(57)【要約】  本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンドであることが見出されている新規８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体に関する。それらの薬理学的特性により、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関係するものなど多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって生じる禁断症状の治療に有用となり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体又は医薬として許容可能なその塩
【化１】
2009537599.tif 000006
［式中、
Ａは、単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し、
Ｌは、単（共有）結合（即ちＬは存在しない）又は連結基−Ｃ≡Ｃ−を表し、
Ｂは、単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し、該炭素環式又は複素環式基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルで１回又は複数回、任意選択で置換されており、
Ｒは、水素又はアルキルを表す］。
【請求項２】
Ｌが単（共有）結合（即ちＬは存在しない）又は連結基−Ｃ≡Ｃ−を表す、請求項１に記載の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項３】
Ａが単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表す、請求項１又は２に記載の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｂが単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し、該炭素環式又は複素環式基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルで１回又は複数回、任意選択で置換されている、請求項１から３までのいずれか一項に記載の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒが水素又はアルキルを表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項６】
１０−メチル−８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン、
１０−メチル−８−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン、
１０−メチル−８−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン、若しくは
１０−メチル−８−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン
である、請求項１に記載の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか一項に記載の治療有効量の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体、又は医薬として許容可能なその付加塩、又はそのプロドラッグを、少なくとも１つの医薬として許容可能な担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から６までのいずれか一項に記載の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体又は医薬として許容可能なその付加塩の、コリン作動性受容体の変調に応答する、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、防止、又は緩和するための医薬組成物／医薬品の製造の為の使用。
【請求項９】
前記疾患、障害、又は状態が、認知障害、学習障害、記憶欠損及び記憶障害、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥーレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症に関係する認知障害又は注意欠陥、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振、過食症、及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、痛覚、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安症、非ＯＣＤ不安障害、痙攣性疾患、てんかん、神経変性障害、一過性無酸素症、誘発性神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、末梢性失読症、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、軽度疼痛、中程度又は重度疼痛、急性、慢性若しくは再発性の疼痛、片頭痛によって生じる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関係する疼痛、治療後神経痛に関係する疼痛、若しくは末梢神経損傷に関係する疼痛、過食症、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏、勃起困難、高血圧、炎症性疾患、炎症性皮膚疾患、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又は煙草などのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む中毒性物質の使用の中止によって生じる禁断症状である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
コリン作動性受容体の変調に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、防止、又は緩和する方法であって、治療有効量の請求項１から６までのいずれか一項に記載の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体を、それを必要としているかかる動物生体に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンドであることが見出されている新規８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体に関する。それらの薬理学的特性により、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関係するものなど多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって生じる禁断症状の治療に有用となり得る。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリンは、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の２種のコリン作動性受容体を介してその生物学的効果を発揮する。
【０００３】
記憶及び認知にとって重要な脳領域において、ムスカリン性アセチルコリン受容体はニコチン性アセチルコリン受容体よりも量的に有意であることが十分に確立されていることから、記憶関連障害の治療のための薬剤の開発を目的とした多くの研究は、ムスカリン性アセチルコリン受容体モジュレーターの合成に焦点を当てられてきた。
【０００４】
しかし近年、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発に関心がもたれるようになってきた。幾つかの疾患、即ちアルツハイマー型の老年性認知症、アルコール依存症に直接関係する器質性脳障害に起因する血管性認知症及び認知機能障害は、コリン作動系の変性に関連している。実際幾つかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠損に起因し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ニコチン性受容体の新規モジュレーターを提供するものであり、これらのモジュレーターは、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関係する疾患又は障害の治療に有用である。
【０００６】
それらの薬理学的特性により、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関係するものなど多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関係する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関係する疾患又は障害、炎症に関係する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって生じる禁断症状の治療に有用となり得る。
【０００７】
本発明の化合物はまた、様々な診断法における診断手段又はモニタ用薬剤として、特にｉｎ  ｖｉｖｏ受容体画像（神経画像）にとって有用となり得、標識形態又は非標識形態で使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様では、本発明は、式Ｉの新規８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体又は医薬として許容可能なその塩を提供する
【化１】
2009537599.tif 000002
［式中、
Ａは、単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し、
Ｌは、単（共有）結合（即ちＬは存在しない）又は連結基−Ｃ≡Ｃ−を表し、
Ｂは、単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し、該炭素環式又は複素環式基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルで１回又は複数回、任意選択で置換されており、
Ｒは、水素又はアルキルを表す］。
【０００９】
本発明の第２の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体、又は医薬として許容可能なその付加塩、又はそのプロドラッグを、少なくとも１つの医薬として許容可能な担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる一態様では、本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体又は医薬として許容可能なその付加塩の、コリン作動性受容体の変調に応答する、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、防止、又は緩和するための医薬組成物／医薬品の製造への使用に関する。
【００１１】
最後の一態様では、本発明は、コリン作動性受容体の変調に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患、障害、又は状態を治療、防止、又は緩和する方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体を、それを必要としているかかる動物生体に投与するステップを含む。
【００１２】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体
第１の態様では、新規８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体が提供される。本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体は、一般式Ｉによって表すことができ、又は医薬として許容可能なその塩である
【化２】
2009537599.tif 000003
［式中、
Ａは、単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し、
Ｌは、単（共有）結合（即ちＬは存在しない）又は連結基−Ｃ≡Ｃ−を表し、
Ｂは、単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し、該炭素環式又は複素環式基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルで１回又は複数回、任意選択で置換されており、
Ｒは、水素又はアルキルを表す］。
【００１４】
より好ましい第１の実施形態では、本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体は、式Ｉａの化合物又は医薬として許容可能なその塩である
【化３】
2009537599.tif 000004
［式中、
Ｂは、単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し、該炭素環式又は複素環式基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルで１回又は複数回、任意選択で置換されており、
Ｒは、水素又はアルキルを表す］。
【００１５】
より好ましい第２の実施形態では、本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体は、式Ｉｂの化合物又は医薬として許容可能なその塩である
【化４】
2009537599.tif 000005
［式中、
Ｂは、単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し、該炭素環式又は複素環式基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルで１回又は複数回、任意選択で置換されており、
Ｒは、水素又はアルキルを表す］。
【００１６】
より好ましい第３の実施形態では、本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体は、Ｌが、単（共有）結合（即ちＬは存在しない）又は連結基−Ｃ≡Ｃ−を表す、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物である。
【００１７】
より好ましい一実施形態では、Ｌは単（共有）結合を表す（即ちＬは存在しない）。
【００１８】
より好ましい別の実施形態では、Ｌは−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００１９】
より好ましい第４の実施形態では、本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体は、Ａが単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表す、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物である。
【００２０】
より好ましい一実施形態では、Ａは、ピラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択される単環式複素環式基を表す。
【００２１】
より好ましい別の実施形態では、Ａはピリダジニル基を表す。
【００２２】
より好ましい第５の実施形態では、本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体は、Ｂが単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し、該炭素環式又は複素環式基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルで１回又は複数回、任意選択で置換されている、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物である。
【００２３】
より好ましい一実施形態では、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルで１回又は複数回、任意選択で置換されている、フェニル又はチエニル基を表す。
【００２４】
さらにより好ましい一実施形態では、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、及び／又はトリフルオロメチルで１回又は２回、任意選択で置換されている、フェニル又はチエニル基を表す。
【００２５】
さらにより好ましい一実施形態では、Ｂはフェニル又はチエニルを表す。
【００２６】
より好ましい別の実施形態では、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボニル、アルキル−カルボニル−オキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル、及び／又はベンジルで１回又は複数回、任意選択で置換されるフェニル基を表す。
【００２７】
さらにより好ましい一実施形態では、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、及び／又はトリフルオロメチルで１回又は２回、任意選択で置換されるフェニル基を表す。
【００２８】
さらにより好ましい一実施形態では、Ｂはフェニルを表す。
【００２９】
さらにより好ましい別の実施形態では、Ｂはチエニルを表す。
【００３０】
より好ましい第６の実施形態では、本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体は、Ｒが水素又はアルキルを表す、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物である。
【００３１】
より好ましい一実施形態では、Ｒは水素を表す。
【００３２】
より好ましい別の実施形態では、Ｒはアルキル、特にメチルを表す。
【００３３】
最も好ましい一実施形態では、本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体は、
１０−メチル−８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン、若しくは
１０−メチル−８−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン、
１０−メチル−８−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン、若しくは
１０−メチル−８−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン、
又は医薬として許容可能なその塩である。
【００３４】
本明細書に記載の実施形態の２つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲に含まれるとみなされる。
【００３５】
置換基の定義
本発明の文脈では、アルキル基は、一価の飽和の直鎖又は分岐状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８−アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル、低級アルキル）を含有し、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルを含む。好ましい一実施形態では、アルキルはＣ１〜４−アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、第２ブチル、及び第３ブチルを含む。本発明の別の好ましい実施形態では、アルキルはＣ１〜３−アルキル基を表し、特にメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであってよい。
【００３６】
本発明の文脈では、シクロアルキル基は環状アルキル基を示し、好ましくは３〜７個の炭素原子（Ｃ３〜７−シクロアルキル）を含有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。
【００３７】
本発明の文脈では、シクロアルキル−アルキル基は、先に定義のシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は、やはり先に定義のアルキル基上で置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルが含まれる。
【００３８】
本発明の文脈では、アルコキシ基は「アルキル−Ｏ−」基を示し、このアルキルは、先に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシが含まれる。
【００３９】
本発明の文脈では、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。したがってトリハロメチル基は、例えばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び類似のトリハロ置換メチル基を表す。
【００４０】
本発明の文脈では、ハロアルキル基は本明細書に定義のアルキル基を示し、このアルキル基は、ハロで１回又は複数回置換されている。本発明の好ましいハロアルキル基には、トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチルが含まれる。
【００４１】
本発明の文脈では、ハロアルコキシ基は、先に定義のアルコキシ基を示し、このアルコキシ基は、ハロで１回又は複数回置換されている。本発明の好ましいハロアルコキシ基には、トリハロメトキシ、好ましくはトリフルオロメトキシが含まれる。
【００４２】
本発明の文脈では、アルキル−カルボニル基は、「アルキル−ＣＯ−基」を示し、このアルキルは先に定義された通りである。本発明の好ましいアルキル−カルボニル基の例には、アセチル及びプロピオニルが含まれる。
【００４３】
本発明の文脈では、アルコキシ−カルボニル基は、「アルキル−Ｏ−ＣＯ−」基を示し、このアルキルは先に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ−カルボニル基の例には、メチル−、エチル−、及びプロピル−エステル基が含まれる。
【００４４】
本発明の文脈では、アルキル−カルボニル−オキシ基は、「アルキル−ＣＯ−Ｏ−」基を示し、このアルキルは先に定義された通りである。本発明の好ましいアルキル−カルボニル−オキシ基の例には、アセトキシ及びプロピオニルオキシが含まれる。
【００４５】
医薬として許容可能な塩
本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体は、所期の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明の化合物の医薬として（即ち生理的に）許容可能な塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が含まれる。
【００４６】
医薬として許容可能な付加塩の例には、それに限定されるものではないが、非毒性の無機及び有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導されたナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等が含まれる。かかる塩は、当技術分野で周知であり説明されている手順によって形成することができる。
【００４７】
本発明の化合物の金属塩には、カルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。
【００４８】
本発明の文脈では、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」は、医薬として許容可能な塩も企図される。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００４９】
標識化合物
本発明の化合物は、それらの標識形態又は非標識形態として使用することができる。本発明の文脈では、標識化合物は、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された１つ又は複数の原子を有する。標識は、前記化合物の定量的検出を容易にすることができよう。
【００５０】
本発明の標識化合物は、様々な診断法における診断手段、放射性トレーサー、又はモニタ用薬剤として有用であり、ｉｎ  ｖｉｖｏ受容体画像に有用となり得る。
【００５１】
本発明の標識化異性体は、好ましくは標識として少なくとも１つの放射性核種を含有する。放射性核種を放出する陽電子は、全て使用候補となる。本発明の文脈では、放射性核種は、好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択される。
【００５２】
本発明の標識化異性体を検出するための物理的方法は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光学（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、及びコンピュータ軸位Ｘ線断層撮影（ＣＡＴ）、並びにそれらの組合せから選択することができる。
【００５３】
８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体の生成方法
本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体は、化学合成のための通常の方法、例えば作用実施例に記載の方法によって調製することができる。本願に記載の過程のための出発材料は知られており、又は市販で入手可能な化学物質から通常の方法によって容易に調製することができる。
【００５４】
また本発明の一化合物は、通常の方法を使用して本発明の別の化合物に変換することができる。
【００５５】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、通常の技術によって、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００５６】
生物活性
本発明は、ニコチン性受容体の新規リガンド及びモジュレーターを提供するものであり、これらのリガンド及びモジュレーターは、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関係する疾患又は障害の治療に有用である。本発明の好ましい化合物は、ニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプの著しい選択性を示す。
【００５７】
それらの薬理学的特性により、本発明の化合物は、ＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、平滑筋収縮に関係する疾患、内分泌疾患、神経変性に関係する疾患、炎症に関係する疾患、疼痛、及び化学物質の乱用の中止によって生じる禁断症状の治療に有用となり得る。
【００５８】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、認知障害、学習障害、記憶欠損及び記憶障害、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥーレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症に関係する認知障害又は注意欠陥、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振、過食症、及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、痛覚、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安症、非ＯＣＤ不安障害、痙攣性疾患、てんかん、神経変性障害、一過性無酸素症、誘発性神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、末梢性（ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）失読症、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、軽度疼痛、中程度又は重度疼痛、急性、慢性若しくは再発性の疼痛、片頭痛によって生じる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関係する疼痛、治療後神経痛に関係する疼痛、若しくは末梢神経損傷に関係する疼痛、過食症、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、後期黄体期症候群（ｌａｔｅ  ｌｕｔｅａｌ  ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、線維筋痛、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏、勃起困難、高血圧、炎症性疾患、炎症性皮膚疾患、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又は煙草などのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む中毒性物質の使用の中止によって生じる禁断症状の治療、防止、又は緩和に有用となり得る。
【００５９】
より好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、疼痛、軽度又は中程度又は重度疼痛、急性、慢性又は再発性の疼痛、片頭痛によって生じる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関係する疼痛、治療後神経痛に関係する疼痛、又は末梢神経損傷に関係する疼痛の治療、防止、又は緩和に有用となり得る。
【００６０】
さらにより好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、平滑筋収縮、痙攣性疾患、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏、又は勃起困難に関連する疾患、障害、又は状態の治療、防止、又は緩和に有用となり得る。
【００６１】
さらにより好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、神経変性障害、一過性無酸素症、又は誘発性神経変性の治療、防止、又は緩和に有用となり得る。
【００６２】
さらにより好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、炎症性疾患、炎症性皮膚疾患、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、又は下痢の治療、防止、又は緩和に有用となり得る。
【００６３】
さらに好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、糖尿病性神経障害、統合失調症、統合失調症に関係する認知障害若しくは注意欠陥、又はうつ病の治療、防止、又は緩和に有用となり得る。
【００６４】
最終的に本発明の化合物は、中毒性物質の使用の中止によって生じる禁断症状の治療に有用となり得る。かかる中毒性物質には、煙草などのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールが含まれる。中毒性物質による禁断症状は、一般に不安及び欲求不満を特徴とする外傷的経験、怒り、不安、集中力の欠如、不穏状態、心拍数の減少、並びに食欲増大及び体重増加である。
【００６５】
本発明の文脈下では「治療」は、禁断症状及び離脱の治療、防止、予防、及び緩和、並びに中毒物質摂取の自発的減少をもたらす治療を包含する。
【００６６】
別の態様では、本発明の化合物は、診断薬として、例えば様々な組織のニコチン性受容体の同定及び位置決めのために使用される。
【００６７】
医薬有効成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、投与の正確な様式、投与される形態、考えられる兆候、対象、特に罹患した対象の体重、並びに担当医師又は獣医の選好及び経験に依存するが、１日当たりＡＰＩ約０．１〜約１０００ｍｇ、より好ましくは１日当たりＡＰＩ約１０〜約５００ｍｇ、最も好ましくは１日当たりＡＰＩ約３０〜約１００ｍｇの範囲内となるよう現在企図されている。
【００６８】
本発明の好ましい化合物は、マイクロモル以下及びマイクロモルの範囲、即ち１μＭ未満〜約１００μＭの生物活性を示す。
【００６９】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、本発明の誘導体である治療有効量の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体を含む新規医薬組成物を提供する。
【００７０】
治療に使用するための本発明の化合物は、原料化合物の形態で投与することができるが、有効成分を、任意選択で生理的に許容可能な塩の形態で、１つ又は複数の助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の慣習的な医薬補助剤と一緒にした医薬組成物として導入することが好ましい。
【００７１】
好ましい一実施形態では、本発明は、本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体、又は医薬として許容可能なその塩若しくは誘導体を、したがって１つ又は複数の医薬として許容可能な担体、並びに任意選択で当技術分野で知られ使用されている他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（複数）は、配合物の他の成分と相溶性があり、その受容者にとって有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適する好都合な任意の経路によって投与することができる。好ましい投与経路には、経口投与、特に錠剤、カプセル剤、糖衣錠、粉剤、又は液剤、及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内、静脈内注入が含まれる。本発明の医薬組成物は、所望の配合物に適する標準法及び通常技術を使用して、当業者によって製造され得る。所望ならば、有効成分を持続放出するようにされた組成物を使用することができる。
【００７３】
配合及び投与技術に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見ることができる。
【００７４】
実際の用量は、治療される疾患の性質及び重篤度に依存して決まり、医師の裁量範囲内にあり、所望の治療効果をもたらすために、用量滴定によって本発明の特定環境に合わせて変えることができる。しかし、１個体用量につき約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が治療処理に適していることが現在企図されている。
【００７５】
有効成分は、１日当たり１回又は複数回用量で投与することができる。幾つかの場合、静脈内で０．１μｇ／ｋｇ及び腹腔内で１μｇ／ｋｇもの低用量で満足のいく結果を得ることができる。用量範囲の上限は、現在静脈内で約１０ｍｇ／ｋｇ及び腹腔内で１００ｍｇ／ｋｇとみなされている。好ましい範囲は、静脈内で約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日及び腹腔内で約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７６】
治療方法
本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体は、有益なニコチン性モジュレーターであり、したがってコリン作動性機能不全を伴う範囲の疾患、並びにｎＡＣｈＲモジュレーターの作用に応答する範囲の障害の治療に有用である。
【００７７】
別の態様では、本発明は、コリン作動性受容体の変調に応答する、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態を治療、防止、又は緩和する方法を提供し、該方法は、有効量の本発明の８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン誘導体を、それを必要としているヒトを含むかかる動物生体に投与するステップを含む。
【００７８】
好ましい一実施形態では、疾患、障害、又は状態は、中枢神経系に関係している。
【００７９】
本発明で企図される好ましい医学的兆候は、上記のものである。
【００８０】
適切な用量範囲は、通常、投与の正確な様式、投与される形態、投与が対象とされる兆候、罹患した対象、罹患した対象の体重、並びに担当医師又は獣医の選好及び経験に依存して、１日当たり０．１〜１０００ミリグラム、好ましくは１日当たり１０〜５００ミリグラム、より好ましくは１日当たり３０〜１００ミリグラム内であることが現在企図されている。
【実施例】
【００８１】
特許請求される本発明の範囲を決して制限するものではない以下の実施例を参照して、本発明をさらに例示する。
【００８２】
（実施例１）
予備実施例
空気に敏感な試薬又は中間物を伴う全ての反応は、窒素下及び無水溶媒中で実施した。後処理手順では乾燥剤として硫酸マグネシウムを使用し、減圧下で溶媒を蒸発させた。
【００８３】
方法Ａ
１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン（中間化合物）を、８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製（ジエチルｍｅｚｏ−２，５−ジブロモアジペート〜ジエチルｃｉｓ−１−メチルピロリジン−２，５−ジカルボキシレート〜３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン〜３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジ−アザビシクロ［３．２．１］オクタン〜８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン）に従って、２，７−ジブロモ−オクタン二酸〜１−メチル−アゼパン−２，７−ジカルボン酸ジメチルエステル〜８−ベンジル−１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン−７，９−ジオン〜８−ベンジル−１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン〜１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカンの順序で調製した。
【００８４】
中間化合物の調製に関係する参考文献：Ｇ．Ｃｉｇｎａｒｅｌｌａ＆Ｇ．Ｎａｔｈａｎｓｏｈｎ；Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９６０  ９０  １４９５；Ｓ．Ｗ．Ｂｌａｃｋｍａｎ＆Ｒ．Ｂａｌｔｚｌｙ；Ｊ．Ｏｒｑ．Ｃｈｅｍ．１９６０  ２７５０、及びＧ．Ｃｉｇｎａｒｅｌｌａ、Ｇ．Ｎａｔｈａｎｓｏｈｎ＆Ｅ．Ｏｃｃｅｌｌｉ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６０  ２７４７。
【００８５】
方法Ｂ
１０−メチル−８−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカンフマル酸塩（化合物Ｂ１）
１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン（０．３０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−フェニルピリダジン（０．７４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．２５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を、還流状態で４日間撹拌した。混合物を蒸発させた。水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ、１Ｍ）を添加した後、クロロホルム（３×３０ｍｌ）で抽出した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン、１０％メタノール、及び１％アンモニア水を溶媒として使用して、標題化合物を油として得た。フマル酸で飽和したジエチルエーテル及びメタノールの混合物（９：１）を添加することによって、対応する塩を得た。収率０．４８ｇ、５８％。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０９．２０９２Ｄａ．Ｃａｌｃ．３０９．２０７９２１Ｄａ、ｄｅｖ．４．１ｐｐｍを示している。
【００８６】
８−（６−ヨード−ピリダジン−３−イル）−１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン遊離塩基（中間化合物）を、方法Ｂに従って３，６−ジヨードピジダジンから調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３５９．０７４５Ｄａ．Ｃａｌｃ．３５９．０７３２９６Ｄａ、ｄｅｖ．３．４ｐｐｍを示している。
【００８７】
方法Ｃ
１０−メチル−８−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカンフマル酸塩（化合物Ｃ１）
８−（６−ヨード−ピリダジン−３−イル）−１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン（０．４３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（０．２５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、パラダサイクル（２２．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を、還流状態で１９時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ、１Ｍ）を添加した後、ジオキサンを蒸発させ、クロロホルム（３×３０ｍｌ）で抽出した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン、１０％メタノール、及び１％アンモニア水を溶媒として使用して、標題化合物を油として得た。フマル酸で飽和したジエチルエーテル及びメタノールの混合物（９：１）を添加することによって、対応する塩を得た。収率０．２２ｇ、４１％。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３３．２０８３Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３３．２０７９２１Ｄａ、ｄｅｖ．１．１ｐｐｍを示している。
【００８８】
１０−メチル−８−（６−チオフェン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン（化合物Ｃ２）を、方法Ｃに従って３−エチニル−チオフェンから調製する。
【００８９】
８−［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン（化合物Ｃ３）を、方法Ｃに従って１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから調製する。
【００９０】
８−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン（化合物Ｃ４）を、方法Ｃに従って１−エチニル−４−メトキシ−ベンゼンから調製する。
【００９１】
３−［６−（１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］ｄｅｃ−８−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン（化合物Ｃ５）を、方法Ｃに従って３−エチニル−フェニルアミンから調製する。
【００９２】
Ｎ−｛３−［６−（１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］ｄｅｃ−８−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド（化合物Ｃ６）を、方法Ｃに従ってＮ−（３−エチニル−フェニル）−アセトアミドから調製する。
【００９３】
８−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン（化合物Ｃ７）を、方法Ｃに従って５−エチニル−１Ｈ−インドールから調製する。
【００９４】
方法Ｄ
１０−メチル−８−（６−チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカンフマル酸塩（化合物Ｄ１）
８−（６−ヨード−ピリダジン−３−イル）−１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］−デカン（１．５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（１．６２ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）、パラダサイクル（７８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、１，３−プロパンジオール（０．９３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（６０ｍｌ）、及び水（３０ｍｌ）の混合物を、還流状態で４０時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ、１Ｍ）を添加した後、ジオキサンを蒸発させ、クロロホルム（３×４０ｍｌ）で抽出した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン、１０％メタノール、及び１％アンモニア水を溶媒として使用して、標題化合物を油として得た。収率０．６８ｇ、５２％。フマル酸で飽和したジエチルエーテル及びメタノールの混合物（９：１）を添加することによって、対応する塩を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１５．１６４２Ｄａ．Ｃａｌｃ．３１５．１６４３４２Ｄａ、ｄｅｖ．−０．５ｐｐｍを示している。
【００９５】
１０−メチル−８−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカンフマル酸塩（化合物Ｄ２）を、方法Ｄに従って２−チオフェンボロン酸から調製する。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１５．１６２８Ｄａ．Ｃａｌｃ．３１５．１６４３４２Ｄａ、ｄｅｖ．−４．９ｐｐｍを示している。
【００９６】
８−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン（化合物Ｄ３）を、方法Ｄに従って３−メトキシフェニルボロン酸から調製する。
【００９７】
８−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン（化合物Ｄ４）を、方法Ｄに従って４−メトキシフェニルボロン酸から調製する。
【００９８】
１０−メチル−８−（６−ナフタレン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン（化合物Ｄ５）を、方法Ｄに従って２−ナフチルボロン酸から調製する。
【００９９】
８−（６−ベンゾフラン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン（化合物Ｄ６）を、方法Ｄに従って２−ベンゾフラニルボロン酸から調製する。
【０１００】
８［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−１０−メチル−８，１０−ジアザ−ビシクロ［４．３．１］デカン（化合物Ｄ７）を、方法Ｄに従って１Ｈ−インドール−５−イル−ボロン酸から調製する。
【国際調査報告】
2009537599.tif 000007
2009537599.tif 000008
2009537599.tif 000009