(57)【要約】  本発明は、ハイドロキノン、フルオシノロンアセトニドおよびトレチノインの組合せからなる、皮膚の光老化の治療を目的とする皮膚科学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚の光老化の徴候を治療するための薬物を調製するための、フルオシノロンアセトニド、ハイドロキノンおよびトレチノインの組合せの使用。
【請求項２】
前記皮膚の光老化の徴候が、光線性角化症、斑状色素沈着過剰、日光黒子、色素性の平面状脂漏性疣贅、しわおよび小じわ、日光弾力線維症、肌あれならびにそばかすから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
前記皮膚の光老化の徴候が、光線性角化症、斑状色素沈着過剰、日光黒子、および色素性の平面状脂漏性疣贅から選択されることを特徴とする、請求項1または2のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
前記薬物が局所塗布に好適な組成物の形態であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
ハイドロキノンが、前記薬物の全重量に対して1重量%から10重量%の濃度で存在することを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ハイドロキノンが、前記薬物の全重量に対して2重量%から7重量%の濃度で存在することを特徴とする、請求項5に記載の使用。
【請求項７】
ハイドロキノンが、前記薬物の全重量に対して4重量%の濃度で存在することを特徴とする、請求項5または6に記載の使用。
【請求項８】
トレチノインが、全重量に対して0.025重量%から2重量%の濃度で存在することを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
トレチノインが、全重量に対して0.025重量%から1重量%の濃度で存在することを特徴とする、請求項8に記載の使用。
【請求項１０】
トレチノインが、全重量に対して約0.05重量%の濃度で存在することを特徴とする、請求項8または9に記載の使用。
【請求項１１】
フルオシノロンアセトニドが、全重量に対して0.005重量%から0.1重量%の濃度で存在することを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
フルオシノロンアセトニドが、全重量に対して0.005重量%から0.05重量%の濃度で存在することを特徴とする、請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
フルオシノロンアセトニドが、全重量に対して約0.01重量%の濃度で存在することを特徴とする、請求項11または12に記載の使用。
【請求項１４】
前記薬物がクリームの形態であることを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記薬物が、全重量に対する重量百分率で、
-  ケイ酸マグネシウムアルミニウム  3.00%
-  ブチルヒドロキシトルエン  0.04%
-  セチルアルコール  4.00%
-  ステアリン酸  3.00%
-  ステアリルアルコール  4.00%
-  メチルパラベン  0.18%
-  プロピルパラベン  0.02%
-  Arlacel(登録商標)165(ステアリン酸グリセリルおよびモノステアリン酸グリセリルステアリン酸PEG-100)  3.50%
-  メチルグルセス-10  5.00%
-  グリセロール  4.00%
-  トレチノイン  0.05%
-  フルオシノロンアセトニド  0.01%
-  クエン酸  0.05%
-  ハイドロキノン  4.00%
-  メタ亜硫酸水素ナトリウム  0.20%
-  純水  68.95%
を含む組成物であることを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハイドロキノン、フルオシノロンアセトニドおよびトレチノインの組合せを含む、皮膚の光老化の徴候を治療するための皮膚科学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの皮膚は、2つの区画、すなわち深層区画である真皮、および表面区画である表皮から構成される。
【０００３】
真皮は、表皮に堅固な支持体を提供し、またその栄養要素でもある。真皮は、線維芽細胞と、コラーゲン、エラスチン、および基質として知られている物質からそれ自体主に構成される細胞外マトリックスとから主に構成される。白血球、マスト細胞または組織マクロファージもその中に見られる。また、真皮は血管および神経線維を含む。
【０００４】
表皮は外部環境に接している。表皮はケラチノサイト、メラノサイトおよびランゲルハンス細胞から構成される。表皮の役割は、それが化学的、機械的、物理的、または伝染性の攻撃であろうとも、脱水および外部攻撃から体を防御することにある。遺伝的影響と合わせて、これらのタイプの攻撃が生涯にわたって蓄積すると、皮膚の老化に繋がる。
【０００５】
皮膚の老化には、時間の経過の結果である内因性の老化および日光への曝露の結果である光老化という2つの異なる現象が含まれる。内因性の皮膚の老化は、小じわが寄り、たるんだ、かさかさした外見をもたらし、場合によっては良性腫瘍の存在を伴う。一方で、皮膚の光老化は通常、顔、手の甲および前腕、ならびに襟足など日光に曝露する領域で観察される(Ann. Dermatol. Venereol. (2005): 132: 362〜7頁)。
【０００６】
皮膚の光老化の重症度および臨床的側面は、UVへの累積的曝露およびこの曝露に対処する個人の個々の能力によって決定される。具体的には、フォトタイプIおよびIIの人は、くすんだ皮膚のフォトタイプIII〜Vの人の徴候とはわずかに異なる徴候の組合せを示す。
【０００７】
光老化は、肌あれ、光線性角化症、日光弾力線維症、しわ(小じわおよび深いしわ)、毛細血管拡張症、斑状色素沈着過剰または日光黒子およびそばかすなど他の色素障害など様々な皮膚の徴候によって特徴づけることができる。
【０００８】
この現象は、黒皮症と明白に区別されるべきである。具体的には、肝斑または妊娠マスクとしても知られている黒皮症は、主に顔面に現れる後天性の色素沈着過剰である。黒皮症は、妊娠、経口避妊薬の使用、閉経に起因している可能性があり、または明白な理由がなく自然と発生する可能性もある。黒皮症は、UVへの曝露により悪化する(「Hyperpigmentation disorders」、Goodheart、Women's Health in Primary Care、Vol. 2、No. 12/1999年12月)。
【０００９】
それは、無症候性斑点による顔面皮膚の褐色化からなる。病変は暗褐色であり、色素沈着過剰斑は境界が明白で対称的な領域に癒合しうる。それらは、主として頬、前頭、鼻、上唇またはあごに見られる。暗色の皮膚領域は、出産後、経口避妊薬を止めた後、または日光への曝露がなくなると自然に消失しうる。
【００１０】
黒皮症は、日光黒子、そばかすおよび炎症後の色素沈着過剰(「Hyperpigmentation disorders」、Goodheart、Women's Health in Primary Care、Vol. 2、No. 12/1999年12月)と区別されるべきである。
【００１１】
したがって、光老化は特異的な皮膚徴候を表し、黒皮症と混同すべきでない。
【００１２】
これらの皮膚徴候の中で、黒子は、手の甲および腕に、襟足に、またはさらには顔面にと、どこにでも見出される小さな斑からなる。これらの斑点はそばかすより暗色で、冬の間も存続する。それらは、褐色または赤色メラニンを産生する細胞の順応によるだけでなく、メラノサイト数の増加にもよる。これらの斑点の色は均一であり、顔面および手の甲など日光に曝露された領域に年齢と共に現れる。この障害は日光黒子としても知られている。
【００１３】
「斑状色素沈着過剰」としても知られているびまん性色素沈着過剰は、びまん性の不規則な皮膚の色により反映される。
【００１４】
光線性角化症の徴候は光老化した皮膚にも見られ、これらの病変は大部分が無症候性であり、前癌性病変と見なすこともできる。それらは皮膚の局所的な肥厚、過角化症、および現存する鱗屑である。患者がこれらの鱗屑を剥がそうとすると、軽度の出血が生じる。
【００１５】
「日光弾力線維症」という用語は、皮膚線維芽細胞により合成されたエラスチン線維の障害および破壊のため、弾性を失う皮膚の衰弱を意味する。
【００１６】
「毛細血管拡張症」という用語は、皮下の微細な赤色線を透写する微小血管、毛細血管、小動脈または細静脈の恒久的な拡張を意味する。
【００１７】
フォトタイプI型およびII型の個体は、黒子および小じわによってより影響を受けるが、フォトタイプIII〜V型の個体は、弾性線維症に相当する、深いしわおよび結節性の粗い皮膚外見を伴う黒子によっても影響を受ける。
【００１８】
光老化の予防は、近年、それがもたらしうる劇的な帰結、すなわち皮膚癌(黒色腫)罹患率の増加のため、まぎれもなく公衆衛生の難題になっている。
【００１９】
しかしながら、現在、予防を越えて皮膚の光老化の徴候を治療することが本当に必要とされている。
【００２０】
たった1つの局所的作用剤だけが光老化の徴候を矯正する効果を示したが、その作用剤がトレチノインである。トレチノインは、特に肌あれ、小じわおよび色素沈着の改善を伴う、光老化した皮膚の外見を改善する。しかしながら、トレチノインでの治療は約6か月と長く、長期的に行わなければならなず、患者が治療を順守するのは容易ではない。
【００２１】
現在、αヒドロキシ酸、またはβヒドロキシ酸での治療など他の治療法が存在する。しかしながら、後者は、特に色素性斑点の治療に十分効果的であるとは考えられていない。
【００２２】
確かに、ケミカルピーリングによる治療はよりいっそう効果的だが、リスクがないと見なすことはできない。具体的には、ケミカルピーリングによる治療後に、色素性の反跳現象が観察されうる。
【００２３】
皮膚擦傷法または種々の光源(CO2レーザーを含む)の使用など他の技術も使用されるが、ケミカルピーリングと同様に大掛かりで、ケミカルピーリングと同じ欠点を持つ。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開第2004/037201号パンフレット
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ann. Dermatol. Venereol. (2005): 132:362〜7頁
【非特許文献２】「Hyperpigmentation disorders」、Goodheart、Women's Health in Primary Care、Vol.2、No.12/1999年12月
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
したがって、結果的に、光老化の症状、特に紫外線への曝露により誘発される色素沈着過剰性斑点を効果的でリスクなく治療することが本当に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
驚くべきことに、本出願者は、医薬組成物中のハイドロキノン、フルオシノロンアセトニドおよびトレチノインの組合せが、皮膚の光老化の徴候、特に色素沈着過剰性斑点の治療を可能にすることを見出した。
【００２８】
したがって、本発明は、皮膚の光老化の徴候を治療するための薬物を調製するための、フルオシノロンアセトニド、ハイドロキノンおよびトレチノインの組合せの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明によると、「皮膚の光老化の徴候」という用語は、紫外線により誘発される色素沈着過剰および非色素沈着性皮膚障害を意味する。
【００３０】
紫外線により誘発される色素沈着性皮膚障害の中では、光線性角化症、斑状色素沈着過剰、日光黒子(または老年性黒子)、そばかすまたは色素性の平面状脂漏性疣贅が特に対象となる。
【００３１】
「色素性の平面状脂漏性疣贅」という用語は、主に背部および胸郭に現れる目立った有色病変(非重度)を意味し、その表面はカリフラワーに似ている。
【００３２】
紫外線により誘発される非色素沈着性皮膚障害の中では、日光弾力線維症、しわおよび小じわ、ならびに肌あれが特に対象となる。
【００３３】
優先的には、薬物は、色素沈着過剰性皮膚障害の治療を目的とする。
【００３４】
有利には、本発明による薬物は局所塗布用である。
【００３５】
本発明による薬物はさらに、生理学的に許容される媒質、すなわち皮膚に適合する媒質を含み、また皮膚科学的組成物を構成することもできる。
【００３６】
ハイドロキノンは公知の色素脱失剤である。ハイドロキノンは、p-ベンゾキノンを亜硫酸水素ナトリウムで還元することにより調製される。ハイドロキノンの化学名は1,4-ベンゼンジオールである。
【００３７】
有利には、ハイドロキノンは、薬物の全重量に対して1重量%から10重量%、有利には2重量%から7重量%の濃度で、より有利には4重量%の濃度で薬物中に存在する。
【００３８】
トレチノインは、レチネンのアルデヒド基をカルボキシル基に酸化することにより形成されるオールトランス型レチノイン酸である。トレチノインの化学名は、(all-E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)-2,4,6,8-ノナテトラエン酸である。トレチノインは、光と湿気に対して非常に反応性がある。ケラチノサイトの分化および増殖と、コラーゲン合成とに対するトレチノインの作用、ならびにトレチノインの色素脱失活性は、光老化の治療において有利である。
【００３９】
特定の一実施形態では、トレチノインは、薬物の全重量に対して0.025重量%から2重量%、有利には0.025重量%から1重量%の濃度で、さらにいっそう有利には約0.05重量%の濃度で、本発明による薬物中に存在する。
【００４０】
フルオシノロンアセトニドは、局所的な皮膚科的使用を目的とする合成フッ化コルチコステロイドであり、抗炎症剤として使用される。その化学名は、(6,11,16)-6,9-ジフルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-[(1-メチルエチリデン)ビス(オキシ)]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンである。フルオシノロンアセトニドは、光安定的で無臭の白色結晶性粉末である。
【００４１】
特定の一実施形態では、フルオシノロンアセトニドは、薬物の全重量に対して0.005重量%から0.1重量%、有利には0.005重量%から0.05重量%の濃度で、さらにいっそう有利には約0.01重量%の濃度で、本発明による薬物中に存在する。
【００４２】
有利には、本発明による薬物は、ハイドロキノンの酸化を防止するためにメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む。
【００４３】
本発明による薬物中に、追加の成分が、薬物の全重量に対して0.001重量%から20重量%の量で存在してよい。
【００４４】
本発明による薬物は、特に吸収剤、研磨剤、抗座瘡剤、泡止剤、抗菌剤、酸化防止剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝液、キレート剤、染料、化粧用収れん剤、化粧用殺生物剤、外用鎮痛剤、被膜剤、芳香性の成分、乳白剤、可塑剤、保存剤、他の色素脱失剤、皮膚軟化剤、皮膚保護剤、溶剤、可溶化剤、界面活性剤、紫外線吸収剤、日焼け止め、増粘剤(水性または非水性)、湿潤剤、金属イオン封鎖剤などでありうる、多種多様な追加の成分を含んでよい。
【００４５】
当業者であれば、当然、本発明による薬物の有利な特性が、想定される添加物によって完全には、または実質的には損なわれないように、考えうる追加的化合物および/またはその量を選択するように留意しよう。
【００４６】
本発明による薬物は、皮膚科学で通常使用される任意の生薬の形態で提供されてよい。
【００４７】
優先的には、本発明による組成物はクリームの形態である。「クリーム」という用語は、局所塗布用の水性製剤を意味する。それは、エマルジョンに相当し、すなわち少なくとも1つの脂溶性の相および少なくとも1つの親水性の相を含む。
【００４８】
クリームは、特許出願国際公開第2004/037201号パンフレットに示されているように
a)親水性化合物を水と混合して、水性または親水性の相を形成するステップと;
b)疎水性化合物を混合して、疎水性の相を形成するステップと;
c)疎水性および親水性の相を混合して、二相の混合物を形成するステップと;
d)二相の混合物に乳化剤を添加して、エマルジョンを形成するステップとを含む工程を介して有利に調製できる。
【００４９】
さらに、それらはクリームの他の一般的な成分を含んでよく、当業者に周知の方法で製造できる。
【００５０】
有利には、本発明による薬物は、ブチルヒドロキシトルエン、セチルアルコール、クエン酸、グリセロール、ステアリン酸グリセリル、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルグルセス-10、メチルパラベン、ステアリン酸PEG-100、プロピルパラベン、純水、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ステアリン酸およびステアリルアルコールから選択される、少なくとも1つの非活性成分を含む。
【００５１】
有利には、本発明による薬物は、実施例1に示したようにGalderma社から市販されているクリームTri-Luma(登録商標)である。
【実施例】
【００５２】
（実施例1：クリームTri-Luma(登録商標)の組成）
クリームは、全重量に対する重量百分率で以下の成分を含む。
-  ケイ酸マグネシウムアルミニウム  3.00%
-  ブチルヒドロキシトルエン  0.04%
-  セチルアルコール  4.00%
-  ステアリン酸  3.00%
-  ステアリルアルコール  4.00%
-  メチルパラベン  0.18%
-  プロピルパラベン  0.02%
-  Arlacel(登録商標)165(ステアリン酸グリセリルおよびモノステアリン酸グリセリルステアリン酸PEG-100)  3.50%
-  メチルグルセス-10(methyl gluceth-10)  5.00%
-  グリセロール  4.00%
-  トレチノイン  0.05%
-  フルオシノロンアセトニド  0.01%
-  クエン酸  0.05%
-  ハイドロキノン  4.00%
-  メタ亜硫酸水素ナトリウム  0.20%
-  純水  68.95%
【００５３】
（実施例2：皮膚の光老化の様々な徴候に対するTri-Luma(登録商標)の効果に関する研究）
40〜82歳の60個体を無作為に各30人の2群に分け、それぞれTri Luma製品と、第2の群については0.025重量%のトレチノインだけ(Vitanol A)を用いて、8週間の処置で顔面を治療した。
【００５４】
治療前の時点T0および治療の終了時に、重症度(無症状から重症または非常に重症まで)の以下のスコアによって、種々の診断基準を測定した：斑状色素沈着過剰のスコア、光老化の重症度のスコア、および小じわの重症度のスコア。
【００５５】
治療前(T0)の初期状態に比べて改善したかまたは悪化したかを、各個体について、治療の前後差(T8-T0)を用いて測定した。したがって、スコアの差がマイナスの場合は、改善を意味する(差がプラスの場合はその逆)。
【００５６】
下記の表は、測定された各診断基準についての、スコア差の各分類における個体分布、およびさらに治療間の比較分析を表す。
【００５７】
【表１】
2009537491.tif 000002
【００５８】
これらの結果は、Tri-Luma製品が光老化に伴う徴候、より特定的には斑状色素沈着過剰およびしわに対する活性を有することを示す。この製品は、トレチノインだけより皮膚の光老化の徴候の治療によりいっそう効果的である。
【国際調査報告】
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2009537491.tif 000004
2009537491.tif 000005
2009537491.tif 000006
2009537491.tif 000007
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