(57)【要約】化学療法および／または放射線療法を受ける哺乳動物において化学療法および／または放射線療法の副作用を処置するための方法であって、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合する少なくとも１つのレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）アンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を哺乳動物に投与する工程を含む方法を開示する。このような副作用としては、化学放射線療法誘導脱毛症、化学放射線療法誘導血小板減少症、化学放射線療法誘導白血球減少症および化学放射線療法誘導好中球減少症が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法および／または放射線療法を受ける哺乳動物において化学療法および／または放射線療法の副作用を処置するための方法であって、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合する少なくとも１つのレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）アンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、前記哺乳動物における好中球産生を増加させるのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
血小板産生を必要とする哺乳動物において血小板産生を増加させるための方法であって、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合する少なくとも１つのＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの有効量を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項４】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化１８】
2009537540.tif 000019
または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＲがＨまたは１個から６個の炭素のアルキルであるＮＲか、または
Ｘは、Ｒ１が、独立してＨまたは１個から６個の炭素のアルキルである［Ｃ（Ｒ１）２］ｎであり、ｎは、０と２の間でかつ０と２を含む整数であり；
Ｒ２は、独立して水素、１個から６個の炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、１個から６個の炭素のフルオロ置換アルキル、ＯＨ、ＳＨ、１個から６個の炭素のアルコキシ、または１個から６個の炭素のアルキルチオであり；
Ｒ３は、独立して水素、１個から６個の炭素の低級アルキルまたはＦであり；
ｍは、０〜３の値を有する整数であり；
ｎは、０〜４の値を有する整数であり；
ｏは、０〜３の値を有する整数であり；
Ｚは、−ＣＯＮＲ１−、−ＣＳＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−ＮＲ１ＣＳ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝Ｎ−、
−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−；−ＯＳＯ−；−ＯＣＳ−、またはｎ’が０から５の整数である−（ＣＲ１＝ＣＲ１）ｎ’−であり、；
Ｙは、フェニル基またはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、該フェニル基およびヘテロアリール基は、１つまたは２つのＲ２基で任意に置換されているか、またはＺが（ＣＲ１＝ＣＲ１）ｎ’-であり、ｎ’が３、４または５である場合、Ｙは、前記（ＣＲ２＝ＣＲ２）ｎ’基とＢとの間の直接的原子価結合を表し；
Ａは、ｑが０〜５である（ＣＨ２）ｑ、３個から６個の炭素を有する低級分枝鎖アルキル、３個から６個の炭素を有するシクロアルキル、２個から６個の炭素および１つまたは２つの二重結合を有するアルケニル、２個から６個の炭素および１つまたは２つの三重結合を有するアルキニルであり；
Ｂは、水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容できるその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ−低級アルキルシリルであり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、またはアルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルアルキル、３個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、１個から１０個の炭素のアルキル基、３個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基であり；
Ｒ１４は、（Ｒ１５）ｒ−フェニル、（Ｒ１５）ｒ−ナフチル、または（Ｒ１５）ｒ−ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１個から３個のヘテロ原子を有し、ｒが、０〜５の値を有する整数であり；
Ｒ１５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＯＨ、ＯＣＯＲ８、ＯＲ８、ＣＮ、１個から１０個の炭素を有するアルキル基、１個から１０個の炭素を有するフルオロ置換アルキル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの二重結合を有するアルケニル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１個から６個の炭素を有するトリアルキルシリル基またはトリアルキルシリルオキシ基である、請求項１から３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、またはアルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルアルキル、５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；および
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、１個から１０個の炭素のアルキル基、５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｚが、−ＣＯＮＲ１−、−ＣＳＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、または−ＮＲ１ＣＳ−である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＩＩ：
【化１９】
2009537540.tif 000020
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ１）２またはＯであり；Ｒ１は、Ｈまたは１個から６個の炭素のアルキルであり；
Ｒ２は、１個から６個の炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、１個から６個の炭素のフルオロ置換アルキル、ＯＨ、ＳＨ、１個から６個の炭素のアルコキシ、または１個から６個の炭素のアルキルチオであり；
ｎは、０〜４の値を有する整数であり；
ｍは、０〜３の値を有する整数であり；
ｏは、０〜３の値を有する整数であり；
Ｒ３は、１個から６個の炭素の低級アルキルまたはＦであり；
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、アルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルシリルアルキル、または３個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＯＣＯＲ８、ＯＲ８、ＣＮ、１個から１０個の炭素を有するアルキル基、１個から１０個の炭素を有するフルオロ置換アルキル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの二重結合を有するアルケニル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１個から６個の炭素を有するトリアルキルシリル基またはトリアルキルシリルオキシ基であり；
ｔは、０〜５の値を有する整数であり；および
前記ＣＯＮＨ基は、前記ベンゾピランおよびジヒドロナフタレン環の６位または７位にある、請求項１から３に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２がＦであり；
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、アルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルシリルアルキル、または５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＯＣＯＲ８、ＯＲ８、ＣＮ、１個から１０個の炭素を有するアルキル基、１個から１０個の炭素を有するフルオロ置換アルキル基、１個から１０個の炭素および１つから３つの二重結合を有するアルケニル基、１個から１０個の炭素および１つから３つの三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１個から６個の炭素を有するトリアルキルシリル基またはトリアルキルシリルオキシ基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＩＩＩ：
【化２０】
2009537540.tif 000021
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘは、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−Ｏ−であり；
Ｒ２は、−Ｈまたは−Ｂｒであり；
Ｒ２’およびＲ２’’は、独立して−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ３の各々は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；および
Ｒ８は−Ｈまたは、Ｃ１〜Ｃ６  アルキルである、請求項１から３に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＩＶ：
【化２１】
2009537540.tif 000022
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘ１は、−Ｓ−または-Ｏ−であり；
Ｘ２は、−ＣＨ−または-Ｎ−であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２’’は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ１４は、非置換フェニル、非置換チエニルもしくは非置換ピリジル、または１〜３つのＲ１５基で置換されているフェニル、チエニルまたはピリジルであり；および
Ｒ１５の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、塩素、−ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ６  アルコキシである、請求項１から３に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式Ｖ：
【化２２】
2009537540.tif 000023
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘ２は、-ＣＨ−または-Ｎ−であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ２＊は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ１４は、フェニル、低級アルキルが１個から６個の炭素を有する４−（低級アルキル）フェニル、５−（低級アルキル）−２−チエニル、および６−（低級アルキル）−３−ピリジルからなる群より選択される、請求項１から３に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＶＩ：
【化２３】
2009537540.tif 000024
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し、
式中、Ｒ８が、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項１から３に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化２４】
2009537540.tif 000025
または薬学的に許容できるその塩を有する、請求項１から３に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＶＩＩ：
【化２５】
2009537540.tif 000026
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｒ２＊は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；および
Ｒ１４は、フェニルおよび４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）フェニルからなる群より選択される、請求項１から３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＶＩＩＩ：
【化２６】
2009537540.tif 000027
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項１から３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式ＩＸ：
【化２７】
2009537540.tif 000028
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｘ１は、Ｒ１が独立して−ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｃ（Ｒ１）２−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｒ１）２−Ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１）２−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ１）２−ＮＲ１−；であり；
Ｒ２の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉ、-ＣＦ３、フルオロ置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルチオであり；
ｍは、０から４の整数であり；
ｎは、０から２の整数であり；
ｏは、０から３の整数であり；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
Ｒ４は、（Ｒ５）ｐ−フェニル、（Ｒ５）ｐ−ナフチル、または（Ｒ５）ｐ−ヘテロアリールであり；該ヘテロアリール基は、５員または６員であり、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；ｐは、０から５の整数であり；
Ｒ５の各々は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＯＨ、−ＯＣＯＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、１つから３つの二重結合を有するＣ１〜Ｃ１０アルケニル基、１つから３つの三重結合を有するＣ１〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６（トリアルキル）シリルまたはＣ１〜Ｃ６（トリアルキル）シリルオキシであり；
Ｙは、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；該フェニル基およびヘテロアリール基は、任意にかつ独立して１つまたは２つのＲ２基で置換されており、またはＹは、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｒ−であり；
ｒは、１から３の整数であり；
Ａは、（ＣＨ２）ｑ、低級Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１つまたは２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、１つまたは２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；ｑは０〜５の整数であるが、ただし、Ｙが−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｒ−の場合、Ａが（ＣＨ２）ｑであり、かつｑが０であり；
Ｂは、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ１２）２、−ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、−ＣＲ７（ＯＲ１２）２、−ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、または−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３であり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０（トリメチルシリル）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基である、請求項１から３に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、式Ｘ：
Ｙ３（Ｒ４）−Ｘ−Ｙ１（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｚ−Ｙ２（Ｒ２）−Ａ−Ｂ    （Ｘ）；
による化学構造または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中、Ｙ１は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、該フェニル基、ナフチル基、およびヘテロアリール基が、任意にかつ独立してＲ１基で置換されており、さらに１つまたは２つのＲ２基で任意に置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、１−アデマンチル、２−テトラヒドロピラノキシ、Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルシラニルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、または−ＯＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ２の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＯＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ３であり；
Ｘは、−（Ｃ（Ｒ３）２）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１）２）−または−ＮＲ３−であり；
Ｚは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ３−、−ＣＲ３＝Ｎ−、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−、−ＯＣＯ−、−ＣＳＯ−、−ＯＣＳ−、−ＣＯＣＲ３＝Ｒ３Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ３−、−ＣＳ−ＮＲ３、−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−であり；
ｎは、０〜５の値を有する整数であり；
Ｒ３の各々は、独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾニル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；該フェニル基、ナフチル基およびヘテロアリール基は、非置換であっても１つまたは２つのＲ２基で置換されていてもよく、またはＺが、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−であり、ｎが、３、４、または５である場合、Ｙ２は、該−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−基とＢとの間の直接的原子価結合を表し；
Ｙ３は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；前記フェニル基、ナフチル基およびヘテロアリール基は、非置換であっても１つから５つのＲ４基で置換されていてもよく；
Ｒ４の各々は、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル、１つから３つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または-Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｑ、低級Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１つから２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、１つから２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ｑが０から５であり；
Ｂは、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ１２）２、−ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、−ＣＲ７（ＯＲ１２）２、−ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、または−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ  ６アルキル）３であり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０トリメチルシリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基である、請求項１から３に記載の方法。
【請求項１８】
Ｘが、−（Ｃ（Ｒ３）２）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり；および
Ｚが、−ＣＯ−ＮＲ３−，−ＣＳ−ＮＲ３−，−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１）２）−であり；および
Ｚが、−ＣＯ−ＮＲ３−、−ＣＳ−ＮＲ３−、−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
Ｙ３により表される前記フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールが、非置換であるか、または１つから３つのＲ４基により置換されている、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化２８】
2009537540.tif 000029
または薬学的に許容できるその塩を有する、請求項１から３に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化２９】
2009537540.tif 000030
または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中ｎが、１から１０の整数である、請求項１から３に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化３０】
2009537540.tif 000031
または薬学的に許容できるその塩を有し；
式中ｎが、１から１０の整数である、請求項１から３に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化３１】
2009537540.tif 000032
または薬学的に許容できるその塩を有する、請求項１から３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化３２】
2009537540.tif 000033
または薬学的に許容できるその塩を有する、請求項１から３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学構造：
【化３３】
2009537540.tif 000034
または薬学的に許容できるその塩を有する、請求項１から３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、経口投与、局所投与、全身投与、非経口投与、皮下投与、または静脈内投与される、請求項１から２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記副作用が、造血毒性、造血始原細胞の骨髄から末梢血への動員減少、貧血、骨髄抑制、汎血球減少症、血小板減少症、好中球減少症、リンパ球減少症、白血球減少症、口内炎、脱毛症、頭痛、筋肉痛およびそれらの組合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記副作用が、化学療法誘導性の好中球減少症および／または放射線療法誘導性の好中球減少症である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記副作用が、化学療法誘導性の好中球減少症および／または放射線療法誘導性の好中球減少症である、請求項１３、２１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記副作用が、化学療法誘導性の血小板減少症および／または放射線療法誘導性の血小板減少症である、請求項１３、２１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
化学療法および／または放射線療法の開始前かまたはそれと同時に、もしくは化学療法および／または放射線療法の開始後に、前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの投与が開始される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、１日、１回投与される、請求項１から３に記載の方法。
【請求項３４】
血小板減少症に罹っている哺乳動物を処置するための方法であって、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を、処置を必要とする該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記血小板減少症が、化学療法または放射線療法が原因である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、化学療法または放射線療法の前に前記哺乳動物に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記血小板減少症が、骨髄輸血または血液疾患が原因である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（ＶＴＰ  １９４３１０）または薬学的に許容できるその塩である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−（４−メチルベンゾイル）ベンズアミド）安息香酸（ＶＴＰ  １９６９９６）、または薬学的に許容できるその塩である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
造血関連状態に罹っている哺乳動物を処置する方法であって、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を、該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記状態が、造血機能の低下、免疫機能の低下、好中球数の減少、好中球動員の低下、末梢血始原細胞の動員、敗血症、重症の慢性好中球減少症、骨髄移植、感染症、白血球減少症、血小板減少症、貧血、移植の間の骨髄生着の亢進、放射線処置における骨髄回復亢進、化学物質または化学療法誘導性の骨髄形成不全症または骨髄抑制、後天性免疫不全症候群およびそれらの組合わせからなる群より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（ＶＴＰ  １９４３１０）または薬学的に許容できるその塩である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−（４−メチルベンゾイル）ベンズアミド）安息香酸（ＶＴＰ  １９６９９６）、または薬学的に許容できるその塩である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
処置を必要とする哺乳動物において好中球および／または血小板の減少または抑制に関連する状態、疾患、障害、傷害または病態を処置するための方法であって、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（ＶＴＰ  １９４３１０）または薬学的に許容できるその塩である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストが、４−（３−ブロモ−４−エトキシ−５−（４−メチルベンゾイル）ベンズアミド）安息香酸（ＶＴＰ  １９６９９６）、または薬学的に許容できるその塩である、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２００６年５月１６日に出願された米国仮出願第６０／８００，７７３号（この全体の教示は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は一般に、哺乳動物における化学療法および放射線療法の副作用を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
一般に、哺乳動物における正常細胞は、秩序正しく制御された様式で増殖し分裂する。癌は、細胞が異常になって、制御されずに増え始め、腫瘍と呼ばれる余分な組織塊へと発達する疾患である。これらの癌細胞は、近傍の組織に浸潤し、血流およびリンパ系を介して身体の他の部分へ拡散する。
【０００４】
現在、４つの主な癌治療のタイプは、免疫療法、外科手術、放射線療法、および化学療法である。これらの癌治療は、単独で、または他の治療と関連させて適用することができる。したがって、癌患者は、一度に１つ又は複数の治療を受けることができる。単独治療は、種々の間隔で送達される療法によって、一定の期間にわたり得る。免疫療法は、該疾患と闘うために、免疫系の能力を刺激するか、または回復させることを意図する。免疫療法はまた、いくつかの癌治療によって引き起こされ得る免疫系に関連した副作用を減少させるために用いることもできる。外科手術は、身体から腫瘍を直接除去しようとする。
【０００５】
照射療法としても知られている放射線療法は、該細胞の遺伝子材料を損傷させることによって癌細胞を殺して腫瘍を縮小させるために、ｘ線、ガンマ線、ニュートロン、および他の供給源からの高エネルギー照射を用いる。癌細胞は永久的に損傷を受け、その結果死滅するが、放射線療法で損傷を受ける正常細胞は、それら自身を修復することができる。放射線療法中に生じ得る副作用としては、治療を受けている部位の皮膚刺激および毛髪喪失、ならびに骨髄に対する損傷が挙げられる。
【０００６】
化学療法では、癌細胞を破壊するために、細胞毒性薬を単独で、または組み合わせて用いる。放射線療法でのように、癌細胞には損傷を与えて結果的に死滅させることができるが、その過程で影響を受けた健常細胞は、化学療法後にそれら自身を修復することができる。細胞毒性薬は、増殖細胞が分裂しそれ自身を複製する能力を妨害することによって作用する。したがって、癌細胞に加えて、他の正常な、速やかに分裂し増殖している細胞もまた影響を受ける可能性がある。例えば、骨髄中に形成される血液細胞に影響を与えて、骨髄抑制を引き起こす可能性がある。また、例えば、消化管内、口腔の内層および生殖系の細胞に影響を与えて、下痢および口腔のひりひり感を起こしたり、また、毛嚢に影響を与えて毛髪喪失を引き起こす可能性がある。
【０００７】
骨髄抑制は、化学療法および放射線療法の多くの副作用のうちの１つである。それによって、赤血球、白血球、および血小板などの血液細胞の産生減少がもたらされる。その結果、患者は、貧血から、疲労を経験し、白血病から、より感染しやすくなり、血小板減少症から、打撲傷を受けやすく、切り傷の際に出血が多くなる可能性がある。骨髄抑制の副作用に対抗するために、薬剤が一般的に用いられる。例えば、癌の化学療法における貧血の副作用に対抗するために、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（エポイエチン）が用いられており、血小板減少症の副作用に対抗するために、ＷｉｎＲｈｏ（登録商標）ＳＤＦ（Ｒｈｏ（Ｄ）免疫グロブリン）が用いられている。
【０００８】
化学療法および放射線療法の副作用の予防、またはそれらからの保護は、癌患者にとって大きな利益になると考えられる。これらの副作用を減少させる以前の多くの努力は概して不首尾に終わっている。命を脅かす副作用に関しては、副作用を減少させるために、化学療法剤および放射線療法剤の用量およびスケジュールを変更することに努力が集中されてきた。化学放射線療法を開始する前に、種々の組織における正常細胞の数を増加させるために、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インターロイキン１１（ｉｌ−１１）、エリスロポイエチン、トロンボポイエチン、巨核球発達および増殖因子、ピキシキナーゼ、幹細胞因子、ＦＬＴ−リガンド、ならびにインターロイキン１、３、６、および７の使用など、他の選択肢が利用できるようになってきている。十分に理解されてはいないが、これらの因子による保護の機序は、細胞毒性剤または放射線療法による処置前の正常な危険標的細胞数の増加に関連しており、化学放射線療法後の細胞生存率の増加に関連していない可能性が高い。
【０００９】
一般に、多形核白血球とも呼ばれる好中球は、顆粒球として知られる血球のうちで最も多い。好中球は急性炎症応答に関与する最も大きな細胞集団である。したがってそれらは、自然免疫の重要な要素であり、化学走化性刺激に速やかに応答する。好中球は、食作用と呼ばれる、包囲し消化する過程によって、細菌などの外来粒子を破壊する。好中球は、細菌感染に応答して増加し得る。多くの好中球が必要な場合、それらはバンドまたは杵核球と呼ばれる未成熟細胞として骨髄から放出される。好中球減少症は、異常に少数の好中顆粒球を特徴とする血液病である。したがって、好中球減少症に罹っている患者は、細菌感染により罹りやすくなり、これらの状態は命を脅かすものとなり得る。
【００１０】
好中球減少症は、癌または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの他の状態に副次的に生じ得る。好中球減少症はまた、薬剤療法などの事象に副次的に生じ得る。したがって好中球減少症は、免疫系に直接影響を及ぼす生理学的障害に起因し得る。例えば、好中球産生の減少は、白血病、骨髄腫、リンパ腫、または例えば、乳癌または前立腺癌などの転移性固形腫瘍が、骨髄に浸潤しそれに取って代る場合に生じる。一過性好中球減少症はウィルス感染に関連していることが多い。慢性好中球減少症は、ウィルス感染、例えば、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の感染に起因するＡＩＤＳに起因する免疫不全に関連していることが多い。自己免疫好中球減少症は、循環抗好中球抗体に関連している可能性がある。
【００１１】
好中球減少症のはるかに一般的な原因は、薬物療法、特に、癌ならびに癌療法に関連した骨髄移植に対する化学療法および放射線療法の副作用である。したがって、薬物療法に副次的な好中球減少症は２つの群に分けることができる。第１の群は、抗体形成を刺激するためのハプテンとして作用する薬物から生じ得る免疫媒介好中球減少症を含む。ジフェニルヒダントインおよびフェノバルビタールによって引き起こされるものなどの急性過敏症反応は数日間継続する。しかし、慢性過敏症反応は数ヶ月または数年継続し得る。
【００１２】
薬物に誘導された好中球減少症の第２の範囲は、高用量の細胞減少性癌薬剤または電離放射線療法後に生じることが予想される重症の好中球減少症を含む。これらの細胞毒性療法は、好中球前駆細胞の増殖的性質および循環好中球の通常の速い転換率により好中球減少症を誘導する。癌の化学療法または放射線療法に副次的な好中球減少症の危険性は、癌のタイプおよび病期、ならびに癌治療のタイプ、用量およびスケジュールなどの要因に依存する。
【００１３】
好中球レベルを増加させるために現在存在する療法は、主に、フィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、より最近では、フィルグラスチムのより長時間作用性の誘導体であるペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））からなる。フィルグラスチムは、白血球の産生を選択的に刺激するヒトタンパク質、Ｇ−ＣＳＦの組換え型である。Ｇ−ＣＳＦは、好中球減少症の現在の選択薬剤である。これらの薬剤は双方とも、組換えタンパク質であるため、経口で活性ではなく、注射によって投与しなければならない。また、タンパク質ベースの薬剤は、しばしば急速な代謝を受ける。
【００１４】
化学療法および放射線療法の分野における進歩にも関わらず、先行技術の薬剤および方法は、化学療法誘導脱毛症、放射線療法誘導脱毛症、化学療法誘導血小板減少症、放射線療法誘導血小板減少症、化学療法誘導白血球減少症、放射線療法誘導白血球減少症、化学療法誘導好中球減少症および放射線療法誘導好中球減少症などの、化学療法および放射線療法に起因する副作用の最少化において利用が限定されることが判明している。したがって、哺乳動物における化学放射線療法のこのような副作用を処置するための改善された方法を提供することが望ましいと考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の一実施形態により、化学療法および／または放射線療法を受けている哺乳動物における化学療法および／または放射線療法の副作用を処置するための方法が提供され、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβ  および  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するレチン酸受容体（ＲＡＲ）アンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を含んでなる。
【００１６】
本発明の第２の実施形態により、哺乳動物における血小板産生を増加させる方法が提供され、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびｄ  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を含んでなる。
【００１７】
本発明の第３の実施形態により、血小板減少症を患っている哺乳動物を処置する方法が提供され、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびｄ  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を含んでなる。
【００１８】
本発明の第４の実施形態により、造血関連状態を患っている哺乳動物を処置する方法が提供され、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびｄ  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を含んでなる。このような状態としては、限定はしないが、造血機能低下、免疫機能低下、好中球数減少、好中球動員減少、末梢血始原細胞の動員、敗血症、重症の慢性好中球数減少症、骨髄移植、感染性疾患、白血球減少症、血小板減少症、貧血、移植時の骨髄移植増大、放射線処置における骨髄回復の増大、化学物質または化学療法に誘導された骨髄形成不全または骨髄抑制、後天性免疫不全症候群など、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１Ａ〜１Ｃは、シクロホスファミドに誘導された白血球減少症マウスモデルにおける白血球、好中球およびリンパ球の数に及ぼすＶＴＰ  １９４３１０の効果のグラフを示す図である。
【図２】図２Ａ〜２Ｄは、ＨＬ６０細胞のＡＴＲＡに駆動された好中球の分化に対する全ＲＡＲアンタゴニストＶＴＰ１９４３１０のブロック効果のグラフを示す図である。２．５×１０５細胞／ｍｌに設定されたＨＬ６０細胞を、１００ｎＭのパン−ＲＡＲアンタゴニストＶＴＰ１９４３１０と共に、１００ｎＭのＡＴＲＡまたは１００  ｎＭのＡＴＲＡ  で５日間処置した。Ａは、位相差顕微鏡によって数え上げた生存細胞の総数を示す。分化は、ニトロブルーテトラゾリウムを減少させる細胞の能力により測定し（Ｂ）、ＣＤ１１ｂの発現は、モノクローナル抗ＣＤ１１ｂおよびＦＡＣＳを用いて測定し（Ｃ）、酵素ステロイドスルファターゼの活性増加は、［３Ｈ］硫酸エストロンを用いた細胞超音波処理、続いて［３Ｈ］エストロンの抽出で測定した。
【図３】図３Ａ〜３Ｂは、好中球分化に及ぼすＶＴＰ  １９４３１０  および  Ｇ−ＣＳＦの単独、および組み合わせ効果のグラフを示す図である。ヒトＣＤ３４＋ｖｅ  造血始原細胞（ＣＤ３４−ＨＰＣ）を均質にカラム精製し、幹細胞因子（１００  ｎｇ／ｍｌ）およびＩＬ３（２０  ｎｇ／ｍｌ）中で（●）、ならびにパン特異的ＲＡＲアンタゴニストＶＴＰ  １９４３１０の１０ｎＭ（□）および１００  ｎＭ（■）と共に培養した。好中球および単球の最適な産生を促進するために、ＣＤ３４−ＨＰＣを、幹細胞因子（１００  ｎｇ／ｍｌ）およびＩＬ３（５  ｎｇ／ｍｌ）およびＧ−ＣＳＦ（３０  ｎｇ／ｍｌ）中で培養した（▲）。細胞表現型を、時々多色ＦＡＣＳアッセイにより判定した。培養は三重に設定し、各マーカーに関する多色ＦＡＣＳ分析および単色分析は二重に行なった。好中球は、ＣＤ１１ｂ＋ｖｅ／ＣＤ６５＋ｖｅ  細胞およびＣＤ１５＋ｖｅ細胞として同定した。単球は、ＣＤ１１ｂ＋ｖｅ／ＣＤ１４＋ｖｅ細胞として同定した。データは平均値±ＳＤとして示されている。
【図４】図４Ａ〜４Ｃは、シクロホスファミドに誘導された白血球減少症マウスモデルにおける好中球数および他のパラメーターに及ぼすＶＴＰ  １９４３１０の効果のグラフを示す図である。
【図５】黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に致死的に感染した白血球減少症マウスの生存率に及ぼすＶＴＰ  １９４３１０の効果のグラフを示す図である。
【図６】図６Ａ〜６Ｅは、ＶＴＰ  １９４３１０または／およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦを投与されたマウスにおける総白血球（ＷＢＣ）、好中球、リンパ球、赤血球（ＲＢＣ）および血小板の数の全体の変化における変化のグラフを示す図である。１ｍｇ／ｋｇ／日または３ｍｇ／ｋｇ／日での媒体またはＶＴＰ  １９４３１０は、−１日目から１日目まで経口投与し、１５０ｍｇ／ｋｇのＣＰＭは、０日目に腹腔内投与し、ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦは、２日目に皮下投与した。血液サンプルはスケジュール通り採取し、血球数は、Ａｂｂｏｔｔ  Ｃｅｌｌ−ＤＹＮ  ３７００により測定した。データは、７〜８匹のマウスの平均値±ＳＥを表す。単位は、１μｌ当たりの細胞数または血小板数である。
【図７】ＶＴＰ  １９４３１０、ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの各々単独に比較して、好中球減少症マウスにおける好中球回復率をさらに増大させるＶＴＰ  １９４３１０およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの療法による好中球減少症処置の効果のグラフを示す図である。０日目、１５０  ｍｇ／ｋｇ  ＣＰＭによって好中球減少症にしたマウスに、ＶＴＰ１９４３１０（−１日目から１日目まで３ｍｇ／ｋｇ／日）または  ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦ（２日目に１０μｇ／ｋｇ）による単独療法ならびにこれらの用量の組み合わせ処置を行なった。データは、７〜８匹のマウスの平均値±ＳＥを表す。処置群間の統計的有意性に関するｐ値が示されている。単位は、１μｌ当たりの細胞数または血小板数である。
【図８】図８Ａ〜８Ｅは、好中球減少症の５−ＦＵ誘導マウスモデルにおけるＶＴＰ  １９４３１０または／およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦを投与されたマウスにおける総白血球（ＷＢＣ）、好中球、リンパ球、赤血球（ＲＢＣ）および血小板の数の変化のグラフを示す図である。示されているとおり、３ｍｇ／ｋｇ／日の媒体またはＶＴＰ  １９４３１０は、２日目から４日目まで経口投与し、１５０ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵは、０日目に静脈内投与し、ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦは、５、６、または７日目に皮下投与した。血液サンプルはスケジュール通り採取し、血球数は、Ａｂｂｏｔｔ  Ｃｅｌｌ−ＤＹＮ  ３７００により測定した。データは、８匹のマウスの平均値±ＳＥを表す。単位は、１μｌ当たりの細胞数または血小板数である。
【図９】好中球減少症の５−ＦＵ誘導マウスモデルにおける好中球の回復に及ぼすＶＴＰ  １９４３１０またはＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦによる単独療法の効果と組み合わせ処置の効果の比較のグラフを示す図である。０日目、１５０  ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵによって好中球減少症にしたマウスに、ＶＴＰ１９４３１０（２日目から４日目まで３ｍｇ／ｋｇ／日）または  ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦ（５、６、または７日目に１０μｇ／ｋｇ）による単独療法ならびにこれらの用量の組み合わせ処置を行なった。データは、８匹のマウスの平均値±ＳＥを表す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよび  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するレチン酸受容体（ＲＡＲ）の少なくとも１種のアンタゴニストおよび／またはインバースアゴニスト、すなわち、ＲＡＲα、ＲＡＲβ  および  ＲＡＲγサブタイプの全てに結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストを用いる化学療法および／または放射線療法を受けている哺乳動物における、化学療法および／または放射線療法（すなわち、化学放射線療法）の副作用の処置のための方法に関する。このような副作用としては、限定はしないが、化学療法誘導脱毛症、放射線療法誘導脱毛症、化学療法誘導血小板減少症、放射線療法誘導血小板減少症、化学療法誘導白血球減少症、放射線療法誘導白血球減少症、化学療法誘導好中球減少症および放射線療法誘導好中球減少症など、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２１】
ＲＡＲα、ＲＡＲβおよび  ＲＡＲγ受容体サブタイプにおけるアゴニスト活性を判定するために使用できるアッセイは、Ｆｅｉｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ．、およびｄ  Ｈｏｌｍ，Ｍ．、Ｆｏｃｕｓ、１１：２頁、２１頁＋（１９８９）ならびに米国特許第５，４５５，２６５号および米国特許第７，１６６，７２６号に記載されており、これらは参照として、それらの全体が本明細書に援用されている。
【００２２】
レチノイドインバースアゴニストの活性は、Ｋｌｅｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，２２６９２〜２２６９６頁（１９９６）の手法によって試験することができ、これは特に参照として、本明細書に援用されている。
【００２３】
レチノイド類、特に全てのトランスレチン酸（ＡＴＲＡ）は、広範囲の細胞型の生存、増殖および分化に重要な役割を果たすため、正常な哺乳動物の発達にとって必須である。ＡＴＲＡおよび合成レチノイド類は、受容体の２つの別個の細胞内ファミリー、ＲＡＲ類およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ類）に結合し、それらを活性化することができ、その結果、遺伝子発現の調節をもたらす。ＲＡＲαと称される、最初に同定されたレチン酸受容体は、ステロイド／甲状腺ホルモン細胞内受容体スーパーファミリーの多くのメンバーの場合に示されたようなリガンド依存的な様式で、特定の標的遺伝子の転写を調節するように作用する。ＲＡＲαの転写調節活性が依存する内因性低分子量リガンドは、ＡＴＲＡである。レチン酸受容体に媒介された遺伝子発現の変化によって、細胞表現型の特徴的な変化がもたらされ、その結果、多くの組織にＡＴＲＡに対する生物学的応答が現れる。ＲＡＲαに密接に関連したさらに２つの遺伝子は、ＲＡＲβおよびＲＡＲγと称される。ＲＡＲｓのように、ＲＸＲｓもまた、少なくとも３つのサブタイプまたはイソ型、すなわち、ＲＸＲα、ＲＸＲβ、およびＲＸＲγを有し、対応するユニークな発現パターンを有することが知られている（Ｍａｎｇｌｅｓｄｏｒｆら、Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌ．、６：３２９〜４４頁（１９９２））。
【００２４】
ＲＡＲα、ＲＡＲβおよび  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストおよび／またはＲＡＲインバースアゴニストを含んでなる組成物を哺乳動物に投与することにより、血液の好中球および血小板の産生が向上し、化学療法に誘導された好中球減少症および／または血小板減少症など、化学療法の副作用の処置がもたらされると考えられる。
【００２５】
ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲのアンタゴニストおよびインバースアゴニストの代表例ならびにそれらを調製するための方法は、米国特許第５，７７６，６９９号および米国特許第５，９５８，９５４号ならびに米国特許出願公開２００２／０１９３４０３号において、当業界によく知られており、それら各々の内容は参照として、それらの全体が本明細書に援用されている。以下の化合物の多くは、これらの出願および／または特許の１つまたは複数に含まれている。
【００２６】
本発明の特定の実施形態は、一般式Ｉ：
【００２７】
【化１】
2009537540.tif 000002
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＲがＨまたは１個から６個の炭素のアルキルであるＮＲか、または
Ｘは、Ｒ１が独立してＨまたは１個から６個の炭素のアルキルである［Ｃ（Ｒ１）２］ｎであり、ｎは、０と２の間でかつ０と２を含む整数であり；
Ｒ２は、独立して水素、１個から６個の炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、１個から６個の炭素のフルオロ置換アルキル、ＯＨ、ＳＨ、１個から６個の炭素のアルコキシ、または１個から６個の炭素のアルキルチオであり；
Ｒ３は、独立して水素、１個から６個の炭素の低級アルキルまたはＦであり；
ｍは、０〜３の値を有する整数であり；
ｎは、０〜４の値を有する整数であり；
ｏは、０〜３の値を有する整数であり；
Ｚは、−ＣＯＮＲ１−、−ＣＳＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−ＮＲ１ＣＳ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝Ｎ−、
−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−；−ＯＳＯ−；−ＯＣＳ−、またはｎ’が０から５の整数である−（ＣＲ１＝ＣＲ１）ｎ’−であり、；
Ｙは、フェニル基またはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニル基およびヘテロアリール基は、１つまたは２つのＲ２基で任意に置換されているか、またはＺが−（ＣＲ１＝ＣＲ１）ｎ’−であり、ｎ’が３、４または５である場合、Ｙは、前記（ＣＲ２＝ＣＲ２）ｎ’基とＢとの間の直接的原子価結合を表し；
Ａは、ｑが０〜５である（ＣＨ２）ｑ、３個から６個の炭素を有する低級分枝鎖アルキル、３個から６個の炭素を有するシクロアルキル、２個から６個の炭素および１つまたは２つの二重結合を有するアルケニル、２個から６個の炭素および１つまたは２つの三重結合を有するアルキニルであり；
Ｂは、水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容できるその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ−低級アルキルシリルであり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、またはアルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルアルキル、１個から１０個の炭素、３個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、１個から１０個の炭素のアルキル基、３個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基であり；
Ｒ１４は、（Ｒ１５）ｒ−フェニル、（Ｒ１５）ｒ−ナフチル、または（Ｒ１５）ｒ−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール基が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１個から３個のヘテロ原子を有し、ｒが、０〜５の値を有する整数であり；
Ｒ１５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＯＨ、ＯＣＯＲ８、ＯＲ８、ＣＮ、１個から１０個の炭素を有するアルキル基、１個から１０個の炭素を有するフルオロ置換アルキル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの二重結合を有するアルケニル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１個から６個の炭素を有するトリアルキルシリル基またはトリアルキルシリルオキシ基である。
【００２８】
本発明の別の特定の実施形態は、式Ｉにより表され、使用することができる一クラスの化合物であり、Ｚは、-ＣＯＮＲ１−、−ＣＳＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、または−ＮＲ１ＣＳ−であり；全て他の可変部分は、上記に定義されたとおりである。
【００２９】
本発明の別の特定の実施形態は、式Ｉにより表され、使用することができる一クラスの化合物であり；式中、
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基ま、またはアルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルアルキル、５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、１個から１０個の炭素のアルキル基、５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；全て他の可変部分は、上記に定義されたとおりである。
【００３０】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＩＩ：
【００３１】
【化２】
2009537540.tif 000003
により表され、使用することができる一クラスの化合物または該化合物の薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｘは、−Ｃ（Ｒ１）２または−Ｏ−であり；Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、フルオロ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルチオであり；
ｍは、０から３の値を有する整数であり；
ｎは、０から４の値を有する整数であり；
ｏは、０から３の値を有する整数であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキルまたはＦであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０トリメチルシリルアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１５は、独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＯＲ８、−ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＯＣＯＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、１つから３つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ１０アルケニル、１つから３つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ１０アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６トリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルオキシであり；
ｔは、０〜５の整数であり；
前記−ＣＯＮＨ基は、ベンゾピランおよびジヒドロナフタレン環の６位または７位にある。
【００３２】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＩＩにより表され、使用することができる一クラスの化合物であり、式中：
Ｒ２はＦであり；Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、該アルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルシリルアルキル、５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＯＣＯＲ８、ＯＲ８、ＣＮ、１個から１０個の炭素を有するアルキル基、１個から１０個の炭素を有するフルオロ置換アルキル基、１個から１０個の炭素および１つから３つの二重結合を有するアルケニル基、１個から１０個の炭素および１つから３つの三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１個から６個の炭素を有するトリアルキルシリル基またはトリアルキルシリルオキシ基であり；および他の全ての可変部分は、上記に定義されているとおりである。
【００３３】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＩＩＩ：
【００３４】
【化３】
2009537540.tif 000004
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｘは、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−Ｏ−であり；
Ｒ２は、−Ｈまたは−Ｂｒであり；
Ｒ２’およびＲ２’’は、独立して−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ３の各々は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ８は−Ｈまたは、Ｃ１〜Ｃ６  アルキルである。
【００３５】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＩＶ：
【００３６】
【化４】
2009537540.tif 000005
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｘ１は、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｘ２は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２’’は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、非置換フェニル、非置換チエニルもしくは非置換ピリジル、または１〜３つのＲ１５基で置換されているフェニル、チエニルまたはピリジルであり；
Ｒ１５の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃｌ、−ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ６  アルコキシである。
【００３７】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式Ｖ：
【００３８】
【化５】
2009537540.tif 000006
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｘ２は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ２＊は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、フェニル、低級アルキルが１個から６個の炭素を有する４−（低級アルキル）フェニル、５−（低級アルキル）−２−チエニル、および６−（低級アルキル）−３−ピリジルからなる群より選択される
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＶＩ：
【００３９】
【化６】
2009537540.tif 000007
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００４０】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＶＩＩ：
【００４１】
【化７】
2009537540.tif 000008
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｒ２＊は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；および
Ｒ１４は、フェニルおよび４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）フェニルからなる群より選択される。
【００４２】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＶＩＩＩ：
【００４３】
【化８】
2009537540.tif 000009
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである。Ｒ８がＨである場合、この化合物は、ＡＧＮ  １９３１０９と呼ばれる。
【００４４】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＩＸ：
【００４５】
【化９】
2009537540.tif 000010
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｘ１の各々は、Ｒ１の各々が独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである、−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｃ（Ｒ１）２−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｒ１）２−Ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１）２−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ１）２−ＮＲ１−；であり；
Ｒ２の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、フルオロ置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルチオであり；
ｍは、０から４の整数であり；
ｎは、０から２の整数であり；
ｏは、０から３の整数であり；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
Ｒ４は、（Ｒ５）ｐ−フェニル、（Ｒ５）ｐ−ナフチル、または（Ｒ５）ｐ−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール基は、５員または６員であり、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；ｐは、０から５の整数であり；
Ｒ５の各々の場合は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＯＨ、−ＯＣＯＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、１つから３つの二重結合を有するＣ１〜Ｃ１０アルケニル基、１つから３つの三重結合を有するＣ１〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６（トリアルキル）シリルまたはＣ１〜Ｃ６（トリアルキル）シリルオキシであり；
Ｙは、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；前記フェニル基およびヘテロアリール基は、任意にかつ独立して１つまたは２つのＲ２基で置換されており、またはＹは、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｒ−であり；
ｒは、１から３の整数であり；
Ａは、（ＣＨ２）ｑ、低級Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１つまたは２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６  アルケニル、１つまたは２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６  アルキニルであり；Ｙが−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｒ−の場合、Ａが（ＣＨ２）ｑであり、ｑが０であるという条件で、ｑは０〜５の整数であり；
Ｂは、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ１２）２、−ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、−ＣＲ７（ＯＲ１２）２、−ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、または−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３であり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０（トリメチルシリル）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基である。
【００４６】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式Ｘ：
Ｙ３（Ｒ４）−Ｘ−Ｙ１（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｚ−Ｙ２（Ｒ２）−Ａ−Ｂ    （Ｘ）
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｙ１は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾニル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニル基、ナフチル基、およびヘテロアリール基が、任意にＲ１基で置換されており、１つまたは２つのＲ２基で任意にさらに置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、１−アデマンチル、２−テトラヒドロピラノキシ、Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルシラニルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、または−ＯＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＯＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ３であり；
Ｘは、−（Ｃ（Ｒ３）２）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１）２）−または−ＮＲ３−であり；
Ｚは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ３−、−ＣＲ３＝Ｎ−、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−、−ＯＣＯ−、−ＣＳＯ−、−ＯＣＳ−、
−ＣＯＣＲ３＝Ｒ３Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ３−、−ＣＳ−ＮＲ３、−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−であり；
ｎは、０〜５の値を有する整数であり；
Ｒ３の各々は、独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、フェニル基またはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；前記フェニル基、ナフチル基およびヘテロアリール基は、非置換であっても１つまたは２つのＲ２基で置換されていてもよく、またはＺが、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−であり、ｎが、３、４、または５である場合、Ｙ２は、該−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−基とＢとの間の直接的原子価結合を表し；
Ｙ３は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；前記フェニル基、ナフチル基およびヘテロアリール基は、非置換であっても１つから５つのＲ４基で置換されていてもよく；
Ｒ４の各々は、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル、１つから３つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または-Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｑ、低級Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１つから２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、１つから２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ｑが０から５であり；
Ｂは、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ１２）２、−ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、−ＣＲ７（ＯＲ１２）２、−ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、または−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ  ６アルキル）３であり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０トリメチルシリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基である。
【００４７】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式Ｘにより表され、使用することができる一クラスの化合物であり、Ｘ  が、−（Ｃ（Ｒ３）２）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり；Ｚが、−ＣＯ−ＮＲ３−，−ＣＳ−ＮＲ３−，−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−であり；全て他の可変部分は、上記に定義されたとおりである。
【００４８】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式Ｘにより表され、使用することができる一クラスの化合物であり、Ｘ  が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、または−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）２）−であり；Ｚが、−ＣＯ−ＮＲ３−，−ＣＳ−ＮＲ３−，−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−であり；全て他の可変部分は、上記に定義されたとおりである。
【００４９】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式Ｘにより表され、使用することができる一クラスの化合物であり、Ｙ３により表される前記フェニル基、ナフチル基、またはヘテロアリール基が、非置換であるか、または１つから３つのＲ４基により置換されており、全て他の可変部分は、上記に定義されたとおりである。
【００５０】
本発明は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはインバースアゴニストである任意の化合物を使用することをを考慮しており、該化合物としては、米国特許番号：５，７２８，８４６、５，７３９，３３８、５，７６３，６３５、５，７７３，５９４、５，８７７，２０７、５，９５２，３４５、５，９５８，９５４、５，９９８，６５５、６，００８，２０４、６，０３７，４８８、６，０４３，３８１、６，０８７，５０５、６，０９０，８１０、６，１１７，９８７、６，２１１，３８５、６，２１８，１２８、６，２２５，４９４、６，２２８，８４８、６，２３５，９２３、６，３１３，１６８、６，５２１，６２４、６，５２１，６４１、６，５３８，１４９、６，５５５，６９０、６，６５３，４８３、６，７２０，４２５、６，８１８，７７５、６，９４２，９８０、７，１０５，５６６、および７，１６６，７２６ならびに米国特許出願番号：１０／４４６，５８０、１１／０１６，５３４、１１／５００，２７７、１１／５０３，６３５、１１／６０７，４０６、および１１／６４３，７５４に記載されているか、またはそれらに請求されているものが挙げられる。上記に引用された特許および特許出願の全ては、参照としてその全体が本明細書に援用されている。
【００５１】
本明細書明細書内に入る非排他的リストの化合物およびこのクラスの化合物を製造する方法は、米国特許第５，７２８，８４６号に開示されており、それらの内容は、参照として本明細書に援用されている。さらに、これらの化合物は、Ｓｏｎｇらの米国特許出願第０８／８４０，０４０号に開示されており、その出願は、本出願と共通の所有権を共有しており、参照としてその全体が本明細書に援用されている。
【００５２】
本発明の方法に使用する好ましい化合物または薬学的に許容できるその塩は、以下の構造：
【００５３】
【化１０】
2009537540.tif 000011
により表される。この化合物は、ＶＴＰ  １９４３１０  と称される（以前にはＡＧＮ  １９４３１０と称されていた）。
【００５４】
本発明の方法に使用する好ましい化合物または薬学的に許容できるその塩は、以下の構造：
【００５５】
【化１１】
2009537540.tif 000012
により表される。この化合物は、ＶＴＰ  １９６９９６と称される。
【００５６】
さらなるＲＡＲアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、参照としてその全体が本明細書に援用されるＳｏｎｇらの米国特許出願第０８／８４５，０１９号に記載されており；本出願と共通の所有権を共有している。また、本発明の方法に有用な化合物は、参照としてその全体が本明細書に援用されるＹｏｓｈｉｍｕｒａ  らの国際特許出願公開ＷＯ  第９４／１４７７号に開示されている。後者の出願は、ＰＡＲアンタゴニストを開示している。
【００５７】
さらに、本発明の方法に有用なさらなる化合物または薬学的に許容できるその塩の構造は、以下のとおりであり：
【００５８】
【化１２】
2009537540.tif 000013
式中、ｎは、１  から１０の整数であり；
本発明の方法に有用なさらなる化合物または薬学的に許容できるその塩の構造は、以下のとおりであり：
【００５９】
【化１３】
2009537540.tif 000014
式中、ｎは、１  から１０の整数であり；
本発明の方法に有用なさらなる化合物または薬学的に許容できるその塩の構造は、以下のとおりであり：
【００６０】
【化１４】
2009537540.tif 000015
本発明の方法に有用なさらなる化合物または薬学的に許容できるその塩の構造は、以下のとおりであり：
【００６１】
【化１５】
2009537540.tif 000016
本発明の方法に有用なさらなる化合物または薬学的に許容できるその塩の構造は、以下のとおりである。
【００６２】
【化１６】
2009537540.tif 000017
本明細書に用いられる用語「アゴニスト」とは、受容体に結合してそれを活性化する化合物を意味すると解され、薬理学的応答（例えば、収縮、弛緩、分泌、酵素活性化など）を生じる。
【００６３】
本明細書に用いられる用語「インバースアゴニスト」は、アゴニストの効果とは反対の効果を生じるが、同じ受容体において作用する化合物を意味するものとして理解することとする。用語「インバースアゴニスト」は、用語「ネガティブアンタゴニスト」と同義である。
【００６４】
本明細書に用いられる用語「アンタゴニスト」は、該受容体を活性化することなくアゴニストと同じ部位に結合することにより、アゴニストの効果を減弱させる化合物を意味するものとして理解することとする。
【００６５】
本明細書に用いられる用語「化学放射線療法」は、化学療法、放射線療法または双方を意味するものとして理解することとする。
【００６６】
本明細書に用いられる用語「処置すること」または「処置」は、（１）ある状態、疾患、障害、傷害または病態に罹り得るか、または罹りやすくなり得るが、前記状態、疾患、障害、傷害または病態の臨床的または準臨床的症状をまだ経験していないか、または示していない哺乳動物において発現する前記状態、疾患、障害、傷害または病態の臨床的症状出現を、部分的または完全に、予防すること、重症度を減少させること、または遅延すること、（２）前記状態、疾患、障害、傷害または病態を、部分的に、または完全に抑制すること、すなわち、前記状態、疾患、障害、傷害または病態、またはそれらの少なくとも１つの臨床的または準臨床的症状の発現を阻止すること、または減少させること、または（３）部分的または完全に、前記状態を軽減すること、または前記疾患、障害、損傷または状態の重症度を低下させること、すなわち、前記状態、疾患、障害、傷害または病態、もしくはそれらの少なくとも１つの臨床的または準臨床的症状の後退をもたらすこと、を意味するものとして理解することとする。
【００６７】
本明細書に用いられる用語「送達」は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγタイプの受容体に結合することのできるＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を哺乳動物の特定部位に提供して、該特定部位におけるＲＡＲα、ＲＡＲβおよび  ＲＡＲγタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療的有効濃度を生じさせることを意味するものとして理解することとする。
【００６８】
本明細書に用いられる用語「対象」または「患者」または「宿主」または「哺乳動物」は、ヒトを含む哺乳動物を称する。
【００６９】
「アルコキシ」および「ヒドロキシアルキル」など、単独で、またはより大きな部分の一部として用いられる用語「アルキル」とは、１個から１０個の炭素原子を含有する飽和脂肪族を意味する。代表的な飽和直鎖状アルキル類としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられ、一方、飽和分枝状アルキル類としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。用語「低級アルキル」とは、１個から６個の炭素を含有するアルキルを称する。アルケニル基およびアルキニル基は、不飽和脂肪族基であり、隣接炭素原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する。代表的な直鎖状および分枝状のアルケニル類としては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられ、一方、代表的な直鎖状および分枝状のアルキニル類としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００７０】
用語「シクロアルキル」とは、飽和環式炭化水素部分を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。また、シクロアルキル類には、１つ又は複数の芳香族（フェニルなど）または非芳香族（シクロヘキサンなど）の環状炭素に縮合したシクロアルキル（例えば、シクロペンタンまたはシクロヘキサン）など、８個から１０個の炭素原子を有する二環系および三環系などの環状炭素系も含まれる。
【００７１】
単独で、またはより大きな部分の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロ芳香族環」、および「ヘテロアリール基」とは、単環式ヘテロ芳香族環が１つ又は複数の他の炭素環式またはヘテロ芳香族の芳香族環に縮合している単環式ヘテロ芳香族環および多環式芳香族環など、一般に５員から１４員を有するヘテロ芳香族環基を称する。ヘテロアリール基は、１つ又は複数、一般に１個、２個、または３個の、窒素、酸素およびイオウなどの環ヘテロ原子を有する。
【００７２】
本明細書に記載された化合物の「製薬組成物」およびそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物は、薬学的に許容できる担体または希釈剤と組み合わせて製薬製剤中に使用することができる。好適な薬学的に許容できる担体としては、不活性な固体増量剤または希釈剤および滅菌の水性溶液または有機溶液が挙げられる。ＳＡＲＭ化合物は、本明細書に記載された範囲の所望の用量を提供する上で十分な量で、このような製薬組成物中に存在する。本発明の化合物の製剤化および投与に関する技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  社、ペンシルベニア州、イーストン（１９９５）に見ることができる。
【００７３】
薬学的に許容できる塩もまた、本発明の実施形態として含まれる。
【００７４】
「薬学的に許容できる塩」は、何らかの酸性または塩基性の官能基を含有する化合物の塩である。例えば、アミンまたは他の塩基性基の薬学的に許容できる塩は、該化合物を、塩化水素、臭化水素、酢酸、過塩素酸などの好適な有機酸または無機酸と反応させることによって得ることができる。このような塩の他の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物などのそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。
【００７５】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する化合物の薬学的に許容できる塩は、好適な塩基と反応させることによって調製することができる。このような薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できるカチオンを与える塩基によって作製することができ、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびに、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、ならびにリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容できる有機塩基から作製された塩が挙げられる。
【００７６】
本発明の方法に使用するための、ＲＡＲα、ＲＡＲβ  および  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストおよびＲＡＲインバースアゴニスト化合物を、製薬組成物中に組み込むことができる。全ての投与様式、例えば、経口、経直腸、非経口、局所、または静脈内注射、筋肉内注射、イントラステマル（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）注射または皮下注射、もしくは、吸入などの好適な形態が考慮されている。該製剤は、適切な場合は、個別の用量単位で簡便に提供することができ、製薬業界においてよく知られたいずれかの方法によって調製することができる。該化合物は通常、公知の確立された慣例に従って、１つ又は複数の薬学的に許容できる成分と共に製剤化される。したがって、該製薬組成物は、液剤、散剤、エリキシル剤、注射用液剤、懸濁剤、座剤などとして製剤化することができる。
【００７７】
経口使用のための製剤は、該化合物が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性の固体希釈剤と共に混合されている錠剤または硬カプセル剤として、または該活性成分が、水またはプロピレングリコール、ＰＥＧ類およびエタノール、または油脂性媒体、例えば、落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの混和性溶媒と共に混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【００７８】
口腔における局所投与用に、該製薬組成物は、従来の様式で製剤化された頬側錠または舌下錠、滴剤または舐剤の形態をとることができる。
【００７９】
表皮への局所投与のため、該化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤として、もしくは経皮パッチとして製剤化することができる。このような組成物は、例えば、好適な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、および／または着色剤を添加して、水性または油性の基剤と共に製剤化することができる。
【００８０】
該化合物はまた、デポー製剤として製剤化することもできる。このような長時間作用性の製剤は、移植（例えば、皮下または筋内に）により、または筋内注射により投与することができる。したがって、例えば、該化合物は、好適なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容できる油中に乳剤として）、またはイオン交換樹脂と共に、またはわずかに溶解性の誘導体として、例えば、わずかに溶解性の塩として製剤化することができる。
【００８１】
該化合物は、注射による、簡便に、静脈内、筋内または皮下注射による、例えば、ボーラス投与または連続的静脈内注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、単位用量形態、例えば、保存剤を添加したアンプルまたは多用量容器で提供することができる。該製薬組成物は、油性または水性媒体中、懸濁剤、液剤または乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤または分散化剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは、該化合物は、使用前に、好適な媒体、例えば滅菌したパイロジェンの無い水と共に構成するための粉末形態であってもよい。
【００８２】
また、該化合物は、座剤または本発明の保持浣腸剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの慣例的な座剤用基剤を含有するものなど、直腸用組成物においても製剤化できる。
【００８３】
鼻腔内投与のために、該化合物は、例えば、液体スプレーとして、散剤として、または滴剤の形態で用いることができる。
【００８４】
吸入による投与のために、該化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の好適な気体を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー法の形態で、簡便に送達できる。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって判定できる。吸入器またはインシュレーターにおいて使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、レチノイド化合物と、乳糖または澱粉などの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化することができる。
【００８５】
水性懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガンカントゴムおよびアラビアゴム；天然ホスファチド、例えばリシチン、またはアルキレン酸化物と脂肪酸との縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分的エステルとヘキシトールとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分的エステルと無水ヘキシトールとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノレエートなどの分散化剤または湿潤化剤などの薬学的に許容できる賦形剤を含むことができる。水性懸濁剤はまた、一種または複数種の保存剤、例えばエチルまたは−ｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、一種または複数種の着色剤、一種または複数種の芳香剤およびスクロース、サッカリンまたはシクラミン酸ナトリウムまたはシクラミン酸カルシウムなどの一種または複数種の甘味剤を含有することもできる。
【００８６】
ＲＡＲα、ＲＡＲβおよび  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストおよびＲＡＲインバースアゴニスト化合物に加えて、少なくとも１種の他の薬理学的活性物質、例えば、トラマドール、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラクなどおよびそれらの組み合わせなどの非麻薬性鎮痛薬、またはコデイン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、レボルファノール、モルフィンなどおよびそれらの組み合わせなどの麻薬性鎮痛薬、または例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＧＦ、インターロイキン１１、エリスロポイエチン、トロンボポイエチン、巨核球の発達および成長因子、ピキシキン類、幹細胞因子、ＦＬＴ−リガンドならびにインターロイキン１、３、６および７などおよびそれらの組み合わせなどの他の薬剤を、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよび  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストおよびＲＡＲインバースアゴニスト化合物と共に投与することができる。
【００８７】
該化合物は、本発明に従って、治療有効量で投与される。治療的濃度は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、例えば化学放射線療法の副作用を処置する上で有効な濃度である。これらの量は、当業者によって決定できる。
【００８８】
以下は、本発明の非限定例である。これらの例は、請求項によって規定される本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００８９】
以下の実施例の各々で、Ａｌｌｅｒｇａｎ社（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）で合成され、特異的なパン−ＲＡＲアンタゴニストである４−２［６−（２，２−ジメチル−（１Ｈ）−４−（４−エチルフェニル）−１−ベンゾチオピラン））エチニル］安息香酸（ＶＴＰ  １９４３１０、以前ＡＧＮ  １９４３１０と称された）を用いる。ＶＴＰ  １９４３１０の構造は、本明細書上記に示されている。ＲＡＲα、β  および  γに対する結合に関するＶＴＰ  １９４３１０のＫｉは、それぞれ、３、２および５ｎＭである。ＶＴＰ  １９４３１０は、トランス活性化アッセイにおいて、活性を示さないが、その代わり、ＡＴＲＡおよび他のＲＡＲアゴニストによって誘導された遺伝子転写活性をブロックする。ＶＴＰ  １９４３１０およびＡＴＲＡは、−２０℃で５０％エタノール／５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、１０ｍＭの原液として保存された。
【実施例】
【００９０】
実施例１
白血球減少症のシクロホスファミド誘導マウスにおける好中球およびリンパ球の回復
マウス
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（マサチューセッツ州、ウィルミントン）から購入したマウスを、１２時間の明／暗サイクルで、マイクロアイソレーターケージ内に、個々に収容した。それらは、病原体の無い条件下で収容し、通常の食餌および水を自由に取らせた。それらを、実験前に、実験動物管理の評価および認定協会（ＡＡＡＬＡＣ）に認定された動物施設（Ａｌｌｅｒｇａｎ社、アービン、カリフォルニア州）で、１週間順化させた。試験設計は、施設内動物の管理および使用委員会によって承認された。体重は各試験を通してモニターした。マウスの体重は、処置開始日に２２〜２７ｇの範囲であった。該マウスは健常で、以前、他の実験操作に用いられなかった。
【００９１】
インビボ白血球減少症モデル
０．２ｍｌの生理食塩水中、２００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミド（ＣＰＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州、セントルイス）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により、オスＢＤＦ１マウス（Ｃ５７Ｂｌ×ＤＢＡ２，７．５-１２  週）に白血球減少症を誘導した。白血球の回復に及ぼすＶＴＰ  １９４３１０の効果を、結果の節に示したとおり、１ｍｇ／ｋｇのＶＴＰ  １９４３１０によるマウスの経口胃管法によって評価した。ＶＴＰ  １９４３１０（ＤＭＳＯ中に溶解）は、媒体としての落花生油により希釈した（５ｍｌ／ｋｇの用量）。対照マウスには、ＤＭＳＯおよび媒体のみを与えた。陽性対照として、２日目に、ＣＰＭ処置マウスにおいて、１０μｇ／ｋｇのペギル化組換えメチオニルヒト顆粒球コロニー刺激因子（ＰＥＧ−ｒ−ｍｅｔＨｕＧ−ＣＳＦ）（Ｎｅｕｌａｓｔａ、Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ；Ａｍｇｅｎ、サウザンドオークス、カリフォルニア州）の単回皮下注射により、顆粒球生成を刺激した。３つの別個の実験を実施した。
【００９２】
麻酔下、該マウスの後眼窩洞から末梢血（６０μｌ）を、ヘパリン化毛細管により採取し、ＥＤＴＡでコーティングしたマイクロタイター管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、フランクリンレイクス、ニュージャージー州）に移した。５％のウシ血清アルブミン（フラクションＶ；Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ミズーリ州）を含有するＰＢＳにより該血液を１：４に希釈し、Ａｄｖｉａ  １２０  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂａｙｅｒ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、ニューヨーク州、タリータウン）を用いることにより、１群当たり少なくとも３匹のマウスに関して、白血球、好中球、およびリンパ球の数を得た。
【００９３】
ＰＥ結合およびＦＩＴＣ結合モノクローナル抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて、二重免疫染色により、脾臓および骨髄（大腿骨）吸引液から調製した単一の細胞懸濁液において、未成熟（Ｇｒ−１ｌｏｗ／ＣＤ１１ｂ＋ｖｅ）および成熟（Ｇｒ−１＋ｖｅ／ＣＤ１１ｂ＋ｖｅ）好中球を同定した。ＣｅｌｌＱｕｅｓｔ  Ｐｒｏスフトウェアプログラム（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、サンホセ、カリフォルニア州）にインターフェースしたＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒで細胞を解析した。
【００９４】
結果
ＶＴＰ  １９４３１０の使用によりデータが示すように、白血球減少症のシクロホスファミド誘導マウスモデルにおいて白血球の回復を改善した。２００  ｍｇ／ｋｇでＣＰＭの単回投与によるマウスの処置では、４日目に重大な白血球減少症および好中球減少症を生じた。ＣＰＭ処置マウスの血中白血球数および好中球数は、正常なマウス（正常な対照群のデータは示していない）に関して、それぞれ８．９８±０．３３×１０３／μｌおよび１．３４±０．０９×１０３／μｌの値と比較して、０．６９±０．０９（ＳＥＭ）ｘ  １０３／μｌ  および０．０９±０．０２×１０３／μｌ  であった。図１に示されるように、白血球数、好中球数およびリンパ球数は、ＣＰＭ処置マウスにおいて着実に上昇し、８日目にプラトー値に達した。
【００９５】
ＣＰＭで処置した（０日目に）マウスに対して、処置４日前から１日前および処置０日目から３日目後にＶＴＰ  １９４３１０の投与による２つの方法で白血球の回復を改善した。白血球減少症のマウスの対照群と比較して、白血球数および好中球数は、ＶＴ  Ｐ１９４３１０処置マウスにおいてより迅速に上昇した。回復の有意差は、ＣＰＭ投与５日後という早い期間に観察された。８日目に、ＶＴ  Ｐ１９４３１０処置の好中球減少症マウスの血中白血球数および好中球数は、ＣＰＭ単独で処置されたマウスにおける数よりも約３倍高かった（図１を参照）。４日目から７日目にＶＴＰ  １９４３１０の白血球減少症マウスへの投与は、産生した白血球数および好中球数を改善したが、ＶＴＰ  １９４３１０  を早期に与えた場合よりもかなりの程度で低かった。白血球減少症マウスのＰｅｇ−ｒ−ｍｅｔＨｕＧ−ＣＳＦ（２日目に）による処置により、血中好中球数を迅速に上昇させた。これらの細胞レベルは７日目にピークに達し、８日目までに白血球減少症マウスの対照群に見られた数に下降した（図１を参照）。
【００９６】
処置４日前から１日前および処置０日目から３日目後に、ＶＴＰ  １９４３１０が投与された白血球減少症マウスでは、対照白血球減少症マウスおよびＰｅｇ−ｒ−ｍｅｔＨｕＧ−ＣＳＦが与えられたこれらのマウスと比較して、血中リンパ球数の増加を示した。８日目において、ｔｈｅ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｃｏｕｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＶＴＰ１９４３１０処置マウスに関するリンパ球数は、対照の回復マウスに関する２．３８±０．２６×１０３／μｌ（ｐ値＜０．０１）と比較して、４．５３±０．３９×１０３／μｌ（ＶＴＰ  １９４３１０，４日前から１日前）および  ４．４９±０．５２×１０３／μｌ（ＶＴＰ  １９４３１０、０日目から３日目）であった。
【００９７】
実施例２
ヒトＣＤ３４＋ｖｅ始原細胞の培養における好中球の回復
ＨＬ６０細胞増殖および分化の評価
前骨髄性細胞系ＨＬ６０の培養は、１０％の胎仔ウシ血清（ＦＢＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ペイスリー、英国）ペニシリン（１００  Ｕ／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００  μｇ／ｍｌ）を含有する４  ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ペイスリー、英国）中、２．５×１０５細胞／ｍｌを接種した。ニトロブルーテトラゾリウムを減少させる細胞の能力、早期成熟マーカーＣＤ１１ｂの獲得発現およびステロイドスルファターゼ（骨髄性成熟のマーカー）の活性増加により、分化を測定した。
【００９８】
ヒトＣＤ３４＋ｖｅ造血始原細胞の単離および培養
動員幹細胞を有する成人からの倫理的に許容された血中白血球泳動細胞は、地方の国立血液サービス幹細胞ラボラトリー（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、バーミンガムよりインフォームドコンセント後に提供された。ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ磁気分離器上で免疫磁気ビーズと共に抗ＣＤ３４モノクローナル抗体の使用により、ＣＤ３４＋ｖｅ細胞を精製した。
【００９９】
１０％  ＦＢＳ、抗体（１００  Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００  μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）および組換えヒト幹細胞因子（ＳＣＦ）の量、組換えヒトインターロイキン３（ＩＬ３）、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）およびパン−ＲＡＲアンタゴニストＶＴＰ１９４３１０を含有する２００  μｌのＲＰＭＩ  １６４０培地中、細胞を５×１０５細胞／ｍｌで、９６ウェルマイクロタイタープレート内で平板培養し、その結果が示された。ＳＣＦ、ＩＬ３およびＧ−ＣＳＦは、Ｒ  ａｎｄ  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、アビングドン、英国から入手した。三通りの培養物により各々の条件が確立された。培養物を、最初にマイクロタイターウェルに、次に２  ｍｌの培養物をＣｏｓｔａｒウェルに入れて分割し、２．５×１０５細胞／ｍｌから１０×１０５細胞／ｍｌの間の細胞密度を維持した。細胞を、加湿インキュベーターおよび５％  ＣＯ２雰囲気中、３７℃で増殖させた。
【０１００】
１００  ｎＭのパン−ＲＡＲアンタゴニストＶＴＰ１９４３１０は、１００  ｎＭのＡＴＲＡの能力を完全に遮断し、ＨＬ６０細胞の好中球分化を誘導した。ＨＬ６０細胞を１００  ｎＭのＡＴＲＡにより５日間処置することにより、増殖停止、ニトロブルーテトラゾリウムを減少させる能力の獲得、ＣＤ１１ｂの発現、およびステロイドスルファターゼ活性の増大をもたらした。１００  ｎＭの  ＶＴＰ１９４３１０がＡＴＲＡと共投与された場合、これら事象の全ては、抑止された（図２を参照）。
【０１０１】
図３は、増殖および精製ＣＤ３４＋ｖｅ（＞９９％）造血始原細胞の自然発生的分化に対して１０  ｎｍおよび１００  ｎＭのＶＴＰ１９４３１０の効果を示している。ＣＤ３４＋ｖｅ細胞は、生存を保証するＳＣＦ（１００  ｎｇ／ｍｌ）およびＩＬ３（２０  ｎｇ／ｍｌ）の量で培養した。液体懸濁液の培養中、骨髄始原細胞から好中球および単球の最適数を産生するために、我々はまた、実験室内でルーチンに使用する条件を使用した。これらは、１００  ｎｇ／ｍｌの  ＳＣＦ、５  ｎｇ／ｍｌのＩＬ３および３０  ｎｇ／ｍｌのＧ−ＣＳＦである。
【０１０２】
ＶＴＰ１９４３１０が、ＲＡＲ類および血清中レチノイド類のいずれの効果も遮断したかどうかを確認するために、我々は、膜貫通糖タンパク質ＣＤ３８の発現のために細胞を染色した。ＲＡＲαの直接制御下、ＣＤ３８は、レチノイドを誘導し、またＣＤ３８は、ＣＤ３４＋ｖｅ細胞を介して骨髄分化中に増加し、ＣＤ３８の誘導および分化は、機能的には関連していない。ＶＴＰ１９４３１０が、インビトロでヒト造血細胞によりｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ３８の発現を阻害することを、Ｐｒｕｓらは示している（Ｐｒｕｓら、「Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎａｔｇｏｎｉｓｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ＣＤ３８  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｅｉｔｉｃ  Ｃｅｌｌｓ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ」、Ｌｅｕｋａｅｍｉａ  ＆  Ｌｙｍｐｈｏｍａ、４５、１０２５−１０３５頁（２００４））。細胞が、これらの条件プラスＶＴＰ１９４３１０（１０  ｎＭおよび１００  ｎＭ）で増殖された場合の３９±４％（ｎ  ＝  ４）と比較して、６日目に、３５±２％（ｎ  ＝  ４）の細胞が、ＳＣＦ／ＩＬ３（２０  ｎｇ／ｍｌで）において増殖された培養物中にＣＤ３８を発現した。ＶＴＰ１９４３１０の不在下では、ＣＤ３８の発現は、１５日目までに５０±２％（ｎ  ＝  ３）、および２７日目までに７２±１％（ｎ  ＝  ４）に上昇した。ＶＴＰ１９４３１０（１０  ｎＭおよび１００  ｎＭ）の存在下、ＣＤ３８の発現は、１５日目までに１５±３％（ｎ  ＝  ４）、および２７日目までに６±１％（ｎ  ＝  ４）に降下した。
【０１０３】
ＶＴＰ１９４３１０（１０  ｎＭおよび１００  ｎＭ）およびＧ−ＣＳＦは、培養物および産生した細胞数の寿命の双方を実質的に増加させた。ＳＣＦ／ＩＬ３で処理された培養物は、３３日目までに殆どが終了したが（細胞密度０．６×１０５／ｍｌ）、一方、ＶＴＰ１９４３１０（１０  ｎＭおよび１００  ｎＭ）／ＳＣＦ／ＩＬ３またはＧ−ＣＳＦ／ＳＣＦ／ＩＬ３で処理された培養物は、依然として大多数の細胞を産生した（図２Ａ、上部パネル）。細胞密度は、５５日目にこれらの培養物が低レベル（０．５×１０５  ｃｅｌｌｓ／ｍｌから１．５×１０５  ｃｅｌｌｓ／ｍｌまで）であった。１００  ｎＭのＶＴＰ１９４３１０で補足された培養物は、他の培養物よりも僅かに低い率で細胞を産生し（図３Ａを参照）、３３日目に、１０  ｎＭのＶＴＰ１９４３１０（４．０×１０７±０．２、ｎ  ＝  ４）またはＧ−ＣＳＦ（３．８×１０７±０．５、ｎ  ＝  ４）で補足された培養物よりも総数で僅かに低く産生（２．９×１０７±０．２、ｎ  ＝  ４）した。
【０１０４】
各培養条件および実験全般にわたって産生された細胞は、主として骨髄であった（図３Ｂ、下部パネル）。
【０１０５】
赤血球コンパートメント（グリコホリン＋ｖｅ／ＣＤ４５＋ｖｅ）は、小さく（６日目に９％から１４％まで）、適切な増殖およびエリスロポイエチンなどの生存因子を欠くと徐々に消失した（図３Ｂ）。ＶＴＰ１９４３１０は、赤血球細胞の罹患率に対して有意な効果はなかった。リンパ様始原細胞および成熟リンパ球は、培養物中の重要な範囲のいずれにも見られなかった。
【０１０６】
ＳＣＦ／ＩＬ３中で培養されたＣＤ３４＋ｖｅ細胞は、２２日目までに完全に成熟し、それによって細胞の４９±４％が好中球（ＣＤ６５＋ｖｅ／ＣＤ１１ｂ＋ｖｅおよびＣＤ１５＋ｖｅとして）であり、細胞の５３±８％が単球（ＣＤ１４＋ｖｅ／ＣＤ１１ｂ＋ｖｅ）であった。ＣＤ３３＋ｖｅ／ＣＤ１５−ｖｅ／ＣＤ１４−ｖｅとして同定された未熟骨髄細胞は、１９日目までに培養物から無くなった。細胞が、Ｇ−ＣＳＦ／ＳＣＦ／ＩＬ３中で培養された場合、等しい数の好中球および単球が産生されたが、ＳＣＦ／ＩＬ３が使用された場合よりもはるかに数が多かった（図３Ａ）。２２日までに、Ｇ−ＳＣＦ／ＳＣＦ／ＩＬ３の培養物は、成熟好中球および単球を大量に含有した（図３Ａにおける総細胞数と好中球数と単球数とを比較する）。
【０１０７】
ＣＤ３４＋ｖｅ細胞の培養においてＳＣＦ／ＩＬ３の使用に対して１０  ｎＭおよび１００  ｎＭのＶＴＰ１９４３１０の添加効果は、産生された好中球数を増加させることであった（図３Ａ下部の２つのパネルを比較する）。これに関して、１０  ｎＭのＶＴＰ１９４３１０は、１００  ｎＭのＶＴＰ１９４３１０よりも有効であった。単球の累積数は、ＶＴＰ１９４３１０の存在により有意に影響を及ぼさなかった（図３Ａ）。２０日目から３０日目の間のＶＴＰ１９４３１０処理培養物の視覚検査により、芽細胞は、該培養物の至る所にあることが明らかとなり、マーカー分析により、細胞の実在する割合は、好中球または単球のいずれにも成熟していなかったことを示した。１９日目と２９日目との間、好中球は、３３％±２（１０  ｎＭのＶＴＰ１９４３１０）および３０％±５（１００ｎＭの  ＶＴＰ１９４３１０）のレベルで、単球は、３２％±４（１０  ｎＭのＶＴＰ１９４３１０）および２１％±５（１００  ｎＭのＶＴＰ１９４３１０）のレベルで存在した。二重および三重のＦＡＣＳ分析による全ての検査により、ＶＴＰ１９４３１０処理培養物に持続していた２つの集団の細胞を確認することができた。これらは、ＳＣＦに対する受容体を発現し、ＣＤ３４−ｖｅ、およびＣＤ３３＋ｖｅ／ＣＤ１５−ｖｅ／ＣＤ１４−ｖｅとして同定された未熟骨髄性細胞である細胞であった（図３Ｂ）。これらの細胞集団は１０  ｎＭのＶＴＰ１９４３１０処理培養物と比較して、１００  ｎＭのＶＴＰ１９４３１０処理培養物中に広範囲で存在した。ＶＴＰ１９４３１０は、培養中のＣＤ３４＋ｖｅ細胞の数および持続性に影響を及ぼさなかった（図３Ｂ）。これらのマーカー分析は、ＶＴＰ１９４３１０処理培養物中の好中球の産生増加が、骨髄前駆体集団の拡大および好中球分化の減速に関連する概念と釣り合っている。
【０１０８】
ＶＴＰ１９４３１０処理からの成熟顆粒球および対照マウスは、エキソビボで同様の率でアポトーシスを受ける。同様に我々は、ヒト末梢血白血球（デキストラン沈降法により調製）が、１０％  ＦＢＳおよび１０  ｎＭおよび１００  ｎＭのＶＴＰ１９４３１０を含有する培地で補足されたＲＰＭＩ１６４０培地中で培養された場合、好中球は同様の率でアポトーシスを受けることを観察した。これら条件の各々における１日目において、核物質のアクリジンオレンジ染色および蛍光顕微鏡により観察されるように、６５％から７０％の好中球はアポトーシスであった。好中球の全ては、２日目までに死滅した。
【０１０９】
実施例３
白血球減少症のシクロホスファミド誘導マウスモデルにおいて末梢および全身の好中球およびリンパ球の回復
白血球減少症マウスにおけるＶＴＰ  １９４３１０駆動好中球回復が、脾臓および骨髄中の好中球（Ｇｒ１＋ｖｅ／ＣＤ  １１ｂ＋ｖｅ細胞）のレベルを見ることにより全身的であるかどうかを調べた。これらのマウスは、ＣＰＭ処置に関して１日前から２日目にＶＴＰ  １９４３１０  により胃管栄養を行った。
【０１１０】
結果
データが示すように、対照の回復マウスと比較して、好中球数およびリンパ球数は、ＶＴＰ  １９４３１０処理マウスにおいて６日目から８日目に有意に上昇した（図４Ａを参照）。対照と比較して、脾臓重量は、ＶＴＰ  １９４３１０処理マウスにおいて７日目と８日目に増加した。Ｇｒ−１＋ｖｅ／ＣＤ１ｌｂ＋ｖｅ細胞の絶対数は、ＶＴＰ  １９４３１０処理マウスの脾臓において６日目と７日目に有意に増加した（ｓｅｅ  Ｆｉｇｕｒｅ  図４Ｂを参照）。さらに、Ｇｒ−１ｌｏｗ／ＣＤ  １ｌｂ＋ｖｅとして同定された未熟顆粒球は、ＶＴＰ  １９４３１０処理マウスの脾臓において６日目と７日目に上昇した。７日目におけるこられの細胞の絶対数は、対照マウスの０．４６±０．１３×１０７と比較して、ＶＴＰ  １９４３１０処理マウスにおいて０．９３±０．０２  ｘ１０７であった（ｐ  ＝  ０．０２）。また、ＶＴＰ  １９４３１０処理マウスの骨髄においてＧｒ−１＋ｖｅ／ＣＤ１ｌｂ＋ｖｅ細胞の広がりが増加した（図４Ｃを参照）。それゆえ、ＶＴＰ  １９４３１０により引き起こされた好中球の回復は全身的である。
【０１１１】
実施例４
白血球減少症マウスにおいて黄色ブドウ球菌に対するＶＴＰ１９４３１０の防護効果の測定
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）（ロックヴィレ、メリーランド州）から入手された黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）２９２１３  を、白血球減少症メスＢＤＦ１マウス（２０〜２２  ｇ）において感染症を誘導させるために用いた。黄色ブドウ球菌を、中間対数増殖期（６００  ｎｍ  ＝  ０．３での光学密度）までトリプシンダイズブロス中３７℃で培養し、収穫し、ＰＢＳで洗浄した。細菌数を、ＰＢＳとの連続希釈により数え、血液寒天上で平板培養し、３７℃でインキュベーション４８時間後にコロニー形成単位（ＣＦＵ）をカウントした。この懸濁液を１０°  ＣＦＵ／ｍｌに調整した。
【０１１２】
マウスを２００  ｍｇ／ｋｇでＣＰＭのｉ．ｐ．注射により白血球減少症にした。黄色ブドウ球菌の致死量（ＬＤ）は、ＣＰＭ処置４日後、１０匹のマウス群に１×１０３から１×１０８  ＣＦＵまでの腹腔内注射により判定した。１０日の生存動物を数え、黄色ブドウ球菌のＬＤ９５をプロビット解析により算出した。ＶＴＰ  １９４３１０（１  ｍｇ／ｋｇで）による処置は、ＣＰＭ投与１日前に開始し、さらに３日間続けた。ＣＰＭ投与４日後、この動物を、２００μｌのＰＢＳ中、４．１および２．５×１０６  ＣＦＵの黄色ブドウ球菌により静脈内に感染させた。生存動物は、誘発後１４日間、毎日記録した。１条件当り１２匹のマウスであり、ＶＴＰ  １９４３１０の防護効果の有意性を、Ｌｏｇｒａｎｋ  Ｔｅｓｔ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）により測定した。全ての実験は、関連する法律および施設のガイドラインに準拠して実施し、ｔｈｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認された。
【０１１３】
結果
本実施例において、ＶＴＰ  １９４３１０処置白血球減少症マウスにおける好中球回復の改善が、黄色ブドウ球菌の致死量を投与することにより、マウスを感染症から防止できるかどうかを調査した（図５を参照）。ＶＴＰ  １９４３１０は、ＣＰＭ投与１日前、ＣＰＭ投与と同時に、ＣＰＭ投与２日後に投与され、黄色ブドウ球菌は、ＣＰＭ投与４日後に注射された。ＣＰＭおよび４．１×１０６  ＣＦＵの黄色ブドウ球菌を投与されたマウスは、１０日目に全て死亡した。低用量の黄色ブドウ球菌を受けたマウスの１０％だけが生存し、これらのマウスは、１１日目までに死亡した。１０日目において、ＶＴＰ  １９４３１０を受けたマウスの８３％、および黄色ブドウ球菌の各用量では生存した。この実験は１４日目に終了し、ＶＴＰ１９４３１０および２．５×１０６  ＣＦＵを受けたマウスの６７％は生存したが、一方、ＶＴＰ  １９４３１０およびより高い用量の細菌を受けたマウスの４２％は生存した。したがって、対照群と比較してＶＴＰ  １９４３１０による処置により、黄色ブドウ球菌に対して極めて有意な防護効果があった（４．１×１０６  ＣＦＵの黄色ブドウ球菌により感染したマウスに関してｐ値＝  ０．００３１；２．５×１０６  ＣＦＵの黄色ブドウ球菌により感染したマウスに関してｐ値＜  ０．０００１）。
【０１１４】
黄色ブドウ球菌を与えたＶＴＰ１９４３１０処置マウスの生存は、黄色ブドウ球菌に対するＶＴＰ１９４３１０の活性によるものではなかった。この化合物は、黄色ブドウ球菌ＥＭＲＳＡ−１６  ２５２および黄色ブドウ球菌ＭＳＳＡ  ４７６に対する活性関する幾つかのアッセイにおいて適切な濃度で分析した。寒天上の細菌増殖は、寒天に組み込まれた２μＭのＶＴＰ１９４３１０の存在により、または５０μｌの２μＭのＶＴＰ１９４３１０が、寒天ウェル拡散アッセイに添加された場合に阻止されなかった。さらに、２μＭのＶＴＰ１９４３１０の存在下、液体培養中での増殖期間の増殖率に変化を示す株は無かった。
【０１１５】
実施例５
ＣＰＭ誘導好中球減少症マウスにおける好中球回復に対する単一療法およびＶＴＰ  １９４３１０およびペギル化Ｇ−ＣＳＦの併用療法効果の比較
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）は、好中球減少症における好中球の回復を駆動する重要な因子であり、化学療法誘導性の重症の好中球減少症の処置のために臨床的に使用されている。したがって、単一療法のＶＴＰ１９４３１０、単一療法Ｇ−ＣＳＦおよびＶＴＰ１９４３１０とＧ−ＣＳＦとの併用使用の効果を比較することは重要である。ＶＴＰ１９４３１０による単一療法（３ｍｇ／ｋｇ、１日前から１日目）およびペギル化Ｇ−ＣＳＦ（１０μｇ／ｋｇ、２日目）は、好中球減少症マウス（１５０  ｍｇ／ｋｇのＣＰＭ）の対照に比して好中球の回復を増強した。ＶＴＰ１９４３１０およびペギル化Ｇ−ＣＳＦの用量および措置による併用処置により、好中球の回復率をさらに増加した。血中好中球の上昇を刺激するＶＴＰ１９４３１０およびペギル化Ｇ−ＣＳＦの併用効果は、相加的効果よりも僅かに大きかった。さらに、ＶＴＰ１９４３１０と一緒のＧ−ＣＳＦは、Ｇ−ＣＳＦ単独で使用された場合よりも長く持続する好中球を生じた。これらの知見は、ＶＴＰ１９４３１０が回復期の間Ｇ−ＣＳＦと共に作用する提案と釣り合っている。
【０１１６】
製剤
ＶＴＰ１９４３１０のＤＭＳＯストック溶液を、ＤＭＳＯに溶解されたＶＴＰ１９４３１０を計量することにより作製した（２５  ｍｇ／１．３３  ｍｌのＤＭＳＯ）。このストック溶液を次に、媒体（３９．２  ｍｌのトウモロコシ油＋０．８  ｍｌのＤＭＳＯ）と混合した。
【０１１７】
３．０  ｍｇ／ｋｇのＶＴＰ１９４３１０溶液を、３９．２  ｍｌのトウモロコシ油＋０．８  ｍｌのＶＴＰ  １９４３１０  ＤＭＳＯストックを混合することにより作製した。
【０１１８】
１．０  ｍｇ／ｋｇのＶＴＰ１９４３１０溶液は、ＶＴＰ１９４３１０のＤＭＳＯストック１：３をＤＭＳＯで希釈する（例えば、１  ｍｌのＤＭＳＯ  ＋  ０．５  ｍｌの４３１０  Ｓｔｏｃｋ）ことにより作製され、次いで３９．２  ｍｌのトウモロコシ油  ＋  ０．８  ｍｌの希釈ＶＴＰ１９４３１０ストックを組合わせた。
【０１１９】
ＣＰＭ溶液の調製：
１５０  ｍｇ／ｋｇのＣＰＭ溶液を、１８７．５  ｍｇの５−ＦＵを計量し、１０  ｇの生理食塩水と混合することにより作製した。
【０１２０】
１μｇ／ｋｇおよび１０μｇ／ｋｇのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦ溶液は、６  ｍｇ／ｍｌのストックをＰＢＳで希釈することにより作製した。
【０１２１】
マウス：
オスＢＤＦ１マウス（Ｃ５７Ｂｌ×ＤＢＡ２）、７〜８週齢、ＤＯＢ：２００６年７月１日）をこの実験に用いた。
【０１２２】
血液サンプル：
３５μｌの血液（顎下静脈を介して）を、スケジュールされた時点に従ってまたは血液細胞および血小板の完全回復まで採血した。血液サンプルを、２％  ＢＳＡ（フラクションＶ）および０．２  ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ生理食塩水で１：５に希釈後、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｃｅｌｌ−ＤＹＮ  ３７００（Ａｂｂｏｔｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）上で分析した。
【０１２３】
結果
各群のマウスを、媒体、３  ｍｇ／ｋｇでのＶＴＰ１９４３１０、１  μｇ／ｋｇまたは１０  μｇ／ｋｇでのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦ、および１５０  ｍｇ／ｋｇでのＣＰＭにより処置した。総白血球数（ＷＢＣ）、好中球、リンパ球、赤血球（ＲＢＣ）および血小板の平均数、ならびに各処置群に対して得られたデータに関する標準誤差（ＳＥ）を図６に示す。図６Ｂおよび図７に示されるように、１日前および１日目に１  ｍｇ／ｋｇ／日または３  ｍｇ／ｋｇ／日でのＶＴＰ１９４３１０による単一療法および２日目に１  μｇ／ｋｇ  または１０  μｇ／ｋｇ  でのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦによる単一療法は、好中球減少症マウス（０日目に１５０  ｍｇ／ｋｇのＣＰＭにより誘導された）の対照に比して、好中球の回復を増強した。ＶＴＰ１９４３１０またはＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦのいずれかによる単一療法と比較して、これらＶＴＰ１９４３１０およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの用量および措置による併用処置により、好中球の回復率をさらに増加した。血中好中球の上昇を刺激する上でＶＴＰ１９４３１０  およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの併用効果は、相加的以上であった。さらに、ＶＴＰ１９４３１０と一緒の  ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦは、ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦ単独で使用された場合よりも長く持続する好中球を生じた。結論として、ＶＴＰ１９４３１０は、好中球減少症のＣＰＭ誘導マウスモデルにおいて好中球の回復を増強する上で１０  μｇ／ｋｇでのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦと同様に有効であると思われる。ＶＴＰ１９４３１０およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦによる併用処置は、さらに回復を増加した。
【０１２４】
実施例６
５−ＦＵ誘導好中球減少症マウスにおける好中球回復に対する単一療法およびＶＴＰ  １９４３１０およびペギル化Ｇ−ＣＳＦの併用療法効果の比較
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）は、好中球減少症における好中球の回復を駆動する重要な因子であり、したがって、患者における化学療法誘導性の重症好中球減少症の処置のために使用されている。単一療法のＶＴＰ１９４３１０、単一療法Ｇ−ＣＳＦの効果およびＶＴＰ１９４３１０とＧ−ＣＳＦとの併用効果を比較することは重要である。ここに我々は、好中球減少症、すなわち１５０  ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵの投与により誘導された異なるマウスモデルを用いて実験を実施した。この目的は、５−ＦＵマウスモデルにおけるＶＴＰ  １９４３１０およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの効果を調査することであった。ＶＴＰ１９４３１０による単一療法（３ｍｇ／ｋｇ、２日目から４日目）は、我々が以前に観察した好中球の回復を改善した。異なる日（５日目、６日目、または７日目）に投与された１０μｇ／ｋｇでのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦによる単一療法は、好中球の回復を増強する効果は殆どなかった。しかしながら、ＶＴＰ１９４３１０およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの同じ用量および措置による併用処置は、有意に好中球の回復率を増加した。
【０１２５】
製剤：
ＶＴＰ１９４３１０のＤＭＳＯストック溶液を、ＶＴＰ１９４３１０を計量し、ＤＭＳＯ中に溶解することによって作製した（２５  ｍｇ／１．３３  ｍｌのＤＭＳＯ）。
【０１２６】
この媒体溶液を、３９．２  ｍｌのトウモロコシ油＋０．８  ｍｌのＤＭＳＯを混合することにより作製した。
【０１２７】
３．０  ｍｇ／ｋｇのＶＴＰ１９４３１０溶液を、３９．２  ｍｌのトウモロコシ油＋０．８  ｍｌのＶＴＰ  １９４３１０  ＤＭＳＯストック溶液を混合することにより作製した。
【０１２８】
１５０  ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵ溶液を、１８７．５  ｍｇの５−ＦＵを計量し、１０  ｇの生理食塩水と混合することにより作製した。
【０１２９】
１０μｇ／ｋｇのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦ溶液は、６  ｍｇ／ｍｌのストックをＰＢＳで希釈することにより作製した。
【０１３０】
マウス：
オスＢＤＦ１マウス（Ｃ５７Ｂｌ×ＤＢＡ２）、９週齢、ＤＯＢ：２００６年６月２６日）を本実験に用いた。
【０１３１】
結果
各群のマウスを表に掲げた措置に従って、０日目に１５０  ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵで静脈内で処置し、２日目から４日目に媒体、３  ｍｇ／ｋｇでのＶＴＰ１９４３１０を胃管栄養法により経口的に、および／または５日目、６日目、または７日目に１０  μｇ／ｋｇでのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦにより皮下的に処置した。総白血球数（ＷＢＣ）、好中球、リンパ球、赤血球（ＲＢＣ）および血小板の平均数、ならびに各処置群に対して得られたデータに関する標準誤差（ＳＥ）を図８に示す。好中球減少症の５−ＦＵ誘導マウスモデルにおいて好中球の回復を増強する上で、２日目から４日目の３日間で３  ｍｇ／ｋｇ／日でのＶＴＰ１９４３１０の投与の方が、５日目、６日目、または７日目に投与された１０  μｇ／ｋｇでのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦよりも有効である。この５−ＦＵ誘導好中球減少症モデルにおいて好中球回復を刺激する上でＶＴＰ１９４３１０とＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦとの併用処置は、ＶＴＰ１９４３１０による単一療法またはＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦによる単一療法よりも有効であると思われる。
【０１３２】
図８Ｂおよび図９に示されるように、２日目から４日目に３  ｍｇ／ｋｇ／日でのＶＴＰ１９４３１０による単一療法は、以前に得られた結果（ＲＴ−０６−３４）と一致する好中球の回復を改善した。５日目、６日目、または７日目に１０μｇ／ｋｇでのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦによる単一療法は、５−ＦＵ好中球減少症マウスの対照に比して好中球回復を増強する効果が殆ど無いことを示した。ＶＴＰ１９４３１０  およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの同じ用量および措置による併用処置は、ＶＴＰ１９４３１０による単一療法と比較して好中球の回復率をさらに増加した。
【０１３３】
実施例７
ＶＴＰ  １９４３１０（以前にＡＧＮ  １９４３１０と呼ばれた）の合成
ＶＴＰ  １９４３１０は、以下の化学構造：
【０１３４】
【化１７】
2009537540.tif 000018
を有する。
【０１３５】
この化合物、４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸は、従来の有機合成手段を用いて合成することができる。以下の反応スキームは、現在この化合物を製造するのに好ましい方法である。
【０１３６】
ステップ１：厚肉スクリューキャップチューブに、３−メチル−２−ブテン酸（１３．８６  ｇ、１３８．４  ｍｍｏｌ）、４−メトキシチオフェノール（２０．０  ｇ、１３８．４  ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３．４５  ｇ、４１．６  ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を、３２時間１０℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７００  ｍＬ）に溶解した。生じた溶液を、１Ｍ水性ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、および飽和水性ＮａＣｌで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下、乾燥溶液の濃縮によりオイルが得られ、これをフリーザー内で放置すると結晶性固体を得た。この結晶性固体を、ペンタンで洗浄することにより３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−メチル−酪酸を淡黄色結晶として単離した（２７．３３  ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｓ），１．４０（６Ｈ，ｓ）。
【０１３７】
ステップ２：３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−メチル−酪酸（２０．０  ｇ，８３．２  ｍｍｏｌ）の２５０  ｍＬのベンゼン溶液に、室温で１０  ｍＬのベンゼン中の塩化オキサリル（１５．８４  ｇ、１２４．８  ｍｍｏｌ）溶液を３０分かけて加えた。４時間後、この溶液を、氷冷５％水性ＮａＯＨ（注意：この手法中、大量のガス放出される）で洗浄し、次いで氷冷Ｈ２Ｏ、最後に飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。この溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮すると透明な黄色オイルを得た。この物質を、さらに精製することなく以下のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｓ），１．４１（６Ｈ，ｓ）。
【０１３８】
ステップ３：ステップ２（２１．５  ｇ、８３．２  ｍｍｏｌ）のアシルクロリド生成物の２５０  ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で  ＳｎＣｌ４（２１．７  ｇ、８３．２  ｍｍｏｌ）の３０  ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下しながら加えた。２時間後、反応を１５０  ｍＬのＨ２Ｏの緩徐な添加によりクエンチした。有機層を、１Ｍ水性ＨＣｌ、５％水性ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、および最後に飽和水性ＮａＣｌで洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮および残渣オイルの減圧蒸留（バルブからバルブ、１２５−１３５℃、５  ｍｍ／Ｈｇ）により、１４．４８  ｇ（７８％）の６−メトキシ−２，２−ジメチル−チオクロマン−４−オンを黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．３  Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｓ）。
【０１３９】
ステップ４：６−メトキシ−２，２−ジメチル−チオクロマン−４−オン（６．０  ｇ、２７  ｍｍｏｌ）の−２３℃に冷却された５０  ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＢＢｒ３（２０．０  ｇ、８０．０  ｍｍｏｌ；８０．０  ｍＬの中ＣＨ２Ｃｌ２  １Ｍ溶液）を２０分間かけて加えた。−２３℃で５時間攪拌後、この溶液を−７８℃に冷却し、５０  ｍＬのＨ２Ｏの緩徐な添加によりクエンチした。室温に暖めてから水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせて、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および飽和水性ＮａＣｌで洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の減圧留去により緑褐色固体が得られ、これを結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン類）させると、２．２５  ｇ（４０％）の６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルチオクロマン−４−オンを淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．５  Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｓ）。
【０１４０】
ステップ５：６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルチオクロマン−４−オン（１６５．０  ｍｇ、０．７９  ｍｍｏｌ）の５．０  ｍＬの無水ピリジン溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２４５．０  ｍｇ、０．８７  ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で４時間後、この溶液を濃縮し、残渣オイルをＥｔ２Ｏに溶解し、Ｈ２Ｏに次いで飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の減圧留去およびカラムクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、１２６．０  ｍｇ（４７％）の２，２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｓ），１．４９（６Ｈ，ｓ）。
【０１４１】
ステップ６：２，２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（２．８８  ｇ、８．５０  ｍｍｏｌ）の１０  ｍＬのＥｔ３Ｎおよび２０．０  ｍＬのＤＭＦ溶液を、アルゴンにより１０分間パージした。この溶液に、トリメチルシリルアセチレン（４．１５  ｇ、４２．０  ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（２９８．０  ｍｇ、０．４２５  ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、９５℃で５時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。ＥｔＯＡｃによる抽出に次いで、有機層を合わせてＨ２Ｏおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥溶液の減圧濃縮およびカラムクロマトグラフィー（３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による生成物の単離により、２．２３  ｇ（９１％）の２，２−ジメチル−６−トリメチルシラニルエチニル−チオクロマン−４−オンを橙色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１  Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ），０．２３（９Ｈ，ｓ）。
【０１４２】
ステップ７：２，２−ジメチル−６−トリメチルシラニルエチニル−チオクロマン−４−オンの（１１０．０  ｍｇ、０．３８  ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０．０  ｍｇ、０．２９  ｍｍｏｌ）の１０．０  ｍＬのＭｅＯＨ溶液を、室温で一晩攪拌した。該溶液をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の減圧留去により、８１  ｍｇ（９９％）の６−エチニル−２，２−ジメチルチオクロマン−４−オンを橙色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１  Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｓ）。
【０１４３】
ステップ８：６−エチニル−２，２−ジメチルチオクロマン−４−オン（８２．０  ｍｇ、０．３８  ｍｍｏｌ）およびエチル４−ヨードベンゾエート（１０４．９  ｍｇ、０．３８  ｍｍｏｌ）の５．０  ｍＬのＥｔ３Ｎ溶液を、アルゴンで１０分間パージした。この溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（８８．０  ｍｇ、０．１２  ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２２．９  ｍｇ、０．１２  ｍｍｏｌ）を加えた。さらに５分間アルゴンでパージ後、該溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ洗浄を用いたセライトパッドを通してろ過した。ろ液の減圧濃縮、次いで残渣の固体のカラムクロマトグラフィーにより、１００  ｍｇ（７２％）のエチル４−［（２，２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イル）エチニル］−ベンゾエートを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２  Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０１４４】
ステップ９：ナトリムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１２  ｇ、６．１３  ｍｍｏｌ）の１６．２  ｍＬのＴＨＦ溶液を、−７８℃に冷却し、この溶液にエチル４−［（２，２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イル）エチニル］−ベンゾエート（１．８６  ｇ、５．１０  ｍｍｏｌ）の１５．０  ｍＬのＴＨＦ溶液を徐々に加えた。３０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−ピリジン（２．４０  ｇ、６．１３  ｍｍｏｌ）の１０  ｍＬのＴＨＦ溶液を加えた。５  分後、この溶液を室温に温め、一晩攪拌した。反応を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、５％水性ＮａＯＨおよびＨ２Ｏで洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ４）および減圧濃縮した。，１．５３  ｇ（６１％）のエチル４−（（２，２−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル）エチニル）−ベンゾエートを、カラムクロマトグラフィー（２％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１  Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），１．５３（６Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０１４５】
ステップ１０：４−エチルブロモベンゼン（６７０．９  ｍｇ、３．６３  ｍｍｏｌ）の４．０  ｍＬのＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し；ｔ−ブチルリチウム（４６４．５  ｍｇ、７．２５  ｍｍｏｌ，４．２６  ｍＬのペンタン中１．７Ｍ溶液）を加えると黄色溶液を得た。３０分後、ＺｎＣｌ２（６５８．７  ｍｇ、４．８３  ｍｍｏｌ）の８．０  ｍＬのＴＨＦ溶液はカニューレを介して徐々に加えた。生じた溶液を室温に温め、カニューレを通してエチル４−（２，２−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオ−クロメン−６−イル）エチニル）−ベンゾエート（１．２０  ｇ、２．４２  ｍｍｏｌ）および  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１．７  ｍｇ、０．０９７  ｍｍｏｌ）の８．０  ｍＬのＴＨＦ溶液に移した。この溶液を５０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてＨ２Ｏおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄してから、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、エチル４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエートを無色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．４０（５Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），１．４８（６Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ）。
【０１４６】
ステップ１１：エチル４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（９４０．０  ｍｇ、２．０８  ｍｍｏｌ）の１０．０  ｍＬのＴＨＦおよび５．０  ｍＬのＥｔＯＨ溶液に、ＮａＯＨ（４１６．０  ｍｇ、１０．４  ｍｍｏｌ、５．２  ｍＬの２Ｍ水溶液）を加えた。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０％水性ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してから、溶媒を減圧留去した。残渣の固体を、ＣＨ３ＣＮから再結晶して、７８６．０  ｍｇ（８９％）の４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ｄ６−ａｃｅｔｏｎｅ）δ：８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２２（３Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ），１．４７（６Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ）。この化合物、すなわち、最後の所望の生成物は、ＶＴＰ  １９４３１０と称された。
【０１４７】
上記の説明は、多くの明細を含有するが、これらの明細は、本発明を限定するものとして解釈してはならないが、単にそれらの好ましい実施形態の例証として解釈スべきである。当業者は、本明細書に添付された請求項により定義されている範囲内の他の多くの実施形態と本発明の趣旨とを想像するであろう。
【０１４８】
本出願に引用されるいずれの特許、特許出願、および他の刊行物は、参照としてその全体が本明細書に援用されている。
【図１】
2009537540.tif 000035
【図２】
2009537540.tif 000036
【図３】
2009537540.tif 000037
【図４】
2009537540.tif 000038
【図５】
2009537540.tif 000039
【図６】
2009537540.tif 000040
【図７】
2009537540.tif 000041
【図８】
2009537540.tif 000042
【図９】
2009537540.tif 000043
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月16日(2009.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２００６年５月１６日に出願された米国仮出願第６０／８００，７７３号（この全体の教示は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は一般に、哺乳動物における化学療法および放射線療法の副作用を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
一般に、哺乳動物における正常細胞は、秩序正しく制御された様式で増殖し分裂する。癌は、細胞が異常になって、制御されずに増え始め、腫瘍と呼ばれる余分な組織塊へと発達する疾患である。これらの癌細胞は、近傍の組織に浸潤し、血流およびリンパ系を介して身体の他の部分へ拡散する。
【０００４】
現在、４つの主な癌治療のタイプは、免疫療法、外科手術、放射線療法、および化学療法である。これらの癌治療は、単独で、または他の治療と関連させて適用することができる。したがって、癌患者は、一度に１つ又は複数の治療を受けることができる。単独治療は、種々の間隔で送達される療法によって、一定の期間にわたり得る。免疫療法は、該疾患と闘うために、免疫系の能力を刺激するか、または回復させることを意図する。免疫療法はまた、いくつかの癌治療によって引き起こされ得る免疫系に関連した副作用を減少させるために用いることもできる。外科手術は、身体から腫瘍を直接除去しようとする。
【０００５】
照射療法としても知られている放射線療法は、該細胞の遺伝子材料を損傷させることによって癌細胞を殺して腫瘍を縮小させるために、ｘ線、ガンマ線、ニュートロン、および他の供給源からの高エネルギー照射を用いる。癌細胞は永久的に損傷を受け、その結果死滅するが、放射線療法で損傷を受ける正常細胞は、それら自身を修復することができる。放射線療法中に生じ得る副作用としては、治療を受けている部位の皮膚刺激および毛髪喪失、ならびに骨髄に対する損傷が挙げられる。
【０００６】
化学療法では、癌細胞を破壊するために、細胞毒性薬を単独で、または組み合わせて用いる。放射線療法でのように、癌細胞には損傷を与えて結果的に死滅させることができるが、その過程で影響を受けた健常細胞は、化学療法後にそれら自身を修復することができる。細胞毒性薬は、増殖細胞が分裂しそれ自身を複製する能力を妨害することによって作用する。したがって、癌細胞に加えて、他の正常な、速やかに分裂し増殖している細胞もまた影響を受ける可能性がある。例えば、骨髄中に形成される血液細胞に影響を与えて、骨髄抑制を引き起こす可能性がある。また、例えば、消化管内、口腔の内層および生殖系の細胞に影響を与えて、下痢および口腔のひりひり感を起こしたり、また、毛嚢に影響を与えて毛髪喪失を引き起こす可能性がある。
【０００７】
骨髄抑制は、化学療法および放射線療法の多くの副作用のうちの１つである。それによって、赤血球、白血球、および血小板などの血液細胞の産生減少がもたらされる。その結果、患者は、貧血から、疲労を経験し、白血病から、より感染しやすくなり、血小板減少症から、打撲傷を受けやすく、切り傷の際に出血が多くなる可能性がある。骨髄抑制の副作用に対抗するために、薬剤が一般的に用いられる。例えば、癌の化学療法における貧血の副作用に対抗するために、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（エポイエチン）が用いられており、血小板減少症の副作用に対抗するために、ＷｉｎＲｈｏ（登録商標）ＳＤＦ（Ｒｈｏ（Ｄ）免疫グロブリン）が用いられている。
【０００８】
化学療法および放射線療法の副作用の予防、またはそれらからの保護は、癌患者にとって大きな利益になると考えられる。これらの副作用を減少させる以前の多くの努力は概して不首尾に終わっている。命を脅かす副作用に関しては、副作用を減少させるために、化学療法剤および放射線療法剤の用量およびスケジュールを変更することに努力が集中されてきた。化学放射線療法を開始する前に、種々の組織における正常細胞の数を増加させるために、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インターロイキン１１（ｉｌ−１１）、エリスロポイエチン、トロンボポイエチン、巨核球発達および増殖因子、ピキシキナーゼ、幹細胞因子、ＦＬＴ−リガンド、ならびにインターロイキン１、３、６、および７の使用など、他の選択肢が利用できるようになってきている。十分に理解されてはいないが、これらの因子による保護の機序は、細胞毒性剤または放射線療法による処置前の正常な危険標的細胞数の増加に関連しており、化学放射線療法後の細胞生存率の増加に関連していない可能性が高い。
【０００９】
一般に、多形核白血球とも呼ばれる好中球は、顆粒球として知られる血球のうちで最も多い。好中球は急性炎症応答に関与する最も大きな細胞集団である。したがってそれらは、自然免疫の重要な要素であり、化学走化性刺激に速やかに応答する。好中球は、食作用と呼ばれる、包囲し消化する過程によって、細菌などの外来粒子を破壊する。好中球は、細菌感染に応答して増加し得る。多くの好中球が必要な場合、それらはバンドまたは杵核球と呼ばれる未成熟細胞として骨髄から放出される。好中球減少症は、異常に少数の好中顆粒球を特徴とする血液病である。したがって、好中球減少症に罹っている患者は、細菌感染により罹りやすくなり、これらの状態は命を脅かすものとなり得る。
【００１０】
好中球減少症は、癌または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの他の状態に副次的に生じ得る。好中球減少症はまた、薬剤療法などの事象に副次的に生じ得る。したがって好中球減少症は、免疫系に直接影響を及ぼす生理学的障害に起因し得る。例えば、好中球産生の減少は、白血病、骨髄腫、リンパ腫、または例えば、乳癌または前立腺癌などの転移性固形腫瘍が、骨髄に浸潤しそれに取って代る場合に生じる。一過性好中球減少症はウィルス感染に関連していることが多い。慢性好中球減少症は、ウィルス感染、例えば、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の感染に起因するＡＩＤＳに起因する免疫不全に関連していることが多い。自己免疫好中球減少症は、循環抗好中球抗体に関連している可能性がある。
【００１１】
好中球減少症のはるかに一般的な原因は、薬物療法、特に、癌ならびに癌療法に関連した骨髄移植に対する化学療法および放射線療法の副作用である。したがって、薬物療法に副次的な好中球減少症は２つの群に分けることができる。第１の群は、抗体形成を刺激するためのハプテンとして作用する薬物から生じ得る免疫媒介好中球減少症を含む。ジフェニルヒダントインおよびフェノバルビタールによって引き起こされるものなどの急性過敏症反応は数日間継続する。しかし、慢性過敏症反応は数ヶ月または数年継続し得る。
【００１２】
薬物に誘導された好中球減少症の第２の範囲は、高用量の細胞減少性癌薬剤または電離放射線療法後に生じることが予想される重症の好中球減少症を含む。これらの細胞毒性療法は、好中球前駆細胞の増殖的性質および循環好中球の通常の速い転換率により好中球減少症を誘導する。癌の化学療法または放射線療法に副次的な好中球減少症の危険性は、癌のタイプおよび病期、ならびに癌治療のタイプ、用量およびスケジュールなどの要因に依存する。
【００１３】
好中球レベルを増加させるために現在存在する療法は、主に、フィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、より最近では、フィルグラスチムのより長時間作用性の誘導体であるペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））からなる。フィルグラスチムは、白血球の産生を選択的に刺激するヒトタンパク質、Ｇ−ＣＳＦの組換え型である。Ｇ−ＣＳＦは、好中球減少症の現在の選択薬剤である。これらの薬剤は双方とも、組換えタンパク質であるため、経口で活性ではなく、注射によって投与しなければならない。また、タンパク質ベースの薬剤は、しばしば急速な代謝を受ける。
【００１４】
化学療法および放射線療法の分野における進歩にも関わらず、先行技術の薬剤および方法は、化学療法誘導脱毛症、放射線療法誘導脱毛症、化学療法誘導血小板減少症、放射線療法誘導血小板減少症、化学療法誘導白血球減少症、放射線療法誘導白血球減少症、化学療法誘導好中球減少症および放射線療法誘導好中球減少症などの、化学療法および放射線療法に起因する副作用の最少化において利用が限定されることが判明している。したがって、哺乳動物における化学放射線療法のこのような副作用を処置するための改善された方法を提供することが望ましいと考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の一実施形態により、化学療法および／または放射線療法を受けている哺乳動物における化学療法および／または放射線療法の副作用を処置するための方法が提供され、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβ  および  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するレチン酸受容体（ＲＡＲ）アンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を含んでなる。
【００１６】
本発明の第２の実施形態により、哺乳動物における血小板産生を増加させる方法が提供され、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびｄ  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を含んでなる。
【００１７】
本発明の第３の実施形態により、血小板減少症を患っている哺乳動物を処置する方法が提供され、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびｄ  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を含んでなる。
【００１８】
本発明の第４の実施形態により、造血関連状態を患っている哺乳動物を処置する方法が提供され、該方法は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびｄ  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を含んでなる。このような状態としては、限定はしないが、造血機能低下、免疫機能低下、好中球数減少、好中球動員減少、末梢血始原細胞の動員、敗血症、重症の慢性好中球数減少症、骨髄移植、感染性疾患、白血球減少症、血小板減少症、貧血、移植時の骨髄移植増大、放射線処置における骨髄回復の増大、化学物質または化学療法に誘導された骨髄形成不全または骨髄抑制、後天性免疫不全症候群など、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１Ａ〜１Ｃは、シクロホスファミドに誘導された白血球減少症マウスモデルにおける白血球、好中球およびリンパ球の数に及ぼすＶＴＰ  １９４３１０の効果のグラフを示す図である。
【図４】図４Ａ〜４Ｃは、シクロホスファミドに誘導された白血球減少症マウスモデルにおける好中球数および他のパラメーターに及ぼすＶＴＰ  １９４３１０の効果のグラフを示す図である。
【図５】黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に致死的に感染した白血球減少症マウスの生存率に及ぼすＶＴＰ  １９４３１０の効果のグラフを示す図である。
【図６】図６Ａ〜６Ｅは、ＶＴＰ  １９４３１０または／およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦを投与されたマウスにおける総白血球（ＷＢＣ）、好中球、リンパ球、赤血球（ＲＢＣ）および血小板の数の全体の変化における変化のグラフを示す図である。１ｍｇ／ｋｇ／日または３ｍｇ／ｋｇ／日での媒体またはＶＴＰ  １９４３１０は、−１日目から１日目まで経口投与し、１５０ｍｇ／ｋｇのＣＰＭは、０日目に腹腔内投与し、ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦは、２日目に皮下投与した。血液サンプルはスケジュール通り採取し、血球数は、Ａｂｂｏｔｔ  Ｃｅｌｌ−ＤＹＮ  ３７００により測定した。データは、７〜８匹のマウスの平均値±ＳＥを表す。単位は、１μｌ当たりの細胞数または血小板数である。
【図７】ＶＴＰ  １９４３１０、ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの各々単独に比較して、好中球減少症マウスにおける好中球回復率をさらに増大させるＶＴＰ  １９４３１０およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの療法による好中球減少症処置の効果のグラフを示す図である。０日目、１５０  ｍｇ／ｋｇ  ＣＰＭによって好中球減少症にしたマウスに、ＶＴＰ１９４３１０（−１日目から１日目まで３ｍｇ／ｋｇ／日）または  ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦ（２日目に１０μｇ／ｋｇ）による単独療法ならびにこれらの用量の組み合わせ処置を行なった。データは、７〜８匹のマウスの平均値±ＳＥを表す。処置群間の統計的有意性に関するｐ値が示されている。単位は、１μｌ当たりの細胞数または血小板数である。
【図８】図８Ａ〜８Ｅは、好中球減少症の５−ＦＵ誘導マウスモデルにおけるＶＴＰ  １９４３１０または／およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦを投与されたマウスにおける総白血球（ＷＢＣ）、好中球、リンパ球、赤血球（ＲＢＣ）および血小板の数の変化のグラフを示す図である。示されているとおり、３ｍｇ／ｋｇ／日の媒体またはＶＴＰ  １９４３１０は、２日目から４日目まで経口投与し、１５０ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵは、０日目に静脈内投与し、ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦは、５、６、または７日目に皮下投与した。血液サンプルはスケジュール通り採取し、血球数は、Ａｂｂｏｔｔ  Ｃｅｌｌ−ＤＹＮ  ３７００により測定した。データは、８匹のマウスの平均値±ＳＥを表す。単位は、１μｌ当たりの細胞数または血小板数である。
【図９】好中球減少症の５−ＦＵ誘導マウスモデルにおける好中球の回復に及ぼすＶＴＰ  １９４３１０またはＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦによる単独療法の効果と組み合わせ処置の効果の比較のグラフを示す図である。０日目、１５０  ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵによって好中球減少症にしたマウスに、ＶＴＰ１９４３１０（２日目から４日目まで３ｍｇ／ｋｇ／日）または  ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦ（５、６、または７日目に１０μｇ／ｋｇ）による単独療法ならびにこれらの用量の組み合わせ処置を行なった。データは、８匹のマウスの平均値±ＳＥを表す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよび  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するレチン酸受容体（ＲＡＲ）の少なくとも１種のアンタゴニストおよび／またはインバースアゴニスト、すなわち、ＲＡＲα、ＲＡＲβ  および  ＲＡＲγサブタイプの全てに結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストを用いる化学療法および／または放射線療法を受けている哺乳動物における、化学療法および／または放射線療法（すなわち、化学放射線療法）の副作用の処置のための方法に関する。このような副作用としては、限定はしないが、化学療法誘導脱毛症、放射線療法誘導脱毛症、化学療法誘導血小板減少症、放射線療法誘導血小板減少症、化学療法誘導白血球減少症、放射線療法誘導白血球減少症、化学療法誘導好中球減少症および放射線療法誘導好中球減少症など、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２１】
ＲＡＲα、ＲＡＲβおよび  ＲＡＲγ受容体サブタイプにおけるアゴニスト活性を判定するために使用できるアッセイは、Ｆｅｉｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ．、およびｄ  Ｈｏｌｍ，Ｍ．、Ｆｏｃｕｓ、１１：２頁、２１頁＋（１９８９）ならびに米国特許第５，４５５，２６５号および米国特許第７，１６６，７２６号に記載されており、これらは参照として、それらの全体が本明細書に援用されている。
【００２２】
レチノイドインバースアゴニストの活性は、Ｋｌｅｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，２２６９２〜２２６９６頁（１９９６）の手法によって試験することができ、これは特に参照として、本明細書に援用されている。
【００２３】
レチノイド類、特に全てのトランスレチン酸（ＡＴＲＡ）は、広範囲の細胞型の生存、増殖および分化に重要な役割を果たすため、正常な哺乳動物の発達にとって必須である。ＡＴＲＡおよび合成レチノイド類は、受容体の２つの別個の細胞内ファミリー、ＲＡＲ類およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ類）に結合し、それらを活性化することができ、その結果、遺伝子発現の調節をもたらす。ＲＡＲαと称される、最初に同定されたレチン酸受容体は、ステロイド／甲状腺ホルモン細胞内受容体スーパーファミリーの多くのメンバーの場合に示されたようなリガンド依存的な様式で、特定の標的遺伝子の転写を調節するように作用する。ＲＡＲαの転写調節活性が依存する内因性低分子量リガンドは、ＡＴＲＡである。レチン酸受容体に媒介された遺伝子発現の変化によって、細胞表現型の特徴的な変化がもたらされ、その結果、多くの組織にＡＴＲＡに対する生物学的応答が現れる。ＲＡＲαに密接に関連したさらに２つの遺伝子は、ＲＡＲβおよびＲＡＲγと称される。ＲＡＲｓのように、ＲＸＲｓもまた、少なくとも３つのサブタイプまたはイソ型、すなわち、ＲＸＲα、ＲＸＲβ、およびＲＸＲγを有し、対応するユニークな発現パターンを有することが知られている（Ｍａｎｇｌｅｓｄｏｒｆら、Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌ．、６：３２９〜４４頁（１９９２））。
【００２４】
ＲＡＲα、ＲＡＲβおよび  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストおよび／またはＲＡＲインバースアゴニストを含んでなる組成物を哺乳動物に投与することにより、血液の好中球および血小板の産生が向上し、化学療法に誘導された好中球減少症および／または血小板減少症など、化学療法の副作用の処置がもたらされると考えられる。
【００２５】
ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲのアンタゴニストおよびインバースアゴニストの代表例ならびにそれらを調製するための方法は、米国特許第５，７７６，６９９号および米国特許第５，９５８，９５４号ならびに米国特許出願公開２００２／０１９３４０３号において、当業界によく知られており、それら各々の内容は参照として、それらの全体が本明細書に援用されている。以下の化合物の多くは、これらの出願および／または特許の１つまたは複数に含まれている。
【００２６】
本発明の特定の実施形態は、一般式Ｉ：
【００２７】
【化１】
2009537540.tif 000044
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＲがＨまたは１個から６個の炭素のアルキルであるＮＲか、または
Ｘは、Ｒ１が独立してＨまたは１個から６個の炭素のアルキルである［Ｃ（Ｒ１）２］ｎであり、ｎは、０と２の間でかつ０と２を含む整数であり；
Ｒ２は、独立して水素、１個から６個の炭素の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、１個から６個の炭素のフルオロ置換アルキル、ＯＨ、ＳＨ、１個から６個の炭素のアルコキシ、または１個から６個の炭素のアルキルチオであり；
Ｒ３は、独立して水素、１個から６個の炭素の低級アルキルまたはＦであり；
ｍは、０〜３の値を有する整数であり；
ｎは、０〜４の値を有する整数であり；
ｏは、０〜３の値を有する整数であり；
Ｚは、−ＣＯＮＲ１−、−ＣＳＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−ＮＲ１ＣＳ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝Ｎ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−；−ＯＳＯ−；−ＯＣＳ−、またはｎ’が０から５の整数である−（ＣＲ１＝ＣＲ１）ｎ’−であり、；
Ｙは、フェニル基またはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニル基およびヘテロアリール基は、１つまたは２つのＲ２基で任意に置換されているか、またはＺが−（ＣＲ１＝ＣＲ１）ｎ’−であり、ｎ’が３、４または５である場合、Ｙは、前記（ＣＲ２＝ＣＲ２）ｎ’基とＢとの間の直接的原子価結合を表し；
Ａは、ｑが０〜５である（ＣＨ２）ｑ、３個から６個の炭素を有する低級分枝鎖アルキル、３個から６個の炭素を有するシクロアルキル、２個から６個の炭素および１つまたは２つの二重結合を有するアルケニル、２個から６個の炭素および１つまたは２つの三重結合を有するアルキニルであり；
Ｂは、水素、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容できるその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７（ＯＲ１２）２、ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、またはトリ−低級アルキルシリルであり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、またはアルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルアルキル、１個から１０個の炭素、３個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、１個から１０個の炭素のアルキル基、３個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基であり；
Ｒ１４は、（Ｒ１５）ｒ−フェニル、（Ｒ１５）ｒ−ナフチル、または（Ｒ１５）ｒ−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール基が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１個から３個のヘテロ原子を有し、ｒが、０〜５の値を有する整数であり；
Ｒ１５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ８）２、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＯＨ、ＯＣＯＲ８、ＯＲ８、ＣＮ、１個から１０個の炭素を有するアルキル基、１個から１０個の炭素を有するフルオロ置換アルキル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの二重結合を有するアルケニル基、２個から１０個の炭素および１つから３つの三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１個から６個の炭素を有するトリアルキルシリル基またはトリアルキルシリルオキシ基である。
【００２８】
本発明の別の特定の実施形態は、式Ｉにより表され、使用することができる一クラスの化合物であり、Ｚは、-ＣＯＮＲ１−、−ＣＳＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、または−ＮＲ１ＣＳ−であり；全て他の可変部分は、上記に定義されたとおりである。
【００２９】
本発明の別の特定の実施形態は、式Ｉにより表され、使用することができる一クラスの化合物であり；式中、
Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基ま、またはアルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルアルキル、５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、１個から１０個の炭素のアルキル基、５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；全て他の可変部分は、上記に定義されたとおりである。
【００３０】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＩＩ：
【００３１】
【化２】
2009537540.tif 000045
により表され、使用することができる一クラスの化合物または該化合物の薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｘは、−Ｃ（Ｒ１）２または−Ｏ−であり；Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、フルオロ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルチオであり；
ｍは、０から３の値を有する整数であり；
ｎは、０から４の値を有する整数であり；
ｏは、０から３の値を有する整数であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキルまたはＦであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０トリメチルシリルアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１５は、独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＯＲ８、−ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＯＣＯＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、１つから３つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ１０アルケニル、１つから３つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ１０アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６トリアルキルシリルまたはトリアルキルシリルオキシであり；
ｔは、０〜５の整数であり；
前記−ＣＯＮＨ基は、ベンゾピランおよびジヒドロナフタレン環の６位または７位にある。
【００３２】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＩＩにより表され、使用することができる一クラスの化合物であり、式中：
Ｒ２はＦであり；Ｒ８は、１個から１０個の炭素のアルキル基、該アルキル基が１個から１０個の炭素を有するトリメチルシリルアルキル、５個から１０個の炭素のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１５は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＯＣＯＲ８、ＯＲ８、ＣＮ、１個から１０個の炭素を有するアルキル基、１個から１０個の炭素を有するフルオロ置換アルキル基、１個から１０個の炭素および１つから３つの二重結合を有するアルケニル基、１個から１０個の炭素および１つから３つの三重結合を有するアルキニル基、またはアルキル基が独立して１個から６個の炭素を有するトリアルキルシリル基またはトリアルキルシリルオキシ基であり；および他の全ての可変部分は、上記に定義されているとおりである。
【００３３】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＩＩＩ：
【００３４】
【化３】
2009537540.tif 000046
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｘは、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−Ｏ−であり；
Ｒ２は、−Ｈまたは−Ｂｒであり；
Ｒ２’およびＲ２’’は、独立して−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ３の各々は、独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ８は−Ｈまたは、Ｃ１〜Ｃ６  アルキルである。
【００３５】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＩＶ：
【００３６】
【化４】
2009537540.tif 000047
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｘ１は、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｘ２は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２’’は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、非置換フェニル、非置換チエニルもしくは非置換ピリジル、または１〜３つのＲ１５基で置換されているフェニル、チエニルまたはピリジルであり；
Ｒ１５の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃｌ、−ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ６  アルコキシである。
【００３７】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式Ｖ：
【００３８】
【化５】
2009537540.tif 000048
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｘ２は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ２＊は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、フェニル、低級アルキルが１個から６個の炭素を有する４−（低級アルキル）フェニル、５−（低級アルキル）−２−チエニル、および６−（低級アルキル）−３−ピリジルからなる群より選択される
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＶＩ：
【００３９】
【化６】
2009537540.tif 000049
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００４０】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＶＩＩ：
【００４１】
【化７】
2009537540.tif 000050
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｒ２＊は、−Ｈまたは−Ｆであり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；および
Ｒ１４は、フェニルおよび４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）フェニルからなる群より選択される。
【００４２】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＶＩＩＩ：
【００４３】
【化８】
2009537540.tif 000051
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｒ８は、−Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである。Ｒ８がＨである場合、この化合物は、ＡＧＮ  １９３１０９と呼ばれる。
【００４４】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式ＩＸ：
【００４５】
【化９】
2009537540.tif 000052
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｘ１の各々は、Ｒ１の各々が独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルである、−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｃ（Ｒ１）２−Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、
−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｒ１）２−Ｏ−、−（Ｃ（Ｒ１）２−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ１）２−ＮＲ１−；であり；
Ｒ２の各々は、独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、フルオロ置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルチオであり；
ｍは、０から４の整数であり；
ｎは、０から２の整数であり；
ｏは、０から３の整数であり；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
Ｒ４は、（Ｒ５）ｐ−フェニル、（Ｒ５）ｐ−ナフチル、または（Ｒ５）ｐ−ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール基は、５員または６員であり、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される１個から３個のヘテロ原子を有し；ｐは、０から５の整数であり；
Ｒ５の各々の場合は、独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＯＨ、−ＯＣＯＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、１つから３つの二重結合を有するＣ１〜Ｃ１０アルケニル基、１つから３つの三重結合を有するＣ１〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６（トリアルキル）シリルまたはＣ１〜Ｃ６（トリアルキル）シリルオキシであり；
Ｙは、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；前記フェニル基およびヘテロアリール基は、任意にかつ独立して１つまたは２つのＲ２基で置換されており、またはＹは、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｒ−であり；
ｒは、１から３の整数であり；
Ａは、（ＣＨ２）ｑ、低級Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１つまたは２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６  アルケニル、１つまたは２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６  アルキニルであり；Ｙが−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｒ−の場合、Ａが（ＣＨ２）ｑであり、ｑが０であるという条件で、ｑは０〜５の整数であり；
Ｂは、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ１２）２、−ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、−ＣＲ７（ＯＲ１２）２、−ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、または−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３であり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０（トリメチルシリル）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基である。
【００４６】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式Ｘ：
Ｙ３（Ｒ４）−Ｘ−Ｙ１（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｚ−Ｙ２（Ｒ２）−Ａ−Ｂ    （Ｘ）
により表され、使用することができる一クラスの化合物または薬学的に許容できるその塩であり；
式中、Ｙ１は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾニル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記フェニル基、ナフチル基、およびヘテロアリール基が、任意にＲ１基で置換されており、１つまたは２つのＲ２基で任意にさらに置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、１−アデマンチル、２−テトラヒドロピラノキシ、Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルシラニルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、または−ＯＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＯＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ３であり；
Ｘは、−（Ｃ（Ｒ３）２）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１）２）−または−ＮＲ３−であり；
Ｚは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ３−、−ＣＲ３＝Ｎ−、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−、−ＯＣＯ−、−ＣＳＯ−、−ＯＣＳ−、−ＣＯＣＲ３＝Ｒ３Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ３−、−ＣＳ−ＮＲ３、−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−であり；
ｎは、０〜５の値を有する整数であり；
Ｒ３の各々は、独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ２は、フェニル基またはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；前記フェニル基、ナフチル基およびヘテロアリール基は、非置換であっても１つまたは２つのＲ２基で置換されていてもよく、またはＺが、−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−であり、ｎが、３、４、または５である場合、Ｙ２は、該−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｎ−基とＢとの間の直接的原子価結合を表し；
Ｙ３は、フェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり；前記フェニル基、ナフチル基およびヘテロアリール基は、非置換であっても１つから５つのＲ４基で置換されていてもよく；
Ｒ４の各々は、独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル、１つから３つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または-Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｑ、低級Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、１つから２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、１つから２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ｑが０から５であり；
Ｂは、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＲ１２）２、−ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、−ＣＲ７（ＯＲ１２）２、−ＣＲ７ＯＲ１３Ｏ、または−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ  ６アルキル）３であり；
Ｒ７は、１個から５個の炭素を含有するアルキル基、シクロアルキル基またはアルケニル基であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０トリメチルシリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ１２は、低級アルキルであり；
Ｒ１３は、２個から５個の炭素の二価アルキル基である。
【００４７】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式Ｘにより表され、使用することができる一クラスの化合物であり、Ｘ  が、−（Ｃ（Ｒ３）２）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＮＲ３−であり；Ｚが、−ＣＯ−ＮＲ３−，−ＣＳ−ＮＲ３−，−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−であり；全て他の可変部分は、上記に定義されたとおりである。
【００４８】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式Ｘにより表され、使用することができる一クラスの化合物であり、Ｘ  が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、または−（Ｃ＝Ｃ（Ｒ１）２）−であり；Ｚが、−ＣＯ−ＮＲ３−，−ＣＳ−ＮＲ３−，−ＮＲ３−ＣＯ−、または−ＮＲ３−ＣＳ−であり；全て他の可変部分は、上記に定義されたとおりである。
【００４９】
本発明の別の特定の実施形態は、一般式Ｘにより表され、使用することができる一クラスの化合物であり、Ｙ３により表される前記フェニル基、ナフチル基、またはヘテロアリール基が、非置換であるか、または１つから３つのＲ４基により置換されており、全て他の可変部分は、上記に定義されたとおりである。
【００５０】
本発明は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはインバースアゴニストである任意の化合物を使用することをを考慮しており、該化合物としては、米国特許番号：５，７２８，８４６、５，７３９，３３８、５，７６３，６３５、５，７７３，５９４、５，８７７，２０７、５，９５２，３４５、５，９５８，９５４、５，９９８，６５５、６，００８，２０４、６，０３７，４８８、６，０４３，３８１、６，０８７，５０５、６，０９０，８１０、６，１１７，９８７、６，２１１，３８５、６，２１８，１２８、６，２２５，４９４、６，２２８，８４８、６，２３５，９２３、６，３１３，１６８、６，５２１，６２４、６，５２１，６４１、６，５３８，１４９、６，５５５，６９０、６，６５３，４８３、６，７２０，４２５、６，８１８，７７５、６，９４２，９８０、７，１０５，５６６、および７，１６６，７２６ならびに米国特許出願番号：１０／４４６，５８０、１１／０１６，５３４、１１／５００，２７７、１１／５０３，６３５、１１／６０７，４０６、および１１／６４３，７５４に記載されているか、またはそれらに請求されているものが挙げられる。上記に引用された特許および特許出願の全ては、参照としてその全体が本明細書に援用されている。
【００５１】
本明細書明細書内に入る非排他的リストの化合物およびこのクラスの化合物を製造する方法は、米国特許第５，７２８，８４６号に開示されており、それらの内容は、参照として本明細書に援用されている。さらに、これらの化合物は、Ｓｏｎｇらの米国特許出願第０８／８４０，０４０号に開示されており、その出願は、本出願と共通の所有権を共有しており、参照としてその全体が本明細書に援用されている。
【００５２】
本発明の方法に使用する好ましい化合物または薬学的に許容できるその塩は、以下の構造：
【００５３】
【化１０】
2009537540.tif 000053
により表される。この化合物は、ＶＴＰ  １９４３１０  と称される（以前にはＡＧＮ  １９４３１０と称されていた）。
【００５４】
本発明の方法に使用する好ましい化合物または薬学的に許容できるその塩は、以下の構造：
【００５５】
【化１１】
2009537540.tif 000054
により表される。この化合物は、ＶＴＰ  １９６９９６と称される。
【００５６】
さらなるＲＡＲアンタゴニストまたはインバースアゴニストは、参照としてその全体が本明細書に援用されるＳｏｎｇらの米国特許出願第０８／８４５，０１９号に記載されており；本出願と共通の所有権を共有している。また、本発明の方法に有用な化合物は、参照としてその全体が本明細書に援用されるＹｏｓｈｉｍｕｒａ  らの国際特許出願公開ＷＯ  第９４／１４７７号に開示されている。後者の出願は、ＰＡＲアンタゴニストを開示している。
【００５７】
さらに、本発明の方法に有用なさらなる化合物または薬学的に許容できるその塩の構造は、以下のとおりであり：
【００５８】
【化１２】
2009537540.tif 000055
式中、ｎは、１  から１０の整数であり；
本発明の方法に有用なさらなる化合物または薬学的に許容できるその塩の構造は、以下のとおりであり：
【００５９】
【化１３】
2009537540.tif 000056
式中、ｎは、１  から１０の整数であり；
本発明の方法に有用なさらなる化合物または薬学的に許容できるその塩の構造は、以下のとおりであり：
【００６０】
【化１４】
2009537540.tif 000057
本発明の方法に有用なさらなる化合物または薬学的に許容できるその塩の構造は、以下のとおりであり：
【００６１】
【化１５】
2009537540.tif 000058
本発明の方法に有用なさらなる化合物または薬学的に許容できるその塩の構造は、以下のとおりである。
【００６２】
【化１６】
2009537540.tif 000059
本明細書に用いられる用語「アゴニスト」とは、受容体に結合してそれを活性化する化合物を意味すると解され、薬理学的応答（例えば、収縮、弛緩、分泌、酵素活性化など）を生じる。
【００６３】
本明細書に用いられる用語「インバースアゴニスト」は、アゴニストの効果とは反対の効果を生じるが、同じ受容体において作用する化合物を意味するものとして理解することとする。用語「インバースアゴニスト」は、用語「ネガティブアンタゴニスト」と同義である。
【００６４】
本明細書に用いられる用語「アンタゴニスト」は、該受容体を活性化することなくアゴニストと同じ部位に結合することにより、アゴニストの効果を減弱させる化合物を意味するものとして理解することとする。
【００６５】
本明細書に用いられる用語「化学放射線療法」は、化学療法、放射線療法または双方を意味するものとして理解することとする。
【００６６】
本明細書に用いられる用語「処置すること」または「処置」は、（１）ある状態、疾患、障害、傷害または病態に罹り得るか、または罹りやすくなり得るが、前記状態、疾患、障害、傷害または病態の臨床的または準臨床的症状をまだ経験していないか、または示していない哺乳動物において発現する前記状態、疾患、障害、傷害または病態の臨床的症状出現を、部分的または完全に、予防すること、重症度を減少させること、または遅延すること、（２）前記状態、疾患、障害、傷害または病態を、部分的に、または完全に抑制すること、すなわち、前記状態、疾患、障害、傷害または病態、またはそれらの少なくとも１つの臨床的または準臨床的症状の発現を阻止すること、または減少させること、または（３）部分的または完全に、前記状態を軽減すること、または前記疾患、障害、損傷または状態の重症度を低下させること、すなわち、前記状態、疾患、障害、傷害または病態、もしくはそれらの少なくとも１つの臨床的または準臨床的症状の後退をもたらすこと、を意味するものとして理解することとする。
【００６７】
本明細書に用いられる用語「送達」は、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγタイプの受容体に結合することのできるＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療有効量を哺乳動物の特定部位に提供して、該特定部位におけるＲＡＲα、ＲＡＲβおよび  ＲＡＲγタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストまたはＲＡＲインバースアゴニストの治療的有効濃度を生じさせることを意味するものとして理解することとする。
【００６８】
本明細書に用いられる用語「対象」または「患者」または「宿主」または「哺乳動物」は、ヒトを含む哺乳動物を称する。
【００６９】
「アルコキシ」および「ヒドロキシアルキル」など、単独で、またはより大きな部分の一部として用いられる用語「アルキル」とは、１個から１０個の炭素原子を含有する飽和脂肪族を意味する。代表的な飽和直鎖状アルキル類としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられ、一方、飽和分枝状アルキル類としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。用語「低級アルキル」とは、１個から６個の炭素を含有するアルキルを称する。アルケニル基およびアルキニル基は、不飽和脂肪族基であり、隣接炭素原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する。代表的な直鎖状および分枝状のアルケニル類としては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられ、一方、代表的な直鎖状および分枝状のアルキニル類としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００７０】
用語「シクロアルキル」とは、飽和環式炭化水素部分を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。また、シクロアルキル類には、１つ又は複数の芳香族（フェニルなど）または非芳香族（シクロヘキサンなど）の環状炭素に縮合したシクロアルキル（例えば、シクロペンタンまたはシクロヘキサン）など、８個から１０個の炭素原子を有する二環系および三環系などの環状炭素系も含まれる。
【００７１】
単独で、またはより大きな部分の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロ芳香族環」、および「ヘテロアリール基」とは、単環式ヘテロ芳香族環が１つ又は複数の他の炭素環式またはヘテロ芳香族の芳香族環に縮合している単環式ヘテロ芳香族環および多環式芳香族環など、一般に５員から１４員を有するヘテロ芳香族環基を称する。ヘテロアリール基は、１つ又は複数、一般に１個、２個、または３個の、窒素、酸素およびイオウなどの環ヘテロ原子を有する。
【００７２】
本明細書に記載された化合物の「製薬組成物」およびそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物は、薬学的に許容できる担体または希釈剤と組み合わせて製薬製剤中に使用することができる。好適な薬学的に許容できる担体としては、不活性な固体増量剤または希釈剤および滅菌の水性溶液または有機溶液が挙げられる。ＳＡＲＭ化合物は、本明細書に記載された範囲の所望の用量を提供する上で十分な量で、このような製薬組成物中に存在する。本発明の化合物の製剤化および投与に関する技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  社、ペンシルベニア州、イーストン（１９９５）に見ることができる。
【００７３】
薬学的に許容できる塩もまた、本発明の実施形態として含まれる。
【００７４】
「薬学的に許容できる塩」は、何らかの酸性または塩基性の官能基を含有する化合物の塩である。例えば、アミンまたは他の塩基性基の薬学的に許容できる塩は、該化合物を、塩化水素、臭化水素、酢酸、過塩素酸などの好適な有機酸または無機酸と反応させることによって得ることができる。このような塩の他の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物などのそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。
【００７５】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する化合物の薬学的に許容できる塩は、好適な塩基と反応させることによって調製することができる。このような薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できるカチオンを与える塩基によって作製することができ、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびに、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、ならびにリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容できる有機塩基から作製された塩が挙げられる。
【００７６】
本発明の方法に使用するための、ＲＡＲα、ＲＡＲβ  および  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストおよびＲＡＲインバースアゴニスト化合物を、製薬組成物中に組み込むことができる。全ての投与様式、例えば、経口、経直腸、非経口、局所、または静脈内注射、筋肉内注射、イントラステマル（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）注射または皮下注射、もしくは、吸入などの好適な形態が考慮されている。該製剤は、適切な場合は、個別の用量単位で簡便に提供することができ、製薬業界においてよく知られたいずれかの方法によって調製することができる。該化合物は通常、公知の確立された慣例に従って、１つ又は複数の薬学的に許容できる成分と共に製剤化される。したがって、該製薬組成物は、液剤、散剤、エリキシル剤、注射用液剤、懸濁剤、座剤などとして製剤化することができる。
【００７７】
経口使用のための製剤は、該化合物が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性の固体希釈剤と共に混合されている錠剤または硬カプセル剤として、または該活性成分が、水またはプロピレングリコール、ＰＥＧ類およびエタノール、または油脂性媒体、例えば、落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの混和性溶媒と共に混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【００７８】
口腔における局所投与用に、該製薬組成物は、従来の様式で製剤化された頬側錠または舌下錠、滴剤または舐剤の形態をとることができる。
【００７９】
表皮への局所投与のため、該化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤として、もしくは経皮パッチとして製剤化することができる。このような組成物は、例えば、好適な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、および／または着色剤を添加して、水性または油性の基剤と共に製剤化することができる。
【００８０】
該化合物はまた、デポー製剤として製剤化することもできる。このような長時間作用性の製剤は、移植（例えば、皮下または筋内に）により、または筋内注射により投与することができる。したがって、例えば、該化合物は、好適なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容できる油中に乳剤として）、またはイオン交換樹脂と共に、またはわずかに溶解性の誘導体として、例えば、わずかに溶解性の塩として製剤化することができる。
【００８１】
該化合物は、注射による、簡便に、静脈内、筋内または皮下注射による、例えば、ボーラス投与または連続的静脈内注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、単位用量形態、例えば、保存剤を添加したアンプルまたは多用量容器で提供することができる。該製薬組成物は、油性または水性媒体中、懸濁剤、液剤または乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤または分散化剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは、該化合物は、使用前に、好適な媒体、例えば滅菌したパイロジェンの無い水と共に構成するための粉末形態であってもよい。
【００８２】
また、該化合物は、座剤または本発明の保持浣腸剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの慣例的な座剤用基剤を含有するものなど、直腸用組成物においても製剤化できる。
【００８３】
鼻腔内投与のために、該化合物は、例えば、液体スプレーとして、散剤として、または滴剤の形態で用いることができる。
【００８４】
吸入による投与のために、該化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の好適な気体を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー法の形態で、簡便に送達できる。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって判定できる。吸入器またはインシュレーターにおいて使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、レチノイド化合物と、乳糖または澱粉などの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化することができる。
【００８５】
水性懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガンカントゴムおよびアラビアゴム；天然ホスファチド、例えばリシチン、またはアルキレン酸化物と脂肪酸との縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分的エステルとヘキシトールとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分的エステルと無水ヘキシトールとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノレエートなどの分散化剤または湿潤化剤などの薬学的に許容できる賦形剤を含むことができる。水性懸濁剤はまた、一種または複数種の保存剤、例えばエチルまたは−ｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、一種または複数種の着色剤、一種または複数種の芳香剤およびスクロース、サッカリンまたはシクラミン酸ナトリウムまたはシクラミン酸カルシウムなどの一種または複数種の甘味剤を含有することもできる。
【００８６】
ＲＡＲα、ＲＡＲβおよび  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストおよびＲＡＲインバースアゴニスト化合物に加えて、少なくとも１種の他の薬理学的活性物質、例えば、トラマドール、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラクなどおよびそれらの組み合わせなどの非麻薬性鎮痛薬、またはコデイン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、レボルファノール、モルフィンなどおよびそれらの組み合わせなどの麻薬性鎮痛薬、または例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＧＦ、インターロイキン１１、エリスロポイエチン、トロンボポイエチン、巨核球の発達および成長因子、ピキシキン類、幹細胞因子、ＦＬＴ−リガンドならびにインターロイキン１、３、６および７などおよびそれらの組み合わせなどの他の薬剤を、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよび  ＲＡＲγサブタイプの受容体に結合するＲＡＲアンタゴニストおよびＲＡＲインバースアゴニスト化合物と共に投与することができる。
【００８７】
該化合物は、本発明に従って、治療有効量で投与される。治療的濃度は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、例えば化学放射線療法の副作用を処置する上で有効な濃度である。これらの量は、当業者によって決定できる。
【００８８】
以下は、本発明の非限定例である。これらの例は、請求項によって規定される本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００８９】
以下の実施例の各々で、Ａｌｌｅｒｇａｎ社（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）で合成され、特異的なパン−ＲＡＲアンタゴニストである４−２［６−（２，２−ジメチル−（１Ｈ）−４−（４−エチルフェニル）−１−ベンゾチオピラン））エチニル］安息香酸（ＶＴＰ  １９４３１０、以前ＡＧＮ  １９４３１０と称された）を用いる。ＶＴＰ  １９４３１０の構造は、本明細書上記に示されている。ＲＡＲα、β  および  γに対する結合に関するＶＴＰ  １９４３１０のＫｉは、それぞれ、３、２および５ｎＭである。ＶＴＰ  １９４３１０は、トランス活性化アッセイにおいて、活性を示さないが、その代わり、ＡＴＲＡおよび他のＲＡＲアゴニストによって誘導された遺伝子転写活性をブロックする。ＶＴＰ  １９４３１０およびＡＴＲＡは、−２０℃で５０％エタノール／５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、１０ｍＭの原液として保存された。
【実施例】
【００９０】
実施例１
白血球減少症のシクロホスファミド誘導マウスにおける好中球およびリンパ球の回復
マウス
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（マサチューセッツ州、ウィルミントン）から購入したマウスを、１２時間の明／暗サイクルで、マイクロアイソレーターケージ内に、個々に収容した。それらは、病原体の無い条件下で収容し、通常の食餌および水を自由に取らせた。それらを、実験前に、実験動物管理の評価および認定協会（ＡＡＡＬＡＣ）に認定された動物施設（Ａｌｌｅｒｇａｎ社、アービン、カリフォルニア州）で、１週間順化させた。試験設計は、施設内動物の管理および使用委員会によって承認された。体重は各試験を通してモニターした。マウスの体重は、処置開始日に２２〜２７ｇの範囲であった。該マウスは健常で、以前、他の実験操作に用いられなかった。
【００９１】
インビボ白血球減少症モデル
０．２ｍｌの生理食塩水中、２００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミド（ＣＰＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州、セントルイス）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により、オスＢＤＦ１マウス（Ｃ５７Ｂｌ×ＤＢＡ２，７．５-１２  週）に白血球減少症を誘導した。白血球の回復に及ぼすＶＴＰ  １９４３１０の効果を、結果の節に示したとおり、１ｍｇ／ｋｇのＶＴＰ  １９４３１０によるマウスの経口胃管法によって評価した。ＶＴＰ  １９４３１０（ＤＭＳＯ中に溶解）は、媒体としての落花生油により希釈した（５ｍｌ／ｋｇの用量）。対照マウスには、ＤＭＳＯおよび媒体のみを与えた。陽性対照として、２日目に、ＣＰＭ処置マウスにおいて、１０μｇ／ｋｇのペギル化組換えメチオニルヒト顆粒球コロニー刺激因子（ＰＥＧ−ｒ−ｍｅｔＨｕＧ−ＣＳＦ）（Ｎｅｕｌａｓｔａ、Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ；Ａｍｇｅｎ、サウザンドオークス、カリフォルニア州）の単回皮下注射により、顆粒球生成を刺激した。３つの別個の実験を実施した。
【００９２】
麻酔下、該マウスの後眼窩洞から末梢血（６０μｌ）を、ヘパリン化毛細管により採取し、ＥＤＴＡでコーティングしたマイクロタイター管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、フランクリンレイクス、ニュージャージー州）に移した。５％のウシ血清アルブミン（フラクションＶ；Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ミズーリ州）を含有するＰＢＳにより該血液を１：４に希釈し、Ａｄｖｉａ  １２０  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂａｙｅｒ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、ニューヨーク州、タリータウン）を用いることにより、１群当たり少なくとも３匹のマウスに関して、白血球、好中球、およびリンパ球の数を得た。
【００９３】
ＰＥ結合およびＦＩＴＣ結合モノクローナル抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて、二重免疫染色により、脾臓および骨髄（大腿骨）吸引液から調製した単一の細胞懸濁液において、未成熟（Ｇｒ−１ｌｏｗ／ＣＤ１１ｂ＋ｖｅ）および成熟（Ｇｒ−１＋ｖｅ／ＣＤ１１ｂ＋ｖｅ）好中球を同定した。ＣｅｌｌＱｕｅｓｔ  Ｐｒｏスフトウェアプログラム（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、サンホセ、カリフォルニア州）にインターフェースしたＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒで細胞を解析した。
【００９４】
結果
ＶＴＰ  １９４３１０の使用によりデータが示すように、白血球減少症のシクロホスファミド誘導マウスモデルにおいて白血球の回復を改善した。２００  ｍｇ／ｋｇでＣＰＭの単回投与によるマウスの処置では、４日目に重大な白血球減少症および好中球減少症を生じた。ＣＰＭ処置マウスの血中白血球数および好中球数は、正常なマウス（正常な対照群のデータは示していない）に関して、それぞれ８．９８±０．３３×１０３／μｌおよび１．３４±０．０９×１０３／μｌの値と比較して、０．６９±０．０９（ＳＥＭ）ｘ  １０３／μｌ  および０．０９±０．０２×１０３／μｌ  であった。図１に示されるように、白血球数、好中球数およびリンパ球数は、ＣＰＭ処置マウスにおいて着実に上昇し、８日目にプラトー値に達した。
【００９５】
ＣＰＭで処置した（０日目に）マウスに対して、処置４日前から１日前および処置０日目から３日目後にＶＴＰ  １９４３１０の投与による２つの方法で白血球の回復を改善した。白血球減少症のマウスの対照群と比較して、白血球数および好中球数は、ＶＴ  Ｐ１９４３１０処置マウスにおいてより迅速に上昇した。回復の有意差は、ＣＰＭ投与５日後という早い期間に観察された。８日目に、ＶＴ  Ｐ１９４３１０処置の好中球減少症マウスの血中白血球数および好中球数は、ＣＰＭ単独で処置されたマウスにおける数よりも約３倍高かった（図１を参照）。４日目から７日目にＶＴＰ  １９４３１０の白血球減少症マウスへの投与は、産生した白血球数および好中球数を改善したが、ＶＴＰ  １９４３１０  を早期に与えた場合よりもかなりの程度で低かった。白血球減少症マウスのＰｅｇ−ｒ−ｍｅｔＨｕＧ−ＣＳＦ（２日目に）による処置により、血中好中球数を迅速に上昇させた。これらの細胞レベルは７日目にピークに達し、８日目までに白血球減少症マウスの対照群に見られた数に下降した（図１を参照）。
【００９６】
処置４日前から１日前および処置０日目から３日目後に、ＶＴＰ  １９４３１０が投与された白血球減少症マウスでは、対照白血球減少症マウスおよびＰｅｇ−ｒ−ｍｅｔＨｕＧ−ＣＳＦが与えられたこれらのマウスと比較して、血中リンパ球数の増加を示した。８日目において、ｔｈｅ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｃｏｕｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＶＴＰ１９４３１０処置マウスに関するリンパ球数は、対照の回復マウスに関する２．３８±０．２６×１０３／μｌ（ｐ値＜０．０１）と比較して、４．５３±０．３９×１０３／μｌ（ＶＴＰ  １９４３１０，４日前から１日前）および  ４．４９±０．５２×１０３／μｌ（ＶＴＰ  １９４３１０、０日目から３日目）であった。
【００９７】
実施例３
白血球減少症のシクロホスファミド誘導マウスモデルにおいて末梢および全身の好中球およびリンパ球の回復
白血球減少症マウスにおけるＶＴＰ  １９４３１０駆動好中球回復が、脾臓および骨髄中の好中球（Ｇｒ１＋ｖｅ／ＣＤ  １１ｂ＋ｖｅ細胞）のレベルを見ることにより全身的であるかどうかを調べた。これらのマウスは、ＣＰＭ処置に関して１日前から２日目にＶＴＰ  １９４３１０  により胃管栄養を行った。
【００９８】
結果
データが示すように、対照の回復マウスと比較して、好中球数およびリンパ球数は、ＶＴＰ  １９４３１０処理マウスにおいて６日目から８日目に有意に上昇した（図４Ａを参照）。対照と比較して、脾臓重量は、ＶＴＰ  １９４３１０処理マウスにおいて７日目と８日目に増加した。Ｇｒ−１＋ｖｅ／ＣＤ１ｌｂ＋ｖｅ細胞の絶対数は、ＶＴＰ  １９４３１０処理マウスの脾臓において６日目と７日目に有意に増加した（ｓｅｅ  Ｆｉｇｕｒｅ  図４Ｂを参照）。さらに、Ｇｒ−１ｌｏｗ／ＣＤ  １ｌｂ＋ｖｅとして同定された未熟顆粒球は、ＶＴＰ  １９４３１０処理マウスの脾臓において６日目と７日目に上昇した。７日目におけるこられの細胞の絶対数は、対照マウスの０．４６±０．１３×１０７と比較して、ＶＴＰ  １９４３１０処理マウスにおいて０．９３±０．０２  ｘ１０７であった（ｐ  ＝  ０．０２）。また、ＶＴＰ  １９４３１０処理マウスの骨髄においてＧｒ−１＋ｖｅ／ＣＤ１ｌｂ＋ｖｅ細胞の広がりが増加した（図４Ｃを参照）。それゆえ、ＶＴＰ  １９４３１０により引き起こされた好中球の回復は全身的である。
【００９９】
実施例４
白血球減少症マウスにおいて黄色ブドウ球菌に対するＶＴＰ１９４３１０の防護効果の測定
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）（ロックヴィレ、メリーランド州）から入手された黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）２９２１３  を、白血球減少症メスＢＤＦ１マウス（２０〜２２  ｇ）において感染症を誘導させるために用いた。黄色ブドウ球菌を、中間対数増殖期（６００  ｎｍ  ＝  ０．３での光学密度）までトリプシンダイズブロス中３７℃で培養し、収穫し、ＰＢＳで洗浄した。細菌数を、ＰＢＳとの連続希釈により数え、血液寒天上で平板培養し、３７℃でインキュベーション４８時間後にコロニー形成単位（ＣＦＵ）をカウントした。この懸濁液を１０°  ＣＦＵ／ｍｌに調整した。
【０１００】
マウスを２００  ｍｇ／ｋｇでＣＰＭのｉ．ｐ．注射により白血球減少症にした。黄色ブドウ球菌の致死量（ＬＤ）は、ＣＰＭ処置４日後、１０匹のマウス群に１×１０３から１×１０８  ＣＦＵまでの腹腔内注射により判定した。１０日の生存動物を数え、黄色ブドウ球菌のＬＤ９５をプロビット解析により算出した。ＶＴＰ  １９４３１０（１  ｍｇ／ｋｇで）による処置は、ＣＰＭ投与１日前に開始し、さらに３日間続けた。ＣＰＭ投与４日後、この動物を、２００μｌのＰＢＳ中、４．１および２．５×１０６  ＣＦＵの黄色ブドウ球菌により静脈内に感染させた。生存動物は、誘発後１４日間、毎日記録した。１条件当り１２匹のマウスであり、ＶＴＰ  １９４３１０の防護効果の有意性を、Ｌｏｇｒａｎｋ  Ｔｅｓｔ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）により測定した。全ての実験は、関連する法律および施設のガイドラインに準拠して実施し、ｔｈｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認された。
【０１０１】
結果
本実施例において、ＶＴＰ  １９４３１０処置白血球減少症マウスにおける好中球回復の改善が、黄色ブドウ球菌の致死量を投与することにより、マウスを感染症から防止できるかどうかを調査した（図５を参照）。ＶＴＰ  １９４３１０は、ＣＰＭ投与１日前、ＣＰＭ投与と同時に、ＣＰＭ投与２日後に投与され、黄色ブドウ球菌は、ＣＰＭ投与４日後に注射された。ＣＰＭおよび４．１×１０６  ＣＦＵの黄色ブドウ球菌を投与されたマウスは、１０日目に全て死亡した。低用量の黄色ブドウ球菌を受けたマウスの１０％だけが生存し、これらのマウスは、１１日目までに死亡した。１０日目において、ＶＴＰ  １９４３１０を受けたマウスの８３％、および黄色ブドウ球菌の各用量では生存した。この実験は１４日目に終了し、ＶＴＰ１９４３１０および２．５×１０６  ＣＦＵを受けたマウスの６７％は生存したが、一方、ＶＴＰ  １９４３１０およびより高い用量の細菌を受けたマウスの４２％は生存した。したがって、対照群と比較してＶＴＰ  １９４３１０による処置により、黄色ブドウ球菌に対して極めて有意な防護効果があった（４．１×１０６  ＣＦＵの黄色ブドウ球菌により感染したマウスに関してｐ値＝  ０．００３１；２．５×１０６  ＣＦＵの黄色ブドウ球菌により感染したマウスに関してｐ値＜  ０．０００１）。
【０１０２】
黄色ブドウ球菌を与えたＶＴＰ１９４３１０処置マウスの生存は、黄色ブドウ球菌に対するＶＴＰ１９４３１０の活性によるものではなかった。この化合物は、黄色ブドウ球菌ＥＭＲＳＡ−１６  ２５２および黄色ブドウ球菌ＭＳＳＡ  ４７６に対する活性関する幾つかのアッセイにおいて適切な濃度で分析した。寒天上の細菌増殖は、寒天に組み込まれた２μＭのＶＴＰ１９４３１０の存在により、または５０μｌの２μＭのＶＴＰ１９４３１０が、寒天ウェル拡散アッセイに添加された場合に阻止されなかった。さらに、２μＭのＶＴＰ１９４３１０の存在下、液体培養中での増殖期間の増殖率に変化を示す株は無かった。
【０１０３】
実施例５
ＣＰＭ誘導好中球減少症マウスにおける好中球回復に対する単一療法およびＶＴＰ  １９４３１０およびペギル化Ｇ−ＣＳＦの併用療法効果の比較
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）は、好中球減少症における好中球の回復を駆動する重要な因子であり、化学療法誘導性の重症の好中球減少症の処置のために臨床的に使用されている。したがって、単一療法のＶＴＰ１９４３１０、単一療法Ｇ−ＣＳＦおよびＶＴＰ１９４３１０とＧ−ＣＳＦとの併用使用の効果を比較することは重要である。ＶＴＰ１９４３１０による単一療法（３ｍｇ／ｋｇ、１日前から１日目）およびペギル化Ｇ−ＣＳＦ（１０μｇ／ｋｇ、２日目）は、好中球減少症マウス（１５０  ｍｇ／ｋｇのＣＰＭ）の対照に比して好中球の回復を増強した。ＶＴＰ１９４３１０およびペギル化Ｇ−ＣＳＦの用量および措置による併用処置により、好中球の回復率をさらに増加した。血中好中球の上昇を刺激するＶＴＰ１９４３１０およびペギル化Ｇ−ＣＳＦの併用効果は、相加的効果よりも僅かに大きかった。さらに、ＶＴＰ１９４３１０と一緒のＧ−ＣＳＦは、Ｇ−ＣＳＦ単独で使用された場合よりも長く持続する好中球を生じた。これらの知見は、ＶＴＰ１９４３１０が回復期の間Ｇ−ＣＳＦと共に作用する提案と釣り合っている。
【０１０４】
製剤
ＶＴＰ１９４３１０のＤＭＳＯストック溶液を、ＤＭＳＯに溶解されたＶＴＰ１９４３１０を計量することにより作製した（２５  ｍｇ／１．３３  ｍｌのＤＭＳＯ）。このストック溶液を次に、媒体（３９．２  ｍｌのトウモロコシ油＋０．８  ｍｌのＤＭＳＯ）と混合した。
【０１０５】
３．０  ｍｇ／ｋｇのＶＴＰ１９４３１０溶液を、３９．２  ｍｌのトウモロコシ油＋０．８  ｍｌのＶＴＰ  １９４３１０  ＤＭＳＯストックを混合することにより作製した。
【０１０６】
１．０  ｍｇ／ｋｇのＶＴＰ１９４３１０溶液は、ＶＴＰ１９４３１０のＤＭＳＯストック１：３をＤＭＳＯで希釈する（例えば、１  ｍｌのＤＭＳＯ  ＋  ０．５  ｍｌの４３１０  Ｓｔｏｃｋ）ことにより作製され、次いで３９．２  ｍｌのトウモロコシ油  ＋  ０．８  ｍｌの希釈ＶＴＰ１９４３１０ストックを組合わせた。
【０１０７】
ＣＰＭ溶液の調製：
１５０  ｍｇ／ｋｇのＣＰＭ溶液を、１８７．５  ｍｇの５−ＦＵを計量し、１０  ｇの生理食塩水と混合することにより作製した。
【０１０８】
１μｇ／ｋｇおよび１０μｇ／ｋｇのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦ溶液は、６  ｍｇ／ｍｌのストックをＰＢＳで希釈することにより作製した。
【０１０９】
マウス：
オスＢＤＦ１マウス（Ｃ５７Ｂｌ×ＤＢＡ２）、７〜８週齢、ＤＯＢ：２００６年７月１日）をこの実験に用いた。
【０１１０】
血液サンプル：
３５μｌの血液（顎下静脈を介して）を、スケジュールされた時点に従ってまたは血液細胞および血小板の完全回復まで採血した。血液サンプルを、２％  ＢＳＡ（フラクションＶ）および０．２  ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ生理食塩水で１：５に希釈後、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｃｅｌｌ−ＤＹＮ  ３７００（Ａｂｂｏｔｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）上で分析した。
【０１１１】
結果
各群のマウスを、媒体、３  ｍｇ／ｋｇでのＶＴＰ１９４３１０、１  μｇ／ｋｇまたは１０  μｇ／ｋｇでのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦ、および１５０  ｍｇ／ｋｇでのＣＰＭにより処置した。総白血球数（ＷＢＣ）、好中球、リンパ球、赤血球（ＲＢＣ）および血小板の平均数、ならびに各処置群に対して得られたデータに関する標準誤差（ＳＥ）を図６に示す。図６Ｂおよび図７に示されるように、１日前および１日目に１  ｍｇ／ｋｇ／日または３  ｍｇ／ｋｇ／日でのＶＴＰ１９４３１０による単一療法および２日目に１  μｇ／ｋｇ  または１０  μｇ／ｋｇ  でのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦによる単一療法は、好中球減少症マウス（０日目に１５０  ｍｇ／ｋｇのＣＰＭにより誘導された）の対照に比して、好中球の回復を増強した。ＶＴＰ１９４３１０またはＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦのいずれかによる単一療法と比較して、これらＶＴＰ１９４３１０およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの用量および措置による併用処置により、好中球の回復率をさらに増加した。血中好中球の上昇を刺激する上でＶＴＰ１９４３１０  およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの併用効果は、相加的以上であった。さらに、ＶＴＰ１９４３１０と一緒の  ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦは、ＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦ単独で使用された場合よりも長く持続する好中球を生じた。結論として、ＶＴＰ１９４３１０は、好中球減少症のＣＰＭ誘導マウスモデルにおいて好中球の回復を増強する上で１０  μｇ／ｋｇでのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦと同様に有効であると思われる。ＶＴＰ１９４３１０およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦによる併用処置は、さらに回復を増加した。
【０１１２】
実施例６
５−ＦＵ誘導好中球減少症マウスにおける好中球回復に対する単一療法およびＶＴＰ  １９４３１０およびペギル化Ｇ−ＣＳＦの併用療法効果の比較
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）は、好中球減少症における好中球の回復を駆動する重要な因子であり、したがって、患者における化学療法誘導性の重症好中球減少症の処置のために使用されている。単一療法のＶＴＰ１９４３１０、単一療法Ｇ−ＣＳＦの効果およびＶＴＰ１９４３１０とＧ−ＣＳＦとの併用効果を比較することは重要である。ここに我々は、好中球減少症、すなわち１５０  ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵの投与により誘導された異なるマウスモデルを用いて実験を実施した。この目的は、５−ＦＵマウスモデルにおけるＶＴＰ  １９４３１０およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの効果を調査することであった。ＶＴＰ１９４３１０による単一療法（３ｍｇ／ｋｇ、２日目から４日目）は、我々が以前に観察した好中球の回復を改善した。異なる日（５日目、６日目、または７日目）に投与された１０μｇ／ｋｇでのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦによる単一療法は、好中球の回復を増強する効果は殆どなかった。しかしながら、ＶＴＰ１９４３１０およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの同じ用量および措置による併用処置は、有意に好中球の回復率を増加した。
【０１１３】
製剤：
ＶＴＰ１９４３１０のＤＭＳＯストック溶液を、ＶＴＰ１９４３１０を計量し、ＤＭＳＯ中に溶解することによって作製した（２５  ｍｇ／１．３３  ｍｌのＤＭＳＯ）。
【０１１４】
この媒体溶液を、３９．２  ｍｌのトウモロコシ油＋０．８  ｍｌのＤＭＳＯを混合することにより作製した。
【０１１５】
３．０  ｍｇ／ｋｇのＶＴＰ１９４３１０溶液を、３９．２  ｍｌのトウモロコシ油＋０．８  ｍｌのＶＴＰ  １９４３１０  ＤＭＳＯストック溶液を混合することにより作製した。
【０１１６】
１５０  ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵ溶液を、１８７．５  ｍｇの５−ＦＵを計量し、１０  ｇの生理食塩水と混合することにより作製した。
【０１１７】
１０μｇ／ｋｇのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦ溶液は、６  ｍｇ／ｍｌのストックをＰＢＳで希釈することにより作製した。
【０１１８】
マウス：
オスＢＤＦ１マウス（Ｃ５７Ｂｌ×ＤＢＡ２）、９週齢、ＤＯＢ：２００６年６月２６日）を本実験に用いた。
【０１１９】
結果
各群のマウスを表に掲げた措置に従って、０日目に１５０  ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵで静脈内で処置し、２日目から４日目に媒体、３  ｍｇ／ｋｇでのＶＴＰ１９４３１０を胃管栄養法により経口的に、および／または５日目、６日目、または７日目に１０  μｇ／ｋｇでのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦにより皮下的に処置した。総白血球数（ＷＢＣ）、好中球、リンパ球、赤血球（ＲＢＣ）および血小板の平均数、ならびに各処置群に対して得られたデータに関する標準誤差（ＳＥ）を図８に示す。好中球減少症の５−ＦＵ誘導マウスモデルにおいて好中球の回復を増強する上で、２日目から４日目の３日間で３  ｍｇ／ｋｇ／日でのＶＴＰ１９４３１０の投与の方が、５日目、６日目、または７日目に投与された１０  μｇ／ｋｇでのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦよりも有効である。この５−ＦＵ誘導好中球減少症モデルにおいて好中球回復を刺激する上でＶＴＰ１９４３１０とＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦとの併用処置は、ＶＴＰ１９４３１０による単一療法またはＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦによる単一療法よりも有効であると思われる。
【０１２０】
図８Ｂおよび図９に示されるように、２日目から４日目に３  ｍｇ／ｋｇ／日でのＶＴＰ１９４３１０による単一療法は、以前に得られた結果（ＲＴ−０６−３４）と一致する好中球の回復を改善した。５日目、６日目、または７日目に１０μｇ／ｋｇでのＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦによる単一療法は、５−ＦＵ好中球減少症マウスの対照に比して好中球回復を増強する効果が殆ど無いことを示した。ＶＴＰ１９４３１０  およびＰＥＧ−Ｇ−ＣＳＦの同じ用量および措置による併用処置は、ＶＴＰ１９４３１０による単一療法と比較して好中球の回復率をさらに増加した。
【０１２１】
実施例７
ＶＴＰ  １９４３１０（以前にＡＧＮ  １９４３１０と呼ばれた）の合成
ＶＴＰ  １９４３１０は、以下の化学構造：
【０１２２】
【化１７】
2009537540.tif 000060
を有する。
【０１２３】
この化合物、４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸は、従来の有機合成手段を用いて合成することができる。以下の反応スキームは、現在この化合物を製造するのに好ましい方法である。
【０１２４】
ステップ１：厚肉スクリューキャップチューブに、３−メチル−２−ブテン酸（１３．８６  ｇ、１３８．４  ｍｍｏｌ）、４−メトキシチオフェノール（２０．０  ｇ、１３８．４  ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３．４５  ｇ、４１．６  ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を、３２時間１０℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７００  ｍＬ）に溶解した。生じた溶液を、１Ｍ水性ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、および飽和水性ＮａＣｌで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下、乾燥溶液の濃縮によりオイルが得られ、これをフリーザー内で放置すると結晶性固体を得た。この結晶性固体を、ペンタンで洗浄することにより３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−メチル−酪酸を淡黄色結晶として単離した（２７．３３  ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｓ），１．４０（６Ｈ，ｓ）。
【０１２５】
ステップ２：３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−メチル−酪酸（２０．０  ｇ，８３．２  ｍｍｏｌ）の２５０  ｍＬのベンゼン溶液に、室温で１０  ｍＬのベンゼン中の塩化オキサリル（１５．８４  ｇ、１２４．８  ｍｍｏｌ）溶液を３０分かけて加えた。４時間後、この溶液を、氷冷５％水性ＮａＯＨ（注意：この手法中、大量のガス放出される）で洗浄し、次いで氷冷Ｈ２Ｏ、最後に飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。この溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮すると透明な黄色オイルを得た。この物質を、さらに精製することなく以下のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｓ），１．４１（６Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
ステップ３：ステップ２（２１．５  ｇ、８３．２  ｍｍｏｌ）のアシルクロリド生成物の２５０  ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で  ＳｎＣｌ４（２１．７  ｇ、８３．２  ｍｍｏｌ）の３０  ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下しながら加えた。２時間後、反応を１５０  ｍＬのＨ２Ｏの緩徐な添加によりクエンチした。有機層を、１Ｍ水性ＨＣｌ、５％水性ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、および最後に飽和水性ＮａＣｌで洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮および残渣オイルの減圧蒸留（バルブからバルブ、１２５−１３５℃、５  ｍｍ／Ｈｇ）により、１４．４８  ｇ（７８％）の６−メトキシ−２，２−ジメチル−チオクロマン−４−オンを黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．３  Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｓ）。
【０１２７】
ステップ４：６−メトキシ−２，２−ジメチル−チオクロマン−４−オン（６．０  ｇ、２７  ｍｍｏｌ）の−２３℃に冷却された５０  ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＢＢｒ３（２０．０  ｇ、８０．０  ｍｍｏｌ；８０．０  ｍＬの中ＣＨ２Ｃｌ２  １Ｍ溶液）を２０分間かけて加えた。−２３℃で５時間攪拌後、この溶液を−７８℃に冷却し、５０  ｍＬのＨ２Ｏの緩徐な添加によりクエンチした。室温に暖めてから水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせて、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および飽和水性ＮａＣｌで洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の減圧留去により緑褐色固体が得られ、これを結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン類）させると、２．２５  ｇ（４０％）の６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルチオクロマン−４−オンを淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．５  Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｓ）。
【０１２８】
ステップ５：６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルチオクロマン−４−オン（１６５．０  ｍｇ、０．７９  ｍｍｏｌ）の５．０  ｍＬの無水ピリジン溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２４５．０  ｍｇ、０．８７  ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で４時間後、この溶液を濃縮し、残渣オイルをＥｔ２Ｏに溶解し、Ｈ２Ｏに次いで飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の減圧留去およびカラムクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、１２６．０  ｍｇ（４７％）の２，２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｓ），１．４９（６Ｈ，ｓ）。
【０１２９】
ステップ６：２，２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（２．８８  ｇ、８．５０  ｍｍｏｌ）の１０  ｍＬのＥｔ３Ｎおよび２０．０  ｍＬのＤＭＦ溶液を、アルゴンにより１０分間パージした。この溶液に、トリメチルシリルアセチレン（４．１５  ｇ、４２．０  ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（２９８．０  ｍｇ、０．４２５  ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、９５℃で５時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。ＥｔＯＡｃによる抽出に次いで、有機層を合わせてＨ２Ｏおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥溶液の減圧濃縮およびカラムクロマトグラフィー（３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による生成物の単離により、２．２３  ｇ（９１％）の２，２−ジメチル−６−トリメチルシラニルエチニル−チオクロマン−４−オンを橙色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１  Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ），０．２３（９Ｈ，ｓ）。
【０１３０】
ステップ７：２，２−ジメチル−６−トリメチルシラニルエチニル−チオクロマン−４−オンの（１１０．０  ｍｇ、０．３８  ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０．０  ｍｇ、０．２９  ｍｍｏｌ）の１０．０  ｍＬのＭｅＯＨ溶液を、室温で一晩攪拌した。該溶液をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の減圧留去により、８１  ｍｇ（９９％）の６−エチニル−２，２−ジメチルチオクロマン−４−オンを橙色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１  Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｓ）。
【０１３１】
ステップ８：６−エチニル−２，２−ジメチルチオクロマン−４−オン（８２．０  ｍｇ、０．３８  ｍｍｏｌ）およびエチル４−ヨードベンゾエート（１０４．９  ｍｇ、０．３８  ｍｍｏｌ）の５．０  ｍＬのＥｔ３Ｎ溶液を、アルゴンで１０分間パージした。この溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（８８．０  ｍｇ、０．１２  ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２２．９  ｍｇ、０．１２  ｍｍｏｌ）を加えた。さらに５分間アルゴンでパージ後、該溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ洗浄を用いたセライトパッドを通してろ過した。ろ液の減圧濃縮、次いで残渣の固体のカラムクロマトグラフィーにより、１００  ｍｇ（７２％）のエチル４−［（２，２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イル）エチニル］−ベンゾエートを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２  Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０１３２】
ステップ９：ナトリムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１２  ｇ、６．１３  ｍｍｏｌ）の１６．２  ｍＬのＴＨＦ溶液を、−７８℃に冷却し、この溶液にエチル４−［（２，２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イル）エチニル］−ベンゾエート（１．８６  ｇ、５．１０  ｍｍｏｌ）の１５．０  ｍＬのＴＨＦ溶液を徐々に加えた。３０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−ピリジン（２．４０  ｇ、６．１３  ｍｍｏｌ）の１０  ｍＬのＴＨＦ溶液を加えた。５  分後、この溶液を室温に温め、一晩攪拌した。反応を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、５％水性ＮａＯＨおよびＨ２Ｏで洗浄してから、乾燥（ＭｇＳＯ４）および減圧濃縮した。，１．５３  ｇ（６１％）のエチル４−（（２，２−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル）エチニル）−ベンゾエートを、カラムクロマトグラフィー（２％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１  Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），１．５３（６Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０１３３】
ステップ１０：４−エチルブロモベンゼン（６７０．９  ｍｇ、３．６３  ｍｍｏｌ）の４．０  ｍＬのＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し；ｔ−ブチルリチウム（４６４．５  ｍｇ、７．２５  ｍｍｏｌ，４．２６  ｍＬのペンタン中１．７Ｍ溶液）を加えると黄色溶液を得た。３０分後、ＺｎＣｌ２（６５８．７  ｍｇ、４．８３  ｍｍｏｌ）の８．０  ｍＬのＴＨＦ溶液はカニューレを介して徐々に加えた。生じた溶液を室温に温め、カニューレを通してエチル４−（２，２−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオ−クロメン−６−イル）エチニル）−ベンゾエート（１．２０  ｇ、２．４２  ｍｍｏｌ）および  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１．７  ｍｇ、０．０９７  ｍｍｏｌ）の８．０  ｍＬのＴＨＦ溶液に移した。この溶液を５０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてＨ２Ｏおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄してから、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、エチル４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエートを無色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．４０（５Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），１．４８（６Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ）。
【０１３４】
ステップ１１：エチル４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（９４０．０  ｍｇ、２．０８  ｍｍｏｌ）の１０．０  ｍＬのＴＨＦおよび５．０  ｍＬのＥｔＯＨ溶液に、ＮａＯＨ（４１６．０  ｍｇ、１０．４  ｍｍｏｌ、５．２  ｍＬの２Ｍ水溶液）を加えた。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０％水性ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してから、溶媒を減圧留去した。残渣の固体を、ＣＨ３ＣＮから再結晶して、７８６．０  ｍｇ（８９％）の４−［［４−（４−エチルフェニル）−２，２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ｄ６−ａｃｅｔｏｎｅ）δ：８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２２（３Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ），１．４７（６Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ）。この化合物、すなわち、最後の所望の生成物は、ＶＴＰ  １９４３１０と称された。
【０１３５】
上記の説明は、多くの明細を含有するが、これらの明細は、本発明を限定するものとして解釈してはならないが、単にそれらの好ましい実施形態の例証として解釈スべきである。当業者は、本明細書に添付された請求項により定義されている範囲内の他の多くの実施形態と本発明の趣旨とを想像するであろう。
【０１３６】
本出願に引用されるいずれの特許、特許出願、および他の刊行物は、参照としてその全体が本明細書に援用されている。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2009537540.tif 000061
【図４】
2009537540.tif 000062
【図５】
2009537540.tif 000063
【図６】
2009537540.tif 000064
【図７】
2009537540.tif 000065
【図８】
2009537540.tif 000066
【図９】
2009537540.tif 000067
【国際調査報告】
2009537540.tif 000068
2009537540.tif 000069
2009537540.tif 000070
2009537540.tif 000071
2009537540.tif 000072
2009537540.tif 000073