(57)【要約】  新規３−モノ−、３，４−ジ−および３，４，４，−トリ−置換ピロリジン化合物、温血動物の診断的および治療的処置、とりわけベータセクレターゼの活性、ベータアミロイドの産生、その後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する疾患（＝障害）の処置において使用するためのこれらの化合物；ベータセクレターゼの活性、ベータアミロイドの産生、その後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する疾患の処置用医薬の製造のためのこのクラスの化合物の使用；ベータセクレターゼの活性、ベータアミロイドの産生、その後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する疾患の処置におけるこのクラスの化合物の使用；該置換ピロリジン化合物を含む医薬、および／または該置換ピロリジン化合物を投与することを含む処置法。置換ピロリジン化合物は、式Ｉ【化１】2009539789.tif 000132〔式中、置換基は本明細書に定義のとおりである〕で示される化合物である。
2009539789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2009539789.tif 000125
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはハロゲンであり；
ＣＹＣＬは、アリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイルおよびシアノであり；
Ｒ５は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、置換もしくは非置換アルケニル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール−アルキル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイルおよびシアノであるか；
または、Ｒ７およびＲ８の両方が、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるとき、それらはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル環を形成し得る〕
で示される化合物。
【請求項２】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはハロゲンであり；
ＣＹＣＬが、アリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイルおよびシアノであり；
Ｒ５が、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、置換もしくは非置換アルケニル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール−アルキル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイルおよびシアノであるか；
または、Ｒ７およびＲ８の両方が、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるとき、それらがＣ３−Ｃ７−シクロアルキル環を形成し得；
ここで、本請求項の上記のそれぞれの場合において、
非置換もしくは置換アリールが、単環式もしくは多環式、とりわけ６個から２２個の炭素原子を有する単環式、二環式、三環式アリール、とりわけフェニル、ナフチル、インデニルまたはフルオレニルであり、そして非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個から３個の、好ましくは、
式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ、ここで、Ｃ０−アルキレンは結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いにそれぞれ独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは下記定義の水素または非置換もしくは置換アルキルである置換基からなる群から独立に選択され、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；例えば、該式の置換基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、アミノメチル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルまたはカルボキシルから；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、シクロアルキルヘテロシクリル、とりわけヘテロシクリルに関する下記定義のとおりのもの、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２，４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソリルから選択され、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ここで、ヘテロシクリルは下記に定義のとおりであり、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２，４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソリルから選択され、例えば、ベンジルまたはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルモノ−もしくはジ−（ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル−）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−ＣＯアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−ＣＯアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、シクロアルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されており、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｎ−モノもしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノもしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル−）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、非置換であるか、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、そしてアリール部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン、アリール部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ２−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｎ−モノもしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから選択される部分により置換されており；
非置換もしくは置換ヘテロシクリルが、好ましくは３個から２２個（より好ましくは３個から１４個）の環原子を有し、１個以上、好ましくは１個から４個の窒素(＝Ｎ−、−ＮＨ−もしくは置換−ＮＨ−)、酸素、硫黄(−Ｓ−、Ｓ(＝Ｏ)−もしくはＳ−(＝Ｏ)２−)から独立して選択されるヘテロ原子を有する、単もしくは二環式の、不飽和、部分的に飽和または飽和環系であり、これは非置換であるか、または好ましくは１個以上、例えば３個までの、好ましくはアリールに関する上記置換基およびオキソから独立して選択される置換基により置換されており、好ましくは下記部分から選択され：
【化２】
2009539789.tif 000126
【化３】
2009539789.tif 000127
【化４】
2009539789.tif 000128
【化５】
2009539789.tif 000129
【化６】
2009539789.tif 000130
ここで、それぞれのヘテロシクリル部分が分子の残りに結合しているアスタリスクを有する結合にＮＨが存在するそれぞれの場合において、Ｈは該結合で置換されていてもよく、および／または、Ｈは置換基により置換されていてもよく、
非置換もしくは置換シクロアルキルが、単環式もしくは多環式、より好ましくは単環式の、１以上の二重結合（例えば、シクロアルケニル）および／または三重結合（例えば、シクロアルキニル）を含み得るＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、非置換であるか、または１個以上、例えば、１個から３個の好ましくはアリールに関する置換基として上記されているものから独立して選択される置換基により置換されており；
非置換もしくは置換アリール−アルキルにおいて、好ましくは、非置換であるか、または１個以上の置換基、例えば、１個から３個のアリールに関する置換基として上記されているものから独立して選択される置換基により置換されているアリールは、好ましくはアリールに関する上記されているとおりであり、末端でまたはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素でアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルに結合しており；
非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルにおいて、ヘテロシクリルが、上記のとおりであり、非置換であるか、または１個以上、例えば、１個から３個の、置換アリールに関する上記されているものから独立して選択される置換基により置換されており、そして、ヘテロシクリルは末端でまたはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素でアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルに結合しており；
非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルにおいて、シクロアルキルが、上記のとおりであり、非置換であるか、または１個以上、例えば、１個から３個の、置換アリールに関する上記されているものから独立して選択される置換基により置換されており、そして、シクロアルキルは末端でまたはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素でアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルに結合しており；
非置換もしくは置換アルキルが、Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、直鎖または分岐鎖であり、これは非置換、または、１個以上の、例えば３個までの、上記のとおりの非置換もしくは置換アリール、とりわけ非置換もしくは置換アリールに関する上記のとおりに、それぞれ非置換であるか、または置換されているフェニルまたはナフチル、上記のとおりの非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけ、ヘテロシクリルが非置換もしくは置換ヘテロシクリルに関する上記のとおりに、それぞれ非置換であるか、または置換されているピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２，４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリル；上記のとおりの非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけ非置換もしくは置換シクロアルキルに関する上記のとおりに、それぞれ非置換であるか、または置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（アルキル、ナフチル、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ナフチル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（アルキル、ナフチル、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ナフチル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニル、Ｎ−モノ−、Ｎ’−モノ−、Ｎ，Ｎ−ジ−もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニルアミノおよびＮ−モノ−、Ｎ’−モノ−、Ｎ，Ｎ−ジ−もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノスルホニルアミノから選択される部分により置換されており；ここで、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アルキルは、非置換もしくは置換アルキルに関する上記定義のとおりであり；
置換もしくは非置換アルケニルが、置換もしくは非置換アルキルに関する上記定義のとおりであり、１個以上、好ましくは１個の単結合の代わりに、二重結合が存在し；
Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換アミノカルボニルが、好ましくは、窒素で１個以上の非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル（これらそれぞれは好ましくは上記で定義されているもの）から選択される部分によりモノ−もしくはジ−置換されている、好ましくはＬ＝オキシまたはチオに結合しているアミノカルボニルであり；好ましい例は、Ｌ＝オキシまたはさらにチオに結合している、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル（＝アリール−Ｃ１−Ｃ７−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）、例えば、ベンジルアミノカルボニルであり；そして
Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルが、好ましくは、窒素で１個以上の非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル（これらそれぞれは好ましくは上記で定義されているもの）から選択される部分によりモノ−もしくはジ−置換されている、好ましくはＬ＝イミノまたはとりわけオキシに結合しているスルファモイルであり；好ましい例は、Ｌ＝オキシまたはさらにイミノに結合している、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノスルホニル（＝アリール−Ｃ１−Ｃ７−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−）、例えば、ベンジルアミノスルホニルである、式Ｉの請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素またはＦである、式Ｉの請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＣＹＣＬが、フェニルまたはシクロヘキシルのようなフェニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルである、式Ｉの請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノである、式Ｉの請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール−アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルである、式Ｉの請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０である、式Ｉの請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノであるか、または、Ｒ７およびＲ８の両方がＣ１−Ｃ７−アルキルであるとき、それらはＣ３−シクロアルキル環を形成し得る、式Ｉの請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、式ＩＡ
【化７】
2009539789.tif 000131
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＣＹＣＬおよびｎは、請求項１から８のいずれかに定義のとおりである〕
で示される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＡにおいて、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素またはＦであり；
ＣＹＣＬが、フェニルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；
Ｒ５が、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、単環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；
ｎが０であり；
Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；
Ｒ７が、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシである、式Ｉまたは式ＩＡの請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−メチル−アミド；
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピル−アミド；
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ベンジル−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピルメチル−アミド；
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−（２−メチル−アリル）−アミド；
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−イソプロピル−アミド；
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロブチル−アミド；
６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピル−アミド；
４−［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−メチル−アミド；
４−［（（３Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピル−アミド；
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−フルオロ−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピル−アミド；
（Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−シクロプロピル−アミド；
（Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−シクロプロピル−アミド
４−［［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸シクロプロピル−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド；および、
ｒａｃ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ピリジン−４−イルメチル−アミド
からなる化合物の群から選択される、式Ｉの請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
温血動物の診断的または治療的処置において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉまたは式ＩＡの化合物。
【請求項１３】
ベータセクレターゼの活性、ベータアミロイドの産生、および／またはその後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する、温血動物の疾患（＝障害）の診断的および治療的処置において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉまたは式ＩＡの化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認識機能障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイドーシスまたはアミロイド性脳出血のような神経変性疾患の診断的および治療的処置において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉまたは式ＩＡの化合物。
【請求項１５】
ベータセクレターゼの活性、ベータアミロイドの産生、および／またはその後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉまたは式ＩＡの化合物の使用。
【請求項１６】
ベータセクレターゼの活性および／またはベータアミロイドの産生およびその後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する疾患の処置のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉまたは式ＩＡの化合物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認識機能障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイドーシスまたはアミロイド性脳出血のような神経変性疾患の処置のための、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉまたは式ＩＡの化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
ベータセクレターゼの活性、ベータアミロイドの産生、および／またはその後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する、温血動物、とりわけヒトの疾患の処置法であって、このような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに、薬学的に有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉまたは式ＩＡの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
アルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認識機能障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイドーシスまたはアミロイド性脳出血のような神経変性疾患の処置のための請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（３，４−ジ−、３，４，４−トリ−または３，３，４，４−テトラ−）置換ピロリジン化合物、温血動物の診断的および治療的処置、とりわけベータセクレターゼの活性、ベータアミロイドの産生、その後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する疾患（＝障害）の処置において使用するためのこれらの化合物；ベータセクレターゼの活性、ベータアミロイドの産生、その後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する疾患の処置用医薬の製造のためのこのクラスの化合物の使用；ベータセクレターゼの活性、ベータアミロイドの産生、その後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する疾患の処置におけるこのクラスの化合物の使用；該置換ピロリジン化合物を含む医薬、および／または該置換ピロリジン化合物を投与することを含む処置法、該置換ピロリジン化合物の製造法、およびその合成のための新規中間体および部分的工程に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、とりわけ式Ｉ
【化１】
2009539789.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはハロゲンであり；
ＣＹＣＬは、アリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイルおよびシアノであり；
Ｒ５は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、置換もしくは非置換アルケニル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール−アルキル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイルおよびシアノであるか；
または、Ｒ７およびＲ８の両方が、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるとき、それらはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル環を形成し得る〕
で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００３】
本発明の薬剤は、アスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であり、このような酵素による変換を含む障害の処置のために使用できる。特に、それらは、ベータセクレターゼ自体を阻害し、ベータアミロイドの産生およびその後のオリゴマーおよび線維への凝集を阻害する。
【０００４】
下記は、本発明の化合物、ならびにそれらの使用および合成、出発物質および中間体などを記載するために使用する様々な用語を定義する。これらの定義は、本明細書において使用される１つ、１つ以上または全ての一般的な表現または記号を置き換えることにより、故に本発明の好ましい態様を生じることにより、好ましくは個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用される。
【０００５】
“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”なる用語は、最大７個まで（７を含む）、とりわけ最大４個まで（４を含む）の炭素原子を有する部分であって、分岐鎖（１回以上）または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している部分である。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００６】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。特に明記または記載されていないとき、ハロはまた分子、例えばアルキル、アルカノイルなど中（例えばトリフルオロメチル、トリフルオロアセチル中）の２個以上のハロゲン置換基を表すことができる。
【０００７】
非置換もしくは置換アリールは、好ましくは単環式もしくは多環式、とりわけ６個から２２個の炭素原子を有する単環式、二環式、三環式アリール、とりわけフェニル、ナフチル、インデニルまたはフルオレニルであり、そして非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個から３個の、好ましくは、
式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ、ここで、Ｃ０−アルキレンは結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いにそれぞれ独立して、０または１であり、ＸおよびＹのそれぞれは、存在するとき互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは下記定義の水素または非置換もしくは置換アルキルである置換基からなる群から独立に選択され、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、アミノメチル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから；
【０００８】
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、とりわけヘテロシクリルに関する下記定義のとおりのもの、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２，４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソリル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ここで、ヘテロシクリルは下記に定義のとおりであり、好ましくはピロリル、フラニル、チエニルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソリルから選択され；例えば、ベンジルまたはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されており、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、非置換であるか、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換されており、そしてアリール部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ１−Ｃ７−アルキレン、アリール部分の隣接した２個の環原子に結合しているＣ２−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから選択される部分により置換されている。
【０００９】
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは３個から２２個（より好ましくは３個から１４個）の環原子を有し、１個以上、好ましくは１個から４個の窒素(＝Ｎ−、−ＮＨ−もしくは置換−ＮＨ−)、酸素、硫黄(−Ｓ−、Ｓ(＝Ｏ)−もしくはＳ−(＝Ｏ)２−)から独立して選択されるヘテロ原子を有する、単もしくは二環式の、または置換基Ｒ１もしくはＲ２の一部または置換基Ｒ１およびＲ２でないとき、さらに多環式ヘテロ環式部分（非置換もしくは置換ヘテロシクリルが置換基Ｒ１およびＲ２の一部（例えば、ヘテロシクリルアルキル）であるか、またはそれ自体が部分Ｒ１またはＲ２である場合、それは互いに２個以上の環縮環を含まないが、非置換もしくは置換ヘテロシクリルを含むか、または、からなる置換基Ｒ３の場合、それは互いに２個以上の環縮環を含み得ることを意味する）、好ましくは単もしくは二環式の、または置換基Ｒ１もしくはＲ２の一部または置換基Ｒ１およびＲ２でないとき、単、二またはさらに三環式（上記のモノ−環状または縮環系の全ての場合）の、不飽和、部分的に飽和または飽和環系であり、これは非置換であるか、または好ましくは１個以上、例えば３個までの、好ましくはアリールに関する上記置換基およびオキソから独立して選択される置換基により置換されている。好ましくは、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、下記部分から選択される：
【化２】
2009539789.tif 000004
【００１０】
【化３】
2009539789.tif 000005
【化４】
2009539789.tif 000006
【００１１】
【化５】
2009539789.tif 000007
【化６】
2009539789.tif 000008
ここで、それぞれのヘテロシクリル部分が分子の残りに結合しているアスタリスクを有する結合にＮＨが存在するそれぞれの場合において、Ｈは該結合で置換されていてもよく、および／または、Ｈは置換基により置換されていてもよい。
【００１２】
非置換もしくは置換ヘテロシクリル部分がＲ１およびＲ２の一部として存在するか、または、このような置換基であるときはすべて、このヘテロシクリルは単もしくは二環式であり、すなわち、二縮環より大きくはない（単結合を介して結合しているさらなる環が縮環しない、例えばアリール置換基などが可能である）。
【００１３】
非置換もしくは置換シクロアルキルは、好ましくは単環式もしくは多環式、より好ましくは単環式の、１以上の二重結合（例えば、シクロアルケニル）および／または三重結合（例えば、シクロアルキニル）を含み得るＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、非置換であるか、または１個以上、例えば、１個から３個の好ましくはアリールに関する置換基として上記されているものから独立して選択される置換基により置換されている。
【００１４】
非置換もしくは置換アリール−アルキルにおいて、アリール（好ましくは、非置換であるか、または１個以上の置換基、例えば、１個から３個のアリールに関する置換基として上記されているものから独立して選択される置換基により置換されている）は、好ましくはアリールに関する上記されているとおりであり、末端でまたはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素でアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルに結合している。
【００１５】
非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキルにおいて、ヘテロシクリルは、好ましくは上記のとおりであり、非置換であるか、または１個以上、例えば、１個から３個の、置換アリールに関する上記されているものから独立して選択される置換基により置換されており、そして、ヘテロシクリルは末端でまたはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素でアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルに結合している。
【００１６】
非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキルにおいて、シクロアルキルは、好ましくは上記のとおりであり、非置換であるか、または１個以上、例えば、１個から３個の、置換アリールに関する上記されているものから独立して選択される置換基により置換されており、そして、シクロアルキルは末端でまたはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素でアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルに結合している。
【００１７】
非置換もしくは置換アルキルは、好ましくはＣ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、直鎖または分岐鎖（１個または適当なときそれ以上）であり、これは非置換、または、１個以上の、例えば３個までの、上記のとおりの非置換もしくは置換アリール、とりわけ非置換もしくは置換アリールに関する上記のとおりに、それぞれ非置換であるか、または置換されているフェニルまたはナフチル、上記のとおりの非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけ、ヘテロシクリルが非置換もしくは置換ヘテロシクリルに関する上記のとおりに、それぞれ非置換であるか、または置換されているピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２，４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリル；上記のとおりの非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけ非置換もしくは置換シクロアルキルに関する上記のとおりに、それぞれ非置換であるか、または置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル（−Ｓ−ＯＨ）、スルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニル−もしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上の、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニル、Ｎ−モノ−、Ｎ’−モノ−、Ｎ，Ｎ−ジ−もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニルアミノおよびＮ−モノ−、Ｎ’−モノ−、Ｎ，Ｎ−ジ−もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノスルホニルアミノから選択される１個以上の、例えば１個から３個の部分により置換されている。非置換もしくは置換ヘテロシクリル−アルキル、非置換もしくは置換アリール−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキル−部分が置換基として記載されている場合、非置換もしくは置換アルキルの定義は、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、アリールまたはシクロアルキルに加えて、アルキル置換基として少なくとも１個のさらに異なる部分(とりわけこのパラグラフにおいて記載のもの)を含むこのような部分に関する。
【００１８】
置換もしくは非置換アルケニルは、置換もしくは非置換アルキルに関する上記定義のとおりであり、１個以上、好ましくは１個の単結合の代わりに、二重結合が存在する。
【００１９】
Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換アミノカルボニルは、窒素で好ましくは１個以上の非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル（これらそれぞれは好ましくは上記で定義されているもの）から選択される部分によりモノ−もしくはジ−置換されているアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）（好ましくはＬ＝イミノまたはとりわけオキシに結合している）であり；好ましい例は、Ｌ＝オキシまたはさらにイミノに結合している、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル（＝アリール−Ｃ１−Ｃ７−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）、例えば、ベンジルアミノカルボニルである。
【００２０】
Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルは、窒素で好ましくは１個以上の非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル（これらそれぞれは好ましくは上記で定義されているもの）から選択される部分でモノ−もしくはジ−置換されているスルファモイル（−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２）（好ましくはＬ＝イミノまたはとりわけオキシに結合している）であり；好ましい例は、Ｌ＝オキシまたはさらにイミノに結合している、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノスルホニル（＝アリール−Ｃ１−Ｃ７−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−）、例えば、ベンジルアミノスルホニルである。
【００２１】
上記の全ての定義において、安定な化合物のみであることは言うまでもなく、当業者は過度の実験または考察をすることなく、重要さ（例えば、３０秒より長い半減期を有する、例えば薬剤の製造のために十分に安定であるもの）、したがって、本願の特許請求の範囲により好ましく包含されるか、および化学的に可能な結合および置換のみが包含されること、ならびに存在するとき互変異性形態が包含されることを認識できる。
【００２２】
塩はとりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは塩形成基、例えば、塩基性または酸性基が存在するとき形成でき、例えば、ｐＨ４から１０の水溶液において、少なくとも部分的に解離された形態で存在できるか、またはとりわけ固体形態で単離できる。
【００２３】
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子（例えば、イミノまたはアミノ）を有する式Ｉの化合物から好ましくは、有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ、薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
【００２４】
負に帯電した基の存在下において、例えば、カルボキシまたはスルホ塩は、また塩基、例えば、金属もしくはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアとのアンモニウム塩または適当な有機アミン、例えば三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンとで形成し得る。
【００２５】
塩基性基および酸性基が同じ分子中に存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成し得る。
【００２６】
単離または精製目的に関して、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用に関して、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され（医薬的製造形において適用できるとき）、したがってこれらが好ましい。
【００２７】
遊離形の化合物と中間体として使用され得るこれらの塩を含むそれらの塩形との密接な関係を考慮して、例えば、化合物またはそれらの塩の精製または同定において、上記および下記“化合物”および“中間体”、とりわけ式Ｉの化合物へのいずれかの言及は、他に記載がないときに適当なおよび好都合なとき、それらの１種以上の塩または遊離化合物およびそれらの１種以上の塩の混合物も、これらそれぞれのすべての溶媒和物、式Ｉの化合物のエステルまたはアミドのような代謝前駆体、または１種以上のそれらの塩も含むとして理解すべきである。異なる結晶形が得ることができ、そのときそれも含む。
【００２８】
複数形が化合物、塩、医薬、疾患、障害などに対して使用されているとき、これは１個（好ましい）またはそれ以上の化合物、塩、医薬、疾患、障害などを意味することを意図し、単数形または不定冠詞が使用されているとき、これは複数または好ましくは単数を含むことを意図する。
【００２９】
本発明の化合物は、置換基の選択に依存して２個以上の不斉中心を有する。Ｃ−３およびＣ−４不斉中心での好ましい絶対配置は、明細書中および特許請求の範囲中に記載されている。しかしながら、すべての可能性のあるジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何エナンチオマー、およびそれらの混合物、例えば、ラセミ体は、本発明により包含される。
【００３０】
下記または上記で“使用”なる用語が記載されているとき（動詞または名詞として）（式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、またはそれらの使用法に関して）、これは（異なった指示がない限りまたは文脈から異なって解釈すべきでない限り）、各々１個以上の何らかの下記の本発明の態様（特記しない限り）：適当および好都合であり他に記載のないとき、ベータセクレターゼの活性および／またはベータアミロイドの産生、その後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する疾患または障害の処置における使用、ベータセクレターゼの活性および／またはベータアミロイドの産生、その後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する疾患または障害の処置用医薬組成物の製造における使用；ベータセクレターゼの活性および／またはベータアミロイドの産生、その後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する疾患または障害の処置のための、１個以上の式Ｉの化合物の使用法；ベータセクレターゼの活性および／またはベータアミロイドの産生、その後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する疾患または障害の処置用の１個以上の式Ｉの化合物を含む医薬；および温血動物の疾患または障害、とりわけヒト、好ましくはベータセクレターゼの活性および／またはベータアミロイドの産生、その後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する疾患の処置において使用するための１個以上の式Ｉの化合物を含む。
【００３１】
“処置”、“処置する”または“治療”なる用語は、該疾患（複数もある）または障害（複数もある）、とりわけ上記または下記の１種以上の疾患または障害の予防的（例えば疾患または障害の発症の遅延または阻止）または好ましくは治療的（予防、発症および／または進行の遅延、軽減、治癒、症状緩和、症状軽減、患者の状態の緩和、レニン調節および／またはレニン阻害を含むがこれらに限定されない）処置に関する。
【００３２】
本発明の好ましい態様
下記の本発明の好ましい態様群は排他的なものとはみなされず、むしろ例えば、一般的な表現または記号をより具体的な定義に置き換えるために、これらの化合物群の一部を上記で示された定義を使用して相互交換または交換したり、適当なとき削除することができる。
【００３３】
より好ましくは下記配置を有する式ＩＡ：
【化７】
2009539789.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＣＹＣＬおよびｎは、本明細書に定義のとおりである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００３４】
式Ｉの化合物（その塩を含む）が記載されているときまたは対応する中間的な化合物がのべられているときはいつでも、式ＩＡを式Ｉと置き換えることができる。
【００３５】
本発明のより好ましく態様は、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素またはＦであり；
ＣＹＣＬが、フェニルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；
Ｒ５が、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、単環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；
ｎが０であり；
Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；
Ｒ７が、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシである、式Ｉの化合物またはその塩に関する。
【００３６】
Ｒ１に対する好ましい定義
Ｒ１が特許請求の範囲に定義のとおりであり、好ましくはＲ１が水素、Ｏ−メチルまたはハロゲン、より好ましくは水素またはＦ、さらに好ましくは水素である。
Ｒ２に対する好ましい定義
Ｒ２が特許請求の範囲に定義のとおりであり、好ましくはＲ２が水素、Ｏ−メチルまたはハロゲン、より好ましくは水素またはＦ、さらに好ましくは水素である。
１つの態様において、Ｒ２がＦであるとき、Ｒ１は好ましくは水素である。
ＣＹＣＬに対する好ましい定義
ＣＹＣＬが特許請求の範囲に定義のとおりであり、好ましくは、ＣＹＣＬがアリールであるとき、それはフェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルであるか、または、好ましくは、ＣＹＣＬがシクロアルキルであるとき、それはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、より好ましくはシクロヘキシルである。さらに好ましくはＣＹＣＬがフェニルまたはシクロヘキシルである。
【００３７】
Ｒ３に対する好ましい定義
Ｒ３が特許請求の範囲に定義のとおりであり、好ましくはＲ３が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノ、より好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ；さらに好ましくは水素またはハロ、例えば、ＦまたはＢｒである。
【００３８】
Ｒ４に対する好ましい定義
Ｒ４が特許請求の範囲に定義のとおりであり、好ましくはＲ４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノ、より好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ；さらに好ましくは水素またはハロ、例えば、ＦまたはＢｒである。
さらに好ましくは、Ｒ３およびＲ４の両方が水素または水素以外の上記置換基、例えば、ハロであるか、または一方が水素であり、そして他方が水素以外の上記置換基、例えば、ハロである。
【００３９】
Ｒ５に対する好ましい定義
Ｒ５が特許請求の範囲に定義のとおりであり、好ましくはＲ５が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール−アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、非置換もしくは置換単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−アルキル、より好ましくは置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、単環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。
【００４０】
第１の態様において、Ｒ５が非置換もしくは置換アルキルである。アルキルに対する好ましい例は、置換されているか、または非置換であってよい分岐鎖または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。１つの態様において、Ｒ５が分岐アルキル、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、１−エチルプロピルおよび１，２−ジメチル−プロピル、さらに好ましくはイソプロピルである。分岐アルキルは好ましくは非置換である。他の態様において、Ｒ５が直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル、好ましくはメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。直鎖アルキルは、好ましくは置換されているか、または非置換である。アルキル部分が置換されているとき、それは好ましくはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されており、より好ましくはモノ−置換されている。アルキル部分に対する適当な置換基は本明細書に定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−カルボニルまたはシアノ、さらに好ましくは、カルボキシルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−カルボニルである。
【００４１】
好ましくは第２の態様において、Ｒ５がシクロアルキルである。シクロアルキルに対する好ましい例は、単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロプロピルである。シクロアルキル部分は置換されているか、または非置換であってよい。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは好ましくはモノ−置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は本明細書に定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシルおよびシアノである。さらに好ましくは、シクロアルキル部分は非置換である。
【００４２】
好ましくは第３の態様において、Ｒ２が非置換もしくは置換アリール−アルキル、例えば、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、フェニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、フェニル−ＣＨ（ＣＨ３）、ナフチル−ＣＨ２、さらに好ましくはベンジルである。さらに好ましくは、アリール部分がフェニルである。アリール部分が置換されているとき、それは好ましくはモノ−もしくはジ−置換されている。適当な置換基は本明細書に定義のとおりであり、好ましくは−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈであり、ここで、ｒおよびｓは０または１であり、そしてＹおよびＸは、独立してＯ、ＮＨまたは−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ（モノもしくはジ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはホルミル）アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシルおよびシアノである。−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈの好ましい例は、−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（Ｏ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、ＮＨＣＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（Ｏ、ＮＨＣＯもしくはＮＨ）−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、さらに好ましくは−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ２Ｈ４ＯＨ、ＮＨＣＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたは−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅである。さらに好ましくはアリール部分が非置換であるか、またはハロ、ＯＭｅおよび／またはＣＮで置換されている。
【００４３】
好ましくは第４の態様において、Ｒ５が非置換もしくは置換アルケニルである。アルケニルに対する好ましい例は、置換されているか、または非置換であってよい分岐鎖または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルケニルである。Ｒ５は好ましくは１個または２個、より好ましくは１個の二重結合を含む。好ましくは、Ｒ５は１個の二重結合を含む下記部分：エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルもしくはｎ−ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル、１−エチルプロピルおよび１，２−ジメチル−プロピル、さらに好ましくはイソブチルである。アルケニル部分が置換されているとき、それは好ましくはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されており、より好ましくはモノ−置換されている。アルキル部分に対する適当な置換基は本明細書に定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−カルボニルまたはシアノ、さらに好ましくは、カルボキシルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−カルボニルである。さらに好ましくは、アルケニル部分は非置換である。
【００４４】
好ましくは第５の態様において、Ｒ５が非置換もしくは置換の、単もしくは二環式ヘテロシクリル−アルキル、例えば、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にヘテロシクリル−ＣＨ２、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２またはヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、さらに好ましくはヘテロシクリル−ＣＨ２である。ヘテロ環式部分は好ましくは単環式である。好ましくは、芳香環系であるか、または特に二環式部分が意図されるとき、部分的に飽和された環系、特にそれにより環の一方が芳香族性であり、そして他方が飽和または部分的に飽和であるか、さらに好ましくは芳香環系である。ヘテロシクリル部分は、好ましくは１個、２個または３個、より好ましくは１個または２個のＯ、ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択されるヘテロ原子を有する。特に好ましい例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジン−２，４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、より好ましくはピリジルを含む。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは好ましくはモノ−置換されている。ヘテロシクリル部分に対する適当な置換基は本明細書に定義のとおりであり、好ましくは−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈであり、ここで、ｒおよびｓは０または１であり、そしてＹおよびＸは、独立してＯ、ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシルおよびシアノである。−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈの好ましい例は、−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくは−ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＮＨ−プロピル、メチル、エチル、−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４、−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅ、−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅおよび−ＮＨ−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅ、さらにより好ましくは−ＮＨ−プロピル、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅおよび−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅを含む。さらに好ましくは、ヘテロシクリル部分は非置換である。
【００４５】
好ましくは第６の態様において、Ｒ５がシクロアルキルアルキル、例えば、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、特にシクロアルキル−ＣＨ２−である。シクロアルキルに対する好ましい例は単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロプロピルである。シクロアルキル部分は置換されているか、または非置換であってよい。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは好ましくはモノ−置換されている。シクロアルキル部分に対する適当な置換基は本明細書に定義のとおりであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシルおよびシアノである。さらに好ましくは、シクロアルキル部分は非置換である。
特に好ましいものは、第１および第２の態様である。
【００４６】
ｎに対する好ましい定義
整数ｎが特許請求の範囲に定義のとおりであり、好ましくは０である。
Ｒ６に対する好ましい定義
Ｒ６が特許請求の範囲に定義のとおりであり、好ましくはＲ６が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノ、より好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ；さらに好ましくは水素またはハロ、例えばＦである。
【００４７】
Ｒ７に対する好ましい定義
Ｒ７が特許請求の範囲に定義のとおりであり、好ましくはＲ７が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノ、より好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ；さらに好ましくは水素またはメチルである。
【００４８】
Ｒ８に対する好ましい定義
Ｒ８が特許請求の範囲に定義のとおりであり、好ましくはＲ８が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノ、より好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ；さらに好ましくは水素またはメチルである。
【００４９】
１つの態様において、Ｒ７およびＲ８の両方がＣ１−Ｃ７−アルキルであるとき、それらはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル環を形成し得る。
【００５０】
好ましくは、Ｒ７およびＲ８の両方は、水素または水素以外の上記置換基、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、さらに好ましくは両方が水素である。Ｒ７およびＲ８の両方が水素以外の上記置換基、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるとき、それらは好ましくは同じ炭素に結合している。
【００５１】
特定の変形の定義（好ましいものを含む）は、当業者に明らかな他の変形の定義（好ましいものを含む）と組み合わせて読むことができる。
【００５２】
本発明の、とりわけ式Ｉの化合物および／またはその塩の特定の態様は実施例において提供されている−したがってとても好ましい態様において、本発明は実施例において得られる化合物から選択される式Ｉの化合物またはその塩、ならびにそれらの使用に関する。
【００５３】
製造法
式Ｉの化合物またはその塩は、式Ｉの新規化合物については類似方法よりも少なくとも新規である、他の化合物に関しては原則として当分野で既知である方法に準じて製造、とりわけ説明的実施例に記載のとおりまたはその方法に準じて、またはそれらの変法により製造される。好ましくは実施例に記載のスキームを使用し、必要なとき、適合させて、本出願の範囲の化合物を製造する。好ましくは、下記一般方法を使用する：
【００５４】
Ａ）式ＩＩ
【化８】
2009539789.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＣＹＣＬは式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基である〕で示されるアルデヒドと式ＩＩＩ
Ｒ５ＮＨ２                                    （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ５は上記定義のとおりである〕で示されるアミノ化合物を還元アミノ化条件下で反応させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＣＹＣＬが式Ｉの化合物に対して定義のとおりである式ＩＶの化合物を得、次に式ＩＶ；
【化９】
2009539789.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＣＹＣＬは式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基である〕で示される化合物と式Ｖ
【化１０】
2009539789.tif 000012
〔式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される酸化合物を還元条件下でＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎおよびＣＹＣＬが式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＰＧが保護基である式ＶＩの化合物を得、次に保護基ＰＧを除去し、式Ｉの化合物を得る。
【００５５】
Ｂ）式ＶＩＩ
【化１１】
2009539789.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＣＹＣＬは式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基である〕で示されるアルコールとスルホンアミド式ＶＩＩＩ
【化１２】
2009539789.tif 000014
〔式中、Ｒ５は上記定義のとおりである〕で示されるスルホンアミドを慣用の光延条件下（例えば、Chem. Commun. 2004, 353-359.）で反応させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＣＹＣＬが式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＰＧが保護基である式ＩＸの化合物を得、保護基を交換する必要があるとき、次に式ＩＸ；
【化１３】
2009539789.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＣＹＣＬは式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基である〕で示される化合物を、ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｎｓ−アミド）に対する標準脱保護条件下で、チオフェノールまたはチオグリコール酸（例えば、Chem. Commun. 2004, 353-359.）を使用して反応させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＣＹＣＬが式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＰＧが保護基である式ＩＶの化合物を得、次に式ＩＶ；
【化１４】
2009539789.tif 000016
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＣＹＣＬは式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＰＧは保護基である〕で示される化合物と式Ｖ
【化１５】
2009539789.tif 000017
〔式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される酸化合物を還元条件下で反応させ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎおよびＣＹＣＬが式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＰＧが保護基である式ＶＩの化合物を得、次に保護基ＰＧを除去し、式Ｉの化合物を得る。
【００５６】
所望により、（Ａ）から（Ｂ）において記載の任意の１つ以上の方法の後に、得られる式Ｉの化合物またはその保護された形を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる式Ｉの遊離化合物をその塩に変換し、そして／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する；
いずれかの出発物質において、記載されている特定の保護基に加えて、さらに保護基は存在し得、そして何らかの保護基は対応する式Ｉの化合物またはその塩を得るための適当な段階で除去する。
【００５７】
好ましい反応条件
上記Ａ）からＢ）の反応、ならびに成分置換および変化の好ましい反応条件は次の通りである。
【００５８】
式Ｖの酸またはその反応性誘導体および式ＩＶのアミノ化合物の縮合反応は、好ましくは、慣用の縮合条件下で実施し、ここでは式ＩＩの酸の可能性のある反応性誘導体の中でも、反応性エステル（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物もしくは臭化物）または反応性無水物（例えば、低級アルカン酸との混合無水物または不斉無水物）が好ましい。反応性炭酸誘導体は、また、その場で形成させることもできる。この反応は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレンまたは２種以上のこのような溶媒の混合物に溶解し、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、および、式ＩＩの酸の反応性誘導体がその場で形成されるとき、その場で式ＩＩＩの炭酸の好ましい反応性誘導体を形成する適当なカップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰＣｌ）；Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣｌ／ＨＯＢＴ）を加えることにより実施する。いくつかの他の可能性のあるカップリング剤に関しては、例えば、Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照。反応混合物を好ましくは、約−２０℃から５０℃、とりわけ０℃から３０℃、例えば室温で撹拌する。この反応は好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で実施する。
【００５９】
その後の保護基、例えば、ＰＧ、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルまたは２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニルの除去は、標準条件下で実施する、一般方法条件として以下に記載されている文献も参照。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは、酸、例えば、ＴＦＡまたはハロゲン化水素酸、例えば、ＨＣｌの存在下で、適当な溶媒、例えば、エーテル、例えば、ジオキサン中で、慣用の温度、例えば、室温で除去され、ベンジルの除去は、例えば、エチルクロロホルメートまたは２−トリメチルシリルエチル−クロロホルメートと、適当な溶媒、例えば、トルエン中で、高温、例えば、８０から１１０℃で反応させ、そして次に、得られたエトキシカルボニル基を、塩基、例えば、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化カリウムの存在下で、適当な溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノール中で、高温、例えば、８０から１２０℃で加水分解により除去することにより達成することができ、ならびに、２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニルの除去は、例えば、テトラ−低級アルキルアンモニウムフルオリドと、例えば、フッ化テトラエチルアンモニウム、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、および／またはニトリル、例えば、アセトニトリル中で、好ましくは高温、例えば、還流条件下で反応させることにより達成することができる。
【００６０】
式ＩＩのアルデヒド化合物と式ＩＩＩのアミノ化合物の反応は、好ましくは還元アミノ化に対する慣用の条件下で、例えば適当な還元（例えば、水素化）剤、例えば水素の存在下で、触媒または複合水素化物、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは１，２，−ジクロロエタン、および所望により炭酸、例えば酢酸中で、−１０℃から５０℃、例えば０℃から室温の好ましい温度で実施する；その後の保護基の除去は例えば上記のとおりに実施する。
【００６１】
所望の反応および変換
具体的に記載されていなくとも、変換の出発材料と同様にその後に含められる前記手順のいずれか１つにしたがって直接得られた式Ｉの化合物またはその保護形態は、必要なとき保護基の除去後、既知の方法にしたがって異なる式Ｉの化合物に変換できる。
【００６２】
該反応は、例えば、実施例に記載のとおりの慣用の方法にしたがって実施できる。
得られた反応混合物の後処理および化合物の精製は既知の方法にしたがって実施できる。
【００６３】
少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、既知の方法で製造され得る。例えば、酸性基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば、化合物を、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンを有する化合物で、好ましくは使用されるべき化学量論量または少し過剰な塩形成剤を使用して、処理することにより、形成され得る。式Ｉの化合物の酸付加塩を、慣用の方法、例えば酸または適当な陰イオン交換試薬で化合物を処理することにより得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩は、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの塩の中和により、またはイオン交換体での処理により形成され得る。
【００６４】
式Ｉの化合物の塩は、慣用の方法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することにより変換でき、そして酸付加塩は、例えば適当な塩基性剤で処理することにより変換できる。両方の場合において、適当なイオン交換体が使用され得る。
【００６５】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物は、適当な分離方法により、それ自体既知の方法でその対応する異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の手法により、その個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は出発化合物の一つの段階で、または式Ｉで示される化合物それ自体で起こり得る。エナンチオマーはジアステレオマー塩の形成を経由して、例えば、エナンチオマー純粋キラル酸との塩形成により、またはクロマトグラフィー、例えば、キラルリガンド付きのクロマトグラフィー用基質を用いるＨＰＬＣにより分離することができる。
【００６６】
中間体および最終産物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化などを使用する、慣用方法にしたがって、後処理および／または精製できる。
【００６７】
出発物質
式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩおよび／またはＶＩＩＩなどの化合物のような式Ｉの化合物に対する中間体を含む出発物質は、例えば、当分野で既知の方法にしたがって、実施例および表題実施例または実施例に記載されているものと類似の方法にしたがって製造でき、そして／または、それらは既知であるか、または市販されている。
【００６８】
出発物質および中間体およびそれらの合成の下記記載において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎおよびＣＹＣＬは、他に直接または文脈上示されていない限り、上記または実施例における個々の出発物質または中間体に関する意味を有する。保護基は、具体的に記載されていないとき、対応する反応ステップまたはステージでその反応がその反応に関与することが望ましくない官能基を保護するために適当なステップまたはステージで導入および除去することができ、保護基の使用、それらの導入および除去のための方法は、上記または下記、例えば“一般的な反応条件”に記載されている。
【００６９】
中心にピロリジンならびに３および４位に置換基が１種以上の下記配置のいずれかで存在するとき上記式すべてにおいて、対応する異性体の混合物が形成され、そして／または適当な段階で個々の異性体に分離されてよい：
【化１６】
2009539789.tif 000018
ここで左下の結合は、また、上記に示す式中間体もしくは出発物質または式Ｉの最終産物のいずれかの左側にあるものであり、右下の結合は右側にあるものである。
【００７０】
一般方法条件
下記は一般に前記および後記の全ての方法に適用されるが、上記および下記に具体的に記載の反応条件が好ましい：
前記および後記の全ての反応において、保護基を、具体的に記載されていなくても、所定の反応に参加することを意図しない官能基を保護するために適当であるか望むとき使用でき、それらは適当なまたは望む段階で挿入および／または除去できる。保護基の使用を含む反応は、したがって、保護および／または脱保護の特定の記載がない反応が本明細書に記載されている全てで、可能であるとき含まれる。
【００７１】
本明細書の範囲内で、式Ｉの特定の所望の最終生成物の構成成分ではない容易に除去できる基のみを、他に記載のない限り、“保護基”と示す。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、ならびにそれらの挿入および除去に適当な反応は、例えば、標準的参考文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, およびin Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivate), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、容易に（すなわち望まない二次反応なしに）、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下（例えば酵素的開裂により）除去できることである。
【００７２】
全ての上記処理工程は、それ自体既知の、好ましくは具体的に記載の反応条件下で、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、そしてそれらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形の、例えば、陽イオン交換体の非存在下または存在下で、反応および／または反応体の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温で、−２０から４０℃または還流温度の温度範囲で、大気圧下または密閉容器中で、適当なとき、加圧下、および／または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行い得る。
【００７３】
特定の反応のために選択され得る適当な溶媒は、方法の記載において他の指示がない限り、具体的に記載のもの、または、例えば、水、エステル、例えば、低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えば、ベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えば、ヘテロ環式窒素塩基、例えば、ピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば、低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物、環状、直鎖または分枝炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば水性溶液を含む。このような溶媒混合物は、また、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用できる。
【００７４】
本発明は、また、方法の任意の段階で中間体として得ることができる化合物を出発物質として使用し、残りの工程を実施するか、または、出発物質を反応条件下で製造するか、または誘導体、例えば保護された形もしくは塩の形で使用するか、本発明の方法により得ることができる化合物を本方法条件下で製造し、そしてさらにその場で処理する方法の形態に関する。本発明の方法において、好ましいとして記載の式Ｉの化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。実施例に記載のものと同一のまたはそれに準じた反応条件が特に好ましい。
【００７５】
医薬的使用、医薬製剤および方法
上記“本発明の薬剤”として称される、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、インビトロで動物で試験したとき価値ある薬理学的特性を示し、したがって薬剤として有用である。
【００７６】
本発明の薬剤は、アスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であり、このような酵素による物質変換による障害の処置のために使用できる。特にそれらはベータセクレターゼを阻害し、それ自体ベータアミロイドの産生およびその後のオリゴマーおよび線維への凝集を阻害する。
【００７７】
本発明はさらに、治療有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物、単独または１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、ベータセクレターゼの活性、ベータアミロイドの産生、および／またはその後のオリゴマーおよび線維への凝集に依存する状態を処置するための、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば、経口または経直腸、経皮および非経腸投与のために適当なものである。このような状態は、アルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認識機能障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイドーシスまたはアミロイド性脳出血などを含む。
【００７９】
いくつかの本発明の薬剤は、また、ペプシン型アスパルチルプロテアーゼおよびベータセクレターゼの近い類似体であるＢＡＣＥ２（ベータ部位ＡＰＰ開裂酵素２）またはカテプシンＤを阻害する。ＢＡＣＥ２およびカテプシンＤ発現とより強い癌原性および腫瘍細胞のより強い転移可能性との相関関係のため、上記阻害剤は腫瘍細胞と関連する転移進行の抑制のために有用である。
【００８０】
上記適応症のために対して、適当な用量は、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路および処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般的に、動物において満足のいく結果が、約０．１から約１００、好ましくは約１から約５０、ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で得られることが示されている。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、示される１日用量は、例えば、１日に４回までの分割用量でまたは持続放出形態で慣用的に投与される本発明の薬剤において、約１０から約２０００、好ましくは約１０から約２００ｍｇの範囲である。
【００８１】
本発明の薬剤は、何らかの慣用の経路、特に経腸的、好ましくは経口的、例えば錠剤またはカプセルの形態で、または、非経腸的、例えば注射用溶液または懸濁液の形態で投与できる。
【００８２】
前記にしたがって、本発明は、また、例えば、ベータアミロイドの産生および／または凝集に関連する神経または血管障害の処置のための薬剤として使用するための本発明の薬剤を提供する。
【００８３】
本発明は、さらに本発明の薬剤を少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用の方法で製造できる。単位用量形は、例えば、約１から約１０００、好ましくは約１から約５００ｍｇの本発明の薬剤を含む。
【００８４】
本発明の薬剤は、単独または上記状態の処置において有効である他の医薬と組み合わせて投与できる。
【００８５】
医薬組合せは単位投与形の形態であり得、したがってそれぞれの単位投与形は、あらかじめ決定された量の２種の成分を適当な医薬担体または希釈剤と混合して含む。あるいは、該組合せは、２種の成分を別々に含むパッケージングの形態、例えば、別々に用意されている２種の活性剤の同時または別々の投与のために適しているパッケージングまたはディスペンサーデバイスであり得る。
【００８６】
さらに、本発明は、ベータアミロイド産生および／または凝集に関連する何らかの神経または血管障害の処置のための薬剤の製造のための、本発明の薬剤の使用を提供する。
【００８７】
またさらなる局面において、本発明は、このような処置を必要とする対象におけるベータアミロイド産生および／または凝集に関連する何らかの神経または血管障害の処置法であって、このような対象に治療有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
したがって、薬理学的に活性な本発明の化合物は、有効量のそれを、経腸または非経腸投与のいずれかに対して適当である賦形剤または担体と共にまたは混合して含む医薬組成物の製造において使用できる。好ましいものは、活性成分を：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤用としてはまた、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【００８９】
注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に製造する。
【００９０】
該組成物は、滅菌可能であり、かつ／または、アジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整のための塩、および／または、緩衝剤を含み得る。加えて、それらは、また、他の治療的に価値のある物質を含み得る。該組成物は、慣用の混合、造粒またはコーティング法、各々にしたがって製造され、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
【００９１】
経皮投与用の適当な製剤は、治療有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利には、担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と含む貯蔵部、所望により化合物を宿主の皮膚へ制御され、予め決定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【００９２】
好ましくは、本発明の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与する。
最終的に、本発明は、本明細書に記載されている医薬組成物の形態の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法または使用を提供する。
【００９３】
上記特性は、有利な動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは単離された臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明することができる。該化合物は、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、例えば懸濁液または水溶液としてインビボで経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に適用できる。インビトロにおける濃度レベルは約１０−３モルから１０−１０モル濃度の範囲であり得る。インビボにおける治療有効量は、投与経路に依存して、約０．００１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
とりわけ下記試験を使用できる：
【００９４】
試験１：ヒトＢＡＣＥの阻害
組み換えＢＡＣＥ（バキュロウイルスで発現させ、標準方法を使用して精製した細胞外ドメイン）を０．１−１０ｎＭの濃度で、試験化合物と様々な濃度で１時間、室温で０．１％のＣＨＡＰＳを含む１０−１００ｍＭの酢酸バッファー、ｐＨ４．５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列由来であり、適当な蛍光消光剤を一対含む合成蛍光消光ペプチド基質を最終濃度１−５μＭに加え、蛍光の増加を５−３０分間、１分間隔でマイクロプレート分光蛍光計において適当な励起／発光波長で記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数としてＢＡＣＥ活性の阻害パーセントから計算する。
【００９５】
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
組み換えＢＡＣＥ−２（バキュロウイルスで発現させ、標準方法を使用して精製した細胞外ドメイン）を０．１−１０ｎＭの濃度で、試験化合物と様々な濃度で１時間、室温で０．１％のＣＨＡＰＳを含む１０−１００ｍＭの酢酸バッファー、ｐＨ４．５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列由来であり、適当な蛍光消光剤を一対含む合成蛍光消光ペプチド基質を最終濃度１−５μＭに加え、蛍光の増加を５−３０分間、１分間隔でマイクロプレート分光蛍光計において適当な励起／発光波長で記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数としてＢＡＣＥ−２−活性の阻害パーセントから計算する。
【００９６】
試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
組み換えカテプシンＤ（バキュロウイルスでプロカテプシンＤとして発現させ、標準方法を使用して精製し、ギ酸ナトリウムバッファーｐＨ３．７中でインキュベートすることにより活性化した）を、試験化合物と様々な濃度で１時間、室温でギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムバッファー中でｐＨ３．０−５．０の範囲の適当なｐＨでインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＤＮＰ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を最終濃度１−５μＭに加え、蛍光の増加を５−３０分間、１分間隔でマイクロプレート分光蛍光計において３２５ｎｍの励起および４００ｎｍで発光で記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数としてカテプシンＤ−活性の阻害パーセントから計算する。
【００９７】
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞をアミロイド前駆体タンパク質に対する遺伝子とトランスフェクトする。細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに８０００細胞／ウェルの濃度でまき、１０％のＦＣＳを含むＤＭＥＭ細胞培養培地中で２４時間培養する。試験化合物を細胞に様々な濃度で加え、細胞を試験化合物の存在下で２４時間培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド１−４０の濃度をサンドウィッチＥＬＩＳＡを使用して測定する。化合物の有効性を試験化合物濃度の関数としてアミロイドペプチド放出の阻害パーセントから計算する。
【００９８】
上記試験の少なくとも１つにおいて、本発明の薬剤は２０μＭ未満の濃度で活性を示す。具体的に、式Ｉの化合物は、上記試験の少なくとも１つにおいて、好ましくは１０ｎＭから２０μＭの範囲でＩＣ５０値を示す。
【００９９】
下記実施例は、本発明の好ましい態様を示しているが、その範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する：
【０１００】
略語
ａｂｓ．                  無水
Ａｃ                      アセチル
ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＡＰＰ                    アミロイド前駆体タンパク質
ａｑ                      水性
Ａｒ                      アリール
Ｂｎ                      ベンジル
Ｂｕ                      ブチル（ｎＢｕ＝ｎ−ブチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル）
ＣＨＡＰＳ                ３−［（３−コールアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−プロパンスルホン酸
ｃ−ヘキサン              シクロヘキサン
ＤＢＵ                    ジアザビシクロウンデセン
ＤＣＥ                    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＡＤ                  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ−Ｈ            ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＭＥＭ                  ダルベッコ改変必須培地
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ                  ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ                  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＬＩＳＡ                酵素免疫吸着測定法
エーテル                  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                  トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ                  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ＦＣＳ                    ウシ胎仔血清
Ｆｌｏｗ                  流速
ｈ                        時間
ＨＭＰＡ                  ヘキサメチルホスホロアミド
ＨＯＢｔ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＨ                イソプロパノール
Ｌ                        リットル
ＫＨＭＤＳ                ヘキサメチルジシラザンカリウム
ＬＣ−ＭＳ                液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ                    ジイソプロピルアミンリチウム
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＩ                    ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ                  メタノール
Ｍｇ                      ミリグラム
Ｍｉｎ                    分
ｍＬ                      ミリリットル
ＭＳ                      質量分析
ＮＭＭ                    ４−メチルモルホリン
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ                  パラジウム炭素
ＰＧ                      保護基
Ｐｈ                      フェニル
ＰｙＢＯＰ                （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
Ｒｆ                      フロント比
ＲＭｇＸ                  塩化ベンジルマグネシウム
ＲＴ                      室温
ＴＢＡＦ                  テトラ−ブチルフッ化アンモニウム
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ          ｔｅｒｔ−ブチルジメチル塩化シリル
ＴＢＤＭＳ                ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＭＥ                  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ                ２，２，６，６，−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＲＰ                      逆相
ＲＴ                      室温
Ｐｒｅｐ                  分取
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
ｔｒ                      保持時間
商標
Ｃｅｌｉｔｅ              ＝Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）(The Celite Corporation)＝珪藻土に基づく濾過補助剤
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ        ＝Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）、ＨＰＬＣ物質に関するMachery & Nagel, Dueren, FRGの商標
【０１０１】
温度は摂氏で測定する。特に記載しない限り、反応はＲＴで実施する。
ＴＬＣ条件：ＴＬＣに対するＲｆ値を５×１０cmのＴＬＣプレート、silica gelF254, Merck, Darmstadt, Germanyで測定する。
【実施例】
【０１０２】
スキーム１：
【化１７】
2009539789.tif 000019
【０１０３】
実施例１：
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−メチル−アミド
【化１８】
2009539789.tif 000020
Ａ．３−［ベンジル−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−アミノ］−プロピオニトリル
【化１９】
2009539789.tif 000021
１５ＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−ベンジルアミノ−プロピオニトリル（４．８ｋｇ、３０ｍｏｌ）およびベンジル−トリ−（Ｎ−ブチル）臭化アンモニウム（１．０８ｋｇ、３ｍｏｌ）の溶液に２Ｎの水性ＮａＯＨ溶液（３０Ｌ）を加える。反応混合物をＮ２雰囲気下で撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０Ｌ）中のシンナミルブロマイド（５．９１ｋｇ、３０ｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物をさらに４０℃で５時間撹拌し、３０ＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（２０Ｌ）に注ぐ。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（トルエン／ＥｔＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ８４／１５／１）＝０．７５．
【０１０４】
Ｂ．１，４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボニトリル
【化２０】
2009539789.tif 000022
ＮａＨ（油脂中８０％、０．８１６ｋｇ、２７．２ｍｏｌ）に、ＨＭＰＡ（１７Ｌ）（発熱！）を注意深くＮ２雰囲気下で加える。得られた懸濁液を３０分撹拌し、０℃に冷却し、ＨＭＰＡ（１６Ｌ）中の３−［ベンジル−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−アミノ］−プロピオニトリル（５．９８ｋｇ、１８．１ｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を一晩で室温にし、ＡｃＯＨ（１．９Ｌ）を０℃で、次に水（２７Ｌ）を加える。反応混合物をトルエン（３×２５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、表題化合物を褐色の油状物として得る。無水ＥｔＯＨ（５Ｌ）中の残渣の溶液に、無水ＥｔＯＨ（４Ｌ）中のシュウ酸一水和物（２．２８ｋｇ、１８．１ｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で撹拌する。８ＬのＥｔ２Ｏを加え、混合物をさらに１時間５℃撹拌する。アセトンおよびＥｔ２Ｏ  １／１（６Ｌ）を加え、混合物を遠心し、残渣をさらにＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過する。得られた物質を真空乾燥し、所望のシュウ酸塩を得る。水（２０Ｌ）およびトルエン（３３Ｌ）の混合物中のシュウ酸塩（３．３ｋｇ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（２５％、２．６Ｌ）を加え、ｐＨ１０に調節する。層を分離し、水性部分をトルエン（１０Ｌ）で２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ベンゼン  ７５／２５）＝０．５．
【０１０５】
Ｃ．（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−１，４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸
【化２１】
2009539789.tif 000023
１，４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボニトリル（０．８２８ｋｇ、３ｍｏｌ）、酢酸（２．７Ｌ）、水（０．９Ｌ）および濃ＨＣｌ（０．９Ｌ）の溶液を１８時間還流する。溶液に、炭素を加え、得られた混合物をさらに５０℃で撹拌し、（まだ温かい）混合物をセライトパッドで濾過する。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５Ｌ）および水（７．５Ｌ）の混合物に５０℃で溶解する。得られた溶液に、Ｈ２Ｏ（７．５Ｌ）およびトルエン（４．５Ｌ）を加え、層を分離し、水性部分をトルエン（４Ｌ）で逆抽出する。炭素を水性層に加え、セライトパッドで濾過し、濾液を６０℃で水性アンモニア溶液（１０％）を加えることによりｐＨ６に塩基性化し、アンモニウム塩を沈殿させる。混合物を激しく４５分撹拌し、室温に冷却し、濾過する。得られた化合物をＥｔＯＨ中で再結晶し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ５０／４５／５）＝０．４５．ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１．５ｍＬ／分）：４．１５分。
【０１０６】
Ｄ．（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
2009539789.tif 000024
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸（５０ｇ、０．１６９ｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（３７．１ｇ、０．１６９ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ  ２０％（５ｇ、５０％湿性）の混合物を水素雰囲気下で６時間撹拌する。粗物質をセライトパッドで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）＝０．３３。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
Ｅ．（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３】
2009539789.tif 000025
ＴＨＦ（３４０ｍＬ）中の（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７．２ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中で２Ｎ、１２３．５ｍＬ、０．２４７ｍｏｌ）の溶液を−１０℃でゆっくり加える。混合物を８０分、−１０℃で撹拌し、次にＲＴにし、さらに一晩撹拌する。混合物を注意深くＭｅＯＨに注ぎ、減圧下濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、ＮａＨＣＯ３の水性飽和溶液で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０）＝０．６。ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、１０から９０％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ  １１分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．５ｍＬ／分）：５．２９分。
【０１０８】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（Chiracel OJ, Daicel Chemical Industries, LTD.）１０×５０ｃｍ  ２０ｕｍ、流速：１２０ｍＬ／分、ＵＶ＝２１０ｎＭ、注入＝１．２ｇ）（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８５／４５）を介して分離する：
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ３２．５分。
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ４０．９分。
【０１０９】
Ｆ．別法ａ）（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
2009539789.tif 000026
よく撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、３４．３ｍｏｌ）およびデスマーチンペルヨージナン（１４．５５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、湿性ＣＨ２Ｃｌ２（３７．７ｍｍｏｌ、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．６８ｍＬの水）をゆっくり加える。透明の溶液は湿性ＣＨ２Ｃｌ２の添加の終了に向かい濁る。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、回転蒸発により数ｍＬの溶媒に濃縮する。残渣をＥｔ２Ｏに取り、１／１  １０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液、次にＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。水性洗浄液をＥｔ２Ｏで逆抽出し、この有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２／１）により精製し、表題化合物をわずかに黄色の油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２／１）＝０．５。1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 1.49 (s, 9H), 2.7-2.88 (m, 4H), 3.08 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.48-3.58 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 9.5 (m, 1H)。
【０１１０】
別法ｂ）（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
2009539789.tif 000027
トルエン／ＡｃＯＥｔ（１／１、２Ｌ）中の（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｇ、０．２０６ｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（０．９６ｇ、０．００６ｍｏｌ）の混合物に、ＲＴで水（１００ｍＬ）中のＫＢｒ（３６．６ｇ、０．３０９ｍｏｌ）の溶液を加える。得られた混合物を０℃に冷却し、ＫＨＣＯ３（７７．４ｇ、０．７７３ｍｏｌ）およびＮａＯＣｌ（５７．５ｇ、０．７７２ｍｏｌ）を含む水（１Ｌ）溶液を滴下する。得られた反応混合物をさらに１時間０℃でおよび３時間室温で撹拌する。層を分離し、水性部分をトルエン／ＡｃＯＥｔ（１／１、５００ｍＬ）で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物を水／１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３の水性溶液／１０％のＫＨＳＯ４の水性溶液（１／１／１）を含む溶液（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２／１）により精製し、表題化合物をわずかに黄色の油状物として得る。
【０１１１】
Ｇ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
2009539789.tif 000028
（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．１２ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中で３３％）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中で混合し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）で０℃で処理する。混合物を室温で窒素下で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１）＝０．２８
ＭＳ（ＥＩ＋）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
Ｈ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［メチル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2009539789.tif 000029
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（１６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間還流する。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．６５分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０／１０／１／０．５）＝０．０９、ＭＳ（ＥＩ＋）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
Ｉ．２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−メチル−アミド
【化２８】
2009539789.tif 000030
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［メチル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加える。５時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣を一晩凍結乾燥させ、表題化合物を塩酸塩として得る。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：２．７０分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０／１０／１／０．５）＝０．５７。ＭＳ（ＥＩ＋）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
実施例２：
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピル−アミド
【化２９】
2009539789.tif 000031
Ａ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−シクロプロピルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
2009539789.tif 000032
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１３１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＧにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：３．９１分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１）＝０．６３、ＭＳ（ＥＩ＋）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
Ｂ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2009539789.tif 000033
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−シクロプロピルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（２６９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＨにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．９８分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）＝０．１９、ＭＳ（ＥＩ＋）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
Ｃ．２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピル−アミド
【化３２】
2009539789.tif 000034
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：３．１５分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０／１０／１／０．５）＝０．１５。ＭＳ（ＥＩ＋）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
実施例３：
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ベンジル−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド
【化３３】
2009539789.tif 000035
Ａ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−（ベンジルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2009539789.tif 000036
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＧにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．２２分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）＝０．１２、ＭＳ（ＥＩ＋）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
Ｂ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［ベンジル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
2009539789.tif 000037
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−（ベンジルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＨにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：５．３３分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）＝０．１７、ＭＳ（ＥＩ＋）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
Ｃ．２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸ベンジル−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド
【化３６】
2009539789.tif 000038
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［ベンジル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：３．７５分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０／１０／１／０．５）＝０．１５。ＭＳ（ＥＩ＋）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
実施例４：
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピルメチル−アミド
【化３７】
2009539789.tif 000039
Ａ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８】
2009539789.tif 000040
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＣ−シクロプロピルメチルアミン（１６６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＧにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．１０分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１）＝０．３９、ＭＳ（ＥＩ＋）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
Ｂ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［シクロプロピルメチル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
2009539789.tif 000041
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（３５４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＨにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：５．１２分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）＝０．１７、ＭＳ（ＥＩ＋）：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
Ｃ．２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピルメチル−アミド
【化４０】
2009539789.tif 000042
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［シクロプロピルメチル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：３．４５分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０／１０／１／０．５）＝０．１４。ＭＳ（ＥＩ＋）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
実施例５：
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−（２−メチル−アリル）−アミド
【化４１】
2009539789.tif 000043
Ａ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−［（２−メチル−アリルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2009539789.tif 000044
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および２−メチルアリルアミン（１６５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＧにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．１３分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１）＝０．５９、ＭＳ（ＥＩ＋）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
Ｂ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［（２−メチル−アリル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2009539789.tif 000045
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−［（２−メチル−アリルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（１９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＨにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：５．１８分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）＝０．１９、ＭＳ（ＥＩ＋）：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
Ｃ．２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−（２−メチル−アリル）−アミド
【化４４】
2009539789.tif 000046
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［（２−メチル−アリル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：２．７６分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０／１０／１／０．５）＝０．０８。ＭＳ（ＥＩ＋）：４３６［Ｍ＋１８］＋
【０１２６】
実施例６：
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−イソプロピル−アミド
【化４５】
2009539789.tif 000047
Ａ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−イソプロピルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2009539789.tif 000048
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１００μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＧにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＩ＋）：３３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
Ｂ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［イソプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2009539789.tif 000049
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−イソプロピルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（１７３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＨにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＩ＋）：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
Ｃ．２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−イソプロピル−アミド
【化４８】
2009539789.tif 000050
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［イソプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＩ＋）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／２．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．２８分。
【０１２９】
実施例７：
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロブチル−アミド
【化４９】
2009539789.tif 000051
Ａ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−シクロブチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2009539789.tif 000052
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（１１１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＧにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＩ＋）：３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
Ｂ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［シクロブチル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2009539789.tif 000053
表題化合物を（３Ｓ＊４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−シクロブチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＨにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＩ＋）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
Ｃ．２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロブチル−アミド
【化５２】
2009539789.tif 000054
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［イソプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＩ＋）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／２．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．９８および５．０６分。
【０１３２】
実施例８：
６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピル−アミド
【化５３】
2009539789.tif 000055
Ａ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［シクロプロピル−（６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４】
2009539789.tif 000056
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−シクロプロピルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（１８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２（スキーム１）のＢにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：５．０３分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）＝０．３１、ＭＳ（ＥＩ＋）：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
Ｂ．６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピル−アミド
【化５５】
2009539789.tif 000057
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：３．３５分。ＭＳ（ＥＩ＋）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
実施例９：
Ａ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2009539789.tif 000058
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＧにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．４７分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）＝０．２１、ＭＳ（ＥＩ＋）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
Ｂ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2009539789.tif 000059
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（１５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＨにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：５．４９分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）＝０．２０、ＭＳ（ＥＩ＋）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
Ｃ．４−［（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化５８】
2009539789.tif 000060
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジル−４−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：２．５６および２．７２分。ＭＳ（ＥＩ＋）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
スキーム２：
【化５９】
2009539789.tif 000061
【０１３８】
実施例１０：
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−メチル−アミド
【化６０】
2009539789.tif 000062
Ａ．（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
2009539789.tif 000063
表題化合物をＮｉｓｈｉｍｕｒａ触媒での（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の水素化により製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：５．４０分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）＝０．２６、ＭＳ（ＥＩ＋）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
Ｂ．（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2009539789.tif 000064
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびデスマーチンペルヨージナン（９．４ｇ、２２ｍｍｏｌ、Ｒａｒｅｃｈｅｍ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＦにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：５．６７分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）＝０．４６
【０１４０】
Ｃ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2009539789.tif 000065
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．８４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中で３３％）を使用して、実施例１（スキーム１）のＧにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．５２分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１）＝０．１７、ＭＳ（ＥＩ＋）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
Ｄ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−｛［メチル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
2009539789.tif 000066
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間還流する。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒真空除去する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）により精製し、表題化合物を得る。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：５．４８分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）＝０．２５、ＭＳ（ＥＩ＋）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
Ｅ．２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−シクロヘキシル−メチル−ピロリジン−３−イルメチル）−メチル−アミド
【化６５】
2009539789.tif 000067
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−｛［メチル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：３．４０分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０／１０／１／０．５）＝０．１４。ＭＳ（ＥＩ＋）：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
実施例１１：
４−［（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化６６】
2009539789.tif 000068
Ａ．（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミノ）−メチル］−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６７】
2009539789.tif 000069
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍ）を使用して、実施例１０（スキーム２）のＣにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）＝０．１４、ＭＳ（ＥＩ＋）：４３９［Ｍ］＋
【０１４４】
Ｂ．（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
2009539789.tif 000070
表題化合物を（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミノ）−メチル］−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０（スキーム２）のＤにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：６．２８分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）＝０．２４、ＭＳ（ＥＩ＋）：６１２［Ｍ］＋
【０１４５】
Ｃ．４−［（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化６９】
2009539789.tif 000071
表題化合物を（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：３．２５分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ７５／２７／５／０．５）＝０．４５。ＭＳ（ＥＩ＋）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
実施例１２：
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピル−アミド
【化７０】
2009539789.tif 000072
Ａ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−シクロプロピルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７１】
2009539789.tif 000073
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１４８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＧにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）＝０．２２、ＭＳ（ＥＩ＋）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
Ｂ．（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７２】
2009539789.tif 000074
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−シクロプロピルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０（スキーム２）のＤにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：５．８１分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９／１）＝０．２８、ＭＳ（ＥＩ＋）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
Ｃ．２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピル−アミド
【化７３】
2009539789.tif 000075
表題化合物を（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−シクロヘキシルメチル−４−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：３．７６分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０／１０／１／０．５）＝０．１８。ＭＳ（ＥＩ＋）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
スキーム３：
【化７４】
2009539789.tif 000076
【０１５０】
実施例１３：
ｒａｃ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−フルオロ−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピル−アミド
【化７５】
2009539789.tif 000077
Ａ．ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−１，４−ジベンジル−３−フルオロ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化７６】
2009539789.tif 000078
５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｚ）−２−フルオロ−４−フェニル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（Tetrahedron 1991, 27, 4905にしたがって製造される）（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルアミン（３．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．０２０ｍＬ）を加える。環境温度で２時間後、溶媒を真空除去し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）により精製し、表題化合物を得る。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：３．７９分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）＝０．１５、ＭＳ（ＥＩ＋）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
Ｂ．ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−フルオロ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化７７】
2009539789.tif 000079
表題化合物をｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−１，４−ジベンジル−３−フルオロ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）ａｎｄ（ＢＯＣ）２Ｏ（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＤにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：５．３９分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）＝０．２７、ＭＳ（ＥＩ＋）：２９６［Ｍ−５５］＋
【０１５２】
Ｃ．ｒａｃ−３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７８】
2009539789.tif 000080
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−フルオロ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＬｉＢＨ４（８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の４ｍＬの２Ｍの溶液）を加える。環境温度で２時間撹拌後、反応混合物を０．５ＭのＮａＯＨ（４０ｍＬ）の注意深い添加によりクエンチし、ＴＢＭＥで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．４３分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２／１）＝０．６、ＭＳ（ＥＩ＋）：２５４［Ｍ−５５］＋
【０１５３】
Ｄ．ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−フルオロ−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７９】
2009539789.tif 000081
表題化合物をｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびデスマーチンペルヨージナン（３３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＦにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．１３分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）＝０．２４。
【０１５４】
Ｅ．ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−シクロプロピルアミノメチル−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８０】
2009539789.tif 000082
表題化合物をｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−フルオロ−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（７４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＧにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：３．９１分。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）＝０．５０．ＭＳ（ＥＩ＋）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
Ｅ．ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８１】
2009539789.tif 000083
表題化合物をｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−シクロプロピルアミノメチル−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（１０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０（スキーム２）のＤにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：５．０７分。ＭＳ（ＥＩ＋）：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
Ｆ．ｒａｃ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−フルオロ−ピロリジン−３−イルメチル）−シクロプロピル−アミド
【化８２】
2009539789.tif 000084
表題化合物をｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１（スキーム１）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。
ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％のＣＨ３ＣＮ／１．５分、１００−２０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：３．２６＆３．４４分。ＭＳ（ＥＩ＋）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
スキーム４：
【化８３】
2009539789.tif 000085
【０１５８】
実施例１４：
（Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−シクロプロピル−アミド
【化８４】
2009539789.tif 000086
Ａ．（Ｅ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル
【化８５】
2009539789.tif 000087
ＣｕＩ（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（４３７ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＡｒ下で２５０ｍＬの丸底フラスコに入れる。乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）をこれらの塩に加え、混合物を溶解が完了するまで室温で０．５時間撹拌する。透明で明黄色の均一な溶液を−７８℃に冷却し、プロピオール酸エチル（１．２ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、次にＴＭＳＣｌ（１．７３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加える。−７８℃で５分後、Ｅｔ２Ｏ中の３−ブロモベンジルマグネシウムブロマイドの５０ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）の２Ｍの溶液をカニューレで滴下し、溶液を−７８℃で１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応を−７８℃でクエンチし、混合物を室温に温め、３０分撹拌する。生成物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、水、次に塩水で洗浄する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物（シクロヘキサン中で２０％の酢酸エチル）をシリカカラムクロマトグラフィーに付し、ジアステレオ選択的に純粋な（Ｅ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステルを得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６および２８７［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
【０１５９】
Ｂ．ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化８６】
2009539789.tif 000088
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（Ｅ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルアミン（５．５６ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（９０μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１５分撹拌し、真空濃縮する。粗生成物（シクロヘキサン中で２０％の酢酸エチル）をシリカカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物のラセミ混合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３および４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
Ｃ．ｒａｃ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
【化８７】
2009539789.tif 000089
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（４８６ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、５％のＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、次にセライトで濾過する。濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、ラセミ混合物として表題化合物を得る。この粗混合物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０および３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
Ｄ．ｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化８８】
2009539789.tif 000090
トルエン中のｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（１．０９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をアルゴン下で０℃で冷却し、次にＤＩＡＤ（８２０μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、真空濃縮する。粗生成物（シクロヘキサンで３０％の酢酸エチル）をシリカカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物をラセミ混合物として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５および５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
Ｅ．ｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化８９】
2009539789.tif 000091
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に１−クロロエチルクロロホルメート（２９８μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一晩還流し、真空濃縮する。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１時間還流し、真空濃縮する。粗生成物（ＤＣＭ中で５％のＭｅＯＨ）をシリカカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物をラセミ混合物として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６．および４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
Ｆ．ｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化９０】
2009539789.tif 000092
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３９７μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（４４１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を真空濃縮する。粗生成物（シクロヘキサン中で３０％のＥｔＯＡｃ）をシリカカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物をラセミ混合物として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３８および５３９［Ｍ−ｔＢｕ］＋。
【０１６４】
Ｇ．ｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル
【化９１】
2009539789.tif 000093
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（５３０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（６６７μＬ、４．４６ｍｍｏｌ）および２−メルカプトエタノール（６８７μＬ、９．８１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒真空除去する。残渣を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をラセミ混合物として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９および４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
Ｈ．ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−ブロモ−ベンジル）−４−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９２】
2009539789.tif 000094
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル（３５０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の溶液に２−オキソ−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（３３７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５９４μＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を加える。混合物をアルゴン下で２時間還流し、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をジアステレオマー混合物として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９および４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
Ｉ．（Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−シクロプロピル−アミド
【化９３】
2009539789.tif 000095
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−ブロモ−ベンジル）−４−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（１．８９ｍｌ、７．５５ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌの溶液を加える。混合物を室温で１５分撹拌し、次に真空濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製する。ＭＳ（ＥＩ＋）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアセテレオマー混合物をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ０．４６×２５ｃｍ、ＥｔＯＨ  １００％＋０．０５％ＤＥＡ、流速０．８ｍＬ／分、検出器  ＵＶ２１０ｎＭ）により分離し、表題化合物を単一のジアステレオ異性体として得る。ｔＲ：１０．６３分。３つの他の異性体、ｔＲ：８．７６、１８．８５および２１．６９分。
【０１６７】
実施例１５：（Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−シクロプロピル−アミド
【化９４】
2009539789.tif 000096
Ａ．（Ｅ）−４−（２−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル
【化９５】
2009539789.tif 000097
表題化合物をＥｔ２Ｏ中の５０ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）の２−ブロモベンジルマグネシウムブロマイドの２Ｍの溶液を使用して、実施例１４（スキーム４）のＡにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６および２８７［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
【０１６８】
Ｂ．ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化９６】
2009539789.tif 000098
表題化合物を（Ｅ）−４−（２−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル（２．４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４（スキーム４）のＢにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３および４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
Ｃ．ｒａｃ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
【化９７】
2009539789.tif 000099
表題化合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、実施例１４（スキーム４）のＣにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０および３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
Ｄ．ｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化９８】
2009539789.tif 000100
表題化合物をトルエン中のｒａｑ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（３．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、実施例１４（スキーム４）のＤにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５および５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
Ｅ．ｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化９９】
2009539789.tif 000101
表題化合物をＤＣＥ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、実施例１４（スキーム４）のＥにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６および４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
Ｆ．ｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１００】
2009539789.tif 000102
表題化合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、実施例１４（スキーム４）のＦにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３８および５３９［Ｍ−ｔＢｕ］＋。
【０１７３】
Ｇ．ｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル
【化１０１】
2009539789.tif 000103
表題化合物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（５６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、実施例１４（スキーム４）のＧにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９および４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
Ｈ．（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−ブロモ−ベンジル）−４−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０２】
2009539789.tif 000104
表題化合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル（３４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および２−オキソ−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、実施例１４（スキーム４）のＨにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９および４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
Ｉ．（Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−シクロプロピル−アミド
【化１０３】
2009539789.tif 000105
表題化合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のｒａｃ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロプロピル（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、実施例１（スキーム１）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＩ＋）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステレオマー混合物をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ  ０．３０×２５ｃｍ、ＭｅＯＨ  ４０％＋０．２％ＩＰＡｍ、流速１００ｇ／分、検出器  ＵＶ２２０ｎＭ）により分離し、表題化合物を単一のジアステレオ異性体を得る。ｔＲ：３．６分。３つの他の異性体、ｔＲ：５．１５、６．２２および１４．４８分
【０１７６】
スキーム５：
【化１０４】
2009539789.tif 000106
【０１７７】
実施例１６：
４−［［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化１０５】
2009539789.tif 000107
Ａ．（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オール
【化１０６】
2009539789.tif 000108
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロフェニル（４ｇ、２１．７ｍｍｏｌｅｓ）およびＥｔ３Ｎ（３．６２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液にイソブチルクロロホルメート（３．２４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴下する。白色の沈殿が現れる。混合物を１時間撹拌し、濾過し、濾液を氷／水（１０ｍｌ）で希釈する。ＮａＢＨ４（２．０５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間、室温で撹拌する。反応混合物をＨＣｌ２Ｎで酸性化し、ＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物（シクロヘキサンで３０％の酢酸エチル）をシリカカラムクロマトグラフィーに付し、（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オールを無色のシロップ状物として得る。ＭＳ（ＥＩ＋）：１６９［Ｍ−Ｈ］＋
【０１７８】
Ｂ．（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール
【化１０７】
2009539789.tif 000109
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オール（１．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ２（５．７８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、ガラス繊維で濾過し、濃縮し、（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナールを白色の粉末として得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。ＭＳ（ＥＩ＋）：１６８［Ｍ−Ｈ］＋
【０１７９】
Ｃ．３−｛ベンジル−［（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミノ｝−プロピオニトリル
【化１０８】
2009539789.tif 000110
（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール（２．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）および３−（ベンジルアミノ）プロピオニトリル（３．４９ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＥ（１００ｍＬ）中で１５分混合し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．８８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．１７ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加える。一晩、室温で撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチし、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を（シクロヘキサン中で２０％の酢酸エチル）をシリカカラムクロマトグラフィーに付し、３−｛ベンジル−［（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミノ｝−プロピオニトリルを無色のシロップ状物として得る。ＭＳ（ＥＩ＋）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
Ｄ．ｒａｃ−１−ベンジル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボニトリル
【化１０９】
2009539789.tif 000111
ＤＭＦ（１２８ｍＬ）中の３−｛ベンジル−［（Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミノ｝−プロピオニトリル（４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温でアルゴン下でＮａＨ（１．０２ｇＬの鉱油中で６０％、２５．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で４時間撹拌し、氷および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物（シクロヘキサン中で２０％の酢酸エチル）をシリカカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物を明黄色のシロップ状物として得る。ＭＳ（ＥＩ＋）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
Ｅ．ｒａｃ−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボニトリル
【化１１０】
2009539789.tif 000112
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中のｒａｃ−１−ベンジル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボニトリル（３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に１−クロロエチルクロロホルメート（２．０９ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一晩還流し、濃縮する。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、１時間還流する。濃縮後、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で２％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を明黄色のシロップ状物として得る。ＭＳ（ＥＩ＋）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
Ｆ．ｒａｃ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１１】
2009539789.tif 000113
−７８℃で冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｒａｃ−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボニトリル（７８０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．８４ｍＬのヘキサン中１Ｍ溶液、４．８４ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを介して１時間にわたって加える。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、数滴の水の添加によりクエンチする。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物（シクロヘキサン中で４０％の酢酸エチル）をシリカカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物を明黄色のシロップ状物として得る。ＭＳ（ＥＩ＋）：２８４［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【０１８３】
Ｇ．ｒａｃ−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミノ）−メチル］−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１２】
2009539789.tif 000114
ｒａｃ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｈ−γ−Ａｂｕ−ＯｔＢｕＨＣｌ（１９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）中で混合し、５分撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（６０５μＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮する。粗生成物（シクロヘキサン中の５０％の酢酸エチル）をシリカカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＩ＋）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
Ｈ．ｒａｃ−３−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１３】
2009539789.tif 000115
ｒａｃ−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミノ）−メチル］−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（１７１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（２９４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５１９μＬ、３．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で混合する。反応混合物を４０℃で３０分還流し、濃縮する。粗生成物（ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）をシリカカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物をジアステレオマー混合物として得る。ＭＳ（ＥＩ＋）：６４０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１８５】
Ｉ．ｒａｃ−４−［［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化１１４】
2009539789.tif 000116
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｒａｃ−３−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でジオキサン（１５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで処理する。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、濃縮する。逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／２．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．３０および４．６１分。
【０１８６】
実施例１７：
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸シクロプロピル−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
【化１１５】
2009539789.tif 000117
Ａ．ｒａｃ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１６】
2009539789.tif 000118
表題化合物をｒａｃ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１９４μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（６５μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１６（スキーム５）のＧにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＩ＋）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
Ｂ．ｒａｃ−３−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１７】
2009539789.tif 000119
表題化合物をｒａｃ−３−シクロプロピルアミノメチル−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１６（スキーム５）のＨにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＩ＋）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
Ｃ．２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸シクロプロピル−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
【化１１８】
2009539789.tif 000120
表題化合物をｒａｃ−３−｛［シクロプロピル−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１６（スキーム５）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＩ＋）：４７６［Ｍ＋Ｈ＋ＨＣｌ］＋ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／２．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．９５分。
【０１８９】
実施例１８：
ｒａｃ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ピリジン−４−イルメチル−アミド
【化１１９】
2009539789.tif 000121
Ａ．ｒａｃ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２０】
2009539789.tif 000122
表題化合物ｒａｃ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１９４μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および４−ピコリルアミン（９３μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１６（スキーム５）のＧにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＩ＋）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
Ｂ．ｒａｃ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−｛［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−ピリジン−４−イルメチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２１】
2009539789.tif 000123
表題化合物をｒａｃ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１６（スキーム５）のＨにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＩ＋）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
Ｃ．ｒａｃ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ピリジン−４−イルメチル−アミド
【化１２２】
2009539789.tif 000124
表題化合物をｒａｃ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−｛［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル）−ピリジン−４−イルメチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１６（スキーム５）のＩにおける表題化合物に対して記載されている方法に準じて製造する。ＭＳ（ＥＩ＋）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋ｔＲ（ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８  カラム、１０−１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５分、１００％のＣＨ３ＣＮ／２．５分、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）：４．３２分。
【０１９２】
製剤実施例１：軟カプセル剤
活性成分として前記実施例のいずれか１つに記載されている式Ｉの化合物のいずれか１つをそれぞれ０．０５ｇ含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを、次のように製造する：
１．    組成
活性成分                  ２５０ｇ
ラウログリコール              ２リットル
製造法：粉砕した活性成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁させ、湿式粉砕機で粉砕し、粒径約１〜３μｍとする。次にこの混合物を０．４１９ｇずつカプセル充填機を使用して、軟ゼラチンカプセルに導入する。
【０１９３】
製剤実施例２：式Ｉの化合物を含む錠剤
下記組成を有する、前記実施例のいずれか１個に記載の式Ｉの化合物のいずれか１個の１００ｍｇを活性成分として含む錠剤を、下記の標準的方法で製造する：
組成
活性成分                  １００ｍｇ
結晶性ラクトース          ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ                ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ                ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ                ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５ｍｇ
−−−−−
４４７ｍｇ
製造：活性成分を担体と混合し、打錠機の手段により圧縮する(Korsch EKO、型直径１０ｍｍ)。
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）は、微結晶性セルロース（FMC, Philadelphia, USA）である。ＰＶＰＰＸＬは架橋ポリビニルポリピロリドン（BASF, Germany）である。Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）は二酸化硅素（Degussa, Germany）である。
【国際調査報告】
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2009539789.tif 000134
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