(57)【要約】本発明は、フェニレフリンを含有するパルス化放出処方物または薬学的組成物を開示する。この薬学的組成物は、固体形態または懸濁物のいずれかとして一緒に処方された、即時放出成分および腸溶コーティングされた成分を含有する。この腸溶コーティングされた成分は、活性成分としてのフェニレフリンをシードされ、そしてこのフェニレフリンの放出を遅くするためのｐＨ感受性コーティングでコーティングされた、微結晶を含有する。この薬学的組成物は、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬、および２つ以上のこれらの活性物質の混合物からなる群より選択される少なくとも１種の活性物質をさらに含有し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、固体形態の即時放出成分および固体形態の遅延放出成分を含有し、該即時放出成分は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含有し、そしてさらに、該遅延放出成分は、腸溶コーティングでコーティングされ、そしてフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩をシードされた微結晶を含有する、薬学的組成物。
【請求項２】
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、液体中に懸濁または溶解された、即時放出成分および遅延放出成分を含有し、該即時放出成分は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含有し、そしてさらに、該遅延放出成分は、腸溶コーティングでコーティングされ、そしてフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩をシードされた微結晶を含有する、薬学的組成物。
【請求項３】
前記液体が水性である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
緩衝剤をさらに含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記緩衝剤が、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物のｐＨが、約３〜約４である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
粘度改質剤をさらに含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
前記粘度改質剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記即時放出成分が、ロラタジンまたはデスロラタジンをさらに含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記微結晶の平均粒径が、約２００ミクロン〜約３００ミクロンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記微結晶の約９０％超が、約２００ミクロン〜約３００ミクロンの粒径を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記コーティングされた微結晶が、約１０重量％〜約３０重量％のフェニレフリンを含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記コーティングされた微結晶が、約２０重量％のフェニレフリンを含有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記微結晶が、デンプン、ラクトース、滑石、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロースおよびこれらの２つ以上の混合物からなる群より選択される１種以上の成分から形成されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記微結晶がセルロースを含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記腸溶コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセチルスクシネート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アンモニオメタクリレートコポリマー、およびこれらの２つ以上の混合物からなる群より選択される１種以上のポリマーから形成されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記腸溶コーティングが、アンモニオメタクリレートコポリマーからなる群より選択される１種以上のポリマーを含有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、前記即時放出成分中に約２．５ｍｇ／５ｍＬのフェニレフリン、および前記遅延放出成分中に約２．５ｍｇ／５ｍＬのフェニレフリンを含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１９】
抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬、および２つ以上のこれらの活性物質からなる群より選択される少なくとも１種の活性物質をさらに含有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項２に記載の組成物を調製する方法であって、フェニレフリンを含有する腸溶コーティングされた微結晶と、塊のフェニレフリンと、液体とを混合する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
個体における感冒、インフルエンザ、またはアレルギーの症状を処置する方法であって、該個体に請求項１または２に記載の組成物を１日に２回の投薬スケジュールで投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
約２歳〜約６歳の小児における感冒、インフルエンザ、またはアレルギーの症状を処置する方法であって、請求項２に記載の組成物を約２歳〜約６歳の小児に１日に２回の投薬スケジュールで投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明の分野は、フェニレフリンを含有する薬学的組成物のための、パルス化放出処方物である。この薬学的組成物は、個体に投与するための、固体形態または液体懸濁物として一緒に処方された、即時放出成分および腸溶コーティングされた成分を含有する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
フェニレフリンおよびその薬学的に受容可能な塩は、当業者によって、頻繁な間隔で投与される場合に、安全かつ効果的な鼻のうっ血除去薬として認識されている。市販の処方物としては、鼻ゼリー、点鼻薬、および鼻スプレー（すなわち、Ａｌｃｏｎｅｆｒｉｎ（登録商標）Ｎａｓａｌ  ＤｒｏｐｓまたはＮｅｏ−Ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ（登録商標）Ｎａｓａｌ  Ｊｅｌｌｙ）、および即時放出経口錠剤またはゼラチンカプセル（すなわち、Ｓｕｄａｆｅｄ  ＰＥＴＭまたはＤａｙＱｕｉｌ（登録商標）ＬｉｑｕｉＣａｐｓ）、が挙げられる。インビボでの短い半減期に起因して、現在処方されているフェニレフリンおよびその薬学的に受容可能な塩は、通常、鼻のうっ血の軽減のために、４時間〜６時間ごとに投与される。
【０００３】
パルス化送達処方物は、薬物投与の頻度の減少をもたらし、これによって、患者のコンプライアンスを改善する。さらに、パルス化送達系は、むらのある時点で与えられる従来の即時放出処方物の複数の用量と比較される場合、活性成分のより一貫した治療血漿中レベルを生じ得る。従って、パルス化薬物送達系は、副作用の重篤度および頻度を減少させ得る。本明細書中で使用される場合、パルス化放出は、拍動性放出と同義である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明の目的は、１日に２回の基準で投与され得る、フェニレフリンの処方物または薬学的組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、解熱薬およびＮＳＡＩＤのうちの１つ以上、ならびに２種以上の他の活性成分の混合物などの、別の活性成分の組み込みに適合性である、１日に２回の基準で投与され得る、フェニレフリンの薬学的組成物または処方物を提供することである。好ましい実施形態において、この他の活性成分は、デスロラタジンまたはロラタジンである。本発明のさらなる目的は、全ての年齢の患者（２歳〜６歳の小児が挙げられるが、これらに限定されない）に投与するための、薬学的組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的のうちの少なくとも１つに対処するために、本発明は、固体形態の即時放出成分と、固体形態の遅延放出成分とを含有する薬学的組成物を提供し、この即時放出成分は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含有し、そしてさらに、この遅延放出成分は、腸溶コーティングでコーティングされ、そしてフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩をシードされた微結晶を含有する。特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬、および２つ以上のこれらの活性物質の混合物からなる群より選択される少なくとも１種の活性物質を、即時放出形態にさらに含有する。これらの薬学的組成物は、固体（粉末）形態で調製および保存され得、この固体形態は、所望であれば、液体中に溶解または懸濁され得る。好ましい実施形態において、この薬学的組成物の液体形態は、約２歳〜約６歳の小児に１日に２回の基準で投与するために適切なシロップである。本発明はまた、即時放出形態および遅延放出形態でフェニレフリンを含有する、パルス化放出処方物および薬学的組成物を、作製する方法および使用する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明の１つの実施形態によれば、本発明による薬学的組成物のための活性成分は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩である。本発明の他の実施形態によれば、本発明による薬学的組成物のための活性成分は、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のうちの１つ以上、またはこれらの２つ以上の混合物と組み合わせた、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩である。
【０００７】
本発明によれば、本発明の薬学的組成物は、即時放出のためのある量のフェニレフリンおよび遅延放出のためのある量のフェニレフリンを含有する。この遅延放出フェニレフリンは、フェニレフリンをシードされ、そしてｐＨ感受性コーティングでコーティングされた、腸溶コーティングされた微結晶から放出される。組み合わせられる場合、この即時放出成分およびこの腸溶コーティングされた成分は、２つのパルス（個体へのこの処方物の投与の際のフェニレフリンの第一のパルス、およびこの微結晶が腸のより高いｐＨ環境に入った後の第二のパルス）でのフェニレフリンの延長された放出を可能にする。
【０００８】
分配および保存の目的で、フェニレフリンの即時放出部分は、固体の混合物としてフェニレフリンの第二の部分を含有する、遅延放出の腸溶コーティングされた微結晶と、固体形態で組み合わせられ得る。例えば、粉末フェニレフリンは、フェニレフリンを含有する腸溶コーティングされた微結晶の粉末と物理的に混合され得る。この組み合わせられた粉末は、病院または薬局への分配のために梱包され得、そして長期間（例えば、２年間）にわたって保存され得る。個体への投与を容易にするために、液体処方物は、この混合された粉末を水または他の液体に添加して、液体中での粒子の懸濁物または分散物を得ることによって、作製または「再形成」され得る。１つの実施形態において、「再形成された」液体懸濁物は、この懸濁物が作製または再形成された時点から約２週間以内に、個体に投与される。この懸濁物の液体部分は、水性であっても、非水性であっても、エマルジョンのように水性と非水性との混合物であってもよく、またはシロップと記載され得る。適切な液体の例としては、水、ソルビトール、グリセリン、または１種以上の食用油が挙げられる。好ましい実施形態において、再形成された処方物は、水性である。
【０００９】
本発明によれば、ある量のフェニレフリンは、即時放出のために処方される。即時放出とは、その活性剤が、崩壊および溶解のプロセスによって吸収のために利用可能になり、その結果、この活性剤が、本質的に投与の際に、そのうっ血除去効果を引き出すことを意味する。好ましい実施形態において、フェニレフリンの即時放出部分は、液体処方物を形成する際に、液体に溶解または懸濁される。
【００１０】
本発明による薬学的組成物における第二の量のフェニレフリンは、腸溶コーティングされた微結晶に組み込まれ、この微結晶は、液体処方物に懸濁させられ得る。用語微結晶とは、限定することを意図されず、そして粒子、微粒子、ビーズ、マイクロビーズ、粉末、顆粒、ペレット、マイクロペレット、ノンパレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）シードおよびマイクロカプセルが挙げられる。好ましい実施形態は、マイクロレペタブ（ｍｉｃｒｏ−ｒｅｐｅｔａｂ）を含む。マイクロレペタブ技術は、米国特許第５，１７８，８７８号および同第５，６０７，６９７号に記載されており、これらの全開示は、本明細書中に参考として援用される。微結晶は、標準的な薬学的成分（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプン、デンプン誘導体、糖、ポリビニルピロリドン、クロスポビドンなどのうちの１つ以上）から形成され得る。微結晶は、当該分野における１種以上の標準的な賦形剤（例えば、カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、崩壊剤、グライダント、ステアリン酸マグネシウム、マトリックス形成剤、アカシア、ブチルパラベン、カルナウバ蝋、ロジンなど）をさらに含有し得る。これらの微結晶は、好ましくは、約２００ミクロン〜約３００ミクロンの平均粒径を有する。１つの実施形態において、これらの微結晶のうちの約９０％以上が、約２００ミクロン〜約３００ミクロンの粒径を有する。他のさほど好ましくない実施形態において、これらの粒子は、１００ミクロン〜５００ミクロンの範囲であり得る。
【００１１】
活性薬学的薬剤を含有する微結晶を形成する方法は、当該分野において公知である。例えば、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩は、微結晶のコアに組み込まれ得るか、またはこの活性薬剤は、微結晶の表面に、振り掛け用の粉末としてコーティングされ得る。１つの実施形態において、この腸溶コーティングされた微結晶は、約９０重量％〜約７０重量％の合わせたコーティング材料およびコア材料、ならびに約１０重量％〜約３０重量％の活性成分を含有する。好ましい実施形態において、この微結晶は、約８０重量％の合わせたコーティング材料およびコア材料、ならびに約２０重量％の活性成分を含有する。
【００１２】
広範な種々の従来の腸溶コーティングが、フェニレフリン含有微結晶をコーティングするために使用され得る。これらのコーティングとしては、例えば、セルロースアセテートフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースアセチルスクシネート；ポリビニルアセテートフタレート；アクリレートコポリマー、アンモニオ含有アクリレートコポリマー、および共重合したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００  ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００、およびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）；ならびにこれらの混合物が挙げられる。このようなコポリマーは、塩（例えば、第四級の塩化アンモニウム）として存在する少量（置換）の第四級アンモニウム基を有する、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーの、水性分散物として入手可能である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０Ｄは、３０％水性分散物として入手可能である。この腸溶コーティングは、１種以上の従来の可塑剤、顔料および／または分散剤（例えば、ポリエチレングリコール、トリアセチン、トリエチルシトレート、Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘおよびセバシン酸ジブチルが挙げられる）をさらに含有し得る。
【００１３】
１種以上の粘度改質剤が、均質性を維持するために、この処方物に含有され得る。さらに、１種以上の粘度改質剤は、保存の際にケーキングまたは分離を防止し得る。粘度改質剤としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物が挙げられ得る。
【００１４】
これらの薬学的組成物は、微結晶上の腸溶コーティングの溶解を低下させるために、緩衝系を含有し得る。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、約３〜約４のｐＨに緩衝される。好ましい緩衝系は、クエン酸およびクエン酸ナトリウムである。
【００１５】
本発明による薬学的組成物は、１種以上の添加剤をさらに含有し得る。添加剤としては、安定剤（エデト酸ナトリウムなど）、等張剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトールなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウムなど）、および懸濁剤（メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）が挙げられる。特に有用な添加剤の例としては、甘味料（例えば、Ｓｕｃｒａｌｏｓｅ、スクロース、サッカリンなど）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム）、および食用色素が挙げられる。本発明の薬学的組成物はまた、薬学的組成物の処方において従来使用される、任意の１種以上の他の添加剤を含有し得ることが理解される。
【００１６】
好ましい実施形態において、これらの薬学的組成物は、抗ヒスタミン薬を含有する。ロラタジン、デスロラタジン、アザタジン（ａｚａｔｉｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、アステミゾール、およびレボカバスチン、またはこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、長期間作用する抗ヒスタミン薬は、本発明の薬学的組成物のために適切である。好ましい抗ヒスタミン薬としては、ロラタジンおよびデスロラタジンが挙げられる。ロラタジンは、米国特許第４，２８２，２３３号に、例えば、季節性アレルギー性鼻炎の症状（例えば、くしゃみおよびかゆみ）の軽減の際に有用な、非鎮静抗ヒスタミン薬として記載されている。ロラタジンの活性代謝産物は、デスロラタジンであり、これは、約１５時間〜１９時間の半減期（ｔ１／２）を有する。米国特許第５，５９５，９９７号は、デスロラタジンを使用して季節性アレルギー性鼻炎の症状を処置するための方法および組成物を開示する。ロラタジンおよびデスロラタジンは、従来の錠剤の形態で入手可能であり、これらの錠剤は、この活性薬剤を、従来の様式で放出する。フェニレフリンと比較して長いロラタジンの半減期に起因して、本発明による処方物中のロラタジンは、好ましくは、即時放出のために利用可能である。例えば、ロラタジンまたはデスロラタジンは、キャリア液体中に、溶液または溶解物として存在し得る。
【００１７】
本発明による組成物が投与される被験体は、制限されない。好ましい実施形態において、この処方物は、約２歳〜約６歳の小児に投与される。投薬量は、患者の大きさおよび年齢、症状の重篤度などに依存して変動する。投与は、好ましくは、その投薬量を被験体の応答に基づいて調節することにより行われ、そして好ましくは、１日に１回または２回投与される。
【実施例】
【００１８】
以下の非限定的な実施例は、本発明がより容易に理解され得るように示される。
【００１９】
（処方実施例１）
懸濁物は、水中で以下のものを「再形成」することにより得られ得る：
デスロラタジンまたはロラタジンの粉末：  ２．５ｍｇ
フェニレフリン：  ２．５ｍｇ
腸溶コーティングされたフェニレフリン１：  １２．５ｍｇ
クエン酸およびクエン酸ナトリウム：  ｐＨを３〜４に調整するため
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）：  増粘剤（均質性を維持するために必要に応じて）
Ｓｕｃｒａｌｏｓｅ：  甘味料（必要に応じて）
安息香酸ナトリウム：  防腐剤（必要に応じて）
ＦＤ＆Ｃ色素：  着色料（必要に応じて）
水：  ５ｍＬになるまで。
１：フェニレフリンをシードされ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（登録商標）でコーティングされ、２０％の活性成分（すなわち、１２．５ｍｇの粒子中２．５ｍｇのフェニレフリン）の負荷率を有するマイクロセルロース粒子。
【００２０】
上記成分を、均質な懸濁物が得られるまで混合し、そして混合から１５日以内に患者に投与する。
【００２１】
上記説明から、本発明の本質的な特徴が確認され得、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および改変が行われ得る。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月16日(2008.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、固体形態の即時放出成分および固体形態の遅延放出成分を含有し、該即時放出成分は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含有し、そしてさらに、該遅延放出成分は、腸溶コーティングでコーティングされ、そしてフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩をシードされた微結晶を含有する、薬学的組成物。
【請求項２】
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、液体中に懸濁または溶解された、即時放出成分および遅延放出成分を含有し、該即時放出成分は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含有し、そしてさらに、該遅延放出成分は、腸溶コーティングでコーティングされ、そしてフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩をシードされた微結晶を含有する、薬学的組成物。
【請求項３】
前記液体が水性である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
緩衝剤をさらに含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記緩衝剤が、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物のｐＨが、約３〜約４である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
粘度改質剤をさらに含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
前記粘度改質剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記即時放出成分が、ロラタジンまたはデスロラタジンをさらに含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記微結晶の平均粒径が、約２００ミクロン〜約３００ミクロンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記微結晶の約９０％超が、約２００ミクロン〜約３００ミクロンの粒径を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記コーティングされた微結晶が、約１０重量％〜約３０重量％のフェニレフリンを含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記コーティングされた微結晶が、約２０重量％のフェニレフリンを含有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記微結晶が、デンプン、ラクトース、滑石、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロースおよびこれらの２つ以上の混合物からなる群より選択される１種以上の成分から形成されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記微結晶がセルロースを含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記腸溶コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセチルスクシネート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アンモニオメタクリレートコポリマー、およびこれらの２つ以上の混合物からなる群より選択される１種以上のポリマーから形成されている、請求項２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記腸溶コーティングが、アンモニオメタクリレートコポリマーからなる群より選択される１種以上のポリマーを含有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、前記即時放出成分中に約２．５ｍｇ／５ｍＬのフェニレフリン、および前記遅延放出成分中に約２．５ｍｇ／５ｍＬのフェニレフリンを含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１９】
抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬、および２つ以上のこれらの活性物質からなる群より選択される少なくとも１種の活性物質をさらに含有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項２に記載の組成物を調製する方法であって、フェニレフリンを含有する腸溶コーティングされた微結晶と、塊のフェニレフリンと、液体とを混合する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
感冒、インフルエンザ、またはアレルギーの症状を処置するための請求項１または２に記載の組成物であって、１日に２回の投薬スケジュールで投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２２】
約２歳〜約６歳の小児における感冒、インフルエンザ、またはアレルギーの症状を処置するための請求項２に記載の組成物であって、１日に２回の投薬スケジュールで投与されることを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明の分野は、フェニレフリンを含有する薬学的組成物のための、パルス化放出処方物である。この薬学的組成物は、個体に投与するための、固体形態または液体懸濁物として一緒に処方された、即時放出成分および腸溶コーティングされた成分を含有する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
フェニレフリンおよびその薬学的に受容可能な塩は、当業者によって、頻繁な間隔で投与される場合に、安全かつ効果的な鼻のうっ血除去薬として認識されている。市販の処方物としては、鼻ゼリー、点鼻薬、および鼻スプレー（すなわち、Ａｌｃｏｎｅｆｒｉｎ（登録商標）Ｎａｓａｌ  ＤｒｏｐｓまたはＮｅｏ−Ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ（登録商標）Ｎａｓａｌ  Ｊｅｌｌｙ）、および即時放出経口錠剤またはゼラチンカプセル（すなわち、Ｓｕｄａｆｅｄ  ＰＥＴＭまたはＤａｙＱｕｉｌ（登録商標）ＬｉｑｕｉＣａｐｓ）、が挙げられる。インビボでの短い半減期に起因して、現在処方されているフェニレフリンおよびその薬学的に受容可能な塩は、通常、鼻のうっ血の軽減のために、４時間〜６時間ごとに投与される。
【０００３】
パルス化送達処方物は、薬物投与の頻度の減少をもたらし、これによって、患者のコンプライアンスを改善する。さらに、パルス化送達系は、むらのある時点で与えられる従来の即時放出処方物の複数の用量と比較される場合、活性成分のより一貫した治療血漿中レベルを生じ得る。従って、パルス化薬物送達系は、副作用の重篤度および頻度を減少させ得る。本明細書中で使用される場合、パルス化放出は、拍動性放出と同義である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明の目的は、１日に２回の基準で投与され得る、フェニレフリンの処方物または薬学的組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、解熱薬およびＮＳＡＩＤのうちの１つ以上、ならびに２種以上の他の活性成分の混合物などの、別の活性成分の組み込みに適合性である、１日に２回の基準で投与され得る、フェニレフリンの薬学的組成物または処方物を提供することである。好ましい実施形態において、この他の活性成分は、デスロラタジンまたはロラタジンである。本発明のさらなる目的は、全ての年齢の患者（２歳〜６歳の小児が挙げられるが、これらに限定されない）に投与するための、薬学的組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的のうちの少なくとも１つに対処するために、本発明は、固体形態の即時放出成分と、固体形態の遅延放出成分とを含有する薬学的組成物を提供し、この即時放出成分は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含有し、そしてさらに、この遅延放出成分は、腸溶コーティングでコーティングされ、そしてフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩をシードされた微結晶を含有する。特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬、および２つ以上のこれらの活性物質の混合物からなる群より選択される少なくとも１種の活性物質を、即時放出形態にさらに含有する。これらの薬学的組成物は、固体（粉末）形態で調製および保存され得、この固体形態は、所望であれば、液体中に溶解または懸濁され得る。好ましい実施形態において、この薬学的組成物の液体形態は、約２歳〜約６歳の小児に１日に２回の基準で投与するために適切なシロップである。本発明はまた、即時放出形態および遅延放出形態でフェニレフリンを含有する、パルス化放出処方物および薬学的組成物を、作製する方法および使用する方法を提供する。
【０００６】
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
薬学的組成物であって、この薬学的組成物は、固体形態の即時放出成分および固体形態の遅延放出成分を含有し、この即時放出成分は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含有し、そしてさらに、この遅延放出成分は、腸溶コーティングでコーティングされ、そしてフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩をシードされた微結晶を含有する、薬学的組成物。
（項目２）
薬学的組成物であって、この薬学的組成物は、液体中に懸濁または溶解された、即時放出成分および遅延放出成分を含有し、この即時放出成分は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩を含有し、そしてさらに、この遅延放出成分は、腸溶コーティングでコーティングされ、そしてフェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩をシードされた微結晶を含有する、薬学的組成物。
（項目３）
上記液体が水性である、項目２に記載の組成物。
（項目４）
緩衝剤をさらに含有する、項目２に記載の組成物。
（項目５）
上記緩衝剤が、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含有する、項目４に記載の組成物。
（項目６）
上記組成物のｐＨが、約３〜約４である、項目４に記載の組成物。
（項目７）
粘度改質剤をさらに含有する、項目２に記載の組成物。
（項目８）
上記粘度改質剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群より選択される、項目７に記載の組成物。
（項目９）
上記即時放出成分が、ロラタジンまたはデスロラタジンをさらに含有する、項目２に記載の組成物。
（項目１０）
上記微結晶の平均粒径が、約２００ミクロン〜約３００ミクロンである、項目２に記載の組成物。
（項目１１）
上記微結晶の約９０％超が、約２００ミクロン〜約３００ミクロンの粒径を有する、項目２に記載の組成物。
（項目１２）
上記コーティングされた微結晶が、約１０重量％〜約３０重量％のフェニレフリンを含有する、項目２に記載の組成物。
（項目１３）
上記コーティングされた微結晶が、約２０重量％のフェニレフリンを含有する、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
上記微結晶が、デンプン、ラクトース、滑石、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロースおよびこれらの２つ以上の混合物からなる群より選択される１種以上の成分から形成されている、項目２に記載の組成物。
（項目１５）
上記微結晶がセルロースを含有する、項目２に記載の組成物。
（項目１６）
上記腸溶コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセチルスクシネート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アンモニオメタクリレートコポリマー、およびこれらの２つ以上の混合物からなる群より選択される１種以上のポリマーから形成されている、項目２に記載の組成物。
（項目１７）
上記腸溶コーティングが、アンモニオメタクリレートコポリマーからなる群より選択される１種以上のポリマーを含有する、項目１６に記載の組成物。
（項目１８）
上記組成物が、上記即時放出成分中に約２．５ｍｇ／５ｍＬのフェニレフリン、および上記遅延放出成分中に約２．５ｍｇ／５ｍＬのフェニレフリンを含有する、項目２に記載の組成物。
（項目１９）
抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬、および２つ以上のこれらの活性物質からなる群より選択される少なくとも１種の活性物質をさらに含有する、項目１または２に記載の組成物。
（項目２０）
項目２に記載の組成物を調製する方法であって、フェニレフリンを含有する腸溶コーティングされた微結晶と、塊のフェニレフリンと、液体とを混合する工程を包含する、方法。
（項目２１）
個体における感冒、インフルエンザ、またはアレルギーの症状を処置する方法であって、この個体に項目１または２に記載の組成物を１日に２回の投薬スケジュールで投与する工程を包含する、方法。
（項目２２）
約２歳〜約６歳の小児における感冒、インフルエンザ、またはアレルギーの症状を処置する方法であって、項目２に記載の組成物を約２歳〜約６歳の小児に１日に２回の投薬スケジュールで投与する工程を包含する、方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明の１つの実施形態によれば、本発明による薬学的組成物のための活性成分は、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩である。本発明の他の実施形態によれば、本発明による薬学的組成物のための活性成分は、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のうちの１つ以上、またはこれらの２つ以上の混合物と組み合わせた、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩である。
【０００８】
本発明によれば、本発明の薬学的組成物は、即時放出のためのある量のフェニレフリンおよび遅延放出のためのある量のフェニレフリンを含有する。この遅延放出フェニレフリンは、フェニレフリンをシードされ、そしてｐＨ感受性コーティングでコーティングされた、腸溶コーティングされた微結晶から放出される。組み合わせられる場合、この即時放出成分およびこの腸溶コーティングされた成分は、２つのパルス（個体へのこの処方物の投与の際のフェニレフリンの第一のパルス、およびこの微結晶が腸のより高いｐＨ環境に入った後の第二のパルス）でのフェニレフリンの延長された放出を可能にする。
【０００９】
分配および保存の目的で、フェニレフリンの即時放出部分は、固体の混合物としてフェニレフリンの第二の部分を含有する、遅延放出の腸溶コーティングされた微結晶と、固体形態で組み合わせられ得る。例えば、粉末フェニレフリンは、フェニレフリンを含有する腸溶コーティングされた微結晶の粉末と物理的に混合され得る。この組み合わせられた粉末は、病院または薬局への分配のために梱包され得、そして長期間（例えば、２年間）にわたって保存され得る。個体への投与を容易にするために、液体処方物は、この混合された粉末を水または他の液体に添加して、液体中での粒子の懸濁物または分散物を得ることによって、作製または「再形成」され得る。１つの実施形態において、「再形成された」液体懸濁物は、この懸濁物が作製または再形成された時点から約２週間以内に、個体に投与される。この懸濁物の液体部分は、水性であっても、非水性であっても、エマルジョンのように水性と非水性との混合物であってもよく、またはシロップと記載され得る。適切な液体の例としては、水、ソルビトール、グリセリン、または１種以上の食用油が挙げられる。好ましい実施形態において、再形成された処方物は、水性である。
【００１０】
本発明によれば、ある量のフェニレフリンは、即時放出のために処方される。即時放出とは、その活性剤が、崩壊および溶解のプロセスによって吸収のために利用可能になり、その結果、この活性剤が、本質的に投与の際に、そのうっ血除去効果を引き出すことを意味する。好ましい実施形態において、フェニレフリンの即時放出部分は、液体処方物を形成する際に、液体に溶解または懸濁される。
【００１１】
本発明による薬学的組成物における第二の量のフェニレフリンは、腸溶コーティングされた微結晶に組み込まれ、この微結晶は、液体処方物に懸濁させられ得る。用語微結晶とは、限定することを意図されず、そして粒子、微粒子、ビーズ、マイクロビーズ、粉末、顆粒、ペレット、マイクロペレット、ノンパレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）シードおよびマイクロカプセルが挙げられる。好ましい実施形態は、マイクロレペタブ（ｍｉｃｒｏ−ｒｅｐｅｔａｂ）を含む。マイクロレペタブ技術は、米国特許第５，１７８，８７８号および同第５，６０７，６９７号に記載されており、これらの全開示は、本明細書中に参考として援用される。微結晶は、標準的な薬学的成分（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプン、デンプン誘導体、糖、ポリビニルピロリドン、クロスポビドンなどのうちの１つ以上）から形成され得る。微結晶は、当該分野における１種以上の標準的な賦形剤（例えば、カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、崩壊剤、グライダント、ステアリン酸マグネシウム、マトリックス形成剤、アカシア、ブチルパラベン、カルナウバ蝋、ロジンなど）をさらに含有し得る。これらの微結晶は、好ましくは、約２００ミクロン〜約３００ミクロンの平均粒径を有する。１つの実施形態において、これらの微結晶のうちの約９０％以上が、約２００ミクロン〜約３００ミクロンの粒径を有する。他のさほど好ましくない実施形態において、これらの粒子は、１００ミクロン〜５００ミクロンの範囲であり得る。
【００１２】
活性薬学的薬剤を含有する微結晶を形成する方法は、当該分野において公知である。例えば、フェニレフリンまたはその薬学的に受容可能な塩は、微結晶のコアに組み込まれ得るか、またはこの活性薬剤は、微結晶の表面に、振り掛け用の粉末としてコーティングされ得る。１つの実施形態において、この腸溶コーティングされた微結晶は、約９０重量％〜約７０重量％の合わせたコーティング材料およびコア材料、ならびに約１０重量％〜約３０重量％の活性成分を含有する。好ましい実施形態において、この微結晶は、約８０重量％の合わせたコーティング材料およびコア材料、ならびに約２０重量％の活性成分を含有する。
【００１３】
広範な種々の従来の腸溶コーティングが、フェニレフリン含有微結晶をコーティングするために使用され得る。これらのコーティングとしては、例えば、セルロースアセテートフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースアセチルスクシネート；ポリビニルアセテートフタレート；アクリレートコポリマー、アンモニオ含有アクリレートコポリマー、および共重合したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００  ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００、およびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）；ならびにこれらの混合物が挙げられる。このようなコポリマーは、塩（例えば、第四級の塩化アンモニウム）として存在する少量（置換）の第四級アンモニウム基を有する、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーの、水性分散物として入手可能である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０Ｄは、３０％水性分散物として入手可能である。この腸溶コーティングは、１種以上の従来の可塑剤、顔料および／または分散剤（例えば、ポリエチレングリコール、トリアセチン、トリエチルシトレート、Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘおよびセバシン酸ジブチルが挙げられる）をさらに含有し得る。
【００１４】
１種以上の粘度改質剤が、均質性を維持するために、この処方物に含有され得る。さらに、１種以上の粘度改質剤は、保存の際にケーキングまたは分離を防止し得る。粘度改質剤としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物が挙げられ得る。
【００１５】
これらの薬学的組成物は、微結晶上の腸溶コーティングの溶解を低下させるために、緩衝系を含有し得る。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、約３〜約４のｐＨに緩衝される。好ましい緩衝系は、クエン酸およびクエン酸ナトリウムである。
【００１６】
本発明による薬学的組成物は、１種以上の添加剤をさらに含有し得る。添加剤としては、安定剤（エデト酸ナトリウムなど）、等張剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトールなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウムなど）、および懸濁剤（メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）が挙げられる。特に有用な添加剤の例としては、甘味料（例えば、Ｓｕｃｒａｌｏｓｅ、スクロース、サッカリンなど）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム）、および食用色素が挙げられる。本発明の薬学的組成物はまた、薬学的組成物の処方において従来使用される、任意の１種以上の他の添加剤を含有し得ることが理解される。
【００１７】
好ましい実施形態において、これらの薬学的組成物は、抗ヒスタミン薬を含有する。ロラタジン、デスロラタジン、アザタジン（ａｚａｔｉｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、アステミゾール、およびレボカバスチン、またはこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、長期間作用する抗ヒスタミン薬は、本発明の薬学的組成物のために適切である。好ましい抗ヒスタミン薬としては、ロラタジンおよびデスロラタジンが挙げられる。ロラタジンは、米国特許第４，２８２，２３３号に、例えば、季節性アレルギー性鼻炎の症状（例えば、くしゃみおよびかゆみ）の軽減の際に有用な、非鎮静抗ヒスタミン薬として記載されている。ロラタジンの活性代謝産物は、デスロラタジンであり、これは、約１５時間〜１９時間の半減期（ｔ１／２）を有する。米国特許第５，５９５，９９７号は、デスロラタジンを使用して季節性アレルギー性鼻炎の症状を処置するための方法および組成物を開示する。ロラタジンおよびデスロラタジンは、従来の錠剤の形態で入手可能であり、これらの錠剤は、この活性薬剤を、従来の様式で放出する。フェニレフリンと比較して長いロラタジンの半減期に起因して、本発明による処方物中のロラタジンは、好ましくは、即時放出のために利用可能である。例えば、ロラタジンまたはデスロラタジンは、キャリア液体中に、溶液または溶解物として存在し得る。
【００１８】
本発明による組成物が投与される被験体は、制限されない。好ましい実施形態において、この処方物は、約２歳〜約６歳の小児に投与される。投薬量は、患者の大きさおよび年齢、症状の重篤度などに依存して変動する。投与は、好ましくは、その投薬量を被験体の応答に基づいて調節することにより行われ、そして好ましくは、１日に１回または２回投与される。
【実施例】
【００１９】
以下の非限定的な実施例は、本発明がより容易に理解され得るように示される。
【００２０】
（処方実施例１）
懸濁物は、水中で以下のものを「再形成」することにより得られ得る：
デスロラタジンまたはロラタジンの粉末：  ２．５ｍｇ
フェニレフリン：  ２．５ｍｇ
腸溶コーティングされたフェニレフリン１：  １２．５ｍｇ
クエン酸およびクエン酸ナトリウム：  ｐＨを３〜４に調整するため
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）：  増粘剤（均質性を維持するために必要に応じて）
Ｓｕｃｒａｌｏｓｅ：  甘味料（必要に応じて）
安息香酸ナトリウム：  防腐剤（必要に応じて）
ＦＤ＆Ｃ色素：  着色料（必要に応じて）
水：  ５ｍＬになるまで。
１：フェニレフリンをシードされ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（登録商標）でコーティングされ、２０％の活性成分（すなわち、１２．５ｍｇの粒子中２．５ｍｇのフェニレフリン）の負荷率を有するマイクロセルロース粒子。
【００２１】
上記成分を、均質な懸濁物が得られるまで混合し、そして混合から１５日以内に患者に投与する。
【００２２】
上記説明から、本発明の本質的な特徴が確認され得、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および改変が行われ得る。
【国際調査報告】
2009538919.tif 000002
2009538919.tif 000003
2009538919.tif 000004