(57)【要約】  本発明は、下記一般式(I)の置換1,2-エチレンジアミンに関する。【化１】2009504614.tif 000268（式中、基R1〜R13、A、B、L及びiは、本明細書及び特許請求の範囲で定義されるとおりである。）本発明は、アルツハイマー病(AD)及び同様の疾患の治療における前記化合物の使用にも関する。【選択図】なし
2009504614.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)の化合物、その薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物又は溶媒和物。
【化１】
2009504614.tif 000259
（式中、
Aは、アリール又はヘテロアリールを表し
（基Aは、基Lに加え、任意に1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよい）、
Lは、各場合相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-S、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-6-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール-C3-7-シクロアルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、R12-SO2-(R12)N、(R12)2N-SO2又はC1-6-アルキル-SO2を表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO-及びHOSO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
iは0、1、2又は3を表し、
BはC1-4-アルキレンブリッジを表し
（該C1-4-アルキレンブリッジは任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-4-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C3-7-シクロアルキル、R13-O、(R12)2N-SO2、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、R12-SO2、R12-CO-(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N-SO2、R12-CO-及びR12-SO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ
該C1-4-アルキレンブリッジの同一炭素原子に結合している2個のC1-4-アルキル基が結合してC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、かつ
前記C1-4-アルキル基及び前記C1-4-アルキル基から形成された前記C3-7-シクロアルキル基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、R13-O-C1-3-アルキル、R12-CO(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、(R12)2N-SO2-及びHOSO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R1は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-6-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル又はヘテロアリール-C3-7-シクロアルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、(R12)2N-SO2、R12-CO-(R12)N、R12-SO2(R12)N-及びHOSO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R2は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-3-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-3-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-3-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-3-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-3-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-3-アルキニル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-C2-3-アルケニル、アリール-C2-3-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C2-3-アルケニル、ヘテロアリール-C2-3-アルキニル又はヘテロアリール-C3-7-シクロアルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、HOSO2、C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、(R12)2N-SO2、R12-CO-(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、R13-O-及びR13-O-C1-3-アルキル-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R3、R4は、各場合相互独立に水素、C1-6-アルキル、フッ素、F3C、HF2C又はFH2Cを表し、
R5は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-4-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-4-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-4-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-4-アルキニル、アリール、アリール-C1-4-アルキル、アリール-C2-4-アルケニル、アリール-C2-4-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C2-4-アルケニル、ヘテロアリール-C2-4-アルキニル又はヘテロアリール-C3-7-シクロアルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-3-アルキル-S、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、R12-CO-(R12)N、R12-SO2(R12)N-(R12)2N-SO2、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO-及びHOSO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R6は、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-4-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-4-アルキニル、アリール-C2-4-アルキル-、(R12)2N-アリール、(R12)2N-アリール-C1-3-アルキル、アリール-C2-4-アルケニル、アリール-C2-4-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C2-4-アルケニル、ヘテロアリール-C2-4-アルキニル又はヘテロアリール-C3-7-シクロアルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-N(R12)、(R12)2N-SO2、R12-SO2-(R12)N-及びHOSO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R7は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ-及び(R12)2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R8は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-6-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール-C3-7-シクロアルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、R10-SO2-(R11)N又はR10-CO-(R11)Nを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、C1-6-アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-S、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、R13-O、R13-O-CO、R13-CO、R13-O-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-O、R13-O-C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、(R12)2N-SO2、(R12)2N-SO2-(R12)N、R12-SO2、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O-及びR12-SO2-(R12)N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R9は、各場合相互独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、R13-O又は(R12)2Nを表し
（前記C1-3-アルキル基は、任意に1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよい）、
R10は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-4-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-4-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-4-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-4-アルキニル、アリール、アリール-C1-4-アルキル、アリール-C2-4-アルケニル、アリール-C2-4-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C2-4-アルケニル、ヘテロアリール-C2-4-アルキニル、ヘテロアリール-C3-7-シクロアルキル又は(R12)2Nを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、R12-CO(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N-SO2、R12-SO2、R12-SO、R12-S、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R11は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-3-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-3-アルキニル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C2-3-アルケニル又はヘテロアリール-C2-3-アルキニルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、(R12)2N-SO2、R12-SO2、R12-SO、R12-S、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及びR12CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
或いは
R10とR11が一緒に、R11に結合している窒素原子とR10に結合しているSO2-又はCO-基を含めてヘテロ環式環が形成されるようにC2-6-アルキレンブリッジを形成し
（このとき該C2-6-アルキレンブリッジの1又は2個の-CH2基が、各場合2個のO若しくはS原子又は1個のO原子と1個のS原子が直接相互に結合しないように、相互独立にO、S、SO、SO2又は-N(R12)-と置き換わっていてよく、かつ
前記C2-6-アルキレンブリッジのC原子は、任意に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、F3C、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、オキソ及びニトロの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R12は、各場合相互独立に、水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し
（このとき同一窒素原子に結合している2個のC1-6-アルキル基が一緒に、基R12に結合している窒素原子を含めてヘテロ環式環が形成されるようにC2-6-アルキレンブリッジを形成してよく、
該C2-6-アルキレンブリッジの-CH2基がO、S又は-N(R13)-と置き換わっていてもよく、かつ  前記基及びヘテロ環式環は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、(R13)2N-CO及び(R13)2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、及び
R13は、各場合相互独立に、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表す
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル-及びC1-3-アルコキシ-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）。）
【請求項２】
Aが、フェニル、又はN、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記基
【化２】
2009504614.tif 000260
が、下記基の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化３】
2009504614.tif 000261
【請求項４】
Aが、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル又はピリジルを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Lが、各場合独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、(R12)2N-SO2、R12-SO2-(R12)N又はC1-3-アルキル-SO2を表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ
iが、0、1又は2を表す
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Lが、各場合相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、R12-SO2-(R12)N又は(R12)2N-SO2を表し、
前記基は、任意に、1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
iが、0、1又は2を表す
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Lが、各場合相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル又はC1-4-アルコキシを表し、
前記基は、任意に1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
iが、0、1又は2を表す
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Bが、C1-4-アルキレンブリッジを表し、
該C1-4-アルキレンブリッジは、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R13-O、(R12)2N-SO2-及び(R12)2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ
該C1-4-アルキレンブリッジの同一炭素原子に結合している2個のC1-4-アルキル基が結合してC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、かつ
前記基及び前記C1-4-アルキル基から形成された前記C3-7-シクロアルキル基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、F3C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及びR13-O-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Bが、C1-4-アルキレンブリッジを表し、
該C1-4-アルキレンブリッジは、任意に、相互独立に、フッ素、C1-4-アルキル、フェニル及びベンジルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ
前記C1-4-アルキレンブリッジの同一炭素原子に結合している2個のC1-4-アルキル基が結合してC3-6-シクロアルキル基を形成してもよく、かつ
前記基及び前記C1-4-アルキル基から形成された前記C3-6-シクロアルキル基は、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Bが、C1-2-アルキレンブリッジを表し、
該C1-2-アルキレンブリッジは任意に1又は2以上のC1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ
該C1-2-アルキレンブリッジの同一炭素原子に結合している2個のC1-4-アルキル基が結合してシクロプロピル基を形成してもよく、かつ
前記C1-2-アルキレンブリッジ及び/又は前記C1-4-アルキル基及び/又は該C1-4-アルキル基から形成された前記シクロプロピル基の1又は2以上の水素原子は、任意に1又は2以上のフッ素原子と置き換わっていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Bが以下の基の中から選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【化４】
2009504614.tif 000262
（式中、1又は2以上の水素原子は任意にフッ素と置き換わっていてもよい。）
【請求項１２】
下記部分式(II)
【化５】
2009504614.tif 000263
が下記部分式の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化６】
2009504614.tif 000264
【請求項１３】
R1が、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ-及びヒドロキシ-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
R1が、水素、C1-4-アルキル、C3-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
R2が、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-SO2、R12-CO-(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、R13-O-及びR13-O-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
R2が、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し、
前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、F3C、HF2C、FH2C、H2N-及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
R2が、n-プロピル、n-ブチル、2-プロピニル、2-ブチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、フェニルメチル、2-フェニルエチル、ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル又はチアゾリルメチルを表し、
前記プロピル、ブチル、プロピニル、ブチニル、シクロヘキシルメチル及びシクロペンチルメチル基は、任意に1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
前記フェニルメチル、2-フェニルエチル、ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル又はチアゾリルメチル基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル、F3C、HF2C、FH2C-及びH2Nの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
R3が水素、フッ素、メチル、F3C、HF2C又はFH2C-を表し、かつ
R4が水素又はフッ素を表す
ことを特徴とする請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
R3が水素を表し、かつ
R4が水素を表す
ことを特徴とする請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
R5が、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル-S、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル、(R12)2N-SO2、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及び(R12)2N-COの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
R5が、C1-6-アルキル、シクロプロピル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキルを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-及び(R12)2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
R5が、C1-4-アルキル又はシクロプロピルを表し、
前記基の1又は2以上の水素原子は、任意にフッ素原子と置き換わっていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
R6が、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-アリール、(R12)2N-アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-N(R12)、(R12)2N-SO2、R12-SO2-(R12)N、R13-O-及びR13-O-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
R6が、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-フェニル、(R12)2N-フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し、
前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、(R12)2N-CO-N(R12)、R12-CO-(R12)N-及び(R12)2N-SO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
R6が、(R12)2N-フェニル-C1-3-アルキル又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO-N(R12)-及び(R12)2N-SO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
R6が、4-アミノベンジル、シクロブチルメチル、2-シクロプロピルエチル又はシクロプロピルメチルを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素及びC1-3-アルキル中から選択される1又は2以上の基、特に好ましくはメチルで置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
R7が、水素又はC1-4-アルキルを表し、
前記C1-4-アルキル基の1又は2以上の水素原子はフッ素と置き換わっていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
R8が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、R10-SO2-(R11)N又はR10-CO-(R11)Nを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、C1-6-アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R13-CO、R13-O-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、(R12)2N-SO2、(R12)2N-SO2-(R12)N、R12-SO2、R13-O、C1-4-アルキル-S、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O-及びR12-SO2-(R12)N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ
R9が、各場合相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、F2HC、FH2C又はF3Cを表す
ことを特徴とする請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
R8が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、R10-CO-(R11)N又はR10-SO2-(R11)Nを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、カルボキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-S、R13-CO、R13-O-CO、R12-SO2、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ
R9が、各場合相互独立に水素、フッ素、塩素又は臭素を表す
ことを特徴とする請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
R8が、R10-SO2-(R11)N、R10-CO-(R11)N、シアノフェニル又はシアノチエニルを表し、
前記シアノフェニル-及びシアノチエニル基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O-及びFH2C-O-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ
R9が、各場合相互独立に水素、フッ素、塩素又は臭素を表す
ことを特徴とする請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
R10が、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル又は(R12)2Nを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R12-CO(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ
R11が、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
R10が、C1-6-アルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル又は(R12)2Nを表し、
前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ
R11が、水素、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し、
前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
R10が、C1-4-アルキル、モルフォリニル、ピペリジニル、4-メチルピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、4-フルオロフェニル、ベンジル、ピリジル又は(CH3)2Nを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素及び臭素の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、
R11が、水素、メチル、HF2C、エチル、フェニル又は4-フルオロフェニルを表し、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素及び臭素の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
R10とR11が一緒に、R11に結合している窒素原子とR10に結合しているSO2-又はCO-基とを含めてヘテロ環式環が形成されるようにC2-6-アルキレンブリッジを形成し、
前記C2-6-アルキレンブリッジの1又は2個の-CH2基は、各場合2個のO若しくはS原子又は1個のO原子と1個のS原子が直接相互に結合しないように、相互独立にO、S、SO、SO2又は-N(R12)-と置き換わっていてもよく、かつ
前記C2-6-アルキレンブリッジのC原子は、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、F3C、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
R10とR11が、R11に結合している窒素原子とR10に結合しているSO2-又はCO基を含めて下記式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)のヘテロ環式環を形成することを特徴とする請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【化７】
2009504614.tif 000265
【請求項３６】
R12が、各場合相互独立に水素又はC1-6-アルキル基を表し、
前記C1-6-アルキル基の1又は2以上の水素原子はフッ素と置き換わっていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
R13が、各場合相互独立に水素又はC1-3-アルキル基を表し、
前記C1-3-アルキル基の1又は2以上の水素原子はフッ素と置き換わっていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
下記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)又は(Ig)の中から選択される、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2009504614.tif 000266
【化９】
2009504614.tif 000267
（式中、A、B、L、i、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、請求項１〜３７に記載の意味を有する。）
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項３９】
医薬としての請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物を含み、任意に、１又は２以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を共に含有しうる医薬組成物。
【請求項４１】
β-セクレターゼインヒビター、γ-セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接的に作用する神経保護物質、抗酸化剤、Coxインヒビター、付加的又はAβ低減特性のみ有するNSAIDs；HMG-CoAレダクターゼインヒビター、AMPAアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質、成長ホルモンの分泌を誘導する物質、CB-1受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、抗生物質、PDE-IVインヒビター、PDE-IXインヒビター、GABAAインバースアゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン性M1アゴニスト、ムスカリン性M2アンタゴニスト、代謝調節型グルタミン酸-受容体5ポジティブモジュレーターの中から選択される１又は２以上の医薬的に有効な活性物質を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
アルゼメド、ビタミンE、ギンコリド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、NS-2330、イブタモレンメシラート、カプロモレリン、ミノサイクリン及びリファンピシンの中から選択される１又は２以上の医薬的に有効な活性物質を含む、請求項４０又は４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の、β-セクレターゼインヒビターとしての使用。
【請求項４４】
アミロイド前駆体タンパク質(APP)の異常なプロセシング又はAβペプチドの凝集と関係がある疾患又は状態の治療又は予防に適切な薬物を製造するための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物又は請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４５】
β-セクレターゼを阻害することによって影響を受けうる疾患又は状態の治療又は予防に適切な薬物を製造するための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物又は請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４６】
アルツハイマー病(AD)、MCI(“軽度認知障害”)、トリソミー21(ダウン症候群)、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血(HCHWA-D)、レビー小体、外傷、脳卒中、膵臓炎、封入体筋炎(IBM)を伴うアルツハイマー型認知症、並びに末梢性アミロイド症、糖尿病又はアテローム性動脈硬化症の治療又は予防用薬物を製造するための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物又は請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４７】
アルツハイマー病(AD)の治療又は予防用薬物を製造するための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物又は請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４８】
β-セクレターゼ活性の阻害方法であって、β-セクレターゼを阻害量の請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記一般式(I)の置換1,2-エチレンジアミンに関し、その薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物を包含する。
【化１】
2009504614.tif 000003
【０００２】
（式中の基R1〜R13、A、B、L及びiは以下に定義される。）本発明は、本発明の式Iの化合物を含む医薬組成物及び本発明の化合物の、アルツハイマー病(AD)及びアミロイド前駆体タンパク質(APP)の異常なプロセシング又はAβペプチドの凝集と関係がある他の疾患、並びにβ-セクレターゼを阻害することによって治療又は軽減することができる疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物製造のための使用にも関する。対応する疾患として、MCI(“軽度認知障害(mild cognitive impairment)”)、トリソミー21(ダウン症候群)、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血(hereditary cerebral haemorrhage with amyloidosis - Dutch type)(HCHWA-D)、レビー小体、外傷、脳卒中、膵臓炎、封入体筋炎(IBM)を伴うアルツハイマー型認知症、並びに他の末梢性アミロイド症、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
本発明の化合物は、アスパルチルプロテアーゼカテプシンDをも阻害するので、腫瘍細胞の転移を抑制するのに適している。
本発明は、本発明の医薬組成物及び化合物の製造方法にも関する。
【０００３】
〔発明の背景〕
EP 652 009 A1は、細胞培養及びin vivoでβ-アミロイドペプチドの生産を阻害する、アスパルテートプロテアーゼのインヒビターを開示している。
WO 00/69262は、β-セクレターゼと、AD治療の可能性がある活性物質を発見するアッセイにおけるその使用を開示している。
WO 01/00663は、メマプシン2(ヒトβ-セクレターゼ)及び触媒的に活性な組換え酵素をも開示している。さらに、メマプシン2のインヒビターの同定方法を開示している。
WO 01/00665は、ADの治療用のメマプシン2のインヒビターを開示している。
WO 03/057721は、ADの治療用の置換アミノカルボキサミドを開示している。
WO 05/004802は、ADの治療用の置換ベンジル-置換N-アルキル-フェニルカルボキサミドを開示している。
現在、ADを予防、停止、又は逆転できる有効な治療法はない。
【０００４】
〔発明の課題〕
従って、本発明の課題は、APP(アミロイド前駆体タンパク質)のβセクレターゼ-媒介分解を阻害する新規な置換1,2-エチレンジアミンを提供することである。
本発明は、本発明の化合物と無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩を提供することをも企図する。
本発明のさらなる目的は、少なくとも1種の本発明の化合物又は本発明の生理学的に許容しうる塩を含み、任意に1又は2以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を共に含有しうる医薬組成物を提供することである。
さらに本発明は、本発明の化合物及び/又は対応する塩の中から選択される1又は2以上、好ましくは1種の活性物質、並びに1又は2以上、好ましくは1種のさらなる活性物質を含み、任意に1又は2以上の不活性な担体及び/又は希釈剤をさらに含有しうる医薬組成物に関する。
この発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物の、β-セクレターゼを阻害するための使用に関する。
本発明は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の異常なプロセシング又はAβペプチドの凝集と関係がある疾患又は状態の治療又は予防に適する新規な医薬組成物を提供することをも企図する。
この発明のさらなる目的は、β-セクレターゼ活性を阻害することによって影響を受けうる疾患又は状態の治療又は予防に適する新規な医薬組成物を提供することである。
本発明は、アルツハイマー病(AD)のみならず、APPの異常なプロセシング又はAβペプチドの凝集と関係がある他の疾患、並びにβ-セクレターゼを阻害することによって治療又は予防できる疾患、特にADの治療及び/又は予防に適する新規な医薬組成物を提供することをも企図する。
さらなる局面では、この発明は、β-セクレターゼ活性を阻害する方法に関する。
本発明のさらなる目的は、前記所見及び以下の所見から当業者には直ちに明らかになるだろう。
【０００５】
〔発明の主題〕
本発明の第一局面では、本発明は、下記一般式(I)の置換1,2-エチレンジアミン、その薬理学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物及び溶媒和物に関する。
【化２】
2009504614.tif 000004
【０００６】
（式中、
Aは、アリール又はヘテロアリールを表し
（基Aは、基Lに加え、任意に1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよい）、
Lは、各場合相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-S、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-6-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール-C3-7-シクロアルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、R12-SO2-(R12)N、(R12)2N-SO2又はC1-6-アルキル-SO2を表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO-及びHOSO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
iは0、1、2又は3を表し、
BはC1-4-アルキレンブリッジを表し
（該C1-4-アルキレンブリッジは任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-4-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C3-7-シクロアルキル、R13-O、(R12)2N-SO2、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、R12-SO2、R12-CO-(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N-SO2、R12-CO-及びR12-SO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ
該C1-4-アルキレンブリッジの同一炭素原子に結合している2個のC1-4-アルキル基が結合してC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、かつ
【０００７】
前記C1-4-アルキル基及び前記C1-4-アルキル基から形成された前記C3-7-シクロアルキル基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、R13-O-C1-3-アルキル、R12-CO(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、(R12)2N-SO2-及びHOSO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R1は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-6-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル又はヘテロアリール-C3-7-シクロアルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、F3C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、(R12)2N-SO2、R12-CO-(R12)N、R12-SO2(R12)N-及びHOSO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R2は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-3-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-3-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-3-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-3-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-3-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-3-アルキニル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-C2-3-アルケニル、アリール-C2-3-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C2-3-アルケニル、ヘテロアリール-C2-3-アルキニル又はヘテロアリール-C3-7-シクロアルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、HOSO2、C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、(R12)2N-SO2、R12-CO-(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、R13-O-及びR13-O-C1-3-アルキル-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R3、R4は、各場合相互独立に水素、C1-6-アルキル、フッ素、F3C、HF2C又はFH2Cを表し、
R5は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-4-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-4-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-4-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-4-アルキニル、アリール、アリール-C1-4-アルキル、アリール-C2-4-アルケニル、アリール-C2-4-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C2-4-アルケニル、ヘテロアリール-C2-4-アルキニル又はヘテロアリール-C3-7-シクロアルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-3-アルキル-S、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、R12-CO-(R12)N、R12-SO2(R12)N-(R12)2N-SO2、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO-及びHOSO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
【０００８】
R6は、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-4-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-4-アルキニル、アリール-C2-4-アルキル-、(R12)2N-アリール、(R12)2N-アリール-C1-3-アルキル、アリール-C2-4-アルケニル、アリール-C2-4-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C2-4-アルケニル、ヘテロアリール-C2-4-アルキニル又はヘテロアリール-C3-7-シクロアルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-N(R12)、(R12)2N-SO2、R12-SO2-(R12)N-及びHOSO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R7は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ-及び(R12)2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R8は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-6-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-6-アルキニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール-C3-7-シクロアルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、R10-SO2-(R11)N又はR10-CO-(R11)Nを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、C1-6-アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル-S、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、R13-O、R13-O-CO、R13-CO、R13-O-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-O、R13-O-C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、(R12)2N-SO2、(R12)2N-SO2-(R12)N、R12-SO2、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O-及びR12-SO2-(R12)N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
【０００９】
R9は、各場合相互独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、R13-O又は(R12)2Nを表し
（前記C1-3-アルキル基は、任意に1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよい）、
R10は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C2-4-アルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C2-4-アルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-4-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-4-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-4-アルキニル、アリール、アリール-C1-4-アルキル、アリール-C2-4-アルケニル、アリール-C2-4-アルキニル、アリール-C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C2-4-アルケニル、ヘテロアリール-C2-4-アルキニル、ヘテロアリール-C3-7-シクロアルキル又は(R12)2Nを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、R12-CO(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N-SO2、R12-SO2、R12-SO、R12-S、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R11は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル-C2-3-アルケニル、ヘテロサイクリル-C2-3-アルキニル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C2-3-アルケニル又はヘテロアリール-C2-3-アルキニルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、(R12)2N-SO2、R12-SO2、R12-SO、R12-S、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及びR12CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
或いは
R10とR11が一緒に、R11に結合している窒素原子とR10に結合しているSO2-又はCO-基を含めてヘテロ環式環が形成されるようにC2-6-アルキレンブリッジを形成し
（このとき該C2-6-アルキレンブリッジの1又は2個の-CH2基が、各場合2個のO若しくはS原子又は1個のO原子と1個のS原子が直接相互に結合しないように、相互独立にO、S、SO、SO2又は-N(R12)-と置き換わっていてよく、かつ
前記C2-6-アルキレンブリッジのC原子は、任意に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、F3C、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、オキソ及びニトロの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
【００１０】
R12は、各場合相互独立に、水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し
（このとき同一窒素原子に結合している2個のC1-6-アルキル基が一緒に、基R12に結合している窒素原子を含めてヘテロ環式環が形成されるようにC2-6-アルキレンブリッジを形成してよく、
該C2-6-アルキレンブリッジの-CH2基がO、S又は-N(R13)-と置き換わっていてもよく、かつ  前記基及びヘテロ環式環は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、(R13)2N-CO及び(R13)2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、及び
R13は、各場合相互独立に、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表す
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル-及びC1-3-アルコキシ-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）。）
【００１１】
本発明の一般式(I)の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特にβ-セクレターゼ活性、特にAPPのβ-セクレターゼ媒介分解に対する阻害効果を有する。
カテプシンD活性に及ぼす本発明の化合物の阻害特性に鑑み、本化合物は、腫瘍細胞の転移の抑制にも適する。
本発明は、本発明の化合物と無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩にも関する。
従って、別の局面では、本発明は、本発明の化合物又はその生理学的に許容しうる塩の薬物としての使用にも関する。
さらに、本発明は、本発明の少なくとも1種の化合物又は本発明の生理学的に許容しうる塩を含み、任意に1又は2以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を共に含有しうる医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物及び/又は対応する塩の中から選択される1又は2以上、好ましくは1種の活性物質のみならず、例えばβ-セクレターゼインヒビター；γ-セクレターゼインヒビター；アミロイド凝集インヒビター(例えば、アルゼメド(Alzhemed))；直接又は間接的に作用する神経保護物質；抗酸化剤、例えばビタミンE又はギンコリド；抗炎症性物質、例えばCox-インヒビター、付加的又はAβ低減特性のみ有するNSAIDs；HMG-CoAレダクターゼインヒビター(スタチン)；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；NMDA受容体アンタゴニスト(例えばメマンチン)；AMPAアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質(例えばNS-2330)；成長ホルモンの分泌を誘導する物質(例えばイブタモレンメシラート(ibutamoren mesylate)及びカプロモレリン(capromorelin))；CB-1受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト；ミノサイクリン又はリファンピシンのような抗生物質；PDE-IV及びPDE-IXインヒビター、GABAAインバースアゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン性M1アゴニスト、ムスカリン性M2アンタゴニスト、代謝調節型グルタミン酸-受容体5ポジティブモジュレーター、並びに本発明の化合物の効力及び/又は安全性が上昇するか、及び/又は望ましくない副作用が低減するように受容体又は酵素を調節する他の物質の中から選択される1又は2以上、好ましくは1種の活性物質を含み、任意に1又は2以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を共に含有しうる医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物及び/又は対応する塩の中から選択される1又は2以上、好ましくは1種の活性物質のみならず、アルゼメド、ビタミンE、ギンコリド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、NS-2330、イブタモレンメシラート、カプロモレリン、ミノサイクリン及び/又はリファンピシンから選択される1又は2以上、好ましくは1種の活性物質を含み、任意に1又は2以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を共に含有しうる医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明は、さらにβ-セクレターゼを阻害するための本発明の少なくとも1種の化合物の使用に関する。
本発明は、本発明の少なくとも1種の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の異常なプロセシング又はAβペプチドの凝集と関係がある疾患又は状態の治療又は予防に適する医薬組成物製造のための使用にも関する。
本発明は、本発明の少なくとも1種の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の、β-セクレターゼ活性を阻害することによって影響を受けうる疾患又は状態の治療又は予防に適する医薬組成物製造のための使用にも関する。
本発明は、さらに、本発明の少なくとも1種の化合物又は本発明の医薬組成物の、アルツハイマー病(AD)及びアミロイド前駆体タンパク質(APP)の異常なプロセシング又はAβペプチドの凝集と関係がある他の疾患、並びにβ-セクレターゼを阻害することによって治療又は軽減することができる疾患、特にADの治療及び/又は予防に適する医薬組成物製造のための使用に関する。対応する疾患として、MCI(“軽度認知障害”)、トリソミー21(ダウン症候群)、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血(HCHWA-D)、レビー小体、外傷、脳卒中、膵臓炎、封入体筋炎(IBM)を伴うアルツハイマー型認知症、並びに他の末梢性アミロイド症、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
本発明は、さらに、β-セクレターゼ活性の阻害方法であって、阻害量の本発明の1種の化合物にβ-セクレターゼを接触させることを特徴とする方法に関する。
本発明のさらなる主題は、本発明の前記説明及び以下の説明から当業者には明白な様式で明かになるだろう。
【００１３】
〔発明の詳細な説明〕
特に断らない限り、基、残基及び置換基R1〜R13、A、B、L及びiは前述した意味及び後述する意味を有する。
化合物中に残基、置換基又は基が1つより多く存在する場合、それらは同一又は異なる意味を有しうる。
本発明の化合物の好ましい実施形態では、下記基はフェニル環、又はN、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員芳香族ヘテロアリール基を表す。
【００１４】
【化３】
2009504614.tif 000005
別の好ましい実施形態では、下記基
【化４】
2009504614.tif 000006
は、以下の意味を有する。
【００１５】
【化５】
2009504614.tif 000007
【００１６】
【化６】
2009504614.tif 000008
【００１７】
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態では、下記基は、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を表し、このとき最大1個のO又はS原子が存在しうる。
【化７】
2009504614.tif 000009
【００１８】
本発明の化合物の特に好ましい実施形態では、下記基はフェニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル又はピリジル基を表し、さらに前記フェニル、チエニル、チアゾリル、及びピリジル基が特に好ましいとみなされる。
【化８】
2009504614.tif 000010
【００１９】
好ましくは、置換基Lは各場合独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、(R12)2N-SO2、R12-SO2-(R12)N又はC1-3-アルキル-SO2を表し、前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
特に好ましくは、置換基Lは各場合独立に水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、R12-SO2-(R12)N又は(R12)2N-SO2を表し、前記基は、任意に、1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
置換基Lの最も特に好ましい意味は、各場合相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル又はC1-4-アルコキシであり、前記基は、任意に1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
置換基Lの特に好ましい意味は、各場合相互独立に水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル及びメトキシである。
好ましくは指数iは、値0、1又は2と想定しうる。特に好ましい実施形態では、指数iの値は0又は1である。
【００２０】
本発明の化合物の好ましい実施形態では、基BはC1-4-アルキレンブリッジを表し、該C1-4-アルキレンブリッジは、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R13-O、(R12)2N-SO2-及び(R12)2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ該C1-4-アルキレンブリッジの同一炭素原子に結合している2個のC1-4-アルキル基が結合してC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、かつ前記基及び前記C1-4-アルキル基から形成された前記C3-7-シクロアルキル基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、F3C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及びR13-O-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
特に好ましくは、基BはC1-4-アルキレンブリッジを表し、さらに該C1-4-アルキレンブリッジは、任意に、相互独立に、フッ素、C1-4-アルキル、フェニル及びベンジルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ前記C1-4-アルキレンブリッジの同一炭素原子に結合している2個のC1-4-アルキル基が結合してC3-6-シクロアルキル基を形成してもよく、かつ前記基及び前記C1-4-アルキル基から形成された前記C3-6-シクロアルキル基は、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
最も特に好ましい実施形態では、BがC1-2-アルキレンブリッジであり、該C1-2-アルキレンブリッジは任意に1又は2以上のC1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ該C1-2-アルキレンブリッジの同一炭素原子に結合している2個のC1-4-アルキル基が結合してシクロプロピル基を形成してもよく、かつ前記C1-2-アルキレンブリッジ及び/又は前記C1-4-アルキル基及び/又は該C1-4-アルキル基から形成された前記シクロプロピル基の1又は2以上の水素原子は、任意に1又は2以上のフッ素原子と置き換わっていてもよい。
基Bが以下の基の中から選択される本発明の当該化合物も最も特に好ましい。
【化９】
2009504614.tif 000011
【００２１】
（式中、1又は2以上の水素原子は任意にフッ素と置き換わっていてもよい。）
基Bが以下の基の中から選択される本発明の当該化合物が特に好ましい。
【化１０】
2009504614.tif 000012
【００２２】
（式中、1又は2以上の水素原子は任意にフッ素と置き換わっていてもよい。）
別の好ましい実施形態は、下記部分式(II)
【化１１】
2009504614.tif 000013
が下記部分式の中から選択される本発明の当該化合物を包含する。
【００２３】
【化１２】
2009504614.tif 000014
【００２４】
本発明の式(I)の化合物中、基R1は、好ましくは水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選択され、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ及びヒドロキシ-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
特に好ましくは、水素、C1-4-アルキル、C3-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルの中から選択される当該基R1であり、
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
最も特に好ましくは、水素及びC1-4-アルキルの中から選択される基R1であり、前記C1-4-アルキル基は1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
R1が水素である本発明の当該化合物が特に好ましい。
【００２５】
式(I)の本発明の化合物中、基R2は好ましくはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選択され、前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-SO2、R12-CO-(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、R13-O-及びR13-O-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
特に好ましい基R2は、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選択され、前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、F3C、HF2C、FH2C、H2N-及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
最も特に好ましくは、n-プロピル、n-ブチル、2-プロピニル、2-ブチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、フェニルメチル、2-フェニルエチル、ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル及びチアゾリルメチルの中から選択される基R2であり、前記n-プロピル、ブチル、プロピニル、ブチニル、シクロヘキシルメチル及びシクロペンチルメチル基は、任意に1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ前記フェニルメチル、2-フェニルエチル、ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル又はチアゾリルメチル基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル、F3C、HF2C、FH2C-及びH2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
特に好ましくは、フェニルメチル、チエニルメチル、ピリジルメチル、特に2-ピリジルメチル及びチアゾリルメチルの中から選択される当該基R2である。
本発明の式(I)の化合物中、基R3は、好ましくは水素、フッ素、メチル、F3C、HF2C又はFH2C-であり、特に好ましくはR3が水素である。
基R4は、好ましくは水素又はフッ素であり、特に好ましくは水素である。
本発明の化合物の特に好ましい実施形態では、基R3が水素、フッ素、メチル、F3C、HF2C及びFH2Cの中から選択され、かつ基R4が水素又はフッ素である。
本発明の化合物の最も特に好ましい実施形態では、基R3及びR4が水素である。
【００２６】
本発明の式(I)の化合物中、基R5は、好ましくは水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選択され、前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル-S、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル、(R12)2N-SO2、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
特に好ましい基R5は、C1-6-アルキル、シクロプロピル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びフェニル-C1-3-アルキルの中から選択され、前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ及び(R12)2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
最も特に好ましくは、R5がC1-4-アルキル又はシクロプロピル基であり、前記基の1又は2以上の水素原子は、任意にフッ素原子と置き換わっていてもよい。特に好ましいC1-4-アルキル基のうち、n-ブチル基が特に好ましい。
【００２７】
本発明の式(I)の化合物中、基R6は、好ましくはC2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-アリール、(R12)2N-アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選択され、前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-N(R12)、(R12)2N-SO2、R12-SO2-(R12)N、R13-O-及びR13-O-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
特に好ましい基R6は、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-フェニル、(R12)2N-フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選択される基であり、前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C3-5-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、(R12)2N-CO-N(R12)、R12-CO-(R12)N-及び(R12)2N-SO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
最も特に好ましくは、(R12)2N-フェニル-C1-3-アルキル-及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルの中から選択される当該基R6であり、前記基は、任意に、相互独立にフッ素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO-N(R12)-及び(R12)2N-SO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
基R6として特に好ましくは、4-アミノベンジル、シクロブチルメチル、2-又はシクロプロピルエチル基であり、前記基は、任意に、フッ素及びC1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基、特に好ましくはメチルで置換されていてもよく、かつ他の基は前記及び後記定義どおりである。
また、基R6として特に好ましくはシクロプロピルメチル基であり、該２つの基は、任意に、相互独立に、フッ素及びC1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基、特に好ましくはメチルで置換されていてもよく、かつ他の基は、前記及び後記定義どおりである。
【００２８】
本発明の式(I)の化合物中、基R7は、好ましくは水素及びC1-4-アルキルの中から選択され、前記C1-4-アルキル基の1又は2以上の水素原子はフッ素と置き換わっていてもよい。
本発明の式(I)の化合物中、基R8は、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、R10-SO2-(R11)N-及びR10-CO-(R11)Nの中から選択され、前記基は、任意に、相互独立に、C1-4-アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R13-CO、R13-O-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、(R12)2N-SO2、(R12)2N-SO2-(R12)N、R12-SO2、R13-O、C1-4-アルキル-S、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O-及びR12-SO2-(R12)N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
特に好ましい基R8は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、R10-CO-(R11)N-及びR10-SO2-(R11)Nの中から選択され、前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、カルボキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-4-アルキル-S、R13-CO、R13-O-CO、R12-SO2、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
本発明の化合物の最も特に好ましい実施形態では、基R8は、意味R10-SO2-(R11)N、R10-CO-(R11)N、シアノフェニル、特に2-シアノフェニル、又はシアノチエニルを有し、前記シアノフェニル及びシアノチエニル基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O-及びFH2C-O-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
好ましい基R9は、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、F2HC、FH2C-及びF3Cの中から選択され、基水素、フッ素、塩素又は臭素が特に好ましく、基水素が最も好ましい。
R8が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、R10-SO2-(R11)N-及びR10-CO-(R11)Nの中から選択され（前記基は、任意に、相互独立に、C1-6-アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R13-CO、R13-O-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、(R12)2N-SO2、(R12)2N-SO2-(R12)N、R12-SO2、R13-O、C1-4-アルキル-S、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O-及びR12-SO2-(R12)N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、かつR9が各場合相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、F2HC、FH2C又はF3C-を表す、本発明の当該化合物も好ましい。
【００２９】
R8が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-オキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、R10-CO-(R11)N-及びR10-SO2-(R11)Nの中から選択され（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、カルボキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ-、C1-4-アルキル-S、R13-CO、R13-O-CO、R12-SO2、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、かつR9が各場合相互独立に水素、フッ素、塩素又は臭素を表す、本発明の当該化合物が特に好ましい。
基R8がR10-SO2-(R11)N又はR10-CO-(R11)N、シアノフェニル、特に2-シアノフェニル、又はシアノチエニル基を表し（前記シアノフェニル及びシアノチエニル基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O-及びFH2C-O-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、かつR9が各場合相互独立に水素、フッ素、塩素又は臭素、特に好ましくは水素を表す、本発明の当該化合物が最も特に好ましい。
別の特に好ましい実施形態では、基R8が2-シアノフェニル又は2-カルバモイルフェニル基を表し、かつ基R9が各場合相互独立に水素、フッ素、塩素又は臭素、特に水素を表す。
【００３０】
本発明の式(I)の化合物中、基R10は、好ましくはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル及び(R12)2Nの中から選択され、前記基は、任意に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R12-CO(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
特に好ましい基R10は、C1-6-アルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-及び(R12)2Nの中から選択される基であり、前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
【００３１】
最も特に好ましい基R10は、C1-4-アルキル、特にメチル又はエチル、モルフォリニル、ピペリジニル、4-メチルピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、4-フルオロフェニル、ベンジル、ピリジル及び(CH3)2Nの中から選択され、前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素及び臭素の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
【００３２】
本発明の式(I)の化合物中、基R11は、好ましくは水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選択され、前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
特に好ましい基R11は、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選択される基であり、前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
最も特に好ましい基R11は、水素、メチル、HF2C、エチル、フェニル-及び4-フルオロフェニルの中から選択される基であり、前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素及び臭素の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
式中、R10がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-及び(R12)2Nの中から選択され（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R12-CO(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、かつ
【００３３】
R11が水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選択される（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、当該化合物も本発明で好ましい。
式中、R10がC1-6-アルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル及び(R12)2Nの中から選択され（前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、かつ
R11が水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルの中から選択される（前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）当該化合物も特に好ましい。
式中、R10がC1-4-アルキル、特にメチル若しくはエチル、モルフォリニル、ピペリジニル、4-メチルピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、4-フルオロメチル、ベンジル、ピリジル-及び(CH3)2Nの中から選択され（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素及び臭素の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、かつ
R11が水素、メチル、エチル、HF2C、フェニル及び4-フルオロフェニルの中から選択される（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素及び臭素の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）化合物も特に好ましい。
R10とR11が一緒にアルキレンブリッジを形成する場合、R11に結合している窒素原子とR10に結合しているSO2又はCO基とを含めてヘテロ環式環が形成されるようなC2-6-アルキレンブリッジが好ましく、前記C2-6-アルキレンブリッジの1又は2個の-CH2基は、各場合2個のO若しくはS原子又は1個のO原子と1個のS原子が直接相互に結合しないように、相互独立にO、S、SO、SO2又は-N(R12)-と置き換わっていてもよく、かつ前記C2-6-アルキレンブリッジのC原子は、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、F3C、C1-3-アルキル-及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
特に好ましくは、下記式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)のヘテロ環式環である。
【００３４】
【化１３】
2009504614.tif 000015
【００３５】
特に好ましくは、式中、基R8が基R10及びR11と一緒に前記式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)のヘテロ環式環を形成し、かつ他の基が前記又は後記定義どおりである、式(I)の当該化合物である。
本発明の式(I)の化合物中、基R12は、好ましくは各場合相互独立に水素及びC1-6-アルキル基の中から選択され、かつ前記C1-6-アルキル基の1又は2以上の水素原子はフッ素と置き換わっていてもよい。
特に好ましい基R12は、各場合相互独立に水素又はC1-6-アルキル基を表す。
最も特に好ましい基R12は、各場合相互独立に水素又はメチル基を表す。
本発明の式(I)の化合物中、基R13は、好ましくはそれぞれ独立に水素及びC1-3-アルキルの中から選択され、前記C1-3-アルキル基の1又は2以上の水素原子はフッ素と置き換わっていてもよい。
特に好ましい基R13は、各場合相互独立に水素又はメチル基を表す。
本発明の特に好ましい化合物は、下記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)及び(Ig)の群で示される。
【００３６】
【化１４】
2009504614.tif 000016
【００３７】
【化１５】
2009504614.tif 000017
【００３８】
式中、A、B、L、i、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、上記意味を有する。
本発明の下記式(Ia)の化合物が特に好ましい。
【化１６】
2009504614.tif 000018
【００３９】
（式中、
Aは、フェニル、又はN、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を表し、
Lは、各場合相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、(R12)2N-SO2、R12-SO2-(R12)N又はC1-3-アルキル-SO2を表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、かつ
iは0、1又は2を表し、
BはC1-4-アルキレンブリッジを表し
（前記C1-4-アルキレンブリッジは、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、HF2C、FH2C、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R13-O、(R12)2N-SO2-及び(R12)2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ
前記C1-4-アルキレンブリッジの同一炭素原子に結合している2個のC1-4-アルキル基が結合して、C3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、かつ
前記基及び前記C1-4-アルキル基から形成された前記C3-7-シクロアルキル基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、F3C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ-及びR13-O-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R1は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、F3C、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ-及びヒドロキシ-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R2は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、F3C、HF2C、FH2C、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-SO2、R12-CO-(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、R13-O-及びR13-O-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
【００４０】
R5は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル-S、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル、(R12)2N-SO2、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R6は、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-アリール、(R12)2N-アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-N(R12)、(R12)2N-SO2、R12-SO2-(R12)N、R13-O-及びR13-O-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R7は、水素又はC1-4-アルキルを表し
（前記C1-4-アルキル基の1又は2以上の水素原子がフッ素と置き換わっていてもよい）、
R8は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、R13-O、R13-O-C1-3-アルキル、R10-SO2-(R11)N又はR10-CO-(R11)Nを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、C1-6-アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R13-CO、R13-O-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、(R12)2N-SO2、(R12)2N-SO2-(R12)N、R12-SO2、R13-O、C1-4-アルキル-S、F3C、HF2C、FH2C、F3C-O、HF2C-O、FH2C-O-及びR12-SO2-(R12)N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、かつ
R10がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル又は(R12)2Nを表し、
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R12-CO(R12)N、R12-SO2(R12)N、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル-及び(R12)2N-CO-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
【００４１】
R11が水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、或いは
R10とR11が一緒に、R11に結合している窒素原子とR10に結合しているSO2-又はCO基を含めてヘテロ環式環が形成されるようにC2-6-アルキレンブリッジを形成し
（このとき、各場合2個のO若しくはS原子又は1個のO原子と1個のS原子が相互に直接結合しないように、前記C2-6-アルキレンブリッジの1又は2個の-CH2基が相互独立にO、S、SO、SO2又は-N(R12)-と置き換わっていてもよく、かつ
前記C2-6-アルキレンブリッジのC原子は、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、F3C、C1-3-アルキル-及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R12は、各場合相互独立に水素又はC1-6-アルキル基を表し
（前記C1-6-アルキル基の1又は2以上の水素原子がフッ素と置き換わっていてもよい）、
R13は、各場合相互独立に水素又はC1-3-アルキル基を表す
（前記C1-3-アルキル基の1又は2以上の水素原子がフッ素と置き換わっていてもよい）。）
本発明の下記式(Ib)の当該化合物も特に好ましい。
【００４２】
【化１７】
2009504614.tif 000019
【００４３】
（式中、
Aは、フェニル、又はN、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を表し、
Lは、各場合相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、R12-SO2-(R12)N又は(R12)2N-SO2を表し
（前記基は、任意に1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよい）、かつ
iは、0、1又は2を表し、
Bは、C1-4-アルキレンブリッジを表し
（前記C1-4-アルキレンブリッジは、任意に、相互独立に、フッ素、C1-4-アルキル、フェニル又はベンジルから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく、かつ
前記C1-4-アルキレンブリッジの同一炭素原子に結合している2個のC1-4-アルキル基が結合してC3-6-シクロアルキル基を形成してよく、かつ
前記基及び前記C1-4-アルキル基から形成された前記C3-6-シクロアルキル基は、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R1は、水素、C1-4-アルキル、C3-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R2は、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し
（前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル-、F3C、HF2C、FH2C、H2N-及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R5は、C1-6-アルキル、シクロプロピル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-及び(R12)2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R6は、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-フェニル、(R12)2N-フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し
（前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ
【００４４】
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C3-5-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、(R12)2N-CO-N(R12)、R12-CO-(R12)N-及び(R12)2N-SO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R7は、水素又はC1-4-アルキルを表し
（前記C1-4-アルキル基の1又は2以上の水素原子はフッ素と置き換わっていてもよい）、
R10は、C1-6-アルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル又は(R12)2Nを表し
（前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R11は、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し、
（前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、或いは
R10とR11が一緒に、R11に結合している窒素原子とR10に結合しているSO2-又はCO基を含めてヘテロ環式環が形成されるようにC2-6-アルキレンブリッジを形成し
（前記C2-6-アルキレンブリッジの1又は2個の-CH2基は、各場合2個のO若しくはS原子又は1個のO原子と1個のS原子が相互に直接結合しないように、相互独立にO、S、SO、SO2又は-N(R12)-と置き換わっていてもよく、かつ
前記C2-6-アルキレンブリッジのC原子は、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、F3C、C1-3-アルキル-及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R12は、各場合相互独立に水素又はC1-6-アルキル基を表す
（前記C1-6-アルキル基の1又は2以上の水素原子はフッ素と置き換わっていてもよい）。）
下記式(Ic)及び(Id)の本発明の化合物も特に好ましい。
【００４５】
【化１８】
2009504614.tif 000020
【００４６】
（式中、
Lは各場合相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、(R12)2N、(R12)2N-CO、R12-CO-(R12)N、(R12)2N-CO-(R12)N、R12-SO2-(R12)N又は(R12)2N-SO2を表し
（前記基は、任意に、1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよい）、かつ
iは0、1又は2を表し、
R1は、水素、C1-4-アルキル、C3-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R2は、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し
（前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル-、F3C、HF2C、FH2C、H2N-及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R5は、C1-6-アルキル、シクロプロピル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-及び(R12)2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R6は、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-フェニル、(R12)2N-フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し、
（前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C3-5-シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、アリール、(R12)2N、(R12)2N-C1-3-アルキル、(R12)2N-CO、(R12)2N-CO-N(R12)、R12-CO-(R12)N-及び(R12)2N-SO2-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R7は、水素又はC1-4-アルキルを表し
（前記C1-4-アルキル基の1又は2以上の水素原子は、フッ素と置き換わっていてもよい）、
R10は、C1-6-アルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル又は(R12)2Nを表し
（前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ
【００４７】
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R11は、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-3-アルキルを表し
（前記ヘテロアリール基は、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族ヘテロアリール基を意味し、かつ
前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-C1-3-アルキル、(R12)2N-及び(R12)2N-C1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、或いは
R10とR11が一緒に、R11に結合している窒素原子とR10に結合しているSO2-又はCO基を含めてヘテロ環式環が形成されるようにC2-6-アルキレンブリッジを形成し
（このとき前記C2-6-アルキレンブリッジの1又は2個の-CH2基は、各場合2個のO若しくはS原子又は1個のO原子と1個のS原子が相互に直接結合しないように、相互独立にO、S、SO、SO2又は-N(R12)-と置き換わっていてもよく、かつ
前記C2-6-アルキレンブリッジのC原子は、任意に、相互独立に、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、F3C、C1-3-アルキル-及びC1-3-アルコキシの中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R12は、各場合相互独立に水素又はC1-6-アルキル基を表す
（前記C1-6-アルキル基の1又は2以上の水素原子はフッ素と置き換わっていてもよい）。）
下記式(Ie)及び(If)の本発明の化合物も特に好ましい。
【００４８】
【化１９】
2009504614.tif 000021
【００４９】
（式中、
Aは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル又はピリジルを表し、
Lは、各場合相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル又はC1-4-アルコキシを表し
（前記基は、任意に1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよい）、
iは0、1又は2、好ましくは0又は1を表し、
Bは、C1-2-アルキレンブリッジを表し
（前記C1-2-アルキレンブリッジは、任意に1又は2以上のC1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ
前記C1-2-アルキレンブリッジの同一炭素原子に結合している2個のC1-4-アルキル基が結合してシクロプロピル基を形成してよく、かつ
前記C1-2-アルキレンブリッジ及び/又は前記C1-4-アルキル基及び/又は該C1-4-アルキル基から形成された前記シクロプロピル基の1又は2以上の水素原子は、任意に1又は2以上のフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
或いは、好ましい実施形態では、
Bは下記基
【００５０】
【化２０】
2009504614.tif 000022
【００５１】
（式中、1又は2以上の水素原子は任意にフッ素と置き換わっていてもよい）
の中から選択され、
R2は、n-プロピル、n-ブチル、2-プロピニル、2-ブチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、フェニルメチル、2-フェニルエチル、ピリジルメチル、特に2-ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル又はチアゾリルメチルを表し
（前記プロピル、ブチル、プロピニル、ブチニル、シクロヘキシルメチル及びシクロペンチルメチル基は、任意に1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ前記フェニルメチル、2-フェニルエチル、ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル又はチアゾリルメチル基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル、F3C、HF2C、FH2C-及びH2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R5は、C1-4-アルキル又はシクロプロピルを表し
（前記基の1又は2以上の水素原子は、任意にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
R10は、C1-4-アルキル、特にメチル又はエチル、モルフォリニル、ピペリジニル、4-メチルピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、4-フルオロフェニル、ベンジル、ピリジル又は(CH3)2Nを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素及び臭素の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R11は、水素、メチル、HF2C、エチル、フェニル又は4-フルオロフェニルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素及び臭素の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、或いは
R10とR11が、R11に結合している窒素原子とR10に結合しているSO2-又はCO基を含めて一緒に下記式(IIa)、(IIb)、(IIc)又は(IId)のヘテロ環式環を形成している。）
【００５２】
【化２１】
2009504614.tif 000023
【００５３】
本発明の下記式(Ig)の化合物も特に好ましい。
【化２２】
2009504614.tif 000024
【００５４】
（式中、
Aはフェニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル又はピリジルを表し、
Lは、各場合相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル又はC1-4-アルコキシを表し
（前記基は、任意に1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよい）、かつ
iは0、1又は2、好ましくは0又は1を表し、
Bは、C1-2-アルキレンブリッジを表し
（前記C1-2-アルキレンブリッジは、任意に1又は2以上のC1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ
前記C1-2-アルキレンブリッジの同一炭素原子に結合している2個のC1-4-アルキル基が結合してシクロプロピル基を形成してよく、かつ
前記C1-2-アルキレンブリッジ及び/又は前記C1-4-アルキル基及び/又は該C1-4-アルキル基から形成された前記シクロプロピル基の1又は2以上の水素原子は、任意に1又は2以上のフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
或いは、好ましい実施形態では、
Bは下記基
【００５５】
【化２３】
2009504614.tif 000025
【００５６】
（式中、1又は2以上の水素原子は任意にフッ素と置き換わっていてもよい）
の中から選択され、
R2は、n-プロピル、n-ブチル、2-プロピニル、2-ブチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、フェニルメチル、2-フェニルエチル、ピリジルメチル、特に2-ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル又はチアゾリルメチルを表し
（前記プロピル、ブチル、プロピニル、ブチニル、シクロヘキシルメチル-及びシクロペンチルメチル基は、任意に1又は2以上のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ前記フェニルメチル、2-フェニルエチル、ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル又はチアゾリルメチル基は、任意に、相互独立に、フッ素、塩素、臭素、メチル、F3C、HF2C、FH2C-及びH2N-の中から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい）、
R5は、C1-4-アルキル又はシクロプロピルを表し
（前記基の1又は2以上の水素原子は、任意にフッ素原子と置き換わっていてもよい）、
R6は、4-アミノベンジル、シクロブチルメチル、2-シクロプロピルエチル又はシクロプロピルメチルを表し
（前記基は、任意に、相互独立に、フッ素及びC1-3-アルキルの中から選択される1又は2以上の基、特に好ましくはメチルで置換されていてもよい）、
R7は、水素又はC1-4-アルキルを表す
（前記C1-4-アルキル基の1又は2以上の水素原子はフッ素と置き換わっていてもよい）。）
【００５７】
特に好ましい個々の化合物は下記化合物の中から選択される。
【００５８】
【化２４】
2009504614.tif 000026
【００５９】
【化２５】
2009504614.tif 000027
【００６０】
【化２６】
2009504614.tif 000028
【００６１】
【化２７】
2009504614.tif 000029
【００６２】
【化２８】
2009504614.tif 000030
【００６３】
【化２９】
2009504614.tif 000031
【００６４】
【化３０】
2009504614.tif 000032
【００６５】
【化３１】
2009504614.tif 000033
【００６６】
【化３２】
2009504614.tif 000034
【００６７】
【化３３】
2009504614.tif 000035
【００６８】
【化３４】
2009504614.tif 000036
【００６９】
【化３５】
2009504614.tif 000037
【００７０】
【化３６】
2009504614.tif 000038
【００７１】
【化３７】
2009504614.tif 000039
【００７２】
【化３８】
2009504614.tif 000040
【００７３】
【化３９】
2009504614.tif 000041
【００７４】
【化４０】
2009504614.tif 000042
【００７５】
【化４１】
2009504614.tif 000043
【００７６】
【化４２】
2009504614.tif 000044
【００７７】
【化４３】
2009504614.tif 000045
【００７８】
【化４４】
2009504614.tif 000046
【００７９】
【化４５】
2009504614.tif 000047
【００８０】
【化４６】
2009504614.tif 000048
【００８１】
【化４７】
2009504614.tif 000049
【００８２】
【化４８】
2009504614.tif 000050
【００８３】
【化４９】
2009504614.tif 000051
【００８４】
【化５０】
2009504614.tif 000052
【００８５】
【化５１】
2009504614.tif 000053
【００８６】
【化５２】
2009504614.tif 000054
【００８７】
【化５３】
2009504614.tif 000055
【００８８】
【化５４】
2009504614.tif 000056
【００８９】
【化５５】
2009504614.tif 000057
【００９０】
本発明の化合物を説明するために前記及び後記で使用するいくつかの用語を以下に定義する。
用語ハロゲンは、F、Cl、Br及びIの中から選択される原子を意味する。
用語C1-n-アルキル（特に断らない限り、nは1〜10の値を有しうる）は、1〜n個のC原子を有する飽和した分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
用語C1-n-アルキレン（特に断らない限り、nは1〜8の値を有しうる）は、1〜n個のC原子を有する飽和した分岐若しくは不分岐の炭化水素ブリッジを意味する。該基の例として、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、1-メチル-メチレン(-CH(CH3)-)、1-メチル-エチレン(-CH(CH3)-CH2-)、1,1-ジメチル-エチレン(-C(CH3)2-CH2-)、n-プロパ-1,3-イレン(-CH2-CH2-CH2-)、1-メチルプロパ-1,3-イレン(-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-メチルプロパ-1,3-イレン(-CH2-CH(CH3)-CH2-)等、並びに対応するミラー対称形が挙げられる。
用語C2-n-アルケニル（特に断らない限り、nは2〜6の値を有しうる）は、2〜n個のC原子とC=C-二重結合を有する分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
用語C2-n-アルキニル（特に断らない限り、nは2〜6の値を有しうる）は、2〜n個のC原子とC≡C三重結合を有する分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
用語C1-n-アルコキシ又はC1-n-アルキルオキシは、C1-n-アルキル-O基（式中、C1-n-アルキルは前記定義どおり）を意味する。該基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
【００９１】
用語C3-n-シクロアルキルは、3〜n個のC原子を有する飽和した単環式基を意味する。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
用語C3-n-シクロアルキルオキシは、C3-n-シクロアルキル-O基（式中、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおり）を意味する。該基の例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
用語C3-n-シクロアルキル-C1-n-アルコキシは、C1-n-アルコキシ基の炭素原子を介してC1-n-アルコキシ基に結合しているC3-n-シクロアルキル基（式中、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおり）を意味する。該基の例として、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ等が挙げられる。
用語C3-n-シクロアルケニルは、前記定義どおりのC3-n-シクロアルキル基が、さらに少なくとも1個のC=C-二重結合を有するが、芳香族性でない基を意味する。
【００９２】
この出願で使用する用語ヘテロサイクリルは、N、O及び/又はSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、飽和した5員、6員又は7員の環系又は5員〜12員の二環式環系、例えば、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルフォリニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモモルフォリニル、ホモチオモルフォリニル、アゼチジニル、1,3-ジアザシクロヘキサニル又はピラゾリジニル基を意味する。
この出願で使用する用語アリールは、フェニル、ビフェニル、インダニル、インデニル、6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル又はナフチル基を意味する。
【００９３】
この出願で使用する用語ヘテロアリールは、少なくとも1個のC原子に加え、N、O及び/又はSから選択される1又は2以上のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式の単環式又は二環式芳香族環系を意味し、この用語ヘテロアリールは、部分的に水素化したヘテロ環式の芳香族環系をも包含する。該基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル-N-オキシド、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾイル、1,3,4-オキサジアゾイル、1,2,5-オキサジアゾイル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、イソインドイル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピリドピリミジニル、プテリジニル、ピリミドピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、チエノ[3,2-b]チオフェニル、チエノ[3,2-b]ピロリル、チエノ[2,3-d]イミダゾリル、ナフチリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、3,4-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾ[1,4]-オキサジニル、2,3-ジヒドロインドリル、2,3-ジヒドロイソインドリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロインドリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、クロマニル、クロメニル、クロモニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ジヒドロキノリン-4-オニル、ジヒドロキノリン-2-オニル、キノリン-4-オニル、イソキノリン-2-オニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、1-オキソインダニル、ベンゾオキサゾール-2-オニル、イミダゾ[4,5-d]チアゾリル又は6,7-ジヒドロピロリジニル基である。
好ましいヘテロアリール基はフラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル-1,3-ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル及び2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルである。
定義ピラゾールは、異性体1H-、3H-及び4H-ピラゾールを含む。好ましくは、ピラゾリルは1H-ピラゾリルを表す。
【００９４】
定義イミダゾールは、異性体1H-、2H-及び4H-イミダゾールを含む。イミダゾリルの好ましい定義は1H-イミダゾリルである。
定義トリアゾールは、異性体1H-、3H-及び4H-[1,2,4]-トリアゾール並びに1H-、2H-及び4H-[1,2,3]-トリアゾールを含む。従って、定義トリアゾリルは1H-[1,2,4]-トリアゾール-1、3-及び-5-イル、3H-[1,2,4]-トリアゾール-3-及び-5-イル、4H-[1,2,4]-トリアゾール-3、4-及び-5-イル、1H-[1,2,3]-トリアゾール-1、4-及び-5-イル、2H-[1,2,3]-トリアゾール-2、4-及び-5-イル並びに4H-[1,2,3]-トリアゾール-4-及び-5-イルを含む。
用語テトラゾールは、異性体1H-、2H-及び5H-テトラゾールを含む。従って、定義テトラゾリルは、1H-テトラゾール-1-及び-5-イル、2H-テトラゾール-2-及び-5-イル並びに5H-テトラゾール-5-イルを含む。
定義インドールは、異性体1H-及び3H-インドールを含む。用語インドリルは、好ましくは1H-インドール-1-イルを表す。
定義イソインドールは、異性体1H-及び2H-イソインドールを含む。
一般的に、前記ヘテロ環式又はヘテロ芳香族基の１つへの結合は、C原子を介して起こり、或いは任意にN原子を介して起こりうる。
この出願の範囲内では、可能な置換基の定義において、これら置換基を構造式の形で表すこともできる。置換基の構造式中のアスタリスク(＊)は、該分子の残部への連結点を示す。従って、例えば、基N-ピペリジニル(a)、4-ピペリジニル(b)、2-トリル(c)、3-トリル(d)及び4-トリル(e)は以下のように示される。
【００９５】
【化５６】
2009504614.tif 000058
置換基の構造式中にアスタリスク(＊)がない場合、あらゆる水素原子が該置換基から除去されて自由になった原子価が、分子の残部への結合部位として使用されうる。従って、例えば下記式(f)は、2-トリル、3-トリル、4-トリル及びベンジルの意味を有しうる。
【００９６】
【化５７】
2009504614.tif 000059
下記基
【化５８】
2009504614.tif 000060
【００９７】
中、置換基の結合が基Aの中心に向かって示される様式は、特に断らない限り、この置換基が、H原子を有する該基Aのいずれの自由な位置にも結合されうることを意味する。
この出願で使用する“任意に置換されていてもよい”という表現は、このように命名される基が、無置換であるか、又は指定した置換基で一置換若しくは多置換されていることを意味する。問題の基が多置換されている場合、それら置換基は同一又は異なってよい。
前記基及び置換基は、特に断らない限りフッ素で一置換又は多置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシ基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基は、トリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
本発明の一般式Iの化合物は、酸性基、優先的にはカルボキシル基、及び/又は塩基性基、例えばアミノ官能基を有しうる。従って、一般式Iの化合物は、内部塩として、或いは医薬的に使用可能な無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸など又は有機酸(例えばマレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸など)との塩として、或いは医薬的に使用可能な塩基、例えばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム又は有機アミン、とりわけ例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等との塩として存在しうる。
【００９８】
当業者に周知の出発化合物から、原則として既知の合成法を用いて本発明の化合物を得ることができる(例えば以下の文献参照：Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman、A. Felix、L. Moroder, C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York)。化合物の構造が分かっていることを条件に、当業者は如何なるさらなる指導がなくても既知の出発原料から出発して本発明の化合物を合成できるだろう。よって、以下に詳述する調製法に従って本化合物を得ることができる。
スキームA：
【００９９】
【化５９】
2009504614.tif 000061
【０１００】
例として、ダイアグラムAは、本発明の化合物の合成を示す。Boc-保護アミノ酸から出発し、標準的なカップリング法でアミドを調製する。再び脱保護を行った後に得られるアミンをBoc-保護アミノアルデヒドで還元的にアミノ化する。再び脱保護を行った後に得られるアミンをイソフタル酸モノアミド成分とカップリングして最終生成物を得る。
代替合成法では、下記スキームBに従って本発明の化合物を調製できる。
スキームB：
【０１０１】
【化６０】
2009504614.tif 000062
【０１０２】
このため、アミノイソフタル酸ジエステルを対応スルホン酸クロリドと反応させ、該スルホンアミドの窒素をアルキル化し、2つのエステル基の1つを切断する。次に、該化合物を、スキームAに従って還元的アミノ化によって調製されるジペプチド成分にカップリングし、該エステル官能基を鹸化し、該酸を対応アミンとカップリングして最終生成物を得る。
【０１０３】
前述したように、式(I)の化合物をその塩に変換してよく、特に医薬用途のため、生理学的及び薬理学的に許容しうるその塩に変換してよい。これら塩は、一方で式(I)の化合物と無機又は有機酸との生理学的及び薬理学的に許容しうる酸付加塩として存在しうる。他方、酸性的に結合している水素の場合、式(I)の化合物は無機塩基との反応によって、対イオンとしてアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンとの生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換される。酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて調製される。上記酸のさらなる混合物を用いてもよい。酸性的に水素が結合している式(I)の化合物のアルカリ及びアルカリ土類金属塩を調製するため、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用することが好ましく、アルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物が特に好ましい。
【０１０４】
本発明の一般式(I)の化合物及びその対応する医薬的に許容しうる塩は、β-アミロイド-ペプチド、例えばβ-アミロイド-斑の病的形態によって特徴づけられるか又はβ-セクレターゼを阻害することによって影響を受けうる当該すべての状態又は疾患の治療及び/又は予防に理論的に適する。例えば、本発明の化合物は、特にアルツハイマー病(AD)及びアミロイド前駆体タンパク質(APP)の異常なプロセシング又はAβペプチドの凝集と関係がある他の疾患、死亡、並びにβ-セクレターゼ又はカテプシンDを阻害することによって治療又は予防できる疾患の予防、治療又は前記疾患の進行を減速するために特に適する。対応する疾患として、MCI(“軽度認知障害”)、トリソミー21(ダウン症候群)、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血(HCHWA-D)、レビー小体、外傷、脳卒中、膵臓炎、封入体筋炎(IBM)を伴うアルツハイマー型認知症、並びに他の末梢性アミロイド症、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
本化合物は、好ましくはアルツハイマー病の予防及び治療に適する。本発明の化合物を単剤療法として使用してよく、また上記疾患の治療のために投与しうる他の化合物と併用してもよい。
本発明の化合物は、上記状態及び疾患の治療及び/又は予防のため、哺乳動物、好ましくは霊長類、特に好ましくはヒトに使うのに特に適する。
本発明の化合物を経口、非経口（静脈内、筋肉内経路など）、鼻腔内、舌下、吸入、くも膜下腔内、局所又は直腸経路で投与しうる。
好ましい経口投与の場合、酸性の胃液と本発明の化合物が接触しないように本発明の化合物を調合しうる。好適な経口製剤は、例えば、小腸内でのみ活性物質を放出する胃液耐性コーティングを有しうる。このような錠剤コーティングは当業者に周知である。
本発明の化合物の投与に適した医薬製剤は、例えば、錠剤、粒剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、座剤、溶液、エリキシル剤、活性物質膏薬、エアロゾル及び懸濁液である。
約0.1〜1000mgの本発明の1種の化合物又は数種のこれら化合物の混合物を単独で調合し、或いは製薬上一般的な賦形剤、例えば担体、希釈剤、結合剤、安定剤、保存剤、分散剤などと一緒に調合して、当業者に周知の様式で投薬単位を形成する。
投薬単位(例えば錠剤)は、好ましくは2〜250mg、特に好ましくは10〜100mgの本発明の化合物を含有する。
好ましくは、医薬製剤は、1日1、2、3又は4回、特に好ましくは1回又は2回、最も好ましくは1回投与される。
治療又は予防に相当する活性を達成するのに必要な用量は、一般的に、投与する予定の化合物、患者、病気若しくは状態の性質と重度及び投与の方法と頻度によって決まり、患者の医師が決定することである。
【０１０５】
便宜上、投与される本発明の化合物の量は、経口投与の場合、0.1〜1000mg/日、好ましくは2〜250mg/日、特に好ましくは5〜100mg/日の範囲である。この目的のため、本発明に従って調製される式(I)の化合物は、任意に他の活性物質と共に、1又は2以上の不活性な通常の担体及び/又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質、例えば硬質脂肪又はその適切な混合物と共に調合され、通常のガレヌス製剤、例えば錠剤、粒剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、座剤、溶液、エリキシル剤、活性物質膏薬、エアロゾル及び懸濁液が製造される。
【０１０６】
本発明の化合物は、特に上述した疾患及び状態の治療及び/又は予防のため、他の活性物質と併用してもよい。このような併用に好適な他の活性物質として、特に、上述した適応症の１つについて本発明の化合物の治療効果を増強するか及び/又は本発明の化合物の用量を減らすことのできる当該物質が挙げられる。このような併用に好適な治療薬として、例えば、β-セクレターゼインヒビター；γ-セクレターゼインヒビター；アミロイド凝集インヒビター、例えばアルゼメド；直接又は間接的に作用する神経保護物質；抗酸化剤、例えばビタミンE又はギンコリド；抗炎症性物質、例えばCox-インヒビター、付加的又はAβ低減特性のみ有するNSAIDs；HMG-CoAレダクターゼインヒビター(スタチン)；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；NMDA受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン；AMPAアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質、例えばNS-2330；成長ホルモンの分泌を誘導する物質、例えばイブタモレンメシラート及びカプロモレリン；CB-1受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト；ミノサイクリン又はリファンピシンのような抗生物質；PDE-IV及びPDE-IXインヒビター、GABAAインバースアゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン性M1アゴニスト、ムスカリン性M2アンタゴニスト、代謝調節型グルタミン酸-受容体5ポジティブモジュレーター、並びに本発明の化合物の効力及び/又は安全性が上昇するか、及び/又は望ましくない副作用が低減するように受容体又は酵素を調節する他の物質が挙げられる。
好ましい組合せは、1又は2以上の本発明の化合物と、以下の物質：アルゼメド、ビタミンE、ギンコリド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、NS-2330、イブタモレンメシラート、カプロモレリン、ミノサイクリン及び/又はリファンピシンの中から選択される1又は2以上の物質とを含む当該組合せである。
【０１０７】
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩と、それと併用する他の活性物質とが１つの投薬単位、例えば錠剤又はカプセル剤中に一緒に存在してもよく、或いは例えばいわゆるキットの部品として２つの同一又は異なる投薬単位に別々に存在してもよい。
本発明の化合物を上述した疾患及び状態の治療のための免疫療法、例えばAβ若しくはその一部による能動的免疫化又はヒト化抗-Aβ抗体による受動的免疫化などと併用することもできる。
上記併用相手の用量は、有用には、一般的に推奨される最低用量の1/5から一般的に推奨される用量の1/1までである。
従って、別の局面では、この発明は、β-セクレターゼを阻害することによって影響を受けうる疾患又は状態の治療又は予防に適切な医薬組成物を製造するための、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と併用相手として上述した活性物質の少なくとも１種と組み合わせた使用に関する。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の別の活性物質と組み合わせた使用は、同時に行われ、又はずらした時間であるが、特に短い間隔内で行われる。それらを同時に投与する場合、それら２つの活性物質を患者に一緒に投与し；それらを時間をずらして使用する場合、それら２つの活性物質を12時間以下の時間内、特に6時間以下の時間内に投与する。
結果として、別の局面では、この発明は、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、併用相手として少なくとも１種の上記活性物質とを含み、任意に、1又は2以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を共に含有しうる医薬組成物に関する。
従って、例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式(I)の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも１種の上記活性物質との組合せを含み、任意に1又は2以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を共に含有しうる。
【０１０８】
本発明の化合物は、アミノ酸Met595及びAsp596(番号付けはAPP695イソ型に関する)間のAPPタンパク質のタンパク質分解、或いは他のAPPイソ型、例えばAPP751及びAPP770又はβ-セクレターゼ切断部位とも呼ばれる対応部位にて変異したAPP等のタンパク質分解を阻害する。従って、β-セクレターゼの阻害は、β-アミロイドペプチド(Aβ)の生産の減少をもたらすはずである。
種々の検出技術に基づいたアッセイでβ-セクレターゼの活性を調べることができる。試験装備では、触媒的に活性な形態のβ-セクレターゼを可能性のある基質と共に適切な緩衝液中でインキュベートする。使用する基質によって決まる種々の技術を用いて該基質濃度の減少又は産物濃度の増加を達成することができ：HPLS-MS分析、蛍光アッセイ、蛍光-消光アッセイ、ルミネッセンスアッセイは、種々の可能性の非代表的選択である。化合物の効力を実証できるアッセイシステムは、例えば米国特許US 5.942.400及びUS 5.744.346に記載されており、かつ後述される。代替アッセイ形式は、既知のβ-セクレターゼリガンドを試験物質と置換することを含む(US 2003/0125257)。
使用する基質はAPPタンパク質若しくはその一部又はβ-セクレターゼによって加水分解されうるいずれのアミノ酸配列でもよい。これら配列の選択は、例えば、Tomasselli et al. 2003, J. Neurochem 84: 1006で見つけられる。この種のペプチド配列を適切な色素に結合してタンパク質分解の間接的な証拠を得ることができる。
使用する酵素源は、完全なβ-セクレターゼ酵素又は触媒活性のある変異体又はβ-セクレターゼの一部のみであるが触媒活性ドメインを含む部分でもよい。種々形態のβ-セクレターゼが既知かつ入手可能であり、対応する試験装備で酵素源として役に立ちうる。これには天然酵素及び組換え又は合成酵素も含まれる。ヒトβ-セクレターゼは、名称β部位APP切断酵素(Beta Site APP Cleaving Enzyme(BACE))、Asp2及びメマプシン2で知られ、例えば米国特許US 5.744.346並びに特許出願W0 98/22597、WO 00/03819、WO 01/23533、及びWO 00/17369のみならず科学文献(Hussain et al., 1999, Mol.  Cell. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286 : 735-741; Yan et al., 1999, Nature 402: 533-537; Sinha et. al., 1999, Nature 40: 537-540;及びLin et. al., 2000, PNAS USA 97 : 1456-1460)に記載されている。該酵素の合成型も開示されている(W0 98/22597及びWO 00/17369)。β-セクレターゼを例えばヒト脳組織から抽出かつ精製することができ、或いは哺乳動物細胞培養、昆虫細胞培養、酵母菌又は細菌内で組換え的に生じさせうる。
【０１０９】
ある物質のIC50値を計算するため、アッセイにおいて種々の量の物質をβ-セクレターゼとインキュベートする。ある化合物のIC50値は、いずれの試験化合物もない混合物と比較して検出シグナルの50％の減少が測定されるときの該物質濃度として定義される。物質は、この条件下でそのIC50値が50μM未満、好ましくは10μM未満、特に好ましくは1μM未満、最も特に好ましくは100nM未満の場合、β-セクレターゼに対して阻害作用を有すると評価される。
β-セクレターゼ活性を検出するためのアッセイは、詳細に以下の体裁を有しうる。
抗-Myc抗体の認識配列及びポリ-ヒスチジンに融合した、BACEの外部ドメイン(アミノ酸1〜454)を、OptiMEM(登録商標)(Invitrogen)中でHEK293/APP/BACEect細胞によって一晩分泌させる。この細胞培養上清の10μlアリコートが酵素源として働く。この酵素はOptiMEM(登録商標)中で4℃又は-20℃にて貯蔵すると、3カ月以上にわたって安定である。使用する基質は、N-末端にCy3発蛍光団(Amersham)を結合し、C-末端にCy5Q発蛍光団(Amersham)を結合したアミノ酸配列SEVNLDAEFKを有するペプチドである。この基質をDMSOに1mg/mlの濃度で溶かし、試験では1μMの濃度で使用する。さらに、試験混合物は20mMのNaOAc、pH 4.4を含み、最高1% DMSOである。96-ウェル皿内、総体積200μlで30℃にて30分にわたって試験を行う。蛍光計で動力学的に基質の切断を記録する(ex：530nm、em：590nm)。基質を添加してアッセイを始める。
対照として、酵素のない混合物とインヒビターのない混合物を各皿上に含める。標準ソフトウェア(例えばGraphPad Prism(登録商標))を用いて、種々の試験濃度における該物質の阻害パーセンテージから試験化合物のIC50値を計算する。該物質なしのシグナル強度を基礎として、該物質の存在下でのシグナル強度の低減から相対的な阻害を計算する。
上表に列挙した化合物(1)〜(150)は、上記試験で測定したIC50値が30μM未満である。
【０１１０】
β-セクレターゼの活性を細胞システムで調べることもできる。APPはβ-セクレターゼの基質であり、Aβはβ-セクレターゼによるAPPのプロセシング後の細胞によって分泌されるので、β-セクレターゼ活性を検出するための細胞試験システムは、所定時間にわたって形成されるAβの量を検出することに基づく。
好適な細胞の選択は、限定するものではないが、ヒト胎児腎臓線維芽細胞293(HEK293)、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、ヒトH4神経膠腫(neuroglioma)細胞、ヒトU373-MG星細胞種神経膠芽腫(astrocytoma glioblastoma)細胞、マウスの神経芽細胞腫N2a細胞を含み、これらは安定して又は過渡的にAPP又は例えばスウェーデン若しくはロンドン/インディアナ突然変異などのAPPの変異型を発現する。細胞のトランスフェクションは、製造業者の使用説明書に従い、例えばヒトAPPのcDNAを発現ベクター、例えばPcDNA3(Invitrogen)にクローン化し、それをLipofectamine(Invitrogen)等のトランスフェクション試薬と共に前記細胞に添加することによって行われる。
Aβの分泌は、遺伝子修飾のない細胞から、例えばELISA又はHTRF等の適宜感受性のAβ検出アッセイを用いて測定することもできる。このアッセイで使用しうる細胞は、他の細胞に加え、例えば、ヒトIMR32神経芽細胞腫細胞である。
APPトランスジェニックマウスの胎仔又は子の脳から得られる細胞内、例えば、Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102によって得られた当該細胞内、或いは例えばモルモット又はラット等の他の生物から得られる細胞内でAβの分泌を調査することもできる。
物質は、この条件下でそのIC50値が50μM未満、好ましくは10μM未満、特に好ましくは1μM未満、最も特に好ましくは100nM未満の場合、β-セクレターゼに対して阻害作用を有すると評価される。
【０１１１】
細胞アッセイを行う手順の例を以下に述べる：安定してAPP(イソ型751)を発現するU373-MG細胞を、培養基、例えばDMEM+グルコース、ピルビン酸ナトリウム、グルタミン及び10% FCS中で37℃にて5% CO2を含有する飽和蒸気圧で培養する。物質のβ-セクレターゼ阻害活性を調べるため、50μM〜50pMの種々濃度の該化合物と細胞を12〜24時間インキュベートする。この物質をDMSOに溶かし、アッセイのため培養基でDMSO濃度が0.5%を超えないように希釈する。この時間中のAβの生産を、マイクロタイタープレートに結合させる捕獲抗体として抗体6E10(Senentek)とSGY3160(C. Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USA)及び検出抗体としてアルカリ性ホスファターゼに結合させるAβ40-及びAβ42-特異性抗体(Nanotools, Germany)を使用するELISAを用いて検出する。Aβ含有培養上清の添加前にタンパク質のマイクロタイタープレートへの非特異的結合をBlock Ace(Serotec)で阻止する。製造業者の使用説明書に従ってアルカリ性ホスファターゼCSPD/Sapphire II(Applied Biosystems)の基質を添加することによって、細胞上清中に含まれるAβの量を数量化する。該細胞の生命力に及ぼすと考えられる試験化合物の非特異的作用を、60分の時間にわたってAlamarBlue(レザズリン)還元によるこれら作用を正確に定量することによって排除する。
未処理細胞に比べて分泌されるAβの量を50％減少させる濃度を計算することによって、無毒物質の効力を決定する。
さらに、異なる動物モデルを用いてβ-セクレターゼ活性及び/又はAPPプロセシング及びAβの放出を調べることができる。従って、例えば、APP及び/又はβ-セクレターゼを発現するトランスジェニック動物を用いてこの発明の化合物の阻害活性を試験してもよい。対応するトランスジェニック動物は、例えば米国特許US 5,877,399、US 5,612,486、US 5,387,742、US 5,720,936、US 5,850,003、US 5,877,015及びUS 5,811,633、並びにGames et al., 1995, Nature 373: 523に記載されている。好ましくは、AD病理のいくつかの特徴を示す動物モデルを使用する。この発明のβ-セクレターゼインヒビターの投与と、その後の動物の病理の調査が、該化合物を用いてβ-セクレターゼの阻害を実証するさらなる代替方法を構成する。本化合物が医薬的に有効な形態及び品質でその意図した活性部位に到達できるように、本化合物を投与する。
【０１１２】
カテプシンD(EC：3.4.23.5)の阻害を検出するための試験を以下のように行った。
20mMの酢酸ナトリウム緩衝液(pH 4.5)中の20mUの組換えカテプシンD(Calbiochem, カタログ番号219401)と5μMの基質ペプチド及び種々濃度の試験物質とを96-ウェル皿内で37℃にてインキュベートし、蛍光計で60分間転化率を記録する(発光：535nm、吸光：340nm)。使用するペプチド基質は以下の配列を有する：NH2-Arg-Glu(Edans)-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-phe-Lys(Dabcyl)-Arg-COOH(Bachem)。しかし、カテプシンDからタンパク質分解によって切断されうる配列を有するペプチド又はタンパク質を使用してもよい。試験物質をDMSOに溶かして、最大1% DMSOに希釈後アッセイで使用する。
基質の添加によってアッセイを開始する。
対照として、酵素のない混合物とインヒビターのない混合物を各皿上に含める。標準ソフトウェア(例えばGraphPad Prism(登録商標))を用いて、種々の試験濃度における該物質の阻害パーセンテージから試験化合物のIC50値を計算する。該物質なしのシグナル強度を基礎として、該物質の存在下でのシグナル強度の低減から相対的な阻害を計算する。
上表に列挙した化合物(1)〜(150)は、ここで述べた試験においてカテプシンDに及ぼす阻害作用を示した。
以下の実施例は、本発明を制限することなく、本発明を説明することを意図する。
【実施例】
【０１１３】
試験の記載では以下の略語を使用する。
BOC  tert.-ブトキシカルボニル
TLC  薄層クロマトグラフィー
DIPEA  N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMF  ジメチルホルムアミド
HPLC  高圧液体クロマトグラフィー
HPLC-MS  高圧液体クロマトグラフィー(質量検出と共に)
sat.  飽和した
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホスフェート
HOBt  1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール-水和物
conc.  濃縮した
RF  保持係数
RT  保持時間
TBTU  O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
→＊  基の結合部位を示す
【０１１４】
以下の条件下でHPLC 1データを作成した：
Waters Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 2996ダイオードアレイ検出器
使用した溶出液は以下のとおり：
A：水と0.13%のTFA
B：アセトニトリルと0.10%のTFA
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95       5        1.00
0.75          95       5        1.00
5.25           2      98        1.00
5.75           2      98        1.00
6.05          95       5        1.00
6.55          95       5        1.00
用いた固定相はVarianカラム、Microsorb 100 C18 3μm、4.6mm×50mm、バッチ番号2231108(カラム温度：25℃で一定)。
210〜300nmの波長範囲でダイオードアレイ検出を行った。
【０１１５】
以下の条件下でHPLC 2データを作成した。
Abimed Gilson, Autoinjector 231 XL, フラクションコレクター202 C, 検出器118 UV/Vis, 溶出液は以下のとおり：
A：水と0.10%のTFA
B：アセトニトリルと0.10%のTFA
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0            90      10      20.00
5            90      10      20.00
16            50      50      20.00
25            50      50      20.00
31            0       100     20.00
32            90      10      20.00
37            90      10      20.00
用いた固定相はVarianカラム, Microsorb C18 8 μm, 21.2mm×250mm；210〜300nmの波長範囲でダイオードアレイ検出を行った。
同法(HPLC 2)を分取用HPLCについて行った。
【０１１６】
以下の条件下でHPLC 3データを作成した。
Waters ZQ2000, HP1100LC, Gilson Autoampler 215, HP1100PDAダイオードアレイ検出器
A：水と0.1%のTFA
B：アセトニトリルと0.1%のTFA
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95       5        1.00
0.50          95       5        1.00
4.00           2      98        1.00
4.35           2      98        1.00
4.50          95       5        1.00
用いた固定相はWatersカラム、Xterra MS C18 2.5μm、4.6mm。
【０１１７】
以下の条件下でHPLC 4データを作成した。
Waters ZQ2000, Alliance 2795, Waters996 PDAダイオードアレイ検出器
A：水と0.1%のTFA
B：アセトニトリルと0.1%のTFA
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95       5        1.00
0.10          95       5        1.00
5.10           2      98        1.00
6.50           2      98        1.00
7.00          95       5        1.00
用いた固定相はWatersカラム、Xterra MS C18 2.5μm、4.6mm。
【０１１８】
以下の条件下でHPLC-MSデータを作成した。
Waters ZMD, Waters Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 996ダイオードアレイ検出器
使用した溶出液は以下のとおり：
A：水と0.13%のTFA
B：アセトニトリルと0.10%のTFA
時間(分)    %A      %B      流速(ml/分)
0.0          95       5        1.00
0.1          95       5        1.00
3.1           2      98        1.00
4.5           2      98        1.00
5.0          95       5        1.00
用いた固定相はWatersカラム、Xterra MS C18 2.5μm、4.6mm×30mm(カラム温度：25℃で一定)。
210〜500nmの波長範囲でダイオードアレイ検出を行った。
実施例1：
【０１１９】
【化６１】
2009504614.tif 000063
a) 1-aの調製：
【化６２】
2009504614.tif 000064
【０１２０】
11.4g(26.9mmol)のDess-Martinペルヨージナンを75mlのジクロロメタンに懸濁させ、この既成懸濁液に周囲温度にて15分以内で6.08g(24.2mmol)の(S)-(-)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニル-1-プロパノールと25mlのジクロロメタンの溶液を滴加してから周囲温度で14時間撹拌した。次に、Na2S2O3溶液(10%)と飽和NaHCO3を滴加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。相を分け、無機相をジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中でエバポレートした。粗生成物を何らさらに精製せずに次の試験で使用した。
収量：6.0g(20.5mmol)(85%)の1-a。
ES-MS (M+) = 249
1-bの調製：
【化６３】
2009504614.tif 000065
【０１２１】
150mlのジクロロメタン中の5.0g(20.1mmol)の1-a、2.8g(20.1mmol)のL-アラニンメチルエステル塩酸塩、3.43ml(20.1mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの溶液を周囲温度で1時間撹拌してから6.3g(28.1mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと1.2ml(20.1mmol)の酢酸を加えて混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この懸濁液を飽和NaHCO3溶液と混ぜ合わせて20分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させて真空中でエバポレートした。Flashmaster(50gのシリカゲル；溶出勾配(ジクロロメタン/エタノール,100%→95%/5%))を用いて粗生成物を精製した。
収量：3.9g(58%)の1-b。
ES-MS (M+H)+ = 337
RT(HPLC-MS) = 2.51分
1-cの調製：
【化６４】
2009504614.tif 000066
【０１２２】
ジオキサン中の5ml(20mmol)のHClを酢酸エチル中の3.9g(11.6mmol)の1-bの溶液に加えて混合物を周囲温度で14時間撹拌した。次に、固体を吸引ろ過した。
収量：3.1g(84%)の1-c。
ES-MS (M+H)+ = 237
RT(HPLC-MS) = 2.88分
1-dの調製：
【化６５】
2009504614.tif 000067
【０１２３】
1.5ml(19.1mmol)のピリジンを19mlのジクロロメタン中の2.0g(9.56mmol)の5-アミノイソフタル酸ジメチルの溶液に加えた。次に、混合物を0℃に冷却し、ゆっくり0.82ml(10.5mmol)の塩化メタンスルホニルを加えて混合物を周囲温度で2時間撹拌した。それを1N 塩酸で抽出し、有機相中に生じた結晶を吸引ろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。結晶を50℃で14時間乾燥させた。
収量：2.7g(96%)の1-d。
ジクロロメタン/メタノール(95/5)中のTLCにより均一物質
ES-MS (M-H)+ = 286
RT(HPLC-MS) = 2.65分
1-eの調製：
【化６６】
2009504614.tif 000068
【０１２４】
2.65g(9.22mmol)の1-dを0.74g(18.5mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%)と10mlのN,N-ジメチルホルムアミドの懸濁液に添加してから1.38ml(18.4mmol)のヨウ化メチルと混ぜ合わせた。溶液を周囲温度で1時間撹拌してから100mlの水を加え、該溶液を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、真空中でエバポレートした。
収量：2.7g(97%)の1-e。
ES-MS (M+NH4)+ = 319
RT(HPLC-MS) = 2.72分
1-fの調製：
【化６７】
2009504614.tif 000069
【０１２５】
2.7g(8.96mmol)の1-eを20mlのメタノールと20mlのテトラヒドロフランの混合物に溶かして0℃に冷却した。次に、8.9ml(8.96mmol)の1Nの水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を周囲温度で4時間撹拌した。次に、反応混合物をエバポレートし、30mlの1N 塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中でエバポレートした。溶出液混合物ジクロロメタン/メタノール(95/5)を用いて粗生成物をフラッシュカラム(容積500ml)で精製した。
収量：1.2g(47%)の1-f。
ES-MS (M+H)+ = 288
RT(HPLC-MS) = 3.36分
RT (HPLC 1) = 3.86分
1-gの調製：
【化６８】
2009504614.tif 000070
【０１２６】
0.20g(0.70mmol)の1-fを10mlのジクロロメタンに溶かしてから0.47ml(2.79mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン、0.25g(0.77mmol)のTBTU、0.10g(0.70mmol)のR-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミンを加えて混合物を1時間撹拌した。反応混合物をまずKHCO3溶液で洗浄してから水で洗浄した。相分離カートリッジに通して有機相を分別し、真空中でエバポレートした。粗生成物をフラッシュカラム(容積250ml)に通してジクロロメタン/メタノール100%→99%/1%の勾配を用いて精製した。
収量：0.28g(98%)の1-g。
ES-MS (M+H)+ = 409
RT (HPLC-MS) = 3.00分
1-hの調製：
【化６９】
2009504614.tif 000071
【０１２７】
0.26g(0.64mmol)の1-gを10mlのメタノールに溶かし、3.18ml(6.37mmol)の1Nの水酸化 ナトリウム溶液を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次に、真空中で溶媒を除去し、残留物を2Mの塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、真空中でエバポレートした。
収量：200mg(80%)の1-h。
ES-MS (M-H)- = 393
RT (HPLC-MS) = 2.75分
1-iの調製：
【化７０】
2009504614.tif 000072
【０１２８】
5mlのテトラヒドロフラン中63.8mg(0.16mmol)の1-hと50.0mg(0.16mmol)の1-cから1-gと同様に1-iを調製した。
収量：100mg(74%)の1-i。
HPLC-MS (M+H)+ = 613
RT (HPLC 1) = 4.58分
1-kの調製：
【化７１】
2009504614.tif 000073
【０１２９】
1-iを2mlのメタノールに溶かしてから0.3ml(1.00mmol)の水酸化リチウム溶液(8%)と混ぜ合わせて周囲温度で2時間撹拌した。次に、混合物を2Nの塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出し、有機相を真空中でエバポレートした。粗生成物を次工程で用いた。
収量：100mg(102%)の1-k。
HPLC-MS (M+H)+ = 599
1-lの調製：
【化７２】
2009504614.tif 000074
【０１３０】
1.9g(9.38mmol)のR-α-メチル-4-ニトロベンジルアミンを50mlの酢酸エチルに溶かしてから7.4g(32.8mmol)の塩化スズ(II)二水和物を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、混合物を濃アンモニアでアルカリ性にし、沈殿した固体を吸引ろ過し、ろ液を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエバポレートした。
収量：794mg(62%)の1-l。
ES-MS (M+H)+ = 137
RT (HPLC-MS) = 1.71分
1-mの調製：
【化７３】
2009504614.tif 000075
【０１３１】
5mlのテトラヒドロフラン中50mg(0.084mmol)の1-kと11.4mg(0.084mmol)の1-lから1-iと同様に1-mを調製した。
収量：29mg(48%)の1-m。
ES-MS (M+H)+ = 717
RT (HPLC-MS) = 2.5分
一連の1-d〜1-mと同様に以下の実施例を調製した。
【０１３２】
【化７４】
2009504614.tif 000076
【０１３３】
【化７５】
2009504614.tif 000077
【０１３４】
1.8-gの調製：
【化７６】
2009504614.tif 000078
【０１３５】
0.50g(1.74mmol)の1-fを10mlのジクロロメタンに溶かしてから1.18ml(6.92mmol)のDIPEA、0.62g(1.91mmol)のTBTU及び0.23ml(1.74mmol)の(R)-1-フェニル-エチルアミンを加えた。1時間後、溶液をKHCO3飽和水溶液と水で抽出した。有機相を真空中でエバポレートした。粗生成物を250gのシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル)上でクロマトグラフ処理した。
収量：0.58g(85%)の1.8-g
RT (HPLC-MS) = 2.99分。
ES-MS (M+H)+ = 391
1.8-hの調製：
【化７７】
2009504614.tif 000079
【０１３６】
0.17g(0.44mmol)の1.8-gを5mlのTHF/メタノール(1:1)に溶かし、0.44ml(1.76mmol)の4Mの水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を周囲温度で5時間撹拌した。2Mの塩酸を用いて溶液をpH 3に調整して真空中でエバポレートした。生じた沈殿物をろ別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量：0.13g(79%)の1.8-g
ES-MS (M-H)+ = 375
RT (HPLC-MS) = 2.71分
実施例1.9：
【化７８】
2009504614.tif 000080
【０１３７】
実施例1と同様に実施例1.9を調製した。粗生成物をHPLC-2で精製した。
収量：33mg(58%)
ES-MS (M-H)+ = 688
RT (HPLC-MS) = 2.87分
RT (HPLC-1) = 4.85分
RT (HPLC-2) = 20.1分
実施例1.10：
【化７９】
2009504614.tif 000081
【０１３８】
実施例1と同様に実施例1.10を調製した。粗生成物をHPLC-2で精製した。
収量：26mg(60%)
ES-MS (M-H)+ = 640
RT (HPLC-MS) = 2.76分
RT (HPLC-1) = 4.63分
RT (HPLC-2) = 19.2分
【０１３９】
実施例2：
【化８０】
2009504614.tif 000082
【０１４０】
2-aの調製：
【化８１】
2009504614.tif 000083
【０１４１】
10.0g(49.2mmol)のBOC-L-2-アミノ酪酸を100mlのメタノールに溶かして6ml(82.2mmol)の塩化チオニルを0℃で滴加した。この溶液を周囲温度で14時間撹拌してから真空中でエバポレートした。
収量：7.6g(101%)の2-a。
ES-MS (M+H)+ = 118
2-bの調製：
【化８２】
2009504614.tif 000084
【０１４２】
3.3g(21.5mmol)の2-aと5.3g(21.3mmol)のBOC-L-フェニルアラニノールから出発して1-bと同様に2-bの調製を進めた。
収量：7.46g(99%)の2-b。
RT (HPLC-MS) = 2.51分
2-cの調製：
【化８３】
2009504614.tif 000085
【０１４３】
200mlのジクロロメタンに溶かした7.46g(21.3mmol)の2-bに8mlのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を周囲温度で14時間撹拌した。次に、溶液を再び2時間還流させ、冷まして真空中でエバポレートした。
収量：粗製形態で12.7g(164%)の2-c。
ES-MS (M+H)+ = 251
RT (HPLC-MS) = 1.87分
2-iの調製
【化８４】
2009504614.tif 000086
【０１４４】
40mlのテトラヒドロフラン中1.2g(3.1mmol)の1.8-hと1.16g(3.19mmol)の2-cから出発して1-iと同様に2-iを調製した。
収量：1.03g(53%)の2-i。
ES-MS (M+H)+ = 609
2-kの調製：
【化８５】
2009504614.tif 000087
【０１４５】
630mg(1.04mmol)の2-iから出発して1-kと同様に2-kの調製を行った。
ES-MS (M+H)+ = 595
RT (HPLC 1) = 4.4分
2-mの調製：
【化８６】
2009504614.tif 000088
【０１４６】
20mg(0.034mmol)の2-kと4.2mg(0.034mmol)の4-アミノベンジルアミンから出発して1-mと同様に2-mの調製を行った。
収量：9.0mg(33%)の2-m
ES-MS (M+H)+ = 699
RT (HPLC 2) = 18分
2.1の調製：
【化８７】
2009504614.tif 000089
【０１４７】
20.2mg(0.034mmol)の2-kと2.42mg(0.034mmol)のシクロプロピルメチルアミンから出発して2-mと同様に2.1を調製した。粗生成物をHPLC-2で精製した。
収量：12.0mg(55%)の2.1
ES-MS (M+H)+ = 648
RT (HPLC 2) = 20.4分
2.2の調製： 
【化８８】
2009504614.tif 000090
【０１４８】
20.2mg(0.034mmol)の2-kと3.88mg(0.034mmol)の4-アミノ-1-メチルピペリジンから出発して2-mと同様に2.2を調製した。粗生成物をHPLC-2で精製した。
収量：8mg(29%)の2.2
ES-MS (M+H)+ = 691
RT (HPLC 2) = 17.6分
2.3の調製：
【化８９】
2009504614.tif 000091
【０１４９】
19.4mg(0.031mmol)の2-kと20mg(0.35mmol)のアリルアミンから出発して2-mと同様に2.3を調製した。粗生成物をHPLC-2で精製した。
収量：8mg(35%)の2.3
ES-MS (M+H)+ = 634
RT (HPLC 1) = 2.7分
RT (HPLC 2) = 19.1分
2.4の調製：
【化９０】
2009504614.tif 000092
【０１５０】
19.9mg(0.033mmol)の2-kと20mg(0.36mmol)の2-プロピニルアミンから出発して2-mと同様に2.4を調製した。粗生成物をHPLC-2で精製した。
収量：9mg(36%) 2.4
ES-MS (M+H)+ = 632
RT (HPLC-MS) = 2.75分
RT (HPLC 2) = 19.2分
【０１５１】
実施例3：
【化９１】
2009504614.tif 000093
【０１５２】
3-bの調製：
【化９２】
2009504614.tif 000094
【０１５３】
700mg(3.70mmol)のBOC-L-アラニンを30mlのアセトニトリルに入れ、500mg(3.70mmol)のHOBTと1.4mlのジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を0℃に冷却し、1.0mlの1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを加えた。15分後、1-lを加えて混合物を周囲温度で6時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をアセトニトリル/水(1:1)に取り、1%のトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせてHPLC 1で精製した。
収量：850mg(75%)の3-b。
RT (HPLC-MS) = 2.06分
ES-MS (M+H)+ = 308
3-cの調製：
【化９３】
2009504614.tif 000095
【０１５４】
850mg(2.77mmol)の3-bを5mlのジクロロメタンに溶かしてから5mlのトリフルオロ酢酸を加えて混合物を周囲温度で3時間撹拌した。次に、真空中で溶媒を除去し、粗生成物をジエチルエーテルと摩砕し、固体を吸引ろ過し、真空中乾燥させた。
収量：900mg(101%)の3-c。
ES-MS (M+H)+ = 208
3-dの調製：
【化９４】
2009504614.tif 000096
【０１５５】
1.0g(3.67mmol)のBOC-L-4-チアゾリルアラニンを10mlのジメトキシエタンに溶かし、-22℃に冷却して0.4ml(3.64mmol)のN-メチルモルフォリンと混ぜ合わせた。次に0.48ml(369mmol)のイソブチルクロロホルメートを2mlのジメトキシエタンに溶かして-22℃で滴加した。これをすべて添加した後、溶液を周囲温度に加熱して1時間撹拌した。
生じた沈殿物を吸引ろ過し、ろ液を再び-15℃に冷却して0.22g(5.81mmol)の水素化ホウ素ナトリウム及び数滴の水と混ぜ合わせた。混合物を緩徐に周囲温度に戻してからさらに30分間撹拌した。さらに水を添加後、真空中で蒸留して有機溶媒を除き、水相を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、真空中でエバポレートした。
収量：0.9g(76%)の3-d。
RT (HPLC-MS) = 2.03分
RT (HPLC 1) = 3.22分
3-eの調製：
【化９５】
2009504614.tif 000097
【０１５６】
1-aと同様に3-eの調製を行った。0.20g(0.77mmol)の3-dと対応量のDess-Martinペルヨージナンを用いた。
収量：0.18g(91%)の3-e。
3-fの調製：
【化９６】
2009504614.tif 000098
【０１５７】
200mg(0.62mmol)の3-cと150mg(0.59mmol)の3-eから出発して1-bと同様に3-fの調製を行った。
収量：25mg(9%)の3-f
RT (HPLC-MS) = 2.00分
ES-MS (M+H)+ = 448
3-gの調製：
【化９７】
2009504614.tif 000099
【０１５８】
25mg(0.056mmol)の3-fから出発して3-cと同様に3-gの調製を行った。
収量：25mg(97%)の3-g。
ES-MS (M+H)+ = 348
3-hの調製：
【化９８】
2009504614.tif 000100
【０１５９】
5mlのテトラヒドロフラン中22mg(0.058mmol)の1.8-hと25mg(0.054mmol)の3-gから出発して1-gと同様に3-hを調製した。
収量：8mg(17%)の3-h。
ES-MS (M+H)+ = 707
4の調製：
【化９９】
2009504614.tif 000101
【０１６０】
4-aの調製：
【化１００】
2009504614.tif 000102
【０１６１】
氷浴で冷却しながら、9.46g(50.0mmol)のBOC-L-アラニンを120mlのジクロロメタン中、16.1g(50.0mmol)のTBTU及び25.5ml(15.0mmol)のDIPEAと混ぜ合わせてから5.38g(50.0mmol)のシクロプロピルメチルアミン-塩酸塩を加えた。反応溶液を周囲温度で5時間撹拌してから20% KHCO3溶液と水で抽出した。相分離カートリッジに通して有機相を分別し、真空中で蒸発乾固させた。
収量：12.8g(95%)の無色油4-a。
RT (HPLC-MS) = 2.48分
4-bの調製：
【化１０１】
2009504614.tif 000103
【０１６２】
29.0g(0.1mol)の4-aを130mlのジクロロメタンに溶かして100ml(1.3mol)のトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせた。反応溶液を周囲温度で1時間撹拌してから回転エバポレーターを用いて蒸発乾固させた。
収量：黄色油として定量的な4-b。
4-cの調製：
【化１０２】
2009504614.tif 000104
【０１６３】
15.4g(61.2mmol)の4-bを200mlのアセトニトリルに溶かして10.5ml(61.2mmol)のDIPEAと混ぜ合わせた。混合物を周囲温度で10分間撹拌し、15.3g(61.2mmol)の1-aを加えて混合物を0℃に冷却した。次に、反応溶液を7.0ml(122mmol)の酢酸及び20.5g(91.8mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと混ぜ合わせて撹拌しながら周囲温度で一晩放置した。反応溶液を回転エバポレーターで蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタン及び1N NaHCO3溶液と混ぜ合わせた。相を分け、有機相を乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。シリカゲル上クロマトグラフィーで溶出液(酢酸エチル/ヘプタン 7:3→酢酸エチル/ヘプタン 1:0)を用いて残留物を精製した。
収量：13.1g(43%)の明黄色結晶4-c。
RT (HPLC 1) = 4.36分
ES-MS (M+H)+ = 376
4-dの調製：
【化１０３】
2009504614.tif 000105
【０１６４】
2.59g(6.90mmol)の4-cを37mlのジクロロメタンに溶かして7.4ml(96.6mmol)のトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせた。次に、反応溶液を周囲温度で3時間撹拌してから回転エバポレーターを用いて蒸発乾固させた。
収量：無色油として定量的な1-d。
RT (HPLC 1) = 3.37分
4-eの調製：
【化１０４】
2009504614.tif 000106
【０１６５】
82.0mg(0.218mmol)の1.8-hと84.8mg(0.218mmol)の4-dから出発して1-gと同様に4-eを調製した。Flashmaster(20-g-カラム)を用いてDCM:MeOH 100%→95/5(実行時間35分)で粗生成物を精製した。
収量：53mg(38%)の4-e。
RT (HPLC-MS) = 2.83分
ES-MS (M+H)+ = 634
4と同様に以下の実施例を調製した。
【０１６６】
【化１０５】
2009504614.tif 000107
【０１６７】
【化１０６】
2009504614.tif 000108
【０１６８】
このため、4.2では230mg(0.895mmol)のL-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,4,4-トリフルオロ酪酸と69mg(0.976mmol)のシクロプロピルメチルアミンを4-aと同様に用いた。
4.3では200mg(0.938mmol)のBOC-L-プロパルギルグリシンと73mg(1.03mmol)のシクロプロピルメチルアミンを4-aと同様に用いた。
4.4では240mg(1.16mmol)のL-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フルオロプロピオン酸と90mg(1.26mmol)のシクロプロピルメチルアミンを4-aと同様に用いた。
4.5では400mg(1.84mmol)のBOC-L-ノルバリンと131mg(1.84mmol)のシクロプロピルメチルアミンを4-aと同様に用いた。
4.6では400mg(1.43mmol)のBOC-L-フェニルアラニンと102mg(1.43mmol)のシクロプロピルメチルアミンを4-aと同様に用いた。
300mg(0.856mmol)の2-(S,S)-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニルプロピルアミノ)-3-メチル酪酸と73.4μL(0.856mmol)のシクロプロピルメチルアミンから出発して4と同様に4.7の合成を行った。
4.8ではBOC-L-ノルロイシンとシクロプロピルメチルアミンを4-aと同様に用いた。
対応する遊離体を用いて下記化合物を実施例4と同様に調製した。
【化１０７】
2009504614.tif 000109
【０１６９】
実施例5：
【化１０８】
2009504614.tif 000110
【０１７０】
5-aの調製：
【化１０９】
2009504614.tif 000111
【０１７１】
13.3g(60.5mmol)のBOC-L-2-アミノ酪酸と5.40ml(60.5mmol)のシクロプロピルメチルアミンを用いて4-aと同様に5-aの合成を行った。粗生成物を直接次工程で用いた。
収量：赤色がかった褐色油として15.5g(含量80%)の5-a
5-bの調製：
【化１１０】
2009504614.tif 000112
【０１７２】
18.2g(56.8mmol)の5-aから出発して4-bと同様に5-bの合成を行った。粗生成物を直接次工程で用いた。
収量：赤色がかった褐色油として定量的な5-b
5-cの調製
【化１１１】
2009504614.tif 000113
【０１７３】
1.40g(5.46mmol)の3-eと1.50g(5.55mmol)の5-bから出発して4-cと同様に5-cを合成した。
収量：褐色結晶として800mg(80%)の5-c
5-dの調製：
【化１１２】
2009504614.tif 000114
【０１７４】
46mg(0.116mmol)の5-cから出発して4-dと同様に5-dを調製した。
収量：44mg(100%)
5-eの調製：
【化１１３】
2009504614.tif 000115
【０１７５】
56mg(0.149mmol)の1.8-hと44mg(0.148mmol)の5-dから出発して1-gと同様に5-eを調製した。
収量：23mg(20%)の白色固体
RT (HPLC-MS) = 2.59分
ES-MS (M+H)+ = 655
実施例5.2：
【化１１４】
2009504614.tif 000116
【０１７６】
5.2-aの調製：
【化１１５】
2009504614.tif 000117
【０１７７】
20mlのTHF中の500mg(1.88mmol)のBOC-L-2-ピリジルアラニンの溶液を0℃で4ml(4mmol)のLiAlH4の1M溶液(THF中)に滴加した。1時間後混合物を周囲温度に戻し、0.15mlの水、0.19mlのNaOH溶液及びさらに0.66mlの水を添加して加水分解した。生じた沈殿物を水で洗浄した。真空中でろ液からTHFを除去し、残留物をジクロロメタンで抽出し、真空中でエバポレートした。
収量：410mg(87%)の5.2-a
5.2-bの調製：
【化１１６】
2009504614.tif 000118
【０１７８】
1.00g(3.96mmol)の5.2-aと2.69g(6.34mmol)のDess-Martinペルヨージナンから出発して1-aと同様に5.2-bを調製した。
収量：1.0g(含量：90%)の5.2-b
5.2-cの調製：
【化１１７】
2009504614.tif 000119
【０１７９】
1.00g(90%,3.60mmol)の5.2-bと972mg(3.60mmol)の5-bから出発して4-cと同様に5.2-cを合成した。粗生成物をHPLC-2で精製した。
収量：730mg(40%)の5.2-c
5.2-dの調製：
【化１１８】
2009504614.tif 000120
【０１８０】
730mg(1,45mmol)の5.2-cから出発して4-dと同様に5.2-dを調製した。
収量：585mg(100%)
5.2-eの調製：
【化１１９】
2009504614.tif 000121
【０１８１】
61.1mg(0.148mmol)の1.8-hと60mg(0.148mmol)の5.2-dから出発して1-gと同様に5.2-eを調製した。
収量：37mg(33%) 白色固体
RT (HPLC-MS) = 2.44分
ES-MS (M+H)+ = 649
実施例6：
【化１２０】
2009504614.tif 000122
【０１８２】
6-aの調製：
【化１２１】
2009504614.tif 000123
【０１８３】
1.00g(3.69mmol)のBOC-L-3-チエニルアラニンと84.8mg(0.218mmol)の4-dから出発して3-dと同様に6-aを調製した。
収量：油として900mg(96%)の6-a。
RT (HPLC-1) = 2.75分
ES-MS (M+H)+ = 258
6-bの調製：
【化１２２】
2009504614.tif 000124
【０１８４】
300mg(1.17mmol)の6-aから出発して1-cと同様に6-bを調製した。反応混合物をエバポレートし、エーテルと摩砕し、樹脂生成物を分別した。
収量：180mg(80%)の6-b
RT (HPLC-1) = 1.44分
6-cの調製：
【化１２３】
2009504614.tif 000125
【０１８５】
320mg(0.850mmol)の1.8-hと180mg(0.929mmol)の6-bから出発して1-gと同様に6-cを調製した。
収量：400mg(91%)の6-c
RT (HPLC-1) = 2.88分
6-dの調製：
【化１２４】
2009504614.tif 000126
【０１８６】
400mg(0.776mmol)の6-cと526mg(1.24mmol)のDess-Martinペルヨージナンから出発して1-aと同様に6-dを調製した。生成物を直接次工程で使用した。
収量：398mg(含量90%)の6-d
RT (HPLC-1) = 2.88分
ES-MS (M+H)+ = 516
6-eの調製：
【化１２５】
2009504614.tif 000127
【０１８７】
150mg(0.292mmol)の6-dと79.0mg(0.292mmol)の5-bから出発して1-bと同様に6-eを調製した。粗生成物をHPLC-2で精製した。
収量：26.9mg(12%)の6-e
RT (HPLC-MS) = 2.77分
ES-MS (M+H)+ = 654
実施例6.2：
【化１２６】
2009504614.tif 000128
【０１８８】
6.2-aの調製：
【化１２７】
2009504614.tif 000129
【０１８９】
5.00g(24.6mmol)のBOC-L-2-アミノ酪酸と2.90g( 23.7mmol)の4-アミノメチルフェニルアミンから出発して3-bと同様に6.2-aの合成を行った。粗生成物をHPLC-2で精製した。
収量：3.82g(51%)の6.2-a
6.2-bの調製：
【化１２８】
2009504614.tif 000130
【０１９０】
3.82g(12.4mmol)の6.2-aから出発して3-cと同様に6.2-bの合成を行った。
収量：3.79g(70%)
6.2-cの調製：
【化１２９】
2009504614.tif 000131
【０１９１】
250mg(0.487mmol)の6-dと212mg(0.487mmol)の6.2-bから出発して1-bと同様に6.2-cを調製した。粗生成物をHPLC-2で精製した。
収量：18mg(5%)の6.2-c
RT (HPLC-MS) = 2.44分
ES-MS (M+H)+ = 705
実施例6.3：
【化１３０】
2009504614.tif 000132
【０１９２】
6.3-aの調製：
【化１３１】
2009504614.tif 000133
【０１９３】
R-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミンの代わりにR-1-(3-クロロフェニル)エチルアミンを用いて1-hと同様に6.3-aの調製を行った。
最終工程の収量：880mgの6.3-a
RT (HPLC-1) = 2.91分
ES-MS (M+H)+ = 411/413 (Cl)
6.3-bの調製：
【化１３２】
2009504614.tif 000134
【０１９４】
工程4-aでBOC-L-アラニンの代わりにBOC-D-2-アミノ酪酸を用い、工程4-cでBOC-L-フェニルアラニノールの代わりにBOC-D-フェニルアラニノールを用いて4-dと同様に6.3-bを調製した。
6.3-cの調製：
【化１３３】
2009504614.tif 000135
【０１９５】
50mg(0.173mmol)の6.3-bと71.1mg(0.173mmol)の6.3-aから出発して4-eと同様に6.3-cを調製した。粗生成物をHPLC-2で精製した。
収量：白色固体として6mg(4%)の6.3-c。
RT (HPLC-MS) = 2.85分
ES-MS (M+H)+ = 682/684
実施例6.4：
【化１３４】
2009504614.tif 000136
【０１９６】
4-eと同様に6.4を調製した。最終生成物をHPLC-2で精製した。
収量：白色固体として5.8mg(4%)の6.4。
RT (HPLC-MS) = 2.71
ES-MS (M+H)+ = 654
実施例6.5：
【化１３５】
2009504614.tif 000137
【０１９７】
4-eと同様に6.5を調製した。最終生成物をHPLC-2で精製した。
収量：白色固体として25mg(21%)の6.5。
RT (HPLC-MS) = 2.62
ES-MS (M+H)+ = 683/685 (Cl)
実施例6.6：
【化１３６】
2009504614.tif 000138
【０１９８】
4-eと同様に6.6を調製した。最終生成物をMPLCで精製した。
収量：無色油として99mg(78%)の6.6
RT (HPLC-1) = 2.84分
RT (HPLC-MS) = 4.67分
ES-MS (M+H)+ = 670
実施例6.7：
【化１３７】
2009504614.tif 000139
【０１９９】
6.7-aの調製：
【化１３８】
2009504614.tif 000140
【０２００】
1-fと同様であるが、工程1.dでメタンスルホン酸クロリドの代わりに4-フルオロベンゼンスルホン酸クロリドを用いて6.7-aを調製した。
6.7bの調製：
【化１３９】
2009504614.tif 000141
【０２０１】
6.7-aを用いて4-eと同様に6.7-bを調製した。最終生成物をMPLCで精製した。
収量：無色油として70mg(53%)の6.7-b
RT (HPLC-1) = 2.84分
RT (HPLC-MS) = 3.02分
ES-MS (M+H)+ = 714/715/717
実施例6.8：
【化１４０】
2009504614.tif 000142
【０２０２】
6.7と同様に6.8を調製した。最終生成物をMPLCで精製した。
収量：黄色結晶として20mg(15%)の6.8
RT (HPLC-MS) = 2.77分
ES-MS (M+H)+ = 707/708
実施例6.9：
【化１４１】
2009504614.tif 000143
【０２０３】
6.7と同様に6.9を調製した。最終生成物をMPLCで精製した。
収量：黄色結晶として30mg(23%)の6.9
RT (HPLC-MS) = 2.63分
ES-MS (M+H)+ = 690
実施例6.10：
【化１４２】
2009504614.tif 000144
【０２０４】
6.7と同様に6.10を調製した。最終生成物をHPLC-2で精製した。
収量：白色固体として30mg(34%)の6.10
RT (HPLC-1) = 4.61分
RT (HPLC-MS) = 2.72分
ES-MS (M+H)+ = 718
実施例6.11：
【化１４３】
2009504614.tif 000145
【０２０５】
6.7と同様に6.11を調製した。最終生成物をクロマトグラフィー(溶出液：CH2Cl2/MeOH 100%→95/5)でフラッシュ精製した。
収量：黄色固体として30mg(19%)の6.11
RT (HPLC-MS) = 3.07分
ES-MS (M+H)+ = 714/715/717
実施例6.12：
【化１４４】
2009504614.tif 000146
【０２０６】
6.7と同様に6.12を調製した。最終生成物をクロマトグラフィー(溶出液：CH2Cl2/MeOH 100%→97/3)でフラッシュ精製した。
収量：白色固体として185mg(40%)の6.12
RT (HPLC-MS) = 3.01分
ES-MS (M+H)+ = 696
6.7と同様に以下の実施例を調製した。
【化１４５】
2009504614.tif 000147
【０２０７】
【化１４６】
2009504614.tif 000148
【０２０８】
実施例6.17：
【化１４７】
2009504614.tif 000149
【０２０９】
6.17-aの調製：
【化１４８】
2009504614.tif 000150
【０２１０】
50mlのDMF中の2.00g(6.96mmol)の1-dをオートクレーブ内に置き、1.2gのKOH粉末を加えた。次に、5バールのクロロジフルオロメタンを押し込んだ。反応混合物を80℃に加熱して14時間撹拌した。さらに1.0gのKOH粉末を添加し、クロロジフルオロメタンを押し込み、80℃で14時間撹拌した。溶液を冷まし、水をゆっくり加え(激しく発泡)、混合物を酢酸エチルで抽出した。エバポレーション後、褐色結晶を得、MeOHで抽出して吸引ろ過した。
収量：褐色結晶として400mg(17%)の6.17-a
RT (HPLC-MS) = 3.04分
ES-MS (M)+ = 337
6.17-bの調製：
【化１４９】
2009504614.tif 000151
【０２１１】
6.17-aを用いて6.7と同様に6.17-bを調製した。最終生成物をMPLCで精製した。
収量：無色油として42mg(51%)の6.17-b
RT (HPLC-1) = 4.35分
RT (HPLC-MS) = 2.61分
ES-MS (M+H)+ = 663
実施例6.18：
【化１５０】
2009504614.tif 000152
【０２１２】
6.17と同様に6.18を調製した。最終生成物をMPLCで精製した。
収量：無色油として42mg(61%)の6.18
RT (HPLC-1) = 4.81分
RT (HPLC-MS) = 2.90分
ES-MS (M+H)+ = 688
実施例6.19：
【化１５１】
2009504614.tif 000153
【０２１３】
6.2-bと、BOC-L-3-チエニルアラニンに代えてBOC-4-ブロモ-L-フェニルアラニン(工程6-a)を用いて得た6-dと同様のアルデヒドから出発して1-bと同様に6.19を調製した。粗生成物を分取用HPLCで精製した。
RT (HPLC-MS) = 2.63分
ES-MS (M+H)+ = 777/779 (Br)
実施例6.20：
【化１５２】
2009504614.tif 000154
【０２１４】
5-bと、BOC-L-3-チエニルアラニンに代えてBOC-4-ブロモ-L-フェニルアラニン(工程6-a)を用いて得た6-dと同様のアルデヒドから出発して1-bと同様に6.20を調製した。粗生成物を分取用HPLCで精製した。
RT (HPLC-MS) = 2.98分
ES-MS (M+H)+ = 726/728 (Br)
実施例6.21：
【化１５３】
2009504614.tif 000155
【０２１５】
6.2-bと、BOC-L-3-チエニルアラニンに代えてBOC-L-2-ピリジル-アラニンを用い(工程6-a)、1.8-hに代えて6.3-aを用いて(工程6-c)得た6-dと同様のアルデヒドから出発して1-bと同様に6.21を調製した。粗生成物を分取用HPLCで精製した。
RT (HPLC-MS) = 2.39分
ES-MS (M+H)+ = 734
実施例7：
【化１５４】
2009504614.tif 000156
【０２１６】
a) 7-aの調製：
【化１５５】
2009504614.tif 000157
【０２１７】
冷浴で冷却しながら10mlのアセトニトリル中の1.0g(7.7mmol)の3-クロロ-プロピルアミン-塩酸塩の溶液に1.3ml(15.4mmol)の塩化スルホニルを計り入れ、85℃で一晩撹拌した。次に、反応溶液を真空中でエバポレートした。
定量的収率で7-aを得た。
b) 7-bの調製：
【化１５６】
2009504614.tif 000158
【０２１８】
1.0g(4.8mmol)の5-アミノ-イソフタル酸ジメチルを10mlのピリジンに懸濁させ、ゆっくり1.5g(7.8mmol)の7-aと混ぜ合わせて周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応溶液をジクロロメタンと混ぜ合わせて1N HClと水で洗浄し、相分離カートリッジに通して有機相を分別し、真空中でエバポレートした。これが1.1g(41%)の褐色結晶7-bを与えた。
RT (HPLC 1) = 4.51分
c) 7-cの調製：
【化１５７】
2009504614.tif 000159
【０２１９】
10.86g(29.8mmol)の7-bを100mlのDMFに溶かし、6.85g(61.0mmol)のカリウム-tert-ブトキシドと混ぜ合わせて60℃で一晩撹拌した。次に、反応溶液を水と混ぜ合わせてジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で蒸発乾固させた。残留物をMPLCで溶出液(酢酸エチル/ヘプタン 7:3→純粋メタノール)を用いて精製した。これが黄色がかった結晶として2.65g(27%)の7-cを与えた。
ES-MS (M+H)+ = 329
RT (HPLC 1) = 4.29分
d) 7-dの調製：
【化１５８】
2009504614.tif 000160
【０２２０】
2.65g(8.1mmol)の7-cを50mlのメタノールと50mlのTHFに溶かし、0℃にて8.0ml(8.0mmol)の1N NaOHを加え、反応溶液を周囲温度で7時間撹拌した。次に、回転エバポレーターを用いて溶媒を除去し、残留物を30mlの1N HClに溶かして酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、溶出液(ジクロロメタン/メタノール 80:20)を用いてシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。これが1.3g(51%)の白色結晶7-dを与えた。
RT (HPLC 1) = 3.79分
e) 7-eの調製：
【化１５９】
2009504614.tif 000161
【０２２１】
冷浴で冷却しながら、120mlのジクロロメタン中の9.46g(50.0mmol)のBoc-L-アラニンを16.1g(50.0mmol)のTBTU及び25.5ml(15.0mmol)のDIPEAと混ぜ合わせてから5.38g(50.0mmol)のシクロプロピルメチルアミン塩酸塩を加えた。反応溶液を周囲温度で5時間撹拌してから20% KHCO3溶液と水で抽出した。相分離カートリッジを用いて有機相を分離して真空中で蒸発乾固させた。これが12.8g(95%)の無色油7-eを与えた。
RT (HPLC-MS) = 2.48分
f) 7-fの調製：
【化１６０】
2009504614.tif 000162
【０２２２】
29.0g(0.1mol)の7-eを130mlのジクロロメタンに溶かして100ml(1.3mol)のトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせた。反応溶液を周囲温度で1時間撹拌してから回転エバポレーターを用いて蒸発乾固させた。これが定量的収率の7-fを黄色油として与えた。
g) 7-gの調製：
【化１６１】
2009504614.tif 000163
【０２２３】
29.7g(70.0mmol)のDess-Martin-ペルヨージナンを150mlのジクロロメタンに懸濁させてから40分以内で150mlのジクロロメタン中の16.0g(63.7mmol)のBoc-フェニルアラニノールの溶液を計り入れた。反応溶液を周囲温度で2時間撹拌してから200mlの20% KHCO3溶液及び200mlの10% Na2S2O3溶液と混ぜ合わせた。混合物を周囲温度で20分間撹拌してから相を分け、有機相を20% KHCO3溶液と水で洗浄した。有機相を乾燥させ、回転エバポレーターを用いて蒸発乾固させた。これが定量的収率の7-gを白色結晶として与えた。
h) 7-hの調製：
【化１６２】
2009504614.tif 000164
【０２２４】
15.4g(61.2mmol)の7-fを200mlのアセトニトリルに溶かして10.5ml(61.2mmol)のDIPEAと混ぜ合わせた。混合物を周囲温度で10分間撹拌し、15.3g(61.2mmol)の7-gを加えて混合物を0℃に冷却した。次に、反応溶液を7.0ml(122mmol)の酢酸及び20.5g(91.8mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと混ぜ合わせて周囲温度で一晩撹拌した。反応溶液を回転エバポレーターを用いて蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタン及び1N NaHCO3溶液と混ぜ合わせた。相を分け、有機相を乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで溶出液(酢酸エチル/ヘプタン 7:3→酢酸エチル/ヘプタン 1:0)を用いて精製した。これが13.1g(43%)の明黄色結晶7-hを与えた。
RT (HPLC 1) = 4.36分
ES-MS (M+H)+ = 376
i) 7-iの調製：
【化１６３】
2009504614.tif 000165
【０２２５】
7-hから実施例7-fと同様に7-iを調製した。
RT (HPLC 1) = 3.37分
j) 7-jの調製：
【化１６４】
2009504614.tif 000166
【０２２６】
7-dと7-iから7-eと同様に7-jを調製した。
RT (HPLC-MS) = 2.55分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 573
k) 7-kの調製：
【化１６５】
2009504614.tif 000167
【０２２７】
7-jから7-dと同様に7-kを調製した。
RT (HPLC 1) = 4.03分
ES-MS (M+H)+ = 556
l) 7-lの調製：
【化１６６】
2009504614.tif 000168
【０２２８】
7-kと1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチルアミンから7-eと同様に7-lを調製した。
RT (HPLC 1) = 4.08分
ES-MS (M+H)+ = 665
7-kと対応量のアミンから7-lと同様に下記化合物を調製した。
【化１６７】
2009504614.tif 000169
【０２２９】
【化１６８】
2009504614.tif 000170
対応する遊離体を用いて実施例7と同様に以下の化合物を調製した。
【０２３０】
【化１６９】
2009504614.tif 000171
【０２３１】
【化１７０】
2009504614.tif 000172
【０２３２】
【化１７１】
2009504614.tif 000173
【０２３３】
【化１７２】
2009504614.tif 000174
【０２３４】
【化１７３】
2009504614.tif 000175
【０２３５】
実施例8：
【化１７４】
2009504614.tif 000176
【０２３６】
a) 8-aの調製：
【化１７５】
2009504614.tif 000177
【０２３７】
15g(70.3mmol)の5-アミノ-イソフタル酸ジメチルを150mlのピリジンに溶かした。反応溶液を0℃に冷却し、この温度で12.0ml(111.7mmol)のジメチルアミノスルホニルクロリドを計り入れ、混合物を90℃に加熱して12時間撹拌した。次に、混合物を200mlの4N HCl上に注ぎ、沈殿した結晶を吸引ろ過した。ジエチルエーテルで抽出し、再び吸引ろ過した後、残留物を乾燥カップボード内で40℃にて乾燥させて17.9g(64%)の白っぽい結晶8-aを得た。
RT (HPLC 1) = 4.14分
b) 8-bの調製：
【化１７６】
2009504614.tif 000178
【０２３８】
500mlのDMF中の5.0g(125mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%)の溶液に、まず17.9g(56.6mmol)の8-a、次に9.3ml(124.5mmol)のヨウ化メチルを加えた。反応溶液を周囲温度で1時間撹拌し、500mlの水と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、回転エバポレーターを用いて蒸発乾固させた。これが12.5g(57%)の8-bを褐色結晶として与えた。
RT (HPLC 1) = 4.67分
c) 8-cの調製：
【化１７７】
2009504614.tif 000179
【０２３９】
8-bから7-dと同様に8-cを得た。
RT (HPLC-MS) = 2.58分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 318
d) 8-dの調製：
【化１７８】
2009504614.tif 000180
【０２４０】
Boc-L-アラニンに代えてBoc-L-アミノ酪酸を用い(工程1e)、Boc-フェニル-アラニノールに代えてBoc-L-チアゾール-4-イル-アラニノールを用いて(工程1g)、7-iと同様に8-dを調製した。
RT (HPLC-MS) = 1.85分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 298
e) 8-eの調製：
【化１７９】
2009504614.tif 000181
【０２４１】
8-cと8-dから7-jと同様に8-eを調製した。
RT (HPLC-MS) = 2.54分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 596
f) 8-fの調製：
【化１８０】
2009504614.tif 000182
【０２４２】
8-eから7-kと同様に8-fを調製した。
RT (HPLC 1) = 3.95分
ES-MS (M-H)+ = 579
g) 8-gの調製：
【化１８１】
2009504614.tif 000183
【０２４３】
8-fと(R)-1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミンから7-lと同様に8-gを調製した。
RT (HPLC 1) = 4.62分
ES-MS (M+H)+ = 702
8-fと対応量のアミンから8-gと同様に以下の化合物を調製した。
【化１８２】
2009504614.tif 000184
【０２４４】
【化１８３】
2009504614.tif 000185
【０２４５】
Boc-L-アラニンに代えてBoc-L-アミノ酪酸を用い(工程1e)、Boc-フェニル-アラニノールに代えてBoc-D-フェニル-アラニノールを用いて(工程1g)調製した8-dと同様のアミンから8-gと同様に以下の化合物を得た。最終工程で用いたアミン成分は(R)-1-フェニル-エチルアミン又は(R)-1-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミンだった。
【０２４６】
【化１８４】
2009504614.tif 000186
【０２４７】
Boc-L-アラニンに代えてBoc-L-アミノ酪酸を用い(工程1e)、Boc-フェニル-アラニノールに代えてBOC-L-3-チエニルアラニノールを用いて(工程1g)調製した8-dと同様のアミンから8-gと同様に以下の化合物を得た。最終工程で用いたアミン成分は(R)-1-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミンだった。
【化１８５】
2009504614.tif 000187
【０２４８】
Boc-L-アラニンに代えてBoc-L-アミノ酪酸を用い(工程1e)、Boc-フェニル-アラニノールに代えてBOC-L-2-ピリジルアラニノールを用いて(工程1g)調製した8-dと同様のアミンから8-gと同様に以下の化合物を得た。最終工程で用いたアミン成分は(R)-1-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミンだった。
【化１８６】
2009504614.tif 000188
【０２４９】
8.8と同様に実施例8.12を調製した。
【化１８７】
2009504614.tif 000189
【０２５０】
実施例9：
【化１８８】
2009504614.tif 000190
【０２５１】
a) 9-aの調製：
【化１８９】
2009504614.tif 000191
【０２５２】
塩化ジメチルアミノスルホニルの代わりに塩化ピペリジルスルホニルを用いて8-aと同様に9-aを得た。
RT (HPLC-MS) = 3.13分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 356
b) 9-bの調製：
【化１９０】
2009504614.tif 000192
【０２５３】
9-aから8-bと同様に9-bを得た。
RT (HPLC-MS) = 3.34分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 370
c) 9-cの調製：
【化１９１】
2009504614.tif 000193
【０２５４】
9-bから8-cと同様に9-cを得た。
RT (HPLC-MS) = 2.91分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 356
d) 9-dの調製：
【化１９２】
2009504614.tif 000194
【０２５５】
30mlのジクロロメタン中の1.45g(3.25mmol)の9-cを1.04g(3.25mmol)のTBTU及び1.67ml(9.75mmol)のDIPEAと混ぜ合わせてから0.42ml(3.25mmol)の(R)-1-フェニル-エチルアミンを加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。
反応溶液を20% KHCO3溶液と水で抽出した。相分離カートリッジに通して有機相を分離して真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで溶出液(酢酸エチル/ヘプタン9:1)を用いて精製した。これが2.24g(90%)のベージュ色結晶9-dを与えた。
e) 9-eの調製：
【化１９３】
2009504614.tif 000195
【０２５６】
9-dから8-dと同様に9-eを得た。
RT (HPLC-MS) = 3.05分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 445
f) 9-fの調製：
【化１９４】
2009504614.tif 000196
【０２５７】
9-eと7-iから7-jと同様に9-fを得た。
RT (HPLC-MS) = 3.02分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 703
対応する塩化スルホニルを用いて実施例9と同様に以下の化合物を得た。
【化１９５】
2009504614.tif 000197
【０２５８】
【化１９６】
2009504614.tif 000198
【０２５９】
実施例10：
【化１９７】
2009504614.tif 000199
【０２６０】
a) 10-aの調製：
【化１９８】
2009504614.tif 000200
【０２６１】
塩化ジメチルアミノスルホニルの代わりに塩化モルフォリニルスルホニルを用いて8-aと同様に10-aを得た。
RT (HPLC-MS) = 3.58分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 359
b) 10-bの調製：
【化１９９】
2009504614.tif 000201
【０２６２】
1g(2.79mmol)の10-aと780mg(5.56mmol)の4-フルオロフェニルホウ酸を20mlのジクロロメタン中で590mg(3.25mmol)の酢酸銅(II)、800μl(5.77mmol)のトリエチルアミン及び500mgの分子ふるい4Åと混ぜ合わせた。反応溶液を周囲温度で一晩撹拌し、シリカゲルに通してろ別した。ろ液をまず2N HCl、次に飽和NaHCO3溶液で洗浄した。相分離カートリッジを用いて有機相を分けて蒸発乾固させた。残留物をHPLCで精製した。これが200mg(16%)の10-bを与えた。
RT (HPLC-MS) = 2.75分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 453
c) 10-cの調製：
【化２００】
2009504614.tif 000202
【０２６３】
10-bから8-cと同様に10-cを得た。
RT (HPLC-MS) = 2.98分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 439
d) 10-dの調製：
【化２０１】
2009504614.tif 000203
【０２６４】
10-cから9-dと同様に10-dを得た。
RT (HPLC-MS) = 3.30分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 543
e) 10-eの調製：
【化２０２】
2009504614.tif 000204
【０２６５】
10-dから7-dと同様に10-eを得た。
RT (HPLC-MS) = 3.11分
(M+H)+ (HPLC-MS) = 528
f) 10-fの調製：
【化２０３】
2009504614.tif 000205
【０２６６】
10-eと7-iから7-jと同様に10-fを得た。
ES-MS (M+H)+ = 785
実施例11：
【化２０４】
2009504614.tif 000206
【０２６７】
a) 11-aの調製：
【化２０５】
2009504614.tif 000207
【０２６８】
4.10g(12.8mmol)の5-ヨード-イソフタル酸ジメチルを80mlのDMFに溶かした。3.32g(20.1mmol)の2-カルバモイル-フェニルホウ酸、3.00ml(21.6mmol)のTEA、3.00ml(167mmol)の水、75mg(0.33mmol)の酢酸パラジウム(II)及び102mg(0.34mmol)のトリ-オルト-トリルホスフィンを加え、該溶液を100℃に2.5時間加熱した。反応溶液を冷まして真空中で溶媒を蒸留して除いた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した(勾配：DCM→DCM/MeOH 7:3)。2.53g(63%)の11-aを得た。
RT (HPLC-MS) = 2.68分。
ES-MS (M+H)+ = 314
b) 11-bの調製：
【化２０６】
2009504614.tif 000208
【０２６９】
11-aから1-fと同様に11-bを得た。
RT (HPLC-MS) = 2.40分。
ES-MS (M+H)+ = 300
d) 11-cの調製：
【化２０７】
2009504614.tif 000209
【０２７０】
11-bから1-gと同様に11-cを調製した。
RT (HPLC-MS) = 2.87分。
ES-MS (M+H)+ = 403
e) 11-dの調製：
【化２０８】
2009504614.tif 000210
【０２７１】
11-cから1-hと同様に11-dを調製した。
RT (HPLC-MS) = 2.89分。
ES-MS (M+H)+ = 389
f) 11-eの調製：
【化２０９】
2009504614.tif 000211
【０２７２】
11-dと、BOC-L-アラニンに代えてBOC-L-アミノ酪酸を用い、1-lに代えてシクロプロピルメチルアミンを用い(工程3b)、またBOC-L-4-チアゾリルアラニンに代えてBOC-L-3-チエニルアラニンを用いて(工程3d)得た3-gと同様のアミンから1-gと同様に11-eを調製した。生成物を分取用HPLCで精製した。
RT (HPLC-MS) = 2.79分。
ES-MS (M+H)+ = 666
11-dと、BOC-L-アラニンに代えてBOC-L-アミノ酪酸、1-lに代えて4-アミノベンジルアミンを用い(工程3b)、またBOC-L-4-チアゾリルアラニンに代えてBOC-L-3-チエニルアラニンを用いて(工程3d)得た3-gと同様のアミンから11-eと同様に下記化合物を調製した。
【化２１０】
2009504614.tif 000212
【０２７３】
2-カルバモイル-フェニルホウ酸に代えて2-シアノ-フェニルホウ酸を用いて(工程11a)調製した11-dと同様の酸と、BOC-L-アラニンに代えてBOC-L-アミノ酪酸、かつ1-lに代えてシクロプロピルメチルアミンを用い(工程3b)、BOC-L-4-チアゾリルアラニンに代えてBOC-L-3-チエニルアラニンを用いて(工程3d)得た3-gと同様のアミンとから11-eと同様に下記化合物を得た。
【化２１１】
2009504614.tif 000213
【０２７４】
2-カルバモイル-フェニルホウ酸に代えて2-シアノ-フェニルホウ酸を用いて(工程11a)得た11-dと同様の酸と、BOC-L-アラニンに代えてBOC-L-アミノ酪酸、かつ1-lに代えて4-アミノベンジルアミンを用い(工程3b)、またBOC-L-4-チアゾリルアラニンに代えてBOC-L-3-チエニルアラニンを用いて(工程3d)得た3-gと同様のアミンとから11-eと同様に下記化合物を得た。
【化２１２】
2009504614.tif 000214
【０２７５】
2-カルバモイル-フェニルホウ酸に代えて2-シアノ-フェニルホウ酸を用いて(工程11a)得た11-dと同様の酸と6-3-bから11-eと同様に下記化合物を調製した。
【化２１３】
2009504614.tif 000215
【０２７６】
2-カルバモイル-フェニルホウ酸に代えて2-シアノ-フェニルホウ酸を用いて(工程11a)得た11-dと同様の酸と、BOC-L-アラニンに代えてBOC-L-アミノ酪酸、かつ1-lに代えて4-アミノベンジルアミンを用い(工程3b)、BOC-L-4-チアゾリルアラニンに代えてBOC-D-フェニルアラニンを用いて(工程3d)得た3-gと同様のアミンとから11-eと同様に下記化合物を調製した。
【化２１４】
2009504614.tif 000216
【０２７７】
以下は製剤形態の例であり、用語“活性物質”は本発明の1又は2以上の化合物を表し、その塩も包含する。1又は2以上の追加活性物質と併用する製剤形態の場合、用語“活性物質”はその追加活性物質をも包含する。
実施例12：
【化２１５】
2009504614.tif 000217
【０２７８】
12-aの調製：
【化２１６】
2009504614.tif 000218
【０２７９】
10g(40.1mmol)の1-aを1-bと同様に9.0g(40.2mmol)のBoc-L-ノルバリンメチルエステル塩酸塩と反応させて12-aを調製した。
収量：4.1g(28%)。
ES-MS (M+H)+ = 365
RT (HPLC-MS) = 1.90分
12-bの調製：
【化２１７】
2009504614.tif 000219
【０２８０】
300mlのメタノール中の6.8g(18.7mmol)の12-aの溶液に1.2ml(16.5mmol)の塩化チオニルを滴加した。混合物を14時間撹拌し、反応混合物をエバポレートして所望生成物を得た。
収量：5.3g(85%)。
ES-MS (M+H)+ = 265
RT (HPLC-MS) = 1.41分
12-cの調製：
【化２１８】
2009504614.tif 000220
【０２８１】
1.88g(5.00mmol)の1.8-hと1.67g(5.00mmol)の12-bから出発して2-iと同様に12-cを調製した。
RT (HPLC-MS) = 1.96分
12-dの調製：
【化２１９】
2009504614.tif 000221
【０２８２】
1.70g(2.31mmol)の12-cから出発して2-kと同様に12-dの調製を行った。
収量：1.25g(89%)。
ES-MS (M+H)+ = 609
RT (HPLC-MS) = 1.89分
12-eの調製：
【化２２０】
2009504614.tif 000222
【０２８３】
100mg(0.164mmol)の12-dと25.5mg(0.18mmol)の(2,2-ジメチルシクロプロピル)-メチルアミン塩酸塩(カタログ番号：AL BW 0960, Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, D-24214 Gettorf, GERMANY)から出発して2-mと同様に12-eを調製した。粗生成物を分取用HPLCで精製してトリフルオロアセテートとして得た。
収量：7.6mg(6%)。
ES-MS (M+H)+ = 690
RT (HPLC-MS) = 1.57分
実施例12-eと同様に以下の実施例を調製した。
【化２２１】
2009504614.tif 000223
【０２８４】
【化２２２】
2009504614.tif 000224
【０２８５】
13の調製：
【化２２３】
2009504614.tif 000225
【０２８６】
13-aの調製：
【化２２４】
2009504614.tif 000226
【０２８７】
メタノール性アンモニア溶液中の1.24g(96%,10.0mmol)の5-アミノ-2-シアノピリジンを5バールの水素圧と周囲温度で24時間ラネーニッケルを介して水素化した。次に、触媒を分別し、混合物をシリカゲルに通してろ過した。エバポレーション後に残存する500mgの残留物をジクロロメタンと撹拌した。次に、4-モル濃度の塩化水素/ジオキサン混合物を加えて14時間撹拌した。結果として生じた固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：750mg(57%)。
ES-MS (M+H)+ = 124
RT (HPLC-MS) = 0.73分
13-bの調製：
【化２２５】
2009504614.tif 000227
【０２８８】
Boc-L-アラニンを工程“4-aの調製”のアミン成分13-aと反応させて4-eと同様に13-bを調製した。粗生成物をHPLCで精製し、この方法は生成物をトリフルオロアセテートとして得た。
収量：7.9mg(6%)。
ES-MS (M+H)+ = 686
RT (HPLC-MS) = 1.71分
実施例14：
【化２２６】
2009504614.tif 000228
【０２８９】
14-aの調製：
【化２２７】
2009504614.tif 000229
【０２９０】
1-fと同様であるが、工程1-dでメタンスルホン酸クロリドの代わりに(4-ブロモフェニル)-メタンスルホン酸クロリドを用いて14-aを調製した。
収量：3.6g(63%)。
ES-MS (M-H)- = 440, 442 (Br)
RT (HPLC-MS) = 2.98分
14-bの調製：
【化２２８】
2009504614.tif 000230
【０２９１】
1-gと同様であるが、工程1-gでR-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミンの代わりにR-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミンを用いて14-bを調製した。
収量：1.2g(77%)。
ES-MS (M+COO-)- = 667, 669, 671 (2 Br)
RT (HPLC-1) = 5.54分
14-cの調製：
【化２２９】
2009504614.tif 000231
【０２９２】
1-hと同様に14-cを調製した。
収量：950mg(81%)。
ES-MS (M+H)+ = 609, 611, 613 (2 Br)
RT (HPLC-1) = 5.25分
14-dの調製：
【化２３０】
2009504614.tif 000232
【０２９３】
工程3-bで1-lの代わりにR-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミンを用い、工程3-fで3-eの代わりに5.2-bを用いて3-gと同様に14-dを調製した。
収量：1.80g(96%)。
ES-MS (M+H)+ = 372
RT (HPLC-MS) = 2.06分
14-eの調製：
【化２３１】
2009504614.tif 000233
【０２９４】
3-hと同様に、14-cを14-dと反応させて14-eを調製した。
収量：100mg(78%)。
ES-MS (M+H)+ = 962, 964, 966 (2 Br)
RT (HPLC-1) = 5.03分
14-fの調製：
【化２３２】
2009504614.tif 000234
【０２９５】
100mg(0.104mmol)の14-eを酢酸エチルに溶かし、300mlのDMF中234mg(1.04mmol)のSnCl2二塩酸塩の溶液と混ぜ合わせた。混合物を14時間撹拌し、エバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量：90mg(89%)。
ES-MS (M+H)+ = 932, 934, 936 (2 Br)
RT (HPLC-1) = 4.48分
対応する遊離体を用いて実施例14と同様に以下の化合物を調製した。
【０２９６】
【化２３３】
2009504614.tif 000235
【０２９７】
【化２３４】
2009504614.tif 000236
【０２９８】
【化２３５】
2009504614.tif 000237
【０２９９】
【化２３６】
2009504614.tif 000238
【０３００】
【化２３７】
2009504614.tif 000239
【０３０１】
【化２３８】
2009504614.tif 000240
【０３０２】
【化２３９】
2009504614.tif 000241
【０３０３】
実施例15：
【化２４０】
2009504614.tif 000242
【０３０４】
15-aの調製：
【化２４１】
2009504614.tif 000243
【０３０５】
5mlのDMSO中の378mg(2mmol)のBoc-L-アラニン、776mgのDipea(6mmol)及び761mg(2mmol)のHATUAの溶液を230.3mg(2mmol)の2-アミノ-5-メチル-1,3,4-チアジアゾールに加えて周囲温度で一晩撹拌した。蒸留して溶媒を除き、残留物を分取用逆相HPLCで精製した。生成物をエーテルに溶かしてBoc保護基を切断し、5mlのエーテル性HCl(5mol/l)と混ぜ合わせて周囲温度で一晩撹拌した。次に、真空中で蒸留して溶媒を除き、生成物をさらに精製せずに反応させた。
化合物15の調製：
(0.14mmol)の粗生成物15-aと71.8mg(0.14mmol)の化合物6-dを2mlのDMF/氷酢酸(97:3)に溶かして周囲温度で10分間撹拌した。次に、173.8mg(0.82mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、混合物を周囲温度で3日間撹拌した。200μlの水を加えて混合物を真空中でエバポレートした。分取用逆相HPLCで精製を行った。
RT (HPLC3) = 3.49分
ES-MS (M+H)+ = 684
6-dと対応アラニンアミド(15-aと同様)から実施例15と同様に下記化合物を調製した。
【０３０６】
【化２４２】
2009504614.tif 000244
【０３０７】
【化２４３】
2009504614.tif 000245
【０３０８】
実施例16:
【化２４４】
2009504614.tif 000246
【０３０９】
16-aの調製：
【化２４５】
2009504614.tif 000247
【０３１０】
4.7g(12.5mmol)の1.8-hを200mlのアセトニトリルに溶かし、連続的に4.0gのTBTU(12.49mmol)及び4.35mlのジイソプロピルエチルアミン(24.97mmol)と混ぜ合わせて周囲温度で10分間撹拌した。次に、2.0g(13.23mmol)の(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニルプロパノールを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。真空中で蒸留してアセトニトリルを除き、残留物を酢酸エチルに溶かして5%の炭酸水素ナトリウム溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸留して溶媒を除いた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。
収量：4.4g(69%)
RT (HPLC 4) = 3.94分
(M+H)+ (HPLC-MS) 510.6
16-bの調製：
【化２４６】
2009504614.tif 000248
【０３１１】
2.2g(4.32mmol)の16-aを200mlのジクロロメタンに溶かし、撹拌しながら3.85g(9.07mmol)のDess-Martin-ペルヨージナンと混ぜ合わせた。30分後、0.16ml(9.07mmol)の水を加えて混合物をさらに2時間激しく撹拌した。次に280mlの水中の5.36gのチオ硫酸ナトリウム-5-水和物と4.42gの炭酸水素ナトリウムの溶液を加え、混合物を1時間激しく撹拌した。有機相を分別し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を200mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で1回、200mlの水で2回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ別し、真空中でエバポレートした。残留物をアセトニトリル/tert.ブタノールに溶かして凍結乾燥した。
収量：2.1g(96%)
RT (HPLC 4) = 4.03分
(M+H)+ (HPLC-MS) 508.6
16-cの調製：
【化２４７】
2009504614.tif 000249
【０３１２】
0.83g(1.66mmol)の16-bを5mlのジメチルアセトアミドに溶かして0.23g(1.28mmol)のL-アラニン-t-ブチルエステル塩酸塩及び0.1ml(1.66mmol)の氷酢酸と混ぜ合わせた。混合物を周囲温度で10分間撹拌してから1.63g(7.68mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、Alox Bに通してろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄し、真空中でエバポレートした。残留物をジクロロメタンに溶かし、水で3回抽出した。有機相を硫酸マグネシウ上で乾燥させ、ろ別してエバポレートした。残留物を50mlのトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1)と混ぜ合わせ、周囲温度で1時間撹拌した。溶液を真空中でエバポレートし、残留物をアセトニトリルに取り、最後に凍結乾燥した。生成物を何らさらに精製せずに反応させた。
16-dの調製：
【化２４８】
2009504614.tif 000250
【０３１３】
17.37g(0.25mol)のヒドロキシルアミン塩酸塩を400mlのエタノールと50mlの水に溶かして100mlのエタノールと50mlの水中の10.31g(0.25 mol)の水酸化ナトリウムの溶液と混ぜ合わせた。次に、混合物を50℃に加熱し、27.54g(0.5mol)のプロピオニトリルを2分以内で加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。冷却後、沈殿した塩化ナトリウムを吸引ろ過し、真空中で蒸留して溶媒を除いた。混合物を数回トルエンと混ぜ合わせ、真空中でエバポレートしてから200mlのクロロホルム中で熱懸濁させ、ろ過して沈殿塩を除去した。最後に母液を真空中でエバポレートした。
収量：14.5g(58%)
16-eの調製：
【化２４９】
2009504614.tif 000251
【０３１４】
2.17g(10mmol)のBoc-L-バリン、3.2g(10mmol)のTBTU、0.31g(2mmol)のHOBt及び8.29mlのジイソプロピルエチルアミンを50mlのジメチルホルムアミドに溶かして周囲温度で10分間撹拌した。次に、5mlのジメチルホルムアミド中の1gの16-dの溶液を加えた。混合物を 周囲温度でさらに1時間撹拌してから、110℃で一晩撹拌した。冷却反応混合物に0.9mlの水を加え、約70mlの塩基性Aloxに通してろ過し、DMF/MeOH(9/1)で洗浄した。ろ液をエバポレートし、アセトニトリルに溶かして逆相HPLCで精製した。
収量：1.4g(52%)
RT (HPLC 4) = 4.32分
(M+H)+ (HPLC-MS) 270
16-fの調製：
【化２５０】
2009504614.tif 000252
【０３１５】
1.4g(5.2mmol)の16-eを10mlの50%のトリフルオロ酢酸(ジクロロメタン中)中で周囲温度にて30分間撹拌した。溶液を真空中でエバポレートし、生成物を何らさらに精製せずに直接反応させた。
16の調製：
69.4mg(0.1mmol)の16-cを2mlのジメチルホルムアミドに溶かし、連続的に32.1mg(0.1mmol)のTBTU、15.3mgのHOBt及び0.85mlのジイソプロピルエチルアミン(0.5mmol)と混ぜ合わせた。周囲温度で10分撹拌後、31.1mg(0.11mmol)の16-fを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。分取用逆相HPLCで精製を行い、凍結乾燥した。
収量：2.4mg
RT (HPLC4) = 4.11分
ES-MS (M+H) +  = 746.8
16-cと対応オキサジアゾール(16-fと同様)から16と同様に下記化合物を調製した。
【０３１６】
【化２５１】
2009504614.tif 000253
【０３１７】
実施例17：
【化２５２】
2009504614.tif 000254
【０３１８】
17-cと対応前駆物質から実施例4と同様に実施例17を調製した。
ES-MS (M+H)+ = 626
RT (HPLC-MS): 2.66分
a) 17-aの調製：
【化２５３】
2009504614.tif 000255
【０３１９】
10.46g(50mmol)の5-アミノ-イソフタル酸ジメチルを200mlのトルエンに溶かし、7.3ml(60mmol)のジホスゲンと混ぜ合わせた。反応溶液を1時間還流温度で加熱した。次に反応溶液を真空中でエバポレートし、トルエンと2回混合し、再び蒸留して除いた。残留物(10.6g)を精製せずに17-bで用いた。
b) 17-bの調製：
【化２５４】
2009504614.tif 000256
【０３２０】
10.6g(45mmol)の17-aを450mlのトルエンに溶かして3.88ml(45mmol)の3-クロロ-1-プロパノールと混ぜ合わせた。反応溶液を75℃に1時間加熱した。次に、反応溶液を真空中でエバポレートした。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで溶出液(酢酸エチル/ヘプタン 7:3)を用いて精製した。これが8.5gの17-b(57%)を与えた。
ES-MS (M+H)+ = 330
c) 17-cの調製：
【化２５５】
2009504614.tif 000257
【０３２１】
8.49g(25.8mmol)の17-bを140mlのアセトニトリルに溶かし、4.27g(30.9mmol)の炭酸カリウムと混ぜ合わせて2時間還流させた。次に、混合物をろ過していずれの不溶成分をも除去し、反応溶液を真空中でエバポレートし、エーテルと撹拌した。生じた結晶をろ別し、エーテルで洗浄した。これが6.5gの17-c(77%)を与えた。
ES-MS (M+H)+ = 294
対応する遊離体を用いて実施例17と同様に以下の化合物を調製した。
【０３２２】
【化２５６】
2009504614.tif 000258
【０３２３】
〔実施例A〕
100mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠は以下の成分を含む：
活性物質                    100.0mg
ラクトース                   80.0mg
トウモロコシデンプン         34.0mg
ポリビニルピロリドン          4.0mg
ステアリン酸マグネシウム      2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。この湿潤組成物をふるい(2.0mmメッシュサイズ)、ラック型乾燥器内50℃にて乾燥させた後、これを再びふるい(1.5mmメッシュサイズ)、潤沢剤を加える。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：10mm、二平面、両面に小面を持ち、一面にノッチ付き。
【０３２４】
〔実施例B〕
150mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤は以下の成分を含む：
活性物質                    150.0mg
粉末ラクトース               89.0mg
トウモロコシデンプン         40.0mg
コロイドシリカ               10.0mg
ポリビニルピロリドン         10.0mg
ステアリン酸マグネシウム      1.0mg
300.0mg
製法：
ラクトース、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を20%のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmのふるいに通す。この45℃で乾燥させた顆粒を再び同じふるいに通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の重量：300mg
ダイ：10mm、平面
【０３２５】
〔実施例C〕
150mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル剤
組成：
1カプセル剤は以下の成分を含む：
活性物質                          150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥)      約180.0mg
ラクトース(粉末)                 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム            3.0mg
約420.0mg
製法：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmのふるいに通し、適切な装置を用いて均一に混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセルの充填物：約320mg
カプセルシェル：1号サイズの硬ゼラチンカプセル。
【０３２６】
〔実施例D〕
150mgの活性物質を含む座剤
組成：
1座剤は以下の成分を含む：
活性物質                                          150.0mg
ポリエチレングリコール1500                        550.0mg
ポリエチレングリコール6000                        460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート      840.0mg
2,000.0mg
製法：
座剤用練薬を融かした後、その中に活性物質を均一に分散させ、この溶融物を冷却型中に注ぐ。
【０３２７】
〔実施例E〕
10mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質                   10.0mg
0.01Nの塩酸  適量          
２回蒸留した水を加えて      2.0ml
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、無菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
【０３２８】
〔実施例F〕
10mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質                   50.0mg
0.01Nの塩酸  適量
２回蒸留した水を加えて     10.0ml
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、無菌ろ過して10mlのアンプルに移す。
【国際調査報告】
2009504614.tif 000269
2009504614.tif 000270
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