(57)【要約】【解決手段】神経疾患を治療する方法及び装置であって、神経疾患をもつ患者の頭の部位に、非侵襲的、局所的に脳熱刺激を与えることを含んでいる。脳の熱刺激方法及び装置により、脳に冷却が施される患者の頭の部位の下にある脳の部位の脳機能を変化させる。本発明の方法は、患者に及ぼす影響を最適化するために、熱刺激プロセスの温度及びタイミングを調節するステップを含んでいる。脳の熱刺激装置は、患者の脳の所望部位を冷却又は温加熱する局所化手段を具えている。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経疾患を治療するために脳を熱刺激する方法であって、神経疾患をもつ患者の頭の部位へ、非侵襲的、局所的に脳に熱刺激を施すことを含んでいる方法。
【請求項２】
脳の熱刺激は、脳の熱刺激が施される患者の頭の部位の下にある脳の部位の脳機能を変化させる請求項１の方法。
【請求項３】
脳の熱刺激は、前記脳部位の皮質表面の温度を変化させる請求項２の方法。
【請求項４】
体温及び睡眠レベルからなる群から選択される患者の生理学的特性を監視するステップをさらに含んでいる請求項１の方法。
【請求項５】
監視の結果に基づいて脳の熱刺激温度を調節するステップをさらに含んでいる請求項４の方法。
【請求項６】
監視の結果に基づいて脳の熱刺激のタイミングを調節するステップをさらに含んでいる請求項４の方法。
【請求項７】
局所的脳熱刺激を睡眠時無呼吸制御方法と組み合わせるステップをさらに含んでいる請求項１の方法。
【請求項８】
神経疾患に応じて、最適な温度範囲で熱刺激を行なうステップをさらに含んでいる請求項１の方法。
【請求項９】
神経疾患に応じて、最適な時間に熱刺激を行なうステップをさらに含んでいる請求項１又は８の方法。
【請求項１０】
脳の熱刺激は、循環するクーラント又は温熱流体、循環しない冷却用又は温加熱用化合物、及び熱電気的な冷却又は温加熱からなる群から選択される熱的調節方法によって施される請求項１の方法。
【請求項１１】
神経疾患を治療する方法であって、
神経疾患に関連して変化する患者の脳の部位を特定するステップ、
前記部位における脳機能を変化させるために、熱刺激の最適な時間及び温度を特定するステップ、
前記部位における脳機能を変化させるために、前記最適な時間に及び最適な温度で患者の頭の前記脳部位の局所部位に対し、非侵襲的、局所的に脳に熱刺激を施すステップ、を含んでいる方法。
【請求項１２】
脳の熱刺激は、熱刺激が施される患者の頭の部位の下にある脳の部位における脳機能を変化させる請求項１１の方法。
【請求項１３】
脳の熱刺激は、前記脳部位の皮質表面の温度を変化させる請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記冷却中、患者の体温を監視するステップをさらに含んでいる請求項１１の方法。
【請求項１５】
体温及び睡眠レベルからなる群から選択される患者の生理学的特性を監視するステップをさらに含んでいる請求項１１の方法。
【請求項１６】
監視の結果に基づいて脳の熱刺激温度を調節するステップをさらに含んでいる請求項１５の方法。
【請求項１７】
監視の結果に基づいて脳の熱刺激のタイミングを調節するステップをさらに含んでいる請求項１５の方法。
【請求項１８】
局所的脳熱刺激を睡眠時無呼吸制御方法と組み合わせるステップをさらに含んでいる請求項１１の方法。
【請求項１９】
脳の熱刺激は、循環するクーラント又は温熱流体、循環しない冷却用又は温加熱用化合物、及び熱電気的な冷却又は温加熱からなる群から選択される熱的調節方法によって施される請求項１の方法。
【請求項２０】
非侵襲的、局所的に脳に熱刺激を施す装置であって、循環するクーラント又は温熱流体、循環しない冷却用又は温加熱用化合物、及び熱電気的な冷却又は温加熱からなる群から選択される脳熱刺激手段を、患者の頭の特定部位に送達する手段を具えている装置。
【請求項２１】
脳熱刺激手段は、熱刺激が施される患者の頭の部位の下にある脳の部位の脳機能を変化させる請求項２０の装置。
【請求項２２】
脳熱刺激手段は、前記脳部位の皮質表面の温度を変化させる請求項２１の装置。
【請求項２３】
体温及び睡眠レベルからなる群から選択される患者の生理学的特性を監視する手段をさらに具えている請求項２０の装置。
【請求項２４】
監視の結果に基づいて脳の熱刺激温度を調節する手段をさらに具えている請求項２３の装置。
【請求項２５】
監視の結果に基づいて脳の熱刺激のタイミングを調節する手段をさらに具えている請求項２３の装置。
【請求項２６】
睡眠時無呼吸を制御する手段をさらに具えている請求項２０の装置。
【請求項２７】
脳熱刺激手段の温度を調節する手段をさらに具えている請求項２０の装置。
【請求項２８】
脳熱刺激手段の適用のタイミングを調節する手段をさらに具えている請求項２０又は２７の装置。
【請求項２９】
脳熱刺激手段は、脳の熱刺激が行われる患者の頭の部位に適合する形状の頭カバーを具えている請求項２０の装置。
【請求項３０】
脳熱刺激手段は、内層、中間層及び外層を有する頭カバーを具えており、中間層は、流体を循環させる一連のチャンネルを具え、内層は、高熱伝導性の材料から構成される請求項２０の装置。
【請求項３１】
流体は、気体、水、クーラント及び冷媒からなる群から選択される請求項３０の装置。
【請求項３２】
中間層は、冷却又は温加熱効果を生み出す電気冷媒要素をさらに含んでいる請求項３０の装置。
【請求項３３】
頭カバーは、複数の患者に適合させることができるように調節可能である請求項２９又は３０の装置。
【請求項３４】
流体を循環させるポンプをさらに具えている請求項３０の装置。
【請求項３５】
使用者用温度制御器をさらに具えている請求項２０の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、広くは、脳に熱刺激をもたらす方法及び装置に関し、より具体的には、冷却又は温加熱を行なうことにより、非侵襲的(noninvasive)、局所的(regional)に脳を熱刺激して神経疾患を治療する方法及び装置に関する。。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、非侵襲的局所的な脳への熱刺激によって神経疾患を治療する新規な方法及び装置を提供する。特に、本発明は、全脳代謝に変動がある神経精神疾患に対して新規な用途を有する。そのような疾患として、限定するものではないが、例えば、不眠症、睡眠時無呼吸症候群及び鬱病が挙げられる。しかしながら、本発明は、より広くは、局所部位における代謝の変化が有益なあらゆる神経疾患に効果的である。
【０００３】
本発明の利点を享受する脳疾患の１つに不眠症がある。最近のＮＩＨにおけるステート・ オブ・サイエンス会議(State-of-the-science conference)」の「成人における慢性不眠症の兆候と管理(Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults」では、どの年齢の成人も、睡眠に対する不満で最も多いのは不眠症であること、慢性的な不眠症の人は何百万人もいることが報告されている。不眠症の原因には、ストレス、鬱病、内科的疾患、痛み、薬物治療又は特定の睡眠障害等の多くの健康及びライフスタイル要因がある。会議では、慢性不眠症の性質をより良く規定するためにさらなる研究が必要であると結論されている。心理的モデルと生理的モデルの両方に不眠症の因果関係があることは認識されているが、会議では、「慢性不眠症の原因になっている神経機構は十分に理解されていないこと」及び「神経機構を特定するための研究は、動物モデルを使用し、不眠症の人々及び正常睡眠の人達におけるインビボのイメージング手法が用いられるべきであるか」と結論づけられ、さらなる研究が促されるている。
【０００４】
神経疾患及び／又は睡眠障害(不眠症を含む)の現在の治療として、市販薬又は処方薬の使用及び／又は行動療法が挙げられる。処方薬は、睡眠障害患者に有効であることは知られているが、かなり高価であり、その使用が常習的になる可能性がある。薬剤の中には、使用を継続しても、効果が少ないものもある。また、処方薬には、副作用の問題もある。
【０００５】
睡眠障害を治療する他の技術として、刺激制御療法、睡眠制限療法、緩和訓練、認知療法、睡眠衛生教育を含む様々な行動手段がある。これらの手段の有効性は中程度であるが、費用がかかり、実行に相当な時間を要するし、また、高度に訓練された臨床医を必要とする。
【０００６】
本発明は、これらの問題を解決することを企図するもので、新規な方法及び装置を用いて、脳に対して非侵襲的で局所的な熱刺激を与えて、神経疾患又は神経精神疾患を治療するものである。睡眠障害又は鬱病(但し、これは例示であって発明の全ての範囲を限定するものではない)の場合、大脳皮質の機能の回復は睡眠に大きな役割を果たす。睡眠の機能を分子及びニューロンレベルで仮定すると、覚醒状態のときに使い果たされる脳グリコーゲン貯蔵の補充及び覚醒状態のときに増加したシナプスの減少により、脳エネルギー代謝を回復させることを含んでいる。恒常的睡眠動因又は睡眠に対する圧力は、起きている間に蓄積され、睡眠中に放出されることが知られている。脳波(ＥＥＧ)レベルでは、これは、デルタ(０.５〜４Ｈｚ)周波数帯でスペクトルパワーによって測定される。
【０００７】
睡眠に関するこれらのプロセスは、前頭前皮質に対して幾らかの部域特異性を有している。徐波睡眠リズムは、視素及び皮質の両方の要素(components)を有している。デルタＥＥＧスペクトルパワー範囲では、ＥＥＧスペクトルパワーの前部支配(anterior dominance)が報告されている。睡眠障害を伴うデルタパワーの増加に対する前頭支配(frontal predominance)も報告されている。脂質のこの部位(region)はまた、睡眠遮断の後に優先的に損なわれる覚醒実行機能において支配的な役割を有する。これらの睡眠遮断が引き起こす認知障害は、睡眠損失の後の前頭代謝の減少と関連づけられている。脳代謝は、覚醒状態からＮＲＥＭ睡眠まで全体的に低下するが、これらの低下は、前頭前皮質を含む異様相の連合皮質において最も著しい。
【０００８】
睡眠不足は、全体的な脳代謝亢進に関係がある。[18F]フルオロ-2-デオキシ-D-グルコース陽電子放射断層法を用いて、不眠症患者及び正常者の覚醒状態及びＮＲＥＭ睡眠状態における局所的脳グルコース代謝を評価することが報告されている[Nofzinger et al. Am J Psychiatry, 2004]。不眠症患者は、睡眠中及び覚醒状態の間、全体的な脳グルコース代謝の増加を示し、脳の覚醒促進部位では、覚醒状態から睡眠まで相対代謝の低下は少なかった。不眠症患者と鬱病患者を比較すると、不眠症患者は、前頭前皮質において覚醒相対代謝の増加を示した。また、最近の研究によれば、不眠症患者の入眠後の覚醒状態の量、又はＷＡＳＯは、ＮＲＥＭ睡眠中における前頭前皮質の代謝の増加と相関関係があることを示している。
【０００９】
体温と睡眠の質との相関関係については、睡眠薬の分野において従来の研究に関連して記載されている。遠位皮膚部位(遠位皮膚温度から近位皮膚温度を引いた勾配によって測定)の選択的血管拡張を経た熱損失は、中核体温(ＣＢＴ)及び眠気の日周調節にとって重要なプロセスであると考えられる[Aschoff 1956; Krauchi and Wirz-Justice 1994, 2002; Krauchi et al. 1998, 2000]。暗くなる前に、ＤＰＧが増加すると、睡眠の急速な開始が促進されることは認識されており、これは、体温調節システムと喚起(眠気)システムとの間に関連性のあることを示唆するものである[Krauchi et al. 1999, 2000]。周囲温度が上昇すると、睡眠開始プロセスに関連する中核体温の正常な低下を妨げるため、高温環境は、寝付き、睡眠の維持及び徐波睡眠の生成を含む睡眠プロセスを損なう。睡眠開始時又は睡眠中に温度が急速かつ大きく低下すると、刺激効果(arousing effect)を有することが予想される[Horne and Reyner 1999; Hayashi et al. 2003]。これに対して、本発明は、頭皮の局所表面に長時間に亘って強度の小さい低温刺激を用いることにより、温度変化によるそのような悪影響を最小にすることができる。より具体的には、本発明は、温加熱又は冷却により、頭皮に対して非侵襲的、局所的な熱刺激を与え、刺激部の下にある大脳皮質の代謝を調節するもので、これによって神経疾患の治療が行われる。
【００１０】
脳冷却に対するこれまでの技術は、全身冷却又は全脳冷却を含むものである。最も一般的に用いられるのは、全身冷却である。全脳冷却はそれほど多くはないが、幾つかの非侵襲的技術を含んでいる。以下に挙げる装置の中で、不眠症を含む睡眠疾患の如き神経精神疾患又は神経疾患の治療に用いられたものはなかった。
【００１１】
例えば、患者の入眠を補助するための全身温度の調節については、Kitadoらに付与された米国特許第５４４１４７６号に開示されている。一般化された温度調節が睡眠薬の分野で治療効果を有することは、本発明の前まではわからなかった。全身冷却の悪影響として、(i)感染、(ii)血液凝固障害、(iii)心不整脈、(iv)低血圧、及び(v)震え(知覚麻痺に至る)が挙げられる。
【００１２】
また、外科的目的のために特定器官を冷却することも知られており、Wernethに付与された米国特許第６９７９３４５Ｂ２号に記載されている。この文献には、血管へ薬剤を投与しながら、患者又は患者の特定器官を低体温にする装置が記載されている。また、米国特許第５９５７９６３号、第６１４９６６７号、第６２３１５９５Ｂ１号及び第６８１８０１１Ｂ２号(全てDobak IIIに付与されたもの)は、選択された全ての器官を、周辺器官又はその他組織に有意の影響を及ぼすことなく、低体温にする方法及び装置を開示している。冷却は、酸素欠乏又は精神的外傷によって生じる損傷から組織を保護するものである。これら発明の利点は、全身冷却の必要性を少なくすることであるが、本発明に係る非侵襲的、局所的熱刺激方法を示唆していない。
【００１３】
患者の初期の脳損傷後の脳の二次損傷の危険を低減する脳の冷却装置を利用することも可能である。例えば、Lennoxに付与された米国特許第６９２９６５６Ｂ１号は、脳の二次損傷を低減する装置及び方法を開示している。しかしながら、本発明とは異なり、この装置は、侵襲的な脳冷却プローブ及び制御コンソールを含んでいる。脳の冷却プローブは、脳を冷却して二次損傷を防止するもので、１又は複数の脳室内で脳脊髄液が冷却される。
【００１４】
また、Gunnらに付与された米国特許第６９８６７８３Ｂ２号は、患者の脳損傷の遅れの促進を防止又は低減する方法を開示しており、一般化された冷却帽子を患者の頭に装着し、クーラント温度を所定範囲内で自動調節をおこない、ニューロン、グリア細胞又はその他の細胞の死を防止するのに十分な時間に亘って正常以下の温度に脳を維持するものである。もし、これが維持されないと、脳が直接損傷するか、又は脳の損傷を生じさせるようなその他損傷を患者が受けることによって死に至るであろう。この方法は、本発明とは異なり、温度変化を利用して全脳冷却を生じさせるもので、睡眠障害の治療の場合はあまりに過酷であり、睡眠を生じさせたり維持することができない。これに対して、本発明は、低温刺激を局所的に適用する点が異なり、本発明の一実施例では、低温刺激の範囲は、睡眠の導入及び維持に用いられることができる範囲である。
【００１５】
関連する従来技術として、脳への血の流れを冷却するものがある。例えば、Ramsdenらに付与された米国特許第６６８２５５２Ｂ２号は、負傷後の脳を冷却するための入院前の設定に用いられる装置及びシステムを開示している。この発明の冷却効果は、頸動脈から脳へ流れる血の冷却を特に対象としている。同様に、Schwartzに付与された米国特許第５９１６２４２号は、首部の軟組織との強力な接触により、特に首部を横切る頸動脈との熱接触によって脳を冷却するために首部を取り囲む装置を開示している。本発明とは異なり、これらの装置は、睡眠とその睡眠によって脳疾患の治療に有効な結果をもたらす温度範囲で脳の局所冷却を行なうことはできない。
【００１６】
幼児の脳冷却装置として、Stefanileらに付与された米国特許第６３１２４５３Ｂ１号に示されるものがある。この装置は、幼児が低酸素ショックであるときに用いられる。
【００１７】
Klatzらに付与された米国特許第５２６１３９９号は、脳を冷却するための脳冷却装置及び方法を開示している。装置は、患者の頭の位置に装着されるヘルメットである。冷却は、虚血性損傷及び没価値的傷害(anomic injury)を防止することを企図するもので、これによって患者は、神経学的に無傷のままでいられる。他の例として、Lennoxに付与された米国特許第７００８４４５Ｂ２号があり、これは冷却ヘルメットを開示している。これらの開示は両方とも、脳の一般化された冷却は、頭の領域の全体を取り囲むヘルメットによって行われるのに対し、本発明では、脳の冷却又は温熱を局所的に行なうものである。
【００１８】
同様に、Wassに付与された米国特許第６１２６６８０号は、脳について一般化された対流冷却を行なう方法及び装置を開示しており、冷却された空気は、患者の頭の全体を通り、これによって患者の脳の対流冷却が行われる。
【００１９】
より一般的には、大脳皮質に対する熱刺激を直接行なうことは人の臨床試験ではできないが、脳冷却に対する総合研究では、頭皮に冷却刺激を与えると、動物と人間の両方とも、下にある大脳皮質の脳温度が低下することを示している。例えば、ブタの研究において、１５℃のマイルドな表面冷却でさえ、頭皮の冷却と関連しており、表面の脳は３５℃である[Iwata et al. Pediatric Int. 2003]。この研究では、脳の表面と深部の脳組織との間で表面冷却の効果に顕著な違いがあり、表面の脳組織は深部の脳組織よりも冷却度は大きかった。下にある脳の温度変化は３０〜７５分で達成された。人での研究では、頭全体を冷却するヘルメットを着用する検体は１時間以内に脳の表面温度が平均１.８４℃低下することが示されている[Wang et al. 2004]。全身性低体温(＜３６℃)は、冷却刺激を実施後６.６７時間まで起こらなかった。生物医学工学モデルでも、脳の灰白質の急速冷却(２６分以内)は、頭の表面での選択的冷却によって達成され得ることを示唆している。この研究の目的は、一般化された脳の冷却技術に焦点が当てられているの対し、本発明では、具体的に、非侵襲的で局所的な熱刺激を利用するものであり、脳の冷却目的は、特定の脳領域だけで脳代謝を低下させるものであり、これによって、神経障害の治療を行なうものである。
【００２０】
本発明の前までは、一般化された脳冷却は、幾つかの臨床環境(例えば、頭部外傷、脳梗塞、心肺手術中の神経発作からの防御等)において、脳組織への血流不足又は酸素不足によって生じる損傷から脳を保護するだけのために行われていた。前臨床試験では、幾つかの領域において、脳冷却の神経保護作用的な効果のあることが示されている。これらには、代謝(１９７０)；ｐＨ(１９９２)；神経伝達レベル(１９８２)；遊離脂肪酸(１９８９)；血液脳関門(１９９０)；浮腫(１９８７)；グルコース代謝(１９８７)；脳血流(１９５４)；フリーラジカル活性(１９９４)；脂質過酸化反応(１９９４)；カルシウム蓄積(１９９２)；蛋白質の合成(１９９１)；蛋白質キナーゼＣ活性(１９９１)；白血球蓄積(１９９１)；血小板機能(１９８７)；ＮＭＤＡ神経毒性(１９９１)；成長因子(１９９４)；細胞骨格蛋白質(１９９３)；カルシウム依存性蛋白質燐酸化(１９９０)；ワームショック蛋白質(１９９２)；前初期遺伝子(１９９６)；ＮＯＳ活性(１９９９)；及びＭＭＰ発現(２００３)を挙げることができる。
【００２１】
さらに、広範囲で局所的な虚血においてマイルド(３０℃〜３４℃)な低体温の利点が認識されている。脳に悪影響を与える広範囲で焦点的虚血事象の後、神経学的効果を改善させるための低体温治療についても、制御された動物及び人の研究において、有効な結果をもたらすことが示されている。いかしながら、これらの研究からは、神経疾患の治療に対する実用的装置又は方法を得ることはできない。
【００２２】
本発明は、神経疾患又は神経精神疾患の治療をする上での補助となる、非侵襲的、局所的な脳の熱刺激を提供するものであり、これまでこのような利用例はなかった。実際のところ、関連のあるどの特許にも、例えば睡眠障害等の神経疾患の治療に関して、脳の冷却又は温加熱(warming)による治療を開示又は教唆したものはない。睡眠障害又は鬱病等の神経疾患を治療するために、脳の局所を熱調節する装置を用いることはこれまでのどの文献にも示されていない。
【発明の開示】
【００２３】
＜発明の概要＞
本発明は、局所的に選択された脳の冷却又は温加熱を非侵襲的に行なう利点を提供するもので、脳代謝を局所的に変化させることによって神経疾患を治療するもので、脳の機能を局所的に特異的変化させることを特徴としている。
【００２４】
本発明の他の利点及び目的は、低体温(冷却)又は温熱療法(温加熱)のうちのどちらかの熱刺激を、皮質のより局所的に選択された部位に与えるもので、特定の神経精神疾患において代謝異常を起こすことが知られている脳の部位に対して、より限定された治療が施される。本発明の局所的な脳の熱刺激装置以外に、神経精神疾患(例えば、不眠症、鬱病、睡眠時無呼吸など)を他のものと一緒に治療できる装置は今のところ存在しない。局所的選択的に冷却を行なうことにより、全身冷却の悪影響(感染、血液凝固障害、心不整脈、低血圧、震え(知覚麻痺に至る)など)を低減できる。
【００２５】
本発明の目的は、これら疾患の基礎となる病態生理学的に焦点を当てることで、神経学的疾患を治療することである。
【００２６】
例示であって限定するものではないが、不眠症は、潜在的に多く存在する神経疾患１つであり、脳代謝において局所的特異性変化を有すると考えられている。不眠症の治療において、本発明の目的は、前頭を低温にして局所的な脳熱治療(regional cerebral thermal therapy (ＲＣＴＴ))を行なうことであり、最適時間に前頭前皮質の代謝を低下させるものである。これと同じ内容として、本発明の他の目的は、前頭を低温にするＲＣＴＴを提供することであり、(i)認知覚醒を低減すること、(ii)中核体温の正常降下を加速すること、(iii)前頭の頭皮温度を後頭の温度よりも低くすること、(iv)眠気までの待ち時間を短縮するか、又は睡眠の質を向上させること(測定は、主観的又は睡眠ポリグラフによる客観的に行われる)、及び／又は(v)主観的眠気を増加させること、によって臨床転帰に積極的な影響を与えることである。但し、これは本発明が標的とする脳の様々な領域の一例にすぎないのであって、他の領域の温度を局所的に変化させることができる他の態様に発展させることもできる。
【００２７】
より広義において、本発明は、神経疾患を治療するために局所的に脳の冷却又は温加熱を行なう方法及び装置を含んでおり、所望の臨床転帰を達成するものである。具体的には、本発明は、神経疾患又は神経精神疾患を治療する方法及び装置を提供するもので、患者に対して局所的な脳熱刺激装置を適用し、患者の頭皮、頭蓋骨及びその下にある脳の部分を冷却又は温加熱するステップを含んでいる。この冷却又は温加熱により、頭蓋骨の内側の皮質表面の温度が変化する。不眠症に適用する本発明の実施例においては、例えば、患者の頭蓋骨、頭皮又は頭部の前頭部位及び側頭部位を冷却することを含んでいる。この実施例において、局所的な脳冷却装置は、選択的に、睡眠無呼吸装置と組み合わせることができる。一般的な方法は、特定の神経疾患を対象とするのに必要な最適冷却時間及び温度を利用することをさらに含んでいる。例えば、限定するものではないが、不眠症及び睡眠疾患の場合、睡眠前、睡眠中、及び／又は睡眠前と睡眠中に、局所的脳冷却装置を適用することができる。また、不眠症及び睡眠疾患の治療に適用する本発明の実施例において、冷却は、一般的には、０℃〜３７℃の範囲内である。冷却のためのこの温度範囲は、患者の応答及び所望される臨床結果に応じて変えることができる。睡眠前と睡眠中の両方に跨って適用する本発明の一実施例において、起きている時間と睡眠時間における温度設定をプログラム制御可能であり、入眠時間及び睡眠の維持を最適化することができる。この方法は、所望により、患者が起きているかまたは睡眠中の状態に温度を調節できるように、治療中の患者及び／又は冷却プロセスを監視するステップをさらに含むことができる。
【００２８】
さらにまた、神経疾患を治療するための局所的な脳の熱刺激装置は、脳の温度及び代謝修正の標的である脳部位に対応する形状を有するカバー又はシールドと、該カバー又はシールド内に配置されて脳の冷却又は温熱を行なう冷却又は温加熱用の要素又は材料と、局所的に脳を冷却又は温熱する装置を患者に適用する手段と、を含んでいる。装置は、複数の患者に適合できるように調節可能な快適な材料から形成されることができる。装置は、冷却又は温加熱することができるあらゆる方法によって熱刺激を提供するものであって、神経疾患の治療のために非侵襲的に局所温度の調節を行なう機能的ゴールをもたらすものであり、限定するものではないが、液体及び気体を含む循環式のクーラント又は温熱流体、冷却若しくは加熱を施すか又は冷却若しくは温熱を除去する非循環式材料又は化合物(冷却パック及び化学冷却又は温加熱を含む)、及び熱電気式冷却又は温熱を含んでいる。
【００２９】
＜望ましい実施例の詳細な説明＞
本発明にいついて、望ましい実施例及びその実施に関連して以下に説明するが、実施例は本質的に例示であり、開示を具体的に記述するものであって、発明の範囲の限定を企図するものでないことは理解されなければならない。発明は、例示された方法及び装置においてこのような変化及びさらなる変形を包含するものであり、発明の原理のさらなる適用についても、当該分野の専門家であれば通常行なうことができるであろう。
【００３０】
本発明は、脳のある領域に跨って頭皮の冷却と温加熱を行なうと、神経疾患によって影響を受ける生理的プロセスをトリガー及び維持する。例えば、限定するものではないが、脳の前頭皮質を冷却することは、睡眠開始及び睡眠維持に至る生理学的プロセスの処理に有効であり、これによって、睡眠疾患の治療に有用である。この例において行われる機構として、次の(1)〜(3)の一部又はあらゆる組合せを挙げることができる：(1)睡眠の開始及び維持に必要な前頭皮質における代謝の低下；(2)入眠プロセスの一部として起こる中核体温における標準的下降のトリガー；(3)不眠症患者において前頭皮質における代謝活性の増加によって媒介される認知覚醒。
【００３１】
本発明のこの実施例の方法及び装置は、より一般的には、非侵襲的で局所化された熱刺激を患者の頭に施すことを含んでおり、脳代謝に影響を与えて調節を行ない、これによって、神経学的疾患治療の臨床的利点を得ることができる。
【００３２】
例示として示すものであるが、本発明の脳冷却方法及び装置は、前記疾患に関連する代謝亢進を減少させることによってこれらの利益を得ることができる。本発明の脳冷却方法及び装置は、不眠症患者の自然な入眠を妨げる認知過覚醒を少なくして、睡眠開始に関連する体温調節の変化を促進する。本発明の温熱刺激の場合、つまり非侵襲的局所的な脳温加熱の場合は、患者の脳の局所領域に代謝の増加が所望される場合に治療効果が達成されることができる。
【００３３】
概して、本発明の局所的な脳の熱刺激方法及び装置は、患者の頭皮又は頭蓋骨を冷却又は温加熱するもので、これにより、本発明が適用される患者の頭蓋骨の内側の脳の温度を冷却又は温加熱する。この明細書で用いられる「局所化(regional」及び「局所化された(regionalized)」という語は、脳の特定の部位又は局部に本発明が適用されることを意味する。また、「熱刺激(thermal stimuli)」及びこの語に関連する変形語は、低体温刺激又は冷却及び温熱刺激又は温加熱を意味する。非侵襲的で局所化された熱刺激を頭皮に適用することは、頭皮の下にある皮質における代謝の調節(減少又は増加)と関連づけされ、これによって、神経疾患の患者の治療が促進される。脳の冷却を適用する本発明の実施例では、睡眠開始を促進することができ、睡眠の質を向上させることができる。
【００３４】
本発明の説明に際しては、まず最初に、脳冷却に関する本発明の方法全般について焦点を合わせて説明し、次に本発明の装置全般について焦点を合わせて説明する。本発明の具体的実施例として、脳の冷却を通じて不眠症等の睡眠疾患の治療に適用する例について説明するが、これは本発明の一例であって、これに限定されるものではない。その他の実施例は、脳及び脳関連疾患の他の部位に対して脳の冷却を行なうものと、脳疾患の治療目的のために脳を温加熱するものがある。
【００３５】
低体温刺激又は脳冷却を行なう本発明の方法は、一般的には、最適時間及び最適温度にて、非侵襲的で局所化された冷却を脳に施すことを含んでおり、局所的に特定された要領にて脳の代謝／活性を変化させて、脳疾患を治療するものである。脳疾患は、特に、疾患の科学的文献に見られる脳の代謝／活性における既知の局所的異常に基づく各疾患に特異性である。
【００３６】
より具体的には、本発明の局所的な脳の冷却方法は、脳の局所的部位にて、脳を非侵襲的に局所的冷却を行なうステップを含んでおり、熱刺激は治療効果をもたらし、最適時間での冷却の適用は治療される疾患に基づいて行なわれ、最適温度低下の適用は同じ疾患の特性に基づいて行われる。非侵襲的で局所的な脳冷却ステップは、一般的には、本発明の装置の使用を含んでいる。本発明の方法は、冷却プロセスも応答して患者を監視し、冷却プロセスのタイミング及び／又は温度に合わせて対応する調節を行なうステップをさらに含むことができる。
【００３７】
本発明の局所的熱刺激方法の適用に対する最適なタイミングは、治療される神経疾患又は脳疾患の性質に依存する。最適な冷却温度は、同様に、患者の疾患の性質に依存する。本発明の冷却方法は、使用中に、冷却サイクルを選択的に作ることもできる。即ち、冷却は、設定時間の間オンであってもよいし、設定時間の間オフであってもよい。サイクルは、治療に対する特定患者の応答に依存する。治療を行なう間、異なる冷却温度を用いることもできる。
【００３８】
本発明の熱刺激方法は、患者を監視するステップを含むことができる。患者は、幾つかの方法で監視されることができる。例えば、睡眠検査室の中で局所化された冷却方法を実行中、患者は、睡眠又は不眠を監視されることができるし、睡眠ポリグラフ計を用いて徐波の存在によって眠りの深さを評価することもできる。冷却装置の下の頭皮表面に温度プローブを配置し、冷却温度を監視することできるし、あるいはまた、局所的脳冷却装置へのフィードバックをプログラム制御によって行ない、所望の温度調節を行なうことができる。この監視ステップについても、当該分野で既知の電子装置を含むあらゆる手段によって行なうことができ、神経疾患の治療目的のために、非侵襲的で脳の局所に施される冷却の機能ゴールの達成に有用である。
【００３９】
本発明の方法は、脳活性における局所的変化が有益である脳の疾患を治療するのに用いられる。神経学及び精神医学の分野では、広範囲の脳疾患があり、これには、局所的に脳冷却を行なうことで脳活性に変化を与えることが有用な神経学的疾患及び精神医学的疾患に関連する睡眠疾患がある。
【００４０】
これら疾患の中には、インジケーション(indication)が疾患に関連する睡眠障害の治療であり、この治療は全身状態そのものに有益なものがある。例えば、鬱病患者の場合、覚醒状態(waking)からＮＲＥＭ睡眠までの間、前頭前皮質の代謝の低下は、正常者の場合と同じ程度ではない。覚醒／睡眠時間中における局所的脳代謝の変化の異常は、鬱病の原因で重要であるし、また、鬱病の維持、特にこれら患者によってしばしば報告されている睡眠不満でも重要である。覚醒／睡眠中の前頭前皮質における同様な変化は、健康的加齢者にも認められる。それゆえ、夜の間、眠りに落ちるまでの能力又は眠り続ける能力に妨害がある他の神経精神疾患に存在するものと思われる。このような疾患の例として、心的外傷後ストレス疾患、不安症並びに加齢及び認知症に関連する睡眠疾患が挙げられる。本発明はまた、最適に局所化された位置への配置、最適な冷却温度、及び疾患に適した冷却治療の最適タイミングを許容することにより、前記疾患の治療に適用することができる。
【００４１】
他の患者に対しても、本発明は、他の神経疾患に関して、起きている間、適用されることができる。一例として、頭頂葉代謝異常によって特徴づけられる神経疾患は、頭頂頭皮の局所冷却を、起きている間、１日に３回１時間施すことにより、効果的に治療されることができる。
【００４２】
図１〜図６を参照すると、本発明に係る非侵襲的、局所的な脳冷却装置は、脳の不連続部位に用いられるヘッドギアの局部化又は局所化された部材を具えている。図示の例は、不眠症患者の脳の前頭葉を冷却する実施例(図１〜図４参照)に関するものである。また、より大きなヘッドカバーが患者の頭に配置されている(図５及び図６参照)。脳を温加熱する治療の場合も、これらと同じ構造のものを用いることができる。
【００４３】
図１〜図４を参照すると、この実施例の装置(10)のカバー(11)は、厚さを変えることができ、異なる範囲の厚さが可能である。例示であって、限定するものではないが、不眠症を神経疾患とする本発明の実施例に関しては、装置の好ましい厚さは、約０.１〜２インチであり、より好ましくは、約０.２〜０.５インチである。他の神経疾患の場合、厚さを変えることができる。
【００４４】
図５及び図６に示す本発明の実施例についても、装置(20)のカバー(21)の厚さを変えることができる。
【００４５】
図１〜図６に示される実施例の局所的脳冷却装置を患者の頭又は頭蓋骨に取り付けるために、当該分野で既知の様々な取付手段を用いることができる。例えば、限定するものではないが、患者の耳の周りにストラップを取り付けること、１又は２本のストラップ(22)を使用して患者の頭又は頭蓋骨の後部の周りに取り付けること、あご用ストラップ(23)を使用して取り付けること、及び／又は接着剤を用いて装置を患者の頭蓋骨に取り付けることができるし、他のあらゆる方法によって着用可能な装置を提供することができる。接着剤は、冷却プロセスを促進するために、伝導性のものを選択することができる。あるいはまた、装置の表面積が十分に大きい場合、装置は、伸縮性のキャップから構成し、患者の頭又は頭蓋骨に取り付けることができる。
【００４６】
本発明の装置は、複数の異なるサイズの頭、ひいては複数の患者が着用できるように、サイズ調節が可能である。装置のこの調節は、当該分野で既知のあらゆる方法によって行なうことができ、局所的な温度制御の機能ゴールの役割が果たされる。この例として、限定するものではないが、スナップ、ベルクロ(Velcro)又は伸縮素材を挙げることができる。
【００４７】
本発明の装置は、一般的には、冷却が必要とされる脳のこれら部位又は局所部位に配置される。例えば、限定するものではないが、不眠症が神経疾患である発明の一実施例において、装置は、前頭野に配置されることができ、より具体的には、図１〜図４に示されるように、患者の頭蓋骨の前額部及び側頭部に配置されることができる。この配置は、睡眠中に代謝レベルが高い脳の部位、つまり、前額部及び側頭部の皮質に対応する。その他疾患の場合、本発明の装置は、異なるサイズにすることができるし、及び／又は、患者の頭蓋骨に配置されることもできる。
【００４８】
不眠症及び睡眠障害の治療に適用する本発明の実施例に関して、局所的脳冷却装置の変形は可能であり、睡眠時無呼吸又はその他の睡眠時無呼吸装置(例えば、一定の陽圧の代わりに“パフ(puff)”を作り出す装置)のために、気道内圧を陽圧にするヘッドギアと共に用いられることができる。これらの装置は、一般的には、患者の鼻及び／又は鼻・口に取り付ける軟性プラスチックの中空マスクから構成する。装置には、マスクを患者の顔にしっかりと取り付ける頭ストラップが連繋され、空気が圧力機械からマスクへ通るチュービングを適当な位置に維持している。
【００４９】
口腔又は気道通路に亘って、睡眠時無呼吸装置及び／又はマスクを適当位置に保持する様々な形態のヘッドギアがある。例えば、限定するものではないが、マスクを適当位置に保持すると共に脳の前額部及び側頭部を冷却できるように、睡眠時無呼吸装置と冷却用ヘッドギアを組み合せたものを使用し、様々な構造から構成することができる。これらの場合、冷却用ヘッド装置は、マスクを適当位置に保持するヘッドギアの内側に配備されることにより、マスク用のストラップが顔マスクと前額部の冷却装置を適当位置に維持することができる。ストラップは、冷却装置を通る流体又は気体の循環を妨げることなく、気道マスクと冷却装置を適当位置に保持できるように冷却装置の周りに配置される。
【００５０】
非侵襲的で局所的な本発明の脳冷却は、神経疾患の治療のために局所化された温度制御の機能ゴールを果たすことができるあらゆる冷却方法を用いて行なうことができる。例示であって、限定するものではないが、冷却方法の１つは、冷却流体を脳冷却装置を通して、又は所望により装置内の複数のチャンネルを通してポンプで送り込むか又は流通させることである。この明細書で用いられる「流体(fluid)(fluids)」という語は、液体、スラリー若しくは気体又はその組合せを意味する。さらなる例示であって、限定するものではないが、循環冷却流体が用いられる場合、その冷却流体は、ポンプ又はその他手段により、循環システムを通して循環される。循環システムは、冷却チャンバーと、チャンバーから装置に至る断熱チューブ(直径約５〜２０ｍｍ)と、装置上にあってチューブを装置のチャンネルに接続するチューブコネクタと、及び装置内にあって頭皮と接触する内側層の上に重なるチャンネルとを含んでいる。頭皮表面上の温度プローブは、冷却チャンバーにフィードバックして冷却流体の温度を上下に調節し、頭皮上は所望の冷却温度が得られる。冷却チャンバーは、流体の冷却を可能にする商業的に入手可能な幾つかのユニットのうちの任意の１つであってよく、ポンプによってこれら流体はチャンバーから装置へ循環する。冷却チャンバー及びポンプは、最大の冷却が達成できるように、温度範囲及び冷却時間をプログラムで制御可能である。ポンプはまた、最大の冷却を達成できる流体圧力への変化をプログラムで制御可能である。
【００５１】
装置を適当位置においた状態で睡眠できるようにするため、流体を循環させるチャンネルの壁は、快適性が増すように可撓性であり、患者の頭の輪郭に合うように変形可能である。そして、枕の上にある頭の重量によってチャンネルが圧縮されないように十分な内部剛性を有している。チャンバーの内壁により、流体は装置全体を横切って均等に流れ、装置の表面全体に一様な冷却分布をもたらす。
【００５２】
他の冷却方法として、患者の頭蓋骨又は頭皮の上に冷却流体を直接送ることを含んでいる。さらなる冷却方法は、混合すると冷却を生じる２種類の化学剤の間で瞬時に起こる化学反応である。冷却パックは、そのような化学反応の一例であるが、他の同様な反応冷却方法を用いることもできる。さらに他の冷却方法として、ペルチェ効果に基づく熱電冷却であり、ＤＣ電流は異なる２種類の材料に印加され、温度差が生じる。
【００５３】
本発明の一実施例において、装置は、３層を有する装置から構成される。装置の内層は、頭皮表面に直接取り付けられ、その材料は最大の快適性と熱伝導性を有する材料である。材料は、好ましくは合成物質等であるが、他の材料を用いることもできる。中間層は、所望により、流体を循環させる一連のチャンネルを有している。流体は、一般的に冷却に用いられる様々な要素からなり、例えば、空気、水、クーラント又は同様な流体である。この中間層は、冷却を生じさせる電気冷媒要素(electric refrigerant elements)から構成することもできる。外層又は内層は、流体及び／又はチャンネルを収容することもできる。さらに、中間層からチャンネルを取り除くこともでき、この場合、流体は直接中間層の中へ流れ込むか、ポンプで中間層の中を通して送り込まれる。
【００５４】
この実施例において、中間の冷却層は、患者の神経疾患及び臨床応答に基づいて個々の患者毎に温度が異なるように作られることが好ましい。例えば、限定するものではないが、不眠症及び睡眠障害に適用した本発明の一実施例における好ましい冷却温度は、氷点(０℃)から体温よりすぐ上の温度(約３７℃)である。このような実施例において、好ましい温度範囲は、睡眠前及び睡眠中に装置を適用する時間で変えることができる。異なる行動状態(覚醒、ＮＲＥＭ睡眠及びＲＥＭ睡眠等)でも、副作用を少なく、快適さを大きく維持しつつ、最大の効果が得られるようにするには、異なる温度であらねばならない。
【００５５】
例示であって、限定するものではないが、本発明の冷却方法及び装置の実施例について、不眠症の治療又は睡眠疾患の治療への適用について説明する。この実施例において、局所的冷却は、患者の頭蓋骨の前頭骨領域に集中させることが好ましい。頭皮の表面に冷却刺激を適用すると、温度が低下し、次に前頭前皮質の代謝を低下させる。これに関して、この冷却刺激はまた、認知覚醒(cognitive arousal)を低下させ、睡眠開始に関連する中核体温の低下を促進して、眠りの深さと質を向上させ、睡眠開始を低下させ、睡眠疾患患者の神経保護をもたらす。これら効果は全て、睡眠の質の向上及びより多くの回復睡眠の感覚の向上に関連性がある。
【００５６】
睡眠疾患の治療に適用されるこの発明の方法の実施例において、睡眠の促進及び維持に最も重要な冷却の適用時間は、睡眠前の時間と睡眠中の時間を含んでいる。正常な睡眠は、睡眠前の中核体温の低下、眠気の感覚、意識の緩やかな喪失及び脳代謝全体の低下に関係している。局所的には、この低下は前頭前皮質で顕著である。初期睡眠は、振幅が大きく周波数が低いＥＥＧ波の量で測定される大量の徐波睡眠と関連性がある。
【００５７】
脳冷却は、１日２４時間のうちの異なる時間で行なうのが最も適当である。脳と体温は日周リズムが異なる。局所的脳冷却の適用時間は、所望の効果を有するという点で重要な変数である。例えば、全身温度は、睡眠を開始する頃に低下する。この時に脳冷却が増すと、覚醒から睡眠への移行が促進される。脳代謝はまた、睡眠時間中は低下するが、ＲＥＭ睡眠中ではいくらか増加する。
【００５８】
脳冷却装置は、患者の要求に応じて、(i)睡眠前の時間中だけ、(ii)睡眠時間中だけ、(iii)重症の場合には睡眠前時間と睡眠中時間に亘って、選択的に適用されることができる。さらに、睡眠開始を促進又は睡眠を維持する温度範囲は異なることもあるので、これらの２種類の時間をプログラム制御可能な特徴とするこは、重要である。
【００５９】
患者によっては、冷却は、睡眠前の時間にだけ必要な場合もある。この冷却は、中核体温を低下させ、前頭前皮質の代謝活性を低下させ、認知覚醒を低下させる。そのどれもが睡眠潜時(sleep latency)を短くすることができる。これらの効果のどれかが起こると、睡眠は夜の間自然に進行するので、睡眠中にさらなる冷却は必要ではない。本発明の好ましい実施例において、睡眠前の冷却が不眠症又は睡眠疾患の治療に用いられる場合、患者は、局所的脳冷却装置を約１０分〜４時間以内の時間、自分の頭の上に載置する。なお、載置時間は、好ましくは、就寝前の約３０分〜１時間であり、就寝前に取り除く。これらとは異なる時間フレームを用いることも可能であり、それは本発明のこの実施例の範囲内である。
【００６０】
他の患者によっては、睡眠開始前及び睡眠中全体に冷却を適用することもできる。このような患者は、全脳代謝又は前頭代謝を低下させることができないために、及び／又は徐波睡眠を発生することができかったり、心配事や日々の関心事に関連する認知活動を少なくすることができないため、睡眠を維持することが困難であるかもしれない。このような患者の場合、冷却時間を拡大することにより、中核体温の低下、前頭前皮質における代謝活性の低下、認知覚醒の低下、睡眠潜時の短縮、徐波睡眠の増加、睡眠中における覚醒の減少及び全睡眠時間の増加の内の１又は２以上の効果がもたらされる。不眠症及び睡眠疾患の治療に対する睡眠前及び睡眠中の脳冷却に関する本発明の方法の一実施例において、患者が装置を頭に載置する時間は、予定される就寝前の約１０分〜４時間以内、好ましくは、約３０分〜１時間以内であり、睡眠中は着用を継続する。睡眠開始を促進するために、冷却器による刺激(例えば、０〜３０℃)が必要であるかもしれないのに対し、睡眠を維持するには、少し温かい温度(約１５〜３０℃)で十分な場合もあり、患者が眠りから覚めないようにあまりに低温にならないようにする。なお、冷却の適用については、他の時間フレームを用いることもでき、それは、発明のこの実施例の範囲内である。本発明の冷却方法における温度は、快適性を向上させるために、時間と共に、体温から所望の温度範囲に調節することもできる。
【００６１】
本発明の冷却方法は、睡眠前の冷却を行わなくても、睡眠中にだけ用いられることもできる。
【００６２】
さらにまた、装置は、患者が睡眠から目を覚ました後の真夜中に用いられることもできる。不眠症の患者は、真夜中に目を覚ますこと、そしてその後眠りに戻ることは困難であることを述べることがしばしばある。このような時には、眠りに戻り易くするために、装置は真夜中でも適用されることができる。
【００６３】
装置のさらなる特徴によって、患者は、装置の温度設定を制御することができる。この場合、患者がベッドに横たわっているときに容易に利用できるように、制御ボックスは患者のベッドの隣りに置かれる。制御ボックスは、冷却チャンバーのサーモスタットに電気的に接続され、患者が装置を着用している間、患者又は他の使用者は、装置の温度を制御するために即座に使用可能である。不眠症の患者は、しばしば、眠りへの能力に対する制御の欠如を感じることがある。温度設定プロフィールを制御できると、患者は、装置の温度範囲を即座にフィードバックさせることができ、反復訓練を経て快適性及び治療効率を最大化させることができる。このようにして、温度範囲は、快適性が最大、副作用が最小、効果が最大となるように、患者毎に個別に調節が可能である。
【００６４】
不眠症及び睡眠疾患の治療に関する本発明の方法の実施例において、局所的脳冷却装置は、患者の頭皮と接触している全時間に亘って冷却させるように動作可能である。しかしながら、所望により、睡眠前及び睡眠中に異なる冷却サイクル及び異なる冷却温度を用いることもできる。例えば、ＮＲＥＭ睡眠及びＲＥＭ睡眠の場合、これら睡眠中での体内温度調節の程度が異なるので、異なる冷却温度を用いることができる。
【００６５】
不眠症及び睡眠疾患の治療目的のために、本発明の局所化された冷却方法に対する望ましい冷却温度は、約５℃〜３７℃であり、好ましくは、約１０℃〜３０℃である。他の冷却温度を用いることは可能であり、それも本発明の範囲内である。具体的な温度を選択する際には、幾つかの要因を考慮すべきである。まず第１に、温度又は刺激を過度に低温にすることは、覚醒効果を有し、患者の睡眠を妨げる。さらにまた、刺激温度が低温すぎると(例えば０℃)、頭皮組織を損傷し、全身冷却に関連する全身的効果を生成する。第２に、刺激が高温すぎると、下にある皮質の代謝低下に有意な効果を十分に及ぼすことができず、このため、患者の神経疾患又は神経精神疾患は効果的な治療が得られない。例えば、約１０℃〜２８℃の温度は、マイルドで心地良い冷却がもたらされる。この冷却は、いかなる全身的効果をもたらすことなく、刺激部近傍の表面皮質に代謝低下を生じさせるのに十分に低温である。この温度では、内部ではなく表面の脳組織温度が適度に低下する。約１０℃〜２８℃の温度は、頭皮に対しては、いかなる悪影響とも関係がない。
【００６６】
本発明の方法において冷却ステップの適用のタイミングもまた、幾つかの決定因子を有している。第１に、冷却刺激は、頭皮とその下にある脳の皮質の両方に脳の冷却が行われるように十分に長い時間適用されるべきである。この適用時間は、一般的には、約２０〜１５０分であり、好ましくは、約３０〜６０分であるが、患者によっては、これらの範囲外であってもよい。患者によっては、適用は、睡眠を促進するために睡眠開始前だけでよい場合があるし、また患者によっては、睡眠前だけでなく、睡眠にも適用する必要がある。
【００６７】
局所的脳冷却が睡眠中に適用される場合、冷却ステップの適用は、第１のＮＲＥＭ睡眠サイクルの間が望ましく、これは一般的には睡眠して最初の３０分〜７０分の間に行われる。患者によっては、睡眠の全ての時間中、脳活性を低下させて、睡眠を促進するために、睡眠の全ての時間に亘って冷却を継続させる必要がある。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】非侵襲的局所的脳熱刺激装置が患者の頭に取り付けられた一実施例の前面図である。
【図２】耳取付具を有する非侵襲的局所的脳熱刺激装置が患者の頭に装着された一実施例の側面図である。
【図３】ストラップ取付具を有する非侵襲的局所的脳熱刺激装置が患者の頭に装着された一実施例の側面図である。
【図４】耳取付具を有する非侵襲的局所的脳熱刺激装置が患者の頭に装着された一実施例の斜視図である。
【図５】あごストラップを有する非侵襲的局所的脳熱刺激装置の他の実施例の側面図である。
【図６】非侵襲的局所的脳熱刺激装置の他の実施例の上面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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