(57)【要約】ある種の１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートおよび−２−カルボキサミドは、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。これらのインドール化合物および医薬的に許容されるこれらの塩は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染の予防および治療、ならびにＡＩＤＳの予防、発症の遅延、および治療に有用である。これらの化合物およびこれらの塩は、場合により他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質、またはワクチンと組み合わせて、医薬組成物の成分として用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩：
【化１】
2009504652.tif 000031
［式中、
Ｘは、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）ＮＯ２、
（４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）ＳＲＡ、
（８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）Ｃ１−６アルキル、
（２０）Ｃ１−６ハロアルキル、
（２１）Ｃ２−６アルケニル、
（２２）Ｃ２−６アルキニル、
（２３）ＯＨ、
（２４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、または
（２７）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（２８）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（２９）Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＣ、またはＣ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＣは、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、但しＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−Ｃ１−６ハロアルキルは分子の残部に直接結合しているＣ１−６アルキルの炭素に結合していない、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ＣｙｃＡ、
（６）ＡｒｙＡ、
（７）ＨｅｔＡ、
（８）ＨｅｔＲ、または
（９）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、もしくはＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＲＤは、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、但しＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−Ｃ１−６ハロアルキルは分子の残部に直接結合しているＣ１−６アルキルの炭素に結合していない、または
（３）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、もしくはＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＣｙｃＡは、合わせて１から６個の置換基で場合により置換されているＣ３−８シクロアルキルであり、
（ｉ）０から６個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、または
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、および
（ｉｉ）０から２個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、または
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、もしくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＡｒｙＡは、合わせて１から６個の置換基で場合により置換されているアリールであり、
（ｉ）０から６個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、および
（ｉｉ）０から２個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、または
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、もしくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＨｅｔＡは、合わせて１から６個の置換基で場合により置換されているヘテロアリールであり、
（ｉ）０から６個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）ＳＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
（２７）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、および
（ｉｉ）０から２個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、または
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、もしくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＨｅｔＲは、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されている１から４個のヘテロ原子を含有する４から７員飽和またはモノ不飽和複素環であり、飽和またはモノ不飽和複素環は、合わせて１から４個の置換基で場合により置換されており、
（ｉ）０から４個の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、またはＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、および
（ｉｉ）０から２個の置換基はそれぞれ独立して、ＣｙｃＥ、ＨｅｔＥ、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＦ、またはＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、もしくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−８アルキル、
（３）Ｃ１−８ハロアルキル、
（４）Ｃ２−８アルケニル、
（５）ＣｙｃＢ、
（６）ＨｅｔＳ、または
（７）ＣｙｃＢもしくはＨｅｔＴで置換されたＣ１−８アルキルであり、
ＣｙｃＢは、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ５−８シクロアルケニルであり、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは合わせて１から６個の置換基で場合により置換されており、
（ｉ）０から６個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、または
（８）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、および
（ｉｉ）０から２個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、または
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、もしくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＨｅｔＳは、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されている１から４個のヘテロ原子を含有する４から７員飽和またはモノ不飽和複素環であり、飽和またはモノ不飽和複素環は、環炭素を介して分子の残部に結合しており、飽和またはモノ不飽和複素環は、合わせて１から４個の置換基で場合により置換されており、
（ｉ）０から４個の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、またはＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、および
（ｉｉ）０から２個の置換基はそれぞれ独立して、ＣｙｃＥ、ＨｅｔＥ、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＦ、またはＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、もしくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＨｅｔＴは独立して、ＨｅｔＲと同じ定義を有し、
Ｒ２は、Ｈであるか、または独立してＸと同じ定義を有し、
アリールはそれぞれ独立して、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である９または１０員二環式縮合炭素環系、または（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である１１から１４員三環式縮合炭素環系であり、
ヘテロアリールはそれぞれ独立して、（ｉ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、Ｎはそれぞれ場合により酸化物の形態である１から４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環、または（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、環の一方または両方が１個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｎがそれぞれ場合により酸化物の形態であり、芳香族ではない環のＳがそれぞれ場合によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である９または１０員二環式縮合環系であり、
ＣｙｃＥはそれぞれ独立して、１から４個の置換基で場合により置換されているＣ３−８シクロアルキルであり、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
ＡｒｙＥはそれぞれ独立して、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、１から５個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、またはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり、
ＨｅｔＥはそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、Ｎはそれぞれ場合により酸化物の形態である１から４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、１から４個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、またはＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
ＨｅｔＦはそれぞれ独立して、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されている１から４個のヘテロ原子を含有する４から７員飽和またはモノ不飽和複素環であり、飽和またはモノ不飽和複素環は、合わせて１から４個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
ＲＡはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、および
ＲＢはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
但し、
（Ａ）
（ｉ）ＸがＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルであり、
（ｉｉ）Ｒ２がＨであり、および
（ｉｉｉ）Ｚが、
（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＣ
（式中、ＲＣは、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−５アルキル、
（４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、もしくはＨｅｔＲで置換されたＣ１−５アルキル、または
（５）Ｃ３−６シクロアルキル、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、もしくはＨｅｔＲである）または、
（ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ
（式中、ＲＤは、
（１）Ｃ１−５アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−５アルキル、または
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−５アルキル、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、もしくはＨｅｔＲで置換されたＣ１−５アルキルである）であるとき、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−８アルキルでも、
（２）ＯＨもしくはＯ−Ｃ１−５アルキルで置換されたＣ１−５アルキルでも、または
（３）ＨｅｔＳでもない］。
【請求項２】
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｙが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｚが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１が、
（１）Ｃ１−６ハロアルキル、
（２）ＣｙｃＢ、または
（３）ＣｙｃＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、および
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項３】
式Ｉ−Ａの化合物である、請求項２に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩：
【化２】
2009504652.tif 000032
［式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（２）ＣｙｃＢ、または
（３）ＣＨ２−ＣｙｃＢ、ＣＨ２ＣＨ２−ＣｙｃＢ、もしくはＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＢであり、および
ＣｙｃＢは、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ５−６シクロアルケニルであり、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、合わせて１から４個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］。
【請求項４】
式Ｉ−Ｂの化合物である、請求項２に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩：
【化３】
2009504652.tif 000033
［式中、
Ｙは、ＳまたはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（２）ＣｙｃＢ、または
（３）ＣＨ２−ＣｙｃＢ、ＣＨ２ＣＨ２−ＣｙｃＢ、もしくはＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＢであり、および
ＣｙｃＢは、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ５−６シクロアルケニルであり、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、合わせて１から４個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］。
【請求項５】
エチル５−クロロ−３−（シクロブチルメチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−［（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−［（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）チオ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−（シクロプロピルチオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−［（シクロプロピルメチル）チオ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−［（２−シクロプロピルエチル）チオ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−（シクロブチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−（シクロペンチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−［（シクロヘキシルメチル）チオ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−（シクロヘキシルチオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−（シクロブチルメチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−［（４，４，４−トリフルオロブチル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−［（２−シクロプロピルエチル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−（シクロブチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−（シクロペンチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−（シクロヘキシルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
エチル５−クロロ−３−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、
５−クロロ−３−（シクロブチルメチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−３−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−３−［（４，４，４−トリフルオロブチル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−３−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−３−［（２−シクロプロピルエチル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−３−（シクロブチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−３−（シクロペンチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−３−（シクロヘキシルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−３−（シクロヘキサ−２−エン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−３−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−３−［（３，３，３−トリフルオロ−１−メチルプロピル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
メチル１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝シクロブタンカルボキシラート、
エチル１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝シクロブタンカルボキシラート、
５−クロロ−３−｛［（２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチル）メチル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、および
５−クロロ−３−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロピル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドからなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項６】
式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩：
【化４】
2009504652.tif 000034
［式中、
Ｘ＊は、ハロゲンであり、
Ｙ＊は、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｚ＊は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４であり、Ｒ４は、ＨｅｔＱで置換されたＣ１−６アルキルであり、および
ＨｅｔＱは、
（ｉ）１から３個のＮ原子、０から１個のＯ原子、および０から１個のＳ原子から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環であって、芳香族複素環がそれぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨもしくはＯ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＦ、
（８）ＣＮ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１１）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（１６）それぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、もしくはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルである１から３個の置換基で場合により置換されているフェニル、
（１７）以下からなる群から選択される飽和複素環で置換されたフェニル、
【化５】
2009504652.tif 000035
2009504652.tif 000036
（星印は分子の残部に結合する位置を示す）
（１８）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または
（１９）フェニルがそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、もしくはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルである１から３個の置換基で場合により置換されているフェニルまたはＯ−フェニルで置換されたＣ１−６アルキルである１から２個の置換基で場合により置換されている５員芳香族複素環、または
（ｉｉ）１から２個のＮ原子、０から１個のＯ原子、および０から１個のＳ原子から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環であって、芳香族複素環がそこに縮合した飽和または部分もしくは完全不飽和６員炭素環を有し、この縮合環系がそれぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨもしくはＯ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＦ、
（８）ＣＮ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１１）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、または
（１４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（１６）それぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、もしくはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルである１から３個の置換基で場合により置換されているフェニル、
（１７）以下からなる群から選択される飽和複素環で置換されたフェニル、
【化６】
2009504652.tif 000037
（星印は分子の残部に結合する位置を示す）
（１８）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または
（１９）フェニルがそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、もしくはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルである１から３個の置換基で場合により置換されているフェニルまたはＯ−フェニルで置換されたＣ１−６アルキルである１から４個の置換基で場合により置換されている５員芳香族複素環である］。
【請求項７】
Ｘ＊が、クロロまたはブロモであり、
Ｙ＊が、ＳまたはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ３が、Ｃ１−５アルキルであり、
Ｒ４が、（ＣＨ２）１−３−ＨｅｔＱまたはＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＱであり、
ＨｅｔＱが、
【化７】
2009504652.tif 000038
であり、
Ｖ１が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＯＨもしくはＯＣＨ３で置換されたＣ１−３アルキル、
（４）Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（５）それぞれ独立してＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３である１から３個の置換基で場合により置換されているフェニル、
（６）以下からなる群から選択される飽和複素環で置換されたフェニル、
【化８】
2009504652.tif 000039
（星印は分子の残部に結合する位置を示す）
（７）ＣＨ２−シクロプロピル、
（８）ＣＨ２−フェニル、または
（９）ＣＨ２−Ｏ−フェニルであり、および
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立して、Ｖ１と同じ定義を有するか、或いは
Ｗ１およびＷ２はそれぞれが結合している炭素原子と共にベンゾ環を形成する、請求項６に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項８】
Ｘ＊が、クロロであり、
Ｙ＊が、Ｓ（Ｏ）２であり、
Ｒ３が、Ｃ１−５アルキルであり、
Ｒ４が、ＣＨ２−ＨｅｔＱであり、および
ＨｅｔＱが、
【化９】
2009504652.tif 000040
である、請求項７に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項９】
５−クロロ−３−［（３−メチルブチル）スルホニル］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−インドール−２−カルボキサミド−インドール−２−カルボキサミド、および
５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−３−［（３−メチルブチル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドからなる群から選択される化合物である、請求項８に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項１０】
有効量の請求項１から５のいずれか一項または請求項６から９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）請求項１から５のいずれか一項または請求項６から９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩と、（ｉｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＨＩＶ抗ウイルス剤との組合せであり、（ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩、および（ｉｉ）のＨＩＶ抗ウイルス剤がそれぞれ、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくは発症の遅延に対してこの組み合わせが有効となる量で用いられる医薬的組み合わせ。
【請求項１２】
ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防する、またはＡＩＤＳを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する方法であって、それを必要としている対象に、請求項１から５のいずれか一項または請求項６から９のいずれか一項に定義された有効量の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
それを必要としている対象でのＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくは発症の遅延における、請求項１から５のいずれか一項または請求項６から９のいずれか一項に定義された式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用。
【請求項１４】
それを必要としている対象においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害する、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防する、またはＡＩＤＳを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する薬剤の調製に使用するための、請求項１から５のいずれか一項または請求項６から９のいずれか一項に定義された式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のインドール、および医薬的に許容されるこれらの塩、ならびにＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染およびＨＩＶ複製の予防および治療、ならびにＡＩＤＳの予防、発症の遅延、および治療のためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）および２型（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られる株は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる免疫抑制疾患と病因学的に関連付けられている。ＨＩＶ血清抗体陽性である個体は、初期には無症候性であるが、一般にＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を発症し、その後ＡＩＤＳに至る。罹患した個体は重度の免疫抑制を示し、そのため消耗性であり、最終的には致命的となる日和見感染に対して極めて感受性が高くなる。宿主細胞によるＨＩＶの複製には、ウイルスゲノムの宿主細胞ＤＮＡへの組み込みが必要とされる。ＨＩＶはレトロウイルスであるため、ＨＩＶ複製サイクルには、逆転写酵素（ＲＴ）として知られる酵素を介するウイルスＲＮＡゲノムのＤＮＡへの転写が必要とされる。
【０００３】
逆転写酵素は、既知の３つの酵素機能を有する。この酵素は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ、リボヌクレアーゼ、およびＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用する。ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとしての役割において、ＲＴはウイルスＲＮＡの１本鎖ＤＮＡのコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして、ＲＴは元のウイルスＲＮＡを破壊し、元のＲＮＡから作製されたばかりのＤＮＡを遊離する。さらにＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、ＲＴは第１のＤＮＡ鎖をテンプレートとして用い、第２の相補ＤＮＡ鎖を作製する。これらの２つの鎖は２本鎖ＤＮＡを形成し、これはインテグラーゼ酵素によって宿主細胞ゲノムに組み込まれる。
【０００４】
ＨＩＶ  ＲＴの酵素機能を阻害する化合物が、感染細胞においてＨＩＶ複製を阻害することが知られている。これらの化合物は、ヒトのＨＩＶ感染の予防または治療に有用である。ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療における使用が認められている化合物には、ＲＴ阻害剤３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２’，３’−ジデオキシチジン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、およびアバカビルがある。
【０００５】
前述のそれぞれの薬剤はＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療に有効であるが、さらなるＲＴ阻害剤を含むさらなるＨＩＶ抗ウイルス薬の開発が依然として求められている。特に問題となるのは既知の阻害剤に耐性を示すＨＩＶ突然変異株の発生である。ＡＩＤＳの治療にＲＴ阻害剤を使用することによって、しばしばこれらの阻害剤に対して感受性の低いウイルスが生じる。この耐性は一般にｐｏｌ遺伝子の逆転写酵素セグメントに起こる突然変異によるものである。ＨＩＶ感染を予防するために抗ウイルス化合物を継続して使用することにより、必然的に新しいＨＩＶ耐性株が出現することになる。従って、ＨＩＶ突然変異株に有効である新しいＲＴ阻害剤が特に求められている。
【０００６】
以下の参考文献が背景技術の対象となる。
【０００７】
Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、ｖｏｌ．３６、１２９１−１２９４頁は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤として、５−クロロ−３−（フェニルスルホニル）インドール−２−カルボキサミドを開示している。関連するＮ−メチルカルボキサミドおよびメチルカルボキシラート化合物も開示されている。
【０００８】
Ｙｏｕｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１９９５、ｖｏｌ．５、４９１−４９６頁は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害剤として、ある種の２−複素環インドール−３−スルホンを開示している。
【０００９】
ＧＢ２２８２８０８は、ＨＩＶ逆転写酵素およびこの耐性種の阻害剤として、ある種の２−複素環インドール−３−スルホンを開示している。
【００１０】
ＵＳ５５２７８１９は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として、ある種の２−アシル置換インドール−３−スルホンを開示している。
【００１１】
ＷＯ０２／０８３２１６Ａ１およびＷＯ２００４／０１４３６４Ａ１はそれぞれ、ＨＩＶを治療するためのある種の置換フェニルインドールを開示している。
【００１２】
Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、ｖｏｌ．４６、２４８２−２４９３頁は、ｎｎＲＴＩ耐性変異を有するＨＩＶ−１に対して活性であるインドリルアリールスルホンを開示している。調製スキームにおいて、対応するインドール−２−カルボキシラートが開示されている。
【００１３】
Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、ｖｏｌ．４７、３８９２−３８９６頁は、５−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）インドール−２−カルボキサミドの単純短鎖ペプチド誘導体を開示している。これらの誘導体は、細胞ベースのアッセイにおいて、野生型ＨＩＶ−１およびｎｎＲＴＩ耐性変異体に対して活性を示した。この参考文献は、対応するカルボキサミドの調製における中間体として、エチル５−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）インドール−２−カルボキシラート、およびエチル５−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニルチオ）インドール−２−カルボキシラートも開示している。この参考文献はまた、５−クロロ−３−フェニルスルホニルインドール−２−カルボキサミドも開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ある種の１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートおよび−２−カルボキサミド、ならびにＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療、および発症の遅延におけるこれらの使用に関する。本発明は、下記に示す式Ｉの化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩を含み、
【００１５】
【化１０】
2009504652.tif 000002
［式中、
Ｘは、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）ＮＯ２、
（４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）ＳＲＡ、
（８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）Ｃ１−６アルキル、
（２０）Ｃ１−６ハロアルキル、
（２１）Ｃ２−６アルケニル、
（２２）Ｃ２−６アルキニル、
（２３）ＯＨ、
（２４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、または
（２７）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（２８）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（２９）Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＣ、またはＣ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＣは、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、但しＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−Ｃ１−６ハロアルキルは分子の残部に直接結合しているＣ１−６アルキルの炭素に結合していない、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ＣｙｃＡ、
（６）ＡｒｙＡ、
（７）ＨｅｔＡ、
（８）ＨｅｔＲ、または
（９）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、もしくはＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＲＤは、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、但しＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−Ｃ１−６ハロアルキルは分子の残部に直接結合しているＣ１−６アルキルの炭素に結合していない、または
（３）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、もしくはＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＣｙｃＡは、合わせて１から６個の置換基で場合により置換されているＣ３−８シクロアルキルであり、
（ｉ）０から６個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、または
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、および
（ｉｉ）０から２個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、または
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、もしくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＡｒｙＡは、合わせて１から６個の置換基で場合により置換されているアリールであり、
（ｉ）０から６個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、および
（ｉｉ）０から２個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、または
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、もしくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＨｅｔＡは、合わせて１から６個の置換基で場合により置換されているヘテロアリールであり、
（ｉ）０から６個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）ＳＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
（２７）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、および
（ｉｉ）０から２個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、または
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、もしくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＨｅｔＲは、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されている１から４個のヘテロ原子を含有する４から７員飽和またはモノ不飽和複素環であり、飽和またはモノ不飽和複素環は、合わせて１から４個の置換基で場合により置換されており、
（ｉ）０から４個の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、またはＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、および
（ｉｉ）０から２個の置換基はそれぞれ独立して、ＣｙｃＥ、ＨｅｔＥ、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＦ、またはＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、もしくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−８アルキル、
（３）Ｃ１−８ハロアルキル、
（４）Ｃ２−８アルケニル、
（５）ＣｙｃＢ、
（６）ＨｅｔＳ、または
（７）ＣｙｃＢもしくはＨｅｔＴで置換されたＣ１−８アルキルであり、
ＣｙｃＢは、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ５−８シクロアルケニルであり、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは合わせて１から６個の置換基で場合により置換されており、
（ｉ）０から６個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、または
（８）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、
（ｉｉ）０から２個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、または
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、もしくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＨｅｔＳは、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されている１から４個のヘテロ原子を含有する４から７員飽和またはモノ不飽和複素環であり、飽和またはモノ不飽和複素環は、環炭素を介して分子の残部に結合しており、飽和またはモノ不飽和複素環は、合わせて１から４個の置換基で場合により置換されており、
（ｉ）０から４個の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、またはＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、および
（ｉｉ）０から２個の置換基はそれぞれ独立して、ＣｙｃＥ、ＨｅｔＥ、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＦ、またはＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、もしくはＨｅｔＦで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ＨｅｔＴは独立して、ＨｅｔＲと同じ定義を有し、
Ｒ２は、Ｈであるか、または独立してＸと同じ定義を有し、
アリールはそれぞれ独立して、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である９または１０員二環式縮合炭素環系、または（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である１１から１４員三環式縮合炭素環系であり、
ヘテロアリールはそれぞれ独立して、（ｉ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、Ｎはそれぞれ場合により酸化物の形態である１から４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環、または（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、環の一方または両方が１個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｎがそれぞれ場合により酸化物の形態であり、芳香族ではない環のＳがそれぞれ場合によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である９または１０員二環式縮合環系であり、
ＣｙｃＥはそれぞれ独立して、１から４個の置換基で場合により置換されているＣ３−８シクロアルキルであり、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
ＡｒｙＥはそれぞれ独立して、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、１から５個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、またはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり、
ＨｅｔＥはそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、Ｎはそれぞれ場合により酸化物の形態である１から４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、１から４個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、またはＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
ＨｅｔＦはそれぞれ独立して、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されている１から４個のヘテロ原子を含有する４から７員飽和またはモノ不飽和複素環であり、飽和またはモノ不飽和複素環は、合わせて１から４個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
ＲＡはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、および
ＲＢはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
但し、
（Ａ）
（ｉ）ＸがＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルであり、
（ｉｉ）Ｒ２がＨであり、および
（ｉｉｉ）Ｚが、
（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＣ
（式中、ＲＣは、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−５アルキル、
（４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、もしくはＨｅｔＲで置換されたＣ１−５アルキル、または
（５）Ｃ３−６シクロアルキル、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、もしくはＨｅｔＲである）または、
（ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ
（式中、ＲＤは、
（１）Ｃ１−５アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−５アルキル、または
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−５アルキル、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、もしくはＨｅｔＲで置換されたＣ１−５アルキルである）であるとき、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−８アルキルでも、
（２）ＯＨもしくはＯ−Ｃ１−５アルキルで置換されたＣ１−５アルキルでも、または
（３）ＨｅｔＳでもない］。
【００１６】
本発明はまた、式ＩＩの化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩を含み、
【００１７】
【化１１】
2009504652.tif 000003
［式中、
Ｘ＊は、ハロゲンであり、
Ｙ＊は、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｚ＊は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４であり、Ｒ４は、ＨｅｔＱで置換されたＣ１−６アルキルであり、および
ＨｅｔＱは、
（ｉ）１から３個のＮ原子、０から１個のＯ原子、および０から１個のＳ原子から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環であって、芳香族複素環がそれぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨもしくはＯ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＦ、
（８）ＣＮ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１１）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（１６）それぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、もしくはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルである１から３個の置換基で場合により置換されているフェニル、
（１７）以下からなる群から選択される飽和複素環で置換されたフェニル、
【００１８】
【化１２】
2009504652.tif 000004
（星印は分子の残部に結合する位置を示す）
（１８）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または
（１９）フェニルがそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、もしくはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルである１から３個の置換基で場合により置換されているフェニルまたはＯ−フェニルで置換されたＣ１−６アルキルである１から２個の置換基で場合により置換されている５員芳香族複素環、または
（ｉｉ）１から２個のＮ原子、０から１個のＯ原子、および０から１個のＳ原子から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環であって、芳香族複素環がそこに縮合した飽和または部分もしくは完全不飽和６員炭素環を有し、この縮合環系がそれぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨもしくはＯ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＦ、
（８）ＣＮ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１１）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、または
（１４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（１６）それぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、もしくはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルである１から３個の置換基で場合により置換されているフェニル、
（１７）以下からなる群から選択される飽和複素環で置換されたフェニル、
【００１９】
【化１３】
2009504652.tif 000005
（星印は分子の残部に結合する位置を示す）
（１８）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または
（１９）フェニルがそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、もしくはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルである１から３個の置換基で場合により置換されているフェニルまたはＯ−フェニルで置換されたＣ１−６アルキルである１から４個の置換基で場合により置換されている５員芳香族複素環である］。
【００２０】
本発明の実施形態、局面、および特徴は、以下の説明、実施例、および添付の請求の範囲にさらに説明されるか、またはこれらから明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
上記の式ＩおよびＩＩの化合物、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。これらの化合物は、インビトロおよびインビボにおいて、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害およびＨＩＶ複製の阻害に有用である。より詳細には、式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害する。下記の実施例４２に記載したアッセイにおける本発明の代表的な化合物の試験に基づいて、式Ｉの化合物はＨＩＶ−１逆転写酵素のＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害することが知られている。本発明のある種の化合物はさらに、薬物耐性型のＨＩＶ（例えば、逆転写酵素がリシン１０３→アスパラギン（Ｋ１０３Ｎ）および／またはチロシン１８１→システイン（Ｙ１８１Ｃ）に突然変異を有するＨＩＶの突然変異株）に対して活性を示すことができ、従って現在認可されている抗ウイルス療法に対して低い交差耐性を示すことができる。
【００２２】
本発明の第１の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、可変記号はそれぞれ上で初めに定義された通りであり（即ち「課題を解決するための手段（Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」に定義された通り）、但し
（Ａ）
（ｉ）Ｘがハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、またはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり、
（ｉｉ）Ｒ２がＨであり、および
（ｉｉｉ）Ｚが、
（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＣ
（式中、ＲＣは
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、もしくはＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキル、または
（５）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、もしくはＨｅｔＲである）または
（ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ
（式中、ＲＤは、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、もしくはＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキルである）であるとき、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−８アルキルでも、
（２）ＯＨもしくはＯ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−８アルキルでも、または
（３）ＨｅｔＳでもない。
【００２３】
本発明の第２の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｘはハロゲンであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りである。
【００２４】
本発明の第３の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｘはクロロまたはブロモであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りである。
【００２５】
本発明の第４の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｘはクロロであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りである。
【００２６】
本発明の第５の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、ＹはＳまたはＳ（Ｏ）２であり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式Ｉの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００２７】
本発明の第６の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、ＹはＳであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式Ｉの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００２８】
本発明の第７の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、ＹはＳ（Ｏ）２であり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式Ｉの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００２９】
本発明の第８の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式Ｉの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００３０】
本発明の第９の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式Ｉの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００３１】
本発明の第１０の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式Ｉの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００３２】
本発明の第１１の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式Ｉの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００３３】
本発明の第１２の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｒ１は、（１）Ｃ１−６ハロアルキル、（２）ＣｙｃＢ、または（３）ＣｙｃＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式Ｉの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００３４】
本発明の第１３の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｒ１は、（１）Ｃ１−６フルオロアルキル、（２）ＣｙｃＢ、または（３）ＣＨ２−ＣｙｃＢ、ＣＨ２ＣＨ２−ＣｙｃＢ、もしくはＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＢであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式Ｉの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００３５】
本発明の第１４の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｒ１は、（１）ＣＨ２ＣＦ３、（２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、（３）ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、（４）ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、（５）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、（６）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、（７）ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＦ３、（８）ＣＨ（ＣＦ３）２、（９）ＣｙｃＢ、（１０）ＣＨ２−ＣｙｃＢ、（１１）ＣＨ２ＣＨ２−ＣｙｃＢ、または（１２）ＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＢであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式Ｉの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００３６】
本発明の第１５の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、ＣｙｃＢは、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ５−６シクロアルケニルであり、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、合わせて１から４個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式Ｉの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００３７】
本発明の第１５の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、ＣｙｃＢは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、
【００３８】
【化１４】
2009504652.tif 000006
であり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式１の前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００３９】
第１５の実施形態を参照することによりわかるように、ＣｙｃＢに定義されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基上の置換基は、安定な分子が得られるならば、分子の残部に結合している環炭素上に存在することができる。従って、本発明の第１６の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、ＣｙｃＢは、
【００４０】
【化１５】
2009504652.tif 000007
（式中、星印＊は分子の残部に結合する位置を示し、ｍは０、１、または２に等しい整数であり、ＱはＣ（Ｏ）ＯＲＡまたはＣ１−６アルキルである）であり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式１の前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００４１】
本発明の第１７の実施形態は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｒ２はＨであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式１の前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００４２】
適用可能である限り、式Ｉによる化合物の初めの定義に記載した条件Ａが、第２から第１７の実施形態の定義に含まれ、この条件が適用されるとき、この特定の実施形態に記載した可変記号の定義に一致するように条件を修正できることが理解される。さらにそれが適用可能である限り、第１の実施形態に記載の条件Ａが、第２から第１７の実施形態それぞれの局面に含まれ、この条件が適用されるとき、この特定の実施形態に記載した可変記号の定義に一致するように条件を修正できることも理解される。
【００４３】
本発明の第１のクラスは、式Ｉの化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩を含み、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｙは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６ハロアルキル、
（２）ＣｙｃＢ、または
（３）ＣｙｃＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、および
Ｒ２はＨである。
【００４４】
本発明の第２のクラスは、式Ｉ−Ａの化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩を含み、
【００４５】
【化１６】
2009504652.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（２）ＣｙｃＢ、または
（３）ＣＨ２−ＣｙｃＢ、ＣＨ２ＣＨ２−ＣｙｃＢ、もしくはＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＢであり、および
ＣｙｃＢは、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ５−６シクロアルケニルであり、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、合わせて１から４個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］。
【００４６】
本発明の第３のクラスは、式Ｉ−Ｂの化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩を含み、
【００４７】
【化１７】
2009504652.tif 000009
［式中、
Ｙは、ＳまたはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（２）ＣｙｃＢ、または
（３）ＣＨ２−ＣｙｃＢ、ＣＨ２ＣＨ２−ＣｙｃＢ、もしくはＣＨ（ＣＨ３）−ＣｙｃＢであり、および
ＣｙｃＢは、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ５−６シクロアルケニルであり、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、合わせて１から４個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］。
【００４８】
本発明の第１８の実施形態は、式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｘ＊はクロロまたはブロモであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りである。
【００４９】
本発明の第１９の実施形態は、式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｘ＊はクロロであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りである。
【００５０】
本発明の第２０の実施形態は、式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｘ＊はブロモであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りである。
【００５１】
本発明の第２１の実施形態は、式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｙ＊はＳまたはＳ（Ｏ）２であり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式ＩＩの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００５２】
本発明の第２２の実施形態は、式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｙ＊はＳであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式ＩＩの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００５３】
本発明の第２３の実施形態は、式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｙ＊はＳ（Ｏ）２であり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式ＩＩの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００５４】
本発明の第２４の実施形態は、式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｒ３はＣ１−５アルキルであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式ＩＩの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００５５】
本発明の第２５の実施形態は、式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｒ４は、（ＣＨ２）１−３−ＨｅｔＱまたはＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＱであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式ＩＩの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。この実施形態の一局面は、式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｒ４は（ＣＨ２）１−３−ＨｅｔＱである。この実施形態の他の局面は、Ｒ４が（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＱである、Ｒ４が（ＣＨ２）２−ＨｅｔＱである、さらにＲ４がＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＱである式ＩＩの化合物を含む。
【００５６】
本発明の第２６の実施形態は、式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、Ｒ４はＣＨ２−ＨｅｔＱであり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式ＩＩの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００５７】
本発明の第２７の実施形態は、式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、ＨｅｔＱは、
【００５８】
【化１８】
2009504652.tif 000010
であり、
Ｖ１は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＯＨもしくはＯＣＨ３で置換されたＣ１−３アルキル、
（４）Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（５）それぞれ独立してＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３である１から３個の置換基で場合により置換されているフェニル、
（６）以下からなる群から選択される飽和複素環で置換されたフェニル、
【００５９】
【化１９】
2009504652.tif 000011
（星印は分子の残部に結合する位置を示す）
（７）ＣＨ２−シクロプロピル、
（８）ＣＨ２−フェニル、または
（９）ＣＨ２−Ｏ−フェニルであり、
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立して、Ｖ１と同じ定義を有するか、或いは
Ｗ１およびＷ２は、それぞれが結合している炭素原子と共にベンゾ環を形成し、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式ＩＩの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００６０】
本発明の第２８の実施形態は、式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、ＨｅｔＱは、
【００６１】
【化２０】
2009504652.tif 000012
であり、他の全ての可変記号は初めに定義された通りであるか、または式ＩＩの前記実施形態のいずれかに定義された通りである。
【００６２】
本発明の第４のクラスは、式ＩＩの化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩を含み、Ｘ＊はクロロまたはブロモであり、Ｙ＊はＳまたはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ３はＣ１−５アルキルであり、Ｒ４は、（ＣＨ２）１−３−ＨｅｔＱまたはＣＨ（ＣＨ３）−ＨｅｔＱであり、ＨｅｔＱは、第２７の実施形態に定義された通りである。
【００６３】
本発明の第５のクラスは、式ＩＩの化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩を含み、Ｘ＊はクロロであり、Ｙ＊はＳ（Ｏ）２であり、Ｒ３はＣ１−５アルキルであり、Ｒ４は（ＣＨ２）−ＨｅｔＱであり、ＨｅｔＱは、第２８の実施形態に定義された通りである。
【００６４】
本発明の他の実施形態は、下記の実施例１から４０に記載の化合物からなる群から選択される化合物、または医薬的に許容されるこの塩である。この実施形態の一局面において、化合物は、実施例１から３８に記載の化合物からなる群から選択される。この実施形態の他の局面において、化合物は、実施例３９から４０に記載の化合物からなる群から選択される。
【００６５】
本発明の他の実施形態は、初めに定義された通りであるか、または式Ｉの前記実施形態、クラス、局面、または特徴のいずれかに定義された通りである式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、化合物またはこの塩は、実質的に純粋である。本発明のさらに他の実施形態は、初めに定義された通りであるか、または式ＩＩの前記実施形態、クラス、局面、または特徴のいずれかに定義された通りである式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、化合物またはこの塩は、実質的に純粋である。本明細書では、「実質的に純粋」とは化合物またはこの塩が少なくとも約９０重量％（例えば、約９５重量％から１００重量％）、好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９８重量％から１００重量％）、より好ましくは少なくとも約９９重量％、もっとも好ましくは１００重量％の量で（例えば、化学反応または代謝過程で単離される生成物として）存在することを意味する。化合物および塩の純度は、標準的な分析方法を用いて求めることができる。純度１００％の化合物または塩は、１種以上の標準的な分析方法によって求められる検出可能な不純物を含まない化合物と説明することもできる。１つ以上の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として生じ得る本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体の混合物であるか、または実質的に純粋な個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーであることができる。
【００６６】
本発明の他の実施形態には、以下が含まれる：
（ａ）有効量の上で初めに定義された（条件Ａを含む）化合物Ｉ、または医薬的に許容されるこの塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
（ｂ）有効量の上で初めに定義された（条件Ａを含む）化合物Ｉ、または医薬的に許容されるこの塩と、医薬的に許容される担体とを合わせる（例えば、混合する）ことによって調製された生成物を含む医薬組成物。
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗感染剤からなる群から選択される有効量の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、（ａ）または（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、式Ｉの化合物以外のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｃ）の医薬組成物。
（ｅ）（ｉ）上で初めに定義された（条件Ａを含む）式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩、および（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗感染剤からなる群から選択される抗ＨＩＶ剤であり、式Ｉの化合物および抗ＨＩＶ剤がそれぞれ、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくは発症の遅延に対してこの組み合わせが有効となる量で用いられる医薬的組み合わせ。
（ｆ）抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、式Ｉの化合物以外のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｅ）の組み合わせ。
【００６７】
本発明のさらなる実施形態は、上記の（ａ）から（ｆ）に記載した医薬組成物および組み合わせを含み、ここで用いられる本発明の化合物は、上述した式Ｉの実施形態、クラス、または局面の１つで定義された化合物であり、この定義には付随の条件が含まれることが理解される。これら全ての実施形態において、化合物は場合により医薬的に許容される塩の形態で用いることができる。
【００６８】
本発明のさらなる実施形態は、上記の（ａ）から（ｆ）に記載したそれぞれの医薬組成物および組み合わせ、ならびにこの実施形態を含み、ここで用いられる本発明の化合物またはこの塩は、実質的に純粋である。式Ｉの化合物またはこの塩、および医薬的に許容される担体、および場合により１種以上の賦形剤を含む医薬組成物に関して、「実質的に純粋」という用語は、化合物Ｉまたはこの塩自体に関するもの、即ち組成物の活性成分の純度であると理解される。
【００６９】
本発明はさらに、それを必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防する、またはＡＩＤＳを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する方法を含み、ここで式Ｉは上で初めに記載および定義（条件Ａを含む）された通りである。本発明によるこの方法の実施形態には、対象に投与される式Ｉの化合物が、上に記載した式Ｉの化合物の実施形態、クラス、および局面に定義された通りであるものが含まれる。
【００７０】
本発明はさらに、（ａ）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、（ｂ）ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、または（ｃ）ＡＩＤＳの治療、予防、もしくは発症の遅延において、（ｉ）これらに使用するため、（ｉｉ）これらの薬剤として使用するため、または（ｉｉｉ）これらの薬剤の調製に使用するための式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩を含む。これらの使用において、式Ｉの化合物は、上で初めに記載および定義された通りであり、条件Ａを含む（即ち、条件Ａが適用される）。これらの使用において、本発明の化合物は場合により、ＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、および免疫調節剤から選択される１種以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて用いることができる。本発明のこれら使用の実施形態には、式Ｉの化合物が、上に記載した化合物の実施形態、クラス、および局面に定義された通りであるものが含まれる。
【００７１】
本発明のさらに他の実施形態は、化合物Ｉに関して上に記載した実施例（ａ）から（ｆ）に対応する化合物ＩＩの医薬的組成物および組み合わせの実施形態を含み、即ち化合物ＩＩの実施形態は、「化合物Ｉ」がそれぞれ「化合物ＩＩ」に置き換えられることを除いて、化合物Ｉの実施形態と同じである。
【００７２】
本発明はさらに、それを必要としている対象に有効量の式ＩＩの化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防する、またはＡＩＤＳを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する方法を含み、ここで式ＩＩは上で初めに記載および定義された通りである。本発明によるこの方法の実施形態には、対象に投与される式ＩＩの化合物が、上に記載した式ＩＩの化合物の実施形態、クラス、および局面に定義された通りであるものが含まれる。
【００７３】
本発明はさらに、（ａ）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、（ｂ）ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、または（ｃ）ＡＩＤＳの治療、予防、もしくは発症の遅延において、（ｉ）これらに使用するため、（ｉｉ）これらの薬剤として使用するため、または（ｉｉｉ）これらの薬剤の調製に使用するための式ＩＩの化合物または医薬的に許容されるこの塩を含む。これらの使用において、式ＩＩの化合物は、上で初めに記載および定義された通りである。これらの使用において、本発明の化合物は場合により、ＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、および免疫調節剤から選択される１種以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて用いることができる。本発明のこれら使用の実施形態には、式ＩＩの化合物が、上に記載した化合物の実施形態、クラス、および局面に定義された通りであるものが含まれる。
【００７４】
本明細書では、「アルキル」という用語は、指定の範囲でいくつかの炭素原子を有する、任意の直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。従って、例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、任意のヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−、イソ−、ｓ−、およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチル、およびメチルを指す。他の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓ−、およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチル、およびメチルを指す。
【００７５】
用語「アルキレン」は、指定の範囲でいくつかの炭素原子を有する、任意の二価の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基（または「アルカンジイル」）を指す。従って、例えば「−Ｃ１−６アルキレン−」は、任意のＣ１からＣ６直鎖または分枝鎖アルキレンを指す。本発明に関して特に対象となるアルキレンのクラスは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に対象となるサブクラスには、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−、および−ＣＨ２−が含まれる。対象となる他のサブクラスは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択されるアルキレンである。
【００７６】
用語「シクロアルキル」は、指定の範囲でいくつかの炭素原子を有する、任意のアルカンの環式環を指す。従って、例えば「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを指す。
【００７７】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素（またはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと称される）を指す。
【００７８】
用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および／またはＩ）で置換されている、上に定義されたアルキル基を指す。従って、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１個以上のハロゲン置換基を有する、上に定義されたＣ１からＣ６直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されることを除いて類似の意味を有する。適切なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（即ち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が含まれる。特に対象となるフルオロアルキルには、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、およびＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３が含まれる。
【００７９】
官能基の定義に見られる「Ｃ（Ｏ）」という語（例えば「Ｃ（Ｏ）ＲＡ」）はカルボニルを指す。官能基の定義に見られる「Ｓ（Ｏ）２」または「ＳＯ２」という語はスルホニルを指し、「Ｓ（Ｏ）」という語はスルフィニルを指し、「Ｃ（Ｏ）Ｏ」および「ＣＯ２」という語は共にカルボキシルを指す。
【００８０】
用語「化合物Ｉ」は、式Ｉの化合物を指す。用語「化合物ＩＩ」は、式ＩＩの化合物を指す。
【００８１】
結合の末端の記号「＊」はそれぞれ、官能基または他の化学部分が、それが一部となっている分子の残部に結合する位置を示している。
【００８２】
特定の状況において反対のことが明確に指示されていない限り、本明細書に定義されている種々の任意の炭素環および複素環および環系は、安定な化合物が生じるならば、任意の環原子（即ち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）で化合物の残部に結合することができる。適切なアリールには、フェニル、９および１０員二環式縮合炭素環系、および１１から１４員三環式縮合炭素環系が含まれ、ここで縮合炭素環系において、少なくとも１個の環は芳香族である。適切なアリールには、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）、インデニル、アントラセニル、およびフルオレニルが含まれる。適切なヘテロアリールには、５および６員芳香族複素環、ならびに少なくとも１つの環が芳香族である９および１０員二環式縮合環系が含まれ、芳香族複素環または二環式縮合環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、Ｎはそれぞれ場合により酸化物の形態であり、芳香族でない環のＳはそれぞれ場合によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である１から４個のヘテロ原子を含有する。適切な５および６員芳香族複素環には、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。適切な二環式縮合複素環系には、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ−１，３−ジオキソリル：
【００８３】
【化２１】
2009504652.tif 000013
）、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、および２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（即ち、
【００８４】
【化２２】
2009504652.tif 000014
）が含まれる。適切な飽和およびモノ不飽和複素環には、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、Ｓはそれぞれ場合によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されている１から４個のヘテロ原子を含有する４から７員飽和またはモノ不飽和複素環が含まれる。適切な４から７員飽和複素環には、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびジオキサニルが含まれる。適切なモノ不飽和複素環には、単結合が二重結合に置き換えられている（例えば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換えられている）、前文に挙げた飽和複素環に対応するものが含まれる。本発明での使用に適している特定の環および環系は、この段落に挙げたものに限定されないことが理解される。この段落に挙げた環および環系は代表的なものにすぎない。
【００８５】
反対のことが明確に指示されていない限り、本明細書で言及される全ての範囲は包括的なものである。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環は、この環が１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有できることを意味している。さらに本明細書で言及されるいずれの範囲も、この範囲内の全ての部分的範囲をこの範囲内に含むものであることが理解される。従って、例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環は、この局面として、２から４個のヘテロ原子、３から４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、２から３個のヘテロ原子、１から２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子、および４個のヘテロ原子を含有する複素環を含むことが意図される。他の例として、「１から５個の置換基」で場合により置換されていると記載されているアリールまたはヘテロアリールは、この局面として、１から４個の置換基、１から３個の置換基、１から２個の置換基、２から５個の置換基、２から４個の置換基、２から３個の置換基、３から５個の置換基、３から４個の置換基、４から５個の置換基、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基、および５個の置換基で場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールを含むことが意図される。
【００８６】
任意の可変記号（例えば、ＲＡ、ＲＢ、ＡｒｙＥ、またはＨｅｔＥ）が任意の構成要素、または式Ｉ、または本発明に用いられる化合物を描写および説明する他の任意の式に複数回出現するとき、それぞれの出現時のこの定義は、他の全ての出現時のこの定義とは独立している。さらに、置換基および／または可変記号の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合に限り許容される。
【００８７】
用語「置換」（例えば「１から５個の置換基で場合により置換されている……」など）には、このような単一および複数の置換（同じ位置での複数の置換を含む）が化学的に許容される範囲内での、指定された置換基による一置換および多置換が含まれる。反対のことが明確に指示されていない限り、指定の置換基による置換は、このような環置換が化学的に許容され、安定な化合物を生じるならば、環（例えば、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール）の任意の原子において許容される。環置換基は、分子の残部に結合している環原子に結合していることができ、例えば、メチル−置換３−オキセタニルは、
【００８８】
【化２３】
2009504652.tif 000015
を指す。
【００８９】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明のある種の化合物はケト−エノール互変異性を示し得る。これらの化合物の互変異性型は全て、個々の型であっても混合物であっても、本発明の範囲内である。例えば、ヒドロキシ（−ＯＨ）置換基が芳香族複素環において許容され、ケト−エノール互変異性が可能である場合、ここでヒドロキシピリジニル置換基に関して例示する通り、この置換基は全体または部分的にケト型で実際に存在する可能性のあることが理解される。
【００９０】
【化２４】
2009504652.tif 000016
【００９１】
芳香族複素環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異型のケト型のみ（即ち、オキソ置換基）が存在する化合物、およびケト型およびエノール型の両方が存在する化合物を含むと理解される。
「安定な」化合物とは、調製および単離が可能であり、本明細書に記載の目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）で化合物を使用できる充分な期間、この構造および特性が不変であるか、本質的に不変のままであり得る化合物である。
【００９２】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明のある種の化合物は不斉中心を有する可能性があり、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして生じ得る。これらの化合物の異性体は全て、個々の型であっても混合物であっても、本発明の範囲内である。
【００９３】
本発明の方法には、ＨＩＶ逆転写酵素（この野生型および／または突然変異株）の阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防または治療、およびＡＩＤＳなどの結果的に生じる病的状態の予防、治療、または発症の遅延における本発明の化合物の使用が含まれる。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症の遅延、またはＨＩＶによる感染の治療もしくは予防は、これらに限定されるものではないが、広範なＨＩＶ感染状態、症候性および無症候性のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、および実際または潜在的なＨＩＶへの暴露の治療を含むものとして定義される。例えば、本発明は、輸血、体液交換、咬傷、針刺し事故、または手術中の患者血液への暴露などによる、過去の疑わしいＨＩＶ暴露の後、ＨＩＶによる感染を治療するために用いることができる。他の例として、本発明はまた、有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することによって、ＨＩＶに感染している妊娠女性から胎児へのＨＩＶの伝播、または子供に授乳している（即ち、母乳を与えている）ＨＩＶ感染女性から子供へのＨＩＶの伝播を防ぐために用いることもできる。
【００９４】
本化合物は医薬的に許容される塩の形態で投与することができる。「医薬的に許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を保有し、生物学的または他の点で望ましくないものではない（例えば、この受容者にとって有毒ではなく、他の点でも有害ではない）塩を指す。適切な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、または安息香酸などの医薬的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することのできる酸付加塩が含まれる。本発明に用いられるある種の化合物は酸性部分（例えば、−ＣＯＯＨまたはフェノール基）を有し、その場合、医薬的に許容されるこの適切な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および第四級アンモニウム塩などの適切な有機配位子と共に形成される塩を含むことができる。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、医薬的に許容されるエステルを用いて、化合物の溶解性または加水分解特性を変えることができる。
【００９５】
式Ｉの化合物に関して、「投与」という用語およびこの変形語（例えば、化合物を「投与する」）は、治療または予防を必要としている個体に、化合物または化合物のプロドラッグを与えることを意味する。化合物またはこのプロドラッグが１種以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防に有用な抗ウイルス剤）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびこの変形語はそれぞれ、本化合物またはプロドラッグと他の薬剤を同時にまたは異なる時点で提供することを含むものと理解される。ある組み合わせの薬剤が同時に投与されるとき、これらの薬剤は単一の組成物として共に投与することができ、または個別に投与することもできる。
【００９６】
本明細書では、「組成物」という用語は、指定の成分を含む製品、ならびに指定の成分を合わせることによって直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
「医薬的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、この受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００９７】
本明細書では、「対象」という用語は、治療、観察、または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを指す。
【００９８】
本明細書では、「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床家に求められている組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を誘出する活性化合物または医薬剤の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療される疾患または状態の症状を緩和するための「治療上有効量」である。他の実施形態において、有効量は、予防される疾患または状態の症状を予防するための「予防上有効量」である。本明細書では、この用語はさらに、ＨＩＶ逆転写酵素（この野生型および／または突然変異株）を阻害し、それによって求められる応答を誘出するのに充分な活性化合物の量（即ち、「阻害有効量」）も含む。活性化合物（即ち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量に関する言及は、化合物の遊離形態（即ち、非塩形態）に関するものである。
【００９９】
本発明の方法（即ち、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくは発症の遅延）において、場合により塩の形態である式Ｉの化合物は、活性薬剤とこの薬剤の作用部位とを接触させる任意の手段によって投与することができる。これらの化合物は、個々の治療薬として、または治療薬の組み合わせとして、医薬品と併せて用いるために利用可能な従来の任意の手段によって投与することができる。これらの化合物は、単独で投与することができるが、典型的には選択される投与経路および標準的な医薬上の慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。例えば、本発明の化合物は、有効量の本化合物と医薬的に許容される従来の非毒性の担体、補助剤、およびビヒクルを含有する単位用量の医薬組成物の形態で、経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射または注入法を含む）、吸入噴霧により、または経直腸的に投与することができる。経口投与に適した液体調剤（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなど通常の任意の媒質を用いることができる。経口投与に適した固体調剤（例えば、粉剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤）は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、デンプン、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、典型的には、担体として滅菌水を用い、場合により溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射液は、当分野で知られている方法に従って調製することができ、担体は、生理食塩溶液、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明に使用する医薬組成物の調製に用いるのに適した方法、およびこの組成物に用いるのに適した成分に関するさらなる説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０に記載されている。
【０１００】
本発明の化合物（即ち、式Ｉおよび式ＩＩの化合物）は、単回投与または分割投与で、１日当たり０．００１から１０００ｍｇ／哺乳動物（例えば、ヒト）の体重ｋｇの用量範囲で経口的に投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に１日当たり０．０１から５００ｍｇ／体重ｋｇである。他の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に１日当たり０．１から１００ｍｇ／体重ｋｇである。経口投与の場合、組成物は、活性成分１．０から５００ミリグラム、特に治療される患者の症状に合わせて用量を調節するために、活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、および５００ミリグラムを含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬剤組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受ける受容者を含む様々な要因によって決まる。
【０１０１】
上述のように、本発明はさらに、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な１種以上の薬剤と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。例えば、式Ｉの化合物は、暴露前および／または暴露後のいずれの段階であっても、ＷＯ０１／３８３３２の表１またはＷＯ０２／３０９３０の表に開示されているものなど、有効量の１種以上のＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの治療に有用なＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、またはワクチンと組み合わせて、有効に投与することができる。式Ｉまたは式ＩＩの化合物と組み合わせて用いるのに適したＨＩＶ抗ウイルス剤には、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、インジナビル、アタザナビル、場合によりリトナビルと共に用いられるロピナビル、サキナビル、またはネルフィナビル）、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（例えば、アバカビル、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、またはテノフォビル）、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（例えば、エファビレンツ、またはネビラピン）、およびＷＯ０２／３０９３０、ＷＯ０３／３５０７６、およびＷＯ０３／３５０７７に記載されているものなどのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が含まれる。式Ｉまたは式ＩＩの化合物とＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、またはワクチンとの組み合わせの範囲は、上述の物質または前述のＷＯ０１／３８３３２およびＷＯ０２／３０９３０の表のリストに限定されず、原則的にＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせを含むことが理解される。ＨＩＶ抗ウイルス剤および他の薬剤は典型的に、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５８版、Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ、２００４に記載の用量を含む、当分野で報告されている従来の用量範囲および投与計画においてこれらの組み合わせで用いられる。これらの組み合わせで用いられる式Ｉの化合物の用量範囲は、上に記載したものと同じである。本発明の化合物の医薬的に許容される塩および／または他の薬剤（例えば、硫酸インジナビル）も同様に用いられることが理解される。
【０１０２】
本明細書で用いられる略語には、以下のものが含まれる：
ｄＧＴＰ＝デオキシグアノシン三リン酸
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄＮＴＰ＝デオキシヌクレオシド三リン酸
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ＝エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
Ｅｔ＝エチル
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳ＝質量分析
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎｎＲＴＩ＝非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１０３】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬、および従来の合成手順を用いて、下記の反応スキームおよび実施例、またはこれらの変法に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にこれら自体は公知であるが、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、下記の反応スキームおよび実施例に照らして、当業者には容易に明らかとなる。他に指示のない限り、全ての可変記号は上に定義された通りである。
【０１０４】
スキーム１は、Ｓａｌｉｔｕｒｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５：１７９１−１７９９に記載された手順に類似している、本発明の化合物を調製する方法を示すものである。スキーム１において、インドール−２−カルボキシラート１をＣ−３で選択的に臭素化して、３−ブロモインドール２を得ることができる。塩基性条件下（例えば、炭酸カリウムのアセトン溶液）、２をチオールと反応させ、従来の方法またはマイクロ波で加熱し、スルフィド３を得る。スルフィドのエステル基をアミノ分解することにより、４を得る。或いは、３を水性塩基でカルボン酸に加水分解し、その後、それを適切なアミンとカップリングして、アミド４を得ることができる。適切な酸化剤（例えば、ｍ−ＣＰＢＡ）で４を酸化して、用いた酸化剤の価数に応じて、スルホキシド５ａまたはスルホン５ｂを得ることができる。
【０１０５】
式１に包含される多くのインドール−２−カルボキシラートが市販され入手可能である。または、式１のインドール−２−カルボキシラートは、Ｊｏｕｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１、ｖｏｌ．１０、３６１−６５２頁に記載の方法を含む、当分野で公知の方法で調製することもできる。
【０１０６】
【化２５】
2009504652.tif 000017
【０１０７】
スキーム２はスキーム１の変法であり、ここではスルフィド３を酸化して、アルキル３−スルフィニル−インドール−２−カルボキシラート６ａおよびアルキル３−スルホニル−インドール−２−カルボキシラート６ｂを得て、それぞれを前述の通り対応するアミド５ａおよび５ｂに変換することができる。
【０１０８】
【化２６】
2009504652.tif 000018
【０１０９】
スキーム１に記載した合成経路の欠点は、市販品として容易に入手可能ではなく、不快な臭気を有する低分子量チオール求核試薬を用いることである。公表されている３−アリールチオインドールおよび３−アリールスルホニルインドールの合成は、反応性が劣るため失敗したか、または市販され入手可能な出発材料がないため魅力的な経路ではなかった。これらの合成には、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、ｖｏｌ．３６、１２９１−１２９４頁；Ｓｕｎら、Ｓｙｎ  Ｃｏｍｍ．１９９８、ｖｏｌ．２８、１７８５−１７９１頁；Ｆｒｙｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２、ｖｏｌ．５７、６９７−７０１頁；Ｓｔｅｅｎｓｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１、ｖｏｌ．４２、２２８１−２２８３頁；Ｙａｄａｖら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３、ｖｏｌ．４４、６０５５−６０５８頁；およびＳｉｌｖｅｓｔｒｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、ｖｏｌ．４６、２４８２−２４９３頁に記載の合成が含まれる。
【０１１０】
スキーム３は、スキーム１に記載したものの代替となる手順を示し、Ｂｌａｎｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７、２０：５７２−５７６に記載の３−メルカプトインドールの調製に基づくものである。スキーム３では、３−ブロモインドール２をチオシアン酸カリウムと反応させて、化合物７を得て、次いでそれを適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムのエタノール溶液）と反応させて、３−メルカプトインドール中間体８を得ることができ、これは取り扱いが容易な、非揮発性の固体である（即ち、臭気がない）。３−メルカプトインドール８を求電子試薬でアルキル化して、スルフィド３を得ることができる（例えば、Ｋ２ＣＯ３、炭酸ナトリウム、または炭酸セシウムなどの塩基の存在下、Ｒ１−ブロミド、Ｒ１−ヨージド、Ｒ１−ＯＭｓ、Ｒ１−ＯＴｓのＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、もしくはアセトン溶液を用いるか、または塩基として水素化ナトリウムと共に、Ｒ１−ブロミド、Ｒ１−ヨージド、Ｒ１−ＯＭｓ、Ｒ１−ＯＴｓのＤＭＦ、ＤＭＳＯ溶液を用いる）。スキーム２に記載した方法でスルフィド３を酸化して、化合物６ａおよび６ｂを得て、スキーム１および２に記載の方法で酸化し、または酸化せずにアミノ化して、アミド４、５ａ、および５ｂを得る。
【０１１１】
【化２７】
2009504652.tif 000019
2009504652.tif 000020
【０１１２】
上述のスキームに記載した本発明の化合物を調製するための工程において、様々な部分の官能基および置換基は、用いられる反応条件下および／または用いられる試薬の存在下で、感受性または反応性である可能性がある。このような感受性／反応性は、所望の反応の進行を妨げ、所望の生成物の収率を低下させるか、場合によってはこの形成を妨げ得る。従って、任意の当該分子において感受性または反応性基を保護することが必要であるか、または望ましい可能性がある。保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９および第２版、１９９１に記載されているような、従来の保護基によって達成することができる。これらの保護基は、当分野で知られている方法を用いて、その後の好都合な段階で除去することができる。別法として、当該反応ステップの後に、干渉基を分子に導入することができる。
【０１１３】
以下の実施例は、本発明およびこの実施を例示するものにすぎない。これらの実施例は、本発明の範囲または精神を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１１４】
（実施例１）
エチル５−クロロ−３−（シクロブチルメチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０１１５】
【化２８】
2009504652.tif 000021
【０１１６】
ステップ１：エチル５−クロロ−３−チオシアナート−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
チオシアン酸カリウム（６．５１ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）懸濁液を激しく攪拌し、−７８℃に冷却した。臭素のメタノール（２５ｍｌ）溶液を、温度が−６０℃を超えない速度で添加した。エチル５−クロロインドール−２−カルボキシラート（５．００ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液を、−７０℃で一度に迅速に添加し、得られた混合物を１時間攪拌し、その後、室温に温めた。反応が完了するまで、反応混合物を窒素下で攪拌した。沈殿した固体をメタノールで洗浄し、次いで水で洗浄した。生成物を高真空下で乾燥して、表題化合物を得た。
【０１１７】
ステップ２：エチル５−クロロ−３−メルカプト−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
エチル５−クロロ−３−チオシアナート−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（５．６０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．９０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この溶液を室温に２０分間保ち、その後、１５分間還流した。エタノールを真空下で除去し、残留物を水（２００ｍｌ）に懸濁し、１０分間攪拌した。固体ジスルフィド副生成物を濾過し、濾液を濃塩酸でｐＨ＜４に酸性化し、その後、５分間攪拌し、濾過した。得られた固体生成物を水で洗浄した。表題化合物を得た。
【０１１８】
ステップ３：エチル５−クロロ−３−（シクロブチルメチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
エチル５−クロロ−３−メルカプト−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．１００ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、および（ブロモメチル）シクロブタン（０．０５３ｍｌ、０．４６９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応バイアルにおいて無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に添加した。反応混合物を窒素パージし、マイクロ波において１２０℃で２０分間加熱した。逆相クロマトグラフィーで精製した後、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２４．１
【０１１９】
（実施例２から１１）
実施例１で用いたものと類似の手順を用いて、下記の表１の化合物を調製した。
【０１２０】
【表１】
2009504652.tif 000022
【０１２１】
（実施例１２）
エチル５−クロロ−３−（シクロヘキシルチオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０１２２】
【化２９】
2009504652.tif 000023
【０１２３】
ステップ１：エチル３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９５５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、０℃でエチル５−クロロインドール−２−カルボキシラート（１．００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液にゆっくり添加した。２０分後、反応物を氷（１００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０％から３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製して、表題化合物を得た。
【０１２４】
ステップ２：エチル５−クロロ−３−（シクロヘキシルチオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
エチル３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．１００ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンチオール（０．０８１ｍｌ、０．６６１ｍｍｏｌ、１．７５当量）、および炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、１．７５当量）を、マイクロ波反応バイアルにおいてアセトン（２ｍｌ）中で合わせた。反応物を窒素パージし、マイクロ波において１００℃で４０分間加熱した。追加のシクロヘキサンチオール（１ｍｌ）を添加し、マイクロ波において１２０℃で１時間、加熱を継続した。溶媒および過剰の試薬を真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、有機相を飽和ブラインで洗浄した。所望の化合物を逆相ＨＰＬＣで単離した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３８．２
【０１２５】
（実施例１３）
エチル５−クロロ−３−（シクロブチルメチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０１２６】
【化３０】
2009504652.tif 000024
【０１２７】
エチル５−クロロ−３−（シクロブチルメチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（４４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）氷冷溶液に、３−ｍ−クロロ過安息香酸（５９ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５６．０７
【０１２８】
（実施例１４から２２）
実施例１３で用いたものと類似の手順を用いて、下記の表２の化合物を調製した。
【０１２９】
【表２】
2009504652.tif 000025
【０１３０】
（実施例２３）
５−クロロ−３−（シクロブチルメチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０１３１】
【化３１】
2009504652.tif 000026
【０１３２】
エチル５−クロロ−３−（シクロブチルメチルスルホニル）−１−Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを圧力容器中でメタノール性アンモニア（２ｍｌ、２Ｍ溶液）に溶解した。容器を密封し、反応が完了するまで、１１０℃に加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２７．０５
【０１３３】
（実施例２４から３８）
実施例２３で用いたものと類似の手順を用いて、下記の表３の化合物を調製した。
【０１３４】
【表３】
2009504652.tif 000027
2009504652.tif 000028
【０１３５】
（実施例３９）
５−クロロ−３−［（３−メチルブチル）スルホニル］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−インドール−２−カルボキサミド−インドール−２−カルボキサミド
【０１３６】
【化３２】
2009504652.tif 000029
【０１３７】
トリエチルアミン（０．２ｍｌ）を含むメタノール（１ｍｌ）中エチル５−クロロ−３−（３−メチルブチルスルホニル）−１−Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および２−アミノメチル−１−メチルイミダゾール二塩酸塩（３９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）から開始することを除いて、５−クロロ−３−（シクロブチルメチルスルホニル）−１−Ｈ−インドール−２−カルボキサミドに関して記載したものと同じ方法で表題化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣで精製した後、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を単離した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２３
【０１３８】
（実施例４０）
５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−３−［（３−メチルブチル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０１３９】
【化３３】
2009504652.tif 000030
【０１４０】
メタノール（１ｍｌ）中エチル５−クロロ−３−（３−メチルブチルスルホニル）−１−Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および３−アミノメチルインダゾール（３１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）から開始することを除いて、５−クロロ−３−（シクロブチルメチルスルホニル）−１−Ｈ−インドール−２−カルボキサミドに関して記載したものと同じ方法で表題化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣで精製した後、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を単離した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５９
【０１４１】
（実施例４１）
カプセル化経口組成物
本発明で用いるのに適したカプセル製剤は、標準的な２片ゼラチンカプセルにそれぞれ実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、およびステアリン酸３ｍｇを充填することによって調製できる。実施例２から４０の化合物のいずれか１種を含有するカプセル化経口組成物も同様に調製できる。
【０１４２】
（実施例４２）
ＨＩＶ逆転写酵素阻害アッセイ
本発明の化合物によるＨＩＶ逆転写酵素のインビボでの阻害を判定するためのアッセイを以下の通り行った。ＨＩＶ−１ＲＴ酵素（１ｎＭ）をアッセイバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．８、１ｍＭ  ジチオトレイトール、６ｍＭ  ＭｇＣｌ２、８０ｍＭ  ＫＣｌ、０．０２５％  ＣＨＡＰＳ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ）中、阻害剤またはＤＭＳＯ（１０％）と合わせ、この混合物を室温で３０分間、マイクロタイターＯｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ）中でプレインキュベートした。反応混合物１００μｌを、プライマー／テンプレート基質（最終濃度１０ｎＭ）とｄＮＴＰ（０．６μＭ  ｄＮＴＰ、０．７５μＭ  ［３Ｈ］−ｄＧＴＰ）の組み合わせによりイニシエートした。ＤＮＡプライマーｐＤ５００（Ｓｈａｗ−Ｒｅｉｄら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８：２７７７−２７８０に記載、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手）をｔ５００（インビトロでの転写により作製された５００ヌクレオチドＲＮＡテンプレート）（Ｓｈａｗ−Ｒｅｉｄら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８：２７７７−２７８０参照）にアニーリングすることによって、ヘテロダイマー核酸基質を生成した。３７℃で１時間インキュベートした後、０．５Ｍ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８中、ストレプトアビジンシンチレーションプロキシミティアッセイビーズ１０μｌ（１０ｍｇ／ｍｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で反応をクエンチした。マイクロタイタープレートを３７℃でさらに１０分間インキュベートし、その後、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で定量した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて逆転写酵素の阻害を示す。例えば、実施例１から６および８から４０に記載の化合物をこのアッセイで試験したが、全て１０マイクロモル未満のＩＣ５０値を有することがわかった。実施例７の化合物は試験を行わなかった。
【０１４３】
突然変異ＨＩＶ逆転写酵素に対する本発明による化合物のインビボでの阻害を判定するために、突然変異ＨＩＶ株を代わりに用いて類似のアッセイを行った。１種の株は、逆転写酵素がＹ１８１Ｃ突然変異を有し、もう１種の株は、逆転写酵素がＫ１０３Ｎ突然変異を有する。これらの突然変異はＱＵＩＫＣＨＡＮＧＥ部位特異的突然変異導入キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いて生じさせた。本発明のある種の化合物は、これらのアッセイで逆転写酵素の阻害を示す。例えば、Ｙ１８１Ｃ突然変異アッセイにおいて、実施例１、８、１０、２４、および２７から３１に記載した化合物は、２マイクロモル未満のＩＣ５０値を有することがわかり、Ｋ１０３Ｎ突然変異アッセイにおいて、実施例３９および４０の化合物は、２マイクロモル未満のＩＣ５０値を有することがわかった。
【０１４４】
（実施例４３）
ＨＩＶ複製阻害アッセイ
Ｔリンパ球細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に関するアッセイ（または、本明細書で「拡散（ｓｐｒｅａｄ）アッセイ」と称する）を、Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４、９１：４０９６に従って行った。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいてＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１、３、５、８から１３、１７、１８、２２から３４、３７、３９、および４０に記載の化合物は、このアッセイで１０マイクロモル以下のＩＣ９５値を有することがわかった。実施例２、４、６、１４から１６、１９から２１、および３８の化合物も１０マイクロモルまで拡散アッセイで試験を行ったが、特定のＩＣ９５値は得られず、即ち、これらの化合物のＩＣ９５値は１０マイクロモルを超える値であった。実施例７の化合物は試験を行わなかった。
【０１４５】
（実施例４４）
細胞毒性
拡散アッセイの各ウェルの細胞を顕微鏡検査することによって細胞毒性を判定したが、この検査では熟練した分析者がコントロール培養物と比較して、次のいずれかの形態学的な変化に関してそれぞれの培養物を観察した。ｐＨ不均衡、細胞異常、細胞増殖抑制、細胞変性、または結晶化（即ち、化合物がウェルにおいて溶解性でないか、または結晶を形成する）。所与の化合物に与えられる毒性値は、上記の１つの変化が観察される化合物の最低濃度である。拡散アッセイ（実施例４３を参照）で試験を行った本発明の代表的な化合物を細胞毒性に関して検査した。拡散アッセイでＩＣ９５値を求めた化合物では、このＩＣ９５濃度で細胞毒性は示されなかった。即ち、これらの毒性値はＩＣ９５値より高い。特に、実施例１、３、５、８から１３、１７、１８、２２から３４、３７、３９、および４０に記載の化合物は、これらのＩＣ９５濃度で細胞毒性を示さなかった。
【０１４６】
上述の明細書は、例示の目的で提供される実施例と併せて、本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、添付の請求の範囲に含まれる通常の変更、適応、および／または修正が全て包含される。
【国際調査報告】
2009504652.tif 000041