したものにする腐食速度を有する。
【００２１】
一般に、ポリマは生体安定性、生体吸収性、生体分解性、または生体腐食性とすることができる。生体安定性とは、生体分解性でないポリマを指す。生体分解性、生体吸収性、および生体腐食性といった用語は、劣化、腐食、および吸収と同様に、相互に交換可能に使用され、血液のような体液にさらされたときに、完全に腐食または吸収することができ、かつ身体によって徐々に分解吸収され、吸収され、かつ／または排除することのできるポリマを指す。
【００２２】
生体分解とは一般的に、血管環境におけるように体液にさらされることによりポリマに発生する、物理的および化学的性質の変化を指す。性質の変化は、分子量の低下、機械的性質の劣化、および腐食または吸収による質量の低下を含むことができる。機械的性質はポリマの強度および弾性率に相当するかもしれない。ポリマの機械的性質の劣化は、例えば血管における機械的支持を提供するステントの能力を低下させる。分子量の減少は、例えば、加水分解、酸化、酵素性分解、および／または代謝プロセスによって引き起こされる。
【００２３】
ステントまたはより一般的に植込み型医療装置の実施形態を作製するために使用することのできるポリマの代表例は、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（３−ヒドロキシバリレート）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−コ−３−ヒドロキシバリレート）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、生体分子（例えばフィブリン、フィブリノゲン、セルロース、澱粉、コラーゲン、およびヒアルロン酸）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィンコポリマ、アクリルポリマおよびコポリマ、ハロゲン化ビニルポリマおよびコポリマ（例えばポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル（例えばポリビニルメチルエーテル）、ポリハロゲン化ビニリデン（例えばポリ塩化ビリニデン）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（例えばポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えばポリ酢酸ビニル）、アクリロニトリル−スチレンコポリマ、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（例えばナイロン６６およびポリカプロラクタム）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、およびカルボキシメチルセルロースを含むが、それらに限定されない。本書に開示する植込み型医療装置の実施形態の作製に使用するのに特によく適するポリマの追加の代表例は、エチレンビニルアルコールコポリマ（一般名ＥＶＯＨまたは商品名ＥＶＡＬで一般的に知られる）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（フッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（例えばニュージャージー州ソロフェアのＳｏｌｖａｙ  Ｓｏｌｅｘｉｓ  ＰＶＤＦから入手可能なＳＯＬＥＦ２１５０８）、ポリフッ化ビニリデン（別名はペンシルベニア州フィラデルフィアのＡＴＯＦＩＮＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能なＫＹＮＡＲとして知られる）、エチレン酢酸ビニルコポリマ、ポリ（酢酸ビニル）、スチレン−イソブチレン−スチレン−トリブロックコポリマ、およびポリエチレングリコールを含む。
【００２４】
ステントまたはマーカと管腔の構造および／または管腔内の体液の流れとの干渉を最小化することが一般的に望ましい。血流の経路内の尖鋭な縁部、突起等は、血栓症の病巣として作用し得る乱流域および停滞域の形成を引き起こすおそれがある。身体部分のプロファイルが小さくかつ／または平滑であるほど、血液適合性が高くなる。加えて、マーカによって提示されるプロファイルが小さくかつ平滑であるほど、ガイドワイヤまたはガイディングカテーテルのような送達システムの他の部分に引っ掛かる可能性ははるかに低くなる。本書に記載するマーカ付きステントの実施形態は、管腔の構造および／または管腔内の体液の流れと干渉するほど、ステントの形状因子またはプロファイルに大きく影響しない。
【００２５】
上述の通り、植込み中および植込み後にＸ線蛍光透視法によりポリマステントの画像を得る可能性を有することが望ましい。本発明の様々な実施形態は、ステントの留置部または穴内にマーカが配置されたステントを含む。一実施形態では、留置部はレーザ加工によって構造要素に形成することができる。留置部は、ステントの該当部分を部分的にまたは完全に貫通して延びることができる。例えば留置部の開口は管腔外面または管腔表面に作られ、ステント内に部分的に延び、または反対側の表面まで完全に貫通する。マーカは、ステントを撮像するために充分に放射線不透過性とすることができる。加えて、マーカ付きステントの実施形態は生体適合性である傾向があり、治療を妨げない。
【００２６】
図２は、マーカを受容するための留置部４４を持つステントパターン４０の一実施形態を示す。図２で、ステントパターン４０は平坦化された状態で示され、パターンを明瞭に見ることができるように管腔外面または管腔表面を示している。ステントパターン４０の平坦化された部分が円筒形の状態である場合、それは径方向に拡張可能なステントを形成する。ステントパターン４０は、筒状に整列した構造要素４６および連結構造要素４８を含む。留置部４４は、６つの構造要素または「スパイダ」領域の交差領域に位置する。
【００２７】
図３は、留置部６２を持つステントパターン６０の三次元図を示す。ステントパターン６０は、筒状に整列した構造要素６４および連結構造要素６６を含む。留置部６２は、４つの構造要素の交差領域である部分６８に位置する。図３に示す通り、留置部６２は円筒形状を有し、部分６８の構造要素の径方向厚さを完全に貫通して延びる。
【００２８】
図４Ａは、図３の部分６８の留置部６２の上面図を示す。図４Ｂは、図４Ａの線Ａ−Ａにおける部分６８の留置部６２の側面図である。留置部６２は直径Ｄを有しており、径方向厚さＴを有する部分６８を完全に貫通する。部分６８は線Ａ−Ａに沿って幅Ｗｓを有する。Ｄは、Ｗｓの６０％、８０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、または１４０％より大きくすることができる。
【００２９】
ステントの特定の実施形態は、ステントの一部分の留置部に配置された変形放射線不透過性マーカを含むことができる。マーカは、マーカの拡張部分と留置部内のステント部分の内面との間の締まり嵌めによって少なくとも部分的に、該部分に結合することができる。一部の実施形態では、変形した状態のマーカを留置部に配置し、留置部内でマーカを圧縮して結合させることができる。マーカを圧縮することにより、留置部内でマーカの一部分が拡張して締まり嵌めを形成することができる。圧縮後、変形マーカは、拡張部分に加えて、少なくとも１つの圧縮部分を持つことができる。
【００３０】
特定の形状のマーカを留置部に挿入するには困難があるかもしれない。例えば、円筒状留置部に挿入するために円筒状要素の方向付けまたは位置合せを行なうことが必要かもしれない。円筒状マーカまたはスラグは、挿入中のスラグの回転のため、挿入するのが難しい可能性がある。
【００３１】
図５は、円筒軸線７２を有する円筒状マーカ７０の一例を示す。また、円筒軸線７８を有する円筒状留置部７６を持つステントの一部分７４も示されている。挿入中に、円筒状マーカ７０は、その軸線７２が留置部７６の軸線７８と整列しないので、回転することができない。
【００３２】
しかし、マーカの球対称のため球状マーカを方向付ける必要が無い。マーカを留置部に嵌合させることのできるサイズを有する球状マーカを選択することができる。図６は、球状マーカ８０および軸線８６を持つ円筒状留置部８４のあるステントの一部分８２を示す。
【００３３】
図７は、球状マーカ９０が留置部６２内に配置された図３のステントパターンを示す。一部の実施形態では、球状マーカを留置部内に完全に収容することができる。別の実施形態では、マーカはステントの表面から部分的に突出することができる。
【００３４】
一部の実施形態では、留置部に配置されたマーカは、留置部の開口部で一部分を圧縮することができる。次いでマーカを留置部内で拡張させて、締まり嵌めを形成することができる。圧縮部分は圧縮端部に相当し、両端の間に拡張部分を持つことができる。締まり嵌めはマーカの拡張部分と留置部の内面との間に存在する。例えば球状マーカは両端を圧縮され、赤道付近が拡張する。一実施形態では、マーカは留置部内の締まり嵌めを可能にするサイズを有する。そのような締まり嵌めは、それに限定されないが金のような、比較的容易に変形するまたは可鍛性のある材料から構成されたマーカに、特に有用であるかもしれない。
【００３５】
一実施形態では、マーカは留置部に配置され、次いで小型の平坦な工具または機械加工固定具により、所定の位置に押し込まれる。一実施形態では、マーカはシリンジを用いて留置部に配置される。マーカは、真空または粘性流体の表面張力によってシリンジの端に保持される。一部の実施形態では、マーカは留置部内に配置される前に加熱される。
【００３６】
マーカを配置して圧縮した後、マーカと留置部の内面との間に間隙が存在することがある。そのような間隙により、マーカが緩んだり、マーカが留置部から抜け落ちるかもしれない。一部の実施形態では、変形マーカと内面との間の間隙の少なくとも一部分にポリマ被覆材を充填することができる。溶媒中に溶解したポリマから構成される被覆材は、間隙を埋めるように塗布することができる。被覆材は、噴霧または浸漬のように、当業界で公知の様々な方法で塗布することができる。
【００３７】
図８Ａは、図４Ｂの場合と同様に、球状マーカ１００が留置部１０２内に配置された留置部１０２付きステントの一部分１０４の側面図を示す。図８Ｂはマーカ１００と部分１０４との間の締まり嵌めを示す。マーカ１００は端部１０６および１０８を圧縮され、赤道１１２付近の拡張を引き起こす。空隙１０９は、上述の通り、ポリマ被覆材で埋めることができる。
【００３８】
白金のような、マーカに使用することが望ましい一部の材料は、圧縮変形させて締まり嵌めを形成することが難しいかもしれない。そのような材料を圧縮すると、留置部に隣接するステントの部分に損傷が生じるかもしれない。したがって、留置部に隣接するステントの変形を通して、マーカを非変形状態または実質的に非変形状態で留置部内に結合することが望ましいかもしれない。
【００３９】
一部の実施形態では、ステントは、ステントの一部分の留置部に配置された放射線不透過性マーカを含むことができる。マーカは、少なくとも部分的にマーカと留置部に隣接するステントの変形部分との間の締まり嵌めによって、ステントに結合することができる。一実施形態では、マーカはステントに結合された後、変形されず、または実質的に変形されない。一実施形態では、留置部内のステントの変形部分は、マーカが留置部に配置されたときに変形するようになっている、変形可能な突起を含むことができる。突起は、留置部の円筒軸線に平行、垂直、または平行と垂直との間である突条を含むことができる。
【００４０】
図９Ａは、スパイダ領域１２２に留置部１２０があるステントパターンの一部分を示す。留置部１２０は突条１２４を有する。図９Ｂは、図９Ａの留置部１２０内に配置された球状マーカ１２８を示す。マーカ１２８は、非変形マーカ１２８と変形突条１２４との間の締まり嵌めによって結合される。突条１２４の間に空隙１３０が示される。一部の実施形態では、留置部内のマーカの結合は、上述の通り、空隙をポリマ被覆材で少なくとも部分的に埋めることによって容易化することができる。
【００４１】
他の実施形態では、留置部は、マーカの断面とは異なる断面を持つことができる。加えて、留置部の一部分を横切る長さは、マーカの断面より小さいかもしれない。マーカが留置部内に配置されたときに、ステントの一部分は、留置部の断面を変化させてマーカを受け入れるように、変形することができる。ステントの変形は、マーカと留置部内のステントの表面の一部分との間の締まり嵌めを形成することができる。球形または円筒形のように円形断面を持つマーカの場合、非円形断面を持つ留置部は、長円形、楕円形、長方形等のように多種多様な形状とすることができる。
【００４２】
図１０Ａは、非円形断面を有する留置部１４４を持つステントの一部分１４０の上面図を示す。留置部１４４は、球状マーカの直径Ｄより小さい幅Ｗｏを有する。図１０Ｂは、図１０Ａの留置部１４４内に直径Ｄｓの球状マーカ１４６が配置された部分１４０を示す。部分１４０は、マーカ１４６と留置部１４４内の部分１４０の表面の一部分との間の締まり嵌めを形成するように、マーカ１４６を変形して収容する。空隙１４８は上述の通り、ポリマ被覆材で埋めることができる。
【００４３】
上記の通り、留置部内にマーカを配置することにより、留置部に隣接するステントの部分に変形が生じることがある。その部分が変形したときのステントの損傷を低減または排除するために、その部分の可撓性を高めることが望ましいかもしれない。一部の実施形態では、留置部に隣接する部分の表面は、凹所を含むことができる。凹所は、その部分へのマーカの結合を容易化するように、マーカが留置部内に配置されたときのその部分の変形を容易化し、これによりその部分の可撓性を高めることができる。
【００４４】
一実施形態では、凹所は留置部と連通する溝とすることができる。表面は、様々な幅および深さの２つ以上の溝を含むことができる。例えば溝は、留置部の直径の１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、または２０％未満の幅を持つことができる。加えて、溝は、留置部を有するストラットの径方向厚さの１％、３％、５％、１０％、１５％、または２０％未満の深さを持つことができる。
【００４５】
図１１Ａは、マーカ用の留置部１５４があるステントの部分１５０の上面図を示す。部分１５０は留置部と連通する溝１５８を有する。図１１Ｂは、留置部１５４の内面１６４と対面する溝１５８の側面図を示す。溝１５８は深さＤＧおよび幅ＷＧを有する。溝１５８は矩形断面を持つように示されているが、溝は丸みを帯びた断面を有することもできる。
【００４６】
上記の通り、ポリマストラットの特定の領域は、クリンピングまたは拡張中に著しい変形またはひずみを受ける傾向がある。そのような領域は、図１の領域１４、１６、および１８のように湾曲または屈曲した領域のみならず、図３の部分６８のように構造要素が交差する領域をも含む。したがって、ステントの展開中に、そのような領域に位置する留置部の周囲の材料は、拡張するステントに応力が加えられたときに、亀裂が入り、あるいは伸縮することがあり、マーカが押し退けられることがある。図１の部分１９のように直線状または比較的直線状の部分は、クリンピングおよび拡張中でも、比較的低い応力を経験する傾向がある。
【００４７】
したがって、一部の実施形態では、留置部のある領域が、留置部の無い領域より高い質量または厚さを持つことが望ましく、あるいは必要であるかもしれない。高い質量または厚さはその領域を強化することができ、それにより少なくとも部分的に、留置部の存在に対し補償することができる。留置部の領域に構造要素の著しいゆがみを生じることなく、クリンピングおよび拡張の応力に適切に耐えることができるように、領域はステント材料の追加質量により強化することができる。
【００４８】
さらに、高応力領域は、留置部に対する補償のために、低応力領域より大きい質量を必要とする傾向がある。ステントの質量の増加はステントの形状因子を増大させ、それは一般的に望ましくない。
【００４９】
特定の実施形態では、ステントは、ステントの一部分の留置部内に配置されたマーカを含むことができる。ステントは、ステントが使用中に応力を加えられた状態に置かれたときに、他のより高いひずみ部分より低いひずみを持つ領域を有することができる。留置部は、低応力の選択された領域に選択的に配置することができる。構造要素の選択された領域は、選択された領域の耐荷重能力を維持しかつマーカがステントから外れるのを阻止するように、マーカの無い低応力の領域より高い質量または厚さを有するように変化させることができる。
【００５０】
図１２Ａは、ステントの低応力領域である部分１８４に留置部１８２を持つステントパターン１８０を示す。図１２Ａに示す通り、部分１８４は、留置部の無い構造要素１８６より幅が広い。部分１８４はステントの構造上の完全性を維持するために、より幅広であり、あるいはより大きい質量を有する。図１２Ｂは、留置部１８２内に配置された球状マーカ１８８を示す。図１２Ａ〜Ｂに示す通り、マーカを部分１８４のような低応力領域に配置する利点の１つは、複数のマーカを受け入れることができることである。したがって、ステントの可視性が向上する。
【００５１】
図１３は、図１２Ａ〜Ｂの部分１８４の上面図を示す。部分１８４の強化されない部分は幅ＷＬを有し、補強部分の幅はＷＲを有する。ＷＲはＷＬの１２０％、１４０％、１６０％、１８０％、２００％、２２０％、または２５０％を超えることができる。
【００５２】
特定の実施形態では、球状マーカを追加的に、または代替的に、任意の適切な生体適合性接着剤で留置部内に結合することができる。一実施形態では、接着剤は溶媒を含むことができる。溶媒は、留置部内の構造要素のポリマを溶解して、留置部内のマーカを構造要素に結合させることができる。ポリマを含むマーカの場合、溶媒はマーカの一部分をも溶解させるかもしれない。別の実施形態では、接着剤は、ポリマが混合された溶媒を含むことができる。溶媒または溶媒−ポリマ混合物を留置部内の構造要素またはマーカに塗布し、その後でマーカを留置部内に配置することができる。溶媒はその後、蒸発によって除去することができる。蒸発は、例えば構造要素を炉内で加熱することによって、または何らかの他の方法によって容易化することができる。
【００５３】
溶媒の代表例は、クロロホルム、アセトン、クロロベンゼン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、二塩化エチレン、２−エチルヘキサノール、およびそれらの組合せを含むことができるが、それらに限定されない。代表的ポリマは、選択された溶媒によって溶解することのできる、本書に開示する生体安定性および生体分解性ポリマを含むことができる。
【００５４】
他の実施形態では、接着剤は、例えばエポキシ、ポリエステル、およびフェノールのような熱硬化性物質、例えばポリアミド、ポリエステル、および酢酸エチルビニル（ＥＶＡ）コポリマのような熱可塑性物質、ならびに例えば天然ゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマ、およびポリイソブチレンのようなエラストマを含むことができるが、それらに限定されない。他の接着剤は、タンパク質、セルロース、澱粉、ポリ（エチレングリコール）、フィブリン接着剤、ならびにそれらの誘導体および組合せを含むが、それらに限定されない。
【００５５】
溶媒と別の物質の混合物を使用して、接着剤を形成することができる。一部の実施形態では、例えば水とスクロースの混合物のような水と糖の混合物を、接着剤として使用することができる。他の実施形態では、ＰＥＧまたはその誘導体の混合物を適切な溶媒と混合して、接着剤を形成することができる。ＰＥＧまたはその誘導体に適した溶媒は、水、エタノール、クロロホルム、アセトン等を含むが、それらに限定されない。
【００５６】
他の実施形態では、マーカは、熱溶接によって構造要素に結合することができる。マーカを構造要素に配置する前に、金属マーカは、構造要素のポリマの少なくとも一部分を溶融することのできる温度に、加熱することができる。ポリマを含むマーカは、マーカを留置部に配置する前に、その溶融温度またはそれ以上の温度まで加熱することができる。
【００５７】
さらに、マーカはステントの任意の所望の位置に結合することができる。一部の実施形態では、マーカの配置を特定の位置、またはステントの表面の一部分に制限することが有利であるかもしれない。例えば、管腔壁との干渉、または血流との干渉をそれぞれ低減または排除するために、構造要素の側壁面にマーカを結合することが望ましいかもしれない。医師がステントの全長を見ることができるように、ステントの縁だけを描くために、ステントの遠端および近端だけにマーカを配置することができる。
【００５８】
加えて、ステントのような装置は一般的に、ステントの様々な位置に結合された２つ以上のマーカを含む。マーカは、植込み中および植込み後にステントの可視化を容易にするように、分散させることができる。例えばマーカは、ステントパターン全体に周方向および長手方向に分散させることができる。
【００５９】
上記の通り、ステントは生体安定性および／または生体分解性ポリマを含むことができる。生体分解性ポリマは、純粋または実質的に純粋な生体分解性ポリマとすることができる。代替的に、生体分解性ポリマは少なくとも２種類の生体分解性ポリマの混合物とすることができる。ステントは、その機能が達成された後、完全に腐食するように構成することができる。
【００６０】
特定の実施形態では、マーカは生体分解性とすることができる。マーカは、ステントと同一または実質的に同一速度で劣化することが望ましいかもしれない。例えばマーカは、ステントと同時に、またはほぼ同時に、完全にまたはほぼ完全に腐食するように構成することができる。他の実施形態では、マーカは、ステントより早く劣化することができる。この場合、マーカは、ステントの本体が完全に腐食する前に、完全にまたはほぼ完全に腐食することができる。
【００６１】
さらに、放射線不透過性マーカは、生体分解性および／または生体安定性金属から構成することができる。生体分解性または生体侵食性金属は、体液にさらされたときに、比較的速く腐食または浸食する傾向がある。生体安定性金属とは、生体分解性または生体侵食性ではなく、あるいは体液にさらされたときに微量の腐食または浸食速度を有する金属を指す。一部の実施形態では、金属の腐食または浸食は、金属表面とその環境との間の化学反応が関係する。血管環境のような湿潤環境における腐食または浸食は結果的に、金属表面からの金属原子の除去を生じる。表面の金属原子は電子を失い、金属から離れて溶液中に塩を形成する荷電イオンになる。
【００６２】
加えて、マーカに生体適合性の生体分解性金属を使用することが望ましい。生体適合性の生体分解性金属は、生体機能に悪影響を及ぼさない腐食生成物を形成する。
【００６３】
一実施形態では、放射線不透過性マーカは、純粋または実質的に純粋な生体分解性金属から構成することができる。代替的に、マーカは、少なくとも２種類の金属の混合物または合金とすることができる。マーカ用の生体分解性金属の代表例は、マグネシウム、亜鉛、および鉄を含むことができるが、それらに限定されない。代表的混合物または合金は、マグネシウム／亜鉛、マグネシウム／鉄、亜鉛／鉄、およびマグネシウム／亜鉛／鉄を含むことができる。放射線不透過性をさらに高めるために、ヨウ素塩、ビスマス塩、またはバリウム塩のような放射線不透過性化合物を金属製生体分解性マーカに配合することができる。
【００６４】
生体安定性金属の代表例は、白金および金を含むことができるが、それらに限定されない。
【００６５】
一部の実施形態では、マーカの組成は、所望の腐食速度および／または放射線不透過度を得るように、変更または調整することができる。例えばマーカの腐食速度は、合金中の腐食速度の高い成分の割合を増加することによって、高めることができる。同様に、放射線不透過度は、合金中の鉄のような放射線不透過度の高い金属の割合を増加することによって、高めることができる。一実施形態では、生体分解性マーカは、約１週間から約３ヶ月の間、またはより厳密に、約１ヶ月から約２ヶ月の間、血液のような体液にさらされたときに、完全に腐食することができる。
【００６６】
他の実施形態では、放射線不透過性マーカは、生体分解性ポリマと放射線不透過性材料との混合物とすることができる。放射線不透過性材料は、生体分解性および／または生体吸収性とすることができる。代表的な放射線不透過性材料は、生体分解性金属粒子、ならびに生体分解性金属酸化物、生体適合性金属塩、ガドリニウム塩、およびヨード造影剤のような生体分解性金属化合物の粒子を含むことができるが、それらに限定されない。
【００６７】
一部の実施形態では、マーカの放射線不透過性は、マーカ中の放射線不透過性材料の配合を増大することによって、高めることができる。一実施形態では、放射線不透過性材料は、体積でマーカの１０％から８０％の間、２０％から７０％の間、３０％から６０％の間、または４０％から５０％の間とすることができる。
【００６８】
マーカ中の生体分解性ポリマは、純粋または実質的に純粋な生体分解性ポリマとすることができる。代替的に、生体分解性ポリマは、少なくとも２種類の生体分解性ポリマの混合物とすることができる。異なる生体分解性ポリマは異なる腐食速度を有するので、一実施形態では、生体分解性ポリマの配合を変更して、マーカの腐食速度を変えることができる。
【００６９】
生体適合性金属塩とは、身体によって安全に吸収することのできる塩を指す。マーカに使用することのできる代表的生体適合性金属塩は、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、炭酸第一鉄、塩化第一鉄、フマル酸第一鉄、ヨウ化第一鉄、乳酸第一鉄、コハク酸第一鉄、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、酒石酸ビスマスカリウム、ヨウ化ビスマスナトリウム、酒石酸ビスマスナトリウム、ビスマスナトリウムトリグリコラメート、次サリチル酸ビスマス、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、クエン酸亜鉛、ヨウ素酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、乳酸亜鉛、リン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、およびそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。マーカ中の金属塩の濃度は、体積でマーカの１０％から８０％の間、２０％から７０％の間、３０％から６０％の間、または４０％から５０％の間とすることができる。
【００７０】
加えて、代表的ヨード造影剤は、アセトリゼート、ジアトリゼート、イオジミド、イオグリケート、イオタラメート、イオキシタラメート、セレクタン、ウロセレクタン、ジオドン、メトリゾエート、メトリザミド、イオヘキソール、イオキサグレート、イオジキサノール、リピジアル、エチオドール、およびそれらの組合せを含むことができるが、それらに限定されない。マーカ中のヨード造影剤の濃度は、体積でマーカの５％から８０％の間、２０％から７０％の間、３０％から６０％の間、または４０％から５０％の間とすることができる。
【００７１】
金属粒子の組成は、上述した生体分解性金属のみならず、酸化物のような金属化合物を少なくとも含むことができる。マーカ中の金属粒子の濃度は、体積でマーカの１０％から８０％の間、２０％から７０％の間、３０％から６０％の間、または４０％から５０％の間とすることができる。加えて、個々の金属粒子は純粋または実質的に純粋な金属または金属化合物とすることができる。代替的に、個々の金属粒子は、少なくとも２種類の金属または金属化合物の混合物とすることができる。個々の金属粒子はまた、少なくとも２種類の金属から構成される混合物または合金とすることもできる。
【００７２】
特定の実施形態では、金属粒子は金属ナノ粒子とすることができる。「ナノ粒子」とは、約１ｎｍから約１００ｎｍの範囲の寸法の粒子を指す。より大きい粒子に比べてナノ粒子の重要な利点は、ナノ粒子がポリママトリックスにより均一に分散し、その結果、放射線不透過性および腐食速度のような性質がより均一に得られることである。加えて、ナノ粒子は、生体機能に悪影響を及ぼすことなく、血液のような体液により簡単に吸収することができる。金属粒子の代表的な例は、鉄、マグネシウム、亜鉛、白金、金、およびそれらの金属の酸化物を含むことができるが、それらに限定されない。
【００７３】
一実施形態では、マーカの腐食速度および／または放射線不透過性を変えるために、混合物中の様々な種類の金属粒子の組成のみならず、個々の粒子の組成をも変更することができる。加えて、腐食速度および放射線不透過性の両方を変えるために、金属粒子に対するポリマの比率を変更することができる。
【００７４】
マーカは、成形、機械加工、組立て、またはそれらの組合せを含むが、それらに限定されない方法によって作製することができる。金属またはポリマのマーカの全部または一部を金型で作製するか、あるいはレーザ加工のような方法によって機械加工することができる。
【００７５】
本発明の特定の実施形態を示し、かつ説明したが、そのより広義の態様において本発明から逸脱することなく、変化および変更を施すことができることは、当業熟練者には明白であろう。したがって、付属の特許請求の範囲は、その範囲内に、本発明の真の精神および範囲内に該当するそのような変化および変更を包含することが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】円筒形状のステントの三次元図を示す。
【図２】マーカを受容するための留置部を持つステントパターンの一実施形態を示す。
【図３】マーカ留置部を持つステントパターンの図を示す。
【図４Ａ】図３のステントのマーカ留置部を持つ部分の上面図を示す。
【図４Ｂ】図３のステントのマーカ留置部を持つ部分の側面図を示す。
【図５】円筒状マーカおよびマーカ留置部を持つステントの部分を示す。
【図６】球状マーカ、およびマーカ留置部を持つステント部分を示す。
【図７】ステントの留置部内に配置された球状マーカを示す。
【図８Ａ】留置部内の非圧縮球状マーカの側面図を示す。
【図８Ｂ】留置部内の圧縮球状マーカの側面図を示す。
【図９Ａ】突条を含む留置部を持つステントの部分を示す。
【図９Ｂ】図９Ａの留置部内に配置された球状マーカを示す。
【図１０Ａ】非円形断面を有する留置部を持つステントの部分を示す。
【図１０Ｂ】球状マーカが図１０Ａの留置部内に配置されたステントの部分を示す。
【図１１Ａ】マーカ留置部に隣接するリリーフカットを持つステントの部分の上面図を示す。
【図１１Ｂ】マーカ留置部に隣接するリリーフカットを持つステントの部分の側面図を示す。
【図１２Ａ】ステントの低ひずみ領域にマーカ留置部を持つステントの部分を示す。
【図１２Ｂ】図１２Ａの留置部にマーカが配置されたステントの部分を示す。
【図１３】図１２Ｂのステントの部分の上面図を示す。
【図１】
2009522050.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
2009522050.tif 000008
【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
2009522050.tif 000014
【図１０Ａ】
2009522050.tif 000015
【図１０Ｂ】
2009522050.tif 000016
【図１１Ａ】
2009522050.tif 000017
【図１１Ｂ】
2009522050.tif 000018
【図１２Ａ】
2009522050.tif 000019
【図１２Ｂ】
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【図１３】
2009522050.tif 000021
【国際調査報告】
2009522050.tif 000022
2009522050.tif 000023
2009522050.tif 000024
2009522050.tif 000025
2009522050.tif 000026