(57)【要約】本発明は，式Ｉ：【化１１６】2009506988.tif 000121［式中，Ａは明細書において説明されるとおりであり，Ｒ１およびＲ２は，一緒になって，［３．３．１］または［３．２．１］環系を形成し，ここで，窒素は２つの橋頭炭素に結合しており，および［３．３．１］または［３．２．１］環系は，任意に，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合していてもよい］のＮ−環状スルホンア認識傷害，例えばアルツハイマー病の治療または予防に有用である。本発明はまた，式Ｉの化合物を含む医薬組成物，アルツハイマー病等の認識傷害を治療する方法，および式Ｉの化合物を製造するのに有用な中間体を包含する。
2009506988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009506988.tif 000103
［式中，
Ａ−環は，アリール，シクロアルキル，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり，ここで，各環は，任意に置換可能な位置でハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ヘテロアリール，ヘテロシクロアルキル，アリール，アリールアルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は，一緒になって［３．３．１］または［３．２．１］環系を形成し，ここで，窒素は，２つの橋頭炭素に結合しており，ここで，環系中の炭素の０または１個は，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−基で任意に置き換えられていてもよく，および［３．３．１］または［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，
［３．３．１］または［３．２．１］環系中の２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって縮合ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し，そのそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく，さらに，［３．３．１］または［３．２．１］環系中の２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，１またはそれ以上の−Ｃ−，−ＣＨ−，および／または−ＣＨ２−基と一緒になって，シクロアルキル環を形成してもよく，これは任意に，独立して，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルである１またはそれ以上の基で置換されていてもよく，
Ｒ１０およびＲ１１は，それぞれの場合において独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，アルキルは任意に，アリールで置換されていてもよく，アリールは，任意に，独立して，ハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；およびＲ１０およびＲ１１は，一緒になって，任意に追加の複素原子，例えばＮ，ＯまたはＳを含む３−８員環を形成してもよく；
Ｒ１２は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＳＯ２−アリールであり，ここで，アリールは，任意に，独立して，ハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は，Ｈ，または任意に，アリール（例えば，フェニルまたはナフチル，より好ましくはフェニル），ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，アリールは，任意に，独立して，ハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は，Ｈ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクロアルキル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意にアリール，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，アリール基は，任意に，独立して，ハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；および
Ｒ’およびＲ"は，それぞれの場合において独立して，水素，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，または任意に独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，アリールオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，ＮＯ２，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルである］
の化合物，立体異性体，互変異性体，立体異性体および／または互変異性体の混合物，またはそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａ−環は，フェニル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，ピリジル，ピリミジル，ピリダジニル，ピラジニル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピラゾリル，またはイミダゾリルであるヘテロアリール，またはピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリニル，チオモルホリニル，またはチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドであるヘテロシクロアルキルであり，ここで，上述の環のそれぞれは，任意に置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，−Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい，請求項１記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式：
【化２】
2009506988.tif 000104
［式中，
［３．２．１］環系中の２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって縮合ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルで置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；
［３．２．１］環系中炭素の０または１個は，任意に−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，−ＮＲ１５−基で置き換えられていてもよく；
［３．２．１］環は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意に，フェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ，ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル），またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい］
の請求項２記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ａ−環はフェニルであり，これは，任意に置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，−Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい，請求項３記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
［３．２．１］環系の０個の炭素が−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−基で置き換えられている，請求項４記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
以下のいずれかの式：
【化３】
2009506988.tif 000105
［式中，
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７は，互いに独立して，Ｈ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ，ＣＮ，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨ，−Ｃ１−Ｃ３アルキル−アルコキシ，アリールオキシ，−ＳＯ２Ｒ’，−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ヘテロアリール，アリール，またはアリールアルキルであり，または
Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し，これは，任意に，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ハロゲン，またはＣ１−Ｃ４アルカノイルである１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，ここで，アルカノイル基は，任意に，３個までのハロゲン原子で置換されていてもよく；または
Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ベンゾ環を形成し，これは，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；および
Ｒ’およびＲ"は，互いに独立して，水素，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，または任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，アリールオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，ＮＯ２，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルである］
の請求項５記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニル，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，インドリルまたはピリジルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい，請求項６記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｂ−環は，以下のいずれかの式：
【化４】
2009506988.tif 000106
［式中，Ｒ２０は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，オキソ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ハロまたはＣＦ３であり，ここで，点線は任意の第２の結合を表す］
を有する，請求項６記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７は，互いに独立して，Ｈ，ハロ，ＣＦ３，ＣＨＦ２またはメチルである，請求項８記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
以下のいずれかの式：
【化５】
2009506988.tif 000107
［式中，
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７は，互いに独立して，Ｈ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ，ＣＮ，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨ，−Ｃ１−Ｃ３アルキル−アルコキシ，アリールオキシ，−ＳＯ２Ｒ’，−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ヘテロアリール，アリール，またはアリールアルキルであり，または
Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し，これは任意に，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ハロゲン，またはＣ１−Ｃ４アルカノイルである１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，ここで，アルカノイル基は，任意に，３個までのハロゲン原子で置換されていてもよく；または
Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ベンゾ環を形成し，これは，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ"は，互いに独立して，水素，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，または任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，アリールオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，ＮＯ２，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルであり；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意にフェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ，ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル），またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい，請求項３記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニル，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，インドリルまたはピリジルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい，請求項１０記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｂ−環は，以下のいずれかの式：
【化６】
2009506988.tif 000108
を有し，Ｒ２０は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，オキソ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ハロ，またはＣＦ３であり；および点線の結合は任意の第２の結合を表す，請求項１０記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７は，互いに独立して，Ｈ，ハロ，ＣＦ３，ＣＨＦ２またはメチルである，請求項１２記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
Ａ−環はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり，これは，任意に置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；および
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよい，請求項３記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
Ａ−環は，ピリジル，ピリミジル，ピリダジニル，ピラジニル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピラゾリル，またはイミダゾリルであるヘテロアリールであり，このそれぞれは，任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよく；および
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよい，請求項３記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
Ａ環は，チエニル，フラニル，またはピリジルであり，このそれぞれは，任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，アリールオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよく，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである，請求項１５記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
Ａ−環は，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリニル，チオモルホリニル，またはチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドであるヘテロシクロアルキルであり，ここで，上述の環のそれぞれは，任意に置換可能な位置でハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；および
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで任意に置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよい
請求項３記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化７】
2009506988.tif 000109
［式中，
Ａは，アリール，シクロアルキル，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり，ここで，各環は，任意に，置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；
縮合ピラゾール環を含む架橋環は，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は，それぞれの場合において独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，アルキルは，任意に，アリールで置換されていてもよく，ここで，アリールは，任意に，独立して，ハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく，；またはＲ１０およびＲ１１は，一緒になって，Ｎ，ＯまたはＳなどの追加の複素原子を任意に含んでいてもよい３−８員環を形成してもよく；および
Ｒ’は，水素，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，または任意に独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，アリールオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，ＮＯ２，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルである］
の化合物または薬学的に許容しうる塩（立体異性体，互変異性体，立体異性体および／または互変異性体の混合物またはこれらの薬学的に許容しうる塩を含む）。
【請求項１９】
式：
【化８】
2009506988.tif 000110
［式中，
環系中の２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，縮合ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，−Ｃ０−Ｃ３アルキル−ＯＨ，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
［３．３．１］環系中の炭素０または１個は，任意に，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−基で置き換えられていてもよく；
［３．３．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意に，フェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ，ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル），またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい］
の請求項２記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
Ａ−環はフェニルであり，これは，任意に置換可能な位置でハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい，請求項１９記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
［３．３．１］環系中の炭素の０または１個は，任意に，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−基で置き換えられていてもよく，および［３．３．１］環は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよい，請求項２０記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
以下のいずれかの式：
【化９】
2009506988.tif 000111
［式中，
Ｘは，−Ｃ−，−ＣＨ−，−ＣＨ２−，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，−ＮＲ１５−であり，ここで，−Ｃ−および−ＣＨ−基は，任意に，独立してオキソ（オキソは−Ｃ−上の置換基である場合のみ），ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１または２個の基で置換されていてもよく；
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
［３．３．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７は，互いに独立して，Ｈ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ，ＣＮ，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨ，−Ｃ１−Ｃ３アルキル−アルコキシ，アリールオキシ，−ＳＯ２Ｒ’，−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ヘテロアリール，アリール，またはアリールアルキルであり，または
Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し，これは，任意に，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ハロゲン，またはＣ１−Ｃ４アルカノイルである１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，ここで，アルカノイル基は，任意に，３個までのハロゲン原子で置換されていてもよく；または
Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ベンゾ環を形成し，これは，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ"は，互いに独立して，水素，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，または任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，アリールオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，ＮＯ２，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルであり；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意に，フェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立して，ハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ，ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル），またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい］
の請求項２０記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２３】
Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニル，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，インドリルまたはピリジルであり，このそれぞれは，任意に，置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい，請求項２２記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
Ｂ−環は，以下のいずれかの式：
【化１０】
2009506988.tif 000112
［式中，Ｒ２０は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，オキソ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ハロ，またはＣＦ３であり；および点線の結合は任意の第２の結合を表す］
を有する，請求項２３記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２５】
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７は，互いに独立して，Ｈ，ハロ，ＣＦ３，ＣＨＦ２またはメチルである，請求項２３記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２６】
以下のいずれかの式：
【化１１】
2009506988.tif 000113
の，請求項２２記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
以下のいずれかの式：
【化１２】
2009506988.tif 000114
の，請求項２２記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２８】
以下のいずれかの式：
【化１３】
2009506988.tif 000115
の，請求項２２記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２９】
以下のいずれかの式：
【化１４】
2009506988.tif 000116
の，請求項２２記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項３０】
Ａ−環はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり，これは，任意に置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；および
［３．３．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよい，請求項１９記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項３１】
Ａ−環は，ピリジル，ピリミジル，ピリダジニル，ピラジニル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピラゾリル，またはイミダゾリルであるヘテロアリールであり，このそれぞれは，任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよく；および
［３．３．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよい，請求項１９記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項３２】
Ａ環は，チエニル，フラニル，またはピリジルであり，このそれぞれは，任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，アリールオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよく，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである，請求項３１記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項３３】
Ａ−環は，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリニル，チオモルホリニル，またはチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドであるヘテロシクロアルキルであり，ここで，上述の環のそれぞれは，任意に置換可能な位置でハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；および
［３．２．１］環系は，任意に，独立して，オキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になってシクロアルキル環を形成してもよく，これは，任意に，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよい，請求項１９記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項３４】
式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ
【化１５】
2009506988.tif 000117
［式中，
Ｘは，−Ｃ−，−ＣＨ−，−ＣＨ２−，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−であり，ここで，−Ｃ−および−ＣＨ−基は，任意に，独立して，オキソ（オキソは−Ｃ−上の置換基である場合のみ），ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１または２個の基で置換されていてもよく；
Ａは，アリール，シクロアルキル，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり，ここで，各環は，任意に置換可能な位置でハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；
縮合ピラゾール環を含む架橋環は任意に置換可能な位置で，独立して，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は，それぞれの場合において独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，アルキルは，任意にアリールで置換されていてもよく，ここで，アリールは，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；またはＲ１０およびＲ１１は，一緒になって，任意にＮ，ＯまたはＳ等の追加の複素原子を含んでいてもよい３−８員環を形成してもよく；
Ｒ１５は，Ｈ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクロアルキル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意に，アリール，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，アリール，ヘテロアリール，またはヘテロシクロアルキル基は，任意に，独立して，ハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；および
Ｒ’は，水素，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，または任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，アリールオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，ＮＯ２，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルである］
の化合物または薬学的に許容しうる塩（立体異性体，互変異性体，立体異性体および／または互変異性体の混合物またはこれらの薬学的に許容しうる塩を含む）。
【請求項３５】
Ａは，任意に置換可能な位置でハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２で置換されていてもよいフェニルであり；およびＸは−ＣＨ２−である，請求項３４記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項３６】
Ａは任意に置換可能な位置でハロゲンまたはハロアルキルで置換されていてもよいチエニルであり，およびＸは−ＣＨ２−である，請求項３４記載の化合物または薬学的に許容しうる塩。
【請求項３７】
以下の化合物：
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
５−ベンジル−１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ヒドロキシ−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニル−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フェニル−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，６，８，９，１６−ペンタアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−メチルチオ−４，６，８，９，１６−ペンタアザ−テトラシクロ−［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，６，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチル−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−５−イル］−エタノール；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−アセトアミド−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−アミノ−４，６，８，９，１６−ペンタアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］−２（６），３−ジエン−３−オール；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−３−オール；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−９，１６−ジアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０３，８］ヘキサデカ−２（１０），３（８），４，６−テトラエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１１−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ウンデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチル−３−トリフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］−ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−トリフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−４−イル］−エタノン；
１−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−４−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン；
酢酸２−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−４−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−４−カルボン酸アリルエステル；
１３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イルアミン；
１３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−トリフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−クロロ−１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ジフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−３−イルアミン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ジフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチルスルファニル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−オン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−エチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−オール；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−３−イルアミン；
Ｎ−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−イル］−アセトアミド；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸エチルエステル；
［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−イル］−メタノール；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン
から選択される化合物，およびこれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項３８】
以下のいずれかの構造：
【化１６】
2009506988.tif 000118
【化１７】
2009506988.tif 000119
【化１８】
2009506988.tif 000120
を有する化合物からなる群より選択される化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３９】
治療上有効量の請求項１記載の化合物または塩を，そのような治療を必要とする患者に投与することを含む，アルツハイマー病を治療する方法。
【請求項４０】
請求項１記載の化合物または塩，および少なくとも１つの薬学的に許容しうる溶媒，アジュバント，賦形剤，担体，結合剤または崩壊剤を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は，米国特許仮出願６０／７０９，９６１（２００５年８月１９日出願）に基づく優先権を主張し，その全体は参照として本明細書に取り込まれる。
【０００２】
関連する出願の参照
本出願は，米国特許仮出願６０／７０９，９６１（２００５年８月１９日出願）に基づく３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）の優先権を主張し，その全体は参照として本明細書に取り込まれる。
【０００３】
発明の分野
本発明は，ガンマセクレターゼおよびβ−アミロイドペプチド放出を阻害するヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環に縮合した架橋Ｎ−環状スルホンアミド化合物，および／またはその合成に関する。すなわち，本発明のＮ−環状スルホンアミド化合物は，認識傷害に罹患しやすい患者における認識傷害の予防，および／または認識傷害を有する患者においてその状態のさらなる悪化を抑制するための治療に有用である。
【背景技術】
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は，臨床的には，記憶，認識，推理，判断および感情の安定性の進行性喪失を特徴とする変性性脳疾患であり，これは徐々に深刻な精神機能低下につながり，最終的には死に至る。ＡＤは，高齢者における進行性精神異常（痴呆）の最も一般的な原因であり，米国では４番目に多い病死の原因であると考えられている．ＡＤは，世界中の人種および民族集団で観察されており，現在および未来の主要な公衆健康問題である。この疾病は，現在，米国だけでも約２−３００万人が罹患していると見積もられている。ＡＤは，現在のところ治療不能である。有効にＡＤを予防しまたはその症状および経過を逆転させる治療法は現在知られていない。
【０００５】
ＡＤを有する個人の脳は，老人性（またはアミロイド）プラーク，アミロイド血管障害（血管内のアミロイド沈着）および神経原線維のもつれと称される特徴的な病巣を示す。ＡＤを有する患者においては，一般に，ヒト脳の，記憶および認識機能に重要ないくつかの領域に多数のこれらの病巣，特にアミロイドプラークおよび神経原線維のもつれが認められる。また，臨床的ＡＤを有していないほとんどの高齢者の脳では，より少ない数のこれらの病巣がより限定された解剖学的分布で観察される。アミロイドプラークおよびアミロイド血管障害は，トリソミー２１（ダウン症）およびオランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）を有する個人の脳にも特徴的である。現在のところ，ＡＤの確定診断には，通常，疾病で死亡した患者の脳組織において，またはまれであるが侵襲的脳外科処置の間に採取された脳組織の小さい生検サンプルにおいて，上述の病巣が観察されることが必要である。
【０００６】
ＡＤおよび上述した他の疾患に特徴的なアミロイドプラークおよび血管アミロイド沈着（アミロイド血管症）を主として構成する化学物質は，β−アミロイドペプチド（βＡＰ），または場合によりＡβ，ＡβＰまたはβ／Ａ４と称される，約４．２キロダルトン（ｋＤ）の，約３９−４３アミノ酸の蛋白質である。β−アミロイドペプチドは，Ｇｌｅｎｎｅｒらにより最初に精製され，部分アミノ酸配列が提供されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２０：８８５−８９０  （１９８４））。最初の２８アミノ酸の単離方法および配列データは，米国特許４，６６６，８２９に記載されている。
【０００７】
分子生物学的および蛋白質化学的分析は，β−アミロイドペプチドがアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）と称されるはるかに大きい前駆体蛋白質の小さいフラグメントであることを示しており，これは通常は，ヒトを含む種々の動物の多くの組織において細胞により産生される。ＡＰＰをコードする遺伝子の構造がわかると，β−アミロイドペプチドはＡＰＰからプロテアーゼ酵素により切断されるペプチドフラグメントから生ずるものであることが判明した。一般にベータ−およびガンマ−セクレターゼと称される酵素による前駆体蛋白質の一連のプロセシングによって，β−アミロイドペプチドフラグメントが生ずる。いずれの酵素も既に分子クローニングがされており，種々のレベルで特徴づけられている。
【０００８】
いくつかの一連の証拠は，β−アミロイドペプチドの進行性脳沈着がＡＤの病因において影響力の大きい役割を果たしており，認識症状より数年または数十年前に生じうることを示している。例えば，Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７−４９８（１９９１）を参照。最も重要な一連の証拠は，遺伝的に判定された（家族性）形のＡＤを有するいくつかの家族において，ＡＰＰの７７０アミノ酸アイソフォームのアミノ酸７１７におけるミスセンスＤＮＡ変異は，罹患した構成員には見いだされるが罹患していない構成員には見いだされないという発見である（Ｇｏａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４９：７０４−７０６（１９９０）；ＣｈａｒｔｉｅｒＨａｒｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５３：８４４−８４６（１９８９）；およびＭｕｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５４：９７−９９（１９９１）。そのような変異の別のものは，Ｓｗｅｄｉｓｈ変種として知られており，これはリジン５９５−メチオニン５９６からアスパラギン５９５−ロイシン５９６への二重変異からなり（６９５アイソフォームがスウェーデンの家族から見いだされたことに関連する），１９９２年に報告されている（Ｍｕｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．，１：３４５−３４７（１９９２）。遺伝的連鎖分析により，これらの変異，ならびにＡＰＰ遺伝子におけるある種の他の変異が，そのような家族の罹患した構成員におけるＡＤの特定の分子要因であることが示された。さらに，ＡＰＰの７７０アミノ酸のアイソフォームのアミノ酸６９３における変異は，β−アミロイドペプチド沈着疾患（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）の原因であることが同定されており，アミノ酸６９２におけるアラニンからグリシンへの変化は，ある患者においてはＡＤに，別の患者においてはＨＣＨＷＡ−Ｄに似ている表現型の原因であるようである。遺伝的原因のＡＤの症例のＡＰＰにおけるこれらのおよび他の変異の発見は，ＡＰＰの代謝の変化，および続くそのβ−アミロイドペプチドフラグメントの沈着がＡＤを引き起こしうることを証明する。
【０００９】
ＡＤおよび他のβ−アミロイドペプチド関連疾病の基礎をなすメカニズムの理解は進歩したが，なおこれらの疾病を治療するための方法および組成物を開発することが求められている。理想的には，治療方法は，β−アミロイドペプチド放出および／またはそのインビボでの合成を阻害することができる薬剤に基づくものであることが有益である。
【００１０】
インビボでのアミロイドペプチド合成を阻害するための１つの方法は，カルボキシ末端を切断して４０または４２残基の長さのβ−アミロイドペプチドフラグメントを生成する酵素であるガンマセクレターゼを阻害することである。ガンマセクレターゼの直接の基質は，ＡＰＰβ切断された，ならびにα切断されたカルボキシ末端フラグメント（ＣＴＦ）である。β−およびα−ＣＴＦフラグメント上のガンマ−セクレターゼ切断部位は，ＡＰＰの予測貫膜ドメイン中にある。ガンマ−セクレターゼの阻害剤は，トランスジェニックマウスモデルにおいてアミロイドの病因に影響を与えることが示されている（Ｄｏｖｅｙ，Ｈ．Ｆ．，Ｖ．Ｊｏｈｎ，Ｊ．Ｐ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｌ．Ｚ．Ｃｈｅｎ，Ｐ．ｄｅ  Ｓａｉｎｔ  Ａｎｄｒｉｅｕ，Ｌ．Ｙ．Ｆａｎｇ，Ｓ．Ｂ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｂ．Ｆｏｌｍｅｒ，Ｅ．Ｇｏｌｄｂａｃｈ，Ｅ．Ｊ．Ｈｏｌｓｚｔｙｎｓｋａｅｔａｌ．（２００１）．"Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｒｅｄｕｃｅ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ．"Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ７６（１）：１７３−８１）。
【００１１】
ガンマセクレターゼは，プレセニリン（ＰＳ１またはＰＳ２），ニカストリン（Ｎｉｃａｓｔｒｉｎ），Ａｐｈ−１，およびＰｅｎ２から構成されるマルチ−サブユニット複合体であると理解されている（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．（２００３）．"Ａｐｈ−１，Ｐｅｎ−２，ａｎｄ  Ｎｉｃａｓｔｒｉｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  ｇｅｎｅｒａｔｅ  ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ｇａｍｍａ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ．"Ｎｅｕｒｏｎ  ３８（１）：９−１２；Ｅｄｂａｕｅｒ，Ｄ．，Ｅ．Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｊ．Ｔ．Ｒｅｇｕｌａ，Ｂ．Ｐｅｓｏｌｄ，Ｈ．Ｓｔｅｉｎｅｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｈａａｓｓ（２００３）．"Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．"Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ５（５）：４８６−８；Ｋｉｍｂｅｒｌｙ，Ｗ．Ｔ．，Ｍ．Ｊ．ＬａＶｏｉｅ，Ｂ．Ｌ．Ｏｓｔａｓｚｅｗｓｋｉ，Ｗ．Ｙｅ，Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ（２００３）．"Ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ，ｎｉｃａｓｔｒｉｎ，Ａｐｈ−１，ａｎｄ  Ｐｅｎ−２．"Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １００（１１）：６３８２−７）。
【００１２】
多くの証拠は，ＰＳは複合体の触媒成分を含み，一方，他の同定されたサブユニットは活性な酵素複合体の適切な成熟および細胞内局在化に必要であることを示している（総説として，Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．（２００３）．"Ａｐｈ−１，Ｐｅｎ−２，ａｎｄ  Ｎｉｃａｓｔｒｉｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  ｇｅｎｅｒａｔｅ  ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ｇａｍｍａ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ．"Ｎｅｕｒｏｎ  ３８（１）：９−１２）。この仮説と一致して，：ＰＳノックアウトマウスはβアミロイド産生の顕著な低下を示す（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．，Ｐ．Ｓａｆｔｉｇ，Ｋ．Ｃｒａｅｓｓａｅｒｔｓ，Ｈ．Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅ，Ｇ．Ｇｕｈｄｅ，Ｗ．Ａｎｎａｅｒｔ，Ｋ．Ｖｏｎ  Ｆｉｇｕｒａ  ａｎｄ  Ｆ．Ｖａｎ  Ｌｅｕｖｅｎ（１９９８）．"Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ．"Ｎａｔｕｒｅ  ３９１（６６６５）：３８７−９０；Ｈａａｓｓ，Ｃ．ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ（１９９８）．"Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａ  ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ＫＯ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ  ｐｅｐｔｉｄｅ．"Ｎａｔｕｒｅ  ３９１（６６６５）：３３９−４０；Ｈｅｒｒｅｍａｎ，Ａ．，Ｌ．Ｓｅｒｎｅｅｌｓ，Ｗ．Ａｎｎａｅｒｔ，Ｄ．Ｃｏｌｌｅｎ，Ｌ．Ｓｃｈｏｏｎｊａｎｓ  ａｎｄ  Ｂ．Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ（２０００）．"Ｔｏｔａｌ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．"Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２（７）：４６１−２）；推定活性部位であるＰＳ貫膜ドメインのアスパラギン酸残基における点突然変異は，優性ネガティブの様式で細胞におけるβアミロイド産生を阻害する（Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｗ．Ｘｉａ，Ｂ．Ｌ．Ｏｓｔａｓｚｅｗｓｋｉ，Ｔ．Ｓ．Ｄｉｅｈｌ，Ｗ．Ｔ．Ｋｉｍｂｅｒｌｙ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ（１９９９）．"Ｔｗｏ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｓｐａｒｔａｔｅｓ  ｉｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．"Ｎａｔｕｒｅ  ３９８（６７２７）：５１３−７；Ｋｉｍｂｅｒｌｙ，Ｗ．Ｔ．，Ｗ．Ｘｉａ，Ｔ．Ｒａｈｍａｔｉ，Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ（２０００）．"Ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｓｐａｒｔａｔｅｓ  ｉｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｒｅ  ｏｂｌｉｇａｔｏｒｙ  ｆｏｒ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．"Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５（５）：３１７３−８）；ガンマセクレターゼを阻害するよう設計された活性部位指向性基質系遷移状態イソスターは，直接ＰＳにコンジュゲートする（Ｅｓｌｅｒ，Ｗ．Ｐ．，Ｗ．Ｔ．Ｋｉｍｂｅｒｌｙ，Ｂ．Ｌ．Ｏｓｔａｓｚｅｗｓｋｉ，Ｔ．Ｓ．Ｄｉｅｈｌ，Ｃ．Ｌ．��ｏｏｒｅ，Ｊ．Ｙ．Ｔｓａｉ，Ｔ．Ｒａｈｍａｔｉ，Ｗ．Ｘｉａ，Ｄ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ  ａｎｄ  Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ（２０００）．"Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ−ｓｔａｔｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｂｉｎｄ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１．"Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２（７）：４２８−３４；Ｌｉ，Ｙ．Ｍ．，Ｍ．Ｘｕ，Ｍ．Ｔ．Ｌａｉ，Ｑ．Ｈｕａｎｇ，Ｊ．Ｌ．Ｃａｓｔｒｏ，Ｊ．ＤｉＭｕｚｉｏ−Ｍｏｗｅｒ，Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．Ｌｅｌｌｉｓ，Ａ．Ｎａｄｉｎ，Ｊ．Ｇ．Ｎｅｄｕｖｅｌｉｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）．"Ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｉｔｅ  ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ  ｌａｂｅｌ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １．"Ｎａｔｕｒｅ  ４０５（６７８７）：６８９−９４）；最後に，アロステリックなガンマセクレターゼ阻害剤はＰＳに直接結合することが示されているようである（Ｓｅｉｆｆｅｒｔ，Ｄ．，Ｊ．Ｄ．Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｃ．Ｍ．Ｒｏｍｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｈ．Ｒｏｍｉｎｇｅｒ，Ｆ．Ｙａｎｇ，Ｊ．Ｅ．Ｍｅｒｅｄｉｔｈ，Ｊｒ．，Ｑ．Ｗａｎｇ，Ａ．Ｈ．Ｒｏａｃｈ，Ｌ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．Ｓｐｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）．"Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ａｎｄ  −２  ａｒｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．"Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５（４４）：３４０８６−９１．）。
【００１３】
最近の証拠は，ＡＰＰプロセシングがβアミロイド合成につながることに加えて，ガンマ−セクレターゼは他のＩ型貫膜蛋白質の膜内切断も媒介することを示す（総説として，Ｆｏｒｔｉｎｉ，Ｍ．Ｅ．（２００２）．"Ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．"Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ３（９）：６７３−８４，また，Ｓｔｒｕｈｌ，Ｇ．  ａｎｄ  Ａ．Ａｄａｃｈｉ（２０００）．"Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ｎｏｔｃｈ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．"Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ６（３）：６２５−３６も参照）。ガンマセクレターゼの既知の基質のうち，注目すべきものは哺乳動物Ｎｏｔｃｈ１である。Ｎｏｔｃｈ１蛋白質は，発生の間の細胞運命決定，および成人における組織ホメオスタシスに重要である。Ｎｏｔｃｈのエクトドメインを介したリガンドの関与により，ＮｏｔｃｈはＡＰＰと類似した逐次的な細胞外および膜内プロセシングを受ける。ガンマセクレターゼにより媒介されるＮｏｔｃｈの膜内プロセシングは，Ｎｏｔｃｈ細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ）の放出を引き起こす。ＮＩＣＤフラグメントは，核への移行を介したＮｏｔｃｈシグナリングを媒介し，これはここで，発生の間に，ならびに成人において多くの組織の細胞分化を媒介する遺伝子の発現を制御する。
【００１４】
遺伝的ノックアウト（ＫＯ）によるＮｏｔｃｈシグナリングの破壊は，マウスにおいて胚性の致死的な発現型を引き起こす（Ｓｗｉａｔｅｋ，Ｐ．Ｊ．，Ｃ．Ｅ．Ｌｉｎｄｓｅｌｌ，Ｆ．Ｆ．ｄｅｌ  Ａｍｏ，Ｇ．Ｗｅｉｎｍａｓｔｅｒ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｉｄｌｅｙ（１９９４）．"Ｎｏｔｃｈ１  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｐｏｓｔｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．"Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ８（６）：７０７−１９；Ｃｏｎｌｏｎ，Ｒ．Ａ．，Ａ．Ｇ．Ｒｅａｕｍｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｒｏｓｓａｎｔ（１９９５）．"Ｎｏｔｃｈ１  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｍｉｔｅｓ．"Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２１（５）：１５３３−４５．）。ＮｏｔｃｈＫＯ表現型は，ＰＳ１ＫＯマウスで観察される表現型と非常に類似しており，ＰＳ１／ＰＳ２ダブルＫＯマウスにより正確に再現される（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．"Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ．"Ｎａｔｕｒｅ  ３９１（６６６５）：３８７−９０；Ｄｏｎｏｖｉｅｌ，Ｄ．Ｂ．，Ａ．Ｋ．Ｈａｄｊａｎｔｏｎａｋｉｓ，Ｍ．Ｉｋｅｄａ，Ｈ．Ｚｈｅｎｇ，Ｐ．Ｓ．Ｈｙｓｌｏｐ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ（１９９９）．"Ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｂｏｔｈ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  ｇｅｎｅｓ  ｅｘｈｉｂｉｔ  ｅａｒｌｙ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｅｃｔｓ．"Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １３（２１）：２８０１−１０；Ｈｅｒｒｅｍａｎ，Ａ．，Ｌ．Ｓｅｒｎｅｅｌｓ，Ｗ．Ａｎｎａｅｒｔ，Ｄ．Ｃｏｌｌｅｎ，Ｌ．Ｓｃｈｏｏｎｊａｎｓ  ａｎｄ  Ｂ．Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ（２０００）．"Ｔｏｔａｌ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．"Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２（７）：４６１−２．）。基質（Ｎｏｔｃｈ）または酵素（ＰＳ）のいずれかによるノックアウトマウスにおいて観察されるこの表現型の収斂から，成人組織におけるＮｏｔｃｈ機能の重要性のために，Ｎｏｔｃｈ機能も阻害するガンマセクレターゼ阻害剤が治療剤としては制限されていることが示唆される（Ｆｏｒｔｉｎｉ，Ｍ．Ｅ．（２００２）．"Ｇａｍｍａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．"Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ３（９）：６７３−８４．）。ＡＰＰノックアウトマウスは明白な表現型なしに正常に発生するため（Ｚｈｅｎｇ，Ｈ．，Ｍ．Ｊｉａｎｇ，Ｍ．Ｅ．Ｔｒｕｍｂａｕｅｒ，Ｒ．Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｄ．Ｊ．Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉ，Ｋ．Ａ．Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｍ．Ｗ．Ｃｏｎｎｅｒ，Ｈ．Ｈ．Ｓｌｕｎｔ，Ｓ．Ｓ．Ｓｉｓｏｄｉａ，Ｈ．Ｙ．Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）．"Ｍｉｃｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｅｎｅ．"Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ７７７：４２１−６；Ｚｈｅｎｇ，Ｈ．，Ｍ．Ｊｉａｎｇ，Ｍ．Ｅ．Ｔｒｕｍｂａｕｅｒ，Ｄ．Ｊ．Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉ，Ｒ．Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｄ．Ｗ．Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｐ．Ｈｅａｖｅｎｓ，Ｇ．Ｒ．Ｄａｗｓｏｎ，Ｓ．Ｂｏｙｃｅ，Ｍ．Ｗ．Ｃｏｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）．"ｂｅｔａ−Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ  ｓｈｏｗ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｇｌｉｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．"Ｃｅｌｌ  ８１（４）：５２５−３１），蓄積された証拠は，好ましいガンマセクレターゼ阻害剤は，ガンマセクレターゼによるプロセシングＮｏｔｃｈと比較して，ガンマセクレターゼによるＡＰＰのプロセシングの阻害に対して選択性を有するものであることを示唆する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概要
広い観点においては，本発明は，式Ｉ：
【化１９】
2009506988.tif 000003
［式中，
Ａ−環は，アリール，シクロアルキル，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり，各環は，任意に置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ヘテロアリール，ヘテロシクロアルキル，アリール，アリールアルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は，［３．３．１］または［３．２．１］環系一緒になってを形成し，ここで，窒素は２つの橋頭炭素に結合しており，環系中の炭素の０または１個は，任意に，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−基で置き換えられていてもよく，および［３．３．１］または［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく；
［３．３．１］または［３．２．１］環系中の２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，縮合ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルアリール（例えばフェニルまたはナフチル，フェニルが好ましい）である基で置換されていてもよく，ここで，アリールは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく，さらに，［３．３．１］または［３．２．１］環系中の２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，１またはそれ以上の−Ｃ−，−ＣＨ−，および／または−ＣＨ２−基と一緒になって，任意に独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルである１またはそれ以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は，それぞれの場合において独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，アルキルは，任意に，アリール（例えばフェニルまたはナフチル，フェニルが好ましい）で置換されていてもよく，ここで，アリールは，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；およびＲ１０およびＲ１１は，一緒になって，任意に，Ｎ，ＯまたはＳなどの追加の複素原子を含んでいてもよい３−８員環を形成してもよく；
Ｒ１２は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＳＯ２−アリール（例えばフェニルまたはナフチル，フェニルが好ましい）であり，ここで，アリールは，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は，Ｈまたは，任意にアリール（例えばフェニルまたはナフチル，より好ましくは，フェニル），ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，アリールは，任意に独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は，Ｈ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクロアルキル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意にアリール，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，アリール基は任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく，および
Ｒ’およびＲ"は，それぞれの場合において独立して，水素，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，または任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，アリールオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，ＮＯ２，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルである］
の化合物，または立体異性体，互変異性体，立体異性体および／または互変異性体の混合物，またはこれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１６】
式Ｉの化合物は，β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害し，したがって，アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患しやすい患者におけるＡＤの予防，および／または，ＡＤを有する患者の状態のさらなる悪化を防ぐ治療に有用である。本発明はまた，式Ｉの化合物を含む医薬組成物，および認識疾病，例えばアルツハイマー病の治療においてそのような化合物または組成物を用いる方法を包含する。
【００１７】
本発明はまた，アルツハイマー病等の疾病または状態を有する患者の治療または予防，アルツハイマー病の発症の予防または遅延の補助，軽度認識傷害（ＭＣＩ）を有する患者の治療，ＭＣＩからＡＤへ進行するであろう患者におけるアルツハイマー病の発症の予防または遅延，ダウン症候群の治療，アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血を有するヒトの治療，脳アミロイド血管障害の治療およびその潜在的な結果，すなわち，単発性または再発性脳葉内出血の予防，他の変性性痴呆，例えば，血管および変性性の混合病因の痴呆，パーキンソン病にともなう痴呆，進行性核上性麻痺にともなう痴呆，皮質基底変性にともなう痴呆，加齢性黄斑変性または広汎性レーヴィ小体型のアルツハイマー病の治療，およびそのような治療を必要とする患者を治療する方法に関し，この方法は，治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１８】
別の観点においては，本発明は，目的とする化合物，ならびに目的とする化合物を製造するのに有用な中間体を製造する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
上述したように，本発明は，式Ｉにしたがう化合物を提供する。
【００２０】
１つの観点においては，本発明は，式Ｉａ，ＩｂまたはＩｃの化合物，すなわち，以下のいずれかの構造：
【化２０】
2009506988.tif 000004
［式中，環系の炭素は−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−または−ＮＲ１５−基で置き換えられておらず；
Ｂは，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，ここで，ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は，単環または二環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，アリールオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；および
［３．３．１］または［３．２．１］環系中の２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，１またはそれ以上の−Ｃ−，−ＣＨ−，および／または−ＣＨ２−基と一緒になって，任意に独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルである１またはそれ以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよい］
を有する式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
別の観点においては，本発明は，式ＩｄおよびＩｅの化合物，すなわち，以下のいずれかの構造：
【化２１】
2009506988.tif 000005
［式中，
Ｒ１およびＲ２は，一緒になって，［３．３．１］または［３．２．１］環系を形成し，ここで，環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ−Ｃ０−Ｃ３−アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく；および
Ｘは，−Ｃ−，−ＣＨ−，−ＣＨ２−，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−である］
を有する式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】
別の観点においては，本発明は，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，またはＩｅのいずれかにしたがう化合物であって，式中，
Ａ−環は，フェニル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，ピリジル，ピリミジル，ピリダジニル，ピラジニル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピラゾリル，またはイミダゾリルであるヘテロアリール，またはピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリニル，チオモルホリニル，またはチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドであるヘテロシクロアルキルであり，上述の環のそれぞれは，任意に置換可能な位置で，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい
である化合物を提供する。
【００２３】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩの化合物，すなわち，構造：
【化２２】
2009506988.tif 000006
［式中，
［３．２．１］環系中の２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，縮合ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し，そのそれぞれは，式Ｉについて上に記載されるように，任意に置換可能な位置で置換されていてもよく，
ここで，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，シクロアルキル環の一部を形成してもよく，これは，任意に，置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルである１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
ここで，［３．２．１］環系中の炭素の０または１個は，任意に，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−基で置き換えられていてもよく；
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チアゾリル，イミダゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，キノリニル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意にフェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えばＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３），Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３），ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい］
を有する式Ｉの化合物を提供する。
【００２４】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩの化合物，すなわち，式ＩＩの化合物において，
Ａ−環は，フェニルまたはナフチル（好ましくはフェニル）であり，これは，任意に置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい
である化合物を提供する。
【００２５】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，およびＩＩＩｃの化合物，すなわち，式ＩＩＩの化合物において，［３．２．１］環系中の炭素は−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−基で置き換えられておらず，以下のいずれかの構造：
【化２３】
2009506988.tif 000007
［式中，
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７は，互いに独立して，Ｈ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ，ＣＮ，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨ，−Ｃ１−Ｃ３アルキル−アルコキシ，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ２）Ｒ’，−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，オキサゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，ピリジル，ピリミジニル，イミダゾリル，インドリル，フラニル，チエニル，フェニル，またはフェニルＣ１−Ｃ４アルキルであり，または
Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し，これは任意に，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ハロゲン，またはＣ１−Ｃ４アルカノイルである１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，ここで，アルカノイル基は，任意に，３個までのハロゲン原子で置換されていてもよく；または
Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ベンゾ環を形成し，これは任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；および
Ｒ’およびＲ"は，互いに独立して，水素，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，または任意に独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，ＮＯ２，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルである］
を有する化合物を提供する。
【００２６】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅおよびＩＩＩｆの化合物，すなわち，以下のいずれかの構造：
【化２４】
2009506988.tif 000008
［式中，
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７は，互いに独立して，Ｈ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ，ＣＮ，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨ，−Ｃ１−Ｃ３アルキル−アルコキシ，フェニルオキシ，−ＳＯ２Ｒ’，−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，オキサゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，ピリジル，ピリミジニル，イミダゾリル，インドリル，フラニル，チエニル，フェニル，またはフェニルＣ１−Ｃ４アルキルであり，または
Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し，これは，任意に，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ハロゲン，またはＣ１−Ｃ４アルカノイルである１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，ここで，アルカノイル基は，任意に，３個までのハロゲン原子で置換されていてもよく；または
Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ベンゾ環を形成し，これは，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ"は，互いに独立して，水素，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，または任意に独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル（例えばＣＦ３），ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，ＮＯ２，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルであり；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意にフェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル），ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい］
を有する式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００２７】
ある観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆ：
［式中，
Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニル，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，インドリルまたはピリジルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい］
の化合物を提供する。
【００２８】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆ：
［式中，
Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニルまたはピリジルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい］
の化合物を提供する。
【００２９】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆ：
［式中，Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニルまたはピリジルであり，このそれぞれは置換されていない］
の化合物を提供する。
【００３０】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆ：
［式中，
Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニルまたはピリジルであり，このそれぞれは，置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されており，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，−ＮＲ１０Ｒ１１，およびＣ１−Ｃ６アルカノイルから選択される１−３個の基で置換されていてもよい］
の化合物を提供する。
【００３１】
ある観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆ：
［式中，
Ｂ−環は，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，またはインドリルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい］
の化合物を提供する。
【００３２】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆ：
［式中，
Ｂ−環は，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，またはインドリルであり，このそれぞれは置換されていない］
の化合物を提供する。
【００３３】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆ：
［式中，
Ｂ−環は，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，またはインドリルであり，このそれぞれは，置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されており，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，−ＮＲ１０Ｒ１１，およびＣ１−Ｃ６アルカノイルから選択される１−３個の基で置換されていてもよい］
の化合物を提供する。
【００３４】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆ：
［式中，
Ｒ３は，Ｈ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，またはＣＮであり；
Ｒ４は，Ｈ，ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロアルコキシ，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，オキサゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，ピリジル，フラニル，チエニル，またはフェニルであり；および
Ｒ５は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１，またはハロゲンである］
の化合物を提供する。
【００３５】
別の観点においては，本発明は式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ６およびＲ７は，独立して，Ｈまたはメチルである。
【００３６】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ３およびＲ５は，独立して，Ｈ，ハロ，ＣＦ３，ＣＨＦ２またはメチルである。
【００３７】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ４，Ｒ６およびＲ７は独立して，Ｈ，ハロ，ＣＦ３，ＣＨＦ２またはメチルである。
【００３８】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ４はＨ，ハロゲン（１つの観点においては，Ｉ，Ｂｒ，ＦまたはＣｌである），任意に，ハロゲンまたはヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＯＣＦ３，またはＣＮで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３９】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ４は，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，オキサゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，ピリジル，フラニル，チエニル，またはフェニルである。
【００４０】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ４は−ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００４１】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ４は−ＮＲ１０Ｒ１１であり，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７はＨである。
【００４２】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７は，Ｈ，ハロ，ＣＦ３，ＣＨＦ２またはメチルである。
【００４３】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７はＨである。
【００４４】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ４はクロロである。
【００４５】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ４は，クロロ，およびＲ３，Ｒ５，Ｒ６であり，Ｒ７はＨである。
【００４６】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ３，Ｒ４，またはＲ５の少なくとも１つはクロロであり，Ｒ６およびＲ７はＨである。
【００４７】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ３は，水素，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ＣＦ３，またはＣＮであり；Ｒ４は，水素，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ４アルカノイルであり，および，Ｒ５は，水素，Ｃ１−Ｃ４アルキル，−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１またはハロゲンである。
【００４８】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ４は，ハロゲン（１つの観点においては，ＦまたはＣｌである），Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，またはＣＮである。
【００４９】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７は水素である。
【００５０】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ３は，水素，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ＣＦ３，またはＣＮであり；Ｒ４は，オキサゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，ピリジル，フラニル，チエニル，またはフェニルであり；および，Ｒ５は，水素，Ｃ１−Ｃ４アルキル，−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１，またはハロゲンである。
【００５１】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ４は，ハロゲン（１つの観点においては，ＦまたはＣｌである），ＣＨ３，ＯＣＨ３，ＣＦ３，またはＯＣＦ３である。
【００５２】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ３は，水素，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ２アルキル，Ｃ１−Ｃ２アルコキシ，ＣＦ３，またはＣＮであり；Ｒ４は，水素，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ２アルキル，Ｃ１−Ｃ２アルコキシ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，ＣＮ，−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ２−Ｃ３アルカノイル，オキサゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，ピリジル，フラニル，またはチエニルであり；Ｒ５は，水素，ＣＨ３，またはＦであり；および，Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素またはハロゲンである。
【００５３】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ４は，ＣＦ３，またはＯＣＦ３である。
【００５４】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ベンゾ環を形成し，これは任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１または２個の基で置換されていてもよい。
【００５５】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ピリジル，ピロリル，チエニル，フラニル，ピロリジニル，ピペリジニル環を形成し，このそれぞれは，任意に，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ハロゲン，またはＣ１−Ｃ４アルカノイルである１，２，または３個の基で置換されていてもよく，ここで，アルカノイル基は，任意に，３個までのハロゲン原子（例えばＦ）で置換されていてもよい。
【００５６】
１つの観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素またはメチルである。
【００５７】
１つの観点においては，本発明は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＩＩｄ，ＩＩＩｅまたはＩＩＩｆの化合物を提供し，ここで，Ｒ３およびＲ５は，独立して，水素，ハロ，またはメチルである。
【００５８】
別の観点においては，本発明は，式ＩＶの化合物，すなわち，式ＩＩの化合物において，式中，Ａ−環は，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり，これは，任意に置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【００５９】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＶａ，ＩＶｂまたはＩＶｃの化合物，すなわち，式ＩＶの化合物において，［３．２．１］環系中の炭素は−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−基で置き換えられておらず，以下のいずれかの構造：
【化２５】
2009506988.tif 000009
［式中，
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；および
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよい］
を有する化合物を提供する。
【００６０】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＶｄ，ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物，すなわち，式ＩＶの化合物において，以下のいずれかの構造：
【化２６】
2009506988.tif 000010
［式中，
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意にフェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル），またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい］
を有する化合物を提供する。
【００６１】
ある観点においては，本発明は，式ＩＶｇの化合物，すなわち，式ＩＶａ，ＩＶｂ，ＩＶｃ，ＩＶｄ，ＩＶｅまたはＩＶｆのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニル，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，インドリル，またはピリジルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【００６２】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＶ−１の化合物，すなわち，式ＩＶａ，ＩＶｂ，ＩＶｃ，ＩＶｄ，ＩＶｅ，ＩＶｆ，またはＩＶｇのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基はシクロプロピルである化合物を提供する。
【００６３】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＶ−２の化合物，すなわち，式ＩＶａ，ＩＶｂ，ＩＶｃ，ＩＶｄ，ＩＶｅ，ＩＶｆ，またはＩＶｇにしたがう化合物であって，式中，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基はシクロブチルである化合物を提供する。
【００６４】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＶ−３の化合物，すなわち，式ＩＶａ，ＩＶｂ，ＩＶｃ，ＩＶｄ，ＩＶｅ，ＩＶｆ，またはＩＶｇにしたがう化合物であって，式中，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基はシクロペンチルである化合物を提供する。
【００６５】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＶ−４の化合物，すなわち，式ＩＶａ，ＩＶｂ，ＩＶｃ，ＩＶｄ，ＩＶｅ，ＩＶｆ，またはＩＶｇにしたがう化合物であって，式中，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基はシクロヘキシルである化合物を提供する。
【００６６】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＶ−５の化合物，すなわち，式ＩＶａ，ＩＶｂ，ＩＶｃ，ＩＶｄ，ＩＶｅ，ＩＶｆ，またはＩＶｇにしたがう化合物であって，式中，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基はシクロヘプチルである化合物を提供する。
【００６７】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＶ−６の化合物，すなわち，式ＩＶａ，ＩＶｂ，ＩＶｃ，ＩＶｄ，ＩＶｅ，ＩＶｆ，またはＩＶｇにしたがう化合物であって，式中，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基はシクロオクチルである化合物を提供する。
【００６８】
別の観点においては，本発明は，式Ｖの化合物，すなわち，式ＩＩの化合物において，式中，Ａ−環は，ピリジル，ピリミジル，ピリダジニル，ピラジニル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピラゾリル，またはイミダゾリルであるヘテロアリールであり，このそれぞれは，任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキルまたは−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【００６９】
別の観点においては，本発明は，式Ｖａ，ＶｂまたはＶｃの化合物，すなわち，以下のいずれかの構造：
【化２７】
2009506988.tif 000011
［式中，
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；および
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよい］
を有する式Ｖの化合物を提供する。
【００７０】
さらに別の観点においては，本発明は，式Ｖｄ，ＶｅまたはＶｆの化合物，すなわち，式Ｖの化合物において，［３．２．１］環系の１個の炭素が−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−基で置換されており，以下のいずれかの構造：
【化２８】
2009506988.tif 000012
［式中，
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意にフェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル），またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい］
を有する化合物を提供する。
【００７１】
ある観点においては，本発明は，式Ｖｇの化合物，すなわち，式Ｖａ，Ｖｂ，Ｖｃ，Ｖｄ，ＶｅまたはＶｆのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニル，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，またはインドリル，またはピリジルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【００７２】
さらに別の観点においては，本発明は，式Ｖ−１の化合物，すなわち，式ＩＩ，Ｖａ，Ｖｂ，Ｖｃ，Ｖｄ，Ｖｅ，Ｖｆ，またはＶｇのいずれかにしたがう化合物であって，式中，ヘテロアリール基は任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピリジルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。ある態様においては，ピリジルはハロゲン，例えばクロロで置換されている。
【００７３】
さらに別の観点においては，本発明は，式Ｖ−２の化合物，すなわち，式ＩＩ，Ｖａ，Ｖｂ，Ｖｃ，Ｖｄ，Ｖｅ，Ｖｆ，またはＶｇのいずれかにしたがう化合物であって，式中，ヘテロアリール基は任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピリミジルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。ある観点においてはピリミジルはハロゲン，例えばクロロで置換されている。
【００７４】
さらに別の観点においては，本発明は，式Ｖ−３の化合物，すなわち，式ＩＩ，Ｖａ，Ｖｂ，Ｖｃ，Ｖｄ，Ｖｅ，Ｖｆ，またはＶｇのいずれかにしたがう化合物であって，式中，ヘテロアリール基は，任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピリダジニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。ある観点においてはピリダジニルはハロゲン，例えばクロロで置換されている。
【００７５】
さらに別の観点においては，本発明は，式Ｖ−４の化合物，すなわち，式ＩＩ，Ｖａ，Ｖｂ，Ｖｃ，Ｖｄ，Ｖｅ，Ｖｆ，またはＶｇのいずれかにしたがう化合物であって，式中，ヘテロアリール基は１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピラジニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。ある観点においてはピラジニルはハロゲン，例えばクロロで置換されている。
【００７６】
さらに別の観点においては，本発明は，式Ｖ−５の化合物，すなわち式ＩＩ，Ｖａ，Ｖｂ，Ｖｃ，Ｖｄ，Ｖｅ，Ｖｆ，またはＶｇのいずれかにしたがう化合物であって，式中，ヘテロアリール基は任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいチエニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。ある例示的化合物においては，チエニルはハロゲン，例えばクロロまたはブロモで置換されている。
【００７７】
さらに別の観点においては，本発明は，式Ｖ−６の化合物，すなわち，式ＩＩ，Ｖａ，Ｖｂ，Ｖｃ，Ｖｄ，Ｖｅ，Ｖｆ，またはＶｇのいずれかにしたがう化合物であって，式中，ヘテロアリール基は任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立して，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいフラニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。ある観点においてはフラニルはハロゲン，例えばクロロで置換されている。
【００７８】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩの化合物，すなわち，式ＩＩ：
［式中，
Ａ−環は，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリニル，チオモルホリニル，またはチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドであるヘテロシクロアルキルであり，上述の環のそれぞれは，任意に置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい］
の化合物を提供する。
【００７９】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩａ，ＶＩｂまたはＶＩｃの化合物，すなわち，式ＶＩの化合物において，［３．２．１］環系の炭素が−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−基で置換されておらず，以下のいずれかの構造：
【化２９】
2009506988.tif 000013
［式中，
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；および
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよい］
を有する化合物を提供する。
【００８０】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩｄ，ＶＩｅまたはＶＩｆの化合物，すなわち，［３．２．１］環系の１個の炭素が−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−基で置換されている式ＶＩの化合物を提供する。
【００８１】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩｄ，ＶＩｅまたはＶＩｆの化合物，すなわち以下のいずれかの構造：
【化３０】
2009506988.tif 000014
［式中，
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意に，フェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル），またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい］
を有する式Ｖの化合物を提供する。
【００８２】
ある観点においては，本発明は，式ＶＩｇの化合物，すなわち，式ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩｃ，ＶＩｄ，ＶＩｅまたはＶＩｆのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニル，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，またはインドリル，またはピリジルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい化合物を提供する。
【００８３】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩ−１の化合物，すなわち，式ＶＩ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩｃ，ＶＩｄ，ＶＩｅ，ＶＩｆ，またはＶＩｇのいずれかにしたがう化合物であって，式中，ヘテロシクロアルキル基は任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピロリジニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【００８４】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩ−２の化合物，すなわち，式ＶＩ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩｃ，ＶＩｄ，ＶＩｅ，ＶＩｆ，またはＶＩｇのいずれかにしたがう化合物であって，式中，ヘテロシクロアルキル基は，任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピペリジニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【００８５】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩ−３の化合物，すなわち，式ＶＩ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩｃ，ＶＩｄ，ＶＩｅ，ＶＩｆ，またはＶＩｇのいずれかにしたがう化合物であって，式中，ヘテロシクロアルキル基は，任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピペラジニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【００８６】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩ−４の化合物，すなわち，式ＶＩ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩｃ，ＶＩｄ，ＶＩｅ，ＶＩｆ，またはＶＩｇのいずれかにしたがう化合物であって，式中，ヘテロシクロアルキル基は，任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいモルホリニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【００８７】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩ−５の化合物，すなわち，式ＶＩ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩｃ，ＶＩｄ，ＶＩｅ，ＶＩｆ，またはＶＩｇのいずれかにしたがう化合物であって，式中，ヘテロシクロアルキル基は，任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいチオモルホリニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【００８８】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩ−６の化合物，すなわち，式ＶＩ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩｃ，ＶＩｄ，ＶＩｅ，ＶＩｆ，またはＶＩｇのいずれかにしたがう化合物であって，式中，ヘテロシクロアルキル基は，任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【００８９】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物，すなわち，以下のいずれかの構造：
【化３１】
2009506988.tif 000015
［式中，
Ａは，アリール，シクロアルキル，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり，ここで各環は，任意に置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；
縮合ピラゾール環を含む架橋環は，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は，それぞれの場合において独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，アルキルは，任意に，アリールで置換されていてもよく，ここで，アリールは，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；およびＲ１０およびＲ１１は，一緒になって，任意に，Ｎ，ＯまたはＳなどの追加の複素原子を含んでいてもよい３−８員環を形成してもよく；および
Ｒ’は，水素，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，または任意に独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，ＮＯ２，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルである］
を有する式ＩＩの化合物を提供する。
【００９０】
ある観点においては，本発明は，式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物であって，式中，Ａ環はアリール，例えば，任意に独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルである．ある例示的化合物においては，環は，任意に，ハロゲン，例えばクロロ，ブロモ，ヨードまたはフルオロである１−５個の基で置換されていてもよいフェニル環である，化合物（立体異性体，互変異性体および立体異性体および／または互変異性体の混合物，および／またはこれらの薬学的に許容しうる塩を含む）を提供する。
【００９１】
別の観点においては，本発明は，式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物であって，式中，Ａ環は，ヘテロアリール，例えば，フラニル，チエニルまたはピリジルであり，このそれぞれは，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−３個の基で置換されていてもよい。ある例示的化合物においては環は，任意に，ハロゲン，例えばクロロ，またはブロモである１−２個の基で置換されていてもよいチエニル環である，化合物を提供する。
【００９２】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩの化合物，すなわち，構造：
【化３２】
2009506988.tif 000016
［式中，
環系中の２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，縮合ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，−Ｃ０−Ｃ３アルキル−ＯＨ，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
［３．３．１］環系の炭素の０または１個は，任意に，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−基で置き換えられていてもよく；
［３．３．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１３は，Ｈ，または任意に，アリール（例えばフェニルまたはナフチル，より好ましくは，フェニル），ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，アリールは，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ"は，互いに独立して，水素，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，または任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル（例えばＣＦ３），ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，ＮＯ２，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルであり；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チアゾリル，イミダゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，キノリニル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意にフェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えばＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３），Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３），ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい］
を有する式Ｉの化合物を提供する。
【００９３】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩの化合物，すなわち，式ＶＩＩ：
［式中，
Ａ−環は，フェニルまたはナフチル（好ましくはフェニル）であり，これは，任意に置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい］
の化合物を提供する。
【００９４】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂの化合物，すなわち，以下のいずれかの構造：
【化３３】
2009506988.tif 000017
［式中，
Ｘは，−Ｃ−，−ＣＨ−，−ＣＨ２−，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−であり，ここで，−Ｃ−および−ＣＨ−基は，任意に，独立してオキソ（オキソは−Ｃ−上の置換基である場合のみ），ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１または２個の基で置換されていてもよく；
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
［３．３．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"’，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７は，互いに独立して，Ｈ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ，ＣＮ，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨ，−Ｃ１−Ｃ３アルキル−アルコキシ，フェニルオキシ，−ＳＯ２Ｒ’，−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，オキサゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，ピリジル，ピリミジニル，イミダゾリル，インドリル，フラニル，チエニル，フェニル，またはフェニルＣ１−Ｃ４アルキルであり，または
Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し，これは，任意に，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ハロゲン，またはＣ１−Ｃ４アルカノイルである１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，ここで，アルカノイル基は，任意に，３個までのハロゲン原子で置換されていてもよく；または
Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ベンゾ環を形成し，これは任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ"は，互いに独立して，水素，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，または任意に独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル（例えばＣＦ３），ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，ＮＯ２，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルであり；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意にフェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基はは，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル），またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい］
を有する式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【００９５】
ある観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩｃまたはＶＩＩＩｄの化合物，すなわち，以下のいずれかの構造：
【化３４】
2009506988.tif 000018
［式中，Ｘは−ＣＨ２−であり，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＢ−環は式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂについて定義されたとおりである］
を有する式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【００９６】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩｅまたはＶＩＩＩｆの化合物，すなわち，以下のいずれかの構造：
【化３５】
2009506988.tif 000019
［式中，Ｘは−Ｏ−であり，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＢ−環は式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂについて定義されたとおりである］
を有する化合物を提供する。
【００９７】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩｇまたはＶＩＩＩｈの化合物，すなわち，以下のいずれかの構造：
【化３６】
2009506988.tif 000020
［式中，Ｘは−Ｓ（Ｏ）０−２−であり，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＢ−環は式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂについて定義されたとおりである］
を有する式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【００９８】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩｍまたはＶＩＩＩｎの化合物，すなわち，以下のいずれかの構造：
【化３７】
2009506988.tif 000021
［式中，Ｘは−ＮＲ１５−であり，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＢ−環は式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂについて定義されたとおりである］
を有する式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【００９９】
ある観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩｏの化合物，すなわち，式ＶＩＩＩ，ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂ，ＶＩＩＩｃ，ＶＩＩＩｄ，ＶＩＩＩｅ，ＶＩＩＩｆ，ＶＩＩＩｇ，ＶＩＩＩｈ，ＶＩＩＩｍ，またはＶＩＩＩｎのいずれかにしたがう化合物を提供し，式中，Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニル，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，またはインドリルまたはピリジルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（ＯＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい。
【０１００】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏのいずれかにしたがう化合物を提供し，ここで，
Ｒ３は，Ｈ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，またはＣＮであり；
Ｒ４は，Ｈ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−Ｒ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，オキサゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，ピリジル，フラニル，チエニル，またはフェニルであり；および
Ｒ３’は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１またはハロゲンである。
【０１０１】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏのいずれかにしたがう化合物を提供し，ここで，Ｒ６およびＲ７は，独立して，Ｈまたはメチルである。
【０１０２】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏのいずれかにしたがう化合物を提供し，ここで，Ｒ３およびＲ５は，独立して，Ｈ，ハロ，またはメチルである。
【０１０３】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏのいずれかにしたがう化合物を提供し，ここで，Ｒ４は，Ｈ，ハロゲン（１つの観点においては，Ｉ，Ｂｒ，ＦまたはＣｌ），任意にハロゲンまたはヒドロキシ，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，またはＣＮで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０４】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏのいずれかにしたがう化合物を提供し，ここで，Ｒ４は，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，オキサゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，ピリジル，フラニル，チエニル，またはフェニルである。
【０１０５】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏのいずれかにしたがう化合物を提供し，ここで，Ｒ４は−ＮＲ１０Ｒ１１である。
【０１０６】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏのいずれかにしたがう化合物を提供し，ここで，Ｒ４は，−ＮＲ１０Ｒ１１であり，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７はＨである。
【０１０７】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏのいずれかにしたがう化合物を提供し，ここで，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７は，Ｈ，ハロ，ＣＦ３，ＣＨＦ２またはメチルである。
【０１０８】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏのいずれかにしたがう化合物を提供し，ここで，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７はＨである。
【０１０９】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏのいずれかにしたがう化合物を提供し，ここで，Ｒ４はクロロである。
【０１１０】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏのいずれかにしたがう化合物を提供し，ここで，Ｒ４はクロロであり，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７はＨである。
【０１１１】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ３，Ｒ４，またはＲ５の少なくとも１つはクロロであり，Ｒ６およびＲ７はＨである。
【０１１２】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７はＨである。
【０１１３】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ４はクロロである。
【０１１４】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ４はクロロであり，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７はＨである。
【０１１５】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ３，Ｒ４，またはＲ５の少なくとも１つはクロロであり，Ｒ６およびＲ７はＨである。
【０１１６】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ３は，水素，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ＣＦ３，またはＣＮであり；
Ｒ４は，水素，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ４アルカノイルであり，および
Ｒ５は，水素，Ｃ１−Ｃ４アルキル，−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１またはハロゲンである。
【０１１７】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ４は，ハロゲン（１つの観点においては，ＦまたはＣｌである），Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，またはＣＮである。
【０１１８】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ７は水素である。
【０１１９】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ３は，水素，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ＣＦ３，またはＣＮであり；
Ｒ４は，オキサゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，ピリジル，フラニル，チエニル，またはフェニルであり；および
Ｒ５は，水素，Ｃ１−Ｃ４アルキル，−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１，またはハロゲンである。
【０１２０】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ４は，ハロゲン（１つの観点においては，ＦまたはＣｌである），ＣＨ３，ＯＣＨ３，ＣＦ３，またはＯＣＦ３である。
【０１２１】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ３は，水素，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ２アルキル，Ｃ１−Ｃ２アルコキシ，ＣＦ３，またはＣＮであり；
Ｒ４は，水素，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ２アルキル，Ｃ１−Ｃ２アルコキシ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，ＣＮ，−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ２−Ｃ３アルカノイル，オキサゾリル，ピラゾリル，チアゾリル，ピリジル，フラニル，またはチエニルであり；
Ｒ５は，水素，ＣＨ３，またはＦであり；および
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素またはハロゲンである。
【０１２２】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ４は，ＣＦ３，またはＯＣＦ３である。
【０１２３】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ベンゾ環を形成し，これは，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１または２個の基で置換されていてもよい。
【０１２４】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ４およびＲ５，またはＲ５およびＲ６，およびこれらが結合している炭素は，ピリジル，ピロリル，チエニル，フラニル，ピロリジニル，ピペリジニル環を形成し，このそれぞれは，任意に，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，ハロゲン，またはＣ１−Ｃ４アルカノイルである１，２，または３個の基で置換されていてもよく，ここで，アルカノイル基は，任意に，３個までのハロゲン原子（例えばＦ）で置換されていてもよい。
【０１２５】
１つの観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素またはメチルである。
【０１２６】
１つの観点においては，本発明は，式ＶＩＩＩ，またはＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏの化合物を提供し，ここで，Ｒ３およびＲ５は，独立して，水素，ハロ，またはメチルである。
【０１２７】
別の観点においては，本発明は，式ＩＸの化合物，すなわち，式ＶＩＩの化合物であって，式中，Ａ−環はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり，これは，任意に置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１．で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１２８】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＸａまたはＩＸｂの化合物，すなわち，以下のいずれかの構造：
【化３８】
2009506988.tif 000022
［式中，
Ｘは，−Ｃ−，−ＣＨ−，−ＣＨ２−，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−であり，ここで，−Ｃ−および−ＣＨ−基は，任意に，独立してオキソ（オキソは−Ｃ−上の置換基である場合のみ），ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１または２個の基で置換されていてもよく；
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
［３．２．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意にフェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル），またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい］
を有する式ＩＸの化合物を提供する。
【０１２９】
さらに別の観点においては，本発明は，ＸがＮＲ１５である，式ＩＸａまたはＩＸｂの化合物を提供する。
【０１３０】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＸａまたはＩＸｂの化合物であって，ＸはＮＲ１５であり，ここでＲ１５は，Ｈ，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，またはＣ１−Ｃ６アルキル，およびＲ’はＣ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，または任意に独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル（例えばＣＦ３），ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，ＣＮ，またはＮＯ２である１−３個の基で置換されていてもよいフェニルである，化合物を提供する。
【０１３１】
さらに別の観点においては，本発明は，ＸがＯである，式ＩＸａまたはＩＸｂの化合物を提供する。
【０１３２】
別の観点においては，本発明は，Ｘが−Ｓ（Ｏ）０−２−である式ＩＸａまたはＩＸｂの化合物を提供する。
【０１３３】
別の観点においては，本発明は，式ＩＸａまたはＩＸｂの化合物であって，式中，Ｘは，−Ｃ−，−ＣＨ−，−ＣＨ２−であり，ここで，−Ｃ−および−ＣＨ−基は，任意に，独立してオキソ（オキソは−Ｃ−上の置換基である場合のみ），ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１または２個の基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１３４】
ある観点においては，本発明は，式ＩＸｃの化合物，すなわち，式ＩＸ，ＩＸａ，またはＩＸｂのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニル，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，インドリル，またはピリジルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１３５】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＸ−１の化合物，すなわち，式ＩＸａ，ＩＸｂ，またはＩＸｃのいずれかにしたがう化合物であって，Ｂ−環は上で定義したとおりであり，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基はシクロプロピルである化合物を提供する。
【０１３６】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＸ−２の化合物，すなわち，式ＩＸａ，ＩＸｂ，またはＩＸｃの化合物であって，Ｂ−環は上で定義したとおりであり，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基はシクロブチルである化合物を提供する。
【０１３７】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＸ−３の化合物，すなわち，式ＩＸａ，ＩＸｂ，またはＩＸｃの化合物であって，Ｂ−環は上で定義したとおりであり，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基はシクロペンチルである化合物を提供する。
【０１３８】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＸ−４の化合物，すなわち，式ＩＸａ，ＩＸｂ，またはＩＸｃの化合物であって，Ｂ−環は上で定義したとおりであり，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基はシクロヘキシルである化合物を提供する。
【０１３９】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＸ−５の化合物，すなわち，式ＩＸａ，ＩＸｂ，またはＩＸｃの化合物であって，Ｂ−環は上で定義したとおりであり，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基はシクロヘプチルである化合物を提供する。
【０１４０】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＸ−６の化合物，すなわち，式ＩＸａ，ＩＸｂ，またはＩＸｃの化合物であって，Ｂ−環は上で定義したとおりであり，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基はシクロオクチルである化合物を提供する。
【０１４１】
別の観点においては，本発明は，式Ｘの化合物，すなわち，式ＶＩＩの化合物であって，式中，Ａ−環は，ピリジル，ピリミジル，ピリダジニル，ピラジニル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピラゾリル，またはイミダゾリルであるヘテロアリールであり，このそれぞれは，任意に，１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１４２】
別の観点においては，本発明は，式ＸａまたはＸｂの化合物，すなわち，以下のいずれかの構造：
【化３９】
2009506988.tif 000023
［式中，
Ｘは，−Ｃ−，−ＣＨ−，−ＣＨ２−，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−であり，ここで，−Ｃ−および−ＣＨ−基は，任意に，独立してオキソ（オキソは−Ｃ−上の置換基である場合のみ），ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１または２個の基で置換されていてもよく；
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
［３．３．１］環系は，任意に，独立してオキソ，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１，２，３，または４個の基で置換されていてもよく，さらに，２つの隣接する炭素（橋頭炭素を含まない）は，一緒になって，任意にハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよく；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意にフェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル），またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい］
を有する式Ｘの化合物を提供する。
【０１４３】
さらに別の観点においては，本発明は，ＸがＮＲ１５である式ＸａまたはＸｂの化合物を提供する。
【０１４４】
さらに別の観点においては，本発明は，ＸはＮＲ１５であり，Ｒ１５は，Ｈ，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，またはＣ１−Ｃ６アルキルであり，およびＲ’は，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，または任意に独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル（例えばＣＦ３），ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，ＣＮ，またはＮＯ２である１−３個の基で置換されていてもよいフェニルである，式ＸａまたはＸｂの化合物を提供する。
【０１４５】
さらに別の観点においては，本発明は，ＸがＯである，式ＸａまたはＸｂの化合物を提供する。
【０１４６】
別の観点においては，本発明は，Ｘが−Ｓ（Ｏ）０−２−である，式ＸａまたはＸｂの化合物を提供する。
【０１４７】
別の観点においては，本発明は，式ＸａまたはＸｂの化合物であって，式中，Ｘは，−Ｃ−，−ＣＨ−，−ＣＨ２−であり，ここで，−Ｃ−および−ＣＨ−基は，任意に，独立してオキソ（オキソは−Ｃ−上の置換基である場合のみ），ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１または２個の基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１４８】
ある観点においては，本発明は，式Ｘｃの化合物，すなわち，式Ｘａ，またはＸｂのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニル，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，インドリル，またはピリジルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１４９】
別の観点においては，本発明は，式Ｘ−１の化合物，すなわち，式Ｘａ，Ｘｂ，またはＸｃのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｂ−環は上で定義したとおりであり，ヘテロアリール基は，任意に１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピリジルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。ある例示的化合物においては，ピリジルはハロゲン，例えばクロロで置換されている。
【０１５０】
別の観点においては，本発明は，式Ｘ−２の化合物，すなわち，式Ｘａ，Ｘｂ，またはＸｃのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｂ−環は上で定義したとおりであり，ヘテロアリール基は，任意に１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピリミジルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【０１５１】
さらに別の観点においては，本発明は，式Ｘ−３の化合物，すなわち，式Ｘａ，Ｘｂ，またはＸｃのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｂ−環は上で定義したとおりであり，ヘテロアリール基は，任意に１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピリダジニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【０１５２】
さらに別の観点においては，本発明は，式Ｘ−４の化合物，すなわち，式Ｘａ，Ｘｂ，またはＸｃのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｂ−環は上で定義したとおりであり，ヘテロアリール基は，任意に１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピラジニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【０１５３】
別の観点においては，本発明は，式Ｘ−５の化合物，すなわち，式Ｘａ，Ｘｂ，またはＸｃのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｂ−環は上で定義したとおりであり，ヘテロアリール基は，任意に１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいチエニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。ある例示的化合物においては，チエニルはハロゲン，例えばクロロで置換されている。
【０１５４】
さらに別の観点においては，本発明は，式Ｘ−６の化合物，すなわち，式Ｘａ，Ｘｂ，またはＸｃのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｂ−環は上で定義したとおりであり，ヘテロアリール基は，任意に１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいフラニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【０１５５】
別の観点においては，本発明は，式ＸＩの化合物，すなわち，式ＶＩＩの化合物において，式中，Ａ−環は，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリニル，チオモルホリニル，またはチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドであるヘテロシクロアルキルであり，上述の環のそれぞれは，任意に置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃｚ−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１５６】
別の観点においては，本発明は，式ＸＩａおよびＸＩｂの化合物，すなわち，以下のいずれかの構造：
【化４０】
2009506988.tif 000024
［式中，
Ｘは，−Ｃ−，−ＣＨ−，−ＣＨ２−，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−であり，ここで，−Ｃ−および−ＣＨ−基は，独立してオキソ（オキソは−Ｃ−上の置換基である場合のみ），ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１または２個の基で置換されており；
Ｂ−環は，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；および
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意にフェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル），またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよい］
を有する式ＸＩの化合物を提供する。
【０１５７】
さらに別の観点においては，本発明は，ＸがＮＲ１５である式ＸＩａまたはＸＩｂの化合物を提供する。
【０１５８】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＸＩａまたはＸＩｂの化合物であって，式中，ＸはＮＲ１５であり，Ｒ１５は，Ｈ，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，またはＣ１−Ｃ６アルキルであり，およびＲ’は，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，または任意に独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル（例えばＣＦ３），ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，ＣＮ，またはＮＯ２である１−３個の基で置換されていてもよいフェニルである，化合物を提供する。
【０１５９】
さらに別の観点においては，本発明は，ＸがＯである式ＸＩａまたはＸＩｂの化合物を提供する。
【０１６０】
別の観点においては，本発明は，Ｘが−Ｓ（Ｏ）０−２−である式ＸＩａまたはＸＩｂの化合物を提供する。
【０１６１】
別の観点においては，本発明は，式ＸＩａまたはＸＩｂの化合物であって，式中，Ｘは−Ｃ−，−ＣＨ−，−ＣＨ２−であり，ここで，−Ｃ−および−ＣＨ−基は，任意に，独立してオキソ（オキソは−Ｃ−上の置換基である場合のみ），ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１または２個の基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１６２】
ある観点においては，本発明は，式ＸＩｃの化合物，すなわち，式ＸＩａまたはＸＩｂのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニル，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，またはピリジルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１６３】
別の観点においては，本発明は，式ＸＩ−１の化合物，すなわち，式ＸＩａ，ＸＩｂ，またはＸＩｃのいずれかにしたがう化合物であって，ヘテロシクロアルキル基は，任意に１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピロリジニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【０１６４】
別の観点においては，本発明は，式ＸＩ−２の化合物，すなわち，式ＸＩａ，ＸＩｂ，またはＸＩｃのいずれかにしたがう化合物であって，ヘテロシクロアルキル基は，任意に１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピペリジニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【０１６５】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＸＩ−３の化合物，すなわち，式ＸＩａ，ＸＩｂ，またはＸＩｃのいずれかにしたがう化合物であって，ヘテロシクロアルキル基は，任意に１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいピペラジニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【０１６６】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＸＩ−４の化合物，すなわち，式ＸＩａ，ＸＩｂ，またはＸＩｃのいずれかにしたがう化合物であって，ヘテロシクロアルキル基は，任意に１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいモルホリニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【０１６７】
別の観点においては，本発明は，式ＸＩ−５の化合物，すなわち，式ＸＩａ，ＸＩｂ，またはＸＩｃのいずれかにしたがう化合物であって，ヘテロシクロアルキル基は，任意に１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいチオモルホリニルであり，ここで，各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【０１６８】
別の観点においては，本発明は，式ＸＩ−６の化合物，すなわち，式ＸＩａ，ＸＩｂ，またはＸＩｃのいずれかにしたがう化合物であって，ヘテロシクロアルキル基は，任意に１またはそれ以上の置換可能な位置で，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である基で置換されていてもよいチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドであり，ここで各Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を提供する。
【０１６９】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＩＶ−１−ＩＶ−６，ＩＶａ−ＩＶｆ，Ｖ−１−Ｖ−６，Ｖａ−Ｖｆ，ＶＩ−１−ＶＩ−６，ＶＩａ−ＶＩｆ，ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｇ，ＶＩＩＩｈ，ＶＩＩＩｍ，ＶＩＩＩｎ，ＩＸ−１−ＩＸ−６，ＩＸａ，ＩＸｂ，ＩＸｃ，Ｘ−１−Ｘ−６，Ｘａ，Ｘｂ，Ｘｃ，ＸＩ−１−ＸＩ−６，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩｃの化合物であって，式中，Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニルまたはピリジルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１７０】
別の観点においては，本発明は，式ＩＶ−１−ＩＶ−６，ＩＶａ−ＩＶｆ，Ｖ−１−Ｖ−６，Ｖａ−Ｖｆ，ＶＩ−１−ＶＩ−６，ＶＩａ−ＶＩｆ，ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｇ，ＶＩＩＩｈ，ＶＩＩＩｍ，ＶＩＩＩｎ，ＩＸ−１−ＩＸ−６，ＩＸａ，ＩＸｂ，ＩＸｃ，Ｘ−１−Ｘ−６，Ｘａ，Ｘｂ，Ｘｃ，ＸＩ−１−ＸＩ−６，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩｃの化合物であって，Ｂ−環がピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニルまたはピリジルであり，このそれぞれは置換されていない，化合物を提供する。
【０１７１】
別の観点においては，本発明は，式ＩＶ−１−ＩＶ−６，ＩＶａ−ＩＶｆ，Ｖ−１−Ｖ−６，Ｖａ−Ｖｆ，ＶＩ−１−ＶＩ−６，ＶＩａ−ＶＩｆ，ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｇ，ＶＩＩＩｈ，ＶＩＩＩｍ，ＶＩＩＩｎ，ＩＸ−１−ＩＸ−６，ＩＸａ，ＩＸｂ，ＩＸｃ，Ｘ−１−Ｘ−６，Ｘａ，Ｘｂ，Ｘｃ，ＸＩ−１−ＸＩ−６，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩｃの化合物であって，式中，Ｂ−環は，ピラゾリル，イミダゾリル，ピロリル，トリアゾリル，ピロリジニル，ピラゾリジニル，イミダゾリジニルまたはピリジル，このそれぞれは，置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されており，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，−ＮＲ１０Ｒ１１，およびＣ１−Ｃ６アルカノイルから選択される１−３個の基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１７２】
ある観点においては，本発明は，式ＩＶ−１−ＩＶ−６，ＩＶａ−ＩＶｆ，Ｖ−１−Ｖ−６，Ｖａ−Ｖｆ，ＶＩ−１−ＶＩ−６，ＶＩａ−ＶＩｆ，ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｇ，ＶＩＩＩｈ，ＶＩＩＩｍ，ＶＩＩＩｎ，ＩＸ−１−ＩＸ−６，ＩＸａ，ＩＸｂ，ＩＸｃ，Ｘ−１−Ｘ−６，Ｘａ，Ｘｂ，Ｘｃ，ＸＩ−１−ＸＩ−６，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩｃの化合物であって，式中，Ｂ−環は，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，またはインドリルであり，このそれぞれは，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１７３】
別の観点においては，本発明は，式ＩＶ−１−ＩＶ−６，ＩＶａ−ＩＶｆ，Ｖ−１−Ｖ−６，Ｖａ−Ｖｆ，ＶＩ−１−ＶＩ−６，ＶＩａ−ＶＩｆ，ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｇ，ＶＩＩＩｈ，ＶＩＩＩｍ，ＶＩＩＩｎ，ＩＸ−１−ＩＸ−６，ＩＸａ，ＩＸｂ，ＩＸｃ，Ｘ−１−Ｘ−６，Ｘａ，Ｘｂ，Ｘｃ，ＸＩ−１−ＸＩ−６，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩｃの化合物であって，式中，Ｂ−環は，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，またはインドリルであり，このそれぞれは置換されていない化合物を提供する。
【０１７４】
別の観点においては，本発明は，式ＩＶ−１−ＩＶ−６，ＩＶａ−ＩＶｆ，Ｖ−１−Ｖ−６，Ｖａ−Ｖｆ，ＶＩ−１−ＶＩ−６，ＶＩａ−ＶＩｆ，ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｇ，ＶＩＩＩｈ，ＶＩＩＩｍ，ＶＩＩＩｎ，ＩＸ−１−ＩＸ−６，ＩＸａ，ＩＸｂ，ＩＸｃ，Ｘ−１−Ｘ−６，Ｘａ，Ｘｂ，Ｘｃ，ＸＩ−１−ＸＩ−６，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩｃの化合物であって，式中，Ｂ−環は，トリアゾロピリミジニル，イミダゾピリミジニル，ピラゾロピリミジニル，またはインドリルであり，このそれぞれは，置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されており，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ４アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，−ＮＲ１０Ｒ１１，およびＣ１−Ｃ６アルカノイルから選択される１−３個の基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１７５】
ある観点においては，本発明は，式ＸＶの化合物，すなわち，式Ｉａ−Ｉｅ，ＩＩ，ＩＩＩａ−ＩＩＩｆ，ＩＶ−１−ＩＶ−６，ＩＶａ−ＩＶｆ，Ｖ−１−Ｖ−６，Ｖａ−Ｖｆ，ＶＩ−１−ＶＩ−６，ＶＩａ−ＶＩｆ，ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｇ，ＶＩＩＩｈ，ＶＩＩＩｍ，ＶＩＩＩｎ，ＩＸ−１−ＩＸ−６，ＩＸａ，ＩＸｂ，ＩＸｃ，Ｘ−１−Ｘ−６，Ｘａ，Ｘｂ，Ｘｃ，ＸＩ−１−ＸＩ−６，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩｃのいずれかにしたがう化合物であって，式中，Ｂ−環は次のいずれかの式：
【化４１】
2009506988.tif 000025
［式中，Ｒ２０は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，オキソ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ハロ，またはＣＦ３であり；点線の結合は任意の第２の結合を表す］
を有する化合物を提供する。
【０１７６】
別の観点においては，本発明は，Ｂ−環が式：
【化４２】
2009506988.tif 000026
［式中，Ｒ２０は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ハロ，またはＣＦ３である］
を有する式ＸＶの化合物を提供する。
【０１７７】
別の観点においては，本発明は，Ｂ−環が式：
【化４３】
2009506988.tif 000027
［式中，Ｒ２０は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ハロ，またはＣＦ３である］
を有する式ＸＶの化合物を提供する。
【０１７８】
別の観点においては，本発明は，Ｂ−環が式：
【化４４】
2009506988.tif 000028
［式中，Ｒ２０は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ハロ，またはＣＦ３である］
を有する式ＸＶの化合物を提供する。
【０１７９】
別の観点においては，本発明は，Ｂ−環が式：
【化４５】
2009506988.tif 000029
［式中，Ｒ２０は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ハロ，またはＣＦ３である］
を有する式ＸＶの化合物を提供する。
【０１８０】
別の観点においては，本発明は，Ｂ−環が式：
【化４６】
2009506988.tif 000030
［式中，Ｒ２０は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，オキソ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ハロ，またはＣＦ３であり；点線の結合は任意の第２の結合を表す］
を有する式ＸＶの化合物を提供する。
【０１８１】
別の観点においては，本発明は，Ｂ−環が式：
【化４７】
2009506988.tif 000031
［式中，Ｒ２０は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，オキソ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ハロ，またはＣＦ３であり；点線の結合は任意の第２の結合を表す］
を有する式ＸＶの化合物を提供する。
【０１８２】
別の観点においては，本発明は，式ＸＶＩの化合物，すなわち，式Ｉａ−Ｉｅ，ＩＩ，ＩＩＩａ−ＩＩＩｆ，ＩＶ−１−ＩＶ−６，ＩＶａ−ＩＶｆ，Ｖ−１−Ｖ−６，Ｖａ−Ｖｆ，ＶＩ−１−ＶＩ−６，ＶＩａ−ＶＩｆ，ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｇ，ＶＩＩＩｈ，ＶＩＩＩｍ，ＶＩＩＩｎ，ＩＸ−１−ＩＸ−６，ＩＸａ，ＩＸｂ，ＩＸｃ，Ｘ−１−Ｘ−６，Ｘａ，Ｘｂ，Ｘｃ，ＸＩ−１−ＸＩ−６，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩｃの化合物であって，Ｂ−環が以下のいずれかの式：
【化４８】
2009506988.tif 000032
［式中，Ｒ３０は，Ｈ，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ，ハロ，ＣＦ３，またはフェニルである］
を有する化合物を提供する。
【０１８３】
別の観点においては，本発明は，Ｂ−環が式：
【化４９】
2009506988.tif 000033
を有する式ＸＶＩの化合物を提供する。
【０１８４】
別の観点においては，本発明は，Ｂ−環が式：
【化５０】
2009506988.tif 000034
を有する式ＸＶＩの化合物を提供する。
【０１８５】
別の観点においては，本発明は，Ｂ−環が式：
【化５１】
2009506988.tif 000035
を有する式ＸＶＩの化合物を提供する。
【０１８６】
別の観点においては，本発明は，Ｂ−環が式：
【化５２】
2009506988.tif 000036
を有する式ＸＶＩの化合物を提供する。
【０１８７】
別の観点においては，本発明は式ＸＶＩＩの化合物，すなわち，式Ｉａ−Ｉｅ，ＩＩ，ＩＩＩａ−ＩＩＩｆ，ＩＶ−１−ＩＶ−６，ＩＶａ−ＩＶｆ，Ｖ−１−Ｖ−６，Ｖａ−Ｖｆ，ＶＩ−１−ＶＩ−６，ＶＩａ−ＶＩｆ，ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｇ，ＶＩＩＩｈ，ＶＩＩＩｍ，ＶＩＩＩｎ，ＩＸ−１−ＩＸ−６，ＩＸａ，ＩＸｂ，ＩＸｃ，Ｘ−１−Ｘ−６，Ｘａ，Ｘｂ，Ｘｃ，ＸＩ−１−ＸＩ−６，ＸＩａ，ＸＩｂ，ＸＩｃのいずれかにしたがう化合物であって，Ｂ−環が以下のいずれかの式：
【化５３】
2009506988.tif 000037
を有する化合物を提供する。
【０１８８】
別の観点においては，本発明は，Ｂ−環が式：
【化５４】
2009506988.tif 000038
を有する，式ＸＶＩＩの化合物を提供する。
【０１８９】
別の観点においては，本発明は，Ｂ−環が式：
【化５５】
2009506988.tif 000039
を有する，式ＸＶＩＩの化合物を提供する。
【０１９０】
別の観点においては，本発明は，Ｂ−環が式：
【化５６】
2009506988.tif 000040
を有する，式ＸＶＩＩの化合物を提供する。
【０１９１】
別の観点においては，本発明は，以下のいずれかの構造：
【化５７】
2009506988.tif 000041
［式中，
Ｘは−Ｃ−，−ＣＨ−，−ＣＨ２−，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−，または−ＮＲ１５−であり，ここで，−Ｃ−および−ＣＨ−基は，任意に，独立してオキソ（オキソは−Ｃ−上の置換基である場合のみ），ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１または２個の基で置換されていてもよく；
Ａは，アリール，シクロアルキル，ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり，ここで，各環は，任意に置換可能な位置で，ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ヒドロキシアルキル，ＣＮ，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，Ｃ０−Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’，ピリジル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，フェニル，フェニルＣ１−Ｃ４アルキル，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく；
縮合ピラゾール環を含む架橋環は，任意に置換可能な位置で，独立してＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，アミノ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ，Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ，−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ’，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ"，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（Ｏ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，オキソ，ＣＮ，またはＣ０−Ｃ１アルキルフェニルである基で置換されていてもよく，ここで，フェニルは，任意に，独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−ＣＯ２Ｒ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，ＮＯ２，フェニルオキシ，−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，および−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１−５個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は，それぞれの場合において独立して，ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，アルキルは，任意に，アリールで置換されていてもよく，ここで，アリールは，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；およびＲ１０およびＲ１１は，一緒になって，任意に，Ｎ，ＯまたはＳなどの追加の複素原子を含んでいてもよい３−８員環を形成してもよく；
Ｒ１５は，Ｈ，フェニル，ピリジル，ピリミジニル，オキサゾリル，チエニル，フラニル，ピロリル，ピペリジニル，ピペラジニル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，インドリル，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，または任意にフェニル，ヒドロキシル，またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり，ここで，上述の環基は，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えばＣＦ３），Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ＣＮ，アミノ，ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル），Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル），またはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよく；および
Ｒ’は，水素，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，または任意に独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ヒドロキシル，ＣＮ，フェニルオキシ，−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−ＮＲ１０Ｒ１１，Ｃ１−Ｃ６アルカノイル，ピリジル，フェニル，ＮＯ２，または−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルである］
を有する式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの化合物（立体異性体，互変異性体および立体異性体および／または互変異性体の混合物，およびこれらの薬学的に許容しうる塩を含む）を提供する。
【０１９２】
さらに別の観点においては，本発明は，ＸがＮＲ１５である，式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの化合物を提供する。
【０１９３】
さらに別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの化合物であって，ＸはＮＲ１５であり，ここで，Ｒ１５は，Ｈ，−ＳＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，またはＣ１−Ｃ６アルキルであり，およびＲ’は，Ｃ１−Ｃ６アルキル，ハロアルキル，または任意に独立してハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルキル（例えばＣＦ３），ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３），ヒドロキシル，ＣＮ，またはＮＯ２である１−３個の基で置換されていてもよいフェニルである，化合物を提供する。
【０１９４】
さらに別の観点においては，本発明は，ＸがＯである式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの化合物を提供する。
【０１９５】
別の観点においては，本発明は，Ｘが−Ｓ（Ｏ）０−２−である式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの化合物を提供する。
【０１９６】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの化合物であって，式中，Ｘは，−Ｃ−，−ＣＨ−，−ＣＨ２−であり，ここで，−Ｃ−および−ＣＨ−基は，任意に，独立してオキソ（オキソは−Ｃ−上の置換基である場合のみ），ハロゲン，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロアルコキシ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ"，−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ"，−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ"，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"，ＣＮ，＝Ｎ−ＮＲ１２，または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３である１または２個の基で置換されていてもよい，化合物を提供する。
【０１９７】
ある観点においては，本発明は，Ａ環がアリール，例えば，任意に独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよいフェニルである，式ＶＩＩの化合物を提供する。ある例示的化合物においては，環は，任意にハロゲン，例えば，クロロ，ブロモ，ヨードまたはフルオロである１−５個の基で置換されていてもよいフェニル環である。
【０１９８】
別の観点においては，本発明は，式ＶＩＩの化合物であって，Ａ環はヘテロアリール，例えば，任意に，独立してハロゲン，ヒドロキシル，アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，ハロアルコキシ，ＣＮまたはＮＯ２である１−５個の基で置換されていてもよいフラニル，チエニルまたはピリジルである，化合物を提供する。ある例示的化合物においては，環は，任意に，ハロゲン，例えばクロロ，またはブロモである１−２個の基で置換されていてもよいチエニル環である。
【０１９９】
さらに別の観点においては，本発明は，式Ｉの化合物または塩，および少なくとも１つの薬学的に許容しうる溶媒，アジュバント，賦形剤，担体，結合剤または崩壊剤を含む組成物を提供する。
【０２００】
さらに別の観点においては，本発明は，アルツハイマー病を治療する方法であって，治療上有効量の式Ｉの化合物または塩をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２０１】
別の観点においては，本発明の化合物は，Ｎｏｔｃｈと最小の相互作用を有し，または好ましくは相互作用を有しない。
【０２０２】
ある観点においては，本発明の化合物は以下から選択される：
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
５−ベンジル−１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ヒドロキシ−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニル−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フェニル−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，６，８，９，１６−ペンタアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−メチルチオ−４，６，８，９，１６−ペンタアザ−テトラシクロ−［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，６，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチル−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
２−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−５−イル］−エタノール；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−アセトアミド−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−アミノ−４，６，８，９，１６−ペンタアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］−２（６），３−ジエン−３−オール；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−３−オール；
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−９，１６−ジアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０３，８］ヘキサデカ−２（１０），３（８），４，６−テトラエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン（２つのエナンチオマー）；
１１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１１−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ウンデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチル−３−トリフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］−ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−トリフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−４−イル］−エタノン；
１−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−４−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン；
酢酸２−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−４−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−４−カルボン酸アリルエステル；
１３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イルアミン；
１３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−トリフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−クロロ−１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ジフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−３−イルアミン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ジフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチルスルファニル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−オン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−エチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン（２エナンチオマーｓ）；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−オール（２エナンチオマーｓ）；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−３−イルアミン（２エナンチオマーｓ）；
Ｎ−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−イル］−アセトアミド（２エナンチオマーｓ）；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸エチルエステル；
［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−イル］−メタノール；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−アミノ−３−チア−５，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），４−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１０，１０−ジフルオロ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１０−ジフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１０−メトキシメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メトキシカルボニル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（２−ピリジンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（３−ピリジンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−ピリジンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−シアノ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
ジメチル−カルバミン酸１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−イルエステル；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸メチルエステル；
１−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−イル］−エタノン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−テトラシクロ［６．３．１．０２，６．０９，１１］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１０−チアゾール−２−イル−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１０，１０−ジフルオロ−４，５，１２−トリアザ−テトラシクロ［６．３．１．０２，６．０９，１１］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１０−メタンスルホニル−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
１１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−９，９，１０，１０−テトラフルオロ−４，５，１１−トリアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−２（６），３−ジエン；
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；および
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７，７−ジフルオロ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；
（単一の立体異性体，互変異性体，立体異性体および／または互変異性体の混合物およびこれらの薬学的に許容しうる塩を含む）。
【０２０３】
別の観点においては，化合物は，以下の例示的構造を有する化合物群から選択される：
【化５８】
2009506988.tif 000042
【化５９】
2009506988.tif 000043
【化６０】
2009506988.tif 000044
【０２０４】
一般式Ｉの化合物は，開示される本発明のスルホンアミド誘導体，および／またはそのような化合物の薬学的に許容しうる塩，溶媒和物，または多型を包含する。さらに，本発明の化合物は，置換基の群の選択から生ずる個々の立体化学異性体および幾何学的異性体，互変異性体，およびこれらの混合物を含む。本発明のある種の化合物は，異性体の形で存在しうる。本発明は，純粋な形で，または混合物の形で，ならびにラセミ混合物の形のそのようなすべての立体異性体を企図する。
【０２０５】
定義
以下の定義および説明は，明細書および特許請求の範囲を含む本書面全体を通して用いられる用語についてのものである。明細書および特許請求の範囲の全体を通して，所与の式または名称は，それらのすべての異性体，例えば，立体異性体，幾何学的異性体，光学異性体，互変異性体，およびそのような異性体が存在するこれらの混合物，ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物，例えば水和物を包含するものである。
【０２０６】
本明細書および特許請求の範囲において用いる場合，単数形の"ａ"，"ａｎ"および"ｔｈｅ"は，文脈が明確にそうではないと示さない限り，複数の参照物を含むことに注意すべきである。すなわち，例えば，"１つの化合物"を含む組成物は，２つまたはそれ以上の化合物の混合物を含む。また，"または"との用語は，文脈が明確にそうではないと示さない限り，一般に"および／または"を含む意味で用いられることに注意すべきである。
【０２０７】
ある構造に複数の置換基が結合していると示されている場合には，置換基は同じであっても異なっていてもよいことが理解されるべきである。すなわち，例えば，"Ｒｍは，任意に，１，２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい"とは，Ｒｍが１，２，３，または４個のＲｑ基で置換されており，ここで，Ｒｑ基は，同じであっても異なっていてもよいことを示す。当業者には，１またはそれ以上の置換基を含む任意の基に関して，そのような基は，立体的に非現実的であるか，および／または，合成上実施不可能である置換または置換パターンを導入することは意図されないことが理解されるであろう。
【０２０８】
ＡＰＰ，すなわちアミロイド前駆体蛋白質とは，任意のＡＰＰポリペプチドとして定義され，ＡＰＰ変種，変異体，およびアイソフォーム，例えば，米国特許５，７６６，８４６に開示されるものを含む。
【０２０９】
Ａベータ，すなわちアミロイドベータペプチドとは，ＡＰＰのベータ−セクレターゼ媒介性切断により生ずる任意のペプチドとして定義され，３９，４０，４１，４２，および４３アミノ酸のペプチド，およびベータ−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９，４０，４１，４２，または４３に延びているペプチドが含まれる。
【０２１０】
薬学的に許容しうるとは，毒性学的および／または安全性の観点から患者に許容しうる特性および／または物質を表す。
【０２１１】
治療上有効量とは，治療している疾病の少なくとも１つの症状を低減するか低下させるか，または１またはそれ以上の臨床的発現または疾病の症状の開始を低減するか遅らせるのに有効な量として定義される。
【０２１２】
"アルカノイル"とは，Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−（Ａｌｋは本明細書において定義されるアルキル基である）のアシル基を意味する。アルカノイルの例としては，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，２−メチル−ブチリル，２，２−ジメチルプロピオニル，バレリル，ヘキサノイル，ヘプタノイル，オクタノイル等が挙げられる。
【０２１３】
本発明において，"アルキル"および"Ｃ１−Ｃ６アルキル"とは，１−６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し，例えば，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，２−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，２−ヘキシル，３−ヘキシル，および３−メチルペンチル等が挙げられる。置換基のアルキル鎖が６個の炭素より短いかまたは長い場合には，２番目の"Ｃ"においてそのように示される。例えば，"Ｃ１−Ｃ１０"は，最大１０個の炭素を示す。この用語はまた，置換アルキル基も含み，これは，１またはそれ以上の水素原子が，アシル，アシルオキシ，アルコキシ，アミノ（アミノ基は環状アミンであってもよい），アリール，ヘテロアリール，複素環，カルボキシル，オキソ，アミド，シアノ，シクロアルキル，シクロアルケニル，ハロゲン，ヒドロキシル，ニトロ，スルファモイル，スルファニル，スルフィニル，スルホニル，およびスルホン酸からなる群より独立して選択される置換基で置き換えられているアルキル基を表す。
【０２１４】
"アルキレン"とは，２価のアルキル基を意味し，ここでアルキルは上で定義したとおりである。
【０２１５】
"アリールオキシ"とは，−Ｏ−アリール基を意味し，ここでアリールは本明細書において定義されるとおりである。より好ましくは，アリールオキシ基のアリール部分はフェニルまたはナフチルであり，より好ましくは，フェニルである。
【０２１６】
"アリールアルキル"とは，−アルキル−アリール基を意味し，ここでアルキルおよびアリールは本明細書において定義されるとおりである。
【０２１７】
本発明において，"ハロゲン"との用語は，フッ素，臭素，塩素，および／またはヨウ素を意味する。
【０２１８】
"アルケニル"および"Ｃ２−Ｃ６アルケニル"とは，２−６個の炭素原子および１−３個の二重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基を意味し，例えば，エテニル，プロペニル，１−ブト−３−エニル，１−ペント−３−エニル，１−ヘキサ−５−エニルなどが挙げられる。この用語はまた，置換アルケニル基を含み，１またはそれ以上の水素原子が，アシル，アシルオキシ，アルコキシ，アミノ（アミノ基は環状アミンであってもよい），アリール，ヘテロアリール，複素環，カルボキシル，オキソ，アミド，シアノ，シクロアルキル，シクロアルケニル，ハロゲン，ヒドロキシル，ニトロ，スルファモイル，スルファニル，スルフィニル，スルホニル，およびスルホン酸からなる群より独立して選択される置換基で置き換えられているアルケニル基を表す。
【０２１９】
"アルキニル"とは，約２−２０個の炭素原子，例えば，２−１０個の炭素原子を有し，少なくとも１つの，好ましくは１−３個の三重結合を含む，１価の，分枝のまたは分枝していない，不飽和またはポリ不飽和の炭化水素鎖を表す。この用語はまた，置換アルキニル基を含み，１またはそれ以上の水素原子が，アシル，アシルオキシ，アルコキシ，アミノ（アミノ基は環状アミンであってもよい），アリール，複素環，ヘテロアリール，カルボキシル，オキソ，アミド，シアノ，シクロアルキル，シクロアルケニル，ハロゲン，ヒドロキシル，ニトロ，スルファモイル，スルファニル，スルフィニル，スルホニル，およびスルホン酸からなる群より独立して選択される置換基で置き換えられているアルキニル基を表す。
【０２２０】
"シクロアルキル"とは，３−１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を意味する。シクロアルキルは，単環であっても，ポリ環状縮合系であっても，または二環または多環の架橋系，例えば，アダマンチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルであってもよい。そのような基の例としては，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。好ましいシクロアルキル基は，シクロペンチル，シクロヘキシル，およびシクロヘプチルである。本明細書におけるシクロアルキル基は，未置換でもよく，１またはそれ以上の置換可能な位置で種々の基で置換されていてもよい。例えば，そのようなシクロアルキル基は任意に，例えば，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ，ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ，アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
【０２２１】
"アリール"とは，単環（例えばフェニル）または少なくとも１つが芳香族である複数の縮合した環（例えば，１，２，３，４−テトラヒドロナフチル，ナフチル）を有する芳香族炭素環式基を意味し，これは任意に，モノ−，ジ−，またはトリ−置換されていてもよい。本発明の好ましいアリール基は，フェニル，１−ナフチル，２−ナフチル，インダニル，インデニル，ジヒドロナフチル，フルオレニル，テトラリニルまたは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニル．本明細書において，アリール基は未置換であってもよく，１またはそれ以上の置換可能な位置で種々の基で置換されていてもよい。例えば，そのようなアリール基は，任意に，例えば，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ，ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ，アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
【０２２２】
"オキソ"とは基＝Ｏを意味する。
【０２２３】
本発明において，"ハロゲン"とは，フッ素，臭素，塩素および／またはヨウ素を意味する。
【０２２４】
"ハロアルキル"とは，上で定義した意味を有するアルキル基であって，１またはそれ以上の水素がハロゲンで置き換えられている基を意味する。そのようなハロアルキルの例としては，クロロメチル，１−ブロモエチル，フルオロメチル，ジフルオロメチル，トリフルオロメチル，１，１，１−トリフルオロエチル等が挙げられる。
【０２２５】
"ヘテロアリール"とは，窒素，酸素またはイオウから選択される少なくとも１つ，かつ４個までの複素原子を含む，少なくとも１つまたはそれ以上の５−，６−，または７−員環の芳香族環系（９−１１原子の縮合環系を含む）を意味する。本発明の好ましいヘテロアリール基としては，ピリジル，ピリミジニル，キノリニル，ベンゾチエニル，インドリル，インドリニル，ピリダジニル，ピラジニル，イソインドリル，イソキノリル，キナゾリニル，キノキサリニル，フタラジニル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，ピラゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，インドリジニル，インダゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンズイミダゾリル，ベンゾフラニル，フラニル，チエニル，ピロリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，イソチアゾリル，ナフチリジニル，イソクロマニル，クロマニル，テトラヒドロイソキノリニル，イソインドリニル，イソベンゾテトラヒドロフラニル，イソベンゾテトラヒドロチエニル，イソベンゾチエニル，ベンズオキサゾリル，ピリドピリジル，ベンゾテトラヒドロフラニル，ベンゾテトラヒドロチエニル，プリニル，ベンゾジオキソリル，トリアジニル，プテリジニル，ベンゾチアゾリル，イミダゾピリジル，イミダゾチアゾリル，ジヒドロベンズイソオキサジニル，ベンズイソキサジニル，ベンゾキサジニル，ジヒドロベンズイソチアジニル，ベンゾピラニル，ベンゾチオピラニル，クロモニル，クロマノニル，ピリジル−Ｎ−オキシド，テトラヒドロキノリニル，ジヒドロキノリニル，ジヒドロキノリノニル，ジヒドロイソキノリノニル，ジヒドロクマリニル，ジヒドロイソクマリニル，イソインドリノニル，ベンゾジオキサニル，ベンゾオキサアゾリノニル，ピロリルＮ−オキシド，ピリミジニルＮ−オキシド，ピリダジニルＮ−オキシド，ピラジニルＮ−オキシド，キノリニルＮ−オキシド，インドリルＮ−オキシド，インドリニルＮ−オキシド，イソキノリルＮ−オキシド，キナゾリニルＮ−オキシド，キノキサリニルＮ−オキシド，フタラジニルＮ−オキシド，イミダゾリルＮ−オキシド，イソオキサゾリルＮ−オキシド，オキサゾリルＮ−オキシド，チアゾリルＮ−オキシド，インドリジニルＮ−オキシド，インダゾリルＮ−オキシド，ベンゾチアゾリルＮ−オキシド，ベンズイミダゾリルＮ−オキシド，ピロリルＮ−オキシド，オキサジアゾリルＮ−オキシド，チアジアゾリルＮ−オキシド，トリアゾリルＮ−オキシド，テトラゾリルＮ−オキシド，ベンゾチオピラニルＳ−オキシド，ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。本明細書において，ヘテロアリール基は，未置換であっても，１またはそれ以上の置換可能な位置で種々の基で置換されていてもよい。例えば，そのようなヘテロアリール基は，任意に，例えば，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ，ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ，アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ���−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
【０２２６】
"ヘテロサイクル"，"ヘテロシクロアルキル"または"複素環"とは，窒素，酸素またはイオウから選択される，少なくとも１つの，かつ４個までの複素原子を含む，１またはそれ以上の，４−，５−，６−，または７−員環の炭素環式系（９−１１原子の縮合環系を含む）を意味する。本発明の好ましい複素環としては，モルホリニル，チオモルホリニル，チオモルホリニルＳ−オキシド，チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド，ピペラジニル，ホモピペラジニル，ピロリジニル，ピロリニル，テトラヒドロピラニル，ピペリジニル，テトラヒドロフラニル，テトラヒドロチエニル，ホモピペリジニル，ホモモルホリニル，ホモチオモルホリニル，ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド，オキサゾリジノニル，ジヒドロピラゾリル，ジヒドロピロリル，ジヒドロピラゾリル，ジヒドロピリジル，ジヒドロピリミジニル，ジヒドロフリル，ジヒドロピラニル，テトラヒドロチエニルＳ−オキシド，テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシドおよびホモチオモルホリニルＳ−オキシドが挙げられる。本明細書において，複素環基は，未置換であっても，１またはそれ以上の置換可能な位置で種々の基で置換されていてもよい。例えば，そのような複素環基は，任意に，例えば，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，ニトロ，アミノ，モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ，ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ２−Ｃ６アルキニル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ，アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル，ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。
【０２２７】
ほとんどの化合物は，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，またはＣｈｅｍ  Ｄｒａｗｖ．１０．０（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ，１００  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｐａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ０２１４０から入手可能）から入手可能なＡｕｔｏｎｏｍ  ２０００４．０１．３０５を用いて命名した。あるいは，名称はＩＵＰＡＣ規則に基づいて作成した。
【０２２８】
本発明の化合物は，１またはそれ以上の非対称炭素原子を含んでいてもよく，したがって，化合物は異なる立体異性体形で存在しうる。これらの化合物は，例えば，ラセミ体，キラル非ラセミまたはジアステレオマーでありうる。このような場合，単一のエナンチオマー，すなわち，光学活性な形は，不斉合成により，またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は，慣用の方法により，例えば，分割剤の存在下での結晶化；例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィー；またはラセミ混合物を分割剤で誘導体化して，ジアステレオマーを生成し，ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより分離し，そして分割剤を除去して，元の化合物をエナンチオマーが濃縮された形で得ることにより行うことができる。上述の方法のいずれも，繰り返すことにより，化合物のエナンチオマー純度を高めることができる。
【０２２９】
無毒性の薬学的に許容しうる塩としては，限定されないが，無機酸，例えば塩酸，硫酸，リン酸，二リン酸，臭化水素酸，および硝酸の塩，および有機酸，例えば，ギ酸，クエン酸，リンゴ酸，マレイン酸，フマル酸，酒石酸，コハク酸，酢酸，乳酸，メタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，２−ヒドロキシエチルスルホン酸，サリチル酸およびステアリン酸の塩が挙げられる。同様に，薬学的に許容しうるカチオンとしては，限定されないが，ナトリウム，カリウム，カルシウム，アルミニウム，リチウムおよびアンモニウムが挙げられる。当業者は，広範な種類の無毒性の薬学的に許容しうる付加塩を理解するであろう。本発明はまた，式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。
【０２３０】
本発明はまた，式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグを包含する。当業者は，式Ｉに包含される化合物の無毒性の薬学的に許容しうる付加塩およびアシル化プロドラッグを製造するために用いることができる種々の合成方法論を理解するであろう。
【０２３１】
"酸プロドラッグ基"との用語は，インビボで式Ｉの活性なカルボン酸化合物に変換される成分を表す。そのようなプロドラッグ基は，当該技術分野において一般に知られており，エステルプロドラッグを形成するエステル形成基，例えば，ベンジルオキシ，ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノエチルオキシ，アセトキシメチル，ピバロイルオキシメチル，フタリドイル，エトキシカルボニルオキシエチル，５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル，および任意にＮ−モルホリノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ，およびアミド形成基，例えば，ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノが挙げられる。好ましいプロドラッグ基としては，エステルを形成するＣ１−Ｃ６アルコキシ，およびＯ−Ｍ＋（ここで，Ｍ＋は酸の塩を形成するカチオンを表す）が挙げられる。好ましいカチオンとしては，ナトリウム，カリウム，およびアンモニウムが挙げられる。他のカチオンとしては，マグネシウムおよびカルシウムが挙げられる。さらに好ましいプロドラッグ基としては，Ｏ＝Ｍ＋＋（Ｍ＋＋は２価のカチオン，例えばマグネシウムまたはカルシウムである）が挙げられる。
【０２３２】
本明細書に記載される化合物が，オレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含む場合，特に明示しない限り，この化合物は，シス，トランス，Ｚ，およびＥ構造を含むことが意図される。同様に，全ての互変異性形態も含まれることが意図される。
【０２３３】
本発明はまた，式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。当業者は，式Ｉに包含される化合物の無毒性の薬学的に許容しうるプロドラッグを製造するために用いることができる種々の合成方法を理解するであろう。当業者は，広範な種類の無毒性の薬学的に許容しうる溶媒和物，例えば，水，エタノール，鉱物油，植物油，およびジメチルスルホキシドを理解するであろう。
【０２３４】
一般式Ｉの化合物は，慣用的な無毒性の薬学的に許容しうる担体，アジュバントおよびベヒクルを含む用量単位処方中で，経口的に，局所的に，非経口的に，吸入またはスプレーにより，または直腸に投与することができる。本明細書において用いる場合，非経口的との用語には，経皮，皮下，血管内（例えば，静脈内），筋肉内，または髄腔内注射または注入の手法等が含まれる。さらに，一般式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬処方物が提供される。１またはそれ以上の一般式Ｉの化合物は，１またはそれ以上の無毒性の薬学的に許容しうる担体および／または希釈剤，および／またはアジュバント，および所望の場合には他の活性成分とともに存在することができる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は，経口使用に適した形，例えば，錠剤，トローチ剤，菱形剤，水性または油性懸濁液，分散可能な粉体または顆粒，乳剤，硬カプセルまたは軟カプセル，またはシロップまたはエリキシル剤の形であることができる。
【０２３５】
経口で使用することが意図される組成物は，医薬組成物の製造について当該技術分野において知られる任意の方法にしたがって製造することができ，そのような組成物は，薬学的に洗練された口に合う製品を提供するために，１またはそれ以上のそのような甘味剤，芳香剤，着色剤または保存剤を含んでいてもよい。錠剤は，錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物として活性成分を含む。これらの賦形剤は，例えば，不活性希釈剤，例えば，炭酸カルシウム，炭酸ナトリウム，ラクトース，リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤，例えば，コーンスターチ，またはアルギン酸；結合剤，例えば，デンプン，ゼラチンまたはアラビアゴム，および潤滑剤，例えば，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸またはタルクでありうる。錠剤は被覆しなくてもよく，既知の手法により被覆してもよい。場合によっては，既知の手法によりそのような被覆を調製して，胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ，このことによりより長い期間の持続的な作用を与えることができる。例えば，遅延用材料，例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。
【０２３６】
経口で使用するための処方物は，活性成分が不活性固体希釈剤，例えば，炭酸カルシウム，リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル，または活性成分が水または油状媒体，例えば，ピーナッツ油，液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルであってもよい。
【０２３７】
経口で使用するための処方物はトローチ剤の形であってもよい。
【０２３８】
水性懸濁液は，活性成分を，水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤との混合物中に含む。そのような賦形剤は，懸濁剤，例えば，カルボキシメチルセルロースナトリウム，メチルセルロース，ヒドロピロピル−メチルセルロース，アルギン酸ナトリウム，ポリビニルピロリドン，トラガガントガムおよびアカシアガムである。分散剤または湿潤剤は，等の天然に生ずるホスファチド，例えばレシチン，またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物，例えばステアリン酸ポリオキシエチレン，またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物，例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール，またはエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物，例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート，またはエチレンオキシドと脂肪酸と無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物，例えば，ポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁液はまた，１またはそれ以上の保存剤，例えば，エチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸，１またはそれ以上の着色剤，１またはそれ以上の芳香剤，および１またはそれ以上の甘味料，例えばショ糖またはサッカリンを含んでいてもよい。
【０２３９】
油性懸濁液は，活性成分を植物油，例えば，アラキス油，オリーブ油，ゴマ油またはココナッツ油，または無機油，例えば液体パラフィン中に懸濁させることにより処方することができる。油性懸濁液は，増粘剤，例えば，密ロウ，硬パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。甘味剤および芳香剤を加えて，口に合う経口製品を得ることができる。これらの組成物は，抗酸化剤，例えばアスコルビン酸を加えることにより保存することができる。
【０２４０】
水を加えることにより水性懸濁液を製造するのに適した分散可能な粉体および顆粒は，活性成分を，分散剤または湿潤剤，懸濁剤および１またはそれ以上の保存剤との混合物中で与える。適当な分散剤または湿潤剤または懸濁剤は，上で例示したとおりである。さらに別の賦形剤，例えば，甘味剤，芳香剤および着色剤が存在していてもよい。
【０２４１】
本発明の医薬組成物はまた，水中油エマルジョンの形であってもよい。油相は，植物油またはミネラルオイルまたはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤としては，天然に生ずるガム，例えば，アラビアゴムまたはトラガガントゴム，天然に生ずるホスファチド類，例えば，大豆，レクチン，および脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル，無水物，例えば，ソルビタンモノオレエート，および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物，例えば，ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。エマルジョンは，甘味料および芳香剤を含んでいてもよい。
【０２４２】
シロップおよびエリキシルは，甘味剤，例えば，グリセロール，プロピレングリコール，ソルビトール，グルコースまたはショ糖を用いて処方することができる。このような処方物はまた，粘滑剤，保存剤および甘味料および着色料を含んでいてもよい。医薬組成物は，滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁液の形であってもよい。この懸濁液は，上述した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて，当該技術分野において知られるように処方することができる。滅菌した注射可能な製品はまた，無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液，例えば，１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることのできる許容可能なベヒクルおよび溶媒の例は，水，リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに，滅菌し固定した油を溶媒または懸濁媒体として便利に用いることができる。この目的のためには，任意の非刺激性の固定した油，例えば，合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを用いることができる。さらに，脂肪酸，例えば，オレイン酸を注射可能な薬剤の製造において用いることができる。
【０２４３】
一般式Ｉの化合物はまた，例えば，薬剤の直腸投与用に，座剤の形で投与することができる。これらの組成物は，薬剤を，通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり，したがって直腸中で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより製造することができる。そのような材料としては，カカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２４４】
一般式Ｉの化合物は，滅菌媒体中で非経口的に投与することができる。薬剤は，使用するベヒクルおよび濃度に応じて，ベヒクル中に懸濁されていてもよく，溶解されていてもよい。アジュバント，例えば局所麻酔剤，保存剤および緩衝剤をベヒクル中に溶解することも有利である。
【０２４５】
目または他の外的組織，例えば，口や肌の疾患には，処方物は，好ましくは，局所ゲル，スプレー，軟膏，またはクリームとして，または座薬として適用され，全量中活性な化合物を，例えば，０．０７５−３０重量％，好ましくは，０．２−２０重量％，最も好ましくは，０．４−１５重量％で含む。軟膏として製剤される場合，活性成分は，パラフィン系または水混和性の軟膏ベースとともに用いることができる。
【０２４６】
あるいは，活性成分は，水中油クリーム基剤を用いてクリームとして製剤することができる。所望の場合には，クリーム基剤の水性相は，例えば，少なくとも３０重量％の多価アルコール，例えばプロピレングリコール，ブタン−１，３−ジオール，マンニトール，ソルビトール，グリセロール，ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物を含むことができる。局所処方物は，望ましくは，活性成分が皮膚または他の疾病部位を通して吸収または浸透されることを促進する化合物を含むことができる。そのような経皮浸透促進剤の例としては，ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。本発明の化合物はまた，経皮デバイスにより投与してもよい。好ましくは，局所投与は，リザーバータイプまたは多孔質膜タイプのいずれか，または固体マトリクス種のいずれかのパッチを用いて行う。いずれの場合も，活性成分は，リザーバーまたはマイクロカプセルから，膜を通して，レシピエントの皮膚または粘膜と接触する活性成分透過性接着剤に連続的に運搬される。活性成分が皮膚を通して吸収されると，活性成分の制御された所定の流れがレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合，カプセル化剤はまた膜としても機能する。経皮パッチは，接着系，例えばアクリル酸エマルジョンを有する適切な溶媒系中の化合物，およびポリエステルパッチを含んでいてもよい。本発明のエマルジョンの油相は，既知の成分から既知の方法で構成することができる。相は単に乳化剤のみを含んでいてもよいが，脂肪または油または脂肪と油の両方を有する少なくとも１つの乳化剤の混合物を含んでいてもよい。好ましくは，親油性乳化剤とともに親水性乳化剤が含まれ，これは安定剤として作用する。また，油と脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒になって，乳化剤は，安定剤とともにまたは安定剤なしで，いわゆる乳化ワックスを形成し，ワックスは油および脂肪と一緒に，いわゆる乳化軟膏基剤を形成し，これはクリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の処方物において用いるのに適した乳化剤およびエマルジョン安定剤としては，例えば，Ｔｗｅｅｎ６０，Ｓｐａｎ８０，セトステアリールアルコール，ミリスチルアルコール，グリセリルモノステアレート，およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。医薬エマルジョン処方物において用いられるであろうほとんどの油における活性化合物の溶解度は非常に低いため，処方物に適した油または脂肪の選択は，所望の化粧品の特性を達成することに基づく。すなわち，クリームは，好ましくはべたべたせず，非染色性であり，水で落ちる製品であって，チューブまたは他の容器からの洩れを防ぐために適度な濃度を有するべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基アルキルエステル，例えば，ジイソアジピン酸エステル，ステアリン酸イソセチル，ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル，ミリスチン酸イソプロピル，オレイン酸デシル，パルミチン酸イソプロピル，ステアリン酸ブチル，パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分枝鎖のエステルのブレンドを用いることができる。これらは，必要とされる性質に応じて，単独で用いてもよく，組み合わせて用いてもよい。あるいは，白色軟パラフィン等の高融点脂質，および／または液体パラフィンまたは他のミネラルオイルを用いてもよい。
【０２４７】
目に局所投与するのに適した処方物としては，活性成分が適当な担体，特に活性成分用の水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤も挙げられる。抗炎症活性成分は，好ましくはそのような処方物中に，０．５−２０％，有利には０．５−１０％，特に約１．５重量％の濃度で存在する。治療目的のためには，この組み合わせ発明の活性化合物は，通常，示された投与経路に適した１またはそれ以上のアジュバントと組み合わせる。化合物は，ラクトース，ショ糖，デンプン粉末，アルカン酸のセルロースエステル，セルロースアルキルエステル，タルク，ステアリン酸，ステアリン酸マグネシウム，酸化マグネシウム，リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩，ゼラチン，アカシアゴム，アルギン酸ナトリウム，ポリビニルピロリドン，および／またはポリビニルアルコールと混合し，次に，投与の便宜のために錠剤化またはカプセル化することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は，ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散体として提供されるよう，制御放出処方物を含んでいてもよい。非経口投与用の処方物は，水性または非水性の等張の滅菌注射溶液または懸濁液の形であってもよい。これらの溶液および懸濁液は，経口投与用の処方物における使用について上述した担体または希釈剤の１またはそれ以上を有する滅菌粉末または顆粒から製造することができる。化合物は，水，ポリエチレングリコール，プロピレングリコール，エタノール，トウモロコシ油，綿実油，ピーナッツ油，ゴマ油，ベンジルアルコール，塩化ナトリウム，および／または種々のバッファに溶解することができる。他の助剤および投与モードは，薬学の分野において広くよく知られている。
【０２４８】
１日あたり体重１ｋｇたり約０．１ｍｇ−約１４０ｍｇの投与量レベルが，上記の状態の治療に有用である（患者の１日当たり約０．５ｍｇ−約７ｇ）。担体材料と混合して１回投与量とするために用いられる活性成分の量は，治療される宿主および特定の投与モードによって様々であろう。用量単位形態は，一般に，約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含む。１日の投与量は，１日当たり１−４回投与量で投与することができる。皮膚病の場合，本発明の化合物の局所用製剤を１日に２−４回にわたり適用することが好ましい。
【０２４９】
吸入またはガス注入に適した処方物としては，薬学的に許容しうる水性または有機溶媒中の溶液および懸濁液またはこれらの混合物および粉体が挙げられる。液体または固体の組成物は，上述した適切な薬学的に許容しうる賦形剤を含むことができる。組成物は，局所または全身の効果のために，経口でまたは経鼻呼吸経路で投与することができる。組成物は不活性ガスを用いて噴霧するかまたは気化させて，噴霧器／気化装置から直接吸入してもよく，または噴霧器を顔面マスクのテントまたは間欠加圧呼吸器に取り付けてもよい。
【０２５０】
しかし，特定の患者についての特定の投与量レベルは，種々の因子，例えば，用いる特定の化合物の活性，年齢，体重，一般的健康状態，性別，食事，投与時間，投与経路，および排出速度，薬剤の組み合わせ，および治療をしている特定の疾病の重篤性に依存することが理解されるであろう。
【０２５１】
ヒト以外の動物に投与するためには，組成物を動物飼料または飲料水に加えてもよい。動物が治療上適当な量の組成物を飼料とともに接種できるよう，動物飼料および飲用水組成物を処方することが便利であろう。飼料または飲料水に加えるように組成物をプレミックスとして製造することも便利であろう。
【０２５２】
本明細書における，特許を含むすべての論文および参考文献の開示は，その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
【０２５３】
以下の実施例により本発明をさらに説明するが，これは本発明の範囲または精神をこれらに記載される特定の方法に限定するものと解釈してはならない。
【０２５４】
出発物質および種々の中間体は，商業的供給源から入手することができるか，市販の化合物から製造することができるか，および／または既知の合成法を用いて製造することができる。
【０２５５】
一般的合成方法
特に記載しないかぎり，商業的供給源から入手した試薬および溶媒をさらに精製することなく用いた。薄層クロマトグラフィーは，プレコートした０．２５ｍｍシリカゲルプレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，シリカゲル６０，Ｆ２５４）で行った。可視化は，ＵＶ照射またはリンモリブデン酸，ニンヒドリンまたは他の一般的な染色剤を用いる染色により行った。フラッシュクロマトグラフィーは，Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０システムおよびパッケージされたシリカゲルカラムまたは自ら充填したカラム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ  シリカゲル６０，２３０−４００メッシュ）のいずれかを用いて行った。調製用ＨＰＬＣは，Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｅｐｓｔａｒ  高速液体クロマトグラフィーを用いて行った。１ＨＮＭＲスペクトルは，Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３００ＭＨｚ分光光度計またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ分光光度計で記録した。化学シフトはｐｐｍ（δ）で表され，重水素置換されていない溶媒の共鳴を内部標準として用いて調整した。質量スペクトルは，Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｅｒｉｅｓ１１００ＨＰＬＣに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  ｓｅｒｉｅｓ１１００質量分析機を用いて記録した。
【０２５６】
例示的ＨＰＬＣ方法
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）工程は，以下の方法を用いた。
方法１：２０％［Ｂ］：８０％［Ａ］−７０％［Ｂ］：３０％［Ａ］勾配／１．７５分間，その後維持，２ｍＬ／分。［Ａ］＝水中０．１％トリフルオロ酢酸；［Ｂ］＝アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）４．６ｍｍＸ３０ｃｍカラム，３ミクロン充填物，２１０ｎｍ検出，３５℃。
方法２：１０−２０％ＥｔＯＨまたはヘキサン中イソプロパノールを用いるアイソクラチック勾配。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤまたはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ２ｃｍＸ２５ｃｍカラム，２２０ｎｍ検出，室温。
【０２５７】
本発明の化合物は，有機合成の技術分野で知られる方法を用いて製造することができる。例えば，本発明の化合物はならびにすべての中間体は，下記に示されるように，溶液または固相技術のいずれかを用いて，既知の方法により合成することができる。本発明の化合物を製造する代表的な方法の概略を以下のスキームに示す。
【０２５８】
さらに，当業者には明らかなように，ある種の官能基を望ましくない反応から保護するために，慣用の保護基が必要かもしれない。種々の官能基のための適切な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護の適切な条件は当該技術分野においてよく知られている。例えば，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびここに引用される文献には多くの保護基が記載されている。
【０２５９】
スキーム１
【化６１】
2009506988.tif 000045
スキーム１において，Ｒ１０，Ｒ３’，Ｒ４，Ｒ３，およびＲ１１は式１において定義したとおりである。ケトン，１当量の酸（例えば４−トルエンスルホン酸）およびエナミンを形成することができる１当量の塩基，例えばピロリジンを，溶媒，例えばトルエンまたは高沸点炭化水素溶媒中で，ＤｅａｎＳｔａｒｋトラップまたは他の脱水手段を用いて水を除去しながら還流することにより，ケトンをエナミンに変換する。アリコートのＮＭＲにより反応の完了が示された後，トルエン系反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３で，次に飽和ＮａＣｌで洗浄することにより，エナミンを単離する。乾燥した後，溶媒を除去して，すぐに次の反応に用いるのに適した生成物を得る。
【０２６０】
エナミンおよび１当量のアジド，例えば上述のベンジルアジド（他のアジド，例えばＣ１−Ｃ６アルキルアジドまたは置換ベンジルアジド［例えばＯＭｅ，ハロまたはＭｅなどの基で置換］を用いてもよい）を，テトラヒドロフランまたは高沸点エーテル性溶媒中で還流することにより，エナミンをトリアゾールに変換する。ＴＬＣにより反応の完了が示された後，ＴＨＦ系反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し，０．５Ｍクエン酸で，次に飽和ＮａＣｌで洗浄し，反応混合物を乾燥し，濾過することにより，トリアゾールを単離する。溶媒を蒸発させて，生成物を得，これをフラッシュクロマトグラフィーで精製する。所望の場合には，トリアゾール化合物をメタノールまたは別の高級アルコール中で触媒量のＰｄ／Ｃおよび過剰のギ酸アンモニウムとともに撹拌することにより，ベンジル基を除去する。ＴＬＣで反応の完了が示された後，反応混合物を濾過し，濃縮して，脱ベンジル化したトリアゾールを単離する。所望の場合には，カラムクロマトグラフィーまたは調製用ＨＰＬＣでトリアゾールを精製する。次に，当該技術分野において知られる方法を用いて，トリアゾールをさらに操作（アミドへの変換，アルキル化，スルホニル化など）する。
【０２６１】
スキーム２
【化６２】
2009506988.tif 000046
６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２）
６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸メチル（１）（５．０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ），酢酸ナトリウム（５．７ｇ，３．０ｅｑ），トリス−Ｏ−トリルホスフィン（０．７ｇ，２．３ｍｍｏｌ），塩化アリルパラジウムダイマー（０．３４ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（３．６ｇ，１．２ｅｑ）をトルエン（２５ｍｌ）中で混合し，得られたスラリーを，窒素雰囲気下で１１０℃で約１２−１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後，沈殿物を濾過により除去し，酢酸エチルですすいだ。濾液を１Ｍ水性クエン酸，水，およびブラインで洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過した。溶媒を除去し，得られた黄色固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して，純粋な生成物を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＩ＋）２６４．１。
【０２６２】
６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３）
化合物２（１．０ｇ）を氷酢酸（１０ｍｌ）に溶解し，ＰｔＯ２（１００ｍｇ）を加えた。水素化は，Ｐａｒｒ振盪器中で５５ｐｓｉで３日間行った。セライトを通して濾過することにより触媒を除去し，溶媒を蒸発させて，所望の生成物を黄色油状物として得た。1H NMR (CD3OD) δ 3.73 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 3H), 1.50-1.33 (m, 11H), 1.11-1.02 (m, 1H)。
【０２６３】
６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（４）
化合物３（９７０ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．８１ｍｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（６４０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を追加の塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し，飽和ＮａＨＣＯ３（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で処理し，濾過した後，溶媒を回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で除去して，所望の生成物を淡黄色油状物として得た。1H NMR (CD3OD) δ 4.85 (bs, 1H), 4.24 (bs, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 4H), 1.86-1.50 (m, 24H)。
【０２６４】
もちろん，化合物３を化合物４に変換する際には，他の保護基，例えばＣｂｚまたはベンジルを用いることができる。
【０２６５】
化合物４は，有機溶媒中で強塩基で処理して，Ｄｉｅｃｋｍａｎ環化を促進することにより，化合物５に変換する。適当な強塩基としては，ナトリウムエトキシド，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド，およびリチウムジイソプロピルアミド，ＫＨＭＤＳ等が挙げられる。適当な有機溶媒としては，エタノール，ＴＨＦ，ＤＭＦ等が挙げられる。生成物は，強塩基を中和し，次に抽出後処理を行うことにより単離する。化合物５は，再結晶，フラッシュクロマトグラフィー，または調製用ＨＰＬＣにより精製する。
【０２６６】
化合物５は，純粋なトリフルオロ酢酸で処理し，次に過剰の酸および存在する溶媒があればこれを蒸発させることにより，トリフルオロ酢酸塩である化合物６に変換する。
【０２６７】
化合物６のトリフルオロ酢酸塩は，塩化スルホニル，例えば，ジクロロメタン中の塩化４−クロロベンゼンスルホニル（上に例示されている）およびトリエチルアミンで処理することにより，化合物７に変換する。化合物７は，反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し，得られた有機相を水性の弱酸および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し，次に，乾燥剤で処理し，濾過し，溶媒を蒸発させることにより単離する。化合物７は，再結晶，フラッシュクロマトグラフィー，または調製用ＨＰＬＣにより精製する。
【０２６８】
化合物７は，エタノールまたはより高級の沸騰したアルコール中で過剰のヒドラジンで処理し，混合物を還流することにより，化合物８に変換する。過剰のヒドラジンおよびアルコール溶媒を蒸発させることにより化合物８を単離する。化合物８は，再結晶，フラッシュクロマトグラフィー，または調製用ＨＰＬＣにより精製する。
【０２６９】
化合物８を，オキシ塩化リン（これは溶媒として用いることができる）の存在下で加熱することにより，化合物９に変換する。過剰のオキシ塩化リンを蒸発により除去し，次に，化合物９を酢酸エチルに溶解し，弱アルカリ性水性溶液で洗浄することにより単離する。化合物９は，当該技術分野において知られる方法を用いて精製するか，または精製せずに次の反応で用いる。
【０２７０】
化合物９は，メタノールに溶解し，触媒Ｐｄ／Ｃおよび過剰のギ酸アンモニウムの存在下で撹拌することにより，化合物１０に変換する。化合物９の変換が完了したら，Ｐｄ／Ｃ触媒を濾過により除去し，過剰のギ酸アンモニウムおよびメタノール溶媒を蒸発により除去することにより，化合物１０を単離する。化合物１１は，再結晶，フラッシュクロマトグラフィー，または調製用ＨＰＬＣにより精製する。
【０２７１】
本発明のある種の化合物は，本発明の他の化合物から既知の反応および官能基変換により製造される。そのような変換の例は，エステルの加水分解，アミド形成，および還元的アルキル化である。これらの例は下記の製造例に記載される。出発物質は，市販の製造元から入手しうるか，または下記の実施例に記載されるように，既知の方法により製造することができる。
【０２７２】
本発明に含まれる化合物は，以下の実施例により例示されるが，これは本開示の範囲を限定するものと解釈してはならない。本発明の範囲内に含まれる類似の構造および別の合成経路は，当業者には明らかであろう。
【実施例】
【０２７３】
ある種の中間体の製造：
製造例１
【化６３】
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９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン塩酸塩
プソイドペレチエリン（３．３５ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１８ｍＬ）に溶解し，１−クロロエチルクロロギ酸（４．７ｇ，３３ｍｍｏｌ）をよく撹拌しながら一度に加えた。室温で３０分間撹拌した後，撹拌した混合物を９０ｏＣ浴で３時間加熱し，窒素流下で蒸発させた。残渣を乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に入れ，ゆっくり加熱して２時間還流し，窒素流下で蒸発させた。固体を追加の乾燥ＭｅＯＨに入れ，９０ｏＣ浴で加熱し，再び蒸発させて，３．８ｇの塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
アミン塩酸塩（２．９８ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）および４Ｍ水性ＮａＯＨ（１１ｍＬ）に溶解した。塩化４−クロロベンゼンスルホニル（５．０７ｇ，２４ｍｍｏｌ）を反応混合物によく撹拌しながら一度に加えた。室温で１６時間撹拌した後，Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチレンジアミン（１．３９ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え，１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し，水性ＮａＨＳＯ４を用いて酸性にしてｐＨ４とした。水性相を分離し，ジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＨＳＯ４（３回），水，ブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），蒸発させて，５．０３ｇの生成物を得た。任意に，さらにジクロロメタン中の生成物をシリカゲルカラムに負荷し，溶出（０−１０％ＥｔＯＡｃ，ジクロロメタン中）することにより精製し，蒸発させて，純粋な生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
以下の化合物は，本質的に上述した方法にしたがって製造した。
９−（４−ヨードフェニルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
８−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
８−（４−ブロモフェニルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
８−（４−ヨードフェニルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２７６】
製造例２：
２−ブロモ−９−（４−クロロフェニルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンおよび２−アミノ−９−（４−クロロフェニルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
【化６４】
2009506988.tif 000048
酢酸エチル（０．８ｍＬ）およびクロロホルム（０．４ｍＬ）に溶解したケトン（９−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン，３１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に，臭化第二銅（３４．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５ｏＣ浴中で４時間撹拌した後，ＬＣ−ＭＳはケトンがほぼ完全に消費されたことを示した。室温に冷却した後，反応混合物をジクロロメタンで希釈し，濾過し，１０％ＮａＨＳＯ３，水，ブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），シリカゲルを通し，蒸発させて，粗２−ブロモ−９−（４−クロロフェニルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したブロモ−ケトン（２５ｍｇ）に，水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を加え，反応混合物に蓋をして８５℃浴で４時間撹拌した。室温に冷却した後，反応混合物を蒸発させ，ジクロロメタンで希釈し，水，ブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），蒸発させて，２−アミノ−９−（４−クロロフェニルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
以下の化合物は，本質的に上述した方法にしたがって製造した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
製造例３：
２−アセチル−９−（４−クロロフェニルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
【化６５】
2009506988.tif 000049
ケトン（９−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン，９４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し，室温でよく撹拌しながら，リチウムジイソプロピルアミド（１．０Ｍ，シクロヘキサン／ＴＨＦ中，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）をシリンジで一度に加えた。１５分間撹拌した後，ピルボニトリル（１４０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に加え，室温で３０分間，６０℃浴で２４時間激しく撹拌した。反応混合物を窒素流下で７０℃浴で暖めながら一部蒸発させた。黒色の残渣を水およびジクロロメタンに溶解し，水性ＮａＨＳＯ４で酸性にした。有機相を分離し，水性相をジクロロメタンでさらに１回抽出して，混合した。有機相を０．１ＭＮａＯＨ（３ｘ）で洗浄し，塩基性の洗浄液を合わせて，水性ＮａＨＳＯ４を用いて酸性にして，ｐＨ１−２とした。酸性相をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し，合わせたジクロロメタン抽出物をブライン（２ｘ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），蒸発させて，褐色固体生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例１
【化６６】
2009506988.tif 000050
９−ベンジル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）中の２，５−ジヒドロフラン（３．５ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に，−７８℃でＮａＨＣＯ３（３．５ｇ）を加えた。過剰のオゾンをこの混合物に４５分間吹き込んだ。次に得られた混合物をＮ２流でー７８℃で１０分間パージした。この反応混合物に，ＰＰｈ３（６．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで４８時間かけてゆっくり暖めた。反応混合物を濾過して固体ＮａＨＣＯ３を除去し，次に減圧下で元の容量の半分まで濃縮した。この粗混合物に水（１０ｍＬ）を加えた。Ｈ２Ｏ中の粗アルデヒドにアセトン−１，３−ジカルボン酸（３．６５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．２ｇ，２６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。ベンジルアミン（２．６８ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を水性ＨＣｌ（３Ｎ，１６ｍＬ）に溶解し，ジアルデヒドおよびジカルボン酸の撹拌溶液に１５分間かけて加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した後，炭酸カリウムを加えてｐＨを８に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し，有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，３．３ｇの９−ベンジル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オンを黄味がかった固体として得た。保持時間（分）＝０．３５２および０．２４３，方法 [1], MS(ESI) 232.2 (M+H); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.27 (m, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (d, J = 10.44 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 10.44 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 15.94, 6.05 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 15.4 Hz, 2H)。
【０２８１】
実施例２
【化６７】
2009506988.tif 000051
３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ（６ｍＬ，１：１，ｖ／ｖ）中の９−ベンジル−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（１．１ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に，パラジウム担持炭素（２５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で水素雰囲気下で２日間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し，濾液を真空下で濃縮して，定量的収率の３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オンを黄色油状物として得た。ＨＣｌ（３ｍＬ，１Ｎ水性ＨＣｌ）を加えることにより，この粗混合物を対応する塩酸塩に変換した。混合物を減圧下で濃縮し，このプロセスを２回繰り返した。保持時間（分）＝０．２３１，方法 [1], MS(ESI) 142.2 (M+H)。
【０２８２】
実施例３
【化６８】
2009506988.tif 000052
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（４０８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に，Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル（５８２ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し，飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水性相を分離し，ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮し，残渣をシリカゲルカラム（溶出液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０／５０−１００）で精製して，５１０ｍｇ（７０％）の９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オンを白色固体として得た。保持時間（分）＝１．６８７分間，方法 [1], MS(ESI) 316.1 (M + H); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.81 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 4.28 - 4.27 (m, 2H), 3.76 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.65 (dd, J = 15.93, 5.49 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 15.93 Hz, 2H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 204.3, 140.1, 139.1, 130.1, 128.7, 71.7, 51.7, 44.4 ppm。
【０２８３】
実施例４
【化６９】
2009506988.tif 000053
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシメチレン−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
ＴＨＦ／エタノール（３ｍＬ，１／１，ｖ／ｖ）中の９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（１７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に，ギ酸エチル（４００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加え，次にナトリウムエトキシド（０．６１ｍＬ，２１％溶液，エタノール中）を加えた。得られた混合物を６０℃で３０分間加熱した後，溶液を室温に冷却し，飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮して，９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチレン−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを黄色固体として得た。この粗生成物をさらに精製することなく直接次の反応で用いた。保持時間（分）＝１．６５１分間，方法[1], MS (ESI) 344.0 (M + H)。
【０２８４】
実施例５
【化７０】
2009506988.tif 000054
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン．
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチレン−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンの溶液に，氷酢酸（０．２ｍＬ）を加え，次にヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００ｏＣで１時間撹拌した後，溶液を室温に冷却し，飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ＞７まで）を加えることによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し，有機抽出物を合わせ，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出：５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ，８０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ，１００％ＥｔＯＡｃ，および５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）および調製用ＨＰＬＣにより精製して，１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１０−オキサ−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエンを白色固体として得た。保持時間（分）＝１．２９９分間，方法 1, MS(ESI) 340.0 (M + H); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 5.1 (s, 1H), 4.26 (d, J = 7.14 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 5. 0, 2.2, 2.2 Hz, 4H), 3.67 (dd, J = 11. 0, 1.65 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 17.58, 7.14 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 17.58 Hz, 1H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 143.3, 140.3, 137.8, 129.7, 128.8, 126.9, 116.2, 77.4, 73.4, 48.3, 48.2, 24.5 ppm。
【０２８５】
実施例６
【化７１】
2009506988.tif 000055
９−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン．ＨＣｌ（４４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に，Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）および塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（７００ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し，飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水性相を分離し，ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮し，残渣をシリカゲルカラム（溶出液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０／５０−１００）により精製して，９−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを白色固体として得た。保持時間（分）＝２．０４８分間，方法 [1], MS(ESI) 320.0 (M + H)。
【０２８６】
実施例７
【化７２】
2009506988.tif 000056
９−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−２−ヒドロキシメチレン−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
ＴＨＦ／エタノール（３ｍＬ，１／１，ｖ／ｖ）中の９−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（１６０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に，ギ酸エチル（５００ｍｇ，６．７６ｍｍｏｌ）を加え，次にナトリウムエトキシド（０．５６ｍＬ，２１％溶液，エタノール中）を加えた。得られた混合物を６０ｏＣで３０分間加熱した後，溶液を室温に冷却し，飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮して，９−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−２−ヒドロキシメチレン−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを白色固体として得た。この粗生成物をさらに精製することなく直接次の反応で用いた。保持時間（分）＝１．９８５分間，方法 [1], MS (ESI) 348.0 (M + H)。
【０２８７】
実施例８
【化７３】
2009506988.tif 000057
１２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン
９−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−２−ヒドロキシメチレン−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンの粗混合物の溶液に，氷酢酸（３ｍＬ）を加え，次にヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００ｏＣで１時間撹拌した後，溶液を室温に冷却し，飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ＞７まで）を加えることによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し，有機抽出物を合わせ，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ，８０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ，１００％ＥｔＯＡｃ，および５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）および調製用ＨＰＬＣにより精製して，１２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエンを白色固体として得た。保持時間（分）＝１．６４９分間，方法 1, MS (ESI) 344.0 (M + H); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.28 (b s, 1H), 4.56 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 17.58, 7.69 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 17.58 Hz, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 3H), 1.44 - 1.29 (m, 1H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 143.4, 139.2, 137.7, 131.8, 127.4, 127.0, 117.0, 48.0, 47.9, 32.3, 31.7, 25.4, 15.3 ppm。
【０２８８】
実施例９
【化７４】
2009506988.tif 000058
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（５５０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に，−７８℃で，ＴＨＦ（２．６２ｍＬ，１．０Ｍ，ＴＨＦ中，２．６２ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳを１５分間かけて滴加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後，ＭｅＩ（１．２４ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８ｏＣで２．５時間撹拌した後，１５分間で室温まで暖めた。反応混合物に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えてクエンチした。層を分離し，水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し，減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを白色固体として得た。保持時間（分）＝２．１３分間，方法 [1], MS (ESI) 350 (M + Na)。
【０２８９】
実施例１０
【化７５】
2009506988.tif 000059
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ジメチルアミノメチレン−４−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（５００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０ｏＣで２時間加熱した後，反応混合物を減圧下で濃縮して，所望の生成物を褐色油状物として得た。この粗生成物をさらに精製することなく直接次の反応で用いた。保持時間（分）＝２．２分間，方法[1], MS(ESI) 356 (M -NMe2+OH+H)。
【０２９０】
実施例１１
【化７６】
2009506988.tif 000060
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ジメチルアミノメチレン−４−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンの粗混合物の溶液に，氷酢酸（１ｍＬ）を加え，ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００ｏＣで１時間加熱した後，溶液を室温に冷却し，飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ＞７まで）を加えることによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し，有機抽出物を合わせ，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび調製用ＨＰＬＣにより精製して，１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエンを白色固体として得た。保持時間（分）＝１．７２，方法[1], MS (ESI) 352.0 (M+H); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.2 (b s, 1H), 4.09 (d, J = 4.94 Hz, 1H), 2.89 (q, J = 7.14 Hz, 1H), 1.82 - 1.60 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 3H), 1.19 (d, J = 7.14 Hz, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149.9, 140.7, 139.0, 129.6, 128.7, 126.4, 115.6, 55.83, 48.6, 34.1, 31.1, 30.9, 21.8, 15.6 ppm。
【０２９１】
実施例１２
【化７７】
2009506988.tif 000061
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−エチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（６５０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に，−７８℃で，ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）（３．１ｍＬ，１．０Ｍ，ＴＨＦ中，３．１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後，ＥｔＩ（６５０ｍｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８ｏＣで２．５時間撹拌した後，１５分間で室温まで暖めた。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ，１：１，ｖ／ｖ）でクエンチした。層を分離し，水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し，減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−エチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを白色固体として得た。保持時間（分）＝２．２９５，方法［１］，ＭＳ（ＥＳＩ）３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
実施例１３
【化７８】
2009506988.tif 000062
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ジメチルアミノメチレン−４−エチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−エチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（１８０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０ｏＣで２時間加熱した後，反応混合物を減圧下で濃縮して，所望の生成物を褐色油状物として得た。この粗生成物をさらに精製せずに直接次の反応で用いた。保持時間（分）＝２．３６５分間，方法［１］，ＭＳ（ＥＳＩ）３７０（Ｍ−ＮＭｅ２＋ＯＨ＋Ｈ）。
【０２９３】
実施例１４
【化７９】
2009506988.tif 000063
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−エチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ジメチルアミノメチレン−４−エチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンの粗混合物の溶液に，氷酢酸（１ｍＬ）を加え，次にヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００ｏＣで１時間撹拌した後，溶液を室温に冷却し，飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ＞７まで）を加えることによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し，有機抽出物を合わせ，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび調製用ＨＰＬＣにより精製して，１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−エチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエンを白色固体として得た。保持時間（分）＝１．８９６，方法 [1], MS (ESI) 366.1 (M+H); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.15 (b s, 1H), 4.27 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 9.34, 5.49 Hz, 1H), 2.10 - 1.22 (m, 8H), 1.02 (t, J = 7.14 Hz, 3H) (メジャー ジアステレオマー); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.28 (b s, 1H), 4.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.05  - 1.21 (m, 8H), 1.06 (t, J = 7.69 Hz, 3H) (マイナー ジアステレオマー)。
【０２９４】
実施例１５
【化８０】
2009506988.tif 000064
９−ベンジル−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルエステル
アセトン−１，３−ジカルボン酸（８．８１ｇ，６０．３６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．０４ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）を，Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）中の４−オキソ−２−（２−オキソ−エチル）酪酸エチルエステル（欧州特許ＥＰ０３３０７８８Ａ１）（１０．３ｇ，６０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ベンジルアミン（６．５９ｍＬ，６０．３６ｍｍｏｌ）を水性ＨＣｌ（３Ｎ，４１ｍＬ）に溶解し，ジアルデヒドおよびジカルボン酸の撹拌溶液に１５分間かけて加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した後，炭酸カリウムを加えてｐＨを８に調節した。得られた溶液を塩化メチレン（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し，有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー，（溶出液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９／１−１／１，ｖ／ｖ）により精製して，７．４３ｇ（４０％）の９−ベンジル−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルエステルを褐色油状物として得た。保持時間（分）＝０．９６３，方法 [1], MS(ESI) 302.2 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.10 (m, 5H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 16.5, 6.6 Hz, 2H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.30 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 2.08 (dt, J = 3.8 Hz, J = 13.2 Hz, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２９５】
実施例１６
【化８１】
2009506988.tif 000065
７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルエステル
９−ベンジル−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸  エチルエステル（１１．１ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し，Ｐａｒｒ瓶中のメタノール（１０ｍＬ）中水酸化パラジウム（１ｇ）の懸濁液に加えた。Ｐａｒｒ瓶に水素（３０ｐｓｉ）を満たし，３回排出させた。Ｐａｒｒ瓶を再び水素（３０ｐｓｉ）で満たし，１２時間振盪した。懸濁液をセライトを通して濾過し，真空下で濃縮して，７．８１ｇ（定量的収率）の７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た。保持時間（分）＝０．３６９，方法 [1], MS(ESI) 212.1 (M+H)。
【０２９６】
実施例１７
【化８２】
2009506988.tif 000066
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルエステル
７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルエステル（５．９１ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（７．７６ｍＬ，５５．９ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル（７．０８ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し，飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相を分離し，塩化メチレン（５０ｍＬ）で１回抽出した。次に合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮し，残渣をシリカゲルカラム（溶出液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１−１／１）で精製して，９．５２ｇ（８８％）の９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。保持時間（分）＝２．１００，方法 [1], MS(ESI) 408.1 (M+Na); 1H NMR (300 M Hz, CDCl3) δ 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.61-4.57 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 17.0, 7.1 Hz, 2H), 2.67-2.51 (m, 1H), 2.41 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 13.2, 4.4 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２９７】
実施例１８
【化８３】
2009506988.tif 000067
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシメチレン−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルエステル
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルエステル（２．４９ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール（１４ｍＬ，１／１，ｖ／ｖ）に溶解した。ギ酸エチル（５．１９ｍＬ，６４．５３ｍｍｏｌ）を加え，次にナトリウムエトキシド（６．２ｍＬの２１％溶液，エタノール中）を加えた。得られた混合物を６０℃で３０分間加熱した後，溶液を室温に冷却し，飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮して，２．５１ｇ（９４％）の９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシメチレン−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た。保持時間（分）＝２．０１７，方法 [1], MS(ESI) 414.0 (M+H)。
【０２９８】
実施例１９
【化８４】
2009506988.tif 000068
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸エチルエステル
エタノール（１０ｍＬ）中の９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシメチレン−７−オキソ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルエステル（２．４８ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に，氷酢酸（０．２ｍＬ）を加え，次にヒドラジン一水和物（２．９ｍＬ，５９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後，飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し，有機抽出物を合わせ，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１−１／１）および調製用ＨＰＬＣにより精製して，１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。保持時間（分）＝１．７３９，方法 [1],MS(ESI) 410.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.37 (bs, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 17.6, 7.1 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２９９】
実施例２０
【化８５】
2009506988.tif 000069
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸
水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ，３Ｎ溶液）を，ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸エチルエステル（３２１ｍｇ，０．７８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，濃縮し，調製用ＨＰＬＣにより精製して，１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸を白色固体として得た。保持時間（分）＝１．３１６，方法 [1], MS(ESI) 382.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 17.0, J = 7.7 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.24-1.85 (m, 4H)。
【０３００】
実施例２１
【化８６】
2009506988.tif 000070
［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−１０−イル］−メタノール
水素化ホウ素リチウム（１７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を，ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸エチルエステル（３２８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し，次に６０℃で２時間加熱した。水（５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし，得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１−１／１）および調製用ＨＰＬＣにより精製して，［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−１０−イル］−メタノールを白色固体として得た。保持時間（分）＝１．２４２，方法 [1], MS(ESI) 368.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 17.6, 7.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.81-1.54 (m, 5H)。
【０３０１】
実施例２２
【化８７】
2009506988.tif 000071
２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（８ｇ，１１５．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（６．９ｇ，１７３．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え，次に炭酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３７．８ｇ，１７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し，次に真空下で約３０ｍＬまで濃縮した。得られた溶液を塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮して，１８．７ｇ（９６％）の２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。保持時間（分）＝１．８７２，方法 [1], MS(ESI) 114.1 (M-tBu+2H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.81-5.69 (m, 2H), 4.19-4.05 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
【０３０２】
実施例２３
【化８８】
2009506988.tif 000072
３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
四酸化オスミウム（４．４６ｍＬ，４％水性溶液）を，水（５０ｍＬ）およびアセトン（２４ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）の溶液に加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した後に，アセトン（２４ｍＬ）中の２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．８ｇ，１１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて加えた。反応混合物を２０時間撹拌した後，亜硫酸水素ナトリウム（５ｇ）を一度に加えた。懸濁液を１５分間撹拌し，次に濾過し，真空下で濃縮してアセトンを除去した。水性溶液に硫酸を加えることによりｐＨ２に調節し，ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮して，２４．８ｇ（定量的）の３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。保持時間（分）＝０．７９２，方法 [1], MS(ESI) 226.1 (M+Na); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ  4.21-4.15 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０３０３】
実施例２４
【化８９】
2009506988.tif 000073
ビス−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｈ２Ｏ（１１８ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２０．３１ｇ，９４．９６ｍｍｏｌ）を，ＴＨＦ（１５８ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．３ｇ，９４．６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に３０分間かけて加えた。得られた白色懸濁液を室温で３時間撹拌した。懸濁液を濾過し，濾液を真空下で濃縮して，ＴＨＦを除去した。得られた水性溶液を直接次の反応で用いた。
【０３０４】
実施例２５
【化９０】
2009506988.tif 000074
９−ベンジル−７−オキソ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトン−１，３−ジカルボン酸（１３．８ｇ，９４．９６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７．９４ｇ，９６．８ｍｍｏｌ）を，Ｈ２Ｏ（１１８ｍＬ）中のビス−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．１ｇ，９４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ベンジルアミン（１０．３ｍＬ，９４．９６ｍｍｏｌ）を水性ＨＣｌ（３Ｎ，６３ｍＬ）に溶解し，次にジアルデヒドおよびジカルボン酸の撹拌溶液に１５分間かけて加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した後，炭酸カリウムを加えてｐＨを８に調節した。得られた溶液を塩化メチレン（４ｘ７０ｍＬ）で抽出し，有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー，（溶出液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９／１−１／１，ｖ／ｖ）により精製して，１５．１ｇ（４８％）の９−ベンジル−７−オキソ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色油状物として得た。保持時間（分）＝１．１９５，方法 [1], MS(ESI) 331.2 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.15 (m, 5H), 4.00-3.81 (m, 4H), 3.21 (bs, 2H), 3.20-2.98 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 15.9 Hz, 5.5 Hz, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０３０５】
実施例２６
【化９１】
2009506988.tif 000075
７−オキソ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９−ベンジル−７−オキソ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．６ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し，Ｐａｒｒ瓶のメタノール（１０ｍＬ）中の水酸化パラジウム（１ｇ）の懸濁液に加えた。Ｐａｒｒ瓶に水素（４０ｐｓｉ）を充填し，３回排出させた。Ｐａｒｒ瓶を水素（４０ｐｓｉ）で充填し，４８時間放置した。懸濁液をセライトを通して濾過し，真空下で濃縮して，１２．１ｇ（定量的収率）の７−オキソ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。保持時間（分）＝０．５３１，方法 [1], MS(ESI) 481.3 (2M+H)。
【０３０６】
実施例２７
【化９２】
2009506988.tif 000076
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−オキソ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−オキソ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．７ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１３．５ｍＬ，９７．３ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１２．３ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し，飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相を分離し，塩化メチレン（５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮し，残渣をシリカゲルカラム（溶出液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，２０／１−１／１）により精製して，１６．６ｇ（８２％）の９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−オキソ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。保持時間（分）＝２．１６４，方法 [1], MS(ESI) 437.0 (M+Na); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.18-3.95 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。
【０３０７】
実施例２８
【化９３】
2009506988.tif 000077
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシメチレン−７−オキソ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−オキソ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０８ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール（４０ｍＬ，１／１，ｖ／ｖ）に溶解した。ギ酸エチル（９．８４ｍＬ，１２２．４ｍｍｏｌ）を加え，次にナトリウムエトキシド（１２ｍＬの２１％溶液，エタノール中）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し，６０℃で３０分間加熱した後，溶液を室温に冷却し，飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮して，５．４３ｇ（定量的）の９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシメチレン−７−オキソ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。保持時間（分）＝２．１１４，方法［１］，ＭＳ（ＥＳＩ）４６５．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３０８】
実施例２９
【化９４】
2009506988.tif 000078
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（２０ｍＬ）中の９−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシメチレン−７−オキソ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９１ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に，氷酢酸（０．５ｍＬ）を加え，次にヒドラジン一水和物（５．３９ｍＬ，１１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後，飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し，有機抽出物を合わせ，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１−２／８）および調製用ＨＰＬＣにより精製して，１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。保持時間（分）＝１．７９４，方法 [1], MS(ESI) 439.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.90 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.39-3.10 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 9H)。
【０３０９】
実施例３０
【化９５】
2009506988.tif 000079
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０７ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４Ｎ，２ｍＬ）中ＨＣｌで覆った。反応混合物を室温で２時間撹拌した後，真空下で濃縮し，調製用ＨＰＬＣにより精製して，１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエンを白色固体として得た。保持時間（分）＝１．１２５，方法 [1], MS(ESI) 339.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 5.09 (s, 1H), 4.35-4.14 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.98 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 17.0, 7.1 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 17.0 Hz, 1H)。
【０３１０】
実施例３１
【化９６】
2009506988.tif 000080
９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン塩酸塩
オーバーヘッドスターラーおよび滴加漏斗を備えた２リットルの２ツ口フラスコを用いた。グルタルアルデヒド（１００ｍＬ，５０％水性溶液）をフラスコに入れた。水（６３ｍＬ）を加えた。３６．５ｇの１，３−アセトンジカルボン酸を加えた。若干の発泡が見られた。ＮａＯＡｃ（１４．２５ｇ）を加え，混合物を激しく撹拌した。１１２ｍＬの水中のベンジルアミン塩酸塩（３５．６ｇ）の溶液を滴加漏斗に入れた。あるいは，ベンジルアミン塩酸塩を，１１２ｍＬのＨ２Ｏの代わりに８０ｍＬの水および３０ｍＬの０．１２Ｎ水性ＨＣｌに溶解することも有利である。アミン溶液を反応混合物に少しずつ加えた。発泡および気泡が見られた。濃黄色の粘着性の固体が形成した。反応混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン（５００ｍＬ）を加え，次にＫ２ＣＯ３をｐＨが約８となるまで加えた。層を分離し，水性層をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３００ｍＬの塩基性アルミナに通し，ＭｇＳＯ４で乾燥した。次に溶液を１．２Ｌのシリカゲルに通した。シリカゲルを３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後，シリカゲルを２０００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨで溶出した。合わせた有機層を回転蒸発により濃縮して，２６．９ｇ（４７％収率）の９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを淡黄色固体として得た。淡黄色固体をＴＨＦに溶解し，ジオキサン中４ＮＨＣｌを加えて，塩酸塩を白色沈殿物として得た。ＮＢ．これは，Ｇ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｔｒｉｇｏ，Ａｎａｌｅｓｄｅ  Ｑｕｉｍｉｃａ，１９７９，７８２−７８３に見いだされる方法の改変である。
【０３１１】
実施例３２
【化９７】
2009506988.tif 000081
９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン塩酸
９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン塩酸塩（３８．８ｇ）を４５０ｍＬの氷酢酸に溶解した。１３．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ触媒Ｅ１０１，５０％の水を含有）を加えた。適当な排出とパージのサイクルの後，混合物を６２ｐｓｉのＨ２で室温で一晩激しく撹拌した。ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ，ＣＨ２Ｃｌ２中，シリカゲル）は，反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトを通して濾過し，真空下で回転蒸発により濃縮した。生成物を０．１２ＮＨＣｌ（２５０ｍＬ）に再溶解し，溶液を真空下で濃縮した。これを０．１２ＮＨＣｌ（２５０ｍＬ）を用いてさらに１回繰り返した。次に生成物を１ＮＨＣｌに溶解し，真空下で濃縮乾固した。粘着性の褐色固体が得られた。この物質をイソプロパノールから１回，ＥｔＯＨから１回再結晶して，高真空下（０．１−１．０ｍＴｏｒｒ）で一晩乾燥した後に，９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン塩酸塩を黄褐色顆粒状固体（１８．８ｇ；７３．６％収率）として得た。
【０３１２】
実施例３３
【化９８】
2009506988.tif 000082
９−（４−クロロフェニルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
２０．９ｇの９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン塩酸塩を６００ｍＬのＤＭＦに溶解した。８９．０ｇのＣｓ２ＣＯ３を加え，次に２９ｇの塩化４−クロロベンゼンスルホニルを加え，反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに１日撹拌した後，反応混合物を１．４ＬのＥｔＯＡｃに激しく撹拌しながら注加した。混合物を２時間撹拌し，室温で一晩静置した。混合物を濾過して未溶解固体を除去し，濾液をＨ２Ｏ（２Ｌｘ３）およびブライン（２Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し，溶媒を回転蒸発により除去した。顆粒状の黄褐色固体が生成した。メタノール中で破砕して黄褐色の不純物を溶解させて，９−（４−クロロフェニルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを白色結晶固体（２５．９ｇ，６９％収率）として得た。
【０３１３】
実施例３４
【化９９】
2009506988.tif 000083
９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
２．０ｍＬのＴＨＦ中の０．２７ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の９−（４−クロロフェニルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンの溶液を室温で撹拌し，０．７０ｍＬ（８．７ｍｍｏｌ）のギ酸エチルを加え，次に１．０ｍＬのＥｔＯＨおよび０．７８ｍＬのＮａＯＥｔのＥｔＯＨ中２１ｗｔ％溶液を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮し，飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし，ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し，濃縮して，０．２５ｇ（８６％）の９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを橙色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.11 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 19.8, 7.7 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 2.00-1.76 (m, 2H), 1.61 (m, 5H)。
【０３１４】
実施例３５
【化１００】
2009506988.tif 000084
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−オン
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中のＨ５ＩＯ６（１．８６ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）の溶液に，ＣｒＯ３（２２．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え，次に１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン（５００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後，均一な反応液を濾過し，濾液を濃縮した。残渣を取り出してＥｔＯＡｃに加え，水（３ｘ２５ｍＬ），５％ＮａＨＳＯ３（２ｘ２５ｍＬ），ブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し，濃縮して，油状物を得た。粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し，１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して，１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−オン（２８５ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。
【０３１５】
方法２を用いてラセミ体を分離して，２つのエナンチオマーを得た。MS (ES) m/e 352.0. (M+H): エナンチオマー A: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22, (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.46 (app. s, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 2.21-1.90 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 1H) および エナンチオマー B: 1H-NMR (CDCl3) δ7.48-7.45 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (app. s, 1H), 4.47-4.46 (m, 1H), 2.23-1.91 (m, 3H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.39-1.28 (m, 1H)。
【０３１６】
実施例３６
【化１０１】
2009506988.tif 000085
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−オール
２：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−オン（５８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に，ＮａＢＨ４（１２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１６時間後，半飽和ＫＨＳＯ４で反応をクエンチし，ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離した有機相を水（１０ｍＬ），ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し，濃縮して，１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−オール（４４ｍｇ，７６％）を白色綿毛状固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５４．０．（Ｍ＋Ｈ）  1H-NMR (DMSO-d6) d 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (br s, 1H), 5.13 (app s, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.51-1.32 (m, 4H)。
【０３１７】
実施例３７
【化１０２】
2009506988.tif 000086
９−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン．
トルエン（７５ｍＬ）中のプソイドペレチエリン（１．５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）に，ピロリジン（４．９ｍＬ，５８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次にトルエン（１０ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（０．６６ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を混合物に−５℃で加えた。反応混合物を放置して室温まで暖め，２日間撹拌した。混合物を濾過し，濾液を濃縮し，残渣にトルエン（１００ｍＬ）を加え，混合物を再び濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て，生成物（２．０ｇ，１００％）を黄色油状物として得た。
【０３１８】
実施例３８
【化１０３】
2009506988.tif 000087
１２−メチル−５−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン
９−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−エン（１．２ｇ，５．９ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアジド（０．９６ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２日間加熱した。粗混合物を調製用ＨＰＬＣにより精製して，生成物（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ，５７％収率）を黄色油状物として得た。
【０３１９】
実施例３９
【化１０４】
2009506988.tif 000088
１２−メチル−３，４，５，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（６ｍＬ）中の１２−メチル−５−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン（０．５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を６５℃で一晩加熱した。溶媒を除去し，残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して，生成物（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，６５％収率）を黄色油状物として得た。
【０３２０】
実施例４０
【化１０５】
2009506988.tif 000089
１２，５−ビス（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（０．５ｍＬ）中の１２−メチル−３，４，５，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン（８０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）に，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（８３μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え，次に１−クロロエチルクロロギ酸（ＡＣＥ−Ｃｌ）（０．１２ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し，次に９０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発により除去し，ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。溶媒を除去した。残渣をピリジン（２ｍＬ）に溶解し，塩化４−クロロベンゼンスルホニル（２８５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。ピリジンを真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。これを乾燥し，濃縮し，調整用ＴＬＣで精製して，生成物（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，６．５％収率）を位置異性体の混合物として得た。
【０３２１】
実施例５０
【化１０６】
2009506988.tif 000090
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン
ＴＨＦ（２００μＬ）中の１２，５−ビス（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）に，Ｈ２Ｏ（１００μＭ）を加え，次にＨ２Ｏ中１ＭＮａＯＨ溶液（１００μＬ）を加えた。混合物を７５°Ｃで３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣を調整用ＴＬＣにより精製して，１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン（５．３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，５４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３９．０（Ｍ＋Ｈ）  1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.58 (bt, J = 5.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 17.1 Hz, 7.6 Hz, 1H), 59 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.26 (m, 1H)。
【０３２２】
実施例５１
【化１０７】
2009506988.tif 000091
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸メチルエステル
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン（２０４ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解し，０℃に冷却した。クロロギ酸メチル（０．１３９ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加え，得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し，水性ＨＣｌ（５ｍＬ，１Ｎ）および水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮して，２７５ｍｇの１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−５，１０−ジカルボン酸ジメチルエステルを褐色油状物として得た。保持時間（分）＝１．７０４，方法［１］，ＭＳ（ＥＳＩ）４５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
水性水酸化ナトリウム（３Ｎ，０．３９ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を，１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−５，１０−ジカルボン酸ジメチルエステル（２７０ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し，次に塩化メチレン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し，水性層を塩化メチレン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，濃縮し，調製用ＨＰＬＣにより精製して，１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た。保持時間 (分) = 1.435, 方法 [1], MS(ESI) 397.13 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.19-4.01 (m, 1H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.35-3.14 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.71 (d, J = 17.6 Hz, 1H)。
【０３２４】
実施例５２
【化１０８】
2009506988.tif 000092
１−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−イル］−エタノン
無水酢酸（０．５ｍＬ）を，ピリジン（０．５ｍＬ）中の１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン（２１０ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）の溶液に１５分間かけて加え，得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し，水性ＨＣｌ（５ｍＬ，１Ｎ）および水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，真空下で濃縮して，２５０ｍｇの１−［５−アセチル−１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−イル］−エタノンを褐色油状物として得た。保持時間（分）＝１．５８７，方法［１］，ＭＳ（ＥＳＩ）４２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
水性水酸化ナトリウム（３Ｎ，０．５６ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）を，１−［５−アセチル−１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−イル］−エタノン（２４０ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し，次に酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し，水性層を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，濃縮し，調製用ＨＰＬＣにより精製して，１−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１０，１２−テトラアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−１０−イル］−エタノンを白色固体として得た。保持時間 (分) = 1.242, 方法 [1], MS(ESI) 381.0 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (rotamers) δ 7.68-7.58 (m, 2H), 7.44 and 7.41 (2 x s, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 5.32-5.20 (m, 1H), 4.78 and 4.55 (2 x d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.90-3.54 (m, 2H), 3.08-2.62 (m, 3H), 2.00 and 1.61 (2 x s, 3H)。
【０３２６】
実施例５３
【化１０９】
2009506988.tif 000093
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン
バイアル中のエノール−ケトン（９−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン，３４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．８ｍＬ）の懸濁液に，よく撹拌しながらメチルヒドラジン（０．２ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし，反応混合物を一様に撹拌し，１００℃に加熱した。エノール−ケトンが完全に消費された後（０．２−１８ｈ，ＬＣ−ＭＳ），反応混合物を９０℃浴で暖めながら窒素流下で蒸発させた。褐色残渣をジクロロメタンおよび水に溶解した。有機相を５％水性ＮａＨＳＯ４（３Ｘ），５％水性ＮａＨＣＯ３（２Ｘ），およびブライン（２Ｘ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），シリカゲルカラムに負荷し，溶出（０−８％ＭｅＯＨ，ジクロロメタン中）して，蒸発させた後に生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例５４
【化１１０】
2009506988.tif 000094
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン
バイアル中のエノール−ケトン（９−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン，３４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ），酢酸ナトリウム（４１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．８ｍＬ）の懸濁液に，ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（３１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をよく撹拌しながら加えた。バイアルに蓋をし，反応混合物を一様に撹拌し，１００℃に加熱した。エノール−ケトンが完全に消費された後（２−１８ｈ，ＬＣ−ＭＳ），反応混合物を９０℃浴で暖めながら窒素流下で蒸発させた。褐色残渣をジクロロメタンおよび水に溶解した。有機相を５％ＮａＨＳＯ４（３Ｘ），５％ＮａＨＣＯ３（２Ｘ），およびブライン（２Ｘ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），シリカゲルカラムに負荷し，溶出し（０−１０％ＥｔＯＡｃ，ジクロロメタン中），蒸発させて，生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.22 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 17.1, 7.5 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.05-1.85 (m, 2H), 1.70-1.30 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
【０３２８】
実施例５５
【化１１１】
2009506988.tif 000095
１３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチル−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
バイアル中の過剰の塩化チオニル（２．５ｍＬ）中のエノール−ケトン（３４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を７５℃浴でよく撹拌しながら１時間加熱した。７５℃浴で暖めながら，反応混合物を窒素流下で蒸発させ，さらに１ｍＬの塩化チオニルを加え，蒸発させ，最後にさらに１ｍＬのクロロホルムを加え，蒸発させた。琥珀色残渣をジクロロメタンに溶解し，シリカゲルカラムに負荷し，溶出し（０−１０％ＥｔＯＡｃ，ジクロロメタン中），蒸発させて，クロロアルケン生成物を得た。
【０３２９】
クロロアルケンに，乾燥ＮａＨＣＯ３（３４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびアセトアミジン塩酸塩（２４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を一様に撹拌し，蓋つきバイアルで９０℃に加熱した。クロロアルケンが完全に消費された後（２２時間，ＬＣ−ＭＳ），反応混合物を８０℃浴で暖めながら窒素流下で蒸発させた。褐色残渣をジクロロメタンおよび水に溶解した。有機相を分離し，５％ＮａＨＳＯ４（３Ｘ），５％ＮａＨＣＯ３（２Ｘ），およびブライン（２Ｘ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し，シリカゲルカラムに負荷し，溶出（０−１０％ＥｔＯＡｃ，ジクロロメタン中）して，蒸発させた後に生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12 (br s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.00 (dd, J = 19.6, 8.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.62 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 2.13-1.87 (m, 2H), 1.76-1.52 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 2H)。
【０３３０】
実施例５６
工程１：ジエチル３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジカルボキシレート
【化１１２】
2009506988.tif 000096
ジエチルアセトン−１，３−ジカルボキシレート（６０．６２ｇ，３００ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解し，よく撹拌しながら５０％水性グルタルアルデヒド（６３．３２ｇ，３１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を４８−５０℃浴に入れ，３５℃の水性塩化アンモニウム溶液（２４．０ｇ，０．４６０ｍｍｏｌ；８０ｍＬ水）を２０分間かけて加えながら撹拌した。５０℃浴中で２時間撹拌した後，出発物質の大部分は消費されたため（ＬＣ−ＭＳ），反応混合物を９０℃浴中で暖めながら窒素流下で蒸発させて，塩酸塩のスラリーを得た（約２３０ｃｃ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
工程２：ジエチル９−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジカルボキシレート
【化１１３】
2009506988.tif 000097
方法１１からのアミン塩酸塩のスラリー（グルタルアルデヒドを使用；約３００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）および４Ｍ水性ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）に懸濁した。よく撹拌した反応混合物に，ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の塩化４−クロロベンゼンスルホニル（７３．１４ｇ，３４６．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。室温で１時間撹拌した後，さらに２０ｍＬの４ＭＮａＯＨおよび１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えて，反応混合物のｐＨをｐＨ５．５−８．５に維持した。室温で２時間撹拌した後，Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチレンジアミン（１３．９ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を滴加し，１時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＨＳＯ４を用いて酸性にしてｐＨ６とした。水性相を分離し，ジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＨＳＯ４（３回），水，ブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），蒸発させ，完全な真空（１８時間，５０℃浴）を適用した後，１２９ｇ（９４％収率，ジエチルアセトンジカルボキシレートからの全収率）のエノール−ジエステル生成物を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
工程３：エチル９−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−カルボキシレート
【化１１４】
2009506988.tif 000098
ケトジエステル（１４．０ｇ，３０．５８ｍｍｏｌ）を温エタノール（２０ｍＬ）および２．０Ｍ水性ＮａＯＨ（３８．３ｍＬ，７６．５ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を１００℃浴で２時間撹拌し，ＬＣ−ＭＳはジエステルが消費されたことを示した。室温に冷却した後，撹拌しながら，反応混合物が酸性になりｐＨ１−２となるまで濃水性ＮａＨＳＯ４を注意深く加え（ＣＯ２発生），５０℃浴でさらに３０分間撹拌した。次に，反応混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し，合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３（２ｘ），水，ブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），蒸発させて，９．７５ｇ（８３％収率）の生成物を得，これは放置すると結晶化した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
工程４：１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］−２（６），３−ジエン−３−オール
【化１１５】
2009506988.tif 000099
バイアル中のケトエステル（３９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１ｍＬ）の懸濁液に，ヒドラジン水和物（０．４ｍＬ）をよく撹拌しながら加えた。バイアルに蓋をし，反応混合物を一様に撹拌し，１２０℃に加熱した。ケトエステルが完全に消費された後（１８−４８ｈ，ＬＣ−ＭＳ），反応混合物を９０℃浴で暖めながら窒素流下で蒸発させた。褐色残渣をジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）および水に溶解した。有機相を水，１％水性ＮａＨＳＯ４，１％水性ＮａＨＣＯ３（２Ｘ），およびブライン（２Ｘ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），蒸発させて，生成物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
同様にして，上述の方法にしたがって以下の化合物を製造した。
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］−２（６），３−ジエン−３−オール；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋は，上述の方法にしたがって製造した。
【０３３５】
実施例５７
２−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−５−イル］−エタノール
ヒドロキシエチルヒドラジンおよび実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H, マイナー), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H, メジャー), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H, メジャー), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H, マイナー), 5.23 (br s, 1H, メジャー), 5.18 (br s, 1H, マイナー), 4.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H, メジャー), 4.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H, マイナー) 4.10 (m, 2H, マイナー) 3.92-3.70 (m, 6H, 混合物) 2.80 (dd, J = 17.2, 8.0 Hz, 1H, マイナー), 2.56 (dd, J = 17.2, 8.0 Hz, 1H, メジャー), 2.47 (d, J = 17.2 Hz, 1H, マイナー), 2.04-1.87 (m, 4H, 混合物), 1.75-1.36 (m, 8H, 混合物); MS (ES) m/e 382.0 (M+H)+。
【０３３６】
実施例５８
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。  1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 17.1 , 7.5 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.67-1.33 (m, 4H); MS (ES) m/e 338.0 (M+H)+。
【０３３７】
実施例５９
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンおよび３−アミノピラゾールを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。  1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 19.9, 7.7 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 2.19-1.93 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.43 (m, 1H).  MS (ES) m/e 389.0 (M+H)+。
【０３３８】
実施例６０
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−メチル−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ−［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンおよび３−アミノ−５−メチルピラゾールを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。  1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 7.19 (dt, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 19.6, 7.7 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H)。
【０３３９】
実施例６１
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ヒドロキシ−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
実施例６２
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−フェニル−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ−［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンおよび３−アミノ−４−フェニルピラゾールを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。  1H-NMR (CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.47 (dd(app. t), J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 hz, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 20.0, 8.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.46 (m,1H)。
【０３４１】
実施例６３
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−フェニル−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ−［１０，３，１，０２，１０，０５，９］−ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンおよび３−アミノ−５−フェニルピラゾールを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。  1H NMR (CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 19.9, 7.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.47 (m, 1H)。
【０３４２】
実施例６４
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
４−イソプロピルフェニルヒドラジンおよび実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。  1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (dt, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.09 (dt, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.96 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.2, 7.5 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.12-1.90 (m, 2H), 1.73-1.38 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０３４３】
実施例６５
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンおよび実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。  1H NMR (CDCll3) δ 7.55 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.22 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 17.1, 7.5 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.05-1.85 (m, 2H), 1.70-1.30 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
【０３４４】
実施例６６
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
シクロヘキシルヒドラジンおよび実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。
【０３４５】
実施例６７
５−ベンジル−１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ベンジルヒドラジンおよび実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。1H NMR (CDCl3) (異性体の混合物) δ 7.88-7.81 (m, 1H, マイナー), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H, メジャー), 7.43-7.11 (m, 5H), 7.02-6.91 (m, 1H), 5.25-5.17 (m, 1H), 5.15 (AB q, J = 15.6 Hz, dn = 21.2 Hz, 2H, マイナー), 5.01 (AB q, J = 15.6 Hz, dn = 21.2 Hz, 2H, メジャー), 4.49-4.36 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H, マイナー), 2.47 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H, メジャー), 2.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H, メジャー), 2.06-1.82 (m, 2H), 1.72-1.42 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H)。
【０３４６】
実施例６８
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
メチルヒドラジンおよび実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。
【０３４７】
実施例６９
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，６，８，９，１６−ペンタアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンおよび３−アミノ−１，２，４−トリアゾールを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 20.0, 8.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 2.20-1.92 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.34 (m, 1H)。
【０３４８】
実施例７０
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−メチルチオ−４，６，８，９，１６−ペンタアザ−テトラシクロ−［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンおよび３−アミノ−５−メチルチオ−１，２，４−トリアゾールを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 20.0, 7.7 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.17-1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.33 (m, 1H)。
【０３４９】
実施例７１
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，６，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンおよび硫酸２−アミノイミダゾールを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.86 (d, J =  1.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J =  8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 5.26 (bs, 1H), 4.63 (bs, 2H), 3.1 (dd, J = 18.6, 7.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.36 (m, 2H)。
【０３５０】
実施例７２
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３９．０（Ｍ＋Ｈ）
ヒドロキシアミン塩酸塩および実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。
【０３５１】
実施例７３
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−アセトアミド−４，８，９，１６−テトラアザ−テトラシクロ−［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３２．０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンおよび３−アミノ−４−ピラゾールカルボキサミドヘミ硫酸塩を用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.62 (bs, 1H), 5.29 (bs, 1H), 4.64 (bs, 1H), 3.39 (dd, J = 20.1, 7.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
【０３５２】
実施例７４
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−アミノ−４，６，８，９，１６−ペンタアザ−テトラシクロ−［１０，３，１，０２，１０，０５，９］ヘキサデカ−２（１０），３，５，７−テトラエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５．０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンおよび３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.62 (d, J =  8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.26 (bs, 1H), 4.70 (bs, 2H), 4.60 (bs, 1H), 3.19 (dd, J = 19.6, 8.0 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.32 (m, 2H)。
【０３５３】
実施例７５
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］−２（６），３−ジエン−３−オール，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５４．０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−カルボン酸メチルを用い，炭酸ジメチルおよび９−（４−クロロフェニルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて，実施例に記載されるようにして製造した。Bonjoch, Josep; Linares, Ana; Guardia, Manel; Bosch, Joan.  Heterocycles  1987,  26(8),  2165-74も参照。
【０３５４】
実施例７６
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−３−オール，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６８．０（Ｍ＋Ｈ）
メチルヒドラジンおよび実施例１２に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−カルボン酸メチルを用い，炭酸ジメチルおよび９−（４−クロロフェニルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて，実施例に記載されるようにして製造した。Bonjoch, Josep; Linares, Ana; Guardia, Manel; Bosch, Joan.  Heterocycles  1987,  26(8),  2165-74も参照。  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J =  8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.62 (bs, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.42 (m, 2H)。
【０３５５】
実施例７７
１６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−９，１６−ジアザ−テトラシクロ［１０，３，１，０２，１０，０３，８］ヘキサデカ−２（１０），３（８），４，６−テトラエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０５．０（Ｍ＋Ｈ）
下記に記載されるようにして製造した。Mewshaw, Richard E.; Silverman, Lisa S.; Mathew, Rose M.; Kaiser, Carl; Sherrill, Ronald G.; Cheng, Menyan; Tiffany, Carol W.; Karbon, E. William; Bailey, Michael A.; et al.   J. Med. Chem.  1993,  36(10),  1488-95。
【０３５６】
実施例７８
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３８．０（Ｍ＋Ｈ）キラル単一異性体
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造し，次にＨＰＬＣ方法２を用いてキラル異性体を分離した。  1H-NMR (CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 17.1, 7.5 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.67-1.33 (m, 4H)。
【０３５７】
実施例７９
１１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１１−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ウンデカ−２（６），３−ジエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４に記載されるようにして製造した８−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンを用い，実施例３３に記載されるようにして製造した８−（４−クロロフェニルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンを用い，８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。
【０３５８】
実施例８０
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５２．０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシエチリデン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用い，アセトニトリルおよびリチウムジイソプロピルアミンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。Ferrer, Leticia Oliveira; Margaretha, Paul.  Chemical Communications  2001, (5), 481-482も参照。
【０３５９】
実施例８１
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチル−３−トリフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２０．０（Ｍ＋Ｈ）
メチルヒドラジンおよび実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシエチリデン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用い，エチルトリフルオロアセテートおよびリチウムジイソプロピルアミンを用いて実施例５に記載されるようにして製造した。Ferrer, Leticia Oliveira; Margaretha, Paul.  Chemical Communications  2001, (5), 481-482も参照。  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J =  8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.29 (bs, 1H), 4.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.60 (dd, J = 16.9, 7.6 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.30 (m, 2H)。
【０３６０】
実施例８２
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−トリフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ−［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシエチリデン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用い，エチルトリフルオロアセテートおよびリチウムジイソプロピルアミンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。  1H NMR (CDCl3) d 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.33 (br s, 1H), 4.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 17.1, 7.5 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H)。
【０３６１】
実施例８３
１−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−４−イル］−エタノン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８０．０（Ｍ＋Ｈ）．
塩化アセチルを用いる１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエンのアシル化により製造した。  1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.23 (br s, 1H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 18.0, 7.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H)。
【０３６２】
実施例８４
１−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−４−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０８．０（Ｍ＋Ｈ）．
塩化イソブチリルを用いる１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］−ドデカ−２（６），３−ジエンのアシル化により製造した。  1H NMR (CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.67 (hept., J = 3.5 Hz, 1), 2.84 (dd, J = 17.8, 8.2 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.71-1.51 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.24 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.19 (m, 1H)。
【０３６３】
実施例８５
酢酸２−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−４−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル
塩化２−アセトキシイソブチリルを用いる１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエンのアシル化により製造した。  1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2HH), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 18.0 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.71-1.51 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.40-1.24 (m, 1H)。
【０３６４】
実施例８６
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２，５−ジエン−４−カルボン酸アリルエステル，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２２．０（Ｍ＋Ｈ）
アリルクロロギ酸を用いる１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエンのアシル化により製造した。  1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.03 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 10.4, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.90 (dt, J = 6.1, 1.1 Hz, 2H), 4.48 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 17.4, 8.0 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.36 (m, 1H)。
【０３６５】
実施例８７
１３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イルアミン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンおよびグアニジン塩酸を用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。Hasan, Mashooda; Rashid, Naghmana; Khan, Khalid Mohammed; Snatzke, Guenther; Duddeck, Helmut; Voelter, Wolfgang  Liebigs Annalen 1995, (5), 889-96も参照。  1H NMR (CDCl3) δ7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.44 (br s, 1H), 2.81 (dd, J = 19.0, 8.2 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 2.13-1.87 (m, 2H), 1.76-1.52 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 2H)。
【０３６６】
実施例８８
１３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５０．０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンおよびホルムアミジン酢酸を用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。Hajos, Gyorgy; Snatzke, Guenther  Liebigs Annalen der Chemie  1989, (1), 31-3も参照。
【０３６７】
実施例８９
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−トリフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ−［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０６．０（Ｍ＋Ｈ），別々の単一エナンチオマー
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシエチリデン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用い，エチルトリフルオロ酢酸およびリチウムジイソプロピルアミンを用いて実施例５に記載されるようにして製造し，次にＨＰＬＣ方法２を用いて分離して，２つの別々の単一エナンチオマーを得た。
【０３６８】
実施例９０
１３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８０．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチレン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンおよびＯ−メチルイソウレアヘミサルフェートを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。
【０３６９】
実施例９１
３−クロロ−１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７２．（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて，１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエンを塩素化することにより製造した。
【０３７０】
実施例９２
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５２．（Ｍ＋Ｈ），別々の単一エナンチオマー
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシエチリデン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用い，アセトニトリルおよびリチウムジイソプロピルアミンを用いて実施例５に記載されるようにして製造し，次にＨＰＬＣ方法２を用いて分離して，２つのエナンチオマーを得た：エナンチオマー A: 1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.16 (br s, 1H), 4.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 17.1, 7.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H) および，エナンチオマー B: 1H NMR (CDCl3) δ7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13 (br s, 1H), 4.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 17.0, 7.5 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.57-1.28 (m, 3H)。
【０３７１】
実施例９３
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ジフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８８．０．（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシエチリデン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用い，エチルトリフルオロ酢酸およびリチウムジイソプロピルアミンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。  1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 17.4 , 7.7 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 1H)。
【０３７２】
実施例９４
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−３−イルアミン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５３．０．（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−カルボニトリルを用い，ヨウ化メチルの代わりにｐ−トルエンスルホニルシアニドを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。  1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.59 (bs, 2H), 2.59 (dd, J = 17.1, 7.3 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.47 (m, 2H)。
【０３７３】
実施例９５
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ジフルオロメチル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８８．０．（Ｍ＋Ｈ），２つの別々の単一エナンチオマー
実施例３４に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシエチリデン）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用い，エチルジフルオロ酢酸およびリチウムジイソプロピルアミンを用いて実施例５に記載されるようにして製造し，次にＨＰＬＣ方法２を用いて分離して，２つの別々の単一エナンチオマーを得た。  エナンチオマー A: 1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.06 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 19.9, 8.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 2.00-1.78 (m, 2H), 1.78-1.44 (m, 4H) および，エナンチオマー B: 1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 17.2, 7.6 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.31 (qt, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H)。
【０３７４】
実施例９６
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチルスルファニル−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８３．９．（Ｍ＋Ｈ）．
Patra, Pranab K.; Suresh, J. R.; Ila, H.; Junjappa, H.  Tetrahedron  1998,  54(34), 10167-10178の方法により製造した２−（ビス（メチルチオ）メチレン）−９−（４−クロロフェニルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて，実施例５に記載されるようにして製造した。  1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.17 (br s, 1H), 4.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 16.9, 7.4 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.63 (br t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.36 (qt, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H)。
【０３７５】
実施例９７
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−３−イルアミン，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５３．０．（Ｍ＋Ｈ），別々の単一エナンチオマー
実施例９に記載されるようにして製造した９−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−カルボニトリルを用い，ヨウ化メチルの代わりにｐ−トルエンスルホニルシアニドを用いて実施例５に記載されるようにして製造し，次にＨＰＬＣ方法２を用いて分離して，２つの別々のエナンチオマーを得た。  エナンチオマー A: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.59 (bs, 2H), 2.59 (dd, J = 17.1, 7.3 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.47 (m, 2H) および，エナンチオマー B: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.59 (bs, 2H), 2.59 (dd, J = 17.1, 7.3 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.47 (m, 2H)。
【０３７６】
実施例９８
Ｎ−［１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−７−イル］−アセトアミド，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５３．０．（Ｍ＋Ｈ）
１２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，１２−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０２，６］ドデカ−２（６），３−ジエン−３−イルアミンの製造における副生成物として取得し，ＨＰＬＣ方法２を用いる分離により単離して，２つの別々のエナンチオマーを得た：エナンチオマー A: 1H-NMR (CD3OD) δ 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 17.3, 7.7 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.53-1.29 (m, 2H) および，エナンチオマー B: 1H-NMR (CD3OD) δ 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 17.3, 7.7 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.53-1.29 (m, 2H)。
【０３７７】
ガンマセクレターゼの選択的阻害剤のためのＮｏｔｃｈシグナリングアッセイ
合致している証拠は，プレセニリンサブユニットから構成されるガンマセクレターゼ複合体が，アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ），およびＮｏｔｃｈファミリーの蛋白質の膜内切断を媒介することを示している(De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature391(6665): 387-90; De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, E. H. Schroeter, V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398(6727): 518-22; Mumm, J. S., E. H. Schroeter, M. T. Saxena, A. Griesemer, X. Tian, D. J. Pan, W. J. Ray and R. Kopan (2000). "A ligand-induced extracellular cleavage regulates gamma-secretase-like proteolytic activation of Notch1." Mol Cell 5(2): 197-206; Zhang, Z., P. Nadeau, W. Song, D. Donoviel, M. Yuan, A. Bernstein and B. A. Yankner (2000). "Presenilins are required for gamma-secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleavage of Notch-1." Nat Cell Biol 2(7): 463-5)。ガンマセクレターゼによるＡＰＰの切断は，ベータ−アミロイド合成につながる。ガンマセクレターゼによるＮｏｔｃｈ１の切断により，Ｎｏｔｃｈ細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ）が放出され，これは核に移行し，遺伝子発現を活性化する(Jarriault, S., C. Brou, F. Logeat, E. H. Schroeter, R. Kopan and A. Israel (1995). "Signalling downstream of activated mammalian Notch." Nature377(6547): 355-8; Kopan, R., E. H. Schroeter, H. Weintraub and J. S. Nye (1996). "Signal transduction by activated Notch: importance of proteolytic processing and its regulation by the extracellular domain." Proc Natl Acad Sci U S A 93(4): 1683-8; Schroeter, E. H., J. A. Kisslinger and R. Kopan (1998). "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain." Nature 393(6683): 382-6)。特に，Ｎｏｔｃｈシグナリングは，Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａの転写因子であるｈａｉｒｙ−ｅｎｈａｎｃｅｒｏｆｓｐｌｉｔ（Ｈｅｓ）の哺乳動物ホモログの転写を活性化する。このＨｅｓ１ｉ転写的活性化は，核内でＮＩＣＤと結合したときのＣＢＦ１／ＲＢＰＪｋの脱抑制により媒介される。これらの事実を利用して，Ｎｏｔｃｈシグナリングのレポーター遺伝子アッセイが開発された(Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M. G. Peterson and S. D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol16(3): 952-9; Lu, F. M. and S. E. Lux (1996). "Constitutively active human Notch1 binds to the transcription factor CBF1 and stimulates transcription through a promoter containing a CBF1-responsive element." Proc Natl Acad Sci U S A 93(11): 5663-7)。
【０３７８】
ガンマセクレターゼ阻害剤は，ＮＩＣＤ形成を妨害し，Ｎｏｔｃｈシグナリングを阻害することが観察されている(De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, E. H. Schroeter, V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398(6727): 518-22)。Ｎｏｔｃｈシグナリングは，細胞の運命の決定，ならびに発生の間および成体の両方における組織分化において重要であるため，ガンマセクレターゼ阻害剤によるＮｏｔｃｈシグナリングの阻害は，治療用途における制限因子であると仮定されている。選択的ガンマセクレターゼ阻害剤を同定するために，本発明者らは，Shawber, C., D. Nofziger, J. J. Hsieh, C. Lindsell, O. Bogler, D. Hayward and G. Weinmaster (1996). "Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBF1-independent pathway." Development122(12): 3765-73に記載され，Dr Gerry Weinmaster（the University of California at Los Angeles (UCLA)）から供与された構成的に活性なラットＮｏｔｃｈ１コンストラクト（ＺＥＤＮ１）を，ＣＢＦ１抑制可能なルシフェラーゼレポーター遺伝子 4xwtCBF1Luc (Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M. G. Peterson and S. D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9)と組み合わせて用いる，レポーター遺伝子系Ｎｏｔｃｈシグナリングアッセイを用いた。
【０３７９】
４ｘｗｔＣＢＦ１ルシフェラーゼをＮｏｔｃｈδＥ（ＺＥＤＮ１）とともにコトランスフェクションすると，ＮｏｔｃｈδＥのガンマ−セクレターゼ切断によりＮｏｔｃｈ細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ）が放出され，これは核に移行し，ＣＢＦ１媒介性転写抑制を脱抑制し，ルシフェラーゼレポーター遺伝子を転写させる。ルシフェラーゼ活性は，市販のキットを用いて細胞抽出物で容易にアッセイすることができる。レポーター遺伝子の活性はＮｏｔｃｈδＥのガンマセクレターゼ切断と直接相関し，したがって，ルシフェラーゼ活性の低下は，ＮｏｔｃｈδＥのガンマセクレターゼ切断の阻害の便利な尺度を提供する。化合物のＮｏｔｃｈシグナリングの阻害のＩＣ５０値と，２９３ｓｗ細胞におけるベータ−アミロイド産生の阻害との比較は，Ｎｏｔｃｈシグナリングを最小限に阻害し，ベータ−アミロイド合成を強力に阻害する所望の特性を有する化合物の選択の手引きとして用いることができる。
【０３８０】
生物学的実施例
ガンマ−セクレターゼアッセイ
ＡＰＰ基質（ＭＢＰ−Ｃ１２５Ｓｗｅ融合蛋白質）のＡβ４０部位における特異的蛋白質分解性切断を測定するよう，ガンマ−セクレターゼＡＰＰ酵素アッセイを設計した。アッセイでは，ＩＭＲ−３２細胞膜の部分精製した抽出物をガンマ−セクレターゼ酵素調製物として用い，ＡＰＰのＳｗｅｄｉｓｈ変種（ＭＢＰ−Ｃ１２５ｓｗｅ）のＣ末端１２５アミノ酸を含む組換え融合蛋白質を基質として用いた。このアッセイは，切断産物を生成する酵素反応と，これをネオ−エピトープＡβ４０部位に特異的な固定化抗体で捕捉することの２工程を含む。次に，捕捉された切断産物を，サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイでＡβ（１７−２８）に特異的なビオチン化レポーター抗体を用いて検出した。次に，ストレプトアビジン結合アルカリホスファターゼを加え，これは切断産物の量と比例した蛍光シグナルを発生する。このアッセイを用いて，ガンマ−セクレターゼの小分子阻害剤を発見した。
【０３８１】
材料および方法：
簡単には，水を用いて４２℃で界面活性剤ＢＩＧＣＨＡＰの１４９ｍｇ／ｍｌ溶液を作製し，同じ温度で３０分間回転させた。このＢｉｇＣＨＡＰＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（３−Ｄ−グルコンアミドプロピル）コラミド）界面活性剤の暖めた溶液を用いて，Ｂｒａｉｎ  Ｅｘｔｒａｃｔ  Ｔｙｐｅ−Ｖ（最少で４０％のホスファチジルエタノールアミンを含む脂質）；Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．））を溶解して，濃度８ｍｇ／ｍｌとした。次に，ＢｉｇＣＨＡＰＳおよび脂質を８ｍｇ／ｍｌで含むこの溶液を，予熱したＨｅｐｅｓおよび塩化ナトリウムの溶液で０．５３ｍｇ／ｍｌ脂質に希釈した。Ｈｅｐｅｓバッファ，塩化ナトリウム，ＢｉｇＣＨＡＰＳ界面活性剤および脂質を含むこの最終溶液を用いて，ガンマ−セクレターゼ（２５Ｕｎｉｔｓ）およびＭＢＰ−Ｃ１２５基質（０．０５ｍｇ／ｍｌ）の両方について作業溶液を作製した。
【０３８２】
次に，ガンマ−セクレターゼを９６ウエルマイクロタイタープレートに加え，種々の濃度の阻害剤とともに３７℃で３０分間インキュベートした。ＭＢＰＣ１２５基質を加えて反応を開始させ，３７℃で２時間反応させた。ＳＤＳを最終濃度０．１％で加えることにより反応をクエンチし，次に１００μｌの反応混合物を捕捉ＥＬＩＳＡプレートに移し，４℃で一晩インキュベートした。切断産物の検出は標準的なサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを用いて行い，６点の標準曲線を用いて定量した。
【０３８３】
結果
以下の化合物は，上述のようにして試験したとき，５００ｎＭ−２５０ｎＭの範囲（Ａ），２５０ｎＭ−１００ｎＭの範囲（Ｂ），または１００ｎＭ未満（Ｃ）のＩＣ５０で阻害を示した。
【０３８４】
【表１】
2009506988.tif 000100
【０３８５】
【表２】
2009506988.tif 000101
【０３８６】
【表３】
2009506988.tif 000102
【０３８７】
本発明およびこれを製造し使用するやり方および方法は，本明細書に当業者がこれを製造し使用することを可能とするように，完全に，明確に，詳細に，正確に記載される。上述の記載は本発明の好ましい観点を説明していること，および特許請求の範囲に記載される本発明の精神および範囲から逸脱することなく改変が可能であることが理解される。特許請求の範囲の記載には，発明であると認識する主題が特に明示し特許請求されている。
【国際調査報告】
2009506988.tif 000122