(57)【要約】  本発明は、式Ｉ2009539946.tif 000059（式中、Ａは、式ＩＩａもしくはＩＩＩａの抗マラリア活性を有する分子の残基または生物学的利用能を促進する残基を表し；Ｂは潜在的に置換されるシクロアルキル基を表しまたはＢは置換することのできる二環式もしくは三環式基を表しまたはＢは単結合もしくはアルキレン鎖を介して一緒に結合している２個のシクロアルキル基を表し；ｍおよびｎは互いに独立に０、１または２を表し；Ｒ５は水素原子、アルキル、シクロアルキルまたはＣ１−３−アルキレン−シクロアルキル基を表し；Ｚ１およびＺ２はアルキル基を表し、基Ｚ１＋Ｚ２＋Ｃｉ＋Ｃｊは、Ｚ１またはＺ２の１つが単結合を表すことができる、単環式または多環式構造を表し；Ｒ１およびＲ２は、同じでありまたは異なっており、水素原子または水溶解性を高めることのできる官能基を表し；ＲｘおよびＲｙは、４から８個の連結を含む環状過酸化物を一緒になって形成し、環状構造において１個または２個の追加酸素原子を含み、１つまたは複数のＲ３基で置換されることができる。）に相当する、塩基としての（または酸の）付加塩としての、水和物または溶媒和物としての、ラセミ体、異性体およびこれらの混合物における、加えてこれらのジアステレオ異性体およびこれらの混合物における二元分子に関する。調製方法および抗マラリア活性を有する医薬としての使用。
2009539946.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基としてのまたは酸との付加塩としての、水和物または溶媒和物としての、ラセミ体、異性体およびこれらの混合形態における、加えてジアステレオ異性体およびこれらの混合物における、以下の式（Ｉ）を有する化合物。
【化３４】
2009539946.tif 000048
ここにおいて、
Ａは、抗マラリア活性を有する分子の残基を表し；
この抗マラリア活性を有する分子の残基は、
式（ＩＩａ）を有するアミノキノリン
【化３５】
2009539946.tif 000049
｛この式において、
ＲおよびＲ’は、同じであってよくまたは異なっていてよく、それぞれこれらが結合している環上で別個の位置を占める１つまたは複数の置換基を表し；
水素またはハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、アルキルまたは−Ｏ−アルキル基（前記アルキル基は１から５個の炭素原子を含む。）；
シクロアルキルまたは−Ｏ−シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は３から５個の炭素原子を含むことができる。）；
−ＮＯ２または−Ｎ（Ｒａ、Ｒｂ）［ここで、
ＲａおよびＲｂは、同じであってよくまたは異なっていてよく、それぞれ独立に、水素原子またはアルキル基（このアルキル基は１から５個の炭素原子を含む。）を表し；または
ＲａおよびＲｂは、同じであってよくまたは異なっていてよく、３から５個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基を表し；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル基またはピペリジニル基を形成する。］；
から選択され；
Ｒ４は、水素原子またはアルキル基（このアルキル基は１から５個の炭素原子を含むことができる。）を表し；または
Ｒ４は、３から５個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基を表し；
Ｂ１は窒素原子を表し；
Ｂ２は−ＣＨ＝連結を表し；または
Ｂ１は−ＣＨ＝連結を表し；
Ｂ２は窒素原子を表す。｝；
式（ＩＩＩａ）を有する基
Ｒ６−ＣＨＯＨ−          （ＩＩＩａ）
｛この式において、
Ｒ６は、アリール基、好ましくは９−フェナントレニル、または、窒素複素環残基、好ましくは式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義された１つまたは複数の基Ｒで場合により置換された４−キノリニルを表す。｝；
から選択され；または
Ａは、生物学的利用能を促進する残基を表し（前記残基は、６から１８個の炭素原子を含むことができる、飽和もしくは不飽和であってよい単環式または多環式分子において、または、１から１８個の直鎖炭素原子を含むことができる鎖において、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、場合により置換された、グアニジニウム、モルホリノ、ペプチドまたはポリアミン残基等である。）；
Ｂは、３から８個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基を表し；
このシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（このアルキル基は１から６個の炭素原子を含むことができる。）またはシクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から６個の炭素原子を含むことができる。）から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されており；または
Ｂは、４から１８個の炭素原子を含むことができる二環式または三環式基を表し；
この二環式または三環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（このアルキル基は１から６個の炭素原子を含むことができる。）またはシクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から６個の炭素原子を含むことができる。）から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されており；または
Ｂは、３から６個の炭素原子を含むことができる２個のシクロアルキル基を表し；
前記２個のシクロアルキルは、単結合またはアルキレン鎖（このアルキレン鎖は１個もしくは２個の炭素原子を含むことができる。）を介して一緒に結合しており；
ｍおよびｎは、独立に、０、１または２を表し；
Ｒ５は、水素原子またはアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基を表し；前記アルキル基は、１から５個の炭素原子を含むことができ；または
Ｒ５は、シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基またはＣ１−３−アルキレン−シクロアルキル基を表し；前記シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を含むことができ；
Ｚ１およびＺ２は、同じであってよくまたは異なっていてよく、１から４個の飽和または不飽和炭素原子を含むことができるアルキレン基を表し；したがって、
統一体Ｚ１＋Ｚ２＋Ｃｉ＋Ｃｊは、
３から１０個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基；または
４から１８個の炭素原子を含むことができる多環式構造
を表し；
Ｚ１またはＺ２は、炭素原子ＣｉとＣｊとの間の単結合を表すことができ、Ｚ１およびＺ２は、共に、同時に単結合を表すことができないものと理解され；
Ｒ１およびＲ２は、同じであってよくまたは異なっていてよく、水素原子または水溶解性を高めることのできる官能基を表し；
ＲｘおよびＲｙは、４から８個の連結を含む環状過酸化物を一緒になって形成し、この環状構造において１個または２個の追加の酸素原子を含み、Ｃｊは前記環状過酸化物の頂点の１つであり；
前記環状過酸化物は基Ｒ３で置換されており
Ｒ３は、同じであってよいまたは異なっていてよい１から８個の基を表し、過酸化物環の炭素原子上の任意の位置を占め、次の原子および基：
水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、アルキルまたは−Ｏ−アルキル基（前記アルキル基は１から１０個の炭素原子を含む。）；
シクロアルキル基［このシクロアルキル基は、３から７個の炭素原子を含むことができ、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子をさらに含むことができ、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（このアルキル基は１から８個の炭素原子を含むことができる。）またはシクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から８個の炭素原子を含むことができる。）から選択される１つまたは複数（例えば１から８個）の基で場合により置換されている。］；
３から７個の炭素原子を含むことができる−Ｏ−シクロアルキル基；
二環式または三環式基［この二環式または三環式基は、４から１８個の炭素原子を含むことができならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含むことができ、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（このアルキル基は１から８個の炭素原子を含むことができる。）またはシクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から８個の炭素原子を含むことができる。）から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている］；
から選択され；または
過酸化物環上の隣接炭素原子にある２つの基Ｒ３は、５個もしくは６個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和シクロアルキル基を一緒になって形成してもよく、前記基Ｒ３はこれ自体、上記で定義された１から６個の置換基Ｒ３で置換されることができ；または
過酸化物環の同じ炭素原子にある２つの基Ｒ３は、シクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から７個の炭素原子を含むことができる。）または二環式もしくは三環式基（この二環式もしくは三環式基は４から１８個の炭素原子を含むことができる。）を一緒になって形成してもよい。
【請求項２】
Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、統一体Ｚ１＋Ｚ２＋Ｃｉ＋Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙが、請求項１で定義されている通りであり、
Ｒ５が、水素原子またはアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基を表し、前記アルキル基は、１から５個の炭素原子を含むことができ；または
Ｒ５が、シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を表し、前記シクロアルキル基は３から６個の炭素原子を含むことができる、
請求項１に記載の、塩基としてのまたは酸との付加塩としての、水和物または溶媒和物としての、ラセミ体、異性体およびこれらの混合形態における、加えてジアステレオ異性体およびこれらの混合物における、式（Ｉ）を有する化合物。
【請求項３】
Ａが、式（ＩＩａ）
【化３６】
2009539946.tif 000050
｛この式において、
ＲおよびＲ’は、同じであってよくまたは異なっていてよく、それぞれ、これらが結合している環上で別個の位置を占める１つまたは複数の置換基を表し；
水素またはハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、アルキルもしくは−Ｏ−アルキル基（前記アルキル基は１から５個の炭素原子を含む。）；
シクロアルキル基または−Ｏ−シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は３から５個の炭素原子を含むことができる。）；
−ＮＯ２または−Ｎ（Ｒａ、Ｒｂ）［ここで、
ＲａおよびＲｂは同じであってよくまたは異なっていてよく、水素原子またはアルキル基（このアルキル基は１から５個の炭素原子を含む。）を表し；または
ＲａおよびＲｂは、同じであってよくまたは異なっていてよく、３から５個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基を表し；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニル基を形成する。］
から選択され；
Ｒ４は水素原子またはアルキル基（このアルキル基は１から５個の炭素原子を含むことができる。）を表し；または
Ｒ４は３から５個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基を表し；
Ｂ１は窒素原子を表し、
Ｂ２は−ＣＨ＝連結を表し、または
Ｂ１は−ＣＨ＝連結を表し、
Ｂ２は窒素原子を表す。｝を有するアミノキノリンを表す、
請求項１または２に記載の、塩基としてのまたは酸との付加塩としての、水和物または溶媒和物としての、ラセミ体、異性体およびこれらの混合形態における、加えてジアステレオ異性体およびこれらの混合物における、式（Ｉ）を有する化合物。
【請求項４】
Ａが、以下の式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化３７】
2009539946.tif 000051
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ４は、式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）を有するアミノキノリンを表す、
請求項３に記載の、塩基としてのまたは酸との付加塩としての、水和物または溶媒和物としての、ラセミ体、異性体およびこれらの混合形態における、加えてジアステレオ異性体およびこれらの混合物における、式（Ｉ）を有する化合物。
【請求項５】
Ｂが、シス−１，２−メチレンシクロペンチル、トランス−１，２−シクロヘキシル、シス−１，２−シクロヘキシル、シス−１，２−メチレンシクロヘキシル、トランス−１，４−シクロヘキシル、シス−１，４−シクロヘキシル、シス／トランス−１，４−シクロヘキシル混合物、シス／トランス−１，３−シクロヘキシル混合物、シス／トランス−１，３−ジメチレンシクロヘキシル混合物、シス−１，４−ジメチレンシクロヘキシル、４，４’−メチレン−ビス−シクロヘキサンから選択される基を表す、
請求項１または２に記載の、塩基としてのまたは酸との付加塩としての、水和物または溶媒和物としての、ラセミ体、異性体およびこれらの混合形態における、加えてジアステレオ異性体およびこれらの混合物における、式（Ｉ）を有する化合物。
【請求項６】
Ａが、式（ＩＩａ）を有するアミノキノリン型の窒素複素環を表し、以下の式（Ｉ．１）
【化３８】
2009539946.tif 000052
（この式において、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２およびＲ４は、式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義されている通りであり、Ｂ、Ｃｉ、Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ５、ｍおよびｎは、式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）を満たす、
請求項１または２に記載の、塩基としてのまたは酸との付加塩としての、水和物または溶媒和物としての、ラセミ体、異性体およびこれらの混合形態における、加えてジアステレオ異性体およびこれらの混合物における化合物。
【請求項７】
Ｂが、シス−１，２−メチレンシクロペンチル、トランス−１，２−シクロヘキシル、シス−１，２−シクロヘキシル、シス−１，２−メチレンシクロヘキシル、トランス−１，４−シクロヘキシル、シス−１，４−シクロヘキシル、シス／トランス−１，４−シクロヘキシル混合物、シス／トランス−１，３−シクロヘキシル混合物、シス／トランス−１，３−ジメチレンシクロヘキシル混合物、シス−１，４−ジメチレンシクロヘキシル、４，４’−メチレン−ビス−シクロヘキサンから選択される基を表す、
請求項６に記載の、塩基としてのまたは酸との付加塩としての、水和物または溶媒和物としての、ラセミ体、異性体およびこれらの混合形態における、加えてジアステレオ異性体およびこれらの混合物における、式（Ｉ．１）を有する化合物。
【請求項８】
以下の式（Ｉ．２）
【化３９】
2009539946.tif 000053
（この式において、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２およびＲ４は、式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義されている通りであり、Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｉ、Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｍおよびｎは、式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）を有する、
請求項１または２に記載の、塩基としてのまたは酸との付加塩としての、水和物または溶媒和物としての、ラセミ体、異性体およびこれらの混合形態における、加えてジアステレオ異性体およびこれらの混合物における化合物。
【請求項９】
Ｂが、シス−１，２−メチレンシクロペンチル、トランス−１，２−シクロヘキシル、シス−１，２−シクロヘキシル、シス−１，２−メチレンシクロヘキシル、トランス−１，４−シクロヘキシル、シス−１，４−シクロヘキシル、シス／トランス−１，４−シクロヘキシル混合物、シス／トランス−１，３−シクロヘキシル混合物、シス／トランス−１，３−ジメチレンシクロヘキシル混合物、シス−１，４−ジメチレンシクロヘキシル、４，４’−メチレン−ビス−シクロヘキサンから選択される基を表す、
請求項８に記載の、塩基としてのまたは酸との付加塩としての、水和物または溶媒和物としての、ラセミ体、異性体およびこれらの混合形態における、加えてジアステレオ異性体およびこれらの混合物における、式（Ｉ．２）を有する化合物。
【請求項１０】
以下の式（Ｉ．３）
【化４０】
2009539946.tif 000054
（この式において、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２およびＲ４は、式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義されている通りであり、Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、ｍおよびｎは、式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）を有する、
請求項１または２に記載の、塩基としてのまたは酸との付加塩としての、水和物または溶媒和物としての、ラセミ体、異性体およびこれらの混合形態における、加えてジアステレオ異性体およびこれらの混合物における化合物。
【請求項１１】
Ｂが、シス−１，２−メチレンシクロペンチル、トランス−１，２−シクロヘキシル、シス−１，２−シクロヘキシル、シス−１，２−メチレンシクロヘキシル、トランス−１，４−シクロヘキシル、シス−１，４−シクロヘキシル、シス／トランス−１，４−シクロヘキシル混合物、シス／トランス−１，３−シクロヘキシル混合物、シス／トランス−１，３−ジメチレンシクロヘキシル混合物、シス−１，４−ジメチレンシクロヘキシル、４，４’−メチレン−ビス−シクロヘキサンから選択される基を表す、
請求項１０に記載の、塩基としてのまたは酸との付加塩としての、水和物または溶媒和物としての、ラセミ体、異性体およびこれらの混合形態における、加えてジアステレオ異性体およびこれらの混合物における、式（Ｉ．３）を有する化合物。
【請求項１２】
Ａが、以下の式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化４１】
2009539946.tif 000055
（この式において、Ｒ、Ｒ’およびＲ４は、式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）を有するアミノキノリンを表し；
Ｂが、
シクロアルキル基［このシクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を含むことができ、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（このアルキル基は１から６個の炭素原子を含むことができる。）またはシクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から６個の炭素原子を含むことができる。）から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。］から選択される基を表し；または
Ｂが、３から６個の炭素原子を含むことができる２個のシクロアルキル基を表し、前記２個のシクロアルキルは、単結合またはアルキレン鎖（このアルキレン鎖は１個もしくは２個の炭素原子を含むことができる。）を介して一緒に結合しており；
ｍおよびｎが、独立に、０、１または２を表し；
Ｒ５が、水素原子を表し；
Ｚ１およびＺ２が、同じであってよくまたは異なっていてよく、１から４個の飽和または不飽和炭素原子を含むことができるアルキレン基を表し、したがって、
統一体Ｚ１＋Ｚ２＋Ｃｉ＋Ｃｊは、
３から１０個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基；または
４から１８個の炭素原子を含むことができる多環式構造
を表し；
Ｚ１またはＺ２が、炭素原子ＣｉとＣｊとの間の単結合を表すことができ、Ｚ１およびＺ２は、共に、同時に単結合を表すことができないものと理解され；
Ｒ１およびＲ２が水素原子を表し；
ＲｘおよびＲｙが、４から８個の連結を含む環状過酸化物を一緒になって形成し、前記環状構造において１個または２個の追加酸素原子を含み、Ｃｊは前記環状過酸化物の頂点の１つであり；
前記環状過酸化物が基Ｒ３で置換されており、
Ｒ３が１から８個の同じか異なっている基を表し、前記過酸化物環の炭素原子上の任意の位置を占め、次の原子および基：
水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、アルキルまたは−Ｏ−アルキル基（前記アルキル基は１から１０個の炭素原子を含む。）から選択され；または
前記過酸化物環の同じ炭素原子にある２つの基Ｒ３が、シクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から７個の炭素原子を含むことができる。）または二環式もしくは三環式基（この二環式もしくは三環式基は４から１８個の炭素原子を含むことができる。）を一緒になって形成してもよい、
請求項１または２に記載の、塩基としてのまたは酸との付加塩としての、水和物または溶媒和物としての、ラセミ体、異性体およびこれらの混合形態における、加えてジアステレオ異性体およびこれらの混合物における、式（Ｉ）を有する化合物。
【請求項１３】
ＰＡ１１０３、ＰＡ１２６５、ＰＡ１２５１、ＰＡ１２５２、ＰＡ１２５３、ＰＡ１２５５、ＰＡ１２７１、ＰＡ１２６９、ＰＡ１２５９、ＰＡ１２５８、ＰＡ１２５６、ＰＡ１２６８、ＰＡ１２６０、ＰＡ１１８８、ＰＡ１２６１、ＰＡ１２０７、ＰＡ１２６２、ＰＡ１２６３、ＰＡ１２６４から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＰＡ１３０５、ＰＡ１３０８、ＰＡ１３２９、ＰＡ１３３３、ＰＡ１３３５、ＰＡ１２７８、ＰＡ１２７９、ＰＡ１２８０、ＰＡ１２８６、ＰＡ１３３０、ＰＡ１３３１、ＰＡ１３３２、ＰＡ１３３６から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
下記の式（ＩＩＩ）
【化４２】
2009539946.tif 000056
（式中、Ｂ、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２およびＲ４は、式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義されている通りであり、Ｂ、ｍおよびｎが式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）を有する化合物が、以下の式（ＩＩ）
【化４３】
2009539946.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、ＲｘおよびＲｙは、式（Ｉ）を有する化合物で定義されている通りである。）を有する化合物と反応させられることを特徴とする、式（Ｉ）を有する化合物を調製する方法。
【請求項１６】
下記の式（ＩＩＩ）
【化４４】
2009539946.tif 000058
（式中、Ｂ、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２およびＲ４は、式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義されている通りであり、Ｂ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）を有する化合物。
【請求項１７】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）を有する化合物を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項１８】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）を有する化合物を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１９】
マラリアの治療および予防を意図した医薬品の調製のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）を有する化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過酸化物誘導体を含む混成分子、特に、抗マラリア活性を有する混成分子に関し、この合成およびこの治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、世界で死亡に至る主たる感染原因の１つであり、毎年１から２億人が感染している。近年観察されているこの疾患の顕著な急増は、
媒介動物、即ち、ＤＤＴ（１，１，１−トリクロロ−２，２−ビス（ｐ−クロロフェニル）−エタンの略称）等の従来の安価な殺虫剤に耐性になっているハマダラカ；
危険地域での人口増加；および主に、
熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、即ち、致命的なこの疾患を引き起す寄生虫の多数の菌株の、従来の医薬品、例えば、クロロキンおよびメフロキン等に対する耐性
を含む多数の要因によるものである。
【０００３】
アルテミシア・アヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ａｎｎｕａ）から抽出された強力な抗マラリア薬のアルテミシニン（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）の発見により、アルテミシニンのような、エンドペルオキシド官能を有する分子への注目が高まってきている。アルテミシニンおよびある種のこの半合成誘導体、例えば、アルテムエーテルおよびアルテスネート等は、熱帯熱マラリア原虫の耐性菌株に非常に活性であることが証明されている。しかしながら、天然産のこれらの化合物の高価格および不確実な供給がこれらの使用を制限している。したがって、安価で入手しやすい合成抗マラリア化合物に関心が存在する。さらに、このような分子は、一般的に強力に代謝され、治療物質としてのこれらの使用をさらに困難なものとしている。
【０００４】
番号ＷＯ０１／７７１０５およびＷＯ２００５／０４６１９にて公開された国際出願は、抗マラリア性を有する化合物および過酸化物型誘導体で構成された混成分子を記載している。しかしながら、これらの結合生成物は有効ではあるが強力に代謝される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０１／７７１０５
【特許文献２】ＷＯ２００５／０４６１９
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓ．Ｐａｔａｉ、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ．、１９８３年
【非特許文献２】Ｐ．Ｍ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４２、２００１年、４５６９−４５７１頁
【非特許文献３】Ｒｉｅｇｅｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４６年、６８、１２６４頁
【非特許文献４】ＴｒａｇｅｒおよびＪｅｎｓｅｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７６年、１９３、６７３−６７５頁
【非特許文献５】Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９７９年、１６、７１０−７１８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、有効な抗マラリア活性を有する一方、改善された薬理学的性質、特に、ＡＤＭＥ（吸収性、分配性、代謝性、排出性）を有する、新規な化合物について研究して、これらを医薬品としての使用に特に適したものにする必要があることは明らかである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的のために、本発明者らは、有効な抗マラリア活性を有し、また改善されたＡＤＭＥ性を有する新規な混成分子の新規なファミリーを開発した。この新規な分子のファミリーは、以下で説明される式（Ｉ）を有する化合物に相当し、ヒト肝ミクロソームにおいて改善された代謝安定性を有し、したがって、医薬品としての使用に関する本発明の化合物の重要性を確かなものとする。
【０００９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物、この合成、およびこの生物学的用途、特に、マラリア等の寄生虫症の治療のための用途に関する。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物に関する。
【００１１】
【化１】
2009539946.tif 000003
ここにおいて、
Ａは、抗マラリア活性を有する分子の残基を表し；
この抗マラリア活性を有する分子の残基は、
式（ＩＩａ）を有するアミノキノリン
【００１２】
【化２】
2009539946.tif 000004
｛この式において、
ＲおよびＲ’は、同じであってよくまたは異なっていてよく、それぞれこれらが結合している環上で別個の位置を占める１つまたは複数（例えば１から５個）の置換基を表し；
水素またはハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、アルキルまたは−Ｏ−アルキル基（前記アルキル基は１から５個の炭素原子を含む。）；
シクロアルキルまたは−Ｏ−シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は３から５個の炭素原子を含むことができる。）；
−ＮＯ２または−Ｎ（Ｒａ、Ｒｂ）［ここで、
ＲａおよびＲｂは、同じであってよくまたは異なっていてよく、それぞれ独立に、水素原子またはアルキル基（このアルキル基は１から５個の炭素原子を含む。）を表し；または
ＲａおよびＲｂは、同じであってよくまたは異なっていてよく、３から５個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基を表し；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル基またはピペリジニル基を形成する。］；
から選択され；
Ｒ４は、水素原子またはアルキル基（このアルキル基は１から５個の炭素原子を含むことができる。）を表し；または
Ｒ４は、３から５個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基を表し；
Ｂ１は窒素原子を表し；
Ｂ２は−ＣＨ＝連結を表し；または
Ｂ１は−ＣＨ＝連結を表し；
Ｂ２は窒素原子を表す。｝；
式（ＩＩＩａ）を有する基
Ｒ６−ＣＨＯＨ−          （ＩＩＩａ）
｛この式において、
Ｒ６は、アリール基、好ましくは９−フェナントレニル、または、窒素複素環残基、好ましくは式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義された１つまたは複数（例えば、１から５個）の基Ｒで場合により置換された４−キノリニルを表す。｝；
から選択され；または
Ａは、生物学的利用能を促進する残基を表し（前記残基は、６から１８個の炭素原子を含むことができる、飽和もしくは不飽和であってよい単環式または多環式分子において、または、１から１８個の直鎖炭素原子を含むことができる鎖において、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、場合により置換された、グアニジニウム、モルホリノ、ペプチドまたはポリアミン残基等である。）；
Ｂは、３から８個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基を表し；
このシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（このアルキル基は１から６個の炭素原子を含むことができる。）またはシクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から６個の炭素原子を含むことができる。）から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されており；または
Ｂは、４から１８個の炭素原子を含むことができる二環式または三環式基を表し；
この二環式または三環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（このアルキル基は１から６個の炭素原子を含むことができる。）またはシクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から６個の炭素原子を含むことができる。）から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されており；または
Ｂは、３から６個の炭素原子を含むことができる２個のシクロアルキル基を表し；
前記２個のシクロアルキルは、単結合またはアルキレン鎖（このアルキレン鎖は１個もしくは２個の炭素原子を含むことができる。）を介して一緒に結合しており；
ｍおよびｎは、独立に、０、１または２を表し；
Ｒ５は、水素原子またはアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基を表し；前記アルキル基は、１から５個の炭素原子を含むことができ；または
Ｒ５は、シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基またはＣ１−３−アルキレン−シクロアルキル基を表し；前記シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を含むことができ；
Ｚ１およびＺ２は、同じであってよくまたは異なっていてよく、１から４個の飽和または不飽和炭素原子を含むことができるアルキレン基を表し；したがって、
統一体Ｚ１＋Ｚ２＋Ｃｉ＋Ｃｊは、
３から１０個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基；または
４から１８個の炭素原子を含むことができる多環式構造
を表し；
Ｚ１またはＺ２は、炭素原子ＣｉとＣｊとの間の単結合を表すことができ、Ｚ１およびＺ２は、共に、同時に単結合を表すことができないものと理解され；
Ｒ１およびＲ２は、同じであってよくまたは異なっていてよく、水素原子または水溶解性を高めることのできる官能基を表し；
ＲｘおよびＲｙは、４から８個の連結を含む環状過酸化物を一緒になって形成し、この環状構造において１個または２個の追加の酸素原子（即ち、環中に合計３または４個の酸素原子）を含み、Ｃｊは前記環状過酸化物の頂点の１つであり；
前記環状過酸化物は基Ｒ３で置換されており
Ｒ３は、同じであってよいまたは異なっていてよい１から８個の基を表し、過酸化物環の炭素原子上の任意の位置を占め、次の原子および基：
水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、アルキルまたは−Ｏ−アルキル基（前記アルキル基は１から１０個の炭素原子を含む。）；
シクロアルキル基［このシクロアルキル基は、３から７個の炭素原子を含むことができ、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子をさらに含むことができ、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（このアルキル基は１から８個の炭素原子を含むことができる。）またはシクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から８個の炭素原子を含むことができる。）から選択される１つまたは複数（例えば１から８個）の基で場合により置換されている。］；
３から７個の炭素原子を含むことができる−Ｏ−シクロアルキル基；
二環式または三環式基［この二環式または三環式基は、４から１８個の炭素原子を含むことができならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含むことができ、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（このアルキル基は１から８個の炭素原子を含むことができる。）またはシクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から８個の炭素原子を含むことができる。）から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている］；
から選択され；または
過酸化物環上の隣接炭素原子にある２つの基Ｒ３は、５個もしくは６個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和シクロアルキル基を一緒になって形成してもよく、前記基Ｒ３はこれ自体、上記で定義された１から６個の置換基Ｒ３で置換されることができ；または
過酸化物環の同じ炭素原子にある２つの基Ｒ３は、シクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から７個の炭素原子を含むことができる。）または二環式もしくは三環式基（この二環式もしくは三環式基は４から１８個の炭素原子を含むことができる。）を一緒になって形成してもよい（したがって、過酸化物環でスピロ位置に配置される。）。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１はＰＡ１１０３の合成経路を示す。
【図２】図２はＰＡ１２６５の合成経路を示す。
【図３】図３はＰＡ１２５１の合成経路を示す。
【図４】図４はＰＡ１２５２の合成経路を示す。
【図５】図５はＰＡ１２５３の合成経路を示す。
【図６】図６はＰＡ１２５５の合成経路を示す。
【図７】図７はＰＡ１３０５の合成経路を示す。
【図８】図８はＰＡ１３０８の合成経路を示す。
【図９】図９はＰＡ１３２９の合成経路を示す。
【図１０】図１０はＰＡ１３３３の合成経路を示す。
【図１１】図１１はＰＡ１３３５の合成経路を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
有利なことに、残基Ａは、本発明による式（Ｉ）を有する化合物を寄生虫の中に排出し、次いで、ヘムタンパク質および／または寄生虫タンパク質にアルキル化効果を及ぼす。
【００１５】
式（Ｉ）を有する化合物は、塩基としてまたは酸を伴う付加塩として存在し得る。このような付加塩は、また、本発明の一部を形成する。前記塩は、薬剤として許容される酸で有利には調製されるが、式（Ｉ）を有する化合物の精製または単離のための他の有用な酸の塩も本発明の一部を形成する。
【００１６】
本発明の化合物は、また、水和物または溶媒和物の形態、即ち、水の１つまたは複数の分子または溶媒との会合または組合せの形態で存在し得る。このような水和物および溶媒和物は、また、本発明の一部を形成する。
【００１７】
本発明は、すべての割合におけるジアステレオ異性体の混合物、加えて式（Ｉ）を有する純粋なジアステレオ異性体を包含する。本発明は、また、式（Ｉ）の分子のラセミ体混合物、加えて光学的に純粋な異性体を、再度前記光学的に純粋な異性体のすべての割合での混合物で包含する。本発明は、また、アキラル分子も包含する。
【００１８】
本明細書で別途言及されない限り、上記および下記での式（Ｉ）を有する化合物の定義では次の意味が意図される：
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
アルキル基：飽和、直鎖または分枝一価脂肪族基。列挙できる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびペンチルの基である；
アルキレン基または鎖：飽和、直鎖または分枝二価脂肪族基。１から３個の炭素原子を含む、直鎖または分枝二価炭素鎖を表すＣ１−３アルキレン基の例は、メチレニル（−ＣＨ２−）、エチレニル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１−メチルエチレニル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）およびプロピレニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である；
シクロアルキル基：飽和環状脂肪族基。列挙できる例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの基である；
二環式構造：４から１８個の炭素原子を含む２つの飽和環状脂肪族基を含む構造であり、前記基は
融合することができ、即ちこれらは共通の結合を有する。列挙できる一例は、ペルヒドロナフチル基である：
【００１９】
【化３】
2009539946.tif 000005
または架橋することができる。即ち、二環式構造の少なくとも２つの原子は、単結合、または（１から４個の炭素原子を含むことができる）炭素鎖を介して結合される。列挙できる一例は、
【００２０】
【化４】
2009539946.tif 000006
である：
またはスピロ結合である、即ち、これらは共通の炭素原子を介して結合する。列挙できる一例は、シクロペンタン−スピロ−シクロブチル基である：
【００２１】
【化５】
2009539946.tif 000007
三環式構造：４から１８個の炭素原子を含む３つの飽和環状脂肪族基を含む構造であり、前記基は結合（上述のように）または架橋（上述のように）していることもあろう。列挙できる結合三環式構造の一例は、ペルヒドロアントラセン基である：
【００２２】
【化６】
2009539946.tif 000008
列挙できる架橋三環式構造の一例は、１０個の炭素原子を含む三環式構造であるアダマンチル基である：
【００２３】
【化７】
2009539946.tif 000009
多環式構造：上述の二環式または三環式構造；
環状過酸化物基：２個の隣接する酸素原子を含む環状アルキル基；
アリール基：６から１８個の炭素原子、好ましくは６から１４個の炭素原子、さらに好ましくは６から１０個の炭素原子を含む単環式または多環式芳香族系。この系が多環式である場合、環の少なくとも１つは芳香族である。列挙できる例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルの基である；
ヘテロアリール基：５から１８個の連結、好ましくは５から１４個の連結、さらに好ましくは５から１０個の連結を含み、窒素、酸素または硫黄の原子等の１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環式または多環式芳香族系。この系が多環式である場合、環の少なくとも１つは芳香族である。窒素原子はＮ−オキシドの形態であってもよい。列挙できる単環式ヘテロアリール基の例は、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびピリダジニルの基である。列挙できる二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾフラニル、クロメン−２−オン−イル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、インドリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルである；
生物学的利用能を促進する残基：
６から８個の炭素原子を含むことができる飽和または不飽和シクロアルキル基。前記シクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む；
６から１８個の炭素原子を含むことができる飽和もしくは不飽和二環式または三環式基。前記二環式または三環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む；
１から１８個の炭素原子を含むことができる直鎖、場合により置換された炭素鎖。前記鎖は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む。列挙できる生物学的利用能を促進する残基の例は、グアニジニウム、モルホリノ、ペプチドまたはポリアミンの残基である；
二元分子の水溶解性を高めることのできる官能基：−ＣＯＯＨ、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒａ、Ｒｂ）（ここで、ＲａおよびＲｂは、同じであってよくまたは異なっていてもよく、水素原子、アルキル基（このアルキル基は１から５個の炭素原子を含むことができる。）またはシクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から５個の炭素原子を含むことができる。）を表す。）から有利には選択される基。
【００２４】
列挙できる本発明による化合物として、式（Ｉ）（ここで、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、統一体Ｚ１＋Ｚ２＋Ｃｉ＋Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙは上記で定義されている通りであり、Ｒ５は、水素原子またはアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基を表し、前記アルキル基は、１から５個の炭素原子を含むことができ；または
Ｒ５は、シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を表し、前記シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を含むことができる。）を有する化合物の第１グループが挙げられる。
【００２５】
列挙できる本発明による化合物として、
Ａが、式（ＩＩａ）を有するアミノキノリンを表す式（Ｉ）を有する第２のグループが挙げられる。
【００２６】
【化８】
2009539946.tif 000010
｛この式において、
ＲおよびＲ’は、同じであってよくまたは異なっていてよく、それぞれこれらが結合している環上で別個の位置を占める１つまたは複数（例えば１から５個）の置換基を表し；
水素またはハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、アルキルまたは−Ｏ−アルキル基（前記アルキル基は１から５個の炭素原子を含む。）；
シクロアルキルまたは−Ｏ−シクロアルキル基（前記シクロアルキル基は３から５個の炭素原子を含むことができる。）；
−ＮＯ２または−Ｎ（Ｒａ、Ｒｂ）［ここで、
ＲａおよびＲｂは、同じであってよくまたは異なっていてよく、それぞれ独立に、水素原子またはアルキル基（このアルキル基は１から５個の炭素原子を含む。）を表し；または
ＲａおよびＲｂは、同じであってよくまたは異なっていてよく、３から５個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基を表し；または
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル基またはピペリジニル基を形成する。］；
から選択され；
Ｒ４は、水素原子またはアルキル基（このアルキル基は１から５個の炭素原子を含むことができる。）を表し；または
Ｒ４は、３から５個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基を表し；
Ｂ１は窒素原子を表し；
Ｂ２は−ＣＨ＝連結を表し；または
Ｂ１は−ＣＨ＝連結を表し；
Ｂ２は窒素原子を表す。｝
【００２７】
列挙できる本発明による化合物として、Ａが、以下の式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）を有するアミノキノリンを表す式（Ｉ）を有する第３のグループが挙げられる。
【００２８】
【化９】
2009539946.tif 000011
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ４は、式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）
【００２９】
列挙できる本発明による化合物として、式（Ｉ）（式中、Ｂは、シス−１，２−メチレンシクロペンチル、トランス−１，２−シクロヘキシル、シス−１，２−シクロヘキシル、シス−１，２−メチレンシクロヘキシル、トランス−１，４−シクロヘキシル、シス−１，４−シクロヘキシル、シス／トランス−１，４−シクロヘキシル混合物、シス／トランス−１，３−シクロヘキシル混合物、シス／トランス−１，３−ジメチレンシクロヘキシル混合物、シス−１，４−ジメチレンシクロヘキシル、および４，４’−メチレン−ビス−シクロヘキサンから選択される基を表す。）を有する化合物の第４グループが挙げられる。
【００３０】
列挙できる本発明による化合物として、Ａが式（ＩＩａ）を有するアミノキノリン型の窒素複素環を表し、以下の式（Ｉ．１）
【００３１】
【化１０】
2009539946.tif 000012
（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２およびＲ４は、式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義されている通りであり、Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｉ、Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ５、ｍおよびｎは、式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）を満たす式（Ｉ）を有する化合物の第５グループが挙げられる。
【００３２】
式（Ｉ）を有する化合物において、ＲｘおよびＲｙは、４から８個の連結を含み、３個または４個の酸素原子を含む環状過酸化物を一緒になって形成し、Ｃｊは前記環状過酸化物の連結の１つであり、前記環状過酸化物は基Ｒ３で置換されており、Ｒ３は、同じであってよいまたは互いに異なっていてよい、過酸化物環の炭素原子上の任意の位置を占める１から８個の基を表す。このような過酸化物環は、特に、
式（ＸＩ）
【００３３】
【化１１】
2009539946.tif 000013
（式中、Ｒ３は、式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている、同じであってよいまたは異なっていてよい１から４個の基を表す。）を有するトリオキサン、または
式（ＸＩＩ）
【００３４】
【化１２】
2009539946.tif 000014
（式中、Ｒ３は、式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている、同じであってよいまたは異なっていてよい１から６個の基を表す。）を有するトリオキセパン、または
式（ＸＩＩＩ）
【００３５】
【化１３】
2009539946.tif 000015
（式中、Ｒ３は、式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている、同じであってよいまたは異なっていてよい１から８個の基を表す。）を有するトリオキセカン
から成り得る。
【００３６】
式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）において、炭素Ｃｊは、式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている通りである。即ち、Ｃｊは、環状過酸化物と炭素Ｃｊならびに基Ｚ１およびＺ２とで形成される環との間の結合炭素に相当する。
【００３７】
式（ＸＩ）において、Ｒ３は、水素原子、および１から１０個の炭素原子を含むことができるアルキル基から選択される１から４個の基を有利に表す、または、過酸化物環の同じ炭素原子にある２つの基Ｒ３が、３から７個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基もしくは５から１８個の炭素原子を含むことができる二環式もしくは三環式基を一緒になって形成する。
【００３８】
同じく列挙できる本発明による化合物として、以下の式（Ｉ．２）
【００３９】
【化１４】
2009539946.tif 000016
（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２およびＲ４は、式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義されている通りであり、Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｉ、Ｃｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｍおよびｎは、式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）を有する化合物の第６グループが挙げられる。
【００４０】
同じく列挙できる本発明による化合物として、以下の式（Ｉ．３）
【００４１】
【化１５】
2009539946.tif 000017
（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２およびＲ４は、式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義されている通りであり、Ｂ、Ｒ３、Ｒ５、ｍおよびｎは、式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）を有する化合物の第７グループが挙げられる。
【００４２】
列挙できる本発明による化合物として、式（Ｉ．１）、（Ｉ．２）および（Ｉ．３）（ここで、Ｂは、シス−１，２−メチレンシクロペンチル、トランス−１，２−シクロヘキシル、シス−１，２−シクロヘキシル、シス−１，２−メチレンシクロヘキシル、トランス−１，４−シクロヘキシル、シス−１，４−シクロヘキシル、シス／トランス−１，４−シクロヘキシル混合物、シス／トランス−１，３−シクロヘキシル混合物、シス／トランス−１，３−ジメチレンシクロヘキシル混合物、シス−１，４−ジメチレンシクロヘキシル、および４，４’−メチレン−ビス−シクロヘキサンから選択される基を表す。）を有する化合物が挙げられる。
【００４３】
列挙できる本発明による化合物として、
Ａが、以下の式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【００４４】
【化１６】
2009539946.tif 000018
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ４は、式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）を有するアミノキノリンを表し；
Ｂが、
３から８個の炭素原子を含むことができ、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（このアルキル基は１から６個の炭素原子を含むことができる。）またはシクロアルキル基（このシクロアルキル基は３から６個の炭素原子を含むことができる。）から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたシクロアルキル基から選択される基を表し；または
Ｂが、３から６個の炭素原子を含むことができる２個のシクロアルキル基を表し、前記２個のシクロアルキルは、単結合またはアルキレン鎖（このアルキレンは１個もしくは２個の炭素原子を含むことができる。）を介して一緒に結合しており；
ｍおよびｎが、独立に、０、１または２を表し；
Ｒ５が水素原子を表し；
Ｚ１およびＺ２が、同じであってよいまたは異なっていてよい、１から４個の飽和または不飽和炭素原子を含むことができるアルキレン基を表し、したがって、
統一体Ｚ１＋Ｚ２＋Ｃｉ＋Ｃｊは、
３から１０個の炭素原子を含むことができるシクロアルキル基；
または４から１８個の炭素原子を含むことができる多環式構造
を表し；
Ｚ１またはＺ２が、炭素原子ＣｉとＣｊとの間の単結合を表すことができ、Ｚ１およびＺ２は、共に、同時に単結合を表すことができないものと理解され；
Ｒ１およびＲ２が水素原子を表し；
ＲｘおよびＲｙが、４から８個の連結を含む環状過酸化物を一緒になって形成し、環状構造において１個または２個の追加酸素原子（即ち、環中に合計３個または４個の酸素原子）を含み、Ｃｊは前記環状過酸化物の頂点の１つであり；
前記環状過酸化物は基Ｒ３で置換されており、
Ｒ３が、１から８個の同じまたは異なる基を表し、過酸化物環の炭素原子上の任意の位置を占め、次の原子および基：
水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、アルキルまたは−Ｏ−アルキル基（前記アルキル基は１から１０個の炭素原子を含む。）から選択され；または
過酸化物環の同じ炭素原子にある２つの基Ｒ３が、シクロアルキル基（３から７個の炭素原子を含むことができる。）または二環式もしくは三環式基（４から１８個の炭素原子を含むことができる。）を一緒になって形成してもよい（したがって、過酸化物環でスピロ位置に在る。）
式（Ｉ）を有する化合物の第８グループが挙げられる。
【００４５】
列挙できる本発明による式（Ｉ）を有する化合物として、ＰＡ１１０３、ＰＡ１２６５、ＰＡ１２５１、ＰＡ１２５２、ＰＡ１２５３、ＰＡ１２５５、ＰＡ１２７１、ＰＡ１２６９、ＰＡ１２５９、ＰＡ１２５８、ＰＡ１２５６、ＰＡ１２６８、ＰＡ１２６０、ＰＡ１１８８、ＰＡ１２６１、ＰＡ１２０７、ＰＡ１２６２、ＰＡ１２６３およびＰＡ１２６４から選択される化合物の第９グループが挙げられる。
【００４６】
最後に、列挙できる本発明による式（Ｉ）を有する化合物として、ＰＡ１３０５、ＰＡ１３０８、ＰＡ１３２９、ＰＡ１３３３、ＰＡ１３３５、ＰＡ１２７８、ＰＡ１２７９、ＰＡ１２８０、ＰＡ１２８６、ＰＡ１３３０、ＰＡ１３３１、ＰＡ１３３２およびＰＡ１３３６から選択される化合物の第１０グループが挙げられる。
【００４７】
上記で示された参照は、以下の実施例における化合物を指す。
【００４８】
本発明は、また、式（Ｉ）を有する化合物を調製する方法に関する。
【００４９】
本発明によれば、式（Ｉ）を有する化合物を調製するために、下記の式（ＩＩＩ）
【００５０】
【化１７】
2009539946.tif 000019
（式中、Ｂ、Ｒ、Ｒ’、Ｂ１、Ｂ２およびＲ４は、式（ＩＩａ）を有する化合物に対して定義されている通りであり、Ｂ、ｍおよびｎは式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）を有する化合物を、以下の式（ＩＩ）
【００５１】
【化１８】
2009539946.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、ＲｘおよびＲｙは、式（Ｉ）を有する化合物で定義されている通りである。）を有する化合物と反応させる。
【００５２】
上記ケトンおよび第一級アミンは、還元剤、例えばナトリウムシアノヒドロボライド等の存在下、周囲温度において、アルコール溶媒、例えば、メタノール、イソプロパノールまたはアルコール混合物等の中で結合される。
【００５３】
前記化合物は、例えば、約１．５のアミン／第一級ケトンモル比で使用され、還元剤は０．７当量／ケトンの量で使用される。
【００５４】
式（ＩＩＩ）を有する化合物は、例えば、下記の式（Ｖ）
【００５５】
【化１９】
2009539946.tif 000021
（式中、Ｂ１、Ｂ２、ＲおよびＲ’は、式（ＩＩａ）を有する化合物で定義されている通りであり、少なくともＲまたはＲ’はハロゲン原子を表すものと理解される。）を有する化合物を、以下の式（ＩＶ）
【００５６】
【化２０】
2009539946.tif 000022
を有するジアミンと反応させることにより得られる。
【００５７】
一般に、残基ＲｘおよびＲｙを含む式（ＩＩ）を有する過酸化物誘導体は、Ｓ．Ｐａｔａｉ：「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ．、１９８３年の研究で提示されている方法に類似の方法で合成することができる。
【００５８】
式（ＩＩ）を有する化合物は、また、トリエチルシリルジオキシアルコールまたは適当なヒドロペルオキシアルコールを、ジケトン、例えば、式（ＸＸ）を有する１，４−シクロヘキサジオンまたは式（ＸＸＩ）を有するシス−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３，７−ジオン
【００５９】
【化２１】
2009539946.tif 000023
と反応させて、一般式（ＩＩｂｉｓ）
【００６０】
【化２２】
2009539946.tif 000024
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｃｉ、ＣｊおよびＲ３は、式（Ｉ）を有する化合物に対して定義されている通りである。）を有するトリオキサン誘導体を生成することにより得ることもできる。
【００６１】
これらのトリオキサンは、トリエチルシリルジオキシアルコールまたは適切なヒドロペルオキシアルコールを、ジケトンと、好ましくはジケトンの３モル当量の量にて、反応させることにより得られる。この反応は、例えばパラ−トルエンスルホン酸の存在下、周囲温度にて３０分間行われる。官能化されたトリオキサンは、次いで精製される。例えばカラムクロマトグラフィーを使用することができる。
【００６２】
式（ＩＩＩ）を有する化合物と式（ＩＩ）を有する化合物との結合の後に、必要に応じて、塩形態におけるカップリング生成物を得るために、薬剤として許容される酸との反応が続く。この目的のために、塩基性窒素は、薬剤として許容される有機または無機酸を添加することによりプロトン化される。反応は２当量の酸を用いて実施することができる。次いで、プロトン化された生成物を回収し、必要に応じて、１つまたは複数の精製工程を行う。
【００６３】
出発化合物および試薬は、これらの提供手段が記載されていない場合、市販品または文献に記載されているものであり、または、文献に記載されている方法もしくは当業者に既知の方法を使用して調製することができる。
【００６４】
以下の実施例は、本発明による特定の化合物の調製を説明する。これらの実施例は非限定的なものであり、本発明の例示の手段として示すにすぎない。
【００６５】
以下において：
Ｍｅ＝メチル；
Ｅｔ＝エチル；
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；
ｍｉｎ＝分
である。
【００６６】
１−ＰＡ１１０３の合成（図１）
Ｎ−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ’−（３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン
【００６７】
１−１：３−メチル−３−［（トリエチルシリル）ジオキシ］−ブタノール１の合成
従った方法は、Ｐ．Ｍ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４２、２００１年、４５６９−４５７１頁）に記載されている方法であった。
【００６８】
１−２：３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オンの合成：
ＰＡ１００４
７．８４ｇ（３５ミリモル）の３−メチル−３−［（トリエチルシリル）ジオキシ］−ブタノール１および１１．９６ｇ（１０６ミリモル）の１，４−シクロヘキサンジオンを、２００ｍｌのクロロホルムに溶解した。４．６６ｇ（２４ミリモル）のパラ−トルエンスルホン酸を、アルゴン下で周囲温度で添加し、混合物を３０分間攪拌した。次いで、反応媒体を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０ＡＣＣ  ７０−２００μｍ、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２、エーテル（９５／５、ｖ／ｖ））で直接精製した。ＰＡ１００４を含む相の溶媒を蒸発させ、白色固体の形態で２．１３ｇ（収率＝３０％）の化合物を得た。
融点：７１℃。
【００６９】
１−３：Ｎ−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミンの合成：
ＰＡ１０１９
５８ｇ（０．２９モル）の４，７−ジクロロキノリンおよび１００ｇ（０．８７モル）のトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンを、１時間４５分の間１３５℃まで加熱し、次いで、混合物を４５分間１９０℃まで加熱した。反応媒体が固化したら、加熱を止め、混合物を周囲温度まで戻した。３００ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨを反応媒体に添加し、沈殿物を形成した。媒体を濾過し、沈殿物を１リットルの蒸留水で洗浄した。沈殿物を乾燥し、さらなる精製なしで次工程で使用した：７３ｇ（収率＝９１％）。ＰＡ１０１９の生成の後に、以下に説明される精製手順を実施した：３ｇの不純生成物を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで、５０ｍｌのｎ−ヘキサンを添加し、混合物を濾過した。得られた沈殿物を、加熱して最少の酢酸エチルに溶解し、次いで、５倍容量のｎ−ヘキサン上に注ぎ、濾過した。ＰＡ１０１９を、ベージュ色粉末の形態で得た（収率＝３７％）。
融点：１７４℃。
【００７０】
１−４：ＰＡ１１０３の合成
【００７１】
【化２３】
2009539946.tif 000025
【００７２】
ＰＡ１０１９（４．９ｇ；１８ミリモル）を１２０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、次いで、２．４ｍｌの、イソプロパノール中の５．５Ｍ  ＨＣｌをアルゴン下で周囲温度で添加した。２．４ｇ（１２ミルモル）のケトンＰＡ１００４を添加し、混合物を１時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．５３ｇ；８．４ミルモル）を２５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、次いで、混合物へ、攪拌しながらアルゴン下で添加した。混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。２００ｍｌの蒸留水を、次いで、２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を反応媒体へ添加し、有機相を、さらに２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加して抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた不純生成物を、シリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ、勾配：１０分：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ  ９８／２、ｖ／ｖ；１０から６０分：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ  ９８／２、ｖ／ｖからＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ、９０／１０、ｖ／ｖ；６０から９０分：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ  ９０／１０、ｖ／ｖ）で精製した。ＰＡ１１０３を含む相を一緒にし、蒸発させ、不純生成物を加熱して４００ｍｌの酢酸エチルおよび４００ｍｌの蒸留水に再溶解した。この有機相を２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粉末形態で、３．２ｇ（収率＝５８％）の化合物ＰＡ１１０３を得た。
融点：１７６℃（ｄｅｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ、ｐｐｍ：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ  １Ｈ，ＨＣ６’）、６．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’）、４．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９０−３．２０（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ５＋ＨＣ１１’）、２．９０−２．５０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ１４’＋ＨＣ１１＋ＨＣシクロヘキシル）、２．２５−１．１８（ｍ，１５Ｈ＋１Ｈ＋３Ｈ，ＨＣシクロヘキシル＋ＮＨ＋ＨＣ７．８）、１．０９（広幅  ｓ，３Ｈ，ＨＣ７．８）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３＞０）ｍ／ｚ（％）：４６０（ＭＨ＋，１００％）。
【００７３】
１−５：ＰＡ１１０３の２つの異性体の分離
ＰＡ１１０３の２つの異性体を、超臨界ＨＰＬＣクロマトグラフィー：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ超臨界クロマトグラフィー系（キラル相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、移動相：ＣＯ２／極性変性剤＝エタノール（６０％／４０％）（容量％））で分離した。約６０５ｍｇのＰＡ１１０３を超音波で約２５ｍｌのエタノールに溶解し、次いで、超臨界ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。１１６ｍｇの第１異性体ＰＡ１２４９および１２７ｍｇの第２異性体ＰＡ１２５０を回収した。
【００７４】
ＰＡ１２４９：
融点：１７６℃（ｄｅｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ、ｐｐｍ：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６’）、６．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’）、４．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、３．７７−３．４９（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ５＋ＨＣ１１’）、２．９０−２．６９（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ１４’＋ＨＣ１１＋ＨＣシクロヘキシル）、２．２９−１．２５（ｍ，１５Ｈ＋１Ｈ＋３Ｈ，ＨＣシクロヘキシル＋ＮＨ＋ＨＣ７．８）、１．１５（広幅  ｓ，３Ｈ，ＨＣ７．８）。ＬＣＭＳ（ＭｅＯＨ＞０）ｍ／ｚ（％）：４６０．２（ＭＨ＋，１００％）。
【００７５】
ＰＡ１２５０：
融点：１７５℃（ｄｅｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ、ｐｐｍ：８．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６’）、６．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’）、４．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、３．８４−３．４７（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ５＋ＨＣ１１’）、２．９４−２．７０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ１４’＋ＨＣ１１＋ＨＣシクロヘキシル）、２．２８−１．２３（ｍ，１５Ｈ＋１Ｈ＋３Ｈ，ＨＣシクロヘキシル＋ＮＨ＋ＨＣ７．８）、１．１１（広幅  ｓ，３Ｈ，ＨＣ７．８）。ＬＣＭＳ（ＭｅＯＨ＞０）ｍ／ｚ（％）：４６０．２（ＭＨ＋，１００％）。
【００７６】
例として、ＰＡ１１０３の相当する塩（１ａ．、１ｂ．および１ｃ．）を合成した。
【００７７】
１ａ．−ＰＡ１１０３のジ−リン酸塩の合成（ＰＡ１２７８）：
上で得られた化合物ＰＡ１１０３（４０３ｍｇ；０．８８ミリモル）を５ｍｌのＥｔＯＨに３０℃で溶解し、次いで、２ｍｌのＥｔＯＨ中の８５％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）の４０５ｇの溶液の１．２ｍｌを添加した。３０分間、周囲温度で攪拌後に沈殿物を排出し、１．５ｍｌのＥｔＯＨで洗浄し、次いで、４５℃で真空乾燥した。
【００７８】
１ｂ．−ＰＡ１１０３の二酢酸塩の合成（ＰＡ１２７９）：
化合物ＰＡ１１０３（３８８ｍｇ；０．８４ミリモル）を４ｍｌのＴＨＦに周囲温度で溶解し、次いで、２ｍｌのＴＨＦ中のＡｃＯＨの２００ｍｇの溶液の１．１ｍｌを添加した。１時間１５分の間、周囲温度で攪拌後に沈殿物を排出し、０．５ｍｌのＴＨＦで洗浄し、空気中で乾燥した。
【００７９】
１ｃ．−ＰＡ１１０３の二硫酸塩の合成（ＰＡ１２８０）：
化合物ＰＡ１１０３（３６０ｍｇ；０．７８ミリモル）を４．５ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、次いで、２ｍｌのＥｔＯＨ中のＨ２ＳＯ４の３１０ｍｇの溶液の１ｍｌをゆっくりと添加した。周囲温度で３時間攪拌後に沈殿物を排出し、次いで、４５℃で真空乾燥した。
【００８０】
２−ＰＡ１２６５の合成（図２）
Ｎ−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ’−（３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−シクロヘキサン−シス−１，４−ジアミン
【００８１】
２−１：（シス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸のｔ−ブチルエステル２の合成
５ｇ（４３ミリモル）の市販のシス／トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン混合物を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した１８．８ｇ（８６ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを滴状添加した。混合物を一晩、周囲温度で攪拌した。５００ｍｌの蒸留水および２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、有機相を抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させて白色粉末を得た：１１．３ｇ（収率＝８３％）。この１１．３ｇの混合シス／トランス−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１００ｍｌのアセトニトリルに溶解した。混合物を２０分間還流し、次いで、濾過した。濾液を氷浴で１時間冷却し、沈殿物が現れた。次に、混合物を濾過した。白色粉末形態で、４．８ｇ（収率＝３６％）のシス−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル２を得た。
融点：１４４℃（ｄｅｇ）。
【００８２】
２−３：シス−１，４−シクロヘキサンジアミン３の合成
４．８ｇ（１５ミリモル）のシス−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル２を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の３Ｍ  ＨＣｌの２５ｍｌを混合物へ添加した。混合物を一晩中、周囲温度で攪拌した。次いで、ｐＨを、１５ｇのＮａＯＨを添加することにより変え、水性相を３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させた。無色油の形態で、１．７ｇ（定量）のこの化合物を得た。
【００８３】
２−４：Ｎ−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−シス−１，４−シクロヘキサン−ジアミン４の合成
０．８１ｇ（４．１ミリモル）の４，７−ジクロロキノリンおよび１．４ｇ（１２ミリモル）のシス−１，４−ジアミノシクロヘキサンを１時間４５分の間１３５℃まで加熱し、次いで、混合物を４５分にわたり１９０℃まで加熱した。反応媒体が固化したら、加熱を止め、混合物を周囲温度まで戻した。１０ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨを添加した。反応媒体を一晩中攪拌した。水性相を取り出し、不純生成物を５ｍｌのメタノールに溶解した；次に、５０ｍｌのジエチルエーテルを添加した。形成された沈殿物を濾過し、１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、次いで、１００ｍｌのｎ−ヘキサンを添加した。濾過後に、０．５ｇ（収率＝４４％）の化合物４を、ベージュ色粉末の形態で得た。
【００８４】
２−５：ＰＡ１２６５の合成
【００８５】
【化２４】
2009539946.tif 000026
【００８６】
化合物４（０．５ｇ；１．８ミリモル）を２０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、次いで、０．２ｍｌの、イソプロパノール中の５．５Ｍ  ＨＣｌをアルゴン下で周囲温度で添加した。０．２４ｇ（１．２ミルモル）のケトンＰＡ１００４を添加し、混合物を１時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５３ｍｇ；０．８ミルモル）を混合物へ、攪拌しながらアルゴン下で添加した。反応媒体を周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、不純反応生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ、９０／１０、ｖ／ｖ）で精製した。ＰＡ１２６５を含む相を一緒にし、蒸発させ、不純生成物を１００ｍｌの酢酸エチルに再溶解した。この有機相を２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、油を得た。この油を１ｍｌのＣＨＣｌ３および５０ｍｌのｎ−ヘキサンを添加して沈殿させて、ＰＡ１２５６として確認された粉末を得た：１０ｍｇ（収率＝２％）。
融点：１４０℃（ｄｅｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ、ｐｐｍ：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ  １Ｈ，ＨＣ６’）、６．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’）、５．１６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９０−３．２０（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ５＋ＨＣ１１’）、２．８７−２．２１（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ１４’＋ＨＣ１１＋ＨＣシクロヘキシル）、２．２５−１．１８（ｍ，１５Ｈ＋３Ｈ，ＨＣシクロヘキシル＋ＨＣ７．８）、１．０９（広幅  ｓ，３Ｈ，ＨＣ７．８）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３＞０）ｍ／ｚ（％）：４６０（ＭＨ＋，１００％）。
【００８７】
３−ＰＡ１２５１の合成（図３）
Ｎ−（２，８−ビス−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−Ｎ’−（３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン
【００８８】
３−１：トランス−Ｎ−（２，８−ビス−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン５の合成
２ｇ（６．６ミリモル）の４−クロロ−２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリンおよび２．３ｇ（２０ミリモル）のトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンを２時間１５５℃まで加熱した。混合物を周囲温度まで戻し、１３ｍの１Ｍ  ＮａＯＨを反応媒体へ添加して沈殿物を生成した。媒体を濾過し、沈殿物を２×２０ｍｌの蒸留水で洗浄した。不純生成物を３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで、５０ｍｌのｎ−ヘキサンを添加し、混合物を濾過した。得られた沈殿物を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機相を１００ｍｌの蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粉末の形態で１．９ｇ（収率＝７６％）の化合物５を得た。ＭＰ：１７３℃。
【００８９】
３−２：ＰＡ１２５１の合成
【００９０】
【化２５】
2009539946.tif 000027
【００９１】
化合物５（０．５６ｇ、１．５ミリモル）を１２ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、次いで、０．２ｍｌの、イソプロパノール中の５．５Ｍ  ＨＣｌをアルゴン下で周囲温度で添加した。次いで、０．２０ｇ（１ミルモル）のケトンＰＡ１００４を添加し、混合物を１時間攪拌した。２ｍｌのＭｅＯＨに溶解したＮａＢＨ３ＣＮ（４４ｍｇ、０．８ミルモル）を混合物へ、攪拌しながらアルゴン下で添加した。反応媒体を周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、不純反応生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ、９５／５、ｖ／ｖ）で精製した。ＰＡ１２５１を含む相を一緒にし、蒸発させ、不純生成物を１００ｍｌの酢酸エチルに再溶解した。この有機相を２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた粉末を粉砕し、１５ｍｌのｎ−ヘキサンを添加した。この懸濁液を濾過し、１ｍのエーテルを添加し、次いで、混合物を真空蒸発させた。粉末形態で、０．２１ｇ（収率＝３７％）の化合物ＰＡ１２５１を得た。
融点：１６８℃（ｄｅｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ、ｐｐｍ：８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ７’）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６’）、６．７７（ｓ，１Ｈ，ＨＣ３’）、５．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９０−３．３０（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ５＋ＨＣ１１’＋ＨＣ１１）、２．９０−２．５０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ１４’＋ＨＣシクロヘキシル）、２．２７−１．２０（ｍ，１４Ｈ＋１Ｈ＋３Ｈ，ＨＣシクロヘキシル＋ＮＨ＋ＨＣ７．８）、１．１０（広幅  ｓ，３Ｈ，ＨＣ７．８）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３＞０）：ｍ／ｚ（％）：５６２（ＭＨ＋，１００％）。
【００９２】
４−ＰＡ１２５２の合成（図４）
Ｎ−（３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−Ｎ’−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン
【００９３】
４−１：トランス−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン６の合成
１０ｇ（４３ミリモル）の４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリンおよび１４．８ｇ（１２９ミリモル）のトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンを１時間、１３０℃まで加熱し、次いで、混合物を１時間、１９０℃まで加熱した。混合物を周囲温度まで戻した。８５ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨを反応媒体へ添加し、沈殿物を生成した。媒体を濾過し、沈殿物を２５０ｍｌの蒸留水で洗浄した。不純生成物を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで、９００ｍｌのｎ−ヘキサンを添加し、混合物を濾過した。得られた沈殿物を、５００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、混合物を濾過し、有機相を回収し、７５０ｍｌの蒸留水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、１００ｍｌの容量まで濃縮した。９００ｍｌのｎ−ヘキサンをこの不純生成物上に注ぎ、沈殿物が現れた。沈殿物を濾過し、乾燥した。４．８ｇ（収率＝３６％）の化合物６を粉末の形態で得た。ＭＰ：１８６．５℃。
【００９４】
４−２：ＰＡ１２５２の合成
【００９５】
【化２６】
2009539946.tif 000028
【００９６】
化合物６（０．４６ｇ、１．５ミリモル）を１２ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、次いで、０．２ｍｌの、イソプロパノール中の５．５Ｍ  ＨＣｌをアルゴン下で周囲温度で添加した。０．２０ｇ（１ミルモル）のケトンＰＡ１００４を添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで、２ｍｌのＭｅＯＨに溶解したＮａＢＨ３ＣＮ（４４ｍｇ；０．８ミルモル）を混合物へ、攪拌しながらアルゴン下で添加した。反応媒体を周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、不純反応生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ、９５／５、ｖ／ｖ）で精製した。ＰＡ１２５２を含む相を一緒にし、蒸発させ、不純生成物を１００ｍｌの酢酸エチルに再溶解した。この有機相を２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粉末形態で、０．２９ｇ（収率＝５９％）の化合物ＰＡ１２５２を得た。
融点：１６６．５℃（ｄｅｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ、ｐｐｍ：８．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’）、８．２４（ｓ，１Ｈ，ＨＣ８’）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６’）、６．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’）、４．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９０−３．３０（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ５＋ＨＣ１１’）、２．９０−２．５０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ１４’＋ＨＣ１１＋ＨＣシクロヘキシル）、２．２７−１．２０（ｍ，１５Ｈ＋１Ｈ＋３Ｈ，ＨＣシクロヘキシル＋ＮＨ＋ＨＣ７．８）、１．１０（広幅  ｓ，３Ｈ，ＨＣ７．８）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３＞０）：ｍ／ｚ（％）：４９４（ＭＨ＋，１００％）。
【００９７】
５−ＰＡ１２５３の合成（図５）
Ｎ−（３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−Ｎ’−（６−ジメチルアミノ−キノリン−４−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン
【００９８】
５−１：トランス−Ｎ−（６−Ｎ，Ｎ−ジメチル−キノリン−４−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン７の合成
１．５ｇ（７．３ミリモル）の４−クロロ−６−ジメチルアミノキノリン（Ｒｉｅｇｅｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４６年、６８、１２６４頁に記載された方法を使用して調製した）および２．５ｇ（２２ミリモル）のトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンを２時間、１３０℃まで加熱し、次いで、９時間、１９０℃まで加熱した。混合物を周囲温度まで戻し、１５ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨを反応媒体へ添加し、油を生成した。油を１０ｍｌの蒸留水で洗浄し、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機相をデカントし、３×２０ｍｌの蒸留水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、２ｍｌの容量まで濃縮した。次いで、１００ｍｌのｎ−ヘキサンを不純生成物上に注ぎ、沈殿物が現れた。この沈殿物を濾過し、乾燥した。０．５ｇ（収率＝２４％）の化合物７を粉末の形態で得た。
【００９９】
５−２：ＰＡ１２５３の合成
【０１００】
【化２７】
2009539946.tif 000029
【０１０１】
化合物７（０．４３ｇ、１．５ミリモル）を１２ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、次いで、０．２ｍｌの、イソプロパノール中の５．５Ｍ  ＨＣｌをアルゴン下で周囲温度で添加した。次いで、０．２０ｇ（１ミルモル）のケトンＰＡ１００４を添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで、２ｍｌのＭｅＯＨに溶解したＮａＢＨ３ＣＮ（４４ｍｇ；０．８ミルモル）を混合物へ添加した。反応媒体を、アルゴン下で周囲温度で２４時間攪拌し、保持した。溶媒を真空蒸発させ、不純生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ、９５／５、ｖ／ｖ）で精製した。ＰＡ１２５３を含む相を一緒にし、蒸発させ、不純生成物を１００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。この有機相を２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粉末形態で、０．２５ｇ（収率＝５３％）の化合物ＰＡ１２５３を得た。
融点：１９３℃（ｄｅｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ、ｐｐｍ：８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’）、７．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ７’）、６．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’）、６．３８（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’）、４．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９０−３．３０（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ５＋ＨＣ１１’）、３．０６（ｓ，６Ｈ，ＨＣ１５’＋ＨＣ１６’）、２．９０−２．５０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ１４’＋ＨＣ１１＋ＨＣシクロヘキシル）、２．２７−１．２０（ｍ，１５Ｈ＋１Ｈ＋３Ｈ，ＨＣシクロヘキシル＋ＮＨ＋ＨＣ７．８）、１．１０（広幅  ｓ，３Ｈ，ＨＣ７．８）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３＞０）：ｍ／ｚ（％）：４６９（ＭＨ＋，３３％）。
【０１０２】
６−ＰＡ１２５５の合成（図６）
Ｎ−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ’−（３，４−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン
【０１０３】
６−１：３−ヒドロペルオキシ−ブタン−２−オール８の合成
１５０ｍｌのエーテルおよび８．３ｍｌ（１４７ミリモル）の５０％Ｈ２Ｏ２を、水溶液としてエルレンマイヤーフラスコで混合した。１０ｇ（８３ミリモル）の無水ＭｇＳＯ４を少量添加した。混合物を２０分間攪拌し、次いで、フリットを通して濾過した。濾液を、１０ｍｌのエーテル、０．２３ｇ（０．７ミリモル）のＭｏＯ２（ａｃａｃ）２および１ｇ（１４ミリモル）のシス−２．３−エポキシブタンの混合物を含む５００ｍｌのフラスコ中へ注ぎ入れた。混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。１００ｍｌの蒸留水および１００ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機相を抽出した。有機相を１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させた。無色油の形態で、０．５ｇ（収率＝３４％）の化合物８を得た。
【０１０４】
６−２：３，４−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オンの合成：
ＰＡ１２２６
０．５ｇ（４．８ミリモル）の３−ヒドロペルオキシ−ブタン−２−オール８および１．６１ｇ（１４ミリモル）の１，４−シクロヘキサンジオンを５０ｍｌのクロロホルムに溶解した。０．６ｇ（３．３ミリモル）のパラ−トルエンスルホン酸を、アルゴン下で周囲温度で添加し、混合物を３０分間攪拌した。次いで、反応媒体を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０ＡＣＣ  ７０−２００μｍ、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２、エーテル（９５／５、ｖ／ｖ））で直接精製した。ＰＡ１２２６を含む相の溶媒を蒸発させ、無色油の形態で０．３８ｇ（収率＝３９％）の化合物ＰＡ１２２６を得た。
【０１０５】
６−３：ＰＡ１２５５の合成
【０１０６】
【化２８】
2009539946.tif 000030
【０１０７】
化合物ＰＡ１０１９（０．８ｇ；２．８ミリモル）を２０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、次いで、０．４ｍｌの、イソプロパノール中の５．５Ｍ  ＨＣｌをアルゴン下で周囲温度で添加した。０．３８ｇ（１．８ミルモル）のケトンＰＡ１２２６を添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（８３ｍｇ；１．３ミルモル）を混合物へ、攪拌しながらアルゴン下で添加した。混合物を、周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、反応媒体を、シリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ、８０／２０、ｖ／ｖ）で精製した。ＰＡ１２５５を含む相を一緒にし、蒸発させ、不純生成物を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。この有機相を２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粉末形態で、０．５８ｇ（収率＝６７％）の化合物ＰＡ１２５５を得た。
融点：１６６℃（ｄｅｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ、ｐｐｍ：８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ  １Ｈ，ＨＣ６’）、６．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’）、４．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．０１−３．７１（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ５＋ＨＣ６）、３．４８（ｍ，１Ｈ，ＨＣ１１’）、２．９０−２．６６（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ１４’＋ＨＣ１１＋ＨＣシクロヘキシル）、２．２４−１．２０（ｍ，１５Ｈ＋１Ｈ，ＨＣシクロヘキシル＋ＮＨ）、１．１４−１．０６（ｍ，６Ｈ，ＨＣ７．８）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３＞０）ｍ／ｚ（％）：４６０（ＭＨ＋，１００％）。
【０１０８】
７−ＰＡ１３０５の合成（図７）
Ｎ−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−イル）−Ｎ’−（３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン
【０１０９】
７−１：４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−キノリン９の合成
１ｇ（４．４ミリモル）の６−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−オールを４．１ｍｌ（４４ミリモル）のＰＯＣｌ３に溶解した。混合物を３時間、１１５℃まで加熱した。周囲温度まで戻した後、このＰＯＣｌ３を真空蒸発させた。２５ｍｌの蒸留水、次いで２から３滴のＮＨ４ＯＨを、得られた残渣へ添加して溶液のｐＨを約８−９のｐＨとした。６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の添加によって化合物を抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、溶媒を蒸発させて、０．９（収率＝９２％）の９と確認された褐色の液体を得た。
【０１１０】
７−２：Ｎ−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−４−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン１０の合成
０．５ｇ（２ミリモル）の４−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−キノリン９を２ｍｌのＮ−メチルピロリジノンに溶解し、０．７ｇ（６ミリモル）のトランス−１，４−ジアミノクロヘキサンおよび２８０μＬ（２ミリモル）のトリエチルアミンをこの溶液に添加した。次いで、混合物を６時間３０分の間１９０℃まで加熱した。混合物を周囲温度まで戻し、１７ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨ、次いで、３０ｍｌの酢酸エチルを反応媒体へ添加した。この混合物を５０℃まで加熱し、有機相を回収した。４０ｍｌの蒸留水を得られた水性相へ、そして４０ｍｌの酢酸エチルを添加して抽出を繰り返した。次いで、有機相を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、０．４（収率＝６１％）の１０を得た。
【０１１１】
７−３：ＰＡ１３０５の合成
【０１１２】
【化２９】
2009539946.tif 000031
【０１１３】
１０（０．３５ｇ、１２ミリモル）の、１０ｍｌのＭｅＯＨ溶液を、アルゴン下で周囲温度に置いた。１５８μｌ（０．８ミリモル）の、イソプロパノール中の５．５Ｍ  ＨＣｌおよび０．１６ｇ（０．８ミリモル）のケトンＰＡ１００４をこの混合物へ添加した。混合物を１時間攪拌した。次いで、２ｍｌのＭｅＯＨに溶解したＮａＢＨ３ＣＮ（０．０３５ｇ、０．５ミルモル）を混合物へ、攪拌しながらアルゴン下で添加した。媒体を、周囲温度で２４時間攪拌した。次いで、混合物を、シリカカラムフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ、勾配：５分；酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ９８／２、ｖ／ｖ；５から４５分：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ９８／２、ｖ／ｖから酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ９０／１０、ｖ／ｖ；４５から６５分  酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ９０／１０、ｖ／ｖ；６５から７０分：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ９０／１０、ｖ／ｖから酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ８５／１５、ｖ／ｖ；７０から９５分：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ８５／１５、ｖ／ｖ）で直接精製した。ＰＡ１３０５を含む相を一緒にした。この有機相を２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粉末形態で、０．１９ｇ（収率＝３１％）の化合物ＰＡ１３０５を得た。
融点：１６５℃（ｄｅｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ、ｐｐｍ：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’）、７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ，ＨＣ７’＋ＨＣ５’）、６．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ  １Ｈ，ＨＣ３’）、４．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９０−３．２０（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ５＋ＨＣ１１’）、２．９０−２．５０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ１１＋ＮＨ）、２．２３−１．１５（ｍ，１７Ｈ＋３Ｈ，ＨＣシクロヘキシル＋ＨＣ７．８）、１．０９（広幅  ｓ，３Ｈ，ＨＣ７．８）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３＞０）ｍ／ｚ（％）：５１０（ＭＨ＋，３７％）。
【０１１４】
８−ＰＡ１３０８の合成（図８）
Ｎ−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ’−（３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−Ｎ’−メチル−シクロヘキサン−シス−１，４−ジアミン
【０１１５】
８−１：［４−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸１１の合成
２．２ｇ（７．９ミリモル）のＰＡ１０１９の懸濁液を、４００ｍｌの蒸留水で調製した。１．４５ｍｌ（１１．９ミリモル）のエチルクロロホルメートを、周囲温度で滴状添加した。混合物を一晩中周囲温度で攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３を添加して混合物のｐＨをｐＨ８とした。次いで、媒体を１２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させて不純生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ、９５／５、ｖ／ｖ）で精製した。１１を含む相を５００ｍｌの蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、化合物１１として確認された粉末を得た：１．０４ｇ（収率＝３８％）。
融点：２４１℃（ｄｅｇ）。
【０１１６】
８−２：Ｎ−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ’−メチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成：ＰＡ１３０７
１ｇ（２．９ミリモル）の１１を５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。この溶液を、２５ｍｌの乾燥ＴＨＦおよびエーテル中の１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４の１１．５ｍｌ（１１．５ミリモル）の、氷浴で冷却した溶液へ１時間掛けてアルゴン下で滴状添加した。添加が完了したら、混合物を３０分間還流した。次に、反応媒体を加水分解し、２５０ｍｌの酢酸エチルを添加した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて不純生成物を得、これをシリカカラムフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、勾配：５分  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ９０／９／１、ｖ／ｖ／ｖ；１０から４０分：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ９０／９／１、ｖ／ｖ／ｖ；からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ８０／１８／２、ｖ／ｖ／ｖ；４５から６５分：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ８０／１８／２、ｖ／ｖ／ｖ）で精製した。ＰＡ１３０７を含む相を一緒にし、蒸発させ、不純生成物を５００ｍｌの酢酸エチルおよび２５０ｍｌのｐＨ９のＮａＨＣＯ３の溶液に溶解した。この有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ＰＡ１３０７として確認された粉末を得た：０．５９ｇ（収率＝７１％）。
融点：１８５℃（ｄｅｇ）。
【０１１７】
８−３：ＰＡ１３０８の合成
【０１１８】
【化３０】
2009539946.tif 000032
【０１１９】
０．４６ｇ（１．６ミリモル）のＰＡ１３０７を２５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、次いで、２１０μｌ（１．１５ミリモル）の、イソプロパノール中の５．５Ｍ  ＨＣｌを、アルゴン下で周囲温度で添加した。０．２１ｇ（１．０ミリモル）のケトンＰＡ１００４を添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４６ｍｇ、０．７ミルモル）を混合物へ、攪拌しながらアルゴン下で添加した。反応媒体を、周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、不純反応生成物を、シリカカラムフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ９５／５、ｖ／ｖ）で精製した。ＰＡ１３０８を含む相を一緒にして２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ＰＡ１３０８として確認された粉末を得た：０．１３６ｇ（収率＝２７％）。
融点：１７９℃（ｄｅｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＤＭＳＯｄ６）：δ、ｐｐｍ：８．３７−８．３１（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ２’＋ＨＣ５’）、７．７５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ  １Ｈ，ＨＣ６’）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’）、３．９０−３．４０（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ５＋ＨＣ１１’）、２．５７（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣシクロヘキシル＋ＨＣ１１）、２．１７（ｓ，３Ｈ，Ｈ３ＣＮ）、２．０５−１．２０（ｍ，１６Ｈ＋３Ｈ，ＨＣシクロヘキシル＋ＨＣ７．８）、１．０５（広幅  ｓ，３Ｈ，ＨＣ７．８）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３＞０）ｍ／ｚ（％）：４７４（ＭＨ＋，１００％）。
【０１２０】
９−ＰＡ１３２９の合成（図９）
Ｎ−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ’−（３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−Ｎ’−エチル−シクロヘキサン−シス−１，４−ジアミン
【０１２１】
９−１：ＰＡ１３２９の合成
【０１２２】
【化３１】
2009539946.tif 000033
【０１２３】
０．２ｇ（０．４ミリモル）のＰＡ１１０３を１１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで、７３μｌ（１．３ミリモル）のアセトアルデヒドを、アルゴン下で周囲温度で添加した。次いで、０．５５ｇ（２．６ミリモル）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した。反応媒体を周囲温度で２時間攪拌した。さらに、３６μｌ（０．６ミリモル）のアセトアルデヒドおよび０．２７ｇ（１．３ミリモル）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加し、混合物を２時間攪拌した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ、８０／２０、ｖ／ｖ）で精製した。ＰＡ１３２９を含む相を一緒にし、２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた粉末はＰＡ１３２９として確認された：０．１３ｇ（収率＝６３％）。
融点：１６５℃（ｄｅｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ、ｐｐｍ：８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’）、７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ，ＨＣ６’）、６．４２および６．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’）、４．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＮ）、３．９０−３．３０（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ５＋ＨＣ１１’）、２．６８−２．５４（ｍ，１Ｈ＋２Ｈ＋２Ｈ，ＨＣ１１＋ＨＣシクロヘキシル＋Ｈ２ＣＮ）、２．２７（ｍ，２Ｈ，ＨＣシクロヘキシル）、１．８６−１．２２（ｍ，１３Ｈ＋３Ｈ，ＨＣシクロヘキシル＋ＨＣ７．８）、１．１０（広幅  ｓ，３Ｈ，ＨＣ７．８）、１．０２および１．０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ３ＣＨ２Ｎ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３＞０）：ｍ／ｚ（％）：４４８．５（ＭＨ＋，１００％）。
【０１２４】
１０−ＰＡ１３３３の合成（図１０）
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−｛３−［（３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イルアミノ）−メチル］−アダマンタン−１−イルメチル｝−アミン
【０１２５】
１０−１：アダマンタン−１，３−ジカルボン酸のエチルジエステル１２の合成
１００ｍｌの９５％エタノール中の、２．４ｇ（１０ミリモル）のアダマンタン−１，３−ジカルボン酸および４ｍｌの濃硫酸を還流下で９時間加熱した。混合物を周囲温度まで戻した。５０ｍｌのＮＨ４ＯＨを反応媒体へ添加し、次いで、溶媒を蒸発させた。乾燥残渣を、ＮａＣｌで飽和した１００ｍｌの水に入れ、次いで、２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１２として確認された油を得た：２．６ｇ（収率＝９３％）。
【０１２６】
１０−２：（３−ヒドロキシメチル−アダマンタン−１−イル）−メタノール１３の合成
２．１ｇ（７．６ミリモル）の１２を１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。この溶液を、２５ｍｌの乾燥ＴＨＦおよびエーテル中の１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４の３０ｍｌ（３０ミリモル）の、氷浴で冷却した溶液へ１時間掛けてアルゴン下で滴状添加した。添加が完了したら、混合物を１時間３０分の間還流した。反応媒体を加水分解し、４００ｍｌのエーテルを添加した。回収した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、１３として確認された粉末を得た：０．６３ｇ（収率＝４２％）。
【０１２７】
１０−３：（３−ヒドロキシメチル−アダマンタン−１−イル）−メタノール１４の合成
０．６２ｇ（３．２ミリモル）の１３および１．３ｍｌ（６．７ミリモル）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを含む溶液を５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中で、アルゴン下で調製した。１．７９ｇ（６．７ミリモル）のＰＰｈ３および０．９９ｇ（６．７ミリモル）のフタルイミドをこの溶液へ添加した。混合物をアルゴン下で周囲温度で２４時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を５０ｍｌのメタノールに溶解した。３５％水溶液のヒドラジンの１．２ｍｌ（１３ミリモル）をこの溶液へ添加した。溶液を還流下で１５時間加熱した。周囲温度まで戻した後、溶媒を蒸発させ、得られた白色固体を、ｐＨ４の５０ｍｌの水性酢酸溶液に溶解した。得られた懸濁液を濾過し、ＫＯＨペレットを添加して濾液のｐＨをｐＨ１４とした。この水性相を２００ｍのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。次に、得られた不純生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ａｑ、８０／２０／１、ｖ／ｖ／ｖ）で精製した。１４を含む相を一緒にし、蒸発させ、１４として確認された固体を得た：０．３７ｇ（収率＝５９％）。
【０１２８】
１０−４：ＰＡ１３２８の合成
０．３ｇ（１．６ミリモル）の４，７−ジクロロキノリンおよび０．３７ｇ（１．９ミリモル）を５ｍｌのＮ−メチルピロリジノン中で３時間、１９０℃まで加熱した。混合物を周囲温度まで戻し、２５ｍｌの水および０．１５ｇ（３．７ミリモル）のＮａＯＨを添加した。油性残渣を回収した。この不純生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ、８０／２０、ｖ／ｖ）で精製した。ＰＡ１３２８を含む相を一緒にし、蒸発させ、得られた液状残渣を５０ｍｌの水の上に注いだ。沈殿物が現れ、濾液を除去した。真空乾燥後に、前記沈殿物を１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、２０ｍｌのｎ−ヘキサンを添加した。形成された沈殿物を濾過し、真空乾燥し、ＰＡ１３２８として確認された粉末を得た：０．４６ｇ（収率＝８０％）。
融点：１７０℃（ｄｅｇ）。
【０１２９】
１０−５：３−［（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）−メチル］−アダマンタン−１−カルボキシアルデヒド１５の合成
０．４５ｇ（１．３ミリモル）のＰＡ１３２８を１０ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２中のデス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（約０．５Ｍまで分析される）の溶液の５．３ｍｌを、周囲温度でアルゴン下でこの溶液へ添加した。混合物を１時間３０分の間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中のデス−マーチンペルヨージナン（約０．５Ｍまで分析される）の溶液の５．３ｍｌを再度添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで、シリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ、９０／１０、ｖ／ｖ）で直接精製した。１５を含む相を一緒にした。有機相を２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、１５として確認された粉末を得た：０．１３ｇ（収率＝２８％）。
【０１３０】
１０−６：３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イルアミン１６の合成
アルゴン下の５ｍｌの乾燥メタノール、０．５２ｇ（２．６ミリモル）のＰＡ１００４、２ｇ（２６ミリモル）の酢酸アンモニウムおよび乾燥させた１ｍｌの４Å篩を、５０ｍｌのフラスコ中で混合した。０．１６ｇ（２．６ミリモル）の粉末ＮａＢＨ３ＣＮを添加した。混合物を２４時間攪拌した。次いで、１０ｍｌの蒸留水を添加し、６Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加して、ｐＨをｐＨ２とした。ガス放出が止んだら、ＫＯＨ溶液を添加してｐＨを８まで上昇させた。混合物を１００ｍｌのジクロロメタンで抽出し、有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させて、１６として確認された油を得た：０．２８ｇ（収率＝５４％）。
【０１３１】
１０−７：ＰＡ１３３３の合成
【０１３２】
【化３２】
2009539946.tif 000034
【０１３３】
０．１３ｇ（０．３６ミリモル）の１５および０．１０ｇ（０．４３ミリモル）の１６を５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で混合した。混合物をアルゴン下で３０分間攪拌した。次に、０．１５ｇ（０．７１ミリモル）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加し、混合物を１０分間攪拌した。次いで、２０μｌ（０．３５ミリモル）の酢酸を混合物に添加し、周囲温度で１２時間攪拌した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ、９８／２、ｖ／ｖ）で精製した。ＰＡ１３３３を含む相を一緒にした。有機相を２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。１ｍｌのｎ−ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、５０／５０、ｖ／ｖ混合物を、得られた不純生成物へ添加し、次いで、溶媒を蒸発させて、ＰＡ１３３３として確認された粉末を得た：０．１４ｇ（収率＝７１％）。
融点：９５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ、ｐｐｍ：８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６’）、６．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’）、５．２３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９０−３．３０（ｍ，２Ｈ，ＨＣ５）、３．００（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ，ＨＣ１１’）、２．５７（ｍ，１Ｈ，ＨＣ１１）、２．３２−１．１６（ｍ，２Ｈ＋１４Ｈ＋８Ｈ＋３Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ１２’＋ＨＣアダマンタン＋ＨＣシクロヘキシル＋ＨＣ７．８＋ＮＨ）、１．１０（ｓ，３Ｈ，ＨＣ７．８）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３＞０）：ｍ／ｚ（％）：５４０．５（ＭＨ＋，１００％）。
【０１３４】
１１−ＰＡ１３３５の合成（図１１）
（７−クロロ−キノリン−４−イル）−Ｎ’−（３，３−ジメチル−１，２，５−トリオキサ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−オクタヒドロ−ペンタレン−２，５−ジアミン
【０１３５】
１１−１：テトラヒドロ−ペンタレン−２，５−ジオンビス（Ｏ−メチル−オキシム）１６の合成
２ｇ（１４．４ミリモル）のシス−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３，７−ジオンを、９５％エタノールの２１ｍｌに溶解し、次いで、３．６３ｇ（４３．４ミリモル）のメトキシルアミン塩酸塩および２１ｍｌのピリジンを添加した。混合物を還流下で１８時間加熱した。次に、４２ｍｌの蒸留水を添加し、混合物を１２６ｍｌのエーテルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物１６を得た：１．９６ｇ（収率＝定量）。
【０１３６】
１１−２：オクタヒドロ−ペンタレン−２，５−ジアミン１７の合成
２５ｍｌのＴＨＦおよび１．９３ｇ（５１ミリモル）の粉末ＮａＢＨ４を、アルゴン下で周囲温度で２５０ｍｌのフラスコ中へ導入した。３．８ｍｌ（５１ミリモル）のトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加した。沸騰が止んだら、１４ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した１ｇ（５．１ミリモル）の１６の溶液を滴状添加した。添加が完了したら、混合物を還流下で１４時間加熱した。次いで、反応媒体を６５ｍｌの蒸留水上に注ぎ、ＫＯＨペレットを混合物に添加してｐＨ１４とした。媒体を２６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物１７を得た：０．７ｇ（収率＝定量）。
【０１３７】
１１−３：Ｎ２−（７−クロロ−キノリン−４−イル）−オクタヒドロ−ペンタレン−２，５−ジアミン１８の合成
０．２６ｇ（１．３ミリモル）の４，７−ジクロロキノリンを２ｍｌのＮ−メチルピロリジノンに溶解した。０．７４ｇ（５．３ミリモル）の１７および７４１μｌ（５．３ミリモル）のトリエチルアミンをこの溶液に添加した。次いで、混合物を３時間２０分の間１９０℃まで加熱した。混合物を周囲温度まで戻し、１０ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨ、続いて６０ｍｌの蒸留水を反応媒体へ添加した。この混合物を２時間攪拌した。ペースト状残渣が現れた。この残渣を回収し、最少容量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ｎ−ヘキサンを添加して沈殿させた。沈殿物を濾過し、次いで、真空乾燥して、１８として確認された化合物を得た：０．２５ｇ（収率＝６３％）。
【０１３８】
１１−４：ＰＡ１３３５の合成
【０１３９】
【化３３】
2009539946.tif 000035
【０１４０】
０．２３ｇ（０．７６ミリモル）の１８および０．１５ｇ（０．７６ミリモル）のＰＡ１００４を１９ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で混合した。混合物をアルゴン下で２４時間攪拌した。次に、０．２３ｇ（１．１ミリモル）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および４４μｌ（０．７６ミリモル）の酢酸を添加し、混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。次に、１９ｍｌのＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた不純生成物を、シリカカラムフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ、勾配：５分：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ９８／２、ｖ／ｖ；５から３０分：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ９８／２、ｖ／ｖから酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ９５／５、ｖ／ｖ；３０から４０分：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ９５／５、ｖ／ｖ；４０から６０分：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ９５／５、ｖ／ｖから酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ９０／１０、ｖ／ｖ；６０から７０分：酢酸エチル／Ｅｔ３Ｎ  ９０／１０、ｖ／ｖ）で精製した。ＰＡ１３３５を含む相を一緒にし、２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ＰＡ１３３５として確認された粉末を得た：０．０４ｇ（収率＝１１％）。
融点：１１０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，２９８Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ、ｐｐｍ：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ２’）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ８’）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ５’）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ６’）、６．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ３’）、５．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ５＋ＨＣ１１’）、２．４９（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ，ＨＣ１１＋ＨＣ１５’＋ＮＨ）、２．２８−１．１１（ｍ，１０Ｈ＋８Ｈ＋６Ｈ，ＨＣオクタヒドロ−ペンタレン＋ＨＣシクロヘキシル＋ＨＣ７．８）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３＞０）：ｍ／ｚ（％）：４８６（ＭＨ＋，１００％）。
【０１４１】
製造手順が先に詳述された化合物に加えて、本発明による式（Ｉ）を有する他の化合物が以下の表２で示される。これらの実施例は限定ではなく、本発明の例示にすぎない。
【０１４２】
【表１】
2009539946.tif 000036
2009539946.tif 000037
2009539946.tif 000038
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【０１４３】
本発明の式（Ｉ）を有するカップリング生成物の薬理学的性質の検討は、これらが抗マラリア活性を示すことを示した。
【０１４４】
このような効果を得ることは、抗マラリア医薬品に関して、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、この致命的な種の菌株に対する耐性が開発され、さらに、膨大な量の調査が行われているワクチン予防が数年間行われなくてもよいので、尚一層有益である。
【０１４５】
Ａ．熱帯熱マラリア原虫に対する本発明の二元分子の抗マラリア活性の試験
我々は、以下で、ヒト赤血球小体で培養した熱帯熱マラリア原虫に対して得たインビトロの結果を報告する。
【０１４６】
１．熱帯熱マラリア原虫の培養
熱帯熱マラリア原虫の菌株を、ＴｒａｇｅｒおよびＪｅｎｓｅｎの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７６年、１９３、６７３−６７５頁）を使用して連続的に培養した。寄生虫をヒト赤血球小体（Ｏ±）中に維持し、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋２４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３＋２ｍＭ  Ｌ−グルタミンが補足され、すべてのグループからの５％ヒト血清が補完されたＲＰＭＩ  １６４０媒体中で、２％の血液寄生虫水準まで希釈した。寄生虫を３７℃で、湿潤雰囲気および５％ＣＯ２中で培養した。ＦｃＢ１−ＣｏｌｕｍｂｉａおよびＦｃＭ２９−Ｃａｍｅｒｏｏｎ菌株は、それぞれに、中程度（ＩＣ５０：６６ｎＭ）および極めて強力な（ＩＣ５０：２５８ｎＭ）クロロキン耐性である。これらの２つの菌株についてのアルテミシニンに対するＩＣ５０は、それぞれに、１１ｎＭおよび５ｎＭである。
【０１４７】
２．化学的感受性試験
Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓら（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９７９年、１６、７１０−７１８頁）の放射性マイクロメソッドを使用して抗マラリア活性試験を行った。各分子を３通りで試験した。試験は９６ウェルマイクロプレートで行った。熱帯熱マラリア原虫の菌株を、２％の赤血球容積率および１．５％の血液寄生虫水準を有する５％ヒト血清が補完されたＲＰＭＩ  １６４０溶液中で培養した。各試験に対して、寄生虫を、３７℃で４８時間、湿潤雰囲気および５％ＣＯ２中で、試験化合物の濃度を減少させて培養した。アルテミシニンおよびクロロキンジホスフェートを参照分子として使用した。試験化合物の第１希釈を、ジメチルスルホキシド中で１ｍｇ／ｍｌで行った。連続の娘溶液のための一連の希釈を、また、ジメチルスルホキシド中で調製した。次いで、各娘希釈を、５％ヒト血清が補完されたＲＰＭＩ  １６４０中で１／５０まで希釈した。すべての希釈は３７℃で行った。次いで、前記希釈をマイクロプレートで培養中の寄生虫へ添加した。試験化合物を添加後、寄生虫を５％ヒト血清および１％ジメチルスルホキシドを伴うＲＰＭＩ  １６４０中で培養した。寄生虫の成長を、トリチウム化ヒポキサンチンの導入（試験化合物への暴露開始後２４時間で添加された）により測定し、試験化合物の不存在での導入（１００％とする）と比較した。ＩＣ５０の値（寄生虫の成長を５０％まで阻害するのに必要とされる濃度）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４（登録商標）処理ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、５７５５  Ｏｂｅｒｌｉｎ  Ｄｒｉｖｅ、＃１１０、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ  ９２１２１、ＵＳＡ）を使用して、投与量の対数の関数として阻害パーセントをプロットすることにより決定した。
【０１４８】
３．結果
本発明の式（Ｉ）を有する化合物のＩＣ５０は１μＭより下であった。使用した菌株について、式（Ｉ）を有する試験化合物の大部分のこのＩＣ５０は、アルテミシニンと同等またはこれよりも良好であった。
【０１４９】
１つ菌株または別の菌株についての試験化合物のＩＣ５０、即ち、ＦｃＢ１−Ｃｏｌｏｍｂｉａ菌株（クロロキンに対して中程度の耐性の菌株）およびＦｃＭ２９−Ｃａｍｅｒｏｏｎ菌株（クロロキンに対して高い耐性の菌株）についての試験化合物のＩＣ５０の間には顕著な差は測定されなかった。
【０１５０】
一例として、ＦｃＭ２９−Ｃａｍｅｒｏｏｎ菌株についての実施例１の化合物のＩＣ５０値は、それぞれに、ＰＡ１１０３では６ｎＭ、ＰＡ１１８８では４ｎＭであった。
【０１５１】
本発明は、抗マラリア性を有する医薬品としての使用および薬剤組成物の製造のための本発明の化合物の性質を利用することを想定する。
【０１５２】
Ｂ．代謝安定性の試験
本発明の化合物を、従来の化合物と比較して、ヒト肝ミクロソームについてのこれらの代謝安定性に関して試験した。
【０１５３】
これらの実験は、主要酵素、即ち、シトクロムＰ−４５０（ＣＹＰ）およびフラビンモノオキシゲナーゼ（ＦＭＯ）の活性にとって必要な、ＮＡＤＰＨ共同因子の存在下で、ヒト肝ミクロソームに対して行った。ＮＡＤＰＨの存在下で、試験基質は酸化的生体内変換反応を受けた。２０分後に、反応を１容量のアセトニトリルを添加し停止させた。
【０１５４】
次いで、上清を、遠心分離（４℃で１０分間、速度３０００ｇ）を行った後に取り出した。
【０１５５】
上清を、質量分光計に結合した高性能液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）で分析し、試験化合物のそれぞれの劣化を、Ｔ０に対するパーセント（％）として計算した。
【０１５６】
１．ヒト肝ミクロソーム画分の調製
少なくとも１２人の異なるドナー由来のヒト肝組織からミクロソーム画分を調製し、−８０℃で凍結した。
【０１５７】
組織を解凍し、次いで、乾燥し、計量し、均質化する前に薄いシートに切断した。
【０１５８】
組織を、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｊｈｅｉｍ型ホモジナイザーを使用して、＋４℃で均質化した。次いで、組織均質化物を、１００００ｇで、＋４℃で３０分間の遠心分離に掛けた。上清を、１０５０００ｇで、＋４℃で１時間の遠心分離に掛けた。残渣を、最後に、２０％（ｖ／ｖ）のグリセロール（２ｇの組織に対して１ｍｌ）を含む最終容量のＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４緩衝液の懸濁液中へ入れた。得られた肝ミクロソーム画分をアリコット（５００μｌ）に分割し、液体窒素で急速凍結し、使用するまで−８０℃で凍結保存した。
【０１５９】
２．ミクロソームの培養
培養条件：
ミクロソームタンパク質の濃度：１ｍｇ／ｍｌ；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））の濃度：１ｍｇ／ｍｌ；
基質（試験化合物）の濃度：５μＭ；
ＣＹＰおよびＦＭＯ共同因子：１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ；
リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）：１０ｍＭ。
【０１６０】
１ｍＭのＮＡＤＰＨを添加し、攪拌しながら、３７℃で２０分間培養することにより反応を開始した。１容量の冷アセトニトリルを添加して反応を停止させた。
合計培養容量＝３００μｌ。
【０１６１】
３．結果
結果は以下の表２中に示される。
【０１６２】
【表２】
2009539946.tif 000047
【０１６３】
表２に示された結果によれば、本発明の実施例１の化合物はクロロキンよりも劣化が約３分の１に減り、従来の化合物よりも劣化が約１０分の１に減る。
【０１６４】
本発明の実施例１の化合物は、他の試験化合物よりもヒト肝ミクロソーム中で尚一層安定である。
【０１６５】
したがって、本発明の化合物は、良好な抗マラリア活性に加えて、極めて良好な代謝安定性を有利には有し、本発明の化合物を特に治療用途に関して有利にする。
【０１６６】
したがって、他の態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物または薬剤として許容される酸を伴うこの付加塩または式（Ｉ）を有する化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬品に関する。
【０１６７】
前記医薬品は、マラリアの予防および治療での治療用途を有する。
【０１６８】
さらなる態様において、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。前記薬剤組成物は、本発明の式（Ｉ）を有する少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物および薬剤として許容される少なくとも１つの賦形剤の有効投与量を含む。前記賦形剤は、薬剤形および所望の投与形式に応じて、当業者に既知の通常の賦形剤から選択される。
【０１６９】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局部、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の薬剤組成物において、上記式（Ｉ）を有する活性成分またはこの任意の塩、溶媒和物もしくは任意の水和物は、マラリアを予防または治療するために、従来の薬学的賦形剤と混合した単一投与剤形で投与することができる。
【０１７０】
適当な単一投与剤形としては、錠剤、軟質もしくは硬質カプセル（ｇｅｌｕｌｅ）、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液等の経口剤形、舌下、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内投与剤形、吸入のための剤形、局部、経皮、皮下、筋肉内または静脈内剤形、投与およびインプラントの直腸剤形が挙げられる。局部適用のためには、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで本発明の化合物を使用することが可能である。好ましくは、投与は、経口、直腸または注射で行われる。
【０１７１】
一例として、錠剤形で本発明の化合物を投与する１つの単一剤形は、以下の成分を含むことができる：
本発明の化合物                          ５０．０ｍｇ
マンニトール                            ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカラメロース            ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                    １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３．０ｍｇ。
【０１７２】
高いまたは低い投与量が妥当である特別のケースが存在し得る。このような投与量は本発明の範囲内に入る。従来通り、各患者にとっての適切な投与量は、投与形式ならびにこの患者の体重および応答に応じて医者により決定される。
【０１７３】
さらなる態様において、本発明はまた、本発明による式（Ｉ）を有する化合物またはこの薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の１つの有効投与量を患者に投与することを含む、マラリアを治療または予防するための方法に関する。
【０１７４】
本発明はまた、この活性成分が本発明の化合物で構成される生物学的試薬に関する。これらの試薬は、任意の抗マラリア活性研究での基準または標準物質として使用されてもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2009539946.tif 000067
【図９】
2009539946.tif 000068
【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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