(57)【要約】  セロトニン受容体と関連付けられている病状を治療するのに有用なピマバンセリンの安定した医薬製剤が開示される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピマバンセリン、および
糖、デンプン、セルロース製剤、二酸化ケイ素煙霧剤、ゼラチン、二塩基性リン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、滑石、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
薬学的に許容可能な賦形剤が、糖、α化デンプン、部分α化デンプン、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、乳糖−セルロース配合物、メチルセルロース、二酸化ケイ素煙霧剤、ゼラチン、二塩基性リン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、滑石、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ケイ化微晶質セルロースが、プロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）９０またはプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）５０である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ケイ化微晶質セルロースがプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）ＨＤ９０である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
ケイ化微晶質セルロースが、微晶質セルロース、コロイド二酸化ケイ素、コロイド無水シリカ、および軽質無水ケイ酸を含んでなる、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
部分α化デンプンがスターチ（ＳＴＡＲＣＨ）１５００（登録商標）である、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
乳糖−セルロース配合物がセラクトース（ＣＥＬＬＡＣＴＯＳＥ）（登録商標）８０である、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
薬学的に許容可能な賦形剤が、α化デンプン、部分α化デンプン、ケイ化微晶質セルロース、乳糖−セルロース配合物、メチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、およびポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
ピマバンセリンが酒石酸ピマバンセリンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
酒石酸ピマバンセリンが結晶性フォームＡである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
酒石酸ピマバンセリンが結晶性フォームＣである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
二酸化ケイ素煙霧剤を含んでなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも約０．１重量％の二酸化ケイ素煙霧剤を含んでなる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも約０．５重量％の二酸化ケイ素煙霧剤を含んでなる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも約１．０重量％の二酸化ケイ素煙霧剤を含んでなる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
二酸化ケイ素煙霧剤が約１７５〜約２２５ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
二酸化ケイ素煙霧剤がアエロジル（ＡＥＲＯＳＩＬ）（登録商標）２００である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
乳糖、微晶質セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
少なくとも約５０重量％の乳糖、少なくとも約５重量％の微晶質セルロース、および少なくとも約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
少なくとも約６５重量％の乳糖、少なくとも約１０重量％の微晶質セルロース、および少なくとも約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
乳糖、ステアリン酸マグネシウム、およびケイ化微晶質セルロースを含んでなる、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
少なくとも約５０重量％の乳糖、少なくとも約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約５重量％のケイ化微晶質セルロースを含んでなる請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
少なくとも約６５重量％の乳糖、少なくとも約１重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約１０重量％のケイ化微晶質セルロースを含んでなる、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
部分α化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびケイ化微晶質セルロースを含んでなる、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも約５０重量％のケイ化微晶質セルロース、少なくとも約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約５重量％の部分α化デンプンを含んでなる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも約６５重量％のケイ化微晶質セルロース、少なくとも約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約５重量％の部分α化デンプンを含んでなる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
少なくとも約７５重量％のケイ化微晶質セルロース、少なくとも約１．０重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約５重量％の部分α化デンプンを含んでなる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
追加的抗精神病薬を含んでなる、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
追加的抗精神病薬が、クロルプロマジン、メソリダジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン（Ｐｅｒｐｅｈｎａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン、ハロペリドール、ピモジド、クロザピン、ロキサピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン（ｒｅｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ジプラシドン、炭酸リチウム、アリピプラゾール、エトラフォン（ＥＴＲＡＦＯＮ）（登録商標）、ドロペリドール、チオリダジン、チオチキセン、プロメタジン、メトクロプラミド、クロルプロチキセン、トリアビル（ＴＲＩＡＶＩＬ）（登録商標）、モリンドン、セルチンドール、ドロペリドール、アミスルプリド、メルペロン、パリペリドン、およびテトラベナジンよりなる群から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含んでなる、神経精神障害、神経変性障害、および錐体外路障害よりなる群から選択される病状を治療または予防する方法。
【請求項３１】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含んでなる、抗精神病薬の副作用を低減する方法。
【請求項３２】
副作用が、脳卒中、振戦、鎮静、胃腸障害、神経学的問題、死亡危険性の増大、脳血管イベント、運動性疾患、筋緊張異常、静座不能、パーキンソン病（ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｍ）運動性疾患、遅発性ジスキネジア、認知障害、プロラクチン血症、強直症、精神病、神経弛緩薬性悪性症候群、心臓障害、呼吸器系疾患、糖尿病、肝不全、自殺傾向、鎮静、起立性低血圧症、窒息、目眩、頻脈、血液異常（トリグリセリドレベル異常、コレステロールレベル増大、異脂肪血症、および高血糖症を含む）、失神、癲癇発作、嚥下障害、持続勃起症、血栓性血小板減少性紫斑病、体温調節障害、不眠症、激越、不安、傾眠、攻撃的反応、頭痛、便秘症、悪心、消化不良、嘔吐、腹痛、唾液増加、歯痛、鼻炎、咳嗽、副鼻腔炎、咽頭炎、呼吸困難、背痛、胸痛、発熱、発疹、乾燥皮膚、脂漏症、上気道感染増加、視覚異常、関節痛、知覚減退、躁反応、集中力障害、口渇、疼痛、疲労、座瘡、掻痒症、筋痛、骨格痛、高血圧、下痢、錯乱、無力症、尿失禁、眠気、睡眠時間増大、調節障害、動悸、勃起不全、射精機能不全、オーガズム機能不全、倦怠感、色素沈着増大、食欲増加、自動症、夢活動増大、性欲減退、神経質、うつ病、感情鈍麻、緊張性反応、多幸感、性欲亢進、健忘症、情動性傾向、悪夢、譫妄、あくび、構音障害、眩暈症、昏迷、知覚異常、失語症、感覚鈍麻、舌の麻痺、脚の痙攣、斜頸、低血圧症、昏睡、偏頭痛、反射亢進、舞踏病アテトーシス、摂食障害、鼓腸、口内炎、下血、痔疾、胃炎、便失禁、おくび（ｅｒｕｔａｔｉｏｎ）、胃食道逆流症（ｇａｓｔｒｏｅｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ）、胃腸炎、食道炎、舌の変色、胆石症（ｃｈｏｌｅｉｔｈｉａｓｉｓ）、舌の浮腫、憩室炎、歯肉炎、変色糞、胃腸出血、吐血、浮腫、硬直、倦怠感、蒼白、腹部腫脹、腹水、サルコイドーシス、潮紅、過呼吸、気管支攣縮、肺炎、喘鳴（ｔｒｉｄｏｒ）、喘息、痰の増加、誤嚥、光過敏症、発汗増加、座瘡、発汗減少（ｄｅｓｃｒｅａｓｅｄ  ｓｗｅａｔｉｎｇ）、脱毛症、角質増殖、皮膚剥脱、水疱性の発疹、皮膚潰瘍形成、乾癬悪化、フルンケル症、疣贅、苔癬様皮膚炎、多毛症、性器掻痒症、蕁麻疹、心室性頻拍、狭心症、心房期外収縮、Ｔ波交互脈、心室性期外収縮、ＳＴ下降、房室ブロック、心筋炎、順化異常、眼球乾燥症、二重視、眼痛、眼瞼炎、光視症、羞明、流涙異常、低ナトリウム血症、クレアチンホスホキナーゼ増加、口渇、体重減少、血清鉄減少、悪液質、脱水、低カリウム血症、低タンパク血症、高リン酸塩血症、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｙｌｃｅｒｉｄｅｍｉａ）、高尿酸血症、低血糖症、多尿症、多飲症、血尿（ｈｅｍｔｕｒｉａ）、排尿障害、尿貯留、膀胱炎、腎不全、関節症、骨癒合、滑液包炎、関節炎、月経過多、乾燥膣、非産褥性（ｎｏｎｐｅｕｒｐｅｒａｌ）乳汁分泌、無月経、女性乳房痛、白帯下、乳腺炎、月経困難症、女性会陰痛、中間期出血、膣出血、ＳＧＯＴ増加、ＳＧＰＴ増加、胆汁うっ滞性肝炎、胆嚢炎、胆石症（ｃｈｏｌｅｉｔｈｉａｓｉｓ）、肝炎、肝細胞損傷、鼻出血、表在性静脈炎、血栓静脈炎（ｔｈｒｏｍｂｏｐｌｅｂｉｔｉｓ）、血小板減少症、耳鳴、聴覚過敏、聴覚低下、貧血、低色素性貧血、正球性貧血、顆粒球減少症、白��球増多症、リンパ節腫脹、白血球減少症、ペルゲル・フェット核異常、女性化乳房、男性乳房痛、抗利尿ホルモン障害、苦味、排尿障害、注視発作、歩行異常、不随意筋収縮、および傷害増加よりなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
酒石酸ピマバンセリン、および
少なくとも約０．５％の潤滑剤
を含んでなる医薬組成物。
【請求項３４】
少なくとも約０．８重量％の潤滑剤を含んでなる、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
少なくとも約１重量％の潤滑剤を含んでなる、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
少なくとも約１．５重量％の潤滑剤を含んでなる、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
少なくとも約２重量％の潤滑剤を含んでなる、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３８】
潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３９】
潤滑剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４０】
酒石酸ピマバンセリン、および
非水性造粒溶剤
を含んでなり、錠剤を調製するのに使用される湿潤顆粒調合物。
【請求項４１】
非水性造粒溶剤がエタノールを含んでなる、請求項４０に記載の調合物。
【請求項４２】
マンニトールまたは乳糖、α化または部分α化デンプン、およびポビドンをさらに含んでなる、請求項４０に記載の調合物。
【請求項４３】
少なくとも約６５乾燥重量％のマンニトール、少なくとも約２乾燥重量％のα化または部分α化デンプン、および少なくとも約０．５乾燥重量％のポビドンをさらに含んでなる、請求項４０に記載の調合物。
【請求項４４】
少なくとも約７０乾燥重量％のマンニトール、少なくとも約５乾燥重量％のα化または部分α化デンプン、および少なくとも約１乾燥重量％のポビドンをさらに含んでなる、請求項４０に記載の調合物。
【請求項４５】
酒石酸ピマバンセリン、および
約３０重量％未満の（ｌｅｓｓ  ｔｈｅｎ）水
を含んでなり、錠剤を調製するのに使用される、湿潤顆粒調合物。
【請求項４６】
実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｙ）水を含まない、請求項４５に記載の調合物。
【請求項４７】
非水性造粒溶剤を使用して酒石酸ピマバンセリンを造粒するステップと、
造粒物を乾燥するステップと、
造粒物を潤滑剤と混合するステップと、
配合物を錠剤に圧縮するステップと
を含んでなる、薬物錠剤を調製する方法。
【請求項４８】
非水性造粒溶剤がエタノールを含んでなる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ポビドンを非水性造粒溶剤中に溶解させる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
造粒物が、マンニトールまたは乳糖、α化デンプン、およびポビドンをさらに含んでなる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
約３０重量％未満の水を使用して酒石酸ピマバンセリンを造粒するステップと、
造粒物を乾燥するステップと、
造粒物を潤滑剤と混合するステップと、
配合物を錠剤に圧縮するステップと
を含んでなる、薬物錠剤を調製する方法。
【請求項５３】
酒石酸ピマバンセリンを、糖、微晶質セルロース、乳糖−セルロース配合物、二塩基性リン酸カルシウム、ケイ化微晶質セルロース、α化デンプン、部分α化デンプン、ポリビニルピロリドン、ＨＰＭＣ、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸（ｆｕｍｅｒａｔｅ）ステアリルナトリウム、二酸化ケイ素煙霧剤、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤と乾式混合するステップと、
配合物を圧縮して錠剤を形成するステップと
を含んでなる、薬物錠剤を調製する方法。
【請求項５４】
錠剤を味覚マスキングフィルムでコーティングするステップをさらに含んでなる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ピマバンセリン、および
薬学的に許容可能な賦形剤
を含んでなり、実質的にデンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含まない医薬組成物。
【請求項５６】
ピマバンセリンが酒石酸ピマバンセリンである、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
ピマバンセリンを含んでなるコア、および
コアを覆う味覚マスキングフィルムコーティング
を含んでなる薬物錠剤。
【請求項５８】
フィルムコーティングがオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ）（登録商標）フィルムである、請求項５７に記載の錠剤。
【請求項５９】
ピマバンセリンが酒石酸ピマバンセリンである、請求項５７に記載の錠剤。
【請求項６０】
ピマバンセリンまたは薬学的に許容可能なその塩、および
薬学的に許容可能な賦形剤
を含んでなり、
約０．１％未満の不純物２の構造：
【化１】
2009537538.tif 000043
を有する化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項６１】
医薬組成物が実質的に不純物２を含まない、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
医薬組成物が、少なくとも約１０週間にわたる約３０℃および相対湿度約６５％でのブリスター包装内での保存後に実質的に不純物２を含まない、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６３】
ピマバンセリンまたは薬学的に許容可能なその塩、および
薬学的に許容可能な賦形剤
を含んでなり、
約０．２５％未満の不純物１の構造：
【化２】
2009537538.tif 000044
を有する化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項６４】
医薬組成物が、少なくとも約１ヶ月にわたる約４０℃および相対湿度約７５％でのブリスター包装内での保存後に、約０．２５％未満の不純物１を含んでなる、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
ピマバンセリンおよび少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなり、対象への投与時に少なくとも約８０％のピマバンセリンが組成物から放出されるように調合される、医薬組成物。
【請求項６６】
組成物が、対象への投与時に少なくとも約９０％のピマバンセリンが組成物から放出されるように調合される、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
少なくとも約０．５％の潤滑剤を含んでなる、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
少なくとも約０．８重量％の潤滑剤を含んでなる、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
少なくとも約１重量％の潤滑剤を含んでなる、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７０】
少なくとも約１．５重量％の潤滑剤を含んでなる、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７１】
少なくとも約２重量％の潤滑剤を含んでなる、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７２】
潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７３】
潤滑剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７４】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物、および非水性造粒溶剤および／または場合により約３０重量％未満の（ｌｅｓｓ  ｔｈｅｎ）水を含んでなり、錠剤を調製するのに使用される、湿潤顆粒調合物。
【請求項７５】
非水性造粒溶剤がエタノールを含んでなる、請求項７４に記載の調合物。
【請求項７６】
マンニトールまたは乳糖、α化または部分α化デンプン、およびポビドンをさらに含んでなる、請求項７４に記載の調合物。
【請求項７７】
少なくとも約６５乾燥重量％のマンニトール、少なくとも約２乾燥重量％のα化または部分α化デンプン、および少なくとも約０．５乾燥重量％のポビドンをさらに含んでなる、請求項７４に記載の調合物。
【請求項７８】
少なくとも約７０乾燥重量％のマンニトール、少なくとも約５乾燥重量％のα化または部分α化デンプン、および少なくとも約１乾燥重量％のポビドンをさらに含んでなる、請求項７４に記載の調合物。
【請求項７９】
実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｙ）水を含まない、請求項７４に記載の調合物。
【請求項８０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を、非水性造粒溶剤および／または場合により約３０重量％未満の（ｌｅｓｓ  ｔｈｅｎ）水を使用して造粒するステップと、
造粒物を乾燥するステップと、
造粒物を潤滑剤と混合するステップと、
配合物を錠剤に圧縮するステップと
を含んでなる、薬物錠剤を調製する方法。
【請求項８１】
非水性造粒溶剤がエタノールを含んでなる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
ポビドンを非水性造粒溶剤に溶解させる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
造粒物が、マンニトールまたは乳糖、α化デンプン、およびポビドンをさらに含んでなる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
潤滑剤がステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を乾式混合するステップと、配合物を圧縮して錠剤を形成するステップとを含んでなる、薬物錠剤を調製する方法。
【請求項８６】
錠剤を味覚マスキングフィルムでコーティングするステップをさらに含んでなる、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
医薬組成物が、実質的にデンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含まない、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
ピマバンセリンが酒石酸ピマバンセリンである、請求項８７に記載の組成物。
【請求項８９】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を含んでなるコア、および
コアを覆う味覚マスキングフィルムコーティング
を含んでなる薬物錠剤。
【請求項９０】
フィルムコーティングがオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ）（登録商標）フィルムである、請求項８９に記載の錠剤。
【請求項９１】
ピマバンセリンが酒石酸ピマバンセリンである、請求項８９に記載の錠剤。
【請求項９２】
医薬組成物が、約０．１％未満の不純物２の構造：
【化３】
2009537538.tif 000045
を有する化合物を含んでなる、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
医薬組成物が実質的に不純物２を含まない、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９４】
医薬組成物が、少なくとも約１０週間にわたる約３０℃および相対湿度約６５％でのブリスター包装内での保存後に、実質的に不純物２を含まない、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９５】
医薬組成物が、約０．２５％未満の不純物１の構造：
【化４】
2009537538.tif 000046
を有する化合物を含んでなる、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
医薬組成物が、少なくとも約１ヶ月にわたる約４０℃および相対湿度約７５％でのブリスター包装内での保存後に、約０．２５％未満の不純物１を含んでなる、請求項９５に記載の組成物。
【請求項９７】
組成物が、対象への投与時に少なくとも約８０％のピマバンセリンが組成物から放出されるように調合される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
組成物が、対象への投与時に少なくとも約９０％のピマバンセリンが組成物から放出されるように調合される、請求項９７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、どちらも参照によって全体を本明細書に援用する、２００６年５月１５日に出願された米国特許仮出願第６０／８００，８６４号明細書、および２００６年１０月２６日に出願された米国特許仮出願第６０／８５４，６６５号明細書の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、医学および化学分野に関連する。より詳しくは、本発明は、ピマバンセリンおよびその医薬製剤と使用に関連する。
【０００３】
アザ環式カルバミドおよびカルボン酸アミドは、５−ＨＴ２Ａサブクラスセロトニン受容体をはじめとするモノアミン受容体活性を阻害するのに効果的な新しいクラスの化合物を構成する。このような化合物が使用できる疾患病状の例としては、統合失調症および関連特発性精神病などの神経精神疾患や、うつ病、不安、睡眠障害、食欲障害、大うつ病と、双極性障害と、精神病性特徴を伴ううつ病と、トゥーレット症候群となどの情動障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。その他の有益な治療は、パーキンソン病の薬剤誘発性精神病および副作用と、ならびにアルツハイマー病またはハンチントン病などの神経変性障害に二次的な精神病と、高血圧と、片頭痛と、血管攣縮と、虚血と、および心筋梗塞、血栓性または虚血性脳卒中、特発性および血栓性血小板減少性紫斑病、および末梢血管疾患をはじめとする、様々な血栓性病状の一次治療および二次予防とであってもよい。
【０００４】
５−ＨＴ２Ａ受容体の逆作動または拮抗作用と関連付けられている病状治療のために有望な生体外および生体内での結果を示す１つの化合物はピマバンセリンであり、これについては米国特許出願公開第２００４−０２１３８１６号明細書（参照によってその全体を本願明細書に援用する）でより詳細に述べられている。この化合物の安定した医薬製剤に対する必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要約
本願明細書で開示される一実施態様は、ピマバンセリンと、糖、デンプン、セルロース製剤、二酸化ケイ素煙霧剤、ゼラチン、二塩基性リン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、滑石、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを有する医薬組成物を含む。一実施態様では、薬学的に許容可能な賦形剤は、糖、α化デンプン、部分α化デンプン、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、乳糖−セルロース配合物、メチルセルロース、二酸化ケイ素煙霧剤、ゼラチン、二塩基性リン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、滑石、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される。一実施態様では、ケイ化微晶質セルロースはプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）９０またはプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）５０である。一実施態様では、ケイ化微晶質セルロースはプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）ＨＤ９０である。一実施態様では、ケイ化微晶質セルロースは、微晶質セルロース、二酸化ケイ素コロイド、コロイド無水シリカ、および軽質無水ケイ酸を含んでなる。一実施態様では、部分α化デンプンはスターチ（ＳＴＡＲＣＨ）１５００（登録商標）である。一実施態様では、乳糖−セルロース配合物はセラクトース（ＣＥＬＬＡＣＴＯＳＥ）（登録商標）８０である。一実施態様では、薬学的に許容可能な賦形剤は、α化デンプン、部分α化デンプン、ケイ化微晶質セルロース、乳糖−セルロース配合物、メチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、およびポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される。一実施態様では、ピマバンセリンは酒石酸ピマバンセリンである。一実施態様では、酒石酸ピマバンセリンは結晶フォームＡである。一実施態様では、酒石酸ピマバンセリンは結晶フォームＣである。
【０００６】
上述の組成物の一実施態様は、二酸化ケイ素煙霧剤を含む。一実施態様では、少なくとも約０．１重量％の二酸化ケイ素煙霧剤が使用される。一実施態様では、少なくとも約０．５重量％の二酸化ケイ素煙霧剤が使用される。一実施態様では、少なくとも約１．０重量％の二酸化ケイ素煙霧剤が使用される。一実施態様では、二酸化ケイ素煙霧剤は約１７５〜約２２５ｍ２／ｇの比表面積を有する。一実施態様では、二酸化ケイ素煙霧剤はアエロジル（ＡＥＲＯＳＩＬ）（登録商標）２００である。一実施態様では、組成物は、乳糖、微晶質セルロース、およびステアリン酸マグネシウムもまた含む。一実施態様では、組成物は、少なくとも約５０重量％の乳糖、少なくとも約５重量％の微晶質セルロース、および少なくとも約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。一実施態様では、組成物は、少なくとも約６５重量％の乳糖、少なくとも約１０重量％の微晶質セルロース、および少なくとも約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０００７】
上述の組成物の別の実施態様は、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、およびケイ化微晶質セルロースを含む。一実施態様では、組成物は、少なくとも約５０重量％の乳糖、少なくとも約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約５重量％のケイ化微晶質セルロースを含む。一実施態様では、組成物は、少なくとも約６５重量％の乳糖、少なくとも約１重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約１０重量％のケイ化微晶質セルロースを含む。
【０００８】
上述の組成物別の実施態様は、部分α化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびケイ化微晶質セルロースを含む。一実施態様では、組成物は、少なくとも約５０重量％のケイ化微晶質セルロース、少なくとも約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約５重量％の部分α化デンプンを含む。一実施態様では、組成物は、少なくとも約６５重量％のケイ化微晶質セルロース、少なくとも約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約５重量％の部分α化デンプンを含む。一実施態様では、組成物は、少なくとも約７５重量％のケイ化微晶質セルロース、少なくとも約１．０重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約５重量％の部分α化デンプンを含む。
【０００９】
上述のいずれかの組成物のいくつかの実施態様は、追加的抗精神病薬を含む。一実施態様では、追加的抗精神病薬は、クロルプロマジン、メソリダジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン（Ｐｅｒｐｅｈｎａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン、ハロペリドール、ピモジド、クロザピン、ロキサピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン（ｒｅｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ジプラシドン、炭酸リチウム、アリピプラゾール、エトラフォン（ＥＴＲＡＦＯＮ）（登録商標）、ドロペリドール、チオリダジン、チオチキセン、プロメタジン、メトクロプラミド、クロルプロチキセン、トリアビル（ＴＲＩＡＶＩＬ）（登録商標）、モリンドン、セルチンドール、ドロペリドール、アミスルプリド、メルペロン、パリペリドン、およびテトラベナジンよりなる群から選択される。
【００１０】
本願明細書で開示される別の実施態様は、上述の医薬組成物のいずれかを対象に投与するステップを含んでなる、神経精神障害、神経変性障害、および錐体外路障害よりなる群から選択される病状を治療または予防する方法を含む。
【００１１】
本願明細書で開示される別の実施態様は、上述の医薬組成物のいずれかを対象に投与するステップを含んでなる、抗精神病薬の副作用を低減する方法を含む。一実施態様では、副作用は、脳卒中、振戦、鎮静、胃腸障害、神経学的問題、死亡危険性の増大、脳血管イベント、運動性疾患、筋緊張異常、静座不能、パーキンソン病（ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｍ）運動性疾患、遅発性ジスキネジア、認知障害、プロラクチン血症、強直症、精神病、神経弛緩薬性悪性症候群、心臓障害、呼吸器系疾患、糖尿病，肝不全、自殺傾向、鎮静、起立性低血圧症、窒息、目眩、頻脈、血液異常（トリグリセリドレベル異常、コレステロールレベル増大、異脂肪血症、および高血糖症を含む）、失神、癲癇発作、嚥下障害、持続勃起症、血栓性血小板減少性紫斑病、体温調節障害、不眠症、激越、不安、傾眠、攻撃的反応、頭痛、便秘症、悪心、消化不良、嘔吐、腹痛、唾液増加、歯痛、鼻炎、咳嗽、副鼻腔炎、咽頭炎、呼吸困難、背痛、胸痛、発熱、発疹、乾燥皮膚、脂漏症、上気道感染増加、視覚異常、関節痛、知覚減退、躁反応、集中力障害、口渇、疼痛、疲労、座瘡、掻痒症、筋痛、骨格痛、高血圧、下痢、錯乱、無力症、尿失禁、眠気、睡眠時間増大、調節障害、動悸、勃起不全、射精機能不全、オーガズム機能不全、倦怠感、色素沈着増大、食欲増加、自動症、夢活動増大、性欲減退、神経質、うつ病、感情鈍麻、緊張性反応、多幸感、性欲亢進、健忘症、情動性傾向、悪夢、譫妄、あくび、構音障害、眩暈症、昏迷、知覚異常、失語症、感覚鈍麻、舌の麻痺、脚の痙攣、斜頸、低血圧症、昏睡、偏頭痛、反射亢進、舞踏病アテトーシス、摂食障害、鼓腸、口内炎、下血、痔疾、胃炎、便失禁、おくび（ｅｒｕｔａｔｉｏｎ）、胃食道逆流症（ｇａｓｔｒｏｅｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ）、胃腸炎、食道炎、舌の変色、胆石症（ｃｈｏｌｅｉｔｈｉａｓｉｓ）、舌の浮腫、憩室炎、歯肉炎、変色糞、胃腸出血、吐血、浮腫、硬直、倦怠感、蒼白、腹部腫脹、腹水、サルコイドーシス、潮紅、過呼吸、気管支攣縮、肺炎、喘鳴（ｔｒｉｄｏｒ）、喘息、痰の増加、誤嚥、光過敏症、発汗増加、座瘡、発汗減少（ｄｅｓｃｒｅａｓｅｄ  ｓｗｅａｔｉｎｇ）、脱毛症、角質増殖、皮膚剥脱、水疱性の発疹、皮膚潰瘍形成、乾癬悪化、フルンケル症、疣贅、苔癬様皮膚炎、多毛症、性器掻痒症、蕁麻疹、心室性頻拍、狭心症、心房期外収縮、Ｔ波交互脈、心室性期外収縮、ＳＴ下降、房室ブロック、心筋炎、順化異常、眼球乾燥症、二重視、眼痛、眼瞼炎、光視症、羞明、流涙異常、低ナトリウム血症、クレアチンホスホキナーゼ増加、口渇、体重減少、血清鉄減少、悪液質、脱水、低カリウム血症、低タンパク血症、高リン酸塩血症、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｙｌｃｅｒｉｄｅｍｉａ）、高尿酸血症、低血糖症、多尿症、多飲症、血尿（ｈｅｍｔｕｒｉａ）、排尿障害、尿貯留、膀胱炎、腎不全、関節症、骨癒合、滑液包炎、関節炎、月経過多、乾燥膣、非産褥性（ｎｏｎｐｅｕｒｐｅｒａｌ）乳汁分泌、無月経、女性乳房痛、白帯下、乳腺炎、月経困難症、女性会陰痛、中間期出血、膣出血、ＳＧＯＴ増加、ＳＧＰＴ増加、胆汁うっ滞性肝炎、胆嚢炎、胆石症（ｃｈｏｌｅｉｔｈｉａｓｉｓ）、肝炎、肝細胞損傷��鼻出血、表在性静脈炎、血栓静脈炎（ｔｈｒｏｍｂｏｐｌｅｂｉｔｉｓ）、血小板減少症、耳鳴、聴覚過敏、聴覚低下、貧血、低色素性貧血、正球性貧血、顆粒球減少症、白血球増多症、リンパ節腫脹、白血球減少症、ペルゲル・フェット核異常、女性化乳房、男性乳房痛、抗利尿ホルモン障害、苦味、排尿障害、注視発作、歩行異常、不随意筋収縮、および傷害増加よりなる群から選択される。
【００１２】
本願明細書で開示される別の実施態様は、酒石酸ピマバンセリンおよび少なくとも約０．５％の潤滑剤を含んでなる医薬組成物を含む。一実施態様は、少なくとも約０．８重量％の潤滑剤を含む。一実施態様は、少なくとも約１重量％の潤滑剤を含む。一実施態様は、少なくとも約１．５重量％の潤滑剤を含む。一実施態様は、少なくとも約２重量％の潤滑剤を含む。一実施態様では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。一実施態様では、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。
【００１３】
本願明細書で開示される別の実施態様は、酒石酸ピマバンセリンおよび非水性造粒溶剤を含み、錠剤を調製するのに使用される湿潤顆粒調合物を含む。一実施態様では、非水性造粒溶剤はエタノールを含んでなる。一実施態様は、マンニトールまたは乳糖、α化または部分α化デンプン、およびポビドンをさらに含む。一実施態様は、少なくとも約６５乾燥重量％のマンニトール、少なくとも約２乾燥重量％のα化または部分α化デンプン、および少なくとも約０．５乾燥重量％のポビドンをさらに含む。一実施態様は、少なくとも約７０乾燥重量％のマンニトール、少なくとも約５乾燥重量％のα化または部分α化デンプン、および少なくとも約１乾燥重量％のポビドンをさらに含む。
【００１４】
本願明細書で開示される別の実施態様は、酒石酸ピマバンセリンおよび約３０重量％未満の（ｌｅｓｓ  ｔｈｅｎ）水を含み、錠剤を調製するのに使用される湿潤顆粒調合物を含む。一実施態様は、実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｙ）水を含まない。
【００１５】
本願明細書で開示される別の実施態様は、非水性造粒溶剤を使用して酒石酸ピマバンセリンを造粒するステップと、造粒物を乾燥するステップと、造粒物を潤滑剤と混合するステップと、配合物を錠剤に圧縮するステップとを含む、薬物錠剤を調製する方法を含む。一実施態様では、非水性造粒溶剤はエタノールを含んでなる。一実施態様では、ポビドンを非水性造粒溶剤に溶解させる。一実施態様では、造粒物は、マンニトールまたは乳糖、α化デンプン、およびポビドンをさらに含んでなる。一実施態様では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムを含んでなる。
【００１６】
本願明細書で開示される別の実施態様は、約３０重量％未満の水を使用して、酒石酸ピマバンセリンを造粒するステップと、造粒物を乾燥するステップと、造粒物を潤滑剤と混合するステップと、配合物を錠剤に圧縮するステップとを含む、薬物錠剤を調製する方法を含む。
【００１７】
本願明細書で開示される別の実施態様は、酒石酸ピマバンセリンを、糖、微晶質セルロース、乳糖−セルロース配合物、二塩基性リン酸カルシウム、ケイ化微晶質セルロース、α化デンプン、部分α化デンプン、ポリビニルピロリドン、ＨＰＭＣ、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸（ｆｕｍｅｒａｔｅ）ステアリルナトリウム、二酸化ケイ素煙霧剤、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤と乾式混合するステップと、配合物を圧縮して錠剤を形成するステップとを含む、薬物錠剤を調製する方法を含む。一実施態様は、錠剤を味覚マスキングフィルムでコーティングするステップを含む。
【００１８】
上述の組成物の別の実施態様は、ピマバンセリンおよび薬学的に許容可能な賦形剤を有して、実質的にデンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含まない医薬組成物を含む。一実施態様では、ピマバンセリンは酒石酸ピマバンセリンである。
【００１９】
本願明細書で開示される別の実施態様は、ピマバンセリンを含んでなるコア、およびコアを覆う味覚マスキングフィルムコーティングを有する薬物錠剤を含む。一実施態様では、フィルムコーティングはオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ）（登録商標）フィルムである。一実施態様では、ピマバンセリンは酒石酸ピマバンセリンである。
【００２０】
本願明細書で開示される別の実施態様は、ピマバンセリンまたは薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能な賦形剤を有して、約０．１％未満の不純物２の構造：
【化１】
2009537538.tif 000003
を有する化合物を含んでなる、医薬組成物を含む。
【００２１】
一実施態様では、医薬組成物は実質的に不純物２を含まない。一実施態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０週間にわたる約３０℃および相対湿度約６５％でのブリスター包装内での保存後に、実質的に不純物２を含まない。
【００２２】
本願明細書で開示される別の実施態様は、ピマバンセリンまたは薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能な賦形剤を有して、約０．２５％未満の不純物１の構造：
【化２】
2009537538.tif 000004
を有する化合物を含んでなる医薬組成物を含む。一実施態様では、医薬組成物は、少なくとも約１ヶ月にわたる約４０℃および相対湿度約７５％でのブリスター包装内での保存後に、約０．２５％未満の不純物１を含んでなる。
【００２３】
本願明細書で開示される別の実施態様は、ピマバンセリンおよび少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなり、対象への投与時に少なくとも約８０％のピマバンセリンが組成物から放出されるように調合される医薬組成物を含む。一実施態様では、組成物は、対象への投与時に少なくとも約９０％のピマバンセリンが組成物から放出されるように調合される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】酒石酸ピマバンセリンの結晶フォームＡのＸ線粉末回析パターンである。
【００２５】
【図２】酒石酸ピマバンセリンの結晶フォームＣのＸ線粉末回析パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
特定の実施態様の詳細な説明
特定の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、および／または賦形剤を酒石酸ピマバンセリンと混合すると、長期貯蔵寿命を有する安定した組成物がもたらされるのに対し、その他のキャリア、希釈剤、および／または賦形剤は、安定性の低下をもたらすことが意外にも発見された。したがって本願明細書で述べられるいくつかの実施態様は、酒石酸ピマバンセリンの安定した医薬製剤を含む。
【００２７】
定義
「拮抗薬」という用語は、受容体との結合に関して作動薬または逆作動薬と競合することにより、受容体に対する作動薬または逆作動薬の作用をブロックする化合物と定義される。しかし拮抗薬（「中性」拮抗薬としてもまた知られている）は、構成的受容体活性に影響を及ぼさない。
【００２８】
「逆作動薬」という用語は、受容体の基礎活性（すなわち受容体によって媒介されるシグナル伝達）を低下させる化合物と定義される。このような化合物はまた、負の拮抗薬としても知られている。逆作動薬は受容体のリガンドであり、あらゆるリガンド不在下で生じる基礎状態と比較して、受容体に不活性状態を取らせる。したがって拮抗薬が作動薬の活性を阻害できるのに対して、逆作動薬は作動薬不在下で受容体の立体配座を変更できるリガンドである。逆作動薬の概念は、ボンド（Ｂｏｎｄ）ら著、Ｎａｔｕｒｅ  ３７４：２７２頁（１９９５年）で詳しく研究された。より具体的には、ボンド（Ｂｏｎｄ）らは、リガンド非結合のβ２−アドレナリン受容体が、不活性の立体配座および自然発生的活性立体配座の間で平衡状態で存在することを提案した。作動薬は、活性立体配座にある受容体を安定化することが提案されている。反対に逆作動薬は、不活性受容体立体配座を安定化すると考えられている。したがって拮抗薬が作動薬を阻害することによってその活性を発現するのに対し、逆作動薬は、作動薬不在下でリガンド非結合受容体の活性立体配座への自然発生的変換を阻害することにより、その活性をさらに発現できる。
【００２９】
「５−ＨＴ２Ａ受容体」という用語は、サルツマン（Ｓａｌｔｚｍａｎ）ら著．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１８１：１４６９〜７８頁、およびジュリアス（Ｊｕｌｉｕｓ）ら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：９２８〜９３２頁で詳細に述べられているように、分子クローニングおよび薬理学を通じて特性決定されている、ヒトセロトニン受容体サブタイプの活性に対応する活性を有する受容体と定義される。
【００３０】
「対象」という用語は、治療、観察または実験の対象である、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
【００３１】
ここでの用法では、薬理学的活性化合物の「同時投与」という用語は、生体外または生体内に関わらず、２つの以上の別個の化学物質の送達を指す。同時投与とは、別個の作用物質の同時の送達、作用物質混合物の同時の送達、ならびに１種の作用物質の送達とそれに続く第２の作用物質または追加的作用物質の送達を指す。いかなる場合でも、同時投与される作用物質は、互いに一緒に作用することが意図される。
【００３２】
化合物
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−［［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル］−尿素、１−（４−フルオロベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−［４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］尿素、またはＡＣＰ−１０３としてもまた知られているピマバンセリンは、式（Ｉ）、
【化３】
2009537538.tif 000005
の構造を有する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、モノアミン受容体、具体的にはセロトニン受容体に対して活性を示し、５−ＨＴ２Ａ受容体に対して逆作動薬として作用する。この受容体のヒトフェノタイプを一過性に発現する細胞について実施された実験は、化合物が、受容体に作用する追加的リガンドの不在下で、このような受容体のシグナル伝達を減弱することを示した。したがって化合物はこの受容体に対する固有活性を有して、５−ＨＴ２Ａ受容体が示す、基礎的な非作動薬−刺激性の構成的シグナル伝達応答を減弱をできることが分かった。ピマバンセリンが逆作動薬であるという観察はまた、それが、内在性作動薬または外来性合成作動薬リガンドによって媒介される５−ＨＴ２Ａ受容体の活性化と拮抗する能力を有することも示唆する。生体内ヒトおよび非ヒト動物研究は、ピマバンセリンが抗精神病、抗運動異常、および抗不眠症活性を示すことをさらに示した。
【００３４】
特に断りのない限り、ピマバンセリンとは、ここでの用法では、個々にまたは組み合わせのどちらかで、化合物の遊離型、およびその全ての塩、水和物、および多形体を含む。
【００３５】
調製方法
式（Ｉ）の化合物は、どちらも参照によってその全体を本願明細書に援用する、米国特許出願公開第２００４−０２１３８１６号明細書および米国特許出願公開第２００６−０１０６０６３号明細書で述べられるものなどのあらゆる適切な方法によって合成されてもよい。一実施態様では、化合物は、スキームＩの工程に従って合成される。
【化４】
2009537538.tif 000006
【００３６】
酒石酸ピマバンセリンの形成
式Ｉの化合物の酒石酸塩は、改善された水への溶解度、ひいては改善された生体利用能、および薬剤組成物の調製および処方のための改善された加工特性を有する。ピマバンセリンの酒石酸塩は、上述のように、塩形成酸として酒石酸を使用することで、化合物を合成する工程に組み込まれた部分として調製されてもよい。代案としては、酒石酸塩は、単離された式Ｉの化合物と酒石酸との反応によって形成されてもよい。
【００３７】
ピマバンセリン（フォームＡおよびＣ）の結晶形
ピマバンセリンは、いくつかの結晶形で得ることができる。このような一結晶形は、結晶フォームＡと称され、参照によってその全体を本願明細書に援用する、米国特許出願公開第２００６−０１０６０６３号明細書で述べられている。フォームＡのＸ線粉末回析パターンを図１に示す。具体的には、Ｘ線粉末回析パターンは、以下のｄ−値（Å）として表される特徴的なピークを示す。１８．６（ｓ）、１６．７（ｖｓ）、１０．２（ｓ）、８．２（ｍ）、７．７（ｗ）、７．４（ｗ）、６．５（ｗ）、６．２（ｍ）、６．１（ｖｓ）、５．８６（ｗ）、５．１４（ｍ）、５．０３（ｍ）、４．７８（ｍ）、４．６９（ｍ）、４．６３（ｓ）、４．４９（ｓ）、４．４４（ｖｓ）、４．３５（ｍ）、４．１０（ｍ）、３．９６（ｓ）、および３．６６（ｍ）。様々な実施態様において、フォームＡは、固形ピマバンセリン中に少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％の量で存在し、残部はその他の結晶形（水和および溶媒和化合物を含む）および／または非晶質形である。
【００３８】
ピマバンセリンの別の結晶形は結晶フォームＣと称され、参照によってその全体を本願明細書に援用する米国特許出願公開第２００６−０１０６０６３号明細書で述べられている。フォームＣのＸ線粉末回析パターンを図２に示す。具体的にはＸ線粉末回析パターンは、以下のｄ−値（Å）として表される特徴的なピークを示す。１２．０（ｗ）、１０．７（ｖｓ）、７．４（ｖｗ）、６．９（ｖｗ）、６．６（ｖｗ）、６．２（ｗ）、５．８６（ｍ）、５．５３（ｗ）、５．２８（ｍ）、５．１６（ｍ）、４．８４（ｖｓ）、４．７０（ｍ）、４．５７（ｓ）、４．３８（ｍ）、４．０９（ｗ）、３．９４（ｗ）、３．７７（ｓ）、３．７１（ｍ），３．４９（ｗ）、３．４６（ｗ）、３．２５（ｗ）、３．０８（ｗ）、および２．９３（ｗ）。様々な実施態様において、フォームＣは、固形ピマバンセリン中に少なくとも約５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％の量で存在し、残部はその他の結晶形（水和および溶媒和化合物を含む）および／または非晶質形である。
【００３９】
いくつかの実施態様は結晶形の混合物を含み、次にそれは本願明細書で述べられる調合物中で使用されもよい。例えばいくつかの実施態様は、結晶フォームＡおよび結晶フォームＣの混合物を含む。場合によっては、混合物は特定量のその他の結晶形（水和および溶媒和化合物を含む）および／または非晶質形をさらに含む。
【００４０】
結晶フォームＡは、場合によりイソプロパノールと混合されたエタノールからの結晶化によって、制御された方法で調製できる。結晶フォームＣは、極性および非プロトン性の溶剤中の懸濁、およびフォームＣの種晶の添加によって、結晶フォームＡから得ることができる。結晶フォームＡおよびフォームＣはスキーム２に従って得られてもよいが、本願明細書で述べられる調合物のために、これらの形態を得るあらゆる適切な方法を使用してもよい。フォームＡおよびフォームＣおよびそれらの生成に関する追加的な詳細は、参照によってその全体を本願明細書に援用する、米国特許出願公開第２００６−０１０６０６３号明細書にある。
【化５】
2009537538.tif 000007
【００４１】
特に断りのない限り、ここでの用法では酒石酸ピマバンセリンとは、個々のまたは組み合わさった、結晶フォームＡおよび結晶フォームＣをはじめとする、その全ての多形体および非晶質形を指す。
【００４２】
医薬製剤
いくつかの実施態様は、上述のような酒石酸ピマバンセリン、および生理学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤、またはその組み合わせを含んでなる医薬組成物を含む。
【００４３】
「医薬組成物」という用語は、本願明細書で開示される化合物と、希釈剤、キャリア、および／または賦形剤などのその他の化学構成要素との混合物を指す。
【００４４】
「生理学的に許容可能な」という用語は、化合物の生物学的活性および特性を抑止しないキャリア、希釈剤、または賦形剤を規定する。
【００４５】
本願明細書で述べられている医薬組成物は、ヒト患者にそれ自体を投与でき、または併用療法におけるように、それらがその他の活性成分（例えば抗精神病剤、特にドーパミン拮抗薬特性があるもの）または適切なキャリアまたは賦形剤と混合される医薬組成物中で投与できる。本願明細書の化合物を調合および投与する技術は、参照によってその全体を本願明細書に援用する、「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、第１８版、１９９０年、にある。
【００４６】
本願明細書で述べられている調合物が含んでもよい非限定的抗精神病としては、フェノチアジン、フェニルブチルピペラジン、ジベンザピン（ｄｅｂｅｎｚａｐｉｎｅ）、ベンゾイソキシジル、およびリチウム塩が挙げられる。いくつかの実施態様では、フェノチアジンは、クロルプロマジン（トラジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）（登録商標））、メソリダジン（セレンチル（Ｓｅｒｅｎｔｉｌ）（登録商標））、プロクロルペラジン（コンパジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ）（登録商標））、チオリダジン（メラリル（Ｍｅｌｌａｒｉｌ））、フルフェナジン（プロリキシン（Ｐｒｏｌｉｘｉｎ）（登録商標））、ペルフェナジン（Ｐｅｒｐｅｈｎａｚｉｎｅ）（トリラフォン（Ｔｒｉｌａｆｏｎ）（登録商標））、およびトリフルオペラジン（ステラジン（Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ）（登録商標））よりなる群から選択される。いくつかの実施態様では、フェニルブチルピペラジンは、ハロペリドール（ハロドール（Ｈａｌｄｏｌ）（登録商標））およびピモジド（オラップ（Ｏｒａｐ）（登録商標））よりなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ジベンザピン（ｄｅｂｅｎｚａｐｉｎｅ）は、クロザピン（クロザリル（Ｃｌｏｚａｒｉｌ）（登録商標））、ロキサピン（ロキシタン（Ｌｏｘｉｔａｎｅ）（登録商標））、オランザピン（ジプレクザ（Ｚｙｐｒｅｘａ）（登録商標））、およびクエチアピン（セロクエル（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）（登録商標））よりなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ベンゾイソキシジルは、リスペリドン（ｒｅｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）（リスパダール（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（Ｒｅｓｐｅｒｉｄａｌ））（登録商標））およびジプラシドン（ジオドン（Ｇｅｏｄｏｎ）（登録商標））よりなる群から選択される。いくつかの実施態様では、リチウム塩は炭酸リチウムである。いくつかの実施態様では、抗精神病薬は、アリピプラゾール（エビリファイ（Ａｂｉｌｉｆｙ）（登録商標））、エトラフォン（ＥＴＲＡＦＯＮ）（登録商標）、ドロペリドール（イナプシン（Ｉｎａｐｓｉｎｅ）（登録商標））、チオリダジン（メラリル（Ｍｅｌｌａｒｉｌ）（登録商標））、チオチキセン（ナーベン（Ｎａｖａｎｅ）（登録商標））、プロメタジン（フェネルガン（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）（登録商標））、メトクロプラミド（レグラン（Ｒｅｇｌａｎ）（登録商標））、クロルプロチキセン（タラクタン（Ｔａｒａｃｔａｎ）（登録商標））、トリアビル（Ｔｒｉａｖｉｌ）（登録商標）、モリンドン（モーバン（Ｍｏｂａｎ）（登録商標））、セルチンドール（セルレクト（Ｓｅｒｌｅｃｔ）（登録商標））、ドロペリドール、アミスルプリド（ソリアン（Ｓｏｌｉａｎ）（登録商標））、メルペロン、パリペリドン（インベガ（Ｉｎｖｅｇａ）（登録商標））、およびテトラベナジンよりなる群から選択される。
【００４７】
本願明細書で開示される医薬組成物は、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣丸製造、研和、乳化、封入、封入または錠剤化加工の手段によって、それ自体が既知の方法で製造されてもよい。組成物は、治療する患者による経口摂取のための錠剤、丸薬、糖衣丸、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などを形成するように、活性化合物と薬学的に許容可能なキャリアとを組み合わせることによって調合できる。例えば１種以上の固体賦形剤と薬剤とを混合し、場合により得られた混合物を粉砕して、所望ならば適切な助剤を添加した後、顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣丸コアを得ることで、経口使用のための医薬品を得ることができる。
【００４８】
糖衣丸コアには、適切なコーティングが備わっていてもよい。この目的のために、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶剤または溶剤混合物を場合により含有していてもよい濃縮糖液を使用してもよい。識別のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣丸コーティングに添加してもよい。いくつかの実施態様では、味覚マスキングフィルムがコア上に被覆されて、本願明細書で開示される化合物の苦味をマスクする。いくつかの実施態様では、味覚マスキングフィルムはオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ）（登録商標）フィルムである。
【００４９】
経口的に使用できる医薬品としては、ゼラチンからできたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とからできた軟質密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、乳糖などの充填材、デンプンなどのバインダー、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および場合により安定剤の混和材料中の活性成分を含有できる。軟質カプセル内では、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁していてもよい。さらに安定剤が添加されてもよい。
【００５０】
本願明細書で述べられているような使用に適した医薬組成物としては、活性成分が、その意図される目的を達成するのに効果的な量で含有される組成物が挙げられる。より具体的には、「治療的有効量」とは、疾患の症状を予防、改善または寛解し、または治療対象の生存を延長するのに効果的な化合物の量を意味する。
【００５１】
組成物は、所望ならば、活性成分を含有する１つ以上の単位の投与分量を含有してもよい、パックまたはディスペンサー装置内で提供してもよい。パックは、例えばブリスター包装などのように、金属またはプラスチックホイルを含んでなってもよい。パックまたはディスペンサー装置には、投与のための説明書が添えられていてもよい。パックまたはディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する行政機関によって規定される形態の容器に付随する通知が添えられていてもよく、その通知は、ヒトまたは獣医用投与のための薬剤の形態に関する機関による認可を反映する。このような通知は、例えば処方薬について米国食品医薬品局によって認可されたラベル付け、または認可された製品挿入物であってもよい。適合性製薬キャリア中で調合される本願明細書で開示される化合物を含んでなる組成物はまた、調製され、適切な容器に入れられて、指定の病状の治療について標識されてもよい。
【００５２】
特定の賦形剤のみが酒石酸ピマバンセリンと適合性であることが、意外にも発見された。したがっていくつかの実施態様は、乳糖（例えば無水または一水和物）、スクロース、マンニトール、またはソルビトールをはじめとする糖；例えばα化または部分的α化（例えばスターチ（ＳＴＡＲＣＨ）１５００（登録商標））デンプンをはじめとするデンプン（例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、またはジャガイモデンプン）などの多糖類；および例えば微晶質セルロース（例えばアビセル（ＡＶＩＣＥＬ）（登録商標）ＰＨ１０２またはアビセル（ＡＶＩＣＥＬ）（登録商標）ＰＨ１１２）、ケイ化微晶質セルロース（例えば微晶質セルロース、二酸化ケイ素コロイド、コロイド無水シリカ、および軽質無水ケイ酸を含んでなるケイ化微晶質セルロース配合物であるプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標））、乳糖−セルロース配合物（例えばセラクトース（ＣＥＬＬＡＣＴＯＳＥ）（登録商標）８０）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース製剤；ゼラチン；二塩基性リン酸カルシウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ステアリン酸マグネシウム；フマル酸ステアリルナトリウム；滑石；ポリエチレングリコール；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適合性賦形剤を含む調合物を含む。いくつかの実施態様では、このような調合物中で使用される酒石酸ピマバンセリンは、結晶フォームＡである。別の実施態様では、酒石酸ピマバンセリンは結晶フォームＣである。
【００５３】
いくつかの実施態様では、乾燥調合法において、上記の賦形剤の１つ以上を酒石酸ピマバンセリンと組み合わせる。このようないくつかの実施態様では、結晶フォームＡを１種以上の糖（例えば乳糖またはマンニトール）、デンプン、ＨＰＭＣ、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはポリエチレングリコールと組み合わせる。別の実施態様では、結晶フォームＣを１種以上の糖（例えば乳糖またはマンニトール）、デンプン、微晶質セルロース、乳糖−セルロース配合物、二塩基性リン酸カルシウム、ケイ化微晶質セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、または滑石と組み合わせる。
【００５４】
１つの乾燥調合物は、デンプン（例えばスターチ（ＳＴＡＲＣＨ）１５００（登録商標））、ケイ化微晶質セルロース（例えばプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）ＨＤ９０）、およびステアリン酸マグネシウムと一緒に、酒石酸ピマバンセリン（例えば結晶フォームＡまたは結晶フォームＣ）を含む。活性化合物、デンプン、およびケイ化微晶質セルロースを混合して篩にかけてもよい。追加的ケイ化微晶質セルロースを追加的篩がけと交互に添加してもよい。このような連続希釈は、含量均一性を改善できる。次にステアリン酸マグネシウムを添加して、得られた混合粉末を錠剤に圧縮してもよい。
【００５５】
いくつかの実施態様は、少なくとも約５０重量％のケイ化微晶質セルロース、少なくとも約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約５重量％の部分α化デンプンを含んでなる調合物を含む。いくつかの実施態様は、少なくとも約６５重量％のケイ化微晶質セルロース、少なくとも約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約５重量％の部分α化デンプンを含んでなる調合物を含む。いくつかの実施態様は、少なくとも約７５重量％のケイ化微晶質セルロース、少なくとも約１．０重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約５重量％の部分α化デンプンを含んでなる調合物を含む。
【００５６】
別の乾燥調合は、糖（例えば乳糖またはマンニトール）、ステアリン酸マグネシウム、およびケイ化微晶質セルロース（例えばプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）９０またはプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）５０またはプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）ＨＤ９０）と組み合わさった、酒石酸ピマバンセリン（例えば結晶フォームＡまたは結晶フォームＣ）を含む。いくつかの実施態様は、少なくとも約５０重量％糖、少なくとも約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約５重量％のケイ化微晶質セルロースを含む。いくつかの実施態様は、少なくとも約６５重量％糖、少なくとも約１重量％のステアリン酸マグネシウム、および少なくとも約１０重量％のケイ化微晶質セルロースを含む。
【００５７】
別の乾燥調合は、糖（例えば乳糖またはマンニトール）、微晶質セルロース、およびステアリン酸マグネシウムと組み合わさった、酒石酸ピマバンセリン（例えば結晶フォームＡまたは結晶フォームＣ）を含む。いくつかの実施態様は、少なくとも約５０重量％の糖、少なくとも約５重量％の微晶質セルロース、および少なくとも約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施態様は、少なくとも約６５重量％の糖、少なくとも約１０重量％の微晶質セルロース、および少なくとも約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５８】
いくつかの実施態様では、二酸化ケイ素煙霧剤が乾燥調合に添加されて流動性を増大する。いくつかの実施態様では、添加される二酸化ケイ素煙霧剤の量は、少なくとも約０．１％、０．５％、または１重量％である。いくつかの実施態様では、二酸化ケイ素煙霧剤の量は、約０．１％〜約２重量％または約０．５％〜約１重量％である。いくつかの実施態様では、二酸化ケイ素煙霧剤は約１７５ｍ２／ｇ〜約２２５ｍ２／ｇの比表面積を有する。
【００５９】
いくつかの実施態様では、乾燥調合に添加されるあらゆる潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウム）の量は、混合中の固着を防止するために、少なくとも約０．８％、１％、１．５％、２％、または５％である。
【００６０】
いくつかの実施態様では湿潤調合法が使用されて、糖（例えば乳糖またはマンニトール）、ポビドン、デンプン、ＨＰＭＣ、滑石、および潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）から選択される１種以上の賦形剤を含んでなる錠剤が製造される。いくつかの実施態様では、湿潤調合法を使用した場合、最終錠剤化組成物は、少なくとも約６５重量％のマンニトールまたは乳糖、少なくとも約２重量％のα化デンプン、および少なくとも約０．５重量％のポビドンを含む。いくつかの実施態様では、組成物は、少なくとも約７０重量％のマンニトールまたは乳糖、少なくとも約５％のα化デンプン、および少なくとも約１重量％のポビドンを含む。いくつかの実施態様では、マンニトールまたは乳糖の量は約６０％〜約９５重量％である。いくつかの実施態様では、デンプンの量は約２％〜約１０重量％である。いくつかの実施態様では、ポビドンの量は約０．５％〜約２重量％である。いくつかの実施態様では、最終組成物はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含む。いくつかの実施態様では、潤滑剤の量は少なくとも約０．５％である。いくつかの実施態様では、潤滑剤の量は約０．５％重量〜約５重量％または約１重量％〜約２％重量である。
【００６１】
いくつかの実施態様では、上述のあらゆる方法によって生成される錠剤は、味覚マスキングフィルム（例えばオパドライ（ＯＰＡＤＲＹ）（登録商標）フィルム）などで被覆される。いくつかの実施態様では、錠剤に圧縮する代わりに上述のものなどの乾燥または湿潤配合物をゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル内に入れる。
【００６２】
いくつかの実施態様では、原薬の安定性を保つために特定の賦形剤が避けられる。いくつかの実施態様では、賦形剤はデンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含まない。いくつかの実施態様では水との調合は避けられ、または存在する水の量は、約３０％、２０％、１０％、または５重量％未満である。したがっていくつかの実施態様では、湿潤調合技術は非水性溶剤（例えばエタノール）を使用する。いくつかの実施態様では、少なくとも約１０重量％の湿潤調合物はエタノールなどの非水性溶剤を含む。
【００６３】
いくつかの実施態様では、少量の特定の望ましくない不純物を有する医薬組成物が提供される。一実施態様では、望ましくない不純物は構造：
【化６】
2009537538.tif 000008
を有する不純物１である。様々な実施態様では、医薬組成物中の不純物１の量は、約１％、０．５％、０．３％、０．２５％、０．２％、０．１８％、または０．１７％未満である。一実施態様では、望ましくない不純物は、構造：
【化７】
2009537538.tif 000009
を有する不純物２である。様々な実施態様では、医薬組成物中の不純物２の量は、約０．５％、０．３％、０．１％、０．０５％未満であり、または検出不能なほどに十分低い。
【００６４】
上記のいずれかの調合物のいくつかの実施態様では、酒石酸ピマバンセリンの結晶フォームＡが調合物中で使用される。別の実施態様では、結晶フォームＣが使用される。
【００６５】
様々な実施態様は、上述のように１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、または８０ｍｇの酒石酸ピマバンセリンを含有する錠剤を含む。
【００６６】
いくつかの実施態様は、迅速なピマバンセリンの放出のために調合される、上述のような錠剤を含む。様々な実施態様では、錠剤は、対象への錠剤投与の２０分以内に、少なくとも約７０％、８０％、または９０％のピマバンセリンを放出するように調合される。
【００６７】
治療法
いくつかの実施態様では、上述の医薬製剤を使用して、ヒトの多様な病状を治療または予防する。いくつかの実施態様では、病状は統合失調症、統合失調性感情障害、躁病、うつ病（気分変調、治療抵抗性うつ病、および精神病と関連付けられているうつ病を含む）、認知障害、攻撃性（衝動的攻撃性を含む）、不安発作、強迫性障害、境界人格異常、境界型障害、多発性発達障害（ＭＤＤ）、行動障害（加齢による認知症と関連付けられている行動障害を含む）、精神病（認知症と関連付けられている、パーキンソン病の治療などの治療によって誘発される、または心的外傷後ストレス障害と関連付けられている精神病を含む）、自殺傾向、双極性障害、睡眠障害（睡眠持続障害不眠症、慢性不眠症、一過性不眠症、および睡眠時周期的脚運動（ＰＬＭＳ）を含む）、嗜癖（薬物またはアルコール嗜癖、オピオイド嗜癖、およびニコチン嗜癖を含む）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、トゥーレット症候群、不安（全般性不安障害（ＧＡＤ）を含む）、自閉症、ダウン症候群、学習障害、心身障害、アルコール離脱、てんかん、疼痛（慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、糖尿病性末梢神経障害、線維筋痛症、帯状疱疹後神経痛、および反射性交感神経性ジストロフィを含む）、低グルタミン酸作動性と関連付けられている障害（統合失調症、小児期自閉症、および認知症を含む）、およびセロトニン症候群を含むが、これに限定されるものではない神経精神障害である。
【００６８】
いくつかの実施態様では、病状は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳（ｓｐｈｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ）萎縮症、前頭側頭骨認知症、核上性麻痺、またはレビー小体認知症を含むが、これに限定されるものではない神経変性障害である。
【００６９】
いくつかの実施態様では、病状は、運動異常（パーキンソン病の治療によって誘発されるものなど）、運動緩徐、硬直、精神運動遅滞、チック、静座不能（神経弛緩薬またはＳＳＲＩ剤によって誘発されるものなど）、フリードライヒ運動失調、マシャド・ジョセフ病、筋緊張異常、振戦、むずむず足症候群、または間代性筋痙攣を含むが、これに限定されるものではない錐体外路障害である。
【００７０】
いくつかの実施態様では、病状は、抗精神病化合物を用いた治療によって誘発される。別の実施態様では、病状は、神経変性障害の治療によって誘発される。したがっていくつかの実施態様は、本願明細書で述べられている調合物を投与して、精神病または神経変性障害の治療と関連付けられている副作用を改善するステップを含む。例えば一実施態様では、抗精神病薬の投与によって引き起こされる認知性障害が、調本願明細書で述べられている合物の投与によって改善される。いくつかの実施態様では、病状はドーパミン作動薬を用いた治療によって誘発される。ドーパミン作動薬によって誘発される病状の非限定的例としては、吃逆、制御されない賭博、性行動亢進、薬物渇望、および頭痛が挙げられる。
【００７１】
様々な実施態様では、本願明細書で述べられている調合物の投与によって改善する副作用は、脳卒中、振戦、鎮静、胃腸障害、神経学的問題、死亡危険性の増大、脳血管イベント、運動性疾患、筋緊張異常、静座不能、パーキンソン病（ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｍ）運動性疾患、遅発性ジスキネジア、認知障害、プロラクチン血症、強直症、精神病、神経弛緩薬性悪性症候群、心臓障害、呼吸器系疾患、糖尿病，肝不全、自殺傾向、鎮静、起立性低血圧症、窒息、目眩、頻脈、血液異常（トリグリセリドレベル異常、コレステロールレベル増大、異脂肪血症、および高血糖症を含む）、失神、癲癇発作、嚥下障害、持続勃起症、血栓性血小板減少性紫斑病、体温調節障害、不眠症、激越、不安、傾眠、攻撃的反応、頭痛、便秘症、悪心、消化不良、嘔吐、腹痛、唾液増加、歯痛、鼻炎、咳嗽、副鼻腔炎、咽頭炎、呼吸困難、背痛、胸痛、発熱、発疹、乾燥皮膚、脂漏症、上気道感染増加、視覚異常、関節痛、知覚減退、躁反応、集中力障害、口渇、疼痛、疲労、座瘡、掻痒症、筋痛、骨格痛、高血圧、下痢、錯乱、無力症、尿失禁、眠気、睡眠時間増大、調節障害、動悸、勃起不全、射精機能不全、オーガズム機能不全、倦怠感、色素沈着増大、食欲増加、自動症、夢活動増大、性欲減退、神経質、うつ病、感情鈍麻、緊張性反応、多幸感、性欲亢進、健忘症、情動性傾向、悪夢、譫妄、あくび、構音障害、眩暈症、昏迷、知覚異常、失語症、感覚鈍麻、舌の麻痺、脚の痙攣、斜頸、低血圧症、昏睡、偏頭痛、反射亢進、舞踏病アテトーシス、摂食障害、鼓腸、口内炎、下血、痔疾、胃炎、便失禁、おくび（ｅｒｕｔａｔｉｏｎ）、胃食道逆流症（ｇａｓｔｒｏｅｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ）、胃腸炎、食道炎、舌の変色、胆石症（ｃｈｏｌｅｉｔｈｉａｓｉｓ）、舌の浮腫、憩室炎、歯肉炎、変色糞、胃腸出血、吐血、浮腫、硬直、倦怠感、蒼白、腹部腫脹、腹水、サルコイドーシス、潮紅、過呼吸、気管支攣縮、肺炎、喘鳴（ｔｒｉｄｏｒ）、喘息、痰の増加、誤嚥、光過敏症、発汗増加、座瘡、発汗減少（ｄｅｓｃｒｅａｓｅｄ  ｓｗｅａｔｉｎｇ）、脱毛症、角質増殖、皮膚剥脱、水疱性の発疹、皮膚潰瘍形成、乾癬悪化、フルンケル症、疣贅、苔癬様皮膚炎、多毛症、性器掻痒症、蕁麻疹、心室性頻拍、狭心症、心房期外収縮、Ｔ波交互脈、心室性期外収縮、ＳＴ下降、房室ブロック、心筋炎、順化異常、眼球乾燥症、二重視、眼痛、眼瞼炎、光視症、羞明、流涙異常、低ナトリウム血症、クレアチンホスホキナーゼ増加、口渇、体重減少、血清鉄減少、悪液質、脱水、低カリウム血症、低タンパク血症、高リン酸塩血症、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｙｌｃｅｒｉｄｅｍｉａ）、高尿酸血症、低血糖症、多尿症、多飲症、血尿（ｈｅｍｔｕｒｉａ）、排尿障害、尿貯留、膀胱炎、腎不全、関節症、骨癒合、滑液包炎、関節炎、月経過多、乾燥膣、非産褥性（ｎｏｎｐｅｕｒｐｅｒａｌ）乳汁分泌、無月経、女性乳房痛、白帯下、乳腺炎、月経困難症、女性会陰痛、中間期出血、膣出血、ＳＧＯＴ増加、ＳＧＰＴ増加、胆汁うっ滞性肝炎、胆嚢炎、胆石症（ｃｈｏｌｅｉｔｈｉａｓｉｓ）、肝炎、肝細胞損傷、鼻出血、表在性静脈炎、血栓静脈炎（ｔｈｒｏｍｂｏｐｌｅｂｉｔｉｓ）、血小板減少症、��鳴、聴覚過敏、聴覚低下、貧血、低色素性貧血、正球性貧血、顆粒球減少症、白血球増多症、リンパ節腫脹、白血球減少症、ペルゲル・フェット核異常、女性化乳房、男性乳房痛、抗利尿ホルモン障害、苦味、排尿障害、注視発作、歩行異常、不随意筋収縮、および傷害増加よりなる群から選択される。一実施態様では、副作用は体重増加である。一実施態様では、副作用は１８歳未満の子供への抗精神病薬の投与と関連付けられている。一実施態様では、子供における副作用は、精神病、統合失調症、広汎性発達障害、自閉症、トゥーレット症候群、行為障害、攻撃性、注意および活動亢進困難（例えばＡＤＤ、ＡＤＨＤ）から選択される。いくつかの実施態様では、体重増加、心調律問題、および糖尿病の副作用は、子供でより重篤である。
【００７２】
本願明細書で開示される調合物によって治療できるその他の病状としては、化学療法誘発性嘔吐、脆性、オン・オフ現象、非インシュリン依存性真性糖尿病、代謝症候群、自己免疫障害（狼瘡および多発性硬化症を含む）、敗血症、眼内圧増大、緑内障、網膜疾患（加齢による黄斑変性を含む）、シャルル・ボネ症候群、薬物乱用、睡眠時無呼吸、膵炎、摂食障害、過食症、アルコール依存症と関連付けられている障害、脳血管発作、筋萎縮性側索硬化、ＡＩＤＳ関連認知症、外傷性脳または脊髄障害、耳鳴、閉経期症状（のぼせなど）、性的機能不全（女性性的機能不全、女性の性的興奮の障害、性的欲求低下障害、性欲減退、疼痛、嫌悪、女性オーガズム障害、および射精問題を含む）、低い男性の妊性、精子運動性低下、抜け毛または薄毛、失禁、痔疾、片頭痛、高血圧、血栓症（心筋梗塞、脳卒中、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、および末梢血管疾患と関連付けられている血栓症を含む）、ホルモン活性異常（ＡＣＴＨ、コルチコステロン、レンニン、またはプロラクチンのレベル異常などの）、ホルモン障害（クッシング病、アジソン病、および高プロラクチン血症を含む）、脳下垂体腫瘍（プロラクチン産生腺腫を含む）、脳下垂体腫瘍と関連付けられている副作用（高プロラクチン血症、不妊症、月経の変化、無月経、乳汁漏出、性欲喪失、膣乾燥、骨粗鬆症、性交不能、頭痛、失明、および複視を含む）、血管攣縮、虚血、心臓不整脈、心不全、喘息、肺気腫、または食欲障害が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００７３】
当業者によって理解されるように、本開示の精神を逸脱することなく多数の様々な修正ができる。したがって本願明細書で開示される形態は例証のみを目的とし、本開示の範囲を制限することは意図されないことが明らかに理解される。
【実施例】
【００７４】
以下の実施例で本発明をさらに詳しく開示するが、請求される本発明の範囲を制限することは決して意図されない。
実施例１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの調製
ａ）
【化８】
2009537538.tif 000010
の調製
それぞれ下述するのと同一規模で製造された３つのバッチ中で反応ステップを実施し、得られた生成物を合わせて次のステップでさらに使用した。
Ｎ−メチルピペリドン（３３．０ｋｇ）および４−フルオロベンジルアミン（３５．４ｋｇ）を１５〜１９℃（発熱溶解）でメタノール（２２０．１ｋｇ）に溶解し、メタノール（１６．８ｋｇ）中の木炭（１．２ｋｇ）上の５％パラジウムの懸濁液を窒素下で添加し、ラインをメタノール（５．６ｋｇ）ですすいだ。バルクを２３〜２７℃に加熱して、同一温度および約５バールで、水素吸収が止まるまで水素付加した（約１２時間）。残留出発原料をＧＣによりチェックして、薄いセルトロクス（Ｃｅｌｔｒｏｘ）パッドおよび２×Ｇ９２濾紙を装着したレンズフィルター上でバルクを清澄化した。ラインをメタノール（９．８ｋｇ）ですすいだ。溶剤を減圧下（２６５〜６０ミリバール；３５〜４０℃）で蒸留し、油性残留物を約１３５〜１４０℃で８〜０．５ミリバールの真空下で分別蒸留によって精製した。３つのバッチの不純画分を合わせて再蒸留した。
【００７５】
全収率（３つのバッチおよび再蒸留画分を合わせた）：１４７．４ｋｇ（７８．１％）
【００７６】
ｂ）
【化９】
2009537538.tif 000011
の調製
２つのバッチ中で反応ステップを実施した。４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１４１ｋｇ）を１５〜２５℃でジメチルホルムアミド（３３５ｋｇ）に溶解し、次に固体炭酸カリウム（３２３ｋｇ）およびヨウ化カリウム（１９ｋｇ）を＜３０℃で少量ずつ添加して、懸濁液を７８〜８２℃に加熱した。冷却管の温度を−１０℃に固定し、臭化イソブチル（３１７ｋｇ）を７８〜８２℃で４時間５０分かけて懸濁液に添加した。添加の終わりに混合物を７８〜８２℃で２時間撹拌し、残留出発原料をＨＰＬＣによってチェックした。懸濁液を２０〜３０℃に冷却し、１００％エタノール（５０１ｋｇ、イソプロパノール変性）で希釈して、２０〜３０℃で１５分間撹拌して遠心分離し（３装填）、過剰な炭酸塩および臭化カリウムを除去した。ラインおよびケークを１００％エタノール（２×３２ｋｇ／装填）で洗浄した。溶液を次のステップでそのまま使用した。
【００７７】
ｃ）
【化１０】
2009537538.tif 000012
の調製
ステップｂから得られたアルデヒド溶液に、水（１１５ｋｇ）中の５０％ヒドロキシルアミンを室温で（添加はわずかに発熱性）約０．５時間かけて添加して、ラインをエタノール（８ｋｇ）で洗浄し、次にバルクを７３〜７７℃まで加熱して、この温度で２時間にわたり撹拌した。バルクを減圧下（２５０〜１２０ミリバール、４５〜５５℃）で濃縮して約８５０Ｌにし、残留物を４５〜５５℃の水（９５１ｋｇ）で急冷して、残留エタノールを真空下で蒸留した（２７０〜１５０ミリバール、４５〜５５℃、残留容積＝１４６６Ｌ）。バルクを石油エーテル６０〜９０（５５７ｋｇ）で希釈し、還流（約６０℃）して加熱し完全な溶解を得た（約２０分、目視検査）。溶液を約５．５時間かけて８〜１２℃に冷却した（Ｔ＝約２７℃で結晶化が起きた）。１０℃で０．５時間の撹拌後、混合物を０〜５℃に冷却してこの温度で２時間撹拌した。バルクを遠心分離して（３装填）、ケークを石油エーテルで洗浄し（２×２３ｋｇ／装填）、次に減圧下で４０℃で乾燥させて粗製オキシム（２１２ｋｇ）を得た。
【００７８】
再結晶化：
粗生成物（２１２ｋｇ）を１５〜２５℃でヘキサン（６４２ｋｇ）に溶解し、懸濁液を約６２℃まで加熱した。ヘキサン（２６ｋｇ）中の木炭（６ｋｇ）を添加して、懸濁液を０．５時間撹拌した。濾過後（フィルターを３３ｋｇのヘキサンで洗浄した）、溶液を結晶化温度（約５５℃）に冷却し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。懸濁液を１０〜１５℃に冷却した。この温度で約２時間の撹拌後、バルクを遠心分離して（３装填）、ケークを冷ヘキサンで洗浄し（２×１３ｋｇ／装填）、次に４０℃で減圧下で乾燥させた。
【００７９】
オキシム収率：１９６ｋｇ（２つのステップにわたり８７．９％）
【００８０】
ｄ）
【化１１】
2009537538.tif 000013
の調製
ステップｃからのオキシム（１９８ｋｇ）をエタノール（１１４８ｋｇ、イソプロパノール変性）に溶解した。カール・フィッシャーによる含水量が３００ｐｐｍ未満になるまで、ラネーニッケル触媒（２９ｋｇ）をエタノール（６９２ｋｇ）で洗浄した。次に無水ラネーニッケルを窒素下でオキシム溶液に添加し、ラインをエタノール（６２ｋｇ）で洗浄して、懸濁液を−１０℃に冷却した。アンモニアガス（２２９ｋｇ）を真空下で約６時間かけて添加した（添加は発熱性）。次に懸濁液を４９℃に加熱した。内部圧力は約３バールに増大した。バルクを４９℃および４バールで、水素吸収が止まるまで水素付加し（約９時間）、反応の終わりをＨＰＬＣでチェックした。懸濁液を１３℃に冷却して過剰なアンモニアを除去し、バルクをセルトロクス（Ｃｅｌｔｒｏｘ）（４ｋｇ）上の濾過により清澄化した。ラインをエタノール（３１７ｋｇ）で洗浄した。溶剤を減圧下（１５０〜１０ミリバール、４０〜５０℃）で蒸留し、残留物を約４０℃でトルエン（７８０ｋｇ）に溶解した。溶液を新しい反応器に移し（前の反応器は５７ｋｇトルエンで洗浄した）、２２℃に冷却した。酢酸（６０ｋｇ）を２２℃で緩慢に添加し（発熱反応）、完全な溶解が得られるまでバルクを約９５℃に２０分間加熱した。溶液を８０℃に迅速に冷却し、酢酸アミノ生成物（５０ｇ）を種結晶とした。懸濁液を結晶化温度で３０分間撹拌し、１０℃に冷却してこの温度で約１時間撹拌した。バルクを遠心分離して（３装填）、ケークを冷トルエンで洗浄し（２×４８Ｌ／装填）、最後に約５０℃で２８時間真空下（９〜１６ミリバール）で乾燥させた。
【００８１】
収率：２０７ｋｇ（８３．６％）
【００８２】
ｅ）
【化１２】
2009537538.tif 000014
の調製
ステップｄからの水（４３１ｋｇ）中のアミノ酢酸溶液（２６９ｋｇ）を３０％水酸化ナトリウム溶液（３０５ｋｇ）によって、２０〜２５℃でｐＨ１４に塩基性化した。次にアミノ基生成物を４３〜４７℃で１５分間撹拌して、トルエン（９３３ｋｇ）で抽出した。バルクを４３〜４７℃で１５分かけてデカントした。必要ならば、追加的３０％ＮａＯＨでｐＨを＞１２に調節し、次に層を分離した。有機層を水（３５９ｋｇ）で洗浄し、次に４５〜５０℃で真空下で（２００〜２０ミリバール）濃縮し、油性残留物としてアミノ基を得た。
【００８３】
ｆ）
【化１３】
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の調製
ステップｅからのアミノ基を４８℃でトルエン（８２５ｋｇ）に溶解し、溶液の含水量をチェックした（ＫＦ＜３００ｐｐｍ）。トルエン溶液を１〜５℃に冷却し、塩化水素（ガス、４５．１ｋｇ）をＴｍａｘ＝１０℃のカニューレを通じて約３時間かけて緩慢に導入した（ガス導入は非常に発熱性）。添加の終わりにバルクを９７〜１０３℃まで加熱して、ホスゲン（１６６ｋｇ）をカニューレを通じて緩慢に導入した（約４時間）。添加の終わりにバルクを８０〜８４℃に冷却し、反応をＴＬＣでチェックした。追加的ホスゲン（１６ｋｇ）を１００℃で導入すると、バルクは透明溶液になった。混合物を１００℃でさらに１時間撹拌した後、バルクを８０〜８４℃に冷却した。同一温度で、溶液を真空下で（２５０〜５０ミリバール）７７０Ｌに濃縮した。バルクを残留ホスゲンの不在についてチェックし、トルエン中の粗製イソシアネート溶液を２０〜２５℃に冷却し、０．３μｍのカートリッジフィルターを通して濾過した。
【００８４】
収率：イソシアネートのトルエン溶液：６８７ｋｇ（ＧＣによる生成物の３４．７％ａ／ａ）、２３４．４ｋｇの生成物（１００％、ステップｅおよびｆにわたる）
【００８５】
ｇ）表題化合物の調製
【化１４】
2009537538.tif 000016
トルエン中のステップｆからのイソシアネート溶液（３０１ｋｇ、約３４％）をテトラヒドロフラン（９４８ｋｇ）中のステップａからのフルオラミン（１０９ｋｇ）溶液に４０℃で３０分かけて添加し、ラインをテトラヒドロフラン（４８ｋｇ）で洗浄した。完全な溶解まで混合物を約３時間撹拌した。残留フルオラミをＴＬＣでチェックし、追加量のイソシアネート溶液（６ｋｇ、トルエン中約３４％）を添加して、混合物を４０℃で１時間撹拌し、再度ＴＬＣでチェックした。Ｔジャケット＝５０℃で、減圧下（３００〜２０ミリバール）での蒸留によって溶剤を除去した。残留物にエタノール（６６３ｋｇ）を２５℃で添加して、混合物を２．５時間かけて４０〜４５℃に加熱し、完全な溶解までこの温度で約２時間撹拌した。
【００８６】
実施例２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの酒石酸塩の調製
あらかじめ調製した４３℃のエタノール（４８０ｋｇ）中の酒石酸（４１ｋｇ）を実施例１（ｇ）で生成されたエタノール溶液に４３℃で４０分かけて添加し、ラインを１６ｋｇのエタノールで洗浄した。溶液を３７℃に冷却し、ピマバンセリンフォームＣ（０．５ｋｇ）を種結晶として、生成物を約３４℃で結晶化させた。懸濁液をこの温度で３０分間撹拌し、次に２．５時間かけて２℃に冷却し、この温度で２．５時間撹拌した。生成物を遠心分離し（２装填）、ケークをエタノール（３×１５ｋｇ／装填）で洗浄した。得られた粗生成物を４５℃で約４９時間２０分かけて真空下（５０〜５ミリバール）で乾燥させ、３ｍｍの篩にかけ、さらに５時間真空下で乾燥させた。
【００８７】
粗製物収率：２１４ｋｇ（８６．０％）
【００８８】
実施例３：ピマバンセリンの結晶フォームＡの調製
実施例２からの粗製酒石酸（２１２ｋｇ）塩をエタノール（９４８ｋｇ）中で溶解まで約１時間かけて７３〜７５℃（還流）に加熱した。熱い混合物を０．３μｍカートリッジフィルターを通して濾過し、ラインをエタノール（３０ｋｇ）で洗浄し、バルクを約０．５時間加熱して還流した。溶液を約１時間かけて４９℃に冷却し、ピマバンセリン（０．４ｋｇ）を種結晶として、生成物を４８℃で結晶化させた。懸濁液をこの温度で３０分間撹拌した。次に懸濁液を約８時間かけて−１０℃に冷却し、この温度でさらに８時間撹拌した。生成物を遠心分離し（２装填）、ケークを冷エタノール（３×２１ｋｇ／装填）で洗浄した。湿潤生成物を４５℃で４０．５時間かけて真空下（５０〜５ミリバール）で乾燥させた。得られた生成物を下述する手順に従って再加工した。収率：１８９ｋｇ（８９．２％）
【００８９】
再加工：
ステップ＃１：酒石酸を遊離塩基化して尿素を固体として単離する
３０％ＮａＯＨ（５０ｋｇ）を水（３７８ｋｇ）、トルエン（９８３ｋｇ）、および酒石酸塩（１８９ｋｇ）の懸濁液に約１５分かけて添加した。混合物を３８℃で４５分間加熱して撹拌し、追加的３０％ＮａＯＨ（６ｋｇ）をｐＨが１２〜１４に達するように添加した。混合物を３８℃で３０分間完全な溶解まで撹拌し、ｐＨをチェックした。次に反応混合物を３８℃で静置して層を分離させ、水層を廃棄した。有機層を３８℃の水（３７８ｋｇ）で洗浄し、トルエンを４５〜５０℃で真空下（２００〜８０ミリバール）で蒸留して約３８０Ｌにした。ヘプタン（７７６ｋｇ）を蒸留残留物に４８℃で添加して、尿素を結晶化させた。懸濁液を５０℃で３０分間撹拌し、次に約３時間かけて１℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。生成物を遠心分離し（２装填）、およびケークを冷ヘプタン（２×２７ｋｇ／装填）で洗浄した。湿潤生成物（尿素）を５０℃で約１２時間かけて真空下（４０〜１ミリバール）で乾燥させ、２ｍｍの篩にかけた。収率：１４７ｋｇ（９１．５％）
【００９０】
ステップ＃２：酒石酸の添加による酒石酸塩の再形成
エタノール（５３５ｋｇ）中の尿素（１４７ｋｇ）を４０〜４５℃で完全な溶解まで撹拌した。溶液を０．３μｍのカートリッジ上で濾過し、ラインをエタノール（５９ｋｇ）で洗浄した。エタノール（２２３ｋｇ）中の酒石酸（２６．３ｋｇ）の溶液を０．３μｍのカートリッジを通じて、４０〜４５℃のエタノール（５９４ｋｇ）中の尿素（１４７ｋｇ、ステップ＃１から）溶液に４０分かけて添加し、ラインおよび反応器をエタノール（１９ｋｇ）で洗浄した。生成物は導入中に結晶化した。懸濁液を４３℃で３０分間撹拌し、次に約６時間かけて−５℃に冷却して、この温度で２時間撹拌した。生成物を遠心分離し（３装填）、ケークを冷エタノール（２×１９ｋｇ／装填）で洗浄した。湿潤生成物を４５℃で約３４時間かけて真空下で乾燥させ（４０〜７ミリバール）、３ｍｍの篩にかけて、乾燥をさらに６時間継続し（２０〜７ミリバール、４５℃）、乾燥結晶フォームＡを生成した。収率：１６７ｋｇ（９６．８％）
【００９１】
実施例４：ピマバンセリンの結晶フォームＣの調製
濾過脱気済みメチルエチルケトン（９４２ｋｇ）中の実施例３からの結晶フォームＡ（１６７ｋｇ）の懸濁液を６０℃に加熱し、この温度で約２時間撹拌した。メチルエチルケトン（４１ｋｇ、濾過脱気済み）中の結晶フォームＣ（５．６ｋｇ）の懸濁液を種結晶として、懸濁液をさらに１２時間撹拌した。サンプルを採取して、フォームＣへの完全な変換についてチェックした。混合物を４．５時間かけて１５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌し、次に生成物を遠心分離して（２装填）、ケークを冷メチルエチルケトン（２×３４ｋｇ／装填）で洗浄した。湿潤生成物を４５℃で１時間、次に４５℃で約１８．５時間かけて真空下（５００ミリバールから最大値まで５時間）で乾燥させ、生成物を３ｍｍの篩にかけて包装した。収率：１６０ｋｇ（９５．８％）
【００９２】
実施例５：結晶フォームＡの調製
酒石酸ピマバンセリン（３．０４ｋｇ）をエタノール（１８．２Ｌ）中でスラリーにした。スラリーが溶解するまでそれを７５℃に加熱した。溶液をカートリッジフィルター上で濾過し、フィルターをエタノール（０．９Ｌ）ですすいだ。溶液を１時間かけて５５℃に冷却し、酒石酸ピマバンセリンの結晶フォームＡ（０．０２ｋｇ）を種結晶とした。懸濁液を３時間かけて−１０℃に冷却し、この温度で２時間撹拌した。生成物を遠心分離して、ケークを冷エタノール（２×１．５Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークを２５〜３０℃で５日間乾燥させて、２．８ｋｇの生成物を得た（収率＝９２．４％）。
【００９３】
製造規模の生成物の収率は、懸濁液の温度を低下させた場合に（例えば約１０℃以下、約０℃以下、またはこの実施例のように約−１０℃以下に）、改善することが発見された。先行法は、収率がより低い（約８７％）約２０℃の温度を使用した。
【００９４】
実施例６：結晶フォームＣの調製
濾過脱気済みメチルエチルケトン中の酒石酸ピマバンセリン（８Ｍ）の懸濁液を６０℃に加熱して、窒素雰囲気下で８時間撹拌した。混合物を４．５時間かけて１５℃に冷却し、２時間撹拌して、次に生成物を遠心分離し、ケークを冷（１５℃）濾過脱気済みメチルエチルケトンで洗浄した。湿潤生成物を４５℃で１５時間かけて真空乾燥させ、排出して窒素下で包装し０〜４℃に貯蔵した。酸素のない環境を使用することで生成物の酸化を防止して、多形体フォームＣへの完全な変換が６０℃で２時間の撹拌後に観察された。収率９５．１％
【００９５】
実施例７：酒石酸ピマバンセリン結晶フォームＡとの賦形剤適合性研究
結晶フォームＡと、１４種の加工賦形剤との物理的混合物、ゼラチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、および原薬単独を調製した。試験された賦形剤を賦形剤：薬剤比率と共に表１に示す。
【表１】
2009537538.tif 000017
【００９６】
５０．０ｍｇ（±２．０ｍｇ）の原薬と規定の比率の各賦形剤とを物理的に混合して、薬剤と各賦形剤との二成分混合物を調製した。各賦形剤存在下での薬剤の安定性を乾燥サンプルで、ならびに３０％ｗ／ｗ（バルク製剤重量に対して）の脱イオン水で研究した。各サンプル群を次の条件下で貯蔵した：５℃（時間＝０試験用）、４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）で１ヶ月、および４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月。
【００９７】
バルク原薬を秤量し、サンプルバイアルに入れた。次に脱イオン水を量って（０．０１５ｍＬ）バイアルに入れ、湿潤サンプルと称する。次にボルテックスミキサーを使用して湿潤サンプルをおよそ１５秒間混合し、水と薬剤とを合わせた。賦形剤を次に秤量して適切なバイアルに入れた。ボルテックスミキサーを使用して各バイアルの内容物をおよそ１５秒間混合し、（湿潤または乾燥）薬剤／賦形剤の均一混合物を生成した。
【００９８】
カプセルサンプルを調製するために、バルク原薬をカプセル内に直接量り入れた。次にカプセルを適切なバイアル内に入れた。１５μＬの脱イオン水をカプセル内に添加して、湿潤サンプルと称する。
【００９９】
全てのサンプルは、フォイル被覆ネジ式バイアルキャップ付き２０ｍＬタイプＩ透明ガラスシンチレーションバイアル内で保存した。全てのバイアルキャップは手で締めた。
【０１００】
試験の用意ができるまで、サンプルを制御された室温／湿度に保存した。その他のサンプルバイアルは遮光しないで４０℃／７５％ＲＨに保管し、１および３ヶ月めに試験した。
【０１０１】
酒石酸ピマバンセリン含量を評価するのに使用したクロマトグラフィーの条件は、次のとおり。
カラム：ウォーターズシンメトリー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ１８（３．５μｍ）、１５０×４．６ｍｍ
移動相：移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ添加水
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ添加アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
注入量：２０μＬ
検出：ＵＶ＠２２６ｎｍ
ランタイム：３５分
カラム温度：３５℃
【表２】
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【０１０２】
漏斗を使用して、各バイアルの内容物を５０ｍＬメスフラスコに移した。バイアルを希釈剤で数回すすいでメスフラスコに入れた。カプセルの内容物を５０ｍＬメスフラスコに移し、カプセルのシェルもまた希釈剤ですすいだ。希釈剤メスフラスコをに入れてそれらを１０分間超音波処理し、次に希釈剤で一定容積に希釈した。溶液を５０ｍＬメスフラスコ内で５．０ｍＬにさらに希釈し、希釈剤で一定容積にした。これらの希釈溶液をアッセイで使用した。全ての溶液は０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターを通して濾過し、最初の１〜２ｍＬを廃棄してから、ＨＰＬＣ自動サンプラーバイアルを満たした。同様にして調製された製剤の参照標準に対して、希釈サンプル溶液をアッセイした。
【０１０３】
乾燥サンプルの結果を表２に列挙する。結果は、以下の賦形剤を含有するサンプルが、相互作用の可能性を有することを示す。二塩基性リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ）（登録商標）Ｅ５Ｐ）、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチンカプセル、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル。いくつかのサンプルは、４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月の保存後に低アッセイ値を生じた。クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムは、特に薬剤との顕著な量の相互作用を有した。
【表３】
2009537538.tif 000019
【０１０４】
表３は、３０％ｗ／ｗの水を添加した、薬剤単独、および列挙した賦形剤存在下でのアッセイ結果を列挙する。湿潤サンプルは乾燥材料よりも一般により不安定であることが発見された。一般に水を用いて配合すると、微晶質セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ゼラチンカプセル、およびＨＰＭＣカプセルは問題があるかもしれない。薬剤単独の経時的な低いアッセイ値は、水を用いた配合に一般に問題があることを示唆する。
【表４】
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【０１０５】
賦形剤と原薬との比較のために、賦形剤のみについてベースラインＨＰＬＣ測定を行い、不正確なアッセイ数値の原因になりえる、賦形剤によって引き起こされる干渉があるかどうかを判定した。クロマトグラムは、時間＝０での賦形剤のみと、１ヶ月の薬剤／賦形剤サンプルとの比較によって実証されるように、試験された賦形剤のいずれかによって引き起こされる追加的干渉を実質的に示さない。
【０１０６】
乾燥および湿潤研究の双方について全関連物質（ＴＲＳ）データを得て、表４に列挙する。乾燥混合物では、乳糖、デンプン、ＨＰＭＣ、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ゼラチンカプセル、およびＨＰＭＣカプセル混合物の３ヶ月ＴＲＳは、薬剤単独とほぼ等しいかより少ない値を示し、それらは原薬に対して安定化効果を示す傾向があることから、これらの材料が乾燥調合物のための適切な候補でありうることが示唆された。湿潤混合物では、デンプン、ＨＰＭＣ、滑石、ゼラチンカプセル、およびＨＰＭＣカプセル混合物の３ヶ月ＴＲＳは、薬剤単独とほぼ等しいかより少ない値を示し、それらの適合性が示唆された。
【表５】
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【０１０７】
一般に乾燥混合物は、湿潤サンプルよりも安定性問題が少ない。試験は、試験された加工賦形剤のほとんどが乾燥状態で使用すると、原薬の化学安定性に対する影響が限定的であり、固体製剤の開発における使用に適することを示す。
【０１０８】
実施例８：酒石酸ピマバンセリン結晶フォームＡの直接圧縮錠剤
賦形剤として、乳糖、微晶質セルロース（アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）（登録商標）ＰＨ１０２）、およびステアリン酸マグネシウムを使用して、錠剤への直接圧縮に適した１ｍｇ、５ｍｇ、および２０ｍｇの酒石酸ピマバンセリンフォームＡの調合物を製造した。混合中に混合物が凝集を形成する傾向があり、含量均一性に影響する可能性があることが発見された。したがって１ｍｇおよび５ｍｇ調合物では０．５ｍｍ、２０ｍｇ調合物では０．７ｍｍの篩にかける前に、酒石酸ピマバンセリンフォームＡを噴霧乾燥乳糖と混合した。段階的な混合／篩手順は、均質配合物の維持を確実にすることが分かった。混合時間は標準製造手順に従って設定された。
【０１０９】
二酸化ケイ素煙霧剤（アエロジル（ＡＥＲＯＳＩＬ）（登録商標））を添加することで、流動特性を改善できることが発見された。さらにステアリン酸マグネシウム量を１ｍｇ調合物では１．０ｗ／ｗ％、５ｍｇ調合物では１．５ｗ／ｗ％、２０ｍｇ調合物では２．０ｗ／ｗ％に増大させることで、固着を防止することによって混合が改善されることが発見された。
【０１１０】
上述のように最初に薬剤を噴霧乾燥乳糖と予備混合して、１ｍｇ、５ｍｇ、および２０ｍｇの酒石酸ピマバンセリンフォームＡを含有する錠剤を製造した。混合物を微晶質セルロース（アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）（登録商標）ＰＨ１０２）および二酸化ケイ素煙霧剤（アエロジル（ＡＥＲＯＳＩＬ）（登録商標））と手動で混合し、１ｍｍのネットで篩にかけた。混合物をダブルコーンブレンダーに移して、６分間混合した。ステアリン酸マグネシウムをステンレス鋼ボール（ｂｏｗ）に挿入し、ブレンダーからの等容積の乾燥配合物と予備混合した。混合物を手動で１ｍｍネットの篩にかけた。次に篩にかけたステアリン酸マグネシウム配合物をブレンダーに入れた。最終混合を２分間実施した。パイロット規模ロータリー式錠剤プレスまたは実験室規模単発式打錠機のどちらかを使用して、錠剤の直接圧縮を行った。表５は最終錠剤組成を示す。錠剤を含量均一性について試験し、混合／篩手順の効率をモニターした。表６に示す物理的および分析的試験の結果は、許容可能な錠剤化パラメーターを示唆する。
【表６】
2009537538.tif 000022
【表７】
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【０１１１】
実施例９：酒石酸ピマバンセリン結晶フォームＡの湿潤顆粒錠剤
湿らせた１ｍｇ、５ｍｇ、および２０ｍｇの結晶フォームＡの顆粒調合物を錠剤への圧縮のために製造した。最初の湿潤顆粒調合物は変色を示した。乳糖をマンニトールで置き換えても変色問題はなくならなかった。造粒溶剤としての水をエタノールで置き換えると変色が除去されることが発見された。したがって水が、最初の変色の元であったと判断された。
【０１１２】
製剤、α化デンプン（ＵＮＩ−ＰＵＲＥ（登録商標）ＷＧ２２５）、およびマンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２００ＳＤ）を強力ミキサー内で予備混合した。エタノール（９９．５％）中のポビドン（コリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ）（登録商標）２５）溶液を使用して、混合物を造粒した。次に造粒物を４０℃の乾燥キャビネット内で乾燥させた。乾燥させた造粒物を１．１ｍｍネットの篩にかけてブレンダー内に入れた。ステアリン酸マグネシウムをステンレス鋼ボールに挿入して、ブレンダーからの等容積の乾燥配合物と予備混合した。得られた配合物を手動で１ｍｍネットの篩にかけた。篩にかけたステアリン酸マグネシウム配合物をブレンダーに入れて、最終混合を２分間実施した。次に得られた混合物を錠剤に圧縮した。表７は、１ｍｇ、５ｍｇ、および２０ｍｇ錠剤のための湿潤顆粒調合物を製造するのに使用した成分量を示す。湿潤顆粒調合物を物理的および分析的特徴について試験した（表８）。結果は、許容可能な分析的パラメーターを示す。
【表８】
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【表９】
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【０１１３】
実施例１０：酒石酸ピマバンセリン錠剤コアの味覚マスキングコーティング
少量の酒石酸ピマバンセリンを試験パネルに与えたところ、化合物は明白な苦味を有することが指摘された。したがって味覚マスキングコーティングを直接圧縮５ｍｇおよび２０ｍｇ錠剤コアに塗布した。コーティングシステム（オパドライ（ＯＰＡＤＲＹ）（登録商標）白色０６Ｆ２８５５５）は水性であり、錠剤コアの濡れを最小化するように選択された。得られた錠剤の成分（コーティング調合物を含む）を表９に示す。物理的および分析的特徴は表１０に示す。
【表１０】
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【表１１】
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【０１１４】
実施例１１：酒石酸ピマバンセリン結晶フォームＣとの賦形剤適合性研究
結晶フォームＣと様々な賦形剤との二成分物理的混合物を調製した。各二成分配合物を褐色ガラスバイアルに入れて、制御条件下（４０℃±２℃／７５％±５％ＲＨおよび２０℃±２℃／６０％±５％ＲＨ）で、キャッピングなしおよびキャッピングありの双方で、安定チャンバー内で保存した。試料採取時間間隔は、０、２、４、および８週間であった。試験は、アッセイ、関連物質、水分含量、および外観を含んだ。試験からの結果、および適合性結論を表１１に示す。
【０１１５】
３０℃に保たれるウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）エクステラ（ＸＴｅｒｒａ）ＲＰ１８２５０×４．６ｍｍ、５μｍカラムを使用して、アッセイ試験を行った。移動相はｐＨ１０．０のアセトニトリル−５ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ピマバンセリンを２２６ｎｍでのＵＶ−吸収によって検出した。ピマバンセリンの定量化は、ピマバンセリンの外部標準溶液と比較したピーク面積に基づいた。
【０１１６】
逆相ＨＰＬＣを使用して、関連物質を判定した。二成分混合物をアセトニトリル−水（１５：８５）に溶解した。勾配溶出、および３５℃に保たれるウォーターズシンメトリー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍカラムを使用して分離を達成した。移動相Ａは１．００ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した１Ｌアセトニトリル−水（１５：８５）からなった。移動相Ｂは、１．００ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した１Ｌアセトニトリルからなった。勾配プログラムは、３０分間の１００％移動相Ａから１００％移動相Ｂへの直線傾斜を含み、１分間の均一濃度流がそれに続き、２分間の１００％移動相Ｂから１００％移動相Ａへの直線傾斜がそれに続き、１７分間の均一濃度流がそれに続いた。ピマバンセリンおよび関連物質を２２６ｎｍでのＵＶ−吸収によって検出した。関連物質を名目上のピマバンセリン含量の百分率（ｗ／ｗ）として計算した。
【０１１７】
水分含量をカール・フィッシャー法によって判定した。
【表１２】
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【０１１８】
実施例１２：酒石酸ピマバンセリンの結晶フォームＣの直接圧縮錠剤
賦形剤の乾式混合および錠剤への直接圧縮を使用して、酒石酸ピマバンセリンの結晶フォームＣを含有するいくつかの異なる調合物を調製する。成分はスターチ（ＳＴＡＲＣＨ）１５００（登録商標）、乳糖、プロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）９０、プロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）ＨＤ９０、またはプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）５０の１つ以上を含む。錠剤を味覚マスキングフィルムで被覆する。
【０１１９】
乳糖、プロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）（９０またはＨＤ９０）、およびステアリン酸マグネシウムを含有する４種の調合物の成分量を表１５〜１９に列挙する。
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【０１２０】
表２０〜２４に列挙する量を有する、プロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）（５０またはＨＤ９０）、スターチ（ＳＴＡＲＣＨ）１５００（登録商標）、およびステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤を製造する。スターチ（ＳＴＡＲＣＨ）１５００（登録商標）、結晶フォームＣ、およびプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）ＨＤ９０（ポーションＩ）を列挙する順にＶ−ブレンダーに入れて、混合物を５分間混合する。配合物（乾燥配合物Ｉ）を適切なポリエチレンライニング容器内に排出し、重量を記録する。次に乾燥配合物Ｉを３０メッシュスクリーンを装着したスウェコ（Ｓｗｅｃｏ）シフター、または３０メッシュ手動硬質スクリーンのどちらかに通過させて、適切なポリエチレンライニング容器に入れる。プロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）ＨＤ９０（ポーションＩＩ）、乾燥配合物Ｉ、およびプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）ＨＤ９０（ポーションＩＩＩ）を列挙する順にＶ−ブレンダー内に入れて、混合物を１０分間混合してから適切なポリエチレンライニング容器内に排出し、重量を記録する。次に配合物（乾燥配合物ＩＩ）を３０メッシュスクリーンを装着したスウェコ（Ｓｗｅｃｏ）に通過させて、適切なポリエチレンライニング容器に入れる。プロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）ＨＤ９０（ポーションＩＶ）、乾燥配合物ＩＩ、およびプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）（登録商標）ＨＤ９０（ポーションＶ）を列挙する順にＶ−ブレンダー内に入れて、混合物を１０分間混合してから、適切なポリエチレンライニング容器内に排出し、重量を記録する。次に配合物（乾燥配合物ＩＩＩ）を３０メッシュスクリーンを装着したスウェコ（Ｓｗｅｃｏ）に通過させて、適切なポリエチレンライニング容器に入れる。配合物（乾燥配合物ＩＩＩ）をＶ−ブレンダー内に入れて、１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを４０メッシュ手動スクリーンに通過させてＶ−ブレンダー内に入れ、混合物を５分間混合してから、粉末を適切なポリエチレンライニング容器内に排出し、重量を記録する。５ｍｇおよび２０ｍｇ錠剤では３０ｒｐｍ、１ｍｇ錠剤では３０〜６０ｒｐｍのプレス速度で、マネスティ・エクスプレス（Ｍａｎｅｓｔｙ  ＥＸＰＲＥＳＳ）２５（９／３２インチ円形成形型）上で、混合粉末を圧縮する。
【０１２１】
オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）を撹拌しながら精製水に緩慢に添加して、それに続く少なくとも４５分間の懸濁液混合によって、コーティング懸濁液を調製する。錠剤コアのバッチを２つの等サイズのサブバッチに分割する。以下のコーティングパラメーター設定を使用して、コンプラブ（Ｃｏｍｐｕ−Ｌａｂ）コーティングパン内でコーティングを実施する。入口空気温度：６０℃（範囲：５０〜８０℃）；空気流速：２５０ｃｆｍ（範囲：１５０〜４００ｃｆｍ）；パン速度：１０ｒｐｍ（範囲：８〜２０ｒｐｍ）；噴霧速度：４０〜１４０ｇ／分；排気温度：４５℃（範囲：３６〜４８℃）；床温度：４０℃（範囲：３６〜４８℃）、および空気噴霧：２５ｐｓｉ（範囲：１５〜３０ｐｓｉ）。被覆錠剤の２つのサブバッチを合わせて、最終被覆錠剤の１つのバッチにした。
【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【０１２２】
実施例１３：溶解試験
多形体Ｃを含有する１５０ｍｇ錠剤を製造して、溶解試験を施した。結果は、２０分以内に９０％を超える多形体Ｃの放出が起きたことを示す。
【０１２３】
実施例１４：不純物測定
ブリスター包装内に包装された多形体ＡまたはＣを含有する１００ｍｇ錠剤を４０℃で７５％の相対湿度に曝露した。多形体Ａを含有する錠剤中では、不純物１は実験開始時の０．３％から１ヶ月で０．８％、そして３ヶ月で１．３％に増大した。対照的に多形体Ｃを含有する錠剤では、不純物１は、実験開始時の０．１４％から１ヶ月後で０．１７％に増大した。
【０１２４】
別の実験では、多形体Ａを含有する１００ｍｇ錠剤を２５℃で６０％の相対湿度に曝露した。不純物２の量は、経時的に０．１％から０．３％に増大した。対照的に多形体Ｃを含有する１００ｍｇ錠剤を３０℃で６５％の相対湿度に曝露すると、不純物２は、１１週間後でさえ検出できなかった。
【０１２５】
不純物１および２の構造は次の通り。
【化１５】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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