(57)【要約】  式Ｉａ又はＩｂ（式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、明細書中で定義されたとおりである）の化合物。また、その化合物の製造方法および、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ介在性疾患の処置のための化合物の使用方法が開示されている。
2009506006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ又はＩｂ：
【化１】
2009506006.tif 000055
［式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2は、−ＮＲiＲa、−ＮＲiＳＯ2Ｒa、−ＮＲiＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、直鎖状Ｃ3-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル（ここで、
Ｒaは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒiは、水素、ヒドロキシ、又はアルキルである）であり；
Ｒ3は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロ−Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルコキシ、−（ＣＨＲb）r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（ＣＨＲb）r−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（ＣＨＲb）r−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、又は−ＳＯ2−Ｒｃ（ここで、
Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、又はヘテロ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
ｒは、０〜４である）であり；
ＸおよびＹは窒素であるか、又はＸおよびＹの一方は、窒素であり、他方は、ＣＲd｛ここで、
Ｒdは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ハロ−Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、又は−ＳＯ2−Ｒe（ここで、Ｒeは水素又はアルキルである）である｝であり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＣＨ2、又はＮＲf（ここで、
ｍは、０〜２であり、
Ｒfは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒg、又は−ＳＯ2−Ｒg（ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリルである）である）であるか；
又はＲ4とＲfは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環を形成してもよく；
Ａは、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲh、又はＣＨ（ＯＲh）（ここで、
ｎは、０〜２であり、
Ｒhは、水素又はＣ1-6アルキルである）である］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
その化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
2009506006.tif 000056
（式中、
ｐは、０〜４であり、
各々のＲ5は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノであり、Ｗ、Ｒ2およびＲ4は、請求項１記載のとおりである）
のものである、請求項１の化合物。
【請求項３】
その化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009506006.tif 000057
（式中、Ｗ、Ｒ2およびＲ4は、請求項１記載のとおりである）
のものである、請求項１の化合物。
【請求項４】
薬学的に許容しうる賦形剤；および請求項１の化合物を含む組成物。
【請求項５】
関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、又は慢性閉塞性肺疾患から選択されるｐ３８介在性疾患の処置方法であって、治療有効量の請求項１の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項６】
式ｅｅ：
【化４】
2009506006.tif 000058
（式中、
ｐは、０〜４であり、
ＸおよびＹの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであるか、又はＸおよびＹは、双方ともＮであり；
Ｗは、Ｏ、ＮＲf、又は結合（ここで、Ｒfは、水素、アルキル、又は保護基である）であり；
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアルキルスルホニルアルキルであり；
Ｒ5は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノである）
の化合物の製造方法であって、式ｄｄ：
【化５】
2009506006.tif 000059
の化合物を、塩素剤又は無水物と反応させ；
続いて、保護されたヒドラジンで処理し；
続いて、脱保護して、式ｅｅの化合物を得る方法。
【請求項７】
ｐ３８プロテインキナーゼ介在性障害の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項８】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合ピラゾロピリミジン誘導体および関連化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬製剤、ならびにそれらを使用する方法に関する。
【０００２】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）は、その基質を二重リン酸化により活性化する、プロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。このキナーゼは、栄養および浸透圧ストレス、ＵＶ光、増殖因子、エンドトキシンならびに炎症性サイトカインを含む、種々のシグナルにより活性化される。ＭＡＰキナーゼの一つの群は、種々のアイソフォーム（例えば、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δ）を含む、ｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼは、転写因子、更には他のキナーゼのリン酸化および活性化を引き起こし、そして、物理的および化学的ストレス、前炎症性（pro-inflammatory）サイトカインならびに細菌性リポ多糖類により活性化される。
【０００３】
より重要なことに、ｐ３８リン酸化の産物は、ＴＮＦおよびＩＬ−１を含む炎症性サイトカイン、ならびにシクロオキシゲナーゼ−２の産生を介在することが示されている。これらのサイトカインのそれぞれは、多くの病態および病状に関係している。例えば、ＴＮＦ−αは、活性化単球およびマクロファージにより主として産生されるサイトカインである。その過剰又は無秩序な産生は、慢性関節リウマチの病理発生において原因となる役割を果たすという形で関与している。さらに最近になって、ＴＮＦ産生の阻害は、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症および喘息の処置において広い応用を有することが示されている。
【０００４】
ＴＮＦはまた、中でも、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルス（単純ヘルペスウィルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウィルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウィルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウィルス−８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病および鼻気管炎を含む）のような、ウイルス感染症にも関与している。
【０００５】
同様に、ＩＬ−１は、活性化単球およびマクロファージにより産生され、そして慢性関節リウマチ、発熱および骨吸収の減少を含む、多くの病態生理学的応答においてある役割を演じる。
【０００６】
さらに、ｐ３８の関与は、脳卒中、アルツハイマー病、変形性関節症、肺損傷、敗血症性ショック、血管新生、皮膚炎、乾癬、およびアトピー性皮膚炎において生じている。J. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1)。
【０００７】
腫瘍学における治療ターゲットとしてのｐ３８ＭＡＰキナーゼの役割は、概説されている：Podar et al., Expert Opinion on therapeutic Targets 2005, 9, 359-381；Schultz, Progress in Drug Research 2003, 60, 59-92。
【０００８】
ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、縮小および軽減することに有益である。
【０００９】
本発明は、式Ｉａ又はＩｂ：
【００１０】
【化６】
2009506006.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2は、−ＮＲiＲa、−ＮＲiＳＯ2Ｒa、−ＮＲiＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、直鎖状Ｃ3-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル（ここで、
Ｒaは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒiは、水素、ヒドロキシ、又はアルキルである）であり；
Ｒ3は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロ−Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルコキシ、−（ＣＨＲb）r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（ＣＨＲb）r−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（ＣＨＲb）r−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、又は−ＳＯ2−Ｒｃ（ここで、
Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、又はヘテロ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
ｒは、０〜４である）であり；
ＸおよびＹは窒素であるか、又はＸおよびＹの一方は、窒素であり、他方は、ＣＲd｛ここで、
Ｒdは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ハロ−Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、又は−ＳＯ2−Ｒe（ここで、Ｒeは水素又はアルキルである）である｝であり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＣＨ2、又はＮＲf（ここで、
ｍは、０〜２であり、
Ｒfは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒg、又は−ＳＯ2−Ｒg（ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリルである）である）であるか；
又はＲ4とＲfは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環を形成してもよく；
Ａは、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲh、又はＣＨ（ＯＲh）（ここで、
ｎは、０〜２であり、
Ｒhは、水素又はＣ1-6アルキルである）である］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１２】
１つの態様において、本発明は、式Ｉａ又はＩｂ：
［Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2は、−ＮＲiＲa、−ＮＲiＳＯ2Ｒa、−ＮＲiＣ（＝Ｏ）Ｒa、直鎖状Ｃ3-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル（ここで、
Ｒaは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒiは、水素又はアルキルである）であり；
Ｒ3は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロ−Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルコキシ、−（ＣＨＲb）r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（ＣＨＲb）r−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（ＣＨＲb）r−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、又は−ＳＯ2−Ｒｃ（ここで、
Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、又はヘテロ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
ｒは、０〜４である）であり；
ＸおよびＹは窒素であるか、又はＸおよびＹの一方は、窒素であり、他方は、ＣＲd｛ここで、
Ｒdは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ハロ−Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、又は−ＳＯ2−Ｒe（ここで、Ｒeは水素又はアルキルである）である｝であり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＣＨ2、又はＮＲf（ここで、
ｍは、０〜２であり、
Ｒfは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒg、又は−ＳＯ2−Ｒg（ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリルである）である）であるか；
又はＲ4とＲfは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環を形成してもよく；
Ａは、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲh、又はＣＨ（ＯＲh）（ここで、
ｎは、０〜２であり、
Ｒhは、水素又はＣ1-6アルキルである）である］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１３】
他の態様において、本発明は、式Ｉａ（式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2は、アリールであり；
Ｒ3は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、ヒドロキシＣ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルヘテロシクリルであり；
ＸおよびＹは、ＣＨであり；
Ｗは、Ｏ又はＮＨであり；
Ａは、Ｏである）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１４】
本発明の他の態様は、１種以上の式Ｉａ又はＩｂの化合物およびその薬学的に許容しうる担体、希釈剤、および／又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、そしてインビボでｐ３８に対する有効な活性を示す。それらは、サイクリン依存性キナーゼおよびチロシンキナーゼに比して、ｐ３８キナーゼに選択的である。したがって、本発明の化合物は、ＴＮＦおよびＩＬ−１のような前炎症性サイトカインが介在する疾患の処置のために使用することができる。そこで、本発明の他の態様は、治療有効量の１種以上の式Ｉの化合物を患者に投与する、ｐ３８介在性疾患又は病態の処置方法を提供する。
【００１６】
この開示において引用された全ての刊行物は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００１７】
特記のない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有している。明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象物が含まれることに注意されたい。
【００１８】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ペンチル等を意味する。
【００１９】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００２０】
「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書に定義されているとおりのアルキル部分である）の基を意味する。アルコキシ基の例として、以下に限定はされないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
【００２１】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒa−Ｏ−Ｒb−（式中、Ｒaはアルキルであり、Ｒbは本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）の基を意味する。例示のアルコキシアルキル基として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが、例として、挙げられる。
【００２２】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００２３】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００２４】
「アミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＨ2（式中、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）の基を意味する。例示のアミノアルキルとして、アミノ−メチル、２−アミノ−エチル、３−アミノ−プロピル、２−アミノ−プロピル、２−アミノ−２−メチル−プロピル、３−アミノ−３−メチルブチル、４−アミノ−４−メチルペンチル、２−アミノ−２−エチル−プロピル、３−アミノ−３−エチルブチル、および４−アミノ−４−エチルペンチルから選択されるアミノ−Ｃ1-6アルキルが挙げられる。
【００２５】
「Ｎ−アルキル−アミノ−アルキル」は、式−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の基を意味する。例示のＮ−アルキル−アミノ−アルキルとして、Ｎ−メチルアミノ−メチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（メチルアミノ）−３−エチルブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ−エチルアミノメチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−エチルブチル、および４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−エチルペンチルが挙げられる。
【００２６】
「Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’およびＲ''は、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の基を意味する。例示のＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノアルキルとして、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−エチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−エチルブチル、および４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−エチルペンチルが挙げられる。
【００２７】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００２８】
「アルキルスルファニルアルキル」は、式Ｒ’−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）の基を意味する。例示のアルキルスルファニルアルキルとして、メタンスルファニルメチル、エチルスルファニルメチル、２−（メタンスルファニル）−エチル、２−（エチルスルファニル）−エチル、３−（メタンスルファニル）−プロピル、３−（エタニル）−プロピル、３−メタンスルファニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルファニル−ブチル、および４−メタンスルファニル−４−メチル−ペンチルが挙げられる。
【００２９】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ2Ｒ（式中、Ｒは本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００３０】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式Ｒ’−ＳＯ2−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）の基を意味する。例示のアルキルスルホニルアルキルとして、メタンスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−（メタンスルホニル）−エチル、２−（エチルスルホニル）−エチル、３−（メタンスルホニル）−プロピル、３−（エタニル）−プロピル、３−メタンスルホニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルホニル−ブチル、および４−メタンスルホニル−４−メチル−ペンチルが挙げられる。
【００３１】
「アミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''は、各々独立に、水素又はアルキルである）を意味する。そこで、本明細書で使用される「アミノ」は、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を包含する。
【００３２】
「アルキルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである）を意味する。アルキルアミノアルキルとして、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が挙げられる。
【００３３】
「ジアルキルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’およびＲ''は、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）を意味する。ジアルキルアミノアルキルとして、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が挙げられる。
【００３４】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）を意味する。
【００３５】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ2−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００３６】
「アルキルスルホンアミジルアルキル」は、式−Ｒ−（ＮＲ’）−ＳＯ2−Ｒ''（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、Ｒ''は、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００３７】
「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式−Ｒ−（ＮＲ’）−ＣＯ−ＯＲ''（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、Ｒ''は、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００３８】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−ＣＯ−ＯＲ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００３９】
「アルコキシアミノカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−ＣＯ−（ＮＲ’）−ＯＲ''（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ''は、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４０】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−ＣＯ−ＯＲ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４１】
「アミノカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−ＣＯ−ＮＨ2（式中、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）の基を意味する。
【００４２】
「アルキルアミノカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−ＣＯ−ＮＨＲ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の基を意味する。
【００４３】
「アリール」は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、ならびに場合により置換されているヘテロアラルキルよりなる群から各々好ましくは選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個、２個、又は３個の置換基で場合により置換されている、一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味する。特に好ましいアリール置換基は、ハライドである。より具体的には、用語アリールとして、その各々が置換されているか非置換でありうる、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「アラルキル」とは、式Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアリールであり、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）の基をいう。
【００４５】
「アリールスルホニルアルキル」とは、式Ｒ−ＳＯ2−Ｒ’（式中、Ｒ’はアリールであり、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）の基をいう。
【００４６】
「シクロアルキル」とは、３〜７個の環炭素の飽和一価環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル等をいう。シクロアルキルは、１個以上の置換基、好ましくは１個、２個、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ヘテロアルキル、アシル、アリール、ならびにヘテロアリールよりなる群から選択される。
【００４７】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロアルキルであり、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）の基をいう。
【００４８】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の不飽和（二重結合）を有する、４〜７個の構成員の一価環状炭化水素基を意味する。
【００４９】
「シクロアルケニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は本明細書に定義されているとおりのシクロアルケニルである）の基である。
【００５０】
「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−ＣＯ2Ｈ（式中、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）の基を意味する。
【００５１】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、本明細書中で交換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードをさす。好ましいハライドは、フルオロおよびクロロであり、フルオロが特に好ましいハライドである。
【００５２】
「ハロアルキル」は、１つ以上の同一の又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３等を意味する。
【００５３】
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合している点が炭素原子を介してであるという理解のもとで、１個以上の、好ましくは１個、２個、又は３個の水素原子が−ＯＲa、−ＮＲbＲc（ここで、ＲbおよびＲcが双方とも独立にアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである場合には、ｎは０又は１であり、そうでない場合には、０である）、および−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置き換えられた、本明細書に定義されているとおりのアルキル基を意味する（式中、Ｒaは水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは互いに独立に、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニル、又はアルコキシアルキルスルホニルであり；かつ、ｎが０である場合、Ｒdは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールであり、かつｎが１又は２である場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノ、又は場合により置換されているフェニルである）。代表的な例として、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルが、ヘテロアルキルの下位集合である。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が、芳香環上にあるという理解のもとに、Ｎ、Ｏ、又はＳ（好ましくは、Ｎ又はＯ）から選択される、１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の一価の単環式又は二環式基を意味する。このヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから各々独立に選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個、２個又は３個の置換基で独立に、場合により置換されている。より具体的には、用語へテロアリールとして、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、およびこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式Ａｒz−Ｒy−（式中、Ａｒzは、ヘテロアリールであり、そしてＲyは、本明細書に定義されたとおりであるアルキレンである）の基をいう。
【００５６】
「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）、好ましくはＮ又はＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられていてもよい）、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香族の環状基を意味する。このヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒe（ここで、ＸはＯ又はＮＲfであり、ｎは０又は１であり、Ｒeは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０である場合）、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、又は場合により置換されているフェニルであり、Ｒfは、Ｈ又はアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒg（ここで、Ｒgは、アルキル、−ＯＲh又はＮＲiＲjであり、Ｒhは、水素、アルキル、又はハロアルキルであり、ＲiおよびＲjは、独立に、水素又はアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）nＲk（ここで、ｎは０〜２の整数であり、ｎが０である場合には、Ｒkは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合には、Ｒkは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）から各々独立に選択される、１個以上の、好ましくは１個、２個、又は３個の置換基で独立に、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリルの置換基の特に好ましい群として、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アラルキル、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲkが挙げられる。特に、用語ヘテロシクリルとして、それぞれが場合により置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、およびこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されているとおりのヘテロシクリルである）の基を意味する。
【００５８】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのヘテロシクリルである）の基を意味する。
【００５９】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されているとおりのヘテロシクリルである）の基を意味する。
【００６０】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのヒドロキシアルキルである）の基を意味する。
【００６１】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されているとおりのヒドロキシアルキルである）の基を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''（ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、Ｒ''は、本明細書に定義されているとおりのヒドロキシアルキルである）の基を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルキル」とは、ヘテロアルキルの下位集合をいい、特に、１個以上の、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換された（ただし、同じ炭素原子は、１個を超えるヒドロキシ基を持たない）、本明細書に定義されているとおりのアルキル基をいう。代表的な例として、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、および２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００６４】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書に定義されているとおりのシクロアルキル部分の下位集合であり、特に、シクロアルキル基中の１個以上の、好ましくは１個、２個又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられた、本明細書に定義されているとおりのシクロアルキル基をいう。代表的な例として、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
「脱離基」は、これに関する合成有機化学における従来からの意味、すなわち、求核試薬により置換することができる原子又は基であり、ハロ（クロロ、ブロモ、ヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ等が挙げられる。
【００６６】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」と一緒になって使用された場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ''）n−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ''は独立に、水素又はアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ''）n−ＣＯＮＲaＲb（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ''は独立に水素又はアルキルであり、ＲaおよびＲbは互いに独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に場合により置換されているアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキリル、又はヘテロシクリルを意味するか、あるいは本明細書のどこかで与えられているとおりである。
【００６７】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の面からも望ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、ヒトにおける医薬的使用のみならず、獣医学的使用にも許容される賦形剤を含む。明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容しうる賦形剤」は、１個およびそれ以上のそのような賦形剤の双方が含まれる。
【００６８】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を含む：（１）酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成されるもの；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸により形成されるもの；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合することにより生成される塩。
【００６９】
「保護基」とは、分子中の反応性基に結合すると、その反応性をマスクするか、減少させるか、又は妨げる原子団のことをいう。保護基の例は、GreeneとFuts, Protective Groups in Organic Chemistry,（Wiley, 2nd ed. 1991）およびHarrisonとHarrisonらCompendium of Synthetic Organic Method, Vols. 1-8（John Wiley and Sons. 1971-1996）に見い出すことができる。代表的アミノ保護基として、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等が挙げられる。代表的ヒドロキシ保護基として、ベンジルおよびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルのような、ヒドロキシ基が、アシル化又はアルキル化されているものが挙げられる。
【００７０】
疾患を「処置すること」又はそれの「処置」は以下を含む：（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝露されているか、又は罹患しやすいが、未だ疾患の症状を経験又は表出していない哺乳動物において、疾患の臨床的症状を発生させなくすること、（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患又はその臨床的症状の進展を阻止又は限定すること、あるいは （３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患又はその臨床的症状の緩解を引き起こすこと。
【００７１】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与するとき、疾患状態のこのような処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重等により変わる。
【００７２】
本明細書で使用される、用語「上で定義されたもの」および「本明細書において定義されたもの」は本明細書中で互換的に使用され、変数に対して引用される場合、変数の広い定義、ならびに、存在するならば、好ましい、より好ましい、および最も好ましい定義が参照により組み入れられる。
【００７３】
「調節剤」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用として、限定はされないが、本明細書に定義されているとおりのアゴニスト、アンタゴニスト等が挙げられる。
【００７４】
「場合による」又は「場合により」は、その後に記述された事象又は状況が存在してもよいが、存在しなくてもよく、その記述は、事象又は状況が存在する場合と、存在しない場合とを含んでいることを意味する。
【００７５】
「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、又は徴候を意味する。
【００７６】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関して記述された反応の条件の下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンもしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が挙げられる。特記しない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００７７】
「溶媒和物」は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含有している溶媒付加形態を意味する。ある化合物は、結晶固体状態において一定のモル比の溶媒分子を捕捉し、それにより溶媒和物を形成する傾向を有している。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水がその分子状態をＨ２Ｏとして維持する、１個以上の水分子と１個の物質との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせは１種以上の水和物を形成することができる。
【００７８】
「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物とは、以下に限定はされないが、ヒト；チンパンジーとその他の類人猿およびサル類のような非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタのような家畜；ウサギ、イヌ、およびネコのような家庭動物；ラット、マウス、およびモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物等を含む、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例として、限定はされないが、トリ等が挙げられる。用語「対象」は、特定の齢又は性別を意味しない。
【００７９】
変数に対して引用される用語「上で定義されるもの」および「本明細書において定義されるもの」は、変数の広い定義、ならびに、存在するならば、好ましい、より好ましい、および最も好ましい定義が参照により組み入れられる。
【００８０】
用語「処理する」、「接触させる」、および「反応させる」という用語は、化学反応をさす場合、２種以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示の生成物および／又は所望の生成物を製造することを意味する。表示の生成物および／又は所望の生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせたことの直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在してもよく、最終的にそれが表示の生成物および／又は所望の生成物の形成につながることを理解されたい。
【００８１】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して調製された。本明細書中の構造における炭素、酸素、又は窒素原子上に見られるあらゆる空原子価は、水素原子の存在を示す。キラル中心が構造中に存在するが、特定の鏡像異性体が示されていない場合には、構造は、キラル中心に関する両方の鏡像異性体を含む。
【００８２】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ3は水素である。
【００８３】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒiは水素である。
【００８４】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ＸおよびＹは窒素である。
【００８５】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｘは窒素であり、ＹはＣＲdである。
【００８６】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ＸはＣＲdであり、Ｙは窒素である。
【００８７】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ａは、Ｏ，Ｓ、又はＮＲiである。
【００８８】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ1は場合により置換されているフェニルである。
【００８９】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルである。
【００９０】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｗは、ＮＦf又はOであり、Ｒ4はヘテロアルキルである。
【００９１】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素である。
【００９２】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、ＡはＯである。
【００９３】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである。
【００９４】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、又はＣ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキルである。
【００９５】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒaである。
【００９６】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＲaである。
【００９７】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＳＯ2Ｒaである。
【００９８】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒaである。
【００９９】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１００】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキルである。
【０１０１】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒaは、イソプロピル、tert−ブチル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリジニルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、場合により置換されているフェニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニルメチル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニルメチル、１位が場合により置換されているピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、メチルで１回もしくは２回場合により置換されている１−ブテン−４−イル、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、３−メタンスルホニル−プロピル、３−メタンスルホニル−１−メチル−プロピル、３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル、２−エタンスルホニル−１−メチル−エチル、又は１−メタンスルホニルメチル−プロピルである。
【０１０２】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、３−メタンスルホニル−プロピル、３−メタンスルホニル−１−メチル−プロピル、３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル、２−エタンスルホニル−１−メチル−エチル、および１−メタンスルホニルメチル−プロピルから選択されるＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキルである。
【０１０３】
式Ｉａ又はＩｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキルである。
【０１０４】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルである。
【０１０５】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、又はＣ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキルである。
【０１０６】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、又はＣ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキルであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１０７】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、又はＣ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキルであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１０８】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒaであり、Ｒaは、イソプロピル、tert−ブチル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリジニルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、場合により置換されているフェニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニルメチル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニルメチル、１位が場合により置換されているピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、メチルで１回もしくは２回場合により置換されている１−ブテン−４−イル、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、３−メタンスルホニル−プロピル、３−メタンスルホニル−１−メチル−プロピル、３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル、２−エタンスルホニル−１−メチル−エチル、又は１−メタンスルホニルメチル−プロピルである。
【０１０９】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ2は、−ＮＨＲaである。
【０１１０】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである。
【０１１１】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０１１２】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、又はＣ1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-6アルキルである。
【０１１３】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびピペリジニルから選択されるヘテロシクリルである。
【０１１４】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−チオピラン−３−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イル、ピペリジン−４−イル、および１−アセチル−ピペリジン−４−イルから選択されるヘテロシクリルである。
【０１１５】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、テトラゾリル−Ｃ1-6アルキルおよびトリアゾリル−Ｃ1-6アルキルから選択されるテトラアリール−Ｃ1-6アルキルである。
【０１１６】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、１−メチル−２−テトラゾール−２−イル−エチルおよび１−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチルから選択されるヘテロアリールＣ1-6アルキルである。
【０１１７】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、ピロリジン−Ｃ1-6アルキルおよびテトラヒドロチオフェン−Ｃ1-6アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０１１８】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、ピロリジン−２−イルメチル、テトラヒドロ−チオフェン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−２−イルメチル、１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル、１−メトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル、および（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０１１９】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキルスルホニルで置換されているシクロヘキシル又はシクロペンチルである。
【０１２０】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-6アルキルである。
【０１２１】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−シクロペンチルである。
【０１２２】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、イソプロピル又はイソブチルである。
【０１２３】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、３−メタンスルホニル−プロピル、３−メタンスルホニル−１−メチル−プロピル、３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル、２−エタンスルホニル−１−メチル−エチル、又は１−メタンスルホニルメチル−プロピルである。
【０１２４】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０１２５】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、イソプロピルである。
【０１２６】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０１２７】
式Ｉａの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０１２８】
式Ｉｂの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-6アルキルである。
【０１２９】
式Ｉｂの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０１３０】
式Ｉｂの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０１３１】
式Ｉｂの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０１３２】
式Ｉｂの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＹはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０１３３】
式Ｉｂの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＹはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、イソプロピルである。
【０１３４】
式Ｉｂの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＹはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０１３５】
式Ｉｂの特定の実施態様において、ＡはＯであり、ＹはＮであり、ＸはＣＨであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０１３６】
式Ｉａの特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩ：
【０１３７】
【化７】
2009506006.tif 000004
【０１３８】
（式中、ｐは、０〜４であり、各々のＲ5は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノであり、Ｗ、Ｒ2およびＲ4は、本明細書において定義したとおりである）
のものである。
【０１３９】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5は、ハロ、好ましくはフルオロである。
【０１４０】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｗは、ＮＲf又はOであり、Ｒ4は、ヘテロアルキルである。
【０１４１】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素である。
【０１４２】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである。
【０１４３】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、又はＣ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキルである。
【０１４４】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒaである。
【０１４５】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＲaである。
【０１４６】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＳＯ2Ｒaである。
【０１４７】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒaである。
【０１４８】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１４９】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキルである。
【０１５０】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒaは、イソプロピル、tert−ブチル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリジニルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、場合により置換されているフェニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニルメチル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニルメチル、１位が場合により置換されているピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、メチルで１回もしくは２回場合により置換されている１−ブテン−４−イル、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、３−メタンスルホニル−プロピル、３−メタンスルホニル−１−メチル−プロピル、３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル、２−エタンスルホニル−１−メチル−エチル、又は１−メタンスルホニルメチル−プロピルである。
【０１５１】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、３−メタンスルホニル−プロピル、３−メタンスルホニル−１−メチル−プロピル、３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル、２−エタンスルホニル−１−メチル−エチル、および１−メタンスルホニルメチル−プロピルから選択されるＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキルである。
【０１５２】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5は、ハロであり、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、又はＣ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキルである。
【０１５３】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、又はＣ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキルであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１５４】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、又はＣ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキルであり、Ｒaは、イソプロピル、tert−ブチル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリジルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、場合により置換されているフェニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニルメチル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニルメチル、１位が場合により置換されているピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、メチルで１回もしくは２回場合により置換されている１−ブテン−４−イル、メタンスルホニルエチル、又はメタンスルホニルプロピルである。
【０１５５】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、−ＮＨＲaである。
【０１５６】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである。
【０１５７】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０１５８】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、又はＣ1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-6アルキルである。
【０１５９】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびピペリジニルから選択されるヘテロシクリルである。
【０１６０】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−チオピラン−３−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イル、ピペリジン−４−イル、および１−アセチル−ピペリジン−４−イルから選択されるヘテロシクリルである。
【０１６１】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、テトラゾリル−Ｃ1-6アルキルおよびトリアゾリル−Ｃ1-6アルキルから選択されるヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである。
【０１６２】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、１−メチル−２−テトラゾール−２−イル−エチルおよび１−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチルから選択されるヘテロアリールＣ1-6アルキルである。
【０１６３】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、ピロリジン−Ｃ1-6アルキルおよびテトラヒドロチオフェン−Ｃ1-6アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０１６４】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、ピロリジン−２−イルメチル、テトラヒドロ−チオフェン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−２−イルメチル、１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル、１−メトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０１６５】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキルスルホニルで置換されているシクロヘキシル又はシクロペンチルである。
【０１６６】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−シクロペンチルである。
【０１６７】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、イソプロピル又はイソブチルである。
【０１６８】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキルである。
【０１６９】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、３−メタンスルホニル−プロピル、３−メタンスルホニル−１−メチル−プロピル、３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル、２−エタンスルホニル−１−メチル−エチル、又は１−メタンスルホニルメチル−プロピルである。
【０１７０】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０１７１】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０１７２】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０１７３】
式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、イソプロピルである。
【０１７４】
式Ｉａの特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩＩ：
【０１７５】
【化８】
2009506006.tif 000005
【０１７６】
（式中、Ｗ、Ｒ2およびＲ4は、本明細書において定義したとおりである）
のものである。
【０１７７】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは、ＮＲf又はＯであり、Ｒ4は、ヘテロアルキルである。
【０１７８】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素である。
【０１７９】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである。
【０１８０】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、又はＣ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキルである。
【０１８１】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒaである。
【０１８２】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＲaである。
【０１８３】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＳＯ2Ｒaである。
【０１８４】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒaである。
【０１８５】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１８６】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキルである。
【０１８７】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒaは、イソプロピル、tert−ブチル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリジニルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、場合により置換されているフェニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニルメチル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニルメチル、１位が場合により置換されているピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、メチルで１回もしくは２回場合により置換されている１−ブテン−４−イル、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、３−メタンスルホニル−プロピル、３−メタンスルホニル−１−メチル−プロピル、３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル、２−エタンスルホニル−１−メチル−エチル、又は１−メタンスルホニルメチル−プロピルである。
【０１８８】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、３−メタンスルホニル−プロピル、３−メタンスルホニル−１−メチル−プロピル、３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル、２−エタンスルホニル−１−メチル−エチル、および１−メタンスルホニルメチル−プロピルから選択されるＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキルである。
【０１８９】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒaは、（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル又は（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０１９０】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、又はＣ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキルであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１９１】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、−ＮＨＲa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、又はＣ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキルであり、Ｒaは、イソプロピル、tert−ブチル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリジニルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、場合により置換されているフェニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニルメチル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニルメチル、１位が場合により置換されているピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、メチルで１回もしくは２回場合により置換されている１−ブテン−４−イル、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、３−メタンスルホニル−プロピル、３−メタンスルホニル−１−メチル−プロピル、３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル、２−エタンスルホニル−１−メチル−エチル、又は１−メタンスルホニルメチル−プロピルである。
【０１９２】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、−ＮＨＲaである。
【０１９３】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである。
【０１９４】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０１９５】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、又はＣ1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-6アルキルである。
【０１９６】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキルである。
【０１９７】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびピペリジニルから選択されるヘテロシクリルである。
【０１９８】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−チオピラン−３−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イル、ピペリジン−４−イル、および１−アセチル−ピペリジン−４−イルから選択されるヘテロシクリルである。
【０１９９】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、テトラゾリル−Ｃ1-6アルキルおよびトリアゾリル−Ｃ1-6アルキルから選択されるヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである。
【０２００】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、１−メチル−２−テトラゾール−２−イル−エチルおよび１−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチルから選択されるヘテロアリールＣ1-6アルキルである。
【０２０１】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、ピロリジン−Ｃ1-6アルキルおよびテトラヒドロチオフェン−Ｃ1-6アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２０２】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、ピロリジン−２−イルメチル、テトラヒドロ−チオフェン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−２−イルメチル、１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル、１−メトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２０３】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキルスルホニルで置換されているシクロヘキシル又はシクロペンチルである。
【０２０４】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−シクロペンチルである。
【０２０５】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、イソプロピル又はイソブチルである。
【０２０６】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、３−メタンスルホニル−プロピル、３−メタンスルホニル−１−メチル−プロピル、３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル、２−エタンスルホニル−１−メチル−エチル、又は１−メタンスルホニルメチル−プロピルである。
【０２０７】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０２０８】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０２０９】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０２１０】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒ2は、ＮＨＲaであり、Ｒaは、イソプロピルである。
【０２１１】
式ＩＩの特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、又はＩＩＩｃ：
【０２１２】
【化９】
2009506006.tif 000006
【０２１３】
（式中、Ｗ、Ｒ4、Ｒ5およびＲaは、本明細書において定義したとおりである）
のものである。
【０２１４】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、およびＩＩＩｃのいずれかの特定の実施態様において、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０２１５】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、およびＩＩＩｃのいずれかの特定の実施態様において、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキルである。
【０２１６】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、およびＩＩＩｃのいずれかの特定の実施態様において、Ｒaは、イソプロピル、tert−ブチル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリジニルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、場合により置換されているフェニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロペンテニルメチル、ヒドロキシで場合により置換されているシクロヘキセニルメチル、１位が場合により置換されているピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、メチルで１回もしくは２回場合により置換されている１−ブテン−４−イル、メタンスルホニルエチル、又はメタンスルホニルプロピルである。
【０２１７】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、およびＩＩＩｃのいずれかの特定の実施態様において、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素である。
【０２１８】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、およびＩＩＩｃのいずれかの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5は、ハロである。
【０２１９】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである。
【０２２０】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２２１】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、又はＣ1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２２２】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびピペリジニルから選択されるヘテロシクリルである。
【０２２３】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−チオピラン−３−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イル、ピペリジン−４−イル、および１−アセチル−ピペリジン−４−イルから選択されるヘテロシクリルである。
【０２２４】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、テトラゾリル−Ｃ1-6アルキルおよびトリアゾリル−Ｃ1-6アルキルから選択されるヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである。
【０２２５】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、１−メチル−２−テトラゾール−２−イル−エチルおよび１−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチルから選択されるヘテロアリールＣ1-6アルキルである。
【０２２６】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、ピロリジン−Ｃ1-6アルキルおよびテトラヒドロチオフェン−Ｃ1-6アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２２７】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、ピロリジン−２−イルメチル、テトラヒドロ−チオフェン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−２−イルメチル、１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル、１−メトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル、および（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２２８】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキルである。
【０２２９】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキルスルホニルで置換されているシクロヘキシル又はシクロペンチルである。
【０２３０】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−シクロペンチルである。
【０２３１】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、イソプロピル又はイソブチルである。
【０２３２】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、３−メタンスルホニル−プロピル、３−メタンスルホニル−１−メチル−プロピル、３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル、２−エタンスルホニル−１−メチル−エチル、又は１−メタンスルホニルメチル−プロピルである。
【０２３３】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０２３４】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０２３５】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０２３６】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、イソプロピルである。
【０２３７】
本発明の他の態様において、式ＩＶａ又はＩＶｂ：
【０２３８】
【化１０】
2009506006.tif 000007
【０２３９】
［式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、又はＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ3は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨＲb）r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（ＣＨＲb）r−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（ＣＨＲb）r−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、又は−ＳＯ2−Ｒｃ（ここで、
Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、又はヘテロ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
ｒは、０〜４である）であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＣＨ2、又はＮＲf（ここで、
ｍは、０〜２であり、
Ｒfは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒg、又は−ＳＯ2−Ｒg（ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリルである）である）であるか；
又はＲ4とＲfは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環を形成してもよく；
Ａは、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲh、又はＣＨ（ＯＲh）（ここで、
ｎは、０〜２であり、
Ｒhは、水素又はＣ1-6アルキルである）であるか、
又はＲ1およびＲhはヘテロシクリルを形成してもよく；
ｋは、０又は１であり；
Ｒ6は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、分岐状Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリルであり；
Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）j、ＣＨ（ＯＲj）、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、又はＮＨＳＯ2（ここで、
ｊは、０、１、又は２であり、
Ｒiは、水素又はＣ1-6アルキルである）である］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２４０】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ｋは０である。
【０２４１】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ａは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、又はＮＲhである。
【０２４２】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ1はアリールである。
【０２４３】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ6はアリールである。
【０２４４】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ3は水素である。
【０２４５】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｗは、Ｏ又はＮＲcである。
【０２４６】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ1およびＲ6は、場合により置換されているフェニルである。
【０２４７】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、Ｒ4は、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル又はヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２４８】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ＡはＯである。
【０２４９】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ＡはＯであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルである。
【０２５０】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ＡはＯであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ6は場合により置換されているフェニルである。
【０２５１】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ＡはＯであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ6は場合により置換されているフェニルであり、Ｗは、Ｏ又はＮＲcである。
【０２５２】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ＡはＯであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ6は場合により置換されているフェニルであり、Ｗは、Ｏ又はＮＲcであり、Ｒ4は、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、アルキル−Ｃ1-6スルホニル−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２５３】
式ＩＶａ又はＩＶｂのいずれかの特定の実施態様において、ＡはＯであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ6は場合により置換されているフェニルであり、Ｗは、Ｏ又はＮＲcであり、Ｒ4は、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル又はモルホリニル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２５４】
式ＩＶａの実施態様において、対象化合物は、より具体的には、式Ｖ：
【０２５５】
【化１１】
2009506006.tif 000008
【０２５６】
（式中、Ｗ、Ｒ1、Ｒ4およびＲ6は、本明細書に定義されているとおりである）
のものである。
【０２５７】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルである。
【０２５８】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ6は、場合により置換されているフェニルである。
【０２５９】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｗは、Ｏ又はＮＲcである。
【０２６０】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ4は、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル又はヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２６１】
式Ｖの特定の実施態様において、ＡはＯである。
【０２６２】
式Ｖの特定の実施態様において、ＡはＯであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルである。
【０２６３】
式Ｖの特定の実施態様において、ＡはＯであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ6は場合により置換されているフェニルである。
【０２６４】
式Ｖの特定の実施態様において、ＡはＯであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ6は場合により置換されているフェニルであり、Ｗは、Ｏ又はＮＲcである。
【０２６５】
式Ｖの特定の実施態様において、ＡはＯであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ6は場合により置換されているフェニルであり、Ｗは、Ｏ又はＮＲcであり、Ｒ4は、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、アルキル−Ｃ1-6スルホニル−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２６６】
式Ｖの特定の実施態様において、ＡはＯであり、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ6は場合により置換されているフェニルであり、Ｗは、Ｏ又はＮＲcであり、Ｒ4は、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル又はモルホリニル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２６７】
式ＩＶａの実施態様において、対象化合物は、より具体的には、式ＶＩ：
【０２６８】
【化１２】
2009506006.tif 000009
【０２６９】
（式中、Ｗ、Ｒ1、Ｒ4およびＲ6は、本明細書に定義されているとおりである）
のものである。
【０２７０】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルである。
【０２７１】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ6は、場合により置換されているフェニルである。
【０２７２】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｗは、Ｏ又はＮＲcである。
【０２７３】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ4は、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル又はヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２７４】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ6は場合により置換されているフェニルである。
【０２７５】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ6は場合により置換されているフェニルであり、Ｗは、Ｏ又はＮＲcである。
【０２７６】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ6は場合により置換されているフェニルであり、Ｗは、Ｏ又はＮＲcであり、Ｒ4は、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、アルキル−Ｃ1-6スルホニル−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２７７】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ1は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルであり、Ｒ6は場合により置換されているフェニルであり、Ｗは、Ｏ又はＮＲcであり、Ｒ4は、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル又はモルホリニル−Ｃ1-6アルキルである。
【０２７８】
式ＩＶａの実施態様において、対象化合物は、より具体的には、式ＶＩＩ：
【０２７９】
【化１３】
2009506006.tif 000010
【０２８０】
（式中、
ｐおよびｑは、独立に、０〜４の整数であり；
各々のＲ5は、独立に、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-6アルキル、又はシアノであり；
各々のＲ7は、独立に、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、シアノ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシＣ3-7シクロアルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk（ここで、Ｒkは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである）であり；
ＷおよびＲ4は、本明細書に定義されているとおりである）
のものである。
【０２８１】
式ＶＩの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5は、ハロである。
【０２８２】
式ＶＩの特定の実施態様において、ｑは、１又は２であり、Ｒ7は、ハロである。
【０２８３】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｗは、Ｏ又はＮＲcである。
【０２８４】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ4は、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルアルキルである。
【０２８５】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ4は、ヒドロキシアルキル又はモルホリニルアルキルである。
【０２８６】
本発明は、また、式ｅｅ：
【０２８７】
【化１４】
2009506006.tif 000011
【０２８８】
（式中、
ｐは、０〜４であり、
ＸおよびＹの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであるか、又はＸおよびＹは、双方ともＮであり；
Ｗは、Ｏ、ＮＲf、又は結合（ここで、Ｒfは、水素、アルキル、又は保護基である）であり；
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアルキルスルホニルアルキルであり、
Ｒ5は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノである）
の化合物の製造方法であって、式ｄｄ：
【０２８９】
【化１５】
2009506006.tif 000012
【０２９０】
（式中、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5およびＲaは、本明細書に定義されているとおりである）
の化合物を、塩素剤又は無水物と反応させ；
続いて、保護されたヒドラジン（例えば、ＢＯＣ−カルバゼート）で処理し；
続いて、脱保護して、式ｅｅの化合物を得る方法を提供する。
【０２９１】
式ｅｅの化合物を製造する方法の特定の実施態様においては、化合物ｄｄを、塩素剤で処理して、式ｆｆ：
【０２９２】
【化１６】
2009506006.tif 000013
【０２９３】
の化合物を得る。
【０２９４】
式ｅｅの化合物を製造する方法の特定の実施態様において、塩素剤は、塩化チオニルである。
【０２９５】
式ｅｅの化合物を製造する方法の特定の実施態様において、保護されたヒドラジンでの処理は、化合物ｆｆについて行われて、化合物ｈｈ：
【０２９６】
【化１７】
2009506006.tif 000014
【０２９７】
（式中、ＰＧは、ＢＯＣ等の保護基であり、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5およびＲaは、本明細書に定義されているとおりである）
の化合物を与える。
【０２９８】
式ｅｅの化合物を製造する方法の特定の実施態様において、脱保護は、酸で化合物ｈｈを処理することにより行われて、式ｅｅの化合物が得られる。酸は、例えば、トリフルオロ酢酸を含みうる。
【０２９９】
式ｅｅの化合物を製造する方法の特定の実施態様において、その方法はさらに、化合物ｂｂ：
【０３００】
【化１８】
2009506006.tif 000015
【０３０１】
（式中、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ4およびＲ5は、本明細書に定義されているとおりである）
の化合物を、塩素剤と反応させ、続いて、式Ｒa−ＮＨ2のアミンと反応させて、式ｄｄの化合物を与えることを含む。塩素化剤は、塩化チオニルを含みうる。
【０３０２】
式ｅｅの化合物を製造する方法の特定の実施態様において、その方法はさらに、化合物ａａ：
【０３０３】
【化１９】
2009506006.tif 000016
【０３０４】
（式中、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ4およびＲ5は、本明細書に定義されているとおりである）
の化合物を、グリニャール試薬と反応させ、続いて、二酸化炭素と反応させて、式ｂｂの化合物を与えることを含む。
【０３０５】
本発明は、また、式ｄｄ：
【０３０６】
【化２０】
2009506006.tif 000017
【０３０７】
（式中、
ｐは、０〜４であり；
ＸおよびＹの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであるか、又はＸおよびＹは、双方ともＮであり；
Ｗは、Ｏ、ＮＲf、又は結合（ここで、Ｒfは、水素、アルキル、又は保護基である）であり；
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアルキルスルホニルアルキルであり、
Ｒ5は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノである）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０３０８】
本発明は、また、式ｈｈ：
【０３０９】
【化２１】
2009506006.tif 000018
【０３１０】
（式中、
ｐは、０〜４であり；
ＸおよびＹの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであるか、又はＸおよびＹは、双方ともＮであり；
Ｗは、Ｏ、ＮＲf、又は結合（ここで、Ｒfは、水素、アルキル、又は保護基である）であり；
ＰＧは、保護基であり；
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアルキルスルホニルアルキルであり、
Ｒ5は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノである）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０３１１】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである。
【０３１２】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０３１３】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、又はＣ1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-6アルキルである。
【０３１４】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-6アルキルである。
【０３１５】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびピペリジニルから選択されるヘテロシクリルである。
【０３１６】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−チオピラン−３−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イル、ピペリジン−４−イル、および１−アセチル−ピペリジン−４−イルから選択されるヘテロシクリルである。
【０３１７】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、テトラゾリル−Ｃ1-6アルキルおよびトリアゾリル−Ｃ1-6アルキルから選択されるヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである。
【０３１８】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、１−メチル−２−テトラゾール−２−イル−エチルおよび１−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチルから選択されるヘテロアリールＣ1-6アルキルである。
【０３１９】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、ピロリジン−Ｃ1-6アルキルおよびテトラヒドロチオフェン−Ｃ1-6アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０３２０】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、ピロリジン−２−イルメチル、テトラヒドロ−チオフェン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−２−イルメチル、１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル、１−メトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル、および（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオフェン−３−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルである。
【０３２１】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、Ｃ1-6アルキルスルホニルで置換されているシクロヘキシル又はシクロペンチルである。
【０３２２】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、ＸおよびＹはＮであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−シクロペンチルである。
【０３２３】
式ｄｄ、式ｅｅの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、イソプロピル又はイソブチルである。
【０３２４】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、３−メタンスルホニル−プロピル、３−メタンスルホニル−１−メチル−プロピル、３−メタンスルホニル−２−メチル−プロピル、２−エタンスルホニル−１−メチル−エチル、又は１−メタンスルホニルメチル−プロピルである。
【０３２５】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０３２６】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０３２７】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルである。
【０３２８】
式ｄｄ、式ｅｅ、式ｆｆ、又は式ｈｈの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素であり、Ｒaは、イソプロピルである。
【０３２９】
本発明は、また、式ｏｏ：
【０３３０】
【化２２】
2009506006.tif 000019
【０３３１】
（式中、
ｐは、０〜４であり、
ＸおよびＹの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであるか、又はＸおよびＹは、双方ともＮであり；
Ｗは、Ｏ、ＮＲf、又は結合（ここで、Ｒfは、水素、アルキル、又は保護基である）であり；
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアルキルスルホニルアルキルであり、
Ｒ5は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノであり；
Ｒは、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ’は、Ｃ1-6アルキレンである）
の化合物の製造方法であって、式ｎｎ：
【０３３２】
【化２３】
2009506006.tif 000020
【０３３３】
（式中、ＰＧは、保護基であり、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義されているとおりである）
の化合物を、酸と反応させて、式ｏｏの化合物を得る方法を提供する。
【０３３４】
式ｏｏの化合物を製造する方法の特定の実施態様において、酸はトリフルオロ酢酸でありうる。
【０３３５】
式ｏｏの化合物を製造する方法の特定の実施態様においては、その方法はさらに、式ｍｍ：
【０３３６】
【化２４】
2009506006.tif 000021
【０３３７】
（式中、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義されているとおりである）
の化合物を、式Ｈ2Ｎ−ＮＨ−ＰＧの保護されたヒドラジンと反応させて、式ｎｎの化合物を与えることを含む。保護基は、ＢＯＣでありうる。
【０３３８】
式ｏｏの化合物を製造する方法の特定の実施態様において、その方法はさらに、式ｋｋ：
【０３３９】
【化２５】
2009506006.tif 000022
【０３４０】
（式中、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義されているとおりである）
の化合物を、塩素剤と反応させて、式ｍｍの化合物を与えることを含む。塩素化剤は、塩化チオニルを含みうる。
【０３４１】
式ｏｏの化合物を製造する方法の特定の実施態様において、その方法はさらに、式ｊｊ：
【０３４２】
【化２６】
2009506006.tif 000023
【０３４３】
（式中、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義されているとおりである）
の化合物を酸化して、式ｋｋの化合物を与えることを含む。酸化は、過酸化水素又は過酸を用いて行いうる。
【０３４４】
式ｏｏの化合物を製造する方法の特定の実施態様において、その方法はさらに、式ｂｂ：
【０３４５】
【化２７】
2009506006.tif 000024
【０３４６】
（式中、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ4およびＲ5は、本明細書に定義されているとおりである）
の化合物を、塩素剤と反応させ、続いて式Ｒ−Ｓ−Ｒ’−ＮＨ2のアミンと反応させて、式ｊｊの化合物を与えることを含む。塩素化剤は、塩化チオニルを含みうる。
【０３４７】
本発明は、また、式ｋｋ：
【０３４８】
【化２８】
2009506006.tif 000025
【０３４９】
（式中、
ｐは、０〜４であり；
ＸおよびＹの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであるか、又はＸおよびＹは、双方ともＮであり；
Ｗは、Ｏ、ＮＲf、又は結合（ここで、Ｒfは、水素、アルキル、又は保護基である）であり；
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアルキルスルホニルアルキルであり、
Ｒ5は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノであり、
Ｒは、アルキルであり；
Ｒ’は、アルキレンである）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０３５０】
本発明は、また、式ｎｎ：
【０３５１】
【化２９】
2009506006.tif 000026
【０３５２】
（式中、
ｐは、０〜４であり；
ＸおよびＹの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであるか、又はＸおよびＹは、双方ともＮであり；
Ｗは、Ｏ、ＮＲf、又は結合（ここで、Ｒfは、水素、アルキル、又は保護基である）であり；
ＰＧは、保護基であり；
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアルキルスルホニルアルキルであり、
Ｒ5は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノであり、
Ｒは、アルキルであり；
Ｒ’は、アルキレンである）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０３５３】
本発明は、また、式ｊｊ：
【０３５４】
【化３０】
2009506006.tif 000027
【０３５５】
（式中、
ｐは、０〜４であり；
ＸおよびＹの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであるか、又はＸおよびＹは、双方ともＮであり；
Ｗは、Ｏ、ＮＲf、又は結合（ここで、Ｒfは、水素、アルキル、又は保護基である）であり；
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアルキルスルホニルアルキルであり、
Ｒ5は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノであり、
Ｒは、アルキルであり；
Ｒ’は、アルキレンである）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０３５６】
式ｊｊ、式ｋｋ、式ｍｍ、式ｎｎ、又は式ｏｏの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ5はハロであり、Ｗは結合であり、ＸおよびＹはＮであり、Ｒ4は水素である。
【０３５７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、又はＲiのいずれかがアルキルであるか、又はアルキル部分を有している、本発明の実施態様において、このようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわち、Ｃ1-6アルキル、より好ましくはＣ1-4アルキルである。
【０３５８】
Ｒ2がヘテロアリール部分を含む場合、Ｒaがヘテロアリールであるか、又はヘテロアリール部分を含む場合、このようなヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の、単環式ヘテロアリールでありうる。ヘテロアリールとしては、例えば、フラニル、チエニル  ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニル、より好ましくはフラニル、チエニル、又はピリジニルを挙げうる。
【０３５９】
Ｒ4がヘテロアルキルである場合、このようなヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、又はアルキルスルホニルアルキルでありうる。
【０３６０】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩として、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導される塩、ならびに有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジ−カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等から誘導される塩が挙げられる。このような塩として、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩が考慮される（例えば、Berge et al., J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。
【０３６１】
塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、その遊離塩基形態を十分な量の所望の酸とを接触させて塩を製造することにより、調製することができる。遊離塩基形態は、その塩形態を塩基と接触させ、その後慣用の方法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解性のようなある種の物性がそれらの対応する塩形態といくらか異なるが、その他の点では、塩は、本発明のためには、それらの対応する塩基と等価である。
【０３６２】
本発明の一つの態様に従う代表的な化合物は、下の表１に示されている。
【０３６３】
【表１】
2009506006.tif 000028
2009506006.tif 000029
2009506006.tif 000030
2009506006.tif 000031
2009506006.tif 000032
2009506006.tif 000033
2009506006.tif 000034
【０３６４】
本発明の一つの態様に従う代表的な化合物は、下の表２に示されている。
【０３６５】
【表２】
2009506006.tif 000035
【０３６６】
本発明の化合物は、以下に示し、記載した例示的な合成反応スキームに示される多様な方法により調製することができる。
【０３６７】
これらの化合物の調製において使用される出発材料および試薬は、一般に、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）のような商業的な供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参照文献に示された手順に従い、当業者に既知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示するものに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して様々な変更を行うことができ、本出願に含まれる開示を参照すれば、当業者に示唆されるであろう。
【０３６８】
合成反応スキームの出発材料および中間体は、所望により、従来技術、例えば、以下に限定はされないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を使用して、単離および精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０３６９】
特記のない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合には室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧で、不活性雰囲気下に実施される。
【０３７０】
本発明のピラゾロピリミジン化合物の特定の製造方法の一つは、Ｌが脱離基であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5およびＲaが本明細書に定義されているとおりである、下のスキームＡに示されている。
【０３７１】
【化３１】
2009506006.tif 000036
【０３７２】
スキームＡの工程１において、シアノフェノール化合物ａは、オキシ塩化リン又は他の塩素源との反応により塩素化すると、化合物ｂが形成される。化合物ｂは、工程２でＢｏｃ−ヒドラジンと処理すると、シアノヒドラジニル化合物ｃを与える。工程３において、化合物ｃ上のスルファニル基は、酸化されるとスルホン酸塩（図示せず）が形成され、これを塩基の存在下にフェノールｄで直接処理すると、芳香族エーテル化合物ｅが得られる。環化反応は、化合物ｅをトリフルオロ酢酸で、続いてトリエチルアミンのようなアミン塩基で処理する工程４において生じて、アミノ化合物ｆを与える。工程５において、化合物ｆを、塩化スルホニル化合物ｇで処理すると、化合物ｈが得られ；又は、化合物ｆを、適切な還元剤の存在下にカルボニル化合物ｉで処理すると、化合物ｊが形成され；又は、化合物ｆを、カルボン酸ハロゲン化物ｋで処理すると、化合物ｌが形成される。化合物ｈ、Ｊおよびｌならびに化合物ｆは、本発明に従う式Ｉの化合物である。
【０３７３】
本発明の化合物の他の製造方法は、ＰＧが保護基であり、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が本明細書に定義されているとおりである、下のスキームＢに示されている。
【０３７４】
【化３２】
2009506006.tif 000037
【０３７５】
スキームＢの工程１において、ジオール化合物ｍは、塩素化条件下にアルキル化されて、ジクロロカルバルデヒド化合物ｎを形成する。環化反応は、化合物ｎがヒドラジンで処理されてアザインダゾール化合物ｏを形成する工程２で行われる。化合物ｏの二級アミン基は、塩化トリメチルシリルエトキシメチレン（塩化ＳＥＭ）又は同様の保護化剤を用いて、工程３で保護されて、保護された化合物ｐを形成する。次いで、化合物ｐは、工程４で求核剤ｑと反応させると、化合物ｒを形成する。工程５において、化合物ｒのスルファニル基は、過酸又は同様の温和な酸化剤を用いてスルホニル基に酸化され、化合物ｓが得られる。工程６において、スルホニル化合物ｓは、塩基で処理され、フェノールｔと反応して、エーテル化合物ｕを形成する。化合物ｕは、工程７においてＮ−ヨードコハク酸イミド又は同様のヨウ素源でヨード化すると、ヨード化合物ｖを形成し、次いで、これを工程８においてボロン酸ｗと反応させ、続いて脱保護すると、化合物ｘを与える。化合物ｘは、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【０３７６】
スキームＢの手順の特定の実施態様において、工程５のスルホニル化合物は単離する必要はなく、工程５および６は、単一工程で行いうる。Ｗが結合であり、Ｒ4が水素である実施態様において、化合物ｍは、化合物ｎが一つのクロロ基を有するように一つのヒドロキシ基を有することができ、工程４は省略しうる。
【０３７７】
本発明の化合物の他の製造方法は、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒa、Ｒ4およびＲ5が本明細書に定義されているとおりである、下のスキームＣに示されている。
【０３７８】
【化３３】
2009506006.tif 000038
【０３７９】
スキームＣの工程１において、ジクロロアリール化合物ｙは、塩基、例えばＮａＯＨ又はＫ2ＣＯ3の存在下に、フェノール化合物ｚと反応させると、ジフェノキシブロモアリール化合物ａａを与える。フェノール化合物ｚは、特定の実施態様においては、他のヒドロキシアリール又はヒドロキシヘテロアリール化合物で置き換えてもよい。
【０３８０】
ジフェノキシブロモアリール化合物ａａを、次いで、工程２で塩化イソプロピルマグネシウムのようなグリニャール試薬で、続いて二酸化炭素で処理すると、ジフェノキシカルボキシアリール化合物ｂｂが得られる。
【０３８１】
工程３において、化合物ｂｂは、塩化オキザリル又は塩化チオニルのような塩素化剤と反応させると、対応する塩化アシル（図示せず）が生じ、これは、次いで、アミンｃｃと反応させると、ジフェノキアリールアミド化合物ｄｄを与える。
【０３８２】
次いで、環化が、工程４で行われる。この環化は、化合物ｄｄを塩素剤又は無水物で処理し、続いてヒドラジンと反応させることにより達成され、閉環が生じて、ピラゾロ基が形成されて、化合物ｅｅを与えるが、これは、本発明に係る式Ｉの化合物である。特定の実施態様において、ヒドラジンは、ＢＯＣ又は他の保護基で保護することができ、脱保護は、工程４内に含ませてもよい。
【０３８３】
スキームＤは、ＰＧが保護基であり、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒa、Ｒ4およびＲ5が本明細書に定義されているとおりである、スキームＣの工程４のための一つの好ましい環化プロセスを示している。
【０３８４】
【化３４】
2009506006.tif 000039
【０３８５】
スキームＤの工程４ａにおいて、ジフェノキシアラミド化合物ｄｄは、塩化チオニル又は塩化オキザリルのような塩素剤と反応させると、クロロエチリデン化合物ｆｆを与える。工程４ｂにおける化合物ｆｆの保護されたヒドラジンｇｇ、例えばＢＯＣ−カルバゼートでの処理は、ヒドラジンカルボキサミド化合物ｈｈを与える。次いで、化合物ｈｈを、酸で処理すると、保護基ＰＧが除去され、閉環が生じて、化合物ｅｅが得られる。多くの実施態様において、エチリデン化合物ｆｆは単離する必要はなく、その場で生成されて、直接、保護されたヒドラジンｇｇで処理される。
【０３８６】
Ｒaとしてアルキルスルホニルアルキル基が望ましい、本発明の好ましい実施態様において、ＰＧ、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒa、Ｒ4およびＲ5が本明細書に定義されているとおりである、スキームＤの手順が使用しうる。
【０３８７】
【化３５】
2009506006.tif 000040
【０３８８】
スキームＥの工程１において、ジフェノキシカルボキシアリール化合物ｂｂは、塩化オキザリル、塩化チオニル等のような塩素剤で、続いてアルキルスルファニルアミン化合物ｉｉで処理すると、アルキルスルファニルアルキルアミド化合物ｊｊが得られる。
【０３８９】
スルファニル硫黄原子の酸化は工程２において生起し、これは、化合物ｇｇを過酸化水素又は、ＭＣＰＢＡ、ＯＸＯＮＥ（商標）等のような他の過酸化物剤で処理することにより達成されて、アルキルスルホニルアルキルアミド化合物ｋｋを与えうる。
【０３９０】
工程３において、アミド化合物ｋｋは、塩化オキザリル、塩化チオニル等のような塩素剤で処理されると、クロロエチリジン化合物ｍｍが生成する。
【０３９１】
工程４における化合物ｍｍの、保護されたヒドラジンｇｇ、例えばＢＯＣ−カルバセートでの処理は、ヒドラジンカルボキサミド化合物ｎｎを与える。
【０３９２】
次いで、化合物ｎｎを、工程５において酸で処理すると、保護基ＰＧが除去され、閉環が生じて、化合物ｅｅが得られる。多くの実施態様において、エチリデン化合物ｆｆは単離する必要はなく、その場で生成されて、保護されたヒドラジンｇｇで直接処理されて、化合物ｎｎが得られる。
【０３９３】
式（Ｉ）の化合ｂつを製造するさらに具体的な詳細を、以下の実施例の項に記載する。
【０３９４】
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体と一緒に、そして場合によりその他の治療用および／又は予防用成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０３９５】
一般に、本発明の化合物は、類似した効用をもたらす薬剤の、許容されている任意の投与方法によって、治療有効量で投与されるであろう。適切な投薬量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効能、投与の経路および形態、投与が指示される適応症、ならびに関与する医師の選択および経験のような多数の要因に依って、典型的には１日あたり１〜５００ｍｇ、好ましくは１日あたり１〜１００ｍｇ、最も好ましくは１日あたり１〜３０ｍｇである。そのような疾患を処置する当業者は、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識および本特許出願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【０３９６】
一般に、本発明の化合物は、経口（口内および舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、および静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬製剤として、又は吸入もしくは通気による投与に適した形態で、投与される。好ましい投与の方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整されうる、好都合な毎日投薬計画を使用した経口である。
【０３９７】
本発明の化合物は、１つ以上の慣用の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒になって、医薬組成物および単位投薬量の形態にされうる。医薬組成物および単位投薬形態は、追加の活性化合物又は有効成分と一緒になって、又はそれらなしで、慣用の割合の慣用の成分から構成されることができ、単位投薬形態は、使用される目的の１日投薬量の範囲に相応した任意の適切な有効量の活性成分を含有しうる。医薬組成物は、経口的に使用するための錠剤もしくは充填カプセルのような固体、半固体、粉末、徐放性製剤、又は溶液、懸濁剤、乳濁剤、エリキシル、もしくは充填カプセルのような液体として；又は直腸もしくは膣への投与のための坐剤の形態で；又は非経口的に使用するための無菌の注射用液の形態で使用されうる。そこで、１錠あたり約１ミリグラム、又はより広く約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含有している製剤が、適切な代表的な単位投薬形態である。
【０３９８】
本発明の化合物は、多様な経口投与投薬形態へと製剤化されうる。医薬組成物および投薬形態は、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩を活性成分として含みうる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体でありうる。固形調製物として、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤、および分散可能顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル材料としても機能しうる１つ以上の物質でありうる。粉末剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有している担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。粉末剤および錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有している。適切な担体として、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等が挙げられるが、これらに限定されない。「調製物」という用語には、担体を含む又は含まない活性成分が、それと関連する担体により包囲されているカプセルを提供する、担体としてのカプセル材料を含む活性化合物の製剤が包含されるものとする。同様に、カシェおよびトローチが包含される。錠剤、粉末剤、カプセル、丸剤、カシェ、およびトローチは、経口投与に適した固体の形態でありうる。
【０３９９】
経口投与に適したその他の形態として、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル、水性溶液剤、水性懸濁剤を含む液状調製物、又は使用直前に液状調製物に変換することを意図した固形調製物が挙げられる。乳濁剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製することができ、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、もしくはアラビアゴムのような乳化剤を含有していてもよい。水性溶液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、風味剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその他の周知の懸濁化剤のような粘性材料と共に、微粉化した活性成分を水に分散させることにより調製することができる。固形調製物として、溶液剤、懸濁剤、および乳濁剤が挙げられ、活性成分に加え、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有していてもよい。
【０４００】
本発明の化合物は、（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は連続注入による）非経口投与用に製剤化してもよく、防腐剤を添加した、アンプル、充填済注射器、小量注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、又は乳濁剤、例えば、水性ポリエチレングリコール溶液剤のような形態をとりうる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、安定剤、および／又は分散剤のような製剤化剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０４０１】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に製剤化されうる。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／又はゲル化剤が添加された水性又は油性の基剤と共に製剤化されうる。ローションは、水性又は油性の基剤と共に製剤化することができ、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤をも含有しているであろう。口内への局所投与に適している製剤として、風味付けされた基剤、一般的にはショ糖およびアラビアゴム又はトラガカントゴムの中に活性薬剤を含むトローチ；ゼラチンおよびグリセリン又はショ糖およびアラビアゴムのような不活性基剤の中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体の中に活性成分を含む洗口液が挙げられる。
【０４０２】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化されうる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような、低融点ロウがまず溶融され、例えば攪拌によって、活性成分が均質に分散される。次いで、溶融した均質な混合物が好適なサイズの鋳型に注入され、冷却され、凝固される。
【０４０３】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化されうる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で公知である。
【０４０４】
本発明の化合物は、鼻投与用に製剤化されうる。溶液剤又は懸濁剤が、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーにより、鼻腔に直接適用される。その製剤は、単一用量形態又は多用量形態で提供されうる。後者の点滴器又はピペットの場合、これは、患者が、適切な所定の容量の溶液剤又は懸濁剤を投与することによって達成されうる。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成されうる。
【０４０５】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアロゾル投与用に製剤化されうる。化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有しているであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野において既知の手段によって、例えば微粒子化によって、得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素もしくはその他の適切なガスのような適切な噴射剤を含む加圧パック中で供される。エアロゾルが、レシチンのような界面活性剤を含有することも好都合でありうる。薬物の用量は、計量弁によって制御されうる。別法として、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これらから粉末剤が吸入器により投与される。
【０４０６】
所望の場合、製剤は、活性成分の徐放投与又は放出制御投与に適応した腸溶コーティングを用いて調製されうる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイスに製剤化されうる。化合物の徐放が必要である場合、および治療計画に対する患者のコンプライアンスが重要である場合、これらの送達システムは有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合に、皮膚粘着性の固体支持体に結合されている。目的の化合物を、浸透増強剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放性送達システムは、手術又は注射によって皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えばシリコンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を封入している。
【０４０７】
医薬調製物は、単位投薬形態にあることが好ましい。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤および、バイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはトローチ自体であってもよく、又はこれらのいずれかが適切な数でパッケージされた形態であることも可能である。
【０４０８】
その他の適切な医薬的担体およびそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤を、以下の実施例に記載する。
【０４０９】
本発明の化合物は、特に限定されないが、ヒト、又は他の哺乳動物における任意の障害又は病態（これは、このような哺乳動物による、過剰又は無秩序なＴＮＦおよび／又はｐ３８キナーゼ産生によって増悪されるか、又は引き起こされる）の処置に有用である。したがって本発明は、有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグをそれを必要とする対象又は患者に投与することを含む、ｐ３８介在性疾患の処置方法を提供する。
【０４１０】
本発明の化合物は、特に限定されないが、対象における炎症の処置、および発熱の処置用の鎮痛薬としての使用のために有用である。本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎および他の関節炎症状を含むが、これらに限定されない関節炎を処置するために有用であろう。このような化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺、および慢性肺炎症疾患を含む、肺障害又は肺炎症の処置のために有用であろう。本化合物はまた、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、およびヘルペスウイルスを含む、ウイルス性および細菌性感染症の処置のためにも有用である。本化合物はまた、骨粗鬆症のような骨吸収性疾患、エンドトキシンショック、トキシックショック症候群、再灌流障害、自己免疫疾患（移植片対宿主反応および同種移植片拒絶反応を含む）、心血管疾患（アテローム動脈硬化、血栓症、うっ血性心不全、および心再灌流障害を含む）、腎再灌流障害、肝臓疾患および腎炎、ならびに感染症による筋肉痛の処置のためにも有用である。
【０４１１】
本化合物はまた、アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連症状（乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、および瘢痕組織形成など）の処置のためにも有用である。さらに、本発明の化合物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎のような胃腸症状を処置するためにも有用である。本化合物はまた、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼羞明、および眼組織に対する急性損傷のような、眼疾患の処置においても有用である。本発明の化合物はまた、新生組織形成を含む脈管形成；腫瘍の転移；眼症状［角膜移植片拒絶、眼の新血管新生、網膜の新血管新生（傷害又は感染後の新血管新生を含む）、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症および血管新生緑内障など］；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；乳児性血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫および骨の無血管性壊死のような病的ではあるが悪性ではない症状；糖尿病性腎症および心筋症；ならびに子宮内膜症のような女性生殖器系の障害の処置のためにも有用でありうる。本化合物はさらに、シクロオキシゲナーゼ−２の産生を妨げるために有用であり、そして鎮痛性を有する。したがって、式Ｉの化合物は、疼痛の処置に有用である。
【０４１２】
式Ｉの化合物の他の用途として、ＨＣＶの処置、重い喘息、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌、多発性骨髄腫、および抗ＴＮＦ化合物で処置することができる他の疾患が挙げられる。
【０４１３】
ヒトの処置のために有用であることの他に、これらの化合物はまた、哺乳動物、齧歯類などを含む、ペット（companion animals）、外来動物および家畜の獣医学的処置のためにも有用である。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
【０４１４】
本化合物はまた、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ4アンタゴニストおよびＬＴＡ4ヒドロラーゼ阻害剤と一緒のような、共同療法において、部分的又は完全に、他の従来の抗炎症薬の代わりに、使用することができる。
【０４１５】
本明細書において使用される「ＴＮＦ介在性障害」という用語は、ＴＮＦ自体の制御により、又はＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８（これらに限定されない）のような別のモノカインを放出させることにより、ＴＮＦがある役割を演じる、任意のおよび全ての障害および病態のことをいう。例えば、ＩＬ−１が、主要な成分であって、その産生又は作用が、ＴＮＦに応答して悪化又は分泌される病態は、よってＴＮＦが介在する障害と考えられよう。
【０４１６】
本明細書において使用される、「ｐ３８介在性障害」という用語は、ｐ３８自体の制御により、又はｐ３８がＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８（これらに限定されない）のような別の因子を放出させることにより、ｐ３８がある役割を演じる、任意および全ての障害および病態のことをいう。例えば、ＩＬ−１が、主要な成分であって、その産生又は作用が、ｐ３８に応答して悪化又は分泌される病態は、よってｐ３８が介在する障害と考えられよう。
【０４１７】
ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造的相同性を有するため、そしてそれぞれが、同様な生物学的応答を誘導し、かつ同じ細胞内受容体に結合するため、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β双方の合成は、本発明の化合物により阻害されるので、本明細書では、他に特に記載がなければ、集合的に「ＴＮＦ」と呼ばれる。
【０４１８】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０４１９】
特記のない限り、融点（即ち、MP）を含むすべての温度は摂氏である（℃）。表示及び／又は目的生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成につながることを理解すべきである。
【０４２０】
以下の略語を実施例において使用することがある。：ＢＯＣ：tert−ブトキシカルボニル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ｇc：ガスクロマトグラフィー；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；hplc：高速液体クロマトグラフィー；ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；uL：マイクロリットル；RT：室温；min：分
【０４２１】
調製１：［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−イソプロピルアミン
【０４２２】
【化３６】
2009506006.tif 000041
【０４２３】
工程１：（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−プロパン−１−オール
（Ｒ）−２−アミノ−プロパン−１−オール（３０．０ｇ、０．３９９４mol）をメタノール８００mLに溶解し、氷浴中で３０分間冷却した。メタノール２５０mL中のＢｏｃ無水物（８７．１７ｇ、０．３９９４mol）を撹拌反応混合物に少量ずつ加えた。氷浴を除去し、撹拌を３時間続けた。反応混合物を減圧下で蒸発乾固して、（Ｒ）−２−ｂｏｃ−アミノ−プロパン−１−オールを得て、それを、同じフラスコ中、直接次の工程で使用した。
【０４２４】
工程２：（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−１−メタンスルホニル−プロパン−１−オール
塩化メチレン（４００mL）及びＴＥＡ（８３．９mL、０．６０mol）を、（Ｒ）−２−ｂｏｃ−アミノ−プロパン−１−オール（工程１から）を含有するフラスコに加えた。反応混合物を氷浴中で３０分間冷却し、次にメタンスルホニルクロリド（３７．０mL、０．４７８mol）を５分間かけて滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次に氷浴を除去し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−ｂｏｃ−アミノ−１−メタンスルホニル−プロパン−１−オール９１．９３ｇを得た。
【０４２５】
工程３：（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−１−メタンスルファニル−プロパン
（Ｒ）−２−ｂｏｃ−アミノ−１−メタンスルホニル−プロパン−１−オール（９１．９３ｇ、３６３mmol）、ＴＨＦ（３５０mL）とナトリウムチオメトキシド（３０．０ｇ、４０６mmol）の混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−ｂｏｃ−アミノ−１−メタンスルファニル−プロパン７０．８ｇを得た。
【０４２６】
工程４：（Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチルアミン
メタノール（４００mL）を氷浴中で３０分間冷却し、塩化アセチル（１００mL）を４５分間かけて滴下した。得られた溶液を、撹拌しながら、氷浴温度で、（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−１−メタンスルファニル−プロパン（７０．４７ｇ、３４３mmol）に加えた。添加が完了した後、反応混合物を１５分間撹拌し、次に氷浴を除去し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得て、ＴＨＦ（７００mL）を加えた。すべての固体が溶解するまで混合物を加熱還流し、次に室温に冷却し、次に０℃に３０分間冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、冷ＴＨＦで洗浄し、乾燥して、（Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチルアミン２３．５７ｇを得た。(M+H) = 106.
【０４２７】
実施例１：［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−イソプロピル−アミン
実施例１の合成手順をスキームＧに示す。
【０４２８】
【化３７】
2009506006.tif 000042
【０４２９】
工程１：Ｎ’−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（US2003158218に記載の通り調製、０．５０９ｇ、２．７４mmol）、tert−ブチルカルバザート（ＢＯＣヒドラジン、０．４０３ｇ、３．０５mmol）及びＴＥＡ（０．５７mL、４．１mmol）をＴＨＦ  ２５mLに加えた。反応混合物を２２時間撹拌し、次にジエチルエーテル２５mLを加え、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた油状物をシリカによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３３％ＥｔＯＡｃ）に付して、Ｎ’−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル０．６４ｇを得た。
【０４３０】
工程２：Ｎ’−［５−シアノ−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ’−（５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０．６０２ｇ、２．１４mmol）を撹拌ＤＣＭ  ２０mLに加え、メタクロロ過安息香酸（０．５７４ｇ、７７％の純粋な固体２．５６mmol）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮すると、白色の固体が残った。別のフラスコで、２，４−ジニトロフェノール（０．８２mL、８．６mmol）を、窒素下、乾燥ＤＭＦ  １０mLに加え、氷浴中で１５分間冷やした。水素化ナトリウム（０．３４１ｇ、８．５２mmol、鉱油中６０％）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。この混合物を、ピペットを介して、前段落において調製した白色の固体に移した。得られた反応混合物を、窒素下、室温で１８時間撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とジエチルエーテルに分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３３％ＥｔＯＡｃ）に付して、Ｎ’−［５−シアノ−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル０．６３９ｇを固体泡状物として得た。
【０４３１】
工程３：６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルアミン
Ｎ’−［５−シアノ−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３．３５ｇ、９．２２mmol）をＤＣＭ  ６０mLに溶解し、トリフルオロ酢酸３０mLを加えた。反応混合物を室温で２時間半撹拌し、次に減圧下で濃縮した。１−ブタノール（９０mL）及びＴＥＡ（６．４mL、４６mmol）を残渣に加え、反応混合物を撹拌しながら１７時加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を３００mLに取り、不溶性の黄色の固体を濾過により単離し、真空下、ＤＣＭ  １００mLで洗浄し、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルアミン１．４５ｇを得た。MS (M+H) = 264.
【０４３２】
工程４：［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−イソプロピル−アミン
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルアミン（１７０mg、０．６４６mmol）、アセトン（０．９５mL、１２．９mmol）、酢酸（０．０３７mL）及びＴＨＦ（６．５mL）の室温のスラリーに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５４７mg、２．５８mmol）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、次に室温に冷却し、エーテルで希釈した。この混合物を水及びブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカによるクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）に付して、［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−イソプロピル−アミン１０５mgを得た。融点 = 211.3-214.4℃, MS (M+H) = 306.
【０４３３】
上記手順を使用して調製した更なる化合物を表１に示す。
【０４３４】
実施例２：シクロペンタンカルボン酸［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−アミド
【０４３５】
【化３８】
2009506006.tif 000043
【０４３６】
ジオキサン１．７mL中の６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルアミン（４５mg、０．１７mmol）の溶液に、ピリジン１４uL及びシクロプロパンカルボニルクロリド（２１uL，０．１７mmol）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、次に冷却し、シリカによるクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）に付して、シクロペンタンカルボン酸［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−アミド３２mgを得た。融点 = 206.3-207.5℃, MS (M+H) = 360.
【０４３７】
上記手順を使用して調製した更なる化合物を表１に示す。
【０４３８】
実施例３：エタンスルホン酸［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−アミド
【０４３９】
【化３９】
2009506006.tif 000044
【０４４０】
ジオキサン２mL中の６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルアミン（６０mg、０．２２８mmol）に、エタンスルホニルクロリド（２２．０uL、０．２２８mmol）及びピリジン（１８．５uL、０．２２８mmol）を加えた。反応混合物を撹拌しながら２時間加熱還流し、次に冷却し、シリカによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）に付して、エタンスルホン酸［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−アミド３１mgを得た。融点 = 226.0-226.9℃, MS (M+H) = 356.
【０４４１】
上記手順を使用して調製した更なる化合物を表１に示す。
【０４４２】
実施例４：［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０４４３】
【化４０】
2009506006.tif 000045
【０４４４】
ＴＨＦ  ６mL中の６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルアミン（４０mg、０．１５２mmol）に、カルボン酸クロリドモノベンジルエステル（２４．０uL、０．１６７mmol）及びＴＥＡ（２５．４uL、０．１８２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）に付して、［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル５９mgを得た。融点 270.1- 272.O℃.
【０４４５】
上記手順を使用して調製した更なる化合物を表１に示す。
【０４４６】
実施例５：［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミン
【０４４７】
合成手順をスキームＨに示す。
【０４４８】
【化４１】
2009506006.tif 000046
【０４４９】
工程１：５−ブロモ−２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン
水素化ナトリウム（３５．０ｇ、８７５mmol）を乾燥ＴＨＦ４００mLに加え、混合物を、撹拌しながら、氷浴中で３０分間冷却した。２，４−ジフルオロフェノール（８４．０mL、８７９mmol）を７５分間かけて撹拌混合物に滴下した。氷浴を除去し、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５０．２３ｇ、２２０mL）を加えた。反応混合物を撹拌しながら６５℃に３．５時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  ７５０mLと水４００mLに分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を高温のＥｔＯＡｃ  １００mLに溶解し、ヘキサン３００mLを加えた。混合物を室温に冷却し、次に５℃で１８時間冷蔵した。得られた結晶沈殿物を濾過により回収し、冷ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で洗浄し、乾燥して、５−ブロモ−２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン６３．６６ｇ（７０％）を得た。MS (M+H) = 416.
【０４５０】
工程２：２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸
５−ブロモ−２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン（１．０ｇ、２．４１mmol）を乾燥ＴＨＦとジエチルエーテルの１：１の混合物３０mLに加えた。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液１．４５mL、２．４１mmol）を撹拌混合物に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に乾燥ＣＯ2を撹拌反応混合物を通して４５分間泡立てた。反応混合物をＣＯ2雰囲気下で更に３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を水３０mLとＴＨＦ  ５mLの混合物に取り、１０％ＨＣｌ水溶液を滴下して混合物をｐＨ＝２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸９５０mgを得た。MS (M+H) = 381.
【０４５１】
工程３：２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチル）−アミド
２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（６３．４０ｇ、１６６．７mmol）を乾燥ＤＣＭ（１Ｌ）と乾燥ＤＭＦ（０．５mL）の混合物に加え、反応混合物を０℃に冷却し、窒素下、３０分間撹拌した。塩化オキサリル（２１．８mL、２４９．８mmol）を３分間かけて滴下し、反応混合物を０℃で８時間撹拌し、次に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５００mL）を残渣に加えた。混合物を、撹拌しながら、氷浴中で０℃に３０分間冷却し、（Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチルアミン（２６．３ｇ、１．８３７mmol）を加え、続いてＴＥＡ（５１．５mL、３６９mmol）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチル）−アミド８２．６３ｇを粘性油状物として得た。MS (M+H) = 468.
【０４５２】
工程４：２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−メタン−スルホニル−１−メチル−エチル）−アミド
２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−メチル−スルファニル−エチル）−アミド（８２．６３ｇ、１６６．７mmol）をＤＣＭ  ７００mLに溶解した。ギ酸（１６．４mL、４１７mmol）及び過酸化水素（３０重量％水溶液４７．６mL、８３３．５mL）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に水、４％重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をメチル−tert−ブチルエーテル２８０mLに溶解した。ジエチルエーテル（６００mL）を加え、得られた結晶沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥して、２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミド６２．１６ｇを得た。MS (M+H) = 500.
【０４５３】
工程５：［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミン
２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミド（６１．１６ｇ、１２２．５mmol）を乾燥ＤＣＭ  ６００mLに加え、混合物を窒素下で撹拌した。２，６−ルチジン（４３．０mL、１８４mmol）を加え、混合物を、撹拌しながら、氷浴中で０℃に３０分間冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（３１．０mL、１８４mmol）を５分間かけて滴下し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応混合物を３．５時間撹拌した。次に、反応混合物を氷浴中で０℃に３０分間冷却し、tert−ブチルカルバザート（２４．３６ｇ、１８４mmol）を５分間かけて少量ずつ加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で再び０℃に３０分間冷却し、トリフルオロ酢酸（２００mL）を１５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を更に１５分間撹拌し、次に氷浴を除去し、撹拌を２時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ  ５００mLを残渣に加えた。混合物を氷浴中で１５分間冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１．５Ｌを撹拌しながらゆっくりと少量ずつ加えると、ｐＨ＝８の水溶液が得られ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により回収し、水、続いてＤＣＭですすぎ、真空下で８０℃にて乾燥して、［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミン３０．１５ｇ（６０％）を得た。融点 = 177.7-178.8℃, MS (M+H) = 384.
【０４５４】
上記手順により調製した更なる化合物を表１に示す。
【０４５５】
実施例６：［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミン
【０４５６】
合成手順をスキームＩに示す。
【０４５７】
【化４２】
2009506006.tif 000047
【０４５８】
工程１：５−ブロモ−２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン
乾燥ＴＨＦ（２ｌ）中の炭酸カリウム１．４５kgに、窒素下、氷浴中で冷却しながら、ＴＨＦ（５００mL）中の２，４−ジフルオロフェノール１．３kgを３０分間かけて加え、続いてＴＨＦ  １ｌ中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン１．１１kgを加えた。反応混合物を６０℃に４８時加熱し、次に室温に冷却し、ヘプタン４Ｌを加えた。混合物を濾過し、固体を１／１  ヘプタン／ＴＨＦ  ５Ｌで洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、残渣をヘプタン０．６Ｌに懸濁し、濾過した。固体をヘプタン０．２５Ｌで２回洗浄し、真空下で乾燥して、ブロモ−２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン１．９７５kgを得た。MS (M+H) = 416.
【０４５９】
工程２：２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸
２２リットル反応器中、５−ブロモ−２，４−ビスジフルオロフェノキシ）ピリミジン（１．０kg）を２−メチルテトラヒドロフラン（１１リットル）に溶解し、得られた溶液を−２０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．６リットル）を−２０℃で１時間かけて装填した。反応混合物を−２０℃で更に２．５時間撹拌し、次に−２５℃に冷却した（−４０℃の冷却ジャケット）。気体の二酸化炭素を反応混合物に１時間散布した。当初の発熱反応により、最初の四分の一の装填で、内部の反応温度が−８℃に上昇し、その後温度は低下した。反応混合物を−２０℃で更に３０分間撹拌した。１０％塩化アンモニウム水溶液（２．５リットル）をゆっくりと加えて反応をクエンチし、温度を０℃に上昇させた。４Ｎ塩酸水溶液（１．０５リットル）を加えて、反応混合物のｐＨを２〜３に調整した。層を分割し、有機層を飽和ブライン溶液（２．０リットル）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ｎ−ヘプタン（４．０リットル）を残渣に加えた。混合物を１２時間かけて室温にした。得られたスラリーを濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、真空オーブン中、４０℃で乾燥して、２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸を白色の結晶質固体として得た。８７０グラム（収率９４．８％）。MS (M+H) = 381.
【０４６０】
工程３：２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチル）−アミド
ベンゾトリフルオリド（５．２ｌ）に懸濁した２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸１．４２kgに、塩化オキサリル６４０mL（２当量）及びＤＭＦ  ３mLを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にベンゾトリフルオリド（２Ｌ）で希釈し、真空下で約３．５Ｌの容量に蒸留した。混合物を５℃より低く冷却し、ＤＣＭ（１．５ｌ）中の（Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチルアミン（４８０ｇ）及びＴＥＡ（５２５ml）の溶液を加え、添加の間、温度を１０℃より低く維持した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭ（３ｌ）とクエン酸水溶液の混合物を加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭ  ２Ｌで抽出し、合わせた有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、再び水で洗浄した。次に、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。得られた粗２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチル）−アミドを、更に単離しないで直接次の工程で使用した。
【０４６１】
工程４：２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−メタン−スルホニル−１−メチル−エチル）−アミド
２２リットル反応器中、粗２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチル）−アミド（１．７２kg）をＤＣＭ（１０リットル）及びギ酸（４２３グラム）に溶解した。反応混合物を氷浴で１７℃に冷却し、過酸化水素（２．１kg）を加えた。過酸化水素の最初の２５０グラムの添加につき、３７℃への当初の発熱を観察した。次に、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応相を分離し、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（２．０リットル）、水（４．０リットル）及びブライン（２．０リットル）で連続的に洗浄した。反応混合物を減圧下で５０℃で濃縮して、泡状物とした。泡状物をＭＴＢＥ（１．５リットル）に取り、それから固体が結晶化した。得られたスラリーを室温に一晩冷却した。ジエチルエーテル（１．５リットル）を加え、結晶質固体を濾過し、窒素下、ジエチルエーテル（２．０リットル）で洗浄した。回収した固体を、真空オーブン中で、３５℃にて４８時間乾燥して、２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミド１．４６kg（８０％）を得た。MS (M+H) = 500.
【０４６２】
工程５：｛［２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−クロロ−メチル｝−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチリデン）−アミン
２，４−ビス（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−５−（２−メタンスルホニル−１−メチルエチル）カルボキサミド（１．４５kg）を５リットル反応器に装填し、塩化チオニル（１．９リットル）に溶解した。反応溶液を１２時間７３℃に加熱して（激しいガスが約６５℃で発生）、橙色の溶液を得た。過剰量の塩化チオニルを、低真空下、７３℃で蒸留し（１．２リットル）、トルエン（１．５リットル）を加えて残留塩化チオニルを取り除き、続いて再び蒸留した。トルエン蒸留が減速したとき、ＴＨＦ（２．０リットル）を装填し、濃密な残渣をＴＨＦに再懸濁し、その後５〜１０℃まで冷却して、｛［２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−クロロ−メチル｝−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチリデン）−アミンの溶液（MS (M+H) = 518）を得て、それを単離しないで、溶液の形態で直接次の工程で使用した。
【０４６３】
工程６：Ｎ’−［［２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルアミノ）−メチレン］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
｛［２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−クロロ−メチル｝−（２−メタンスルホニル−１−メチル−エチリデン）−アミンの溶液を、５℃で、ＴＨＦ（２．０リットル）中のＢＯＣカルバザート（７６６ｇ）及び２，６−ルチジン（９３０ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（３．０リットル）でクエンチし、塩化メチレン（２．０リットル）で希釈し、４Ｎ  ＨＣｌ（２．４リットル）を加えて反応ｐＨをｐＨ３に調整した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２．０リットル）及び水と飽和ブラインの１：１の混合物で洗浄した。有機層を減圧下で１２時間濃縮して、Ｎ’−［［２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルアミノ）−メチレン］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２．０kg、定量）を淡黄色の粉末として得た。
【０４６４】
工程７：［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミン
トルエン（６〜８ｌ）及び濃ＨＣｌ（５００mL）中のＮ’−［［２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルアミノ）−メチレン］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル１．０２kgの溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピル（３．５Ｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。得られた固体沈殿物を濾過により回収し、重炭酸ナトリウム水溶液、水、次にメチルt−ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。物質をイソブタノールから再結晶化して、［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−アミン４５５ｇを得た。融点＝１７７．７〜１７８．８℃，MS (M+H) = 384.
【０４６５】
実施例７：３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール
【０４６６】
合成手順をスキームＥに示す。
【０４６７】
【化４３】
2009506006.tif 000048
【０４６８】
工程１：１−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン
１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（９．４０ｇ、４１．４５mmol）を乾燥ＤＭＦ  ９０mLに溶解し、２，４−ジフルオロフェノール（５．９３ｇ、４５．５８mmol）及び炭酸カリウム（６．７０ｇ、４５．５８mmol）を加えた。反応混合物を窒素下に置き、撹拌しながら、１２０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜６％ＥｔＯＡｃ）に付して、１−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン８．４８４ｇを得た。
【０４６９】
工程２：３−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミン
１−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（７．３１ｇ、２１．２mmol）をＥｔＯＨ  １４５mLに溶解し、水３５mLを加え、続いて塩化アンモニウム（３．６３ｇ、６７．９mmol）及び粉末状の鉄（３．５６ｇ、６３．８mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、８５℃に２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）に付して、３−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミン７．５８３ｇを得た。MS (M+H) = 314.
【０４７０】
工程３：４−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール
３−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミン（５．３１ｇ、１６．９mmol）を乾燥ベンゼン５０mLに溶解し、無水酢酸（５．１７ｇ、５０．７mmol）及び酢酸カリウム（１．６９ｇ、１７．２mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、撹拌しながら８０℃に１０分間加熱した。硝酸イソアミル（３．３９mL、２５．４mmol）を３０分間滴下し、その後反応混合物を、窒素下、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水（８mL）及び濃ＨＣｌ（６Ｎ水溶液１６mL）を加え、混合物を５５℃に加熱した。メタノール（１００mL）を加え、混合物を８０℃に加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）に付して、４−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール３．１８ｇを得た。
【０４７１】
工程４：４−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％９８mg、２．４５mmol）をヘキサンで洗浄し、乾燥ＤＭＦ  ５mLに加え、混合物を窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ  ５mLに溶解した４−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（０．５０ｇ、１．５４mmol）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に再び０℃に冷却した。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（０．３８６ｇ、２．３２mmol）を加え、反応混合物を、窒素下、室温で２１時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、ブライン及び水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）に付して、４−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール０．１８１ｇを得た。MS (M+H) = 455.
【０４７２】
工程５：６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール
４−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ、４．３９mmol）をトルエン３０mLに溶解し、（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール（０．８７１ｇ、６．５９mmol）、続いて２−ジ−（tert−ブチルホスフィノ）−２’−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］ビフェニル（０．１５０ｇ、０．４３９mmol）、二酢酸パラジウム（０．０９９ｇ、０．４３９mmol）及び炭酸セシウム（３．５７７ｇ、１０．９８mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下に置き、撹拌しながら７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発した。残渣をシリカによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１５％ＥｔＯＡｃ）に付して、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール０．９２３ｇを得た。
【０４７３】
工程６：３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−１−（２−トリメチル−シラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール（０．９０５ｇ、１．７９mmol）をＭｅＯＨ  ２０mLに溶解した。水（１２mL）及び濃ＨＣｌ（１２mL）を加え、反応混合物を密閉し、９０℃に３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨに取り、ＮＨ4ＯＨ水溶液を滴下してｐＨを中性にし、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカによるクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）に付して、３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール０．５２２ｇを得た。MS (M+H) = 337.
【０４７４】
工程７：３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール
３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール（０．４５ｇ、１．３４mmol）を乾燥ＤＭＦ  ５mLに溶解し、粉末ＫＯＨ（０．２８８ｇ、５．１mmol）を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で１０分間撹拌し、ヨウ素（０．５３６ｇ、２．１１mmol）を２回に分けて加えた。反応混合物を９０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと５％重亜硫酸ナトリウム水溶液に分配し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）に付して、３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール０．４０８ｇを得た。MS (M+H) = 436.
【０４７５】
工程８：３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール
３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール（２３０mg、．４９８mmol）をジオキサン１８mLに溶解した。２−クロロフェニルボロン酸（０．１７４ｇ、１．１１mmol）、炭酸ナトリウム（０．１７４ｇ、１．６４mmol）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィノ）−パラジウム（１１４mg）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下に置き、撹拌しながら、１００℃に２６時間加熱した（還流）。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ）に付し、次に分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により、３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール９３mgを得た。融点 = 93.3-94.6℃, MS (M+H) = 447.
【０４７６】
上記手順を使用して調製した更なる化合物を表１に示す。
【０４７７】
実施例８：インビトロでのｐ３８（ＭＡＰ）キナーゼ
本発明の化合物のインビトロでのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を、Ahn et al, J. Biol. Chem. 266:4220-4227 (1991)に記載の方法を少し変更して用いて、ｐ−３８キナーゼによる、γ−33Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の移動を測定することにより決定した。
【０４７８】
組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのリン酸化型は、E. coli中でＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと共に共発現させ（Khokhlatchev et al, J. Biol. Chem. 272:11057-11062 (1997)を参照）、次にニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
【０４７９】
リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、キナーゼ緩衝液（２０mM  ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５mM  β−グリセロールリン酸、５mMエチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１mMオルトバナジン酸ナトリウム、１mMジチオトレイトール、４０mM塩化マグネシウム）中に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰ及びγ−33Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルの添加により、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で更に２０分間インキュベート後、０．７５％リン酸を加えることにより、反応を終了させた。次にホスホセルロース膜（Millipore, Bedfrod, MA）を用いて、リン酸化ＭＢＰを残留γ−33Ｐ−ＡＴＰから分離して、シンチレーションカウンター（Packard, Meriden, CT）を用いて定量した。
【０４８０】
上記手順を使用して、本発明の化合物がｐ３８ＭＡＰキナーゼのインヒビターであることを見出した。例えば、２−ブロモ−Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ベンズアミドは約０．０１６のp３８ＩＣ50（uM）を示し、３−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ］−プロパン−１，２−ジオールは約０．００４のp３８ＩＣ50（uM）を示した。
【０４８１】
実施例９：処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように処方される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０４８２】
【表３】
2009506006.tif 000049
【０４８３】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０４８４】
【表４】
2009506006.tif 000050
【０４８５】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０４８６】
【表５】
2009506006.tif 000051
【０４８７】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０４８８】
【表６】
2009506006.tif 000052
【０４８９】
活性化合物を注射液剤用水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０４９０】
【表７】
2009506006.tif 000053
【０４９１】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０４９２】
【表８】
2009506006.tif 000054
【０４９３】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、１００ｇになる十分量の水を加えた。
【０４９４】
鼻スプレー製剤
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有しているいくつかの水性懸濁物を、鼻スプレー製剤として調製した。その製剤は、場合により、例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含有していてもよい。ｐＨを調整するために、塩酸を添加しうる。鼻スプレー製剤は、典型的には、１作動あたり約５０〜１００uLの製剤を送達する鼻スプレー計量ポンプを介して送達されうる。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０４９５】
実施例１０：ＴＨＰ１細胞でのＬＰＳ誘起ＴＮＦ−α生産の阻害を評価するインビトロアッセイ
【０４９６】
本発明の化合物のＴＮＦ−α放出阻害能は、Blifeldら、Transplantation、51:498〜503(1991)に記載の方法を少し修飾した方法を使用して決定した。
【０４９７】
（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導：
ＴＨＰ−１細胞を、培養培地〔１５％ウシ胎児血清、０．０２mM ２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ（Gibco-BRL, Gaithersburg, MD）〕に、２．５×１０6細胞／mLの濃度で懸濁し、次いで９６ウェルプレート（各ウェルに０．２mLアリコート）に入れた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が５％となるように培養培地で希釈した。２５μLのアリコートの試験溶液又はＤＭＳＯの培地のみ（対照）を各ウェルに加えた。細胞を３０分間３７℃でインキュベートした。ＬＰＳ（Sigma, St. Louis, MO）を、最終濃度０．５μg/mLでウェルに加え、細胞をさらに２時間インキュベートした。インキュベート期間の最後に、培養上清を集め、存在するＴＮＦ−αの量を、下記のようなＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定した。
【０４９８】
（ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ：
存在するヒトＴＮＦ−αの量は、Reimund、J. M. ら、GUT. Vol. 39(5), 684〜689 (1996)に記載の２つの抗ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ１２および２ＴＮＦ−Ｈ３４）を使用して、特異的捕獲ＥＬＩＳＡアッセイにより決定した。
ポリスチレン９６ウェルプレートを、１ウェルあたり、５０μlのＰＢＳ中抗体２ＴＮＦ−Ｈ１２（１０μg/mL）でコーティングし、加湿チャンバー中で４℃で一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、次いでＰＢＳ中５％無脂肪乾燥ミルクで１時間室温でブロックし、ＰＢＳ中０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で洗浄した。
ＴＮＦ標準を、ヒト組換えＴＮＦ−αのストック溶液（R&D Systems, Minneapolis, MN）から調製した。アッセイでの標準の濃度は、１０ng/mLで始まり、次いで６つの半ｌｏｇ連続希釈が続いた。
上記の培養上清又はＴＮＦ標準又は培地のみ（対照）の２５μLアリコートを、ビオチン化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中２μg/ml）の２５μLアリコートと混合し、次いで各ウェルに加えた。試料を２時間室温で穏やかに振盪しながらインキュベートし、次いでＰＢＳ中０．１％ＢＳＡで３回洗浄した。ＰＢＳ中０．４１６μg/mLのペルオキシダーゼ−ストレプトアビジンおよび０．１％ＢＳＡを含む５０μlのペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン（Zymed, S. San Francisco, CA）溶液を各ウェルに加えた。試料をさらに１時間室温でインキュベートし、次いでＰＢＳ中０．１％ＢＳＡで４回洗浄した。５０μLのＯ−フェニレンジアミン溶液（０．２Mクエン酸緩衝液（pH４．５）中の、１μg/mLのＯ−フェニレン−ジアミンおよび０．０３％の過酸化水素）を各ウェルに加え、試料を暗所で３０分間室温でインキュベートした。試料および参照の光学濃度を４５０nmおよび６５０nmでそれぞれ読みとった。ＴＮＦ−αレベルを、使用した濃度と４５０nmでの光学濃度を関連付けるグラフから決定した。
【０４９９】
実施例１１：ＴＨＰ１細胞でのＬＰＳ誘起ＴＮＦ−α生産の阻害を評価するインビトロアッセイ
【０５００】
本発明の化合物のインビボでのＴＮＦ−α放出阻害能は、Zanettiら、J. Immunol. 148:1890 (1992)およびSekutら、J. Lab. Clin. Med. 124:813 (1994)に記載の方法を少し修飾した方法を使用して決定した。
１８〜２１ｇの体重の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Charles River, Hollister, CA）を、１週間馴化した。各８匹のマウスを含む群に、０．９％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコール（ＣＭＣビヒクル）を含む水性ビヒクルに懸濁又は溶解した試験化合物を、又はビヒクルのみ（対照群）を経口投与した。３０分後、マウスに、２０μgのＬＰＳ（Sigma, St. Louis, MO）を腹腔内注射した。１．５時間後、マウスをＣＯ2吸入により屠殺し、血液を心臓穿刺により収集した。血液を、１５，６００×ｇで５分間遠心分離することにより清澄にし、血清を清潔なチューブに移し、製造業者の指示に従って、ＥＬＩＳＡアッセイ（Biosource International, Camarillo, CA）によりＴＮＦ−αについて解析するまで、−２０℃で凍結した。
【０５０１】
実施例１２：ラットでのアジュバント誘起関節炎
ＡＩＡ−誘発関節炎は、Badgerら、 Arthritis & Rheumatism, 43(1) pp 175-183 (2000)の手順を用いて評価した。ＡＩＡは、０．７５mgのパラフィン懸濁Mycobacterium butycricumを雄性ルイスラットに単回注射することにより誘発した。後肢容積を、１５日、２０日、および３０日目に水押しのけ容量により測定した。対照動物の一セットには、トラガカントを投与した。０．５％トラガカント中の試験化合物を、３、１０、３０、および６０mg／kg／日の投与で経口的に投与した。インドメタシンを、陽性対照として使用した。後肢浮腫の阻害パーセントは、
１−［ＡＩＡ（処置）／ＡＩＡ（対照）］ｘ１００
（式中、ＡＩＡ（処置）およびＡＩＡ（対照）は、平均肢容積を表す）
により計算した。
【０５０２】
本発明をその特定の実施態様に関して記載したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更をなしうることおよび等価物が代用されうることが、当業者により理解されるべきである。さらに、特定の状況、材料、組成物、方法、１つ以上のプロセス工程を、本発明の目的とする精神および範囲に適応させるために、多くの修正を行いうる。そのような修正は、全て、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月23日(2008.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ又はＩｂ：
【化１】
2009506006.tif 000060
［式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2は、−ＮＲiＲa、−ＮＲiＳＯ2Ｒa、−ＮＲiＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、直鎖状Ｃ3-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル（ここで、
Ｒaは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒiは、水素、ヒドロキシ、又はアルキルである）であり；
Ｒ3は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロ−Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルコキシ、−（ＣＨＲb）r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（ＣＨＲb）r−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（ＣＨＲb）r−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、又は−ＳＯ2−Ｒｃ（ここで、
Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、又はヘテロ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒcは、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
ｒは、０〜４である）であり；
ＸおよびＹは窒素であるか、又はＸおよびＹの一方は、窒素であり、他方は、ＣＲd｛ここで、
Ｒdは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ハロ−Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロ、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、又は−ＳＯ2−Ｒe（ここで、Ｒeは水素又はアルキルである）である｝であり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＣＨ2、又はＮＲf（ここで、
ｍは、０〜２であり、
Ｒfは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒg、又は−ＳＯ2−Ｒg（ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロシクリルである）である）であるか；
又はＲ4とＲfは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環を形成してもよく；
Ａは、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲh、又はＣＨ（ＯＲh）（ここで、
ｎは、０〜２であり、
Ｒhは、水素又はＣ1-6アルキルである）である］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
その化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
2009506006.tif 000061
（式中、
ｐは、０〜４であり、
各々のＲ5は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノであり、Ｗ、Ｒ2およびＲ4は、請求項１記載のとおりである）
のものである、請求項１の化合物。
【請求項３】
その化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009506006.tif 000062
（式中、Ｗ、Ｒ2およびＲ4は、請求項１記載のとおりである）
のものである、請求項１の化合物。
【請求項４】
薬学的に許容しうる賦形剤；および請求項１の化合物を含む組成物。
【請求項５】
関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、又は慢性閉塞性肺疾患から選択されるｐ３８介在性疾患の処置方法であって、治療有効量の請求項１の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項６】
式ｅｅ：
【化４】
2009506006.tif 000063
（式中、
ｐは、０〜４であり、
ＸおよびＹの一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであるか、又はＸおよびＹは、双方ともＮであり；
Ｗは、Ｏ、ＮＲf、又は結合（ここで、Ｒfは、水素、アルキル、又は保護基である）であり；
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルケニル−Ｃ1-4アルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルファニル−Ｃ1-6アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミジルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアルキルスルホニルアルキルであり；
Ｒ5は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノである）
の化合物の製造方法であって、式ｄｄ：
【化５】
2009506006.tif 000064
の化合物を、塩素剤又は無水物と反応させ；
続いて、保護されたヒドラジンで処理し；
続いて、脱保護して、式ｅｅの化合物を得る方法。
【請求項７】
ｐ３８プロテインキナーゼ介在性障害の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2009506006.tif 000065
2009506006.tif 000066
2009506006.tif 000067
2009506006.tif 000068
2009506006.tif 000069