(57)【要約】  １種以上の活性成分の有効量および１種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースの有効量を含み、  式  ０．３５＞ΔＨｔｒ（式中、ΔＨｔｒは約２４０℃で転移を伴う吸熱量（Ｊ／ｇ）を表す）を満たす固体分散体。該固体分散体は、それを必要とする患者への経口投与による、前記の１種以上の活性成分の改善された生物学的利用能を持つ剤型、の製造のために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）１種の活性成分または２種以上の活性成分の混合物の有効量および、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは２種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物の有効量を含む固体分散体であって、
前記の固体分散体が式
０．３５＞ΔＨｔｒ
（式中、ΔＨｔｒは約２３０℃〜約２６０℃の範囲にある吸熱ピーク温度での転移を伴う吸熱量（Ｊ／ｇ）を表す）を満たす固体分散体。
【請求項２】
式
０．２０＞ΔＨｔｒ
（式中、ΔＨｔｒは約２３０℃〜約２６０℃の範囲にある吸熱ピーク温度での転移を伴う吸熱量（Ｊ／ｇ）を表す）を満たす、請求項１の固体分散体。
【請求項３】
式
０．１５＞ΔＨｔｒ
（式中、ΔＨｔｒは約２３０℃〜約２６０℃の範囲にある吸熱ピーク温度での転移を伴う吸熱量（Ｊ／ｇ）を表す）を満たす、請求項１の固体分散体。
【請求項４】
該吸熱ピーク温度が約２４０℃〜約２５０℃の範囲にある、請求項１〜３のいずれか１項の固体分散体。
【請求項５】
６００μｍ未満の重量平均粒径を持つ、請求項１〜４のいずれか１項の固体分散体。
【請求項６】
該ヒドロキシプロピルメチルセルロース中のメトキシ基およびヒドロキシプロピル基の総含量が２３〜４２重量％の範囲である、先行する請求項のいずれか１項の固体分散体。
【請求項７】
該メトキシ基含量が１９〜３０重量％の範囲であり、該ヒドロキシプロピル基含量が４〜１２重量％の範囲である、請求項６の固体分散体。
【請求項８】
該ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２０℃で２重量％の水溶液として測定されるとき、約３〜約１５ｍＰａ・Ｓの見掛け粘度を持つ、請求項７の固体分散体。
【請求項９】
活性成分：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が１：１〜１：１７の範囲である、先行する請求項のいずれか１項の固体分散体。
【請求項１０】
先行する請求項のいずれか１項の固体分散体の粒子、ならびに希釈剤と崩壊剤からなる群から選択された少なくとも１種の添加物を含む製薬剤型。
【請求項１１】
ａ）（ｉ）１種の活性成分または２種以上の活性成分の混合物の有効量と（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは２種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物の有効量とを混合すること；
ｂ）均質な溶融物を得るために、予め設定された温度条件、剪断条件および処理速度の下で該混合物を加熱すること；
ｃ）このようにして得られた溶融物を１個以上のノズルに強制的に通過させること；
ｄ）固体分散体を得るために溶融物を固化させること；
ｅ）得られた固体分散体の代表的な試料を示差走査熱量測定にかけること；および、必要ならば、
ｆ）固体分散体が式
０．３５＞ΔＨｔｒ、
好ましくは０．２０＞ΔＨｔｒ、
より好ましくは０．１５＞ΔＨｔｒ
（式中、ΔＨｔｒは、約２３０℃〜約２６０℃の範囲にある吸熱ピーク温度での遷移を伴う吸熱量（Ｊ／ｇ）を表す）を満たすように、工程ｂ）において使用される温度条件、剪断条件および処理速度を調節すること、
を含む、固体分散体を調製する方法。
【請求項１２】
工程ｂ）が押出機内で遂行され、且つ、該混合物が押出機の混練セクションで混練作用にかけられる、請求項１１の方法。
【請求項１３】
工程ｂ）が押出機内で遂行され、且つ、該押出機操作温度および該ノズル温度が約１９５℃〜約３００℃の範囲である、請求項１１または１２の方法。
【請求項１４】
該ヒドロキシプロピルメチルセルロース中のメトキシ基およびヒドロキシプロピル基の総含量が２３〜４２重量％の範囲である、請求項１１〜１３のいずれか１項の方法。
【請求項１５】
該メトキシ基含量が１９〜３０重量％の範囲であり、該ヒドロキシプロピル基含量が４〜１２重量％の範囲である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
該ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２０℃で２重量％の水溶液として測定されるとき、約３〜約１５ｍＰａ・Ｓの見掛け粘度を持つ、請求項１５の方法。
【請求項１７】
活性成分：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が１：１〜１：１７の範囲である、請求項１１〜１６のいずれか１項の方法。
【請求項１８】
請求項１１〜１７のいずれか１項の方法であって、さらに該固体分散体を磨砕することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１８の方法であって、さらに該磨砕した固体分散体をふるいにかけることを含む方法。
【請求項２０】
請求項１８または１９の方法であって、さらに該磨砕した固体分散体を圧縮して錠剤にすることを含む方法。
【請求項２１】
（ｉ）１種の活性成分または２種以上の活性成分の混合物の有効量と、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは２種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物の有効量とを含む固体分散体を、それを必要とする患者へ経口投与されることによる、前記１種以上の活性成分の改善された生物学的利用能を有する剤形、に加工するための使用であって、
前記固体分散体が式
０．３５＞ΔＨｔｒ
（ΔＨｔｒは約２３０℃〜約２６０℃の範囲にある吸熱ピーク温度での転移を伴う吸熱量（Ｊ／ｇ）を表す）を満たす、固体分散体の使用。
【請求項２２】
前記の固体分散体が式
０．２０＞ΔＨｔｒ
（式中、ΔＨｔｒは約２３０℃〜約２６０℃の範囲にある吸熱ピーク温度での転移を伴う吸熱量（Ｊ／ｇ）を表す）を満たす、請求項２１の使用。
【請求項２３】
前記の固体分散体が、式
０．１５＞ΔＨｔｒ
（式中、ΔＨｔｒは約２３０℃〜約２６０℃の範囲にある吸熱ピーク温度での転移を伴う吸熱量（Ｊ／ｇ）を表す）を満たす、請求項２１の使用。
【請求項２４】
該吸熱ピーク温度が約２４０℃〜約２５０℃の範囲にある、請求項２１〜２３のいずれか１項の使用。
【請求項２５】
該固体分散体が６００μｍ未満の重量平均粒径を持つ粒子を含む、請求項２１〜２４のいずれか１項の使用。
【請求項２６】
該ヒドロキシプロピルメチルセルロース中のメトキシ基およびヒドロキシプロピル基の総含量が２３〜４２重量％の範囲である、請求項２１〜２５のいずれか１項の使用。
【請求項２７】
該メトキシ基含量が１９〜３０重量％の範囲であり、該ヒドロキシプロピル基含量が４〜１２重量％の範囲にある、請求項２６の使用。
【請求項２８】
２０℃で２重量％水溶液として測定されるとき、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約３〜約１５ｍＰａ・Ｓの見掛け粘度を持つ、請求項２７の使用。
【請求項２９】
活性成分：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量配分比が１：１〜１：１７の範囲である、請求項２１〜２８のいずれか１項の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された生物学的利用能をもつ新規剤型、ならびにそれらの調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品の経口剤型の潜在的有用性の尺度は、前記剤型の経口投与に続いて確認される生物学的利用能である。経口的に投与される際、種々の要因が、薬の生物学的利用能に影響を及ぼすことができる。これらの要因は、水溶解度、消化管全体での薬物吸収、用量強度および初回通過効果を含む。水溶解度は、これらの要因の最も重要なものの一つである。残念なことに、多くの活性成分は、通常、低い水溶解度という特性を有する。
【０００３】
患者の服薬順守および味覚遮蔽のような、種々の理由のために、普通、液体の剤型より固体の剤型が好まれる。しかしながら、ほとんどの場合、一つの薬の固体経口剤型は、該薬の経口溶液より低い生物学的利用能を提供する。
【０００４】
固体剤型によって提供される生物学的利用能を、薬の固体分散体または固溶体を形成させることによって改善する試みがあった。固溶体は、その中の成分が胃液のような液状媒体と接触するとき容易に溶液を形成する故に、好ましい物理システムである。この増大した溶解傾向は、固溶体から成分を溶解するために必要なエネルギーが、結晶性または微結晶性固相から成分を溶解させるために必要なエネルギーより小さいという事実に少なくとも一部は起因するのであろう。
【０００５】
固溶体生成物を含めて、固体の製薬剤型を作成するための連続法は、しばらく前から知られていた；それは、活性成分を含み、溶媒を含まない高分子バインダーの溶融物を、射出成形または押出成形、およびそれに続く造形によって、必要とされる薬の形態に変換することを伴う（例えば、欧州特許出願公開第２４０９０４号明細書、欧州特許出願公開第２４０９０６号明細書および欧州特許出願公開第３３７２５６号明細書を参照）。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、特に好ましい高分子バインダーの一例である。
【０００６】
欧州特許出願第１３２３４１６号明細書は、活性成分およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからの固体分散体の調製を示す。該資料は、固体分散体が粉砕されたとき、繊維状物質が生成したと報告している。おそらく、繊維状物質の生成は、その固体分散体の最適とまでは及ばない均質性を示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
さらに大きい生物学的利用能をもつ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとした剤型を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、
（ｉ）１種の活性成分または２種以上の活性成分の混合物の有効量、および
（ｉｉ）１種のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは２種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースの有効量を含み、
式
０．３５＞ΔＨｔｒ
（式中、ΔＨｔｒは約２３０℃〜約２６０℃の範囲における吸熱ピーク温度での転移を伴う吸熱量（Ｊ／ｇ）を表す）を満たす固体分散体によって達成される。
【０００９】
好ましくは、固体分散体は、式
０．２０＞ΔＨｔｒ
を満たす。
【００１０】
さらに好ましくは、固体分散体は、式
０．１５＞ΔＨｔｒ
を満たす。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ΔＨｔｒは、示差走査熱量（ＤＳＣ）測定によって求められる。より具体的には、溶融吸熱曲線が、まず示差走査熱量計を使用する以下の方法によって作成される。分散体の微細に磨砕された試料が示差走査熱量計の開放されたアルミニウムパンの中に置かれる。−２０℃と３００℃の間の吸熱量が、１０℃／分の昇温速度で試料を加熱することによって得られる。最大のピークが、約２３０℃から約２６０℃、好ましくは約２４０℃から約２５０℃の範囲の、このように作成された溶融吸熱曲線の中に観測され（以下“約２４０℃での吸熱量”とも称する）、そして、それに関して観測されるエンタルピーの変化率（固体分散体の１ｇあたりのジュールによる）が吸熱量ΔＨｔｒであると判断される。エンタルピーの変化率は、ピークと補間されたベースラインの間で囲まれた領域に相当する。
【００１２】
用語“固体分散”は、少なくとも２種の成分を含む（液体または気体状態とは対照的である）固体状態における一つのシステム（そこでは、一つの成分が、他の単数成分あるいは他の複数成分全体におおよそ均一に分散している）を規定する。前記の成分の分散が、該システムが一貫して化学的かつ物理的に均一または均質である場合、または（熱力学で定義されているような）一つの相からなっている場合には、そのような分散は”固溶体”と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が胃液のような液状媒体と接触するとき容易に溶液を形成するので、好ましい物理システムである。この増大した溶解傾向は、固溶体から成分を溶解させるために必要なエネルギーが、結晶性または微結晶性固相から成分を溶解させるために必要なエネルギーより小さいという事実に少なくとも一部は起因するのであろう。
【００１３】
用語“固体分散体”は固溶体より一貫して均質さの劣る分散体をも含む。そのような分散体は、一貫して化学的および物理的に一様ではない、または一つを超える数の相を含む。これらは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのマトリックスに分散した活性成分の、通常直径１μｍ未満の小さな粒子を持つシステム、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性成分の固溶体のマトリックスに分散した活性成分の小さな粒子を持つシステムを含む。好ましいシステムは、該活性成分が基本的に非結晶相の中にあるシステムである。その理由は、これが、活性成分の一部または全体が微結晶性または結晶性の形態であるシステムよりも本質的に速い溶解速度を持っているからである。微結晶性または結晶性活性成分形態の不在は、熱分析（ＤＳＣ）またはＸ線回折解析（ＷＡＸＳ）によって確認される。
【００１４】
理論に縛られることを望むことなく、我々は、結晶状態からネマティックな“液体”状態へのポリマー“溶融”は、中間（結晶性液体）段階を経る変化を含む経路を使用していると、考える。出発原料のヒドロキシプロピルメチルセルロースが不完全に“溶融”しているならば、いくらかの中間的な領域は高分子マトリックス中に残存する。この中間的な領域は、それを溶融物と結晶の中間に配置させる熱力学的性質を持ち、したがって、約２４０℃で観測された吸熱量は、転移の潜熱、すなわち中間領域の溶融に起因する、と我々は考える。エンタルピーの変化率が小さくなればなるほど、製剤中の中間領域比率は小さくなり、かつ高分子マトリックスはより均質になる。高い生物学的利用能は、非常に均質なマトリックスと関連があると思われる。
【００１５】
本発明を遂行するために使用される活性成分は、生理活性物質であり、経口投与の後、局所的生理作用を及ぼすそれら、ならびに全身作用を及ぼすそれらを含む。本発明は、特に水不溶性であるかまたは僅水溶性（または“親油性”）化合物に対して特に有用である。
化合物は、２５℃での水への溶解度が１ｇ／１００ｍｌ未満のとき、水不溶性であるかまたは僅水溶性であると考えられる。活性成分は、固体分散体の調製の間、すなわち、例えば約１９５℃〜約３００℃の範囲の温度まで加熱されるとき、十分な程度の熱的安定度を示さなければならないし、過度の分解を受けてはらない。
【００１６】
適当な活性物質の例は、以下を含むが、それらに限定されない：
【００１７】
ＮＳＡＩＤ、フェンタニル、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、メロキシカム、トラマドールのような鎮痛および抗炎症薬、およびセレコキシブおよびロフェコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤；
【００１８】
プロカインアミド、キニジンおよびベラパミルのような抗不整脈薬；
【００１９】
アモキシシリン、アンピシリン、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セフプロジル、セフロキシムアクセチル、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロロキン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、フルクロキサシリンナトリウム、ハロファントリン、イソニアジド、カナマイシン硫酸エステル、リンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリンナトリウム、ナリジキシン酸、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、フェノキシメチルペニシリンカリウム、ピリメタミン−スルファドキシムおよびストレプトマイシンのような抗菌薬および抗原虫薬；
【００２０】
ワルファリンのような抗凝血物質；
【００２１】
アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドキセピン、フルオキセチン、レボキセチン、アミネプチン、セレジリン、ゲピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリン、ミルナシプラン、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリンおよび３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンのような抗鬱剤；
【００２２】
グリベンクラミドおよびメトホルミンのような抗糖尿病薬；
【００２３】
カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、フェノバルビトン、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラマート、バルプロミドおよびビガバトリンのような抗癲癇薬；
【００２４】
アムホテリシン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィンおよびボリコナゾールのような抗真菌剤；
【００２５】
アステミゾール、シンナリジン、シプロヘプタジン、デカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジン、フルナリジン、レボカバスチン、ロラタジン、ノラステミゾール、オキサトミド、プロメタジンおよびテルフェナジンのような抗ヒスタミン剤；
【００２６】
カプトプリル、エナラプリル、ケタンセリン、リシノプリル、ミノキシジル、プラゾシン、ラミプリル、レセルピン、テラゾシンおよびテルミサルタンのような降圧剤；
【００２７】
アトロピン硫酸塩およびヒヨスチンのような抗ムスカリン剤；
【００２８】
シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金化合物のような抗腫瘍剤および代謝拮抗物質；パクリタキセルおよびドセタキセルのようなタキサン類；カンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカンのようなテカン類；ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド；５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびメトトレキサートのようなヌクレオシド誘導体および葉酸拮抗薬；アルキル化剤であって、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、クロルメチン、イホスファミド、メルファランなどのナイトロジェンマスタード、または例えばカルムスチン、ロムスチンなどのニトロソ尿素、または例えばブスルファン、ダカルバジン、プロカルバジン、チオテパなどの他のアルキル化剤；ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシンおよびマイトマイシンのような抗生物質；トラスツズマブのようなＨＥＲ２抗体；エトポシドおよびテニポシドのようなポドフィロトキシン誘導体；ファメシルトランスフェラーゼ阻害剤；ミトキサントロンのようなアントラキノン誘導体；イマチニブのようなチロシンキナーゼ阻害剤；
【００２９】
アルニジタン、ナラトリプタンおよびスマトリプタンのような抗片頭痛薬；
【００３０】
メシル酸ブロモクリプチン、レボドパおよびセレジリンのような抗パーキンソン病薬；
【００３１】
アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、９−ヒドロキシリスペリドン、ロラゼパム、マザペルチン、オランザピン、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム、プロマジン、リスペリドン、セルフォテル、セロクエル、セルチンドール、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール、ジプラシドンおよびゾルピデムのような抗精神病薬、催眠薬かつ鎮静剤；
【００３２】
ルベルゾール、酸化ルベルゾール、リルゾール、アプチガネル、エリプロジルおよびレマセミドのような抗卒中剤；
【００３３】
デキストロメトルファンおよびレボドロプロピジンのような鎮咳薬；
【００３４】
アシクロビル、ガンシクロビル、ロビリド、チビラピン、ジドブジン、ラミブジン、ジドブジン／ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ロピナビル、アンプレナビル、ネビラピン、エファビレンツ、デラビルジン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アデフォビルおよびヒドロキシ尿素のような抗ウイルス薬；
【００３５】
アテノロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロ−ルおよびプロパノロールのようなβ−アドレナリン受容体遮断剤；
【００３６】
アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシンおよびミルリノンのような心臓変力薬；
【００３７】
ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンのようなコルチコステロイド；
【００３８】
クロルヘキシジンのような殺菌剤；
【００３９】
アセタゾラミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジドおよびイソソルビドのような利尿薬；
【００４０】
酵素；
【００４１】
アネトール、アニス油、キャラウェー、カルダモン、カッシア油、シネオール、ケイ皮油、丁字油、コリアンダー油、脱メントール化ミント油、ジラ油、ユーカリ油、ユジノール、ショウガ、レモン油、カラシ油、ネロリ油、ニクズク油、オレンジ油、ハッカ、セージ、スペアミント、テルピネオールおよびタイムのような精油；
【００４２】
シメチジン、シサプリド、クレボプリド、ジフェノキシレート、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール、ロペラミド、酸化ロペラミド、メサラジン、メトクロプラミド、モサプリド、ニザチジン、ノルシサプリド、オルサラジン、オメプラゾール、パントプラゾール、ペルプラゾール、プルカロプリド、ラベプラゾール、ラニチジン、リドグレルおよびスルファサラジンのような胃腸薬；
【００４３】
アミノカプロン酸のような止血剤；
【００４４】
アトルバスタチン、フェノフィブレート、フェノフィブリン酸、ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコールおよびシンバスタチンのような脂質調整剤；
【００４５】
ベンゾカインおよびリグノカインのような局部麻酔薬；
【００４６】
ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモルアミド、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドンおよびモルヒネのようなオピオイド鎮痛薬；
【００４７】
ＡＩＴ−０８２、エプタスチグミン、ガランタミン、メトリフォナート、ミラメリン、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、タクリン、ドネペジル、リバスティグミン、サブコメリン、タルサクリジン、キサノメリン、メマンチンおよびラザベミドのような副交感神経興奮薬および抗痴呆薬；
【００４８】
抗体、ベカプレルミン、サイクロスポリン、タクロリムス、エリスロポイエチン、イムノグロブリンおよびインスリンのようなペプチドおよびタンパク質；
【００４９】
性ホルモンであって、例えば、エストロゲン：複合エストロゲン、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン；プロゲストーゲン；クロルマジノンアセテート、酢酸シプロテロン、１７−デアセチルノルゲスチメート、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジドロゲステロン、エチノジオールジアセテート、ゲストデン、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、プロゲステロンおよび酢酸キンゲスタノール；
【００５０】
シルデナフィルのような刺激剤；
【００５１】
アムロジピン、ブフロメジル、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、リドフラジン、モルシドミン、ニカルジピン、ニフェジピン、オキシペンチフィリンおよび四硝酸ペンタエリスリトールのような血管拡張薬；
【００５２】
それらのＮ−酸化物、それらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩およびそれらの立体化学異性体。
【００５３】
薬学的に許容される酸付加塩類は、活性成分の塩基形態を適当な有機および無機の酸で処理することによって都合よく得ることができる酸付加塩の形態を含む。
【００５４】
酸性のプロトンを含む活性成分は、適当な有機および無機の塩基による処理によって、それらの無毒性の金属またはアミンの付加塩の形態に変換されてもよい。
【００５５】
付加塩との用語はまた、水和物や、活性成分が形成することが可能な溶媒付加形態を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００５６】
活性成分のＮ−酸化物の形態は、活性成分中の１個又は数個の窒素原子が、いわゆるＮ−酸化物に酸化された形態のものを含む。
【００５７】
用語“立体化学的異性体形態”は、活性成分が持ちうる、すべての可能な立体異性体の形態を定義する。特に、立体中心は、Ｒ−またはＳ−立体配置を持ち、１個以上の二重結合を含む活性成分はＥ−またはＺ−立体配置を持つことがある。
【００５８】
本発明を遂行する際に使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（または、複数のＨＰＭＣの組合せ）は、当該化合物を水溶性にするのに十分な数のヒドロキシプロピル基およびメトキシ基を含む。
【００５９】
メトキシ基とヒドロキシプロピル基の総含量（または、異なる複数のＨＰＭＣの組合せが使用されるならば、メトキシ基およびヒドロキシプロピル基の平均総含量）は、好ましくは２３〜４２重量％の範囲である。より好ましくは、メトキシ基とヒドロキシプロピル基の総含量は３０〜４２重量％の範囲である。好ましくは、メトキシ基含量は、１９〜３０重量％（特に２８〜３０重量％）の範囲であり、ヒドロキシプロピル基含量は、４〜１２重量％（特に７〜１２重量％）の範囲である。
【００６０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロース（hypromellose）としても知られている（マーチンデイル（Martindale）、The Extra Pharmacopoeia, 第29版（Pharmaceutical Press, 1989）1435頁）を参照）。ＨＰＭＣに関しては、３種のタイプが市販されている：メトキシおよびヒドロキシプロピル基の含量に依存して、ＨＰＭＣ２２０８、ＨＰＭＣ２９０６およびＨＰＭＣ２９１０の３種。マーチンデイルによって記述されているように、ＨＰＭＣに付随する４桁の数字において、最初の２桁はメトキシ基のおよそのパーセンテージを表し、３番目と４番目の桁はヒドロキシプロピル基の配合のおよそのパーセンテージを表す。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８は、トータル２３〜３６重量％中、メトキシ基１９〜２４重量％およびヒドロキシプロピル基４〜１２重量％を含む；ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６は、トータル３１〜３７．５重量％中、メトキシ基２７〜３０重量％およびヒドロキシプロピル基４〜７．５重量％を含み、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０は、トータル３５〜４２重量％中、メトキシ基２８〜３０重量％およびヒドロキシプロピル基７〜１２重量％を含む、ことが規定されている。これらのセルロースのいずれも本発明の実施において使用されてもよく、ＨＰＭＣ２９１０が特に好ましい。
【００６１】
ＨＰＭＣの分子量は、通常、粉砕された押出物の放出特性（release profile）ならびにその物理的性状の両方に影響する。こうして、適切な分子量のＨＰＭＣを選択することによって、望ましい放出特性を設計することが可能である。粒子からの活性成分の即時放出のためには、低分子量のポリマーが好ましい。高分子量ＨＰＭＣは、徐放性製薬剤型を生産するのに向いている。ＨＰＭＣのような水溶性セルロースエーテルの分子量は、通常、前記セルロースエーテル２重量パーセントを含む水溶液の２０℃における見掛け粘度によって表現される。適当なＨＰＭＣは、約１〜約１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは約３〜約１５ｍＰａ・Ｓ、最も好ましくは、約５ｍＰａ・Ｓの粘度を有するそれらを挙げることができる。５ｍＰａ・Ｓの粘度を持つＨＰＭＣの最も好ましいタイプは、市販のＨＰＭＣ２９１０  ５ｍＰａ・Ｓである。
【００６２】
ＨＰＭＣ出発原料の粒径分布は固体分散体の性質に対して二次的に影響すると考えられているが、ＨＰＭＣ出発原料は、ｄ０．５が好ましくは、１２５μｍより大きくない、より好ましくは１００より大きくない粒径分布（レーザー光回折；マルベルン・マスターサイザー（Malvern Mastersizer）を使用して測定される）を有する。好ましくは、ｄ０．９は３００μｍより大きくなく、より好ましくは２４５μｍより大きくない。
【００６３】
好ましくは、活性成分：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比は、１：１〜１：１７、より好ましくは１：１〜１：１：５の範囲である。（活性成分）：（ＨＰＭＣ２９１０  ５ｍＰａ・Ｓ）の場合、この比率は、約１：１から約１：２まで変動する可能性があり、最適には、約１：１．５（すなわち２：３）である。下限値は、実際的な考慮事項によって決定される。実際に、活性成分の治療上有効量が１日につき約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、好ましくは１日につき２００ｍｇであるとすると、最低限界比率は、実際のサイズの一つの剤型に加工することができる混合物の最大量によって決定される。水溶性高分子の相対量が上の許容可能な範囲を超えるとき、治療レベルに達成するために必要とされる混合物の絶対量があまりに大きすぎて、１個のカプセルまたは錠剤に加工することができない。錠剤は、例えば、約１グラムの最大重量を持つことができ、それの最高９０％（ｗ／ｗ）が押出物になることができる。この場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと比較した活性成分の量の下限値は、約１：１７（すなわち活性成分５０ｍｇおよびポリマー５０ｍｇ）となる。
【００６４】
活性成分：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの比が増す（すなわち活性成分の量がポリマーの量に比して大きくなる）と、活性成分がポリマーに十分溶解せず、したがって求められる生物学的利用能が得られないという危険性が存在する。化合物が水溶性高分子に溶解する度合いは、しばしば視覚的にチェックすることができる。押出物が透明であるならば、化合物は水溶性高分子に完全に溶解したと考えられる。１：１という活性成分：ヒドロキシプロピルメチルセルロース上限値は、この比率で、ＨＰＭＣ２９１０  ５ｍＰａ・Ｓとともに活性成分を押出すことにより得られる押出物が、おそらく活性成分の全てがＨＰＭＣに溶解しなかったという事実が原因のせいで“澄んで”いないことが確認されたという事実によって決定される。１：１という上限値は他のタイプのＨＰＭＣにとっては過少評価である可能性があるということが認識されるであろう。
【００６５】
本発明の固体分散体は、溶融−押出しプロセスによって調製される。
【００６６】
溶融−押出しプロセスは、通常以下の工程を含む：
ａ）活性成分とヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合すること、
ｂ）均質な溶融物を得るために該混合物を加熱すること；
ｃ）こうして得られた溶融物を１個以上のノズルに強制的に通過させること；および
ｄ）固体分散体を得るために該溶融物を固化させること。
【００６７】
具体的には、該方法は以下の工程を含む：
ａ）（ｉ）１種の活性成分または２種以上の活性成分の混合物の有効量と、（ｉｉ）１種のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは２種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物の有効量とを混合すること；
ｂ）均質な溶融物を得るために、予め設定された温度条件、剪断条件および処理速度の下で、該混合物を加熱すること；
ｃ）このようにして得られた溶融物を１個以上のノズルに強制的に通過させること；
ｄ）固体分散体を得るために溶融物を固化させること；
ｅ）得られた固体分散体の代表的な試料を示差走査熱量測定にかけること；および、必要ならば、
ｆ）固体分散体が、式
０．３５＞ΔＨｔｒ、
好ましくは０．２０＞ΔＨｔｒ、
より好ましくは０．１５＞ΔＨｔｒ
（式中、ΔＨｔｒは約２３０℃〜約２６０℃、好ましくは約２４０℃〜約２５０℃の範囲にある吸熱ピーク温度での転移を伴う吸熱量（Ｊ／ｇ）を表す）を満たすように、工程ｂ）で使用される温度条件、剪断条件および処理速度を調節すること。
【００６８】
用語“溶融物”および“溶融（melting）”は、広く解釈さるべきである。我々の目的のためには、これらの用語は、固体状態から液体状態への変化を意味するだけでなく、ガラス状態またはゴム状態への転移をも指すことができ、そこにおいては、混合物の一成分が他の成分中におおよそ均一に組み込まれることが可能である。
特別な場合には、一つの成分が溶融し、他の成分（類）がその溶融物に溶解して溶液を形成し、それが、冷却する際、有利な溶解特性を有する固溶体を形成することがある。
【００６９】
溶融および／または混合は、この目的のために通例使用される装置内で行われる。押出機または混練機が特に適している。適切な押出機は、単軸スクリュー押出機、噛合いスクリュー押出機あるいは多軸スクリュー押出機、好ましくは、共回転あるいは逆回転が可能であるとともに任意に混練ディスクを具備した二軸スクリュー押出機である。あらゆる二軸スクリュー配合押出機の中心はそのスクリューである。通常、スクリューは、原料を運ぶために前方送り用素子（forward-flighted elements)を含む；さらに、それらは、圧力場を創るために後方送り用素子（reverse-flighted elements）を、そして溶融物に混練作用を及ぼすために混練機および剪断素子を含む。スクリューは、スクリュープログラムに組み込まれた剪断素子の数およびタイプに基づいて、剪断を強力にしたり、弱めたりすることができる。
【００７０】
本発明の方法では、溶融物は、押出機の混練セクションにおいて混練作用にかけられることが好ましい。混練セクションは、混練ディスクまたは回転羽根を備えている。
【００７１】
溶融物は、糊状から粘り気のある状態まで変動する。溶融物が固化される前に、溶融物は実質的にあらゆる望ましい形にでも成形される。押出物の成型は、それらの表面に相互に適合する窪みをもつ２個の逆回転ローラーを有する圧延カレンダーによって都合よく遂行される。幅広い範囲の錠剤形態が、窪みの異なる形のローラーを使用することによって達成することができる。あるいは、押出物は、固化の前（ホットカット）またはその後（コールドカット）のいずれかで、粉々に切断される。
【００７２】
一つの態様では、溶融物は、フィルムを得るためにスロットダイを通して押出される。このようにして得られたフィルムは、任意に、軸方向または二軸方向に延伸される。フィルムは、望ましいサイズに切断することができる。
【００７３】
溶融−押出製造の間のエネルギー導入量が良好な生物学的利用能にとって重要であることが分かっている。あとに続く実施例の結果に基づいて、押出プロセスにおけるエネルギー導入量が高くなればなるほど、マトリックス中の活性成分の分散は良くなることが想定される。約２４０℃での低い吸熱量は、より良好な分散を示唆する。
【００７４】
溶融−押出プロセスの間のエネルギー導入量を支配する最も重要なパラメータの一つは、溶融−押出機が作動している温度および溶融物を強制的に押し出すノズルまたはダイがが保持する温度である。温度は、押出機バレルの長さに沿って異なることがある。本明細書における目的にとって、“操作温度”とは、混合物が押出機を通るその通過の間で接する最高温度である。操作温度およびノズル温度は約１９５℃〜約３００℃の範囲にあるべきであると判った。１９５℃より低い温度では、押出物は、必要とされる生物学的利用能を持たない。そのうえ、該プロセスは、混合物の高い粘度のために困難である。３００℃を超える温度では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが許容外のレベルまで分解することがある。作業温度はまた、使用される押出機の中の押出機の種類または配置の種類によって決定される。
【００７５】
処理速度もまた重要である。混合物が発熱素子とより長く接触したままであるほど、エネルギー導入量はより高くなる。
【００７６】
押出機中において成分を溶融し、混合し、溶解するために必要とされるエネルギーの大部分は、普通発熱素子によって供給されるが、押出機中での原料の摩擦もまたエネルギーのかなりの量を混合物に供給し、成分の均質な溶融物の生成を助ける。こうして、押出機のスクリュー回転数の変化は、エネルギー導入量に影響を与える。我々は、通常、毎分８０回転を超えるスクリュー回転数、好ましくは、毎分１００回転超毎分３５０回転までの、スクリュー回転数が十分な混合および剪断をもたらすために必要であることを確認した。
【００７７】
当業者は、上記の説明およびあとに続く実施例に基づいて、ΔＨｔｒに関係する上記の式を満たす押出物を作るために溶融押出プロセスにとって適当なパラメータを選択することができるであろうこと、が察知されるであろう。
【００７８】
固体分散体は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば可塑剤、界面活性剤、香料、着色剤、防腐剤などをさらに含むことがある。前記賦形剤は熱に過敏であってはならない、言い換えると、それらは溶融−押出機の作業温度で確認されるいかなる劣化または分解も示してはならない。
【００７９】
可塑剤の量は好ましくは少量であり、０％〜１５％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは５％（Ｗ／Ｗ）未満のオーダーである。特に、可塑剤は固体分散体の中には存在しない。以下に言及される可塑剤は、活性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび可塑剤の溶融物が形成される温度を降下させる；この融点の降下は、時には好都合である。適当な可塑剤は薬学的に許容されたものであり、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコールのような低分子量多価アルコール；ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールのようなポリエチレングリコール；１，０００ｇ／ｍｏｌより低い分子量を持つ、他のポリエチレングリコール；２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を持つ、ポリプロピレングリコール；モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；プロピレングリコールモノエチルエーテル；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；ソルビトールラクテート（sorbitol lactate）、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、グリコール酸アリルのようなエステル型可塑剤；およびモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミンのようなアミン；トリエチレンテトラアミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールなどを含む。これらの中で、低分子量ポリエチレングリコール、エチレングリコール、低分子量ポリプロピレングリコール、そして特にプロピレングリコール、が好ましい。
【００８０】
用語“薬学的に許容される界面活性剤”とは、薬学的に許容される非イオン性界面活性剤を指す。界面活性剤は、剤型から離れた活性成分の即座の乳化に影響し、消化管の水性流体中での活性成分の沈殿を防止する可能性がある。好ましい界面活性剤は、以下から選択される：ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテルまたはポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアリン酸またはＰＥＧ−３００ジオレイン酸；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えばプロピレングリコールモノラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標））；ショ糖脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロースまたはジラウリン酸スクロース；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）またはソルビタンステアレートのようなソルビタン脂肪酸モノエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレートまたはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ社）、あるいはポリエチレングリコール４０水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）またはポリエチレングリコール６０水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）のようなポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート；あるいは、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとして知られるエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであって、例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１２４，Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１８８，Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）２３７，Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）３８８またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０７（ＢＡＳＦワイアンドット社）；あるいは、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、またはそれらの１個以上の混合物）。
【００８１】
固体分散体は、好ましくは、６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、最も好ましくは１２５μｍ未満の粒子サイズを持つ粒子に粉砕されるか、または磨砕される。該粒径は、十分な硬度を持つ錠剤が大規模に製造されることができる速度を決定することにおいて重要な要素であることが判っている；粒子が小さければ小さいほど、その品質に対して有害な影響なく、錠剤成形速度をより高くすることができる。粒径分布は、粒子（重量で測定された）の７０％超が約５０μｍ〜約５００μｍ、特に約５０μｍ〜約２００μｍ、更に特に約５０μｍ〜約１２５μｍの範囲にある直径を持っているようなものである。本明細書に記載されている大きさをもつ粒子は、ＣＲＣ ハンドブック,第６４版., Ｆ−１１４頁に記載された公称標準試験ふるいを通してふるい別することによって得ることができる。公称標準ふるいは、メッシュ／孔幅（μｍ）、ＤＩＮ ４１８８（ｍｍ）、ＡＳＴＭ Ｅ１１−７０（番号）、Ｔｙｌｏｒ（登録商標）（メッシュ）値、あるいはＢＳ ４１０（メッシュ）値によって特性づけられる。本明細書全般にわたって、粒径は、μｍでのメッシュ／孔幅およびＡＳＴＭ Ｅ１１−７０基準における対応のふるい番号を参照することによって示される。
【００８２】
一旦押出物が得られると、それは、粉砕され、ふるい別され、そして“標準”成分として製薬剤型を作るために使用される。
【００８３】
固体分散体の粒子は、粒子を治療効果が発現する有効量で含む製薬剤型に形作られることができる。主に、錠剤およびカプセルのような経口投与のための製薬剤型が構想されるが、本発明の粒子は、例えば直腸内投与のための製薬剤型を調製するためにも使用することができる。
好ましい剤型は、錠剤として形づくられた経口投与に適したものである。それらは、従来の成分または賦形剤と従来の成形機械とを用いた従来の錠剤成形技術によって生産することができる。そのうえ、それはフィルムコートされたコアより実質的に低いコストで生産することができる。好ましくは、（粉砕された）固体分散体が、最終的剤型の重量の少なくとも４０重量％を、特に４５〜９０重量％を占める。
【００８４】
そのような剤型の哺乳類による嚥下を容易にするために、剤型、特に錠剤に、適切な形を与えることは好都合である。そこで、気持ちよく飲み込むことができる錠剤は、好ましくは、形が丸いよりはむしろ細長い形状である。両凸面の扁平な錠剤が特に好ましい。以下に更に詳細に記すように、錠剤の上のフィルムコートはさらに、それが飲み込まれる容易さに貢献する。
【００８５】
経口摂取の際に活性成分の即時放出を与え、かつ良好な生物学的利用能をもつ錠剤は、該錠剤が胃の中で速く崩壊し（即時放出）、その間、そのプロセスで遊離した複数の粒子がお互いから離れていて、それらが合体せず、活性成分の局所高濃度を生み、そして薬剤が沈降する機会（生物学的利用能）を増すような風に設計される。所望の効果は、崩壊剤と希釈剤との混合物の全体にわたって前記の粒子を均質に分散させることによって得ることができる。
【００８６】
適切な崩壊剤は、大きな膨張係数を持っているものである。その例は、親水性の、不溶性または僅水溶性の架橋ポリマーであって、例えばクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）およびクロスカルメロース（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）である。本発明における即時放出錠剤の中の崩壊剤の量は、約３〜約１５％（Ｗ／Ｗ）の範囲であることが都合よく、好ましくは約７〜９％、特に約８．５％（Ｗ／Ｗ）である。この量は、摂取の際、粒子が大量の胃内容物の至る所に拡散することを確実にするために、錠剤ではさらに大きくなる傾向がある。崩壊剤は、本来、大量に使用されると、徐放性薬剤を生じるので、希釈剤または充填剤と呼ばれる不活性物質でそれらを希釈することが有益である。
【００８７】
種々の材料が希釈剤または充填剤として使用される。例は、噴霧乾燥のあるいは無水のラクトース、ショ糖、ブドウ糖、マニトール、ソルビトール、澱粉、セルロース（例えば微結晶性セルロース  Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、二水和物化のあるいは無水の第二リン酸カルシウム、および本技術において知られている他のもの、ならびにそれらの混合物である。Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ（登録商標）として市販されている、ラクトース一水和物（７５％）と微結晶性セルロース（２５％）との市販噴霧乾燥混合物が好ましい。錠剤の中の希釈剤または充填剤の量は、約２０％〜約４０％（Ｗ／Ｗ）の範囲であることが都合よく、好ましくは、約２５％〜約３２％（Ｗ／Ｗ）の範囲である。
【００８８】
錠剤は、バインダー、緩衝剤、潤滑剤、流動促進剤、糊料、甘味剤、香料および着色剤のような、１種以上の他の慣用賦形剤を含むことがある。賦形剤には、複数の目的を果たすものがある。
【００８９】
潤滑剤および流動促進剤は、特定の剤型の製造において使用することができ、通常、錠剤を作るときに使用される。潤滑剤および流動促進剤の例は、水素添加植物油であって、例えば、水素添加綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイダルシリカ、タルク、それらの混合物、および本技術において知られている他のものである。興味深い潤滑剤および流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムとの混合物である。好ましい潤滑剤は、水素添加植物油Ｉ型、最も好ましくは、水素添加消臭化綿実油（Ａｋｏｆｉｎｅ  ＮＦ（登録商標）（以前は、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）と呼ばれた）としてカールシャム（Ｋａｒｌｓｈａｍｎｓ）から商業的に入手可能）である。潤滑剤および流動促進剤は、一般に総錠剤重量の０．２〜７．０％を占める。
【００９０】
着色剤および顔料のような他の賦形剤もまた、本発明の錠剤に添加されることがある。着色剤および顔料は、二酸化チタンおよび食品に適した染料を含む。着色剤は、本発明の錠剤の中の任意成分であるが、使用される場合、着色剤は、総錠剤重量に基づいて３．５％の量まで存在することができる。
【００９１】
香料は、組成物中で任意であり、合成の香料油や香味芳香剤、または天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物、およびそれらの組合せから選択される。これらは、ケイ皮油、ウィンターグリーン油、ハッカ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油を含む。また、バニラ、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む柑橘油、ならびにリンゴ、バナナ、西洋ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む果実エッセンスが香料として有用である。香料の量は、望まれる感覚刺激効果を含む多くの要因に依存する。通常、香料は約０％〜約３％（Ｗ／Ｗ）の量で存在する。
【００９２】
本技術において知られているように、錠剤混合体は、成形の前に乾式粒状化または湿式粒状化される。錠剤成形プロセスそのものは、他の点では標準であり、普通の錠剤プレスを使用して希求する成分のブレンドまたは混合物から適切な形に錠剤を成形することによって、容易に実行される。
【００９３】
本発明の錠剤は、味覚を改善するため、または嚥下の容易さおよび上品な外観を提供するために、さらにフィルムコートされることもある。多くの適当な高分子フィルムコート材料が、本技術において知られている。好ましいフィルムコート材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣであり、特にＨＰＭＣ２９１０  ５ｍＰａ・Ｓである。ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリル酸エステル−メタクリル酸エステルコポリマーを含む、他の適切なフィルム形成性ポリマーもまたここにおいて使用されることがある。フィルム形成性ポリマーの他に、フィルムコートは、さらに可塑剤（例えばプロピレングリコール）および、任意に顔料（例えば二酸化チタン）を含むことがある。フィルムコート用懸濁液はまた、抗粘着剤としてタルクを含むことがある。本発明による即時放出錠剤においては、フィルムコートは少量であり、重量で総錠剤重量の約３％（Ｗ／Ｗ）未満を占める。
【００９４】
好ましい剤型は、該粒子の重量が総剤型の総重量の少なくとも４０％であり、希釈剤の重量が２０〜４０％の範囲であり、そして、崩壊剤の重量が３〜１０％の範囲であって、残りは上述の賦形剤の１種以上によって占められた剤型である。
【国際調査報告】
2009504590.tif 000002
2009504590.tif 000003
2009504590.tif 000004
2009504590.tif 000005