(57)【要約】  圧力チャンバからノズル（１２）を通ってエーロゾルとして規定された量の流体（１）、特に薬剤を含有した規定量の流体を投与するアトマイザであって、機械式圧力発生器（５）が、圧力チャンバ内に入れられていて、噴霧化のために急速に放出されるべき測定された量の流体（２）に作用し、鼻用部品（１９）が、ノズル（１２）に関連している。
2009538656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
圧力貯蔵部からノズル（１２）を通ってエーロゾルとして特定の量の流体（１）、特に薬剤を含有した特定量の流体を投与するアトマイザであって、機械式圧力発生器（５）が、前記圧力貯蔵部内に入れられていて、噴霧化のために急速に放出されるべき測定された量の流体（２）に作用する、アトマイザにおいて、鼻用部品（１９）が、前記ノズル（１２）に関連していることを特徴とする、アトマイザ。
【請求項２】
前記鼻用部品（１９）は、取り外し可能に取り付けられていることを特徴とする、請求項１記載のアトマイザ。
【請求項３】
前記ノズル（１２）は、前記アトマイザのマウスピース（１３）内に配置され、前記マウスピースは、前記鼻用部品（１９）を密封的に支持していることを特徴とする、請求項１又は２記載のアトマイザ。
【請求項４】
前記鼻用部品（１９）は、前記マウスピース（１３）と関連した取り付け領域（２０）が前記マウスピース（１３）と合同関係にある幾何学的形状を有することを特徴とする、請求項１〜３のうちいずれか一に記載のアトマイザ。
【請求項５】
前記鼻用部品（１９）の前記取り付け領域（２０）は、断面が楕円形であることを特徴とする、請求項４記載のアトマイザ。
【請求項６】
前記鼻用部品（１９）の鼻挿入領域（２１）は、楕円形の形をしていることを特徴とする、請求項１〜５のうちいずれか一に記載のアトマイザ。
【請求項７】
前記鼻挿入領域（２１）に設けられた開口部（２２）は、前記取り付け領域（２０）に設けられた開口部（２３）よりもサイズが小さいことを特徴とする、請求項１〜６のうちいずれか一に記載のアトマイザ。
【請求項８】
前記鼻用部品（１９）の断面は、前記取り付け領域（２０）から前記鼻挿入領域（２１）まで連続的に幅が狭くなっていることを特徴とする、請求項７記載のアトマイザ。
【請求項９】
ピストン（２４）を有する前記圧力発生器（５）は、貯蔵容器（３）のためのホルダ（６）と、放出ボタン（８）を備えた関連の駆動ばね（７）と、運搬管（９）とを有し、前記駆動ばね（７）の軸方向引っ張りにより、前記ホルダ（６）は、前記貯蔵容器（３）及び前記運搬管（９）と共に前記鼻用部品（１９）まで逆方向にシフトし、前記流体（２）は、前記貯蔵容器（３）から吸い出されて圧力チャンバ（１１）内に吸い込まれることを特徴とする、請求項１記載のアトマイザ。
【請求項１０】
流体の前記特定の量は、調節可能であることを特徴とする、請求項１記載のアトマイザ。
【請求項１１】
前記放出ボタン（８）の作動により、引っ張り状態の前記駆動ばね（７）の弛緩が生じ、それにより、前記運搬管（９）は、前記鼻用部品（１９）の方向に動き、それにより圧力が前記流体（２）に加えられて前記流体が前記ノズル（１２）を通って放出されることを特徴とする、請求項１０記載のアトマイザ。
【請求項１２】
逆止弁（１０）が、運搬管（９）と関連していることを特徴とする、請求項１０又は１２記載のアトマイザ。
【請求項１３】
前記流体（２）のための貯蔵容器（３）が、ハウジング内に交換可能に設けられていることを特徴とする、請求項１記載のアトマイザ。
【請求項１４】
前記ノズル（１２）は、スプレーミストを生じさせるよう出会う２つのスプレージェットを生じさせるノズルチャネルと関連したフィルタシステムを有することを特徴とする、請求項１記載のアトマイザ。
【請求項１５】
請求項１〜１４のうちいずれか一に記載のアトマイザ（１）のためのアダプタとしての鼻用部品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、圧力貯蔵部からノズルを通ってエーロゾルとして特定の量の流体、特に薬剤を含有した特定量の流体を投与するアトマイザであって、機械式圧力発生器が、圧力貯蔵部内に入れられていて、噴霧化のために急速に放出されるべき測定された量の流体に作用する形式のアトマイザに関する。
【０００２】
鼻又は口を通ってスプレーの形態をした薬剤を投与し、鼻腔の粘膜を通って又は肺を通って薬剤が吸収されるようにすることが知られている。
【０００３】
加うるに、欧州特許第０５２１０６１（Ｂ１）号明細書は、噴霧化手段を通って計量された量の液体を放出することにより、吸入に適したサイズの液滴を含むスプレーとして計量された量の液体を肺の中に投与する計量装置を開示しており、噴霧化手段は、測定された量の液体を収容するチャンバと、エネルギー貯蔵部と、所定量のエネルギーをエネルギー貯蔵部に送り出す手段とを有する。さらに、チャンバ内に入っている液体に低圧から高圧への所定の圧力増大を作用させてチャンバからの液体の放出を開始させるために所定量のエネルギーをエネルギー貯蔵部からチャンバに放出する手段が設けられている。噴霧化手段は、圧力下に置かれた所定量の液体を噴霧化するのに役立つ。
【０００４】
以下に一覧表示する化合物をこれら自体で又は組合せ状態で本発明の器具に用いることができる。以下に記載する化合物に関し、Ｗは、薬理学的に有効な物質であり、ベータミメティック（Betamimetic）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＬＴＤ４−拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害薬、ドーパミン作用薬、Ｈ１−抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ−拮抗薬及びＰＩ３−キナーゼ阻害薬の中から（例示として）選択される。さらに、Ｗの２つの組合せ又は３つの組合せを組み合わせて本発明の器具に用いることができる。Ｗの組合せは、例えば次のようなものが考えられる。
・Ｗは、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられるベータミメティックを意味する。
・Ｗは、ベータミメティック、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられる抗コリン作用薬を意味する。
・Ｗは、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられるコルチコステロイドを意味する。
・Ｗは、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられるＰＤＥ４−阻害薬を意味する。
・Ｗは、ＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられるＥＧＦＲ−阻害薬を意味する。
【０００５】
ベータミメティックとして用いられる化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロクサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモル、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルチプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモル、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、及び
・３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシロキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホナミド、
・５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、
・１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
・１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
・１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
・１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
・１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
・１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、
・５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、
・１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、
・８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
・２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−ベンズアルデヒド、
・Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド、
・８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・５−［２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・［３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア、
・４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキソ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
・３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジルスルホンアミド、
・３−（３−｛７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンジルスルホンアミド、
・４−（２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール
、
・Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−アセトアミドの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【０００６】
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、オキシトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、フルトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、イプラトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、グリコピロニウム塩、好ましくはブロミド塩、トロスピウム塩、好ましくはクロリド塩、トルテロジンの中から選択された化合物である。好ましくはブロミド塩の中から選択された化合物である。上述の塩に関し、陽イオンは、薬理学的に有効な成分である。陰イオンとして、上述の塩は、好ましくは、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートを含むのが良く、クロリド、ブロミド、イオジド、スルヘート、メタンスルホネート、又はｐ−トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。全ての塩のうちで、クロリド、ブロミド、イオジド及びメタンスルホネートが特に好ましい。
【０００７】
他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−１、即ち、
【化１】
2009538656.tif 000003
の塩の中から選択され、この化学式において、Ｘ-は、単一の負の電荷を備えた陰イオン、好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、好ましくは、単一の負の電荷を備えた陰イオン、特に好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、特に好ましくはブロミドを意味し、オプションとしてこれらのラセミ化合物、エナンチオマー又は水和物を意味している。次の化学式ＡＣ−１−ｅｎ、即ち、
【化２】
2009538656.tif 000004
のエナンチオマーを含む薬理学的な組合せが特に重要であり、この化学式において、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−２、即ち、
【化３】
2009538656.tif 000005
の塩から選択され、この化学式において、Ｒは、メチルかエチルかのいずれかを表し、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。変形実施形態では、化学式ＡＣ−２の化合物は、次の自由塩基ＡＣ−２−ｂａｓｅ、即ち、
【化４】
2009538656.tif 000006
の形態で存在しても良い。
【０００８】
他の特定される化合物は、次の通りである。
・トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・スコピン２，２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド
・シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド
・シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド
・シクロプロピルトロピンメチル４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド。
【０００９】
上述の化合物は、本発明の範囲内で塩としても使用でき、この場合、メトブロミドに代えて、塩メト−Ｘが用いられ、この場合、Ｘは、Ｘ-について上述した意味を有するのが良い。
【００１０】
コルチコステロイドとして、ベクロメタソン（beclomethasone）、ベータメタソン（betamethasone）、ブデソニド（budesonide）、ブチキソコルテ（butixocorte）、シクレソニド（ciclesonide）、デフラザコルテ（deflazacorte）、デキサメタソン（dexamethasone）、エチプレドノル（etiprednole）、フルニソリド（flunisolide）、フルチカソン（fluticasone）、ロテプレドノル（loteprednole）、モメタソン（mometasone）、プレドニソロン（prednisolone）、プレドニソン（prednisone）、ロフレポニド（rofleponide）、トリアムシノロン（triamcinolone）、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、ＳＴ−２６、及び
・（Ｓ）−フルオロメチル  ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
・（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
・シアオメチル  ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステルの中から選択された化合物を用いることが好ましく、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる塩及びその誘導体、溶媒化合物及び（又は）水和物が用いられる。ステロイドと言った場合、これは、存在し得るステロイドの塩又はその誘導体、水和物又は溶媒化合物を含む。考えられるステロイドの塩及びその誘導体の例は、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートである。
【００１１】
使用できるＰＤＥ４−阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィルリン、ロフルミラスト、アリフロ（チロミラスト）、トフィミラステ（tofimilaste）、プマフェントリン（pumafentrine）、リリミラステ（lirimilaste）、アロフィリン（arofylline）、アチゾラム（atizorame）、Ｄ−４４１８、ベイ（Ｂａｙ）−１９８００４、ＢＹ３４３、ＣＰ−３２５．３６６、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃ１−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０及び、
・Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンザミド、
・（−）ｐ−［（４ａＲ*，１０ｂＳ*）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンザミド、
・（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、
・３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ′−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、
・シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、
・２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、
・シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オル］、
・（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
・（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
・９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
・９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、ＰＤＥ４阻害薬の酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００１２】
用いられるＬＴＤ４−拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１、及び
・１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、
・１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチレチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸、
・［２−［［２−（４−ｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。ＬＴＤ４−拮抗薬がオプションとして形成できる塩又はその誘導体は、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートを意味している。
【００１３】
使用できるＥＧＦＲ−阻害薬は、好ましくは、セツキマブ（cetuximab ）、トラスツズマブ（trastuzumab ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ、マブ（Ｍａｂ）ＩＣＲ−６２、及び
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス（−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルロキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−モルフォリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
・３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、
・４−｛［（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロフラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−エトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−４−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（シス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ］カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００１４】
用いられるドーパミン作用薬は、好ましくは、ブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン（alpha-dihydroergocryptine）、リスリド（lisuride）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペクソール（pramipexole）、ロキシンドール（roxindole）、ロピニロール（ropinirole）、タリペクソール（talipexole）、テルグリド（terguride）、ビオザン（viozane）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００１５】
使用できるＨ１−抗ヒスタミン薬は、好ましくは、エピナスチン（epinastine）、セチリジン（cetirizine）、アゼラスチン（azelastine）、フェクソフェンダジン（fexofenadine）、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ミゾラスチン（mizolastine）、ケトチフェン（ketotifene）、エメダスチン（emedastine）、ジメチンデン（dimetindene）、クレマスチン（clemastine）、バミピン（bamipine）、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン（pheniramine）、ドキシルアミン（doxylamine）、クロロフェノキサミン（chlorophenoxamine ）、ジメンヒドリネート（dimenhydrinate）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、プロメタジン（promethazine）、エバスチン（ebastine）、デスロラチジン（desloratidine）、メクロジン（meclozine）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００１６】
欧州特許出願公開第１００３４７８号明細書に開示されているような吸入可能な高分子を更に含む吸入可能な化合物を薬理学的に有効な物質、調合薬又はこれら物質の混合物として用いることができる。好ましくは、吸入により投与される物質、調合薬又は物質の混合物は、呼吸に関する病訴に対処するために使用できる。
【００１７】
さらに、化合物は、バッカク（麦角）アルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ−拮抗薬、ホスホジエストラーゼ−Ｖ阻害薬から成る群に由来するものであるのが良く、オプションとしてこれら化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。
【００１８】
バッカクアルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミンである。
【００１９】
本発明の目的は、上述した種類のアトマイザであって、推進剤を用いないで鼻腔の粘膜を介する吸収可能に流体を一様に且つ再現性を持って噴霧化するアトマイザを提供することにある。
【００２０】
【特許文献１】欧州特許第０５２１０６１（Ｂ１）号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１００３４７８号明細書
【発明の開示】
【００２１】
本発明によれば、この目的は、鼻用部品を外鼻孔のうちの少なくとも１つに挿入するのが良く、そして、アトマイザを用いて流体を粘膜を介する吸収可能に一様且つ再現性を持って噴霧化する。外鼻孔内に挿入された鼻用部品を介して、細かく分けられた流体は、微粒子の形態をして、鼻の粘膜に達し、ここから、拡散により、有効物質が直接その活動部位に達し或いは血流に入り、このようにして、その標的領域に達する。鼻の粘膜の広い表面領域全体にわたる分布によって高いバイオアベイラビリティ（生体利用性）が保証される。明らかなこととして、鼻用部品が両方の外鼻孔に同時に挿入可能に又は一方の外鼻孔に挿入可能に設計されるよう鼻用部品を構成することが可能である。
【００２２】
鼻用部品を必要に応じて交換すると共に（或いは）クリーニングすることができるようにするため、鼻用部品は、有利には取り外し可能な仕方で取り付けられる。
【００２３】
一特徴によれば、ノズルは、アトマイザのマウスピース内に配置され、マウスピースは、鼻用部品を密封的に支持する。したがって、アトマイザは、公知のように、特に気道の治療のための特に肺向きの流体を投与する吸入器としてマウスピースと一緒に且つ溶液、懸濁液及びいわゆるサスリューション（suslution）、即ち、溶液と懸濁液の混合物の経鼻投与のための鼻管とも呼ばれるマウスピースに装着される鼻部品と一緒に用いられるべきである。公知のアトマイザは、吸入器の形態をしたベーリンガ・インゲルハウム・ケーゲー（Boehringer Ingelheim KG）により“Respimat”という商標名で販売されており、国際公開第９１／１４４６８（Ａ１）号パンフレット及び国際公開第９７／１２６８７（Ａ１）号パンフレットに記載されている。
【００２４】
望ましくない乱流又は鼻への使用中の流体の損失を回避するため、鼻用部品は、好ましくは、マウスピースと関連した取り付け領域がマウスピースと合同関係にある幾何学的形状を有する。この特徴の結果として、鼻部品の取り付け領域とマウスピースとの間にシールを設けることは必要ではない。というよりも、輪郭に起因して得られる相互係止的に係合するシールが、鼻用部品の取り付け後に得られる。
【００２５】
ユーザは、口の形状に合ったマウスピースを介して吸入するのが心地良いことが分かっているので、鼻用部品の取り付け領域は、有益には、合同関係をなす幾何学的形状の結果として楕円形であるように設計されている。
【００２６】
鼻用部品を人の外鼻孔の形状に合わせるために、鼻用部品の鼻挿入領域は、好ましくは、形状が楕円形である。鼻挿入領域の開口部は、取り付け領域の開口部より小さい。別の特徴によれば、鼻用部品の断面は、取り付け領域から鼻挿入領域まで連続的に幅が狭くなっているのが良い。
【００２７】
好ましくは、ピストンを有する圧力発生器は、貯蔵容器のためのホルダと、放出ボタンを備えた関連の駆動ばねと、運搬管を有し、駆動ばねの軸方向引っ張りにより、ホルダは、貯蔵容器及び運搬管と共に鼻用部品まで逆方向にシフトし、流体は、貯蔵容器から吸い出されて圧力チャンバ内に吸い込まれる。別の特徴によれば、流体の特定の量は、調節可能である。
【００２８】
好ましくは、放出ボタンの作動により、引っ張り状態の駆動ばねの弛緩が生じ、それにより、運搬管は、鼻用部品の方向に動き、それにより圧力が流体に加えられて流体がノズルを通って放出される。液体が噴霧化中、圧力チャンバから貯蔵容器内に逆流するのを阻止するために、逆止弁が、運搬管と関連している。
【００２９】
薬剤を用いる多くの用途のためにアトマイザを用いるため、流体のための貯蔵容器が、ハウジング内に交換可能に設けられる。有利には、ノズルは、スプレーミストを生じさせるよう出会う２つのスプレージェットを生じさせるノズルチャネルと関連したフィルタシステムを有する。ノズルチャネルは、互いに実質的に直角に出会う２つのスプレージェットが形成されるように構成されている。ノズルチャネルと関連したフィルタシステムは、固体粒子を保持し、固体粒子によりノズルチャネルが詰まり状態になるのを阻止するようにする。好ましくは、ノズルは、フィルタシステムと、スプレーミストを生じさせるために互いに出会う少なくとも２つのスプレージェットを生じさせる少なくとも２つのノズルチャネルとを有する。
【００３０】
上述の特徴及び更に以下に説明する特徴は、指定された特定の組み合わせだけでなく、他の組み合わせでも利用できることは理解されよう。本発明の範囲は、特許請求の範囲の記載にのみ基づいて定められる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下において、関連の図面を参照して本発明を例示の実施形態によって詳細に説明する。
【００３２】
アトマイザ１は、流体２、特に非常に有効な薬剤を噴霧化するために用いられ、このアトマイザは、推進ガス無しで動作する携帯可能な吸入器の形態をしている。流体２、特に液体の噴霧化中、ユーザ（図示せず）によって吸息可能なエーロゾルが形成される。
【００３３】
アトマイザ１は、流体２を収容している交換可能な貯蔵容器３を有し、この貯蔵容器は、実質的に円筒形の構造のものであり、下から開放状態のアトマイザ１内に挿入できる。剛性の貯蔵容器３内には、流体２を収容した袋４が設けられている。流体２を所定の調節可能な量で噴霧化するため、アトマイザ１は、圧力発生器５を有し、この圧力発生器は、容器３のためのホルダ６を備えたピストン２４と、張力を解除するよう手動操作される解除ボタン８を備えた駆動ばね７と、逆止弁１０が挿入された運搬管と、圧力チャンバ１１と、関連のマウスピース１３を備えたノズル１２とを有している。
【００３４】
内側部品１７が解除自在に取り付けられている下側ハウジング部品１８をマウスピース１３に形成されている上側ハウジング部品１６に対して回転させることにより駆動パネル７を軸方向に引っ張ると、ホルダ６は、貯蔵容器３及び運搬管９と共に下方に動き、流体が容器３から逆止弁１０を通って、圧力発生器５のピストン２４と関連した圧力チャンバ１１内に吸い込まれる。解除ボタン８の作動による次の駆動ばね７の急激な弛緩中、圧力チャンバ１１内の流体２は、駆動ばね７が運搬管９を上方に動かすことによって圧力下に置かれ、そしてノズル１２を通って放出され、次いで、噴霧化が起こる。噴霧化の結果として、例えば、ミクロンサイズの粒子、好ましくはサイズが約２０μｍの粒子が生じ、かかる粒子は、エーロゾルのミスト又はジェットを形成する。ユーザは、エーロゾルを吸入することができ、その間、供給空気をマウスピース１３に設けられた供給空気開口部１５を通って取り込むのが良い。
【００３５】
鼻を通って流体２をエーロゾルとして投与してこの流体が鼻腔の粘膜を介して吸収されるようにするために、鼻用部品１９がマウスピース１３に取り外し可能に装着されている。鼻用部品１９は、マウスピース１３と関連した取り付け領域２０がマウスピース１３と合同関係をなす幾何学的形状を有し、この鼻用部品は、取り付け領域２０と鼻挿入領域２１の両方の断面が、実質的に楕円形である。鼻用部品１９の鼻挿入領域２１の開口部２２は、取り付け領域２０の開口部２３よりもサイズが小さく、マウスピース１３に密封的に当接している取り付け領域２０まで連続的に幅が広くなっている。当然のことながら、鼻用部品１９の寸法形状は、人の外鼻孔の寸法形状に適合しており、最も大きな外径及び最も小さな外径は、サイズがそれぞれ例えば、１６ｍｍ及び１０ｍｍである。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明のアトマイザの断面図である。
【図２】図１のアトマイザの鼻用部品の概略平面図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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