(57)【要約】本発明は、胸焼け及び胃食道逆流病の症状を減少する為の多糖類の特定の群を使用する方法に向けられる。加えて、高い水和速度、高い粘度及び低いｐＨでの高い安定性を有する多糖類の特定の群を含む医薬調製物が提供される。そのような調製物は、胸焼け及び／又は胃食道逆流病の症状を減少することにおいて、特には乾燥形態で消費されたときに、特に有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性の分枝状又は線状多糖類の有効量を含む医薬調製物であって、
該多糖類が、６０℃で水和された１重量％溶液においてラピッドビスコアナライザーにより５００ｒｐｍで１２０分間の間に測定される粘度経時曲線により決定される水和速度が、多くとも２０分間以内で最大粘度に到達する水和速度を有し、及び
該多糖類が、少なくとも６時間、３７℃で、２〜３のｐＨを有する水溶液に曝されたときに、その数平均分子量の少なくとも８０％を維持し、及び
該多糖類の１重量％水溶液の見掛け粘度が、２０℃で且つ最大で６０ｓ−１のせん断速度で、ハーケロトビスコメーターにより測定されたときに、少なくとも５００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）である、
上記医薬調製物。
【請求項２】
該多糖類が、グルコース、ガラクトース、マンノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸及びマンヌロン酸から構成される群から選ばれる１以上の単位から５０重量％超がなる主鎖を有する、請求項１に記載の医薬調製物。
【請求項３】
該多糖類が、カラギーナン、キサンタンガム、冷水可溶性ゲランガム、ガラクトマンナン、ペクチン、セルロース誘導体、トラガカントガム、キシログルカン、カードラン、β−グルカン、バクテリア・セルロース、微結晶性セルロース、キトサン及びグルコマンナンから成る群から選ばれる、請求項１〜２のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項４】
該多糖類が、ガラクトマンナン及びグルコマンナンから成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項５】
該多糖類が、０．２５〜１．１の置換度を有するガラクトマンナンである、請求項４に記載の調製物。
【請求項６】
該多糖類が、コロハ種子、クアスタマメ（Ｃｙａｍｏｐｓｉｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ）（グアー、グアラン）、キャロブビーン（ｃａｒｏｂ  ｂｅａｎ）、イナゴマメ（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅａｎ）又はタラ（ｔａｒａ）から得られる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項７】
該多糖類の１．５重量％水溶液の２０℃での見掛け粘度が、ハーケロトビスコメーターにより測定されたときに、少なくとも１５００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項８】
デリバリー形態にあり、それによって該調製物が口内及び食道内の湿気への早期の曝露から保護されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項９】
該デリバリー形態が、カプセル、被覆された錠剤又は被覆された丸剤である、請求項８に記載の調製物。
【請求項１０】
該調製物がさらに、希釈剤、崩壊剤、造粒剤、滑剤、結合剤、増粘剤、香味剤、着色剤、保存料、フィラー、甘味料、抗酸化物質、コーティング材の部類から選ばれる、医薬的に許容できる添加剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項１１】
有効量の水溶性分枝状又は線状多糖類を投与することを含む、ヒトの胸焼け及び／又は胃食道逆流病を処置する方法であって、
該多糖類が、６０℃で水和された１重量％溶液においてラピッドビスコアナライザーにより５００ｒｐｍで１２０分間の間に測定される粘度経時曲線により決定される水和速度が、多くとも２０分間以内で平衡粘度に到達する水和速度を有し、及び
該多糖類が、少なくとも６時間、３７℃で、２〜３のｐＨを有する水溶液に曝されたときに、その数平均分子量の少なくとも８０％を維持し、及び
該多糖類の１重量％水溶液の見掛け粘度が、２０℃で且つ最大で６０ｓ−１のせん断速度で、ハーケロトビスコメーターにより測定されたときに、少なくとも５００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）である、
上記方法。
【請求項１２】
該多糖類が、グルコース、ガラクトース、マンノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸及びマンヌロン酸からなる群から選ばれる１以上の単位から５０重量％超がなる主鎖を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
食事の摂取の９０〜２０分前に、好ましくは６０〜３０分前に該投与が実施される、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、１００〜５００ｍＬの量の液体を投与することを含む、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
胸焼け及び／又は胃食道逆流病を処置する為の医薬の製造の為に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の多糖類を使用する方法。
【請求項１６】
胃粘膜及び上皮への他の損傷に起因する、酸性消化性疾患及び／又は状態の発症及び発展を処置する為の医薬の製造の為に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の多糖類を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胸焼け及び胃食道逆流病の症状を減少するために、特定の群の多糖類を使用する方法に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの胃は、食物を貯留する為、タンパク質の消化を開始する為、バクテリアを殺す為、及び消化粥と呼ばれるペースト状物質として食物を小腸に移動する為などの種々の機能を有する複雑な系である。
【０００３】
個体が食物を消費すると、該飲み込まれた食物は、ぜん動として知られる波状収縮により、食道を通って胃へと送られる。食道の末端部分の管腔は、その壁内の輪状筋線維の肥厚（下部食道又は胃−食道括約筋）の故に、わずかに狭められている。食物が胃へと通過した後、該筋線維の収縮が、胃内容物が食道へと逆流するのを防ぐ。逆流は、呼吸運動の結果としての、両側の圧力差の故に、発生するだろう。
【０００４】
胃は、上部の胃底、下部の胃体及び、胃を十二指腸へと連結する幽門括約筋に終わる、末端の幽門の部分に区分されることができる。胃腺はひだ状の粘膜層により形成され、いわゆる胃小窩を通じて胃管腔へと種々の産物を分泌する。胃腺は、種々の産物を分泌するいくつかのタイプの細胞を含む：
−    杯細胞（胃底及び幽門の部分内）は、粘液を分泌する
−    壁細胞（胃底内）は、塩酸（ＨＣｌ）を分泌する
−    主細胞（胃底及び幽門の部分内）は、ペプシノーゲンを分泌する
−    腸クロム親和性細胞様（ＥＣＬ）細胞（胃底内）は、ヒスタミンを分泌する
−    Ｇ細胞（幽門部分内）は、ホルモン  ガストリンを分泌する
−    Ｄ細胞（胃底及び幽門の部分内）は、ホルモン  ソマトスタチンを分泌する。
【０００５】
胃酸分泌の制御は、３つの相に区分されうる。「頭相（cephalic  phase）」は、脳による、迷走神経を経由した制御をいう。食物の光景、におい、味、又は他の条件刺激（パブロフ効果）は、脳内に、迷走核の刺激を発生する。迷走神経の活性化は、ペプシノーゲン、ガストリン及びヒスタミンの分泌を刺激する。該分泌されたガストリンは、ヒスタミン分泌を増強する。該分泌されたヒスタミンは、壁細胞を活性化して、ＨＣｌを分泌する。
【０００６】
食物の胃への到達は、「胃相（gastric  phase）」を刺激する。消化粥の量及び調製は、胃液分泌にとっての、重要な刺激である。特に、部分的に消化されたポリペプチド及びアミノ酸は、ペプシノーゲン及びガストリンの分泌を刺激する。今度は、ガストリンが、ペプシノーゲンの分泌を刺激する。また、ガストリンはヒスタミン産生を増強し、これは、壁細胞によるＨＣｌ産生を刺激する。分泌された酸の量は、２つのフィードバック機構により、消化されるタンパク質の量に調和される：より多くのＨＣｌ及びより多くのペプシノーゲンが分泌されるに従い、より短いポリペプチド及びアミノ酸が、摂取されたタンパク質から遊離される。さらなる分泌が刺激される。しかしながら、ガストリンの分泌は、胃液のｐＨと一緒に落ちる。従って、ＨＣｌの分泌が減少する。さらに、ｐＨが降下すると、Ｄ細胞が活性化されて、ガストリンの分泌を抑制するソマトスタチンを分泌する。
【０００７】
最後の相は「腸相」と呼ばれ、そして、食物が小腸に入るときの胃活動の抑制をいう。駆動要因は、（１）浸透圧の増加ならびに十二指腸の伸長により開始される神経反射、及び（２）脂肪に応答した十二指腸により分泌される化学的ホルモン  エンテロガストロンである。
【０００８】
要約すると、胃酸分泌は、複数の中枢性の（神経の）及び抹消性の（内分泌及び傍分泌の）因子により制御される、複雑であり、連続的な過程である。夫々の因子は、共通の最終的な生理学的現象に寄与し、これは壁細胞による、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ（プロトンポンプとも呼ばれる）を介したＨ＋の分泌である。
【０００９】
胃は、それ自身を、いくつかの機構を通じて過剰な酸から保護する。胃と上部小腸において、酸−ペプシン攻撃と粘膜防御との間に、一定の対立がある。通常は、該粘膜は、該酸−ペプシン攻撃に耐えることができ、そして健康なままであり、すなわち酸の逆拡散への粘膜の「バリア」が維持される。胃粘膜の壁細胞及び主細胞の細胞膜は、酸に、非常に不透過性である。他の保護的機構は、炭酸水素塩（bicarbonate）を有し、胃粘膜を覆う、アルカリ性粘液の層を含む。隣接する上皮細胞間の細胞間密着結合の存在は、酸が、粘膜下層へ漏れることを防ぐ。細胞分裂の速い速度は、損傷した細胞が適時に置き換えられることを許す。胃粘膜によるプロスタグランジンの産生は、さまざまな保護効果を与える。プロスタグランジンは、胃酸分泌を抑制する。それらはさらに、粘膜血流を増強し、そして、粘液及び炭酸水素塩の分泌を刺激する。しかしながら、酸の産生の過剰又は粘膜におけるバリア機能の内因性欠陥は、防御機構を衰えさせそして潰瘍を形成させる。これらの自己消化に対する胃のバリアが破壊されたとき、酸は実際に粘膜を通って粘膜下へと漏れることができ、直接的な損傷を引き起こしそして炎症（胃炎）を刺激する。
【００１０】
多くの人々は、食物消費のときに、時々不快を経験する。この問題は、下部食道括約筋が、胃の酸性内容物が食道に（再）進入することを許すときに発生しうる。これは、胸焼けと一般に呼ばれる灼熱感を形成することができる。米国人口の７〜１０％が毎日これを経験すると見積もられる。胃食道逆流病（ＧＥＲＤ）はほとんどの場合、下部食道括約筋の不適当な弛緩にも関連する。酸性の胃内容物は、食道へ流入することが許され、そして食道粘膜の有痛性の刺激及び炎症を生じることが許される。ＧＥＲＤは、下部食道括約筋の緊張を増加する薬剤を用いて減少されることができ、そして、胃の中の酸の濃度を減少することにより、粘膜刺激は減少されることができる。食道への酸性胃液の逆流に関与するこの疾患は、非常に一般的である。
【００１１】
語「酸性消化性疾患」は、胃酸（及び活性化ペプシン）による損傷が重要な役割を果たすと考えられる、さまざまな比較的特異な病状を包含する。これらの疾患は、ＧＥＲＤ、胃及び十二指腸の良性消化性潰瘍、慣用の非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）の使用に続発する潰瘍、及びまれな（非常に高水準のガストリンに応答した）ゾリンジャー‐エリソン症候群による潰瘍を包含する。
【００１２】
関連する組織の酸への曝露が、これらの病気の多くの例における臨床症状の発生に必須であるとみえる。それ故に、胃の酸性度の制御は、たとえこのアプローチが基本的な病態生理学的過程に処理しないことがあるとしても、これらの疾患の治療において基本である。
【００１３】
胃酸により媒介される臨床状態を処置する為の現在の薬物療法は、プロトンポンプインヒビター（酸産生の抑制の為のヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト）の使用、酸分泌の抑制の為のプロスタグランジンアナログの使用、粘膜侵食及び潰瘍形成を抑制する為の硫酸化多糖類の使用、及び胃酸を中和する為の制酸剤の使用を含む（Katz Rev. Gastroenterol. Disord. 2003, 3(2), 59-69）。最も一般的に用いられる剤は、プロトンポンプインヒビター及びヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストである。
【００１４】
逆流及び嘔吐は、乳児における哺乳への一般的な反応である。ガラクトマンナンなどの水溶性繊維を強化された調合乳は、頻繁な逆流及び嘔吐を有する乳児における第一線の処置である。Ｆａｂｉａｎｉらは、水溶性繊維強化調合乳の摂取は、乳児の胃の排出時間に対して有意な影響を何ら有さないことを示した（Fabiani et al. J. Pediatr. Gastroenterol Nutr. 2000, 31(3), 248-250）。該水溶性繊維は、乳の粘度を増加する為に乳に添加される。食物の増加した粘度は、逆流及び嘔吐の減少を結果すると考えられる。該繊維は、溶解された形態で、食物の一部として投与される。
【００１５】
Ｈａｒｊｕらは、ガラクトース及びマンノースから構成される食物繊維グアーガムが、食物中の成分として、合併症のない十二指腸潰瘍を有する患者に役立つことを示した（Harju et al. J. Parenter. Enteral. Nutr. 1985, 9(4), 496-500）。食物繊維グアーガムは、高められた胃排出時間を有する患者に有害となりうる。
【００１６】
英国特許出願公開第２  ３４９  ５７０号明細書は、食道の疾患、特には消化不良、食道炎及び胃炎などの、逆流に関連するそれらの処置の為の組成物を開示する。これらの組成物は、少なくとも３の異なる成分を含む：（Ａ）アルギン酸塩、（Ｂ）キサンタンガム、カラギーナンガム又は該２の混合物、及び（Ｃ）グルコマンナン、ガラクトマンナン又は該２の混合物。アルギネートは、マンヌロン酸及びグルロン酸から構成される線状多糖類であることが注目される。該刊行物は、食道粘膜に付着して有効になる液体組成物についての効果を示すだけである。酸逆流に対する効果は示されていない。食道粘膜への該示された付着は、１５〜２６分より長く続かないので（実施例７）、該効果が長く続くことは予期されない。それ故に、該組成物は、抗酸医薬についての置換として意図されると見え、これは一般に、胃酸のエピソードの予防的処置としてよりもむしろ、問題が発生した後に用いられる。さらに、これらのアルギネートに基づく製品は好ましくは、逆流を防ぐ為に胃内容物の上に浮く為の気泡を形成する（いかだ（raft））ガス形成性成分を有する。
【００１７】
国際特許出願公開第０１／６６１１９号パンフレットは、アルギン酸又はアルギン酸塩を含む、細胞の治癒における使用の為の医薬組成物を開示する。
【００１８】
英国特許出願公開第２  ３２４  ７２５号明細書は、胃腸管の粘膜付着性内面を形成するのに適当な、やはりアルギン酸又はアルギン酸塩に基づく医薬組成物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】英国特許出願公開第２３４９５７０号明細書
【特許文献２】国際特許出願公開第０１／６６１１９号パンフレット
【特許文献３】英国特許出願公開第２３２４７２５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、上記の不利点の１又はそれ以上がない、胸焼け及び／又は胃食道逆流病の症状を減少する為の医薬調製物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
この目的は、特定の群の多糖類を用いて、達成されうる。それ故に、第１の局面において、本発明は、水溶性の分枝状又は線状多糖類の有効量を含む医薬調製物に向けられ、ここで該多糖類は、６０℃で水和された１重量％溶液においてラピッドビスコアナライザー（Ｒａｐｉｄ  Ｖｉｓｃｏ−ａｎａｌｙｓｅｒ）により５００ｒｐｍで１２０分間の間に測定される粘度経時曲線により決定される水和速度が、多くとも２０分以内で平衡粘度に到達する水和速度を有し、及び、該多糖類は、少なくとも６時間、３７℃で、２〜３のｐＨを有する水溶液に曝されたときに、その数平均分子量の少なくとも８０％を維持し、及び、該多糖類の１重量％水溶液の見掛け粘度が、２０℃で且つ最大で６０ｓ−１のせん断速度で、ハーケロトビスコメーター（Ｈａａｋｅ  Ｒｏｔｏｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ）により測定されたときに、少なくとも５００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）である。
【発明の効果】
【００２２】
驚くべきことに、本発明者らは、本発明に従う調製物が、食物とは別の食物補助物として、特に乾燥形態で摂取されたときに、胸焼け及び／又は胃食道逆流の処置において、特に有効であることを発見した。語「処置」は、治療的及び予防的処置の両方を包含するとして解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】３つのガラクトマンナンの水和速度の比較を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
理論にとらわれることを望まないで、該多糖類の高い水和速度の故に、該多糖類が、一度胃に入ると、大量の水を素早く吸収すると考えられる。これは、胃において保護層を形成すると考えられ且つすなわち人工的な粘膜バリアとして働く、非常に粘性の溶液を結果する。好ましくは、本発明の多糖類は、グルコース、ガラクトース、マンノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸及びマンヌロン酸から成る群から選ばれる、１以上の単位から５０重量％超が構成される主鎖を有する。主鎖の他方の５０重量％の単位は、任意の糖単位の混合物であり得る。該多糖類が、酸性の糖単位からなるだけでなく、中性の糖単位も含むこと、又は中性の糖単位だけからなることが好ましい。種々の多糖類の混合物を使用することも可能であるが、グルコース、ガラクトース、マンノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸及びマンヌロン酸だけからなる群から選ばれる糖単位の多糖類主鎖において、少なくとも５０％を有する多糖類を、該医薬調製物が含むことが好ましい。該医薬調製物が、ただ１つのタイプの多糖を含む状態が、さらにより好ましい。
【００２５】
該多糖類は、分枝状又は線状でありうる。好ましい実施態様において、該分枝の単位の５０重量％は、グルコース、ガラクトース、マンノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、及びマンヌロン酸から選ばれる。該多糖類の置換度は、０〜１．３でありうる。好ましい実施態様において、該多糖類はガラクトマンナン又はグルコマンナンである。ガラクトマンナンについて、置換度は好ましくは０．２５〜１．１である。この場合における高い置換度は、ガラクトマンナンにおいて観察される高い水和速度に寄与する。
【００２６】
本発明に従い、該多糖類は、速い水和速度を有し、すなわち該多糖類は、短い時間で大量の水を吸収することができる。水溶性繊維における正確な水和速度を測定する為の方法は、困難であり、そしてとても利用できない。それ故に、本発明に従い、時間の関数としての粘度増加が、水和速度についての尺度として用いられる。
【００２７】
本発明に従い、時間の関数としての該粘度増加は、以下のとおりに決定される。水溶性繊維の試料が、エタノールにより予め湿らされる。エタノール／繊維の比は、５ｍｌ／１ｇである。水が、該予め湿らされた繊維に、約１６／１の比で添加される。ラピッドビスコメーター（ＲＶＡ）が、１２０分間の間の該粘度増加を測定するために用いられる（６０℃で、混合速度５００ｒｐｍ）。該試料は、ＲＶＡホルダーへの挿入の前に、勢いよく振とうされる。この方法を用いて、該多糖類は、多くとも２０分以内に、及び好ましくは１５分以内に、そのピーク粘度に達する。
【００２８】
さらに、２０℃での、本発明に従い用いられる多糖類の１重量％水溶液は、最大で６０ｓ−１のせん断速度を用いて測定される（ハーケロトビスコメーター）、少なくとも５００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）の見掛け粘度を生じる。２０℃での、該多糖類の１．５重量％水溶液の粘度は、少なくとも１５００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）であることが好ましい。本出願において言及されるときの粘度は、特に示唆されない限り、ハーケロトビスコメーターにより測定される。
【００２９】
本発明の多糖類は好ましくは、低いｐＨで安定であるべきであり、その結果、胃の酸性条件下において分解しない。特に、該多糖類が好ましくは、３７℃で少なくとも６時間、２〜３のｐＨを有する水溶液に曝されたときに、その元の数平均分子量の少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％を維持すべきことをこれは包含する。
【００３０】
本発明の調製物に含まれうる好ましい多糖類は、カラギーナン、キサンタンガム、冷水可溶性ジェランガム、ガラクトマンナン、ペクチン、セルロース誘導体、トラガカントガム、キシログルカン、カードラン、β−グルカン、バクテリア・セルロース、微結晶性セルロース、キトサン及びグルコマンナンを含む。
【００３１】
本発明に従い用いられるべき多糖類は例えば、コロハ種子（fenugreek  seed）から、カナダ特許出願公開第２  ２０６  １５７号明細書（この内容は引用することにより本明細書に組み込まれる）において記載されたとおりの方法により得られてよく、又は、クアスタマメ（Ｃｙａｍｏｐｓｉｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ）（グアー、グアラン（ｇｕａｒａｎ））、キャロブビーン（ｃａｒｏｂ  ｂｅａｎ）、イナゴマメ（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅａｎ）又はタラ（ｔａｒａ）から得られてよい。非常に好ましい実施態様において、コロハ種子からの画分が用いられる。カナダ特許出願公開第２  ２０６  １５７号明細書において開示された手順を参照して、可溶性食物繊維画分（ときどきコロハ繊維、コロハ可溶性繊維又はコロハガラクトマンナンとも呼ばれる）が用いられることが好ましい。
【００３２】
本発明に従う調製物はさらに、医薬的に許容できる添加剤を含みうる。該医薬的に許容できる添加剤は例えば、希釈剤（炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、並びにラクトースなど）、崩壊剤（コーンスターチなど）、造粒剤、滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクなど）、結合剤（スターチ及びゼラチンなど）、増粘剤（パラフィン、ワックス類、及びペトロラタム）、香味剤、着色剤、保存料、フィラー、甘味料、抗酸化物質、コーティング材の部類から選ばれうる。これらの添加剤の組合せも可能である。
【００３３】
該医薬調製物は、慣用の医薬添加剤及び配合技術を用いて調製されうる。本発明に従い、好ましくは該医薬調製物は固体の、単位投与量形態を有する。適当な単位投与量形態の例は、被覆された錠剤、カプセル、被覆された丸剤である。粉、粉小包、顆粒剤、ウェーハ及びその同様物並びに液体調製物は適用されるべきでなく、なぜならこれらは、胃においてよりもむしろ、口及び食道において高い粘度を生じるだろうからである。該材料は好ましくは、カプセル中にあるように、湿気への早期の曝露から保護される。代わりに、容易な且つ速い飲み込み及び胃での溶解を実行可能とするために、糖により被覆された、圧縮又はフィルムコーティングの錠剤が用いられうる。例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースのような材料が、この目的のために用いられうる。
【００３４】
本発明の調製物において用いられうる固体担体の例は、ラクトース、スターチ、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール及び同様物、例えばトラガカント及びメチルセルロースＵＳＰなどの増粘剤、細かく分割されたＳｉＯ２、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム並びに同様物などの、丸薬又は錠剤の製造において通常に採用されるそれらの材料を含む。
【００３５】
該医薬調製物はさらに、１の被覆又は１より多い被覆層、例えば脂肪被覆などを有しうる。該調製物は、アジュバント（保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分配剤（dispensing  agent）など）、抗微生物剤（パラベン、クロロブタノール、フェノール及びソルビン酸など）、等張剤（糖又は塩化ナトリウムなど）、吸収延長剤（モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど）及び吸収増強剤も含みうる。
【００３６】
本発明に従う調製物は好ましくは、経口で投与される。本発明に従う複合物は一般的に、錠剤又はカプセルの形態で提供されるであろう。
【００３７】
単位投与量形態において適用される、本発明に従う多糖類の医薬的に有効な投与量が、慣用の方法により確かめられうる。任意の特定の対象にとって必要とされる、特定の投与量水準は、胸焼け又は胃食道逆流病の重症度及び他の医薬の投与を含む、さまざまな要因に依存するであろう。本出願の医薬調製物と組み合わせられうる他の医薬は特に、制酸剤、プロトンポンプのインヒビター、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト、及びＮＳＡＩＤである。
【００３８】
一般に、単位投与量形態は、約１ｇ〜約１０ｇの範囲の多糖類、より通常には約１．５ｇ〜約５ｇの範囲の多糖類、及び最も通常には約２ｇ〜約４ｇの範囲の多糖類を含むであろう。
【００３９】
該単位投与量形態は、食事の摂取の前に、特には食事の９０〜２０分前に、好ましくは食事の６０〜３０分前に、投与される。
【００４０】
該単位投与量形態は好ましくは、ある量の液体と一緒に投与される。これは、水、ジュース又は任意の他の飲料でありうる。そのような量の液体は通常は、１００〜５００ｍＬである。適当な投与量が、好ましくは食事の６０〜３０分前に、該液体と同時に摂取されるべきである。胸焼け又はＧＥＲＤの症状を減少することにおけるその効果の次に、それは、満腹感を形成し、食事の間の食物摂取の減少された量をもたらしうる。個体が必要とする実際の投与量は、まさに取られようとしている食物の量への応答又は特定の食物、飲料又はスパイスへの個体の感受性への応答に従い調節されうる。夕食の前の投与量は、軽い昼食の前の投与量と比較して、より多くありうる。スパイシーな食物は、スパイシーでない食物より高い投与量を要求しうる。
【００４１】
他の局面において、本発明は、胸焼け及び／又は胃食道逆流病の症状を減少する方法であって、水溶性の分枝状又は線状多糖類の有効量を投与することを含む上記方法を提供し、ここで該多糖類は、６０℃で水和された１重量％溶液においてラピッドビスコアナライザーにより５００ｒｐｍで１２０分間の間に測定される粘度経時曲線により決定される水和速度が、多くとも２０分間以内に平衡粘度に到達する水和速度を有し、及びここで該多糖類は、少なくとも６時間、３７℃で、２〜３のｐＨを有する水溶液に曝されたときにその数平均分子量の少なくとも８０％を維持し、及びここで該多糖類の１重量％水溶液の見掛け粘度は、２０℃で且つ最大で６０ｓ−１のせん断速度で、ハーケロトビスコメーターにより測定されたときに、少なくとも５００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）である。本発明は、胸焼け及び／又は胃食道逆流病の治療的処置、すなわち症状が観察された後の開始する処置を意図するが、本発明の主な焦点は、胸焼け及び／又は胃食道逆流病の傾向にありうる対象における何らかの不快を防ぐ為に、予防的処置、すなわち症状が観察される前に開始する処置にもある。予防的に用いられるときに、本発明に従う医薬調製物は好ましくは、食物の摂取の前に投与される。
【００４２】
胸焼け及び／又は胃食道逆流病の症状を減少する方法において用いられる該多糖類は好ましくは、グルコース、ガラクトース、マンノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸及びマンヌロン酸から成る群から選ばれる単位から５０重量％超が構成される。
【００４３】
さらなる局面において、本発明は、胸焼け及び／又は胃食道逆流病を処置する為の医薬の調製のために、上記で記載されたとおりの医薬調製物を使用する方法を包含する。
【００４４】
本発明の医薬調製物は、妊娠による及び一般の酸性消化性疾患、例えば胃及び食道の潰瘍などの発症及び発展を遅らせ又は防ぐことによる、一時的な酸逆流症状を減少するためにも、及び／又は胃粘膜及び上皮への他の損傷、例えば胃炎などによる状態を減少するためにも用いられうる。
【００４５】
本発明は今、以下の、非限定的な実施例により説明されるであろう。
【実施例１】
【００４６】
コロハ種子が、温水中に浸されてなじまされ、そして、該種子中の水分含有量を調節する為に、再度乾燥された。その後、該種子は、フレーキングミル（flaking  mill）を通過させられた。該フレークはふるいにかけられて、比較的小さな粒子を除去した。フレークの粉砕及びふるいによる処理の手順は、最終産物中のガラクトマンナンの水準を増加する為に繰り返された。該最終的な産物は、均一な細かい粉へと粉砕される。
【実施例２】
【００４７】
コロハ種子が、温水中に浸されてなじまされ、そして、該種子中の水分含有量を調節する為に、再度乾燥された。その後、該種子は、フレーキングミルを通過させられた。該フレークはふるいにかけられて、比較的小さな粒子を除去した。フレークの粉砕及びふるいによる処理の手順は、最終産物中のガラクトマンナンの水準を増加するために繰り返された。該フレークは、エタノール／水混合物（約９５重量％）により処理されて、残存する油を除去した。該フレークは、溶媒の回収後に乾燥され、そして、均一な細かい粉へと粉砕された。
【実施例３】
【００４８】
ラピッドビスコアナライザー（ＲＶＡ）により測定されたときの、３つのガラクトマンナン溶液の水和速度の比較。２％ｖ／ｖのエタノールを含む１％ｗ／ｖガラクトマンナンが、６０℃で水和された。そうするために、可溶性繊維の試料が、エタノールにより予め湿らされる。該エタノール／ガム比は５ｍｌ／１ｇである。約１６／１の比で、水が、該予め湿らされた試料に添加される。ＲＶＡホルダーへの挿入の前に、該試料は、勢いよく振とうされる。見掛け粘度が、１２０分間で、５００ｒｍｐでの回転に設定されたＲＶＡにおいて、時間の関数として測定された。結果は図１に示される。
【実施例４】
【００４９】
裂孔ヘルニアと診断されたヒトにおいて、酸逆流は、慢性的な問題となっている。この個人が、一日当たり６〜８ｇのコロハ繊維を、２年間、カプセルの形態で、食事の３０〜６０分前に、十分な水（少なくとも２０ｍｌ）と一緒に、摂取した。該一日の投与量は夫々、朝食、昼食及び夕食の前に取られる、３の部分に分けられた。コロハ繊維は、逆流症状を防ぐことにおいて、８０〜９０％有効であると評価された。
【実施例５】
【００５０】
裂孔ヘルニアと診断されたヒトにおいて、酸逆流は、慢性的な問題となっている。彼は、種々の胃酸を減少する薬剤、プロトンポンプインヒビター及び市販の制酸剤により処置された。これらの処置は、部分的にだけ有効であり、酸逆流からの、定期的な胸焼け及び時折の重度の胸痛の発作を、彼に残した。この個人は、
規則的な食事の前に、２．４〜３．２ｇのコロハ繊維、
より少ない、刺激の少ない食事の前に、１．６〜２．４ｇのコロハ繊維、及び
スパイシー及び／又は濃厚な食事の前に、３．２〜４．８ｇのコロハ繊維、
を摂取した。
該繊維は、いつも、十分な量の水（少なくとも２００ｍｌ）と一緒に、２年間摂取された。最終的な結果は、彼の状態を処置する為の全ての薬剤が排除されることができたことである。制酸剤の必要性は、時間０で要求される投与量の約２０％に削減された。
【図１】
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【国際調査報告】
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