(57)【要約】【課題】呼吸器疾患の治療のための新規医薬組成物。【解決手段】本発明は１以上、好ましくは１つの一般式１の化合物 2009537585.tif 000056 １式中、A、B、X、R１、R２及びR３基は請求項及び請求項に定義された通りである）に加えて、少なくとも１つの抗コリン薬２及び少なくとも１つのステロイド３を含む新規医薬組成物、それらの調製方法及びそれらの医薬組成物としての使用に関する。【選択図】なし
2009537585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上、好ましくは１つの一般式１の化合物
2009537585.tif 000044
１
（式中、
Aはフェニレン又は-C1-C5-アルキレンであり;
Bは単結合、フェニレン、-C1-C5-アルキレンから選択される基であり、又は
任意にOH又は-O- C1-C4-アルキルで置換された-C1-C3-アルキレン-O-C1-C3-アルキレンであり;
Xは-NH-又は-O-であり;
R1は-CH2-OH又は-NH-CHOであり;
R2は水素であり、又は
R1及びR2は共に-NH-CO-CH=CH-であり、
R3は任意に-C1-C4-アルキル、ハロゲン、-O-C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-NH2、-SO2NH2、-NH-CO-NH2、-SO2-C1-C5-アルキル及び-SO2-C3-C6-シクロアルキルから選択される１又は２個の基で置換されるフェニルである。）
に加えて少なくとも１つの抗コリン薬２及び少なくとも１つのステロイド３及び任意に医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２】
１以上、好ましくは１つの一般式１の化合物(式中
Aはフェニレン-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
Bはフェニレン、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-O-CH2-から選択される基であり、任意にOH又は-O-CH3で置換され;
Xは-NH-又は-O-であり;
R1は-CH2-OH又は-NH-CHOであり;
R2は水素であり、又は
R1及びR2は共に-NH-CO-CH=CH-であり、
R3は任意に-CH3、Cl、-O-CH2-C(CH3)2-NH2、-SO2NH2、-NH-CO-NH2及び-SO2-シクロペンチルから選択される１又は２個の基で置換されるフェニルであり;
に加えて、少なくとも１つの抗コリン薬２及び少なくとも１つのステロイド３及び任意に医薬的に許容可能な担体を含む請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
１以上の一般式１の化合物をそれぞれの光学異性体、それぞれの 鏡像異性体又はラセミ体の混合物の形態で含む、請求項１又は２いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項４】
１以上の一般式１の化合物を、医薬的に許容可能な酸の酸付加塩の形態で、同様に任意で溶媒和及び/又は水和物の形態で含む、請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
抗コリン薬 ２ が、チオトロピウム塩(２.１)、オキシトロピウム塩(２.２)、フルトロピウム塩 (２.３)、イプラトロピウム塩 (２.４)、グリコピロニウム塩 (２.５)及びトロスピウム塩 (２.６)から選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物
【請求項６】
塩が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸及びp-トルエンスルホン酸から選択される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗コリン薬 ２が式２.７の塩から選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物
2009537585.tif 000045
２.７
(式中、
X-は１価の負電荷を有するアニオン、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸及びp-トルエンスルホン酸から選択されるアニオンであり、任意にラセミ体、鏡像異性体又はそれらの水和物の形態である。）。
【請求項８】
抗コリン薬 ２が式２.８の塩から選択される請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物
2009537585.tif 000046
２.８
(式中、
Rはメチル又はエチルのいずれかであり、及び式中
X-は１価の負電荷を有するアニオン、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸及びp-トルエンスルホン酸から選択されるアニオンであり、
任意にラセミ体、鏡像異性体又はそれらの水和物の形態である）。
【請求項９】
抗コリン薬 ２が式２.９の化合物
2009537585.tif 000047
２.９
（式中
Aは
2009537585.tif 000048
から選択される二重結合基であり、
X-１価の負電荷を有するアニオン、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸及びp-トルエンスルホン酸から選択されるアニオンであり、
R1及びR2は同じでも異なっていても良く、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R3、R4、R5及びR6は同じでも異なっていても良く、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素であり;
R7は水素、メチル又はフッ素である。）から選択される請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗コリン薬２が式２.１０の化合物から選択される請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物
2009537585.tif 000049
２.１０
（式中
Aは
2009537585.tif 000050
群から選択される二重結合基であり
X-は１価の負電荷を有するアニオン、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸及びp-トルエンスルホン酸から選択されるアニオンであり、
R1及びR2は同じでも異なっていても良く、メチル又はエチル好ましくはメチルであり;
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は同じでも異なっていても良く、水素、フッ素、塩素又は臭素であり、好ましくはフッ素であり、R7、R8、R9、R10、R11及びR12基のうち少なくともの１つは水素でなくても良い。）
【請求項１１】
抗コリン薬２が、式２.１１の化合物から選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物
2009537585.tif 000051
２.１１
（式中、
Aは
2009537585.tif 000052
から選択される二重結合基であり、
X-は、１価の負電荷を有するアニオン、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸及びp-トルエンスルホン酸から選択されるアニオンであり、
R15は-ヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'及びR2'は同じでも異なっていても良く、メチル又はエチルであり、好ましくはメチルであり;
R13、R14、R13'及びR14'は同じでも異なっていても良く、水素又はフッ素である。）。
【請求項１２】
抗コリン薬２が式２.１２の化合物
2009537585.tif 000053
２.１２
（X-は１価の負電荷を有するアニオン、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸及びp-トルエンスルホン酸から選択されるアニオンであり、
D及びBは同じでも異なっていても良く、好ましくは同じであり、SまたはCH=CHであり、;
R16は水素、-ヒドロキシ又はメチルであり; 
R1"及びR2"は同じでも異なっていても良く、メチル又はエチルであり;
R17、R18、R17'及びR18'は同じでも異なっていても良く、水素、CF3又はフッ素であり、好ましくは水素であり; 
Rx及びRx'は同じでも異なっていても良く、水素、CF3又はフッ素であり、好ましくは水素であり又は
Rx及びRx' は共に単結合又はOである）から選択される請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗コリン薬２が式２.１３の化合物
2009537585.tif 000054
２.１３
（X-は１価の負電荷を有するアニオン、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸及びp-トルエンスルホン酸から選択されるアニオンであり、
A'は
2009537585.tif 000055
から選択される二重結合基であり;
R19は-ヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'"及びR2'"は同じでも異なっていても良く、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R20、R21、R20'及びR21'は同じでも異なっていても良く、水素又はフッ素である。）
から選択される請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ステロイド３が、プレドニゾロン(３.１)、プレドニゾン(３.２)、ブチキソコートプロピオネート(３.３)、RPR-１０６５４１(３.４)、フルニソリド(３.５)、ベクロメタゾン(３.６)、トリアムシノロン(３.７)、ブデソニド(３.８)、フルチカゾン(３.９)、モメタゾン(３.１０)、シクレソニド(３.１１)、ロフレポニド(３.１２)、ST-１２６(３.１３)、デキサメサゾン(３.１４)、(S)-フルオロメチル６α,９α-ジフルオロ-１７α-[(２-フラニルカルボニル)オキシ]-１１（登録商標）-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボチオネート(３.１５)、(S)-(２-オキソ-テトラヒドロ-フラン-３S-イル)６α,９α-ジフルオロ-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボチオネート(３.１６)、エチプレドノール-ジクロロ酢酸塩(BNP-１６６、３.１７)及び６α,９α-ジフルオロ-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-(２,２,３,３-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボン酸シアノメチルエステル(３.１８)から選択され、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態であり、任意にそれらの塩及び誘導体、それらの溶媒和及び/又は水和物の形態である、請求項１〜１３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の１、２及び３に加えて、医薬的に許容可能な担体も含むことを特徴とする、請求項１〜１４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
吸入に適した剤形の形態であることを特徴とする、請求項１〜１５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
吸入用粉末、噴霧剤-駆動式定量噴霧式エアロゾル及び噴霧剤を含まない吸入用溶液又は懸濁液からなる群から選択される調製物であることを特徴とする、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
調製物が１、２及び３ を単糖類、二糖類、オリゴ及び多糖類、多価アルコール、塩、又はこれらの賦形剤の互いの混合物からなる群から選択される適切な生理学的許容可能な賦形剤と共に含む吸入用粉末である、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
調製物が、１、２ 及び３ を溶解又は分散形態で含む噴霧剤-駆動式 吸入用エアロゾルであることを特徴とする、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】
吸入用エアロゾルが、噴霧剤ガスとしてn-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及び/又はフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素を含むことを特徴とする、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
噴霧剤ガスがTG１１、TG１２、TG１３４a、TG２２７ 又はそれらの混合物、好ましくはTG１３４a、TG２２７又はそれらの混合物であることを特徴とする、請求項２０記載の医薬組成物
【請求項２２】
吸入用溶液又は懸濁液が溶媒として水、エタノール又は水及びエタノールの混合物を含むことを特徴とする、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２３】
炎症性及び閉塞性呼吸器愁訴の治療の為の、産科学における早産の阻害の為の(子宮収縮抑制)、房室ブロックにおける心臓の洞性調律の回復の為の、除脈性心調律異常を矯正する為の(抗不整脈薬)、循環ショック(血管拡張及び心容積の増加)の治療の為の、同様に皮膚刺激及び炎症の治療の為の医薬組成物の調製の為の、請求項１〜２２いずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、 気管支拡張症、ARDS (成人呼吸促迫症候群)及び全ての形態の肺浮腫からなる群から選択される呼吸器愁訴の治療の為の医薬組成物の調製の為の請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及びCOPD(慢性閉塞性肺疾患)の中から選択される閉塞性肺疾患の治療の為の医薬組成物の調製の為の、特に好ましくは本発明における気管支喘息及びCOPDの治療の為の医薬組成物の調製の為の、請求項２４記載の使用
【請求項２６】
COPD又はα１-プロテナーゼ阻害剤欠損由来の肺気腫の治療の為の医薬組成物の調製の為の請求項２４記載の使用。
【請求項２７】
アレルギー性肺胞炎、石綿沈着症又は珪肺症のような作業関連有害物質により引き起こされる拘束性肺疾患及び例えばリンパ管腫、気管支肺胞癌及びリンパ腫の中から選択される肺癌により引き起こされる拘束の治療の為の医薬組成物の調製の為の請求項２４記載の使用。
【請求項２８】
例えばウィルス、微生物、菌類、原虫類、寄生虫又は他の病原体によるもののような感染による肺炎、例えば吸引及び左心不全、放射線照射誘導性間質性肺炎又は線維症のような 様々な要因による間質性肺炎、例えばエリトマトーデス、全身性強皮病又はサルコイドーシスのようなコラゲノーシス(collagenoses)、例えばベック病（Boeck's disease）のような肉芽腫症、特発性間質性肺炎又は特発性肺線維症(IPF)の中から選択される間質性肺疾患の治療の為の医薬組成物の調製の為の請求項２４記載の使用。
【請求項２９】
嚢胞性繊維症又は 嚢腫性膵臓繊維症の治療の為の医薬組成物の調製の為の請求項２４記載の使用。
【請求項３０】
微生物又はウィルス感染により引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎及び中毒性気管支炎のような気管支炎の治療の為の医薬組成物の調製の為の請求項２４記載の使用。
【請求項３１】
気管支拡張症の治療の為の医薬組成物の調製の為の請求項２４記載の使用。
【請求項３２】
ARDS (成人呼吸促迫症候群)の治療の為の医薬組成物の調製の為の請求項２４記載の使用。
【請求項３３】
肺浮腫の治療の為の医薬組成物の調製の為の請求項２４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、１以上、好ましくは１つの一般式１の化合物
2009537585.tif 000003
１
（式中、A、B、X、R1、R2及びR3基は請求項及び明細書中に定義されたとおりである）
に加えて、少なくとも１つの抗コリン薬２及び少なくとも１つのステロイド３を含む新規医薬組成物、その製法及び医薬組成物としての使用に関する。
【０００２】
（発明の詳細な説明）
本発明は１以上、好ましくは１つの一般式１の化合物
2009537585.tif 000004
１
（式中、
Aはフェニレン又は-C1-C5-アルキレンであり;
Bは単結合、フェニレン、-C1-C5-アルキレン及び-C1-C3-アルキレン-O-C1-C3-アルキレンから選択される基であり、任意にOH又は-O-C1-C1-C4C4-アルキルで置換され;
Xは-NH-又は-O-であり;
R1は-CH2-OH又は-NH-CHOであり;
R2は水素であり、又は
R1及びR2は共に-NH-CO-CH=CH-であり、
R3 はフェニルであって、任意に-C1-C4-アルキル、ハロゲン、-O- C1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-NH2、-SO2NH2、-NH-CO-NH2、-SO2-C1-C5-アルキル及び-SO2-C3-C6-シクロアルキルから選択される１又は２個の基で置換される）
に加えて、少なくとも１つの抗コリン薬２及び少なくとも１つのステロイド３を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
好ましくは、１以上、好ましくは１つの一般式１の化合物
（式中、
Aはフェニレン、- CH2-CH2-CH2-CH2-又は- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
Bは単結合、フェニレン、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-O- CH2-から選択される基であり任意にOH又は-O-CH3で置換され;
Xは-NH-又は-O-であり;
R1は-CH2-OH又は-NH-CHOであり;
R2は水素であり、又は
R1及びR2は共に-NH-CO-CH=CH-であり、
R3はフェニルであって、任意に-CH3、Cl、-O-CH2-C(CH3)2- NH2、-SO2 NH2、-NH-CO- NH2 及び-SO2-シクロペンチルから選択される１又は２個の基で置換される;）
に加えて、少なくとも１つの抗コリン薬２及び少なくとも１つのステロイド３を含む医薬組成物である。
【０００４】
好ましくは１以上、好ましくは１つの一般式１の化合物（R1及びR2は共に-NH-CO-CH=CH-である）を含む医薬組成物である。この好ましい化合物の群は一般式１aで特徴付けられる。
2009537585.tif 000005
１a
好ましくは１以上、好ましくは１つの一般式１の化合物 
（式中、
Aはフェニレン又は-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
Bは単結合、フェニレン及び-CH2-CH2-から選択される基であり、任意に-O-CH3で置換され;
Xは-NH-及びOであり;
R3はフェニルであり、任意に-CH、Cl、-O-CH2-C(CH3)2- NH2、-SO2 NH2、-NH-CO- NH2及び-SO2-シクロペンチルから選択される１又は２個の基で置換される;）
に加えて少なくとも１つの抗コリン薬２及び少なくとも１つのステロイド３を含む医薬組成物である。
【０００５】
好ましくは、１以上、好ましくは１つの一般式１aの化合物
（式中、
Aはフェニレン又は-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
Bは単結合、フェニレン、-CH2-CH2-又は-O-CH3で置換されたフェニレンから選択される基であり;
Xは-NH-;
R3はフェニル 任意に-O-CH2-C(CH3)2- NH2で置換される;）
に加えて少なくとも１つの抗コリン薬２及び少なくとも１つのステロイド３を含む医薬組成物である。
【０００６】
１以上、好ましくは１つの一般式１の化合物（式中R1は-CH2-OH及びR2は水素である）を含む医薬組成物も好ましい。この好ましい化合物の群は一般式１bで特徴付けられる。 
2009537585.tif 000006
１b
【０００７】
好ましくは、１以上の、好ましくは１つの一般式 １bの化合物
（式中、
Aは-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
Bは-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-O-CH2-から選択される基であり任意にOH又は-O-CH3で置換され;
Xは-NH-又は-O-であり;
R3はフェニルであって、任意に-CH3、Cl、-O-CH2-C(CH3)2- NH2、-SO2 NH2、-NH-CO- NH2及び-SO2-シクロペンチルから選択される１又は２個の基で置換される;）
に加えて少なくとも１つの抗コリン薬２及び少なくとも１つのステロイド３を含む医薬組成物である。
【０００８】
好ましくは、１以上の、好ましくは１つの一般式 １bの化合物
（式中、
AはCH2-CH2-CH2-CH2-又は- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
Bは-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-又は- CH2-CH2-O-CH2-であり;
Xは-O-であり;
R3はフェニルであって、任意に-CH3、Cl、-SO2 NH2、-NH-CO-NH2及び-SO2-シクロペンチルから選択される１又は２個の基で置換される;）
に加えて少なくとも１つの抗コリン薬２及び少なくとも１つのステロイド３を含む医薬組成物である。
【０００９】
またこのましくは、１以上、好ましくは１つの一般式１の化合物
（式中、R1は-NH-CHOであり、R2は水素である）を含む医薬組成物である。
この好ましい化合物群は一般式１cで特徴付けられる。
2009537585.tif 000007
１c
【００１０】
好ましくは、１以上の、好ましくは１つの一般式 １ｃの化合物
（式中、
Aはフェニレン、-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
Bはフェニレン、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択される基であって、任意にOH又は-O-CH3で置換され;
Xは-NH-又は-O-であり;
R3 はフェニルであって、任意に-CH3、Cl、-O-CH2-C(CH3)2- NH2、-SO2 NH2、-NH-CO- NH2 及び-SO2-シクロペンチルから選択される１又は２個の基で置換される;）
に加えて少なくとも１つの抗コリン薬２及び少なくとも１つのステロイド３を含む医薬組成物である。
【００１１】
好ましくは１以上の、好ましくは１つの一般式１ｃの化合物
（式中、
Aはフェニレンであり;
Bは- CH2-CH2-及び- CH2-CH2-CH2-から選択される基であり、任意にOHで置換され;
Xは-NH-であり;
R3はフェニルである;）
に加えて、少なくとも１つの抗コリン薬２及び少なくとも１つのステロイド３を含む医薬組成物である。
【００１２】
また特に好ましくは、
2009537585.tif 000008
(１.１)、
2009537585.tif 000009
(１.２)、
2009537585.tif 000010
(１.３)、
2009537585.tif 000011
(１.４)、
2009537585.tif 000012
(１.５)、
2009537585.tif 000013
(１.６)、
2009537585.tif 000014
(１.７)、
2009537585.tif 000015
(１.８)及び
2009537585.tif 000016
(１.９)、
からなる群から選択される１以上、好ましくは１つの一般式１の化合物に加えて少なくとも１つの抗コリン薬２及び少なくとも１つのステロイド３を含む医薬組成物である。
【００１３】
本発明の医薬組成物において、式１の化合物は個々の光学異性体、個々の鏡像異性体又はラセミ体の混合物の形態で存在していても良い。特に好ましくはこれらの医薬組成物において、１以上の、好ましくは１つの式１の化合物は鏡像異性的に純粋な化合物の形態で、好ましくは以下で概説されるR-鏡像異性体の形態で存在する:
2009537585.tif 000017
(１.１)、
2009537585.tif 000018
(１.２)、
2009537585.tif 000019
(１.３)、
2009537585.tif 000020
(１.４)、
2009537585.tif 000021
(１.５)、
2009537585.tif 000022
(１.６)、
2009537585.tif 000023
(１.７)、
2009537585.tif 000024
(１.８)及び
2009537585.tif 000025
(１.９)
ラセミ体を様々な鏡像異性体に分離する方法は技術分野において公知であり、鏡像異性体的に純粋な式１の化合物のR-又はS-鏡像異性体を調製することも同様である。
【００１４】
本発明の他の態様において、上記式１の化合物を医薬的に許容可能な酸付加塩の形態で、同様に任意で溶媒和物及び/又は水和物の形態で含む医薬組成物に関する。
【００１５】
医薬的に許容可能な酸との酸付加塩は例えば、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、ハイドロサルフェート、ハイドロホスフェート、ハイドロメタンスルホン酸、ハイドロニトレート、ハイドロマレエート、ハイドロアセテート、ハイドロベンゾエート、ハイドロシトレート、ハイドロフマレート、ハイドロタータレート、ハイドロオキサレート、ハイドロサクシネート、ハイドロベンゾエート及びハイドロ-p-トルエンスルホン酸塩、からなる群から選択される塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素塩、ハイドロサルファイト、ハイドロホスフェート、ハイドロフマレート及びハイドロメタンスルホン酸塩を意味する。上述の酸付加塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明において特に好ましい。
【００１６】
好ましい医薬組成物は１以上の、好ましくは１つの式１の化合物に加えて、付加的な活性物質として１以上の、好ましくは１つの抗コリン薬２を、１以上の、好ましくは１つのステロイド３に加えて、任意に医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わせて含む。
【００１７】
本発明の医薬組成物において、抗コリン薬２は好ましくは、チオトロピウム塩(２.１)、オキシトロピウム塩(２.２)、フルトロピウム塩(２.３)、イプラトロピウム塩(２.４)、グリコピロニウム塩(２.５)、トロスピウム塩(２.６)及び式２.７〜２.１３の化合物の中から選択される
【００１８】
上述の塩 ２.１〜２.６中、チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムカチオンは薬理学的に活性な構成要素である。上述のカチオンの明確な参照は数字２.１'〜２.６'で示される。上述の塩 ２.１〜２.６への各参照は当然に対応するチオトロピウム(２.１')、オキシトロピウム(２.２')、フルトロピウム(２.３')、イプラトロピウム(２.４')、グリコピロニウム(２.５')及びトロスピウム(２.６')カチオンを含む。
【００１９】
本発明において塩２.１〜２.６はチオトロピウム(２.１')、オキシトロピウム(２.２')、フルトロピウム(２.３')、イプラトロピウム(２.４')、グリコピロニウム(２.５') 及びトロスピウム(２.６') カチオンに加えて塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸塩、安息香酸又はp-トルエンスルホン酸をカウンターイオン(アニオン)として含む化合物を意味し、 塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸がカウンターイオンとして好ましい。すべての塩の中で塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸が特に好ましい。 
【００２０】
トロスピウム塩 (２.６)の場合、塩化物が特に好ましい。他の塩２.１〜２.５はメタンスルホン酸塩及び臭化物が特に重要である。
【００２１】
チオトロピウム塩(２.１)、オキシトロピウム塩(２.２)又はイプラトロピウム塩(２.４)を含む医薬組成物が特に重要であるが、それぞれの臭化物は本発明において得に重要である。特に重要なのは臭化チオトロピウム(２.１)である。上述の塩は本発明の医薬組成物において任意にそれらの溶媒和物又は水和物の形態で、好ましくはそれらの水和物の形態で存在しても良い。臭化チオトロピウムの場合は、本発明の医薬組成物は好ましくはこれをWO０２/３０９２８により公知の結晶臭化チオトロピウム一水和物の形態で含む。もし臭化チオトロピウムが本発明の医薬組成物において無水物の形態で使用される場合は、WO０３/０００２６５より公知の無水物結晶臭化チオトロピウムを使用することが好ましい。
【００２２】
上記抗コリン薬は任意にキラル炭素中心を有する。この場合、本発明の医薬組成物は 抗コリン薬をそれらの鏡像異性体、鏡像異性体又はラセミ体の混合物の形態で含んでもよいが、鏡像異性体的に純粋な抗コリン薬が好ましくは使用される。
【００２３】
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン薬２は、式２.７の塩から選択され、
2009537585.tif 000026
２.７
式中、
X-は１価の負電荷を有するアニオン、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸及びp-トルエンスルホン酸から選択されるアニオンであり,
任意にラセミ体、鏡像異性体又はそれらの水和物の形態である。
【００２４】
好ましい医薬組成物は式 ２.７の塩（式中、X-は１価の負電荷を有するアニオン、好ましくは  から選択されるアニオンであり、フッ素、塩素、臭素、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸、好ましくは臭素であり、任意にラセミ体、鏡像異性体又はそれらの水和物の形態である）を含む。
【００２５】
好ましい医薬組成物は式２.７の塩（式中、X-は１価の負電荷を有するアニオン、好ましくは塩素、臭素及びメタンスルホン酸、好ましくは臭素から選択されるアニオンであり、任意にラセミ体、鏡像異性体又はそれらの水和物の形態である）を含む。
特に好ましくは、医薬組成物は臭化物の形態の式２.７の化合物を含む。
【００２６】
式２.７-enの鏡像異性体を含むこれらの医薬組成物が特に重要であり、 
2009537585.tif 000027
２.７-en
式中、X-は上記定義の通りである。
【００２７】
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン薬２は式２.８の塩から選択される 
2009537585.tif 000028
２.８
式中、Rはメチル(２.８.１)またはエチル(２.８.２)のいずれかであり、式中X-は上記定義の通りである。別の実施態様において式 ２.８ の化合物は遊離塩基２.８-baseの形態で存在する。
2009537585.tif 000029
２.８-base
本発明の医薬組成物は式 ２.８ (又は２.８-base)の抗コリン薬を鏡像異性体、鏡像異性体 の混合物又はそれらの ラセミ体の形態で存在する。好ましくは、式２.８(又は２.８-base)の抗コリン薬はそれらのR-鏡像異性体の形態で存在する。
【００２８】
本発明の他の好ましい実施態様において  本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン薬２は式２.９の化合物から選択される 
2009537585.tif 000030
２.９
(式中、
Aは
2009537585.tif 000031
から選択される二重結合基であり
X-は１価の負電荷を有する上記アニオンであり、好ましくは 塩素、臭素又はメタンスルホン酸、特に好ましくは臭素であり;
R1及びR2は同じでも異なっていても良く、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R3、R4、R5及びR6は同じでも異なっていても良く、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素;
R7は水素、メチル又はフッ素である。）
式２.９の化合物は技術分野において公知である (WO０２/３２８９９)。
【００２９】
式１の化合物に加えて以下の式２.９の化合物のうち１つを含むそれらの医薬組成物が特に重要である:
-トロペノール２,２-ジフェニルプロピオネートメトブロミド(２.９.１)、
-スコピン２,２-ジフェニルプロピオネートメトブロミド(２.９.２)、
-スコピン２-フルオロ-２,２-ジフェニルアセテートメトブロミド(２.９.３)、
-トロペノール２-フルオロ-２,２-ジフェニルアセテートメトブロミド(２.９.４);
式２.９の化合物は任意にそれらの鏡像異性体、鏡像異性体又はラセミ体の混合物の形態であって良く、同様に任意に水和及び/又は溶媒和物の形態であって良い。
【００３０】
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン薬２は式２.１０の化合物 
2009537585.tif 000032
２.１０
（式中
A、X-、R1及びR2は上記定義の通りであり及び前記
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は同じでも異なっていても良く、水素、フッ素、塩素又は臭素であり、好ましくはフッ素であり、R7、R8、R9、R10、R11及びR12基のうち少なくともの１つは 水素でなくても良い。）から選択される。
式２.１０の化合物は技術分野において公知である(WO０２/３２８９８)。
【００３１】
式１の化合物に加えて以下の式２.１０の化合物のうち１つを含むそれらの医薬組成物が特に重要である:
-トロペノール３,３',４,４'-テトラフルオロベンジレートメトブロミド(２.１０.１)、
-スコピン３,３',４,４'-テトラフルオロベンジレートメトブロミド(２.１０.２)、
-トロペノール４,４'-ジフルオロベンジレートメトブロミド(２.１０.３)、
-スコピン４,４'-ジフルオロベンジレートメトブロミド(２.１０.４)、
-トロペノール３,３'-ジフルオロベンジレートメトブロミド(２.１０.５)、
-スコピン３,３'-ジフルオロベンジレートメトブロミド(２.１０.６)
式２.１０の化合物は任意にそれらの鏡像異性体、鏡像異性体又はラセミ体の混合物の形態で存在しても良く、同様に任意でそれらの水和物及び/又は溶媒和物の形態であってもよい。
【００３２】
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる式２.１１の化合物
2009537585.tif 000033
２.１１
（式中 
A及びX-は上記定義の通りであり、及び前記
R15は-ヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'及びR2'は同じでも異なっていても良く、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R13、R14、R13'及びR14'は同じでも異なっていても良く、水素又はフッ素である。）から選択される抗コリン薬２である。
式２.１１の化合物は技術分野で公知である(WO０３/０６４４１９)。
【００３３】
式１の化合物に加えて以下の式２.１１の化合物のうち１つを含むそれらの医薬組成物が特に重要である:
-トロペノール ９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１１.１);
-トロペノール ９-フルオロ-フルオレン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１１.２);
-スコピン ９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１１.３);
-スコピン ９-フルオロ-フルオレン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１１.４);
-トロペノール ９-メチル-フルオレン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１１.５);
-スコピン ９-メチル-フルオレン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１１.６);
【００３４】
式２.１１の化合物は任意にそれらの鏡像異性体、鏡像異性体又はラセミ体の混合物の形態で存在しても良く、同様に任意でそれらの水和物及び/又は溶媒和物の形態であってもよい。
【００３５】
本発明の他の好ましい実施態様において本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン薬２は式２.１２の化合物 
2009537585.tif 000034
２.１２
（式中、X-上記定義の通りであり、及び式中、
D及びBは同じでも異なっていても良く、好ましくは同じであり、S又はCH=CHであり;
R１６は水素、-ヒドロキシ又はメチルであり; 
R1"及びR2"は同じでも異なっていても良く、メチル又はエチルであり;
R17、R18、R17'及びR18'は同じでも異なっていても良く、水素、CF3又はフッ素であり、好ましくは水素であり; 
Rx及びRx'は同じでも異なっていても良く、水素、CF3又はフッ素であり、好ましくは水素であり、又は
Rx及びRx'は共に単結合又はOである）から選択される。
式２.１２の化合物は技術分野において公知である(WO ０３/０６４４１８)。
【００３６】
式１の化合物に加えて以下の式２.１２の化合物のうち１つを含むそれらの医薬組成物が特に重要である:
-シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド(２.１２.１);
-シクロプロピルトロピン２,２-ジフェニルプロピオネートメトブロミド(２.１２.２);
-シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンタン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１２.３);
-シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１２.４);
-シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンタン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１２.５);
-シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１２.６);
-シクロプロピルトロピンメチル４,４'-ジフルオロベンジレートメトブロミド(２.１２.７)
式２.１２の化合物は任意にそれらの鏡像異性体、鏡像異性体又はラセミ体の混合物の形態で存在しても良く、同様に任意でそれらの水和物及び/又は溶媒和物の形態であってもよい。
【００３７】
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン薬２は式２.１３の化合物 
2009537585.tif 000035
２.１３
（式中X-は上記定義の通りであり、及び前記
A'は
2009537585.tif 000036
から選択される二重結合基であり;
R19は-ヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'"及びR2'"は同じでも異なっていても良く、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R20、R21、R20'及びR21'は同じでも異なっていても良く、水素又はフッ素である）から選択される。
式２.１３の化合物は技術分野において公知である(WO０３/０６４４１７)。
【００３８】
式１の化合物に加えて以下の式２.１３の化合物のうち１つを含むそれらの医薬組成物が特に重要である:
-トロペノール ９-ヒドロキシ-キサンタン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１３.１);
-スコピン ９-ヒドロキシ-キサンタン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１３.２);
-トロペノール ９-メチル-キサンタン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１３.３);
-スコピン ９-メチル-キサンタン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１３.４);
-トロペノール ９-エチル-キサンタン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１３.５);
-トロペノール ９-ジフルオロメチル-キサンタン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１３.６);
-スコピン ９-ヒドロキシメチル-キサンタン-９-カルボキシレートメトブロミド(２.１３.７)
式２.１３の化合物は任意にそれらの鏡像異性体、鏡像異性体又はラセミ体の混合物の形態で存在しても良く、同様に任意でそれらの水和物及び/又は溶媒和物の形態であってもよい。
【００３９】
本発明の範囲内において、抗コリン薬２'への任意の参照は様々な塩の薬理学的に活性なカチオンへの参照と解釈される。これらのカチオンはチオトロピウム(２.１')、オキシトロピウム(２.２')、フルトロピウム(２.３')、イプラトロピウム(２.４')、グリコピロニウム(２.５')、トロスピウム(２.６')及び以下のカチオン:
2009537585.tif 000037
２.７';
2009537585.tif 000038
２.８';
2009537585.tif 000039
２.９';
2009537585.tif 000040
２.１０'
2009537585.tif 000041
２.１１';
2009537585.tif 000042
２.１２';
2009537585.tif 000043
又は２.１３'である。
【００４０】
本発明の医薬組成物において、ステロイド ３ は好ましくはプレドニゾロン (３.１)、プレドニゾン (３.２)、ブチキソコート プロピオネート (３.３)、RPR-１０６５４１ (３.４)、フルニソリド (３.５)、ベクロメタゾン (３.６)、トリアムシノロン (３.７)、 ブデソニド (３.８)、フルチカゾン (３.９)、モメタゾン (３.１０)、シクレソニド (３.１１)、ロフレポニド (３.１２)、ST-１２６ (３.１３)、デキサメサゾン (３.１４)、(S)-フルオロメチル ６α,９α-ジフルオロ-１７α-[(２-フラニルカルボニル)オキシ]-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１、４-ジエン-１７β-カルボチオネート (３.１５)、(S)-(２-オキソ-テトラヒドロ-フラン-３S-イル)６α,９α-ジフルオロ-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-１、４-ジエン-１７β-カルボチオネート (３.１６)、エチプレドノール-ジクロロ酢酸塩 (BNP-１６６、３.１７)、 ６α,９α-ジフルオロ-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-(２、２、３、３-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-１、４-ジエン-１７β-カルボン酸 シアノメチルエステル (３.１８)、の中から選択され、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態であり、任意にそれらの塩及び誘導体、それらの溶媒和及び/又は水和物の形態である。
【００４１】
特に好ましい医薬組成物において、ステロイド３はフルニソリド(３.５)、ベクロメタゾン(３.６)、トリアムシノロン(３.７)、ブデソニド(３.８)、フルチカゾン(３.９)、モメタゾン(３.１０)、シクレソニド(３.１１)、ロフレポニド(３.１２)、ST-１２６(３.１３)、デキサメサゾン(３.１４)、(S)-フルオロメチル６α,９α-ジフルオロ-１７α-[(２-フラニルカルボニル)オキシ]-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボチオネート(３.１５)、(S)-(２-オキソ-テトラヒドロ-フラン-３S-イル)６α,９α-ジフルオロ-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボチオネート(３.１６)、エチプレドノール-ジクロロ酢酸塩(３.１７)及び６α,９α-ジフルオロ-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-(２,２,３,３-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボン酸シアノメチルエステル(３.１８)からなる群から選択され、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態であり、任意にそれらの塩及び誘導体、それらの溶媒和及び/又は水和物の形態である。
【００４２】
特に好ましい医薬組成物において、ステロイド３はブデソニド(３.８)、フルチカゾン(３.９)、モメタゾン(３.１０)、シクレソニド(３.１１)、(S)-フルオロメチル６α,９α-ジフルオロ-１７α-[(２-フラニルカルボニル)オキシ]-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボチオネート(３.１５)、エチプレドノール-ジクロロ酢酸塩(３.１７)及び６α,９α-ジフルオロ-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-(２,２,３,３-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボン酸シアノメチルエステル(３.１８)からなる群から選択され、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態であり、任意にそれらの塩及び誘導体、それらの溶媒和及び/又は水和物の形態である。
【００４３】
ステロイド３への任意の参照は、存在するそれらの任意の塩又は誘導体、水和物または溶媒和物への参照を含む。ステロイド３の可能性のある塩及び誘導体の例は:例えばナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、スルホベンゾエート、リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩である。
【００４４】
特に好ましい本発明の医薬組成物の実施例はベータ様物質として１.１又は医薬的に許容可能なそれらの酸付加塩及び、さらに ２.１ 及び ３.８; ２.１ 及び ３.９; ２.１ 及び ３.１０; ２.１ 及び ３.１１; ２.１ 及び ３.１２; ２.１ 及び ３.１３; ２.１ 及び ３.１４; ２.１ 及び ３.１５; ２.１ 及び ３.１６; ２.１ 及び ３.１７; ２.１ 及び ３.１８; ２.２ 及び ３.８; ２.２ 及び ３.９; ２.２ 及び ３.１０; ２.２ 及び ３.１１; ２.２ 及び ３.１２; ２.２ 及び ３.１３; ２.２ 及び ３.１４; ２.２ 及び ３.１５; ２.２ 及び ３.１６; ２.２ 及び ３.１７; ２.２ 及び ３.１８; ２.３ 及び ３.８; ２.３ 及び ３.９; ２.３ 及び ３.１０; ２.３ 及び ３.１１; ２.３ 及び ３.１２; ２.３ 及び ３.１３; ２.３ 及び ３.１４; ２.３ 及び ３.１５; ２.３ 及び ３.１６; ２.３ 及び ３.１７; ２.３ 及び ３.１８; ２.４ 及び ３.８; ２.４ 及び ３.９; ２.４ 及び ３.１０; ２.４ 及び ３.１１; ２.４ 及び ３.１２; ２.４ 及び ３.１３; ２.４ 及び ３.１４; ２.４ 及び ３.１５; ２.４ 及び ３.１６; ２.４ 及び ３.１７; ２.４ 及び ３.１８; ２.５ 及び ３.８; ２.５ 及び ３.９; ２.５ 及び ３.１０; ２.５ 及び ３.１１; ２.５ 及び ３.１２; ２.５ 及び ３.１３; ２.５ 及び ３.１４; ２.５ 及び ３.１５; ２.５ 及び ３.１６; ２.５ 及び ３.１７; ２.５ 及び ３.１８; ２.６ 及び ３.８; ２.６ 及び ３.９; ２.６ 及び ３.１０; ２.６ 及び ３.１１; ２.６ 及び ３.１２; ２.６ 及び ３.１３; ２.６ 及び ３.１４; ２.６ 及び ３.１５; ２.６ 及び ３.１６; ２.６ 及び ３.１７; ２.６ 及び ３.１８; ２.７ 及び ３.８; ２.７ 及び ３.９; ２.７ 及び ３.１０; ２.７ 及び ３.１１; ２.７ 及び ３.１２; ２.７ 及び ３.１３; ２.７ 及び ３.１４; ２.７ 及び ３.１５; ２.７ 及び ３.１６; ２.７ 及び ３.１７; ２.７ 及び ３.１８; ２.８ 及び ３.８; ２.８ 及び ３.９; ２.８ 及び ３.１０; ２.８ 及び ３.１１; ２.８ 及び ３.１２; ２.８ 及び ３.１３; ２.８ 及び ３.１４; ２.８ 及び ３.１５; ２.８ 及び ３.１６; ２.８ 及び ３.１７; ２.８ 及び ３.１８; ２.９.１ 及び ３.８; ２.９.１ 及び ３.９; ２.９.１ 及び ３.１０; ２.９.１ 及び ３.１１; ２.９.１ 及び ３.１２; ２.９.１ 及び ３.１３; ２.９.１ 及び ３.１４; ２.９.１ 及び ３.１５; ２.９.１ 及び ３.１６; ２.９.１ 及び ３.１７; ２.９.１ 及び ３.１８; ２.９.２ 及び ３.８; ２.９.２ 及び ３.９; ２.９.２ 及び ３.１０; ２.９.２ 及び ３.１１; ２.９.２ 及び ３.１２; ２.９.２ 及び ３.１３; ２.９.２ 及び ３.１４; ２.９.２ 及び ３.１５; ２.９.２ 及び ３.１６; ２.９.２ 及び ３.１７; ２.９.２ 及び ３.１８; ２.１０.１ 及び ３.８; ２.１０.１ 及び ３.９; ２.１０.１ 及び ３.１０; ２.１０.１ 及び ３.１１; ２.１０.１ 及び ３.１２; ２.１０.１ 及び ３.１３; ２.１０.１ 及び ３.１４; ２.１０.１ 及び ３.１５; ２.１０.１ 及び ３.１６; ２.１０.１ 及び ３.１７; ２.１０.１ 及び ３.１８; ２.１０.２ 及び ３.８; ２.１０.２ 及び ３.９; ２.１０.２ 及び ３.１０; ２.１０.２ 及び ３.１１; ２.１０.２ 及び ３.１２; ２.１０.２ 及び ３.１３; ２.１０.２ 及び ３.１４; ２.１０.２ 及び ３.１５; ２.１０.２ 及び ３.１６; ２.１０.２ 及び ３.１７; ２.１０.２ 及び ３.１８; ２.１１.５ 及び ３.８; ２.１１.５ 及び ３.９; ２.１１.５ 及び ３.１０; ２.１１.５ 及び ３.１１; ２.１１.５ 及び ３.１２; ２.１１.５ 及び ３.���３; ２.１１.５ 及び ３.１４; ２.１１.５ 及び ３.１５; ２.１１.５ 及び ３.１６; ２.１１.５ 及び ３.１７; ２.１１.５ 及び ３.１８; ２.１１.６ 及び ３.８; ２.１１.６ 及び ３.９; ２.１１.６ 及び ３.１０; ２.１１.６ 及び ３.１１; ２.１１.６ 及び ３.１２; ２.１１.６ 及び ３.１３; ２.１１.６ 及び ３.１４; ２.１１.６ 及び ３.１５; ２.１１.６ 及び ３.１６; ２.１１.６ 及び ３.１７; ２.１１.６ 及び ３.１８; ２.１２.２ 及び ３.８; ２.１２.２ 及び ３.９; ２.１２.２ 及び ３.１０; ２.１２.２ 及び ３.１１; ２.１２.２ 及び ３.１２; ２.１２.２ 及び ３.１３; ２.１２.２ 及び ３.１４; ２.１２.２ 及び ３.１５; ２.１２.２ 及び ３.１６; ２.１２.２ 及び ３.１７; ２.１２.２ 及び ３.１８; ２.１２.４ 及び ３.８; ２.１２.４ 及び ３.９; ２.１２.４ 及び ３.１０; ２.１２.４ 及び ３.１１; ２.１２.４ 及び ３.１２; ２.１２.４ 及び ３.１３; ２.１２.４ 及び ３.１４; ２.１２.４ 及び ３.１５; ２.１２.４ 及び ３.１６; ２.１２.４ 及び ３.１７; ２.１２.４ 及び ３.１８; ２.１３.１ 及び ３.８; ２.１３.１ 及び ３.９; ２.１３.１ 及び ３.１０; ２.１３.１ 及び ３.１１; ２.１３.１ 及び ３.１２; ２.１３.１ 及び ３.１３; ２.１３.１ 及び ３.１４; ２.１３.１ 及び ３.１５; ２.１３.１ 及び ３.１６; ２.１３.１ 及び ３.１７; ２.１３.１ 及び ３.１８; ２.１３.２ 及び ３.８; ２.１３.２ 及び ３.９; ２.１３.２ 及び ３.１０; ２.１３.２ 及び ３.１１; ２.１３.２ 及び ３.１２; ２.１３.２ 及び ３.１３; ２.１３.２ 及び ３.１４; ２.１３.２ 及び ３.１５; ２.１３.２ 及び ３.１６; ２.１３.２ 及び ３.１７又は２.１３.２ 及び ３.１８を含み、それぞれの場合において、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステオレオマーの形態であり、及び任意にそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和及び/又は水和物の形態である。
【００４５】
同様に好ましい本発明の医薬組成物の実施例はベータ様物質として１.２又は医薬的に許容可能なそれらの酸付加塩及び、さらに２.１ 及び ３.８; ２.１ 及び ３.９; ２.１ 及び ３.１０; ２.１ 及び ３.１１; ２.１ 及び ３.１２; ２.１ 及び ３.１３; ２.１ 及び ３.１４; ２.１ 及び ３.１５; ２.１ 及び ３.１６; ２.１ 及び ３.１７; ２.１ 及び ３.１８; ２.２ 及び ３.８; ２.２ 及び ３.９; ２.２ 及び ３.１０; ２.２ 及び ３.１１; ２.２ 及び ３.１２; ２.２ 及び ３.１３; ２.２ 及び ３.１４; ２.２ 及び ３.１５; ２.２ 及び ３.１６; ２.２ 及び ３.１７; ２.２ 及び ３.１８; ２.３ 及び ３.８; ２.３ 及び ３.９; ２.３ 及び ３.１０; ２.３ 及び ３.１１; ２.３ 及び ３.１２; ２.３ 及び ３.１３; ２.３ 及び ３.１４; ２.３ 及び ３.１５; ２.３ 及び ３.１６; ２.３ 及び ３.１７; ２.３ 及び ３.１８; ２.４ 及び ３.８; ２.４ 及び ３.９; ２.４ 及び ３.１０; ２.４ 及び ３.１１; ２.４ 及び ３.１２; ２.４ 及び ３.１３; ２.４ 及び ３.１４; ２.４ 及び ３.１５; ２.４ 及び ３.１６; ２.４ 及び ３.１７; ２.４ 及び ３.１８; ２.５ 及び ３.８; ２.５ 及び ３.９; ２.５ 及び ３.１０; ２.５ 及び ３.１１; ２.５ 及び ３.１２; ２.５ 及び ３.１３; ２.５ 及び ３.１４; ２.５ 及び ３.１５; ２.５ 及び ３.１６; ２.５ 及び ３.１７; ２.５ 及び ３.１８; ２.６ 及び ３.８; ２.６ 及び ３.９; ２.６ 及び ３.１０; ２.６ 及び ３.１１; ２.６ 及び ３.１２; ２.６ 及び ３.１３; ２.６ 及び ３.１４; ２.６ 及び ３.１５; ２.６ 及び ３.１６; ２.６ 及び ３.１７; ２.６ 及び ３.１８; ２.７ 及び ３.８; ２.７ 及び ３.９; ２.７ 及び ３.１０; ２.７ 及び ３.１１; ２.７ 及び ３.１２; ２.７ 及び ３.１３; ２.７ 及び ３.１４; ２.７ 及び ３.１５; ２.７ 及び ３.１６; ２.７ 及び ３.１７; ２.７ 及び ３.１８; ２.８ 及び ３.８; ２.８ 及び ３.９; ２.８ 及び ３.１０; ２.８ 及び ３.１１; ２.８ 及び ３.１２; ２.８ 及び ３.１３; ２.８ 及び ３.１４; ２.８ 及び ３.１５; ２.８ 及び ３.１６; ２.８ 及び ３.１７; ２.８ 及び ３.１８; ２.９.１ 及び ３.８; ２.９.１ 及び ３.９; ２.９.１ 及び ３.１０; ２.９.１ 及び ３.１１; ２.９.１ 及び ３.１２; ２.９.１ 及び ３.１３; ２.９.１ 及び ３.１４; ２.９.１ 及び ３.１５; ２.９.１ 及び ３.１６; ２.９.１ 及び ３.１７; ２.９.１ 及び ３.１８; ２.９.２ 及び ３.８; ２.９.２ 及び ３.９; ２.９.２ 及び ３.１０; ２.９.２ 及び ３.１１; ２.９.２ 及び ３.１２; ２.９.２ 及び ３.１３; ２.９.２ 及び ３.１４; ２.９.２ 及び ３.１５; ２.９.２ 及び ３.１６; ２.９.２ 及び ３.１７; ２.９.２ 及び ３.１８; ２.１０.１ 及び ３.８; ２.１０.１ 及び ３.９; ２.１０.１ 及び ３.１０; ２.１０.１ 及び ３.１１; ２.１０.１ 及び ３.１２; ２.１０.１ 及び ３.１３; ２.１０.１ 及び ３.１４; ２.１０.１ 及び ３.１５; ２.１０.１ 及び ３.１６; ２.１０.１ 及び ３.１７; ２.１０.１ 及び ３.１８; ２.１０.２ 及び ３.８; ２.１０.２ 及び ３.９; ２.１０.２ 及び ３.１０; ２.１０.２ 及び ３.１１; ２.１０.２ 及び ３.１２; ２.１０.２ 及び ３.１３; ２.１０.２ 及び ３.１４; ２.１０.２ 及び ３.１５; ２.１０.２ 及び ３.１６; ２.１０.２ 及び ３.１７; ２.１０.２ 及び ３.１８; ２.１１.５ 及び ３.８; ２.１１.５ 及び ３.９; ２.１１.５ 及び ３.１０; ２.１１.５ 及び ３.１１; ２.１１.５ 及び ３.１２; ２.１１.５ 及び ３.１３; ２.１１.５ 及び ３.１４; ２.１１.５ 及び ３.１５; ２.１１.５ 及び ３.１６; ２.１１.５ 及び ３.１７; ２.１１.５ 及び ３.１８; ２.１１.６ 及び ３.８; ２.１１.６ 及び ３.９; ２.１１.６ 及び ３.１０; ２.１１.６ 及び ３.１１; ２.１１.６ 及び ３.１２; ２.１１.６ 及び ３.１３; ２.１１.６ 及び ３.１４; ２.１１.６ 及び ３.１５; ２.１１.６ 及び ３.１６; ２.１１.６ 及び ３.１７; ２.１１.６ 及び ３.１８; ２.１２.２ 及び ３.８; ２.１２.２ 及び ３.９; ２.１２.２ 及び ３.１０; ２.１２.２ 及び ３.１１; ２.１２.２ 及び ３.１２; ２.１２.２ 及び ３.１３; ２.１２.２ 及び ３.１４; ２.１２.２ 及び ３.１５; ２.１２.２ 及び ３.１６; ２.１２.２ 及び ３.１７; ２.１２.２ 及び ３.１８; ２.１２.４ 及び ３.８; ２.１２.４ 及び ３.９; ２.１２.４ 及び ３.１０; ２.１２.４ 及び ３.１１; ２.１２.４ 及び ３.１２; ２.１２.４ 及び ３.１３; ２.１２.４ 及び ３.１４; ２.１２.４ 及び ３.１５; ２.１２.４ 及び ３.１６; ２.１２.４ 及び ３.１７; ２.１２.４ 及び ３.１８; ２.１３.１ 及び ３.８; ２.１３.１ 及び ３.９; ２.１３.１ 及び ３.１０; ２.１３.１ 及び ３.１１; ２.１３.１ 及び ３.１２; ２.１３.１ 及び ３.１３; ２.１３.１ 及び ３.１４; ２.１３.１ 及び ３.１５; ２.１３.１ 及び ３.１６; ２.１３.１ 及び ３.１７; ２.１３.１ 及び ３.１８; ２.１３.２ 及び ３.８; ２.１３.２ 及び ３.９; ２.１３.２ 及び ３.１０; ２.１３.２ 及び ３.１１; ２.１３.２ 及び ３.１２; ２.１３.２ 及び ３.１３; ２.１３.２ 及び ３.１４; ２.１３.２ 及び ３.１５; ２.１３.２ 及び ３.１６; ２.１３.２ 及び ３.１７ 、又は ２.１３.２ 及び ３.１８、を含み、それぞれの場合において、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステオレオマーの形態であり、及び任意にそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和及び/又は水和物の形態である。
【００４６】
同様に好ましい本発明の医薬組成物の実施例はベータ様物質として１.３又は医薬的に許容可能なそれらの酸付加塩及び、さらに２.１ 及び ３.８; ２.１ 及び ３.９; ２.１ 及び ３.１０; ２.１ 及び ３.１１; ２.１ 及び ３.１２; ２.１ 及び ３.１３; ２.１ 及び ３.１４; ２.１ 及び ３.１５; ２.１ 及び ３.１６; ２.１ 及び ３.１７; ２.１ 及び ３.１８; ２.２ 及び ３.８; ２.２ 及び ３.９; ２.２ 及び ３.１０; ２.２ 及び ３.１１; ２.２ 及び ３.１２; ２.２ 及び ３.１３; ２.２ 及び ３.１４; ２.２ 及び ３.１５; ２.２ 及び ３.１６; ２.２ 及び ３.１７; ２.２ 及び ３.１８; ２.３ 及び ３.８; ２.３ 及び ３.９; ２.３ 及び ３.１０; ２.３ 及び ３.１１; ２.３ 及び ３.１２; ２.３ 及び ３.１３; ２.３ 及び ３.１４; ２.３ 及び ３.１５; ２.３ 及び ３.１６; ２.３ 及び ３.１７; ２.３ 及び ３.１８; ２.４ 及び ３.８; ２.４ 及び ３.９; ２.４ 及び ３.１０; ２.４ 及び ３.１１; ２.４ 及び ３.１２; ２.４ 及び ３.１３; ２.４ 及び ３.１４; ２.４ 及び ３.１５; ２.４ 及び ３.１６; ２.４ 及び ３.１７; ２.４ 及び ３.１８; ２.５ 及び ３.８; ２.５ 及び ３.９; ２.５ 及び ３.１０; ２.５ 及び ３.１１; ２.５ 及び ３.１２; ２.５ 及び ３.１３; ２.５ 及び ３.１４; ２.５ 及び ３.１５; ２.５ 及び ３.１６; ２.５ 及び ３.１７; ２.５ 及び ３.１８; ２.６ 及び ３.８; ２.６ 及び ３.９; ２.６ 及び ３.１０; ２.６ 及び ３.１１; ２.６ 及び ３.１２; ２.６ 及び ３.１３; ２.６ 及び ３.１４; ２.６ 及び ３.１５; ２.６ 及び ３.１６; ２.６ 及び ３.１７; ２.６ 及び ３.１８; ２.７ 及び ３.８; ２.７ 及び ３.９; ２.７ 及び ３.１０; ２.７ 及び ３.１１; ２.７ 及び ３.１２; ２.７ 及び ３.１３; ２.７ 及び ３.１４; ２.７ 及び ３.１５; ２.７ 及び ３.１６; ２.７ 及び ３.１７; ２.７ 及び ３.１８; ２.８ 及び ３.８; ２.８ 及び ３.９; ２.８ 及び ３.１０; ２.８ 及び ３.１１; ２.８ 及び ３.１２; ２.８ 及び ３.１３; ２.８ 及び ３.１４; ２.８ 及び ３.１５; ２.８ 及び ３.１６; ２.８ 及び ３.１７; ２.８ 及び ３.１８; ２.９.１ 及び ３.８; ２.９.１ 及び ３.９; ２.９.１ 及び ３.１０; ２.９.１ 及び ３.１１; ２.９.１ 及び ３.１２; ２.９.１ 及び ３.１３; ２.９.１ 及び ３.１４; ２.９.１ 及び ３.１５; ２.９.１ 及び ３.１６; ２.９.１ 及び ３.１７; ２.９.１ 及び ３.１８; ２.９.２ 及び ３.８; ２.９.２ 及び ３.９; ２.９.２ 及び ３.１０; ２.９.２ 及び ３.１１; ２.９.２ 及び ３.１２; ２.９.２ 及び ３.１３; ２.９.２ 及び ３.１４; ２.９.２ 及び ３.１５; ２.９.２ 及び ３.１６; ２.９.２ 及び ３.１７; ２.９.２ 及び ３.１８; ２.１０.１ 及び ３.８; ２.１０.１ 及び ３.９; ２.１０.１ 及び ３.１０; ２.１０.１ 及び ３.１１; ２.１０.１ 及び ３.１２; ２.１０.１ 及び ３.１３; ２.１０.１ 及び ３.１４; ２.１０.１ 及び ３.１５; ２.１０.１ 及び ３.１６; ２.１０.１ 及び ３.１７; ２.１０.１ 及び ３.１８; ２.１０.２ 及び ３.８; ２.１０.２ 及び ３.９; ２.１０.２ 及び ３.１０; ２.１０.２ 及び ３.１１; ２.１０.２ 及び ３.１２; ２.１０.２ 及び ３.１３; ２.１０.２ 及び ３.１４; ２.１０.２ 及び ３.１５; ２.１０.２ 及び ３.１６; ２.１０.２ 及び ３.１７; ２.１０.２ 及び ３.１８; ２.１１.５ 及び ３.８; ２.１１.５ 及び ３.９; ２.１１.５ 及び ３.１０; ２.１１.５ 及び ３.１１; ２.１１.５ 及び ３.１２; ２.１１.５ 及び ３.１３; ２.１１.５ 及び ３.１４; ２.１１.５ 及び ３.１５; ２.１１.５ 及び ３.１６; ２.１１.５ 及び ３.１７; ２.１１.５ 及び ３.１８; ２.１１.６ 及び ３.８; ２.１１.６ 及び ３.９; ２.１１.６ 及び ３.１０; ２.１１.６ 及び ３.１１; ２.１１.６ 及び ３.１２; ２.１１.６ 及び ３.１３; ２.１１.６ 及び ３.１４; ２.１１.６ 及び ３.１５; ２.１１.６ 及び ３.１６; ２.１１.６ 及び ３.１７; ２.１１.６ 及び ３.１８; ２.１２.２ 及び ３.８; ２.１２.２ 及び ３.９; ２.１２.２ 及び ３.１０; ２.１２.２ 及び ３.１１; ２.１２.２ 及び ３.１２; ２.１２.２ 及び ３.１３; ２.１２.２ 及び ３.１４; ２.１２.２ 及び ３.１５; ２.１２.２ 及び ３.１６; ２.１２.２ 及び ３.１７; ２.１２.２ 及び ３.１８; ２.１２.４ 及び ３.８; ２.１２.４ 及び ３.９; ２.１２.４ 及び ３.１０; ２.１２.４ 及び ３.１１; ２.１２.４ 及び ３.１２; ２.１２.４ 及び ３.１３; ２.１２.４ 及び ３.１４; ２.１２.４ 及び ３.１５; ２.１２.４ 及び ３.１６; ２.１２.４ 及び ３.１７; ２.１２.４ 及び ３.１８; ２.１３.１ 及び ３.８; ２.１３.１ 及び ３.９; ２.１３.１ 及び ３.１０; ２.１３.１ 及び ３.１１; ２.１３.１ 及び ３.１２; ２.１３.１ 及び ３.１３; ２.１３.１ 及び ３.１４; ２.１３.１ 及び ３.１５; ２.１３.１ 及び ３.１６; ２.１３.１ 及び ３.１７; ２.１３.１ 及び ３.１８; ２.１３.２ 及び ３.８; ２.１３.２ 及び ３.９; ２.１３.２ 及び ３.１０; ２.１３.２ 及び ３.１１; ２.１３.２ 及び ３.１２; ２.１３.２ 及び ３.１３; ２.１３.２ 及び ３.１４; ２.１３.２ 及び ３.１５; ２.１３.２ 及び ３.１６; ２.１３.２ 及び ３.１７ 又は２.１３.２ 及び ３.１８を含み、それぞれの場合において、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステオレオマーの形態であり、及び任意にそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和及び/又は水和物の形態である。
【００４７】
同様に好ましい本発明の医薬組成物の実施例はベータ様物質として１.４又は医薬的に許容可能なそれらの酸付加塩及び、さらに２.１ 及び ３.８; ２.１ 及び ３.９; ２.１ 及び ３.１０; ２.１ 及び ３.１１; ２.１ 及び ３.１２; ２.１ 及び ３.１３; ２.１ 及び ３.１４; ２.１ 及び ３.１５; ２.１ 及び ３.１６; ２.１ 及び ３.１７; ２.１ 及び ３.１８; ２.２ 及び ３.８; ２.２ 及び ３.９; ２.２ 及び ３.１０; ２.２ 及び ３.１１; ２.２ 及び ３.１２; ２.２ 及び ３.１３; ２.２ 及び ３.１４; ２.２ 及び ３.１５; ２.２ 及び ３.１６; ２.２ 及び ３.１７; ２.２ 及び ３.１８; ２.３ 及び ３.８; ２.３ 及び ３.９; ２.３ 及び ３.１０; ２.３ 及び ３.１１; ２.３ 及び ３.１２; ２.３ 及び ３.１３; ２.３ 及び ３.１４; ２.３ 及び ３.１５; ２.３ 及び ３.１６; ２.３ 及び ３.１７; ２.３ 及び ３.１８; ２.４ 及び ３.８; ２.４ 及び ３.９; ２.４ 及び ３.１０; ２.４ 及び ３.１１; ２.４ 及び ３.１２; ２.４ 及び ３.１３; ２.４ 及び ３.１４; ２.４ 及び ３.１５; ２.４ 及び ３.１６; ２.４ 及び ３.１７; ２.４ 及び ３.１８; ２.５ 及び ３.８; ２.５ 及び ３.９; ２.５ 及び ３.１０; ２.５ 及び ３.１１; ２.５ 及び ３.１２; ２.５ 及び ３.１３; ２.５ 及び ３.１４; ２.５ 及び ３.１５; ２.５ 及び ３.１６; ２.５ 及び ３.１７; ２.５ 及び ３.１８; ２.６ 及び ３.８; ２.６ 及び ３.９; ２.６ 及び ３.１０; ２.６ 及び ３.１１; ２.６ 及び ３.１２; ２.６ 及び ３.１３; ２.６ 及び ３.１４; ２.６ 及び ３.１５; ２.６ 及び ３.１６; ２.６ 及び ３.１７; ２.６ 及び ３.１８; ２.７ 及び ３.８; ２.７ 及び ３.９; ２.７ 及び ３.１０; ２.７ 及び ３.１１; ２.７ 及び ３.１２; ２.７ 及び ３.１３; ２.７ 及び ３.１４; ２.７ 及び ３.１５; ２.７ 及び ３.１６; ２.７ 及び ３.１７; ２.７ 及び ３.１８; ２.８ 及び ３.８; ２.８ 及び ３.９; ２.８ 及び ３.１０; ２.８ 及び ３.１１; ２.８ 及び ３.１２; ２.８ 及び ３.１３; ２.８ 及び ３.１４; ２.８ 及び ３.１５; ２.８ 及び ３.１６; ２.８ 及び ３.１７; ２.８ 及び ３.１８; ２.９.１ 及び ３.８; ２.９.１ 及び ３.９; ２.９.１ 及び ３.１０; ２.９.１ 及び ３.１１; ２.９.１ 及び ３.１２; ２.９.１ 及び ３.１３; ２.９.１ 及び ３.１４; ２.９.１ 及び ３.１５; ２.９.１ 及び ３.１６; ２.９.１ 及び ３.１７; ２.９.１ 及び ３.１８; ２.９.２ 及び ３.８; ２.９.２ 及び ３.９; ２.９.２ 及び ３.１０; ２.９.２ 及び ３.１１; ２.９.２ 及び ３.１２; ２.９.２ 及び ３.１３; ２.９.２ 及び ３.１４; ２.９.２ 及び ３.１５; ２.９.２ 及び ３.１６; ２.９.２ 及び ３.１７; ２.９.２ 及び ３.１８; ２.１０.１ 及び ３.８; ２.１０.１ 及び ３.９; ２.１０.１ 及び ３.１０; ２.１０.１ 及び ３.１１; ２.１０.１ 及び ３.１２; ２.１０.１ 及び ３.１３; ２.１０.１ 及び ３.１４; ２.１０.１ 及び ３.１５; ２.１０.１ 及び ３.１６; ２.１０.１ 及び ３.１７; ２.１０.１ 及び ３.１８; ２.１０.２ 及び ３.８; ２.１０.２ 及び ３.９; ２.１０.２ 及び ３.１０; ２.１０.２ 及び ３.１１; ２.１０.２ 及び ３.１２; ２.１０.２ 及び ３.１３; ２.１０.２ 及び ３.１４; ２.１０.２ 及び ３.１５; ２.１０.２ 及び ３.１６; ２.１０.２ 及び ３.１７; ２.１０.２ 及び ３.１８; ２.１１.５ 及び ３.８; ２.１１.５ 及び ３.９; ２.１１.５ 及び ３.１０; ２.１１.５ 及び ３.１１; ２.１１.５ 及び ３.１２; ２.１１.５ 及び ３.１３; ２.１１.５ 及び ３.１４; ２.１１.５ 及び ３.１５; ２.１１.５ 及び ３.１６; ２.１１.５ 及び ３.１７; ２.１１.５ 及び ３.１８; ２.１１.６ 及び ３.８; ２.１１.６ 及び ３.９; ２.１１.６ 及び ３.１０; ２.１１.６ 及び ３.１１; ２.１１.６ 及び ３.１２; ２.１１.６ 及び ３.１３; ２.１１.６ 及び ３.１４; ２.１１.６ 及び ３.１５; ２.１１.６ 及び ３.１６; ２.１１.６ 及び ３.１７; ２.１１.６ 及び ３.１８; ２.１２.２ 及び ３.８; ２.１２.２ 及び ３.９; ２.１２.２ 及び ３.１０; ２.１２.２ 及び ３.１１; ２.１２.２ 及び ３.１２; ２.１２.２ 及び ３.１３; ２.１２.２ 及び ３.１４; ２.１２.２ 及び ３.１５; ２.１２.２ 及び ３.１６; ２.１２.２ 及び ３.１７; ２.１２.２ 及び ３.１８; ２.１２.４ 及び ３.８; ２.１２.４ 及び ３.９; ２.１２.４ 及び ３.１０; ２.１２.４ 及び ３.１１; ２.１２.４ 及び ３.１２; ２.１２.４ 及び ３.１３; ２.１２.４ 及び ３.１４; ２.１２.４ 及び ３.１５; ２.１２.４ 及び ３.１６; ２.１２.４ 及び ３.１７; ２.１２.４ 及び ３.１８; ２.１３.１ 及び ３.８; ２.１３.１ 及び ３.９; ２.１３.１ 及び ３.１０; ２.１３.１ 及び ３.１１; ２.１３.１ 及び ３.１２; ２.１３.１ 及び ３.１３; ２.１３.１ 及び ３.１４; ２.１３.１ 及び ３.１５; ２.１３.１ 及び ３.１６; ２.１３.１ 及び ３.１７; ２.１３.１ 及び ３.１８; ２.１３.２ 及び ３.８; ２.１３.２ 及び ３.９; ２.１３.２ 及び ３.１０; ２.１３.２ 及び ３.１１; ２.１３.２ 及び ３.１２; ２.１３.２ 及び ３.１３; ２.１３.２ 及び ３.１４; ２.１３.２ 及び ３.１５; ２.１３.２ 及び ３.１６; ２.１３.２ 及び ３.１７ 、又は ２.１３.２ 及び ３.１８を含み、それぞれの場合において、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステオレオマーの形態であり、及び任意にそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和及び/又は水和物の形態である。
【００４８】
同様に好ましい本発明の医薬組成物の実施例はベータ様物質として１.５又は医薬的に許容可能なそれらの酸付加塩及び、さらに２.１ 及び ３.８; ２.１ 及び ３.９; ２.１ 及び ３.１０; ２.１ 及び ３.１１; ２.１ 及び ３.１２; ２.１ 及び ３.１３; ２.１ 及び ３.１４; ２.１ 及び ３.１５; ２.１ 及び ３.１６; ２.１ 及び ３.１７; ２.１ 及び ３.１８; ２.２ 及び ３.８; ２.２ 及び ３.９; ２.２ 及び ３.１０; ２.２ 及び ３.１１; ２.２ 及び ３.１２; ２.２ 及び ３.１３; ２.２ 及び ３.１４; ２.２ 及び ３.１５; ２.２ 及び ３.１６; ２.２ 及び ３.１７; ２.２ 及び ３.１８; ２.３ 及び ３.８; ２.３ 及び ３.９; ２.３ 及び ３.１０; ２.３ 及び ３.１１; ２.３ 及び ３.１２; ２.３ 及び ３.１３; ２.３ 及び ３.１４; ２.３ 及び ３.１５; ２.３ 及び ３.１６; ２.３ 及び ３.１７; ２.３ 及び ３.１８; ２.４ 及び ３.８; ２.４ 及び ３.９; ２.４ 及び ３.１０; ２.４ 及び ３.１１; ２.４ 及び ３.１２; ２.４ 及び ３.１３; ２.４ 及び ３.１４; ２.４ 及び ３.１５; ２.４ 及び ３.１６; ２.４ 及び ３.１７; ２.４ 及び ３.１８; ２.５ 及び ３.８; ２.５ 及び ３.９; ２.５ 及び ３.１０; ２.５ 及び ３.１１; ２.５ 及び ３.１２; ２.５ 及び ３.１３; ２.５ 及び ３.１４; ２.５ 及び ３.１５; ２.５ 及び ３.１６; ２.５ 及び ３.１７; ２.５ 及び ３.１８; ２.６ 及び ３.８; ２.６ 及び ３.９; ２.６ 及び ３.１０; ２.６ 及び ３.１１; ２.６ 及び ３.１２; ２.６ 及び ３.１３; ２.６ 及び ３.１４; ２.６ 及び ３.１５; ２.６ 及び ３.１６; ２.６ 及び ３.１７; ２.６ 及び ３.１８; ２.７ 及び ３.８; ２.７ 及び ３.９; ２.７ 及び ３.１０; ２.７ 及び ３.１１; ２.７ 及び ３.１２; ２.７ 及び ３.１３; ２.７ 及び ３.１４; ２.７ 及び ３.１５; ２.７ 及び ３.１６; ２.７ 及び ３.１７; ２.７ 及び ３.１８; ２.８ 及び ３.８; ２.８ 及び ３.９; ２.８ 及び ３.１０; ２.８ 及び ３.１１; ２.８ 及び ３.１２; ２.８ 及び ３.１３; ２.８ 及び ３.１４; ２.８ 及び ３.１５; ２.８ 及び ３.１６; ２.８ 及び ３.１７; ２.８ 及び ３.１８; ２.９.１ 及び ３.８; ２.９.１ 及び ３.９; ２.９.１ 及び ３.１０; ２.９.１ 及び ３.１１; ２.９.１ 及び ３.１２; ２.９.１ 及び ３.１３; ２.９.１ 及び ３.１４; ２.９.１ 及び ３.１５; ２.９.１ 及び ３.１６; ２.９.１ 及び ３.１７; ２.９.１ 及び ３.１８; ２.９.２ 及び ３.８; ２.９.２ 及び ３.９; ２.９.２ 及び ３.１０; ２.９.２ 及び ３.１１; ２.９.２ 及び ３.１２; ２.９.２ 及び ３.１３; ２.９.２ 及び ３.１４; ２.９.２ 及び ３.１５; ２.９.２ 及び ３.１６; ２.９.２ 及び ３.１７; ２.９.２ 及び ３.１８; ２.１０.１ 及び ３.８; ２.１０.１ 及び ３.９; ２.１０.１ 及び ３.１０; ２.１０.１ 及び ３.１１; ２.１０.１ 及び ３.１２; ２.１０.１ 及び ３.１３; ２.１０.１ 及び ３.１４; ２.１０.１ 及び ３.１５; ２.１０.１ 及び ３.１６; ２.１０.１ 及び ３.１７; ２.１０.１ 及び ３.１８; ２.１０.２ 及び ３.８; ２.１０.２ 及び ３.９; ２.１０.２ 及び ３.１０; ２.１０.２ 及び ３.１１; ２.１０.２ 及び ３.１２; ２.１０.２ 及び ３.１３; ２.１０.２ 及び ３.１４; ２.１０.２ 及び ３.１５; ２.１０.２ 及び ３.１６; ２.１０.２ 及び ３.１７; ２.１０.２ 及び ３.１８; ２.１１.５ 及び ３.８; ２.１１.５ 及び ３.９; ２.１１.５ 及び ３.１０; ２.１１.５ 及び ３.１１; ２.１１.５ 及び ３.１２; ２.１１.５ 及び ３.１３; ２.１１.５ 及び ３.１４; ２.１１.５ 及び ３.１５; ２.１１.５ 及び ３.１６; ２.１１.５ 及び ３.１７; ２.１１.５ 及び ３.１８; ２.１１.６ 及び ３.８; ２.１１.６ 及び ３.９; ２.１１.６ 及び ３.１０; ２.１１.６ 及び ３.１１; ２.１１.６ 及び ３.１２; ２.１１.６ 及び ３.１３; ２.１１.６ 及び ３.１４; ２.１１.６ 及び ３.１５; ２.１１.６ 及び ３.１６; ２.１１.６ 及び ３.１７; ２.１１.６ 及び ３.１８; ２.１２.２ 及び ３.８; ２.１２.２ 及び ３.９; ２.１２.２ 及び ３.１０; ２.１２.２ 及び ３.１１; ２.１２.２ 及び ３.１２; ２.１２.２ 及び ３.１３; ２.１２.２ 及び ３.１４; ２.１２.２ 及び ３.１５; ２.１２.２ 及び ３.１６; ２.１２.２ 及び ３.１７; ２.１２.２ 及び ３.１８; ２.１２.４ 及び ３.８; ２.１２.４ 及び ３.９; ２.１２.４ 及び ３.１０; ２.１２.４ 及び ３.１１; ２.１２.４ 及び ３.１２; ２.１２.４ 及び ３.１３; ２.１２.４ 及び ３.１４; ２.１２.４ 及び ３.１５; ２.１２.４ 及び ３.１６; ２.１２.４ 及び ３.１７; ２.１２.４ 及び ３.１８; ２.１３.１ 及び ３.８; ２.１３.１ 及び ３.９; ２.１３.１ 及び ３.１０; ２.１３.１ 及び ３.１１; ２.１３.１ 及び ３.１２; ２.１３.１ 及び ３.１３; ２.１３.１ 及び ３.１４; ２.１３.１ 及び ３.１５; ２.１３.１ 及び ３.１６; ２.１３.１ 及び ３.１７; ２.１３.１ 及び ３.１８; ２.１３.２ 及び ３.８; ２.１３.２ 及び ３.９; ２.１３.２ 及び ３.１０; ２.１３.２ 及び ３.１１; ２.１３.２ 及び ３.１２; ２.１３.２ 及び ３.１３; ２.１３.２ 及び ３.１４; ２.１３.２ 及び ３.１５; ２.１３.２ 及び ３.１６; ２.１３.２ 及び ３.１７ 、又は ２.１３.２ 及び ３.１８を含み、それぞれの場合において、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステオレオマーの形態であり、及び任意にそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和及び/又は水和物の形態である。
【００４９】
同様に好ましい本発明の医薬組成物の実施例はベータ様物質として１.６又は医薬的に許容可能なそれらの酸付加塩及び、さらに２.１ 及び ３.８; ２.１ 及び ３.９; ２.１ 及び ３.１０; ２.１ 及び ３.１１; ２.１ 及び ３.１２; ２.１ 及び ３.１３; ２.１ 及び ３.１４; ２.１ 及び ３.１５; ２.１ 及び ３.１６; ２.１ 及び ３.１７; ２.１ 及び ３.１８; ２.２ 及び ３.８; ２.２ 及び ３.９; ２.２ 及び ３.１０; ２.２ 及び ３.１１; ２.２ 及び ３.１２; ２.２ 及び ３.１３; ２.２ 及び ３.１４; ２.２ 及び ３.１５; ２.２ 及び ３.１６; ２.２ 及び ３.１７; ２.２ 及び ３.１８; ２.３ 及び ３.８; ２.３ 及び ３.９; ２.３ 及び ３.１０; ２.３ 及び ３.１１; ２.３ 及び ３.１２; ２.３ 及び ３.１３; ２.３ 及び ３.１４; ２.３ 及び ３.１５; ２.３ 及び ３.１６; ２.３ 及び ３.１７; ２.３ 及び ３.１８; ２.４ 及び ３.８; ２.４ 及び ３.９; ２.４ 及び ３.１０; ２.４ 及び ３.１１; ２.４ 及び ３.１２; ２.４ 及び ３.１３; ２.４ 及び ３.１４; ２.４ 及び ３.１５; ２.４ 及び ３.１６; ２.４ 及び ３.１７; ２.４ 及び ３.１８; ２.５ 及び ３.８; ２.５ 及び ３.９; ２.５ 及び ３.１０; ２.５ 及び ３.１１; ２.５ 及び ３.１２; ２.５ 及び ３.１３; ２.５ 及び ３.１４; ２.５ 及び ３.１５; ２.５ 及び ３.１６; ２.５ 及び ３.１７; ２.５ 及び ３.１８; ２.６ 及び ３.８; ２.６ 及び ３.９; ２.６ 及び ３.１０; ２.６ 及び ３.１１; ２.６ 及び ３.１２; ２.６ 及び ３.１３; ２.６ 及び ３.１４; ２.６ 及び ３.１５; ２.６ 及び ３.１６; ２.６ 及び ３.１７; ２.６ 及び ３.１８; ２.７ 及び ３.８; ２.７ 及び ３.９; ２.７ 及び ３.１０; ２.７ 及び ３.１１; ２.７ 及び ３.１２; ２.７ 及び ３.１３; ２.７ 及び ３.１４; ２.７ 及び ３.１５; ２.７ 及び ３.１６; ２.７ 及び ３.１７; ２.７ 及び ３.１８; ２.８ 及び ３.８; ２.８ 及び ３.９; ２.８ 及び ３.１０; ２.８ 及び ３.１１; ２.８ 及び ３.１２; ２.８ 及び ３.１３; ２.８ 及び ３.１４; ２.８ 及び ３.１５; ２.８ 及び ３.１６; ２.８ 及び ３.１７; ２.８ 及び ３.１８; ２.９.１ 及び ３.８; ２.９.１ 及び ３.９; ２.９.１ 及び ３.１０; ２.９.１ 及び ３.１１; ２.９.１ 及び ３.１２; ２.９.１ 及び ３.１３; ２.９.１ 及び ３.１４; ２.９.１ 及び ３.１５; ２.９.１ 及び ３.１６; ２.９.１ 及び ３.１７; ２.９.１ 及び ３.１８; ２.９.２ 及び ３.８; ２.９.２ 及び ３.９; ２.９.２ 及び ３.１０; ２.９.２ 及び ３.１１; ２.９.２ 及び ３.１２; ２.９.２ 及び ３.１３; ２.９.２ 及び ３.１４; ２.９.２ 及び ３.１５; ２.９.２ 及び ３.１６; ２.９.２ 及び ３.１７; ２.９.２ 及び ３.１８; ２.１０.１ 及び ３.８; ２.１０.１ 及び ３.９; ２.１０.１ 及び ３.１０; ２.１０.１ 及び ３.１１; ２.１０.１ 及び ３.１２; ２.１０.１ 及び ３.１３; ２.１０.１ 及び ３.１４; ２.１０.１ 及び ３.１５; ２.１０.１ 及び ３.１６; ２.１０.１ 及び ３.１７; ２.１０.１ 及び ３.１８; ２.１０.２ 及び ３.８; ２.１０.２ 及び ３.９; ２.１０.２ 及び ３.１０; ２.１０.２ 及び ３.１１; ２.１０.２ 及び ３.１２; ２.１０.２ 及び ３.１３; ２.１０.２ 及び ３.１４; ２.１０.２ 及び ３.１５; ２.１０.２ 及び ３.１６; ２.１０.２ 及び ３.１７; ２.１０.２ 及び ３.１８; ２.１１.５ 及び ３.８; ２.１１.５ 及び ３.９; ２.１１.５ 及び ３.１０; ２.１１.５ 及び ３.１１; ２.１１.５ 及び ３.１２; ２.１１.５ 及び ３.１３; ２.１１.５ 及び ３.１４; ２.１１.５ 及び ３.１５; ２.１１.５ 及び ３.１６; ２.１１.５ 及び ３.１７; ２.１１.５ 及び ３.１８; ２.１１.６ 及び ３.８; ２.１１.６ 及び ３.９; ２.１１.６ 及び ３.１０; ２.１１.６ 及び ３.１１; ２.１１.６ 及び ３.１２; ２.１１.６ 及び ３.１３; ２.１１.６ 及び ３.１４; ２.１１.６ 及び ３.１５; ２.１１.６ 及び ３.１６; ２.１１.６ 及び ３.１７; ２.１１.６ 及び ３.１８; ２.１２.２ 及び ３.８; ２.１２.２ 及び ３.９; ２.１２.２ 及び ３.１０; ２.１２.２ 及び ３.１１; ２.１２.２ 及び ３.１２; ２.１２.２ 及び ３.１３; ２.１２.２ 及び ３.１４; ２.１２.２ 及び ３.１５; ２.１２.２ 及び ３.１６; ２.１２.２ 及び ３.１７; ２.１２.２ 及び ３.１８; ２.１２.４ 及び ３.８; ２.１２.４ 及び ３.９; ２.１２.４ 及び ３.１０; ２.１２.４ 及び ３.１１; ２.１２.４ 及び ３.１２; ２.１２.４ 及び ３.１３; ２.１２.４ 及び ３.１４; ２.１２.４ 及び ３.１５; ２.１２.４ 及び ３.１６; ２.１２.４ 及び ３.１７; ２.１２.４ 及び ３.１８; ２.１３.１ 及び ３.８; ２.１３.１ 及び ３.９; ２.１３.１ 及び ３.１０; ２.１３.１ 及び ３.１１; ２.１３.１ 及び ３.１２; ２.１３.１ 及び ３.１３; ２.１３.１ 及び ３.１４; ２.１３.１ 及び ３.１５; ２.１３.１ 及び ３.１６; ２.１３.１ 及び ３.１７; ２.１３.１ 及び ３.１８; ２.１３.２ 及び ３.８; ２.１３.２ 及び ３.９; ２.１３.２ 及び ３.１０; ２.１３.２ 及び ３.１１; ２.１３.２ 及び ３.１２; ２.１３.２ 及び ３.１３; ２.１３.２ 及び ３.１４; ２.１３.２ 及び ３.１５; ２.１３.２ 及び ３.１６; ２.１３.２ 及び ３.１７ 、又は ２.１３.２ 及び ３.１８を含み、それぞれの場合において、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステオレオマーの形態であり、及び任意にそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和及び/又は水和物の形態である。
【００５０】
同様に好ましい本発明の医薬組成物の実施例はベータ様物質として１.７又は医薬的に許容可能なそれらの酸付加塩及び、さらに２.１ 及び ３.８; ２.１ 及び ３.９; ２.１ 及び ３.１０; ２.１ 及び ３.１１; ２.１ 及び ３.１２; ２.１ 及び ３.１３; ２.１ 及び ３.１４; ２.１ 及び ３.１５; ２.１ 及び ３.１６; ２.１ 及び ３.１７; ２.１ 及び ３.１８; ２.２ 及び ３.８; ２.２ 及び ３.９; ２.２ 及び ３.１０; ２.２ 及び ３.１１; ２.２ 及び ３.１２; ２.２ 及び ３.１３; ２.２ 及び ３.１４; ２.２ 及び ３.１５; ２.２ 及び ３.１６; ２.２ 及び ３.１７; ２.２ 及び ３.１８; ２.３ 及び ３.８; ２.３ 及び ３.９; ２.３ 及び ３.１０; ２.３ 及び ３.１１; ２.３ 及び ３.１２; ２.３ 及び ３.１３; ２.３ 及び ３.１４; ２.３ 及び ３.１５; ２.３ 及び ３.１６; ２.３ 及び ３.１７; ２.３ 及び ３.１８; ２.４ 及び ３.８; ２.４ 及び ３.９; ２.４ 及び ３.１０; ２.４ 及び ３.１１; ２.４ 及び ３.１２; ２.４ 及び ３.１３; ２.４ 及び ３.１４; ２.４ 及び ３.１５; ２.４ 及び ３.１６; ２.４ 及び ３.１７; ２.４ 及び ３.１８; ２.５ 及び ３.８; ２.５ 及び ３.９; ２.５ 及び ３.１０; ２.５ 及び ３.１１; ２.５ 及び ３.１２; ２.５ 及び ３.１３; ２.５ 及び ３.１４; ２.５ 及び ３.１５; ２.５ 及び ３.１６; ２.５ 及び ３.１７; ２.５ 及び ３.１８; ２.６ 及び ３.８; ２.６ 及び ３.９; ２.６ 及び ３.１０; ２.６ 及び ３.１１; ２.６ 及び ３.１２; ２.６ 及び ３.１３; ２.６ 及び ３.１４; ２.６ 及び ３.１５; ２.６ 及び ３.１６; ２.６ 及び ３.１７; ２.６ 及び ３.１８; ２.７ 及び ３.８; ２.７ 及び ３.９; ２.７ 及び ３.１０; ２.７ 及び ３.１１; ２.７ 及び ３.１２; ２.７ 及び ３.１３; ２.７ 及び ３.１４; ２.７ 及び ３.１５; ２.７ 及び ３.１６; ２.７ 及び ３.１７; ２.７ 及び ３.１８; ２.８ 及び ３.８; ２.８ 及び ３.９; ２.８ 及び ３.１０; ２.８ 及び ３.１１; ２.８ 及び ３.１２; ２.８ 及び ３.１３; ２.８ 及び ３.１４; ２.８ 及び ３.１５; ２.８ 及び ３.１６; ２.８ 及び ３.１７; ２.８ 及び ３.１８; ２.９.１ 及び ３.８; ２.９.１ 及び ３.９; ２.９.１ 及び ３.１０; ２.９.１ 及び ３.１１; ２.９.１ 及び ３.１２; ２.９.１ 及び ３.１３; ２.９.１ 及び ３.１４; ２.９.１ 及び ３.１５; ２.９.１ 及び ３.１６; ２.９.１ 及び ３.１７; ２.９.１ 及び ３.１８; ２.９.２ 及び ３.８; ２.９.２ 及び ３.９; ２.９.２ 及び ３.１０; ２.９.２ 及び ３.１１; ２.９.２ 及び ３.１２; ２.９.２ 及び ３.１３; ２.９.２ 及び ３.１４; ２.９.２ 及び ３.１５; ２.９.２ 及び ３.１６; ２.９.２ 及び ３.１７; ２.９.２ 及び ３.１８; ２.１０.１ 及び ３.８; ２.１０.１ 及び ３.９; ２.１０.１ 及び ３.１０; ２.１０.１ 及び ３.１１; ２.１０.１ 及び ３.１２; ２.１０.１ 及び ３.１３; ２.１０.１ 及び ３.１４; ２.１０.１ 及び ３.１５; ２.１０.１ 及び ３.１６; ２.１０.１ 及び ３.１７; ２.１０.１ 及び ３.１８; ２.１０.２ 及び ３.８; ２.１０.２ 及び ３.９; ２.１０.２ 及び ３.１０; ２.１０.２ 及び ３.１１; ２.１０.２ 及び ３.１２; ２.１０.２ 及び ３.１３; ２.１０.２ 及び ３.１４; ２.１０.２ 及び ３.１５; ２.１０.２ 及び ３.１６; ２.１０.２ 及び ３.１７; ２.１０.２ 及び ３.１８; ２.１１.５ 及び ３.８; ２.１１.５ 及び ３.９; ２.１１.５ 及び ３.１０; ２.１１.５ 及び ３.１１; ２.１１.５ 及び ３.１２; ２.１１.５ 及び ３.１３; ２.１１.５ 及び ３.１４; ２.１１.５ 及び ３.１５; ２.１１.５ 及び ３.１６; ２.１１.５ 及び ３.１７; ２.１１.５ 及び ３.１８; ２.１１.６ 及び ３.８; ２.１１.６ 及び ３.９; ２.１１.６ 及び ３.１０; ２.１１.６ 及び ３.１１; ２.１１.６ 及び ３.１２; ２.１１.６ 及び ３.１３; ２.１１.６ 及び ３.１４; ２.１１.６ 及び ３.１５; ２.１１.６ 及び ３.１６; ２.１１.６ 及び ３.１７; ２.１１.６ 及び ３.１８; ２.１２.２ 及び ３.８; ２.１２.２ 及び ３.９; ２.１２.２ 及び ３.１０; ２.１２.２ 及び ３.１１; ２.１２.２ 及び ３.１２; ２.１２.２ 及び ３.１３; ２.１２.２ 及び ３.１４; ２.１２.２ 及び ３.１５; ２.１２.２ 及び ３.１６; ２.１２.２ 及び ３.１７; ２.１２.２ 及び ３.１８; ２.１２.４ 及び ３.８; ２.１２.４ 及び ３.９; ２.１２.４ 及び ３.１０; ２.１２.４ 及び ３.１１; ２.１２.４ 及び ３.１２; ２.１２.４ 及び ３.１３; ２.１２.４ 及び ３.１４; ２.１２.４ 及び ３.１５; ２.１２.４ 及び ３.１６; ２.１２.４ 及び ３.１７; ２.１２.４ 及び ３.１８; ２.１３.１ 及び ３.８; ２.１３.１ 及び ３.９; ２.１３.１ 及び ３.１０; ２.１３.１ 及び ３.１１; ２.１３.１ 及び ３.１２; ２.１３.１ 及び ３.１３; ２.１３.１ 及び ３.１４; ２.１３.１ 及び ３.１５; ２.１３.１ 及び ３.１６; ２.１３.１ 及び ３.１７; ２.１３.１ 及び ３.１８; ２.１３.２ 及び ３.８; ２.１３.２ 及び ３.９; ２.１３.２ 及び ３.１０; ２.１３.２ 及び ３.１１; ２.１３.２ 及び ３.１２; ２.１３.２ 及び ３.１３; ２.１３.２ 及び ３.１４; ２.１３.２ 及び ３.１５; ２.１３.２ 及び ３.１６; ２.１３.２ 及び ３.１７ 、又は ２.１３.２ 及び ３.１８を含み、それぞれの場合において、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステオレオマーの形態であり、及び任意にそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和及び/又は水和物の形態である。
【００５１】
同様に好ましい本発明の医薬組成物の実施例はベータ様物質として１.８又は医薬的に許容可能なそれらの酸付加塩及び、さらに２.１ 及び ３.８; ２.１ 及び ３.９; ２.１ 及び ３.１０; ２.１ 及び ３.１１; ２.１ 及び ３.１２; ２.１ 及び ３.１３; ２.１ 及び ３.１４; ２.１ 及び ３.１５; ２.１ 及び ３.１６; ２.１ 及び ３.１７; ２.１ 及び ３.１８; ２.２ 及び ３.８; ２.２ 及び ３.９; ２.２ 及び ３.１０; ２.２ 及び ３.１１; ２.２ 及び ３.１２; ２.２ 及び ３.１３; ２.２ 及び ３.１４; ２.２ 及び ３.１５; ２.２ 及び ３.１６; ２.２ 及び ３.１７; ２.２ 及び ３.１８; ２.３ 及び ３.８; ２.３ 及び ３.９; ２.３ 及び ３.１０; ２.３ 及び ３.１１; ２.３ 及び ３.１２; ２.３ 及び ３.１３; ２.３ 及び ３.１４; ２.３ 及び ３.１５; ２.３ 及び ３.１６; ２.３ 及び ３.１７; ２.３ 及び ３.１８; ２.４ 及び ３.８; ２.４ 及び ３.９; ２.４ 及び ３.１０; ２.４ 及び ３.１１; ２.４ 及び ３.１２; ２.４ 及び ３.１３; ２.４ 及び ３.１４; ２.４ 及び ３.１５; ２.４ 及び ３.１６; ２.４ 及び ３.１７; ２.４ 及び ３.１８; ２.５ 及び ３.８; ２.５ 及び ３.９; ２.５ 及び ３.１０; ２.５ 及び ３.１１; ２.５ 及び ３.１２; ２.５ 及び ３.１３; ２.５ 及び ３.１４; ２.５ 及び ３.１５; ２.５ 及び ３.１６; ２.５ 及び ３.１７; ２.５ 及び ３.１８; ２.６ 及び ３.８; ２.６ 及び ３.９; ２.６ 及び ３.１０; ２.６ 及び ３.１１; ２.６ 及び ３.１２; ２.６ 及び ３.１３; ２.６ 及び ３.１４; ２.６ 及び ３.１５; ２.６ 及び ３.１６; ２.６ 及び ３.１７; ２.６ 及び ３.１８; ２.７ 及び ３.８; ２.７ 及び ３.９; ２.７ 及び ３.１０; ２.７ 及び ３.１１; ２.７ 及び ３.１２; ２.７ 及び ３.１３; ２.７ 及び ３.１４; ２.７ 及び ３.１５; ２.７ 及び ３.１６; ２.７ 及び ３.１７; ２.７ 及び ３.１８; ２.８ 及び ３.８; ２.８ 及び ３.９; ２.８ 及び ３.１０; ２.８ 及び ３.１１; ２.８ 及び ３.１２; ２.８ 及び ３.１３; ２.８ 及び ３.１４; ２.８ 及び ３.１５; ２.８ 及び ３.１６; ２.８ 及び ３.１７; ２.８ 及び ３.１８; ２.９.１ 及び ３.８; ２.９.１ 及び ３.９; ２.９.１ 及び ３.１０; ２.９.１ 及び ３.１１; ２.９.１ 及び ３.１２; ２.９.１ 及び ３.１３; ２.９.１ 及び ３.１４; ２.９.１ 及び ３.１５; ２.９.１ 及び ３.１６; ２.９.１ 及び ３.１７; ２.９.１ 及び ３.１８; ２.９.２ 及び ３.８; ２.９.２ 及び ３.９; ２.９.２ 及び ３.１０; ２.９.２ 及び ３.１１; ２.９.２ 及び ３.１２; ２.９.２ 及び ３.１３; ２.９.２ 及び ３.１４; ２.９.２ 及び ３.１５; ２.９.２ 及び ３.１６; ２.９.２ 及び ３.１７; ２.９.２ 及び ３.１８; ２.１０.１ 及び ３.８; ２.１０.１ 及び ３.９; ２.１０.１ 及び ３.１０; ２.１０.１ 及び ３.１１; ２.１０.１ 及び ３.１２; ２.１０.１ 及び ３.１３; ２.１０.１ 及び ３.１４; ２.１０.１ 及び ３.１５; ２.１０.１ 及び ３.１６; ２.１０.１ 及び ３.１７; ２.１０.１ 及び ３.１８; ２.１０.２ 及び ３.８; ２.１０.２ 及び ３.９; ２.１０.２ 及び ３.１０; ２.１０.２ 及び ３.１１; ２.１０.２ 及び ３.１２; ２.１０.２ 及び ３.１３; ２.１０.２ 及び ３.１４; ２.１０.２ 及び ３.１５; ２.１０.２ 及び ３.１６; ２.１０.２ 及び ３.１７; ２.１０.２ 及び ３.１８; ２.１１.５ 及び ３.８; ２.１１.５ 及び ３.９; ２.１１.５ 及び ３.１０; ２.１１.５ 及び ３.１１; ２.１１.５ 及び ３.１２; ２.１１.５ 及び ３.１３; ２.１１.５ 及び ３.１４; ２.１１.５ 及び ３.１５; ２.１１.５ 及び ３.１６; ２.１１.５ 及び ３.１７; ２.１１.５ 及び ３.１８; ２.１１.６ 及び ３.８; ２.１１.６ 及び ３.９; ２.１１.６ 及び ３.１０; ２.１１.６ 及び ３.１１; ２.１１.６ 及び ３.１２; ２.１１.６ 及び ３.１３; ２.１１.６ 及び ３.１４; ２.１１.６ 及び ３.１５; ２.１１.６ 及び ３.１６; ２.１１.６ 及び ３.１７; ２.１１.６ 及び ３.１８; ２.１２.２ 及び ３.８; ２.１２.２ 及び ３.９; ２.１２.２ 及び ３.１０; ２.１２.２ 及び ３.１１; ２.１２.２ 及び ３.１２; ２.１２.２ 及び ３.１３; ２.１２.２ 及び ３.１４; ２.１２.２ 及び ３.１５; ２.１２.２ 及び ３.１６; ２.１２.２ 及び ３.１７; ２.１２.２ 及び ３.１８; ２.１２.４ 及び ３.８; ２.１２.４ 及び ３.９; ２.１２.４ 及び ３.１０; ２.１２.４ 及び ３.１１; ２.１２.４ 及び ３.１２; ２.１２.４ 及び ３.１３; ２.１２.４ 及び ３.１４; ２.１２.４ 及び ３.１５; ２.１２.４ 及び ３.１６; ２.１２.４ 及び ３.１７; ２.１２.４ 及び ３.１８; ２.１３.１ 及び ３.８; ２.１３.１ 及び ３.９; ２.１３.１ 及び ３.１０; ２.１３.１ 及び ３.１１; ２.１３.１ 及び ３.１２; ２.１３.１ 及び ３.１３; ２.１３.１ 及び ３.１４; ２.１３.１ 及び ３.１５; ２.１３.１ 及び ３.１６; ２.１３.１ 及び ３.１７; ２.１３.１ 及び ３.１８; ２.１３.２ 及び ３.８; ２.１３.２ 及び ３.９; ２.１３.２ 及び ３.１０; ２.１３.２ 及び ３.１１; ２.１３.２ 及び ３.１２; ２.１３.２ 及び ３.１３; ２.１３.２ 及び ３.１４; ２.１３.２ 及び ３.１５; ２.１３.２ 及び ３.１６; ２.１３.２ 及び ３.１７ 、又は ２.１３.２ 及び ３.１８を含み、それぞれの場合において、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステオレオマーの形態であり、及び任意にそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和及び/又は水和物の形態である。
【００５２】
同様に好ましい本発明の医薬組成物の実施例はベータ様物質として１.９又は医薬的に許容可能なそれらの酸付加塩及び、さらに２.１ 及び ３.８; ２.１ 及び ３.９; ２.１ 及び ３.１０; ２.１ 及び ３.１１; ２.１ 及び ３.１２; ２.１ 及び ３.１３; ２.１ 及び ３.１４; ２.１ 及び ３.１５; ２.１ 及び ３.１６; ２.１ 及び ３.１７; ２.１ 及び ３.１８; ２.２ 及び ３.８; ２.２ 及び ３.９; ２.２ 及び ３.１０; ２.２ 及び ３.１１; ２.２ 及び ３.１２; ２.２ 及び ３.１３; ２.２ 及び ３.１４; ２.２ 及び ３.１５; ２.２ 及び ３.１６; ２.２ 及び ３.１７; ２.２ 及び ３.１８; ２.３ 及び ３.８; ２.３ 及び ３.９; ２.３ 及び ３.１０; ２.３ 及び ３.１１; ２.３ 及び ３.１２; ２.３ 及び ３.１３; ２.３ 及び ３.１４; ２.３ 及び ３.１５; ２.３ 及び ３.１６; ２.３ 及び ３.１７; ２.３ 及び ３.１８; ２.４ 及び ３.８; ２.４ 及び ３.９; ２.４ 及び ３.１０; ２.４ 及び ３.１１; ２.４ 及び ３.１２; ２.４ 及び ３.１３; ２.４ 及び ３.１４; ２.４ 及び ３.１５; ２.４ 及び ３.１６; ２.４ 及び ３.１７; ２.４ 及び ３.１８; ２.５ 及び ３.８; ２.５ 及び ３.９; ２.５ 及び ３.１０; ２.５ 及び ３.１１; ２.５ 及び ３.１２; ２.５ 及び ３.１３; ２.５ 及び ３.１４; ２.５ 及び ３.１５; ２.５ 及び ３.１６; ２.５ 及び ３.１７; ２.５ 及び ３.１８; ２.６ 及び ３.８; ２.６ 及び ３.９; ２.６ 及び ３.１０; ２.６ 及び ３.１１; ２.６ 及び ３.１２; ２.６ 及び ３.１３; ２.６ 及び ３.１４; ２.６ 及び ３.１５; ２.６ 及び ３.１６; ２.６ 及び ３.１７; ２.６ 及び ３.１８; ２.７ 及び ３.８; ２.７ 及び ３.９; ２.７ 及び ３.１０; ２.７ 及び ３.１１; ２.７ 及び ３.１２; ２.７ 及び ３.１３; ２.７ 及び ３.１４; ２.７ 及び ３.１５; ２.７ 及び ３.１６; ２.７ 及び ３.１７; ２.７ 及び ３.１８; ２.８ 及び ３.８; ２.８ 及び ３.９; ２.８ 及び ３.１０; ２.８ 及び ３.１１; ２.８ 及び ３.１２; ２.８ 及び ３.１３; ２.８ 及び ３.１４; ２.８ 及び ３.１５; ２.８ 及び ３.１６; ２.８ 及び ３.１７; ２.８ 及び ３.１８; ２.９.１ 及び ３.８; ２.９.１ 及び ３.９; ２.９.１ 及び ３.１０; ２.９.１ 及び ３.１１; ２.９.１ 及び ３.１２; ２.９.１ 及び ３.１３; ２.９.１ 及び ３.１４; ２.９.１ 及び ３.１５; ２.９.１ 及び ３.１６; ２.９.１ 及び ３.１７; ２.９.１ 及び ３.１８; ２.９.２ 及び ３.８; ２.９.２ 及び ３.９; ２.９.２ 及び ３.１０; ２.９.２ 及び ３.１１; ２.９.２ 及び ３.１２; ２.９.２ 及び ３.１３; ２.９.２ 及び ３.１４; ２.９.２ 及び ３.１５; ２.９.２ 及び ３.１６; ２.９.２ 及び ３.１７; ２.９.２ 及び ３.１８; ２.１０.１ 及び ３.８; ２.１０.１ 及び ３.９; ２.１０.１ 及び ３.１０; ２.１０.１ 及び ３.１１; ２.１０.１ 及び ３.１２; ２.１０.１ 及び ３.１３; ２.１０.１ 及び ３.１４; ２.１０.１ 及び ３.１５; ２.１０.１ 及び ３.１６; ２.１０.１ 及び ３.１７; ２.１０.１ 及び ３.１８; ２.１０.２ 及び ３.８; ２.１０.２ 及び ３.９; ２.１０.２ 及び ３.１０; ２.１０.２ 及び ３.１１; ２.１０.２ 及び ３.１２; ２.１０.２ 及び ３.１３; ２.１０.２ 及び ３.１４; ２.１０.２ 及び ３.１５; ２.１０.２ 及び ３.１６; ２.１０.２ 及び ３.１７; ２.１０.２ 及び ３.１８; ２.１１.５ 及び ３.８; ２.１１.５ 及び ３.９; ２.１１.５ 及び ３.１０; ２.１１.５ 及び ３.１１; ２.１１.５ 及び ３.１２; ２.１１.５ 及び ３.１３; ２.１１.５ 及び ３.１４; ２.１１.５ 及び ３.１５; ２.１１.５ 及び ３.１６; ２.１１.５ 及び ３.１７; ２.１１.５ 及び ３.１８; ２.１１.６ 及び ３.８; ２.１１.６ 及び ３.９; ２.１１.６ 及び ３.１０; ２.１１.６ 及び ３.１１; ２.１１.６ 及び ３.１２; ２.１１.６ 及び ３.１３; ２.１１.６ 及び ３.１４; ２.１１.６ 及び ３.１５; ２.１１.６ 及び ３.１６; ２.１１.６ 及び ３.１７; ２.１１.６ 及び ３.１８; ２.１２.２ 及び ３.８; ２.１２.２ 及び ３.９; ２.１２.２ 及び ３.１０; ２.１２.２ 及び ３.１１; ２.１２.２ 及び ３.１２; ２.１２.２ 及び ３.１３; ２.１２.２ 及び ３.１４; ２.１２.２ 及び ３.１５; ２.１２.２ 及び ３.１６; ２.１２.２ 及び ３.１７; ２.１２.２ 及び ３.１８; ２.１２.４ 及び ３.８; ２.１２.４ 及び ３.９; ２.１２.４ 及び ３.１０; ２.１２.４ 及び ３.１１; ２.１２.４ 及び ３.１２; ２.１２.４ 及び ３.１３; ２.１２.４ 及び ３.１４; ２.１２.４ 及び ３.１５; ２.１２.４ 及び ３.１６; ２.１２.４ 及び ３.１７; ２.１２.４ 及び ３.１８; ２.１３.１ 及び ３.８; ２.１３.１ 及び ３.９; ２.１３.１ 及び ３.１０; ２.１３.１ 及び ３.１１; ２.１３.１ 及び ３.１２; ２.１３.１ 及び ３.１３; ２.１３.１ 及び ３.１４; ２.１３.１ 及び ３.１５; ２.１３.１ 及び ３.１６; ２.１３.１ 及び ３.１７; ２.１３.１ 及び ３.１８; ２.１３.２ 及び ３.８; ２.１３.２ 及び ３.９; ２.１３.２ 及び ３.１０; ２.１３.２ 及び ３.１１; ２.１３.２ 及び ３.１２; ２.１３.２ 及び ３.１３; ２.１３.２ 及び ３.１４; ２.１３.２ 及び ３.１５; ２.１３.２ 及び ３.１６; ２.１３.２ 及び ３.１７又は２.１３.２ 及び ３.１８を含み、それぞれの場合において、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステオレオマーの形態であり、及び任意にそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和及び/又は水和物の形態である。
【００５３】
特に好ましい本発明の医薬組成物の特に好ましい実施例は以下の組み合わせからなる群から選択される:化合物１.１ 及び ２.１ 及び ３.８; １.１ 及び ２.１ 及び ３.９; １.１ 及び ２.１ 及び ３.１０; １.１ 及び ２.１ 及び ３.１１; １.１ 及び ２.１ 及び ３.１５; １.１ 及び ２.１ 及び ３.１７; １.１ 及び ２.１ 及び ３.１８;
１.１ 及び ２.５ 及び ３.８; １.１ 及び ２.５ 及び ３.９; １.１ 及び ２.５ 及び ３.１０; １.１ 及び ２.５ 及び ３.１１; １.１ 及び ２.５ 及び ３.１５; １.１ 及び ２.５ 及び ３.１７; １.１ 及び ２.５ 及び ３.１８; １.１ 及び ２.７ 及び ３.８; １.１ 及び ２.７ 及び ３.９; １.１ 及び ２.７ 及び ３.１０; １.１ 及び ２.７ 及び ３.１１; １.１ 及び ２.７ 及び ３.１５; １.１ 及び ２.７ 及び ３.１７; １.１ 及び ２.７ 及び ３.１８; １.１ 及び ２.９.１ 及び ３.８; １.１ 及び ２.９.１ 及び ３.９; １.１ 及び ２.９.１ 及び ３.１０; １.１ 及び ２.９.１ 及び ３.１１; １.１ 及び ２.９.１ 及び ３.１５; １.１ 及び ２.９.１ 及び ３.１７; １.１ 及び ２.９.１ 及び ３.１８; １.１ 及び ２.９.２ 及び ３.８; １.１ 及び ２.９.２ 及び ３.９; １.１ 及び ２.９.２ 及び ３.１０; １.１ 及び ２.９.２ 及び ３.１１; １.１ 及び ２.９.２ 及び ３.１５; １.１ 及び ２.９.２ 及び ３.１７; １.１ 及び ２.９.２ 及び ３.１８; １.１ 及び ２.１０.１ 及び ３.８; １.１ 及び ２.１０.１ 及び ３.９; １.１ 及び ２.１０.１ 及び ３.１０; １.１ 及び ２.１０.１ 及び ３.１１; １.１ 及び ２.１０.１ 及び ３.１５; １.１ 及び ２.１０.１ 及び ３.１７; １.１ 及び ２.１０.１ 及び ３.１８; １.１ 及び ２.１０.２ 及び ３.８; １.１ 及び ２.１０.２ 及び ３.９; １.１ 及び ２.１０.２ 及び ３.１０; １.１ 及び ２.１０.２ 及び ３.１１; １.１ 及び ２.１０.２ 及び ３.１５; １.１ 及び ２.１０.２ 及び ３.１７; １.１ 及び ２.１０.２ 及び ３.１８; １.１ 及び ２.１１.５ 及び ３.８; １.１ 及び ２.１１.５ 及び ３.９; １.１ 及び ２.１１.５ 及び ３.１０; １.１ 及び ２.１１.５ 及び ３.１１; １.１ 及び ２.１１.５ 及び ３.１５; １.１ 及び ２.１１.５ 及び ３.１７; １.１ 及び ２.１１.５ 及び ３.１８; １.１ 及び ２.１１.６ 及び ３.８; １.１ 及び ２.１１.６ 及び ３.９; １.１ 及び ２.１１.６ 及び ３.１０; １.１ 及び ２.１１.６ 及び ３.１１; １.１ 及び ２.１１.６ 及び ３.１５; １.１ 及び ２.１１.６ 及び ３.１７ 又は １.１; ２.１１.６ 及び ３.１８; １.２ 及び ２.１ 及び ３.８; １.２ 及び ２.１ 及び ３.９; １.２ 及び ２.１ 及び ３.１０; １.２ 及び ２.１ 及び ３.１１; １.２ 及び ２.１ 及び ３.１５; １.２ 及び ２.１ 及び ３.１７; １.２ 及び ２.１ 及び ３.１８; １.２ 及び ２.５ 及び ３.８; １.２ 及び ２.５ 及び ３.９; １.２ 及び ２.５ 及び ３.１０; １.２ 及び ２.５ 及び ３.１１; １.２ 及び ２.５ 及び ３.１５; １.２ 及び ２.５ 及び ３.１７; １.２ 及び ２.５ 及び ３.１８; １.２ 及び ２.７ 及び ３.８; １.２ 及び ２.７ 及び ３.９; １.２ 及び ２.７ 及び ３.１０; １.２ 及び ２.７ 及び ３.１１; １.２ 及び ２.７ 及び ３.１５; １.２ 及び ２.７ 及び ３.１７; １.２ 及び ２.７ 及び ３.１８; １.２ 及び ２.９.１ 及び ３.８; １.２ 及び ２.９.１ 及び ３.９; １.２ 及び ２.９.１ 及び ３.１０; １.２ 及び ２.９.１ 及び ３.１１; １.２ 及び ２.９.１ 及び ３.１５; １.２ 及び ２.９.１ 及び ３.１７; １.２ 及び ２.９.１ 及び ３.１８; １.２ 及び ２.９.２ 及び ３.８; １.２ 及び ２.９.２ 及び ３.９; １.２ 及び ２.９.２ 及び ３.１０; １.２ 及び ２.９.２ 及び ３.１１; １.２ 及び ２.９.２ 及び ３.１５; １.２ 及び ２.９.２ 及び ３.１７; １.２ 及び ２.９.２ 及び ３.１８; １.２ 及び ２.１０.１ 及び ３.��; １.２ 及び ２.１０.１ 及び ３.９; １.２ 及び ２.１０.１ 及び ３.１０; １.２ 及び ２.１０.１ 及び ３.１１; １.２ 及び ２.１０.１ 及び ３.１５; １.２ 及び ２.１０.１ 及び ３.１７; １.２ 及び ２.１０.１ 及び ３.１８; １.２ 及び ２.１０.２ 及び ３.８; １.２ 及び ２.１０.２ 及び ３.９; １.２ 及び ２.１０.２ 及び ３.１０; １.２ 及び ２.１０.２ 及び ３.１１; １.２ 及び ２.１０.２ 及び ３.１５; １.２ 及び ２.１０.２ 及び ３.１７; １.２ 及び ２.１０.２ 及び ３.１８; １.２ 及び ２.１１.５ 及び ３.８; １.２ 及び ２.１１.５ 及び ３.９; １.２ 及び ２.１１.５ 及び ３.１０; １.２ 及び ２.１１.５ 及び ３.１１; １.２ 及び ２.１１.５ 及び ３.１５; １.２ 及び ２.１１.５ 及び ３.１７; １.２ 及び ２.１１.５ 及び ３.１８; １.２ 及び ２.１１.６ 及び ３.８; １.２ 及び ２.１１.６ 及び ３.９; １.２ 及び ２.１１.６ 及び ３.１０; １.２ 及び ２.１１.６ 及び ３.１１; １.２ 及び ２.１１.６ 及び ３.１５; １.２ 及び ２.１１.６ 及び ３.１７ 又は １.２; ２.１１.６ 及び ３.１８; １.３ 及び ２.１ 及び ３.８; １.３ 及び ２.１ 及び ３.９; １.３ 及び ２.１ 及び ３.１０; １.３ 及び ２.１ 及び ３.１１; １.３ 及び ２.１ 及び ３.１５; １.３ 及び ２.１ 及び ３.１７; １.３ 及び ２.１ 及び ３.１８; １.３ 及び ２.５ 及び ３.８; １.３ 及び ２.５ 及び ３.９; １.３ 及び ２.５ 及び ３.１０; １.３ 及び ２.５ 及び ３.１１; １.３ 及び ２.５ 及び ３.１５; １.３ 及び ２.５ 及び ３.１７; １.３ 及び ２.５ 及び ３.１８; １.３ 及び ２.７ 及び ３.８; １.３ 及び ２.７ 及び ３.９; １.３ 及び ２.７ 及び ３.１０; １.３ 及び ２.７ 及び ３.１１; １.３ 及び ２.７ 及び ３.１５; １.３ 及び ２.７ 及び ３.１７; １.３ 及び ２.７ 及び ３.１８; １.３ 及び ２.９.１ 及び ３.８; １.３ 及び ２.９.１ 及び ３.９; １.３ 及び ２.９.１ 及び ３.１０; １.３ 及び ２.９.１ 及び ３.１１; １.３ 及び ２.９.１ 及び ３.１５; １.３ 及び ２.９.１ 及び ３.１７; １.３ 及び ２.９.１ 及び ３.１８; １.３ 及び ２.９.２ 及び ３.８; １.３ 及び ２.９.２ 及び ３.９; １.３ 及び ２.９.２ 及び ３.１０; １.３ 及び ２.９.２ 及び ３.１１; １.３ 及び ２.９.２ 及び ３.１５; １.３ 及び ２.９.２ 及び ３.１７; １.３ 及び ２.９.２ 及び ３.１８; １.３ 及び ２.１０.１ 及び ３.８; １.３ 及び ２.１０.１ 及び ３.９; １.３ 及び ２.１０.１ 及び ３.１０; １.３ 及び ２.１０.１ 及び ３.１１; １.３ 及び ２.１０.１ 及び ３.１５; １.３ 及び ２.１０.１ 及び ３.１７; １.３ 及び ２.１０.１ 及び ３.１８; １.３ 及び ２.１０.２ 及び ３.８; １.３ 及び ２.１０.２ 及び ３.９; １.３ 及び ２.１０.２ 及び ３.１０; １.３ 及び ２.１０.２ 及び ３.１１; １.３ 及び ２.１０.２ 及び ３.１５; １.３ 及び ２.１０.２ 及び ３.１７; １.３ 及び ２.１０.２ 及び ３.１８; １.３ 及び ２.１１.５ 及び ３.８; １.３ 及び ２.１１.５ 及び ３.９; １.３ 及び ２.１１.５ 及び ３.１０; １.３ 及び ２.１１.５ 及び ３.１１; １.３ 及び ２.１１.５ 及び ３.１５; １.３ 及び ２.１１.５ 及び ３.１７; １.３ 及び ２.１１.５ 及び ３.１８; １.３ 及び ２.１１.６ 及び ３.８; １.３ 及び ２.１１.６ 及び ３.９; １.３ 及び ２.１１.６ 及び ３.１０; １.３ 及び ２.１１.６ 及び ３.１１; １.３ 及び ２.１１.６ 及び ３.１５; １.３ 及び ２.１１.６ 及び ３.１７ 又は １.３; ２.１１.６ 及び ３.１８; １.４ 及び ２.１ 及び ３.８; １.４ 及び ２.１ 及び ３.９; １.４ 及び ２.１ 及び ３.１０; １.４ 及び ２.１ 及び ３.１１; １.４ 及び ２.１ 及び ３.１５; １.４ 及び ２.１ 及び ３.１７; １.４ 及び ２.１
及び ３.１８; １.４ 及び ２.５ 及び ３.８; １.４ 及び ２.５ 及び ３.９; １.４ 及び ２.５ 及び ３.１０; １.４ 及び ２.５ 及び ３.１１; １.４ 及び ２.５ 及び ３.１５; １.４ 及び ２.５ 及び ３.１７; １.４ 及び ２.５ 及び ３.１８; １.４ 及び ２.７ 及び ３.８; １.４ 及び ２.７ 及び ３.９; １.４ 及び ２.７ 及び ３.１０; １.４ 及び ２.７ 及び ３.１１; １.４ 及び ２.７ 及び ３.１５; １.４ 及び ２.７ 及び ３.１７; １.４ 及び ２.７ 及び ３.１８; １.４ 及び ２.９.１ 及び ３.８; １.４ 及び ２.９.１ 及び ３.９; １.４ 及び ２.９.１ 及び ３.１０; １.４ 及び ２.９.１ 及び ３.１１; １.４ 及び ２.９.１ 及び ３.１５; １.４ 及び ２.９.１ 及び ３.１７; １.４ 及び ２.９.１ 及び ３.１８; １.４ 及び ２.９.２ 及び ３.８; １.４ 及び ２.９.２ 及び ３.９; １.４ 及び ２.９.２ 及び ３.１０; １.４ 及び ２.９.２ 及び ３.１１; １.４ 及び ２.９.２ 及び ３.１５; １.４ 及び ２.９.２ 及び ３.１７; １.４ 及び ２.９.２ 及び ３.１８; １.４ 及び ２.１０.１ 及び ３.８; １.４ 及び ２.１０.１ 及び ３.９; １.４ 及び ２.１０.１ 及び ３.１０; １.４ 及び ２.１０.１ 及び ３.１１; １.４ 及び ２.１０.１ 及び ３.１５; １.４ 及び ２.１０.１ 及び ３.１７; １.４ 及び ２.１０.１ 及び ３.１８; １.４ 及び ２.１０.２ 及び ３.８; １.４ 及び ２.１０.２ 及び ３.９; １.４ 及び ２.１０.２ 及び ３.１０; １.４ 及び ２.１０.２ 及び ３.１１; １.４ 及び ２.１０.２ 及び ３.１５; １.４ 及び ２.１０.２ 及び ３.１７; １.４ 及び ２.１０.２ 及び ３.１８; １.４ 及び ２.１１.５ 及び ３.８; １.４ 及び ２.１１.５ 及び ３.９; １.４ 及び ２.１１.５ 及び ３.１０; １.４ 及び ２.１１.５ 及び ３.１１; １.４ 及び ２.１１.５ 及び ３.１５; １.４ 及び ２.１１.５ 及び ３.１７; １.４ 及び ２.１１.５ 及び ３.１８; １.４ 及び ２.１１.６ 及び ３.８; １.４ 及び ２.１１.６ 及び ３.９; １.４ 及び ２.１１.６ 及び ３.１０; １.４ 及び ２.１１.６ 及び ３.１１; １.４ 及び ２.１１.６ 及び ３.１５; １.４ 及び ２.１１.６ 及び ３.１７ 又は １.４; ２.１１.６ 及び ３.１８; １.５ 及び ２.１ 及び ３.８; １.５ 及び ２.１ 及び ３.９; １.５ 及び ２.１ 及び ３.１０; １.５ 及び ２.１ 及び ３.１１; １.５ 及び ２.１ 及び ３.１５; １.５ 及び ２.１ 及び ３.１７; １.５ 及び ２.１ 及び ３.１８; １.５ 及び ２.５ 及び ３.８; １.５ 及び ２.５ 及び ３.９; １.５ 及び ２.５ 及び ３.１０; １.５ 及び ２.５ 及び ３.１１; １.５ 及び ２.５ 及び ３.１５; １.５ 及び ２.５ 及び ３.１７; １.５ 及び ２.５ 及び ３.１８; １.５ 及び ２.７ 及び ３.８; １.５ 及び ２.７ 及び ３.９; １.５ 及び ２.７ 及び ３.１０; １.５ 及び ２.７ 及び ３.１１; １.５ 及び ２.７ 及び ３.１５; １.５ 及び ２.７ 及び ３.１７; １.５ 及び ２.７ 及び ３.１８; １.５ 及び ２.９.１ 及び ３.８; １.５ 及び ２.９.１ 及び ３.９; １.５ 及び ２.９.１ 及び ３.１０; １.５ 及び ２.９.１ 及び ３.１１; １.５ 及び ２.９.１ 及び ３.１５; １.５ 及び ２.９.１ 及び ３.１７; １.５ 及び ２.９.１ 及び ３.１８; １.５ 及び ２.９.２ 及び ３.８; １.５ 及び ２.９.２ 及び ３.９; １.５ 及び ２.９.２ 及び ３.１０; １.５ 及び ２.９.２ 及び ３.１１; １.５ 及び ２.９.２ 及び ３.１５; １.５ 及び ２.９.２ 及び ３.１７; １.５ 及び ２.９.２ 及び ３.１８; １.５ 及び ２.１��.１ 及び ３.８; １.５ 及び ２.１０.１ 及び ３.９; １.５ 及び ２.１０.１ 及び ３.１０; １.５ 及び ２.１０.１ 及び ３.１１; １.５ 及び ２.１０.１ 及び ３.１５; １.５ 及び ２.１０.１ 及び ３.１７; １.５ 及び ２.１０.１ 及び ３.１８; １.５ 及び ２.１０.２ 及び ３.８; １.５ 及び ２.１０.２ 及び ３.９; １.５ 及び ２.１０.２ 及び ３.１０; １.５ 及び ２.１０.２ 及び ３.１１; １.５ 及び ２.１０.２ 及び ３.１５; １.５ 及び ２.１０.２ 及び ３.１７; １.５ 及び ２.１０.２ 及び ３.１８; １.５ 及び ２.１１.５ 及び ３.８; １.５ 及び ２.１１.５ 及び ３.９; １.５ 及び ２.１１.５ 及び ３.１０; １.５ 及び ２.１１.５ 及び ３.１１; １.５ 及び ２.１１.５ 及び ３.１５; １.５ 及び ２.１１.５ 及び ３.１７; １.５ 及び ２.１１.５ 及び ３.１８; １.５ 及び ２.１１.６ 及び ３.８; １.５ 及び ２.１１.６ 及び ３.９; １.５ 及び ２.１１.６ 及び ３.１０; １.５ 及び ２.１１.６ 及び ３.１１; １.５ 及び ２.１１.６ 及び ３.１５; １.５ 及び ２.１１.６ 及び ３.１７ 又は １.５; ２.１１.６ 及び ３.１８; １.６ 及び ２.１ 及び ３.８; １.６ 及び ２.１ 及び ３.９; １.６ 及び ２.１ 及び ３.１０; １.６ 及び ２.１ 及び ３.１１; １.６ 及び ２.１ 及び ３.１５; １.６ 及び ２.１ 及び ３.１７; １.６ 及び ２.１ 及び ３.１８; １.６ 及び ２.５ 及び ３.８; １.６ 及び ２.５ 及び ３.９; １.６ 及び ２.５ 及び ３.１０; １.６ 及び ２.５ 及び ３.１１; １.６ 及び ２.５ 及び ３.１５; １.６ 及び ２.５ 及び ３.１７; １.６ 及び ２.５ 及び ３.１８; １.６ 及び ２.７ 及び ３.８; １.６ 及び ２.７ 及び ３.９; １.６ 及び ２.７ 及び ３.１０; １.６ 及び ２.７ 及び ３.１１; １.６ 及び ２.７ 及び ３.１５; １.６ 及び ２.７ 及び ３.１７; １.６ 及び ２.７ 及び ３.１８; １.６ 及び ２.９.１ 及び ３.８; １.６ 及び ２.９.１ 及び ３.９; １.６ 及び ２.９.１ 及び ３.１０; １.６ 及び ２.９.１ 及び ３.１１; １.６ 及び ２.９.１ 及び ３.１５; １.６ 及び ２.９.１ 及び ３.１７; １.６ 及び ２.９.１ 及び ３.１８; １.６ 及び ２.９.２ 及び ３.８; １.６ 及び ２.９.２ 及び ３.９; １.６ 及び ２.９.２ 及び ３.１０; １.６ 及び ２.９.２ 及び ３.１１; １.６ 及び ２.９.２ 及び ３.１５; １.６ 及び ２.９.２ 及び ３.１７; １.６ 及び ２.９.２ 及び ３.１８; １.６ 及び ２.１０.１ 及び ３.８; １.６ 及び ２.１０.１ 及び ３.９; １.６ 及び ２.１０.１ 及び ３.１０; １.６ 及び ２.１０.１ 及び ３.１１; １.６ 及び ２.１０.１ 及び ３.１５; １.６ 及び ２.１０.１ 及び ３.１７; １.６ 及び ２.１０.１ 及び ３.１８; １.６ 及び ２.１０.２ 及び ３.８; １.６ 及び ２.１０.２ 及び ３.９; １.６ 及び ２.１０.２ 及び ３.１０; １.６ 及び ２.１０.２ 及び ３.１１; １.６ 及び ２.１０.２ 及び ３.１５; １.６ 及び ２.１０.２ 及び ３.１７; １.６ 及び ２.１０.２ 及び ３.１８; １.６ 及び ２.１１.５ 及び ３.８; １.６ 及び ２.１１.５ 及び ３.９; １.６ 及び ２.１１.５ 及び ３.１０; １.６ 及び ２.１１.５ 及び ３.１１; １.６ 及び ２.１１.５ 及び ３.１５; １.６ 及び ２.１１.５ 及び ３.１７; １.６ 及び ２.１１.５ 及び ３.１８; １.６ 及び ２.１１.６ 及び ３.８; １.６ 及び ２.１１.６ 及び ３.９; １.６ 及び ２.１１.６ 及び ３.１０; １.６ 及び ２.１１.６ 及び ３.１１; １.６ 及び ２.１１.６ 及び ３.１５; １.６ 及び ２.１１.６ 及び ３.１７ 又は １.６; ２.１１.６ 及び ３.１８ ; １.７ 及び ２.１ 及び ３.８; １.７ 及び ２.１ 及び ３.９; １.７ 及び ２.１ 及び ３.１０; １.７ 及び ２.１ 及び ３.１１; １.７ 及び ２.１ 及び ３.１５; １.７ 及び ２.１ 及び ３.１７; １
.７ 及び ２.１ 及び ３.１８; １.７ 及び ２.５ 及び ３.８; １.７ 及び ２.５ 及び ３.９; １.７ 及び ２.５ 及び ３.１０; １.７ 及び ２.５ 及び ３.１１; １.７ 及び ２.５ 及び ３.１５; １.７ 及び ２.５ 及び ３.１７; １.７ 及び ２.５ 及び ３.１８; １.７ 及び ２.７ 及び ３.８; １.７ 及び ２.７ 及び ３.９; １.７ 及び ２.７ 及び ３.１０; １.７ 及び ２.７ 及び ３.１１; １.７ 及び ２.７ 及び ３.１５; １.７ 及び ２.７ 及び ３.１７; １.７ 及び ２.７ 及び ３.１８; １.７ 及び ２.９.１ 及び ３.８; １.７ 及び ２.９.１ 及び ３.９; １.７ 及び ２.９.１ 及び ３.１０; １.７ 及び ２.９.１ 及び ３.１１; １.７ 及び ２.９.１ 及び ３.１５; １.７ 及び ２.９.１ 及び ３.１７; １.７ 及び ２.９.１ 及び ３.１８; １.７ 及び ２.９.２ 及び ３.８; １.７ 及び ２.９.２ 及び ３.９; １.７ 及び ２.９.２ 及び ３.１０; １.７ 及び ２.９.２ 及び ３.１１; １.７ 及び ２.９.２ 及び ３.１５; １.７ 及び ２.９.２ 及び ３.１７; １.７ 及び ２.９.２ 及び ３.１８; １.７ 及び ２.１０.１ 及び ３.８; １.７ 及び ２.１０.１ 及び ３.９; １.７ 及び ２.１０.１ 及び ３.１０; １.７ 及び ２.１０.１ 及び ３.１１; １.７ 及び ２.１０.１ 及び ３.１５; １.７ 及び ２.１０.１ 及び ３.１７; １.７ 及び ２.１０.１ 及び ３.１８; １.７ 及び ２.１０.２ 及び ３.８; １.７ 及び ２.１０.２ 及び ３.９; １.７ 及び ２.１０.２ 及び ３.１０; １.７ 及び ２.１０.２ 及び ３.１１; １.７ 及び ２.１０.２ 及び ３.１５; １.７ 及び ２.１０.２ 及び ３.１７; １.７ 及び ２.１０.２ 及び ３.１８; １.７ 及び ２.１１.５ 及び ３.８; １.７ 及び ２.１１.５ 及び ３.９; １.７ 及び ２.１１.５ 及び ３.１０; １.７ 及び ２.１１.５ 及び ３.１１; １.７ 及び ２.１１.５ 及び ３.１５; １.７ 及び ２.１１.５ 及び ３.１７; １.７ 及び ２.１１.５ 及び ３.１８; １.７ 及び ２.１１.６ 及び ３.８; １.７ 及び ２.１１.６ 及び ３.９; １.７ 及び ２.１１.６ 及び ３.１０; １.７ 及び ２.１１.６ 及び ３.１１; １.７ 及び ２.１１.６ 及び ３.１５; １.７ 及び ２.１１.６ 及び ３.１７ 又は １.７; ２.１１.６ 及び ３.１８; １.８ 及び ２.１ 及び ３.８; １.８ 及び ２.１ 及び ３.９; １.８ 及び ２.１ 及び ３.１０; １.８ 及び ２.１ 及び ３.１１; １.８ 及び ２.１ 及び ３.１５; １.８ 及び ２.１ 及び ３.１７; １.８ 及び ２.１ 及び ３.１８; １.８ 及び ２.５ 及び ３.８; １.８ 及び ２.５ 及び ３.９; １.８ 及び ２.５ 及び ３.１０; １.８ 及び ２.５ 及び ３.１１; １.８ 及び ２.５ 及び ３.１５; １.８ 及び ２.５ 及び ３.１７; １.８ 及び ２.５ 及び ３.１８; １.８ 及び ２.７ 及び ３.８; １.８ 及び ２.７ 及び ３.９; １.８ 及び ２.７ 及び ３.１０; １.８ 及び ２.７ 及び ３.１１; １.８ 及び ２.７ 及び ３.１５; １.８ 及び ２.７ 及び ３.１７; １.８ 及び ２.７ 及び ３.１８; １.８ 及び ２.９.１ 及び ３.８; １.８ 及び ２.９.１ 及び ３.９; １.８ 及び ２.９.１ 及び ３.１０; １.８ 及び ２.９.１ 及び ３.１１; １.８ 及び ２.９.１ 及び ３.１５; １.８ 及び ２.９.１ 及び ３.１７; １.８ 及び ２.９.１ 及び ３.１８; １.８ 及び ２.９.２ 及び ３.８; １.８ 及び ２.９.２ 及び ３.９; １.８ 及び ２.９.２ 及び ３.１０; １.８ 及び ２.９.２ 及び ３.１１; １.８ 及び ２.９.２ 及び ３.１５; １.８ 及び ２.９.２ 及び ３.１７; １.８ 及び ２.９.２ 及び ３.１８; １.８ 及び ２.１０.１ 及び ３.８; １.８ 及び ２.１０.１ 及び ３.９; １.８ 及び ２.１０.１ 及び ３.１０; １.８ 及び ２.１０.１ 及び ３.１１; １.８ 及び ２.１０.１ 及び ３.１５; １.８ 及び ２.１０.１ 及び ３.１７; １.８ 及び ２.１０.１ 及び ３.１８; １.８ 及び ２.１０.２ 及び ３.８; １.８ 及び ２.１０.２ 及び ３.９; １.８ 及び ２.１０.２ 及び ３.１０; １.８ 及び ２.１０.２ 及び ３.１１; １.８ 及び ２.１０.２ 及び ３.１５; １.８ 及び ２.１０.２ 及び ３.１７; １.８ 及び ２.１０.２ 及び ３.１８; １.８ 及び ２.１１.５ 及び ３.８; １.８ 及び ２.１１.５ 及び ３.９; １.８ 及び ２.１１.５ 及び ３.１０; １.８ 及び ２.１１.５ 及び ３.１１; １.８ 及び ２.１１.５ 及び ３.１５; １.８ 及び ２.１１.５ 及び ３.１７; １.８ 及び ２.１１.５ 及び ３.１８; １.８ 及び ２.１１.６ 及び ３.８; １.８ 及び ２.１１.６ 及び ３.９; １.８ 及び ２.１１.６ 及び ３.１０; １.８ 及び ２.１１.６ 及び ３.１１; １.８ 及び ２.１１.６ 及び ３.１５; １.８ 及び ２.１１.６ 及び ３.１７ 又は １.８; ２.１１.６ 及び ３.１８; １.９ 及び ２.１ 及び ３.８; １.９ 及び ２.１ 及び ３.９; １.９ 及び ２.１ 及び ３.１０; １.９ 及び ２.１ 及び ３.１１; １.９ 及び ２.１ 及び ３.１５; １.９ 及び ２.１ 及び ３.１７; １.９ 及び ２.１ 及び ３.１８; １.９ 及び ２.５ 及び ３.８; １.９ 及び ２.５ 及び ３.９; １.９ 及び ２.５ 及び ３.１０; １.９ 及び ２.５ 及び ３.１１; １.９ 及び ２.５ 及び ３.１５; １.９ 及び ２.５ 及び ３.１７; １.９ 及び ２.５ 及び ３.１８; １.９ 及び ２.７ 及び ３.８; １.９ 及び ２.７ 及び ３.９; １.９ 及び ２.７ 及び ３.１０; １.９ 及び ２.７ 及び ３.１１; １.９ 及び ２.７ 及び ３.１５; １.９ 及び ２.７ 及び ３.１７; １.９ 及び ２.７ 及び ３.１８; １.９ 及び ２.９.１ 及び ３.８; １.９ 及び ２.９.１ 及び ３.９; １.９ 及び ２.９.１ 及び ３.１０; １.９ 及び ２.９.１ 及び ３.１１; １.９ 及び ２.９.１ 及び ３.１５; １.９ 及び ２.９.１ 及び ３.１７; １.９ 及び ２.９.１ 及び ３.１８; １.９ 及び ２.９.２ 及び ３.８; １.９ 及び ２.９.２ 及び ３.９; １.９ 及び ２.９.２ 及び ３.１０; １.９ 及び ２.９.２ 及び ３.１１; １.９ 及び ２.９.２ 及び ３.１５; １.９ 及び ２.９.２ 及び ３.１７; １.９ 及び ２.９.２ 及び ３.１８; １.９ 及び ２.１０.１ 及び ３.８; １.９ 及び ２.１０.１ 及び ３.９; １.９ 及び ２.１０.１ 及び ３.１０; １.９ 及び ２.１０.１ 及び ３.１１; １.９ 及び ２.１０.１ 及び ３.１５; １.９ 及び ２.１０.１ 及び ３.１７; １.９ 及び ２.１０.１ 及び ３.１８; １.９ 及び ２.１０.２ 及び ３.８; １.９ 及び ２.１０.２ 及び ３.９; １.９ 及び ２.１０.２ 及び ３.１０; １.９ 及び ２.１０.２ 及び ３.１１; １.９ 及び ２.１０.２ 及び ３.１５; １.９ 及び ２.１０.２ 及び ３.１７; １.９ 及び ２.１０.２ 及び ３.１８; １.９ 及び ２.１１.５ 及び ３.８; １.９ 及び ２.１１.５ 及び ３.９; １.９ 及び ２.１１.５ 及び ３.１０; １.９ 及び ２.１１.５ 及び ３.１１; １.９ 及び ２.１１.５ 及び ３.１５; １.９ 及び ２.１１.５ 及び ３.１７; １.９ 及び ２.１１.５ 及び ３.１８; １.９ 及び ２.１１.６ 及び ３.８; １.９ 及び ２.１１.６ 及び ３.９; １.９ 及び ２.１１.６ 及び ３.１０; １.９ 及び ２.１１.６ 及び ３.１１; １.９ 及び ２.１１.６ 及び ３.１５; １.��� 及び ２.１１.６ 及び ３.１７ 又は１.９; 又は２.１１.６ 及び ３.１８それぞれの場合において、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステオレオマーの形態であり、及び任意にそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和及び/又は水和物の形態である。
【００５４】
本発明の範囲内で開示された医薬組成物で式１の化合物をそのR-鏡像異性体の形態で含むものが本発明において特に傑出して重要である。
【００５５】
別に述べない限り、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐-アルキル基である。以下は例として挙げる:メチル、エチル、プロピル又はブチル。いくつかの場合において略語Me、Et、Prop又はBuはメチル、エチル、プロピル又はブチル基を表すために使用される。別に述べない限り、-プロピル及び-ブチルの定義は、問題となる基の全ての可能性のある異性体の形態を含む。したがって、例えば-プロピルはn-プロピ及びiso-プロピルを含み、-ブチルはiso-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
【００５６】
別に述べない限り、シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を有する脂環式基である。それらはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。シクロプロピルは本発明の範囲内において特に重要である。
【００５７】
別に述べない限り、アルキレン基は１〜４個の炭素原子を有する分岐又は及び直鎖の-アルキル架橋である。例としてはメチレン、エチレン、-プロピレン又は-ブチレンが挙げられる。
【００５８】
別に述べない限り、アルキルオキシ基と言う用語(又はアルコキシ基又は-O- C1-C4-アルキル)は、酸素原子を介して結合している１〜４個の炭素原子を有する分岐及び直鎖-アルキル基を言う。-アルキルオキシ基には例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、-プロピルオキシ又は-ブチルオキシが含まれる。いくつかの場合において、使用される略語MeO、EtO、PropO又はBuOはメチルオキシ、エチルオキシ、-プロピルオキシ又は-ブチルオキシ基を意味する。別に述べない限り、-プロピルオキシ及び-ブチルオキシの定義には、問題となる基の全ての可能性のある異性体の形態が含まれる。従って、例えば-プロピルオキシには n-プロピルオキシ及びiso-プロピルオキシ、-ブチルオキシにはiso-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ及びtert-ブチルオキシ等が含まれる。いくつかの場合において、アルコキシと言う用語は本発明の範囲内においてアルキルオキシの代わりに使用される。メチルオキシ、エチルオキシ、-プロピルオキシ又は-ブチルオキシ基はしたがってメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシの名で呼ばれる。
【００５９】
ハロゲンは本発明の範囲内においてフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を言う。別に述べない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。CO基はカルボニル基を言う。
【００６０】
フェニレンという用語はフェニル架橋基「-C6H4-」を言う。
【００６１】
本発明の範囲内において、成分１、２及び３の医薬的組み合わせとは活性物質を単一の調製物又は製剤で併せて投与すること又は別々の製剤で別々に投与することを意味する。もし活性物質１、２及び３が別々の製剤で投与される場合はこの別々の投与は同時に又は異なる時間に、すなわち連続的に行われる。もし活性物質１、２及び３が別々の製剤で投与される場合はこれらの別々の製剤は３つのうち２つの活性物質の組み合わせを含んでも良い。
【００６２】
本発明の一態様において、上述の治療有効量の１、２及び３に加えて、医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。本発明の一態様において、治療有効量の１、２及び３に加えて医薬的に許容可能な担体を含まない上述の医薬組成物に関する。
【００６３】
本発明はまた、炎症性及び閉塞性呼吸器愁訴の治療の為の、産科学における早産の阻害の為の(子宮収縮抑制)、房室ブロックにおける心臓の洞性調律の回復の為の、除脈性心調律異常を矯正する為の(抗不整脈薬)、循環ショック(血管拡張及び心容積の増加)の治療の為の、同様に皮膚刺激及び炎症の治療の為の、１以上の、好ましくは１つの活性物質２ 及び１以上の、好ましくは１つの活性物質３も含む、医薬組成物の調製の為の治療有効量の活性物質１の使用に関する。
【００６４】
好ましい態様において 本発明は、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、ARDS (成人呼吸促迫症候群) 及び全ての形態の肺浮腫からなる群から選択される呼吸器愁訴の治療の為の１以上の、好ましくは１つの活性物質２及び１以上の、好ましくは１つの活性物質３も含む医薬組成物の調製の為の治療有効量の活性物質１の使用に関する。
【００６５】
本発明はまた、炎症性及び閉塞性呼吸器愁訴の治療の為の、産科学における早産の阻害の為の(子宮収縮抑制)、房室ブロックにおける心臓の洞性調律の回復の為の、除脈性心調律異常を矯正する為の(抗不整脈薬)、循環ショック(血管拡張及び心容積の増加)の治療の為の、同様に皮膚刺激及び炎症の治療の為の、１以上の、好ましくは１つの活性物質１及び１以上の、好ましくは１つの活性物質３も含む、医薬組成物の調製の為の治療有効量の活性物質２の使用に関する。
【００６６】
好ましい態様において、本発明は、１以上の、好ましくは１つの活性物質１及び１以上の、好ましくは１つの活性物質３も含む、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、 気管支拡張症、ARDS(成人呼吸促迫症候群)及び全ての形態の肺浮腫からなる群から選択される呼吸器愁訴の治療の為の医薬組成物の調製の為の治療有効量の活性物質２の使用に関する。
【００６７】
本発明はまた、炎症性及び閉塞性呼吸器愁訴の治療の為の、産科学における早産の阻害の為の(子宮収縮抑制)、房室ブロックにおける心臓の洞性調律の回復の為の、除脈性心調律異常を矯正する為の(抗不整脈薬)、循環ショック(血管拡張 及び心容積の増加)の治療の為の、同様に皮膚刺激及び炎症の治療の為の、１以上の、好ましくは１つの活性物質１及び１以上の、好ましくは１つの活性物質２も含む医薬組成物の調製の為の治療有効量の活性物質３の使用に関する。
【００６８】
好ましい態様において本発明は様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、ARDS(成人呼吸促迫症候群)及び全ての形態の肺浮腫からなる群から選択される呼吸器愁訴の治療の為の１以上の、好ましくは１つの、活性物質１及び１以上の、好ましくは１つの活性物質２も含む医薬組成物の調製の為の治療有効量の活性物質３の使用に関する。
【００６９】
好ましくは本発明の医薬組成物は上記に特定するように気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及びCOPD(慢性閉塞性肺疾患)の中から選択される閉塞性肺疾患の治療の為の医薬組成物の調製の為に使用されるが、本発明において特に好ましくは気管支喘息及びCOPDの治療の為の医薬組成物の調製の為に使用される。
【００７０】
本発明の医薬組成物をCOPD(慢性閉塞性肺疾患)又はα１-プロテナーゼ阻害剤欠損を原因とする肺気腫の治療の為の医薬組成物の調製のために使用することも好ましい。
【００７１】
本発明の医薬組成物を、アレルギー性肺胞炎、石綿沈着症又は珪肺症のような作業関連有害物質により引き起こされる拘束性肺疾患及び例えばリンパ管腫、気管支肺胞癌及びリンパ腫のような肺癌により引き起こされる拘束から選択される拘束性肺疾患の治療の為の医薬組成物の調製のために使用することも好ましい。
【００７２】
本発明の医薬組成物を感染、例えばウィルス、細菌、菌類、原虫、蠕虫 又は他の病原体による感染によって引き起こされる肺炎、様々な要因、例えば吸引及び左心不全、放射線照射誘導性 間質性肺炎又は線維症により引き起こされる間質性肺炎、例えばエリトマトーデス、全身性強皮病又はサルコイドーシスのようなコラゲノーシス、例えばベック病（Boeck's disease）のような肉芽腫症、特発性間質性肺炎又は特発性肺線維症(IPFの中から選択される)間質性肺疾患の治療の為の医薬組成物の調製のために使用することも好ましい。
【００７３】
本発明の医薬組成物を嚢胞性繊維症又は嚢腫性膵臓繊維症の治療の為の医薬組成物の調製のために使用することも好ましい。
【００７４】
本発明の医薬組成物を、気管支炎、例えば微生物又はウィルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び中毒性気管支炎の治療の為の医薬組成物の調製のために使用することも好ましい。
【００７５】
本発明の医薬組成物を気管支拡張症の治療の為の医薬組成物の調製のために使用することも好ましい。
【００７６】
本発明の医薬組成物をARDS(成人呼吸促迫症候群)の治療の為の医薬組成物の調製のために使用することも好ましい。
【００７７】
本発明の医薬組成物を肺浮腫、例えば有害物質及び外来性物質の吸引又は吸入後の中毒性肺浮腫の治療の為の医薬組成物の調製のために使用することも好ましい。 
【００７８】
上記詳解した化合物を喘息又はCOPDの治療の為の医薬組成物の調製の為に使用することが特に好ましい。炎症性及び閉塞性呼吸器愁訴の１日１回治療、特に喘息又はCOPDの１日１回治療のための医薬組成物を調製するための上述の本発明の医薬組成物の使用もまた特に重要である。
【００７９】
本発明は治療有効量の式１の活性物質の、治療有効量の活性物質２及び３と組み合わせた、上述の疾患のうちの一つの治療の為の医薬組成物の調製の為の使用にも関する。
【００８０】
本発明は、治療有効量の式１の活性物質を治療有効量の活性物質２及び３と組み合わせて投与することを特徴とする、上述の疾患のうち１つの疾患の治療方法にも関する。
【００８１】
本発明の医薬組成物の範囲において、例えば、０.１〜１０００μgの式１の化合物が１回の投与で投与されても良い。好ましくは１〜５００μg、特に好ましくは ３〜１００ μg の式１の化合物が１回の投与で投与されるが、本発明において５〜７５μg、好ましくは７〜５０ μgの範囲の投与量が好ましい。特に好ましくは、本発明の医薬組成物は、９〜４０ μg、特に好ましくは １１〜３０μg、さらに好ましくは１２〜２５μgが式１の化合物が１回の投与で投与されるような量で投与される。例えば、本発明はこれらに限定されないが、５μg、７.５μg、１０μg、１２.５μg、１５μg、１７.５μg、２０μg、２２.５μg、２５μg、２７.５μg、３０μg、３２.５μg、３５μg、３７.５μg、４０μg、４２.５μg、４５μg、４７.５μg、５０μg、５２.５μg、５５μg、５７.５μg、６０μg、６２.５μg、６５μg、６７.５μg、７０μg、７２.５μg又は７５μgの式１の化合物が１回の投与で投与されても良い。
【００８２】
上述の投与量は遊離塩基の形態の式１の化合物に関する。もし式１の化合物がそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩の形態で投与される場合には、当業者は酸付加塩の対応する投与量の範囲を、上記特定された投与量の範囲から使用する酸の分子量を考慮して容易に計算することができる。特に好ましくは、式１の化合物は上述の投与量の範囲で、鏡像異性体的に純粋な化合物の形態で、特に好ましくはそれらのR-鏡像異性体の形態で投与される。
【００８３】
本発明はこれらに制限されないが、チオトロピウム２.１'の場合は、抗コリン薬(２.１')の量は各単回投与量が０.１〜８０μg、好ましくは ０.５〜６０μg、特に好ましくは約１〜５０μgの２.１'を含むように投与されても良い。例えば、本発明はこれらに限定されないが、２.５μg、５μg、１０μg、１８μg、２０μg、３６μg又は４０μgの２.１が１回の投与で投与されても良い。各場合において使用される２.１の塩又はそれらの任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択に基づいて当業者によって容易に計算される。例えば 臭化チオトロピウムが本発明において好ましいチオトロピウム塩２.１として使用される場合は、本明細書において例として前記特定された単回投与あたり投与される活性物質２.１'の量は、以下の単回投与あたり投与される２.１の量に対応する: ３μg、６μg、１２μg、２１.７μg、２４.１μg、４３.３μg 及び４８.１μgの２.１。チオトロピウム ２.１'の場合は、上記特定された投与量は、好ましくは１日１回又は２回投与されるが、本発明においては１日１回の投与が特に好ましい。
【００８４】
本発明はこれらに制限されないが、カチオン２.２'の場合、抗コリン薬 (２.２')の量は各単回投与量が１〜５００μg、好ましくは５〜３００μg、特に好ましくは１５〜２００μgの２.２'を含むように投与されても良い。例えば、本発明はこれらに限定されないが、１５μg、２０μg、２５μg、３０μg、３５μg、４０μg、４５μg、５０μg、５５μg、６０μg、６５μg、７０μg、７５μg、８０μg、８５μg、９０μg、９５μg、１００μg、１０５μg、１１０μg、１１５μg、１２０μg、１２５μg、１３０μg、１３５μg、１４０μg、１４５μg、１５０μg、１５５μg、１６０μg、１６５μg、１７０μg、１７５μg、１８０μg、１８５μg、１９０μg、１９５μg又は２００μgの２.２'が１回の投与で投与されても良い。各場合において使用される２.２の塩又はそれらの任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択に基づいて当業者によって容易に計算される。オキシトロピウム２.２'の場合は、上記特定された投与量は、好ましくは１日１〜４回投与されるが、本発明においては１日２〜３回の投与が特に好ましい。
【００８５】
本発明はこれらに制限されないが、カチオン２.３'の場合は、抗コリン薬(２.３')の量は各単回投与量が１〜５００μg、好ましくは ５〜３００μg、特に好ましくは１５〜２００ μgの２.３'を含むように投与されても良い。例えば、本発明はこれらに限定されないが、１５μg、２０μg、２５μg、３０μg、３５μg、４０μg、４５μg、５０μg、５５μg、６０μg、６５μg、７０μg、７５μg、８０μg、８５μg、９０μg、９５μg、１００μg、１０５μg、１１０μg、１１５μg、１２０μg、１２５μg、１３０μg、１３５μg、１４０μg、１４５μg、１５０μg、１５５μg、１６０μg、１６５μg、１７０μg、１７５μg、１８０μg、１８５μg、１９０μg、１９５μg又は２００μgの２.３'が１回の投与で投与されても良い。各場合において使用される２.３の塩又はそれらの任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択に基づいて当業者によって容易に計算される。 フルトロピウム２.３'の場合は、上記特定された投与量は、好ましくは１日１〜４回投与されるが、本発明においては１日２〜３回の投与が特に好ましい。
【００８６】
本発明はこれらに制限されないが、カチオン２.４'の場合は、 抗コリン薬(２.４')の量は各単回投与量が１〜５００μg、好ましくは ５〜３００ μg、特に好ましくは ２０〜２００ μg の２.４'を含むように投与されても良い。例えば、本発明はこれらに限定されないが、２０μg、２５μg、３０μg、３５μg、４０μg、４５μg、５０μg、５５μg、６０μg、６５μg、７０μg、７５μg、８０μg、８５μg、９０μg、９５μg、１００μg、１０５μg、１１０μg、１１５μg、１２０μg、１２５μg、１３０μg、１３５μg、１４０μg、１４５μg、１５０μg、１５５μg、１６０μg、１６５μg、１７０μg、１７５μg、１８０μg、１８５μg、１９０μg、１９５μg 又は２００μgの２.４' が１回の投与で投与されても良い。各場合において使用される２.４の塩又はそれらの任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択に基づいて当業者によって容易に計算される。イプラトロピウム２.４'の場合は上記特定された投与量は、好ましくは１日１〜４回投与されるが、本発明においては１日２〜３回、より好ましくは１日３回の投与が特に好ましい。
【００８７】
本発明はこれらに制限されないが、カチオン２.５'の場合は抗コリン薬(２.５')の量は各単回投与量が１〜５００μg、好ましくは５〜３００μg、特に好ましくは １５〜２００ μgを含むように投与されても良い。例えば、本発明はこれらに限定されないが、１５μg、２０μg、２５μg、３０μg、３５μg、４０μg、４５μg、５０μg、５５μg、６０μg、６５μg、７０μg、７５μg、８０μg、８５μg、９０μg、９５μg、１００μg、１０５μg、１１０μg、１１５μg、１２０μg、１２５μg、１３０μg、１３５μg、１４０μg、１４５μg、１５０μg、１５５μg、１６０μg、１６５μg、１７０μg、１７５μg、１８０μg、１８５μg、１９０μg、１９５μg 又は２００μgの２.５'が１回の投与で投与されても良い。各場合において使用される２.５の塩又はそれらの任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択に基づいて当業者によって容易に計算される。グリコピロニウム２.５'の場合は、上記特定された投与量は好ましくは１日１〜４回投与されるが、本発明においては１日２〜３回の投与が特に好ましい。
【００８８】
本発明はこれらに制限されないが、カチオン２.６'の場合は 抗コリン薬(２.６') の量は各単回投与量が１０００〜６５００μg、好ましくは ２０００〜６０００μg、特に好ましくは ３０００〜５５００μg、特に好ましくは４０００〜５０００μgの２.６'を含むように投与されても良い。例えば、本発明はこれらに限定されないが、３５００μg、３７５０μg、４０００μg、４２５０μg、４５００μg、４７５０μg又は５０００μgの２.６' が１回の投与で投与されても良い。各場合において使用される２.６の塩又はそれらの任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択に基づいて当業者によって容易に計算される。トロスピウム２.６'の場合は、上記特定された投与量は、好ましくは１日１〜４回投与されるが、本発明においては１日２〜３回の投与が特に好ましい。
【００８９】
本発明はこれらに制限されないが、カチオン２.７'の場合は 抗コリン薬(２.７')の量は各単回投与量が５０〜１０００μg、好ましくは１００〜８００μg、特に好ましくは ２００〜７００μg、特に好ましくは３００〜６００μgの２.７'を含むように投与されても良い。例えば、本発明はこれらに限定されないが、３００μg、３５０μg、４００μg、４５０μg、５００μg、５５０μg又は６００μgの２.７'が１回の投与で投与されても良い。各場合において使用される２.７の塩又はそれらの任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択に基づいて当業者によって容易に計算される。カチオン２.７'の場合は上記特定された投与量は、好ましくは １日１〜３回投与するが、１日１回又は２回、より好ましくは１日１回投与することが本発明において特に好ましい。
【００９０】
本発明はこれらに制限されないが、カチオン２.９'及び２.１０'の場合は、抗コリン薬(２.９'又は２.１０')の量は各単回投与量が１〜５００μg、好ましくは５〜３００μg、特に好ましくは１５〜２００ μgの２.９'又は２.１０'を含むように投与されても良い。例えば、本発明はこれらに限定されないが、 １５μg、２０μg、２５μg、３０μg、３５μg、４０μg、４５μg、５０μg、５５μg、６０μg、６５μg、７０μg、７５μg、８０μg、８５μg、９０μg、９５μg、１００μg、１０５μg、１１０μg、１１５μg、１２０μg、１２５μg、１３０μg、１３５μg、１４０μg、１４５μg、１５０μg、１５５μg、１６０μg、１６５μg、１７０μg、１７５μg、１８０μg、１８５μg、１９０μg、１９５μg又は２００μgの２.９'又は２.１０' が１回の投与で投与されても良い。各場合において使用される２.９'又は２.１０'の塩又はそれらの任意の水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択に基づいて当業者によって容易に計算される。カチオン２.９'又は２.１０'の場合は上記特定された投与量は、好ましくは１日１〜３回投与されるが、１日１回又は２回、より好ましくは１日１回投与することが本発明において特に好ましい。
【００９１】
本発明はこれらに制限されないが、カチオン２.１１'〜２.１３'の場合は抗コリン薬(２.１１'、２.１２'又は２.１３')の量は各単回投与量が１〜５００μg、好ましくは５〜３００μg、特に好ましくは１０〜２００μgの２.１１'、２.１２'又２.１３'を含むように投与されても良い。例えば、本発明はこれらに限定されないが、１０μg、１５μg、２０μg、２５μg、３０μg、３５μg、４０μg、４５μg、５０μg、５５μg、６０μg、６５μg、７０μg、７５μg、８０μg、８５μg、９０μg、９５μg、１００μg、１０５μg、１１０μg、１１５μg、１２０μg、１２５μg、１３０μg、１３５μg、１４０μg、１４５μg、１５０μg、１５５μg、１６０μg、１６５μg、１７０μg、１７５μg、１８０μg、１８５μg、１９０μg、１９５μg 又は２００μgの２.１１'、２.１２'又は２.１３'が１回の投与で投与されても良い。対応する塩２.１１、２.１２ 又は２.１３ 又は各場合における任意の水和物又は溶媒和物の量はは当業者によってアニオンの選択に依存して容易に計算することができる。
カチオン２.１１、２.１２ 又は２.１３の場合は上記特定された投与量は、好ましくは１日１〜３回投与されるが、１日１回又は２回、より好ましくは １日１回投与することが本発明において特に好ましい。
【００９２】
ステロイド３の量は好ましくは単回投与あたり約１〜１００００ μである。好ましくは、各単回投与量が５〜５０００μg、好ましくは ５〜２５００ μg、特に好ましくは １０〜１０００ μg の３を含む。例えば、本発明はこれらに限定されないが、１０μg、１５μg、２０μg、２５μg、３０μg、３５μg、４０μg、４５μg、５０μg、５５μg、６０μg、６５μg、７０μg、７５μg、８０μg、８５μg、９０μg、９５μg、１００μg、１１５μg、１２０μg、１２５μg、１３０μg、１３５μg、１４０μg、１４５μg、１５０μg、１５５μg、１６０μg、１６５μg、１７０μg、１７５μg、１８０μg、１８５μg、１９０μg、１９５μg、２００μg、２０５μg、２１０μg、２１５μg、２２０μg、２２５μg、２３０μg、２３５μg、２４０μg、２４５μg、２５０μg、２５５μg、２６０μg、２６５μg、２７０μg、２７５μg、２８０μg、２８５μg、２９０μg、２９５μg、３００μg、３０５μg、３１０μg、３１５μg、３２０μg、３２５μg、３３０μg、３３５μg、３４０μg、３４５μg、３５０μg、３５５μg、３６０μg、３６５μg、３７０μg、３７５μg、３８０μg、３８５μg、３９０μg、３９５μg、４００μg、４０５μg、４１０μg、４１５μg、４２０μg、４２５μg、４３０μg、４３５μg、４４０μg、４４５μg、４５０μg、４５５μg、４６０μg、４６５μg、４７０μg、４７５μg、４８０μg、４８５μg、４９０μg、４９５μg、５００μg、５０５μg、５１０μg、５１５μg、５２０μg、５２５μg、５３０μg、５３５μg、５４０μg、５４５μg、５５０μg、５５５μg、５６０μg、５６５μg、５７０μg、５７５μg、５８０μg、５８５μg、５９０μg、５９５μg、６００μg、６０５μg、６１０μg、６１５μg、６２０μg、６２５μg、６３０μg、６３５μg、６４０μg、６４５μg、６５０μg、６５５μg、６６０μg、６６５μg、６７０μg、６７５μg、６８０μg、６８５μg、６９０μg、６９５μg、７００μg、７０５μg、７１０μg、７１５μg、７２０μg、７２５μg、７３０μg、７３５μg、７４０μg、７４５μg、７５０μg、７５５μg、７６０μg、７６５μg、７７０μg、７７５μg、７８０μg、７８５μg、７９０μg、７９５μg、８００μg、８０５μg、８１０μg、８１５μg、８２０μg、８２５μg、８３０μg、８３５μg、８４０μg、８４５μg、８５０μg、８５５μg、８６０μg、８６５μg、８７０μg、８７５μg、８８０μg、８８５μg、８９０μg、８９５μg、９００μg、９０５μg、９１０μg、９１５μg、９２０μg、９２５μg、９３０μg、９３５μg、９４０μg、９４５μg、９５０μg、９５５μg、９６０μg、９６５μg、９７０μg、９７５μg、９８０μg、９８５μg、９９０μg、９９５μg又は１０００μgの３が１回の投与で投与されても良い。３の塩又は誘導体を使用した場合、使用する塩/誘導体の対応量は、当業者によって本明細書で前述の値から塩/誘導体の選択に依存して容易に計算することができる。
【００９３】
活性物質成分１、２及び３は-共に又は別々に-、吸入又は経口、非経口又はいくつかの他の経路のそれぞれの場合において、実質的に従来の製剤で、例えば不活性、非毒性、医薬的に適した担体又は溶媒を用いた素錠又は被覆錠、丸薬、顆粒、エアロゾル、シロップ、乳剤、懸濁液、粉末及び溶液のような公知の方法で投与しても良い。
【００９４】
活性物質成分１、２及び３の投与に適した調製物には、錠剤、カプセル、坐剤、溶液、粉末等が含まれる。医薬的に活性な化合物又は複数の化合物の比率は全成分に対し０.０５〜９０質量％ 、好ましくは０.１〜５０質量％である。適切な錠剤は例えば、活性物質を公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性の希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギニン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び/又は カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような放出制御の為の試薬と混合することにより得ても良い。錠剤は数層から構成されても良い。
【００９５】
被覆錠は、錠剤と同様にして製造したコアを通常錠剤のコーティングに使用される物質、例えばコリドン（collidone）又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることにより調製しても良い。放出制御を達成し、又は不適合性を防止するために、またコアは複数の層からなってもよい。同様に、錠剤のコーティングは放出制御を達成する為に多数の層を含み、上記賦形剤を錠剤の為に使用しても良い。
【００９６】
本発明の活性物質又はそれらの組み合わせシロップ剤又はエリキシル剤はさらにサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味料、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物のような香料のような香味強化剤（flavour enhancer）を含んでもよい。それらはまたカルボキシメチルセルロースナトリウムのような懸濁補助剤又は増粘剤、例えば高級アルコール（fatty アルコール）とエチレンオキシドの縮合生成物のような湿潤剤又はp-ヒドロキシベンゾエートのような保存料を含んでもよい。
【００９７】
溶液は通常の方法、例えば等張化剤、p-ヒドロキシベンゾエートのような保存料又はエチレンジアミン４酢酸のアルカリ金属塩のような安定化剤を加え、任意に乳化剤及び/又は分散剤を使用し、例えば水を希釈剤として使用する場合は、有機溶媒を任意に可溶化剤又は溶解補助剤として使用しても良く、注射バイアル又はアンプル又は輸液瓶に入れることにより調製した。
【００９８】
１以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは例えば活性物質を乳糖又はソルビトールのような不活性担体と混合し、ゼラチンカプセルの中に充填することにより調製しても良い。
適切な坐薬は中性脂肪、ポリエチレングリコール又はそれらの誘導体のようなこの目的のために提供された担体と混合することにより製造されても良い。
使用される賦形剤には、例えば、水、パラフィン(例えば石油留分)のような医薬的に許容可能な有機溶媒、植物油(例えばピーナッツ又はゴマ油)、単-又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば甘蔗糖、乳糖及びグルコース)のような担体、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液（spentsulphiteliquors）、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸とラウリル硫酸ナトリウム)が含まれる。
【００９９】
経口投与のための錠剤はもちろん上記担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸水素カルシウムのような添加剤をデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等のような様々な添加剤と共に含んでいても良い。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクのような潤滑剤を同時に錠剤化工程で使用しても良い。水性の懸濁液の場合は、活性物質は上記賦形剤に加えて様々な香味料又は着色料と組み合わせても良い。
【０１００】
好ましくは、成分１、２及び３が別々に投与された場合であっても、少なくとも成分１は吸入により投与される。成分１が吸入により投与される場合は、活性物質が別々に摂取される場合は、成分２及び３は、特に成分３もまた例えば不活性で、無毒な医薬的に適切な単体又は溶媒を用いた素錠又は被覆錠、丸薬、顆粒、エアロゾル、シロップ、乳剤、懸濁液、粉末及び溶液のような技術分野における従来の製剤を用いて経口又は非経口的に投与されても良い。
【０１０１】
好ましくは、しかしながら、本発明の医薬組成物は吸入による投与に適切な、活性物質１、２及び３を含む単一の調製物又は各活性物質１、２及び３のうち１つのみ又は２つを含む別々の調製物によって吸入により投与される。
【０１０２】
吸入可能な調製物には、吸入用粉末、噴霧剤含有定量噴霧式エアロゾル又は噴霧剤を含まない吸入用溶液が含まれる。活性物質１、２及び３の組み合わせを含む本発明の吸入用粉末は、活性物質そのもの又は活性物質と生理学的に許容可能な賦形剤の混合物から成っても良い。本発明の範囲内において、噴霧剤を含まない吸入用溶液と言う用語には、すぐに使用できる濃縮又は滅菌吸入用溶液が含まれる。本発明の調製物は活性物質１、２及び３の組み合わせを共に１つの製剤で又は２つの別々の製剤で含んでも良い。本発明の範囲内において使用されるこれらの製剤は本明細書の次の項でさらに詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】本発明の、カプセル中の組み合わせ医薬に使用するのに特に好ましいインヘラーを図１に示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０４】
A) 本発明の組み合わせを含む吸入用粉末:
本発明の吸入用粉末は１、２及び３ をそれら自体又は適切な生理学的に許容可能な賦形剤との混合物で含んでも良い。もし活性物質１、２及び３が生理学的に許容可能な賦形剤との混合物として存在するならば、以下の生理学的に許容可能な賦形剤をこれらの本発明の吸入用粉末を調製するために使用しても良い:単糖(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、ショ糖、マルトース、トレハロース)、オリゴ及び多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれら賦形剤の互いの混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース、トレハロース又はグルコースが、特に、しかし限定的ではないがその水和物の形態での使用が好ましい。
本発明の吸入用粉末の範囲内において、賦形剤は２５０μm、好ましくは１０〜１５０μm、最も好ましくは１５〜８０μmまでの最大平均粒子サイズを有する。１〜９μmの平均粒子サイズを有する微細賦形剤画分を上記賦形剤に添加することが適切である場合もある。これらの微細賦形剤はまた本明細書で前記列挙された可能性のある賦形剤からなる群から選択される。最終的に、本発明の吸入用粉末を調製するために、好ましくは０.５〜１０μm、より好ましくは１〜６μmの平均粒子サイズを有する微粉末化活性物質１、２及び３、を賦形剤混合物に添加する。本発明の吸入用粉末を粉砕及び微粒子化し最終的に成分を共に混合することにより生産する工程は先行技術において公知である。本発明の吸入用粉末は１、２及び３を含む１つの粉末混合物又は活性成分１、２及び３のうち１又は２つを含む別々の吸入用粉末の形態いずれにおいて調製及び投与しても良い。
【０１０５】
本発明の吸入用粉末は先行技術により公知なインヘラーを用いて投与しても良い。１、２及び３に加えて生理学的に許容可能な賦形剤を含む本発明の吸入用粉末を例えば、US ４５７０６３０Aに記載されるように計量チャンバーを用いた供給により単回投与量を運ぶインヘラーを用いて又はDE ３６ ２５ ６８５ Aに記載された他の手段を用いて投与しても良い。１、２及び３を、任意に生理学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて含む本発明の吸入用粉末は例えばTurbuhaler（登録商標）の名称で知られているインヘラー又は例えばEP ２３７５０７ Aに開示されているインヘラーを用いて投与しても良い。好ましくは、１、２及び３に加えて生理学的に許容可能な賦形剤を含む本発明の吸入用粉末をカプセルに詰め (いわゆるインハレットを製造するために)、WO９４/２８９５８に記載されているようにインヘラーで使用する。
【０１０６】
本発明の、カプセル中の組み合わせ医薬に使用するのに特に好ましいインヘラーを図１に示す。
カプセルから粉末状医薬組成物を吸入するためのこのインヘラー(ハンドインヘラー（登録商標）)は、２つの窓２を含むハウジング１、空気導入口があり、スクリーンハウジング４を介して固定された、スクリーン５を備えたデッキ３、２つの鋭いピン７及びバネ８に対して移動可能な計測器を備えた押しボタン９を有する、デッキ３に接続された吸入チャンバー６及びハウジング１に接続したマウスピース１２、デッキ３及びカバー１１がスピンドル１０を介してフリップ開閉可能となっており及び流動抵抗を調節するための通気孔１３を特徴とする。
もし本発明の吸入用粉末がカプセルに封入される場合は、好ましい上記投与方法において、カプセルは各１〜３０mgを含む。本発明においてそれらは、１、２及び３について前記特定された単回投与量あたりの投与量を共に又は別々に含む。
【０１０７】
B) 本発明の組み合わせを含む噴霧剤ガス-駆動式吸入エアロゾル:
本発明の噴霧剤ガスを含む吸入エアロゾルは噴霧剤ガスに溶解された又は分散形態の物質１、２及び３を含んでもよい。１、２及び３は１、２及び３がすべて溶解しているかすべて分散しているかまたは１又は２つの成分のみが溶解し、他の成分が分散している分離した製剤又は単一の調製物中に存在していても良い。本発明の吸入エアロゾルを調製する為に使用される噴霧剤ガスは先行技術から公知である。適切な噴霧剤ガスは、n -プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及びフッ素化 誘導体のようなハロ炭化水素の中から選択される。 上述の噴霧剤ガスはそれら単独で又はそれらの混合物で使用されても良い。特に好ましくは噴霧剤ガスはTG１１、TG１２、TG１３４a (１,１,１,２ テトラフルオロエタン)、TG２２７(１,１,１,２,３,３,３-ヘプタフルオロプロパン) 及びそれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体であり、噴霧剤ガスTG１３４a、TG２２７及びそれらの混合物が好ましい。
【０１０８】
本発明の噴霧剤-駆動式吸入エアロゾルには共溶剤(Co-Solvent). 安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びpH調整剤のような他の成分を含む。全てのこれら成分は技術分野において公知である。
【０１０９】
本発明の噴霧剤ガスを含む吸入エアロゾルは５質量％までの活性物質１、２及び/又は３を含んでも良い。本発明のエアロゾルは、例えば、０.００２〜５質量％、０.０１〜３質量％、０.０１５〜２質量％、０.１〜２質量％、０.５〜２質量％又は０.５〜１質量％の活性物質１、２及び/又は３を含む。
【０１１０】
もし活性物質１、２及び/又は３が分散形態で存在するなら活性物質の粒子は好ましくは１０μmまでの、好ましくは０.１〜６μm、より好ましくは１〜５μmの平均粒子サイズを有する。
【０１１１】
上述の本発明の噴霧剤-駆動式吸入エアロゾルは技術分野において公知のインヘラー(MDIs=定量噴霧式インヘラー)を用いて投与しても良い。従って、他の態様において、本発明はこれらのエアロゾルの投与に適切な１以上のインヘラーと組み合わせた噴霧剤-駆動式エアロゾルの形態の医薬組成物に関する。さらに、本発明は上記本発明の噴霧剤ガス-含有エアロゾルを含むことを特徴とするインヘラーに関する。
【０１１２】
本発明はまた、適切な弁に適合し、適切なインヘラー内で使用することができ、上述の本発明の噴霧剤ガス-含有吸入エアロゾルの１つを含むカートリッジに関する。適切なカートリッジ及びこれらのカートリッジを本発明の噴霧剤ガスを含む吸入用エアロゾルで充填する方法は先行技術から公知である。
【０１１３】
C) 本発明の組み合わせを含む、噴霧剤を含まない吸入用溶液又は懸濁液:
本発明の噴霧剤を含まない吸入用溶液は例えば水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶媒を含み、エタノール性溶媒と水性溶媒の混合物も可能である。水性/エタノール性溶媒混合物においてエタノールの水に対する相対比は制限されないが、上限はエタノールが７０体積％まで、より好ましくは６０体積％までである。残りの体積は水を加える。別々に又は一緒に１及び２を含む溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpH２〜７、好ましくは２〜５に調整する。pHは無機又は有機酸から選択される酸を用いて調整されても良い。特に適切な有機酸の例としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。適切な有機酸の例としてはアスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質のうちの１つとすでに酸付加塩を形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、特にそれらの酸性化特性に加えて例えば調味料、抗酸化剤又は錯化剤を有する例えばクエン酸又はアスコルビン酸のような他の特性を有する酸の場合には上記酸の混合物を使用しても良い。本発明において、塩酸をpHを調製するために使用することが特に好ましい。
【０１１４】
本発明において、エデト酸(EDTA)又はそれらの公知の塩のうちの一つであるエデト酸ナトリウム、を安定化剤又は錯化剤として添加することは本製剤において必須ではない。他の実施態様においてこの化合物又はこれらの化合物が含まれてもよい。好ましい実施態様においてエデト酸ナトリウムに基づく量は１００mg/１００ml未満、好ましくは５０mg/１００ml未満、より好ましくは２０mg/１００ml未満である。一般的には、吸入用溶液に含まれるエデト酸ナトリウムの量は０〜１０mg/１００mlが好ましい。
共溶媒及び/又は他の賦形剤を本発明の噴霧剤を含まない吸入用溶液に加えても良い。好ましい共溶媒は-ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもの、例えばアルコール-特にイソプロピルアルコール、グリコール-特に-プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。本明細書における賦形剤及び添加物の用語は活性物質ではないが活性物質又は物質と薬理学的に適切な溶媒中で活性物質製剤の質的な特性を改善するために処方することができる、任意の薬理学的に許容可能な物質を言う。好ましくはこれらの物質は薬理学的効果を有しないか又は所望の治療に関し又は少なくともはっきりとした有害な薬理学的効果を有しない。賦形剤及び添加物には例えば大豆レシチン、オレイン酸ポリソルベートのようなソルビタンエステルのような界面活性剤、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、医薬製剤の貯蔵期間を保証し延長する抗酸化剤及び/又は保存、調味料、ビタミン及び/又は当業者で公知の他の添加物。添加剤はまた等張化剤としての塩化ナトリウムのような薬理学的に許容可能な塩を含む。
【０１１５】
好ましい賦形剤には、pHを調製するために使用されていないアスコルビン酸のような抗酸化剤例えば人体に存在するビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び同様のビタミン及びプロビタミンが含まれる。
【０１１６】
病原体の混入から製剤を保護するため防腐剤を使用しても良い。適切な防腐剤は技術分野において公知であるものであり、特に先行技術において公知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩である。上記防腐剤は好ましくは５０mg/１００ml、より好ましくは５〜２０mg/１００mlまでの濃度で存在する。
【０１１７】
好ましい製剤は溶媒である水及び活性物質１、２及び３の組み合わせに加え塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含む。他の好ましい実施態様においてエデト酸ナトリウムは存在しない。
【０１１８】
本発明の噴霧剤を含まない吸入用溶液は特に少量の液体製剤を治療量で数秒以内に治療用の吸入に適切なエアロゾルを生成するように噴霧することができる類のインヘラーを用いて投与される。本発明の範囲内において、好ましいインヘラーは１００μL未満、好ましくは５０μL未満、より好ましくは１０〜３０μLの活性物質溶液をエアロゾルの吸入可能な部分が治療有効量に相当するように、好ましくは１噴霧で平均粒子サイズが２０μm未満の好ましくは１０μm未満のエアロゾルを形成するように噴霧することができるものである。
【０１１９】
液体医薬組成物の定量を噴霧剤を含まずに吸入で送達するためのこの種の装置は例えばWO９１/１４４６８及びWO９７/１２６８７(特に図６a及び６b参照のこと)にも記載されている。それらに記載されているネブライザー(装置)はRespimat（登録商標）の名で知られている。
【図１】
2009537585.tif 000057
【国際調査報告】
2009537585.tif 000058
2009537585.tif 000059
2009537585.tif 000060