(57)【要約】  本発明は、Ｎ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンメチルエステルの有機酸塩である、式（ＩＶ）の新規な化合物に関する。本化合物は、化学的には（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐カルボキシ‐２‐メチルプロプ‐１‐イル）‐Ｎ‐ペンタノイル‐Ｎ‐［２’（１Ｈ‐テトラゾル‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イルメチル］アミンとして知られる、式（Ｉ）のバルサルタンの調製方法にとって有用な中間体である。本発明は、また式（ＩＶ）の新規な中間体を用いたバルサルタンの調製方法に関する。  【化３１】2009504800.tif 000033
2009504800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）のＮ‐［（２’‐シアノフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステルの新規な有機酸塩であって、
【化１】
2009504800.tif 000019
式（ＩＶ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、Ｓがシュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択された有機酸を表すことを特徴とする有機酸塩。
【請求項２】
Ｒ1がメチル、あるいはエチル、もしくはベンジルを表し；Ｓがシュウ酸を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＶ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステルの有機酸塩の調製方法であって、
該調製方法は下記のステップ（ａ）及び（ｂ）を含み、
ステップ（ａ）は、式（ＩＩ）の４‐ハロメチル‐２’‐シアノビフェニルを反応させることであり、
【化２】
2009504800.tif 000020
式（ＩＩ）において、Ｘが、式（ＩＩＩ）のＬ-バリンエステル誘導体を伴ったＣｌあるいはＢｒから選択されたハロゲンを表し、
【化３】
2009504800.tif 000021
式（ＩＩＩ）において、Ｒ1が、塩基及び溶媒の存在下において、任意的に触媒の存在下で、式（ＩＶａ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステル誘導体を形成するための、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、
【化４】
2009504800.tif 000022
式（ＩＶａ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、
ステップ（ｂ）は、式（ＩＶａ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステル誘導体を有機酸により処理して、式（ＩＶ）の化合物を得ることであり、
【化５】
2009504800.tif 000023
式（ＩＶ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、Ｓがシュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択された有機酸を表すことを特徴とする調製方法。
【請求項４】
Ｒ1がメチル、あるいはエチル、もしくはベンジルを表し、ＸがＢｒを表し、Ｓがシュウ酸を表すことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）における塩基が、有機塩基、無機塩基あるいはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジンから選択されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基が好ましくは炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ａ）における触媒が、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムから選択されたアルカリ金属ハライドであることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）における溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、２塩化メチレン、２塩化エチレンあるいはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ‐ブタノール、ｎ‐アミルアルコール、イソアミルアルコールあるいはｔｅｒｔ‐アミルアルコールのようなアルコールから選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｂ）における有機酸が、シュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
有機酸がシュウ酸であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｂ）が、任意的に水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ‐ブタノール、トルエン、ｎ‐ヘキサン、ｏ‐キシレン、ｎ‐ヘプタン、２塩化メチレン、２塩化エチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルあるいはそれらの混合物から選択された溶媒の存在下において行われることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒がｏ‐キシレン、水あるいはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐カルボキシ‐２‐メチルプロプ‐１‐イル）‐Ｎ‐ペンタノイル‐Ｎ‐［２’（１Ｈ‐テトラゾル‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イルメチル］アミン（バルサルタン）の調製方法であって、該調製方法は下記のステップ（ａ）乃至（ｄ）を含み、
【化６】
2009504800.tif 000024
ステップ（ａ）は、式（ＩＩ）の４‐ハロメチル‐２’‐シアノビフェニルを反応させることであり、
【化７】
2009504800.tif 000025
式（ＩＩ）において、Ｘが、式（ＩＩＩ）のＬ-バリンエステル誘導体を伴ったＣｌあるいはＢｒから選択されたハロゲンを表し、
【化８】
2009504800.tif 000026
式（ＩＩＩ）において、Ｒ1が、塩基及び溶媒の存在下において、任意的に触媒の存在下で、式（ＩＶａ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステル誘導体を形成するための、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、
【化９】
2009504800.tif 000027
式（ＩＶａ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、
ステップ（ｂ）は、式（ＩＶａ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステル誘導体を有機酸により処理して、式（ＩＶ）の化合物を得ることであり、
【化１０】
2009504800.tif 000028
式（ＩＶ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、Ｓがシュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択された有機酸を表し、
ステップ（ｃ）は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）のバレロイルハライドによりアシル化することであり、
【化１１】
2009504800.tif 000029
式（Ｖ）において、Ｘが、塩基及び水の存在下において任意的に有機溶媒の存在下で式（ＶＩ）の化合物を得るための、ＣｌあるいはＢｒから選択されたハロゲンであり、
【化１２】
2009504800.tif 000030
式（ＶＩ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、
ステップ（ｄ）は、本文中に記載の方法あるいは従来の方法により、式（ＶＩ）の化合物を変換して式（Ｉ）の化合物を得ることである、ことを特徴とする方法。
【請求項１６】
ステップ（ａ）における前記塩基が、有機塩基、無機塩基あるいはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジンから選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ａ）における塩基が、好ましくは炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ａ）における前記触媒が、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムから選択されたアルカリ金属ハライドであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ａ）における前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、２塩化メチレン、２塩化エチレンあるいはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ‐ブタノール、ｎ‐アミルアルコール、イソアミルアルコールあるいはｔｅｒｔ‐アミルアルコールのようなアルコールから選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｂ）における前記有機酸が、シュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
有機酸がシュウ酸であることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（ｂ）が、任意的に水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ‐ブタノール、トルエン、ｎ‐ヘキサン、ｏ‐キシレン、ｎ‐ヘプタン、２塩化メチレン、２塩化エチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルあるいはそれらの混合物から選択された溶媒の存在下において行われることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒がｏ‐キシレン、水あるいはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ステップ（ｃ）における前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジンから選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
塩基が、重炭酸ナトリウムあるいは重炭酸カリウムであることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ｃ）における前記有機溶媒が、２塩化メチレン、クロロホルム、２塩化エチレン、ｏ‐キシレン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記有機溶媒がｏ‐キシレンであることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
実質的に式（ＩＶｂ）の二量体不純物を含まない、式（ＩＶ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル‐４‐イル）メチル］‐（Ｌ）‐バリンエステルの有機酸塩。
【化１３】
2009504800.tif 000031
【請求項３１】
バルサルタン（I）の合成における、（ＩＶ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステルの新規な有機酸塩の使用であって、
【化１４】
2009504800.tif 000032
式（ＩＶ）において、Ｒ1がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、Ｓがシュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸から選択された有機酸を表すことを特徴とする、有機酸塩の使用。
【請求項３２】
添付された本文、説明および例に記載されているような式（I）のバルサルタンの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細の説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（ＩＶ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル‐４‐イル）メチル］‐（Ｌ）‐バリンエステル有機酸塩という新規な化合物であって、化学的には（Ｓ）‐Ｎ‐（１‐カルボキシ‐２‐メチルプロプ‐１‐イル）‐Ｎ‐ペンタノイル‐Ｎ‐［２’（１Ｈ‐テトラゾル‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イルメチル］アミンとして知られている、式（Ｉ）のバルサルタンを調製するための中間体として有用な化合物に関する。バルサルタンは、降圧剤として有用である。本発明はまた、式（ＩＶ）の新規な中間体を用いたバルサルタンの調製方法に関する。
【０００２】
【化１５】
2009504800.tif 000003
【０００３】
式（ＩＶ）において、Ｒ1はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、Ｓはシュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸等から選択された有機酸を表す。
発明の背景及び先行技術
バルサルタンは、高血圧、不安神経症、緑内障及び心臓麻痺の治療に有用なアンギオテンシンII拮抗薬群に属する。バルサルタンは、ＡＴ１受容体亜型上で作用する経口で有効な特効性のアンギオテンシンII拮抗薬である。バルサルタンは、高血圧及び心不全を制御するのに有用である。
【０００４】
バルサルタンの調製方法は、図式-Ｉの概略図により示されているように、米国特許Ｎｏ．５，３３９，５７８において開示されている。
図式-Ｉ:
【０００５】
【化１６】
2009504800.tif 000004
【０００６】
この合成は、式（Ａ）の４‐ブロモメチル‐２’‐シアノビフェニルの、式（Ｃ）のカルバルデヒドへの変換を含んでいる。さらに、カルバルデヒドは、還元性条件下で式（Ｄ）のＬ-バリンのメチルエステルとともに縮合され、式（Ｅ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンメチルエステルが生じ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製される。トリエチルアミン存在下における式（Ｅ）の化合物と式（Ｆ）のｎ‐バレロイルクロリドとの反応によって、式（Ｇ）のＮ‐バレリル‐Ｎ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンメチルエステルが生じる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、式（Ｇ）の化合物はキシレン中のアジ化トリブチルスズ存在下で環化され、水酸化ナトリウム存在下でバルサルタン（Ｉ）に変換される。
【０００７】
Ｌ-バリンメチルエステルとカルバルデヒドの縮合は、シアノヒドリドホウ酸ナトリウムのような試薬を必要とするが、試薬は高価である。また、調製方法はフラッシュクロマトグラフィーによる中間体の精製を含んでいるが、フラッシュクロマトグラフィーは時間がかかり、煩雑で商業規模での採用が難しい。
【０００８】
米国特許Ｎｏ．５，３３９，５７８において示されている他の実施例によれば、カルバルデヒド化合物（Ｃ）は、シアノヒドリドホウ酸ナトリウムの存在下でＬ-バリンベンジルエステルのトシラート塩と縮合されて、式（Ｅ）の化合物のベンジルエステルアナログを生じさせる。この化合物は、塩酸塩への変換及びそれに続く重炭酸ナトリウムによる塩酸塩の分解によって精製される。精製された化合物は、続いてｎ‐バレロイルクロリドと反応し、キシレン中のアジ化トリブチルスズによって環化される。さらに、パラジウム化炭素触媒を用いた水素化により、バルサルタン（Ｉ）が生じる。
【０００９】
バルサルタン合成のための他の方法が、  図式‐ＩＩに示すように、生物有機及び医薬品化学レター  Ｖｏｌ.４（１）、１９９４の概要において開示されている。
図式‐ＩＩ：
【００１０】
【化１７】
2009504800.tif 000005
【００１１】
図式中、バルサルタン（Ｉ）を表す上記式におけるＲは-ＣＨ（ＣＨ3）2である。
従って、ハロメチルビフェニル誘導体化合物のＬ-バリンエステルとの縮合は、バルサルタンの合成にとって重要なステップの１つである。図式-ＩＩＩに示すように、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のＬ-バリンエステルとの縮合により、式（ＩＶａ）の所望の化合物に加えて、約６‐１０％Ｗ／Ｗの式（ＩＶｂ）の不要な二量体不純物が生じることが認められた。この結果、製品の収量及び品質が低下し、更なる精製ステップが必要となる。
図式‐ＩＩＩ
【００１２】
【化１８】
2009504800.tif 000006
【００１３】
従って、単純で扱い易く費用効率のよい、バルサルタン及びその中間体の調製方法を得る必要がある。また、実質的に式（ＩＶｂ）の二量体不純物を含まない、式（ＩＶａ）の中間体を調製することが求められる。
【００１４】
本発明の発明者達は、驚いたことに、式（ＩＶｂ）の二量体不純物が、さらに精製せずにそのままｎ‐バレロイルクロリドと縮合され得る式（ＩＶ）の有機塩に変換することによって、式（ＩＶａ）の所望の化合物から容易に除去できることを発見した。従って、カラムクロマトグラフィーのような煩雑な分離技術を回避することができる。式（ＩＶ）の化合物は、安定した非吸湿性の性質を有する。バルサルタンの合成に式（ＩＶ）の化合物を用いることにより、不純物の含有率が低い高品質の製品が得られる。
【００１５】
また、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｆ）のｎ‐バレロイルクロリドとの縮合が、塩基及び水の存在下において、任意的に有機塩の存在下で容易かつ迅速に行われ、式（ＶＩ）の化合物を生じさせることが、驚いたことに観察された。式（ＶＩ）の粗化合物は、バルサルタン（Ｉ）を得るため、精製せずにさらに用いることができる。
発明の目的
本発明の目的は、式（Ｉ）のバルサルタンの改良された調製方法を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、式（ＩＶ）の新規な化合物及びその調製方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、単純で扱い易く費用効率のよい新規な中間体を用いることによる、バルサルタンの調製方法を提供することである。
発明の概要
従って、本発明の第一の特徴は、式（ＩＶ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステル有機酸塩の新規な化合物に関する。
【００１７】
【化１９】
2009504800.tif 000007
【００１８】
式（ＩＶ）において、Ｒ1はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、Ｓはシュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸等から選択された有機酸を表す。
【００１９】
本発明の他の特徴によれば、式（ＩＶ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステルの有機酸塩の調製方法が提供されており、その調製方法は下記の（ａ）及び（ｂ）を含む。
【００２０】
（ａ）式（ＩＩ）の４‐ハロメチル‐２’‐シアノビフェニルを反応させること。
【００２１】
【化２０】
2009504800.tif 000008
【００２２】
式（ＩＩ）において、Ｘは、式（ＩＩＩ）のＬ-バリンエステル誘導体を伴ったＣｌあるいはＢｒから選択したハロゲンを表し、
【００２３】
【化２１】
2009504800.tif 000009
【００２４】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ1は、塩基及び溶媒の存在下において、任意的に触媒の存在下で、式（ＩＶａ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステル誘導体を形成するために、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表す。
【００２５】
【化２２】
2009504800.tif 000010
【００２６】
式（ＩＶａ）において、Ｒ1はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表す。
【００２７】
（ｂ）式（ＩＶａ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステル誘導体を有機酸により処理して、式（ＩＶ）の化合物を得ること。
【００２８】
【化２３】
2009504800.tif 000011
【００２９】
式（ＩＶ）において、Ｒ1はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、Ｓはシュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸等から選択された有機酸を表す。
【００３０】
本発明の更なる特徴によれば、式（Ｉ）のバルサルタンの調製方法が提供されており、その調製方法は下記の（ａ）乃至（ｄ）を含む。
【００３１】
【化２４】
2009504800.tif 000012
【００３２】
（ａ）式（ＩＩ）の４‐ハロメチル‐２’‐シアノビフェニルを反応させること。
【００３３】
【化２５】
2009504800.tif 000013
【００３４】
式（ＩＩ）において、Ｘは、式（ＩＩＩ）のＬ-バリンエステル誘導体を伴ったＣｌあるいはＢｒから選択したハロゲンを表し、
【００３５】
【化２６】
2009504800.tif 000014
【００３６】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ1は、塩基及び溶媒の存在下において、任意的に触媒の存在下で、式（ＩＶａ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステル誘導体を形成するための、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表す。
【００３７】
【化２７】
2009504800.tif 000015
【００３８】
式（ＩＶａ）において、Ｒ1はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表す。
（ｂ）式（ＩＶａ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステル誘導体を有機酸により処理して、式（ＩＶ）の化合物を得ること。
【００３９】
【化２８】
2009504800.tif 000016
【００４０】
式（ＩＶ）において、Ｒ1はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表し、Ｓはシュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸等から選択された有機酸を表す。
【００４１】
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）のバレロイルハライドによりアシル化すること。
【００４２】
【化２９】
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【００４３】
式（Ｖ）において、Ｘは、塩基及び水の存在下において、任意的に有機溶媒の存在下で式（ＩＶ）の化合物を得るための、ＣｌあるいはＢｒから選択したハロゲンであり、
【００４４】
【化３０】
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【００４５】
式（ＶＩ）において、Ｒ1はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル
、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルプロピルあるいはベンジルから選択されたＣ1‐Ｃ4アルキルを表す。
【００４６】
（ｄ）本文中に記載の方法あるいは従来の方法により、式（ＶＩ）の化合物を変換して式（Ｉ）の化合物を得ること。
更に別の特徴によれば、実質的に式（ＩＶｂ）の二量体不純物を含まない式（ＩＶ）の化合物を調製する方法が提供されている。
【００４７】
本発明の更に他の特徴によれば、Ｎ‐［（２’‐シアノビフェニル‐４‐イル）メチル］‐（Ｌ）‐バリンエステルの有機酸塩である式（ＩＶ）の新規な化合物が提供されている。
発明の詳細な説明
式（ＩＶａ）のＮ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンエステルは、バルサルタン（Ｉ）を合成するための有用な中間体であり、式（ＩＩ）の４‐ハロメチル‐２’‐シアノビフェニルを式（ＩＩＩ）のＬ-バリンエステル誘導体と反応させることにより調製することができる。この反応によって、式（ＩＶｂ）の不要な二量体不純物を約６‐１０重量％含む式（ＩＶａ）の化合物が生じることが認められる。この不純物は、結晶化及びカラムクロマトグラフィーのような従来の精製方法では、除去することが難しい。更に、これによってバルサルタンの収量及び品質が低下し、更なる精製が必要となる。
【００４８】
本発明の発明者達は、Ｎ‐［（２’‐シアノビフェニル‐４‐イル）メチル］‐（Ｌ）‐バリンエステルの有機酸塩であって、二量体不純物を生じさせず追加的な精製を必要としない、式（ＩＶ）の新規な化合物を見出した。式（ＩＶ）の新規な化合物は、実質的に式（ＩＶｂ）の二量体不純物を含まない。
【００４９】
式（ＩＩ）の４‐ハロメチル‐２’‐シアノビフェニルの式（ＩＩＩ）のＬ-バリンエステル誘導体との反応は、溶媒中の塩基の存在下において行われる。この塩基は、有機塩基、無機塩基あるいはそれらの混合物、より好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジン等、そして最も好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムから成る群から選択することができる。溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、キシレンあるいはトルエン、２塩化メチレン、２塩化エチレンあるいはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ‐ブタノール、ｎ‐アミルアルコール、イソアミルアルコールあるいはｔｅｒｔ‐アミルアルコールのようなアルコール、あるいはそれらの混合物から選択することができる。
【００５０】
この反応は、ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムのようなアルカリ土類金属ハライドから選択された、触媒の存在下において行われてもよい。触媒は、式（ＩＩ）のハロゲン化合物の、式（ＩＩＩ）のＬ-バリンエステル誘導体との縮合のための、促進剤あるいは活性剤として作用する。
【００５１】
この反応は、約０℃から溶媒のほぼ沸点まで、より好ましくは約３０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。反応時間は、約1時間から約１０時間、より好ましくは約２時間から約５時間まで様々である。
【００５２】
反応の終了後、任意的に溶媒の存在下において、有機酸によって処理することにより式（ＩＶ）の有機酸塩に変換される。
この有機酸は、シュウ酸、酢酸、蟻酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸等から成る群から選択することができる。溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ‐ブタノール、トルエン、ｎ‐ヘキサン、ｏ‐キシレン、ｎ‐ヘプタン、２塩化メチレン、２塩化エチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、あるいはそれらの混合物、更に好ましくは水、ｏ‐キシレン、あるいはそれらの混合物から選択することができる。この変換は、約５時間、より好ましくは１時間のうちに起こる。次に、式（ＩＶ）の有機酸塩が、従来の方法によって単離及び乾燥される。
【００５３】
１つの好適な実施例においては、４‐ブロモメチル‐２’‐シアノビフェニル、Ｌ-バリンメチルエステル、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムが、アセトニトリルに投入される。反応混合物は約４０‐４５℃で約３‐４時間攪拌され、真空下で溶媒が除去された。水及びキシレンが反応塊に加えられ、有機層が分離された。シュウ酸溶液が有機層に加えられ、室温で約1時間攪拌され、Ｎ‐［（２’‐シアノビフェニル‐４‐イル）メチル］‐（Ｌ）‐バリンメチルエステルのシュウ酸塩が生成された。
【００５４】
式（ＩＶ）の化合物の、ＣｌあるいはＢｒから選択されたハロゲンであるＸを含む式（Ｖ）のバレロイルハライドとの縮合ステップは、塩基及び水の存在下において、任意的に有機溶媒の中で行われ、式（ＶＩ）の化合物が生成される。
【００５５】
塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジン等、より好ましくは炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムから選択することができる。溶媒は、２塩化メチレン、クロロホルム、２塩化エチレン、キシレン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドから成る群、より好ましくはキシレンから選択することができる。
【００５６】
この反応は、約０℃から溶媒のほぼ沸点まで、より好ましくは約０℃から約４５℃、最も好ましくは約０℃から約５℃までの温度範囲で行われる。反応は、約1時間から約１０時間、より好ましくは約２時間から約３時間のうちに起こる。
【００５７】
反応の終了後、式（ＶＩ）の化合物は、通常の後処理によって単離され、更に精製することなく次の環化ステップにおいて用いることができる。あるいは、反応の終了後に、その反応混合物が塩基性水溶液により洗浄されてｐＨが中性となり、有機層が分離される。有機層は、式（ＩＶ）の化合物を単離せずに、そのまま次の環化ステップのために用いることができる。
【００５８】
式（ＩＶ）の化合物の式（Ｉ）のバルサルタンへの変換は、溶媒の存在下でアジ化トリブチルスズ、塩化トリブチルスズおよびアジ化ナトリウム等を使用し、続いて脱保護（Ｄｅ‐ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）を行うような、先行技術に記載されている従来の方法で行うことができる。脱保護は、Ｌ−バリンエステル誘導体（ＩＩＩ）の性質に応じて、塩基及び溶媒の存在下で、あるいは触媒水素化によって行うことができる。
【００５９】
好適な実施例のうちの１つによれば、Ｎ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンメチルエステルシュウ酸塩がキシレンに投入され、約０‐５℃で炭酸カリウム水溶液及びバレロイルクロリドが加えられた。反応の終了後、有機層が重炭酸ナトリウムの塩基性水溶液により洗浄され、分離された。塩化トリブチルスズ及びアジ化ナトリウムが有機層に加えられ、約２０‐２５時間還流された。メチル基の脱保護を容易にするため、更に１０％の水酸化ナトリウム溶液が加えられ、室温で約２０‐２５時間攪拌された。通常の後処理の後、バルサルタンが得られた。
【００６０】
バルサルタンは、従来の方法により精製することができる。あるいは、塩基‐酸処理によってバルサルタンを精製することも可能である。粗バルサルタンは、溶媒好ましくはジクロロメタンに溶解させられ、中性のｐＨになるまで、塩基水溶液好ましくは重炭酸ナトリウムが加えられる。更に、不純物を除去するために層が分離され、水層が活性炭処理及びろ過処理される。そして、有機溶媒、好ましくはジクロロメタンが加えられ、酢酸を用いてｐＨが約３‐４に調整される。有機層が分離され、残留物を得るために濃縮される。この残留物にシクロヘキサンが加えられてスラリーが形成され、スラリーが室温で約1時間攪拌された後、フィルタ処理されて純粋バルサルタンが得られる。
【００６１】
以下の例は、発明の工程を説明している。しかし、これらの例は本発明の範囲を限定するものではない。
例１：Ｎ‐［（２’‐シアノビフェニル-４-イル）メチル］-（Ｌ）-バリンメチルエステルシュウ酸塩の調製
１００ｇの４‐ブロモメチル‐２’‐シアノビフェニルが５００ｍｌのアセトニトリルに加えられた後、６９ｇの無水炭酸カリウム、１２ｇのヨウ化カリウム及び６５ｇのＬ‐バリンメチルエステルが加えられる。反応混合物が４０‐４５℃で３‐４時間攪拌される。反応が終了すると、反応混合物はフィルタ処理され４５‐５０℃で真空下においてアセトニトリルが除去される。３００ｍｌの水及び３００ｍｌのｏ‐キシレンが残留物に加えられ、層が分離される。５００ｍｌの水に５０ｇのシュウ酸を含む溶液が有機層に加えられ、約1時間攪拌されてフィルタ処理される。固形物が洗浄され、約５０‐５５℃の真空下で乾燥される（収量：１３０‐１３５ｇ）。
例２：バルサルタンの調製
例１において得られた１００ｇのシュウ酸塩と１１９ｇの炭酸ナトリウムが４００ｍｌのｏ‐キシレンおよび４００ｍｌの水に加えられ、０‐５℃まで冷却される。４４．５ｇのバレロイルクロリドが、１から１．５時間に亘って反応混合物に加えられ、０‐５℃で約１．５から２時間攪拌される。反応の終了後、層が分離され、有機層が４００ｍｌの５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄される。１６０ｇの塩化トリブチルスズと５９ｇのアジ化ナトリウムが有機層に加えられ、還流のため約２０‐２５時間加熱される。反応混合物は室温まで冷却され、１０００ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶液が反応混合物に加えられ、室温で２０‐２５時間攪拌される。反応の終了後、層が分離されて１０００ｍｌのジクロロメタンが水層に加えられ、ｐＨ３‐４が得られるまで２００ｍｌの酢酸が加えられて、約３０分間攪拌される。層が分離され、有機層が塩水で洗浄される。
【００６２】
１０００ｍｌの５％重炭酸ナトリウム溶液が有機層に加えられ、室温で１０‐１２時間攪拌される。層が分離され、１０００ｍｌのジクロロメタンが水層に加えられる。ｐＨ３から４になるまで１００ｍｌの酢酸が加えられ、層が分離される。有機層が水で洗浄され、４０‐４５℃で真空下において抽出される。２００ｍｌのシクロヘキサンが残留物に加えられた後、取り除かれる。最後に、７００ｍｌのシクロヘキサンが残留物に加えられてスラリーを形成し、スラリーは約３０分間攪拌された後フィルタ処理される。粗バルサルタンが、４０‐４５℃で真空下において乾燥される（収量：４０‐４５ｇ）。
【国際調査報告】
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