(57)【要約】  本発明は、一般式(Ｉ)で示される１−ベンジル−４−ピペリジンアミン類、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関するものである。本発明化合物は、呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患および喘息の処置に有用である。化合物は、ＣＣＲ１受容体阻害剤である。【化１】2009514853.tif 000027
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009514853.tif 000018
[式中、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｑは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ３またはＣＦ３を表し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル−ＣＯＯＨ、または−(ＣＨ２)ｔ−テトラゾールを表し、
ｔは、０、１または２であり、
各Ｒ５は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＦ３またはＣＦ３を表し、
各Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルを表す]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ｍが１であり、Ｒ１がハロゲンを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＣＨ２連結基が結合している炭素原子に対してベンゼン環の４位にある塩素を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が−(ＣＨ２)ｐ−ＣＯＯＨを表し、ｐが、１、２、３または４である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ２)２−ＣＯＯＨ、−メトキシ−ＣＯＯＨ、−エトキシ−ＣＯＯＨ、−シクロプロピル−ＣＯＯＨ、−テトラゾール、または−メチル−テトラゾールである、請求項請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ５がハロゲンを表す、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０または１であり、Ｒ５がハロゲンを表す、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｑが、０、１または２である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がメチルである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がヒドロキシルである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
化合物
{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}酢酸、
{４−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}酢酸、
{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}酢酸、
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸、
{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}酢酸、
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸、
３−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]プロパン酸、
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}プロパン酸、
{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}酢酸、
[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]酢酸、
３−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}プロパン酸、
[５−クロロ−２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]酢酸、
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−５−フルオロフェニル}プロパン酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
３−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)−４−フルオロフェニル]プロパン酸、
[２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−({１−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−４−イル}アミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(３,４−ジフルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(２,５−ジメチルベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(３−クロロ−４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(３,５−ジメチルベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロ−２−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−ブロモベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−３,４−ジフルオロフェニル)酢酸、
２−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)プロパン酸、
{２−[２−({[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}メチル)−２−ヒドロキシブトキシ]フェニル}酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロ−２−メチルベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
２−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)プロパン酸、
１−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸、
１−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(３Ｓ,４Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(３Ｒ,４Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
２−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)プロパン酸、
２−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェノキシ]プロパン酸、
[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェノキシ]酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
３−[２−(３−{[(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]プロパン酸、
３−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]プロパン酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２Ｓ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール、
(２Ｒ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−メチル−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール、
(２Ｓ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]プロパン−２−オール、
(２Ｓ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−メチル−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]プロパン−２−オール、または
(２Ｓ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−３−[５−フルオロ−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン−２−オール
またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
(ａ)Ｒ３がヒドロキシル基である場合、式
【化２】
2009514853.tif 000019
[式中、ｍおよびＲ１は式(Ｉ)で記載した意味である]
で示される化合物を、式
【化３】
2009514853.tif 000020
[式中、Ｒ２、Ｒ５およびｎは、式(Ｉ)で記載した意味であり、Ｒ６は式(Ｉ)で記載したＲ４またはその保護誘導体である]
で示される化合物と反応させるか、または
(ｂ)Ｒ３がヒドロキシル基である場合、式
【化４】
2009514853.tif 000021
[式中、ｍ、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)で記載した意味である]
で示される化合物を、式
【化５】
2009514853.tif 000022
[式中、Ｒ５およびｎは、式(Ｉ)で記載した意味であり、Ｒ６は式(Ｉ)で記載したＲ４またはその保護誘導体である]
で示される化合物と反応させるか、または
(ｃ)式
【化６】
2009514853.tif 000023
[式中、ｍおよびＲ１は、式(Ｉ)で記載した意味である]
で示される化合物を、式
【化７】
2009514853.tif 000024
[式中、Ｒ２、Ｒ５およびｎは、式(Ｉ)で記載した意味であり、Ｒ３’は、式(Ｉ)で記載したＲ３または−Ｏ−Ｐ(式中、Ｐは適切な保護基である)であり、Ｒ６は式(Ｉ)で記載したＲ４またはその保護誘導体である]
で示される化合物と反応させるか、
(ｄ)式
【化８】
2009514853.tif 000025
[式中、ｍおよびＲ１は、式(Ｉ)で記載した意味であり、Ｒ７はＨまたは適切な保護基であり、ＬＧは適切な脱離基である]
で示される化合物を、式
【化９】
2009514853.tif 000026
[式中、Ｒ６は式(Ｉ)で記載したＲ４またはその保護誘導体である]
で示される化合物と反応させ、
そして所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)後、保護基があればそれを除去し、および／または式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩を形成させてもよい
工程を含む方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される補助薬、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される補助薬、希釈剤または担体と混合することを含む方法。
【請求項１５】
治療で使用される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
呼吸器疾患治療薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
慢性閉塞性肺疾患治療薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１８】
喘息治療薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１９】
ＣＣＲ１の調節が有益であるヒト疾患または状態を処置する医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、喘息、アレルギー疾患、慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症を含む様々な疾患および障害における免疫および炎症応答においてある重要な役割を演じる。これらの小さな分泌分子は、保存された４個のシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤａのタンパク質の大きなスーパーファミリーである。ケモカインのスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを呈する２つの主要な群、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ)ファミリーに分割され得る。これらは、システイン残基のＮＨ近位対間における単一アミノ酸挿入および配列類似性に基づいて区別される。
【０００３】
ケモカインは、単球、リンパ球および好中球の誘引物質および活性化因子である。Ｃ−Ｃケモカインには、強力な化学誘引物質、例えばヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation,Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)がある。Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインには、幾つかの強力な化学誘引物質、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)がある。
【０００４】
ケモカインの作用は、Ｇタンパク質共役型受容体、中でもＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と称される受容体のサブファミリーにより伝達されることが、研究により立証された。
【０００５】
ケモカイン受容体１(ＣＣＲ１)は、種々の自己免疫、炎症性、増殖性、過増殖性および免疫介在性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症および慢性関節リウマチにおける罹患組織で高度に発現される。したがって、ＣＣＲ１介在事象を阻害することは、上記状態の処置に有効であると期待される。
【０００６】
国際公開番号ＷＯ０１／９８２７３は、ＭＩＰ−１αケモカイン受容体活性を調節するベンジル−ピペリジンについて報告している。
【０００７】
ＣＣＲ１受容体で作用する薬剤の望ましい特性は、それが、例えばＣＣＲ１受容体の活性に対するその阻害能力により決定される高い効力を有することである。また、上記薬剤は、薬剤の有効性をさらに高めるためにも良好な選択性および薬物動態特性を有することが望ましい。一例として、上記薬剤の場合、ヒトether-a-go-go-関連遺伝子(ｈＥＲＧ)コード化カリウムチャネルに対して低い活性を呈するのが有利であり得る。
【発明の開示】
【０００８】
本発明によると、式
【化１】
2009514853.tif 000002
[式中、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｑは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ３またはＣＦ３を表し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ２)ｔ−テトラゾールを表し、
ｔは、０、１または２であり、
各Ｒ５は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＦ３またはＣＦ３を表し、
各Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルを表す]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【０００９】
本明細書において、アルキル置換基または置換基におけるアルキル部分は、直線状または分枝状であり得る。
【００１０】
明細書全体を通して、本発明化合物における環上の置換基の数および性質は、立体化学的に望ましくない組み合わせを回避するように選択されるものとする。
【００１１】
各Ｒ１は、独立してハロゲン(例、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例、メトキシ)、ＯＣＦ３またはＣＦ３を表す。本発明の一実施態様では、各Ｒ１は、独立してハロゲン、メチル、メトキシ、ＯＣＦ３またはＣＦ３を表す。好ましくは、各Ｒ１は、ハロゲン、特に塩素を表す。
ｍは、０、１または２である。好ましくは、ｍは１または２、特に１である。
【００１２】
本発明の一具体例において、ｍは１であり、Ｒ１は、ＣＨ２連結基が結合している炭素原子に対してベンゼン環の４位にある塩素原子である。
【００１３】
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル)、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)を表す。好ましくは、Ｒ２は、水素原子、メチル基またはエチル基、特にメチル基を表す。
【００１４】
Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル基を表す。好ましくは、Ｒ３はヒドロキシル基を表す。
【００１５】
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＯＨを表す。本発明の一具体例において、Ｒ４は−(ＣＨ２)ｐ−ＣＯＯＨを表し、ｐは、０、１、２、３または４を表す。この具体例の好ましい態様では、ｐは１または２である。Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくは−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ＣＯＯＨを表す。本発明の一具体例において、Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−ＣＯＯＨを表す。Ｒ４は、−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル−ＣＯＯＨを表す。本発明の一具体例では、Ｒ４は−シクロプロピル−ＣＯＯＨを表す。Ｒ４は−(ＣＨ２)ｔ−テトラゾールを表し、ｔは、０、１または２である。本発明の一具体例では、ｔは０または１である。この具体例の一態様では、Ｒ４は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ２)２−ＣＯＯＨ、−メトキシ−ＣＯＯＨ、−エトキシ−ＣＯＯＨ、−シクロプロピル−ＣＯＯＨ、−テトラゾールまたは−メチル−テトラゾールを表す。
【００１６】
Ｒ５は、ハロゲン(例、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル)、ＯＣＦ３またはＣＦ３を表す。本発明の一具体例では、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、メチル、ＯＣＦ３またはＣＦ３を表す。好ましくは、各Ｒ５は、ハロゲン、特に塩素またはフッ素を表す。
【００１７】
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり得る。
各Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例、メチル)を表す。
【００１８】
ｑは、０、１、２、３または４であり得る。好ましい具体例では、ｑは、０、１、２または４である。この具体例の一態様では、ｑは０である。別の態様では、ｑは１である。さらに別の態様では、ｑは２である。
【００１９】
本発明の一具体例において、Ｒ５の置換パターンは、以下に示すとおりである：
【化２】
2009514853.tif 000003
[式中、Ｒ４は上記の意味であり、Ｒ５’およびＲ５”は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＦ３またはＣＦ３である]。この具体例のさらなる態様では、Ｒ５’およびＲ５”は、各々独立して水素、ハロゲン、メチル、ＯＣＦ３またはＣＦ３である。この具体例のさらなる態様では、Ｒ５’およびＲ５”は両方とも水素であるか、またはＲ５’およびＲ５”のうち一方はフッ素または塩素を表し、Ｒ５’およびＲ５”の他方は水素を表す。
【００２０】
この具体例のさらなる態様では、Ｒ４が−(ＣＨ２)２−ＣＯＯＨを表すとき、Ｒ５’およびＲ５”は両方とも水素であるか、またはＲ５’およびＲ５”の一方または両方はフッ素である。この具体例の別の態様では、Ｒ４が−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−ＣＯＯＨを表すとき、Ｒ５’およびＲ５”は両方とも水素である。この具体例のさらに別の態様において、Ｒ４が−(ＣＨ２)ｔ−テトラゾールを表し、ｔが０または１であるとき、Ｒ５’およびＲ５”は両方とも水素であるか、またはＲ５’およびＲ５”の一方または両方はフッ素である。
【００２１】
一実施態様において、本発明は、式(Ｉ)[式中、
ｍは１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｑは、０、１、２または４であり、
各Ｒ１は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３を表し、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル−ＣＯＯＨ、または−(ＣＨ２)ｔ−テトラゾールを表し、
ｔは０または１であり、
各Ｒ５は、独立してハロゲンまたはＣＦ３を表し、
各Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルを表す]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２２】
さらなる実施態様において、本発明は、式(Ｉ)[式中、
ｍは１または２であり、
Ｒ１は、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはＣＦ３であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｒ２は、水素原子、メチル基またはエチル基を表し、
Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ４は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ２)２−ＣＯＯＨ、−メトキシ−ＣＯＯＨ、−エトキシ−ＣＯＯＨ、−シクロプロピル−ＣＯＯＨ、−テトラゾール、−メチル−テトラゾールを表し、
各Ｒ５は、フッ素またはＣＦ３を表し、
各Ｒ６はメチルを表す]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２３】
さらなる実施態様において、本発明は、式(Ｉ)[式中、
ｍは１であり、
Ｒ１は、ＣＨ２連結基が結合している炭素原子に対してベンゼン環の４位にある塩素原子であり、
ｎは１または２であり、
Ｒ２は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ３はヒドロキシル基を表し、
Ｒ４は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−(ＣＨ２)２−ＣＯＯＨを表し、
各Ｒ５はハロゲンを表し、
ｑは０である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２４】
さらなる実施態様において、本発明は、下式
【化３】
2009514853.tif 000004
[式中、
Ｒ２は、水素、メチル基を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシル基を表し、
Ｒ５’およびＲ５”は両方とも水素であるか、またはＲ５’およびＲ５”のうち一方はフッ素または塩素を表し、Ｒ５’およびＲ５”の他方は水素を表す]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２５】
別の実施態様において、本発明化合物は、以下の化合物を包含する：
{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}酢酸、
{４−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}酢酸、
{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}酢酸、
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸、
{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}酢酸、
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸、
３−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]プロパン酸、
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}プロパン酸、
{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}酢酸、
[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]酢酸、
３−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}プロパン酸、
[５−クロロ−２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]酢酸、
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−５−フルオロフェニル}プロパン酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
３−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)−４−フルオロフェニル]プロパン酸、
[２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−({１−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−４−イル}アミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(３,４−ジフルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(２,５−ジメチルベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
【００２６】
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(３−クロロ−４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(３,５−ジメチルベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロ−２−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−ブロモベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−３,４−ジフルオロフェニル)酢酸、
２−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)プロパン酸、
{２−[２−({[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}メチル)−２−ヒドロキシブトキシ]フェニル}酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロ−２−メチルベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸、
２−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)プロパン酸、
１−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸、
１−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(３Ｓ,４Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(３Ｒ,４Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
２−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)プロパン酸、
２−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェノキシ]プロパン酸、
[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェノキシ]酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
【００２７】
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
３−[２−(３−{[(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]プロパン酸、
３−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]プロパン酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸、
(２Ｓ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール、
(２Ｒ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−メチル−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール、
(２Ｓ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]プロパン−２−オール、
(２Ｓ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−メチル−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]プロパン−２−オール、または
(２Ｓ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−３−[５−フルオロ−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン−２−オール、
またはそれらの医薬上許容される塩。
【００２８】
例示した各化合物は、本発明の特定の独立した態様を表す。
【００２９】
さらに本発明は、上記の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
(ａ)Ｒ３がヒドロキシル基である場合、式
【化４】
2009514853.tif 000005
[式中、ｍ、Ｒ１、ｑおよびＲ６は、式(Ｉ)で記載した意味である]
で示される化合物を、式
【化５】
2009514853.tif 000006
または
【化６】
2009514853.tif 000007
[式中、Ｒ２、Ｒ５およびｎは、式(Ｉ)で記載した意味であり、Ｒ７は式(Ｉ)で記載したＲ４またはその保護誘導体であるか、
またはＲ４がテトラゾールを含むとき、Ｒ７は適切な前駆体、例えばニトリル、チオシアネートまたはアミドであり得る]
で示される化合物と反応させるか、または
【００３０】
(ｂ)Ｒ３がヒドロキシル基である場合、式
【化７】
2009514853.tif 000008
または
【化８】
2009514853.tif 000009
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＲ６は、式(Ｉ)で記載した意味である]
で示される化合物を、式
【化９】
2009514853.tif 000010
[式中、Ｒ５およびｎは、式(Ｉ)で記載した意味であり、Ｒ７は式(Ｉ)で記載したＲ４またはその保護誘導体である]
で示される化合物と反応させるか、または
【００３１】
(ｃ)式
【化１０】
2009514853.tif 000011
[式中、ｍ、Ｒ１、ｑおよびＲ６は、式(Ｉ)で記載した意味である]
で示される化合物を、式
【化１１】
2009514853.tif 000012
[式中、Ｒ２、Ｒ５およびｎは、式(Ｉ)で記載した意味であり、Ｒ３’は、式(Ｉ)で記載したＲ３または−Ｏ−Ｐ(式中、Ｐは適切な保護基である)であり、Ｒ７は式(Ｉ)で記載したＲ４またはその保護誘導体である]
で示される化合物と反応させるか、
【００３２】
(ｄ)式
【化１２】
2009514853.tif 000013
[式中、ｍ、Ｒ１、ｑおよびＲ６は、式(Ｉ)で記載した意味であり、Ｒ８はＨまたは適切な保護基であり、ＬＧは適切な脱離基である]
で示される化合物を、式
【化１３】
2009514853.tif 000014
[式中、Ｒ７は式(Ｉ)で記載したＲ４またはその保護誘導体である]
で示される化合物と反応させ、
そして所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)後、保護基があればそれを除去し、および／または式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩を形成させてもよい
工程を含む方法を提供する。
【００３３】
当業者には容易に理解できることであるが、Ｓ−鏡像体(すなわち、Ｒ２およびＲ３が結合した立体中心にＳ立体配置を有する化合物)を合成するとき、中間体III、IVおよびVIIは、確実に立体配置が最終生成物で維持されるように適切なＳ立体配置を有し得る。
【００３４】
工程(ａ)〜(ｄ)は、好都合には、例えば１５℃またはそれ以上、例えば２０〜１２０℃の範囲の温度で、溶媒、例えば有機溶媒、例えばアルコール(例、メタノールまたはエタノール)、炭化水素(例、トルエン)、ＴＨＦまたはアセトニトリル中において実施され得る。
【００３５】
工程(ｂ)は、典型的には塩基、例えば水素化ナトリウムの使用を必要とする。他の適切な塩基、例えばリチウム・ジイソプロピルアミンまたはリチウム・ヘキサメチルジシラジドも使用され得る。
【００３６】
工程(ｃ)は、典型的には適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは同様の緩やかな還元性試薬(例、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３)の使用を必要とし、それらはいずれも当業者にとっては常用的なものである。
【００３７】
工程(ｄ)における、適切な脱離基ＬＧの選択は、当業者にとっては常用的である手順により行われる。適切な脱離基は、例えば、化合物
【化１４】
2009514853.tif 000015
と、ＤＥＡＤ(ジエチルアゾジカルボキシレート)およびＰｈ３Ｐの反応により形成され得る。しかしながら、他の脱離基(例、Ｃｌ、Ｂｒ、トシレート(４−トルエンスルホネート)、メシレート(メタンスルホネート))の使用も可能である。
【００３８】
工程(ｄ)は、典型的には塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、または他の適切な塩基、例えば第３級アミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたは１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)の使用を必要とする。
【００３９】
本発明の製造工程において、出発試薬または中間体化合物におけるある種の官能基、例えばカルボキシル、ヒドロキシルまたはアミノ基が、保護基により保護される必要があり得ることは、当業者であれば容易に理解できるはずである。すなわち、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階での、１個またはそれ以上の保護基の除去を必然的に含み得る。
【００４０】
官能基の保護および脱保護については、Protective Groups in Organic Chemistry、J.W.F.McOmie編、Prenum Press(１９７３)および Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Wiley-Interscience(１９９９)に記載されている。
【００４１】
例えば、本発明の製造工程では、Ｒ４は適切な保護基により保護され得る。一例として、Ｒ６は−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＯＰ’であり得、Ｐ’は適切な保護基(例、メチルまたはエチル)である。反応後、エステルを加水分解することにより、必要とされる酸官能性(またはその塩)がもたらされる。しかしながら、当業者であれば、Ｒ４が、除去時に要求される酸官能性(またはその塩)をもたらす他の官能基(エステル以外)によっても保護され得ることを認めるはずである。
【００４２】
当業者であれば、Ｒ７が第２級アミンの保護に適切な保護基の形態を取り得ることを認めるはずである。適切な保護基Ｒ７の一例は、例えばＴＦＡを用いて除去され得るｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００４３】
式(II)、(III)、(IIIａ)、(IV)、(IVａ)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)および(VIIII)で示される化合物は、市販されているか、文献で公知であるか、または公知技術を用いて、例えば添付実施例に示した要領で容易に製造され得る。
【００４４】
式(II)、(Ｖ)および(VII)で示される中間体およびそれらの塩は、新規であり、本発明の独立した態様を構成すると考えられる。
【００４５】
上記式(Ｉ)で示される化合物は、医薬上許容される塩またはその溶媒和物、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩(sulfphate)、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、フロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、キシナホ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。医薬上許容される塩はまた、内部塩(双性イオン)形態を包含する。
【００４６】
式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、溶媒和物、例えば水和物、および非溶媒和物形態で存在し得、本発明はそれらの溶媒和物形態を全て包含する。
【００４７】
式(Ｉ)で示される化合物は、立体異性体形態で存在し得る。したがって、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に含まれる。様々な光学異性体は、慣用的技術、例えば分別結晶化、またはＨＰＬＣを用いる化合物のラセミ混合物の分離により単離され得る。別法として、光学異性体は、不斉合成により、または光学活性出発物質からの合成により得られる。好ましい光学異性体は、(Ｓ)−鏡像体(すなわち、Ｒ２およびＲ３が結合した立体中心にＳ立体配置をもつ化合物)である。
【００４８】
式(Ｉ)で示される化合物およびその塩は、双性イオン(内部塩)として存在し得るものとする。したがって、本発明の式(Ｉ)および実施例で示されているものは、双性イオン形態を包含する。
【００４９】
式(Ｉ)で示される化合物は、医薬活性を有し、ケモカイン受容体(特にＣＣＲ１受容体)活性のモジュレーターであり、自己免疫、炎症性、増殖性、および過増殖性疾患および免疫介在性疾患の処置で使用され得る。本発明化合物はまた、有益な効力、選択性および／または薬物動態特性を有し得る。例えば、本発明の実例的化合物は、ヒトether-a-go-go-関連遺伝子(ｈＥＲＧ)コード化カリウムチャネルに対しては低い活性を有し得る。この点について、ｈＥＲＧを阻害、したがってＫ＋流出による負の細胞電位の修復を阻害する薬剤は、ＱＴ間隔の延長を誘発することにより、後天性ＱＴ延長症候群(ＬＱＴ)を招来し得る[M.C.Sanguinetti、C Jiang、M.E.Curran、M.T.Keating、Cell １９９５、８１、２９９−３０７；および K.Finlayson et al.、Eur.J.Pharm.２００４、５００、１２９−１４２]。しかしながら、これは、トルサ・デ・ポアン(ＴｄＰ)として知られている、致命的になる可能性がある不整脈を誘導し得る[W.Haferkamp et al.、Eur.Heart J.２０００、２１、１２１６−１３３１]。したがって、心臓血管用途を意図したものではない場合、心臓チャネルおよび特にｈＥＲＧチャネルに対する作用を欠く新規化合物は、改善された安全性プロフィールを提供するため、ＱＴ延長効果をもつ薬剤を凌ぐ治療的および調節的利点が獲得される。Kiss et al(Assay Drug Dev.Technol.２００３、１、１２７−１３５)は、イオンチャネル活性、例えばｈＥＲＧの阻害能力についての化合物の検定方法について報告している。
【００５０】
本発明化合物、またはその医薬上許容される塩は、
１．気道：喘息、例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃性喘息を含み、間欠性および永続性の両方、およびあらゆる重症度、および気道過敏症の他の誘因のものを含む気道閉塞性疾患；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；のう胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症、例えば原因不明の線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染症を悪化させる線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症および分泌状態に伴う慢性咳、および医原性咳の含鎮咳活性治療；急性および慢性鼻炎、例えば薬物性鼻炎、および血管神経性鼻炎；通年性および季節性アレルギー性鼻炎、例えば神経性鼻炎(枯草熱)；鼻ポリープ症；急性ウイルス感染症、例えば一般的な風邪、およびＲＳウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスに起因する感染症；
【００５１】
２．骨および関節：一次的および例えば先天性股関節異形成による二次的な病変の両方を含む、変形性関節炎／変形性関節症に伴うかまたはこれを含む関節炎；頚部および腰部脊椎炎、および腰痛および首痛；慢性関節リウマチおよびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化型脊椎関節症(spondarthropathy)；敗血性関節炎および他の感染関連関節症および骨障害、例えば結核、例えばポット病およびポンセット症候群；急性および慢性結晶性滑膜炎、例えば尿酸性痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症；ベーチェット病；一次および二次シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身エリテマトーデス、混合結合組織病、および未分化型結合組織病；炎症性ミオパシー、例えば皮膚筋炎および多発性筋炎；リウマチ性多発筋痛症(polymalgia)；若年型関節炎、例えばあらゆる関節分布の特発性炎症性関節炎および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身的合併症；脈管炎、例えば巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ-ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎、およびウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラプロテインに関連する脈管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル-ウェールズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)およびミオパシー；
【００５２】
３．損傷(例えば運動傷害)または病気に起因する筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風または結晶性関節障害)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えばオステオポローシス、パジェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織病、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎)；
【００５３】
４．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏反応；植物性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛、男性型禿頭症、スイート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性の両蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌および他の異形成病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【００５４】
５．眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫疾患；網膜を冒す変性または炎症性障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌感染症；
【００５５】
６．消化管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；還流を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および胃腸管から遠位での影響を有し得る食物関連アレルギー(例えば、片頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００５６】
７．腹部：自己免疫、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝線維症および肝硬変；胆のう炎；急性および慢性の両膵炎；
【００５７】
８．尿生殖器：間質性腎炎および糸球体腎炎；ネフローゼ症候群；膀胱炎、例えば急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハナー潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペーロニー病；勃起機能不全(男性および女性の両方)；
【００５８】
９．同種移植片拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後または輸血後の急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；
【００５９】
１０．ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症；アミロイドーシス；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、間欠性または持続性、中枢系および末梢系起源の両方を含む)、例えば内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍浸潤から生じる疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む神経因性疼痛症候群；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；
【００６０】
１１．他の自己免疫およびアレルギー疾患、例えば橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群；
【００６１】
１２．炎症または免疫学的構成要素をもつ他の障害；例えば後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群；
【００６２】
１３．心臓血管：冠動脈および末梢循環系を冒すアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症、例えば心筋サルコイド；虚血性再灌流損傷；伝染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；血管炎；近位および末梢静脈の障害、例えば静脈炎および血栓、例えば深静脈血栓症および拡張蛇行静脈の合併症；
【００６３】
１４．腫瘍：一般的な癌、例えば、前立腺、胸部、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄を冒す悪性腫瘍(白血病を含む)およびリンパ増殖系、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫(の処置)；転移性疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群(の予防および処置を含む)；および
【００６４】
１５．消化管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、非定型大腸炎、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、胃腸管から遠位での影響を有する食物関連アレルギー、例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹
の処置で使用され得る。
【００６５】
すなわち、さらなる態様において、本発明は、治療での使用について前記で述べた、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００６６】
本明細書において、「治療」の語は、特に断らない限り、「予防」も包含する。「治療の」および「治療的に」の語についてもそれに応じて解釈するべきである。
【００６７】
予防は、問題の疾患または状態の症状が以前に発現したことがあるかまたはその危険が増大しているとみなされる者の処置に特に適切であると予測される。特定の疾患または状態を発現する危険がある者とは、一般的にその疾患または状態の家族歴を有する者、または遺伝子検査またはスクリーニングによりその疾患または状態を特に発現し易いと認められた者を包含する。
【００６８】
さらなる態様において、本発明は、呼吸器疾患に罹患またはその危険がある患者における上記疾患の処置方法であって、上記の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
さらなる態様において、本発明は、呼吸器疾患の処置で使用される医薬の製造における上記の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
【００７０】
さらなる態様において、本発明は、気道疾患に罹患またはその危険がある患者における上記疾患の処置方法であって、上記の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
さらなる態様において、本発明は、気道疾患の処置で使用される医薬の製造における、上記の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
【００７２】
さらなる態様において、本発明は、炎症性疾患に罹患またはその危険がある患者における上記疾患の処置方法であって、上記の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
さらなる態様において、本発明は、炎症性疾患の処置で使用される医薬の製造における上記の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
【００７４】
さらなる態様において、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患に罹患またはその危険がある患者における上記疾患の処置方法であって、上記の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
さらなる態様において、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置で使用される医薬の製造における上記の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
【００７６】
さらなる態様において、本発明は、ＣＣＲ１活性の調節が有益であるヒト疾患または状態を処置する医薬の製造における上記の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
【００７７】
さらなる態様において、本発明は、上記の式(Ｉ)で示される化合物を有効成分として含む、炎症性疾患、気道疾患、喘息または慢性閉塞性肺疾患を処置するための薬剤を提供する。
【００７８】
上記治療用途について、投与量は、勿論、使用する化合物、投与方法、所望の処置および適応症により変動する。式(Ｉ)で示される化合物の一日用量は、０.００１mg／kg〜３０mg／kgの範囲であり得る。
【００７９】
式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、それだけで使用され得るが、一般的には、式(Ｉ)の化合物またはその塩(有効成分)を医薬上許容される補助薬、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物の形態で投与される。投与方法により、医薬組成物は、重量によるパーセンテージは全て組成物総量に基づくものとして、好ましくは０.０５〜９９ｗ％(重量パーセント)、さらに好ましくは０.０５〜８０ｗ％、さらに好ましくは０.１０〜７０ｗ％、さらに好ましくは０.１０〜５０ｗ％の割合で有効成分を含有する。
【００８０】
本発明はまた、医薬上許容される補助薬、希釈剤または担体と共に、上記の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
さらに本発明は、上記の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される補助薬、希釈剤または担体と混合する工程を含む、本発明医薬組成物の製造方法を提供する。
【００８２】
さらに本発明は、炎症性疾患、気道疾患、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置で使用される、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で(例、肺および／または気道または皮膚へ)局所的に、または例えば錠剤、カプセル剤、シロップ、散剤または顆粒形態での経口投与により、または溶液または懸濁液形態での非経口投与により、または皮下投与または坐薬形態での直腸投与により、または経皮的に全身投与され得る。
【００８４】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、または本発明化合物を含む医薬組成物または処方物を、列挙した状態の一つまたはそれ以上の処置に用いる別の治療剤(複数も可)と同時に、または連続的に、またはそれ(ら)と組み合わせた製品として投与する多剤併用療法に関するものである。
【００８５】
特に、炎症性疾患、例えば(限定するわけではないが)慢性関節リウマチ、変形性関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬および炎症性腸疾患の処置については、本発明化合物を下記に列挙した薬剤と併用することが可能である。
【００８６】
非ステロイド系抗炎症剤(以後、ＮＳＡＩＤ)、例えば局所または全身適用される非選択的シクロ−オキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ヴァルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロ−オキシゲナーゼ阻害性酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内または動脈内経路により投与される)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；アウラノフィンまたは他の非経口または経口金調製物；鎮痛薬；ジアセレイン；関節内治療薬、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【００８７】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩と、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)、例えばアルファ−、ベータ−およびガンマ−インターフェロン；インスリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１〜１７を含むインターロイキン(ＩＬ)およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブおよびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト(例えばエタネルセプト)および低分子量薬剤、例えばペントキシフリンとの組み合わせに関するものである。
【００８８】
さらに、本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩と、Ｂリンパ球標的モノクローナル抗体(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬ１６ＲおよびＴ−リンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、HuMax I1-15)との組み合わせに関するものである。
【００８９】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてはＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストとの組み合わせに関するものである。
【００９０】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩と、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメリシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、並びにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメリシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメリシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメリシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤、例えばドキシサイクリンとの組み合わせに関するものである。
【００９１】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、およびロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンロートン；テポキサリン；Abbott-７９１７５；Abbott-８５７６１；Ｎ−(５−置換)チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばZeneca ZD-2138；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹｘ１００５の組み合わせに関するものである。
【００９２】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、およびフェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサラミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミダミド、例えばＢＩＩＬ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)およびＢＡＹｘ７１９５から成る群から選択されるロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４に関する受容体アンタゴニストの組み合わせに関するものである。
【００９３】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、およびホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばメチルキサンタニン、例えばテオフィリンおよびアミノフィリン；選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤、例えばＰＤＥ４阻害剤、イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤の組み合わせに関するものである。
【００９４】
さらに本発明は、経口、局所または非経口適用される、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、およびヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組み合わせに関するものである。
【００９５】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、およびプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃粘膜保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関するものである。
【００９６】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、およびヒスタミン４型受容体アンタゴニストの組み合わせに関するものである。
【００９７】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、およびアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩またはエチルノルエピネフリン塩酸塩の組み合わせに関するものである。
【００９８】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、および抗コリン作働薬、例えばムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関するものである。
【００９９】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、およびベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそのキラル鏡像体の組み合わせに関するものである。
【０１００】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、およびクロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関するものである。
【０１０１】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、およびグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組み合わせに関するものである。
【０１０２】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、および核ホルモン受容体、例えばＰＰＡＲを調節する薬剤の組み合わせに関するものである。
【０１０３】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ調製物またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストまたは抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関するものである。
【０１０４】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、および別の全身または局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジスラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関するものである。
【０１０５】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、およびアミノサリチル酸およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせとの組み合わせに関するものである。
【０１０６】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロリド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド、抗ウイルス剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビルおよびオセルタマビル；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエフェビレンズの組み合わせに関するものである。
【０１０７】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、および心臓血管薬、例えばカルシウムチャネル遮断薬、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、脂質降下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、または抗凝血薬、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関するものである。
【０１０８】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、およびＣＮＳ剤、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン薬(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再摂取阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素シンターゼの阻害剤)、または抗アルツハイマー薬、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートの組み合わせに関するものである。
【０１０９】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、および急性または慢性疼痛治療薬、例えば中枢または末梢作用性鎮痛薬(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗うつ剤、パラセタモール、または非ステロイド系抗炎症剤の組み合わせに関するものである。
【０１１０】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩と、非経口または局所適用(吸入を含む)局部麻酔薬、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関するものである。
【０１１１】
本発明化合物、またはその医薬上許容される塩はまた、抗オステオポローシス薬、例えばホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートと組み合わせて使用され得る。
【０１１２】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩と、(ｉ)トリプターゼ阻害剤、(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト、(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤、(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤、(ｖ)接着分子阻害剤、例えばＶＬＡ−４アンタゴニスト、(vi)カテプシン、(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／トレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテインキナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞周期調節に関与するキナーゼ(例えばサイクリン(cylin)依存性キナーゼ)の阻害剤、(viii)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−またはＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト、(ｘ)抗痛風薬、例えばコルチシン、(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール、(xii)尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン、(xiii)成長ホルモン分泌促進薬、(xiv)トランスホーミング増殖因子(ＴＧＦβ)、(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)、(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、(xviii)カプサイシンクリーム、(xix)タキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.またはＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８、(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２、(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)、(xxii)誘導一酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)阻害剤、(xxiii)ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同性分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)、(xxiv)Ｐ３８の阻害剤、(xxv)トル様受容体(ＴＬＲ)機能調節剤、(xxvi)プリン作働性受容体活性調節剤、例えばＰ２Ｘ７、または(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩまたはＳＴＡＴＳとの組み合わせに関するものである。
【０１１３】
本発明化合物またはその医薬上許容される塩はまた、既存の癌治療薬と組み合わせて使用され得、例えば適切な薬剤には以下のものが含まれる：
(ｉ)腫瘍医学で使用される、抗増殖／抗新生物薬またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えば、シス-プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソ尿素)；代謝拮抗物質(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；抗有糸分裂薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
【０１１４】
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１１５】
(iii)癌細胞浸潤阻害剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、表皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１１６】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ、国際公開第９７／２２５９６号、国際公開第９７／３００３５号、国際公開第９７／３２８５６号または国際公開第９８／１３３５４号に開示された化合物)、または別の機構により作用する化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンギオスタチン)；
【０１１７】
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、または国際公開第９９／０２１６６号、国際公開第００／４０５２９号、国際公開第００／４１６６９号、国際公開第０１／９２２２４号、国際公開第０２／０４４３４号または国際公開第０２／０８２１３号に開示された化合物；
(vii)アンチセンス治療で使用される薬剤、例えば上記で列挙した標的の一つに指向した薬剤、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置き換える方法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子依存性酵素プロドラッグ治療)法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法および化学療法または放射線療法に対する患者の寛容を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子療法で使用される薬剤；または
【０１１８】
(ix)免疫療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボまたはインビボ方法、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、例えばサイトカイン−トランスフェクション樹状細胞を用いる方法、サイトカイン-トランスフェクション腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法で使用される薬剤。
【０１１９】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
以下の略語を使用する：
【表１】
2009514853.tif 000016
【０１２０】
一般的方法
１H NMRおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、Varian Inova ４００MHzまたはVarian Mercury-VX ３００MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(δH７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δH２.５０ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δH１.９５ppm)またはメタノール−ｄ４(δH３.３１ppm)の中心ピークを内部参照として使用した。シリカゲル(０.０４０〜０.０６３mm、Merck)を用いてフラッシュクロマトグラフィーを実施した。特に断らない場合、出発物質は市販のものであった。溶媒および市販試薬は全て実験品等であり、受領後すぐに使用した。
【０１２１】
以下の方法をＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
器具 Agilent 1100；カラム Waters Symmetry ２.１×３０mm；質量分析 APCI；流速０.７ml／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５〜９５％／Ｂ２.７分、９５％Ｂ０.３分。
【０１２２】
以下の方法をＬＣ分析に使用した：
方法Ａ．器具 Agilent 1100；カラム：Kromasil C18 １００×３mm、５μ粒子サイズ、溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ／水、溶媒Ｂ：０.０８％ＴＦＡ／アセトニトリル；流速１ml／分、勾配 １０〜１００％Ｂ２０分、１００％Ｂ１分。吸光度を２２０、２５４および２８０nmで測定した。
【０１２３】
方法Ｂ．器具 Agilent 1100；カラム：XTerra C8 １００×３mm、５μ粒子サイズ、溶媒Ａ：１５mM ＮＨ３／水、溶媒Ｂ：アセトニトリル；流速１ml／分、勾配 １０〜１００％Ｂ２０分、１００％Ｂ１分。吸光度を２２０、２５４および２８０nmで測定した。
【０１２４】
出発物質：１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミンを、国際公開第０１９８２７３号、３４頁記載の手順にしたがって製造した。
【実施例】
【０１２５】
実施例１
{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(３９mg、１７０μmol)および{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(１ａ、４４mg、１７０μmol)を、エタノール(３.０ml)に溶かし、混合物を一晩８０℃で撹拌した。次いで、２ＭのＮａＯＨ水溶液(１ml)を加え、撹拌を３０分間８０℃で続行した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸により酸性化し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を用いる逆相ＨＰＬＣ(Kromasilカラム、１００−５−Ｃ１８、２５０×２０mm)により精製した。凍結乾燥後、５１mg(４３％)の標記化合物１を無色粉末として得た。
１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 4H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.64-3.43 (m, 5H), 3.38 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 465.1 [MH+].
LC (方法 A) rt = 5.91 分. 96.6% UV 220 nm.
LC (方法 B) rt = 5.04 分. >99% UV 220 nm
【０１２６】
{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(１ａ)
ＤＭＦ(１.５ml)中の(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(１ｂ、３７mg、２００μmol)、[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(５５mg、２００μmol)および炭酸セシウム(９９mg、３００μmol)の溶液を、室温で一晩撹拌し、次いで水(２５ml)で希釈し、酢酸エチル(２５ml)で２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、４４mg(８６％)の副題化合物１ａを帯褐色油状物として得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 6.64 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.86 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H)。
【０１２７】
(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(１ｂ)
ジクロロメタン(１０ml)中の(４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(１ｃ、９３４mg、２.００mmol)およびトリエチルアミン(６０７mg、０.８４ml、６.０mmol)の溶液に、ジクロロメタン(２ml)に溶かしたクロロ蟻酸メチル(１８９mg、２.００mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いで水性リン酸緩衝液(ｐＨ＝７)中に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、１２７mg(３５％)の副題化合物１ｂを黄色油状物として得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 6.60 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 2H)。
【０１２８】
(４−フルオロ−２−ヒドロキシエチル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(１ｃ)
副題化合物１ｃを、J.Guillaumel et al.、Eur.J.Med.Chem.１９８３、１８(５)４３１−４３６頁に記載されたプロトコルにしたがって、５−フルオロ−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(１ｄ、２８４mg、２.００mmol)およびトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩(６８６mg、２.００mmol)から出発して調製した。９２５mg(９９％)の１ｃを白色固体として得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (m, 3H), 7.61-7.51 (m, 12H), 7.08 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.6, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (td, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.54 (s, 1H)。
【０１２９】
５−フルオロ−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(１ｄ)
水素化アルミニウムリチウムの氷浴冷却溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、２５ml、２５mmol)に、ＴＨＦ(１０ml)中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸(１.５６ｇ、１０.０mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温に上昇させ、一晩撹拌後、氷浴で冷却し、２ＭのＨＣｌ水溶液(約３０ml)で注意深くクエンチングした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液(５０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、褐色固体として１.３７ｇ(９６％)の１ｄを得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (br.s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 6.56 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.05 (s, 1H)。
【０１３０】
実施例２
{４−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
標記化合物を、実施例１記載の手順にしたがい、１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(３９mg、１７０μmol)および{４−クロロ−２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(２ａ、４７mg、１７０μmol)から出発して製造した。収率：５２mg(４３％)、無色粉末。
１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.47 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.64-3.40 (m, 5H), 3.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 481.1, 483.1 [MH+]。
【０１３１】
(４−クロロ−２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル(２ａ)
１ａについて記載したプロトコルにしたがって、(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(２ｂ、４０mg、２００μmol)および(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(５５mg、２００μmol)から出発して副題化合物を製造した。収率：４７mg(８７％)、褐色油状物。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.05 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 2.86 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H)。
【０１３２】
(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(２ｂ)
１ｂについて記載したプロトコルにしたがって、(４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(２ｃ、９６８mg、２.００mmol)から出発して副題化合物を製造した。１３８mg(３４％)の２ｂを黄色油状物として得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (br. s, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 2H)。
【０１３３】
(４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(２ｃ)
副題化合物１ｃを、J.Guillaumel et al.、Eur.J.Med.Chem.１９８３、１８(５)４３１−４３６頁に記載されたプロトコルにしたがって、５−クロロ−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(１ｄ、３１７mg、２.００mmol)およびトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩(６８６mg、２.００mmol)から出発して調製した。９９８mg(定量的)の２ｃを褐色油状物として得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.62 - 7.49 (m, 12H), 7.28 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.6 Hz, 2H)。
【０１３４】
５−クロロ−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(２ｄ)
副題化合物を、１ｄについて記載されたプロトコルにしたがって、４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸(１.７２ｇ、１０.０mmol)から製造した。１.２８ｇ(８１％)の２ｄを褐色固体として得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (br. s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H)。
【０１３５】
実施例３
{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
ＴＨＦ(３ml)中の{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}酢酸メチル(３ａ、１２５mg、０.２７mmol)の溶液に、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlのＨ２Ｏ中３６０mg)を加えた。反応混合物を７５℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ中１０〜７５％ＣＨ３ＣＮ)により精製し、標記化合物(１２０mg、６６％)を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.50 (s, 4H); 7.30-7.21 (m, 2H); 6.98-6.92 (m, 2H); 4.31 (s, 2H); 3.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 3.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 3.65-3.56 (m, 4H); 3.44 (m, 1H); 3.38 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.08 (t, J = 12.9 Hz, 2H); 2.42 (d, J = 13.8 Hz, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.42 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 447 [MH+]
【０１３６】
{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}酢酸メチル(３ａ)
(２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル(３ｂ、８８mg、０.３７mmol)および１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(８３mg、０.３７mmol)を、メタノール(３ml)中に取り、一晩７５℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０.２％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中０〜２％メタノール)により精製し、副題化合物３ａ(１３４mg、７９％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.30-7.18 (m, 6H); 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 3.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 3.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 3.68 (s, 3H); 3.63 (s, 2H); 3.45 (s, 2H); 2.94 (d, J = 12.2 Hz, 1H); 2.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H); 2.56 (d, J = 12.2 Hz, 1H); 2.43 (m, 1H); 1.99 (t, J = 11.4 Hz, 2H); 1.85 (br. d, J = 10.7 Hz, 2H); 1.36 (m, 2H); 1.29 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 461 (MH+)。
【０１３７】
(２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル(３ｂ)
ＤＭＦ(５ml)中の[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(１３７mg、０.５mmol)、(２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(３ｃ)(８３mg、０.５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２１２mg、０.６５mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル(４０〜６０℃)中０〜３０％酢酸エチル)により精製し、副題化合物３ｂ(９２mg、７８％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.28-7.19 (m, 2H); 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H); 3.95 (d, J = 10.3 Hz, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.68 (s, 2H); 2.87 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 2.73 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 1.24 (s, 3H)。
【０１３８】
実施例４
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸メチル(４ａ)(８５mg、０.１７７mmol)を、ＴＨＦ(３ml)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlのＨ２Ｏ中１６５mgのＮａＯＨ)を加え、反応混合物を２.５時間８０℃で撹拌し、０℃に冷却し、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ中１０〜７５％ＣＨ３ＣＮ)により精製し、標記化合物(９０mg、７３％)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.50 (s, 4H); 7.16 (dd, J = 6.9, 8.2 Hz, 1H); 6.75 (dd, J = 2.3, 10.9 Hz, 1H); 6.67-6.60 (m, 1H); 4.30 (m, 3H); 4.08 (dd, J = 4.5, 9.9 Hz, 1H); 4.01 (dd; J = 5.5, 9.9 Hz, 1H); 3.60-3.45 (m, 3H); 3.40 (dd, J = 2.8, 12.6 Hz, 1H); 3.26 (m, 1H); 3.02 (br.t, 2H); 2.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 2.61-2.48 (m, 2H); 2.40 (br,t, 2H); 2.07-2.92 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 465 (MH+)。
【０１３９】
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸メチル(４ａ)
３−{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}プロパン酸メチル(４ｂ)(１００mg、０.３９３mmol)および１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(８８mg、０.３９３mmol)を、メタノール(３ml)中に取り、溶液を一晩８０℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０.２％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中０〜２.５％メタノール)により精製し、副題化合物４ａ(１００mg、５３％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.35 (m, 2H); 7.29 (m, 2H); 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.84 (dd, J = 2.3, 11.4 Hz, 1H); 6.68-6.60 (m, 1H); 4.99 (br.s, 1H); 3.99-3.80 (m, 3H); 3.57 (s, 3H); 3.41 (s, 2H); 2.77 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 2.74-2.51 (m, 6H); 2.38 (m, 1H); 1.95 (t, J = 10.5 Hz, 2H); 1.73 (m, 2H); 1.20 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 479 (MH+)。
【０１４０】
３−{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}プロパン酸メチル(４ｂ)
ＤＭＦ(３ml)中の(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(１３０mg、０.５mmol)、３−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(９９mg、０.５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１９６mg、０.６mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル(４０〜６０℃)中０・２０％酢酸エチル)により精製し、副題化合物(１０５mg、８３％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 6.64-6.55 (m, 2H); 4.26 (dd, J = 2.8, 11.1 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 5.6, 11.1 Hz, 1H); 3.69 (s, 3H); 3.39 (m, 1H); 2.96-2.90 (m, 3H); 2.78 (dd, J = 2.7, 4.9 Hz, 1H); 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H)。
【０１４１】
実施例５
{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１記載の手順にしたがって、標記化合物を、１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(１０３mg、４６０μmol)および{５−クロロ−２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(５ａ、１２３mg、４６０μmol)から出発して製造した。収率：２２０mg(６８％)、無色粉末。
１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 5H), 3.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.42 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 481.1, 483.1 [MH+]。
【０１４２】
(５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル(５ａ)
１ａについて記載したプロトコルにしたがって、副題化合物を、(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(１１１mg、５５０μmol)および(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(１５１mg、５５０μmol)から出発して製造した。収率：１４８mg(８３％)、褐色油状物。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.85 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H)
【０１４３】
(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(５ｂ)
１ｂについて記載したプロトコルにしたがって、副題化合物を、(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(５ｃ、４８３mg、１.００mmol)から製造した。収率：１２５mg(６３％)、黄色油状物。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (br. s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 2H)。
【０１４４】
(５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(５ｃ)
副題化合物を、J.Guillaumel et al.、Eur.J.Med.Chem.１９８３、１８(５)４３１−４３６頁に記載されたプロトコルにしたがって、５−クロロ−２−(ヒドロキシメチル)フェノール(５ｄ、１.５９ｇ、１０mmol)およびトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩(３.４３ｇ、１０mmol)から出発して調製した。４.９５ｇ(定量的)の５ｃを無色粉末として得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.62 - 7.51 (m, 12H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.75 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.7 Hz, 2H)。
【０１４５】
実施例６
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸メチル(６ａ)(１１０mg、０.２２３mmol)をＴＨＦ(３ml)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlのＨ２Ｏ中１６５mgのＮａＯＨ)を加え、反応混合物を８０℃で１.５時間撹拌し、０℃に冷却し、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ中１０〜７５％ＣＨ３ＣＮ)により精製し、標記化合物(１３０mg、８２％)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.51 (s, 4H); 7.17 (dd, J = 7.0, 8.3 Hz, 1H); 6.75 (dd, J = 2.3, 10.9 Hz, 1H); 6.68-6.61 (m, 1H); 4.37 (s, 2H); 3.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 3.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 3.61 (br.d, J = 12.3 Hz, 2H); 3.50 (m, 1H); 3.41 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.12 (t, J = 12.5 Hz, 2H); 2.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.43 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 1.45 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 493 (MH+)。
【０１４６】
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸メチル(６ａ)
３−(４−フルオロ−２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル(６ｂ)(８０mg、０.２９８mmol)および１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(６７mg、０.２９８mmol)を、メタノール(３ml)中に取り、一晩８０℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０.２％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中０〜２％メタノール)により精製し、副題化合物６ａ(１２５mg、８５％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.35 (m, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.81 (dd, J = 2.4, 11.3 Hz, 1H); 6.65 (m, 1); 4.68 (br.s, 1H); 3.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.58 (s, 3H); 3.40 (s, 2H); 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.72-2.52 (m, 6H); 2.31 (m, 1H); 1.92 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 1.27 (m, 2H); 1.19 (s, 3H)。
APCI-MS: m/z 493 (MH+)。
【０１４７】
３−(４−フルオロ−２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル(６ｂ)
ＤＭＦ(３ml)中の３−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(６ｃ)(９９mg、０.５mmol)、[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(１３７mg、０.５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１９６mg、０.６mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏ間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油スピリット(４０〜６０℃)中０〜２０％酢酸エチル)により精製し、副題化合物(６ｂ)(９０mg、６７％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.10 (dd, J = 6.9, 8.1 Hz, 1H); 6.64-6.53 (m, 2H); 4.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H); 3.90 (d, Ｊ = 10.4 Hz, 1H); 3.67 (s, 3H); 2.96-2.86 (m, 3H); 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 2,60 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 1.48 (s, 3H)。
【０１４８】
３−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(６ｃ)
(２Ｅ)−３−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)アクリル酸メチル(３５０mg、２.５mmol)を、酢酸エチル(１２ml)中に取り、Ｐｔ／Ｃ(５％、７０mg)を加え、生成した混合物を大気圧下室温で８時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を真空濃縮し、副題化合物６ｃ(３２７mg、９３％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.99 (br.s, 1H); 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 6.54 (dd, Ｊ = 2.6, 10.8 Hz, 1H); 6.51-6.45 (m, 1H); 3.59 (s, 3H); 2.70 (t, Ｊ = 7.6 Hz, 2H); 2.50 (m, 2H)。
【０１４９】
(２Ｅ)−３−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)アクリル酸メチル(６ｄ)
ＴＨＦ(９ml)中の４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルベンズアルデヒド(４２０mg、３mmol)の溶液を、氷−水浴中で冷却した。この冷却溶液に、ジクロロメタン(６ml)中の(トリフェニルホスホルアニリデン)酢酸メチル(１ｇ、３mmol)の溶液を滴下した。滴下完了後、氷浴を除き、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油スピリット(４０〜６０℃)中０〜３０％酢酸エチル)により精製し、副題化合物(６ｄ)(５４５mg、９３％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.00 (br.s, 1H); 7.81 (d, Ｊ = 16.1 Hz, 1H); 7.67 (t, Ｊ = 7.9 Hz, 1H); 6.71-6.54 (m, 2H); 6.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 3.68 (s, 3H)。
【０１５０】
実施例７
３−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]プロパン酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
ＴＨＦ(２ml)中の[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル](３−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(７ａ)(２４３mg、０.６３mmol)、３−(２−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(１４８mg、０.８１９mmol)およびＰｈ３Ｐ(２１５mg、０.８１９mmol)の溶液に、ＴＨＦ(１.５ml)中のＤＥＡＤ(１４３mg、０.８１９mmol)の溶液を室温でゆっくりと加えた。滴下完了後、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０.２％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中０〜１％メタノール)により精製し、対応するＮ−Ｂｏｃ保護エステル誘導体を得、これをＴＨＦ(３ml)に溶かした。ＮａＯＨ水溶液(１.５mlのＨ２Ｏ中３３０mgのＮａＯＨ)を加え、次いで反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、０℃に冷却し、次いで５０％ＴＦＡ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。追加のＴＦＡ(６ml)を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ中１０〜７５％ＣＨ３ＣＮ)により精製し、標記化合物(２１０mg、５１％)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.50 (s, 4H); 7.22-7.15 (m, 2H); 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.89 (t, J = 7.44 Hz, 1H); 4.34 (s, 2H); 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 3.62 (d, J = 12.9 Hz, 2H); 3.555-3.45 (m, 1H); 3.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 3.11 (t, J = 12.9 Hz, 2H); 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 2.56 (t, J = 8.2 Hz, 2H); 2.40 (d, J = 13.3 Hz, 2H); 2.26-2.18 (m, 2H); 2.06-1.92 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 431 (MH+)。
【０１５１】
[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル](３−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(７ａ)
ジクロロメタン(２０ml)中の３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロパン−１−オール(７ｂ)(１.５０ｇ、５.３mmol)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(１.４８ml、１０.６mmol)を加えた後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート(１.１６ｇ、５.３mmol)を室温でゆっくりと加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０.２％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中０〜２.５％メタノール)により精製し、副題化合物７ａ(１.９９ｇ、９８％)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.36 (s, 4H); 3.80 (br. S, 1H); 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.20 (br, s, 2H); 2.92 (d, J = 11.7 Hz, 2H); 2.06 (t, J = 11.5 Hz, 2H); 1.88-1.70 (m, 4H); 1.64 (d, J = 12.2 Hz, 2H); 1.43 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 383 (MH+) および 283 (M-Boc)
【０１５２】
３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロパン−１−オール(７ｂ)
ＤＭＦ(６ml)中の１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(２.２４ｇ、１０mmol)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(４.１８ml、３０mmol)、次いで３−ブロモプロパン−１−オール(０.９ml、１０mmol)を加えた。滴下完了後、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０.２％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中０〜１５％メタノール)により精製し、副題化合物(７ｂ)(１.５２ｇ、５４％)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.38 (s, 4H); 3.67 (br. t, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.88 (br. d, J = 11.9 Hz, 2H); 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.58 (m, 1H); 2.01 (t, J = 11.9 Hz, 2H); 1.90 (d, J = 12.5 Hz, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.50-1.34 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 283 (MH+)
【０１５３】
実施例８
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}プロパン酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
ＴＨＦ(３ml)中の３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}プロパン酸メチル(８ａ)(９６mg、０.２０２mmol)の溶液に、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlのＨ２Ｏ中３３０mgのＮａＯＨ)を加え、反応混合物を７５℃で２.５時間撹拌し、０℃に冷却し、５０％ＴＦＡ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中１０〜７５％ＣＨ３ＣＮ)により精製し、標記化合物(１１５mg、８３％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.52 (s, 4H); 7.22-7.16 (m, 2H); 6.96-6.89 (m, 2H); 4.30 (s, 2H); 3.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 3.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 3.59 (br. d, J = 13.4 Hz, 2H); 3.48 (m, 1H); 3.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.23 (d, J = 12.6 Hz, 1H); 3.08 (t, J = 12.1 Hz, 2H); 2.84 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 2.65-2.51 (m, 2H); 2.42 (d, J = 13.2 Hz, 2H); 2.12 (m, 2H); 1.49 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 461 (MH+)。
【０１５４】
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}プロパン酸メチル(８ａ)
メタノール(３ml)中の化合物１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(８ｂ)(７０mg、０.３１mmol)および３−(２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル(７８mg、０.３１mmol)を、一晩７５℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０.２％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中０〜２％メタノール)により精製し、副題化合物８ａ(１００mg、７０％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.32-7.12 (m, 6H); 6.91 (t, J = 7.33 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 3.81 (m, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.45 (s, 2H); 3.03-2.91 (m, 3H); 2.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H); 2.66-2.53 (m, 3H); 2.49-2.37 (m, 1H); 2.06-1.80 (m, 4H); 1.40-1.33 (m, 2H); 1.28 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 475 (MH+)。
【０１５５】
３−(２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル(８ｂ)
ＤＭＦ(５ml)中の[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(２７３mg、１mmol)、３−(２−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(１８０mg、１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３９１mg、１.２mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油スピリット(４０〜６０℃)中０〜２０％酢酸エチル)により精製し、副題化合物(２００mg、８０％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.18 (m, 2H); 6.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.06 (d, J = 10.5 Hz, 1H); 3.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H); 3.68 (s, 3H); 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H) 1.50 (s, 3H)。
【０１５６】
実施例９
{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１記載の手順にしたがって、標記化合物を、１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(８８mg、３９０μmol)および{５−クロロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(９ａ)(１００mg、３９０μmol)から製造した。収率：１４８mg(５５％)、無色粉末。
１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (m, 4H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 12.6, 2.9 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 12.6, 9.7 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H)
APCI-MS m/z: 467.1, 469.1 [MH+]
【０１５７】
{５−クロロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(９ａ)
１ａについて記載したプロトコルにしたがって、副題化合物を、(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(５ｂ、２００mg、１.００mmol)および(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(２５９mg、１.００mmol)から出発して製造した。収率：２００mg(７８％)、褐色油状物。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.32 (dquintet, J = 4.1, 2.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 1H).
APCI-MS m/z: 298.1, 300.1 [MH+ + CH3CN]。
【０１５８】
実施例１０
[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
ＴＨＦ(２ml)中の[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル](３−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(７ａ)(１９２mg、０.５mmol)、Ｐｈ３Ｐ(１５７mg、０.６mmol)および(２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(８３mg、０.５mmol)の溶液に、ＴＨＦ(１.５ml)中のＤＥＡＤ(１０５mg、０.６mmol)の溶液を室温でゆっくりと加えた。滴下完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０.２％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中０〜１.５％メタノール)により精製し、不純物を含む対応するＮ−Ｂｏｃ保護エステル誘導体を得た。残渣をＴＨＦ(３ml)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlのＨ２Ｏ中３６０mgのＮａＯＨ)を加えた。反応混合物を７８℃で４時間撹拌し、０℃に冷却し、５０％ＴＦＡ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。追加の６mlのＴＦＡを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ)により精製し、標記化合物(１４６mg、３５％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.50 (s, 4H); 7.26 (m, 1H); 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 6.99-6.90 (m, 2H); 4.33 (s, 2H); 4.14 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 3.60 (m, 4H); 3.45 (m, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.09 (t, J = 12.7 Hz, 2H); 2.39 (d, J = 13.7 Hz, 2H); 2.18 (m, 2H); 1.98 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 417 (MH+)
【０１５９】
実施例１１
３−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}プロパン酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
３−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}プロパン酸メチル(１１ａ)(９５mg、０.１８６mmol)をＴＨＦ(３ml)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlのＨ２Ｏ中１６５mgのＮａＯＨ)を加え、反応混合物を７８℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中１０〜７５％ＣＨ３ＣＮ)により精製し、標記化合物(１０５mg、７５％)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.50 (m, 4H); 7.22-7.17 (m, 2H); 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.30 (s, 2H); 3.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 3.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 3.58 (d, J = 12.8 Hz, 2H); 3.46 (m, 1H); 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.20 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.04 (t, J = 12.8 Hz, 2H); 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.58 (m 2H); 2.40 br. d, 2H); 2.00 (m, 2H); 1.43 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 495 (MH+)
【０１６０】
３−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]フェニル}プロパン酸メチル(１１ａ)
ＤＭＦ(２ml)中の[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(９５mg、０.３４９mmol)、３−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(７５mg、０.３４９mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１３６mg、０.４１９mmol)の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をメタノール(３ml)に溶かし、１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(７８mg、０.３４９mmol)を加え、生成した溶液を７８℃で一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０.２％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中０〜２％メタノール)により精製し、副題化合物(１１ａ)(１００mg、５６％)を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34-7.26 (m, 4H); 7.18-7.13 (m, 2H); 6.90 (m, 1H); 3.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.62 (s, 3H); 3.38 (s, 2H); 2.95-2.77 (m, 5H); 2.71 (d, J = 11.9 Hz, 1H); 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 2.48 (m, 1H); 2.06 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 1.40 (m, 2H); 1.30 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 509 (MH+)。
【０１６１】
実施例１２
[５−クロロ−２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例７記載のプロトコルにしたがって、[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル](３−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(７ａ、１５３mg、４００μmol)および(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(８０mg、４００μmol)から出発して標記化合物を製造した。収率：１３１mg(４８％)。
１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 - 7.45 (m, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 15.6, 8.1 Hz, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.94 (m, 2H)。
【０１６２】
実施例１３
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−５−フルオロフェニル}プロパン酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−５−フルオロフェニル}プロパン酸メチル(１３ａ)(６８mg、０.０９４mmol)をＴＨＦ(３ml)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlのＨ２Ｏ中１６５mgのＮａＯＨ)を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、５０％ＴＦＡ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ中１０〜７５％ＣＨ３ＣＮ)により精製し、標記化合物(４７mg、７１％)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.52 (m 4H); 6.98-6.90 (m, 3H); 4.38 (s, 2H); 3.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 3.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 3.61 (br.d, J = 12.9 Hz, 2H); 3.50 (m, 1H); 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 3.22 (d, J = 12.8 Hz, 1H); 3.12 (m, 2H); 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.66-2.52 (m, 2H); 2.42 (m, 2H); 2.01 (m, 2H); 1.44 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 479 (MH+)
【０１６３】
３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−５−フルオロフェニル}プロパン酸メチル(１３ａ)
(２Ｅ)−３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−５−フルオロフェニル}アクリル酸メチル(１５０mg、０.３０５mmol)を、酢酸エチル(９ml)中に取り、Ｐｔ／Ｃ(５％、４５mg)を加え、溶液を大気圧下室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を真空濃縮し、副題化合物１３ａ(８３mg、３８％)を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.51 (s, 4H); 6.97-6.89 (m, 3H); 4.38 (s, 2H); 3.95 (d, J = 9.4, 1H); 3.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 3.68-3.60 (m, 5H); 3.50 (m, 1H); 3.41 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.12 (t, J = 12.6 Hz, 2H); 2.94 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 2.62 (m, 2H); 2.44 (m, 2H); 2.01 (m, 2H); 1.45 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 493 (MH+)
【０１６４】
(２Ｅ)−３−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−５−フルオロフェニル}アクリル酸メチル(１３ｂ)
メタノール(３ml)中の１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(１２６mg、０.５６３mmol)および(２Ｅ)−３−(５−フルオロ−２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)アクリル酸メチル(１３ｃ)(１５０mg、０.５６３mmol)を、８０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０.２％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中０〜２％メタノール)により精製し、副題化合物(１３ｂ)(２２０mg、８０％)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.93 (dd, J = 1.0, 16.1 Hz, 1H); 7.32-7.20 (m, 5H); 7.07-7.00 (m, 1H); 6.89 (dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H); 6.47 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 3.84 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.44 (s, 2H); 3.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H); 2.79 (m, 2H); 2.58 (d, J = 12.5 Hz, 1H); 2.42 (m, 1H); 1.99 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.34 (m, 2H); 1.28 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 491 (MH+)。
【０１６５】
(２Ｅ)−３−(５−フルオロ−２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)アクリル酸メチル(１３ｃ)
ＤＭＦ(５ml)中の(２Ｅ)−３−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)アクリル酸メチル(１３ｄ)(１９６mg、１mmol)、[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(２７３mg、１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３９１mg、１.２mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油スピリット(４０〜６０℃)中０〜２０％酢酸エチル)により精製し、副題化合物１３ｃ(２１５mg、８１％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.98 (dd, J = 1.0, 16.1 Hz, 1H); 7.23 (dd, J = 3.1, 9.1 Hz, 1H); 7.07-7.00 (m, 1H); 6.88 (dd, J = 4.4, 9.1 Hz, 1H); 6.48 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 4.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H); 3.98 (d, J = 10.6 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 2.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 1.52 (s, 3H)。
【０１６６】
(２Ｅ)−３−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)アクリル酸メチル１(１３ｄ)
ＴＨＦ(６ml)中の５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(２８０mg、２mmol)の溶液に、３℃でジクロロメタン(４ml)中の(トリフェニルホスホルアニリデン)酢酸メチル(６６９mg、２mmol)の溶液を滴下した。滴下完了後、氷浴を除き、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル(４０〜６０℃)中０〜２０％酢酸エチル)により精製し、副題化合物１３ｄ(３３５mg、８５％)を得た。(Anwar, H. F; Skattebol, L; Skramstad, J; Hansen, T. V. Tetrahedron Lett.２００５ 46, 5285-5287)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.20 (br.s, 1H); 7.83 (dd, J = 1.7, 16.1 Hz, 1H); 7.51 (dd, J = 3.1, 9.7 Hz, 1H); 7.13-7.04 (m, 1H); 6.89 (dd, J = 4.9, 9.0 Hz, 1H); 6.67 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 3.68 (s, 3H)。
【０１６７】
実施例１４
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１記載の手順にしたがって、１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(４９mg、２１７μmol)および粗{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(１４ａ、９８mg、約２００μmol)から出発して標記化合物を製造した。３６mg(２４％、２段階)の標記化合物を無色粉末として得た。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.23 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 3.55 - 2.84 (m, 9H), 2.32 - 2.12 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
LC (方法 A) rt = 5.76 分. 97 % UV 220 nm.
LC (方法 B) rt = 4.63 分. >99 % UV 220 nm
【０１６８】
{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(１４ａ)
実施例１ａ記載の手順にしたがって、(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(１ｂ、４０mg、２１７μmol)および[(２Ｓ)−オキシラン−２−イル]メチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(５６mg、２１７μmol)から出発して副題化合物１４ａを製造した。９８mgの粗生成物を得、それ以上精製または分析せずに次の段階で使用した。
【０１６９】
実施例１５
３−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)−４−フルオロフェニル]プロピオン酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
ＴＨＦ(１ml)中の[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル](３−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(実施例７)(１５４mg、０.４mmol)、３−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(実施例６で製造)(８０mg、０.４mmol)およびＰｈ３Ｐ(１２６mg、０.４８mmol)の溶液に、ＴＨＦ(１ml)中のＤＥＡＤ(８４mg、０.４８mmol)の溶液を室温でゆっくりと加えた。滴下完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ(３ml)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlの水中１６５mgのＮａＯＨ)を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、０℃に冷却し、ＴＦＡ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節し、追加のＴＦＡ(６ml)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水、０.１％ＴＦＡ中１０〜７５％アセトニトリル)により精製し、標記化合物(４２mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.50 (m, 4H); 7.16 (dd, J = 6.7, 8.3 Hz, 1H); 6.74 (dd, J = 2.5, 11.0 Hz, 1H); 6.62 (m, 1H); 4.28 (s, 2H); 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H); 3.56 (br.d, J = 12.9 Hz, 2H); 3.45 (m, 1H); 3.33 (m, MeOH ピーク下, 2H); 3.03 (t, J = 12.0 Hz, 2H); 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 2.37 (br.d, J = 3.5 Hz, 2H); 2.22 (m, 2H); 1.95 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 449 (MH+)
【０１７０】
実施例１６
[２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１記載の手順にしたがって、１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(４５mg、２００μmol)および{４−トリフルオロメチル−２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(１６ａ、６１mg、２００μmol)から出発して標記化合物を製造した。収率：４８mg(３３％)、無色粉末。
１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.50 (m, 4H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 21.7, 9.5 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.61 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.39 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 515 [MH+]
【０１７１】
(４−トリフルオロメチル−２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル}酢酸メチル(１６ａ)
１ａについて記載したプロトコルにしたがって、(４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(１６ｂ、８９mg、３８０μmol)および(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(１０３mg、３８０μmol)から出発して副題化合物を製造した。収率：１０３mg(８９％)、赤色油状物。
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H)
【０１７２】
[２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル(１６ｂ)
１ｂについて記載したプロトコルにしたがって、[２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフェニル)ホスホニウムブロミド(１６ｃ、４２５mg、１.２４mmol)およびクロロ蟻酸メチル(１１７mg、１.２４mmol)から副題化合物を製造した。８９mg(３１％)の１６ｂを赤色油状物として得た。
【０１７３】
[２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフェニル)ホスホニウムブロミド(１６ｃ)
副題化合物１６ｃを、J.Guillaumel et al.、Eur.J.Med.Chem.１９８３、１８(５)４３１−４３６頁に記載されたプロトコルにしたがって、２−(ヒドロキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノール(１６ｄ、２３９mg、１.２４mmol)およびトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩(４２５mg、１.２４mmol)から出発して調製した。６４５mg(定量的)の１６ｃを褐色油状物として得た。
【０１７４】
２−(ヒドロキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノール(１６ｄ)
１ｄについて記載したプロトコルにしたがって、２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(３００mg、１.３６mmol)から副題化合物を製造した。２３９mg(９１％)の１６ｄを得た。
【０１７５】
実施例１７
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
ＬｉＣｌＯ４(９５mg、０.９mmol)およびＣＨ３ＣＮ(１ml)中の{２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(１７ａ、３３mg、０.１５mmol)の溶液を、ＥｔＯＨ中の１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−アミン(１７ｂ、４６mg、０.２２mmol)の溶液に加え、混合物を３時間７５℃で撹拌した。生成した混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、次いでＣＨ３ＣＮ(１.０ml)で希釈した。ＬｉＯＨ(１.０ml、１.０mmol)の水溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＡｃＯＨを加えることにより酸性化した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Kromasil カラムＣ１８、１００×３０mm、０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ中５〜５０％ＣＨ３ＣＮ)により精製し、凍結乾燥後１２mg(１１％)の白色固体として標記化合物を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.53 (m, 2H), 7.24 (m, 4H), 6.96 (m, 2H), 4.25 (br s, 3H), 4.13 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 12.6, 3.1 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 12.6, 9.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 417 [MH+].
LC (方法 A) RT = 4.88 分. 93.5% UV 220 nm.
LC (方法 B) RT = 3.52 分. 97.7% UV 220 nm
【０１７６】
{２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(１７ａ)
１ａについて記載したプロトコルにしたがって、２−(２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(３.１４ｇ、１２.１mmol)および(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(１.８３ｇ、１１.０mmol)から出発して副題化合物を製造した。粗副題化合物を油状物として２.６１７ｇ(１０７％)得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６４[ＭＨ＋＋ＣＨ３ＣＮ]。
【０１７７】
１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−アミン(１７ｂ)
４−フルオロベンジルクロリド(４３３mg、３mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(７ml)に溶かし、室温でｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート(４００mg、２.０mmol)に加えた。ＤＩＥＡ(５２５μl、３.０mmol)を加え、生成した混合物を６４時間撹拌した。ＴＦＡ(２ml)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空下で除去し、生じた残渣をＡｃＯＨ(４０ml、ＥｔＯＨ中２Ｍ)に溶かした。イオン交換樹脂(Varian Bond Elut SCX １０ｇ、ＥｔＯＨで洗浄し、ＮＨ３(ＥｔＯＨ中８％)で溶離)で精製することにより、３４５mg(８３％)の副題化合物１７ａを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０９[ＭＨ＋]。
【０１７８】
以下の１−アリールピペリジン−４−アミンを、１７ｂについて記載した手順で製造した。
【表２】
2009514853.tif 000017
【０１７９】
実施例１８
(２−{[(２Ｓ)−３−({１−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−４−イル}アミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１７記載の手順にしたがって、{２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸(１７ａ、３３mg、０.１５mmol)および１−(４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−４−アミン(１８ａ、６４mg、０.２２mmol)から出発して、標記化合物を製造し、２２mg(２０％)の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 13.1, 2.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 12.6, 9.3 Hz, 1H), 3.08 (br t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.42 (br t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 501 [MH+].
LC (方法 A) RT = 6.79 分. 97.3% UV 220 nm.
LC (方法 B) RT = 5.49 分. 97.7% UV 220 nm.
【０１８０】
実施例１９
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(３,４−ジフルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１７記載の手順にしたがって、{２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸(１７ａ、３３mg、０.１５mmol)および１−(３,４−ジフルオロベンジル)ピペリジン−４−アミン(１９ａ、５０mg、０.２２mmol)から出発して標記化合物を製造し、３mg(３％)の固体として得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.47 (br t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.39 (br q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.26 (br t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 3H), 3.38 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 12.4, 9.1 Hz, 1H), 2.97 (br t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.39 (br t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 435 [MH+].
LC (方法 A) RT = 5.28 分. 94.3% UV 220 nm.
LC (方法 B) RT = 4.12 分. 99.2% UV 220 nm
【０１８１】
実施例２０
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(２,５−ジメチルベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１７記載の手順にしたがって、{２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸(１７ａ、３３mg、０.１５mmol)および１−(２,５−ジメチルベンジル)ピペリジン−４−アミン(２０ａ、４８mg、０.２２mmol)から出発して標記化合物を製造し、２２mg(２０％)の固体として得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.29 - 7.17 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.62 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 12.5, 9.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 427 [MH+].
LC (方法 A) RT = 5.66 分. 95.5% UV 220 nm.
LC (方法 B) RT = 4.70 分. 98.2% UV 220 nm。
【０１８２】
実施例２１
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(２−クロロ−４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１７記載の手順にしたがって、{２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸(１７ａ、３３mg、０.１５mmol)および１−(２−クロロ−５−フルオロベンジル)ピペリジン−４−アミン(２１ａ、５３mg、０.２２mmol)から出発して標記化合物を製造し、１７mg(１７％)の固体として得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.68 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.3, 6.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H), 3.13 (br t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.40 (br t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 451 [MH+].
LC (方法 A) RT = 5.18 分. 96.5% UV 220 nm.
LC (方法 B) RT = 4.63 分. 99.4% UV 220 nm
【０１８３】
実施例２２
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(３−クロロ−４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１７記載の手順にしたがって、{２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸(１７ａ、３３mg、０.１５mmol)および１−(３−クロロ−４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−アミン(２２ａ、５３mg、０.２２mmol)から出発して標記化合物を製造し、１７mg(１７％)の固体として得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.66 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 10.1, 4.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 3.37 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 12.5, 9.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.37 (br t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.94 (br t, J = 12.3 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 451 [MH+].
LC (方法 A) RT = 5.68 分. 99.0% UV 220 nm.
LC (方法 B) RT = 4.51 分. 96.0% UV 220 nm
【０１８４】
実施例２３
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(３,５−ジメチルベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１７記載の手順にしたがって、{２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸(１７ａ、３３mg、０.１５mmol)および１−(３,５−ジメチルベンジル)ピペリジン−４−アミン(２３ａ、４８mg、０.２２mmol)から出発して標記化合物を製造し、１２mg(１２％)の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.26 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (br d, J = 17.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 12.8, 2.6 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 12.4, 9.5 Hz, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.43 (br t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.09 - 1.91 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 427 [MH+].
LC (方法 A) RT = 5.89 分. 97.6% UV 220 nm.
LC (方法 B) RT = 4.71 分. 100% UV 220 nm
【０１８５】
実施例２４
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロ−２−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１７記載の手順にしたがって、{２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸(１７ａ、３３mg、０.１５mmol)および１−(４−クロロ−２−フルオロベンジル)ピペリジン−４−アミン(２４ａ、５３mg、０.２２mmol)から出発して標記化合物を製造し、１８mg(１８％)の固体として得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (br d, J = 18.3 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 12.6, 9.3 Hz, 1H), 3.14 (br t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.43 (br t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.01 (br ５重線, J = 12.8 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 451 [MH+].
LC (方法 A) RT = 5.39 分. 99.2% UV 220 nm.
LC (方法 B) RT = 4.58 分. 98.6% UV 220 nm
【０１８６】
実施例２５
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−ブロモベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１７記載の手順にしたがって、{２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸(１７ａ、３３mg、０.１５mmol)および１−(４−ブロモベンジル)ピペリジン−４−アミン(２５ａ、５９mg、０.２２mmol)から出発して標記化合物を製造し、２９mg(２７％)の固体として得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 9.5, 4.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 12.9, 3.1 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 12.5, 9.5 Hz, 1H), 3.01 (br t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.39 (br t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 477 および 479 [MH+].
LC (方法 A) RT = 5.67 分. 98.7% UV 220 nm.
LC (方法 B) RT = 4.38 分. 99.4% UV 220 nm
【０１８７】
実施例２６
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−３,４−ジフルオロフェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)
ＤＭＦ(３ml)中の[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(１３７mg、０.５mmol)、(３,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(２６ａ、１０１mg、０.５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１９６mg、０.６mmol)の混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮することにより、粗(３,４−ジフルオロ−２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチルを得、メタノール(２ml)中に取り、この溶液に、１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(１１２mg、０.５mmol)を加え、それを一晩８０℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ(３ml)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlの水中１６５mgのＮａＯＨ)を加え、８０℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、５０％ＴＦＡ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡを含む水中１０〜７５％アセトニトリル)により精製し、標記化合物(１７０mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.50 (s, 4H); 7.06 (m, 1H); 6.99 (m, 1H); 4.31 (s, 2H); 4.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 4.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H); 3.74 (d, J = 15.7 Hz, 1H); 3.61 (m, 3H); 3.49 (m, 1H); 3.41 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.10 (t, J = 12.9 Hz, 2H); 2.43 (m, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.40 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 483 (MH+)
【０１８８】
(３,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(２６ａ)
ＴＨＦ(７.５ml、７.５mmol)中のＬｉＡｌＨ４の冷(氷−水浴)溶液に、ＴＨＦ(５ml)中の３,４−ジフルオロ−ヒドロキシ安息香酸(５２２mg、３mmol)の溶液を滴下した。滴下完了後、氷浴を除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、希ＨＣｌ水溶液(１０ml)を注意深く加えた。氷浴を除き、室温で１０分後、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液および水でそれぞれ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮することにより、粗２,３−ジフルオロ−６(ヒドロキシメチル)フェノール(３９０mg)を得、これをアセトニトリル(１０ml)中に取り、トリフェニルホスフィン臭化水素(８２７mg、２.４１mmol)を加え、８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、揮発性物質を真空下で除去することにより、粗(３,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンジル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(１.１ｇ)を得、これをＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)中に取り、この懸濁液にＥｔ３Ｎ(１ml)を加えた。この澄明溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)中のクロロ炭酸メチル(２２７mg、２.４mmol)を室温でゆっくりと加えた。滴下完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１.５％メタノール)により精製し、標記化合物(２６７mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.40 (br.s, 1H); 6.96 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 3.61 (s, 2H); 3.59 (s, 3H)。
【０１８９】
実施例２７
２−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)プロパン酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１記載の手順にしたがって、標記化合物を、１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(２９mg、１３０μmol)および２−{２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}プロパン酸メチル(２７ａ、３１mg、１３０μmol)から製造した。収率：３３mg(３７％)、無色粉末。
１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 4H), 7.24 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (ddd, J = 11.3, 9.8, 4.3 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.91 (６重線, J = 7.1 Hz, 1H), 3.63 (br.d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (dt, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.14 (br.t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.04 (br. ５重線, J = 12.8 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 3H).
APCI-MS m/z: 447 [MH+]
【０１９０】
２−{２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}プロパン酸メチル(２７ａ)
１ａについて記載したプロトコルにしたがって、２−(２−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(３３mg、１８０μmol)(A.Padwa et al.、J.Am.Chem.Soc.１９７６、９８、３５５５−３５６４に記載)および(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(４７mg、１８０μmol)から副題化合物を製造した。収率：３１mg(７４％)、赤色油状物。
【０１９１】
実施例２８
{２−[２−({[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}メチル)−２−ヒドロキシブトキシ]フェニル}酢酸
実施例１記載の手順にしたがって、標記化合物を、１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(４０mg、１８０μmol)および{４−クロロ−２−[２−エチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(２８ａ、４７mg、１７０μmol)から製造した。収率：２１mg(１７％)、無色粉末。
１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.48 (m, 4H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 4.02 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 3.39 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.96 (d, J = 26.7 Hz, 2H), 1.76 (dq, J = 25.6, 7.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LC (方法 A) rt = 5.96 分. 96 % UV 220 nm.
LC (方法 B) rt = 4.95 分. 97 % UV 220 nm
【０１９２】
{２−[(２−エチルオキシラン−２−イル)メトキシ]フェニル}酢酸メチル(２８ａ)
ジクロロメタン(５ml)中の{２−[(２−エチルプロパ−２−エニル)オキシ]フェニル}酢酸メチル(４０８mg、１.７４mmol)の氷冷溶液に、ｍ−クロロ−過安息香酸(５１５mg、２.０９mmol)を加えた。混合物をゆっくりと周囲温度に温めながら、撹拌を続行した。酢酸エチルで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム、５proc.水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムの水溶液で連続洗浄し、有機溶媒を蒸発させることにより、粗副題化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル＝１：１)により精製した。収率：３１８mg(１.２７mmol)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (m, 2H), 6.95 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.89 (５重線, J = 7.4 Hz, 1H), 1.75 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.00 (t, J = 8.5 Hz, 3H)。
【０１９３】
{２−[(２−エチルプロパ−２−エニル)オキシ]フェニル}酢酸メチル(２８ｂ)
２−エチル−２−プロペン−１−オール(１８３mg、２.１８mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(４５４mg、２.６１mmol)およびトリフェニルホスフィン(６８５mg、２.６１mmol)を、ＴＨＦ(５ml)に溶かした。２−ヒドロキシフェニル酢酸メチル(３６２mg、２１８mmol)を０℃で加え、混合物を一晩撹拌し、周囲温度にゆっくりと温めた。ブライン(３０ml)で希釈し、酢酸エチル(２×３０ml)で抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル＝２：１)により、４１５mg(８１％)の副題化合物を無色油状物として得た。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (ddd, J = 9.6, 7.8, 1.7 Hz, 2H), 6.93 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (５重線, J = 1.2 Hz, 1H), 4.98 (５重線, J = 1.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.16 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
【０１９４】
実施例２９
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ＊,５Ｓ＊)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)
メタノール(１ml)中の(２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル(３ｂ、９.５mg、０.０４mmol)および(２Ｒ＊,５Ｓ＊)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−アミン(２９ａ、１０mg、０.０４mmol)の混合物を、一晩８０℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ(１.５ml)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液(０.６mlの水中１６５mgのＮａＯＨ)を加え、８０℃で３時間撹拌し、氷浴中で冷却し、ＴＦＡ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水、０.１％ＴＦＡ中１０〜７５％アセトニトリル)により精製し、標記化合物(１２mg)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７５(ＭＨ＋)
【０１９５】
(２Ｒ＊,５Ｓ＊)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−アミン(２９ａ)
ジエチルエーテル(２ml)中の(２Ｒ＊,５Ｓ＊)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−オンオキシム(２９ｂ、１００mg、０.３７４mmol)の懸濁液に、ジエチルエーテル(２ml、２mmol)中のＬｉＡｌＨ４の溶液を０℃でゆっくりと加えた。滴下完了後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、０℃に冷却し、水(２ml)をゆっくりと加え、ＴＦＡ水溶液を加えることにより、ｐＨを２に調節し、室温で２０分後、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、０.２％ＮＨ４ＯＨ中０〜５％メタノール)により精製し、副題化合物(１０mg)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５３(ＭＨ＋)
【０１９６】
(２Ｒ＊,５Ｓ＊)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−オンオキシム(２９ｂ)
ＤＭＦ(１ml)中の(２Ｒ＊,５Ｓ＊)−２,５−ジメチルピペリジン−４−オンオキシム(１７１mg、１.２mmol)および４−クロロベンジルクロリド(１９３mg、１.２mmol)を、８０℃で７０分間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間に分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、０.２％ＮＨ４ＯＨ中０〜２.５％メタノール)により精製し、副題化合物(２０７mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d 7.30 (s, 4H); 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 3.18 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 3.14 (dd, J = 3.7, 14.1 Hz, 1H); 2.80 (dd, J = 4.6, 11.3 Hz, 1H); 2.5 (m, 2H); 1.97 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, 1H); 1.89 (dd, J = 10.1, 11.3 Hz, 1H); 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 267 (MH+)
【０１９７】
実施例３０
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロ−２−メチルベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１記載の手順にしたがって、１−(４−クロロ−２−メチルベンジル)ピペリジン−４−アミン(２４mg、１００μmol)および{２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(１７ａ、２２mg、１００μmol)から出発して標記化合物を製造した。収率：無色粉末として２５mg(３７％)。
１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.62 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (br.d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.03 (５重線, J = 17.7 Hz, 2H).
APCI-MS m/z: 447 [MH+]
【０１９８】
実施例３１
２−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)プロパン酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１記載の手順にしたがって、１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(６５mg、２９０μmol)および２−(２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル(３１ａ、７２mg、２９０μmol)から出発して標記化合物を製造した。収率：無色粉末として５mg(３％)。
１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.51 (s, 4H), 7.26 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 3H), 3.61 (br.d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.10 (br.t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.45 (br.d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 7.3, 3.7 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
APCI-MS m/z: 461 [MH+]
【０１９９】
２−(２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル(３１ａ)
１ａについて記載したプロトコルにしたがって、２−(２−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(５３mg、２９０μmol)(A.Padwa et al.、J.Am.Chem.Soc.１９７６、９８、３５５５−３５６４に記載)および[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(８１mg、２９０μmol)から出発して副題化合物を製造した。収率：７２mg(定量的)、褐色油状物。
【０２００】
実施例３２
１−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１記載の手順にしたがって、１−(４−クロロ−２−メチルベンジル)ピペリジン−４−アミン(４８mg、２１０μmol)および１−{２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸メチル(３２ａ、５３mg、２１０μmol)から出発して標記化合物を製造した。収率：無色粉末として８１mg(５６％)。
１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.51 (s, 4H), 7.25 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 9.7, 4.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 3.62 (br.d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 12.6, 2.8 Hz, 1H, 溶媒のシグナルで部分的に覆われている), 3.20 (dd, J = 12.5, 10.0 Hz, 1H), 3.11 (br.t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.41 (br.t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.01 (br. ５重線, J = 18.2 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.14 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 459 [MH+]
【０２０１】
１−{２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸メチル(３２ａ)
１ａについて記載したプロトコルにしたがって(３６時間撹拌)、１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(３２ｂ、５２mg、３００μmol)および(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(７８mg、３００μmol)から出発して副題化合物を製造した。収率：帯褐色油状物として５３mg(７２％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.1, 5.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 3.6 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 6.9, 3.9 Hz, 2H)
【０２０２】
１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(３２ｂ)
ジクロロメタン(１０ml)中の１−(２−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(３２ｃ、４７８mg、２.３mmol)の撹拌溶液を０℃に冷却した。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、６.９ml、６.９mmol)を滴下した。撹拌を０℃で１時間続行した。次いで、混合物を数滴のメタノールでクエンチングし、ＮａＨＣＯ３水溶液(１Ｍ、１０ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、２：１)により精製した。収率：３６１mg(８２％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.76 (br.s, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.74 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 2H), 1.27 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 2H)
【０２０３】
１−(２−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(３２ｃ)
０℃でメタノール(１０ml)中の１−(２−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸(４７２mg、２.７mmol)(Sh.L.Mndzhoyan et al.、Khim.Pharm.Zh.１９８０、１４(２)、４０−４５に記載)の撹拌溶液に、塩化チオニル(１ml)を滴下した。次いで、混合物を５時間還流温度に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン中に取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色油状物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。収率：４７８mg(８５％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 2H), 6.90 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.61 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H)
【０２０４】
実施例３３
１−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
実施例１記載の手順にしたがって、１−(４−クロロ−２−メチルベンジル)ピペリジン−４−アミン(５６mg、２５０μmol)および１−(２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(３３ａ、６５mg、２５０μmol)から出発して標記化合物を製造した。収率：無色粉末として１００mg(５７％)。
１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.50 (dd, J = 16.9, 2.9 Hz, 4H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.29 (d, J = 12.6 Hz, 1H, 溶媒のシグナルで部分的に覆われている), 3.14 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.00 (５重線, J = 11.8 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 473 [MH+]
【０２０５】
１−(２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(３３ａ)
１ａについて記載したプロトコルにしたがって(３６時間撹拌)、１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(３２ｂ、５２mg、３００μmol)および[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(８２mg、３００μmol)から出発して副題化合物を製造した。収率：帯褐色油状物として６５mg(８２％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (m, 2H), 6.93 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.14 (m, 3H)
【０２０６】
実施例３４
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)
ジエチルエーテル(３ml)中の(２Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−オンオキシム(３４ａ、６０mg、０.２２mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(１.５ml、１.５mmol)中のＬｉＡｌＨ４を０℃でゆっくりと加えた。滴下完了後、反応混合物を２４時間冷蔵庫(refrezarator)で保管した。メタノール(０.５ml)を加え、室温で１５分後、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、アセトニトリル(３ml)および水(１.５ml)の混合物中に取り、ＴＦＡを加えることにより、ｐＨを２に調節し、溶液をＨＰＬＣ(水、０.１％ＴＦＡ中１０〜５５％アセトニトリル)にかけて、中間体(２Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−アミン(５０mg)を得、これをメタノール(１.５ml)中に取り、Ｅｔ３Ｎ(０.０５６ml)、次いで{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(実施例１で製造)(２５.４mg、０.１mmol)を加え、混合物を一晩６５℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水、０.１％ＴＦＡ中１０〜７５％アセトニトリル)にかけることにより、(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸メチル(２６mg)を得、これをＴＨＦ(３ml)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlの水中１６５mgのＮａＯＨ)を加え、反応混合物を７７℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、ＴＦＡ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水、０.１％ＴＦＡ中１０〜７０％アセトニトリル)により精製し、標記化合物３４(１５mg)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９３(ＭＨ＋)。
【０２０７】
(２Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−オンオキシム(３４ａ)
(２Ｒ＊,５Ｓ＊)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−オンオキシム(２９ｂ)(１６５mg)を、ＨＰＬＣ(Chiral pak AD；イソヘキサン／エタノール＝９７：３)にかけ、溶離した第２の異性体として化合物(２Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−オンオキシム(６５mg；ＲＴ＝２１.１分)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37 (s, 1H); 7.27 (s, 4H); 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 3.17 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 3.13 (dd, J = 3.7, 14.3 Hz, 1H); 2.79 (dd, J = 4.6, 11.5 Hz, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 1.97 (dd, J = 9.9, 14.3 Hz, 1H); 1.90 (dd, J = 9.9, 11.5 Hz, 1H); 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 267 (MH+)。
【０２０８】
(２Ｓ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−オンオキシム(３４ｂ)
３４ａについて記載した分離工程により、溶離した第１の異性体として副題化合物３４ｂを得た(６３mg；ＲＴ＝１５.６分)。１H NMRスペクトルは、３４ａについて得られたスペクトルと同一である。
【０２０９】
実施例３５
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)
メタノール(２ml)中の{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(実施例１で製造)(６４mg、０.２５１mmol)および(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−アミン(３５ａ、６０mg、０.２５１mmol)の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ(３ml)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlの水中１６５mgのＮａＯＨ)を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、ＴＦＡ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水、０.１％ＴＦＡ中１０〜７０％アセトニトリル)により精製し、標記化合物３５(６９mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.50 (s, 4H); 7.20 (m, 1H); 6.80 (m, 1H); 6.70 (m, 1H); 4.21 (m, 2H); 4.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 3.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 3.60 (s, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.19-2.93 (m, 3H); 2.68 (m, 1H); 2.20 (m, 2H); 1.43 (s, 3H); 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 1,.32 H); 1.17 (d, J = 7.4 Hz, 1.68H).
APCI-MS: m/z 479 (MH+)。
【０２１０】
(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−アミン(３５ａ)
ジエチルエーテル(５０ml)中の１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−オンオキシム(３５ｂ、２ｇ、７.９１mmol)の懸濁液に、ジエチルエーテル(１０ml、１０mmol)中のＬｉＡｌＨ４を０℃でゆっくりと加えた。滴下完了後、氷浴を除き、室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル(１０mmol)中のＬｉＡｌＨ４をさらに１０ml加え、次いで５mlのＴＨＦを加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(３ml)をゆっくりと加え、氷浴を除き、酢酸エチルおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、０.２％ＮＨ４ＯＨ中０〜８％メタノール)により精製し、シス異性体(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−アミン(３５ａ、２９７mg)、トランス異性体(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−アミン(１００mg)および両異性体の混合物(８９０mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.38 (s, 4H); 3.49 (d. J = 13.1 Hz, 1H); 3.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H); 2.84 (m, 1H); 2.48 (m, 1H); 2.33 (m, 3H); 1.88 (m, 1H); 1.66 (m, 2H); 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 239 (MH+)
【０２１１】
１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−オンオキシム(３５ｂ)
３−メチルピペリジン−４−オン(１.３４ｇ、１１.９mmol)を、ジクロロメタン(３０ml)に溶解し、Ｅｔ３Ｎ(６.１２ml)、次いで４−クロロベンジルブロミド(２.４６ｇ、１２mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンおよび水間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をピリジン(３０ml)に溶解し、ＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ(１.５３ｇ)を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸および水間に分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮することにより、１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−オン−オキシム(２.１ｇ)を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.39 (br.s, 1H); 7.28 (s, 4H); 3.47 (m, 2H); 3.00 (m, 1H); 2.77 (m, 2H); 2.58 (m, 1H); 2.26 (m, 2H); 2.05 (dd, J = 9.2, 11.0 Hz, 1H); 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 253 (MH+)
【０２１２】
実施例３６
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)
メタノール(２ml)中の{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸(実施例１で製造)(６４mg、０.２５１mmol)および(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−(４−クロロベンジル)−３−メチルピペリジン−４−アミン(実施例３５ａで製造)(６０mg、０.２５１mmol)の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ(３ml)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlのＨ２Ｏ中１６５mgのＮａＯＨ)を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、ＴＦＡ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水、０.１％ＴＦＡ中１０〜７０％アセトニトリル)により精製し、標記化合物(６９mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.50 (s, 4H); 7.22 (dd, J = 6.9, 8.1 Hz, 1H); 6.79 (dd, J = 2.5, 10.8 Hz, 1H); 6.69 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 3.97 (m, 2H); 3.67-3.44 (m, 5H); 3.36 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.11 (dd, J = 6.0, 12.7 Hz, 1H); 3.08 (m, 1H); 2.88 (t, J = 12.0 Hz, 1H); 2.35 (m, 2H); 2.11 (m, 1H); 1.42 (s, 3H); 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 1.5 H); 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 1.5 H).
APCI-MS: m/z 479 (MH+)
【０２１３】
実施例３７
２−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)プロパン酸
２−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)プロパン酸メチル(３７ａ、３４mg、６９μmol)を、ＴＨＦ(０.６０ml)、ＭｅＯＨ(０.６０ml)およびＨ２Ｏ(０.１５ml)に溶かした。ＬｉＯＨ(０.４０ml、０.４１mmol)の水溶液をエステル３７ａに加え、生成した混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除き、生じた残渣をＣＨ３ＣＮに溶かし、ＡｃＯＨを加えることにより酸性化した。粗物質を、溶離剤として２ｇ／ＬのＮＨ４ＯＡｃを含むＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを用いる C18-plug(Varian Mega Bond Elut C18)での濾過により精製した。凍結乾燥後、標記化合物を２９mg(８５％)の白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.33 (s, 4H), 7.24 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 6.69 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.70 (dq, J = 22.0, 7.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.39 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 4H), 1.87 - 1.66 (m, 2H), 1.44 (ddd, J = 14.9, 7.0, 5.8 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 479 [MH+].
LC (方法 A) RT = 6.47 分. 98.7% UV 220 nm.
LC (方法 B) RT = 6.10 分. 99.4% UV 220 nm
【０２１４】
２−(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)プロパン酸メチル(３７ａ)
粗２−(４−フルオロ−２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル(３７ｂ、４７mg、０.１７mmol)を、ＭｅＯＨ(１.２ml)に溶かし、次いで１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(４１mg、０.１８mmol)に加えた。生じた混合物を２０時間６０℃で撹拌した。溶媒を真空下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、副題化合物３７ａの４６mg(３７ｃから６１％)のジアステレオマー混合物を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.30 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 11.6, 9.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.7, 9.0 Hz, 1H), 3.63 (s (一方のジアステレオマー), 3H), 3.62 (s (他方のジアステレオマー), 3H), 3.49 (s, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.73 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.06 (br t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 2.3 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 493 [MH+]
【０２１５】
２−(４−フルオロ−２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル(３７ｂ)
２−(４−フルオロ−２−{[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル(３７ｃ、５０mg、０.１５mmol)を、ＡｃＯＨ(０.４５ml)に溶解した。ＨＢｒ(８０mg、０.４６mmol、ＡｃＯＨ中４５％)をジオキソラン３７ｃに加え、生じた混合物を３０℃で４時間撹拌した。ＮａＯＭｅ(固体および１Ｍ溶液)およびＭｅＯＨを、ｐＨ１２になるまで分割して加えた。ＡｃＯＨを加えることにより、反応混合物を中和し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機相をＨ２Ｏ(３×５ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮することにより、粗副題化合物３７ｂを固体として得た。
APCI-MS: m/z 310 [MH+ + CH3CN]
【０２１６】
２−(４−フルオロ−２−{[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸メチル(３７ｃ)
ＤＥＡＤ(１９０μl、１.２mmol)およびトリフェニルホスフィン(３１８mg、１.２mmol)を、０℃でＴＨＦ(２.５ml)中の２−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(３７ｄ、１.０mmol、２００mg)の溶液に加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、Avenoza, A. Cativiela, C.; Peregrina, J. M.; Sucunza, D.; Zurbano M. M. Tetrahedron: Asymmetry、２００１、１３８３−１３８８に記載された(Ｒ)−(２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メタノール(１.０mmol、１７５mg、純度８４％)を加えた。生成した反応混合物を室温に到達させながら１６時間撹拌した後、５時間５０℃に加熱した。室温でさらに撹拌後、溶媒を真空下で留去し、残渣をＥｔ２Ｏ(３ml)に溶解し、一晩室温で放置した。形成された結晶を濾過により除去し、濾液を、溶離剤としてペンタン、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。副題化合物３７ｃを固体として５９mg(１８％)得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.18 (dt, J = 0.2, 7.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 12H).
APCI-MS: m/z 327 [MH+]
【０２１７】
２−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(３７ｄ)
２−(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)酢酸メチル(３７ｅ、２９９mg、１.４１mmol)をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−３０℃に冷却した。温度を−２０℃未満に維持しながら、三臭化ホウ素(２.８２ml、２.８２mmol)を滴下した。反応物を３５分間撹拌した後、ＭｅＯＨでクエンチングした。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、ｐＨを７に調節し、次いで２相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２(１×３ml)で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより副題化合物３７ｄを固体として２７８mg(９９％)得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.09 (m, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 2H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０２１８】
２−(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)プロパン酸メチル(３７ｅ)
２−(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)酢酸メチル(欧州特許第１３４０７６１号記載の要領で製造)(５００mg、２.５２mmol)を、ＴＨＦ(２ml)に溶解し、０℃に冷却した。ＬＤＡ(１.８９ml、３.７８mmol)を滴下し、生成した混合物を３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。ＤＭＰＵ(２６０μl)およびＴＨＦ(０.５ml)に溶かしたヨウ化メチル(２５１μl、４.０４mmol)を加え、反応混合物を−１０〜−３０℃で５時間撹拌した。ＭｅＯＨの添加により、反応をクエンチングし、ＨＣｌ(５Ｍ、水溶液)の添加により中和し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ(３×３ml)で抽出し、有機相を合わせ、次いでＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ(Kromasil カラム、１００−５−Ｃ１８、２５０×２０mm、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中１５〜７５％ＣＨ３ＣＮ)により精製した。副題化合物３７ｅを３０８mg(５８％)得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.16 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０２１９】
実施例３８
２−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェノキシ]酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)
ＴＨＦ(３ml)中の[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル](３−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(実施例７で製造)(４２２mg、１.１mmol)、ピロカテコール(１４５mg、１.３２mmol)およびＰｈ３Ｐ(３４６mg、１.３２mmol)の溶液に、ＴＨＦ(２ml)中のＤＥＡＤ(２３０mg、１.３２mmol)の溶液を室温でゆっくりと加えた。滴下完了後、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０.２％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中０〜１.５％メタノール)により精製し、[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル][３−(２−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(８００mg、大量のトリフェニルホスフィンオキシドが混入)を得た。この物質の一部(１３５mg)をＤＭＦ(２ml)に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３(３２６mg、１mmol)および２−ブロモプロパン酸メチル(０.１１２ml)を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌し、酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ(３ml)に溶解し、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlの水中１６５mgのＮａＯＨ)を加え、８０℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、ＴＦＡを加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水、０.１％ＴＦＡ中１０〜８０％アセトニトリル)により精製し、標記化合物(２７mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.49 (s, 4H); 7.05-6.92 (m, 4H); 4.79 (q, 1H); 4.28 (s, 2H); 4.20 (m, 2H); 3.56 (br.d, J = 12.7 Hz, 2H); 3.49 (m, 1H); 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 3.01 (br.t, J = 12.0 Hz, 2H); 2.38 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 447 (MH+)
【０２２０】
実施例３９
[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェノキシ]酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)
ＤＭＦ(２.５ml)中の[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル][３−(２−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(実施例３８)(２５４mg)の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(３２６mg、１mmol)およびブロモ酢酸メチル(０.０９６ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ(３ml)に溶解し、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlの水中１６５mgのＮａＯＨ)を加え、８０℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、ＴＦＡを加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水、０.１％ＴＦＡ中１０〜７５％アセトニトリル)により精製し、標記化合物(３０mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.50 (s, 4H); 7.06- 6.94 (m, 4H); 4.70 (s, 2H); 4.32 (s, 2H); 4.21 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 3.64-3.50 (m, 3H); 3.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 3.10 (t, J = 12.9 Hz, 2H); 2.39 (br.d, J = 13.3 Hz, 2H); 2.20 (m, 2H); 2.01 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 433 (MH+)
【０２２１】
実施例４０
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)
{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸(実施例１)(５.４ml、０.０２１mmol)および１−(４−クロロベンジル)−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−アミン(４０ａ、６mg、０.０２１mmol)を、メタノール(１ml)中に取り、８０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ(３ml)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液(１.５mlの水中１６５mgのＮａＯＨ)を加え、混合物を８６℃で３.５時間撹拌し、０℃に冷却し、ＴＦＡ水溶液を加えることによりｐＨを２に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水、０.１％ＴＦＡ中１０〜８５％アセトニトリル)により精製し、標記化合物(２mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.48 (br.d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.32 (br.d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.23 (dd, J = 6.5, 8.3 Hz, 1H); 6.81 (dd, J = 2.5, 11.0 Hz, 1H); 6.70 (m, 1H); 4.12 (br, s, 2H); 4.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 3.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 3.74-3.54 (m, 3H); 3.41 (d, J =12.9 Hz, 1H); 3.20 (d, J = 12.9 Hz, 1H); 2.21 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 1.44 (s, 3H); 1.38 (s, 6H); 1.20 (s, 6H).
APCI-MS: m/z 521 (MH+)
【０２２２】
１−(４−クロロベンジル)−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−アミン(４０ａ)
１−(４−クロロベンジル)−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−オン−オキシム(４０ｂ、１８０mg、０.６１mmol)の冷(氷−水浴)溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液(２ml、２mmol)をゆっくりと加えた。滴下完了後、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１０ml)をゆっくりと加えた。滴下完了後、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、０.２％ＮＨ４ＯＨ中０〜１.５％メタノール)により精製し、副題化合物(７０mg)を得た。
APCI-MS: m/z 281 (MH+)
【０２２３】
１−(４−クロロベンジル)−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−オン−オキシム(４０ｂ)
ピリジン(６ml)中の１−(４−クロロベンジル)−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−オン(４０ｃ、１９６mg、０.７mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１３８mg、２mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、真空下でトルエンと共蒸発させ、副題化合物(１８５mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.41 (m, 2H); 7.28 (m, 2H); 6.98 (br.s, 1H); 3.81 (s, 2H); 2.60 (br.s, 2H); 2.29 (s, 2H); 1.08 (s, 12H).
APCI-MS: m/z 295 (MH+)
【０２２４】
１−(４−クロロベンジル)−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−オン(４０ｃ)
４−クロロベンジルブロミド(１.０２ｇ、５mmol)を、ＤＭＦ(１０ml)中の２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−オン(１.５５ｇ、１０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３.２６ｇ、１０mmol)の懸濁液に加え、混合物を９０℃で８時間撹拌し、さらなる分量の４−クロロベンジルブロミド(１.０２ｇ、５mmol)を加え、一晩撹拌した。さらなる分量のＣｓ２ＣＯ３(３.２５ｇ、１０mmol)、次いで４−クロロベンジルブロミド(２.０５ｇ、１０mmol)を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、０.２％ＮＨ４ＯＨ中０〜０.５％メタノール)により精製し、副題化合物(２００mg)を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.43 (br.d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.31 (m, 2H); 3.91 (s, 2H); 2.43 (s, 4H); 1.17 (s, 12H).
APCI-MS: m/z 280 (MH+)
【０２２５】
実施例４１
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
(２Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−アミン(４１ａ、３２mg、１２５μmol)および{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(１ａ、３２mg、１２５μmol)を、エタノール(３.０ml)に溶解し、混合物を８０℃で３６時間撹拌した。溶媒を真空下で留去し、混合物を、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を用いる逆相ＨＰＬＣ(Kromasil カラム、１００−５−Ｃ１８、２５０×２０mm)により精製した。アセトニトリルおよびＨ２Ｏ(０.０３％ＮＨ３)を用いる逆相ＨＰＬＣ(Purosphere カラム)による以下のジアステレオマー分離により、(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)アセテート(８mg)および(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸メチル(３mg、実施例４２で使用)を得た。次いで、(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)アセテートをエタノール(１ml)に溶解し、２ＭのＮａＯＨ水溶液(１ml)を加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を用いる逆相ＨＰＬＣ(Kromasil カラム、１００−５−Ｃ１８、２５０×２０mm)により精製した。凍結乾燥後、１０mg(１１％)の標記化合物４１を無色粉末として得た。
１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.51 (s, 4H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.71 (br.d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.09 (br.d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 23.4, 15.7 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.35 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.33 (br.s, 1H), 2.07 (q, J = 12.9 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
APCI-MS m/z: 493 [MH+]
【０２２６】
(２Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−アミン(４１ａ)
ＴＨＦ(１０ml)中の(２Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−オンオキシム(３４ａ、１６４mg、６１０μmol)の撹拌溶液を０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(１Ｍ、３ml、３mmol)を滴下した。混合物を１６時間４℃で保ち、次いで、室温で２４時間撹拌し、メタノール(０.５ml)によりクエンチングした。無機沈殿物を濾過により除去し、生成物を、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を用いる逆相ＨＰＬＣ(Kromasil カラム、１００−５−Ｃ１８、２５０×２０mm)により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３水溶液(１Ｍ、１０ml)を加え、混合物を酢酸エチル(２×２５ml)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、無色油状物を得た。収率６７mg(４３％)。
APCI-MS m/z: 253 [MH+]
【０２２７】
実施例４２
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸メチル(３mg、６μmol、実施例４１)をエタノール(１ml)に溶解し、２ＭのＮａＯＨ水溶液(１ml)を加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を用いる逆相ＨＰＬＣ(Kromasil カラム、１００−５−Ｃ１８、２５０×２０mm)により精製した。凍結乾燥後、５mg(６％)の標記化合物４２を無色粉末として得た。
１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.50 (s, 4H), 7.24 (dd, J = 8.1, 8.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.37 (br.s, 1H), 4.19 (br.s, 1H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
APCI-MS m/z: 493 [MH+]
【０２２８】
実施例４３
３−[２−(３−{[(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]プロパン酸
実施例３７記載の手順にしたがって、３−[２−(３−{[(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]プロパン酸メチル４３ａから出発して標記化合物を製造した。粗生成物を、溶離剤として２ｇ／ｌのＮＨ４ＯＡｃを含むＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを用いる C18-plug(Varian Mega Bond Elut C18)での濾過により精製した。凍結乾燥後、標記化合物を１６mg(９９％)の白色固体として得た。
１H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.33 (s, 4H), 7.15 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.36 (m, 2H, 溶媒のシグナルで部分的に覆われている), 2.90 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.94 (s, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.51 (q, J = 11.6 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 459 [MH+].
LC (方法 A) RT = 6.31 分. 98.3% UV 220 nm.
LC (方法 B) RT = 6.13 分. 96.0% UV 220 nm
【０２２９】
３−[２−(３−{[(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]プロパン酸メチル(４３ａ)
(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−および(２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−アミンの混合物(４１ｂ、３７mg、０.１５mmol)を、ＤＭＦ(１.５ml)に溶解し、３−(２−(３−クロロプロポキシ)フェニル)プロパン酸メチル(４３ｂ、３８mg、０.１５mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２２mg、０.１６mmol)、およびＫＩ(１０mg、５８μmol)を加えた。この混合物を６５℃で２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ジアステレオマーの粗混合物を精製し、逆相ＨＰＬＣ(Kromasil カラム、１００−５−Ｃ１８、２５０×２０mm、１ml／ｌのＮＨ４ＯＨを含むＨ２Ｏ中５〜９５％ＣＨ３ＣＮ)により分離した。副題化合物４３ａを１６mg(２３％)得た。
１H NMR (400 MHz, ｄ3-アセトニトリル): δ 7.30 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.99 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 3H), 1.87 (５重線 d, J = 6.4, 1.8 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 473 [MH+]
【０２３０】
３−[２−(３−クロロプロポキシ)フェニル]プロパン酸メチル(４３ｂ)
ＤＭＦ(７５ml)中の３(２−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(５ｇ、２７.７４mmol)および１−ブロモ−３−クロロプロパン(５.２４ｇ、３３.３mmol)の溶液に、炭酸カリウム(７.７ｇ、５５.５mmol)を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。冷却後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離剤としてヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３.１７ｇ(４４％)の副題化合物４３ｂを得た。
【０２３１】
実施例４４
３−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}プロポキシ)フェニル]プロパン酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
ＤＭＦ中の１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(４４ａ)(１.３６ｇ、５.２５mmol)、３−[２−(３−クロロプロポキシ)フェニル]プロパン酸メチル(１.２８ｇ、５.０mmol)および炭酸カリウム(１.４５ｇ、１０.５mmol)の混合物を、６００℃で１６時間撹拌した。これを冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で褐色油状物に濃縮した。油状物を２.０ＭのＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨで加水分解した。有機溶媒を除去し、粗物質を２.０ＭのＨＣｌによりｐＨ１に調節した。ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥後、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製することにより、１６４mgの標記化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.7(d, J = 9.5Hz, 1H), 7.62(d, J = 10.8, 2.2Hz, 1H) 7.50(m, 1H), 7.16(dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.4, 1H), 6.89(m, 1H), 4.12-4.16(t, 4H); 3.66 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 3H); 3.40-3.52 (m, 3H), 2.88-2.94 (m, 4H); 2.54 (t, 2H); 2.21-2.36 (m, 4H).
APCI-MS m/z: 465,467[MH+]
【０２３２】
１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(４４ａ)
ＤＭＦ(２００ml)中のｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート(６.２ｇ、３１.０mmol)の溶液に、４−(ブロモメチル)−１,２−ジクロロベンゼン(７.４９ｇ、３０.９６mmol)および炭酸ナトリウム(３.９４ｇ、３７.２mmol)を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、２０％ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ(２００ml)に溶解し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、２.０ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ジクロロメタンに抽出し、乾燥し、真空下で濃縮することにより、１.４０ｇの目的化合物を得た。それ以上精製せずにこれを使用する。
【０２３３】
実施例４５
{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
メタノール(３ml)中の１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(５４mg、０.２１０mmol)および(４−フルオロ−２−{[(２Ｓ)−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル(５０mg、０.１９７mmol)の溶液を、６１℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ(１：１、３ml)および２.０ＭのＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ(２.０ml)水溶液を加え、生成した混合物を室温で３時間撹拌し、次いでジクロロメタンにより希釈し、濃酢酸アンモニウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣで精製することにより、４０mgの標記化合物を得た。
１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.84(s, 1H), 7.7(d, J = 9.5Hz, 1H), 7.54(dd, J = 10.8, 2.2Hz, 1H) 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.64-3.43 (m, 5H), 3.38 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.44 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 500.1 [MH+]
【０２３４】
実施例４６
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
(２Ｓ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−アミン(４６ａ、３５mg、１４０μmol)および{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}酢酸メチル(１ａ、３５mg、１４０μmol)を、エタノール(３.０ml)に溶解し、混合物を８０℃で３６時間撹拌した。溶媒を真空下で留去し、混合物を、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を用いる逆相ＨＰＬＣ(Kromasil カラム、１００−５−Ｃ１８、２５０×２０mm)により精製した。アセトニトリルおよびＨ２Ｏ(０.０３％ＮＨ３)を用いる逆相ＨＰＬＣ(Purosphere カラム)による以下のジアステレオマー分離により、(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)アセテート(１２mg)および(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸メチル(６mg、実施例４８で使用)を得た。次いで、(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)アセテートをエタノール(１ml)に溶解し、２ＭのＮａＯＨ水溶液(１ml)を加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を用いる逆相ＨＰＬＣ(Kromasil カラム、１００−５−Ｃ１８、２５０×２０mm)により精製した。凍結乾燥後、１０mg(１１％)の標記化合物４６を無色粉末として得た。
１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.52 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (br.d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.13 (br.d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 20.4, 9.6 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 20.5, 15.7 Hz, 2H), 3.49 (br.s, 1H), 3.37 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.11 (dd, J = 25.7, 12.5 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
APCI-MS m/z: 493 [MH+]
【０２３５】
(２Ｓ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−アミン(４７ａ)
(２Ｓ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−オンオキシム(３４ｂ、１６７mg、６３０μmol)から、４１ａについて記載した要領で製造した。収率７１mg(４５％)。
APCI-MS m/z: 253 [MH+]
【０２３６】
実施例４７
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
(２−{[(２Ｓ)−３−{[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−２,５−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸メチル(６mg、１１μmol、実施例４６)を、エタノール(１ml)に溶かし、２ＭのＮａＯＨ水溶液(１ml)を加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を用いる逆相ＨＰＬＣ(Kromasil カラム、１００−５−Ｃ１８、２５０×２０mm)により精製した。凍結乾燥後、８mg(６％)の標記化合物４７を無色粉末として得た。
１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (dd, J = 12.4, 8.8 Hz, 4H), 7.22 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (br.s, 1H), 4.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.90 (br.s, 1H), 3.75 (br.s, 1H), 3.60 (dd, J = 21.1, 15.9 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.60 (br.s, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.13 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
APCI-MS m/z: 493 [MH+]
【０２３７】
実施例４８
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)酢酸ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
メタノール(３ml)中の１−(４−クロロベンジル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オン(４８ａ、３０mg、０.１１７mmol)の溶液に、(４−フルオロ−２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル(３０mg、０.１１７mmol)を加えた。溶液を６０℃で一晩撹拌した後、２.０ＭのＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(２.０ml)およびＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ(１：１、４ml)を加え、撹拌をさらに４時間続行した。溶媒を蒸発させ、生じた粗物質を、ＲＰ−ＨＰＬＣ[Kromasil カラム、１００−５−Ｃ１８、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)]で精製した。７mgの標記化合物を得た。
１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 4H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.69 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.0 (t, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.81 (d, 7.95, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.25(s, 6H).
APCI-MS m/z: 494.02 [MH+]
【０２３８】
１−(４−クロロベンジル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オン(４８ａ)
メタノール(４ml)中の１−(４−クロロベンジル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オンの撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(２１４mg、２.７８mmol)を加え、３０℃で１８時間放置した。生成した混合物を０℃に冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム(１７５mg、２.７８mmol)を加えた。１５分後、冷却浴を除き、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固し、水で磨砕し、水を濃ＨＣｌ(〜ｐＨ３)で酸性化し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を乾燥し、濃縮乾固することにより、３５mgの副題化合物を得、これをそれ以上精製せずに実施例４８で使用した。
【０２３９】
１−(４−クロロベンジル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オン(４８ｂ)
ＤＭＦ中の３,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−４−オン(４ｃ)(９５mg、０.７４６mmol)および炭酸カリウム(５１６mg)の混合物を、室温で１時間撹拌した。１−(ブロモメチル)−４−クロロベンゼン(１５４mg、０.７４６mmol)を加え、混合物をさらに４時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮することにより、１５０mgの粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２４０】
３,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−４−オン(４８ｃ)
ＴＨＦ(５ml)中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３１５mg、１.５８mmol)の氷浴冷却溶液に、ヨードメタン(１４４μl)およびナトリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド(１９６mg、２.０４mmol)を加えた。混合物を室温に到達させ、撹拌を室温で一晩続けた。次いで、溶媒を蒸発により真空下で除去し、残渣をジクロロメタン中に取り、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣に、ＴＦＡ(ＣＨ２Ｃｌ２中２０％)を加え、溶液を室温で６時間撹拌した後、真空下で濃縮し、粗生成物をそれ以上精製せずに使用した。
【０２４１】
実施例４９
(２Ｓ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
アルゴン下、ＮＭＰ(５０ml)中の２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]ベンゾニトリル(４９ａ)(１.８ｇ、４.５mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(８７７mg、１３.５mmol)およびトリエチルアミン塩酸塩(９４７mg、６.８８mmol)を加えた。混合物を１５０℃に温め、４時間撹拌した。周囲温度に冷却後、混合物を水(１５０ml)で希釈し、２ＭのＨＣｌでｐＨを４に調節後、ＥｔＯＡｃ(３＊２００ml)で抽出した。有機層を１０％(ｗ／ｗ)ＮａＯＨ水溶液で抽出した。アルカリ性抽出物をジエチルエーテルで洗浄し、次いでｐＨを４に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。ＲＰ−ＨＰＬＣ[Kromasil カラム、１００−５−Ｃ１８、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)]で精製することにより、標記化合物を得た(１２０mg、３０％)。
【０２４２】
２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]ベンゾニトリル(４９ａ)
エタノール中の２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンゾニトリル(４９ｂ)(１.４２ｇ、８.０mmol)および１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(２.０ｇ、８.９mmol)の溶液を、８０℃で４時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗物質をジクロロメタン中に取り、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮することにより、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(４：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ)により、１.９ｇの標記化合物４９ａを得た(５９％)。
【０２４３】
２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンゾニトリル(４９ｂ)
ＤＭＦ(３００ml)中の(２Ｓ)−２−オキシラン−２−イルメチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(９０.８ｇ、４１.９７mmol)、２−ヒドロキシベンゾニトリル(５ｇ、４１.９７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２７.３５ｇ、８３.９４mmol)の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物(６ｇ)は、それ以上精製せずに使用した。
【０２４４】
実施例５０
(２Ｓ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−メチル−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール
実施例４９について記載したプロトコルにしたがって、ＮＭＰ(４ml)中の２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]ベンゾニトリル(５０ａ)およびアジ化ナトリウム(１９７mg、３.０２mmol)およびトリエチルアンモニウム塩酸塩(２１１mg、１.８２mmol)から、標記化合物を製造し、ＨＣｌ塩として１６０mg(３５％)を得た。
【０２４５】
２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]ベンゾニトリル(５０ａ)
(４９ａ)について記載したプロトコルにしたがって、２−{[(２Ｓ)−２−メトキシオキシラン−２−イル]メトキシ}ベンゾニトリル(５０ｂ)および１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(２２７mg、１.０１mmol)から出発して副題化合物を製造した。生じた残渣は、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０２４６】
２−[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イルメトキシ]ベンゾニトリル(５０ｂ)
(４９ｂ)について記載したプロトコルにしたがって、ＤＭＦ(４ml)中の[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(２７６mg、１.０６mmol)、２−ヒドロキシベンゾニトリル(１２０mg、１.０１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(７００mg、２.１４mmol)から出発して、副題化合物を製造した。それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０２４７】
実施例５１
(２Ｓ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]プロパン−２−オール ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(２４mg、１０５μmol)および５−{２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンジル}−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール(５１ａ、５０mg、１０５μmol)を、エタノール(３.０ml)に溶かし、混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン(１０ml)に溶かした。トリフルオロ酢酸(２ml)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を用いる逆相ＨＰＬＣ(Kromasil カラム、１００−５−Ｃ１８、２５０×２０mm)により単離した。凍結乾燥後、７mg(１０％)の標記化合物１を無色粉末として得た。
１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (dd, Ｊ ＝ 20.1, 8.5 Hz, 4H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 15.8, 1.4 Hz, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 3.66 (br.d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.22 (m, 3H), 3.10 (dd, J = 12.4, 9.8 Hz, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ: 457 [ＭＨ+]
【０２４８】
５−{２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンジル}−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール(５１ａ)
１ａについて記載したプロトコルにしたがって、２−[(２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル]フェノール(５１ｂ、５０mg、１２０μmol)および(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(３１mg、１２０μmol)から出発して副題化合物を製造した。収率：無色油状物として５０mg(８８％)。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.20 (m, 9H), 7.16 (dd, J = 15.6, 1.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 6H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.72 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H)
【０２４９】
２−[(２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル]フェノール(５１ｂ)
ジクロロメタン(１０ml)中の５−(２−メトキシベンジル)−１Ｈ−テトラゾール(５１ｃ、４７８mg、２.３mmol)の撹拌溶液を０℃に冷却した。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中１Ｍ溶液、５.０ml、５.０mmol)を滴下した。撹拌を室温で３時間続けた。次いで、混合物をメタノール(２ml)でクエンチングし、水(２×１０ml)、および１ＭのＮａＯＨ(２×１０ml)で抽出した。水性抽出物を合わせ、ＨＣｌ(２Ｍ)でｐＨ１に酸性化し、蒸発乾固した。固体残渣をアセトンで抽出した。アセトンを蒸発させると、２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノールの白色残渣が生じ、これを水(２０ml)に溶かした。この溶液に、ＮａＯＨ水溶液(２Ｍ、０.５ml、１００μmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(brimide)(１６mg、５０μmol)およびジクロロメタン(２０ml)を加えた。ジクロロメタン(１０ml)中の１,１’,１”−(クロロメタントリイ(チ)ル)トリベンゼン(２７８mg、１００μmol)の溶液を激しく撹拌しながら滴下した。撹拌を室温で２時間続行し、次いで層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、１：４)により精製し、白色固体、１５０mg(３６％)を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (br.s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 9H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, 6H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H)
【０２５０】
５−(２−メトキシベンジル)−１Ｈ−テトラゾール(５１ｃ)
１−メチルピロリジン−２−オン(１０ml)中の(２−メトキシフェニル)アセトニトリル(１.４７ｇ、１０mmol)、アジ化ナトリウム(１.９５ｇ、３０mmol)およびトリエチルアミン塩酸塩(２.０６ｇ、１５mmol)の混合物を、１３０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水(１００ml)中に注いだ。濃ＨＣｌでｐＨを１に調節し、混合物を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。有機画分を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、褐色結晶、１.９７ｇ(定量的)を得た。
１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ: 191 [ＭＨ+]
【０２５１】
実施例５２
(２Ｓ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−メチル−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]プロパン−２−オール ビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
ＤＭＦ(２ml)中の(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)アセトニトリル(５２ａ、１７８mg、０.４１６mmol)、ＮａＮ３(２７０mg、４.１６mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(２２３mg、４.１６mmol)の混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。さらなる分量のＮａＮ３(２７０mg)およびＮＨ４Ｃｌ(２２３mg)を加え、８０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、これをＨＰＬＣ(水、０.１％ＴＦＡ中１０〜６０％アセトニトリル)にかけることにより、標記化合物(５５mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.52 (s, 4H); 7.40 (m, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.00 (m, 2H); 4.38 (s, 4H); 3.91 (s, 2H); 3.66 (m, 2H); 3.50 (m, 1H); 3.30 (d, 1H); 3.18 m, 2H); 3.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 2.49 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 1.33 (s, 3H)。
ＡＰＣＩ-ＭＳ: ｍ／ｚ 471 (ＭＨ+)
【０２５２】
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)アセトニトリル(５２ａ)
ＤＭＦ(３ml)中の[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(２３２mg、０.８４５mmol)、(２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)アセトニトリル(５２ｂ、１１３mg、０.８４８mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３３２mg、１.０２mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をメタノール(３ml)中に取り、１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(１９０mg、０.８４８mmol)を加え、反応混合物を８０℃で７時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、０.２％ＮＨ４ＯＨ中０〜２％メタノール)により精製し、副題化合物(１８２mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.37-7.26 (m, 6H); 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.95 (m, 1H); 4.52 (br.s, 1H); 3.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 3.85 (s, 2H); 3.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 3.40 (s, 2H); 2.62 (m, 4H); 2.35 (m, 1H); 1.91 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 1.10 (m, 5H).
ＡＰＣＩ-ＭＳ: ｍ／ｚ 428 (ＭＨ+)
【０２５３】
(２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)アセトニトリル(５２ｂ)
２−(ヒドロキシメチル)フェノール(６２０mg、５mmol)を、５.５時間１２０℃のＤＭＦ中のＮａＣＮ(２４５mg、５mmol)で処理し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油スピリット４０−６０中０〜３０％酢酸エチル)により精製し、副題化合物(１２０mg)を得た。(Bioorg.Med.Chem. ２００５、１３、１９８９)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.18 (br.s, 1H); 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 6.80 (m, 1H); 3.78 (s, 2H).
ＡＰＣＩ-ＭＳ: ｍ／ｚ 134 (ＭＨ+)
【０２５４】
実施例５３
(２Ｓ)−１−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−３−[５−フルオロ−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン−２−オール ビス(トリフルオロ酢酸)
ＤＭＦ(５ml)中の(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)アセトニトリル(５３ａ、３４６mg、０.７７mmol)、ＮａＮ３(６５０mg、１０mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(５３６mg、１０mmol)の懸濁液を、８０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却し、ＨＰＬＣ(水、０.１％ＴＦＡ中１０〜６０％アセトニトリル)にかけることにより、標記化合物(１４０mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.51 (s, 4H); 7.39 (dd, J = 6.5, 8.3 Hz, 1H); 6.77 (m, 2H); 4.31 (s, 4H); 3.90 (m, 2H); 3.60 (br.d, J = 12.2 Hz, 2H); 3.49 (m, 1H); 3.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 2.41 (br.d, J = 13.3 Hz, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.35 (s, 3H).
ＡＰＣＩ-ＭＳ: ｍ／ｚ 489 (ＭＨ+)
【０２５５】
(２−{[(２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}−４−フルオロフェニル)アセトニトリル(５３ａ)
ＤＭＦ(３ml)中の[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル・３−ニトロベンゼンスルホネート(３１７mg、１.１６mmol)、(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(５３ｂ、１７６mg、１.１６mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４５３mg、１.３９mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をメタノール(２ml)に溶解し、１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−アミン(２６０mg、１.１６mmol)を加え、８０℃で７時間撹拌し、室温に冷却し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、０.２％ＮＨ４ＯＨ中０〜２％メタノール)により精製し、副題化合物(３５０mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.26 (m, 5H); 6.68 (m, 2H); 3.85 (s, 2H); 3.62 (s, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.00 (d, J = 12.6 Hz, 1H); 2,80 (br.d, J = 11.1 Hz, 2H); 2.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H); 2.44 (m, 1H); 2.00 (br.d, J = 11.3 Hz, 2H); 1.88 (m, 2H); 1.37 (m, 2H); 1.35 (s, 3H).
ＡＰＣＩ-ＭＳ: ｍ／ｚ 446 (ＭＨ+)
【０２５６】
(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(５３ｂ)
ＴＨＦ(１０ml、１０mmol)中のＬｉＡｌＨ４の冷(氷−水浴)溶液に、ＴＨＦ(５ml)中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸(６２４mg、４mmol)の溶液を滴下した。滴下完了後、氷浴を除き、反応混合物を室温で約２日半撹拌し、０℃に冷却し、希ＨＣｌ水溶液(２０ml)を注意深く加えた。氷浴を除き、室温で４０分後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水およびＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をＤＭＦ(３ml)に溶解し、ＮａＣＮ(２３０mg、４.６９mmol)を加え、反応混合物を１２０℃で４.５時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油スピリット４０−６０中０〜２０％酢酸エチル)により精製し、副題化合物(１８０mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.60 (br.s, 1H); 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 6.64 (m, 2H); 3.68 (s, 2H)。
【０２５７】
ヒトＣＣＲ１結合検定法
膜
組換えヒトＣＣＲ１を安定して発現する、ＥＣＡＣＣからのＨＥＫ２９３細胞(ＨＥＫ−ＣＣＲ１)を用いて、ＣＣＲ１を含む細胞膜を調製した。膜を−７０℃で貯蔵した。各バッチの膜の濃度を、３３ｐＭ[１２５Ｉ]ＭＩＰ−１αの１０％特異結合に調節した。
【０２５８】
結合検定法
１７５００単位／ＬのBacitracin(Sigma、カタログ番号Ｂ１０２５)を加えた検定緩衝液ｐＨ７.４((１３７mMのＮａＣｌ(Merck、カタログ番号１.０６４０４)、５.７mMのグルコース(Sigma、カタログ番号Ｇ５４００)、２.７mMのＫＣｌ(Sigma、カタログ番号Ｐ−９３３３)、０.３６mMのＮａＨ２ＰＯ４×Ｈ２Ｏ(Merck、カタログ番号１.０６３４６)、１０mMのＨＥＰＥＳ(Sigma、カタログ番号Ｈ３３７５)、０.１％(ｗ／ｖ)ゼラチン(Sigma、カタログ番号Ｇ２６２５))中で希釈したＨＥＫ−ＣＣＲ１膜１００μLを、９６ウェルフィルタープレート(０.４５μmオパーク Millipore カタログ番号ＭＨＶＢ Ｎ４５５０)の各ウェルに加えた。１０％ＤＭＳＯを含む、検定緩衝液中の化合物１２μlを加えることにより、１×１０−５.５〜１×１０−９.５Ｍの最終化合物濃度とした。１２μlの冷ヒト組換えＭＩＰ−１α(２７０−ＬＤ−０５０、R & D Systems、オクスフォード、英国)、１０％ＤＭＳＯを補った検定緩衝液中での１０nM最終濃度を、非特異的結合対照(ＮＳＢ)としてある一定のウェル(化合物不含有)に含ませた。１０％ＤＭＳＯを含む１２μl検定緩衝液を、ある一定のウェル(化合物不含有)に加えることにより、最大結合(Ｂ０)を検出した。
【０２５９】
３３ｐＭのウェル中で最終濃度に検定緩衝液中で希釈した１２μlの[１２５Ｉ]ＭＩＰ−１αを、全ウェルに加えた。次いで、蓋付きプレートを室温で１.５時間インキュベーションした。インキュベーション後、ウェルを真空濾過(MultiScreen Resist Vacuum Manifold システム、Millipore)により空にし、２００μlの検定緩衝液で１回洗浄した。洗浄後、全ウェルに５０μlのシンチレーション液(OptiPhase “Supermix”、Wallac Oy、ツルコ、フィンランド国)を投与した。Wallac Trilux 1450 MicroBeta カウンターを用いて、結合した[１２５Ｉ]ＭＩＰ−１αを測定した。ウインドウ設定：低５−高１０２０、１分計数／ウェル。
【０２６０】
置換パーセントおよびＩＣ５０の計算
以下の等式を用いて、置換パーセントを計算した。
置換パーセント＝１−((cpm試験−cpmＮＳＢ)／(Ｂ０cpm−cpmＮＳＢ))
式中：
cpm試験＝膜および化合物および[１２５Ｉ]ＭＩＰ−１αを含むウェルでの平均cpm；
ＮＳＢ＝膜およびＭＩＰ−１αおよび[１２５Ｉ]ＭＩＰ−１αを含むウェルにおける平均cpm(非特異的結合)；
Ｂ０＝膜および検定緩衝液および[１２５Ｉ]ＭＩＰ−１αを含むウェルにおける平均cpm(最大結合)。
【０２６１】
５０％置換をもたらす化合物のモル濃度(ＩＣ５０)を、ExcelベースのプログラムＸＬフィット(バージョン２.０.９)を用いて導き、４パラメータロジスティック関数にデータを適合させた。
１μM未満のＩＣ５０値を実施例化合物の各々について測定した。
【国際調査報告】
2009514853.tif 000028
2009514853.tif 000029
2009514853.tif 000030
2009514853.tif 000031
2009514853.tif 000032
2009514853.tif 000033
2009514853.tif 000034