(57)【要約】本発明は、広く一般的にはコーティングした医用デバイスに関するものであり、医用デバイスは例えばステントなどである、医用デバイスはその表面が完全にまたは部分的にコーティング層で覆われている。コーティング層は、不活性形の処置薬を含有している第１領域と活性形の処置薬を含有している第２領域とを含んでいる。本発明は、更に、不活性形の処置薬を含有している第１コーティング材料と活性形の処置薬を含有している第２コーティング材料とを備えた医用デバイスに関するものである。【選択図】図１
2009514598.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医用デバイスにおいて、
表面と、
前記表面の少なくとも一部分に形成されたコーティング層とを備え、
前記コーティング層は、第１領域と、該第１領域の少なくとも一部分の上に設けられた第２領域とを含んでおり、前記第１領域は不活性形の第１処置薬を第１含有量で含有しており、前記第２領域は活性形の第２処置薬を第２含有量で含有している、
ことを特徴とする医用デバイス。
【請求項２】
前記第２領域は前記第１領域に接して設けられていることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項３】
前記第１処置薬と前記第２処置薬とは同一の処置薬であることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項４】
前記第１処置薬と前記第２処置薬とは異なった処置薬であることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項５】
前記第１領域は活性形の前記第２処置薬を重量パーセントにして１％未満の含有量で含有していることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項６】
前記第２領域は不活性形の前記第１処置薬を重量パーセントにして１％未満の含有量で含有していることを特徴とすることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項７】
前記コーティング層は活性形の前記第２処置薬を約１ヶ月間〜約１年間の期間に亘って持続的に放出可能であることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項８】
前記コーティング層は活性形の前記第２処置薬を約１ヶ月間〜約６ヶ月間の期間に亘って持続的に放出可能であることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項９】
前記コーティング層は更に第３領域を含んでいることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項１０】
前記第３領域は前記第１領域と前記第２領域との間に設けられており、前記第３領域は活性形の前記第２処置薬と不活性形の前記第１処置薬とを含有していることを特徴とする請求項９記載の医用デバイス。
【請求項１１】
前記第３領域は活性形の前記第２処置薬を重量パーセントにして１％未満の含有量で含有していることを特徴とする請求項９記載の医用デバイス。
【請求項１２】
前記第１領域は第１層であり、前記第２領域は前記第１層の少なくとも一部分の上に設けられた第２層であることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項１３】
前記コーティング層は更に第３層を含んでいることを特徴とする請求項１２記載の医用デバイス。
【請求項１４】
前記第３層は前記第１層と前記第２層との間に設けられていることを特徴とする請求項１３記載の医用デバイス。
【請求項１５】
前記第１処置薬と前記第２処置薬との少なくとも一方は、平滑筋細胞の増殖、萎縮、遊走、または過剰活性を阻害する処置薬であることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項１６】
前記第１処置薬と前記第２処置薬との少なくとも一方は、抗生物質、免疫抑制薬、または増殖抑制剤であることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項１７】
前記第１処置薬と前記第２処置薬との少なくとも一方は、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、またはピメクロリムスを含有していることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項１８】
前記第１処置薬と前記第２処置薬との少なくとも一方はパクリタキセルを含有していることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項１９】
前記コーティング層はポリマーを含有していることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項２０】
前記ポリマーは、エチレン酢酸ビニル、ポリブチルメタクリラート、スチレン−イソブチレン−スチレン、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−アルファオレフィン−コポリマー、アクリル系のポリマーまたはアクリル系のコポリマー、ハロゲン化ビニルのポリマー、ポリビニルエーテル、ポリハロゲン化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族、ポリビニルエステル、ビニルモノマーのコポリマー、ビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、ポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシド−コポリマー、ＥＰＤＭラバー、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール、ポリサッカリド、または、ホスホリピドを含有していることを特徴とする請求項１９記載の医用デバイス。
【請求項２１】
前記第１領域はポリマーを含有していることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項２２】
前記第２領域はポリマーを含有していることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項２３】
前記第１領域は第１ポリマーを含有しており、前記第２領域は第２ポリマーを含有していることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項２４】
前記第１ポリマーと前記第２ポリマーとは異なったポリマーであることを特徴とする請求項２３記載の医用デバイス。
【請求項２５】
前記第１領域は更に第３ポリマーを含有しており、該第３ポリマーは前記第２ポリマーと同一のポリマーであることを特徴とする請求項２４記載の医用デバイス。
【請求項２６】
植込みステントにおいて、
血管内でバルーン拡張を行うことのできる開放格子形の周壁部を有する金属材料製のステント構造体を備えており、該ステント構造体は患者の血管内に永久植込み可能に構成されており、
コーティング層を備えており、該コーティング層は開放格子形の前記周壁部の形状に合わせて形成されており、それによって前記ステント構造体における前記周壁部の開放格子形の構造が維持されており、更に、該コーティング層は、第１領域と、該第１領域の少なくとも一部分の上に設けられた第２領域とを含んでおり、前記第１領域は不活性形の処置薬を第１含有量で含有しており、前記第２領域は活性形の前記処置薬を第２含有量で含有しており、前記処置薬は平滑筋細胞の増殖、萎縮、遊走、または過剰活性を阻害する処置薬である、
ことを特徴とする植込みステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広く一般的には、生体管路などの生体組織へ処置薬をデリバリーするために用いられる医用デバイスに関し、また、かかる医用デバイスの製造方法並びに使用方法に関する。より詳しくは、本発明は、表面と、その表面に形成されたコーティング層とを備えた医用デバイスに関する。そのコーティング層は、不活性形の第１処置薬を含有している第１領域と、活性形の第２処置薬を含有している第２領域とを含んでいる。また、そのコーティング層は、活性形の処置薬をある期間に亘って持続的に放出可能なものである。本発明は更に、不活性形の第１処置薬を含有している第１分量のコーティング材料と、活性形の第２処置薬を含有している第２分量のコーティング材料とを含んで成るコーティング層に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓血管疾患は先進諸国における主要な死因の１つである。心臓血管疾患の患者には、多くの場合、１本ないし複数本の動脈に狭窄ないし閉塞（ステノーシス）が認められる。また、植込みステントなどの医用デバイスを用いて、治療薬などの種々の処置薬を生体管路などの生体組織へデリバリーするということが、従来より行われている。更に、再狭窄を防止するために、様々な種類の薬剤コーティングステントを用いて、生体管路の内壁へ薬剤を局所的にデリバリーするということも、従来より用いられている。しかしながら、テーラード・ドラッグＴＤＰ（tailored drug TDP）によって判明したところによれば、処置薬を含有しているコーティング層を形成した医用デバイスを体内に展開しても、そのコーティング層のうちの表面領域ないし表面近傍領域から比較的少量の処置薬が放出されるだけで、処置薬の大部分は、放出されることなくコーティング層の内部に残留する。また、コーティング層から放出される処置薬は、その略々１００％のものが、コーティング層の表面ないし表面近傍の限られた領域に含有されていた処置薬であることも判明している。処置薬を放出する領域の厚さは、一般的に、そのコーティング層の全体厚さの約１０〜２０％程度の厚さである。
【０００３】
医用デバイスの業界においては、体内に植込んだ医用デバイスの使用期間が終了した時点でもなお、かなり大量の処置薬が放出されることなくその医用デバイスのコーティング層に残留しているのは、不都合なことであると考える向きもある。そこで、処置薬を含有している領域をコーティング層の最も外側の領域だけに限局することで、放出されることなくコーティング層に残留する処置薬の量を低減することを目的として、医用デバイスの表面に、コーティング材料を２層に被着してコーティング層を形成する試みがなされている。より詳しくは、そのために先ず、処置薬を含有していない、単なるポリマー材料から成る第１層を形成し、続いて、そのポリマー材料から成る第１層の上に、処置薬を含有している第２層を形成するようにしている。この種の医用デバイスにコーティング層を形成するには、１種類または２種類以上の処置薬を含有するコーティング材料が用いられ、また、様々な被着方法が用いられる。例えば、広く一般的に用いられている方法の１つに、噴霧塗布方法があり、この方法を用いることによって医用デバイスの表面に均一なコーティング層を形成することができる。ただし、以上のようにしてコーティング層を形成する場合には、材料を被着して層を形成する工程を２回反復して行わねばならず、そのため経済効率が低下している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、処置対象の生体組織へ処置薬をデリバリーする方法であって、放出されることなくコーティング層に残留する処置薬の残留量を低減することができる、より効率的で、費用対効果の点でもより優れた方法が求められている。また更に、処置薬をデリバリーするためのコーティング層を備えた医用デバイスであって、そのコーティング層を、放出されずに残留する処置薬の残留量が僅かで済むようにした医用デバイスを提供すること、並びに、かかる医用デバイスを、より簡明に製造することのできる製造方法を提供することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、医用デバイスに関するものであり、この医用デバイスは、表面と、前記表面の少なくとも一部分に形成されたコーティング層とを備え、前記コーティング層は、第１領域と、該第１領域の少なくとも一部分の上に設けられた第２領域とを含んでおり、前記第１領域は不活性形の第１処置薬を第１含有量で含有しており、前記第２領域は活性形の第２処置薬を第２含有量で含有していることを特徴とするものである。様々な実施の形態のうちには、前記第２領域が前記第１領域に接して設けられているものがある。別の様々な実施の形態のうちには、前記第１処置薬と前記第２処置薬とを同一の処置薬としたものがある。また別の様々な実施の形態のうちには、前記第１処置薬と前記第２処置薬とを異なった処置薬としたものがある。
【０００６】
１つの具体的な実施の形態として、前記コーティング層が更に第３領域を含んでいるようにしたものがある。様々な実施の形態のうちには、前記第３領域が前記第１領域と前記第２領域との間に設けられており、前記第３領域が活性形の前記第２処置薬と不活性形の前記第１処置薬とを含有しているようにしたものがある。様々な具体的な実施の形態のうちには、前記第３領域が前記第２領域の少なくとも一部分の上に設けられているようにしたものがある。別の様々な実施の形態のうちには、前記第３領域が前記第１領域の下に設けられているようにしたものがある。様々な実施の形態のうちには、前記第１領域が第１層であり、前記第２領域が前記第１層の少なくとも一部分の上に設けられた第２層であるようにしたものがある。様々な実施の形態のうちには、前記コーティング層が更に第３領域を含んでいるようにしたものがある。様々な具体的な実施の形態のうちには、前記第３層が前記第１層と前記第２層との間に設けられているようにしたものがある。別の様々な実施の形態のうちには、前記第３層が前記第２層の少なくとも一部分の上に設けられているようにしたものがある。別の様々な具体的な実施の形態のうちには、前記第３層が前記第１層の下に設けられているようにしたものがある。
【０００７】
本発明は更に、ステントに関するものであり、このステントは、表面と、前記表面の少なくとも一部分に形成されたコーティング層とを備え、前記コーティング層は、第１領域と、該第１領域の少なくとも一部分の上に設けられた第２領域とを含んでおり、前記第１領域は不活性形の処置薬を第１含有量で含有しており、前記第２領域は活性形の前記処置薬を第２含有量で含有しており、前記処置薬は、平滑筋細胞の増殖、萎縮、遊走、または過剰活性を阻害する処置薬であることを特徴とするものである。
【０００８】
本発明は更に、医用デバイスに関するものであり、この医用デバイスは、表面と、前記表面の少なくとも一部分に形成されたコーティング層とを備え、前記コーティング層は、第１分量の第１コーティング材料と、該第１分量の第１コーティング材料の少なくとも一部分の上に設けられた第２分量の第２コーティング材料とを含んでおり、前記第１分量の第１コーティング材料は不活性形の第１処置薬を第１含有量で含有しており、前記第２分量の第２コーティング材料は活性形の第２処置薬を第２含有量で含有していることを特徴とするものである。
【０００９】
本発明は更に、植込みステントに関するものであり、この植込みステントは、血管内でバルーン拡張を行うことのできる開放格子形の周壁部を有する金属材料製のステント構造体を備えており、該ステント構造体は患者の血管内に永久植込み可能に構成されており、この植込みステントは更に、コーティング層を備えており、該コーティング層は開放格子形の前記周壁部の形状に合わせて形成されており、それによって前記ステント構造体における前記周壁部の開放格子形の構造が維持されており、更に、前記コーティング層は、第１分量の第１コーティング材料と、該第１分量の第１コーティング材料の少なくとも一部分の上に設けられた第２分量の第２コーティング材料とを含んでおり、前記第１分量の第１コーティング材料は不活性形の処置薬を第１含有量で含有しており、前記第２分量の第２コーティング材料は活性形の前記処置薬を第２含有量で含有しており、前記処置薬は平滑筋細胞の増殖、萎縮、遊走、または過剰活性を阻害する処置薬であることを特徴とするものである。
【００１０】
本発明は更に、表面を有する医用デバイスの製造方法に関するものであり、この方法は（ａ）活性形の処置薬を含有しているコーティング材料を前記表面の少なくとも一部分に被着してコーティング層を形成するステップと、（ｂ）前記コーティング層をエネルギ源が発するエネルギに曝露して前記コーティング層の第１領域に含有されている前記処置薬を不活性化する一方で、前記コーティング層の第２領域に含有されている前記処置薬を活性形のままに維持するステップとを含むことを特徴とするものである。１つの具体的な実施の形態として、前記第２領域を前記第１領域の少なくとも一部分の上に設けるようにしたものがある。別の１つの実施の形態として、前記第１領域を前記表面の少なくとも一部分に形成するようにしたものがある。１つの具体的な実施の形態として、前記コーティング層よりも前記医用デバイスの方を、よりエネルギを吸収し易くしたものがある。別の１つの実施の形態として、前記医用デバイスがエネルギを吸収することによって前記表面の温度が上昇するようにしたものがある。
【００１１】
本発明は更に、表面を有する医用デバイスの製造方法に関するものであり、この方法は（ａ）不活性形の処置薬を含有しているコーティング材料を前記表面の少なくとも一部分に被着してコーティング層を形成するステップと、（ｂ）前記コーティング層を活性化エネルギに曝露して前記コーティング層の第１領域に含有されている前記処置薬を活性化する一方で、前記コーティング層の第２領域に含有されている前記処置薬を不活性形のままに維持するステップとを含むことを特徴とするものである。
【００１２】
表面を有する医用デバイスの製造方法において、（ａ）不活性形の第１処置薬を第１含有量で含有している第１分量の第１コーティング材料を前記表面の少なくとも一部分に被着するステップと、（ｂ）活性形の第２処置薬を第２含有量で含有している第２分量の第２コーティング材料を前記第１分量の第１コーティング材料の上に被着するステップとを含むことを特徴とする方法。
【００１３】
本明細書において使用する「処置薬」という用語は、例えば医薬品及びその他の薬剤、遺伝物質、それに生体物質などをはじめとする、様々な生体活性物質を包含する用語である。
【００１４】
本明細書において使用する「活性形の処置薬」という用語は、所望の生体学的効果ないし薬剤効果を呈する任意の処置薬を意味する用語である。様々な実施の形態のうちには、活性形の処置薬を失活させるようにしているもの、即ち、活性形の処置薬を不活性化するようにしているものがある。
【００１５】
本明細書において使用する「不活性形の処置薬」という用語は、化学的／生体学的に損傷または修正を加えることによって不活性化し、即ち、所望の薬剤効果ないし生体学的効果を呈さないようにした任意の処置薬を意味する用語である。様々な実施の形態のうちには、不活性形の処置薬に所望の活性を付与するようにしているもの、即ち、不活性形の処置薬を活性化するようにしているものがある。様々な具体的な実施の形態のうちには、不活性形の処置薬をプロドラッグとしたものがある。
【００１６】
本明細書において使用する「プロドラッグ」という用語は、不活性形の（または活性が顕著に低下した状態にある）任意の薬剤を意味する用語である。プロドラッグは、体内で（即ち生体内で）代謝されることにより、活性形に転換することができる。様々な具体的な実施の形態のうちには、使用するプロドラッグを、生体学的条件（試験管内条件ないし生体内条件）の下で、加水分解反応や酸化反応などをはじめとする様々な反応を生じる、生体活性物質の誘導体としているものがある。プロドラッグは、それらの反応を生じることによって活性化し得るものであるが、ただし、プロドラッグのうちには、それらの反応を生じる前の状態で既に、ある程度の活性を有しているものもある。本発明に用いるのに適したプロドラッグの具体例としては、例えば、生体内加水分解性部分を含む様々な生体活性物質の類似体ないし誘導体などがあり、ここでいう生体内加水分解性部分とは、例えば、生体内加水分解性アミン類、生体内加水分解性エステル類、生体内加水分解性カルバミン酸塩類、生体内加水分解性炭酸塩類、生体内加水分解性ウレイド類、生体内加水分解性リン酸塩類、それにそれらの類似体などであり、またそれらのみに限定されない。プロドラッグのその他の具体例としては、−ＮＯ部分、−ＮＯ２部分、−ＯＮＯ部分、または−ＯＮＯ２部分を含む生体活性物質の誘導体などがある。このようなプロドラッグは、様々な公知の方法によって調製することができ、それら公知の方法のうちには、例えば、「Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed.)」という文献に記載されている方法や、「Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)」という文献に記載されている方法などがある。
【００１７】
本明細書において使用する「薬効量」という用語は、例えば細胞の増殖、萎縮、遊走、過剰活性などに付随する様々な症状の発症を遅らせ、またはそれら症状の発現頻度を低減するのに十分な処置薬の量、或いはまた、その他の症状に対処するのに十分な処置薬の量をいう。また「薬効量」という用語は、例えば、狭窄または再狭窄などの症状、及び／または、狭窄または再狭窄に付随して生じる症状などの、ある種の症状のに対する処置または管理において薬効をもたらし得る処置薬の量のこともいう。
【００１８】
本明細書において使用する「処置対象」という用語は「患者」ないし「患畜」という用語と同義である。本明細書において、好ましい対象といえるのは、非霊長類（例えば牛、豚、馬、猫、犬、鼠、等々）と霊長類（例えば、猿及びヒト）とを含めた哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
開示の理解を容易にするために、以下に章ごとに分けて詳細に説明して行くが、ただし説明を章ごとに分けるということは、開示内容を何ら限定するものではない。
【００２０】
第５．１章  コーティングした医用デバイス
本発明の１つの実施の形態においては、医用デバイスの表面に、コーティング層を形成する。このコーティング層は、不活性形の第１処置薬を含有している第１領域と、活性形の第２処置薬を含有している第２領域とを含むものである。図１に、医用デバイス１０の断面図を示した。医用デバイス１０は表面２０を有する。この医用デバイス１０は、処置対象の体内に植込み可能な医用デバイスである。表面２０は、その少なくとも一部分がコーティング層２５によって被覆され、このコーティング層２５は、医用デバイス１０の表面２０に形成される第１領域３２と、この第１領域３２の上に設けられた第２領域４２とを含むものである。第２領域は第１領域の上に設けられているが、ただし、先に形成された第１領域の表面に、後から第２領域が被着され、ないしは形成されたものであるとは限らない。後に説明するように、単一のコーティング材料を医用デバイスの表面に被着することによって、同時に第１領域と第２領域とを形成することも可能である。様々な実施の形態のうちには、図１に示したように、第２領域が第１領域に接して設けられているものがある。第１領域３２は不活性形の第１処置薬３０を第１含有量で含有している。第２領域４２は活性形の第２処置薬４０を第２含有量で含有している。第１処置薬と第２処置薬とは互いに同一の処置薬とすることもあり、互いに異なった処置薬とすることもある。
【００２１】
第１領域及び第２領域は、コーティング層の全体に対する当該領域の割合を重量パーセントで表すことにより、規定することができる。この重量パーセントは、コーティング層を乾燥させた状態で、即ち、コーティング材料を構成している溶剤を蒸散させた状態で測定した値とすることが好ましい。コーティング層２５の全体に対する第１領域３２の割合は、重量パーセントにして、少なくとも１〜１０％、少なくとも１０〜２０％、少なくとも２０〜３０％、少なくとも３０〜４０％、少なくとも４０〜５０％、少なくとも５０〜６０％、少なくとも６０〜７０％、少なくとも７０〜８０％、少なくとも８０〜９０％、または、少なくとも９０〜９９％とすることができる。好ましくは、コーティング層の全体に対する第１領域の割合は、重量パーセントにして約５０％〜約９５％とするとよい。コーティング層の全体に対する第１領域の割合は、重量パーセントにして約８０％〜約９０％とすればなお好ましい。また、様々な実施の形態のうちには、コーティング層２５の全体に対する第２領域４２の割合を、重量パーセントにして、少なくとも１〜１０％、少なくとも１０〜２０％、少なくとも２０〜３０％、少なくとも３０〜４０％、少なくとも４０〜５０％、少なくとも５０〜６０％、少なくとも６０〜７０％、少なくとも７０〜８０％、少なくとも８０〜９０％、それに、少なくとも９０〜９９％としたものがある。好ましくは、コーティング層２５の全体に対する第２領域４２の割合は、重量パーセントにして約５％〜約５０％とするとよい。コーティング層２５の全体に対する第２領域４２の割合は、重量パーセントにして約１０％〜約２０％とすればなお好ましい。
【００２２】
第１領域３２は平均厚さｃを有する。第２領域４２は平均厚さｂを有する。コーティング層の平均厚さはａである。コーティング層の平均厚さないし各領域の平均厚さは、複数の異なった測定点においてコーティング層ないし各領域の厚さを測定し、そして、それら複数の測定値の平均値を取ることによって求めることができる。図１中の破線は、第１領域３２と第２領域４２とが接する界面を示している。この界面は明瞭に形成されることもあり、そうでないこともある。
【００２３】
第１領域３２の平均厚さ及び第２領域４２の平均厚さは、コーティング層２５の平均厚さに対する当該領域の平均厚さの割合をパーセントで表すことにより、規定することができる。コーティング層２５の平均厚さａに対する第１領域３２の平均厚さｃの割合は、少なくとも１〜１０％、少なくとも１０〜２０％、少なくとも２０〜３０％、少なくとも３０〜４０％、少なくとも４０〜５０％、少なくとも５０〜６０％、少なくとも６０〜７０％、少なくとも７０〜８０％、少なくとも８０〜９０％、または、少なくとも９０〜９９％とすることができる。好ましくは、コーティング層の平均厚さ対する第１領域の平均厚さの割合は、約５０％〜約９５％とするとよい。また、様々な実施の形態のうちには、コーティング層２５の平均厚さａに対する第２領域４２の平均厚さｂの割合を、少なくとも１％、、少なくとも１〜１０％、少なくとも１０〜２０％、少なくとも２０〜３０％、少なくとも３０〜４０％、少なくとも４０〜５０％、少なくとも５０〜６０％、少なくとも６０〜７０％、少なくとも７０〜８０％、少なくとも８０〜９０％、それに、少なくとも９０〜９９％としたものがある。好ましくは、コーティング層の平均厚さに対する第２領域の平均厚さの割合は、約５％〜約５０％とするとよい。
【００２４】
更に、第１領域の厚さは、少なくとも０．００１〜０．１ミクロン、少なくとも０．１〜０．５ミクロン、少なくとも０．５〜１ミクロン、１〜２ミクロン、２〜４ミクロン、４〜６ミクロン、６〜８ミクロン、８〜１０ミクロン、または、１０〜２０ミクロンとすることができる。様々な実施の形態のうちには、第２領域の厚さを、少なくとも０．１〜０．５ミクロン、少なくとも０．５〜１ミクロン、１〜２ミクロン、２〜４ミクロン、４〜６ミクロン、６〜８ミクロン、８〜１０ミクロン、それに、１０〜２０ミクロンとしたものがある。第１領域または第２領域の平均厚さは、各々、約０．００１〜約１００ミクロンとすることができ、また、約１〜約１０ミクロンとすることが好ましい。
【００２５】
第１領域及び第２領域は、処置薬を然るべき含有量で含有しているコーティング材料により形成される。本発明の医用デバイスにおけるコーティング層を形成するのに適したコーティング材料としては、後に第５．３章において述べる様々な処置薬のうちの１つまたは幾つかと、後に第５．４章において述べる様々なポリマーのうちの１つまたは幾つかとを含有したコーティング材料がある。様々な具体的な実施の形態のうちには、コーティング材料が含有する活性形の第２処置薬の含有量を、重量パーセントにして、少なくとも１〜５％、少なくとも５〜１０％、少なくとも１０〜２０％、少なくとも２０〜３０％、少なくとも３０〜４０％、少なくとも４０〜５０％、少なくとも５０〜６０％、少なくとも６０〜７０％、少なくとも７０〜８０％、少なくとも８０〜９０％、それに、少なくとも９０〜９９％としたものがある。好ましくは、コーティング材料が含有する活性形の第２処置薬の含有量は、約０．５％〜約１８％とするとよい。また、コーティング材料が含有する活性形の第２処置薬の含有量は、約０．８％〜約７％とすればなお好ましい。様々な具体的な実施の形態のうちには、コーティング材料が含有する不活性形の第１処置薬の含有量を、重量パーセントにして、少なくとも１〜５％、少なくとも５〜１０％、少なくとも１０〜２０％、少なくとも２０〜３０％、少なくとも３０〜４０％、少なくとも４０〜５０％、少なくとも５０〜６０％、少なくとも６０〜７０％、少なくとも７０〜８０％、少なくとも８０〜９０％、それに、少なくとも９０〜９９％としたものがある。好ましくは、コーティング材料が含有する不活性形の第１処置薬の含有量は、約４％〜約３５％とするとよい。また、コーティング材料が含有する不活性形の第１処置薬の含有量は、約４％〜約９％とすればなお好ましい。
【００２６】
様々な実施の形態のうちには、第１領域が含有する不活性形の第１処置薬の含有量を、約０．５μｇ／ｍｍ２〜約４μｇ／ｍｍ２としたものがあり、この含有量は、約０．８μｇ／ｍｍ２〜約３．６μｇ／ｍｍ２とすることが好ましい。また、様々な実施の形態のうちには、第２領域が含有する活性形の第２処置薬の含有量を、約０．０５μｇ／ｍｍ２〜約２μｇ／ｍｍ２としたものがあり、この含有量は、約０．１μｇ／ｍｍ２〜約０．８μｇ／ｍｍ２とすることが好ましい。また、様々な具体的な実施の形態のうちには、不活性形の第１処置薬の含有量である第１含有量と、活性形の第２処置薬の含有量である第２含有量との比を、少なくとも１０：９０、少なくとも２０：８０、少なくとも３０：７０、少なくとも４０：６０、少なくとも５０：５０、少なくとも６０：４０、少なくとも７０：３０、少なくとも８０：２０、それに、少なくとも９０：１０としたものがある。好ましくは、この比は約５０：５０〜約９５：５とするとよい。また、この比は約８０：２０〜約９０：１０とすればなお好ましい。
【００２７】
様々な実施の形態のうちには、第１領域及び第２領域の各々が２種類以上の処置薬を含有しているものがある。１つの領域が複数種類の処置薬を含有するとき、それら処置薬の含有量を、同一とすることもあり、異ならせることもある。様々な具体的な実施の形態のうちには、１つの領域における、ある１つの処置薬の含有量と別の１つの処置薬の含有量との比を、少なくとも１０：９０、少なくとも２０：８０、少なくとも３０：７０、少なくとも４０：６０、少なくとも５０：５０、少なくとも６０：４０、少なくとも７０：３０、少なくとも８０：２０、それに、少なくとも９０：１０としたものがある。好ましくは、この比は約１０：９０〜約５０：５０とするとよい。また、この比は約２０：８０〜約５０：５０とすればなお好ましい。
【００２８】
様々な実施の形態のうちには、第１領域が活性形の第２処置薬を重量パーセントにして１％未満の含有量で含有しているものがある。また、様々な実施の形態のうちには、第２領域が不活性形の第１処置薬を重量パーセントにして１％未満の含有量で含有しているものがある。
【００２９】
様々な実施の形態のうちには、コーティング材料が、ポリマーを含有しているものがある。コーティング材料に含有させるのに適した適当なポリマーの具体例については後に説明する。様々な具体的な実施の形態のうちには、コーティング材料が含有するポリマーの含有量を、そのコーティング材料の全体に対する重量パーセントにして、少なくとも１〜５％、少なくとも５〜１０％、少なくとも１０〜２０％、少なくとも２０〜３０％、少なくとも３０〜４０％、少なくとも４０〜５０％、少なくとも５０〜６０％、少なくとも６０〜７０％、少なくとも７０〜８０％、少なくとも８０〜９０％、それに、少なくとも９０〜９９％としたものがある。好ましくは、コーティング材料が含有する１種類または複数種類のポリマーの含有量は、そのコーティング材料の全体に対する重量パーセントにして、約６５〜約９２％とするとよい。
【００３０】
様々な実施の形態のうちには、第１領域及び／または第２領域が、１種類または複数種類のポリマーを含有しているようにしたものがある。各領域が含有するポリマーは、同一のポリマーとすることもでき、異なったポリマーとすることもできる。例えば、第１領域が第１ポリマーを含有しており、第２領域がその第１ポリマーとは異なった第２ポリマーを含有しているようにすることもできる。また、第２領域が更に、第１ポリマーと同一の第３ポリマーを含有しているようにすることもできる。
【００３１】
１つの具体的な実施の形態においては、コーティング層から放出される活性形の処置薬の放出速度が、不活性形の処置薬の放出速度より大きくなるようにしている。コーティング層から放出される活性形の処置薬の放出速度は、不活性形の処置薬の放出速度の少なくとも５０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約５倍、または、少なくとも約２倍となるようにすることが好ましい。
【００３２】
別の１つの具体的な実施の形態においては、コーティング層から放出される活性形の処置薬の放出量が、不活性形の処置薬の放出量より大きくなるようにしている。コーティング層から放出される活性形の処置薬の放出量は、不活性形の処置薬の放出量の少なくとも５０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約５倍、または、少なくとも約２倍となるようにすることが好ましい。
【００３３】
様々な実施の形態のうちには、コーティング層が活性形の処置薬をある期間に亘って持続的に放出できるようにしたものがある。コーティング層が活性形の処置薬を持続的に放出することのできる期間は、少なくとも約３０分間、少なくとも約３０分間〜１時間、少なくとも約１〜２時間、少なくとも約２〜３時間、少なくとも約３〜４時間、少なくとも約４〜５時間、少なくとも約６〜１２時間、少なくとも約１２時間〜２４時間、少なくとも約１〜２日間、少なくとも約２〜３日間、少なくとも約３〜４日間、少なくとも約４〜５日間、少なくとも約５〜６日間、少なくとも約６日間〜１週間、少なくとも約１〜２週間、少なくとも約２〜３週間、少なくとも約３週間〜１ヶ月間、少なくとも約１〜２ヶ月間、少なくとも約２〜３ヶ月間、少なくとも約３〜４ヶ月間、少なくとも約４〜５ヶ月間、少なくとも約５〜６ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間〜１年間、少なくとも約１〜２年間、または、それより更に長い期間とすることができる。好ましくは、コーティング層が活性形の処置薬を持続的に放出する期間は、約１ヶ月間〜約１年間とするとよく、約１ヶ月間〜約６ヶ月間とすればなお好ましい。
【００３４】
様々な実施の形態のうちには、コーティング層が処置薬を放出する放出速度を変えられるようにしたものがある。例えば、レーザを用いてコーティング層のポリマー母相を膨張させ、或いは変質させることによっても、処置薬の放出速度を変えることができる。或いはまた、コーティング層を収縮させることによっても、処置薬の放出速度を変えることができる。そうするには、例えば、光に曝露されることによって架橋反応を起こすポリマー部分を、より具体的には例えばＵＶ硬化性グルーなどを、コーティング材料の成分として配合しておけばよい。そのようなコーティング材料で形成したコーティング層を様々な波長の光に曝露することによって、そのコーティング材料に含有されている架橋反応が可能なポリマーが収縮し、それによって、コーティング層に含有されている処置薬の放出速度が影響を受けることになる。また更に、コーティング層を多孔質のものとすることによっても、コーティング層からの処置薬の放出速度を可変とすることができる。例えば、この方法でコーティング層からの処置薬の放出速度を可変とするためには、コーティング材料に不安定なアジン類分子を配合するとよい。このコーティング材料で形成したコーティング層に、振動攪拌、音波攪拌、それに超音波攪拌などの、気化促進手段を作用させると、アジン類分子の自然気化が生じる。このアジン類分子の気化によって、コーティング層の中に細孔が形成され、それによって、コーティング層からの処置薬の放出速度が変化することになる。
【００３５】
図２に本発明の別の実施の形態を示した。医用デバイス１０は表面２０を有しており、コーティング層２５によって覆われている。コーティング層２５は、医用デバイスの表面２０に接して形成された第１領域３２と、この第１領域の上に設けられた第２領域４２とを含んでいる。コーティング層２５は更に第３領域を含んでおり、この第３領域は、図示例では中間領域２２であり、この中間領域２２は活性形の処置薬４０と不活性形の処置薬３０とを含有している。また、この中間領域２２は第１領域と第２領域との間に設けられている。図中の破線は領域間の界面を表している。このような中間領域２２は、形成する意図がないにもかかわらず形成されてしまうこともあり、また、意図的にこれを形成することもある。図中のｅは、この中間領域の平均厚さを表している。
【００３６】
図３Ａ及び図３Ｂに本発明の別の２つの実施の形態を示した。これら実施の形態では、コーティング層が更に第３領域５０を含んでおり、この第３領域５０の平均厚さをｄで示した。第３領域５０は、処置薬を含有する領域とすることもあり、処置薬を含有しない領域とすることもある。様々な実施の形態のうちには、第３領域が、活性形の処置薬を重量パーセントにして１％未満の含有量で含有しているようにしたものがある。第３領域は、図３Ａに示したように第２領域の上に設けることもあり、図３Ｂに示したように第１領域３２の下に設けることもある。別の様々な実施の形態のうちには、４つ以上の領域が存在し、それら領域の各々が、第５．４章及び第５．５章において説明する処置薬及び／またはポリマーなどの材料を含有しているようにしたものがある。
【００３７】
様々な実施の形態のうちには、コーティング層の複数の領域が夫々に比較的一様な厚さを有しているため、各領域をコーティング層の全体のうちの１つの層と見なせるものがある。図４Ａに本発明のそのような実施の形態のうちの１つを示した。医用デバイス１０は表面２０を有しており、コーティング層の全体のうちの第１層３５で覆われている。この第１層３５は、その厚さがｃであり、不活性形の第１処置薬３０を含有している。この第１層３５の少なくとも一部分の上に、コーティング層の全体のうちの第２層４５が設けられている。この第２層４５は、その厚さがｂであり、活性形の第２処置薬４０を含有している。第１処置薬と第２処置薬とは、互いに同一の処置薬とすることもあり、互いに異なった処置薬とすることもある。
【００３８】
図４Ｂ及び図４Ｃに示した２つの実施の形態においては、コーティング層が第３層５０を含んでおり、この第３層５０の平均厚さをｄで示した。第３層５０は、図４Ｂに示したように第１層３５の下に設けることもあり、図４Ｃに示したように第２層４５の上に設けることもある。図示例では、３層のみでコーティング層を構成しているが、更に多くの層によって、コーティング層を構成するようにしてもよい。
【００３９】
更に別の様々な実施の形態のうちには、本発明の医用デバイスが、表面と、この表面の少なくとも一部分に形成されたコーティング層とを備えているようにしたものがある。そのコーティング層は、第１分量の第１コーティング材料を含んでおり、この第１分量の第１コーティング材料は、不活性形の第１処置薬を第１含有量で含有している。更に、この第１分量の第１コーティング材料の少なくとも一部分の上に、第２分量の第２コーティング材料が設けられている。この第２分量の第２コーティング材料は、活性形の第２処置薬を第２含有量で含有している。第１処置薬と第２処置薬とは、同一の処置薬とすることもあり、異なった処置薬とすることもある。好ましくは、第２分量の第２コーティング材料は、第１分量の第１コーティング材料に近接して配置されるとよい。
【００４０】
第１分量の第１コーティング材料及び第２分量の第２コーティング材料は、コーティング層の全体に対する当該分量の割合を重量パーセントで表すことにより、規定することができる。この重量パーセントは、コーティング層を乾燥させた状態で、即ち、コーティング材料を構成している溶剤を蒸散させた状態で測定した値とすることが好ましい。コーティング層の全体に対する第１分量の割合は、重量パーセントにして、少なくとも１〜１０％、少なくとも１０〜２０％、少なくとも２０〜３０％、少なくとも３０〜４０％、少なくとも４０〜５０％、少なくとも５０〜６０％、少なくとも６０〜７０％、少なくとも７０〜８０％、少なくとも８０〜９０％、または、少なくとも９０〜９９％とすることができる。好ましくは、コーティング層の全体に対する第１分量の割合は、重量パーセントにして約５０％〜約９５％とするとよい。コーティング層の全体に対する第１分量の割合は、重量パーセントにして約５０％〜約６０％とすればなお好ましい。また、様々な実施の形態のうちには、コーティング層の全体に対する第２分量の割合を、重量パーセントにして、少なくとも１〜１０％、少なくとも１０〜２０％、少なくとも２０〜３０％、少なくとも３０〜４０％、少なくとも４０〜５０％、少なくとも５０〜６０％、少なくとも６０〜７０％、少なくとも７０〜８０％、少なくとも８０〜９０％、それに、少なくとも９０〜９９％としたものがある。好ましくは、コーティング層の全体に対する第２分量の割合は、重量パーセントにして約５％〜約５０％とするとよい。コーティング層の全体に対する第２分量の割合は、重量パーセントにして約４０％〜約５０％とすればなお好ましい。
【００４１】
第１分量の第１コーティング材料と第２分量の第２コーティング材料とは、夫々に処置薬を然るべき含有量で含有している。様々な具体的な実施の形態のうちには、コーティング材料の全体が含有する活性形の第２処置薬の含有量を、重量パーセントにして少なくとも１〜５％、少なくとも５〜１０％、少なくとも１０〜２０％、少なくとも２０〜３０％、少なくとも３０〜４０％、少なくとも４０〜５０％、少なくとも５０〜６０％、少なくとも６０〜７０％、少なくとも７０〜８０％、少なくとも８０〜９０％、それに、少なくとも９０〜９９％としたものがある。好ましくは、コーティング材料が含有する活性形の第２処置薬の含有量は、約０．５％〜約１８％とするとよい。また、コーティング材料が含有する活性形の第２処置薬の含有量は、約０．８％〜約７％とすればなお好ましい。様々な具体的な実施の形態のうちには、コーティング材料の全体が含有する不活性形の処置薬の含有量を、重量パーセントにして、少なくとも１〜５％、少なくとも５〜１０％、少なくとも１０〜２０％、少なくとも２０〜３０％、少なくとも３０〜４０％、少なくとも４０〜５０％、少なくとも５０〜６０％、少なくとも６０〜７０％、少なくとも７０〜８０％、少なくとも８０〜９０％、それに、少なくとも９０〜９９％としたものがある。好ましくは、コーティング材料が含有する不活性形の第１処置薬の含有量は、約４％〜約３５％とするとよい。また、コーティング材料が含有する不活性形の第１処置薬の含有量は、約４％〜約９％とすればなお好ましい。
【００４２】
様々な実施の形態のうちには、第１分量の第１コーティング材料が含有する不活性形の第１処置薬の含有量を、約０．５μｇ／ｍｍ２〜約３．８μｇ／ｍｍ２としたものがあり、この含有量は、約０．８μｇ／ｍｍ２〜約３．６μｇ／ｍｍ２とすることが好ましい。また、様々な実施の形態のうちには、第２分量の第２コーティング材料が含有する活性形の第２処置薬の含有量を、約０．０５μｇ／ｍｍ２〜約２μｇ／ｍｍ２としたものがあり、この含有量は、約０．１μｇ／ｍｍ２〜約０．８μｇ／ｍｍ２とすることが好ましい。また、様々な具体的な実施の形態のうちには、不活性形の第１処置薬の含有量である第１含有量と、活性形の第２処置薬の含有量である第２含有量との比を、少なくとも１０：９０、少なくとも２０：８０、少なくとも３０：７０、少なくとも４０：６０、少なくとも５０：５０、少なくとも６０：４０、少なくとも７０：３０、少なくとも８０：２０、それに、少なくとも９０：１０としたものがある。好ましくは、この比は約５０：５０〜約９５：５とするとよい。また、この比は約８０：２０〜約９０：１０とすればなお好ましい。
【００４３】
様々な実施の形態のうちには、第１分量の第１コーティング材料が活性形の第２処置薬を重量パーセントにして１％未満の含有量で含有しているものがある。また、様々な実施の形態のうちには、第２分量の第２コーティング材料が不活性形の第１処置薬を重量パーセントにして１％未満の含有量で含有しているものがある。
【００４４】
様々な実施の形態のうちには、コーティング材料が、ポリマーを含有しているものがある。適当なポリマーの具体例については後に説明する。様々な具体的な実施の形態のうちには、コーティング材料が含有するポリマーの含有量を、そのコーティング材料の全体に対する重量パーセントにして、少なくとも１〜５％、少なくとも５〜１０％、少なくとも１０〜２０％、少なくとも２０〜３０％、少なくとも３０〜４０％、少なくとも４０〜５０％、少なくとも５０〜６０％、少なくとも６０〜７０％、少なくとも７０〜８０％、少なくとも８０〜９０％、それに、少なくとも９０〜９９％としたものがある。好ましくは、コーティング材料が含有する１種類または複数種類のポリマーの含有量は、そのコーティング材料の全体に対する重量パーセントにして、約６５〜約９２％とするとよい。
【００４５】
様々な実施の形態のうちには、第１分量の第１コーティング材料及び／または第２分量の第２コーティング材料が、１種類または複数種類のポリマーを含有しているようにしたものがある。各分量のコーティング材料が含有するポリマーは、同一のポリマーとすることもでき、異なったポリマーとすることもできる。例えば、第１分量の第１コーティング材料が第１ポリマーを含有しており、第２分量の第２コーティング材料がその第１ポリマーとは異なった第２ポリマーを含有しているようにすることもできる。また、第２分量の第２コーティング材料が更に、第１ポリマーと同一の第３ポリマーを含有しているようにすることもできる。
【００４６】
１つの具体的な実施の形態においては、コーティング層から放出される活性形の処置薬の放出速度が、不活性形の処置薬の放出速度より大きくなるようにしている。コーティング層から放出される活性形の処置薬の放出速度は、不活性形の処置薬の放出速度の少なくとも５０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約５倍、または、少なくとも約２倍となるようにすることが好ましい。
【００４７】
別の１つの具体的な実施の形態においては、コーティング層から放出される活性形の処置薬の放出量が、不活性形の処置薬の放出量より大きくなるようにしている。コーティング層から放出される活性形の処置薬の放出量は、不活性形の処置薬の放出量の少なくとも５０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約５倍、または、少なくとも約２倍となるようにすることが好ましい。
【００４８】
様々な実施の形態のうちには、コーティング層が活性形の処置薬をある期間に亘って持続的に放出できるようにしたものがある。コーティング層が活性形の処置薬を持続的に放出することのできる期間は、少なくとも約３０分間、少なくとも約３０分間〜１時間、少なくとも約１〜２時間、少なくとも約２〜３時間、少なくとも約３〜４時間、少なくとも約４〜５時間、少なくとも約５〜６時間、少なくとも約６〜１２時間、少なくとも約１２時間〜２４時間、少なくとも約１〜２日間、少なくとも約２〜３日間、少なくとも約３〜４日間、少なくとも約４〜５日間、少なくとも約５〜６日間、少なくとも約６日間〜１週間、少なくとも約１〜２週間、少なくとも約２〜３週間、少なくとも約３週間〜１ヶ月間、少なくとも約１〜２ヶ月間、少なくとも約２〜３ヶ月間、少なくとも約３〜４ヶ月間、少なくとも約４〜５ヶ月間、少なくとも約５〜６ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間〜１年間、少なくとも約１〜２年間、または、それより更に長い期間とすることができる。好ましくは、コーティング層が活性形の処置薬を持続的に放出する期間は、約１ヶ月間〜約１年間とするとよく、約１ヶ月間〜約６ヶ月間とすればなお好ましい。
【００４９】
第５．２章  コーティングした医用デバイスの製造方法及び使用方法
本発明の医用デバイスの製造方法の１つの実施の形態によれば、先ず、医用デバイスの表面に、活性形の処置薬を含有するコーティング材料を被着して、コーティング層を形成する。続いて、そのコーティング層をエネルギ源に曝露することによって、そのコーティング層の第１領域に含まれている処置薬を不活性化し、即ち、その活性形の処置薬の本来の活性を失わせる。一方、そのコーティング層の第２領域に含まれる処置薬は活性形のままにしておく。図５Ａ及び図５Ｂに、このような製造方法の１つの実施の形態を示した。図５Ａにおいて、医用デバイス２１０の表面２２０はその少なくとも一部分がコーティング層２２５により被覆されている。このコーティング層２２５は活性形の処置薬２４０を含有している。エネルギ源２００が発するエネルギは例えばレーザビームなどであり、このエネルギをコーティング層２２５に照射することにより、活性形の処置薬２４０を不活性化する。図５Ｂに示したのは、エネルギの照射が完了したコーティング層であり、このコーティング層は、不活性形の処置薬２３０を含有している第１領域２３５と、活性形の処置薬２４０を含有している第２領域２４５とを含んでいる。図中の破線はそれら２つの領域の間の界面を表している。第２領域２４５は第１領域２３５の一部分の上に設けることが好ましく、及び／または、不活性形の処置薬２３０を含有している第１領域２３５は医用デバイスの表面２２０の少なくとも一部分の上に設けることが好ましい。
【００５０】
医用デバイスの表面にコーティング材料を被着するのに先立って、その表面に対して、コーティング層をその表面により強力に付着させるための前処理を施すようにするのもよい。そのような前処理には、表面を粗面化する処理、表面を酸化する処理、表面にプライマーを塗布する処理などがあり、またそれらのみに限定されない。
【００５１】
本発明の方法に用いるのに適した好適なコーティング材料を調製するには、先ず、溶剤中に処置薬を溶解するか、または懸濁させ、その処置薬としては、例えば、後に第５．３章で説明する処置薬などを用いることができる。このコーティング材料に、更に、１種類または複数種類のポリマーを配合することもあり、そのポリマーとしては、例えば、後に第５．４章で説明するポリマーなどを用いることができる。コーティング材料を調製するために用いるのに適した好適な溶剤といえるのは、処置薬の特性を変化させたり、処置薬の特性に対して悪影響を及ぼしたりすることのない溶剤である。その具体例を挙げるならば、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、１，１，１−トリクロロエタンなどがあり、またそれらのみに限定されない。コーティング材料にポリマーを配合する場合には、そのポリマーを溶解することができ、または懸濁させることのできる溶剤を用いることが好ましい。
【００５２】
コーティング材料を医用デバイスの表面に被着する方法としては、当業者に周知の様々な被着方法を用いることができる。適当な方法の具体例を挙げるならば、例えば、噴霧塗布法、浸漬塗布法、刷毛塗布法、スワブ塗布法、ローラ塗布法、それに静電塗布法などを用いることができ、またそれらのみに限定されない。特に、噴霧塗布法によって、コーティング材料を医用デバイスの表面に被着することが好ましい。また、複数の被着法を併用して、コーティング材料を医用デバイスの表面に被着するようにしてもよい。
【００５３】
様々な実施の形態のうちには、コーティング材料を医用デバイスに被着する際に、その医用デバイスの開口が維持されるように、即ち、その開口が閉塞されないようにして、コーティング材料を被着することが望まれるものがある。例えば、周壁面に複数の開口を有するステントの場合であれば、そのステントの表面にコーティング材料を被着して形成するコーティング層を、その表面の形状に合わせた、その表面の複数の開口を閉塞しないようなコーティング層とすることが望まれ、換言するならば、それら複数の開口の位置には、コーティング材料が存在しないようなコーティング層とすることが望まれる。
【００５４】
適当なエネルギ源は、エネルギないし熱を照射するようにしたエネルギ源である。そのようなエネルギ源の具体例としては、レーザ、高出力フラッシュ・ランプ（キセノン・フラッシュ・ランプなど）、電磁誘導加熱装置（高周波誘導加熱装置など）、マイクロ波照射装置、音波照射装置、超音波照射装置などがあり、またそれらのみに限定されない。エネルギ源から照射するエネルギの波長は、約３００〜約５０００ナノメートルとすることが好ましい。また、そのエネルギの波長は、約１０００ナノメートルとすればなお好ましい。様々な実施の形態のうちには、エネルギ源から照射するエネルギの波長を、少なくとも７００〜８００ナノメートル、８００〜９００ナノメートル、９００〜１０００ナノメートル、１０００〜１２００ナノメートル、それに、１２００〜１５００ナノメートルとしたものがある。
【００５５】
コーティング層をエネルギ源から発せられるエネルギに曝露する時間は、約１ナノ秒間〜約１０秒間とすることが好ましく、また、約１ミリ秒間〜約１秒間とすればなお好ましい。様々な実施の形態のうちには、エネルギに曝露する時間を、少なくとも１０秒間、少なくとも１０〜３０秒間、少なくとも３０秒間〜少なくとも１分間、それに、少なくとも１〜２分間としたものがあり、また、反復してエネルギに曝露するようにして、その反復回数を、少なくとも２回、少なくとも２〜５回、それに、少なくとも５〜５０回としたものがある。即ち、コーティング層をエネルギに、２回以上に亘って曝露するようにしている。更に、エネルギをパルス状にするのもよく、その場合には、コーティング層のエネルギへの曝露は非連続的なものとなる。
【００５６】
図６に示したのは、ステントのストラット２１２の表面２２０に形成されたコーティング層２２５の具体例の断面図であり、このコーティング層２２５がエネルギ源から発せられるエネルギ２０２に曝露されているところを示したものである。エネルギ２０２は、例えば、レーザから発せられるレーザビームなどである。コーティング層２２５は、エネルギ２０２に曝露される前は、ポリマー２２２の他には活性形の処置薬２４０だけを含有している。一方、曝露された後には、コーティング層２２５はポリマー２２２の他に、活性形の処置薬２４０と、不活性形の処置薬２３０とを含有している。ここでは、活性形の処置薬を不活性化するために、処置薬の温度をその変性温度（Ｔｎ）にまで上昇させるようにしている。
【００５７】
図示例では、コーティング層の全体のうち、ステントのストラットに接した部分ないしその近傍部分については、それら部分の温度を少なくとも処置薬の変性温度にまで上昇させて、それら部分に含まれている処置薬を不活性化するようにし、一方、コーティング層の全体のうち、その他の諸部分については、それら部分の温度を変性温度以下に維持することによって、それら部分に含まれている処置薬を活性形のままに維持するようにしている。従ってこの場合には、使用するエネルギを、コーティング層２２５よりもストラット２１２の方により容易に吸収されるエネルギとすることが望ましい。そのようなエネルギを使用すれば、そのエネルギ２０２がストラット２１２に吸収されることによって、ストラットの温度を上昇させる。そして、その熱がコーティング層へ伝達されることによって、コーティング層の様々な部分の温度が夫々に異なった温度上昇速度で上昇するため、その結果として、コーティングされているストラットの温度が不均一となり、コーティング層の内部に温度勾配が発生する。
【００５８】
図６において、曲線２５０、２５２、２５４、及び２５６で境界を示し、夫々に異なった塗り方で区別した複数の領域は、エネルギ２０２に曝露された結果として発生した、ストラット２１２及びコーティング層２２５の内部の熱分布即ち温度勾配を表したものである。参照番号２５０、２５２、および２５４で示した領域は、その温度が変性温度Ｔｎと等しいか、それより更に高くなっている領域である。より詳しくは、参照番号２５４で示した領域内の温度は、変性温度Ｔｎと等しいか、またはその近傍の温度となっている。参照番号２５２で示した領域内の温度は、変性温度より高い温度となっており、更に、参照番号２５０で示した領域内の温度は、それより更に高い温度となっている。一方、参照番号２５６で示した領域内の温度は、変性温度より低い温度となっている。コーティング層の全体のうち、その温度が変性温度と等しいか、それより更に高くなっている領域２３５では、処置薬が不活性化されて処置薬２３０となっている。一方、コーティング層の全体のうち、その温度が変性温度より低くなっている領域２４５では、処置薬２４０が活性形のままに維持されている。
【００５９】
エネルギに直接的に曝露される部分の面積ｘによって、コーティング層の内部に発生させる温度勾配の大きさに影響を及ぼすことができる。コーティング層の表面のうち、エネルギに直接的に曝露される面積を小さくするほど、曝露が局所化されるため、コーティング層の内部の温度勾配が急峻になる。逆に、コーティング層の表面のうち、エネルギに直接的に曝露される面積を大きくするほど、エネルギがより広い範囲に亘って分配されるため、コーティング層の内部の温度勾配は緩やかになる。
【００６０】
コーティング層の温度勾配に影響を及ぼし得る要因には、その他にも様々な要因が存在する。それら要因には、例えば、エネルギ強度、医用デバイスの（図示例ではストラットの）エネルギ吸収能、コーティング層の熱伝導率、それに、コーティング層をエネルギに曝露する曝露時間などがあり、これらに限定されない。それらのパラメータを調節することによって、コーティング層の内部に発生させる温度勾配の大きさを変化させることができ、それによって、活性形の処置薬のうちの所望量を、変性温度にまで加熱昇温することができる。更に、コーティング層の内部に発生させる温度勾配を急峻にする方法として、コーティング層の表面に沿って冷却空気を流すという方法や、容易に気化し、しかもコーティング材料を溶解することのない液体を、コーティング層の表面に噴霧するという方法などがある。
【００６１】
図６に示した具体例は、エネルギ源を医用デバイスであるステントの外部に配置するようにしたものであるが、様々な実施の形態のうちには、エネルギ源を医用デバイスの内部に配置するようにしたものもある。例えば、医用デバイスがステントである場合には、そのステント内腔にエネルギ放出源を挿入してエネルギを放出させるようにしてもよい。また、別の実施の形態として、エネルギ源をステント内腔の外部に配置するようにしてもよい。１つの具体的な実施の形態として、医用デバイスを患者の体内に植込んだ状態とした後に、その医用デバイスのコーティング層を活性化エネルギに曝露するようにしているものがある。また、１つの具体的な実施の形態として、コーティング層を活性化エネルギに２回以上に亘って曝露するようにしているものがある。
【００６２】
１つの具体的な実施の形態では、活性形の処置薬を不活性形の処置薬に転換する方法として、光化学反応を利用した結合切断法を用いるようにしている。また、そのような１つの具体的な実施の形態では、処置薬として、その処置薬に含まれている機能基が、その処置薬の活性に寄与しているものを使用している。そして、レーザを用いて、光化学反応を起こさせることによって、その処置薬と機能基との結合を切断することにより、その処置薬を不活性化するようにしている。
【００６３】
別の１つの実施の形態では、先ず、図７Ａに示したように、不活性形の処置薬３３０を含有しているコーティング材料を医用デバイス３１０の表面３２０に被着してコーティング層３２５を形成するようにしている。続いて、図７Ｂに示したように、そのコーティング層３２５をエネルギ源が発する活性化エネルギ３００に曝露することにより、第１領域３４５に含まれている不活性形の処置薬を活性形の処置薬３４０にし、即ち、その不活性形の処置薬に、所望の生物活性ないし薬物活性を付与するようにしている。このとき、コーティング層の第２領域３３５に含まれている処置薬は、不活性形の処置薬３３０のままに維持される。そして、コーティング層３２５から、活性形の処置薬３４０の一部または全てが放出された後に、図７Ｃに示したように、そのコーティング層３２５を活性化エネルギ３００（この活性化エネルギは、最初に用いた活性化エネルギと同じものとすることもあり、異なったものとすることもある）に曝露することで、そのコーティング層３２５に残存している不活性形の処置薬３３０を活性化することができるようにしている。１つの実施の形態では、コーティング層に残存している不活性形の処置薬の活性化を、医用デバイスを患者の体内に植込んだ状態で行えるようにしている。コーティング材料を調製する方法と、それを医用デバイスの表面に被着する方法とに関しては、上で説明した方法と同じ方法を用いることができる。
【００６４】
１つの具体的な実施の形態では、医用デバイスの表面に被着するコーティング材料に含有させる不活性形の処置薬として、プロドラッグを使用するようにしている。また、１つの具体的な実施の形態では、使用するプロドラッグを、生体学的条件（試験管内条件または生体内条件）の下で加水分解反応や酸化反応などをはじめとする様々な反応を起こす、生体活性物質の誘導体としている。なお、ここでいう生体学的条件には、ｐＨへの曝露、水への曝露、温度への曝露、それに様々な酵素への曝露などがあり、またそれらのみに限定されず更にその他の条件もある。様々な実施の形態のうちには、プロドラッグなどの不活性形の処置薬を活性形の処置薬に転換するために、レーザを用いるようにしたものがある。また、１つの具体的な実施の形態では、光化学反応を利用して結合を切断するという方法を用いるようにしている。１つの具体的な実施の形態では、処置薬に、その処置薬を不活性化する化学基を結合させている。そして、レーザを用いて光化学反応を起こさせることにより、その処置薬と化学基との結合を切断するようにしている。こうして処置薬と化学基との結合を切断することによって、その処置薬が活性化される（これは、例えば、皮膚癌を適応とするフォトダイナミックセラピーなどに利用される）。レーザを照射する対象領域がコーティング層の表面近傍領域である場合には、結合を切断するための焦点深度が非常に浅くなるようにレーザの合焦状態を調節する。また別の１つの具体的な実施の形態では、加熱することで不活性形の処置薬を活性化するようにしている。この場合、処置薬をシェルの中に封入してカプセル化しておき、その処置薬を変性させない範囲内の温度でそのシェルを融解または分解させることによって、コーティング層から処置薬を放出させるようにする。様々な好適な実施の形態のうちには、活性化エネルギを発生させるエネルギ源として、電磁波発生装置（高周波発生装置、マイクロ波発生装置など）、音波発生装置、超音波発生装置、紫外線レーザ装置、それに、赤外線レーザ装置を使用しているものがある。様々な実施の形態のうちでも特に、光化学反応を利用して結合を切断するようにしたものでは、波長を１００ｎｍ〜８００ｎｍとすることが好ましい。様々な実施の形態のうちでも特に、コーティング層の表面にレーザを照射して発生させる熱を活性化エネルギとして利用するようにしたものでは、そのレーザの波長を２〜２０μｍとすることが好ましい。
【００６５】
不活性形の処置薬を活性化するために用いる好適なエネルギ源のうちには、その波長が紫外線領域から赤外線領域までの間（１００ｎｍ〜２００００ｎｍ）にあるレーザ装置、ＲＦ誘導装置、ＲＦ電源装置、マイクロ波発生装置、超音波発生装置、それに熱発生装置などがあり、またそれらのみに限定されない。コーティング層をこれらエネルギ源から発せられるエネルギに曝露する曝露時間は、エネルギ源から発せられるエネルギに曝露することで活性形の処置薬を不活性化することに関連して上で説明した曝露時間と、同様とすることができる。
【００６６】
図８Ａ〜図８Ｄに、更に別の１つの実施の形態を示した。この実施の形態においては、先ず、図８Ａに示したように、医用デバイス４１０の表面４２０に、不活性形の第１処置薬４３０を含有している第１分量４３５の第１コーティング材料を被着する。続いて、図８Ｂに示したように、この第１分量４３５の第１コーティング材料の上に、活性形の第２処置薬４４０（この第２処置薬は、第１処置薬と同一の処置薬とすることもあり、異なった処置薬とすることもある）を含有している第２分量４４５の第２コーティング材料を被着する。これら第１分量及び第２分量のコーティング材料によってコーティング層４２５が形成される。続いて、図８Ｃに示したように、このコーティング層４２５をエネルギ源から発せられる活性化エネルギ４００に曝露して、不活性形の第１処置薬４３０を活性化する。これによって、不活性形の第１処置薬４３０が活性形の第１処置薬４３２になる。こうして不活性形の第１処置薬４３０を活性化するのは、活性形の第２処置薬４４０の少なくとも一部分がコーティング層４２５から放出された後とすることが好ましい。また、コーティング層４２５をエネルギに曝露するのは、医用デバイスを患者の体内に植込んだ後とすることが好ましい。図８Ｄは、コーティング層４２５をエネルギ４００に曝露した後に、そのコーティング層４２５から活性形の第１処置薬４３２が放出されているところを示した図である。コーティング材料を調製する方法と、それを医用デバイスの表面に被着する方法とに関しては、上で説明した方法と同じ方法を用いることができる。また、処置薬を活性化するためのエネルギ源として上で説明した様々なエネルギ源は、この実施の形態に用いるにも適したものである。
【００６７】
第５．３章  処置薬
様々な実施の形態のうちには、その処置薬として、細胞の増殖、萎縮、遊走、または過剰活性を阻害するためや、癌などのその他の症状に対処するために有用なものがある。
【００６８】
本発明に関連して使用する「処置薬」という用語は、医薬品及びその他の薬剤、遺伝物質、それに生体物質などを包含する用語であり、「生体活性物質」という呼び方をすることもできる。本発明に用いるのに適した適当な処置薬の具体例を挙げるならば、例えば以下に列挙するものなどがあり、ただしそれらのみに限定されず、その他にも適当な処置薬が存在する。具体例は次の通りである。ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、右旋性フェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン（ＰＰａｃｋ）、エノキサプリン、アンギオペプチン、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タクロリムス、エベロリムス、ラパマイシン（シロリムス）、ピメクロリムス、アムロジピン、ドキサゾシン、グルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、スルファサラジン、ロシグリタゾン、ミコフェノール酸、メサラミン、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシン、ムタマイシン、エンドスタチン、アンギオスタチン、チミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板凝集阻害剤、トラピジル、リプロスチン、チック抗血小板ペプチド製剤、５−アザシチジン、血管内皮細胞増殖因子、増殖因子受容体、転写活性化因子、翻訳プロモーター、増殖抑制剤、増殖因子阻害剤、増殖因子受容体拮抗薬、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子及び細胞毒素からなる二官能性分子、抗体及び細胞毒素からなる二官能性分子、コレステロール低下薬、血管拡張薬、内在性血管作用機序に干渉する薬剤、酸化防止剤、プロブコール、抗生物質製剤、ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラニシン、血管形成物質、線維芽細胞増殖因子、エストロゲン、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）、１７−ベータエストラジオール、ジゴキシン、ベータブロッカー、カプトプリル、エナロプリル、スタチン類、ステロイド類、ビタミン類、パクリタキセル（並びに、その誘導体、類似体、ないしはパクリタキセルとタンパク質との結合体（例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）、２’−スクシニル−タキソール、２’−スクシニル−タキソール−トリエタノールアミン、２’−グルタリル−タキソール、２’−グルタリル−タキソール−トリエタノールアミン塩、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミンの２’−Ｏ−エステル、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミド塩酸塩の２’−Ｏ−エステル、ニトログリセリン、亜酸化窒素、一酸化窒素、抗生物質、アスピリン、ジギタリス、エストロゲン、エストラジオール、それにグリコシド類である。１つの実施の形態では、処置薬として平滑筋細胞増殖阻害剤または抗生物質を使用している。また、１つの好適な実施の形態では、処置薬として抗生物質を使用しており、その抗生物質は、例えば、エリスロマイシン、アンフォテリシン、ラパマイシン、アドリアマイシン、等々である。
【００６９】
また「遺伝物質」とは、ヒトの体内に導入することを意図したＤＮＡ／ＲＮＡを意味しており、例えば、後述する様々な有用タンパク質をエンコードしているＤＮＡ／ＲＮＡなどが含まれ、また、ウイルスベクターと非ウイルスベクターとがある。更に、それらのみに限定されず、その他にも様々なものがある。
【００７０】
また「生体物質」とは、例えば、細胞、酵母菌、バクテリア、タンパク質類、ペプチド類、サイトカイン類、それに、ホルモン類などを含むものである。ペプチド類及びタンパク質類の具体例としては、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、軟骨増殖因子（ＣＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）、骨格成長因子（ＳＧＦ）、骨芽細胞由来増殖因子（ＢＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、サイトカイン増殖因子（ＣＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、低酸素症誘引因子−１（ＨＩＦ−１）、幹細胞由来因子（ＳＤＦ）、幹細胞刺激因子（ＳＣＦ）、内皮細胞成長サプリメント（ＥＣＧＳ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、成長分化因子（ＧＤＦ）、インテグリン調節因子（ＩＭＦ）、カルモジュリン（ＣａＭ）、チミジンキナーゼ（ＴＫ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、成長ホルモン（ＧＨ）、種々の骨格形成タンパク質（ＢＭＰ）（例えば、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＰＯ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、等々）、マトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、マトリックス・メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、サイトカイン類、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、等々）、リンホカイン、インターフェロン、インテグリン、コラーゲン（全タイプ）、エラスチン、フィブリリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、トランスフェリン、サイトタクチン、細胞結合ドメイン（例えばＲＧＤなど）、それに、テネイシンなどがある。現時点で好適なＢＭＰであると思われるのは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、それに、ＢＭＰ−７である。これらは二量体タンパク質であり、ホモ二量体とすることも、ヘテロ二量体とすることも、或いはそれらを組合せた形のものとすることもでき、また、他の分子を伴うものとすることも、他の分子を伴わないものとすることもできる。移植部位へ必要なタンパク質をデリバリーするための細胞としては、ヒト臓器細胞も用いられ（自己由来細胞と同種異系細胞とのいずれもも用いられる）、動物細胞（即ち、異種細胞）も用いられ、更には、必要に応じてそれら細胞に遺伝子操作を施した細胞も用いられる。デリバリー媒体は、細胞の機能及び生存能力を維持することができるように、必要に応じて適宜調製すればよい。用いられる細胞の具体例を挙げるならば、例えば、前駆細胞（内皮前駆細胞など）、幹細胞（組織幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞など）、間質細胞、実質細胞、未分化細胞、線維芽細胞、マクロファージ、それに、サテライト細胞などがある。
【００７１】
その他の非遺伝子治療に用いられる処置薬としては、例えば、以下に列挙するものなどがある。
・抗血栓薬。これに該当するものには、例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、それに、ＰＰａｃｋ（右旋性フェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン）などがある。
・増殖抑制剤。これに該当するものには、例えば、エノキサプリン、アンギオペプチン、または平滑筋細胞の増殖をブロックすることのできるモノクローナル抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タクロリムス、エベロリムス、アムロジピン、それに、ドキサゾシンなどがある。
・抗炎症薬。これに該当するものには、例えば、グルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、ロシグリタゾン、ミコフェノール酸、それに、メサラミンなどがある。
・抗腫瘍性抗増殖性抗縮瞳性薬。これに該当するものには、例えば、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシン、ムタマイシン、エンドスタチン、アンギオスタチン、チミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、それに、タキソール及びその類似体ないし誘導体などがある。
・麻酔薬。これに該当するものには、例えば、リドカイン、ブピバカイン、それに、ロピバカインなどがある。
・抗凝血剤。これに該当するものには、例えば、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド製剤、ヘパリン、抗トロンビン製剤、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン（アスピリンは更に、鎮痛・解熱・抗炎症剤にも分類される）、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板凝集阻害剤、トラピジルやリプロスチンなどの抗血小板薬、それに、チック抗血小板ペプチド製剤などがある。
・ＤＮＡ脱メチル化薬。これに該当するものには、例えば５−アザシチジンなどがあり、この５−アザシチジンは、ＲＮＡまたはＤＮＡのメタボライトにも分類され、細胞増殖を阻害し、ある種の癌細胞にアポプトーシスを誘発するものである。
・血管細胞増殖促進薬。これに該当するものには、例えば、増殖因子、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ、全てのタイプのものが含まれ、従ってＶＥＧＦ−２も含まれる）、増殖因子受容体、転写活性化因子、それに、翻訳プロモーターなどがある。
・血管細胞増殖阻害剤。これに該当するものには、例えば、増殖抑制剤、増殖因子阻害剤、増殖因子受容体拮抗薬、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子及び細胞毒素からなる二官能性分子、それに、抗体及び細胞毒素からなる二官能性分子などがある。
・コレステロール低下薬、血管拡張薬、それに、内在性血管作用機序に干渉する薬剤。
・抗酸化剤。これに該当するものには、例えば、プロブコールなどがある。
・抗生物質製剤。これに該当するものには、例えば、ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラニシン、それに、ラパマイシン（シロリムス）などがある。
・血管形成物質。これに該当するものには、例えば、酸性及び塩基性の線維芽細胞増殖因子やエストロゲンなどがあり、エストロゲンとしては、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）、１７−ベータエストラジオールなどがある。
・心不全用薬。これに該当するものには、例えば、ジゴキシン、ベータブロッカー、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤などがあり、ＡＣＥ阻害剤としては、カプトプリル、エナロプリル、スタチン類、及びその関連製剤などがある。
・マクロライド系薬剤。これに該当するものには、例えば、シロリムスやエベロリムスなどがある。
・再狭窄抑制剤。
【００７２】
好ましい生体物質のうちに、増殖抑制剤があり、増殖抑制剤に該当するものとしては、ステロイド類、ビタミン類、再狭窄抑制剤などがある。好ましい再狭窄抑制剤の具体例を挙げるならば、例えば、微小管安定薬などがあり、微小管安定薬に該当するものには、パクリタキセル（これには、パクリタキセルの他に、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、それに、それらの混合薬も含まれる）などがある。本発明に用いるのに適した誘導体の具体例を挙げるならば、例えば、２’−スクシニル−タキソール、２’−スクシニル−タキソール−トリエタノールアミン、２’−グルタリル−タキソール、２’−グルタリル−タキソール−トリエタノールアミン塩、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミンの２’−Ｏ−エステル、それに、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミド塩酸塩の２’−Ｏ−エステルなどがある。
【００７３】
その他の適当な処置薬としては、タクロリムス、ハロフギノン、ゲルダナマイシンなどのＨＳＰ９０熱ショックタンパク質の阻害剤、エポチロンＤなどの微小管安定薬、クリオスタゾールなどのホスホジエステラーゼ阻害剤、Ｂａｒｋｃｔ阻害剤、ホスホランバン阻害剤、それに、Ｓｅｒｃａ２遺伝子／タンパク質などがある。
【００７４】
その他の好適な処置薬としては、ニトログリセリン、一酸化二窒素、一酸化窒素、アスピリン、ジギタリス、エストラジオールなどのエストロゲン誘導体、それに、グリコシド類などがある。
【００７５】
１つの実施の形態においては、細胞の代謝を変化させる機能を有する処置薬や、細胞のある種の作用を阻害する機能を有する処置薬が用いられており、その処置薬が変化させる代謝や、その処置薬が阻害する作用には、例えば、タンパク質合成、ＤＮＡ合成、紡錘糸形成、細胞増殖、細胞遊走、微小管形成、微小繊維形成、細胞外マトリックス合成、細胞外マトリックス分泌、それに細胞体積の増大などの代謝や作用がある。別の１つの実施の形態においては、細胞増殖及び／または細胞遊走を阻害する機能を有する処置薬が用いられている。様々な実施の形態のうちには、処置薬として、平滑筋細胞などの細胞の増殖、萎縮、遊走、または過剰活性を阻害する処置薬が用いられているものがある。
【００７６】
１つの実施の形態として、１種類または複数種類の処置薬を、カプセル化するようにしたものがある。処置薬をカプセル化する方法としては、当業者には周知の適宜の方法を用いればよい。周知のカプセル化の方法には、例えば以下に列挙する文献に記載されている方法などがある。Radtchenko et al., A novel method for encapsulation of poorly water-soluble drugs: precipitation in polyelectorolyte multilayer shells. Int J Pharm. 2002; 242: 219-23、Antipov et al. Polyetectorolyte multilayer capsule permeability control. Colloids and Surfaces A: Physiocochem Eng Aspects 2002; 198-200: 535-541、Qiu et al. Studies on the drug release properties of polysaccharide multilayers encapsulated ibuprofen microparticles. Langmuir 2001; 17: 5375-5380、Moy et al. Polyelectrolyte multilayer capsules templated on biological cells: core ocidation influences layer chemistry. Colloids and Surfaces A: Physiocochem Eng Aspects 2001; 183-185 27-40、Radtchenko et al. Assembly of Alternated Multivalent Ion/Polyelectrolyte Layers on Colloidal Particles. Stability of the Multilayers and Encapsulation of Macromolecules into Polyelectrolyte Capsules. J Colloid Interface Sci. 2000: 230: 272-280、Voigt et al. Membrane filtration for microencapsulation and microcapsules fabrication by Layer-by-layer polyelectrolyte adsorption. IndEng Chem Res. 1999; 38:4037-4043、Donath et al. Novel hollow polymer shells: fabrication, characterization and potential applications. Angewandte Chemie 1998; 37: 2201-2205、国際特許公開第. WO 95/08320号公報、米国特許第6,322,817号公報（発明者Maitra et al.）、米国特許第6,007,845号公報（発明者Domb et al.）。尚、以上の明示をもって、それら文献の開示内容の全てが本願開示に組み込まれたものとする。
【００７７】
様々な具体的な実施の形態のうちには、使用する処置薬を、プロドラッグの形態の処置薬としたものがある。また、様々な具体的な実施の形態のうちには、使用する処置薬を、特定細胞を標的とする分子から成る処置薬としてものがあり、その分子は、特定細胞を標的として規定する標的規定部分と生体活性を有する部分とを備えたものである。より詳しくは、特定細胞を標的として規定する標的規定部分は、罹患細胞などのような特定の種類の細胞を選択的に標的とする機能を提供するものであり、この選択性は、例えば罹患細胞に固有のタンパク質などに結合するモノクローナル抗体などの特定細胞反応分子によって得られるものである。特定細胞を標的として規定する標的規定部分の具体例としては、細胞表面分子、結合対構成要素（例えばリガンドやレセプタなど）、成長因子、抗体のアンチゲン結合領域（例えば抗体のＦｖ部分）、それに単鎖抗体などが、先に言及した様々な生体物質に融合ないし接合したものなどがあり、またそれらのみに限定されない。
【００７８】
第５．４章  ポリマー
本明細書において使用する「ポリマー」という用語は、「ポリマー材料」ないし「ポリマー母材」などと言い換えることも可能である。本発明におけるコーティング材料を調製するための好適なポリマー材料は、生体適合性を有し、生体組織に刺激を与えることのないポリマー材料である。本発明におけるコーティング材料に配合するポリマー材料は、エチレン酢酸ビニル、ポリブチルメタクリラート、ポリウレタン類、シリコーン類（ポリシロキサン類や置換ポリシロキサン類など）、それに、ポリエステル類のうちから選択したポリマーとすることが好ましい。また、スチレン−イソブチレン−コポリマー類も好ましいポリマーである。好適なその他のポリマーとしては、溶解性を有すると共に、医用デバイスの表面に被着した後に硬化ないし重合させることができるポリマーや、比較的融点が低く、生体活性物質と混合することのできるポリマーなどがある。更にその他の適当なポリマーとして、熱可塑性エラストマーの範疇に入る様々なポリマーがあり、その具体例としては、ポリオレフィン類、ポリイソブチレン、エチレン−アルファオレフィン−コポリマー類、アクリル系のポリマー類及びコポリマー類、ハロゲン化ビニルのポリマー類及びコポリマー類、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリアンヒドリド類、ポリホスファゼン類、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ塩化ビニル、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル類、ポリフッ化ビニリデンやポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン類、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン類、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族類、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル類、ビニルモノマー類のコポリマー類、エチレン−メチルメタクリラート−コポリマー類などのビニルモノマー類とオレフィン類とのコポリマー類、アクリロニトリル−スチレン−コポリマー類、ＡＢＳ（アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン）樹脂類、エチレン−酢酸ビニル−コポリマー類、ナイロン６６やポリカプロラクトンなどのポリアミド類、アルキド樹脂類、ポリカーボネート類、ポリオキシメチレン類、ポリイミド類、ポリエーテル類、エポキシ樹脂類、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル類、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン類、キチン類、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシド−コポリマー類、ＥＰＤＭ（エチレン−プロピレン−ジエン）ラバー類、フルオロシリコーン類、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアルキレングリコール（ＰＡＧ）、ポリサッカリド類、ホスホリピド類、それに以上のものを組み合わせたポリマーなどがある。
【００７９】
様々な実施の形態のうちには、使用するポリマー材料を、親水性ポリマー（例えばＰＶＡ、ＰＬＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＥＧ、それにＰＡＧなど）としたものがある。また別の様々な実施の形態のうちには、使用するポリマー材料を、疎水性ポリマー（例えばＰＬＡ、ＰＧＡ、ポリアンヒドリド類、ポリホスファゼン類、ＰＣＬ、スチレン−イソブチレン−コポリマー類、それにポリオルトエステル類など）としたものがある。
【００８０】
医用デバイスが、例えば伸縮などの過酷な機械的条件に曝されるものである場合には、使用するポリマー材料を、エラストマーとしての性質を有するポリマーのうちから選択することが好ましく、そのようなポリマーには、例えば、シリコーン類（ポリシロキサン類や置換ポリシロキサン類など）、ポリウレタン類、熱可塑性エラストマー類、エチレン−酢酸ビニル−コポリマー類、ポリオレフィン系エラストマー類、それにＥＰＤＭラバー類がある。これらポリマーはエラストマーとしての性質を有しているため、これらポリマーを使用したコーティング材料は、医用デバイスが荷重や応力などの過酷な機械的条件に曝されたときに、材料内の応力が降伏点に達することなく弾性変形することができる。
【００８１】
ポリマー材料としては、生分解性ポリマーも用いられ、生体安定性ポリマーも用いられる。様々な実施の形態のうちには、生分解性ポリマーを用いたものがある。生分解性ポリマー材料は、そのポリマーの鎖状構造が加水分解によって切断されて、生体にとってなじみ易い、より小さな化合物へと変化して行く。１つの実施の形態として、使用するポリマー材料を、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、またはそれらのコポリマー類としたものがある。ポリラクチド類、ポリグリコリド類、及びそれらのコポリマー類は、分解することによって乳酸及びグリコール酸になり、そして、乳酸及びグリコール酸はクレブス回路へ入って更に分解されて、二酸化炭素と水になる。
【００８２】
生分解性を有する固体物質の分解の仕方は一通りではない。先ず、固体物質の塊全体の侵蝕ないし加水分解により分解するという分解の仕方があり、これは、固体物質の全体構造の中に水が浸潤して、その全体構造を同時並行的に分解して行くことによって行われ、この場合、その全体構造の全領域においてポリマーの分解が極めて一様に進行して行く。また別の分解の仕方として、表面の侵蝕により分解が進行するという分解の仕方があり、これは、固体物質の塊の中に水が殆どまたは全く浸潤しないために、その塊の外表面から分解が進行して行くものである（これに関しては、例えば、Gopherich A. Mechanisms of polymer degradation and erosion, Biomaterials 1996; 17(103): 243-259を参照されたい。尚、同文献の開示内容はこの言及をもってその全体が本願開示に組込まれたものとする）。最近の生分解性ポリマーのうちには、また特に、ポリアンヒドリド類や、ポリオルトエステル類などでは、そのポリマーの外表面においてのみ分解が進行するものがある。このようなポリマーを使用した場合には、薬剤をデリバリーする医用デバイスの薬剤放出速度は、その医用デバイスの表面積に比例したものとなる。一方、ＰＬＧＡなどをはじめとする親水性ポリマー材料では、そのポリマーの塊全体において同時並行的に侵蝕が進行して行く。様々な種類のＰＬＧＡが市販されており、それらのうちに、本発明におけるコーティング材料を調製する際に使用可能なものがある。例えば、ポリ（ｄ，ｌ−ラクティック−コ−グリコリックアシド）などが市販されている。好ましい市販製品の１つを挙げるならば、例えば、モル成分比で５０％のラクチドと５０％のグリコリドとを含有している５０：５０ポリ（Ｄ，Ｌ）ラクテッィク−コ−グリコリックアシドがある。その他の適当な市販製品としては、６５：３５ＤＬ、７５：２５ＤＬ、８５：１５ＤＬ、それに、ポリ（ｄ，ｌ−ラクティックアシド）（ｄ，ｌ−ＰＬＡ）などがある。例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の市販製品としては、Bhehringer Ingelheim社（ドイツ）がResomer（登録商標）という商品名を付して幾種類もの製品を市販しており、より具体的には、ＰＬＧＡ５０：５０（Resomer RG 502（登録商標））、ＰＬＧＡ７５：２５（Resomer RG 728（登録商標））、それに、ｄ，ｌ−ＰＬＡ（Resomer RG 206（登録商標））などがあり、また、Birmingham Polymers社（米国、アラバマ州、バーミングハム）が市販しているものもある。これら市販製品のコポリマーは、その乳酸とグリコール酸のモル重量比を広範な範囲で様々に設定した製品が市販されている。
【００８３】
１つの実施の形態として、コーティング材料に配合するコポリマーを、親水性と疎水性との好ましい相互作用を呈するようなコポリマーとしたものがある（この種のコポリマーについては、米国特許第6,007,845号公報を参照されたい。同米国特許公報には、非線形の、親水性−疎水性−マルチブロックコポリマーが記載されている。尚、同米国特許公報の開示内容はこの言及をもってその全体が本願開示に組み込まれたものとする）。１つの具体的な実施の形態として、コーティング材料に配合するコポリマーを、ＰＬＧから成る生分解性のＡブロックと、ＰＥＯから成る親水性のＢブロックとで構成された、ＡＢＡ型トリブロックコポリマーとしたものがある。
【００８４】
第５．５章  非ポリマー材料
本発明に用いるのに適したコーティング材料のうちには、非ポリマー材料を配合したものがある。本発明におけるコーティング材料を調製するための好適な非ポリマー材料は、生体適合性を有し、生体組織に刺激を与えることのない非ポリマー材料である。本発明におけるコーティング材料に配合する非ポリマー材料は、以下に列挙する非ポリマー材料のうちから選択したものとすることが好ましい。ステロール類（例えば、コレステロール、スチグマステロール、ベータシトステロール、エストラジオールなど）、コレステロールエステル類（例えば、ステアリン酸コレステリルなど）、Ｃ12−Ｃ14（炭素数が１２〜２４）の脂肪酸類（例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸など）、Ｃ18−Ｃ36（炭素数が１８〜３６）のモノ−、ジ−、及びトリアシルグリセリド類（例えば、モノオレイン酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノドコサン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノデセン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、ジドコサン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、ジデセン酸グリセリル、トリドコサン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリデセン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、それに、それらの混合物など）、スクロース脂肪酸エステル類（例えば、ジステリアン酸スクロース、パルミチン酸スクロースなど）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタンなど）、Ｃ16−Ｃ18（炭素数が１６〜１８）の脂肪アルコール類（例えば、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコールなど）、脂肪アルコールと脂肪酸とのエステル類（例えば、パルミチン酸セチル、パルミチン酸セテアリールなど）、脂肪酸の無水物類（例えば、ステアリン酸無水物など）、ホスホリピド類（例えば、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、それに、それらのリソ誘導体類など）、スフィンゴシン類及びその誘導体類、スフィンゴミエリン類（例えば、ステアリルスフィンゴミエリン、パルミトイルスフィンゴミエリン、トリコサニルスフィンゴミエリンなど）、セラミド類（例えば、ステアリルセラミド、パルミトイルセラミドなど）、スフィンゴ糖脂質類、ラノリン及びラノリンアルコール類、それに、以上に列挙したものを組合せたもの及び混合したもの。また、特に好ましい非ポリマー材料としては、コレステロール、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、ステアリン酸無水物、モノオレイン酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリル、それに、アセチル化モノグリセリド類などがある。
【００８５】
様々な実施の形態のうちには、使用する非ポリマー材料を、親水性ポリマー材料としたものがある。１つの具体的な実施の形態として、使用する親水性非ポリマー材料をミリスチルアルコールとしたものがある。また別の１つの具体的な実施の形態として、使用する親水性非ポリマー材料を、カーボンチューブやカーボンボールなどの炭素構造体に酸処理を施してカルボキシ基を付加することにより親水性としたものがある。
【００８６】
その他の様々な実施の形態のうちには、使用する非ポリマー材料を、疎水性非ポリマー材料としたものがある。１つの具体的な実施の形態として、使用する疎水性非ポリマー材料をコレステロールとしたものがある。また別の１つの具体的な実施の形態として、使用する疎水性非ポリマー材料をリポゾームとしたものがある。
【００８７】
好適な様々な実施の形態のうちには、使用する非ポリマー材料が、荷重、応力、ないしは伸縮などの過酷な機械的条件に曝されるようなものがある。
【００８８】
好適な様々な実施の形態のうちには、使用する非ポリマー材料を、生分解性を有する非ポリマー材料としたものがある。
【００８９】
様々な実施の形態のうちには、上の第５．１．１．１章において説明したような処置薬に、１種類または２種類以上のポリマー材料を混合した材料を使用しているものがある。このような処置薬とポリマー材料との混合材料を用いて、医用デバイスそれ自体の全体または一部分を形成することも可能である。様々な具体的な実施の形態のうちには、医用デバイスそれ自体を形成するための材料における、そのポリマー材料に対する処置薬の成分比、及び／または、そのポリマー材料に対する処置薬を含有するコーティング材料の成分比を、重量パーセントにして、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、それに、それ以上の成分比としたものがある。
【００９０】
第５．６章  医用デバイスの種類
本発明を適用するのに適した医用デバイスの具体例としては、例えば、ステント、手術用ステープル、中心静脈カテーテルや中心動脈カテーテルなどの種々のカテーテル、ガイドワイヤ、カニューラ、心ペースメーカのリードないしリードチップ、心細動除去器のリードないしリードチップ、植込型血管アクセスポート、血液収容バッグ、血液用チューブ、血管グラフトなどの種々のグラフト、大動脈内バルーンポンプ、人工心弁、心臓血管縫合糸、全人工心臓、それに心室補助ポンプなどがあり、また更に、体外デバイスとして、人工肺装置、血液濾過装置、血液透析装置、血液灌流装置、それに血漿交換装置などがあり、しかもそれらのみに限定されない。好適な１つの実施の形態として、その医用デバイスをステントとしたものがある。
【００９１】
本発明に係る様々な医用デバイスのうちに、チューブ状の部分、即ち、概ね円筒形状といえる部分を備えた医用デバイスがある。この医用デバイスのチューブ状の部分は、完全な円筒形状である必要はない。例えば、このチューブ状の部分の断面形状は必ずしも円形である必要はなく、四角形や三角形をはじめとする任意の形状であっても構わない。このような医用デバイスとしては、例えばステントやグラフトなどがあり、またそれらのみに限定されない。分岐形ステントなども、本発明の製造方法により製造し得る医用デバイスに含まれるものである。
【００９２】
更に、この医用デバイスのチューブ状の部分は、複数本のストラットを組み上げて構成した周壁部とすることができ、このように構成した周壁部は、複数の開口を画成するものであって、換言するならば開放格子形の構造を成すものである。これらのストラットは、いかようにも変形させることができる。また、その場合の複数本のストラットは、全てが同一形状または幾何学的な構成を持つストラットである必要はない。ただし、個々のストラットの表面は、患者の生体組織に接触してもよい形状とする。好適な様々な実施の形態のうちには、その医用デバイスを、両端が開放したチューブ状のボディを有するステントとしたものがあり、そのチューブ状のボディは、開放格子形の周壁部構造を有しており、また、そのチューブ状のボディには、その周壁部構造の形状に合わせてコーティング層が形成されている。
【００９３】
この医用デバイスを製造する際には、コーティング材料を被着した後に医用デバイスを形成するようにしてもよく、或いは、医用デバイスの中間製品をプレハブ品として形成した後に、そのプレハブ品にコーティング材料を被着するようにしてもよい。その場合に、プレハブ品として形成される医用デバイスの中間製品は、その医用デバイスの完成した形状に形成される。例えば、完成した医用デバイスが、周壁部に開口を有するステントである場合には、開口が既に形成された医用デバイスにコーティング材料を被着することになる。
【００９４】
本発明を適用するのに特に適した医用デバイスのうちに、当業者に周知の様々な医用ステントがある。適当な医用ステントの具体例としては、例えば、自己拡張型ステントやバルーン拡張型ステントをはじめとする種々の血管ステントなどが挙げられる。本発明を適用することが特に有用な自己拡張型ステントの具体例としては、米国特許第4,655,771号公報（発明者：Wallsten）、米国特許第4,954,11号公報（発明者：Wallsten）、それに米国特許第5,061,275号公報（発明者：Wallsten et al.）に示されている自己拡張型ステントなどがある。本発明を適用することが適当なバルーン拡張型ステントの具体例としては、米国特許第5,449,373号公報（発明者：Pinchasik et al.）に示されているバルーン拡張型ステントなどがある。
【００９５】
本発明を適用する医用デバイスの製作材料としては、一般的に医用デバイスの製作材料として用いるのに適した生体適合性を有する材料であるならば、いかなる材料も使用可能である。使用可能な材料には、例えば、天然ポリマー、合成ポリマー材料、セラミック材料、それに金属材料などがあり、またそれらのみに限定されない。様々な実施の形態のうちには、セラミック材料を用いることが好ましいものもある。適当なセラミック材料としては、遷移元素の酸化物、炭化物、それに窒化物などがあり、それらの具体例を挙げるならば、例えば、酸化チタン、酸化ハフニウム、酸化イリジウム、酸化クロム、酸化アルミニウム、それに酸化ジルコニウムなどがある。更に、シリカなどのケイ素系材料も用いられる。また、別の様々な実施の形態のうちには、金属材料（例えば、ニオブ、ニオブ−ジルコニウム、タンタルなど）を用いることが、より好ましいものもある。適当な金属材料としては、例えば、チタン系の金属材料及び合金材料（ニチノール、ニッケル−チタン合金、感熱型形状記憶合金材料など）、ステンレス鋼、タンタル合金、ニッケル−クロム合金などがあり、また更に、コバルト−クロム−ニッケル合金をはじめとする、ある種のコバルト合金（例えば、Elgiloy（登録商標）、Phynox（登録商標）など）などがある。更には、ＰＣＴ特許第WO94/16646号公報に開示されているクラッド複合フィラメントなども、適当な金属材料である。
【００９６】
金属材料を用いる場合には、例えば、その金属材料を先ず、線状素材、即ちワイヤ状の素材に加工し、しかる後に、その線状素材を組み上げて金属メッシュの網状体を形成するのもよい。また、ポリマー材料を併せて用いる場合には、そのポリマー材料のフィラメント状の素材を、金属材料の線状素材即ちワイヤ状の素材とを組み合わせて、網状体を形成するのもよい。また、金属材料を用いて網状体を形成する場合には、その金属材料の素材どうしの交差部を、溶接、撚り合わせ、折曲げによる係着、接着剤による接着、結束（結束糸による）、それに溶着などの、公知の様々な結合方法によって互いに結合するのもよい。
【００９７】
本発明に係る医用デバイスの製作材料として用いるのに適した適当なポリマー材料は、生体適合性を有し、生体組織に刺激を与えることのないポリマー材料である。尚、生体安定性を有するポリマー材料と、生体吸収性を有するポリマー材料との、いずれも用いられる。適当なポリマー材料としては、例えば、ポリウレタン及びそのコポリマー類、シリコーン及びそのコポリマー類、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレンテレフタラート、熱可塑性エラストマー類、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン類、セルロース化合物、ポリアミド類、ポリエステル類、ポリスルホン類、ポリテトラフルオロエチレン類、ポリカーボネート類、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン−コポリマー類、アクリル化合物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−ポリエチレンオキサイド−コポリマー類、セルロース、コラーゲン類、それにキチン類などがあり、またそれらのみに限定されない。
【００９８】
本発明に係る医用デバイスの製作材料として用いるのに適したその他の適当なポリマー材料としては、例えば以下に具体例として列挙するものがあり、またそれらのみに限定されない。その具体例としては、先ず、dacron（登録商標）ポリエステルが挙げられ、また更に、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリラート、ポリプロピレン、ポリアルキレンオキサラート、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン類、ポリシロキサン類、ナイロン、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリシアノアクリラート類、ポリホスファゼン類、ポリアミノ酸、エチレングリコール１−ジメタクリラート、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（ＨＥＭＡ）、ポリヒドロキシアルカノアート類、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリ（グリコリド−ラクチド）コポリマー、ポリ乳酸、ポリ（γ−カプロラクトン）、ポリ（γ−ヒドロキシ酪酸塩）、ポリジオキサノン、ポリ（γ−エチルグルタマート）、ポリイミノカーボネート類、ポリ（オルトエステル）類、ポリ無水物類、アルギン酸塩、デキストラン、キチン、コットン、ポリグリコール酸、それにポリウレタンなどがある。また、以上のポリマーの誘導体類として、例えばＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）などのように、結合部位や架橋基などを含むように修飾を施したポリマーを用いることもでき、そのようにしたものは、そのポリマーの本来の構造的健全性を維持しつつ、細胞を結合させることや、タンパク質や核酸などの分子を結合させることのできるものとなる。
【００９９】
ポリマー材料は、乾燥させると、その機械的強度が向上する。そのようにして機械的強度を向上させたポリマー材料を、医用デバイスの全体または一部分を形成するための基礎材料として用いるようにしてもよい。
【０１００】
更に、本発明を実施するに際して、１種類だけのポリマーを用いて医用デバイスを形成することも可能であるが、２種類以上のポリマーを様々に組合せて用いるようにしてもよい。２種類以上のポリマーを適切に混合して材料を調製することによって、その材料を用いて製作した医用デバイスに所望の効果を発揮させることができる。
【０１０１】
１つの具体的な実施の形態として、医用デバイスの表面をセラミック層で形成したものがある。医用デバイスの表面をこのようにセラミック層で形成することは、その医用デバイスが処置薬を放出する期間を長期間としたい場合に好ましいものである。
【０１０２】
更に、処置薬が、医用デバイスそれ自体を形成するようにすることも可能である。例えば、１つの実施の形態においては、医用デバイスそれ自体を形成するための基礎材料の中に、処置薬を配合するようにしている。
【０１０３】
第５．７章  処置の適応
本発明に係るコーティングした医用デバイスは、哺乳類の様々な疾病ないし症状に対して治療処置を施すためにも用いられ、それら疾病ないし症状の予防処置にも用いられる。また、本発明に係るコーティングした医用デバイスは、その他の治療処置ないし予防処置と併用するのもよい。
【０１０４】
様々な実施の形態のうちには、本発明に係るコーティングした医用デバイスを用いて、以下に列挙する様々な臓器等の細胞の増殖、萎縮、遊走、及び／または過剰活性を阻害するようにしたものがあり、ここでいう臓器等には、脳、頸部、眼、口、喉、食道、胸郭、骨、靱帯、軟骨、腱、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房などが含まれ、また、卵巣、卵管、子宮、子宮頸管、精巣などの生殖器官も含まれ、更に、毛嚢、皮膚、隔膜、甲状腺、血液、筋肉、骨、骨髄、心臓、リンパ節、血管、動脈、毛細血管、大腸、小腸、腎臓、肝臓、膵臓、脳、脊髄、中枢神経系なども含まれる。好適な１つの実施の形態においては、本発明に係るコーティングした医用デバイスを用いて、例えば平滑筋細胞などの筋肉細胞の増殖、萎縮、遊走、及び／または過剰活性を阻害するようにしている。
【０１０５】
様々な実施の形態のうちには、本発明に係るコーティングした医用デバイスを用いて、以下に列挙する様々な生体組織の細胞の増殖、萎縮、遊走、及び／または過剰活性を阻害するようにしたものがあり、ここでいう生体組織には、上皮組織、結合組織、筋組織、それに神経組織が含まれる。上皮組織は、体内及び体外のあらゆる身体部位の表面を平面的に覆う組織である。上皮組織の具体例としては、皮膚、上皮、真皮、粘膜、それに漿膜などがあり、またそれらのみに限定されず、その他にも様々な上皮組織が存在している。また、それらは体腔や臓器の表面を平面的に覆う組織であり、それらによって表面が覆われる臓器には、例えば心臓、肺、肝臓、腎臓、腸、膀胱、子宮などがある。結合組織は、あらゆる身体組織のうちで最も大量に存在し、最も広く分布している組織である。結合組織の具体例としては、血管組織（例えば動脈、静脈、毛細血管などの組織）、血液細胞（赤血球細胞、血小板細胞、白血球細胞など）、リンパ細胞、脂肪細胞、線維細胞、軟骨、靱帯、腱、骨、歯、網、腹膜、腸間膜、半月板、結膜、硬膜、それに臍帯などがあり、またそれらのみに限定されず、その他にも様々な結合組織が存在している。筋組織は、全体重の略々３分の１近くを占める組織であり、３種類に分類され、それらは、横紋筋（骨格筋）、平滑筋（内臓筋）、それに心筋である。筋組織の具体例としては、心筋、骨格筋、それに腸壁などがあり、またそれらのみに限定されず、その他にも様々な筋組織が存在している。生体組織の主要分類のうち、最後の第４番目は、神経組織である。神経組織は、脳、脊髄、及びそれらに付随する神経中に存在している。神経組織は、特別な細胞により構成されており、それらは、ニューロン（神経細胞）と呼ばれる細胞と、神経膠細胞（グリア細胞）と呼ばれる細胞である。
【０１０６】
更に、本発明に係るコーティングした医用デバイスは、細胞の増殖、萎縮、遊走、及び／または過剰活性を低減することが治療上有益であるような疾病に対して、その治療処置を施すためにも有用であり、その種の疾病には、例えば、狭窄、再狭窄、癌などがあり、またそれらのみに限定されない。
【０１０７】
本発明の範囲は、以上に説明した様々な具体的な実施の形態だけに限定されるものではない。以上に説明した様々な実施の形態は、単に、本発明の個々の特徴を提示することを目的としたものであり、それら実施の形態として示した方法及び構成と作用的に均等な方法及び構成は、本発明の範囲に包含されるべきものである。実際に、当業者であれば、添付図面及び以上の説明に基づいて、通常行われる程度の実験等を行うだけで、添付図面に示し以上に説明したもの以外の、本願発明のその他の様々な変更構成にも想到するのは当然のことである。添付の特許請求の範囲に記載した発明の範囲は、そのような変更構成並びに均等構成をも包含することを意図したものである。
【０１０８】
以上の説明において言及した数々の非特許文献及び特許文献は、それらに言及したことをもって、それら文献の開示内容の全てが本願明細書の開示に組み込まれたものとする。これに関しては、それら文献の各々について個別に、当該文献の開示内容の全てが本願明細書の開示に組み込まれたものとする場合と全く同様である。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】表面にコーティング層を形成した医用デバイスの１つの実施の形態を示した図である。このコーティング層は、不活性形の第１処置薬を含有している第１領域と活性形の第２処置薬を含有している第２領域とを含んでいる。第１処置薬と第２処置薬とは、同一の処置薬とすることもあり、異なった処置薬とすることもある。
【図２】表面にコーティング層を形成した医用デバイスを示した図である。このコーティング層は、不活性形の第１処置薬を含有している第１領域と活性形の第２処置薬を含有している第２領域とを含んでいる。第１処置薬と第２処置薬とは、同一の処置薬とすることもあり、異なった処置薬とすることもある。この実施の形態では更に、不活性形の第１処置薬と活性形の第２処置薬との両方を含有している中間領域が存在している。
【図３Ａ】表面にコーティング層を形成した医用デバイスを示した図である。このコーティング層は、（ｉ）不活性形の第１処置薬を含有している第１領域と、（ｉｉ）活性形の第２処置薬を含有している第２領域と、（ｉｉ）第２領域の上に設けられた第３領域とを含んでいる。
【図３Ｂ】コーティング層を形成した医用デバイスを示した図である。このコーティング層は、（ｉ）不活性形の第１処置薬を含有している第１領域と、（ｉｉ）活性形の第２処置薬を含有している第２領域と、（ｉｉ）第１領域の下に設けられた第３領域とを含んでいる。
【図４Ａ】コーティング層を形成した医用デバイスを示した図である。このコーティング層は、（ｉ）不活性形の第１処置薬を含有しているこのコーティング層の全体のうちの第１層と、（ｉｉ）活性形の第２処置薬を含有しているこのコーティング層の全体のうちの第２層とを含んでいる。
【図４Ｂ】コーティング層を形成した医用デバイスを示した図である。このコーティング層は、（ｉ）不活性形の第１処置薬を含有しているこのコーティング層の全体のうちの第１層と、（ｉｉ）活性形の第２処置薬を含有しているこのコーティング層の全体のうちの第２層と、（ｉｉ）第１層の下に設けられたこのコーティング層の全体のうちの第３層とを含んでいる。
【図４Ｃ】コーティング層を形成した医用デバイスを示した図である。このコーティング層は、（ｉ）不活性形の第１処置薬を含有しているこのコーティング層の全体のうちの第１層と、（ｉｉ）活性形の第２処置薬を含有しているこのコーティング層の全体のうちの第２層と、（ｉｉ）第２層の上に設けられたこのコーティング層の全体のうちの第３層とを含んでいる。
【図５】Ａ及びＢは、本発明の医用デバイスの製造方法の１つの実施の形態を示した図である。
【図６】コーティング層が形成されたステントのストラットの断面図であり、コーティングされたステントの内部に発生している温度勾配を示した図である。
【図７】Ａ〜Ｃは、本発明の医用デバイスの製造方法の別の１つの実施の形態を示した図である。
【図８】Ａ〜Ｄは、本発明の医用デバイスの製造方法の別の１つの実施の形態を示した図である。
【図１】
2009514598.tif 000003
【図２】
2009514598.tif 000004
【図３Ａ】
2009514598.tif 000005
【図３Ｂ】
2009514598.tif 000006
【図４Ａ】
2009514598.tif 000007
【図４Ｂ】
2009514598.tif 000008
【図４Ｃ】
2009514598.tif 000009
【図５Ａ】
2009514598.tif 000010
【図５Ｂ】
2009514598.tif 000011
【図６】
2009514598.tif 000012
【図７Ａ】
2009514598.tif 000013
【図７Ｂ】
2009514598.tif 000014
【図７Ｃ】
2009514598.tif 000015
【図８Ａ】
2009514598.tif 000016
【図８Ｂ】
2009514598.tif 000017
【図８Ｃ】
2009514598.tif 000018
【図８Ｄ】
2009514598.tif 000019
【国際調査報告】
2009514598.tif 000020
2009514598.tif 000021