(57)【要約】  本発明は、リシン関連誘導体、プロテアーゼ阻害剤としての、特にＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用、それらの製造方法、並びにそれらを含んでなる製薬学的組成物および診断キットに関する。本発明は、また、このリシン関連誘導体と他の抗−レトロウイルス剤との組み合わせにも関する。それは、さらに、対照化合物としてのまたは試薬としての検定におけるそれらの使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009538876.tif 000021
［式中、
ｎは３または４であり、
ＸはＨでありそしてＹは窒素で置換された炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であるか、
或いは
ＸおよびＹは同一でありそして各々窒素で置換された炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり、
Ｒ１は炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基、シクロアルキル部分中の炭素数が３〜６でありそしてアルキル部分中の炭素数が１〜３であるシクロアルキルアルキル基よりなる群から選択され、
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、および式Ｒ２Ａ−ＣＯ−の基よりなる群から選択され、Ｒ２Ａは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シクロアルキル部分中の炭素数が３〜６でありそしてアルキル部分中の炭素数が１〜３であるシクロアルキルアルキル基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、式
【化２】
2009538876.tif 000022
のフェニル基、
【化３】
2009538876.tif 000023
よりなる群から選択されるピコリル基、
【化４】
2009538876.tif 000024
よりなる群から選択されるピコリルオキシ基、
【化５】
2009538876.tif 000025
よりなる群から選択される置換されたピリジル基、
【化６】
2009538876.tif 000026
よりなる群から選択される基よりなる群から選択され、
Ｘ’およびＹ’は、同一もしくは相異なり、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４および−ＣＨ２ＯＨよりなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは相異なり、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基、および炭素数３〜６のシクロアルキル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は式ＩＶ
【化７】
2009538876.tif 000027
のジフェニルメチル基、式Ｖ
【化８】
2009538876.tif 000028
のナフチル−１−ＣＨ２−基、式ＶＩ
【化９】
2009538876.tif 000029
のナフチル−２−ＣＨ２−基、式ＶＩＩ
【化１０】
2009538876.tif 000030
のビフェニルメチル基および式ＶＩＩＩ
【化１１】
2009538876.tif 000031
の（アントラセン−９−イル）−メチル基よりなる群から選択される］
の化合物、および式Ｉの化合物がアミノ基を含んでなる場合の、その製薬学的に許容可能なアンモニウム塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化１２】
2009538876.tif 000032
［式中、
ｎは３または４であり、
ＸはＨでありそしてＹは窒素で置換された炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であるか、
或いは
ＸおよびＹは同一でありそして各々窒素で置換された炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり、
Ｒ１は炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基、シクロアルキル部分中の炭素数が３〜６でありそしてアルキル部分中の炭素数が１〜３であるシクロアルキルアルキル基よりなる群から選択され、
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、および式Ｒ２Ａ−ＣＯ−の基よりなる群から選択され、Ｒ２Ａは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シクロアルキル部分中の炭素数が３〜６でありそしてアルキル部分中の炭素数が１〜３であるシクロアルキルアルキル基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、式
【化１３】
2009538876.tif 000033
のフェニル基、
【化１４】
2009538876.tif 000034
よりなる群から選択されるピコリル基、
【化１５】
2009538876.tif 000035
よりなる群から選択されるピコリルオキシ基、
【化１６】
2009538876.tif 000036
よりなる群から選択される置換されたピリジル基、
【化１７】
2009538876.tif 000037
よりなる群から選択される基よりなる群から選択され、
Ｘ’およびＹ’は、同一もしくは相異なり、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４および−ＣＨ２ＯＨよりなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは相異なり、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基、および炭素数３〜６のシクロアルキル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は式ＩＶ
【化１８】
2009538876.tif 000038
のジフェニルメチル基、式Ｖ
【化１９】
2009538876.tif 000039
のナフチル−１−ＣＨ２−基、式ＶＩ
【化２０】
2009538876.tif 000040
のナフチル−２−ＣＨ２−基、式ＶＩＩ
【化２１】
2009538876.tif 000041
のビフェニルメチル基および式ＶＩＩＩ
【化２２】
2009538876.tif 000042
の（アントラセン−９−イル）−メチル基よりなる群から選択される］
の化合物、および式Ｉの化合物がアミノ基を含んでなる場合の、その製薬学的に許容可能なアンモニウム塩。
【請求項３】
Ｒ１がイソ−ブチルでありそしてｎが４である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣＨ３Ｏ２Ｃ−である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が
【化２３】
2009538876.tif 000043
である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＨでありそしてＹが−ＣＨ２ＮＨ２である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）
【化２４】
2009538876.tif 000044
を有する請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
有効量の少なくとも１種の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および製薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９】
薬品としての使用のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
阻害を必要とする多剤耐性レトロウイルスに感染した哺乳動物にプロテアーゼ−阻害量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる該レトロウイルスに感染した哺乳動物における該レトロウイルスのプロテアーゼの阻害方法。
【請求項１１】
多剤耐性レトロウイルスに感染した哺乳動物に有効量の少なくとも１種の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる哺乳動物における該レトロウイルス感染に関連する感染症または疾病の処置または阻止方法。
【請求項１２】
レトロウイルスを有効量の少なくとも１種の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含んでなる多剤耐性レトロウイルス複製の阻害方法。
【請求項１３】
哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染に関連する感染症または疾病を処置または阻止するための薬品の製造における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
同時、別個または順次使用のための少なくとも（ａ）請求項１〜７で請求された式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物および、（ｂ）第二の抗レトロウイルス剤を含んでなる組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リシン関連誘導体、プロテアーゼ阻害剤としての、特にＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用、それらの製造方法、並びにそれらを含んでなる製薬学的組成物および診断キットに関する。本発明は、また、このリシン関連誘導体と他の抗−レトロウイルス剤との組み合わせに関する。それは、さらに、対照化合物としてのまたは試薬としての検定におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群（エイズ）を引き起こすウイルスは、Ｔ−リンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）またはリンパ節造影−関係ウイルス（ＬＡＶ）またはエイズ−関連ウイルス（ＡＲＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を包含する種々の名称により知られる。現在までに、２つの別個の族、すなわちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が同定されている。以下で、ＨＩＶはこれらのウイルスを総称的に示すために使用されるであろう。
【０００３】
レトロウイルス生活環における重要な経路の１つはアスパラギン酸プロテアーゼ（ａｓｐａｒｔｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）によるポリ蛋白質前駆体の処理である。例えば、ＨＩＶウイルスｇａｇ−ｐｏｌ蛋白質はＨＩＶプロテアーゼにより処理される。アスパラギン酸プロテアーゼによるポリ蛋白質前駆体の正確な処理が感染性ビリオンの組み立てに必要であるため、アスパラギン酸プロテアーゼは抗ウイルス療法のための魅力的な標的になる。特に、ＨＩＶ処置のためには、ＨＩＶプロテアーゼが魅力的な標的である。
【０００４】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ類）は他の抗−ＨＩＶ化合物、例えば、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（ＮＲＴＩ類）、非−ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（ＮＮＲＴＩ類）、融合阻害剤、例えばＴ−２０または他のプロテアーゼ阻害剤と組み合わされてエイズ罹患体に一般に投与される。これらの抗レトロウイルスは非常に有用である事実にかかわらず、それらは共通の限度を有し、すなわち、ＨＩＶにおける標的酵素は既知の薬品がこれらの突然変異ＨＩＶウイルスに対して効果的でなくなるかまたは無効にさえなり始めるような方法で突然変異しうる。或いは、換言すると、ＨＩＶは利用可能な薬品に対してさらなる耐性増加を生ずる。
【０００５】
阻害剤に対するレトロウイルス、そして特にＨＩＶの耐性が治療失敗の主要原因である。例えば、抗−ＨＩＶ組み合わせ療法を受けている罹患体の半数は、主として１種もしくはそれ以上の使用される薬品に対するウイルスの耐性のために、処置に対して完全には応答しない。さらに、耐性ウイルスは新たに感染した個体に受け継がれてこれらの薬品を使用していない罹患体に関する大きく限定された療法選択肢をもたらすことも示された。従って、レトロウイルス療法、より特にエイズ療法のための新規化合物に関する要望が当該技術において存在する。当該技術におけるこの要望は、野生型ＨＩＶに対してだけでなく増加しているより普遍的な耐性ＨＩＶに対しても活性な化合物に関して特に深刻である。
【０００６】
しばしば組み合わせ療法処方で投与される既知の抗レトロウイルスは実際に上記のような耐性を引き起こす。これはしばしば、該抗レトロウイルス剤が突然変異ＨＩＶに対する効果を回復させるために、医師により活性薬品の血漿レベルが増加されうる。その結果は、薬品摂取量における非常に望ましくない増加である。血漿レベルの増加は指示された療法との非−コンプライアンスの危険性増加ももたらしうる。それ故、広範囲のＨＩＶ突然変異体に関する活性を示す化合物があることだけが重要でなく、広範囲のＨＩＶ菌株に関して突然変異ＨＩＶウイルスに対する活性と野生型ＨＩＶウイルスに対する活性との間の比（折り畳み耐性またはＦＲとしても定義される）における変動がほとんどまたは全くないことも重要である。そのため、突然変異ＨＩＶウイルスが活性成分に感受性である機会が増加するであろうために、罹患体はより長い期間にわたり同じ組み合わせ療法処方のままでありうる。
【０００７】
治療レベルが最少に保たれる場合には薬品摂取量を減じうるため、野生型および広範囲の突然変異体に対する高い効力を有する化合物の発見も重要である。この薬品摂取量を減ずる１つの方法は、１日服用量をそしてその結果として摂取される薬品数を最少にしうるようにするための良好なバイオアベイラビリティー、すなわち好ましい薬物動力学および代謝特性を有する抗−ＨＩＶ化合物の発見である。
【０００８】
良好な抗−ＨＩＶ化合物の別の重要な特徴は、阻害剤の血漿蛋白質結合がその効力に対して最少の影響を有するかまたは全く有していないことである。
【０００９】
これまでに数種のプロテアーゼ阻害剤、例えばアンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＡＰＶ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）（ＳＱＶ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＩＤＶ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＲＴＶ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）（ＮＦＶ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＬＰＶ）およびダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（ＴＭＣ１１４）、が市販されているかまたは開発されつつある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
これらのプロテアーゼ阻害剤は優れた性質を有するが、折り畳み耐性における変動がほとんどないＨＩＶの広範囲の突然変異体を阻止することができ、良好なバイオアベイラビリティーを有しそして血漿蛋白質結合によるそれらの効力に対する影響をほとんどまたは全く受けない新規なプロテアーゼ阻害剤に関する絶えず続く高い医学的要望がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
驚くべきことに、ＨＩＶ突然変異菌株に対して試験した時に式（Ｉ）の化合物が例えばアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビルまたはリトナビルと比べて増加した抗−ウイルス活性を示したことが見出された。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2009538876.tif 000002
【００１４】
［式中、
ｎは３または４であり、
ＸはＨでありそしてＹは窒素で置換された炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であるか、
或いは
ＸおよびＹは同一でありそして各々窒素で置換された炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり、
Ｒ１は炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基、シクロアルキル部分中の炭素数が３〜６でありそしてアルキル部分中の炭素数が１〜３であるシクロアルキルアルキル基よりなる群から選択され、
Ｒ２はＨ、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、および式Ｒ２Ａ−ＣＯ−の基よりなる群から選択され、Ｒ２Ａは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、シクロアルキル部分中の炭素数が３〜６でありそしてアルキル部分中の炭素数が１〜３であるシクロアルキルアルキル基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、式
【００１５】
【化２】
2009538876.tif 000003
【００１６】
のフェニル基、
【００１７】
【化３】
2009538876.tif 000004
【００１８】
よりなる群から選択されるピコリル基、
【００１９】
【化４】
2009538876.tif 000005
【００２０】
よりなる群から選択されるピコリルオキシ基、
【００２１】
【化５】
2009538876.tif 000006
【００２２】
よりなる群から選択される置換されたピリジル基、
【００２３】
【化６】
2009538876.tif 000007
【００２４】
よりなる群から選択される基よりなる群から選択され、
Ｘ’およびＹ’は、同一もしくは相異なり、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４および−ＣＨ２ＯＨよりなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは相異なり、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基、および炭素数３〜６のシクロアルキル基よりなる群から選択され、
Ｒ３は式ＩＶ
【００２５】
【化７】
2009538876.tif 000008
【００２６】
のジフェニルメチル基、式Ｖ
【００２７】
【化８】
2009538876.tif 000009
【００２８】
のナフチル−１−ＣＨ２−基、式ＶＩ
【００２９】
【化９】
2009538876.tif 000010
【００３０】
のナフチル−２−ＣＨ２−基、式ＶＩＩ
【００３１】
【化１０】
2009538876.tif 000011
【００３２】
のビフェニルメチル基および式ＶＩＩＩ
【００３３】
【化１１】
2009538876.tif 000012
【００３４】
の（アントラセン−９−イル）−メチル基よりなる群から選択される］
の化合物、および式Ｉの化合物がアミノ基を含んでなる場合の、その製薬学的に許容可能なアンモニウム塩に関する。
【００３５】
好ましくは、本発明に従う化合物は以下の式（ＩＩ）
【００３６】
【化１２】
2009538876.tif 000013
【００３７】
で示されるような立体異性体形態を有する。
【００３８】
Ｒ１がイソ−ブチルでありそしてｎが４である化合物が好ましく、Ｒ２がＣＨ３Ｏ２Ｃ−であるこれらの化合物がより好ましく、そしてＲ３が
【００３９】
【化１３】
2009538876.tif 000014
【００４０】
であるこれらの化合物がさらにより好ましいが、最も好ましい化合物はＸがＨでありそしてＹが−ＣＨ２ＮＨ２であるものである。
【００４１】
最も好ましい化合物は式（ＩＩＩ）
【００４２】
【化１４】
2009538876.tif 000015
【００４３】
により表示される。
【００４４】
さらに、本発明は普遍的な製薬学的に無毒な賦形剤および助剤の他に活性成分として有効服用量の式（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）の化合物の少なくとも１種を含有する製薬学的調剤にも関する。製薬学的調剤は通常は０．１〜９０重量％の式（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）の化合物を含有する。製薬学的調剤は当業者に既知の方法で製造することができる。この目的のためには、式（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）の化合物の少なくとも１種を、１種もしくはそれ以上の固体もしくは液体の製薬学的賦形剤および／または助剤と一緒に、そして所望するなら、他の製薬学的に活性な化合物と組み合わせて、適当な投与形態または薬用量形態にし、それらを次に人間用薬品または獣医学薬品中で薬剤として使用することができる。
【００４５】
本発明に従う化合物を含有する薬剤は、例えば懸濁剤、カプセル剤、錠剤、サシェ剤、液剤、懸濁剤、乳剤を包含するものを用いて、経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射もしくは注入技術を用いて非経口的に、例えば坐剤を用いて直腸に、膣内に、吸入により、または局部的に投与することができる。好ましい投与は個別の症例、例えば処置しようとする疾患の特定の経過に依存する。経口投与が好ましい。
【００４６】
当業者は所望する製薬学的調剤に適する助剤に関する彼の専門知識に基づき認識がある。溶媒、ゲル−形成剤、坐剤ベース、錠剤助剤および他の活性化合物担体の他に、酸化防止剤、分散化剤、乳化剤、発泡防止剤、香味矯正剤、防腐剤、安定剤、沈着効果達成剤、緩衝物質または着色剤も有用である。
【００４７】
経口投与形態のためには、本発明の化合物を適当な添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、そして普遍的な方法により適当な投与形態、例えば錠剤、コーティング錠剤、硬質カプセル剤、水性、アルコール性または油性液剤にする。適当な不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース
、グルコース、または澱粉、特にトウモロコシ澱粉である。この場合、製造は乾燥および湿潤顆粒の両方として実施することができる。適当な油性賦形剤または溶媒は植物性または動物性油類、例えばヒマワリ油または鱈肝油である。水性またはアルコール性液剤用に適する溶媒は水、エタノール、糖溶液、またはそれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも他の投与形態のための別の助剤として有用である。
【００４８】
皮下または静脈内投与のためには、活性化合物を、所望するなら例えば溶解剤、乳化剤または別の助剤の如きそのために普遍的な物質と共に、液剤、懸濁剤、または乳剤にする。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を凍結乾燥しそして得られた凍結乾燥物を例えば注射または注入調剤の製造用に使用することもできる。適する溶媒は、例えば、水、生理食塩水またはアルコール類、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、並びに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、或いは上記の種々の溶媒の混合物である。
【００４９】
エーロゾル剤またはスプレー剤の形態での投与に適する製薬学的調剤は、例えば、製薬学的に許容可能な溶媒、例えばエタノールもしくは水、またはそのような溶媒の混合物、中の式（Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩ）の化合物またはそれらの生理学的に許容可能な塩類の液剤、懸濁剤または乳剤である。必要なら、調剤は他の製薬学的助剤、例えば、界面活性剤、乳化剤および安定剤、並びに噴射剤をさらに含有しうる。そのような調剤は一般に活性化合物を約０．１〜５０重量％の、特に約０．３〜３重量％の濃度で含有する。
【００５０】
それらの好ましい薬理学的性質、特に多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼ酵素に対するそれらの活性のために、本発明の化合物はＨＩＶに感染した個体の処置においてそしてこれらの個体の予防のために有用である。
【００５１】
個体がウイルス伝達の高い危険性がある感染個体に接触した時に起きうるような個体がウイルスに対する露呈の高い危険性を受ける場合において予防処置は有利でありうる。例として、健康な看護人がＨＩＶ−感染個体からの血液に露呈された状況においてまたは個体がＨＩＶに露呈する可能性のある危険性の高い活動に個体が従事している他の状況において該化合物の予防投与は有利であろう。
【００５２】
一般に、本発明の化合物はウイルスの存在がプロテアーゼ酵素により介在されるかまたはそれに依存するウイルスに感染した温血動物の処置において有用でありうる。本発明の化合物で予防または処置できる症状は広範囲のＨＩＶ感染症の症状である、症候性および無症候性の両方の、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連合併症）、並びにＨＩＶに対する実際のまたは可能性のある露呈を包含するが、それらに限定されない。本発明の化合物は進行性の全身性リンパ節疾患、カポジ症候群、血小板減少性紫斑病、エイズ−関連神経学的症状、例えばエイズ認知症合併症、多発性硬化症、熱帯性パラペシス（ｔｒｏｐｉｃａｌ  ｐａｒａｐｅｓｉｓ）、並びに無症候性罹患体における症状を包含する抗−ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ−陽性症状の処置にも有用である。例えば、本発明の化合物は例えば輸血、体液の交換、嚼み傷、事故による針穿刺、または手術中の罹患体血液への露呈によるＨＩＶへの過去の疑わしい露呈後のＨＩＶによる感染症を処置する際に有用である。予防の用語はＨＩＶ感染症の予防およびＨＩＶ感染症のエイズへの進行の予防を包含する。
【００５３】
本発明の化合物またはそれらのいずれかの誘導体は従って上記症状に対する薬品として使用することができる。薬品または処置方法としての該使用はＨＩＶ−感染被験体に対するＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に関連する症状を阻止するために有効な量の全身的投与を含んでなる。従って、本発明の化合物はＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連する症状を処置するために有用な薬品、特に多剤耐性ＨＩＶウ
イルスに感染した罹患体を処置するために有用な薬品の製造において使用することができる。
【００５４】
好ましい態様では、本発明は哺乳動物における多剤耐性レトロウイルス感染、特にＨＩＶ−感染に関連する感染症または疾病を処置または阻止するための薬品の製造における式（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）の化合物またはそのいずれかの誘導体の使用に関する。それ故、本発明は、また、処置を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）の化合物またはそのいずれかの誘導体を投与することを含んでなるレトロウイルス感染症または多剤耐性レトロウイルス感染に関連する疾病を処置する方法にも関する。
【００５５】
別の好ましい態様では、本発明はレトロウイルス、特にＨＩＶ−１レトロウイルスに感染した哺乳動物における多剤耐性レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための薬品の製造における式（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）またはそのいずれかの誘導体の使用に関する。
【００５６】
別の好ましい態様では、本発明は多剤耐性レトロウイルス複製、特にＨＩＶ−１複製を阻害するための薬品の製造における式（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）またはそのいずれかの誘導体の使用に関する。
【００５７】
また、抗レトロウイルス化合物と本発明の化合物との組み合わせも薬品として使用することができる。それ故、本発明はレトロウイルス感染症の処置における、特に、多剤耐性レトロウイルスによる感染症の処置における、同時、別個または順次使用のための組み合わせ調剤としての、（ａ）（式（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）に従う）本発明の化合物、および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品または組成物にも関する。それ故、ＨＩＶ感染症、またはＨＩＶ感染症に関連する感染症および疾病、例えば後天性免疫不全症候群（エイズ）またはエイズ関連合併症（ＡＲＣ）を阻止または処置するために、本発明の化合物を例えば結合阻害と組み合わせて共−投与することができる。
【００５８】
本発明の化合物は個体への薬品の適用後に代謝の調整剤（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）と組み合わせて投与することもできる。これらの調整剤は、シトクロム類、例えばシトクロムＰ４５０における代謝を妨害する化合物を包含する。ある種の調整剤はシトクロムＰ４５０を阻害する。シトクロムＰ４５０の数種の同位酵素が存在することが知られており、その１つがシトクロムＰ４５０  ３Ａ４である。リトナビルはシトクロムＰ４５０による代謝の調整剤の一例である。シトクロムＰ４５０における効果を有する興味ある化合物は、チアゾリル、イミダゾリルまたはピリニジル部分を含有する化合物を包含する。別の調剤中のそのような組み合わせ療法は同時に、別個にまたは順次に投与されうる。或いは、そのような組み合わせを単一調剤として投与することもでき、それにより活性成分は調剤から同時にまたは別個に放出される。
【００５９】
そのような調整剤は本発明の化合物と同じまたは異なる比で投与されうる。好ましくは、そのような調整剤対本発明の化合物（調整剤：本発明の化合物）の重量比は１：１もしくはそれより低く、より好ましくは比は１：３もしくはそれより低く、適切には比は１：１０もしくはそれより低く、より適切には比は１：３０もしくはそれより低い。
【００６０】
組み合わせは相乗効果を与えることができ、それによりウイルス感染性およびそれに関連する症候は予防されるか、実質的に減じられるか、または全く除かれる。式（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）の化合物とシトクロムＰ４５０阻害剤としての別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との組み合わせは、付加方式でまたは拮抗作用的に、相乗的に作用しうる。これは、２種のＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の異なる比の影響が測定される実験設定において評価することができる。結果はＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙにより記載された方法（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５，１９８４）により記載された方法に従いイソボログラムグラフ（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ  ｇｒａｐｈ）にプロットすることができる。２種の阻害剤の間の相乗性は、望ましくない副作用における増加のない、より有効な組み合わせ療法を意味するであろう。
【００６１】
本発明の別の面は、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶ成長、または両者を阻害するための有効な薬剤の能力を測定するための試験または検定における標準または試薬としての使用のための式（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）の化合物を有効量で含んでなるキットまたは容器に関する。本発明のこの面は製薬学的研究プログラムにおけるその用途を見出しうる。
【００６２】
本発明の化合物は例えばＨＩＶの如き耐性進行性疾病の臨床的管理において表現型耐性監視検定、例えば既知の組み換え検定で使用することができる。特に有用な耐性監視システムはＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍＴＭとして知られる組み換え検定である。ＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍＴＭは、本発明の化合物に対する感受性、特にウイルス感受性を測定しうる高度に自動化された高いスループットの二次発生組み換え検定である。（Ｈｅｒｔｏｇｓ
Ｋ，ｄｅ  Ｂｅｔｈｕｎｅ  ＭＰ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９８；４２（２）：２６９−２７６）。
【００６３】
用語「ＨＩＶプロテアーゼ」および「ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ」は、相互交換可能的に使用されそしてＨＩＶタイプ１または２により記号化されるアスパルチルプロテアーゼを包含することは理解すべきである。
【００６４】
「炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルを包含する。
【００６５】
「炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基」は、例えばイソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ペンチル、３−ペンチルなどを包含する。
【００６６】
「炭素数３〜６のシクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロシクロヘキシル（すなわち、Ｃ６Ｈ１１）を包含することは理解すべきである。
【００６７】
用語「置換された」は、式（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）の化合物の定義において使用される時には常に、指示される原子の通常の原子価を越えない条件下で「置換された」を用いる表現で示される原子上の１個もしくはそれ以上の水素が指示された基からの選択肢で置換されていること、並びに置換が化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な純度までの単離および治療剤への調合を保持するのに充分なほど強固である化合物を生ずることを示すことが意味される。
【００６８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の塩類は、対イオンが製薬学的にまたは生理学的に許容可能であるものである。しかしながら、製薬学的に許容不能な対イオンを有する塩類も、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の製薬学的に許容可能な化合物の製造または精製において、用途を見出しうる。全ての塩類は、製薬学的に許容可能であってもまたはなくても、本発明の範囲内に包含される。
【００６９】
本発明で使用される化合物が生成しうる製薬学的に許容可能なまたは生理学的に許容可能な付加塩形態は、適当な酸、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、半硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば、酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタン−スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸を用いて簡便に製造することができる。
【００７０】
逆に、該酸付加塩形態を適当な塩基を用いる処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００７１】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの無毒な金属またはアミン付加塩形態に転化させることもできる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル、Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩類、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩を含んでなる。
【００７２】
逆に、該塩基付加塩形態を適当な酸を用いる処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００７３】
用語「塩」は、本発明の化合物が生成しうる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、アルコレートなどである。
【００７４】
本発明で使用される本化合物は、同じ結合順序により結合されている同じ原子から構成されるが交換可能でない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義するそれらの立体化学的異性体形態でも存在しうる。断らない限り、化合物の化学的表示は該化合物が有することができる全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包括する。
【００７５】
該混合物は該化合物の基本的な分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有しうる。純粋形態または互いの混合物状のいずれかの本発明で使用される化合物の全ての立体化学的異性体形態は本発明の範囲内に包括される。
【００７６】
ここに記載された化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、該化合物または中間体の同じ基本的な分子構造の別のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、用語「立体異性体的に純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち、最低９０％の一方の異性体および最高１０％の他方の可能な異性体）ないし１００％までの立体異性体過剰率（すなわち、最低１００％の一方の異性体で他方の可能な異性体なし）を有する化合物または中間体、より特に、９０％ないし１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらに特に９４％ないし１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特に９７％ないし１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。用語「エナンチオマー的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」は、同様な方法で理解すべきであるが、当該混合物のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率に関する。
【００７７】
本発明で使用される化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。例えば、エナンチオマーは光学的に活性な酸または塩基を用いるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いに分離することができる。それらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。或いは、エナンチオマーをキラル静止相を用いるクロマトグラフィー技術により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起きる条件下では、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を用いるであろう。
【００７８】
式（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）のジアステレオマー性ラセミ体は従来方法により別個に得ることができる。有利に使用されるであろう適当な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物中に存在しうるそれぞれの非対称中心の絶対的な立体配置は立体化学的記号ＲおよびＳにより示すことができ、このＲおよびＳ表示はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１１−３０に記載された法則に対応する。
【実施例】
【００８０】
実施例
【００８１】
１．（Ｓ）−（Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノメチル−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（８）の製造方法
（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−ヒドロキシ−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）の合成
市販の（Ｓ）−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸（１）（１４．８９ｇ）を１２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。この溶液を−１０℃に冷却した。ＢＨ３（８０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり加えそして生じた溶液を１時間にわたり−５℃以下で撹拌しそして一晩にわたり放置して室温に暖めた。反応をＭｅＯＨで停止し、蒸発乾固しそしてそのまま次の反応で使用した。
【００８２】
（Ｓ）−（５−アミノ−６−ヒドロキシ−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）の合成
最初の反応からの残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下に置きそして一晩にわたり室温において水素化した。混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）のパッド上で濾過し、蒸発乾固した。粗製化合物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（ＮＨ３）９７−３を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。蒸発後に、（２段階にわたる）７５％の全体的収率が得られた。
【００８３】
（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−５−イソブチルアミノ−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）の合成
（Ｓ）−（５−アミノ−６−ヒドロキシ−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（６．８５ｇ）を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。イソブチルアルデヒド（２．６７ｍＬ）を加えそしてこの溶液を２時間にわたり撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１当量）を加えそして溶液を２時間にわたり室温において撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。乳状の有機相を分離しそして蒸発乾固した。残渣を溶離剤として９９：１ＥｔＯＡｃ（１００％）ないしＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（ＮＨ３）９９−１．を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて２．６０ｇ（３１％）の標記化合物を生じた。
【００８４】
（Ｓ）−｛５−［（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）の合成
（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−５−イソブチルアミノ−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）（１．８５ｇ）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。トリエチルアミン（１．０５当量）および４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１当量）を加えそして混合物を一晩にわたり撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加え、混合物を良く振った。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして蒸発させた。粗製化合物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ−ヘプタン（１−３）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて（１．０６ｇ、３６％）の固体を生じた。
【００８５】
（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−４−シアノ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（６）の合成
（Ｓ）−｛５−［（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）（１．０６ｇ）を５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた。ＨＣｌ（ｉ−ｐｒＯＨ中５−６Ｎ、３０ｍＬ）を加えそして混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。混合物を蒸発乾固しそしてそのまま次の反応で使用した。
【００８６】
（Ｓ）−（Ｓ）−（１−｛５−［（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（７）の合成
前の反応で得られた（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−４−シアノ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（６）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。ＢＯＰ（１．２当量）、およびトリエチルアミン（５当量）を加えた。１０分後に、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸（１当量）を加えそして混合物を室温において３時間にわたり撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄した。水相を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で再び洗浄した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ジカライト上で濾過しそして蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（ＮＨ３）（９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。適する画分を蒸発乾固した。（１．３１ｇ、２段階にわたる８４％収率）
【００８７】
（Ｓ）−（Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノメチル−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（８）の合成
（Ｓ）−（Ｓ）−（１−｛５−［（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（７）（１．３１ｇ）をＮＨ３（７Ｎ）を含有するＭｅＯＨ中に懸濁させた。Ｒａ／Ｎｉの水性懸濁液を加えた。混合物をＨ２の雰囲気下に置きそして室温において撹拌した。反応が完了した時に、混合物を蒸発乾固しそして残渣を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。蒸発後に、０．４３５ｇ（３４％）の白色固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３９；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．０１，２Ｈ）；７．４５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．５６，２Ｈ）；７．３５−７．１５ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）；６．６１ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；５．５８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．６５，１Ｈ，ＮＨ）；４．８６ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝９．７４，Ｊ＝９．６６，１Ｈ）；４．４２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１０．６５，１Ｈ）；４．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１５．４２，１Ｈ）；４．０２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１５．５８，１Ｈ）；３．５８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；３．５７−３．５２（ｍ，４Ｈ）；３．１１−２．８（ｍ，３Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１１，１Ｈ）；１．３４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｍ，１Ｈ）；０．９９−０．９６ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）；０．９５−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
【００８８】
【化１５】
2009538876.tif 000016
【００８９】
２．本発明の化合物のウイルス学的性質
構造式（ＩＩＩ）を有する化合物を抗−ウイルス活性に関してＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を用いる細胞検定で試験した。検定は、この化合物が野生型研究室ＨＩＶ菌株（ＷＴ  ＩＩＩＢ−２−００１）に対して有効な抗−ＨＩＶ活性を示すことを示した。
【００９０】
薬品耐性ＨＩＶ菌株の増加しつつある発生のために、本化合物を数種の突然変異を有する臨床的に単離されたＨＩＶ菌株に対するその効力に関しても試験した。これらの突然変異はプロテアーゼ阻害剤に対する耐性と関係しておりそして現在市販されている薬品、例えばサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビルおよびアンプレナビル、に対する種々の程度の表現型交差−耐性を示すウイルスを生ずる。試験したウイルス菌株Ｒ１３３６３は以下に示す突然変異を含有する。
【００９１】
【表１】
2009538876.tif 000017
【００９２】
細胞検定は以下の工程に従い行われた。
【００９３】
ＨＩＶ−またはｍｏｃｋ−感染ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を３日間にわたり種々の濃度の本発明に従う化合物の存在下でインキュベートした。対照化合物として、ＡＰＶ、ＩＤＶ、ＲＴＶ、ＮＦＶ、ＴＰＶおよびＬＰＶを使用した。感染で、ウイルスｔａｔ蛋白質はＧＦＰレポーターを活性化する。インキュベーション期間の終了時に、ＧＦＰ信号を測定した。（阻害剤の不存在下における）ウイルス対照試料では、最大の蛍光信号が得られた。化合物の阻害活性をウイルス−感染細胞上で監視しそしてＥＣ５０として表示した。これらの値は細胞の５０％をウイルス感染から保護する化合物の量を表す。
【００９４】
構造式（ＩＩＩ）
【００９５】
【化１６】
2009538876.tif 000018
【００９６】
を有する本発明に従う化合物に関しては、以下のｐＥＣ５０値が野生型（ＩＩＩＢ）および数種の突然変異を有する臨床的に単離されたＨＩＶ菌株ｒ１３３６３に対して得られた。
【００９７】
【表２】
2009538876.tif 000019
【００９８】
対照化合物であるＡＰＶ、ＩＤＶ、ＲＴＶ、ＮＦＶ、ＴＰＶおよびＬＰＶに関しては、以下のｐＥＣ５０値が数種の突然変異を有する野生型（ＩＩＩＢ）および数種の突然変異を有する臨床的に単離されたＨＩＶ菌株ｒ１３３６３に対して得られた。
【００９９】
【表３】
2009538876.tif 000020
【国際調査報告】
2009538876.tif 000045
2009538876.tif 000046
2009538876.tif 000047
2009538876.tif 000048