(57)【要約】    本発明は初期溶解率が改善されたプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物およびその製造方法に関する。更に詳しくは、プランルカスト固体分散体にＨＬＢが所定範囲である抗凝固剤を加熱混合することで製造したプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物に関し、前記組成物を粒状化してカプセル化した後、カプセル壁に付着するプランルカスト固体分散体の深刻な問題を解決することで、プランルカストの初期溶解率が改善され、既存の製剤技術にて剤形化したプランルカストの薬剤学的組成物と比較して、同一容量を投与する際、生体内吸収濃度（Ｃｍａｘ）および最大吸収濃度（ＡＵＣ）が優れているため生体利用効率をも改善することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
プランルカスト固体分散体１００重量部に対して、ＨＬＢが１０〜４０であり、室温で固体状または半固体状である抗凝固剤０．１〜１０重量部を含むことを特徴とするプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物。
【請求項２】
前記プランルカスト固体分散体は、結晶性プランルカストを水溶性高分子を使用し、噴霧乾燥または熱溶融方式により製造した無定形構造を有することを特徴とする、請求項１記載のプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物。
【請求項３】
前記プランルカスト固体分散体は、結晶性プランルカストを水溶性高分子を使用し、熱溶融方式により製造した無定形構造を有することを特徴とする、請求項２記載のプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物。
【請求項４】
前記抗凝固剤は、ポリエチレングリコール群、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル誘導体群、ポリソルベート群、ポロキサマー群、ショ糖脂肪酸エステル群およびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択された１種または２種以上の混合物であることを特徴とする、請求項１記載のプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物。
【請求項５】
前記抗凝固剤は、ポリエチレングリコール群、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル誘導体群、ラウリルマクロゴールグリセリド（ｌａｕｒｙｌ ｍａｃｒｏｇｏｌ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）およびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択された１種または２種以上の混合物であることを特徴とする、請求項３記載のプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物。
【請求項６】
（ａ）プランルカスト固体分散体と、ＨＬＢが１０〜４０であり、室温で固体状または半固体状である抗凝固剤を４０〜９０℃の範囲に調節しながら混合する工程、および
（ｂ）前記混合物を冷却および顆粒化する工程
からなることを特徴とするプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は初期溶解率が改善されたプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物およびその製造方法に関する。更に詳しくは、プランルカスト固体分散体にＨＬＢが所定範囲である抗凝固剤を加熱混合することで製造したプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物に関し、前記組成物を粒状化してカプセル化した後、カプセル壁に付着するプランルカスト固体分散体の深刻な問題を解決することで、プランルカストの初期溶解率が改善され、既存の製剤技術にて剤形化したプランルカストの薬剤学的組成物と比較して、同一容量を投与する際、生体内吸収濃度（Ｃｍａｘ）および最大吸収濃度（ＡＵＣ）が優れているため生体利用効率をも改善することができる。
【背景技術】
【０００２】
下記化学式１に表される４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル−アミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン半水和物であるプランルカストは、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）およびロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）に対する強力な拮抗作用を有する化合物であり、従って、気管支喘息およびアレルギー性鼻炎を治療するための治療薬として使用されている。
【化１】
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化学式１
【０００３】
しかしながら、前記プランルカストは水に難溶で、経口投与の際、低い生体利用効率を有するため、多量に投与する必要があり、従って経済的損失が大きく、このような物性を改善できる新規の製剤を開発することが切実な要求である。
【０００４】
そこで、多様な研究が、薬剤学的有用性を考慮して、プランルカストに対して実施されている。特許文献１（国際公開第１９９６／４１６２８号）、特許文献２（大韓民国特許第１０−３８９６０６号）は、プランルカストを含有する顆粒物およびその製造方法を開示している。前記発明によると、プランルカストの凝集性を改善するために、糖類、水溶性高分子および界面活性剤を精製水に溶解する工程、プランルカストを懸濁する工程、噴霧乾燥法により顆粒物を製造する工程を開示している。
【０００５】
しかしながら、前記発明は表面の物理的性質の改善により製剤方法のみを提供し、プランルカストは懸濁された後、噴霧乾燥され、プランルカストの結晶化度が維持され、その溶解特性も改善されない。
【０００６】
特許文献３（特開平８−７３３５３号）は、溶解補助剤としてプランルカストおよびポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンとを含む、点眼剤、点鼻剤または注射剤などの液状製剤を開示している。特許文献４（国際公開第１９９９／０４７９０号）は、主成分としてベンゾピラン誘導体を含有する水溶性薬剤学的組成物を開示しており、更に、表面修飾により改善された吸入効率を備えたプランルカスト粉末エアロゾルに関して研究が行われている［非特許文献１（Pharmaceutical Research 1998、15、1748-1752）］。これは界面活性剤を含有するプランルカスト水溶液および水溶性高分子を含有するプランルカスト懸濁液などの液状製剤組成物に関する。
【０００７】
しかしながら、特許文献３（特開平８−７３３５３号）および特許文献４（国際公開第１９９９／０４７９０号）で提示された製剤は、非常に低い濃度のプランルカストを有し、従って、一服の投与で数百ｍｌが必要である。更に、ｐＨを調節することにより上昇した溶解度を備える製剤は、経口投与の際、胃酸により凝結しやすい。更に、特許文献２（大韓民国特許第１０−３８９６０６）にあるように、プランルカストの結晶化度が維持されるので、溶解率および生体利用効率は低かった。
【０００８】
一方、経口吸収率を向上させる一つの方法は、固体分散体を調製することである。固体分散体は、固体高分子または不活性担体に少なくとも一つの有効成分が均等に分散されている混合物を意味し、また経口吸収率は試験管内および生体内における薬の溶解特性を改善することにより増加させ得る。
【０００９】
前記固体分散体を製造する多様な方法があり、共沈、同時蒸発、凍結乾燥、噴霧乾燥、混合粉砕などである［非特許文献２（J．PHARM．Sci．1993、82、32-38）］。
【００１０】
特許文献５（大韓民国特許第１０−０３８１８３４号）は、プランルカストをジクロロメタンとメタノールの混合溶液に溶解することにより、溶解特性と経口吸収率を改善するプランルカスト固体分散体を開示している。
【００１１】
前記発明は、プランルカスト固体分散体を製造する最初の方法および比較的高い溶解率を可能にする点においては注目すべき技術であったが、基本的に有機溶媒の使用を必要とする噴霧乾燥方式を用い、それ故に有機溶媒が残存する危険性があり、有機溶媒の使用による環境汚染の危険性もあった。
【００１２】
更に、結果として得られる噴霧乾燥物は非常に大きいためカプセルに剤形化することができず、錠剤にのみ調製された。オリジナル製品がカプセルの形態で承認され、その後錠剤として開発された。しかし、その承認工程は複雑であったり、不可能な場合がある。また、承認されても、代替品として認定されにくく、多くの商業利益を期待できなかった。
【００１３】
更に、特許文献５（大韓民国特許第１０−０３８１８３４号）により製造された錠剤も下記のような問題を有し、これは本発明の当業者であれば自明である。
【００１４】
プランルカストの溶解度を上昇させるために使用されたヒドロキシプロピルメチルセルロースは、徐放性錠を製造する際に基質（ｍａｔｒｉｘ）として一般的に使用される成分である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを過量に（薬の約１．５倍）投与する場合、その溶解度は鈍くなり、従って、多量の崩壊剤の使用を必要とする。それ故に、防湿コーティングまたは防湿包装などの付加的な処理が必要であり、その結果、製造コストが上昇する。
【００１５】
前記短所を克服するために本発明の発明者は、プランルカストと、ポリビニルピロリドンビニルアセテート共重合体、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールからなる群から選択された少なくとも１つの水溶性高分子を熱溶融処理によって無定形のプランルカスト固体分散体を製造する方法を提示している（特許文献６［大韓民国特許出願２００４−８９４５５号］）。従来の噴霧乾燥方式と比べ、プランルカストの溶解率および生体利用効率が著しく改善され、少量の薬物を投与しても同等な薬効を得ることができる。
【００１６】
しかし、前記固体分散体で調整した薬剤学的組成物をカプセル化する時、水溶性高分子とゼラチンカプセルが溶解液の中で付着し、従って初期溶出が遅延する。それ故に、前記発明は、薬効濃度に到達するまでの時間が長くなり、薬物の吸収率に比べて消失率が高いため、最大血漿濃度が低くなるという深刻な問題を有する。更に、水溶性高分子とゼラチンが付着する問題は、崩壊剤を多量に使用しても十分に解決されないため、前記固体分散体を商業化するのに問題がある。
【００１７】
【特許文献１】国際公開第１９９６／４１６２８号
【特許文献２】大韓民国特許第１０−３８９６０６号
【特許文献３】日本特開平８−７３３５３号
【特許文献４】国際公開第１９９９／０４７９０号
【特許文献５】大韓民国特許第１０−０３８１８３４号
【特許文献６】大韓民国特許出願２００４−８９４５５号
【非特許文献１】Pharmaceutical Research 1998，15，1748-1752
【非特許文献２】J．PHARM．Sci．1993，82，32-38
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の発明者は多くの努力をし、従来の方法の欠点を解決し、結果として、ＨＬＢが所定範囲である抗凝固剤とプランルカスト固体分散体を加熱混合することにより、プランルカスト固体分散体がカプセル壁に付着する問題を解決し、更に初期溶解率および生体内での利用効率が向上することを発見することにより本発明を完成した。
【００１９】
即ち、本発明によると、特に、ＨＬＢが１０〜４０であるポリエチレングリコール類などの抗凝固剤を使用する場合、初期溶出挙動と、生体内での利用効率およびＣｍａｘを著しく改善することができる。
【００２０】
従って、本発明は、プランルカスト固体分散体がカプセル壁に付着する問題を改善するプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物およびその製造方法を提供することにその目的がある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
一つの形態において、本発明は、プランルカスト固体分散体１００重量部に対して、ＨＬＢが１０〜４０であり、室温で固体状または半固体状である抗凝固剤０．１〜１０重量部を含むプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物を提供する。
【００２２】
他の形態において、本発明は、（ａ）プランルカスト固体分散体と、ＨＬＢが１０〜４０であり、室温で固体状または半固体状である抗凝固剤を４０〜９０℃の範囲に調節しながら混合する工程、（ｂ）前記混合物を冷却および顆粒化する工程からなるプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物の製造方法を提供する。
【００２３】
以下、本発明の様々な実施形態について説明する。
【００２４】
本発明によると、プランルカスト固体分散体に、ＨＬＢが所定範囲である抗凝固剤を加熱混合した後、顆粒化およびカプセル化することで、プランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物がカプセル壁に付着することを防止することができ、プランルカストの初期溶解率を改善することができる。更に、本発明の薬剤学的組成物は既存のプランルカストの製剤技術と比較し、同一容量を投与しても、生体内において吸収濃度（Ｃｍａｘ）と最大吸収濃度（ＡＵＣ）が増加し、生体利用効率が向上する。
【００２５】
本発明によるプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物は、プランルカスト固体分散体と、ＨＬＢが所定範囲である抗凝固剤とを含む。
【００２６】
前記プランルカスト固体分散体は、水溶性高分子を使用し、噴霧乾燥方式または熱溶融方式、好ましくは熱溶融方式により結晶性プランルカストで調製され、溶解度が改善された無定形構造を有する。
【００２７】
前記抗凝固剤はＨＬＢ（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｂａｌａｎｃｅ）が１０〜４０である。ＨＬＢが１０未満である抗凝固剤を使用した場合、親水性が小さく、凝集現象が改善されない。また、前記抗凝固剤は工程性とカプセルに対する影響を考慮し、室温で固体状または半固体状であるものが好ましい。
【００２８】
前記抗凝固剤は具体的に、ポリエチレングリコール群、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル誘導体群、ポリソルベート群、ポロキサマー群、ショ糖脂肪酸エステル群およびラウリル硫酸ナトリウムの中から選択された１種または２種以上の混合物を含み、これに限定されない。前記ポリエチレングリコール群としては一般的に、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール１５４０、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール３０００、ポリエチレングリコール３３５０およびポリエチレングリコール４０００などを使用することができ、好ましくはポリエチレングリコール１５００または主成分としてポリエチレングリコール１５００の脂肪酸エステルからなるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓａ社）を使用することができる。前記ポリソルベート群としては、室温で固体状であるポリソルベート６１またはポリソルベート６５の一方を使用することができる。前記ポロキサマー群としては、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８またはポロキサマー４０７を使用することができる。前記ショ糖脂肪酸エステルとして、炭素数１４〜２０の飽和または不飽和脂肪酸を使用することができる。特に、ショ糖ステアリン酸、ショ糖オレイン酸、ショ糖パルミチン酸、ショ糖ミリスチン酸およびショ糖ラウリン酸を前記目的のために使用することができる。
【００２９】
前記抗凝固剤は前述した種類のうち少なくとも１種を使用し、その使用量はプランルカスト固体分散体１００重量部に対して０．１〜１０重量部である。抗凝固剤の使用量が０．１重量部未満の場合、製品の品質において不均一性および望ましくない偏差が引き起こされ得る。一方、１０重量部を超過する場合、薬物の徐放時間が非常に長くなり、界面活性剤の過量投与により腸管細胞に副作用を引き起こし得る。
【００３０】
本発明によるプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物は、薬剤学的に許容可能な添加剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤および潤滑剤を更に含有することができる。
【００３１】
前述した特性を有する本発明のプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物は、プランルカスト固体分散体と抗凝固剤を加熱混合した後、冷却および顆粒化し、カプセル化して製造する。
【００３２】
前記プランルカスト固体分散体は水溶性高分子を使用し、噴霧乾燥方式または、好ましくは熱溶融方式により結晶性プランルカストを溶解度が改善された無定形プランルカストに製造する。
【００３３】
プランルカスト固体分散体と抗凝固剤を混合する際、その温度は４０〜９０℃の範囲で調節し、これは固体状または半固体状の抗凝固剤がプランルカスト固体分散体に十分に湿られるか、または、コーティングされるようにするために重要なことである。前記温度が４０℃未満の場合、抗凝固剤とプランルカスト固体分散体が十分に接触しないため、所望する凝集防止効果を得ることができない。一方、前記温度が９０℃を超過する場合、プランルカスト固体分散体と抗凝固剤が過熱されるため、不安定となる恐れがある。更に、剤形化の際、通常の熱水（９０℃付近）は不十分であり、特殊加熱器を代りに使用しなければならないため、追加的な加熱装置が必要であり、従って、製造コストが上がり、商品性が低下する。
【００３４】
前記冷却温度は２０〜３０℃であることが好ましい。十分な混合および冷却後、これを２０〜２００メッシュ、好ましくは６０〜２００メッシュの粒子に顆粒化する。この時、２００メッシュ未満の場合、水の組成物内浸透度が低いため、崩壊が遅延する。一方、粒子サイズが６０メッシュを超過すると、崩壊後、薬物が溶液に溶けるまで比較的長時間が所要される。
【００３５】
顆粒化したプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物は、カプセル化の後、カプセル壁に付着しない。その結果、既存の場合とは異なり、崩壊剤を使用しなくとも薬物の初期溶解率が向上し、更に、少量の薬物投与でも、生体利用速度および生体利用効率が向上する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
最良の形態
本発明は以下の実施例に依拠して更に詳細に説明されているが、以下実施例は本発明を説明するだけであり、本発明の範囲に限定されるべきではない。
【００３７】
実施例１〜３：抗凝固剤を使用したプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物の製造
固体状のプランルカストを水溶性高分子の１種であるコポビドンと熱溶融を行いプランルカスト固体分散体を製造し、製造されたプランルカスト固体分散体が無定形であることをＸＲＤ（Ｘ線回折法）を用いて確認した。
【００３８】
前記プランルカスト固体分散体６ｇと下記表１に示される抗凝固剤０．０６ｇを二重ジャケット付ビーカー（ｄｏｕｂｌｅ−ｊａｃｋｅｔｅｄ ｂｅａｋｅｒ）を使用して６０℃で３０分間混合し、顆粒を製造した。これを室温まで冷却し、２０メッシュの篩を用いて篩をかけた後、顆粒状のプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物を製造した。
【００３９】
前記プランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物に潤滑剤を加えてよく混合した後、手動カプセル充填器を使用してカプセルに充填した。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
比較例１〜３：スーパー崩壊剤を使用したプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物の製造
前記実施例１〜３で使用されたものと同一のプランルカスト固体分散体を使用し、広く使用されている下記表２の３種類のスーパー崩壊剤を混合し、プランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物を製造した。これに潤滑剤を添加して混合した後、前記実施例１〜３と同様な方法にてカプセルに充填した。
【００４２】
比較例４：崩壊剤を使用していないプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物の製造
前記実施例１〜３で使用されたものと同一のプランルカスト固体分散体と潤滑剤を混合し、前記実施例１〜３と同様な方法にてカプセルに充填したが、抗凝固剤と崩壊剤は使用しなかった。
【００４３】
【表２】
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【００４４】
比較例５：市販のプランルカスト製品
市販されている東亜製薬（韓国）のオノン（登録商標）カプセル（１カプセル当りプランルカスト２２５ｍｇ含有）および本発明のプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物を比較した。
【００４５】
比較例４〜１５：抗凝固剤の様々な添加量によるプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物の製造
前記実施例１〜３で使用されたものと同一のプランルカスト固体分散体１ｇと下記表３の比率の抗凝固剤を６０℃で混合した後、前記実施例１〜３と同様の方法にて顆粒状のプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物を製造した。
【００４６】
【表３】
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【００４７】
実験例１：時間による溶解率の測定
前記実施例１〜１５および比較例１〜４にて製造したカプセルと、比較例５の市販のオノン（登録商標）カプセルを、３７．５℃の温度およびｐＨ６．８の溶出溶媒で、５０ｒｐｍの速度で６０分間攪拌して溶解テストを行った。各時間帯別の溶解度をＨＰＬＣで分析し、下記数学式１により求め、その結果を下記表４に示した。
【００４８】
【数１】
2009506027.tif 000007
前記Ｃは１カプセル当りプランルカストの重量（ｍｇ）である。
【００４９】
【表４】
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【００５０】
実験例２：ｐＨ条件による崩壊様相の観察
溶解試験機（パドル法、５０ｒｐｍ）を使用し、下記のｐＨ条件で実施例４および比較例１にて製造したカプセルの崩壊様相を６０分間観察し、その結果を下記表５に示した。
【００５１】
【表５】
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【００５２】
ｐＨ１．２、４．０および蒸留水において、実施例４のカプセルは比較例１のカプセルに比べて３倍以上早い速度で崩壊されることが分かる。
【００５３】
実験例４：生体内利用効率の測定
前記実施例４および比較例１にて製造したカプセル（プランルカスト１００ｍｇ含有）を６人の健康な成人に経口投与した後、薬物の血漿濃度をＬＣ−Ｍａｓｓで分析し、下記表６のように生体内利用効率を決定した。
【００５４】
【表６】
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【００５５】
前記表６に示したとおり、１５分台の溶解率が７０％以上改善された実施例４のカプセルを投与した場合、３０分台の溶解率が２０％未満である比較例１のカプセルに比べ、ＣｍａｘおよびＡＣＵは１．５倍増加し、Ｔｍａｘは短縮した。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
上記のように、本発明は、プランルカストに既存の崩壊剤を使用する時、プランルカスト固体分散体がカプセルに付着し、初期溶解率およびＣｍａｘが低くなるという問題を解決した。
【００５７】
更に、本発明は、既存製品の半分以下の量を投与するだけでも、初期溶解率が増加し、生体利用速度および生体利用効率を向上することができるプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物を提供する。従って、本発明によるプランルカスト固体分散体の薬剤学的組成物はより少量の薬物を投与しても、ロイコトリエンに対して優れた拮抗作用を表す。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】比較例１〜４によるカプセルと市販のオノン（登録商標）カプセルの溶出パターンを比較したグラフを示す。
【図２】実施例１〜３によるカプセルの溶出パターンを比較したグラフを示す。
【図３】実施例１、比較例１および比較例５（市販のオノン（登録商標）カプセル）によるカプセルの溶出パターンを比較したグラフを示す。
【図４】実施例４と比較例１によるカプセル投与後の時間経過によるプランルカストの血漿濃度を比較したグラフを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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