(57)【要約】  本発明は、５−ＨＴ１Ａ結合剤、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリンのコハク酸塩形態、ならびにその結晶形態、その医薬組成物、およびその使用方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリンのコハク酸塩。
【請求項２】
トリスクシネート塩である請求項１記載の塩。
【請求項３】
結晶である請求項１または２記載の塩。
【請求項４】
無水物である、請求項１〜３いずれか１項記載の塩。
【請求項５】
２θ（°）で約８．１および約２２．４での特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ａ）。
【請求項６】
さらに、２θ（°）で約１０．２での特性ピークを含む、請求項５記載の結晶形態。
【請求項７】
さらに、２θ（°）で約１６．９での特性ピークを含む、請求項５または請求項６記載の結晶形態。
【請求項８】
２θ（°）で約８．１での特性ピークおよび２θ（°）で約７．３、約１０．２、約１６．９、約１７．３、約１７．７、約２２．４、約２３．２、約２６．５、約２７．３、および約２９．７から選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ａ）。
【請求項９】
実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ａ）。
【請求項１０】
約１７９℃での吸熱ピークに特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５〜９いずれか１項記載の結晶形態。
【請求項１１】
実質的に図５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５〜１０いずれか１項記載の結晶形態。
【請求項１２】
実質的に図５に示されるＴＧＡプロファイルを有する、請求項５〜１１いずれか１項記載の結晶形態。
【請求項１３】
２θ（°）で約７．１および約２１．０での特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｂ）。
【請求項１４】
さらに、２θ（°）で約１５．５での特性ピークを含む、請求項１３記載の結晶形態。
【請求項１５】
さらに、２θ（°）で約２５．９での特性ピークを含む、請求項１３または請求項１４記載の結晶形態。
【請求項１６】
２θ（°）で約７．１での特性ピークおよび２θ（°）で約８．７、約１４．５、約１５．５、約１６．１、約１７．９、約１９．３、約２１．０、約２３．３、約２４．０、および約２５．９から選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｂ）。
【請求項１７】
実質的に図２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｂ）。
【請求項１８】
実質的に図６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１３〜１７いずれか１項記載の結晶形態。
【請求項１９】
２θ（°）で約８．０および約１０．７での特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｃ）。
【請求項２０】
さらに、２θ（°）で約１６．１での特性ピークを含む、請求項１９記載の結晶形態。
【請求項２１】
さらに、２θ（°）で約２３．１での特性ピークを含む、請求項１９または請求項２０記載の結晶形態。
【請求項２２】
２θ（°）で約１０．７での特性ピークおよび２θ（°）で約８．０、約１６．１、約１８．７、約１９．１、約２１．９、約２２．７、約２３．１、約２４．７、約２６．０、約２６．３、約２６．９、および約３２．５から選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｃ）。
【請求項２３】
実質的に図３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｃ）。
【請求項２４】
実質的に図７に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１９〜２３いずれか１項記載の結晶形態。
【請求項２５】
２θ（°）で約１１．０および約２７．３での特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｄ）。
【請求項２６】
さらに、２θ（°）で約２８．３での特性ピークを含む、請求項２５記載の結晶形態。
【請求項２７】
さらに、２θ（°）で約２０．７での特性ピークを含む、請求項２５または請求項２６記載の結晶形態。
【請求項２８】
２θ（°）で約１１．０での特性ピークおよび２θで約１４．１、約１５．０、約１９．３、約２０．３、約２０．７、約２２．０、約２５．６、約２７．３、約２８．３、および約３２．３から選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｄ）。
【請求項２９】
実質的に図４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｄ）。
【請求項３０】
実質的に図８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２５〜２９いずれか１項記載の結晶形態。
【請求項３１】
実質的に図９に示されるＴＧＡプロファイルを有する、請求項２５〜３０いずれか１項記載の結晶形態。
【請求項３２】
請求項３〜１２いずれか１項記載の結晶形態（形態Ａ）の製造方法であって、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの実質的に水を含まない有機溶媒中溶液から該結晶形態を沈殿させることを含む方法。
【請求項３３】
該有機溶媒が約１体積％またはそれ未満の水を含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
該有機溶媒が、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、またはその組み合わせを含む、請求項３２または請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
該沈殿が、貧溶媒の添加または温度の低下または両方の組み合わせにより誘発される、請求項３２〜３４いずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
請求項１３〜１８いずれか１項記載の結晶形態（形態Ｂ）の製造方法であって、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの実質的に水を含まない有機溶媒中溶液から該結晶形態を沈殿させることを含む方法。
【請求項３７】
該有機溶媒が約１体積％またはそれ未満を含む、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
該有機溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項３６または請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
該沈殿が、貧溶媒の添加および温度の低下により引き起こされる、請求項３６〜３８いずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
さらに、異なる結晶形態に変換する前に、反応混合物から結晶形態を単離することを含む、請求項３６〜３９いずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
水中に形態Ａをスラリー化することを含む、請求項１９〜２４いずれか１項記載の結晶形態の製造方法。
【請求項４２】
形態Ａを水およびアルコールを含む混合物中にスラリー化することを含む、請求項２５〜３１いずれか１項記載の結晶形態の製造方法。
【請求項４３】
該アルコールがエタノールである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
請求項３２〜４３いずれか１項記載の方法により製造される結晶形態。
【請求項４５】
治療を必要とする患者における５−ＨＴ１Ａ関連障害の治療方法であって、該患者に治療的に有効な量の請求項１〜３１いずれか１項または請求項４４記載の塩または結晶形態を投与することを含む方法。
【請求項４６】
５−ＨＴ１Ａ関連障害が認知関連障害または不安関連障害である、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
認知関連障害が、認知法、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、アルツハイマー病に付随する認知障害、軽度認識障害、または統合失調症である、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
不安関連障害が、注意力欠如障害、強迫性障害、薬物依存症、薬物依存症からの離脱症状、月経前不快気分障害、社会不安障害、神経性無食欲症、または神経性大食症である、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
治療を必要とする患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、該患者に治療的に有効な量の請求項１〜３１いずれか１項または請求項４４記載の塩または結晶形態を投与することを含む方法。
【請求項５０】
治療を必要とする患者における軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療方法であって、該患者に治療的に有効な量の請求項１〜３１いずれか１項または請求項４４記載の塩または結晶形態を投与することを含む方法。
【請求項５１】
治療を必要とする患者におけるうつ病の治療方法であって、該患者に治療的に有効な量の請求項１〜３１いずれか１項または請求項４４記載の塩または結晶形態を投与することを含む方法。
【請求項５２】
さらに第２の治療剤を投与することを含む、請求項４５〜５１いずれか１項記載の方法。
【請求項５３】
第２の治療剤が、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、または認知増強剤である、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
第２の治療剤が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項５２または５３記載の方法。
【請求項５５】
第２の治療剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、クロナゼパム、ジアゼパム、ブスピロン、ハロペリドール、オランザピン、またはクロザピンである、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
第２の治療剤がコリンエステラーゼ阻害剤である、請求項５２または請求項５３記載の方法。
【請求項５７】
第２の治療剤が、タクリン、ドネペジル、リバスティグミン、またはガランタミンである、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
治療を必要とする患者における薬物療法に付随する性機能不全の治療方法であって、該患者に治療的に有効な量の請求項１〜３１いずれか１項または請求項４４記載の塩または結晶形態を投与することを含む方法。
【請求項５９】
薬物療法が、抗うつ剤療法、抗精神病薬療法または抗痙攣薬療法である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
改善を必要とする患者における性機能の改善方法であって、該患者に有効量の請求項１〜３１いずれか１項または請求項４４記載の塩または結晶形態を投与することを含む方法。
【請求項６１】
請求項１〜３１いずれか１項または請求項４４記載の塩または結晶形態および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項６２】
さらに第２の治療剤を含む請求項６１記載の組成物。
【請求項６３】
該第２の治療剤が、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、または認知増強剤である、請求項６２記載の組成物。
【請求項６４】
該第２の治療剤が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項６２または請求項６３記載の組成物。
【請求項６５】
該第２の治療剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、クロナゼパム、ジアゼパム、ブスピロン、ハロペリドール、オランザピン、またはクロザピンである、請求項６４記載の組成物。
【請求項６６】
該第２の治療剤が、コリンエステラーゼ阻害剤である、請求項６２または請求項６３記載の組成物。
【請求項６７】
該第２の治療剤が、タクリン、ドネペジル、リバスティグミン、またはガランタミンである、請求項６６記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ１Ａ結合剤６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリンのコハク酸塩、ならびにその結晶形態、その医薬組成物およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−アリール−ピペラジン誘導体は、５−ＨＴ１Ａ受容体に結合することが知られており、種々の中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば認知障害、不安障害およびうつ病の治療用の医薬として有用である。例えば、Childers, et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 3467;および米国特許第６，４６５，４８２号；第６，１２７，３５７号；第６，４６９，００７号；および第６，５８６，４３６号ならびにＷＯ９７／０３９８２を参照のこと。これらのなかで、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン（式Ｉ）（ＷＯ２００６／１３５８３９に開示されている）を含むある種のＮ−アリール−ピペラジン−ピペリジン化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性をモジュレートすることが見出され、例えば、ＣＮＳ障害の中でも特に認知の増強、不安の治療およびうつ病の治療に有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
薬剤化合物は、適当には、他の医薬上許容される成分と組み合わせて、所望の投与方法に適した組成物に形成される。固体処方は、薬剤化合物が、実施可能な固体状態特性、例えば熱および湿度に対する安定性、取扱いの容易さ、および固体剤形の調製を容易にする他の特性を有することを要求する。同時に、良好な生物学的利用能とも言える良好な水溶性もまた望まれる。したがって、存在する薬剤分子の、より安定で、より溶解性の固体形態が必要とされている。本明細書に記載する６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリンの塩および結晶形態は、このような目的に関する。
【０００４】
【化１】
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【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリンのトリコハク酸塩を含むコハク酸塩を提供する。
本発明はさらに、形態Ａとして設計された６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態を提供する。
本発明はさらに、形態Ｂとして設計された６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、形態Ｃとして設計された６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態を提供する。
本発明はさらに、形態Ｄとして設計された６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、本明細書に記載の塩および結晶形態を含む組成物を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の塩および結晶形態の製造方法を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の製造方法により調製された塩および結晶形態を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、患者に治療的に有効な量の本明細書に記載の塩および結晶形態、またはその組成物を投与することによる５−ＨＴ１Ａ関連疾患の治療方法を提供する。
本発明はさらに、治療において用いるための本明細書に記載の塩および結晶形態、またはその組成物を提供する。
本発明はさらに、治療において用いるための医薬の製造における本明細書に記載の塩および結晶形態、またはその組成物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
図１は、形態Ａに対応するＸＲＰＤパターンを示す。
図２は、形態Ｂに対応するＸＲＰＤパターンを示す。
図３は、形態Ｃに対応するＸＲＰＤパターンを示す。
図４は、形態Ｄに対応するＸＲＰＤパターンを示す。
図５は、形態Ａに対応するＤＳＣおよびＴＧＡデータを示す。
図６は、形態Ｂに対応するＤＳＣデータを示す。
図７は、形態Ｃに対応するＤＳＣデータを示す。
図８は、形態Ｄに対応するＤＳＣデータを示す。
図９は、形態Ｄに対応するＴＧＡデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
コハク酸塩
本発明は、とりわけ、５−ＨＴ１Ａ受容体をモジュレートすることができ、ＣＮＳ障害の治療に有用な化合物６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン（上記式Ｉを参照）のトリコハク酸塩を含むコハク酸［ＣＨ２（Ｏ）（ＯＨ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ＯＨ）］塩を提供する。本発明の塩は、結晶、アモルファスまたはその組み合わせであることができる。いくつかの具体例において、塩は、実質的に結晶であるトリコハク酸塩である。さらなる具体例において、結晶性トリコハク酸塩は、特定の結晶形態、例えば本明細書に記載するような形態を有することを特徴とする。
【００１１】
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリンのトリコハク酸塩は、遊離塩基形態よりも多くの利点を有する。例えば、遊離塩基は、界面活性剤が存在したとしても水性媒体への溶解性が相対的に乏しく（約０．４μｇ／ｍＬ）、これは生物学的利用能が潜在的に乏しいことを示している。対照的に、トリコハク酸塩は、遊離塩基よりも水によく溶け（１．２ｍｇ／ｍＬ）、遊離塩基よりも生物学的利用能が改善されている。トリコハク酸塩の他の利点は、実質的に純粋なＡＰＩの調製を補助し、取扱いを容易にするその結晶化度を含む。
【００１２】
結晶形態
本明細書で用いられる場合、「結晶形態」は、結晶性物質のある格子配置を表すことを意味する。同じ物質（例えば、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネート）の異なる結晶形態は、典型的には、異なる結晶格子（例えば単位格子）を有し、典型的には、異なる結晶格子の寄与により異なる物理特性を有し、ある場合には、異なる量の水または溶媒を含有する。異なる結晶格子は、固体状態キャラクタリゼーション法、例えばＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により同定することができる。他のキャラクタリゼーション法、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的ベーパーソープション（ＤＶＳ）等も、さらに結晶形態を同定するのに役立ち、同様に、安定性および溶媒／水含有量の測定に役立つ。
【００１３】
特定の物質、例えば本発明の塩の異なる結晶形態は、物質の無水形態および物質の溶媒和／水和形態の両方を含み、無水形態および溶媒和／水和形態は各々、異なるＸＲＰＤパターンにより互いに区別され、それにより異なる結晶格子を示す。いくつかの例において、単結晶形態（例えば、ユニークなＸＲＰＤパターンにより同定される）は種々の水または溶媒を含有するが、水および／または溶媒について組成が変異するにも拘わらず、格子は実質的に変化しないままである（ＸＲＰＤパターンとして）。
【００１４】
反射のＸＲＰＤパターン（ピーク）は、典型的には、特定の結晶形態のはっきりした特徴であると考えられている。ＸＲＰＤピークの相対的な強度は、とりわけ、試料調製法、結晶の大きさの分布、種々の用いるフィルター、試料の装填方法および用いる特定の装置に依存して、大きく変化し得ることが知られている。いくつかの例において、装置の型またはセッティング（例えば、Ｎｉフィルターを用いるか用いないか）に応じて新たなピークを観測することができ、存在したピークが消滅する。本明細書で用いられる場合、「ピーク」なる用語は、少なくとも最大ピークの高さ／強度の４％の相対的な高さ／強度を有する反射を意味する。さらに、装置のバリエーションおよび他の因子は、２シータ値に影響を与え得る。かくして、ピーク配置、例えば本明細書に報告されるものは、プラスまたはマイナス約０．２°（２−シータ）で変化し、本願明細書のＸＲＰＤにおいて用いられる「実質的に」なる語は、上記のバリエーションを包含することを意味する。
【００１５】
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱的実験に関わる温度は、装置、特定のセッティング、試料調製などに応じて約±３℃で変化し得る。したがって、いずれかの図に「実質的に」示されるＤＳＣサーモグラムを有する本明細書に記載される結晶形態は、このようなバリエーションに対応することは理解される。
【００１６】
本発明は、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの４つの結晶形態を提供する。第１の結晶形態（形態Ａと称する）は、実質的に無水物であり、実質的に非吸湿性であると考えられている。形態Ａは、図１のＸＲＰＤパターン（ピークデータについては表１参照）ならびに図５に記載のＤＳＣおよびＴＧＡデータ（表２参照）により特徴付けられる。ＤＳＣトレースは、約１７９℃を中心とするシングル吸熱を示し、これは、融解減少が原因である。ＴＧＡデータは、約１２５℃までに本質的に極僅かな重量喪失を、ついで、約１２５℃〜約３００℃まで大きな重量喪失を示し、これは、融解および分解に対応していると考えられる。形態Ａは、室温で安定および高い相対湿度で安定であるが、周囲条件で数分間水に分散させると形態Ｄに変化しうる（水和物と推定される）。
【００１７】
第２の結晶形態（形態Ｂと称する）は、実質的に無水物であると考えられる。形態Ｂは、図２のＸＲＰＤパターン（ピークデータに関しては表１を参照）ならびに図６に与えられるＤＳＣデータ（表２参照）により特徴付けられる。ＤＳＣトレースは、約１４２℃を中心として吸熱を示し、約１４９℃を中心として発熱を示し、約１６９℃を中心として第２の吸熱を示し、これは、融解／分解に起因する。形態Ｂは、氷／水浴中でＴＨＦおよびヘプタンの混合物中に２時間スラリー化すると形態Ａに変換される。
【００１８】
第３の結晶形態（形態Ｃと称する）は水和物であると考えられる。形態Ｃは図３のＸＲＰＤパターン（ピークデータについては表１を参照）ならびに図７のＤＳＣデータ（表２参照）により特徴付けられる。ＤＳＣトレースは、約８１℃を中心として最初の吸熱（脱水の可能性がある）および約１８８℃を中心として第２の吸熱を示す。
【００１９】
第４の結晶形態（形態Ｄと称する）は水和物であると考えられる。形態Ｄは、図４のＸＲＰＤパターン（ピークデータについては表１を参照）ならびに図８のＤＳＣデータおよび図９のＴＧＡデータ（表２参照）により特徴付けられる。ＤＳＣトレースは、約８４℃を中心として最初の吸熱を示し、これは脱水に対応すると考えられる。２つの発熱が、約１５８℃および約１６３℃で観察される。２つのさらなる吸熱が約１７２℃および約１８１℃で観察され、これは分解が寄与している。ＴＧＡデータは、約４５℃〜約１００℃で約３．２７％の重量喪失を示し、これは約１．５モルの水に相当する。さらに、重量喪失が１５０℃以上で観察され、これは分解が原因である。
【００２０】
４種の結晶形態の個々の関するＸＲＰＤピークおよび強度データを下記表１に示す。装置および取得パラメータは、実施例に記載する。強度は相対強度として示し、＋＋＋は最大強度と等しいかまたは５０％以上の強度を意味し；＋＋は、最大強度の２５％と等しいかそれ以上であるが、最大強度の５０％以上の強度未満の強度を意味し；＋は、最大強度の２５％未満の強度を意味する。
【００２１】
【表１】
2009539860.tif 000004
【００２２】
４種の結晶形態の個々に関して選択物理特性を表２に示す。
【表２】
2009539860.tif 000005
【００２３】
個々の結晶形態の利点は容易に明らかである。例えば、形態Ａの非吸湿特性は、明らかな熱力学的安定性に加えて、この結晶形態から製造される固体医薬処方に相対的に長い有効期間を与える。準安定形態としての形態Ｂは、形態Ａよりも改善された溶解性が期待され、したがって、より優れた生物学的利用能を示す。水和物としての形態ＣおよびＤは、厳格に水を含まない条件下でなくても調製でき、調製において有害性が低い水性溶媒を使用することができるという利点を有する。
【００２４】
いくつかの具体例において、本発明は、２θ（°）で約８．１および約２２．４での特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ａ）を提供する。いくつかの具体例において、ＸＲＰＤパターンは、さらに、約１０．２での特性ピークを含む。さらなる具体例において、ＸＲＰＤパターンは、さらに約１６．９での特性ピークを含む。
【００２５】
いくつかの具体例において、本発明は、２θ（°）で約８．１での特性ピークおよび２θで約７．３、約１０．２、約１６．９、約１７．３、約１７．７、約２２．４、約２３．２、約２６．５、約２７．３、および約２９．７から選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ａ）を提供する。
【００２６】
いくつかの具体例において、本発明は、実質的い図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ａ）を提供する。
【００２７】
いくつかの具体例において、本発明は、約１７９℃での吸熱ピークに特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する結晶形態（形態Ａ）を提供する。さらなる具体例において、結晶形態は、実質的に図５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。さらなる具体例において、結晶形態は、実質的に図５に示されるＴＧＡプロファイルを有する。
【００２８】
いくつかの具体例において、本発明は、２θ（°）で約７．１および約２１．０での特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｂ）を提供する。いくつかの具体例において、ＸＲＰＤパターンは、さらに約１５．５での特性ピークを含む。さらなる具体例において、ＸＲＰＤパターンは、さらに約２５．９での特性ピークを含む。
【００２９】
いくつかの具体例において、本発明は、２θ（°）で約７．１での特性ピークおよび２θ（°）で約８．７、約１４．５、約１５．５、約１６．１、約１７．９、約１９．３、約２１．０、約２３．３、約２４．０、および約２５．９から選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｂ）を提供する。
【００３０】
いくつかの具体例において、本発明は、実質的に図２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｂ）を提供する。
【００３１】
いくつかの具体例において、本発明は、実質的に図６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する結晶形態を提供する。
【００３２】
いくつかの具体例において、本発明は、２θ（°）で約８．０および約１０．７での特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｃ）を提供する。いくつかの具体例において、ＸＲＰＤパターンは、さらに約１６．１での特性ピークを含む。さらなる具体例において、ＸＲＰＤパターンは、さらに約２３．１での特性ピークを含む。
【００３３】
いくつかの具体例において、本発明は、２θ（°）で約１０．７での特性ピーク２θ（°）で約８．０、約１６．１、約１８．７、約１９．１、約２１．９、約２２．７、約２３．１、約２４．７、約２６．０、約２６．３、約２６．９、および約３２．５から選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｃ）を提供する。
【００３４】
いくつかの具体例において、本発明は、実質的に図３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｃ）を提供する。
【００３５】
いくつかの具体例において、本発明は、実質的に図７に示されるＤＳＣサーモグラムを有する結晶形態を提供する。
【００３６】
いくつかの具体例において、本発明は、２θ（°）で約１１．０および約２７．３での特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｄ）を提供する。さらなる具体例において、ＸＲＰＤパターンは、さらに約２８．３での特性ピークを含む。さらなる具体例において、ＸＲＰＤパターンは、さらに約２０．７での特性ピークを含む。
【００３７】
いくつかの具体例において、本発明は、２θ（°）で約１１．０での特性ピークおよび２θで約１４．１、約１５．０、約１９．３、約２０．３、約２０．７、約２２．０、約２５．６、約２７．３、約２８．３、および約３２．３から選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｄ）を提供する。
【００３８】
いくつかの具体例において、本発明は、実質的に図４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの結晶形態（形態Ｄ）を提供する。
【００３９】
いくつかの具体例において、本発明は、実質的に図８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する結晶形態を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、実質的に図９に示されるＴＧＡプロファイルを有する結晶形態を提供する。
【００４０】
組成物
本発明は、さらに、本発明のコハク酸塩または結晶形態および１種またはそれ以上の他の成分を含有する組成物を提供する。いくつかの具体例において、組成物は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８．０重量％、少なくとも約９８．１重量％、少なくとも約９８．２重量％、少なくとも約９８．３重量％、少なくとも約９８．４重量％、少なくとも約９８．５重量％、少なくとも約９８．６重量％、少なくとも約９８．７重量％、少なくとも約９８．８重量％、少なくとも約９８．９重量％、少なくとも約９９．０重量％、少なくとも約９９．１重量％、少なくとも約９９．２重量％、少なくとも約９９．３重量％、少なくとも約９９．４重量％、少なくとも約９９．５重量％、少なくとも約９９．６重量％、少なくとも約９９．７重量％、少なくとも約９９．８重量％、または少なくとも約９９．９重量％の６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネート塩を含有する。いくつかの具体例において、組成物は、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートである少なくとも１種の活性医薬成分および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含有する医薬組成物である。
【００４１】
いくつかの具体例において、組成物は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８．０重量％、少なくとも約９８．１重量％、少なくとも約９８．２重量％、少なくとも約９８．３重量％、少なくとも約９８．４重量％、少なくとも約９８．５重量％、少なくとも約９８．６重量％、少なくとも約９８．７重量％、少なくとも約９８．８重量％、少なくとも約９８．９重量％、少なくとも約９９．０重量％、少なくとも約９９．１重量％、少なくとも約９９．２重量％、少なくとも約９９．３重量％、少なくとも約９９．４重量％、少なくとも約９９．５重量％、少なくとも約９９．６重量％、少なくとも約９９．７重量％、少なくとも約９９．８重量％、または少なくとも約９９．９重量％の結晶形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、または形態Ｄを有する６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートを含有する。さらなる具体例において、結晶形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、または形態Ｄは、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８．０重量％、少なくとも約９８．１重量％、少なくとも約９８．２重量％、少なくとも約９８．３重量％、少なくとも約９８．４重量％、少なくとも約９８．５重量％、少なくとも約９８．６重量％、少なくとも約９８．７重量％、少なくとも約９８．８重量％、少なくとも約９８．９重量％、少なくとも約９９．０重量％、少なくとも約９９．１重量％、少なくとも約９９．２重量％、少なくとも約９９．３重量％、少なくとも約９９．４重量％、少なくとも約９９．５重量％、少なくとも約９９．６重量％、少なくとも約９９．７重量％、少なくとも約９９．８重量％、または少なくとも約９９．９重量％の組成物中に存在する総６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートを構成する。
【００４２】
いくつかの具体例において、組成物は、結晶形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、または形態Ｄを有する６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートである少なくとも１種の活性医薬成分および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含有する医薬組成物である。さらなる具体例において、組成物は、医薬組成物である。形態Ａを有する６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートである少なく一種の活性医薬成分および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含有する医薬組成物である。いくつかの具体例において、医薬組成物は、経口投与に適している。いくつかの具体例において、組成物は、持続放出剤形の形態で提供される。
【００４３】
いくつかの具体例において、組成物は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄの混合物またはそのサブセットを含有し得る。組成物中に異なる結晶形態が存在することは、適当な分光法、例えばＸ線粉末回折により評価することができる。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、さらに１種またはそれ以上のさらなる活性医薬成分（ＡＰＩ）を含有資得る。例えば、組成物は、さらに、１種またはそれ以上の抗うつ剤または抗不安剤を含有し得る。抗うつ剤の例としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯ）、モノアミンオキシダーゼ可逆阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および非定型抗うつ剤が挙げられる。適当なノルエピネフリン再取り込み阻害剤の例としては、三環式第三級アミンおよび三環式第二級アミンが挙げられる。適当な三環式第三級アミンおよび三環式第二級アミンとしては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドクサピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが挙げられる。適当な選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサチン、パロキセチンおよびセルトラリンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼの適当な可逆阻害剤の例としては、モクロベミドが挙げられる。適当なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤としては、ベンラファキシンが挙げられる。適当なＣＲＦアンタゴニストとしては、ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６、およびＷＯ９４／１３６７７に記載されているものが挙げられる。適当な非定型抗うつ剤としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンが挙げられる。適当なＮＫ−１受容体アンタゴニストとしては、ＷＯ０１／７７１００に記載のものが挙げられる。
【００４５】
本発明の塩および結晶形態と組み合わせて用いることができる抗不安剤としては、部分アゴニスト、およびＣＲＦアンタゴニストを含む、ベンゾジアゼピンおよびセロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）アゴニストまたはアンタゴニストが挙げられる。適当なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロルアゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびパラアゼパムが挙げられる。適当な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストとしては、ブスピロン、フレシノキサン、ジェピロンおよびイプサピロンが挙げられる。
【００４６】
いくつかの具体例において、医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒または坐剤の形態で提供される。かかる形態において、組成物は、適当な量の成分を含有する単位用量に分割されており；単位剤形は、パッケージされた組成物、例えば、パッケージされた散剤、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液体を含有するサッシェであり得る。単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体であってもよく、またはこれらは適当な数の組成物のパッケージ形態であってもよい。
【００４７】
医薬組成物は、適当な医務、例えばRemingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の方法に従って調製することができる。医薬上許容される担体は、処方の他の成分に適合し、生物学的に許容される担体である。
【００４８】
塩および結晶形態の調製
本発明のコハク酸塩は、慣用的な方法により調製することができる。例えば、遊離塩基化合物６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリンは、適当な量のコハク酸と合して、コハク酸塩を形成することができる。所望の塩に応じて、遊離塩基と酸の比は異なるモル比で用いることができる。例えば、遊離塩基：酸モル比約１：１を、モノコハク酸塩の調製に用いることができる；遊離塩基：酸モル比約１：２を、ジコハク酸塩の調製に用いることができる；遊離塩基：酸モル比約１：３を、トリコハク酸塩の調製に用いることができる。混合は、いずれの適当な方法により行うことができる。例えば、遊離塩基の適当な有機溶媒中溶液を、コハク酸の異なる有機溶媒の溶液と合することができる。遊離塩基は、典型的には遊離塩基のコハク酸塩よりも水および極性溶媒に溶けにくいので、最終溶媒または遊離塩基とコハク酸のそれぞれの溶液を合して得られる溶媒混合物が、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリンの最終コハク酸塩に対して貧溶媒であり、これにより固体塩生成物の沈殿、分離および／または精製を補助するように溶媒を選択することができる。
【００４９】
結晶形態Ａは、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの実質的に水を含まない有機溶媒中溶液から沈殿されることにより調製することができる。適当な有機溶媒は、例えば、脂肪族（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化脂肪族（例えば、ジクロロメタン）、芳香族（例えば、ベンゼン、トルエン、ピリジン、クロロベンゼン等）、ケトン（例えば、アセトン、２−ブタノン等）、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ブタノール等）等およびそれらの混合物を含む。いくつかの具体例において、有機溶媒は、クロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、またはその混合物を含有する。「実質的に水を含まない」なる語は、容量に基づいて３容量％またはそれ未満の水、約２容量％またはそれ未満の水、約１容量％またはそれ未満の水、または約０．５容量％またはそれ未満の水を含有する有機溶媒を意味する。いくつかの具体例において、溶媒は、約０．５容量％またはそれ未満の水を含有する。沈殿は、多くの慣用的な方法、例えば溶液の温度を下げる、蒸発させて溶液を濃縮する（例えば、空気下、ガス流下、または減圧下）、種結晶、貧溶媒の添加またはこれらの方法の組み合わせにより誘発することができる。いくつかの具体例において、沈殿は、貧溶媒（例えば、ヘプタンまたは他の脂肪族）を添加すること、および／または溶液温度を下げることにより誘発することができる。いくつかの具体例において、急速な沈殿は、形態Ａ以外の結晶形態を生じさせうる；しかしながら、物質が沈殿した溶液において十分な時間が経過すると、その熱安定性故に、結果として形態Ａが形成される。
【００５０】
結晶形態Ｂは、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートの実質的に水を含まない有機溶媒中溶液から沈殿することにより調製することができる。適当な有機溶媒は、上記に挙げたものを含む。いくつかの具体例において、溶媒は、約０．５容量％またはそれ未満の水を含有する。いくつかの具体例において、有機溶媒は、テトラヒドロフランを含有する。沈殿は、上記したいずれかの方法により誘発することができる。いくつかの具体例において、沈殿は、貧溶媒（例えば、ヘプタンまたは他の脂肪族）の添加および／または溶液温度の低下により誘発することができる。形態Ｂは、典型的には、他の結晶形態、例えば形態Ａに変換する前に単離される。いくつかの具体例において、形態Ｂは、形成した溶液からすぐに単離される。
【００５１】
結晶形態Ｃは、形態Ａと水性溶媒を合することにより調製することができる。いくつかの具体例において、形態Ａを、十分な時間水中にスラリーとすることにより形態Ｃが生成される。形態Ｃの種結晶を加えることで、結晶形態の沈殿がさらに補助される。
【００５２】
結晶形態Ｄは、形態Ａと水性溶媒を合することにより調製することができる。いくつかの具体例において、形態Ａを、十分な時間水およびアルコールの混合物中にスラリーとすることにより結晶形態Ｄを形成する。いくつかの具体例において、アルコールはエタノールである。形態Ｄの種結晶を加えることで、結晶形態の沈殿がさらに補助される。
【００５３】
本発明は、さらに本明細書に記載のいずれかの方法により調製された結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤを提供する。
【００５４】
組成物
本発明は、さらに本発明の塩または結晶形態および１種またはそれ以上の成分を含む組成物を提供する。いくつかの具体例において、組成物は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８．０重量％、少なくとも約９８．１重量％、少なくとも約９８．２重量％、少なくとも約９８．３重量％、少なくとも約９８．４重量％、少なくとも約９８．５重量％、少なくとも約９８．６重量％、少なくとも約９８．７重量％、少なくとも約９８．８重量％、少なくとも約９８．９重量％、少なくとも約９９．０重量％、少なくとも約９９．１重量％、少なくとも約９９．２重量％、少なくとも約９９．３重量％、少なくとも約９９．４重量％、少なくとも約９９．５重量％、少なくとも約９９．６重量％、少なくとも約９９．７重量％、少なくとも約９９．８重量％、または少なくとも約９９．９重量％の６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリンコハク酸塩を含有する。いくつかの具体例において、塩はトリコハク酸塩である。
【００５５】
いくつかの具体例において、組成物は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８．０重量％、少なくとも約９８．１重量％、少なくとも約９８．２重量％、少なくとも約９８．３重量％、少なくとも約９８．４重量％、少なくとも約９８．５重量％、少なくとも約９８．６重量％、少なくとも約９８．７重量％、少なくとも約９８．８重量％、少なくとも約９８．９重量％、少なくとも約９９．０重量％、少なくとも約９９．１重量％、少なくとも約９９．２重量％、少なくとも約９９．３重量％、少なくとも約９９．４重量％、少なくとも約９９．５重量％、少なくとも約９９．６重量％、少なくとも約９９．７重量％、少なくとも約９９．８重量％、または少なくとも約９９．９重量％の６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリスクシネートを形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄとして含有する。
【００５６】
いくつかの具体例において、組成物は、少なくとも１種の本発明の塩または結晶形態および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含有する医薬組成物である。さらなる具体例において、組成物は、少なくとも１種の６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリコハク酸塩またはその水和物である活性医薬成分および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含有する医薬組成物である。いくつかの具体例において、医薬組成物は、経口投与に適している。いくつかの具体例において、組成物は、持続放出剤形で提供される。
【００５７】
医薬上許容される賦形剤（担体）は、液体、例えば水および石油、動物性、植物性もしくは合成油を含む油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等であり得る。賦形剤は、セイライン、アカシアガム、ゼラチン、でんぷんペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であり得る。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を用いることができる。一の具体例において、賦形剤は、動物に投与される場合滅菌される。賦形剤は、製造および貯蔵条件下で安定であるべきであり、微生物の腐食作用に対して保護されるべきである。水は、化合物または化合物の医薬上許容される塩を静脈内投与する場合に特に有用な賦形剤である。セイライン溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、液体賦形剤として、特に注射可能溶液に用いることができる。また、賦形剤は、スターチ、グルコース、ラクトース、シュークロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を含む。本発明の組成物は、所望により、また、少量の湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含有することができる。
【００５８】
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルを調製するのに用いることができる。本発明の塩および結晶形態は、医薬上許容される液体担体、例えば水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油または脂質中に溶解または懸濁されることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調整剤、安定化剤または浸透圧調整剤を含む他の適当な医薬添加剤を含有する。経口および非経口投与に適した液体担体の例としては、水（特に上記添加剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有するセルロース誘導体を含有する溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよび例えばグリセロールを含む多価アルコールを含む）およびそれらの誘導体、および油（例えば、ヤシ油）を含む。非経口投与に関して、担体はまた、油性エステル、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであり得る。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態組成物において用いられる。加圧型組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または多の医薬上許容される推進剤であり得る。
【００５９】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、散剤、持続放出処方、坐剤、エマルジョン、エアロゾール、スプレー、懸濁液、または他の使用に適した形態をとり得る。一の具体例において、組成物はカプセル形態である。適当な賦形剤の他の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447 1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995)に記載されている。
【００６０】
一の具体例において、本発明の塩および結晶形態は、ヒトに経口投与するのに適した組成物として慣用的な方法で処方される。経口デリバリー用の組成物は、錠剤、ロゼンジ、バッカル形態、トローチ、水性または油性懸濁液または溶液、顆粒、散剤、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシル等の形態であり得る。経口投与組成物は、１種またはそれ以上の剤、例えば甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；フレーバー剤、例えばペパーミント油、冬緑油、またはサクラ油；着色剤；および保存剤を、口当たりがよい医薬製剤を提供するのに含んでいてもよい。散剤において、担体は微粉化固体であり得、これは、微粉化化合物または化合物の医薬上許容される塩の混合物であり得る。錠剤において、化合物または化合物の医薬上許容される塩は、適当な割合で所望の形および大きさに必要な圧搾特性を有する担体と混合される。散剤および錠剤は、９９％までの塩または結晶形態を含有し得る。
【００６１】
カプセルは、化合物または化合物の医薬上許容される塩と不活性充填剤および／または希釈剤、例えば医薬上許容されるでんぷん（例えば、とうもろこしでんぷん、ポテトでんぷんまたはタピオカでんぷん）、糖、人工甘味料、粉末セルロース（例えば、結晶性および微結晶セルロース）、小麦、ゼラチン、ガム等含んでいてもよい。
【００６２】
錠剤処方は、慣用的な圧搾、湿式造粒法または乾式造粒法により製造することができ、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定化剤（限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリカ、炭酸カルシウム、グリシン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換剤）を利用する。表面修飾剤は、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤を含む。表面修飾剤の代表的な例としては、限定するものではないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびトリエタノールアミンが挙げられる。
【００６３】
錠剤またはピル形態である場合、組成物は、崩壊を遅延させるため、胃腸管に吸収されるのを遅延されるためにコートすることができ、これにより、長期間にわたって持続的な活性が与えられる。浸透活性化合物または化合物の医薬上許容される塩の周りの選択性透過性膜は、経口投与される組成物に適している。後のプラットホームにおいて、カプセルの周囲の環境からの流体は化合物により吸収され、これらは膨潤して、隙間から薬剤または薬剤組成物を放出させる。これらのデリバリープラットホームは、即時放出処方の急激なプロファイルとは反対に、本日的にゼロオーダーのデリバリープロファイルを与える。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールのような遅延物質もまた用いることができる。経口組成物は、標準的な賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、およびカルボン酸マグネシウムを含む。一の具体例において、賦形剤は、医薬品グレードである。
【００６４】
他の具体例において、塩および結晶形態は、静脈内投与用に処方することができる。典型的には、静脈内投与用組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。要すれば、組成物は、可溶化剤を含みうる。静脈内投与用の組成物は、所望により、局所麻酔剤、例えば注射部位で痛みを減少されるリグノカインを含み得る。一般的には、成分は、別個または単位剤形中に一緒に混同して、例えば活性成分の量を表示した密封容器、例えばアンプルまたはサシェ中の凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として提供される。塩および結晶形態を吸入により投与する場合、これらは、例えば、水滅菌医薬グレードの水またはセイラインを含有する吸入ボトルで投薬される。塩および結晶形態を注射により投与する場合、注射用滅菌水またはセイラインのアンプルを、投与前に成分と混合できるように提供する。
【００６５】
他の具体例において、塩および結晶形態は、経皮パッチを用いることにより経皮投与することができる。経皮投与は体表面および上皮および粘膜組織を含む体の内壁を介する投与が含まれる。かかる投与は、本発明の塩および結晶形態をローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（例えば、直腸または膣）の形態で用いて行うことができる。
【００６６】
経皮投与は、本発明の塩または結晶形態および化合物または化合物の医薬上許容される塩に不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、薬剤を皮膚を介して血流に全身吸収さえることができる担体を含有する経皮パッチの使用により行うことができる。担体は、クリームまたは軟膏、ペースト、ゲル、または閉鎖デバイスのような多くの形態をとり得る。クリームまたは軟膏は、粘性液体または水中油型または油中水型のいずれかの半固体エマルジョンであってもよい。活性成分を含有する鉱油または親水性石油中に分散された吸収性パウダーからなるペーストもまた、適当である。種々の閉鎖デバイスは、化合物または化合物の医薬上許容される塩を血流に放出するのに用いることができ、例えば、化合物または化合物の医薬上許容される塩を担体と一緒にまたは担体無しで含有するリザーバー、または活性成分を含有するマトリックスを覆う半透膜がある。
【００６７】
本発明の塩および結晶形態は、慣用的な坐剤形態で直腸または膣投与することができる。坐剤処方は、慣用的な物質、例えばココアバターおよびグリセリンから、坐剤の融点を変化させるワックスを添加して、または添加せずに製造される。水溶性坐剤基剤、例えば種々の分子量のポリエチレングリコールもまた、用いることができる。
【００６８】
塩および結晶形態は、制御放出または持続放出により、または当業者に公知のデリバリーデバイスにより投与することができる。かかる剤形は、種々の割合での所望の放出プロファイルを与えるヒドロキシプロピルセルロース、他のポリマートトリクス、ゲル、透過性膜、浸透システム、多層コーティング、マイクロカプセル、リポソーム、マイクロスフェアまたはそれらの組み合わせを用いて、１種またはそれ以上の活性成分の制御または持続放出を可能にする。当業者に知られており、本明細書に記載のものを含む適当な制御または持続放出処方は、本発明の活性成分を用いるために容易に選択することができる。かくして、本発明は、経口投与に適した一の単位剤形、限定するものではないが、制御または持続放出に適した錠剤、カプセル、ゲルキャップおよびカプレットを包含する。
【００６９】
一の具体例において、制御または持続放出組成物は、最小限の時間で５−ＨＴ１Ａ関連障害の治療または予防するための最小限の量の塩または結晶形態を含む。制御または持続放出組成物の利点は、薬剤の長い活性、投与頻度の減少、および治療される動物のコンプライアンスの強化を含む。加えて、制御または持続放出組成物は、作用の開始時期または他の特性、例えば化合物または化合物の医薬上許容される塩の血中レベルに好適な影響を与え、かくして、不利なび副作用の発現を減少させることができる。
【００７０】
制御または持続放出組成物は、所望の治療および予防効果を即時に与える量の化合物を最初に放出し、治療および予防効果を維持するレベルの量の化合物を長期間にわたってゆっくりと持続的に放出する。体内における化合物または化合物の医薬上許容される塩を一定のレベルを維持するために、化合物または化合物の医薬上許容される塩は、化合物または化合物の医薬上許容される塩が代謝され、体内から排出される量と置き換わるような速度で剤形から放出させることができる。活性化成分の制御または持続放出は、限定するものではないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度または利用能、水の濃度または利用能、または他の生理学的な条件または化合物を含む種々の条件により刺激されうる。
【００７１】
デリバリーされる塩または結晶形態の量は、５−ＨＴ１Ａ関連障害を治療または予防するのに効果的な量である。加えて、インビトロまたはインビボアッセイは、所望により、最適な投与量範囲を同定するのに利用することができる。用いるべき正確な投与量はまた、投与経路、症状、治療する症状の重度、ならびに治療する個体に関連する種々の物理的因子に依存し、医療関係者の判断に応じて決定され得る。同様の投与量を、限定するものではないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約２週毎、約約３週毎、約約１月毎、約２月毎を含む種々の期間にわたって投与することができる。全体の治療に応じて、投与の数および頻度は、医療関係者の判断に応じて決定されるだろう。本明細書に記載の有効な投与量は、合計の投与量を意味し；すなわち、１以上の化合物を投与する場合、有効量は投与した総量に対応する。
【００７２】
５−ＨＴ１Ａ関連障害の治療または予防に有効な塩または結晶形態の量は、典型的には、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ体重、一の具体例において、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ体重、他の具体例において、１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重、他の具体例において、１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、他の具体例において、１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、他の具体例において、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、他の具体例において、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、他の具体例において、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、および他の具体例において、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲だろう。
【００７３】
一の具体例において、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒または坐剤として単位剤形である。かかる形態において、組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位剤形に分けられていてもよい；単位剤形は、パッケージ化組成物、例えばパッケージ化散剤、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液体を含有するサシェであり得る。単位剤系は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体であってもよく、または適当な数のかかる組成物のパッケージ形態であってもよい。かかる単位剤形は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含有し、単回投与されるか、あるいは２回またはそれ以上に分割して投与される。投与量のバリエーションは、必要に応じて、治療される患者の種、体重および症状および医薬に対する患者の応答に依存するだろう。
【００７４】
一の具体例において、単位剤形は約０．０１〜約１０００ｍｇである。他の具体例において、単位剤形は約０．０１〜約５００ｍｇであり；他の具体例において、単位剤形は約０．０１〜約２５０ｍｇであり；他の具体例において、単位剤形は約０．０１〜約１００ｍｇであり；他の具体例において、単位剤形は約０．０１〜約５０ｍｇであり；他の具体例において、単位剤形は約０．０１〜約２５ｍｇであり；他の具体例において、単位剤形は約０．０１〜約１０ｍｇであり；他の具体例において、単位剤形は約０．０１〜約５ｍｇであり；他の具体例において、単位剤形は約０．０１〜約１０ｍｇである。
【００７５】
いくつかの具体例において、組成物は、経口投与に適しており、および／または経口剤形を含む。
塩および結晶形態は、ヒトに用いられる前に所望の治療または予防活性について効果インビトロまたはインビボでアッセイされ得る。動物モデル系は、安全かつ有効に用いることができる。
医薬組成物は、適当な薬務、例えばRemingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)（出典明示により本明細書に組み入れる）に従って調製することができる。医薬上許容される担体は、処方の他の成分と適合し、生物学的に許容される担体である。
【００７６】
医薬
本発明の塩および結晶形態は、種々の５−ＨＴ１Ａ関連疾患または障害、例えば認知関連障害または不安関連障害の治療方法に有用である５−ＨＴ１Ａモジュレーターである。
【００７７】
認知関連障害の治療は、認識機能の改善または認知障害の抑制を含みうる。認識機能の改善の例としては、限定するものではないが、記憶増進および学んだ知識の保持が挙げられる。したがって、化合物は、認知関連障害を患っている患者の記憶および認知の喪失の遅延および独立した機能の保持に有用である。したがって、本発明の塩および結晶形態は、認識機能の改善に有用である。さらに、認知関連障害の例としては、痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、アルツハイマー病に付随する認知障害、軽度認識障害、および統合失調症が挙げられる。
不安関連障害の例としては、注意力欠如障害、強迫性障害、薬物依存症、薬物依存症からの離脱症状、月経前不快気分障害、社会不安障害、神経性無食欲症、および神経性大食症が挙げられる。
【００７８】
本発明の塩および結晶形態は、さらにアルツハイマー病の治療に有用である。いくつかの具体例において、アルツハイマー病の治療方法は、第２の治療剤を投与することを含む。いくつかの具体例において、第２の治療剤は、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、または認知増強剤を含む。
【００７９】
本発明の塩および結晶形態は、さらに、軽度認識障害（ＭＣＩ）の治療に有用である。いくつかの具体例において、ＭＣＩの治療方法は、第２の治療剤を投与することを含む。いくつかの具体例において、第２の治療剤は、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、または認知増強剤を含む。
【００８０】
本発明の塩および結晶形態は、さらにうつ病の治療に有用である。いくつかの具体例において、うつ病の治療方法は、第２の薬剤を投与することを含む。いくつかの具体例において、第２の治療剤は、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、または認知増強剤を含む。
【００８１】
本発明の塩および結晶形態は、さらに性機能不全、例えば薬剤治療（例えば、抗うつ剤、抗精神病剤、抗痙攣剤での治療に伴う性機能不全）の治療に有用である。
【００８２】
ある具体例において、性機能不全に関連する薬剤治療は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、フルオキセチン、シタロプラム、シュウ酸エシタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、またはセルトラリン）、三環式抗うつ剤（例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、アモキシピン、クロミプラミン、ドクサピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、またはロフェプラミン）、アミノケトン化合物群（例えば、ブプロピオン）に関連する。いくつかの具体例において、薬剤は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（例えば、フェネルジン、イソカルボキサジド、またはトラニルシプロミン）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（例えば、ベンラファキシン、ネファゾドン、ミルナシプラン、デュロキセチン）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）（例えば、レボキサチン）、部分５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えば、ブスピロン）、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、ネファゾドン）、全身性抗精神病薬、または非定型抗精神病薬である。かかる抗精神病薬の例としては、脂肪族フェノチアジン、ピペラジンフェノチアジン、ブチロフェノン、置換ベンズアミド、およびチオキサンチンが挙げられる。かかる薬剤のさらなる例としては、ハロペリドール、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、ピモジド、アリピプラゾール、およびジプラシドンが挙げられる。ある場合において、薬剤は、抗痙攣剤、例えば、フェノバルビタール、フェニトイン、ピリミドン、またはカルバマゼピンである。ある場合において、性機能不全の治療を必要とする患者は、抗うつ剤、抗精神病薬、抗痙攣薬、またはそれらの組み合わせである少なくとも２種の薬剤で治療されている。
【００８３】
本発明のある具体例において、性機能不全は、ペニスの勃起不全を含む。
【００８４】
いくつかの具体例において、塩または結晶形態は、薬剤治療に付随する性機能不全の動物モデル、例えば性機能不全の抗うつ剤誘発モデルでの性機能不全の動物モデルでの性機能不全を緩和するのに有効である。
【００８５】
本発明の塩および結晶形態は、さらに患者の性機能の改善に有用である。
【００８６】
本明細書で用いられる場合、「患者」なる用語は、哺乳動物を含む動物、好ましくはマウス、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを意味する。いくつかの具体例において、患者は治療を必要とする。
【００８７】
本明細書で用いられる場合、「治療的に有効な量」なるフレーズは、研究者、獣医、医師または他の臨床医により考えられる、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、下記の１またはそれ以上：
（１）疾患の予防；例えば、疾患、症状または障害に罹りやすいが、疾患の病状または兆候が見られないまたは現れてない個体の疾患、症状または障害の防止；
（２）疾患の阻害；例えば、疾患、症状または障害の病状または兆候が見られる、または現れている個体の疾患、症状または障害の阻害（すなわち、病状および／または兆候のさらなる進行の抑止または遅延）；および
（３）疾患の緩和；例えば、疾患、症状または障害の病状または兆候が見られる、または現れている個体の疾患、症状または障害の緩和（すなわち、病状および／または兆候の逆進）
を含む生物学的または医薬的応答を発揮する活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００８８】
投与、組成物および剤形
本発明の塩および結晶形態は、そのままでまたは医薬上許容される担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明の医薬組成物は、化合物または化合物の医薬上許容される塩および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を混合することを含む方法を用いて調製することができる。混合は、化合物または化合物の医薬上許容される塩および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を混合するのによく知られた方法を用いて行うことができる。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、経口投与することができる。本発明の塩および結晶形態はまた、他の経路、例えば注入またはボーラス注射、皮膚粘膜内壁（例えば、経口、直腸、膣および腸粘膜等）からの吸収により投与することができ、他の治療剤と一緒に投与することもできる。投与は、全身性または局所性であってもよい。リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルおよびカプセルを含む種々の公知のデリバリーシステムを用いることができる。
【００９０】
投与方法は、限定するものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜内、経口、舌下、大脳内、膣内、直腸投与、吸入による投与または局所、特に耳、鼻、目または皮膚への投与を含む。ある場合において、投与は、血流内への化合物または化合物の医薬上許容される塩の放出を生じさせるだろう。投与方法は、医師の判断に委ねられる。
【００９１】
一の具体例において、本発明の塩および結晶形態は経口投与される。
他の具体例において、本発明の塩および結晶形態は静脈内投与される。
他の具体例において、本発明の塩および結晶形態は局所投与することが望ましい。これは、例えば、手術中の局所注入により、例えば、術後の創傷包帯と組み合わせた局所適用により、注射により、カテーテル法により、坐剤により、または埋めこみにより行うことができ、該埋めこみは、膜、例えばシアラスティック膜または繊維を含み、ポーラス、非ポーラスまたはゼリー状物質であってもよい。
【００９２】
ある具体例において、本発明の塩および結晶形態は、中枢神経系、循環系または胃腸管に、髄腔内、心室内注射、傍脊椎注射、硬膜外注射、浣腸および末梢神経の近傍への注射を含む適当な経路で誘導することが望まれ得る。心室内注射は、Ｏｍｍａｙａリザーバーのようなリザーバーに接続した心室内カテーテルにより容易に行うことができる。
【００９３】
肺内投与もまた、吸入または噴霧のおよびエアロゾル剤を含む処方またはフルオロカーボンでの還流または合成肺界面活性剤を用いることにより行うことができる。ある具体例において、塩および結晶形態は、慣用的な結合剤およびトリグリセライドのような賦形剤と坐剤として処方することができる。
【００９４】
他の具体例において、本発明の塩および結晶形態は、ビヒクル、特にリポソームでデリバリーすることができる（Langer, Science 249:1527-1533 (1990)およびTreat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327および353-365 (1989)を参照)。
【００９５】
さらなる他の具体例において、本発明の塩および結晶形態は、制御放出システムまたは持続放出システムでデリバリーすることができる（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115 138 (1984)を参照のこと）。Langer, Science 249:1527 1533 (1990)に記載されている他の制御または持続放出システムもまた用いることができる。一の具体例において、ポンプを用いることができる（Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980);およびSaudek et a1., N. Engl. J Med. 321:574 (1989)）。他の具体例において、ポリマー物質を用いることができる（Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1935); During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989);およびHoward et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)参照）。
【００９６】
組み合わせ療法
本発明の塩および結晶形態は、治療的に有効な量の１種またはそれ以上のさらなる治療剤と組み合わせて患者に投与することができる。さらなる治療剤の効果的な量は、当業者によく知られている。他の治療剤の最適量の範囲の決定は当業者の通常の技術範囲内である。塩または結晶形態および他の治療剤は相加的に作用することができるか、または一の具体例においては相乗的である。一の具体例において、他の治療剤を動物に投与する場合、本発明の塩または結晶形態の有効量は、他の治療剤を投与しない場合の有効量よりも少ない。この場合、理論に縛られることなく、塩または結晶形態および他の治療剤は、相乗的に作用することができると考えられる。ある場合において、治療を必要とする患者は、１種またはそれ以上の他の治療剤で治療されている。ある場合において、治療を必要とする患者は、少なくとも２種の他の治療剤で治療されている。
【００９７】
一の具体例において、他の治療剤は、１種またはそれ以上の以下の剤：抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、または認知増強剤から選択される。本発明の活性化合物と組み合わせて用いることができる抗うつ剤の群の例としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯ）、モノアミンオキシダーゼ可逆阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および非定型抗うつ剤が挙げられる。適当なノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、三環式第三級アミンおよび三環式第二級アミンが挙げられる。適当な三環式第三級アミンおよび三環式第二級アミンは、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドクサピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンを含む。適当な選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、シトロプラム、エシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンを含む。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシプロミンが挙げられる。適当なモノアミンオキシダーゼ可逆阻害剤は、モクロベミドを含む。本発明の使用に適当なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤は、ベンラファキシン、ネファゾドン、ミルナシプラン、およびデュロキセチンを含む。適当なＣＲＦアンタゴニストは、国際特許出願番号ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載のものを含む。適当な非定型抗うつ剤は、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンを含む。適当なＮＫ−１受容体アンタゴニストは、国際特許出願ＷＯ０１／７７１００に記載のものを含む。
【００９８】
本発明の活性化合物と組み合わせて用いることができる抗不安剤は、限定するものではないが、ベンゾジアゼピンおよびセロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む。適当なベンゾジアゼピンの例としては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロルアゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが挙げられる。適当な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストの例としては、ブスピロン、フレシノキサン、ジェピロンおよびイプサピロンが挙げられる。
【００９９】
本発明の活性化合物と組み合わせて用いることができる抗精神病剤は、限定するものではないが、脂肪族フェノチアジン、ピペラジンフェノチアジン、ブチロフェノン、置換ベンズアミド、およびチオキサンチンを含む。かかる薬剤のさらなる例としては、限定するものではないが、ハロペリドール、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、ピモジド、アリピプラゾール、およびジプラシドンが挙げられる。ある場合において、薬剤は、抗痙攣剤、例えば、フェノバルビタール、フェニトイン、ピリミドン、またはカルバマゼピンである。
【０１００】
本発明の活性化合物と組み合わせて用いることができる認知増強剤は、限定するものではないが、神経伝達物質レベルを調節する薬剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼまたはコリンエステラーゼ阻害剤、コリン作動性受容体アゴニストまたはセロトニン受容体アンタゴニスト）、可溶性Ａβアミロイド線維形成、またはアミロイド斑苦痛のレベルを調節する薬剤（例えば、γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤、抗体療法および分解酵素）、および神経を全体的に保護する薬剤（例えば、酸化防止剤、キナーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、およびホルモン）が挙げられる。本発明の化合物と同時投与される他の代表的な候補薬剤は、コリンエステラーゼ阻害剤、（例えば、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））、リバスティグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標））、メトリホナート、フィゾスチグミン、およびヒューパジンＡ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）アンタゴニストおよびアゴニスト（例えば、デキストロメトルファン、メマンチン、マレイン酸ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）、キセノン、レマセミド、エリプロディル、アマンタジン、Ｄ−シクロセリン、フェルバメート、イフェンプロジル、ＣＰ−１０１６０６（Ｐｆｉｚｅｒ）、デルセミン、および米国特許第６，８２１，９８５号および第６，６３５，２７０号に記載の化合物）、アンパカイン（例えば、シクロチアジド、アニラセタム、ＣＸ−５１６（Ａｍｐａｌｅｘ（登録商標））、ＣＸ−７１７，ＣＸ−５１６、ＣＸ−６１４、およびＣＸ−６９１（Ｃｏｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）、７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン  Ｓ，Ｓ−ジオキシド（Zivkovic et al., 1995, J. Pharmacol. Exp. Therap., 272:300-309; Thompson et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:7667-7671を参照）、３−ビシクロ［２，２，１］ｈｅｐｔ−５−ｅｎ−２−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（Yamada, et al., 1993, J. Neurosc. 13:3904-3915）；７−フルオロ−３−メチル−５−エチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド；および米国特許第６，６２０，８０８号および国際特許出願番号ＷＯ９４／０２４７５、ＷＯ９６／３８４１４、ＷＯ９７／３６９０７、ＷＯ９９／５１２４０、およびＷＯ９９／４２４５６に記載の化合物）、ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）／ＧＡＢＡ受容体複合体モジュレーター（例えば、プロガビド、ゲンガビン、ザレプロン、および米国特許第５，５３８，９５６号、第５，２６０，３３１号、および第５，４２２，３５５号に記載の化合物）；セロトニンアンタゴニスト（例えば、５ＨＴ受容体モジュレーター、５ＨＴ１Ａアンタゴニストまたはアゴニスト（限定するものではないが、レコゾタンおよび米国特許第６，４６５，４８２号、第６，１２７，３５７号、第６，４６９，００７号および第６，５８６，４３６号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／０３９８２に記載されている）および５−ＨＴ６アンタゴニスト（限定するものではないが、米国特許第６，７２７，２３６号、第６，８２５，２１２号、第６，９９５，１７６号、および第７，０４１，６９５号））；ニコチン酸（例えば、ニコチン酸）；ムスカリン様薬剤（例えば、キサノメリン、ＣＤＤ−０１０２、セビメリン、タルサクリジン、オキシブチン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウムおよびダリフェナシン）；モノアミンオキシダーゼ型Ｂ（ＭＡＯＢ）阻害剤（例えば、ラサジリン、セレギリン、デプレニール、ラザベミド、サフィナミド、クロルジリン、パルギリン、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩、およびＮ−（２−アミノエチル）−５（３−フルオロフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害剤（例えば、ロフルミラスト、アロフィリン、シロミラスト、ロリプラム、ＲＯ−２０−１７２４、セオフィリン、デンブフィリン、ＡＲＩＦＬＯ、ロフルミラスト、ＣＤＰ−８４０（トリ−アリールエタン）ＣＰ８０６３３（ピリミドン）、ＲＰ７３４０１（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）、デンブフィリン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ）、ＣＰ−７７、０５９（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピリド［２、３ｄ］ピリダジン−５−オン（Ｓｙｎｔｅｘ）、ＥＰ−６８５４７９（Ｂａｙｅｒ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）、およびＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；Ｇ蛋白質；チャンネルモジュレーター；免疫治療剤（例えば、米国特許出願番号ＵＳ２００５／０１９７３５６およびＵＳ２００５／０１９７３７９に記載の化合物）；抗アミロイドまたはアミロイド低下剤（例えば、バピネオズマブおよび米国特許第６，８７８，７４２号または米国特許出願番号ＵＳ２００５／０２８２８２５またはＵＳ２００５／０２８２８２６に記載の化合物）；スタチンおよびペルオキシゾーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲＳ）モジュレーター（例えば、ゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ（登録商標））、フェノフィブラート（ＴＲＩＣＯＲ（登録商標））、マレイン酸ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（商標））、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（商標））、クロフィブレートおよびベザフィブラート）；システイニルプロテアーゼ阻害剤；糖化最終産物に関する受容体の阻害剤（ＲＡＧＥ）（例えば、アミノグアニジン、ピリドキサミンカルノシン、フェナジンジアミン、ＯＰＢ−９１９５、およびテニルセタム）；直接または間接的神経向性剤（例えば、セレブロリシン（登録商標）、ピラセタム、オキシラセタム、ＡＩＴ−０８２（Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454））；ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）阻害剤、α−セクレターゼ、イムノフィリン、カスパーゼ−３阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）アクチベーター、ＡＭＰＡ（アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸）モジュレーター、Ｍ４アゴニスト、ＪＮＫ３阻害剤、ＬＸＲアゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、およびアンギオテンシンＩＶアンタゴニストを含む。他の認知増強剤は、限定するものではないが、アセチル−１−カルニチン��シチコリン、ヒューパジン、ＤＭＡＥ（ジメチルアミノエタノール）、バコパモンニエラ抽出物、セージ抽出物、Ｌ−アルファグリセリルホスホリルクロライド、イチョウおよびイチョウ抽出物、ビンポセチン、ＤＨＡ、フェニルトロピンを含む向知性薬、ピカトロピン（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＬＬＣ，Ｓｃｏｔｔ  Ｃｉｔｙ，ＭＯ）、ベシピルジン、リノピルジン、シボピルジン、エストロゲンおよびエストロゲン様化合物、イデベノン、Ｔ−５８８（Ｔｏｙａｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｊａｐａｎ）、およびＦＫ９６０（Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を含む。米国特許第５，２１９，８５７号、第４，９０４，６５８号、第４，６２４，９５４号および第４，６６５，１８３号に記載の化合物もまた、本明細書に記載のように認知増強剤として有用である。上記のメカニズムの１つまたはそれ以上で作用する認知増強剤は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０１】
一の具体例において、本発明の塩または結晶形態および認知増強剤は、相加的に作用し、または一の具体例において、相乗的に作用する。一の具体例において、認知増強剤および本発明の塩または結晶形態は、動物に同時投与される場合、本発明の塩または結晶形態塩または結晶形態の有効量は、認知増強剤を投与しない場合の有効量よりも少ない。一の具体例において、認知増強剤および本発明の塩または結晶形態を動物に同時投与する場合、認知増強剤の有効量は、本発明の塩または結晶形態を投与しない場合の有効量よりも少ない。一の具体例において、認知増強剤および本発明の塩または結晶形態は、これらを同時投与しない場合の有効量よりも少ない投与量で動物に同時投与される。これらの場合において、理論に縛られることなく、化合物または化合物の医薬上許容される塩よび認知増強剤は、相乗的に作用すると考えられる。
【０１０２】
一の具体例において、他の治療剤は、アルツハイマー病またはアルツハイマー病に付随する症状、例えば認知症の治療に有用な薬剤である。アルツハイマー病に有用な薬剤の例としては、限定するものではないが、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、メマンチン、およびタクリンが挙げられる。
【０１０３】
一の具体例において、塩または結晶形態は、少なくとも一種のさらなる治療剤と共に同時に投与される。
【０１０４】
一の具体例において、有効量の塩または結晶形態および有効量の少なくとも１種のさらなる治療剤を同じ組成物中に含む組成物を投与することができる。
【０１０５】
他の具体例において、有効量の塩または結晶形態を含む組成物および有効量の少なくとも一種のさらなる治療剤を含む別個の組成物を、同時に投与することができる。他の具体例において、有効量の塩または結晶形態は、有効量のさらなる治療剤の投与の前またはそれに続いて投与される。この具体例において、他の治療剤が治療効果を発揮する間に、塩または結晶形態を投与するか、あるいは塩または結晶形態が、５−ＨＴ１Ａ関連障害の治療または予防において治療または予防効果を発揮する間に、他の治療剤を投与する。
【０１０６】
本明細書に記載の発明をさらに理解するために、以下に実施例を記載する。これらの実施例は本発明を説明するためのものであって、何ら限定するものではないことは理解されるだろう。
【０１０７】
実施例
実施例１
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン（遊離塩基）の調製
工程１：６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリン
８−アミノ−６−メトキシキノリン（１５０．０ｇ、０．８６２ｍｏｌ）およびビス（２−クロロエチル）アミン（２１９ｇ、１．２３ｍｏｌ）の６部（８−アミノ−６−メトキシキノリンの重量に対するヘキサノールの容量）の１−ヘキサノール（９００ｍＬ）中混合物を１４５℃に加熱し、２１時間撹拌した。完了後、反応混合物を５０〜６０℃に冷却し、５０７ｇのＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、酢酸イソプロピル（７５０ｍＬ）を加えた。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。ついで、水相を分離した。有機溶液をアジピン酸（１２６ｇ、０．８６２ｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）中スラリーで処理した。得られた混合物を１６時間撹拌して、６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリンアジピン酸塩を形成した。アジピン酸塩を濾過し、酢酸イソプロピル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、窒素流により乾燥して、６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（１８６ｇ、５５％収率）のアジピン酸塩を約９７％ＨＰＬＣ面積、８８％強度の純度で５１％の収率で得た。
【０１０８】
塩の精製のために、５８０ｇの粗アジピン酸塩および２．８Ｌのメタノールを混合し、６５℃に加熱し、暗溶液を得た。この溶液にゆっくりと１．１リットルの酢酸イソプロピルを４０分にわたって約６３℃で加えた。混合物を約６３℃で約１時間撹拌し、０〜５℃に冷却した。２時間０〜５℃に冷却した後、混合物を濾過し、３００ｍＬの酢酸イソプロピルで洗浄し、空気流で乾燥した。収量３９５ｇ、６８．１％の回収率。
【０１０９】
６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリンのアジピン酸塩からの遊離のために、１００ｇ（０．２５７ｍｏｌ）のアジピン酸塩を２Ｌの反応容器に加え、ついで、５００ｍＬのジクロロメタンを加えた。この混合物に１００ｇの水を加え、ついで、ゆっくり（約１５分で）４１ｇの５０％水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨが１０以下になった場合に必要に応じて水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを１３〜１４の範囲内に維持した。有機層を分離し、活性化塩基性酸化アルミニウムのパッド（１００ｇ、６．５ｃｍ径×３ｃｍ深さ）で濾過した。パッドを１００ｍＬの酢酸イソプロピルで２回洗浄した。ジクロロメタンを、減圧下（４５０〜５００ｍｍＨｇ）で蒸留し、３×１５０ｍＬのトルエンを反応容器に最終容量が約１３５ｍＬになるまで加えてトルエンに置き換えた。いくらかの白色固体が蒸留後に沈殿し、固体を濾過により除去し、濾過ケークを５０ｍＬのトルエンで洗浄した（最終容量１８５ｍＬ、純度９７．５６％、溶液強度２７．４％）。
【０１１０】
工程２：８−ブロモ−５−フルオロキノリン
機械的撹拌機、コンデンサー、熱電対、バッフルおよび窒素注入口を備えた２Ｌの反応容器に、２２８ｇの水、２００ｇの２−ブロモ−５−フルオロアニリンおよび８０ｇの４−ニトロフェノールを加えた。この混合物に、９６％硫酸を２０〜１２０℃１０〜３０分で加えた。混合物を１３５〜１４０℃に加熱し、１９４ｇのグリセロールを反応容器に２時間にわたって１３５〜１４５℃で加えた。混合物を添加後１３５〜１４５℃で１時間保持した。反応混合物を２０〜５０℃以下に冷却し、ゆっくりと１１００ｇの水および１２１０ｇのトルエンを含む５ｌの反応容器に移した。２Ｌの反応容器を３００ｇの水で洗浄し、洗浄液を５Ｌ反応容器に合した。５Ｌ反応容器の内容物のｐＨを、ｐＨ８〜１０で約１２３３ｇ（１３７０ｍＬ）水酸化アンモニウム（２８〜３０％ＮＨ３）を添加することによりに調製した。混合物を室温にて１５分間撹拌し、固体副生成物を濾過し、濾液を残した。濾過ケークを４００ｍＬのトルエンで洗浄し、すべての濾液を合し、３Ｌ反応容器に加えた。約５００ｍｌの８．５％ＫＯＨ溶液を３Ｌ反応容器に加え、１０分間撹拌し、水層を分離した。第２の５００ｍｌの８．５％ＫＯＨ溶液を加え、混合物を１５分間撹拌し、底水層を分離した。水５００ｍＬを加え、１５分間撹拌し、ついで、底水層を分離した。有機層を加熱して、約１００〜２００ｍＬのトルエンと共沸して水を除去した。透明な溶液が得られた。収量：約１７８ｇ  ８−ブロモ−５−フルオロキノリン、約７５％。
【０１１１】
別法として、８−ブロモ−５−フルオロキノリンを、２−ブロモ−５−フルオロアニリン（１００ｇ、１．０ｅｑ）、４−ニトロフェノール（４０ｇ、０．５４ｅｑ）、およびグリセロール（９７ｇ、２．０ｅｑ）を含有する暖混合物を硫酸（２６７ｍＬ）および水（１１４ｍＬ）に１４０〜１５０℃で１．５時間にわたって加えることにより調製した。初期混合物は、相対的なＨＰＬＣ面積％により３７．８％  ４−ニトロフェノールを示した。試料は、５０％の混合した出発物質を添加した直後に４．７％  ４−ニトロフェノールを、全ての物質と添加した直後に５．０％を示した。収率は８７．５％であり、合計の不純物は０．２９％であった。より少ない（０．４６ｅｑ、３４ｇ）４−ニトロフェノールを添加して、目的の中間体を適当な収率で製造した。
【０１１２】
工程３：１−（５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−オン
インペラ型撹拌機、コンデンサー、熱電対、および真空／窒素注入口を備えた５Ｌのジャケット円筒状反応器に、２Ｌの８−ブロモ−５−フルオロキノリンの１５％トルエン溶液、２０９ｇの１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを加えた。同時に、５００ｍＬの三角フラスコにおいて、１６．５ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）±−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニル−ホスフィン、および６．０８ｇ（６．６４ｍｍｏｌ）トリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウムの２６０ｇのトルエン中懸濁液を調製した。この新たに作成した懸濁液を５Ｌの反応容器に加え、ついで、１７０ｇのトルエンで洗浄した。１６６ｇナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応容器に加え、ついで、４３０ｇのトルエンで洗浄した。反応容器を１２５ｍｍＨｇ未満に減圧して脱気して、ついで、窒素で満たし、３回繰り返した。ついで、混合物を５０〜６０℃に加熱し、１時間撹拌し、ついで、６５〜７５℃に加熱し、この温度で約１０時間撹拌した。混合物を４０〜５０℃に冷却し、ついで、８００ｇの水でクエンチした。低水層を分離し、有機層の容量を、減圧蒸留により約１．５Ｌにした。この残渣に、２．２８ｋｇの２０％硫酸を２５〜３０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過により精製し、二相の濾液を得た。水相を分離し、残した。トルエン８７０ｇを水溶液に加え、混合物を、７７０ｇの５０％水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと添加することにより中和した。低水層を分離し、６００ｇのトルエンで抽出した。有機層を合し、反応物の容量を減圧蒸留により約１Ｌに減らした。残渣を室温に冷却し、４８０ｇのトルエンを加えた。混合物を４５−５５℃に加熱して、透明な溶液を形成し、これをセライト／チャコールパッドにより濾過して、パラジウムを除去した。濾液を減圧蒸留により約０．７Ｌに濃縮して、６２０ｇヘプタンと蒸留し、−１５〜−５℃に冷却し、スラリーを形成した。固体を濾過により回収した。生成物を空気流で室温にて乾燥した。典型的な収率は約７０％である。
【０１１３】
工程４：６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン
トルエン（１１８ｇ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４４．５ｇ）を、０℃〜室温で混合した。この混合物に、予め混合した６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリンのトルエン溶液（工程１、１６０ｇ、２７．４ｗｔ％、トルエン中）および１−（５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−オン（工程３、４１ｇ）を加えた。得られた混合物を約３０℃で２〜３時間撹拌した。ＫＯＨ溶液（水中４４３ｇ９％）を加えて、残ったトリアセトキシボロヒドリドナトリウムをクエンチした。ヘプタン（１１８ｇ）を加え、さらに生成物を沈殿させた。ついで、生成物を濾過し、エタノール（２×１００ｍｌ）で洗浄した。収量６８ｇ、８６％。この粗生成物（６７ｇ）を５８６ｇのジクロロメタン中に溶解し、チャコール／セライトパッドに通し、パラジウムを除去した。ジクロロメタンを蒸留し、同時に４００ｇのエタノールをゆっくりと加えた。得られたスラリーを濾過し、エタノールで２回洗浄した（６５ｇ＋１００ｇ）。生成物を５５℃のオーブンで一晩乾燥した。精製回収物の収量は５９．９ｇ、８９．４％であった。
【０１１４】
実施例２
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリコハク酸塩（形態Ａ：方法１）の調製
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン（１．５０８９ｇ）を１００ｍＬのジクロロメタン（９９．８％ＨＰＬＣ）中に溶解して、遊離塩基の透明で明るい黄色容器を得た。コハク酸（９９％；２５８．６ｍｇ）を、１７ｍＬのアセトン（９９％ＨＰＬＣ）中に溶解した。ついで、１５．２７５ｍＬのコハク酸溶液を、２０ｍＬの遊離塩基溶液にゆっくりと加えた。すぐに沈殿は観察されなかった。得られた溶液を室温で蒸発させて乾燥した。固体を粉末Ｘ線回折により分析して、形態Ａの結晶形態であることがわかった。
【０１１５】
実施例３
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリコハク酸塩（形態Ａ：方法２）の調製
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン（１．５０８９ｇ）を１００ｍＬのジクロロメタン（９９．８％ＨＰＬＣ）に加えて、遊離塩基の透明で明るい黄色溶液を得た。コハク酸（９９％；２５８．６ｍｇ）を１７ｍＬのアセトン中に溶解した（９９％ＨＰＬＣ）。ついで。１０ｍＬの遊離塩基溶液を、１０．２６５ｍＬのコハク酸溶液に加えた。すぐには沈殿が観察されなかった。得られた溶液は、室温で短期間スターターラーバーで機械的に撹拌した後混濁した。得られたスラリーを一晩室温にて撹拌し、ついで、０．２μｍ濾紙を用いて吸引濾過した。灰白色固体を、粉末Ｘ線回折により分析して、形態Ａの結晶形態であることがわかった。
【０１１６】
実施例４
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリコハク酸塩（形態Ａ：方法３）の調製
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン（１０２．０ｍｇ）を５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に加えた。得られたスラリーを約５０℃に加熱して透明な溶液を得た。別の容器で、８１．０ｍｇのコハク酸（９９％）を１．５ｍＬのＴＨＦ中にスラリー化した。酸スラリーを約１分間超音波処理し、透明な溶液を得た。酸溶液を遊離塩基溶液に加えた。ついで、３ｍＬのヘプタンを３．２５ｍＬの溶液混合物に貧溶媒として加えた。すぐに沈殿が見られ、スラリーを氷／水浴中で２時間撹拌し、ついで、０．２μｍの濾紙を用いて減圧下で濾過した。固体を、示差走査熱量測定および粉末Ｘ線回折により特徴付け、これは形態Ａに一致した。
【０１１７】
実施例５
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリコハク酸塩（形態Ｂ）の調製
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン（１０２．０ｍｇ）を５ｍＬのＴＨＦに加えた。スラリーを約５０℃に加熱して、遊離塩基の透明な溶液を得た。別の容器で、８１．０ｍｇのコハク酸（９９％）を１．５ｍＬのＴＨＦ中でスラリー化した。酸スラリーを約１分間超音波処理にして、透明な溶液を得た。酸溶液を遊離塩基溶液に加えた。ついで、３．２５ｍＬの酸および塩基混合物を別の容器に移し、容器を氷／水浴で冷却した。ついで、３ｍＬのヘプタンを混合物に貧溶媒として加えた。すぐに沈殿が見られた。スラリーを氷／水浴から取り出し、固体を減圧濾過で単離した。固体を粉末Ｘ線回折により分析して、形態Ｂの結晶形態であることがわかった。この試料をさらに、本明細書に記載のように示差走査熱量測定により特徴付け、無水物であることがわかった。形態Ｂを、ＴＨＦおよびヘプタンの混合物中で約２時間氷／水浴にて撹拌すると形態Ａに変換されることが見出された。
【０１１８】
実施例６
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリコハク酸塩（形態Ｃ）の調製
水（ＨＰＬＣ；２０ｍＬ）を１６．９ｍｇのトリスクシネート形態Ａ（実施例２参照）に加えた。混合物を約１分間超音波処理して、混濁溶液を得た。この溶液を室温にて約１３日間撹拌した。固体を、０．２μｍ濾紙を用いる減圧濾過により混濁液から単離した。白色固体を粉末Ｘ線回折で分析し、形態Ｃの結晶形態であることがわかった。この試料をさらに、本明細書に記載のように示差走査熱量測定により特徴つけて水和物であることがわかった。
【０１１９】
実施例７
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリコハク酸塩（形態Ｄ；方法１）の調製
蒸留水（２００μＬ）を形態Ａに加えた。得られたスラリーをすぐにヘラで混ぜ、ついで、０．２μｍの濾紙を用いて減圧濾過に付した。固体を粉末Ｘ線回折により分析し、形態Ｄの結晶形態であることがわかった。この試料を、さらに、本明細書に記載のように示差走査熱量測定により特徴つけて水和物であることがわかった。
【０１２０】
実施例８
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリコハク酸塩（形態Ｄ；方法２）の調製
水（ＨＰＬＣ、１ｍＬ）および１ｍＬのエタノール（９９％、ＨＰＬＣ）を、１４．４ｍｇのトリスクシネート形態Ａ（実施例３参照）に加えた。混合物を浸透して透明溶液を得た。溶液を、０．２μｍフィルターチップのシリンジを用いて濾過し、蒸発させて、室温にて乾燥した。回収した明黄色粉末を粉末Ｘ線回折により分析し、形態Ｄの結晶形態であることがわかった。また、固体を示差走査熱量測定により特徴つけた。
【０１２１】
実施例９
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリントリコハク酸塩の１Ｈ ＮＭＲ特性
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを、５ｍｍ  ＱＮＰプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメーターで取得した。約５ｍｇの試料を、内部標準として０．０５％ＴＭＳを含有する０．６ｍＬＤＭＳＯ−ｄ６（９９．９％Ｄ）中に溶解した。塩の化学量論を、２．４２ｐｐｍでのコハク酸塩のピーク面積を積分し、６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリンの独自のピーク面積と比較して、コハク酸と遊離塩基のモル比を得ることにより測定した。実施例２および３に従って塩を調製し、トリスクシネート塩として確認した。分子量４７１．５７の遊離塩基および１１８．０９のコハク酸を用いてカウンターイオンの割合を確認して、トリコハク酸塩に一致した。下記表４を参照。
【０１２２】
【表３】
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【０１２３】
実施例１０
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）取得パラメーター
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｒｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｒｉｇａｋｕ  ＭＳＣ  ｉｎｃ．）で得た。粉末試料は、ｚｅｒｏ−ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ研磨シリコン試料ホルダー上に沈着した。３．００〜４０．００°の２−シータで２度／分のＮｉＫβフィルタースキャニングを備えた標準焦点銅Ｘ線チューブを０．４５ｋＷでＸ線源として用いた。データ処理は、Ｊａｄｅ６．０ソフトウェアを用いて行った。
【０１２４】
実施例１１
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パラメーター
ＤＳＣデータをＱ１０００  ＤＳＣ（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて取得した。典型的には、３〜５ｍｇの試料を、密閉したアルミニウムパン（ピンホール無し）に置いた。試料を、４０から２５０℃に、１０℃／分の加熱速度で加熱した。熱流データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて分析した。
【０１２５】
実施例１２
熱重量分析（ＴＧＡ）パラメーター
ＴＧＡデータを、Ｑ５００熱重量分析器（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて取得した。約５〜２０ｍｇの試料を、きれいなプラチナパンに沈着させ、２５℃から３００℃に１０℃／分で４０ｍＬ／分Ｎ２流下で加熱した。データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて分析した。
【０１２６】
本明細書に記載されているものに加え本発明の種々の改変は、上記記載から当業者には明らかだろう。また、かかる改変は本発明の範囲に含まれる。本明細書に示されたすべての特許、特許出願および雑誌を含む個々の引用文献は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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