(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は、明細書及び請求の範囲中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩に関する。本化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
2009538859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８】
2009538859.tif 000044
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり；
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであるか、又は
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであるか、又は
Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｎであり；
Ｒ２は、低級アルキル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルにより置換されているＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）、
非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているピリジル、及び
−ＮＲ３Ｒ４よりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル、
低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルにより置換されているＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及び
インダニルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル又はシクロヘキシル環（該フェニル又はシクロヘキシル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成する］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、エチル又はイソプロピルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４であり、そしてＲ３及びＲ４が、請求項１と同義である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ４が、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルにより置換されているＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているフェニル、低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びインダニルよりなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル又はシクロヘキシル環（該フェニル又はシクロヘキシル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成する、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、２，５−ジヒドロピロール、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピペリジン及びアゼパンよりなる群から選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル又はシクロヘキシル環（該フェニル又はシクロヘキシル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成する、請求項１〜４又は６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、２，５−ジヒドロピロール、アゼパン、２，３−ジヒドロインドール、１，３−ジヒドロイソインドール、オクタヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリン及びモルホリンよりなる群から選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）を形成する、請求項１〜４、６又は７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン、２−メチルピペリジン、３−メチルピペリジン、４−メチルピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、４−フルオロピペリジン、４−トリフルオロメチル−ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、３，３−ジフルオロピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、ピロリジン、２−メチルピロリジン、２−イソプロピルピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、２，５−ジヒドロピロール、アゼパン、２，３−ジヒドロインドール、１，３−ジヒドロイソインドール、オクタヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリン及びモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する、請求項１〜４、又は６〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルにより置換されているＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているフェニル、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及び非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているピリジルよりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルにより置換されているＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているフェニル、及び低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択される、請求項１〜３又は１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択される、請求項１〜３、１０又は１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃであり、そしてＺが、Ｎである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｎであり、そしてＺが、Ｃである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、Ｃであり、Ｙが、Ｎであり、そしてＺが、Ｎである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
アゼパン−１−カルボン酸 ［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロペンチル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
アゼパン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロペンチル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
アゼパン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１−イソプロピル−ウレア、
ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
アゼパン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロペンチル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミドよりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化１９】
2009538859.tif 000045
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、請求項１と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【化２０】
2009538859.tif 000046
［式中、Ｒ２は、請求項１と同義である］で示される塩化物と反応させることにより、式（Ｉ−Ａ）：
【化２１】
2009538859.tif 000047
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１と同義である］で示される化合物を得るか、又は
ｂ）  式（II）：
【化２２】
2009538859.tif 000048
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、請求項１と同義である］で示される化合物を、クロロギ酸フェニル若しくは二炭酸ジ−tert−ブチルで活性化することにより、式（IV）：
【化２３】
2009538859.tif 000049
［式中、Ｒ’は、それぞれフェニル又はtert−ブチルである］で示されるカルバミン酸エステルを得て、そして次に式（Ｖ）：
【化２４】
2009538859.tif 000050
［式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１と同義である］で示されるアミンと反応させることにより、式（Ｉ−Ｂ）：
【化２５】
2009538859.tif 000051
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、請求項１と同義である］で示される化合物を得るか、又は
ｃ）  式（II）：
【化２６】
2009538859.tif 000052
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、請求項１と同義である］で示される化合物を、クロロギ酸フェニル若しくは二炭酸ジ−tert−ブチルで活性化することにより、式（IV）：
【化２７】
2009538859.tif 000053
［式中、Ｒ’は、それぞれフェニル又はtert−ブチルである］で示されるカルバミン酸エステルを得て、そして次に式（III）：
【化２８】
2009538859.tif 000054
［式中、Ｒ２は、請求項１と同義である］で示される塩化物と反応させることにより、式（Ｉ−Ｃ）：
【化２９】
2009538859.tif 000055
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１と同義である］で示される化合物を得て、そして
必要に応じて、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）又は（Ｉ−Ｃ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法により製造される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法であって、治療活性量の請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物を、これを必要とするヒト又は動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
肥満の治療及び／又は予防のための、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
ヒト又は動物における肥満の治療又は予防の方法であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を、リパーゼ阻害薬、食思減退薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤よりなる群から選択される、治療有効量の化合物と組合せるか又は併用して投与することを含む方法。
【請求項２７】
ヒト又は動物におけるII型糖尿病の治療又は予防の方法であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の抗糖尿病剤と組合せるか又は併用して投与することを含む方法。
【請求項２８】
リパーゼ阻害薬での治療も受けている患者における肥満の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２９】
抗糖尿病剤での治療も受けている患者におけるII型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３０】
脂質低下剤での治療も受けている患者における脂質異常症の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３１】
実質的に本明細書に前記の、新規な化合物、製造法及び方法、更にはこのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピペラジニルピリミジン誘導体、これらの製造法、これらを含む医薬組成物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満及び他の障害を処置するのに有用である。
【０００２】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2009538859.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり；
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであるか、又は
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであるか、又は
Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｎであり；
Ｒ２は、低級アルキル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルにより置換されているＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）、
非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているピリジル、及び
−ＮＲ３Ｒ４よりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル、
低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルにより置換されているＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及び
インダニルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和のＮ−複素環（該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル又はシクロヘキシル環（該フェニル又はシクロヘキシル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成する］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）のアンタゴニスト及び／又は逆アゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、広く全身、例えば、消化管（Burks 1994, Johnson L.R.編, Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, ニューヨーク, pp.211-242）に分布しているアミン作動性神経伝達物質の１種である。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leursら、Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動反応、腸炎症反応及びアレルギー反応（Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような、種々の消化器の病態生理学的事象を調節する。哺乳動物の脳では、ヒスタミンは、後部底視床下部の隆起乳頭体核に主として見い出される、ヒスタミン作動性細胞体で合成される。ここから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に投射する（Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576；Inagakiら, J. Comp. Neurol. 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識では、ヒスタミンは、４種の独特のヒスタミン受容体である、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体を介して、ＣＮＳ及び末梢の両方におけるその作用全てに介在する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、大部分が中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を構成的に阻害する（Arrangら、Nature 1983, 302, 832-837；Arrangら、Neuroscience 1987, 23, 149-157）。ヘテロ受容体として、Ｈ３受容体はまた、中枢神経系及び末梢器官（肺、心臓血管系及び消化管など）の両方において、とりわけアセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリンのような他の神経伝達物質の放出をも調節する（ClaphamとKilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923；Blandinaら、The Histamine H3 Receptor（Leurs RLとTimmermann H編、1998, pp 27-40, Elsevier、アムステルダム、オランダ））。Ｈ３受容体は、構成的に活性であるが、このことは、外因性ヒスタミンがないとしても、この受容体が持続性に活性化されることを意味する。Ｈ３受容体のような阻害性受容体の場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の持続性阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストはまた、外因性ヒスタミン作用をブロックし、かつ受容体をその構成的に活性（阻害性）型から中立状態に移すための逆アゴニスト活性を有することが重要になるだろう。
【０００９】
哺乳動物のＣＮＳにおけるＨ３受容体の広い分布は、この受容体の生理学的役割を示している。したがって種々の適応症における新規な薬剤開発標的としての治療可能性が提案されている。
【００１０】
アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニスト又は部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢におけるヒスタミンレベル又は神経伝達物質の分泌に影響を及ぼし、よって幾つかの障害の処置において有用でありうる。このような障害は、肥満（Masakiら, Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748；Hancockら, European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）；急性心筋梗塞のような心臓血管障害；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病のような認知症及び認識障害；統合失調症、鬱病、てんかん、パーキンソン病のような神経障害；並びに発作又は痙攣；睡眠障害；ナルコレプシー；疼痛；消化管障害；メニエール病のような前庭機能障害；薬物乱用並びに乗り物酔い（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）を含む。
【００１１】
したがって本発明の目的は、選択的で直接作用する、それぞれＨ３受容体アンタゴニスト及び逆アゴニストを提供することである。このようなアンタゴニスト／逆アゴニストは、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【００１２】
本説明において、「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。
【００１３】
「低級アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１〜７個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基、そして特に好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分岐Ｃ１−Ｃ７−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体及びヘプチル異性体であり、好ましくはメチル及びエチルであり、そして最も好ましくはメチルである。
【００１４】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環基を意味する。特に好ましいのは、シクロブチル及びシクロペンチルである。
【００１５】
「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましくはメトキシである。
【００１６】
「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、アルコキシ基（好ましくはメトキシ又はエトキシ）により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級アルコキシアルキル基には、２−メトキシエチル又は３−メトキシプロピルがある。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１８】
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子（好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロ）により置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級ハロゲンアルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル又は２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
【００１９】
「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、フェニル基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。
【００２０】
「Ｎ−複素環」という用語は、少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリル基のことをいう。「Ｎ−複素環」の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はアゼパニルを含むが、また２，５−ジヒドロピロールのような部分不飽和環も含む。好ましい「Ｎ−複素環」は、アゼチジン、ピロリジン、２，５−ジヒドロピロール、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピペリジン及びアゼパンである。
【００２１】
「場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和複素環を形成する」という文語は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルのような、場合により、追加の窒素、酸素又は硫黄原子を含んでもよい、飽和Ｎ−複素環のことをいう。「４員、５員、６員又は７員の部分不飽和複素環」は、二重結合を含む、上記と同義の複素環、例えば、２，５−ジヒドロピロリル又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニルを意味する。この複素環は、非置換であっても、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されていてもよい。この複素環はまた、フェニル又はシクロヘキシル環と縮合していてもよく、該フェニル又はシクロヘキシル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている。このような縮合複素環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、オクタヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン、１，３−ジヒドロイソインドール及び２，３−ジヒドロインドールである。
【００２２】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持しており、そして生物学的にも他の意味でも望ましくないものではない、これらの塩のことをいう。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸（好ましくは塩酸）と、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と形成される。更にこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などのような、第１級、第２級、及び第３級アミン類、並びに天然置換アミン類、環状アミン類、及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類を含む。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形で存在することができる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和されていてもよい。溶媒和は、製造過程で達成することができるか、又は例えば、当初無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こすことができる（水和）。「薬学的に許容しうる塩」という用語はまた、生理学に許容しうる溶媒和物も含む。
【００２４】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間配置が異なる化合物である。その原子の空間配置が異なり、そして１個以上の不斉炭素原子を有する異性体は、「立体異性体」と称される。相互に鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又はときに光学異性体と呼ばれる。
【００２５】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２６】
【化２】
2009538859.tif 000004
【００２７】
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり；
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｃであり、かつＺは、Ｎであるか、又は
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｃであるか、又は
Ｘは、Ｃであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｎであり；
Ｒ２は、低級アルキル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルにより置換されているＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）、
非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているピリジル、及び
−ＮＲ３Ｒ４よりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル、
低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルにより置換されているＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及び
インダニルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル又はシクロヘキシル環（該フェニル又はシクロヘキシル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成する］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００２８】
好ましいのは、Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
また好ましいのは、Ｒ１が、エチル又はイソプロピルである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
更には、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４であり、そしてＲ３及びＲ４が、前記と同義である、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３１】
この群の中で、Ｒ３が、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ４が、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルにより置換されているＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているフェニル、低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びインダニルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３２】
また好ましいのは、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル又はシクロヘキシル環（該フェニル又はシクロヘキシル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成する、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
更に好ましいのは、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、２，５−ジヒドロピロール、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピペリジン及びアゼパンよりなる群から選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル又はシクロヘキシル環（該フェニル又はシクロヘキシル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
特に好ましいのは、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、２，５−ジヒドロピロール、アゼパン、２，３−ジヒドロインドール、１，３−ジヒドロイソインドール、オクタヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリン及びモルホリンよりなる群から選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルよりなる群から独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている）を形成する、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
最も好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン、２−メチルピペリジン、３−メチルピペリジン、４−メチルピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、４−フルオロピペリジン、４−トリフルオロメチル−ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、３，３−ジフルオロピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、ピロリジン、２−メチルピロリジン、２−イソプロピルピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、２，５−ジヒドロピロール、アゼパン、２，３−ジヒドロインドール、１，３−ジヒドロイソインドール、オクタヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリン及びモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する、これらの化合物である。
【００３６】
別の群の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルにより置換されているＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているフェニル、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及び非置換ピリジル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているピリジルよりなる群から選択される、化合物である。
【００３７】
この群の中で、Ｒ２が、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又はフェニル若しくは低級アルキルにより置換されているＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されているフェニル、及び低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物は更に好ましい。
【００３８】
Ｒ２が、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル及び低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは低級ハロゲンアルキルにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物は最も好ましい。
【００３９】
好ましいのは更に、Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃであり、そしてＺが、Ｎである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。これらは、式（I-i）：
【００４０】
【化３】
2009538859.tif 000005
【００４１】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］を有する、式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
また好ましいのは、Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｎであり、そしてＺが、Ｃである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。これらは、式（I-ii）：
【００４３】
【化４】
2009538859.tif 000006
【００４４】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］を有する、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
更に好ましいのは、Ｘが、Ｃであり、Ｙが、Ｎであり、そしてＺが、Ｎである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。これらは、式（I-iii）：
【００４６】
【化５】
2009538859.tif 000007
【００４７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］を有する、式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記：
シクロペンタンカルボン酸 ［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ブチルアミド、
アゼパン−１−カルボン酸 ［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ブチルアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−２−メトキシ−アセトアミド、
シクロペンタンカルボン酸 ［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド、
シクロヘキサンカルボン酸 ［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド、
Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド、
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ブチルアミド、
Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−メチル−ブチルアミド、
シクロペンタンカルボン酸 ［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド、
シクロヘキサンカルボン酸 ［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド、
４−フルオロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ブチルアミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸 ［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
シクロペンタンカルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ブチルアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ベンズアミド、
２−エチル−Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ブチルアミド、
シクロペンタンカルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ブチルアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２−エチル−ブチルアミド、
２−メチル−ペンタン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
アゼパン−１−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロプロピルメチル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−メトキシ−エチル）−ウレア、
１−（１，２−ジメチル−プロピル）−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
１−シクロペンチル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−インダン−１−イル−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア、
ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
モルホリン−４−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
アゼパン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロプロピルメチル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−メトキシ−エチル）−ウレア、
１−（１，２−ジメチル−プロピル）−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
１−シクロペンチル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
１−インダン−１−イル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１−イソプロピル−ウレア、
ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
モルホリン−４−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
アゼパン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−シクロペンチル−ウレア、
２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１，１−ジエチル−ウレア、
４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１−イソプロピル−ウレア、
ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
モルホリン−４−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
アゼパン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロペンチル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−プロピル−ウレア、
３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１，１−ジエチル−ウレア、
４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００４９】
特に好ましいのは、下記化合物：
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
アゼパン−１−カルボン酸 ［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロペンチル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
アゼパン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロペンチル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
アゼパン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−１−イソプロピル−ウレア、
ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
アゼパン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
１−シクロペンチル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ウレア、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド、
及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００５０】
更に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、従来の薬学的に許容しうる酸のような、酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩を形成することができる。好ましいのは、塩酸塩である。また式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及び水和物、並びにその塩は、本発明の一部を成す。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
【００５３】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えることができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理学的に許容しうる代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００５４】
本発明の更に別の態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、この方法は、
ａ）  式（II）：
【００５５】
【化６】
2009538859.tif 000008
【００５６】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【００５７】
【化７】
2009538859.tif 000009
【００５８】
［式中、Ｒ２は、本明細書に前記と同義である］で示される塩化物と反応させることにより、式（I-A）：
【００５９】
【化８】
2009538859.tif 000010
【００６０】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｂ）  式（II）：
【００６１】
【化９】
2009538859.tif 000011
【００６２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、クロロギ酸フェニル若しくは二炭酸ジ−tert−ブチルで活性化することにより、式（IV）：
【００６３】
【化１０】
2009538859.tif 000012
【００６４】
［式中、Ｒ’は、それぞれフェニル又はtert−ブチルである］で示されるカルバミン酸エステルを得ること、そして次に式（Ｖ）：
【００６５】
【化１１】
2009538859.tif 000013
【００６６】
［式中、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に前記と同義である］で示されるアミンと反応させることにより、式（I-B）：
【００６７】
【化１２】
2009538859.tif 000014
【００６８】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｃ）  式（II）：
【００６９】
【化１３】
2009538859.tif 000015
【００７０】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、クロロギ酸フェニル若しくは二炭酸ジ−tert−ブチルで活性化することにより、式（IV）：
【００７１】
【化１４】
2009538859.tif 000016
【００７２】
［式中、Ｒ’は、それぞれフェニル又はtert−ブチルである］で示されるカルバミン酸エステルを得ること、そして次に式（III）：
【００７３】
【化１５】
2009538859.tif 000017
【００７４】
［式中、Ｒ２は、本明細書に前記と同義である］で示される塩化物と反応させることにより、式（I-C）：
【００７５】
【化１６】
2009538859.tif 000018
【００７６】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
必要に応じて、式（I-A）、（I-B）又は（I-C）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【００７７】
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられる方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、本文若しくは実施例に引用される参考文献に記載される方法により、又は当該分野において既知の方法により、調製することができる。
【００７８】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、一連の又は収束する合成経路で実施することができる。本発明の合成は、下記のスキームに示される。反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。本製造の下記記述に使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書に前記の意味を有する。
【００７９】
【化１７】
2009538859.tif 000019
【００８０】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のとおりスキーム１により調製することができる：
ａ）  クロロ置換ピリミジン誘導体とピペラジンとのカップリングは、文献に広く報告されており、その手順は当業者には知られている（このような反応に影響を及ぼす文献に記載される反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第2版, Richard C. Larock, John Wiley & Sons、ニューヨーク、ニューヨーク州 1999を参照のこと）。２−クロロ−４−ピリミジニルアミン（VI-i）、２−アミノ−４−クロロ−ピリミジン（VI-ii）又は４−アミノ−２−クロロピリミジン（VI-iii）は、便利には、式（VII）のピペラジン誘導体（市販されているか、又は必要に応じて、参考文献に記載される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できる）との反応によって、それぞれピリミジン誘導体（II-i）、（II-ii）又は（II-iii）に変換することができる。この反応は、溶媒の存在下又は非存在下で、かつ塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。水及び／又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中でこの反応を実施するのが便利であることが分かった。関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさないならば、そして少なくともある程度は試薬を溶解することができるならば、利用される溶媒の性質には特定の制限はない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを含む。この段階で使用される塩基の性質に特定の制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで等しく利用することができる。このような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピル−エチルアミンなどを含む。この反応は、広い範囲の温度で起こりうるが、正確な反応温度は、本発明には決定的に重要ではない。この反応は、周囲温度から還流温度まで加熱しながら実施するのが便利であることが分かった。反応に要する時間もまた、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変化させることができる。０．５時間〜数日間の期間があれば、ピリミジン誘導体（II-i）、（II-ii）又は（II-iii）を生成させるのに通常充分であろう。
【００８１】
ｂ）  アミド、カルバミン酸エステル及び尿素は、適切な出発物質から当該分野において知られている方法により調製することができる。アミド、カルバミン酸エステル及び尿素を入手するための（II-i）、（II-ii）又は（II-iii）中のアミノ残基の変換は、文献に記載される方法により達成することができる。例えば、一般式（Ｉ）の化合物を入手するためのアミン誘導体（II）の変換は、（II）と、それぞれ式（III）の適切な酸塩化物、クロロギ酸エステル、又は炭酸エステルとの、ジクロロメタンのような溶媒中で、かつ塩基の存在下又は非存在下での反応により達成される。式（III）の化合物、クロロギ酸エステル又は炭酸エステルは、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさないならば、そして少なくともある程度は試薬を溶解することができるならば、利用される溶媒の性質には特定の制限はない。適切な溶媒の例は、クロロホルム、又はジオキサン、ＴＨＦなどを含む。この段階で使用される塩基の性質に特定の制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで等しく利用することができる。このような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピル−エチルアミンなどを含む。この反応は、広い範囲の温度で起こりうるが、正確な反応温度は、本発明には決定的に重要ではない。この反応は、周囲温度から還流温度まで加熱しながら実施するのが便利であることが分かった。反応に要する時間もまた、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変化させることができる。しかし、０．５時間〜数日間の期間があれば、式（Ｉ）のピリミジン誘導体を生成させるのに通常充分であろう。このような反応に影響を及ぼす文献に記載される反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第2版, Richard C. Larock, John Wiley & Sons、ニューヨーク、ニューヨーク州 1999を参照のこと。
【００８２】
前述と同義の、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４である、式（Ｉ）の化合物を得るために、（II）は、当業者には既知の種々の条件下で活性化することができる。しかし、式（IV）の各カルバミン酸フェニルを得るためには、（II）中のアミン官能基をクロロギ酸フェニルで活性化するのが便利であることが分かった。この反応は、溶媒及び／又は塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさないならば、そして少なくともある程度は試薬を溶解することができるならば、利用される溶媒の性質には特定の制限はない。適切な溶媒の例は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ＴＨＦなどを含む。この段階で使用される塩基の性質に特定の制限はなく、このタイプの反応に一般に使用される任意の塩基をここで等しく利用することができる。このような塩基の例は、ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどを含む。この反応は、広い範囲の温度で起こりうるが、正確な反応温度は、本発明には決定的に重要ではない。この反応は、周囲温度から還流温度まで加熱しながら実施するのが便利であることが分かった。反応に要する時間もまた、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変化させることができる。しかし、０．５時間〜数日間の期間があれば、中間体のカルバミン酸フェニルを生成させるのに通常充分であろう。次に、この反応混合物は、式（Ｖ）のアミン（本明細書に前記と同義のＨＮＲ３Ｒ４）で処理する。この反応は、広い範囲の温度で起こりうるが、正確な反応温度は、本発明には決定的に重要ではない。この反応は、周囲温度から還流温度まで加熱しながら実施するのが便利であることが分かった。反応に要する時間もまた、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変化させることができる。しかし、０．５時間〜数日間の期間があれば、式（Ｉ）の化合物を生成させるのに通常充分であろう。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含むことができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により入手することができる。
【００８４】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。
【００８５】
これに関連して、「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」という表現は、Ｈ３受容体の調節により治療及び／又は予防することができる疾患を意味する。このような疾患は、特に限定されないが、肥満、メタボリック症候群（Ｘ症候群）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、加齢による記憶障害、軽度認識障害、認識障害、注意欠陥多動障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、眩暈、統合失調症、鬱病、嗜癖、乗り物酔い及びナルコレプシーを含む睡眠障害、並びに喘息、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患を包含する。
【００８６】
好ましい態様において、「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」という表現は、肥満、メタボリック症候群（Ｘ症候群）、及び他の摂食障害に関し、肥満が特に好ましい。
【００８７】
よって本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。
【００８８】
更に、本発明は、治療活性物質として、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。
【００８９】
別の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法であって、治療活性量の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与する方法に関する。肥満の治療及び／又は予防の方法が好ましい。
【００９０】
本発明は更に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００９１】
更に、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。肥満の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。
【００９２】
更には、本発明は、リパーゼ阻害薬（そして特に、リパーゼ阻害薬がオルリスタット（orlistat）である場合）での治療も受けている患者における肥満の治療及び予防用の医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００９３】
本発明の更に別の好ましい目的は、肥満及び肥満関連障害の治療又は予防の方法であって、治療有効量の肥満又は摂食障害用の他の薬物と組合せるか又は併用して、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することにより、一緒に効果的に緩和できる方法を提供することである。適切な他の薬物は、特に限定されないが、食思減退薬、リパーゼ阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤を含む。上記薬剤の組合せ又は併用は、別々の、逐次の又は同時の投与を包含する。
【００９４】
「リパーゼ阻害薬」という用語は、リパーゼ（例えば、胃及び膵リパーゼ）の作用を阻害することができる化合物のことをいう。例えば、オルリスタット及びリプスタチン（lipstatin）（米国特許第4,598,089号に記載される）は、リパーゼの強力な阻害薬である。リプスタチンは、微生物由来の天然物であり、そしてオルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害薬は、通常パンクリシン類（panclicins）と呼ばれる分類の化合物を含む。パンクリシン類は、オルリスタットの類似体である（Mutohら, 1994）。「リパーゼ阻害薬」という用語はまた、例えば、国際特許出願WO 99/34786（ゲルテックス製薬（Geltex Pharmaceuticals Inc.））に記載されている、ポリマー結合リパーゼ阻害薬のこともいう。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１個以上の基で置換されていることを特徴とする。「リパーゼ阻害薬」という用語はまた、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩も含む。「リパーゼ阻害薬」という用語は、好ましくは、テトラヒドロリプスタチンのことをいう。治療有効量のテトラヒドロリプスタチンと組合せるか又は併用した、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与は、特に好ましい。
【００９５】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満及び高脂質血症の制御又は予防に有用な既知化合物である。オルリスタットの製造方法も開示している1986年7月1日発行の米国特許第4,598,089号、及び適切な医薬組成物を開示している米国特許第6,004,996号を参照のこと。更に別の適切な医薬組成物は、例えば、国際特許出願WO 00/09122及びWO 00/09123に記載されている。オルリスタットの別の製造方法は、ヨーロッパ特許出願公開第0,185,359号、0,189,577号、0,443,449号、及び0,524,495号に開示されている。
【００９６】
本発明の化合物と組合せた使用に適した食思減退薬は、特に限定されないが、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール（amphechloral）、アンフェタミン、アクソカイン（axokine）、ベンズフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス（clobenzorex）、クロフォレックス（cloforex）、クロミノレックス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、ＣＰ９４５５９８、シクルエキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン（diphemethoxidine）、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート（fenbutrazate）、フェンフルラミン、フェニソレクス（fenisorex）、フェンプロポレクス（fenproporex）、フルドレクス（fludorex）、フルミノレクス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン（levamfetamine）、レボファセトペラン、マジンドール（mazindol）、メフェノレクス（mefenorex）、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、メトレレプチン（metreleptin）、ノルシュードエフェドリン（norpseudoephedrine）、ペントレクス（pentorex）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス（picilorex）、リモナバント（rimonabant）、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント（Surinabant））、ステロイド系植物エキス（例えば、Ｐ５７）及びＴＭ３０３３８並びに薬学的に許容しうるこれらの塩を含む。
【００９７】
最も好ましい食思減退薬は、シブトラミン、リモナバント及びフェンテルミンである。
【００９８】
本発明の化合物と組合せた使用に適した選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに薬学的に許容しうるこれらの塩を含む。
【００９９】
体脂肪の代謝を刺激する適切な薬剤は、特に限定されないが、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）を含む。
【０１００】
リパーゼ阻害薬、食思減退薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤よりなる群から選択される化合物での治療も受けている患者の肥満の治療及び予防用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１０１】
リパーゼ阻害薬での、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの治療も受けている患者の肥満の治療及び予防用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１０２】
更に別の好ましい目的は、ヒトのII型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量のリパーゼ阻害薬（特に、このリパーゼ阻害薬がテトラヒドロリプスタチンである場合）と組合せるか又は併用して投与することを含む方法を提供することである。また、本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物とリパーゼ阻害薬（特に、テトラヒドロリプスタチン）との同時の、別々の又は逐次の投与のための上述の方法である。
【０１０３】
更に別の好ましい目的は、ヒトのII型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の抗糖尿病剤と組合せるか又は併用して投与することを含む方法を提供することである。
【０１０４】
「抗糖尿病剤」という用語は、１）ピオグリタゾン（pioglitazone）（アクトス（actos））又はロシグリタゾン（rosiglitazone）（アバンディア（avandia））などのようなＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（グルコファージ（glucophage））などのようなビグアニド類；３）グリベンクラミド、グリメピリド（glimepiride）（アマリール（amaryl））、グリピジド（glipizide）（グルコトロール（glucotrol））、グリブリド（ダイアベータ（DiaBeta））などのようなスルホニル尿素；４）ナテグリニド（nateglinide）（スターリクス（starlix））、レパグリニド（repaglinide）（プランディン（prandin））などのような非スルホニル尿素；５）ＧＷ−２３３１などのようなＰＰＡＲα／γアゴニスト；６）ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン（vildagliptin））、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン（saxagliptin））又はＧＳＫ２３ＡなどのようなＤＰＰ−IV阻害薬；７）例えば、WO 00/58293 A1に開示される化合物などのようなグルコキナーゼ活性化薬；８）アカルボース（acarbose）（プレコース（precose））又はミグリトール（miglitol）（グリセット（glyset））などのようなα−グルコシダーゼ阻害薬よりなる群から選択される化合物のことをいう。
【０１０５】
また本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物及び治療有効量の抗糖尿病剤の同時の、別々の又は逐次の投与のための上述のような方法である。
【０１０６】
抗糖尿病剤での治療も受けている患者のII型糖尿病の治療及び予防用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１０７】
更に別の好ましい目的は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の脂質低下剤と組合せるか又は併用して投与することを含む、ヒトの脂質異常症の治療又は予防の方法を提供することである。
【０１０８】
「脂質低下剤」という用語は、１）コレスチラミン（クエストラン（questran））、コレスチポール（colestipol）（コレスチド（colestid））などのような胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチン（リピトール（lipitor））、セリバスタチン（cerivastatin）（バイコール（baycol））、フルバスタチン（レスコール（lescol））、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール（zocor））などのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；３）エゼチミブ（ezetimibe）などのようなコレステロール吸収阻害薬；４）トルセトラピブ（torcetrapib）、ＪＴＴ７０５などのようなＣＥＴＰ阻害薬；５）ベクロフィブレート（beclofibrate）、ゲンフィブロジル（gemfibrozil）（ロピド（lopid））、フェノフィブラート（リピジル（lipidil））、ベザフィブラート（ベザリプ（bezalip））などのようなＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのようなリポタンパク質合成阻害薬；及び７）ニコチン酸などのようなナイアシン受容体アゴニストよりなる群から選択される化合物のことをいう。
【０１０９】
また本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物と治療有効量の脂質低下剤との同時の、別々の又は逐次の投与のための上述の方法である。
【０１１０】
脂質低下剤での治療も受けている患者の脂質異常症の治療及び予防用の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１１１】
更に別の好ましい目的は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の抗高血圧剤と組合せるか又は併用して投与することを含む、ヒトの高血圧の治療又は予防の方法を提供することである。
【０１１２】
「抗高血圧剤」又は「血圧低下剤」という用語は、１）ベナゼプリル（ロテンシン（lotensin））、カプトプリル（カポテン（capoten））、エナラプリル（バソテク（vasotec））、フォシノプリル（fosinopril）（モノプリル（monopril））、リシノプリル（プリニビル（prinivil）、ゼストリル（zestril））、モエキシプリル（moexipril）（ユニバスク（univasc））、ペリンドプリル（コバスム（coversum））、キナプリル（アキュプリル（accupril））、ラミプリル（アルテース（altace））、トランドラプリル（マビック（mavik））などを含むアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；  ２）カンデサルタン（アタカンド（atacand））、エプロサルタン（テベテン（teveten））、イルベサルタン（アバプロ（avapro））、ロサルタン（コザール（cozaar））、テルミサルタン（ミカディスク（micadisc））、バルサルタン（ディオバン（diovan））などを含むアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト；３）アセブトロール（セクトロール（sectrol））、アテノロール（テノルミン（tenormin））、ベタキソロール（ケルロン（kerlone））、ビソプロロール（ゼベタ（zebeta））、カルテオロール（カルトロール（cartrol））、メトプロロール（ロプレッサー（lopressor）；トプロール−ＸＬ（toprol-XL））、ナドロール（コルガード（corgard））、ペンブトロール（レバトール（levatol））、ピンドロール（ビスケン（visken））、プロプラノロール（インデラール（inderal））、チモロール（ブロッカドレン（blockadren））などを含むベータ−アドレナリン遮断薬；カルベジロール（carvedilol）（コレグ（coreg））、ラベタロール（ノルモダイン（normodyne））などを含むアルファ／ベータ−アドレナリン遮断薬；  プラゾシン（ミニプレス（minipress））、ドキサゾシン（doxazosin）（カルデュラ（cardura））、テラゾシン（ハイトリン（hytrin））、フェノキシベンザミン（ジベンジリン（dibenzyline））などを含むアルファ−１−アドレナリン遮断薬；グアナドレル（ハイロレル（hylorel））、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）などを含む末梢アドレナリン作動性ニューロン遮断薬；α−メチルドーパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス（catapres））、グアナベンズ（ワイテンシン（wytensin））、グアンファシン（テネックス（tenex））などを含むアルファ−２−アドレナリン遮断薬のようなアドレナリン遮断薬（末梢又は中枢）；４）ヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン（lonitren））、クロニジン（カタプレス）などを含む血管拡張剤（Blood Vessel Dilators）（Vasodilators）；５）アムロジピン（amlodipine）（ノルバスク（norvasc））、フェロジピン（felodipine）（プレンジル（plendil））、イスラジピン（isradipine）（ダイナシルク（dynacirc））、ニカルジピン（カルジンｓｒ（cardine sr））、ニフェジピン（プロカルディア（procardia）、アダラート（adalat））、ニソルジピン（nisoldipine）（スラー（sular））、ジルチアゼム（カルジゼム（cardizem））、ベラパミル（イソプチル（isoptil））などを含むカルシウムチャネル遮断薬；６）ヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル（hydrodiuril）、ミクロジド（microzide））、クロロチアジド（ジウリル（diuril））、クロルタリドン（ハイグロトン（hygroton））、インダパミド（ロゾール（lozol））、メトラゾン（マ���クロックス（mykrox））などを含むチアジド及びチアジド様剤；ブメタニド（ブメックス（bumex））及びフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン（edecrin））、トルセミド（torsemide）（デマデックス（demadex））などのようなループ利尿薬；アミロリド（ミダモル（midamor））、トリアムテレン（ダイレニウム（dyrenium））、スピロノラクトン（アルダクトン（aldactone））及びチアメニジン（tiamenidine）（シムコル（symcor））などを含むカリウム保持性利尿薬のような利尿薬；７）メチロシン（デムセル（demser））などを含むチロシンヒドロキシラーゼ阻害薬；８）ＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラト（omapatrilat））、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル（candoxatril））、エカドトリル（ecadotril）（シノルファン（sinorphan））、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル（fasidotril））、ＵＫ−７９３００（サンパトリラト（sampatrilat））などを含む中性エンドペプチダーゼ阻害薬；及び９）テゾセンタン（tezosentan）（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などを含むエンドセリンアンタゴニストよりなる群から選択される化合物のことをいう。
【０１１３】
また本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物と治療有効量の抗高血圧剤との同時の、別々の又は逐次の投与のための上述の方法である。
【０１１４】
抗高血圧剤での治療も受けている患者の高血圧の治療及び予防用の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１１５】
上述のように、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストであることが見い出された。
【０１１６】
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために行った。
【０１１７】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンとの結合アッセイ
Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に報告されているように調製したＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて、飽和結合実験を実行した。
【０１１８】
適量の膜（６０〜８０μgタンパク質/ウェル）を増加濃度の３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を用いて測定した。インキュベーションは、室温で行った（深ウェルプレート中で３時間振盪しながら）。各ウェルの最終容量は２５０μlとした。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（２００rpmで２時間振盪しながらトリス５０mM中の０．５％ ＰＥＩ １００μlで予浸した）で急速濾過を行った。濾過は、細胞収穫機を用いて行い、次にフィルタープレートは、０．５M ＮａＣｌを含む氷冷洗浄緩衝液で５回洗浄した。収穫後、プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次にシンチレーション液（マイクロシント（Microscint）４０、各ウェルに４０μl）を加え、２００rpmで室温で２時間プレートを振盪後に、パッカード・トップカウンター（Packard top-counter）でフィルター上の放射活性の量を測定した。
【０１１９】
結合緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び５mM ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ（ｐＨ７．４）。洗浄緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び５mM ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ及び０．５M ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）。
【０１２０】
Ｈ３Ｒ逆アゴニストの親和性の間接測定：選択化合物の１２点の増加濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）を、ヒトＨ３Ｒ−ＣＨＯ細胞株の膜を用いる競合結合実験において常に試験した。適量のタンパク質、例えば、Ｋｄでおよそ５００cpm結合のＲＡＭＨを、９６ウェルプレート中で最終容量２５０μlで、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（最終濃度１nM＝Ｋｄ）の存在下で室温で１時間インキュベートした。非特異結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて測定した。
【０１２１】
全ての化合物は、単一濃度あたり二重反復で試験を行った。５０％を超える［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物は、ＩＣ５０を決定するために連続希釈実験において再度試験した。Ｋｉは、チェン・プルソフ（Cheng-Prusoff）式に基づいてＩＣ５０から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１２２】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、そして更に好ましくは約１nM〜約５０nMの範囲内のＫｉ値を示す。下記の表は、本発明の幾つかの選択化合物の測定値を示す。
【０１２３】
【表１】
2009538859.tif 000020
【０１２４】
本発明の化合物の更なる生物学的活性の証明は、当該分野において周知のインビトロ、エクスビボ及びインビボアッセイにより達成することができよう。例えば、糖尿病、Ｘ症候群のような肥満関連障害、又はアテローム動脈硬化症、並びに高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症のような関連障害の処置に対する薬剤の効力を証明するために、以下のアッセイを利用することができよう。
【０１２５】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（ジャクソン・ラボラトリーズ（Jackson Laboratories）、バー・ハーバー（Bar Harbor）、メイン州から入手）を出血させ（眼又は尾静脈のいずれかにより）、同等な平均血糖値の群に分ける。マウスに試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクルに加えて胃管栄養法により）。この時点で、眼又は尾静脈によりマウスを再度出血させて、血糖値を測定する。
【０１２６】
トリグリセリドレベルの測定方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（ジャクソン・ラボラトリーズ、バー・ハーバー、メイン州から入手）を出血させ（眼又は尾静脈のいずれかにより）、同等な平均血清トリグリセリドレベルの群に分ける。マウスに試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクルに加えて胃管栄養法により）。次に眼又は尾静脈によりマウスを再度出血させて、血清トリグリセリドレベルを測定する。
【０１２７】
ＨＤＬ−コレステロールレベルの測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを測定するため、ｈＡｐｏＡ１マウスを出血させて、同等な平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルの群に分ける。マウスにビヒクル又は試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与し、そして翌日に出血させる。ＨＤＬ−コレステロールについて血漿を分析する。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液又は点滴液の剤形で非経口的に、あるいは例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。
【０１２９】
本製剤の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、前述の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうるものを、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び必要に応じて通常の製剤補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることによって達成することができる。
【０１３０】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質によっては、担体が必要とされない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１３１】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各具体例の個々の要求に適合させられる。成人患者には、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量に応じて、１日用量を数回分の用量単位として投与するのが便利である。
【０１３３】
本製剤は、便利には約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１３４】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例証するものである。しかしこれらは、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【実施例】
【０１３５】
実施例１
シクロペンタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
ａ）工程１：２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（中間体１）
ＤＭＦ １mL中の２−クロロ−４−ピリミジニルアミン（市販）０．５ｇ（３．８６mmol）と１−シクロペンチル−ピペラジン（市販）の混合物を、７０℃に１６時間加熱した。濾過した後、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（中間体１）０．４９ｇ（５１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．３（ＭＨ＋）。
【０１３６】
ｂ）工程２：シクロペンタンカルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（手順Ａ）
ＴＨＦ ０．７mL中の２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン１０mg（０．０４mmol）、シクロペンチルカルボニルクロリド１０．８mg（０．０８２mmol）及びカリウム ｔ−ブトキシド１３．５mg（０．１２mmol）の混合物を、室温で１６時間振とうした。混合物を水及びメタノールで処理し、アセトニトリル／水（０．０５％ トリエチルアミン）の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物３mg（２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．１（ＭＨ＋）。
【０１３７】
中間体２
４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
中間体１の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を２−アミノ−４−クロロ−ピリミジン（市販）及び１−シクロペンチルピペラジン（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．３（ＭＨ＋）。
【０１３８】
中間体３
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
中間体１の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を２−アミノ−４−クロロ−ピリミジン（市販）及び１−イソプロピルピペラジン（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２．１（ＭＨ＋）。
【０１３９】
中間体４
６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
トルエン１０mL中の４−アミノ−６−クロロピリミジン（市販）１ｇ（７．７mmol）と１−エチルピペラジン（市販）１．７５ｇ（１５．４mmol）の混合物を、１１０℃に１６時間加熱した。すべての揮発物を蒸発させた後、残留物をＤＣＭ（０．５％ ＮＥｔ３）及びメタノールから形成された勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０８．３（ＭＨ＋）。
【０１４０】
中間体５
６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
中間体４の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を４−アミノ−６−クロロピリミジン（市販）及び１−イソプロピルピペラジン（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２．４（ＭＨ＋）。
【０１４１】
中間体６
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
中間体４の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を４−アミノ−６−クロロピリミジン（市販）及び１−シクロペンチルピペラジン（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．４（ＭＨ＋）。
【０１４２】
中間体７
６−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
中間体４の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を４−アミノ−６−クロロピリミジン（市販）及び１−シクロヘキシルピペラジン（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２．０（ＭＨ＋）。
【０１４３】
実施例２
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
手順Ｂ：
ＤＣＭ ４mL中の２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（中間体１）１０３mg（０．４２mmol）、クロロギ酸フェニル６７mg（０．４２８mmol）（市販）及びピリジン０．１ｇ（０．１２mmol）の混合物を、室温で３０分間振とうした。中間でできた［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸フェニルエステル０．０７mmolを含有しているこの混合物画分を、４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩６４．８mg（０．４１mmol）及びＮＥｔ３ ０．０５mLで処理した。混合物を室温で振とうして、濃縮した。メタノール、ＤＭＦ及び水を加え、混合物を、アセトニトリル／水（０．０５％ トリエチルアミン）の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物１．１mg（５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．３（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例３
シクロペンタンカルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
手順Ｃ：
ＤＣＭ ３０mL中の６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（中間体４）１．６ｇ（７．７５mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート２．０３ｇ（９．３mmol）及びＮＥｔ３ １．１７ｇ（１１．６mmol）の混合物を、密閉管中で５０℃にて１６時間撹拌した。すべての揮発物を蒸発させた後、残留物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．４（ＭＨ＋）。ＤＣＭ ２mL中の［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル３１mg（０．１mmol）、シクロペンタンカルボニルクロリド２０mg（０．１５mmol）及びＮＥｔ３ ３０mg（０．３mmol）の混合物を、室温で６時間振とうした。続いて、ＨＣｌ（４N）３mLを加え、混合物を５０℃で４時間振とうし、すべての揮発物を減圧下で除去した。残留物をメタノール／ＮＥｔ３に取り、アセトニトリル／水（０．０５％ トリエチルアミン）の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物２０mg（６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．１（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例４
ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミド
手順Ｄ：
ＤＣＭ ３０mL中の６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（中間体４）１．６ｇ（７．７５mmol）、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル２．０３ｇ（９．３mmol）及びＮＥｔ３ １．１７ｇ（１１．６mmol）の混合物を、密閉管中で５０℃にて１６時間撹拌した。すべての揮発物を蒸発した後、残留物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．４（ＭＨ＋）。［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル２８mg（０．０９mmol）、トルエン中の２M ＡｌＭｅ３溶液０．１８mL（０．３６mmol）及びトルエン１mL中のピペリジン３０mg（０．３６mmol）の混合物を、１２０℃に１６時間加熱した。すべての揮発物を減圧下で除去した後、残留物をメタノール／ＮＥｔ３に取り、アセトニトリル／水（０．０５％ トリエチルアミン）の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物５．３mg（１８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９．１（ＭＨ＋）。
【０１４６】
実施例１、２、３及び４の合成に関する記載の手順に従って、更なるピリミジン誘導体をそれらのそれぞれの出発物質から、そして表１に示された手順に従って合成した。実施例を表１にまとめ、実施例５〜実施例１１９を含む。
【０１４７】
【表２】
2009538859.tif 000021
2009538859.tif 000022
2009538859.tif 000023
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2009538859.tif 000040
2009538859.tif 000041
2009538859.tif 000042
2009538859.tif 000043
【０１４８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム        １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１４９】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１５０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１５１】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１５２】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ ７を得るため
注射用水                        全量を１．０mlにする量
【０１５３】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０１５４】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１５５】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102)      １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０１５６】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2009538859.tif 000056
2009538859.tif 000057
2009538859.tif 000058