(57)【要約】医療用製品を保存するためのフレキシブル容器が提供される。このフレキシブル容器は、複数の隣接するチャンバー（その容器の一方の横方向端部に配置される第１チャンバー、そのチャンバーの対向する横方向端部に配置される第２チャンバー、及びその第１チャンバーと第２チャンバーとの間に配置される少なくとも１つの追加のチャンバー）；その第１チャンバーを少なくとも１つの追加のチャンバーから分離する第１の脆弱バリアー、及びその第２チャンバーを少なくとも１つの追加のチャンバーから分離する第２の脆弱バリアー；容器の少なくとも一方の端部に位置する少なくとも２つのポート（各ポートは、その第１チャンバー、第２チャンバー及び第３チャンバーの異なる１つとの流体連絡を提供する）；ならびに第１チャンバー及び第２チャンバーの少なくとも一方の長手軸方向の長さよりも実質的に短い少なくとも１つの追加のチャンバーの長手軸方向の長さを備える。
2009502436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用製品を保存するためのフレキシブル容器であって、
ａ）複数の隣接するチャンバーであって、該容器の一方の横方向端部に配置された第１チャンバー、該チャンバーの対向する横方向端部に配置された第２チャンバー及び該第１チャンバーと該第２チャンバーとの間に配置された少なくとも１つの追加チャンバーである、複数の隣接するチャンバー；
ｂ）該第１チャンバーを該少なくとも１つの追加のチャンバーから分離する第１の脆弱バリアー、及び該第２チャンバーを該少なくとも１つの追加のチャンバーから分離する第２の脆弱バリアー；
ｃ）該容器の少なくとも一方の端部に位置する少なくとも１つのポートであって、各ポートは、該第１チャンバー、第２チャンバー及び第３チャンバーの異なる１つとの流体連絡を提供する、ポート；ならびに
ｄ）該第１チャンバー及び第２チャンバーの少なくとも一方の長手軸方向の長さよりも実質的に短い、該少なくとも１つの追加のチャンバーの長手軸方向の長さ、
を備える、フレキシブル容器。
【請求項２】
前記少なくとも１つの追加のチャンバーの長手軸方向の長さが、前記第１チャンバー及び第２チャンバーの両方の長手軸方向の長さよりも実質的に短い、請求項１に記載のフレキシブル容器。
【請求項３】
前記第１チャンバー及び第２チャンバーのうちの一方の長手軸方向の長さが、前記少なくとも１つの追加のチャンバーの長さよりも実質的に短い、請求項１に記載のフレキシブル容器。
【請求項４】
前記第１チャンバー及び第２チャンバーのうちの一方の長手軸方向の長さが、前記少なくとも１つの追加のチャンバーの長手軸方向の長さと等しい、請求項１に記載のフレキシブル容器。
【請求項５】
前記容器はバッグの形態であり、多層ポリマー材料により構成される、請求項１に記載のフレキシブル容器。
【請求項６】
前記第１の脆弱バリアー及び第２の脆弱バリアーが、剥離シールである、請求項５に記載の容器。
【請求項７】
前記少なくとも１つのポートと対向する端部にハンガー部をさらに備える、請求項６に記載のフレキシブル容器。
【請求項８】
３つのポートをさらに備え、各ポートは、前記第１チャンバー、第２チャンバー及び少なくとも１つの追加チャンバーのうちの異なるものとの流体連絡を提供する、請求項７に記載のフレキシブル容器。
【請求項９】
前記ハンバー部は、前記第１チャンバー、第２チャンバー及び少なくとも１つの追加のチャンバーの最上端境界を画定する、請求項８に記載のフレキシブル容器。
【請求項１０】
前記第１チャンバー、第２チャンバー及び少なくとも１つの追加のチャンバーの各々において、流体が制限された患者のための非経口配合物の構成要素をさらに含み、該構成要素のうちの１つがシステインを含む、請求項９に記載のフレキシブル容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００５年８月２日に出願された、米国仮特許出願第６０／７０４，５５５号の利益を請求する。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は一般的に、医療用溶液、医療用溶液を保存する容器、及び医療用容器における酸素の存在を検出するための酸素インジケーターを対象とする。より具体的には、本発明は、特定の患者集団、具体的には液体が制限されている集団用のすぐに使用可能な３成分非経口栄養配合物、このような配合物を長期間保存して選択的に投与するための容器システム、及びこのような容器システムの酸素インジケーターを対象とする。より具体的には、本発明は、このような配合物の種々の栄養成分を分離したまま長期間保存するためのマルチチャンバーを有するフレキシブル容器に保存されているこのような配合物、酸素が含まれている容器を医療専門家に警告するための酸素インジケーター、並びにすぐに注入可能な配合物への選択的な滅菌混和、及びこのような配合物の投与を容易にする容器を対象とする。更により具体的には、本発明は、脂質、炭化水素、アミノ酸及び電解質の栄養溶液等の、チャンバーに含まれる複数の溶液の選択的な混和を可能にするマルチチャンバー容器、並びに熱滅菌に耐えることができ、許容される保存特性を有する酸素インジケーターを対象とする。
【背景技術】
【０００３】
非経口栄養溶液及び経腸栄養溶液、透析溶液、薬理学的溶液、並びに化学療法溶液等の医療用溶液は、ガラス又はプラスチック製の種々の容器に保存されるのが慣例となっている。ガラス容器には、気体不浸透性及び医療用溶液とのほぼ完全な適合性等の多くの利点があるが、ガラス容器は、重く、割れやすく、扱いづらく、容器中にアルミニウムを放出することがある。そのため、医療用溶液はプラスチック容器に保存されることが多くなってきている。プラスチックフィルム製バッグ等のフレキシブル容器も受け入れられることが多くなってきている。
【０００４】
患者に投与する処方薬は、長期間の保存に対して適合性を有さない成分で構成されることが多い。この制限を克服する１つの方法は、投与直前に成分を組み合わせるか、又は混合することである。このような混合は、手作業で、又は自動混合装置で行われる場合がある。しかし、このような組み合わせ方法は、時間がかかり、配合に誤りを生じる場合があり、最終的な混合物を汚染する危険性を増大させる。
【０００５】
長期間の不適合性の欠点を克服し、混合の危険性を低減するために、医療用溶液を個別に保存するための複数のチャンバーを有するフレキシブル容器を形成することができる。これらのバッグは、接続部又はシールを操作することによってチャンバーの全ての内容物を混合することを可能にする脆弱接続部又は剥離シールにより形成される。このようなマルチチャンバー容器を使用する欠点は、種々のチャンバーに収容される供給成分及び比例量により提供される配合物に限定されることである。種々の患者集団、特に液体が制限されている集団の要求に対処しようとすると、このような制限により、このような容器を使用できなくなり、このような容器の内容物の一部のみを使用することになるか、或いはこのような容器の複数バージョンを保管しなければならないことになる場合がある。
【０００６】
前述の通り、マルチチャンバーバッグ等のマルチチャンバーを有するフレキシブル容器は、個別に保存されている成分又は容器の連絡及び混合を可能にする分離手段を有する。このようなマルチチャンバー容器の中には脆弱バルブを使用するものもあれば、個別に保存されている成分の混合を行うために、チャンバーを分離するバリアーにおいてスコア線又は脆弱な線を使用するものもある。更には、引裂きストリップ又は引裂きタブを使用するものもある。コスト及び操作性の観点から更に有利なマルチチャンバー容器は、複数の内部チャンバーを画定するためにフレキシブルバッグを含む熱可塑性材料の２枚のシートを熱又は無線周波数で封止することによって形成された剥離シールを含むタイプである。ヒートシールは、意図しない開封力に耐性を有するバリアーを提供するが、特定の力を加えることで開封が可能である。これらのタイプのマルチチャンバー容器については、参考として本明細書で援用されている米国特許第６３１９２４３号に開示されている。
【０００７】
しかし、直前に考察したようなプラスチック容器も、対処しなければならない固有の問題を提示する可能性がある。１つの起こり得る問題には、オートクレーブ等の熱滅菌により、容器の形成に使用した特定のプラスチック材料、及び／又はチャンバーを分離するヒートシールに影響を及ぼす可能性がある。別の起こり得る問題としては、特定のプラスチック材料が大気酸素に対して浸透性を有しており、酸素感受性の溶液又は成分の保護が不適切になる場合がある点である。更に別の問題としては、特定の脂溶性又は親油性の溶液又は成分が、特定のプラスチック材料に適合しない場合がある点である。例えば、非経口栄養物に使用される液体エマルジョン等の脂質配合物は、容器から特定のプラスチック材料を浸出させる可能性があるため、特定のプラスチックに保存することができない。脂質エマルジョンは汚染され、プラスチック容器の完全性が損なわれる可能性がある。
【０００８】
脂質エマルジョンは一般的に、非経口栄養溶液（ＰＮ）の１つの成分である。患者に必要とされる全ての栄養成分を提供するに当たっては、３成分非経口栄養配合物が使用される。これらのＰＮ配合物は又、炭水化物成分、アミノ酸成分、ビタミン、微量元素、及び電解質成分も含む。種々の不適合性があるために、ＰＮ配合物の栄養成分は、すぐに使用可能な状態の混合物として長期間保存することができない医療用溶液の主な例となっている。これらは、投与前の比較的短い期間に混合することしかできない。
【０００９】
各成分の個々の構成要素は、処置する特定の患者集団に推奨される栄養必要量によって決定することが必要となる。例えば、成人患者用のＰＮ配合物は、幼児用のＰＮ配合物とは異なる構成要素を各成分において有する場合もあれば、各構成要素を少なくとも異なる量有する場合もある。更に、未熟児、新生児又は小児用のＰＮ配合物の個別の成分を調製するに当たっては、固有の問題がある。１つには、このような患者に注入する場合がある液体の容量が比較的少ない点がある。所望の成分全てをこのように少ない容量だけ提供しようとするには、かなりの困難を伴う。例えば、特定の成分溶液の個々の構成要素の濃度範囲は、限りなく制限しなければならない。更に、個々の構成要素の中には、特定の形態及び濃度で存在する場合に、互いに依存するものもあれば、不適合となるものもある。例えば、未熟児に許容されるマグネシウムの濃度幅は、約０．２ｍｍｏｌである。即ち、マグネシウムの最低許容濃度とマグネシウムの最高許容濃度の差は、０．２ｍｍｏｌである。更に、未熟児が許容することができる塩化物の量にも限界がある。そのため、塩化物としてマグネシウム及びカルシウム等の特定の電解質の必要量を提供しようとすると、塩化物の最大量を超えてしまう場合がある。更には、カルシウム及びリン酸塩等の電解質は、特定の濃度レベルで不適合となる場合がある。
【００１０】
又、ＰＮ配合物を形成するに当たって、ＰＮ配合物の成分を滅菌混合用の単一チャンバー又はマルチチャンバーのプラスチック容器に保存しても、固有の問題が生じる。既に上で考察した通り、脂質成分は、特定のプラスチック材料とは不適合である。更に、成分の幾つかは、特定のプラスチックを介して浸透する可能性がある酸素に対して感受性を有する。オーバーラップ又はオーバーパウチは一般的に、酸素がマルチチャンバー容器に到達する能力を制限するために使用される。しかし、オーバーラップは更に、少量の酸素が拡散することを可能にする場合もある。更に、オーバーラップは漏れを生じ、過剰な量の酸素が容器に曝露されてしまうことがある。このような漏れは目視で確認できない場合があることから、このような酸素の存在を、医療従事者に示す必要がある。そこで酸素インジケーターがあるものの、これは熱滅菌に耐え、長期保存後に適切に機能することができないと考えられている。即ち、酸素インジケーターは、酸素の存在の欠如（還元形態又は陰性結果）を示す条件と区別することができる色変化等で、酸素の存在（酸化形態又は陽性結果）を示すことができなければならない。更に、インジケーターの酸化色及び還元色は、長期保存後に退色又は変色して、結果の不確実性を生じるものであってはならない。
【００１１】
更に、システイン又はアセチルシステイン等のチオール官能基を有する特定のアミノ酸は、滅菌中に分解産物として硫化水素を形成することがある。過剰なレベルの硫化水素は、栄養成分の幾つかに負の影響を及ぼす場合がある。更には、個別に保存されている成分は全て、投与前に最終的なＰＮ配合物を形成するように混合されるが、最終溶液においてチャンバーの１つに存在する成分の１つ以上を含むことが望ましくない場合がある。例えば、敗血症の症状、凝固異常、高ビリルビンレベルの下では、又はその他の理由により、乳児用の最終溶液には脂質成分を含まないことが望ましい場合がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、１つであって別のものではない脆弱バリアーを選択的に開放するか、全てではない脆弱バリアーを選択的に開放するか、或いは脆弱バリアーを順次選択的に開放することを容易にするフレキシブルマルチチャンバー容器が必要とされている。
【００１３】
又、特定の患者集団、具体的には異なる成長段階にある乳児又は小児に推奨される容量及び必要とされる栄養量を満たすＰＮ配合物の個々の成分も必要とされている。
【００１４】
更には、大気酸素が容器の内容物を汚染した可能性があることを示す信頼性のあるインジケーター、配合物がシステイン又はアミノ酸誘導体を含む場合の低レベルの硫化水素、並びにオーバーパウチの残留酸素を排除する酸素吸収剤を提供する手段も必要とされている。熱滅菌及び長期保存に耐えることができ、許容されない量の酸素が容器に曝露されたことも示すことができる吸収剤及び／又はインジケーターを提供することも望ましいと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
本発明の第一態様において、医療用製品を保存するためのフレキシブル容器が提供される。このフレキシブル容器は、複数の隣接するチャンバー（その容器の一方の横方向端部に配置される第１チャンバー、そのチャンバーの対向する横方向端部に配置される第２チャンバー、及びその第１チャンバーと第２チャンバーとの間に配置される少なくとも１つの追加のチャンバー）；その第１チャンバーを少なくとも１つの追加のチャンバーから分離する第１の脆弱バリアー、及びその第２チャンバーを少なくとも１つの追加のチャンバーから分離する第２の脆弱バリアー；容器の少なくとも一方の端部に位置する少なくとも２つのポート（各ポートは、その第１チャンバー、第２チャンバー及び第３チャンバーの異なる１つとの流体連絡を提供する）；ならびに第１チャンバー及び第２チャンバーの少なくとも一方の長手軸方向の長さよりも実質的に短い、少なくとも１つの追加のチャンバーの長手軸方向の長さ、を備える。
【００１６】
本発明の上記第一態様において開示されるフレキシブル容器は、上記少なくとも１つの追加のチャンバーの長手軸方向の長さが、上記第１チャンバー及び第２チャンバーの両方の長手軸方向の長さよりも実質的に短いものであり得る。
【００１７】
本発明の上記第一態様において開示されるフレキシブル容器は、上記第１チャンバー及び第２チャンバーのうちの一方の長手軸方向の長さが、上記少なくとも１つの追加のチャンバーの長さよりも実質的に短いものであり得る。
【００１８】
本発明の上記第一態様において開示されるフレキシブル容器は、上記第１チャンバー及び第２チャンバーのうちの一方の長手軸方向の長さが、上記少なくとも１つの追加のチャンバーの長手軸方向の長さと等しいものであり得る。
【００１９】
本発明の第一態様において開示されるフレキシブル容器は、バッグの形態であり、多層ポリマー材料により構成されるものであり得る。
【００２０】
本発明の上記第一態様において開示されるフレキシブル容器では、前記第１の脆弱バリアー及び第２の脆弱バリアーが、剥離シールであり得る。
【００２１】
本発明の上記第一態様において開示されるフレキシブル容器は、前記少なくとも２つのポートと対向する端部にハンガー部をさらに備え得る。
【００２２】
本発明の上記第一態様において開示されるフレキシブル容器は、３つのポートをさらに備え得、各ポートは、前記第１チャンバー、第２チャンバー及び少なくとも１つの追加チャンバーのうちの異なるものとの流体連絡を提供し得る。
【００２３】
本発明の上記第一態様において開示されるフレキシブル容器は、前記第１チャンバー、第２チャンバー及び少なくとも１つの追加のチャンバーの最上端境界を画定するハンガー部をさらに備え得る。
【００２４】
本発明の上記第一態様において開示されるフレキシブル容器は、前記第１チャンバー、第２チャンバー及び少なくとも１つの追加のチャンバーの各々において、流体が制限された患者のための非経口配合物の構成要素をさらに含み得、該構成要素のうちの１つがシステインを含み得る。
【００２５】
本発明の上記第一態様において開示されるフレキシブル容器は、スタンドまたはフックにその容器を吊るすらめの開口部を有するハンガー部をさらに備え得る。
【００２６】
本発明の第二態様において、医療用製品を保存するための多層フレキシブル容器が提供される。この多層フレキシブル容器は、第１端部及び第２端部；その容器の一方の側に配置される第１チャンバー、その容器の対向する側に配置される第３チャンバー、及びその第１チャンバーと第３チャンバーとの間に配置される第２チャンバー；その第１チャンバーと第３チャンバーとの間の第１の脆弱バリアー及びその第２チャンバーと第３チャンバーとの間の第２の脆弱バリアー；この容器の第２の端部に配置され、その第１チャンバー及び第２チャンバーのうちの１つと流体連絡を提供する第１のポート、ならびにこの容器の第２の端部に配置され、その第３チャンバーとの流体連絡を提供する第２のポート；この容器の第１の端部から延びるハンガー部であって、このハンガー部は、上記第１チャンバー、第２チャンバーおよび第３チャンバー各々の境界を画定し、このハンガー部は、第２の端部に向かって、少なくとも上記第２チャンバーに対して、少なくとも第２チャンバー以外のいずれよりも実質的に長い距離延びる、ハンガー部、を備える。
【００２７】
本発明の上記第二態様において開示される多層フレキシブル容器では、上記ハンガー部が第２の端部に向かって、第２チャンバー、及び第１チャンバーと第３チャンバーの少なくとも一方に対して、第１チャンバーと第３チャンバーの他方よりも実質的に長い距離延び得る。
【００２８】
本発明の上記第二態様において開示される多層フレキシブル容器では、第１の端部から多層フレキシブル容器を巻くことによって、第１の剥離シールと第２の剥離シールのうちの一方を活性化する前に、第１の剥離シールと第２の剥離シールのうちの他方を活性化し得る。
【００２９】
本発明の上記第二態様において開示される多層フレキシブル容器では、上記第１及び第２の脆弱バリアーが剥離シールであり得る。
【００３０】
本発明の上記第二態様において開示される多層フレキシブル容器は、上記第１チャンバー及び第２チャンバーのうちの他方と流体連絡を提供する第３のポートをさらに備え得る。
【００３１】
本発明の上記第二態様において開示される多層フレキシブル容器では、上記ハンガー部が、スタンドまたはフックにその容器を吊るすための開口部を備え得る。
【００３２】
本発明の第三態様において、医療用製品の保存及び混合のためのフレキシブル多層バッグが提供される。この多層バッグは、頂部側、底部側、第１の横方向側及び第２の横方向側；第１チャンバー、第２チャンバー及び第３チャンバー；第１チャンバーと第２チャンバーとを分離する第１の脆弱バリアー及び第２チャンバーと第３チャンバーとを分離する第２の脆弱バリアー；並びに底部側に位置する少なくとも２つのポート（各ポートは、上記第１チャンバー、第２チャンバー及び第３チャンバーのうちの異なる１つに対するアクセスを提供する）、を備え、この第１チャンバー、第２チャンバー及び第３チャンバーは、頂部側からこのバッグを巻くことによって、上記第１の脆弱バリアーと第２の脆弱バリアーのうちの一方を活性化する前に、この第１の脆弱バリアーと第２の脆弱バリアーのうちの他方を活性化するように並べられている。
【００３３】
本発明の上記第三態様において開示されるフレキシブル多層バッグでは、上記第１の脆弱バリアー及び第２の脆弱バリアーが剥離シールであり得る。
【００３４】
本発明の第四態様において、医療用製品の保存及び混合のためのフレキシブル多層バッグが提供される。このフレキシブル多層バッグは、上部側、底部側、左側及び右側；第１チャンバー、第２チャンバー及び第３チャンバー；この第１チャンバー、第２チャンバー及び第３チャンバーを互いから分離する複数の脆弱バリアー；並びに底部側に位置する少なくとも２つのポート（各ポートは、この第１チャンバー、第２チャンバー及び第３チャンバーのうちの異なるものに対するアクセスを提供する）、を備え、この第１チャンバー、第２チャンバー及び第３チャンバーは、頂部側と、左側及び右側のうちの一方との間の交差部分からこのバッグを巻くことによって、上記脆弱バリアーの連続的な活性化を可能にするように並べられている。
【００３５】
本発明の上記第四態様において開示されているフレキシブル多層バッグでは、上記第１の脆弱バリアー及び第２の脆弱バリアーは、剥離シールであり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
（発明の詳細な説明）
本発明の一実施形態において、使用前に医療用溶液を個別に保存し、且つチャンバーを分離する脆弱バリアーの選択的な活性化を容易にするフレキシブルマルチチャンバー容器が提供される。この容器は、上で考察した漏れの問題がなく水性配合物又は脂質配合物を保存することを可能にし、且つチャンバーを分離する脆弱バリアーの選択的な開放を容易にするように構築されるのが好ましい。
【００３７】
図１は、本発明のマルチチャンバー容器の一実施形態を示す。バッグとして構成される容器１０は、３つの隣接するチャンバー、すなわちチャンバー１２、１４及び１６を含む。チャンバー１２は、横方向端部又は側方端部１８に配置され、チャンバー１６は、対向する横方向端部又は側方端部２０に配置される。３つのチャンバー１２、１４及び１６は、水溶液及び／又は脂質エマルジョンを保持するように設計されるのが好ましい。図１に示す通り、容器１０は、３００ｍＬの全液体容量を有し、チャンバー１２は、８０ｍＬの液体容量を有し、チャンバー１４は、１６０の液体容量を有し、チャンバー１６は、６０ｍＬの液体容量を有する。
【００３８】
脆弱バリアー又は開放シール２２及び２４は、チャンバーを分離するために使用されるのが好ましい。図２は、容器１０の断面図を示し、開放シール２２、２４がチャンバー１２、１４、１６に含まれる配合物をどのように分離するかを示す。開放シールは、剥離シール又は脆弱シールの形態にあることが可能である。開放シールにより、配合物が個別に保存され、且つ投与直前に混和されることが可能になり、それにより、長時間の期間混和物として保存されるべきではない配合物を単一容器に保存することが可能になる。シールを開放することにより、チャンバー間の連絡及びそれぞれのチャンバーの内容物の混合が可能になる。脆弱シールを有する容器が既知であるが、マルチチャンバーバッグを丸める通常の方法を使用して１枚のシールのみ又は全てより少ないシールを選択的に開放することは、不可能ではないにせよ、非常に困難である。シールの選択的な活性化が望ましいが、その理由は、３配合物容器の配合物の１つが投与されるべきではない場合があるからである。シールの選択的な開放は、以下においてより詳細に考察される。
【００３９】
容器１０は又、それぞれチャンバー１２、１４及び１６との連絡を提供するために、容器の下端部３２においてポート２６、２８、３０を含むのが好ましい。ポートの１つ以上は、微量養分等の材料の追加を可能にするために追加ポートとして使用されるように構築することができ、かつ／又は投与ポートとして構築することができる。ポート２８は、投与ポートであり、内容物を患者に送達するために投与セットのカニューレ又はスパイクによって穿孔することができるフィルムを含み、ポート２６は、追加用であるのが好ましい。代替の実施形態においては、２つの投与ポート２８、３０が存在し、それにより、アミノ酸とグルコース溶液の混和物等、チャンバー１２、１４に収容される配合物の混和物を個別に、又は所望であれば脂質エマルジョン等のチャンバー１６に収容される配合物とは異なる率で投与することができる。当然、任意の数のポートを使用することができる。更に、ポートは、幾つかの方式で配置されることが可能である。しかし、より効率的な製造及びチャンバーの充填を可能にするために、アクセスポートは容器の同じ端部に配置されるのが好ましい。更なる実施形態においては、シール２２、２４の一方は開放可能又は剥離可能にされ、第２のシールは永久的なものとなる。これにより、チャンバーの２つが混合され、一方、チャンバーの１つが永久に分離されたままであることが可能になる。それにより、混和物及び分離されている溶液は、開放シールを選択的に活性化することを必要とせずに、個別に投与されることが可能になる。その場合、投与ポートが、その２つのチャンバーに提供され、１つの投与ポートは、永久シールによって分離されているチャンバーが投与されることが可能であるように提供され、一方、第２投与ポートが、混和物が投与されることを可能にするように提供される。
【００４０】
容器１０の上端部３４において、好ましくは投与ポートが配置される端部３２と対向して、ハンガー部３６が提供され、これは、図１に示された実施形態では、容器を吊るすための中央に位置する穴３８を有するフラップである。フラップ３６は、全てのチャンバー１２、１４及び１６の上端部の境界４０を画定する。ハンガーフラップ３６の中央部４２は、好ましくは容器１０の下端部３２に向かう実質的な距離、より好ましくは容器１０の長手軸方向の長さＬの約４分の１、更により好ましくは容器１０の長さＬの約３分の１に延びる。フラップ３６は、少なくとも中央チャンバー１４において下端部３２に向かってより長い距離延びることが好ましく、中央チャンバー１４及び他のチャンバー１２、１６の一方において下端部３２に向かってより長い距離延びることもできる。フラップ３６が中央チャンバー１４に関してこのように余分に延びることにより、チャンバー１４は、横方向端部チャンバー又は側方端部チャンバー１２、１６の長手軸方向の長さより短い長手軸方向の長さを有することになる。中央チャンバーの長手軸方向の長さは、横方向端部チャンバーの少なくとも一方の長手軸方向の長さの約３分の２〜約４分の３であるべきである。この構成により、以下で考察する通り、シールの選択的な開放が可能になる。チャンバーの長手軸方向の長さは、それぞれの上部境界からそれぞれの下部境界まで測定される。湾曲した境界又は不規則な境界では、長手軸方向の長さは、境界を連続的に横断して取られた長手軸方向の長さの平均である。
【００４１】
チャンバー１２、１４、１６及び／又はハンガーフラップ３６の構成が、シール２２、２４チャンバーの選択的な開放をどのように容易にするかに言及する前に、シール２２、２４を開放する通常の方法を記述することが有益である。
【００４２】
図３は、チャンバー１２、１４及び１６の内容物を混合するためにシール２２、２４を開放する通常の丸め方法を示す。ハンガーフラップ３６又は上端部３４は、圧迫運動においてそれ自体の上に丸める。全てのチャンバーがそれぞれの下部境界からそれぞれの上部境界までほぼ同じ距離を延びるマルチチャンバーバッグでは、バッグを丸めることにより、全てのチャンバーに過度に圧力がかかり、間違ったシールを意図せずに活性化させる危険性がある。又、他の横方向端部チャンバーより下部境界から上部境界まで長い距離を延びる中央チャンバーを有するマルチチャンバーバッグでは、バッグを丸めることにより、中央チャンバーに圧力がかかり、中央チャンバーの境界を画定する１つ以上のシールを無作為に活性化してしまう。しかし、本発明のマルチチャンバー容器は、シールの選択的な活性化を容易にするチャンバー構成を含む。
【００４３】
容器１０において、チャンバー１４は、チャンバー１２及び１６のようには上端部３４に向かって遠くまで延びない。即ち、チャンバー１４は、他のチャンバー１２、１６の長手軸方向の長さの約４分の３である。従って、上端部３４からバッグを丸めることにより、チャンバー１２及び１６のみに圧力がかかる。シール２２、２４の一方のみを選択的に活性化するために、活性化することが望ましいシールに隣接する端部チャンバーのみが、丸め運動を続けることで圧迫される。ハンガーフラップ３６が延びているために、中央チャンバー１４に圧力はかからず、第２剥離シールの活性化又は部分的活性化が防止される。対向する横方向端部チャンバーを更に丸めて圧迫することにより、他のシールが活性化される。このようにして、本発明の容器により、シールの順次活性化が可能である。従って、時には投与されない可能性がある配合物は、容器の横方向端部に配置されたチャンバーの１つに収容されるべきである。
【００４４】
具体的には、使用者がシール２４のみを活性化することを望む場合、使用者は、上端部３４においてバッグ１０の丸めを開始することが可能である。チャンバー１４の圧力をかけずに、使用者は、チャンバー１２の位置においてバッグを圧迫することができる。シール２４が活性化すると、使用者は、丸め及び圧迫を停止することができる。使用者が、代わりにシール２２、２４を両方とも活性化することを望む場合、バッグ１０は、端部チャンバー１２、１６を両方とも下方に圧迫しながら、上端部３４において丸めを開始することができる。
【００４５】
簡単に図４を参照すると、シール１８及び２０が開放された後、容器１０の内容物は、容器を操作することによって混合され、次いでまず穴３８を使用してバッグをフックから吊るすことによって、患者に投与されることが可能である。
【００４６】
別の丸め方法も、マルチチャンバーバッグのシールを活性化するために使用される。図１を参照すると、この技法も、代わりに上端部３４において開始することを除いて、丸め運動を使用し、容器１０は、上端部の角４４、４６の一方において丸めを開始することができる。再び、全てのチャンバーが底部からほぼ同じ距離を延びるマルチチャンバーバッグ、即ちほぼ等しい長手軸方向の長さを有するマルチチャンバーバッグ、又は他の端部チャンバーより底部から上端部まで長い距離延びる中央チャンバーを有するバッグ、即ち他のチャンバーのどちらかより長い長手軸方向の長さを有する中央チャンバーを有するバッグでは、角から丸めることにより、中央チャンバーに対して過度の圧力が生成され、間違ったシールを意図せずに活性化する危険性がある。本発明の容器にこの角から丸める方法を使用することによっては、意図しないシールは活性化されず、又は少なくともそれほど頻繁には生じない。
【００４７】
容器１０のチャンバー構成において、角から丸める方法を使用するシール２４の選択的な活性化は以下の通りである。容器１０が、角４４において丸めを開始する。丸めは、シール２４を活性化させるようにチャンバー１２に十分に圧力がかかるまで続行される。チャンバー１２は、容器を過度に丸めることを防止するために、圧迫することもできる。チャンバー１４は、チャンバー１２と同程度に遠くまでは上端部３４に向かって延びないので、丸めは、シール２４が活性化される時間までにシール２２を活性化させるのに必要な程度までチャンバー１４に圧力をかけるほど十分ではない。従って、チャンバー１４がチャンバー１２と同程度まで容器の長さを延びる場合、チャンバー１４に不注意に圧力をかけることが本当にあり得るならば、それを防止するために、はるかにより多くの注意及び配慮がなされなければならない。
【００４８】
本発明の容器のその他２つの実施形態が、図５及び図６に示されている。図５及び６に示された容器１１０及び２１０はそれぞれ、３つのチャンバー１１２、１１４、１１６、並びに２１２、２１４、２１６もそれぞれ含む。容器１１０及び２１０は、容器１０において使用されたものと同じ材料及び同様の方法を使用して構築される。唯一の大きな違いは、容器１０、１１０及び２１０のサイズ及び容量である。図５に示すような好ましい実施形態において、容器１１０は、５００ｍＬの液体容量を有し、チャンバー１１２は、２２１ｍＬの液体容量を有し、チャンバー１１４は、１５５ｍＬの容量を有し、チャンバー１１６は、１２４ｍＬの容量を有する。
【００４９】
図６に示すような好ましい実施形態において、容器２１０は、１，０００ｍＬの液体容量を有し、チャンバー２１２は、３９２ｍＬの液体容量を有し、チャンバー２１４は、３８３ｍＬの液体容量を有し、チャンバー２１６は、２２５ｍＬの液体容量を有する。
【００５０】
容器１１０及び２１０は又、チャンバーを分離し、且つチャンバーを開放してチャンバー間の連絡及びそれぞれのチャンバーの内容物の混和を可能にする剥離シール１２２及び１２４、並びに２２２、２２４をもそれぞれ備えるのが好ましい。容器１１０及び２１０は両方とも、それぞれ、ハンガー穴１３８及び２３８を含むハンガーフラップ１３６及び２３６をも備える。
【００５１】
容器１０と全く同様に、容器１１０及び２１０は、シールの選択的な活性化を容易にするように構成されるハンガー部又はフラップ及びチャンバーを有する。例えば、容器１１０、２１０は両方とも、下端部１３２、２３２に向かって延びる（容器１１０、２１０の長手軸方向の長さの約４分の１〜約３分の１）ハンガーフラップ１３６、２３６を有し、それぞれ中央チャンバー１１４、２１４に関して更に同様である。その結果、チャンバー１１４、２１４の領域の大部分は、それぞれの横方向端部チャンバー１１２、１１６及び２１２、２１４の領域の大部分の長手軸方向の長さよりも短い約３分の２〜約４分の３である長手軸方向の長さを有する。それぞれ、上端部１３４、２３４、又は角１１４、１４６、２４４、２４６の１つにおいて容器１１０、２１０の丸めを開始することにより、他のシールを意図せずに活性化させることがある不適切な圧力を中央チャンバー１１４、２１４に及ぼすことなく、容器１１０、２１０を丸め、選択的に活性化されることが望ましいシールに隣接するチャンバーを圧迫することが可能になる。
【００５２】
容器１１０及び２１０は又、それぞれ、アクセスポート１２６、１２８及び１３０、並びに２２６、２２８及び２３０をも備える。これらのポートは、アクセスポート２６、２８及び３０と同じ材料及び同じ方式で構築される。同じ機器が容器１０、１１０及び２１０を充填することを可能にするために、互いに同じ距離であるように配置するのが好ましい。図７、図８及び図９は、本発明のマルチチャンバー容器の他の実施形態を示す。容器３１０、４１０、５１０は全て、３つの隣接するチャンバー３１２、３１４、３１６及び４１２、４１４、４１６、並びに５１２、５１４、５１６をそれぞれ備える。チャンバー３１２、４１２、５１２は、それぞれ、横方向端部又は側方端部３１８、４１８、５１８に配置され、チャンバー３１６、４１６、５１６は、反対側の横方向端部又は側方端部３２０、４２０、５２０に配置される。ハンガー部３３６が、上端部３３４に配置され、容器を吊るすための穴３３８を含む。ハンガー部３３６は、チャンバー３１２、３１４、３１６の上部境界３４０を画定する。チャンバー３１２は、剥離シール３２４によってチャンバー３１４から分離され、剥離シール３２６は、チャンバー３１４を３１６から分離する。容器４１０も、それぞれチャンバー４１２をチャンバー４１４から分離し、チャンバー４１４をチャンバー４１６から分離する剥離シール４２４、４２６を含む。剥離シール５２４は、チャンバー５１２をチャンバー５１４から分離し、剥離シール５２６は、チャンバー５１４を５１６から分離する。剥離シールにより、投与前に後で混和するように、別個の配合物をチャンバーにおいて分離したまま保存することが可能になる。
【００５３】
チャンバー３１４は、両方の横方向端部チャンバー３１２、３１６の長手軸方向の長さの約３分の２〜約４分の３である長手軸方向の長さを有する。チャンバー３１２、３１６の長手軸方向の長さは等しいが、異なる長さを使用することができる。剥離シール３２４、３２６いずれかの選択的な活性化は、上端部３３４において容器３１０の丸めを開始し、どちらの剥離シール３２４、３２６が活性化されるかに応じてチャンバー３１２又はチャンバー３１６を圧迫する時であり得る。
【００５４】
図８に示す通り、容器４１０の横方向端部チャンバー４１６は、対向する横方向端部４１８に配置されたチャンバー４１２の長手軸方向の長さよりも短い約３分の２〜約４分の３であり、且つ横方向端部チャンバー４１６の長手軸方向の長さに等しい長手軸方向の長さを有する。チャンバー４１４より長い長手軸方向の長さを有するチャンバー４１２により、容器４１０の丸めを上端部４３４において開始する時、剥離シール４２６を不注意に活性化せずに、剥離シール４２４を活性化することが可能になる。
【００５５】
図９に示された容器５１０は、全てが互いに異なる長手軸方向の長さを有するチャンバー５１２、５１４、５１６を含む。横方向端部チャンバー５１２は、チャンバー５１４の長手軸方向の長さより約２５パーセント〜約３３パーセント長い長手軸方向の長さを有し、チャンバー５１４は、チャンバー５１６の長手軸方向の長さより約２５パーセント〜約３３パーセント長い長手軸方向の長さを有する。上端部５３４において容器５１０の丸めを開始することにより、シール５２４が活性化されるまで、まずチャンバー５１２に圧力をかけることによって、剥離シール５２４、５２６を選択的に活性化することが可能になる。更に丸めることにより、シール５２６が活性化されるまで、チャンバー５１４に圧力をかけることが開始される。チャンバー５１２と５１４の間に含まれ、且つチャンバー５１２の長手軸方向の長さよりも短いが、チャンバー５１４の長手軸方向の長さより長い長手軸方向の長さを有する任意の追加のチャンバー、又はチャンバー５１４と５１６の間にあり、且つチャンバー５１４の長手軸方向の長さよりも短いが、チャンバー５１６の長手軸方向の長さより長い長手軸方向の長さを有する任意の追加のチャンバーにより、上端部５３４において容器の丸めを開始する時、シール境界チャンバー５１２で開始して、シール境界チャンバー５１６で終了するシールの順次活性化を可能にすることができる。
【００５６】
チャンバーの１つ以上が、粉末又は結晶の形態の固体等、非液体を保存することができ、少なくとも１つのチャンバーが、連絡がチャンバー間において確立された後に固体を溶解させるための液体を保持することが考慮される。
【００５７】
図１０は、容器１０を構築するために使用されるフィルム又はシート４８の一実施形態の断面図である。シート４８は、４つの層５０、５２、５４及び５６から構成されるのが好ましい。外部層５０は、好ましくは高融点フレキシブル材料、より好ましくはＰＣＣＥコポリエステル等のポリエステル材料から形成される。このようなＰＣＣＥコポリエステルは、商品名Ｅｃｄｅｌ９９６５でＥａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋによって販売されている。外部層５０の通常の厚さは、約０．３９ミル〜約０．７１ミルであり、図３に示された外部層の実際の厚さは、０．５５ミルである。
【００５８】
結束層５２は、第１層５０を第３層５４に固着するために提供される。結束層は、マレイン酸で化学修飾されたＥＶＡコポリマー等、高度に反応性のポリマー接着剤であるのが好ましい。このような材料は、名称Ｂｙｎｅｌ  Ｅ−３６１でＤｕＰｏｎｔから入手可能である。結束層５２は、０．４０ミル等、例えば０．２０ミルから０．６０ミルの多様な厚さを有することが可能である。
【００５９】
第３層５４は、ＥＶＡコポリマー等、無線周波数（ＲＦ）応答ポリマーであるのが好ましい。このような材料は、名称Ｅｌｖａｘ３１８２−２で、ＤｕＰｏｎｔから入手可能である。第３層は、６．２０ミル等、約５．５６ミル〜約６．８４ミルの厚さを有するのが好ましい。
【００６０】
このフィルムは又、１）熱滅菌温度において熱安定性であるが、外部層の融点以下において融解するバルクポリオレフィン；及び２）より柔軟で、遊離基耐性密封剤層を生成し、且つ密封剤層に２つの融点を与え、下限値を有する熱可塑性エラストマー、で構築された密封剤層５６をも含む。１）のようなポリマーは、ＴｏｔａｌのグレードＺ９４５０又は８６５０等、ポリプロピレン−エチレンコポリマーであるのが好ましい。２）のようなポリマーは、ＫｒａｔｏｎポリマーのＫｒａｔｏｎ  Ｇ−１６５２等、スチレン−エチレン−ブテン−スチレンブロックコポリマーであるのが好ましい。密封剤層は、１．６０ミル等、約１．２８ミル〜約１．９２ミルの厚さを有するのが好ましい。密封剤層５６は、シールが破られるときに連絡がチャンバー間において提供されるように、容器１０（図１）の内部側面に隣接する。
【００６１】
容器１０は、２枚のシートを１枚の他の上に重ねることによって、又は１枚のシートをそれ自体の上に折りたたむことによって、或いは管状突出部が使用される場合は押出し管を平らにすることによって構築される。図１０は、２枚のシート４８及び４８ａを示し、層５６が、シート４８ａの対応する層５６ａに接触する。シート４８及び４８ａは、アクセスポートの配置を考慮して容器を形成するように、周囲において永久に共に結合又は溶接される。シートは又、後に形成されるチャンバーの外部輪郭を形成するように、他の領域においても共に結合される。ヒートシールが、複数のチャンバーを創出するように形成される。
【００６２】
剥離シールは、層５６を加熱して柔らかくはするが層を液化まではしないように、加熱シールバーを使用して形成されるのが好ましい。結果として得られる凝集結合が、シート４８とシート４８ａとの間の接触から展開するが、永久的結合を生じ得るシート間の融合は生じない。剥離シールは、剥離シールを開放又は活性化するのに約１６〜約２１ニュートン、好ましくは約１９Ｎの力を必要とするように形成することができる。このような活性化力を得るために、シールバーの温度は、容器を構築するのに使用される材料に応じて変化する。フィルム４８について、シールバーは、約１１６〜約１２２℃、好ましくは約１１８℃に加熱することができる。この温度は、同じフィルム材料の異なるロット間において大きく変化することがあり、剥離シールの凝集結合は、熱滅菌によってわずかに増強又は強化されることに留意されたい。
【００６３】
剥離シールを形成するより詳細な説明については、参考として本明細書で援用されている米国特許第６，３１９，２４３号に示されている。
【００６４】
図１を参照すると、ポート２６、２８及び３０は、任意の数の方法によって、及び種々の材料によって構築することができる。ポートは、規則的なＰＶＣ密封システムへの溶媒結合を可能にするように、クリアなＰＶＣ材料を内部に有する同時押出し管により構成させることができる。或いは、非ＰＶＣ管を使用することができる。しかし、チャンバーの１つが、例えばチャンバー１６において脂質を含む場合、ポート３０は、非ＰＶＣ包含材料から構築されるのが好ましい。脂質を含むチャンバーのポートには加えられていない場合、ポートは、以下の好ましい配合物の単層押出し管で形成されることがより好ましい：
６０％Ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  Ｔｏｔａｌ  ８４７３
４０％スチレン・エチレン・ブチレン・スチレン・コポリマーＫａｔｏｎ  Ｇ１６５２
次いで、このポートは、充填後に密封される。
【００６５】
脂質を含むチャンバーのポートに投与部位が加えられる場合、ポートは、以下の好ましい配合物の３層同時押出し管で形成されることがより好ましい。
【００６６】
外部層（＋／−３３０μｍ）：
１００％Ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  Ｓｏｌｖａｙ  Ｅｌｔｅｘ  ＰＫＳ４９０
又は
６０％Ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  Ｔｏｔａｌ  ８４７３
４０％スチレン・エチレン・ブチレン・スチレン・コポリマーＫｒａｔｏｎ  Ｇ１６５２
中間層（＋／−１７０μｍ）：
３５％Ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  Ｆｏｒｔｉｌｅｎｅ  ４２６５
２５％Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｔａｆｍｅｒ  Ａ４０８５
１０％スチレン・エチレン・ブチレン・スチレン・コポリマーＫｒａｔｏｎ  ＦＧ１９２４
１０％Ｐｏｌｙａｍｉｄｅ  Ｍａｃｒｏｍｅｌｔ  ＴＰＸ１６−１５９
２０％ＥＶＡ  Ｅｓｃｏｒｅｎｅ  ＵＬ００３２８）
又は
５０％スチレン・エチレン・ブチレン・スチレン・コポリマーＫｒａｔｏｎ  Ｇ１６６０
３８％Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ  Ｄｕｐｏｎｔ  Ｈｙｔｒｅｌ  ４０５６
１０％ＥＶＡ  ＡＴ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ａｔｅｖａ  ２８０３Ｇ
２％Ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  Ｔｏｔａｌ  ６２３２
内部層（＋／−３３０μｍ）：
５０％ＥＶＡ  Ｅｓｃｏｒｅｎｅ  ＵＬ００１１９
５０％ＥＶＡ  Ｅｓｃｏｒｅｎｅ  ＵＬ００３２８
又は
５０％ＥＶＡ  Ａｔｅｖａ  ２８０３Ｇ
５０％ＥＶＡ  Ａｔｅｖａ  １８０７Ｇ。
【００６７】
好ましい実施形態において、ポート２２、２４及び２６の幾つか又は全ては、上述の配合物等、非ＰＶＣ材料から構築することができる。
【実施例】
【００６８】
（実施例１）
容器１０によって最適に例示される本発明の３００ｍＬマルチチャンバー容器を、ハンガーフラップ３６がチャンバー１４の中に延びる距離の約半分まで中央チャンバーの中に延び、それによりこのバッグの中央チャンバーの容量をわずかに大きくしていることを除いて、容器１０に関して全て同じである現在利用可能なマルチチャンバー容器と比較した。同じ中央チャンバー及び横方向端部チャンバーを水で充填し、一方、他の横方向チャンバー端部チャンバーを着色溶液で充填した。追加容量を補償するために、追加の水を中央チャンバーに追加した。言い換えると、容器１０の中央チャンバーは、他の容器の中央チャンバーよりわずかに小さい容量を有するが、これらは同様に水で膨らんでいた。
【００６９】
２０人のオペレーターを選択した（１０人の男性及び１０人の女性）。各オペレーターは、５ユニットの各設計及び以下の指示を受けた：
指示：１０個の容器について、無色の水が充填された２つの区画を分離する剥離シールのみを開放するために、容器のハンガー端部から丸め手順を開始してください。青色の水で充填された区画を分離する剥離シールは、開放してはいけません。
【００７０】
「どの設計が、バッグの１つの剥離シールのみをより容易且つより効率的に活性化することが可能ですか」という質問をオペレーターに行った。２０人全てが、本発明の容器１０を選択した。
【００７１】
本発明の種々の実施形態においては、６つの非経口栄養（ＰＮ）配合物が、３つの患者集団に提供される。患者集団は、早産の幼児（ＰＴ）、満期産児から２歳児（ＴＴ）、及び２歳を超える小児（ＯＴ）である。このＰＮ配合物は、個別に保存され、且つ投与前に混合される３つの成分を有することができる。この３つの成分は、炭水化物成分、アミノ酸（ＡＡ）成分、及び脂質成分であり得る。１つ以上の電解質も、ＰＮ配合物に含むことができるのが好ましい。電解質は、１つ以上の成分に含むこともできるし、或いは、成分が組み合わされる前又は組み合わされた後、医療専門家によって追加することもできる。１つ以上の電解質を炭水化物成分に含むことができるのが好ましいが、１つ以上の電解質がアミノ酸成分に含まれることがより好ましい。
【００７２】
早産児のＰＮ配合物の３つの成分は、脆弱シール又は剥離シール等の開放シールによって分離された３つのチャンバーを有し、約３００ｍＬの全容量を有し、且つシールを選択的に開放する能力を有する容器、より好ましくは上述の容器１０（図１）に保存されるのが好ましい。満期産児から２歳児のＰＮ配合物の３つの成分は、容器が約５００ｍＬの全容量を有することを除いて、同様の３チャンバー容器、より好ましくは上述の容器１１０（図５）に保存されるのが好ましい。２歳を超える小児のＰＮ配合物の３つの成分は、容器が約１０００ｍＬの全容量を有することを除いて、同様の３チャンバー容器、より好ましくは上述の容器２１０（図６）に保存されるのが好ましい。
【００７３】
炭水化物成分は、グルコース、フルクトース、及び又はスクロース等、約１０％〜約７０％の１つ以上の炭水化物を含む水溶液を含むことができる。アミノ酸成分は、約３％〜約１０％の１つ以上のアミノ酸を含むことができる。脂質成分は、非限定的にオリーブ油、中鎖トリグリセリド油、大豆油、及び魚油等、植物、動物、又は合成源の脂肪酸並びに／或いはトリグリセリド等の約１０％〜約３０％の脂質を含むエマルジョンを含む水溶液を含むことができる。全ての割合は、特に断りのない限り、重量対容量（ｗ／ｖ）で表される。
【００７４】
科学コミュニティの幾つかのメンバーが、アミノ酸、炭水化物、及び脂質成分の平均栄養推奨ガイドライン（ＭＮＲＧ）、並びに電解質の適当な最大最小栄養ガイドライン（ＭＭＮＧ）を決定しており、以下の表に示されるように３つの患者集団について１日当たりキログラムについて以下で参照される。
【００７５】
【表１】
2009502436.tif 000003
図１を参照すると、本発明の一実施形態においては、早産児用のＰＮ配合物が、容器１０において提供される。ＰＮ配合物は、アミノ酸成分を含むことができ、このアミノ酸成分は、注射用水、ｐＨを約５．５に調整するためのリンゴ酸、及び以下のアミノ酸を含む溶液を含むことができる。
【００７６】
【表２−１】
2009502436.tif 000004
【００７７】
【表２−２】
2009502436.tif 000005
それぞれの量における上述のアミノ酸が好ましいが、異なる量及び組み合わせの他のアミノ酸を使用することが可能である。それにもかかわらず、システイン、特に早産児に投与されるシステインは、アミノ酸溶液に存在するべきである。なぜなら、システインは、条件付き必須アミノ酸であり、早産児は、システテインを合成する能力が限定されるからである。
【００７８】
ＰＮ配合物は又、注射用水において１２．５％の脂質エマルジョンを含むことができる脂質成分を含むこともできる。
【００７９】
【表３−１】
2009502436.tif 000006
【００８０】
【表３−２】
2009502436.tif 000007
オリーブ油は、その望ましい免疫中立性のために好ましい脂質である。上述の組み合わせが好ましい。なぜなら、この組み合わせは、より軽度の過酸化しか誘発せず、且つ追加の酸化ストレスを誘発しないからである。これらは、好ましい脂質及び脂質濃度であるが、動物、植物、又は合成源からの他の脂質源を使用することも可能である。
【００８１】
ＰＮは又、以下の表に示されるように５０％の水性グルコース及び電解質溶液を含むことができる炭水化物成分を含むこともできる。
【００８２】
【表４】
2009502436.tif 000008
電解質及び炭水化物について他の供給源及び量を使用することが可能である。リンは有機源に由来することが好ましく、上述の表は、最も好ましい栄養素源を示す。又、ｐＨが約４．０に調整されることも好ましく、好ましい実施形態において、調整は、やはり所望のレベルの塩化物を達成するために、リンゴ酸又は酢酸等、他のｐＨ調整剤と共に塩酸を使用して達成される。
【００８３】
図１を参照すると、容器１０の各チャンバーは、ＰＮ配合物の成分の１つで充填される。具体的には、早産児用のＰＮ配合物の容器は、チャンバー１２において約８０ｍＬの炭化水素成分、チャンバー１４において約１６０ｍＬのアミノ酸成分、及びチャンバー１６において約６０ｍＬの脂質成分を含むことが可能である。第１日目である場合、患者が、敗血症性ショック、凝固異常、高ビリルビンレベル、又はその他の理由で苦しんでいる等、場合により脂質成分の投与が推奨されない場合がある。この場合、容器１０により、シール２４の選択的な開放が可能になる。
【００８４】
ＭＮＲＧ（すなわち、ＭＭＮＧの少なくとも最少量における栄養）を提供するためには、約１２０ｍＬのＰＮ配合物を、１日当たり患者の１キログラムにつき注入しなければならない。その場合、３００ｍＬの容器が、２４時間の期間にわたり、２．５ｋｇの新生児（ＰＴ）に十分なＰＮを提供する。以下の表は、３チャンバー容器におけるＰＮ配合物のおよその値を示す。
【００８５】
【表５】
2009502436.tif 000009
一実施形態においては、早産児患者について上述のＰＮ配合物の約１２０ｍＬ／ｋｇ／日を投与することにより、以下の栄養素及び電解質が提供される。
【００８６】
【表６】
2009502436.tif 000010
平均推奨必要量の下限より高いカルシウム及びリン酸塩のレベルを提供することが望ましい。しかし、グリセロリン酸ナトリウムを増大させることにより、ナトリウムレベルは、平均推奨必要量範囲の上限範囲を超える。カルシウムは、塩化カルシウムを追加することによって容易に増大させることができるが、このことは、１：１又は１：１．１の推奨されるカルシウム対リンの比を変化させる。一実施形態においては、無機形態のリンが、平均推奨必要量を満たすようにアミノ酸成分に追加される。この追加と関連して、適切な比を維持するために、カルシウムを更に追加するのが好ましい。
【００８７】
他の輸液療法を医療専門家によって提供することができるように、平均推奨必要量より少ない液体を提供することが望ましい可能性がある。このような輸液療法は、しばしば、ＰＮを必要とする患者において必要である。他の液体の投与を可能にするために、１２０ｍＬ／ｋｇ／日が栄養容量において供給されるように選択され、一方、早産新生児の必要な全液体レベル摂取量は、１５０〜１７０ｍＬ／ｋｇ／日である。
【００８８】
図５を参照すると、本発明の別の実施形態においては、満期産児から２歳の子供のＰＮ配合物は、３つのチャンバーを有する５００ｍＬ容器、好ましくは容器１１０において提供される。ＰＮ配合物は、炭水化物成分を含むことができ、約１５５ｍＬの容量を有し、且つ中央チャンバー１１４の長手軸方向の長さよりよりも実質的に長い長手軸方向の長さを有する端部チャンバー１１２に収容することができる。これにより、チャンバー１１６に隣接するシール１２２を開放せずに、炭水化物を含むチャンバー１１２に隣接するシール１２４を選択的に開放することが可能になる。アミノ酸成分もＰＮ配合物に含み、約２２１ｍＬの容量を有する中央チャンバー１１４に収容することができる。又、脂質配合物をＰＮ配合物に含み、約１２４ｍＬの容量を有する端部チャンバー１１６に収容することができる。脂質成分及びアミノ酸成分は、上述の通り配合することができる。炭水化物成分は、以下の表に示されるように、５０％の水性グルコース及び電解質溶液を含むことができる。
【００８９】
【表７】
2009502436.tif 000011
電解質及び炭水化物の他の供給源、量、及び組み合わせを使用することが可能である。炭水化物成分のリンは、有機源に由来することが好ましく、上述の表は、栄養素の最も好ましい源を示す。
【００９０】
各チャンバーは、成分の１つで充填される。具体的には、約１５５ｍＬの炭水化物成分が、上述の通り端部チャンバー１１２を充填することができ、約２２１ｍＬのアミノ酸成分が、上述の通り中央チャンバー１１４を充填することができ、約１２４ｍＬの脂質成分が、上述の通り端部チャンバー１１６を充填することができる。上述の剥離シール１２４により、炭水化物成分とアミノ酸成分を混合することが可能になり、又は、全てのシール１２２、１２４は、３成分ＰＮ配合物を作り出すように開放されることが可能である。従って、誕生第１日目である場合、患者が、敗血症性ショック、凝固異常、高ビリルビンレベル、又はその他の理由等で苦しんでいる場合等、脂質成分を投与することが推奨されない可能性がある幾つかの場合、容器により、上で考察した通り脂質チャンバーに隣接するシールを開放せずに、中央チャンバーの長手軸方向の長さよりも実質的に長い長手軸方向の長さを有する端部チャンバーに隣接するシールのみを選択的に開放することが可能になる。
【００９１】
ＭＮＲＧ及び少なくとも最小限のＭＭＮＧを提供するためには、約９６．７ｍＬ／ｋｇ／日のＰＮ配合物を、１日当たり患者の１キログラムにつき注入しなければならない。この場合、５００ｍＬ容器は、２４時間の期間にわたり約５ｋｇの小児に十分なＰＮを提供する。以下の表は、３チャンバー容器におけるＰＮ配合物のおよその値を示す。
【００９２】
【表８】
2009502436.tif 000012
満期産児から２歳児について上述のＰＮ配合物の９６．７ｍＬ／ｋｇ／日を投与することにより、ほぼ以下の栄養素及び電解質が提供される。
【００９３】
【表９】
2009502436.tif 000013
全ての脂質が追加されると、リンの摂取はより多くなり、Ｐ／Ｃａ比は増大するが、この患者集団は、このような少量の過剰なリンに対応することができる。液体量の減少により、医療専門家は、ある環境において有利な可能性がある他の輸液療法を必要に応じて投与することが可能になる。
【００９４】
図６を参照すると、本発明の別の実施形態においては、２歳を超える小児のＰＮ配合物は、３つのチャンバーを有する１，０００ｍＬ容器、好ましくは容器２１０において提供される。ＰＮ配合物は、炭水化物成分を含むことができ、約３８３ｍＬの容量を有し、且つ中央チャンバー２１４の長手軸方向の長さよりも実質的に長い長手軸方向の長さを有する端部チャンバー２１２に収容することができる。これにより、チャンバー２１６に隣接するシール２２２を開放せずに、炭水化物を含むチャンバー２１２に隣接するシール２２４を選択的に開放することが可能になる。アミノ酸成分をＰＮ配合物に含み、約３９２ｍＬの容量を有する中央チャンバー２１４に収容することができる。更に、脂質配合物をＰＮ配合物に含み、約２２５ｍＬの容量を有する端部チャンバー２１６に収容することができる。脂質成分及びアミノ酸成分は、上述の通り配合することができる。炭水化物成分は、以下の表に示されるように、５０％の水性グルコース及び電解質溶液を含むことができる。
【００９５】
【表１０】
2009502436.tif 000014
電解質及び炭水化物のその他の供給源、量、及び組み合わせを使用することが可能である。炭水化物成分のリンは、有機源に由来することが好ましく、上述の表は、栄養素の最も好ましい源を示す。
【００９６】
各チャンバーは、成分の１つで充填される。具体的には、約３８３ｍＬの炭水化物成分が、上述の通り端部チャンバー２１２を充填することができ、約３９２ｍＬのアミノ酸成分が、上述の通り中央チャンバー２１４を充填することができ、約２２５ｍＬの脂質成分が、上述の通り端部チャンバー２１６を充填することができる。各成分は、個別に患者に投与することができ、又は、全てのシール２２２、２２４が、ＰＮ配合物を創出するように開放されることが可能である。しかし、第１日目である場合、患者が、敗血症性ショック、凝固異常、高ビリルビンレベル、又はその他の理由等で苦しんでいる等、場合により脂質成分を投与することが推奨されない場合がある。この場合、容器により、上で考察した通り脂質チャンバーに隣接するシールを開放せずに、中央チャンバーの長手軸方向の長さよりも実質的に長い長手軸方向の長さを有する端部チャンバーに隣接するシールを選択的に開放することが可能になる。
【００９７】
ＭＮＲＧ及び少なくとも最小限のＭＭＮＧを提供するためには、約７８．３ｍＬ／ｋｇ／日のＰＮ配合物を、１日当たり患者の１キログラムにつき注入しなければならない。この場合、１，０００ｍＬ容器が、２４時間の期間にわたり約１２．５ｋｇの小児に十分なＰＮを提供する。以下の表は、３チャンバー容器におけるＰＮ配合物のおよその値を示す。
【００９８】
【表１１】
2009502436.tif 000015
２歳を超える小児について上述の配合物の７８．３ｍＬ／ｋｇ／日を投与することにより、ほぼ以下の栄養素及び電解質が提供される。
【００９９】
【表１２】
2009502436.tif 000016
液体レベルの低下により、医療専門家は、ある環境において望ましい可能性がある他の輸液療法を投与することが可能になる。
【０１００】
本発明の別の実施形態においては、２歳を超える小児のＰＮ配合物は、３つのチャンバーを有する１０００ｍＬ容器、好ましくは容器２１０において提供される。ＰＮ配合物は、炭水化物成分を含むことができ、約３３２ｍＬの容量を有し、且つ中央チャンバー２１４の長手軸方向の長さよりも実質的に長い長手軸方向の長さを有する端部チャンバー２１２に収容することができる。これにより、チャンバー２１６に隣接するシール２２２を開放せずに、炭水化物を含むチャンバー２１２に隣接するシール２２４を選択的に開放することが可能になる。アミノ酸成分をＰＮ配合物に含み、約４２５ｍＬの容量を有する中央チャンバー２１４に収容することができる。脂質配合物もＰＮ配合物に含み、約２４３ｍＬの容量を有する端部チャンバー２１６に収容することができる。脂質成分及びアミノ酸成分は、上述の通り配合することができる。好ましい実施形態において、炭水化物成分は、以下の表に示されるように、６２．５％の水性グルコース及び電解質溶液を含むことができる。
【０１０１】
【表１３】
2009502436.tif 000017
電解質及び炭水化物の他の源、量、及び組み合わせを使用することが可能である。炭水化物成分のリンは、有機源に由来することが好ましく、上述の表は、栄養素の最も好ましい源を示す。
【０１０２】
各チャンバーは、成分の１つで充填される。具体的には、約３３２ｍＬの炭水化物成分が、上述の通り端部チャンバー２１２を充填することができ、約４２５ｍＬのアミノ酸成分が、上述の通り中央チャンバー２１４を充填することができ、約２４３ｍＬの脂質成分が、上述の通り端部チャンバー２１６を充填することができる。各成分は、個別に患者に投与することができ、又は、全てのシール２２２、２２４が、ＰＮ配合物を創出するように開放されることが可能である。しかし、患者が、敗血症性ショック、凝固異常、高ビリルビンレベル、又はその他の理由等で苦しんでいる場合等、場合により脂質成分を投与することが推奨されない場合がある。この場合、容器により、上で考察した通り脂質区画２１６に隣接するシール２２２を開放せずに、中央チャンバー２１４の長手軸方向の長さよりも実質的に長い長手軸方向の長さを有する端部チャンバー２１２に隣接するシール２２４を選択的に開放することが可能になる。
【０１０３】
ＭＮＲＧ及び少なくとも最小限のＭＭＮＧを提供するためには、約７２．３ｍＬ／ｋｇ／日の上述のＰＮ配合物を、１日当たり患者の１キログラムにつき注入しなければならない。この場合、１０００ｍＬ容器が、２４時間の期間にわたり約１３．５ｋｇの小児に1日あたり十分なＰＮを提供する。従って、この容器は、前述の１０００ｍＬチャンバーの実施形態より大きな小児について２４時間の期間にわたって提供する。以下の表は、３チャンバー容器におけるＰＮ配合物のおよその値を示す。
【０１０４】
【表１４】
2009502436.tif 000018
２歳を超える小児について約７２．３ｍＬ／ｋｇ／日の上述のＰＮ配合物を投与することにより、以下の栄養素及び電解質が提供される。
【０１０５】
【表１５】
2009502436.tif 000019
液体レベルの低下により、医療専門家は、ある環境において望ましい可能性がある他の輸液療法を投与することが可能になる。
【０１０６】
場合により、電解質の濃度を最小レベルより大きくすることにより、炭水化物成分（水性グルコース及び電解質の溶液）の緩衝能力が増大することが実証されている。この緩衝能力の増大により、混和ＰＮ配合物のｐＨは、対象小児集団について潜在的に不適合であるレベルまで低下する。
【０１０７】
その結果、上に示した最小濃度を超えて電解質を含まないか、製造されたＰＮ配合物において上に示した最小濃度を超えて電解質を含まない（が、投与前に医療専門家による電解質の追加を可能にする）か、又は別の成分において最小基本レベルを超える濃度においてであっても電解質を含むかのいずれかが好ましい場合がある。
【０１０８】
従って、これらの場合、本発明のより好ましい実施形態においては、３つの非経口栄養（ＰＮ）配合物が、上述の患者集団、即ち早産児（ＰＴ）、満期産児から２歳児（ＴＴ）、及び２歳を超える小児（ＯＴ）に提供される。より好ましいｐＮ配合物は、個別に保存されて、投与前に混合される３つの成分を有することができる。３つの成分は、炭水化物成分、アミノ酸（ＡＡ）成分、及び脂質成分とすることができる。１つ以上の電解質も、ＰＮ配合物に含むことができ、幾つかの電解質は、アミノ酸成分に含まれることがより好ましい。
【０１０９】
早産児ＰＮ配合物の３つの成分は、脆弱シール又は剥離シール等の開放シールによって分離された３つのチャンバーを有し、約３００ｍＬの全容量を有し、且つシールを選択的に開放する能力を有する容器、より好ましくは上述の容器１０（図１）に保存されることがより好ましい。早産児から２歳児のＰＮ配合物の３つの成分は、容器が５００ｍＬの全容量を有することを除いて、同様の３チャンバー容器、より好ましくは上述の容器１１０（図５）に保存されるのが好ましい。２歳を超える小児のＰＮ配合物の３成分は、容器が１，０００ｍＬの全容量を有することを除いて、同様の３チャンバー容器、より好ましくは上述の容器２１０（図６）に保存されるのが好ましい。
【０１１０】
炭水化物成分は、グルコース、フルクトース、及び／又はスクロース等、約１０％〜約７０％の１つ以上の炭水化物を含む水溶液を含むことができる。アミノ酸成分は、約３％〜約１０％の１つ以上のアミノ酸を含む水溶液を含むことができる。脂質成分は、非限定的にオリーブ油、中鎖トリグリセリド油、大豆油、及び魚油等、植物、動物、又は合成源の脂肪酸並びに／或いはトリグリセリド等の約１０％〜約３０％の脂質を含むエマルジョンを含むことができる。全ての割合は、特に断りのない限り、重量対容量（ｗ／ｖ）で表される。
【０１１１】
全ての３つの患者集団（ＰＴ、ＴＴ、及びＯＴ）のＰＮ配合物の好ましい脂質成分は、前述の通り、注射用水において１２．５％の脂質エマルジョンを含む。
【０１１２】
オリーブ油は、その望ましい免疫中立性のために好ましい脂質である。上述の組み合わせが好ましい。なぜなら、この組み合わせは、より軽度の過酸化しか誘発せず、且つ追加の酸化ストレスを誘発しないからである。これらは、好ましい脂質及び脂質濃度であるが、動物、植物、又は合成源からの他の脂質源を使用することも可能である。
【０１１３】
全ての３つの患者集団（ＰＴ、ＴＴ、及びＯＴ）のＰＮ配合物の好ましい炭水化物成分は、注射用水において５０．０％のグルコースを含むことができる。１つ以上の炭水化物が、グルコースの代わりに使用されることが可能である。ｐＨは、約４．０に調整されるべきであり、好ましい実施形態において、調整は、塩酸で達成されることが可能である。
【０１１４】
３つの患者集団（ＰＴ、ＴＴ、及びＯＴ）のＰＮ配合物の好ましいアミノ酸成分は、アミノ酸及び電解質の溶液を含むことができる。各患者集団のアミノ酸成分の構成要素のおよその量を、以下の表Ａに示す。
【０１１５】
【表１６−１】
2009502436.tif 000020
【０１１６】
【表１６−２】
2009502436.tif 000021
電解質及びアミノ酸の他の供給源、組み合わせ、及び量を使用することが可能である。リンは、有機源に由来することが好ましく、上述の表は、最も好ましい栄養源を示す。
【０１１７】
図１を参照すると、容器１０の各チャンバーは、ＰＮ配合物の構成要素の１つで充填される。具体的には、早産児のＰＮ配合物の容器は、約８０ｍＬの炭水化物構成要素をチャンバー１２に含み、ＰＴ集団のための約１６０ｍＬアミノ酸構成要素をチャンバー１４に含み、約６０ｍＬの脂質構成要素をチャンバー１６に含むことが可能である。第１日目である場合、患者が、敗血症性ショック、凝固異常、高ビリルビンレベル、又はその他の理由で苦しんでいる等、場合により脂質成分の投与は推奨されない場合がある。この場合、容器１０により、シールの選択的な開放が可能になる。
【０１１８】
アミノ酸、脂質及び電解質のＭＮＲＧを提供するためには、約１２０ｍＬのＰＮ配合物を、１日当たり患者の１キログラムにつき注入しなければならない。その場合、３００ｍＬの容器が、２４時間の期間にわたり、２．５ｋｇの新生児（ＰＴ）に十分なＰＮを提供する。以下の表は、３チャンバー容器におけるＰＮ配合物のおよその値を示す。
【０１１９】
【表１７】
2009502436.tif 000022
一実施形態においては、早産児患者について約１２０ｍＬ／ｋｇ／日の上述のＰＮ配合物を投与することにより、以下の栄養及び電解質が提供される。
【０１２０】
【表１８】
2009502436.tif 000023
平均推奨必要量の下限より高いカルシウム及びカリウムのレベルを提供することが望ましい。しかし、グリセロリン酸ナトリウムを増大させることにより、ナトリウムのレベルは、平均推奨必要量の範囲の上限を超える。カルシウムは、塩化カルシウムを更に追加することによって容易に増大させることができるが、このことは、１：１又は１：１．１の推奨されるカルシウム対リンの比を変化させる。一実施形態においては、無機形態のリンが、平均推奨必要量を満たすようにアミノ酸成分に追加される。この追加と関連して、適切な比を維持するために、カルシウムを更に追加するのが好ましい。
【０１２１】
他の輸液療法を医療専門家によって提供することができるように、平均推奨必要量より少ない液体を提供することが望ましい可能性がある。このような輸液療法は、しばしば、ＰＮを必要とする患者において必要である。他の液体の投与を可能にするために、１２０ｍＬ／ｋｇ／日が栄養容量において供給されるように選択され、一方、早産新生児の必要な全液体レベル摂取量は、１５０〜１７０ｍＬ／ｋｇ／日である。
【０１２２】
図５を参照すると、本発明の別の実施形態において、満期産児から２歳児のＰＮ配合物は、３つのチャンバーを有する５００ｍＬ容器、好ましくは容器１１０において提供される。ＰＮ配合物は、炭水化物成分を含むことができ、約１５５ｍＬの容量を有し、且つ中央チャンバー１１４の長手軸方向の長さよりよりも実質的に長い長手軸方向の長さを有する端部チャンバー１１２に収容することができる。これにより、チャンバー１１６に隣接するシール１２２を開放せずに、炭水化物を含むチャンバー１１２に隣接するシール１２４を選択的に開放することが可能になる。アミノ酸成分もＰＮ配合物に含み、約２２１ｍＬの容量を有する中央チャンバー１１４に収容することができる。又、脂質配合物をＰＮ配合物に含み、約１２４ｍＬの容量を有する端部チャンバー１１６に収容することができる。
【０１２３】
脂質成分は、上述の通り配合することができ、アミノ酸成分は、上述の表Ａに示す通りＴＴ集団について配合することができる。
【０１２４】
全ての３つの患者集団（ＰＴ、ＴＴ、及びＯＴ）のＰＮ配合物の好ましい炭水化物成分は、注射用水において５０．０％グルコースを含むことができる。１つ以上の炭水化物が、グルコースの代わりに使用されることが可能である。好ましい実施形態において、ｐＨは塩酸で４．０前後に調整することが可能である。
【０１２５】
各チャンバーは、成分の１つで充填される。特に約１５５ｍＬの炭水化物成分が、上述の通り端部チャンバー１１２を充填することができ、約２２１ｍＬのアミノ酸成分が、上述の通り中央チャンバー１１４を充填することができ、約１２４ｍＬの脂質成分が、上述の通り端部チャンバー１１６を充填することができる。上述のオプションの剥離シール１２４により、炭水化物成分とアミノ酸成分を混合することが可能になり、又は、全てのシール１２２、１２４が、３成分ＰＮ配合物を創出するように開放されることが可能である。従って、生命の第１日目である場合、患者が、敗血症性ショック、凝固異常、高ビリルビンレベル、又はその他の理由等で苦しんでいる場合等、脂質成分を投与することが推奨されない可能性がある幾つかの場合、容器により、上で考察した通り脂質チャンバーに隣接するシールを開放せずに、中央チャンバーの長手軸方向の長さよりも実質的に長い長手軸方向の長さを有する端部チャンバーに隣接するシールのみを選択的に開放することが可能になる。
【０１２６】
アミノ酸、炭水化物、脂質及び電解質のＭＮＲＧを提供するためには、約９６．７ｍＬ／ｋｇ／日のＰＮ配合物を、１日当たり患者の１キログラムにつき注入しなければならない。この場合、５００ｍＬ容器が、２４時間の期間にわたり約５ｋｇの小児に十分なＰＮを提供する。以下の表は、３チャンバー容器におけるＰＮ配合物のおよその値を示す。
【０１２７】
【表１９】
2009502436.tif 000024
満期産児から２歳児について上述のＰＮ配合物の９６．７ｍＬ／ｋｇ／日を投与することにより、ほぼ以下の栄養素及び電解質が提供される。
【０１２８】
【表２０】
2009502436.tif 000025
全ての脂質が追加されると、リンの摂取はより多くなり、Ｐ／Ｃａ比は増大するが、この患者集団は、このような少量の過剰なリンに対応することができる。液体量の減少により、医療専門家は、ある環境において有利な可能性がある他の輸液療法を必要に応じて投与することが可能になる。図６を参照すると、本発明の別の実施形態において、２歳を超える小児のＰＮ配合物は、３つのチャンバーを有する１，０００ｍＬ容器、好ましくは容器２１０において提供される。ＰＮ配合物は、炭水化物成分を含むことができ、約３８３ｍＬの容量を有し、且つ中央チャンバー２１４の長手軸方向の長さよりも実質的に長い長手軸方向の長さを有する端部チャンバー２１２に収容することができる。これにより、チャンバー２１６に隣接するシール２２２を開放せずに、炭水化物を含むチャンバー２１２に隣接するシール２２４を選択的に開放することが可能になる。アミノ酸成分をＰＮ配合物に含み、約３９２ｍＬの容量を有する中央チャンバー１１４に収容することができる。更に、脂質配合物をＰＮ配合物に含み、約２２５ｍＬの容量を有する端部チャンバー２１６に収容することができる。
【０１２９】
脂質成分は、上述の通り配合することができ、アミノ酸成分は、上述の表Ａに示す通りＴＴ集団について配合することができる。
【０１３０】
全ての３つの患者集団（ＰＴ、ＴＴ、及びＯＴ）のＰＮ配合物の好ましい炭水化物成分は、注射用水において５０．０％グルコースを含むことができる。１つ以上の炭水化物を、グルコースの代わりに使用することが可能である。好ましい実施形態において、ＰＨは塩酸で４．０前後に調整することが可能である。
【０１３１】
各チャンバーは、成分の１つで充填される。約３８３ｍＬの炭水化物成分が、上述の通り端部チャンバー２１２を充填することができ、約３９２ｍＬのアミノ酸成分が、上述の通り中央チャンバー２１４を充填することができ、約２２５ｍＬの脂質成分が、上述の通り端部チャンバー２１６を充填することができる。各成分を個別の患者に投与することができ、又は、全てのシール２２２、２２４が、ＰＮ配合物を作り出すために開放されることが可能である。しかし、第１日目である場合、患者が、敗血症性ショック、凝固異常、高ビリルビンレベル、又はその他の理由等で苦しんでいる等、場合により脂質成分を投与することは推奨されない場合がある。この場合、容器により、上で考察した通り脂質チャンバーに隣接するシールを開放せずに、中央チャンバーの長手軸方向の長さよりも実質的に長い長手軸方向の長さを有する端部チャンバーに隣接するシールのみを選択的に開放することが可能になる。
【０１３２】
アミノ酸、炭水化物、脂質及び電解質のＭＮＲＧを提供するためには、約７８．３ｍＬ／ｋｇ／日のＰＮ配合物を、１日当たり患者の１キログラムにつき注入しなければならない。この場合、１，０００ｍＬ容器が、２４時間の期間にわたり約１２．５ｋｇの小児に十分なＰＮを提供する。以下の表は、３チャンバー容器におけるＰＮ配合物のおよその値を示す。
【０１３３】
【表２１】
2009502436.tif 000026
２歳を超える小児について約７８．３ｍＬ／ｋｇ／日の上述のＰＮ配合物を投与することにより、ほぼ以下の栄養素及び電解質が提供される。
【０１３４】
【表２２】
2009502436.tif 000027
液体レベルの低下により、医療専門家が、ある状況において望ましい可能性がある他の輸液療法を投与することが可能になる。
【０１３５】
図１１を参照すると、本発明によるＴＰＮ配合物の容器は、溶液の実現可能性を保持し、且つ溶液を劣化から保護するために選択されたパウチに配置されることが可能である。本発明の一実施形態においては、ＴＰＮ配合物の炭水化物成分、脂質成分、及びアミノ酸成分を含むマルチチャンバーを有する容器１０、１１０、２１０、３１０、４１０、５１０を収容するために、オーバーパウチが提供される。オーバーパウチは、多層プラスチックフィルム又はシートで構築され、酸素がオーバーパウチの内部に入るのを防止するのが好ましい。又、オーバーパウチは、オートクレーブ等の滅菌に耐えることができることも好ましい。
【０１３６】
オーバーパウチを構築するために使用されるフィルムの層の１つ以上は、酸素排除ポリマーを含むこともできるし、或いは、層は、酸素の浸透を防止するために物理的なバリアーを提供することもできる。
【０１３７】
図１１は、オーバーパウチを構築するために使用されるフィルム３１０の一実施形態の断面図を示す。好ましいフィルム５８は、４つの層６０、６２、６４及び６６を含む。層６０は、フィルムの最外層であり、酸素バリアーコーティングを有する高融点ポリマーであるのが好ましい。示されたように、層６０は、酸化アルミニウム・コーティング６８を有するポリエステル材料である。層６０の厚さは、約６〜約１８μｍ、好ましくは約１０〜約１４μｍ、最も好ましくは約１２μｍとすることができる。コーティング６８は、約４００オングストロームからの厚さの範囲とすることができる。層３１２は、酸化アルミニウム・コーティングがオーバーパウチの内部を向くように配向される。
【０１３８】
内部に向かって移動する次の層６２は、コーティング７０が外部を向くことを除いて、層６０と同じであるのが好ましい。酸素排除ポリマー等、酸素不浸透性を有する異なるポリマーを使用することができる。
【０１３９】
２つの層６０及び６２は、種々の方式で共に結合又は溶接される。図１１１に示す通り、接着剤７２が、層６０と６２の間に配置される。接着剤は、約１．５〜約５．５μｍの範囲の厚さ、好ましくは約３．５μｍで加えることができる。多くの異なる接着剤を使用することが可能であるが、好ましい接着剤は、ポリウレタン−ポリエステル樹脂接着剤である。
【０１４０】
層６４は、好ましくはナイロン材料、より好ましくはナイロン−６である。層６４の厚さは、約１０〜約２０μｍとすることができ、好ましい厚さは、約１５μｍである。層６４は、この実施形態においては接着剤７２と同じ接着剤であり、且つ同じ厚さを有する接着剤７４で層６２に結合される。
【０１４１】
層６６は、最内層であり、好ましくはポリプロピレン材料、より好ましくは鋳造ポリプロピレンである。層６６の厚さは、約３０〜約７０μｍの範囲、より好ましくは約５０μｍとすることができる。
【０１４２】
層６４及び６６も、この実施形態においては接着剤７２と同じ接着剤であり、且つ同じ厚さを有する接着剤７６で共に結合される。
【０１４３】
別の実施形態においては、異なる構造を有する２つのウエブからオーバーパウチを作成することができる。上部ウエブは、上述の構造とすることができるが、底部ウエブは、熱形成構造又は不透明構造とすることができ、或いは、剥離可能な開放を可能にする密封剤層を有することができる。
【０１４４】
次いで、ＴＰＮ配合物を保存するマルチチャンバー容器１０（図１）が、オーバーパウチに配置される。オーバーパウチのヘッドスペースは、大気酸素を除去するために、窒素等の不活性気体で充填され、次いで、オーバーパウチを封止することができるのが好ましい。オーバーパウチは、接着剤を使用して、又はヒートシールによって、閉じることができる。オーバーパウチシールして閉じられた後、パッケージ全体を滅菌することができる。
【０１４５】
アミノ酸を有するアミノ酸溶液をシステイン又はＮ−アセチル−システイン等のチオール官能基と共に熱滅菌することにより、分解産物として硫化水素気体が生成されることがあり、又最も可能性が高いのは、臭いによって気づくことができる他の識別されていないｐｐｂレベルの揮発性有機硫黄化合物が生成されることがあることである。硫化水素は、存在するとすれば、液相と気相又はヘッドスペースの間で均衡する。水性相における硫化水素の１ｐｐｍの限界は、静脈内経路による患者について無毒であると評価されている。しかし、水性相におけるこの限界が適用される場合でも、気相におけるある程度の硫化水素及び関連する硫黄化合物が、非常に低いレベルであるが、快適ではない臭いを生成するのに十分なレベルで依然として存在することがある（硫化水素は、気相では０．１ｐｐｍのレベルから臭うことがある）。この不快な臭いは、その場の患者及び他者を混乱させ、ＴＰＮ配合物は新鮮ではない、又は汚染されているという印象を創出することがある。
【０１４６】
これに関して、気相における非常に低レベルの硫化水素及び／又は関連する硫黄化合物に関連する不快な臭いを除去するために、オーバーパウチをシールして閉じる前に、臭い吸収剤（図示なし）をオーバーパウチに配置することができる。使用できる吸収剤には多くのタイプがあり、それらの殆どは、ファン・デル・ワールス力の機構で分子を引き付けて、孔の表面に分子を吸着させる活性炭素を含む。更に、オーバーパウチの内部に依然として残されている可能性があり、又は製品の使用寿命中にオーバーパウチ材料を介して拡散する可能性がある酸素を吸収するために、酸素吸収剤をオーバーパウチに配置することもできる。酸素吸収剤は、鉄硫黄を形成するように鉄と共有結合を確立することによって、Ｈ２Ｓを吸収する能力をも有する。又、組み合わされた酸素及び臭いスカベンジャーを使用することが可能であることも考慮される。
【０１４７】
硫化水素を吸収又は排除することができる場合、硫化水素がオーバーパウチの内部に入ることができるように、ＴＰＮ配合物を含むシステインを収容する容器は、硫化水素に対して浸透性であるべきであることに留意されたい。
【０１４８】
本発明の更なる実施形態においては、業界標準の摂氏１２１度よりわずかに高い温度での滅菌が、硫化水素のレベルを下げるために実施されることが可能である。例えば、摂氏１２５度におけるより短時間の期間又は滅菌周期の滅菌は、硫化水素のレベルを下げ、且つアミノ酸の幾らかの分解を低減することが判明している。分解がより軽度であるので、配合されたアミノ酸レベルは、滅菌後に望ましいレベルにより近くなることができ、それにより、アミノ酸レベルを厳密に制御する能力が促進される。
【０１４９】
本発明の別の実施形態においては、酸素インジケーターが提供される。酸素インジケーターは、脂質エマルジョン等のＴＰＮ配合物の酸素選択成分が輸送及び／又は保存中に望ましくない酸素レベルに曝露されないことを実証するために使用される。好ましい酸素インジケーターは、進行中の熱滅菌後でも酸素が存在することを示すために、特異的で目立つ色変化を提供する。更に、色変化が生じた後、酸化された色は、インジケーターが延長保存中等のある時間観察されない環境において、観察者に対して視覚的に依然として大きく変化しない状態でなければならない。
【０１５０】
インジケーターの実施形態において、本発明のインジケーターは、オーバーパウチに配置され、滅菌前に医療用容器に接着されることが可能である。従って、インジケーターは、蒸気滅菌に耐えることができなければならない。即ち、インジケーターの還元された色、即ちインジケーターを酸化するのに十分な酸素に曝露される前のインジケーターの色は、酸化された時（十分な量の酸素に曝露された時）、依然として色を変化させ、酸化された色は、視覚的に大きく変化せず、且つ還元された色とは別個でなければならない。好ましい実施形態において、インジケーターは、酸化形態において製造され、蒸気滅菌時に還元される。更に、還元形態の色及び酸化形態の色の両方とも、４０℃で最高３ヶ月、より好ましくは４０℃で最高６ヶ月の保存中に退色してはならず、又は著しく変化してはならない。更に、還元形態の色及び酸化形態の色の両方とも、２５℃及び３０℃で最高２年の保存中に退色してはならず、又は著しく変化してはならない。
【０１５１】
通常、酸素インジケーターは、インジケーター溶液を含む小さいパウチに入る。パウチは、通常、シールパウチを創出するように互いに縁の周りに封止される上部ウエブ及び底部ウエブ又はベース・ウエブからなる。両面テープ等の接着剤をベース・ウエブの上に配置して、医療用配合物を収容する２次パッケージ又は容器の内側にインジケーターパウチを固定することができる。好ましい実施形態において、インジケーターは、酸素吸収剤の表面上に固定される。パウチを形成する材料は、色変化要件の動態に準拠するように選択することができる。幾つかのこのような材料は、以下とすることができる。
上部ウエブ：配向ポリプロピレン（ＯＰＰ）２５μ／鋳造ポリプロピレン（ＣＣＰ）４０μ。多色印刷をＯＰＰ層とＣＰＰ層の間に加えることができる。
ベース・ウエブ：ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）１２μ／配向ポリプロピレン（ＯＰＰ）２０μ／鋳造ポリプロピレン３０μ。白色不透明印刷等の任意の印刷をＰＥＴ層とＯＰＰ層の間に配置することができる。
【０１５２】
上述のフィルムを使用する一実施形態において、酸素環境にピンホール曝露することにより、インジケーターの色は、３日未満で変化して、酸素の存在を示した。インジケーター溶液は、酸素の欠如を示す還元形態にある時の黄色から、酸素の存在によって酸化された時の青に変化するインジゴカルミンを含む。
【０１５３】
パウチは、指示溶液の色を見るために透明な部分を有して構築されるのが好ましい。インジケーター溶液は、インジケーターが酸化形態にあり、且つ色が青であることを意味する大気条件下で調製される。製造中、インジケーター溶液の酸化形態を含むパウチは、ＴＰＮ配合物を収容する容器と共にオーバーパウチに配置され、オーバーパウチは、封止されて滅菌される。滅菌周期中、インジケーター溶液は還元され、溶液は黄になる。酸化還元反応を以下に示す。
【０１５４】
【化１】
2009502436.tif 000028
この反応は可逆的である。即ち、溶液は、酸素に曝露される際に再び青になる。好ましい実施形態において、インジケーターは、容器の内容物、及びフィルムの裂け目を通って漏れる場合にインジケーター溶液に曝露される可能性がある製品の使用者に対して無毒である成分を使用して形成されるべきである。より好ましい実施形態において、成分は、無毒であると周知である食品添加物からなる。
【０１５５】
酸素インジケーターの実施形態は、３ｇ／Ｌのインジゴカルミン濃度に基づく。特有の配合物は、２０ｍＬの１．５％インジゴカルミン、８０ｍＬの０．１３Ｍのピロリン酸ナトリウム、及び１８ｇの微結晶セルロースの混合物であり、ｐＨは、ＨＣｌで８．７５に調整される。この現在利用可能な酸素インジケーターの酸化された色は、酸化される時に青色を生成するが、この色は、比較的迅速に退色する。４０℃で３ヶ月保存した後、青色は、黄色とは十分に別個ではない皮膚の色又はインジケーターの還元形態に退色する。この退色した色は、酸素に曝露された明瞭な識別を提供することができない。同様の結果が、３０℃にて８ヶ月及び２５℃にて１２ヶ月維持された試料について観察された。
【０１５６】
この欠点を克服する１つの試行において、インジゴカルミン濃度を６ｇ／Ｌの濃度に上げ、現在利用可能なインジケーター（基準）と比較した。以下の表は、各配合物の詳細を提供する。
【０１５７】
【表２３】
2009502436.tif 000029
セルロースは還元剤として作用するために提供されているので、セルロース含有量は、インジゴカルミンの増大を補償するために、インジケーターのこの第２実施形態（代替１）において増大された。即ち、より多くのセルロースが、インジケーターが滅菌中に還元されることを確実にするために必要である。
【０１５８】
インジケーターのそれぞれの試料を６１０ｎｍにおいて光学濃度について吸光単位（ＡＵ）で分析した。これは、配合、滅菌、及び数度に保存した後の経時的な青酸化色の吸光度範囲である。結果を以下の表において示す。
【０１５９】
【表２４】
2009502436.tif 000030
第０日は、滅菌前の溶液を意味し、第１日は、滅菌後の溶液を意味する。
【０１６０】
上述の日のグラフ表示を図１２に示す。
【０１６１】
滅菌後の初期吸光度は、第１反復の０．８ＡＵに対して、代替１配合物では約１．４ＡＵである。図９に示す通り、減少の傾向は、両方の反復について同様である。酸化色のより長い安定性が予測されるが、予測された２４ヶ月の安定性が、この配合物での境界線となる可能性がある。
【０１６２】
他のタイプのセルロースも、基準インジケーター配合物を使用して調査し、具体的には、ＤＳ−０  ＴＬＣセルロース、コロイド状微結晶セルロース、クロマトグラフィ用粉末セルロース、クロマトグラフィ用粉末酸洗浄セルロース、低粘性及び高粘性のカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、酢酸セルロース、並びにメチルセルロースである。他の不溶性セルロース化合物を含めて、配合物間に主な違いは観察されなかった。試験は、不溶性セルロースを可溶性グラフト・セルロースによって置き換えることはできないことを示した。更に、安定剤として既知の添加剤としてＥＤＴＡを調査した。再び、ＥＤＴＡは、インジケーターの酸化色の退色に対して有意な効果を有していなかった。
【０１６３】
インジゴカルミンの濃度を更に上げることにより、セルロースの含有量を増大させることによって製造は複雑になり、代替１インジケーターにおいて使用される３００ｇ／Ｌのセルロースよりレベルを増大させることにより、指示パウチの製造が阻害され、望ましくないペースト状の混合物を創出することが示された。更に増大させることにより、これらの問題は更に悪化し、更に、セルロースのレベルを増大させることができないことにより、滅菌中のより高いレベルのインジゴカルミンを適切に下げることができなくなる。
【０１６４】
適切な量の還元剤、好ましい例ではデキストロース等のより強い還元糖を追加することにより、インジゴカルミンの濃度を６ｇ／Ｌの濃度を超えて増大させ、一方、１８０ｇ／Ｌのより好ましいレベルでセルロース含有量を維持することが可能になることが判明している。
【０１６５】
一実施形態において、指示溶液は、インジゴカルミンの他に、滅菌前に約９．０〜約９．７５、及び滅菌後に約７．０〜約９．０の範囲においてｐＨ調整するための緩衝剤、セルロース、及び還元剤を含む。
【０１６６】
インジゴカルミンは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ６７／５４８／ＥＥＣの下では有害物質と見なされていない。インジゴカルミンの濃度は、６ｇ／Ｌより大きく、約６０ｇ／Ｌより小さく、好ましくは約１０〜約４０ｇ／Ｌ、より好ましくは約１４〜約２０ｇ／Ｌとすることができ、より低い濃度により、より視的に快適なインジケーターが生成される。２０ｇ／Ｌより高いインジゴカルミンの濃度により、溶解度の限界を更に超え、暗色のスポット又は塊等、色の均一性の欠如が観察される。
【０１６７】
緩衝剤は、リン酸緩衝剤及び酢酸緩衝剤を含むことができる。特有の緩衝剤には、リン酸ナトリウム緩衝剤及び酢酸ナトリウム緩衝剤があり、ピロリン酸ナトリウム緩衝剤が好ましい。ピロリン酸ナトリウム緩衝剤は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ６７／５４８／ＥＥＣの下では有害物質と見なされていない。ピロリン酸ナトリウム緩衝剤の濃度は、約０．１１Ｍ〜約０．１８Ｍ、好ましくは約０．１３Ｍ〜約０．１７Ｍとすることができる。他の緩衝剤が、滅菌後に７〜９の所望のｐＨに到達するのに適切である可能性がある。このような栄養産物について使用される滅菌周期について、滅菌前の９．０〜１０．０のｐＨが、所望の滅菌後ｐＨになることが観察された。
【０１６８】
着色剤及び／又は増粘剤は、不溶性セルロース成分を含むことができるが、その理由は、ある程度の還元能力をも有し、且つ認可された食品添加物であるからである。好ましいセルロースは、約１５０〜約２１０ｇ／Ｌ、より好ましくは約１８０ｇ／Ｌに含まれる微結晶セルロースである。微結晶セルロースは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ６７／５４８／ＥＥＣの下では有害物質として見なされていない。最高３００ｇ／Ｌのセルロースのレベルを使用したが、混合物は、ペースト状の混合物になり、これにより、好ましい機器を使用する製造で問題が生じる。インジケーターを生成するのに他の製造技法を使用して、より大きな濃度が実現可能であると考慮される。
【０１６９】
１つ以上の還元糖等、追加の還元剤が含まれる。好ましい還元糖は、デキストロースとすることができるが、他の還元剤及び還元糖を使用することが可能である。しかし、前述の通り、好ましい実施形態においては、認可された食品添加物である還元糖が使用される。例えば、デキストロースは、浸剤液において使用される一般的な材料である。デキストロースの濃度は、インジゴカルミン濃度の機能で調整されなければならない。これは、約１ｇ／Ｌと約５ｇ／Ｌとの間の無水デキストロース、好ましくは約２〜約４ｇ／Ｌ、より好ましくは約２．５〜約４ｇ／Ｌの間とすることができる。より高レベルのデキストロースにより、滅菌後、結果として得られる混合物のｐＨは下がり、これは、インジケーターの性能に負の影響を与える。
【０１７０】
本発明のインジケーターの一実施形態において、インジゴカルミン混合物は、黄色を維持し、機能し続ける。即ち、４０℃にて少なくとも３ヶ月保存された後、より好ましくは４０℃にて最高６ヶ月保存された後、酸素に曝露される際、黄から青に変化する。更に、酸素に曝露された後、酸化形態は、４０℃にて少なくとも３ヶ月、より好ましくは４０℃にて最高６ヶ月、青色を保持する。
【０１７１】
一実施形態において、インジケーター混合物は、約１４〜約２０グラムのインジゴカルミンを１リットルの水に溶解させることによって作成される。水は、蒸留されるのが好ましい。混合物は又、約２．５〜約４．０グラム／Ｌのデキストロース及び約６０グラム／Ｌ〜約７５グラム／Ｌのピロリン酸四ナトリウムをも含む。約１８０グラム／Ｌで追加された微結晶セルロース等、カラーエンハンサーとして作用し、且つ還元能力を有する増粘剤が、混合物に含まれる。
【０１７２】
（実施例２）
インジゴカルミンインジケーター混合物を以下のように作成した。
【０１７３】
１４ｇのインジゴカルミン、６０ｇのピロリン酸四ナトリウム、２．７５ｇの無水デキストロース、及び１８０ｇの微結晶セルロースを１リットルの蒸留水に追加した。
【０１７４】
この混合物を小さいパウチに配置し、酸素吸収剤と共に酸素バリアーオーバーパウチにおいて実装し、１２１℃で蒸気滅菌に曝露した。次いで、試料を還元形態で保存し、還元形態、即ちインジケーター混合物の黄色は、５０℃にて１１２日間ほぼ酸素がない環境で保存した後でも、依然として黄であった。
【０１７５】
同様のパッケージを上述の通りまず還元状態に置いた後に酸素に曝露する時、混合物は、酸化形態、即ち暗い青色に変化した。混合物は、５０℃にて１１２日保存した後も、依然として暗い青であった。
【０１７６】
（実施例３）
インジゴカルミンインジケーター混合物を以下のように作成した。１４ｇのインジゴカルミン、６０ｇのピロリン酸四ナトリウム、２．００ｇの無水デキストロース、及び１８０ｇの微結晶セルロースを１リットルの蒸留水に追加した。結果は、上記の実施例２で認められた結果と同様であった。
【０１７７】
（実施例４）
数ヶ月の保存中に青色又は酸化形態の退色動態を判定するために、１４ｇ／Ｌのインジゴカルミン溶液を作成した。インジケーターは、１４ｇのインジゴカルミン、６０ｇのピロリン酸四ナトリウム、２．５ｇの無水デキストロース、及び１８０ｇのセルロースを１リットルの蒸留水で混合することにより作成した。
【０１７８】
公称容量５０ｍＬの空のバッグにこの１４ｇ／Ｌのインジケーター配合物を充填し、酸素吸収剤と共にオーバーパウチし、滅菌した。滅菌中、インジケーター混合物の色は、青色（酸化形態）から黄色（還元形態）に変化する。
【０１７９】
次いで、オーバーパウチに孔を開け、指示混合物の周囲条件下における大気酸素との反応を可能にした。これにより、指示混合物の色は、再び青色（酸化形態）になる。針付きの注射器を使用して、１．０ｍＬの指示混合物を容器の投薬ポートを介して引き出した。このアリコートを５０ｍＬの水で希釈し、濾過又は遠心分離によってセルロースを除去した。最後に、２００μｌの溶液をポリスチレン微量滴定プレートのウェルに分注し、６１０ｎｍで、即ち酸化形態のインジゴカルミンのピーク光学濃度における最大波長において、吸光度を記録した。３５０〜７５０ｎｍで測定した光学濃度（Ｏ．Ｄ．）のグラフを図１３に示す。
【０１８０】
次いで、試験ユニットを２５℃、３０℃、及び４０℃にて保存した。ある時間間隔で試料を数回取り入れ、分光測定を実施した。以下の表は、結果を示す。
【０１８１】
【表２５−１】
2009502436.tif 000031
【０１８２】
【表２５−２】
2009502436.tif 000032
これらのデータは、図１４に示される指数曲線に当てはまる。
【０１８３】
最大１３０日まで報告された値は、酸化色が３つの温度で３ヶ月後に許容可能であり、酸化された青色の６ヶ月の安定性は、３つの保存温度において到達される可能性が最も高いことを示す。
【０１８４】
（実施例５）
インジゴカルミン混合物を以下のように作成した。
【０１８５】
２０ｇのインジゴカルミン、７５ｇのピロリン酸ナトリウム、４．０ｇの無水デキストロース、及び１８０ｇの微結晶セルロースを１リットルの水に追加した。この混合物を、酸素バリアーオーバーパウチにおいて酸素吸収剤と共に実装した小さいパウチに配置して、１２１℃で蒸気滅菌に曝露した。次いで、試料を還元形態で保存し、還元形態、即ちインジケーター混合物の黄色は、５０℃にて１１２日間ほぼ酸素がない環境において保存した後、依然として黄であった。
【０１８６】
同様のパッケージを上述の通りまず還元状態に置いた後に酸素に曝露する時、混合物は、酸化形態、即ち暗い青色に変化した。混合物は、５０℃にて１１２日保存した後、依然として暗い青であった。
【０１８７】
１４ｇ／Ｌのインジゴカルミンを有する配合物に関して記述されたのと同じ方式で、この指示混合物（２０ｇ／Ｌ）の酸化形態について分光写真分析を実施し、結果を以下の表に示す。
【０１８８】
【表２６】
2009502436.tif 000033
結果を図１５にグラフでも示す。
【０１８９】
吸光度のデータによれば、この２０ｇ／Ｌの配合物は、１２４日後に酸化色の退色を示さなかったが、これは、幾らかの水の損失と関連して吸光度の値が４Ａ．Ｕ．に近づく際の検出器の飽和による可能性がある。試料を１０倍に希釈した時、吸光度のわずかな減少傾向が４０℃にて観察されるが、再び、結果は、４０℃における酸化された青色の６ヶ月の安定性にこの配合物で到達することを示す。
【０１９０】
（実施例６）
次いで、インジケーターを使用する製品の望ましい製品寿命にわたってインジケーターが機能することを示すために、長期安定性試験を実施した。インジケーターの安定性及び色の劣化を測定するために、２リットルの１４ｇ／Ｌのインジゴカルミンインジケーター及び２０ｇ／Ｌのインジゴカルミンインジケーター配合物を作成した。１２０ｇのピロリン酸ナトリウムを２，０００ｍＬの水に溶解させることによって、１４ｇ／Ｌ配合物を作成した。この溶液に２８ｇのインジゴカルミンを追加し、続いて５ｇの無水デキストロースを追加した。インジゴカルミンの溶解を最大にするために溶液を数分撹拌した。次いで、３６０ｇのセルロースを追加した。ｐＨを測定したが、調整しなかった。ｐＨは９．４を超えるべきである。１５０ｇのピロリン酸ナトリウムを２，０００ｍＬの水に溶解させることによって、２０ｇ／Ｌ配合物を作成した。この溶液に、４０ｇのインジゴカルミンを追加し、続いて８ｇの無水デキストロースを追加した。インジゴカルミンの溶解を最大にするために溶液を数分間撹拌した。次いで、３６０ｇのセルロースを追加した。ｐＨを測定したが、調整しなかった。ｐＨは９．４を超えるべきである。
【０１９１】
多数の小さいパウチを生成し、その半分を約０．２ｍＬの１４ｇ／Ｌインジケーター配合物で充填し、あとの半分を２０ｇ／Ｌのインジケーター配合物で充填した。次いで、これらのインジケーターパウチを、水のマルチチャンバーバッグを含む個別のオーバーパウチに配置した。インジケーターが酸化形態（青色）から還元形態（黄色）に変化するかを判定するために、１４ｇ／Ｌのインジケーターを含むオーバーパウチの半分を、短時間熱滅菌手順を使用して、具体的には１２１℃にて２７分曝露することによって熱滅菌し、インジケーターが酸化形態（青色）から還元形態（黄色）に変化するかを判定した。一方、１４ｇ／Ｌインジケーターの他の半分を、長時間熱滅菌手順を使用して、具体的には１２２℃にて＋４２分曝露することによって熱滅菌し、還元色及び酸化色の両方の安定性を試験した。同じことを２０ｇ／Ｌインジケーターを含むオーバーパウチにても実施した。
【０１９２】
ピンホールを創出するために２１Ｇの針を使用してオーバーパウチを穿孔することによって、試料の半分又は各ロットを酸素に曝露した。その後、これらの曝露された試料における全てのこれらのインジケーターは青に変わった。
【０１９３】
全試料を分割し、温度と湿度が調節された部屋に保存した。部屋の１つを２５℃、４０％相対湿度に維持し、第２部屋を３０℃、３５％相対湿度に維持し、第３部屋を４０℃、２５％相対湿度に維持した。温度について±２℃及び相対湿度について±５％の許容差で、これらの部屋をこれらの条件にて維持した。４０℃にて維持した試料を０ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月に試験し、２５℃及び３０℃の部屋の試料を各保存条件について０ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月で試験した。試料を視覚的に検査し、各期間及び各温度について、Ｐａｎｔｏｎｅ（登録商標）フォーミュラガイド−コーティングされた固体（第２版２００４）により最も近いＰａｎｔｏｎｅ（登録商標）基準で分類した。各試験期間において、各チャンバーの曝露されたロット及び曝露されていないロットから、保存試料のサブセットを選択した。曝露されたロットからのインジケーターを調査して、インジケーターが青色を表示することによって酸素の存在を依然として示すかを判定した。曝露されていない試料を、インジケーターが酸素の欠如を依然として示すかを判定するためにまず調査し、次いでオーバーパウチを２１Ｇ針で穿孔して、酸素がオーバーパウチ製品に流れ込むことを可能にし、酸素の存在を示すのに十分な色の変化についてインジケーターを観察した。
【０１９４】
まとめると、４０℃及び６ヶ月において、酸素インジケーターの全ての試料が所望通りに機能した。曝露された全ての試料が、酸素の存在を示すのに十分な青色を表示し続けた。曝露されていない全ての試料が、酸素の欠如を示す黄色を表示した。オーバーパウチを穿孔した時、全てのその段階で曝露された曝露されていない試料は、酸素の存在を示すのに十分な青色に変化した。６ヶ月後、４０℃における試験を終了した。
【０１９５】
同様の結果が、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月の間隔で２５℃及び３０℃に維持された試料に見られた。曝露された試料は、酸素の存在を示す色を表示し続け、曝露されていない試料は、酸素の欠如を示す色を表示し続けた。次いで、針でオーバーパウチを穿孔することによって曝露されていない試料を酸素に曝露させた時、試料は、６７時間以内に酸素の存在を示すように色を変化させた。
【０１９６】
結果を図１６、１７及び１８に示し、これらは、酸素単位の還元色を示し、試験された保存条件の何れかの下でも６ヶ月の保存後にさほど変化しなかった。
【０１９７】
滅菌後、滅菌周期当たり配合物につき２ユニット（全部で８ユニット）を、光ボックスを使用して２５℃にて３０日間ＴＬ管（管昼光）で２，０００ルクスの一定照明に曝露した。Ｐａｎｔｏｎｅ（登録商標）基準を図２０に示し、これは、配合物が光曝露によって退色しなかったことを示す。
【０１９８】
２１Ｇ針を使用して、照明されたユニットを含む全てのユニットのオーバーパウチにおいて、ピンホールを穿孔した。全てのユニットは、穿孔後１〜６７時間以内に青になった。最も近いＰａｎｔｏｎｅ（登録商標）基準を各温度及び各期間において推定し、各温度及び各期間についての結果を図２０、２１、２２に示す。これは、酸素ユニットの酸化色が、試験された保存条件の何れかの下でも６ヶ月の保存後に非常にさほど変化しなかったことを示す。
【０１９９】
以上から、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに、数多くの変更及び改変が行われる場合があることが認められるであろう。又、本明細書に例示する特定の装置に関する限定が意図されることはなく、限定が推測されるべきでもないことが理解されるであろう。当然ながら、本発明の適用範囲内に含まれる改変全ては、添付の特許請求の範囲により網羅されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２００】
【図１】図１は、本発明の３００ｍＬ容器の一実施形態の平面図である。
【図２】図２は、図１の容器の断面図である。
【図３】図３は、複数のチャンバーを有する容器の全てのシールを開放する一般的な丸め方法を示す図である。
【図４】図４は、剥離シールを活性化させた後の図１の容器の平面図である。
【図５】図５は、本発明の５００ｍＬ容器の一実施形態の平面図である。
【図６】図６は、本発明の１，０００ｍＬ容器の一実施形態の平面図である。
【図７】図７は、本発明の容器の別の実施形態の平面図である。
【図８】図８は、本発明の容器の別の実施形態の平面図である。
【図９】図９は、本発明の容器の別の実施形態の平面図である。
【図１０】図１０は、本発明の容器を構築するために使用されるフレキシブルフィルム材料の一実施形態の断面図である。
【図１１】図１１は、本発明のオーバーパウチを構築するために使用されるフレキシブルフィルム材料の一実施形態の断面図である。
【図１２】図１２は、３種類の温度条件にて保存されている酸素インジケーターの第１及び第２実施形態の経時的な吸光度単位を表すグラフである。
【図１３】図１３は、本発明の酸素インジケーターの一実施形態の光学濃度のグラフである。
【図１４】図１４は、指数曲線にフィッティングさせた本発明の酸素インジケーターの一実施形態の経時的な吸光度単位を表すグラフである。
【図１５】図１５は、３種類の温度条件にて保存されている本発明の酸素インジケーターの一実施形態の経時的な吸光度単位を表すグラフである。
【図１６】図１６は、２５℃／４０％ＲＨにて保存され、Ｐａｎｔｏｎｅ（登録商標）基準によって分類された本発明の酸素インジケーターの試料の還元形態の色を示す図である。
【図１７】図１７は、３０℃／３５％ＲＨにて保存され、Ｐａｎｔｏｎｅ（登録商標）基準によって分類された本発明の酸素インジケーターの試料の還元形態の色を示す図である。
【図１８】図１８は、４０℃／２５％ＲＨにて保存され、Ｐａｎｔｏｎｅ（登録商標）基準によって分類された本発明の酸素インジケーターの試料の還元形態の色を示す図である。
【図１９】図１９は、２５℃にて３０日間昼光管で２，０００ルクスを照明した後であり、Ｐａｎｔｏｎｅ（登録商標）基準によって分類された本発明の酸素インジケーターの試料の還元形態の色を示す図である。
【図２０】２５℃／４０％ＲＨにて保存され、Ｐａｎｔｏｎｅ（登録商標）基準によって分類された本発明の酸素インジケーターの試料の酸化形態の色を示す図である。
【図２１】３０℃／３５％ＲＨにて保存され、Ｐａｎｔｏｎｅ（登録商標）基準によって分類された本発明の酸素インジケーターの試料の酸化形態の色を示す図である。
【図２２】４０℃／２５％ＲＨにて保存され、Ｐａｎｔｏｎｅ（登録商標）基準によって分類された本発明の酸素インジケーターの試料の酸化形態の色を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2009502436.tif 000043
【図１１】
2009502436.tif 000044
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2009502436.tif 000050
【図１８】
2009502436.tif 000051
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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