(57)【要約】  本発明は、薬理活性を有する式（Ｉ）の新規なオキサジアゾール誘導体、その製法、それを含有する組成物、およびニコチン性α７受容体の変調による神経障害、精神障害および胃腸障害の治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009538865.tif 000212
［式中、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｎ−を示し、ここに、ｎは３または４であり；
Ｒａは、水素またはＣＨ３を示し；
Ｒ１は、−ＮＲ６ＣＯＲ７を示し；
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、または−ＯハロＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、あるいは非置換か、またはメチルおよびフルオロから選択される１、２または３個の置換基で置換された５〜６員の複素環を示すか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換か、またはメチルおよびフルオロから選択される１、２または３個の置換基で置換された窒素含有ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ６は水素を示し；
Ｒ７は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、−（ＣＨ２）ｍアリールを示し、ここに、フラニル、チオフェニル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはアリールは、非置換であるか、またはハロ、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＭｅから選択される１〜３個の置換基によって置換されることができ、ここに、ＯＭｅは、カルボニルに対してオルト位で存在せず、ＣＦ３は、カルボニルに対してメタまたはパラ位にはなく；
ｍは、０または１であり；
但し、Ｒ７はイソプロピルではない］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒａが水素を示す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素を示す請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３またはエチルを示す請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか、またはメチルおよびフルオロから選択される１、２または３個の置換基によって置換された窒素含有ヘテロシクリル基を形成する請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７がシクロヘキシル基を示すか、あるいはＲ７が非置換または１、２もしくは３個のハロゲン原子で置換されたアリールを示す請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉａ）：
【化２】
2009538865.tif 000213
［式中、
Ｒ３は、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３またはエチルを示し；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか、あるいはメチルおよびフルオロから選択される１、２または３個の置換基で置換された窒素含有ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ７は、シクロヘキシル基、あるいは非置換であるか、または１〜３個のハロ置換基によって置換されることのできるフェニル基を示す］
で示される化合物またはその塩。
【請求項８】
塩が医薬上許容される塩である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
実施例１〜２３７の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬担体および／または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
活性な治療物質として使用するための請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
神経病、精神障害、疼痛関連障害、肥満、腐敗症および胃腸障害の治療において使用するための請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を対象に投与することを特徴とする、神経病、精神障害、疼痛関連障害、肥満、腐敗症または胃腸障害に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法。
【請求項１４】
神経病、精神障害、疼痛関連障害、肥満、腐敗症および胃腸障害の治療のための医薬の製造における請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、神経病、精神障害、疼痛関連障害、肥満、腐敗症および胃腸障害の治療において使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規なオキサジアゾール誘導体、その製法、それを含有する組成物、および神経障害、精神障害および胃腸障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）は、中枢神経系および末梢神経系に広く発現するカチオン特異的興奮性リガンド依存性チャネルである。今日までに、１６個の哺乳動物ｎＡＣｈＲサブユニット遺伝子がクローン化されている。すなわち、筋肉受容体サブユニットをコードしている５つ、およびニューロン受容体サブユニットをコードしている１１個である。ニコチン性α７受容体サブユニットは、主に、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において発現し、ここでは、機能的ホモ５量体複合体として集合すると考えられている。また、それは、交感神経系、免疫細胞およびＧＩ管を包含する末梢組織においても発現する。選択的アゴニストまたは内在性リガンドアセチルコチンによるニューロンのニコチン性α７受容体の活性化は、グルタメート、ＧＡＢＡ、ドーパミンおよびノルアドレナリンを包含する種々の神経伝達物質の放出を調節することができ、かくして、神経学的機能の範囲を変調する可能性を有する。さらに、イン・ビボでの研究は、α７ｎＡＣｈＲアゴニストが、認識に関与する皮質および海馬などの脳領域において神経伝達物質放出を調節することができることを示した（Ｐａｔｅｒｓｏｎ  Ｄら、（２０００）  Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ６１：７５−１１１）。
【０００３】
多くの文献における報告は、放射状アーム迷路（Ｌｅｖｉｎ  Ｅ．Ｄ．ら、（１９９９），Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１０（６−７）：６７５−８０）、社会認識（Ｖａｎ  Ｋａｍｐｅｎ  Ｍ．ら、（２００４）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１７２（４）：３７５−８３）、高架式十字迷路／遅延見本見合わせ（delayed matching-to-sample）試験（Ｂｒｉｇｇｓ  Ｃ．Ａ．ら、（１９９７）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ．  ５７（１−２）：２３１−４１）、能動的回避および放射状アーム迷路（Ａｒｅｎｄａｓｈ  Ｇ．Ｗ．ら、（１９９５）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ６７４（２）：２５２−９）を包含する齧歯類および霊長類認識モデルにおけるα７  ｎＡＣｈＲアゴニスト（例えば、ＧＴＳ−２１（３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）アナバセイン）、ＡＲ−Ｒ１７７７９（（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］４−プロピル−ベンジリデンアナバセイン）およびＳＳＲ−１８０７７１（４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシレート塩酸塩）の認識促進特性を明らかにした。
【０００４】
これらの動物研究と一致して、小規模な臨床試験由来の近年のデータは、α７  ｎＡＣｈＲ部分的アゴニストＧＴＳ−２１が健康なボランティアにおいて記憶および注意を促進したことを明らかにする（Ｋｉｔａｇａｗａ  Ｈ．ら、（２００３）  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  ２８（３）：５４２−５１）。さらに、注意パラメーターに対するニコチンの有益な効果もまた、アルツハイマー病（Ｐｏｔｔｅｒ  Ａ．およびＬｅｖｉｎ  Ｅ．Ｄ．（１９９７）  Ｄｒｕｇｓ＆Ａｇｉｎｇ．１１（３）：２０６−２８）、加齢に伴った記憶障害（Ｗｈｉｔｅ  Ｈ．Ｋ．およびＬｅｖｉｎ  Ｅ．Ｄ．（２００４），  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  １７１（４）：４６５−７１）および注意欠陥障害（Ｌｅｖｉｎ  Ｅ．Ｄ．ら、（１９９６）  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１２３（１）：５５−６３）において明らかにされた。α７  ｎＡＣｈＲｓの活性化は、また、臨床前研究（Ｓｉｍｏｓｋｙ  Ｊ．Ｋ．ら、（２００１）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．５０（７）：４９３−５００）および小規模臨床研究の両方において、感覚ゲーティング欠損を改善することが報告された。これらのデータは、新規なα７  ｎＡＣｈＲアゴニストおよび／または部分アゴニスト、例えば、現存するシリーズが、神経学的および精神障害、例えば、アルツハイマー病、関連する神経変性障害および統合失調症における認識障害の治療に有用であることを示唆する。
【０００５】
ＷＯ  ２００４／０１４３７０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢおよびＮＰＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）は、化合物および治療におけるその使用を開示する。ＷＯ  ２００５／０７７３７３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢおよびＮＰＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ）は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害のためのある種の化合物の使用、および胃食道逆流性疾患の治療のためのある種の化合物の使用を開示する。ＥＰ５６０４０７（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ）は、医薬活性、すなわち、抗ウイルス活性を有する化合物を開示する。ＷＯ２００５／０８７２３６（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびその使用法を開示する。ＷＯ２００２／０５５４８４（Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）は、血中脂質抑制薬として有用な低密度リポタンパク質受容体の量を増加させるための化合物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ  ２００４／０１４３７０
【特許文献２】ＷＯ  ２００５／０７７３７３
【特許文献３】ＥＰ５６０４０７
【特許文献４】ＷＯ２００５／０８７２３６
【特許文献５】ＷＯ２００２／０５５４８４
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐａｔｅｒｓｏｎ  Ｄら、（２０００）  Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ６１：７５−１１１
【非特許文献２】Ｌｅｖｉｎ  Ｅ．Ｄ．ら、（１９９９），Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１０（６−７）：６７５−８０
【非特許文献３】Ｖａｎ  Ｋａｍｐｅｎ  Ｍ．ら、（２００４）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１７２（４）：３７５−８３
【非特許文献４】Ｂｒｉｇｇｓ  Ｃ．Ａ．ら、（１９９７）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ．  ５７（１−２）：２３１−４１
【非特許文献５】Ａｒｅｎｄａｓｈ  Ｇ．Ｗ．ら、（１９９５）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ６７４（２）：２５２−９
【非特許文献６】Ｋｉｔａｇａｗａ  Ｈ．ら、（２００３）  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  ２８（３）：５４２−５１
【非特許文献７】Ｐｏｔｔｅｒ  Ａ．およびＬｅｖｉｎ  Ｅ．Ｄ．（１９９７）  Ｄｒｕｇｓ＆Ａｇｉｎｇ．１１（３）：２０６−２８
【非特許文献８】Ｗｈｉｔｅ  Ｈ．Ｋ．およびＬｅｖｉｎ  Ｅ．Ｄ．（２００４），  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  １７１（４）：４６５−７１
【非特許文献９】Ｌｅｖｉｎ  Ｅ．Ｄ．ら、（１９９６）  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１２３（１）：５５−６３
【非特許文献１０】Ｓｉｍｏｓｋｙ  Ｊ．Ｋ．ら、（２００１）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．５０（７）：４９３−５００
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2009538865.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｎ−を示し、ここに、ｎは３または４であり；
Ｒａは、水素またはＣＨ３を示し；
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＲ７を示し；
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、または−ＯハロＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、あるいは非置換か、またはメチルおよびフルオロから選択される１、２または３個の置換基で置換されている５〜６員の複素環を示すか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換か、またはメチルおよびフルオロから選択される１、２または３個の置換基で置換されている窒素含有ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ７は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、−（ＣＨ２）ｍアリールを示し、ここに、フラニル、チオフェニル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはアリールは、非置換であるか、またはハロ、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＭｅから選択される１〜３個の置換基によって置換されることができ、ここに、ＯＭｅは、カルボニルに対してオルト位で存在せず、ＣＦ３は、カルボニルに対してメタまたはパラ位で存在せず；
ｍは、０または１であり；
但し、Ｒ７はイソプロピルではない］
で示される化合物およびその塩を提供する。
【００１０】
Ｎ−［４−（５−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−４−（メチルオキシ）ベンズアミド、Ｎ−（４−｛５−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝フェニル）−２−フルオロベンズアミド、２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（５−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］プロパンアミド、Ｎ−［４−（５−｛［３−（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−フルオロベンズアミドおよびＮ−［４−（５−｛［３−（ジプロピルアミノ）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−フルオロベンズアミドは、実施例に記載のアルファ７アッセイにおいて活性を有することが見出されなかった。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
「Ｃ１−６アルキル」なる語は、基または基の一部として本明細書中で使用される場合、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基をいう。かかる基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどがある。特定の構造が明記されない限り、プロピル、ブチルなどの用語は、適当な数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖形態の全てを包含する。例えば、プロピルは、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する。
【００１２】
「Ｃ１−６アルコキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基をいい、ここに、Ｃ１−６アルキルは本明細書中で定義された通りである。かかる基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどがある。アルキルに関しては、特定の構造が明記されない限り、プロポキシ、ブトキシ等の用語は、適当な数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖形態の全てを包含する。例えば、プロポキシは、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを包含する。
【００１３】
「Ｃ３−８シクロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、３〜８個の炭素原子からなる飽和単環式炭化水素環をいう。かかる基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
【００１４】
「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００１５】
「ハロＣ１−６アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、１以上のハロゲン基で置換されたＣ１−６アルキル基をいい、例えば、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨまたはＣＦ３ＣＨ２である。
【００１６】
「アリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、Ｃ６−１２単環式または二環式炭化水素環（ここに、少なくとも１つの環は芳香族である）をいう。かかる基の例には、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルなどがある。
【００１７】
「窒素含有ヘテロシクリル基」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個の任意の付加的なヘテロ原子に加えて窒素原子を含有する４−７員単環式飽和または部分的不飽和脂肪族環系、６−９員飽和または部分的不飽和架橋環系、ならびにベンゼン環に縮合した４−７員飽和または部分的不飽和脂肪族環を包含する。かかる単環の適当な例は、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロアゼパニル、ヘキサヒドロジアゼパニルおよびホモモルホリニルを包含する。かかる架橋環系の例は、アザビシクロヘプタニルおよびアザビシクロノナニルを包含する。ベンゾ縮合複素環の適当な例は、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを包含する。
【００１８】
一の具体例において、Ｑは（ＣＨ２）ｎを示し、ここに、ｎは３である。一の具体例において、Ｑは（ＣＨ２）ｎを示し、ここに、ｎは４である。
一の具体例において、Ｒａは水素を示す。
一の具体例において、Ｒ２は水素を示す。
一の具体例において、Ｒ３は、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３またはエチルを示す。
一の具体例において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシを示す。
一の具体例において、Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）を示す。
一の具体例において、Ｒ３は、ハロ、例えば、フルオロまたはクロロを示す。
【００１９】
一の具体例において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリル基、例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたは１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンを形成し、ここに、該ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはメチルおよびフルオロから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００２０】
一の具体例において、Ｒ４およびＲ５はいずれもＣ１−６アルキルを示すか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリル基を形成し、ここに、該ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはメチルおよびフルオロから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００２１】
一の具体例において、Ｒ４およびＲ５はいずれもＣ１−６アルキル（例えば、エチル）を示すか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリル基（例えば、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピロリジニルまたは１−ヘキサヒドロアゼピニル）を形成する。
【００２２】
一の具体例において、Ｒ４およびＲ５はいずれもＣ１−６アルキル（例えば、エチル）を示すか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリル基、例えば、１−ピペリジニルまたは４−モルホリニルを形成し、ここに、該ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはメチルおよびフルオロから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００２３】
一の具体例において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリル基（例えば、１−ピペリジニルまたは４−モルホリニル）を形成し、ここに、該ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはメチルおよびフルオロから選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００２４】
さらなる具体例において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか、またはメチルおよびフルオロから選択される１、２または３個の置換基で置換された１−ピペリジニルを形成する。さらなる具体例において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−モルホリニルを形成する。
【００２５】
一の具体例において、Ｒ７は、エチル、プロピル、イソブチル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールを示し、ここに、該アリールは、非置換であるか、または１〜３個のハロゲン原子によって置換されていることができる。
一の具体例において、Ｒ７は、シクロヘキシル基を示す。
一の具体例において、Ｒ７は、非置換またはハロゲン原子で置換されたアリール（例えば、２−フルオロフェニル）を示す。
一の具体例において、Ｒ７は、非置換またはハロゲン原子で置換されたフェニル（例えば、２−フルオロフェニルまたは３−フルオロフェニル）を示す。
【００２６】
本発明は、また、式（Ｉａ）：
【化２】
2009538865.tif 000003
【００２７】
［式中、
Ｒ３は、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３またはエチルを示し；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか、メチルおよびフルオロから選択される１、２または３個の置換基で置換された窒素含有ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ７は、シクロヘキシル基、あるいは非置換であるか、または１〜３個のハロ置換基によって置換されることのできるフェニルを示す］
で示される化合物およびその塩を提供する。
【００２８】
記載しうる化合物の１の具体的なセットは、式中、
Ｒ２が水素を示し、Ｒ１が−ＮＲ６ＣＯＲ７を示し、Ｒ７がエチル、プロピル、イソブチルまたはＣ３−８シクロアルキルを示し；
Ｒ３がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示し；
Ｒ４およびＲ５がどちらもＣ１−６アルキルを示すものである。
【００２９】
本発明は、また、式（Ｉｂ）：
【化３】
2009538865.tif 000004
【００３０】
［式中、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｎ−を示し、ここに、ｎは３または４を示し、
Ｒ１は−ＮＲ６ＣＯＲ７を示し、Ｒ２は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−６アルキル、または−ＯＣＦ３を示し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルを示すか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか、またはメチルおよびフルオロから選択される１、２または３個の置換基で置換されてた窒素含有ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ６は水素を示し；
Ｒ７は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、Ｃ３−８シクロアルキル、チオフェニル、ピリジニル、−（ＣＨ２）ｍアリールを示し、ここに、該アリールは、非置換であるか、またはハロ、メチルおよびＯＭｅ（ここに、ＯＭｅはカルボニルに対してオルト位で存在しない）から選択される１〜３個の置換基で置換されることができ；
ｍは０または１を示す］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
【００３１】
本発明は、また、式（Ｉｃ）：
【化４】
2009538865.tif 000005
【００３２】
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲ６ＣＯＲ７を示し；
Ｒ２は、水素を示し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示し；
Ｒ４およびＲ５はいずれも、Ｃ１−６アルキルを示すか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ６は水素を示し；
Ｒ７は、エチル、プロピル、イソブチル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアリールを示す］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜２３７の化合物およびその塩を包含する。
一の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜２３７の化合物およびその医薬上許容される塩を包含する。
【００３４】
本発明は、全ての幾何異性体、互変体および光学形態、およびその混合物（例えば、ラセミ混合物）を含め、式（Ｉ）の全ての異性体およびその医薬上許容される誘導体を包含することが理解されるべきである。付加的なキラル中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明は、その範囲内に、その混合物を含め、可能なジアステレオ異性体の全てを包含する。異なる異性形態は、常法によって他から１を分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を通常の合成法によって、または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。
【００３５】
本発明は、また、１以上の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換わっていることを除き、式（Ｉ）の化合物と同一の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物中に組み入れることが可能な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００３６】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される誘導体（例えば、塩）は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃが組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。３Ｈおよび１４Ｃは、その調製の容易さ、および検出能のために有用であると考えられる。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影法）において有用であると考えられ、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピューター断層撮影法）において有用であると考えられ、全てが脳画像化において有用である。より重たい同位体、例えば、２Ｈでの置換は、代謝安定性の増加、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要用量の減少から由来するある種の治療上の利益を提供するので、ある状況で有用であると考えられる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態で調製されてもよく、水和または溶媒和化されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する化合物を包含する。
適当な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物、例えば、水和物を包含する。
溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物を包含する。
【００３８】
当然のことながら、全ての形態、結晶または非結晶、溶媒和物または水和物の式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物を塩、好ましくは、医薬上許容される塩として調製することが可能である。本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩である。
【００３９】
医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９によって記載される塩を包含する。「医薬上許容される塩」なる語は、無機および有機酸を包含する医薬上許容される酸から調製される塩をいう。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモ酸（pamoic）、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。ある状況下では、いくつかの塩は非化学量論的であってもよい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物が、医薬上許容される誘導体、例えば、いずれかの医薬上許容される塩、または式（Ｉ）の化合物の塩のエステル、溶媒和物、水和物、または式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物または水和物、またはレシピエントへ投与時に、式（Ｉ）の化合物を（直接または間接的に）提供することができるいずれか他の化合物、例えば、プロドラッグを包含することは、当業者には理解されるであろう。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに示されるように、また、実施例に示されるように調製することができる。下記の製法は、本発明の別の態様を形成する。
【００４２】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製法を提供し、該製法は、
（ａ）式（ＩＩ）
【化５】
2009538865.tif 000006
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである］
で示される化合物またはその保護誘導体を環化そ；
（ｂ）式（ＩＩＩ）
【化６】
2009538865.tif 000007
［式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、Ｌ１は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素または臭素）、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−ベンジル基である］
で示される化合物またはその保護誘導体を式（ＩＶ）：
【化７】
2009538865.tif 000008
［式中、Ｑ、Ｒａ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させ；
（ｃ）式（Ｖ）
【化８】
2009538865.tif 000009
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、Ｐ１は水素または保護基、例えば、Ｂｏｃ基である］
で示される化合物またはその保護誘導体を式
Ｒ７ＣＯＬ２
［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、Ｌ２は、適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素）を示す］
で示される化合物、または式
Ｒ７ＣＯＯＨ
で示される化合物および適当なカップリング剤、例えば、ＥＤＡＣ・ＨＣｌと、所望によりＨＯＢｔまたは塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎの存在下で反応させ、必要ならば、脱保護するか、または
（ｄ）式（Ｉ）の保護化合物を脱保護するか；または
（ｅ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に相互変換する
ことを特徴とする。
【００４３】
本発明のさらなる製法は、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩の製法である。
【００４４】
工程（ａ）は、典型的に、適当な試薬、例えば、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレン（Ｐ−ＤＣＣ）またはＥＤＡＣ・ＨＣｌの適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド下、適当な温度、例えば８０℃での使用を含む。別法では、環化は、式（ＩＩ）の化合物をＩＭＳ中に溶解し、約０℃に冷却し、適当な塩基、例えば、ＮａＯＨを用いてｐＨを約９に調整し、次いで、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、Ｉ２／ＫＩまたはＴｓＣｌ／ピリジンで処理することによって達成することができる。
【００４５】
工程（ｂ）は、典型的には、マイクロ波中、適当な温度、例えば、１００℃における、または低温で長時間における、適当な溶媒、例えば、ジオキサンの使用を含む。
【００４６】
工程（ｃ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンおよび適当な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下におけるアシル化反応を含む。式（Ｉ）の化合物がＲ７ＣＯＯＨを用いて調製される場合、適当なカップリング試薬、例えば、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレンまたはＥＤＡＣ・ＨＣｌは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と共に用いられる。
【００４７】
工程（ｄ）において、保護基の例およびその除去手段は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊ．ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，第３版１９９９）に見出すことができる。適当なアミン保護基は、アシル（例えば、アセチル）［加水分解によって除去］、カルバマート（例えば、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル［酢酸中の亜鉛を用いて除去］、ベンジルオキシカルボニル［酸分解または水素化分解によって除去］またはｔ−ブトキシカルボニル［例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの酸を用いる酸分解によって除去］）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル［水素化分解によって除去］）を適宜包含する。他の適当なアミン保護基は、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）（塩基触媒加水分解によって除去可能）または固相樹脂結合型ベンジル基、例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂結合型２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）（例えば、トリフルオロ酢酸を用いる酸触媒加水分解によって除去可能）を包含する。
【００４８】
「保護誘導体」なる語は、本明細書中で使用される場合、保護基、例えば、上記の保護基を含む化合物をいう。
【００４９】
工程（ｅ）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または親電子芳香族置換またはアミド結合形成などの通常の相互変換手法を用いて行えばよい。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物は、下記のスキーム１：
スキーム１
【化９】
2009538865.tif 000010
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである］
にしたがって調製されうる。
【００５１】
工程（ａ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、メタノールの存在下、適当な温度、例えば、室温〜還流温度における適当な試薬、例えば、ヒドラジン一水和物の使用を含む。
【００５２】
工程（ｂ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、適当な温度、例えば、６０℃室温での式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応を含む。
【００５３】
工程（ｃ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中、適当なカップリング試薬、例えば、ＥＤＡＣ・ＨＣｌおよび所望によりＨＯＢｔを用いる、式（ＸＩ）の化合物とＢｏｃＮＨＮＨ２との反応を含む。
【００５４】
工程（ｄ）において、保護基、例えば、Ｂｏｃ基は常法によって除去することができる。
【００５５】
当然のことながら、式（Ｉ）の化合物は、上記と類似の条件を用いて、環化を行うことによって、中間体（ＩＩ）を単離することなく、ワン・ポット・プロセス（one pot process）で式（ＶＩＩ）の化合物から直接調製されうる。
【００５６】
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化合物を用いて下記のスキーム２：
スキーム２
【化１０】
2009538865.tif 000011
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、Ｌ３は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子）を示す］
にしたがって調製されうる。式（Ｘｂ）の化合物の使用は、カップリング剤を伴うべきである。
【００５７】
工程（ａ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンおよび適当な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンの存在下、式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘａ）の化合物（Ｌ３が脱離基、例えば、ハロゲンである場合）の反応を含む。別法では、式（ＩＸ）の化合物は、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ、および所望によりＨＯＢｔ、および所望により適当な塩基の存在下、式（Ｘｂ）の化合物と反応することができる。
【００５８】
式（ＩＸ）の化合物は、下記のスキーム３にしたがって調製できる。
【００５９】
スキーム３
【化１１】
2009538865.tif 000012
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ａは、式（Ｉ）の化合物について定義されたＲ２またはＲ３であるか、またはさらなる反応において、Ｒ２、Ｒ３基、例えば、Ｃ２−５アルケニルまたはＮＨ２に変換可能な基である。アルケニルである場合、アルキル基への変換は、工程（ｃ）において起こってもよい。］
【００６０】
工程（ａ）は、標準的な条件下、例えば、酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４の存在下におけるメタノールを用いる条件下において実施することのできるエステル化反応である。
【００６１】
工程（ｂ）は、標準的な条件下、例えば、酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４の存在下におけるメタノールを用いる条件下において実施することのできるエステル化反応である。
【００６２】
工程（ｃ）は、典型的な条件下で実施することのできる水素化反応である。
【００６３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｒａが水素を示す式（ＩＶ）の化合物から、下記のスキーム４；
スキーム４
【化１２】
2009538865.tif 000013
［式中、Ｑ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである］
にしたがって調製されうる。
【００６４】
工程（ａ）は、典型的に、カップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび適当な溶媒、例えば、乾燥ジエチルエーテルの存在下における適当な試薬、例えば、二硫化炭素の使用を含む。別法では、工程（ａ）は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはＤＭＦ中におけるチオカルボニルジイミダゾールの使用を含んでいてもよい。
【００６５】
Ｌ１が−ＳＯ２−ベンジルを示す式（ＩＩＩ）の化合物は、下記のスキーム５：
スキーム５
【化１３】
2009538865.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、Ｌ５は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素または臭素、より普通には臭素）を示す］
にしたがって調製されうる。
【００６６】
工程（ａ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、エタノールおよび適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下における式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物との反応を含む。
【００６７】
工程（ｂ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジクロロメタン／ＴＨＦ混合物の存在下における適当な酸化剤、例えば、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）の使用を含む。
【００６８】
当然のことながら、Ｌ１が−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルを示す式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム５と類似の方法にしたがって調製してもよく、例えば、式（ＸＩＶ）の化合物は、式  Ｌ５−Ｃ１−６アルキルの化合物と置き換えることができる。
【００６９】
Ｌ１がハロゲン、例えば、臭素である式（ＩＩＩ）の化合物は、下記のスキーム６にしたがって調製されうる。
【００７０】
スキーム６
【化１４】
2009538865.tif 000015
【００７１】
工程（ａ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、水性メタノールの存在下におけるＮＨ２ＮＨＣＯＮＨ２・ＨＣｌおよび酢酸ナトリウムの使用を含む。
【００７２】
工程（ｂ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、酢酸の存在下における臭素および酢酸ナトリウムの使用を含む。
【００７３】
工程（ｃ）は、典型的に、適当な溶媒、アセトニトリルの存在下における亜硝酸ｔ−ブチル、および例えば、Ｌ１がＢｒであるとき、臭化銅（ＩＩ）の使用を含む。
【００７４】
工程（ｄ）は、典型的な条件下における水素化反応である。
【００７５】
工程（ｅ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンおよび適当な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンの存在下における、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物と式（Ｘａ）の化合物（Ｌ３が脱離基、例えば、ハロゲンを示す場合）との反応を含む。別法では、式（ＩＸ）の化合物は、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ、および所望によりＨＯＢｔ、および所望により適当な塩基の存在下、式（Ｘｂ）の化合物と反応することができる。
【００７６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、下記のスキーム７：
スキーム７
【化１５】
2009538865.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について定義された通りである］
にしたがって調製されうる。
【００７７】
工程（ａ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、エタノールの存在下における二硫化炭素および水酸化カリウムの使用を含む。
【００７８】
式（Ｖ）の化合物は、下記のスキーム８にしたがって調製されうる。式（ＸＶＩＩＩ）ｐの化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の保護誘導体である。
【００７９】
スキーム８
【化１６】
2009538865.tif 000017
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、Ｐ１は水素または保護基、例えばＢｏｃである］。当然のことながら、式（ＸＶＩｌＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）ｐ［式中、Ｐ１は保護基、例えば、Ｂｏｃ保護基である］で示される化合物によって示されるように保護されることができる。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）ｐの保護化合物または式（ＸＶＩＩＩ）の非保護化合物として、工程（ｄ）において使用されうる。
【００８０】
工程（ａ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦの存在下、適当な温度、例えば、室温における、式（ＸＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応を含む。
【００８１】
工程（ｂ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、適当な温度、例えば、８０℃における適当な試薬、例えば、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレン（Ｐ−ＤＣＣ）またはＥＤＡＣ・ＨＣｌを用いる環化反応を含む。別法では、ＫＩ／Ｉ２を用いてもよい。
【００８２】
工程（ｃ）は、典型的に、標準的な条件下における、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の適当な保護基、例えば、Ｂｏｃ基での保護を含む。
【００８３】
工程（ｄ）は、典型的に、当該分野で既知の標準的な手法にしたがう水素化反応を含む。
【００８４】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、また、スキーム９：
スキーム９
【化１７】
2009538865.tif 000018
［式中、Ｒａ、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである］
に示されるように、式（ＸＸＸＶＩ）（式中、Ｌ１はＢｒである）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応によって調製されうる。
【００８５】
工程ａ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、ジオキサンまたはＩＰＡおよび適当な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンを適当な温度、例えば、室温〜８０℃で使用する。
【００８６】
式（ＩＶ）（式中、Ｒａは水素である）の化合物は、下記のスキーム１０：
スキーム１０
【化１８】
2009538865.tif 000019
［式中、Ｑ、Ｒ４またはＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである］
にしたがって調製されうる。
【００８７】
工程ａ）は、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えば、エタノール中、適当な温度、例えば、８０℃における、ＮＨＲ４Ｒ５の反応である。
【００８８】
工程ｂ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、エタノール中、適当な温度、例えば、室温におけるＭｅＮＨ２の使用、または適当な溶媒、例えば、エタノール中、適当な温度、例えば、還流温度におけるＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏの使用を含む。
【００８９】
式（ＩＶ）（式中、Ｒａは水素である）の化合物は、また、下記のスキーム１１：
スキーム１１
【化１９】
2009538865.tif 000020
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＱは、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、ｔは１または２である］
にしたがって調製されうる。
【００９０】
工程ａ）は、適当な還元剤、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、適当な温度、例えば、室温におけるＮＨＲ４Ｒ５の反応である。
【００９１】
工程ｂ）は、典型的に、適当な溶媒、例えば、エタノール中、適当な温度、例えば、室温におけるＭｅＮＨ２の使用または適当な溶媒、例えば、エタノール中、適当な温度、例えば、還流温度におけるＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏの使用を含む。
【００９２】
式（ＩＶ）（式中、Ｒａはメチルである）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、Ｒａは水素である）の化合物からスキーム１２に示すように調製することができる。
【００９３】
スキーム１２
【化２０】
2009538865.tif 000021
［式中、Ｑ、Ｒ４、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである］。
【００９４】
式（ＩＶ）の化合物は、工程（ａ）において標準的な反応条件を用いて保護して、水素をＢｏｃ基に置き換える（例えば、ジクロロメタン中において（Ｂｏｃ）２Ｏを使用する）。
【００９５】
工程（ｂ）は、ＬｉＡｌＨ４での処理である。
【００９６】
工程（ｂ）の生成物は、さらに精製することなく次工程に用いてもよい。
【００９７】
Ｒａが水素である式（Ｉ）の化合物は、また、下記のスキーム１３にしたがって、固相合成を用いて調製されうる。
【００９８】
スキーム１３
【化２１】
2009538865.tif 000022
【００９９】
樹脂結合型アリールアミノエステル（ＸＸＩ）を酸塩化物（Ｘａ）とカップリングして、樹脂結合型ベンズアミド（ＸＸＩＩ）を形成する。該樹脂結合物質をカリウム トリメチルシラノエート（ＫＯＴＭＳ）のテトラヒドロフラン中溶液で処理して該エステルをケン化し、次いで、それをＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中におけるトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰＴＦＡ）およびピリジンで処理して、樹脂結合型ペンタフルオロフェニルエステルを製造する。該物質を室温にて、ヒドラジンのＮＭＰ中溶液で処理して、樹脂結合型ヒドラジド（ＸＸＩＩＩ）を得る。（ＸＸＩＩＩ）をイソチオシアナート（Ｒ４Ｒ５ＮＱＮＣＳ）のＮＭＰ中溶液で処理して、樹脂結合型アシルチオセミカルバジドを提供し、次いで、それを加熱しながら、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中におけるＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）で処理することによって、オキサジアゾールに環化することができる。該樹脂結合物質を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中溶液を用いて切断することにより、所望の生産物（Ｉ）を良好な収率および純度で得る。化合物を逆相ＨＰＬＣによって適宜精製してもよい。
【０１００】
式（ＸＸＩ）の化合物は、下記のスキーム１４にしたがい、固体支持体（ＸＸ）に負荷することによって調製されうる。
【０１０１】
スキーム１４
【化２２】
2009538865.tif 000023
【０１０２】
ここに、ＰＳは、支持体のポリスチレン骨格を示し、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりである。アリールアミノエステル（ＸＩＸ）を市販のＦＤＭＰ（ホルミルジメトキシフェノキシ）樹脂（ＸＸ）上に負荷して、樹脂結合型エステル（ＸＸＩ）を形成した。
【０１０３】
本発明のさらなる態様は、式（Ｂ）：
【化２３】
2009538865.tif 000024
［式中、
Ｒ１０は、−ＮＯ２およびＮＨ２を示し、Ｑ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりである］
で示される化合物およびその塩である。式（Ｂ）の化合物は、アルファ７受容体にて活性を有していてもよく、および／または式（Ｉ）の化合物の製法における有用な中間体であってもよい。
【０１０４】
式（ＩＶ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）および（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、いずれも市販されているか、または既知の方法によって調製されうる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、ニコチン性α７受容体に対してアフィニティーを有し、かつ、アゴニストであってもよく、アルツハイマー病（特に、アルツハイマー病の認識障害）、認知症（レヴィー小体認知症および血管性認知症を包含する）、年齢関連記憶機障害、下記の認識障害、認知障害、特に、統合失調症、パーキンソン病およびトゥーレット症候群の認知障害を包含する神経学的疾患、下記の統合失調症、下記の注意欠陥／多動障害、下記の鬱病、下記の不安症および耽溺を包含する精神疾患、神経痛、神経炎および背痛を包含する神経障害に起因する疼痛を包含する疼痛関連障害、および骨関節炎、関節リウマチ、急性炎症性疼痛および背痛を包含する炎症性疼痛、偏頭痛；および肥満、腐敗症および胃腸障害（過敏性腸症候群および炎症性腸疾患を包含する）を包含する他の疾患の治療において使用の可能性があると考えられる。これらの化合物の使用の可能性があるさらなる神経学的疾患は、癲癇である。
【０１０６】
式の化合物は、疼痛の治療において有用でありうる。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、「疼痛」なる語は、神経痛、神経炎および背痛を包含する神経障害に起因する疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格痛、骨関節炎を包含する炎症性疼痛、および関節リウマチ、急性炎症性疼痛および背痛、内臓痛、癌に付随する疼痛、偏頭痛、緊張性頭痛および群発性頭痛に付随する疼痛、機能性腸疾患に付随する疼痛、腰痛および頚痛、捻挫および挫傷による疼痛、交感神経依存性疼痛；筋炎、インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば、感冒に付随する疼痛、リウマチ熱に付随する疼痛、心筋虚血に不随する疼痛、術後疼痛、頭痛、歯痛および月経困難症を包含する。
【０１０８】
一の具体例において、該化合物は、慢性疼痛、術後疼痛、慢性腰痛および頚痛、癌痛、捻挫および挫傷の治療において有用でありうる。
【０１０９】
慢性関節痛状態は、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎を包含する。
【０１１０】
機能性腸障害に付随する疼痛は、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群を包含する。
【０１１１】
下記の疾患分類は、アメリカ精神疾患医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）におけるコードを示す。
【０１１２】
ｉ）精神障害、例えば、統合失調症（サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）（サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する）；妄想障害（２９７．１）（サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する）；短期精神障害（２９８．８）；感応性精神障害（２９７．３）；一般的病状に起因する精神障害（妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する）；物質誘導性精神障害（妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する）；および不特定の精神障害（２９８．９）。
【０１１３】
ｉｉ）例えば、注意、順応、学習障害、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神疾患に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療を包含する認識障害。
【０１１４】
ｉｉｉ）抑鬱および気分障害、例えば、鬱病エピソード（大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する）；抑鬱性障害（大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する）；双極性障害（Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（すなわち、軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する）；他の気分障害（鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的病状に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する）；物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）；および不特定の気分障害（２９６．９０）。
【０１１５】
ｉｖ）不安障害、例えば、社会不安障害；パニック発作；広場恐怖症、パニック障害；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）；特定恐症（３００．２９）（動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する）；社会恐怖症（３００．２３）；強迫障害（３００．３）；外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的病状に起因する不安障害（２９３．８４）；物質誘導性不安障害および不特定の不安障害（３００．００）。
【０１１６】
ｖ）注意欠陥／多動性障害（混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する）；多動障害；破壊的行動障害、例えば、行為障害（幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）を包含する）、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合、「治療」なる語は、上記の障害の予防ならびに確立された状態の治療にまで及ぶ。
【０１１８】
かくして、本発明は、また、上記の障害、特に、疼痛、神経学的障害（例えば、アルツハイマー病の認識障害）および精神障害（例えば、統合失調症の認識障害）の治療における治療物質として有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１１９】
本発明は、さらに、患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物における上記の障害の治療方法を提供する。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、上記の障害の治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１２１】
治療において使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、通常、標準的な医薬組成物に処方される。かかる組成物は、標準的な手法を用いて調製することができる。
【０１２２】
かくして、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、上記の障害の治療において有用な医薬組成物を提供する。
【０１２３】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は、他の治療剤、例えば、アルツハイマー病の疾患修飾性または対症治療のいずれかとして有用であることが示された医薬と組み合わせて使用してもよい。かかる他の治療剤の適当な例は、コリン作動性伝達を修飾することが知られた薬剤、例えば、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト（例えば、レコゾタン（lecozotan）、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリン性アゴニスト、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル（donepezil）またはリバスチグミン（rivastigmine））、またはアロステリックモジュレーター、ニコチン性受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター、症候性薬剤（symptomatic agent）、例えば、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、また、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはモジュレーター、および疾患修飾剤、例えば、β−またはγ−セクレターゼ阻害剤（例えば、Ｒ−フルルビプロフェン（R-flurbiprofen））であってもよい。かかる他の治療剤の他の適当な例は、神経痛、神経炎および背痛を包含する神経障害に起因する疼痛、および骨関節炎、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、背痛および偏頭痛を包含する炎症性疼痛の治療において有用であることが示された医薬であってもよい。
【０１２５】
本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ（celecoxib）、デラコキシブ（deracoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、ＣＯＸ−１８９または２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド性抗炎症薬）、例えば、ジクロフェナク（diclofenac）、インドメタシン（indomethacin）、ナブメトン（nabumetone）またはイブプロフェン（ibuprofen）；ビスホスホネート、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤｓ（疾患修飾性抗リウマチ薬）、例えば、メトトレキサート（methotrexate）；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン（lamotrigine）；ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；電位依存性カルシウムチャネルのα２δ−サブユニットのリガンド、例えば、ガバペンチン（gabapentin）およびプレガバリン（pregabalin）；三環式抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン（amitriptyline）；ニューロン安定性抗癲癇剤；モノアミン作動性取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン（venlafaxine）；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔剤；５ＨＴ１アゴニスト、例えば、トリプタン類、例えば、スマトリプタン（sumatriptan）、ナラトリプタン（naratriptan）、ゾルミトリプタン（zolmitriptan）、エレトリプタン（eletriptan）、フロバトリプタン（frovatriptan）、アルモトリプタン（almotriptan）またはリザトリプタン（rizatriptan）；ニコチン性アセチルコチン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレーター；グルタメート受容体モジュレーター、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレーター；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アゴニストおよびＥＰ２アゴニスト；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナバノイド（cannabanoid）受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体リガンド；およびＰ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ７またはＰ２Ｘ４／７でのアンタゴニストを包含するプリン作動性受容体リガンドと組み合わせて使用してもよい。該化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、該化合物は、いずれか都合の良い経路によって連続的に、または同時に投与すればよい。
【０１２６】
付加的なＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号；第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９号および第６，２９１，５２３号；およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【０１２７】
該化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、該化合物は、いずれか都合の良い経路によって連続的に、または同時に投与すればよい。
【０１２８】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と一緒にさらなる治療剤を含む組み合わせを提供する。
【０１２９】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態において使用のために提供されてもよく、かくして、上記の組み合わせを医薬上許容される担体または賦形剤と共に含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別々の医薬処方または一体とした医薬処方において連続的に、または同時に投与すればよい。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、同じ病態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独で使用する場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者によって容易に評価されるであろう。
【０１３１】
周囲温度および大気圧下で適当に混合することによって調製されうる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適応され、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射可能または注入可能な溶液または懸濁液あるいは座剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。
【０１３２】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤、および許容可能な湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって被覆されていてもよい。
【０１３３】
経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで復元可能な乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は、通常の添加物、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含していてもよい）、保存料、および所望により、通常のフレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【０１３４】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製されうる。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、該化合物を注射のために溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解させる。安定性を増加させるために、該組成物をバイアルに充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。非経口懸濁液は、該化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌を行うことができないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に含ませて、化合物の均一な分布を容易にする。
【０１３５】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０重量％〜６０重量％の活性材料を含有していてもよい。上記の障害の治療に使用される化合物の投与量は、障害の重篤度、患者の体重、および他の同様な因子を伴って通常の方法で変化させる。しかしながら、一般的な案内として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には、１．０〜２００ｍｇであってもよく、かかる単位投与量は、１日に１回以上、例えば、１日に２または３回投与してもよい。かかる治療は、数週間、数ヶ月間、数年間または一生に及んでもよい。
【０１３６】
限定するものではないが、特許及び特許出願を含め、本明細書中に引用される全ての出版物は、出典明示により、あたかも完全に示されているかの如く本明細書の一部とされることが、詳細かつ個々に示されているかの如く、出典明示により本明細書の一部とされる。
【０１３７】
下記の非限定的な実施例は、本発明の薬理学上活性な化合物の調製を説明するものである。
【実施例】
【０１３８】
記載例１：［４−（４−モルホリニル）ブチル］アミン
【化２４】
2009538865.tif 000025
２−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２３．３ｇ，８２．６ｍｍｏｌ）、モルホリン（９．３ｇ，１０６．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．６２ｇ，１６４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）中混合物を６時間熱還流し、冷却し、ヒドラジン水和物（９．５ｇ，１９０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間熱還流し、次いで、室温に一晩冷却した。沈澱した固体を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を２Ｍ塩酸（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、濾過して、いくらかの不溶性物質を除去した。水層を分離し、５０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を薄茶色油として得た（５．６ｇ）。
【０１３９】
記載例２：［４−（１−ピペリジニル）ブチル］アミン
【化２５】
2009538865.tif 000026
ピペリジン（１５．７ｇ，１８５ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４０．０ｇ，１４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍＬ，２８４ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍＬ）中で一晩、熱還流した。反応物を室温に冷却し、次いで、ヒドラジン水和物（１６．４ｇ，３２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５分間熱還流した。形成した固体を濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）でトリチュレートした。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（７．３２ｇ）。
【０１４０】
下記の表１のアミンは、記載例１および２に記載の方法と類似の方法において、反応体当量、反応時間、後処理および精製方法を適宜変更して調製されうる。
【０１４１】
表１：
【表１】
2009538865.tif 000027
【０１４２】
別法では、下記の手法によって示すように、脱保護のために、メチルアミンをヒドラジン水和物の代わりに用いてもよい。
【０１４３】
記載例３：［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）ブチル］アミン
【化２６】
2009538865.tif 000028
４−フルオロピペリジン塩酸塩（１．２８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（３．０ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５時間熱還流した。冷却により形成した固体を濾過し、廃棄した。溶媒を真空下で除去し、得られた固体を数滴のメタノールを含むジクロロメタンでトリチュレートした。白色固体を収集し、低収量なので、該工程を繰り返した。合わせた固体（９００ｍｇ）に、エタノール中におけるメチルアミン（３３重量％，１０ｍＬ）を加え、該溶液を一晩攪拌した。反応混合物を真空下でわずかに濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を得た（３５５ｍｇ）。
【０１４４】
記載例４：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン
【化２７】
2009538865.tif 000029
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパナール（２００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中におけるＮ−メチルシクロヘキサンアミン（８８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１１ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＳＣＸカラムに加え、メタノールで洗浄し、メタノール中における２Ｍアンモニアで溶出し、真空下で溶媒を除去して、黄色粘性油を得た（１６８ｍｇ）。ＳＣＸによって精製する試みは失敗したので、該混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）および水性水酸化ナトリウム（２Ｍ，１０ｍＬ）間で分離した。有機相を真空下で濃縮して標題化合物を得た。
【０１４５】
下記の表２のアミンは、記載例４に記載の方法と類似の方法において、反応体当量、反応時間、後処理および精製方法を適宜変更して調製されうる。
【０１４６】
表２：
【表２】
2009538865.tif 000030
【０１４７】
別法では、下記の記載例によって示されるように、脱保護のために、還流エタノール中におけるヒドラジン水和物をメチルアミンの代わりに用いてもよい。
【０１４８】
記載例５：［３−（テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）プロピル］アミン
【化２８】
2009538865.tif 000031
ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン塩酸塩（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）および水性水酸化ナトリウム（２Ｍ，１５ｍＬ）の間に分配した。水層をさらにジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（相分離器）、該溶液に、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパナール（１．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ  １ｍＬ）を含有する水性重炭酸ナトリウム（４５ｍＬ）で洗浄した。水層をさらなるジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（相分離器）、真空下で濃縮して、オレンジ色の固体／ゲル（１．９ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を得た。粗物質をエタノール（７０ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン水和物（７１２ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を２．５時間熱還流した。反応物を室温に冷却し、一晩静置した。反応混合物を真空下で部分的に濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過し、さらなるジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、生成物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に再溶解し、固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を得た（３７６ｍｇ）。
【０１４９】
記載例６：メチル［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミン
【化２９】
2009538865.tif 000032
［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミン（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔブチル ジカルボネート（３．８３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１１ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去して、オレンジ色油を得た。該油をアルゴン下、０℃にて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中における１Ｍ溶液，２１ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温に温め、１時間攪拌し、一晩静置した。次いで、該混合物を０℃に冷却し、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ，１０ｍＬ）を加えた。形成した固体を濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）の間に分配した。水層をさらなるジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を単離し、乾燥させ（相分離器）、真空下で濃縮して、黄色油を得た（１．５ｇ）。標題化合物は該油中に存在し、粗混合物をさらに精製することなく用いた。
【０１５０】
記載例７：１−（３−イソチオシアナートプロピル）ピペリジン
【化３０】
2009538865.tif 000033
二硫化炭素（０．２２ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（４ｍＬ）中溶液を、乾燥ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中における３−（１−ピペリジニル）−１−プロパンアミン（５１２ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（７４３ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下した。添加後、氷浴を取り除き、該混合物を２時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１８５（Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｓの理論値［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１８５）。
【０１５１】
下記の表３のイソチオシアナートは、記載例７に記載の方法を用いて、反応体当量、反応時間、後処理または精製を適宜変更して調製されうる。
【０１５２】
表３：
【表３】
2009538865.tif 000034
【０１５３】
イソチオシアナートの調製には、下記の別法を用いてもよい。
【０１５４】
記載例８：１−（４−イソチオシアナートブチル）ピペリジン
【化３１】
2009538865.tif 000035
１，１−チオカルボニルジイミダゾール（１７８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を室温で、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）中における１−（アミノブチル）ピペリジン（２２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（１８６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１９９（Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｓ）の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１９９。
【０１５５】
記載例９：２−アミノ−４−ニトロ安息香酸メチル
【化３２】
2009538865.tif 000036
濃硫酸（４ｍＬ）を、４−ニトロアントラニル酸（２ｇ，１１ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に滴下し、該溶液を一晩、熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ）。
【０１５６】
記載例１０：２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸メチル
【化３３】
2009538865.tif 000037
臭化銅（ＩＩ）（２．１５ｇ，９．６ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を６５℃に加熱し、２−アミノ−４−ニトロ安息香酸メチル（１．５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を１０分かけて滴下した。該混合物を６５℃で１時間加熱し、冷却し、５Ｍ塩酸（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、ジエチルエーテル／ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（１．３３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２６０，２６２（Ｃ８Ｈ６ＢｒＮＯ４の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２６０，２６２）。
【０１５７】
記載例１１：２−エテニル−４−ニトロ安息香酸メチルおよびエチル
【化３４】
2009538865.tif 000038
２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸メチル（１．３３ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（１．２２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．２９５ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８１ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）のトルエン：エタノール  １：１（５０ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，酢酸エチル：ヘキサン（１０％）］によって精製して、標題化合物をメチルおよびエチルエステルの１：１混合物として得た（０．９８）。
【０１５８】
記載例１２：４−アミノ−２−エチル安息香酸メチル
【化３５】
2009538865.tif 000039
２−エテニル−４−ニトロ安息香酸メチルおよびエチル（メチルおよびエチルエステルの１：１混合物）（０．９８ｇ、推定４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅを用いる炭上の１０％パラジウム触媒で水素化した。該溶液を蒸発させて、標題化合物をメチルおよびエチルエステルの１：１混合物として得た（０．７４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１８０，１９４（Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１８０），Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１９４）。
【０１５９】
記載例１３：４−アミノ−３−ヨード安息香酸メチル
【化３６】
2009538865.tif 000040
４−アミノ安息香酸メチル（４．５３ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（６．７５ｇ，３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、５％チオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン（０−２５％）］によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（８．２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２７８（Ｃ８Ｈ８ＩＮＯ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２７８）。
【０１６０】
記載例１４：４−アミノ−３−エテニル安息香酸メチル
【化３７】
2009538865.tif 000041
４−アミノ−３−ヨード安息香酸メチル（１．１ｇ，４ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（９６０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．２３１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）のトルエン：エタノール  １：１（４０ｍＬ）中混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン（５０％）］によって精製し、ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（０．５４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１７８（Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１７８）。
【０１６１】
記載例１５：４−アミノ−３−エチル安息香酸メチル
【化３８】
2009538865.tif 000042
４−アミノ−３−エテニル安息香酸メチル（５４０ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅを用いて一晩、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５０ｍｇ）で水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、出発物質および所望の生成物の混合物を得た。該固体をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅを用いて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で水素化した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（５００ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１８０（Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１８０）。
【０１６２】
記載例１６：４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
【化３９】
2009538865.tif 000043
硫酸（４ｍＬ）をゆっくりと、４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物を２０時間還流し、次いで、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２．２ｇ）。
【０１６３】
記載例１７：４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
【化４０】
2009538865.tif 000044
４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２ｇ，８ｍｍｏｌ）をメタノール（１６０ｍＬ）中、Ｈ−ｃｕｂｅを用いて、炭素上のパラジウムで水素化した。該溶液を蒸発乾固させて、標題化合物を白色固体として得た（１．８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２２０，（Ｃ９Ｈ８Ｆ３ＮＯ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２２０）。
【０１６４】
記載例１８：４−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル
【化４１】
2009538865.tif 000045
濃硫酸（１２ｍＬ）を４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（６ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）中溶液に滴下し、３時間熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配し、固形炭酸カリウムで塩基性化した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物をクリーム色固体として得た（５．９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１７０（Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１７０）。
【０１６５】
下記の表４のエステルは、上記の方法によって、反応体当量、反応時間、後処理または精製において適宜変更を加えて調製されうる。
【０１６６】
表４：
【表４】
2009538865.tif 000046
【０１６７】
記載例１９：４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
【化４２】
2009538865.tif 000047
４−アミノ安息香酸メチル（１．５１ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ，１０．９９ｍｍｏｌ）、次いで、塩化２，６−ジフルオロベンゾイル（１．３２ｍＬ，１０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。次いで、有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた固体を工業用メチル化スピリットから再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（２．３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２９２（Ｃ１５Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２９２）。
【０１６８】
下記の表５の化合物は、適当なアミンおよび酸塩化物から類似の方法で調製された。
【０１６９】
表５：
【表５−１】
2009538865.tif 000048
【０１７０】
【表５−２】
2009538865.tif 000049
【０１７１】
記載例２０：４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−２−（メチルオキシ）安息香酸メチル
【化４３】
2009538865.tif 000050
４−アミノ−２−（メチルオキシ）安息香酸メチル（１０．０ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に懸濁し、氷浴中で冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１０．５７ｍＬ，６０．８ｍｍｏｌ）、次いで、塩化２−フルオロベンゾイル（７．２５ｍＬ，６０．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。該混合物を室温に温め、アルゴン下で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を分離した。静置により、固体が溶液から出現した。これを濾過によって収集して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３０４（Ｃ１６Ｈ１４ＦＮＯ４の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３０４）。
【０１７２】
記載例２１：４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
【化４４】
2009538865.tif 000051
４−アミノ安息香酸メチル（３．８３ｇ，２５．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に懸濁し、氷浴中で冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（４．８５ｍＬ，２７．９ｍｍｏｌ）、次いで、塩化２−フルオロベンゾイル（３．３３ｍＬ，２７．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。該混合物を室温に温め、アルゴン下で２時間攪拌した。得られた固体を濾過によって収集した。濾液を静置させ、さらなる固体が溶液から出現した。これを濾過によって収集し、最初のバッチの固体と合わせ、メタノール中に溶解した。該溶液をイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）に付し、メタノールで洗浄した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２７４（Ｃ１５Ｈ１２ＦＮＯ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２７４）。
【０１７３】
記載例２２：２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
【化４５】
2009538865.tif 000052
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル（３．８３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８１ｍＬ，２７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解し、塩化２−フルオロベンゾイル（３．２５ｍＬ，２７．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。該混合物を室温で１時間攪拌した。該溶液を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。得られた固体をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白っぽい固体として得た（６．１３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２９２（Ｃ１５Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２９２）。
【０１７４】
記載例２３：２−エチル−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（メチルおよびエチル）
【化４６】
2009538865.tif 000053
４−アミノ−２−エチル安息香酸（メチルおよびエチル）（メチルおよびエチルエステルの１：１混合物０．７３５ｇ，推定４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２６ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、塩化２−フルオロベンゾイル（０．５４ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温に温め、２時間攪拌した。該溶液を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。得られた固体をエーテルでトリチュレートして、標題化合物をメチルおよびエチルエステルの１：１混合物として得た（１．２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３０２，３１６（Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＯ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３０２），（Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３１６）。
【０１７５】
下記の表６の化合物は、上記の方法と類似の方法を用いて、適当なアニリンおよび酸塩化物を用いて、反応体当量、反応時間、後処理または精製を適宜変更して調製された。塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのいずれであってもよく、反応温度は、０℃〜周囲温度であればよく、酸塩化物の当量数は変更してもよく、例えば、１−１．２当量を用いてもよい。精製方法は、変更してもよく、水性後処理、トリチュレーションまたはカラムクロマトグラフィーを含んでいてもよい。
【０１７６】
表６：
【表６−１】
2009538865.tif 000054
【０１７７】
【表６−２】
2009538865.tif 000055
【０１７８】
【表６−３】
2009538865.tif 000056
【０１７９】
記載例２４：２−エチル−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸
【化４７】
2009538865.tif 000057
２−エチル−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（メチルおよびエチル）（メチルおよびエチルエステルの１：１混合物として）（８．８５ｇ，推定２９．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）中に溶解し、水（３０ｍＬ）中における水酸化ナトリウム（２．３５ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で攪拌し、次いで、６０℃に２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、沈澱した固体を酢酸エチル中に溶解した。有機溶液を乾燥させ、蒸発させ、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（５．９６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて（Ｃ１６Ｈ１４ＦＮＯ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２８７）。
【０１８０】
記載例２５：２−［（２−エチル−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルボニル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４８】
2009538865.tif 000058
２−エチル−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（５．４９ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０４ｇ，２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．０３ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．２３ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液を３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ１９０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（７．７１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４０２（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４０２）。
【０１８１】
記載例２６：Ｎ−［３−エチル−４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］−２−フルオロベンズアミド
【化４９】
2009538865.tif 000059
２−［（２−エチル−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルボニル］ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７．７ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中で攪拌し、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中における４Ｍ塩化水素で処理した。該混合物を２日間攪拌した。沈澱した固体を濾過し、水中に溶解した。該溶液を２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を得た（３．３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３０２（Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３０２）。
【０１８２】
記載例２７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド
【化５０】
2009538865.tif 000060
４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル（２．３ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中懸濁液に、ヒドラジン一水和物（３．１ｍＬ，６３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を週末にかけて熱還流し、次いで、濃縮した。残渣を工業用メチル化スピリットでトリチュレートして、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．９１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２９２ｍ／ｚ（Ｃ１４Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２９２）。
【０１８３】
下記の表７の化合物は、上記の方法と類似の方法を用いて、適当なエステルおよびヒドラジンを用いて、反応体当量、反応時間、後処理または精製を適宜変更して調製された。
【０１８４】
表７：
【表７−１】
2009538865.tif 000061
【０１８５】
【表７−２】
2009538865.tif 000062
【０１８６】
記載例２８：２−フルオロ−Ｎ−［４−（ヒドラジノカルボニル）−３−（メチルオキシ）フェニル］ベンズアミド
【化５１】
2009538865.tif 000063
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−２−（メチルオキシ）安息香酸メチル（記載例２０に記載のように調製されうる）（２．０ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）中に懸濁し、ヒドラジン一水和物（１．６０ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、アルゴン下、室温で１．５時間攪拌した。該混合物をアルゴン下で１８時間熱還流した。該混合物を室温に冷却し、ヒドラジン一水和物（０．８０ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下で３．５時間熱還流した。該混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄した。固体を真空オーブン中、４０℃で一晩乾燥させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３０４（Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３０４）。
【０１８７】
記載例２９：２−フルオロ−Ｎ−［４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド
【化５２】
2009538865.tif 000064
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル（記載例２１に記載のように調製されうる）（２．０ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）中に懸濁し、ヒドラジン一水和物（２．６６ｍＬ，５４．９８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、アルゴン下で一晩熱還流した。該混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２７４（Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２７４）。
【０１８８】
記載例３０：２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド
【化５３】
2009538865.tif 000065
２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル（６．３７ｇ，２２ｍｍｏｌ）をメタノール（６５ｍＬ）中に懸濁し、ヒドラジン一水和物（５．３ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で１８時間熱還流した。該混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、メタノールおよびエーテルで洗浄した。該固体を乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（５．８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２９２（Ｃ１４Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ２）の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２９２。
【０１８９】
下記の表８の化合物は、上記の方法と類似の方法を用いて、適当なエステルおよびヒドラジンを用いて、反応体当量、反応時間、後処理または精製を適宜変更して調製された。反応時間は、実施例に依存し、６日以上であることができる。ある場合には、出発物質を良好に生成物に変換するために、ヒドラジン水和物のさらなる添加が必要とされる。時々、生成物を濾過によって単離することができ、別法では、トリチュレーション、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーによって精製されうる。
【０１９０】
表８：
【表８−１】
2009538865.tif 000066
【０１９１】
【表８−２】
2009538865.tif 000067
【０１９２】
【表８−３】
2009538865.tif 000068
【０１９３】
記載例３１：２−（エチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸エチル
【化５４】
2009538865.tif 000069
２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１７．０ｇ，１０９ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２．６ｇ，１６４ｍｍｏｌ）を室温にて一晩、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）および水性重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）の間に分配した。有機相をさらに水性重炭酸ナトリウム（２ｘ７０ｍＬ）で洗浄し、単離し、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を黄色固体として得た（１０．３５ｇ）。
【０１９４】
記載例３２：２−（エチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸
【化５５】
2009538865.tif 000070
２−（エチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸エチル（１０．３５ｇ）を、ＮａＯＨ（２Ｍ，６０ｍＬ）およびエタノール（１８０ｍＬ）の混合物中に溶解し、室温で攪拌した。反応混合物を酸性化し、水を加え、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥して標題化合物を得た（７．８９ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ｖｅ）［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚにて２１０（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ５の理論値  ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚにて２１０）。
【０１９５】
記載例３３：２−｛［２−（エチルオキシ）−４−ニトロフェニル］カルボニル｝ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化５６】
2009538865.tif 000071
２−（エチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸（７．８９ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）、カルバジン酸ｔブチル（４．９４ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．６０ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）中、室温で攪拌した。反応が完了したらすぐに塩酸（２Ｍ，７０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相をさらなる塩酸（２ｘ７０ｍＬ）で洗浄し、次いで、それを真空下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（１１．１４ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ−ｖｅ）：［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚにて３２４（Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ６の理論値  ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚにて３２４）。
【０１９６】
記載例３４：２−（エチルオキシ）−４−ニトロベンゾヒドラジド
【化５７】
2009538865.tif 000072
２−｛［２−（エチルオキシ）−４−ニトロフェニル］カルボニル｝ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２５ｍＬ）中における４Ｍ  ＨＣｌ中に溶解し、反応混合物を１時間以上攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄した。次いで、固体をジクロロメタン（１２０ｍＬ）、および水性水酸化ナトリウム（２Ｍ，２ｍＬ）を含有する重炭酸ナトリウム（８５ｍＬ）の間に分配した。次いで、有機相を単離し（相分離器）、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た（２．８２ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２２６（Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ４の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２２６）。
【０１９７】
記載例３５：２−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルオキシ）−４−｛［２−（｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボノチオイル）ヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）ベンズアミド
【化５８】
2009538865.tif 000073
２−フルオロ−Ｎ−［４−（ヒドラジノカルボニル）−３−（メチルオキシ）フェニル］ベンズアミド（記載例２８に記載のように調製されうる）（３４６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に懸濁し、１−（３−イソチオシアナートプロピル）ピペリジン（記載例７に記載のように調製されうる）（３１５ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をジクロロメタンでトリチュレートした。固体を濾過によって収集して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４８８（Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３Ｓの理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４８８）。
【０１９８】
記載例３６：２−フルオロ−Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボノチオイル）ヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）ベンズアミド
【化５９】
2009538865.tif 000074
２−フルオロ−Ｎ−［４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド（記載例２９に記載のように調製されうる）（１８２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に懸濁し、１−（３−イソチオシアナートプロピル）ピペリジン（記載例７に記載のように調製されうる）（１８４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過によって収集して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４５８（Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２Ｓの理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４５８）。
【０１９９】
下記の表９の化合物は、適当なヒドラジドおよびイソチオシアナートから類似の方法で調製された。これらの場合、生成物は、ジクロロメタンでのトリチュレーションによって精製された。
【０２００】
表９：
【表９】
2009538865.tif 000075
【０２０１】
記載例３７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボノチオイル）ヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）ベンズアミド
【化６０】
2009538865.tif 000076
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド（６００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、３−（４−モルホリノ）プロピルイソチオシアナート（０．３４ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で一晩加熱し、そのとき、ＬＣ／ＭＳ分析は、保持時間１．７６分で９９％物質を示した。反応混合物を蒸発させて茶色油を得、それをジクロロメタンと共に一晩攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（９１３ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４７８（Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓの理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４５８）。
【０２０２】
下記の表１０の化合物は、適当なヒドラジドおよびイソチオシアナートから、類似の方法において、反応体当量、反応時間、後処理または精製を適宜変更して調製された。
【０２０３】
表１０：
【表１０−１】
2009538865.tif 000077
【０２０４】
【表１０−２】
2009538865.tif 000078
【０２０５】
【表１０−３】
2009538865.tif 000079
【０２０６】
記載例３８：２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボノチオイル）ヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）ベンズアミド
【化６１】
2009538865.tif 000080
２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド（２．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ）および４−（４−イソチオシアナートプロピル）ピペリジンのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中懸濁液を６０℃で３時間加熱した。形成した黄色溶液を室温で一晩静置させた。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、標題化合物をクリーム色固体として得た（４．２ｇ）。該固体をさらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４７６（Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ）の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４７６）。
【０２０７】
下記の表１１の化合物は、適当なイソチオシアナートおよびヒドラジドを用いて、類似の方法において、反応体当量、反応時間、後処理または精製を適宜変更して調製されうる。反応は、示されるようなテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのいずれにおいて実施してもよい。
【０２０８】
表１１：
【表１１−１】
2009538865.tif 000081
【０２０９】
【表１１−２】
2009538865.tif 000082
【０２１０】
【表１１−３】
2009538865.tif 000083
【０２１１】
【表１１−４】
2009538865.tif 000084
【０２１２】
記載例３９：２−フルオロ−Ｎ−［４−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド
【化６２】
2009538865.tif 000085
２−フルオロ−Ｎ−［４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド（記載例２９に記載のように調製されうる）（５．０ｇ，１８．１９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．０５ｇ，３６．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（７８ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下、０℃で攪拌した。次いで、二硫化炭素（３．３ｍＬ，５４．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに１０分間攪拌し、次いで、室温に温めた。室温で３０分間攪拌後、混合物を９０℃（ブロック温度）で一晩加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、２Ｍ塩酸で酸性化した。得られた沈澱を収集、水で洗浄、および高真空下、４０℃で一晩乾燥後、標題化合物をクリーム色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３１６（Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２Ｓの理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３１６）。
【０２１３】
記載例４０：２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド
【化６３】
2009538865.tif 000086
２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド（１．３１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．５０４ｇ，９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物をアルゴン下で攪拌し、二硫化炭素（０．８１ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、５日間熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｍ塩酸でトリチュレートした。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（１．３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３３４（Ｃ１５Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３３４）。
【０２１４】
下記の表１２の化合物は、適当なヒドラジドを用いて、類似の方法において、反応体当量、反応時間、後処理または精製を適宜変更して調製された。反応時間は、１日未満〜６日以上で変更してもよい。
【０２１５】
表１２：
【表１２−１】
2009538865.tif 000087
【０２１６】
【表１２−２】
2009538865.tif 000088
【０２１７】
【表１２−３】
2009538865.tif 000089
【０２１８】
記載例４１：２−フルオロ−Ｎ−（４−｛５−［（フェニルメチル）チオ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝フェニル）ベンズアミド
【化６４】
2009538865.tif 000090
トリエチルアミン（２．２０４ｍＬ，１５．８６ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−Ｎ−［４−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド（記載例３９に記載のように調製されうる）（５．００１ｇ，１５．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中懸濁液に、氷浴で冷却しながら加えた。数分攪拌後、臭化ベンジル（１．８８８ｍＬ，１５．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、浴温度でさらに５分間、攪拌を続けた。室温で３時間攪拌後、得られた固体を収集し、冷エタノール、次いで水で洗浄し、最終的に、少量の冷エタノールで洗浄後、高真空下、４０℃で乾燥させた。標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４０６（Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２Ｓの理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４０６）。
【０２１９】
記載例４２：２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛５−［（フェニルメチル）チオ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝フェニル）ベンズアミド
【化６５】
2009538865.tif 000091
トリエチルアミン（１．２７ｍＬ，９．１３ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド（３．０４ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中懸濁液に加えた。１５分間攪拌後、臭化ベンジル（１．０９ｍＬ，９．１３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で２時間攪拌した。得られた固体を濾過し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（３．５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４２４（Ｃ２２Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４２４。
【０２２０】
下記の表１３の化合物は、適当なチオールを用いて、類似の方法において、反応体当量、反応時間、後処理または精製を適宜変更して調製されうる。特に、時々、反応を室温で開始し、またある時は、氷浴中で開始する。一般に、１−１．１６当量の臭化ベンジルを用い、１−１．３当量のトリエチルアミンを用いる。生成物は、濾過、シリカ固相を用いるフラッシュクロマトグラフィー、またはトリチュレーションによって精製することができる。
【０２２１】
表１３：
【表１３−１】
2009538865.tif 000092
【０２２２】
【表１３−２】
2009538865.tif 000093
【０２２３】
【表１３−３】
2009538865.tif 000094
【０２２４】
記載例４３：２−フルオロ−Ｎ−（４−｛５−［（フェニルメチル）スルホニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝フェニル）ベンズアミド
【化６６】
2009538865.tif 000095
メタ−クロロペルオキシ安息香酸（１４．８９ｇ，６６．４４ｍｍｏｌ、最大７７％純度に基づく）を、氷浴中で攪拌しながら、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中における２−フルオロ−Ｎ−（４−｛５−［（フェニルメチル）チオ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝フェニル）ベンズアミド（記載例４１に記載のように調製されうる）（５．９８８ｇ，１４．７７ｍｍｏｌ）に徐々に加えた。１時間後、浴を取り除き、室温で５日間攪拌を続け、次いで、さらなるメタ−クロロペルオキシ安息香酸（１ｇ）を加えた。室温で一晩攪拌後、得られた白色固体を収集し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、さらなるジクロロメタン（６０−７０ｍＬ）で洗浄した。ＬＣ／ＭＳによる分析が混合物がまだメタ−クロロ安息香酸を含むことを示した場合、混合物の一部（４７２ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中における１０％メタノール中に懸濁し、１分間音波処理した。次いで、収集した固体は、メタ−クロロ安息香酸を含まなかった。次いで、残りの粗生成物（５．９４ｇ）を同様に、１０％メタノール／ジクロロメタン（１２５ｍＬ）で処理し、２分間音波処理し、新鮮な１０％メタノール／ジクロロメタン（１０ｍＬ）で最終的に洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４３８（Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４Ｓの理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４３８）。
【０２２５】
記載例４４：２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛５−［（フェニルメチル）スルホニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝フェニル）ベンズアミド
【化６７】
2009538865.tif 000096
メタ−クロロペルオキシ安息香酸（５．５４ｇ，２４．８１ｍｍｏｌ、最大７７％純度に基づく）を、２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛５−［（フェニルメチル）チオ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝フェニル）ベンズアミド（３．５ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中溶液に加え、室温で一晩攪拌した。さらなるメタ−クロロペルオキシ安息香酸（１ｇ）を加え、懸濁液を室温で一晩攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えて溶解を助け、懸濁液を室温で一晩攪拌した。沈澱した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を１５％スルホキシドを含有する白色固体として得た（２．０ｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４５６（Ｃ２２Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４５６）。
【０２２６】
下記の表１４の化合物は、適当な硫化物を用いて、類似の方法において、反応体当量、反応時間、後処理または精製を適宜変更して調製されうる。特に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸の量の変更を必要とすることがあり、さらなる良好な変換率を得るために、例えば３当量、次いで６当量のように、さらなる試薬が必要とされることがある。反応溶媒は、ジクロロメタンまたはジクロロメタンおよびテトラヒドロフランの混合物であってもよく、反応は、室温または氷浴中で開始されてもよい。反応時間は、数日間、例えば、５日間であることができる。
【０２２７】
表１４：
【表１４−１】
2009538865.tif 000097
【０２２８】
【表１４−２】
2009538865.tif 000098
【０２２９】
【表１４−３】
2009538865.tif 000099
【０２３０】
【表１４−４】
2009538865.tif 000100
【０２３１】
記載例４５：２−［（４−ニトロフェニル）カルボニル］−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］ヒドラジンカルボチオアミド
【化６８】
2009538865.tif 000101
１−（３−イソチオシアナートプロピル）ピペリジン（記載例７に記載のように調製されうる）（７．６３ｇ，４１．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６ｍＬ）中溶液をアルゴン雰囲気下、室温で攪拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６ｍＬ）中における４−ニトロベンズヒドラジド（５．００ｇ，２７．６０ｍｍｏｌ）に加えた。一晩攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いてトリチュレートした。固体を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を暗橙色／茶色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３６６（Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓの理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３６６）。
【０２３２】
記載例４６：２−｛［２−（エチルオキシ）−４−ニトロフェニル］カルボニル｝−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］ヒドラジンカルボチオアミド
【化６９】
2009538865.tif 000102
２−（エチルオキシ）−４−ニトロベンゾヒドラジド（１．５ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、１−（３−イソチオシアナートプロピル）ピペリジン（１．６０ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題生成物を得た（２．４６ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４１０（Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓの理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４１０）。
【０２３３】
記載例４７：５−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【化７０】
2009538865.tif 000103
２−［（４−ニトロフェニル）カルボニル］−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］ヒドラジンカルボチオアミド（記載例４５に記載のように調製されうる）（０．５０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレン（１．８０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９ｍＬ）中溶液をアルゴン雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ＳＣＸカートリッジに付した。メタノールを用いて不純物を洗浄し、生成物をメタノール中における２Ｍアンモニア溶液で溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、粗標題化合物を暗茶色油として得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，メタノール中における２Ｍアンモニア：ジクロロメタン（５％−１０％）］によって精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３３２（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３３２）。
【０２３４】
記載例４８：５−［２−（エチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【化７１】
2009538865.tif 000104
２−｛［２−（エチルオキシ）−４−ニトロフェニル］カルボニル｝−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］ヒドラジンカルボチオアミド（２．４６ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４９ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）を攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）中、８０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ（相分離器）、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，メタノール中における２Ｍアンモニア：ジクロロメタン（５−１０％）］によって精製して、標題化合物を得た（１．７７ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３７６（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ４の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて３７６）。
【０２３５】
記載例４９：［５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］［３−（１−ピペリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化７２】
2009538865.tif 000105
５−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（記載例４７に記載のように調製されうる）（２．１９ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下に置き、０℃に冷却した。反応混合物をトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（３．６１ｇ，１６．５４ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を後で取り除き、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，メタノール中における２Ｍアンモニア：ジクロロメタン（２％−１０％）］によって精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４３２（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ５の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４３２）。
【０２３６】
記載例５０：｛５−［２−（エチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝［３−（１−ピペリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化７３】
2009538865.tif 000106
５−［２−（エチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１．７７ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２．５６ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で約２４時間攪拌した。さらなるトリエチルアミン（０．６５ｍｌ，４．７ｍｍｏｌ）およびジ−（ｔ−ブチル）ジカルボネート（１．０２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，メタノール中における２Ｍアンモニア：ジクロロメタン（５−１０％）］によって精製して、標題化合物を得た（１．７３ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４７６（Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ６の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４７６）。
【０２３７】
記載例５１：［５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］［３−（１−ピペリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化７４】
2009538865.tif 000107
［５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］［３−（１−ピペリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（記載例４９に記載のように調製されうる）（０．１２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（ペースト）（０．１１ｇ）のエタノール（９ｍＬ）中溶液を大気圧下、室温で週末にかけて水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物を透明油として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４０２（Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４０２）。
【０２３８】
記載例５２：｛５−［４−アミノ−２−（エチルオキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝［３−（１−ピペリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化７５】
2009538865.tif 000108
｛５−［２−（エチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝［３−（１−ピペリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．５６ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（２．１５ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）中で一晩攪拌した。固体を濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）の間に分配し、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ，４０ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をさらなるジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（相分離器）、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，メタノール中における２Ｍアンモニア：ジクロロメタン（２−６％）］によって精製して、標題化合物を得た（６８３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４４６（Ｃ２３Ｈ３５Ｎ５Ｏ４）の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４４６）。
【０２３９】
記載例５３：（５−｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［３−（１−ピペリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化７６】
2009538865.tif 000109
［５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］［３−（１−ピペリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（記載例５１に記載のように調製されうる）（０．０５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液をアルゴン雰囲気下、０℃で攪拌した。トリエチルアミン（０．０８１ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．０１５ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４５分間攪拌した。この後、反応混合物を室温に温め、次いで、４５分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳが７％出発物質が残存することを示したので、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を直接ＳＣＸカートリッジに付した。メタノールを用いて不純物を洗浄し、生成物をメタノール中における２Ｍアンモニア溶液で溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して透明油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，メタノール中における２Ｍアンモニア：ジクロロメタン（０％−１０％）］によって精製して、標題化合物を透明油として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて５０６（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて５０６）。
【０２４０】
下記の表１５の化合物は、反応時間に変更を加えた類似の方法において調製されうる。いくつかの調製において、最初の冷却工程を用いなかった。Ｎ−［４−（５−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドを調製するために、酸塩化物塩酸塩を用い、最初の冷却を用いず、２２時間後に、さらに０．５当量のトリエチルアミンおよび酸塩化物塩酸塩を加え、反応混合物をさらに１１．２５時間攪拌した。
【０２４１】
表１５：
【表１５−１】
2009538865.tif 000110
【０２４２】
【表１５−２】
2009538865.tif 000111
【０２４３】
【表１５−３】
2009538865.tif 000112
【０２４４】
【表１５−４】
2009538865.tif 000113
【０２４５】
記載例５４：（５−｛４−［（３−フラニルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［３−（１−ピペリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化７７】
2009538865.tif 000114
［５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］［３−（１−ピペリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に０℃で溶解し、トリエチルアミン（５１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化３−フランカルボニル（６５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。さらなる塩化３−フランカルボニル（８２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、粗標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４９６（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ５の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４９６）。
【０２４６】
下記の表１６の化合物は、適当なアニリンおよび酸塩化物を用いる類似の方法において、反応体当量、反応時間、後処理または精製を適宜変更して調製されうる。反応収率を改善するために、さらなる当量の酸塩化物を加える必要がある場合もある。生成物を、粗生成物のまま用いることもでき、または例えば、シリカ支持体を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、またはＳＣＸカートリッジを用いることによって精製することができる。
【０２４７】
表１６：
【表１６−１】
2009538865.tif 000115
【０２４８】
【表１６−２】
2009538865.tif 000116
【０２４９】
【表１６−３】
2009538865.tif 000117
【０２５０】
【表１６−４】
2009538865.tif 000118
【０２５１】
記載例５５：［３−（１−ピペリジニル）プロピル］（５−｛４−［（２−ピリジニルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化７８】
2009538865.tif 000119
［５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］［３−（１−ピペリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（記載例５１に記載のように調製されうる）（７５ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレン（４９２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ／ｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）および２−ピリジンカルボン酸（２４．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で６４．５時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を、メタノール、次いでメタノール中における２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカラムに通した。塩基性フラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。次いで、生成物をジクロロメタン中におけるメタノール中２Ｍアンモニアを５〜１０％含む混合物（１２カラム容量）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて５０７（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ４の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて５０７）。
【０２５２】
記載例５６：メチル−４−アミノベンゾエート官能化樹脂
【化７９】
2009538865.tif 000120
４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ樹脂（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＰＬ−ＦＤＭＰ  Ｒｅｓｉｎ，１．８２ｍｍｏｌ／ｇ）およびメチル−４−アミノベンゾエートの１０％酢酸／Ｎ−メチルピロリジノン中混合物に、混合しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加えた。得られた混合物を振盪濾過し、ジメチルホルムアミド（１ｘ）、メタノール（１ｘ）、ジクロロメタン（１ｘ）、メタノール（１ｘ）、ジクロロメタン（１ｘ）およびメタノール（２ｘ）で洗浄した。洗浄した樹脂を真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。
【０２５３】
実施例
実施例１：２−フルオロ−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−４−（５−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩
【化８０】
2009538865.tif 000121
２−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルオキシ）−４−｛［２−（｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボノチオイル）ヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）ベンズアミド（４３３ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレン（２．１ｍｍｏｌ／ｇ，２．１２ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下、８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。生成物を２Ｍアンモニア／メタノール溶液およびジクロロメタン（５：９５）の混合物で溶出するシリカゲル上で精製した。得られた生成物をジエチルエーテル中に懸濁し、固体を濾過によって収集して、標題化合物の遊離塩基を得た。
遊離塩基２−フルオロ−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−４−（５−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド（２３０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解した。塩酸のジエチルエーテル中溶液（１Ｍ）（０．５６ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４５４（Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４５４）。
【０２５４】
表１７  実施例２−４
実施例２−４は、実施例１に類似の方法において調製された。
【０２５５】
【表１７】
2009538865.tif 000122
【０２５６】
実施例５：２−フルオロ−Ｎ−［４−（５−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩
【化８１】
2009538865.tif 000123
２−フルオロ−Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボノチオイル）ヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）ベンズアミド（２７４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレン（２．１ｍｍｏｌ／ｇ，１．４３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下、８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。生成物を２Ｍアンモニア／メタノール溶液およびジクロロメタン（５：９５）の混合物で溶出するシリカゲル上で精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
遊離塩基２−フルオロ−Ｎ−［４−（５−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド（１１８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解した。ジエチルエーテル中における塩酸（１Ｍ）の溶液（０．３１ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：
【０２５７】
実施例６：Ｎ−［４−（５−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩
【化８２】
2009538865.tif 000124
トリフルオロ酢酸（０．０５６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、室温にて、（５−｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）［３−（１−ピペリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．０３０ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。混合物を２時間攪拌し、次いで、攪拌することなく一晩放置した後、直接ＳＣＸカートリッジに付した。メタノールを用いて不純物を洗浄し、生成物をメタノール中における２Ｍアンモニアで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。
遊離塩基をジエチルエーテル中における塩酸（１Ｍ）（０．０５４ｍＬ）で処理して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４０６（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４０６）。
【０２５８】
同様に、実施例７−２０を調製した。
【０２５９】
表１８：実施例７−２０
【表１８−１】
2009538865.tif 000125
【０２６０】
【表１８−２】
2009538865.tif 000126
【０２６１】
【表１８−３】
2009538865.tif 000127
【０２６２】
【表１８−４】
2009538865.tif 000128
【０２６３】
実施例２１：２−フルオロ−Ｎ−［４−（５−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩
【化８３】
2009538865.tif 000129
２−フルオロ−Ｎ−（４−｛５−［（フェニルメチル）スルホニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝フェニル）ベンズアミド（０．０５０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）ピロリジン（０．０３４ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液をマイクロ波中、１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、透明油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，メタノール中における２Ｍアンモニア：ジクロロメタン（５％−１０％）］によって精製して、標題化合物の遊離塩基を透明油として得た。
該遊離塩基をジエチルエーテル中における塩酸（１Ｍ）（０．０８０ｍＬ）で処理して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４１０（Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４１０）。
【０２６４】
同様に、実施例２２−２４を調製した。
【０２６５】
表１９：実施例２２−２４
【表１９】
2009538865.tif 000130
【０２６６】
実施例２５：２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド
【化８４】
2009538865.tif 000131
２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛５−［（フェニルメチル）スルホニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝フェニル）ベンズアミド（２ｘ１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および１−（４−アミノブチル）モルホリン（２ｘ０．８７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｘ１５ｍＬ）中懸濁液をマイクロ波中、１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を合わせ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（３ｘ）、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，メタノール中における２Ｍアンモニア：ジクロロメタン（４％）］によって精製し、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１．２７ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４５８（Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４５８）。
【０２６７】
実施例２６：２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−｛［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）ブチル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド
【化８５】
2009538865.tif 000132
［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）ブチル］アミン（２２５ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）および１，１−チオカルボニルジイミダゾール（２３０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩攪拌した。該溶液の３分の１（５ｍＬ）を２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド（１２５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）に加え、該反応物を一晩攪拌した。次いで、反応混合物にＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で２１時間加熱した。反応混合物を水性水酸化ナトリウム（２Ｍ，１５ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）の間に分配した。有機相をさらなる水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）および水（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した後、分離し、真空下で濃縮した。残渣をアセトンでトリチュレートして、標題生成物を白色固体として得た（６９ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４７４（Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４７４。
【０２６８】
実施例２７：２−フルオロ−Ｎ−［４−（５−｛［３−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド
【化８６】
2009538865.tif 000133
４−フルオロピペリジン塩酸塩（１６４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）および水性水酸化ナトリウム（２Ｍ，５ｍＬ）の間に分配し、水相をさらなるジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、単離した（相分離器）。該溶液に３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパナール（３００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を室温で一晩攪拌した。メタノールを反応混合物に加え、それをＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に付し、メタノールで洗浄し、メタノール中における２Ｍアンモニアで溶出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメチルアミンのエタノール中溶液（３３％，２ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、ジエチルエーテル（７ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過によって除去した。溶媒を真空下で除去し、次いで、粗アミンである［３−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）プロピル］アミンをジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、２−フルオロ−Ｎ−（４−｛５−［（フェニルメチル）スルホニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝フェニル）ベンズアミド（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波中、１００℃で１５分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をマス・ディレクテッド（mass directed）自動分取液体クロマトグラフィーによって精製した。生成物をＳＣＸカートリッジに付し、メタノールで洗浄し、メタノール中における２Ｍアンモニアで溶出した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４４２（Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４４２。
【０２６９】
実施例２８〜４４の化合物は、実施例１に類似の方法で調製された。実施例１に使用される手法の変更には、限定するものではないが、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレンよりもむしろＥＤＡＣ・ＨＣｌの使用、使用される出発物質ＥＤＡＣ・ＨＣｌまたはＮ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレンに対するモル当量、使用される反応時間、使用される温度を包含する。使用される精製方法は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるクロマトグラフィー、またはエタノールからの再結晶化から選択された。ある実施例において、クロマトグラフィーの後に、エーテルでのトリチュレーションを行った。実施例３８は、ＭＤＡＰを用いて精製し、次いで凍結乾燥させた。実施例３９および４０は、クロマトグラフィーをすることなく、トリチュレートした。
【０２７０】
表２０：実施例２８〜４４
【表２０−１】
2009538865.tif 000134
【０２７１】
【表２０−２】
2009538865.tif 000135
【０２７２】
【表２０−３】
2009538865.tif 000136
【０２７３】
【表２０−４】
2009538865.tif 000137
【０２７４】
実施例４５は、ＭＤＡＰによって精製を行った後、エーテルでトリチュレーションすることを除き、実施例２６と類似の方法において調製された。
【０２７５】
【表２１】
2009538865.tif 000138
【０２７６】
実施例４６〜１３４および１４５〜１７６の化合物は、実施例２１と類似の方法において調製された。実施例４４の化合物は、実施例１に類似の方法で調製されることに加え、実施例２１に類似の方法で調製された。
実施例２７の方法は、実施例１３５−１４４に用いられた。
アミンのいくつかは、遊離塩基として入手可能であり、これらの場合において、ＤＣＭおよびＮａＯＨ間の分離は必要とされなかった。
実施例２１に使用される手法に対する変更は、限定するものではないが、モル当量、使用される反応時間および精製方法を包含する。いくつかの場合において、実施例は、マイクロ波中よりもむしろ、熱によって加熱された。
【０２７７】
表２１：実施例４６〜２１５
【表２２−１】
2009538865.tif 000139
【０２７８】
【表２２−２】
2009538865.tif 000140
【０２７９】
【表２２−３】
2009538865.tif 000141
【０２８０】
【表２２−４】
2009538865.tif 000142
【０２８１】
【表２２−５】
2009538865.tif 000143
【０２８２】
【表２２−６】
2009538865.tif 000144
【０２８３】
【表２２−７】
2009538865.tif 000145
【０２８４】
【表２２−８】
2009538865.tif 000146
【０２８５】
【表２２−９】
2009538865.tif 000147
【０２８６】
【表２２−１０】
2009538865.tif 000148
【０２８７】
【表２２−１１】
2009538865.tif 000149
【０２８８】
【表２２−１２】
2009538865.tif 000150
【０２８９】
【表２２−１３】
2009538865.tif 000151
【０２９０】
【表２２−１４】
2009538865.tif 000152
【０２９１】
【表２２−１５】
2009538865.tif 000153
【０２９２】
【表２２−１６】
2009538865.tif 000154
【０２９３】
【表２２−１７】
2009538865.tif 000155
【０２９４】
【表２２−１８】
2009538865.tif 000156
【０２９５】
【表２２−１９】
2009538865.tif 000157
【０２９６】
【表２２−２０】
2009538865.tif 000158
【０２９７】
【表２２−２１】
2009538865.tif 000159
【０２９８】
【表２２−２２】
2009538865.tif 000160
【０２９９】
【表２２−２３】
2009538865.tif 000161
【０３００】
【表２２−２４】
2009538865.tif 000162
【０３０１】
【表２２−２５】
2009538865.tif 000163
【０３０２】
【表２２−２６】
2009538865.tif 000164
【０３０３】
【表２２−２７】
2009538865.tif 000165
【０３０４】
【表２２−２８】
2009538865.tif 000166
【０３０５】
【表２２−２９】
2009538865.tif 000167
【０３０６】
【表２２−３０】
2009538865.tif 000168
【０３０７】
【表２２−３１】
2009538865.tif 000169
【０３０８】
【表２２−３２】
2009538865.tif 000170
【０３０９】
実施例１７７〜１９２は、ＨＣｌでの処理を省き、実施例を遊離塩基として単離したことを除き、実施例６に類似の方法において調製された。
実施例６において用いられた手法に対する変更は、限定するものではないが、ＤＣＭ中におけるトリフルオロ酢酸の代わりにジオキサン中における４Ｍ  ＨＣｌを用いること、反応時間、および用いられる精製方法を包含する。
【０３１０】
表２２：実施例１７７〜１９０
【表２３−１】
2009538865.tif 000171
【０３１１】
【表２３−２】
2009538865.tif 000172
【０３１２】
【表２３−３】
2009538865.tif 000173
【０３１３】
実施例１９１：Ｎ−［４−（５−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］シクロヘプタンカルボキサミド
【化８７】
2009538865.tif 000174
塩化チオニル（４１７ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）をシクロヘプタンカルボン酸（５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に加え、該溶液を４０℃に１．５時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）中に再溶解し、［５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］［３−（１−ピペリジニル）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２ｍＬ）の溶液に加え、次いで、トリエチルアミン（７１ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌後、部分的な反応のみが観察された。さらなる塩化シクロヘプタンカルボニル（１．１ｍｍｏｌ）を上記のように合成し、さらなるトリエチルアミン（２１３ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）と共に反応混合物に加え、反応物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジオキサン中における４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，メタノール中における２Ｍアンモニア：ジクロロメタン（５−１０％）］によって部分的に精製した。生成物をさらにＭＤＡＰによって精製し、生成物をＳＣＸカートリッジ上に付し、メタノールで洗浄し、メタノール中における２Ｍアンモニアで溶出した後、真空下で溶媒を除去して、標題化合物を得た（８５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４２６（Ｃ２４Ｈ３５Ｎ５Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４２６）。
【０３１４】
下記の表２３の実施例１９２および１９３の化合物の調製において、実施例１９１に類似の方法において、Ｂｏｃ保護物質を調製するために使用される酸塩化物試薬を合成し、次いで、適当なアニリンと直接反応させた。
【０３１５】
表２３：
【表２４】
2009538865.tif 000175
【０３１６】
実施例１９４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（５−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド
【化８８】
2009538865.tif 000176
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ｝カルボノチオニル）ヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）ベンズアミド（２５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）（記載例３６に記載のように調製されうる）の工業用メチル化スピリット（５ｍＬ）中懸濁液に、０℃にて、２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液をｐＨ９になるまで加えた。次いで、、水性５％ＫＩ３溶液（約７ｍＬ）を、オレンジ色が持続するまで滴下した。ＬＣ／ＭＳは、８２％の所望の生成物および１２％の残存する出発物質を示したので、さらなる５％水性ＫＩ３溶液（２ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。次いで、ＬＣ／ＭＳは、９３％の所望の生成物を示した。反応混合物を濃縮し、残渣を数的のメタノールを含有するジクロロメタンでトリチュレートした。有機相を濃縮し、、残渣を、ジクロロメタンから７％メタノール性アンモニアを含有するジクロロメタンへ極性を増加させた溶出液を用いるシリカゲル上のカラムに付して、標題化合物を黄色油として得た（１８２．５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４４４（Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４４４）。
【０３１７】
下記の化合物は類似の方法で調製された。
【０３１８】
表２４：実施例１９５〜２０５
【表２５−１】
2009538865.tif 000177
【０３１９】
【表２５−２】
2009538865.tif 000178
【０３２０】
実施例１９４、１９５および１９７〜２０５は、また、実施例１９４（ＨＣｌ）、１９５（ＨＣｌ）および１９７（ＨＣｌ）〜２０５（ＨＣｌ）として下記で示される塩酸塩として調製された。
【０３２１】
実施例１９４（ＨＣｌ）：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（５−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩
【化８９】
2009538865.tif 000179
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（５−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド（１８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中における４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶化して、標題化合物を黄色固体として得た（１７４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４４４（Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４４４）。
【０３２２】
下記の化合物は、適当な遊離塩基をジオキサン中におけるＨＣｌの溶液で処理することによって類似の方法で調製された（ジオキサン中におけるＨＣｌ中に静置させる時間は、２時間〜一晩で変更してもよい）。
【０３２３】
表２５：実施例１９５（ＨＣｌ）、１９７（ＨＣｌ）〜２０５（ＨＣｌ）
【表２６−１】
2009538865.tif 000180
【０３２４】
【表２６−２】
2009538865.tif 000181
【０３２５】
【表２６−３】
2009538865.tif 000182
【０３２６】
実施例２０６〜２３７の一般的な手法
Ｉｒｏｒｉ  ＭｉｎｉｋａｎＴＭ（登録商標）反応器に、６０ｍｇの樹脂結合型メチル−４−アミノベンゾエート官能化樹脂を加えた。該反応器をジクロロメタン中におけるジイソプロピルエチルアミンの１．２５Ｍ溶液（１ｍＬ）およびジクロロメタン中における酸塩化物（例えば、塩化３−（メチルオキシ）ベンゾイル）の１．０Ｍ溶液で連続的に処理して、室温（２０℃）で一晩（２０時間）振盪させた。次いで、反応器をメタノールおよびジクロロメタン（２ｘ）で連続的に洗浄し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中におけるカリウムトリメチルシラノエート（ＫＯＴＭＳ）の０．７Ｍ溶液（２ｍＬ）で処理し、室温で一晩振盪した。反応器を再び、メタノール（２ｘ）、アセトニトリル（１ｘ）、ジクロロメタン（１ｘ）およびアセトニトリル（２ｘ）で連続的に洗浄し、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中におけるピリジンの０．８Ｍ溶液（２ｍＬ）で処理した。該混合物に、１１０μＬトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰＴＦＡ）を加え、該混合物を室温で一晩振盪させた。反応器をＮＭＰ（１ｘ）、アセトニトリル（２ｘ）、およびジクロロメタン（２ｘ）で連続的に洗浄し、次いで、ＮＭＰ中におけるヒドラジンの０．３Ｍ溶液（２ｍＬ）で処理し、室温で一晩振盪させた。反応器を再び、ＮＭＰ（１ｘ）、メタノール（２ｘ）、ジクロロメタン（１ｘ）およびアセトニトリル（１ｘ）で連続的に洗浄し、次いで、ＮＭＰ中における適当なイソチオシアナート化合物の０．３３Ｍ溶液（２ｍＬ）で処理し、室温で一晩振盪させた。反応器をＮＭＰ（１ｘ）、メタノール（１ｘ）、ジクロロメタン（２ｘ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｘ）で洗浄し、ＤＭＳＯ中におけるＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）の０．４Ｍ溶液（２ｍＬ）で処理し、９０℃で６時間加熱した。反応器を冷却し、ＤＭＳＯ（１ｘ）およびメタノール／ジクロロメタン（５ｘ）で洗浄して、いずれの可溶性不純物も除去した後、固体支持体から開裂させた。支持体からの開裂は、反応器をジクロロメタン中におけるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の１０％溶液（２ｍＬ）で処理することによって達成された。得られた溶液を蒸発乾固させて、最終生成物を得た。
【０３２７】
実施例２０６〜２３７は、上記の方法で調製された。表２５の化合物は、ＴＦＡ塩として単離された。表２５のいくつかの実施例は、先に記載した実施例のＴＦＡ塩である（実施例番号（ＴＦＡ）によって示される）。
【０３２８】
表２５：実施例２０６〜２３７
【表２７−１】
2009538865.tif 000183
【０３２９】
【表２７−２】
2009538865.tif 000184
【０３３０】
【表２７−３】
2009538865.tif 000185
【０３３１】
【表２７−４】
2009538865.tif 000186
【０３３２】
【表２７−５】
2009538865.tif 000187
【０３３３】
【表２７−６】
2009538865.tif 000188
【０３３４】
【表２７−７】
2009538865.tif 000189
【０３３５】
【表２７−８】
2009538865.tif 000190
【０３３６】
【表２７−９】
2009538865.tif 000191
【０３３７】
【表２７−１０】
2009538865.tif 000192
【０３３８】
【表２７−１１】
2009538865.tif 000193
【０３３９】
【表２７−１２】
2009538865.tif 000194
【０３４０】
【表２７−１３】
2009538865.tif 000195
【０３４１】
【表２７−１４】
2009538865.tif 000196
【０３４２】
実施例２５Ａ  ２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミドの別法
４−（４−イソチオシアナートブチル）モルホリン
【化９０】
2009538865.tif 000197
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した［４−（４−モルホリニル）ブチル］アミン（１．１ｇ，７ｍｍｏｌ）を１’１−チオカルボニルジイミダゾール（１．１８ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。該溶液を直接、次工程に用いた。
【０３４３】
２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］アミノ｝カルボノチオニル）ヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）ベンズアミド
【化９１】
2009538865.tif 000198
２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド（１．０２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で攪拌し、４−（４−イソチオシアナートブチル）モルホリン（４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液で処理し、６０℃で５時間加熱した。黄色溶液が生成した。さらなる４−（４−イソチオシアナートブチル）モルホリン溶液（０．９ｍＬ）を加え、該溶液を室温で一晩攪拌した。さらなる４−（４−イソチオシアナートブチル）モルホリン溶液（０．６ｍＬ）を加え、該溶液を６０℃で２時間加熱した。該懸濁液を冷却し、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１．７ｇ）。該固体をさらに精製することなく用いた。
【０３４４】
２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド
【化９２】
2009538865.tif 000199
２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−モルホリニル）ブチル］アミノ｝カルボノチオニル）ヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）ベンズアミド（１．７ｇ粗物質）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９３ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を８０℃で５時間加熱した後、冷却し、酢酸エチルで希釈した。該溶液を水（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。エーテル、次いで、アセトンでのトリチュレーションにより、標題化合物を薄黄色固体として得た（７８０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４５８．１（Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４５８）。
【０３４５】
実施例１３１Ａ：実施例１３１の別法
２−フルオロ−Ｎ−［４−（５−｛［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）ブチル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド
４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）ブチル］アミン
【化９３】
2009538865.tif 000200
４−ブロモブチルフタルイミド（７．０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．４ｍＬ，７４．４ｍｍｏｌ）および４−フルオロピペリジン塩酸塩（４．５０ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）に加え、混合物を６時間熱還流した後、室温に一晩冷却した。次いで、ヒドラジン水和物（２．８６ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５分間熱還流した。固体を濾過し、溶液を真空下で濃縮した。ジエチル  エーテルを加え、形成した固体を濾過した。第２バッチ由来の固体をジクロロメタンおよび水性水酸化ナトリウム（２Ｍ）の間で分離した。ＤＣＭ層を再び、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ）で洗浄し、有機溶液を単離し、溶媒を真空下で除去して、無色油を得た。第１のバッチの固体を水層に加え、ジクロロメタン、次いで、クロロホルム：イソプロピルアルコール（４：１）で抽出した。単離し、真空下で溶媒を除去後すぐに、分離した全てのバッチの生成物を合わせて無色油を得た（２．３７ｇ）。
【０３４６】
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
【化９４】
2009538865.tif 000201
４−アミノ安息香酸メチル（１５．０ｇ，９９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンフラッシュ下０℃にて、ジイソプロピルアミン（１７．２ｍＬ，９９．０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化２−フルオロベンゾイル（１２．９ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、冷却バッチを取り除き、溶液を４時間攪拌した。反応混合物を濾過して沈殿物を除去し、濾液を水性塩酸（２Ｍ，１００ｍＬ、次いで７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、溶媒を真空下で除去して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（２４．６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２７４（Ｃ１５Ｈ１２ＦＮＯ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２７４）。
【０３４７】
２−フルオロ−Ｎ−［４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド
【化９５】
2009538865.tif 000202
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル（２４．６ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）中混合物に、ヒドラジン水和物（３０．５ｍＬ，６３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩熱還流した。さらなるヒドラジン水和物（１５ｍＬ，２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２４時間加熱した。標題化合物を反応混合物から濾過によって単離し、メタノールで洗浄し、週末にかけて真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物を得た（１６．７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２７４（Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２７４）。
【０３４８】
２−フルオロ−Ｎ−［４−（５−｛［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）ブチル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド
【化９６】
2009538865.tif 000203
１，１−チオカルボニルジイミダゾール（１．６３ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中溶液に、［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）ブチル］アミン（１．６０ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンフラッシュ下、室温で２０時間攪拌した。次いで、２−フルオロ−Ｎ−［４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド（２．５０ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに２４時間攪拌した。次いで、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．５０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で４時間加熱した。反応が不完全だったので、６５℃で一晩加熱した後、さらなるＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７６ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水性水酸化ナトリウム（２Ｍ，１００ｍＬ）の間に分離した。有機相をさらなる水酸化ナトリウム（２Ｍ，１００ｍＬ）および水（２ｘ７０ｍＬ）で洗浄した後、分離し、真空下で濃縮した。固体をアセトンでトリチュレートし、得られた固体を真空オーブン中で一晩乾燥させた。次いで、エタノールから再結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た（１．０５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４５６（Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４５６）。
【０３４９】
実施例２６の別法：２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−｛［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）ブチル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸
【化９７】
2009538865.tif 000204
２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（２５ｇ，１３５ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）中溶液を炭上の１０％パラジウム触媒で一晩水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発乾固して、標題化合物をクリーム色固体として得た（２０．３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１５６（Ｃ７Ｈ６ＦＮＯ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１５６）。
第２のより小さいバッチを同様に調製して、標題化合物を製造した（４．１ｇ）。
【０３５０】
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル
【化９８】
2009538865.tif 000205
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（２４．４ｇ）のメタノール（４８０ｍＬ）中攪拌溶液に濃硫酸（４８ｍＬ）を滴下し、３時間熱還流した。メタノールを蒸発させ、残渣を水（６００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）の間に分配した。固体炭酸カリウムを用いて混合物を塩基性にし、有機層を分離した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（２５．５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１７０（Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて１７０）。
【０３５１】
２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
【化９９】
2009538865.tif 000206
塩化２−フルオロベンゾイル（１９．８ｍＬ，１６６ｍｍｏｌ）を４−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル（２５．５ｇ，１５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３ｍＬ，１６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中攪拌溶液に滴下し、氷浴中で冷却した。該溶液を室温で１時間攪拌し、２Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（３５．７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２９２（Ｃ１５Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２９２）。
【０３５２】
２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド
【化１００】
2009538865.tif 000207
２−フルオロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル（１０ｇ，３４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（８．３４ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物を一晩熱還流し、冷却し、濾過した。固体をメタノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（７．７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２９２（Ｃ１４Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて２９２）。
【０３５３】
［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）ブチル］アミン
【化１０１】
2009538865.tif 000208
Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（３１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）、４−フルオロピペリジン塩酸塩（２０ｇ，１４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５．７ｍＬ，３２９ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）中混合物を６時間熱還流し、室温に一晩冷却した。ヒドラジン水和物（１２．３ｍＬ，２５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間熱還流し、次いで、室温に冷却した。沈澱した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を２Ｍ水性水酸化ナトリウムおよび酢酸エチル中に溶解し、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標題化合物を薄茶色油として得た（９．３ｇ）。
【０３５４】
４−フルオロ−１−（４−イソチオシアナートブチル）ピペリジン
【化１０２】
2009538865.tif 000209
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解した［４−（４−モルホリニル）ブチル］アミン（６．９６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を１’１−チオカルボニルジイミダゾール（７．１２ｇ，４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。該溶液を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて標題化合物を茶色油として得（１２ｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
【０３５５】
２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）ブチル］アミノ｝カルボノチオイル）ヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）ベンズアミド
【化１０３】
2009538865.tif 000210
２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］ベンズアミド（４ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−１−（４−イソチオシアナートブチル）ピペリジン（４．１５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中懸濁液を６０℃で５時間加熱した。さらなる４−フルオロ−１−（４−イソチオシアナートブチル）ピペリジン（８００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を６０℃で３．５時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（７．５ｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて５０８（Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて５０８）。該固体をさらに精製することなく用いた。
【０３５６】
２−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−｛［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）ブチル］アミノ｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド
【化１０４】
2009538865.tif 000211
２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）ブチル］アミノ｝カルボノチオニル）ヒドラジノ］カルボニル｝フェニル）ベンズアミド（７．５ｇ粗物質）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１４ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中溶液を８０℃で４時間加熱した後、冷却し、酢酸エチルで希釈した。該溶液を水（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。固体をアセトンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させた。該固体を２％メタノール／ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中に溶解し、水（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄して残留ジメチルホルムアミドを除去し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。エーテルでトリチュレーションして、標題化合物を白色固体として得た（２．６６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４７４．０（Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の理論値  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚにて４７４）。
【０３５７】
本発明は、上記した特定かつ好ましいサブグループの全ての組み合わせを包含するとが理解されるべきである。
【０３５８】
生物学的活性を決定するためのアッセイ
α７  ｎＡＣｈＲ  ＦＬＩＰＲＲ（登録商標）（蛍光画像プレートリーダー（Fluorometric Imaging Plate Reader））アッセイ
異種発現性α７  ｎＡＣｈＲの機能は、ＦＬＩＰＲ−Ｃａ２＋アッセイによって評価された。ｎＡＣｈＲｓは、Ｃａ２＋に対する高い浸透性を有する非選択的カチオンチャネルなので、これらの研究は、Ｃａ２＋−キレート化蛍光染料Ｆｌｕｏ−４およびFＩＰＲＲ（蛍光画像プレートリーダー）技術を用いて細胞内Ｃａ２＋濃度の変化を測定することによって行われた。
【０３５９】
ヒトα７  ｎＡＣｈＲ（Ｂｉｏｃａｔ  ＩＤ  ９６９８６）で安定にトランスフェクトされたＧＨ４Ｃ１細胞（下垂体腫瘍の不死化細胞系統）を解凍し、生育培地（Ｈａｍの栄養混合物Ｆ１０−Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１０，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ３１５５０−０２３，１５％熱不活性化ウマ血清−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２６０５０−０４７，２．５％胎仔ウシ血清−ＦＢＳ，Ｇｉｂｃｏ  １０５００−０６４，２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１０６８７−０１０，１０ｍｇ／Ｌフェノールレッド−Ｓｉｇｍａ，Ｐ  ０２９０，１ｍＭ  グルタミン−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，２５０３０−０２４）中に懸濁し、５００ｃｍ２トリプルフラスコ中に播種した。
実験の７２時間前に、懸濁中で生育している細胞を採取し、遠心分離し、生育培地中、１．８ｘ１０５／ｍＬの密度で再懸濁し、コーティングされた透明底黒色３８４ウェルプレート（Ｐｉｅｒｃｅ）中、９０００細胞／ウェルで播種した。次いで、細胞を３０℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
【０３６０】
実験日に、細胞を２．５ｍＭプロベネシッド（Probenecid）を含有するアッセイバッファー（ＡＢ）（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＣａＣｌ２，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，５．５ｍＭグルコース  ｐＨ＝７．３）で２回洗浄した。安定にトランスフェクトされた細胞の細胞内Ｃａ２＋含量の変化を、Ｃａ２＋キレート化Ｆｌｕｏ−４（Ｔｅｆ  Ｌａｂｓ  ０１５２）をＦＬＩＰＲＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）と共に用いて測定した。細胞浸透性染料Ｆｌｕｏ−４を１００％ＤＭＳＯおよび１０％プルロン酸（Pluronic acid）中１ｍＭの濃度に調製した。次いで、染料をＡＢで最終濃度２μＭに希釈し、細胞上に置いた。３７℃で染料負荷インキュベーションを４５−６０分した後、ＡＢでの洗浄（８０μＬ，３回）によって取り込まれなかった染料を細胞から除去し、最終容量３０μＬ／ウェルのＡＢを各ウェルに残した。
【０３６１】
試験化合物（１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭで溶解し、ＤＭＳＯで連続希釈した）を含有するプレートを「娘」プレート（１μＬ／ウェル分注）中にコピーした。アッセイを開始する直前に、「娘」プレートを５０μＬ／ウェルのＡＢで希釈した。
次いで、プレートをＦＬＩＰＲＲ中に置き、細胞蛍光を薬物添加前（３０秒）に測定し、化合物に曝露した直後にモニターした（４８８ｎｍ励起、５１０−５８０ｎｍ発光）。最大蛍光値を記録し、アゴニストＥＣ５０計算に当て嵌めた。
【０３６２】
結果
実施例１３４を除く実施例１−２３７の化合物をα７  ｎＡＣｈＲ  ＦＬＩＰＲＲアッセイにおいて試験した。実施例１９４〜２０５はＨＣｌ塩として試験した。
結果をｐＥＣ５０値として表す。ｐＥＣ５０は、α７  ｎＡＣｈＲ  ＦＬＩＰＲＲアッセイにおいて決定されたアゴニストＥＣ５０計算の負の対数である。ある特定の実施例は、１回以上試験された。ｐＥＣ５０のばらつきは、試験間で生じうる。
実施例１−２３７の化合物は、＞５のｐＥＣ５０値を示した。
実施例１−１４、１６〜１９、２１、２３、２５−２９、３１−３５、３７、４０−４８、５０−５６、５８−６４、６６−１０８、１１０−１２９、１３１−１３２、１３５−１３７、１４０、１４４−１６１、１６３−１６５、１６７−１７７、１８１、１８３、１８５、１８８−１９１、１９３−１９５、１９９−２００、２０２−２０４、２０９、２２５、２２６、２２９−２３１、２３４、２３５の化合物は＞６のｐＥＣ５０値を示した。
より詳細には、実施例１、５、６、２６、３１−３４、４４−４６、４８、５２、５４、５５、６２、７１、７３、７５、７６、７８、８３、８５、８９、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１２、１１４、１１５、１１９−１２５、１２７−１２８、１４５、１４７、１５２−１５４、１５６、１５８、１６４、１６９−１７３、１７６、１９０は、＞７のｐＥＣ５０値を示した。
【０３６３】
明細書および請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれかのその後の出願に関して優先権の基礎として使用されうる。かかるその後の出願の請求の範囲は、本明細書中に記載されるいずれの特徴または組み合わせに向けられていてもよい。それらは、生成物、組成物、製法または使用の請求項の形態を取ってもよく、また、例示であって限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含しうる。
【国際調査報告】
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