(57)【要約】  本発明において、ケトチフェン、約０．００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）の量の過酸化水素を提供する過酸化水素源、１種以上の眼に適用可能な過酸化水素安定化剤、ＨＰＭＣおよびＣＭＣを含む眼用組成物、ならびにこれらの眼用組成物を使用するアレルギー性結膜炎の処置および予防法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ケトチフェン塩；
（ｂ）約０．００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）の微量で過酸化水素を提供する過酸化水素源；
（ｃ）１種以上の眼に適用可能な過酸化水素安定化剤；
（ｄ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
（ｅ）カルボキシメチルセルロースナトリウムを含んでなる眼用組成物であって、過酸化水素による酸化に対してケトチフェン塩を十分に安定化するｐＨである、組成物。
【請求項２】
組成物のｐＨが約３．５〜約６である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物のｐＨが４〜５．３である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ケトチフェン塩が約０．０１〜約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のケトチフェンフマル酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
過酸化水素源が、過ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム４水和物、過酸化ナトリウムおよび過酸化尿素からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
過酸化水素源が約０．００１〜約０．０１％（ｗ／ｖ）の量で過酸化水素を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
１種以上の過酸化水素安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）、１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸および生理的に適用可能なその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
組成物が約０．００１〜約０．０２％（ｗ／ｖ）のジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）または生理的に適用可能なその塩を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が約０．００２〜約０．２％（ｗ／ｖ）の１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸または生理的に適用可能なその塩を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
さらに等張促進剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が約０．００５〜約１％（ｗ／ｖ）であり、そしてカルボキシメチルセルロースナトリウムの濃度が約０．００５〜約０．５％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が約０．１〜約０．５％（ｗ／ｖ）であり、そしてカルボキシメチルセルロースナトリウムの濃度が約０．０４〜約０．４％（ｗ／ｖ）である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ａ）０．０６９％（ｗ／ｖ）のケトチフェンフマル酸塩；
ｂ）０．０２８％（ｗ／ｖ）の過ホウ酸ナトリウム４水和物；
ｃ）０．００６％（ｗ／ｖ）のジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）、
ｄ）０．３％（ｗ／ｖ）のＨＰＭＣ；および
ｅ）０．１％（ｗ／ｖ）のＣＭＣを含む眼用組成物であって、ｐＨ約４．０〜約５．３である、組成物。
【請求項１４】
アレルギー性結膜炎を有するかまたは感受性である対象に、有効量の
（ａ）ケトチフェン塩；
（ｂ）約０．００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）の微量で過酸化水素を提供する過酸化水素源；（ｃ）１種以上の眼に適用可能な過酸化水素安定化剤；
ｄ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
３）カルボキシメチルセルロースを含んでなる眼用組成物であって、過酸化水素による酸化に対してケトチフェン塩を十分に安定化するｐＨである組成物を局所投与することを含む、アレルギー性結膜炎の処置および予防法。
【請求項１５】
組成物のｐＨが４．０〜５．３である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ケトチフェン塩が約０．０１〜約０．２％（ｗ／ｖ）の濃度のケトチフェンフマル酸塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
過酸化水素源が、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム４水和物、過酸化ナトリウムおよび過酸化尿素からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
過酸化水素源が約０．００１〜約０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
１種以上の過酸化水素安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）、１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸および生理的に適用可能なその塩からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
組成物が約０．００１〜約０．０２％（ｗ／ｖ）のジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）または生理的に適用可能なその塩を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
組成物が約０．００２〜約０．２％（ｗ／ｖ）の１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸または生理的に適用可能なその塩を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
さらに組成物がマンニトール、ソルビトール、グリセロール、アルカリ金属ハライド、ホスフェート、水素ホスフェートおよびボレートからなる群から選択される等張調節剤を約０．０１〜約１％（ｗ／ｖ）の量で含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
眼用組成物が：
ａ）０．０６９％（ｗ／ｖ）のケトチフェンフマル酸塩；
ｂ）０．０２８％（ｗ／ｖ）の過ホウ酸ナトリウム４水和物；
ｃ）０．００６％（ｗ／ｖ）のジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）、
ｄ）０．３０％（ｗ／ｖ）のＨＰＭＣ；および
ｅ）０．１０％（ｗ／ｖ）のＣＭＣを含み、ｐＨ約４．０〜約５．３である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
眼用組成物を１日１回投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
アレルギー性結膜炎の予防および処置のための、請求項１に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は薬理活性剤としてケトチフェン、保存剤として過酸化水素源、そして特定の増粘剤を含む、アレルギー性結膜炎の処置に使用するための眼用組成物に関する。米国特許第５，７２５，８８７号（‘８８７特許）および第５，６０７，６９８号、ならびに出願番号第１１／０７８，２０９号は、安定化した過酸化水素のみを単独で、または増粘剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）との組合せで使用した眼用溶液の保存法およびそのようにして保存された組成物について開示および特許請求している（これら全てを明示的に、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）。しかし、過酸化水素は強い酸化剤である。多くの化学物質および薬剤は過酸化水素に受容性ではなく、すなわち過酸化水素による化学酸化に感受性である。ケトチフェンは化学酸化に感受性の薬理活性剤である。保存剤として過酸化水素を含む適当なケトチフェン組成物は、本願と同日に出願されたTsao, F., Wong, M. and Yen, S.の出願に記載されているように、酸性ｐＨ、例えばｐｈ３．５〜６で組成物を製剤することによって得ることができる。しかし、上記安定なケトチフェン組成物を眼に、とりわけ高濃度のケトチフェン、例えば０．０５％のケトチフェンで適用すると眼の痛みを引き起こし得る。本発明によって、高濃度のケトチフェンおよびＨＰＭＣで製剤したこれらの安定な組成物の眼への快適さを、ＣＭＣの添加によって改善し得ることを見出した。さらに、安定なケトチフェン組成物のバイオアベイラビリティーが、ＨＰＭＣを単独で、またはＣＭＣとの組合せで添加することによって改善されることを見出し、したがって少なくとも１６時間顕著な臨床効果が持続する安定で快適なケトチフェン組成物を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
発明の要約
１つの局面において、（ａ）ケトチフェン塩；
（ｂ）約０．００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）の微量で過酸化水素を提供する過酸化水素源；
（ｃ）１種以上の眼に適用可能な過酸化水素安定化剤；
（ｄ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
（ｅ）カルボキシメチルセルロースナトリウムを含んでなる眼用組成物であって、過酸化水素による酸化に対してケトチフェン塩を十分に安定化するｐＨである、組成物を提供する。
【０００３】
他の局面において、アレルギー性結膜炎を有するかまたは感受性である対象に、有効量の
（ａ）ケトチフェン塩；
（ｂ）約０．００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）の微量で過酸化水素を提供する過酸化水素源；（ｃ）１種以上の眼に適用可能な過酸化水素安定化剤；
ｄ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
３）カルボキシメチルセルロースを含んでなる眼用組成物であって、過酸化水素による酸化に対してケトチフェン塩を十分に安定化するｐＨである組成物を局所投与することを含む、アレルギー性結膜炎の処置および予防法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の詳細な説明
本発明は、ケトチフェン塩、約０．００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）の微量で過酸化水素を提供する過酸化水素源、１種以上の眼に適用可能な過酸化水素安定化剤、ＨＰＭＣおよびＣＭＣを含む安定な眼用組成物に関する。当該組成物は過酸化水素による酸化に対してケトチフェン塩を十分に安定化するｐＨ、例えばｐＨ約３．５〜約６．０で製剤する。したがって、ケトチフェンの酸性形態がケトチフェンの中性形態よりも適している。過酸化水素による酸化に対してケトチフェンを安定化するｐHで製剤したＨＰＭＣ含有ケトチフェン組成物にＣＭＣを加えることによって、眼に適用する際の安定化組成物の快適さが向上する。ＨＰＭＣおよびＣＭＣの両方を含む安定化ケトチフェン組成物はまた、グリセロールを含むケトチフェン／過酸化水素組成物よりも約３倍大きい分配係数を有しており（実施例１および３参照）、このことはこれらの組成物にＨＰＭＣおよびＣＭＣを加えることによってまた、薬剤浸透が上昇し、薬剤バイオアベイラビリティーが上昇することを示している。安定化ケトチフェン組成物にＨＰＭＣおよびＣＭＣを加えることによって薬剤浸透が上昇し、薬剤バイオアベイラビリティーが上昇し得ることは、さらに本明細書に記載の臨床試験の結果によって支持される。これは、これらの組成物がアレルギー性結膜炎の処置および予防に有効であり、投与後１６時間もの長期間、期間臨床的に顕著な痒みの減少作用を有することを示す（実施例４）。少なくとも１６時間にわたるその臨床効果の観点から、本発明の眼用組成物を１日１回投与することができる。
【０００５】
ケトチフェン塩は例えば、ケトチフェン塩酸塩、ケトチフェン臭化水素酸塩、ケトチフェンパモ酸塩、ケトチフェンマレイン酸塩、ケトチフェン硫酸塩およびケトチフェンフマル酸塩である。好ましいケトチフェン塩はケトチフェンフマル酸塩である。ケトチフェンとしてのケトチフェン塩の濃度は典型的には、約０．０１〜約０．１％（重量／体積、ｗ／ｖ）および好ましくは約０．０２〜約０．０６％（ｗ／ｖ）である。
【０００６】
過酸化水素安定化剤、とりわけジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）または１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸で安定化される微量の過酸化化合物は、本発明の眼用組成物の保存剤として有用であり得る。過酸化水素源は水で加水分解されて過酸化水素を生産するあらゆる過酸化化合物である。有効量の過酸化水素を提供する過酸化水素源の例には、過ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム４水和物、過酸化ナトリウムおよび過酸化尿素が含まれる。有機過酸化化合物である過酢酸は本発明の系に利用すると安定化しないことが見出された。
【０００７】
過酸化水素源は約０．００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）の過酸化水素、および好ましくは約０．００１〜約０．０１％（ｗ／ｖ）の過酸化水素を提供するのに十分な量で存在する。例として、過酸化水素源である過ホウ酸ナトリウムテトラ水和物は、約０．００５〜約０．５％（ｗ／ｖ）の量で存在し得る。
【０００８】
「過酸化水素安定化剤」は、本明細書において使用するとき、ホスホネート、ホスフェート、スタネート等を含むあらゆる既知の過酸化化合物の安定化剤を意味する。ホスホン酸塩の生理的に適用可能な塩、例えばジエチレントリアミンペンタ（メチレン−ホスホン酸）および生理的に適用可能なその塩、ならびに１−ヒドロキシエチレン−１，１，−ジホスホン酸および生理的に許容されるその塩を使用することができる。本発明の実施において有用な他の過酸化化合物の安定化剤は、‘８８７特許、特に５欄、５５行〜６欄、３４行に記載されている。
【０００９】
上記安定化剤は下記適用のほぼ全てにおいて使用することができる。しかし、溶液がヒドロゲルソフトコンタクトレンズと接触するとき、レンズ材を「曇らせる」おそれがあるのでスタネート安定化剤は回避するべきである。
【００１０】
過酸化安定化剤がエチレントリアミンペンタ（メチレン−ホスホン酸）であるとき、それは組成物中約０．００１〜約０．０２％（ｗ／ｖ）または約０．００２〜約０．０１２％（ｗ／ｖ）の量で存在し得る。
【００１１】
過酸化安定化剤が１−ヒドロキシエチレン−１，１，−ジホスホン酸であるとき、それは組成物中約０．００２〜約０．２％（ｗ／ｖ）の量で存在し得る。
【００１２】
ジエチレントリアミンペンタ（メチレン−ホスホン酸）（Ｍｏｎｓａｎｔｏ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．からＤＥＱＵＥＳＴ  ２０６０の商品名で販売）および生理的に適用可能なその塩、ならびに１−ヒドロキシエチレン−１，１，−ジホスホン酸および生理的に適用可能なその塩以外の安定化剤を、生理的に耐用性な量で使用する。
【００１３】
溶解性のアルカリ土類金属塩を眼用組成物中、組成物の約０．００２〜約０．２％（ｗ／ｖ）、または組成物の約０．０１％〜約０．１重量の量で使用することができる。水溶性のマグネシウム塩およびカルシウム塩は、アルカリ土類金属塩の例である。かかる溶解性アルカリ土類金属塩の添加によって少量の過酸化水素で保存されている眼用組成物中の抗真菌保存効果を上昇させる。
【００１４】
本発明の眼用組成物のｐＨを、過酸化水素による酸化に対してケトチフェン塩を安定化するのに十分なｐＨ値、例えばｐＨ約３．５〜約６．０に調節する。好ましくは眼用組成物のｐＨは約３．８〜約５．５、およびより好ましくは約４．０〜約５．３である。例として、眼用組成物のｐＨは３．５〜６．０、好ましくは３．８〜５．５、より好ましくは４〜５．３である。ｐＨを、適当な量の生理的に耐用性な性質の酸または塩基、例えば当該量の塩酸および水酸化ナトリウムを使用して所望のとおりに調節することができる。
【００１５】
本発明の眼用組成物中に、１種以上の常套の、実質的に不活性な生理的に許容される等張促進剤が存在していてもよい。適当なかかる剤には、例えばマンニトール、ソルビトール、グリセロール、アルカリ金属ハライド、ホスフェート、水素ホスフェートおよびボレートが含まれる。塩酸ナトリウム、リン酸ナトリウム１塩基およびリン酸ナトリウム２塩基が好ましい。かかる等張促進剤の機能は、眼に注入するときの組成物のおよその生理的等張性を保証すること、または上記過酸化物のために眼に接触させる前に希釈が必要である場合の希釈に対しかかる等張性を保証することである。
【００１６】
好ましくは、実質的に等張であるか、またはその中の過酸化水素の分解もしくは希釈によって得られた組成物が実質的に等張である、例えば０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム水溶液の等張に相当するように、十分な等張促進剤が眼用組成物中に存在する。好ましくは、眼用組成物中に存在する等張促進剤の量は約０．０１〜約１％（ｗ／ｖ）である。
【００１７】
本発明の眼用組成物はさらに、増粘剤であるＨＰＭＣおよびＣＭＣを共に含む。適当なグレードのＨＰＭＣは、Ｄｏｗ  ＣｈｅｍｉｃａｌのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ、Ｅ、Ｆ、ＪおよびＫ級品であり、そして適当なグレードのＣＭＣはＡｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ、ＡｑｕａｌｏｎのＡｋｕｃｅｌｌ  ＡＦ  ２７８１、Ａｑｕａｌｏｎ  ７Ｈ３ＳＸＦ  ＰＨ、７Ｌ、７Ｍである。本発明の組成物中のＨＰＭＣ濃度は約０．００５〜約１％（ｗ／ｖ）、および好ましくは約０．１〜約０．５％（ｗ／ｖ）である。１つの態様において、ＨＰＭＣ濃度は０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）である。本発明の組成物中のＣＭＣ濃度は約０．００５〜約０．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０５〜約０．４％（ｗ／ｖ）である。１つの有用な態様において、ＣＭＣ濃度は０．０５〜０．４％（ｗ／ｖ）である。とりわけ有用な態様において、本発明の組成物中のＨＰＭＣおよびＣＭＣ濃度はそれぞれ、０．３％および０．１０％である。
【００１８】
１つの態様において、本発明の眼用組成物は：
（ａ）約０．０１３８〜約０．１３８％（ｗ／ｖ）のケトチフェンフマル酸塩；
（ｂ）約０．００５〜約０．５％（ｗ／ｖ）の過ホウ酸ナトリウム、
（ｃ）約０．００１〜約０．０２％（ｗ／ｖ）のジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）および生理的なその塩、または約０．００２〜約０．２％（ｗ／ｖ）の１−ヒドロキシエチリデン−１−ジホスホン酸および生理的なその塩；
（ｄ）約０．００５〜約１％（ｗ／ｖ）のＨＰＭＣ；および
（ｅ）約０．００５〜約０．５％（ｗ／ｖ）のＣＭＣを含み、該組成物はｐＨ約３．５〜約６．０である。
【００１９】
とりわけ有用な態様において、本発明の眼用組成物は：
（ａ）０．０６９％（ｗ／ｖ）のケトチフェンフマル酸塩；
（ｂ）０．０２８％（ｗ／ｖ）の過ホウ酸ナトリウム４水和物；
（ｃ）０．００６％（ｗ／ｖ）のジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）；
（ｄ）０．３０％（ｗ／ｖ）のＨＰＭＣ；
（ｅ）０．１０％（ｗ／ｖ）のＣＭＣ；および
（ｆ）０．６４％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含み、該組成物はｐＨ４．０〜５．３である。精製水を加えて全量を１００％とする。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の眼用組成物は、加速条件下、例えば溶液を１００℃に２４時間加熱することによってさえ発揮される顕著な安定性によって特徴付けられる。したがって、これらの組成物の貯蔵寿命が向上する。さらに、本発明の組成物は過酸化水素分解後の生理的耐用性によって特徴付けられる。
【００２１】
眼用組成物に過酸化水素を使用する他の利点は、微量、とりわけ１００ｐｐｍ未満の過酸化水素が一旦眼と接触すると分解されることである。例えば、眼組織に存在するカタラーゼは過酸化水素を水と酸素に分解する。結果として、眼用組成物は使用時に保存剤が存在せず、有害反応を顕著に低減する。他の保存剤に関連する問題、例えば無害な化合物に分解することができないことは解消する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の眼用組成物をあらゆる常套の方法で製造することができる。例えば、過酸化水素および水以外の全ての成分を容器に入れ、新鮮な、好ましくは濃過酸化水素をそれに加えて混合することができる。あるいは、乾燥成分を少量部の液体安定化剤と練合し、残りの保存剤を加え、その後過酸化水素およびほとんどの水を加えることができる。他の成分、例えば等張促進剤を次いで加えるか、または製剤した組成物を当該剤に加えることができる。
【００２３】
本発明の１つの態様において、ＨＰＭＣを水を含む容器に加え、加熱し、８０〜９０℃で分散するまで混合し、その後ＣＭＣを加え、溶解するまで混合する。２種のポリマーを含む溶液を少なくとも１２１℃で滅菌する。最終滅菌溶液を室温に冷却し、溶解するまで混合する。ケトチフェンフマル酸塩および塩化ナトリウムを別の容器に加え、溶解するまで混合する。ケトチフェンフマル酸塩溶液と塩化ナトリウム溶液をＨＰＭＣ／ＣＭＣ溶液を含む容器に滅菌ろ過して溶解するまで混合する。混合物を滅菌ろ過水で最終体積に合わせ、ｐＨを塩酸または水酸化ナトリウムを加えて調節する。当業者は本発明の組成物の製剤法に様々なバリエーションを見出すであろう。
【００２４】
本発明の他の局面は、アレルギー性結膜炎の処置および予防法に関する。かかる方法はアレルギー性結膜炎を有するかまたは感受性である対象に、有効量の上記眼用組成物を投与することを含む。
【００２５】
この方法の１つの局面において、眼用組成物を眼に直接、好ましくは点眼剤の形態で、アレルギー性結膜炎のための眼の痒みを処置および減少するために、または季節性アレルギー性結膜炎の徴候または任意の症状を処置および減少するために使用することができる。眼用組成物の用量はアレルギー性結膜炎の重症度および組成物中のケトチフェン塩の濃度に依存し、そして当業者によって容易に決定することができる。本発明の組成物を使用するとき、典型的には１滴〜１０滴、または１滴〜５滴、または１滴〜３滴を一時に投与する。例として、０．０６９％（ｗ／ｖ）ケトチフェンフマル酸塩のような高濃度のケトチフェン酸で、１日１回、１滴を局所的に投与することができる。
【００２６】
この方法のさらに他の態様において、眼用組成物はまた、コンタクトレンズケア溶液、例えばコンタクトレンズ湿潤、貯蔵、潤滑、洗浄、消毒溶液および美容ケア溶液において使用するために製剤することができる。
【００２７】
本発明の眼用組成物をあらゆる薬学的に許容される容器に封入することができるが、スクイーズプラスチック多用量容器、例えば点眼ボトルに封入するのが望ましい。かかるボトルをポリエチレンまたはポリプロピレン、またはそれらの混合物で製造することができる。点眼ボトルは典型的には、１滴あたり約２５μＬ〜約５０μＬを分注する。過酸化活性を「中和する」ことが望まれるとき、あらゆる既知の方法、例えばリンスによって、溶液をプラチナ、カタラーゼまたは過酸化水素を分解することが知られているあらゆる既知の他の物質と接触させることで十分である。さらなる生理的に適用可能な過酸化中和剤には、ピルビン酸のような還元剤；およびその適当な塩、例えばナトリウム塩が含まれる。
【００２８】
下記実施例は説明の目的で存在し、本発明の範囲を限定することを意図しないが、本発明によって安定化された眼用組成物の安定性を示す。他に記載がない限り、全割合は％（ｗ／ｖ）による。
【実施例】
【００２９】
実施例１
記載の成分を含む製剤１〜７（表１〜７）を製造する。各製剤をラベルをマスクした点眼ボトルに充填し、２つの製剤を６〜７患者に、各眼に各製剤を１滴適用することによって投与する。製剤１（ＨＰＭＣおよびＣＭＣを含む）および製剤７（ＨＰＭＣのみを含む）の快適さレベルをヒトの眼に投与した後評価し、重度の痛みから、軽度の痛み、不快、それなりに快適、快適まで等級分けをする。ｎ−オクタノール対製剤２〜７水溶液の分配係数を、フタ付ガラスボトルに等量のオクタノールと水溶液をピペットで取ることによって測定する。溶液を入れたボトルを３０分間激しく振盪し、完全に２層に分離するまで静置する。水層をピペットで取り、ケトチフェン濃度（Ａ）を測定してボトルを振盪する前のケトチフェン濃度（Ｂ）と比較する。分配係数（Ｄ）を下記のとおり計算する：
Ｄ＝（Ｂ−Ａ）／Ａ。
【００３０】
【表１】
2009506065.tif 000002
【表２】
2009506065.tif 000003
【表３】
2009506065.tif 000004
【００３１】
【表４】
2009506065.tif 000005
【表５】
2009506065.tif 000006
【表６】
2009506065.tif 000007
【表７】
2009506065.tif 000008
【００３２】
実施例２
製剤１および７の快適さレベルを評価した実施例１の試験結果を下記表８に示す。
【表８】
2009506065.tif 000009
表８の結果によって、眼に投与したとき、ＨＰＭＣおよびＣＭＣの両方を含む製剤１は、ＨＰＭＣのみを含む製剤７よりも高い快適さレベルを有することが示される。
【００３３】
実施例３
製剤２〜６の分配係数を評価した実施例１の試験結果を下記表９に示す。
【表９】
2009506065.tif 000010
表９の結果によって、ＣＭＣおよびＨＰＭＣの両方を含む製剤において分配係数が顕著に向上することが示される。
【００３４】
実施例４    結膜アレルゲンチャレンジ（ＣＡＣ）モデルにおける、ビークルと比較した再製剤したＺａｄｉｔｏｒ（ケトチフェンフマル酸塩０．０５％）の作用発現および作用期間のランダム化、２重盲検、プラセボ対照評価
この試験ではケトチフェンフマル酸塩０．０５％眼用組成物［製剤：０．０６９％（ｗ／ｖ）のケトチフェンフマル酸塩、０．３０％（ｗ／ｖ）のＨＰＭＣ、０．１０％（ｗ／ｖ）のＣＭＣ、０．０２８％（ｗ／ｖ）の過ホウ酸ナトリウム４水和物、０．００６％（ｗ／ｖ）のホスホン酸−Ｄｅｑｕｅｓｔ  ２０６０Ｓ、０．６４％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムおよび水；ｐＨ４．０〜５．０］の、対となるビークル−プラセボ［製剤：０．３０％（ｗ／ｖ）のＨＰＭＣ、０．１０％（ｗ／ｖ）のＣＭＣ、０．０２８％（ｗ／ｖ）の過ホウ酸ナトリウム４水和物、０．００６％（ｗ／ｖ）のホスホン酸−Ｄｅｑｕｅｓｔ  ２０６０Ｓ、０．６４％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムおよび水、ｐＨ４．０〜５．０）に対する、ネコの毛、ネコのフケ、ブタクサおよび／または樹木にアレルギー性結膜炎の既往歴を有する対照における、投与後１５分および１６時間での、ＣＡＣモデルを使用した単剤投与の効果を比較する。目的は、０．０６９％（ｗ／ｖ）ケトチフェンフマル酸塩（０．０５％遊離塩基に相当する）が１５分で作用を発現し、１６時間の作用期間を有するか否かを決定することである。
【００３５】
Ａ．方法
これは４回の試験来院を含む単一施設、ランダム化、２重盲検、プラセボ対照、平行群、アレルゲンチャレンジ試験である：来院１［０日目、スクリーニング結膜誘発試験（ＣＰＴ）］、来院２（７±２日目、ＣＡＣ）、来院３（２１±３日目、ランダム化、投与後１６時間アレルゲンチャレンジ）、および来院４（３５±３日目、投与後１５分攻撃試験）。来院１では、ＣＰＴを行って１種以上の眼アレルゲンに対する対象の応答を確立する。有効な応答を引き起こすアレルゲン濃度を見出した後、応答の再現性を来院２で確認的アレルゲンチャレンジによって確認する。そのとき、適当な対象をランダムに１〜４処置群に割り当てる（１：２：２：１の比）：ケトチフェンフマル酸塩０．０５％ＯＵ；ケトチフェンフマル酸塩０．０５％ＯＤ、プラセボＯＳ；ケトチフェンフマル酸塩０．０５％ＯＳ、プラセボＯＤ；またはプラセボＯＵ。各群は来院３および４で、各眼に１滴用量の眼用組成物を投与される。来院３および４はいずれも、２週間ウオッシュアウト期間の後に計画する。アレルゲンチャレンジを来院３では投与後１６時間に、来院４では投与後１５分に行う。
【００３６】
主要プロトコル違反が全くない６０人の完全な対象を得るため、約１００人の対象をスクリーニングのために予定する。合計５４人の対象をランダム化し、項目３および４で試験薬剤を投与する（９、ケトチフェンＯＵ；９、プラセボＯＵ；３６、ケトチフェン／プラセボ）。全対象を効果および安全性について評価する。
【００３７】
Ｂ．評価基準
第１の評価項目は眼の痒み（０〜４基準）であり、これは来院３および４でそれぞれ投与後１６時間および１５分アレルゲンチャレンジの後、３、５および７分で評価する。第２の評価項目は、複合眼球充血（結膜、毛様体および強膜）（同じ０〜４基準、各血管床）；結膜浮腫（０〜４基準）；粘液分泌（存否）；落涙（存否）；眼瞼腫脹（０〜３基準）；および複合鼻症状スコアを含む。第２の眼評価を、アレルゲンチャレンジの１６時間および１５分後、５、７および１５分で評価する。鼻症状を攻撃の後１０、２０および３０分で評価する。各基準で、低スコアがよりよい状態（軽度）の指標である。
【００３８】
Ｃ．統計法
効果分析を、少なくとも１用量の試験薬剤を投与されており、ベースライン後の効果データを有する全ランダム化対象として定義される「治療意志」（ＩＴＴ）母集団について行う。欠測値を編入する方法を使用しない。安全性分析には、少なくとも１用量の試験薬剤を投与されており、ベースライン後の安全性データを有する対象から得られるデータが含まれる。中間分析は計画または実行しない。全統計試験は両側であり、対応するＰ値≦０．０５０を有する試験は統計的に有意である。
【００３９】
眼の痒みの第１の分析において、ケトチフェンフマル酸塩０．０５％眼用溶液をプラセボに対する優越性について比較する。記述統計学を使用して眼の痒みスコアにおける平均およびベースライン（項目２でのチャレンジ後スコアとして定義される）からの平均変化をまとめる。両側および片側処置群の両方に由来する眼を処置による分析に加える。最小２乗平均を計算し、処置についての要素を含む分散（ＡＮＯＶＡ）モデルの分析を使用して分析する。処置とそれらに関連する両側９５％信頼区間（ＣＩ）の平均差を記録する。処置間での臨床的に顕著な差を、少なくとも１単位の差として定義する。０に等しい痒みスコア（応答者分析）を記録する対象の割合を、フィッシャーの直接確率検定を使用して処置間で比較する。全分析を、各投与後およびチャレンジ後時点で行う。第１の評価項目について行ったものと同様の方法を、全ての他の評価項目について適用する。落涙および粘膜分泌のような２基準について、割合およびフィッシャーの直接確立検定結果のみを記録する。鼻の評価項目を３つの処置レベル、両目に活性処置、片目に活性処置および両目にプラセボに由来するものとして処理する。第２の分析のために、眼の痒み、充血、眼瞼腫脹および結膜浮腫における差を、一方の眼にケトチフェンフマル酸塩０．０５％を、そして他方の眼にプラセボを投与した対象群における対応ｔ−検定を使用して分析する。
【００４０】
Ｄ．結果−有効性
各評価および時点で、ケトチフェン０．０５％で処理した眼は、プラセボ処置眼と比較してアレルゲンチャレンジの後、顕著に低い痒み（Ｐ＜０．００１）を示す（表１０）。投与後１６時間で（来院３）、処置間の眼の痒みスコアの平均差はＣＡＣ後５分の評価（１．０５単位）で臨床的に有意であり（＞１単位の差として定義する）、そして７分時点での臨床的意義（−０．９６単位）に接近する。投与後１５分でのアレルゲンチャレンジ（来院４）については、チャレンジ後３、５および７分での処置間で臨床的に有意な差が観察される（−１．５２、−１．６５および−１．５１単位、それぞれ）。
【表１０】
2009506065.tif 000011
１負の差は、活性製剤がプラセボよりも良い効果を有することを示す。
２ＡＮＯＶＡに基づく。
【００４１】
同様の傾向が眼の痒みのフェロウ・アイ（fellow-eye）分析について観察される（表１１）。ケトチフェン０．０５％で処置した眼は、プラセボ処置眼と比較して、アレルゲンチャレンジの後顕著に低い痒みを示す（Ｐ＜０．００１）。臨床的に顕著な変化が（ケトチフェン０．０５％で）各時点で観察される。
【表１１】
2009506065.tif 000012
１対応ｔ検定に基づく
【００４２】
各評価および時点で、ケトチフェン０．０５％で処置した眼は、プラセボ処置眼と比較して、顕著に高い応答率（ＣＡＣ後０痒みのスコアを有する眼と定義する）を示す（Ｐ＜０．００１）（表１２）。約３５〜４０％のケトチフェン処置眼が投与後１６時間で（来院４）アレルゲンチャレンジを行った後、痒みを有さないが、これに対してプラセボ処置眼では４〜７％である。この差は来院４で投与後１５分で行ったアレルゲンチャレンジでより顕著である。
【表１２】
2009506065.tif 000013
１０単位に等しい痒みスコアと定義する。
２フィッシャーの直接確率検定に基づくＰ値。
【００４３】
複合眼球充血スコアに基づいて、ケトチフェン０．０５％で処置した眼は、プラセボ処置眼よりも、各評価および時点でより低い充血を示す（表１３）。統計的に有意な差が、投与後１６時間でＣＡＣの後５および７分と、投与後１５分でＣＡＣの後５、７および１５分後の処置間でに観察される。処置間で臨床的に有意な差は観察されない（≧３単位の差と定義する）。同様の傾向が複合スコア（結膜、毛様体および強膜）に寄与する各充血スコアについて観察される。眼球充血の僚眼分析結果は表１３に存在するものに相当する。
【表１３】
2009506065.tif 000014
１負の差は、活性製剤がプラセボよりも良い効果を有することを示す。
２ＡＮＯＶＡに基づく。
【００４４】
各評価および時点で、ケトチフェン０．０５％で処置した眼は、プラセボ処置眼と比較して、アレルゲンチャレンジの後より少ない眼瞼腫脹および結膜浮腫を示した（表１４）。眼瞼腫脹について、これらの差は項目３（投与１６時間後にチャレンジ）で統計的に有意ではないが、来院４（投与１５分後にチャレンジ）では各ＣＡＣ後時点で有意である。結膜浮腫について、差は来院３でＣＡＣ後５分で、そして来院４でＣＡＣ後５、７および１５分で統計的に有意である。両パラメーターについて、処置間では臨床的に有意な差は観察されない（≧１単位の差と定義する）。眼瞼腫脹および結膜浮腫の僚眼分析の結果は表１４に存在するものに相当するが、僚眼分析では、統計的に有意な差が両パラメーターについて（ケトチフェン０．０５％で）各時点で観察される。
【表１４】
2009506065.tif 000015
１負の差は、活性製剤がプラセボよりも良い効果を有することを示す。
２ＡＮＯＶＡに基づく。
【００４５】
各評価および時点で、アレルゲンチャレンジの後落涙を示した対象の割合は、ケトチフェン処置眼と比較してプラセボ処置眼でより高い（表１５）。これらの差は、項目３（投与１６時間後にチャレンジ）で全てのＣＡＣ後時点で統計的に有意ではないが、項目４（投与１５分後にチャレンジ）で各時点で有意である。来院３および４でチャレンジ後のあらゆる時点で粘膜分泌を有する対象は存在しない。
【表１５】
2009506065.tif 000016
１落涙の割合と定義する。
２フィッシャーの直接確率検定に基づくＰ値。
【００４６】
各評価および時点で、両側ケトチフェン０．０５％群の対象は、プラセボＯＵを投与された対象と比較して、アレルゲンチャレンジの後より低い平均複合鼻症状スコアを有する。しかし、これらの各群の対象の数が少ないため（Ｎ＝９）、結果の解釈には注意を要する。
【００４７】
Ｅ．結論
統計的および臨床的両観点から、このアレルゲンチャレンジ試験の結果は、ケトチフェンフマル酸塩０．０５％眼用溶液はアレルゲン曝露後の敏感な対象における眼の痒みの重症度を、プラセボよりもより有意に減少させることを示している。ケトチフェン０．０５％は速やかな効果の発現（１５分）および長期作用（臨床的に有意な痒みの減少が投与後１６時間維持される）を示す。ケトチフェン０．０５％はまた、アレルゲン曝露に伴う他の徴候および症状、すなわち眼球充血、眼瞼腫脹、結膜浮腫および落涙を減少させる。
【国際調査報告】
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