(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物、ならびに５‐ＨＴ６受容体に関連するか、または５‐ＨＴ６受容体によって影響される中枢神経系障害の治療への前記化合物の使用を提供する。本発明の式Ｉに従う化合物としては、４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、５‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾールなどが挙げられる。2009538909.tif 000045
2009538909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４０】
2009538909.tif 000042
の化合物またはその立体異性体あるいはその医薬的に許容される塩であって、式中、
ＸはＯまたはＳＯｎであり、
ｎは０であるか、または１もしくは２の整数であり、
Ｒ１は、各基が場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭にＮ原子を有し、かつＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される８員〜１３員の二環式系または三環式環系であり、
Ｒ２は、Ｈであるか、あるいは各基が場合により置換されるアルキル、シクロアルキル、またはアリール基であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨであるか、または場合により置換されるアルキル基であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７であるか、あるいは各基が場合により置換されるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、各基が場合により置換されるアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ７は、Ｈであるか、あるいは各基が場合により置換されるアルキルまたはシクロアルキル基である、
化合物またはその立体異性体あるいはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈであるか、あるいは場合により置換されるアルキル基である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、場合により置換されるフェニルまたはナフチル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＳＯ２‐Ｒ１部分が、４位または７位のベンゾオキサゾール環に結合する、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨまたはＣ１‐Ｃ４アルキルである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
５‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イルベンゾチアゾール、
４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イルベンゾチアゾール、
７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イルベンゾチアゾール、
４‐（２，５‐ジクロロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（２，５‐ジクロロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
５‐（２，５‐ジクロロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）‐７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）‐７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）‐５‐（１‐ナフチルスルホニル）−１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐５‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）‐５‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
４‐（フェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（フェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
５‐（フェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
４‐（３‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（３‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
４‐（４‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（４‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
４‐（３‐クロロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（３‐クロロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
４‐（４‐イソプロピルフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（４‐イソプロピルフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（ピペラジン‐１‐イル）‐４‐｛３‐（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル｝‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（ピペラジン‐１‐イル）‐７‐｛３‐（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル｝‐１，３‐ベンゾオキサゾール、  
４‐（３‐メトキシフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（３‐メトキシフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐（４‐プロピル‐ピペラジン‐１‐イル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐ｎ‐ブチルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐ｔ‐ブチルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐シクロブチルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐シクロブチルピペラジン‐１‐イル）‐７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
それらの立体異性体、および
それらの医薬的に許容される塩、
から本質的になる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
治療を必要とする患者において、５‐ＨＴ６受容体に関連するか、または５‐ＨＴ６受容体によって影響される中枢神経系障害を治療するための方法であって、該方法は、該患者に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の治療有効量を提供する工程を含む、方法。
【請求項１０】
前記障害が認知障害、発達障害、または神経変性障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記障害が認知障害である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記障害が、学習障害、注意欠陥障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、および自閉症からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記障害が脳卒中または頭部外傷である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
医薬的に許容される担体、および請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
式Ｉａ：
【化４１】
2009538909.tif 000043
の化合物を調製するためのプロセスであって、式中、
ＸはＯまたはＳＯｎであり、
ｎは０であるか、または１もしくは２の整数であり、
Ｒ１は、各基が場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭にＮ原子を有し、かつＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される８員〜１３員の二環式系または三環式環系であり、
Ｒ２は、Ｈであるか、あるいは各基が場合により置換されるアルキル、シクロアルキル、またはアリール基であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨであるか、または場合により置換されるアルキル基であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７であるか、あるいは各基が場合により置換されるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、各基が場合により置換されるアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ７は、Ｈであるか、あるいは各基が場合により置換されるアルキルまたはシクロアルキル基であり、
該プロセスは、場合により溶媒の存在下において、式ＩＩ：
【化４２】
2009538909.tif 000044
の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉに記載の通りである）と、少なくとも２モル当量の酸化剤とを反応させる工程を含む、
プロセス。
【請求項１６】
５‐ＨＴ６受容体に関連するか、または５‐ＨＴ６受容体によって影響される中枢神経系障害を治療する医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５‐ヒドロキシトリプタミン‐６リガンドであるベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール誘導体、それらを調製するプロセス、それらを使用する方法、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物の多数の生理および行動機能において重要な役割を果たす。これらの機能は、身体全体に分布する多様な５−ＨＴ受容体を介して媒介される。現在、異なるヒト５−ＨＴ受容体サブタイプが約１５種存在し、それらはすでにクローンが作製されており、そのうちの多数はヒトにおいて明確な役割を果たしている。最近同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つは、最初に１９９３年にラットの組織から（Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．Ｊ．、Ｓｈｅｎ，Ｙ．、Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．、Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、１９９３年、４３巻、３２０〜３２７頁）、次いで、ヒトの組織から（Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．、Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｍ．Ａ．、Ｋｈａｎ，Ｎ．、Ｄｒｕｃｋ，Ｔ．、Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｋ．、Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１９９６年、６６巻、４７〜５６頁）クローンが作製された５−ＨＴ６受容体である。この受容体は、アデニラートシクラーゼに正に共役するＧタンパク共役受容体（ＧＰＣＲ）である（Ｒｕａｔ，Ｍ．、Ｔｒａｉｆｆｏｒｔ，Ｅ．、Ａｒｒａｎｇ，Ｊ−Ｍ．、Ｔａｒｄｉｖｅｌ−Ｌａｃｏｍｂｅ，Ｌ．、Ｄｉａｚ，Ｌ．、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ−Ｃ．、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」、１９９３年、１９３巻、２６８〜２７６頁）。この受容体は、ラットおよびヒト双方の中枢神経系（ＣＮＳ）領域でのみほとんどもっぱら見出される。ｍＲＮＡを使用してラットの脳の５−ＨＴ６受容体をＩｎ  ｓｉｔｕでハイブリッド化させる研究では、線条体、側坐核、嗅結節、および海馬体を含めての５−ＨＴ投影領域に主として局在することが分かる（Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．、Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．、Ｌａｃｈｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｂ．Ｊ．、Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．、Ｄｏｒｓａ，Ｄ．Ｍ．、「Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９５年、６４巻、１１０５〜１１１１頁）。
【０００３】
ヒトの５−ＨＴ６リガンドに対しては、直接の効果、および入手可能な科学的研究から分かったことに基づいて治療用途の可能性が多数存在する。これらの研究によって、受容体の局在化、周知のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を有するリガンドの親和性、およびこれまで実施された多様な動物研究から得られた結果を含めての情報が提供された（非特許文献１）。
【０００４】
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレータの治療用途の１つは、アルツハイマー病などヒトの疾患での認知および記憶の向上である。尾状核／被殻、海馬体、側坐核、および皮質を含めて前脳中の重要な構造体に受容体が高濃度で見出されることは、記憶および認知におけるこの受容体の役割を示すものであるが、これは、これらの領域が記憶で不可欠な役割を果たしていることが周知であるためである（非特許文献２）。周知の５−ＨＴ６受容体リガンドがコリン作動性伝達を向上させることが可能であるので、やはり、意識用途が支持される（非特許文献３）。研究によって、周知の５−ＨＴ６選択性アンタゴニストは、ノルアドレナリン、ドーパミン、または５−ＨＴの濃度を高めることなく、前頭皮質のグルタメートおよびアスパルテート濃度を有意に上昇させることが実際に示された。記憶および認知に関係することが知られている神経化学物質がこのように選択的に上昇することは、５−ＨＴ６リガンドが認知において役割を果たすことを示す（非特許文献４）。周知の選択性５−ＨＴ６アンタゴニストを用いた記憶および学習の動物研究では正の効果が見出された（非特許文献５）。より最近の研究では、新規の対象識別モデルを含めての認知および記憶の追加の動物モデルの数個（非特許文献６、および非特許文献７）、ならびに水迷路モデル（非特許文献８、および非特許文献９）におけるこうした知見が支持された。
【０００５】
５−ＨＴ６リガンドに対する関連の治療用途は、小児および成人双方における注意欠陥障害（注意欠陥多動性障害すなわちＡＤＨＤとも呼ばれるＡＤＤ）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストが、黒質線条体ドーパミン経路の活性を向上させ、ＡＤＨＤが、尾状体の異常にリンクされているので（非特許文献１０）、５−ＨＴ６アンタゴニストは、注意欠陥障害を軽減させる。
【０００６】
周知の治療有用性を有する多様なＣＮＳリガンドの親和性を調査する初期の研究、または周知の薬物と構造が極めて類似していることによって、統合失調症および抑うつ症の治療において５−ＨＴ６リガンドが関係していると見なされる。例えば、クロザピン（有効な臨床用抗精神病薬）は、５−ＨＴ６受容体サブタイプに対する親和性が大きい。また、数種の臨床用抗うつ剤は、受容体に対する親和性も大きく、この部位においてアンタゴニストとして作用する（非特許文献１１）。
【０００７】
さらに、ラットにおける最近のｉｎ  ｖｉｖｏ研究では、５−ＨＴ６モジュレータが、てんかんを含めての運動障害の治療において有用であることが示されている（非特許文献１２、および非特許文献１３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｗｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、２００４年、３巻（１号）、５９〜７９頁
【非特許文献２】Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．、Ｍａｒｔｒｅｓ，Ｍ．−Ｐ．、Ｌｅｆｅｖｒｅ，Ｋ．、Ｍｉｑｕｅｌ，Ｍ．Ｃ．、Ｖｅｒｇｅ，Ｄ．、Ｌａｎｆｕｍｅｙ，Ｒ．、Ｄｏｕｃｅｔ，Ｅ．、Ｈａｍｏｎ，Ｍ．、Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ，Ｓ．、「Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、１９９７年、７４６巻、２０７〜２１９頁
【非特許文献３】Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．、Ｂｏｕｒｓｓｏｎ，Ａ．、Ｂｏｅｓｓ，Ｆ．Ｇ．、Ｋｏｎｅ，Ｆ．Ｃ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｐｅｔｉｔ，Ｎ．、Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．、「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、１９９９年、１２６巻（７号）、１５３７〜１５４２頁
【非特許文献４】Ｄａｗｓｏｎ，Ｌ．Ａ．、Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｑ．、Ｌｉ，Ｐ．、「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２０００年、１３０巻（１号）、２３〜２６頁
【非特許文献５】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．、Ｈａｔｃｈｅｒ，Ｐ．Ｄ．、Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．、「Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ」、２０００年、２６巻、６８０頁
【非特許文献６】Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｖ．、Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．、Ｗｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．、Ｔｏｐｈａｍ，Ｉ．Ａ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．、「Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２００４年、４７巻（２号）、１９５〜２０４頁
【非特許文献７】Ｗｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．、Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．、「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２００３年、１７０巻（４号）、３５８〜３６７頁
【非特許文献８】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．、Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．、「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２００１年、１５８巻（２号）、１１４〜１１９頁
【非特許文献９】Ｆｏｌｅｙ，Ａ．Ｇ．、Ｍｕｒｐｈｙ，Ｋ．Ｊ．、Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．Ｄ．、Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｈ．Ｃ．、Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．、Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．、Ｗａｌｓｈ，Ｆ．Ｓ．、Ｒｅｇａｎ，Ｃ．Ｍ．、「Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２００４年、２９巻（１号）、９３〜１００頁
【非特許文献１０】Ｅｒｎｓｔ，Ｍ、Ｚａｍｅｔｋｉｎ，Ａ．Ｊ．、Ｍａｔｏｃｈｉｋ，Ｊ．Ｈ．、Ｊｏｎｓ，Ｐ．Ａ．、Ｃｏｈｅｎ，Ｒ．Ｍ．、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９８年、１８巻（１５号）、５９０１〜５９０７号
【非特許文献１１】Ｂｒａｎｃｈｅｋ，Ｔ．Ａ．、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｔ．Ｐ．、「Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ」、２０００年、４０巻、３１９〜３３４頁
【非特許文献１２】Ｓｔｅａｎ，Ｔ．、Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．、Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．、「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、１９９９年、１２７巻、「Ｐｒｏｃ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ」、１３１頁
【非特許文献１３】Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．、Ｂｒｏｍｉｄｇｅ，Ｓ．Ｍ．、Ｍｏｓｓ，Ｓ．Ｆ．、Ｐｒｉｃｅ，Ｇ．Ｗ．、Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．、Ｎｅｗｍａｎ，Ｈ．、Ｒｉｌｅｙ，Ｇ．、Ｇａｇｅｒ，Ｔ．、Ｓｔｅａｎ，Ｔ．、Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．、Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｅ．、Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｍ．、「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２０００年、１３０巻（７号）、１６０６〜１６１２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響される多様な中枢神経系障害を治療する治療薬として有用である化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響される中枢神経系障害を治療するのに有用である治療方法および医薬組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の一特徴は、提供される化合物がまた、５−ＨＴ６受容体をさらに研究し、解明するためにも使用し得ることである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（要旨）
本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2009538909.tif 000003
のベンゾオキサゾール化合物またはベンゾチアゾール化合物、あるいはその立体異性体または医薬として許容可能なその塩を提供し、ここで、式中、
ＸはＯまたはＳＯｎであり、
ｎは０であるか、または１もしくは２の整数であり、
Ｒ１は、各基が場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭にＮ原子を有し、かつＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される８員〜１３員の二環式系または三環式環系であり、
Ｒ２は、Ｈであるか、あるいは各基が場合により置換されるアルキル、シクロアルキル、またはアリール基であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨであるか、または場合により置換されるアルキル基であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７であるか、あるいは各基が場合により置換されるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、各基が場合により置換されるアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ７は、Ｈであるか、あるいは各基が場合により置換されるアルキルまたはシクロアルキル基である。
【００１４】
本発明はまた、５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響される中枢神経系障害を治療処置するのに有用である方法および組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は、分子クローニングによって同定されている。脳中にそれが興味ある分布をしていることと合わせて、精神医学で使用される広範囲の治療化合物とそれが結合可能であることによって、前記受容体と相互作用する、またはそれに影響を及ぼすことが可能である新規な化合物に対する興味が著しく刺激された。精神医学、認知機能不全、運動機能および調節、記憶、気分などにおける５−ＨＴ６受容体の役割を理解しようとする努力が大いに行われている。その目的のために、５−ＨＴ６受容体に対する結合親和性を実際に示す化合物は、５−ＨＴ６受容体の研究の補助および中枢神経系障害の治療における潜在的な治療剤の双方として精力的に探索されている。例えば、Ｃ．ＲｅａｖｉｌｌおよびＤ．Ｃ．Ｒｏｇｅｒｓ、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ」、２００１年、２巻（１号）、１０４〜１０９頁、Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ、およびＷｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、２００４年、３巻（１号）、５９〜７９頁を参照されたい。
【００１６】
驚くべきことに、今や、式Ｉのベンゾオキサゾール化合物またはベンゾチアゾール化合物は、顕著なサブタイプ選択性と共に、５−ＨＴ６親和性を実際に示すことが見出された。有利には、前記式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響される中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するための有効な治療剤である。したがって、本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化２】
2009538909.tif 000004
のベンゾオキサゾール化合物またはベンゾチアゾール化合物、あるいはその立体異性体または医薬として許容可能なその塩を提供し、ここで、式中、
ＸはＯまたはＳＯｎであり、
ｎは０であるか、または１もしくは２の整数であり、
Ｒ１は、各基が場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭にＮ原子を有し、かつＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される８員〜１３員の二環式系または三環式環系であり、
Ｒ２は、Ｈであるか、あるいは各基が場合により置換されるアルキル、シクロアルキル、またはアリール基であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨであるか、または場合により置換されるアルキル基であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７であるか、あるいは各基が場合により置換されるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、各基が場合により置換されるアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ７は、Ｈであるか、あるいは各基が場合により置換されるアルキルまたはシクロアルキル基である。
【００１８】
本発明の好適な化合物は、ＸがＯである、式Ｉの化合物である。好適な化合物の別の基は、Ｒ２がＨまたは場合により置換されるアルキル基である、式Ｉの化合物である。また、Ｒ１が場合により置換されるフェニルまたはナフチル基である、式Ｉの化合物も好適である。好適な置換基には、ハロ、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシが含まれる。
【００１９】
本発明のさらに好適な化合物は、ＸがＯであり、ＳＯ２‐Ｒ１部分が４位または７位のベンゾオキサゾール環に結合する、式Ｉの化合物である。さらに好適な化合物の別の基は、ＸがＯであり、Ｒ２がＨまたはＣ１‐Ｃ４アルキルである、式Ｉの化合物である。さらに好適な化合物のさらなる基は、ＸがＯであり、Ｒ１が場合により置換されるフェニルまたはナフチル基であり、Ｒ２がＨまたはＣ１‐Ｃ４アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００２０】
本発明の好適な化合物には、以下が含まれる：
４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
５‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イルベンゾチアゾール、
４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イルベンゾチアゾール、
７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イルベンゾチアゾール、
４‐（２，５‐ジクロロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（２，５‐ジクロロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
５‐（２，５‐ジクロロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）‐７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）‐７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）‐５‐（１‐ナフチルスルホニル）−１，３‐ベンゾオキサゾール
２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐５‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）‐５‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
４‐（フェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（フェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
５‐（フェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
４‐（３‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（３‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
４‐（４‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（４‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
４‐（３‐クロロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（３‐クロロフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
４‐（４‐イソプロピルフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（４‐イソプロピルフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（ピペラジン‐１‐イル）‐４‐｛３‐（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル｝‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（ピペラジン‐１‐イル）‐７‐｛３‐（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル｝‐１，３‐ベンゾオキサゾール、  
４‐（３‐メトキシフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
７‐（３‐メトキシフェニルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐（４‐プロピル‐ピペラジン‐１‐イル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐ｎ‐ブチルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐ｔ‐ブチルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐シクロブチルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
２‐（４‐シクロブチルピペラジン‐１‐イル）‐７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール、
これらの立体異性体、またはこれらの医薬的に許容される塩。
【００２１】
任意選択で置換されている部分は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。任意選択で存在する置換基は、医薬化合物の開発、あるいは、その構造／活性、持続性、吸収、安定性、または他の有利な特性に影響を及ぼす化合物の改変で慣習的に用いられる１つまたは複数のものであってよい。かかる置換基の特定の例として、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基、好ましくは、ハロゲン原子、または低級アルキルもしくは低級ハロアルキル基が挙げられる。別段の指示がない限り、通常、１〜３個の置換基が存在してもよい。特定の実施形態において、置換基は、例えば、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシまたはアリールオキシであり得る。
【００２２】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で使用される場合も別の基の一部として使用される場合も、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【００２３】
本明細書で使用される「アルキル」という用語には、（Ｃ１〜Ｃ１０）直鎖で一価の飽和炭化水素部分と（Ｃ３〜Ｃ１２）分枝鎖で一価の飽和炭化水素部分の双方が含まれる。アルキルの例は、低級アルキル（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ４分枝鎖アルキル））である。飽和炭化水素アルキル部分の例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基；ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの高級同族体が挙げられる。任意選択で置換されているアルキル基が、「アルキル」の定義内に詳細には含まれる。適切なアルキル置換基として、限定されないが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシ、またはアリールオキシが挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も別の基の一部として使用される場合も、基Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは、本明細書で定義される通りのアルキル基である）をいう。本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、同じでも異なっていてもよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を表す。ハロアルキル基の例として、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などが挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する、（Ｃ２〜Ｃ８）直鎖、または（Ｃ３〜Ｃ１０）分枝鎖いずれかの一価炭化水素部分を指す。かかる炭化水素アルケニル部分は、モノまたはポリ不飽和であってよく、ＥまたはＤ配置で存在し得る。本発明の化合物には、可能なＥおよびＤ配置のすべてが含まれるものとする。モノまたはポリ不飽和炭化水素アルケニル部分の例として、限定されないが、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）などの化学基が挙げられる。
【００２６】
同様に、本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する、（Ｃ２〜Ｃ８）直鎖、または（Ｃ３〜Ｃ１０）分枝鎖いずれかの一価炭化水素部分を指す。かかる炭化水素アルケニル部分は、モノまたはポリ不飽和であってよく、Ｅ立体配置またはＺ立体配置で存在し得る。本発明の化合物は、全ての可能なＥ立体配置およびＺ立体配置を含むことが意味される。モノまたはポリ不飽和炭化水素アルキニル部分の例として、限定されないが、２−プロピニル、３−ペンチニルなどの化学基が挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、炭素原子３〜１０個の単環式、二環式、三環式、縮合、架橋、またはスピロの一価飽和炭化水素部分を指す。シクロアルキル部分の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルなどの化学基が挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環（単環式）でも、縮合したまたは共有結合した複数環（二環式から最高３環まで）であってもよい炭素原子最高２０個の芳香族炭素環式部分を指す。アリール部分の例として、限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどが挙げられる。好ましいアリール基はフェニルである。別の好ましいアリール基は、ナフチルである。本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環（単環式）でも、縮合したまたは共有結合した複数環（二環式から最高３環まで）であってもよい、例えば、５〜２０個の環員を有する芳香族複素環系を表す。好ましくは、ヘテロアリールは、５〜６員環である。環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子１〜４個を含有してもよく、窒素もしくはイオウ原子は、任意選択で酸化されており、または窒素原子は、任意選択で四級化されている。好ましいヘテロアリール基は、５〜１０個の環員およびＮ、ＯおよびＳから選択される同じか異なる１〜３個のへテロ原子を有する、単環式または二環式の芳香族環である。ヘテロアリール部分の例として、限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリンなどが挙げられる。
【００２９】
本明細書で指定された用語に含まれる、橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子１、２、または３個を任意選択で含有する８〜１３員の二環式または三環式系の例は、ＷがＮＲ’、ＯまたはＳであり、Ｒ’がＨまたは本明細書で記載の任意選択の置換基である以下の環系である。
【００３０】
【化３】
2009538909.tif 000005
立体化学に関して示されていないが、式Ｉの化合物には、構造のすべての立体化学形態、すなわち、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置形が含まれる。したがって、単一の立体化学異性体、ならびに本発明化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有してもよく、したがって、光学異性体およびジアステレオマーをもたらしてもよい。本発明には、かかる光学異性体およびジアステレオマー；およびラセミおよび分割で、鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；およびＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、ならびに医薬として許容可能なそれらの塩が含まれる。立体異性体が好ましい場合、一部の実施形態では、対応するエナンチオマーを実質的に含まない立体異性体を提供し得る。したがって、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーとは、分離技法を介して単離もしくは分離された、または対応するエナンチオマーが存在しないように調製された化合物を指す。本明細書で使用される「実質的に含まない」とは、その化合物が、有意に大きな割合、好ましくは、約５０％未満、より好ましくは、約７５％未満、さらにより好ましくは、約９０％未満の１種の立体異性体から作製されていることを意味する。
【００３１】
本明細書で図示された式Ｉの構造はまた、１つまたは複数の同位体的に富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素もしくは三重水素で置換、または炭素を１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素で置換したことを除いては本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３２】
本発明の化合物は、当技術分野で認められた手順を使用して、塩、特に医薬として許容可能な塩に転換し得る。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩などの金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム塩、あるいは、アンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジ、もしくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジ、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジ、もしくはトリエタノールアミンなどの有機アミンとの塩である。内部塩がさらに形成されてもよい。本明細書で使用される「医薬として許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物が塩基部分を含有する場合、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および類似の周知の許容可能な酸などの有機および無機酸から誘導される塩を指す。
【００３３】
本発明の化合物として、一般に、本発明の化合物の官能基性誘導体であり、発明の活性部分にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に転換されるエステル、カーバメート、または他の従来のプロドラッグ形態が挙げられる。したがって、本発明の方法は、式Ｉの化合物、または具体的に開示されていないが、投与されると式Ｉの化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで転換される化合物を用いて上記した多様な状態を治療することを包含する。
【００３４】
有利には、本発明はまた、Ｒ２がＨ以外である式Ｉの化合物（Ｉａ）を調製するための好都合で有効な方法であって、式ＩＩの化合物を、任意選択で溶媒の存在下で、少なくとも２モル当量の酸化剤と反応させることによって式Ｉａの化合物を得る工程を含む方法を提供する。この方法は、流れ図Ｉで以下に示され、Ｒ２はＨ以外である。
【００３５】
流れ図Ｉ
【００３６】
【化４】
2009538909.tif 000006
本発明のプロセスにおける使用に適した酸化剤には、ペルオキシモノ硫酸カリウム、過酢酸、ｍ‐クロロ過安息香酸、三酸化クロム、ｔ‐ブチルペルオキシド、好ましくはｍ‐クロロ過安息香酸など、またはこれらの混合物が含まれる。
【００３７】
本発明のプロセスでの使用に適した溶媒には、アルカノール（すなわち、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、水、アセトン、クロロホルム、塩化メチレンなど、またはこれらの混合物、好ましくはクロロホルムまたは塩化メチレンなどの溶剤が含まれる。
【００３８】
式ＩＩの化合物は、従来の合成方法、および必要に応じて標準的な単離法または分離法を使用して調製される場合がある。例えば、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩのアミノベンゾオキサゾールまたはアミノベンゾチアゾールとＮａＮＯ２でジアゾ化し、ジアゾ化した生成物をヨウ化カリウムと反応させて、式ＩＶのヨード化合物を得て、ＣｕＩなどのカップリング剤の存在下において式ＩＶの化合物を式Ｖのチオールとカップリングさせて、所望の式ＩＩの化合物を得る工程を順に行うことにより調製される場合がある。この反応を流れ図ＩＩに示す。
【００３９】
流れ図ＩＩ
【００４０】
【化５】
2009538909.tif 000007
ＸがＯである、式ＩＩＩの化合物（ＩＩＩａ）は、式ＶＩＩの２‐アミノフェノールを、ＣＳ２とＫＯＨなどの塩基の存在下において、またはＣｓＣｌ２とＫ２ＣＯ３の存在下において反応させて、式ＶＩＩＩのメルカプトベンゾオキサゾールまたはメルカプトベンゾチアゾール化合物を得て、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸのピペラジンと反応させて、式Ｘの化合物を得て、式Ｘの化合物を還元して所望の式ＩＩＩａの化合物を得ることにより調製される場合がある。この反応を流れ図ＩＩＩに示す。
【００４１】
流れ図ＩＩＩ
【００４２】
【化６】
2009538909.tif 000008
ＸがＳである、式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は、式ＸＩのイソチオシアン酸塩を式ＩＸのピペラジンと反応させて、式ＸＩＩのチオ尿素を得て、式ＸＩＩのチオ尿素を臭素と反応させて、式ＸＩＩＩのヨードベンゾチアゾール化合物を得て、ＣｕＩなどのカップリング剤の存在下において前記化合物ＸＩＩＩを式Ｖのチオールとカップリングさせて、所望の式ＩＩａの化合物を得ることにより調製される場合がある。この反応を流れ図ＩＩＶに示す。
【００４３】
流れ図ＩＶ
【００４４】
【化７】
2009538909.tif 000009
Ｒ２がＨである、式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、上の流れ図ＩＩＩまたはＩＶに示す反応において保護された式ＸＩＶのピペラジン化合物を使用して、保護された式ＩＩの化合物を得て、流れ図Ｉに示す前記式ＩＩの化合物を酸化し、標準的な脱保護手順を使用してＨＢｒおよび酢酸などの酸化した化合物を脱保護して、所望の式Ｉａの化合物を得ることにより調製される場合がある。この反応を流れ図Ｖに示す（Ｐは、ベンジルオキシカルボニル、ｔ‐ブトキシカルボニル、ベンジル、アセチル、または標準的な合成手順で塩基性窒素を保護することが知られる従来のいずれかの基などの保護基を表す）（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｒを参照）。
【００４５】
流れ図Ｖ
【００４６】
【化８】
2009538909.tif 000010
式Ｉｂの化合物は、従来のアルキル化法（例えば、還元アミノ化またはアルキル化剤による単純なアルキル化）を使用して、Ｒ２がＨ以外である式Ｉの化合物（Ｉａ）を得ることによりアルキル化される場合がある。この反応を流れ図ＶＩに示す（Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、Ａｃはアセチルを表す）。
【００４７】
流れ図ＶＩ
【００４８】
【化９】
2009538909.tif 000011
有利には、本発明の式Ｉの化合物は、運動、気分、人格、行動、精神医学、認知、神経変性などの障害を含めての５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響されるＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、てんかん、抑うつ症、強迫神経症、睡眠障害、神経変性障害（頭部外傷または脳卒中など）、摂食障害（拒食症または過食症など）、統合失調症、記憶喪失、薬物もしくはニコチン乱用などからの禁断に伴う障害、または過敏性腸症候群などのある種の胃腸障害の治療に有用である。したがって、本発明は、治療を必要とする患者の５−ＨＴ６受容体に関連する、またはそれによって影響される中枢神経系障害を治療するための方法であって、上記の式Ｉの化合物の治療有効量を前記患者に提供する工程を含む方法を提供する。この化合物は、経口もしくは非経口投与、またはそれを必要とする患者に対する治療剤の有効な投与であることが知られている任意の通常の仕方で提供し得る。
【００４９】
本発明によって包含された化合物または物質を提供することに関して本明細書で使用される「提供する」という用語は、そうした化合物または物質を直接に投与することか、または体内に等価量の化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することのいずれかを表す。
【００５０】
本発明の方法として、統合失調症を治療するための方法；記憶、認知および／または学習の欠陥に伴う疾患、またはアルツハイマー病または注意欠陥障害などの認知障害を治療するための方法；統合失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症などの発達障害を治療するための方法；行動障害、例えば、不安、抑うつ症、または強迫神経症を治療するための方法；パーキンソン病またはてんかんなどの動作もしくは運動障害を治療するための方法；脳卒中、または頭部外傷、またはニコチン、アルコール、または乱用される他の物質への耽溺を含めての薬物耽溺からの禁断などの神経変性障害、あるいは５−ＨＴ６受容体に伴うまたはそれに関連する任意の他のＣＮＳ疾患もしくは障害を治療するための方法が挙げられる。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、小児および成人双方における注意欠陥障害（注意欠陥多動性障害すなわちＡＤＨＤとも呼ばれるＡＤＤ）を治療するための方法を提供する。したがって、本実施形態では、本発明は、小児患者の注意欠陥障害を治療するための方法を提供する。
【００５２】
したがって、本発明は、患者、好ましくは、ヒトにおける上記のそれぞれの状態を治療するための方法であって、上記の式Ｉの化合物の治療有効量を前記患者に提供する工程を含む方法を提供する。この化合物は、経口もしくは非経口投与、またはそれを必要とする患者に対する治療剤の有効な投与であることが知られている任意の通常の仕方で提供し得る。
【００５３】
特定のＣＮＳ障害の治療において提供される治療有効量は、患者の治療される特定の条件（複数可）、サイズ、年令および応答パターン、その障害の重篤度、担当医師の判断などに従って変わり得る。一般に、１日の経口投与に対する有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、非経口投与に対する有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００５４】
実際には、本発明の化合物は、混ぜ物なしか、または１つもしくは複数の従来の医薬担体もしくは賦形剤と組み合わせた固体または液体の形態の化合物またはその前駆体を投与することによって提供される。したがって、本発明は、医薬として許容可能な担体と、上記の式Ｉの化合物の有効量とを含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物または医薬として許容可能なその塩と、１つまたは複数の医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関する。かかる組成物として、中枢神経系の疾患状況または状態を治療または制御するための医薬組成物が挙げられる。ある種の実施形態では、その組成物は、式Ｉの１つまたは複数の化合物の混合物を含む。
【００５６】
ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物または医薬として許容可能なその塩と、１つまたは複数の医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関する。かかる組成物は、許容可能な医薬手順に従って調製される。医薬として許容可能な担体は、製剤中の他の成分と相容性であり、生物学的に許容可能である担体である。
【００５７】
式Ｉの化合物は、混ぜ物なしでまたは従来の医薬担体と組み合わせて経口的にまたは非経口的に投与し得る。適用可能な固体担体として、芳香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することができる１つまたは複数の物質を挙げ得る。粉末では、担体は、微細に分割された活性成分と混合してある微細に分割された固体である。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧密される。粉末および錠剤は、好ましくは、最高９９％までの活性成分を含有する。適切な固体担体として、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００５８】
ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、小児投与に適した崩壊性錠剤製剤で提供される。
【００５９】
液体担体は、溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシル剤を調製する際に使用し得る。活性成分は、水、有機溶媒、両者の混合物、または医薬として許容可能な油もしくは脂肪など医薬として許容可能な液体担体中に溶解または懸濁させ得る。液体担体は、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、芳香剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤、浸透圧調整剤などの他の適切な医薬用添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用の液体担体の適切な例として、水（特に、上記のような添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有するもの、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含めて）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留ココナツ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与に対しては、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。殺菌した液体担体は、非経口投与向けの殺菌液体形態の組成物で使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬として許容可能な噴射剤であってよい。
【００６０】
ある種の実施形態では、組成物が小児投与に適している医薬用で液状の前記組成物が提供される。他の実施形態では、液体組成物は、シロップまたは懸濁液である。
【００６１】
殺菌溶液または懸濁液である液状医薬用組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって投与し得る。殺菌溶液はまた、静脈内に投与し得る。経口投与用の組成物は、液体または固体形態のいずれかであってよい。
【００６２】
式Ｉの化合物は、従来の座薬の形態で直腸または膣から投与し得る。経鼻または気管支内吸入または吹送による投与に対しては、式Ｉの化合物は、水溶液または部分的に水性の溶液に製剤することができ、次いで、これをアエロゾルの形態で利用し得る。式Ｉの化合物はまた、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、皮膚を経由して血流内に系統的に吸収させるための薬剤送達が可能である担体とを含有する経皮性パッチを用いて経皮的に投与し得る。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、ならびに閉塞性装置など任意の数の形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、粘性液体、または水中油もしくは油中水いずれかの半固体性乳化液であってよい。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末からなるペーストもまた適切であり得る。担体を用いたまたは用いない活性成分、または活性成分を含有するマトリックスを含有する貯留を覆う半透膜などの多様な閉塞性装置を使用することによって血流中に活性成分を放出し得る。他の閉塞性装置は、文献中で知られている。
【００６３】
好ましくは、医薬組成物は、単位用量形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳化液、顆粒または座薬としてのものである。こうした形態では、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細かく分割され；単位用量形態は、パッケージ化組成物、例えば、パッケージ化粉末、バイアル、アンプル、充填済シリンジ、または液体を含有する小袋であってよい。単位用量形態は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体であってよく、または、パッケージ形態の適切な数の任意のかかる組成物であってよい。
【００６４】
患者に提供される治療有効量の式Ｉの化合物は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状況、投与の仕方などに応じて変わることになる。治療用途では、式Ｉの化合物は、状態およびその合併症の症状を治療または少なくとも部分的に治療するのに十分な量において、状態に苦しむ患者に提供される。これを実現するのに適した量は、本明細書でこれまで記載の「治療有効量」である。特定の症例の治療において使用される用量は、担当医師によって主体的に決定されなければならない。関連する変数として、患者の特定の状態、サイズ、年令、および応答パターンが挙げられる。物質乱用の治療は、担当医師の指導下で主題の薬物投与の同じ方法に従う。一般には、出発用量は、１日当たり約５ｍｇとし、１日当たり約１５０ｍｇまで日用量を徐々に増加させることによって患者の所望の用量水準を提供する。
【００６５】
本発明はまた、５‐ＨＴ６受容体に関連するか、または５‐ＨＴ６受容体によって影響される中枢神経系障害（例えば、運動不全、気分障害、人格障害、行動障害、精神障害、認知障害、神経変性障害など、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、てんかん、うつ病、強迫性障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または脳卒中）、摂食障害（例えば、食欲不振または過食症）、精神分裂症、記憶喪失、離脱またはニコチン乱用に伴う障害など、または特定の胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群））の治療薬の製造における、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００６６】
本発明の使用には、精神分裂症；記憶欠損、認知欠損および／または学習欠損に伴う障害、あるいは認知障害（例えば、アルツハイマー病または注意欠陥障害）；発達障害（例えば、精神分裂症）；ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症など；行動障害（例えば、不安、うつ病、または強迫性障害）；動揺病または運動不全（例えば、パーキンソン病またはてんかん）；神経変性障害（例えば、脳卒中または頭部外傷）；あるいはニコチン、アルコールまたはその他の乱用物質への依存症を含めた薬物依存症からの離脱に伴う障害；あるいは５‐ＨＴ６受容体に伴うまたは関連するその他いずれかの中枢神経系疾患または障害、の治療薬の製造における、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用が含まれる。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、小児および成人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、別名として注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））の治療薬の製造における、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６８】
ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを対象とする。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語とは、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝手段（例えば、加水分解により）によって式Ｉの化合物に転換可能である化合物を意味する。多様な形態のプロドラッグが、当技術分野で周知であり、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５年）；  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、５章、１１３〜１９１頁（１９９１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ」８巻、１〜３８頁（１９９２年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、「Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、７７巻、２８５頁以下参照（１９８８年）；および  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（編）、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）で議論されているものがある。
【００６９】
より明確に理解するために、および本発明をより明確に例示することを目的として、その特定の実施例を以下に示す。以下の実施例は、単に例示するのみであり、本発明の範囲および基礎にある原理をいかなる意味においても限定するものと理解すべきではない。ＨＮＭＲという用語は、プロトン核磁気共鳴を表す。ＭＳという用語は、質量スペクトルを表す。ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃおよびＤＭＳＯという用語は、それぞれ、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびジメチルスルホキシドを表す。クロマトグラフィーはすべて、担体としてＳｉＯ２を使用して行われる。別段の指示がなければ、部数はすべて重量部である。化学式中のＣｂｚという用語は、ベンジルオキシカルボニルを表す。
【実施例】
【００７０】
（実施例１）  ４‐ベンゾオキサゾール‐２‐イル‐ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
【００７１】
【化１０】
2009538909.tif 000012
２‐クロロベンゾオキサゾール（１．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、１‐ピペラジンカルボン酸ベンジル（１．４３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解した混合物を、１００℃にて一晩撹拌して、冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせて、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空濃縮して、表題化合物（１．７０ｇ、７７％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。
【００７２】
（実施例２）  ４‐（５‐ヨードベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
【００７３】
【化１１】
2009538909.tif 000013
４‐ベンゾオキサゾール‐２‐イル‐ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と一塩化ヨウ素（０．２６５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を酢酸（４．９４ｍＬ）に溶解した混合物を、６０℃にて一晩撹拌して、冷却し、真空濃縮して、表題化合物を得た後、これをさらに精製せずに実施例３で使用した。
【００７４】
（実施例３）  ４‐［５（１‐ナフチルスルファニル）ベンゾオキサゾール‐２‐イル］ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
【００７５】
【化１２】
2009538909.tif 000014
実施例２で調製した４‐（５‐ヨードベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（理論値１．４８ｍｍｏｌ）と、１‐ナフタレンチオール（０．２３７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．０４２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．４０９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をイソプロパノールに溶解した混合物を、９０℃にて一晩加熱して、２０％のＭｅＯＨ‐ＣＨ２Ｃｌ２溶液で希釈し、シリカゲルパッドでろ過し、このろ液を乾燥濃縮した。得られた残留物を、５％のＭｅＯＨ‐ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用したクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、４‐ベンゾオキサゾール‐２‐イル‐ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルからの全収率３１％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。
【００７６】
（実施例４）  ４‐［５‐（１‐ナフチルスルホニル）ベンゾオキサゾール‐２‐イル］ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
【００７７】
【化１３】
2009538909.tif 000015
４‐［５‐（１‐ナフチルスルファニル）ベンゾオキサゾール‐２‐イル］ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（０．１１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（０．０９６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３に溶解した混合物を、室温にて３時間撹拌して、真空濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用したクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、１００％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。
【００７８】
（実施例５）  ５‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐ベンゾオキサゾールジヒドロクロリドの調製
【００７９】
【化１４】
2009538909.tif 000016
４‐［５‐（１‐ナフチルスルホニル）ベンゾオキサゾール‐２‐イル］ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（０．１１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を３３重量％のＨＢｒ‐ＨＯＡｃ溶液（１．３ｍＬ）に溶解した溶液を、室温にて４０分間撹拌して、Ｅｔ２Ｏで希釈した。沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、Ｇｉｌｓｏｎの逆相ＨＰＬＣにより精製した。精製物をＨＣｌ‐エーテル溶液で処理し、室温にて５分間撹拌して、乾燥濃縮し、表題化合物（６０ｍｇ、６８％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３９４  （ＭＨ＋）。
【００８０】
（実施例６）  ４‐ニトロ‐３Ｈ‐ベンゾオキサゾール‐２‐チオンの調製
【００８１】
【化１５】
2009538909.tif 000017
ＫＯＨ（３．３１ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨと水に溶解した溶液を、二硫化炭素（１０．４ｇ、１３６．３ｍｍｏｌ）で処理した後、２‐アミノ‐３‐ニトロフェノール（７．００ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流温度にて一晩加熱し、冷却し、濃縮し、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ろ過した。ろ過ケークを水で洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物（７．０ｇ、７９％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。
【００８２】
（実施例７）  ４‐（４‐ニトロベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
【００８３】
【化１６】
2009538909.tif 000018
４‐ニトロ‐３Ｈ‐ベンゾオキサゾール‐２‐チオン（７．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）と１‐ピペラジンカルボン酸ベンジル（１５．７２ｇ、７１．３６ｍｍｏｌ）をキシレンに溶解した混合物を還流温度にて一晩加熱し、冷却し、真空濃縮して、表題化合物を得た後、これをさらに精製せずに実施例８で使用した。
【００８４】
（実施例８）  ４‐（４‐アミノベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
【００８５】
【化１７】
2009538909.tif 000019
実施例７で得た４‐（４‐ニトロベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（理論値３５．７ｍｍｏｌ）と、ＳｎＣｌ２（４０．２５ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）と、濃ＨＣｌ溶液（４．４６ｍＬ）をＥｔＯＨに溶解した混合物を、７０℃にて一晩加熱し、冷却し、２０％ＭｅＯＨ‐ＣＨ２Ｃｌ２溶液で希釈して、ＮａＯＨでｐＨ８〜１０に中和し、ＣＨＣｌ３で抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、１〜５％ＭｅＯＨ‐ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用したクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．０ｇ、４‐ニトロ‐３Ｈ‐ベンゾオキサゾール‐２‐チオンからの全収率２４％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。
【００８６】
（実施例９）  ４‐（４‐ヨードベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
【００８７】
【化１８】
2009538909.tif 000020
ＮａＮＯ２（０．８８１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＨＣｌ（３１ｍＬ）とＭｅＯＨ（６２ｍＬ）に溶解した０℃の混合物に、４‐（４‐アミノベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（３．００ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を滴加し、３０分間撹拌して、ＫＩ（３．５３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、室温にてさらに３０分撹拌した後、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、１〜３％のＭｅＯＨ‐ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用したクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．０５ｇ、５２％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。
【００８８】
（実施例１０）  ４‐［４‐（１‐ナフチルスルファニル）ベンゾオキサゾール‐２‐イル］ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
【００８９】
【化１９】
2009538909.tif 000021
４‐（４‐ヨードベンゾオキサゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（０．８０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と、１‐ナフチルチオール（０．２７６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．０６６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、エチレングリコール（０．２１４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．４７７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をイソプロパノールに溶解した混合物を、９０℃にて一晩加熱し、冷却し、２０％のＭｅＯＨ‐ＣＨ２Ｃｌ２溶液で希釈し、シリカゲルパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、１〜３％のＭｅＯＨ‐ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用したクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．８５６ｇ、９３％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。
【００９０】
（実施例１１）  ４‐［４（１‐ナフチルスルホニル）ベンゾオキサゾール‐２‐イル］ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
【００９１】
【化２０】
2009538909.tif 000022
４‐［４‐（１‐ナフチルスルファニル）ベンゾオキサゾール‐２‐イル］ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（０．２９７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（０．３１１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３に溶解した混合物を、室温にて３０分間撹拌し、真空濃縮して、表題化合物を得た後、これをさらに精製せずに実施例１２で使用した。
【００９２】
（実施例１２）  ４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐ベンゾオキサゾールジヒドロクロリドの調製
【００９３】
【化２１】
2009538909.tif 000023
実施例１１で得た４‐［４‐（１‐ナフチルスルホニル）ベンゾオキサゾール‐２‐イル］ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（理論値０．６０ｍｍｏｌ）を３３重量％のＨＢｒ‐ＨＯＡｃ溶液（１．３ｍＬ）に溶解した溶液を、室温にて４０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ろ過した。ろ過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、Ｇｉｌｓｏｎの逆相ＨＰＬＣにより精製した。精製物をＨＣｌ‐エーテル溶液で処理し、室温にて５分間撹拌し、濃縮乾燥させて、表題化合物（５８ｍｇ、４‐［４‐（１‐ナフチルスルファニル）ベンゾオキサゾール‐２‐イル］ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルからの全収率２１％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３９４  （ＭＨ＋）。
【００９４】
（実施例１３〜２１）  ４‐（アリールスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐ベンゾオキサゾールジヒドロクロリド化合物の調製
【００９５】
【化２２】
2009538909.tif 000024
実施例１０、１１および１２に記載したのと基本的に同じ手順にて、手順１で所望のチオール（Ｒ１ＳＨ）を使用し、表Ｉに示す化合物を得た後、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって同定した。
【００９６】
【化２３】
2009538909.tif 000025
（実施例２２）  ２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）ベンゾオキサゾールジヒドロクロリドの調製
【００９７】
【化２４】
2009538909.tif 000026
４‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐ベンゾオキサゾール（０．０５０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メチル（０．０１８ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．０１７ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した混合物を、室温にて一晩撹拌し、濃縮して、Ｇｉｌｓｏｎの逆相ＨＰＬＣにより精製した。精製物をＨＣｌ‐エーテル溶液で処理し、室温にて５分間撹拌し、乾燥濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、３３％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４０８  （ＭＨ＋）。
【００９８】
（実施例２３）  ２‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）ベンゾオキサゾールジヒドロクロリドの調製
【００９９】
【化２５】
2009538909.tif 000027
４‐（１‐ナフチルスルホニル‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐ベンゾオキサゾール（０．０７０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、アセトアルデヒド（０．０１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、酢酸（０．０２１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１，２‐ジクロロエタンに溶解した混合物を、室温にて一晩撹拌し、２０％のＭｅＯＨ‐ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５％のＮＨ４ＯＨを含む）で希釈し、シリカゲルパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎの逆相ＨＰＬＣにより精製した。精製物をＨＣｌ‐エーテル溶液で処理し、室温にて５分間撹拌し、乾燥濃縮して、表題化合物（１７ｍｇ、１９％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４２２  （ＭＨ＋）。
【０１００】
（実施例２４〜３１）  ２‐（４‐アルキルピペラジン‐１‐イル）‐４‐（１‐ナフチルスルホニル）ベンゾオキサゾールジヒドロクロリド化合物の調製
【０１０１】
【化２６】
2009538909.tif 000028
実施例２３に記載したのと基本的に同じ手順にて、適切なアルデヒド、Ｒ‐ＣＨＯ、またはシクロアルキルケトンを使用し、表ＩＩに示す化合物を得て、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって同定した。
【０１０２】
【化２７】
2009538909.tif 000029
（実施例３２）  ２，６‐ジアミノフェノールの調製
【０１０３】
【化２８】
2009538909.tif 000030
２，６‐ジニトロフェノール（２．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解した混合物を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）の存在下において一晩振とうし、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、８９％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。
【０１０４】
（実施例３３）  ７‐アミノ‐３Ｈ‐ベンゾオキサゾール‐２‐チオンの調製
【０１０５】
【化２９】
2009538909.tif 000031
ＫＯＨ（０．８７５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１４．３ｍＬ）と水（２．６ｍＬ）に溶解した溶液を、二硫化炭素（０．８２８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）で処理した後、２，６‐ジアミノフェノール（１．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流温度にて３時間加熱し、濃縮し、１ＭのＨＣｌでｐＨ７の中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物（０．９０ｇ、４５％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。
【０１０６】
（実施例３４）  ７‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐ベンゾオキサゾールジヒドロクロリドの調製
【０１０７】
【化３０】
2009538909.tif 000032
実施例７、９、１０、１１および１２に記載したのと同じ手順にて、出発原料として７‐アミノ‐３Ｈ‐ベンゾオキサゾール‐２‐チオンを使用し、表題化合物を得て、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって同定した。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３９４  （ＭＨ＋）。
【０１０８】
（実施例３５）  ６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イル‐ベンゾオキサゾールジヒドロクロリドの調製
【０１０９】
【化３１】
2009538909.tif 000033
実施例６、７、８、９、１０、１１および１２に記載したのと同じ手順で、出発原料として２‐アミノ‐５‐ニトロフェノールを使用し、表題化合物を得て、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって同定した。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３９４  （ＭＨ＋）。
【０１１０】
（実施例３６）  ２‐クロロ‐６‐ニトロベンゾチアゾールの調製
【０１１１】
【化３２】
2009538909.tif 000034
ＮａＮＯ２（３．１８ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の水溶液を、２‐アミノ‐６‐ニトロベンゾチアゾール（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）‐８５％Ｈ３ＰＯ４溶液に０℃にて３０分間かけて緩徐に添加した。反応溶液を１時間撹拌して、ＣｕＳＯ４（７．６１ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）とＮａＣｌ（１３．５ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の水溶液に３０分間かけて少しずつ添加した。得られた懸濁液を室温に暖め、ガスの発生が停止するまで撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥濃縮し、表題化合物（３．１５ｇ、９５％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。
【０１１２】
（実施例３７）  ４‐（６‐ニトロベンゾチアゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０１１３】
【化３３】
2009538909.tif 000035
２‐クロロ‐６‐ニトロベンゾチアゾール（１．００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）と、１‐ピペラジンカルボン酸ベンジル（１．０３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ３（０．７８３ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解した混合物を、還流温度にて２時間加熱し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空濃縮し、表題化合物（１．１３ｇ、６１％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。
【０１１４】
（実施例３８）  ４‐（６‐アミノベンゾチアゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０１１５】
【化３４】
2009538909.tif 000036
４‐（６‐ニトロベンゾチアゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（１．１３ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）と、ＳｎＣｌ２（２．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）と、濃ＨＣｌ（０．３５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解した混合物を、７０℃にて一晩加熱し、水で希釈し、１ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をシリカゲルパッドでろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物（０．８０ｇ、７７％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。
【０１１６】
（実施例３９）  ４‐（６‐ヨードベンゾチアゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０１１７】
【化３５】
2009538909.tif 000037
１ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（１６ｍＬ）溶液を、０℃にてＮａＮＯ２（０．２２４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）で処理した後、４‐（６‐アミノベンゾチアゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（８．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解した溶液を緩徐に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＫＩ（０．９０１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、さらに３０分間撹拌し、濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空濃縮し、表題化合物（０．７４ｇ、７１％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。
【０１１８】
（実施例４０）  ４‐［６‐（１‐ナフチルスルファニル）ベンゾチアゾール‐２‐イル］ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０１１９】
【化３６】
2009538909.tif 000038
４‐（６‐ヨードベンゾチアゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（０．３７０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と、１‐ナフタレンチオール（０．１２４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．０１５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．２１３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をイソプロパノールに溶解した混合物を、９０℃にて一晩加熱し、２５℃に冷却し、２０％のＭｅＯＨ‐ＣＨ２Ｃｌ２溶液で希釈し、シリカゲルパッドでろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を得た後、これをさらに精製せずに実施例４１で使用した。
【０１２０】
（実施例４１）  ６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２‐ピペラジン‐１‐イルベンゾチアゾールジヒドロクロリドの調製
【０１２１】
【化３７】
2009538909.tif 000039
実施例４０で得た４‐［６‐（１‐ナフチルスルファニル）ベンゾチアゾール‐２‐イル］ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（理論値０．７７ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（０．３９９ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３に溶解した混合物を、室温にて２時間撹拌し、真空濃縮した。得られた残留物を３３重量％のＨＢｒ‐ＨＯＡｃ溶液（３．９ｍＬ）に溶解し、室温にて４０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ろ過した。ろ過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄して、Ｇｉｌｓｏｎの逆相ＨＰＬＣにより精製した。精製物をＨＣｌのエーテル溶液で処理し、５分間撹拌して、乾燥濃縮し、表題化合物（３１５ｍｇ、４‐（６‐ヨードベンゾチアゾール‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステルからの全収率８５％）を得た後、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析によって特性評価した。ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４１０  （ＭＨ＋）。
【０１２２】
（実施例４２）  試験化合物の５‐ＨＴ６結合親和性の評価
セロトニン５‐ＨＴ６受容体に対する試験化合物の親和性を、次の方法で評価した。ヒトクローン化５‐ＨＴ６受容体を発現した培養Ｈｅｌａ細胞を収集し、低速（１，０００×ｇ）で１０．０分間遠心分離して、培地を除去した。収集した細胞を２分の１体積の新しい生理的リン酸緩衝生理食塩水溶液に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離した。この操作を繰り返し行った。収集した細胞を１０倍体積の５０ｍＭトリス‐ＨＣｌ（ｐＨ７．４）と０．５ｍＭ  ＥＤＴＡでホモジナイズした。ホモジネートを４０，０００×ｇで３０．０分間遠心分離し、沈殿物を収集した。得られたペレットを１０倍体積のトリス‐ＨＣｌ緩衝液に再度懸濁し、同じ速度で再度遠心分離した。最終ペレットを少量のトリス‐ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、組織のタンパク質含有量を１０〜２５μＬ容量のアリコートで測定した。Ｌｏｗｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５（１９５１）に記載の方法に従って、ウシ血清アルブミンをタンパク質測定の基準物質として使用した。懸濁した細胞膜の容量は、組織タンパク質濃度が１．０ｍｇ／ｍＬの懸濁液が得られるように調整した。次回以降の結合試験で使用するまで、調製した細胞膜懸濁液（１０倍濃縮）を１．０ｍＬ容量ずつ等分し、−７０℃にて保存した。
【０１２３】
結合試験は、９６ウェルマイクロタイタープレートの形式で総容量２００μＬについて行った。以下の混合物を各ウェルに添加した：１０．０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス‐ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で調製したインキュベーションバッファー８０．０μＬと、２０μＬの［３Ｈ］‐ＬＳＤ（比放射能８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅより入手）の混合物３．０ｎＭ。ヒトセロトニン５‐ＨＴ６受容体における［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数ＫＤは、［３Ｈ］ＬＳＤの濃度を増加させた飽和結合による測定で２．９ｎｍであった。反応は組織懸濁液１００．０μＬを最後に添加することによって開始した。非特異的結合は１０．０μＭのメチオテピンの存在下において測定した。試験化合物を２０．０μＬの容量で添加した。
【０１２４】
室温暗所にて１２０分間反応させたところで、結合したリガンド‐受容体複合体をＰａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを備えた９６ウェルのユニフィルターでろ過除去した。フィルターディスクに残った結合複合体を風乾させて、浅いウェルそれぞれにＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）‐２０シンチラントを４０．０μＬずつ添加した後、６つの光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で放射活性を測定した。ユニフィルタープレートをヒートシールし、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）にて３１．０％のトリチウム効率で計数した。
【０１２５】
全放射活性結合量が１０．０μＭの非標識メチオテピンの存在下における結合量よりも少なかったことから、５‐ＨＴ６受容体に対する特異的結合が明らかになった。種々の試験化合物の存在下における結合は、試験化合物の非存在下における特異的結合の割合として表した。この結果を、試験化合物のｌｏｇ結合量（％）とｌｏｇ濃度の関数でグラフ化した。コンピュータ支援プログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）によるデータポイントの非線形回帰分析により、試験化合物のＩＣ５０とＫｉ値を９５％の信頼限界で算出した。データポイントの線形回帰線をグラフ化し、このグラフから、以下の式をもとにＩＣ５０値を決定し、Ｋｉ値を決定した：
【０１２６】
【化３８】
2009538909.tif 000040
（式中、Ｌは、使用した放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、受容体に対するリガンドの解離定数であり、いずれもｎＭ単位で表す）。
【０１２７】
本アッセイを使用して、以下のＫｉ値を決定した。そのデータを以下の表ＩＩＩに示す。
【０１２８】
【化３９】
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【国際調査報告】
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