(57)【要約】  （１Ｒ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；及び（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを用いる疼痛性障害の治療が開示される。４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを製造する方法もまた開示される。前記方法は、疼痛性障害の治療に有用でもあるＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドの４異性体すべての製造を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの疼痛性障害を治療する方法であって、前記方法が、治療的有効量の（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｐ）；（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｑ）；
【化１】
2009538925.tif 000028
Ｐ及びＱの混合物；並びに薬学的に許容可能なその塩から選択される化合物を、疼痛性障害の治療を必要とする人に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
疼痛性障害が、神経障害性疼痛性障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
疼痛性障害が、線維筋痛症である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
化合物が、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｐ）又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
化合物が、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｑ）又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物が、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｐ）及び（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｑ）又は薬学的に許容可能なその塩の混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
化合物を医薬組成物で投与する請求項１に記載の方法であって、前記医薬組成物が、化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び薬学的に許容可能な担体を含む、前記方法。
【請求項８】
医薬組成物を錠剤又はカプセル剤の形態で投与する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
神経障害性疼痛性障害が、焼けるような感じ、チクチクする感じ、接触に対する過敏性、低温度に対する過敏性、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性末梢神経障害、及び慢性疼痛症候群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
慢性疼痛症候群が、反射性交感神経性ジストロフィー及びカウザルギーから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
線維筋痛症障害が、全身性線維筋痛症、一次性線維筋痛症症候群、二次性線維筋痛症症候群、限局性線維筋痛症、及び筋筋膜疼痛症候群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
ヒトの疼痛性障害を治療する方法であって、前記方法が、治療的有効量の（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｐ）；（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｑ）；
【化２】
2009538925.tif 000029
及び薬学的に許容可能なその塩（ここでＰ又はＱは、鏡像体過剰率約８０％〜約１００％で存在している）から選択される化合物を、疼痛性障害の治療を必要とする人に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
疼痛性障害が、神経障害性疼痛性障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
疼痛性障害が、線維筋痛症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｐ又はＱが、鏡像体過剰率約９０％〜約１００％で存在している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｐ又はＱが、鏡像体過剰率約９５％〜約１００％で存在している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｐ又はＱが、鏡像体過剰率約９９％〜約１００％で存在している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
化合物が、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｐ）又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｑ）又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
化合物を医薬組成物で投与する請求項１２に記載の方法であって、前記医薬組成物が、化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び薬学的に許容可能な担体を含む、前記方法。
【請求項２１】
医薬組成物を、錠剤又はカプセル剤の形態で投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
神経障害性疼痛性障害が、焼けるような感じ、チクチクする感じ、接触に対する過敏性、低温度に対する過敏性、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性末梢神経障害、及び慢性疼痛症候群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
慢性疼痛症候群が、反射性交感神経性ジストロフィー及びカウザルギーから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
線維筋痛症障害が、全身性線維筋痛症、一次性線維筋痛症症候群、二次性線維筋痛症症候群、限局性線維筋痛症、及び筋筋膜疼痛症候群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
ヒトの疼痛性障害を治療する方法であって、前記方法が、治療的有効量の式Ｋ：
【化３】
2009538925.tif 000030
で表される化合物を、疼痛性障害の治療を必要とする人に投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
疼痛性障害が、神経障害性疼痛性障害である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
疼痛性障害が、線維筋痛症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｋで表される化合物が、式Ｅ：
【化４】
2009538925.tif 000031
で表される化合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｋで表される化合物が、式Ｆ：
【化５】
2009538925.tif 000032
で表される化合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
式Ｋで表される化合物が、式Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤ：
【化６】
2009538925.tif 000033
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤは、鏡像体過剰率約８０％〜約１００％で存在している）
で表される化合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤが、鏡像体過剰率約９０％〜約１００％で存在している、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤが、鏡像体過剰率約９５％〜約１００％で存在している、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤが、鏡像体過剰率約９９％〜約１００％で存在している、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
式Ｋで表される化合物が、（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド（Ａ）及び（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド（Ｂ）の混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
式Ｋで表される化合物が、（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド（Ｃ）及び（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミド（Ｄ）の混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
式Ｋで表される化合物を医薬組成物で投与する請求項２５に記載の方法であって、前記医薬組成物が、式Ｋで表される化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む、前記方法。
【請求項３７】
医薬組成物を錠剤又はカプセル剤の形態で投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
神経障害性疼痛性障害が、焼けるような感じ、チクチクする感じ、接触に対する過敏性、低温度に対する過敏性、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性末梢神経障害、及び慢性疼痛症候群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３９】
慢性疼痛症候群が、反射性交感神経性ジストロフィー及びカウザルギーから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
線維筋痛症障害が、全身性線維筋痛症、一次性線維筋痛症症候群、二次性線維筋痛症症候群、限局性線維筋痛症、及び筋筋膜疼痛症候群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に対する相互参照】
【０００１】
本出願は、米国仮出願６０／８０９，６４９号（２００６年５月３１日出願）の優先権を主張する。前記仮出願の全開示が参照することにより本明細書に組み込まれる。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、疼痛を治療する方法に関する。
【発明の背景】
【０００３】
臨床医は、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、及び神経障害性疼痛など、様々な型の疼痛の間の区別を認識している。侵害受容性疼痛は、極度の熱感（又は低温度）、加圧又は切開（例えば針のひと刺し（pinprick））など、身体組織に対する急性損傷によって引き起こされる正常な応答である。心因性疼痛は、全部又は大部分心理的障害に関係している。神経障害性疼痛は、特定の刺激がない慢性の障害であり得る。あるいは、神経障害性疼痛は、末梢、脊髄、若しくは脳の神経の損傷に対する比較的徐々に進行する応答から生じ得る。異痛など、いくつかの型の神経障害性疼痛は、通常は非有害性の刺激に対する応答における疼痛知覚に関係している。
【０００４】
神経障害性疼痛性障害は、重症度が軽度から重度まで変化する慢性の有痛性障害の大きい多様な一群を構成し、いくつかの型の神経損傷から生じるニューロンの過剰興奮性に関係していると考えられている。神経障害性疼痛は、焼けるような若しくはチクチクする感じ（a burning or tingling sensation）として、又は接触若しくは低温度に対する過敏性として感じることができる。神経障害性疼痛には、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性末梢神経障害、及びカウザルギー、のような症候群が含まれる。
【０００５】
前記で論じたように、神経障害性疼痛性障害の一つは、幻肢痛である。幻肢痛は、身体、通常は四肢の切断部分に見せかけで感じられる疼痛である。それは、はるかに多く見られる幻肢感覚―切断部分がまだそこにあるという感じ―とは異なる。幻肢痛は、四肢の問題により引き起こされるはずがない；むしろ、それは、四肢が切断された部位より上の神経系の変化により引き起こされるに違いない。脳は、誤って切断四肢から来たものとして神経信号を解釈する。通常、この疼痛は、切断された脚部のつま先、くるぶし、及び足、又は切断された腕の指及び手から生じたものとして感知される。この疼痛は、締め付けられるような、焼けるような、又は押し潰されるような感じ（squeezing, burning, or crushing sensations）に似ていることがあるが、しかしそれは多くの場合、以前に経験したどの感じとも異なる。ある人々については、幻肢痛は、時間が経過するにつれて起きる頻度が少なくなるが、しかし他の人々については、それは持続する。
【０００６】
もう一つの神経障害性疼痛性障害は、神経組織の炎症を引き起こす帯状疱疹（「帯状ヘルペス（shingles）」）に起因する帯状疱疹後神経痛である。この疼痛は、絶え間ない深部痛若しくは焼けるような感じ（a constant deep aching or burning）として、鋭い及び間欠的な疼痛として、又は接触若しくは低温度に対する過敏性として感じられる。この疼痛は、消耗性であることがある。
【０００７】
いくつかの他の型の神経障害性疼痛性障害は、反射性交感神経性ジストロフィー（複合局所疼痛症候群１型）およびカウザルギー（複合局所疼痛症候群２型）である。反射性交感神経性ジストロフィー及びカウザルギーは、慢性の疼痛症候群である。これらは、痛みと同じ領域に発生する特定の異常を伴う持続性の焼けるような痛みとして定義される。前記異常としては、発汗増加若しくは減少、腫脹、皮膚色の変化、並びに皮膚、毛、爪、筋肉、及び骨に対する損傷（筋肉疲労及び骨量減少を含む）が挙げられる。両方の症候群は、典型的には、損傷の後に発生する。反射性交感神経性ジストロフィーは、神経組織以外の組織に対する損傷（肩手症候群におけるような）に起因する。カウザルギーは、神経組織に対する損傷に起因する。いくつかの型の反射性交感神経性ジストロフィー及びカウザルギーは、本来なら緊張に満ちた状況又は緊急の状況に対して―闘争又は逃走に対して―身体を準備させる交感神経系の活動により悪化する。
【０００８】
糖尿病性末梢神経障害は、糖尿病に多く見られる合併症である。糖尿病性末梢神経障害は、様々な状態で現れ得る。有痛性糖尿病性神経障害（painful diabetic neuropathy；ＰＤＮ）を経験する糖尿病患者もいれば、末梢神経機能の無症候性、進行性喪失を経験する患者もいる。糖尿病性末梢神経障害は、自律神経系及び体性神経系の両方に影響し得る。自律神経性症状としては、性的機能不全、膀胱異常、腎不全麻痺、起立性低血圧症、及び糖尿病性下痢を挙げることができる。しかしながら、糖尿病性末梢神経障害は最も一般には、体性系、又は感覚運動系に影響する。感覚運動系は一般に、遠位対称性パターンにおいて末梢性症状を示す。これらの症状は、極めて有痛性であり得、身体障害性でさえあり得る。それらは一般に、焼けるような感じ、うずくような感じ、チクチクする感じ、及び異痛（burning, shooting, tingling, and allodynia）として現れる。糖尿病患者は、これらの症状を、「骨の中が痛い」、「砕石の上を歩くようだ」、「足の中が歯痛だ」、又は「足が燃えているようだ」と言うことがある。患者はまた、これらの神経障害から、筋衰弱、協調運動不能、及び運動失調をも表すことがある。糖尿病性末梢神経障害は、「手袋と靴下」の分布として現れ、症状が通常は下肢に始まり、最初つま先に影響し、次いで上方に進行する。上肢の関与は、指先とともに遠位で始まり、次いでそのあと手及び腕へ近位に上方へ移動する。患者は、疼痛及び温度感覚を探知する能力を失うことがあり、又は感覚異常若しくは知覚不全を訴えることがある。感覚の喪失は、患者を糖尿病性足部潰瘍及び感染症の発症にかかりやすくする素因である。結果として生じた感染症は、蜂巣炎、骨髄炎、又は壊疽という重篤な続発症を引き起こすことがあり、いくつかの事例においては唯一の可能な治療法としては切断術しかない。
【０００９】
モノアミン再取り込み阻害薬は、様々な神経障害性疼痛性障害の治療においていくらかの効能を示していた。最も有効であることが見出されていた三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン及びアミトリプチリン）は、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）再取り込み阻害特性及びノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害特性の両方を所有する。トラマドールは、混合オピオイド／モノアミン取り込み阻害薬であるが、これもまた５−ＨＴ及びＮＥの再取り込みを阻害する。ブプロピオンは、二重のＮＥ及びドーパミン（ＤＡ）再取り込み阻害薬であるが、神経障害性疼痛の治療に効き目があることが示されている（Semenchuk et al., Neurology, 13:57(9):1583-1588(2001)）。任意の型の神経障害性疼痛のための別の先行技術のアプローチは、選択的５−ＨＴ再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ；例えば、フルオキセチン、パロキセチン）の使用を含む。
【００１０】
しかしながら、より強力で選択的な薬剤により潜在的に対応できるかもしれない現在利用可能な治療にはそれに伴う毒性がある。例えば、トラマドールを用いて９０日間まで治療した患者のうちの２５％を超えるものが、めまい感／眩暈、不快気分、悪心、便秘又は傾眠を経験している（ＵＬＴＲＡＭ（登録商標），現在の製品ラベル）。クロニジンは、心拍出量減少を引き起こし、高血圧反跳という禁断症状を伴っている（ＣＡＴＡＰＲＥＳ（登録商標）及びＣＬＯＲＰＲＥＳ（登録商標），現在の製品ラベル）。ブプロピオンは、用量依存性の発作リスクを伴う（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標），現在の製品ラベル）。ガバペンチンは、発癌性の可能性を有すると考えられており、多くの神経精神病学的有害事象を伴っている（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ（登録商標），現在の製品ラベル）。三環系抗うつ薬（アミトリプチリン及びイミプラミンを含む）は、発作、鎮静、低血圧及び心臓作用（不整脈が最も目立つ）を伴っている（Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10thEd. 2001）。更に、神経障害性疼痛性障害の治療のための先行技術のモノアミン再取り込み阻害薬のどれも、同時に２つを超えるモノアミンの取り込みを阻害することができない。
【００１１】
もう一つの疼痛性障害は、線維筋痛症である。「線維筋痛症」という用語は、筋肉、腱、及び靱帯を含む軟組織のうずく痛み及び凝りによりすべて特徴付けられるいくつかの障害を記述する。線維筋痛症障害に対する様々な代替用語が過去に使用されてきたが、それらには、全身性線維筋痛症、一次性線維筋痛症症候群、二次性線維筋痛症症候群、限局性線維筋痛症、及び筋筋膜疼痛症候群が含まれる。以前、これらの障害は集合的に、結合組織炎症候群又は線維筋炎症候群と呼ばれた。
【００１２】
男性よりも女性に約７倍多く見られる全身性線維筋痛症においては、疼痛及び凝りが広範囲に及び、身体中至るところに起こる。一次性線維筋痛症症候群は、全身性線維筋痛症の最も一般的な変形形態である；それは通常、関連した又は原因となる基礎障害を有しない若年又は中年の女性に起こる。
【００１３】
二次性線維筋痛症症候群は、全身性線維筋痛症の一つの型であり、甲状腺機能低下症などの線維筋痛症症状を引き起こす別の基礎障害を有する人における線維筋痛症症状を指す。全身性エリテマトーデス又は関節リウマチなどのその他の障害は、線維筋痛症を伴うことがあるが、しかし基礎原因である可能性はない。
【００１４】
限局性線維筋痛症においては、疼痛及び凝りが、顎、首、及び／又は肩の筋肉などの特定領域に、又はいくつかの部位に起こる。限局性線維筋痛症は、男性のほうに起こる可能性がいくらか高い。恐らく、男性のほうが、職業的状況又はスポーツの状況においてより身体的に激しい活動に従事する可能性が多いためであろう。時には、限局性線維筋痛症は、徐々に広がって、全身性線維筋痛症となる。筋筋膜疼痛症候群は、様々な部位に起こり得る限局性又は局所の線維筋痛症の一つの型である。側頭下顎の型においては、一般に顔の側面上の咀嚼筋が関係して、有痛性又は圧痛性となり得る。
【００１５】
通常、全身性線維筋痛症の原因は未知である；一次性線維筋痛症症候群においては、原因は常に未知である。しかしながら、全身性線維筋痛症は、身体的若しくは精神的ストレス、睡眠不足、反復運動過多、損傷、又は湿気及び低温度への慢性的暴露により悪化することがある。二次性線維筋痛症症候群においては、基礎原因は既知である。前記症候群は、特定の感染症（例えば、ライム病）、又は甲状腺機能低下症の合併症として起こり得る。関節リウマチ又は全身性エリテマトーデスなどの別の関連障害が同時的に発生することがあり、又は時には、線維筋痛症の症状を強めることがある。
【００１６】
限局性線維筋痛症はしばしば、職業上又はレクリエーション時の筋挫傷に起因する。側頭下顎型の筋筋膜疼痛症候群は、特に人が睡眠中に、歯を食いしばったりきしらせたりすることにより引き起こされ得る。
【００１７】
痛む凝り及び疼痛は通常、全身性線維筋痛症においては徐々に進展する。しかしながら、限局性線維筋痛症においては、疼痛が筋挫傷後に突然始まることがあり、激しいことがある。両症候群において、疼痛は通常、疲労、過労、酷使により悪化する。筋肉の特定の離散的領域は、指先でしっかり圧力を加えたとき、圧痛のあることがある；これらの領域は、圧痛点又は発痛点のいずれかで呼ばれる（両点とも圧痛があるが、しかし「発痛」点は、疼痛を遠隔部位まで放射する）。突然の再発（flare-ups）時には、筋肉の緊張又は筋痙攣さえ起こることがある。任意の軟組織（筋肉、腱、又は靱帯）が冒され得る。首、肩、胸及び胸郭、腰、並びに大腿の軟組織のみならず関節もまた、特に有痛性である可能性が高い。
【００１８】
一次性線維筋痛症症候群においては、広範囲に及ぶ疼痛が典型的に起こり、しばしば睡眠不足、不安、うつ病、疲労、及び過敏性腸症候群などの他の症状を伴う。
【００１９】
側頭下顎型の筋筋膜疼痛症候群においては、しばしば口を十分に開けることができず、口を開けることに痛みを伴うことがある。睡眠中に歯を食いしばること及びきしらせることにより、目覚めた時に頭痛を引き起こすことがあり、頭痛はその日のうちに改善する。時には、歯の食いしばりと歯ぎしりが一日中継続する。
【００２０】
セルトラリンは、その化学名が（１Ｓ，４Ｓ）−ｃｉｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンであるが、米国食品医薬品局によりうつ病の治療のために承認されて、商標名ＺＯＬＯＦＴ（登録商標）（Pfizer Inc., NY, NY, USA）の下に入手可能である。ヒトにおいては、セルトラリンは、デスメチルセルトラリン又はノルセルトラリンとしても知られている（１Ｓ，４Ｓ）−ｃｉｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンへ代謝されることが示されている。デスメチルセルトラリンは、「セルトラリンのセロトニン作動性作用に著しく寄与しているわけではない」と記載されている：Ronfield et al., Clinical Pharmacokinetcs, 32:22-30(1997)。Hamelin et al., Clinical Pharmachology & Therapeutics, 60:512(1996)及びSerebruany et al., Pharmacological Research, 43:453-461(2001)の報告では、デスメチルセルトラリンは「神経学的に不活性」であると述べられている。これらの陳述は、インビボのマウスモデルの５−ＨＴ誘発症候群（5-HT-induced syndrome）及び下垂症において観察された結果に基づくと思われるが、元のＰｆｉｚｅｒの研究論文では、インビトロのデータに基づいて、デスメチルセルトラリンが選択的な５−ＨＴ取り込み阻害薬であることを示唆していた。Koe et al., JPET, 226:686-700(1983)。Sanchez et al., Cellular and Molecular Neurobiology, 19:467(1999)では、効力が比較的低いにもかかわらず、デスメチルセルトラリンがセルトラリンの治療効果において役割を果たしているかもしれないと推測していた。しかし現在のところ、この理論を支持する証拠は文献に存在しない。
【００２１】
セルトラリンの主要な臨床用途は、うつ病の治療にある。加えて、米国特許第４，９８１，８７０号では、セルトラリン及びノルセルトラリン、並びに（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン及び（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンの精神病、乾癬、関節リウマチ及び炎症の治療のための使用が開示され、その権利が請求されている。ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンの（１Ｓ，４Ｒ）及び（１Ｒ，４Ｓ）鏡像体個々の受容体薬理学が、Welch et al., J. Med. Chem., 27:1508-1515(1984)に記載されている。
【００２２】
更に、（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン及びＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドの４つの異性体（ノルセルトラリン合成に使用することができる中間体）を用いて中枢神経系障害を治療する方法が、米国出願公開第２００４−００９２６０５号及びＷＯ０４／０２４６６９に開示されている。
【発明の要約】
【００２３】
本発明は、（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｐ）及び（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｑ）を、神経障害性疼痛性障害及び線維筋痛症などの疼痛性障害の治療に使用する方法に関する。或る観点においては、本発明による方法は、現在の治療標準に比較して副作用の低下をもたらすことができる。
【００２４】
化合物Ｐ及びＱは、式：
【化１】
2009538925.tif 000002
で表される。
【００２５】
或る観点においては、本発明は、疼痛性障害を治療する方法に関するものであり、前記方法は、治療的有効量のＰ若しくはＱ、又は薬学的に許容可能ないずれかの塩を投与することを含む。
【００２６】
別の観点においては、本発明は、式（ＰＱ）：
【化２】
2009538925.tif 000003
で表されるｔｒａｎｓ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンに関する。
【発明の詳細な説明】
【００２７】
本発明は、神経障害性疼痛性障害及び線維筋痛症などの疼痛性障害を治療する方法の様々な実施態様を提供する。本方法は、鏡像異性的に高含有のＰ若しくは鏡像異性的に高含有のＱ、若しくは任意の混合物又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを包含する。従って、或る実施態様においては、本発明は、ヒトの疼痛性障害を治療する方法であって、前記方法が、治療的有効量の（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｐ）；（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｑ）；Ｐ及びＱの混合物；並びに薬学的に許容可能なその塩から選択される化合物を、疼痛性障害の治療を必要とする人に投与することを含む、前記方法である。
【００２８】
本方法が、治療量の鏡像異性的に高含有のＰ若しくは鏡像異性的に高含有のＱのいずれか、又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを包含するとき、「鏡像異性的に高含有の」という用語は、それぞれ鏡像体過剰率約８０％〜約１００％のＰ又はＱを指す。従って、本発明はまた、ヒトの疼痛性障害を治療する方法であって、前記方法が、治療的有効量の（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｐ）；（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｑ）；及び薬学的に許容可能なその塩（ここでＰ又はＱは、鏡像体過剰率約８０％〜約１００％で存在している）から選択される化合物を、疼痛性障害の治療を必要とする人に投与することを含む、前記方法でもある。或る好ましい実施態様においては、Ｐ又はＱは、鏡像体過剰率約９０％〜約１００％で存在している。別の好ましい実施態様においては、Ｐ又はＱは、鏡像体過剰率約９５％〜約１００％で存在している。更に別の好ましい実施態様においては、Ｐ又はＱは、鏡像体過剰率約９９％〜約１００％で存在している。疼痛性障害は、神経障害性疼痛性障害又は線維筋痛症であることができる。
【００２９】
「鏡像体過剰率」という用語は、技術的によく知られており、ａｂのａ＋ｂへの分割に対して次のように定義される。
【数１】
2009538925.tif 000004
【００３０】
「鏡像体過剰率」という用語は、「光学純度」という旧来の用語に関連するものであり、両方とも同じ現象の指標である。ｅｅの値は、０から１００までの数であることができ、０はラセミ体であり、１００は純粋な単一の鏡像体である。過去において９８％光学的に純粋と呼ばれたことがある化合物は、今はより精密に９６％ｅｅと記載される。換言すれば、９０％ｅ．ｅ．は、問題の物質において、一方の鏡像体９５％及び他方の鏡像体５％の存在を反映する。
【００３１】
「治療する」という用語は、１以上の疼痛性障害との関連において使用されるときは、疼痛性障害と関連する１以上の症状及び／又は影響からの回復、予防（prevention）、又は軽減を意味し、病態又は障害の、可能性又は重症度を実質的に減らすための、Ｐ若しくはＱ、若しくはその混合物、又は薬学的に許容可能なその塩の予防的投与（prophylactic administration）を含む。
【００３２】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製される塩を指す。本発明のアミンと薬学的に許容可能な塩を形成し、本発明の組成物において使用することができる例示的な酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、イセチオン酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸（mucic acid）、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸である。塩酸塩が特に好ましい。
【００３３】
本発明の化合物の製造法を、下の反応工程式１及びそれに添えた説明に示す。
【化３】
2009538925.tif 000005
【００３４】
反応工程式１で表される化合物
【化４】
2009538925.tif 000006
において、Ｒは、
【化５】
2009538925.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してアルキル基である）である。化合物の好ましい実施態様においては、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００３５】
反応工程式１に示す合成中間体であるＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドは、４つの立体異性形で存在する：
【化６】
2009538925.tif 000008
【００３６】
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを、非立体選択的合成によりアキラルな出発物質から合成するとき、４つの異性体のすべてが生じるであろう。混合物は、アキラル媒体上の再結晶又はクロマトグラフィーなどの化学的及び物理的違いに頼る手段により容易にラセミ体のシスジアステレオマー及びラセミ体のトランスジアステレオマーに分離することができる。
【００３７】
下のＥとして表されるトランスジアステレオマーは、ＡとＢの１：１混合物である。Ｅを加水分解するとき、ＰＱを生じ；Ａを加水分解するとき、Ｐを生じ；Ｂを加水分解するとき、Ｑを生じる。下のＦとして表されるシスジアステレオマーは、ＣとＤの１：１混合物である。
【化７】
2009538925.tif 000009
【００３８】
本明細書で使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物又は鏡像異性的に純粋な化合物の図式的表示は、Maehr J. Chem. Ed. 62:114-120(1985)を引用している:実線及び破線の楔形は、キラルな要素の絶対配置を示すために使用され；波線は、それが表す結合が生み出すこともあり得る任意の立体化学的意味合いを示さず；実線及び破線の太線は、図示された相対配置を示すがしかし任意の絶対配置を意味しない幾何学的記述子であり；並びに楔形の輪郭線及び点線又は破線は不定の絶対配置の鏡像異性的に純粋な化合物を示す。
【００３９】
従って、上の式ＰＱは、トランス相対配置を共有する、個々の異性体Ｐ及びＱの任意の混合物を示す。明らかに、最も好都合な混合物は、１：１ラセミ体である。
【００４０】
本発明によれば、純粋な異性体又はＡ、Ｂ、Ｃ及びＤのいずれか若しくは全部の混合物であることができる治療的有効量のＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドはまた、治療を必要とする人に投与することもできる。従って、本発明は、ヒトの疼痛性障害を治療する方法を包含するものであって、前記方法が、治療的有効量の式Ｋ：
【化８】
2009538925.tif 000010
で表される化合物を、疼痛性障害の治療を必要とする人に投与することを含む、前記方法を包含する。
式Ｋで表される化合物は、式Ｅ：
【化９】
2009538925.tif 000011
で表される化合物を含む。
式Ｋで表される化合物はまた、式Ｆ：
【化１０】
2009538925.tif 000012
で表される化合物であることもできる。
式Ｋで表される化合物は、諸式Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤ：
【化１１】
2009538925.tif 000013
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤは、鏡像体過剰率約８０％〜約１００％で存在している）
で表される化合物を含む。或る実施態様においては、Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤは、鏡像体過剰率約９０％〜約１００％で存在している。別の実施態様においては、Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤは、鏡像体過剰率約９５％〜約１００％で存在している。更に別の実施態様においては、Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤは、鏡像体過剰率約９９％〜約１００％で存在している。
【００４１】
或る実施態様においては、式Ｋで表される化合物は、ＡとＢの混合物である。別の実施態様においては、式Ｋで表される化合物は、ＣとＤの混合物である。
【００４２】
本発明の化合物を用いて治療可能な疼痛性障害としては、神経障害性疼痛及び線維筋痛症が挙げられるがこれに限定されるものではない。
【００４３】
本発明の化合物を用いて治療可能な神経障害性疼痛性障害としては、焼けるような及びチクチクする感じ、接触及び低温度に対する過敏性、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性末梢神経障害、並びに慢性疼痛症候群が挙げられるがこれに限定されるものではない。或る特定の実施態様においては、慢性疼痛症候群は、反射性交感神経性ジストロフィー又はカウザルギーである。
【００４４】
人の神経障害性疼痛性障害を治療するための現在のアプローチは、単一モノアミン取り込み機序の選択的阻害又はこれらの分子標的のうちの２つの二重阻害である。本発明の方法を使用する、５−ＨＴ、ＮＥ及びＤＡの３つすべてのニューロンの取り込み阻害は、神経系のモノアミンレベルのすべてを同時に高めることにより、そして別々の薬剤を漸増する必要がなくして同じ投与量範囲にわたって、より効果的に神経障害性疼痛性障害を治療する能力を、臨床医に与える。
【００４５】
本発明の化合物を用いて治療可能な線維筋痛症障害としては、全身性線維筋痛症、一次性線維筋痛症症候群、二次性線維筋痛症症候群、限局性線維筋痛症、及び筋筋膜疼痛症候群が挙げられるがこれに限定されるものではない。
【００４６】
人の線維筋痛症障害を治療するための現在のアプローチは、再取り込み阻害薬の使用による５−ＨＴ及びＮＥレベルの増加によるものである。本発明の化合物は、強力な５−ＨＴ及びＮＥ再取り込み阻害薬であるので、５−ＨＴ及びＮＥレベルを増加させるのに有用である。このことは、線維筋痛症障害を伴う症状に対して有益な効果を有する。更に、本発明の化合物は、ニューロンの付加的なモノアミン、ＤＡ取り込みについても等効力の選択的阻害を示す。すべてのモノアミンレベルを同時にしかも同じ投与量範囲にわたって選択的に高める能力は、本発明の方法に使用される化合物の有利な特質である。
【００４７】
本発明の化合物の投与により、結果として幅広い治療プロファイルが得られる。本発明の化合物が他の受容体又はイオンチャネルに影響することなくモノアミン取り込みを阻害する能力のために、その投与では、５−ＨＴ、ＮＥ及びＤＡ受容体間の活性分布の不均衡と関連する副作用を回避又は改善することができる。このような副作用としては、錐体外路症状、血清プロラクチンレベルの上昇、性的機能不全（性欲減退、無オルガスム症、射精機能不全）、乳房痛、体重増加及び不眠症を挙げることができる。
【００４８】
式Ａ〜Ｆ、Ｐ又はＱで表される化合物の予防的（prophylactic）又は治療的投与量の大きさは、治療すべき病態の本質と重症度及び投与経路によって異なるであろう。投与量はまた、個々の患者の年齢、体重及び応答性によっても異なるであろう。一般に、本発明の化合物の全１日量範囲は、単一量又は分割量で、約０．５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約１ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日であろう。当業者に明らかなように、場合によっては、この範囲外の投与量を使用することが必要であり得る。更に、臨床医又は治療を行なう医師が、個々の患者の応答性に関連して、如何に及び何時治療を中断し、調節し又は終結させるべきかを知っていることに注意する。
【００４９】
任意の適した投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、鼻腔内、及び非経口（経皮又は皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）経路を用いることができる。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤及び貼布剤を挙げることができる。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式Ａ〜Ｆ、Ｐ若しくはＱで表される単一化合物、若しくは化合物（複数）の混合物、又は薬学的に許容可能なＰ若しくはＱの塩を、薬学的に許容可能な担体と一緒に、及び場合により、他の治療成分と一緒に含む。
【００５１】
経口、直腸、及び非経口投与に適した組成物は、本発明により包含される。好ましい投与経路は、経口である。組成物は、便利には、単位投薬形態で提出することができ、製薬学技術でよく知られた任意の方法により製造することができる。好ましい単位投薬製剤は、活性成分（単数又は複数）の治療的有効用量、又はその適切な分割量を含有する製剤である。
【００５２】
本発明の組成物はまた、薬学的に許容可能な担体を含むこともできる。前記担体は、投与のために望ましい経路、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて、多種多様の形態をとることができる。経口投薬形態のための組成物の製造においては、任意の通常の製薬媒体を用いることができ、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤を含む経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、及び着色剤を用いることができる。散剤、カプセル剤及びカプレット錠などの経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの担体を使用することができる。なお固体経口製剤のほうが液体製剤以上に好ましい。好ましい固体経口製剤は、その投与容易性のために、錠剤又はカプセル剤である。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングすることができる。また経口及び非経口の持続放出投薬形態を使用することもできる。
【００５３】
経口シロップ剤、及びその他の経口液体製剤は、当業者によく知られており、これらを製造する一般的な方法は、任意の標準的製薬学教科書中に見い出される。例えば、Remington: The Science and Practice of PharmacyのRemington第１９版の第８６章、題名“Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts”には、シロップ剤（第１５０３〜１５０５頁）及びその他の経口液体の製造法が遺漏なく詳細に記載されている。
【００５４】
同様に、持続放出製剤は当該技術分野においてよく知られており、同じ引用文献の第９４章、題名“Sustained-Release Drug Delivery Systems”には、より一般的な型の経口及び非経口の持続放出投薬形態（第１６６０〜１６７５頁）が記載されている。これらの章のそれぞれの該当する開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。この投薬形態は、従来の経口投薬形態に比較して、ピーク血漿濃度を低下させるので、制御放出投薬形態は、従来の投薬形態で起こる高いピーク血漿濃度に関連する副作用を回避しながら、治療的血漿濃度を供給するのに特に有用である。
【００５５】
《実施例１：鏡像異性的に高含有の化合物Ｐ及びＱの合成》
１．１  ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｙ−イル］−アミド（テトラロンｔ−ブタンスルフィンイミン）の合成：
４−（（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノン（１２ｇ）／ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−ｔ−ブタンスルフィンアミド（５．２ｇ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（８５ｍＬ  ２０％）／ＥｔＯＨを添加した。反応混合物を１３時間、６０°Ｃまで加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、撹拌しながらブライン溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、懸濁液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に添加して、１０分間撹拌した。懸濁液を濾過して、濾液を約５０ｍＬまで濃縮した。１００ミリリットルのＥｔＯＡｃを添加し、有機相を分離し、濃縮して、粗製反応混合物を得た。ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（３：７〜１：１）を用いる注意深いフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物から最終生成物を単離して、出発ケトン約３ｇ、及び（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノン  ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンイミン（２．５ｇ，第１生成物）を油状物として得た。油状物は放置して固化した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d１．３３（Ｓ，９Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ１Ｈ），４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）．他の生成物（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−４−ジヒドロ−１−ナフタレノン  ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンイミン（３．０ｇ，第２生成物，下位Ｒｆ）をもまた、油状物として単離した。油状物は放置して固化した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d１．３４（Ｓ，９Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）．
【００５６】
１．２  （Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンの合成：
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノン  ｔ−ブタンスルフィンイミン（３．０ｇ、上の実施例１．１の第２生成物）を、室温で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（４ｍＬ）に添加した。反応混合物を、室温で撹拌して、懸濁液を得た。それを濾過し、固体をヘキサンで洗浄して、１．２ｇの生成物を得た。鏡像体純度は、ＨＰＬＣ分析（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ  １０：ｍ，４．６ｘ２５０ｍｍ，ヘキサン／ＩＰＡ（９０：１０），ＵＶ２２０ｎｍ，Ｒ−異性体８．２３ｍｉｎ．Ｓ−異性体１２．２５ｍｉｎ．）により、＞９９．３％であることが測定された。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５３（ｍ，１Ｈ）２．５７−２．７８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ＝４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄＪ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−５０（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．［a］＝−６６Ｅ(ｃ＝１，アセトン).
【００５７】
１．３  （Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンの合成：
出発物質が実施例１．１の生成物（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンｔｅｒｔ−ブタンスルフィンイミンであったことを除いては、前の実施例１．２の手順を使用した。１．７ｇの生成物（＞９９％ｅｅ）を得た。［a］＝＋６２（ｃ＝１，アセトン）．生成物の１ＨＮＭＲスペクトルは、その鏡像体のスペクトルと同じである。
【００５８】
１．４  （１Ｓ，４Ｒ）及び（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ホルムアミドの合成：
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノン（１．２ｇ）に、ギ酸（３ｍＬ）及びホルムアミド（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下に１５時間、１６０〜１６５℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、溶媒をデカントした。残渣固体を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７〜１：１）を用いるフラッシュカラムを通過させて、（１Ｒ，４Ｒ）−ホルムアミド（４００ｍｇ，第１スポット）、及び（１Ｓ，４Ｒ）−ホルムアミド（３６０ｍｇ）を得た。第１生成物［（１Ｒ，４Ｒ）−異性体］の１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）d１．８０−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９０（Ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．Ｍ＋３２０．第２生成物［（１Ｓ，４Ｒ）−異性体の１ＨＮＭＲ：d１．６４−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．４２（ｍ，１Ｈ），５．８２−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１０−４０（ｍ，５Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル．Ｍ＋３２０．
【００５９】
１．５  （１Ｓ，４Ｒ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンＨＣｌの合成：
上の実施例１．４からの（１Ｓ，４Ｒ）ホルムアミド（約３００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、その後に６Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間、８０℃まで加熱した。反応混合物を１時間、室温まで冷却し、濾過して、固体を集めた。これをアセトン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、生成物（２８０ｍｇ）を得た。鏡像体純度は、ＨＰＬＣ分析（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ  １０μｍ，４．６ｘ２５０ｍｍ，ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（９９：１：０．１），ＵＶ２２０ｎｍ，（１Ｒ，４Ｓ）−異性体，１１．００ｍｉｎ．（１Ｓ，４Ｒ）−異性体１１．７０ｍｉｎ．）により、＞９９．８％であることが測定された。［a］＝−５ｌo（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）．１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）d１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，３Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．５０（ｍ，ｍ，４Ｈ）．Ｍ＋２９３．
【００６０】
１．６  （１Ｒ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンＨＣｌの合成：
（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンＨＣｌを、（１Ｒ，４Ｓ）ホルムアミドから、ＨＣｌ加水分解により、同様にして得た。生成物のｅｅは、ＨＰＬＣ分析（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ  １０：ｍ，４．６ｘ２５０ｍｍ，ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（９９：１：０．１），ＵＶ２２０ｎｍ，（１Ｒ，４Ｓ）−異性体１１．００ｍｉｎ．（１Ｓ，４Ｒ）−異性体１１．７０ｍｉｎ．）に基づいて、＞９９．８％である。
【００６１】
下に提示した実験データは、化合物Ｐ及び化合物Ｑが強力なＮＥ、ＤＡ及び５−ＨＴ再取り込み阻害薬であることを実証する。化合物Ｐ及びＱのモノアミン再取り込み阻害特性は、疼痛性障害の治療においてこれらの化合物を有用なものとし、そしてモノアミンレベルの不均衡に関連する副作用を低下させる。化合物Ｐ及びＱの三重のモノアミン再取り込み阻害特性は、様々な疼痛性障害の治療においてこれらの化合物に優位性を与える。
【００６２】
更に、本研究は、化合物Ｐが作用の迅速な発現及び作用の長期持続の可能性を有することを実証した。化合物Ｐは、付加的薬理活性をほとんど有しない特異的モノアミン再取り込み阻害薬であることが示された。付加的活性の欠如は、神経障害性疼痛の治療に使用される三環系抗うつ薬などの現在の化合物を超えて、その副作用プロファイルを著しく改善する。本実験は、イヌにおいて最大耐量までの投与量で、ＥＣＧ、心拍数、又は血圧に対して影響しないことを実証した。このことは、神経障害性疼痛の治療に使用される他の薬剤を超える、改善された心臓血管作用プロファイルを示すものである。
【００６３】
《実施例２．放射性リガンド結合アッセイ》
放射能標識結合アッセイにおいて、（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（化合物Ｐ）及びセルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（登録商標））のＫｉ（阻害定数）値を得て、比較するために研究を行なった。
【００６４】
アッセイでは、モノアミン５−ＨＴ、ＮＥ及びＤＡの輸送体に対する２つの化合物のアフィニティーを測定した。５−ＨＴ輸送体へのアフィニティーのためのアッセイは、本質的には、Tatsumi M. et al., Eur. J. Pharmacol. 340:249(1997)に概要が説明されているとおりに行なった。ＮＥ輸送体へのアフィニティーのためのアッセイは、本質的には、Pacholczyk T. et al., Nature, 350:350(1991)に概要が説明されているとおりに行なった。ＤＡ輸送体へのアフィニティーのためのアッセイは、本質的には、Andersen P. H., J. Neurochem, 48:1887(1987)に概要が説明されているとおりに行なった。輸送体は、哺乳類細胞において発現されたヒト組換えタンパク質であった。５−ＨＴ輸送体への結合は、［３Ｈ］パロキセチン（０．１ｎＭ）の置換の値を求めることにより評価した。ＤＡ輸送体への結合は、［３Ｈ］ＧＢＲ  １２９３５（０．５ｎＭ）の置換の値を求めることにより評価した。ＮＥ輸送体への結合は、［３Ｈ］ニソキセチン（０．３ｎＭ）の置換の値を求めることにより評価した。アッセイの結果を表１に示した。
【表１】
2009538925.tif 000014
【００６５】
表１を見ても分かるように、（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（化合物Ｐ）は、ヒト組換え５−ＨＴ、ＮＥ及びＤＡ輸送体への高いアフィニティーを有する。５−ＨＴ特異的再取り込み阻害薬であるセルトラリンとは違って、化合物Ｐは、３つの輸送体すべてに対して高いそしてほぼ等しいアフィニティーを有する。
【００６６】
《実施例３．機能的取り込みアッセイ》
（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（化合物Ｐ）、（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（化合物Ｑ）、及び前記２つの混合物は、それぞれ、ラットの全脳、視床下部、又は線条体から調製されたシナプトソーム中への放射能標識５−ＨＴ、ＮＥ、及びＤＡの機能的取り込みを阻害するそれらの能力について試験した。５−ＨＴ及びＮＥアッセイは、本質的には、Perovic S. & Muller W. E. G., Arzneim. -Forsch. Drug Res., 45:1145(1995)に概要が説明されているとおりに行なった。ＤＡアッセイは、本質的には、Janowsky A. et al., Neurochem., 46:1272(1986)に概要が説明されているとおりに行なった。
【００６７】
化合物Ｐ、Ｑ、前記２つの混合物、及びいくつかの既知のモノアミン再取り込み阻害薬に対するＩＣ５０値（制御活性を５０％だけ阻害する濃度）を表２に示す。フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標））のＩＣ５０値は、Wong et al., Neuropsychopharmacolory, Jun, 8(4):337-44(1993)から引用した。
【表２】
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【００６８】
５−ＨＴ特異的再取り込み阻害薬（セルトラリン、フルオキセチン及びシタロプラム）及び「二重」再取り込み阻害薬（ベンラファキシン及びブプロピオン）とは違って、化合物Ｐ及びＱは、３つのモノアミンすべての取り込みを強く阻害する。化合物Ｐは、３つのモノアミンすべての取り込み阻害においてほぼ等しい効力を有する。化合物Ｑは、化合物Ｐと比較したとき、５−ＨＴ再取り込み阻害においては約１０倍効力が弱く、ＮＥ及びＤＡ再取り込み阻害においては３〜４倍効力が弱い。
【００６９】
《実施例４．組換えヒト輸送体を用いる、本発明の化合物及び既知モノアミン再取り込み阻害薬の機能的取り込みアッセイ》
（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（化合物Ｐ）及び（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｒａｎｓ  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（化合物Ｑ）は、更に、組換えヒト輸送体を発現する細胞中への放射能標識５−ＨＴ、ＮＥ、及びＤＡの機能的取り込みを阻害するそれらの能力についても試験した。組換えヒト輸送体を発現する細胞は、Gu H. et al., J. Biol. Chem., 269(10):7124(1994)のプロトコルに従って得た。取り込み阻害の試験は、Galli A. et al., J. Exp. Biol., 198:2197(1995)、Giros B. et al., Mol. Pharmacol., 42:383(1992)、Pristupa Z. B. et al., Mol. Pharmacol., 45:125(1994)、及びGu H. et al., J. Biol. Chem., 269(10):7124(1994)により開示されたプロトコルに従って行なった。
【表３】
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【００７０】
原試料としてラットの脳を用いて得られた結果と一致して、化合物Ｐ及び化合物Ｑの両方とも、５−ＨＴ、ＮＥ、及びＤＡの機能的取り込みを強く阻害した。
【００７１】
《実施例５．インビトロ受容体結合アッセイ》
化合物Ｐ及びセルトラリンを、６８受容体を含む幅広いインビトロ放射性リガンド結合アッセイスクリーニングにおいて比較した。１０μＭの濃度では、これらの受容体の大部分において、５０％未満の特異的結合阻害が観察された。このことが見られたアッセイを下の表４にリストアップした。
【表４】
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【００７２】
１３のアッセイにおいては、１０μＭの濃度で、５０％を超える特異的結合阻害が見られた。ムスカリン（Ｍ３）受容体は例外として、Ｋｉ値はすべて、１μＭ又はそれより高く、及び／又はセルトラリンに匹敵していた。結果を表５に要約した。Ｍ３でのＫｉ値は、モノアミン輸送体でのＫｉ値より約１０倍高く（表１を参照のこと）、機能的アッセイにおける有効濃度より２５〜５０倍高い（表２を参照のこと）。
【表５】
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【００７３】
《実施例６．化合物Ｐ及びセルトラリンによるモルモット回腸のカルバコール誘発収縮抑制アッセイ》
化合物Ｐがムスカリンアゴニストであるかそれともアンタゴニストであるかを決定するために、分離したモルモット回腸に対するその作用を評価し、セルトラリンの作用と比較した。アッセイは、Clague et al., Brit. J. Pharmacol., 86:163(1985)により記載されたプロトコルに従って行なった。可能なアゴニスト作用を評価するために、化合物Ｐ又はセルトラリン単独の段階的濃度で試験した。可能なアンタゴニスト作用を評価するために、カルバコール誘発収縮に拮抗する能力を、被験物質の異なる濃度で試験した（カルバコールでの再負荷（re-challenge）前に添加）。実験では、化合物ＰがＭ３アゴニストではないことが実証された。Ｍ３の拮抗作用を試験した実験結果を下の表６に示す。
【表６】
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【００７４】
化合物Ｐ及びセルトラリンの両方とも、カルバコール誘発収縮を抑制し、ほぼ等しい効力であった。結果では、化合物ＰはＭ３受容体に対してより高いアフィニティーを有するけれども、その機能的Ｍ３抗ムスカリン活性はセルトラリンの活性に匹敵することが実証された。
【００７５】
《実施例７．インビボ薬理活性―Ｐｏｒｓｏｌｔ強制水泳試験》
Porsolt R. D., et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 229:327(1997)に概要が説明されているプロトコルに従って、Ｐｏｒｓｏｌｔ強制水泳試験における性能を、セルトラリン及び化合物Ｐについて評価した。
【００７６】
Ｐｏｒｓｏｌｔ強制水泳試験は、潜在的抗うつ薬様活性を評価するためのインビボモデルとして使用されてきた、「行動絶望（behavioral despair）」モデルである。両被験物質を生理食塩水（ベヒクル）に溶解して、腹腔内に投与した。化合物Ｐの投与量は、１．２５、２．５、及び５．０ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝３〜６／投与量／群）であった。セルトラリンの投与量は、２．５、５．０及び１０ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝２〜６／群）であった。Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ由来のラットを使用した。表７は、Ｐｏｒｓｏｌｔ水泳試験の結果を示す。前記試験では、化合物Ｐを、試験２日前から１日２回投与した（総計３回投与）、又は試験４日前から１日２回投与した（総計７回投与）。
【表７】
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【００７７】
化合物Ｐは、２日目及び４日目のＰｏｒｓｏｌｔ強制水泳試験の両方において、２．５及び５．０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）で対照より活性があり有意差があった。ＳＳＲＩｓについて（即ちフルオキセチンについて、Vazquez-Palacios et al. Pharmacol Biochem Behav 78:165(2004)及びLifschytz et al. Eur Neuropsychopharmacol 16:115(2006)に示されているとおり）抗うつ薬様活性を示すためには、動物が少なくとも４日間にわたり何回もの薬剤投与を受ける亜慢性プロトコルを用いなければならないのに対して、非定型抗うつ薬（即ちデシプラミン、データは示されていない）では、２日にわたる３回だけの薬剤投与の後に活性を示すことは、注目すべきことである。従って、化合物Ｐの三重の取り込み活性は、定型及び非定型抗うつ薬の両方の特徴を与えることができ、ＳＳＲＩｓよりも速い作用発現を有することができる。神経障害性疼痛モデルではないけれども、このモデルにおける効能は、化合物Ｐが血液脳関門を通過して、インビボでのモノアミン再取り込みに対して予期された効果を有することを示している。その上、迅速な効果発現は、化合物Ｐが、半急性的に有益な効果を発揮するであろうということを示唆する。
【００７８】
《実施例８．インビボ薬理活性―自発運動研究》
Dews P., Br. J. Pharmacol., 8:46(1953)に概要が記載されているプロトコルに従って、Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ由来のラットにおける自発運動に対する作用を研究した。
【００７９】
表８は、自発運動研究の結果を示す。セルトラリン及び化合物Ｐの両方ともで、単回腹腔内投与量２．５ｍｇ／ｋｇの後（投与１０分後に測定を開始した）に、対照よりも自発的な自発運動が亢進した。この効果は、薬剤投与２時間後でもなお明らかであった。これらの研究に基づき、十分な臨床用量では、ＣＮＳ効果及び長い作用持続時間を期待することができる。
【表８】
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【００８０】
《実施例９．インビトロ薬理活性研究―ｈＥＲＧチャネル電流研究》
ＩＫｒ（ヒト心臓の急速活性化遅延整流心臓カリウム電流）に対する作用を測定する研究を実施した。化合物ＰのＩＫｒに対する作用を測定するために、安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞において、ｈＥＲＧチャネル電流に対するその作用を評価した。このアッセイ系において、ｈＥＲＧチャネル電流は、ＩＫｒに対する代理としての機能を果たしている。化合物Ｐに対する結果を下の表９に要約して、既知抗うつ薬の結果と比較した。シタロプラムに対する結果は、Witchel et al., FEBS Lett., 512(1-3):59(2002)からの引用である。
【表９】
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【００８１】
安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞における、化合物ＰのｈＥＲＧチャネル電流に対する作用を評価する研究においては、化合物Ｐは、濃度依存性の様態でｈＥＲＧチャネル電流を阻害し、０．７及び０．８μＭの間にＩＣ５０を有することが見出された。比較対照（comparator control）としてのセルトラリンもまた、ｈＥＲＧチャネル電流を阻害し、１．１μＭのＩＣ５０を有した。ｈＥＲＧチャネル電流に対するこれらの作用は、フルオキセチン及びシタロプラムの作用に類似している。
【００８２】
《実施例１０．インビボ薬理活性研究―心臓血管安全性》
心臓血管安全性の研究を、覚醒イヌにおいて化合物Ｐを用いて実施した。その目的は、耐量で化合物Ｐの心拍数、血圧及びＥＣＧパラメーターに対する任意の影響を評価し、任意の影響をセルトラリンの影響と比較することであった。
【００８３】
遠隔計測器を付した覚醒ビーグル犬に、化合物Ｐ又はセルトラリンのいずれかの単回用量を、０．５、１．５及び５ｍｇ／ｋｇで、経口投与した。化合物当たり４匹の動物が存在した。治療群内の各動物を、用量間に最小限７２時間あけて、用量を上げながら、３用量（及び空カプセル対照）に暴露した。
【００８４】
化合物Ｐ及びセルトラリンの両方とも、評価した用量において、心拍数、血圧又はＥＣＧパラメーター（ＱＴｃを含む）に対して影響がなかった。
【００８５】
この結果は、化合物ＰのｈＥＲＧチャネル電流（ＩＫｒの代理）に対する影響が、イヌの最大耐量までの用量でインビボで、ＱＴｃに対する影響に変換されなかったこと、及び化合物Ｐが、三環系抗うつ薬共通の問題点である心拍数又は血圧に対する影響を有しないこと、を実証する。
【００８６】
《実施例１１．神経障害性疼痛のＳＮＬモデルにおけるインビボ試験》
慢性神経障害性疼痛を誘導するために、脊髄神経結紮（Spinal Nerve Ligation；ＳＮＬ）モデル［Kim and Chung, Pain 50, 355-363(1992)］を使用した。動物をイソフルランで麻酔し、左側Ｌ５横突起を摘出して、Ｌ５及びＬ６脊髄神経を６−０絹糸縫合できつく結紮した。次いで、創傷を内部縫合と外部ステープルで閉じた。手術後１０〜１１日目に創傷クリップを取り除いた。
【００８７】
機械的異痛試験：様々な剛性（０．４、０．７、１．２、２．０、３．６、５．５、８．５、及び１５ｇ）を有する８本のセムズ−ワインスタインフィラメント（Stoelting, Wood Dale, IL, USA）を使用して、上下法（up-down method）（Chaplan et al., 1994）に従って、非有害性機械刺激感受性に対するベースライン値、損傷後の値及び治療後の値を求めた。動物を、穴の開いた金属製プラットフォーム上におき、試験前最小限３０分間、その環境に慣れさせた。平均値及び標準誤差（ＳＥＭ）を、各治療群の各動物について算定した。この刺激は正常では有痛性とは考えられないので、この試験における著しい損傷誘導性の反応性増加は、機械的異痛の指標と解釈される。機械的異痛は、手術後１４日目に評価した。
【００８８】
機械的痛覚過敏試験：直線的に増加する機械力を発生する足圧無痛覚計（Paw Pressure Analgesymeter）（7200, Ugo Basile, Comerio, Italy）を使用して、非有害性機械刺激感受性に対するベースライン値、損傷後の値及び治療後の値を求めた。第３及び第４中足の間に置いたドーム型のプラスチック先端部により後足の足底表面に機械的侵害刺激を加えた。組織損傷を避けるために、遮断圧力（cutoff pressure）を３９０ｇに設定した。機械的閾値を、足を引っ込める反応、もがき反応及び／又は鳴き声（paw withdrawal, struggle and/or vocalization）を含む、最初の疼痛挙動におけるグラム単位の力と定義した。各動物の各後足について足圧試験を行なった。平均値及び標準誤差（ＳＥＭ）を各治療群において、各足について算定した。機械的痛覚過敏は手術後２４日目に評価した。
【００８９】
１群１０匹のラットを研究し、試験は盲検法で行なった。（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｐ）を、３用量（５、１０及び１５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与で評価し、ベヒクル対照群と比較した。同じ実験条件下に経口投与されたガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ）及びデュロキセチン（３０ｍｇ／ｋｇ）を、比較物質（comparator substances）として用いた。機械的異痛及び痛覚過敏試験は、ベースライン並びに被験物質投与後１，２及び４時間に、実施した。
【００９０】
結果：機械的異痛及び機械的痛覚過敏に対するＰについての結果を、それぞれ表１０及び１１に要約した。機械的異痛の結果は、Ｐが、４時間試験期間の間、試験最高用量レベル（１５ｍｇ／ｋｇ）において異痛を減少させたことを示した。Ｐの効能は、ガバペンチンに類似していると思われた。デュロキセチンは、適度の抗異痛効果を示した；しかしながら、効果は統計的に有意ではなかった。機械的痛覚過敏の結果は、Ｐが、全用量レベルにおいて機械的痛覚過敏を有意に減少させたことを示した。ガバペンチン及びデュロキセチンもまた、試験したすべての時間点において、強い持続した抗痛覚過敏効果をもたらした。
【表１０】
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【表１１】
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【００９１】
《実施例１２．持続性疼痛モデルにおけるインビボ試験―ラットにおけるホルマリン足蹠試験（Formalin Paw Test）（後期）》
持続性疼痛のホルマリンモデルにおける化合物Ｐ（神経障害性疼痛研究の上記ＳＮＬモデルの投与量と同じ投与量）を試験するために、付加的研究を実施した。鎮痛性／抗炎症性活性を検出する方法は、Wheeler-Aceto et al(Psychopharmacolory,104,35-44,1991)に記載された方法に従った。ラット左後足に５％ホルマリン（５０μｌ）の足底内注射を与えた。この処置では、対照動物に目に見えるたじろぎ（flinching）反応が誘導された。たじろぎ（flinches）数を、ホルマリン注射後２０分に始めて１５分間カウントした。１群につき８匹のラットを研究した。試験は盲検法で行なった。化合物Ｐを、試験６０分前（即ち、ホルマリンの４０分前）に経口投与３用量（５、１０及び１５ｍｇ／ｋｇ）で評価して、ベヒクル対照群と比較した。同じ実験条件下に経口投与したモルヒネ（１２８ｍｇ／ｋｇ）及びデュロキセチン（３０ｍｇ／ｋｇ）を、比較物質（comparator substances）として用いた。データは、対応のないマン・ホイットニーのＵ検定を用いて、治療群をベヒクル対照と比較することにより解析した。
【００９２】
結果：Ｐについての結果を表１２に要約した。要約すれば、Ｐにより、ホルマリン試験の後期（ホルマリン注射後２０〜２５分）の間に観察されたたじろぎ（flinches）数が用量依存的に減少した。モルヒネによっても、たじろぎ（flinching）行動が有意に減少した；しかしながら、デュロキセチンでは、試験条件下に影響がなかった。
【表１２】
2009538925.tif 000025
【００９３】
第２の試験においては、自動検出システムを使用して、ホルマリン注射後９０分間、たじろぎ（flinching）行動を測定した。動物は、自動痛覚分析器（Automated Nociception Analyzer）を用いて（Yaksh et al.J Appl Physiol 90:2386-402,2001）、５％ホルマリン溶液（５０μｌ／生理食塩水）注射に対する足の運動応答について試験した。このデバイスでは、「たじろぎ（flinches）」と呼ばれる足の運動を測定するために磁気検出システムを使用した。ホルマリン注射の３０分前に、円形試験室に置く直前にラッとの左後足に、小さい金属ベルトを取り付けた。ホルマリン注射の６０分前に、ラットに、Ｐ（５、１０及び１５ｍｇ／ｋｇ）、デュロキセチン（３０ｍｇ／ｋｇ）又はベヒクルを注射した。デュロキセチンに加えて、モルヒネ（６ｍｇ／ｋｇ、皮下）を比較物質（comparator substance）として使用した。ホルマリン注射の３０分前に、動物をモルヒネで処置した。試験を開始するために、ラットの左後足背面にホルマリンを皮下注射してから、試験室に置いた。その後、機器が、１分間でカウントされる速い足の運動を記録した。
【００９４】
この第２の試験のＰに対する結果を表１３に要約する。要約すれば、Ｐは、ホルマリン試験の後期（ホルマリン注射後１０〜６０分）の間に観察されたたじろぎ（flinches）数を用量依存的に増加するように見えた。モルヒネでは、たじろぎ（flinching）行動が有意に減少した；しかしながら、デュロキセチンでは、後期たじろぎ（flinching）行動に対する影響がなかった。Ｐ及びデュロキセチンでは、ホルマリン試験の急性期（ホルマリン注射後０〜１０分）に対する影響がなかった。対照的に、モルヒネでは、急性期たじろぎ（flinching）行動が有意に減少した。
【表１３】
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【００９５】
ホルマリン試験の結論：１の実験では、Ｐにより、たじろぎ（flinching）行動が用量依存的に減少したけれども、第２の実験では、用量依存的なたじろぎ（flinching）の増加が観察された。この食い違いの理由は、おそらく各実験で用いた採点法の違いに関係している。たじろぎ（flinching）行動の増加が観察された研究においては、Ｐにより、ベースラインの自発運動が用量依存的に増加した。更に、たじろぎ（flinching）を記録するために自動たじろぎ（flinching）装置を用いたので、たじろぎ（flinching）反応の増加が、用量依存的な自発運動の増加と相関すると思われた。自動検出装置は、たじろぎ（flinching）行動と全体的な自発運動増加を区別することができない。Ｐにより、後期のホルマリンたじろぎ（flinch）行動の用量依存的抑制が示された実験においては、たじろぎ（flinching）を記録するために、人手による採点法を用いた。総合すれば、研究の結果は、ホルマリンたじろぎ（flinch）試験において、Ｐの効能を支持する。
【００９６】
《実施例１３．製剤》
化合物Ｐ（又はその他の本発明の化合物）及び二酸化ケイ素を乾式混合し、クロスカルメロースの最初の部分を添加して、更に混合物を乾式混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、乾式混合して、混合物を、ローラー圧縮機及び製粉機に通す。得られた乾燥粒状物を、残りの３成分と混合し、圧縮して錠剤とする。
【表１４】
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【００９７】
化合物Ｐ、ラクトース及びコーンスターチを、上に示す割合で均一になるまでブレンドし、次いでステアリン酸マグネシウムをブレンドし、得られた散剤を篩い分け、従来型機械装置を用いて適切なサイズの２部分からなる硬ゼラチンカプセル中に充填する。充填重量を変え、必要な場合には、合うようにカプセルサイズを変えることにより、他の用量に調製することができる。
【００９８】
ホルムアミドＡ〜Ｆの医薬製剤は、同様にして調製することができる。
【００９９】
本発明を、好ましい実施態様に関して記載してきた。しかしながら、以下の請求の範囲に記載するように、本発明の範囲を逸脱することなく多くの変形形態及び修正形態を作り出すことができることは、当業者には自明のことであろう。
【０１００】
本明細書に列挙したすべての特許、刊行物、又はその他の引用文献は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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