(57)【要約】  本発明は、チャネル活性化プロテアーゼを調節するために有用な式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体および医薬組成物および、これに限定するものではないが、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−1)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼを含むチャネル活性化プロテアーゼに関連する病状を処置、改善または予防するためにこの化合物を使用する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
2009538327.tif 000147
[式中、
Ｊは、５〜１２員の単環または縮合炭素環、アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ１は、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または５〜７員窒素含有非芳香性ヘテロ環であり；
Ｗ−Ｒ２は、環Ａ上の何れかの位置にある置換基であり；
Ｗは、−Ｏ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−、−ＳＯ２(ＣＲ２)ｋ−または−ＯＣ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ８、−ＣＲ１０=ＣＲ１０−Ｒ８、または
【化２】
2009538327.tif 000148
であり、ここに、環Ｅは、所望により置換されていてもよい５〜７員の単環または縮合炭素環またはヘテロ環であるか；または
Ｗ−Ｒ２は一緒になってＣ１−６アルキル、５〜７員アリールまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７を形成し；
Ｙは、ＳＯ２Ｒ３、−(ＣＯ)−ＮＲ−Ｒ３、−(ＣＯ)−Ｏ−Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＲ１０＝ＣＲ１０−Ｒ８、−ＣＲ[(ＣＲ２)l−Ｒ８]２、Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ９、ＮＲ６Ｒ７、
【化３】
2009538327.tif 000149
、または所望により置換されていてもよい５〜７員環の炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲ４はＹと共に、所望により置換されていてもよい５〜１２員非芳香性ヘテロ環を形成し；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＲ９またはＲ９であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であるか；またはＲ６およびＲ７はＮと共に、所望により置換されていてもよい５〜７員の単環または縮合ヘテロ環を形成してもよく；
Ｘ、Ｒ８およびＲ９は独立に、所望により置換されていてもよい５〜７員炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲ９は、ＨまたはＣ１−６アルキルであってもよく；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、ここに、各炭素は、所望により置換されていてもよくまたはＮＲ、ＯまたはＳに交換されていてもよく；
ｉは、０〜１であり；
ｋ、ｌおよびｍは、独立に０〜６であり；
ｎは、１〜６であり；そして
ｐは、０〜３である]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、−(ＣＨ２)ｌ−ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｌ−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２または−(ＣＨ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２ＮＨ２であって、ここに各ｌが０〜１であるか；またはＲ１がピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが−Ｏ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−、−ＳＯ２(ＣＲ２)ｋ−または−ＯＣ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−であり；そしてｋが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、所望により置換されていてもよいフェニル、チエニル、Ｃ５−７シクロアルキル、フラニル、ピペリジニル、メチレンシクロヘキシル、
【化４】
2009538327.tif 000150
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＳＯ２Ｒ３、−(ＣＯ)−ＮＨ−Ｒ３または−(ＣＯ)−Ｏ−Ｒ３であり；このＲ３がＣ１−６アルキル、−(ＣＲ２)ｌ−シクロプロピルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であって、ここにＲ８が所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ２、または所望により置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、ピペリジニル、Ｃ５−７シクロアルキル、シクロヘキサノール、イミダゾリル、チエニル、
【化５】
2009538327.tif 000151
であるか；またはＲ４がＹと共に所望により置換されていてもよいピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはテトラヒドロナフタレニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
−Ｊ−(Ｒ５)ｐが一緒になって式：
【化６】
2009538327.tif 000152
[式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４は、独立にＮ、ＣＨであるか、またはＲ５に結合している時にはＣであり；
Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は、独立にＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＨであるか、またはＲ５に結合している時にはＣであり；
ｐは、０〜１であり；そして
Ｒ５は、ハロまたはＣ１−６アルキルである]
で示される基を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が所望により置換されていてもよいフェニル、Ｃ５−７シクロアルキル、ピペリジニル、シクロヘキサノール、イミダゾリル、チエニル、フラニル、
【化７】
2009538327.tif 000153
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｉが１であり；Ｘが所望により置換されていてもよいシクロヘキシル、フェニルまたはピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｊがベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が式(２Ａ)または(２Ｂ)：
【化８】
2009538327.tif 000154
[式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、ＮＨ２、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２または−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２であり；
Ｗは、−Ｏ(ＣＨ２)ｋ−または−Ｓ(Ｏ)(ＣＨ２)ｋ−であり、
Ｒ2は、所望により置換されていてもよいフェニルであるか、または
Ｗ−Ｒ２が一緒になってＣ１−6アルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルを形成し；
Ｙは、ＳＯ２Ｒ３または−(ＣＯ)−Ｏ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｌ−シクロプロピルまたは−(ＣＨ２)ｌ−Ｒ８であり、ここにＲ８は、所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４は、所望により置換されていてもよい、フェニル、ピペリジニル、Ｃ５−７シクロアルキル、シクロヘキサノール、イミダゾリル、チエニル、
【化９】
2009538327.tif 000155
であり；
ｉおよびｐは、０であり；
ｋは、１であり；
ｌは、０〜１であり；そして
ｍおよびｎは、独立に１〜４である]
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がピペリジニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が式(３Ａ)または(３Ｂ)：
【化１０】
2009538327.tif 000156
[式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立にＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であるか、または
Ｒ６とＲ７はＮと一緒になって、所望により置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニルまたはジアゼパニルを形成し；
Ｒ８は、所望により置換されていてもよい、フェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはチエニルであり；そして
ｉおよびｐは０である]
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１の化合物の治療的有効量と医薬的に許容される添加剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
治療的有効量の請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩または医薬組成物を必要とするシステムまたは対象に投与して、チャネル活性化プロテアーゼを調節することを含む、チャネル活性化プロテアーゼを調節する方法。
【請求項１６】
チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ-１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩または医薬組成物を、細胞、または器官系、またはヒトまたは動物対象に投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
細胞が気管支上皮細胞である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
この処置が必要なシステムまたは対象に有効量の請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩または医薬組成物、および、所望により第二の治療剤との組み合わせであってもよいものを投与して、その病状を処置することを含む、チャネル活性化プロテアーゼが介在する病状を改善する方法。
【請求項２１】
チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−1)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
病状が、イオン輸送上皮を通過する液体の移動または呼吸器官における粘液および喀痰の蓄積、またはその組み合わせに関連している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
病状が、嚢胞性繊維症、原発性毛様体運動障害、肺癌、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息または呼吸器官感染症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
第二の治療剤が、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮａｓｅである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩または医薬組成物、およびその所望により第二の治療剤との組合せであってもよいものの、チャネル活性化プロテアーゼを調節するための、使用。
【請求項２７】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩または医薬組成物、およびその所望により第二の治療剤との組み合わせであってもよいものの、チャネル活性化プロテアーゼが介在する病状を処置するための薬剤の製造における、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は２００６年５月２３日出願の米国仮出願第６０／８０２９８３号および２００６年１１月２２日出願の米国仮出願第６０／８６０６０４号の利益を享受するものである。両出願はいずれもその全体を引用して本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は一般的にはチャネル活性化プロテアーゼ(ＣＡＰ)阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
技術的背景
プロスタシンは多種の哺乳類組織に存在するトリプシン様セリンプロテアーゼの一つである。これは細胞の細胞外膜上に発現される膜結合プロテアーゼの一つであるが、例えば精液、尿および気管表面液のような体液中に分泌されることもある。プロスタシン(ＰＲＳＳ８)は、例えばマトリプターゼ、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１、カテプシンＡ、および好中球エラスターゼのようなプロテアーゼと共に、アミロリド感受性上皮のナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)の活性を刺激できる。これらの酵素を阻害することは上皮のイオン輸送に変化を起し、それ故、上皮の膜を経由する体液の恒常性に変化を起しうる。例えば、腎臓におけるＣＡＰ阻害は利尿を促進すると考えられるが、一方では気管におけるＣＡＰ阻害は肺における粘液および痰のクリアランスを促進する。それ故、腎臓におけるＣＡＰの阻害で、高血圧の処置に治療の目的で使用できよう。気管でのＣＡＰ阻害は呼吸分泌物の停滞を防止し、そうしないと二次的細菌感染症を起こすおそれがある。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の開示
本発明は、化合物、その医薬組成物およびチャネル活性化プロテアーゼ(ＣＡＰ)を調節するためにこの化合物を使用する方法を提供する。例えば、本発明の化合物および組成物は、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、および好中球エラスターゼを調節するために使用できる。
【０００５】
一側面では、本発明は式(１)：
【化１】
2009538327.tif 000002
[式中、
Ｊは、５〜１２員の単環または縮合炭素環、アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳ含むヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ１は、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または、５〜７員窒素含有非芳香性ヘテロ環であり；
Ｗ−Ｒ２は、環Ａ上の何れかの位置での置換基であり；
Ｗは、−Ｏ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−、−ＳＯ2(ＣＲ２)ｋ−または−ＯＣ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ８、−ＣＲ１０＝ＣＲ１０−Ｒ８、または
【化２】
2009538327.tif 000003
であり、ここに環Ｅは所望により置換されていてもよい５〜７員の単環または縮合炭素環またはヘテロ環であるか；またはＷ−Ｒ２が一緒になってＣ１−６アルキル、５〜７員アリールまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７を形成し；
Ｙは、ＳＯ２Ｒ３、−(ＣＯ)−ＮＲ−Ｒ３、−(ＣＯ)−Ｏ−Ｒ３、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−6アルケニル、Ｃ２−6アルキニル、−(ＣＲ2)ｌ−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−6アルケニル、−ＣＲ１０＝ＣＲ１０−Ｒ８、−ＣＲ[(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８]２、Ｃ２−6アルキニル、−Ｏ−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ９、ＮＲ６Ｒ７、
【化３】
2009538327.tif 000004
、または所望により置換されていてもよい５〜７員炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲ４はＹと一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜１２員非芳香性ヘテロ環を形成し；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＲ９またはＲ９であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは、−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であるか；またはＲ６およびＲ７はＮと一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜７員の単環または縮合ヘテロ環を形成していてもよく；
Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、独立に所望により置換されていてもよい５〜７員炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲ９は、ＨまたはＣ１−６アルキルであってもよく；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒは、Ｈ、Ｃ1−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであって、ここにその炭素は所望により置換されていてもよく、またはＮＲ、ＯまたはＳに交換されていてもよく；
ｉは、０〜１であり；
ｋ、ｌおよびｍは独立に０〜６であり；
ｎは、１〜６であり；そして
ｐは、０〜３である]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物および立体異性体を提供する。
【０００６】
式(１)で示される化合物において、Ｒ２は、所望により置換されていてもよいフェニル、チエニル、Ｃ５−７シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、フラニル、ピペリジニル、メチレンシクロヘキシル、
【化４】
2009538327.tif 000005
である。例えば、Ｒ２置換基は、所望によりハロ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｏ−(ＣＨ２)０−４−Ｒ９で置換されていてもよい。
【０００７】
一つの態様では、本発明は、式(２Ａ)または(２Ｂ)：
【化５】
2009538327.tif 000006
[式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、ＮＨ２、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２または−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２であり；
Ｗは、−Ｏ(ＣＨ２)ｋ−または−Ｓ(Ｏ)(ＣＨ２)ｋ−であり；
Ｒ２は、所望により置換されていてもよいフェニルであるか、またはＷ−Ｒ２は一緒になってＣ１−６アルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルを形成し；
Ｙは、ＳＯ２Ｒ３または−(ＣＯ)−Ｏ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｌ−シクロプロピルまたは−(ＣＨ２)ｌ−Ｒ８であり、ここにＲ８は、所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４は、所望により置換されていてもよい、フェニル、ピペリジニル、Ｃ５−７シクロアルキル、シクロヘキサノール、イミダゾリル、チエニル、
【化６】
2009538327.tif 000007
であり；
ｉおよびｐは、０であり；
ｋは、１であり；
ｌは、０〜１であり；そして
ｍおよびｎは、独立に１〜４である]
で示される化合物を提供する。
【０００８】
ある例では、本化合物は式(２Ａ)または(２Ｂ)で表され、Ｒ４は、ピペリジニルである。他の例では、ＺはＯである。
【０００９】
式(２Ａ)または(２Ｂ)で示される化合物で、Ｒ２がフェニルであるか、Ｗ−Ｒ２が一緒になってフェニルを形成するときには、各フェニルは、所望によりハロで置換されていてもよい。
【００１０】
式(１)、(２Ａ)および(２Ｂ)で示される化合物では、Ｗは、−Ｏ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−、−ＳＯ２(ＣＲ２)ｋ−または−ＯＣ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−であってもよく；およびｋは１である。
【００１１】
他の態様では、本発明は式(３Ａ)または(３Ｂ)：
【化７】
2009538327.tif 000008
[式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立にＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であるかまたはＲ６およびＲ７は、Ｎと一緒になって所望により置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニルまたはジアゼパニルを形成し；
Ｒ８は所望により置換されていてもよいフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはチエニルであり；そして
ｉおよびｐは０である]
で示される化合物を提供する。
【００１２】
式(３Ａ)または(３Ｂ)で示されるある化合物中で、置換されていてもよい置換基の各々は、ＮＲ９２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＲ２)ｌ−ＣＯＲ９、−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ９、−(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２Ｒ９または−ＮＲＳＯ２Ｒ９で置換されていてもよく、ここに、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または所望により置換されていてもよい炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールである。例えば、Ｒ９は、フェニル、フラニル、テトラヒドロフラニルまたはチエニルであってもよく、その各々は前記置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
本発明の化合物では、Ｒ１は、−(ＣＨ２)ｌ−ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｌ−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２または−(ＣＨ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２ＮＨ２であってもよく、ここに、各ｌは０〜１であり；またはＲ１はピペリジニルである。ある例では(ＣＲ２)の各Ｒ基はＨである。
【００１４】
本発明の化合物では、Ｙは、ＳＯ２Ｒ３、−(ＣＯ)−ＮＨ−Ｒ３または−(ＣＯ)−Ｏ−Ｒ３であってもよく；Ｒ３はＣ１−６アルキル、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび殊にシクロプロピルであって、何れも所望により置換されていてもよい)、または−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であり、ここにＲ８は所望により置換されていてもよいフェニルである。Ｒ３およびＲ８の所望の置換基は、これに限定するものではないが、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＯ−(ＣＨ２)０−４−Ｒ９を含む。
【００１５】
本発明の化合物では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ２、または所望により置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロヘキサノール、イミダゾリル、チエニル、
【化８】
2009538327.tif 000009
であってもよく；またはＲ４は、Ｙと一緒になって、所望により置換されていてもよいピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはテトラヒドロナフタレニルを形成してもよい。各所望により置換されていてもよい置換基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｒ８、Ｏ−(ＣＨ２)０−４−Ｒ９またはＣＯ２Ｒ９で置換されていてもよく、ここにＲ9はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであってもよい。
【００１６】
本発明の化合物では、J−(Ｒ５)ｐは一緒になって、式：
【化９】
2009538327.tif 000010
[式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４は、独立にＮ、ＣＨ、またはＲ５に結合するときはＣであり；
Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は、独立にＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、またはＲ５に結合するときはＣであり；
ｐは、０〜１であり；そして
Ｒ５は、ハロまたはＣ１−６アルキルである]
で示される基であってもよい。
【００１７】
本発明の化合物では、Ｊは、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルであってもよい。具体例では、Ｊはベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルである。
【００１８】
Ｒ８が置換基である本発明の化合物では、Ｒ８は、所望により置換されていてもよいフェニル、Ｃ５−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、ピペリジニル、シクロヘキサノール、イミダゾリル、チエニル、フラニル、
【化１０】
2009538327.tif 000011
であってもよい。
【００１９】
本発明の化合物では、Ｘは、シクロヘキシル、フェニルまたはピペリジニルであってもよく、その何れもが、所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、またはその組合せで置換されていてもよい。
【００２０】
他の側面では、本発明は、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物および医薬的に許容される添加剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明はまた、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または医薬組成物の治療的有効量を、それを必要とするシステムまたは対象に投与し、それによってチャネル活性化プロテアーゼを調節することを含む、該チャネル活性化プロテアーゼを調節する方法を提供する。
【００２２】
さらに別な側面では、本発明は、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、またはその医薬組成物の有効量を、所望により第二の治療剤と組み合わせて、そのような処置を必要とするシステムまたは対象に投与し、それによってこの病状を処置することを含む、チャネル活性化プロテアーゼが介在する病状を改善する方法を提供する。本発明の化合物と共に使用してもよい第二の治療剤の例には、これに限定するものではないが、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮａｓｅを含む。
【００２３】
本発明の化合物を用いて調節しうるチャネル活性化プロテアーゼの例は、これに限定するものではないがプロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ-２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ-１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡまたは好中球エラスターゼを含む。具体例では、本発明は、プロスタシンを調節する方法、またはプロスタシンが介在する病状を処置するための方法を提供する。
【００２４】
本発明の化合物を使用する前記方法では、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物を細胞または組織を含むシステムに投与してもよい。例えば、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物を、ヒトの細胞であってもよい気管支上皮細胞と接触させてもよい。他の態様では、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物をヒトまたは動物対象に投与してもよい。
【００２５】
一つの態様では、本発明はイオン輸送上皮を通過する体液の移動、または呼吸器官における粘液または喀痰の蓄積、またはその組み合わせに関する病状を改善する方法を提供する。例えば、この病状は、嚢胞性繊維症、原発性繊毛運動障害、肺癌、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息または呼吸器官感染症であってもよい。
【００２６】
さらに、本発明は、チャネル活性化プロテアーゼを調節するための(例えば、プロスタシンの阻害のための)、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または医薬的組成物、および所望により第二の治療剤との組み合わせでの使用を提供する。本発明はまた、チャネル活性化プロテアーゼが介在する病状(例えば、プロスタシンが介在する病状)を処置するための薬剤の製造における、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または医薬的組成物、および、所望により第二の治療剤との組み合わせでの使用を提供する。
【００２７】
定義
「アルキル」は、基および、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシなど他の基の構造的要素としてのものを示し、直鎖状でも分枝状であってもよい。本明細書で使用する、所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルケニルは、所望によりハロゲン化(例えば、ＣＦ３)されていてもよく、またはヘテロ原子、例えばＮＲ、ＯまたはＳ(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミン、など)で置換されていてもよい炭素１個またはそれ以上を有してもよい。
【００２８】
「アリール」は、炭素原子を含む単環または縮合二環の芳香環を示す。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチルであってもよい。「アリーレン」は、アリール基に由来する２価の残基を意味する。
【００２９】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」は、アリールについて定義した通りであるが、その環原子の一つまたはそれ以上がヘテロ原子である。ヘテロアリールの例は、これに限定するものではないが、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１.３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、などを含む。
【００３０】
本明細書で使用する「炭素環」は、炭素を含む飽和または部分不飽和の、単環、縮合二環または架橋多環を示し、これは所望により例えば＝Ｏで置換されていてもよい。炭素環の例は、これに限定するものではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノン、などを含む。
【００３１】
本明細書で使用する「ヘテロ環」は、前記炭素環について定義した通りであるが、その環原子１個またはそれ以上がヘテロ原子である。例えば、ヘテロ環はＮ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)、−Ｓ(Ｏ)２−、または−ＮＲ−を含んでいてもよいが、ここに、は水素、Ｃ１−４アルキルまたは保護基であってもよい。ヘテロ環の例は、これに限定するものではないがモルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン、１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−８−デシル、などを含む。
【００３２】
本明細書で使用する用語「同時投与」または「併用投与」などは、単一の患者に対して選択した複数の治療薬の投与を含むことを意味し、複数の薬剤が必ずしも同一の投与経路または同じ時間に投与するものではなくてもよい治療計画を含むことが意図されている。
【００３３】
本明細書で使用する用語「組み合わせ剤(併用剤)」は、複数の活性成分を混合または結合して得られる製品を示し、活性成分の固定化された組み合わせおよび固定化されない組み合わせの双方を含む。用語「固定化された組み合わせ」は、複数の活性成分、例えば、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物と併用する薬剤との双方が単一の製品または調剤の形で同時に投与されることを意味する。用語「固定化されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば、式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物と併用する薬剤との双方が、単独の患者に別々な薬剤として、同時に、一斉にまたは、特別な時間的制限なしに順次に投与され、そのような投与が各活性成分の治療的に有効な水準を患者体内にもたらすことを意味する。後者は、例えば３種またはそれ以上の活性成分を投与するカクテル療法にも適用される。
【００３４】
用語「治療的有効量」は、研究者、動物医、医者その他の臨床医が求める細胞、組織、器官、システム、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を示すであろう対象化合物の量を意味する。
【００３５】
用語、「対象化合物の投与」および／または「対象化合物を投与すること」は、処置を必要とする個体に本発明の化合物およびそのプロドラッグを提供することを意味すると理解すべきである。
【００３６】
本明細書で使用する用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、疾患および／またはその症候を改善または緩和する方法を示す。
【００３７】
用語「プロスタシン」は、ヒトのチャネル活性化プロテアーゼ(ｈＣＡＰ)；チャネル活性化プロテアーゼ−1；およびＰＲＳＳ８、ＭＥＲＰＯＰＳ ＩＤ Ｓ０１.１５９と呼ばれることもある。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明の実施態様
本発明は化合物、医薬組成物およびチャネル活性化プロテアーゼ(ＣＡＰ)を調節する目的でこの化合物を使用する方法を提供する。
【００３９】
一側面では、本発明は、式(１)：
【化１１】
2009538327.tif 000012
[式中、
Ｊは、５〜１２員の単環または縮合炭素環、アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ１は、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ２、−(ＣＲ2)ｌ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または５〜７員環の窒素含有非芳香性ヘテロ環であり；
Ｗ−Ｒ２は、Ａ環上のいずれかの位置における置換基であり、
Ｗは、−Ｏ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(ＣＲ２)ｋ−、−Ｓ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−、−ＳＯ２(ＣＲ２)ｋ−または−ＯＣ(Ｏ)(ＣＲ２)ｋ−であり；
Ｒ２は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ８、−ＣＲ１０＝ＣＲ１０−Ｒ８、または
【化１２】
2009538327.tif 000013
であり、ここに環Ｅは所望により置換されていてもよい５〜７員の単環または縮合炭素環またはヘテロ環であるか、またはＷ−Ｒ２が一緒になってＣ１−６アルキル、５〜７員環のアリールまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７を形成し；
Ｙは、ＳＯ２Ｒ３、−(ＣＯ)−ＮＲ−Ｒ３、−(ＣＯ)−Ｏ−Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＲ１０＝ＣＲ１０−Ｒ８、−ＣＲ[(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８]２、Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ9、ＮＲ６Ｒ７、
【化１３】
2009538327.tif 000014
、または所望により置換されていてもよい５〜７員環の炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲ４とＹとが一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜１２員環の非芳香性ヘテロ環を形成し；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＲ９またはＲ９であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８であるか、またはＲ６およびＲ７とＮとが一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜７員の単環または縮合ヘテロ環を形成してもよく；
Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、独立に所望により置換されていてもよい５〜７員環の炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるか、またはＲ９は、ＨまたはＣ１−６アルキルであってもよく；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；      
各Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであるが、その炭素は個々に、所望によりＮＲ、ＯまたはＳに交換されていてもよく；
ｉは、０〜１であり；
ｋ、ｌおよびｍは、独立に０〜６であり；
ｎは、１〜６であり；そして
ｐは、０〜３である]
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物および立体異性体を提供する。
【００４０】
一態様では、本発明の化合物は式(２Ａ)または(２Ｂ)：
【化１４】
2009538327.tif 000015
[式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、ＮＨ２、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２または−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２であり；
Ｗは、−Ｏ(ＣＨ２)ｋ−または−Ｓ(Ｏ)(ＣＨ２)ｋ−であり、
Ｒ２は、所望により置換されていてもよいフェニルであるか、またはＷ−Ｒ２が一緒になってＣ１−６アルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルを形成し；
Ｙは、ＳＯ２Ｒ３または−(ＣＯ)−Ｏ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｌ−シクロプロピルまたは−(ＣＨ2)ｌ−Ｒ８であり、ここにＲ８は所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４は、所望により置換されていてもよい、フェニル、ピペリジニル、Ｃ５−７シクロアルキル、シクロヘキサノール、イミダゾリル、チエニル、
【化１５】
2009538327.tif 000016
であり；
ｉおよびｐは、０であり；
ｋは、１であり；
ｌは、０〜１であり；そして
ｍおよびｎは、独立に１〜４である]
で示される。
【００４１】
別な態様では、本発明の化合物は式(３Ａ)または(３Ｂ)：
【化１６】
2009538327.tif 000017
[式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立にＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−(ＣＲ2)ｌ−Ｒ8であるか；またはＲ６およびＲ７はＮと一緒になって、所望により置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニルまたはジアゼパニルを形成し；
Ｒ８は、所望により置換されていてもよいフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはチエニルであり；そして
ｉおよびｐは、０である]
で示される。
【００４２】
ある態様では、Ｘ、Ｒ８およびＲ９は、所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルであってもよい。
【００４３】
前記各式において、Ｒ１は、ＮＲ'Ｒ”、ＮＨ−Ｃ(ＮＲ'Ｒ”)＝ＮＨ、ＮＨ−Ｃ(ＮＨＲ')＝ＮＲ”、ＮＨ−Ｃ(Ｒ')＝ＮＲ”、Ｓ−Ｃ(ＮＲ'Ｒ”)−ＮＨ、Ｓ−Ｃ(ＮＨＲ')−ＮＲ”、Ｃ(ＮＲ'Ｒ”)＝ＮＨ、Ｃ(ＮＨＲ')＝ＮＲ”またはＣＲ＝ＮＲ”であってもよく；ここにＲ'Ｒ”は同一であるか、または相異なり、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アリールアルキル、アリールであるか、または、ここにＲ'Ｒ”が窒素含有非芳香性ヘテロ環を形成する。
【００４４】
本発明の化合物および組成物は、チャネル活性化プロテアーゼを調節するために有用となろう。本発明の化合物および組成物を用いて調節できるであろうチャネル活性化プロテアーゼの例には、これに限定するものではないが、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ-２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ-１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼを含む。この発明の新規化合物にはまた、例えば上皮ナトリウムチャネルなど、イオンチャネルの活性を刺激するプロテアーゼの活性を阻害するものがあり、従ってＣＡＰ関連疾患の処置に有用であろう。
【００４５】
薬理学と有用性
本発明の化合物は、チャネル活性化プロテアーゼ、例えばトリプシン様セリンプロテアーゼ、例えばプロスタシンの活性を調節し、それ自体としてプロスタシンがその病気の病理学および／または徴候学に寄与する疾患または障害の処置に有用である。
【００４６】
チャネル活性化プロテアーゼ、例えばトリプシン様セリンプロテアーゼ、例えばプロスタシンの阻害が介在する疾患には、上皮の膜を通過する体液容量の制御に関連する疾患を含む。例えば、気管表面の体液容積は粘膜毛様体クリアランスおよび肺臓健康維持の制御に重要である。チャネル活性化プロテアーゼの阻害は気管上皮の粘膜側における液体の蓄積を促進し、それによって粘膜クリアランスを促進して呼吸器官(肺の気管を含む)の粘液および喀痰の蓄積を予防する。そのような疾患には呼吸器疾患、例えば嚢胞性繊維症、原発性繊毛体運動障害、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染症(急性および慢性の；ウイルス性および細菌性)および肺癌を含む。チャネル活性化プロテアーゼの阻害が介在する疾患には、上皮を通過する液体の異常な制御に関連する呼吸器疾患以外の病気、おそらく表面上の保護性表面液の異常な生理学が関与する、例えば口腔乾燥症(口渇)または角結膜炎(ドライアイ)も含む。さらに腎臓におけるＥＮａＣのＣＡＰ制御を用いて利尿を促進して血圧降下を誘導できるであろう。
【００４７】
慢性閉塞性肺疾患には、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫、ならびに他種薬剤療法、特に薬剤吸入療法に伴う気管過反応性の憎悪、を含む。本発明はまた、病気の型または病因に拘らず例えば、急性、アルキン酸由来性、カタル性、クループ性、慢性または腐敗性気管支炎を含む気管支炎の処置に適用できる。
【００４８】
本発明の化合物は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息、軽症喘息、中等度喘息、重症喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染症誘発性喘息を含み、これに限定されない喘息の処置に使用できる。喘息の処置はまた、例えば、ゼーゼー言う症状を示し、医学的に興味ある確立された患者のカテゴリーであり、今ではしばしば初期または早期の喘息と同定される「喘鳴小児」と診断されたか、診断できるか、または「喘鳴小児症候群」とされる年齢４〜５歳以下の対象の処置をも含むものと理解される。
【００４９】
チャネル活性化プロテアーゼの阻害が介在する疾患の処置のための、例えばプロスタシン阻害剤などのチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の適合性は、以下に記載するチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の阻害効果を決定することによって当技術分野で知られている方法に従って試験してもよい。
【００５０】
前記に従って、本発明は、さらに式(１)、(２Ａ)、(２Ｂ)、(３Ａ)または(３Ｂ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の治療的有効量を対照に投与することを含む、この処置を必要とする対照における前記疾患または障害の何れかを予防または処置する方法を提供する。前記使用法の何れについても、必要な用量は投与方法、処置する対象の特定的な条件および所望の効果に依存して変化するであろう。
【００５１】
投与法および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は治療的有効量を、当技術分野で知られている通常の許容される方法の何れかで、単剤としてまたは一種またはそれ以上の治療剤と組み合わせて投与されるであろう。
【００５２】
本発明のチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は、また他の薬剤物質例えば抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤などと組合わせて使用する補助薬剤として、例えばそのような薬剤の治療活性の強化剤として、またはそのような薬剤の用量または予想される副作用を低下する方法として、特に例えば前記したような嚢胞性繊維症または閉塞性または炎症性気管疾患の処置に有用である。
【００５３】
本チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は、固定化された医薬組成物中で他の薬剤物質と混合するか、または他の薬剤物質の前、同時または後に別々に投与してもよい。
【００５４】
従って、本発明はチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮアーゼ薬剤物質との組み合わせも含み、本チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤と前記の薬剤物質とは同一または相異なる医薬組成物中に存在する。
【００５５】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、または次の国際特許出願に記載のステロイド：WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(例えば、実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99、101)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827およびWO 04/66920；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば次に記載のもの：DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935およびWO 04/26248；ＬＴＤ４拮抗剤例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤例えばシロミラスト(ARIFLO(登録商標) GlaxoSmithKline)、ROFLUMILAST(登録商標)(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、ＡＲＯＦＹＬＬＩＮＥ(登録商標)(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(TM)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、および次の特許文献に記載のもの：WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607およびWO 04/037805；およびアデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗剤、例えばWO 02/42298に記載のものを含み、これらの各文献は何れもその全体をここに引用する。
【００５６】
適当な気管支拡張剤はβ２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(salbutamol)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、フォルモテロール、またはカルモテロールおよびその医薬的に許容される塩およびその全体をここに引用する文献WO 00/75114(遊離型または塩または溶媒和物型)に式(１)として記載の化合物を含み、例えば式：
【化１７】
2009538327.tif 000018
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、WO 04/16601の式(１)で示される化合物；ならびにEP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/ 70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083およびWO 04/80964の化合物の遊離型または塩または溶媒和物型を含む。各文献は何れもその全体を本明細書に引用する。
【００５７】
適当な気管支拡張剤はまた抗コリン作用剤または抗ムスカリン様作用薬、特にイプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)、グリコピロレート、およびEP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422およびWO 04/05285に記載の化合物も含み、各特許文献は何れもその全体を本明細書に引用する。
【００５８】
適当な抗炎症性および気管支拡張性の二重作用剤にはβ２アドレナリン受容体作用性／ムスカリン拮抗性二重作用剤例えばUS 2004/0167167、WO 04/74246およびWO 04/74812、に記載のものを含み、各文献は何れもその全体を本明細書に引用する。
【００５９】
適当な抗ヒスタミン剤は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、クレマスチンフマレート、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにJP 2004107299、WO 03/099807およびWO 04/026841、に記載のものを含み、各文献は何れもその全体を本明細書に引用する。
【００６０】
適当な抗生物質はマクロライド抗生物質、例えばトブラマイシン(TOBIＴＭ)を含む。
【００６１】
適当なＤＮアーゼ薬剤物質は、ＤＮＡを選択的に切断する組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(ｒｈＤＮａｓｅ)の高度に精製した溶液、ドルナーゼアルファ(PULMOZYMEＴＭ)を含む。ドルナーゼアルファは嚢胞性繊維症の処置に使用される。
【００６２】
チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤と抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５の拮抗剤、例えばシェリングプラウの拮抗剤ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田の拮抗剤、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−8−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド(ＴＡＫ−７７０)、およびUS 6166037、WO 00/66558、WO 00/66559、WO 04/018425およびWO 04/026873に記載のＣＣＲ−５拮抗剤との併用であって、各文献は何れもその全体を本明細書に引用する。
【００６３】
本発明による、プロスタシンの阻害が介在する疾患の治療に当り、本発明のチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は遊離型または医薬的に許容される塩の型で、適当な経路によって、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル剤または液剤の型で；非経口投与で、例えば注射用溶液または懸濁液の型で；鼻内投与で、例えばエアロゾルまたはその他の適当な鼻内投与装置、例えば当技術分野で知られている鼻スプレーなどを用いる噴霧用製剤の型で；または例えば噴霧器を用いる吸入によって；投与できる。
【００６４】
本チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は、医薬的に許容される希釈剤または担体とともに医薬組成物中で投与できる。この組成物は、例えば乾燥粉末、錠剤、カプセル剤および液剤の他に注射用液剤、点滴用液剤または吸入用懸濁剤であってもよく、当技術分野で知られている他の製剤用添加物および技術を用いて製造できる。
【００６５】
遊離型または医薬的に許容される塩型における本チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の用量は様々な因子、例えば活性成分の活性および作用持続時間、処置する病状の重篤度、投与のモード、対象の種、性、民族起源、年齢および体重および／またはその個体の状況に依存することもある。通常の場合、例えば体重約７５ｋｇの温血動物、特にヒトへの経口投与の日用量は、約０.７ｍｇ〜約１４００ｍｇ；またはある例では、約５ｍｇ〜約２００ｍｇであると推測される。この用量は単回にまたは例えば５〜２００ｍｇずつの数回に分けて投与してもよい。
【００６６】
組成物がエアロゾル製剤を構成する時には、ハイドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)圧縮不活性ガス、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはその混合物；例えばエタノールなど当技術分野で知られている共溶媒１種またはそれ以上(２０重量％まで)；例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエートなどの界面活性剤１種またはそれ以上；および／または例えば乳糖などの増量剤１種またはそれ以上；を含んでいてもよい。組成物が乾燥粉末製剤を構成する時には、例えば１０μまでの直径を持つ粒子であるチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤；所望により所望の粒径分布を持つ希釈剤または担体、例えば乳糖；および製品を湿気による性能劣化から保護するための化合物(例えば、ステアリン酸マグネシウム)；を含んでいてもよい。組成物が噴霧製剤であるときには、例えば、水を含む賦形剤に溶解または懸濁させたチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤；例えばエタノールまたはプロピレングリコールなどの共溶媒；および界面活性剤であってもよい安定化剤；を含んでいてもよい。
【００６７】
本発明は、(Ａ)エアロゾルまたはその他の霧化可能な組成物、または吸入可能な微粒子、例えば、微粉末剤の中に入れた吸入可能な形の本発明の化合物；(Ｂ)吸入可能な形の本発明の化合物を含む吸入可能な薬剤；(Ｃ)吸入装置と組み合わせた、吸入可能な形の本発明の化合物を含む医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形の本発明の化合物を入れた吸入装置を含む。
【００６８】
本発明化合物の製造法
本発明には本発明化合物の製造法も含む。記述する反応において、最終製品に必要な反応性官能基(例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基)は、当技術分野で知られている保護基を用いて保護して、反応への望ましくない関与を回避できる。通常の保護基を標準的な仕様に従って使用できる。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照。
【００６９】
一態様では、本発明の化合物は下記の反応スキームＩに従って製造できる：
【化１８】
2009538327.tif 000019
[式中、
Ｒ１’は、(ＣＲ２)ｎ−Ｘｉ−Ｒ１であり；
Ｒ２’は、(ＣＲ2)ｋＲ２であり；
Ｒ４’は、(ＣＲ2)ｍ−Ｒ４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｉ、ｋ、ｍおよびｎは、式(１)の項で定義した通りであり；
Ｒ７およびＲ８はアルキル保護基(例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたはベンジルなど)である。
【００７０】
上記反応スキームＩにおいて、中間体化合物ＩＩは、中間体化合物Ｉａａと式Ｒ２−Ｘ(ここにＸは脱離基である)で示されるアルキル化剤とを、適当な塩基と適当な有機溶媒の存在下に反応させて合成できる。アルキル化剤(alkyl agent)Ｒ２−Ｘにおける脱離基の例には、これに限定するものではないが、ハライド例えばクロリドおよびブロミドであるか、またはトジレート、メシレートまたはベシレート脱離基などを含む。中間体化合物ＩＩＩは、中間体化合物ＩＩとジアゾメタンまたは(トリメチルシリル)ジアゾメタンとを適切な有機溶媒の存在下に反応させて製造できる。この反応は、約０℃〜約６０℃の温度範囲で進行させてもよく、完了には約２４時間までを要するであろう。
【００７１】
あるいは、中間体化合物ＩＩＩは、中間体化合物ＩＩと型Ｒ８−Ｘ(ここに、Ｘは脱離基である)で示される前記アルキル化剤とを適当な塩基と適当な有機溶媒の存在下に反応させることによって合成できる。この反応は温度範囲約０℃〜約８０℃で進行し、完了には約２４時間までを要するであろう。
【００７２】
あるいは、中間体化合物ＩＩＩは、中間体化合物ＩＩを型Ｒ８−ＯＨで示されるアルコールと適当なペプチド結合試薬および適当な塩基とを適当な溶媒の存在下に反応させることによって合成できる。この反応のために適当な塩基はこれに限定するものではないが、当技術分野の技術者の知識の範囲内にあるトリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ピリジン、２,４,６−コリジン、およびその他の適当な塩基を含む。この反応は温度範囲約０℃〜約４０℃で進行し、完了には２４時間までを要するであろう。
【００７３】
前記反応スキームIでは、中間体化合物ＩＶは、カルバメート保護基(例えば、ここにＲ７はt-ブチルである)を中間体化合物ＩＩＩから適当な酸で、所望により適当な有機溶媒の存在下に除去することによって合成できる。適当な酸は、これに限定するものではないが、当技術分野の技術者の知識の範囲内にあるＴＦＡ、p−ＴｓＯＨ、ＴｆＯＨ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＢＦ４およびその他の適当な酸を含む。この反応は、温度範囲約−２０℃〜約４０℃で進行でき、完了には約２４時間までを要するであろう。
【００７４】
あるいは、中間体ＩＶは中間体化合物ＩＩＩからカルバメート保護基(例えばここにＲ７はベンジルまたはベンジル性誘導体の何れかである)を適当な触媒および適当な溶媒または水の存在下に水素ガスで除去することによって合成できる。適当な触媒の例は、これに限定するものではないが、当技術分野の技術者の知識の範囲内にあるＰｄ／Ｃ、Ｐｔ、ＰｔＯ２、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、およびその他の適当な触媒を含む。この反応は温度範囲約０℃〜約８０℃、水素圧約１５ｐｓｉ〜約８０ｐｓｉで進行でき、完了には約４８時間までを要するであろう。
【００７５】
中間体化合物ＶＩは、中間体化合物ＩＶとＶとをペプチド結合剤および適当な塩基(Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＥＡ、ピリジン、２,４,６−コリジン、など)の存在下に、適当な有機溶媒中で反応させることによって合成できる。この反応は温度範囲約０℃〜約４０℃で進行でき、完了には約２４時間までを要するであろう。中間体化合物ＶＩＩは、中間体化合物ＶＩと適当な塩基(例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＣＯ３、ＣｓＣＯ３など)を適当な有機溶媒または水の存在下に反応させることによって合成できる。この反応は温度範囲約０℃〜約４０℃で進行でき、完了には約２４時間までを要するであろう。中間体化合物ＩＸは、中間体化合物ＶＩＩとＶＩＩＩとを適当なペプチド結合剤および適当な塩基(Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＥＡ、ピリジン、２,４,６−コリジンなど)の存在下、適当な有機溶媒中で反応させることによって合成できる。この反応は温度範囲約０℃〜約４０℃で進行でき、完了には約２４時間までを要するであろう。
【００７６】
最終化合物Ｘは、中間体化合物ＩＸと適当な酸化剤とを適当な有機溶媒または水の存在下に反応させることによって合成できる。適当な酸化剤には、これに限定するものではないが、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、２−ヨード安息香酸とオキソン、ＴＥＭＰＯとトリクロロイソシアヌル酸、ＴＥＭＰＯとＮａＯＣｌ、ＤＭＳＯと塩化オキサリル、ピリジニウムクロロクロメート、ＭｎＯ２、ＣｒＯ２、およびその他の当業界の技術者に知られた適当な酸化剤を含む。この反応は温度範囲約０℃〜約４０℃で進行でき、完了には約２４時間までを要するであろう。
【００７７】
他の態様では、本発明の化合物は、下記の反応スキームＩＩに従って、反応スキームＩについて記載した反応条件に準じて製造できる：
【化１９】
2009538327.tif 000020
[式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４’、ＹおよびＺは、反応スキームＩについて記載した通りである]。
【００７８】
上記反応スキームＩＩにおいて、中間体化合物ＩＩは、中間体化合物Ｉａａと式Ｒ２−Ｘ(ここに、Ｘは脱離基である)で示されるアルキル化剤とを、塩基と溶媒との存在下に反応させることによって合成できる。中間体化合物ＩＶは、溶媒中で中間体化合物ＩＩと中間体化合物ＩＩＩとをペプチド結合剤および塩基と反応させることによって合成できる。中間体化合物Ｖは、中間体化合物ＩＶと酸とを、所望により溶媒中で反応させることによって、中間体化合物ＩＶ(ここにＲ７は、例えばｔ−ブチルである)からカルバメート保護基を除去することによって合成できる。あるいは、中間体化合物Ｖは、中間体化合物ＩＶ(ここに、Ｒ７は、ベンジルまたはベンジル性誘導体の何れかである)を有機溶媒または水中で触媒の存在下に水素ガスと反応させてカルバメート保護基を除去することによって合成することができる。中間体化合物ＶＩＩは、溶媒中で中間体化合物Ｖと中間体化合物ＶＩとをペプチド結合剤および塩基で反応させることによって合成できる。最終化合物ＶＩＩＩは、有機溶媒または水中で中間体化合物ＶＩＩと酸化剤とを反応させることによって合成できる。
【００７９】
さらに別な態様では、式(２)で示される化合物は、下記反応スキームＩＩＩに従って、反応スキームＩについて記載したものと同様な反応はその条件に準じて処理すれば製造できる：
【化２０】
2009538327.tif 000021
[式中、
Ｒ１’、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ７、ＹおよびＺは、式(1)について定義した通りであり；そして
Ｘは、活性化された脱離基、例えば−ＯＰｈＮＯ２、または−Ｃｌである]。
【００８０】
上記反応スキームＩＩＩにおいて、中間体化合物ＩＩは、中間体化合物Ｉａａとtrans−４−ヒドロキシプロリンのメチルエステルとペプチド結合剤とを溶媒および塩基の存在下に反応させることによって合成できる。この反応は室温で進行でき、完了には約２４時間までを要するであろう。
【００８１】
中間体化合物ＩＩＩは中間体化合物ＩＩと適当な化学中間体(例えば、フェニルクロロホーメート、４−ニトロフェニルクロロホーメート、ペンタフルオロフェニルクロロホーメート、など)とを適当な塩基と適当な溶媒中で反応させることによって合成できる。この反応は約０℃〜約６０℃の温度範囲で進行し、完了には約２４時間までを要するであろう。
【００８２】
中間体化合物ＩＶは、中間体化合物ＩＩＩと適当な１級または２級アミンとを適当な溶媒中で反応させることによって製造できる。この反応は約０℃〜約６０℃の温度範囲で進行し、完了には約２４時間までを要するであろう。中間体化合物Ｖは、中間体化合物ＩＶと適当な塩基(例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、など)を水の存在または不在下に適当な有機溶媒中で反応させることによって合成できる。この反応は約０℃〜約４０℃の温度範囲で進行し、完了には約２４時間までを要するであろう。中間体化合物ＶＩＩは、中間体化合物Ｖと中間体アミンＶＩとを溶媒中、ペプチド結合剤および塩基の存在下に反応させることによって合成できる。最終化合物ＶＩＩＩは、中間体化合物ＶＩＩと適当な酸化剤とを溶媒中で反応させることによって合成できる。
【００８３】
反応スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに記載の反応に使用する適当なペプチド結合剤は、これに限定するものではないが、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣ、および当技術分野の技術者の知識範囲内にある他の結合試薬を含む。
【００８４】
反応スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに記載する反応で使用する適当な塩基は、これに限定するものではないが、水酸化物例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨ；炭酸塩例えばＫ２ＣＯ３またはＣｓＣＯ３；水素化物例えばＮａＨまたはＫＨ、などを含む。他の適当な塩基はアミン、ＤＩＥＡ、ピリジン、２,４,６−コリジン、および当技術分野の技術者の知識範囲内の適当な塩基である。
【００８５】
適当な反応スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに記載する反応に使用する適当な有機溶媒は、これに限定するものではないが、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、アセトニトリル、アセトン、２−プロパノン、ブタノン、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、クロロホルム、1,２-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、イソプロパノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、シクロヘキサノール、アセトニトリル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ベンゼン、トルエン、およびその混合物、および当技術分野の技術者の知識範囲内のその他の適当な溶媒を含む。
【００８６】
本発明の化合物の追加的製造法
本発明の化合物は、本化合物の遊離塩基型と医薬的に許容される無機または有機酸とを反応させることによって医薬的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明化合物の医薬的に許容される塩基付加塩は、本化合物の遊離酸型と医薬的に許容される無機塩基または有機塩基とを反応させることによって製造できる。
【００８７】
あるいは、本発明の化合物の塩型は、出発物質または中間体の塩を用いても製造できる。
【００８８】
本発明化合物の遊離酸型または遊離塩基型は、各々対応する塩基付加塩または酸付加塩型からも製造できる。例えば、酸付加塩型の本発明の化合物は、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム液、水酸化ナトリウムなど)で処理することによって対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩型の本発明の化合物は、適当な酸(例えば塩酸など)で処理することによって対応する遊離酸に変換できる。
【００８９】
非酸化型の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドを還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化燐、三臭化燐など)で適当な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０℃〜８０℃で処理することによって製造できる。
【００９０】
本発明化合物のプロドラッグ誘導体は、当技術分野の通常の技術者に知られた方法(例えば、詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照)によって製造できる。例えば、適切なプロドラッグは、本発明の非誘導体化合物と適当なカルバモイル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、炭酸ｐ−ニトロフェニルなど)とを反応させることによって製造できる。
【００９１】
本発明の化合物の保護誘導体は、当技術分野の通常の技術者に知られている方法によって作られる。保護基の作成と除去に適用できる技術の詳細はT. W. Greene, “Protective groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出されよう。
【００９２】
本発明の化合物は便宜よく溶媒和物(例えば、水和物)として製造でき、または本発明の工程の間に溶媒和物として形成される。本発明化合物の水和物は、有機溶媒例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて水性／有機溶媒混合物から再結晶することによって好都合に製造できる。
【００９３】
本発明の化合物は、その化合物のラセミ混合物と光学活性分割剤とを反応させてジアステレオ異性体化合物のペアを形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合ジアステレオ異性体誘導体を使用することによって、または解離性複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)を使用することによって実施できる。ジアステレオマーは、相異なる物理的性質(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性、など)を持ち、これらの非類似性を利用して容易に分離できる。これらジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離できる。次に光学純のエナンチオマーは、分割剤と共に、ラセミ化を起さない実際的方法のいずれかによって回収される。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用できる技術のさらに詳細な記載はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見出されよう。
【００９４】
要約すれば、式(１)で示される化合物はさらに次項の方法を含む製法で作成できる：
(ａ)反応スキームＩ、ＩＩまたはＩＩＩに記載の方法；
(ｂ)所望により本発明化合物を医薬的に許容される塩に変換する方法；
(ｃ)所望により塩型の本発明化合物を非塩型に変換する方法；
(ｄ)所望により本発明化合物の非オキシド型を医薬的に許容されるＮ−オキシド型に変換する方法；
(ｅ)所望により本発明化合物のＮ−オキシド型をその非オキシド型に変換する方法；
(ｆ)所望により本発明化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割する方法；
(ｇ)所望により非誘導体化本発明化合物を医薬的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する方法；および
(ｈ)所望により本発明化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化型に変換する方法。
【００９５】
出発物質の製造が特定的に記載していないものも、各化合物は既知であるか、または当技術分野で知られている方法に準じて、または下記の実施例の開示されている方法によって製造できる。当技術分野の技術者は、前記変換方法は、本発明化合物の製法の代表例であるに過ぎず、またその他のよく知られた方法も同様に使用できることを認識することとなろう。本発明はこれに限定するものではないが、下記の中間体(参照化合物)および本発明化合物の製造法を例示する実施例によってさらに例示する。
【００９６】
以下の合成方法論では、当技術分野で知られている次の一般的略号を用いる：ＤＣＭ(ジクロロメタン)；ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)；およびＤＩＥＡジイソプロピルエチルアミン)。
【００９７】
参照化合物１
【化２１】
2009538327.tif 000022
スキーム１
【００９８】
上記スキーム１では、試薬および条件は次の通りである：(ａ)iso−ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ；(ｂ)Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｃ)iso−ＰｒＭｇＣｌ、ベンズオキサゾール、ＴＨＦ、−２０℃、３０分、次に１−Ｃ、−２０℃〜室温；(ｄ)Ｈ２(４０ｐｓｉ)、ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ１０％、室温、１８時間。
【００９９】
１−Ｂ：粗製出発物質、Ｚ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)ＯＨ(３２０ｇ、８４２ミリモル)をＴＨＦ(２５００ｍＬ)に溶解し、溶液を−１０℃に冷却し、続いてトリエチルアミン(１１５.２ｍＬ、１.０当量)を加え、イソブチルクロロホーメート(１１８.７ｍＬ、１.１当量)を滴下する。得られる懸濁液を２時間０℃で攪拌する。反応混合物を濾過し、−１０℃に冷却する。ＮａＢＨ４(６４.６ｇ、２.１当量)を０℃で水(５００ｍＬ)に溶解し、溶液を前記ＴＨＦ溶液に滴加する(多量のＣＯ２発生)。反応混合物を室温とし、１時間攪拌する。反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌ溶液で酸性とし、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出する。有機層を集め、水、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で洗い；ＭｇＳＯ４で乾燥し；溶媒を減圧留去する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して所望の生成物を白色泡状物として得る。
【０１００】
１−Ｃ：アルコール(２００ｇ、５４５.８ミリモル)をＤＣＭ(２０００ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却する。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬(２３１ｇ、１.０当量)のＤＣＭ(２０００ｍＬ)溶液を滴下する。懸濁液を室温とし、変換が完了するまで(１〜４時間)攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１Ｍ−Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液の１：１混合物を加え、得られる２相系を２０分間激しく攪拌する。有機層を分離し、水層はＤＣＭで１回抽出する。有機層を集め、真空蒸留し、得られる油状物をＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ3／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３混合物で６回、水および食塩水で洗浄し；ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去して粗製のアルデヒドを帯黄色油状物として得る。この物質は、これ以上精製することなしに次工程で直接使用する。
【０１０１】
１−Ｄ：塩化イソプロピルマグネシウム(アルデヒドに対して１.６７当量、２Ｍ−ＴＨＦ溶液３９０ｍＬ、Sigma-Aldrich)のＴＨＦ(１５００ｍＬ)溶液にベンズオキサゾール(９２.８ｇ、１.６７当量)のＴＨＦ(１０００ｍＬ)溶液を−２０℃で加える。反応混合物を−２０℃で３０分間攪拌し(呈色は濃赤に変化する)、次にアルデヒド(１７０ｇ、４６６ミリモル)のＴＨＦ(１５００ｍＬ)溶液を、温度を−２０℃〜−１５℃に調節しつつ徐々に添加する。反応混合物を室温とし、反応完了まで攪拌する。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応停止させ、溶媒を減圧留去する。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し；有機層を集め、１Ｎ−ＨＣｌ溶液、水、食塩水で激しく洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去して粗製のベンズオキサゾールを濃赤色油状物として得る。シリカ上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：５〜１：１)を用いて精製してベンズオキサゾールを黄色固体として得る。
【０１０２】
１−Ｅ：化合物５(２５.０ｇ、５１.７ミリモル)の溶液をエタノール(１５０ｍＬ)に溶解する。Ｐｄ／Ｃ(１０％、湿、Degussa type)を加え、フラスコをパール(Ｐａｒｒ)振盪機上に設置し、４０ｐｓｉの水素ガスで一夜処理する。触媒をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去する。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、先ずヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いて非極性および呈色不純物を除去し、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で所望の化合物５を溶離する。溶媒を減圧留去し、化合物をエーテル中で数回粉砕して所望の参照化合物１を白色粉末として得る。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 7.73-7.70 (2H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 6.78-6.73 (1H, m), 4.55-4.51 (1H, m), 3.05-3.01 (1H, m), 2.92-2.83 (2H, m), 1.48-1.18 (14H, m). LCMS： 350.5 (M+H)+。
【０１０３】
参照化合物２
【化２２】
2009538327.tif 000023
スキーム２
【０１０４】
スキーム２において、試薬と反応条件は次の通りである：(ａ)Ｃｂｚ−ＯＳｕ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１８時間；(ｂ)(i)iso−ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、(ii)ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ；(ｃ)Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｄ)iso−ＰｒＭｇＣｌ、ベンズオキサゾール、ＴＨＦ、−２０℃、３０分、次に２−Ｄ、−２０℃〜室温；(ｅ)インジウム、ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＨ、還流、５時間；(ｆ)Ｎ,Ｎ−ビス(tert-ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン、ＤＩＥＡ、ＭｅＯＨ；および(ｇ)Ｈ２、(４０ｐｓｉ)、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０１０５】
２−Ｂ：Ｌ−ニトロフェニルアラニン塩酸塩(４.４５ｇ、１８.０ミリモル)とＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミド(Ｃｂｚ−ＯＳｕ)(４.４９ｇ、１８.０ミリモル)とを、ＴＨＦ(６０ｍＬ)と水(２０ｍＬ)とを入れた丸底フラスコに加える。混合物を室温で攪拌し、Ｅｔ３Ｎ(１０.１ｍＬ、７２.０ミリモル)を加え、反応物を室温で一夜攪拌する。透明な溶液をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ(３×１００ｍＬ)と食塩水(１×１００ｍＬ)とで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧留去して中間体２−Ｂを白色固体として得る。
【０１０６】
２−Ｃ〜２−Ｅ：これらの中間体は、各々参照化合物１の中間体１−Ｂ〜１−Ｄの製造のために記載した方法と類似の方法に従って製造する。
【０１０７】
２−Ｆ：ニトロフェニル類似体５−Ｅ(１.８５ｇ、４.１５ミリモル)をＥｔＯＨ(５０ｍＬ)に溶解し、加熱還流する。飽和の水性ＮＨ４Ｃｌ(５ｍＬ)を加え、続いて粉末インジウム(３.２ｇ、２７.９ミリモル)を加える。反応混合物を５時間還流したに攪拌し、室温に冷却し、溶媒を減圧留去する。粗製の物質をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３(３×１００)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、セライトで濾過する。溶媒を減圧留去してアニリン２−Ｆを灰白色の蝋状固体として得る。
【０１０８】
２−Ｇ：アニリン２−Ｆ(１.５２ｇ、３.６７ミリモル)をＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に溶解する。ＤＩＥＡ(０.７ｍＬ、４.４ミリモル)とＮ,Ｎ−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン(１.３７ｇ、４.４ミリモル)を追加し、反応混合物を室温で攪拌する。４時間後、別なＮ,Ｎ−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン０.５当量(０.６８５ｇ、２.２ミリモル)を加え、反応物を室温で一夜攪拌する。ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)を加え、有機層を水、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧留去し、粗製物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(０〜１００％勾配)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の生成物２−Ｇを油状物として得る。
【０１０９】
２−Ｈ：この化合物は、参照化合物１の中間体１−Ｅ製造のために記載した方法に準ずる方法に従って２−Ｇから製造する。
【０１１０】
参照化合物３
【化２３】
2009538327.tif 000024
スキーム３
【０１１１】
前記スキーム３において、試薬と反応条件は次の通りである：(ａ)ＨＮ(ＯＭｅ)Ｍｅ・ＨＣｌ、ＢＯＰ、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＦ、０℃〜室温；(ｂ)ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ)、ベンゾチアゾール、ＴＨＦ、−７８℃、次に３−Ｂ、ＴＨＦ、−７０℃〜室温；(ｃ)ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；(ｄ)ｐ−ＴｓＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、６時間。
【０１１２】
３−Ｂ：３−Ａ(４９.９２ｇ、１０２.６ミリモル)、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(３０.４ｇ、２２４ミリモル)およびトリエチルアミン(８８ｍＬ、６１６ミリモル)の乾燥ＤＭＦ(２００ｍＬ)溶液をアルゴン下に０℃で攪拌しながら、これにＢＯＰ(５０ｇ、１１２ミリモル)を一度に加える。反応混合物を２時間かけて徐々に室温とし、珪藻土で濾過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し；Ｈ２Ｏ、１Ｍ−ＫＨＳＯ４水、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で洗い；乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物３−Ｂを得る。
【０１１３】
３−Ｃ：アルゴン雰囲気下にベンゾチアゾール(１１５.７２ｇ、８５０.７ミリモル)の乾燥ＴＨＦ(１６６０ｍＬ)溶液を−７８℃で攪拌しつつ、これにｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、２７２.２ｍＬ、６８１.４ミリモル)を、反応温度を−６４℃以下に維持する速度で加える。滴下完了後、反応混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、化合物３−Ｂ(４５ｇ、８５.７ミリモル)の乾燥ＴＨＦ(３００ｍＬ)溶液を、反応温度を−７０℃以下に維持する速度で滴下する。反応物を１５分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水で反応を停止し、室温で１６時間攪拌する。得られる有機層を分離し；酢酸エチルで希釈し；水と食塩水で洗浄し；乾燥し、減圧濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物３−Ｃを得る。
【０１１４】
３−Ｄ：３−Ｃ(３３.７ｇ、５５.８２ミリモル)のＭｅＯＨ(４０７ｍＬ)溶液に０℃でＮａＢＨ４(９.９８ｇ)を加える。反応混合物を１時間かけて徐々に室温とし、次に１時間４５℃に加熱し、次に室温まで冷却する。反応をアセトン(６０ｍＬ)で停止させ、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物３−Ｄを得る。
【０１１５】
３−Ｅ：化合物３−Ｄ(２８.２ｇ)のＣＨ２Ｃｌ２(３００ｍＬ)溶液を室温攪拌しながら、これに飽和するまでｐ−ＴｓＯＨを加える。反応物を室温で６時間攪拌する。水を加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出し；食塩水と１０％Ｎａ２ＣＯ３水との１：１(ｖ／ｖ)混合物で洗い；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し；シリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物３−Ｅを得る。
【０１１６】
参照化合物４
【化２４】
2009538327.tif 000025
スキーム４
【０１１７】
上記スキーム４における試薬および反応条件は次の通りである：(ａ)(ｉ)ＮａＮ３、Ｔｆ２Ｏ、Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；(ｉｉ)Ｃｂｚ−Ｏｒｎ−ＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣｕＳＯ４、次にＴｆＮ３、ＭｅＯＨ；(ｂ)(ｉ)iso−ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；(ｉｉ)ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ；(ｃ)Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｄ)iso−ＰｒＭｇＣｌ、ベンズオキサゾール、ＴＨＦ、−２０℃、３０分、次に４−Ｄ、−２０℃〜室温；(ｅ)ＰＭｅ３、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；(ｆ)Ｎ,Ｎ−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−1−カルボキシアミジン、ＭｅＯＨ；(ｇ)Ｈ２(４０ｐｓｉ)、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０１１８】
４−Ｂ：トリフル酸アジド(ＴｆＮ３)溶液の製造：ナトリウムアジド(６１ｇ、９３８.８ミリモル、１０当量)を水(１５０ｍＬ)に溶解し、この溶液を０℃に冷却する。ジクロロメタン(２５０ｍＬ)を加え、２相システムを激しく攪拌しながら新たに蒸留したトリフルオロメタンスルホン酸無水物(Ｔｆ２Ｏ)を３０分間にわたって加える。反応混合物はさらに０℃で２時間激しく攪拌する。両層を分離し、水層をジクロロメタンで２回(各１００ｍＬ)抽出する。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回(各１００ｍＬ)洗う。この溶液を保存して、そのまま使用する。
Ｚ−Ｏｒｎ−ＯＨ(２５ｇ、９３.８８ミリモル)を水(２５０ｍＬ)に溶解し、続いて炭酸カリウム(１８.１６ｇ、１３１.４ミリモル、１.４当量)およびＣｕＳＯ４(１モル％、２５０ｍｇ)を加える。このＴｆＮ３溶液を反応混合物に室温で一度に加える。添加完了後(双層混合物)、反応混合物が一層になるまでメタノールを加え(約８５０ｍＬ)、得られる反応溶液を２４〜４８時間攪拌する。溶媒を蒸発し、青色水相を１Ｍ−ＮａＨＳＯ４で酸性とする(呈色消失)。水相を酢酸エチル(３×４００ｍＬ)で抽出し、有機層を集め、水および食塩水で洗い；ＭｇＳＯ４で乾燥し；溶媒を減圧留去して粗製アジドを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：９〜１：１)を用いて精製してアジド４−Ｂを帯黄色油状物として得る。
【０１１９】
４−Ｃ〜４−Ｅ：中間体４−Ｃ〜中間体４−Ｅは、参照化合物１の中間体製造のために記載した方法に準ずる方法に従って製造する。
【０１２０】
４−Ｆ：アジド４−Ｅ(６.２７５ｇ、１５.９ミリモル)をＴＨＦ／水(１０：１、１００ｍＬ)に溶解する。トリメチルホスフィン(２.０当量)をＬＣＭＳが変換の完了を示すまで、室温で徐々に加える。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取る。有機層を水、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗製のアミン４−Ｆを得、これをさらに精製することなしに次工程で使用する。
【０１２１】
４−Ｇ：アミン４−Ｆ(５.６０８ｇ、１５.２ミリモル)をＭｅＯＨ(１００ｍＬ)に溶解し、Ｎ,Ｎ−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン(５.１８９ｇ、１.１当量)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに取る。有機層を水、食塩水で洗い；ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去して粗製ベンズオキサゾール誘導体を得る。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(０〜１００％ＥｔＯＡｃ)を用いるシリカで精製して最終ベンズオキサゾール誘導体を油状物として得る。
【０１２２】
４−Ｈ：この化合物は、参照化合物１のための中間体１−Ｅの製造のために記載した方法に準じる方法に従って４−Ｇから製造する。
【０１２３】
参照化合物５
【化２５】
2009538327.tif 000026
【０１２４】
上記スキーム５において、試薬および反応条件は次の通りである：(ａ)Ｃｂｚ−ＯＳｕ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、室温、１８時間；(ｂ)(ｉ)iso−ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；(ｉｉ)ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ；(ｃ)Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｄ)iso−ＰｒＭｇＣｌ、ベンズオキサゾール、ＴＨＦ、−２０℃、３０分、次に５−Ｄ、−２０℃〜室温；(ｅ)ＮａＢＨ４、ＮｉＣｌ２、Ｂｏｃ２Ｏ、ＭｅＯＨ、０℃；(ｆ)Ｈ２(４０ｐｓｉ)、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０１２５】
５−Ｂ〜５−Ｅ：この化合物は、Ｌ−４−シアノフェニルアラニン(５−Ａ)から参照化合物２の中間体２−Ｂについて記載した方法に順ずる方法に従って製造する。中間体５−Ｃ〜中間体５−Ｅは、各々参照化合物１の中間体１−Ｂ〜中間体１−Ｄの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って製造する。
【０１２６】
５−Ｆ：ニトリル５−Ｅ(３.６８ｇ、８.６４ミリモル)をメタノール(６０ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却する。Ｂｏｃ２Ｏ(３.７７ｇ、２当量)、続いてＮｉＣｌ２(２１０ｍｇ、０.１当量)を加える。混合物を攪拌し、次にＮａＢＨ４(２.２９ｇ、７.０当量)を少量ずつ徐々に加える。混合物を室温とし、１時間攪拌する。ジエチレントリアミン(０.９４ｍＬ、１当量)を加える。混合物をさらに３０分間攪拌し、溶媒を真空蒸発する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(２×１００ｍＬ)で２回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発する。粗製物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜１００％勾配を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物を油状物として得る。
【０１２７】
５−Ｇ：この化合物は、参照化合物１の中間体１−Ｅについて記載した方法に順ずる方法に従って５−Ｆから製造する。
【０１２８】
参照化合物６
【化２６】
2009538327.tif 000027
【０１２９】
上記スキーム６において、試薬および反応条件は次の通りである：(ａ)ＨＯＮＨ２５０％水溶液、ＥｔＯＨ、４０℃、１６時間；(ｂ)ＳｍＩ２、ＴＨＦ、室温；(ｃ)(ｅ)Ｈ２、(４０ｐｓｉ)、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
６−Ａ：参照化合物５からのニトリル中間体５−Ｅ(１.９２ｇ、４.５０ミリモル)をエタノールに溶解し、水性ＨＯＮＨ２(５０％水溶液、１.１ｍＬ、１８.０ミリモル)を加える。反応混合物を４０℃に加温し、１６時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に溶解し、水洗する(２×５０ｍＬ)。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、真空蒸発して、生成物を透明油状物として得て、これをさらに精製することなしに次工程で使用する。
【０１３０】
６−Ｂ：ヒドロキシアミジン６−Ａ(２.０５ｇ、４.５０ミリモル)を最少容のＴＨＦ(〜２ｍＬ)に溶解し、１Ｍ−ＳｍＩ２のＴＨＦ(１００ｍＬ、１０ミリモル)溶液を加え、この溶液を１時間攪拌する。溶液の青色が消失すれば、ＳｍＩ２(ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を追加して、さらに１時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×５０ｍＬ)と食塩水(５０ｍＬ)とで洗う。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、真空蒸発して透明な油状物を得、これをさらに精製することなしに次工程で使用する。
【０１３１】
６−Ｃ：アミジン６−Ｂ(２.１０ｇ、４.５０ミリモル)をＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ(１.９６ｇ、９.００ミリモル)とＥｔ３Ｎ(１.３７ｍＬ、１３.５ミリモル)とを加える。反応物を室温で１８時間攪拌し、次に溶媒を減圧留去する。残渣をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×５０ｍＬ)と食塩水(５０ｍＬ)とで洗浄する。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、真空蒸発する。粗製残渣を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色泡状物を得る。
【０１３２】
６−Ｄ：この化合物は、スキーム１の参照化合物１の中間体１−Ｅの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って６−Ｃから製造する。
【０１３３】
参照化合物７
【化２７】
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スキーム７
【０１３４】
上記スキーム７において、試薬と反応条件は次の通りである：(ａ)(ｉ)iso−ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；(ｉｉ)ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ；(ｂ)トリクロロイソシアヌル酸、ＴＥＭＰＯ、０℃〜室温、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｃ)Ｃｂｚ−α−ホスホノグリシントリメチルエステル、ＤＢＵ、ＤＣＭ；(ｄ)Ｈ２(６０ｐｓｉ)、(Ｓ,Ｓ)−Ｍｅ−ＢＰＥ−Ｒｈ(ＣＯＤ)＋ＯＴｆ−、ＭｅＯＨ、９６時間；(ｅ)ＬｉＯＨ、ジオキサン、水；(ｆ)(ｉ)iso−ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；(ｉｉ)ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ；(ｇ)Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｈ)iso−ＰｒＭｇＣｌ、ベンズオキサゾール、ＴＨＦ、−２０℃、３０分、次に７−Ｇ、−２０℃〜室温；(ｉ)Ｈ２、(４０ｐｓｉ)、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０１３５】
７−Ａ：この化合物は、スキーム１の参照化合物１の中間体１−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、trans−４−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸(７−Ａ)から製造される。
【０１３６】
７−Ｂ：アルコール７−Ａ(４.１４ｇ、１７.０ミリモル)をＣＨ2Ｃｌ２(３５ｍＬ)に溶解し、溶液を０℃に冷却する。トリクロロイソシアヌル酸(４.１５ｇ、１７.８ミリモル)、続いてＴＥＭＰＯ(２８ｍｇ、０.１７モル)を加える。反応物を次に室温まで加温し、さらに１５分間室温で攪拌する。沈殿が生成するので反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗う。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を集め(〜１００ｍＬ)、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×５０ｍＬ)、１Ｍ−ＨＣｌ(２×５０ｍＬ)、および食塩水(５０ｍＬ)で洗い；乾燥(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を蒸発してこの中間体を得、これをさらに精製することなしに使用する。
【０１３７】
７−Ｃ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル(５.６３ｇ、１７ミリモル)をＣＨ２Ｃｌ２(３５ｍＬ)に溶解し、ＤＢＵ(５.１ｍＬ、３４ミリモル)を加え、溶液を２０分間攪拌する。アルデヒド７−Ｂ(４.０９ｇ、１７.０ミリモル)をＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)溶液として滴下する。反応物を一夜攪拌し、次に溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に溶解し、１Ｍ−ＮａＨＳＯ４(２×５０ｍＬ)と食塩水で洗い、次に乾燥(ＭｇＳＯ４)し、真空蒸発する。粗製物質を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を白色固体として得る。
【０１３８】
７−Ｄ：オレフィン７−Ｃ(２.０４ｇ、４.５６ミリモル)をＭｅＯＨ(１００ｍＬ)に溶解し、溶液を脱ガス後に触媒、(−)−１,２−ビス((２Ｓ,３Ｓ)−２,５−ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)−トリフルオロメタンスルホネート(２８ｍｇ、１モル％)を加える。反応混合物をパール振盪機に入れ、６０ｐｓｉのＨ２雰囲気下に４日間振盪する。次に溶媒を真空蒸発し、粗製物質を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を白色固体として得る。
【０１３９】
７−Ｅ：メチルエステル７−Ｄ(１.８１ｇ、４.０４ミリモル)をジオキサン(５０ｍＬ)に溶解し、０℃で攪拌する。ＬｉＯＨ(２０３ｍｇ、４.８４ミリモル)の水(１０ｍＬ)溶液を滴下し、次に溶液を室温まで加温する。出発物質が消失(ＬＣＭＳで)後、溶媒を蒸発し、粗製物質をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に溶解し；１Ｎ−ＮａＨＳＯ４(２×５０ｍＬ)と食塩水(５０ｍＬ)で洗い；乾燥(ＭｇＳＯ４)する。溶媒を減圧留去し、得られる生成物をさらに精製せずに次工程で直接使用する。
【０１４０】
７−Ｆ〜７−Ｈ：中間体７−Ｆ〜７−Ｈは、参照化合物１の中間体製造のために記載した方法に準ずる方法に従って製造する。
【０１４１】
７−Ｉ：この化合物は、参照化合物１の中間体１−Ｅ製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、７−Ｈから製造する。MS m/z 404.2 (M+1). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.66-7.64 (1H, m), 7.49-7.47 (1H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 4.85-4.64 (1H, m), 3.44-3.16 (1H, m), 2.96-2.88 (2H, m), 1.80-1.55 (4H, m), 1.39-1.14 (13H, m), 0.89-0.72 (4H, m)。
【０１４２】
参照化合物８
【化２８】
2009538327.tif 000029
参照化合物８は、参照化合物２の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、３−ニトロフェニルアラニンから出発して製造する。
【０１４３】
参照化合物９
【化２９】
2009538327.tif 000030
参照化合物９は、参照化合物５の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、３−シアノフェニルアラニンから出発して製造する。
【０１４４】
参照化合物１０
【化３０】
2009538327.tif 000031
参照化合物１０は、参照化合物６の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、３−シアノフェニルアラニンから出発して製造する。
【０１４５】
参照化合物１１
【化３１】
2009538327.tif 000032
参照化合物１１は、参照化合物７の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、trans−４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸から出発して製造する。
【０１４６】
参照化合物１２
【化３２】
2009538327.tif 000033
Ｄ−ホモフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(２.４３ｇ、１０.０ミリモル)とＥｔ３Ｎ(１.４ｍＬ、２０.０ミリモル)をＤＭＦ(２０ｍＬ)に溶解し、室温で攪拌する。イソシアン酸フェニル(１.５５ｇ、１３.０ミリモル)を滴下し、反応混合物を一夜攪拌する。反応物をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し、水(１００ｍＬ)、１Ｎ−ＨＣｌ(２×１００ｍＬ)、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×１００ｍＬ)、食塩水(１００ｍＬ)で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジオキサン(２０ｍＬ)に溶解する。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(６３０ｍｇ、１５.０ミリモル)に溶解し、水(１５ｍＬ)を加え、反応混合物をエチルエステルが消失(ＴＬＣおよびＬＣＭＳで)するまで室温で攪拌する。溶媒を減圧留去し、粗製物質をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)と１Ｎ−ＨＣｌ(１００ｍＬ)との間に分配する。水層をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で抽出し、有機層を集めて１Ｍ−ＮａＨＳＯ４(２×５０ｍＬ)と食塩水(１００ｍＬ)で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配)で精製して、参照化合物１２を白色粉末として得る。
【０１４７】
参照化合物１３
【化３３】
2009538327.tif 000034
Ｎ−ＢＯＣ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン(７.８３ｇ、３４ミリモル)をＤＭＦ(１００ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却する。６０％ＮａＨ(鉱油中、３.０ｇ、７４.８ミリモル)を少量ずつ加え、３０分間攪拌する。臭化ベンジル(１２.８ｇ、７４.８ミリモル)を加え、溶液を３時間攪拌する。反応混合物を０.１Ｍ−ＨＣｌ／氷スラリーに注入し、ＥｔＯＡｃ(３×１５０ｍＬ)で抽出する。有機層を集め、飽和水性ＮａＨＣＯ３(３×１００ｍＬ)と食塩水(２００ｍＬ)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を真空蒸発する。粗製物質を精製してベンジルエステルを得、これを次にジオキサン(２０ｍＬ)に溶解し、室温で攪拌する。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１.６０ｍｇ、３８ミリモル)の水(１０ｍＬ)溶液を加え、反応物をベンジルエステルが消失(ＴＬＣとＬＣＭＳで)するまで攪拌する。溶媒を減圧留去し、粗製物質をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)と１Ｎ−ＨＣｌ(５０ｍＬ)とに分配する。水層をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で抽出し、有機層を集め、１Ｍ−ＮａＨＳＯ４(２×５０ｍＬ)と食塩水(５０ｍＬ)で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配)で精製して参照化合物１３を白色粉末として得る。
【０１４８】
参照化合物１４
【化３４】
2009538327.tif 000035
Ｄ−ホモフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(５.００ｇ、２０.５ミリモル)とＤＩＥＡ(８.７ｍＬ、５１.２５ミリモル)をＴＨＦ(１００ｍＬ)に溶解し、室温で攪拌する。塩化メシル(１.６７ｍＬ、２１.５２ミリモル)を滴下し、反応物を室温で６時間攪拌する。ＴＨＦを蒸発し、粗製物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)に溶解し、水(１００ｍＬ)、１Ｎ−ＨＣｌ(２×１００ｍＬ)および食塩水(１００ｍＬ)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)する。溶媒を減圧留去し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製してエチルエステルを得る。エチルエステルをジオキサン(５０ｍＬ)に溶解し、室温で攪拌する。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１.００ｍｇ、２４ミリモル)を水(２０ｍＬ)に溶解して加え、反応物をエチルエステルが消失(ＴＬＣとＬＣＭＳで)するまで攪拌する。溶媒を減圧留去し、粗製物質をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)と１Ｎ−ＨＣｌ(５０ｍＬ)の間に分配する。水層をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で抽出し、有機層を集めて１Ｍ−ＮａＨＳＯ４(２×５０ｍＬ)と食塩水(５０ｍＬ)で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配)で精製して、参照化合物１４を白色粉末として得る。
【０１４９】
参照化合物１５
【化３５】
2009538327.tif 000036
Ｃｂｚ−Ｄ−Ｃｙｓ(Ｂｚｌ)−ＯＨは、Ｈ−Ｄ−Ｃｙｓ(Ｂｚｌ)−ＯＨおよびＣｂｚ−ＯＳｕから中間体化合物１−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って製造する。次にＣｂｚ−Ｄ−Ｃｙｓ(Ｂｚｌ)−ＯＨ(２９６ｍｇ、０.８６ミリモル)をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ(５０：５０)混合物５ｍＬに溶解し、オキソン(７９２ｍｇ、１.２９ミリモル)を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌し；水(１０ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン(３×２０ｍＬ)で抽出し、有機層を食塩水(３０ｍＬ)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)する。溶媒を減圧留去して参照化合物１５を得、さらに精製することなく使用する。
【０１５０】
参照化合物１６
【化３６】
2009538327.tif 000037
参照化合物１６は、参照化合物１４のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｄ−フェニルグリシンエチルエステル塩酸塩から出発して製造する。
【０１５１】
参照化合物１７
【化３７】
2009538327.tif 000038
参照化合物１７を製造する上記スキームにおいて、試薬および反応条件は次の通りである：(ａ)(ｉ)ｔ−ＢｕＯＨ、ＣｌＳＯ２ＮＣＯ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃〜室温、(ｉｉ)１７−Ａ、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｂ)１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液。
【０１５２】
１７−Ｂ：丸底フラスコ内でＮ−クロロイソシアネート(２.５ｍＬ、２８.７ミリモル)をジクロロメタン(１５０ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却する。ｔ−ＢｕＯＨ(２.７ｍＬ、２８.７ミリモル)のジクロロメタン溶液を滴下する。アルコール添加完了から１５分後、市販の１７−Ａをジクロロメタンに溶かして加える。次に反応物を常温まで加温し、３時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、水洗し；有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して化合物１７−Ｂを油状物として得、これをさらに精製することなしに次工程で使用する。
【０１５３】
１７：エチルエステル１７−Ｂ(１.４６ｇ、５ミリモル)を１Ｎ−ＮａＯＨ(１５ｍＬ、１５ミリモル)に溶解する。出発物質が消失(ＬＣＭＳで)後、反応物を１Ｎ−ＨＣｌで酸性とする。生成物は白色固体として沈殿し、さらなる精製なしに次工程で使用する。
【０１５４】
参照化合物１８
【化３８】
2009538327.tif 000039
参照化合物１８は、Org. Lett. 5：125-128 (2003)に報告の方法に従って製造する。Ｂｏｃ−Ｄ−ホモフェニルアラニン(１.０ｇ、３.５８ミリモル)を、ＴＨＦと触媒量の水中でＭｅ２ＳＯ４およびＮａＨを用いてメチル化して、白色粉末を得る。
【０１５５】
参照化合物１９
【化３９】
2009538327.tif 000040
参照化合物１９は、参照化合物１４のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニンエチルエステル塩酸塩から製造する。
【０１５６】
参照化合物２０
【化４０】
2009538327.tif 000041
２０−Ｂ：４−ピペリジンエタノール(２０−Ａ)(５.０ｇ、３９.７ミリモル)をＴＨＦ(１２０ｍＬ)に溶解する。トリエチルアミン(５.６ｍＬ、４０ミリモル)を加え、溶液を０℃に冷却する。Ｂｏｃ２Ｏ(９.５９ｇ、４４ミリモル)を加え、反応物を室温で一夜攪拌する。溶媒を減圧留去し；粗製残渣を酢酸エチル(１２０ｍＬ)に溶解して加える；溶液を０.１Ｎ−ＨＣｌ(３×１００ｍＬ)と食塩水(１×１００ｍＬ)で洗い；ＭｇＳＯ４で乾燥し；濾過し、溶媒を減圧留去し、化合物２０−Ｂを透明油状物として得る。
【０１５７】
２０−Ｃ：トリクロロイソシアヌル酸(２.６６ｇ、１１.４６ミリモル)をアルコール(２.３９ｇ、１０.４２ミリモル)のＤＣＭ溶液に加え、溶液を攪拌して０℃に維持し、続いて触媒量のＴＥＭＰＯを加える。添加後、混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し、次にセライトで濾過する。有機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３、続いて１Ｎ−ＨＣｌおよび食塩水で洗う。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を蒸発して２０−Ｃを得る。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 9.72 (1H, s), 4.07-4.01 (2H, m), 2.70- 2.57 (2H, m), 2.35-2.31 (2H, m), 2.05-1.94 (1H, m), 1.64-1.46 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.30-1.02 (2H, m)。
【０１５８】
２０−Ｄ：Ｃｂｚ−α−ホスホノグリシントリメチルエステル(２.８ｇ、８.４５ミリモル)のＴＨＦ溶液に−７８℃で１,１,３,３−テトラメチルグアニジン(１.０２２ｍＬ、８.１４ミリモル)を加える。１０分後、アルデヒド２０−Ｃ(１.７６ｇ、７.７６ミリモル)を加える。次に溶液を氷浴に０℃で１時間置き、次に室温まで加温し、さらに１時間攪拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ−ＮａＨＳＯ４で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンの０〜１００%勾配を用いるクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ)で精製して、２０−Ｄを黄色油状物として得る。MS m/z 333.2 (M+1). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.35-7.33 (5H, m), 6.63 (1H, t, J = 8 Hz), 6.30 (1H, bs), 5.12 (2H, s), 4.10-4.04 (2H, m), 3.73 (3H, s), 2.67-2.62 (2H, m), 2.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.63-1.46 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.14-1.06 (2H, m)。
【０１５９】
２０−Ｅ：パール反応容器に２０−Ｄ(１.０ｇ、２.３１ミリモル)とＭｅＯＨ(１００ｍＬ)を窒素下に入れる。溶液に減圧と窒素導通とを３サイクル行い、触媒(Ｒ,Ｒ)−エチル−ＤｕＰＨＯＳ−Ｒｈ(ＣＯＤ)トリフレート(３０ｍｇ、０.０４ミリモル)を加える。混合物を室温で２４時間６０ｐｓｉの水素ガスで処理する。２０−Ｅへの変換は２４時間後には＞９９％ｅ.ｅ.完了するので、溶媒を減圧留去し、粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製する。
【０１６０】
２０−Ｆ：中間体２０−ＥをＭｅＯＨに溶解し、溶液に窒素を導通し、Ｐｄ／炭(５重量％、Degussa)を加える。混合物を５０ｐｓｉの水素で処理し、２４時間室温で振盪する。混合物に窒素を導通し、セライトで濾過する。ケーキをＭｅＯＨで洗い、有機溶液を集めて減圧濃縮する。ヘキサンを加え、次に蒸発して残留メタノールを共沸させて２０−Ｆを油状物として得、これをさらに精製することなしに次工程で使用する。
【０１６１】
２０−Ｇ：中間体２０−Ｆ(０.６ｇ、１.９９ミリモル)をＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶解し、２,４,６−コリジン(３１５ｍｇ、２.３８ミリモル)と塩化メタンスルホニル(０.１７０ｍＬ、２.１９ミリモル)とを溶液に加えて２時間攪拌する。反応物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し；溶液を１Ｍ−ＮａＨＳＯ４(２×２５ｍＬ)と食塩水(２５ｍＬ)で洗い；乾燥(ＭｇＳＯ４)する。溶媒を減圧留去し、粗製残渣を、ヘキサンとＥｔＯＡｃとの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物２０−Ｇを得る。
【０１６２】
２０−Ｈ：化合物２０−Ｇ(０.７０ｇ、１.８４ミリモル)をジオキサン(７ｍＬ)に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２３２ｍｇ、５.５５ミリモル)の水溶液(４ｍＬ)を加える。反応混合物を１時間攪拌する。溶媒を蒸発し；残渣をＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)で希釈し、１Ｎ−ＮａＨＳＯ４(２５ｍＬ)と食塩水(２５ｍＬ)とで洗浄し；乾燥(ＭｇＳＯ４)する。溶媒を減圧留去し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製して所望の生成物、参照化合物２０を白色固体として得る。
【０１６３】
参照化合物２１
【化４１】
2009538327.tif 000042
参照化合物２１は、参照化合物１４の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、３−シアノフェニルアラニンから出発して製造する。
【０１６４】
参照化合物２２
【化４２】
2009538327.tif 000043
参照化合物２２は、参照化合物２−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｄ−ホモフェニルアラニンから製造する。
【０１６５】
参照化合物２３
【化４３】
2009538327.tif 000044
参照化合物２３は、参照化合物２−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｄ−ホモフェニルアラニンとＮ−(シクロプロピルメチルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドとから製造する。
【０１６６】
参照化合物２４
【化４４】
2009538327.tif 000045
中間体２４−Ａは参照化合物５−ＡからＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＴＦＡによるＢｏｃ基の脱保護と、それに続く溶媒の減圧留去によって製造する。中間体２４−Ｂ〜中間体２４−Ｃは、参照化合物２のために記載した方法に準ずる方法に従って製造する。
【０１６７】
参照化合物２５
【化４５】
2009538327.tif 000046
参照化合物２５は、参照化合物２４の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って製造する。
【０１６８】
参照化合物２６
【化４６】
2009538327.tif 000047
参照化合物２６は、参照化合物２−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｄ−ホモフェニルアラニンとＮ−(イソブチルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドから製造する。
【０１６９】
参照化合物２７
【化４７】
2009538327.tif 000048
参照化合物２７は、参照化合物２−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｄ−ホモフェニルアラニンとＮ−(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドとから製造する。
【０１７０】
参照化合物２８
【化４８】
2009538327.tif 000049
参照化合物２８は、参照化合物２−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｄ−ホモフェニルアラニンとＮ−(シクロペンチルメチルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドとから製造する。
【０１７１】
参照化合物２９
【化４９】
2009538327.tif 000050
参照化合物２９は、Ｄ−ホモフェニルアラニンとＮ−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドとから、参照化合物２−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って製造する。
【０１７２】
参照化合物３０
【化５０】
2009538327.tif 000051
参照化合物３０は、参照化合物２−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｄ−３−クロロフェニルアラニンとＮ−(シクロペンチルメチルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドとから製造する。
【０１７３】
参照化合物３１
【化５１】
2009538327.tif 000052
参照化合物３１は、参照化合物２−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｄ−３−クロロフェニルアラニンとＮ−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドとから製造する。
【０１７４】
参照化合物３２
【化５２】
2009538327.tif 000053
参照化合物３２は、参照化合物１４の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｄ−ホモフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩とフェノキシ酢酸塩化物とから製造する。
【０１７５】
参照化合物３３
【化５３】
2009538327.tif 000054
参照化合物３３は、参照化合物２４の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って製造する。
【０１７６】
参照化合物３４
【化５４】
2009538327.tif 000055
参照化合物３４は、参照化合物２の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、３−ニトロフェニルグリシンから製造する。
【０１７７】
参照化合物３５
【化５５】
2009538327.tif 000056
参照化合物３５は、参照化合物２−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、グリシンとＮ−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドとから製造する。
【０１７８】
参照化合物３６
【化５６】
2009538327.tif 000057
参照化合物３６を製造する上記スキームにおいて、試薬と反応条件は次の通りである：(ａ)ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、ＰｈＯＨ、トルエン、室温；(ｂ)(ｉ)ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ室温、１時間、(ｉｉ)シクロヘキシル−ＯＣＯＣｌ、ピリジン、ＤＭＡＰ、室温、ＴＨＦ。
【０１７９】
３６−Ｂ：丸底フラスコに市販の１７−Ａ(９３９ｍｇ、２.６ミリモル)、トリフェニルホスフィン(７６３ｍｇ、２.８ミリモル)、フェノール(３４６ｍｇ、３.８ミリモル)、トルエン(３０ｍＬ)およびジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(５４２μＬ、２.８ミリモル)を入れて、常温で攪拌する。反応混合物を蒸発乾固し、生成物を反応混合物からシリカゲルクロマトグラフィーで精製して白色泡状物を得、これを３６−Ｃの製造に使用する。
【０１８０】
３６−Ｃ：４０ｍＬバイアルに３６−Ｂ(２.０ミリモル)、ジクロロメタン１０ｍＬ、メタノール(１ｍＬ)およびＴＦＡ(１０ｍＬ)を入れる。常温で１時間後、揮発性試薬を全て減圧留去してＴＦＡ塩を得、これを直接次の工程で使用する。ＴＦＡ塩とＮ−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)サクシンイミド(２.０ミリモル)とを、ＴＨＦ(２０ｍＬ)、ピリジン(６００μＬ)およびＤＭＡＰ(〜１０ｍｇ、触媒量)の入った丸底フラスコに入れる。混合物を室温で一夜攪拌する。透明な溶液をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し；１Ｎ−ＨＣｌ(３×１００ｍＬ)と食塩水(１×１００ｍＬ)で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空蒸発して所望の生成物を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用する。
【０１８１】
３６：エチルエステル３６−Ｃ(２ミリモル)を１Ｎ−ＮａＯＨ(６ｍＬ、６ミリモル)に溶解する。出発物質が消失(ＬＣＭＳで)後、反応物を１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、生成物を白色固体として沈殿させ、これをさらに精製することなく使用する。
【０１８２】
参照化合物３７
【化５７】
2009538327.tif 000058
中間体３７−Ａは中間体２０−Ｂ(参照化合物２０)を製造する方法と類似の方法に従って、中間体２−F(参照化合物２)から製造する；これを参照化合物１に使用する方法と類似の方法に従って加水素分解して３７−Ｂを得る。
【０１８３】
参照化合物３８
【化５８】
2009538327.tif 000059
３８−Ｂ：２−クロロ−４−ニトロトルエン(８.５５ｇ、５０.０ミリモル)を１,２−ジクロロエタン(１２０ｍＬ)に溶解する。Ｎ−ブロモサクシンイミド(９.７４ｇ、５５ミリモル)とベンゾイルペルオキシド(０.２５ｇ、１.０３ミリモル)とを加え、反応混合物を１６時間加熱還流する。反応物を室温に冷却し、約３０ｍＬのジクロロエタンを残して大部分の溶媒を真空蒸発する。ヘキサン(３０ｍＬ)とジクロロメタン(３０ｍＬ)とを加え、生成する沈殿を濾過し、濾液はヘキサンで洗う。有機性溶液を集め、真空蒸発してベンジルブロミド３８−Ｂを得、これをさらに精製することなく次工程で使用する。
【０１８４】
３８−Ｃ：ジエチルアセトアミドマロネート(７.１６ｇ、３３.０ミリモル)をＥｔＯＨ(５０ｍＬ)に溶解し、ＮａＯＥｔ(２.２５ｇ、３３.０ミリモル)を加える。溶液を８０℃に加熱攪拌する。ブロミド３８−Ｂ(９.２ｇ、３７.０ミリモル)をＥｔＯＨ(５０ｍＬ)に溶解し、攪拌下の反応混合物に滴下する。１８時間後、溶液を室温に冷却し、生成する沈殿を濾過する。沈殿を水洗し、５％水性ＥｔＯＨから再結晶し、濾過し、真空乾燥する。
【０１８５】
３８−Ｄ：マロネート３８−Ｃを１２Ｎ−ＨＣｌに加え、混合物を１４時間加熱還流する。反応混合物を次に４℃に冷却すると沈殿が生ずる。沈殿を１Ｎ−ＨＣｌで洗い、真空乾燥する。
【０１８６】
３８−Ｆ：中間体３８−Ｄ(４.５９ｇ、１６.３３ミリモル)とＣｂｚ−ＯＳｕ(３.９９ｇ、１６.０ミリモル)とをＴＨＦ(６０ｍＬ)と水(２０ｍＬ)の溶液に加える。Ｅｔ３Ｎ(９.１ｍＬ、６５.３２ミリモル)を加え、溶液を室温で１８時間攪拌する。溶媒を真空蒸発し、残渣を取り、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)と１Ｎ−ＨＣｌ(１００ｍＬ)とに分配する。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ(２×１００ｍＬ)および食塩水(１００ｍＬ)で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧留去し、粗製物質をエタノールと水から再結晶する。
【０１８７】
参照化合物３９
【化５９】
2009538327.tif 000060
参照化合物３９は、参照化合物３８の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、５−メチル−２−ニトロアニソールから製造する。
【０１８８】
参照化合物４０
【化６０】
2009538327.tif 000061
参照化合物４０は、参照化合物３８の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、３−メチル−４−ニトロベンジルブロミドから製造する。
【０１８９】
参照化合物４１
【化６１】
2009538327.tif 000062
スキーム８
上記スキーム８において、試薬と反応条件は次の通りである：(ａ)トリフルオロ酢酸エチル、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、Ｈ２Ｏ、０℃；(ｂ)ＣＨ３Ｉ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１１０℃；(ｃ)ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、２３℃；(ｄ)Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、２３℃；(ｅ)(ｉ)iso-ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；(ｉｉ)ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ；(ｆ)Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｇ)iso−ＰｒＭｇＣｌ、ベンズオキサゾール、ＴＨＦ、−２０℃、３０分間、次に−２０℃〜室温；(ｈ)Ｈ２、(４０ｐｓｉ)、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０１９０】
４１−Ａ：Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｙｓ−ＯＨ(５.６ｇ、２０.００ミリモル)を水(４０ｍＬ)とジオキサン(５ｍＬ)とに懸濁し、氷浴で０℃に冷却する。反応物に炭酸カリウム(５.２２ｇ、４０.０ミリモル、２当量)とトリフルオロ酢酸エチル(７.１５ｍＬ、６０.００ミリモル、３.０当量)とを加え、１時間０℃で攪拌する。ＬＣ／ＭＳで反応完了を確認後、反応物をジエチルエーテル(３×１００ｍＬ)で抽出する。水層を１０％クエン酸１００ｍＬで酸性とし、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出する。有機層を集め、飽和ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して４１−Ａを透明な油状物として得る；LC/MS[M+H]377.1、測定値:377.2。
【０１９１】
４１−Ｂ：この化合物は、Xue et al. J. Med. Chem. 2001, 44 (16), 2636が記載の方法を用いて、４１−Ａから製造する。
４１−Ｃ：この化合物は、スキーム１、工程ｅに準じて製造する。
【０１９２】
４１−Ｄ：化合物４１−Ｃ(３.４４ｇ、１１.７０ミリモル)をＴＨＦ(１１７ｍＬ、０.１Ｍ)に２３℃で溶解する。Ｂｏｃ無水物(５.１０ｇ、２３.４０ミリモル、２.０当量)とトリエチルアミン(３.２５ｍＬ、２３.４０ミリモル、２.０当量)とを反応物に加える。反応完了は、ＬＣ／ＭＳで監視する。ＴＨＦを減圧留去し、酢酸エチル(１５０ｍＬ)に溶解し、１Ｍ−ＨＣｌ(２×７５ｍＬ)と飽和ＮａＣｌで抽出し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し；濾過し、蒸発して４１−Ｄを透明な油状物として得る。LC/MS [M+H] 395.2；測定値:395.2。
【０１９３】
４１−Ｅ〜４１：この各中間体は、参照化合物１について記載した方法に準ずる方法に従って製造する。
【０１９４】
参照化合物４２
【化６２】
2009538327.tif 000063
スキーム９
上記スキーム９において、試薬と反応条件とは次の通りである：(ａ)Ｃｂｚ−ＯＳｕ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；(ｂ)(ｉ)iso-ＢｕＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、(ｉｉ)ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ；(ｃ)Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、ＣＨ２Ｃｌ２；(ｄ)iso−ＰｒＭｇＣｌ、ベンズオキサゾール、ＴＨＦ、−２０℃、３０分間、次に−２０℃〜室温；(ｅ)Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓメタセシス触媒、４−メチレン−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン、ＤＣＭ、４０℃；(ｆ)Ｈ２(４０ｐｓｉ)、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０１９５】
４２−Ａ：この化合物は、参照化合物３８の工程ｄに準じて、Ｌ−アリルグリシンを反応のアミノ酸成分に用いて製造する。
４２−Ｂ〜４２−Ｄ：各化合物は、各々参照化合物１の工程ａ、ｂおよびｃに準じて製造する。
【０１９６】
４２−Ｅ：無水ジクロロメタン(４ｍＬ、０.２Ｍ)を注射器から４２−Ｄ(２７０ｍｇ、０.７６６ミリモル、１.０当量)、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第二世代メタセシス触媒(１,３−ビス−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウムＩＩジクロリド)(９８ｍｇ、０.１１５ミリモル、１５モル％)に窒素雰囲気下に加える。Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチレンピペリジン(０.６０ｍＬ、０.２６８ミリモル、４.０当量)を注射器で加え、反応器に還流冷却器を装着して４０℃に１２時間加熱する。ＬＣ／ＭＳで反応完了を確認後、反応混合物を直接自動シリカゲル精製(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン)に付して４２−Ｅを暗緑色油状物として得る。MS m/z 422.3 (M-Boc+1)。
【０１９７】
４２：この化合物は、参照化合物１の工程ｄに準じて製造する。
【０１９８】
参照化合物４３
【化６３】
2009538327.tif 000064
スキーム１０
スキーム１０において、試薬と反応条件は次の通りである：(ａ)Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓメタセシス触媒、Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−１−ブテン、ＤＣＭ、４０℃；(ｆ)Ｈ２(４０ｐｓｉ)、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。化合物４３Ａおよび４３は、各々参照化合物４２の工程ｅおよびｆに準じて製造する。
【０１９９】
参照化合物４４
【化６４】
2009538327.tif 000065
参照化合物４４は、参照化合物１の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、５−メチルベンズオキサゾールから製造する。
【０２００】
参照化合物４５
【化６５】
2009538327.tif 000066
参照化合物４５は、参照化合物１の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、５−クロロベンズオキサゾールから製造する。
【０２０１】
参照化合物４６
【化６６】
2009538327.tif 000067
参照化合物４６は、参照化合物１の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、５−フルオロベンズオキサゾールから製造する。
【０２０２】
参照化合物４７
【化６７】
2009538327.tif 000068
参照化合物４７は、参照化合物１の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、６−フルオロベンズオキサゾールから製造する。
【０２０３】
参照化合物４８
【化６８】
2009538327.tif 000069
スキーム１１
上記スキーム１１において、試薬と反応条件は次の通りである：(ａ)ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(７５：２５)、２３℃；(ｂ)Ｎ,Ｎ−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン、ＤＩＥＡ、ＭｅＯＨ；(ｃ)Ｈ２(４０ｐｓｉ)、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。中間体４８−Ａは、スキーム１の工程ａに準じて化合物４２−Ａを用いて製造する。中間体４８−Ｂは、参照化合物２の工程ｆに準じて製造する。中間体４８は、参照化合物１の工程ｄに準じて製造する。
【０２０４】
参照化合物４９
【化６９】
2009538327.tif 000070
参照化合物４９は、参照化合物１の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、６−メチルベンズオキサゾールから製造する。
【０２０５】
参照化合物５０
【化７０】
2009538327.tif 000071
参照化合物５０は、参照化合物２−Ｂの製造のための方法に準ずる方法に従って、Ｎ−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドから製造する。
【０２０６】
参照化合物５１
【化７１】
2009538327.tif 000072
試薬と反応条件は次の通りである：(ａ)Ｃｂｚ−ＯＳｕ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、水；(ｂ)Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓメタセシス触媒、Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチレンピペリジン、ＤＣＭ、４０℃。化合物５１−Ａは、参照化合物２製造のためのスキーム２の工程ａに準ずる方法で製造する。化合物５１は、参照化合物４２製造のためのスキーム９の工程ｅに準じて製造する。
【０２０７】
参照化合物５２
【化７２】
2009538327.tif 000073
参照化合物５２製造のための上記スキームにおいて、試薬と反応条件は次の通りである：(ａ)Ｃｂｚ−ＯＳｕ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、水；(ｂ)Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓメタセシス触媒、Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチレンピペリジン、ＤＣＭ、４０℃。中間体５２−Ａは、参照化合物２の工程ａのために記載した方法に準ずる方法に従って製造する。参照化合物５２は、参照化合物４２の工程ｅのために記載した方法に準ずる方法で製造する。
【０２０８】
参照化合物５３
【化７３】
2009538327.tif 000074
１−Ｂｏｃ−ホモピペラジン(１.００ｇ、４.２ミリモル)とＤＩＥＡ(８.７ｍＬ、５１.２５ミリモル)とをＴＨＦ(１５ｍＬ)に溶解し、室温で攪拌する。塩化メシル(１.６７ｍＬ、２１.５２ミリモル)を滴下し、反応物を室温で６時間攪拌する。反応物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈し；１Ｎ−ＨＣｌ(２×５０ｍＬ)、飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０ｍＬ)と食塩水(５０ｍＬ)で洗い；ＭｇＳＯ４で乾燥し；次に溶媒を真空蒸発乾固する。粗製残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭに取り、１時間攪拌し、次に真空蒸発乾固して参照化合物５３を得、これをさらに精製することなく使用する。
【０２０９】
参照化合物５４
【化７４】
2009538327.tif 000075
(２Ｓ,４Ｒ)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−４−(ピペリジン−1−カルボキシロイルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸は、Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステルから出発して、化合物１−Ｇの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って製造する。
【０２１０】
参照化合物５５
【化７５】
2009538327.tif 000076
参照化合物５５は、参照化合物２−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｄ−アリルグリシンから製造する。
【０２１１】
参照化合物５６
【化７６】
2009538327.tif 000077
参照化合物５６は、参照化合物２−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｄ
−アリルグリシンから製造する。
【０２１２】
参照化合物５７
【化７７】
2009538327.tif 000078
５７−Ｂ：Ｌ−４−ピリジルアラニン５７−Ａ(１.０g)、１０％Ｐｄ／Ｃ(３００ｍｇ)、ＥｔＯＨ(４０ｍＬ)および１Ｎ−ＨＣｌ水(２０ｍＬ)の混合物をパール振盪器内で５０ｐｓｉの水素中で１２時間振盪する。触媒を濾過し、濾液を濃縮してピペリジン５７−Ｂを得る。
【０２１３】
５７−Ｃ：ピペリジン５７−Ｂ(１.０ｇ)と硫酸銅五水和物(１.５ｇ)をジオキサン(５０ｍＬ)と水(３０ｍＬ)に溶解する。溶液のｐＨを室温下に２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整する。次にジ−ｔ−ブチルジカルボネート(２.６３ｇ)を加える。スラリー状混合物を室温で一夜攪拌する。沈殿を集めて水洗し、次にジオキサンに溶解する。溶液のｐＨを４Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調整し、Ｃｂｚ−ＯＳｕ(３.２g)を加える。混合物を一夜攪拌する。ジオキサンを減圧留去する。残渣を１Ｎ−塩酸でｐＨ２〜３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を集め、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して油状物を得る。この粗製物質をＤＣＭ(５０ｍＬ)とＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に取り、２Ｍ−ＴＭＳＣＨＮ２のエーテル溶液(３.５ｍＬ)を溶液が淡黄色になるまで加える。次に溶媒を減圧留去する。残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製してα−Ｎ−Ｃｂｚ−ε−Ｎ−Ｂｏｃメチルエステル５７Ｃを得る。
【０２１４】
５７−Ｄ：５７−Ｃ(１５０ｍｇ)のジクロロメタン(２０ｍＬ)溶液を−７８℃に冷却し、次に１Ｍ−ＤｉＢＡｌ−Ｈのヘキサン溶液(１.０７ｍＬ)を１０分間にわたって加える。混合物を−７８℃で５０分間攪拌し、５％クエン酸水溶液(１０ｍＬ)を加えて反応を停止する。ＤＣＭ層を分離し、水層はＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ溶液を集めて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を濃縮乾固してアルデヒドを得る。アルデヒドをＴＨＦ(８ｍＬ)に溶解し、次の工程で直接使用する。
【０２１５】
５７−Ｅ：ベンズオキサゾール(１２８ｍｇ)のＴＨＦ溶液に２.５Ｍ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液を−３０℃で加える。溶液を−２０℃で４０分間攪拌して暗赤色溶液を得る。アルデヒド５７−ＥのＴＨＦ(８ｍＬ)溶液を前記暗赤色溶液に−３０℃で５分間にわたって加える。混合物を−１０℃で２時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液(１０ｍＬ)を反応混合物に加えて反応を停止する。ＴＨＦを減圧留去する。残渣を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を集め、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水と食塩水で順次洗い、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残渣を３０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得る。
【０２１６】
５７−Ｆ：中間体５７−ＥをＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ(５０ｍｇ)を加える。水素ガスをバルーンから混合物に３０分間吹き込む。次に触媒を濾過し、濾液を濃縮してアミンを得る。
【実施例】
【０２１７】
実施例１
【化７８】
2009538327.tif 000079
１−Ｂ：粉砕したＫＯＨ(１９.４ｇ、０.３４６モル)をＤＭＳＯに溶解し、室温で２０分間攪拌し、次に０℃に冷却する。Ｎ−Ｂｏｃ−trans−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン(Ｂｏｃ−Ｈｙｐ−ＯＨ、１−Ａ)(１０ｇ、４３.３ミリモル)をＤＭＳＯ(１０ｍＬ)に溶解して加え、反応混合物をさらに１０分間０℃で攪拌する。次に４−クロロベンジルクロリド(３３ｇ、０.２０４モル)を加え、反応混合物をさらに０℃で１５分間攪拌し、その時点で氷浴を去り、反応混合物を室温に加温し、４時間攪拌する。反応混合物を水(３００ｍＬ)に注入し、反応容器を水(３００ｍＬ)で洗う。水層を集め、エーテル(２×３００ｍＬ)で抽出し、廃棄する。水層を８７％Ｈ３ＰＯ４でｐＨ２〜３に酸性化し、エーテル(３×３００ｍＬ)で抽出する。エーテル抽出物を集め、水(２×４００ｍＬ)と食塩水(２×４００ｍＬ)で洗い；ＭｇＳＯ４で乾燥し；濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル上ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(０〜１００％勾配)を用いるクロマトグラフィーで精製して化合物１−Ｂを透明な油状物として得る。MS m/z 256.1 (M+1-Boc). 1H-NMR (DMSO-D6, 400 MHz)δ: 7.39-7.31 (4H, m), 4.52-4.40 (2H, m), 4.16-4.10 (2H, m), 3.48-3.41 (2H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m), 1.39-1.34 (9H, m)。
【０２１８】
１−Ｃ：(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ジエチルエーテル中、２Ｍ)溶液(４.７ｍＬ、９.４５ミリモル)をカルボン酸１−Ｂ(２.４ｇ、８.６ミリモル)のＤＣＭ／ＭｅＯＨ(５：１、２５ｍＬ)溶液に加える。ＬＣＭＳで出発物質の消費を確認後、反応混合物を減圧濃縮し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配)で精製して、メチルエステルを透明な油状物として得る。
【０２１９】
１−Ｄ：丸底フラスコに攪拌棒と１−Ｃ(５１０ｍｇ、１.３８ミリモル)を入れる。ＴＦＡ(５０％)のＤＣＭ(６ｍＬ)溶液を加え、この溶液を室温で１時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、ヘキサンを加え、次に再び減圧下に蒸発乾固し、所望により残留するＴＦＡを反復して共沸留去する。粗製物質をさらに精製せずに次工程で直接使用する。
【０２２０】
１−Ｅ：粗製物質をＤＣＭ(１０ｍＬ)に溶解し、Ｃｂｚ−Ｄ−ホモＰｈｅ−ＯＨ(参照化合物２２)(４３２ｍｇ、１.３８ミリモル)とＨＡＴＵ(５７７ｍｇ、１.５２ｍｇ)とを加え、溶液を室温で１０分間攪拌する。ＤＩＥＡ(０.７２ｍＬ、４.１４ミリモル)を溶液に加え、反応混合物を一夜室温で攪拌する。溶媒を減圧留去し、粗製物質を直接フラッシュクロマトグラフィー(シリカ４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製する。溶媒を減圧留去して所望の化合物を油状の半固体として得る。
【０２２１】
１−Ｆ：メチルエステル１−Ｅ(７５６ｍｇ、１.３４ミリモル)をジオキサン(１０ｍＬ)に溶解する。水酸化リチウム一水和物(８４ｍｇ、２.００ミリモル)を水(５ｍＬ)に溶解してメチルエステル１−Ｅの溶液に滴下し、一夜攪拌する。反応混合物を減圧濃縮してジオキサンを除き、１Ｍ−ＮａＨＳＯ４で酸性化する。これをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を集めて食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、カルボン酸１−Ｆを蝋状固体として得る。
【０２２２】
１−Ｇ：カルボン酸１−F(５３４ｍｇ、０.９ミリモル)をＤＣＭ(１８ｍＬ)に溶解する。参照化合物１(３.３８ｍｇ、０.９７ミリモル)とＨＡＴＵ(４０５ｍｇ、１.０７ミリモル)とを加え、混合物を１０分間室温で攪拌する。次に、ＤＩＥＡ(０.５１ｍＬ、２.９１ミリモル)を加え、反応混合物を一夜室温で攪拌する。溶媒を減圧留去し、粗製物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に再溶解し、１Ｍ−ＨＣｌ(２×２５ｍＬ)、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水(２×２５ｍＬ)および食塩水(２５ｍＬ)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒留去して１−Ｇを白色泡状物として得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して所望の生成物を得る。
【０２２３】
１−Ｈ：アルコール１−Ｇ(７２７ｍｇ、０.８２ミリモル)をＤＣＭ(１０ｍＬ)に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン(５２４ｍｇ、１.２４ミリモル)を加える。反応混合物を一夜室温で攪拌する。溶媒を減圧留去し、粗製物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー(４０ｇシリカカラム)で精製して、ケトン１−Ｈを白色泡状物として得る。
【０２２４】
１−Ｉ：１−Ｈ(５７９ｍｇ、０.６６ミリモル)をＤＣＭ(１ｍＬ)に溶解し、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液(５ｍＬ)を加える。反応物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧留去する。粗製の物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、溶媒を凍結乾燥して生成物を白色粉末として得る。
【０２２５】
実施例２〜４６
実施例２〜４６は、当業者には自明な適当な参照化合物と試薬とを用いて、実施例１に記載の操作を反復することによって得られる、例えば：
実施例２、参照化合物３を使用；
実施例３、参照化合物１４を使用；
実施例４、参照化合物３と参照化合物１４を使用；
実施例５、参照化合物１６を使用；
実施例６、参照化合物２１を使用；
実施例７、Ｎ−ｐ−トシルグリシンを使用；
実施例８、Ｎ−メシル−Ｌ−アラニンを使用；
実施例９、Ｎ−メシルグリシンを使用；
実施例１０、参照化合物１９を使用；
実施例１１、Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニン(Ｄ−ホモｃｈａ)を使用；
実施例１２、trans−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを使用；
実施例１３、trans−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンと参照化合物４を使用；
実施例１４、参照化合物４を使用；
実施例１５、参照化合物４を使用；
実施例１６、trans−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンと参照化合物４を使用；
実施例１７、参照化合物２３を使用；
実施例１８、trans−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンと参照化合物２３を使用；
実施例２５、参照化合物１４を使用；
実施例２６、trans−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを使用；
実施例２７、trans−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンとＣｂｚ−Ｄ−シクロヘキシルアラニンを使用；
実施例２８、trans−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンとＣｂｚ−Ｄ−３−トリフルオロメチルフェニルアラニンを使用；
実施例３０、trans−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンと参照化合物１４を使用；
実施例３１、参照化合物１４を使用；
実施例３２、参照化合物１２を使用；
実施例３４、Ｏ−ベンジル−Ｄ−チロシンを使用；
実施例３５、Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンを使用；
実施例３６、Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニン(Ｄ−ホモｃｈａ)を使用；
実施例３８、Ｄ−フェニルグリシンを使用；
実施例３９、参照化合物２を使用；
実施例４０、参照化合物８を使用；
実施例４１、参照化合物９を使用；
実施例４２、参照化合物２を使用；
実施例４３、参照化合物２４を使用；
実施例４４、参照化合物２を使用；
実施例４５、参照化合物５を使用；および
実施例４６、参照化合物２５を使用。
【０２２６】
実施例４７
【化７９】
2009538327.tif 000080
４７−Ｂ：この化合物は、実施例１の中間体１−Ｂの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、Ｃｂｚ−Ｈｙｐ−ＯＨとシクロヘキシルブロミドとから製造する。
【０２２７】
４７−Ｃ：この化合物は、実施例１の中間体１−Ｇの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、４７−Ｂと参照化合物１とから製造する。
【０２２８】
４７−Ｄ：パール反応容器に４７−Ｃ(２.５ｇ、３.６ミリモル)、Ｐｄ／Ｃ(３.６ｇ、０.３６ミリモル、１当量)、ｔ−ＢｕＯＨ(２０ｍＬ)および水(５ｍＬ)を入れる。容器をパール装置に設置し、Ｈ２ガス５０ｐｓｉの存在下に１８時間振盪する。反応混合物をセライト床で濾過し、揮発性溶媒を減圧留去して化合物４７−Ｄを得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用する。
【０２２９】
４７−Ｅ：４０ｍＬバイアルに４７−Ｄ(７５ｍｇ、０.１３ミリモル)、Ｎ−メシル(Ｄ)−ホモフェニルアラニン(５６ｍｇ、０.１５ミリモル、１.１当量)、ＨＡＴＵ(７５ｍｇ、０.１３ミリモル、１.１当量)、ｉ-Ｐｒ２ＮＥｔ(０.０３ｍＬ、０.１６ミリモル、１.２当量)およびＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)を入れる。反応物を室温で１時間攪拌する。揮発性試薬を減圧留去し、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解する。有機層をＮａＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水、および食塩水で洗う。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、反応混合物から生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(３％〜９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用)で精製して化合物４７−Ｄを得る。
【０２３０】
４７−Ｆ：この化合物は、実施例１の中間体１−Ｈの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、４７−Ｅの酸化によって製造する。
【０２３１】
４７−Ｇ：この化合物は、実施例１の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、４７−Ｆの脱保護によって製造する。
【０２３２】
実施例４８〜１１５
実施例４８〜５７、８３〜８４、および８６〜８７は、当業者に自明の適当な参照化合物および試薬を使用して、実施例４７に記載の操作を反復すれば得られる、例えば：
実施例４８、Ｄ−シクロヘキシルグリシンを使用；
実施例４９、４−(トリフルオロメトキシ)−ＤＬ−フェニルアラニンを使用；
実施例５０、参照化合物２３を使用；
実施例５１、参照化合物２７を使用；
実施例５２、参照化合物２８を使用；
実施例５３、Ｄ−３−クロロフェニルアラニンを使用；
実施例５４、３−(トリフルオロメチル)−Ｄ−フェニルアラニンを使用；
実施例５５、参照化合物２９を使用；
実施例５６、参照化合物３０を使用；
実施例５７、参照化合物３１を使用；
実施例８３、参照化合物３６を使用；
実施例８４、参照化合物１７を使用；
実施例８６、参照化合物２６を使用；および
実施例８７、参照化合物２２を使用。
【０２３３】
実施例５８〜８２、８５、および８８〜１１５は、当業者に自明の適当な参照化合物および試薬を使用して実施例１に記載の操作を反復すれば得られる、例えば：
実施例５８、参照化合物３２を使用；
実施例５９、参照化合物２と参照化合物２８を使用；
実施例６０、参照化合物１１と参照化合物２８を使用；
実施例６１、参照化合物３３と参照化合物２８を使用；
実施例６２、参照化合物２９を使用；
実施例６３、Ｄ−ピログルタミン酸を使用；
実施例６４、参照化合物１８を使用；
実施例６５、参照化合物１８と参照化合物２を使用；
実施例６６、参照化合物１８と参照化合物３を使用；
実施例６７、参照化合物１８と参照化合物５を使用；
実施例６８、参照化合物１８と参照化合物９を使用；
実施例６９、参照化合物１４と参照化合物２を使用；
実施例７０、参照化合物１８と参照化合物７を使用；
実施例７１、参照化合物１８と参照化合物４を使用；
実施例７２、参照化合物１４と参照化合物４を使用；
実施例７３、参照化合物１８と参照化合物１１を使用；
実施例７４、参照化合物１４と参照化合物５を使用；
実施例７５、参照化合物１４と参照化合物９を使用；
実施例７６、参照化合物１８と参照化合物８を使用；
実施例７７、参照化合物１８と参照化合物３４を使用；
実施例７８、参照化合物１８と参照化合物６を使用；
実施例７９、参照化合物１８と参照化合物１０を使用；
実施例８０、参照化合物２７を使用；
実施例８１、参照化合物２３を使用；
実施例８２、参照化合物３５を使用；
実施例８５、Ｂｏｃ−Ｄ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸(Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＯＨ)を使用；
実施例８８、参照化合物２０を使用；
実施例８９、参照化合物２０と参照化合物３を使用；
実施例９０、参照化合物２０と参照化合物２を使用；
実施例９１、参照化合物２０と参照化合物５を使用；
実施例９２、参照化合物２０と参照化合物９を使用；
実施例９３、参照化合物２０と参照化合物６を使用；
実施例９４、参照化合物２０と参照化合物１０を使用；
実施例９５、参照化合物２０と参照化合物１１を使用；
実施例９６、参照化合物２０と参照化合物７を使用；
実施例９７、参照化合物２と参照化合物１８を使用；
実施例９８、参照化合物３７を使用；
実施例９９、参照化合物３８を使用；
実施例１００、参照化合物３９と参照化合物１４を使用；
実施例１０１、参照化合物４０と参照化合物１８を使用；
実施例１０２、参照化合物３８と参照化合物１８を使用；
実施例１０３、参照化合物３４を使用；
実施例１０４、参照化合物４０を使用；
実施例１０５、参照化合物３８を使用；
実施例１０６、参照化合物４１を使用；
実施例１０７、参照化合物４２を使用；
実施例１０８、参照化合物４３を使用；
実施例１０９、参照化合物４４を使用；
実施例１１０、参照化合物４５を使用；
実施例１１１、参照化合物４６を使用；
実施例１１２、参照化合物４７を使用；
実施例１１３、参照化合物４８を使用；
実施例１１４、参照化合物４８を使用、最終化合物はジアステレオマー混合物として分離；および
実施例１１５、参照化合物４９と参照化合物１８を使用。
【０２３４】
実施例１１６
【化８０】
2009538327.tif 000081
実施例１１６では、試薬と反応条件は次の通りである：(ａ)Ａｇ２Ｏ、アリルブロミド、Ｅｔ３Ｎ、アセトン、２３℃；(ｂ)ＴＦＡ、ＤＣＭ、２３℃；(ｃ)ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、参照化合物５０、２３℃；(ｄ)ＬｉＯＨ、ジオキサン、水、２３℃；(ｅ)ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、参照化合物１、２３℃；(ｆ)Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、ＤＣＭ；(ｇ)ＴＦＡ、ＤＣＭ、２３℃；(ｈ)Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓメタセシス触媒、メチレンシクロペンタン、ＤＣＭ、４０℃。
【０２３５】
化合物１１６−Ａは、Park, M.-S. J. Kor. Chem Soc. 45：549 (2001)に記載の操作に従って製造する。化合物１１６−Ｂは、実施例１の工程ｈに従って製造する。化合物１１６−Ｃは、参照化合物２３を酸成分に用いて実施例１の工程ｄに従って製造する。化合物１１６−Ｄは、実施例１の工程３に従って製造する。化合物１１６−Ｅは、参照化合物１をアミン成分に用いて実施例１の工程ｆに従って製造する。化合物１１６−Ｆおよび１１６−Ｇは、各々実施例１の工程ｇおよび工程ｈに従って製造する。化合物１１６は、参照化合物４２製造のためのスキーム９の工程ｅに従って製造する。
【０２３６】
実施例１１７
【化８１】
2009538327.tif 000082
実施例１１７では、試薬と反応条件は次の通りである：(ａ)Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓメタセシス触媒、メチレンシクロペンタン、ＤＣＭ、４０℃；(ｂ)Ｈ２(４０ｐｓｉ)、ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ(１０重量％、湿)；(ｃ)Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、ＤＣＭ；(ｄ)ＴＦＡ、ＤＣＭ、２３℃。
【０２３７】
化合物１１７−Ａは、実施例１の工程ｆに従って、参照化合物１をアミン成分に用いて製造する。化合物１１７−Ｂおよび１１７−Ｃは、各々実施例１の工程ｇおよび工程ｈに従って製造する。化合物１１７は、参照化合物４２を製造するためのスキーム９の工程ｅに従って製造する。
【０２３８】
実施例１１８〜１２３
実施例１１８〜１２３は、当業者に明白な適当な参照化合物と試薬を使用して前記操作を反復することによって得られる、例えば：
実施例１１８、実施例１１７の工程ａのスチレンを使用；
実施例１１９、実施例１１６の工程ｈの４−クロロスチレンを使用；
実施例１２０、実施例１１６の工程ａのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−３−ヒドロキシプロリンおよび実施例１１６の工程ｈのメチレンシクロヘキサンを使用；
実施例１２１、実施例１１６の工程ａのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−３−ヒドロキシプロリンおよび実施例１１７の工程aのメチレンシクロヘキサンを使用；
実施例１２２、実施例１１６の工程ａのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−３−ヒドロキシプロリンおよび実施例１１７の工程ａのＮ−Ｂｏｃ−４−メチレンピペリジンを使用；
実施例１２３、工程ｄに参照化合物５０を用いて実施例１に記載の方法に準ずる方法を使用；および
実施例１２３、工程ｄに参照化合物５０を用いて実施例１に記載の方法に準ずる方法を使用。
【０２３９】
実施例１２４
【化８２】
2009538327.tif 000083
実施例１２４において、試薬および反応条件は次の通りである：(ａ)ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、参照化合物２１、２３℃；(ｂ)ＬｉＯＨ、ジオキサン、水、２３℃；(ｃ)ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、参照化合物１、２３℃；(ｄ)Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、ＤＣＭ；(ｅ)Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓメタセシス触媒、メチレンシクロペンタン、ＤＣＭ、４０℃；(ｆ)ＴＦＡ、ＤＣＭ、２３℃。
【０２４０】
化合物１２４−Ａは、酸成分として参照化合物２１をおよびアミン成分として化合物１−Ａを用いて、実施例１の工程ｄに従って製造する。化合物１２４−Ｂは、実施例１の工程ｅに従って製造する。化合物１２４−Ｃは、アミン成分として参照化合物１を使用して、実施例１の工程ｆに従って製造する。化合物１２４−Ｄは、実施例１の工程ｇに従って製造する。化合物１２４−Ｅは、参照化合物４２を製造するためのスキーム９の工程ｅに従って製造する。化合物１２４は、実施例１の工程ｈに従って製造する。
【０２４１】
実施例１２５〜１３４
実施例１２５、１２７〜１３０および１３３〜１３４は、実施例１２４に記載の操作を、当業者には自明な適当な参照化合物と試薬を使用して反復することによって得られる、例えば：
実施例１２５、試薬としてメチレンシクロヘキサンを使用；
実施例１２７、試薬として４-カルボキシスチレンを使用；
実施例１２８、試薬として４-クロロスチレンを使用；
実施例１２９、試薬としてＮ−Ｂｏｃ−４−メチレンピペリジンを使用；
実施例１３０、試薬としてメチレンシクロペンタンを使用；および
実施例１３３、試薬としてメチレンシクロヘキサンを使用。
【０２４２】
実施例１２６および１３１〜１３２は、当業者には自明な適当な参照化合物および試薬を用いて、実施例１に記載の操作を反復して得られる、例えば：
実施例１２６、参照化合物５１を使用；
実施例１３１、参照化合物５２を使用；および
実施例１３２、参照化合物５２を使用。
【０２４３】
実施例１３５
【化８３】
2009538327.tif 000084
１３５−Ａ：この化合物は、４７−ＤとＣｂｚ−Ｄ−ホモフェニルアラニンとから、４７−Ｅの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って合成する。
【０２４４】
１３５−Ｂ：Ｃｂｚ保護基を加水素分解によって、参照化合物１−Ｅの製造のために記載した条件に準ずる条件を用いて除去する。
【０２４５】
１３５−Ｃ：アミン１３５−Ｂ(７９ｍｇ、０.１１ミリモル)とピリジン(０.２ｍＬ)をＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)に溶解する。４−フルオロフェニル・クロロホーメート(２１ｍｇ、０.１２ミリモル)を加え、出発物質が消費されるまで(ＬＣＭＳで)溶液を室温で数時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)に取る。有機層を１Ｍ−ＮａＨＳＯ4(２×２５ｍＬ)と食塩水(２５ｍＬ)で洗い、次にＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜１００％勾配)で精製する。
【０２４６】
１３５−Ｄ：この化合物は１３５−Ｃから、４７−Ｆの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って製造する。
【０２４７】
１３５−Ｅ：この化合物は、４７−Ｇの製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、１３５−Ｄから製造する。
【０２４８】
実施例１３６〜１５２および２５８
実施例１３６および１３７は各々、実施例１３５と実施例1に記載した方法に準ずる方法に従って製造する。前記実施例に記載した操作を適当な出発物質を使用して、反復することによって、実施例１３８〜１５２および２５８が得られる。
【０２４９】
表１は、実施例１〜１５２および２５８に記載する式(１)で示される化合物を示す。
【表１】
2009538327.tif 000085
【表２】
2009538327.tif 000086
【０２５０】
【表３】
2009538327.tif 000087
【表４】
2009538327.tif 000088
【０２５１】
【表５】
2009538327.tif 000089
【表６】
2009538327.tif 000090
【０２５２】
【表７】
2009538327.tif 000091
【表８】
2009538327.tif 000092
【０２５３】
【表９】
2009538327.tif 000093
【表１０】
2009538327.tif 000094
【０２５４】
【表１１】
2009538327.tif 000095
【表１２】
2009538327.tif 000096
【０２５５】
【表１３】
2009538327.tif 000097
【表１４】
2009538327.tif 000098
【０２５６】
【表１５】
2009538327.tif 000099
【表１６】
2009538327.tif 000100
【０２５７】
【表１７】
2009538327.tif 000101
【表１８】
2009538327.tif 000102
【０２５８】
【表１９】
2009538327.tif 000103
【表２０】
2009538327.tif 000104
【０２５９】
【表２１】
2009538327.tif 000105
【表２２】
2009538327.tif 000106
【０２６０】
【表２３】
2009538327.tif 000107
【表２４】
2009538327.tif 000108
【０２６１】
【表２５】
2009538327.tif 000109
【表２６】
2009538327.tif 000110
【０２６２】
【表２７】
2009538327.tif 000111
【表２８】
2009538327.tif 000112
【０２６３】
【表２９】
2009538327.tif 000113
【表３０】
2009538327.tif 000114
【０２６４】
【表３１】
2009538327.tif 000115
【表３２】
2009538327.tif 000116
【０２６５】
【表３３】
2009538327.tif 000117
【表３４】
2009538327.tif 000118
【０２６６】
【表３５】
2009538327.tif 000119
【０２６７】
実施例１５３
【化８４】
2009538327.tif 000120
実施例１５３において、試薬と反応条件は次の通りである：(ａ)Ｃｂｚ−ＯＳｕ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、水；(ｂ)Ｃｂｚ−Ｄ−ホモＰｈｅ−ＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ；(ｃ)ｐ−ニトロフェニルクロロホーメート、ピリジン、ＤＣＭ；(ｄ)ピペリジン、ＤＣＭ；(ｅ)ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ジオキサン／水(５０：５０容)；(ｆ)参照化合物１−Ｅ、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ；(ｇ)Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、ＤＣＭ；(ｈ)ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０２６８】
１５３−Ｂ：Ｄ−ホモフェニルアラニン(３.２２ｇ、１８.０ミリモル)およびＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミド(Ｃｂｚ−ＯＳｕ)(４.４９ｇ、１８.０ミリモル)を、ＴＨＦ(６０ｍＬ)と水(２０ｍＬ)を入れた丸底フラスコに加える。混合物を室温で攪拌し、Ｅｔ３Ｎ(１０.１ｍＬ、７２.０ミリモル)を加え、反応物を一夜室温で攪拌する。透明な溶液をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し；１Ｎ−ＨＣｌ(３×１００ｍＬ)と食塩水(１×１００ｍＬ)で洗い；ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空蒸発して所望の生成物を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用する。
【０２６９】
１５３−Ｄ：Ｈ−Ｈｙｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌ(３.１９ｇ、１７.５５ミリモル)を、攪拌下のＣｂｚ−Ｄ−ホモフェニルアラニン(５ｇ、１５.９５ミリモル)、ＨＡＴＵ(７.２８ｇ、１９.１４ミリモル)、およびＤＩＥＡ(６.１１２ｍＬ、３５.１ミリモル)のＤＣＭ(１００ｍＬ)溶液に加える。３時間攪拌後、混合物を１Ｍ−ＮａＨＳＯ４水で３回、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン(０〜１００％勾配)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−Ｃを褐色固体として得る。MS m/z 441.2 (M+1). 1H-NMR (アセトン‐d6, 400 MHz)δ: 7.43-7.17 (10H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.24-5.11 (2H, m), 4.60-4.46 (1H, m), 3.81-3.55 (5H, m), 2.81-2.64 (2H, m), 2.32-2.25 (1H, m), 2.14-1.98 (3H, m)。
【０２７０】
１５３−Ｅ：４−ニトロフェニルクロロホーメート(１.５１４ｇ、７.５１ミリモル)を２−Ｃ(３ｇ、６.８３ミリモル)とピリジン(６６３μＬ、８.１９ミリモル)のＤＣＭ(１００ｍＬ)溶液に加える。反応混合物を一夜攪拌する。混合物を１Ｍ−ＮａＨＳＯ４３部および食塩水２部で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮して化合物１−Ｄを黄色油状物として得る。MS m/z 606.2 (M+1). 1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz)δ: 8.34 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.45-7.16 (10H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.51-5.48 (1H, m), 5.27-5.05 (2H, m), 4.56-4.50 (2H, m), 4.15-3.84 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.80-2.55 (3H, m), 2.37-2.26 (1H, m), 2.07-1.91 (2H, m)。
【０２７１】
１５３−Ｆ：ピペリジン(３２０ｍｇ、３.７６ミリモル)を１−Ｄ(１.９ｇ、３.１４ミリモル)のＤＣＭ(１００ｍＬ)溶液に加え、混液を室温で３時間攪拌する。次に混合物を１Ｍ−ＮａＨＳＯ４水３部、飽和ＮａＨＣＯ３水３部および食塩水２部で洗う。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ/ヘキサン、０〜１００％)で精製して化合物１−Ｅを褐色固体として得る。MS m/z 552.3 (M+1). 1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz)δ: 7.42-7.17 (10H, m), 6.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.27-5.04 (3H, m), 4.57-4.45 (1H, m), 3.97-3.62 (5H, m), 3.35-3.34 (4H, m), 2.82-2.60 (2H, m), 2.49-2.36 (1H, m), 2.21-2.21 (1H, m), 2.03-1.88 (6H, m)。
【０２７２】
１５３−Ｇ：水酸化リチウム(水和物)(３７ｍｇ、０.８８ミリモル)を１−Ｅ(４００ｍｇ、０.７２ミリモル)のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(５０：５０)溶液２０ｍＬに加え、一夜攪拌する。反応混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈し；１Ｍ−ＮａＨＳＯ４水３部と食塩水２部で洗い；乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮して１−Ｆを白色固体として得る。MS m/z 538.3 (M+1). 1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz)δ: 7.45-7.13 (10H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.31-5.07 (3H, m), 4.64-4.55 (1H, m), 4.45-3.96 (1H, m), 3.88-3.75 (1H, m), 3.36-3.30 (4H, m), 2.79-2.65 (2H, m), 2.65-2.16 (2H, m), 2.00-1.99 (2H, m), 1.60 (6H, m)。
【０２７３】
１５３−Ｇ：参照化合物１(スキーム１)(６５ｍｇ、０.１８ミリモル)、ＨＡＴＵ(８２ｍｇ、０.２１ミリモル)およびＤＩＥＡ(７０μＬ、０.４０ミリモル)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液を攪拌しつつ、これに化合物１−Ｆ(１００ｍｇ、０.１８ミリモル)を加える。攪拌３時間後、混合物を１Ｍ−ＮａＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で各３回洗う。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン０〜１００％勾配でのクロマトグラフィーにより精製して２−Ｇを黄色油状物として得る。MS m/z 869.4 (M+1). 1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz)δ: 7.71-7.62 (2H, m), 7.42-7.15 (12H, m), 5.22-5.00 (4H, m), 4.56-4.38 (2H, m), 3.86-3.60 (2H, m), 3.33-3.30 (4H, m), 3.06-3.00 (2H, m), 2.87-2.64 (2H, m), 2.39-2.10 (2H, m), 2.04-1.92 (2H, m), 1.79-1.50 (2H, m), 1.50-1.37 (19H, m)。
【０２７４】
１５３：１−Ｈ(１２０ｍｇ、０.１４ミリモル)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液を攪拌しつつ、これにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン(７０ｍｇ、０.１６ミリモル)を加える。反応混合物を１時間攪拌し、反応停止溶液(Ｎａ２Ｓ２Ｏ３２５ｇ／飽和ＮａＨＣＯ３水１００ｍＬ)２０ｍＬで処理する。得られる有機層を食塩水で２回洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ＴＦＡ(１０ｍＬ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液２０ｍＬに加える。反応混合物をさらに１時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／０.０５％ＴＦＡ水：１０〜９０％勾配)で精製する。凍結乾燥後、化合物１５３を白色固体として得る。MS m/z 767.7 (M+1). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.98 (1H, d, J = 6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6 Hz),8.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72-7.54 (2H, m), 7.41-7.11 (10H, m), 5.32-5.24 (1H, m), 5.13-4.98 (3H, m), 4.45 (1H, t, J = 8 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 8 Hz, 14.4 Hz),3.99-3.47 (2H, m), 3.33-3.16 (4H, m), 2,87-2.67 (2H, m), 2.58-2.47(2H, m), 2.37-2.06 (2H, m), 2.01-1.90 (2H, m), 1.85-1.21 (12H, m). 分析値： (C43H47N5O7・1TFA・3H2O)。
【０２７５】
実施例１５４〜２４０
実施例１５４〜２４０は、実施例１５３に記載の操作を当業者には明白な参照化合物および試薬を使用して反復して得られる、例えば：
実施例１５４、参照化合物３を使用；
実施例１５５〜１５７、参照化合物４およびtrans−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを使用；
実施例１５８、参照化合物１およびtrans−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを使用；
実施例１５９、Ｃｂｚ−ＯＳｕおよびＤ−４−メトキシフェニルグリシンを使用；
実施例１６０、Ｃｂｚ−ＯＳｕおよびＤ−シクロヘキシルアラニンを使用；
実施例１６１、Ｄ−ピログルタミン酸を使用；
実施例１６２、Ｃｂｚ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨを使用；
実施例１６３、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨを使用；
実施例１６４、Ｃｂｚ−Ｌ−Ｈｉｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨを使用；
実施例１６５、Ｃｂｚ−ＯＳｕおよびＤ−４−ベンジルオキシフェニルグリシンを使用；
実施例１６６、Ｃｂｚ−ＯＳｕおよびＤ−３−トリフルオロメチルフェニルアラニンを使用；
実施例１６７、Ｃｂｚ−ＯＳｕおよびＤ−４−トリフルオロメチルフェニルアラニンを使用；
実施例１６８、Ｎ−(イソブチルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドおよびＤ−ホモフェニルアラニンを使用；
実施例１６９、Ｎ−(エチルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドおよびＤ−ホモフェニルアラニンを使用；
実施例１７０、参照化合物１２を使用；
実施例１７１、参照化合物１３を使用；
実施例１７２、参照化合物８を使用；
実施例１７３、Ｎ−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドおよびＤ−３−クロロフェニルアラニンを使用；
実施例１７４、参照化合物５を使用；
実施例１７５、参照化合物５および参照化合物１４を使用；
実施例１７６、Ｎ−ｐ−トシルグリシンおよび参照化合物５を使用；
実施例１７７、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンを使用；
実施例１７８、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミンを使用；
実施例１７９、(±)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンを使用；
実施例１８０、１−Ｂｏｃ−ピペラジンを使用；
実施例１８１、モルホリンを使用；
実施例１８２、ピロリジンを使用；
実施例１８３、Ｎ,Ｎ−メチルアミンを使用；
実施例１８４、１−アセチル−ピペラジンを使用；
実施例１８５、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨを使用；
実施例１８６、Ｎ−ベンジルメチルアミンを使用；
実施例１８７、Ｎ−メチルフルフリルアミンを使用；
実施例１８８、４−フェニルピペリジンを使用；
実施例１８９、１−メタンスルホニルピペラジンを使用；
実施例１９０、１−(２−フロイル)ピペラジンを使用；
実施例１９１、１−(２−テトラヒドロフロイル)ピペラジンを使用；
実施例１９２は、１−(ベンゾイル)ピペラジンを使用して製造する；
実施例１９３、４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジンを使用；
実施例１９４、１−フェニルスルホニルピペラジンを使用；
実施例１９５、４−(アミノメチル)−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンを使用；
実施例１９６、４−Ｎ−Ｂｏｃ−４−Ｎ−メチルアミノピペリジンを使用；
実施例１９７、４−(２−アミノエチル)−１−Ｂｏｃ−ピペリジンを使用；
実施例１９８、参照化合物１４を使用；
実施例１９９、４−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩を使用；
実施例２００、Ｄ−４−フェニルフェニルアラニンを使用；
実施例２０１、Ｄ−３−メチルフェニルアラニンを使用；
実施例２０２、Ｄ−３−クロロフェニルアラニンを使用；
実施例２０３、Ｄ−２−メチルフェニルアラニンを使用；
実施例２０４、Ｄ−２−クロロフェニルアラニンを使用；
実施例２０５、４−(トリフルオロメトキシ)−ＤＬ−フェニルグリシンを使用；
実施例２０６、４−フェニル−ＤＬ−フェニルグリシンを使用；
実施例２０７、参照化合物１５を使用；
実施例２０８、４,４−ジフルオロピペリジンを使用；
実施例２０９、２-チオフェンメチルアミンを使用；
実施例２１０、１−(４−フルオロベンゼンスルホニル)ピペラジンを使用；
実施例２１１、Ｄ−２−チエニルアラニンを使用；
実施例２１２、Ｎ−(シクロプロピルメチルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドおよびＤ−ホモフェニルアラニンを使用；
実施例２１３、参照化合物５３を使用；
実施例２１４、Ｎ−４−ピペリジニルベンゼンスルホンアミドを使用；
実施例２１５、Ｄ−２−フルオロフェニルアラニンを使用；
実施例２１６、Ｄ−３−フルオロフェニルアラニンを使用；
実施例２１７、Ｄ−４−フルオロフェニルアラニンを使用；
実施例２１８、Ｄ−２−トリフルオロメチルフェニルアラニンを使用；
実施例２１９、４−(トリフルオロメチル)−ＤＬ−フェニルグリシンを使用；
実施例２２０、Ｎ−(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドおよびＤ−ホモフェニルアラニンを使用；
実施例２２２、参照化合物２を使用；
実施例２２３、参照化合物１８を使用；
実施例２２４、参照化合物３を使用；
実施例２２５、Ｎ−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドおよびＤ−ホモフェニルアラニンを使用；
実施例２２６、Ｎ−ｐ−トシルグリシンを使用；
実施例２２７、Ｎ−(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドおよびＤ−ホモフェニルアラニンを使用；
実施例２２８、参照化合物１９を使用；
実施例２２９、Ｃｂｚ−ＯＳｕおよびＤ−ホモシクロヘキシルアラニン(Ｄ−ホモｃｈａ−ＯＨ)を使用；
実施例２３０、参照化合物２０を使用；
実施例２３１、参照化合物７を使用；
実施例２３２、参照化合物１１を使用；
実施例２３３、参照化合物９を使用；
実施例２３４、参照化合物８を使用；
実施例２３５、参照化合物２を使用；
実施例２３６、参照化合物５を使用；
実施例２３７、参照化合物６を使用；
実施例２３８、参照化合物１０を使用；
実施例２３９、Ｎ−(シクロへキシルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミドおよびＤ−アリルグリシンを使用；および
実施例２４０、参照化合物２１を使用。
【０２７６】
実施例２４１
【化８５】
2009538327.tif 000121
実施例２４１において、試薬および反応条件は次の通りである：(ａ)ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ；(ｂ)Ｈ２(４０ｐｓｉ)、ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ２Ｏ(３：１)；(ｃ)ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ；(ｄ)Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、ＤＣＭ；(ｅ)Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓメタセシス触媒、４−メチレン−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン、ＤＣＭ、４０℃；(ｆ)ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０２７７】
２４１−Ａ：参照化合物５４を参照化合物１と、実施例１５３の工程ｆで使用する方法に準ずる方法で反応させる。中間体２４１−Ｂは、参照化合物１合成の工程Ｄに準ずる加水素分解条件に従って得られる。ジクロロメタン(１０ｍＬ、０.１Ｍ)を中間体２４１−Ｂ(６００ｍｇ、１.０４９ミリモル、１.０当量)、参照化合物２１(２０３ｍｇ、１.０４９ミリモル、１.０当量)およびＨＡＴＵ(４７８ｍｇ、１.２５８ミリモル、１.２当量)に加える。ＤＩＥＡ(５５０μＬ、３.１４７ミリモル、３.０当量)を注射筒から加え、ＬＣ／ＭＳで追跡して反応が完了するまで室温で攪拌する。溶液を酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈し、１Ｍ−ＨＣｌ(３×３０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３(１×３０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ(１×３０ｍＬ)で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して中間体２４１−Ｃを無色油状物として得る。MS m/z 749.4 (M+1)。
【０２７８】
２４１−Ｄ：ジクロロメタン(５ｍＬ、０.０７Ｍ)を窒素雰囲気中、室温で８９−Ｃ(２７３ｍｇ、０.３６５ミリモル、１.０当量)およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン(３０９ｍｇ、０.７３ミリモル、２.０当量)に加える。ＬＣ／ＭＳで反応を追跡して完了を確認後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム(３×２０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３(１×３０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ(１×３０ｍＬ)で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。自動シリカゲル精製(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン)して８９−Ｄを無色油状物として得る。MS m/z 747.4 (M+1)。
【０２７９】
２４１−Ｅ：無水ジクロロメタン(２ｍＬ、０.０３Ｍ)を窒素雰囲気下に注射筒から８９−Ｄ(４０ｍｇ、０.０５４ミリモル、１.０当量)、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第二世代メタセシス触媒(１,３−ビス−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウムＩＩジクロリド)(１０ｍｇ、０.０１６ミリモル、３０モル％)で加える。Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチレンピペリジン(５３μＬ、０.２６８ミリモル、５.０当量)を注射筒から加え、反応器に還流冷却器を装着し、４０℃に１２時間加熱する。ＬＣ／ＭＳで追跡して反応完了を確認後、反応混合物を直接自動シリカゲル精製(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン)に付して２４１−Ｅを暗緑色油状物として得る。MS m/z 816.4 (M-Boc+1)。
【０２８０】
２４１：トリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの２５：７５混合物３ｍＬを２４１−Ｅ(１８ｍｇ、０.０２ミリモル)に加え、ＬＣ／ＭＳで反応完了を確認するまで室温で攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して、残渣を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／０.０５％ＴＦＡ／水：１０〜９０％勾配)で精製する。凍結乾燥後、実施例８９を白色固体として得る。MS m/z 716.3。
【０２８１】
実施例２４２〜２４３
実施例２４２と２４３とは、例えば２４１に記載する方法に準ずる方法に従って、各々参照化合物５５および５６を使用して製造する。
【０２８２】
実施例２４４は、実施例２４１に記載の方法に準ずる方法に従って、工程ｅではメチレンシクロペンタンを使用して製造する。
【０２８３】
実施例２４５
【化８６】
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実施例２４５において、試薬と反応条件は次の通りである：(ａ)Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓメタセシス触媒、メチレンシクロペンタン、ＤＣＭ、４０℃；(ｂ)Ｈ２(４０ｐｓｉ)、ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ２Ｏ(３：１)；(ｃ)Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン、ＤＣＭ；(ｄ)ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０２８４】
２４５−Ａ：無水ジクロロメタン(２ｍＬ、０.０３Ｍ)を窒素雰囲気下に注射筒から８９−Ｃ(８０ｍｇ、０.１０７ミリモル、１.０当量)、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第二世代メタセシス触媒(１,３−ビス−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウムＩＩジクロリド)(１４ｍｇ、０.０２１ミリモル、２０モル％)に加える。メチレンシクロペンタン(５７μＬ、０.５４３ミリモル、５.０当量)を注射器から加え、反応器に還流冷却器を装着して４０℃に１２時間加熱する。ＬＣ／ＭＳで追跡して反応完了を確認後、反応混合物を直接自動シリカゲル精製(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン)に付して２４５−Ａを暗緑色油状物として得る。MS m/z 803.4 (M+1)。
【０２８５】
２４５−Ｂ：tert−ブタノール(３０ｍＬ)と水(１０ｍＬ)をパール振盪機中の９３−Ａ(６９ｍｇ、０.０８６ミリモル、１.０当量)とＰｄ／Ｃ(１０ｍｇ)とに加える。パール振盪器を４０ｐｓｉに加圧し、１２時間攪拌する。ＬＣ／ＭＳで追跡して反応完了を確認後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発して２４５−Ｂを明緑色油状物として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用する。MS m/z 805.4 (M+1)。
【０２８６】
２４５−Ｃ：ジクロロメタン(５ｍＬ、０.０２Ｍ)を窒素雰囲気下に室温で９３−Ｂ(６９ｍｇ、０.０８６ミリモル、１.０当量)およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン(７０ｍｇ、０.１７ミリモル、２.０当量)に加える。ＬＣ／ＭＳで追跡して反応完了を確認後、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム(３×２０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３(１×３０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ(１×３０ｍＬ)で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。自動シリカゲル精製(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン)に付して２４５−Ｃを無色油状物として得る。MS m/z 703.4 (M-Boc+1)。
【０２８７】
２４５：トリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの２５：７５混合物３ｍＬを９３−Ｃ(１５ｍｇ、０.０１９ミリモル)に加え、ＬＣ／ＭＳで反応完了を判断するまで室温で攪拌する。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／０.０５％ＴＦＡ水：１０〜９０％勾配)で精製する。凍結乾燥後、実施例２４５を白色固体として得る。MS m/z703.3。
【０２８８】
実施例２４６
実施例２４６は、実施例１５３の製造のために記載した方法に準ずる方法に従って、実施例２４５−Ａから製造する。
【０２８９】
表２は、実施例１５３〜２４６に記載の式(２)で示される化合物を示す。
【表３６】
2009538327.tif 000123
【表３７】
2009538327.tif 000124
【０２９０】
【表３８】
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【表３９】
2009538327.tif 000126
【０２９１】
【表４０】
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【表４１】
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【０２９２】
【表４２】
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【表４３】
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【０２９３】
【表４４】
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【表４５】
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【０２９４】
【表４６】
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【表４７】
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【０２９５】
【表４８】
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【表４９】
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【０２９６】
【表５０】
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【表５１】
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【０２９７】
【表５２】
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【表５３】
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【０２９８】
【表５４】
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【表５５】
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【０２９９】
【表５６】
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【表５７】
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【０３００】
実施例２４７
実施例２４７−２５７は、式(１)で表される例示的な本発明の化合物であって、３−アルキルまたは３−アリール置換プロリンを持つが、これらは当技術分野の者には明白な適切な出発物質を用いて前記の実施例に記載の操作を反復することによって製造できる。
【表５８】
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【表５９】
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【０３０１】
アッセイ
チャネル活性化プロテアーゼの阻害が介在する疾患の処置に対するチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤、例えばプロスタシン阻害剤の適性は、チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の阻害効果：すなわち、(１)Shipway et al.； Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004； 324(2)：953-63に記載の方法を用いる、適当な生化学的検定形式を用いる、野生型、分離、精製または組換えのチャネル活性化プロテアーゼに及ぼす阻害効果；および／または(２)Bridges et al.; Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001; 281(1): L16-23およびDonaldson et al.; J. Biol. Chem. 2002; 277(10): 8338-45に記載の方法を用いる、適当な分離細胞または密集増殖上皮におけるイオンチャネル／イオン輸送機能に及ぼす阻害効果；を定量することによって試験できる。
【０３０２】
生化学的アッセイ
組換えヒトプロスタシンおよびマトリプターゼおよびモルモットのプロスタシンはShipway et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 324(2):953-63)に記載の方法に従って作製する。組換え酵素を被検化合物または賦形剤を含有する電解質緩衝液中、適当な多ウェル検定プレート、例えば９６または３８４ウェルプレートで培養する。化合物または賦形剤と混合した後所定時点で、適当な蛍光ペプチド基質を検定混合物に加える。基質が活性酵素によって切断されるに従って、蛍光が強まり(適当な蛍光プレートリーダーを用いて測定)、基質のターンオーバー速度(すなわち、酵素活性)、従って被検化合物の阻害活性効果、を定量できるようになる。被検化合物の効力は、酵素活性(Ｋｉ)の５０％減少を誘発する濃度で表す。
【０３０３】
一般的に、本発明の化合物はＫｉ値０.１ｎＭ〜５μＭを示すであろう。ある例では、本発明の化合物はＫｉ値０.１ｎＭ〜５００ｎＭ；０.１ｎＭ〜５０ｎＭ；０.１ｎＭ〜５ｎＭ；または０.１ｎＭ〜０.５ｎＭを示すであろう。特定の例では、本発明の化合物は、Ｋｉ値０.１ｎＭ〜０.５ｎＭ；０.５ｎＭ〜５ｎＭ；５ｎＭ〜５０ｎＭ；５０ｎＭ〜５００ｎＭ；または５００ｎＭ〜５μＭを示すであろう。さらに別な例では、化合物はＫｉ値０.１ｎＭ以下または５μＭ以上を示す。
【０３０４】
上皮イオン輸送
ヒト気管支上皮細胞をDanahay et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002 282 (2):L226-36に記載の方法に従って培養する。適度に分化した時(頂部空気界面樹立後１４〜２１日)に、上皮細胞を賦形剤、アプロチニン(２００μｇ／ｍＬ)または被検化合物のいずれかで９０分間処理する。次に上皮をDanahay et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002 282(2):L226-36に記載の箱に入れて、上皮頂部側の賦形剤、アプロチニンまたは被検化合物の濃度を維持する。次に上皮を０ミリボルトに電圧固定することによって、短絡電流(ＩＳＣ)を測定する。上皮の頂部表面へのアミロリド(１０μＭ)の添加によってアミロリド感受性ＩＳＣを測定する。被検化合物の力価は、アミロリド感受性ＩＳＣの全アプロチニン感受性部分の５０％阻害を誘発する濃度で表す。
【０３０５】
一般に、本発明化合物はＩＣ５０値１ｎＭ〜１０μＭを示すであろう。ある例では、本発明の化合物はＩＣ５０値１ｎＭ〜１μＭを示すか；またはより特定的にはＩＣ５０値１ｎＭ〜１００ｎＭを示すであろう。他の例では、本発明化合物はＩＣ５０値１００ｎＭ〜１μＭを示し、または１μＭ〜１０μＭを示すであろう。なお別の例では、本化合物はＩＣ５０値１ｎＭ以下または１０μＭ以上を示す。
【０３０６】
気管電位差(生体内)
モルモットを、短時間形吸入麻酔例えばハロタンおよびＮ２Ｏを用いて麻酔する。麻酔剤を短時間作用させている間に、口・食道経路から気管に栄養補給針を挿入する。気管内部に入ったら、少容(５０〜２００μＬ)の適当な水性希釈剤と賦形剤または被検化合物を気管内に注入する。次に動物を回復させて完全な歩行ができるようにする。あるいは、被検化合物をエアロゾルまたは乾燥粉末投与法を用いて動物に投与してもよい。投与から所定時間後に、動物に適当な麻酔剤、例えばケタミンおよびキシラジンを用いて外科用麻酔を行ない、気管を露出し、プラスチック製寒天ブリッジ電極を気管内腔に挿入する。対照電極を動物頚部の層に挿入する。Takahashi et al., Toxicol Appl Pharmacol. 1995; 131(1):31-6に記載のような適当な高インピーダンス電圧計を用いて気管の電位差を測定する。被検化合物の力価は気管電位差の感受性成分の５０％低下を起す用量で表す。
【０３０７】
本明細書に記載する実施例および態様は、例示目的のみのためのものであり、また、それに基づいて様々な修正や変化が当技術分野の技術者に対して示唆されており、それがこの明細書および添付する特許請求の範囲の精神と範囲内に含まれるべきであることは理解される。本明細書に引用する刊行物、特許、および特許出願は全てあらゆる目的のために引用して包含させる。
【国際調査報告】
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