(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：【化１】2009538323.tif 000044で示される化合物を提供する。該化合物はＣＹＰ１１Ｂ２および／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害剤であり、したがって、ＣＹＰ１１Ｂ２および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する障害または疾患の処置のために使用できる。
2009538323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009538323.tif 000042
〔式中、
Ｙは−ＣＲＲ’−であり、ここで、
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり；
Ｒ１ａは、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−またはヘテロシクリルであり、それぞれが所望により、１−４個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオまたはアミノから選択される置換基により置換されており；
Ｒ１ｂは、水素、（Ｃ２−Ｃ７）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｒ６−（ＣＨＲ７）ｐ−であり、ここで、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望により、１−４個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオまたはアミノから選択される置換基により置換されており；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり；
ｐは、０または１から４の整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４−Ｃは、窒素により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり；
ｍおよびｎは、独立して、０または１であるが、ｍおよびｎの合計が２ではない〕
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2009538323.tif 000043
〔式中、
Ｒ１ｂは、水素、（Ｃ２−Ｃ７）アルキルまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり；
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望により、１−４個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオまたはアミノから選択される置換基により置換されており；
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
ｐは、０または１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−、カルボキシ、（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１３−ＳＯ２−、アリール、アリールオキシ、アリール−Ｓ−またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり、そして、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項３】
Ｒ１ｂが（Ｃ２−Ｃ７）アルキルであり；Ｒ６が（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは６−１０員ヘテロアリールであり、それぞれが所望により、１−４個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、シアノまたはチオから選択される置換基により置換されており；Ｒ７が水素であり；ｐが１であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである、
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項４】
Ｒ９が２位に存在し、そして、Ｒ１０が４位に存在する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
対象に治療有効量の請求項１または２に記載の化合物を投与することを含む、対象におけるアルドステロン合成酵素の活性を阻害する方法。
【請求項６】
対象におけるアルドステロン合成酵素が介在する障害または疾患を処置する方法であって、対象に治療有効量の請求項１または２に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７】
対象における障害または疾患がアルドステロン合成酵素の異常活性または異常発現／レベルにより特徴付けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
障害または疾患が低カリウム血漿、高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後障害、冠状動脈性心疾患、コラーゲン形成の増加、線維症およびリモデリング後の高血圧および内皮機能障害から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
対象におけるＣＹＰ１１Ｂ１活性を阻害する方法であって、対象に治療有効量の請求項１または２に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
対象における障害または疾患がＣＹＰ１１Ｂ１の異常活性または異常発現／レベルにより特徴付けられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
障害または疾患クッシング症候群、過剰なＣＹＰ１１Ｂ１濃度、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質腫瘤の変化、原発性副腎皮質小結節性異形成（ＰＰＮＡＤ）、カーニー複合疾患（ＣＮＣ）、拒食症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン禁断症候群、心的外傷後ストレス障害、卒中後の認識機能障害およびコルチゾール誘導ミネラルコルチコイド過剰から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１または２に記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１または２に記載の化合物および１種以上の（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩；（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩；（ｉｉｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩；（ｉｖ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）またはその薬学的に許容される塩；（ｖ）二重アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩；（ｖｉ）エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩；（ｖｉｉ）レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩；（ｖｉｉｉ）利尿剤またはその薬学的に許容される塩；（ｉｘ）ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤；（ｘ）抗糖尿病剤；（ｘｉ）抗肥満剤；（ｘｉｉ）アルドステロン受容体ブロッカー；（ｘｉｉｉ）エンドセリン受容体ブロッカー；および（ｘｉｖ）ＣＥＴＰ阻害剤から選択される治療有効量の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
医薬として使用するための請求項２に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項１６】
対象におけるアルドステロン合成酵素が介在する障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
アルドステロン合成酵素の異常活性または発現／レベルにより特徴付けられる対象における障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
対象におけるアルドステロン合成酵素が介在する障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項２に記載の式Ｉａの化合物の使用。
【請求項１９】
アルドステロン合成酵素の異常活性により特徴付けられる対象における障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項２に記載の式Ｉａの化合物の使用。
【請求項２０】
対象におけるアルドステロン合成酵素が介在する障害または疾患の処置のための医薬の製造のための請求項１２または１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
対象におけるアルドステロン合成酵素の異常活性または発現／レベルにより特徴付けられる障害または疾患の処置のための医薬の製造のための請求項１２または１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
対象におけるＣＹＰ１１Ｂ１が介在する障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
対象におけるＣＹＰ１１Ｂ１の異常活性または発現／レベルにより特徴付けられる障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４】
対象におけるＣＹＰ１１Ｂ１が介在する障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項２に記載の式Ｉａの化合物の使用。
【請求項２５】
対象におけるＣＹＰ１１Ｂ１の異常活性により特徴付けられる障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項２に記載の式Ｉａの化合物の使用。
【請求項２６】
対象におけるＣＹＰ１１Ｂ１が介在する障害または疾患の処置のための医薬の製造のための請求項１２または１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
対象におけるＣＹＰ１１Ｂ１の異常活性または発現／レベルにより特徴付けられる障害または疾患の処置のための医薬の製造のための請求項１２または１３に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドステロン合成酵素および／または１１β−ヒドロキシラーゼ阻害剤として、ならびに、アルドステロンおよび／またはコルチゾールが介在する障害または疾患の処置のために使用される新規イミダゾール誘導体に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009538323.tif 000003
〔式中、
Ｙは−ＣＲＲ’−であり、ここで、
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり；
Ｒ１ａは、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−またはヘテロシクリルであり、それぞれが所望により、１−４個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオまたはアミノから選択される置換基により置換されており；
Ｒ１ｂは、水素、（Ｃ２−Ｃ７）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｒ６−（ＣＨＲ７）ｐ−であり、ここで、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望により、１−４個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオまたはアミノから選択される置換基により置換されており；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり；
ｐは、０または１から４の整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４−Ｃは、窒素により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり；
ｍおよびｎは、独立して、０または１であるが、ｍおよびｎの合計が２ではない〕
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【０００３】
本発明は、また、式（Ｉａ）：
【化２】
2009538323.tif 000004
〔式中、
Ｒ１ｂは、水素、（Ｃ２−Ｃ７）アルキルまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり；
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが所望により、１−４個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオまたはアミノから選択される置換基により置換されており；
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
ｐは、０または１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−、カルボキシ、（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１３−ＳＯ２−、アリール、アリールオキシ、アリール−Ｓ−またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり、そして、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【０００４】
好ましくは、本発明は、Ｒ１ｂが（Ｃ２−Ｃ７）アルキルであり；Ｒ６が（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは６−１０員ヘテロアリールであり、それぞれが所望により、１−４個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、シアノまたはチオから選択される置換基により置換されており；Ｒ７が水素であり；ｐが１であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。さらに好ましくは、Ｒ９が２位に存在し、そして、Ｒ１０が４位に存在する。
【０００５】
本明細書を解釈する目的のために、下記定義を適当なときはいつでも適用でき、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆も同様である。
【０００６】
本明細書で使用される、“アルキル”なる用語は完全飽和分岐または非分岐炭化水素部分を意味する。好ましくは、アルキルは１個から２０個の炭素原子、より好ましくは１個から１６個の炭素原子、１個から１０個の炭素原子、１個から７個の炭素原子または１個から４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。
【０００７】
“アリール”なる用語は、環部に６−２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味する。好ましくは、アリールは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。非限定の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、これらそれぞれは、所望により１−４個のアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、ＨＳ−、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような置換基により置換されていてもよく、ここで、Ｒが、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルキル−などである。
【０００８】
さらに、本明細書で使用される、“アリール”なる用語は、単一の芳香環、または一緒に縮合しているか、共有結合しているか、もしくはメチレンまたはエチレン部分のような共通の基に結合している複数の芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。共通の結合する基は、また、ベンゾフェノンなどでのカルボニル、またはジフェニルエーテルなどでの酸素またはジフェニルアミンなどでの窒素であり得る。
【０００９】
本明細書で使用される、“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味し、ここで、アルキルは上記に定義されている。アルコキシの典型的な例は、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含む。好ましくは、アルコキシ基は、約１個−７個の、より好ましくは約１個−４個の炭素を有する。
【００１０】
本明細書で使用される、“アシル”なる用語は、カルボニル官能性を介して親構造に結合している、直鎖、分岐鎖または環状配置またはそれらの組合せの１個から１０個の炭素原子の基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。このような基は、飽和または不飽和、および、脂肪族または芳香族性であってよい。好ましくは、アシル残基のＲは、アルキルまたはアルコキシまたはアリールまたはヘテロアリールである。また、好ましくは、アシル残基中の１個以上の炭素は、親構造への結合点がカルボニルを維持する限り、窒素、酸素または硫黄により置換され得る。例は、限定はしないが、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。低級アシルは、１個から４個の炭素を含むアシルを意味する。
【００１１】
本明細書で使用される、“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アリール−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール−アルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。
【００１２】
本明細書で使用される、“スルホニル”なる用語は、Ｒが水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、Ｒ−ＳＯ２−を意味する。
【００１３】
本明細書で使用される、“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
【００１４】
本明細書で使用される、“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、所望により置換された、完全飽和または不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基であって、例えば、少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの炭素原子含有環に有する、４員から７員の単環式、７員から１２員の二環式または１０員から１５員の三環式環状系を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子（窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、所望により酸化され得る）から選択される、１、２または３個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【００１５】
例示的な単環式ヘテロ環基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００１６】
例示的な二環式ヘテロ環基は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどを含む。
【００１７】
例示的な三環式ヘテロ環基は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００１８】
“ヘテロシクリル”なる用語は、さらに１、２または３個の下記からなる群から選択される置換基で置換されている本明細書で定義のヘテロ環式基を意味する：
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち＝Ｏ；
（ｅ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ（ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する）；
（ｊ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド；
（ｏ）アリール；
（ｐ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；
（ｑ）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；
（ｒ）アリール−Ｓ−；
（ｓ）アリールオキシ；
（ｔ）アルキル−Ｓ−；
（ｕ）ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−；
（ｖ）カルバモイル；
（ｗ）アリール−アルキル−；および
（ｘ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール。
【００１９】
本明細書で使用される、“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されている飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、これらそれぞれは１個以上のアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような置換基により置換されていてもよい。典型的な単環式炭化水素基は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含む。典型的な二環式炭化水素基はボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。典型的な三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
【００２０】
本明細書で使用される、“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
【００２１】
本明細書で使用される、“アリールオキシ”なる用語は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは本明細書で定義されている。
【００２２】
本明細書で使用される、“ヘテロアリール”なる用語は、１個から８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５−１４員単環式−もしくは二環式−または縮合多環状−環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは６−１０または６−７員環系である。典型的なヘテロアリール基は、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、３−もしくは５−１，２，４−トリアゾリル、４−もしくは５−１，２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−、４−もしくは５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジニルを含む。
【００２３】
“ヘテロアリール”なる用語は、またヘテロ芳香環が１個以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上である基を意味する。非限定例は、限定はしないが、１−、２−、３−、５−、６−、７−、もしくは８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−もしくは６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、２−、４−、６−もしくは７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−もしくは１０−フェナンスロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−もしくはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル，２−、３−、５−、６−もしくは７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−もしくは８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−もしくは５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−もしくは５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−もしくは８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−もしくは６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−もしくは９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０もしくは１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−もしくは７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ベンゾキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンザピニルを含む。典型的な縮合ヘテロアリール基は、限定はしないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリルを含む。
【００２４】
ヘテロアリール基は、単−、二−、三−または多環状、好ましくは単−、二−または三環式、より好ましくは単−または二環式であり得る。
本明細書で使用される、“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２５】
本明細書で使用される、“異性体”なる用語は、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。また、本明細書で使用される、“光学異性体”なる用語は、得られる本発明の化合物に対して存在し得る様々な立体異性の立体配置を意味し、幾何異性体を含む。置換基はキラル中心の炭素原子に結合すると理解される。したがって、本発明は化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体またはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いの鏡像を重ね合わせることができない一対の立体異性体である。１：１の一対のエナンチオマーの混合物が“ラセミ体”混合物である。該用語は適当なときラセミ混合物を示すために使用する。“ジアステレオ異性体”は少なくとも２個の不斉原子を有し、互いの鏡像を重ね合わせることができない立体異性体である。絶対立体化学はＣａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓ系にしたがって特定される。化合物が、純粋なエナンチオマーであるとき、それぞれのキラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対的立体配置が未知である分離された化合物は、ナトリウムＤ線波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）によって、（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載されている特定の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学の用語において、エナンチオマー、ジアステレオマー、および（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能性のある異性体（ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的混合物を含む）を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造できるか、または慣用の技術を使用して分離できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−立体配置を有し得る。すべての互変異性体形態も、含まれることが意図されている。
【００２６】
本明細書で使用される、“薬学的に許容される塩”なる用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であり、生物学的にもその他でも望ましくない塩でないことを意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似の基の存在により、酸および／または塩基との塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸とで形成できる。塩を誘導し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成できる。塩を誘導し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み；特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩を誘導し得る有機塩基は、例えば、一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換されているアミンを含む置換されているアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含み、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンである。本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学方法により親化合物、塩基性または酸性部分から合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適当な塩基（例えば、水酸化、炭酸または重炭酸Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫなど）を反応させることによるか、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、一般的に水もしくは有機溶媒または２つの混合物中で実施する。一般に、実施できるとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)（出典明示により本明細書に包含させる）で見ることができる。
【００２７】
本明細書で使用される、“薬学的に許容される担体”なる用語は、当業者に既知であるような、あらゆるすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、医薬、安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、色素、これらの複数の物質および組合せ（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照、出典明示により本明細書に包含させる）を含む。慣用の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が考慮される。
【００２８】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または薬学的応答を誘導するか、症状を改善するか、疾患の進行を減速もしくは遅延するか、または疾患を予防するであろうなどの本発明化合物の量を意味する。好ましい態様において、“有効量”はアルドステロン合成酵素またはアロマターゼの発現を阻害するか、または低減させる量を意味する。
【００２９】
本明細書で使用される、“対象”なる用語は、動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象は、また、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなどを意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００３０】
本明細書で使用される、“障害”または“疾患”なる用語は、なんらかの機能の混乱または異常；病的身体または精神状態を意味する。Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)参照。
【００３１】
本明細書で使用される、“阻害”または“阻害する”なる用語は、得られる状態、症状もしくは障害もしくは疾患の軽減または抑制、または生物学的活性もしくは処理の基準活性における有意な減少を意味する。好ましくは、状態または症状または障害または疾患は、アルドステロン合成酵素活性が介在する。さらに好ましくは、該状態または症状または障害または疾患は、アルドステロン合成酵素の異常活性またはアルドステロン合成酵素の異常生物学的活性と関連し、または、該状態または症状または障害または疾患は、アルドステロン合成酵素の異常発現と関連する。
【００３２】
本明細書で使用される、すべての疾患または障害における“処置”または“処置する”なる用語は、１つの態様において、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の進行を阻止または低減する）ことを意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”なる用語は、患者が認識していなくてもよい少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することを意味する。さらなる他の態様において、“処置”または“処置する”は、物理的に（例えば、認識できる症状の安定）、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定）のいずれか、または両方で、疾患または障害を調節することを意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”なる用語は、発症または疾患もしくは障害の進行または発達の予防または遅延を意味する。
【００３３】
本明細書で使用される、“異常”なる用語は、正常活性または特性と異なる活性または特性を意味する。
本明細書で使用される、“異常活性”なる用語は、野生型または天然の遺伝子またはタンパク質の活性と異なるか、または、健常者における遺伝子またはタンパク質の活性と異なる活性を意味する。異常活性は正常活性より強いか、または弱い。１つの態様において、“異常活性”は、遺伝子から転写されるｍＲＮＡの異常（過剰−または過小−）生産を含む。さらなる態様において、“異常活性”は、遺伝子からポリペプチドの異常（過剰−または過小−）生産を含む。他の態様において、異常活性は、該ｍＲＮＡまたはポリペプチドの正常レベルと約１５％、約２５％、約３５％、約５０％、約６５％、約８５％、約１００％またはそれ以上異なるｍＲＮＡまたはポリペプチドのレベルを意味する。好ましくは、ｍＲＮＡまたはポリペプチドの異常レベルは、該ｍＲＮＡまたはポリペプチドの正常レベルより高いか、または低い。さらにさらなる態様において、異常活性は、野生型タンパク質の正常活性と異なるタンパク質の機能活性を意味する。好ましくは、異常活性は、正常活性より強いか、または弱い。好ましくは、異常活性は対応する遺伝子における変異のためであり、該変異は遺伝子のコード領域または非コード領域、例えば、転写プロモーター領域であり得る。該変異は、置換、欠失、挿入であり得る。
【００３４】
本明細書で使用される、本発明において（とりわけ特許請求の範囲において）使用される単数表現および同様の用語は、本明細書に示されていないか、文脈で明らかな矛盾がない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。本明細書の値の範囲の列挙は、単に範囲内の個々それぞれの値を示す簡略した方法として使用することを意図する。本明細書に記載のない限り、それぞれの個々の値は、個々に本明細書に示されているのと同程度に明細書に包含される。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に示されているか、文脈で明らかな矛盾がない限り、任意の適当な順序で実施できる。本明細書で提供される、ありとあらゆる例または例示的用語（例えば“のような”）の使用は、単に本発明の理解をより容易にすることを意図し、他に請求されていない限り、特許請求の範囲を制限することを意図しない。明細書の用語は、本発明の実施に不可欠である請求されていない要素を示すと解釈すべきでない。
【００３５】
本発明の化合物のすべての不斉炭素原子で（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置が存在できる。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能なとき、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−形態で存在できる。したがって、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体（アンチポード）、ラセミ体またはそれらの混合物またはそれらの混合物のような可能な異性体またはそれらの混合物の形態であり得る。
【００３６】
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００３７】
最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体を、光学的なアンチポードに、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基化合物により得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物を遊離させることにより分割できる。特に、したがって、イミダゾリル部分を、本発明の化合物をそれらの光学アンチポードに、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファ−１０−スルホン酸で形成される塩の分別結晶により分割するために使用できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、分割できる。
【００３８】
最後に、本発明の化合物を、遊離形、それらの塩またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
【００３９】
塩基性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物はその酸付加塩、特に、構造のイミダゾリル部分との酸付加塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、無機酸または有機酸と形成される。適当な無機酸は、限定はしないが、塩酸、硫酸、リン酸または塩酸を含む。適当な有機酸は、限定はしないが、例えば、非置換またはハロゲンにより置換されている、例えば、（Ｃ１−４）アルカンカルボン酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；または非置換またはハロゲンにより置換されている、アリールスルホン酸を含む。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００４０】
酸性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物はその薬学的に許容される塩基との塩に変換され得る。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【００４１】
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は、また内部塩を形成し得る。
【００４２】
本発明は、また、インビボで本発明の化合物に変化する本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、プロドラッグの対象への投与後、化学的にインビボで生理的作用、例えば、加水分解、代謝などを介して本発明の化合物に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適合性および技術は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に生体前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグの２つの非限定的なカテゴリーに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、生体前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または対応する活性医薬化合物と比較して低い活性を有し、１個以上の保護基を含み、そして代謝または加溶媒分解により活性型に変化する化合物である。活性医薬型およびすべての放出代謝産物の両方は許容できる低い毒性であるべきである。一般的に、活性医薬化合物の形成は下記型の１つである代謝過程または反応を包含する：
【００４３】
１．酸化反応、例えば、アルコール、カルボニルおよび酸機能の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族性炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素−含有官能基の酸化、シリコン、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化Ｎ−脱アルキル化、酸化Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化脱アミノ化、ならびに他の酸化反応。
２．還元反応、例えば、カルボニル基の還元、アルコール基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素−含有官能基の還元および他の還元反応。
３．酸化状態における変化しない反応、例えば、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素一重結合の加水分解、非芳香族性ヘテロ環の加水分解、多重結合での水和および脱水、脱水反応による新たな原子結合、加水分解脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去および他のこのような反応。
【００４４】
担体プロドラッグは輸送部分を含む、例えば、吸収および／または作用部位への局所的輸送を改良する医薬化合物である。このような担体プロドラッグに関して望ましくは、医薬部分と輸送部分の結合が共有結合であり、プロドラッグが不活性または医薬化合物より低い活性であり、そしてすべての放出輸送部分が許容できる非毒性である。輸送部分が吸収を増強することを意図するプロドラッグにおいて、一般的に輸送部分の放出は迅速であるべきである。他の場合、持続放出を提供する部分、例えば、特定のポリマーまたは他の部分、例えば、シクロデキストリンを利用することが望ましい、Cheng et al., US20040077595, application Ser. No. 10/656,838参照（出典明示により本明細書に包含させる）。このような担体プロドラッグは、しばしば、経口投与医薬に対して有利である。担体プロドラッグは、例えば、１種以上の下記特性を改良するために使用できる：親油性の増加、薬理学的効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性および副作用の減少、および／または医薬製剤の改良（例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚刺激または生理学特性の抑制）。例えば、親油性はヒドロキシル基と親油性カルボン酸、またはカルボン酸基とアルコール、例えば、脂肪族アルコールのエステル化により増加できる。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001。
【００４５】
典型的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸ならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル（ここで、アシルは本明細書に定義のとおりの意味を有する）誘導体のエステルである。好ましくは、当分野で慣用に使用されている、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換できる薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミンはエステラーゼによりインビボで開裂し遊離医薬およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体でマスクされている（Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)）。さらに、酸性ＮＨ基を含む医薬、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどが、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)）。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルでマスクされる。ＥＰ０３９，０５１（Sloan and Little）はマンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載している。
【００４６】
本化合物、その塩形態の化合物およびプロドラッグの間の密接な関係を考慮して、本発明の化合物は、適当および便利なとき、対応する本発明の化合物のプロドラッグも意味すると理解すべきである。
【００４７】
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物はまた、それらの水和物の形で得ることができるか、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてよい。
【００４８】
本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、アルドステロン合成酵素阻害剤として有用である。アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）は、副腎皮質におけるアルドステロン生産の最後の工程、すなわち、１１−デオキシコルチコステロンのアルドステロンへの変換を触媒するミトコンドリアシトクロムＰ４５０酵素である。アルドステロン合成酵素は、すべての心臓血管組織、例えば、心臓、臍帯、腸間膜および肺動脈、大動脈、内皮および血管細胞において発現することが証明された。さらに、アルドステロン合成酵素の発現はアルドステロン生産と密接な相関関係がある。アルドステロン活性の上昇は様々な疾患、例えば、うっ血性心不全、心臓または心筋線維症、腎不全、高血圧、心室性不整脈および他の有害事象などを誘発すること、およびアルドステロンまたはアルドステロン合成酵素の阻害は有用な治療的手段であることが発見されている。例えば、Ulmschenider et al. “Development and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2),” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 25-30 (2006); Bureik et al., “Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11β-hydroxylase (CYP11B1) inhibitors , discovery of a new lead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension,” Moleculare and Cellular Endocrinology, 217: 249-254 (2004); Bos et al., “Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist,” J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1): 8-13 (2005); Jaber and Madias, “Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?” Am. J. Med. 118(12): 1323-1330 (2005); Khan and Movahed, “The roleof aldosteron and aldosteron -receptor antagonists in heart failure,” Rev. Cardiovasc Med., 5(2): 71-81 (2004); Struthers, “Aldosteron in heart failure: pathophysiology and treatment,” Cyrr. Heart Fail., 1(4): 171-175( 2004); Harris and Rangan, “Retardation of kidney failure - applying principles to practice,” Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005); Arima, “Aldosteron and the kidney: rapid regulation of kidney microcirculation,” Steroids, online publication November 2005; Brown, “Aldosteron and end-organ damage,” Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005); Grandi, “Antihypertension therapy: role of aldosteron antagonists,” Curr. Pharmaceutical Design, 11: 2235-2242 (2005); Declayre and Swynghedauw, “Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosteron,” J. Mol. Cell. Cardiol., 34: 1577-1584 (2002)参照。したがって、アルドステロン合成酵素阻害剤としての本発明の化合物は、また、アルドステロン合成酵素の異常活性により特徴付けられる障害または疾患の処置のために有用である。好ましくは、本発明の化合物は、また、低カリウム血漿、高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後障害、冠状動脈性心疾患、炎症、コラーゲン形成の増加、線維症、例えば、心臓または心筋線維症およびリモデリング後の高血圧および内皮機能障害から選択される障害または疾患の処置のために有用である。
【００４９】
さらに、本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ１（１１−β−ヒドロキシラーゼ）阻害剤として有用である。ＣＹＰ１１Ｂ１はコルチゾール合成の最後の工程を触媒する。コルチゾールはヒトの主なグルココルチコイドである。それはエネルギー動員、したがってストレス応答を調節する。加えて、それはヒト身体の免疫応答に関与する。異常に増加したコルチゾールレベルはクッシング症候群を含む様々な疾患の原因である。したがって、ＣＹＰ１１Ｂ１阻害剤としての本発明の化合物は、また、ＣＹＰ１１Ｂ１の異常活性または異常レベルにより特徴付けられる障害または疾患または状態の処置のために有用である。本発明の化合物は、障害、疾患または状態、例えば、クッシング症候群、過剰なＣＹＰ１１Ｂ１濃度、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質腫瘤の変化、原発性副腎皮質小結節性異形成（ＰＰＮＡＤ）、カーニー複合疾患（ＣＮＣ）、拒食症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン禁断症候群、心的外傷後ストレス障害、卒中後の認識機能障害およびコルチゾール誘導ミネラルコルチコイド過剰などの処置のために使用できる。
【００５０】
さらに、本発明は、
−医薬として使用するための本発明の化合物；
−アルドステロン合成酵素が介在するか、または、アルドステロン合成酵素の異常活性またはアルドステロン合成酵素の異常発現／レベルにより特徴付けられる障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用
−低カリウム血漿、高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後障害、冠状動脈性心疾患、コラーゲン形成の増加、線維症およびリモデリング後の高血圧および内皮機能障害から選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用
を提供する。
【００５１】
さらに、本発明は、
−医薬として使用するための本発明の化合物；
−ＣＹＰ１１Ｂ１が介在するか、または、ＣＹＰ１１Ｂ１の異常活性またはＣＹＰ１１Ｂ１の異常発現／レベルにより特徴付けられる障害または疾患または状態の疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用
−クッシング症候群、過剰なＣＹＰ１１Ｂ１濃度、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質腫瘤の変化、原発性副腎皮質小結節性異形成（ＰＰＮＡＤ）、カーニー複合疾患（ＣＮＣ）、拒食症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン禁断症候群、心的外傷後ストレス障害、卒中後の認識機能障害およびコルチゾール誘導ミネラルコルチコイド過剰などから選択される障害または疾患または状態の疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用
を提供する。
【００５２】
式（Ｉ）−（Ｉａ）の化合物は下記段落に記載されている製造法により製造できる。
一般に、式（Ｉ）の化合物はＷＯ２００４／０１４９１４（これを出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている方法にしたがって製造できる。
【００５３】
あるいは、式（Ｉａ）の化合物は７工程を含むスキーム１にしたがって製造できる。工程１、ａ（Synthetic Communications, 1989, 19, 2551-2566において既知の製造法により製造される）をＮ−３位を適当に置換されたハロゲン化ベンジルでアルキル化し、ｂを得ることができる。工程２、ｂを適当な塩基（すなわちＬＨＭＤＳ）、次にクロロギ酸メチルで処理し、ｃを得ることができる。工程３、ｃを適当な酸で処理し、シリルエーテルを開裂させ、ｄを得る。工程４、ｄをＭｎＯ２により酸化し、アルデヒドｅを得る。工程５、ｅを適当なアミンと縮合し、次にｆに還元アミノ化および同時に環化に付す。工程６、ｆを適当な塩基（すなわちＬＤＡ）で処理し、次に適当なハロゲン化アルキルでｇにアルキル化する。工程７、ラセミ体ｇをキラルＨＰＬＣにより分割できる。
【化３】
2009538323.tif 000005
【００５４】
あるいは、式（Ｉ）−（Ｉａ）の化合物はスキーム２およびスキーム３にしたがって製造できる。工程１（スキーム２）において、トルエン中のグリオキシル酸エチル（Ｉ）、トリアゾール（ＩＩ）およびジベンジルアミン（ＩＩＩ）の縮合でアミノ酸誘導体（ＩＶ）を得る。工程２において、トリアゾールを、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）の存在下で、適当に置換されたフェニル基により置換し、（Ｖ）を得る。工程３は、水素ガスおよびパラジウム触媒、好ましくは水酸化パラジウム炭素を使用する（Ｖ）の脱ベンジル化に関する。工程４において、アミン（ＶＩ）を、チオシアネートおよび酢酸の存在下で、ジヒドロキシアセトンと縮合し、イミダゾール誘導体（ＶＩＩ）を得る。
スキーム２
【化４】
2009538323.tif 000006
【００５５】
次の工程（スキーム３）において、（ＶＩＩ）における炭素−硫黄結合を亜硝酸ナトリウムおよび硫酸を使用して開裂させ、（ＶＩＩＩ）を得、該アルコールを、好ましくはジクロロメタン中のデスマーチンペルヨージナン試薬を使用して、アルデヒドに酸化する。工程７において、アルデヒド（ＩＸ）を適当に置換されたベンジルアミンおよび還元剤、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと還元アミノ化条件に付し、これをそのまま環化し、ラクタム（Ｘ）を得る。化合物（Ｘ）を、工程８において、適当な塩基、好ましくはＬＨＭＤＳでの脱プロトン化、次に適当な求電子試薬での陰イオンのトラップによりアルキル化し、（ＸＩ）を得る。
スキーム３
【化５】
2009538323.tif 000007
【００５６】
一般に、本発明の化合物のエナンチオマーは、当業者に既知の方法により、ラセミ混合物を分割すること、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成および再結晶またはキラル固定相を利用するキラルクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ分離により製造できる。
【００５７】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体に存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、合成有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【００５８】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【００５９】
これらの条件に合う既知の保護基それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００６０】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは試薬に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【００６１】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【００６２】
本発明の化合物および中間体はまた一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
【００６３】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、例えば、経口投与、非経腸投与および経直腸投与などのような特定の投与形路に対して処方できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末または坐薬を含む固体形態、または、溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態で製造され得る。医薬組成物は、慣用の製薬工程、例えば滅菌に付す、および／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含み得る。
【００６４】
好ましくは、医薬組成物は、該活性成分を
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
錠剤は、当分野で既知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのいずれかであってよい。
【００６５】
経口投与用の適当な組成物は、有効量の錠剤、トローチ、水性もしくは油性懸濁液、分散粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形態の本発明の化合物を含む。経口使用用組成物は医薬組成物の製造のための当分野で既知のなんらかの方法で製造し、このような組成物は、薬学的に上品な口当たりの良い製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の医薬を含み得る。錠剤は活性成分と錠剤の製造のために適当である非毒性の薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクを含む。錠剤は非被覆であるか、または胃腸管における分解および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するために既知の技術により被覆されている。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用できる。経口使用用製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル、または、活性成分を水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルとして保存できる。
【００６６】
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【００６７】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
【００６８】
例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾルにより送達するスプレー製剤などを含む。このような局所送達系は、特に皮膚適用、例えば、皮膚癌の処置、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防使用に対して適当である。したがって、これらは特に化粧品を含む局所的使用に適当であり、当分野で既知の製剤である。このようなものは可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００６９】
本発明は、さらに、水がいくつかの化合物の分解を促進するので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。例えば、水の添加（例えば、５％）が、長期の保存寿命または製剤の安定性のような特性を測定するための長期保存をシミュレートする方法として、広く医薬分野で受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80参照。事実、水および加熱はいくつかの化合物の分解を加速する。したがって、製剤における水の効果は、水分および／または湿気が製造、処理、パッケージング、保存、出荷、および製剤の使用中に通常不可避であるため、重要な意味を有し得る。
【００７０】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または少ない水分を含む成分および少ない水分または少ない湿気条件を使用して製造できる。製造、パッケージング、および／または保存中に水分および／または湿気との実質的な接触が予想されるとき、ラクトースおよび一級または二級アミンを含む少なくとも１種の活性成分を含む医薬組成物および投与形態が好ましくは無水である。
【００７１】
無水医薬組成物はその無水状態を維持するように製造および保存されるべきである。したがって、無水組成物は、好ましくは水への暴露を防止するため既知の物質を使用して、適当な形式的なキットに包含されるように包装される。適当な包装の例は、限定はしないが、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター・パックおよびストリップ・パックを含む。
【００７２】
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が崩壊する割合を減少させる１種以上の医薬を含む、医薬組成物および投与形態を提供する。本明細書で“安定剤”と称されるこのような医薬は、限定はしないが、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝液または塩緩衝液などを含む。
【００７３】
医薬組成物は、治療有効量の上記定義の本発明の化合物を、単独、または、例えば、当分野で報告されているそれぞれの有効な治療量での他の治療剤との組合せのいずれかで含む。このような治療剤は、
（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｖ）カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）またはその薬学的に許容される塩、
（ｖ）二重アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉ）エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉ）レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉｉ）利尿剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｘ）ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤；
（ｘ）抗糖尿病剤；
（ｘｉ）抗肥満剤；
（ｘｉｉ）アルドステロン受容体ブロッカー；
（ｘｉｉｉ）エンドセリン受容体ブロッカー；および
（ｘｉｖ）ＣＥＴＰ阻害剤
からなる群から選択されるものを含む。
【００７４】
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンＩＩ受容体のＡＴ１−受容体サブタイプに結合するが、受容体の活性化を生じない活性成分であると理解する。ＡＴ１受容体阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧として、またはうっ血性心不全処置するために使用できる。
【００７５】
ＡＴ１受容体アンタゴニスト群は異なる構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチド化合物である。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、下記式の名称Ｅ−１４７７の化合物
【化６】
2009538323.tif 000008
下記式の名称ＳＣ−５２４５８の化合物
【化７】
2009538323.tif 000009
および下記式の名称ＺＤ−８７３１の化合物
【化８】
2009538323.tif 000010
からなる群から選択される化合物、
または、それぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
【００７６】
好ましいＡＴ１−受容体アンタゴニストは、市販されている医薬であり、もっとも好ましくはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａレダクターゼ阻害剤とも呼ばれる）は、血中のコレステロールを含む脂質濃度を低下するために使用できる活性医薬であると理解されている。
【００７７】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤群は、異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチンおよびベロスタチンからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
【００７８】
好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されている医薬であり、もっとも好ましくはフルバスタチンおよびピタバスタチン、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
いわゆるＡＣＥ−阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる）でのアンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの酵素分解の妨害は、血圧の調節に対して成功した変法であり、したがって、また、うっ血性心不全の処置のために治療方法で利用できる。
【００７９】
ＡＣＥ阻害剤群は、異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリレート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリルからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
好ましいＡＣＥ阻害剤は、市販されている医薬であり、もっとも好ましくはベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【００８０】
ＣＣＢ群は、本質的にジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰ、例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型のＣＣＢを含む。
該組合せにおいて有用であるＣＣＢは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンからなる群から選択される典型的なＤＨＰ、好ましくはフルナジリン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガルパミル、ミベフラジル、アニパミル、ティアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される典型的な非ＤＨＰ化合物、およびそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。全てのこれらのＣＣＢが、例えば、抗高血圧、抗狭心症または抗不整脈剤として、治療的に使用される。
【００８１】
好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、または、例えばある種のＣＣＢによっては、それらの薬学的に許容される塩を含む。とりわけＤＨＰとして好ましいものは、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけベシル酸塩である。とりわけ好ましい典型的な非ＤＨＰは、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ塩酸塩である。
【００８２】
好ましいデュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤は、例えば、オマパトリレート（ｃｆ．ＥＰ６２９６２７）、ファシドトリルまたはファシドトリレート、または適当なとき、それぞれの薬学的に許容される塩である。
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン（ｃｆ．ＥＰ５２６７０８Ａ）、さらに、テゾセンタン（ｃｆ．ＷＯ９６／１９４５９）、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
【００８３】
レニン阻害剤は、例えば、非ペプチドレニン阻害剤、例えば、化学的に２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドとして定義される式
【化９】
2009538323.tif 000011
の化合物である。この典型的なものは、具体的にＥＰ６７８５０３Ａに記載されている。とりわけ好ましくは、それらのヘミフマレート塩である。
【００８４】
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジドおよびクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。もっとも好ましくはヒドロクロロチアジドである。
ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤は、例えば、とりわけ式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−ＦのＤ４Ｆペプチドである。
【００８５】
抗糖尿病剤は、脾臓の□−細胞からのインスリンの分泌を促進する性質を有する活性成分であるインスリン分泌エンハンサーを含む。インスリン分泌エンハンサーの例は、ビグアニド誘導体、例えば、メトホルミン、または、適当なとき、その薬学的に許容される塩、とりわけ、その塩酸塩である。他のインスリン分泌エンハンサーは、スルホニルウレア（ＳＵ）、とりわけ、細胞膜におけるＳＵ受容体を介してインスリン分泌のシグナルを伝達することにより、脾臓の□−細胞からインスリンの分泌を促進するもの、（限定はしないが）トルブタミド；クロルプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（グリコピラミド）；グリベンクラミド（グリブリド）；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボヌリド；グリピジド；グリキドン；グリソキシピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリヘキサミド；グリミジン；グリピンアミド；フェンブタミド；およびトリルシクラミド、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００８６】
インスリン分泌エンハンサーは、さらに、短時間作用インスリン分泌エンハンサー、例えば、式（ＩＶ）；
【化１０】
2009538323.tif 000012
で示されるフェニルアラニン誘導体ナテグリニド［Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン］（ｃｆ．ＥＰ１９６２２２およびＥＰ５２６１７１）およびレパグリニド［（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸］を含む。レパグリニドは、ＥＰ５８９８７４、ＥＰ１４７８５０Ａ２、特に６１頁の実施例１１、およびＥＰ２０７３３１Ａ１に記載されている。遊離形または薬学的に許容される塩形における、例えば、商標名ＮｏｖｏＮｏｒｍＴＭの下に販売されている形態；カルシウム（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）−プロピオネート二水和物（ミチグリニド−ｃｆ．ＥＰ５０７５３４）；ＳＵの新生代のさらなる代表例、例えばグリメピリド（ｃｆ．ＥＰ３１０５８）を投与できる。同様にナテグリニドなる用語は、例えば、ＥＰ０５２６１７１Ｂ１またはＵＳ５，４８８，５１０各々に記載されている結晶変態を含み、とりわけ結晶変態の同定、製造および特徴化に対する対象物、とりわけ該Ｕ．Ｓ．特許（Ｈ−型結晶変態に関する）の請求項８から１０の対象物、ならびに、ＥＰ１９６２２２Ｂ１におけるＢ−型結晶変態において対応するもの、とりわけＢ−型結晶変態の同定、製造および特徴化に対する対象物を本明細書に包含させる。好ましくは、本発明において、Ｂ−またはＨ−型、さらに好ましくはＨ−型を使用する。ナテグリニドを、例えば商標名ＳＴＡＲＬＩＸＴＭの下に販売されている形態で投与できる。
【００８７】
インスリン分泌エンハンサーは、同様に持続性インスリン分泌エンハンサーＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストを含む。
ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１の不活性化に関する。さらに特に、ＤＰＰ−ＩＶはＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを産生し、したがって、ＧＬＰ−１に対する生理学的応答を短くする。ＧＬＰ−１は脾臓のインスリン分泌の主な刺激因子であり、糖処理における直接的に有益な効果を有する。
【００８８】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチドまたは、好ましくは、非ペプチドであり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれの場合において、例えばＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１およびＷＯ９５／１５３０９に、一般的におよび具体的に記載されている（それぞれの場合において、特に特許請求の範囲の化合物および実施例の最終生成物、最終産物の対象物、医薬および特許請求の範囲をこれらの引用文献の出典明示により本明細書に包含させる）。好ましくはＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１各々に具体的に記載されている化合物である。
ＧＬＰ−１は、例えば、W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707およびＵＳ５，７０５，４８３により記載された、インスリン分泌促進タンパク質である。
【００８９】
本明細書で使用される、“ＧＬＰ−１アゴニスト”なる用語は、特にＵＳ５，１２０，７１２、ＵＳ５，１１８６６６、ＵＳ５，５１２，５４９、ＷＯ９１／１１４５７およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に記載されているＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２の変異体および類似体を意味する。“ＧＬＰ−１アゴニスト”なる用語は、とりわけＡｒｇ３６のカルボキシ−末端アミド官能基がＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７ｔｈ位でＧｌｙで置換されているＧＬＰ−１（７−３７）のような化合物、ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）、および、特に、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１（７−３７）および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含むその変異体および類似体を含む。特に好ましいものは、また、Greig et al in Diabetologia 1999, 42, 45-50に記載されているＧＬＰアゴニスト類似体エキセンジン−４である。
【００９０】
インスリン感受性エンハンサーは損傷したインスリン受容体機能を回復させ、インスリン耐性を減少させ、その結果、インスリン感受性を増強させる。
適当なインスリン感受性エンハンサーは、例えば、適当な血糖降下チアゾリジンジオン誘導体（グリタゾン）である。
【００９１】
適当なグリタゾンは、例えば、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８）５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドル−１−イル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（トログリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−｛［２−（２−ナフチル）−ベンゾキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）および５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）である。好ましくは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンである。
【００９２】
他の抗糖尿病剤は、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅｓ）の阻害剤、抗糖尿病非小分子模倣化合物およびグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤のようなインスリンシグナル伝達モジュレーター；グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）の阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびピルビン酸ホスホエノール・カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ・キナーゼ（ＰＤＨＫ）の阻害剤のような脱制御された肝グルコース産生に影響する化合物；胃内容排出物の阻害剤；インスリン；ＧＳＫ−３の阻害剤；レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト；ベータ−３ＡＲのアゴニスト；脱共役タンパク質（ＵＣＰ）のアゴニスト；非グリタゾン型ＰＰＡＲ□アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト；抗糖尿病性バナジウムを含有する化合物；グルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびＧＬＰ−１アゴニストのようなインクレチンホルモン；β−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト；ミグリトール；およびα２−アドレナリンアンタゴニストを含み、ここで、該活性成分は、それぞれの場合において、遊離形または薬学的に許容される塩の形態で存在する。
【００９３】
抗肥満剤は、リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットおよび食欲抑制剤、例えば、シブトラミン、フェンタミンを含む。
アルドステロン受容体ブロッカーは、スピロノラクトンおよびエプレレノンを含む。
エンドセリン受容体ブロッカーは、ボセンタンなどを含む。
【００９４】
ＣＥＴＰ阻害剤は、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）を介在する、様々なコレステロールエステルおよびトリグリセリドのＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの輸送を阻害する化合物を意味する。このようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準アッセイ（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，１４０，３４３）にしたがって当業者によって容易に測定される。ＣＥＴＰ阻害剤はＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，１４０，３４３およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，１９７，７８６に記載されているものを含む。これらの特許文献に記載されているＣＥＴＰ阻害剤は、化合物、例えば、トルセトラピブとしても既知である［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを含む。ＣＥＴＰ阻害剤は、また、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを含む多くのＣＥＴＰ阻害剤を含むＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，７２３，７５２に記載されている。ＣＥＴＰ阻害剤は、また、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｓｅｒ．Ｎｏ．１０／８０７，８３８、２００４年３月２３日出願に記載されているものを含む。Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５１２，５４８はコレステロールエステルのＣＥＴＰ阻害剤として活性を有するポリペプチド誘導体を記載しており、また、ＣＥＴＰ−阻害ロゼノノラクチン誘導体およびリン酸含有類似体はJ. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996), and Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)に記載されている。さらに、ＣＥＴＰ阻害剤は、また、ＷＯ２０００／０１７１６５、ＷＯ２００５／０９５４０９およびＷＯ２００５／０９７８０６に記載されているものを含む。
【００９５】
本発明の化合物は、同時に、他の活性成分の前後のいずれかで、同じまたは異なる投与形路により別々にまたは同じ医薬で一緒にのいずれかで投与できる。
【００９６】
さらに、上記組合せは同時の、別々のまたは連続の投与（使用）を介して対象に投与できる。同時の投与（使用）は、２種以上の活性成分で１個の固定された組合せの形態で、または独立して製剤される２種以上の化合物を同時に投与することにより実施できる。連続の投与（使用）は、好ましくは組合せの１種（または１種以上）の化合物または活性成分をある時点で、他の化合物または活性成分を異なる時点で投与すること、すなわち、長期間ずらす様式で、好ましくは組合せが独立して単一の化合物を投与するよりも有効性を示す（とりわけ相乗効果を示す）ように投与することを意味する。別々の投与（使用）は、好ましくは異なる時点で互いに独立して組合せの化合物または活性成分を投与すること、好ましくは２種の化合物が両方の化合物の測定できる血中濃度の重複が重複する様式で（同時に）存在しないように投与することを意味する。
【００９７】
また、２種以上の連続した、別々の、および同時の投与の組合せは、好ましくは組合せ化合物−医薬は、組合せ化合物−医薬をそれらの治療効果において相互作用を見ることができないくらい大きい時間間隔で独立して使用するときに見られる効果を超える複合治療効果を示すこと、とりわけ好ましくは相乗効果を示すことが可能である。
【００９８】
さらに、本発明は、
−医薬として使用するための本発明の医薬組成物または組合せ；
−アルドステロン合成酵素が介在するか、または、アルドステロン合成酵素の異常活性により特徴付けられる障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用；
−低カリウム血漿、高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後、冠状動脈性心臓病、コラーゲン形成の増加、線維症およびリモデリング後の高血圧および内皮機能障害から選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用
を提供する。
【００９９】
さらに、本発明は、
−医薬として使用するための本発明の医薬組成物または組合せ；
−アルドステロン合成酵素が介在するか、または、アルドステロン合成酵素の異常活性により特徴付けられる障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用；
−ＣＰＹ１１Ｂ１が介在するか、または、ＣＰＹ１１Ｂ１の異常活性またはＣＰＹ１１Ｂ１の異常発現／レベルにより特徴付けられる障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用；
−クッシング症候群、過剰なＣＹＰ１１Ｂ１濃度、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質腫瘤の変化、原発性副腎皮質小結節性異形成（ＰＰＮＡＤ）、カーニー複合疾患（ＣＮＣ）、拒食症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン禁断症候群、心的外傷後ストレス障害、卒中後の認識機能障害およびコルチゾール誘導ミネラルコルチコイド過剰から選択される障害または疾患または状態の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用
を提供する。
【０１００】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０−７０ｋｇの対象に対して約１−１０００ｍｇの活性成分、好ましくは約５−５００ｍｇの活性成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置される障害もしくは疾患またはそれらの重症度に依存する。医師、臨床医または獣医は容易に障害または疾患の進行の予防、処置または阻害のために必要なそれぞれの活性成分の有効量を決定できる。
【０１０１】
上記用量特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。本発明の化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約１０−３モルから１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１−５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１−１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１０２】
本発明の化合物の活性を、インビトロ＆インビボで当分野で既知の下記方法により評価できる。Fieber, A et al. (2005), “Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage,” Circulation, 111:3087-3094参照。本明細書に引用されている文献は、出典明示によりその内容を本明細書に包含させる。
特に、アルドステロン合成酵素阻害活性をインビトロで下記アッセイにより測定できる。
【０１０３】
ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞系をAmerican Type Culture Collection(Manassas, VA)から得る。インスリン／トランスフェリン／セレン（ＩＴＳ）−Ａ添加物（１００×）、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、抗生物質／抗真菌剤（１００×）およびウシ胎仔血清（ＦＣＳ）をGibco(Grand Island, NY)から購入する。抗マウスＰＶＴシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズおよびＮＢＳ９６ウェルプレートをAmersham(Piscataway, NJ)およびCorning(Acton, MA)から各々得る。固相化黒色９６ウェル平底プレートをCostar(Corning, NY)から購入した。アルドステロンおよびアンギオテンシン（ＡｎｇＩＩ）をSigma(St. Louis, MO)から購入する。Ｄ−［１，２，６，７−３Ｈ（Ｎ）］アルドステロンをPerkinElmer(Boston, MA)から入手した。Ｎｕ血清はBD Biosciences(Franklin Lakes, NJ)の製造物であった。ＮＡＤＰＨ再生系、ジベンジルフルオレセイン（ＤＢＦ）およびヒトアロマターゼスーパーソーム（supersomes）（登録商標）をGentest(Woburn, MA)から入手する。
【０１０４】
インビトロでのアルドステロン活性の測定のために、ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞を１０％のＦＣＳ、２．５％のＮｕ−血清、１μｇのＩＴＳ／ｍｌおよび１×抗生物質／抗真菌剤で補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２を含む１００μｌの増殖培地中で２５，０００細胞／ウェルの密度でＮＢＳ９６ウェルプレートにまく。３７℃で５％のＣＯ２／９５％の空気雰囲気下で３日間培養後に培地を交換する。次の日、細胞を１００μｌのＤＭＥＭ／Ｆ１２で濯ぎ、１μＭのＡｎｇＩＩおよびクアドリュプリケート（quadruplicate）ウェル中で異なる濃度での化合物を含む１００μｌの処理培地で３７℃２４時間インキュベートする。インキュベートの最後に、５０μｌの培地を、マウス抗アルドステロンモノクローナル抗体を使用するＲＩＡによりアルドステロン製造の測定のために各ウェルから取り出す。
【０１０５】
アルドステロン活性の測定は、また、９６ウェルプレートフォーマットを使用して実施できる。それぞれの試験サンプルを０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％のウシ血清アルブミンおよび１２％のグリセロールを含む全量２００μｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の０．０２μＣｉのＤ−［１，２，６，７−３Ｈ（Ｎ）］アルドステロンおよび０．３μｇの抗アルドステロン抗体と室温で１時間インキュベートする。次に抗マウスＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（５０μｌ）をそれぞれのウェルに加え、一晩、室温でインキュベートし、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートカウンターでカウントする。それぞれのサンプルにおけるアルドステロンの量を、ホルモンの既知の量を使用して作成された標準曲線と比較することによって計算する。
アルドステロン合成酵素に対するインビボ阻害活性を下記アッセイにより測定できる。
【０１０６】
試験化合物（すなわち、可能性あるアルドステロン合成酵素阻害剤）をインビボで急性二次性高アルドステロン症の無麻酔ラットモデルにおいて特性検討する。野生型ラットは、テーテル（ｔｅｔｈｅｒ）／スイベル（ｓｗｉｖｅｌ）システムを介して体外に出されている、長期的に留置している動脈および静脈カニューレを備えている。歩行可能なラットを、動物を威嚇することなく採血および非経口医薬投与を可能にするために、特殊ケージに入れる。アンギオテンシンＩＩを十分なレベルで連続的に静脈内に注入し、血漿アルドステロン濃度（ＰＡＣ）を〜２００倍、１−５ｎＭに上げる。このＰＡＣ増加を少なくとも８−９時間、安定なレベルで維持する。ＰＡＣが安定レベルに増加したときのアンギオテンシンＩＩ注入の１時間後、試験化合物を経腸（経口胃管栄養法を介する）または非経腸的（動脈カテーテルを介して）で投与する。動脈血液サンプルを、最後のＰＡＣの測定および試験医薬の濃度測定のために、試験医薬投与前、および投与後、様々な時間（２４時間まで）で採取する。これらの測定から、様々なパラメーター、例えば、１）試験医薬によるＰＡＣ減少の開始および持続時間、２）試験医薬の薬物動態パラメーター、例えば、半減期、クレアランス、分配量および経口バイオアベイラビリティー、３）用量／ＰＡＣ応答、用量／試験医薬濃度および試験医薬濃度／ＰＡＣ反応関係、ならびに４）試験医薬の用量−および濃度−有効性および効力を得ることができる。好結果の試験化合物は、動脈内または経腸投与での約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲において、用量−および時間−依存的にＰＡＣを低下させる。
【０１０７】
インビトロでのＣＹＰ１１Ｂ１に対する阻害活性は、下記アッセイにより測定できる。
細胞系ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒを最初に副腎皮質癌腫から単離し、ステロイド産生に不可欠であるステロイドホルモンの刺激的な分泌および酵素の存在を介して文献において特徴付けることができた。したがって、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞はＣｙｐ１１  Ｂ１（ステロイド１１  ｐ−ヒドロキシラーゼ）を有する。細胞は帯状に分化していないヒト胎児の副腎皮質細胞の生理学的特性を示すが、しかしながら、成体の副腎皮質において表現型的に区別できる３つの地域で形成されるステロイドホルモンを生産する能力を有する。
【０１０８】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞（American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA）を、Ｕｌｒｏｓｅｒ  ＳＦ  血清（Soprachem, Cergy-Saint- Christophe, France）、インスリン、トランスフェリン、セレナイト（I-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, USA）および抗生物質で補ったダルベッコ改変イーグルのＨａｍ  Ｆ−１２培地（ＤＭＥ／Ｆ１２）中で、７５ｃｍ２の細胞培養容器中で３７℃で９５％の空気−５％の二酸化炭素雰囲気下で培養する。次に細胞をコロニー形成のために２４ウェルインキュベーション容器に移す。それらを今回、Ｕｌｔｒｏｓｅｒ  ＳＦの代わりに０．１％のウシ血清で補ったＤＭＥ／Ｆ１２培地で２４時間培養する。実験は、細胞を０．１％のウシ血清アルブミンおよび試験化合物で補ったＤＭＥ／Ｆ１２培地中で、細胞刺激剤の存在または不存在下で７２時間培養することにより開始する。試験物質を０．２ナノモルから２０ミリモルの濃度範囲で加える。使用できる細胞刺激剤は、アンギオテンシン１１（１Ｄまたは１００ナノモル）、カリウムイオン（１６ミリモル）、ホルスコリン（１０マイクロモル）または２種の刺激剤の組合せである。
【０１０９】
培養培地へのアルドステロン、コルチゾール、コルチコステロンおよびエストラジオール／エストロンの排出を、製造業者の指示にしたがって、ラジオイムノアッセイにおいて、市販の特異的モノクローナル抗体により検出および定量できる。
或るステロイドの放出の阻害を、加えられた試験化合物によるそれぞれの酵素阻害の測定として使用できる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害を、ＩＣ５０により特徴付けられる阻害プロット法により計算する。
【０１１０】
活性試験化合物のＩＣ５０値を、データ加重なしで阻害プロットを構築するために、単回帰分析により確認する。阻害プロットを、４−パラメーターロジスティック関数を最小二乗法を使用して生データポイントに適合させることにより計算する。４−パラメーターロジスティック関数の方程式は下記のとおりに計算される：Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）ｂ））＋ａＩ  式中：ａ＝最小データレベル  ｂ＝傾きＩ  ｃ＝ＩＣＥＤ  ｄ＝最大データレベル  ｘ＝阻害剤濃度。
【０１１１】
化合物の阻害データを表１に記載する。
表１
【表１】
2009538323.tif 000013
【０１１２】
略語
ＤＣＭ：            ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ：        水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ：          Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：            ジメトキシエタン
ＤＭＦ：            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：          ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ：            エレクトロスプレーイオン化
ｈ：                時間
ＨＰＬＣ：          高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ：          高分解能質量分析
ＩＰＡ：            イソ−プロピルアルコール
ＩＲ：              赤外線分光
ＬＡＨ：            水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ：          液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ：            リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：        リチウムヘキサメチルジシルアジド
ｍｉｎ：            分
ＭＳ：              質量分析
ＮＢＳ：            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ：            核磁気共鳴
ＴＢＳＣｌ：        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＦＡ：            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：            テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ：        テトラメチルエチレンジアミン
ＴＢＳ：            ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＭＳＣｌ：        トリメチルシリルクロライド
ＴＬＣ：            薄層クロマトグラフィー
Ｔｒ：              トリチル
ＴＭＥＤＡ：        テトラメチルエチレンジアミン
【実施例】
【０１１３】
実施例
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それらに限定して解釈されるものではない。温度は摂氏である。他に記載のない限り、すべての蒸発は減圧条件で、好ましくは約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０−１３３ｍｂａｒ）の間で実施する。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析方法、たとえば微量分析および分光学的特徴、たとえばＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使われる略語は当該技術分野において慣用のものである。下記実施例の化合物が、アルドステロン合成酵素に対して約０．１ｎＭから約１０００ｎＭの範囲におけるＩＣ５０値を有することを見いだした。
【０１１４】
実施例１
Ａ．３−メトキシ−４−メチル−ベンゾニトリル
【化１１】
2009538323.tif 000014
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のクロロスルホニルイソシアネート（４．１ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−メトキシ−４−メチル−安息香酸（７．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の還流した懸濁液に滴下した。添加後、得られた暗赤色の混合物をさらに４５分還流し、次に０℃に冷却した。ＤＭＦ（７．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をこの温度で３０分撹拌した。反応混合物を氷に注いだ。有機層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（６．１ｇ、９２％収率）を得た。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 7.21-7.15 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
【０１１５】
Ｂ．４−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル
【化１２】
2009538323.tif 000015
ＮＢＳ（８．０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（７０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−メチル−ベンゾニトリル（６．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を５時間還流した。濾過および濃縮後、残渣をシリカカラムにより精製し、表題化合物を白色固体（８．０ｇ、８７％収率）として得た。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
【０１１６】
Ｃ．４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル
【化１３】
2009538323.tif 000016
４−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル（４．９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。この温度で２０時間後、得られた混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２％、ｖ／ｖ）中のジエチルアミンの溶液に溶解させた。得られた混合物を５時間還流した。濃縮後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液を水、ＮａＨＣＯ３（飽和）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（３．８ｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５８．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 7.53 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81(d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０１１７】
Ｄ．［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
【化１４】
2009538323.tif 000017
ＬｉＨＭＤＳ（２０．６ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を４５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル（３．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−７８℃で滴下した。この温度で１時間後、シアノギ酸メチル（０．９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で加えた。得られた溶液をこの温度で５時間撹拌し、次に室温までゆっくり温めた。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で０℃でクエンチした。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体（２．６ｇ、６１％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
Ｅ（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル
【化１５】
2009538323.tif 000018
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。一晩撹拌後、得られた溶液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。ＮａＨＣＯ３（飽和）を塩基性まで加える。有機相を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、黄色の固体である表題化合物（１．６ｇ）をさらなる精製なしで次の工程のために得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
Ｆ．（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−（５−ホルミル−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル
【化１６】
2009538323.tif 000019
ＭｎＯ２（５．７ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ、乾燥）中の（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（１．４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、上記工程由来）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を５時間還流し、次に室温に冷却した。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルパッドを介して濾過し、表題化合物（１．１８ｇ、８５％収率）を得た。
【０１２０】
Ｇ．４−［７−（４−クロロ−ベンジル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル
【化１７】
2009538323.tif 000020
４−Ｃｌ−ベンジルアミン（０．５６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン中の（４−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−（５−ホルミル−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。この温度で１０分後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．９１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩４５℃で撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和）を反応混合物に注いだ。有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４−［７−（４−クロロ−ベンジル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル（０．７６ｇ、８６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９３．０（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.27 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H)。13C NMR (100.7 MHz, CDCl3): □164.3, 157.0, 134.5, 134.2, 134.0, 131.2, 130.1, 130.0 (2C), 129.1 (2C), 125.2, 122.9, 121.2, 118.0, 114.7, 114.6, 57.4, 56.2, 50.4, 42.5, 21.2, 14.2。
【０１２１】
Ｈ．４−［７−（４−クロロ−ベンジル）−５−エチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル
【化１８】
2009538323.tif 000021
ＬｉＨＭＤＳ（２．３ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）の溶液を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−［７−（４−クロロ−ベンジル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］−３−メトキシ−ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−７８℃で滴下した。この温度で１時間後、ＥｔＩ（６０３ｍｇ、３０９□ｌ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次に室温にゆっくり温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２３７ｍｇ、７４％収率）を得た。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤカラム、６０％、ｉ−ＰｒＯＨ−ヘキサン、ｖ／ｖ）により分割した。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.71-2.64 (s, 1H), 2.42-2.37 (s, 1H), 0.70-0.67 (m, 3H)。
【０１２２】
実施例２
表２の化合物は、本明細書に記載されている同様の方法により製造できる。
【表２】
2009538323.tif 000022
【０１２３】
【表３】
2009538323.tif 000023
【０１２４】
（Ｒ）および（Ｓ）−４−［５−アリル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル
表題化合物のエナンチオマーの分割を、ＩＰＡ−ヘキサン（５０％、ｖ／ｖ）移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ（ｔｒ＝１１．５分）およびエナンチオマーＢ（ｔｒ＝１３．４分）を得る。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６．６ＭＨｚ）δ−１１２．１８。
（Ｒ）および（Ｓ）−４−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル
表題化合物のエナンチオマーの分割を、ＩＰＡ−ヘキサン（２５：７５、ｖ／ｖ）移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーを得る。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６．６ＭＨｚ）δ−１１２．１５。
（Ｒ）および（Ｓ）−４−［５−エチル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル
表題化合物のエナンチオマーの分割を、ＩＰＡ−ヘキサン（６０：４０、ｖ／ｖ）移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーを得る。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６．６ＭＨｚ）δ−１１２．１４。
（Ｒ）および（Ｓ）−４−（７−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル
表題化合物のエナンチオマーの分割を、ＩＰＡ−ヘキサン（４０：６０、ｖ／ｖ）移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ（ｔｒ＝１２．１分）およびエナンチオマーＢ（ｔｒ＝１４．６分）を得る。
【０１２５】
（Ｒ）および（Ｓ）−５−（２−クロロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−プロピル−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、ＩＰＡ−ヘキサン（３０：７０、ｖ／ｖ）移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ（ｔｒ＝９．３分）およびエナンチオマーＢ（ｔｒ＝１２．５分）を得る。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.80 (m, 2H), 7.54-7.36 (m, 6H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.33-1.24 (m ,1H), 1.02-0.93 (m, 4H)。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６．６ＭＨｚ）δ−１１２．３７。
（Ｒ）および（Ｓ）−５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン．
表題化合物のエナンチオマーの分割を、ＩＰＡ−ヘキサン（５０：５０、ｖ／ｖ）移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーを得る。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６．６ＭＨｚ）δ−１０６．１４、−１１２．５７。
（Ｒ）および（Ｓ）−４−［５−エチル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物のエナンチオマーの分割を、ＩＰＡ−ヘキサン（４０：６０、ｖ／ｖ）移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーを得る。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 7.60 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.36-7.13 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 0.62 (t, J = 8.00 Hz, 3H)。
（Ｒ）および（Ｓ）−３−フルオロ−４−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−５−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル
表題化合物のエナンチオマーの分割を、ＩＰＡ−ヘキサン（４０：６０、ｖ／ｖ）移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーを得る。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3): δ 7.80 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.29-1.22 (m, 1H), 0.97-0.89 (m, 4H)。
【０１２６】
実施例３
Ａ．ベンゾトリアゾール−１−イル−ジベンジルアミノ−酢酸エチルエステル
【化１９】
2009538323.tif 000024
トルエン（１５０ｍＬ）中のグリオキシル酸エチル（トルエン中で５０％ｗｔ、４７ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を６５℃に１時間加熱し、ベンゾトリアゾール（２９．７８ｇ、０．２５ｍｏｌ）、次にジベンジルアミン（４８．３５ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を加えるとすぐに、混合物を４時間６５℃で撹拌した。ＭｇＳＯ４を加え、次に濾取し、濾液を真空濃縮し、ベンゾトリアゾール−１−イル−ジベンジルアミノ−酢酸エチルエステルを橙色の油状物として得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１４．２。
【０１２７】
Ｂ．ジベンジルアミノ−（２，４−ジメトキシフェニル）−酢酸エチルエステル
【化２０】
2009538323.tif 000025
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のベンゾトリアゾール−１−イル−ジベンジルアミノ−酢酸エチルエステル（１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化アルミニウム（９．９８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、１，３−ジメトキシベンゼン（３．２３ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間還流し、次に０℃に冷却した。飽和水性重炭酸ナトリウムで注意深くクエンチし、次に１Ｍの水性水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調節した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジベンジルアミノ−（２，４−ジメトキシフェニル）−酢酸エチルエステルを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
Ｃ．アミノ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
【化２１】
2009538323.tif 000026
ジベンジルアミノ−（２，４−ジメトキシフェニル）−酢酸エチルエステル（４．５１ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム炭素（２０％ｗｔ．Ｐｄ、０．４５ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に取った。フラスコを水素でフラッシュし、混合物をバルーン圧下で２４時間撹拌し、触媒を濾取するとすぐに、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、１９：１）により精製し、アミノ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステルを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２３．２、２４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
Ｄ．（２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−２−メルカプト−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【化２２】
2009538323.tif 000027
アセトニトリル（９８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のアミノ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２．１８ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（１．３２ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）、ジヒドロキシアセトン（１．２３ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０５ｍＬ、１８．１８ｍｍｏｌ）を５０℃で１時間撹拌し、混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、２４：１）により精製し、（２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−２−メルカプト−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
Ｅ．（２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【化２３】
2009538323.tif 000028
（２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−２−メルカプト−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．４５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、硝酸（０．５ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）の混合物に０℃で亜硝酸ナトリウム（０．３０２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分撹拌後、過剰の炭酸カリウムを加えた。次に混合物を酢酸エチルに取り、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液および洗浄した液体を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、（２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
Ｆ．（２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ホルミル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
【化２４】
2009538323.tif 000029
（２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．１９０ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）およびデスマーチンペルヨージナン（０．２５２ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた。混合物を４５分撹拌し、５％の水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を５％の水性チオ硫酸ナトリウムおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗（２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ホルミル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルをさらなる精製なしで次の工程で使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２３．２、３１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
Ｇ．５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン
【化２５】
2009538323.tif 000030
（２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ホルミル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．３００ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（０．１４ｍＬ、１．２２６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５９９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに取り、混合物を５０℃に加熱した。一晩撹拌後、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−アセトン、７：３）により精製し、５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−オンを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
Ｈ．５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン
【化２６】
2009538323.tif 000031
５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン（０．２１８ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸して乾燥させ、次にＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（ヘキサン中で１．０Ｍ、１．７１ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌し、すぐにヨウ化エチル（０．２３ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一晩で徐々に室温に温め、１０％の水性酢酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−アセトン、７：３）により精製し、５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−オンの酢酸塩を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
Ｉ．（Ｒ）および（Ｓ）−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−エチル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、７：３のヘキサン−ＩＰＡ移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーを得る。
同様に下記化合物が分割された：
（Ｒ）および（Ｓ）−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、６５：３５のヘキサン−ＩＰＡ移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーを得る。
（Ｒ）および（Ｓ）−５−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−５−エチル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、３：２のヘキサン−ＩＰＡ移動相を有するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーを得る。
【０１３５】
同様に表３における式（Ｚ）の化合物を製造する。
【表４】
2009538323.tif 000032
【０１３６】
ブロモ−（２−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル（ｃａｓ＃９９５５２−７８−０）
【化２７】
2009538323.tif 000033
（２−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル（２０．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をＮＢＳ（２９．６ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）と一緒に四塩化炭素（２５０ｍＬ）に溶解し、４．５時間還流する。次に溶液を室温に冷却し、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ブロモ−（２−メトキシフェニル）酢酸メチルエステルを黄色の油状物として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５９．１、２６１．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１３７】
（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸（ｃａｓ＃１６８６３２−０３−９）
【化２８】
2009538323.tif 000034
塩化トリチル（５１ｇ、０．１８ｍｏｌ）をピリジン（５００ｍＬ、０．３Ｍ）中の塩酸（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の懸濁液に加える。これを室温で１６時間撹拌し、最後にＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を加える。この溶液を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、１Ｍの水性クエン酸溶液（２×）および塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、棒状の残渣を得、これをジエチルエーテルに取り、蒸発させ、白色の固体として生成物を得、これをさらなる精製なしで使用する。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６８．９（Ｍ＋Ｈ）（J. Org. Chem. 1993, 58, 4606から採用した方法、また、ＷＯ２００３０１３５２６から製造する）
【０１３８】
２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノール（ｃａｓ＃１２７６０７−６２−９）
【化２９】
2009538323.tif 000035
（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸（６５ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却する。これにＢＨ３・ＴＨＦ溶液（３５０ｍＬ、１．０Ｍ）を加える。得られた透明な溶液を０℃で３０分撹拌し、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで室温に温める。溶液を再び０℃に冷却し、注意深く水（２５０ｍＬ）でクエンチする。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、棒状の残渣を得、これをエタノールアミン（８００ｍＬ）に取り、９０℃に２時間加熱する。反応物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（３×６００ｍＬ）で洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノールを白色の固体として得、これをさらなる精製なしで使用する。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５４．８（Ｍ＋Ｈ）（J. Med. Chem. 1996, 39(19), 3806における別法により製造する）。
【０１３９】
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール．
【化３０】
2009538323.tif 000036
２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノール（２０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解する。これにイミダゾール（１１．５ｇ、１６９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０．２ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を加える。溶液をＬＣＭＳが反応の完了を示すまで室温で撹拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２と水性飽和ＮａＨＣＯ３で分配する。有機層をさらに水性飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、油状物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３：７）により精製し、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールを白色の固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−イミダゾール−１−イル｝−（２−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル
【化３１】
2009538323.tif 000037
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（６．４１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびブロモ−（２−メトキシ−フェニル）酢酸メチルエステル（５．３２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に溶解し、室温で２４時間撹拌する。次にＭｅＯＨ（７０ｍＬ）およびＥｔ２ＮＨ（７ｍＬ）を加え、溶液を７０℃に２時間温める。溶液を乾燥蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−イミダゾール−１−イル｝−（２−メトキシフェニル）酢酸メチルエステルを油状物として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
［５−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール−１−イル］−（２−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル
【化３２】
2009538323.tif 000038
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−イミダゾール−１−イル｝−（２−メトキシフェニル）−酢酸メチルエステル（３．８８ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ、４．０Ｍ、４８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を加える。４５分後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２と水性飽和ＮａＨＣＯ３で分配する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗アルコールである［５−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール−１−イル］−（２−メトキシフェニル）酢酸メチルエステルを得、これをさらなる精製なしで使用する。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
｛５−［２−（４−フルオロベンジルアミノ）エチル］−イミダゾール−１−イル｝−（２−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル
【化３３】
2009538323.tif 000039
粗［５−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール−１−イル］−（２−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル（１．９０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．６ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を加える。０．５時間後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２と水性飽和ＮａＨＣＯ３で分配する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗［５−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−イミダゾール−１−イル］−（２−メトキシフェニル）−酢酸メチルエステルを得、これをさらなる精製なしで使用する。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
［５−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−イミダゾール−１−イル］−（２−メトキシフェニル）−酢酸メチルエステル（６．５４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（２．２ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．９６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの混合物を７０℃に加熱する。１．５時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水性飽和ＮａＨＣＯ３で分配する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により分離し、｛５−［２−（４−フルオロベンジルアミノ）エチル］−イミダゾール−１−イル｝−（２−メトキシフェニル）酢酸メチルエステルを油状物として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
６−（４−フルオロベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−２，３ａ，６−トリアザ−アズレン−５−オン
【化３４】
2009538323.tif 000040
ヘキサン（３．２ｍＬ、２．０Ｍ）中のトリメチルアルミニウムの溶液を｛５−［２−（４−フルオロベンジルアミノ）エチル］−イミダゾール−１−イル｝−（２−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル（０．５１０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）のあらかじめ冷却した（０℃）溶液に滴下する。次に冷浴を除去し、溶液を７５℃に加熱する。１７時間後、溶液を室温に冷却し、次にあらかじめ冷却した（０℃）ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）にゆっくり加える。スラリーを室温に温め、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮する。次に残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水性飽和ＮａＨＣＯ３で分配する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により分離し、６−（４−フルオロベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−２，３ａ，６−トリアザ−アズレン−５−オンを白色の固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
４−エチル−６−（４−フルオロベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−２，３ａ，６−トリアザ−アズレン−５−オン
【化３５】
2009538323.tif 000041
ＬｉＨＭＤＳ（０．３５ｍＬ、１．０Ｍ）のＴＨＦ溶液を６−（４−フルオロベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−２，３ａ，６−トリアザ−アズレン−５−オン（０．０６３ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）のあらかじめ冷却した（−４５℃）溶液に加える。１０分後、ヨウ化エチル（０．１４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加える。溶液の温度を−２０℃に調節し、この温度を２時間維持する。次に冷浴を終了し、溶液を室温でさらに３時間撹拌する。次に溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２と水性飽和ＮａＨＣＯ３で分配する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１−５％のＭｅＯＨ，／ＣＨ２Ｃｌ２）により分離し、４−エチル−６−（４−フルオロベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−２，３ａ，６−トリアザ−アズレン−５−オンを白色の固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
他の態様は当業者に明らかである。前記の詳細な説明は明瞭とする目的のみであり、単なる例示であることは理解されるべきである。本発明の精神および範囲は、上記実施例に限定されず、特許請求の範囲により包含される。
【国際調査報告】
2009538323.tif 000045
2009538323.tif 000046
2009538323.tif 000047