(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプター活性のモジュレーターとして有用な、式（Ｉ）のフェニル−ピラゾールならびにその塩および組成物を調製するための方法に関する。本発明はまた、該方法およびそれらの調製で使用される中間体にも関する。本発明はまた、５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプター活性のモジュレーターの結晶形態、その組成物およびその使用方法にも関する。本発明は、本明細書に記載されるような塩または結晶形態と５ＨＴ２Ａレセプターとを接触させる工程を含む、該レセプターを調節するための方法を提供する。
2009537544.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：  
【化１】
2009537544.tif 000066
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアシル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物またはその塩形態を調製するための方法であって、式（Ｉ）の化合物を形成するために式（ＩＩ）：
【化２】
2009537544.tif 000067
の化合物と、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009537544.tif 000068
の化合物とを、三置換ホスフィンおよび式（Ａ）：
【化４】
2009537544.tif 000069
（式中、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ１０のアルキルまたはＣ１〜Ｃ７のシクロアルキルである）
を有する化合物の存在下で反応させる工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１がメトキシであり、ＸがＯである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がフルオロであり、ＸがＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記三置換ホスフィンがトリフェニルホスフィンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ４のアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＲａおよびＲｂが、両方ともプロプ−２−イルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記反応させる工程が、約−５０℃〜約７５℃の温度で行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応させる工程が、約０℃〜約２５℃の温度で行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記反応させる工程が、エーテル形成溶媒中で行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記エーテル形成溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ａ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とのモル比が約４：１〜約１：１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ａ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とのモル比が約１．６：１〜約１．４：１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記三置換ホスフィンと式（ＩＩ）の化合物とのモル比が約４：１〜約１：１である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記三置換ホスフィンと式（ＩＩ）の化合物とのモル比が約１．６：１〜約１．４：１である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ａ）の化合物と前記三置換ホスフィンとのモル比が約１：１である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とのモル比が約２．５：１〜約０．５：１である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とのモル比が約２：１〜約１：１である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物を形成するために式（ＩＶ）：
【化５】
2009537544.tif 000070
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシであり、
Ｙは、ハロ、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、
Ｒ３は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物と、式（Ｖ）：
【化６】
2009537544.tif 000071
の化合物またはその塩とを反応させる工程を含む方法によって調製される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｖ）の化合物またはその塩が、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成するために式（ＶＩ）：
【化７】
2009537544.tif 000072
（式中、
Ｒ４は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物と切断試薬とを反応させる工程を含む方法によって調製される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物を形成するために酸の存在下で式（ＶＩＩ）：
【化８】
2009537544.tif 000073
（式中、
Ｒ４は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物とアミンとを反応させる工程を含む方法によって調製される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物を形成するために式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2009537544.tif 000074
（式中、
Ｒ４は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物と脱メチル化剤とを反応させる工程を含む方法によって調製される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物を形成するために触媒の存在下で式（ＸＩＶ）：
【化１０】
2009537544.tif 000075
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキルまたはアリールアルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル基またはヘテロビシクリル基を形成する）
の化合物とメチルヒドラジンとを反応させる工程を含む方法によって調製される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
式（ＸＩＶ）の化合物が、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するために式（ＸＶ）：
【化１１】
2009537544.tif 000076
（式中、
Ｒ４は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物と、式（ＸＶＩ）：
【化１２】
2009537544.tif 000077
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキルまたはアリールアルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル基またはヘテロビシクリル基を形成し、Ｗは、−ＣＨ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキルである）
の化合物とを反応させる工程を含む方法によって調製される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＩ）：
【化１３】
2009537544.tif 000078
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシである）
の化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩ）の化合物を形成するために式（ＩＶ）：
【化１４】
2009537544.tif 000079
（式中、
Ｙは、ハロ、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、
Ｒ３は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物と、式（Ｖ）：
【化１５】
2009537544.tif 000080
の化合物またはその塩とを反応させる工程を含む、方法。
【請求項２５】
Ｙがクロロであり、Ｒ１がメトキシである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｙがクロロであり、Ｒ１がフルオロである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記反応させる工程が塩基の存在下で行われる、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記塩基がピリジンを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記塩基が重炭酸ナトリウムを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記反応させる工程がアミド形成溶媒中で行われる、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記アミド形成溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記反応させる工程が約−６０℃〜約７５℃の温度にて行われる、請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記反応させる工程が約−１０℃〜約２５℃の温度にて行われる、請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
式（Ｖ）：
【化１６】
2009537544.tif 000081
の化合物またはその塩を調製するための方法であって、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成するために式（ＶＩ）：
【化１７】
2009537544.tif 000082
（式中、
Ｒ４は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物と切断試薬とを反応させる工程を含む、方法。
【請求項３５】
Ｒ４がＣ１〜Ｃ８のアルキルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ４がメチルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記切断試薬が加水分解酸を含む、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記加水分解酸が硫酸を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記反応させる工程が加水分解溶媒中で行われる、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記加水分解溶媒がメタノールを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記反応させる工程が約２５℃〜約６５℃の温度にて行われる、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記反応させる工程が約４０℃〜約５５℃の温度にて行われる、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
式（Ｉ）：
【化１８】
2009537544.tif 000083
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアシル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物の塩を調製するための方法であって、式（Ｉ）の化合物の塩を形成するために式（Ｉ）の化合物と塩形成酸とを反応させる工程を含む、方法。
【請求項４４】
Ｒ１がメトキシであり、ＸがＯである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１がフルオロであり、ＸがＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記反応させる工程が塩形成溶媒中で行われる、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記塩形成溶媒がイソプロパノールを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記塩形成溶媒がエタノールを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記反応させる工程が約−１０℃の温度〜ほぼ還流温度にて行われる、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記反応させる工程が約２０℃〜約８０℃の温度にて行われる、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記塩形成酸が塩酸である、請求項４３〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記塩が塩酸塩である、請求項４３〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記塩形成酸がシュウ酸である、請求項４３〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記塩がシュウ酸塩である、請求項４３〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
式（Ｉ）：
【化１９】
2009537544.tif 000084
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアシル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物の塩酸塩。
【請求項５６】
Ｒ１がメトキシであり、ＸがＯである、請求項５５に記載の塩酸塩。
【請求項５７】
Ｒ１がフルオロであり、ＸがＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項５５に記載の塩酸塩。
【請求項５８】
式（Ｉ）：
【化２０】
2009537544.tif 000085
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアシル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物のシュウ酸塩。
【請求項５９】
Ｒ１がメトキシであり、ＸがＯである、請求項５８に記載のシュウ酸塩。
【請求項６０】
Ｒ１がフルオロであり、ＸがＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項５８に記載のシュウ酸塩。
【請求項６１】
式（ＩＩ）：
【化２１】
2009537544.tif 000086
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシである）
の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１がメトキシである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１がフルオロである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
式（Ｖ）：
【化２２】
2009537544.tif 000087
の化合物またはその塩。
【請求項６５】
式（ＶＩＩ）：
【化２３】
2009537544.tif 000088
（式中、
Ｒ４は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物。
【請求項６６】
Ｒ４がメチルである、請求項６５の化合物。
【請求項６７】
２θに関して約１４．４°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウムの結晶形態（形態Ｉ）。
【請求項６８】
２θに関して約５．２°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項６７に記載の結晶形態。
【請求項６９】
２θに関して約１４．４°および約２５．６°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項６７に記載の結晶形態。
【請求項７０】
２θに関して約５．２°および約２５．６°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項６７に記載の結晶形態。
【請求項７１】
２θに関して約１４．４°、約５．２°および約２５．６°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項６７に記載の結晶形態。
【請求項７２】
２θに関して約１４．４°、約５．２°、約２５．６°、約１７．３°、約２７．１°、約１５．８°および約２０．１°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項６７に記載の結晶形態。
【請求項７３】
２θに関して約１４．４°、約５．２°、約２５．６°、約１７．３°、約２７．１°、約１５．８°、約２０．１°、約１９．８°、約２３．１°および約１５．３°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項６７に記載の結晶形態。
【請求項７４】
図３に示されるように粉末Ｘ線回折パターンを実質的に有する、請求項６７に記載の結晶形態。
【請求項７５】
図４に示されるように動的蒸気収着特性を実質的に有する、請求項６７〜７４のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項７６】
２θに関して約７．０°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、カルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウムの結晶形態。
【請求項７７】
２θに関して約１３．９°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項７６に記載の結晶形態。
【請求項７８】
２θに関して約７．０°および約１２．５°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項７６に記載の結晶形態。
【請求項７９】
２θに関して約１３．９°および約１２．５°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項７６に記載の結晶形態。
【請求項８０】
２θに関して約７．０°、約１３．９°および約１２．５°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項７６に記載の結晶形態。
【請求項８１】
２θに関して約７．０°、約１３．９°、約１２．５°、約２０．９°、約２３．２°、約１４．５°および約１８．６°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項７６に記載の結晶形態。
【請求項８２】
２θに関して約７．０°、約１３．９°、約１２．５°、約２０．９°、約２３．２°、約１４．５°、約１８．６°、約２６．０°および約３３．４°にてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項７６に記載の結晶形態。
【請求項８３】
図７に示されるように粉末Ｘ線回折パターンを実質的に有する、請求項７６に記載の結晶形態。
【請求項８４】
図８に示されるように動的蒸気収着特性を実質的に有する、請求項７６〜８３のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項８５】
請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の塩または請求項６７〜８４のいずれか１項に記載の結晶形態および薬学的に許容できるキャリアを含む、組成物。
【請求項８６】
５−ＨＴ２Ａ関連の障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の塩または請求項６７〜８４のいずれか１項に記載の結晶形態を投与する工程を含む、方法。
【請求項８７】
前記５−ＨＴ２Ａ関連の障害が、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、および進行性多病巣性白質脳障害からなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記５−ＨＴ２Ａ関連の障害が、血小板凝集に関連する状態である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
療法によるヒトの身体または動物の身体の処置方法に使用するための、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の塩または請求項６７〜８４のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項９０】
療法によるヒトの身体または動物の身体の５−ＨＴ２Ａ関連の障害の処置方法において使用するための、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の塩または請求項６７〜８４のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項９１】
療法によるヒトの身体または動物の身体における血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、または進行性多病巣性白質脳障害の処置方法において使用するための、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の塩または請求項６７〜８４のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項９２】
療法によるヒトの身体または動物の身体における血小板凝集に関連する状態を処置するための方法において使用するための、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の塩または請求項６７〜８４のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項９３】
前記５−ＨＴ２Ａ関連の障害を処置するための医薬の製造のための、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の塩または請求項６７〜８４のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
【請求項９４】
前記５−ＨＴ２Ａ関連の障害が、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、および進行性多病巣性白質脳障害からなる群から選択される、請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
前記５−ＨＴ２Ａ関連の障害が、血小板凝集に関連する状態である、請求項９３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプター活性のモジュレーターとして有用な式（Ｉ）のフェニルピラゾールならびにその塩および薬学的組成物の調製方法に関する。本発明はまた、該方法で使用される中間体、およびそれらの調製に関する。本発明はまた、５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプター活性のモジュレーターの結晶形態、その組成物およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５ＨＴ）のレセプターは、Ｇタンパク質共役レセプターの重要なクラスである。セロトニンレセプターは、７つのサブファミリーに分けられ、５−ＨＴ１〜５ＨＴ７と呼ばれる。これらのサブファミリーはさらにサブタイプに分けられる。例えば、５ＨＴ２サブファミリーは、３つのレセプターサブタイプ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃに分けられる。特定のフェニルピラゾールは、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害などの治療に有用な５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプター活性のモジュレーターである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
例えば、改善された安定性、溶解性、保存期間およびインビボの薬理を有する薬剤が一貫して求められるので、既存の薬剤分子の新規か、またはさらに純度の高い塩、水和物、溶媒和物および多形性結晶形態に対する進行中の必要性が存在する。本明細書に記載される、形態Ｉとして示される塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウムの結晶形態、および形態Ｉとして示されるカルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウムの結晶形態は、この必要性およびそのほかの必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要約）
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【０００５】
【化２４】
2009537544.tif 000003
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアシル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物またはその塩形態を調製するための方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）の化合物を形成するために式（ＩＩ）：
【０００６】
【化２５】
2009537544.tif 000004
の化合物と、式（ＩＩＩ）：
【０００７】
【化２６】
2009537544.tif 000005
の化合物とを、三置換ホスフィンおよび式（Ａ）：
【０００８】
【化２７】
2009537544.tif 000006
（式中、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ１０のアルキルまたはＣ１〜Ｃ７のシクロアルキルである）
を有する化合物の存在下で反応させる工程を含む。
【０００９】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法を提供し、その方法は、式（ＩＩ）の化合物を形成するために式（ＩＶ）：
【００１０】
【化２８】
2009537544.tif 000007
（式中、
Ｙは、ハロ、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、
Ｒ３は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物と、式（Ｖ）：
【００１１】
【化２９】
2009537544.tif 000008
の化合物またはその塩とを反応させる工程を含む。
【００１２】
本発明はさらに、式（Ｖ）の化合物またはその塩を調製するための方法を提供し、その方法は、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成するために式（ＶＩ）：
【００１３】
【化３０】
2009537544.tif 000009
（式中、
Ｒ４は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物と切断試薬とを反応させる工程を含む。
【００１４】
本発明はさらに、式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法を提供し、その方法は、式（ＶＩ）の化合物を形成するために酸の存在下で式（ＶＩＩ）：
【００１５】
【化３１】
2009537544.tif 000010
の化合物とアミンとを反応させる工程を含む。
【００１６】
本発明はさらに、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための方法を提供し、その方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を形成するためにルイス酸の存在下で式（ＩＸ）：
【００１７】
【化３２】
2009537544.tif 000011
の化合物と、式（Ｘ）：
【００１８】
【化３３】
2009537544.tif 000012
（式中、
Ｚは、ハロまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ５は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアシル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
の化合物とを反応させる工程を含む。
【００１９】
本発明はさらに、式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法を提供し、その方法は、式（ＶＩ）の化合物を形成するために式（ＶＩＩＩ）：
【００２０】
【化３４】
2009537544.tif 000013
の化合物と脱メチル化剤とを反応させる工程を含む。
【００２１】
本発明はさらに、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための方法を提供し、その方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するために式（ＩＸ）：
【００２２】
【化３５】
2009537544.tif 000014
の化合物と、式（ＸＩ）：
【００２３】
【化３６】
2009537544.tif 000015
の化合物およびアミンとを反応させる工程を含む。
【００２４】
本発明はさらに、式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法を提供し、その方法は、式（ＶＩ）の化合物を形成するために触媒の存在下で式（ＸＩＶ）：
【００２５】
【化３７】
2009537544.tif 000016
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキルまたはアリールアルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル基またはヘテロビシクリル基を形成する）
の化合物とメチルヒドラジンとを反応させる工程を含む。
【００２６】
本発明はさらに、式（ＸＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供し、その方法は、式（ＸＩＶ）の化合物を形成するために式（ＸＶ）：
【００２７】
【化３８】
2009537544.tif 000017
の化合物と、式（ＸＶＩ）：
【００２８】
【化３９】
2009537544.tif 000018
（式中、
Ｗは、−ＣＨ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキルである）
の化合物とを反応させる工程を含む。
【００２９】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の塩を調製するための方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）の化合物の塩を形成するために式（Ｉ）：
【００３０】
【化４０】
2009537544.tif 000019
の化合物と塩形成酸とを反応させる工程を含む。
【００３１】
本発明はさらに、本明細書に記載される方法によって調製される式（Ｉ）の化合物の塩を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、本明細書に記載される方法によって調製される式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物を提供する。
【００３３】
本発明はさらに、本明細書に記載される方法によって調製される式（ＩＩ）、式（Ｖ）および式（ＶＩＩ）の化合物を提供する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本発明は、塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウムを提供する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本発明は、結晶形態Ｉを有する塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウムを提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本発明は、カルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウムを提供する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本発明は、結晶形態Ｉを有するカルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウムを提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の結晶形態を含む組成物を提供する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の結晶形態および薬学的に許容できるキャリアを含む組成物を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の結晶形態を調製するための方法ならびに該方法によって調製される結晶形態を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような塩または結晶形態と５ＨＴ２Ａレセプターとを接触させる工程を含む、該レセプターを調節するための方法を提供する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本発明は、５ＨＴ２Ａ関連の障害を処置するための方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるような塩または結晶形態の治療有効量を投与する工程を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるような塩または結晶形態の治療有効量を投与することによって、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、動揺またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害を処置するための方法を提供する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本発明は、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作および心房細動を処置するための方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるような塩または結晶形態の治療有効量を投与する工程を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、血小板凝集に関連する状態を処置するための方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるような塩または結晶形態の治療有効量を投与する工程を含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本発明は、血管形成術または冠動脈バイパス手術の個体における血餅形成のリスクを軽減する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるような塩または結晶形態の治療有効量を投与する工程を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本発明は、心房細動に罹っている個体における血餅形成のリスクを軽減する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるような塩または結晶形態の治療有効量を投与する工程を含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような塩または結晶形態の治療有効量を患者に投与する工程を含む、睡眠障害を処置するための方法を提供する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような塩または結晶形態の治療有効量を患者に投与する工程を含む、睡眠不全を処置するための方法を提供する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような塩または結晶形態の治療有効量を患者に投与する工程を含む、錯眠を処置するための方法を提供する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような塩または結晶形態の治療有効量を患者に投与する工程を含む、糖尿病関連障害を処置するための方法を提供する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような塩または結晶形態の治療有効量を患者に投与する工程を含む、進行性多病巣性白質脳障害を処置するための方法を提供する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような塩または結晶形態の治療有効量を患者に投与する工程を含む、高血圧を処置するための方法を提供する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような塩または結晶形態の治療有効量を患者に投与する工程を含む、疼痛を処置するための方法を提供する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、療法に使用するための本発明の化合物または塩または結晶形態の使用を提供する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明は、療法に使用するための医薬の調製における本発明の化合物または塩または結晶形態の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
（詳細な説明）
本発明は、例えば、中枢神経系の障害（例えば、認知症、興奮またはその症状、行動障害、精神病、器質性精神病または特定不能精神病、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、精神障害、精神分裂病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害など）、循環器障害（例えば、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血小板凝集、血餅形成など）、睡眠障害、喘息および関連する症状、糖尿病関連障害などのような５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプターの発現および／または活性に関連する障害の処置に５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプターのモジュレーターとして有用である置換されたフェニルピラゾールを調製するための方法および中間体に関する。
【００５８】
本発明の方法および中間体の例は、示された化合物の各構成メンバーが本明細書で定義される以下のスキームＩ、スキームＩＩおよびスキームＩＩＩに提供される。
【００５９】
スキームＩ
【００６０】
【化４１】
2009537544.tif 000020
スキームＩＩ
【００６１】
【化４２】
2009537544.tif 000021
スキームＩＩＩ
【００６２】
【化４３】
2009537544.tif 000022
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物またはその塩形態が関与するスキームＩ、スキームＩＩおよびスキームＩＩＩ（上記）によって例示されるもののような方法に関するものであり、式中
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり、
Ｒ２は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアシル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｙは、ハロ、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、
Ｒ３は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｚは、ハロまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ５は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアシル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニルまたはＳＯ２Ｒ７であり、
Ｒ７は、必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニルまたはアリールであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキルまたはアリールアルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル基またはヘテロビシクリル基を形成し、
Ｗは、ホルミルまたは−ＣＨ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキルである。
【００６３】
明瞭さのために別々の実施形態の背景で記載される本発明の特定の特徴が単一の実施形態に組み合わせて提供されてもよいことは十分に理解される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の文脈で記載される本発明の種々の特徴が、別々にまたは好適なサブコンビネーションにて提供されてもよい。本明細書で記載される一般化学式［（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）］の範囲内に含有される変数（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺ）によって表される化学基に関する実施形態の組み合わせはすべて、そのような組み合わせが結果として安定な化合物を生じる化合物（例えば、単離され、特徴付けされ、生物活性について調べられる化合物）を包含する程度に、それらがあたかも明白に開示されたかのように本発明によって具体的に包含される。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、「置換された」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が、非水素の置換基または基によって置換されることを指し、該非水素の置換基または基は、一価または二価であってもよい。置換基が二価である場合、この基は別の置換基または基によってさらに置換されることが理解される。本明細書で化学基が「置換された」場合、全ての原子価までの置換を有してもよい；例えば、メチル基は、１、２または３個の置換基によって置換することができ、メチレン基は１または２個の置換基によって置換することができ、フェニル基は、１、２、３、４または５個の置換基によって置換することができ、ナフチル基は、１、２、３、４、５、６または７個の置換基によって置換することができる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２またはＣＨＲ２である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ２であり、Ｒ２は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアシル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ２であり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８のアシルである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メトキシであり、ＸはＯである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８のアシルである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｘは、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ハロであり、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ３である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ハロであり、Ｒ１は、メトキシである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ハロであり、Ｒ１は、フルオロである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、クロロであり、Ｒ１は、メトキシである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、クロロであり、Ｒ１は、フルオロである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、３−メトキシフェニルである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、３−フルオロフェニルである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、３−メトキシフェニルであり、Ｒ１は、メトキシである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、３−フルオロフェニルであり、Ｒ１は、フルオロである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ＺはハロまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ５である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｚはハロである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｚはハロであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキルである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｚはハロであり、Ｒ４はメチルである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｚはクロロであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキルである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｚはクロロであり、Ｒ４はメチルである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、ＺはＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアシル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ＺはＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１〜Ｃ８のアルキルである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ＺはＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれメチルである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシであり、ＸはＯであり、Ｙはクロロであり、Ｒ４はメチルであり、Ｚはクロロである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロであり、ＸはＮＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｙはクロロであり、Ｒ４はメチルであり、Ｚはクロロである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキルまたはアリールアルキルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル基またはヘテロビシクリル基を形成する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は両方ともメチルである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は両方ともエチルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｗはホルミルである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、Ｒ１０およびＲ１１は両方ともメチルである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、Ｒ１０およびＲ１１は両方ともエチルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシであり、ＸはＯであり、Ｙはクロロであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９はメチルであり、Ｗは−ＣＨ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はメチルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロであり、ＸはＮＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｙはクロロであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９はメチルであり、Ｗは−ＣＨ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はメチルである。
【０１１４】
（エーテル形成工程）
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【０１１５】
【化４４】
2009537544.tif 000023
の化合物またはその塩形態を調製するための方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）を形成するために式（ＩＩ）：
【０１１６】
【化４５】
2009537544.tif 000024
の化合物と、式（ＩＩＩ）：
【０１１７】
【化４６】
2009537544.tif 000025
の化合物とを、三置換ホスフィンおよび式（Ａ）：
【０１１８】
【化４７】
2009537544.tif 000026
（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ１０のアルキルまたはＣ１〜Ｃ７のシクロアルキルである）
を有する化合物の存在下で反応させることを含む。
【０１１９】
三置換ホスフィンは、式Ｐ（Ｒ）３を有するホスフィンのような好適な三級ホスフィンであってもよく、その際、Ｒは、独立して、それぞれ１以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシまたはＣ１〜Ｃ４のハロアルコキシによって置換されてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは複素環アルキルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、三置換ホスフィンはトリアリールホスフィンである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、三置換ホスフィンはトリフェニルホスフィンである。
【０１２２】
式（Ａ）の好適な化合物は、当業者によって容易に選択される得る。いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ１０のアルキルである。さらなる実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ４のアルキルである。よりさらなる実施形態では、ＲａおよびＲｂは両方ともプロプ−２−イルである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（Ａ）の化合物と三置換ホスフィンとを含有する混合物に式（ＩＩＩ）の化合物を添加する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物と三置換ホスフィンとを含有する混合物に式（Ａ）の化合物を添加する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、当初の反応の後、ホスフィンのさらなる部分および／または式（Ａ）の化合物のさらなる部分および／または式（ＩＩＩ）の化合物のさらなる部分を添加することができる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ホスフィンの総量を２回以上に分けて添加する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物の総量を２回以上に分けて添加する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の総量を２回以上に分けて添加する。
【０１２９】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、任意の好適な温度で行うことができる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、反応は、約−５０℃〜約７５℃の温度で行われる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、反応は、約−２５℃〜約５０℃の温度で行われる。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、反応は、約０℃〜約２５℃の温度で行われる。
【０１３３】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、必要に応じて、溶媒中で行うことができる。好適な溶媒が当業者によって選択され得る。溶媒の例としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノンまたは環状アミンを含む三級アミンのような極性〜半極性の溶媒または高沸点の溶媒が挙げられる。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、溶媒はＮ−メチルピロリジノンである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、溶媒はエーテルである
いくつかの実施形態では、エーテルは環状エーテルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、エーテルはテトラヒドロフランである。
【０１３７】
式（Ａ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とのモル比を約４：１〜約１：１、約１．８：１〜約１．２：１、または約１．６：１〜約１．４：１として式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応を行ってもよい。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、約４：１〜約１：１、約１．８：１〜約１．１：１、または約１．６：１〜約１．２：１である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、三置換ホスフィンと式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、約４：１〜約１：１、約１．８：１〜約１．２：１、または約１．６：１〜約１．４：１である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、三置換ホスフィンと式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、約４：１〜約１：１、約１．８：１〜約１．１：１、または約１．６：１〜約１．４：１である。
【０１４１】
さらなる実施形態では、式（Ａ）の化合物対三置換ホスフィンとのモル比は、約１：１である。
【０１４２】
よりさらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比は、約２．５：１〜約０．５：１、または約２：１〜約１：１である。
【０１４３】
よりさらなる実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、約２．５：１〜約０．５：１、または約２：１〜約１：１である。
【０１４４】
（アミド形成工程）
本発明はさらに、式（ＩＶ）：
【０１４５】
【化４８】
2009537544.tif 000027
の化合物と式（Ｖ）：
【０１４６】
【化４９】
2009537544.tif 000028
の化合物またはその塩とを反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成することを含む、式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ハロ、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、当業者によって容易に選択される、好適な塩基の存在下で必要に応じて行ってもよい。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、塩基は無機塩基である。無機塩基の例としては、アンモニア、ならびにナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、セシウムなどのような金属の炭酸塩、水酸化物および炭酸水素塩が挙げられる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、塩基は有機塩基である。有機塩基の例としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジベンジルアミンまたはピリジンのような脂肪族および芳香族アミンが挙げられる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、塩基はピリジンとＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの混合物である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、塩基はＮ−メチルモルホリンである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、塩基は重炭酸ナトリウムである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、塩基はピリジンである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ＹはＯＨであり、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、当業者によって容易に選択される好適なカップリング剤の存在下で必要に応じて行われてもよい。カップリング剤の例としては、ＨＡＴＵ、ＨＯＡｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＡＰｙＵ、ＴＡＰｉｐＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＢｒｏＰ、ＰｙＢｒｏＰ、ＢＯＩ、ＭＳＮＴ、ＴＤＯ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ、ＨＯＳｕ、ＮＥＰＩＳ、ＢＢＣ、ＢＤＭＰ、ＢＯＭＩ、ＡＯＰ、ＢＤＰ、ＰｙＡＯＰ、ＴＤＢＴＵ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＣＩＰ、ＤＥＰＢＴ、Ｄｐｐ−Ｃｌ、ＥＥＤＱ、ＦＤＰＰ、ＨＯＴＴ、ＴＯＴＴ、ＰｙＣｌｏＰなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、当業者によって容易に選択される好適な溶媒の存在下で必要に応じて行われてもよい。溶媒の例としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノンまたは環状アミンを含む三級アミンのような極性〜半極性の溶媒または高沸点の溶媒が挙げられる。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、溶媒は極性非プロトン性溶媒である。溶媒の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどが挙げられる。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、溶媒はアミドである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、溶媒はエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのようなアルコールである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、溶媒はイソプロパノールである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、好適な温度にて行われてもよい。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、反応は約−６０℃〜約７５℃の温度で行われる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、反応は約−３５℃〜約５０℃の温度で行われる。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、反応は約−１０℃〜約２５℃の温度で行われる。
【０１６６】
（アミド切断工程）
本発明は、式（ＶＩ）：
【０１６７】
【化５０】
2009537544.tif 000029
の化合物と切断試薬とを反応させて式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することを含む式（Ｖ）の化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、当該分野で公知の多数のアミド切断剤のいずれかと式（ＶＩ）の化合物とを反応させることによって式（Ｖ）の化合物を調製してもよい。切断剤の例としては、ＨＣｌ、ヒドラジン、Ｈ２／パラジウム、過酸化水素、水酸化ナトリウム、トリエチルオキソニウム、テトラフルオロボレート、アクラーゼ、ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ホウ素ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、酢酸銅、ＨＦおよびＤＩＢＡＬが挙げられるが、これらに限定されない。アミド脱保護の化学反応は、例えば、その全体が参考として本明細書に援用されるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に見い出されてもよい。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、切断試薬は酸である。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸などが挙げられる。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、切断試薬は硫酸である。
【０１７１】
式（ＶＩ）の化合物の切断試薬との反応は、当業者によって容易に選択される好適な溶媒の存在下で必要に応じて行ってもよい。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのようなアルコールである。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。
【０１７４】
式（ＶＩ）の化合物の切断試薬との反応は、当業者によって容易に選択される好適な温度にて行ってもよい。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、反応は約２５℃〜約９０℃の温度で行われる。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、反応は約４０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、反応は約６０℃〜約７５℃の温度で行われる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、反応は約２５℃〜約６５℃の温度で行われる。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、反応は約３０℃〜約６０℃の温度で行われる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、反応は約４０℃〜約５５℃の温度で行われる。
【０１８１】
（再構成工程）
本発明は、酸の存在下で式（ＶＩＩ）：
【０１８２】
【化５１】
2009537544.tif 000030
の化合物とアミンとを反応させて式（ＶＩ）の化合物を形成することを含む式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、酸は２回以上に分けて添加し、その際、酸の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物とアミンとの反応によって形成される式（ＶＩＩａ）：
【０１８４】
【化５２】
2009537544.tif 000031
の化合物が形成された後に、２回目の分を添加する。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキルである。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニルまたはＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７は、必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニルまたはアリールである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０１９０】
例として、Ｒ４がメチルであり、Ｒ６がＨである式（ＶＩＩａ）の化合物の分子イオン（ｍ／ｚ２３２．３）は、硫酸の存在下での式（ＶＩＩ）とヒドロキシルアミンとの反応において質量分析によって観察された。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、アミンはヒドロキシルアミンである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、アミンはヒドロキシルアミンの塩である。ヒドロキシルアミンの塩の例としては、ＨＣｌ、リン酸塩、シュウ酸塩、硝酸塩、ＥＤＴＡおよび硫酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、アミンは塩酸ヒドロキシルアミンである。
【０１９４】
酸は、当業者によって容易に選択される好適な酸であってもよい。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、酸は硫酸である。
【０１９６】
式（ＶＩＩ）の化合物のアミンとの反応は、当業者によって容易に選択される好適な溶媒の存在下で必要に応じて行われてもよい。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、溶媒は、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸などのようなカルボン酸である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸である。
【０１９９】
式（ＶＩ）の化合物の切断試薬との反応は、当業者によって容易に選択される好適な温度にて行ってもよい。
【０２００】
いくつかの実施形態では、反応は約２５℃〜約１０５℃の温度で行われる。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、反応は約５０℃〜約９５℃の温度で行われる。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、反応は約７５℃〜約８５℃の温度で行われる。
【０２０３】
（アシル化工程）
本発明は、ルイス酸の存在下で式（ＩＸ）：
【０２０４】
【化５３】
2009537544.tif 000032
の化合物と式（Ｘ）：
【０２０５】
【化５４】
2009537544.tif 000033
の化合物とを反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を形成することを含む式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【０２０６】
ルイス酸は、当業者によって容易に選択される好適なルイス酸であってもよい。ルイス酸の例としては、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＡｌＢｒ３、ＺｎＢｒ２、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４などが挙げられる。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、ルイス酸はＡｌＣｌ３である。
【０２０８】
式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応は、当業者によって容易に選択される好適な溶媒の存在下で必要に応じて行われてもよい。好適な溶媒の例としては、二硫化炭素、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥおよびＴＨＦのようなエーテル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびクロロホルムのようなハロアルカン類、ニトロメタンおよびニトロエタンのようなニトロアルカン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリル類、ならびにベンゼン、トルエン、ピリジン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンなどのような芳香族溶媒が挙げられる。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、溶媒は高沸点の芳香族溶媒である。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、溶媒は１，２−ジクロロベンゼンである。
【０２１１】
式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応は、当業者によって容易に選択される好適な温度にて行ってもよい。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、反応は約２５℃〜約１７５℃の温度で行われる。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、反応は約５０℃〜約１３０℃の温度で行われる。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、反応は約７５℃〜約８５℃の温度で行われる。
【０２１５】
（脱メチル化工程）
本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
【０２１６】
【化５５】
2009537544.tif 000034
の化合物を脱メチル化剤と反応させて式（ＶＩ）の化合物を形成することを含む式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【０２１７】
脱メチル化剤は、当業者によって容易に選択される好適な試薬であってもよい。脱メチル化剤の例としては、ヨウ化トリメチルシリル、例えば、酢酸におけるＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＢＩ３、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＴｉＣｌ４およびＳｎＣｌ４のようなルイス酸、例えば、硫化ナトリウム、Ｃ１〜Ｃ１８のアルキルチオレート、ナトリウムチオクレソレート、カリウムチオフェノキシドおよびナトリウムトリメチルシランチオレートのようなチオレート類、ナトリウムベンジルセレニド、例えば、ナトリウム／ＮＨ３およびカリウム／１８−クラウン−６のようなアルカリ金属、リチウムハロゲン化合物、例えば、ＮａＨＭＤＳおよびＬＤＡのような強塩基、ＤＭＳＯまたは９−Ｂｒ−ＢＢＮ中のシアン化ナトリウムなどが挙げられる。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、脱メチル化剤はＣ１〜Ｃ１８のアルキルチオレートである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、脱メチル化剤はナトリウムドデシルチオレートである。
【０２２０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と脱メチル化剤との反応は、当業者によって容易に選択される好適な溶媒の存在下で必要に応じて行われてもよい。好適な溶媒の例としては、例えば、酢酸またはプロピオン酸のような酸、例えば、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥおよびＴＨＦのようなエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびクロロホルムのようなハロアルカン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのようなアミド類が挙げられる。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、溶媒はアミドである。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【０２２３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と脱メチル化剤との反応は、当業者によって容易に選択される好適な温度にて行ってもよい。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、反応は約２５℃〜約１６５℃の温度で行われる。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、反応は約７５℃〜約１５５℃の温度で行われる。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、反応は約１３０℃〜約１４５℃の温度で行われる。
【０２２７】
（アシル化−再構成の工程）
本発明は、式（ＩＸ）：
【０２２８】
【化５６】
2009537544.tif 000035
の化合物と、式（ＸＩ）：
【０２２９】
【化５７】
2009537544.tif 000036
の化合物およびアミンとを反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することを含む式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、反応の開始時にアミンが存在し、それによってアシル化工程と再構成工程が単一工程にはめ込まれる。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物により式（ＩＸ）の化合物をアシル化することによって形成される式（ＸＩＩ）：
【０２３２】
【化５８】
2009537544.tif 000037
の中間体が形成された後で、アミンをインサイチュで添加する。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、アミンはヒドロキシルアミンである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、アミンはヒドロキシルアミンの塩である。ヒドロキシルアミンの塩の例としては、ＨＣｌ、リン酸塩、シュウ酸塩、硝酸塩、ＥＤＴＡおよび硫酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、アミンは塩酸ヒドロキシルアミンである。
【０２３６】
式（ＩＸ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物およびアミンとの反応は、当業者によって容易に選択される好適な溶媒の存在下で必要に応じて行われてもよい。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、溶媒はリン酸である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、溶媒はメタンスルホン酸中の五酸化リン（イートン試薬）である。
【０２３９】
式（ＩＸ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物およびアミンとの反応は、当業者によって容易に選択される好適な温度にて行ってもよい。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、反応は約２０℃〜約１４０℃の温度で行われる。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、反応は約４０℃〜約１２０℃の温度で行われる。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、反応は約６０℃〜約１００℃の温度で行われる。
【０２４３】
（ピラゾール形成工程）
本発明は、触媒の存在下で式（ＸＩＶ）：
【０２４４】
【化５９】
2009537544.tif 000038
の化合物とメチルヒドラジンとを反応させて式（ＶＩ）の化合物を形成することを含む式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【０２４５】
触媒は、当業者によって容易に選択される好適な触媒であってもよい。好適な触媒の例としては、ルイス酸、ブレンステッド酸、有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基およびモンモリロナイトが挙げられる。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、触媒はルイス酸である。ルイス酸の例としては、ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＢＩ３、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＡｌＢｒ３、ＺｎＢｒ２、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４などが挙げられる。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、ルイス酸は三フッ化ホウ素ジエチルエテレート（ｅｔｈｅｒａｔｅ）である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキルまたはアリールアルキルである。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル基またはヘテロビシクリル基を形成する。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキルである。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は両方ともにメチルである。
【０２５２】
式（ＸＩＶ）の化合物とメチルヒドラジンとの反応は、当業者によって容易に選択される好適な溶媒の存在下で必要に応じて行われてもよい。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのようなアルコールである。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。
【０２５５】
式（ＸＩＶ）の化合物とメチルヒドラジンとの反応は、好適な温度にて行ってもよい。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、反応は約−２０℃〜約３０℃の温度で行われる。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、反応は約−１０℃〜約２０℃の温度で行われる。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、反応は約０℃〜約１０℃の温度で行われる。
【０２５９】
（エナミノン形成工程）
本発明は、式（ＸＶ）：
【０２６０】
【化６０】
2009537544.tif 000039
の化合物と式（ＸＶＩ）：
【０２６１】
【化６１】
2009537544.tif 000040
の化合物とを反応させて式（ＸＩＶ）の化合物を形成することを含む式（ＸＩＶ）の化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、Ｗはホルミルである。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８のアルキルである。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、Ｒ１０およびＲ１１は両方ともにメチルである。
【０２６５】
式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、当業者によって容易に選択される好適な溶媒の存在下で必要に応じて行われてもよい。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのようなアルコールである。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、溶媒はイソプロパノールである。
【０２６８】
式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応は、好適な温度にて行ってもよい。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、反応は約２０℃〜約９０℃の温度で行われる。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、反応は約３０℃〜約７０℃の温度で行われる。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、反応は約４０℃〜約５０℃の温度で行われる。
【０２７２】
（塩の形成）
本発明は、塩形成酸がトリフルオロ酢酸ではないという条件で、式（Ｉ）：
【０２７３】
【化６２】
2009537544.tif 000041
の化合物と塩形成酸とを反応させて式（Ｉ）の化合物の塩を形成することを含む式（Ｉ）の化合物の塩を調製するための方法をさらに提供する。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシである。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルコキシである。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシである。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロである。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ２またはＣＨＲ２である。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、ＸはＯである。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ２であり、Ｒ２は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアシル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ２であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８のアシルである。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、ＸはＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシであり、ＸはＯである。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８のアシルである。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロであり、ＸはＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、塩形成酸は塩酸である。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、塩形成酸はシュウ酸である。
【０２８９】
式（Ｉ）の化合物を塩形成酸と反応させて式（Ｉ）の化合物の塩を形成することは、当業者によって容易に選択される好適な溶媒の存在下で必要に応じて行われてもよい。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのようなアルコールである。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、溶媒はイソプロパノールである。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、溶媒はエタノールである。
【０２９４】
式（Ｉ）の化合物を塩形成酸と反応させて式（Ｉ）の化合物の塩を形成することは、当業者によって容易に選択される好適な温度にて行われてもよい。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、反応は、溶媒の凝固点を上回る温度〜溶媒のほぼ還流温度の温度にて行われる。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、反応は約−１０℃〜ほぼ還流温度の温度で行われる。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、反応は約１０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、反応は約２０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【０２９９】
（薬学的に許容できる塩）
本発明のいくつかの実施形態は、薬学的に許容できる塩がトリフルオロ酢酸塩ではないという条件で、式（Ｉ）：
【０３００】
【化６３】
2009537544.tif 000042
の化合物の薬学的に許容できる塩に関する。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシである。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルコキシである。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシである。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロである。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ２またはＣＨＲ２である。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、ＸはＯである。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ２であり、Ｒ２は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシによって置換されたＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアシル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ２であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８のアシルである。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、ＸはＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシであり、ＸはＯである。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８のアシルである。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロであり、ＸはＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる塩は８０％以上の純度を有する。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる塩は９０％以上の純度を有する。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる塩は９５％以上の純度を有する。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる塩は９９％以上の純度を有する。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる塩は９９．５％以上の純度を有する。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる塩は、約４：１以上の比率で式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩および式（Ｉ）の化合物を含む。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる塩は、約９：１以上の比率で式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩および式（Ｉ）の化合物を含む。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる塩は、約１９：１以上の比率で式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩および式（Ｉ）の化合物を含む。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる塩は、約９９：１以上の比率で式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩および式（Ｉ）の化合物を含む。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる塩は塩酸塩である。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる塩はシュウ酸塩である。
【０３２５】
（中間体）
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物およびその塩の調製に有用である中間体を提供する。
【０３２６】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）：
【０３２７】
【化６４】
2009537544.tif 000043
の化合物に関する。
【０３２８】
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物およびその塩に関する。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８のハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８のアルコキシである。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルコキシである。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシである。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロである。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。
【０３３４】
いくつかの実施形態は、式（Ｖ）：
【０３３５】
【化６５】
2009537544.tif 000044
の化合物に関する。
【０３３６】
いくつかの実施形態は、式（ＶＩＩ）：
【０３３７】
【化６６】
2009537544.tif 000045
の化合物に関する。
【０３３８】
いくつかの実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物およびその塩に関する。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキルである。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【０３４２】
いくつかの実施形態は、式（ＶＩＩａ）：
【０３４３】
【化６７】
2009537544.tif 000046
の化合物に関する。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、それぞれ必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニル、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８のアルキルである。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニルまたはＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７は、必要に応じてＣ１〜Ｃ８のアルキルによって置換されたＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、Ｃ１〜Ｃ８のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ８のアルキニルまたはアリールである。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０３４９】
（結晶形態）
例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）およびそのほかの固体状態の方法に関する独特の固体状態特性によって指定された形態Ｉである、塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウム（化合物７）の結晶形態および指定された形態Ｉである、カルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウム（化合物９）の結晶形態を同定することができる。結晶形態の水分または溶媒含量に関するさらなる特徴付けは、例えば、以下の熱重量分析（ＴＧＡ）、ＤＳＣなどのような方法によって評価することができる。ＤＳＣについては、観察される温度は、採用される試料調製法および特定の器具と同様に温度変化の速度に依存することが知られている。従って、ＤＳＣの温度記録図に関して本明細書で報告される値は、±約４℃異なってもよい。ＸＲＰＤについては、ピークの相対的強度は、採用される試料調製法、試料装填法および特定の器具に依存して変化してもよい。さらに、器具の変動およびそのほかの因子が２シータ値に影響を及ぼすことが多くてもよい。従って、回折パターンのピークの割り当てが±約０．２°変化してもよい。本発明の化合物７および化合物９の結晶形態の物性を以下の表１に要約する。
【０３５０】
【表１】
2009537544.tif 000047
ＴＧＡデータで認められた無視できるほどの重量低下は、化合物７形態Ｉおよび化合物９形態Ｉの両方が無水の、非溶媒和の結晶形態であることを示唆している。個々のＤＳＣのトレースはさらに、化合物７形態Ｉについて約２１８℃での融解／分解の吸熱および化合物９形態Ｉについて約２４０℃での融解／分解の吸熱を示している。
【０３５１】
化合物７形態Ｉに関するＤＶＳデータは、それが相対湿度９５％において０．４％未満の吸着を伴う非吸湿性であることを示している。対照的に、化合物９形態Ｉに関連するＤＶＳデータは、９５％の相対湿度においてそれが約１１％吸着することを示している。
【０３５２】
化合物７形態Ｉおよび化合物９形態Ｉに関する粉末Ｘ線回折ピークを以下の表２および表３に示す。
【０３５３】
【表２】
2009537544.tif 000048
【０３５４】
【表３】
2009537544.tif 000049
（化合物７形態Ｉ）
本発明の１つの態様は、約１４．４°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウム（形態Ｉ）の結晶形態を指向する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約５．２°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約１４．４°および約２５．６°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約５．２°および約２５．６°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約１４．４°、約５．２°および約２５．６°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約１４．４°、約５．２°、約２５．６°、約１７．３°、約２７．１°、約１５．８°および約２０．１°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施形態では、結晶形態は約１４．４°、約５．２°、約２５．６°、約１７．３°、約２７．１°、約１５．８°、約２０．１°、約１９．８°、約２３．１°および約１５．３°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。よりさらなる実施形態では、結晶形態は図３に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを実質的に形成し、その際、「実質的に」は、報告されるピークが約±０．２°で変動し得る。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウム（形態Ｉ）の結晶形態は、約２１８℃での吸熱を含む示差走査熱量測定のトレースを有する。さらなる実施形態では、結晶形態は図２に示されるような示差走査熱量測定のトレースを実質的に有し、その際、「実質的に」は、報告されるＤＳＣの特徴が約±４°で変動し得る。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウム（形態Ｉ）の結晶形態は、板状である晶癖を有する。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウム（形態Ｉ）の結晶形態は、図４に示されるような動的蒸気収着特性を実質的に有し、その際、「実質的に」は、報告されるＤＶＳ特性が約±５％ＲＨで変動し得る。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウム（形態Ｉ）の結晶形態は、図１に示されるような熱重量分析特性を実質的に有し、その際、「実質的に」は、報告されるＴＧＡ特性が約±５℃で変動し得る。
【０３５９】
結晶多形を調製するための当該分野で公知の手順のいずれによっても化合物７形態Ｉを調製することができる。いくつかの実施形態では、実施例６に記載されるように形態Ｉを調製することができる。いくつかの実施形態では、実施例１２に記載されるように化合物７形態Ｉを調製することができる。いくつかの実施形態では、結晶性の塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウムが形態Ｉ以外の１以上の結晶形態を含有する結晶性の塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウムを加熱することによって化合物７形態Ｉを調製することができる。いくつかの実施形態では、結晶性の塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウムが形態Ｉ以外の１以上の結晶形態を含有する結晶性の塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウムを再結晶させることによって化合物７形態Ｉを調製することができる。
【０３６０】
（化合物９形態Ｉ）
本発明の１つの態様は、約７．０°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有するカルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウムを指向する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約１３．９°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約７．０°および約１２．５°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約１３．９°および約１２．５°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約７．０°、約１３．９°および約１２．５°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶形態は約７．０°、約１３．９°、約１２．５°、約２０．９°、約２３．２°、約１４．５°および約１８．６°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施形態では、結晶形態は約７．０°、約１３．９°、約１２．５°、約２０．９°、約２３．２°、約１４．５°、約１８．６°、約２６．０°および約３３．４°にて２θに関してピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。よりさらなる実施形態では、結晶形態は図７に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを実質的に形成し、その際、「実質的に」は、報告されるピークが約±０．２°で変動し得る。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、カルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウム（形態Ｉ）の結晶形態は、約２４０℃での吸熱を含む示差走査熱量測定のトレースを有する。さらなる実施形態では、結晶形態は図６に示されるような示差走査熱量測定のトレースを実質的に有し、その際、「実質的に」は、報告されるＤＳＣの特徴が約±４°で変動し得る。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、カルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウム（形態Ｉ）の結晶形態は、図８に示されるような動的蒸気収着特性を実質的に有し、その際、「実質的に」は、報告されるＤＶＳ特性が約５％ＲＨで変動し得る。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、カルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウム（形態Ｉ）の結晶形態は、図５に示されるような熱重量分析特性を実質的に有し、その際、「実質的に」は、報告されるＴＧＡ特性が約±５℃で変動し得る。
【０３６４】
結晶多形を調製するための当該分野で公知の手順のいずれによっても化合物９形態Ｉを調製することができる。いくつかの実施形態では、実施例８に記載されるように化合物９形態Ｉを調製することができる。いくつかの実施形態では、結晶性のカルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウムが形態Ｉ以外の１以上の結晶形態を含有する結晶性のカルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウムを加熱することによって化合物９形態Ｉを調製することができる。いくつかの実施形態では、結晶性のカルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウムが形態Ｉ以外の１以上の結晶形態を含有する結晶性のカルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウムを再結晶化させることによって化合物９形態Ｉを調製することができる。
【０３６５】
（組成物）
本発明はさらに、塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウムの形態Ｉを含有する組成物を提供する。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約２０重量％、約３０重量％または約４０重量％の化合物７形態Ｉを含む。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％または約９９重量％の化合物７形態Ｉを含む。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、化合物７形態１および薬学的に許容できるキャリアを含む。
【０３６９】
本発明はさらに、カルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウムの形態Ｉを含有する組成物を提供する。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約２０重量％、約３０重量％または約４０重量％の化合物９形態Ｉを含む。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％または約９９重量％の化合物９形態Ｉを含む。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、化合物９形態１および薬学的に許容できるキャリアを含む。
【０３７３】
（方法）
本発明の結晶形態および塩は、５−ＨＴ２Ａレセプターモジュレーターとしての活性を有する。従って、本明細書で記載される結晶形態または塩、またはその組成物にレセプターを接触させることによって５−ＨＴ２Ａレセプターを調節するために本発明の結晶形態または塩を使用することができる。さらなる実施形態では、そのような調節を必要とする個体に治療有効量の本発明の結晶形態または塩を投与することによって５−ＨＴ２Ａレセプターを調節するのに本発明の結晶形態または塩を使用することができる。
【０３７４】
本発明はさらに、そのような治療を必要とする個体に治療有効量の本発明の塩または結晶形態またはその薬学的組成物を投与することによって個体（例えば、患者）において５−ＨＴ２Ａレセプターに関連する疾患を処置するための方法を提供する。疾患の例としては、５−ＨＴ２Ａレセプターの発現または活性に直接的または間接的に関係する疾患、障害または状態が挙げることができる。
【０３７５】
疾患の例としては、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害などが挙げられる。
【０３７６】
本発明はさらに、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作および心房細動を処置するための方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の塩または結晶形態を投与することを含む。
【０３７７】
本発明はさらに、血小板凝集に関連した症状を処置するための方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の塩または結晶形態を投与することを含む。
【０３７８】
本発明はさらに、血管形成術または冠動脈バイパス手術の個体における血餅形成のリスクを軽減する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の塩または結晶形態を投与することを含む。
【０３７９】
本発明はさらに、心房細動に罹患した個体における血餅形成のリスクを軽減する方法を提供し、その方法は、患者に治療有効量の本発明の塩または結晶形態を投与することを含む。
【０３８０】
本発明はさらに、睡眠障害を処置するための方法を提供し、その方法は、患者に治療有効量の本明細書に記載されるような塩または結晶形態を投与することを含む。
【０３８１】
本発明はさらに、睡眠不全を処置するための方法を提供し、その方法は、患者に治療有効量の本明細書に記載されるような塩または結晶形態を投与することを含む。
【０３８２】
本発明はさらに、錯眠を処置するための方法を提供し、その方法は、患者に治療有効量の本明細書に記載されるような塩または結晶形態を投与することを含む。
【０３８３】
本発明はさらに、糖尿病関連障害を処置するための方法を提供し、その方法は、患者に治療有効量の本明細書に記載されるような塩または結晶形態を投与することを含む。
【０３８４】
本発明はさらに、進行性多病巣性白質脳障害を処置するための方法を提供し、その方法は、患者に治療有効量の本明細書に記載されるような塩または結晶形態を投与することを含む。
【０３８５】
本発明はさらに、高血圧を処置するための方法を提供し、その方法は、患者に治療有効量の本明細書に記載されるような塩または結晶形態を投与することを含む。
【０３８６】
本発明はさらに、疼痛を処置するための方法を提供し、その方法は、患者に治療有効量の本明細書に記載されるような塩または結晶形態を投与することを含む。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、上記方法はさらに患者を同定する工程を含み、その際、該患者は処置される特定の疾患に対する処置を必要としており、同定する工程は、患者に治療有効量の本明細書に記載されるような塩または結晶形態を投与することの前に行われる。
【０３８８】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトの身体または動物の身体の処置方法に使用するための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０３８９】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトの身体または動物の身体の５−ＨＴ２Ａ関連の障害の処置方法において使用するための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０３９０】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトの身体または動物の身体の血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、または進行性多病巣性白質脳障害の処置方法における本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０３９１】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトの身体または動物の身体における冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作および心房細動の処置方法で使用するための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０３９２】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトの身体または動物の身体における血小板凝集に関連した症状の処置方法で使用するための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０３９３】
本発明の１つの態様は、療法によって血管形成術または冠動脈バイパス手術の個体における血餅形成のリスクを軽減する方法で使用するための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０３９４】
本発明の１つの態様は、療法によって心房細動に罹患した個体における血餅形成のリスクを軽減する方法で使用するための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０３９５】
本発明の１つの態様は、療法によってヒトの身体または動物の身体における睡眠障害を処置するための方法で使用するための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０３９６】
本発明の１つの態様は、療法によってヒトの身体または動物の身体における錯眠を処置するための方法で使用するための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０３９７】
本発明の１つの態様は、療法によってヒトの身体または動物の身体における睡眠不全を処置するための方法で使用するための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０３９８】
本発明の１つの態様は、療法によってヒトの身体または動物の身体における糖尿病関連障害を処置するための方法で使用するための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０３９９】
本発明の１つの態様は、療法によってヒトの身体または動物の身体における進行性多病巣性白質脳障害を処置するための方法で使用するための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４００】
本発明の１つの態様は、療法によってヒトの身体または動物の身体における高血圧を処置するための方法で使用するための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４０１】
本発明の１つの態様は、療法によってヒトの身体または動物の身体における疼痛を処置するための方法で使用するための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４０２】
本発明の１つの態様は、５−ＨＴ２Ａ関連の障害を処置するための医薬の製造のための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４０３】
本発明の１つの態様は、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性精神病または特定不能精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、特定不能精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、または進行性多病巣性白質脳障害を処置するための薬物の製造のための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４０４】
本発明の１つの態様は、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、狭心症、発作および心房細動を処置するための医薬の製造のための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４０５】
本発明の１つの態様は、血小板凝集に関連した症状を処置するための医薬の製造のための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４０６】
本発明の１つの態様は、血管形成術または冠動脈バイパス手術の個体における血餅形成のリスクを軽減するための医薬の製造のための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４０７】
本発明の１つの態様は、心房細動に罹患した個体における血餅形成のリスクを軽減するための医薬の製造のための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４０８】
本発明の１つの態様は、睡眠障害を処置するための医薬の製造のための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４０９】
本発明の１つの態様は、睡眠不全を処置するための医薬の製造のための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４１０】
本発明の１つの態様は、錯眠を処置するための医薬の製造のための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４１１】
本発明の１つの態様は、糖尿病関連障害を処置するための医薬の製造のための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４１２】
本発明の１つの態様は、進行性多病巣性白質脳障害を処置するための医薬の製造のための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４１３】
本発明の１つの態様は、高血圧を処置するための医薬の製造のための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４１４】
本発明の１つの態様は、疼痛を処置するための医薬の製造のための本発明の塩または結晶形態の使用に関する。
【０４１５】
本明細書で使用されるとき、用語「処置する」は、例えば、個体において疾患、状態または障害を予防すること、阻害すること、および緩和することをいう。
【０４１６】
本明細書で使用されるとき、交換可能に使用される用語「個体」または「患者」は、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物をいう。
【０４１７】
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師またはそのほかの臨床家によって求められる組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的なまたは医学的な応答を引き出す活性のある化合物または医薬剤の量をいい、それは、以下の１以上を含む：
（１）疾患の予防；例えば、疾患、状態または障害に対して素因があり得るが、該疾患の病理学または兆候学を経験または発現していない個体において疾患、状態または障害を予防すること、
（２）疾患の阻害；例えば、疾患、状態または障害の病理学または兆候学を経験、または示す個体において疾患、状態または障害を予防すること（すなわち、病理学および／または兆候学のさらなる発生を阻害する）、および
（３）疾患の緩和；疾患、状態または障害の病理学または兆候学を経験し、それを示す個体における疾患、状態または障害の緩和すること（すなわち、病理学および／または兆候学の逆行）。
【０４１８】
（薬学的組成物）
本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載された１以上の化合物、および１以上の薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の結晶形態および薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０４１９】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書で開示される任意の化合物実施形態に従う少なくとも１つの化合物と薬学的に許容できるキャリアとを混合することを含む、薬学的組成物を製造する方法を含む。
【０４２０】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書で開示される塩と薬学的に許容できるキャリアとを混合することを含む、薬学的組成物を製造する方法を含む。
【０４２１】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書で開示される結晶形態と薬学的に許容できるキャリアとを混合することを含む、薬学的組成物を製造する方法を含む。
【０４２２】
処方物は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、必要な割合の液体または微粉砕固体キャリア、または双方を活性な化合物と均一に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
【０４２３】
結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、打錠滑沢剤、および崩壊剤のような慣用的な賦形剤を経口投与用の錠剤およびカプセル剤で用いることができる。経口投与用の液体調製物は溶液、エマルジョン、水性懸濁液または油性懸濁液、およびシロップの形態であってよい。あるいは、経口調製物は、使用前に水またはもう１つの適当な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であってよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、および矯味矯臭剤および着色剤のようなさらなる添加剤を液体調製物に加えてもよい。非経口投薬形態は、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する前に、本発明の化合物を適当な液体ビヒクルに溶解させ、溶液を濾過滅菌することによって調製することができる。これらは、投薬形態を調製するための当該分野で周知である多くの適当な方法のまさに数個の例である。
【０４２４】
本発明の化合物は当業者によく知られた技術を用いて薬学的組成物に処方することができる。本明細書中で述べたもの以外に、適当な薬学的に許容できるキャリアは当該分野で知られている；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ら）参照。
【０４２５】
処置で用いるには、本発明の化合物は別の使用において原料または純粋な化学物質として投与することが可能であるが、さらに薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的処方物または薬学的組成物として該化合物または有効成分を呈するのが好ましい。
【０４２６】
本発明は、したがって、さらに、１以上のその薬学的に許容できるキャリアおよび／または予防成分と共に、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、または誘導体を含む薬学的処方物を提供する。キャリアは、該処方物の他の成分に適合する意味で「許容できる」ものでなければならず、そのレシピエントに対して全く有害であってはならない。
【０４２７】
薬学的処方物は、経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、あるいは吸入、ガス注入によるか、または経皮パッチによる投与に適した形態のものを含む。経皮パッチは、薬物の分解が最小である効果的な方法で吸入のために薬物を呈することによって薬物を制御された速度で分注する。典型的には、経皮パッチは非浸透性裏打ち層、単一の感圧接着剤、および放出ライナーを備えた除去可能な保護層を含む。当業者であれば、技術者の要求に基づいて所望の効果的な経皮パッチを製造するのに適した技術を理解し、認識するであろう。
【０４２８】
したがって、慣用的な賦形剤、キャリアまたは希釈剤と共に、本発明の化合物は、薬学的処方物およびその単位用量の形態にすることができ、そのような形態においては、錠剤または充填されたカプセルのような固体、または溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、ゲル、またはそれを充填したカプセルのような液体を、経口使用では全て、使用することができるか、直腸投与のためには坐剤の形態で使用することができるか；または（皮下を含めた）非経口使用のための滅菌注射溶液の形態で使用することができる。そのような薬学的組成物およびその単位投薬形態は、さらなる活性な化合物または原理の有りまたは無しにて、慣用的な割合の慣用的成分を含むことができ、そのような単位投薬形態は、使用すべき意図した日用量範囲に当てはまるいずれかの適当な有効量の有効成分を含有することができる。
【０４２９】
経口投与では、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態とすることができる。薬学的組成物は、好ましくは、特定量の有効成分を含有する投与単位の形態で作成される。そのような投与単位の例はラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンのような慣用的な添加剤を含む；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合剤を含む；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースのような崩壊剤を含む；およびタルクまたはステアリン酸、マグネシウムのような滑沢剤を含むカプセル、錠剤、粉末、顆粒または懸濁液である。有効成分は組成物として注射によって投与することもでき、例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水を適当な薬学的に許容できるキャリアとして用いることができる。
【０４３０】
本発明の化合物、またはその溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体は、５−ＨＴ２Ａレセプターモジュレーターとして薬学的組成物において有効成分として用いることができる。用語「有効成分」は「薬学的組成物」の関係で定義され、一般に薬学的利点を供しないものとして認識される「不活性成分」とは反対に、主な薬理学的効果を供する薬学的組成物の成分を意味する。
【０４３１】
用量は、本発明の化合物を用いる場合、慣用的であって、医師に知られているように、広い限定内で変化させることができ、各個々の場合において個々の疾患に適合させるべきである。それは、例えば、処置すべき疾患の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性または慢性疾患状態を処置するか、または予防を行うか、あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物を投与するか否かに依存する。本発明の代表的な用量は、限定されものではないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇを含む。特に、比較的大きな量が必要と見なされる場合、複数用量、例えば、２、３または４用量を１日の間に投与することができる。個体に応じて、かつ患者の意思または看護人から適切だと見なされるように、本明細書中に記載された用量から上方または下方に偏らせる必要があろう。
【０４３２】
処置で用いるのに必要な、有効成分、またはその活性な塩または誘導体の量は、選択された特定の塩に関してのみならず、投与の経路、処置すべき疾患の性質、および患者の状態に関して変化し、結局は、主治医または臨床家の裁量となろう。一般に、当業者であれば、どのようにして、モデル系、典型的には、動物モデルで得られたインビボデータをヒトのようなもう１つのモデルに外挿するかを理解している。いくつかの状況においては、これらの外挿は、哺乳動物、好ましくはヒトのようなもう１つのモデルと比較して、動物モデルの体重に単に基づくことができるが、より頻繁には、これらの外挿は体重に単純に基づかず、むしろ種々の因子を取り込む。代表的な因子は患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、効率、薬物動態学および毒性学プロフィールのような薬理学的考慮、薬物送達系を利用するか否か、または急性疾患状態または慢性疾患状態を処置するか、または予防を行うか否か、あるいは本発明の化合物にさらに、および薬物組合せの一部としてさらなる活性化合物を投与するか否かを含む。疾患状態を本発明の化合物および／または組成物で処置する投薬レジメンは、前記した種々の因子に従って選択される。したがって、使用される現実の投薬レジメンは広く変化し、従って、好ましい投薬レジメンから偏ってもよく、当業者であれば、これらの典型的な範囲の外側にある用量および投薬レジメンを試験でき、適切であれば、本発明の方法で用いることができるのを認識するであろう。
【０４３３】
所望の用量は、便宜に、単一用量にて、または適当な間隔で投与される分割用量にて供することができる（例えば、１日当たり２、３、４以上の下位用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として）。下位用量それ自体は、例えば、多数の区別される緩く間隔が設けられた投与にさらに分割することができる。特に、比較的大きな量が適切と見なされるようにいくつかの、例えば、２、３または４回の部分的投与に投与される場合、日用量は分割することができる。適切には、個々の挙動に応じて、示された日用量から上方または下方に偏らせる必要があろう。
【０４３４】
本発明の化合物は広く種々の経口および非経口投薬形態で投与することができる。当業者には、以下の投薬形態は、有効成分として、本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を含むことができるのは当業者に明らかであろう。
【０４３５】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するためには、適当な薬学的に許容できるキャリアの選択は固体、液体または双方の混合物とすることができる。固体形態調製物は粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒を含む。固体形態は、希釈剤、矯味矯臭剤、安定化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用できる１以上の物質であり得る。
【０４３６】
粉末においては、該キャリアは、微粉砕された有効成分との混合物である微粉砕された固体である。
【０４３７】
錠剤においては、活性な成分は、適当な割合で必要な結合能力を有するキャリアと混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０４３８】
粉末および錠剤は種々のパーセンテージ量の活性な化合物を含有することができる。粉末または錠剤における代表的な量は活性化合物の０．５〜約９０パーセントを含有することができるが、当業者であれば、この範囲の外側の量がいつ必要となるかを知っているであろう。粉末および錠剤のための適当なキャリアは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、カカオバター等である。用語「調製物」は、活性な化合物の、キャリアの有りまたは無しにて、有効成分がかくしてそれと会合するキャリアによって囲まれるカプセルを供するキャリアとしてのカプセル化材料との処方を含むことを意図する。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジを経口投与に適した固体形態として用いることができる。
【０４３９】
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融解ワックスをまず融解させ、有効成分を攪拌することによってその中に均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を便宜なサイズの型に注ぎ、冷却させ、それにより、固化させる。
【０４４０】
膣投与に適した処方は、適切であることが当該分野で公知であるように、有効成分にさらに、キャリアを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして供することができる。
【０４４１】
液体形態調製物は溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。注射用調製物、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液は、適当な分注または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液とすることができる。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、便宜には、溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的では、合成モノクリセリドまたは合成ジクリセリドを含めたいずれの口当たりの良い不揮発性油を使用することもできる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製で使用される。
【０４４２】
本発明による化合物は、したがって、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続的注入による）非経口投与用に処方することができ、アンプル、プレフィルシリンジ、小容量注入、または保存剤を加えた複数用量容器において単位投薬形態で供することができる。薬学的組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような処方剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、滅菌固体の無菌単離によってか、あるいは使用前の適当なビヒクル（例えば、滅菌した発熱物質を含まない水）での再構成のための溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末形態とすることができる。
【０４４３】
経口使用に適した水性処方物は、有効成分を水に溶解または懸濁させ、所望であれば、適当な着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。
【０４４４】
経口使用に適した水性懸濁液は、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、または他のよく知られた懸濁化剤のような粘性物質と共に水中に微粉砕された有効成分を分散させることによって作製することができる。
【０４４５】
また、使用直前に、経口投与用の液体形態調製物に変換することが意図される固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態は溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。これらの調製物は、有効成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、緩衝液、人工甘味剤および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、安定化剤等を含有することができる。
【０４４６】
表皮への局所投与のためには、本発明による化合物を軟膏、クリームまたはローションとしてあるいは経皮パッチとして処方することができる。
【０４４７】
軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤で処方することができる。ローションは水性または油性基剤で処方することができ、一般には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有するであろう。
【０４４８】
口での局所投与に適した処方物は、着香基剤中の有効成分、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性な基剤中に有効成分を含む香錠；および適当な液体キャリア中に有効成分を含む含そう剤を含む。
【０４４９】
溶液または懸濁液は慣用的な手段によって、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーにて鼻腔に直接適用される。処方は単一用量形態または複数用量形態で供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合には、これは、適当な所定の用量の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば、定量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。
【０４５０】
気道への投与は、有効成分が適当なプロペラントと共に圧縮パック中に供されるエアロゾル処方によって達成することもできる。もし本発明の化合物、またはそれを含む薬学的組成物がエアロゾルとして、例えば、鼻エアロゾルとして、または吸入によって投与されるのであれば、これは、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入装置、計量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて行うことができる。エアロゾルとして本発明の化合物を投与するための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。それらの調製では、例えば、水、水／アルコール混合液、または適当な生理食  塩水中の本発明の化合物の溶液または分散液を、慣用的な添加剤、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを増大させるための吸着増強剤、安定化剤、分散剤等を用いて使用することができ、適当であれば、慣用的なプロペラントは、例えば、二酸化炭素、ジクロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンのようなＣＦＣを含む。エアロゾルは、便宜には、レシチンのような界面活性剤を含むこともできる。薬物の用量は計量バルブを設置することによって制御することができる。
【０４５１】
鼻腔内処方物を含めた、気道への投与を意図した処方物では、化合物は、一般には、例えば、１０ミクロン以下のオーダーの小さな粒子サイズを有するであろう。そのような粒子サイズは、当該分野で公知の手段によって、例えば、ミクロン化によって得ることができる。所望であれば、有効成分の維持放出を与えるのに適した処方を使用することができる。
【０４５２】
あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース誘導体のような適当な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスの形態で供することができる。便宜には、粉末キャリアは鼻腔中でゲルを形成するであろう。粉末組成物は単位投薬形態にて、例えば、ゼラチン、あるいは粉末を吸入器によってそれから投与することができるブリスターパックのカプセルまたはカートリッジにて供することができる。
【０４５３】
薬学的調製物は、好ましくは、単位投薬形態である。そのような形態において、製剤は、適当な量の有効成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投薬形態は包装された調製物とすることができ、該パッケージは、包装された錠剤、カプセル、および粉末のような区別される量の調製物をバイアルまたはアンプル中に含有する。また、単位投薬形態はカプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそれ自体とすることができ、あるいはそれは包装された形態におけるこれらのいずれかの適当な数とすることができる。
【０４５４】
経口投与のための錠剤またはカプセル、および静脈内投与のための液体は好ましい組成物である。
【０４５５】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示された化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書中に記載された少なくとも１つの公知の医薬剤および薬学的に許容できるキャリアと共に混合することを含む、「併用療法」のための薬学的組成物の製法を含む。
【０４５６】
５−ＨＴ２Ａレセプターモジュレーターを薬学的組成物中の有効成分として利用する場合、これらはヒトにおいてのみならず、同様に他の非ヒト哺乳動物においての使用を意図しないことを注記する。実際に、動物健康管理の分野における最近の進歩は、家畜動物（例えば、ネコおよびイヌ）において、および（例えば、ウシ、ニワトリ、魚類等のような）他の家畜動物において、５−ＨＴ２Ａ媒介疾患または５−ＨＴ２Ａ関連障害の処置のための５−ＨＴ２Ａレセプターモジュレーターのような有効成分の使用について考慮するべきことを命じている。当業者であれば、そのような状況におけるそのような化合物の利用性を理解しつつ容易に信用される。
【０４５７】
（定義）
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖である飽和炭化水素基をいうこととする。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。アルキル基は、１〜約２０個、２〜約２０個、１〜約１０個、１〜約８個、１〜約６個、１〜約４個または１〜約３個の炭素原子を含有してもよい。
【０４５８】
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、１以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【０４５９】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、１以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
【０４６０】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。水素原子がすべてハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を「ペルハロアルキル」と呼んでもよい。
【０４６１】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどのような単環式または多環式の芳香族炭化水素をいう。いくつかの実施形態では、アリール基は６〜約２０個の炭素原子を有する。
【０４６２】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、環化したアルキル、アルケニルおよびアルキニルの基を含む非芳香族炭化水素をいう。シクロアルキル基には、モノ−、ビ−または多環式の環系ならびに二重結合および三重結合が含まれてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義にも含められるのは、シクロアルキル環、例えば、ペンテン、ヘキセンなどのベンゾ誘導体（に共通する結合を有する）に融合した１以上の芳香族環を有する部分である。
【０４６３】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロビシクリル」は、本明細書で記載されるような二環式環を意味することが意図され、その際、１、２または３個の環炭素が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮＨからなる群から選択されるが、これらには限定されないヘテロ原子または基で置換され、その際、窒素が必要に応じて置換されてもよく、１または２個の環炭素が必要に応じて、オキソまたはトリオキソで置換されてもよいので、一緒になってそれぞれカルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい。いくつかの実施形態では、環の１つが芳香族である。ヘテロ二環式基の例としては、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６４】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクリル」は、カルボシクリル基の環形成炭素原子の１以上がＯ、ＳまたはＮのようなヘテロ原子で置換される飽和または不飽和のカルボシクリル基であってもよい基をいう。ヘテロシクリル基は芳香族（例えば、ヘテロアリール）であっても非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）であってもよい。ヘテロシクリル基は、水素化および部分的に水素化したヘテロアリール基に相当してもよい。ヘテロカルボシクリル基は、少なくとも１個のヘテロ原子に加えて、約１〜約２０個、約２〜約１０個または約２〜約７個の炭素原子を含有してもよく、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は３〜２０個、３〜１０個、３〜７個または５〜７個の環形成原子を有する。さらに、ヘテロシクリル基は置換されてもよいし、非置換であってもよい。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなど、ならびにヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルに関して列記された基のいずれかが挙げられる。
【０４６５】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」基は、イオウ、酸素または窒素のような少なくとも１つのヘテロ原子員環を有する単環式または多環式の芳香族炭化水素である。ヘテロアリール基には、限定しないで、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシド、ベンゾキサゾリン−２−オン−イル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は１〜約２０個の炭素原子を有してもよく、さらなる実施形態では、約３〜約２０個の炭素原子を有してもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜約４個、１〜約３個または１〜２個のヘテロ原子を有する。
【０４６６】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
【０４６７】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」は、Ｏ−アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０４６８】
本明細書で使用されるとき、「ハロアルコキシ」は、少なくとも１つのハロで置換されたアルコキシをいう。
【０４６９】
本明細書で使用されるとき、「アシル」はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはカルボシクリルで置換されたカルボニル基をいう。アシル基の例としては、ホルミルまたはアセチルが挙げられる。
【０４７０】
本明細書で使用されるとき、「アリールアルキル」は、アリール基によって置換されたアルキル部分をいう。アリールアルキル基の例としては、ベンジル基、フェネチル基およびナフチルメチル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基は７〜２０または７〜１１の炭素原子を有する。
【０４７１】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクリルで置換されたアルキルをいう。
【０４７２】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルで置換されたアルキルをいう。
【０４７３】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールで置換されたアルキルをいう。
【０４７４】
本明細書で使用されるとき、用語「反応させること」は、当該分野で既知として使用され、分子レベルでの相互作用を可能にして少なくとも一方の化学試薬の化学的なまたは物理的な変換を達成するような様式で化学試薬を１つにすることをいう。
【０４７５】
本明細書で使用されるとき、用語「置換された」は、分子または基における非水素部分による水素部分の置き換えをいう。
【０４７６】
本明細書に記載される方法は、当該分野で公知の好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、核磁気共鳴分光分析法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光分析法、分光分析法（例えば、ＵＶ−可視）若しくは質量分光分析法のような分光分析の手段によって、または高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィのようなクロマトグラフィによって生成物の形成をモニターすることができる。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、化合物の調製に種々の化学基の保護および脱保護が関与してもよい。保護および脱保護の必要性、ならびに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定されてもよい。保護基の化学反応は、例えば、その全体を参考として本明細書に援用されるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に見い出されてもよい。
【０４７８】
本明細書に記載される方法の反応は、有機合成の当業者によって容易に選択されてもよい好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度にて出発物質（反応物質）、中間体または生成物と実質的に非反応性であってもよく、例えば、温度は、溶媒の凝固点から溶媒の沸点までの範囲であってもよい。所与の反応は、１つの溶媒または１以上の溶媒の混合物で行ってもよい。特定の反応工程に依存して特定の反応工程用の溶媒を選択してもよい。いくつかの実施形態では、例えば、試薬の少なくとも１つが液体または気体である場合のように、溶媒の非存在下で反応を行ってもよい。
【０４７９】
好適な溶媒には、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、１，２−ジクロロテトラフルオロエタンおよびヘキサフルオロエタンのようなハロゲン化溶媒を挙げることができる。
【０４８０】
好適なエーテル溶媒には、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソールまたはｔ−ブチルメチルエーテルが挙げられる。
【０４８１】
好適なプロトン性溶媒には、例証として限定せずに、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−または３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノールまたはグリセロールを挙げることができる。
【０４８２】
好適な非プロトン性溶媒には、例証として限定せずに、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−１，３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリジノン、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、蟻酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたはヘキサメチルホスホルアミドを挙げることができる。
【０４８３】
好適な炭化水素溶媒には、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｏ−、ｍ−またはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナンまたはナフタレンが挙げられる。
【０４８４】
超臨界二酸化炭素も溶媒として使用することができる。
【０４８５】
本明細書に記載される方法の反応は、当業者によって容易に決定されてもよい適当な温度にて行われてもよい。反応温度は、例えば、反応試薬および溶媒の融点および沸点、存在するならば、反応の熱力学（例えば、低い温度にて激しい発熱反応を行うことが必要とされてもよい）および反応の動力学（例えば、高い活性化エネルギーのバリアが高い温度を必要としてもよい）に依存する。
【０４８６】
本明細書に記載される方法の反応は、空気中、または不活性の雰囲気下で行われてもよい。通常、実質的に空気と反応性である試薬または生成物を含有する反応は、当業者に周知である空気感受性の合成手法を用いて行うことができる。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、化合物の調製には、例えば、所望の反応の触媒、または酸付加塩のような塩形態の形成を達成するために酸または塩基の添加が関与してもよい。
【０４８８】
酸の例は、無機酸または有機酸であってもよい。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸が挙げられる。有機酸には、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、プロピオル酸、酪酸、２−ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸およびデカン酸が挙げられる。
【０４８９】
塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。強塩基の幾つかの例としては、水酸化物、アルコキシド類、金属アミド類、金属水和物、金属のジアルキルアミド類およびアリールアミド類が挙げられ、その際、アルコキシド類としては、メチル、エチルおよびｔ−ブチル酸化物のリチウム、ナトリウムおよびカリウムの塩が挙げられ、金属アミドとしては、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドが挙げられ、金属水和物としては、ナトリウム水和物、カリウム水和物およびリチウム水和物が挙げられ、金属ジアルキルアミド類としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔーブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシル置換のアミドのナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。
【０４９０】
本発明で記載される化合物は非対称であってもよい（例えば、１以上の立体中心を有する）。特に指示されない限り、例えば、エナンチオマーやジアステレオマーのような立体異性体はすべて意図される。非対称に置換された炭素を含有する本発明の化合物は、光学的に活性のある形態でまたはラセミ形態で単離されてもよい。光学的に活性のある出発物質から光学的に活性のある形態を調製する方法は、ラセミ体混合物の分割によってまたは立体選択的な合成によって当該分野で既知である。
【０４９１】
本明細書で記載される方法は、１つの立体異性体で濃縮された１以上のキラル試薬と共に開始する所与の反応が、１つの立体異性体中で濃縮される生成物を形成するように立体選択的である。反応は、反応の生成物が出発物質に存在する１以上のキラル中心を実質的に保持するように行うことができる。反応はまた、反応の生成物が出発物質に存在する相当するキラル中心に対して実質的に反転されたキラル中心を含有するように行うこともできる。
【０４９２】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該分野で公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。方法の例としては、光学的に活性のある塩形成酸である「キラル分割酸」を用いた分別再結晶（例えば、ジアステレオマー塩の分割）が挙げられる。分別再結晶法のための好適な分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ型およびＬ型のような光学的に活性のある酸、または例えば、β−カンファースルホン酸のような種々の光学的に活性のあるカンファースルホン酸である。分別再結晶法のための好適なそのほかの分割剤には、β−メチルベンジルアミンの光学異性体として純粋な型（例えば、Ｓ型およびＲ型、または光学異性体として純粋な型）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
【０４９３】
光学的に活性のある分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を詰めたカラムの溶出によってラセミ混合物の分割を行うことができる。好適な溶出溶媒組成物は当業者によって決定されてもよい。
【０４９４】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に存在する原子の同位体すべてを包含してもよい。同位体には、同一の原子番号を有するが、異なった質量数を有する原子が挙げられる。例えば、水素の同位体には、三重水素および重水素が挙げられる。
【０４９５】
本発明の化合物はまた、ケトエノール互変異性体のような互変異性型も包含してもよい。互変異性型は、平衡であってもよいし、適当な置換によって１つの型に固定されてもよい。
【０４９６】
本明細書に記載される方法に従って化合物の調製を実施する際、通常の単離および精製の操作、例えば、濃縮、ろ過、抽出、固相抽出、再結晶、クロマトグラフィなどを使用して所望の生成物を単離してもよい。
【０４９７】
具体的な実施例によって本発明をさらに詳しく記載する。以下の実施例は例示目的で提供されるのであって、いかなる方法においても本発明を限定することを意図するものではない。当業者は、変更しまたは改変しても本質的に同一の結果が得られる種々の重要ではないパラメーターを容易に認識するであろう。
【実施例】
【０４９８】
実施例１：１−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）エタノン（化合物２）の調製
【０４９９】
【化６８】
2009537544.tif 000050
撹拌された５−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（３０ｍＬ）溶液に塩化アセチル（３．１３ｇ、３９．８５ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アンモニウム（１０．６３ｇ、７９．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、琥珀色になり、それを５５℃で４０分間加熱した。温度を８０℃に上げ、反応物をさらに２時間撹拌し、その後、濃厚なスラリーを得た。ＬＣＭＳ解析によって１−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）エタノンへの変換およびＯ−アシル化アナログの部分的な形成が示された。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）によって緩やかにクエンチし、沈殿物を形成した。これをろ過し、水（３０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下（１２トール）にて６０℃で一晩乾燥して、白色固形物（３．８０ｇ、６６％）としての化合物（２）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２ａ：Ｎ−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物３）の調製
【０５００】
【化６９】
2009537544.tif 000051
機械的撹拌器に固定された１００ｍＬの三口丸底フラスコにポリリン酸（１５ｇ）を移した。５−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．５０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の酢酸（９．５７ｇ、９．１２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）溶液を反応フラスコに移し、次いで塩酸ヒドロキシルアミン（６．０８ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を移した。窒素下で混合物を撹拌し、８０℃で３．５時間加熱した。酢酸（１ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．６１ｇ）を加え、反応物を８０℃にてさらに２時間撹拌した。反応物を次いで１００℃で加熱し、一晩撹拌した。さらなる量の酢酸（１ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．６１ｇ）を加え、１００℃での撹拌をさらに１時間継続した。次いで反応物を室温に冷却し、氷浴で冷却しながら、氷水（４０ｍＬ）で稀釈した。５０％ＮａＯＨ水溶液の添加によってｐＨを５に調整し、沈殿物を形成した。固形物をろ過によって単離し、水でケーキを洗浄した。粗物質をメタノール／水からの結晶化によって精製し、化合物（３）を得た（１．００ｇ、５１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２ｂ：Ｎ−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物３）の調製
【０５０１】
【化７０】
2009537544.tif 000052
５−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）の酢酸（１．２７ｇ、１．２１ｍＬ、２１．２５ｍｍｏｌ）溶液に五酸化リン（メタンスルホン酸中７．７重量％、２０ｍＬ）を加え、溶液を６０℃にて１５分間撹拌した。酢酸（１．２７ｇ）の第２のバッチを加え、反応物を６０℃にて１０分間撹拌した。塩酸ヒドロキシルアミン（１．４７ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０分間撹拌した。塩酸ヒドロキシルアミン（１．４７ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）の別のバッチを加え、反応物を６０℃にてさらに１０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷浴で冷却しながら、氷水（５０ｍＬ）を加え、５０％ＮａＯＨ水溶液の添加によってｐＨ５に塩基性化した。ゴム状の沈殿物が形成し、徐々に固化した。これをろ過し、ケーキを水で洗浄した。メタノール／水から生成物を結晶化し、化合物（３）を得た（１．２３ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９  （ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
実施例３ａ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物４）の調製
【０５０２】
【化７１】
2009537544.tif 000053
１−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）エタノン（２．５０ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の酢酸（１２．５ｍＬ）スラリーを７０℃で撹拌して透明な溶液を得た。塩酸ヒドロキシルアミン（１．６０ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨ２ＳＯ４（９８％、１．２５ｍＬ）を加えた。温度を８０℃に上げ、反応物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ解析によって、出発物質は検出されなかった一方でオキシム中間体の形成が示された。Ｈ２ＳＯ４（９８％、５ｍＬ）を加え、反応物を８０℃にて３０分間撹拌した。さらなるＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）を２時間かけて２回に分けて加え、その後、反応物を撹拌し、８０℃にてさらに４時間加熱した。さらなる量のＨ２ＳＯ４（９８％、０．５ｍＬ）を加え、反応物を撹拌し、８０℃にてさらに３０分間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、氷水（８０ｍＬ）に注いだ。氷浴で冷却しながら、ＮａＯＨ（５０％）水溶液の添加によってｐＨ４〜５に塩基性化した。生成物を結晶化し、ろ過し、水で洗浄し、白っぽい粉末としての化合物（４）を得た（１．８３ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
実施例３ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物４）の調製
【０５０３】
【化７２】
2009537544.tif 000054
窒素雰囲気下で、ジャケット付きの３０Ｌの反応容器にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３．４７ｋｇ）を移し、撹拌しながら、１−ドデカンチオール（４．８９４ｋｇ、２４．１８ｍｏｌ）を加え、次いで１時間かけてナトリウムエトキシド（１．６３ｋｇ、２３．９７ｍｏｌ）を少しずつ加えた。穏やかな発熱のために反応温度が４１℃に達した。反応温度を徐々に６３℃に上げ、Ｎ−（４−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド（３．５０４ｋｇ、１４．２９ｍｏｌ）を加え、反応物を１３５〜１３６℃に加熱し、一晩撹拌したが、その時点でのＬＣＭＳ解析は、出発物質が残っていないことを示した。減圧下での溶媒の蒸留によって反応混合物を濃縮した。撹拌しながら反応物に水（１４．４１ｋｇ）を加えた。ＨＣｌ（３７％）を少しずつ加え、反応物のｐＨを３に調整し、生成物を結晶化した。スラリーをろ過し、固形ケーキを水（２×６．５６ｋｇ）次いでヘプタン（２×５．３７４ｋｇ）で洗浄した。乾燥した固形ケーキ（３．２６ｋｇ）をヘプタン（１０．９２ｋｇ）で再度スラリー化し、スラリーを１時間還流した。蒸留によってヘプタンの部分を除き、共沸によって生成物中の残留水を除いた。懸濁液を２０℃に冷却し、ろ過した。固形のケーキをヘプタンで洗浄し、乾燥して化合物（４）を得た（３．０９ｋｇ、９３％）。ＬＣＭＳ；ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４：４−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（化合物５）の調製
【０５０４】
【化７３】
2009537544.tif 000055
メタノール（７．０ｍＬ）中のＮ−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド（１．７７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌されたスラリーを温めて（４５〜５０℃）透明な溶液を得た。Ｈ２ＳＯ４（９８％、１．２２ｍＬ）をゆっくり反応混合物に加え、次いで加熱して５．５時間還流した。反応物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除いた。残留物を水（１０ｍＬ）で稀釈し、ＮａＯＨ水溶液（５０％）の添加によってｐＨ７に中和し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液によってｐＨ８に塩基性化した。生成物を結晶化し、ろ過し、乾燥して化合物（５）を得た（１．１３ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，  Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）．
実施例５：Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−３−メトキシベンズアミド（化合物６）の調製
【０５０５】
【化７４】
2009537544.tif 000056
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．５ｍＬ）中の４−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（１．０８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．４８ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１０℃に冷却した。塩化３−メトキシベンゾイル（０．８２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、添加の完了の際、反応物を−１０℃でさらに１５分間、次いで室温にて１時間撹拌した。水（１６．２ｍＬ）を一滴ずつ加え、生成物を結晶化し、ろ過によって単離した。固形のケーキを１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）次いで水で洗浄し、次いで乾燥して化合物（６）を得た（１．６６ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
実施例６：塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウム（化合物７）の調製
【０５０６】
【化７５】
2009537544.tif 000057
ＴＨＦ（２４６ｍＬ）中のＮ−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−３−メトキシベンズアミド（２２．２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリフェニルホスフィン（２７．０ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を加えた。溶液を−１５℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２０．８ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。添加の完了の際に、混合物を５℃に温め、内部温度を１０℃より低く維持しながら、２−モルホリノエタノール（１３．５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。添加の完了の際に、反応物を室温に温めた。３０分後、反応が完了し、その時点で蒸留によってＴＨＦを除き、残留物をイソプロパノール（２２５ｍＬ）に溶解した。撹拌しながら溶液を７０℃に加熱し、内部の反応温度を７０〜８０℃の間に維持しながらＨＣｌ（３７％、９．９ｍＬ、０．１１９ｍｏｌ）を少しずつ加えた。徐々に室温に冷却しながら、生成物のＨＣｌ塩が結晶化した。固形物をろ過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して化合物（７）（２６．０ｇ、８０％）を残した。
【０５０７】
ＴＨＦ（１０７ｋｇ）中のＮ−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−３−メトキシベンズアミド（１１．７ｋｇ、５．２％の水を含有する、３４．３ｍｏｌ）の撹拌された溶液を常圧で蒸留して約７０〜８０％の溶媒を除いた。ＴＨＦ（９９ｋｇ）を加え、次いでトリフェニルホスフィン（１４．１４ｋｇ、５３．９１ｍｏｌ）を加えた。溶液を−１２℃に冷却し、内部温度を−１０℃〜０℃の間で維持しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１．０２ｋｇ、５２．５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加の完了の際に、−１０℃〜３℃にて４０分間、混合物を撹拌した。２℃〜６℃にて２−モルホリノエタノール（７．１０ｋｇ、５４．１３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加の完了の際に、反応物を室温に温め、４時間撹拌した。約７０〜８０％のＴＨＦを蒸留によって除き、イソプロパノール（９２ｇ）を加えた。蒸留によってさらに１１１ｋｇの溶媒混合物を除き、イソプロパノール（１０９ｋｇ）を加えた。内部の反応温度を６０〜７０℃の間に維持しながらＨＣｌ（３７％、５．７０ｋｇ、５７．８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温に冷却しながら、生成物のＨＣｌ塩を結晶化した。固形物をろ過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して化合物（７）（１４．５３ｋｇ、９０％）を残した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３（ｂｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，２Ｈ）．
実施例７：３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド（化合物８）の調製
【０５０８】
【化７６】
2009537544.tif 000058
窒素雰囲気下で、ジャケット付きの３０Ｌの反応容器にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．８３Ｌ）を移し、次いで４−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（１．５７ｋｇ、８．２８ｍｏｌ）を移した。反応物を８℃に冷却し、ピリジン（０．６５ｋｇ、８．２８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに−６℃に冷却し、反応温度を３℃より低く維持しながら塩化３−フルオロベンゾイル（１．３１２ｋｇ、８．２７ｍｏｌ）をゆっくり加えた。塩化３−フルオロベンゾイルの添加の完了後、混合物を０〜５℃で１５分間、次いで２０℃で７５分間撹拌した。反応試料のＬＣＭＳ解析は、生成物への完全な変換を示した。反応温度を≦３５℃で維持しながら、水（１９．５８Ｌ）をゆっくり加えた。生成物が沈殿し、スラリーを２８℃で１５分間撹拌し、ろ過した。固形のケーキを水（２０Ｌ）、次いでヘプタン（２×４Ｌ）で洗浄し、室内で減圧下、６０℃で乾燥して化合物（８）を得た（２．７６６ｋｇ、５．５％の水を含有する、１０１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
実施例８：カルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウム（化合物９）の調製
【０５０９】
【化７７】
2009537544.tif 000059
窒素雰囲気下で、ジャケット付きの３０Ｌ反応容器にＴＨＦ（１８Ｌ）を移した。３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド（１．８２ｋｇ、５．８４ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３０ｋｇ、８．７７ｍｏｌ）および１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エタノン（純度７６．２％を１．５５０ｋｇ、６．８５ｍｏｌ）を加えた。反応物を１５℃に冷却し、内部温度を３０℃より低く維持しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．７７ｋｇ、８．７７ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を２０℃に冷却し、２時間撹拌した。追加量のトリフェニルホスフィン（０．７７ｋｇ、２．２９ｍｏｌ）、１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エタノン（純度７６．２％を０．５０３ｋｇ、２．２３ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５９ｋｇ、２．２９ｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３０分間撹拌した。トリフェニルホスフィン（１．５３ｋｇ、５．８４ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１８ｋｇ、５．８５ｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３５分間撹拌した。追加量のトリフェニルホスフィン（０．７７ｋｇ、２．９２ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５９ｋｇ、２．９２ｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１０分間撹拌した。反応試料のＬＣＭＳ解析は、生成物への完全な変換を示し、出発物質は検出されなかった。室温にて反応物を一晩撹拌した。減圧下にてＴＨＦ（約１４．４Ｌ）を蒸留し、エタノール（８Ｌ）を加えた。蒸留によって残留するＴＨＦを除いた（溶媒交換法）。追加量のエタノール（９Ｌ）を反応器に移し、次いでシュウ酸（０．７４ｋｇ、８．１８ｍｏｌ）のエタノール（３Ｌ）溶液、次いで水（４Ｌ）を移した。２０℃で２．５時間撹拌した後、３−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−Ｎ−アセチル−ピペラジニル−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミドのシュウ酸塩が結晶化した。結晶化した生成物をろ過し、エタノール（２×２．５Ｌ）で洗浄し、室内減圧下、６０℃で乾燥して化合物（９）を得た（１．７０ｋｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
実施例９：Ｎ−（３−（３−ジメチルアミノ）アクリロイル）−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物１１）の調製
【０５１０】
【化７８】
2009537544.tif 000060
Ｎ−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１４８．８ｇ、０．７７０ｍｏｌ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０６．２ｍＬ、１８５．０ｇ、１．５５２ｍｏｌ）と２−プロパノール（１５００ｍＬ）の撹拌された混合物を窒素下で４５℃に加熱した。混合物を４５℃で約１８時間撹拌した後、Ｎ−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドのＮ−（３−（３−ジメチルアミノ）アクリロイル）−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドへの変換は、ＨＰＬＣのピーク面積によって＞９８％だった。水（１５００ｍＬ）を加え、次いで、５５℃での減圧下の蒸留によって１５００ｍＬの溶媒を除いた。反応器の内容物を１５℃に冷却し、次いでろ過した。ろ過ケーキを６５℃での減圧下で乾燥し、化合物（１１）を得た（１６７．０ｇ、８７％）（ＨＰＬＣのピーク面積による純度＞９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．０７（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ  １＝８．８，Ｊ  ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０：５−（２’−ヒドロキシ−５’−アセトアミドフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（化合物４）の調製
【０５１１】
【化７９】
2009537544.tif 000061
窒素下で常温にて撹拌されたメタノール（５０２ｍＬ）を含有するフラスコにＮ−（３−（３−ジメチルアミノ）アクリロイル）−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（５１．６ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエテレート（５．２２ｍＬ、５．８５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下で２〜４℃にて撹拌しながら、メチルヒドラジン（１５．３２ｍＬ、１３．２７ｇ）を加えた。反応器の内容物を５℃で一晩撹拌した後、Ｎ−（３−（３−ジメチルアミノ）アクリロイル）−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの、化合物（４）とその位置異性体、３−（２’−ヒドロキシ−５’−アセトアミドフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの８７．９：１２．１との混合物への変換は、ＨＰＬＣのピーク面積によって＞９９．５％だった。次いで、３０℃のジャケット温度にて減圧下での蒸留によってほとんどのメタノールを除いた。油状の残留物にヘプタン（２５０ｍＬ）を加え、固形物が沈殿し始めるまで、減圧下での溶媒の蒸留を続けた。ヘプタン（１２６ｍＬ）と酢酸エチル（３７７ｍＬ）との混合物を加え、得られた懸濁液を常温にて２時間撹拌した。固形生成物をろ過し、３７重量％の塩酸水溶液（１．５７ｍＬ、１．８９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）と予め混合した水（３７７ｍＬ）に再懸濁した。得られた懸濁液を常温にて２時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過した固形物を減圧下６５℃にて乾燥して化合物（４）を得た（３９．４ｇ、８２％）（ＨＰＬＣのピーク面積による純度＞９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ  １＝８．８，Ｊ  ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ  １＝８．０，Ｊ  ２＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１：４−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（化合物５）の調製
【０５１２】
【化８０】
2009537544.tif 000062
窒素下で撹拌されたＮ−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド（４、３９．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）とメタノール（１７０ｍＬ）との混合物を含有するフラスコに、濃硫酸（２３ｍＬ、４２．３ｇ、４３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加が完了した際、反応混合物は５５℃にて透明な溶液だった。撹拌した反応混合物を窒素下で７時間還流した後、７０℃の浴にて減圧してほとんどのメタノールを留去した。蒸留残留物に水（８０ｍＬ）を加えた後、７０℃の浴にて減圧して生成物混合物からほとんどの水を留去した。蒸留残留物のメタノール含量は、１Ｈ−ＮＭＲの積算にて化合物５含量の約７．７重量％であると測定された。蒸留残留物にさらなる水（８０ｍＬ）を加え、７０℃の浴にて減圧して生成物混合物から再びほとんどの水を留去した。蒸留残留物のメタノール含量は、１Ｈ−ＮＭＲの積算にて化合物５含量の約２．２重量％であると測定された。さらなる水（８０ｍＬ）によって蒸留残留物を稀釈し、冷却槽で撹拌された生成物混合物を３０〜３５℃に維持しながら、水酸化ナトリウム（５０重量％、４１ｍＬ、６２．５ｇ、７８２ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。添加中に生成物は沈殿し始め、生成物混合物のｐＨは５．８〜６．１に上昇した。冷却槽で撹拌された生成物混合物を約２５℃に維持しながら、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ、５３．２ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を加えた。その結果、生成物混合物のｐＨは７に上昇した。生成物混合物を約２３℃で２時間撹拌した後、そのｐＨは６．２に下降した。約２３℃でさらに１時間撹拌した後、さらなる重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ、２６．６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加え、その結果、生成物混合物のｐＨは７に上昇した。２３℃でさらに３０分間撹拌した後、生成物混合物をろ過した。固形のろ過ケーキを水（３×８０ｍＬ）で洗浄し、６０℃にて一定重量まで減圧乾燥し、化合物５を得た（２９．７ｇ、収率９３％、ＨＰＬＣ面積による純度９９．４０％）７
実施例１２：塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウム（化合物７）の調製
工程Ａ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−３−メトキシベンズアミド（化合物６）の調製
【０５１３】
【化８１】
2009537544.tif 000063
窒素下で撹拌された４−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（５、５０．０ｇ、２６４．３ｍｍｏｌ、１．００当量）と重炭酸ナトリウム（２８．９ｇ、３４４ｍｍｏｌ、１．３０当量）と２−プロパノール（２００ｍＬ）との混合物に、塩化３−メトキシベンゾイル（４９．６ｇ、２９０．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を十分にゆっくり加え、ジャケット冷却の反応器で反応混合物を０〜５℃に維持した。得られた茶色の溶液を５℃で１時間、１０〜１５℃でさらに１時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）を十分にゆっくり加え、ジャケット冷却の反応器で撹拌した反応混合物を２０〜２５℃に維持した。反応混合物を約２３℃でさらに２時間撹拌し、次いでろ過した。固形のろ過ケーキを水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、６５℃にて１６時間、次いで７５〜８０℃にて一定重量まで減圧乾燥して化合物６を得た（８０ｇ、２４７ｍｍｏｌ、収率９３．６％、ＨＰＬＣ面積による純度９９．２４％）。この手順で調製された６の水分含量は通常、約０．１重量％である。
【０５１４】
工程Ｂ：塩化４−（２−（４−（３−メトキシベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン−４−イウム（化合物７）の調製
【０５１５】
【化８２】
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実施例１２の工程Ａの方法によって調製されたＮ−（４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−３−メトキシベンズアミド（６、５０．０ｇ、１５４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５００ｍＬ）との混合物を撹拌し、加熱して６の溶解を達成した。得られた溶液を２５℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（５２．７ｇ、２００．９ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。得られた溶液を−５℃〜０℃に冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０．６ｇ、２００．８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を十分にゆっくり加え、外部からの反応器冷却によって撹拌した反応混合物を−５℃〜０℃で維持した。得られた混合物を約２３℃で４時間撹拌し、次いで１５℃に冷却した。次いで２−モルホリノエタノール（２８．４ｇ、２１６．５ｍｍｏｌ、１．４０当量）を加え、撹拌した反応混合物を約２３℃に温め、その温度で撹拌を２時間継続した。減圧および≦６０℃にてほとんどのＴＨＦは反応混合物から留去された。２−プロパノール（６００ｍＬ）を加え、次いで、減圧および≦６０℃にてほとんどの２−プロパノールは反応混合物から留去された。さらなる２−プロパノール（６００ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱した。濃塩酸水溶液（２５．８ｇ、２１．４６ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ、１．６９当量）を撹拌した６０℃の溶液に加え、ｐＨ２．０を達成した。次いで生成物混合物を約２３℃に冷却し、その温度で３時間撹拌した。沈殿した生成物のスラリーをろ過し、ろ過した固形物を２−プロパノール（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、６５℃にて一定の重量まで減圧乾燥して７を得た（６６．１８ｇ、１３９．９ｍｍｏｌ、収率９０．５％、ＨＰＬＣ面積による純度９９．２４％）。
【０５１６】
実施例１３：カルボキシ蟻酸４−アセチル−１−（２−（４−（３−フルオロベンズアミド）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−イウム（化合物９）の調製
【０５１７】
【化８３】
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１．７０ｋｇの９（実施例８に従って調製された１．７０ｋｇ）とさらなる部分の９（同様に、しかし、減圧下で乾燥せずに調製された８００ｇ）との混合物を以下のように精製した。９の両方の部分と精製水（１１．１ｋｇ）とエタノール（７．１０ｋｇ）との混合物を撹拌し、加熱し、還流して（８４．３℃）部分的な溶解を達成した。次いで約４Ｌの溶媒を留去し、撹拌された混合物を２０〜２２℃に冷却した。吸引ろ過によって固形生成物を回収し、エタノール（０．７１０ｋｇ）で洗浄し、一定の重量まで６０℃にて減圧下で乾燥し、標題化合物を得た（２．１３ｋｇ、８からの収率４９％、ＨＰＬＣピーク面積による純度９９．１％）。
【０５１８】
当業者は、本明細書で述べられた例示の実施例に対する種々の改変、付加、置換および変更が、本発明の精神から逸脱することなくなされる得るので、それらが本発明の範囲内にあるとみなされることを理解するであろう。印刷された刊行物、仮特許出願および通常の特許出願を含むが、これらに限定されない上記で参照された文書はすべて、その全体が参考として本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０５１９】
【図１】図１は、本発明の化合物７の結晶形態Ｉに関する熱重量分析（ＴＧＡ）の温度記録図を示す（オープンセルにおけるＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００；２５〜３００℃；１０℃／分）。
【図２】図２は、本発明の化合物７の結晶形態Ｉに関する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録図を示す（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ１０００；２５〜２５０℃；１０℃／分）。
【図３】図３は、化合物７の結晶形態Ｉを含有する試料に関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｌｕｓ粉末Ｘ線回折計；５．０〜４０．０°２θ）。
【図４】図４は、本発明の化合物７の結晶形態Ｉに関する動的蒸気収着（ＤＶＳ）走査を示す（ＶＴＩ動的蒸気収着分析計）。
【図５】図５は、本発明の化合物９の結晶形態Ｉに関する熱重量分析（ＴＧＡ）の温度記録図を示す（オープンセルにおけるＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００；２５〜３００℃；１０℃／分）。
【図６】図６は、本発明の化合物９の結晶形態Ｉに関する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録図を示す（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ１０００；２５〜２５０℃；１０℃／分）。
【図７】図７は、化合物９の結晶形態Ｉを含有する試料に関する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｌｕｓ粉末Ｘ線回折計；５．０〜４０．０°２θ）。
【図８】図８は、本発明の化合物９の結晶形態Ｉに関する動的蒸気収着（ＤＶＳ）走査を示す（ＶＴＩ動的蒸気収着分析計）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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