(57)【要約】  本発明は、ロイコトリエン生合成阻害剤である式Ｉの化合物を提供する。Ｚは、縮合された（場合によってスルホ酸化された）チオフェン環又は縮合されたピロール環であり、Ｒ２−Ｒ４は、様々な置換基から選択される。式Ｉの化合物は、抗アテローム性動脈硬化薬、抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬及び細胞保護剤として有用である。2009504575.tif 000076
2009504575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2009504575.tif 000065
の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物。
（式中、
【化２】
2009504575.tif 000066
は、
【化３】
2009504575.tif 000067
（数「１」及び「２」は、構造式Ｉ内の付着の点を表し；
Ａは、−Ｃｌ並びに各出現において、（ｉ）−Ｆ（ｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｉｉ）ハロの１つ又はそれ以上で場合によって置換された−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）ハロの１つ又はそれ以上で場合によって置換された−ＯＣ１−３アルキル、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｖｉｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉｉ）−ＣＯＯＲ５、（ｉｘ）−ＣＮ及び（ｘ）−ＮＲ５Ｒ５ａからなる群から独立に選択される置換基で場合によって一置換又は二置換されたフェニルからなる群から選択され；
ｎは、０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ１は、（ｉ）−Ｈ、（ｉｉ）−Ｂｒ、（ｉｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｖ）−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｖ）−ＣＯＯＣ１−６アルキル、（ｖｉ）−ＣＯＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、（ｉｘ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、（ｘ）−ＣＮ、（ｘｉ）各出現において、−ＯＨ及び−Ｆからなる群から独立に選択される置換基で、場合によって一置換又は二置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｘｉｉ）各出現において、−ＯＨ及び−Ｆからなる群から独立に選択される置換基で、場合によって一置換又は二置換されたフェニル、（ｘｉｉｉ）場合によってメチルで置換されたテトラゾリル、（ｘｉｖ）場合によってメチルで置換された１，２，４−オキサジアゾリル並びに（ｘｖ）メチルで場合によって置換されたピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル及び−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ５−７シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ５−７シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各出現において、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ５ａは、各出現において、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＣＯＯＲ５からなる群から独立に選択され；並びに
Ｒ６は、各出現において、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＲ５Ｒ５ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル及び−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択される。）
【請求項２】
構造式Ｉａ
【化４】
2009504575.tif 000068
を有する、請求項１に記載の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項３】
Ａが、フェニル並びに−Ｃｌ及び−Ｆから選択される置換基で一置換されたフェニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；並びにＲ４が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
構造式Ｉｂ
【化５】
2009504575.tif 000069
を有する請求項１に記載の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項７】
Ａが、フェニル並びに−Ｃｌ及び−Ｆから選択される置換基で一置換されたフェニルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；並びにＲ４が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
【化６】
2009504575.tif 000070
【表１】
2009504575.tif 000071
2009504575.tif 000072
2009504575.tif 000073
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項１１】
【化７】
2009504575.tif 000074
【表２】
2009504575.tif 000075
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の５−ＬＯ阻害的有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物中のロイコトリエンの合成、作用又は放出を抑制する方法。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、炎症性症状の治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物中の炎症性症状を治療する方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、アテローム性動脈硬化症の治療を必要としている患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項１６】
アテローム性動脈硬化疾患現象を有するリスクがある患者に、請求項１に記載の化合物の予防的有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化疾患現象のリスクを抑制又は低減する方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、喘息の予防又は治療を必要としている患者に投与することを含む、喘息の予防又は治療のための方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、アレルギー性鼻炎の治療を必要としている患者に投与することを含む、アレルギー性鼻炎の症候を治療する方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、ＣＯＰＤの治療を必要としている患者に投与することを含む、ＣＯＰＤを治療する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量及び医薬として許容される担体から構成される医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳動物中の炎症性症状を治療又は予防するために有用な医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
アテローム性動脈硬化症を治療するために有用な医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
アテローム性動脈硬化性疾患現象に対するリスクを抑制又は低減するために有用な医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
喘息を予防又は治療するために有用な医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
アレルギー性鼻炎の症候を治療するために有用な医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
ＣＯＰＤを治療するために有用な医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイコトリエン生合成の阻害剤として有用である新規化合物を含む。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン生合成の阻害は、長年にわたって、活発な医薬研究が行われてきた領域である。ロイコトリエンは、生体系中で、アラキドン酸から産生される局所的に作用するホルモンの群を構成する。ロイコトリエンは、５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酵素的酸化によって得られる強力な収縮及び炎症媒介物質である。ロイコトリエン生合成阻害剤の１つのクラスは、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害を通じて作用することが知られているクラスである。
【０００３】
主要なロイコトリエンは、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４と略記される。）、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４である。これらのロイコトリエンの生合成は、酵素である５−リポキシゲナーゼのアラキドン酸に対する作用から始まりロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）として知られるエポキシドを産生し、ＬＴＡ４は、その後の酵素的工程によって他のロイコトリエンへ変換される。ロイコトリエンの生合成及び代謝のさらなる詳細は、書籍「Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ，  ｅｄ．  Ｊ．  Ｒｏｋａｃｈ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８９）」に記載されている。生体系内でのロイコトリエンの作用及び様々な疾病状態に対するロイコトリエンの寄与も、Ｒｏｋａｃｈによる書物に論述されている。
【０００４】
一般に、アレルギー性鼻炎、喘息及び炎症性症状（関節炎を含む。）の治療のために、５−ＬＯ阻害剤が求められている。５−ＬＯ阻害剤の一例は、喘息の治療を適応症とする市販の薬物ジロイトン（ＺＹＬＯＦＴ（Ｒ））である。さらに最近になって、５−ＬＯがアテローム性動脈硬化症を生成するプロセスに対する重要な寄与因子であり得ることが報告されている。「Ｍｅｈｒａｂｉａｎ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００２  ＪｕＩ  ２６，  ９１（２）：１２０−１２６」を参照されたい。
【０００５】
５−ＬＯ阻害によって影響を受ける症状の治療及び予防における著しい治療的進歩に関わらず、さらなる治療の選択肢が必要とされている。本発明は、ロイコトリエン生合成を阻害するのに有用である新規５−ＬＯ阻害剤を提供することによって、この要求に対処する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ロイコトリエン生合成阻害剤である式Ｉの化合物、これらの調製方法並びに哺乳動物、特にヒトにおいて、これらの化合物を使用するための方法及び医薬製剤に関する。
【０００７】
【化８】
2009504575.tif 000003
【０００８】
式Ｉの化合物は、アテローム性動脈硬化症の生成を遅延又は停止させるための薬剤として有用である。従って、本発明は、アテローム性硬化症の治療を必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療するための方法を提供し、該方法は、一旦、アテローム性動脈硬化疾患が臨床的に明白となった場合に、アテローム性動脈硬化疾患の進行を停止又は遅延することを含む。本発明は、アテローム性動脈硬化症を発症し、又はアテローム性動脈硬化疾患現象を有するリスクがある患者に、式Ｉの化合物の予防的有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症及びアテローム性動脈硬化疾患現象のリスクを抑制又は低減する方法も提供する。
【０００９】
さらに、本発明は、抗喘息、抗アレルギー、抗炎症性及び細胞保護剤としての、式Ｉの化合物の使用を含む。それらは、狭心症、脳攣縮、糸球体腎炎、肝炎、内毒血症、ブドウ膜炎及び同種移植片拒絶を治療する上でも有用である。本発明は、式Ｉの化合物の治療的有効量を、上記治療を必要としている患者に投与することを含む、治療方法を提供する。
【００１０】
本発明は、さらに、他の治療的に有効な薬剤と組み合わせて、式Ｉの化合物を使用することを提供する。さらなる実施形態は、以下の詳細な説明から明白になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の新規ロイコトリエン生合成阻害剤は、構造式Ｉの化合物
【００１２】
【化９】
2009504575.tif 000004
並びに医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物である。
【００１３】
（式中、
【００１４】
【化１０】
2009504575.tif 000005
は、
【００１５】
【化１１】
2009504575.tif 000006
（数「１」及び「２」は、構造式Ｉ内の付着の点を表し；
Ａは、−Ｃｌ並びに各出現において、（ｉ）−Ｆ（ｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｉｉ）例えば、−ＣＦ３などの、ハロの１つ又はそれ以上で場合によって置換された−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）例えば、−ＯＣＨＦ２及び−ＯＣＦ３などの、ハロの１つ又はそれ以上で場合によって置換された−ＯＣ１−３アルキル、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｖｉｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉｉ）−ＣＯＯＲ５、（ｉｘ）−ＣＮ及び（ｘ）−ＮＲ５Ｒ５ａからなる群から独立に選択される置換基で場合によって一置換又は二置換されたフェニルからなる群から選択され；
ｎは、０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ１は、（ｉ）−Ｈ、（ｉｉ）−Ｂｒ、（ｉｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｖ）−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｖ）−ＣＯＯＣ１−６アルキル、（ｖｉ）−ＣＯＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、（ｉｘ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、（ｘ）−ＣＮ、（ｘｉ）各出現において、−ＯＨ及び−Ｆからなる群から独立に選択される置換基で、場合によって一置換又は二置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｘｉｉ）各出現において、−ＯＨ及び−Ｆからなる群から独立に選択される置換基で、場合によって一置換又は二置換されたフェニル、（ｘｉｉｉ）場合によってメチルで置換されたテトラゾリル、（ｘｉｖ）場合によってメチルで置換された１，２，４−オキサジアゾリル並びに（ｘｖ）メチルで場合によって置換されたピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル及び−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３などの−Ｃ１−６ペルフルオロアルキルを含むが、これらに限定されない。）、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ５−７シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３などの−Ｃ１−６ペルフルオロアルキルを含むが、これらに限定されない。）、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ５−７シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各出現において、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ５ａは、各出現において、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＣＯＯＲ５からなる群から独立に選択され；並びに
Ｒ６は、各出現において、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＲ５Ｒ５ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル及び−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択される。）
本発明の一実施形態は、変数が式Ｉに定義されているとおりである、構造式Ｉａ：
【００１６】
【化１２】
2009504575.tif 000007
を有する式Ｉの範囲に属する化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物である。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、変数が式Ｉに定義されているとおりである、構造式Ｉｂ：
【００１８】
【化１３】
2009504575.tif 000008
を有する式Ｉの範囲に属する化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物である。
【００１９】
式Ｉ、Ｉａ及びＩｂによって定義される各実施形態に含まれるのは、「Ａ」が、フェニル並びに３位又は４位で一置換されたフェニルからなる群から選択される、特に、フェニル上の３位又は４位の置換基が−Ｃｌ及び−Ｆから選択され、より具体的には、置換基が−Ｆである化合物のクラスである。これらの各クラスのサブクラスに属するのは、Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；並びにＲ４が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される化合物である。各クラスの別のサブクラスに属するのは、Ｒ２が、−Ｈ及び−ＯＨから選択され；Ｒ３が、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択され；並びにＲ４が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、フルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３、シクロプロピル及び−ＣＨ２ＣＯＯＣ１−４アルキルから選択される化合物である。各クラスのさらなるサブクラスに属するのは、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３及びＲ４が−ＣＦ３である化合物である。
【００２０】
式Ｉ、Ｉａ及びＩｂによって定義される各実施形態に含まれるのは、「Ａ」が、フェニル並びに３位又は４位で一置換されたフェニルからなる群から選択され、特に、フェニル上の３位又は４位の置換基が−Ｃｌ及び−Ｆから選択され、より具体的には、置換基が−Ｆであり、並びにＲ１が、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５から選択される、化合物のクラスである。これらの各クラスのサブクラスに属するのは、Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；並びにＲ４が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される化合物である。各クラスの別のサブクラスに属するのは、Ｒ２が、−Ｈ及び−ＯＨから選択され；Ｒ３が、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択され；並びにＲ４が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、フルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３、シクロプロピル及び−ＣＨ２ＣＯＯＣ１−４アルキルから選択される化合物である。各クラスのさらなるサブクラスに属するのは、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３及びＲ４が−ＣＦ３である化合物である。
【００２１】
式Ｉ、Ｉａ及びＩｂによって定義される実施形態の各々に属するのは、Ｒ１が、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５から選択される化合物のクラスである。これらの各クラスのサブクラスに属するのは、Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；並びにＲ４が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される化合物である。各クラスの別のサブクラスに属するのは、Ｒ２が、−Ｈ及び−ＯＨから選択され；Ｒ３が、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択され；並びにＲ４が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、フルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３、シクロプロピル及び−ＣＨ２ＣＯＯＣ１−４アルキルから選択される化合物である。各クラスのさらなるサブクラスに属するのは、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３及びＲ４が−ＣＦ３である化合物である。
【００２２】
式Ｉ、Ｉａ及びＩｂによって定義される実施形態の各々に属するのは、Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される化合物のクラスである。本クラスのサブクラスには、Ｒ２が−Ｈ及び−ＯＨから選択される化合物がある。本クラスの別のサブクラスには、Ｒ２が−ＯＨである化合物がある。
【００２３】
式Ｉ、Ｉａ及びＩｂによって定義される実施形態の各々に属するのは、Ｒ３が、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される化合物のクラスである。本クラスのサブクラスには、Ｒ３が−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３並びにシクロプロピルから選択される化合物がある。本クラスの別のサブクラスには、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３から選択される化合物がある。
【００２４】
式Ｉ、Ｉａ及びＩｂによって定義される実施形態の各々に属するのは、Ｒ４が、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される化合物のクラスである。本クラスのサブクラスには、Ｒ４が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、フルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３、シクロプロピル並びに−ＣＨ２ＣＯＯＣ１−４アルキルから選択される化合物がある。本クラスの別のサブクラスには、Ｒ４が−ＣＦ３である化合物がある。
【００２５】
式Ｉ、Ｉａ及びＩｂによって定義される実施形態の各々に属するのは、Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；並びにＲ４が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される化合物のクラスである。本クラスのサブクラスには、Ｒ２が、−Ｈ及び−ＯＨから選択され；Ｒ３が、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、フルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択され；並びＲ４が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、フルオロで置換された−Ｃ１−２アルキル、特に−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３、シクロプロピル及び−ＣＨ２ＣＯＯＣ１−４アルキルから選択される化合物である。本クラスの別のサブクラスには、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３及びＲ４が−ＣＦ３である化合物である。
【００２６】
化合物に関連する質量スペクトル（ＭＳ）データ又はＮＭＲデータを有する実施例並びに表１及び２の化合物は、合成的に調製された。質量スペクトルは、本明細書記載されているように、電子スプレーイオン化合質量分析（ＥＳＩ）又は大気圧化学的イオン化質量分析（ＡＰＣＩ）によって測定された。
【００２７】
式Ｉａの範囲に属する化合物の例には、表１中の化合物並びに本化合物の医薬として許容される塩、エステル及び溶媒和物が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
表１
【００２９】
【化１４】
2009504575.tif 000009
【００３０】
【表３】
2009504575.tif 000010
2009504575.tif 000011
2009504575.tif 000012
【００３１】
化合物Ｉａ−４
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【００３２】
化合物Ｉａ−５
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。
【００３３】
化合物Ｉａ−１８
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．４７（ｍ，７Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【００３４】
化合物Ｉａ−２１
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．４５（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。
【００３５】
式Ｉｂの範囲に属する化合物の例には、表２中の化合物並びに本化合物の医薬として許容される塩、エステル及び溶媒和物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
表２
【００３７】
【化１５】
2009504575.tif 000013
【００３８】
【表４】
2009504575.tif 000014
【００３９】
化合物Ｉｂ−３
１Η  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【００４０】
化合物Ｉｂ−４
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【００４１】
化合物Ｉｂ−５
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【００４２】
化合物Ｉｂ−７
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【００４３】
「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」の化合物と表記されている化合物又は本発明の化合物を記載するために本明細書において使用される他の全ての包括的構造式を含む本発明の化合物は、医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物（このような塩、エステル及び溶媒和物が可能な場合）を含むこれらの構造式の各々の範囲に属する化合物を包含するものとする。
【００４４】
本明細書において、「医薬として許容される塩」という用語は、遊離の酸を適切な有機又は無機塩基と反応させることによって一般的に調製することができる、本発明で使用される化合物の無毒の塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムなどの陽イオンから形成されるもの、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジンー１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩を表す。本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容される無毒の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００４５】
また、本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、カルボン酸誘導体の医薬として許容されるエステルを使用することが可能である。医薬として許容されるエステルの例には、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル）、ピバロイルオキシメチル並びにフェニルで置換された−Ｃ１−４アルキル、ジメチルアミノ及びアセチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。−Ｏ−アセチル、−Ｏ−ピバロイル、−Ｏ−ベンゾイル及び−Ｏ−アミノアシルなどのアルコール基のアシル誘導体を、同様に使用することが可能である。プロドラッグ又は徐放又は製剤として使用するための医薬化合物の溶解度又は加水分解特性を改変するために本分野で公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００４６】
本明細書に記載されている化合物の幾つかは、１つ又はそれ以上の不斉中心を含有し、従って、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体の混合物及び個別のジアステレオ異性体として存在することが可能である。本発明には、ラセミ、ラセミ混合物及び鏡像異性体的に純粋な分割された形態のこのような全ての可能な異性体並びに医薬として許容されるこれらの塩が含まれる。さらに、本発明の化合物の結晶形態の幾つかは、多形として存在し得、これらも、本発明に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物の幾つかは、水又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物及び水和物は、同様に、本発明の範囲内に包含される。本明細書に記載されている化合物の幾つかは、オレフィン二重結合を含有する。本発明は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両者を含む。
【００４７】
本発明の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、塩化メチレン／ヘキサン又はＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの分別結晶によって、又は光学的に活性な固定相を用いたキラルクロマトグラフィーを介して、それらの個別のジアステレオ異性体へと分離され得る。絶対的な立体化学は、必要であれば、公知の立体配置の立体中心を含有する試薬で誘導体化された結晶産物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定され得る。あるいは、本発明の化合物のあらゆる立体異性体は、公知の絶対立体配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いた立体特異的な合成によって取得され得る。
【００４８】
本明細書で使用される「アルキル」には、炭素原子の指定された数を有する分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル並びにイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル、イソヘキシルなどのそれらの異性体が含まれるものとする。「シクロアルキル」は、炭素原子の指定された数、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００４９】
本明細書において使用される「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２から６の直鎖又は分岐炭素鎖を表す。アルケニルの例には、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において使用される「Ｃ５−７シクロアルケニル」という用語は、環中に、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、５から７個の炭素原子を有する非芳香族単環式環を意味する。
【００５０】
別段の記載がなければ、「ハロ」または「ハロゲン」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれるものとする。フルオロ及びクロロが好ましく、フルオロが最も好ましい。
【００５１】
「場合によって」置換されたという用語は、「置換されていない又は置換された」を意味し、従って、本明細書に記載されている包括的構造式は、場合によって存在する指定の置換基を含有する化合物及び場合によって存在する置換基を含有しない化合物を包含する。例えば、「メチルで場合によって置換されたテトラゾリル」という用語は、置換されていないテトラゾリル及びメチルで置換されたテトラゾリルを包含する。各変数は、各回、包括的な構造式の定義内に出現するごとに、独立に定義される。例えば、Ｒ１が、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５である場合には、Ｒ５は、出現ごとに独立に選択され、各Ｒ５は、同一又は別異であり得る。
【００５２】
「置換された」という用語の使用は、別段の記載がなければ、指定された部分上の一置換及び多置換を包含するものとする。一置換された部分は１個の置換基を有するのに対して、多置換された部分は２個以上の置換基を有し、前記部分中の置換に利用可能な各炭素原子及び窒素原子などの複素原子（存在する場合）は、独立に、置換されていないか、適切な構造の生成をもたらすように一置換又は多置換され得る。例えば、「フルオロで場合によって置換されたＣ１−６アルキル」には、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明の化合物がロイコトリエンの生合成を阻害する能力によって、本発明の化合物は、ヒト対象内でロイコトリエンによって誘導される症候を抑制又は逆転させるのに有用である。従って、本発明は、本発明の化合物の５−ＬＯ阻害的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中のロイコトリエンの合成、作用又は放出を抑制する方法を提供する。このような５−ＬＯ阻害活性は、本明細書に記載されているヒト５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイ及び５−リポキシゲナーゼヒト全血アッセイを用いて測定することが可能である。ロイコトリエンは強力な炎症性媒介物質であるので、本発明の化合物の治療的有効量を、炎症性症状の治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物中の炎症性症状を治療する方法も提供される。
【００５４】
ロイコトリエンの哺乳動物による生合成の阻害は、前記化合物及びその医薬組成物が、哺乳動物、特にヒトにおいて、アテローム性動脈硬化症を治療、予防又は軽減するのに有用であることも示す。従って、本発明の化合物は、本発明の化合物の治療的有効量を、アテローム性動脈硬化症の治療を必要としている患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の治療のために使用することが可能である。
【００５５】
本発明の方法は、新たなアテローム性動脈硬化性病変又は斑の形成を抑制又は遅延させ、及び既存の病変又は斑の進行を抑制又は遅延させ、並びに既存の病変又は斑の退行を引き起こす役割を果たす。従って、アテローム性動脈硬化症の治療の範囲に包含される本発明の一態様は、本発明の化合物の治療的有効量を、アテローム性動脈硬化症の進行の停止又は遅延（アテローム性動脈硬化斑の進行を停止又は遅延させることを含む。）の処置を必要としている患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の進行を停止又は遅延させる方法を含む。本方法は、本治療が開始された時点に存在するアテローム性動脈硬化斑（すなわち、既存のアテローム性動脈硬化斑）の進行を停止又は遅延させること、及びアテローム性動脈硬化症を有する患者における新たなアテローム性動脈硬化斑の形成を停止又は遅延させることを含む。
【００５６】
アテローム性動脈硬化症の治療の範囲に包含される本発明の別の態様は、本発明の化合物の治療的有効量を、アテローム性動脈硬化症の退行の処置（本治療が開始された時点で存在するアテローム性動脈硬化斑の退行を実施することを含む。）を必要としている患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の退行を実施すること（本治療が開始された時点で存在するアテローム性動脈硬化斑の退行を実施することを含む。）を含む。
【００５７】
アテローム性動脈硬化斑破裂のリスクを抑制又は軽減する目的で、アテローム性動脈硬化症を有する患者に、本発明の化合物を投与することを含む方法も提供される。従って、本発明は、アテローム性動脈硬化斑を有する患者に、本発明の化合物の予防的有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化斑破裂のリスクを抑制又は低減する方法を提供する。
【００５８】
本発明は、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクを抑制又は低減する処置を必要としている患者（例えば、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクがある患者を含む。）に、本発明の化合物の予防的有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクを抑制又は低減する方法も含む。
【００５９】
アテローム性動脈硬化症は、大型及び中型サイズの動脈の壁の最も内側層上に、コレステロール及び脂質を含有するアテローム性斑の沈着を特徴とする。
アテローム性動脈硬化症は、医学の当該分野を専門とする医師によって認識及び理解される血管疾患及び症状を包含する。血行再建術後の再狭窄、冠状動脈性心臓病（冠動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られる。）、多梗塞性認知症を含む脳血管疾患及び勃起不全を含む末梢血管疾患などのアテローム性動脈硬化性心血管疾患は全て、アテローム性動脈硬化症の臨床的な徴候であり、従って、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化性疾患」という用語に包含される。
【００６０】
本発明の化合物は、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）現象、脳血管現象及び／又は間欠性跛行の発生又は再発（可能性が存在する場合）のリスクを抑制又は低減するために投与され得る。冠状動脈性心臓病現象には、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）及び冠血行再建術が含まれるものとする。脳血管現象には、虚血性又は出血性卒中（脳血管発作としても知られる。）及び一過性虚血性発作も含まれるものとする。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床的な徴候である。本明細書において使用される「アテローム性動脈硬化疾患現象」という用語には、冠状動脈性心臓病現象、脳血管現象及び間欠性跛行が包含されるものとする。１つ又はそれ以上の非致死的アテローム性動脈硬化性疾患現象を以前に経験したことがある者は、このような現象の再発が存在する可能性を有する者であるものとする。
【００６１】
従って、本発明は、アテローム性動脈硬化疾患現象の初発又は続発のリスクを抑制又は低減する処置を必要としている患者（このような現象に対するリスクがある患者など）に、本発明の化合物の予防的有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化疾患現象の初発又は続発のリスクを抑制又は低減する方法も提供する。このような処置を必要とする患者は、投与の時点で既にアテローム性動脈硬化疾患を有し得、又はアテローム性動脈硬化疾患を発症するリスクを有し得る。
【００６２】
本発明は、適宜本発明の化合物の治療的有効量又は予防的有効量を、狭心症及び／又は心筋虚血を治療し、予防し又は軽減する処置を必要としている患者に投与することを含む、狭心症及び／又は心筋虚血を治療し、予防し又は軽減する方法も提供する。
【００６３】
さらに、ロイコトリエン生合成阻害剤としての本発明の化合物の活性により、本発明の化合物は、１）喘息、慢性気管支炎及び関連する閉塞性気道疾患などの疾患を含む肺疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギー及びアレルギー反応、３）関節炎又は炎症性腸疾患などの炎症、４）疼痛、５）アトピー性湿疹などの皮膚疾患、６）高血圧、血小板凝集などの心血管疾患、７）免疫学又は化学（シクロスポリン）的病因によって誘発された虚血から生じた腎不全及び８）偏頭痛又は群発性頭痛、９）ブドウ膜炎などの眼症状、１０）化学、免疫学又は感染性刺激から生じた肝炎、１１）火傷、内毒血症などの外傷又はショック状態、１２）同種移植拒絶、１３）インターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因子などのサイトカインの治療的投与に伴う副作用の予防、１４）嚢胞性繊維症、気管支炎並びに他の小及び大気道疾患などの慢性肺疾患、１５）胆嚢炎、１６）多発性硬化症、１７）筋芽細胞性白血病細胞の増殖、１８）肺繊維症、１９）呼吸器合胞体ウイルス、２０）にきび及び２１）睡眠時無呼吸を治療し、予防し又は軽減するのに有用である。
【００６４】
特に、本発明の化合物は、喘息の予防及び喘息の長期的治療のために、成人及び小児の患者などの患者に投与することが可能である。本発明の化合物は、（１）軽度の持続的喘息を有する患者に対する低用量吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）に対する代替として、（２）軽度の持続的喘息を有する患者に対する低用量吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）との同時療法として、又は３）吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）若しくは併用ＩＣＳ／長期作用βアゴニスト（ＬＡＢＡ）療法において十分に抑制されない持続的喘息を有する患者での同時療法として、喘息の治療のために患者（成人及び小児患者を含む。）に投与することが可能である。化合物は、ステロイド耐性／非応答喘息患者、ロイコトリエン修飾物質が以前に奏功しなかった喘息患者、喫煙している喘息患者及びアスピリン感受性喘息患者など（但し、これらに限定されない。）の喘息患者の治療に対して使用することが可能である。
【００６５】
前記化合物は、（１）ＦＥＶ１（１分間努力呼気肺活量）を改善するために、（２）朝及び晩のＰＥＦ（最大呼気流量）を改善するために、（３）βアゴニストの使用を低減するために（パフ数／日によって測定）、（４）吸入／全身性ステロイド使用を低減するために、（５）日中の喘息症候を改善するために、（６）夜間の覚醒回数を減少するために、７）喘息管理日を改善するために、（８）喘息の悪化回数を減少させるために（悪化は、全身性ステロイドを必要とすること、緊急治療室の訪問、入院、喘息に関連する医師の予定外の往診、Ａ．Ｍ．ＰＥＦが２０％超減少すること又は１８０Ｌ／分未満のＡ．Ｍ．ＰＥＦ、ベースラインから７０％超増加したＳＡＢＡ（短期作用β−アゴニスト）の使用（最小増加２パフ）又は５０％超の増加した症候スコアとして定義される。）、（９）（全ての日の指定された期間にわたって少なくとも１回発作が起きた日の％として測定される。）喘息発作の回数を低下させるため（発作とは、全身性ステロイドの使用、緊急治療室の訪問、入院又は喘息に関連する医師の予定外の往診を必要とする発作をいう。）、（１０）急性喘息発作の回数を低下させるため、（１１）血液及び痰の好酸球を減少させるために、及び／又は（１２）ＥＩＢ（運動負荷によって誘発された気管支収縮（ｅｘｅｒｃｉｓｅｄ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ））を予防及び治療するために患者に投与することが可能である。
【００６６】
さらに、本発明の化合物は、季節性アレルギー性鼻炎を含むアレルギー性鼻炎の緩和のために、患者（成人及び小児の患者を含む。）に投与することが可能である。
【００６７】
従って、本発明の化合物は、びらん性胃炎；びらん性食道炎；下痢；脳攣縮；早産；自然流産；月経困難；虚血；有害物質によって誘導された、肝臓、膵臓、腎臓又は心筋組織の損傷又は壊死；ＣＣｌ４及びＤ−ガラクトサミンなどの肝毒性因子によって引き起こされた肝実質の損傷；虚血性腎不全；疾病によって誘導された肝障害；胆汁酸塩によって誘導された膵臓又は胃の損傷；外傷又はストレスによって誘導された細胞損傷；並びにグリセロールによって誘導された腎不全などの哺乳動物（特に、ヒト）の病状を治療又は予防するためにも使用され得る。ロイコトリエン生合成阻害剤は、腫瘍転移の阻害剤としても作用し、細胞保護作用も示す。
【００６８】
化合物の細胞保護活性は、強力な刺激物質、例えば、アスピリン又はインドメタシンの潰瘍生成効果の有害な効果に対する胃腸粘膜の増加した抵抗性に注目することによって、動物及びヒトの両方において観察され得る。消化管に対する非ステロイド性抗炎症薬の効果を弱めることに加え、動物実験は、細胞保護化合物が強酸、強塩基、エタノール、高張生理的食塩水溶液などの経口投与によって誘導された胃病変を予防することを示している。２つのアッセイを、細胞保護能力を測定するために使用することが可能である。これらのアッセイは、（Ａ）エタノール誘導性病変アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン誘導性潰瘍アッセイであり、ＥＰ１４０，６８４に記載されている。特に、本発明の化合物は、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（Ｒ））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡＴＭ）及びセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（Ｒ））及び低用量アスピリンなどのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の同時投与によって引き起こされた胃のびらんを低減するのに有用である。
【００６９】
さらに、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のために使用することも可能である。「Ｓ．  Ｋｉｌｆｅａｔｈｅｒ，  Ｃｈｅｓｔ，  ２００２，  ｖｏｌ  １２１，  １９７」に記載されているように、ＣＯＰＤ患者中の気道好中球増多症は、炎症に寄与している原因であり、気道のリモデリングに関連していると考えられている。好中球の存在は、部分的にＬＴＢ４によって媒介されており、本発明の化合物を用いた治療は、ＣＯＰＤを有する患者における好中球性炎症を低減し、及びＣＯＰＤの悪化速度の低減させるために使用することができる。特に、本発明の化合物は、慢性気管支炎及び気腫など、ＣＯＰＤに関連する気道閉塞の毎日の、好ましくは１日１回の管理治療のために使用することが可能である。
【００７０】
「患者」という用語には、医学的症状の予防又は治療のために本発明の活性剤を使用する哺乳動物、特にヒトが含まれる。患者への薬物の投与には、自己投与及び別の者による患者への投与の両方が含まれる。患者は、既存の疾病又は医学症状に対する治療を必要とする場合があり得、又はロイコトリエン生合成の阻害によって影響を受ける疾病及び医学的症状に対するリスクを予防若しくは軽減するための予防的治療を望む場合があり得る。
【００７１】
「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物的応答又は医学的応答を惹起する薬物又は薬剤の量を意味するものとする。「予防的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって、抑制することが求められている、組織、系、動物又はヒト中の生物的現象又は医学的現象の発生のリスクを抑制又は低減する医薬の量を意味するものとする。
【００７２】
本発明の化合物の予防的用量又は治療的用量の規模は、もちろん、治療されるべき症状の重度の性質に応じて、並びに具体的な化合物及びその投与経路に応じて変動する。本発明の化合物の予防的用量又は治療的用量の規模は、個別の患者の年齢、体重及び応答に従っても変動する。具体的な一日投薬量は、同時に、（例えば、既存のアテローム性動脈硬化症の進行を遅延させる治療のための）治療的有効量であり、且つ（例えば、新規病変のアテローム性動脈硬化疾患現象又は形成の予防のための）予防的有効量であり得ることが理解される。一般に、抗喘息、抗炎症、抗アレルギー又は抗アテローム性動脈硬化症用途、及び一般に、細胞保護以外の用途に対する一日用量範囲は、単回投薬又は分割投薬で、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ／哺乳動物のｋｇ体重、好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１から１ｍｇ／ｋｇの範囲内に収まる。これに対して、幾つかの事例において、これらの限界外の投薬量を使用することが必要であり得る。
【００７３】
経口組成物が使用される場合には、抗喘息、抗炎症、抗アレルギー又は抗アテローム性動脈硬化症用途に対する適切な一日投薬範囲は、例えば、本発明の化合物の約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。細胞保護用途の場合、適切な一日投薬範囲は、本発明の化合物の０．１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは約１０ｍｇから約１００ｍｇである。
静脈内投与用の組成物が使用される用途の場合、抗喘息、抗炎症、抗アテローム性動脈硬化症又は抗アレルギー用途に対する適切な一日投薬範囲は、本発明の化合物の約０．００１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは、０．０１ｍｇから約１ｍｇ）／ｋｇ体重／日であり、細胞保護用途の場合、本発明の化合物の約０．１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは、約１ｍｇから約１００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約１０ｍｇ）／ｋｇ体重／日である。眼の疾病の治療の場合、許容可能な眼用製剤中に本発明の化合物の０．００１から１重量％溶液又は懸濁液を含む眼投与用の眼用調製物を使用し得る。
【００７４】
細胞保護剤として使用されるべき本発明の化合物の正確な量は、損傷を受けた細胞を治癒するために投与される場合であれ、又は将来の損傷を回避するために投与される場合であれ、特に、損傷を受けた細胞（例えば、胃腸の潰瘍ｖｓ．ネフローゼ壊死）の性質及び原因因子の性質に依存する。将来の損傷を回避する上での本発明の化合物の使用の例は、本発明の化合物を使用しなければ、このような損傷を引き起こす可能性があるＮＳＡＩＤ（例えば、インドメタシン）との、本発明の化合物の同時投与である。このような使用の場合、本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤの投与から３０分前から最長３０分後までに投与される。好ましくは、本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤの前に、又はＮＳＡＩＤと同時に（例えば、組み合わせ剤形で）投与される。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物及び医薬として許容される担体を含み、及び他の治療成分を場合によって含む。哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効投薬量を与えるために、あらゆる適切な投与経路を使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、経肺、経鼻などを使用し得る。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。アテローム性動脈硬化症及び関連疾患現象を治療又は予防する上で使用する場合、経口製剤が好ましい。
【００７６】
組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む。）、眼（眼の）、経肺（経鼻又は口内吸入）又は経鼻投与に適した組成物が含まれるが、与えられた症例において最も適切な経路は、治療されている症状の性質及び重度並びに活性成分の性質に依存するであろう。組成物は、単位剤形として都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
【００７７】
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、加圧されたパック又は噴霧器からエアロゾルスプレー提示の形態で都合よく送達される。化合物は、製剤化され得る粉末としても送達され得、粉末組成物は、ガス注入粉末吸入装置の補助を得て吸入され得る。吸入のための好ましい送達系は、定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これは、フッ化炭素又は炭化水素などの適切な噴射剤中に、本発明の化合物の懸濁液又は溶液として製剤化され得る。
【００７８】
本発明の化合物の適切な局所製剤には、経皮装置、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉塵粉末などが含まれる。
【００７９】
実際に使用する場合には、本発明の化合物は、慣用の医薬配合技術に従って、医薬担体と緊密に混合された活性成分として配合することが可能である。担体は、投与に対して所望される調製の形態（例えば、経口又は非経口（静脈内を含む。））に応じて、多様な形態を採り得る。経口剤形用の組成物を調製する場合、例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液などの経口液体調製物のケースでは、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤など；又は、例えば、粉末、カプセル及び錠剤など経口固体調製物のケースでは、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体など、通常の医薬媒体の何れをも使用することができ、液体調製物に比べて固体経口調製物が好ましい。投与が容易なので、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合、固体の医薬担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコートし得る。
【００８０】
上記の一般的な剤形に加えて、本発明の化合物は、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；３，６３０，２００；４，００８，７１９；及び５，３６６，７３８（これらの開示は、参照により、本明細書に組み込まれる。）に記載されているものなど、徐放手段及び／又は送達装置によっても投与され得る。
【００８１】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々が活性成分の所定量を含有するカプセル、カシェ剤又は錠剤などの分離した単位として、粉末若しくは顆粒として、又は水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、非水性液体、水中油エマルジョン若しくは油中水液体エマルジョンとして与え得る。このような組成物は、薬学の方法の何れによっても調製され得るが、全ての方法は、活性成分を、１つ又はそれ以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体若しくは細かく砕かれた固体担体又は両者と、均一及び緊密に混合し、次いで、必要であれば、所望の形状になるように生成物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、場合によって１つ又はそれ以上の補助成分とともに、打錠又は成形することによって調製し得る。打錠された錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と場合によって混合された自由流動形態の活性成分（粉末又は顆粒など）を、適切な機械の中で、打錠することによって調製し得る。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、粉末化された化合物の混合物を、適切な機械の中で成形することによって作製し得る。望ましくは、各錠剤、カシェ剤又はカプセルは、活性成分の約１ｍｇから約５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ及び７５ｍｇ（但し、これらに限定されない。）を含有する。以下は、本発明の化合物に対する代表的な医薬剤形の例である。
【００８２】
注射可能懸濁液（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍＬ
式Ｉの化合物                                      １０
メチルセルロース                                  ５．０
Ｔｗｅｅｎ８０                                    ０．５
ベンジルアルコール                                ９．０
塩化ベンゾアルコニウム                            １．０
１ｍＬの総容積になるように注射用の水
錠剤 ｍｇ／錠剤
式Ｉの化合物                                      ２５
微結晶性セルロース                                ４１５
プロビドン                                        １４．０
予めゼラチン化されたデンプン                      ４３．５
ステアリン酸マグネシウム                          ２．５
５００
カプセル ｍｇ／カプセル
式Ｉの化合物                                      ２５
ラクトース粉末                                    ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム                          １．５
６００
エアロゾル筒 筒当り
式Ｉの化合物                                      ２４ｍｇ
レシチン、ＮＦ液体濃縮物                          １．２ｍｇ
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ                    ４．０２５ｇｍ
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ                    １２．１５ｇｍ
【００８３】
本発明は、本発明の化合物を、医薬として許容される担体と組み合わせることを含む、医薬組成物を調製するための方法も包含する。医薬として許容される担体と本発明の化合物を組み合わせることによって作製される医薬組成物も包含される。
【００８４】
本発明の化合物の治療的有効量は、本明細書に記載されている投薬量で、本明細書に記載されている医学的症状の何れかを治療又は予防するのに有用な医薬の調製のために使用することが可能である。例えば、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化疾患を発症するリスクを抑制又は低減し、一旦、アテローム性動脈硬化疾患が臨床的に顕在化したときに、アテローム性動脈硬化疾患の進行を停止又は遅延させ、及びアテローム性動脈硬化疾患現象の最初の発生又はその後の発生のリスクを抑制又は低減するのに有用な医薬の調製のために使用することが可能である。さらに、本発明の化合物は、喘息、アレルギー及びアレルギー性症状、炎症、ＣＯＰＤ又はびらん性胃炎の治療に有用な医薬の調製のために使用することが可能である。本発明の化合物から構成される医薬も、以下に記載されているような１つ又はそれ以上の追加の活性剤とともに調製され得る。
【００８５】
１つ又はそれ以上の追加の活性剤は、単一の投薬製剤中において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができ、又は組み合わせの活性剤は、別個の投薬製剤中で患者に投与することができ、これにより、活性剤の同時又は順次投与が可能となる。別段の記載がなければ、本明細書において、他の活性剤と組み合わされて使用されている本発明の化合物又は併用療法などの一部として使用される本発明の化合物という表記には、１つ又はそれ以上の追加の活性剤とともに本発明の化合物から構成される単一の医薬組成物及び別個に製剤化された１つ又はそれ以上の他の活性剤との併用療法の一部として投与される本発明の化合物から構成される医薬組成物の両方が包含される。
【００８６】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、その他の活性剤（すなわち成分）を含有することも可能であり、本発明の化合物から構成される医薬組成物は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ゾメピラク・ジフルニサール（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ  ｄｉｆｌｕｍｓａｌ）などの末梢性鎮痛剤などの、別個に製剤化された１つ又はそれ以上の他の活性剤との組み合わせのために使用され得る。第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組み合わされる場合には、ＮＳＡＩＤに対する前記化合物の化合物の重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせも、一般に、上記範囲内に属するが、各事例において、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００８７】
ＮＳＡＩＤは、（１）プロピオン酸誘導体；（２）酢酸誘導体；（３）フェナム酸誘導体；（４）オキシカム；及び（５）ビフェニルカルボン酸誘導体という５つの群又は医薬として許容されるこれらの塩に特徴付けることが可能である。
【００８８】
使用され得るプロピオン酸誘導体には、アミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェンが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症性特性を有する構造的に関連したプロピオン酸誘導体も、この群に含められるものとする。従って、本明細書で定義される「プロピオン酸誘導体」は、典型的には、直接付着された、又はカルボニル官能基を介して環系に、好ましくは芳香族環系に付着された遊離の−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ基（場合によって、医薬として許容される塩の基、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯ−Ｎａ＋又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態とすることが可能である。）を有する非麻酔性の鎮痛薬／非ステロイド性の抗炎症薬である。
【００８９】
使用され得る酢酸誘導体には、インドメタシン（好ましいＮＳＡＩＤである。）、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラクが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症性特性を有する構造的に関連した酢酸誘導体も、この群に包含されるものとする。従って、本明細書で定義される「酢酸誘導体」は、典型的には、環系に、好ましくは芳香族又は複素芳香族の環系に直接付着された、遊離の−ＣＨ２ＣＯＯＨ基（場合によって、医薬として許容される塩の基、例えば、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態とすることが可能である。）を有する非麻酔性の鎮痛薬／非ステロイド性の抗炎症薬である。
【００９０】
使用され得るフェナム酸誘導体には、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナミム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸が含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症性特性を有する構造的に関連したフェナム酸誘導体も、この群に包含されるものとする。従って、本明細書に定義される「フェナム酸誘導体」は、様々な置換基を有することが可能であり、遊離の−ＣＯＯＨ基が、医薬として許容される塩の基、例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態であり得る基本構造：
【００９１】
【化１６】
2009504575.tif 000015
を含有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。
【００９２】
使用され得るビフェニルカルボン酸誘導体には、ジフルニサール及びフルフェニサールが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症性特性を有する構造的に関連したビフェニルカルボン酸誘導体も、この群に包含されるものとする。従って、本明細書で定義される「ビフェニルカルボン酸誘導体」は、様々な置換基を有することが可能であり、遊離の−ＣＯＯＨ基が、医薬として許容される塩の基、例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋の形態であり得る基本構造：
【００９３】
【化１７】
2009504575.tif 000016
を含有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。
【００９４】
本発明において使用することができるオキシカムには、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカンが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症性特性を有する構造的に関連したオキシカムも、この群に包含されるものとする。従って、本明細書で定義される「オキシカム」は、一般式：
【００９５】
【化１８】
2009504575.tif 000017
（Ｒは、アリール又はヘテロアリール環系である。）
を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。
【００９６】
以下のＮＳＡＩＤも使用し得る。アムフェナクナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベンダザク・リシナート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラモール、ブフェゾラク、シンメタシン、シプロクアゾン、クロキシマート、ダジダミン、デボキサメト、デルメタシン、デトミジン、デキシンドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサラート、エトドラク、エトフェナマート、メシル酸ファネチゾール、フェンクロラク、フェンドサール、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォピルトリン、フォスフォサール、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサム、イソフェゾラク、イソニキシム、イソプロフェン、イソキシカム、塩酸レフェタミン、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラクカルシウム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リジンクロニキシナート、メクロフェナム酸ナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサール、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラク、ピルフェニドン、マレイン酸プログルメタシン、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、タルメタシン、タルニフルマート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、塩酸チアラミド、トリフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリプタミド及びウフェナマート。会社コード番号によって表記される（例えば、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ参照）以下のＮＳＡＩＤも使用し得る。４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、Ａ１７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ１２７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０。
【００９７】
最後に、同じく使用され得るＮＳＡＩＤには、サリチラート、特にアセチルサリチル酸、及びフェニルブタゾン、並びに医薬として許容されるこれらの塩が含まれる。
【００９８】
インドメタシンの他に、他の好ましいＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチンである。本発明の化合物を含む医薬組成物及び組み合わせは、ＥＰ  １３８，４８１（１９８５年４月２４日）、ＥＰ  １１５，３９４  （１９８４年８月８日）、ＥＰ１３６，８９３（１９８５年４月１０日）及びＥＰ１４０，７０９（１９８５年５月８日）（参照により、本明細書に組み込まれる。）に開示されているようなロイコトリエンの生合成の阻害剤も含有し得る。
【００９９】
本発明の化合物は、ＥＰ１０６，５６５（１９８４年４月２５日）及びＥＰ１０４，８８５（１９８４年４月４日）（参照により、本明細書に組み込まれる。）に開示されているもの並びにＥＰ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．  ５６，１７２（１９８２年７月２１日）及び６１，８００（１９８２年６月１０日）及びＵ．Ｋ．特許明細書Ｎｏ．２，０５８，７８５（１９８１年４月１５日）（参照により、本明細書に組み込まれる。）に開示されているものなどの本分野で公知のその他のものなどのロイコトリエンアンタゴニストと組み合わせても使用され得る。
【０１００】
本発明の化合物を含む医薬組成物及び組み合わせは、ＥＰ１１，０６７（１９８０年５月２８日）に開示されているものなどのプロスタグランジンアンタゴニスト又はＵ．Ｓ．Ｐａｔ．４，２３７，１６０に開示されているものなどのトロンボキサンアンタゴニストを第二の活性成分として含有してもよく、又はこれらとともに、併用療法において使用され得る。本発明の化合物を含む医薬組成物及び組み合わせは、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．４，３２５，９６１に記載されているα−フルオロメチルヒスチジンなどのヒスチジン脱炭酸酵素阻害剤を含有し、又はこれらとともに使用することもできる。本発明の化合物は、Ｈ１又はＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、アセトアマゾール、ＥＰ４０，６９６（１９８１年１２月２日）に開示されているアミノチアジアゾール、ベナドリル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネルガン、ラニチジン、テルフェナジン並びにＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．４，２８３，４０８；４，３６２，７３６；及び４，３９４，５０８に開示されているものなどの類似の化合物とも有利に組み合わされ得る。前記医薬組成物は、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．４，２５５，４３１などに開示されているオメプラゾールなどのＫ＋／Ｈ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤を含有し、又はこれらと組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物は、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン並びに英国特許明細書１，１４４，９０５及び１，１４４，９０６に記載されている関連化合物など、多くの細胞安定化剤とも有用に組み合わされ得る。別の有用な医薬組成物は、Ｎａｔｕｒｅ，  ３１６，１２６−１３１（１９８５）などに記載されているセロトニンアンタゴニストであるメチセルギドなどのセロトニンアンタゴニストと組み合わせて、本発明の化合物を含む。本パラグラフ中に引用されている各参考文献は、参照により、本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
他の有利な医薬の組み合わせは、イプラトロピウムブロミド及びチオトロピウムなどの抗コリン薬、βアゴニストサルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、サルメテロール、ホルモテロールなどの気管支拡張薬、並びに抗喘息薬であるテオフィリン、コリンテオフィリナート及びエンプロフィリン、カルシウムアンタゴニストであるニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピンなど、並びにコルチコステロイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾンなどと組み合わせて、本発明の化合物を含む。
【０１０２】
特に、喘息の予防及び治療の場合、本発明の化合物は、ベクロメタゾン（例えば、ＱＶＡＲ（Ｒ）吸入エアロゾル）、ブデソニド（例えば、パルミコートレスピュール）、フルニソリド（例えば、ＡＥＲＯＢＩＤ（Ｒ）及びＡＥＲＯＢＩＤ（Ｒ）−Ｍ吸入器システム）、フルチカゾン（例えば、ＦＬＯＶＥＮＴ（Ｒ）ＤＩＳＫＵＳ（Ｒ）吸入粉末、ＦＬＯＶＥＮＴ（Ｒ）ＨＦＡ吸入エアロゾル）、モメタゾン（例えば、ＡＳＭＡＮＥＸ（Ｒ）ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（Ｒ））及びトリアムシノロン（例えば、ＡＺＭＡＣＯＲＴ（Ｒ）吸入エアロゾル）などの経口吸入されるコルチコステロイドと組み合わせて、並びにフルチカゾンプロピオナート／サルメテロール（例えば、ＡＤＶＡＩＲ  ＤＩＳＫＵＳ（Ｒ））などの吸入されるコルチコステロイド／ＬＡＢＡ製品と組み合わせて使用することが可能である。本発明の化合物は、モンテルカスト（例えば、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（Ｒ））などのロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ロフルミラスト、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド及びＰＣＴ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＷＯ２００３／０１８５７９に開示されている化合物などのホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤；並びにＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，２２９，０１１に開示されている化合物、特に、活性部分のエステルプロドラッグであるＲ４１１（Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン−２−（ジエチルアミノ）エチルエステル、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びＰＣＴ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＷＯ２００６／０２３３９６に開示されている化合物などの最晩期抗原４（ＶＬＡ４）阻害剤と組み合わせて使用することも可能である。
【０１０３】
さらに、抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病薬、抗肥満薬及びメタボリックシンドロームの治療のために使用される薬剤などのさらなる活性剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。さらなる活性剤
は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などの脂質改変化合物、又は他の医薬活性を有する剤、又は脂質改変効果と他の医薬活性の両方を有する剤であり得る。この目的のために有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ）；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．４，３４２，７６７参照）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（Ｒ）；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．４，４４４，７８４参照）；ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特に、そのアンモニウム又はカルシウム塩；プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．４，３４６，２２７参照）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，３５４，７７２参照）；アトロバスタチン、特にそのカルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）、ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ  ５，２７３，９９５参照）；ＮＫ−１０４とも称されるピタバスタチン（ＰＣＴ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＷＯ９７／２３２００参照）；及びロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（Ｒ）；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ  ５，２６０，４４０参照）などの（但し、これらに限定されない）ラクトン化された形態又はジヒドロキシ開環酸形態のスタチン並びに医薬として許容されるその塩及びエステルが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る追加活性剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤；Ｕ  Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．’ｓ  Ｒｅ  ３７７２１及び５，８４６，９６６に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンであるエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（Ｒ））並びにエゼチミブとシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（Ｒ））の定用量の組み合わせなどのコレステロール吸収阻害剤；コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えば、ＪＴＴ−７０５（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｙ）及びトルセトラピブ（Ｐｆｉｚｅｒ）などのＨＤＬ上昇剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素（ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）阻害剤（スクアレン合成酵素（ｓｙｎｔｈａｓｅ）阻害剤としても知られる。）；ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤並びにＡＣＡＴ１及び−２の二重阻害剤などのアシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；一般に、グリタゾンと称される化合物、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンなどの、並びに、チアゾリジンジオンとして知られる構造クラス内に含まれる化合物及びチアゾリジンジオン構造クラス外のＰＰＡＲγアゴニストなどのヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；クロフィブラート、微粉末化されたフェノフィブラートを含むフェノフ���ブラート及びゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲαアゴニスト；ムラグリタザールなどのＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる。）及び医薬として許容されるその塩（ＨＣｌ塩など）；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる。）；葉酸又はナトリウム塩及びメチルグルカミン塩などの医薬として許容されるその塩又はエステル；ビタミンＣ及びＥ及びβカロテンなどの抗酸化ビタミン；β遮断薬；ロサルタン及びヒドロクロロチアジドを加えたロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリル及びカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピン及びジルチアザムなどのカルシウムチャンネル遮断剤；エンドセリンのアンタゴニスト（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｎ  アンタゴニスト）；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する剤；阻害剤及びアゴニストの両方を含むＦＸＲ及びＬＸＲリガンド；アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホナート化合物；並びにロフェコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。シブトラミン、オルリスタット、トピラマート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びフェンテルミン／トピラマートの組み合わせ（ＱＮＥＸＡ（Ｒ））；ＮＰＹ５アンタゴニスト；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び−２（ＡＣＣ）阻害剤；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；並びにＷＯ０３／０７７８４７及びＷＯ０５／０００８０９に記載されているものなどのＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストなどの（但し、これらに限定されない。）抗肥満薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能である。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るさらなる抗糖尿病薬には、シタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（Ｒ））及びビルダグリプチン（ＧＡＬＶＵＳ（Ｒ））などのＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼ−４）阻害剤；スルホニル尿素、例えば、クロルプロパミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド及びグリメプリド；ビグアニド、例えば、メトホルミン；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース及びミグリトール；メグリチニド、例えば、レパグリニド；グルカゴン受容体アゴニスト；及びグルコキナーゼ活性化因子が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明の化合物は、これらの哺乳動物ロイコトリエン生合成阻害活性を測定するために、以下のアッセイを用いて検査することが可能である。検査された本発明の代表的化合物の多くは、以下に記載されているヒト５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイにおいて、４μＭ未満又は４μＭに等しいＩＣ５０を有するロイコトリエン生合成の阻害剤であることが示され、本アッセイで検査された好ましい化合物は、０．１００μＭ未満又は０．１００μＭに等しいＩＣ５０を有する。検査された代表的な化合物は、以下に記載されている５−リポキシゲナーゼヒト全血アッセイにおいて、多くは５μ未満又は５μＭに等しいＩＣ５０を有する５−ＬＯ阻害剤としての活性を有し、好ましい化合物は０．５００μＭ未満又は０．５００μＭに等しいＩＣ５０を有することも示された。
【０１０５】
ヒト５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイ
分光学的アッセイ及び酵素源として組換え型ヒト５−リポキシゲナーゼを使用し、５−リポキシゲナーゼの活性を測定した。Ｐｅｒｃｉｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．、（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２１０、１０９−１１７、１９９２）に記載されているとおり、ヒト５−リポキシゲナーゼのコード配列を含む組換え型バキュロウイルスｒｖＨ５ＬＯ（８−１）で感染されたＳｆ９細胞から、ヒト５−リポキシゲナーゼを精製した。若干の修正を伴うＲｉｅｎｄａｕ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８、２３１３−２３２１、１９８９）に記載の手順を用い、共役ジエン生成の最適速度から（２３８ｎｍにおける吸光度）、分光学的アッセイを使用して酵素活性を測定した。温置混合物は、２５ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．３ｍＭ  ＣａＣｌ２、２４μｇ／ｍｌホスファチジルコリン、０．１ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、２０μＭアラキドン酸（エタノール中の１００倍溶液から２μｌ）、阻害薬（ＤＭＳＯ中の１００倍溶液から２μｌの分取試料）及び精製された５−リポキシゲナーゼの分取試料を含有した。精製された５−リポキシゲナーゼを添加することにより反応を開始し、共役ジエン生成率を室温で５分間追跡した。Ｃｏｓｔａｒ  ＵＶプレート（カタログ番号３６３５）中で反応を実行し、ＳＯＦＴｍａｘ  ＰＲＯソフトウェアを使用し、２３８ｎｍでの吸光度変化をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＵＶ／ＶＩＳ  ９６ウェル分光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  １９０）で記録した。３６秒にわたる２３８ｎｍでの吸光度の上昇における線形フィットにより、反応の最適速度から酵素活性を計算した。ジエン形成の速度が低い場合（＜０．０１吸光度単位／分）、線形フィットを１８０秒にわたって実行した。ＤＭＳＯビヒクルを含む対照（通例、０．００１−０．００５吸光度単位／分）と比較した反応速度の阻害率として結果が示されている。
【０１０６】
５−リポキシゲナーゼのヒト全血アッセイ
同意を得たボランティアからの静脈穿刺により、新鮮血をヘパリン化チューブ中に集める。被験者たちは明らかな炎症症状を有しておらず、血液収集前の少なくとも４日間は非ステロイド系の抗炎症剤を服用していない。ビヒクル（ＤＭＳＯ）０．５μｌ又は試験化合物のいずれかを用いて、血液の分取試料２５０μｌを３７℃で１５分間事前に温置する。これに続いて、血漿又は血漿におけるカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ、ＵＳＡ）の１．２５ｍＭ溶液のいずれか５μｌを用いて血液の温置を行う。各ドナーからの血液を約１０ｍｌ遠心分離し、血漿を収集することにより、後者の溶液を調製する。ＤＭＳＯ中におけるＡ２３１８７の５０ｍＭ原溶液を血漿中に４０倍希釈し、１．２５ｍＭの作業溶液を生成する。血漿を調製した同一ドナーの血液の適切な各２５０μＬ分取試料へ、この作業溶液５μＬを添加し、最終濃度が２５μＭのＡ２３１８７を提供する。次いで、血液を３７℃で３０分間温置する。温置に続き、１５００ｇで４℃にて１０分間、血液を遠心分離する。その後、同じ試料から血漿を収集し、酵素の免疫吸着アッセイ（ＥＩＡ）の時点まで４℃で保存する。Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ、ＵＳＡ）からのＬＴＢ４  ＥＩＡキットを使用し、使用説明書に従って、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の生成に対し全試料をテストする。
【０１０７】
当技術分野で既知の一般的合成手順を適用し、本発明の化合物を調製し得る。以下の方法、反応スキーム及び実施例で示す合成経路が例示の目的で記載されている。
【０１０８】
本明細書において使用されるいくつかの略語には、以下のものが含まれる：Ａｃ＝アシル、ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、Ｂｚ又はｂｚ＝ベンジル、ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム、ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール、ｃｙ＝シクロヘキシル、ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノサルファートリフルオリド、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ｅｑ＝当量、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｈ＝時間、１Ｈ  ＮＭＲはプロトン核磁気共鳴である、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬＡＨ＝リチウムアルミニクムヒドリド、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ｍ−ＣＰＢＡ（又はＭＣＰＢＡ）＝３−クロロペルオキシ安息香酸、ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド、ＮＭＯ＝４−メチルモルホリンＮ−オキシド、ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン、ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホナート＝トリフラート、Ｏ−ＴＨＰ＝Ｏ−テトラヒドロピラン−２−イル、Ｐｈ＝フェニル、ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−トリエンスルホナート、ｒｔ＝室温、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド、Ｔｆ２Ｏ＝無水トリフルオロメタンスルホン酸（トリフルオロメタンスルホン酸無水物としても知られている）、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアニド。
【０１０９】
本発明の化合物調製に使用する合成手順が、スキーム１−１２にまとめられている。スキーム中のいくつかの構造で示す変数「−Ｘ」は、Ｘが結合しているフェニル環の一つ又は二つの置換基を表し、置換基は構造式Ｉの範囲内で定義されるとおりである。下記のいくつかのスキームで使用される「リガンド」という用語は、化合物：
【０１１０】
【化１９】
2009504575.tif 000018
を表す。
【０１１１】
スキーム２に示されているとおり、出発物質の３−クロロ−６−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボニルクロリド（Ｔ．Ｈｉｇａ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｋｒｕｂｓａｃｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４１、３３９９−３４０３を参照）をメタノールで処理して、対応するメチルエステルを生成する。ベンジル臭素化に続くアジド置換により、アジド中間体を得る。３−（トリフルオロメチル）ペント−１−イン−３−オール（スキーム１で示す反応にしたがって調製）及びこのようにして形成されたベンジルアジドのヨウ化銅によって誘導された環化により、対応するトリアゾールを得る。スズキクロスカップリング反応を通じて、最終の芳香環を導入し、溶媒は１００：１−１．５の比率での１，４−ジオキサン：水が好ましく、ＮａＯＨに対して安定な何れかの中間体が使用される場合、２Ｎ  ＮａＯＨで反応を停止するのが好ましい。標準的条件を使用して、メチルエステルを鹸化することが可能で、同様に、標準的プロトコルを使用して様々なアルコール又はアミンと結合し、対応するエステル又はアミドを形成することができる。また、還流キノリン中で銅と処理することにより、中間体のカルボン酸も脱カルボキシル化することが可能である。
【０１１２】
スキーム３及び４に例示されているとおり、ベンゾチオフェンのメチルエステル置換基を多数の他の基へと修飾することが可能である。例えば、スキーム３で強調されているとおり、ＤＩＢＡＬとの処理により、エステルを第一級アルコールに還元することが可能である。ＭｎＯ２の作用により、このアルコールを対応するアルデヒドに酸化できる。メチルリチウムなどの有機金属試薬との処理により第二級アルコールを生成し、同様に、ＭｎＯ２により対応するケトンに酸化することが可能である。更に、スキーム４に例示されているように、上記のとおり、３−クロロベンゾチオフェン中間体のメチルエステルをＤＩＢＡＬで還元し、得られたアルコールを対応するアルデヒドに酸化することができる。まずヒドロキシルアミン、続いてＣＤＩで処理することにより、このアルデヒドをニトリルに変換することが可能である。２−シアノ−３−クロロベンゾチオフェンと様々なボロン酸とのスズキクロスカップリングを標準的方法に従って達成できる。非置換又は置換されたフェニルボリン酸は市販されており、又はＢｙｒａｎｔ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、４６２２−４６３４などに記載されている文献の標準的手順に従って、対応する臭化物から調製できる。ニトリルをアジ化トリブチル錫で処理し、対応するテトラゾリル類縁体を提供することが可能である。
【０１１３】
スキーム５には、市販の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドから開始するベンゾチオフェン環系の合成のための別の経路が示されている。ベンゾチオフェン環系の形成後、標準的なカルボニル化条件により、アリールブロミドを対応するメチルエステルへ変換する。酢酸中の臭素を使用するベンゾチオフェンの選択的臭素化により、２−ブロモベンゾチオフェンの類縁体を得る。スキーム５に示された標準的条件に従い、同様に、２−ブロモ置換基を導入することにより、メチルエステルをトリアゾール環系に変換する。
【０１１４】
スキーム６は、実行可能なベンゾチオフェンの多数の更なる変換に焦点を当てている。スキーム６ａでは、対応する第三級アルコールを生成するために、過剰のメチルリチウムでのメチルエステルの処理を例示している。スキーム６ｂ及び６ｃでは、メチルエステルの予め混合されたＮＨ４Ｃｌ−ＡｌＣｌ３で処理、あるいは、対応するニトリルの酸化のいずれかにより、第一級アミド生成の二つのアプローチに焦点を当てている。スキーム６ｄに示されているとおり、熱いＤＭＦ中の、メチルスルフィン酸ナトリウム塩及びＣｕＩで処理することにより、２−ブロモベンゾチオフェンをメチルスルホンに変換することができる。適切なスルフィン酸ナトリウム塩のカップリング対（アルキル−ＳＯ２Ｎａ）を使用することにより、追加のアルキルスルホン付加物を生成できる。臭素中間体を様々なボロン酸又は有機スタンナンと結合し、対応する２−アリール又はヘテロ環付加物を生成できる（スキーム１１を参照）。また、まずＢｕＬｉでの処理によって２−リチオ種を生成し、この陰イオンを二酸化硫黄で反応停止させて、ＮＣＳで塩素化し、最後にアミンで処理することにより、臭化物をスルホンアミドに変換できる。スキーム６ｅ及び６ｆでは、過酸化水素又はＭＣＰＢＡのいずれかで各々処理することにより、ベンゾチオフェン環の硫黄原子を、対応するスルホキシド又はスルホンヘ酸化できることを示している。
【０１１５】
２−スルホンアミドベンゾチオフェンの合成が、スキーム７に例示されている。酸塩化物の加水分解に続く脱カルボキシル化により、２−ヒドロ−ベンゾチオフェンを得る。ＢｕＬｉなどの強塩基の補助を得て、この中間体の２位を脱プロトン化し、生じた陰イオンを二酸化硫黄と反応させることが可能である。生じたスルフィン酸リチウム塩をＮＣＳで処理してスルホニルクロリドを生成し、同様に、ｔＢｕＮＨ２などのアミンと反応させ、対応するスルホンアミドを得る。３−クロロベンゾチオフェンのクロスカップリング及びトリアゾール環の導入は、上記のように実行する。ジクロロメタン中のＴＦＡで処理することによって、ｔｅｒｔ−ブチル基を容易に除去し、対応する第一級スルホンアミドを提供することができる。
【０１１６】
スキーム８に示されているとおり、２−ホルミルベンゾチオフェンを（ＭｅＯＥｔ）２ＮＳＦ３となどのフッ素化剤と処理し、対応するジフルオリドを生成する。トリアゾール単位を導入するにあたり、この中間体の合成を前述どおりに行った。
【０１１７】
スキーム９には、２−オキサジアゾールベンゾチオフェン類縁体の調製が例示されている。標準的方法によって対応するカルボン酸から調製された酸塩化物を、処理し、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミドと反応させ、次いで、生じた付加物をピリジン中で加熱し、対応するオキサジアゾール環系を生成する。前述のとおり、この中間体を更に合成し、トリアゾール単位を導入することができる。
【０１１８】
スキーム１０に示されているとおり、メチル３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシラートなどのベンゾチオフェンの塩素化によって、対応する２−クロロ誘導体が得られる。前述のとおり、トリアゾール環系を導入するために、メチルエステルを合成することが可能である。
【０１１９】
スキーム１２には、式Ｉｂの５−ＬＯ阻害薬の合成が例示されている。標準的方法を使用して、メチル５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートに、フェニル基をＮ−結合した。ベンジル臭素化に続くアジド置換により、対応するベンジルアジドを得る。ＣｕＩの存在下で、このアジドをアルキンと曝露することにより、トリアゾール環系が生成する。標準的条件下において、メチルエステルの鹸化により、カルボキサミド又は対応するニトリルに変換できるカルボン酸を与える。或いは、先のスキームにおける以下の上記手順によって、酸を、様々なエステル又はアミドに変換できる。
【０１２０】
スキーム１３には、最終生成物のキラル合成のために好ましい、Ｒ１が−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＣ３−６シクロアルキル又は−ＣＯＮＲ５Ｒ５である式Ｉａの別の化合物合成が例示されている。Ｔ．Ｈｉｇａ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｋｒｕｂｓａｃｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９７６、４１、３３９９−３４０３の手順に従い、出発物質の３−クロロ−６−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボニルクロリド２を生成する。実施例１の段階１に記載されている手順を使用し、不活性（例えば、窒素）雰囲気下において、０℃で、ＤＭＡＰを用いて、例えばメタノールなどのアルキルアルコールと化合物２を３にエステル化することが可能である。同様の方法で、０℃で不活性（例えば、窒素）雰囲気下において、ＣＨ２Ｃｌ２中の適切なアミン（４当量、例えばＮＨ２Ｃ１−６アルキル）の混合物をカルボニルクロリド２（１当量）へ添加し、続いて水で反応停止させ、抽出及び溶媒蒸発を行うことにより、３のアミド型も調製できる。スキーム２に記載及び実施例１の段階６の手順と同様に、スズキクロスカップリング反応を通じて芳香族環を導入し、４を生成する。４を調製する際、１００：１−１．５の比率で１，４−ジオキサン：水を溶媒として使用するのが好ましい。好ましくは、２Ｎ  ＮａＯＨの添加により反応を停止し、これは過剰のボロン酸を除去する役割を果たす。
【０１２１】
スキーム２並びに実施例１の段階２及び３に記載されている手順と同様の手順を使用し、４のベンジル臭素化に続くアジド置換により、アジド中間体６を生成する。四塩化炭素又はベンゼンなどの溶媒を使用し、ＮＢＳを約１．１当量用いて、並びに一回又は二回分に分けたベンゾイルペルオキシド約０．０５ないし０．３当量から、４（１当量）のベンジル臭素化を実行できる。アジ化ナトリウムを約１から２当量使用し、アジド置換を実行することができる。
【０１２２】
不活性（例えば、窒素）雰囲気下において、ＴＨＦなどの溶媒中で、６（１当量）及び９（１．１ｇ）の混合物を、室温にて、ＤＩＰＥＡ（５当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．５当量）で処理し、続いて生成物の単離を行うことにより、結合された生成物１０を調製することができる。溶媒の除去、ＥｔＯＡｃ中での再溶解及びシリカゲルパッドを通したろ過などの標準的方法を用いて生成物を単離する。下記の多数の実施例に記載どおり、ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏからの自動フラッシュクロマトグラフィーシステム）などのフラッシュクロマトグラフィーを使用し、生成物を更に精製できる。
【０１２３】
１０を水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することにより、ニトロベンゾイル基を除去して１１を取得する。例えば、室温にて、１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の１０（１当量）の溶液へ、水酸化ナトリウム（２Ｍ、１．７当量）を滴下し、続いて反応が完了するまで攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び水を添加することにより反応を停止する。ＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４などの乾燥剤上で乾燥させ、続いて得られた物質を濃縮するなどの標準的方法を使用し、生成物を単離する。ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）システムなどのフラッシュクロマトグラフィーを使用し、生成物を更に精製することができる。上記のスキームに示されているとおり、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ＝アルキルエステルである化合物１１に対し、アルキルエステル基に対して更なる修飾を実行できる。−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａが−ＮＨ−ｔ−ブチルなどのアルキル置換アミドである場合、追加の溶媒を加えた又は加えないＴＦＡでの処理により、アルキル基を容易に除去し、対応する第一級アミンを提供することができる。
【０１２４】
スキーム１４には、ラセミ体の１−エチル−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル４−ニトロベンゾエート８を生成し、クロマトグラフィーで分離して９を取得することができる方法が例示されている。スキーム１３に記載されているとおり、キラル中間体９を、本発明の化合物のキラル合成に対して使用することができる。−７８℃で、不活性（例えば、窒素）雰囲気下などの標準的条件を使用して、ＴＨＦ中のエチニル（トリメチル）シラン（１．２当量）の攪拌中の混合物へｎ−ブチルリチウム（１当量）を添加し、続いて、−７８℃で約１時間、その後室温で約１時間攪拌することにより、化合物８を調製した。次いで、１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン（１当量）を−７８℃で滴下し、生じた混合物を室温で約２時間攪拌して、次いで−７８℃に再度冷却した後、４−ニトロベンゾイルクロリド（１．３当量）を添加した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、続いて有機層を分離し、ＥｔＯＡｃで水相を抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させるなどの標準的処理を行った。ろ過後、ＴＨＦ（１．２当量）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド１Ｍを滴下し、得られた混合物を室温で２時間攪拌して、塩水の添加により反応を停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発後、トルエンを用いたＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）クロマトグラフィーシステムにより、粗製物を精製し、化合物８を取得した。
【０１２５】
流速７０ｍＬ／分、３２０ｎＭにて、１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサンで溶出するＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（Ｒ）ＨＰＬＣカラム５ｃｍ×５０ｃｍ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から）を使用し、８のキラル分離を実行して、カラムへの適用に対し、化合物８を純粋な２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（「原溶液」）中に溶解した。好ましくは、ＨＰＬＣ中への各注入直前に、１：４の原溶液：ヘキサンの割合で、原溶液をヘキサンとゆっくり混合する。カラムからの第一の鏡像異性体（画分Ａ）に対する保持時間は約１０から１２分であり、所望の鏡像異性体９（画分Ｂ）に対する保持時間は約１８から２０分である。
【０１２６】
前記構造中でトリアゾリル環に結合された１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル−部分を含有する式Ｉの化合物については、１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル−の（Ｓ）−立体異性体が好ましい。
【０１２７】
【化２０】
2009504575.tif 000019
【０１２８】
【化２１】
2009504575.tif 000020
【０１２９】
【化２２】
2009504575.tif 000021
【０１３０】
【化２３】
2009504575.tif 000022
【０１３１】
【化２４】
2009504575.tif 000023
【０１３２】
【化２５】
2009504575.tif 000024
【０１３３】
【化２６】
2009504575.tif 000025
【０１３４】
【化２７】
2009504575.tif 000026
【０１３５】
【化２８】
2009504575.tif 000027
【０１３６】
【化２９】
2009504575.tif 000028
【０１３７】
【化３０】
2009504575.tif 000029
【０１３８】
【化３１】
2009504575.tif 000030
【０１３９】
【化３２】
2009504575.tif 000031
【０１４０】
【化３３】
2009504575.tif 000032
【０１４１】
【化３４】
2009504575.tif 000033
【実施例１】
【０１４２】
メチル６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート
【０１４３】
【化３５】
2009504575.tif 000034
【０１４４】
段階１：メチル３−クロロ−６−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート
【０１４５】
【化３６】
2009504575.tif 000035
【０１４６】
窒素雰囲気下において０℃で攪拌したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、０．６５２Ｍ）中のメタノール（１．５８２ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（４．７８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物へ、３−クロロ−６−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボニルクロリド（８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。生じた混合物を室温で３時間攪拌した。シリカゲルパッドに通すことにより、反応停止させ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、このようにして得られた粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（アセトン）：７．８８（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），３．９５（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ）。
【０１４７】
段階２：メチル６−（ブロモメチル）−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート
【０１４８】
【化３７】
2009504575.tif 000036
【０１４９】
窒素雰囲気下において還流で攪拌した四塩化炭素（８０ｍＬ、０．１７１Ｍ）中のメチル３−クロロ−６−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（３．３ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）の混合物へ、予め混合されたＮＢＳ９９％（２．６８ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びベンゾイルペルオキシド（１６６ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。生じた混合物を還流で１時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、水を添加することによって混合物を処理した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去し、粗製の表題化合物を得た。
【０１５０】
段階３：メチル６−（アジドメチル）−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート
【０１５１】
【化３８】
2009504575.tif 000037
【０１５２】
窒素雰囲気下において室温で攪拌したＤＭＦ（１５０ｍＬ、０．１１６Ｍ）中のメチル６−（ブロモメチル）−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（４．２ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）の混合物へ、アジ化ナトリウム（８５４ｍｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。水の添加により反応停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（アセトン）：８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ）。
【０１５３】
段階４：３−（トリフルオロメチル）ペント−１−イン−３−オール
【０１５４】
【化３９】
2009504575.tif 000038
【０１５５】
窒素雰囲気下において−７８℃で攪拌したＴＨＦ（５００ｍＬ、０．３９６Ｍ）中のトリメチルシリルアセチレン（１９．４ｇ、１９８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物へ、ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍヘキサン（１２４ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。生じた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、−７８℃にて、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（２５．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下し、生じた混合物を室温で２時間攪拌した。０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により反応停止させた。有機層を分離し、水相をエーテル／ヘキサン（１：１）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を慎重な蒸留により除去した。０℃で窒素雰囲気下において、このようにして取得した粗製物をＴＨＦ（２００ｍＬ、１Ｍ）中に再溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド１Ｍ  ＴＨＦ（２３８ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。塩水の添加により反応停止させた。有機層を分離し、水相をヘキサンで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を慎重な蒸留により除去し、残留物を蒸留により精製して（１００〜１４０℃で画分を収集）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（アセトン）：５．８６（１Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｓ），１．９１−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ）。
【０１５６】
段階５：メチル３−クロロ−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート
【０１５７】
【化４０】
2009504575.tif 000039
【０１５８】
窒素雰囲気下において室温で攪拌したＴＨＦ（８０ｍＬ、０．１５１Ｍ）中のメチル６−（アジドメチル）−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（３．４ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ペント−１−イン−３−オール（１．８４ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．５３ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ、５当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（２．２９９ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。蒸発後、このようにして取得した粗製物をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、シリカゲル層を通してろ過した。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（アセトン）：８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），５．９０（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｔ）。
【０１５９】
段階６：メチル６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート
【０１６０】
窒素雰囲気下において、メチル３−クロロ−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（９００ｍｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．７５８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、３当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ビフェニル（７３．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、０．０９当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７．８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、０．０６当量）及びフッ化セシウム（１．８９ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ、６当量）の混合物へ、１，４−ジオキサン−水（１０１ｍＬ、１００：１、０．０２１Ｍ）を添加した。生じた混合物を室温で１日間攪拌した。水を添加することにより反応を停止した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２】
【０１６１】
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１−ベンゾチエン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０１６２】
【化４１】
2009504575.tif 000040
【０１６３】
窒素雰囲気下において−７８℃で攪拌したＴＨＦ（５ｍＬ、０．０７６Ｍ）中のメチル６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０１１ｍＬ、１．５１６ｍｍｏｌ、４当量）を滴下した。生じた混合物を−７８℃で１０分間及び室温で１時間攪拌した。シリカゲル及び水を添加し、シリカゲルのパッドを通してろ過することにより反応停止させた。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をトルエン及びヘキサンで粉砕することにより精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，２Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３】
【０１６４】
６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド
【０１６５】
【化４２】
2009504575.tif 000041
【０１６６】
窒素雰囲気下において室温で攪拌したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、０．００６７Ｍ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１−ベンゾチエン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の混合物へ、酸化マンガン（ＩＶ）（４３７ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。シリカゲルパッドに通すことにより反応停止させ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た（１３７ｍｇ、収率＝９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ９．９５（ｓ，１Ｈ）。８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。
【実施例４】
【０１６７】
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［２−（１−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−１−ベンゾチエン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０１６８】
【化４３】
2009504575.tif 000042
【０１６９】
窒素雰囲気下において−７８℃で攪拌したＴＨＦ（５ｍＬ、０．０６２Ｍ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１−ベンゾチエン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール（１３７ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の混合物へ、メチルリチウム（６６０μＬ、０．９２４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。生じた混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。水の添加により反応停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去し、こうした取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，２Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０１７０】
１−［６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−３−フェニル−１−ベンゾチエン−２−イル］エタノン
【０１７１】
【化４４】
2009504575.tif 000043
【０１７２】
窒素雰囲気下において室温で攪拌したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、０．００５６Ｍ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［２−（１−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−１−ベンゾチエン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール（５２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の混合物へ、酸化マンガン（ＩＶ）（１４７ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。生じた混合物を室温で３時間攪拌した。シリカゲルパッドに通すことにより反応停止させ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【実施例６】
【０１７３】
６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
【０１７４】
【化４５】
2009504575.tif 000044
【０１７５】
窒素雰囲気下において０℃で攪拌したベンゼン（１０ｍＬ、０．０４２Ｍ）中の塩化アンモニウム（２２５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物へ、トリメチルアルミニウム２Ｍヘプタン（２．１０５ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、メチル６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、生じた混合物を６０℃で２日間攪拌した。シリカゲル及び水の添加により反応停止させ、次いでシリカゲル層を通してろ過し、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【実施例７】
【０１７６】
６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
【０１７７】
【化４６】
2009504575.tif 000045
【０１７８】
窒素雰囲気下において室温で攪拌したＴＨＦ（５ｍＬ、０．０４２Ｍ）中のメチルアミン／ＴＨＦ（１．０５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物へ、トリメチルアルミニウム２Ｍヘプタン（１．０５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。生じた混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、メチル６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、生じた混合物を６０℃で１日攪拌した。室温でシリカゲルを添加し、続いて水４滴を添加することにより反応停止させた。生じた混合物を、シリカゲルパッドを通してろ過し、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１５分−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１５分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｄ，３Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【実施例８】
【０１７９】
１，１，１−トリフルオロ−２−（１−｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−フェニル−１−ベンゾチエン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−オール
【０１８０】
【化４７】
2009504575.tif 000046
【０１８１】
窒素雰囲気下において−７８℃で攪拌したＴＨＦ（５ｍＬ、０．０２８Ｍ）中のメチル６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（６６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の混合物へ、メチルリチウム（２６１μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ、３当量）を滴下した。生じた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。水の添加により反応停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、乾燥させた。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【実施例９】
【０１８２】
１メチル３−（４−フルオロフェニル）−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート
【０１８３】
【化４８】
2009504575.tif 000047
【０１８４】
窒素雰囲気下において、メチル３−クロロ−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（９００ｍｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．８７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、３当量）（２９０２ｍｇ、２０．７４ｍｍｏｌ、１０当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（７３．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、０．０９当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７．８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、０．０６当量）及びフッ化セシウム（１．８９ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ、６当量）の混合物へ、１，４−ジオキサン−水（１０１ｍＬ、１００：１、０．０２１Ｍ）を添加した。生じた混合物を室温で１日攪拌した。水の添加により反応停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１０】
【０１８５】
３−（３−フルオロフェニル）−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボニトリル
【０１８６】
【化４９】
2009504575.tif 000048
【０１８７】
段階１：２−（１−｛［３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾチエン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール
【０１８８】
【化５０】
2009504575.tif 000049
【０１８９】
窒素雰囲気下において−７８℃で攪拌したＴＨＦ（１００ｍＬ、０．０５５Ｍ）中のメチル３−クロロ−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（２．４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１１．０６ｍＬ、１６．５９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。シリカゲル及び水の添加により反応停止させ、次いでシリカゲル層を通してろ過し、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，２Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【０１９０】
段階２：３−クロロ−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボニトリル
【０１９１】
【化５１】
2009504575.tif 000050
【０１９２】
窒素雰囲気下において室温で攪拌したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、０．０００１０８Ｍ）中の２−（１−｛［３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾチエン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（２．２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の混合物へ、酸化マンガン（ＩＶ）（７．０４ｇ、８１ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。生じた混合物を室温で３時間攪拌した。シリカゲルパッドを通すことにより反応停止させ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。蒸発後、このようにして取得した粗製物をＥｔＯＨ−ＴＨＦ（６５ｍＬ、３．３：１、０．０７Ｍ）中に再溶解し、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１１５１ｍｇ、１６．５６ｍｍｏｌ、３当量）及び酢酸ナトリウム（１．３３４ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。生じた混合物を室温で３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により反応停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発後、室温で窒素雰囲気下において、このようにして取得した粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に再溶解し、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）（１．０５４ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、所望の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【０１９３】
段階３：３−（３−フルオロフェニル）−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボニトリル
【０１９４】
窒素雰囲気下において、３−クロロ−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１３９６ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１０当量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ビフェニル（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．２１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１４当量）及びフッ化セシウム（４５４２ｍｇ、２９．９ｍｍｏｌ、３０当量）の混合物へ、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ、３９．９Ｍ）を添加した。生じた混合物を室温で１日攪拌した。水の添加により反応停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１１】
【０１９５】
３−（４−フルオロフェニル）−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボニトリル
【０１９６】
【化５２】
2009504575.tif 000051
【０１９７】
室温で窒素雰囲気下において、３−クロロ−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．４ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４１８ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３当量）、ＰＯＰｄ（Ｃ１６Ｈ３８Ｐ２Ｏ２Ｃｌ２Ｐｄ、５０．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）及び炭酸セシウム（１．９５２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、６当量）の混合物へ、１，２−ジメトキシエタン（１６ｍＬ、０．０６２Ｍ）を添加した。生じた混合物を４時間還流で攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲル層を通してろ過した。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１２】
【０１９８】
３−（３−フルオロフェニル）−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボニトリル
【０１９９】
【化５３】
2009504575.tif 000052
【０２００】
窒素雰囲気下において室温で攪拌した水−アセトン（１０ｍＬ、１：１．５、０．０５４Ｍ）中の３−（３−フルオロフェニル）−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の混合物へ、過炭酸ナトリウム（２５６ｍｇ、１．６２９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。生じた混合物を還流で一晩攪拌した。水の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，１２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１３】
【０２０１】
２−（１−｛［２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール
【０２０２】
【化５４】
2009504575.tif 000053
【０２０３】
段階１：６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン
【０２０４】
【化５５】
2009504575.tif 000054
【０２０５】
窒素雰囲気下において０℃で攪拌したＴＨＦ（１００ｍＬ、０．４９３Ｍ）中の４−ブロモ−２−フルオベンズアルデヒド（１０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の混合物へ、（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５４．２ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。水（３ｍｌ）の添加により反応停止させた。生じた混合物をシリカゲル層を通してろ過した。蒸発後、室温で窒素雰囲気下において、このようにして取得した粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、０．４９３Ｍ）中に再溶解し、酸化マンガン（ＩＶ）（６４．２ｇ、７３９ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。生じた混合物を室温で週末かけて攪拌した。シリカゲルパッドを通すことにより反応停止させ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。蒸発後、このようにして取得した粗製物をＴＨＦ（２００ｍＬ、０．２３９Ｍ）中に再溶解し、メルカプト酢酸メチル（４．７ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。生じた混合物を炭酸セシウム（３１．３ｇ、９６ｍｍｏｌ、２当量）で還流にて一晩攪拌した。シリカゲルパッドを通すことにより反応停止させ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。蒸発後、このようにして取得した粗製物を溶媒混合物（ＴＨＦ２００ｍＬ＋Ｈ２Ｏ２００ｍＬ）中に再溶解した。室温にて、生じた溶液へ、水酸化ナトリウム（１２０ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。生じた混合物を還流で２時間攪拌した。１０％ＨＣｌの添加により反応停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発後、このようにして取得した粗製物をキノリン１００ｍＬ中に再溶解し、銅（１．５２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、０．５当量）と１６０℃で一晩攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌの添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発後、このようにして取得した粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（純粋なヘキサン、シリカゲル）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ）。
【０２０６】
段階２：メチル３−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシラート
【０２０７】
【化５６】
2009504575.tif 000055
【０２０８】
ＣＯの雰囲気下において（バルーン）室温で攪拌したメタノール−ＤＭＳＯ（５１８ｍＬ、１：２、０．０５４Ｍ）中の６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン（８．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．８７ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物へ、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２２８７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。生じた混合物を６５℃で一晩攪拌し、室温まで冷却した。次いで、水を添加し、生じた混合物を５０％ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
段階３：メチル２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシラート
【０２１０】
【化５７】
2009504575.tif 000056
【０２１１】
窒素雰囲気下において室温で攪拌した酢酸（６１．２ｍＬ、０．４２８Ｍ）中のメチル３−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシラート（７．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の混合物へ、臭素／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｍ、５２．４ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。生じた混合物を室温で３時間攪拌した。水の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ３溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発後、このようにして取得した粗製物を１Ｈ  ＮＭＲにより表題化合物であると決定した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｔ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
段階４：２−（１−｛［２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール
【０２１３】
窒素雰囲気下において−７８℃で攪拌したＴＨＦ（３５０ｍＬ、０．０７５Ｍ）中のメチル２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシラート（９．５７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５２．７ｍＬ、７９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。生じた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。シリカゲル及び水の添加により反応停止させ、シリカゲルパッドに通し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物を次の段階で直接使用した。窒素雰囲気下において−３０℃で攪拌したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、０．０９５Ｍ）中のこのようにして取得したアルコール（１．６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９９ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ、６当量）の混合物へ、メタンスルホニルクロリド（１．１０８ｍＬ、１４．２２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。生じた混合物を−３０℃で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により反応停止させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去し、室温で窒素雰囲気下において、このようにして取得した粗製物をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に再溶解し、アジ化ナトリウム（３．０８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。生じた混合物を室温で３時間攪拌した。水の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物を次の段階で直接使用した。窒素雰囲気下において室温で攪拌したＴＨＦ（２９．３ｍＬ、０．１５１Ｍ）中の取得粗製物（１．６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ペント−１−イン−３−オール（８０６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８６ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ、５当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（８４２ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、シリカゲルパッドを通してろ過し、６０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで洗浄した。溶液を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），５．８１（ｄ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１４】
【０２１４】
３−（４−フルオロフェニル）−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
【０２１５】
【化５８】
2009504575.tif 000057
【０２１６】
窒素雰囲気下において室温で攪拌したＤＭＳＯ（５０ｍＬ、０．０４６Ｍ）中の２−（１−｛［２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール（１．２ｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、シアン化銅（Ｉ）（４１８ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。生じた混合物を１５０℃で６時間攪拌した。水の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発後、室温で窒素雰囲気下において、このようにして取得した粗製物をアセトン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、１：１、０．０４７Ｍ）中に再溶解し、過炭酸ナトリウム（１．０９９ｇ、７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。生じた混合物を還流で３時間攪拌した。水の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去し、このようにして取得した粗製物をＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（Ｒ）により精製し（純粋なヘキサンで４分−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【０２１７】
キラルカラムを用いたＨＰＬＣ分離を使用し、このようにして取得したラセミ物質を各鏡像異性体に分離した。ＨＰＬＣ装置中への注入に対し、ラセミ体の３−（４−フルオロフェニル）−６−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドを純粋なＥｔＯＨ中に溶解した。クロマトグラフィー条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ  １９×２５０ｍｍのカラム、流速＝８ｍＬ／分、２５４ｎｍ検出、溶媒系：５０％イソプロパノール／ヘキサン。第一鏡像異性体の保持時間＝１７分、第二鏡像異性体の保持時間＝２７分。
【実施例１５】
【０２１８】
メチル５−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２１９】
【化５９】
2009504575.tif 000058
【０２２０】
段階１：メチル５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２２１】
【化６０】
2009504575.tif 000059
【０２２２】
ジオキサン２５０ｍＬ中のメチル５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１０．０ｇ）へ、ヨードベンゼン（１０．０３ｇ）、ヨウ化銅（０．４６８ｇ）、リン酸カリウム（２１．８６ｇ）及び１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．６０４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２時間還流した。反応溶媒を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン中に再溶解し、次いでＳｉＯ２のプラグを通し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０％で溶出し、表題生成物を得た。
【０２２３】
段階２：メチル５−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２２４】
【化６１】
2009504575.tif 000060
【０２２５】
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中のメチル５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１．５ｇ）へ、ＮＢＳ（１．０５ｇ）及びアゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（２６ｍｇ）を添加した。反応物を２時間還流した。反応物を冷却し、ヘキサンで希釈し、セライトのパッドでろ過した。有機抽出物を蒸発乾固し、残留物をトルエンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た。
【０２２６】
段階３：メチル５−アジド−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２２７】
【化６２】
2009504575.tif 000061
【０２２８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル５−ブロモメチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１ｇ）へ、アジ化ナトリウム（０．７２６ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をＳｉＯ２のプラグに通し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０％で溶出し、表題生成物を得た。
【０２２９】
段階４：メチル５−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２３０】
室温にて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル５−アジド−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．８５ｇ）及び３−（トリフルオロメチル）ペント−１−イン−３−オール（６３１ｍｇ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ）及びヨウ化銅（７５８ｍｇ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製して表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．３６（ｍ，３Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）；５．７７（ｓ，２Ｈ）；５．４４（ｓ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ）；２．０９（ｍ，１Ｈ）；０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１６】
【０２３１】
５−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２３２】
【化６３】
2009504575.tif 000062
【０２３３】
段階１：５−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０２３４】
【化６４】
2009504575.tif 000063
【０２３５】
室温にて、ＴＨＦ／メタノール１／１（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のメチル５−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１．２ｇ）へ、ＮａＯＨ（０．２１ｇ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を蒸発させ、ＴＨＦ／メタノールを除去して、次いで水で希釈し、ＨＣｌ１０％で酸性化した。このようにして取得した懸濁液をガラスフィルターでろ過し、空気乾燥させた。
【０２３６】
段階２：５−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２３７】
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の５−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．１５ｇ）の溶液へ、微量のＤＭＦに続いて塩化オキサリル（０．０３７ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した。反応物を−７８℃で冷却し、ＮＨ３（ｇ）を溶液中に発泡した。次いで、温度を室温に１時間上昇させた。反応混合物をＨＣｌ１０％で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製して表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，２Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１７】
【０２３８】
５−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【０２３９】
【化６５】
2009504575.tif 000064
【０２４０】
５℃にて、ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−（｛４−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．５ｇ）及びピリジン（０．１９ｍＬ）の溶液へ、ＴＦＡＡ（０．１６ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０−３０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製して表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，４Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，１Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月19日(2007.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2009504575.tif 000077
の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物。
（式中、
【化２】
2009504575.tif 000078
は、
【化３】
2009504575.tif 000079
（数「１」及び「２」は、構造式Ｉ内の付着の点を表し；
Ａは、−Ｃｌ並びに各出現において、（ｉ）−Ｆ（ｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｉｉ）ハロの１つ又はそれ以上で場合によって置換された−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）ハロの１つ又はそれ以上で場合によって置換された−ＯＣ１−３アルキル、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｖｉｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉｉ）−ＣＯＯＲ５、（ｉｘ）−ＣＮ及び（ｘ）−ＮＲ５Ｒ５ａからなる群から独立に選択される置換基で場合によって一置換又は二置換されたフェニルからなる群から選択され；
ｎは、０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ１は、（ｉ）−Ｈ、（ｉｉ）−Ｂｒ、（ｉｉｉ）−Ｃｌ、（ｉｖ）−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｖ）−ＣＯＯＣ１−６アルキル、（ｖｉ）−ＣＯＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、（ｉｘ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、（ｘ）−ＣＮ、（ｘｉ）各出現において、−ＯＨ及び−Ｆからなる群から独立に選択される置換基で、場合によって一置換又は二置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｘｉｉ）各出現において、−ＯＨ及び−Ｆからなる群から独立に選択される置換基で、場合によって一置換又は二置換されたフェニル、（ｘｉｉｉ）場合によってメチルで置換されたテトラゾリル、（ｘｉｖ）場合によってメチルで置換された１，２，４−オキサジアゾリル並びに（ｘｖ）メチルで場合によって置換されたピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル及び−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ５−７シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ５−７シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各出現において、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ５ａは、各出現において、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＣＯＯＲ５からなる群から独立に選択され；並びに
Ｒ６は、各出現において、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＲ５Ｒ５ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル及び−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択される。）
【請求項２】
構造式Ｉａ
【化４】
2009504575.tif 000080
を有する、請求項１に記載の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項３】
Ａが、フェニル並びに−Ｃｌ及び−Ｆから選択される置換基で一置換されたフェニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；並びにＲ４が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
構造式Ｉｂ
【化５】
2009504575.tif 000081
を有する請求項１に記載の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項７】
Ａが、フェニル並びに−Ｃｌ及び−Ｆから選択される置換基で一置換されたフェニルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ３が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；並びにＲ４が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、フルオロの１つ又はそれ以上で置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
【化６】
2009504575.tif 000082
【表１】
2009504575.tif 000083
2009504575.tif 000084
2009504575.tif 000085
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項１１】
【化７】
2009504575.tif 000086
【表２】
2009504575.tif 000087
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物並びに医薬として許容されるその塩、エステル及び溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の５−ＬＯ阻害的有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物中のロイコトリエンの合成、作用又は放出を抑制する方法。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、炎症性症状の治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物中の炎症性症状を治療する方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、アテローム性動脈硬化症の治療を必要としている患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項１６】
アテローム性動脈硬化疾患現象を有するリスクがある患者に、請求項１に記載の化合物の予防的有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化疾患現象のリスクを抑制又は低減する方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、喘息の予防又は治療を必要としている患者に投与することを含む、喘息の予防又は治療のための方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、アレルギー性鼻炎の治療を必要としている患者に投与することを含む、アレルギー性鼻炎の症候を治療する方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、ＣＯＰＤの治療を必要としている患者に投与することを含む、ＣＯＰＤを治療する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量及び医薬として許容される担体から構成される医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳動物中の炎症性症状を治療又は予防する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
アテローム性動脈硬化症を治療する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
アテローム性動脈硬化性疾患現象に対するリスクを抑制又は低減する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
喘息を予防又は治療する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
アレルギー性鼻炎の症候を治療する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
ＣＯＰＤを治療する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2009504575.tif 000088
2009504575.tif 000089
2009504575.tif 000090