(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）を有し、2009514928.tif 000007式中、Ｒ１がＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロゲンであり；Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル（場合により、１以上のハロゲンで置換される。）、（Ｃ１−４）アルキルオキシ（場合により、１以上のハロゲンで置換される。）、ハロゲン、ＣＦ３もしくはシアノから選択される１から３の置換基を表す、２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体もしくはこれらの医薬的に許容される塩；これらを含む医薬組成物、並びに前記２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体のＴＲＰＶ１介在障害の治療における使用に関する。
2009514928.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2009514928.tif 000006
（式中、
Ｒ１はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル（場合により、１以上のハロゲンで置換される。）、（Ｃ１−４）アルキルオキシ（場合により、１以上のハロゲンで置換される。）、ハロゲン、ＣＦ３もしくはシアノから選択される１から３の置換基を表す。）
を有する２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体もしくはこれらの医薬的に許容される塩、但し、
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）−アセトアミド；
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（４−メチルフェニル）チアゾル−２−イル］−アセトアミド；および
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）チアゾル−２−イル］−アセトアミド、
を除く。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキル、ＣＦ３、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択される１から３の置換基を表す、請求項１もしくは２の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項４】
以下から選択される、請求項１の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（５−クロロ−４−メチル−２−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３−メチル−４−クロロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；および
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド、
もしくはこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
治療において用いるための、請求項１から４のいずれか一項の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体を医薬的に許容される助剤と混合された状態で含む医薬組成物。
【請求項７】
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）−アセトアミド；
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（４−メチルフェニル）チアゾル−２−イル］−アセトアミド；および
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）チアゾル−２−イル］−アセトアミド、
を含む、式Ｉの２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体の、ＴＲＰＶ１介在障害を治療するための医薬の調製への使用。
【請求項８】
医薬が慢性疼痛障害、急性および慢性神経障害性疼痛、急性および慢性炎症性疼痛並びに呼吸器疾患を治療するためのものである、請求項７の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体、これらを含む医薬組成物およびＴＲＰＶ１関連障害の治療におけるこれら２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カチオンチャンネルの一過性受容体チャンネルファミリー（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ）（ＴＲＰファミリー）に属する非選択的リガンド開閉型カチオンチャンネルであるバニロイド受容体（ＶＲ１もしくはＴＲＰＶ１）は、皮膚、膀胱、気道および胃腸管を含む多くの組織を神経支配する小径知覚神経の末梢端に多く発現する。より具体的には、ＴＲＰＶ１受容体は、痛覚に一般に関連する求心路であるサブセットＡδおよびＣ繊維に位置する（Ｍｅｚｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９７，３６５５−３６６０，２０００）。このチャンネルの分子レベルでの特徴付けにより、これが、トウガラシの主要辛味構成要素であるバニロイドカプサイシンの標的であると同定された（Ｃａｔｅｒｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３８９，８１６−８２４，１９９７）。実際、カプサイシンに対する感受性は、長年、侵害受容器活性のマーカーとして用いられている。これらの多様型侵害受容器は、化学的、機械的および熱的なものを含む、複数の侵害性刺激によって活性化される。ＴＲＰＶ１の機能的特性の研究はこの受容体が侵害性受容器に共通の多くの特性を共有することを示しており、この特性には、熱的刺激（＞４３℃）および化学物質（カプサイシン並びにエンドバニロイド、例えば、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン（ＮＡＤＡ）およびリポキシゲナーゼ代謝物を含む。）による活性化に加えて、酸性化による感作および活性化が含まれる。さらに、炎症媒介物（ＡＴＰおよびブラジキニンを含む。）がインビトロでＴＲＰＶ１を機能的に感作することが示されている。この証拠は、ＴＲＰＶ１が侵害性刺激の多様型検出において欠くことのできない役割を有し、炎症性疼痛応答の伝達に、および、潜在的には、末梢組織傷害の伝達にも寄与することを示唆する（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１２，３７２−３７９，２００２における総説）。
【０００３】
疼痛刺激の検出におけるＴＲＰＶ１の役割は遺伝子ノックアウトマウスにおけるデータからも推察される。ＴＲＰＶ１がないマウスが炎症性侵襲後に示す行動性熱的痛覚過敏（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）の発生は弱まっている（Ｃａｔｅｒｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８，３０６−３１３，２０００，Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０５，１８３−１８７，２０００）。これらの動物からの小径知覚神経も熱的および酸刺激に対する応答の変化を示す。さらに、ＴＲＰＶ１の発現および／または機能的活性の変化が動物モデルにおける炎症および神経傷害の後に示されている（Ａｍａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉａｎ  Ｒｅｓ．９６３，１９０−１９６，２００３，Ｒａｓｈｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４，９４０−９４８，２００３，Ｈｏｎｇ  ＆  Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０，６１８−６２７，２００５）。
【０００４】
ヒトにおいては、カプサイシンへの皮内露出が、最初にニューロン興奮による灼熱痛の感覚を導き、次いで、機能的脱感作の結果と信じられる、長期間持続する無痛期間を導く（Ｂｌｅｙ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．１３，１４４５−１４５６，２００４における総説）。これは、ＴＲＰＶ１アゴニストの潜在的鎮痛性化合物としての開発につながった。しかしながら、これらの化合物には、初回適用時の疼痛および灼熱感覚を含む幾つかの問題がある。より最近では、カプサゼピン（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４，５６−６２，２００３）およびＢＣＴＣ（Ｐｏｍｏｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０６，３８７−３９３，２００４）を含むＴＲＰＶ１アンタゴニストが炎症性および神経障害性疼痛の様々な前臨床動物モデルにおいて活性であることが示されている。
【０００５】
疼痛伝達における役割に加えて、知覚神経の求心性および遠心性機能並びに非ニューロン細胞の機能の調節におけるＴＲＰＶ１の役割の証拠も積み重ねられつつある。実際、狭い幅で高頻度での膀胱機能の変化、非排尿性膀胱収縮（ｎｏｎ−ｖｏｉｄｉｎｇ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ）および膀胱容量の増加がＴＲＰＶ１  ＫＯマウスにおいて観察されている（Ｂｉｒｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５，８５６−８６０，２００２）。これはニューロンＴＲＰＶ１および尿路上皮細胞に発現したＴＲＰＶ１を含み得る。したがって、ＴＲＰＶ１活性を調節する薬剤が、疼痛状態および炎症を含む他の疾患におけるだけではなく、一次知覚繊維の活動亢進が関与する状態（例えば、膀胱過活動および切迫性尿失禁）における有用性を有することを示唆する明瞭な証拠が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）アセトアミド誘導体は、国際特許出願ＷＯ  ２００４／１００８６５およびＷＯ  ２００６／０３３６２０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ）において、ＴＲＰＶ１受容体の阻害剤であり、ＴＲＰＶ１介在障害の治療、例えば、急性および慢性疼痛障害、急性および慢性神経障害性疼痛、急性および慢性炎症性疼痛、並びに呼吸器疾患の治療において有用であるものとして開示されている。ＴＲＰＶ１介在障害の治療において有用であるさらなる化合物の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的のため、本発明は、
一般式Ｉ
【０００８】
【化２】
2009514928.tif 000003
（式中、
Ｒ１はＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル（場合により、１以上のハロゲンで置換される。）、（Ｃ１−４）アルキルオキシ（場合により、１以上のハロゲンで置換される。）、ハロゲン、ＣＦ３もしくはシアノから選択される１から３の置換基を表す。）
を有する２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体もしくはこれらの医薬的に許容される塩
（但し、
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）−アセトアミド；
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（４−メチルフェニル）チアゾル−２−イル］−アセトアミド；および
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）チアゾル−２−イル］−アセトアミド、
を除く。）を提供する。
【０００９】
前記排除された化合物は、Ｓ．Ｃ．Ｓｈａｒｍａ（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ  ４，３３−３６，１９６６）による局所麻酔剤としてのこれらの開示に関連する。
（発明の効果）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
式Ｉの定義において用いられる（Ｃ１−４）アルキルという用語は、１から４個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐アルキル基、例えば、ブチル、イソブチル、三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００１１】
（Ｃ１−４）アルキルオキシという用語において、（Ｃ１−４）アルキルは上で定義される意味を有する。
【００１２】
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを意味する。好ましいハロゲンはＣｌおよびＦである。
【００１３】
Ｒ１がＨである式Ｉの２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体が好ましい。
【００１４】
本発明の特に好ましい化合物は以下のものである。
【００１５】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（５−クロロ−４−メチル−２−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３−メチル−４−クロロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３−フルオロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド；および
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド、
もしくはこれらの医薬的に許容される塩。
【００１６】
本発明の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体は有機化学の分野において周知の方法によって調製することができる。
【００１７】
【化３】
2009514928.tif 000004
【００１８】
スキームＩに示される、本発明の化合物に至る実例的な一般経路において、中間体（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸２をベンゾイミダゾール、適切な脱プロトン化塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから調製し、適切なニトリル、例えば、ブロモアセトニトリルを用いて適切な溶媒、例えば、エタノール中でアルキル化することができる（Ｊ．Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １５（２），３３７−３４３，２００５）。次に、このニトリル１を１８％塩酸で所望の酸に加水分解することができ、これは当業者に周知である。この中間体の様々な塩形態、例えば、塩酸塩およびトリエチルアミン塩を形成することができる。式２のカルボン酸もしくはこの塩形態（例えば、塩酸塩もしくはトリエチルアミン）は、この活性化形態、即ち、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）での処理によるアシルアジド、塩化チオニルでの処理による塩化アシルもしくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）での処理による活性化エステルへの変換、および式４の適切なアミンＨ２Ｎ−Ａｒ１−Ａｒ２でのさらなる処理により、式３のアミドに変換することができ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．２２，６９５０−６９６０，１９８６）、ここで、−Ａｒ１−Ａｒ２は適切に置換された４−フェニルチアゾル−２−イルを表す。
【００１９】
式４のアミンを酸２にカップリングさせる代わりの方法には、これらに限定されるものではないが、ペプチドカップリング試薬、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）もしくはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）の使用が含まれる。適切な溶媒は、他の溶媒を用いることもできるが、非プロトン性極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはアセトニトリルである。塩基、例えば、三級アミン、例えば、トリエチルアミンを、ヘテロ芳香族塩基、例えば、ピリジンに加えて用いることができる。温度は、従来の加熱もしくはマイクロ波加熱のいずれかを用いて、０から１００℃であり得、反応時間は１時間から３０時間である。式３の標的化合物は様々な塩形態、例えば、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩で存在することができる。
【００２０】
式４によって表されるアミン中間体は当業者に公知の様々な方法を用いて調製することができ、この１つがスキームＩＩに概述される。式５のαブロモケトンは、チオ尿素で、Ｊ．Ｂｒｉｅｎｈｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３８，５６９，２００１によって概述される標準化学を用いてアミノチアゾール６に変換することができる。
【００２１】
【化４】
2009514928.tif 000005
【００２２】
本発明の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体の医薬的に許容される塩は、式Ｉの化合物の遊離塩基を鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸もしくは有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、シュウ酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸およびメタンスルホン酸で処理することによって得ることができる。
【００２３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態に加えて、医薬的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール等との溶媒和形態で存在していてもよい。一般には、溶媒和形態は、本発明の目的上、非溶媒和形態と等価なものとみなされる。
【００２４】
式Ｉの２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体およびこれらの塩の幾つかは少なくとも１つのキラリティーの中心を含有し、したがって、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む立体異性体として存在することができる。本発明は前記立体異性体をこの範囲内に含み、式Ｉの化合物およびこれらの塩の個々のＲおよびＳ鏡像異性体の各々は実質的にフリーであり、即ち、５％未満、好ましくは２％未満、特には１％未満の他方の鏡像異性体および、２種類の鏡像異性体の実質的に等しい量を含有するラセミ混合物を含む、このような鏡像異性体のあらゆる割合での混合物と会合する。非対称性合成もしくは、これにより純粋な立体異性体が得られる、キラル分離の方法、例えば、キラル誘導を用い、もしくは商業的に入手可能なキラル基質から出発する合成または、例えば、キラル媒体でのクロマトグラフィーを用い、もしくはキラル対イオンでの結晶化による立体異性体の分離は当分野において周知である。
【００２５】
本発明は、一般式Ｉによる２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体もしくはこれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される助剤および、場合により、他の治療薬と混合した状態で含む医薬組成物をさらに提供する。「許容される」という用語は、この組成物の他の成分と適合し、これらの受容者に対して有害ではないことを意味する。組成物には、例えば、すべてが投与用の単位投与形態にある、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、くも膜下腔内、筋肉内、経皮、肺、局所もしくは直腸投与等に適するもの等が含まれる。
【００２６】
経口投与については、活性成分を個別の単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液等として提示することができる。
【００２７】
非経口投与については、本発明の医薬組成物を単位用量もしくは複数用量容器、例えば、予め決定された量の、例えば、密封されたバイアルおよびアンプル内の注射液として提示することができ、使用前の無菌液体坦体、例えば、水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【００２８】
例えば、標準参考文献Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、特には、Ｐａｒｔ  ５：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されるように、このような医薬的に許容される助剤と混合することで、活性薬剤を固体投与単位、例えば、ピル、錠剤に圧縮し、またはカプセル、座剤もしくはパッチに加工することができる。医薬的に許容される液体により、活性薬剤を溶液、懸濁液、エマルジョンの形態にある流体組成物、例えば、注射調製品として、またはスプレー、例えば、鼻スプレーとして適用することができる。
【００２９】
固体投与単位の製造には、従来の添加物、例えば、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤等の使用が意図される。一般には、活性化合物の機能を妨害することのないあらゆる医薬的に許容される添加物を用いることができる。これと共に本発明の活性薬剤を固体組成物として投与することができる適切な坦体には、適切な量で用いられる、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体等もしくはこれらの混合物が含まれる。非経口投与には、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含有する、水性懸濁液、等張生理食塩水および無菌注射溶液を用いることができる。
【００３０】
本発明は、さらに、前述の医薬組成物を前記組成物に適する包装材料との組み合わせで含み、前記包装材料には前述の用途に組成物を用いるための取扱説明書が含まれる。
【００３１】
本発明の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体は、ヒト組換えＶＲ１受容体が安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞株を用いる機能的カルシウム流入アッセイ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｉｎｆｌｕｘ  ａｓｓａｙ）による測定で、バニロイド受容体でアンタゴニスト特性を有することが見出された。このような組換え細胞株を構築する方法は当分野において周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，最新版）。
【００３２】
したがって、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１介在障害の治療、例えば、急性および慢性疼痛障害、急性および慢性神経障害性疼痛、急性および慢性炎症性疼痛並びに呼吸器疾患の治療において有用である。本発明の化合物は、ヒトに、症状の緩和に十分な量で十分な時間投与することができる。例示的には、ヒトの投与量レベルは、体重ｋｇあたり０．００１から５０ｍｇの範囲、好ましくは、体重ｋｇあたり０．０１から２０ｍｇであり得る。
【００３３】
本発明を以下の実施例によって説明する。
【実施例１】
【００３４】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド。
【００３５】
Ａ：（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）アセトニトリル
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（５００ｍＬ）中のベンゾイミダゾール（１０ｇ、０．０８５ｍｏｌ）の氷冷溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．６ｇ、０．０８５ｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を室温で１時間攪拌した後、ブロモアセトニトリル（６ｍＬ、０．０８６ｍｏｌ）を一度に添加して３時間攪拌した。次に、この混合物を固体二酸化炭素、次いで水で急冷させ、有機物を分離した。有機物を水（１００ｍＬ×５）および食塩水（１００ｍＬ×１）でさらに洗浄し、合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発乾燥させた。この残基を、ジクロロメタン：エタノール（１％から６％までのエタノール）で溶出するシリカゲルカラムを通過させ、黄色固体を得た（１２ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ５．０８（２Ｈ，ｓ）、７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）。
【００３６】
Ｂ：（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸（塩酸塩）
（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）アセトニトリル（３５ｇ、０．２３ｍｏｌ）（実施例１Ａ）を１８％塩酸（５００ｍＬ）に溶解し、加熱して５時間還流させた。次に、この溶液を減圧下でアセトニトリルを共溶媒として用いて蒸発乾燥させ、すべての溶媒を共沸的に除去した。アセトンを添加して固体（ＮＨ４Ｃｌ）を濾過し、アセトンで洗浄した。次いで濾液を冷たいまま２４時間静置し、明褐色結晶を集めて乾燥させた（４５ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ５．４７（２Ｈ，ｓ）、７．６８−７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．８８−７．９２（２Ｈ，ｍ）、９．５１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３７】
Ｃ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）（実施例１Ｂ）の溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チアゾール（１．１５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で１７時間攪拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンを添加して分液ロートに移し、そこで有機物質を０．１Ｍ塩酸および１０％水酸化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮した。この後、残基を、シリカを用い、ジクロロメタン中に０から１０％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（９３．７ｍｇ、４．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３４（２Ｈ，ｓ）、７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、１２．７９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【実施例２】
【００３８】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド
Ａ：４−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミン
エタノール（２ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノン（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、チオ尿素（１００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＥｍｒｙｓオプチマイザＥＸＰマイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）において１６５℃に３００秒間加熱した。揮発性溶媒を除去し、残基を水に溶解して水酸化ナトリウムでｐＨ  ７に調整した。この水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、蒸発乾燥させて油性残基を得た。次いで、これをさらに精製することなく次の工程において用いた。
【００３９】
Ｂ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド
（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例１Ｂ）をトルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。次に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（０．０７ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。次いで、４−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミン（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（実施例２Ａ）を一度に添加し、この混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を蒸発乾燥させてＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加した後、調製用ＬＣＭＳによって精製して油性残基を得た（８．９ｍｇ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ３．８１（３Ｈ，ｓ）、５．３４（２Ｈ，ｓ）、７．２９−７．３６（３Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【実施例３】
【００４０】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド
Ａ：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−チアゾル−２−イルアミン
実施例２Ａにおける方法に従い、２−ブロモ−１−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノンの代わりに２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−アセトフェノン（４．４ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を用いて調製。生成物は白色固体として単離された（３．７ｇ、９３％）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ５．０１（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．６７（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４および１８．５Ｈｚ）、７．４７−７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．５７−７．６２（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２１３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００４１】
Ｂ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−チアゾル−２−イル］−アセトアミド
（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸（３．１ｇ、０．０１７ｍｏｌ）（実施例１Ｂ）を酢酸エチルに溶解した。次に、トリエチルアミン（９ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）、次いで４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾル−２−イルアミン（実施例３Ａ）（３．７ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。この後、酢酸エチル中の５０％  ｗｔ．無水プロピルホスホン酸溶液（ＰＰＡ）（１０．８ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を滴下により添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。次に、この混合物を酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム溶液に分配し、炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物質を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発乾燥させた。次いで、固体をメタノールと共に摩砕し、白色固体を得た（３．１ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ５．６５（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４および１８．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．６６−７．７４（３Ｈ，ｍ）、７．７９−７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．８８−７．９４（２Ｈ，ｍ）、９．４９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【実施例４】
【００４２】
インビトロ活性の測定
ＴＲＰＶ１受容体での化合物の機能的活性を、Ｃａ２＋感受性蛍光染料およびヒトＴＲＰＶ１（ＶＲ１）を安定に発現するＣＨＯ細胞株を用いる、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩベースのＣａ２＋流入アッセイを用いて測定した。
【００４３】
試験化合物はＤＭＳＯ中の原液として調製し、活性について（１００μＭから１００ｐＭの範囲の）数ｌｏｇ単位にわたって試験した。ＩＣ５０測定については、必要に応じて、化合物をアッセイバッファでさらに希釈した。
【００４４】
組換えヒトＶＲ１をＣＭＶプロモーターの制御の下で安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、アッセイの２４時間前に、黒色透明底９６ウェルプレートアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ）内に播種した（３０，０００細胞／ウェル）。細胞を、３７℃／５％  ＣＯ２で、標準成長培地（１０％  ｆｅｔａｌｃｌｏｎｅ  ＩＩ血清および０．４ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補足したダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ  ｍｅｄｉｕｍ）（ＰＹＲＩＤＯＸＩＮＥを含むＤＭＥＭ／ＮＵＴ．ＭＩＸ．Ｆ−１２  ＧＬＵＴＡＭＡＸ−１（１：１））中に維持した。アッセイに先立ち、細胞をアッセイバッファ（１０ｍＭ  グルコース、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍＭ  プロベニシド（Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）を補足した１５０μｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝生理食塩水  ｐＨ７．４）で１回洗浄した。この後、細胞を、暗所で、アッセイバッファ中に調製した１００μｌ  ５μＭ  Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）と共に、３７℃／５％  ＣＯ２で１時間温置した。細胞をバッファでさらに２回洗浄することによって過剰の染料を除去した後、試験化合物の適切な濃度もしくはバッファのみと予備温置（１０分、ＲＴ）を行った。ＶＲ１応答を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩにおいて、アゴニスト（カプサイシン）のＥＣ８０濃度での添加の後に評価し、Ｃａ２＋流入を蛍光放射（４８８ｎｍ／５２５ｎｍ）の測定によって評価した。基線蛍光応答は、カプサイシンの添加に先立ち、約２０秒間（１．２８秒間隔で１６回の読み取り）測定した。カプサイシン添加後の蛍光放射の増加をさらに４０秒間（１．２８秒間隔で３１回の読み取り）測定した。応答を最大−最小蛍光として記録した。細胞内［Ｃａ２＋］におけるＴＲＰＶ１介在増加のアンタゴニスト誘導阻害を、アンタゴニストが存在しない状態（即ち、バッファ単独で予備温置）でカプサイシンを添加した同じプレート上のウェルに対して評価した。上述のインビトロアッセイにおいて測定される典型的なＩＣ５０値は３μＭ以下である。本発明の幾つかの実施形態については、ＩＣ５０は１００ｎＭ未満であることが見出された。
【実施例５】
【００４５】
抗侵害受容のホルマリン試験
試験化合物の抗侵害受容効果をマウスにおけるホルマリン足試験（ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｐａｗ  ｔｅｓｔ）で測定した。このモデルは損傷組織によって生成される連続的な侵害性刺激に対する行動性応答を評価する。マウスの一方の後足へのホルマリン希釈溶液の注射は、幾つかの種において侵害性行動の２つの別個の相を生じる（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ，Ｐａｉｎ，４（２），１６１−１７４，１９７７）。第１期間はホルマリン注射の直後に始まり、４から５分間持続する。この早期相に無行動の１０から１５分の期間が続き、この後に侵害性行動の第２相が生じる。この相はさらに２０から３０分間継続する。マウスにおいて、注射された足を舐めるか、もしくは囓るのに費やした時間を記録することが行動評価の最も一般的な方法である。
【００４６】
オスＩＣＲマウス（２２から３０ｇ；投薬あたりｎ＝６から１０）を、実験当日に、薬物投与に先立って透明なＰｅｒｓｐｅｘ観察箱にこれらを１匹ずつ１時間入れることによってこれらの試験環境に慣らした。無菌生理食塩水中に０．３％のホルマリン溶液を新鮮な溶液として毎日調製した。水中５％のｓｏｌｕｔｏｌに溶解した試験化合物を１０ｍｌ．ｋｇ−１で静脈内（ｉ．ｖ．）投与し、この５分後にホルマリン溶液２０μｌを一方の後足の背部表面に皮下注射した。この後、各々の動物が示す侵害性行動の回数を自動化システムを用いて測定した。侵害性行動はホルマリン注射後の２つの期間中に測定した；０から５分（相１）および２０から３０分（相２）。ＥＤ５０値を、各々の化合物、舐め行動の２つの相の各々について、非線形回帰フィットＳ字状用量−応答曲線（ＸＩｆｉｔ、ＩＤＤＢｓ）を用いて算出した。
【００４７】
ホルマリン試験の相ＩＩにおける典型的なＥＤ５０は５０μｍｏｌ／Ｋｇ以下である。本発明の幾つかの２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾル−２−イル）アセトアミド誘導体については、ＥＤ５０が１５μｍｏｌ／Ｋｇ未満であることが見出された。
【国際調査報告】
2009514928.tif 000008
2009514928.tif 000009
2009514928.tif 000010