(57)【要約】本発明は、肥満症および関連疾患の治療に有用な式（Ｉ）2009539876.tif 000048［式中、Ｒ1、Ｒa、Ｒb、Ｒ2、Ｌ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は定義されるとおりである。］のメラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト化合物、またはその薬理学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアスレテオマーもしくはジアステレオマーの混合物に関する。
2009539876.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式の化合物
【化１】
2009539876.tif 000046
（式中、
「−−−−−」は任意に二重結合を形成してもよい結合であり、
Ｒ1は独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、および−Ｏ−Ｃ3−Ｃ4シクロアルキルからなる群から選択され、
ＲaおよびＲbは独立に、水素、フルオロ、クロロ、またはメトキシであり、
Ｒ2は水素またはメチルであり、
Ｌ1は結合、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の複素環式環を形成するか、またはＲ3およびＲ4のうちの１つはＮＲ3Ｒ4の窒素のα、β、γまたはδ位でＬ1と一緒になって、Ｌ1とともに４〜７員の窒素含有複素環式環を形成し、Ｒ3とＲ4により形成されるかまたはＬ1とＲ3およびＲ4のいずれかにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にオキソ、ヒドロキシ、−ＯＲ6、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキルアルコール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＮＲ6Ｒ6’、およびＣ1−Ｃ4アルキルＮＲ6Ｒ6’からなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素、ハロ、シアノ、メチルおよびメトキシであり、
Ｒ6およびＲ6’は独立に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキルアルコール、−Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、およびＣ3−Ｃ4シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ6およびＲ6’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロ、Ｃ1−Ｃ2アルキル，およびヒドロキシから選択される基で任意に置換された４〜６員の窒素含有複素環式環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体、ジアスレテオマーもしくはジアスレテオマーの混合物。
【請求項２】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は結合、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4はともにそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはＲ3およびＲ4のうちの１つはＮＲ3Ｒ4の窒素のα、βまたはγ位でＬ1と一緒になってＬ1とともに４〜７員の窒素含有複素環式環を形成し、Ｒ3とＲ4により形成されるかまたはＬ1とＲ3およびＲ4のいずれかにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環式環は、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され、各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にＯＨ、ＯＣ1−Ｃ3アルキル、ＯＣ1−Ｃ2ハロアルキル、ＮＨＣ1−Ｃ2アルキルアルコール、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨシクロプロピル、Ｎ（シクロプロピル）2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3およびＮＨＣ2−Ｃ3ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は結合であり、
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、およびピペラジニルからなる群から選択される４〜７員の窒素含有複素環式環を形成し、その各々は独立にＯＨ、フルオロ、ＯＣ1−Ｃ3アルキル、ＯＣ1−Ｃ2ハロアルキル、ＮＨＣ1−Ｃ2アルキルアルコール、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨシクロプロピル、Ｎ（シクロプロピル）2、フルオロ置換ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3，およびＮＨＣ2−Ｃ3ハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素またはメチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は結合、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4はともにそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはＲ3およびＲ4のうちの１つはＮＲ3Ｒ4の窒素のα、βまたはγ位でＬ1と一緒になってＬ1とともに４〜６員の窒素含有複素環式環を形成し、Ｒ3とＲ4により形成されるかまたはＬ1とＲ3およびＲ4のいずれかにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され、各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にＯＨ、フルオロ、ＯＣ1−Ｃ3アルキル、ＯＣ1−Ｃ2ハロアルキル、ＮＨＣ1−Ｃ2アルキルアルコール、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨシクロプロピル、Ｎ（シクロプロピル）2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3およびＮＨＣ2−Ｃ3ハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は結合、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはＲ3およびＲ4のうちの１つはＮＲ3Ｒ4の窒素のα、β、またはγまたはδ位でＬ1と一緒になって、Ｌ1とともに４〜６員の窒素含有複素環式環を形成し、Ｒ3とＲ4により形成されるかまたはＬ1とＲ3およびＲ4のいずれかにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環式環は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択され、各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にＯＨ、フルオロ、ＯＣ1−Ｃ3アルキル、ＯＣ1−Ｃ2ハロアルキル、ＮＨＣ1−Ｃ2アルキルアルコール、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨシクロプロピル、Ｎ（シクロプロピル）2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3およびＮＨＣ2−Ｃ3ハロアルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は結合であり、
Ｒ3およびＲ4は互いおよびそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される４〜７員の複素環式環を形成し、その各々は、独立にＯＨ、フルオロ、ＯＣ1−Ｃ3アルキル、ＯＣ1−Ｃ2ハロアルキル、ＮＨＣ1−Ｃ2アルキルアルコール、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨシクロプロピル、Ｎ（シクロプロピル）2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＲ6Ｒ6’、ＮＨＣＨ2ＣＨＦ2およびＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｆから独立に選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ6およびＲ6’は独立に水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルであるか、またはＲ6およびＲ6’は一緒になって、ヒドロキシ、フルオロ、およびメチルから選択される基で任意に置換された４〜６員の窒素含有複素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1はＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−であり、
Ｒ3およびＲ4は互いにと一緒になってピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される４〜７員の複素環式環を形成し、各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にＯＨ、ＮＲ6Ｒ6’、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびＣ1−Ｃ3ハロアルキルから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6およびＲ6’は独立に水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルであるか、またはＲ6およびＲ6’は一緒になってヒドロキシ、フルオロおよびメチルから選択される基で任意に置換された４〜６員の複素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は結合であり、
Ｒ3およびＲ4は互いにと一緒になってピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される４〜７員の窒素含有複素環式環を形成し、各窒素含有複素環式環は、独立にＯＨ、ＮＲ6Ｒ6’、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびＣ1−Ｃ3ハロアルキルから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素またはメチルであり、
Ｒ6およびＲ6’は独立に水素、ＣＨ2ＣＨＦ2、メチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1はＯＣＨ2ＣＨ2−または−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、
Ｒ3およびＲ4は互いとに一緒になってピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジアゼパニルおよびピペラジニルから選択される４〜７員の複素環式環を形成し、各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にＯＨ、ＮＲ6Ｒ6’、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびＣ1−Ｃ3ハロアルキルから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6およびＲ6’は独立に水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルであるか、またはＲ6およびＲ6’は一緒なってヒドロキシ、フルオロおよびメチルから選択される基で任意に置換された４〜６員の複素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−，−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−であり、
Ｒ3およびＲ4は互いにと一緒になってピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される４〜７員の複素環式環を形成し、各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にＯＨ、ＮＲ6Ｒ6’、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびＣ1−Ｃ3ハロアルキルから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6およびＲ6’は独立に水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルであるか、またはＲ6およびＲ6’は一緒になってヒドロキシ、フルオロおよびメチルから選択される基で任意に置換された４〜６員の複素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は結合、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は互いにおよびそれらが結合する窒素原子と一緒になって４〜７員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはＲ3およびＲ4のうちの１つはＮＲ3Ｒ4の窒素のα、βまたはγ位でＬ1と一緒になって複素環式環を形成し、Ｒ3とＲ4との組合せまたはＬ1とＲ3およびＲ4のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択され、各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にメチル、フルオロ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨシクロプロピルおよびＮ（シクロプロピル）2からなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下からなる群から選択される化合物：
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、二塩酸塩；
６−｛６−［（Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン塩酸塩；
２−（４−クロロ−フェニル）−６−｛６−［（Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（３−（Ｓ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｓ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｓ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｓ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｓ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−６−［６−（Ｓ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｓ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［６−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−６−［６−（Ｓ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−６−［６−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［６−（Ｓ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、二塩酸塩；
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［６−（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、二塩酸塩；
（±）−ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
６−［６−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩；
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−シクロプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩、および
（±）−ｃｉｓ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（３−フルオロ−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩。
【請求項１３】
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩。
【化２】
2009539876.tif 000047
【請求項１４】
肥満症および関連疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に治療上有効量の請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物および薬理学的に許容できる担体および／または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
肥満症の治療のための、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
食欲抑制剤としての、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
治療のための、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
肥満症治療用の医薬の製造のための、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学分野、特に肥満症および関連疾患の治療の分野に含まれる。
【背景技術】
【０００２】
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）は、視床下部外側核群及び不確帯において産生される１９アミノ酸神経ペプチドである。ＭＣＨの食欲促進の活性を支持する多くの証拠物が存在する。ＭＣＨＲ１-／-マウスは、痩身型及び異化亢進性であることが最近報告され、これはＲ１アイソフォームが、ＭＣＨの代謝作用の少なくともいくつかを媒介することを示している
【０００３】
特許文献１はメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニストとしてのピリミジノンを開示している。特許文献２はＭＣＨアンタゴニストとして有用であると言われている化合物を開示している。Ｄｙｃｋ，Ｂら（「Ａ  Ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｌａｎｉｎ−Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ａｎｏｒｅｃｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」と題する非特許文献１）は、ＭＣＨアンタゴニストとして有用であると言われているチエノピリダジノン化合物を開示している。
【特許文献１】国際公開第０３／０３３４７６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０４７２９３号パンフレット
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６）４９（１３）３７５３−３７５６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
食習慣を良好に制御し、肥満症罹患の優位性を最小化し、肥満症および関連疾患の影響効果を治療及び／又は改善するための、強力な、選択的かつ治療上有効な薬剤の必要性が存在する。本発明は、肥満症および関連疾患の治療に有効なＭＣＨアンタゴニストとしての、高い効力、選択性および／またはｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を有する特に好ましい化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は式Ｉの化合物
【化１】
2009539876.tif 000003
（式中、
「−−−−−」は任意に二重結合を形成してもよい結合であり、
Ｒ1は独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、および−Ｏ−Ｃ3−Ｃ4シクロアルキルからなる群から選択され、
ＲaおよびＲbは独立に、水素、フルオロ、クロロ、またはメトキシであり、
Ｒ2は水素またはメチルであり、
Ｌ1は結合、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の複素環式環を形成するか、またはＲ3およびＲ4のうちの１つはＮＲ3Ｒ4の窒素のα、β、γまたはδ位でＬ1と一緒になって、Ｌ1とともに４〜７員の窒素含有複素環式環を形成し、Ｒ3とＲ4により形成されるかまたはＬ1とＲ3およびＲ4のいずれかにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にオキソ、ヒドロキシ、−ＯＲ6、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキルアルコール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＮＲ6Ｒ6’、およびＣ1−Ｃ4アルキルＮＲ6Ｒ6’からなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素、ハロ、シアノ、メチルおよびメトキシであり、
Ｒ6およびＲ6’は独立に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキルアルコール、−Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、およびＣ3−Ｃ4シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ6およびＲ6’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロ、Ｃ1−Ｃ2アルキル，およびヒドロキシから選択される基で任意に置換された４〜６員の窒素含有複素環式環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体、ジアスレテレオマーもしくはジアスレテレオマーの混合物に関する。
【０００６】
更に本発明は、以下の式の化合物
【化２】
2009539876.tif 000004
（式中、
“−−−−−“は任意に二重結合を形成してもよい結合であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ1は独立に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アミノ、−ＳＯ2Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルキルＮＲ6Ｒ6’からなる群から選択され、
Ｒ2は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ａｒ1は、各々、独立にＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよび−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されたチエニルまたはピリジルであり、
Ｌ1は結合、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨＲ7ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨＲ7−、−ＯＣＨＲ7ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨＲ7ＣＨ2−、ＮＲ7ＣＨ2ＣＨ2、−ＮＲ7ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7ＣＨＲ8−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7ＣＨ2ＣＨＲ8−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7ＣＨＲ8ＣＨ2からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は独立に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された５〜７員の複素環式環を形成するか、またはＲ3およびＲ4のうちの１つはＮＲ3Ｒ4の窒素のα、β、γまたはδ位でＬ1と一緒になってＬ1とともに５〜７員の窒素含有複素環式基を形成し、この複素環式基は、独立にオキソ、ヒドロキシ、−ＯＲ6、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルＮＲ6Ｒ6’およびＮＲ6Ｒ6’からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ6およびＲ6’は独立に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、およびＣ4−Ｃ8アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ7は独立に水素およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択されるか、または各Ｒ7はＲ3およびＲ4の１つまたは両方と一緒になって５〜７員の窒素含有複素環を形成し、
各Ｒ8は独立に水素およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択されるか、または各Ｒ8はＲ3およびＲ4の１つまたは両方と一緒になって５〜７員の窒素含有複素環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体、ジアスレテレオマーもしくはジアスレテレオマー混合物にも関する。
【０００７】
本発明は式Ｉの化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０００８】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は肥満症および関連疾患の治療に使用できるするように適合させしていてもよい。
【０００９】
本発明は肥満症および関連疾患の治療方法にも関する。この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む。
【００１０】
本発明は肥満症および関連疾患の治療のための式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００１１】
本発明は治療用の式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００１２】
本発明は肥満症および関連疾患の治療用の医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本願明細書に開示され、及び／又は請求される本発明の目的のために、特に明記されない限り、下記の用語および定義が用いられる。
【００１４】
本願明細書に記載の化合物の記述に使用される一般化学用語は通常の意味を有する。例えば、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子の直鎖状又は分岐状の脂肪鎖などおよびその異性体を意味し、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等が含まれる。
【００１５】
「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する、飽和炭素環式環を意味する。Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを包含する。同様に、「Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル」という用語は、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群を意味する。「Ｃ3−Ｃ6ハロアルキル」という用語は、「Ｃ3−Ｃ5ハロアルキル」という用語などを包含する。
【００１６】
「ハロ」という用語はハロゲン、すなわちクロロ、ブロモ、ヨード、及びフルオロを意味する。
【００１７】
「Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル」という用語は、可能なかつ示されている、または化学的に適切である限り、１、２、又は３個以上のハロゲン原子で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル基を意味する。Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルの例には、限定されないが、トリフルオロメチル、クロロエチル、及び２−クロロプロピルが含まれる。同様に、「Ｃ2−Ｃ3ハロアルキル」は、１個から最大可能な数までのハロゲン原子（クロロまたはフルオロが好ましい）で置換されたメチル基またはエチル基である。Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルがＣ1−Ｃ3ハロアルキルおよびＣ2−Ｃ3ハロアルキルを包含することは当業者には明らかである。
【００１８】
「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」基は、オキシ結合によって結合されるＣ1−Ｃ4アルキル部分（または示されているもの）である。アルコキシ基の具体例には、限定されないが、メトキシ（−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＥｔ）、プロポキシ（−ＯＰｒ）、イソプロポキシ（−ＯｉＰｒ）、ブトキシ（−ＯＢｕ）などが含まれる。同様に、「Ｃ1−Ｃ3アルコキシ」という用語にはメトキシ（−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＥｔ）、プロポキシ（−ＯＰｒ）、イソプロポキシ（−ＯｉＰｒ）が含まれる。同様に、Ｃ1−Ｃ2アルコキシにはＯＭｅ基およびＯＥｔ基が含まれる。
【００１９】
「Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ」という用語は、アルキル部分の１個以上の水素原子がハロゲンで置換されているＣ1−Ｃ4アルコキシを包含する。ハロアルコキシ基の例は、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ハロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシを含む基を包含し、示された数の炭素原子を有する類似の基までおよびその基を含む。例えば、Ｃ1−Ｃ2ハロアルコキシは、ＯＣＦ3およびＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ基、ならびに１個または２個の炭素原子および適切な数のハロゲンを有する他の基を包含する。
【００２０】
「Ｃ1−Ｃ3アルキルアルコール」というの用語は、一価ラジカルのアルコールを包含し、これにはメタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールが含まれ、それが結合した基へ末端で付加した物として使用される。同様の用語は、示された数の炭素原子を有するアルコールをも包含する。例えば、Ｃ1−Ｃ2アルキルアルコールにはメタノールおよびエタノールが含まれる。
【００２１】
本発明では、Ｃ1−Ｃ4アルキルというの用語は付記されたようなキラリティを生じる特別特定のアルキルをも包含することが想定されている。かかる得られたキラルな化合物もまた本発明の目的物である。
【００２２】
「α」、「β」、「γ」または「δ」というの用語はそれぞれ、式Ｉで後ろ向きに数えてＮＲ3Ｒ4の窒素から１、２、３または４番目の原子位置を意味する。「α」、「β」、「γ」または「δ」というの用語は、Ｒ3およびＲ4のうちの１つがＬ1鎖（リンカーＬ1）上の原子とともに複素環式環を形成する式Ｉの化合物上の位置を表す。本願明細書に開示され使用される４〜７員の窒素含有複素環式環を形成するようなＲ3とＲ4との組合せまたはＲ3またはＲ4とＬ1との組合せがあるときは、必要に応じて一方または両方の組み合わされる基のＣＨ基またはＣＨ2基から１個または２個の水素原子を暗黙に引き抜くことを必要とすることは当業者には明らかである。さらに本願明細書で用いられる場合、Ｒ3およびＲ4のうちの１つがＬ1と一緒になって（４〜７員の）窒素含有複素環式環を形成する場合、Ｒ3およびＲ4の他方は、水素原子または上記環の任意の置換基のいずれかであることが想定されている。この任意の置換基は以下に定義されているか、または式Ｉの化合物の特定の具体的な基について示されているとおりである。
【００２３】
「窒素含有複素環式」というの用語は、飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和、または芳香族の４、５、６、もしくは７員環（または別に特定されるもの）を表し、前記環は任意に、酸素及び窒素からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有する。代表的な複素環式基には、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニルおよびピロリジニルが含まれる。このように、本願明細書中で使用される場合、４〜７員の窒素含有複素環式基というの用語は、別個にかつ／または集合的に４〜６員、５〜６員、５〜７員および４〜７員の窒素含有複素環式基を包含する。
【００２４】
本願明細書で用いられる「オキソ」という用語は、環または鎖の一部であってカルボニル基を形成する炭素原子に結合される酸素原子を意味する。
【００２５】
本発明は化学的に安定な化合物を提供し、当業者は、記載されかつ／または意図された化学的に安定な化合物を実現するための水素原子（複数個であってもよい）の暗黙の付加または引き抜きを含めて、化学的安定性に導く本願明細書において定義される範囲内の置換基の特定の組合せを理解している。
【００２６】
用語「適切な溶媒」は、反応物質を十分に溶解して、内部で所望の反応を達成する媒体を与える、進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒、又は溶媒混合物を意味する。
【００２７】
本願明細書で用いられる「患者」という用語は、ヒト、ペット動物（犬、猫など）、および家畜動物を含む。
【００２８】
本願明細書で用いられる「治療」及び「治療する」という用語は、肥満症もしくは関連疾患の病気の症状の進行を予防寛解、停止、制止抑止、遅延もしくは逆行させること、または肥満症もしくは関連疾患の病気の症状の重症度を低下させることを含む。
【００２９】
本願明細書で用いられる「治療上有効量」というの用語は、本願明細書に記載される種々の病態の症状を治療することができる、本発明の化合物すなわち式Ｉの化合物の量を意味する。
【００３０】
本願明細書で用いられる「薬理学的に許容できる」の用語は、形容詞として使用され、レシピエントである患者にとって実質的に無害であることを意味する。
【００３１】
本願明細書で用いられる「肥満症関連疾患」又は「関連疾患」という用語は、肥満状態によって引き起こされる、悪化する、誘発される、又はそれに付随する症状、疾患又は状態を意味する。このような疾患、状態及び／又は症状には、限定されないが、摂食障害（過食症、神経性無食欲症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、鬱症、不安症、高血圧症、脳溢血、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、及び高リポタンパク血症が含まれる。
【００３２】
薬理学的に許容できる塩およびそれらの調製方法は当業者には周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照のこと。
【００３３】
（本発明の特に好ましい化合物）
本発明の特定の化合物は特に興味深くかつ特に好ましい。以下の列挙した組は、特に好ましい化合物のいくつかの基を例示する。各々に列挙される基同士を組み合わせて、好ましい化合物のさらなる基を生成してもよいことが理解されるであろう。
【００３４】
好ましいＲ1基は、独立にクロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびシクロプロポキシからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ1はフルオロ、クロロ、シクロプロポキシ、トリフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から選択される。
【００３５】
好ましくはＲaおよびＲbは、独立に水素、クロロ、フルオロまたはメトキシである。
【００３６】
Ｒ2は好ましくは水素である。
【００３７】
好ましくはＬ1は結合、−ＯＣＨ2ＣＨ2−，−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択される。より好ましくはＬ1は結合、−ＯＣＨ2ＣＨ2−，−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−，−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択される。特に好ましいＬ1は結合または−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−である。
【００３８】
好ましくは、Ｒ3およびＲ4は互いおよびそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはＲ3およびＲ4のうちの１つはＮＲ3Ｒ4の窒素のα、βまたはγ位でＬ1と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環式環を形成し、Ｒ3とＲ4により形成されるかまたはＬ1とＲ3およびＲ4のいずれかから形成される各４〜７員の窒素含有複素環式環は、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびジアゼパニルから選択され、各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にメチル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ2アルキルアルコールおよびＮＲ6Ｒ6’からなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換されている。
【００３９】
好ましくは、Ｒ5は水素、メチル、メトキシまたはシアノである。より好ましくは、Ｒ5は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ5は水素である。
【００４０】
好ましいＲ6またはＲ6’は、独立に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ2アルキルアルコールおよびＣ3−Ｃ4シクロアルキルから選択される。互いおよびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、メチル、フルオロまたはヒドロキシで任意に置換された４〜６員の窒素含有複素環式環を形成するＲ6およびＲ6’基もまた好ましい。
【００４１】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は結合、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはＲ3およびＲ4のうちの１つはＮＲ3Ｒ4の窒素のα、βまたはγ位でＬ1と一緒になって、Ｌ1とともに４〜７員の窒素含有複素環式環を形成し、Ｒ3とＲ4により形成されるかまたはＬ1とＲ3およびＲ4のいずれかにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環式環は、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびジアゼパニルから選択され、各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にＯＨ、ＯＣ1−Ｃ3アルキル、ＯＣ1−Ｃ2ハロアルキル、ＮＨＣ1−Ｃ2アルキルアルコール、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨシクロプロピル、Ｎ（シクロプロピル）2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、およびＮＨＣ2−Ｃ3ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素またはメチルである式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００４２】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は結合であり、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、およびピペラジニルからなる群から選択される４〜７員の窒素含有複素環式環を形成し、その各々は独立にＯＨ、フルオロ、ＯＣ1−Ｃ3アルキル、ＯＣ1−Ｃ2ハロアルキル、ＮＨＣ1−Ｃ2アルキルアルコール、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨシクロプロピル、Ｎ（シクロプロピル）2、フルオロ置換ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、およびＮＨＣ2−Ｃ3ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素またはメチルである式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００４３】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は結合、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された４〜７員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはＲ3およびＲ4のうちの１つはＮＲ3Ｒ4の窒素のα、βまたはγ位でＬ1と一緒になって、Ｌ1とともに４〜６員の窒素含有複素環式環を形成し、Ｒ3とＲ4により形成されるかまたはＬ1とＲ3およびＲ4のいずれかにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環式環は、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびジアゼパニルから選択され、各４〜７員の窒素含有複素環式環は独立にＯＨ、フルオロ、ＯＣ1−Ｃ3アルキル、ＯＣ1−Ｃ2ハロアルキル、ＮＨＣ1−Ｃ2アルキルアルコール、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨシクロプロピル、Ｎ（シクロプロピル）2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、およびＮＨＣ2−Ｃ3ハロアルキルからなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素またはメチルである式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００４４】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は結合であり、
Ｒ3およびＲ4は互いおよびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される４〜７員の複素環式環を形成し、その各々は、独立にＯＨ、フルオロ、ＯＣ1−Ｃ3アルキル、ＯＣ1−Ｃ2ハロアルキル、ＮＨＣ1−Ｃ2アルキルアルコール、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨシクロプロピル、Ｎ（シクロプロピル）2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＲ6Ｒ6’、ＮＨＣＨ2ＣＨＦ2、およびＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｆから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ6およびＲ6’は独立に水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルであるか、またはＲ6およびＲ6’は一緒になって、ヒドロキシ、フルオロ、およびメチルから選択される基で任意に置換された４〜６員の窒素含有複素環式環を形成する式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００４５】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1はＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−であり、
Ｒ3およびＲ4は互いにと一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される４〜７員の複素環式環を形成し、各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にＯＨ、ＮＲ6Ｒ6’、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびＣ1−Ｃ3ハロアルキルから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6およびＲ6’は独立に水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルであるか、またはＲ6およびＲ6’は一緒になってヒドロキシ、フルオロおよびメチルから選択される基で任意に置換された４〜６員の複素環式環を形成する式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００４６】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は結合であり、
Ｒ3およびＲ4は互いにと一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される４〜７員の窒素含有複素環式環を形成し、各窒素含有複素環式環は独立にＯＨ、ＮＲ6Ｒ6’、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびＣ1−Ｃ3ハロアルキルから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素またはメチルであり、
Ｒ6およびＲ6’は独立に水素、ＣＨ2ＣＨＦ2、メチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００４７】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1はＯＣＨ2ＣＨ2−、または−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、
Ｒ3およびＲ4は互いにと一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジアゼパニルおよびピペラジニルから選択される４〜７員の複素環式環を形成し、各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にＯＨ、ＮＲ6Ｒ6’、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびＣ1−Ｃ3ハロアルキルから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6およびＲ6’は独立に水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルであるか、またはＲ6およびＲ6’は一緒になってヒドロキシ、フルオロおよびメチルから選択される基で任意に置換された４〜６員の複素環式環を形成する式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００４８】
Ｒ1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−であり、
Ｒ3およびＲ4は互いとに一緒になってピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される４〜７員の複素環式環を形成し、各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にＯＨ、ＮＲ6Ｒ6’、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびＣ1−Ｃ3ハロアルキルから選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6およびＲ6’は独立に水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルであるか、またはＲ6およびＲ6’は一緒になってヒドロキシ、フルオロおよびメチルから選択される基で任意に置換された４〜６員の複素環式環を形成する式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００４９】
Ｒ1はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシクロプロポキシであり、
ＲaおよびＲbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
Ｒ2は水素であり、
Ｌ1は結合、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は互いおよびそれらが結合する窒素原子と一緒になって４〜７員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはＲ3およびＲ4のうちの１つはＮＲ3Ｒ4の窒素のα、βまたはγ位でＬ1と一緒になって複素環式環を形成し、Ｒ3とＲ4との組合せまたはＬ1とＲ3およびＲ4のいずれかとの組合せにより形成される各４〜７員の窒素含有複素環式環は、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択され、各４〜７員の窒素含有複素環式環は、独立にメチル、フルオロ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨシクロプロピル、およびＮ（シクロプロピル）2からなる群から選択される１個または２個の基で任意に置換され、
Ｒ5は水素である式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００５０】
（本発明の化合物の調製）
式Ｉの化合物は当該分野で公知の種々の手順および以下に説明する手順によって調製することができる。以下のスキームの各ステップの生成物は、抽出、エバポレーション、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、結晶化などを含む従来の方法により回収することができる。以下のスキームでは、明記されない限り、すべての置換基はこれまでに定義したとおりであり、適切な試薬は当該分野で周知であり、十分に認識されているものである。
【００５１】
【化３】
2009539876.tif 000005
式（５）の中間体の生成は、スキーム１に図示される反応に従って実施することができる。
【００５２】
スキーム１のステップ１では、式（１）のカルバメートはフリーデル−クラフツアシル化を用いて式（３）のラクタムに変換される。例えば、カルバメート（１）は過剰のオキシ塩化リンに溶解され、約１００〜１３０℃にて五酸化リンで処理される。
【００５３】
あるいはステップ２では、式（３）のラクタムは、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのようなアルコール溶媒中でヒドロシキアミンおよび過剰の酢酸ナトリウムで処理することによる式（２）のケトンの環拡大によって得ることができる。中間体のイミンは濾過によって単離され、約１００〜１５０℃でポリリン酸のような強酸で処理され、ラクタム（３）を与える。
【００５４】
ブロモ−チオフェン（４）を与えるチオフェン環の臭素化は酢酸、水または四塩化炭素のような適切な溶媒中で臭素で処理することにより実現される。
【００５５】
式（４）のブロモ−チオフェンは、ステップ４で当業者には周知の適切な金属触媒クロスカップリング反応によって式（５）のアリールチオフェンへと官能化される。例えば、ブロモ−チオフェン（４）は、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、水などのような溶媒中でアリールボロン酸処理される。このアリール化反応には炭酸カリウムのような塩基およびＰｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4またはＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2などのようなパラジウム触媒が使用され、通常はＰＰｈ3のようなホスフィン配位子が添加される。
【００５６】
容易に理解されるように、式（１）および（２）の化合物は、当該分野で周知であり十分に認識されている手順を使用する本願明細書中に記載される方法と類似の方法によって容易に調製することができる。例えば、式（１）の化合物は、チオフェン−３−アセトニトリルをアミンに還元し、次いでクロロギ酸エチルと反応させることにより調製される。式（２）のケトンは、Ａｐａｒａｊｉｔｈａｎ，Ｋ．ら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９６６，３，４６６に従って容易に調製される。
【００５７】
【化４】
2009539876.tif 000006
式（８）の化合物の生成はスキーム２に図示する方法に従って実施することができる。適切な式（９）の化合物は、ＸがＣｌまたはＢｒであり、Ｒ2が式（Ｉ）について定義されるとおりであのる化合物である。適切な式（８）の化合物は、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲ2が式（Ｉ）で定義されたとおりであるの化合物である。
【００５８】
スキーム２のステップ１では、式（６）のアシルアジドは熱条件下で式（７）のチエノピリジノンへと環化される。例えば、アシルアジド（６）はジオキサンに溶解され、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（登録商標）を含む予備加熱したフラスコ（２３０℃）に滴加される。式（７）のブロモ−チエノピリジノンは、上のスキーム１のステップ４で説明したような金属触媒クロスカップリング反応を使用してアリール−チエノピリジノンへと官能化される。
【００５９】
スキーム２では、式（８）の化合物はステップ３、４および５に図示される方法によっても得ることができる。ステップ３では、式（９）の５−ハロチオフェンは、アリールボロン酸との金属触媒クロスカップリング反応を使用して式（１０）のアリール−チオフェンに変換される。例えば、式（９）の５−ハロチオフェン（Ｘ＝Ｃｌ）はエタノールのような溶媒に溶解され、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下でアリールボロン酸で処理される。［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのようなパラジウム触媒が添加され、反応はほぼ室温〜選択した溶媒のほぼ還流温度の温度範囲で行われる。
【００６０】
ステップ４では、式（１０）のアセタールは、当該分野で一般に公知である酸性条件を使用して式（１１）のアルデヒドに変換される。好ましい条件ではトリフルオロ酢酸が使用される。
【００６１】
スキーム２のステップ５では、式（１１）のアルデヒドは、酸性下で分子内縮合により環化し式（８）のチエノピリジノンを与える。好ましい条件では約５０〜１５０℃の温度範囲で約１〜５時間、トリフルオロメタンスルホン酸が溶媒として使用される。生成物は、反応液を冷水に注ぎ込み、引き続いて濾過することにより単離される。
【００６２】
容易に理解されるように、式（６）および（９）の化合物は、本願明細書中に記載される方法および手順または当該分野で周知である方法および手順によって容易に調製することができる。例えば、式（６）の化合物は、対応する酸（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．；Ａｎｄｅｒ，Ｉ．  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃｒｉｐｔａ  １９８０，１５，１４５）を酸塩化物に変換し、次いでアジ化ナトリウムと反応させて式（６）のアシルアジドを得ることにより調製される。式（９）の化合物は、５−ハロチオフェン−２−カルボン酸を２，２−ジエトキシエチルアミンでアシル化することにより調製される。
【００６３】
【化５】
2009539876.tif 000007
式（Ｉ）の化合物の生成は、スキーム３に図示する方法に従って実施することができる。適切な式（８ａ）の化合物は、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲ2が式（Ｉ）について定義されたとおりであるの化合物であり、適切な式（１２）の化合物はＬ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ＸがＢｒ、ＩまたはＯＳ（Ｏ2）ＣＦ3（トリフレート）である化合物である。
【００６４】
例えば、式（８ａ）の化合物は、アミドのＢｕｃｈｗａｌｄアリール化（Ｙｉｎ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４（２１），  ６０４３−６０４８）のような触媒的クロスカップリング条件を使用して、式（１２）の化合物と反応させる。このクロスカップリング反応は、ジオキサン、トルエンまたはベンゼンのような非プロトン性溶媒中で塩基（例えばＣｓ2ＣＯ3）、パラジウム試薬（例えば、Ｐｄ2ｄｂａ3）およびホスフィン配位子（例えばＸａｎｔｐｈｏｓ）を使用する。反応は、ほぼ室温〜選択した溶媒のほぼ還流温度の温度範囲で行われる。
【００６５】
あるいは、反応は銅が媒介する条件を使用して行われる。例えば、式（８ａ）の化合物はトルエンまたはジオキサンに溶解され、Ｋ2ＣＯ3または好ましくはＣｓ2ＣＯ3（１．５〜２．０当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．２〜０．５当量）およびＣｕＩ（０．１〜０．５当量）を使用して式（１２）の化合物で処理される。反応液は８０〜１１０℃の温度で撹拌される。
【００６６】
容易に認識されるように、式（１２）の化合物は、本願明細書中に記載された方法と類似の方法により、または当該分野で周知であり確立された手順を使用することにより容易に調製することができる。例えば、式（１２）の化合物は、フッ化ピリジルまたは塩化ピリジルをアルコールまたはアミンと求核置換反応させることにより調製される。アミド結合はピリジルカルボン酸のアルキルアミンによるアシル化によって調製される。Ｌ1がケトン官能性を含む式（１２）の化合物は、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドと（５−ブロモ−２−ピリジニル）リチウムとを反応させることにより得ることができる。反応の性質および順序はＬ1の性質に依存することは当業者は理解しているであろう。同様に、式（１２）の化合物を調製するために必要とされるステップは、部分的な式（１２）の化合物を式（８ａ）の化合物と反応したのち、置換、アシル化、アリール化、アルキル化、還元的アミノ化などを後で実施して式（Ｉ）の化合物を提供することを含めて任意の順序で実施してよいことは理解される。このようにＲ3およびＲ4は、当該分野で公知の標準的な方法を用いてカップリングした後にさらに官能化してもよい。
【００６７】
【化６】
2009539876.tif 000008
式（１７）の化合物の生成は、スキーム４に図示された方法に従って実施することができる。適切な式（１３）の化合物は、Ｒ2が式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ＸがＢｒまたはＩである化合物である。
【００６８】
スキーム４のステップ１では、式（１３）のチオフェンラクトンは、典型的なＷｅｉｎｒｅｂプロトコル（Ｂａｓｈａ，Ａｎｗｅｒ；Ｌｉｐｔｏｎ，Ｍ．；Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓｔｅｖｅｎ  Ｍ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７７，４８，４１７１）を使用して式（１５）のアミドに変換される。例えば、式（１４）のアミノピリジンはＣＨ2Ｃｌ2またはトルエンのような非プロトン性溶媒中に溶解され、ヘキサン中のＭｅ3Ａｌの２〜２．５Ｍ溶液で処理される。得られた溶液は約０℃〜室温の温度で撹拌され、次いで式（１３）のラクトンで処理される。得られた溶液はほぼ室温〜１１０℃の範囲で約３〜２４時間撹拌され、アミドが与えられる。
【００６９】
スキーム４のステップ２では、式（１６）のラクタムを生成する環化反応は以下で考察する少なくとも２つの方法によって実施することができる。
【００７０】
第１の方法では、式（１５）のアルコールは、脱離基（メシレートが好ましい）に変換される。これは、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下でのメタンスルホニルクロリドとの反応によって行うことができる。中間体のメシレートは、水系のワークアップにより単離され、すぐに極性の無水溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解され、水素化ナトリウムのような塩基（１．５当量）で約０〜２５℃で処理される。
【００７１】
第２の方法では、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（Ｍａｌｉｇｒｅｓ，Ｐ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００３，４０（２），２２９−２４１）も採用することができる。例えば、式（１２）のアミドは適切な無水溶媒（ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、トルエンなど）に溶解され、約０℃〜室温の温度でトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン（例えばＭｅ3Ｐ、Ｂｕ3ＰまたはＰｈ3Ｐ）およびジアルキルアゾジカルボキシレート（例えばＤＥＡＤまたはＤＩＡＤ）で処理される。
【００７２】
スキーム４のステップ３では、式（１６）のラクタムは、スキーム１のステップ４について説明したような金属触媒クロスカップリング反応を使用してさらに官能化され、式（１７）のアリールチオフェンが得られる。
【００７３】
容易に理解されるように、式（１３）および（１４）の化合物は、本願明細書中に記載される方法と類似の方法によって、または当該分野で周知であり確立された手順を使用して容易に調製することができる。例えば、２−チオフェン−３−イル−エタノールはトリホスゲンを使用してクロロギ酸エステルに変換することができ、次いでルイス酸（例えばＡｌＣｌ3）を使用してラクトン（チオフェンラクトン）へ環化することができる。次にチオフェンラクトンは、例えばヨウ素およびビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンで処理することによりハロゲン化され，式（１３）の化合物を与える。化合物（１３）を与えるチオフェンラクトンのハロゲン化は，２−ハロゲノ−チオフェンラクトンおよび３−ハロゲノ−チオフェンラクトンの混合物を生じる。所望の２−ハロゲノチオフェンラクトンフラクション画分（１３、Ｒ2＝Ｈ）は、クロマトグラフィーによって単離することができる（Ｈ1ＮＭＲによって確認できる）。Ｒ2がＣ1−Ｃ4アルキルである式（１３）化合物は、上で得た３−ハロゲノチオフェンラクトンフラクション画分を使用することにより調製することができる。３−ハロゲノチオフェンラクトンは、例えば、（アルキルボロン酸との）Ｓｕｚｕｋｉカップリングのようなカップリング方法を使用して、適切に置換されたアルキル基質でアルキル化され、３−アルキルチオフェンラクトンを与える。次いで３−アルキルチオフェンラクトンはハロゲン化され、Ｒ2がＣ1−Ｃ4アルキルである所望の式（１３）の化合物を与える。式（１４）の化合物は、アルコールまたはアミンによるｐ−ハロ−ニトロ−ピリジンの求核的芳香族置換により調製される。引き続いてニトロ基を還元することにより、式（１４）のアミノピリジンが得られる。
【００７４】
【化７】
2009539876.tif 000009
式（２１）の化合物の生成はスキーム５に図示した方法に従って実施することができる。適切な式（１８）、（１４）および（２１）の化合物は、すべての可変部分が式（Ｉ）と同意義である化合物である。
【００７５】
スキーム５のステップ１では、式（１８）のアミノチオフェンは、ザンドマイヤー反応に似た反応を使用して式（１９）のブロモチオフェンに変換される。特に好ましい条件では、ほぼ室温〜溶媒の還流温度で、アセトニトリルのような不活性な溶媒の存在下でＣｕＢｒ2および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルが使用される。
【００７６】
ステップ２では、式（１９）のブロモチオフェンは、パラジウムが媒介するクロスカップリング反応において（トリメチルシリル）アセチレンと反応して、式（２０）のエチニルチオフェンを与える。例えば、ブロモ−チオフェン（１９）は、アセトニトリル、ＤＭＦまたはトルエンのような不活性溶媒中で、塩基（例えばジイソプロピルアミン）およびパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4またはＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2など）の添加を伴って、さらに通常はホスフィン配位子（例えばＰＰｈ3）の添加を伴って（トリメチルシリル）アセチレンと反応で処理される。好ましい条件では、約５０〜１５０℃の温度でＣｕＩの添加を伴ってＤＭＦおよびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2が使用される。約３０分間マイクロ波反応器中で反応を行うことが最も好ましい。
【００７７】
スキーム５のステップ３では、式（２０）のエチニルチオフェンは式（１４）のアミノピリジンと反応してアミドを与え、これは続いてｉｎ  ｓｉｔｕで環化され式（２１）のチエノピリジノンを与える。代表的な条件では、トルエンのような不活性溶媒中でＭｅ3Ａｌを使用する、スキーム４のステップ１について説明したＷｅｉｎｒｅｂプロトコルが使用される。
【００７８】
容易に理解されるように、これまでのスキームで図示した式（Ｉ）、（１７）および（２１）の化合物を調製するステップは、合成される特定の化合物、出発化合物および置換部分の相対的反応性に依存する。上記の反応を実施するために必要とされるまたは有益であり得る場合には、ある種々の保護および脱保護のステップも想定されている。例えば、式（１２）および（１４）の中間体は、本願明細書中に記載する種々のカップリングステップまたはアシル化ステップに先立って完全に合成されている必要はない。かかる中間体は、保護されたアミンまたはヒドロキシル官能性をも有していてもよい。これらの官能性は、後に脱保護され、さらに反応しされて本発明の化合物を与える。適切な保護基の選択および使用は当該分野で周知であり十分に認識されている（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）を参照のこと）。
【００７９】
（機能の実証）
これらのアッセイに有用な全てのリガンド、放射性リガンド、溶媒、及び試薬は、供与元から市販されているか、又は当業者によって容易に調製することができる。
【００８０】
ヒトＭＣＨＲ１の全長ｃＤＮＡは、以下のプライマー：センス（５’−ＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＡＣＣＴ  ＧＧＡＡＧＣＣＴＣＧＣＴＧＣ−３’）、アンチセンス（５’−ＴＧＧＴＧＣＣＣＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣ−３’）を使用する標準的なポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）法によってヒト成体脳ｃＤＮＡライブラリー（Ｅｄｇｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｔ．３８３５６）からクローン化した。ＰＣＲ反応は、５μｌの１０×原液のＰＣＲ緩衝液、１μｌの１０ｍＭ  ｄＮＴＰ混合物（最終濃度２００μＭ）、２μｌの５０ｍＭ  Ｍｇ（ＳＯ4）（最終濃度２ｍＭ）、０．５μｌの各プライマー（最終濃度０．２μＭ）の２０μＭ溶液、０．５ｎｇのＤＮＡを含む５μｌの鋳型ｃＤＮＡ、０．５μｌのＰｌａｔｉｎｕｍ  Ｔａｑ  Ｈｉｇｈ  Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＤＮＡポリメラーゼ（Ｇｉｂｃｏ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及び３６μｌのＨ2Ｏを含む最終体積容量５０μｌで行った。ＰＣＲ増幅は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ９６００サーモサイクラーで行った。９４℃で９０秒間変性、９４℃２５秒間、５５℃２５秒間、及び７２℃２分間増幅という順序を３０回繰り返し、最後に７２℃１０分間で伸長工程を行った。所望のＰＣＲ産物（１．１Ｋb）をアガロースゲル電気泳動によって確認し、製造業者の説明書に従ってＧｅｎｅｃｌｅａｎ（Ｂｉｏ１０１）によってゲルからバンドを抽出した。抽出後、ｃＤＮＡ断片をｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯプラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ）にクローン化して、同一性及び配列を確認した。
【００８１】
次いで、ＭＣＨＲ１を安定に発現する細胞株を作製するために、挿入断片をｐｃＤＮＡ（＋）−３．１−ネオマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＸｂａＩ及びＮｏｔＩ部位にサブクローニングした。Ｑｉａｇｅｎ  Ｍａｘｉ−ｐｒｅｐ  ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．）による精製後、Ｆｕｇｅｎｅ  ６（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）によって、広宿主域のＧタンパク質Ｇα15を予めトランスフェクトしたＡＶ１２細胞にプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクト細胞をＧ４１８（８００μｇ／ｍｌ）によって１０〜１４日間選択し、単一コロニーを培養プレートから単離した。蛍光定量的イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）でＭＣＨ刺激されたＣａ2+トランジェントを測定して、ＭＣＨＲ１発現のためにＧ４１８耐性コロニーを更に選択した。
【００８２】
通常、各クローンを、１００μｌの増殖培地（ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）、５％  ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、０．５ｍｇ／ｍｌ  ゼオシン、及び０．５ｍｇ／ｍｌ  ジェネテシン）において、ウェルにつき６０，０００細胞で９６ウェルプレートに播種したする。３７℃で２４時間後、培地を除去して５０μｌの色素添加緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、分子プローブから０．０４％  Ｐｌｕｒｏｎａｔｅ  １２７及び分子プローブからの８μＭ  Ｆｌｕｏ３  Ｂｏｔｈ両方を含むハンクス液（ＨＢＳＳ））で置換した。室温で６０分かけて添加色素添加緩衝液でインキュベートした後、色素添加緩衝液を吸引して、１００μｌのＨＥＰＥＳ／ＨＢＢＳと置換した。細胞プレートおよび緩衝液中に２μＭ  ＭＣＨを含む化合物プレートをＦＬＩＰＲに置き、初期リーディングを１０秒間行った。ＦＬＩＰＲ後、次いで２μＭ  ＭＣＨ（アッセイにおける最終濃度は１μＭ）を含む１００μｌの緩衝液を細胞プレートに移し、アゴニスト（１μＭ  ＭＣＨ）に応答した完全なカルシウム流出のピークについて１０５秒間測定を行った。ウェル毎のクローン細胞数の変化を修正するために、エピネフリンによって誘導される反応に対してＭＣＨ応答を正規化した。
【００８３】
125Ｉ−ＭＣＨ結合アッセイ及びＧＴＰγ35Ｓ機能的結合アッセイには、クローン４３と命名したクローンから単離した膜を使用した。通常、２０個のコンフルエントなＴ２２５フラスコの細胞を、冷却リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で単層を洗浄し、細胞を同一溶液中に掻爬し、細胞ペレットを３５ｍｌ（ペースト当たり１０ｍｌ／ｇ）での膜調製緩衝液、ｐＨ７．４（２５０ｍＭ  ショ糖、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、及びプロテアーゼ阻害剤（調製した１００ｍｌの膜調製緩衝液につき１  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）タブレット−ＥＤＴＡ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）に再懸濁して細胞を処理した。細胞を５〜１０ストロークのオーバーヘッドモーター付撹拌機に取り付けられたテフロン／グラス  Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ  ホモジナイザーで粉砕し、２６０×ｇで、４℃で１５分間遠心分離した。上清を集め、ペレットを膜調製緩衝液中に再懸濁し、再度粉砕し、２６０×ｇで、４℃で１５分間を遠心分離した。これを全部で３回繰り返した。このペレットは捨ててもよい。合わせた上清を３０，０００×ｇで、４℃で６０分間遠心分離した。膜ペレットを膜調製緩衝液に再懸濁し、約３〜５ｍｇ／ｍｌ（標準としてウシ血清アルブミンを用いたＰｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイ法）のタンパク質濃度が得られた。一定量を−８０℃で貯蔵した。
【００８４】
ＭＣＨＲ１への化合物の結合は、125Ｉ−ＭＣＨ、化合物、及びクローン４３膜を使用する競合結合アッセイ法で評価した。アッセイ法は、９６ウェルＣｏｓｔａｒ  ３６３２白色不透明ボトムプレートにおいて、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．０、１０ｍＭ  ＣａＣｌ2、２ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン、０．５％  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４〜１２μｇのクローン４３膜、２００ｐＭ  125Ｉ−ＭＣＨ（ＮＥＮ）、２．５ｍｇｍｌのコムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ法ビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ、Ａｍｅｒｓｈａｍ社、現在ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）、及び段階的用量の試験化合物を含む２００μｌの総容量において簡単に実施した。０．１μＭの非ラベルＭＣＨの存在下において非特異的結合を評価した。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）に密封されたプレートを配置し、１２時間後計数して、結合した125Ｉ−ＭＣＨを計数して求めた。
【００８５】
ＩＣ50値（125Ｉ−ＭＣＨの特異結合を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物濃度と定義）は、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）  （Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社）を使用して４種類のパラメーターモデルにおける濃度−反応データ（最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ50）に濃度−反応データをフィッティングして求められる。Ｋi値は、Ｃｈｅｎｇら、（酵素反応の５０％を阻害（ＩＣ50）する阻害剤の阻害定数（Ｋi）と濃度の関係（Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋi）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０％  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ50）ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８（１９７３））に記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似値を用いてＩＣ50値から算出される。例証された化合物は、結合アッセイ条件下で１μＭ未満のＫiを示した。特に、実施例５５の化合物は、約９ｎＭの平均ＭＣＨＲ１のＫｉを示した。
【００８６】
ＭＣＨで刺激されるクローン４３膜に対するＧＴＰγ35Ｓの結合を阻害する試験化合物の能力を測定して、ＭＣＨ活性の機能的な拮抗を評価した。アッセイ法は、Ｃｏｓｔａｒ  ３６３２白色不透明ボトムプレートにおいて、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０μｇ／ｍｌ  サポニン、１．０ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン、１００ｍＭ  ＮａＣｌ，３μＭ  ＧＤＰ、０．３ｎＭ  ＧＴＰγ35Ｓ、１０ｎＭ  ＭＣＨ（ＥＣ90とほぼ等しい）、０．４ｍｇ／ｍｌ  クローン４３膜、５．０ｍｇ／ｍｌコムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ法ビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ、Ａｍｅｒｓｈａｍ社、現在ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）、及び段階的用量の試験化合物を含む２００μｌの総容量において簡単に実施した。プレートを封着し、４℃で１６〜１８時間放置した。１時間後、プレートを外界温度に平衡化させるために１時間放置後て、結合したＧＴＰγ35ＳをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ及びＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）において計数して求めた。
【００８７】
ＩＣ50値（ＭＣＨ刺激性ＧＴＰγ35結合を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物濃度と定義）は、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）  （Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社）を使用して４種類のパラメーターモデルにおける濃度−反応データ（最大反応、最小反応、ヒル係数、ＩＣ50）に濃度−反応データをフィッティングして求められる。シルト解析による競合拮抗性の検証後、Ｌｅｆｆ及びＤｏｕｇａｌ（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．（１９９３）１４：１１０−１１２）により記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ近似値の修正値を用いて、各アンタゴニストに対するＩＣ50及びＭＣＨに対するＩＣ50値（独立して測定）からＫb値を算出した。例証された化合物は、本明細書に開示された機能アッセイ条件下で１μＭ未満のＫb値を示した。特に、実施例５の化合物は約７ｎＭのＭＣＨＲ１  Ｋb値を示す。
【００８８】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を実証するために、体重４５０−５００ｇの食餌誘発性の肥満の雄のロングエバンスネズミ（Ｈａｒｌａｎ，ＩＮ）に、本発明の化合物を強制経口投与した。ビヒクルには、水中に１０％アラビアゴム及び０．１５％サッカリンを含有させた。
【００８９】
１２時間の昼夜逆転した周期（夜１０：００／２２：００）において温度調節された部屋（２４℃）に、動物を個々に収容した。水及び食糧（Ｔｅｋｌａｄ  ９５２１７，Ｈａｒｌａｎ，ＷＩ）は、自由任意に摂取可能であった。３日間夜が明ける暗くなる前に、化合物を、日に一度経口投与した。１日の摂食及び体重の変化を３日間測定した。実施例５の化合物は、ビヒクルで処理された対照群と比較した場合、１０ｍｇ／ｋｇで約１１ｇの平均体重減少をもたらした。
【００９０】
（有用性）
本発明の化合物は、ＭＣＨＲ１結合のアンタゴニストとして、ＭＣＨＲ１受容体が役割を担うことが明らかなヒト及び非ヒト（特にコンパニオンペット）動物における症状を治療するのに有用である。本発明の化合物のＭＣＨ活性を阻害することにより、食欲不振効果が得られる。すなわち、本発明の化合物は、肥満症の治療のための食欲抑止剤及び／又は体重減少薬として有用である。従って、これらの化合物は肥満症によって引き起こされるか、肥満症によって悪化するか、肥満症に由来するか、または肥満症に付随する症状を治療するのに有用である。
【００９１】
非ヒト、非コンパニオンペット動物においては、本発明の化合物は、重量増加の減少、及び／又は飼料利用効率の改善、及び／又は除脂肪体重の増大に有用である。
【００９２】
化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、又は鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与してもよい。これらの化合物は、投与に先立って製剤されていることが好ましい。特定の患者に対してどの製剤を使用するかの選択は主治医によって決定される。従って、本発明の別の態様は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含んでなる医薬組成物である。
【００９３】
投与される具体的な用量は、各状態に関連する個々の状況を取りまく特定の状況によって決定される。これらの状況は、投与の経路、患者の病歴、治療される病状又は徴候、それらの重症度、並びにレシピエントの年齢及び性別を含む。しかし、投与される治療用量は、関連した状況に照らして医師によって、又は非ヒトレシピエントについては獣医師によって決定されるということはが理解されるであろう。
【００９４】
一般に、式Ｉの化合物の１日の有効最少量は、１日当たり約１０〜２００ｍｇである。通常、有効最大量は、１日当たり約２００〜１０００ｍｇである。正確な用量は、レシピエントを「用量滴定する」という医学分野の標準実務に従って、すなわち、低用量の化合物を最初に投与して、所望の治療効果が観察されるまで段階的に増大させて決定してもよい。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、これらの種々の経路に対して適合するようにすることができ、そして例えばタブレット、カプセル、カシェ剤、紙、トローチ剤、ウェハース、エリキシル剤、軟膏、経皮パッチ、エアロゾル、吸入剤、坐薬、液剤および懸濁剤の形態で患者に投与してもよい。かかる組成物中の全活性成分は、製剤の０．１  重量％〜９９．９重量％を構成する  （製剤、薬物送達方法などについての一般的な考察に関して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０）を参照のこと）。
【実施例】
【００９６】
以下の実施例は、提示されているスキームおよび／又はその公知の改変に基づいて本発明の化合物を調製するための手順ならびに出願人の能力の例証を示すに過ぎない。実施例は、生成又は得られる化合物の排他性及び網羅性を目的としない。本願明細書において使用する略号は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１，１９８４に従って定義されており、それらは当該分野の当業者に一般に公知であるか、または最少の労力で確認することができるであろう。実験において使用する他の略号は以下のとおりである。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、および室温（ＲＴ）。本発明の化合物名はＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）、バージョン７．０．１が与えたものである。塩は遊離塩基の名前に共役酸の名前を加えて命名した。
【００９７】
（調製例１）
２−チオフェン−３−イル−エチルアミン塩酸塩
ボランメチルスルフィド錯体（３０．４ｍｌ、３０４．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中のチオフェン−３−イル−アセトニトリル（２５．０ｇ、２０３．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。この反応液を還流温度で１６時間加熱し、室温まで冷却した。泡立ちが観察されなくなるまで、メタノール（５０ｍｌ）でこの反応液をゆっくりクエンチした。塩化水素を飽和させたメタノール（１００ｍｌ）をこの混合物にゆっくり加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌し、その後真空中で濃縮した。メタノール（１００ｍｌ）を混合物に加え、真空中で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に懸濁させ、濾過し、３１．１ｇ（９４％）の粗な標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ１２８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９８】
（調製例２）
（２−チオフェン−３−イル−エチル）−カルバミン酸  エチルエステル
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の２−チオフェン−３−イル−エチルアミン塩酸塩の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（５４．０ｇ、４１８．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（２２．７ｇ、２０９．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加した。添加終了後、反応液を０℃で１時間撹拌した。１０％硫酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）で洗浄した。水性部分をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。１００％ジクロロメタンを溶出液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた残渣を精製し、２２．６ｇ（６０％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２００．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９９】
（調製例３）
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【化８】
2009539876.tif 000010
基本的にＡｐａｒａｊｉｔｈａｎ，Ｋ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｃ．；Ｓａｍ，Ｊ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３，４６６に記載されている手順に従って、標題の化合物を調製した。４，５−ジヒドロ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−６−オン（Ｂｏｎｉｎｉ，Ｂ．Ｆ．らＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，４４４２およびその中で引用される引用文献）（０．６５８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解させ、ヒドロシキキシルアミン塩酸塩（０．３６５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２．３５ｇ、２８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。真空中で有機溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で処理した。シリカゲルを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残渣をＰＰＡ（３０ｇ）で処理し、時おり撹拌しながら３０分間にわたってオイルバス中で１３０℃に加熱した。反応液を室温まで放冷し、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ込んだ。ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を０．１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してクロマトグラフィーによりこの物質を精製し、０．５２１ｇ（７１％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  １５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１００】
代替的手順：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
オキシ塩化リン（１６７ｍｌ）中の２−チオフェン−３−イル−エチル）−カルバミン酸  エチルエステル（２２．５ｇ、１１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に五酸化リン（３２．１ｇ、２２５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で３時間４５分加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、３００ｇの氷に注ぎ込んだ。５Ｎ  水酸化ナトリウムで混合物をｐＨ＝７に調整し、ジクロロメタン（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製し、８．３８ｇ（４８％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  １５４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０１】
（調製例４）
２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【化９】
2009539876.tif 000011
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（４．８０ｇ、３１．３７ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（４０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に溶解させた。０℃に冷却し、Ｂｒ2（１．８ｍｌ、３４．５１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％Ｎａ2ＳＯ3（２×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、６．２０ｇ（８５％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  （81Ｂｒ）２３３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０２】
（調製例５）
２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【化１０】
2009539876.tif 000012
（Ｅ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−３−イル）−アクリル酸（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．；Ａｎｄｅｒ，Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃｒｉｐｔａ  １９８０，１５，１４５）（２．０４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に懸濁させた。オキサリルクロリド（１．５ｍｌ、１７．５８ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＤＭＦ（３滴）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌して透明な溶液を得て、１．５時間撹拌を続けた。過剰の試薬および溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させ、滴下ロートに入れ、水（１０ｍｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）中のＮａＮ3（１．８ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。添加する間、内部温度を５℃より低く維持した。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、加熱することなく真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させ、水（３０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、加熱することなく真空中で濃縮し、粗なアシルアジド中間体を得た。
粗アシルアジドを１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（登録商標）（１５ｍｌ）を入れた、冷却器つきディーン−スタークトラップを備えるフラスコに取り付けた滴下ロートに入れた。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（登録商標）混合物を２３０℃に加熱し、アシルアジド溶液を滴加した。添加のあいだ反応液の内部温度は１６０℃に低下したが、後に２３０℃まで上昇した。低沸点溶媒をディーン−スタークトラップに集めた。反応液を２３０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、ヘキサン（４０ｍｌ）で希釈した。沈殿を濾過により集め、ヘキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、１．８３８ｇ（９１％）の標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），１１．６４（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（81Ｂｒ）２２９．８［Ｍ−Ｈ］-。
【０１０３】
（調製例６）
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （２，２−ジエトキシエチル）アミド
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（１００ｇ、０．６０ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０００ｍｌ）を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入口／排出口、滴下ロートおよび熱電対を備えた３Ｌの３つ口丸底フラスコに加えた。得られた溶液を、４℃に冷却しながら窒素下で撹拌した。ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の２，２−ジエトキシエチルアミン（８８．５ｍｌ、０．６０ｍｏｌ）を、滴下ロートを介して１２分間かけて添加した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２３ｇ、０．６４ｍｏｌ）を冷却した混合物に加えた。追加のジクロロメタン（１６５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。反応液を水（１０００ｍｌ）でクエンチし、得られた層を分離させた。水層をジクロロメタン（５００ｍｌ）で逆抽出し、有機層を合わせた。硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタン、次いで１％ＭｅＯＨを含むジクロロメタン混合物、次いで１０％ＭｅＯＨを含むジクロロメタン混合物で溶出させてシリカゲル床を通して精製し、１０８ｇ（６５％）の標題の化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），３．４８−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｂｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０４】
（調製例７）
５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  （２，２−ジエチルオキシエチル）アミド
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸  （２，２−ジエトキシエチル）アミド（５０．１５ｇ、０．１８ｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２９．８４ｇ、０．１８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．４０ｇ、０．００６ｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１０００ｍｌ）を、オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、窒素導入口／排出口、滴下ロートおよび熱電対を備えた２Ｌの３つ口丸底フラスコに加えた。得られたスラリーを３５分間加熱し、活性炭（５．８ｇ）を加え、さらに３０分間加熱した。得られたスラリーをガラスのミクロファイバーフィルタを通して濾過し、固体をＥｔＯＨ（５００ｍｌ）でリンスした。１５〜２０％の溶媒が残るまで、減圧下で濾液から溶媒を除去した。この濾液に、水（１３００ｍｌ）を加え、得られたスラリーを室温で１時間撹拌し、次いで０〜５℃で０．５時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を水（１０００ｍｌ）でリンスし、乾燥して６６ｇの粗５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，２−ジエチルオキシエチル）アミドを得た。ヘプタン（１６２５ｍｌ）中での粗５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  （２，２−ジエチルオキシエチル）アミドを１時間還流させ、次いでガラスのミクロファイバーフィルタを通して濾過した。濾液を丸底フラスコに移し、７２５ｍｌの溶媒が残るまで溶媒を除去した。混合物を冷却条件下で４０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ヘプタン（１００ｍｌ）でリンスし、乾燥して４１ｇ（６４％）の白色固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０５】
（調製例８）
５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  （２−オキソエチル）アミド
水（２１ｍｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（１００ｇ）を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入口／排出口および熱電対を備えた２５０ｍｌの３つ口丸底フラスコに加えた。この撹拌したＴＦＡ溶液に、５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  （２，２−ジエチルオキシエチル）アミド（２５ｇ、０．０７ｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を４時間撹拌し、氷／水（１２００ｍｌ）に注ぎ込み、１．２５時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体を水（５００ｍｌ）およびヘプタン（５００ｍｌ）でリンスし、乾燥して１８．６５ｇ（９５％）の標題の化合物を黄色〜白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）  ２７８（Ｍ−Ｈ）-。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ４．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，３Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０１０６】
（調製例９）
２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【化１１】
2009539876.tif 000013
２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１．０２４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．６７１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（０．９４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）、ジメトキシエタン（７５ｍｌ）およびＣＨ3ＯＨ（５０ｍｌ）中で混合した。５分間窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１５３ｇ、０．１３２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩還流させた。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３×１００Ｌ）で抽出し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で処理し、固体を集め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）およびＥｔ2Ｏ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、標題の化合物（０．９５０ｇ）を得た。濾液を濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、さらに生成物（０．１４０ｇ）を得た。全収量は１．０９０ｇ（９５％）であった。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２６０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０７】
（調製例１０）
２−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．３０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．４６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の脱気した溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を９０℃で１６時間加熱した。反応液を室温まで放冷させ、水（７５ｍｌ）に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過し、真空中、８０℃で乾燥し、０．４０ｇ（７５％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２４８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０８】
適切なアリールボロン酸および２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンまたは２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを使用して、基本的に調製例９または調製例１０に記載したようにして、Ｓｕｚｕｋｉカップリングの手順に従って下記の表中の中間体を調製した。
【表１】
2009539876.tif 000014
【表２】
2009539876.tif 000015
【０１０９】
（調製例２９、代替的調製法）
トリフルオロメタンスルホン酸（３ｍｌ、０．０３ｍｏｌ）および５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  （２−オキソエチル）アミド（１ｇ、０．００４ｍｏｌ）を、撹拌棒、ディーン−スタークトラップ、窒素導入口／排出口および熱電対を備えた２５ｍｌの３つ口丸底フラスコに加えた。反応混合物を９５℃に２時間加熱し、４０℃に冷却し、冷水（２０ｍｌ、１．１１ｍｏｌ）に注ぎ込んだ。混合物を１０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体を水（１００ｍｌ）でリンスした。乾燥して粗２−（４−クロロフェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．９５ｇ、０．００４ｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）２６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１０】
（調製例３０）
（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ジメチルアミン
【化１２】
2009539876.tif 000016
５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン（１．５０ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、８０℃に６４時間加熱した。反応液をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（８ｍｌ）との間に分配した。有機相を集め、水相をさらなるＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。５％  ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2の溶出液を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、１．４９ｇ（９２％）の標題の化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４６（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．０，１１．８Ｈｚ），１．８６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．７，１２．８Ｈｚ），４．２３（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
【０１１１】
５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジンおよび適切なアミンまたはアルコールを使用して、基本的に調製例３０に記載した手順に従い、下記の表中の中間体を調製した。
【表３】
2009539876.tif 000017
【０１１２】
（調製例３７）
［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチルアミン
【化１３】
2009539876.tif 000018
アセトニトリル（９１ｍｌ）中のジメチル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル−アミン（３．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（４．６２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．９８ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて濾過し、濃縮した。５％  ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、３．５５ｇ（５０％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（81Ｂｒ）２７２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１３】
適切なアミンおよび５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジンを使用して、基本的に調製例３７に記載した手順に従い、下記の表中の中間体を調製した。
【表４】
2009539876.tif 000019
【０１１４】
（調製例４０）
（±）−３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４】
2009539876.tif 000020
ジクロロメタン（１５５ｍｌ）中のピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．３ｇ、５１ｍｍｏｌ）を一度に室温で加えた。混合物を１５分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロシキアミン塩酸塩（５．４ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水（２×３００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、１０．８ｇ（９０％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２０３．０［Ｍ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ＋Ｈ］+。
【０１１５】
（調製例４１）
（±）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
モルホリン−２，４−ジカルボン酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として使用して、基本的に調製例４０に記載した手順に従い、標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ２１９［Ｍ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ＋Ｈ］+。
【０１１６】
（調製例４２）
（±）−３−（５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，２５０−２６２およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ  ２０００，４１，４３３５−４３３８に見出されるようにして、標題の化合物を調製した。
無水トルエン（５０ｍｌ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下、−８０℃でｎ−ＢｕＬｉ（３．２ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−８０℃で２時間撹拌した。無水トルエン（１０ｍｌ）中の３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで−１０℃に加温した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１ｍｌ）でクエンチし、室温に加温した。有機層を分離し、濃縮した。１０〜２０％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、０．６１ｇ（４３％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）２９９［Ｍ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ＋Ｈ］+。
【０１１７】
（調製例４３）
（±）−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として使用して、基本的に調製例４２に記載した手順に従い、標題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  （81Ｂｒ）３１７．０［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］+。
【０１１８】
（調製例４４）
（±）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル−メタノン
ジオキサン（３．７ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中の３−（５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。１０％  ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、０．４ｇ（８５％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（81Ｂｒ）２５７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１９】
（調製例４５）
（±）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−モルホリン−２−イル−メタノン
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として使用して、基本的に調製例４４に記載した手順に従い、標題の化合物を調製した。ＧＣ（81Ｂｒ）２７２［Ｍ+］。
【０１２０】
（調製例４６）
（±）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−メタノン
メタノール（６８ｍｌ）中の（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル−メタノン（０．３５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．１５ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．３３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、３７％水溶液）を加えた。１５分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。５〜１０％  ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、０．１７ｇ（４７％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）２７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２１】
（調製例４７）
（±）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−メチル−モルホリン−２−イル）−メタノン
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−モルホリン−２−イル−メタノンを出発物質として使用し、基本的に調製例４６に記載した手順に従い、標題の化合物を調製した。ＧＣ−ＭＳ  （81Ｂｒ）２８６［Ｍ+］。
【０１２２】
（調製例４８）
［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチルアミン
封管中で２，５−ジブロモ−３−メチル−ピリジン（２．００ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）をジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン（２．４０ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（３×４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。２％ＮＨ3Ｈ2Ｏを含む１：１  ＣＨ3ＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、２．０９ｇ（９９％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）２８４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２３】
（調製例４９）
［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（５．２０ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５０ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（８．９０ｇ、６４．９６ｍｍｏｌ）とともに３時間還流させた。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた粗生成物を精製し、２．７６ｇ（２７％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（81Ｂｒ）３４４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２４】
（調製例５０）
［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（６．２６ｇ、３５．６１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．６３２ｇ、３５．６１ｍｍｏｌ）を使用して、基本的に調製例４９に記載した手順に従って標題の化合物を調製し、３．７７ｇ（３０％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（81Ｂｒ）３４４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２５】
（調製例５１）
（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン
［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．１７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して６．０３ｇ（９３％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）２４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２６】
（調製例５２）
（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン
［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として使用して、基本的に調製例５１に記載した手順に従い、標題の化合物を調製した。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）２４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２７】
（調製例５３）
（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−オール
マイクロ波反応器中、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中ので５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１０．３３ｇ、５７．３９ｍｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（５．００ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（９．２ｍｌ、６８．８７ｍｍｏｌ）とともに１２０℃で４５分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、１０．１３ｇ（７２％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）２４４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２８】
（調製例５４）
メタンスルホン酸  （Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルエステル
（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−オール（６．８ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）、（Ｓｔｅｎｋａｍｐ，Ｄ．ら、国際公開第ＷＯ２００５１０３０３２号パンフレットに従って調製した）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。この混合物をＥｔ3Ｎ（５．０ｍｌ、３５．９３ｍｍｏｌ）、さらにＭｓＣｌ（２．４ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。５０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、８．８６ｇ（９７％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）３２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２９】
（調製例５５）
メタンスルホン酸  （Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルエステル
基本的に調製例５４に記載した手順に従って、（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−オール（１０．１３ｇ、４１．１９ｍｍｏｌ）から標題の化合物を調製し、１２．５４ｇ（９４％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）３２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３０】
（調製例５６）
（３Ｒ，３’Ｓ）−１’−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−［１，３’］ビピロリジニル
メタンスルホン酸  （Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（０．２３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、Ｃｓ2ＣＯ3（０．６９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃に一晩加温した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって組生成生物を精製し、０．２２ｇ（１００％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，９Ｈ），５．１０−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３１】
対応するアミンおよびメタンスルホン酸  （Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルエステルを使用して、基本的に調製例５６に記載した手順に従い、以下の化合物を調製した。
【表５】
2009539876.tif 000021
【０１３２】
（調製例５８）
［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−アミン
メタンスルホン酸  （Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（３．０７ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１．７ｍｌ、２３．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。１３０℃で６時間混合物をマイクロ波処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍｌ）で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、１．６３８ｇ（６１％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）２８３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
（調製例５９）
Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフルオロ−アセトアミド
【化１５】
2009539876.tif 000022
［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２４ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。過剰の試薬をエバポレーションした。得られた粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。ジフルオロ酢酸（１．７８ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．５７ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．５２ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（５．２ｍｌ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間、次いで室温で一晩撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、０．１Ｍ  ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。１００％  ＥｔＯＡｃで溶出して粗生成物を精製し、１．９８ｇ（５０％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）３２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３４】
（Ｒ）または（Ｓ）−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、基本的に調製例５９に記載した手順に従い、以下の中間体を調製した。調製例６１については、無水トリフルオロ酢酸（１当量）およびトリエチルアミン（１．２当量）を使用した。
【表６】
2009539876.tif 000023
【０１３５】
（調製例６２）
［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン
Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフルオロ−アセトアミド（１．９８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＢＨ3−ＴＨＦ錯体（１８．６ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで４時間還流した。混合物を０℃に冷却し、ＣＨ3ＯＨ（５ｍｌ）および飽和ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍｌ）でクエンチした。混合物を０℃で５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。５０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、１．０１ｇ（５０％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）３０６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３６】
（調製例６３）
［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン
テトラヒドロフラン（６５ｍｌ）中のＮ−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−２，２−ジフルオロ−アセトアミド（８．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＢＨ3−ＴＨＦ（７８ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）をシリンジによって加え、混合物を還流温度で一晩加熱した。反応液を０℃まで冷却し、ガスの発生が観察されなくなるまでゆっくりと５Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。真空中で混合物を濃縮しＴＨＦを除去した。残渣を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３５．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍｌ）中の残渣に加えた。激しく撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）を滴加した。１０分後、混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）で希釈した。混合物を氷浴中で冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９までゆっくりとアルカリ性にした。この塩基性混合物を一晩撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。クロマトグラフィーにより精製し、６．３８ｇ（８５％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）３０６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３７】
（調製例６４）
［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１．２５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を使用して、基本的に調製例６２に記載した手順に従って標題の化合物を調製し、１．０７ｇ（９３％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）３２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３８】
（調製例６５）
［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−ジシクロプロピル−アミン
（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（１．６０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＯＨ（９１５ｍｌ）に溶解させた。（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（２．７ｍｌ、１３．４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１．９ｍｌ、３３．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ3ＣＮ（４．２ｇ、６６．３０ｍｍｏｌ）を加え、一晩還流させた。混合物を０℃に冷却し、２．０Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）でクエンチし、Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１．０Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。０．５％  Ｅｔ3Ｎ、５％  ＣＨ3ＯＨおよび９５％  ＣＨＣｌ3で溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、１．２０ｇ（５６％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）３２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
（調製例６６）
Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−２−メトキシ−アセトアミド
メトキシアセチルクロリド（２０８μｌ、２．２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン（０．５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１７μｌ、２．２７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。氷浴を取り除き、反応液を一晩撹拌した。反応混合物を１０％  ＮａＨＳＯ4水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機部分を分離し、水性部分をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。クロマトグラフィー（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて精製し、５２５ｍｇ（８１％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）３１４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
（調製例６７）
２−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−エタノール
滴下ロートによって、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のヨウ素（７２７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のＮ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−２−メトキシ−アセトアミド（５００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（２１７ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の混合物に１５分間かけて滴加した。無色の混合物を還流温度で一晩加熱し、室温まで冷却し、泡立ちが観察されなくなるまでＭｅＯＨでゆっくりクエンチした。この物質を真空中で濃縮した。１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を残渣に加え、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。クロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて精製し、１２０ｍｇ（２６％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳｍ／ｚ（79Ｂｒ）２８６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
（調製例６８）
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペラジン
マイクロ波反応器中で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で２−フルオロ−５−ブロモピリジン（２．１５ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）を１−メチル−ピペラジン（３．４ｍｌ、３０．５４ｍｍｏｌ）とともに１２０℃で４５分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（２×３０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、２．０１ｇ（６４％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）２５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４２】
（調製例６９）
（±）−ｔｒａｎｓ−４’−ヒドロキシ−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．Ｖ２６（８）ｐ１４９９，１９９６に従って調製した）（１．２５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をピロリジン（８ｍｌ）および水（１２ｍｌ）に溶解させた。５０℃に加温し、シールした容器密封容器中で３日間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションした。０〜１５％メタノール（２Ｎ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１．７３ｇ（１００％）の標題の化合物を黄色油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｂｓ，１Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｂｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０１４３】
（調製例７０）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
基本的に調製例６９に記載した手順に従い標題の化合物を調製し、０．６７６ｇ（９５％）の黄色油状物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４４】
（調製例７１）
（±）−ｃｉｓ−４’−フルオロ−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４’−ヒドロキシ−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解させ、混合物を−７８℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５０４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温まで加温した。混合物を一晩撹拌した。溶液をエバポレーションし、０〜３％メタノール（２Ｎ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５２０ｍｇ（８９％）の標題の化合物を黄色油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４５】
（調製例７２）
（±）−ｃｉｓ−３−ジメチルアミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
基本的に調製例７１に記載した手順に従い標題の化合物を調製し、１．９ｇ（７８％）の生成物を黄色油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．４４（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．８１（ｍ，３Ｈ），５．２６−５．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４６】
（調製例７３）
（±）−ｔｒａｎｓ−［１，３’］ビピロリジニル−４’−オール
【化１６】
2009539876.tif 000024
４’−ヒドロキシ−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍｌ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に１時間加温した。減圧下で揮発物を除去し、２連の１０ｇ  ＳＣＸカートリッジにかけることにより精製した。この物質をメタノールで洗浄し、この物質をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶出させ、４６０ｍｇ（９９％）の標題の化合物を透明な油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
基本的に調製例７３に記載したようにして、トリフルオロ酢酸を用いて対応するカルバメートを脱保護することにより、以下の化合物を調製した。
【表７】
2009539876.tif 000025
【０１４８】
（調製例７７）
（±）−ｔｒａｎｓ−１’−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−［１，３’］ビピロリジニル−４’−オール
【化１７】
2009539876.tif 000026
［１，３’］ビピロリジニル−４’−オール（４５２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させ、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（７６４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍｌ、７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間還流させた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機フラクション画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションした。０〜７．５％メタノール（２Ｎ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６１０ｍｇ（６７％）の標題の化合物を黄色のフォーム状物として得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）３１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジンおよび対応するピロリジンを使用して、基本的に調製例７７のようにして以下の化合物を調製した。
【表８】
2009539876.tif 000027
【０１５０】
（調製例８１）
（±）−ｔｒａｎｓ−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−３−オール
６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）をメチルアミン（１５ｍｌ、４０％水溶液）に溶解させた。５０℃に加温し、シールした容器密封容器中で一晩撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションした。０〜１０％メタノール（２Ｎ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１．８７ｇ（９７％）の３−ヒドロキシ−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。
３−ヒドロキシ−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（４ｍｌ、５２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に１時間加温した。減圧下で揮発物を除去し、１０ｇ  ＳＣＸカートリッジにかけた。この物質をメタノールで洗浄し、この物質をメタノール中の２Ｎアンモニアで溶出させ、４３０ｍｇ（１００％）の４−メチルアミノ−ピロリジン−３−オールを透明な油状物として得た。
４−メチルアミノ−ピロリジン−３−オール（４３０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させ、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（８６８ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６８８ｍｌ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３日間還流させた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機フラクション画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションした。２Ｎアンモニアとともに０〜７．５％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３５２ｍｇ（３７％）の標題の化合物を黄色のフォーム状物として得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）２７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
（調製例８２）
（±）−ｔｒａｎｓ−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−［（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−３−オール
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−３−オール（０．３４７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解させ、ベラトルアルデヒド（ｖｅｒａｔｒａｌｄｅｈｙｄｅ）（２１２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）および酢酸（１２５ｍｌ、２．１８μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションした。０〜９％メタノール（２Ｎ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた残渣を精製し、３９０ｍｇ（７２％）の標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（81Ｂｒ）４２４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５２】
（調製例８３）
（±）−ｃｉｓ−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−ピロリジン−３−イル］−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−メチルアミン
（±）−ｔｒａｎｓ−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−［（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−３−オールを使用して、基本的に調製例７１に記載した手順に従い、標題の化合物を調製し、１８１ｍｇ（９７％）の透明な油状物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（79Ｂｒ）４２４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５３】
（調製例８４）
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．３５１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（Ｓｏｎｇ，Ｊ．；Ｙｅｅ，Ｎ．Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，６０５）（０．３４５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中で混合した。この溶液をＸａｎｔｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．６４７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）で処理した。窒素を５分間パージすることにより反応液を脱気した。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１２ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈した。不溶の物質を濾過により集めた。水（２×２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、０．４０３ｇ（７６％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  （35Ｃｌ）３９９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
（実施例１）
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド、塩酸塩
トルエン（５ｍｌ）中で５−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（０．０９９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（３４ｍｇ）と混合した。Ａｌ（ＣＨ3）3（１３０μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。０℃に冷却し、水（５ｍｌ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、不溶の物質を濾別した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。１０％ＣＨ3ＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、０．０５８ｇを得た。この物質をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶解させ、ＥｔＯＨ（１１８μｌ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。室温で５分間撹拌し、濃縮し０．０５１ｇ（３９％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ（35Ｃｌ）４８１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５５】
（実施例２）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
【化１８】
2009539876.tif 000028
２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．２５７５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチルアミン（Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ，Ｖ．ら、ＵＳ２００５０１２８５３）（０．３１８４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０．６４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍｌ）中で混合した。窒素で５分間パージすることにより懸濁液を脱気した。ＣｕＩ（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３５ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。Ｈ2Ｏ／ＮＨ3Ｈ2Ｏ（２×３０ｍｌ／２ｍｌ）の溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。２％ＮＨ3Ｈ2Ｏ、５０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出することによって、クロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、０．２５８ｇを得た。この物質をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶解させ、ＥｔＯＨ（０．５７ｍｌ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、０．２７８ｇ（５８％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４５１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５６】
適切な５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンまたは６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンおよび適切な５−ブロモピリジンを使用して、基本的に実施例２に記載したようにして、下記の表中の調製例および実施例を調製した。約０．１〜０．３当量のＣｕＩ、１．６〜２．０当量のＣｓ2ＣＯ3および０．３４〜０．４当量のＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを使用した。Ｓｔｅｎｋａｍｐ，Ｄ．ら、ＷＯ国際公開第２００５１０３０３２号パンフレットに従って（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−オールを調製した。
【０１５７】
別のワークアップ法（実施例１０〜６２）：冷却した反応混合物に濃ＮＨ4ＯＨ（５ｍｌ）を加えた。１０分後、混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過し、水（２×）さらにＥｔ2Ｏ（２×）でリンスした。クロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて精製し、標題の化合物を得た。塩酸塩と記している場合には、１当量のエタノール中の１Ｍ塩化水素を加え、エーテルで沈殿させ、標題の化合物を濾別することにより、塩酸塩を調製した。
【０１５８】
別のワークアップ法（実施例６３〜６７、調製例９３）：粗反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。この溶液をエバポレーションし、０〜６％メタノール（２Ｎ  ＮＥｔ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し白色固体を得た。この固体をメタノールに溶解させ、塩化アンモニウムを加えた。この混合物をエバポレーションし標題の化合物を得た。
【０１５９】
【表９】
2009539876.tif 000029
【表１０】
2009539876.tif 000030
【表１１】
2009539876.tif 000031
【表１２】
2009539876.tif 000032
【表１３】
2009539876.tif 000033
【表１４】
2009539876.tif 000034
【表１５】
2009539876.tif 000035
【表１６】
2009539876.tif 000036
【表１７】
2009539876.tif 000037
【表１８】
2009539876.tif 000038
*遊離塩基をＣＨ3ＯＨに溶解させＥｔＯＡｃ中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理することにより塩酸塩を得た。
**遊離塩基をジエチルエーテル中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理することにより、塩酸塩を得た。
【０１６０】
（実施例６８）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
【化１９】
2009539876.tif 000039
［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチルアミン（６．８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（６．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２３０ｍｌ）をフラスコに入れた。混合物を１１〜１３℃に冷却し、１５〜２５分間、液面下に窒素を吹き込んだ。この混合物にヨウ化銅（Ｉ）（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、次いで溶液１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（０．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物に５〜１０分間、液面下に窒素を吹き込み、窒素下で９８℃に加熱した。この反応液を９８℃で一晩撹拌した。
反応液を１１〜１３℃まで冷却し、さらなる［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチルアミン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間、液面下に窒素を吹き込んだ。この混合物にさらなるヨウ化銅（Ｉ）（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（０．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に５分間窒素を吹き込み、９８℃で一晩撹拌した。
反応液を室温に冷却し、水（９３ｍｌ）次いで水酸化アンモニウム（４６ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、濾過した。固体を水（４６ｍｌ）でリンスし、ロート上フィルター上で真空／窒素で一晩乾燥し、６．９ｇ（６２％）を得た。生成物の一部（３．５６ｇ）を、５％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３．３１ｇ（９３％）の２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを白色固体として得た。遊離塩基（３．０６ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）の混合液物に溶解させた。この溶液をエタノール中の１Ｍ  ＨＣｌ（７．２ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、固体を濾過により集めた。固体をさらなるエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥し標題の化合物（３．３８ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４５１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
（実施例６９）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン塩酸塩
【化２０】
2009539876.tif 000040
４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．３１ｍｌ、３１．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。混合物をＳＣＸカラムにロードし、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。生成物をメタノール中の２Ｍ  ＮＨ3で溶出し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、ＭｅＯＨ中の０〜１０％２Ｍ  ＮＨ3：ジクロロメタンで溶出する）にかけ、９９６ｍｇ（７３％）の２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを得た。１５ｍｌのメタノール／ジクロロメタン（１：１）中の遊離塩基（３５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アンモニウム（４５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、ＮＨ4Ｃｌが完全に溶解するまで溶液を超音波処理した。真空中で濃縮し、３７９ｍｇ（１００％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４３８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６２】
基本的に実施例６９に記載した手順に従い、下記の表中の実施例を調製した。
【表１９】
2009539876.tif 000041
【０１６３】
（実施例７４）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
４−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４１ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を１：１  ＭｅＯＨ：ジクロロメタン（８０ｍｌ）の溶液に加えた。次いでジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１８．５３ｍｌ、７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。十分に乾燥させて、標題の化合物を定量的に得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４４０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
（実施例７５）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
【化２１】
2009539876.tif 000042
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３３ｍｌ、５．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）中で混合した。０℃に冷却し、ホルムアルデヒド（０．２５ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ、３７％水溶液）を加え、５分間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌しながら反応液を室温に一晩加温した。溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および水で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出する）にかけ、遊離塩基を得た。１：１  メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液に１当量の塩化アンモニウムを加え、ＮＨ4Ｃｌが完全に溶解するまで溶液を超音波処理した。真空中で濃縮し、５２３ｍｇ（９９％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４５２．０［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１６５】
基本的に実施例７５に記載した手順に従い、下記の表中の実施例を調製した。
【表２０】
2009539876.tif 000043
【０１６６】
（実施例８１）
６−［６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
ジクロロメタン中の２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩（０．７４１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でピリジン（０．５０ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、アセチルクロリド（０．１６ｍｌ、２．３３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜３％メタノール／ジクロロメタン）を用いて残渣を精製し、高真空で濃縮して標題の化合物（０．６７８ｇ、９０％）を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（37Ｃｌ）４８３［Ｍ+］。
【０１６７】
遊離塩基の出発アミンを使用したこと以外は基本的に実施例８１に記載した手順に従い、下記の表中の実施例を調製した。
【表２１】
2009539876.tif 000044
【０１６８】
（実施例８４）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（１−シクロプロピル−ピロリジン−３（Ｒ）−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４４ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．０５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（ピロリジン−３（Ｒ）−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．０７４５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（０．１４ｍｌ、０．７０３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。８０℃で一晩、混合物を還流させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機相をメタノールで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。２〜１２％ＭｅＯＨ（２Ｎ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して混合物を精製した。残渣をメタノールでリンスして粉状にし、白色固体を得た。この白色固体をジクロロメタン／メタノールに溶解させ、塩化アンモニウム（２ｍｇ）を加え、塩化アンモニウムが完全に溶解するまで得られた混合物を超音波処理した。溶液を濃縮し、一晩高真空で乾燥し所望の生成物（０．０２０ｇ、２３％）を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４６４．２［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１６９】
（実施例８５）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｓ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．４６１ｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）、および［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６６０ｇ、１．９３５ｍｍｏｌ）を使用して、基本的に実施例２について記載した手順に従って標題の化合物を調製し、粗アミドカップリング生成物を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。この物質をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、溶液をＮａＨ（６０％、１０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。ＣＨ3Ｉ（１６４μｌ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。過剰の試薬および溶媒を真空中で取り除いた。得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（２％ＮＨ3Ｈ2Ｏ、５０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する）により粗生成物を精製し、０．５６９ｇの生成物を得た。基本的に実施例２に記載したようにして、この物質の塩酸塩を調製し、０．６０８ｇ（７３％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４３７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７０】
（実施例８６）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（０．５３０ｇ、２．０２２ｍｍｏｌ）および［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５９ｇ、２．２２４ｍｍｏｌ）を使用して、基本的に実施例８５について説明した手順に従って標題の化合物を調製し、０．７５９ｇの生成物を得た。この物質の塩酸塩を、基本的に実施例１に記載したようにして調製し、０．５８７ｇ（６３％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４３７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７１】
（実施例８７）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（３Ｒ，３’Ｒ）−３−フルオロ−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
メタンスルホン酸  （Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン塩酸塩（１．００ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、Ｃｓ2ＣＯ3（９．１３ｇ、２８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃に一晩加温した。ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、有機溶液を濃縮した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、１．１４ｇ（３９％）の（３Ｒ，３’Ｒ）−１’−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−［１，３’］ビピロリジニルを得た。
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（４５８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，３’Ｒ）−１’−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−［１，３’］ビピロリジニル（５５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（１３３ｍｇ、７００μｍｏｌ）およびｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（９９μｌ、９２８μｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却した混合物に濃ＮＨ4ＯＨ（５ｍｌ）を加えた。１０分後、混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過し、水（２×）でリンスし、次いでＥｔ2Ｏ（２×）でリンスした。クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて精製し、６１０ｍｇ（７１％）の標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．９５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｍ，８Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｔ，３Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】
（実施例８８）
６−［６−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
【化２２】
2009539876.tif 000045
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（３７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−アミン（４０４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９３２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（１６２ｍｇ、８５１μｍｏｌ）およびｓｙｍ−ジメチルエチレンジアミン（１５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。濃ＮＨ4ＯＨ（５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を使用して精製し、０．３８４ｇ（６４％）の６−［６−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを得た。
遊離塩基をＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、ＥｔＯＨ中の１Ｎ  ＨＣｌを加え、エバポレーションすることにより塩酸塩を調製した。塩をＥｔ2Ｏに懸濁させ、濾過し０．３８６ｇ（９３％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７３】
（実施例８９）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
（（Ｒ）−１−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させた。混合物を６０％ＮａＨ（３３．７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。ヨードメタン（６６μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。混合物を水（３５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。過剰の試薬を真空中で取り除いた。残渣をＣＨＣｌ3（４０ｍｌ）で希釈し、２．０Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。濁った有機層をＣＨ3ＯＨ（１．０ｍｌ）で処理し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。１０％ＣＨ3ＯＨ（２Ｍ  ＮＨ3を含む）／ＣＨＣｌ3で溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、０．２２２ｇ（７２％）の２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを得た。
遊離塩基をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、エタノール中のＨＣｌで処理することにより塩酸塩を調製した。エーテルを加えて生成物を沈殿させ、固体を濾過して標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７４】
（調製例９４）
メタンスルホン酸  （Ｓ）−１−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−イルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１．２４６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）に溶解させた。０℃に冷却し、Ｅｔ3Ｎ（０．６１ｍｌ、４．３９ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（０．２５ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１５分間、および室温で２時間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で希釈した。Ｈ2Ｏ（２×４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、１．２１ｇ（８２％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）５０４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７５】
（調製例９５）
メタンスルホン酸  （Ｓ）−１−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−イルエステル
基本的に調製例９４に記載した手順に従って標題の化合物を調製し、０．４４ｇ（６２％）を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）５０２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７６】
（実施例９０）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−シクロプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
マイクロ波反応器の中で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のメタンスルホン酸  （Ｓ）−１−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−イルエステル（１．２２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（９０．４２ｍｌ、６．０１ｍｍｏｌ）を１３０℃で６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。１％Ｅｔ3Ｎを含む１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、０．６１ｇ（５５％）の遊離塩基を得た。
ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、エタノール中のＨＣｌで処理することにより、塩酸塩を調製した。エーテルを加えて生成物を沈殿させた。固体を濾過し、０．２６６ｇ（６４％）の標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（37Ｃｌ）４６６．２［Ｍ+］。
【０１７７】
（実施例９１）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−シクロプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
メタンスルホン酸  （Ｓ）−１−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−イルエステルを使用して、基本的に実施例９８に記載した手順に従って標題の化合物を調製し、０．２０４７ｇ（６７％）の生成物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４６３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
（実施例９２）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−ジシクロプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
（（Ｒ）−１−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９３ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ3（５ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。過剰の試薬を真空中で除去した。粗生成物をＣＨ3ＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＡｃ（９０．２２ｍｌ、３．９３ｍｍｏｌ）および（１−エトキシ−シクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．４７ｍｌ、２．３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌した。ＮａＢＨ3ＣＮ（９０．３６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩還流させた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および２．０Ｍ  ＮａＯＨ（９２０ｍｌ）で希釈し、室温で５分間撹拌した。濾過し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離しさせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。５％ＣＨ3ＯＨ（２Ｍ  ＮＨ3）／ＣＨＣｌ3で溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、０．３５ｇ（９３％）の２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−ジシクロプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを得た。
遊離塩基をメタノールに溶解させ、エタノール中の１Ｍ  ＨＣｌを加えることにより塩酸塩を調製した。溶液をエバポレーションし、標題の化合物を得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）５０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７９】
（実施例９３）
２−（４−クロロ−フェニル）−６−（６−｛（Ｒ）−３−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
メタノール（９ｍｌ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−６−｛６−［（Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩（１５０ｍｇ、２８７μｍｏｌ）、酢酸（４９μｌ、３６０μｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１１５μｌ、１．５３ｍｍｏｌ、３７％水溶液）の室温の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７１６μｍｏｌ、４５ｍｇ）を加え、この混合物を１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）との間に分配した。有機部分を分離し、水性部分をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。クロマトグラフィー（０％〜５％ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、１１６ｍｇ（８０％）の２−（４−クロロ−フェニル）−６−（６−｛（Ｒ）−３−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンを得た。ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−６−（６−｛（Ｒ）−３−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（２３２μｍｏｌ、１１６ｍｇ）の溶液にエタノール中の１Ｍ塩化水素（２３２μｌ、２３２μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。混合物をＥｔ2Ｏ（８ｍｌ）で希釈し、濾過した。固体をＥｔ2Ｏ（２×）でリンスし、真空下、８０℃で乾燥し１００ｍｇ（８０％）の標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）５０１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８０】
（実施例９４）
（±）−ｃｉｓ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（３−フルオロ−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩
２−（４−クロロ−フェニル）−６−（６−｛３−［（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（９４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）に溶解させ、混合物を一晩還流させた。溶液をエバポレーションし、残渣をメタノールを用いて１０ｇ  ＳＣＸカラムにかけた。カラムをメタノールで洗浄し、粗生成物を２Ｎアンモニアを含むメタノールで溶出した。０〜１０％メタノール（２Ｎ  ＮＥｔ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、黄色固体を得た。
この固体（２７ｍｇ、５９μｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解させ、塩化水素（４４μｌ、１７７μｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を加えた。混合物をエバポレーションし３０ｍｇ（３８％）の標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４５７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８１】
（実施例９５）
ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩（異性体１）
および
（実施例９６）
ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、塩酸塩（異性体２）
３×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ５μｍカラムを使用し、０．２％ジメチルエチルアミンを含む３０％アセトニトリル／７０％メタノールで溶出して、（±）２−（４−クロロ−フェニル）−６−［６−（３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの鏡像異性体を精製し、２つのｔｒａｎｓ異性体を得た。異性体１：ＴR＝７．０６分；異性体２：ＴR＝７．９８分。
各異性体をメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、塩化アンモニウムを加え、混合物をエバポレーションし標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。異性体１：ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４６７．０［Ｍ＋Ｈ］+；異性体２：ＬＣ−ＭＳ／ＥＳ  ｍ／ｚ（35Ｃｌ）４６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【国際調査報告】
2009539876.tif 000049
2009539876.tif 000050
2009539876.tif 000051
2009539876.tif 000052
2009539876.tif 000053