(57)【要約】  医薬エアロゾル製剤を投薬するための計量式吸入器が、内部に前記医薬エアロゾル製剤の入ったキャニスター；前記キャニスターに取り付けられたフェルールであって、ある量の前記医薬エアロゾル製剤が前記容器から前記バルブ内に進入できるようにするための開口部を少なくとも１個有するバルブ本体を含むフェルール；ならびに前記フェルールと前記キャニスターの間に配置されたポリマーフィルムであって、前記キャニスターに関する水分障壁として働くように存在しているポリマーフィルムを有する。
2009521285.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬エアロゾル投薬用の計量式吸入器であって、
内部に前記医薬エアロゾル製剤を収容するキャニスター；
前記キャニスターに取り付けられたフェルールであって、前記フェルールはバルブ本体を含み、前記バルブ本体は、ある量の前記医薬エアロゾル製剤が前記容器から前記バルブ内に進入できるようにするための開口部を少なくとも１個有するものである、前記フェルール；ならびに
前記フェルールと前記キャニスターの間に配置されたポリマーフィルムであって、前記キャニスターに関する水分障壁として働くように存在しているポリマーフィルム
を有する吸入器。
【請求項２】
前記ポリマーフィルムが熱可塑性ポリマーを含む請求項１に記載の吸入器。
【請求項３】
前記ポリマーフィルムがＥＰＤＭを含む請求項１に記載の吸入器。
【請求項４】
前記ポリマーフィルムが塩化ビニリデンポリマーラテックスを含む請求項１に記載の吸入器。
【請求項５】
前記医薬エアロゾル製剤が、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）推進剤および少なくとも１種類の医薬を含む請求項１に記載の吸入器。
【請求項６】
前記推進剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタンおよび１，１，１，２，３，３，３−ｎ−ヘプタフルオロプロパンまたはそれらの混合物からなる群から選択される請求項５に記載の吸入器。
【請求項７】
前記推進剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンである請求項６に記載の吸入器。
【請求項８】
請求項１に記載のエアロゾル吸入器を用いることで、経口吸入によって医薬エアロゾル製剤を患者に投与する段階を有する呼吸器障害の治療または予防方法。
【請求項９】
容器の外表面にポリマーフィルムを適用する段階；
前記キャニスターにフェルールを取り付ける段階であって、そのフェルールが少なくとも１個の開口部を有するバルブ本体を有するものである段階；および
前記バルブ本体の前記開口部を介して前記キャニスターに医薬エアロゾル製剤を充填する段階
を有する医薬エアロゾル製剤を投薬するための計量式吸入器の製造方法。
【請求項１０】
前記ポリマーフィルムが熱可塑性ポリマーを含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリマーフィルムがＥＰＤＭを含む請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリマーフィルムが塩化ビニリデンポリマーラテックスを含む請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬エアロゾル製剤を投薬するための計量式吸入器と組み合わせて用いられるエアロゾルキャニスターに関する。
【背景技術】
【０００２】
環境上の理由から、Ｐ１１、Ｐ１１４およびＰ１２などのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（簡単に「フルオロカーボン」とも称される）をＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７などのヒドロフルオロアルカン推進剤に切り換える動きがある。これらのヒドロフルオロアルカン推進剤を加圧投薬システムでの推進剤として用いる場合、各種の技術的問題が各種医薬製剤で起こり得る。さらに、計量式吸入器の構成を変えて、安定性およびエアロゾル形成を至適とする必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
非ＣＦＣ推進剤、特にはＨＦＣ１３４ａは、ＭＤＩで従来使われているＣＦＣ推進剤より水溶解度が高いと考えられている。ＨＦＣ１３４ａにおける最大水溶解度は約２２００ｐｐｍであると推算されるが、ＣＦＣ１１、１２および１１４の場合、最大水溶解度は約１３０ｐｐｍである（Pischtiak, A. (1999) ″Solvay Fluor and Derivate Chemical Data Sheet for CFC and HFC Propellants.″参照）。
【０００４】
この最大溶解度は、エタノールなどの共溶媒を製剤に用いる場合にはさらに高くなり得る。ＨＦＣ  ＭＤＩ中に水分が進入する機構については、ウィルアムスらが議論している（Williams, G. and Tcherevatchenkoff, A. (1999) ″Moisture Transport Into CFC-Free MDI′s,″ Respiratory Drug Delivery VI, Hilton Head, SC, USA）。
【０００５】
水分輸送はバルブガスケットの弾性性質ならびに使用されるＨＦＡ製剤の種類および貯蔵条件によって影響される場合が多い。吸入器での水分進入レベルを調節できることは非常に望ましいものと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、上記問題を扱うものである。１態様において本発明は、エアロゾル吸入器を提供する。その吸入器は、内部に医薬エアロゾル製剤を収容するキャニスター；そのキャニスターに取り付けられたフェルールであって、前記フェルールはバルブ本体を含み、前記バルブ本体は、ある量の前記医薬エアロゾル製剤が前記容器から前記バルブ内に進入できるようにするための開口部を少なくとも１個有するものである、前記フェルール；ならびに前記フェルールと前記キャニスターの間に配置されたポリマーフィルムであって、前記キャニスターに侵入する水分に対する障壁として働くように存在しているポリマーフィルムを有する。
【０００７】
別の態様において本発明は、呼吸器障害の治療もしくは予防の方法を提供する。その方法は、エアロゾル吸入器を用いることで医薬エアロゾル製剤を経口吸入することによって、患者に投与する段階を有する。
【０００８】
別の態様において本発明は、エアロゾル吸入器を製造する方法を提供する。その方法は、キャニスターの外表面にポリマーフィルムを適用する段階、前記キャニスターにフェルールを取り付ける段階であって、そのフェルールが少なくとも１個の開口部を有するバルブ本体を有するものである段階、前記バルブ本体の前記開口部を介して前記キャニスターに医薬エアロゾル製剤を充填する段階を有する。
【０００９】
これらおよび他の態様が本発明によって提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明について詳細に説明する前に、理解しておくべき点として、本発明は本明細書に記載の特定の実施形態に限定されるものではない。さらに理解すべき点として、本明細書で使用される用語は、本発明の特定の実施形態のみを説明することを目的としたものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではない。
【００１１】
上記および下記のいずれであるかを問わず、本明細書で引用のあらゆる刊行物、特許および特許出願が、あたかも各個々の刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個別に参照によって組み込まれるよう指定されたものと同程度に、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【００１２】
留意すべき点として、本明細書および添付の特許請求の範囲で用いているように、単数形「一つ」、「一つの」、「その」および「１個」という表現は、文脈において他の意味が明瞭に示されていない限りは複数の指示対象を含むものである。
【００１３】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が関係する業界の通常の技術を有する者には共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または等価な多くの方法および材料を本発明の実施において用いることができるが、本明細書においては好ましい材料および方法について説明する。
【００１４】
１態様において本発明は、エアロゾル吸入器を提供する。その吸入器は、エアロゾル吸入器を提供する。その吸入器は、内部に医薬エアロゾル製剤を収容するキャニスター；そのキャニスターに取り付けられたフェルールであって、前記フェルールはバルブ本体を含み、前記バルブ本体は、ある量の前記医薬エアロゾル製剤が前記容器から前記バルブ内に進入できるようにするための開口部を少なくとも１個有するものである、前記フェルール；ならびに前記フェルールと前記キャニスターの間に配置されたポリマーフィルムであって、前記キャニスターに侵入する水分に対する障壁として働くように存在しているポリマーフィルムを有する。
【００１５】
本発明によれば、多くのポリマーフィルムを用いることができる。ポリマーフィルムは、１以上のポリマーから形成することができ、その選択は当業者には公知である。本発明に関して、「ポリマー」という用語は、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどならびにインターポリマー、そして上記全ての混合物および組み合わせ（これらに限定されるものではない）を含むよう広く解釈すべきである。使用可能なポリマーの例には、熱可塑性ポリマーなどがあるが、それに限定されるものではない。使用可能なポリマーの例には、ポリオレフィン類（例：低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＭＷＰＥ）およびポリプロピレン（ＰＰ））、非晶質および結晶ポリアミド、結晶ポリエステル、ポリ（エチレン２，６−ナフタレンジカルボキシレート）、ポリカーボネート類、ジエンエラストマー上にグラフトされたメタクリル酸メチル−スチレンコポリマー、ポリフェニレンオキサイド、ポリスチレン、ポリフェニレンオキサイド／ポリスチレン混合物、ポリ（塩化ビニル）類、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、ポリアルキルメタクリレート類、ポリエーテル類、ポリシロキサン類、ポリスルホン類、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン類、熱可塑性ポリイミド類、ポリベンズイミダゾール類、ポリキノキザロン類、ポリオキサゾリン類、スチレンアクリロニトリルコポリマーおよびアクリロニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマー、酢酸ビニル含有ポリマー類、無水マレイン酸含有ポリマー、ブタジエンおよび／またはイソプレン系のエラストマー類、ポリエステル、ポリアミドおよびポリエステルアミド類に基づくサーモトロピック液晶ポリマー、スチレンブタジエンおよびスチレン−イソプレンのブロックコポリマー、および熱可塑性エラストマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、エチレン−プロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）を含むポリマーを用いる。１実施形態では、ポリ塩化ビニリデン樹脂を用いることができ、それには例えばサランラップ（登録商標）（Ｆ−３１０）（S. C. Johnson of Racine, Wisconsinから市販）などがある。１実施形態において、フルオロカーボンに基づくポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、特にはフルオロカーボンポリマーおよび非フルオロカーボンポリマーの混合物を用いることができる。そのような実施形態の例には、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）３２００−１００（E.I. du Pont de Nemours Company of Wilmington, Delawareから市販）として市販されているポリテトラフルオロエチレンおよびポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）の混合物がある。１実施形態において、ポリマーフィルムには、ＶＡＰＯＲＣＯＡＴ（商標）１２０（Michelman Inc., Cincinnati Ohioから市販）などがあり得る。１実施形態において、そのポリマーフィルムには、バルスパーラテックス（Valspar Latex）（シーラントラッカー（Sealant Lacquer）ＬＯ７５０５グレー（Grey））（The Valspar (Vermicolor) Corporation AG of Gruningen, Switzerlandから市販）などがあり得る。
【００１６】
「フィルム」という用語は広く解釈され、フェルールおよび容器と接触する物質の薄いシートを指す。ポリマーフィルムは、当業界で公知の技術に従って形成することができる。
【００１７】
ポリマーフィルムは、当業者には公知の方法を用いてキャニスターに適用することができる。例えば、ポリマーフィルムを容器外表面に噴霧し、加熱してフィルムの乾燥を促進することができる。さらに、他の実施形態では、注射器やブラシを用いることでフィルムを適用することができる。
【００１８】
１実施形態において、エアロゾル吸入器は、圧吸入器、例えば計量式吸入器（ＭＤＩ）であることができる。本発明に関しては、多くのＭＤＩを用いることができる。そのような吸入器から投薬される医薬エアロゾル製剤も多くある。各種実施形態において、その製剤は、推進剤、例えばヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）（例：１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、二酸化炭素その他の好適なガスなどの好適な推進剤を用いる加圧パックから送出される懸濁液中でもしくは懸濁液としてまたはエアロゾルとして用いることができる。
【００１９】
ＭＤＩの例には代表的には、医薬エアロゾル製剤を投薬するのに好適なキャニスターなどがある。キャニスターは通常、プラスチックもしくはプラスチックコートガラス瓶または好ましくは例えば陽極酸化、ラッカーコートおよび／またはプラスチックコートされていても良いアルミニウムキャニスターなどの金属キャニスターなど、使用される推進剤の蒸気圧に耐えることができる容器を含み、その容器は計量バルブで密閉される。フルオロカーボンポリマーでコーティングされた内表面を有するアルミニウム缶が特に好ましい。そのようなポリマーは、テトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＦＴＥ）、フッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）および塩素化エチレンテトラフルオロエチレンというモノマー単位複数個からなるものであることができる。さらに、他の実施形態では、フルオロカーボンポリマーおよび非フルオロカーボンポリマーの混合物でコーティングされた内表面を有するキャニスターも用いることができる。ＭＤＩの内表面の全体または一部で用いられるコーティングの実施形態は、米国特許第６１３１５６６号；第６１４３２７７号；第６１４９８９２号；第６２５３７６２号；第６５１１６５２号；第６５１１６５３号；第６５２４５５５号；第６５３２９５５号；および第６５４６９２８号に記載されている。
【００２０】
ＭＤＩには、１回の駆動当たりに計量された量の製剤を送出するよう設計された計量バルブなどもあり得るものであり、バルブからの推進剤の漏出を防止するためのガスケットが組み込まれていても良い。そのガスケットは、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、黒白ブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレンなどの好適なエラストマー材料を含むことができる。好適なバルブは、エアロゾル業界で公知の製造者から市販されている（例えば、フランスのバロイス（Valois）（例：ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、英国のベスパックｐｌｃ（Bespak plc）（例：ＢＫ３００、ＢＫ３５６）および３Ｍ−ネオテクニック社（3M-Neotechnic Ltd）（例；スプレーマイザー（Spraymiser；商標名））。計量バルブの実施形態は、米国特許第６１７０７１７号；第６３１５１７３号；および第６３１８６０３号に記載されている。
【００２１】
各種実施形態において、ＭＤＩは、米国特許第６１１９８５３号；第６１７９１１８号；第６３１５１１２号；第６３５２１５２号；第６３９０２９１号；第６６７９３７４号に記載のものなどのＭＤＩを保存または収容するための上包パッケージならびに米国特許第６３６０７３９号および第６４３１１６８号に記載のものなど（これらに限定されるものではない）の用量カウンターユニットなどの他の構造物とともに用いることもできる。
【００２２】
本発明による医薬エアロゾル製剤は、少なくとも１種類の医薬および少なくとも１種類の推進剤、代表的にはＨＦＡ推進剤を含む。本発明に関して医薬には、例えば吸入療法で有用なものなどの各種医薬有効成分などがある。通常、「医薬」という用語は、広く解釈すべきものであり、活性剤、薬剤および生理活性剤ならびに生物医薬などを含むが、これらに限定されるものではない。各種実施形態が、微粉化形態で存在する医薬を含むことができる。そこで、適切な医薬は、例えば、鎮痛薬（例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルもしくはモルヒネ）；狭心症製剤（例えば、ジルチアゼム）；抗アレルギー薬（例えば、クロモグリケート、ケトチフェンもしくはネドクロミル）；抗感染薬（例えば、セファロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシン、スルホナミド類、テトラサイクリン類およびペンタミジン）；抗ヒスタミン薬（例えば、メタピリレン）；抗炎症薬（例えば、抗炎症ステロイド類、ベクロメタゾン（例：ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル）、フルチカゾン（例：フルチカゾンプロピオン酸エステル）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン（例：モメタゾンフロ酸エステル）、シクレソニド、トリアンシノロン（例：トリアンシノロンアセトニド）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル、２−フロ酸（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イルおよび４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル；鎮咳薬（例えばノスカピン）；気管支拡張薬（例えば、アルブテロール（例：硫酸塩として）、サルブタモール（例：遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例：キシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例：臭化水素酸塩として）、ビトルテロール、フォルモテロール（例：フマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例：酢酸塩として）、レプロテロール（例：塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例：硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロール、４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ��プロピル）ベンゼンスルホンアミド、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）フェニルホルムアミドおよび８−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（２−｛４−［（６−メトキシ−１，１′−ビフェニル−３−イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン）；利尿薬（例えば、アミノリド）；抗コリン作用薬（例えばイプロトロピウム（例：臭化物として）、チオトロピウム、アトロピンもしくはオキシトロピウム）；ホルモン（例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンもしくはプレドニゾロン）；キサンチン類（例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートもしくはテオフィリン）；治療タンパク質およびペプチド（例えばインスリン）から選択することができる。上記のものに加えて、当業者であれば、適切であれば、医薬を塩（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩もしくは酸付加塩として）の形態で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）もしくは溶媒和物（例えば、水和物）として使用することにより、医薬の活性および／または安定性を最適化することができるのは明らかであろう。さらに適切であれば、医薬は純粋な異性体、例えばＲ−サルブタモールまたはＲＲ−フォルモテロールの形で用いることが可能であることも当業者には明らかであろう。
【００２３】
本発明による医薬製剤を用いた投与における特定の医薬には、吸入療法による本明細書で定義の呼吸器状態の治療で使用される抗アレルギー薬、気管支拡張薬、β作働薬（例えば長期作用性β作働薬）および抗炎症ステロイド類 などがあり、例えばクロモグリケート（例：ナトリウム塩とし）、サルブタモール（例：遊離塩基もしくは硫酸塩として）、サルメテロール（例：キシナホ酸塩として）、ビトルテロール、フォルモテロール（例：フマル酸塩として）、テルブタリン（例：硫酸塩として）、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）フェニルホルムアミドおよび８−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（２−｛４−［（６−メトキシ−１，１′−ビフェニル−３−イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン）、レプロテロール（例：塩酸塩として）、ベクロメタゾンエステル （例：ジプロピオン酸エステル）、フルチカゾンエステル（例：プロピオン酸エステル）、 モメタゾンエステル（例：フロ酸エステル）、ブデソニド、デキサメサゾン、フルニソリド、トリアンシノロン、トリプレダン（tripredane）、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオンがある。勃起障害治療で有用な医薬（例えば、アルプロスタジルおよびクエン酸シルデナフィルとともに用いられるバルデナフィル塩酸塩などのＰＤＥ−Ｖ阻害薬）も用いることができる。理解すべき点として、吸入器と併せて用いることができる医薬は、本明細書に記載のものに限定されるものではない。
【００２４】
サルメテロール、特にはキシナホ酸サルメテロール、サルブタモール、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステルおよびそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物が特に好ましい。
【００２５】
本発明による製剤が、所望に応じて、上記医薬のいずれか２種類以上の組み合わせを含み得ることは、当業者には明らかであろう。例として、２種類の有効成分を含む製剤が、本明細書に記載のものなどの呼吸器障害の治療および／または予防において公知であり、例えばフォルモテロール（例：フマル酸塩として）とブデゾニド、サルメテロール（例：キシナホ酸塩として）とフルチカゾン（例：プロピオン酸エステルとして）、サルブタモール（例：遊離塩基もしくは硫酸塩として）とベクロメタゾン（ジプロピオン酸エステルとして）が好ましい。
【００２６】
１実施形態において、用いることができる特定の組み合わせは、β作働薬（例：長期作用性β作働薬）と抗炎症ステロイドの組み合わせである。１実施形態は、サルメテロールまたはそれの塩（特にはキシナホ酸塩）とプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせを包含する。本発明による製剤中のサルメテロール：プロピオン酸フルチカゾンの比率は、好ましくは４：１〜１：２０の範囲内である。それら２薬剤は、各種方法で、同時、順次または別個に、同じ比率または異なる比率で投与することができる。各種実施形態において、吸入器の各計量用量または各駆動には、代表的にはサルメテロール２５μｇ〜１００μｇおよびプロピオン酸フルチカゾン２５μｇ〜５００μｇが含まれる。
【００２７】
医薬製剤の投与は、１日当たり多様な回数で行うことができる。１実施形態において、医薬製剤は１日２回投与することができる。１実施形態において、医薬製剤は１日１回投与することができる。
【００２８】
各種医薬製剤で用いることができる具体的な医薬組み合わせの例は次の通りである。
【００２９】
１）プロピオン酸フルチカゾン１００μｇ／サルメテロール５０μｇ
２）プロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ／サルメテロール５０μｇ
３）プロピオン酸フルチカゾン５００μｇ／サルメテロール５０μｇ。
【００３０】
別の態様において、本発明は、患者での呼吸器障害の予防または治療方法を提供する。１例として本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸器感染症もしくは上気道疾患などの可逆的気道閉塞、ならびに鼻炎（例：アレルギー性および非アレルギー性）に関連する障害のそのような予防または治療方法を提供する。その方法は、本明細書に記載の計量式吸入器から有効量の医薬エアロゾル製剤を投与する段階を有する。
【００３１】
以下、図面に示した実施形態を参照しながら、本発明について説明する。理解すべき点として、これらの実施形態は本発明を説明する上で役立つものであるが、特許請求の範囲によって記載されている本発明の範囲を限定するものではない。
【００３２】
図１には、本発明によるエアロゾル吸入器１０の一部の断面図を示してある。吸入器１０には、キャニスター３０に取り付けられたフェルール２０（この具体的な実施形態では、圧着）がある。図示のように、水分障壁として働くポリマーフィルム４０がフェルール２０とキャニスター３０の間にあり、示されているキャニスター３０の外周全体に延在している。キャニスター３０（あるいは、缶もしくは容器とも称される）は、計量式吸入器用途で従来用いられているものから選択することができる。特に、キャニスター３０は、多くの材料から作製することができる。そのような材料の例には、アルミニウム、アルミニウム合金、ステンレス、スズプレート、銅合金、ガラスもしくはプラスチック、ならびにそれらの組み合わせなどがあるが、それらに限定されるものではない。容器の実施形態が、米国特許第６２５３７６２号に記載されている。
【００３３】
フェルール２０は、患者に医薬エアロゾル製剤を投薬するのに好適なバルブ本体５０を含むことができる。特に、バルブ本体は、計量された量の医薬エアロゾル製剤を患者に投薬する構造のものとすることができる。バルブ本体の例が、米国特許第６１７０７１７号；第６３１５１７３号；および第６３１８６０３号に記載されている。工業的には例えば、フランスのバロイス (Valois)（例：ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、英国のベスパックｐｌｃ（例：ＢＫ３００、ＢＫ３５６）および３Ｍ−ネオテクニック社（例；スプレーマイザー（商標名））からのものである。さらに、この実施形態では、キャニスター３０は、キャニスターの内壁にポリマーコーティング７０を有する。そのようなコーティングの例が、米国特許第６１３１５６６号；第６１４３２７７号；第６１４９８９２号；第６２５３７６２号；第６５１１６５２号；第６５１１６５３号；第６５２４５５５号；第６５３２９５５号；および第６５４６９２８号に記載されている。さらに、キャニスター３０には、実質的に楕円形の形状となっているベース８０がある。図２には、吸入器の底部分の断面図を示してある。
【００３４】
本発明は非常に有利である。ポリマーフィルムを上手に使用することで、本発明によって、エアロゾル吸入器が水分およびＣＩ性能の改善を示すことができるようになる。さらに、ポリマーシールは、それがエアロゾル製剤と直接接触しないような形で用いられる。従って、そのような特徴は、ＭＤＩで使用される、多くの場合製剤と接触する従来のガスケットとは明瞭に区別できるものである。
【００３５】
次に、下記実施例との関係で本発明について説明する。理解しておくべき点として、これらの実施例は、本発明を説明するために示されているものであって、特許請求の範囲によって定義される本発明を限定するものではない。これら実施例において、下記の呼称は相当する缶を指すものである。
【００３６】
「Ａ」：吹き付けベーパーコート（Vaporcoat）１２０−組立缶
「Ｂ」：吹き付けバルスパー・ラテックス（Valspar Latex）−組立缶
「Ｃ」：吹き付けバルスパー・ラテックス−オープン缶
「Ｄ」：吹き付けベーパーコート１２０−オープン缶
「Ｅ」：注射器バルスパー・ラテックス−組立缶
「Ｆ」：注射器−リキッド（Liquid）ＥＰＤＭ−組立缶
「Ｇ」：注射器バルスパー・ラテックス−オープン缶
「Ｈ」：注射器−リキッドＥＰＤＭ−オープン缶
「Ｉ」：ブラシ−サラン（Saran）Ｆ−３１０組立缶
「Ｊ」：ヒートガン−ＡＴＵＭ熱収縮チューブ−組立缶
「Ｋ」：対照サンプル−組立缶。
【００３７】
上記に関して、「組立缶」という用語は、フィルムを形成するポリマー材料を、バルブとキャニスターの間の間隙を遮断するために、キャニスターにバルブを圧着した後にキャニスターに適用することに関する。「オープン缶」という用語は、フィルムを形成するポリマー材料を、バルブを圧着する前のキャニスターに適用すること関する。対照サンプルとは、グラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithkline）によって市販されているベントリン（Ventolin（登録商標））ＨＦＡで用いられる市販のキャニスターを指す。ポリマー吹き付けは、ドイツのスプリマグ（Sprimag）が行った。注射器によるポリマー塗布は、ドイツのスプリマグが行った。ブラシによるポリマー塗布は、グラクソ・スミスクライン（Research Triangle Park, North Carolina）が行った。熱収縮チューブによるポリマー貼り付けは、グラクソ・スミスクライン（Research Triangle Park, North Carolina）が行った。
【実施例１】
【００３８】
カスケードインパクション結果
サンプルＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｃ、Ｄ、ＧおよびＨを製造し、乾燥条件下で１４日間保存した。次に、これらのサンプルについて、標準的な方法を用いてカスケードインパクション性能を調べた。サンプルの測定は、第０週、第４週、第８週および第１２週に行った。結果を図３に示す。図示のように、サンプルＦおよびＨが非常に良好な性能を示した。
【実施例２】
【００３９】
水分の結果
上記の製造および保存したサンプルについて、標準的な方法を用いて水分を調べた。サンプルの測定は、第０週、第４週、第８週および第１２週に行った。結果を図４に示す。
【００４０】
以上、本明細書に示した実施例および実施形態により、本発明についての説明を行った。理解すべき点として、これらの実施例および実施形態は、例示を目的として示したものであって、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明による計量式吸入器の断面図である。
【図２】本発明による計量式吸入器の底部分の断面図である。
【図３】ポリマーシールを含む各種吸入器についてのカスケードインパクション（ＣＩ）微粒子質量データを示す図である。
【図４】ポリマーシールを含む各種吸入器についての水分データを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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