(57)【要約】以下から選択される少なくとも二つの成分を含む組合せ；(i) 式Ｉの化合物：式中、R1、R2及びR3は同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し；R4は水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し；XはCH2、酸素原子又は硫黄原子を表し；nは1、2又は3であり、但し、nが1のとき、XはCH2ではない；及び、個々の(R)-及び(S)-鏡像異性体又は鏡像異性体の混合物及び薬学的に許容されるそれらの塩；及び(ii) 本明細書に記載される分類からの少なくとも1つの化合物。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から選択される少なくとも二つの成分を含む組合せ
(i) 式Ｉの化合物：
【化１】
2009523720.tif 000003
式中、R1、R2及びR3は同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し；R4は水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し；XはCH2、酸素原子又は硫黄原子を表し；nは1、2又は3であり、但し、nが1のとき、XはCH2ではない；
及び、個々の(R)-及び(S)-鏡像異性体又は鏡像異性体の混合物及び薬学的に許容されるそれらの塩；
ここで、用語アルキルは、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル又はヒドロキシカルボニル基で任意に置換された、１〜６の炭素原子を含む、直鎖の又は分枝の炭化水素鎖を意味する；用語アリールは、アルキルオキシ、ハロゲン又はニトロ基で任意に置換された、フェニル又はナフチル基を意味する；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する；及び
(ii) 化合物の次の分類からの少なくとも1つの化合物：利尿薬；ベータ-アドレナリンアンタゴニスト；アルファ2-アドレナリンアゴニスト；アルファ1-アドレナリンアンタゴニスト；二重ベータ-及びアルファ-アドレナリンアンタゴニスト；カルシウムチャンネルブロッカー；カリウムチャンネルアクチベータ；抗不整脈薬；ACE阻害剤；AT1受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；低級脂質（lipid lowerers）、血管ペプチダーゼ（vasopeptidase）阻害剤；ニトレート；エンドセリンアンタゴニスト；中性エンドペプチダーゼ阻害剤；抗アンギオテンシンワクチン；血管拡張剤（vasodilators）；ホスホジエステラーゼ阻害剤；強心配糖体；セロトニンアンタゴニスト；及びCNS作用薬；
(iii) 任意に、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、
ここで、前記(i)及び(ii)の組合せは、同時の、別々の又は連続的な使用のために処方される。
【請求項２】
請求項１に記載の組合せであって、式Ｉの化合物が、(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン又は(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンであるか、又は薬学的に許容されるそれらの塩である組合せ。
【請求項３】
請求項１に記載の組合せであって、式Ｉの化合物が、(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒド��イミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド又は(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライドである組合せ。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、((R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド)である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項５】
前記利尿薬がループ利尿薬である、請求項1、2、3又は4に記載の組合せ。
【請求項６】
前記ループ利尿薬が、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トラセミド、アゾセミド、ムゾリミン、ピレタニド及び／又はトリパミドである、請求項1、2、3又は4に記載の組合せ。
【請求項７】
前記利尿薬がチアジド利尿薬である、請求項1、2、3又は4に記載の組合せ。
【請求項８】
前記チアジド利尿薬が、ベンドロフルメチアゾール、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドである、請求項７に記載の組合せ。
【請求項９】
前記利尿薬がチアジド様利尿薬である、請求項1、2、3又は4に記載の組合せ。
【請求項１０】
前記チアジド様利尿薬が、クロルサリドン、インダパミド、メトザロン（metozalone）及び／又は キネサゾンである、請求項９に記載の組合せ。
【請求項１１】
前記利尿薬がカリウム保持性利尿薬である、請求項1、2、3又は4に記載の組合せ。
【請求項１２】
前記カリウム保持性利尿薬がアミロライド及び／又はトリアムテレンである、請求項１１に記載の組合せ。
【請求項１３】
前記利尿薬がアルドステロンアンタゴニストである、請求項1、2、3又は4に記載の組合せ。
【請求項１４】
前記アルドステロンアンタゴニストがスピロラクトン、カンレノン及び／又は エプレレノンである、請求項１３に記載の組合せ。
【請求項１５】
前記ベータ-アドレナリンアンタゴニストが、チモロール、メトプロロール、アテノロールプロプラノロール、ビソプロロール及び／又はネビボロールである、請求項１〜１４の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項１６】
前記アルファ2-アドレナリンアゴニストが、クロニジン、グアナベンズ及び／又はグァンファシンである、請求項１〜１５の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項１７】
前記アルファ1-アドレナリンアンタゴニストが、プラゾシン、ドキサゾシン及び／又はフェントラミンである、請求項１〜１６の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項１８】
前記二重ベータ-及びアルファ-アドレナリンアンタゴニストが、カーブジロール（carvedilol）及び／又はラベタロールである、請求項１〜１７の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項１９】
前記カリウムチャンネルアクチベータがニコランジルである、請求項１〜１８の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項２０】
前記カルシウムチャンネルブロッカーが、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン 及び／又はベラパミルである、請求項１〜１９の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項２１】
前記抗不整脈薬が、アミオダロン、ブレチリウム、イブチリデ（ibutilide）、ドフェチリド（dofetilide）、アジミリド（azimilide）、クロフィリウム（clofilium）、テジサミル（tedisamil）、セマチリド（sematilide）、及びソタロール；キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、メキシレチン、トカイニド（tocainide）、フェニトイン、エンカイニド（encainide）、フレカイニド、モリシジン（moricizine）、プロパフェノン、エスモロール、プロプラノロール、及び／又はメトプロロールのようなカリウムチャンネルブロッカーである、請求項１〜２０の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項２２】
前記ACE阻害剤が、ベンゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、イミダプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル及び／又はトランドラプリルである、請求項１〜２１の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項２３】
前記AT1受容体アンタゴニストがカンデサルタン、イルベサルタン（irbesartan）、ロサルタン、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン（valsartan）及び／又は エプロサルタン（eprosartan）である、請求項１〜２２の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項２４】
前記低級脂質が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンのようなスタチン；コレスチラミン、コレスチポール及びコレセベラム（colesevelam）のような胆汁酸 金属イオン封鎖剤；エゼチミベ（ezetimibe）のようなコレステロール吸収阻害剤；フェノフィブレート（fenofibrate）及びゲムフィブロジルのようなフィブレート（fibrate）；及び／又はナイアシンである、請求項１〜２３の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項２５】
前記ニトレートが、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビド-5-モノニトレート及び／又は四硝酸エリトリチルである、請求項１〜２４の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項２６】
前記エンドセリンアンタゴニストが、ボセンタン（bosentan）及び／又はシタキセンタン（sitaxsentan）である、請求項１〜２５の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項２７】
前記血管拡張剤が、ヒドララジン、ミノキシジル、ナトリウムニトロプルシド及び／又はジアゾキシドである、請求項１〜２６の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項２８】
前記ホスファジエステラーゼ阻害剤が、ミルリノン及び／又はインアムリノン（inamrinone）である、請求項１〜２７の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項２９】
前記強心配糖体が、アロカル（allocar）、コルラメダン（corramedan）、ジギトキシン、ジゴキシン、ラノキシン（lanoxin）、プルゴキシン（purgoxin）、セジラニド（cedilanid）-D、クリストジギン（crystodigin）、及び／又は ラノキシカプス（lanoxicaps）である、請求項１〜２８の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項３０】
前記セロトニンアンタゴニストが、クロザピン、ロクサピン、オランザピン（olanzapine）、リスペリドン（risperidone）、ジプラシドン（ziprasidone）、リタンセリン（ritanserin）、ケタンセリン（ketanserin）、及び／又は アモキサピンである、請求項１〜２９の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項３１】
前記CNS作用薬が、モキソニジン（moxonidine）及び／又はメチルドーパである、請求項１〜３０の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項３２】
前記レニン阻害剤が、アリスキレン（aliskiren）、エナルキレン（enalkiren）、ジテキレン（ditekiren）、テルラキレン（terlakiren）、レミキレン（remikiren）、ザンキレン（zankiren）及び／又はシプロキレン（ciprokiren）である、請求項１〜３１の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項３３】
前記血管ペプチダーゼ阻害剤が、オマパトリラット（omapatrilat）、サムパトリラット（sampatrilat）及び／又はゲモパトリラット（gemopatrilat）である、請求項１〜３２の何れか一項に記載の組合せ。
【請求項３４】
ドーパミンのノルアドレナリンへのヒドロキシル化における減少が、治療的に有益である疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３の何れか一項に記載の組合せの使用。
【請求項３５】
循環器疾患にかかっている被検者を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３の何れか一項に記載の組合せの使用。
【請求項３６】
高血圧症又は慢性心不全を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３の何れか一項に記載の組合せの使用。
【請求項３７】
アンギナ、不整脈、循環性疾患、偏頭痛及び不安疾患の徴候の一以上を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３の何れか一項に記載の組合せの使用。
【請求項３８】
ドーパミン-β-ヒドロキシラーゼの阻害において使用するための医薬の製造における、請求項１〜３３の何れか一項に記載の組合せの使用。
【請求項３９】
請求項１〜３３の何れか一項に記載の組合せを、それらの同時の、別々の又は連続的な使用のための指示と共に含む、商業的なパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の組合せ（drug combination）に関し、特に循環器の薬物の組合せに関する。
【発明の詳細な説明】
【０００２】
化合物１ ((R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド)は、ネピカスタット（nepicastat）のコア構造に改変を組込むように設計され合成された、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ(DBH)の強力な阻害剤のシリーズをまとめる新規の化学的存在である。その目的は、脳におけるドーパミン(DA)及びノルアドレナリン(NA)のレベルに最小の影響を及ぼす新規のDBH阻害剤を提供することである。化合物１は、実際、強力であり、末梢性に選択的なDBH阻害剤である。マウス及びラットにおける実験において、Tmax（投与後９時間）で、化合物１は、左心房及び左心室の両方で、用量依存的様式でNAレベルを減少させ、100 mg/kgの用量で最大の阻害性効果が達成される。心臓におけるその発見とは反対に、化合物１は、脳におけるNA及びDA組織レベルに影響しない。化合物１は、従って、慢性心不全及び高血圧症の治療のための臨床的な評価についての候補として存在する。化合物１は、一連の関連化合物と共に、WO 2004/033447に開示されている。
【０００３】
DBH阻害剤の使用の理論的根拠は、ドーパミン(DA)の酵素的なヒドロキシル化を介して達成される、ノルアドレナリン(NA)の生合成を阻害するそれらの能力に基づいている。神経液性の系、主に交感神経性の神経系の活性化は、高血圧症及び鬱血性心不全の主要な臨床的症状である。高血圧性の被検者及び鬱血性心不全患者は、血漿NAの濃度の上昇、中枢交感神経の流出の増大、及び心腎のNA溢流の増大を有する。心筋のNAへの長期で過剰な曝露は、強心アルファ1-アドレナリン受容体の下方制御、左心室の再造形、不整脈及び壊死をもたらし、それらの全ては心臓の機能的統合性を減少し得る。NAの高い血漿濃度を有する鬱血性心不全患者は、最も好ましくない長期間の予後をも有する。顕性の心不全のない、無症候性の患者において血漿NA濃度がすでに上昇していることを観察することは極めて重要であり、これは、続く死亡率及び罹患率の予測に用いることができる。これは、活性化された交感神経の伝導（drive）は、単に高血圧症及び鬱血性心不全の臨床的マーカーであるだけでなく、両疾患の進行性の悪化に寄与し得ることを意味する。
【０００４】
高血圧症及び鬱血性心不全、即ち、交換神経系の活性の上昇及びレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の活性の上昇、に介在する病態生理学的なメカニズムの複雑さを考慮すると、化合物１と上述の系の異なるレベルで作用する薬物の組み合せた投与を考えることは治療的に関心のあることである。その独特の作用メカニズム（DBHの選択的な末梢性の阻害）のために、化合物１は、交換神経系及びレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系において異なるレベルで作用する薬物により発揮される効果を増強する。
【０００５】
概して、本発明は、式Ｉの化合物の以下の分類を含む薬物の組合せに関する：
【化２】
2009523720.tif 000002
【０００６】
式中、R1、R2及びR3は同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し；R4は水素、アルキル又はアルキルアリール基を表し；XはCH2、酸素原子又は硫黄原子を表し；nは1、2又は3であり、但し、nが1のとき、XはCH2ではない；及び個々の(R)-及び(S)-鏡像異性体又は鏡像異性体の混合物及び薬学的に許容されるそれらの塩；ここで、用語アルキルは、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル又はヒドロキシカルボニル基によって任意に置換された、１〜６の炭素原子を含む、直鎖の又は分枝の炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、アルキルオキシ、ハロゲン又はニトロ基で任意に置換されたフェニル又はナフチル基を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。塩酸塩が好ましい。
【０００７】
さらに特には、本発明は、以下の具体的な式Ｉの化合物を含む薬物の組合せに関する：(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール7-2-チオン；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン又は(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;及び前記化合物の薬学的に許容される塩。
【０００８】
さらに特には、本発明は、以下の具体的な式Ｉの化合物を含む薬物の組合せに関する：(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メ��キシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド；(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド又は(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド。
【０００９】
さらに特には、本発明は、以下の具体的な式Ｉの化合物を含む薬物の組合せに関する：化合物１ ((R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンハイドロクロライド)。化合物１は、下記に記載される分類から選択される一以上の化合物と共に処方されることができる。
【００１０】
特に、式Ｉの化合物は、以下の化合物の分類の一以上と組み合わされることができる：利尿薬；ベータ-アドレナリンアンタゴニスト；アルファ2-アドレナリンアゴニスト；アルファ1-アドレナリンアンタゴニスト；二重ベータ-及びアルファ-アドレナリンアンタゴニスト；カルシウムチャンネルブロッカー；カリウムチャンネルアクチベータ；抗不整脈薬；ACE阻害剤；AT1受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；低級脂質、血管ペプチダーゼ阻害剤；ニトレート；エンドセリンアンタゴニスト；中性エンドペプチダーゼ阻害剤；抗アンギオテンシンワクチン；血管拡張剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤；強心配糖体（cardiac glycosides）；セロトニンアンタゴニスト;及びCNS作用薬。
【００１１】
最も有効な利尿薬は、次のものを含む：
(1)ループ利尿薬、特に、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トラセミド、アゾセミド、ムゾリミン、ピレタニド、トリパミド。
【００１２】
(2)チアジド利尿薬、特に、ベンドロフルメチアゾール（bendroflumethiazole）、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド。
【００１３】
(3)チアジド様利尿薬、特に、クロルサリドン、インダパミド、メトザロン（metozalone）、キネサゾン。
【００１４】
(4)カリウム保持性利尿薬、特に、アミロライド、トリアムテレン。
【００１５】
(5)アルドステロンアンタゴニスト、特に、スピロラクトン、カンレノン、エプレレノン（eplerenone）。
【００１６】
(6)上記の利尿薬の組合せ。
【００１７】
上述の利尿薬の二以上が用いられ得る。
【００１８】
最も有効なベータ-アドレナリンアンタゴニストは、次のものを含む：チモロール、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、ビソプロロール、ネビボロール（nebivolol）。上述のベータ-アドレナリンアンタゴニストの二以上が用いられ得る。
【００１９】
最も有効なアルファ2-アドレナリンアゴニストは、次のものを含む：クロニジン、グアナベンズ、グァンファシン。上述のアルファ2-アドレナリンアゴニストの二以上が用いられ得る。
【００２０】
最も有効なアルファ1-アドレナリンアンタゴニストは次のものを含む：プラゾシン、ドキサゾシン、フェントラミン。上述のアルファ1-アドレナリンアンタゴニストの二以上が用いられ得る。
【００２１】
最も有効な二重ベータ-及びアルファ-アドレナリンアンタゴニストは、次のものを含む：カーブジロール（carvedilol）、ラベタロール。上述の二重ベータ-及びアルファ-アドレナリンアンタゴニストの二以上が用いられ得る。本願の他のところで言及された幾つかの化合物もまた、直前にリストされた化合物の代わりに、或いはそれに加えて、二重ベータ-及びアルファ-アドレナリンアンタゴニストとして用いることができる。
【００２２】
カリウムチャンネルアクチベータはニコランジルを含む。
【００２３】
最も有効なカルシウムチャンネルブロッカーは次のものを含む：アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ベラパミル。上述のカルシウムチャンネルブロッカーの二以上が用いられ得る。
【００２４】
抗不整脈薬（anti-arrhythmics）は次のものを含む：キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、メキシレチン、トカイニド（tocainide）、フェニトイン、エンカイニド（encainide）、フレカイニド、モリシジン（moricizine）、及びプロパフェノンのようなナトリウムチャンネルブロッカー；アミオダロン、ブレチリウム、イブチリデ（ibutilide）、ドフェチリド（dofetilide）、アジミリド（azimilide）、クロフィリウム（clofilium）、テジサミル（tedisamil）、セマチリド（sematilide）、ソタロールのようなカリウムチャンネルブロッカー；及びエスモロール、プロプラノロール、メトプロロール。本明細書で言及された抗不整脈薬の二以上が用いられ得る。本願の他のところで言及された幾つかの化合物もまた、直前にリストされた化合物の代わりに、或いはそれに加えて、抗不整脈薬として用いることができる。
【００２５】
最も有効なACE阻害剤は次のものを含む：ベンゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル（fosinopril）、リシノプリル、イミダプリル（imidapril）、モエキシプリル（moexipril）、ペリンドプリル（perindopril）、キナプリル、ラミプリル（ramipril）、トランドラプリル（trandolapril）。上述のACE阻害剤の二以上が用いられ得る。
【００２６】
最も有効なAT1受容体アンタゴニストは次のものを含む：カンデサルタン、イルベサルタン（irbesartan）、ロサルタン、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン（valsartan）、エプロサルタン（eprosartan）。上述のAT1受容体アンタゴニストの二以上が用いられ得る。
【００２７】
低級脂質は次のものを含む：アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンのようなスタチン；コレスチラミン、コレスチポール及びコレセベラム（colesevelam）のような胆汁酸金属イオン封鎖剤；エゼチミベ（ezetimibe）のようなコレステロール吸収阻害剤；フェノフィブレート、ゲムフィブロジルのようなフィブレート（fibrate）；ナイアシン。上述の低級脂質の二以上が用いられ得る。
【００２８】
最も有効なニトレートは次のものを含む：亜硝酸アミル、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビド-5-モノニトレート、四硝酸エリトリチルのような有機ニトレート。上述の有機ニトレートの二以上が用いられ得る。
【００２９】
エンドセリンアンタゴニストは次のものを含む：ボセンタン（bosentan）、シタキセンタン（sitaxsentan）。上述のエンドセリンアンタゴニストの二以上が用いられ得る。
【００３０】
最も有効な血管拡張剤（vasodilators）は次のものを含む：ヒドララジン、ミノキシジル、ナトリウムニトロプルシド、ジアゾキシド。上述の血管拡張剤の二以上が用いられ得る。本願の他のところで言及された幾つかの化合物も、直前にリストされた化合物の代わりに、或いはそれに加えて、血管拡張剤として用いることができる。
【００３１】
最も有効なホスホジエステラーゼ阻害剤は次のものを含む：ミルリノン、イナムリノン（inarnrinone）。上述のホスホジエステラーゼ阻害剤の二以上が用いられ得る。
【００３２】
強心配糖体は次のものを含む：アロカル（allocar）、コルラメダン（corramedan）、ジギトキシン、ジゴキシン、ラノキシン（lanoxin）、プルゴキシン（purgoxin）、セジラニド（cedilanid）-D、クリストジギン（crystodigin）、ラノキシカプス（lanoxicaps）。上述の強心配糖体の二以上が用いられ得る。
【００３３】
セロトニンアンタゴニストは次のものを含む：クロザピン、ロクサピン、オランザピン（olanzapine）、リスペリドン（risperidone）、ジプラシドン（ziprasidone）、リタンセリン（ritanserin）、ケタンセリン（ketanserin）、アモキサピン。上述のセロトニンアンタゴニストの二以上が用いられ得る。
【００３４】
CNS作用薬はモキソニジンのようなイミダゾリンアゴニストを含む。最も有効なCNS作用薬は、メチルドーパである。本願の他のところで言及された幾つかの化合物も、直前にリストされた化合物の代わりに、或いはそれに加えて、CNS作用薬として用いることができる。
【００３５】
最も有効なレニン阻害剤は次のものを含む：アリスキレン（aliskiren）、エナルキレン（enalkiren）、ジテキレン（ditekiren）、テルラキレン（terlakiren）、レミキレン（remikiren）、ザンキレン（zankiren）、シプロキレン（ciprokiren）。上述のレニン阻害剤の二以上が用いられ得る。
【００３６】
最も有効な血管ペプチダーゼ阻害剤は次のものを含む：オマパトリラット（omapatrilat）、サムパトリラット（sampatrilat）、ゲモパトリラット（gemopatrilat）。上述の血管ペプチダーゼ阻害剤の二以上が用いられ得る。
【００３７】
心不全の治療に用いられる他の医薬も、化合物１と組み合わせられる。それらは、カルシウムセンシチザー（calcium sensitisers）；HMG CoAレダクターゼ阻害剤；バソプレッシンアンタゴニスト；アデノシンA1受容体アンタゴニスト；心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)アゴニスト；キレート化剤；コルチコトロピン放出因子受容体；グルカゴン様ペプチド-1アゴニスト；ナトリウム、カリウムATPase阻害剤；進行型グリコシル化最終産物(AGE)架橋結合ブレーカー；混合性のネプリリシン（neprilysin）/エンドセリン（endotheliin）-転換酵素(NEP/ECE)阻害剤；ノシセプチン受容体(ORL-1)アゴニスト(例えば、アルプラゾラム)；キサンチンオキシダーゼ阻害剤；ベンゾジアゼピンアゴニスト；強心剤ミオシンアクチベータ；キマーゼ阻害剤；内皮一酸化窒素合成酵素(ENOS)転写エンハンサー；チオルファンのような中性エンドペプチダーゼ阻害剤を含む。
【００３８】
また、本発明は、上記の分類の化合物とのネピカスタット（nepicastat）の使用が予想される。
【００３９】
このように、本発明は、式Ｉの化合物とさらなる上記の化合物との組合せが予想される。該組合せは、任意に少なくとも1つの薬学的に許容される担体と共に、薬学的組成物中に処方されることができる。該薬学的製剤は、錠剤、カプセル、粉末及び懸濁液のような、経口組成物を含む、任意の適切な形態を取ることができる。
【００４０】
また、本発明は、治療的有効量の上記組合せの一つを、それらを必要とする被検者のために用いて投与する工程を含む、疾病の治療方法に関する。
【００４１】
本発明の組合せを用いることによって有効に治療され得る疾病及び疾患は、これに限定されないが、次のものを含む：高血圧症；慢性又は鬱血性の心不全のような心不全；アンギナ；不整脈；レイノー現象（Raynaulds phenomenon）のような循環性疾患；偏頭痛及び不安疾患。
【００４２】
ここで用いられるように、用語「治療（treatment）」と「処置（treat）」又は「処理する（treating）」のようなその変形は、ヒト又は非ヒト動物に役立つことができる任意の措置を指す。従って、治療は、現存の状態に関してであってもよく、又は、予防的(予防治療)であってもよい。治療は、治癒、緩和又は予防効果を含み得る。
【００４３】
本発明の他の側面に従って、ドーパミンのノルアドレナリンへのヒドロキシル化における減少が、治療的に有益である疾患を治療するための医薬の製造における、上記組合せの使用が提供される。
【００４４】
本発明の他の側面に従って、循環器疾患にかかっている被検者を治療するための医薬の製造における上記組合せの使用が提供される。
【００４５】
本発明の他の側面に従って、高血圧症又は慢性心不全を治療するための医薬の製造における上記組合せの使用が提供される。
【００４６】
本発明の他の側面に従って、ドーパミン-β-ヒドロキシラーゼの阻害において使用するための医薬の製造における上記組合せの使用が提供される。
【００４７】
また、本発明は、上記組合せを、それらの同時の、別々の又は連続的な使用のための指示と共に含む医薬品パッケージに関する。該指示は、上記治療の何れかにおける使用を記載し得る。
【００４８】
本発明は、請求範囲内において改変され得ることは明らかであろう。
【国際調査報告】
2009523720.tif 000004
2009523720.tif 000005
2009523720.tif 000006
2009523720.tif 000007