(57)【要約】  本発明は、鼻茸及び慢性鼻副鼻腔炎を治療するための、選択されたＥＧＦＲキナーゼ抑制剤、特には、選択されたキナゾリン、キノリン及びピリミドピリミジンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性鼻副鼻腔炎、鼻茸及び鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎より選択される兆候の予防又は治療用の薬剤を製造するための、以下の化合物１．ａ〜１．ｊ及び１．１〜１．１０１より選択される化合物１、それらの互変異性体、立体異性体又は塩の使用：
(1.a)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-(2-{4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.b)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.c)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.d)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.e)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.f)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.g)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.h)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.i)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((S)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.j)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5.4-d]ピリミジン、
(1.1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.2)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.3)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.4)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.5)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.6)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(1.7)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.8)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.9)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、 
(1.10)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.11)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.12)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.13)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.14)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.15)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(1.16)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(1.17)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.18)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.19)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.20)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.21)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6.7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.22)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.23)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン、
(1.24)3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
(1.25)3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イル-メトキシ)-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
(1.26)4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、
(1.27)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.28)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.29)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.30)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
(1.31)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.32)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.33)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.34)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.35)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.36)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.37)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.38)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.39)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.40)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.41)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.42)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.43)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.44)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.45)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
(1.46)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.47)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.48)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.49)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.50)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.51)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.52)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.53)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.54)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.55)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.56)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.57)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.58)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.59)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.60)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.61)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.62)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.63)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.64)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.65)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.66)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.67)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.68)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.69)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.70)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.71)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.72)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.73)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.74)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.75)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.76)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.77)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.78)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.79)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2.6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.80)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.81)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.82)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.83)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.84)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.85)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.86)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.87)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.88)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.89)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.90)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.91)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.92)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.93)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.94)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.95)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.96)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.97)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.98)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチルカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.99)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-ジメチルアミノアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.100)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.101)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物1.1、1.4、1.6、1.8、1.9、1.14、1.17、1.19、1.21、1.23、1.24、1.27、1.28、1.30、1.34、1.35、1.37、1.38、1.40、1.42、1.43、1.44、1.48、1.52、1.55、1.57、1.59、1.60、1.63、1.64、1.66、1.67、1.69、1.70、1.71、1.72、1.78、1.82、1.83、1.84、1.88、1.90、1.91、1.94 及び1.95、それらの互変異性体、立体異性体又は塩の使用。
【請求項３】
兆候が、慢性鼻副鼻腔炎である請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
兆候が、鼻茸である請求項１又は２に記載の使用。
【請求項５】
兆候が、鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎である請求項１又は２に記載の使用。
【請求項６】
予防において使用するための薬剤に関する請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
治療において使用するための薬剤に関する請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
肥大した鼻ポリープの縮小用薬剤を製造するための請求項１又は２に記載の化合物のいずれか１つの使用。
【請求項９】
経鼻投与用医薬組成物を製造するための請求項１又は２に記載の化合物のいずれか１つの使用。
【請求項１０】
約０．１〜２００μｍの間の範囲における平均粒子サイズを有する請求項１に記載の化合物の少なくとも１つ及び場合により１又はそれより多くの賦形剤を含有する経鼻投与用の粉末形態における医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つ、沈殿防止剤及び場合により１又はそれより多くの賦形剤を含有する、サスペンション形態における経鼻投与用医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つ、少なくとも１つの溶剤及び場合により１又はそれより多くの賦形剤を含有する、溶液形態における経鼻投与用医薬組成物。
【請求項１３】
慢性鼻副鼻腔炎、鼻茸及び鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎より選択される兆候の予防又は治療のための方法であって、請求項１又は２に記載の化合物の１又はそれより多く又はそれらの生理学的に許容可能な塩の１つの有効量をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
兆候が、慢性鼻副鼻腔炎である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
兆候が、鼻茸である請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
兆候が、鼻茸を伴う鼻副鼻腔炎である請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
肥大した鼻ポリープを縮小する方法であって、請求項１又は２記載の化合物の１又はそれより多く又はそれらの生理学的に許容可能な塩の１つの有効量をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、鼻茸、鼻副鼻腔炎、特には、慢性鼻副鼻腔炎の予防及び治療用の、特には、治療用の医薬組成物を製造するための、選択されたＥＧＦＲキナーゼ抑制剤、特には、選択されたキナゾリン、キノリン及びピリミド−ピリミジンの使用に関する。本発明は、また、選択されたＥＧＦＲキナーゼ抑制剤の互変異性体、ラセミ化合物、立体異性体、例えば、光学異性体又はジアステレオマー、溶媒和物又は水和物、塩、特には、無機又は有機酸又は塩基との生理学的に許容可能な塩の使用に関する。
慢性鼻副鼻腔炎の患者は、悪化した生活の質に苦しみ及びこの症候群は、他の深刻な病気、例えば、喘息、湿疹及び耳感染（中耳炎）と関係することが多い。鼻茸は、多くのケースにおいて、鼻副鼻腔炎及び慢性鼻副鼻腔炎の原因である。鼻ポリープは、例えば、アレルギー性鼻炎、急性及び慢性鼻炎により、又はウィルス又は細菌感染により；刺激物、埃(fog)及び蒸気により引き起こされ得る。
驚くべきことに、選択されたＥＧＦＲキナーゼ抑制剤は、肥大した鼻ポリープのサイズにおける収縮（縮小）をもたらし及び従って、鼻茸及び／又は慢性鼻副鼻腔炎の治療に及び予防的能力(preventive capacity)において、従来の治療、例えば、手術的ポリープ切除後の再発を予防するのに適切である。
【０００２】
本発明による目的のために、例えば、化合物１．ａ〜１．ｊ及び１．１〜１．１０１より選択されるダイ(die)の以下の化合物１を、使用することができる：
(1.a)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-(2-{4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.b)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.c)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.d)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.e)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.f)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.g)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
【０００３】
(1.h)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.i)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((S)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.j)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5.4-d]ピリミジン、
(1.1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.2)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.3)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.4)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.5)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
【０００４】
(1.6)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(1.7)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.8)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.9)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.10)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.11)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.12)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
【０００５】
(1.13)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.14)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.15)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(1.16)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(1.17)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.18)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.19)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
【０００６】
(1.20)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.21)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6.7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.22)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.23)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン、
(1.24)3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
(1.25)3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イル-メトキシ)-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
(1.26)4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、
(1.27)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.28)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
【０００７】
(1.29)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.30)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
(1.31)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.32)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.33)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.34)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.35)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.36)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０００８】
(1.37)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.38)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.39)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.40)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.41)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.42)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.43)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.44)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.45)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
【０００９】
(1.46)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.47)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.48)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.49)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.50)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.51)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.52)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.53)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.54)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【００１０】
(1.55)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.56)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.57)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.58)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.59)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.60)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.61)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.62)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【００１１】
(1.63)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.64)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.65)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.66)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.67)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.68)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.69)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.70)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【００１２】
(1.71)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.72)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.73)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.74)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.75)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.76)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.77)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.78)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.79)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2.6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【００１３】
(1.80)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.81)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.82)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.83)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.84)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.85)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.86)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.87)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【００１４】
(1.88)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.89)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.90)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.91)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.92)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.93)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.94)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.95)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【００１５】
(1.96)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.97)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.98)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチルカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.99)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-ジメチルアミノアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.100)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.101)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン、
又はそれらの塩。
【００１６】
化合物は、それ自体が、先行技術より知られ、それらの製造は、例えば、以下の文献において記載される。
WO 96/30347; WO 97/02266; WO 97/32880, WO 99/35146; WO 00/31048; WO 00/51991, WO 00/78735; WO 01/34574; WO 01/61816; WO 01/77104; WO 02/18351; WO 02/18370, WO 02/18372; WO 02/18373; WO 02/18375, WO 02/18376; WO 02/50043; WO 03/082290; Cancer Research 2004, 64:11 (3958-3965); Am J Health-Syst Pharm 2000, 57(15), 2063-2076; Clinical Therapeutics 1999, 21(2), 309-318; WO 98/50433;及びWO 95/20045。
【００１７】
本発明のすべての実施態様又は態様において、ＥＧＦＲキナーゼ抑制剤１．１〜１．１０１が、特には、ＥＧＦＥキナーゼ抑制剤1.1、1.4、1.6、1.8、1.9、1.14、1.17、1.19、1.21、1.23、1.24、1.27、1.28、1.30、1.34、1.35、1.37、1.38、1.40、1.42、1.43、1.44、1.48、1.52、1.55、1.57、1.59、1.60、1.63、1.64、1.66、1.67、1.69、1.70、1.71、1.72、1.78、1.82、1.83、1.84、1.88、1.90、1.91、1.94及び1.95又はそれらの塩が、好ましい。
【００１８】
グループ１の化合物の生理学的に許容可能な酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレイネート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロラクテート、ヒドロオキサレート(hydroxalate)、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートである。
【００１９】
本発明は、更に、慢性鼻副鼻腔炎、鼻茸及び鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎、好ましくは、鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎を予防及び／又は治療する方法であって、上記の化合物（１．ａ）〜（１．ｊ）又は（１．１）〜（１．１０１）の１又はそれより多く又は場合により、それらの生理学的に許容可能な塩の１つの有効量をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。化合物は、適切な医薬形態において、好ましくは、鼻適用に適する製剤において、例えば、溶液、サスペンション、エアロゾル又は粉末の形態において投与される。それらは、好ましくは、単剤療法において使用され及びその方法は、また、好ましくは、治療方法である。
【００２０】
用語“予防”又は“予防的な治療”は、特には、事前の病歴又は対応する既往歴があるこれらの兆候の増大した危険での患者において、例えば、既に、従来の治療、例えば、手術的ポリープ切除を受けた患者において、上記の状態の１つを進展させる危険を低減する目的のための治療を意味する。危険のある患者の対応する数において問題になっている兆候の発生を低減することによる予防的な治療の成功は、予防的な処置を行わない危険のある患者の数の比較により、統計的に証明できる。
【００２１】
用語“治療”は、兆候の性質又は重大性に依存して、病理学的状態を終了させ、病理学的状態の重度を軽減させ、又は病理学的状態の進行を遅延させることを目的とする、顕在化した急性または慢性の症状を示す患者の治療上の処置を意味し、一方では疾病の症状を緩和する対症療法(苦痛緩和療法）を含み、他方では症状の原因療法あるいは治癒療法を含む。
【００２２】
本発明による方法において、上記の化合物は、適用あたり０．００１〜５００ｍｇ、好ましくは、０．０１〜５０ｍｇ、特に好ましくは、０．０２〜１０ｍｇの投与量において使用され、好都合なことには、１日１〜３回与えられる。
活性物質の鼻適用は、例えば、点鼻薬を投与すること、又は水性溶液又はサスペンションからエアロゾルとして、スプレー式点鼻薬の形態（溶液又はサスペンション）における既知の投薬システムを使用することにより、又は鼻腔内の堆積物のための粉末により影響され得る。
活性物質１．ａ〜１．ｊ及び１．１〜１．１０１のいくつかは、加水分解−感受性エステル又はラクトン基を含有する。好都合なことに、実質的に無水の配合物及び製剤は、これらの化合物のために選択される。これらのケースにおいて、化合物は、好ましくは、鼻ルートにより、鼻腔内堆積用の粉末として投与される。
【００２３】
本発明による使用の範囲内で鼻適用のために使用され得る粉末配合物は、活性物質又はそれら自身で又は適切な、好ましくは、生理学的に許容可能な賦形剤との混合における活性物質の組み合わせを含有していてもよい。
鼻の粉末において使用される賦形剤は、キャリヤ（細かく微粉化された活性物質を運ぶ）、ゲル化剤（活性物質の鼻腔からの除去を鈍化する）、充填剤（低−量活性物質を管理できる容量に増大するため）又は強化剤（活性物質の吸収を改良する）であるが、賦形剤は、また、同時に多くの機能をし得る。
【００２４】
キャリヤの例は、以下の賦形剤（それらの混合物を含む）を含む（これらのキャリヤのいくつかは、同時に強化剤として作用する）：
セルロース又はそれらのエステル及びエーテル誘導体：微結晶性セルロース、超微粒セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；
二糖類、例えば、ラクトース又はラクトース一水和物、サッカロース及びマルトース；
澱粉：澱粉微小粒子、架橋澱粉、（架橋）澱粉誘導体；
オリゴ−糖及び多糖類、例えば、デキストラン微小粒子（セファデックス（登録商標））；シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン又はジメチル−β−シクロデキストリン；（架橋）ポリビニルピロリドン；ゼラチン、キチン、キトサン、トラガカント、ポリアクリレート、アルギン酸、ポリエチレングリコール（分子量約１０００〜８０００Ｄａ）。
【００２５】
それらの特性に依存して、以下の賦形剤（それらの混合物を含む）は、種々の配合物の強化剤として、例えば、以下のものとして使用され得る： 
界面活性剤：非イオン、イオン性及び両性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ポロキサマー(Poloxamer)４０７、ブリジ３５、ブリジ９６、ポリソルベート８０、大豆−誘導ステリルグルコシド；
胆汁塩又は誘導体、例えば、Ｎａ−デオキシコール酸塩、Ｎａ−グリココール酸塩、ナトリウム−タウロ−２４，２５−ジヒドロフジデート（ナトリウム−タウロ−２４，２５−ジヒドロフジデート[ＳＴＤＨＦ]；
脂肪酸誘導体、例えば、オレイン酸、ラウロイルカルニチン、アシルカルニチン、パルミトイル−ＤＬ−カルニチン；
リン脂質、例えば、ジデカノイル−Ｌ−α−ホスファチジルコリン、ジミリストイル−ホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルコリン、半合成リゾホスファチジルコリン変異体、ジパルミトイル−ホスファチジルコリン；
シクロデキストリン及び誘導体、例えば、α−、β−又はγ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；
キトサン及び誘導体、例えば、ポリ−Ｌ−アルギニン−キトサン、ヒアルロナンキサトン；
ジエチルアミノエチル−デキストラン、グリシルレチン酸、ＥＤＴＡ、ヒアルロン酸エステル。
【００２６】
特定の賦形剤の例は、以下を含む：
粘液の粘度を低減し、それにより、活性物質の拡散及び吸収を改良するための、ムコリチクス、例えば、Ｎ−アセチルシステイン又はアンブロキソール（WO 04078211に記載される）。
問題になっている他の賦形剤は；ヒト血清アルブミン、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール）、トレハロース、アミノ酸、単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、カゼイン、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤と別のものとの混合物である。
【００２７】
鼻の堆積物のために適切に使用される活性物質の及び賦形剤の粒子サイズは、必要とされる粒子サイズ分布を、例えば、粉砕すること、微粉にすること又はスプレー−乾燥することにより達成する適切な方法であるとして先行技術において記載される。単に、一例として、以下の文献が、この文脈において記載される：EP 1124544;US 2005019411;EP 1 036 562;WO 95/05805;Farmacopea Europea, III Edition 1997, Paragraph 2.9.18., page 143。粒子サイズ又は粒子サイズ分布の詳細は、他に記載のない限り、カスケードインパクター(cascade impactor)による１０μｍ又はそれ未満の粒子サイズのために、及びレーザー回折による１０μｍより大きいサイズの粒子のために測定される空気動力学的直径を言及する。双方の測定方法は、先行技術において記載される。鼻の堆積物に適切である粒子サイズ（空気動力学的直径）は、約１０〜２００μｍの間の範囲にある。１０μｍ未満、特には、約５μｍ未満の粒子サイズを有する粒子は、吸入可能であり及び肺に入る。
【００２８】
適切な鼻の粉末において、賦形剤は、３５０μｍまで、好ましくは、１０〜１５０μｍの間、特に好ましくは、１５〜８０μｍの間の平均粒子サイズを有する。活性物質は、賦形剤に、０．１〜２００μｍ、好ましくは、５〜２５μｍ、特に好ましくは、１０〜２５μｍの平均粒子サイズにおいて添加される。０．１〜５μｍの平均粒子サイズを有する活性物質は、鼻の堆積物のために適切である粒子サイズスペクトルを有するキャリヤと配合される。５〜１０μｍの平均粒子サイズを有する活性物質が、好ましいが、しかし、必ずしも鼻の堆積物のために適切である粒子サイズスペクトルを有するキャリヤと配合されない。粉末は、例えば、先行技術において記載される適切な吸入器を使用してカプセルから適用され得る。
【００２９】
本発明の目的のために使用され得るエアロゾル含有噴射ガスは、噴射ガスにおいて又は分散形態において溶解される活性物質又は活性物質の組み合わせを含み得る。エアロゾルを製造するために使用され得る噴射ガスは、先行技術により知られている。適切な噴射ガスは、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体より選択される。上記の噴射ガスは、それら自身で又は一緒に混合して使用され得る。特に好ましい噴射ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びそれらの混合物より選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射駆動吸入エアロゾルは、また、他の成分、例えば、共−溶剤、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤滑剤及びｐＨ調整剤を含んでいてもよい。すべてのこれらの成分は、当該技術分野において知られている。
【００３０】
本発明による活性物質又は活性物質の組み合わせが、噴射のない溶液又はサスペンションの形態において投与される場合、水性、油性又はアルコール溶液、例えば、エタノール溶液を、溶剤又は沈殿防止剤として使用するのが可能である。溶剤は、それ自身で水であってもよく又は水とエタノールの混合物であってもよい。同様に、対応する医薬的に許容可能な塩の滅菌水性溶液が、使用されてもよい。更に、ゴマ又はラッカセイ油における水性プロピレングリコール中の活性物質の溶液又はサスペンションが可能である。水溶液は、必要なら、安定して、緩衝化されるべきであり、及び液体希釈剤は、例えば、十分な塩又はグルコースで、等張されるべきである。最適な安定性及び適合性に依存して、活性物質又は活性物質の組み合わせを含む溶液又はサスペンションは、適切な生理学的に許容可能な酸又は塩基で、ｐＨ２〜９、好ましくは、ｐＨ２〜７、特には、ｐＨ２〜５に調節され得る。このｐＨは、無機又は有機酸より選択される酸を使用して調節され得る。特に適切な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸である。特に適切な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などである。好ましい無機酸は、塩酸、硫酸である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が、好ましい。所望なら、上記酸の混合物は、また、特には、それらの酸化性質に加えて他の特性を有する酸のケースにおいて、例えば、抗酸化剤又は錯化剤、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸として使用され得る。適切な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００３１】
既に上文に記載されるように、化合物１及びそれらの塩は、価値ある特性を有し及び特には、鼻茸、鼻副鼻腔炎、好ましくは、慢性鼻副鼻腔炎又は鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎の治療のために使用され得る。
例えば、化合物
１．ａ、１．ｂ、１．ｃ、１．ｄ、１．ｅ、１．５、１．６、１．７、１．８、１．２７、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４及び１．９４．は、
局所投与用の鼻配合物として、製造した。
【００３２】
配合物の例
以下の例は、本発明の対象を制限することなく、本発明を説明するのに役立つ。グループ１の化合物の医薬配合物の例は、また、先行技術、例えば、上文で記載される明細書において知ることができる。
実施例１〜５及び７において記載される配合物は、グループ１より選択される任意の所望な活性物質を含有する。実施例６の配合物は、グループ１より選択される活性物質を含有し、それは、加水分解感受性基、例えば、エステル又はラクトン基を有さない。
【００３３】
Ａ）鼻腔内適用のための粉末：
実施例１：
2009523700.tif 000002
【００３４】
実施例２：
2009523700.tif 000003
【００３５】
実施例３：
2009523700.tif 000004
【００３６】
実施例４：
2009523700.tif 000005
【００３７】
実施例５：
2009523700.tif 000006
【００３８】
実施例１〜５に関連する一般情報：
活性物質及び賦形剤（使用される場合）（ラクトース一水和物）は、必要なら、各ケースにおいて、場合により、スフェロナイズ(spheronise)され及びスクリーニングされ、及び場合により次いで、所望な混合比において混合される従来の方法により微粉にされる。活性物質のために、５〜２００μｍの間の平均粒子サイズ（空気動力学的直径）は、例えば、１０〜２５μｍの間の範囲において選択されるが、賦形剤の平均粒子サイズは、好都合なことには、１０〜３５０μｍ、例えば、１５〜８０μｍの範囲において選択される。
【００３９】
Ｂ）鼻腔内適用のための溶液：
実施例６
１ｍｇの活性物質を含有する鼻スプレー
2009523700.tif 000007
製造方法：
生理学的に、許容可能な塩の形態における活性物質及び賦形剤を、水において溶解し及び対応する容器内に移送する。
【００４０】
実施例７
１ｍｇの活性物質を有する鼻スプレー
2009523700.tif 000008
製造方法：
活性物質を、ゴマ油中に溶解し及び対応する容器内に移送する。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月16日(2009.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性鼻副鼻腔炎、鼻茸及び鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎より選択される兆候の予防又は治療用の薬剤を製造するための、以下の化合物１．ａ〜１．ｊ及び１．１〜１．１０１より選択される化合物１、それらの互変異性体、立体異性体又は塩の使用：
(1.a)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-(2-{4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.b)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.c)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.d)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.e)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.f)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピル-メトキシ-キナゾリン、
(1.g)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.h)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.i)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((S)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.j)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)アミノ]-ピリミド[5.4-d]ピリミジン、
(1.1)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.2)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.3)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.4)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.5)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.6)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(1.7)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.8)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.9)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、 
(1.10)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.11)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.12)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.13)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.14)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.15)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(1.16)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(1.17)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.18)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.19)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.20)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.21)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6.7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.22)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニル-カルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.23)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2.3-d]ピリミジン、
(1.24)3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
(1.25)3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イル-メトキシ)-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
(1.26)4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、
(1.27)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.28)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.29)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.30)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
(1.31)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.32)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.33)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.34)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.35)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.36)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.37)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.38)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.39)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.40)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.41)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.42)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.43)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イル-オキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.44)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.45)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
(1.46)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ--エトキシ)-キナゾリン、
(1.47)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.48)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.49)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.50)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.51)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.52)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.53)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.54)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.55)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.56)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.57)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.58)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.59)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.60)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.61)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.62)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.63)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.64)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.65)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.66)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.67)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.68)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.69)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.70)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.71)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.72)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.73)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.74)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.75)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.76)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.77)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.78)4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.79)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2.6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.80)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.81)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.82)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.83)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.84)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.85)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.86)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.87)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.88)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.89)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.90)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.91)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.92)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.93)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.94)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.95)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.96)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.97)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.98)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチルカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.99)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-ジメチルアミノアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.100)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.101)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物1.1、1.4、1.6、1.8、1.9、1.14、1.17、1.19、1.21、1.23、1.24、1.27、1.28、1.30、1.34、1.35、1.37、1.38、1.40、1.42、1.43、1.44、1.48、1.52、1.55、1.57、1.59、1.60、1.63、1.64、1.66、1.67、1.69、1.70、1.71、1.72、1.78、1.82、1.83、1.84、1.88、1.90、1.91、1.94 及び1.95、それらの互変異性体、立体異性体又は塩の使用。
【請求項３】
兆候が、慢性鼻副鼻腔炎である請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
兆候が、鼻茸である請求項１又は２に記載の使用。
【請求項５】
兆候が、鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎である請求項１又は２に記載の使用。
【請求項６】
予防において使用するための薬剤に関する請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
治療において使用するための薬剤に関する請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
肥大した鼻ポリープの縮小用薬剤を製造するための請求項１又は２に記載の化合物のいずれか１つの使用。
【請求項９】
経鼻投与用医薬組成物を製造するための請求項１又は２に記載の化合物のいずれか１つの使用。
【請求項１０】
約０．１〜２００μｍの間の範囲における平均粒子サイズを有する請求項１に記載の化合物の少なくとも１つ及び場合により１又はそれより多くの賦形剤を含有する経鼻投与用の粉末形態における医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つ、沈殿防止剤及び場合により１又はそれより多くの賦形剤を含有する、サスペンション形態における経鼻投与用医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つ、少なくとも１つの溶剤及び場合により１又はそれより多くの賦形剤を含有する、溶液形態における経鼻投与用医薬組成物。
【国際調査報告】
2009523700.tif 000009
2009523700.tif 000010
2009523700.tif 000011
2009523700.tif 000012
2009523700.tif 000013
2009523700.tif 000014
2009523700.tif 000015
2009523700.tif 000016