(57)【要約】  本発明は式（１）の化合物の製造方法を包含するもので、この方法は、一般式（２）の化合物を触媒及び溶媒の存在下、水素圧のもとで反応させて一般式（１）で表される化合物を形成するもので、式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ４は請求項１で定義したとおりである。【化１】2009537486.tif 000052
2009537486.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される化合物の製造方法であって
【化１】
2009537486.tif 000036
（式中、
ＡはC4-10シクロアルキル又は５〜10員のヘテロシクロアルキルを示し、後者は、-O-、-NRc-及び-S(O)n-から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子の基を含み、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素又はC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-12シクロアルキルアルキル、５〜６員のヘテロアリール及び３〜８員のヘテロシクロアルキルから選択される基であって、１個以上の同一又は異なるＲa及び／又はＲbで置換されていてもよい基を示すか、或いは、
Ｒ1とＲ2は、結合している窒素原子と一緒になって３〜14員のヘテロシクロアルキル又は５〜12員のヘテロアリールを形成し、この環式基は１個以上の同一又は異なるＲa及び／又はＲbで置換されていてもよく、
Ｒ3は、１個以上の同一又は異なるＲa及び／又はＲbで置換されていてもよい、C6-10アリール又は５〜12員のヘテロアリールを示し、
Ｒ4は水素又は１個以上の同一又は異なるＲa及び／又はＲbで置換されていてもよいC1-6アルキル基を示すか、或いは、
Ｒ3とＲ4は、結合している炭素原子と一緒になってC3-10シクロアルキル又は３〜14員のヘテロシクロアルキルを形成し、この環は縮合されてアリール又はヘテロアリールとなっていてもよく、また、その結果得られる環式基が１個以上の同一又は異なるＲa及び／又はＲbで置換されていてもよく、
ｎは０、１又は２を示し、
Ｒaはそれぞれ独立して、C1-6アルキル、２〜６員のヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、５〜12員のヘテロアリール、６〜18員のヘテロアリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル及び４〜14員のヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒbはそれぞれ適した基を示し、それぞれ独立して-ORc、C1-3-ハロアルキルオキシ、-OCF3、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rc)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rc)NRcRc、-C(O)N(Rc)ORc、-C(NRc)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRc)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRc)NRcRc、-N(Rc)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORc)C(O)Rc、-N(Rc)C(NRc)Rc、-N(Rc)N(Rc)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rc)C(S)Rc、-N(Rc)S(O)Rc、-N(Rc)S(O)ORc、-N(Rc)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rc)S(O)2ORc、-N(Rc)S(O)2NRcRc、-N(Rc)[S(O)2]2Rc、-N(Rc)C(O)ORc、-N(Rc)C(O)SRc、-N(Rc)C(O)NRcRc、-N(Rc)C(O)NRcNRcRc、-N(Rc)N(Rc)C(O)NRcRc、-N(Rc)C(S)NRcRc、-[N(Rc)C(O)]2Rc、-N(Rc)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rc)[C(O)]2ORc、-N(Rc)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rc)C(O)]2ORc、-N(Rc)C(NRc)ORc、-N(Rc)C(NOH)Rc、-N(Rc)C(NRc)SRc及び-N(Rc)C(NRc)NRcRcから選択され、
Ｒcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルを示す）、
下記一般式（２）の化合物を触媒及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで水素添加を行い、一般式（１）の化合物を形成する方法。
【化２】
2009537486.tif 000037
【請求項２】
前記水素添加を酸を添加せずに行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記環ＡがC4-7シクロアルキルを示す、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
一般式（２ａ）で表される化合物：
【化３】
2009537486.tif 000038
を触媒及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで水素添加を行い、一般式（１ａ）の化合物を形成する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【化４】
2009537486.tif 000039
【請求項５】
二酸化白金（IV）を触媒として使用する、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
一般式（３）で表される化合物：
【化５】
2009537486.tif 000040
を脱水剤又は溶媒の存在下で下記一般式（４）の第一アミンと反応させて、一般式（２）の化合物を形成することを特徴とする、請求項１〜３又は５のいずれか１項記載の方法。
【化６】
2009537486.tif 000041
【請求項７】
一般式（５）で表される化合物：
【化７】
2009537486.tif 000042
（式中、Ｘは１〜７員のアルキレンブリッジを示し、メチレンブリッジは、-O-、-NRc-及び-S(O)n-から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子の基で置換されていてもよい）
を溶媒の存在下、塩基条件で分子内環化反応させ、一般式（３）の化合物を形成することを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
一般式（１）の化合物を、木炭担持パラジウム又は水酸化パラジウム（II）及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで反応させて一般式（６）の化合物を形成することを特徴とする、請求項７記載の方法。
【化８】
2009537486.tif 000043
【請求項９】
一般式（３ａ）で表される化合物：
【化９】
2009537486.tif 000044
を脱水剤又は溶媒の存在下で1-フェニルエチルアミンと反応させて、一般式（２ａ）の化合物を形成することを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項１０】
一般式（５ａ）で表される化合物：
【化１０】
2009537486.tif 000045
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲaは式（１）で前記定義した通りである）
を溶媒の存在下、塩基条件で分子内環化反応させ、一般式（３ａ）の化合物を形成することを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記一般式（１ａ）の化合物を、触媒としての木炭担持パラジウム又は水酸化パラジウム（II）及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで反応させて一般式（６ａ）の化合物を形成することを特徴とする、請求項４記載の方法。
【化１１】
2009537486.tif 000046
【請求項１２】
一般式（２ｂ）で表される化合物：
【化１２】
2009537486.tif 000047
を触媒及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで水素添加を行い、一般式（１ｂ）の化合物を形成する、請求項４記載の方法。
【化１３】
2009537486.tif 000048
【請求項１３】
一般式（２ｃ）で表される化合物：
【化１４】
2009537486.tif 000049
を触媒及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで水素添加を行い、一般式（１ｃ）の化合物を形成する、請求項４記載の方法。
【化１５】
2009537486.tif 000050
【請求項１４】
下記一般式（２ａ）、（１ｂ）及び（１ｃ）から選択される化合物。
【化１６】
2009537486.tif 000051
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記定義の通りである）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キラルな環状β−アミノカルボキサミドの新規な製造方法に関する。β−アミノカルボキサミドはペプチドミメティック構造を構築するための有機合成において有用な合成成分である。
【背景技術】
【０００２】
キラルで環状の置換β−アミノエステル塩の製造方法は米国特許第6,835,841号に記載されている。この方法では、環状β−ケトエステルのアミンとの反応により形式的に得ることができる環状β−エナミノエステルを、水素圧力下、白金触媒を存在させて水素添加を行うもので、この間、例えば酢酸等の酸を水素添加基質に対して過剰に添加する。記載の方法はキラルな環状β−アミノカルボキサミドの合成には容易に適用することができず、特にエナミンの窒素が例えば1-フェニルエチル基で置換されている場合は簡単に適用ができない。この場合、公知の条件のもとでは芳香環の水素添加も起きるので、結果として、β−アミノカルボキサミドを形成するためのキラル補助基が水素添加で開裂することが不可能になる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、環状β−アミノカルボキサミドのジアステレオ選択性及び収率が高い直接的な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前記目的は、式（１）で表される化合物を調製する本発明による方法で達成されるもので、
【０００５】
【化１】
2009537486.tif 000003
【０００６】
（式中、
ＡはC4-10シクロアルキル又は５〜10員のヘテロシクロアルキルを示し、後者は、-O-、-NRc-及び-S(O)n-から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子の基を含み、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素又はC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-12シクロアルキルアルキル、５〜６員のヘテロアリール及び３〜８員のヘテロシクロアルキルから選択される基であって、１個以上の同一又は異なるＲa及び／又はＲbで置換されていてもよい基を示すか、或いは、
Ｒ1及びＲ2は、結合している窒素原子と一緒になって３〜14員のヘテロシクロアルキル又は５〜12員のヘテロアリールを形成し、この環式基は１個以上の同一又は異なるＲa及び／又はＲbで置換されていてもよく、
Ｒ3は、１個以上の同一又は異なるＲa及び／又はＲbで置換されていてもよい、C6-10アリール又は５〜12員のヘテロアリールを示し、
Ｒ4は水素又は１個以上の同一又は異なるＲa及び／又はＲbで置換されていてもよいC1-6アルキル基を示すか、或いは、
Ｒ3及びＲ4は、結合している炭素原子と一緒になってC3-10シクロアルキル又は３〜14員のヘテロシクロアルキルを形成し、この環は縮合されてアリール又はヘテロアリールとなっていてもよく、また、その結果得られる環式基が１個以上の同一又は異なるＲa及び／又はＲbで置換されていてもよく、
ｎは０、１又は２を示し、
Ｒaはそれぞれ独立して、C1-6アルキル、２〜６員のヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、５〜12員のヘテロアリール、６〜18員のヘテロアリールアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル及び４〜14員のヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
【０００７】
Ｒbはそれぞれ適した基を示し、それぞれ独立して-ORc、C1-3-ハロアルキルオキシ、-OCF3、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rc)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rc)NRcRc、-C(O)N(Rc)ORc、-C(NRc)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRc)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRc)NRcRc、-N(Rc)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORc)C(O)Rc、-N(Rc)C(NRc)Rc、-N(Rc)N(Rc)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rc)C(S)Rc、-N(Rc)S(O)Rc、-N(Rc)S(O)ORc、-N(Rc)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rc)S(O)2ORc、-N(Rc)S(O)2NRcRc、-N(Rc)[S(O)2]2Rc、-N(Rc)C(O)ORc、-N(Rc)C(O)SRc、-N(Rc)C(O)NRcRc、-N(Rc)C(O)NRcNRcRc、-N(Rc)N(Rc)C(O)NRcRc、-N(Rc)C(S)NRcRc、-[N(Rc)C(O)]2Rc、-N(Rc)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rc)[C(O)]2ORc、-N(Rc)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rc)C(O)]2ORc、-N(Rc)C(NRc)ORc、-N(Rc)C(NOH)Rc、-N(Rc)C(NRc)SRc及び-N(Rc)C(NRc)NRcRcから選択され、
Ｒcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルを示す）下記一般式（２）の化合物を触媒及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで水素添加を行い、一般式（１）の化合物を形成するものである。
【０００８】
【化２】
2009537486.tif 000004
【０００９】
本発明の態様の１つでは、上記方法が酸を添加せずに水素添加を行うことに特徴づけられる。
また別の態様では、本発明は、ＡがC4-7シクロアルキルを示す本願明細書上記の方法に関する。
別の態様では、本発明は、一般式（２ａ）で表される化合物：
【００１０】
【化３】
2009537486.tif 000005
【００１１】
を触媒及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで水素添加を行い、一般式（１ａ）の化合物を形成する方法に関する。
【００１２】
【化４】
2009537486.tif 000006
【００１３】
また別の態様では、本発明は二酸化白金（IV）を触媒として使用する本願明細書上記の方法に関する。
別の態様では、本発明は一般式（３）で表される化合物：
【００１４】
【化５】
2009537486.tif 000007
【００１５】
を脱水剤又は溶媒の存在下で下記一般式（４）の第一アミンと反応させて、一般式（２）の化合物を形成する方法に関する。
【００１６】
【化６】
2009537486.tif 000008
【００１７】
本発明の別の態様は、一般式（５）で表される化合物：
【００１８】
【化７】
2009537486.tif 000009
【００１９】
（式中、Ｘは１〜７員のアルキレンブリッジを示し、メチレンブリッジは、-O-、-NRc-及び-S(O)n-から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子の基で置換されていてもよい）
を溶媒の存在下、塩基条件で分子内環化反応させ、一般式（３）の化合物を形成する本願明細書上記の方法に関する。
また別の態様では、本発明は、木炭担持パラジウム又は水酸化パラジウム（II）及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで一般式（１）の化合物を反応させて下記一般式（６）の化合物を形成する方法に関する。
【００２０】
【化８】
2009537486.tif 000010
【００２１】
本発明の別の態様は、一般式（３ａ）で表される化合物：
【００２２】
【化９】
2009537486.tif 000011
【００２３】
を脱水剤又は溶媒の存在下で1-フェニルエチルアミンと反応させて、一般式（２ａ）の化合物を形成する方法に関する。
本発明の別の態様は、一般式（５ａ）で表される化合物：
【００２４】
【化１０】
2009537486.tif 000012
【００２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲaは前記定義の通りである）
を溶媒の存在下、塩基条件で分子内環化反応させ、一般式（３ａ）の化合物を形成する方法に関する。
また別の態様では、本発明は、触媒としての木炭担持パラジウム又は水酸化パラジウム（II）及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで一般式（１ａ）の化合物を反応させて下記一般式（６ａ）の化合物を形成する方法に関する。
【００２６】
【化１１】
2009537486.tif 000013
【００２７】
別の態様では、本発明は、下記一般式（２ｂ）で表される化合物：
【００２８】
【化１２】
2009537486.tif 000014
【００２９】
を触媒及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで水素添加を行い、一般式（１ｂ）の化合物を形成する方法に関する。
【００３０】
【化１３】
2009537486.tif 000015
【００３１】
別の態様では、本発明は、下記一般式（２ｃ）で表される化合物：
【００３２】
【化１４】
2009537486.tif 000016
【００３３】
を触媒及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで水素添加を行い、一般式（１ｃ）の化合物を形成する方法に関する。
【００３４】
【化１５】
2009537486.tif 000017
【００３５】
本発明の別の態様は、一般式（２ａ）、（１ｂ）及び（１ｃ）から選択される化合物に関するもので、式中、Ｒ1及びＲ2は前記定義の通りである。
【００３６】
【化１６】
2009537486.tif 000018
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
定義：
本願明細書で使用のごとく、特に記載のないかぎり以下の定義が適用される。
アルキルはいずれの場合も直鎖（分岐していない）又は分岐の飽和脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味する。ここに定義する基は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルを意味し、これらの用語は存在可能なすべての異性体を包含するもので、例えば、プロピルの場合はn-プロピルやiso-プロピル、ブチルの場合はn-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル及びt-ブチルなどが挙げられる。
ヘテロアルキルは、直鎖（分岐していない）又は分岐の脂肪族炭化水素鎖であって、１〜３個のヘテロ原子が挿入されているものを指す。ヘテロアルキル鎖に存在可能な炭素原子及び窒素原子は、それぞれ互いに独立して置換されていてもよく、ヘテロ原子はそれぞれ独立して、O、N及びSから選択される（例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、2-ジイソプロピルアミノエチル、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチルである）。
【００３８】
ハロアルキルは、本願明細書で前記に定義したようなアルキルであって、その中の１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたもので、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CHFCH2CH3及び-CHFCH2CF3が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子を指す。
シクロアルキルは、単環式基、二環式基又は橋かけ二環式基及びスピロ系の基を意味し、環式基は飽和した環でもよいが、不飽和非芳香環でもよく、二重結合を含んでいてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、スピロ[2.5]オクタン及びスピロ[3.3]ヘプタンが挙げられる。
シクロアルキルアルキルは前記で定義したような非環状アルキルを含み、炭素原子（通常は末端炭素原子）に結合した水素原子が前記定義のシクロアルキルで置換されている。
アリールは少なくとも１個の芳香環を有し、６〜１２個の炭素原子を有する単環式基又は二環式基で、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが挙げられる。
アリールアルキルは、前記で定義したような非環式アルキルを含み、炭素原子（通常は末端炭素原子）に結合した水素原子が前記定義のアリール基で置換されている。
【００３９】
ヘテロアリールとは、１個以上の炭素原子のかわりに１個以上の同一でも異なっていてもよいヘテロ原子、例えば、窒素、イオウ又は酸素原子を含む、少なくとも１個の芳香環を有する単環式基又は二環式基を意味する。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル-N-オキサイドテトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、インドリニル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド、ベンゾチオピラニル-S-オキサイド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキサイドが挙げられる。
【００４０】
ヘテロアリールアルキルは、本願明細書前記で定義した非環状アルキルを包含し、炭素原子（通常は末端炭素原子）に結合した水素原子が前記定義のヘテロアリール基で置換されている。
ヘテロシクロアルキルは、飽和又は不飽和の炭素原子３〜１４個を有する非芳香単環式基、二環式基又は橋かけ二環式及びスピロ環式基で、１個以上の炭素原子のかわりに窒素、酸素又はイオウ等のヘテロ原子を有する。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノナン、2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン、1-オキサ-3,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン及び2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンが挙げられる。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、本願明細書前記の定義の非環状アルキルであって、炭素原子（通常は末端炭素原子）に結合した水素原子が前記定義のヘテロシクロアルキル基で置換されている。
記号『＊』の使用については、分子中、この印のついた部分に不斉炭素原子があることを示している。
本発明の特徴及び利点については、以下に示す詳細な実施例から明らかになるが、これらの実施例は一例として本発明の広い概要を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４１】
実験のセクション
環状β−ケトカルボキサミドの調製
式Ａ−１（第一アミンを使った場合、得られた生成物３は式Ａ−２による生成物７に相当する）
【００４２】
【化１７】
2009537486.tif 000019
【００４３】
式Ａ−２
【化１８】
2009537486.tif 000020
【００４４】
式Ａ−３
【化１９】
2009537486.tif 000021
【００４５】
（式中、
Ｘは１〜７員のアルキレンブリッジに相当し、メチレン基は-O-、-NRc-又は-S(O)n-のヘテロ原子又はヘテロ原子の基で置換されていてもよく、
Ｒa、Ｒc及びｎは式（１）記載の定義を有する。）
一般式構造３を有する環状β-ケトカルボキサミドは、環状β−ケトカルボキシレート１を第一アミン又は第二アミンと反応させて調製することができる（式Ａ−１）。
或いは、求核性環状エナミン４（形式的には、環状ケトンと、例えばモルホリン、ピロリジン等の環状第二アミンＢとから得られる）を出発物質として、好適なイソシアネート５と反応させ、中間体６を引き続き加水分解することにより調製することができる（７、式Ａ−２）。
環状β-ケトカルボキサミド３の別の調製方法は、ジカルボン酸８の半エステル上でアミドの形成を行って中間体生成物９を形成し、これをディークマン分子内縮合で環化する方法である（式Ａ−３）。
キラルな環状β−アミノカルボキサミドの概略的な調製方法
式Ｂ−１
【００４６】
【化２０】
2009537486.tif 000022
【００４７】
β−ケトカルボキサミド３及び７から、鏡像異性的に純粋な第一アミン１０を用いてキラルな環状β−エナミノカルボキサミド１１を生成することが可能であり、これは、ジアステレオ選択的水素添加の基質の役目を果たす（１２、式Ｂ−１）。
式Ｂ−２
(R)-又は(S)-1-フェニルエチルアミンをキラル補助基として使用した後、開裂して遊離アミノ基を得ることによる、キラルな環状β−アミノカルボキサミドの調製
【００４８】
【化２１】
2009537486.tif 000023
【００４９】
好ましくはキラルな第一アミン、とりわけ(R)-又は(S)-1-フェニルエチルアミンを使って（R-11a又はS-11a、式Ｂ−２）、β−エナミノカルボキサミド１１を形成する。好ましいことに、この方法によると後記条件下での水素添加中に選択性の高いジアステレオ異性体が形成される。好ましくは60:40より大きいジアステレオマー比率、特に好ましくは80:20より大きいジアステレオマー比率、とりわけ好ましくは90:10より大きいジアステレオマー比率が得られる。
化合物R-11a及びS-11aという構造的に同等のカルボキシレートについては、例えば酢酸などの酸を過剰に（水素添加の基質に対して）添加することによりジアステレオ選択的に水素添加することができることが従来技術より公知である。しかしながら、このような反応条件を前記基質11aにあてはめると、水素添加が過度にすすむことになる。即ち、当量のＨ２を吸収した後も水素の吸収がとまらないことになる。キラル補助基のフェニル基も水素添加される。本発明のプロセス中で該当するβ−エナミノカルボキサミド11aを水素添加する際に酸の添加を行わないことにより、前記のフェニル基の水素添加が本発明の方法では行われないようにする。
ジアステレオ選択的還元後、例えばメチルシクロヘキサン等の親油性溶媒から、又は、例えばアルコール／水等の極性溶媒混合物から直接結晶化させることにより、好適に形成された所望のジアステレオ異性体を精製することができる。即ち、中間体生成物R-12a-1S,2R又はS-12a-1R,2Sは塩の形態にして析出させる必要はなく、ジアステオマー純度が99％より高い。
キラル補助基として(R)-1-フェニルエチルアミンを用いた場合、R-12aの新たに形成された２個の不斉炭素原子は立体配置1S,2Rが優勢であり、(S)-1-フェニルエチルアミンをS-12aで使用した場合は立体配置1R,2Sとなる。即ち、いずれの場合も、環Ａ（R-12a-1S,2R又はS-12a-1R,2S、式Ｂ−２）ではシス形が存在する。次いでフェネチル基の水素添加による開裂で、対応する環状β−アミノカルボキサミド13-1S,2R又は13-1R,2Sが99％より高い鏡像異性体純度で得られる。
【００５０】
使用される好適な溶媒はプロトン性溶媒と非プロトン溶媒のいずれも可能である。プロトン系溶媒とは例えば水やアルコール類で、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、エチレングリコール及びトリフルオロエタノールなどが挙げられる。非プロトン溶媒としては、とりわけエーテル類が挙げられ、例えばテトラヒドロフラン（THF）、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン及びジメトキシエタン、例えばジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミド等のカルボキサミド類、N-メチルピロリジノン、N-エチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルプロピル尿素、アセトニトリル、例えば酢酸エチルや酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、例えばアセトン、エチルメチルケトン及びメチルイソブチルケトン等のケトン類、トルエン又はメチルシクロヘキサン等の炭化水素化合物、並びに、上記溶媒の混合物が挙げられる。
使用される脱水剤は、オルトギ酸トリメチル等のオルトエステル類、又は、例えばチタンテトライソプロポキシド等の金属化合物が挙げられる。
好適な水素添加触媒としては、とりわけパラジウム、ニッケル、ロジウム、ルテニウム及びイリジウム等の遷移金属が含まれる。また、金属が担体物質に分散されていてもよい。特に好適な触媒は、例えば活性炭担持白金又は二酸化白金（IV）等の白金、ラネーニッケル、或いは、例えば活性炭担持パラジウム等のパラジウムである。
水素圧は１〜150bar、好ましくは１〜100bar、特に好ましくは１〜80barの範囲である。
水素添加中の温度は０〜150℃、好ましくは10〜100℃、特に好ましくは20〜80℃の範囲である。
【００５１】
使用する水素添加触媒の量は、水素添加基質を基準として0.01〜50質量％、好ましくは0.05〜30質量％、特に好ましくは0.1〜20質量％の範囲である。
環状β−アミノカルボキサミドの本発明による製造方法の使用については、本願明細書後記に一例として記載する。一般式の置換基は本明細書前記に規定した定義を有する。これらの合成例は本発明を説明することを目的とするもので、その内容に本発明を限定するものではなく、また、方法の特徴の範囲をこれらの実施例に限定するものでもない。出発化合物の調製が記載されていない場合は、それらの化合物が市販品として入手できるか、又は、本明細書に記載の公知化合物又は公知方法と同様にして調製することができる。文献記載の物質は公開されている合成方法にしたがって調製する。
〔実施例１〕
β−ケトカルボキサミド7-aの調製（合成方法１）
【００５２】
【化２２】
2009537486.tif 000024
【００５３】
シクロペンタノン-2-カルボン酸メチル 1-a（400g）及びイソプロピルアミン（860g）を、加圧反応器のシクロヘキサン（４L）中、３時間160℃で加熱する。溶媒を蒸発濃縮する。残渣にメチルシクロヘキサン（500mL）を添加し、60〜70℃に加熱する。反応混合物を室温（RT）で16時間攪拌し、冷却後さらに-10℃で２時間攪拌する。固形物を吸引濾過して冷たいメチルシクロヘキサンで洗浄する。225gのアミド2-aを得る。
MS-ESI+：211 (M+H)+
【００５４】
【化２３】
2009537486.tif 000025
【００５５】
アミド2-a（222g）を含むテトラヒドロフラン（700mL）溶液を６Ｎ塩酸（270mL）と混合し、室温で16時間、さらに40〜50℃で11時間攪拌する。濃塩酸（74g）を添加して、混合物を室温でさらに16時間攪拌する。飽和食塩水（500mL）を加えて析出した塩を吸引濾過する。有機相を分別し飽和食塩水（250mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、トルエンを使って数回蒸発濃縮する。残った固形物を酢酸エチル（700mL）と投入し（digested）、形成された懸濁液を吸引濾過して濾液を蒸発濃縮する。155gのβ−ケトカルボキサミド7-aを得る。
MS-ESI+：170 (M+H)+
〔実施例２〕
β−ケトカルボキサミド7-aの調製（合成方法２）
【００５６】
【化２４】
2009537486.tif 000026
【００５７】
N-(1-シクロペンテン-1-イル)モルホリン4-a（144mL）及びイソプロピルイソシアネート5-a（86.4mL）を含むトルエン（300mL）溶液を70℃で２時間攪拌する。20℃に冷却後、激しく攪拌して完全に冷却しながら６Ｎ塩酸（250mL）を添加する。混合物を20℃で1.5時間攪拌し、析出した固形物を吸引濾過してトルエン（100mL）で洗浄する。トルエン相を分別し、水性相を数回塩化メチレン（各回ごとに100mL）で抽出する。有機相をあわせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発濃縮する（粗生成物Ａ）。吸引濾過した固形物を塩化メチレン（各回ごとに100mL）に３回投入し、塩化メチレン相をあわせて乾燥させ、溶媒分を蒸発濃縮する（粗生成物Ｂ）。
粗生成物Ａ及びＢをあわせて減圧下で蒸留する。102gのβ−ケトカルボキサミド7-aを得る（沸点：0.1mbarにおいて150℃）
MS-ESI+：170 (M+H)+
〔実施例３ａ〕
β−ケトカルボキサミド7-aの調製（合成方法３）
【００５８】
【化２５】
2009537486.tif 000027
【００５９】
アジピン酸モノメチル8-a（2.56kg）を含むトルエン（21.5L）とジメチルホルムアミド（30mL）とを還流する。塩化チオニル（1.22L）を0.5時間以内に滴下する（大量の気体が発生）。混合物をさらに1.6時間還流させた後、わずかに減圧した状態でトルエン（13L）を留去させる。20℃に冷却してトルエン（10L）を加え、混合物を６℃に冷却して2-プロピルアミン（2.83kg）を含むトルエン（3L）溶液を加え、温度が13℃を超えないようにする。これを室温で16時間攪拌し、析出した2-プロピルアミン塩酸塩を濾過して取り出す。濾液を活性炭（600g）と混合して濾過を行い、溶媒を蒸発濃縮する。4.2kgの油状物が得られるが、冷却につれ固化する。粗生成物（9-a）にはトルエンの残量が存在するが、さらに精製を行わずに次の工程で使用する。
MS-ESI+：202 (M+H)+
【００６０】
【化２６】
2009537486.tif 000028
【００６１】
カリウムt-ブトキシド（1.07kg）を含むトルエン（20L）を還流させる。この溶液に、粗生成物9-a（1.61kg）を含むトルエン（10L）溶液を添加し、混合物を２時間還流させて、トルエン（６L）を蒸留する。トルエン（３L）を添加して再度蒸留する（４L）。17℃に冷却してから６Ｎ塩酸（1.67L）を加え、活性炭で裏張りした吸引フィルタを使って析出した塩化カリウムを濾過する。濾液を蒸発濃縮して残渣を酢酸エチル／メチルシクロヘキサンから結晶化させる。774gのβ−ケトカルボキサミド7-aを得る。テトラヒドロフランの抽出により活性炭フィルタの残渣から更に252gのβ−ケトカルボキサミド7-aを単離することができる。
MS-ESI+：170 (M+H)+
〔実施例３ｂ〕
β−ケトカルボキサミド7-aの調製（合成方法３）
【００６２】
【化２７】
2009537486.tif 000029
【００６３】
ｉ）酸塩化物の調製
アジピン酸モノメチル8-a（20kg）を含むトルエン（180L）とジメチルホルムアミド（300mL）とを70℃に加熱する。１時間以内に塩化チオニル（16.34kg）を計量しながら供給する。混合物をトルエン（10L）で洗浄し、反応混合物を70℃で１時間攪拌する。その後、トルエン（50L）を減圧下で蒸留する。
ii）アミドの形成
酸塩化物溶液を15℃に冷却する。15〜25℃でイソプロピルアミン（18.45kg）を含むトルエン（30L）溶液を計量して投入する。これをトルエン（10L）で洗浄し、反応混合物を20℃で30 分間攪拌する。40℃に加熱して脱塩水（18L）を加える。水性相を分別する。減圧下、有機相から溶媒60Lを蒸留する。
iii）環化
ナトリウムt-アミレート（66.02kg、トルエン中 25％）を含むトルエン（80L）とt-アミルアルコール（80L）とを100℃に加熱する。温度100℃でこの溶液にアミド溶液を１時間以内に添加する。これをトルエン（20L）で洗浄し、懸濁液を95〜100℃で１〜２時間攪拌する。さらに、30〜40℃に冷却して脱塩水（30L）で希釈する。30〜40℃で塩酸（18.97kg、30％、工業用）を添加して混合物を脱塩水（６L）で洗浄する。水性相を分別する。減圧下、有機相から溶媒282Lを蒸留する。
生成した溶液を50℃に加熱し、40〜50℃でメチルシクロヘキサン（160L）で希釈する。２時間以内に混合物を４℃に冷却し、この温度でさらに30分間攪拌する。生成物を遠心分離にかけ、メチルシクロヘキサン（20L）とトルエン（20L）との混合物で洗浄する。生成物を40℃で乾燥させる。15.4kgの生成物7-aを得る。
〔実施例４ａ〕
環状β−エナミノカルボキサミドR-11a-aの調製
【００６４】
【化２８】
2009537486.tif 000030
【００６５】
β−ケトカルボキサミド7-a（11.3g）と(R)-1-フェニルエチルアミン（９g）とを含むトルエン溶液を、ロータリーエバポレータを用いて減圧下、60〜70℃で蒸発濃縮する。水が共沸的に留出しなくなるまでトルエンを加える。その後、溶媒を完全に蒸発濃縮する。残渣をメチルシクロヘキサン（150mL）と混合して70℃に加熱する。冷却後、混合物を０℃で２時間攪拌して、固形物を吸引濾過し、冷たいメチルシクロヘキサンで洗浄する。13.5gのβ−エナミノカルボキサミドR-11a-aを得る。
MS-ESI+：273 (M+H)+
〔実施例４ｂ〕
環状β−エナミノカルボキサミドR-11a-aの調製
【００６６】
【化２９】
2009537486.tif 000031
【００６７】
β−ケトカルボキサミド7-a（15kg）を含むトルエン（105L）を105℃に加熱する。この温度で(R)-1-フェニルエチルアミン（11.82kg）を添加し、混合物を15Lのトルエンで洗浄する。水分離器を使って水がもう分取されなくなるまで還流させる。混合物を30℃に冷却し、脱塩水（15L）を添加する。水性相を分離させる。減圧下で有機相から105Lのトルエンを留去する。その後、メチルシクロヘキサン（75L）を50℃で添加し、30Lの溶媒分を再び減圧下で留去する。温度55℃で残渣に7.5Lのt-ブチルメチルエーテルを添加し、混合物を43℃に冷却する。これをイノキュレート（inoculate）して１時間以内で15℃に冷却する。15℃で30分間攪拌した後、生成物を遠心分離にかけてメチルシクロヘキサン（30L）で洗浄し、乾燥箱中40 ℃で乾燥させる。17.3kgの生成物R-11a-aを得る。
〔実施例５ａ〕
環状β−アミノカルボキサミドR-12a-a-1S.2Rの調製
【００６８】
【化３０】
2009537486.tif 000032
【００６９】
β−エナミノカルボキサミドR-11a-a（108g）を含む無水エタノール（１L）溶液を、二酸化白金（IV）（６g）の存在下、水素圧力５bar、温度20℃で３時間水素添加を行う。触媒を濾過により取り除き、溶液を蒸発濃縮する。得られた粗生成物（1S,2R:1R,2S = 94:6、HPLC）をメチルシクロヘキサン（500mL）に溶解させ、完全に濾過を行い、-19℃に冷却する。析出物を吸引濾過して、濾過ケークを冷たいメチルシクロヘキサンで洗浄する。80gのβ−アミノカルボキサミドR-12a-a-1S,2Rを得る（1S,2R:1R,2S > 99:1、HPLC）。
MS-ESI+：275 (M+H)+ 
上記方法と同様にして、二酸化白金（IV）の存在下、水素圧力20bar、温度30℃、メタノール中でβ−エナミノカルボキサミドR-11a-aの水素添加を水素の取り込みが終了するまで行う。
〔実施例５ｂ〕
環状β−アミノカルボキサミドR-12a-a-1S,2Rの調製
【００７０】
【化３１】
2009537486.tif 000033
【００７１】
二酸化白金（IV）（0.5g）及び活性炭（５g)の存在下、水素圧力60psi、温度20℃でβ−エナミノカルボキサミドR-11a-a（50g）を含むメタノール（250mL）溶液の水素添加を行う。薄膜クロマトグラフィーを用いてこの反応を監視する。反応終了後、触媒を濾取し、50mLのメタノールで洗浄する（ジアステレオ選択性は、1S,2R:1R,2S = 96:4、HPLC）。メタノール200mLを留去し、250mLのn-ヘプタンを添加する。溶媒分150mLを共沸蒸留により留去する。さらに200mLのn-ヘプタンを加えて、再度溶媒100mLを共沸蒸留により留去する。この混合物を45℃に冷却し、イノキュレートする。これを20℃に冷却し、室温で30分間攪拌する。混合物を吸引濾過し、n-ヘプタンで洗浄する。37.5gのβ−アミノカルボキサミドR-12a-a-1S,2Rを得る（1S,2R:1R,2S > 99.5:0.5、HPLC）。
〔実施例６ａ〕
環状遊離β−アミノカルボキサミド13-a-1S,2R [シスペンタシン-イソプロピルアミド、(1S,2R)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド]の調製
【００７２】
【化３２】
2009537486.tif 000034
【００７３】
β−アミノカルボキサミドR-12a-a-1S,2R（82.5g）を含むメタノール（700mL）溶液を、活性炭担持水酸化パラジウム（II）(８g、20質量％）の存在下、水素圧力４bar、温度50℃で６時間水素添加を行う。触媒を濾過で取り除き、溶液を蒸発濃縮する。(1S,2R)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド13-a-1S,2Rが結晶化して油状物質として得られる（1S,2R:1R,2S > 99:1、キラルHPLC）。
MS-ESI+：171 (M+H)+
(1S,2R)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド13-a-1S,2Rの調製と同様にして、相当する(1R,2S)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド13-a-1R,2Sを(S)-1-フェニルエチルアミンを用いて調製する。
MS-ESI+：171 (M+H)+
〔実施例６ｂ〕
環状遊離β−アミノカルボキサミド13-a-1S,2R [シスペンタシン-イソプロピルアミド、(1S,2R)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド] の調製
【００７４】
【化３３】
2009537486.tif 000035
【００７５】
β−アミノカルボキサミドR-12a-a-1S,2R（30g）を含むメタノール（300mL）溶液を、活性炭担持パラジウム(３g、10質量％）の存在下、水素圧力60psi、温度40℃で水素添加を行う。触媒を濾過で取り除き、溶液を蒸発濃縮する。18.2gの(1S,2R)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド13-a-1S,2Rが結晶化して油状物質として得られる（1S,2R:1R,2S > 99:1、キラルHPLC）。
塩の概略的な調製方法
本発明の化合物の塩は、好適な溶媒、例えば酢酸エステル等の好適な溶媒に、又は、アルコールや親油性溶媒、たとえばメチルシクロヘキサン又はトルエン等の溶媒の好適な混合物に化合物を溶解させて、有機酸又は無機酸を好適な溶媒又は溶媒の混合物中に含む溶液を添加するか、或いは、有機酸又は無機酸を直接添加することにより調製される。形成された結晶塩を濾過又は遠心分離にかけて乾燥させる。
〔実施例７ａ〕
塩酸塩の調製
9.5gの13-a-1S,2Rを酢酸エチル120mLに溶解させる。塩化水素10モル濃度のエタノール溶液5.58mLを40〜50℃で添加する。この懸濁液を50℃で30分間攪拌し、20℃に冷却して吸引濾過する。これを20mLの酢酸エチルで洗浄して、空気循環乾燥機40℃で乾燥させる。9.5gの塩酸塩を得る。
融点：183〜184℃
【００７６】
〔実施例７ｂ〕
ベンゼンスルホン酸塩の調製
4.9gの13-a-1S,2Rを、エタノール10mL及びメチルシクロヘキサン40mL中に溶解させる。4.55gのベンゼンスルホン酸を添加する。形成された懸濁液を1.5時間攪拌して吸引濾過する。これを10mLのメチルシクロヘキサンで洗浄し、空気循環乾燥機40℃で乾燥させる。8.05gのベンゼンスルホン酸を得る。
融点：152〜153℃
〔実施例７ｃ〕
実施例７ｂと同様にして、p-トルエンスルホン酸塩を調製する。
融点：155〜156℃
【国際調査報告】
2009537486.tif 000053
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