(57)【要約】本明細書には、例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド等のメグリチニドを、任意でメトホルミン等のビグアニドと組み合わせて投与することによりグルコース関連疾患を処置する方法が記載されている。本発明により、被験体の糖尿病の治療または予防的治療を行う方法が提供され、該方法は、被験体に少なくとも１日に２回メグリチニドを投与することにより該被験体を治療する工程であって、該被験体は、少なくとも１回の食事を、メグリチニドを投与せずに摂取する、工程を包含し、少なくとも１日に１回ビグアニドを投与する工程をさらに包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の糖尿病の治療または予防的治療を行う方法であって、該方法は、
被験体に少なくとも１日に２回メグリチニドを投与することにより該被験体を治療する工程であって、該被験体は、少なくとも１回の食事を、メグリチニドを投与せずに摂取する、工程を包含し、
少なくとも１日に１回ビグアニドを投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２】
前記メグリチニドはミチグリニドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記メグリチニドはレパグリニドである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記メグリチニドはナテグリニドである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ビグアニドはメトホルミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ビグアニドは、１日に２回以下の頻度で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１回の食事とともにメグリチニドを投与するが、１日の全ての食事とともに投与することはない、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
第１の投与を第１の食事とともに行い、第２の投与を食事とは別に行う、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
第１の投与を第１の食事とともに行う工程と；第２の投与を第２の食事とともに行う工程を包含し、前記被験体は、第３の食事を、メグリチニドを投与せずに摂取し、第１、第２および第３という用語は、単に前記食事および投与を特定するために用いられ、食事または投与の順序を示すものではない、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
朝食またはその日の最初の食事とともに投与を行う工程と；最後の食事または夕食とともに投与を行う工程を包含し、前記被験体は、第３の食事または昼食も摂取する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
メグリチニドとビグアニドの組み合わせを、朝食またはその日の第１の食事とともに投与する工程と；メグリチニドとビグアニドの組み合わせを、最後の食事または夕食とともに投与する工程を包含し、前記患者は、第３の食事または昼食も摂取するが、メグリチニドを該第３の食事または昼食と一緒には摂取しない、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記メグリチニドはミチグリニドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記メグリチニドはレパグリニドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ビグアニドはメトホルミンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体に１日に２回以下の頻度でメグリチニドを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体に１日に２回以下の頻度でビグアニドを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体に１日に２回以下の頻度でメグリチニドを投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１回のメグリチニドの投与をビグアニドの投与とともに行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記メグリチニドの投与およびビグアニドの投与は複合投与剤形で行う、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ミチグリニドおよびビグアニドを含む医薬組成物。
【請求項２１】
前記ビグアニドはメトホルミンである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
メトホルミン：ミチグリニドの複合塩を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
被験体に対するメグリチニドの投与量を調節する方法であって、
該メグリチニドを漸増用量で該被験体に投与する工程と、
該用量を増加させながら該メグリチニドに対する該被験体の耐性を評価する工程と、
を包含する、方法。
【請求項２４】
前記メグリチニドはミチグリニドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記メグリチニドはレパグリニドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体にビグアニドを投与する工程をさらに包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ビグアニドはメトホルミンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者はメグリチニドの投与を受けたことがない患者ではない、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者は、第１のメグリチニドから第２の異なるメグリチニドに切り替え中である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第２のメグリチニドはミチグリニドである、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本出願は、米国特許出願第６０／７３４，５２８号（２００５年１１月７日出願）、米国特許出願第６０／７５３，７５４号（２００５年１２月２３日出願）、および米国特許出願第６０／７７３，０８７号（２００６年２月１４日出願）に対する優先権を主張し、これら各々の全内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、グルコース関連疾患に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
要旨
１つの局面では、本発明は、被験体、好ましくは、２型糖尿病もしくは本明細書中に記載の他の病気にかかる危険性があるかまたは２型糖尿病もしくは当該病気を患った被験体に治療または予防的治療を行う方法を特徴とする。（本明細書中で用いる治療とは、当該病気または疾患の兆候または望ましくない特徴を低減することを意味する。本明細書中で用いる予防的とは、被験体の疾患を予防すること、例えば、その発症を遅延することを意味する。）上記方法は、被験体に少なくとも１日に２回（好ましくは、１日に２回以下の頻度で）メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）（例えば、ミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、またはナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、好ましくは、ミチグリニド）を投与する工程であって、被験体は、少なくとも１回の食事を、メグリチニドを投与せずに摂取する工程と、好ましくは、少なくとも１日１回（例えば、１日１回または１日２回）ビグアニド（例えば、メトホルミン）を投与（好ましくは、経口投与）することにより被験体を治療する工程を含む。
【０００４】
好適な実施形態では、上記方法は、少なくとも１回の食事とともにメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニド）を投与（好ましくは、経口投与）するが、１日の全ての食事とともに投与することはない。例えば、第１の投与を第１の食事とともに行い、第２の投与を食事とは別に、例えば、就寝前に行う。
【０００５】
好適な実施形態では、上記方法は、第１の投与を第１の食事とともに行う工程と；第２の投与を第２の食事とともに行う工程を含み；被験体は、第３の食事を、メグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニド）を投与せずに摂取し、ここで、第１、第２および第３という用語は、単に上記食事および投与を特定するために用いられ、食事または投与の順序を示すものではない。例えば、第１の食事をその日の最初の食事とし、第２の食事をその日の最後の食事とし、第３の食事を昼食とすることができる。
【０００６】
好適な実施形態では、上記方法は、朝食またはその日の最初の食事とともに投与を行う工程と；最後の食事または夕食とともに投与を行う工程を含み、被験体は第３の食事または昼食も摂取する。
【０００７】
好適な実施形態では、上記方法は、メグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニド）とビグアニド（例えば、メトホルミン）の組み合わせを、朝食またはその日の第１の食事とともに投与する工程と；メグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニド）とビグアニド（例えば、メトホルミン）の組み合わせを、最後の食事または夕食とともに投与する工程を含み、被験体は、第３の食事または昼食も摂取するが、メグリチニドを第３の食事または昼食と一緒には服用しない。
【０００８】
好適な実施形態では、上記方法は、ミチグリニドとメトホルミンの組み合わせを、朝食またはその日の第１の食事とともに投与する工程と；ミチグリニドとメトホルミンの組み合わせを、最後の食事または夕食とともに投与する工程を含み、被験体は、第３の食事または昼食も摂取するが、メグリチニドを第３の食事または昼食と一緒には服用しない。
【０００９】
好適な実施形態では、上記方法は、レパグリニドとメトホルミンの組み合わせを、朝食またはその日の最初の食事とともに投与する工程と；レパグリニドとメトホルミンの組み合わせを、最後の食事または夕食とともに投与する工程を含み、被験体は、第３の食事または昼食も摂取するが、メグリチニドを第３の食事または昼食と一緒には服用しない。
【００１０】
好適な実施形態では、被験体に１日２回以下の頻度でメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニド）を投与する。
【００１１】
好適な実施形態では、被験体に１日１回以下の頻度でメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニド）を投与する。
【００１２】
好適な実施形態では、被験体に１日２回以下の頻度でビグアニド（好ましくは、メトホルミン）を投与する。
【００１３】
好適な実施形態では、被験体に１日に１回以下の頻度でビグアニド（好ましくは、メトホルミン）を投与する。
【００１４】
好適な実施形態では、被験体に１日２回または２回以下の頻度でメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を投与し、１日２回または２回以下の頻度でビグアニドを投与する。特に好適な実施形態では、上記メグリチニドはミチグリニドであり、上記ビグアニドはメトホルミンである。
【００１５】
好適な実施形態では、被験体に１日に１回だけメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を投与し、１日に１回だけビグアニドを投与する。特に好適な実施形態では。上記メグリチニドはミチグリニドであり、上記ビグアニドはメトホルミンである。
【００１６】
好適な実施形態では、少なくとも１回のメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）の投与を、好ましくは、複合単位処方物としてメトホルミンの投与とともに行う。例えば、ミチグリニドの投与を、好ましくは、複合単位処方物としてメトホルミンの投与とともに行う。
【００１７】
好適な実施形態では、メトホルミンおよびメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を単一の単位用量として処方し、それら２つの化合物の少なくとも一部を塩として複合化する（例えば、メグリチニドが酸性成分となり、メトホルミンが塩基性成分となる）。塩の例としては、メトホルミン：ミチグリニド、メトホルミン：レパグルニド（ｒｅｐａｇｌｎｉｄｅ）；およびメトホルミン：ナテグリニドが挙げられる。
【００１８】
他の好適な実施形態では、上記２つの薬剤を単一の単位用量として複合化する場合、上記メトホルミンの少なくとも一部は、ＨＣｌ塩の形態を有する。いくつかの好適な実施形態では、上記メグリチニドの少なくとも一部は、市販の塩（例えば、ミチグリニドのカルシウム塩）の形態を有する。
【００１９】
好適な実施形態では、各メグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）の投与は、好ましくは、複合単位処方物としてメトホルミンの投与とともに行う。例えば、ミチグリニドの投与は、好ましくは、複合単位処方物としてメトホルミンの投与とともに行う。好適な実施形態では、メトホルミンおよびメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を単一の単位用量として処方し、それら２つの化合物の少なくとも一部を塩として複合化する（例えば、メグリチニドが酸性成分となり、メトホルミンが塩基性成分となる）。
【００２０】
好適な実施形態では、複合投与は、メトホルミンを含む第１の処方物およびメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を含む第２の処方物の投与を含む。例えば、複合投与は、メトホルミンを含む第１の処方物およびミチグリニドを含む第２の処方物の投与を含む。
【００２１】
好適な実施形態では、上記複合投与は、メトホルミンとメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）の両方を含む複合単位処方物の投与を含む。例えば、上記複合投与は、メトホルミンとメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）の両方を含む複合単位処方物の投与を含む。例えば、上記複合単位処方物は、メトホルミンとメグリチニドの塩（例えば、メトホルミン：ミチグリニド、メトホルミン：レパグルニド、およびメトホルミン：ナテグリニド）を含むようにすることができる。いくつかの実施形態では、上記複合単位用量は、上記薬剤のうちの１つ以上からなる市販の塩を含む。
【００２２】
好適な実施形態では、被験体に１日２回または２回以下の頻度で複合単位処方物（メグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）とビグアニドの両方を含む）を投与する。特に好適な実施形態では、上記メグリチニドはミチグリニドであり、上記ビグアニドはメトホルミンである。
【００２３】
好適な実施形態では、被験体に１日に１回だけ複合単位処方物（メグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）とビグアニドの両方を含む）を投与する。特に好適な実施形態では、上記メグリチニドはミチグリニドであり、上記ビグアニドはメトホルミンである。
【００２４】
好適な実施形態では、１日に１回、さらなる調剤（例えば、複合単位処方物ではないもの）が投与される。
【００２５】
好適な実施形態では、上記複合投与は、１日に１回だけメトホルミンとメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）の両方を含む処方物を投与することを含む。例えば、上記複合投与は、１日に１回だけメトホルミンとミチグリニドの両方を含む処方物を投与することを含む。例えば、上記複合単位処方物は、メトホルミンとメグリチニドの塩を含むようにすることができる。
【００２６】
好適な実施形態では、上記複合投与は、１日に２回だけメトホルミンとメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）の両方を含む複合単位処方物を投与することを含む。例えば、上記複合投与は、１日に２回だけメトホルミンとミチグリニドの両方を含む複合単位処方物を投与することを含む。例えば、上記複合単位処方物は、メトホルミンとメグリチニドの塩を含むようにすることができる。このまたは他の実施形態では、１日に２回または３回の投薬を行なう場合、互いに１６、１２または８時間あけて投薬することが望ましい。
【００２７】
好適な実施形態では、少なくとも１回、好ましくは２回のメグリチニドの投与（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニドの投与）を食事から３０分以内に行う。
【００２８】
好適な実施形態では、少なくとも１回、好ましくは２回のメグリチニドの投与（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニドの投与）を食前３０分以内に行う。
【００２９】
好適な実施形態では、メグリチニドの投与（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニドの投与）、好ましくは、メグリチニドとメトホルミンの複合投与を、所定の特徴を有するその日の２回の食事（例えば、所定の糖／糖質を含有しており、これら２回の食事に含まれる糖／糖質の量が最大であることが好ましい）のそれぞれの前に行う。
【００３０】
好適な実施形態では、メグリチニドの投与（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニドの投与）、好ましくは、メグリチニドとメトホルミンの複合投与を、１日における１回または２回の食事のそれぞれの前に行う。好適な実施形態では、その日に最も分量が多い食事２回（例えば、これら２回の食事はカロリーが最も高い）のうち１回または両方の前に行われる。
【００３１】
好適な実施形態では、メグリチニドの投与（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニドの投与）、好ましくは、メグリチニドとメトホルミンの複合投与を、１日における１回または２回の食事のそれぞれの前に行い、それら食事の一方または両方は、それぞれ個別に、少なくとも５００、１，０００または１，５００カロリーである。好適な実施形態では、食事のうち少なくとも５００、１，０００または１，５００カロリーは糖質である。
【００３２】
好適な実施形態では、メグリチニドの投与（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニドの投与）の少なくとも一方、好ましくは両方を食事中に行う。
【００３３】
好適な実施形態では、上記方法は、（例えば、被験体または当該被験体に指示を伝える介護士に書面または口頭による指示を与えることにより）本明細書中に記載の組成物（例えば、本明細書中に記載のレジメン中の組成物）を服用するように被験体に指示を与える工程をさらに含む。例えば、上記方法は、本明細書中に記載のレジームに従って、メグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を、例えば、１日に１、２回以下の頻度で（例えば、被験体が１日に食事を３回以上摂取するような場合でも）服用するように被験体に指示を与える工程を含むようにすることができる。例えば、上記方法は、本明細書中に記載のレジームに従って、ミチグリニドを、例えば、１日に１、２回以下の頻度で服用するように被験体に指示を与える工程をさらに含む。
【００３４】
好適な実施形態では、上記方法は、メグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を１日に２回服用するという指示であって、それら投与の一方または両方を食事の直前または食事と一緒に行う必要がないという指示を被験体に与える工程をさらに含む。例えば、上記方法は、ミチグリニドを１日に２回服用するという指示であって、それら投与の一方または両方を食事の直前または食事と一緒に行う必要がないという指示を被験体に与える工程をさらに含む。
【００３５】
好適な実施形態では、ミチグリニドの単位用量は、５、４、３、２または１ｍｇ以下である。
【００３６】
好適な実施形態では、レパグリニドの単位用量は、５、４、３、２、１、０．５または０．２５ｍｇ以下である。
【００３７】
好適な実施形態では、ナテグリニドの単位用量は、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０または２０ｍｇ以下である。
【００３８】
好適な実施形態では、上記ミチグリニドの単位用量は、約５ｍｇ〜約４０ｍｇである。
【００３９】
好適な実施形態では、上記レパグリニドの単位用量は、約０．２５ｍｇ〜約１２ｍｇである。
【００４０】
好適な実施形態では、上記ナテグリニドの単位用量は、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【００４１】
好適な実施形態では、上記メグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）の単位用量（または日用量）は、メグリチニド単剤療法において被験体に与えられる量と比較して少なくとも１０、２０、５０または７５％低減される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、被験体は薬物の投与を受けたことがない被験体である。
【００４３】
他の実施形態では、被験体は薬物の投与を受けたことがない被験体ではなく、例えば、被験体は、上記治療の実施から１０、３０、６０または１８０日以内に、ビグアニド（好ましくは、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾン等のＴＺＤ）、アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースまたはボグリボース）、グルカゴン様ペプチドアゴニスト（例えば、ＧＬＰ−１アゴニスト）またはジペプチジルペプチダーゼ４（例えば、ＤＰＰ４）阻害剤のうちの１つ以上を用いて治療されたことがある。
【００４４】
いくつかの実施形態では、上記方法は、本明細書中に記載の方法で治療するために、薬物の投与を受けたことがない被験体である被験体または薬物の投与を受けたことがない被験体ではない被験体における薬物を評価する工程を含む。例えば、上記方法は、本明細書中に記載の方法で治療するために、ビグアニド（好ましくは、メトホルミン）を用いて以前に治療されたことがあるかまたは現在治療中である被験体を評価する工程を含むようにすることができる。
【００４５】
好適な実施形態では、上記方法は、１日に約８００ｍｇ未満のメトホルミン（例えば、１日に約３５０ｍｇ〜約７５０ｍｇのメトホルミン）を投与する工程を含む。
【００４６】
好適な実施形態では、上記方法は、１日に少なくとも約８００ｍｇのメトホルミンを投与する工程を含む。
【００４７】
好適な実施形態では、上記方法は、１日に約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ（例えば、１日に約１２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ）のメトホルミンを投与する工程を含む。
【００４８】
好適な実施形態では、上記方法は、被験体に対する投与量の調節を行う工程を含む。例えば、上記方法は、被験体に対するメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）の投与量を調節する工程を含む。好適な実施形態では、メグリチニドの用量を増やしながら被験体に投与し、用量が増加するメグリチニドに対する被験体の耐性を評価する。被験体に対するミチグリニドの投与量を調節する実施形態における用量の例としては、１、２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５および４０ｍｇが挙げられる。いくつかの実施形態では、一定用量のビグアニド（例えば、メトホルミン）を患者に投与しながら、メグリチニドの投与量を調節する（例えば、この場合、すでにメトホルミン等のビグアニドを含むレジームで患者に治療を行っている）。いくつかの実施形態では、患者に対するビグアニド（例えば、メトホルミン）の投与量を調節しながら、メグリチニドの投与量を調節する。メトホルミンの用量の例としては、２５０、５００、７５０、１０００、１５００および２０００ｍｇが挙げられる。
【００４９】
他の局面では、上記方法は、被験体に対するメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）の投与量を調節する工程であって、例えば、被験体がメグリチニドの投与を受けたことがない被験体ではない場合、例えば、各メグリチニドごとに患者を変更する、工程を含む。例えば、上記方法は、被験体に対して、当該患者にとって新たなメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）の投与量を調節する工程を含む。好適な実施形態では、当該新たなメグリチニドの用量を増やしながら被験体に投与し、用量が増加する当該新たなメグリチニドに対する被験体の耐性を評価する。いくつかの実施形態では、被験体に対する新たなメグリチニドの投与量を調節する場合（すなわち、当該患者はメグリチニドの投与を受けたことがない患者ではない）、当該新たなメグリチニドの投与量調節を相対的に高い用量から始めることができ、例えば、当該新たなメグリチニドがミチグリニドである場合、当該相対的に高い用量は、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５および４０ｍｇのミチグリニドから始めることができる。いくつかの実施形態では、一定量のビグアニド（例えば、メトホルミン）を患者に投与しながら、当該メグリチニドの投与量の調節を行う。いくつかの実施形態では、患者に対して、メトホルミン等のビグアニドの投与量を調節しながら、メグリチニドの投与量を調節する。メトホルミンの用量の例としては、２５０、５００、７５０、１０００、１５００および２０００ｍｇが挙げられる。
【００５０】
他の局面では、本発明は、本明細書中に記載の方法に従って、メグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）および任意でビグアニドを自己投与するように患者に指示を与える工程を含む。
【００５１】
他の局面では、本発明は、前糖尿病の治療、被験体の血糖の低減、被験体のヘモグロビンＡ１ｃの減少、被験体の糖新生の阻害、被験体の食後グルコースの減少（例えば、食後高血糖症の治療）、２型糖尿病の治療、または代謝性疾患の治療を行なう方法であって、本明細書中に記載の処置を行う（例えば、１日に２回以下の頻度でメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニド）を経口投与すること；１日に少なくとも１回ビグアニド（例えば、メトホルミン）を経口投与することにより、被験体の血糖を低減する）ことを含む方法を特徴とする。
【００５２】
他の局面では、本発明は、ミチグリニドとメトホルミンの各種組み合わせを用いて前糖尿病または２型糖尿病を治療する方法であって、それぞれ有効量未満から始めて、それぞれの既知の有効量の組み合わせまで用量を増加させて、それら２つの薬物クラスの本来の薬理学的相乗作用に影響を与える方法を特徴とする。それらの組み合わせを培養下の膵臓β細胞に投与して、グルコース刺激性のインスリン放出に対するそれら組み合わせの効果を判定することができ；また各種の組み合わせを細胞に投与して、β細胞の生存に対するそれらの効果（アポトーシスの阻害）を判定することもできる。他の局面では、ミチグリニドとメトホルミンを可変的に組み合わせてげっ歯類、イヌ、サル、またはヒトに投与し、β細胞機能（ｃ−ペプチド、ＨｂＡ１ｃ）に対するそれらの効果、および２型糖尿病におけるβ細胞の生存に対する効果を判定することができる。２型糖尿病のげっ歯類モデルを食餌性肥満ｏｂ／ｏｂ、ｄｂ／ｄｂマウス；またはツッカー肥満ラットとしてもよい。代替的なモデルとしては、イヌまたはサルの食餌性肥満が挙げられる。ヒトに対する投与量の例としては、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、５００、７５０、１５００、２０００または３０００ｍｇのメトホミン（ｍｅｔｆｏｍｉｎ）を以下のいずれかの用量のミチグリニドと組み合わせたものが挙げられる：５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０または６０ｍｇ。
【００５３】
他の局面では、本発明は、心筋梗塞を治療もしくは予防するかまたはその危険性を低減する方法であって、本明細書中に記載の薬剤、例えば、メグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニド）を被験体に投与する工程を含む方法を特徴とする。上記メグリチニドは、単独または組み合わせて投与することができる。好適な実施形態では、上記方法は、メトホルミンとメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニド）を組み合わせて心筋梗塞を患った被験体に投与することにより、当該被験体がさらなる心筋梗塞を患う危険性を低減する工程を含む。上記被験体は、本明細書中に記載の疾患（例えば、代謝性症候群、前糖尿病、または２型糖尿病）を有するものとすることができる。
【００５４】
他の局面では、本発明は、本明細書中に記載の医薬組成物、例えば、被験体の治療に十分な量のメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）、好ましくは、ミチグリニド、およびビグアニド（例えば、メトホルミン）を含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は、例えば、本明細書中に記載の薬剤のうち１つ以上を持続放出することにより１日１回の投与を行えるように処方される。
【００５５】
好適な実施形態では、ミチグリニドの単位用量は、約５ｍｇ〜約４０ｍｇである。
【００５６】
好適な実施形態では、レパグリニドの単位用量は、約０．２５ｍｇ〜約１２ｍｇである。
【００５７】
好適な実施形態では、ナテグリニドの単位用量は、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【００５８】
好適な実施形態では、上記組成物は、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇのビグアニドを含む。
【００５９】
好適な実施形態では、上記ビグアニドはメトホルミンである。
【００６０】
好適な実施形態では、上記組成物は、さらなる治療薬、例えば、抗糖尿病薬を含む。抗糖尿病薬の例としては、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン（例えば、ＴＺＤ）、インスリン感作物質、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリン、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、ａＰ２阻害剤、および／またはＤＰＰ４阻害剤が挙げられる。グルコシダーゼ阻害剤の例としては、アカルボース（米国特許第４，９０４，７６９号に開示されている）、ボグリボース、ミグリトール（米国特許第４，６３９，４３６号に開示されている）が挙げられ、これらは、個別の剤形または同一の剤形のいずれで投与してもよい。ＰＰＡＲγアゴニストの例としては、ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ（登録商標））、エングリタゾン、およびダルグリタゾン等のチアゾリジンジオン（例えば、ＴＺＤ）が挙げられ、これらは、個別の剤形または同一の剤形のいずれで投与してもよい。ＤＰＰ４阻害剤の一例としては、ＰＨＸ１１４９が挙げられ、これは、Ｐｈｅｎｏｍｉｘ（登録商標）によって開発中である。
【００６１】
本明細書中に記載の組成物はまた、インスリン等の高血糖治療薬またはグルカゴン様ペプチド−１アゴニスト（ＧＬＰ−１）もしくはその類似物（例えば、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（その開示内容を本明細書中において参考として援用する米国特許第５，６１４，４９２号に開示されている））とともに投与することもでき、これらは、注射によってまたは経皮もしくは口腔デバイスによって投与してもよい。治療には、エキセナチド（ＢＹＥＴＴＡ（登録商標））等のインクレチンミメティクス（ｉｎｃｒｅｔｉｎ  ｍｉｍｅｔｉｃｓ）、ならびにシタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ）およびビルダグリプチン（ＧＡＬＶＵＳ）等のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含むようにすることができる。
【００６２】
本明細書中に記載の組成物はまた、アンジオテンシンＩＩ遮断薬（ＡＲＢ）（例えば、イルベサルタン（ＡＶＡＰＲＯ）、カンデサルタン（ＡＴＡＣＡＮＤ）、ロサルタン（ＣＯＺＡＡＲ）、またはバルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ））等の降圧剤、またはカプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）フォシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ）、およびトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ）等のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤とともに投与することもできる。
【００６３】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を下記の説明に示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
詳細な説明
２型糖尿病、前糖尿病および関連代謝性疾患の治療法、予防的治療法および予防法を説明する。また、そのような疾患を治療および予防するための組成物および服用量についても説明する。
【００６５】
ビグアニドは、２型糖尿病の治療もしくは予防および／または血糖コントロールの改善に使用可能な薬剤である。作用機序にとらわれることはないが、クラスとしてのビグアニドは、２倍の作用機序を有すると考えられる。これらは、末梢筋の糖摂取および糖利用を促進し、肝（ｔｈｅ  ｌｉｖｅ）からの糖放出を阻害することにより、インスリン耐性を低下させる。一般に用いられるビグアニドはメトホルミンである。他のビグアニドには、フェンホルミンおよびブホルミンが含まれる。
【００６６】
メグリチニドは、２型糖尿病の治療もしくは予防および／または血糖コントロールの改善に用いられる他のクラスの薬剤である。作用機序にとらわれることはないが、メグリチニドは、膵臓β細胞のスルホニル尿素受容体との結合を介してＡＰＴ感受性Ｋ＋チャネル電流を阻害することによりインスリンの分泌を促進すると考えられる。メグリチニドの例としては、レパグリニド、ナテグリニド、およびミチグリニドが挙げられる。
【００６７】
薬剤の組み合わせ、例えば、ビグアニドとメグリチニドの組み合わせ、好ましくは、メトホルミンとメグリチニド（例えば、ミチグリニド）の組み合わせを用いて被験体を治療することが望ましい場合がある。
【００６８】
本明細書中において用いる「組み合わせて投与する」または２つの薬剤の複合投与とは、被験体に２つ以上の薬剤を同時に投与したり、当該患者に対する各薬剤の効果が重複するような間隔で投与することを意味する。これらは、互いに１５、１０、５または１分以内に投与されることが好ましい。上記薬剤の投与は複合効果が得られるように互いに十分に近い間隔で行われることが好ましい。上記薬剤は、例えば、複合単位用量で同時に投与する（両方の薬剤を同時に送達する）ことができる。あるいは、上記薬剤は、指定の時間間隔（例えば、数分、数時間、数日または数週間の間隔）で投与することができる。一般に、上記薬剤はともに、被験体において生物学的に利用可能（例えば、検出可能）である。
【００６９】
好適な実施形態では、上記薬剤は本質的に同時に投与される（例えば、２つの単位用量を同時に投与するか、上記２つの薬剤の複合単位用量を同時に投与する）。他の好適な実施形態では、上記薬剤は、個別の単位用量で送達される。上記薬剤は、任意の順番で投与したり、２つ以上の薬剤を含む１つ以上の調製物として投与することができる。好適な実施形態では、上記薬剤のうちの１つ（例えば、第１の薬剤）の少なくとも１回の投与を、他方の薬剤（例えば、第２の薬剤）の数分、１、２、３または４時間以内に行い、さらには１または２日以内に行うこともある。組み合わせることにより、例えば、合算効果よりも大きい相乗効果（例えば、合算時よりも少なくとも２０、５０、７０または１００％大きい）を得ることができる場合もある。
【００７０】
単位処方物および投与
本明細書中に開示する化合物および組成物は、２型糖尿病、前糖尿病、または本明細書中に記載の他の症状の治療または予防に用いることができる。
【００７１】
本明細書の他の箇所にも示すように、被験体は、ビグアニド（好ましくは、メトホルミン）とメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニド）の組み合わせを用いて治療される。これらの薬剤は、一般に、経口投与される。これらは、個別に、例えば、個別の単位処方物（例えば、一方の丸剤またはカプセルがメトホルミンを含み、他方の丸剤またはカプセルがメグリチニドを含む）で投与することができる。しかしながら、これら２つの薬剤を複合処方物として提供することが好ましい。複合処方物とは、上記２つの薬剤がともに単位処方物（例えば、メトホルミンおよびメグリチニドを含む１つの丸剤またはカプセル）中に入れられたものである。
【００７２】
他の実施形態では、第１および第２の薬剤（好ましくは、メトホルミンおよびメグリチニド）がさらに第３の薬剤と組み合わされ、例えば、同時に投与するために、単一の丸剤（例えば、錠剤、ゲル、または他の投薬単位）として一度に処方することができる。例えば、処方物の投与は、例えば、食事の回数および量による必要に応じて、１日に１、２または３回行なうようにすることができる。例えば、被験体が１日に少なくとも３回食事を摂取する場合には、処方物投与を１日に２回とすることができる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、上記薬剤のうちの１つ以上を薬理学的に許容される塩として処方する。医薬上許容可能物の例としては、薬理学的に許容される無機および有機酸ならびに塩基由来のものが挙げられる。適切な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、へプタン酸塩、へキサン酸塩、塩酸塩、水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびウンデカノエートが挙げられる。適切な塩基由来の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウム）、アンモニウム、およびＮ−（アルキル）４＋塩を含む。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の四級化も企図している。そのような四級化により、水溶性もしくは油溶性または分散性製品を得ても良い。
【００７４】
いくつかの実施形態では、例えば、メトホルミン、およびメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）、好ましくは、ミチグリニドを単一の単位用量に処方する場合、上記２つの化合物を塩として組み合わせることができる。ミチグリニドは、その有効成分として、遊離カルボン酸官能基を持つシス−ヘキサヒドロインドリンカルボキサミドを有し、メトホルミンは、塩基性官能基であるＮ，Ｎ−ジメチルビグアニドである。個別の薬物として販売される場合、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ（登録商標））は、そのカルシウム塩として存在し、メトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））は、その塩酸塩である。ミチグリニド遊離酸およびメトホルミン遊離塩基を下記のスキーム１に示すように組み合わせた場合、塩を生成することが可能である。
【００７５】
スキーム１．  ミチグリニド−メトホルミン塩の生成
【００７６】
【化１】
2009514896.tif 000002
この塩生成は、適切な溶媒中におけるミチグリニド遊離酸からメトホルミン遊離塩基の塩基性ビグアニド官能基へのプロトン移動からなる単純な酸−塩基反応である。ミチグリニドおよびメトホルミンはともに化学的に安定した分子であり、唯一の反応性官能基は、それぞれ、酸性および塩基性官能基である。結果として生じる塩は、それゆえ、各成分の既知の安定性に基づく化学的に安定した物質である。
【００７７】
上記２つの薬剤（例えば、ミチグリニドおよびメトホルミン）の遊離塩基を上記に示したが、いくつかの実施形態では、市販の塩（例えば、ミチグリニドのカルシウム塩およびメトホルミンの塩酸塩）を適切な溶媒中で可溶化し、ミチグリニド：メトホルミン塩に変換する。例えば、ミチグリニドのカルシウム成分をメトホルミンの塩素成分と組み合わせてカルシウム塩素塩を得ることができるが、これは、上記新たなミチグリニド：メトホルミン塩から取り除くことが可能である。
【００７８】
ミチグリニド：メトホルミン塩の生成について上述したものと同様に、他のメグリチニドも、ミチグリニドとともに上述したように作用するメグリチニドのカルボン酸成分を有するメグリチニド：メトホルミン塩を生成することができる。塩の例としては、レパグリニド：メトホルミン、およびナテグリニド：メトホルミンが挙げられる。
【００７９】
メトホルミンおよびメグリチニドを化学量論的等量で適用しない実施形態では、過剰に適用された薬剤は、一般に、他の形態で存在する（例えば、他方の薬剤との複合塩の形態ではない）。例えば、メトホルミンを化学量論的に過剰に適用した場合には、過量のメトホルミンが塩酸塩として存在する可能性がある。
【００８０】
メトホルミンおよびメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）の単位処方物は、下記に概説するものを含む。量はミリグラムで示している。
【００８１】
いくつかの用途では、上記組成物を１日に１回投与することにより、メトホルミンの日用量が５００〜３０００ｍｇとなり、メグリチニドの日用量が所望の効果を有する量となる（例えば、被験体が１日に少なくとも２回の食事を摂取する場合に、例えば、被験体が少なくとも１回の食事をメグリチニド（ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を投与せずに摂取する場合、例えば、ミチグリニドの日用量は１５〜３００ｍｇとなる）。以下の単位投与形態は、この使途に限定されるものではないが、そのような治療レジームに用いることができる。下記に示す具体的な量は一例である。薬剤の量は、治療目的が達成されるのであれば変更可能であり、例えば、薬剤の量は、最大で１０、２０、２５または５０％まで変更可能である。当業者が理解するように、下記表のメグリチニド薬剤のうち１つだけを上記メトホルミンとともに投与する。しかしながら、３つの例示的なメグリチニド薬剤の用量範囲（ｄｏｓａｇｅ  ｒａｇｅｓ）を示す。
【００８２】
【化２】
2009514896.tif 000003
いくつかの用途では、上記組成物を１日に２回投与することにより、メトホルミンの日用量が５００〜３０００ｍｇとなり、メグリチニドの日用量が所望の効果を有する量となる（例えば、被験体が１日に少なくとも３回の食事を摂取する場合に、例えば、被験体が少なくとも１回の食事をメグリチニド（ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を投与せずに摂取する場合、例えば、ミチグリニドの日用量は１５〜３００ｍｇとなる）。以下の単位投与形態は、この使途に限定されるものではないが、そのような治療レジームに用いることができる。下記に示す具体的な量は一例である。薬剤の量は、治療目的が達成されるのであれば変更可能であり、例えば、薬剤の量は、最大で１０、２０、２５または５０％まで変更可能である。当業者が理解するように、下記表のメグリチニド薬剤のうち１つだけを上記メトホルミンとともに投与する。しかしながら、３つの例示的なメグリチニド薬剤の用量範囲（ｄｏｓａｇｅ  ｒａｇｅｓ）を示す。
【００８３】
【化３】
2009514896.tif 000004
【００８４】
【化４】
2009514896.tif 000005
いくつかの用途では、上記組成物を１日に３回投与することにより、メトホルミンの日用量が５００〜３０００ｍｇとなり、メグリチニドの日用量が所望の効果を有する量となる（例えば、被験体が１日に少なくとも４回の食事を摂取する場合に、例えば、被験体が少なくとも１回の食事をメグリチニド（ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を投与せずに摂取する場合、例えば、ミチグリニドの日用量は１５〜３００ｍｇとなる）。以下の単位投与形態は、この使途に限定されるものではないが、そのような治療レジームに用いることができる。下記に示す具体的な量は一例である。薬剤の量は、治療目的が達成されるのであれば変更可能であり、例えば、薬剤の量は、最大で１０、２０、２５または５０％まで変更可能である。当業者が理解するように、下記表のメグリチニド薬剤のうち１つだけを上記メトホルミンとともに投与する。しかしながら、３つの例示的なメグリチニド薬剤の用量範囲（ｄｏｓａｇｅ  ｒａｇｅｓ）を示す。
【００８５】
【化５】
2009514896.tif 000006
【００８６】
【化６】
2009514896.tif 000007
いくつかの実施形態では、本明細書中の薬剤のうち１つ以上を、薬理学的に許容される担体または佐剤をとともに処方する。「薬理学的に許容される担体または佐剤」という用語は、本発明の化合物とともに患者に投与可能であり、上記化合物を治療量だけ送達するために十分な用量で投与された場合にその薬理学的活性を損なわない非毒性の担体または佐剤を指す。
【００８７】
本発明の医薬組成物中で使用可能な薬理学的に許容される担体、佐剤、および賦形剤は、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩等の自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様の高分子送達基材等の医薬剤形において用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝性物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むがこれらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体を有利に用いて本明細書中に記載される式の化合物の送達を促進してもよい。
【００８８】
本明細書中に記載の薬剤は、例えば、医薬組成物の成分として経口投与することが好ましい。これら医薬組成物は、任意の薬理学的に許容される従来の非毒性担体、佐剤、または賦形剤を含有してもよい。場合によっては、薬理学的に許容される酸、塩基、または緩衝剤を用いて処方物のｐＨを調整し、処方した化合物またはその送達形態の安定性を向上してもよい。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、乳剤、ならびに水性懸濁液、分散液、および溶液を含むがこれらに限定されない経口的に許容される任意の剤形で経口投与されてもよい。経口用錠剤の場合、一般に用いられる担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。典型的には、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液および／または乳剤を経口投与する場合、乳化および／または懸濁化剤と組み合わせた油相中で有効成分を懸濁または溶解してもよい。所望であれば、特定の甘味および／または着香および／または着色剤を添加してもよい。
【００９０】
本明細書中に記載の薬剤を組み合わせて投与する場合、それら薬剤の両方が単剤療法レジメンにおける通常の投与量の約１〜１００％、より好ましくは、約５〜９５％の投与量レベルで存在する。それら薬剤は、反復投与レジメンの一部として個別に投与してもよい。あるいは、それら薬剤は、本発明の化合物と単一の組成物中で混合された単一の剤形の一部であってもよい。
【００９１】
好適な単位処方物は即時放出用に配合されるが、一方または両方の薬剤の遅延または持続放出用に配合した単位処方物も開示する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ビグアニド（例えば、メトホルミン）およびメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニド）の両方を処方して、それら２つの薬剤を同時に放出する（例えば、両方の薬剤の即時または瞬時放出用に処方する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、上記薬剤は、異なるタイミングで調剤から放出されるように単一の単位用量で処方される。例えば、メグリチニドは、胃で放出されるように処方し、ビグアニドは、小腸で放出されるように処方することができる。いくつかの実施形態では、上記単位用量は、上記薬剤のうち１つ以上（例えば、メトホルミン等のビグアニド）を持続放出するように処方される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、例えば、上記薬剤のうちの１つ以上を１日に１回投与する場合、当該薬剤は徐放されるように処方される。例えば、上記薬剤は、腸溶性コーティングを有するように処方される。代替的な実施形態では、上記薬剤（例えば、メトホルミン）を二相性制御放出送達系を用いて処方することにより、胃内滞留を持続させる。例えば、いくつかの実施形態では、上記送達系は、（１）高水溶性を有する医薬、ならびに１つ以上の親水性ポリマー、１つ以上の疎水性ポリマーおよび／または１つ以上の疎水性材料（例えば、１つ以上のワックス、脂肪アルコールおよび／または脂肪酸エステル）を含有する実質的に均一な顆粒で形成された内側固体粒子相と、（２）上記内側固体粒子相の顆粒を埋め込んで全体に分散させた外側固体連続相であって、圧縮して錠剤にしたり、カプセルに入れることが可能な１つ以上の疎水性ポリマー、１つ以上の疎水性ポリマー、および／または１つ以上の疎水性材料（１つ以上のワックス、脂肪アルコールおよび／または脂肪酸エステル）を含む外側固体連続相を含む。いくつかの実施形態では、水を吸収すると満腹時の胃において剤形を保持するために十分な大きさに膨張する親水性ポリマーからなる高分子基材に上記薬剤（例えば、メトホルミンまたはメグリチニド）を組み込む。
【００９５】
いくつかの実施形態では、上記処方物のメグリチニド（例えば、レパグリニド、ミチグリニド、またはナテグリニド）は、２つの異なる放出特性、例えば、２つの異なる徐放特性では処方されない。例えば、上記メグリチニドは、単一の放出処方物（単一の力学的特性を有する処方物）で処方される。上記ビグアニド（例えば、メトホルミン）は、上記メグリチニドと同じ反応速度で放出されることが好ましい。
【００９６】
いくつかの実施形態では、上記処方物のメグリチニド（例えば、レパグリニド、ミチグリニド、またはナテグリニド）は、即効性および放出制御性を有する形態では処方されない。
【００９７】
いくつかの実施形態では、上記メグリチニドは、単一の放出特性で処方される。例えば、放出調整された形態（例えば、放出制御性を有する形態）では存在しない。
【００９８】
本明細書中に開示する組成物は、３回の食事、２回の大きな食事、または１回の食事の直前または各食事とともに摂取することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示する組成物は、１日に被験体が摂取する食事の回数より少ない頻度で投与される（例えば、組成物は、１日に３回以上の食事を摂取する被験体に毎日２回投与される）。他の実施形態では、本明細書中に開示する組成物を１日に１回または１日に２回投与することができ、食事の直前または食事とともに投与する必要はない。
【００９９】
被験体および疾患の例：
上記方法は、ビグアニド（例えば、有効量のメトホルミン）を、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド等のメグリチニド（例えば、有効量のミチグリニド）と組み合わせて投与する工程を含むようにすることができる。例えば、上記方法を用いて、代謝性疾患、例えば、代謝性症候群（例えば、Ｘ症候群）、糖尿病、食後高血糖症等を治療または予防することができる。「代謝性疾患」とは、当業者であれば被験体における少なくとも１つの物質（例えば、糖質または脂質）の代謝作用を変化させる生理学的変化を見つけられるような疾患を指す。
【０１００】
Ｘ症候群
代謝性症候群（例えば、Ｘ症候群および症候群関連インスリン耐性）が代謝性危険因子群を呈する患者において現れる。これらの因子は、中心性肥満（腹部内および周辺の脂肪過多な組織）、アテローム発生性脂質異常（動脈壁内におけるプラークの蓄積を助長する血中脂質疾患（主に、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール））；インスリン耐性または耐糖能異常（例えば、身体がインスリンまたは血糖を適切に用いることができない）；前血栓状態（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｓｔａｔｅ）（例えば、血中の高フィブリノゲンまたはプラスミノゲン活性化因子阻害剤［−１］）；血圧上昇（１３０／８５ｍｍＨｇ以上）；および前炎症状態（例えば、血中の高感度Ｃ反応性タンパク質の増加）を含む。過体重／肥満、運動不足および遺伝因子が上記症候群に関与する可能性がある。代謝性症候群を患った人は、冠状動脈性心臓病、動脈壁内のプラークの蓄積に関連する他の疾患（例えば、脳梗塞、および末梢血管障害）、および２型糖尿病にかかる危険性が高い。代謝性症候群は、インスリン耐性と密接に関連する場合がある。
【０１０１】
糖尿病
１つの実施形態では、上記代謝性疾患は、糖尿病（例えば、２型糖尿病）である。例えば、耐糖能異常（ＩＧＴ）であるいわゆる前糖尿病被験体または糖尿病被験体である患者は、（例えば、血糖値に関しては）正常とみなされることがある。それらの患者は空腹時高血糖症を患っている場合があり、例えば、それ以外の場合には、患者は糖尿病の特徴を有しておらず、空腹時のグルコースレベルが１００〜１２５ｍｇ／ｄＬである。糖尿病の例としては、インスリン依存糖尿病および非インスリン依存糖尿病が挙げられる。例えば、上記方法は、糖尿病患者または糖尿病にかかる危険性がある患者に、本明細書中に記載の化合物を組み合わせて投与する工程を含む。患者が耐糖能異常（ＩＧＴ）または空腹時高血糖症であることで、糖尿病を発症する危険性があると特定できる場合がある。
【０１０２】
例えば、本明細書中に記載の化合物を被験体に治療効果のある量だけ投与することにより、糖新生の低下、血糖コントロールの改善（例えば、空腹時血糖の低減）、またはインスリン感受性の正常化を行なうことができる。上記化合物は、糖尿病または肥満を患った被験体に投与することができる。
【０１０３】
インスリン依存糖尿病（１型糖尿病）は、膵島炎が膵臓Ｊ細胞の破壊に繋がる自己免疫疾患である。１型糖尿病の臨床的発症時に、多数のインスリン産生β細胞が破壊され、僅かに１５％〜４０％しかインスリンが産生できなくなる（ＭｃＣｕｌｌｏｃｈら（１９９１）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４０：６７３−６７９）。β細胞障害の結果、一生を通じて日々のインスリン注射に依存し、急性および後期合併症にさらされることになる。
【０１０４】
２型糖尿病は、インスリン耐性、インスリン分泌不全、またはそれらの両方を示すインスリン作用不全による高血糖症または高血糖を特徴とするグルコース恒常性異常の代謝性疾患である。２型糖尿病患者は、インスリン耐性および／またはインスリン分泌異常と関連する糖質、脂質およびタンパク代謝異常を有する。この疾患により膵臓β細胞が破壊され、最終的には、絶対的インスリン欠乏となる。インスリンがなければ、血中グルコースレベルが高い値で維持される。長期的な高血糖による影響には、失明、腎不全、末梢神経障害、炎症性疾患、アルツハイマー病の前兆となる老人斑またはアミロイド斑のグリコシル化、およびそれらの領域への血行不足（重度の潰瘍に繋がり、最終的には、足部および足関節部の切断に繋がる場合がある）が含まれる。患者がこのような重症度に達することを防ぐためには早期発見が重要である。糖尿病患者の大部分は、現在２型糖尿病と呼ばれている非インスリン依存性の糖尿病を患っている。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、被験体のグルコースレベルの１つ以上のパラメータを測定することにより、当該被験体を、正常、前糖尿病、または糖尿病と特定することができる。例えば、被験体の食後のグルコースレベルを測定する場合（例えば、１００ｇグルコースドリンクを飲んだ２時間後の患者の血糖を測定）、正常と定義される被験体は＜１４０ｍｇ／ｄＬの血糖値を有し、前糖尿病と定義される被験体は１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬの血糖値を有し、糖尿病と定義される被験体は、≧２００ｍｇ／ｄＬの血糖値を有する。被験体の空腹時のグルコースを測定する場合、正常と定義される被験体は＜１００ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値を有し、前糖尿病と定義される被験体は１００〜１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値を有し、糖尿病と定義される被験体は＞１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値を有する。血中に６〜７％のグリコシル化ヘモグロビンＡ１ｃを有することで被験体を前糖尿病と定義することもでき、糖尿病と定義される被験体は血中に＞７％のグリコシル化ヘモグロビンＡ１ｃを有する。本発明の方法を用いてこれら被験体の治療または予防的治療を行うことができる。
【０１０６】
被験体を治療して空腹時または食後のグルコースレベルを下げることが可能な場合もあり、それ以外の場合には、被験体を治療してグリコシル化ヘモグロビンＡ１ｃまたは関連する症状の度合いを軽減することができる。
【０１０７】
高血圧症
他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の治療レジームを用いて、被験体の高血圧症を治療または予防的治療を行う方法、高血圧症にかかる危険性を低減する方法、または高血圧症を予防する方法を含む。高血圧症（または高血圧）とは、動脈（すなわち、拍出運動を行う心臓から体内の組織および器官全てに血液を運ぶ血管）の圧力（張力）が高いことを意味する。正常な血圧は、一般に、１２０／８０未満であり；血圧が１２０／８０〜１３９／８９までは、一般に、「高血圧前症」とみなされ、血圧が１４０／９０以上の場合には、一般に、高血圧とみなされる。最高値である収縮期血圧は、心臓が収縮し血液を動脈内に送出する際の動脈の圧力を表す。最低値である拡張期血圧は、収縮後に心臓が弛緩する際の動脈の圧力を示す。それゆえ、拡張期血圧は、動脈がさらされる最低血圧を反映する。
【０１０８】
収縮期および／または拡張期血圧が上昇すると、心臓（心）疾患、腎臓（腎）疾患、動脈の硬化（粥状硬化または動脈硬化）、眼障害および脳梗塞（脳障害）を発症する危険性が増加する。これら高血圧症の合併症は、終末器官障害と呼ばれることがあるが、これは、これら器官への障害が慢性的（長期的）高血圧の結果起こるためである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、上記方法は、有効量のメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を被験体に投与する工程を含む。いくつかの好適な実施形態では、上記メグリチニドは、本明細書中に記載の治療レジームと同様に、ビグアニド（例えば、メトホルミン）等、他の薬剤と組み合わせて投与される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、上記メグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）は、ＡＲＢまたはＡＣＥ阻害剤（例えば、本明細書中に記載のＡＲＢまたはＡＣＥ阻害剤の一方）と組み合わせて投与される。
【０１１１】
心筋梗塞
他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の治療レジームを用いて、被験体の心筋梗塞の治療または予防的治療を行う方法、心筋梗塞にかかる危険性を低減する方法、または心筋梗塞を予防する方法（例えば、第一次または第二次予防）を含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、有効量のメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を被験体に投与する工程を含む。いくつかの好適な実施形態では、上記メグリチニドは、ビグアニド（例えば、メトホルミン）等、他の薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの好適な実施形態では、上記方法は、心筋梗塞の第二次予防、例えば、心筋梗塞にかかったことがある被験体をミチグリニドを用いて治療し、さらなる心筋梗塞にかかる危険性を低減することを含む。第二次予防がミチグリニドと他の薬剤（例えば、メトホルミン）を用いた複合療法を含む場合もある。
【０１１２】
他の薬剤との組み合わせ：
第３の薬剤（例えば、抗糖尿病薬）を用いて被験体をさらに治療できる場合もある。抗糖尿病薬の例としては、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン（例えば、ＴＺＤ）、インスリン感作物質、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリン、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、ａＰ２阻害剤、および／またはＤＰＰ４阻害剤が挙げられる。
【０１１３】
グルコシダーゼ阻害剤の例としては、アカルボース（米国特許第４，９０４，７６９号に開示されている）、ボグリボース、ミグリトール（米国特許第４，６３９，４３６号に開示されている）が挙げられ、これらは、個別の剤形で投与しても同じ剤形で投与してもよい。
【０１１４】
ＰＰＡＲγアゴニストの例としては、ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ（登録商標））、エングリタゾン、およびダルグリタゾン等のチアゾリジンジオン（例えば、ＴＺＤ）が挙げられるが、これらは、個別の剤形で投与しても同じ剤形で投与してもよい。
【０１１５】
ＤＰＰ４阻害剤の例としてはＰＨＸ１１４９が挙げられ、これは、Ｐｈｅｎｏｍｉｘ（登録商標）によって開発中である。
【０１１６】
本明細書中に記載の組成物はまた、インスリン等の抗血糖治療薬、またはグルカゴン様ペプチド−１アゴニスト（ＧＬＰ−１）もしくはその類似物（例えば、（その開示内容を本明細書中において参考として援用する米国特許第５，６１４，４９２号に開示するような）ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７））とともに投与することもでき、これらは、注射、または経皮もしくは口腔デバイスを介して投与してもよい。治療には、エキセナチド（ＢＹＥＴＴＡ（登録商標））等のインクレチンミメティクス、ならびにシタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ）およびビルダグリプチン（ＧＡＬＶＵＳ）等のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含むようにすることができる。本明細書中に記載の組成物はまた、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬（ＡＲＢ）（例えば、イルベサルタン（ＡＶＡＰＲＯ）、カンデサルタン（ＡＴＡＣＡＮＤ）、ロサルタン（ＣＯＺＡＡＲ）またはバルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ））等の降圧剤、またはカプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）フォシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ）、およびトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ）等のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤とともに投与することもできる。
【０１１７】
さらなる薬剤（例えば、チアゾリデンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｅｎｅｄｉｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾンもしくはピオグリタゾン、グルコシダーゼ阻害剤アカルボース、ボグリボースもしくはミグリトール、またはインスリン）がある場合、それらを上記の処方形態および米医薬品便覧（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に示される処方形態、量、および投与法で用いてもよい。
【０１１８】
患者の投与量調節：
被験体に対する投与量を調節することにより、例えば、各化合物を準最適または無影響用量で用いて治療を開始し、用量を増加していくことによって、メグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）、またはビグアニド（例えば、メトホルミン）のいずれかの最適用量を判定できるように当該被験体の治療を最適化することができる。各薬物は、マトリックス方式で同時に投与量を調節して、個人に応じた投与法を得ることができる。
【０１１９】
ビグアニド（例えば、メトホルミン）および／またはメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を用いた被験体の治療は、副作用を生じる可能性がある。例えば、患者は、低血糖症（例えば、立ちくらみおよび／または目眩によって示される）、乳酸アシドーシス、下痢、吐気、および／または胃のむかつきを起こす場合がある。
【０１２０】
例えば、治療中に、用量を初期の低用量から、例えば、数週間、数ヶ月、または数年かけて漸増しながら調節していくことにより上記副作用を幾分緩和することができる。副作用の軽減はまた、コンプライアンスを増すことにより、「治療目的」に基づくビグアニド、好ましくは、メトホルミン、およびメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド、好ましくは、ミチグリニド）を用いた複合治療の有効性を改善することもできる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、患者に対する投与量を調節して薬剤または薬剤の組み合わせ（例えば、メトホルミンとミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド等のメグリチニドの組み合わせ）の適切な剤形を判定する。組み合わせて用いた場合、それらの薬剤の投与量を一度に１つずつまたは同時に調節することができる。例えば、患者がすでに第１の薬剤（例えば、メトホルミン）を用いて治療されている場合、当該患者は一定した治療単位、例えば、第１の薬剤に対する既存の治療単位（例えば、メトホルミンの場合には、１０００ｍｇまたは１５００ｍｇの日用量のメトホルミン等）を維持しながら、第２の薬剤（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド等のメグリチニド）の投与量を調節することができる。あるいは、すでに第１の薬剤を用いて治療されている患者に対して、その第１の薬剤の投与量を再調節しながら、例えば、当該患者が新たな複合療法レジームを開始したときに、第２の薬剤（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド等のメグリチニド）の投与量を調節することができる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ビグアニド等の第１の薬剤およびメグリチニド等の第２の薬剤を用いて患者を治療しながら、第１のメグリチニドから第２の異なるメグリチニドに治療レジームが変更される。この患者は１つクラスとして見た場合にメグリチニドの投与を受けたことがない患者ではないため、いくつかの実施形態では、当該患者は、その第２の異なるメグリチニドの投与量調節を相対的に高用量から開始することができる。例えば、患者の治療に用いてきたレパグリニド等の第１のメグリチニドをミチグリニド等の第２のメグリチニドに切り替える場合、当該第２のメグリチニド（すなわち、ミチグリニド）の投与量調節を、クラスとしてのメグリチニドの投与を受けたことがない患者に一般に用いられるよりも高い用量から開始することができる。例えば、第２のメグリチニド（すなわち、ミチグリニド）の投与量調節は、１日に約２．５ｍｇまたは５ｍｇの投与量からではなく、１日に約１０ｍｇの用量から開始することができる。第２のメグリチニドがレパグリニドである場合、１日に約３ｍｇから投与量調節を開始することができる。第２のメグリチニドがナテグリニドである場合、１日に約１００ｍｇから投与量調節を開始することができる。
【０１２３】
例えば、ビグアニド（例えば、メトホルミン）またはメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）のいずれかの初期投与量を示す治療レジームを開始するように被験体に指示することができる。そして、医療従事者（例えば、医師、看護士、または薬剤師）は、治療開始後（例えば、１０ｍｇＴＩＤのメグリチニドによる治療開始後１０〜１４日）、被験体のアセスメントを行って血糖値を読み取り、発生し得る悪影響のアセスメントを行なうことができる。当該被験体がその薬物または薬物の組み合わせに耐えている場合（例えば、平均血糖が＞１４０ｍｇ／ｄＬであり、＜７０ｍｇ／ｄＬの原因不明の低血糖発作（異常な食生活または運動に因らない低血糖症）が生じない場合）、医療従事者は、それに応じて薬物の日用量を増減することができる。
【０１２４】
例えば、各種の服用量（例えば、メグリチニド、ビグアニド、またはそれら２つの組み合わせのうちの１つ以上について少なくとも２、３、または４種類の異なる服用量）を含むスターターキットを被験体に提供することができる。そのようなキットは、例えば、その薬物に関連するあらゆる悪影響を抑えて回避し、当該薬物に対する耐性を改善するために、連続する数日の期間に渡る投与のための異なる強度の錠剤を所定日数分、例えば、合計で２１日分含んでも良い。より詳細には、上記スターターキットは、所定数の錠剤（例えば、初期日用量７日分、増量した日用量７日分、およびさらに増量した日用量７日分）とともに、初期投与量から始めて、用量を増量した後、さらに増量した用量で、当該錠剤がなくなるまで１日２回、食事の概ね３０分前に１錠服用するという指示を含んでもよい。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、スターターキットは、複数の用量のメトホルミンおよびメグリチニド（ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）を含む。いくつかの実施形態では、メトホルミンおよびメグリチニドのスターターキットが、以前にメトホルミン療法を受けたことがあり、現在、メトホルミンとミチグリニドの複合療法を開始している被験体に与えられる。いくつかの実施形態では、上記スターターキットは、一定用量（例えば、５００ｍｇ）のメトホルミン、および可変の漸増用量（例えば、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５または４０ｍｇ）のミチグリニドからなる複数の用量を含む。上記スターターキットは、薬剤を個別の処方物として提供することができるか、あるいは、上記スターターキットは、上記２つの薬剤からなる単一の処方物を提供することができる。上記スターターキットが複合化された単一の単位用量を含む実施形態における単位用量の例は次の通りである（メトホルミン：ミチグリニドの比をｍｇの服用量で示す）：５００：１、５００：２．５；５００：５、５００：１０、５００：１５、５００：２０、５００：２５、５００：３０、５００：３５または５００：４０。
【０１２６】
メトホルミンの用量の他の例としては、２５０ｍｇ、７５０ｍｇ、および１０００ｍｇが挙げられる。対応するスターターキットの例は次のとおりである：２５０：１、２５０：２．５；５００：５、２５０：１０、２５０：１５、２５０：２０、２５０：２５、２５０：３０、２５０：３５または２５０：４０；７５０：１、７５０：２．５；７５０：５、７５０：１０、７５０：１５、７５０：２０、７５０：２５、７５０：３０、７５０：３５または７５０：４０；および１０００：１、１０００：２．５；１０００：５、１０００：１０、１０００：１５、１０００：２０、１０００：２５、１０００：３０、１０００：３５または１０００：４０。
【０１２７】
スターターキットが終了すると、被験体が自身の日用量を１月に１回増加するレジメン（例えば、１日に１５００ｍｇのメトホルミンおよび１日に１５ｍｇのミチグリニド）を始めることにより、当該被験体に対する投与量調節をさらに行なうことができる。被験体が血糖コントロールの改善に効果的であり、かつ悪影響を及ぼさない用量レジームを終えると、当該患者は、この治療単位での療法を維持する。被験体をさらにモニタリングして（例えば、空腹時または食後の血糖値またはヘモグロビン１Ａｃの値についてのモニタリング）、レジームの継続的な効果を測定することができる。被験体の血糖コントロールが減少し始めた場合、ビグアニド（例えば、メトホルミン）またはメグリチニド（例えば、ミチグリニド、レパグリニド、またはナテグリニド）のうちの１つ以上からなる用量レジメンを増加することができる。
【０１２８】
上記のスターターキットの終了後に各服用量を増加した後、患者を評価して血糖コントロールの値を判定し、当該被験体になんらかの悪影響の有無についてアセスメントを行うことは言うまでもない。さらに、被験体の血糖コントロールの値は、スターターキットの完了前および完了時に徹底的にチェックされ、治療上の処置全体に渡って継続して厳密にモニタリングされる。
【０１２９】
よって、当業者は、上記レジメンが本発明による血糖コントロールを低減した患者に対する投与量調節法および治療法の一例であることを理解する。
【０１３０】
本発明の実施形態を多数説明した。しかしながら、本発明の精神および範囲を逸脱することなく各種の変更が可能であることは言うまでもない。従って、他の実施形態も以下の請求項の範囲内である。
【国際調査報告】
2009514896.tif 000008