(57)【要約】  本発明は、睡眠障害の治療のためのＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、メラトニン誘導体およびメラトニン受容体アゴニストから選択される短時間作用型催眠剤と；ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ベンゾジアゼピン、５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストおよびカルシウムイオンモジュレーターから選択される長時間作用型催眠剤との組合せに関する。また、本発明は、前記組合せを含むガレヌス製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、メラトニン誘導体およびメラトニン受容体アゴニストから選択される少なくとも１種の短時間作用型催眠剤と、ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ベンゾジアゼピン、５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストおよびカルシウムイオンモジュレーターから選択される少なくとも１種の長時間作用型催眠剤との組合せ。
【請求項２】
短時間作用型催眠剤が、即時または持続放出に適したガレヌス製剤中に存在し、長時間作用型催眠剤が、即時放出に適したガレヌス製剤中に存在することを特徴とする、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
短時間作用型催眠剤が、塩基または付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態のゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、メラトニン、ラメルテオン、トリアゾラム、エチゾラム、ブロチゾラムまたはインディプロン、さらにその誘導体および／または混合物であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項４】
長時間作用型催眠剤が、塩基または付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態のエプリバンセリン、テマゼパム、クロナゼパム、ガボキサドールまたはプレガバリン、さらにその誘導体および／または混合物であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
有効成分として、ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ベンゾジアゼピン、メラトニン誘導体およびメラトニン受容体アゴニストから選択される少なくとも１種の短時間作用型催眠剤ならびにＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ベンゾジアゼピン、５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストおよびカルシウムイオンモジュレーターから選択される少なくとも１種の長時間作用型催眠剤、または薬学的に許容される前記薬剤の塩、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
短時間作用型催眠剤が、塩基または付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態のゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、メラトニン、ラメルテオン、トリアゾラム、エチゾラム、ブロチゾラムまたはインディプロン、さらにその誘導体および／または混合物であることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
長時間作用型催眠剤が、塩基または付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態のエプリバンセリン、テマゼパム、クロナゼパム、ガボキサドールまたはプレガバリン、さらにその誘導体および／または混合物であることを特徴とする、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
短時間作用型催眠剤がゾルピデムまたはその塩であり、長時間作用型催眠剤がエプリバンセリンまたはその塩であることを特徴とする、請求項５から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
短時間作用型催眠剤および長時間作用型催眠剤が即時に放出されることを特徴とする、請求項５から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
短時間作用型催眠剤が持続的様式で放出され、長時間作用型催眠剤が即時に放出されることを特徴とする、請求項５から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
短時間作用型催眠剤を含む１種または複数の即時放出錠剤および長時間作用型催眠剤を含む１種または複数の即時放出錠剤を含むゲルカプセルからなることを特徴とする、請求項５から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
短時間作用型催眠剤を含む１種または複数の持続放出錠剤および長時間作用型催眠剤を含む１種または複数の即時放出錠剤を含むゲルカプセルからなることを特徴とする、請求項５から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
短時間作用型催眠剤の即時放出ペレットと、長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットとの混合物を含むゲルカプセルからなることを特徴とする、請求項５から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
短時間作用型催眠剤の持続放出ペレットと、長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットとの混合物を含むゲルカプセルからなることを特徴とする、請求項５から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
短時間作用型催眠剤および長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットを含む錠剤からなることを特徴とする、請求項５から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
短時間作用型催眠剤の持続放出ペレットおよび長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットを含む錠剤からなることを特徴とする、請求項５から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットおよび短時間作用型催眠剤の即時放出ペレットを含む持続放出腸溶性錠剤からなることを特徴とする、請求項５から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
（ａ）１つまたは複数の即時放出層（各層は長時間作用型催眠剤の用量および場合によって短時間作用型催眠剤の用量を含む。）と、
（ｂ）１つまたは複数の持続放出層（各層は短時間作用型催眠剤の用量を含む。）と、場合によって
（ｃ）不活性層（いかなる催眠剤も含まない。）と
を含む多層錠剤からなることを特徴とする、請求項５から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
短時間作用型催眠剤を含む内側の持続放出内核を含み、即時放出被覆層が長時間作用型催眠剤を含むことを特徴とする、有核錠剤からなることを特徴とする、請求項５から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
睡眠障害、特に睡眠異常、過眠症、睡眠時異常行動、睡眠時無呼吸、不眠症、原発性不眠症、睡眠持続障害不眠症、精神病に関連した不眠症、およびカフェイン、アルコール、アンフェタミン、オピオイドまたは抗不安薬などの薬物によって誘発される不眠症を予防および／または治療するための薬剤調製のための、ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、メラトニン誘導体およびメラトニン受容体アゴニストから選択される少なくとも１種の短時間作用型催眠剤と組み合わせた、ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ベンゾジアゼピン、５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストおよびカルシウムイオンモジュレーターから選択される少なくとも１種の長時間作用型催眠剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の長時間作用型催眠剤と少なくとも１種の短時間作用型催眠剤との組合せに関する。また、本発明は、これを含む組成物およびこの治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
作用の様式および持続時間が異なるいくらかの数の催眠剤が、長年にわたり開発されている。
【０００３】
催眠剤の第１のカテゴリーは、作用持続時間の短い催眠剤からなる。以下の文章において、「短時間作用型催眠剤」という用語は、主に睡眠導入剤として作用する化合物（すなわち、睡眠相に入るための時間に作用する化合物）を意味する。
【０００４】
したがって、ゾルピデムは、ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーターとして作用する短時間作用型催眠剤である。ゾルピデムは、イミダゾピリジンのクラスに属し、即時放出錠剤の形態または遅延放出を可能にするガレヌス形態で経口投与される。
【０００５】
ゾルピデムは、迅速に作用し、良好に吸収され、生物学的利用率が７０％である。従来の配合における５ｍｇから１０ｍｇまでの平均用量により、０．５時間から３時間で最大血漿濃度に達し、半減期は平均値が２．４時間と短く、作用持続時間は最高６時間までの範囲に及ぶ。
【０００６】
他の短時間作用型催眠剤の例は、ピラゾロピリミジンのクラスに属するザレプロン、シクロピロロンのクラスに属するゾピクロンおよびエスゾピクロン、ならびにその誘導体である。
【０００７】
長時間作用型催眠剤も開発されている。以下の文章において、「長時間作用型催眠剤」という用語は、主に睡眠（特に、深睡眠相）の質および／または維持に作用する化合物を意味する。
【０００８】
そのような長時間作用型催眠剤は、例えば、エプリバンセリンである。エプリバンセリンは、ドーパミンを遮断することなく作用する５ＨＴ２Ａ受容体阻害薬である。エプリバンセリンおよびその調製法は、特に文書ＥＰ−Ａ−０３７３９９８に記載されている。
【０００９】
また、エプリバンセリンは、生物学的利用率が８０％で良好に吸収される。従来の用量（１ｍｇと１０ｍｇの間）により、２時間から６時間で最大血漿濃度に達し、半減期は比較的長く、平均値が５０時間である。
【００１０】
他の長時間作用型催眠剤は、例えば、ガボキサドールおよびプレガバリン、さらにその誘導体である。
【００１１】
上記の催眠剤は、睡眠障害（特に、不眠症）の治療を可能にする。しかし、短時間作用型催眠剤は、主に睡眠相への移行に対して作用するが、長時間作用型催眠剤は、むしろ深睡眠相に対して作用する。
【００１２】
さらに、催眠剤は、特に高用量で投与すると、覚醒期間に負の影響（特に薬剤の服用後の影響）を及ぼす。
【００１３】
したがって、睡眠の修復を誘発または維持することができ、このことが低用量でできる組成物を入手できることが依然として望まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、短時間作用型催眠剤と長時間作用型催眠薬との作用を組み合わせることを可能にする組合せを提案し、さらに患者の覚醒相に対する負の作用なしに、睡眠の質ならびに短時間作用型催眠剤および長時間作用型催眠薬のそれぞれの作用を向上させることにより、この障害を克服することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
したがって、本発明の第１の対象は、２種の催眠剤の組合せに関する。
【００１６】
本発明の別の対象は、２種の催眠剤の組合せを含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明の別の対象は、薬剤を調製するためのこの組合せの使用に関する。
【００１８】
第１の態様によれば、本発明は、２種の催眠剤の組合せに関する。
【００１９】
本発明の組合せは、少なくとも１種の短時間作用型催眠剤および少なくとも１種の長時間作用型催眠剤を含む。
【００２０】
一実施形態によれば、短時間作用型催眠剤は、即時または持続放出に適したガレヌス形態で存在し、長時間作用型催眠剤は、即時放出に適したガレヌス形態で存在する。
【発明の効果】
【００２１】
短時間作用型催眠剤と長時間作用型催眠剤との組合せが、患者の睡眠に対して有益な作用をもたらすことを可能にし、この作用が、個々に考慮した２種の催眠剤のそれぞれの作用より大きいことが明確に発見されている。
【００２２】
本発明の第１の態様によれば、短時間作用型催眠剤および長時間作用型催眠剤は、即時に放出される。次に、２種の薬剤は、それぞれの薬物動態学的特性によって血漿中に出現する。したがって、短時間作用型催眠剤は、長時間作用型催眠剤の前に血漿中に出現する。
【００２３】
本実施形態によれば、各薬剤は、２種の薬剤間の相乗効果と共に、この作用機序を発揮する。
【００２４】
本発明の第２の態様によれば、短時間作用型催眠剤は、持続的様式で放出され、長時間作用型催眠剤は即時に放出される。本実施形態によれば、短時間作用型催眠剤の作用時間は、血漿中の滞留時間が増加するに伴い増加する。したがって、２種の薬剤は、再度、相乗効果と共に、同時に作用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の状況で使用することができる短時間作用型催眠剤の例は、特にＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、メラトニン誘導体およびメラトニン受容体アゴニストである。
【００２６】
例えば、短時間作用型催眠剤は、特にゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、メラトニン、ラメルテオン、トリアゾラム、エチゾラム、ブロチゾラムおよびインディプロン、さらにその誘導体および／または混合物から選択することができる。
【００２７】
本発明の状況で使用することができる長時間作用型催眠剤の例は、特に５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ベンゾジアゼピンおよびカルシウムイオンモジュレーターである。
【００２８】
例えば、長時間作用型催眠剤は、特にエプリバンセリン、テマゼパム、クロナゼパム、ガボキサドールおよびプレガバリン、さらにその誘導体および／または混合物から選択することができる。
【００２９】
上記の短時間作用型または長時間作用型催眠剤は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、さらにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を成す。
【００３０】
また、上記の短時間作用型または長時間作用型催眠剤は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。そのような付加塩は、本発明の一部を成す。
【００３１】
これらの塩は、薬学的に許容される酸により調製することができる。
【００３２】
また、上記の短時間作用型または長時間作用型催眠剤は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１つもしくは複数の水分子または溶媒との会合または組合せの形態で存在することができる。そのような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を成す。
【００３３】
本発明の一実施形態によれば、組合せは、短時間作用型催眠剤として、特にヘミ酒石酸塩形態のゾルピデム、および長時間作用型催眠剤として、特にフマル酸塩形態のエプリバンセリンを含む。
【００３４】
別の態様によれば、本発明は、少なくとも１種の短時間作用型催眠剤および少なくとも１種の長時間作用型催眠剤を有効成分として含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の短時間作用型催眠剤および少なくとも１種の長時間作用型催眠剤、または薬学的に許容されるこれら薬剤の塩、前記薬剤の水和物もしくは溶媒和物の有効量、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００３５】
賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、薬剤形状および所望の投与方法に従って選択される。
【００３６】
短時間作用型催眠剤および長時間作用型催眠剤は、上記の薬剤から選択することができる。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、睡眠障害を治療および予防するために適している。
【００３８】
この特許出願の状況において、「睡眠障害」という用語は、特に睡眠異常、過眠症、睡眠時異常行動、睡眠時無呼吸、不眠症、原発性不眠症、睡眠持続障害不眠症、精神病に関連した不眠症、およびカフェイン、アルコール、アンフェタミン、オピオイドまたは抗不安薬などの薬物によって誘発される不眠症を意味する。
【００３９】
適切な単位投与形態は、特に、核を有する被覆多層錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶剤または懸濁液など経口経路形態、ならびに舌下または口腔投与形態を含む。
【００４０】
一実施形態によれば、本発明による組成物中に存在している長時間作用型催眠剤および短時間作用型催眠剤は、即時に放出される。
【００４１】
別の実施形態によれば、本発明による組成物中に存在している長時間作用型催眠剤は、即時に放出され、短時間作用型催眠剤は、持続的様式で放出される。
【００４２】
即時放出種は、医薬生成物の即時放出単位（例えば、即時放出の錠剤もしくはゲルカプセル）、またはゲルカプセル；錠剤の即時放出マトリックス；多層錠剤に組み込まれた即時放出層；錠剤もしくはペレットの１つもしくは複数の被覆層に配合された錠剤の形態における、これら単位のいくつかからなることができる。
【００４３】
持続放出種は、医薬生成物の持続放出単位（例えば、持続放出の錠剤もしくはゲルカプセル）；またはゲルカプセル；多層錠剤に組み込まれた持続放出層；持続放出核もしくは多被覆錠剤に組み込まれた被覆層；崩壊錠剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ｔａｂｌｅｔ）内の持続放出ペレットに配合されたこれら単位のいくつかからなることができる。
【００４４】
長時間作用型催眠剤および短時間作用型催眠剤は、本発明により、単一の医薬組成物、または代わりに同時、分割もしくは連続投与のために分割した医薬組成物に配合することができる。
【００４５】
経口経路を通して、本発明による組成物内に存在する有効成分の用量は、長時間作用型催眠剤が約０．１から約３０ｍｇの範囲、短時間作用型催眠剤が約０．１から約３０ｍｇの範囲である。
【００４６】
例えば、本発明による組成物は、塩基型のエプリバンセリン約０．２から約１５ｍｇ、特に１から１０ｍｇを含み、塩基型のゾルピデム約０．２から約２０ｍｇ、特に１から１０ｍｇを含む。
【００４７】
より高い用量または低い用量が適切である特殊な場合が存在する可能性があり；そのような用量は、本発明の範囲を逸脱しない。一般の慣例によれば、各患者に適した用量は、投与方法、前記患者の体重および反応によって医師により決定される。
【００４８】
本発明による組成物の第１の実施形態は、短時間作用型催眠剤を含む１種または複数の即時放出錠剤、および長時間作用型催眠剤を含む１種または複数の即時放出錠剤を含むゲルカプセルからなる。
【００４９】
本発明による組成物の別の実施形態は、短時間作用型催眠剤を含む１種または複数の持続放出錠剤、および長時間作用型催眠剤を含む１種または複数の即時放出錠剤を含むゲルカプセルからなる。
【００５０】
本発明による組成物の別の実施形態は、短時間作用型催眠剤の即時放出ペレットと長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットとの混合物を含むゲルカプセルからなる。
【００５１】
本発明による組成物の別の実施形態は、短時間作用型催眠剤の持続放出ペレットと長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットとの混合物を含むゲルカプセルからなる。
【００５２】
本発明による組成物の別の実施形態は、短時間作用型催眠剤および長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットを含む錠剤からなる。
【００５３】
本発明による組成物の別の実施形態は、短時間作用型催眠剤の持続放出ペレットおよび長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットを含む錠剤からなる。
【００５４】
本発明による組成物の別の実施形態は、長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットおよび短時間作用型催眠剤の即時放出ペレットを含む持続放出腸溶性錠剤からなる。
【００５５】
本発明による組成物の別の実施形態は、短時間作用型催眠剤を含む持続放出内核および長時間作用型催眠剤を含む即時放出被覆層を含む有核錠剤からなる。
【００５６】
本発明による組成物は、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【００５７】
したがって、長時間作用型催眠剤を含む１つまたは複数の少量の即時放出錠剤、および短時間作用型催眠剤を含む１種または複数の少量の即時放出錠剤を含むゲルカプセルを、以下の方法で調製することができる。
【００５８】
即時放出錠剤を、塩基または塩の形態の有効成分と微結晶性のセルロース、マンニトール、ソルビトールまたはラクトースなどの希釈剤との混合物の直接圧縮によって調製することができる。崩壊剤または潤滑剤などの他の賦形剤を加えてもよい。
【００５９】
これら機能的賦形剤およびこれら希釈剤の選択は、当業者に周知である。
【００６０】
別の実施形態によれば、錠剤を、有効成分と適切な希釈剤、崩壊剤および結合性ポリマーとの混合物の水または溶媒による顆粒化、続いて得られた顆粒のキャリブレーションおよび乾燥ならびに潤滑剤の添加、続いて打錠機による圧縮によって調製することができる。
【００６１】
使用される方法は、一般に文献（例えば、Ｂ．Ｂ．Ｓｈｅｔｈ，Ｆ．Ｊ．Ｂａｎｄｅｌｉｎ，Ｒ．ＪＦ．Ｓｈａｎｇｒａｗ，Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  Ｔａｂｌｅｔｓ，ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ  １，Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ  Ｌａｃｈｍａｎ編，Ｄｅｋｋｅｒ  Ｎ，Ｙ．（１９８０））に記載の方法である。
【００６２】
長時間作用型催眠剤を含む１種または複数の少量の即時放出錠剤、および短時間作用型催眠剤を含む１種または複数の少量の持続放出錠剤を含むゲルカプセルを、以下の方法で調製することができる。
【００６３】
短時間作用型催眠剤を含む持続放出錠剤を、上記のように即時放出錠剤を制限拡散（ｌｉｍｉｔｅｄ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）ポリマー被覆で被覆することにより調製することができる。
【００６４】
この目的のためのポリマーは、エチルセルロースコポリマー、さらにＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＬ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＮＥ（登録商標）という名称の下で販売されている製品などのメタクリル酸メチルポリマーから選択することができる。
【００６５】
被覆方法は、被覆機または流動床装置においてポリマー溶液を錠剤に吹き付けることにある。
【００６６】
溶媒は、用いられるポリマーの性質によって有機または水性とすることができる。被覆方法は、特にＪ．Ｍ．Ｂａｋａｎ，Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｌ．Ｋａｎｉｇ（編）、Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｎｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ，１９８６；Ｊ．Ｍ．Ｍｃ  Ｇｉｎｉｔｙ，Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｄｅｋｋｅｒ  ＮＹ，１９８９に記載されている。
【００６７】
また、持続放出錠剤を、崩壊剤なしにマトリックス形成賦形剤を配合物に取り込むことによって調製することができる。マトリックス形成賦形剤の例は、親水性ポリマー、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースであり、これらは水性液と接触させると膨張し、膨張したポリマーネットワークを通して有効成分の放出を制御することができる。そのような賦形剤は、重量パーセントとして表すと、錠剤の総重量に対して約１０％から約３０％の量で使用する。
【００６８】
また、マトリックス形成賦形剤は、水素添加ヒマシ油またはカルナウバろうなどの脂質物質でよく、これらを重量パーセントとして表すと、錠剤の総重量に対して約１０％から約４０％の量で使用する。
【００６９】
持続放出錠剤は、塩基性の有効成分の場合、小腸の中性ｐＨ状態の下で溶解中に錠剤のｐＨを維持するために、以下に示すものから選択される薬学的に許容される有機酸と配合することができる。
【００７０】
使用することができる有機酸の例は、ラセミ体または異性体の形態の、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、アジピン酸およびコハク酸、ならびに存在する場合は、その酸性塩を含む。
【００７１】
長時間作用型催眠剤と短時間作用型催眠剤の即時放出ペレットの混合物を含むゲルカプセルは、以下の方法で調製することができる。
【００７２】
長時間作用型催眠剤と短時間作用型催眠剤の即時放出ペレットは、水中に懸濁した有効成分を、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースにより、またはエタノール、ポビドンもしくは結合剤として作用する適切な他のポリマーなどの有機溶剤中で、球状顆粒へ沈着させることによって調製することができる。
【００７３】
流動床被覆装置は、一般に用いられている。
【００７４】
粒子を、高速造粒機−撹拌機または流動床回転アグロメレーター（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｏｒ）において凝集させて、球状顆粒またはペレットを形成させる。
【００７５】
そのような方法は、Ｋ．Ｗ．Ｏｌｓｏｎ，Ａ．Ｍ．Ｍｅｈｔａ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｔｅｃｈ＆Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ．６  １８−２４，１９８５に記載されている。また、ペレットは、例えば、Ｃ．Ｖｅｒｖａｅｔ，Ｌ．Ｂａｅｒｔ＆Ｊ．Ｐ．Ｒｅｍｏｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１６  （１９９５）  １３１−１４６に記載のように、バルクまたは湿式溶解押し出し成形（ｗｅｔ−ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）と、これに引き続く球形化によって調製することができる。
【００７６】
使用する賦形剤は、一般的に微結晶性のセルロースおよびマンニトールなどの良好な可塑性特性を有する賦形剤である。少量のポリマー結合剤を一般に加える。また、ドデシル硫酸ナトリウムなどの界面活性物質を、押し出し成形を促進するために組み入れてもよい。
【００７７】
長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットと、短時間作用型催眠剤の持続放出ペレットとの混合物を含むゲルカプセルを、以下の方法で調製することができる。
【００７８】
即時放出ペレットを、上記のように調製することができる。
【００７９】
持続放出ペレットは、塩基性の有効成分の場合、小腸の中性状態の下で溶解全体を通してペレット内の局部的ｐＨを維持するために、薬学的に許容される有機酸またはそのような有機酸の酸性塩を含むことができる。
【００８０】
代わりに、ペレットを、中性ｐＨで可溶性であり、酸性ｐＨで不浸透性であるポリマー（例えば、製品Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ（登録商標））を含むｐＨ感受性膜で被覆することができる（これらは、５以上のｐＨ値で有効成分の浸透を向上させ、これらのｐＨ範囲での成分の溶解度の減少を補う。）。
【００８１】
長時間作用型催眠剤および短時間作用型催眠剤のいくつかの即時放出ペレットを含む錠剤を、以下の方法で調製することができる。
【００８２】
様々なペレットを、マトリックスに埋め込むか、またはマトリックス自体に催眠剤の１つを含めることができる。
【００８３】
錠剤は、これらが液体と接触している間に崩壊し、即時放出ペレットまたは即時放出ペレットの被覆から、有効成分を迅速に放出する。
【００８４】
長時間作用型催眠剤の、１種または複数の即時放出ペレットおよび短時間作用型催眠剤の、１種または複数の持続放出ペレットを、以下の方法で調製することができる。
【００８５】
１）錠剤は、何も有効成分を含まないマトリックスに包埋した、活性成分を含む即時放出ペレットと持続放出ペレットとの混合物からなる。
【００８６】
２）代わりに、２種の催眠剤を含むペレットを、それ自体が２種の治療剤のうちの１種を含むマトリックスに包埋することができる。
【００８７】
別の形態によれば、有効成分の含まれないマトリックスに包埋された、持続放出ペレットを、有効成分および賦形剤を含む層で被覆して、この被覆層からの即時放出を可能にすることができる。
【００８８】
ペレットを包囲しているマトリックスを、錠剤への圧縮がペレットを包囲している膜の完全性を妨げないように配合する。
【００８９】
錠剤は、液体と接触している間に崩壊し、マトリックスもしくは即時放出ペレットから、または即時放出ペレットの被覆から長時間作用型薬剤を迅速に放出し、次に持続放出ペレットから短時間作用型薬剤を放出する。
【００９０】
また、本発明の医薬組成物を、多層錠剤の形態にすることができる。
【００９１】
そのような多層錠剤は、
１つまたは複数の即時放出層（各層は長時間作用型催眠剤の用量および場合によって短時間作用型催眠剤の用量を含む。）；
１つまたは複数の持続放出層（各層は短時間作用型催眠剤の用量を含む。）；および
場合によって追加的層［有効成分を含まないが、親水性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体）または可溶性希釈剤（例えば、ラクトース、ソルビトールまたはマンニトール）、１種もしくは複数の他の親水性ポリマーおよび／または１種もしくは複数の他の可溶性賦形剤を含み、この層が持続放出層からの有効成分の放出を調節する。］を含む。
【００９２】
各層は、錠剤の良好な圧縮、潤滑および結合を可能にするために他の賦形剤を場合によって含む。
【００９３】
他の実施形態は、短時間作用型催眠剤と場合によって薬学的に許容される有機酸を含む核からなる。核は、液体との接触後、迅速または直ちに放出される長時間作用型催眠剤を含むポリマーの層で被覆され、一方、短時間作用型催眠剤は核から放出される。
【００９４】
場合によって、核および被覆層を、結腸内において放出させるように配合することができる。
【００９５】
多被覆錠剤の各成分は、良好な圧縮、潤滑および結合を可能にするために他の賦形剤を含むことができる。多層錠剤および多被覆錠剤を調製するための工程は、特にＷ．Ｃ．Ｇｕｎｓｅｌ，Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏａｔｅｄ  ａｎｄ  ｌａｙｅｒ  ｔａｂｌｅｔｓ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ  １，Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ編，Ｄｅｋｋｅｒ  Ｎ．Ｙ．（１９８０）に記載されている。
【実施例１】
【００９６】
ＧＡＢＡ受容体モジュレーターと５ＨＴ２Ａ受容体阻害薬との組合せの睡眠に及ぼす作用に関する試験。
【００９７】
本試験のために、各群が５から９匹のラットを含む４群のオスのＳＤ系ラットを使用する。
【００９８】
Ａ群には、３ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．（経口投与）の用量でエプリバンセリン（経口経路、ヘミフマレート）を投与する。
【００９９】
Ｂ群には、３ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量でゾルピデム（経口経路、ヘミ酒石酸塩）を投与する。
【０１００】
Ｃ群には、エプリバンセリンヘミフマレート３ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．とヘミ酒石酸ゾルピデム３ｍｇ／ｋｇとの組合せで投与（経口）し、２種の化合物は、５分間隔で投与する。
【０１０１】
最後に、Ｄ群には、１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量でゾルピデム（経口経路、ヘミ酒石酸塩）を投与する。
【０１０２】
データを０日目（対照日）（この日には動物に溶媒（蒸留水およびメチルセルロース）のみ与える。）および１日後（この日には動物に有効成分を与える。）に記録する。
【０１０３】
データを日ごとに６時間記録し、有効成分は記録開始１５分前に投与する。
【０１０４】
得られた結果を表Ｉに示す。
【０１０５】
【表１】
2009504713.tif 000002
【０１０６】
表Ｉにおいて、特に明記しない限り、結果は、溶媒のみを投与している対照群と比較した割合として表している。
ＮＲＥＭ：ノンレム眼球運動。
睡眠の持続時間：６時間の記録の間の総睡眠持続時間。
ＮＲＥＭ睡眠の持続期間：６時間の記録の間の総ＮＲＥＭ睡眠持続時間。
ＮＲＥＭ睡眠の出現時間のずれ：記録開始から最初のＮＲＥＭ睡眠期間の瞬間までを計測した時間。
ＮＲＥＭ睡眠期間の平均持続時間：ＮＲＥＭ睡眠の持続期間／６時間の記録中のＮＲＥＭ睡眠期間の数
上記の表Ｉから、エプリバンセリン３ｍｇ／ｋｇの経口量は、睡眠の持続時間またはＮＲＥＭ睡眠の持続時間のいずれに対しても効果を示さないが、ＮＲＥＭ睡眠期間の平均持続時間の増加（およびＮＲＥＭ睡眠期間の平均数の減少）を引き起こすことが認められる。
【０１０７】
３ｍｇ／ｋｇの用量のゾルピデムは、ＮＲＥＭ睡眠期間の平均数の増加を除き、いずれの睡眠変数に対しても統計的に有意な効果を示さない。
【０１０８】
３ｍｇ／ｋｇのエプリバンセリンと３ｍｇ／ｋｇのゾルピデムとの組合せは、ＮＲＥＭ睡眠期間の平均持続時間の強い増加に関連するＮＲＥＭ睡眠時間の増加を引き起こすが、ＮＲＥＭ睡眠期間の平均数は、実質的に変化しないままである。催眠作用は、ラットにおいて約３時間持続する。
【０１０９】
エプリバンセリンとゾルピデムとの用量の組合せは、これらを個々に用いると効果は見られないが、高用量ゾルピデムの単独使用で観察される作用と同様に、これにより、ラットで顕著な催眠作用を得ることが可能になる。
【０１１０】
さらに、エプリバンセリンによる５ＨＴ２Ａ受容体の遮断は、ＮＲＥＭ睡眠期間の平均持続時間の増加によって示されるように、ＮＲＥＭ睡眠相の維持を促進する。
【０１１１】
したがって、本発明の組合せは、睡眠の誘導および質に対する正の効果を得ることを可能にするが、この効果は、単一の催眠剤では、たとえ高用量であっても得ることはできない。
【実施例２】
【０１１２】
エプリバンセリンおよびゾルピデムを含むゲルカプセルの調製
小型錠剤の形態で、長時間作用型催眠剤として１．１８ｍｇの用量のフマル酸エプリバンセリンおよび短時間作用型催眠剤として６．２２ｍｇの用量のヘミ酒石酸ゾルピデムを含むゲルカプセルを、以下のように調製する。
【０１１３】
エプリバンセリン錠剤は、以下の表ＩＩ示す成分を含む。
【０１１４】
【表２】
2009504713.tif 000003
【０１１５】
フマル酸エプリバンセリン、ラクトース一水和物、ゼラチン化デンプン、ナトリウムクロスカルメロースおよびステアリン酸ナトリウムの混合物を、最初に調製する。次に、この混合物をバイコニカル（ｂｉｃｏｎｉｃａｌ）撹拌機に３０分間かける。次に、均一混合物を、標準のロータリー式打錠機を用いて、５０ｍｇ錠剤の形態に圧縮する。
【０１１６】
ヘミ酒石酸ゾルピデム錠剤は、以下の表ＩＩＩで示す組成を有する。
【０１１７】
【表３】
2009504713.tif 000004
【０１１８】
ヘミ酒石酸ゾルピデム、ラクトース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムを、一緒に混合し、次に混合物を水で顆粒化する。次に顆粒を乾燥させ、キャリブレーションする。次に顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと混合し、ロータリー式打錠機を用いて、６０ｍｇ／錠剤の質量に圧縮する。
【０１１９】
次に、１．１８ｍｇの用量のフマル酸エプリバンセリンおよび６．４２ｍｇの用量のヘミ酒石酸ゾルピデムを含む錠剤を、硬ゼラチンゲルカプセル内に挿入する。
【０１２０】
ゲルカプセルの溶解プロフィールを、２種の溶媒と共に、米国薬局方の機械ＩＩ
（ｍａｃｈｉｎｅ  ＩＩ）を用いることにより測定することができる。
【０１２１】
０．０１Ｍ塩酸９００ｍｌおよび
撹拌しながら（５０ｒｐｍ）、３７±０．５℃で維持したｐＨ６．８の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液９００ｍｌ。
【実施例３】
【０１２２】
即時放出エプリバンセリン錠剤および持続放出ゾルピデム錠剤を含むゲルカプセルの調製。
【０１２３】
即時放出フマル酸エプリバンセリン錠剤を、上記の実施例２に記載の工程に従って調製する。
【０１２４】
持続放出ヘミ酒石酸ゾルピデム錠剤を、上記の実施例２に記載の工程に従って調製して、以下の表ＩＶに示す組成を有する錠剤を得る。
【０１２５】
【表４】
2009504713.tif 000005
【０１２６】
上記の実施例２のヘミ酒石酸ゾルピデムについて記載した方法と同一の湿式造粒および圧縮方法を使用する。塩基のゾルピデム５ｍｇ（ヘミ酒石酸ゾルピデム６．２２ｍｇに相当）を含む１種または複数の５０ｍｇ持続放出錠剤、および塩基のエプリバンセリン１ｍｇ（フマル酸エプリバンセリン１．１８ｍｇに相当）を含む１種または複数の５０ｍｇ即時放出錠剤を含むゲルカプセルを調製する。
【０１２７】
このようにして調製されたゲルカプセルのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける溶解プロフィールは、上記の実施例２に記載の方法を使用することによって確立することができる。
【実施例４】
【０１２８】
即時放出エプリバンセリンペレットと即時放出ゾルピデムペレットとの混合物を含むゲルカプセルの調製。
【０１２９】
エタノール６７０ｇ中でフマル酸エプリバンセリン５９ｇ（塩基のエプリバンセリン５０ｇに相当）およびポビドン１００ｇ（プラドン（Ｐｌａｄｏｎｅ）Ｋ２９／３２、ＢＡＳＦ）の懸濁液を調製する。次にこの懸濁液７５０ｇを、流動床乾燥機を用いて、大きさ１６〜１８メッシュの微粒剤１０６０ｇ上へ噴霧する。
【０１３０】
次にエタノール６７０ｇ中でゾルピデム酒石酸塩６２．２ｇ（塩基のゾルピデム５０ｇに相当）およびポビドン１００ｇ（プラドンＫ２９／３２、ＢＡＳＦ）の懸濁液を調製する。次にこの懸濁液７５０ｇを、空気流動床乾燥機を用いて、大きさ１６〜１８メッシュの微粒剤１０６０ｇ上へ噴霧する。
【０１３１】
２種のペレットの混合物を、酒石酸ゾルピデム５重量部あたり、フマル酸エプリバンセリン１重量部の比率で調製する。この混合物を硬ゼラチンゲルカプセルに挿入し、総量で塩基型のエプリバンセリン１ｍｇ（フマル酸エプリバンセリン１．１８ｍｇに相当）および塩基型のゾルピデム５ｍｇ（酒石酸ゾルピデム６．２２ｍｇに相当）を得る。各ペレット量を、用量を調整するために変更することができる。
【０１３２】
このようにして調製されたゲルカプセルのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける溶解プロフィールは、上記の実施例２に記載の方法を使用して確立することができる。
【実施例５】
【０１３３】
即時放出エプリバンセリンペレットと持続放出ゾルピデムペレットとの混合物を含むゲルカプセルの調製。
【０１３４】
即時放出フマル酸エプリバンセリンペレットを、上記の実施例４の記載のように調製する。
【０１３５】
ヘミ酒石酸ゾルピデムペレットを、上記の実施例４の記載のように調製する。
【０１３６】
溶液を、６０／４０イソプロパノール／アセトン混合物（重量／重量）１１８０ｇにメタクリレートコポリマー２５ｇ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＬ１００、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）、メタクリレートコポリマー１４３ｇ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ１００、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）およびクエン酸エチル１８．７ｇ（Ｅｕｄｒａｆｅｘ（商標）、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）を加えることによって調製する。
【０１３７】
ヘミ酒石酸ゾルピデムペレットを、流動床乾燥機内で噴霧することによって、このポリマー混合物で被覆し、被覆の最終量を、被覆されていないペレットの質量の２０重量％とする。
【０１３８】
３５℃で２４時間のペレットの熟成後、１：２の比率（エプリバンセリン／ゾルピデム）で被覆ヘミ酒石酸ゾルピデムペレットとフマル酸エプリバンセリンペレットとの混合物を調製し、この混合物をゲルカプセルに挿入して、ゲルカプセルあたり塩基のエプリバンセリン５ｍｇおよび塩基のゾルピデム１０ｍｇに相当する量を得る。
【０１３９】
このようにして調製されたゲルカプセルのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける溶解プロフィールは、上記の実施例２に記載の方法を使用して確立することができる。
【実施例６】
【０１４０】
即時放出エプリバンセリンペレットおよび即時放出ゾルピデムペレットを含む錠剤の調製。
【０１４１】
フマル酸エプリバンセリンおよびヘミ酒石酸ゾルピデムペレットを、上記の実施例４に記載の方法に従って調製した。
【０１４２】
ヘミ酒石酸ゾルピデム２重量部あたりフマル酸エプリバンセリン１重量部の重量比の２種のペレットの混合物を、調製し、ステアリン酸マグネシウム０．１％を加える。次に、この混合物をバイコニカル撹拌機に３０分間かける。
【０１４３】
次に、均一混合物を、標準のロータリー式打錠機を用いて錠剤にし、フマル酸エプリバンセリン５．９ｍｇ（塩基型のエプリバンセリン５ｍｇに相当）およびヘミ酒石酸ゾルピデム１２．４４ｍｇ（塩基型のゾルピデム１０ｍｇに相当）を含む錠剤を得る。
【０１４４】
このようにして調製されたゲルカプセルのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける溶解プロフィールは、上記の実施例２に記載の方法を使用することによって確立することができる。
【実施例７】
【０１４５】
即時放出エプリバンセリンペレットおよび持続放出ゾルピデムペレットを含む錠剤の調製。
【０１４６】
即時放出フマル酸エプリバンセリンペレットを、実施例４に記載の工程に従って調製し、持続放出ゾルピデムペレットを実施例５に記載の工程に従って調製する。
【０１４７】
ヘミ酒石酸ゾルピデム６重量部あたりフマル酸エプリバンセリン２重量部の重量比の２種のペレットの混合物を調製し、ステアリルフマル酸マグネシウムの０．２％を加える。次に、この混合物をバイコニカル撹拌機に３０分間移す。次に、均一混合物を、標準のロータリー式打錠機を用いて錠剤にし、総量でフマル酸エプリバンセリン４．７２ｍｇ（塩基のエプリバンセリン４ｍｇに相当）およびヘミ酒石酸ゾルピデム１４．９３ｍｇ（塩基のゾルピデム１２ｍｇに相当）を含む錠剤を得る。
【０１４８】
このようにして調製されたゲルカプセルのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける溶解プロフィールは、上記の実施例２に記載の方法を使用して確立することができる。
【実施例８】
【０１４９】
即時放出エプリバンセリンペレットおよび即時放出ゾルピデムペレットを含む持続放出腸溶性錠剤の調製。
【０１５０】
フマル酸エプリバンセリンおよびヘミ酒石酸ゾルピデムの両方を含む錠剤を、実施例６に記載の工程に従って調製する。
【０１５１】
次に錠剤を以下に記載の工程に従って被覆する。
【０１５２】
６５／３５イソプロパノール／アセトン混合物（重量／重量）２２８０ｇ中でメタクリレートコポリマー４６ｇ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＬ１００、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）、メタクリレートコポリマー２９５ｇ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ１００、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）およびクエン酸エチル４０ｇ（Ｅｕｄｒａｆｅｘ（商標）、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）の溶液を調製する。
【０１５３】
フマル酸エプリバンセリン３．９３ｍｇおよびヘミ酒石酸ゾルピデム１２．４４ｍｇを含む錠剤を、「被覆パン（ｃｏａｔｉｎｇ  ｐａｎ）」型のシステム内で噴霧することによって、このポリマー混合物で被覆し、被覆の最終量を、被覆されていないペレットの質量の５重量％から１０重量％とする。
【実施例９】
【０１５４】
即時放出エプリバンセリン層および即時放出ゾルピデム層を含む２層錠剤の調製。
【０１５５】
以下の表Ｖに示す組成に従って、顆粒Ａを乾式混合（ｄｒｙ−ｍｉｘｉｎｇ）により調製し、顆粒Ｂを実施例２の記載のように湿式混合（ｗｅｔ−ｍｉｘｉｎｇ）により調製する。
【０１５６】
【表５】
2009504713.tif 000006
【０１５７】
次に、混合物を、交互式打錠機（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ  ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅ）を用いて、フマル酸エプリバンセリン５．９０ｍｇ（塩基のエプリバンセリン５ｍｇに相当）を含む２００ｍｇの質量を有する顆粒Ａの第１の即時放出層と、ヘミ酒石酸ゾルピデム１２．４４ｍｇ（塩基のゾルピデム１０ｍｇに相当）を含む２００ｍｇの質量を有する顆粒Ｂの第２の即時放出層との２層錠剤として錠剤にする。
【０１５８】
このようにして調製されたゲルカプセルのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける溶解プロフィールは、上記の実施例２に記載の方法を使用することによって確立することができる。
【実施例１０】
【０１５９】
即時放出エプリバンセリン層および持続放出ゾルピデム層を含む２層錠剤の調製。
【０１６０】
以下の表ＶＩに示す組成に従って、顆粒Ｃを乾式混合により調製し、顆粒Ｄを実施例２の記載のように湿式混合により調製する。
【０１６１】
【表６】
2009504713.tif 000007
【０１６２】
混合物を、交互式打錠機を用いて、フマル酸エプリバンセリン４．４２５ｍｇ（塩基のエプリバンセリン３．７５ｍｇに相当）を含む１５０ｍｇの質量を有する顆粒Ｃの第１の即時放出層と、ヘミ酒石酸ゾルピデム１５．５０ｍｇ（塩基のゾルピデム１２．４５ｍｇに相当）を含む２００ｍｇの質量を有する顆粒Ｄの第２の持続放出層との２層錠剤として錠剤にする。
【０１６３】
このようにして調製されたゲルカプセルのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける溶解プロフィールは、上記の実施例２に記載の方法を使用して確立することができる。
【実施例１１】
【０１６４】
即時放出エプリバンセリン層、不活性層および持続放出ゾルピデムの第３層を含む３層錠剤の調製。
【０１６５】
以下の表ＶＩＩに示す組成に従って、顆粒ＥおよびＦを乾式混合により調製し、顆粒Ｇを実施例２の記載のように湿式混合により調製する。
【０１６６】
【表７】
2009504713.tif 000008
【０１６７】
実施例９の記載のように混合物を、フマル酸エプリバンセリン２．９５ｍｇ（塩基のエプリバンセリン２．５ｍｇに相当）を含む１２５ｍｇの質量を有する顆粒Ｅの外層と、１２５ｍｇの質量を有する顆粒Ｆの中間層と、ヘミ酒石酸ゾルピデム１５ｍｇ（塩基のゾルピデム１２．０６ｍｇに相当）を含む３００ｍｇの質量を有する顆粒Ｇの第３の外層との３層錠剤として錠剤にする。
【実施例１２】
【０１６８】
ゾルピデム内核およびエプリバンセリン外側被覆を含む有核錠剤の調製。
【０１６９】
顆粒を、以下の表ＶＩＩＩに示す組成に基づいて、実施例２に記載の方法で調製する。
【０１７０】
【表８】
2009504713.tif 000009
【０１７１】
内核を形成する顆粒を、交互式打錠機を用いて、小型錠剤として錠剤にした後、第２層の乾式被覆操作を実施する。この操作により、ヘミ酒石酸ゾルピデム１２．４４ｍｇ（塩基のゾルピデム１０ｍｇに相当）を含む８０ｍｇの持続放出錠剤を得る。
【０１７２】
外側被覆層を形成する顆粒を、ロータリー式打錠機を用いて、内核の小型錠剤を含むことができるように錠剤にする。外層は、３０１ｍｇの質量を有し、フマル酸エプリバンセリン５．９ｍｇ（塩基のエプリバンセリン５ｍｇに相当）を含む。
【０１７３】
別の態様によれば、本発明の対象は、上記の睡眠障害、特に不眠症を予防および／または治療するための薬剤調製のための、少なくとも１種の短時間作用型催眠剤と組み合わせた少なくとも１種の長時間作用型催眠剤の使用である。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月19日(2007.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態のゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、メラトニン、ラメルテオン、トリアゾラム、エチゾラム、ブロチゾラムおよびインディプロン、さらにその誘導体および／または混合物から選択される少なくとも１種の短時間作用型催眠剤と、塩基または付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態のエプリバンセリン、テマゼパム、クロナゼパム、ガボキサドールおよびプレガバリン、さらにその誘導体および／または混合物から選択される少なくとも１種の長時間作用型催眠剤との組合せ。
【請求項２】
短時間作用型催眠剤が、即時または持続放出に適したガレヌス製剤中に存在し、長時間作用型催眠剤が、即時放出に適したガレヌス製剤中に存在することを特徴とする、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
有効成分として、塩基または付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態のゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、メラトニン、ラメルテオン、トリアゾラム、エチゾラム、ブロチゾラムおよびインディプロン、さらにその誘導体および／または混合物から選択される少なくとも１種の短時間作用型催眠剤と、塩基または付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態のエプリバンセリン、テマゼパム、クロナゼパム、ガボキサドールおよびプレガバリン、さらにその誘導体および／または混合物から選択される少なくとも１種の長時間作用型催眠剤と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
短時間作用型催眠剤がゾルピデムまたはその塩であり、長時間作用型催眠剤がエプリバンセリンまたはその塩であることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
短時間作用型催眠剤および長時間作用型催眠剤が即時に放出されることを特徴とする、請求項３または４に記載の組成物。
【請求項６】
短時間作用型催眠剤が持続的様式で放出され、長時間作用型催眠剤が即時に放出されることを特徴とする、請求項３から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
短時間作用型催眠剤を含む１種または複数の即時放出錠剤および長時間作用型催眠剤を含む１種または複数の即時放出錠剤を含むゲルカプセルからなることを特徴とする、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
短時間作用型催眠剤を含む１種または複数の持続放出錠剤および長時間作用型催眠剤を含む１種または複数の即時放出錠剤を含むゲルカプセルからなることを特徴とする、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
短時間作用型催眠剤の即時放出ペレットと、長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットとの混合物を含むゲルカプセルからなることを特徴とする、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
短時間作用型催眠剤の持続放出ペレットと、長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットとの混合物を含むゲルカプセルからなることを特徴とする、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
短時間作用型催眠剤および長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットを含む錠剤からなることを特徴とする、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
短時間作用型催眠剤の持続放出ペレットおよび長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットを含む錠剤からなることを特徴とする、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
長時間作用型催眠剤の即時放出ペレットおよび短時間作用型催眠剤の即時放出ペレットを含む持続放出腸溶性錠剤からなることを特徴とする、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
（ａ）１つまたは複数の即時放出層（各層は長時間作用型催眠剤の用量および場合によって短時間作用型催眠剤の用量を含む。）と、
（ｂ）１つまたは複数の持続放出層（各層は短時間作用型催眠剤の用量を含む。）と、場合によって
（ｃ）不活性層（いかなる催眠剤も含まない。）と
を含む多層錠剤からなることを特徴とする、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
短時間作用型催眠剤を含む内側の持続放出内核を含み、即時放出被覆層が長時間作用型催眠剤を含むことを特徴とする、有核錠剤からなることを特徴とする、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
睡眠障害、特に睡眠異常、過眠症、睡眠時異常行動、睡眠時無呼吸、不眠症、原発性不眠症、睡眠持続障害不眠症、精神病に関連した不眠症、およびカフェイン、アルコール、アンフェタミン、オピオイドまたは抗不安薬などの薬物によって誘発される不眠症を予防および／または治療するための薬剤調製のための、塩基または付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態のエプリバンセリン、テマゼパム、クロナゼパム、ガボキサドールおよびプレガバリン、さらにその誘導体および／または混合物から選択される少なくとも１種の短時間作用型催眠剤と組み合わせた、塩基または付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態のゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、メラトニン、ラメルテオン、トリアゾラム、エチゾラム、ブロチゾラムおよびインディプロン、さらにその誘導体および／または混合物から選択される少なくとも１種の長時間作用型催眠剤の使用。
【国際調査報告】
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