(57)【要約】【化１】2009538874.tif 000022  本発明は、高いＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択性を有する選択的カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストとしての、硫黄含有ピラゾール誘導体およびそれらのＳ−酸化活性代謝物、これらの化合物の製造方法、該ピラゾール誘導体の合成のために有用な新規中間体、有効成分として１種以上のこれらのピラゾール誘導体を含んでなる製薬学的組成物、ならびに精神医学的および神経学的障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。本化合物は、記号が本明細書において与えられた意味をもつ一般式（Ｉ）を有する。
2009538874.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009538874.tif 000014
［式中、
−  Ｒ１は、Ｈ、ＣｌまたはＢｒを表し、
−  Ｒ２は、ＣｌまたはＢｒを表し、
−  Ｘは、硫黄原子、スルホキシド（Ｓ＝Ｏ）またはスルホン（ＳＯ２）部分を表し、
−  Ｙは、メチルまたはエチル基を表し、
−  ｎは、値１、２または３を有してもよい］
の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、プロドラッグおよびＮ−オキシド、および同位元素標識された式（Ｉ）の化合物、ならびに該式（Ｉ）の化合物およびその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシドまたは同位元素標識された類似体の薬理学的に許容できる塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がＣｌを表し、Ｙがメチル基を表し、ｎが１または２であり、そしてＸが請求項１に与えられた意味を有する、一般式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】
2009538874.tif 000015
によって表される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
製薬学的に許容できる担体および／または少なくとも１種の製薬学的に許容できる補助物質に加えて、有効成分として、請求項１の少なくとも１種の化合物またはその塩の薬理学的に活性のある量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項５】
少なくとも１種のさらなる治療学的作用物をさらに含んでなる、請求項４に記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１の化合物が投与のために適当な形態物にもたらされることを特徴とする、請求項４または請求項５に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項７】
薬物として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）の化合物の合成において有用である、一般式（ＩＶ）
【化３】
2009538874.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは請求項１に与えられた意味を有し、Ｒ４は水素、リチウム、カリウムまたはナトリウム原子を表し、そしてＸは硫黄原子、スルホキシド（Ｓ＝Ｏ）部分またはスルホン（ＳＯ２）部分を表す］の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の化合物の合成において有用である、一般式（Ｖ）
【化４】
2009538874.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは請求項１に与えられた意味を有し、そしてＲ３はメチル、エチルまたはプロピル基を表す］の化合物。
【請求項１０】
精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、特に若年性肥満症および薬物誘導性肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば、神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落関連障害の処置のため、ならびに神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、および敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害および心臓血管障害の処置を含む、カンナビノイド神経伝達が関与する他の疾病の処置のための、製薬学的組成物の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
食欲障害、特に肥満症、若年性肥満症および薬物誘導性肥満症の処置のための製薬学的組成物の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
該製薬学的組成物が、また、少なくとも１種のリパーゼ阻害剤を含有する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
該リパーゼ阻害剤がオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）またはリプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
式（ＶＩＩＩ）
【化５】
2009538874.tif 000018
［式中、Ｒ２およびＹは請求項１に記載の意味を有する］の１−アリール−２−アルキルスルファニル−エタノン誘導体が、連続して、一般式（ＩＸ）
【化６】
2009538874.tif 000019
［式中、Ｒ３は直鎖Ｃ１−３アルキル基（メチル、エチルまたはｎ−プロピル）を表す］のシュウ酸エステル誘導体と、メタノール、エタノールまたはプロパノールのような不活性無水有機溶媒中、アルカン酸ナトリウム（ＮａＯＲ３）のような塩基の存在下で反応され、続いて、一般式（Ｘ）
【化７】
2009538874.tif 000020
［式中、Ｒ１は請求項１に記載の意味を有する］のアリールヒドラジン誘導体と反応されて、一般式（Ｖ）
【化８】
2009538874.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは請求項１に記載の意味を有し、そしてＲ３は直鎖Ｃ１−３アルキル基を表す］のエステルを生成する、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高いＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択性を有する選択的カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストとしての、硫黄含有ピラゾール誘導体およびそれらのＳ−酸化活性代謝物、これらの化合物の製造方法、該ピラゾール誘導体の合成のために有用な新規中間体、有効成分として１種以上のこれらのピラゾール誘導体を含んでなる製薬学的組成物、ならびに精神医学的および神経学的障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。本化合物は一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2009538874.tif 000003
【０００３】
［式中、記号は本明細書に与えられた意味を有する］
を有する。
【背景技術】
【０００４】
ＣＢ受容体親和性を有するピラゾール誘導体は、いくつかの特許出願（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７を含む）、および他の公表物（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）より既知である。ＣＢ１受容体アンタゴニスト、特に、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）として現在既知であるＳＲ１４１７１６Ａ、およびそれらの可能性のある治療学的応用は、いくつかの総説（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６）の主題であった。前記特許出願および文献は、多数のＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択的受容体アンタゴニストを開示している。カンナビノイド（ＣＢ）受容体は、神経学的−、精神医学的−、心臓血管−、胃腸−、生殖−および摂食障害、ならびにがんに関与しているエンドカンナビノイド（ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）系の一部である（非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１）。
【０００５】
ＣＢ１受容体モジュレーターは、精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落関連障害を処置するため、ならびに神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、敗血症性ショック、緑内障、糖尿病、がん、嘔吐、嘔気、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動調節障害および心臓血管障害の処置のための薬物のような、いくつかの可能性のある治療学的応用を有する。
【０００６】
ＣＢ２受容体は、免疫系（脾臓、扁桃、免疫細胞）ならびに小膠細胞および星状細胞において顕著に生じ、そしてまた近年、中枢神経系脳幹および小脳においても見出だされた（非特許文献２２、非特許文献２３）。
【０００７】
低いＣＢ２受容体親和力を有する強力なＣＢ１受容体モジュレーター（すなわち、高いＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択性を有する化合物）は、それらが、望ましくないＣＢ２受容体媒介の副作用、例えば、免疫学的副作用または炎症関連副作用または神経病性疼痛知覚に及ぼす影響を回避できるので、非選択的または低選択的カンナビノイド受容体モジュレーターに比較して有利な化合物である。
【特許文献１】ＷＯ９８／４３６３６
【特許文献２】ＷＯ９８／４３６３５
【特許文献３】ＷＯ２００５／０００８２０
【特許文献４】ＷＯ２００６／０３０１２４
【特許文献５】２００４／０９９１５７
【特許文献６】欧州特許第０８７６３５０号
【特許文献７】米国特許第２００６／０１００２０８号
【非特許文献１】Ｌａｎ，１９９９
【非特許文献２】Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，２００２
【非特許文献３】Ｋａｔｏｃｈ−Ｒｏｕｓｅ，２００３
【非特許文献４】Ｍｅｓｃｈｉｅｒ，２０００
【非特許文献５】Ｍａｔｈｅｗｓ，１９９９
【非特許文献６】Ｂｏｙｄ，２００５
【非特許文献７】Ｓｏｒｂｅｒａ，２００５
【非特許文献８】Ｃａｒａｉ，２００５
【非特許文献９】Ｌａｎｇｅ，２００４，２００５
【非特許文献１０】Ｈｅｒｔｚｏｇ，２００４
【非特許文献１１】Ｓｍｉｔｈ，２００５
【非特許文献１２】Ｔｈａｋｕｒ，２００５
【非特許文献１３】Ｐａｄｇｅｔｔ，２００５
【非特許文献１４】Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，２００５，２００６
【非特許文献１５】Ｒｅｇｇｉａ，２００３
【非特許文献１６】Ａｄａｍ，２００６
【非特許文献１７】Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，２００４
【非特許文献１８】Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ，２００４
【非特許文献１９】Ｌａｍｂｅｒｔ，２００５
【非特許文献２０】Ｖａｎｄｅｖｏｏｒｄｅ，２００５
【非特許文献２１】Ｃｅｎｔｏｎｚｅ，２００７
【非特許文献２２】Ｖａｎ  Ｓｉｃｋｌｅ，２００５
【非特許文献２３】Ａｓｈｔｏｎ，２００６
【発明の開示】
【０００８】
本発明の目的は、高いＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択性とともに、さらに経口的に活性のあるＣＢ１受容体アンタゴニストを開発することであった。
【０００９】
Ｘ（下記参照）がＣＨ２基を表す、式（Ｉ）のある種のピラゾール誘導体はＣＢ１受容体アンタゴニストであることが知られている。驚くべきことに、硫黄原子によるこのＣＨ２基の置換が、ＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストであるのみならず、また、インビボのＣＢ１受容体媒介の薬理学的アッセイにおいて経口的に試験された場合、それらの硫黄を含有しない類似体よりも強力である化合物をもたらすことが見出された。ＸがＳ＝ＯまたはＳＯ２基を表す一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘが硫黄原子を表す一般式（Ｉ）の化合物の代謝物とみなすことができる。ＸがＳ＝Ｏ（スルホキシド）またはＳＯ２（スルホン）基を表す一般式（Ｉ）のそのような化合物は、驚くべきことに、また有意なＣＢ１受容体親和力を惹起することが見出され、そして結果的に、Ｘが硫黄原子を表す一般式（Ｉ）の化合物の活性のあるＳ−酸化代謝物とみなすことができる。活性のある代謝物の生成は、一般に、インビボで治療剤の力価を増進することが知られている。ＸがＳ＝ＯまたはＳＯ２基を表す一般式（Ｉ）の活性な代謝物は、本発明の一部である。チトクロームＰ４５０は、アルキルスルフィドの、対応するスルホキシドおよびスルホンへのそのような代謝的酸化に関与している重要な内生酵素である（Ｄｅｎｉｓｏｖ，２００５；Ｎｎａｎｅ，２００１）。
【００１０】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
2009538874.tif 000004
【００１２】
［式中、
−  Ｒ１は、Ｈ、ＣｌまたはＢｒを表し、
−  Ｒ２は、ＣｌまたはＢｒを表し、
−  Ｘは、硫黄原子、スルホキシド（Ｓ＝Ｏ）またはスルホン（ＳＯ２）部分を表し、
−  Ｙは、メチルまたはエチル基を表し、
−  ｎは、値１、２または３を有してもよい］
の化合物、およびその互変異性体、立体異性体、プロドラッグおよびＮ−オキシド、および同位元素標識された式（Ｉ）の化合物、ならびに該式（Ｉ）の化合物およびその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシドまたは同位元素標識された類似体の薬理学的に許容できる塩、水和物および溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明内のすべてのスルホキシドはキラリティーの中心を含有する。本発明は、式（Ｉ）を有する化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物ならびに個々の立体異性体に関する。また本発明は、式（Ｉ）を有する化合物のＥ異性体、Ｚ異性体およびＥ／Ｚ混合物に関する。
【００１４】
本発明は、特に、Ｒ１およびＲ２がＣｌを表し、Ｙがメチル基を表し、そしてＸが前記意味を有し、ｎが１または２を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
なお一層特に本発明は、式：
【００１６】
【化３】
2009538874.tif 000005
【００１７】
によって表される化合物に関する。
【００１８】
強力なＣＢ１アンタゴニストまたは逆アゴニスト活性により、本発明による化合物は、精神医学的障害、例えば、精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、特に若年性肥満症および薬物誘導性肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば、神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落関連障害の処置における使用のために、ならびに神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、および敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動調節障害および心臓血管障害の処置を含む、カンナビノイド神経伝達が関与する他の疾病の処置のために適当である。
【００１９】
本発明の化合物のカンナビノイド受容体調節活性は、特にリパーゼ阻害剤と組み合わせて使用される場合に、肥満症、若年性肥満症および薬物誘導性肥満症の処置において、それらを特に有用にさせる。そのような組み合わせ調製物において使用できる特定の化合物の例は、（限定されるものではないが）合成リパーゼ阻害剤オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）（ストレプトミセス・トキシトリシニ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｔｏｘｙｔｒｉｃｉｎｉ）由来）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ  Ｂ）（ストレプトミセス・アブラビエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｂｕｒａｖｉｅｎｓｉｓ）由来）のような微生物から単離されるリパーゼ阻害剤、これらの化合物の合成誘導体、ならびにリパーゼ阻害活性を保持することが知られている植物の抽出物、例えば、アルピニア・オフィシナルム（Ａｌｐｉｎｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）の抽出物または３−メチルエーテルガランギン（３−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒｇａｌａｎｇｉｎ）（Ａ．オフィシナルム由来）様のそのような抽出物から単離される化合物である。
【００２０】
また、本発明は、
組成物が、式（Ｉ）の化合物または製薬学的に許容できるその塩、および製薬学的に許容できる担体を含んでなる、例えば、カンナビノイド−ＣＢ１受容体をブロックすることによって処置できる障害または症状を処置するための製薬学的組成物；
方法が、式（Ｉ）の化合物または製薬学的に許容できるその塩を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、カンナビノイド−ＣＢ１受容体をブロックすることによって処置できる障害または症状を処置する方法；
例えば、本明細書に挙げられる障害からなる群から選ばれる障害または症状を処置するための製薬学的組成物；
方法が、式（Ｉ）の化合物または製薬学的に許容できるその塩を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、本明細書に挙げらされる障害からなる群から選ばれる障害または症状を処置する方法；
組成物が、式（Ｉ）の化合物または製薬学的に許容できるその塩、および製薬学的に許容できる担体を含んでなる、本明細書に挙げられる障害を処置するための製薬学的組成物；
方法が、式（Ｉ）の化合物または製薬学的に許容できるその塩を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、本明細書に挙げられる障害を処置する方法；
式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とする被験者に投与することを含む、カンナビノイド−ＣＢ１受容体に拮抗させる方法：
を包含する。
【００２１】
また、本発明は、薬物の製造のための式（Ｉ）による化合物または塩の使用を提供する。
【００２２】
さらに、本発明は、本発明の化合物、または製薬学的に許容できるその塩、または本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物または調合物が、列挙された１種以上の症状を処置するために、同時または連続に、またはその他の１種以上の治療学的作用物との組み合わせ調製物として投与される、組み合わせ治療に関する。そのような他の治療学的作用物は、本発明の化合物の投与前、投与と同時または投与後に投与されてもよい。
【００２３】
また、本発明は、方法が、式（Ｉ）の化合物または製薬学的に許容できるその塩を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、本明細書に挙げられる障害を処置するための、化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法を提供する。
【００２４】
本発明の化合物はカンナビノイドＣＢ１拮抗活性を保持する。本発明の化合物の拮抗活性は、例えば、本明細書に記述されるかまたは当該技術分野において既知の１種以上のアッセイを使用して容易に例証される。
【００２５】
また本発明は、本発明の化合物を製造する方法およびそれらの方法において使用される中間体を提供する。
【００２６】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、かくして、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。
【００２７】
種々の置換基の性質に応じて、分子はさらなる不斉中心をもつことができる。各々そのような不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じることができる。混合物においておよび純粋もしくは部分精製化合物として、可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべては、本発明に属する。本発明はこれらの化合物のそのような異性形態物のすべてを包含する。式（Ｉ）は好適な立体化学をもたない化合物の種類の構造を示す。これらのジアステレオマーの独立した合成、またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適当な変法によって当該技術分野において既知のように達成されてもよい。それらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定されてもよく、これらは必要ならば既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される。化合物のラセミ混合物は、当該技術分野において周知の方法、例えば、鏡像異性体として純粋な化合物に化合物のラセミ混合物を結合させて、ジアステレオマー混合物を生成し、続いて、標準的方法、例えば、分画晶出またはクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマーに分離できる。カップリングは、しばしば、鏡像異性体として純粋な酸もしくは塩基、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を用いる塩の形成からなる。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の切断によって純粋な鏡像異性体に変換されてもよい。また化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法：当該技術分野において周知の方法によって直接分離することもできる。あるいはまた、化合物のいずれかの鏡像異性体が、当該技術分野において周知の方法によって光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を使用する立体選択的合成によって得ることもできる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物または製薬学的に許容できるその塩のシスおよびトランス異性体もまた本発明に属し、そしてまた、このことは式（Ｉ）の化合物または製薬学的に許容できるその塩の互変異性体にも適用する。
【００２９】
化合物の若干の結晶性形態物は、多形物として存在してもよく；それ自体、本発明に属することが意図される。さらに、若干の化合物は、水（すなわち、水和物）または通常の有機溶媒による溶媒和物を形成できる。そのような溶媒和物は、また本発明の範囲内にはいる。
【００３０】
ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴによって検出できるように、同位元素標識された式（Ｉ）の化合物を含む、同位元素標識された式（Ｉ）の化合物または製薬学的に許容できるその塩もまた、本発明の範囲内にはいる。同じことが、受容体結合または代謝研究のために適当な［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−または他の同位元素に富んだ原子により標識された式（Ｉ）の化合物に適用する。
【００３１】
化学的および他の用語の定義
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。「アルキル（Ｃ１−３）」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを意味し、そして「アルキル（Ｃ１−４）」は、「メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチルまたは２−メチル−ｎ−プロピル」を意味する。用語「アリール」は単環式または縮合二環式の芳香族またはヘテロ芳香族基を包含し、限定されるものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、フェニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チア−ジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、ナフチル、プテリジニルまたはアズレニルを含む。「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味し；「ヘテロアルキル、ヘテロ芳香族」などにおけるような「ヘテロ」は、１個以上のＮ，ＯまたはＳ原子を含有することを意味する。「ヘテロアルキル」は、いずれかの位置においてヘテロ原子をもつアルキル基を含み、したがって、Ｎ−結合、Ｏ−結合またはＳ−結合アルキル基を含む。それぞれその他の基の一部として本明細書で使用されるような用語「オキシ」、「チオ」および「カルボ」は、例えば、ヒドロキシル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルなどのように、２つの基の間のリンカーとして働く酸素原子、硫黄原子およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を指す。単独またはその他の基の一部として本明細書で使用されるような用語「アミノ」は、末端でもまた２つの他の基の間のリンカーであってもよい窒素原子を指し、ここで、基は、第１級、第２級または第３級（それぞれ、窒素原子に結合された２つの酸素原子、窒素原子に結合された１つの酸素原子および窒素原子に結合された酸素原子なし）アミンであってもよい。それぞれ、その他の基の一部として本明細書で使用されるような用語「スルフィニル」および「スルホニル」は、−ＳＯ−または−ＳＯ２−基を指す。
【００３２】
本明細書で使用されるように、別に示されない限り、用語「脱離基」は、置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）反応において脱離する荷電または無荷電の原子または基を意味する。適当な例は、限定されるものではないが、Ｂｒ，Ｃｌ，Ｉ、メシレート、トシレートなどを含む。
【００３３】
上記化合物のＮ−オキシドは本発明に属する。第３級アミンは、Ｎ−オキシド代謝物を生成することもあるし、また生成しないこともある。Ｎ−酸化が起きる程度は、痕跡量からほぼ定量的変換まで変わる。Ｎ−オキシドは対応する第３級アミンよりも高い活性であっても、また低い活性であってもよい。Ｎ−オキシドは化学的手段によって容易にそれらの対応する第３級アミンに還元できるけれども、ヒト体内では、これは様々な程度まで起きる。あるＮ−オキシドは、ほとんど定量的に、対応する第３級アミンへの還元変換を受けるが、他の場合には、変換は単に痕跡反応であるか、または完全に不在でさえある（Ｂｉｃｋｅｌ，１９６９）。
【００３４】
より正確な説明を与えるために、本明細書に与えられる量的表現のあるものは、用語「約」により限定されない。用語「約」が明確に使用されてもまた不明確に使用されても、本明細書に与えられるどの量も、実際に与えられた値を指すことが意味され、そしてまた、それは、そのような与えられた値についての実験および／または測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技術に基づいて合理的に推定できるそのような与えられた値に対する近似値を指すことを意味すると理解される。本明細書の説明および請求項を通じて、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、および用語の改変語、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は他の添加物、成分、整数または段階を排除することを意図していない。
【００３５】
生物活性作用物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を与えるためにインビボで代謝されるいかなる化合物も、本出願の範囲および精神内のプロドラッグである。プロドラッグは、それ自体不活性であるが１種以上の活性代謝物に変換される治療学的作用物である。したがって、本発明の処置の方法において、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物、または具体的には開示されていないが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物によって、記述される種々の障害を処置することを包含する。プロドラッグは、親の薬物分子の実用性に対するいくつかのバリヤーを克服するために使用される薬物分子の生体可逆性誘導体である。これらのバリヤーは、限定されるものではないが、溶解度、透過性、安定性、全身前（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝および標的化限界を含む（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，１９８５；Ｓｔｅｌｌａ，２００４；Ｅｔｔｍａｙｅｒ，２００４；Ｊ  ｒｖｉｎｅｎ，２００５）。プロドラッグ、すなわち、いずれかの既知の経路によってヒトに投与された場合に式（Ｉ）を有する化合物に代謝される化合物は本発明に属する。特に、これは第１級もしくは第２級アミノまたはヒドロキシ基をもつ化合物に関係する。そのような化合物は、有機酸と反応されて、投与後に容易に除去されるさらなる基、例えば、限定されるものではないがアミジン、エナミン、Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシ−メチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンが存在する式（Ｉ）を有する化合物を生成できる。
【００３６】
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、予定された量または比率において特定成分を含んでなる生産物、ならびに特定量における特定成分を組み合わせることにより直接または間接的にもたらされるすべての生産物を包含する。製薬学的組成物に関して、この用語は、１種以上の有効成分および不活性な成分を含む任意の担体を含んでなる生産物、ならびにいずれか２種以上の成分の組み合わせ、複合または凝集から、または１種以上の成分の解離から、または１種以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接または間接的にもたらされるすべての生産物を包含する。一般に、製薬学的組成物は、液状担体または微粉砕固形担体または両方とともに有効成分を均一かつ緊密にもたらし、次いで、必要であれば、その生産物を所望の調合物に成形することによって製造される。製薬学的組成物は、疾病の進行または症状に所望の効果を生むのに十分な活性のある目的化合物を含む。したがって、本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することによって作成されるすべての組成物を包含する。
【００３７】
本出願に関して、用語「組み合わせ調製物」は、本発明の化合物を意味する真の組み合わせ物および錠剤または注射液のような１つの調製物に物理的に組み合わされる他の薬物の両方、ならびに本発明の化合物および別の投薬形態物におけるリパーゼ阻害剤を、使用のための指示書、場合によっては構成成分化合物の投与のコンプライアンスを容易にするためのさらなる手段、例えば、ラベルまたは図面と一緒に含んでなる「キット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）」を含む。真の組み合わせ物では、定義による薬物療法は同時に存在する。キット・オブ・パーツの内容物は、同時にも、また異なる時間隔でも投与することができる。同時または連続いずれの治療も、使用される他の薬物の特性、作用の開始および持続のような特性、血漿レベル、クリアランスなど、ならびに他の疾病、その段階および個々の患者の特質に依存するであろう。
【００３８】
「製薬学的に許容できる」とは、それは、担体、希釈剤または添加物が調合物の他の成分に適合されねばならず、そしてそれの受容者に有害ではないことが意味される。
【００３９】
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和力は下記のように決定された。与えられた式（Ｉ）の化合物について測定された結合親和力から、理論的に最低の有効用量が評価できる。測定されたＫ値と同等ないし２倍の化合物の濃度において、カンナビノイド−ＣＢ１受容体のほぼ１００％が本化合物によって占有できると考えられる。その濃度を患者の１ｋｇについて化合物のｍｇに変換することによって、理想的な生物利用度と考えられる理論的に最低の有効用量を得る。薬動学的、薬力学的および他の考慮が、実際に投与される用量を、より高いまたはより低い値に変えるであろう。得策には投与される用量は、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重である。
【００４０】
本明細書で使用されるように、用語「治療学的に有効な量」は、本発明の組成物を投与することによって処置できる、症状を処置または予防するための治療学的作用物の量を指す。この量は、組織系、動物またはヒトにおいて、検出可能な治療、予防または改善応答を発揮するのに十分な量である。その効果は、例えば、本明細書に挙げられる症状を処置または予防することを含んでもよい。患者のための正確な有効量は、患者のサイズおよび健康、処置されている症状の性質および程度、処置する医学士（研究者、獣医師、医師または他の療法士）の推薦、および投与のために選ばれる治療剤または治療剤の組み合わせに依存するであろう。かくして、進行中に正確な有効量を特定することは有用ではない。
【００４１】
用語「製薬学的に許容できる塩」は、信頼できる医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしに、ヒトおよびより下等な動物の組織に接触して使用するために適当であり、そして合理的な利益／危険比率に相応しているそれらの塩を指す。製薬学的に許容できる塩は当該技術分野において周知である。それらは、本発明の化合物を最終的に単離し、精製する場合、あるいは無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を含む、製薬学的に許容できる非毒性塩基または酸とそれらを別々に反応させることによって、インサイチューで調製することができる。
【００４２】
本明細書で使用されるように用語「処置」は、哺乳動物、好ましくはヒトの症状または疾病のすべての処置を指し、そして（１）その疾病に罹りやすいが、まだそれを有していると診断されない被験者における発症からその疾病または症状を予防すること、（２）疾病または症状を抑制する、すなわちその発展を止めること、（３）疾病または症状を軽減する、すなわち症状を退行させること、または（４）疾病の症候を停めること：を含む。
【００４３】
本明細書で使用されるように、用語「医学的治療（ｍｅｄｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）」は、ヒトまたは他の哺乳動物においてインビボまたはエクスビボで実施される予防的、診断的および治療的療法を含むことを意図する。本明細書で使用されるように、用語「被験者」は、処置、観察または実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを指す。
【実施例】
【００４４】
例１：分析方法
１ＨＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いる溶媒としてＣＤＣｌ３を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ装置において記録された。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ３を使用してＢｒｕｋｅｒ装置（１００ＭＨｚ）において記録された。化学シフトはテトラメチルシランから下のｐｐｍ（δスケール）において与えられる。結合定数（Ｊ）はＨｚで表される。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ）を用いて実施された。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（０．０６３−０．２００ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ）を用いて実施された。融点はＢｕｅｃｈｉＢ−５４５融点装置において記録された。
【００４５】
例２：合成の一般的態様
式（Ｉ）を有する化合物の合成はスキーム１に概説される。式（ＩＩ）を有する中間体の合成は公表された操作（Ｌａｎ，１９９９；Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，２００２；Ｋａｔｏｃｈ−Ｒｏｕｓｅ，２００３）と類似の方法で進める。Ｒ１およびＲ２が前記意味を有する一般式（ＩＩ）のカルボン酸は、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中で臭素のような臭素化剤を使用して対応する４−ブロモ誘導体（ＩＩＩ）に臭素化することができる。Ｒ１およびＲ２が前記意味を有するブロモ誘導体（ＩＩＩ）は、不活性無水有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムのような強塩基により処理され、続いてＹがメチルまたはエチル基を表す硫黄誘導求電子試薬ＹＳＳＹと反応されて、Ｒ１、Ｒ２およびＹが前記意味を有し、Ｒ４が水素原子であり、そしてＸが硫黄原子を表す一般式（ＩＶ）の化合物を生成することができる。この一般式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＹが前記意味を有し、Ｒ３が直鎖Ｃ１−３アルキル基（メチル、エチルまたはｎ−プロピル）を表し、そしてＸが硫黄原子を表す一般式（Ｖ）の対応するエステルに転化できる。この一般式（Ｖ）のエステルは、メタ−クロロペル安息香酸のような酸化試薬の１モル当量により酸化されて、対応するスルフィニル類似体を生成できる。あるいはまた、一般式（Ｖ）の化合物と２モル当量以上のメタ−クロロペル安息香酸との反応は、スルファニル部分を対応するスルホニル部分に転化できる。Ｒ１、Ｒ２およびＹが前記意味を有し、そしてＸがスルホキシドまたはスルホン部分を表す一般式（Ｖ）のエステルは、加水分解−好ましくは酸性条件下で−されて、対応するカルボン酸（ＶＩ）を生成することができる。得られる一般式（ＶＩ）の化合物は、活性化またはカップリング試薬の存在下でアミンと結合されて、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｎが前記意味を有し、そしてＸがスルホキシド（Ｓ＝Ｏ）部分またはスルホン（ＳＯ２）部分を表す一般式（Ｉ）の化合物を生成することができる。あるいはまた、Ｒ１、Ｒ２およびＹが前記意味を有し、そしてＸが硫黄原子を表す一般式（ＩＶ）の化合物は、活性化またはカップリング試薬の存在下でアミンと結合されて、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｎが前記意味を有し、そしてＸが硫黄原子を表す一般式（Ｉ）の化合物を生成することができる。あるいはまた、式（Ｖ）を有するエステル誘導体は、いわゆるＷｅｉｎｒｅｂアミド化反応においてアミンと反応されて、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｎが前記意味を有し、そしてＸが硫黄原子またはスルホキシド（Ｓ＝Ｏ）部分またはスルホン（ＳＯ２）部分を表す一般式（Ｉ）の化合物を生成できる。そのようなＷｅｉｎｒｅｂアミド化反応はトリメチルアルミニウムＡｌ（ＣＨ３）３の使用によって促進できる（Ｌｅｖｉｎ，１９８２）。カルボン酸へのアミンの活性化およびカップリング方法は十分に報告されている（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ．１９９４；Ａｋａｊｉ，１９９４；Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，１９９７；Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，２００５）。
【００４６】
【化４】
2009538874.tif 000006
【００４７】
式（Ｉ）を有する化合物の代替合成がスキーム２に概説される。Ｒ２が前記意味を有する一般式（ＶＩＩ）のブロモアセトフェノン誘導体は、メタノールのような不活性有機溶媒中で一般式ＮａＳ−Ｙの化合物と反応されて、対応する１−アリール−２−（アルキルスルファニル）エタノン誘導体（ＶＩＩＩ）を生成することができる。Ｒ２が前記意味を有するこの１−アリール−２−（アルキルスルファニル）エタノン誘導体（ＶＩＩＩ）は、不活性無水有機溶媒中アルカン酸ナトリウムのような塩基の存在下で一般式（ＩＸ）のシュウ酸エステル誘導体と反応され、続いてＲ１が前記意味を有するアリールヒドラジン（Ｘ）またはその塩と反応されて、Ｒ１、Ｒ２およびＹが前記意味を有し、Ｒ３が直鎖Ｃ１−３アルキル基（メチル、エチルまたはｎ−プロピル）を表し、そしてＸが硫黄原子を表す一般式（Ｖ）のエステルを生成できる。この一般式（Ｖ）のエステルは、塩基性条件下で、例えば、水酸化リチウムにより加水分解されて、一般式（ＩＶ）の対応するカルボン酸またはそのアルカリ元素（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）塩を生成することができる。Ｒ１、Ｒ２およびＹが前記意味を有し、そしてＸが硫黄原子を表す一般式（ＩＶ）のこのカルボン酸またはカルボン酸アルカリ元素塩は、ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒において、活性化またはカップリング試薬の存在下でアミンと結合されて、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｎが前記意味を有し、そしてＸが硫黄原子を表す一般式（Ｉ）の化合物を生成できる。Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｎが前記意味を有し、そしてＸが硫黄原子を表す一般式（Ｉ）のこの化合物は、メタ−クロロペル安息香酸の１モル当量により酸化されて、対応するスルフィニル類似体（ＸはＳ＝Ｏ基を表す）を生成できる。あるいはまた、Ｘが硫黄原子を表す一般式（Ｉ）の化合物と２モル当量以上のメタ−クロロペル安息香酸との反応は、（Ｉ）におけるスルファニル部分を対応するスルホニル部分に転化できる。
【００４８】
【化５】
2009538874.tif 000007
【００４９】
特定の合成操作の選択は、使用される試薬との官能基の適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性、および製造されている最終化合物に存在する究極の構造的特徴のような当業者には既知のファクターにより異なる。
【００５０】
製薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知の標準操作、例えば、本発明の化合物を、適当な酸、例えば塩酸のような無機酸、または有機酸と混合することによって得られてもよい。水和物は、当該技術分野において周知の標準操作、例えば、水を含有する（非無水）有機溶媒からの晶出または蒸発によって得ることができる。
【００５１】
例３：特定の化合物の合成
化合物１
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ｍ．ｐ．１８５−１８７℃）は、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルから塩基性条件下（メタノール、水性ＫＯＨ）でのエステル加水分解により得られた。
【００５２】
４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に、臭素（５．６２ｍｌ，１０９ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、得られる混合液を室温で１６時間反応させた。ジエチルエーテル（４００ｍｌ）および過剰の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を連続して添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて２回洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１９．７７ｇ，収率８１％）を得た。融点：２２２−２２４℃
【００５３】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５０ｍｌ）中４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．００ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１５．７５ｍｌ，１．６Ｍ溶液，２５．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られる溶液を、Ｎ２下−７８℃において１５分間撹拌した。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中ジメチルジスルフィド（ＣＨ３Ｓ）２（３．１６ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）溶液を注射器によって添加し、得られる溶液を−７８℃で一夜撹拌した。反応混合液を過剰の水により反応停止し、そして得られる溶液をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得て、これを、さらにフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））を使用して精製し、続いてその他のフラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：ジクロロメタン／エタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））によって、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．７５ｇ）を得て、これを次の反応段階において直ちに転化した。
【００５４】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【００５５】
【化６】
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【００５６】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４．６９ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に、７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（２．２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）、（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（３．１ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）および１−アミノピペリジン（１．６ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。１６時間撹拌後、得られる混合液を連続して水（３ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗固形物を得た。この粗固形物を、さらに、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝２２／７８（ｖ／ｖ））によって精製し、そしてｎ−ヘプタン／メタノールを用いて粉砕して、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：化合物１（０．５５ｇ，収率１０％）を得た。融点：１７２．４−１７４．５℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２０．０３，２３．３２，２５．２９，５７．０２，１１３．６６，１２６．２０，１２７．９９，１２８．７４，１３０．３６，１３０．４８，１３１．２４，１３２．８５，１３５．５９，１３５．６４，１３６．４１，１４７．０８，１４７．３０，１５８．６２．
【００５７】
化合物２
１−（４−クロロフェニル）−２−（メチルスルファニル）エタノン
メタノール（２００ｍｌ）中ブロモ−４−クロロ−アセトフェノン（１６．８ｇ，７２ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液にＮａＳＣＨ３（５．２３ｇ，７２ｍｍｏｌ）を添加して、発熱反応を生じた。得られる混合液を室温で２時間反応させ、濃縮し、そしてジクロロメタン（１５０ｍｌ）に懸濁し、そして水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−（４−クロロフェニル）−２−（メチルスルファニル）エタノン（５．１ｇ）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．１３（ｓ，３Ｈ），３．７２（Ｓ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．
【００５８】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
ナトリウム金属（２ｇ，８７ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍｌ）に溶解した。得られる溶液をシュウ酸ジエチル（６ｇ，４１ｍｍｏｌ）および１−（４−クロロフェニル）−２−（メチルスルファニル）エタノン（８．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に添加した。得られる混合液を室温で２０時間反応させ、続いて塩酸水溶液（２００ｍｌ，１Ｎ）中に注入した。得られる混合液をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２００ｍｌ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られる残渣を酢酸（２００ｍｌ）に溶解し、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン・ＨＣｌ（８．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を６０℃で３時間加熱した。得られる混合液を室温まで放置し、約５０ｍｌに濃縮し、そして水（２００ｍｌ）中に注入し、続いて、ＭＴＢＥ（１５０ｍｌの３分量）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：ヘプタン／酢酸エチル＝９０／１０（ｖ／ｖ））を使用するさらなる精製によって、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４．９ｇ，収率２７％）を得た。Ｒｆ〜０．４（ヘプタン／酢酸エチル＝９０／１０（ｖ／ｖ））。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ），７．１０−７．４５（ｍ，７Ｈ）．
【００５９】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４７ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を３５℃で２０時間反応させ、続いて真空濃縮した。得られた粗５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウムを次の段階において使用した。
【００６０】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物２）
【００６１】
【化７】
2009538874.tif 000009
【００６２】
ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（１．２ｇ，３ｍｍｏｌ最大に）の磁気撹拌溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ）テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１．２５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍｌ）および１−アミノピロリジン塩酸塩（０．４１０ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。５０℃で１８時間撹拌後、得られる混合液を室温まで放置し、そして真空濃縮した。残っている残渣を水で粉砕し、続いてさらに、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝２０／８０（ｖ／ｖ））によって精製して、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：化合物２（０．７８ｇ，収率５４％）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８８−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【００６３】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−Ｎ−（アゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物３）
【００６４】
【化８】
2009538874.tif 000010
【００６５】
化合物３は、ＤＭＦ中粗５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム、ＴＢＴＵおよびＥｔ３Ｎから、先の化合物２について記述されたような類似の方法で収率５２％で製造された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６４−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２０．１７，２６．３０，２６．９９，５８．１０，１１３．３１，１２６．２６，１２７．９６，１２８．７５，１３０．３６，１３０．４９，１３１．２３，１３２．８６，１３５．６２，１３５．６５，１３６．３６，１４７．２６，１４７．３１，１５８．８７．
【００６６】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルホニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物４）
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．７０ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％水溶液の２．２ｇ，９ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を室温で７０時間反応させ、続いて水（２５ｍｌ）中に注入した。得られる混合液をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））により、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルホニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３８０ｍｇ，収率５１％，化合物４）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．７０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【００６７】
【化９】
2009538874.tif 000011
【００６８】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルフィニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物５）
【００６９】
【化１０】
2009538874.tif 000012
【００７０】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルファニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．７０ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に、ｍ−クロロペル安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（７０％水溶液の０．５０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を室温で７０時間反応させ、続いて水（２５ｍｌ）中に注入した。得られる混合液をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））により、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルスルフィニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，収率２１％）（化合物５）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  ２３．２８，２５．２２，４１．８４，５６．９７，１２２．９１，１２４．６７，１２８．０３，１２８．６６，１３０．４１，１３０．６３，１３１．６０，１３３．０１，１３４．５４，１３６．５１，１３６．９８，１４４．６２，１４４．８５，１５７．６０．
【００７１】
例４：薬理学的方法
薬理学的方法 
ヒト・カンナビノイド−ＣＢ１受容体に対するイン・ビトロの親和力
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和力は、ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体が放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と結合して安定にトランスフェクトされるチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定することができる。本発明の化合物の添加または無添加の下での［３Ｈ］−リガンドをもつ新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施される。フィルター上の放射能が液体シンチレーションカウンターによって測定される。
【００７２】
ヒト・カンナビノイド−ＣＢ２受容体に対するイン・ビトロの親和力
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和力は、ヒトのカンナビノイドＣＢ２受容体が放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と結合して安定にトランスフェクトされるチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定することができる。本発明の化合物の添加または無添加の下での［３Ｈ］−リガンドをもつ新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施される。フィルター上の放射能が液体シンチレーションカウンターによって測定される。
【００７３】
イン・ビトロのカンナビノイド−ＣＢ１受容体拮抗性
イン・ビトロのＣＢ１受容体拮抗性は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてクローン化されたヒトＣＢ１受容体によって調査できる。ＣＨＯ細胞は、１０％熱失活した胎児ウシ血清を補足したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）において増殖される。培地が吸引され、そして胎児ウシ血清を含有しないが、［３Ｈ］−アラキドン酸を含有するＤＭＥＭによって置換され、そして細胞培養保温器（５％ＣＯ２／９５％空気；３７℃；水分飽和の雰囲気）中で一夜インキュベートされる。この期間中に、［３Ｈ］−アラキドン酸が膜リン脂質に組み込まれる。試験当日、培地が吸引され、そして細胞が０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する０．５ｍｌのＤＭＥＭを用いて３回洗浄される。ＷＩＮ５５，２１２−２によるＣＢ１受容体の刺激は、ＰＬＡ２の活性化と、それに続く［３Ｈ］−アラキドン酸の培地中への放出をもたらす。このＷＩＮ５５，２１２−２に誘導される放出はＣＢ１受容体アンタゴニストによって濃度依存的に拮抗される。
【００７４】
ラットにおけるＣＰ−５５，９４０で誘導される低血圧
オスの常圧ラット（２２５〜３００ｇ；Ｈａｒｌａｎ，Ｈｏｒｓｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）がペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）により麻酔された。血圧は、Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ  ＤＴＸ−ｐｌｕｓ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ（Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ  Ｂ．Ｖ．，Ｂｉｌｔｈｏｖｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）の手段によって左頸動脈中に挿入されたカニューレを介して測定された。Ｎｉｈｏｎ  Ｋｏｈｄｅｎ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ（Ｔｙｐｅ  ＡＰ−６２１Ｇ；Ｎｉｈｏｎ  Ｋｏｈｄｅｎ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）による増幅後、血圧シグナルはＰｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ  ｄａｔａ−ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ（Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ  Ｉｎｃ．，Ｓｔｏｒｒｓ，ＵＳＡ）によってパーソナルコンピューター（Ｃｏｍｐａｑ  Ｄｅｓｋｐｒｏ  ３８６ｓ）に登録された。心拍数は拍動圧シグナルから得られた。すべての化合物は麻酔の誘導３０分前に１％メチルセルロース中微懸濁液として経口的に投与され、この麻酔はＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０の投与前６０分であった。注射容量は１０ｍｌ／ｋｇであった。血液動態の安定化後、ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０（０．１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）が投与され、そして低血圧効果が確立された。
【００７５】
例５：薬理学的試験結果
リモナバントおよび化合物１〜５のヒト・カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体に対する親和力データ（上記方法にしたがって実施された少なくとも３回の独立した実験の平均成績）は、下記の表に示される。これらのデータは、本発明の基礎を形成する構造的改変によって達成された経口投与後のＣＢ１およびＣＢ２受容体親和力、ＣＢ１／２受容体選択性比率ならびにそれらのインビボ力価を具体的に説明し、そしてまた、Ｓ−酸化化合物４および５のＣＢ１受容体親和力を具体的に説明している。
【００７６】
【表１】
2009538874.tif 000013
【００７７】
例６：製薬学的調製物
離床的使用のために、式（Ｉ）の化合物は製薬学的組成物に調合され、製薬学的組成物は本化合物、より具体的には本明細書に開示される特定の化合物を含有するので、これらは本発明の重要かつ新規な実施態様である。使用されてもよい製薬学的組成物の種類は、限定されるものではないが、錠剤、噛むことができる錠剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、液剤、非経口液剤、軟膏剤（クリーム剤およびゲル剤）、坐剤、懸濁剤、および本明細書に開示されているか、または本明細書および当該技術分野における一般的知識から当業者にとって明らかな他の種類を含む。組成物は、経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、口腔内、直腸、非経口または他の投与経路のために使用される。製薬学的調合物は、製薬学的に許容できる補助剤、希釈剤および／または担体と混合して、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含有する。有効成分の総量は、適当には、調合物の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、適当には０．５％〜５０％（ｗ／ｗ）、特に１％〜２５％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
【００７８】
本発明の化合物は、液状または固形、粉末成分のような補助物質、例えば、製薬学的に慣用の液状または固形賦形剤および増量剤、溶媒、乳化剤、滑沢剤、着香剤、着色剤および／または緩衝化物質を使用して通常の工程によって投与のために適当な形態にすることができる。しばしば使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖類または糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、南京豆またはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロール、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコール・ワックスのような崩壊剤および滑沢剤を含む。次いで、混合物が顆粒剤に処理されても、また錠剤に圧縮されてもよい。
【００７９】
有効成分は、調合物を形成するために混合される前に、他の非有効成分とともに別に予備混合されてもよい。また、有効成分は、調合物を形成するために非有効成分と混合される前に、互いに混合されてもよい。
【００８０】
軟質ゼラチンカプセル剤は、本発明の有効成分、植物性油、脂肪、または軟質ゼラチンカプセル剤のための他の適当な媒質の混合物を含有するカプセル剤として製造されてもよい。硬質ゼラチンカプセル剤は有効成分の顆粒剤を含有してもよい。硬質ゼラチンカプセル剤は、また、固形粉末成分、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチ、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと一緒に有効成分を含有してよい。肛門内投与のための用量単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された活性物質を含有する坐剤の形態において；（ｉｉ）ゼラチン肛門内カプセル剤のための植物油、パラフィンオイルまたは他の適当な担体との混合物において活性物質を含有するゼラチン肛門内カプセル剤の形態において；（ｉｉｉ）即製マイクロ浣腸剤（ｍｉｃｒｏ  ｅｎｅｍａ）の形態において；または（ｉｖ）投与直前に適当な溶媒中で再構成される乾燥マイクロ浣腸調合物の形態において製造されてもよい。
【００８１】
液状調製物は、シロップ剤、エリキシル剤、濃縮ドロップ剤または懸濁剤、例えば、有効成分、および例えば糖もしくは糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる残りの成分を含有する液剤または懸濁剤の形態において製造されてもよい。所望であれば、そのような液状調製物は、着色剤、着香剤、保存剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有してもよい。また液状調製物は、使用前に適当な溶媒により再構成される乾燥粉末の形態で製造されてもよい。非経口投与のための液剤は、製薬学的に許容できる溶媒における本発明の調合物の液剤として製造されてもよい。これらの液剤は、安定化成分、保存剤および／または緩衝化成分を含有してもよい。また、非経口投与のための液剤は、使用前に適当な溶媒により再構成される乾燥調製物として製造されてもよい。
【００８２】
また、本発明によれば、医学的治療における使用のための本発明の製薬学的組成物の１種以上の成分を満たした１個以上の容器を含んでなる調合物および「キット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）」が提供される。そのような容器とともに、使用のための指示書、製薬学的生産物の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態における注意書であって、ヒトまたは家畜投与のための製造、使用または販売のその機関による承認を反映している注意書のような種々の文書が、組み合わされてもよい。カンナビノイド−ＣＢ１受容体の拮抗が要求または所望される症状の処置における使用のための薬物の製造における本発明の調合物の使用、ならびにカンナビノイド−ＣＢ１受容体の拮抗が要求または所望される症状に罹患しているか、または罹りやすい患者に対して、それ自体で、またはプロドラッグの場合には投与後のいずれかで、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の治療学的に有効な総量の投与を含む医学的処置の方法。
【００８３】
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Ｒｅｇｇｉｏ，Ｐ．Ｈ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００３，９，１６０７−１６３３
Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｆａｔｈｉ，Ｚ．ＩＤｒｕｇｓ  ２００５，８，５３−６６；
Ｓｏｒｂｅｒａ，Ｌ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．２００５，３０，１２８−１３７
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【国際調査報告】
2009538874.tif 000023
2009538874.tif 000024