(57)【要約】  本発明は、5-HTg受容体に関連するかまたは5-HTg受容体の影響を受けるCNS障害の治療に有用な式(I)のアミノアリールスルホンアミド誘導体を提供する。これらの化合物の薬理的プロファイルは、5-HTg受容体に対する良好な選択性とともに、5-HTg受容体との高い結合親和性を含む。本発明は、また、前記アミノアリールスルホンアミド誘導体の立体異性体、塩、該誘導体の調製方法、および該誘導体を含む医薬品を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩
【化１】
2009504633.tif 000016
〔式中、Arは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール（これらの各々は、1個以上の独立した置換基でさらに置換されていてもよく、これらの置換基は、R1と定義される）：
【化２】
2009504633.tif 000017
から選択される任意の1つの基を表し;
Rは、水素原子、(C1〜C3)アルキルまたはハロ(C1〜C3)アルキル基を表し;
R1およびR4は、独立に、ベンゼン環上の1個以上の置換基を表し、水素、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、シクロ(C3〜C6)アルキル、またはシクロ(C3〜C6)アルコキシを含み;
R2は、存在する場合には、水素、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシまたはハロ(C1〜C3)アルコキシを表し;
R3は、存在する場合には、水素、(C1〜C3)アルキル、またはハロ(C1〜C3)アルキルを表し;
R5およびR6は、水素またはメチルを表す〕。
【請求項２】
Arが、フェニル、ナフチル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、またはベンズイミダゾリルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Rが、水素原子、メチル、またはエチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR4が、水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、アルコキシ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルコキシ、シクロ(C3〜C6)アルキル、またはシクロ(C3〜C6)アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、水素、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、またはハロ(C1〜C3)アルコキシを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R3が、水素、(C1〜C3)アルキル、またはハロ(C1〜C3)アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R5およびR6が水素を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
以下の群から選択される請求項1に記載の化合物：
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニルインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール；
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール；
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール；
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール；
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール；
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール；
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール；
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-フルオロ]ベンゼンスルホニルインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-フルオロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-4-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニルインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシ-インドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド]ベンゼンスルホニルインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール塩酸塩；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール塩酸塩；および
これらの立体異性体；および
これらの塩。
【請求項９】
式(I)：
【化３】
2009504633.tif 000018
〔式中、Arは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール（これらの各々は、1個以上の独立した置換基でさらに置換されていてもよく、これらの置換基は、R1と定義される）：
【化４】
2009504633.tif 000019
から選択される任意の1つの基を表し;
Rは、水素原子、(C1〜C3)アルキルまたはハロ(C1〜C3)アルキル基を表し;
R1およびR4は、独立に、ベンゼン環上の1個以上の置換基を表し、水素、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、シクロ(C3〜C6)アルキル、またはシクロ(C3〜C6)アルコキシを含み;
R2は、存在する場合には、水素、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、またはハロ(C1〜C3)アルコキシを表し;
R3は、存在する場合には、水素、(C1〜C3)アルキル、またはハロ(C1〜C3)アルキルを表し;
R5およびR6は、水素またはメチルを表す〕
の化合物、または医薬として許容できるその塩の調製方法であって、
式(a)(式中、R1、R4、およびArは、先の請求項1に記載されている通りである)の化合物を、式(b) のピペリドン誘導体と、不活性溶媒の存在下、好適な還元剤/触媒を使用する還元的アミノ化反応：
【化５】
2009504633.tif 000020
(式中、R5、R6、およびRは、請求項１で定義されている通りである)
によって周囲温度にて接触させて式(I)の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１０】
式(I):
【化６】
2009504633.tif 000021
〔式中、Arは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール（これらの各々は、1個以上の独立した置換基でさらに置換されていてもよく、これらの置換基は、R1と定義される）：
【化７】
2009504633.tif 000022
から選択される任意の1つの基を表し;
Rは、水素原子、(C1〜C3)アルキル、またはハロ(C1〜C3)アルキル基を表し;
R1およびR4は、独立に、ベンゼン環上の1個以上の置換基を表し、水素、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、シクロ(C3〜C6)アルキル、またはシクロ(C3〜C6)アルコキシを含み;
R2は、存在する場合には、水素、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、またはハロ(C1〜C3)アルコキシを表し;
R3は、存在する場合には、水素、(C1〜C3)アルキル、またはハロ(C1〜C3)アルキルを表し;
R5およびR6は、水素またはメチルを表す〕
の化合物、または医薬として許容できるその塩の調製方法であって、
式(a)(式中、R1、R4、およびArは、先の請求項1に記載されている通りである)の化合物の、式(c) のハロゲン化ピペリジニルとの求核置換反応：
【化８】
2009504633.tif 000023
(式中、R5、R6、およびRは、請求項１で定義されている通りであり;Xは、フルオロ、クロロまたはヨードなどのハロゲン原子を表す)
を、好適な塩基および不活性溶媒を使用して好適な温度にて実施する工程を含む、方法。
【請求項１１】
a.式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する工程;
b.任意の保護基を除去する工程;または
c.医薬として許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを形成させる工程
を場合によって含む、請求項9または10に記載の方法。
【請求項１２】
5-HT6受容体に関連する、または5-HT6受容体の影響を受ける中枢神経系の障害を、その治療を必要とする患者において治療するための方法であって、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の治療有効量を前記患者に与える工程を含む方法。
【請求項１３】
前記障害が、不安障害、認知障害、または神経変性障害である、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記障害が、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
前記障害が、注意欠陥障害または強迫性障害である、請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
前記障害が、卒中または頭部外傷である、請求項12に記載の方法。
【請求項１７】
前記障害が、摂食障害または肥満である、請求項12に記載の方法。
【請求項１８】
医薬として許容できる担体と、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の有効量とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
医薬品として使用するための請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のアミノアリールスルホンアミド誘導体、これらの立体異性体、これらの塩、これらの調製、およびこれらを含む医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
不安、抑鬱、運動障害等の様々な中枢神経系障害は、神経伝達物質5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)すなわちセロトニンの障害に関係すると考えられる。セロトニンは、中枢および末梢神経系に集中しており、特に、精神障害、運動活動、摂食行動、性的活動、および神経内分泌調節等を含む多くのタイプの状態に影響を及ぼすことが知られている。5-HT受容体サブタイプは、セロトニンの様々な作用を制御する。既知の5-HT受容体族は、5-HT1族(例えば5-HT1A)、5-HT2族(例えば5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、および5-HT7サブタイプを含む。
【０００３】
5-HT6受容体サブタイプは、最初は1993年にラットの組織からクローン化され(Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W.、Molecular Pharmacology、1993、43、320〜327頁)、続いてヒトの組織からクローン化された(Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R.、Journal of Neurochemistry、1996、66、47〜56頁)。受容体は、アデニル酸シクラーゼに対してポジティブに結合したG-タンパク質結合受容体(GPCR)である(Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C.、Biochemical Biophysical Research Communications、1993、193、268〜276頁)。この受容体は、ラットおよびヒトの両方において、ほぼ中枢神経系(CNS)にのみ見いだされる。
【０００４】
mRNAを使用したラット脳における5-HT6受容体のin situハイブリダイゼーション研究は、5-HT突起が、線条体、側坐核、嗅結節、および海馬体を含む領域に主に集中していることが示している(Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R; Dorsa, D. M.、Neuroscience、1995、64、1105〜1111頁)。最も高いレベルの5-HT6受容体mRNAは、嗅結節、線条体、側坐核、歯状回、ならびに海馬体のCA1、CA2およびCA3領域に観察された。より低いレベルの5-HT6受容体mRNAが、小脳の顆粒層、いくつかの間脳核、扁桃体、および皮質に見られた。5-HT6受容体mRNAは、専ら脳に存在しており、末梢組織に存在している証拠がほとんどないことがノーザンブロットによって明らかになった。
【０００５】
5-HT6受容体のmRNAが、線条体、嗅結節および側坐核に集中していることに加えて、いくつかの抗精神病薬が5-HT6受容体に対する高い親和性を有することは、これらの化合物の臨床作用のいくつかがこの受容体を通して媒介され得ることを示している。精神医学に使用される広範な治療化合物を結合する5-HT6受容体の能力は、脳におけるその興味深い分布と相俟って、この受容体と相互作用するかまたはこの受容体に影響を及ぼすことができる新しい化合物に対する著しい関心を促した。現在のところ、完全に選択的なアゴニストは知られていない。精神医学、認知機能障害、運動の機能および制御、記憶ならびに気分等における可能性のある5-HT6受容体の役割を理解するために、著しい努力が成されている。このために、5-HT6受容体に対する結合親和性を示す化合物が、5-HT6受容体の研究における補助としても、中枢神経系障害の治療における潜在的な治療薬としても切望されている(例えば、C. ReavillおよびD. C. Rogers、Current Opinion in Investigational Drugs、2001、2(l):104〜109頁、Pharma Press Ltd.参照)。
【０００６】
ヒトにおける5-HT6リガンドについての多くの潜在的な治療用途が、直接的な作用、および利用可能な科学的研究による適応症に基づいて存在する。これらの研究には、受容体の所在、既知のin vivo活性を有するリガンドの親和性、およびこれまでに実施された様々な動物試験が含まれる。好ましくは、5-HT6受容体のアンタゴニスト化合物は、治療薬として求められる。5-HT6受容体機能のモジュレータの1つの潜在的な治療用途は、アルツハイマー病などのヒトの疾患における認知および記憶を向上させることにある。尾状核／被殻を含む前頭、海馬体、側坐核および皮質における重要な構造体に高レベルの受容体が見いだされることは、これらの領域が記憶に重要な役割を果たすことが知られているため、記憶および認知における受容体の役割を示唆するものである(Gerard, C.; Martres, M. -P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S.、Brain Research、1997、746、207〜219頁)。コリン作動性伝達を向上させる既知の5-HT6受容体リガンドの能力も潜在的な認知用途を裏づけるものであった(Bentey, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J.、British Journal of Pharmacology、1999、126 (7)、1537〜1542頁)。
【０００７】
既知の5-HT6選択的アンタゴニストが、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは5-HTの濃度を上昇させることなく、前頭皮質におけるグルタミン酸およびアスパラギン酸濃度を著しく高めることが研究によって見いだされた。記憶および認知に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的増加は、認知における5-HT6リガンドの役割を強く示唆している(Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P.、British Journal of Pharmacology、2000、130 (1)、23〜26頁)。既知の選択的5-HT6アンタゴニストを用いた記憶および学習についての動物試験によっていくつかのポジティブな結果が見いだされた(Rogers, D. C; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J.、Society of Neuroscience、Abstracts、2000、26、680頁)。
【０００８】
5-HT6リガンドの関連する潜在的治療用途は、小児および成人の両方における注意欠陥障害(ADD、注意欠陥高活動性障害またはADHDとしても知られる)の治療である。5-HT6アンタゴニストは、黒質線条体ドーパミン経路の活性を向上させると考えられ、ADHDは、尾状核における異常に関連づけられたため(Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M.、Journal of Neuroscience、1998、18(15)、5901〜5907頁)、5-HT6アンタゴニストは、注意欠陥障害を軽減する可能性がある。
【０００９】
国際出願第03/066056号A1には、5-HT6受容体のアンタゴニズムは、哺乳動物の中枢神経系内での神経細胞成長を促進し得ることが報告されている。別の国際出願第03/065046号A2には、ヒト5-HT6受容体の新しい変種が開示されており、ヒト5-HT6受容体が多くの他の障害に関連づけられていることが提起されている。
【００１０】
既知の治療有用性を有するかまたは既知の薬物との強い構造的類似性を有する様々なCNSリガンドの親和性を調べた初期の研究により、統合失調症および抑鬱の治療における5-HT6リガンドの役割が示唆されている。例えば、クロザピン(有効な臨床的抗精神病薬)は、5-HT6受容体サブタイプに対する高い親和性を有する。また、いくつかの臨床的抗抑鬱薬もこの受容体に対する高い親和性を有し、この部位においてアンタゴニストとして作用する(Branchek, T. A.; Blackburn, T. P.、Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology、2000、40、319〜334頁)。
【００１１】
さらに、ラットにおける最近のインビボ試験により、5-HT6モジュレータが、てんかんを含む運動障害の治療に有用であり得ることが示されている(Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N.、British Journal of Pharmacology、1999、127 Proc. Supplement-131P;およびRoutledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M.、British Journal of Pharmacology、2000、30 (7)、1606〜1612頁)。
【００１２】
まとめると、上記研究は、5-HT6受容体モジュレータである化合物、すなわちリガンドが、アルツハイマー病および注意欠陥障害などの記憶、認知、および学習における障害に関連づけられる疾患の治療;統合失調症などの人格障害の治療;行動障害（例えば不安、抑鬱、および強迫性障害）の治療;パーキンソン病およびてんかんなどの運動および運動機能障害の治療;卒中および頭部外傷などの神経変成に関連づけられる疾患の治療;ニコチン、アルコールおよび他の濫用物質の中毒を含む薬物中毒からの離脱を含む治療適応に有用であり得ることを強く示唆している。
【００１３】
このような化合物は、機能性腸障害などの特定の胃腸(GI)障害の治療に使用されることも期待される(例えば、B. L. Rothら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、1994、268、1403〜1412頁、D. R. Sibleyら、Molecular Pharmacology、1993、43、320〜327頁、A. J. Sleightら、Neurotransmission、1995、11、1〜5頁、およびA. J. Sleightら、Serotonin ID Research Alert、1997、2(3)、115〜118頁参照)。
【００１４】
さらに、5-HT6アンタゴニストおよび5-HT6アンチセンスオリゴヌクレオチドのラットにおける食物摂取量を減少させる効果が、肥満治療への可能性と共に報告されている(例えば、Bentleyら、British Journal of Pharmacology、1999、Suppl.、126、A64:255; Wooleyら、Neuropharmacology、2001、41:210-129;および国際出願第02/098878号参照)。
【００１５】
国際出願第2004/055026号A1、同第2004/048331号A1、同第2004/048330号Alおよび国際出願第2004/048328号A2には(いずれもSuven Life Science Limitedに委譲されている)、関連する従来技術が記載されている。これらのPCT出願およびそこで報告されている参考文献を、いずれも本明細書に組み込む。さらに、国際出願第98/27081号、同第99/02502号、同第99/37623号、同第99/42465号および同第01/32646号(いずれもGlaxo SmithKline Beecham PLCに委譲されている)には、5-HT6受容体アンタゴニストとしての一連のアリールスルホンアミドおよびスルホキシド化合物が開示されており、それらは、様々なCNS障害の治療に有用であると主張されている。いくつかの5-HT6モジュレータが開示されているが、5-HT6を変調するのに有用である化合物の必要性が依然として存在する。
【特許文献１】国際出願第03/066056号A1
【特許文献２】国際出願第03/065046号A2
【特許文献３】国際出願第02/098878号
【特許文献４】国際出願第2004/055026号A1
【特許文献５】国際出願第2004/048331号A1
【特許文献６】国際出願第2004/048330号Al
【特許文献７】国際出願第2004/048328号A2
【特許文献８】国際出願第98/27081号
【特許文献９】国際出願第99/02502号
【特許文献１０】国際出願第99/37623号
【特許文献１１】国際出願第99/42465号
【特許文献１２】国際出願第01/32646号
【非特許文献１】Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W.、Molecular Pharmacology、1993、43、320〜327頁
【非特許文献２】Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R.、Journal of Neurochemistry、1996、66、47〜56頁
【非特許文献３】Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C.、Biochemical Biophysical Research Communications、1993、193、268〜276頁
【非特許文献４】Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M.、Neuroscience、1995、64、1105〜1111頁
【非特許文献５】C. ReavillおよびD. C. Rogers、Current Opinion in Investigational Drugs、2001、2(l):104〜109頁、Pharma Press Ltd.
【非特許文献６】Gerard, C.; Martres, M. -P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S.、Brain Research、1997、746、207〜219頁
【非特許文献７】Bentey, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J.、British Journal of Pharmacology、1999、126 (7)、1537〜1542頁
【非特許文献８】Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P.、British Journal of Pharmacology、2000、130 (1)、23〜26頁
【非特許文献９】Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J.、Society of Neuroscience、Abstracts、2000、26、680頁
【非特許文献１０】Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M.、Journal of Neuroscience、1998、18(15)、5901〜5907頁
【非特許文献１１】Branchek, T. A.; Blackburn, T. P.、Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology、2000、40、319〜334頁
【非特許文献１２】Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N.、British Journal of Pharmacology、1999、127 Proc. Supplement-131P
【非特許文献１３】Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M.、British Journal of Pharmacology、2000、30 (7)、1606〜1612頁
【非特許文献１４】B. L. Rothら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、1994、268、1403〜14120頁、
【非特許文献１５】D. R.Sibleyら、Molecular Pharmacology、1993、43、320〜327頁、
【非特許文献１６】A. J. Sleightら、Neurotransmission、1995、11、1〜5頁
【非特許文献１７】A. J. Sleightら、Serotonin ID Research Alert、1997、2(3)、115〜118頁
【非特許文献１８】Bentleyら、British Journal of Pharmacology、1999、Suppl.、126、A64:255
【非特許文献１９】Wooleyら、Neuropharmacology、2001、41:210-129
【非特許文献２０】Principles of Asymmetric synthesis、J. E. Baldwin編、Tetrahedron series、14、311〜316頁
【非特許文献２１】Jacquesら、「Enantiomers, Racemates and Resolution」、Wiley Interscience、1981
【非特許文献２２】J. Pharm. Sci.、1977、66、1〜19頁
【非特許文献２３】T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、(J. Wiley and Sons、1991)
【非特許文献２４】Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder、第4版、American Psychiatric Association、Washington、D.C.参照
【非特許文献２５】Kaskら、 European Journal of Pharmacology、414、2001、215〜224頁
【非特許文献２６】Turnballら、Diabetes、第51巻、2002年、8月
【非特許文献２７】Ennaceur, A.、Delacour, J.、1988、「A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats- Behavioral data」、Behav. BrainRes.、31、47〜59頁
【非特許文献２８】Monsma F. J. Jr.ら、「Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs」、Mol. Pharmacol.(43)：320〜327頁(1993)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、本発明の目的は、5-HT6受容体に関連するかまたは5-HT6受容体の影響を受ける様々な中枢神経系障害の治療に治療薬として有用な化合物を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、5-HT6受容体に関連するかまたは5-HT6受容体の影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な治療方法および医薬組成物を提供することである。
【００１８】
本発明の特徴は、提供された化合物を使用して、5-HT6受容体をさらに研究し、解明することもできることである。
【００１９】
本発明の好ましい目的は、強力な選択的5-HT6受容体アンタゴニストを合成することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
アミノアリールスルホンアミド類の化合物が、5-HT6受容体親和性を示し、中枢神経系(CNS)障害の治療のための有効な治療薬として使用できることを見いだした。
【００２１】
(i) 本発明は、式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、またはその無機酸もしくは有機酸との塩に関する。
【００２２】
【化１】
2009504633.tif 000002
【００２３】
(式中、
Arは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール（これらの各々は、1個以上の独立した置換基でさらに置換されていてもよく、これらの置換基は、R1と定義される）：
【００２４】
【化２】
2009504633.tif 000003
から選択される任意の1つの基を表し
【００２５】
Rは、水素原子、(C1〜C3)アルキルまたはハロ(C1〜C3)アルキル基を表し;
R1およびR4は、独立に、ベンゼン環上の1個以上の置換基を表し、水素、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、シクロ(C3〜C6)アルキル、またはシクロ(C3〜C6)アルコキシを含み;
R2は、存在する場合には、水素、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、またはハロ(C1〜C3)アルコキシを表し;
R3は、存在する場合には、水素、(C1〜C3)アルキルまたはハロ(C1〜C3)アルキルを表し;
R5およびR6は、水素またはメチルを表す)。
【００２６】
本発明は、また、式(I)の化合物の調製方法、この化合物を含む組成物、およびこの化合物の使用方法を提供する。
【００２７】
(ii) 別の態様において、本発明は、治療有効量の、少なくとも1つの式(I)の化合物、または個々の立体異性体、立体異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または医薬として許容できるその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも1種の好適な担体と混合して含有する医薬組成物に関する。
【００２８】
(iii) 別の態様において、本発明は、5-HT6受容体に対する選択的親和性を伴う障害の治療または予防のための医薬品の製造における、治療有効量の式(I)の化合物の使用に関する。
【００２９】
(iv) 他の態様において、本発明は、さらに、式(I)の化合物の調製方法に関する。
【００３０】
(v) 一般式(I)の本化合物の部分的なリストを以下に示す：
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニルインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール；
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール；
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール；
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール；
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール；
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール；
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-フルオロ]ベンゼンスルホニルインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-フルオロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-4-クロロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニルインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシ-インドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド]ベンゼンスルホニルインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール塩酸塩；
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール塩酸塩；
これらの立体異性体；および
それらの塩。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
5-ヒドロキシトリプタミン-6(5-HT6)受容体は、分子クローニングによって同定される最も新しい受容体の1つである。精神医学に使用される広範な治療化合物を結合するその能力は、脳におけるその興味深い分布と相俟って、この受容体と相互作用するかまたはその影響を受け得る新しい化合物に対する著しい関心を促した。
【００３２】
驚くべきことに、式(I)のアミノアリールスルホンアミド誘導体が、5-HT6受容体親和性を示すことが見いだされた。
【００３３】
【化３】
2009504633.tif 000004
【００３４】
(式中、
Arは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリール（これらの各々は、1個以上の独立した置換基でさらに置換されていてもよく、これらの置換基は、R1と定義される）：
【００３５】
【化４】
2009504633.tif 000005
から選択される任意の1つの基を表し；
【００３６】
Rは、水素原子、(C1〜C3)アルキルまたはハロ(C1〜C3)アルキル基を表し;
R1およびR4は、独立に、ベンゼン環上の1個以上の置換基を表し、水素、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、シクロ(C3〜C6)アルキル、またはシクロ(C3〜C6)アルコキシを含み;
R2は、存在する場合には、水素、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、またはハロ(C1〜C3)アルコキシを表し;
R3は、存在する場合には、水素、(C1〜C3)アルキル、またはハロ(C1〜C3)アルキルを表し;
R5およびR6は、水素またはメチルを表す)。
【００３７】
化合物(I)の各基を以下に説明する。本明細書で使用する各用語は、他に指定しなければ、単独で使用する場合でも他の用語と併用する場合でも以下に記載する意味を有するものと定義する。
【００３８】
本明細書および請求項で使用する用語「ハロゲン」は、(文脈がそうでないことを示さない限り)フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素などの原子を意味する。
【００３９】
本明細書および請求項で使用する用語「(C1〜C3)アルキル」は、(文脈がそうでないことを示さない限り)1個から3個の炭素原子を含む直鎖状および分枝状アルキル基を意味し、メチル、エチル、n-プロピル、およびイソ-プロピルを含む。
【００４０】
本明細書および請求項で使用する用語「(C1〜C3)アルコキシ」は、(文脈がそうでないことを示さない限り)1個から3個の炭素原子を含む直鎖状および分枝状アルコキシ基を意味し、さらに置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびイソ-プロピルオキシを含む。
【００４１】
本明細書および請求項で使用する用語「ハロ(C1〜C3)アルキル」は、(文脈がそうでないことを示さない限り)1個から3個の炭素原子を含む直鎖状および分枝状アルキル基を意味し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、およびジフルオロエチル等を含む。
【００４２】
本明細書および請求項で使用する用語「ハロ(C1〜C3)アルコキシ」は、(文脈がそうでないことを示さない限り)1個から3個の炭素原子を含む直鎖状および分枝状アルキコキシ基を意味し、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、およびジフルオロエトキシ等を含む。
【００４３】
本明細書および請求項で使用する用語「シクロ(C3〜C6)アルキル」は、(文脈がそうでないことを示さない限り)3個から6個の炭素原子を含む直鎖状および分枝状アルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含み、該シクロアルキル基は、置換されていてもよい。
【００４４】
本明細書および請求項で使用する用語「シクロ(C3〜C6)アルコキシ」は、(文脈がそうでないことを示さない限り)3個から6個の炭素原子を含む直鎖状および分枝状アルコキシ基を意味し、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ（シクロアルコキシ基は、置換されていてもよい）等を含む。
【００４５】
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の単環式芳香族環または8〜10員の縮合二環式芳香族環を意味することを意図する。単環式芳香族環の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、およびピリジルが挙げられる。縮合芳香族環の好適な例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフトリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロリピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、およびベンゾトリアゾリル等のベンゾ縮合芳香族環が挙げられる。上記のヘテロアリール基は、先にそうでないことを指定する場合を除いて、炭素原子、または存在する場合は好適な窒素原子を介して分子の残りの部分に結合されていてもよい。上述したアリール基またはヘテロアリール基が2つ以上の置換基を有する場合、これらの置換基は、環を形成するように結合していてもよく、例えば、カルボキシルおよびアミン基が、アミド基を形成するように結合していてもよいことが理解されるであろう。
【００４６】
5から7員の複素環式環は、酸素、窒素および硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を含む非芳香族環を意味することを意図する。この環は、部分的に不飽和であってもよい。5から7員の複素環式環としては、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、およびピペラジニルが挙げられる。上記の5から7員の複素環式環は、炭素原子または好適な窒素原子を介して分子の残りの部分に結合されていてもよい。
【００４７】
式(I)の特定の化合物は、立体異性体(例えばジアステレオ異性体または鏡像異性体)で存在することが可能であり、本発明は、これらの立体異性体の各々およびラセミ体を含むこれらの混合物まで拡張される。異なる立体異性体を通常の方法によって互いに分離することができ、あるいは立体特異的または非対称的な合成によって所定の異性体を得ることができる。本発明は、また、任意の互変異性体およびそれらの混合物まで拡張される。
【００４８】
用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する包括的用語である。立体異性体は、鏡像異性体、幾何(シス-トランス)異性体、および互いの鏡像でない2つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体(ジアステレオ異性体)を含む。
【００４９】
概して、立体異性体は、それ自体知られている方法で光活性異性体に分けることができるラセミ体として一般的に得られる。非対称炭素原子を有する一般式(I)の化合物の場合は、本発明は、D-形、L-形、およびD,L-混合物に関し、いくつかの非対称炭素原子を有する一般式(I)の化合物の場合は、本発明はジアステレオ異性体に関し、本発明は、これらの立体異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物まで拡張される。非対称原子を有し、概してラセミ体として得られる一般式(I)のこれらの化合物は、通常の方法によって互いに分離することができ、あるいは所定の異性体を立体特異的または非対称的合成によって得ることができる。しかし、最初から光活性化合物を採用し、次いで対応する光活性化合物またはジアステレオ異性体化合物を最終化合物として得ることも可能である。
【００５０】
一般式(I)の化合物の立体異性体を、以下に示す1個以上の方法によって調製することができる。
i) 1種または複数種の試薬をそれらの光学活性形態で使用することができる。
ii) 光学的に純粋な触媒を、あるいは光学的に純粋なキラルリガンドを金属触媒とともに、還元プロセスに採用することができる。この金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、およびインジウム等であってよい。キラルリガンドは、好ましくは、キラルホスフィンであってよい(「Principles of Asymmetric synthesis」、J. E. Baldwin編、Tetrahedron series、14、311〜316頁)。
iii) 立体異性体の混合物を、キラル酸もしくはキラルアミンまたはキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸とのジアステレオ異性体塩の形成などの従来の方法によって分離することができる。次いで、得られたジアステレオ異性体の混合物を蒸留結晶化およびクロマトグラフィー等の方法で分離した後、誘導体を加水分解することによって光活性生成物を単離することができる(Jacquesら、「Enantiomers, Racemates and Resolution」、Wiley Interscience、1981)。
iv) 異性体の混合物を、キラル酸またはキラル塩基で形成されたジアステレオ異性体塩を分解する微生物分解などの従来の方法によって分解するができる。
【００５１】
採用することができるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸およびアミノ酸等であり得る。採用することができるキラル塩基は、キナ皮アルカロイド、ブルシン、またはリシンおよびアルギニン等の塩基性アミノ酸であってもよい。幾何異性体を含有する一般式(I)の化合物の場合は、本発明は、これらの幾何異性体のすべてに関する。
【００５２】
好適な医薬として許容できる塩は、当業者にとって明らかであり、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸）;および有機酸（例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸）で形成された酸付加塩などのJ. Pharm. Sci.、1977、66、1〜19頁に記載されている塩を含む。本発明は、その範囲内に、すべての可能な化学量論形態および非化学量論形態を含む。
【００５３】
式(I)の化合物を1〜6当量の塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化マグネシウム、および塩化マグネシウム等）で処理することによって、本発明の一部を形成する医薬として許容できる塩を調製することができる。水、アセトン、エーテル、THF、メタノール、エタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、イソプロピルエーテル、またはこれらの組合せなどの溶媒を使用することができる。
【００５４】
医薬として許容できる塩に加えて、他の塩も本発明に含まれる。これらは、化合物の精製、他の塩の調製、または化合物もしくは中間体の同定および特性決定における中間体として機能することができる。
【００５５】
式(I)の化合物を結晶または非結晶形態で調製することができ、結晶の場合は、場合により、例えば水和物として溶媒和化することができる。本発明は、化学量論的溶媒和物(例えば水和物)、ならびに可変量の溶媒(例えば水)を含有する化合物を、その範囲内に含む。
【００５６】
本発明は、式(I)の化合物または医薬として許容できるその塩の調製方法であって、式(a)の化合物(式中、R1、R4およびArは、式(I)の化合物について先に定義した通りである)を、式(b)のピペリドン誘導体(式中、R5、R6およびRは、式(I)の化合物について先に定義した通りである)と、不活性溶媒の存在下、好適な還元剤／触媒を使用する下記の還元的アミノ化反応によって周囲温度にて接触させて、式(I)の化合物を得る工程を含む方法も提供する。
【００５７】
【化５】
2009504633.tif 000006
【００５８】
上記反応は、好ましくは、THF、トルエン、アセトン、酢酸エチル、DMF、DMSO、DME、N-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、プロパノール等の溶媒中で実施され、好ましくはアセトンまたはDMFを用いて実施される。N2、ArまたはHeなどの不活性気体を使用することによって不活性雰囲気を維持することができる。NaBH4、NaBCNH3およびNa(トリアセトキシ)BH等の塩基の存在下、周囲温度にて、反応が完了するまで反応を行わせることができる。広範な塩基性試薬をこの縮合において用いることができる。場合によって、チタニウム(IV)イソプロポキシドなどの他の試薬が存在してもよい。反応時間は、約30分から72時間が普通である。反応終了時に、揮発性成分を減圧下で除去する。反応混合物を場合により処理前に酸性化させることができる。生成物を析出によって単離し、洗浄し、乾燥させ、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の標準的な方法によってさらに精製することができる。
【００５９】
場合によって、式(a)の化合物(式中、R1、R4およびArは、式(I)の化合物について先に定義した通りである)において、式(c)のハロゲン化ピペリジニル〔式中、R5、R6およびRは、上述により定義した通りであり;Xは、ハロゲン原子(例えば、フルオロ、クロロまたはヨード)を表す〕による下記の求核置換反応を、好適な塩基および不活性溶媒の存在下、好適な温度にて行わせることによって、式(I)の化合物を調製することができる。
【００６０】
【化６】
2009504633.tif 000007
【００６１】
上記反応は、好ましくは、溶媒（例えば、THF、トルエン、酢酸エチル、アセトン、水、DMF、DMSO、DME等、またはこれらの混合物など）中で実施され、好ましくはアセトンまたはDMFを用いて実施される。N2、ArまたはHeなどの不活性気体を使用することによって不活性雰囲気を維持することができる。K2CO3、Na2CO3、NaH、またはこれらの混合物などの塩基の存在下で反応を行わせることができる。反応温度は、溶媒の選択に応じて20℃から150℃の範囲であってよく、好ましくは30℃から100℃の範囲の温度である。反応の継続時間は、1から24時間、好ましくは2から6時間の範囲であってよい。
【００６２】
中間体化合物(a)は、不活性有機溶媒〔トルエン、o-、m-、p-キシレンなどの芳香族炭化水素;塩化メチル、クロロホルム、およびクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソール、およびテトラヒドロフランなどのエーテル;アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル;アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、およびtert-ブチルメチルケトンなどのケトン;メタノール、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノールなどのアルコール、およびDMF(N.N-ジメチルホルムアミド)、DMSO(N.N-ジメチルスルホキシド)、および水を含む〕の存在下、インドール誘導体を塩化スルホニルRSO2Clと反応させることによって、得ることができる。溶媒の好ましいリストには、DMSO、DMF、アセトニトリル、およびTHFが含まれる。これらの様々な割合の混合物を用いることもできる。好適な塩基は、一般に、無機化合物、例えば、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウム等）; アルカリ金属酸化物およびアルカリ土類金属酸化物（例えば、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、および酸化カルシウム等）; アルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、および水素化カルシウム等）; アルカリ金属アミドおよびアルカリ土類金属アミド（例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、およびカルシウムアミド等）; アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウムおよび炭酸カルシウム等）;ならびにアルカリ金属炭酸水素塩およびアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム等）;有機金属化合物、特にアルカリ金属アルキル（例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム等）; アルキルマグネシウムハロゲン化物（例えば、塩化メチルマグネシウム等）、ならびにアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、およびジメトキシマグネシウム等）など、さらに有機塩基（例えば、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、N-メチルピペリジン、およびピリジン等）である。水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウム、およびトリエチルアミンが特に好ましい。好適には、反応を相間移動触媒（例えば、硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウム等）の存在下で行うことができる。N2、ArまたはHeなどの不活性気体を使用することによって不活性雰囲気を維持することができる。反応時間は、1から24時間、好ましくは2から6時間の範囲であってよく、その後、所望する場合には、得られた化合物をその塩にする。塩化スルホニルR10SO2CIは、商業的に得ることもできるし、従来技術によって調製することもできる。
【００６３】
本発明の上記調製方法によって得られた化合物を、酸化、還元、保護、脱保護、転位反応、ハロゲン化、ヒドロキシル化、アルキル化、アルキルチオール化、脱メチル化、O-アルキル化、O-アシル化、N-アルキル化、N-アルケニル化、N-アシル化、N-シアン化、N-スルホニル化、遷移金属を使用したカップリング反応等の良く知られた反応によるさらなる化学的修飾によって、本発明の別の化合物に変換することができる。
【００６４】
必要に応じて、以下の工程のうちの任意の1以上の工程を実施することができる。
i) 式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する工程;
ii) 任意の保護基を除去する工程;または
iii) 医薬として許容できるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを形成させる工程。
【００６５】
プロセス(i)において、先に詳述した適切な酸または酸誘導体との反応による従来の方法によって医薬として許容できる塩を調製することができる。
【００６６】
プロセス(ii)において、保護基およびそれらの除去手段の例は、T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、(J. Wiley and Sons、1991)に見いだすことができる。好適なアミン保護基としては、スルホニル(例えば、トシル)、アシル(例えば、2',2',2'-トリフロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはt-ブトキシカルボニル)、およびアリールアルキル(例えば、ベンジル)が挙げられ、これらは、加水分解(例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸を用いる加水分解)または還元(例えば、ベンジル基の水素化分解、または酢酸中亜鉛を用いる2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去)によって適宜除去することができる。他の好適なアミン保護基としては、塩基触媒加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル(-COCF3)、または例えばトリフルオロ酢酸を用いる酸触媒加水分解によって除去することができるメリフィールド樹脂結合2,6-ジメトキシベンジル基(エルマンリンカ)などの固相樹脂結合ベンジル基が挙げられる。
【００６７】
プロセス(iii)は、従来の相互変換手順（例えば、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル加水分解、またはアミド結合形成等）を用いて実施することができる。
【００６８】
治療に式(I)の化合物を使用するために、それらは、通常、標準的な製薬手法に従って医薬組成物に処方されることになる。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、1種以上の医薬として許容できる担体を用いて、従来の方法で処方することができる。したがって、本発明の活性化合物は、経口投与、口腔内投与、経鼻投与、非経口投与(例えば、静脈内投与、筋肉内投与、もしくは皮下投与)、または直腸投与、あるいは吸入法または吹送法による投与に好適な形態を目的として処方することができる。
【００７０】
経口投与については、本医薬組成物は、医薬として許容できる賦形剤〔例えば、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、乳糖、微結晶セルロース、またはリン酸カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)など〕を用いて従来の手段によって調製された、例えば錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当該技術分野で良く知られている方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤、または懸濁剤の形態をとることができ、あるいは使用前に水または他の好適な媒体で構成するための乾燥製品として提供することができる。このような液体製剤は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素化可食脂質);乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア);非水性媒体(例えば、アーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール);および防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸)などの医薬として許容できる添加剤を用いて、従来の手段によって調製することができる。
【００７１】
口腔内投与については、本組成物は、従来の方法で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
【００７２】
本発明の活性化合物は、注射による非経口投与（従来のカテーテル処置技術または輸液の使用を含む投与）を目的として処方することができる。注射用製剤は、単位投与用形態（例えばアンプル）または多回投与用容器で添加された防腐剤と共に提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤、または乳剤などの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの処方剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前に好適な媒体（例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水）で再構成するための粉末形態であってよい。
【００７３】
本発明の活性化合物を、直腸投与用組成物（例えば、坐薬または保持浣腸など）に処方することもできる。この組成物は、例えば従来の坐薬基剤（例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなど）を含有する。
【００７４】
経鼻投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は、加圧容器またはネブライザーからの、あるいは吸入器または注入器を使用してカプセル剤からのエアロゾルスプレー剤の形態で従来の方法により投与される。加圧エアロゾル剤の場合は、計量された量を送達するための弁を設けることによって、好適な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体）と、用量単位とを決定し得る。加圧容器またはネブライザーのための医薬製品が活性化合物の溶液または懸濁液を収容することができるのに対して、カプセル剤は、粉剤の形態であるのが好ましい。吸入器または注入器に使用されるカプセル剤およびカートリッジ剤(例えばゼラチンから製造されるもの)は、本発明の化合物の粉末混合物と、乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤とを含有するように処方することができる。
【００７５】
平均的な成人における上記の状態(例えば片頭痛)の治療のためのエアロゾル製剤は、エアロゾルの各計量投与または「パフ」が20μgから1000μgの本発明の化合物を含有するように構成されることが好ましい。エアロゾル剤を用いる1日当たりの全体投与量は、100μg〜10mgの範囲内である。投与は、一日当たり数回、例えば2、3、4または8回とし、例えば1回当たり1、2または3回の投与量を与えてもよい。
【００７６】
有効量の一般式(I)の化合物または上記に定義されたこれらの誘導体を、従来の医薬補助剤、担体および添加剤とともに使用して、医薬品を製造することができる。
【００７７】
治療法には、多くの選択（例えば、相溶性のある2つの化合物を単一剤形で同時に投与すること、あるいは各化合物を個別の剤形で個々に投与すること;あるいは、薬理学の既知の原理に従って薬物の有益な効果を最大限にする、または薬物の潜在的な副作用を最小限にするために、必要に応じて同じ時間間隔でまたは個別に投与すること）が含まれる。
【００７８】
「医薬として許容できる」という語句は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分および／またはこれによって治療される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合性を有していなければならないことを示す。
【００７９】
本化合物は、5-HT6受容体アンタゴニストの使用が所望される様々な状態の治療、例えば、精神病、統合失調症、躁鬱病、鬱病、神経障害、記憶障害、パーキンソン症候群、筋萎縮性側索硬化、アルツハイマー病、注意欠陥高活動性障害(ADHD)、およびハンチントン病等の中枢神経系障害などの治療のための医薬品として有用である。
【００８０】
「統合失調症」という用語は、統合失調症、統合失調症様障害、分裂情動性障害、および精神病性障害を意味し、「精神病性」という用語は、妄想、顕著な幻想、異常言動、または異常もしくは緊張性行動を指す(「Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder」、第4版、American Psychiatric Association、Washington、D.C.参照)
【００８１】
「治療している」、「治療する」または「治療」という用語は、例えば、予防(preventative)、予防(prophylactic)、および緩和等のすべての意味を包括する。
【００８２】
「治療有効量」という用語は、「(i)特定の疾患、状態または障害を治療または予防する、(ii)特定の疾患、状態、または障害の1つ以上の症状を軽減、改善、または解消する、あるいは(iii)本明細書に記載されている特定の疾患、状態または障害の1つ以上の症状の発症を防止または遅延させる、本発明の化合物の量」と定義される。
【００８３】
活性化合物の投与量は、投与経路、患者の年齢および体重、治療すべき疾患の性質および重症度、ならびに類似要因などの要因に応じて異なり得る。したがって、一般式(I)の化合物の薬理学的に有効な量に対する本明細書における言及はいずれも、上記要因に言及するものである。上記の状態を治療するために平均的な成人に対して経口投与、非経口投与、経鼻投与、または口腔内投与する本発明の活性化合物の提案投与量は、例えば、1日当たり1から4回投与することが可能である単位投与量当たり、活性成分0.1から200mgである。
【００８４】
本明細書に示されている反応スキームは、例示の目的で、本発明の化合物ならびに主要中間体を合成するための見込みのある経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、実施例の節を参照されたい。他の合成経路を用いても本発明の化合物を合成できることを当業者であれば理解するであろう。具体的な出発材料および試薬をスキームに示し、以下に説明するが、他の出発材料および試薬に置換して、様々な誘導体および／または反応条件を容易に提供することができる。さらに、当業者に周知の従来の化学を利用して、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くをこの開示に鑑みてさらに変形することができる。
【００８５】
市販の試薬は、さらに精製することなく利用した。室温は、25〜30℃を指す。融点は、未補正である。KBrを使用し、固体状態でIRスペクトルを測定した。他に指定がなければ、ESI条件を用いてすべての質量スペクトルを実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker測定装置により300MHzで記録した。重水素クロロホルム(99.8%D)を溶媒として用いた。TMSを内部参照標準として用いた。化学シフト値を百万分率(δ)-値で表し、報告する。NMR信号の多重度に対して以下の略語を用いる。S=一重線、bs=ブロードな一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、qui=五重線、h=六重線、dd=二重二重線、dt=二重三重線、tt=三重線の三重線、m=多重線。NMR、質量をバックグラウンドピークに対して補正した。ナトリウムD(589nm)を使用して、比旋光度を室温で測定した。クロマトグラフィーは、60〜120メッシュシリカゲルを使用し、窒素圧力(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実施するカラムクロマトグラフィーを指す。
【００８６】
本出願に引用されているすべての出版物（特許および特許出願を含むが、それらに限定されない）を、個々の出版物が全面的に記載されているように参照により本明細書に組み込まれるように具体的かつ個別的に示されたものとして、参照により本明細書に組み込む。
【実施例】
【００８７】
以下の説明および実施例は、本発明の化合物の調製を例示するものである。
【００８８】
［説明1］：3-ニトロベンゼンスルホニルクロライド(D1)
クロロスルホン酸(475g)をガードチューブおよび液体添加漏斗が装備された1Lの三口丸底フラスコに入れた。クロロスルホン酸を氷浴で5〜10℃まで冷却し、温度が10度未満に維持されるような速度でニトロベンゼンを酸に徐々に添加した。次いで、反応混合物を25℃に戻し、次いで油浴で80〜85℃に徐々に加熱した。反応混合物を80〜85℃でさらに3時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を10℃まで冷却し、撹拌して温度を10℃未満に維持しながら氷水混合物に注いだ。次いで、得られたスラリーをブフナー漏斗で濾過する。漏斗上の固体ケーキを500mLの水で洗浄する。得られた固体ケーキをデシケータ中にて五酸化リンで乾燥させて、灰白色固体としてD1を得る。
【００８９】
［説明2］：1-(3-ニトロ)ベンゼンスルホニルインドール(D2)
100mLの三口丸底フラスコ中のインドール(17.09mmol、2.0g)の20mLの1,2-ジクロロエタン溶液に、25℃でトリエチルアミン(34.19mmol、3.45g)を添加した。この混合物に、温度を10℃未満に維持しながら、3-ニトロベンゼンスルホニルクロライド(25.64mmol、5.68g)の25mlのジクロロメタン溶液を添加した。次いで、この反応混合物を25℃で24時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を撹拌しながら氷水混合物に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。次いで、一緒にした酢酸エチル抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、5.4gの粗粘稠油状物を得た。酸性シリカおよび溶離剤としてn-ヘキサン〜5%酢酸エチル:n-ヘキサンを用いるカラムで化合物を精製した。
【００９０】
［説明3］：1-(3-アミノベンゼンスルホニル)インドール(D3)
50mLの三口丸底フラスコ中の1-(3-ニトロベンゼンスルホニル)インドール(6.62mmol、2.0g)の10mLエタノール溶液に、25℃にて鉄粉(33.11mmol、1.85g)を添加した。上記混合物に、2mLの水および1〜2滴の塩酸を添加した。次いで、この反応混合物を75〜80℃にて4時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物をブフナー漏斗で濾過し、残渣を20mL×2回の熱エタノールで洗浄した。一緒にしたエタノール層を真空下で蒸留し、残渣を30mL氷冷水でクエンチし、40%の水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。次いで、一緒にしたジクロロメタン抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、2.4gの粗粘稠油状物を得た。中性シリカおよび溶離剤としてn-ヘキサン〜40%酢酸エチル:n-ヘキサンを用いるカラムでこの化合物を精製した。
【００９１】
［説明4］：N-アセチル-2-アニシジン
オルトアニシジン(0.67mol、82g)を液体添加漏斗およびガードチューブが装備された1Lの丸底フラスコに入れ、トリエチルアミン(1.0mol、100g)を1回で添加した。上記混合物を0〜5℃に冷却し、温度を10℃未満に維持しながら、塩化アセチルを一滴ずつ添加した。塩化アセチルの添加後、冷却を停止し、反応混合物を25〜28℃で3時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を氷水に注ぎ、水層をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。次いで、一緒にしたジクロロメタン抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、96.5gの固体を得た。
【００９２】
［説明5］： 3-アセトアミド-4-メトキシベンゼンスルホニルクロライド
クロロスルホン酸(475g)をガードチューブが装備された三口丸底フラスコに入れ、10℃に冷却した。温度を10℃未満に維持しながら、2-メトキシアセトアニリド(95g)を少量ずつ添加した。2-メトキシアセトアニリドの添加完了後、冷却を停止し、反応物を25℃にした。反応混合物を25℃でさらに24時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を氷水混合物に注ぎ、得られたスラリーをブフナー漏斗で濾過した。漏斗上の固体ケーキを500mLの水で洗浄し、得られた固体をデシケータ内で五酸化リンで乾燥させて、114.5gの灰白色固体を得た。
【００９３】
［説明6］：1-(3-アセトアミド-4-メトキシ)ベンゼンスルホニルインドール
インドール(17.09mmol、2.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)とともに100mLの三口丸底フラスコに入れた。次いで、上記溶液を、温度を10℃未満に維持しながら、水素化ナトリウム(25.64mmol、1.02g)のDMF中の懸濁液に徐々に添加した。次いで、この反応混合物を25℃にて1時間撹拌した。次いで、この十分に撹拌された溶液に、温度が10℃未満に維持されるような速度で、3-(N-アセチル)-4-メトキシベンゼンスルホニルクロライド(22.22mmol、5.86g)を徐々に添加した。反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を100gの氷水混合物に撹拌しながら注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。次いで、一緒にした酢酸エチル抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、6.52gの粗粘稠油状物を得た。
【００９４】
［説明7］：1-(3-アミノ-4-メトキシ)ベンゼンスルホニルインドール
1-(3-アセチルアミノ)ベンゼンスルホニル-1H-インドール(18.95mmol、6.52g)を15mLエタノールとともに50mLの三口丸底フラスコに入れた。上記溶液を油浴で50〜55℃まで加熱し、塩酸(47.38mmol、5.76g、純度30%)を一滴ずつ添加した。反応混合物を80〜85℃で3時間還流させた。反応完了(TLC)後、反応混合物を60gの氷水に注ぎ、20%NaOH溶液で塩基性化し、混合物を酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。次いで、一緒にした酢酸エチル抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、粗粘稠油状物を得た。酢酸エチルおよびn-ヘキサン(5から30%)を溶離剤としてシリカゲルカラムで化合物を精製して、3.2gの白色固体を得た。
【００９５】
［説明8］：N-アセチル-2-トルイジン
オルトトルイジン(0.75mol、80g)を液体添加漏斗およびガードチューブが装備された1リットルの丸底フラスコに入れた。トリエチルアミン(1.13mol、113.77g)を1回で添加した。上記混合物を0〜5℃に冷却し、温度を10℃未満に維持しながら塩化アセチルを一滴ずつ添加した。塩化アセチルの添加後、冷却を停止し、反応物を25〜28℃で3時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を500gの氷水に注ぎ、水層をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。次いで、一緒にしたジクロロメタン抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、113.6gの固体を得た。
【００９６】
［説明9］： 3-アセトアミド-4-メチルベンゼンスルホニルクロライド
クロロスルホン酸(500g)をガードチューブが装備された三口丸底フラスコに入れ、これを10℃まで冷却した。温度を10℃未満に維持しながら、N-アセチル-2-トルイジン(100g)を少量ずつ添加した。2-メトキシアセトアニリドの添加完了後に、冷却を停止し、反応物を25℃にした。反応完了(TLC)後、反応混合物を氷水に注ぎ、得られたスラリーをブフナー漏斗で濾過した。漏斗上の固体ケーキを500mLの水で洗浄し、得られた固体をデシケータ内で五酸化リンで乾燥させて、113.5gの灰白色固体を得た。これは、2つの異性体の混合物を含むことがNMRおよびHPLCから確認されたが、ベンゼンを使用する部分結晶化によって所望の異性体を得て、十分に特性決定を行った後にさらなる実験に使用した。
【００９７】
［説明10］：1-(3-アセトアミド-4-メチル)ベンゼンスルホニルインドール
インドール(17.09mmol、2.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)とともに100mLの三口丸底フラスコに入れた。次いで、温度を10℃未満に維持しながら、上記溶液を、水素化ナトリウム(25.64mmol、1.02g)のDMF中の懸濁液に徐々に添加した。次いで、この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、温度を10℃未満に維持しながら、この十分に撹拌された溶液に3-(N-アセチル)-4-メチルベンゼンスルホニルクロライド(22.22mmol、5.86g)を徐々に添加した。反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を撹拌しながら氷水混合物に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。次いで、一緒にした酢酸エチル抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、5.8gの粗粘稠油状物を得た。化合物を、酢酸エチルおよびn-ヘキサン(5から50%)を溶離剤としてシリカゲルカラムで精製して、1.3gの粘性固体を与えた。
【００９８】
［説明11］：1-(3-アミノ-4-メチル)ベンゼンスルホニルインドール
1-(3-(N-アセトアミド)-4-メチル)ベンゼンスルホニル-1H-インドール(3.96mmol、1.3g)を3mLエタノールとともに50mLの三口丸底フラスコに入れた。上記溶液を油浴で50〜55℃に加熱し、塩酸(9.9mmol、1.21g、純度30%)を一滴ずつ添加した。反応混合物を80〜85℃で3時間還流させた。反応完了(TLC)後、この反応混合物を氷水に注ぎ、40%のNaOH溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。次いで、一緒にした酢酸エチル抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、1.5gの粗粘稠油状物を得た。
【００９９】
［実施例１］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール
1-(3-アミノベンゼンスルホニル)インドール(4.49mmol、1.0g)の20mL酢酸溶液に、N-メチル-4-ピペリドン(8.99mmol、1.01g)および硫酸ナトリウム(44.98mmol、6.388g)を10℃で添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。1時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(13.47mmol、3.3g)を30分間以内に少量ずつ添加し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの完全添加後、反応物を250℃で24時間撹拌する。反応完了(TLC)後、反応混合物を氷水混合物に注ぎ、20%NaOH水溶液で塩基性化し、混合物を酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。次いで、一緒にした酢酸エチル抽出液を水、塩水で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、粗粘稠油状物を得た。化合物を、酢酸エチルおよびトリエチルアミン(0.2から1.0%)を溶離剤としてシリカゲルカラムで精製して、494mgの結晶性固体を得た。IRスペクトル (Cm-1): 1129、1172、1600、2940、3406; 質量 (m/z): 370.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.40〜1.46 (2H, m)、1.89〜1.93 (2H, m)、2.07〜2.12 (2H, m)、2.30 (3H, s)、2.76〜2.79 (2H, d, J=11.48Hz)、3.17〜3.19 (1H, m)、3.77〜3.79 (1H, d, J=7.76Hz)、6.64〜6.65 (2H, m)、6.95〜6.96 (1H, t, J=1.96および1.84Hz)、7.12〜7.13 (2H, m)、7.22〜7.32 (2H, m)、7.52〜7.54 (2H, m)、7.99〜8.01 (1H, d, J=8.28Hz)。
【０１００】
［実施例２］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1145、1225、1336、3374; 質量 (m/z): 400.4 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.39〜1.48 (2H, m)、1.90〜1.97 (2H, m)、2.09〜2.17 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.79〜2.82 (2H, m)、3.18〜3.2 (1H, m)、3.75〜3.77 (1H, d, J=7.74Hz)、3.81 (3H, s)、6.57〜6.58 (1H, d, J=3.66Hz)、6.61〜6.66 (1H, m)、6.90〜6.93 (2H, m)、6.97〜6.979 (1H, d, J=2.416Hz)、7.098〜7.18 (2H, m)、7.482〜7.491 (1H, d, J=3.65Hz)、7.881〜7.9 (1H, d, J=9.1Hz)。
【０１０１】
［実施例３］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1147、1455、1601、2936、3403; 質量 (m/z): 428.4 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.31〜1.33 (d, 6H, J=6.07Hz)、1.41〜1.47 (2H, m)、1.9〜1.93 (2H, d, J=12.06Hz)、2.08〜2.14 (2H, m.)、2.31 (3H, s)、2.79〜2.81 (2H, d, J=11.32Hz)、3.18〜3.2 (1H, m)、3.76〜3.78 (1H, d, J=7.71Hz)、4.48〜4.52 (q, 1H)、6.55〜6.55 (1H, d, J=3.58Hz)、6.63〜6.66 (1H, dd)、6.88〜6.91 (1H, d, J=2.43, 2.4および9.0Hz)、6.92〜6.92 (1H, t, J=1.82および1.62Hz)、6.97〜6.98 (1H, d, J=2.34Hz)、7.07〜7.18 (2H, m)、7.46〜7.47 (1H, d, J=3.6Hz)、7.86〜7.88 (1H, d, J=9.03Hz) 。
【０１０２】
［実施例４］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1129、1600、2936、3254; 質量 (m/z): 448、450 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.42〜1.47 (2H, m)、1.89〜1.93 (2H, m)、2.08〜2.14 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.79〜2.82 (2H, d, J=11.52Hz)、3.17〜3.19 (1H, m)、3.79〜3.81 (1H, d, J=7.84Hz)、6.58〜6.59 (1H, d, J=3.64Hz)、6.65〜6.69 (1H, dd)、6.89〜6.9 (1H, t, J=2.08および2.0Hz)、7.65〜7.11 (1H, m)、7.15〜7.18 (1H, t, J=8.0および7.92Hz)、7.38〜7.41 (1H, dd, J=1.92および8.8Hz)、7.52〜7.53 (1H, d, J=3.68Hz)、7.66〜7.67 (1H, d, J=1.88Hz)、7.87〜7.89 (1H, d, J=8.8Hz)。
【０１０３】
［実施例５］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1130、1367、1600、2939、3255; 質量 (m/z): 404.3、406.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.39〜1.48 (2H, m)、1.89〜1.92 (2H, d, J=12.2Hz)、2.08〜2.14 (2H, m)、2.31 (3H, s)、2.79〜2.82 (2H, d, J=11.6Hz)、3.17〜3.18 (1H, m)、3.79〜3.81 (1H, d, J=6.88Hz)、6.58〜6.59 (1H, d, J=3.72Hz)、6.67〜6.68 (1H, d, J=2.2Hz)、6.9〜6.91 (1H, t, J=2.0および1.76Hz)、7.07〜7.19 (2H, m)、7.24〜7.27 (1H, dd, J=2.0および8.8Hz)、7.5〜7.5 (1H, d, J=1.96Hz)、7.54〜7.55 (1H, d, J=3.64Hz)、7.91〜7.94 (1H, d, J=8.84Hz)。
【０１０４】
［実施例６］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1139、1363、1693、2933、3265; 質量 (m/z): 388.3 (M+H)+: 1H-NMR (δ, ppm): 1.38〜1.47 (2H, m)、1.89〜1.93 (2H, m)、2.07〜2.12 (2H, m)、2.3 (3H, s)、2.77〜2.8 (2H, d, J=11.52Hz)、3.17〜3.22 (1H, m)、3.8〜3.82 (1H, d, J=7.82Hz)、6.6〜6.61 (1H, d, J=3.97Hz)、6.65〜6.69 (1H, d)、6.91〜6.92 (1H, t, J=2Hz)、7.09〜7.19 (4H, m)、7.56〜7.57 (1H, d, J=3.65Hz)、7.92〜7.96 (1H, m)。
【０１０５】
［実施例７］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1135、1475、1600、2935、3252; 質量 (m/z): 404.3、406.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.38〜1.47 (2H, m)、1.9〜1.93 (2H, m)、2.09〜2.17 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.77〜2.8 (1H, d, J=11.6Hz)、3.15〜3.22 (1H, m)、3.79〜3.81 (1H, d, J=7.76Hz)、6.66〜6.68 (1H, dd, J=1.64, 1.56および8.0Hz)、6.77〜6.77 (1H, d, J=3.64Hz)、6.92〜6.93 (1H, t, J=1.96および1.88Hz)、7.09〜7.23 (4H, m)、7.58〜7.59 (1H, d, J=3.72Hz)、7.88〜7.93 (1H, m)。
【０１０６】
［実施例８］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-l): 1128、1176、1510、1601、3415; 質量 (m/z): 404.3、406.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.41〜1.49 (2H, m)、1.92〜1.96 (2H, m)、2.11〜2.16 (2H, m)、2.31 (3H, s)、2.79〜2.82 (2H, d, J=11.48Hz)、3.21〜3.23 (1H, m)、3.83〜3.85 (1H, d, J=7.68Hz)、6.6〜6.61 (1H, d, J=3.6Hz)、6.65〜6.69 (1H, dd)、6.97〜6.98 (1H, t, J=2.04および1.92Hz)、7.08〜7.22 (3H, m)、7.42〜7.44 (1H, d, J=8.36Hz)、7.51〜7.52 (1H, d, J=3.68Hz)、8.03〜8.03 (1H, d, J=1.24Hz) 。
【０１０７】
［実施例９］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-4-メチル]ベンゼンスルホニルインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1133、1170、1365、1516、2933、3428; 質量 (m/z): 384.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.36〜1.45 (2H, m)、1.88〜1.92 (2H, m)、2.04 (3H, s)、2.11〜2.11 (2H, t, J=11.0および10.32)、2.32 (3H, s)、2.76〜2.79 (2H, d, J=11.28Hz)、3.19〜3.28 (1H, m)、3.48〜3.5 (1H, d, J=7.36Hz)、6.62〜6.63 (1H, d, J=3.76Hz)、6.90〜6.91 (1H, d, J=1.72Hz)、7.03〜7.05 (1H, d, J=7.84Hz)、7.08〜7.12 (1H, dd)、7.18〜7.31 (2H, m)、7.5〜7.55 (2H, m)、8.01〜8.03 (1H, d, J=8.32Hz) 。
【０１０８】
［実施例１０］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1147、1364、1467、1928、3412; 質量 (m/z): 414.4 (M+H)+; H-NMR (ppm): 1.42〜1.48 (2H, m)、1.88〜1.92 (2H, m)、2.04 (3H, s)、2.1〜2.17 (2H, m)、2.35 (3H, s)、2.81〜2.84 (2H, t, J=10Hz)、3.19〜3.28 (2H, m)、3.47〜3.52 (1H, m)、3.81 (3H, s)、6.55〜6.56 (1H, d, J=3.56Hz)、6.86〜6.86 (1H, d, J=1.52Hz)、6.88〜6.91 (1H, dd, J=2.52, 2.48および9.02Hz)、6.96〜6.96 (1H, d, J=2.48Hz)、7.02〜7.04 (1H, d, J=7.88Hz)、7.066〜7.09 (1H, dd, J=1.68, 1.72および7.82Hz)、7.477〜7.486 (1H, d, J=3.6Hz)、7.9〜7.92 (1H, d, J=8.96Hz)。
【０１０９】
［実施例１１］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。質量 (m/z):443 (M+H)+ 。
【０１１０】
［実施例１２］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1129、1368、1439、1680、2936、3419; 質量 (m/z): 462.2、464.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.38〜1.49 (2H, m)、1.84〜1.92 (2H, m)、2.05 (3H, s)、2.14〜2.17 (2H, m)、2.34 (3H, s)、2.8〜2.84 (2H, m)、3.16〜3.22 (1H, m)、3.49〜3.55 (1H, m)、6.57〜6.57 (1H, d, J=3.53Hz)、6.83〜6.84 (1H, d, J=1.26Hz)、7.04〜7.07 (2H, m)、7.37〜7.4 (1H, dd, J=1.92および8.8Hz)、7.52〜7.53 (1H, d, J=3.64Hz)、7.65〜7.66 (1H, d, J=1.87Hz)、7.89〜7.92 (1H, d, J=8.8Hz)。
【０１１１】
［実施例１３］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。質量 (m/z):419 (M+H)+、421 (M+H)+ 。
【０１１２】
［実施例１４］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1138、1170、1367、1459、2940、3422; 質量 (m/z): 402.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.39〜1.46 (2H, m)、1.88〜1.91 (2H, m)、2.05 (3H, s)、2.11〜2.16 (2H, m)、2.33 (3H, s)、2.78〜2.8 (2H, d, J=11.1Hz)、3.17〜3.28 (1H, m)、3.51〜3.52 (1H, d, J=7.1Hz)、6.58〜6.59 (1H, d, J=3.68Hz)、6.83〜6.87 (1H, m)、6.98〜7.1 (3H, m)、7.15〜7.18 (1H, dd, J=2.5および8.77Hz)、7.56〜7.56 (1H, d, J=3.61Hz)、7.94〜7.98 (1H, dd, J=4.65, 4.39および9.06Hz)。
【０１１３】
［実施例１５］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。質量 (m/z):419 (M+H)+、421 (M+H)+ 。
【０１１４】
［実施例１６］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。質量 (m/z):419 (M+H)+、421 (M+H)+ 。
【０１１５】
［実施例１７］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1130、1165、1525、2937、3412; 質量 (m/z): 398.4 (M-H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.35〜1.45 (2H, m)、1.86〜1.89 (2H, m)、2.08〜2.14 (2H, m)、2.31 (3H, s)、2.75〜2.78 (2H, d, J=11.36Hz)、3.15〜3.2 (1H, m)、3.8 (3H, s)、4.2〜4.22 (1H, d, J=7.92Hz)、6.61〜6.62 (1H, d, J=3.6Hz)、6.65〜6.68 (1H, d, J=8.48Hz)、6.86〜6.87 (1H, d, J=2.24Hz)、7.18〜7.22 (2H, m)、7.26〜7.28 (1H, m)、7.5〜7.53 (2H, m)、8.01〜8.03 (1H, d, J=8.2Hz)。
【０１１６】
［実施例１８］：1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ）-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1148、1169、1521、2941、3400; 質量 (m/z): 430.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.37〜1.46 (2H, m)、1.86〜1.9 (2H, m)、2.1〜2.16 (2H, m)、2.33 (3H, s)、2.782〜2.811 (2H, m)、3.152〜3.171 (1H, m)、3.808〜3.815 (6H, d)、4.2〜4.22 (1H, d, J=7.91Hz)、6.54〜6.55 (1H, d, J=3.62Hz)、6.65〜6.67 (1H, d, J=8.47Hz)、6.82〜6.83 (1H, d, J=2.22Hz)、6.88〜6.91 (1H, dd, J=2.48および9.02Hz)、6.95〜6.96 (1H, d, J=2.25Hz)、7.15〜7.18 (1H, dd, J=2.25および8.42Hz)、7.47〜7.48 (1H, d, J=3.59Hz)、7.9〜7.92 (1H, d, J=8.96Hz)。
【０１１７】
［実施例１９］：1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ）-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1147、1454、1519、2937、3403; 質量 (m/z): 457.8 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.31〜1.32 (d, 6H, J=6.08Hz)、1.39〜1.44 (2H, m)、1.86〜1.89 (2H, m)、2.08〜2.14 (2H, m)、2.31 (3H, s)、2.76〜2.79 (2H, m)、3.15〜3.17 (1H, m)、3.81 (3H, s)、4.2〜4.22 (1H, d J=7.84Hz)、4.47〜4.53 (q, 1H)、6.52〜6.53 (1H, d, J=3.6Hz)、6.65〜6.67 (1H, d, J=8.52Hz)、6.83〜6.84 (1H, d, J=2.2Hz)、6.86〜6.89 (1H, dd, J=2.44および8.98Hz)、6.95〜6.96 (1H, d, J=2.4Hz)、7.16〜7.18 (1H, dd, J=2.24および8.4Hz)、7.46〜7.47 (1H, d, J=3.6Hz)、7.88〜7.9 (1H, d, J=9.0Hz)。
【０１１８】
［実施例２０］：1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ）-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。1H-NMR (δ, ppm): 1.39〜1.45 (2H, m)、1.84〜1.88 (2H, m)、2.07〜2.13 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.77〜2.83 (2H, m)、3.13〜3.15 (1H, m)、3.81 (3H, s)、4.24〜4.26 (1H, d, J=7.88Hz)、6.55〜6.55 (1H, d, J=3.76Hz)、6.66〜6.68 (1H, d, J=8.44Hz)、6.79〜6.8 (1H, d, J=2.24Hz)、7.16〜7.19 (1H, dd, J=2.28および8.4Hz)、7.36〜7.39 (1H, dd, J=1.92および8.8Hz)、7.52〜7.53 (1H, d, J=3.68Hz)、7.64〜7.64 (1H, d, J=1.88Hz)、7.89〜7.92 (1H, d, J=8.84Hz)。
【０１１９】
［実施例２１］：1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ）-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1129、1166、1519、2940、3418; 質量 (m/z): 434.4 (M+H)+、436.4 (M+2)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.38〜1.44 (2H, m)、1.85〜1.89 (2H, d)、2.09〜2.15 (2H, m)、2.33 (3H, s)、2.79〜2.81 (2H, m)、3.09〜3.20 (1H, m)、3.82 (3H, s)、4.23〜4.25 (1H, d, J=7.84Hz)、6.55〜6.56 (1H, m)、6.67〜6.69 (1H, d, J=8.48Hz)、6.8〜6.81 (1H, d, J=2.28Hz)、7.16〜7.19 (1H, dd, J=2.4, 2.32および8.48Hz)、7.23〜7.26 (1H, m)、7.48〜7.49 (1H, d, J=2.04Hz)、7.5〜7.54 (1H, d, J=3.6Hz)、7.94〜7.96 (1H, d, J=8.92Hz)。
【０１２０】
［実施例２２］：1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ）-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1147、1167、1518、2942、3395; 質量 (m/z): 418.5 (M+H)+、1H-NMR (δ, ppm): 1.37〜1.47 (2H, m)、1.86〜1.9 (2H, m)、2.09〜2.14 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.77〜2.8 (2H, d, J=11.4Hz)、3.15〜3.17 (1H, m)、3.82 (3H, s)、4.23〜4.25 (1H, d, J=7.84Hz)、6.57〜6.58 (1H, d, J=3.56Hz)、6.67〜6.69 (1H, d, J=8.48Hz)、6.82〜6.82 (1H, d, J=2.28Hz)、6.99〜7.05 (1H, m)、7.15〜7.19 (2H, m)、7.56〜7.56 (1H, d, J=3.6Hz)、7.94〜7.96 (1H, m)。
【０１２１】
［実施例２３］：1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ）-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1132、1162、1519、2936、3421; 質量 (m/z): 434.3 (M+H)+、436.3 (M+2)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.37〜1.47 (2H, m)、1.87〜1.91 (2H, m)、2.09〜2.17 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.77〜2.8 (2H, d, )、3.13〜3.2 (1H, m)、3.82 (3H, s)、4.24〜4.26 (1H, d, J=7.84Hz)、6.67〜6.69 (1H, d, J=8.44Hz)、6.74〜6.75 (1H, d, J=3.92Hz)、6.83〜6.84 (1H, d, J=2.28Hz)、7.18〜7.22 (3H, m)、7.58〜7.59 (1H, d, J=3.76Hz)、7.9〜7.94 (1H, m)。
【０１２２】
［実施例２４］：1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ）-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1135、1268、1520、2937、3423; 質量 (m/z): 434.5、436.5 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.4〜1.49 (2H, m)、1.91〜1.95 (2H, m)、2.14〜2.19 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.78〜2.81 (2H, d, J=11.2Hz)、3.17〜3.21 (1H, m)、3.83 (3H, s)、4.25〜4.27 (1H, d, J=7.72Hz)、6.58〜6.59 (1H, d, J=3.56Hz)、6.66〜6.71 (1H, d, J=8.52Hz)、6.9〜6.9 (1H, d, J=2.28Hz)、7.17〜7.2 (2H, m)、7.41〜7.43 (1H, d, J=8.36Hz)、7.51〜7.52 (1H, d, J=3.64Hz)、8.05〜8.06 (1H, d, J=1.56Hz)。
【０１２３】
［実施例２５］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-フルオロ]ベンゼンスルホニルインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1130、1375、1522、2939、3404; 質量 (m/z): 388.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.4〜1.47 (2H, m)、1.85〜1.9 (2H, m)、2.1〜2.15 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.77〜2.79 (2H, m)、3.13〜3.22 (1H, m)、3.92〜3.95 (1H, m)、6.65〜6.66 (1H, m)、6.92〜6.94 (1H, d, J=8.4)、6.95〜6.97 (1H, d, 8.44)、7.0〜7.3 (1H, dd, J=2.28および7.74Hz)、7.09〜7.13 (1H, m)、7.21〜7.5 (1H, td)、7.27〜7.33 (1H, td, J=0.64および7.36)、7.5〜7.51 (1H, d, J=3.68)、7.52〜7.55 (1H, d, 9.6)、7.99〜8.22 (1H, dd, J=0.6および7.36)。
【０１２４】
［実施例２６］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモインドール
文献の方法を用いて、1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニルインドールを臭素化して、この誘導体を得た。質量 (m/z):449 (M+H)+、451 (M+H)+ 。
【０１２５】
［実施例２７］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモインドール
文献の方法を用いて、1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニルインドールを臭素化して、この誘導体を得た。質量 (m/z):479 (M+H)+、481 (M+H)+ 。
【０１２６】
［実施例２８］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-フルオロインドール
文献の方法を用いて、1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドールを臭素化して、この誘導体を得た。質量 (m/z):467 (M+H)+、469 (M+H)+ 。
【０１２７】
［実施例２９］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-4-クロロインドール
文献の方法を用いて、1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドールを臭素化して、この誘導体を得た。質量 (m/z):484 (M+H)+、486 (M+H)+ 。
【０１２８】
［実施例３０］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニルインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順を用い、変更した出発材料である、1-[3-メチルアミノ]ベンゼンスルホニルインドール、およびいくつかの重要ではない変更を用いて、上記誘導体を調製した。質量 (m/z):384 (M+H)+ 。
【０１２９】
［実施例３１］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシ-インドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順を用い、変更した出発材料である、1-[3-メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール、およびいくつかの重要ではない変更を用いて、上記誘導体を調製した。質量 (m/z):414 (M+H)+ 。
【０１３０】
［実施例３２］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール
実施例1の調製で示した手順と同様の手順を用い、変更した出発材料である、1-[3-メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール、およびいくつかの重要ではない変更を用いて、上記誘導体を調製した。質量 (m/z):402(M+H)+ 。
【０１３１】
［実施例３３］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール
既存の文献の方法を用い、塩化アセチルおよびジクロロメタンを使用して、1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドールをアセチル化した。質量 (m/z):430(M+H)+ 。
【０１３２】
［実施例３４］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド]ベンゼンスルホニルインドール
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニルインドールを、実施例33の手順を用いて塩化アセチルで還元的にアシル化した。同化合物を、酢酸中水素化ホウ素ナトリウムを用いて系内で（in situ）で還元した。質量 (m/z):412(M+H)+ 。
【０１３３】
［実施例３５］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール
実施例34の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて、上記誘導体を調製した。質量 (m/z):416(M+H)+ 。
【０１３４】
［実施例３６］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール塩酸塩
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール(実施例6、100mg)を最小量のIPAに溶解させ、この溶液を冷却した。塩酸をIPAに溶解させた飽和溶液(13.5%)をこの冷却溶液に徐々に添加し、撹拌した。白色結晶塩が分離し、これを濾過し、冷IPAで洗浄した。
【０１３５】
［実施例３７］：1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール塩酸塩
実施例36の調製で示した手順と同様の手順を用いて、実施例17の塩を調製した。
【０１３６】
［実施例３８］：食物摂取量測定(行動モデル)
N.I.N(National Institute of Nutrition、インド(Hyderabad))から入手した雄のウィスターラット(120〜140g)を使用した。次いで、十分に給餌されたラットにおける食物摂取量に対する一般式(I)の化合物の慢性作用を以下のように測定した。
【０１３７】
ラットをそれらのシングルホームケージに28日間収容した。この期間中、ラットに、式(I)の化合物を含む組成物または前記化合物を含まない対応する組成物(賦形剤)(対照グループ)のいずれかを、1日1回経口または静脈内投与した。ラットに餌および水を自由に摂取させた。
【０１３８】
0、1、7、14、21および28日目に、ラットに予め秤量した餌を食べさせる。食物摂取量および体重増加量を慣例に従って測定する。また、食物摂取法は、文献(Kaskら、 European Journal of Pharmacology、414、2001、215〜224頁およびTurnballら、Diabetes、第51巻、2002年、8月、およびいくつかの組織内改訂)に開示されている。それらの記載のそれぞれの部分を参照により本明細書に組み込まれ、これらは本開示内容の一部を形成する。
【０１３９】
いくつかの代表的な化合物は、10mg/Kgもしくは30mg/Kgまたはその両方の投与量で上記のように実施した場合に、食物摂取量の統計的に有意な低下を示した。
【０１４０】
［実施例３９］：式(I)の化合物を含む錠剤
【表１】
2009504633.tif 000008
【０１４１】
成分を混合し、メタノールなどの溶媒を使用して顆粒化する。次いで、製剤を乾燥させ、適切な錠剤装置で(20mgの活性化合物を含有する)錠剤に成形する。
【０１４２】
［実施例４０］：経口投与用組成物
【表２】
2009504633.tif 000009
【０１４３】
成分を混合し、それぞれ約100mgを含むカプセル剤に調剤する。1個のカプセル剤が、ほぼ1日の全投与量になる。
【０１４４】
［実施例４１］：液体経口製剤
【表３】
2009504633.tif 000010
【０１４５】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０１４６】
［実施例４２］：非経口製剤
【表４】
2009504633.tif 000011
【０１４７】
活性成分を注射用水の一部に溶解させる。次いで、溶液を等張液にするために十分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加する。溶液を注射用水の残りで重量に合わせて調剤し、0.2ミクロンのメンブレンフィルタで濾過し、無菌条件下でパッケージする。
【０１４８】
［実施例４３］：坐薬製剤
【表５】
2009504633.tif 000012
【０１４９】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全量2.5gを収容するように型に流し込む。
【０１５０】
［実施例４４］：局部製剤
【表６】
2009504633.tif 000013
【０１５１】
水を除くすべての成分を混合し、撹拌しながら約60℃に加熱する。次いで、約60℃の成分を乳化させるために十分な量の水を激しく撹拌しながら添加し、次いで約100gにするための残量の水を添加する。
【０１５２】
［実施例４５］：物体認識タスクモデル
動物の認知のモデル、すなわち物体認識タスクモデルを使用して、本発明の化合物の認知向上特性を推定した。
【０１５３】
実験動物として、N.I.N(National Institute of Nutrition、インド(Hyderabad))から入手した雄のウィスターラット(230〜280g)を使用した。4匹の動物をそれぞれのケージに収容した。1日前に動物を20%食物欠乏状態に保ち、実験全体を通じて適宜水を与え、12時間の明／暗サイクルを維持した。また、ラットを物体の存在しない個々の領域に1時間慣れさせた。
【０１５４】
体験試験(TI)および選択試験(T2)の1時間前に、12匹のラットの1グループに経口投与により賦形剤(1mL/Kg)を与え、別の動物グループに経口または静脈内投与により式(I)の化合物を与えた。アクリルで構成された50×50×50cmのオープンフィールドで実験を実施した。体験段階(T1)では、黄色マスキングテープのみで覆われた2つの同一の物体(高さ12.5cm×直径5.5cmのプラスチックボトル)(a1およびa2)が壁から10cmの2つの隣接した角に配置されたオープンフィールドに3分間にわたってラットを個々に配置した。長時間記憶試験のための24時間の(T1)試験の後、同じラットをT1試験でそれらが配置されていたのと同じ領域に配置した。選択段階(T2)ラットに、1つの体験物体(a3)および1つの新奇物体(b)(高さ12cmおよび直径5cmのコハク色ガラス瓶)の存在するオープンフィールドを3分間探検させた。体験物体は、類似の感触、色および大きさを示していた。T1およびT2試験の間、オブジェクトの各探検(嗅ぐ動作、舐める動作、噛む動作、または触毛を動かしながら鼻を物体の方へ1cm以内の距離まで近づける動作)を別々にストップウォッチで記録した。物体に座る動作は、探検活動とは見なされなかったが、その動作は希にしか観察されなかった。T1は、体験物体(a1+a2)を探検するのに費やされた合計時間である。T2は、体験物体および新奇物体(a3+b)を探検するのに費やされた合計時間である。
【０１５５】
物体認識試験をEnnaceur, A.、Delacour, J.、1988、「A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats- Behavioral data」、Behav. Brain Res.、31、47〜59頁に記載されている通りに実施した。
【０１５６】
いくつかの代表的な化合物は、新奇物体認識の向上、すなわち新奇物体に対する探検時間の増加およびより高い識別指数を示すポジティブな効果を示した。化合物の1つ、実施例6に対するデータを図1に示す。
【０１５７】
［実施例３４］：5HT6Rアンタゴニストによる咀嚼/あくび/伸びの誘発
体重が200〜250gの雄のウィスターラットを使用した。ラットに賦形剤を注射し、試験日の前の2日間にわたって、毎日1時間個々に透明室に入れて、それらを観察室および試験手順に慣れさせた。試験日に、薬物投与の直後にラットを観察室に入れ、薬物または賦形剤の注射後の60分〜90分にあくび、伸び、および咀嚼行動を継続的に観察した。薬物投与の60分前に、フィソスチグミン0.1mg/kgをすべての動物に静脈内投与した。30分間の観察時間中のあくび、伸び、および空咀嚼の平均数を記録した。
【０１５８】
実施例1、実施例6、および実施例17などの代表的な実施例では、賦形剤治療グループと比較して、1mg/Kg、3mg/Kg、10mg/Kg、および30mg/Kgで、伸び、あくびおよび咀嚼行動の40〜60%の増加が実証された。
(参考文献)
1. King M. V., Sleight A., J., Woolley M. L.ら、Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204.
2. Bentey J. C, Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A., Petit N.3 Sleight A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).
【０１５９】
［実施例３５］：水迷路
水迷路装置は、水(24±2℃)で満たされ、動物を追跡するための広角ビデオカメラの真下に配置された黒色パースペックス(TSE systems、ドイツ)で構成された円形プール(直径1.8m、高さ0.6m)からなっていた。水面の1cm下に位置する10cm2パースペックスプラットフォームをすべてのラットに対して一定である迷路の四分円の1つの中心に配置した。迷路およびプラットフォームの構築に使用される黒色パースペックスは、脱出行動を案内するための迷路内手掛かりを提供していなかった。対照的に、訓練室は、脱出学習に必要な空間地図の作成を支援するためのいくつかの強力な迷路外視覚的手掛かりを与える。自動化追跡システム[Videomot 2(5.51)、TSE systems、ドイツ]を採用した。このプログラムは、デジタルカメラを介して取得した映像と、経路長、遊泳速度、エントリー数、および水迷路の各四分円で費やした遊泳時間を測定した画像獲得ボードとを解析する。
(参考文献)
1. Yamada N., Hattoria A., Hayashi T,5 Nishikawa T., Fukuda H.ら、Pharmacology, Biochem.およびBehaviour, 2004, 78, 787-791.
2. Linder M. D., Hodges D. B. Hogan J. B., Corsa J. A.ら、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 307 (2), 682-691.
【０１６０】
［実施例３５］：受動回避装置
動物を、単回試行、ステップ・スルー型の明-暗受動回避パラダイムで訓練した。この訓練装置は、確立された設計に合わせて構成された長さ300mm、幅260mmおよび高さ270mmの室からなっていた。前面および上部が透明であり、実験者は、装置の内部の動物の行動を観察することが可能であった。チャンバーは、チャンバーの前面の近くにセットされた幅50mmおよび高さ75mmの小さい開口を含む中央シャッターによって隔てられた2つの区画に分割されていた。それらの区画の小さい方は、幅が90mmであり、小電力(6V)照明源を含んでいた。大きい方の区画は、幅が210mmであり、照明されていなかった。この暗い区画の床は、直径5mmで、12.5mmの間隔をおいて配置された16本の水平ステンレス鋼の格子からなっていた。電流発生器は、格子床に対して、16本の棒にわたって0.5秒毎に1回ずつスクランブルされる0.75mAの電流を供給していた。40〜60マイクロオームの抵抗範囲をラットの対照グループについて算定し、それに応じて装置を較正した。動物の抵抗を検出する電子回路は、抵抗の変化に応じた電圧の自動変更による正確な電流送達を保証していた。
【０１６１】
実験手順
本実験は、以前の記述(Foxら、1995)の通りに実施した。体重200〜230gの雄のウィスターラットの成体を使用した。実験の1時間前に動物を実験室に移した。訓練の日に、動物を装置の照明区画の後面に対向するように配置した。動物が完全に室の前面に向きを変えたときにタイマーを始動させた。暗室に入る潜在時間(通常20秒未満)を記録し、完全に暗区画に入ると、3秒間にわたる0.75mAの回避不可能なフットショックを動物に与えた。次いで、動物をそれらのホームケージに戻した。各訓練セッションの間に、室の両区画を洗浄して、混入した任意の嗅覚的手掛かりを除去した。動物を照明室に戻し、暗室に入るそれらの潜伏時間を記録することによって、訓練後24時間、72時間および7日目にこの抑制的刺激の再現性を評価し、300秒の基準時間を採用した。
【０１６２】
本化合物のいくつかは、10mg/Kgの経口投与で、暗所に到達する潜伏時間の著しい増加を示した。実施例6に対する代表的なデータを図2にグラフの形で示す。
【０１６３】
図2に示すデータは、本発明の化合物が、認知、より具体的には短時間破壊モデルにおける記憶の統合を向上させることを実証するものである。
(参考文献)
1. Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004.
2. Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796-2799.
【０１６４】
［実施例４６］：ヒト5-HT6受容体に対するノバスクリーン結合アッセイ
薬理データ化合物を以下の手順に従って試験することができる。
材料および方法:
受容体の出所:HEK293細胞に発現するヒト組換体
放射性リガンド:[3H]LSD (60〜80 Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[1.5nM]
非特異的決定因子:メチオテピンメシレート-[0.1μM]
参照化合物:メチオテピンメシレート
正の対照:メチオテピンメシレート
インキュベーション条件:10mMのMgCl2、0.5mMのEDTAを含む50mMのTRIS-HCl(pH7.4)中で、37℃で60分間にわたって反応を実施した。ガラス繊維フィルタによる急速吸引濾過によって反応を終了させた。試験化合物とクローン化セロトニン-5HT6結合部位との何らかの相互作用を確認するために、フィルタに捕捉された放射能を測定し、対照の値と比較した。
【０１６５】
【化７】
2009504633.tif 000014
【０１６６】
【表７】
2009504633.tif 000015
【０１６７】
(参考文献)：Monsma F. J. Jr.ら、「Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs」、Mol. Pharmacol.(43)：320〜327頁(1993)
【０１６８】
［実施例４７］：cAMPアッセイ
ヒト5-HT6受容体における本化合物のアンタゴニスト特性を、安定的に形質移入されたHEK293細胞におけるcAMPの蓄積に対するそれらの影響を試験することによって測定した。アゴニストのヒト5-HT6受容体に対する結合は、アデニルシクラーゼ活性を向上させることになる。アゴニストである化合物は、cAMP産生の増加を示し、アンタゴニストである化合物は、アゴニスト効果を阻止することになる。
【０１６９】
ヒト5-HT6受容体をクローン化し、HEK293細胞に安定的に発現させた。これらの細胞を10%ウシ胎児血清(FCS)および500μg/mL G418とともに6ウェルプレートのDMEM/F12培地中に接種し、CO2インキュベータ中で37℃にてインキュベートした。実験の開始前に、細胞を約70%の集密度まで成長させた。実験の日に、培地を除去し、細胞を無血清培地(SFM)で1回洗浄した。
【０１７０】
2mLのSFM+IBMX培地を添加し、37℃で10分間インキュベートした。培地を除去し、種々の化合物および1μMセロトニン(アンタゴニストとして)を含有する新鮮なSFM+IBMX培地を適切なウェルに添加し、30分間インキュベートした。インキュベーションの後、培地を除去し、細胞を1mLのPBS(リン酸緩衝食塩水)で1回洗浄した。各ウェルを1mLの冷95%エタノールおよび5mMのEDTA(2:1)により4℃で1時間処理した。次いで、細胞を掻き取り、エッペンドルフチューブに移した。チューブを５分間4℃で遠心分離し、上清を、アッセイするまで4℃にて保存した。
【０１７１】
アマシャムバイオトラクcAMP EIAキット(アマシャムRPN225)を使用して、cAMP含有量をEIA(酵素イムノアッセイ)によって測定した。用いた手順は、該キットについて記載されている手順である。手短に述べると、抗cAMP抗体上の結合部位に対する非標識cAMPと固定量のペルオキシダーゼ標識cAMPとの競合によってcAMPを測定する。抗体を、第2の抗体が予めインキュベートされたポリスチレンマイクロタイタウェル上に固定する。反応は、抗血清(100μL)とともに予め4℃で2時間インキュベートしたサンプル(100μL)に50μLのペルオキシダーゼ標識cAMPを添加することによって開始させる。4℃での1時間のインキュベーションの後、未結合リガンドを簡単な洗浄手順によって分離する。次いで、酵素基質トリメチルベンジジン(1)を添加し、室温にて60分間インキュベートする。100μLの1.0M硫酸を添加することによって反応を停止させ、得られた色を、450nMで、マイクロタイタプレート分光計により30分間以内に読み取る。
【０１７２】
機能的アデニリルシクラーゼアッセイにおいて、本発明の化合物の一部は、5-HT1Aおよび5-HT7などの他のセロトニン受容体を含むいくつかの他の受容体と比較して、良好な選択性を有する競合的アンタゴニストであることが見いだされた。
【図面の簡単な説明】
【０１７３】
【図１】賦形剤治療グループと比較した場合における、動物の新奇物体の探検時間に対する実施例6の10mg/Kgでの経口治療の効果を示す棒グラフである。
【図２】暗所に到達する潜伏時間の、10mg/Kgの経口投与量での著しい増加を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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