(57)【要約】  配向性移植可能生物分解性デバイスを開示する。前記配向性移植可能生物分解性デバイスは、延伸するポリマーを可塑化すると共に分解促進剤である添加剤との混合物中に、ポリマーブレンドの１０質量％以下の量でポリ乳酸を含む、均質なポリマーブレンドから形成される。前記ブレンドに含まれるポリマーは、単軸、二軸、又は三軸の配向にあって良い。また、その複合材料及びその調製のための方法も開示され、前記移植可能生物分解性デバイスは、ヒト又は動物の身体内への移植に適切な高強度の外傷固定デバイスとして使用されて良い。例えば、前記高強度の外傷固定デバイスは、プレート、ネジ、ピン、棒状体、固定器、又は足場材料の形態であって良い。
2009504929.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
延伸するポリマーを可塑化すると共に分解促進剤又はそれらの前駆体である添加剤との混合物中に、ポリマーブレンドの１０質量％以下の量でポリ乳酸を含む均質なポリマーブレンドから形成される、配向性移植可能生物分解性デバイスであって、前記ポリマーブレンド内に含まれるポリマーが単軸、二軸、又は三軸の配向にある、デバイス。
【請求項２】
前記添加剤がカルボン酸又はその前駆体である、請求項１に記載の配向性デバイス。
【請求項３】
前駆体がカルボキシル含有化合物である、請求項２に記載の配向性デバイス。
【請求項４】
前駆体が、酸無水物、エステル、又は他の酸前駆体から選択される、請求項２又は３に記載の配向性デバイス。
【請求項５】
前記酸が、一価又は多価の飽和又は不飽和酸、例えば、二酸、あるいはそれらの前駆体である、請求項２から４のいずれか一項に記載の配向性デバイス。
【請求項６】
添加剤が、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、クロトン酸、４−ペンテン酸、２−ヘキセン酸、ウンデシレン酸、ペトロセレン酸、オレイン酸、エルカ酸、２，４−ヘキサジエン酸、リノール酸、リノレン酸、安息香酸、ヒドロ桂皮酸、４−イソプロピル安息香酸、イブプロフェン、リシノール酸、アジピン酸、スベリン酸、フタル酸、２−ブロモラウリン酸、２，４−ヒドロキシドデカン酸、モノブチリン、２−ヘキシルデカン酸、２−ブチルオクタン酸、２−エチルヘキサン酸、２−メチルバレリアン酸、３−メチルバレリアン酸、４-メチルバレリアン酸、２−エチル酪酸、トランス−β−ヒドロムコン酸、イソバレリアン酸無水物、ヘキサン酸無水物、デカン酸無水物、ラウリン酸無水物、ミリスチン酸無水物、４−ペンテン酸無水物、オレイン酸無水物、リノレン酸無水物、安息香酸無水物、ポリ（アゼライン酸無水物）、２−オクテン−１−イルスクシン酸無水物、及びフタル酸無水物、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の配向性デバイス。
【請求項７】
前記添加剤がラウリン酸又はラウリン酸無水物である、請求項１から６のいずれか一項に記載の配向性デバイス。
【請求項８】
前記ポリマーブレンドが２質量％以下の添加剤を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の配向性デバイス。
【請求項９】
前記乳酸ポリマーが、ポリ乳酸、並びにＰ（Ｌ）ＬＡ、Ｐ（Ｄ）ＬＡ、Ｐ（Ｄ，Ｌ）ＬＡ、それらのブレンド、及びそれらのコポリマーを含む、その異性体から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の配向性デバイス。
【請求項１０】
乳酸（ブロック）コポリマーが、ポリ（乳酸）及びポリ（グリコール酸）を含むポリエステルと請求項９に規定のポリ乳酸ホモポリマーとのコポリマー、乳酸及びグリコール酸のコポリマー、乳酸及びグリコール酸とポリ（エチレングリコール）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（プロピレンフマレート）、及びポリ（トリメチレンカーボネート）とのコポリマーから選択される、請求項９に記載の配向性デバイス。
【請求項１１】
前記ポリマー成分が３０，０００ダルトン超の範囲の分子量Ｍｎを有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の配向性デバイス。
【請求項１２】
前記ポリマー成分が、５０，０００から５００，０００ダルトンの範囲の分子量Ｍｎを有する、請求項１１に記載の配向性デバイス。
【請求項１３】
前記ポリマー成分が、１から１０の範囲の固有粘度（ＩＶ）で選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の配向性デバイス。
【請求項１４】
前記ポリマー成分がフィラーを含有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の配向性デバイス。
【請求項１５】
前記フィラーが骨誘導物質である、請求項１４に記載の配向性デバイス。
【請求項１６】
繊維、延伸モノリス、紡糸ポリマー、又は成型ポリマーの形態で提供される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の配向性デバイス。
【請求項１７】
繊維成分、延伸モノリス、紡糸ポリマー、又は成型ポリマーによって強化された高強度複合材料を製造するために使用される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の配向性デバイス。
【請求項１８】
繊維の形態のデバイスについて約１５０ＭＰａから約２０００ＭＰａの範囲の引張強度によって特徴付けられる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の配向性デバイス。
【請求項１９】
約８００から約２０００ＭＰａの範囲の引張強度によって特徴付けられる、請求項１８に記載の配向性デバイス。
【請求項２０】
約８００から約１０００ＭＰａの範囲の引張強度によって特徴付けられる、請求項１８又は１９に記載の配向性デバイス。
【請求項２１】
約１０００から約２０００の範囲の引張強度によって特徴付けられる、請求項１８又は１９に記載の配向性デバイス。
【請求項２２】
延伸モノリス、紡糸ポリマー、又は成型ポリマーについて約１５０から約８００ＭＰａの範囲の引張強度によって特徴付けられる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の配向性デバイス。
【請求項２３】
生物分解性ポリマーマトリックス内に提供された請求項１から２２のいずれか一項に記載の配向性デバイスを含む、複合材料。
【請求項２４】
ポリマーマトリックスが、ポリエステル、より好ましくは、請求項９から１３のいずれか一項に規定のＰＬＡなど、その異性体、それらの（ブロック）コポリマー、及びそれらの混合物から選択される、請求項２３に記載の複合材料。
【請求項２５】
前記マトリックス成分が、請求項２から８のいずれか一項に規定の分解促進剤又はその前駆体である添加剤との混合物中に、ポリマーブレンドの１０質量％以下の量でマトリックスポリマーを含む均質なポリマーブレンドから形成される、請求項２３又は２４に記載の複合材料。
【請求項２６】
骨誘導物質のようなフィラー及び／又はヒドロキシアパタイトのような生物学的活性物質を、前記マトリックス及び／又は前記配向性デバイス中に含有する、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の複合材料。
【請求項２７】
縫合固定器、軟組織固定器、干渉ネジ、組織工学の足場材料、顎顔面プレート、骨折固定プレート、又は棒状体の形状である、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の複合材料。
【請求項２８】
約１５０ＭＰａ超で約８００ＭＰａまでの引張強度によって特徴付けられる、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の複合材料。
【請求項２９】
約２５０から約５５０ＭＰａの範囲の引張強度によって特徴付けられる、請求項２８に記載の複合材料。
【請求項３０】
ｉ）延伸するポリマーを可塑化すると共に分解促進剤又はそれらの前駆体である添加剤との混合物中に、ポリマーブレンドの１０質量％以下の量でポリ乳酸を含むポリマーブレンドを調製する工程；及び
ｉｉ）ポリマーを配向することによって、ポリマーを単軸、二軸、又は三軸の配向にする工程；
を含む、配向性移植可能生物分解性デバイスの調製方法。
【請求項３１】
請求項１から８のいずれか一項に規定のように延伸するポリマーを可塑化すると共に分解促進剤又はその前駆体である添加剤との混合物中に、ポリマーブレンドの１０質量％以下の量でポリ乳酸を含むポリマーブレンドを調製する工程、並びにポリマーを配向することによって、ポリマーを単軸、二軸、又は三軸の配向にする工程を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の配向性デバイスの調製方法。
【請求項３２】
前記ポリマーが、注型、圧縮成型、又は押出成型によって、成形及び配向に適切な形態にされるか、又は配向に望ましい形状にされ、溶融相のポリマーを配列させることによって配向させ、冷却する、より好ましくは延伸、紡糸、又は成型によって、延伸又は紡糸の方向あるいは成型の軸又は方向でポリマー鎖を配向させて、冷却する、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の配向性デバイスを提供し、請求項２４から２６のいずれか一項に規定のマトリックスポリマーと組み合わせる工程を含む、請求項２２から２８のいずれか一項に記載の複合材料を調製する方法。
【請求項３４】
ヒト又は動物の身体に移植するために適切な高強度外傷固定デバイスのような移植可能生物分解性デバイスとしての、請求項１から２９のいずれか一項に記載の配向性デバイス又は複合材料の使用。
【請求項３５】
前記高強度外傷固定デバイスが、プレート、ネジ、ピン、棒状体、固定器、又は足場材料からなる群から選択される、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記高強度外傷固定デバイスが、縫合固定器、軟組織固定器、干渉ネジ、組織工学の足場材料、顎顔面プレート、骨折固定プレート、及び棒状体からなる群から選択される、請求項３５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、参照によって本明細書にその内容を取り込む、「高強度繊維及び複合材料」という表題の２００５年８月１８日に出願した英国仮特許出願第０５１６９４３．８号及び２００５年１１月１６日に出願した英国仮特許出願第０５２３３１８．４号の優先権の利益を享受する。
【０００２】
本発明は、生物分解性ポリマーデバイス及び複合材料、特に生物吸収性デバイス及び複合材料、並びにそれらから製造される製品及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
現在、高強度の外傷固定デバイス（プレート、ネジ、ピンなど）は、金属、典型的にはチタン及びステンレス鋼から製造されるが、金属デバイスは複数の良く知られた欠点を有する。
【０００４】
最近の非晶質又は半結晶生物吸収性ポリマー、例えば、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）及びポリ（乳酸）（ＰＬＡ）が典型的に使用されて、低負荷がかかるデバイス、例えば縫合固定器、ネジ、又はｔａｃが製造されている。吸収性材料を使用する主な基準のひとつは、それらが機械的作用を行い、適切な時間フレーム内（例えば、３年未満）で分解し、骨の部位に使用された際に理想的には骨と置き換わることである。しかしながら、これらの材料は、高負荷条件下における分解に耐性を有するほど十分に強い又は堅いものではないため、高負荷がかかる用途において使用されない。
【０００５】
これらの欠点を克服するために、複合的アプローチが適用されて、より堅く及び／又は強い生物吸収性材料が製造されている。ポリ（Ｌ）乳酸（Ｐ（Ｌ）ＬＡ）線維複合材料が知られている。延伸Ｐ（Ｌ）ＬＡ繊維及びモノリスも知られている。延伸材料、例えば、ポリマーが延伸方向に配向されている繊維及び棒状体を含ませることによって、その方向強度が劇的に増大する。これらの複合的アプローチによる製品は、延伸繊維及びポリマーマトリックスを使用する繊維強化複合材料、並びに自己強化棒状体に延伸された金型である押出鋼片を使用する自己強化材料を含む。
【０００６】
しかしながら、延伸Ｐ（Ｌ）ＬＡ繊維は、４０年を超える非常に長い分解時間を有する事が報告されている。
【０００７】
この欠点を解決するために、酸性反応促進剤をＰ（Ｌ）ＬＡポリマー（ＷＯ  ０３／００４０７１）に含ませて、より即時に分解するＰ（Ｌ）ＬＡブロックが製造されている。しかしながら、これらの反応促進剤をポリマーに添加することは、塩基性ポリマーを可塑化することが知られている。これらの酸性反応促進剤を含ませることが成型したＰ（Ｌ）ＬＡブロックの機械的特性を著しく弱めることは無いが、高強度繊維に可塑剤を含ませることは、延伸繊維の強度及び弾性率の双方を低減することが予測される。
【０００８】
ＷＯ  ０１／４６５０１は、おむつの製造に使用することが予期される、押出機における改善された加工性を有し、並びに改善された結晶化特性及び吸収特性を有するポリエステルと多価カルボン酸の溶融ブレンドの調製を開示している。
【０００９】
米国特許第５，５２７，３３７号の明細書では、ポリマー加工の間に、とりわけ、クエン酸又はフマル酸のような賦形剤がラクチドポリマーと共に含まれて生物分解性が改善されているラクチドポリマー繊維織物から形成された生物分解性ステントが開示されている。しかしながら、ＷＯ  ０１／４６５０１及びＵＳ  ５，５２７，３３７の繊維は、高負荷性能を有することを必要とされず、むしろ弾性及び吸収特性を示すことが意図されているため、本願で予期する用途には適するものではないであろう。
【特許文献１】ＷＯ  ０１／４６５０１
【特許文献２】米国特許第５，５２７，３３７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
かくして、ＰＬＬＡ高強度繊維及び複合材料であって、前記複合材料の機械的特性を弱めること無く低減された分解時間を有するものを製造することが望まれているであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、驚くべきことに、高強度繊維が、ポリマーブレンド中に可塑剤、例えば、ＷＯ  ０３／００４０７１から既知の脂肪酸であるラウリン酸を含ませることによって可塑化してＰ（Ｌ）ＬＡの分解を促進し、繊維を延伸してポリマーを配向させることによって製造され得ることを発見した。驚くべきことに、延伸繊維の機械的特性は、可塑剤を含ませることによって弱められなかった。また、本発明者は、これらの可塑剤を含ませることによって、従来の熱延伸の間における繊維の延伸度が増大されるが、延伸温度は低減されたことも発見した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
かくして、本発明の広範な態様によれば、延伸するポリマーを可塑化すると共に分解促進剤である添加剤との混合物中に、ポリマーブレンドの１０質量％以下の量でポリ乳酸（ＰＬＡ）を含む均質なポリマーブレンドから形成される、配向性移植可能生物分解性デバイスであって、前記ポリマーブレンド内に含まれるポリマーが単軸、二軸、又は三軸の配向にある、デバイスが提供される。
【００１３】
適切には、前記添加剤は生物適合性である。前記添加剤は、任意の用途に適切なものであって良く、有利には医療用途における使用に適切なものである。本発明の１つの実施態様では、前記添加剤はカルボン酸又はその前駆体である。例として、酸前駆体はカルボキシル含有化合物であり、酸無水物、エステル、又は他の酸前駆体から選択される。前記酸は、一価又は多価飽和又は不飽和酸であって良く、とりわけ一酸又は二酸であって良い。本発明の１つの実施態様では、前記酸は一酸又はその前駆体である。前記酸は、適切には、Ｃ４−２４カルボン酸又はその前駆体である。
【００１４】
適切な添加剤の例は、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、クロトン酸、４−ペンテン酸、２−ヘキセン酸、ウンデシレン酸、ペトロセレン酸、オレイン酸、エルカ酸、２，４−ヘキサジエン酸、リノール酸、リノレン酸、安息香酸、ヒドロ桂皮酸、４−イソプロピル安息香酸、イブプロフェン、リシノール酸、アジピン酸、スベリン酸、フタル酸、２−ブロモラウリン酸、２，４−ヒドロキシドデカン酸、モノブチリン、２−ヘキシルデカン酸、２−ブチルオクタン酸、２−エチルヘキサン酸、２−メチルバレリアン酸、３−メチルバレリアン酸、４-メチルバレリアン酸、２−エチル酪酸、トランス−β−ヒドロムコン酸、イソバレリアン酸無水物、ヘキサン酸無水物、デカン酸無水物、ラウリン酸無水物、ミリスチン酸無水物、４−ペンテン酸無水物、オレイン酸無水物、リノレン酸無水物、安息香酸無水物、ポリ（アゼライン酸無水物）、２−オクテン−１−イルスクシン酸無水物、及びフタル酸無水物、並びにそれらの混合物からなる群を含む。
【００１５】
特に有利には、本発明の配向性ＰＬＡポリマーは、本来の延伸ＰＬＡポリマーに対して改善された分解特性、同等の機械的特性、及び向上された延伸によって特徴付けられる。
【００１６】
本明細書に示す、配向性デバイスは、配列されたポリマーとしても知られている、当該技術分野において既知の配向性ポリマーからなるデバイスであって、前記ポリマーは単軸、二軸、又は三軸の配列にある。当該技術分野において既知のように、ポリマーは、配列又は配向されて単軸、二軸、又は三軸の配列にされて良い個々のポリマー鎖を含む。配列又は配向は、適切な様式及び以下に規定するように更に加工することによって、適切に与えられる。そのため、本発明の配向性デバイスは、さらに加工されて配向が与えられておらず、ポリマー鎖が典型的にランダムの配列にあるポリマーとは異なるものである。配向は、当該技術分野において既知の技術、例えば、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、Ｘ線、及び光学顕微鏡などによって測定されて良い。
【００１７】
本発明者は、本発明における使用のために有利な添加剤が、ラウリン酸又は安息香酸であることを発見した。これは、それ自体の酸として、望ましい場合には、前駆体、例えば無水物として使用されて良い。
【００１８】
本発明の１つの実施態様では、前記添加剤は、分解速度を調節するだけでなく、酸に対する分解プロセスの開始を遅延させるであろう。この遅延は、添加剤の酸形態に変換し得る前駆体の使用によって適切に達成されて良い。適切な前駆体は、ｉｎ  ｖｉｖｏ環境で対応する酸に加水分解する酸無水物である。無水物の例は、ラウリン酸無水物及び安息香酸無水物を含む。
【００１９】
適切なポリマーブレンドは、５質量％以下、より適切には２質量％以下の添加剤を含有し、典型的には、前記ブレンドは１質量％以下の添加剤を含有するであろう。例えば、ブレンドは、前記ブレンドの２質量％以下、理想的には１質量％以下のラウリン酸又はその前駆体を含有するであろう。
【００２０】
選択される添加剤の量は、前記添加剤の性質及び所望の分解速度にも依存するであろう。
【００２１】
本発明に有用なポリマーブレンドのポリマー成分は、生物吸収性、生物侵食性、又は任意の他の形態の分解、例えば、水、熱、又は酸に対する不安定性を示すポリマーであって良いホモポリマー、（ブロック）コポリマー、ブレンド、並びに個別の又は混合した異性体などを含む生物分解性ＰＬＡを本質的に含む。ＰＬＡは任意の用途に適切なものであって良く、医療用途に好都合に適切であって良く、例えば、ヒト又は動物の身体への移植に適切である。本発明の配向性デバイスは、単相（非晶質）又は二相（半結晶及び非晶質）であって良い。適切には、ブレンドは混和性ポリマーのものである。
【００２２】
適切な生物分解性ＰＬＡは、ポリ（乳酸）、並びにＰ（Ｌ）ＬＡ、Ｐ（Ｄ）ＬＡ、Ｐ（Ｄ，Ｌ）ＬＡ、それらのブレンド、及びそれらのコポリマーを含む、その異性体から選択される。
【００２３】
本発明のブレンドにおいて使用するためのコポリマーは、２種以上の上述のＰＬＡを含むか、又はポリ（乳酸）及びポリ（グリコール酸）を含むポリエステルのような他の既知の生物分解性ポリマー成分をコポリマー化したもの、乳酸及びグリコール酸のコポリマー、乳酸及びグリコール酸とポリ（エチレングリコール）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（プロピレンフマレート）、及びポリ（トリメチレンカーボネート）などとのコポリマーを含んで良い。本発明の実施態様では、前記コポリマーは、他のポリ（乳酸）とのコポリマーであるか、又はポリグリコール酸とのコポリマーであり、例えば、Ｐ（Ｌ）ＬＡ／Ｐ（Ｄ）ＬＡコポリマーのようなポリ（乳酸）のコポリマー、又はポリ（乳酸）及びグリコール酸のコポリマー（ＰＬＡ／ＰＧＡコポリマーとして知られている）である。
【００２４】
加えて、前記ブレンドは、添加剤に加えて、他の生物分解性ポリマー成分、例えば、ポリエステルとＰＬＡ又は上述のコポリマーとのブレンド、例えば、ポリ乳酸又はＰＬＡ／ＰＧＡコポリマーのブレンドの単独又は互いに混合した物からなって良い。
【００２５】
前記ポリマー成分の分子量は、使用しようとする特定のポリマー、並びに本発明のデバイスの意図される使用、及びそれにより必要とされる強度及び弾性率によって選択されて良い。本発明の実施態様では、前記ポリマー成分は、配向性の形態において、３０，０００ダルトン超の範囲、あるいは５０，０００から５００，０００ダルトンの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。より高強度の用途のための配向性デバイス、例えば配向性の繊維の分子量は、１００，０００から４００，０００ダルトンの範囲であって良い。分子量は、既知の様式、例えば、ゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）又は粘度測定法などで測定されて良い。
【００２６】
適切なポリマー成分は、１から１０の範囲、とりわけ２から５の範囲の固有粘度（ＩＶ）で選択される。
【００２７】
前記配向性デバイスは、骨誘導物質などのようなフィラー及び／又はヒドロキシアパタイトのような生物学的活性物質を含有しても良い。
【００２８】
本発明の配向性デバイスは、繊維、延伸モノリス、例えば棒状体など、紡糸又は成型したデバイスで提供されて良く、又は繊維成分、延伸モノリス、及び紡糸又は成型したポリマーなどによって強化した高強度複合材料を製造するために使用されて良い。繊維は、連続的であるか又は細断されていて良い。本明細書に記載する繊維は、編み糸、より糸、ウイスカー、フィラメント、リボン、及びテープなどを含む。延伸デバイスは、一回又は複数回延伸されて良い。
【００２９】
本発明の配向性デバイスは、高強度の特性によって特徴付けられる。本発明の実施態様では、前記デバイスは、ポリマー成分及びその形態に依存して、約１５０ＭＰａ超で約２０００ＭＰａまでの引張強度を有する。引張強度は、繊維形態のデバイスについては約８００から約２０００ＭＰａ、例えば約８００から約１０００、又は約１０００から約２０００ＭＰａの範囲であって良く、延伸モノリス及び紡糸若しくは成型したポリマーについては約１５０ＭＰａから約８００ＭＰａの範囲であって良い。これは、約７０ＭＰａの非延伸ＰＬＡ繊維の引張強度と肩を並べる。
【００３０】
本発明の更なる態様では、上述の配向性デバイスを含む複合材料を提供する。本発明の実施態様では、前記ポリマーマトリックスは生物吸収性ポリマーであり、任意の生物吸収性ポリマー、例えば、ＰＬＡなどのようなポリエステル及びその異性体、並びにその上述のコポリマー及びブレンドから選択されて良い。
【００３１】
本発明の１つの実施態様では、前記ポリマーマトリックスは、ＰＬＡ、Ｐ（Ｌ）ＬＡ、Ｐ（Ｄ）ＬＡ、Ｐ（Ｄ，Ｌ）ＬＡ、ＰＧＡ、及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）など、並びにそれらの（ブロック）コポリマー及びブレンドから選択される。
【００３２】
マトリックスポリマーは、ポリマーを可塑化すると共に、上述の分解促進剤である添加剤との混合物中に、ポリマーブレンドの１０質量％以下の量でポリマーを含む均質なポリマーブレンドから形成されて良い。
【００３３】
本発明の複合材料は、前記マトリックス及び／又は配向性デバイス中に、骨誘導物質のようなフィラー及び／又はヒドロキシアパタイトのような生物学的活性物質を含有しても良い。
【００３４】
本発明の１つの実施態様では、前記複合材料は、既知の様式で存在する配向性デバイス、例えば、ランダム又は配列された繊維、織っている若しくは織っていない若しくは網状形態の布、スクリム、メッシュ、プレフォーム、又はプリプレグとして提供される。布は、マット、フェルト、ベール、網、ニット、パンチ布、非けん縮（ｎｏｎ−ｃｒｉｍｐ）布、極性布、らせん布、ｕｎｉ−ｗｅａｖｅ、調整した繊維配置を有する布などであって良い。複合材料は、連続又は細断化した本発明の配向性の繊維を含んで良い。
【００３５】
前記配向性デバイスは、任意の所望の量、例えば、複合材料の１質量％から約７０質量％の量で存在して良い。
【００３６】
本発明の複合材料は生物分解性であり、一時的な在留のみが必要とされる任意の移植可能デバイスを含んで良い。その様なデバイスの例は、縫合固定器、軟組織固定器、干渉ネジ、組織工学の足場材料、顎顔面プレート、骨折固定プレート、及び棒状体などを含む。
【００３７】
本発明の複合材料は、高強度の特性によって特徴付けられる。例えば、本発明の複合材料は、構成ポリマー成分及びマトリックスポリマー並びに複合材料の形態に依存して、１５０ＭＰａ超で８００ＭＰａまでの引張強度を有する。引張強度は、例えば、約２５０ＭＰａから約５５０ＭＰａ、例えば約３５０ＭＰａから約５００ＭＰａの範囲であり、繊維形態のデバイス、延伸モノリス、及び紡糸又は成型したデバイスを含む。
【００３８】
本発明の更なる態様では、延伸するポリマーを可塑化すると共に、上述の分解促進剤である添加剤との混合物中に、ポリマーブレンドの１０質量％以下の量でポリ乳酸を含むポリマーブレンドを調製する工程、並びにポリマーを配向させることによって、ポリマーが単軸、二軸、又は三軸の配向にあるようにする工程を含む、上述の配向性デバイスの調製方法を提供する。
【００３９】
ポリマー成分は市販されているか、又は当該技術分野において既知の方法によって調製されて良い。
【００４０】
本発明に使用するポリマーブレンドは、ポリマー成分の溶液、例えば、クロロホルム中のＰＬＡに添加剤を直接混合する溶液混合によって、溶融相における溶融混合によって、あるいは固体のポリマーと添加剤物質を乾燥混合し、次いで固体混合物をクロロホルムの様な溶媒と混合することによる既知の方法によって製造されて良い。前記溶液ブレンドは、次いで、乾燥されて固体ブレンドが形成されるか、又は表面上に注型されて乾燥される。
【００４１】
本発明の１つの実施態様では、ポリマーブレンドは、注型されるか、圧縮成型されるか、又は押出成型されて、成形及び配向、例えば、鋼片又は棒状体のようなモノリスとして成型又は押出成型に適切な形態にして、上述の単軸、二軸、又は三軸の配向から選択される配向をポリマーに誘導する任意の既知の方法によって配向させる。
【００４２】
注型又は圧縮成型は、溶融相中の固体ブレンドを、配向させるために望ましい形態に成形することによって実施されて良い。押出成型は、所望の形状に適切な金型を使用して押し出すことによる、ホッパーからの乾燥ブレンドとしての粉末又はペレットの押出成型であって良い。
【００４３】
本発明の１つの実施態様では、配向を与える工程は、溶融相のポリマーブレンドを配列させて冷却すること、とりわけ溶融相のポリマーブレンドを延伸、紡糸、又は成型して、延伸又は紡糸の方向、あるいは成型の軸又は方向にポリマー鎖を配向させ、冷却、例えば延伸することによるものであり、例えば、繊維延伸によって増大された強度又は弾性率の繊維が製造され、又は（流体静力学的な）金型延伸によって増大された強度又は弾性率の棒状体などが製造され、紡糸、例えば、ゲル紡糸又は溶液紡糸によって、増大された強度又は弾性率の繊維が製造され、射出成型における剪断調節配向（ＳＣＯＲＩＭ）のような成型によって増大された強度又は弾性率の繊維、棒状体、又は成形されたポリマーなどが製造される。好ましくは、高強度の配向性デバイスは、以下の方法：
繊維延伸によって、高強度−高弾性率の即時分解ポリエステル繊維（例えば、Ｐ（Ｌ）ＬＡ繊維）を製造する；
流体静力学的な金型延伸又は金型延伸によって、高強度−高弾性率の即時分解ポリエステルの棒状体（例えば、Ｐ（Ｌ）ＬＡ棒状体）を製造する；
溶液加工、例えばゲル紡糸又は溶液紡糸によって、環境温度で溶液から繊維を製造し、続いて溶媒を除去する；
ＳＣＯＲＩＭなどによって、ピストンの剪断効果によって配向性モノリスを製造する；
のいずれかを使用してポリマーに配向を与えるための加工によって製造されて良い。
【００４４】
延伸、紡糸、及び成型方法は当該技術分野において既知である。延伸は、例えば、フィルム又は高温で金型によって成型した押出物を与え、ポリマーを延伸し、それによってポリマー鎖を延伸方向に配向させ、冷却することによって実施される。延伸は、２つの工程又はパスで実施されて良い。
【００４５】
本発明の更なる態様では、本発明の配向性デバイスが、上述のポリマー複合材料を調製するために使用されて良い。本発明にかかる複合材料は、所望の形態の配向性デバイスを提供し、上述のマトリックスポリマーと組み合わせることによって調製されて良い。マトリックスポリマーは、固体、液体、又は溶融形態において、本発明にかかる配向性デバイスと適切に組み合わされ、例えば、成型、圧縮成型、又は乾燥によって硬化される。マトリックスは、当該技術分野において既知のブレンド、含浸、注入、又は注射などによって組み合わされて良い。本発明の１つの実施態様では、上述の添加剤を含有するブレンドは、上述及び下述する高強度生物分解複合材料デバイスに加工する複合材料の配向性デバイス及びマトリックス成分の双方を調製するために利用して良い。
【００４６】
本発明の更なる態様では、移植可能生物分解性デバイス、例えば、ヒト又は動物の身体への移植に適切な高強度外傷固定デバイス、例えば、プレート、ネジ、棒状体、固定器、又は足場材料、特に、縫合固定器、軟組織固定器、干渉ネジ、組織工学の足場材料、顎顔面プレート、並びに骨折固定プレート及び棒状体などとしての、上述の配向性デバイス又はその複合材料の使用を提供する。
【実施例】
【００４７】
（実施例１）
Ｐ（Ｌ）ＬＡ／ラウリン酸（ＬＡ）ブレンドの製造
以下のブレンド：
（Ｉ）ポリマーＰ（Ｌ）ＬＡ  ＩＶ＝３．８２（２１３．２１ｇ）（Ｐｕｒａｃ）＋ラウリン酸（ＬＡ）（１．０７ｇ）
（ＩＩ）ポリマーＰ（Ｌ）ＬＡ  ＩＶ＝４．５１（２１３．２１ｇ）（Ｐｕｒａｃ）＋ラウリン酸（ＬＡ）（１．０７ｇ）
を溶液混合によって製造した。
【００４８】
方法
各々ビンに配置した固体を、ビンを振盪することによって十分に混合して、３つの別個のビンに分けた。９５０ｍＬのＣＨＣｌ３を３つのビンの各々に添加して、前記ビンを約１０時間に亘って攪拌ローラーに配置して、前記ポリマーを溶解した。
【００４９】
ポリマーが溶解したら、後に続く造粒に適切なポリマーの厚いシートを製造するために、その粘性溶液を剥離紙製のトレイに流し入れて注型した。そのシートを２日間に亘ってドラフトチャンバーに放置して乾燥させた後に、乾燥工程：
６．５時間に亘って真空条件下で６０℃＋一晩に亘って真空条件下で室温；
５時間に亘って真空条件下で８０℃＋週末に亘って真空条件下で室温；又は
４時間に亘って真空条件下で１００℃；
を実施した。
【００５０】
次いで、そのシートを液体窒素に浸してより脆い状態にして、Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｇｒｉｎｄｅｒ（３ｍｍふるいを備えている）を使用して造粒した。全ての粒子を更に４時間に亘って１００℃で真空条件下において乾燥させ、３日に亘って室温で真空条件下に放置した。
【００５１】
（実施例２）
繊維の製造
以下の方法論を使用して、Ｐ（Ｌ）ＬＡ及びＰ（Ｌ）ＬＡ／ＬＡ繊維の双方を製造した。
【００５２】
方法
ポリマー（Ｐ（Ｌ）ＬＡ−ＩＶ＝３．８／Ｐｕｒａｃ）又はポリマーブレンド（Ｐ（Ｌ）ＬＡ−ＩＶ  ３．８／Ｐｕｒａｃ／ラウリン酸）をＲｏｎｄｏｌ  １２ｍｍ  押出機によって押出成型した。前記押出機は、２５：１のＬ／Ｄ比で１２ｍｍの汎用スクリューを備えている。前記押出機は、６：１のＬ／Ｄ比で（被覆された）２ｍｍ（直径）の金型を備えている。前記繊維は、全ての領域について２４０℃の一定の温度プロフィールを使用して製造した。基準として０．５ｍｍの直径を有する繊維が（５０ｒｐｍの最大スクリュー速度を使用して）製造されて、１６ｍ／分の速度で引き下げられた。前記繊維の直径は、Ｍｉｔｕｔｏｙｏレーザーマイクロメータを使用して作業中にモニターした。押出成型した繊維は乾燥剤サッシェを含有するホイルポーチに封じ込めて、次いで更なる加工まで−２０℃において冷凍庫内で保存した。
【００５３】
（実施例３）
繊維の延伸
以下の方法論を使用して、Ｐ（Ｌ）ＬＡ及びＰ（Ｌ）ＬＡ／ＬＡ繊維の双方を延伸した。
【００５４】
方法１：ホットシュー
繊維の延伸は、専用の延伸装置を使用して実施した。前記装置は、２セットのゴデット及び加熱したプレート（ホットシュー）からなる。前記ゴデットは、異なる速度で回転するように事前に設定された。前記繊維は、第一のセットのゴデットを介して紡錘から送り出され、ホットシュー上及び第２のセットのゴデットの周りに延伸される。前記延伸繊維は、最後にＬｅｅｓｏｎａ繊維巻き取り機で回収した。
【００５５】
結果
前記繊維を各種の温度及び速度条件下で延伸して、表１に示す異なる特性を有する繊維を製造した。
【００５６】
【表１】
2009504929.tif 000003
【００５７】
３５ｍｍのゲージ長及び１０ｍｍ／分のクロスヘッド速度でＩｎｓｔｒｏｎ  ５５６６を使用して、これらの延伸繊維を機械的に試験した。キャリパー及びマイクロメータを使用して、繊維の直径を測定した。全延伸率（最初の繊維直径の二乗／最終的な繊維直径の二乗として規定される）は、強度及び弾性率と共に下に挙げる。ＬＡを含ませることによって、低減された延伸温度において、従来の加熱延伸の間の繊維の延伸度が増大した。
【００５８】
方法２：ゾーン延伸
バッチゾーン延伸方法を使用して、繊維を延伸した。円筒状の真鍮のゾーン（外径２５ｍｍ、内径５ｍｍ、長さ６３ｍｍ）を移動プレートに取り付けた。ゾーンに接続した温度プローブ及び温度調節機を使用して温度を調節した。ゾーンの上の所定の位置でクランプを固定し、１ｍの長さの繊維を一端で留めて、（真鍮の棒状体を使用して）ゾーンを通し、前記繊維の自由端に負荷を与えた。次いで、繊維を各種の速度、負荷、及びゾーン温度で延伸した。
【００５９】
表２に示す延伸条件を使用して、試料を延伸した。
【００６０】
【表２】
2009504929.tif 000004
【００６１】
結果
結果は、ＬＡ添加剤を使用して及び使用しないで延伸した繊維と同程度の結果を示した。
【００６２】
（実施例４）
ラウリン酸測定
方法
約０．１ｇの各ＰＬＡ／ＬＡ試料を、約１０ｍｌのクロロホルムに溶解した。ガラスピペットによって内部標準を添加した（アセトン中の０．９ｍｇ／ｍｌへキサン酸）。試料を一晩放置して溶解させた。２０−３０ｍｌのジエチルエーテルを添加して、ポリマーを沈殿させた。各溶液のアリコートを０．４５μｍＰＴＦＥ  ＧＤＸ  Ｗｈａｔｍａｎ  ｓｙｒｉｎｇｅ  ｆｉｌｔｅｒによって注射バイアルに濾過した。以下の条件：
ＧＣ システム:             ３
カラム:             Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＺＢ−ＦＦＡＰ (３０Ｍ ｘ ０．５３ｍｍ ｘ １μｍ）
上部圧力:     ６ ｐｓｉ           
キャリアガス:       ヘリウム
スプリットガスフロー:       １５ ｍｌ／分
水素ガスフロー:      ４５ ｍｌ／分
窒素ガスフロー:      ２０ ｍｌ／分
オーブンプログラム:  初期温度:           ２００ ℃
初期時間:           ２ 分
ランプ速度:   ５ ℃／分
最終温度:           ２４０℃
総稼働時間:   １０ 分
インジェクター温度:  ２５０ ℃
インジェクション容量:       １ μｌ             
検出器温度:         ２５０ ℃
検出:         ＦＩＤ
においてガスクロマトグラフィーを使用して、分析を実施した。
【００６３】
結果
表３は、各Ｐ（Ｌ）ＬＡ／ＬＡ繊維に含有されるラウリン酸の量を示す。
【００６４】
【表３】
2009504929.tif 000005
【００６５】
実施例５
分解−引張強度
方法
標準リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）に浸して、３７℃に維持することによって、前記繊維をｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解に供した。
【００６６】
１０週の試験期間の間、試料を分析して、１０ｍｍ／分の試験速度４０ｍｍのゲージ長を使用して繊維の引張強度を測定した。
【００６７】
結果
結果を図１に記載する。図１は、最初の３週間の間ではＰ（Ｌ）ＬＡ／ＬＡ（０．４％）のほうが高い引張強度を示し、その後５週を超えると延伸Ｐ（Ｌ）ＬＡの引張強度未満に低減することを示す。延伸Ｐ（Ｌ）ＬＡ繊維は、最初の１０週にわたって安定した引張強度を示す。Ｐ（Ｌ）ＬＡ／ＬＡ（０．４％）の分解速度は、ＬＡの前駆体、例えば、ラウリン酸無水物の使用によって遅延され得る。
【００６８】
試料を分析して、１０週の試験期間の間のポリマー繊維の分子量（Ｍｎ）を測定した。結果を図２に記載する。
【００６９】
前述の観点から、本発明の複数の利点が達成され、得られることが認められるであろう。
【００７０】
本発明の主題及びその実際の実施を最も適切に説明し、それによって他の当業者が、各種の実施態様の本発明を意図される特定の用途にあった各種の修飾と共に利用することを可能にするために、実施態様を選択し、記載した。
【００７１】
各種の修飾が、本発明の範囲を逸脱することなく、本明細書に記載し、説明した方法に為されるであろう。上述の記載に含まれ、添付の図面に示される全ての事項は、限定するものではなく、説明するためのものと解釈されるべきである。かくして、本発明の広さ及び範囲は、上述の例示的な実施例のいずれにも限定されるべきではないが、添付の特許請求の範囲及びその均等の範囲にのみ規定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、延伸Ｐ（Ｌ）ＬＡ及び延伸Ｐ（Ｌ）ＬＡ／ラウリン酸（ＬＡ）繊維の分解プロフィールと時間を示す。
【図２】図２は、延伸Ｐ（Ｌ）ＬＡ及び延伸Ｐ（Ｌ）ＬＡ／ＬＡ繊維の分子量（Ｍｎ）変化と時間を示す。
【図１】
2009504929.tif 000006
【図２】
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【国際調査報告】
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