(57)【要約】  本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤とカペシタビンとの組み合わせをがん治療に使用することを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、該患者に有効量のｍＴＯＲ阻害剤を、カペシタビン１０００〜２５００ｍｇ／ｍ2／日の用量のカペシタビンの投与と併用して投与することを含む方法。
【請求項２】
カペシタビンを２１〜２８日ごとに７〜１４日間投与の日程スケジュールで経口投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
カペシタビンの１日量を２回に分けて１日の異なる時点で投与する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
患者にハーセプチンも投与する、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
患者にタイカーブ又はタキソテールも投与する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ｍＴＯＲ阻害剤がＡＰ２３５７３、シロリムス、エベロリムス又はテムシロリムスである、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
がんが、前立腺がん、子宮内膜がん、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、頭頸部がん、肺がん（小細胞及び非小細胞の）、膵臓がん、腎がん、脳腫瘍、結腸・直腸がん、膀胱がん、口腔がん、喉頭がん、食道若しくは胃がん、肉腫、メラノーマ、多発性骨髄種、Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は白血病である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ｍＴＯＲ阻害剤を経口投与する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ｍＴＯＲ阻害剤を２〜１６０ｍｇの用量で週に１回または２回以上経口投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ｍＴＯＲ阻害剤がＡＰ２３５７３、シロリムス又はエベロリムスである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｍＴＯＲ阻害剤を非経口投与する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ｍＴＯＲ阻害剤がＡＰ２３５７３、シロリムス又はテムシロリムスである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
２〜５０ｍｇのｍＴＯＲ阻害剤と５００〜５０００ｍｇのカペシタビンと少なくとも１種の生理学的に許容される担体又は賦形剤とを含有する組成物。
【請求項１４】
ｍＴＯＲ阻害剤及びカペシタビンを、被治療者のがんの治療に同時、別時期、又は逐次的に使用するための１又は２以上の単位剤形の形態で含んでいる、医薬キット。
【請求項１５】
ｍＴＯＲ阻害剤及びカペシタビンが経口投与用に処方されている、請求項１４に記載の医薬キット。
【請求項１６】
カペシタビンは経口投与用に処方され、ｍＴＯＲ阻害剤は非経口投与用に処方されていて場合により希釈剤容器が付随している、請求項１４に記載の医薬キット。
【請求項１７】
カペシタビン１０００〜２５００ｍｇ／ｍ2／日の用量でのカペシタビンとの併用療法において、がんの治療のために投与しうる医薬の製造におけるｍＴＯＲ阻害剤の使用。
【請求項１８】
ｍＴＯＲ阻害剤との併用療法において、がんの治療のために、カペシタビン１０００〜２５００ｍｇ／ｍ2／日の用量で投与しうる医薬の製造におけるカペシタビンの使用。
【請求項１９】
ｍＴＯＲ阻害剤がＡＰ２３５７３、シロリムス、エベロリムス又はテムシロリムスである、請求項１７又は１８に記載の使用。
【請求項２０】
該併用療法が請求項１〜５又は７〜１２のいずれかに記載の方法を含む、請求項１７、１８又は１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
がんは米国における死亡原因の第２位であると言われており、現在の傾向が続くなら、２０１０年には死亡原因の首位になるかもしれない。
現在、作用機序の異なる多様な医薬ががんの治療に利用可能である。ある種の医薬はデオキシリボヌクレオチド前駆体の生合成を阻害してＤＮＡ複製及び同時に起こる細胞分割を防止することによりＤＮＡ合成を直接的又は間接的に阻害することで作用する。この種の医薬はアルキル化剤及び代謝拮抗物質を包含し、必ずしも細胞周期特異性ではないが、一般にはＤＮＡ複製に作用を及ぼすため、Ｓ期の細胞を死滅させる。タキサン類及びビンカアルカロイドといった別の化学療法薬は、微小管集合（microtubule assembly）を妨げ、核分裂停止を生ずる。
【０００２】
がん治療用医薬の集積に包含される可能性を求めて、各種作用機序の新たな治療薬が引き続き開発されている。例えば、ｐ１３ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路に関与するセリン−スレオニンキナーゼであるｍＴＯＲを阻害するいくつかの化合物が抗がん特性を示すことが実証された。ある種のタンパク質の転写及び翻訳の制御といった複数の生物学的現象の調節に関与するｐ１３ｋ／Ａｋｔ経路は、多くのがんにおいて過剰活性化されていると考えらている。ある種のがんの治療に有望な薬剤であることが示されてきたｍＴＯＲ阻害剤としては、ラパマイシン（シロリムス<sirolimus>）、並びにARIAD社のＡＰ２３５７３、Wyeth社のＣＣＩ−７７９（テムシロリムス<temsirolimus>）、及びNovartis社のＲＡＤ００１（ＳＤＺ ＲＡＤ、エベロリムス<everolimus>、サーティカンTM）などのラパマイシン誘導体が挙げられる。
【０００３】
多様な化学療法薬が利用可能であるにもかかわらず、意義ある挑戦がなお続いている。現在までに認可されている化学療法薬の大部分は、免疫抑制、骨髄減少、ひどい吐き気などの著しい、時には危険な副作用を示し、そのために用量が制限されることがある。がん治療の有効性を高めるために、治療計画によっては、２種以上の抗がん薬の併用投与を含む。複数の異なる細胞経路を標的とすることで効力が増大するかもしれないという理論的解釈に基づいて、作用機序が異なる複数の医薬を併用治療に使用することが考慮され、場合によっては有望なin vitroデータで裏付けられてきた。しかし、複数の医薬の併用はそれらの医薬のそれぞれの毒性が組み合わることにより副作用の問題を複雑化する可能性がある。複数化学療法薬の併用は、肯定的な臨床結果を生じる場合もあったが、別の場合には、実験室で増殖させた単離細胞では理論的な利点又は興味ある結果が得られても、残念ながらヒトの患者には毒性が強すぎることがわかっただけであった。
【０００４】
その好例として、ｍＴＯＲ阻害剤と代謝拮抗薬をがんの治療に併用することが提案された（例えば、米国特許第５,２０６,０１８号；ＷＯ ０２／０６６０１９及び米国特許出願公開２００４／０１４５７４１；米国特許第７,０９１,２１３号；ＷＯ ０２／０８０９７５及び米国特許出願公開２００２-０１８３３２３９及び２００6-００３５９０４；及び２００２-０１８３２４0及び２００５-０１８７１８４を参照）。しかし、ｍＴＯＲと代謝拮抗物質との併用による臨床試験は重い毒性を示した。具体的には、進行充実性腫瘍患者の治療にテムシロリムスを５−フルオロウラシル（５ＦＵ）及びロイボコリンと組み合わせて用いたフェーズＩの臨床試験は許容できない毒性のために停止された（C.J. Punt et al., Ann. Oncol., 2003, 14: 931-937）。同様に、進行がん患者にエベロリムスとゲムシタビンとを用いたフェースＩ臨床試験 (S. Pacey et al., J. Clin. Oncol., 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (会議後の版), Vol. 22, No. 145 (7月15日増補): 3120) は、大半の患者がこの併用療法に耐えることができなかったため中止された。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、上述したｍＴＯＲ阻害剤と代謝拮抗物質との併用の従来の臨床研究の思わしくない経過にもかかわらず、ｍＴＯＲ阻害剤と代謝拮抗物質であるカペシタビンとの共投与が、許容できない毒性を生じずにがん患者の治療に使用することができるという予想外の臨床知見に基づく。
【０００６】
従って、本発明は、１側面において、ｍＴＯＲ阻害剤とカペシタビンとを患者に共投与することにより患者のがんを治療する方法を提供する。この方法に使用するのに適したｍＴＯＲ阻害剤の治療有効量は後述する。カペシタビンは典型的には、２１〜２８日ごとに７〜１４日の間、毎日カペシタビン１０００〜２５００ｍｇ／ｍ2 ｐ.ｏ.（経口）の合計日用量（１日量）という反復周期で投与される。このカペシタビンの１日量は、典型的には２分割され（例えば、５００〜１２００ｍｇ／ｍ2に）、１日のうちの異なる時間、例えば、約１２時間離して投与され、その後の７〜１４日の間はカペシタビン治療を行わない。ｍＴＯＲ阻害剤はカペシタビンの前、若しくは後、又はそれと同時に投与することができ、両者の投与スケジュール（計画）と投与経路は同じでも異なっていてもよい。
【０００７】
後で詳述するように、本発明はｍＴＯＲ阻害剤とカペシタビンとを、患者へのそれらの同時、別時期又は逐次的投与を可能にする製剤として含んでいる製品及びキットも提供する。本発明の材料及び方法は、例えば、ネオアジュバント、アジュバント、維持及び救命治療を含む関連する治療状況の全範囲において使用しうる。
【０００８】
本発明の実施に使用するｍＴＯＲ阻害剤の制限しない例としては、ラパマイシン及びラパマイシン類似物（アナログ）が挙げられ、これらは任意の薬学的に許容される経路で投与することができ、この種の医薬には多様な投与経路が知られている。経口及び非経口（例、静脈内）投与が現時点では特に興味がある。現在最も興味あるｍＴＯＲ阻害剤は４３位のヒドロキシル基が置換されているラパマイシン類似物、特にＡＰ２３５７３、エベロリムス及びテムシロリムスといった、がん治療用に現在臨床開発中のラパマイシン類似物である。現時点では、テムシロリムスの場合は非経口投与が、エベロリムスには経口投与が、ＡＰ２３５７３にはどちらの経路も特に興味がある。これら及び他のｍＴＯＲ阻害剤については後で詳述する。
【０００９】
本併用療法におけるｍＴＯＲ阻害剤の用量レベルは一般に、１週間の治療あたりで合計１０〜８００ｍｇの範囲内であり、例えば、場合によっては３５〜２５０ｍｇ／週である。このような合計１週投与量レベルは、多様な投与経路及び投与スケジュールで達成しうる。
【００１０】
投与スケジュールは間欠的でもよい。「間欠的」又は「間欠」投与とは、投与の間に休薬期間を含むスケジュール、例えば、１日おき（２日目ごと）の投与、３日目ごとの投与、即ち、より一般的には、投与期間の間に１日以上又は１週以上の「休日」を含むスケジュールを意味する。このような間欠投与の制限しない例として、１週間あたり７日より少ない日数の投与、並びに、ＱＤ×４、ＱＤ×５、ＱＤ×６、若しくは毎日で１週間投与した後、例えば、１、２、若しくは３週間は薬剤を投与しない休薬期間が続き、その後、次の１週間は薬剤治療を再開し、次いで薬剤治療のない１週間（又は数週間）等々という投与サイクルがある。さらに説明すると、１週間おきに６０ｍｇのＱＤ×６の投与は、間欠基準（即ち、１週間おき）で薬剤３６０ｍｇの１週量を与える。
【００１１】
例えば、経口投与の場合、２〜１６０ｍｇの上記薬剤を１週あたり１日又は２日以上、例えば、毎日（ＱＤ×７）、１週に６日（ＱＤ×６）、１週に５日（ＱＤ×５）などで投与することができる。こうして、エベロリムスは３〜２０ｍｇ／日、例えば、５ｍｇ又は１０ｍｇの用量でＱＤ×７投与することができる。ＡＰ２３５７３は、１０〜２５ｍｇ／日、例えば、１０、１２.５、又は１５ｍｇ／日の用量でＱＤ×７経口投与することができ、またシロリムスは２又は４ｍｇ経口ＱＤ×７、場合によっては６、８又は１０ｍｇの負荷用量で投与できる。この投与スケジュールは、ＱＤ×４、ＱＤ×５、ＱＤ×６で例示されるように間欠的でもよい。例としては、３０〜１００ｍｇのＱＤ×５又はＱＤ×６のｍＴＯＲ阻害剤の経口投与が挙げられる。例えば、本発明の実施において、ＡＰ２３５７３、エベロリムス、テムシロリムス、又はシロリムスを１０〜５０ｍｇＱＤ×５のレベルで経口投与する。現在興味あるのは、３０〜５０ｍｇ経口のＱＤ×５用量レベルであり、ＡＰ２３５７３の場合には３０又は４０ｍｇ経口のＱＤ×５用量レベルが特に興味がある。
【００１２】
該薬剤への所望の全体の露出レベルは、別のやり方として、多様なスケジュールの非経口供給により達成することもできる。その場合、１０〜２５０ｍｇのｍＴＯＲ阻害剤を、例えば１５〜６０分、たいていは３０〜６０分かけた静脈内輸注により、１〜４週間あたり１回又は２回以上投与する。
【００１３】
そのような１手法において、４週間のサイクルごとに３週又は４週にわたってｍＴＯＲ阻害剤を３０〜６０分の静脈内輸注により毎週１回投与する。このような静脈内供給は特にＡＰ２３５７３、シロリムス及びテムシロリムスの場合に興味があり、それらは例えば１０〜２５０ｍｇの１週量、例えば、２５、５０、７５、１００、１５０、２００又は２５０ｍｇ／週の用量で、各４週間のサイクルの３又は４週について投与することができる。５０及び７５ｍｇの用量レベルが現在特に興味がある。
【００１４】
別の手法では、ｍＴＯＲ阻害剤は２週ごとに（１週おきに）５〜２５ｍｇのＱＤ×５薬剤の静脈内輸注により（例えば、１週おきに月曜から金曜までの静脈内輸注で）投与する。１０、１２.５、１５、１７.５及び２０ｍｇの用量が現在特に興味がある。
【００１５】
興味があるのは、単独療法又は他の材料との併用計画においてラパマイシン又は類似物のための既に認可されているか、又は検討中の用量レベル及び投与スケジュールである。
本発明の１態様において、ｍＴＯＲ阻害剤及びカペシタビンの一方又は両方を静脈内投与する。別の場合には、一方又は両方を経口投与する。例えば、ＡＰ２３５７３を例えば３０〜６０分の輸注により静脈内投与し、カペシタビンを経口投与してもよい。あるいは、両方の薬剤を経口投与してもよい。共投与計画の具体例をいくつか次の表に例示する。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
下記のいくつかの例は、この併用両方のための周期的にずらした薬剤投与スケジュールを例示する。表中、各"｜"は薬剤投与日を意味する。Days＝日数、Week＝週 (例、Week 1＝第１週・・・・・Week 8＝第８週)。
【００１８】
【表２】
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【００１９】
上には、カペシタビン（ＣＡＰＥ）を２８日毎に１４日間毎日投与し、それにそれぞれＡＰ２３５７３（'５７３）のＱＤ×５経口（p.o.）投与、テムシロリムス（ｔｅｍ）又は'５７３の１週間おきの静脈内輸注ＱＤ×５投与、ｔｅｍ又は'５７３の週に１回の静脈内投与、或いはエベロリムス（ｅｖｅｒ）の毎日の経口投与を併用する４週間のサイクルを２サイクル分だけ示してある。用量レベルはいずれも上のボックス内又は明細書中のいずれかに開示されている。
【００２０】
次に示す例は上と同様の投与スケジュール例を示すが、カペシタビンを２１日毎に１４日間投与する３週間のサイクルを２サイクル分だけ示す。
【００２１】
【表３】
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【００２２】
この場合も、ずらした共投与のとりわけほんのいくつかの制限しない例を例示したにすぎない。
本発明はまた、有効量のＡＰ２３５７３（又は他のｍＴＯＲ阻害剤）とカペシタビンと少なくとも１種の生理学的に許容される担体又は賦形剤とを含有する組成物も提供する。この組成物は静脈内又は経口投与に適している。多様な態様において、この組成物は２〜５０ｍｇのｍＴＯＲ阻害剤と、５００〜５０００ｍｇ、通常は５００〜１２５０ｍｇのカペシタビンと、少なくとも１種の生理学的に許容される担体又は賦形剤とを含有する。
【００２３】
この組成物はさらに少なくとも１種の追加の治療薬、例えば追加の化学療法薬をさらに含有していてもよい。
本発明はまた、ｍＴＯＲ阻害剤及びカペシタビンを、患者のがんの治療に同時、別時期、又は順次（逐次的）に使用するための１又は２以上の単位剤形形態で含む医薬キットを提供する。これらの薬剤の一方又は両方は、静脈内投与用に処方される。これは、一方又は両方の薬剤の溶液を収容している１又は２以上のバイアル、予め充填された注射器又は他の容器、凍結乾燥又は濃縮された薬剤を入れた１又は２以上のバイアル又は他の容器を例えば希釈剤の１又は２以上の容器と共にパッケージしたもの、といった形態をとる。或いは、一方又は両方の薬剤は経口投与用に処方される。
【００２４】
現在最も興味あるキットは、経口投与用に処方されたカペシタビンと、やはり経口投与用に処方されたＡＰ２３５７３、シロリムス又はエベロリムスのいずれか、或いは静脈内投与用に処方されたＡＰ２３５７３、シロリムス又はテムシロリムスのいずれか、とを含むキットである。経口投与用に処方された製品、例えば、カプセル剤、錠剤など、は、ブリスターパック（透明プラスチック包装材）内に包装してもよく、それらは、選択した投与スケジュールに従ってラベルが貼られ及び／又は並べられてもよい。非常に多様な他の包装用選択肢がもちろん本発明のこの側面を実施するのに利用可能である。
【００２５】
多様ながんに対する文献に示されたｍＴＯＲ阻害剤の活性を考慮すると、ここに開示した併用療法は対応して広範囲のがんに対して興味があるはずである。そのようながんとしては、とりわけ、前立腺がん、子宮内膜がん、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、頭頸部がん、小細胞型及び非小細胞型の肺がん、膵臓がん、腎臓がん、脳腫瘍、結腸・直腸がん（大腸がん）、膀胱がん、口腔がん、喉頭がん、食道及び胃がん、並びに各種の肉腫（各種の骨及び軟組織肉腫を含む）、メラノーマ（黒色腫）、多発性骨髄種、Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、並びにＡＬＬ、ＣＬＬ及びＣＭＬなどの白血病が挙げられ、中でも進行がん、再発がん又は１若しくは２以上の他の治療法に抵抗性（難治性）、並びに／又は転移がんの症例を包含する。
【００２６】
さらに、上述したような、許容できない毒性を伴わずにｍＴＯＲ阻害剤をカペシタビンと併用投与することができるという知見は、追加の薬剤とのさらなる組み合わせ（併用）にも扉を開く。現在特に興味ある追加の組み合わせとしては、７５０〜４５００ｍｇ／日、多くは１０００又は１２５０ｍｇ／日の経口用量で投与されるタイカーブ（Tykerb)(ラプチニブ）；３週間に一度の５０〜１００ｍｇ／ｍ2、例えば、７５ｍｇ／ｍ2の６０分以上の静脈内輸注により投与されるタキソテール（Taxotere)(ドセタキセル）；並びに４ｍｇ／ｋｇの９０分静脈内輸注に続いて週に１回の２ｍｇ／ｋｇの静脈内輸注（３０分でよい）若しくは６〜８ｍｇ／ｋｇの静脈内輸注に続いて３週に１回の４〜６ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるハーセプチン（Herceptin）といったｈｅｒ２／ＥＧＦＲ阻害剤の併用が含まれる。これらの薬剤の１種または２種以上を上述した本発明の薬学的方法、組成物及びキットに含有させうる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は実施例２に報告したフェーズ１ｂ試験に使用したＡＰ２３５７３／カペシタビン（ＣＡＰＥ）併用ｎｏ投与スケジュールを示す。また、薬力学（ＰＤ）及び薬物動態学（ＰＫ）の指標（＠＝ＶＥＧＦの血漿中濃度並びに４Ｅ−ＢＰ１、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、チミジンホスホリラーゼ及びチミジル酸シンターゼのＰＢＭＣ中濃度。§＝皮膚Ｂｘ（ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）、ホスホＭＡＰＫ、ホスホ４Ｅ−ＢＰ１・・・）を測定する時点も示されている。（ＤＡＹ＝日、例えば、ＤＡＹ０＝０日目）
【図２】表１は実施例１に記載したフェーズ１ｂ試験に含まれた患者の特徴を示す。
【図３】図２は実施例１に記載したフェーズ１ｂ試験の用量拡大指針を示す。
【００２８】
図中、「Ｅｘｐａｎｄ」は「（人数）拡大」の意味である。
【図４】表２は第１サイクル（サイクル１）の用量を制限する毒性（dose limiting toxicity, ＤＬＴ）奨励に対する用量増大指針の概要を示す。
【図５】表３は、全サイクル毒性の結果（薬剤関連毒性を示した患者の％）を示す。
【図６】表４は腫瘍反応の結果を示す。
【図７】図３は、患者００５（実施例２及び表４を参照）から、治療前（左側の画像, BASELINE＝基底）、２サイクル目（中央の画像）、及び治療後７カ月（右側の画像, FOLLOW-UP＝追跡）に撮影した画像を示す。患者（Ｐｔ）００５（３サイクルを受けた）は薬剤関連毒性のために検討対象外である。この予備データは、この患者が追跡期間中に部分緩解（ＰＲ）のままであることを示唆している。
【図８】図４は、ＡＰ２３５７３の全血濃度をＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ法により測定した薬物動態学試験の結果を示す。左側に示したグラフは、異なる投与順序で１６５０ｍｇ／ｍ2／日のＣＡＰＥと共投与された３７.５ｍｇのＡＰ２３５７３の３０分での輸注後のＡＰ２３５７３のプロフィールを示す（複数患者の平均値±標準偏差(ＳＤ)）。右側に示した表は、２種類の異なる用量でのＡＰ２３５７３の平均（±標準偏差）薬物動態学パラメータを示す。
【図９】図５は、ＣＡＰＥ及びその主要代謝産物（５−ＦＵ及び５ＦｕＨ2）の血漿濃度を、液−液抽出法を用いた後にＣＡＰＥについては３１０ｎｍ及び代謝産物については２０５ｎｍでＵＶ検出するＨＰＬＣ分析により求めた薬物動態学試験の結果を示す。この図に示した表は、午前経口投与後のＣＡＰＥ（１６５０ｍｇ／ｍ2／日）及びその主要代謝産物の平均（±標準偏差）薬物動態学パラメータを示す。
【図１０】図６は、ＤＰＤ（ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−左側のグラフ）及びＴＰ（チミジンホスホリラーゼ−右側のグラフ）活性を、サイクル１（１日目及び８日目）及びサイクル２でＡＰ２３５７３の投与前（pro）及び投与２４時間後（post）に採取したＰＢＭＣから調製されたタンパク質抽出物中で測定した薬物動態試験の結果を示す。
【図１１】図７は、ＡＰ２３５７３及びＣＡＰＥを投与した後の（実施例２を参照）ＰＢＭＣ中の代表的なｍＴＯＲ阻害を示すグラフである。
【図１２】図８は、ＡＰ２３５７３及びＣＡＰＥを投与した後のＰＢＭＣ中のｍＴＯＲ阻害について得られた予備的結果の概要を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
明細書を通して、下記に定義したいくつかの用語を採用する。
「被治療者」、「個体」及び「患者」なる用語は、ここでは互換可能に使用される。これらの用語は、疾患又は障害（例、がん）に罹患しうるか、又は感受性を有し、かつその疾患又は障害に罹患していても、罹患していなくてもよいヒト又は他の哺乳動物（例、マウス、ラット、兎、犬、猫、牛、豚、羊、馬、若しくは霊長類）を意味する。多くの態様では被治療者は人間である。
【００３０】
用語「治療」とは、ここでは、(1) 医学的症状、疾患又は障害の開始の遅延若しくは防止；(2) 該症状の症候の進行、重篤化若しくは悪化の遅延若しくは停止；(3) 該症状の症候の改善；並びに／又は(4)該症状の治癒、を目的とする方法を意味する。治療は予防若しくは防止作用のために症状開始より前に行ってもよく、又は治療作用のために症状が始まった後に行ってもよい。
【００３１】
ここで用いた用語「治療有効量」又は単に「有効量」とは、ある物質又は組成物が、組織、系又は被治療者において所望の生物学的又は医学的反応を引き出す量を意味する。例えば、所望の反応としては、上述した治療の目的の１又は２以上を挙げることができる。
【００３２】
ここで用いた「共投与」とは、２種以上の生物学的に活性な物質（生物活性物質）を同じ被治療者に投与することを意味する。共投与は同時であっても、逐次的であってもよい。その２種以上の生物学活性物質は単一組成物の部分であっても、別々の組成物の部分であってもよい。
【００３３】
用語「薬剤組成物」とは、ここでは或る量の医薬、例えば、ｍＴＯＲ阻害剤、カペシタビンなどと、少なくとも１種の生理学的に許容される担体又は賦形剤とを含むものと定義される。薬剤組成物は、処方 (製剤) を助けるか、又は改善するための各種追加成分、並びに１種又は２種以上の他の治療薬をさらに含有しうる。
【００３４】
用語「生理学的に許容される担体又は賦形剤」とは、該組成物中の有効成分（活性成分）の生物学的活性の有効性を妨げず、かつそれが投与される濃度では宿主に対して過度に毒性ではない担体媒体又は賦形剤を意味する。この用語は、希釈剤、充填剤、抗酸化剤若しくは他の安定剤、分散剤、溶媒、分散媒質、コーティング、抗菌剤、等張化剤、吸収遅延若しくは促進剤、などを包含する。薬学的に活性な物質の処方のためにこのような媒体及び剤を使用することは本技術分野では周知である（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, 18版、 1990, Mack Publishing Co.: ペンシルバニア州イーストンを参照、その全体を参考としてここに援用）。
【００３５】
用語「治療薬」と「医薬」若しくは「薬剤」とはここでは互換可能に使用される。これらの用語は疾患又は臨床症状の治療に有効な物質、分子、化合物、剤、因子又は組成物を意味する。
【００３６】
ここで用いた用語「化学療法薬」とは、各種形態のがんを治療するために使用される薬剤を意味する。抗がん薬は通例下記の群のいずれかに分類される：アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗有糸分裂剤、アルカロイド性抗腫瘍剤、ホルモン及び抗ホルモン、インターフェロン、非ステロイド系抗炎症薬、並びに各種抗体及びキナーゼ阻害剤（例、Ｓｒｃ、ＢＲＣ／Ａｂｌ、ｋｄｒ、オーロラ２、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３＜ＧＳＫ−３＞などの阻害剤）を含む各種の他の抗腫瘍剤。抗がん薬は一般に数週間の期間にわたって特定の投与計画に従って投与される。ある種の化学療法薬の投薬はがん細胞を直接死滅させる能力を有する。
【００３７】
「がん」とは、典型的には調節されない細胞増殖で特徴づけられる哺乳動物の生理学的状態を意味する。例としては、それらに限られないが、がん種（carcinoma）、リンパ種、芽細胞種、肉腫、及び白血病が挙げられる。より具体的には、そのようながんの例としては、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、多形性膠芽種、食道／口腔がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、大腸がん、並びに頭頸部がんが挙げられる。
【００３８】
ここで用いた用語「がん患者」とは、がんを持つ（即ち、実際に試験でがんに陽性である）と診断された個体、又はがんを持つことが疑われる個体（例えば、がんを示す１若しくは２以上の徴候を与えるか、１若しくは２以上の危険因子を有するか、又はがんに対してスクリーニングされている個体）を意味する。この用語はまた、既にがん治療を受けたことのある個体も包含する。
【００３９】
詳細な説明：
上述したように、本発明は、哺乳動物のがん治療のためにカペシタビンとｍＴＯＲ阻害剤とを共投与することを含む方法及び組成物を提供する。
【００４０】
Ｉ−ｍＴＯＲ阻害剤
ｍＴＯＲ阻害剤は、Ｇ１期からＳ期までの細胞周期の進行を妨げることにより細胞複製を阻害する任意の化合物、又はその薬剤に許容される塩を包含する。現在のところ特に興味あるｍＴＯＲ阻害剤としては、ラパマイシン（シロリムス）と、ｍＴＯＲ阻害活性を残しているその類似物、特に本明細書のいずれかに記載したものが挙げられる。
【００４１】
ラパマイシンはストレプトミセス・ヒグロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)の発酵産物として１９７０年代に発見されたマクロライドである。ラパマイシンは、強力な免疫抑制剤であり、移植した臓器の拒絶を防ぐために臨床使用されている。ある種の抗がん活性を含む興味ある広範囲の薬理学的活性を有することも報告されている。例えば、米国特許出願公開２００１／００１０９２０を参照。
【００４２】
ラパマイシン及びその類似物の原子の位置番号には認められた慣用のものが複数あるので、ここで用いた慣用の位置番号を下に示す。
【００４３】
【化１】
2009539769.tif 000006
【００４４】
参考のために、多数の化合物のＲ基を次の表に示す。
【００４５】
【表４】
2009539769.tif 000007
【００４６】
現在抗がん剤として臨床開発中のｍＴＯＲ阻害剤にはＡＰ２３５７３、テムシロリムス、及びエベロリムスがある。有望な初期臨床試験の後、これら３種類の化合物の潜在的臨床的意義が、充実性腫瘍及び一部の血液悪性腫瘍の患者について、フェーズＩＩ〜ＩＩＩのいくつかの臨床試験でより詳しく評価されている。
【００４７】
テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）はラパマイシンの可溶性エステルプロドラッグであって、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２エステルであり、米国特許第５,３６２,７１８号に開示されている。ＣＣＩ−７４９は、in vitro及びin vivoの両方のモデルで腫瘍増殖に対して有意な阻害効果が実証された。ＣＣＩ−７７９は、細胞毒性ではなく、細胞増殖抑制作用を示し、腫瘍の進行時間又は腫瘍再発時間を遅らせることができる。ＷＯ００／２４００００に開示されているように、ＣＣＩ−７７９は、腎がん、乳がん、子宮頸がん、子宮がん、頭頸部がん、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、大腸がん、リンパ腫及びメラノーマを含む各種発生部位のがんの治療に有用となりうる。
【００４８】
ｍＴＯＲ阻害剤のＲＡＤ００１（ＳＤＺ ＲＡＤ、エベロリムス、サーティカン）は、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシンであり、その構造及び合成はＷＯ９４／０９０１０に開示されており、強力な免疫抑制剤であることが示された（米国特許第５,６６５,７７２号）ＲＡＤ００１は、また抗腫瘍性の証拠も示す（例えば、A. Boulay et al., Cancer Res., 2004, 64: 251-261を参照）。これらの特性の結果、ＲＡＤ００１は現在、移植拒絶反応を予防するための免疫抑制剤としていくつかの国々で市販され（B. Nashan, Ther. Drug. Monit., 2002, 24: 53-58）、また抗がん剤として臨床試験を受けている (S. Huang and P.J. Hougthon, Curr. Opin. Invest. Drugs, 2002, 3: 295-304; M.M. Mita et al., Clin. Breast Cancer, 2003, 4: 126-137; M. Hidalgo and E.J. Rowinski, Oncogene, 2000, 19: 6680-6686)。
【００４９】
特に興味あるｍＴＯＲ阻害剤は、リン含有ラパマイシン誘導体のＡＰ２３５７３である（ＷＯ０３／０６４３８３、その実施例９を参照）。ＣＣＩ−７７９及びＲＡＤ００１と同様に、ＡＰ２３５７３は、膠芽腫、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、肺がん及び大腸がんを含む、多様なＰＴＥＮ欠損型腫瘍細胞系において抗増殖活性を実証した (E.K. Rowinski, Curr. Opin. Oncol., 2004, 16: 564-575)。ＡＰ２３５７３は、米国食品医薬品局により軟組織肉腫及び骨肉腫の治療用の早期審査製品として指定された。ＡＰ２３５７３は現在、血液悪性腫瘍(例、白血病及びリンパ種)並びに充実性腫瘍(例、肉腫、前立腺がん、及び多形性膠芽腫)を標的とする複数の臨床試験中である。
【００５０】
以上の化合物は強力なｍＴＯＲ阻害剤の制限しない例である。ＡＰ２３５７３に関するさらなる情報については、例えば、米国特許第７,０９１,２１３号を参照。テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）に関する最近の情報はＷＯ２００４／０２６２８０、ＷＯ２００５／０１１６８８、ＷＯ２００５／０７０３９３、ＷＯ２００６／０８６１７２及びＷＯ２００６／０８９３１２を参照。エベロリムスについては、米国特許第６,３８４,０４６号、米国特許第６,１９７,７８１号、米国特許第６,００４,９７３号及びＷＯ２００２／０６６０１９並びにそこに引用された参考文献を参照。その他の興味あるｍＴＯＲ阻害剤には、例えば、ＷＯ２００６／０９５１８５に開示されているラパマイシンの４２−デスメトキシ誘導体及びその各種類似物（該公報ではこれらをそこでの位置番号システムに基づき「３９−デスメトキシ」化合物と称している）がある。ラパマイシンの誘導体は本発明を実施する際に特に現時点での有用性がある。これらのラパマイシンの誘導体は本発明の実施に現在特に興味がある。
【００５１】
また、ラパマイシンの多くの数の他の構造変更例の化合物もこれまでに報告されてきた。それらは典型的には別の発酵産物として、及び／又は合成研究からもたらされた。例えば、構造がラパマイシンに関連する類似物（アナログ）、同族物（ホモログ）、誘導体及び他の化合物（ラパログ）に関する夥しい文献記載のものとしては、ラパマイシンに対して下記の１又は２以上の修飾を加えたラパマイシン変異物が挙げられる：Ｃ７、Ｃ４２及び／若しくはＣ２９のメトキシ基の脱メチル化、脱離若しくは置換；Ｃ１３、Ｃ４３及び／若しくはＣ２８のヒドロキシル基の脱離、誘導体化若しくは置換；Ｃ１４、Ｃ２４及び／若しくはＣ３０のケトン基の還元、脱離若しくは誘導体化；６員ピペコレート環の５員プロリル環による置換；シクロヘキシル環上の置換基の変更若しくはシクロヘキシル環の置換シクロペンチル環による置換；Ｃ２８ヒドロキシル基のエピマー化；並びにリン含有基による置換。
【００５２】
従って、ｍＴＯＲ阻害剤としては、例えば、下記特許文献（これらすべてを参考のためにここに援用する）に記載されたものを含む、ラパマイシンの４３−及び／又は２８−エステル、エーテル、カーボネート、カルバメート等が挙げられる：ラパマイシンのアルキルエステル類（米国特許第４,３１６,８８５）；アミノアルキルエステル類（米国特許第４,６５０,８０３）；フッ素化エステル類（米国特許第５,１００,８８３）；アミドエステル類（米国特許第５,１１８,６７７）；カルバミン酸エステル類（米国特許第５,１１８,６７７）；シリルエステル類（米国特許第５,１２０,８４２）；アミノジエステル類（米国特許第５,１６２,３３３）；スルホン酸及び硫酸エステル類（米国特許第５,１７７,２０３）；エステル類（米国特許第５,２２１,６７０）；アルコキシエステル類（米国特許第５,２３３,０３６）；Ｏ−アリール、アルキル、アルケニル及びアルキニルエーテル類（米国特許第５,２５８,３８９）；炭酸エステル類（米国特許第５,２６０,３００）；アリールカルボニル及びアルコキシカルボニルカルバメート類（米国特許第５,２６２,４２３）；カルバメート類（米国特許第５,３０２,５８４）；ヒドロキシエステル類（米国特許第５,３６２,７１８）；ヒンダードエステル類（米国特許第５,３８５,９０８）；複素環エステル類（米国特許第５,３８５,９０９）；ｇｅｍ−二置換エステル類（米国特許第５,３８５,９１０）；アミノアルカン酸エステル類（米国特許第５,３８９,６３９）；ホスホリルカルバミン酸エステル類（米国特許第５,３９１,７３０）；カルバミン酸エステル類（米国特許第５,４１１,９６７）；カルバミン酸エステル類（米国特許第５,４３４,２６０）；アミジノカルバミン酸エステル類（米国特許第５,４６３,０４８）；カルバミン酸エステル類（米国特許第５,４８０,９８８）；カルバミン酸エステル類（米国特許第５,４８０,９８９）；カルバミン酸エステル類（米国特許第５,４８９,６８０）；ヒンダートＮ−オキシドエステル類（米国特許第５,４９１,２９１）；ビオチンエステル類（米国特許第５,５０４,０９１）；Ｏ−アルキルエーテル類（米国特許第５,６６５,７７２）；並びにＰＥＧエステル類（米国特許第５,７８０,４６２）。やはり包含されるのは、ラパマイシン又は前記化合物のいずれかの還元生成物である２４−ジヒドロ、３０−ジヒドロ及び２４,３０−テトラヒドロラパマイシン類似物並びに２８−エピ類似物（例えば、ＷＯ０１／１４３８７を参照）、並びにこれらのいずれかのエステル若しくはエーテル類並びに非還元型化合物のオキシム類、ヒドラゾン類及びヒドロキシラミン類である。例えば、米国特許第５,３７３,０１４、５,３７８,８３６、５,０２３,２６４、５,５６３,１４５及び５,０２３,２６３を参照。
【００５３】
やはり興味あるのは、上記の表に記載したＡＢＴ５７８及びその４３−エピ異性体（例えば、ＷＯ９９／１５５３０に開示）又はＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０５／０１６２５２に開示のようなラパマイシン類似物である。
【００５４】
ｍＴＯＲ阻害剤の処方組成物：
ラパマイシン及び多くのラパマイシン類似物について多様な経口及び非経口の投薬形態（剤形）が知られている。例えば、米国特許第７,０９１,２１３を参照。一部は現在各種の治療法（単独両方又はその他）に使用されている。それらの同じ剤形がここに開示した本発明の併用療法の実施にも同様に使用できる。固体剤形は経口投与に好まれることが多く、それはとりわけ、典型的には錠剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、又は他の固体若しくは部分的に固体の形態における従来の混合物、固体分散体及びナノ粒子を包含する。このような処方組成物は、場合により腸溶コーティングを含んでいてもよい。このような経口処方組成物のための多くの材料及び方法が周知である。ｍＴＯＲ阻害剤を処方するための慣用の材料及び方法の典型的な使用例は、米国特許出願公開ＵＳ２００４／００７７６７７及び公開国際特許出願ＷＯ０４／０２６２８０（ＣＣＩ−７７９）に示されている。また、下記の米国特許も参照：ＵＳ６１９７７８１、ＵＳ６５８９５３６、ＵＳ６５５５１３２、ＵＳ５９８５３２１、ＵＳ６５６５８５９、及びＵＳ５９３２２４３。
【００５５】
１好適態様において、ｍＴＯＲ阻害剤は錠剤のような経口剤形として提供される。例えば、ＡＰ２３５７３の場合、この薬剤は湿式造粒法により調製されうる。この錠剤は、１種もしくは２種以上のセルロースポリマー及び１種もしくは２種以上の抗酸化剤、さらにはキレート化剤、充填剤、結合剤、界面活性剤、崩壊剤、滑剤、ｐＨ調整剤などを含有しうる。湿式造粒法は、水性又はアルコール性（例、エタノール）溶媒系を用いて実施されうる。他の適当なアルコールとしては、メタノール、イソプロパノールなどが挙げられる。溶媒は２種以上の溶媒、例えば、アルコール溶媒と水、の混合物でもよい。
【００５６】
現状で特に興味あるのは、重量％で組成物が１〜４５％、２〜３５％、５〜２５％又は８〜１５％のＡＰ２３５７３；１〜５０％、１〜３５％、１〜１５％又は２〜１５％のセルロースポリマー及び０.０１〜３％、０.０５〜１％又は０.０５〜０.５％の抗酸化剤を含有することである。しかし、各種態様において、これらの成分がより多量又はより少量で含有されていてもよい。
【００５７】
許容される抗酸化剤としては、それらに制限されないが、クエン酸、ｄ,ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸及び没食子酸プロピルが挙げられる。本発明の製剤の抗酸化剤は０.００１％〜３％（wt/wt）の範囲の濃度で使用されよう。
【００５８】
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩といったキレート化剤及び金属イオンを結合しうるその他の材料は、ＡＰ２３５７３の安定性を高めることができる。
典型的なセルロースポリマーとしては、それらに限られないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が挙げられる。
【００５９】
許容できるｐＨ調整剤としては、それらに制限されないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、希塩酸、及びＡＰ２３５７３を含有する溶液を約４〜約６の範囲内のｐＨに緩衝化することができる他の温和な酸または塩基が挙げられ。組成物中に存在させる場合、ｐＨ調整剤は通常は１％までの量である。
【００６０】
界面活性剤を処方組成物中に存在させてもよく、それらにはポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸の塩（タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩など）があり、これらはレシチンと組み合わせてもよい。あるいは、エトキシ化植物油、例えばクレモフォールＥＬ（Cremophor EL）、ビタミンＥトコフェロール・プロピレングリコールスクシネート（ビタミンＥ・ＴＧＰＳ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体及びポロキサマーも使用できる。組成物中に存在させる場合、界面活性剤は通常は２０重量％以下、例えば１〜１５重量％の量である。
【００６１】
結合剤、充填剤及び崩壊剤、例えばスクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルシウムメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、シクロデキストリン、ラクトース、デキストロース、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、及びポリビニルアルコールなど、を製剤中に混入させてもよい。
【００６２】
本発明のどの製剤も、各種類の成分から選んだ複数の物質を含有してもよい。例えば、抗酸化剤を含有する製剤が、抗酸化成分として１種又は２種以上の抗酸化剤を含有することができる。
【００６３】
錠剤はさらに、ラパマイシン類似物の放出を制御するために皮膜コーティングを含んでいてもよい。錠剤の皮膜コーティングは、スプレイ、浸漬または堆積により行うことができる。皮膜コーティングとしては典型的には、コポビドン（copovidone）（即ち、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びアクリレートもしくはメタクリレート共重合体などの高分子皮膜形成性材料が挙げられる。皮膜形成性ポリマーに加えて、皮膜コーティングは、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル）、界面活性剤（例えば、Tween RTM型の）、消泡剤（例えばシメチコーン(Simethicone)）、及び場合により顔料（例えば、二酸化チタン若しくは酸化鉄）をさらに含んでいてもよい。皮膜コーティングは付着防止剤としてタルクを含んでいてもよい。皮膜コーティングは通常、剤型の約５重量％以下の量を占める。１好適態様では、皮膜コーティング材料はコポビドンを含む。
【００６４】
皮膜コーティングは、ラパマイシン類似物の放出を遅らせるために腸溶性ポリマーを含む腸溶性の層であってもよい。腸溶性の層は、胃の酸媒質中では不溶性であるが、腸で出会うより高いｐＨでは可溶性である物質（即ち、ポリマー）のコーティングである。この種の材料は、薬剤の放出を調節するために錠剤上の皮膜コーティングとして使用される。適当な腸溶性ポリマーは当業者に周知であり（ＷＯ０１／０５１０３１）、それには、制限されないが、メチルメタクリレート重合体、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルフタレート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが含まれる。例えば、腸溶層は、Eudragit L100、Acryl-EZEなどのメタクリル酸共重合体を含んでいてもよい。
【００６５】
上述した制限を意図しない処方技術に加えて、広範な種類のその他の方法及び材料も、ラパマイシン及びその誘導体などのマクロライドの分野の当業者には周知である。適当な処方技術のさらなる背景及び例については、例えば、ＷＯ０３／０６４３８３及び米国特許出願公開２００５／００３２８２５を参照。
【００６６】
ＩＩ−カペシタビン
既に述べたように、本発明の薬剤組成物及び治療方法はｍＴＯＲ阻害剤をカペシタビンと共投与するものである。
【００６７】
カペシタビン、即ち、５'−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−[(ペンチルオキシ)カルボニル]シチジン（ゼローダTM、ロシュ社）は、フルオロピリミジンカルバメートの１種である。本薬剤は、現状では米国ＦＤＡにより転移性結腸・直腸がん（大腸がん）及び転移性乳がんの治療用に認可されている。本薬剤は多くの他の国でも結腸・直腸がんに対して既に認可されている。胃腸管により容易に吸収され、カペシタビンは肝臓でカルボニルエステラーゼ酵素により代謝されて、そこで５'−デオキシ−５−フルオロシチジン（５'ＤＦＣＲ）に変換される。この物質は次いでシチジンデアミナーゼ酵素により５'−デオキシ−５−フルオロウリジン（５'ＤＦＵＲ）に変換される（M. Miwa et al., Eur. J. Cancer、 1998、 34: 1274-1281; J. Schuller et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 2000, 45: 291-297）。腫瘍及び正常組織内においてチミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）酵素が５'ＤＦＵＲを５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）に変換する。
【００６８】
非経口投与される５−ＦＵとは異なり、経口のカペシタビンは、隣接する健全な組織及び血漿ではなく、主に腫瘍組織に集まる（J. Schuller et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 2000, 45: 291-297）。その結果、カペシタビンの経口投与により、輸注ポンプや非経口治療器具に伴う複雑さやコストをかけずに、便利な外来環境で、連続的な５−ＦＵの輸注に似た効果を得るように医師が、例えば乳がんの治療を行うことが可能となる（G. Liu et al., J. Clin. Oncol., 1997, 15: 110-115; M. Borner et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2000, 19: 191a）。
【００６９】
単独療法の場合のカペシタビンの標準的投与量は、３週間のサイクルのうち連続１４日間、１２５０ｍｇ／ｍ2経口、朝と夕方に毎日２回（bid）である。
ＩＩＩ−他の抗がん剤
或る種の態様では、ｍＴＯＲ阻害剤及びカペシタビンは、他の１種又は２種以上の化学療法薬と一緒の共投与される。現在最も興味があるのは、既に述べたように、タイカーブTM（ラパチニブ）、タキソテールTM（ドセタキセル）及びハーセプチンTMである。これらのそれぞれの製造、処方及び使用は周知である。また、これら３種類の薬剤は市販されている。
【００７０】
本明細書に記載した組み合わせ（併用剤）と一緒に使用するための他の抗がん薬としては、小分子、ペプチド、糖類、ステロイド、抗体（その断片及び変異物を含む）、融合タンパク質、アンチセンスポリヌクレオチド、リボザイム、小干渉ＲＮＡ、ペプチド様作用物質（peptidomimetics）などが挙げられ、アルキル化剤、アルカロイド性抗腫瘍剤、プロテアソーム阻害剤及びその他のＮＦ−ｋＢシグナル伝達の阻害剤などを包含する。追加の代謝拮抗薬ではないことが好ましい。
【００７１】
化学療法薬の例としては、それらに限られないが、ザイロプリム、アレムツズマブ、アトレタミン、アミフォスチン、ナストロゾール、前立腺特異性膜抗原に対する抗体（ＭＬＮ−５９１、ＭＬＮ５９１ＲＬ及びＭＬＮ２７０４など）、三酸化ヒ素、アバスチンTM（ベバシズマブ）、（又は他の抗ＶＥＧＦ抗体）、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、シスプラチン−エピネフリンゲル、クラドリビン、シタラビンリポソーマル、ダウノルビシンリポソーマル、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デクスラゾキサン、ドキソルビシン、エリオットＢ液、エピルビシン、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、ゲムツズマブ−オゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イダマイシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、イリノテカン（又は他のトポイソメラーゼ阻害剤、ＭＬＮ５７６（ＸＲ１１５７６）などの抗体を含む）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイコボリンレバミゾール、リポソーマルダウノルビシン、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ、メスナ、メトトレキセート、メトクスサレン、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、ＭＬＮ５１８若しくはＭＬＮ６０８（又は他のｆｉｔ−３受容体チロシンキナーゼ、ＰＤＦＧ−Ｒ若しくはｃ−キットの阻害剤）、イトキサントロン、パクリタキセル、ペガデマーゼ、ペントスタチン、ポルフィマーナトリウム、リツキシマブ（リツキサンTM）、タルク、タモキシフェン、テモゾラミド、テニポシド、ＶＭ−２６、トポテカン、トレミフェン、ハーセプチン以外の抗Ｈｅｒ２抗体、２Ｃ４（又は他のＨＥＲ−２媒介シグナル伝達を妨げる抗体）、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ビノレルビン、又はパミドロネート、ゾレドロネート若しくは他のビスホスホネート類が挙げられる。
【００７２】
ＩＶ−他の治療剤
一部の態様では、ｍＴＯＲ阻害剤及びカペシタビンは本発明に従って少なくとも１種の追加の治療剤と一緒に共投与される。このような用途に適した治療剤は、その投与が本発明の組成物を受ける被治療者に対して有益であるかもしれないあらゆる医薬を包含する。
【００７３】
従って、適当な治療剤としては次のものが挙げられる。
−非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）。例えば、アセタミノフェン（タイレノール、ダトリルなど）、アスピリン、イブプロフェン（モトリン、アビル、ルフェンなど）、サリチル酸コリンマグネシウム（トリアセート）、サリチル酸コリン（アントロパン）、ジクロフェナク（ボルタレン、カタフラム）、ジフルニサル（ドロビッド）、エトドラク（ロジン）、フェノプロフェンカルシウム（ナフロン）、フルルビプロフェン（アンセッド）、インドメタシン（インドシン、インドメトなど）、ケトプロフェン（オルディス、オルベイル）、ケトロラクトロメタミン（トロドール）、サリチル酸マグネシウム（ドーンズ、メイガン、モビジンなど）、メクロフェナム酸ナトリウム（メクロメン）、メフェナム酸（ポンステル、レラファン）、オキプロジン（ダイプロ）、ピロキシカム（フェルデン）、サリチル酸ナトリウム、スリンダク（クリノリル）、トルメチン（トレクチン）、メロキシカム（モビック）、ナブメトン（レラフェン）、ナプロキセン（アナプロックス、ナプレラン、ナプロシン、アレブ）、ロルノキシカム、ニメスリド（ネキセン）、インドプロフェン、サルサレート（ジサルシッド、サルフレックスなど）、チアプロフェン酸（スルガム）、フロスリドなど。
【００７４】
−鎮痛薬／解熱薬（例、アスピリン、アセタミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、塩酸ブプレノルフィン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン、塩酸メペリジン、塩酸ヒドロモルホン、硫酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、リン酸コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ペンタゾシン、重酒石酸ヒドロコドン、酒石酸レボルファノール、ジフルニサル、サリチル酸トロラミン、塩酸ナルブフィン、メフェナム酸、酒石酸ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタルビタール、クエン酸フェニルトロキサミン、クエン酸ジフェニルヒドラミン、メトトリメプラジン、塩酸シンナメドリン、メプロバメートなど）。
【００７５】
−鎮静薬／催眠薬（例、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウムなどのバルビツール酸系、塩酸フルラゼパム、トリアゾラム、トマゼパーム、塩酸ミダゾラムなどのベンゾジアゼピン系、など）
−抗狭心症薬（例、β−アドレナリン効果遮断薬、ニフェジピン、塩酸ジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬（カルシウム拮抗薬）、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、四硝酸エリスリチル、四硝酸エリスリチルなどの硝酸薬、など）。
【００７６】
−抗不安薬（例、ロラゼパム、塩酸ブスピロン、プラゼパム、塩酸クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼペート二カリウム、ジアゼパム、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、アルプラゾラム、ドロペリドール、ハラゼパム、クロルメザノンなど）。
【００７７】
−抗うつ薬（例、塩酸ドキセピン、アモキサピン、塩酸トラゾドン、塩酸アミトリプチリン、塩酸マプロチリン、硫酸フェネルジン、塩酸デシプラミン、塩酸ノルトリプチリン、硫酸トラニルシプロミン、塩酸フルオキセチン、塩酸ドキセピン、塩酸イミプラミン、パモ酸イミプラミン、ノルトリプチリン、塩酸アミトリプチリン、イソカルボキサジド、塩酸デシプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸プロトリプチリンなど）。
【００７８】
−抗精神病薬（例、ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸ロキサピン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、塩酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸クロルプロマジン、ペルフェナジン、クエン酸リチウム、プロクロルペラジンなど）。
【００７９】
−抗躁病薬（例、炭酸リチウムなど）。
−抗不整脈薬（例、トシル酸ブレチリウム、塩酸エスモロール、塩酸ベラパミル、アミオダロン、塩酸エンカイニド、ジゴキシン、ジギトキシン、塩酸メキシレチン、リン酸ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、硫酸キニジン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、酢酸フレカイニド、塩酸トカイニド、塩酸リドカインなど）。
【００８０】
−抗高血圧薬、例えば、利尿薬（ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、メトラゾン、インダパミド、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、トリアムテレン、アミロリド、スプロノラクトン）、β−アドレナリン効果遮断薬（アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール）、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、キナプリル、ラミプリル、ロサルタン）、カルシウムチャネル遮断薬（カルシウム拮抗薬）（ジルチアゼム、ベラパミル、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン）、α−アドレナリン受容体遮断薬、交感神経遮断薬及び血管拡張薬（例えば、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルロドーパ、グアネチジン、モノ硫酸グアネチジン、レセルピン、ヒドララジン、ミノキシジルなど）、並びにカンシル酸トリメタファン、塩酸フェノキシベンザミン、塩酸パルギリン、デセルピジン、ジアゾキシド、レシナミン、ニトロプルシドナトリウム、インドジャボク、アルセロキシロン、メシル酸フェントラミンなどといった薬剤。
【００８１】
−抗ヒスタミン／かゆみ止め薬、例えば、エタノールアミン系（例、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、クレマスチン、フマル酸クレマスチンなど）、エチレンジアミン系（例、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、塩酸トリプロリジンなど）、フェノチアジン系（例、プロメタジン）、ピペリジン系（例、ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、テルフェナジン、アステミゾール、アザタジン、マレイン酸アザタジンなど）、シプロヘプタジン、塩酸シプロヘプタジン、ロラチジン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸ジフェニルピラリン、酒石酸フェニンダミン、塩酸トリペレナミン、塩酸メトジラジン、酒石酸トリムプラジン、など。
【００８２】
−免疫抑制薬、例えば、グルココルチコイド類（メチルプレドニゾロン）、ミエリン塩基性タンパク質（例、７−カパキソン）、抗Ｆｃ受容体モノクローナル抗体、ヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害薬、抗ＩＬ２モノクローナル抗体（例、ＣＨＩ−６２１及びダクリキシマブ）、ブスピロン、カスタノスペルミン、ＣＤ−５９（補体因子阻害薬）、５−リポキシゲナーゼ阻害薬（例、ＣＭＩ−３９２）、ホスファチジン酸合成拮抗薬、エブセレン、エデルフォシン、エンリモマブ、ガラプチン、血小板活性化因子拮抗薬、セレクチン拮抗薬（例、ＩＣＡＭ−４）、インターロイキン１０作動薬、大環状ラクトン、メトキサトン、ミゾリビン、ＯＸ−１９、ペプチゲン薬、ＰＧ−２７、プロテインキナーゼＣ阻害薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害薬、一本鎖抗原結合タンパク質、補体因子阻害薬、シアロホリン、シロリムス、スピロ環ラクタム類、５−ヒドロキシトリプタミン拮抗薬、抗ＴＣＲモノクローナル抗体、ＣＤ５ゲロニン及びＴＯＫ−８８０１など。
【００８３】
−代謝拮抗細胞毒物質（アザチオプリン、シクロホスファミド）、Ｃ５ａ放出阻害薬、ベンジダミン、ペルデシン、ペントスタチン、ＳＤＺ−ＡＳＭ−９８１、サリドマイド、ベンゾポルフィリン誘導体、アラキドン酸拮抗薬（例、ハロメタゾン、プロピオン酸ハロベタゾール）、コルチコステロイド（プロピオン酸クロベタゾール）、成長ホルモン拮抗薬（オクタペプチド・ソマトスタチン類似物、ランレオチド、アンギオペプチン及びデルモペプチン）、チモペンチンなど。
【００８４】
−神経保護薬、例えば、α−アドレナリン受容体拮抗薬（即ち、α−ジヒドルエルゴクリプチン）、ＮＭＤＡ拮抗薬（例、５,６,７−トリクロロ−ＴＨＱＴＱ、レマセミド、２−ピペラジンカルボン酸、Ｎ−インドログリシンアミド誘導体、スピロ[ベンゾ(ｂ)チオフェン−４(５Ｈ)]誘導体、ＣＰ−１０１６０６、エリプロジル、デキサナビノール、ＧＶ−１５０５２６、Ｌ−６９５９０２、Ｌ−７０１３２４、アマンタジン誘導体、ジゾシルピン、ベンゾモルファン誘導体、アプチガネル、(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエタナミド二塩酸塩、及び１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸）、ナトリウムチャネル拮抗薬（例、６１９Ｃ８９）、グリシン拮抗薬（例、グリスタシン類）、カルシウムチャネル拮抗薬（例、３,５−ピリジンジカルボン酸誘導体、コノペプチド類、１−ピペラジンエタノール、チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸誘導体、ＮＳ−３０３４、ニルバジピン、ニソルジピン、メシル酸チリラザド、２Ｈ−１−エンゾピラン−６−オール、ニトロン・スピントラップ、イアシジピン、塩酸イオメエルジン（iomeerzine）、レミルジピン、リファリジン、ＣＰＣ−３０４、エフォニジピン、Ｆ−０４０１、ピペラジン誘導体）、カルパイン阻害薬、フィブリノーゲン拮抗薬（例、アンクロド）、インテグリン拮抗薬（例、アンテグレン）、トロンボキサンＡ２拮抗薬（例、９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸誘導体、５Ｈ−ヘプテン酸誘導体、及び１−アズレンスルホン酸誘導体）、脳由来神経向性因子、アドレナリン作用性伝達物質取り込み阻害薬（例、１−ブタナミン）、エンドセリンＡ受容体拮抗薬（例、ベンゼンスルホンアミド誘導体）、ＧＡＢＡ Ａ受容体拮抗薬（例、トリアゾロピリミジン誘導体及びシクロヘキサン酢酸誘導体）、ＧＰＩＩｂ ＩＩＩａ受容体拮抗薬（例、Ｃ６８-２２）、血小板凝集拮抗薬（例、２(１Ｈ)−キノリノン誘導体、１Ｈ−ピロール−１−酢酸誘導体及びクマジン）、第Ｘａ因子阻害薬、ＣＰＣ−２１１、コルチコトロピン放出因子作動薬、トロンビン阻害薬（例、コトロンビン類、フラキシパリン、硫酸デルマタン及びヘパリノイド）、ドタリジン、細胞内カルシウムキレート剤（例、ＢＡＰＴＡ誘導体）、ラジカル生成拮抗薬（ＥＰＣ−Ｋ１、３−ピリジンカルボキサミド誘導体、スーパーオキシドジスムターゼ、ラキソフェラスト、ルベルゾール、３Ｈ−ピラゾール−３−オン誘導体、キヌレン酸誘導体、ホモピペラジン誘導体、及びポリニトロキシルアルブミン）、プロテインキナーゼ阻害薬（例、１Ｈ−１,４−ジアゼピン）、神経成長作動薬（例、フロアプレート＜floor plate＞因子５）、グルタミン酸拮抗薬（例、シクロヘキサンプロパン酸、リルゾール、ＮＳ−４０９及びアセタミド誘導体）、脂質ペルオキシダーゼ阻害薬（例、２,５−シクロヘキサジエン−１,４−ジオン誘導体）、σ受容体作動薬（例、シクロプロパンメタナミン誘導体及びＳＡ−４５０３）、チロトロピン放出ホルモン作動薬（例、ＪＴＰ−２９４２、Ｌ−プロリナミド及びポサチレリン）、プロリルエンドペプチダーゼ阻害薬、モノシアロガングリオシドＧＭ１、タンパク質分解酵素阻害薬（例、ナファモスタット）、好中球阻害因子、血小板活性化因子拮抗薬（例、ヌパファント）、モノアミンオキシダーゼＢ阻害薬（例、パラフルオロセレギリン及びベンゾニトリル誘導体）、ＰＡＲＳ阻害薬、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害薬（例、ペリンドプリル及びラミプリル）、アセチルコリン作動薬（例、プラミラセタム）、タンパク質合成拮抗薬（例、プロシステイン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、プロペントフィリン）、オピオイドκ受容体作動薬（例、１０Ｈ−フェノチアジン−２−カルボキサミン誘導体）、補体因子阻害薬（ｓＣＲＩ断片）、ソマトメジン−１、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激薬（例、アセチルカルニチン）など。
【００８５】
−Ｔ細胞阻害薬、例えば、合成白血球抗原誘導ペプチド、インターロイキン１受容体拮抗薬、ＭＧ／アネルギＸ(AnergiX)、抗ＣＤ３モノクローナル抗体、抗ＣＤ２３モノクローナル抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ２モノクローナル抗体、ＣＤ４拮抗薬、抗Ｅセレクチン抗体、ＭＨＣ阻害薬、モノゲン類（monogens）、ミコフェノール酸モフェチル、ＬＲＡ−１阻害薬、セレクチン阻害薬など。
【００８６】
−抗片偏痛薬、例えば、ＭＫ−４６２、３２４Ｃ９１、フィトメディシン、(Ｓ)−フルオキセチン、カルシウムチャネル拮抗薬（例、ニモジピン／ニモトップ、フルナリジン、ドタリジン／Ｆｌ−６０２６、イオメリジンＨＣｌ／ＫＢ−２７９６、ＣＰＣ−３０４、及びＣＰＣ−３１７）、α−ジヒドロエルゴクリプチン、５−ＨＴ１作動薬（例、スマトリプタン／イミトレックス、イミグラン、ＧＲ−８５５４８、３１１Ｃ、及びＧＲ−１２７６０７）、５−ＨＴ１Ｄ作動薬、５−ＨＴ１Ａ拮抗薬、５−ＨＴ１Ｂ拮抗薬（例、ＣＰ−９３１２９）、５−ＨＴ１Ｄ拮抗薬（例、１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド誘導体及び１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド）、クローン化５−ＨＴ１Ｄ受容体（例、５−ＨＴ１Ｄ剤）、２−チオフェンカルボキサミド、３−ピペリジンアミン、ジクロフェナクカルシウム、ジヒドロエルゴタミン（例、ＤＨＥ４５）、酒石酸エルゴタミン、メシル酸ドラセトロン、ドタリジン、フルピルチン、ヒスタミン−Ｈ３受容体作動薬、インドブフェン、１−アズレンスルホン酸誘導体、コリンエステラーゼ阻害薬（例、Ｓ−９９７７）、ブラジキニン拮抗薬、酸化窒素レダクターゼ阻害薬（例、ＢＮ−５２２９６）、酸化窒素受容体拮抗薬、サブスタンスＰ拮抗薬（例、カプサイシン／ナソキャップ）、エンドペプチダーゼ阻害薬（例、中性エンドペプチダーゼ、クローン化）、ピペラジン誘導体、ニューロキニン１拮抗薬、メテルゴリン、ドーパミンＤ２拮抗薬（例、メトクロプラミド＋リシンアセチル）、エンケファリナーゼ阻害薬（例、中性エンドペプチダーゼ）、５−ＨＴ２拮抗薬（例、ＬＹ−０５３８５７）、５−ＨＴ３拮抗薬（例、メシル酸ドラセトロン／ＭＤＬ−７３１４７及び４Ｈ−カルバゾール−４−オン誘導体）、テノサール、トルフェナム酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例、カルバサレート／カルバスピリンカルシウム、及びテノサール／ＭＲ−Ｙ１３４）、α−アドレナリン受容体拮抗薬（例、アロチノロール及びジヒドロエルゴクリプチン）、オピオイド作動薬（例、フルピルチン／Ｄ−９９９８）、β−アドレナリン拮抗薬（例、プロプラノロール）、バルプロ酸セミナトリウム、塩酸プロパノロール、ムコ酸イソメテプテン、ジクロラールフェナゾンなど。
【００８７】
−抗痛風薬（例、コルヒチン、アロプリノールなど）。
−抗凝血薬（例、ヘパリン、ヘパリンナトリウム、ワルファリンナトリウムなど）。
−血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼなど）。
【００８８】
−抗線維素溶解薬（例、アミノカプロン酸）。
−血液流動薬（hemorheologic agents）（ペントキシフィリンなど）。
−抗血小板薬（例、アスピリン、エンピリン、アスクリプチンなど）。
【００８９】
−抗痙攣薬（例、バルプロ酸、ジバルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、クロナゼパム、プリミドン、フェノバルビトール、フェノバルビトールナトリウム、カルバマゼピン、アモバルビタールナトリウム、メトスクシミド、メタルビタール、メフォバルビタール、メフェニトイン、フェンスクシミド、パラメタジオン、エトトイン、フェナセミド、セコバルビトールナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、トリメタジオンなど）。
【００９０】
−カルシウム調節に有効な薬剤（例、カルシトニン、副甲状腺ホルモンなど）。
−抗細菌薬（例、硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、塩酸シプロフロキサシン、塩酸クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、硫酸ゲンタマイシン、塩酸リンコマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸バンコマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、硫酸コリスチンなど）。
【００９１】
−抗真菌薬（例、グリセオフルビン、ケトコナゾールなど）。
−抗ウイルス薬（例、インターフェロンγ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、アシクロビルなど）。
【００９２】
−抗菌薬（例、セファゾリンナトリウム、セフラジン、セファクロル、セファピリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフトキシムアゾチル、セフォタキシムナトリウム、セファドキシル一水和物、セフタジジム、セファレキシン、セファロチンナトリウム、塩酸セファレキシン一水和物、セファマンドール・ナフェート、セフォキシチンナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォラニド、セフトリアクソンナトリウム、セフタジジム、セファドロキシル、セフラジン、セフロキシムナトリウムなどのセファロスポリン系；アンピシリン、アモキシシリン、ペニシリンＧベンザチン、シクラシリン、アンピシリンナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、クロキサシリンナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、アズロシリンナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、メチシリンナトリウム、ナフシリンナトリウムなどのペニシリン系；エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシン・エストレート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、エチルコハク酸エリスロマイシンなどのエリスロマイシン系；塩酸テトラサイクリン、ドキシサイクリンハイクレート、塩酸ミノサイクリンなどのテトラサイクリン系；など）。
【００９３】
−抗酸化薬（例、Ｎ−アセチルシステイン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、ＥＵＫ−８、フラボノイド類、グルタチオン、α−リポ酸、メラトニン、レチノール類など）。
【００９４】
−抗感染薬（例、ミコナゾール、ビダラビン、イノシン、プラノベックス、ビダラビン、イノシンプラボネックス、セフピミゾールナトリウム、フラジオマイシンなど）。
−気管支拡張薬（例、塩酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、イソエタリン、メシル酸イソエタリン、塩酸イソエタリン、硫酸アルブテロール、アルブテロール、メシル酸ビトルテロール、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、重酒石酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、エピネフリン、重酒石酸エピネフリンなどの交感神経作用薬；臭化イプラトロピウムなどの抗コリン作用薬；アミノフィリン、ダイフィリン、硫酸メタプロテレノール、アミノフィリンなどのキサンチン類；クロモリンナトリウムなどの肥満細胞安定化薬；フルニソリド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン一水和物などの吸入コルチコステロイド類；サルブタモール；にプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）；臭化イプラトロピウム；ブデソニド；ケトチフェン；サルメテロール；キシナフォエート；硫酸テルブタリン；トリアムシノロン；テオフィリン；ネドクロミルナトリウム；硫酸メタプロテレノール；アルブテロール；フルニソリドなど）。
【００９５】
−ホルモン（例、ダナゾール、シピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、エチルトストステロン、エナント酸テストステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、シピオン酸テストステロンなどのアンドロゲン（男性ホルモン）類；エストラジオール、エストロピペート、複合エストロゲン類などのエストロゲン類；酢酸メトキシプロゲステロン、酢酸ノルエチンドロンなどのプロゲスチン類；トリアムシノロン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン、酢酸メチルプレドニゾロン懸濁液、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンヘキサカトニド、ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸フルオロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、ｔ−ブチル酢酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムなどのコルチコステロイド類；レボチロキシンナトリウムなどの甲状腺ホルモン、など）。
【００９６】
−血糖降下薬（例、ヒトインスリン、精製ウシインスリン、精製ブタインスリン、グリブリド、クロルプロパミド、グリピジド、トルブタミド、トラザミドなど）。
−脂質低下薬（例、クロフィブレート、デキストロチロキシンナトリウム、プロブコール、ロバスタチン、ナイアシンなど）。
【００９７】
−タンパク質（例、ＤＮアーゼ、アルギナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、リパーゼなど）。
−核酸（例、本書に記載したタンパク質を包含する治療に有効な任意のタンパク質をコード化するセンス又はアンチセンス核酸類など）。
【００９８】
−赤血球産生刺激に有用な薬剤（例、エリスロポエチン）。
−抗潰瘍薬／抗還流（antireflux）薬（例、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、など）。
【００９９】
−鎮吐薬／制吐薬（例、塩酸メクリジン、ナビロン、プロクロルペラジン、ジメンヒドリネート、塩酸プロメタジン、チエチルペラジン、スコポラミンなど）。
−敗血症性ショック薬、抗炎症薬及び血管新生阻害薬（ＯＬＸ−５１４）、ブラジキニン拮抗薬（例、ＣＰ−０５０２及びＮＰＣ−１７７３ １）、補体因子阻害薬（例、Ｃ３コンバターゼ阻害薬）、Ｃ５ａ放出阻害薬（例、ＣＡＢ−２.１）、ドーパミン作動薬（例、ドペキサミン）、エラスターゼ阻害薬（例、ＯＮＯ−５０４６）、Ｅセレクチン拮抗薬（例、ＣＹ−１７８７）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬（ＲＢＥリモネン）、免疫増強薬（例、ＣＧＰ−１９８３５Ａ、脂質Ａワクチン、エドバコマブ、ネバクマブ、StaphGAM、及び二機能性抗体類（diabodies）、免疫抑制薬（例、CytoTAB、及びトランスシクロペンタニルプリン類似物類）、インターロイキン１拮抗薬（例、インターロイキン１受容体類）、インターロイキン１受容体拮抗薬（例、アナキンラ）、インターロイキン１β拮抗薬（例、インターロイキン−１β）、インターロイキン１β変換酵素阻害薬（例、ＩＣＥ阻害薬類）、インターロイキン８拮抗薬（例、ＩＬ−８受容体）、インターロイキン１３作動薬（例、インターロイキン１３）、ＩＴＦ−１６９７、リパーゼ清澄化因子阻害薬（例、ＳＣ−５９７３５）、膜透過性増強薬（例、殺菌／透過性増強タンパク質ＢＰＩ）、酸化窒素拮抗薬（例、ヒドロキソコバラミン）、酸化窒素シンターゼ阻害薬（例、Ｌ−ＮＭＭＡ及びα−メチル−Ｎ−δ−イミノエチル−オルニチン）、Ｐ２受容体刺激薬（例、ＡＴＰ類似物）、ホスファチジン酸合成拮抗薬（例、リソフィリン）、ホスホリパーゼＡ２阻害薬（例、Ｓ−４４８、アシルピロール−アルカン酸誘導体、及びインドール酢酸誘導体）、血小板活性化因子拮抗薬（例、ＡＢＴ−２９９、ＴＣＶ−３０９、ＳＭ−１２５０２、(２ＲＳ,４Ｒ)−３−(２−(３−ピリジニル)−チアゾリジン−４−オイル)インドール類、ＵＲ−１２６７０、及びＥ−５８８０）、プロスタサイクリン作動薬（例、タプロステン）、プロスタグランジンＥ１作動薬（例、ＴＬＣ Ｃ−５３）、プロテインキナーゼ阻害薬（例、ＳＢ−２０３５８０）、プロテインキナーゼＣ阻害薬、タンパク質合成拮抗薬（例、プロシステイン）、タンパク質分解酵素阻害薬（例、ナファモスタット）、ＳＤＺ−ＰＭＸ−６２２、セレクチン拮抗薬（例、硫酸化糖脂質細胞付着阻害薬）、トロンビン抑制物質（例、ＧＳ−５２２）、ＴＮＦ受容体−Ｉｇ、腫瘍壊死因子拮抗薬（例、抗ＴＮＦ ＭＡｂ類、ＭＡＫ−１９５Ｆ、ＴＢＰ−１、Ｙｅｄａ、ｒｈＴＮＦｂｐ、及びＣＤＰ−５７１）、腫瘍壊死因子α拮抗薬（例、Ｅ−５５３１）、など。
【０１００】
−多発性硬化症薬、例えば、４−アミノピリジン、１５±デオキシスペルグアリン、ＡＣＴＨ、アマンタジン、抗体アジュバント（例、ポリＩＣＬＣ、及びポリＩＣ＋ポリＬ−リシン＋カルボキシメチルセルロース）、抗サイトカインＭＡｂ（ＣＤＰ−８３５）、抗炎症薬（例、ＣＹ−１７８７及びＣＹ−１５０３）、抗セレクチンＭＡｂ（例、ＣＹ−１７８７）、抗ＴＣＲ ＭＡｂ（例、ＮＢＩ−１１４、ＮＢＩ−１１５及びＮＢＩ−１１６）、バクロテン、塩化ベタネコール、カルバマゼピン、炭水化物薬（例、ＣＹ−１５０３）、クロナゼパム、ＣＮＳ及び免疫系機能調節薬（例、ＮＢＩ−１０６及びＮＢＩ−１０７）、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、サイトカイン類（例、ＩＦＮ−α、アルファフェロン、ＩＦＮ−β、ベタセロン、ＴＧＦ−β、ＰＥＧ−ＴＧＦ−β、ベタカイン、ＩＦＮ−β／レビフ、フロン、インターフェロン−β、及びＩＦＮ−β）、ＣＤ４−Ｔ細胞阻害薬（例、アネルギＸ）、ＣＤ２８拮抗薬（例、Ｂ７−１、Ｂ７−２、及びＣＤ２８）、直接細胞毒性療法薬（例、ベンゾポルフィリン誘導体、ＢＰＤ）、ＦＫ−５０６、成長因子（例、神経膠成長因子、ＧＧＦ、神経成長因子、ＴＧＦ−β、ＰＥＧ−ＴＧＦ−β、及びベタカイン）、ヒト化ＭＡｂ（例、抗ＩＦＮ−γＭＡｂ、スマート（smart）抗ＩＦＮ−γＭＡｂ、抗Ｔａｃ抗体、及びスマート抗Ｔａｃ抗体）、ヒト化抗ＣＤ４ＭＡｂ（例、抗ＣＤ４ＭＡｂ、カンタラ）、加水分解酵素刺激薬（例、カスタノスペルミン）、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ拮抗薬（例、抗ＩＦＮ−γＭＡｂ及びスマート抗ＩＦＮ−γＭＡｂ）、ＩＬ−２拮抗薬（例、タクロリムス、ＦＫ−５０６、ＦＲ−９００５０６、フジマイシン、プログラフ、ＩＬ−２融合トキシン、及びＤＡＢ３８９ ＩＬ−２）、ＩＬ−４拮抗薬（例、ＩＬ−４融合トキシン、及びＤＡＢ３８９ ＩＬ−４）、免疫媒介ニューロン損傷阻害薬（例、ＮＢＩ−１１４、ＮＢＩ−１１５及びＮＢＩ−１１６）、免疫グロブリン類、免疫増強薬（例、ポリＩＣＬＣ、エデルフォシン、ＡＬＰ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、ＥＴ−１８−ＯＭＥ、ＮＳＣ−２４及びポリＩＣ＋ポリＬ−リシン＋カルボキシメチルセルロース）、免疫抑制薬（例、アザチオプリン、Ａｌ−１００動物性タンパク質、γＤＮＡヒトタンパク質Ａｌ−１０１、ペプチド、Ａｌ−１０２、カスタノスペルミン、タクロリムス、ＦＫ−５０６、ＦＲ−９００５０６、フジマイシン、プログラフ、抗ロイコインテグリンＭＡｂ、Ｈｕ２３Ｆ２Ｇ、霊長類化抗ＣＤ４抗体、ＣＥ９.１、ガラプチン１４−１、ＧＬ１４−１、レクチン−１、組換えＩＭＬ−１、リノミド、ロキニメクス、ＬＳ−２６１６、トランスシクロ−ペンタニルプリン類似物、ＭＳ−６０４４、スパニジン、１５−デオキシスペルグアリン、デオキシスプルギリン、グスペリムスＨＣｌ、ＮＳＣ−３５６８９４、ＮＫＴ−０１、ＴＣＲ、ＣＤ３／Ｔｉ、シクロスポリン、ＯＬ−２７−４００、サンドイミュン、ヒトＩＬ−１０、モノゲン類、抗ＴＣＲ ＭＡｂ類、ＴＣＡ ＲＭＡｂ類、モノゲンＴＭ１９、モノゲンＴＭ２７、モノゲンＴＭ２９、モノゲンＴＭ３１、ペプチゲンＴＰ１２、抗ＣＤ４ ＭＡｂ、カンタラ、イムノフィリン類、ＶＸ−１０３６７、ＶＸ−１０３９３、ＶＸ−��０４２８、アミノ酸の合成塩基性コポリマー、コポリマー−１、ＣＯＰ−１、Ｔリンパ球免疫融合（ＴＩＦ）タンパク質、及びシクロホスファミド）、インテグリン拮抗薬（例、抗インテグリン（細胞付着分子α４インテグリン）ＭＡｂ、ＡＮ−１００２２５、及びＡＮ−１００２２６）、インターフェロン作動薬（例、ポリＩＣＬＣ、及びポリＩＣ＋ポリＬ−リシン＋カルボキシメチルセルロース）、インターフェロン−β−１ｂ、イソプリノシン、ＩＶメチルプレドニゾロン、マクロライド類（例、タクロリムス、ＦＫ−５０６、ＦＲ−９００５０６、フジマイシン、及びプログラフ）、ＭＡＯ Ｂ阻害薬（例、セレギリン及びパルキニル）、メトトレキセート、ミトキサントロン、筋肉弛緩薬（例、ＲＧＨ−５００２）、ムスカリン拮抗薬（例、ＲＧＨ−５００２）、神経ステロイド（例、ＮＢＩ−１０６及びＮＢＩ−１０７）、オクタペプチド（例、ペプチドＴ）、塩化オキシブチニン、酸素フリーラジカル拮抗薬（例、テトランドリン、バイオベンジルイソキノリンアルカロイド）、ペプチド作動薬（例、ペプチドＴ）、フェノキシベンザミン、ホスホリパーゼＣ阻害薬（例、エデルフォシン、ＡＬＰ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、ＥＴ−１８−ＯＭＥ、ＮＳＣ−２４）、光力学療法薬（例、ベンゾポルフィリン誘導体、ＢＰＤ）、血漿アフェレーシス、血小板活性化因子拮抗薬（例、ギンコリド（ginkgolide）Ｂ及びＢＮ−５２０２１）、カリウムチャネル拮抗薬（例、アミノジアキン及びＥＬ−９７０）、プロプラノロール、プロスタグランジンシンターゼ阻害薬（例、スルファサラジン、サラゾスルファ−ピリジン、ＰＪ−３０６、ＳＩ−８８、アズルフィジン、サラゾピリン）、プロテアーゼ拮抗薬（例、ギンコリドＢ及びＢＮ−５２０２１）、組換え可溶性ＩＬ−１受容体、スペルグアリン類似物（例、スパニジン、１５−デオキシスペルグアリン、デオキシスプルギリン、グスペリムスＨＣｌ、ＮＳＣ−３５６８９４、ＮＫＴ−０１）、ＴＣＲペプチドデコイ（例、ＮＢＩ−１１４、ＮＢＩ−１１５、及びＮＢＩ−１１６）、ＴＣＲペプチドミメティックデコイ（例、ＮＢＩ−１１４、ＮＢＩ−１１５、及びＮＢＩ−１１６）、ＴＣＲペプチドワクチン（例、ＡＩ−２０８）、セレクチン拮抗薬（例、レクチン−１及び組換えＩＭＬ−１）、可溶性ＴＮＦ受容体Ｉ、ＴＣＡＲ類（例、ＴＣＲ、ＣＤ３／Ｔｉ、及びペプチゲンＴＰ１２）、ＴＮＦ拮抗薬（例、サリドマイド及びＴＮＦ阻害薬）、三環式抗うつ薬、など。
【０１０１】
−臓器移植薬、例えば、抗ＣＤ２５ ＭＡｂ、抗Ｔａｃ抗体、抗ＴＮＦ Ｍａｂ（例、ＣＤＰ５７１）、アポプトシン、アザチオプリン類（例、イムラン）、ＢＣＸ−３４、ＣＡ３、ＣＤ２８、補体阻害因子（例、ＣＤ５９）、シクロスポリン類（例、ＣｓＡ）、ＦＫ−５０６／ラパマイシン結合タンパク質 (ＦＫＢＰ)、グルココルチコイド類、ＯＫＴ３のヒト化バージョン（例、ｈｕＯＫＴ３−１８５）、ミコフェノール酸モフェチル、ヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ブレキナール）、オルトクローンＯＫＴ３（例、ＩｇＧ２α抗Ｔ細胞マウスモノクローナル抗体及びムロモナブ−ＣＤ３等）、並びにストレプトミセス単離物（例、ＦＲ−９００５２０及びＦＲ−９００５２３）など。
【０１０２】
−全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）薬、例えば、アンドロゲン由来ステロイド類（例、Ｏｒｇ−４０９４）、抗ＣＤ４ヒト化抗体、抗ＤＮＡ／Ｖ−８８、抗イディオタイプマウスＭＡｂ（例、３Ｅ１０／ＭＡｂ１Ｃ７に対する抗イディオタイプ抗体）、ＣＤ２拮抗薬（例、ＣＤ２）、補体阻害薬（例、組換えＭＣＰ系補体阻害薬）、シクロスポリン類（例、サンディミュン、シクロスポリン類似物、ＯＧ−３７３２５、シクロスポリン−Ｇ、ＮＶａｌ−ＣｙＡ）、サイトカイン類（例、ＩＬ−４融合トキシン）、サイトカイン受容体拮抗薬（例、免疫調節サイトカイン類）、Ｅ−セレクチン拮抗薬（例、抗ＥＬＡＭ、及びＣＹ−１７８７）、ＦＫ５０６／タクロリムス（例、プログラフ）、高カルシウム血症薬（例、ＫＨ−１０６０）、ＩＦＮ−γ拮抗薬（例、抗ＩＦＮ−γＭＡｂ及びスマート抗ＩＦＮ−γＭＡｂ）、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬（ＩＣＥ）、E. coliが産生するＩＬ−２（例、セルモロイキン、ＩＬ−２、ＴＧＰ−３、及びセロイク(Celeuk)）、免疫グロブリン類（例、抗ＥＬＡＭ、ＣＹ−１７８８、及びヒト化ＣＹ−１７８７）、免疫増強薬（例、チモトリナン、ＲＧＨ−０２０５、及びＴＰ３）、免疫抑制薬（例、ラパマイシン、ＡＹ−２２９８９、ＮＳＣ−２２６０８０、ＮＳＣ−６０６６９８、抗ＣＤ４、Ｔ細胞阻害薬、抗ｔａｃ ＭＡｂ、スマート抗ｔａｃ ＭＡｂ、Ｍｉｇｉｓ（膜免疫グロブリン同位体特異性）抗体、ＳＭ−８８４９、イムノフィリン類、ＶＸ−１０３６７、ＶＸ−１０３９３、ＶＸ−１０４２８、ミコフェノール酸モフェチル、ＭＥ−ＭＰＡ、ＲＳ−６１４４４、シクロスポリン、ＯＬ−２７−４００、サンディミュン、ＩＬ−４融合トキシン、トリパノソーマ阻害因子（ＴＩＦ）、Ｔ細胞受容体、ＣＤ３／Ｔｉ、Ｏｒｇ−４０９４、抗ＴＢＭ、ＣＰ １７１９３、レフルノミド(Leflunomide)／Ａ−７７−１７２６、ＥＬＡＭ−１、アネルギＸ、スパニジン(Spanidin)、１５−デオキシスペルグアリン、デオキシスプルギリン、塩酸グスペリマス、ＮＳＣ−３５６８９４、ＮＫＴ−０１、ロキニメクス(Roquinimex)、ＬＳ−２６１６、リノマイド、ＬＪＰ−３９４、及びＣＤ−５９抗原）、イムノトキシン類（例、ゾリモマブ・アリトクス(Zolimomab aritox)、ｘｍｍｌｙ−ｈ６５−ｔｒａ、ゾマザイム(Xomazyme)−ｌｙｍ／ＣＤ５プラス、オルトザイム(OrthoZyme)−ＣＤ５＋、ゾマザイム−Ｈ６５−ｒｔａ、ゾマザイム／ＣＤ５プラス）、静脈内免疫グロブリン類（例、ＩＶＩＧ）、インテグリン拮抗薬（例、インテグリン遮断薬）、ＭｉｇｉｓTM抗体、モノクローナル抗体治療薬、マウスＭＡｂ（例、抗ＳＬＥワクチン及びＭＡｂ ３Ｅ１０）、霊長類化抗ＣＤ４抗体（例、ＣＥ９.１）、プロテアーゼ阻害薬（例、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害薬、及びストロメリシン）、タンパク質合成拮抗薬（例、抗ＣＤ６−ｂＲ、抗Ｔ１２−ｂＲ、及びオンコリシンＣＤ６）、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬（例、ＢＣＸ−２５及びＢＣＸ−１４）、セレクチン拮抗薬（例、ＣＹ１５０３及びサイレキシン(Cylexin)）、スペルグアリン類似物（例、スパニジン、１５−デオキシスペルグアリン、デオキシスプルギリン、塩酸グスペリムス、ＮＳＣ−３５６８９４及びＮＫＴ−０１）、Ｔ細胞阻害薬（���、アネルギＸ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗薬など。
【０１０３】
−アルツハイマー病治療薬：例えば、ＡＣｈ放出増強薬（例、Ｔ−５８８（ベンゾチオフェン誘導体）、アセチルコリン放出刺激薬（例、ＤＵＰ−９９６及び類似物）、ＡＭＰＡ作動薬（例、ＡＭＡｌｅｘ及びイソオキサゾール化合物シリーズ）、ＡＭＰＡ ＧｌｕＲ作動薬（例、ＩＤＲＡ−２１［７−クロロ−３−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジニン］）、ＡＭＰＡ ＧｌｕＲ拮抗薬（例、Ｓ−１８９８６及び関連キノロン誘導体）、抗コリンエステラーゼ（例、Ｅ−２０２０）、Ｃａ拮抗薬（例、ＮＳ−６４９、蜘蛛毒由来ＩＣＭペプチド及び類似物、並びに置換２−アミノインダン化合物シリーズ）、抗コリンエステラーゼ／ムスカリン性ＡＣｈＲ複合拮抗薬（例、ＰＤ１４２６７６）、Ｋチャネル遮断薬（例、トランス−Ｒ−４−(４−メトキシフェニル−メチル)シクロヘキシラニン及び類似物、並びにマルガトキシン(margatoxin)系機能的及び／又は構造的類似物）、ＭＩムスカリン受容体作動薬（例、ザノメリン(Xanomeline)）、ＮＭＤΛ拮抗薬（例、ある種のインドール誘導体及び(Ｒ−(Ｒ1,Ｓ1))−α−(４−ヒドロキシフェニル)−β−メチル−４−(フェニルメンチル）−１−ピペリジンプロパノール及び類似物等）、ニコチン性ＡＣｈＲ作動薬（例、ＡＢＴ−４１８［イソキサゾール、３−メト−５−(１−メト−２−ピロリジニル)］）、など。
【０１０４】
−抗パーキンソン病薬（例、エトスクシミドなど）。
−他の薬剤、例えば、下記の乾癬治療薬：５−ＬＯ阻害薬（例、Ｗｙ−５０２９５、Ｗｙ−４９２３２、ロナパレン、ＲＳ−４３１７９、ＭＫ−８８６、Ｌ−６６３５３６、ＥＴＨ−６１５、ＤＵＰ−６５４、ジロイトン、エポカルバゾリン(epocarbazolin)−Ａ、及びＡ−６４０７７）、５−ＬＯ／ＣＯ阻害薬（例、ＢＦ−３９７、テニダップ、ＣＰ−３０９、及びＣＰ−６６２４８）、血管新生阻害薬（例、血小板因子４）、抗がん性抗生物質（例、ＡＧＭ−１４７０、及びＴＭＰ−４７０）、抗炎症性シトクロムＰ４５０オキシドレダクターゼ阻害薬（例、ＤｕＰ−６３０及びＤｕＰ９８３）、抗増殖性化合物（例、Ｚｙｎリンカー）、アラキドン酸類似物（例、ＣＤ５８１及びＣＤ５５４）、アラキドン酸拮抗薬（例、ロノパレン、ＲＳ−４３１７９、透過エンハンサーＡｚｏｎｅと併用したトリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベタメタゾン・ステロイドワイプ(wipe)、プロピオン酸ハロベタゾール、ウルトラベート(ultravate)、ハロメタゾン、Ｃ−４８４０１−Ｂａ及びシコルテン(Sicorten)）、β−グルカン受容体拮抗薬、ベタメタゾン・ステロイドワイプ、カルシウム代謝モデレータ（例、タカルシトール、ボーンアルファ、ＴＶ−０２軟膏、Ｒｏ−２３−６４７４、ＫＨ−１０６０、カルシポトリオール、ＢＭＳ−１８１１６１、ＢＭＹ−３０４３４、ドボネックス、及びジボネックス）、ＣＤ４結合阻害薬（例、ＰＩＣ０６０）、細胞付着化合物（例、ＣＹ−７２６、ＶＣＡＭ−１、ＥＬＡＭ−１及びＩＣＡＭ）、細胞付着阻害薬（例、セレクチン阻害薬、ＧＭ−１９３０）、細胞老化阻害薬（例、第Ｘ因子）、コルチコステロイド類（例、プロピオン酸ハロベタゾール、ウルトラベート、ハロメタゾン、Ｃ−４８４０１−Ｂａ及びシコルテン）、シクロスポリン類似物（例、ＩＭＭ−１２５）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬（例、Ｇ−３０１、ジクロロベンゾプリム、メトトレキセート、及びマイクロスポンジ供給システム中のメトトレキセート）、Ｅ−セレクチン阻害薬（例、ＩＳＩＳ ４７３０）、ビタミンＤ３の内因性活性形態（例、カルシトリオール及びＤｕ−０２６３２５）、線維芽細胞成長因子拮抗薬（例、サポリン・ミトトキシン(mitotoxin)及びステノスタット(Steno-Stat)）、フマギリン類似物（例、ＡＧＭ−１４７０及びＴＮＰ−４７０）、Ｇタンパク質及びシグナル導入(signal transduction)化合物（例、ＣＰＣ−Ａ）、ざ瘡用ゲル製剤（例、ニコチンアミド、Ｎ−５４７、及びパピュレックス(Papulex)）、成長ホルモン拮抗薬（例、オクトレオチド、サンドスタチン、ランレオチド、アンギオペプチン、ＢＩＭ−２３０１４及びソマチュリン）、ヒト化抗体（例、抗ＣＤ４抗体）、ヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ブレキナール(Brequinar)ナトリウム、ビペンキネート(bipenquinate)、及びＤｕＰ−７８５）、ＩＣＡＭ−１阻害薬（例、ＩＳＩＳ ９３９）、ＩＬ−１及び他のサイトカイン阻害薬（例、セプタニル(Septanil)）、ＩＬ−１変換酵素阻害薬、ＩＬ−１受容体拮抗薬（例、アントリル(Antril)）、ＩＬ−２拮抗薬（例、タクロリムス、プログラフ、及びＦＫ−５０６）、ＩＬ−２受容体標的融合トキシン（例、ＤＡＢ３８９ＩＬ−２）、ＩＬ−８受容体、免疫増強薬（例、チモペンチン及びチ��ノックス(timunox)）、免疫抑制薬（例、ゾマザイム−ＣＤ５プラス、シクロスポリン、サンディミュン、ＳＲ−３１７４７Ｓ、抗ＣＤ１１、１８ＭＡｂ、タクロリムス、プログラフ、ＦＫ−５０６、及びＦＫ−５０７）、免疫抑制剤標的ＦＫ５０６（例、イムノフィリン類、ＶＸ−１０３６７及びＶＸ−１０４２８）、抗ＣＤ抗原指向性イムノトキシンＭＡｂ（例、ゾマザイム−ＣＤ５プラス）、ロイコトリエン拮抗薬（例、Ｓｃｈ−４０１２０、Ｗｙ−５０２９５、及びＷｙ−４９２３２）、ロイコトリエンＢ４拮抗薬（例、ＳＣ−４１９３０、ＳＣ−５０６０５、ＳＣ−４８９２８、ＯＮＯ−４０５７、ＬＢ−４５７、ＬＹ−２５５２８３、ＬＹ−１７７４５５、ＬＹ−２２３９８２、ＬＹ−２２３９８０、及びＬＹ−２５５２５３）、ロイコトリエン合成阻害薬（例、ＭＫ−８８６及びＬ−６６３５３６）、リパーゼ清澄因子阻害薬（例、１−ドコサノール及びリダコール(lidakol)）、脂質封入減少薬(lipid encapsulated reducing agent)（例、ジスラノール）、リポソームゲル（例、ジスラノール）、ＬＯ阻害薬（例、ＣＤ５８１、ＣＤ５５４、マソプロコール及びアクチネックス(Actinex)）、コハク酸リチウム軟膏（例、リチウム塩及びエファリス(Efalith)）、ＬＯ／ＣＯ阻害薬（例、Ｐ−８９２、Ｐ−８９７７、ＣＨＸ−１０８及びＦＰＬ−６２０６４）、膜完全性(membrane integrity)作動薬（例、リチウム塩及びエファリス）、微小管阻害薬（例、ポソフィリトキシン含有化合物及びプソレックス(Psorex)）、オクタペプチド・ソマトスタチン類似物（例、ランレオチド(Lanreotide)、アンギオペプチン、ＢＩＭ−２３０１４、及びソマチュリン(Somatuline)）、オリゴヌクレオチド類（例、ＩＳＩＳ ４７３０、ＩＳＩＳ ３８０１、ＩＳＩＳ １９３９、及びＩＬ−１阻害薬）、ペプチド作動薬（例、オクタペプチド及びペプチドＴ）、ＰＫＣ阻害薬、ホスホリパーゼＡ２化合物、ホスホリパーゼＤ化合物、光力学的抗がん薬（例、５−アミノレブリン酸及び５−ＡＬＡ）、光力学的療法薬（例、ベンゾポルフィリン誘導体、合成クロリン類、合成ポルフィリン類、及びＥＦ−９）、光増感薬（例、ポルフィルマー(Porfirmer)ナトリウム）、ＰＫＣ阻害薬（例、サフィンゴール(Safingol)及びキナク(Kynac)）、血小板活性化因子拮抗薬（例、ＴＣＶ−３０９）、血小板凝集阻害薬（例、ＣＰＣ−Ａ）、ＮＳＡＩＤプロドラッグ（例、Ｇ−２０１）、プロスタグランジン作動薬（例、エイコサペンタエン酸＋γ−リノレン酸混合物及びエファモール・マリーン(Efamol Marine)）、タンパク質阻害薬（例、ＳＰＣ−１０３６００及びＳＰＣ−１０１２１０）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例、Ｒｏ−３１−７５４９、Ｒｏ−３１−８１６１、及びＲｏ−３１−８２２０）、タンパク質合成拮抗薬（例、カルシトリオール、Ｄｕ−０２６３２５、ＬＧ−１０６９、ＬＧ−１０６４、ＡＧＮ−１９０１６８、ナミロテン、及びＣＢＳ−２１１Ａ）、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬（例、ＢＣＸ−３４）、ラジカル生成作動薬（例、ベンゾポルフィリン誘導体）、組換え抗ロイコプロテイナーゼ（例、ＡＬＰ−２４２）、レチノイド類（例、ＢＭＹ−３０１２３、ＬＧ−１０６９、及びＬＧ−１０６４）、レチノイド誘導体（例、ＡＧＮ−１９０１６８）��ラパマイシン結合タンパク質（ＦＫＢＰ）（例、イムノフィリン類、ＶＸ−１０３６７、及びＶＸ−１０４２８）、第二世代モノ芳香族レチノイド（例、アシトレチン及びネオチガソン）、可溶性ＩＬ−１、ＩＬ−４及びＩＬ−７受容体、ソマトスタチン及びソマトスタチン類似物（例、オクトレオチド及びサンドスタチン）、ステロイド類（例ＡＧＮ−１９１７４３）、ストレプトミセス・アヌラツス(streptomyces anulatus)単離物（例、エポカルバゾリン−Ａ）、スーパーオキシドジスムターゼ（例、ＥＣ−ＳＯＤ−Ｂ）、局所製剤（例、Ｐ−０７５１及びＰ−０８０２）、トランスグルタミナーゼ阻害薬、チルフォスチンＥＧＦ受容体キナーゼ遮断薬（例、ＡＧ−１８及びＡＧ−５５５）、ＶＣＡＭ−１阻害薬（例、ＩＳＩＳ ３８０１）、ビタミンＤ類似物（例、Ｒｏ−２３−６４７４、ＫＨ−１０６０、カルシポトリオール、ＢＭＳ−１８１１６１、ＢＭＹ−３０４３４、ドボネクス、及びジボネクス）、ビタミンＤ３類似物（例、タカルシトール、２０ボーンアルファ、ＴＶ−０２軟膏）、及びビタミンＤ３誘導体（例、１,２−ジＯＨ−ビタミンＤ３）など。
【０１０５】
−糖尿病薬、例えば、ＡＣＥ阻害薬（例、カプトプリル）、アミリン、アミリン作動薬及び拮抗薬（例、ノルミリン(Normylin)TM、ＡＣ１３７、ＧＣ７４７、ＡＣ２５３、及びＡＣ６２５）、自己免疫化合物（例、ＡＩ−４０１）、カプサイシン（例、ゾストリックス−ＨＰ）、細胞調節薬（例、プロテインキナーゼＣ阻害薬、及びバラノール(Balanol)）、ドンペリドン類（例、モチリウム(Motilium)TM）、フルバスタチン類（例、レスコール）、ＦＯＸ９８８、融合トキシン（例、ＤＡＢ３８９ ＩＬ−２及びＤＡＢ４８６ ＩＬ−２）、遺伝子治療（例、Transkaryotic Therapies）、グルカゴン類（例、組換え酵母グルカゴン）、ＩＬ−１０コンパウンド、イロプロスト、免疫抑制薬（例、タクロリムス、プログラフ、及びＦＫ−５０６）、プロインスリン、インスリン及びインスリン類似物（例、ＡＩ−４０１、Ｎｕ−インスリンコンパウンド、フムリン(Humulin)、イレチン、フマログ(Humalog)TM、ＬＹｓ−Ｐｒｏ、及びアマリール）、インスリン様成長因子（例、Chiron/Chiba-Geigyコンパウンド、藤沢コンパウンド、及びGenetechコンパウンド）、インスリノトロピン類（例、Phizer/Scios Novaコンパウンド）、神経成長因子（例、Genetechコンパウンド）、経口血糖降下薬（例、ＡＳ−６、グリメピリド、アマリール、ＣＬ ３１６,２４３、アカルボース、ミグリトール、組換え酵母グルカゴン、グルカゲン(GlucaGen)TM、ノボノーム(NovoNorm)TM、グリピジド、インスリノトロピン、及びＣＩ−９９１／ＣＳ−０４５)、血小板由来成長因子（例、Zymo Genetics/Novo Nordiskコンパウンド）、スルホニル尿素類（例、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、及びクロルプロプラミド）、Ｔ細胞手法（例、アネルギー化 (アナジー化)(anergize)、アネルギＸTMプロセプト(Procept)コンパウンド、及びT cell Sciencesコンパウンド）、並びにトルレスタット類(tolrestats)（例、アルレダーゼ(Alredase)TM、及びＡＲＩ−５０９）、アクチビン、ソマトスタッチンなど。
【０１０６】
−脳卒中薬、例えば、５−ＨＴ拮抗薬（例、ピペラジン誘導体）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例、ミルナシプラン及びダルシプラン）、５−ＨＴ １Ａ作動薬（例、ＳＲ−５７７４６Ａ及びＳＲ−５７７４６）、５−ＨＴ ３作動薬（例、ＳＲ−５７２２７）、５−ＨＴ ４作動薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬（例、低分子量５−リポキシゲナーゼ／ＰＡＦ二元阻害薬ＣＭＩ−３９２）、ＡＣｈ作動薬（例、プラミラセタム、コリン−Ｌ−アルフォセレート(Choline-L-alfoscerate)、Ｌ−α−グリセリルホスホリル−コリン、及びデレシット(Delecit)）、アデノシン作動薬（例、ＧＰ−１−４６８３、ＡＲＡ−１００、及びアラシン類似物）、アデノシンＡＩ受容体作動薬（例、アザイソテール(Azaisotere)、２−クロロ−Ｎ−[４(フェニルチオ)−１−ピペリジニル]アデノシン及び２１２０１３６）、アデノシン再取り込み阻害薬（例、ジフェニルオキサゾール誘導体）、アドレナリン性伝達物質再取り込み阻害薬（例、ビフェメラン、Ｅ−０６８７、ＭＣＩ−２０１６、アルナート、及びセレポート）、アルドースリダクターゼ阻害薬（例、スピロ−３’ピロリン誘導体）、アルファ拮抗薬（例、アセフィリン酸ドロタベリン(Drotaverine acephyllinate)、及びデポゲン(Depogen)）、アルファ２作動薬（例、ＳＮＡＰ−５０８６、ＳＮＡＰ−５６０８、及びＳＮＡＰ−５６８２）、ＡＭＰＡ受容体作動薬（例、複素環化合物ＳＹＭ−１２０７及び複素環化合物ＳＹＭ−１２５２）、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬（例、ＬＹ−２９３５５８及びＬＹ−２１５４９０）、Ancrod/Arvin、アスピリン、ベンゾチアゾール類（例、ルベルゾール及びＲ８７９２６）、ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬（例、３−オキサジアゾリル−１,６−ナフチリジン誘導体、四環式イミダゾジアゼピン系列イミダゼニル、ＦＩＤ−０２−０２３、及びＲｏ−２３−１４１２）、血液代用物、ブラジキニン拮抗薬（例、ＣＰ−０１２７、ブラジコール(Bradycor)、及びセプチコール(Septicor)）、Ｃ５ａ放出阻害薬（例、タンパク質誘導体ＣＭＩ−４６００００）、カルシウム拮抗薬（例、レミルジピン、ＮＢ−８１８、ＮＰＫ−１８８６、トリメタジジン誘導体、イオメリジン(Iomerizine)ＫＰ−２７９６、ジルチアゼム類似物マレイン酸クレンチアゼム、及びＴＡ−３０９０）、カルシウムチャネル拮抗薬（例、ニトレンジピン様化合物ジペルジピン、ＹＳ−２０１、Ｕ−９２０３２、ジルチアゼム誘導体、１０５８、ＳＭ−６５８６、ＫＰ−８４０、Ｆ−０４０１、Ｄ−３１−Ｄ、テトラヒドロナフタレン誘導体、ファスジル、ＡＴ−８７７、Ｈ−７、ＨＡ−１０４４、ＨＡ−１０７７、エリル、ダロジピン、ダゾジピン、ＰＹ−１０８−０６８、プリモ(Plimo)、ジヒドロピリジン、ＡＥ００４７、ＧＪ−０９５６、ラシジピン、ＧＲ−４３６５９、ＧＲ−４３６５９Ｘ、ＧＸ−１０４８、Ｓ−３１２−ｄ、Ｓ−３１２、Ｓ−８３０３１２、ニルバジピン、及びＦＫ−２３５）、カルパイン阻害薬（例、ＡＫ−２７５及びＣＸ−２７５）、カルニチンパルミトイル・トランスフェラーゼ阻害薬、カルベジロール、脳カルシウム拮抗剤型血管拡張薬（例、ニモジピン及びニモトップ）、コリンエステラーゼ阻害薬（例、インドール及びインダゾール誘導体、並びにタクリン類似物）、補体因子阻害薬（例、ＴＫ９Ｃ、タンパク質誘導体ＴＰ１６、コンピナクト(compinact)Ａ、コンピナクトＣ、Ｄ因子阻害薬、及び可溶性組換えＭＣＰ系補体阻害薬）、補体阻害薬（例、ｓＣＲＩ／ＢＲＬ−５５７３０及びＹＭ−２０３）、冠動脈血管拡張剤（例、ニコランジル、ＲＰ−４６４１７、ＳＧ−７５、及びアダンコール）、ＣＰＣ−１１１、シチジルジホスホコリン／シチコリン類、サイトカイン類（例、ＮＢＩ−１１７）、デキサナビオール、ドーパミン作動薬、ＥＡＡ受容体、エンドセリン拮抗薬（例、ＳＢ２０９６７０）、エンドセリン受容体拮抗薬、興奮性アミノ酸作動薬（例、アシル化ポリアミン類似物、及びＮ−(４−ヒドロキシフェニルプロパノニル)−スペルミン類似物）、興奮性アミノ酸拮抗薬（例、トリプトファン、４,６−二置換ストローク及びキヌレニン誘導体、ＮＰＣ−１７７４２、ＣＰＣ−７０１、及びＣＰＣ−７０２）、グルタミン酸拮抗薬（例、カイネート キスカレート(Kainate quisqualate) ＮＮＣ−０７−９２０２、ＮＰＣ−１７７４２、小分子ＣＮＳ−１２３７、ＮＳ−２５７、ＮＳ−０７２、ＢＷ−６１９Ｃ、ＣＧＳ１９７５５、リルゾール(Riluzole）、ＰＫ−２６１２４ 、及びＲＰ５４２７４）、グルタミン酸受容体拮抗薬（例、アラキシン(Araxin)コンパウンド、キノキサリン誘導体、ＹＭ−９０Ｋ、及びＹＭ−９００）、グリシン拮抗薬、グリシンＮＭＤＡ作動薬（例、３−ヒドロキシ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ[ｂ]アゼピン類）、グリシンＮＭＤＡ関連拮抗薬（例、５,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２,３−ジオン、ＮＭＤＡ受容体のストリキニーネ非感受性グリシン結合部位Ｌ−６８７４１４、グリスタシン類（Glystasins)、ＡＣＥＡ−２０１１、ＡＣＥＡ−３０３１、ＡＣ−１０２１、ＡＣＰＣ、及びエリプロジル）、成長因子拮抗薬（例、非ペプチド型インドロカルバゾール好中性分子、及びＣＥＰ−０７５）、ＧＰIIb／IIIa拮抗薬（例、ペプチドＣ６８−２２）、血液流動性薬（例、ドロタベリン・アセフィリネート及びデポゲン）、ヘパリン、ヒドロキシル基生成阻害薬（例、ホモピペラジン誘導体Ｋ−７２５９）、低カルシウム血症薬（例、カルシトニンペプチド、ｈＣＧＲＰペプチドに関連）、体温降下薬／ＢＭＹ−２０８６２、ＩＣＡＭ−１コンパウンド（例、エンリモマブ）、免疫抑制薬（例、小分子化合物、及びＮＢＩ−１１７）、インテグリン全般拮抗薬（例、モノクローナル抗体ＡＮ−１００２５及びモノクローナル抗体ＡＮ−１００２６）、インターロイキン−１拮抗薬（例、環状ニトロン類）、鉄依存性脂質過酸化阻害薬（例、２−(アミノメチル)クロマン類）、乳酸蓄積／阻害薬（例、小分子ＣＰＣ−２１１）、ロイコトリエンＢ４拮抗薬（例、エブセレン、ＤＲ−３３０５、ＰＺ−２５、ＰＺ−５１、ＲＰ６０９３１、及びＲＰ６１６０５）、脂質ペルオキシダーゼ阻害薬（例、イデベノン及びアバン(Avan)）、低分子量小分子、メチルトランスフエラーゼ刺激薬（例、４−メチルベンゼンスルホネート、硫酸トシル酸アデメチオニン、ＦＯ−１５６、及びセリタン(Ceritan)）、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例、ＭＤ−２８００４０、ＭＤ−２００２４３、ＭＤ−２８００８０、ラザベミド、及びＲｏ−１９−６３２７）、ＭＳ−１５３、ＭＳ−４２４、／Ｎａ+／Ｈ+Ｎａ+／Ｌi+交換阻害剤（例、ピラジン誘導体）、ナドロパリン（例、フラキシパリン）、ナフロニル／ナフチドロフリル（例、プラキシレン）、神経成長因子作動薬（例、小分子化合物、ＣＮＴＦ、ＢＤＮＦ、２.５Ｓ ＮＧＦ、モノシアロガングリオシド(monosialoganglioside)ＧＭ１、及びシゲン／サイゲン(Sigen／Sygen)）、神経カルシウムチャネル遮断薬（例、ＣＰＣ−３０４、及びＣＰＣ−３１７）、神経分化化合物（例、Ｆ−スポンジン）、神経ペプチド作動薬（例、向神経性ペプチド・トロフェキシン(Trofexin)）、好中球阻害因子（例、小分子化合物）、酸化窒素作動薬（例、ヒドロキシ誘導体Ｎ−３３９３、ヒドロキシ誘導体Ｎ−３３９８、ニコランジル、及びテラピコン(Therapicon)）、酸化窒素拮抗薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（例、スピロイソインドール／ジゾシルピン誘導体、オキシンドール化合物、ＣＰ−１１２１１６、ＬＹ−１０４６５８、ＬＹ−２３５９５９、ＦＲ−１１５４２７、シアル酸誘導体、Ｎ−パルミトイル−β-エチルグリコシドノイラミン酸、ＮＤ−３７、Ｒｏ−０１−６７９４、７０６、デキストロルファン、イフェンプロジル類似物エリプロジル、ＳＬ−８２.０７１５、親油性分子、ＨＵ−２１１、レマセミド、９３４−４２３、１２４９５、１２８５９、１２９４２ＡＡ、セルフォテル、ＣＧＳ−１９７５５、ＳＤＺ−ＥＡＡ−４９４、ＣＧＰ−４０１１６、ＣＧＰ−３７８４９、ＣＧＰ−３９５５１、及びＣＧＰ−４３４８７）、ＮＭＤＡ拮抗薬−部分作動薬（例、コナントキンＧペプチドＳＹＭ−１０１０）、ＮＭＤＡチャネル遮断薬（例、アプチガネル、セレスタット(CERESTAT)、及びＣＮＳ １１０２）、ＮＭＤＡ受客体拮抗薬、ＮＭＤＡ受客体サブタイプ類（例、カイネート・キスカーレートＮＮＣ−０７−９２０２）、非競合性ＮＭＤＡ拮抗薬（例、ＦＰＬ−１５８９６）、非イオン性共重合体RheothRx、向精神性(Nootropic)／アセチルコリン作動薬（例、オクシラセタム、ＣＴ−８４８、及びノイラクチブ(Neuractiv)）、ノルエピネフリン阻害薬(例、ミダルシプラン）、Ｎ型カルシウムチャネル拮抗薬（例、ＮＳ−６２６及びＮＳ−６３８）、オピオイド拮抗薬（例、ナルメフェン、ナルメトレン(nalmetrene)、ＪＦ−１、ＯＲＦ−１１６７６、セルベン(Cervene)、及びインシステン(Incystene)）、オピオイドκ受容体作動薬（例、アクリルアセトアミド・エナドリン及びＣＩ−９９７）、オルガノセレニム類（有機セレン化合物、organoselenims)（例、エブセレン、ＤＲ−３３０５、ＰＺ−２５、ＰＺ−５１、ＲＰ６０９３１、及びＲＰ６１６０５）、酸素掃去薬（例、メシル酸チリラザド、ラザロイド類、及びフリードックス(Freedox)）、ＰＡ２阻害薬（例、フオスホリパーゼＡ２阻害薬）、ＰＡＦ拮抗薬（例、ヌパファント及びＢＢ−２１１３）、部分グリシンＮＭＤＡ作動薬（例、ＡＣＰＣ）、ペプチド／ＧＰIIｂ／IIIａ拮抗薬（例、インテグレリン）、ペプチド性ニューロン特異的カルシウムチャネル拮抗薬（例、ＳＮＸ−１１１）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、キサンチン誘導体、プロペントフィリン、Ｈｏｅ−２８５、及びヘクストール(Hextor)）、ホスホリパーゼＡ２阻害薬（例、有機小分子ＣＥＰ−２１７）、プラスミノーゲン活性化剤（例、ｒ−ＰｒｏＵＫ（組換えプロ−ウロキナーゼ））、血小板−活性化因子拮抗薬（例、ＵＫ−７４５０５）、血小板付着阻害薬（例、ペプチド）、血小板擬集拮抗薬（例、シロスタゾール、ペプチド剤、ＧＰＨｂ−IIIＡ阻害薬、及びＴＰ−９２０１）、血小板擬集阻害薬（例、ジアミノアルカン酸誘導体）、カリウムチャネル作動薬（例、ニコランジル、ＲＰ４６４１７、ＳＧ−７５、及びアダンコール）、プロリルエンドペプチダーゼ（ＰＥＰ）阻害薬（例、ＪＴＰ−４８１９）、プロテインキナーゼＣ阻害薬（例、モノシアロガングリオシド誘導体Ｌｉｇａ−２０）、タンパク質分解酵素阻害薬（例、プロテアーゼネキシン−１、インサイト、ＰＮ−１、ＰＮ−２、ナファモスタット、ＦＵＴ−１７５、ドゥサン(Duthan)、及びフサン(Fusan)）、ピリミジン誘導体、キノリジン誘導体（例、ＫＦ−１７３２９、及びＫＦ−１９８６３）、ラジカル形成拮抗薬（例、ＥＰＣ−ＫＩ）、組換え組織プラスミノーゲン活性化剤（例、アルテプラーゼ及びアクチバーゼ）、シュワン細胞由来分子／プロモータ、シグマ拮抗薬（例、シグマリガンド）、シグマ受容体拮抗薬（例、テトラヒドロピリジニル−イソオキサゾリン類及びイソオキサゾール類、ＰＤ−１４４４１８）、ナトリウム／カルシウムチャネルモジユレータ（例、リファリジン及びＲＳ−８７４７６）、ナトリウムチャネル拮抗薬、ストレプトキナーゼ（例、ストレプターゼ）、置換グアナジン（例、小分子ＣＮＳ−１２３７）、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質（例、ＰＥＧ複合酵素スーパーオキシドジスムターゼ／ジスムテック、及びＰＥＧ−ＳＯＤ）、トロンビン阻害薬（例、非ペプチド）、トロンボキサンシンターゼ阻害薬（例、リノトロバン及びＨＮ−１１５００）、甲状腺刺激ホルモン(チロトロピン)放出ホルモン作動薬（例、ＴＲＨ作動薬、プロチレリン・アナログチモリベリン、及びＲＸ−７７３６８）、チクロピジン（例、チクリド）、ＴＪ−８００７、ＴＲＨ作動薬（例、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン及びＪＴＰ−２９４２）、トリラザード、ウロキナーゼ（例、アボキナーゼ）、ω-コノペプチド（例、ＳＮＸ−１１１）、及びワルファリン（例、クマジン）など。
【０１０７】
−子宮内膜症の治療に有用な薬剤（例、ＬＨＲＨ類似物）。
−子宮収縮の治療に有用な薬剤（例、オキシトシン）。
−多尿の治療に有用な薬剤（例、バソプレシン）。
【０１０８】
−嚢胞性線維症の治療に有用な薬剤（例、ＤＮアーゼ（すなわち、デオキシリボヌクレアーゼ）、ＳＬＰＩ、など）。
−好中球減少症の治療に有用な薬剤（例、ＧＣＳＦ）。
【０１０９】
−肺がんの治療に有用な薬剤（例、β−１−インターフエロン）。
−呼吸障害の治療に有用な薬剤（例、スーパーオキシドジスムターゼ）。
−虚血／再潅流障害の治療に有用な薬剤（例、セレクチン阻害薬、Ｉｒｆ１、など）。
【０１１０】
−酸化窒素シンターゼ阻害薬（例、Ｎ４−メチル−Ｌ−アルギニン、アミノグアニジン、Ｎ−(イミノエチル)−Ｌ−オルニチン、チオシトルリン及び他のシトルリン誘導体、Ｎ４−ニトロ−Ｌ−アルギニン、Ｎ４−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル、Ｎ４−アミノ−Ｌ−アルギニン、及び他のアルギニン誘導体、イソチオ尿素及びその誘導体、など）。
【０１１１】
−並びに、多様な他の薬剤、例えば、アシクロビル、アレンドロン酸ナトリウム、アムロジピン、アンピシリン、アゼライン酸、アジスロマイシン、ベクロメタソン、ベタメタソン、ビカルタミド、ブスピロン、カリソプロドール、カルベジロール、セフアクロール、セファドロキシル、セフィキシム、セフプロジル、セフチブテン、セフロキシムアキセチル、セファレキシン、塩酸セチリジン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クラブラネート、クロナゼパム、クロトリマゾール、コデイン、抱合エステロゲン類、シクロベンザプリン、デソゲストレル、デキスラゾキサン、ジアゼパム、ジシクロミンＨＣｌ、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジリスロマイシン、ドキサゾシン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エリスロマイシン、エリスロマイシン塩基、ステアリン酸エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、二酢酸エチノジオール、エトドラク、ファモチジン、フルコナゾール、フルオキセチン、フルバスタチン、フロセミド、ゲムフィブロジル、グリピジド、グリブリド、グアイフェネシン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチソン、イブプロフェン、フマル酸イブチリド、インダパミド、インスリン、臭化イプラトロピウム、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラックトロメタミン、ラミブジン、ランソプラゾール、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リシノプリル、ロラカルベフ、ロラアチジン、ロラゼパム、ロサルタンカリウム、ロバスタチン、メドロキシプロゲストロン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、フランカルボン酸モメタゾン、ムピロシン、ミコフェノール酸モフェチル、ナブメトン、塩酸ナルメフェン、ナプロキセン、ネオマイシン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトロフラントイン、ニザチジン、ノルエチンドロン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オメプラゾール、オキサプロジン、オキシコドン、パロキセチン、ペニシリン、ペントキシフィリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ポリミキシン、ポルフィマーナトリウム、塩化カリウム、プラバスタチン、プレドニゾン、プロメタジン、プロポキシフェン、プソイドエフェドリン、キナプリル、ラミプリル、ラニチジン、リルゾール、サルメテロール、メシル酸サキナビル、セルトラリン、セボフルラン、シムバスタチン、スクラルフェート、スルファメトキサゾール、スマトリプタン、テマゼパム、テラゾシン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チモロール、トラマドール、塩酸トラマドール、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、バルプロ酸、ベンラファキシン、ベラパミル、ワルファリン、ゾルピデム、など。
【０１１２】
Ｖ−処方組成物
ｍＴＯＲ阻害剤及びカペシタビンは、本発明に従って、少なくとも１つの所望の結果を達成するのに必要又は十分な量及び期間で共投与されうる。例えば、両薬剤を、腫瘍の大きさを小さくし、腫瘍の成長若しくは転移を阻止し、各種の白血病を治療し、疾患の進行を遅らせ、及び／又はこれらの疾患に罹患した哺乳動物（ヒトを含む）の生存期間を延長し、又はその他の臨床上の効果を生ずるような量及び期間で投与することができる。
【０１１３】
場合によっては、ｍＴＯＲ阻害剤（例、ＡＰ２３５７３）、カペシタビン及び生理学的に許容される担体若しくは賦形剤は、ｍＴＯＲ阻害剤及びカペシタビンの同時、別時期、又は逐次的（順次）投与のための１又は２以上の製剤にまとめられる。両薬剤は両方を含む１つの組成物を与えるように一緒に処方してもよく、あるいはそれらを別々に処方して、例えば、両薬剤の互い違いの（交互の）投与の場合のように、別時期の投与の用意をしてもよい。
【０１１４】
本発明に係る薬剤組成物は、所望の治療効果を達成するのに効果的な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与しうる。
薬剤組成物の投与すべき正確な量は、種、年齢、被治療者の全身状態、症状の重篤度など（下記を参照）に応じて、被治療者ごとに変動しよう。
【０１１５】
最適な薬剤組成物は、投与経路及び所望の投与量に応じて変動させうる。このような処方組成物は、投与される化合物の物理状態、安定性、in vivo放出速度、及びin vivoクリアランス（排出）速度に影響することがある。
【０１１６】
本発明の薬剤組成物は、投与を容易にし、投与量を均一にするために単位剤形の形態で処方してもよい。ここで用いた「単位剤形」とは、患者の治療に使われる、ｍＴＯＲ阻害剤単独、カペシタビン単独、又はｍＴＯＲ阻害剤とカペシタビンとの配合物（いずれの場合も１種又は２種以上の追加薬剤の共存が可能）の物理的に独立している単位を意味する。ただし、本発明の組成物の合計１日投与量は健全な医療判断の範囲内で主治医により決定されることになるのは当然である。
【０１１７】
１種又は２種以上の適当な生理学的に許容される担体又は賦形剤を用いて所望の剤形で処方された後、得られた本発明の薬剤組成物は任意の適当な経路によりヒト又は他の哺乳動物に投与することができる。錠剤、カプセル剤、注射液、リポソーム中の封入、微粒子、マイクロカプセルなどをはじめとする、各種の供給系が公知であり、本発明の組成物を投与するのに使用することができる。投与方法としては、それらに限られないが、皮膚、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、肺、硬膜外、眼及び経口経路が挙げられる。本発明の組成物は任意の好都合又は他の適当な経路により、例えば、輸注若しくはボーラス（大量）注射により、上皮若しくは粘膜皮膚内層（例、口腔粘膜、直腸及び腸管粘膜など）を通した吸収により投与してもよく、また他の生物学的活性剤と一緒に投与してもよい。投与は全身でも局部的でもよい。鼻、気管支又は肺の症状の治療の場合、好ましい投与経路は経口、鼻、又は気管支エアゾール若しくはネブライザによるものでよい。当業者には理解されるように、本発明の組成物の有効成分(例えば、ＡＰ２３５７３及びカペシタビン)は、同じ経路により(例、両方を静脈内で、若しくは両方を経口で)、又は異なる経路により(例、一方静脈内で、他方を経口で)投与することができる。
【０１１８】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液剤を、適当な分散剤若しくは湿潤剤と懸濁剤とを用いて公知技術に従って処方してもよい。滅菌注射用製剤はまた、無毒な非経口投与に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば、２,３−ブタンジオール中の溶液、としてもよい。採用しうる許容できるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液（米国薬局方）及び等張塩化ナトリウム溶液がある。また、滅菌固定油も溶媒又は懸濁媒として従来から使用されている。この目的には、合成モノ又はジグリセリドをはじめとする任意の銘柄の固定油を採用することができる。オレイン酸のような脂肪酸も注射用処方組成物の製造に使用しうる。滅菌液体担体は、非経口投与用の組成物からの滅菌液体に有用である。
【０１１９】
注射用処方組成物の滅菌は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒質中に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態での殺菌剤を配合することにより実施できる。滅菌溶液又は懸濁液である液体薬剤組成物は、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下注射により投与することができる。注射は１回の押し込みにより、又は徐々の輸注（例、３０分の静脈内輸注）によるものでよい。必要であれば、本組成物は、注射部位の痛みを和らげために局部麻酔薬を含有していてもよい。
【０１２０】
薬剤の効き目を長くするために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが往々にして望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液を用いることにより達成されうる。こうすると、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、この溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存するかもしれない。あるいは、非経口投与薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油状ビヒクルに溶解又は懸濁させることにより達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中の薬剤のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。ポリマーに対する薬剤の比率及び採用したポリマーの性質に依存して、薬剤放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類及びポリ（無水物）類が挙げられる。デポー注射用処方組成物はまた、体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬剤を封入することによっても調製することができる。
【０１２１】
経口投与用の液体剤形としては、これらに限られないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル、及び加圧組成物が挙げられる。有効成分（例、ＡＰ２３５７３及びカペシタビン）に加えて、本液体剤形は、例えば、水若しくは他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物、といった本技術分野で慣用の不活性希釈剤を含有しうる。不活性希釈剤に加えて、本経口組成物は、湿潤剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、香料及び芳香剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤又は浸透圧調整剤といったアジュバント（佐剤）も含有しうる。経口投与用の液体担体の適当な例としては、水（部分的に上のような添加剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液のようにセルロース誘導体、を含有する）、アルコール類（１価アルコールとグリコール類のような多価アルコールとを含む）及びその誘導体、並びに油類（例、分留ヤシ油及び落花生油）が挙げられる。加圧組成物の場合、液体担体はハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容される噴射剤でよい。
【０１２２】
経口投与用の固体剤形としては、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、有効成分は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム並びに下記成分(ａ)〜(ｉ)の１種又は２種以上のような少なくとも１種の不活性な生理学的に許容される賦形剤若しくは担体と混合される：(ａ)デンプン、乳糖、しょ糖、ブドウ糖、マンニトール及びサリチル酸などの充填剤若しくは増量剤；(ｂ)例えば、カルボニルメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、しょ糖、及びアラビアゴムなどの結合剤；(ｃ)グリセロールなどの保湿剤；(ｄ)寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；(ｅ)パラフィンなどの溶解遅延剤；(ｆ)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；(ｇ)例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；(ｈ)カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；並びに(ｉ)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物などの滑剤。
【０１２３】
固体処方組成物に適した他の賦形剤として、非イオン性及びアニオン性の表面調整剤のような表面調整剤がある。表面調整剤の代表例としては、それらに限られないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル類、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩類、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、及びトリエタノールアミンが挙げられる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含有しうる。１固体剤形あたりの固体担体の量は広範囲にわたるが、好ましくは約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。
【０１２４】
同じような種類の固体組成物が、ラクトース若しくは乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟及び硬ゼラチン充填カプセル中における充填剤としても採用されうる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、製剤処方技術分野では周知の腸溶（エンテリック）コーティング、放出制御コーティング及び他のコーティングといったコーティング(被覆）及びシェル(殻）を用いて製剤することもできる。それらの剤形は、場合により不透明化剤を含有していてもよく、また、腸管内の特定部分において、場合により遅延方式で、有効成分だけを独占的に若しくは優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用することができる埋設用組成物の例としては、ポリマー物質及びワックス類が挙げられる。
【０１２５】
一部の態様では、本発明の組成物を治療を必要とする範囲だけに局部的に投与することが望ましいかもしれない。これは、制限ではない例示として、例えば、手術中の局部注入、局所塗布、注射、カテーテル使用、座剤使用、又は皮膚パッチ又はステント若しくは他の移植物によって達成されうる。
【０１２６】
局所投与の場合、本組成物は好ましくはゲル剤、軟膏、ローション剤、又はクリーム剤として処方され、それらは水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、又は鉱油のような担体を含有しうる。他の局所用担体としては、流動パラフィン、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、エタノール（９５％）、水中ポリオキシエチレンモノラウレート（５％）、又は水中ラウリル硫酸ナトリウム（５％）が挙げられる。抗酸化剤（酸化防止剤）、保湿剤、粘度安定化剤、及び類似添加剤とった他の材料も必要に応じて添加しうる。アゾンなどの経皮浸透増強剤を含有させてもよい。
【０１２７】
また、場合によっては、本発明の組成物を皮膚の上、中、又は下側に配置された経皮装置の内部に配置してもよい。かかる装置としては、パッチ類、移植物、並びに注入装置があり、これらは受動的若しくは能動的放出機構により有効化合物を皮膚に放出する。経皮投与は、体表面並びに上皮及び粘膜組織を含む体内通路の内層を横断する全ての投与を包含する。このような投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム（発泡）剤、パッチ、懸濁液剤、溶液剤及び座剤（直腸及び膣）形態の本発明の組成物を用いて実施しうる。
【０１２８】
経皮投与は、有効成分と担体とを含んだ経皮パッチを用いて達成してもよい。担体は、皮膚に無毒で、皮膚を介して有効成分を血流中に全身吸収のために送り出すことができるものである。担体は、クリーム及び軟膏、ペースト、ゲル、及び閉鎖（密封）器材といった任意の数の形態をとりうる。クリーム及び軟膏は、水中油型又は油中水型のいずれかの粘稠液体又は半固体のエマルジョンでよい。有効成分を含有する鉱油又は親水性鉱油中に吸収性粉末を分散させてなるペーストも適当かもしれない。担体と共に、又は使用せずに有効成分を含有する貯槽を半透膜で覆ったもの、又は有効成分を含有するマトリックスといった多様な閉鎖器材を、有効成分を血流中に放出するのに利用可能である。
【０１２９】
座剤型の処方組成物も、カカオ脂（座剤の融点調整用のワックスを添加しても、添加しなくてもよい）、及びグリセリンを包含する従来からの材料から作製しうる。各種分子量のポリエチレングリコールといった水溶性座剤基材も使用できる。
【０１３０】
多様な処方組成物を製造するための材料及び方法が本技術分野で知られており、それらを本発明の実施に採用しうる。ＡＰ２３５７３のようなラパマイシン誘導体又は類似物の処方組成物については、例えば、米国特許第５,１８２,２９３及び４,８３７,３１１(錠剤、カプセル剤及び他の経口処方組成物並びに静脈内処方組成物)及び米国特許第５,５１６,７７０（ＩＶ投与用の処方組成物例）及び米国特許第５,５３６,７２９及び５,５５９,１２１（経口投与用の処方組成物例）、及び米国特許第５,１４５,６８４（ナノ粒子）及び５,９８９,５９１（固体剤形）及びＷＯ９８／５９３５８を参照されたい。
【０１３１】
ＶＩ−投薬及び投与
本発明にかかる治療は、１回の投与又は一定期間にわたる複数回の投与のいずれからなるものでもよい。カペシタビンはｍＴＯＲ阻害剤の投与と同時に投与してもよい。これに代えて、又は加えて、カペシタビン及びｍＴＯＲ阻害剤を順に（逐次的に）投与してもよい。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤の投与の前又は後に（例、１若しくは２日以上前に、又は１若しくは２日以上後に）カペシタビンを投与してもよい。
【０１３２】
投与は、すべて既に述べた通り、１日又は１週間に１回又は複数回（又は他の複数日をあけた間隔で）、或いは間欠スケジュールで実施でき、そのサイクルを所定回数（例、２〜１０回）又は不定期に繰り返すことができる。
【０１３３】
投与は、注射（例、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内など）又は経口投与といった任意の好都合な方法で実施できる。
投与経路に応じて、治療すべき個体の体重、体表面積、又は臓器サイズに基づいて有効用量を算出することができる。適正な投薬の最適化は、ヒト臨床試験で認められた薬物動態データを参照して当業者が容易になしうる。最終的な投与計画は、薬剤の作用を変化させる各種の因子、例えば、薬剤の比活性、患者のダメージのひどさと反応性、患者の年齢、状態、体重、性別、及び食事、感染がある場合のそのひどさ、投与時間、併用療法の有無とその内容、並びに他の臨床因子、を考慮して主治医が決定することになる。本発明の併用剤の研究が進むにつれて、治療の適正な投薬レベル及び持続に関してさらなる情報が発生しよう。
【０１３４】
テムシロリムスに関するさらなる背景情報は、例えば、米国特許出願公開２００３−０１５３５９３及び２００５−０１８７１８４及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０８０９７５を参照。エベロリムスについては、例えば、ＷＯ０３／０６４３８３を参照。
【０１３５】
本発明の併用治療は、例えば、手術、放射線治療（例、ガンマ線照射、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、陽子線治療、小線源治療、全身放射性同位体治療）、内分泌療法、温熱療法及び凍結療法を包含する他の治療法と併用することもできることは当然である。
【０１３６】
上記に代えて又は加えて、本発明の方法及び組成物は何らかの悪影響を和らげるための他の薬剤（例、制吐薬）、及び／又は他の認可された化学療法薬と一緒に使用することができる。化学療法薬の例を少しだけ挙げると、それらに限られないが、アルキル化薬（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、紡錘体阻害薬（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン類（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗体類（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ミトマイシン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン類（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、及びホルモン類（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、及びメゲストロール）である。最新のがん治療法のより包括的な説明は、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ｃａｎｃｅｒ.ｇｏｖ／を参照。ＦＤＡが認可した抗がん薬のリストは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ.ｈｔｍ、並びにThe Merck Manual、１７版、１９９９を参照。その全内容をここに参考として援用。
【０１３７】
本発明の方法及び組成物は、治療計画の一部として、１種又は２種以上のさらなる細胞毒性薬併用剤と一緒に使用することもできる。さらなる細胞毒性薬併用剤は下記から選ばれうる：ＣＨＯＰＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びプロカルバジン）；ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）；ＣＯＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）；ＣＡＰ−ＢＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）；ｍ−ＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、及びロイコボリン）；ＰｒｏＭＡＣＥ−ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びプロカルバジン）；ＰｒｏＭＡＣＥ−ＣｙｔａＢＯＭ（プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシン、及びビンクリスチン）；ＭＡＣＯＰ−Ｂ（メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシン、及びロイコボリン）；ＭＯＰＰ（メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びプロカルバジン）；ＡＢＶＤ（アドリアマイシン／ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、及びダカルバジン）；ＭＯＰＰ（メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びプロカルバジン）とＡＢＶ（アドリアマイシン／ドキソルビシン、ブレオマイシン、及びビンブラスチン）との交互；ＭＯＰＰ（メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びプロカルバジン）とＡＢＶＤ（アドリアマイシン／ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン及びダカルバジン）との交互；ＣｈｌＶＰＰ（クロラムブシル、ビンブラスチン、プロカルバジン、及びプレドニゾン）；ＩＭＶＰ−１６（イフォスファミド、メトトレキセート、及びエトポシド）；ＭＩＭＥ（メチル−ｇａｇ、イフォスファミド、メトトレキセート、及びエトポシド）；ＤＨＡＰ（デキサメタゾン、高用量シタラビン、及びシスプラチン）：ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、高用量シタラビン、及びシスプラチン）；ＣＥＰＰ(Ｂ)（シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾン、及びブレオマイシン）；ＣＡＭＰ（ロムスチン、ミトキサントロン、シタラビン、及びプレドニゾン）；ＣＶＰ−１（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）；ＥＳＨＯＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、高用量シタラビン、ビンクリスチン、及びシスプラチン）；ＥＰＯＣＨ（９６時間のエトポシド、ビンクリスチン、及びドキソルビシンに、大量投与のシクロホスファミド及び経口プレドニゾン）、ＩＣＥ（イフォスファミド、シクロホスファミド、及びエトポシド）；ＣＥＰＰ(Ｂ)（シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾン、及びブレオマイシン）；ＣＨＯＰ−Ｂ（シクロホスファミド、ドキ��ルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びブレオマイシン）；ＣＥＰＰ−Ｂ（シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、及びブレオマイシン）；並びにＰ／ＤＯＣＥ（エピルビシン若しくはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、及びプレドニゾン）。
【０１３８】
ＶＩＩ−適応
本発明の組成物及び方法は、原発性及び／又は転移性のがん、並びに他のがん性症状の治療に使用することができる。例えば、本発明の組成物及び方法は、充実性腫瘍のサイズ縮小、腫瘍成長若しくは転移の阻害、各種リンパ性がんの治療、並びに／又はこれらの疾患に罹患した哺乳動物（ヒトを含む）の生存期間の延長のために有用である。
【０１３９】
本発明に従って治療することができるがん及びがん症状の例としては、それらに限られてないが、脳及び中枢神経系の腫瘍（例、髄膜、脳、脊髄、脳神経及びＣＮＳの他の部分の腫瘍、例えば、（神経）膠芽腫、骨髄芽腫）；頭部及び／若しくは頸部がん、乳がん、循環系の腫瘍（例、心臓、中角膜（縦膜）、及び強膜、並びに他の胸腔内器官、血管腫瘍、並びに腫瘍関連血管組織）；血液及びリンパ系の腫瘍（例、ホジキン病、非ホジキン病型リンパ腫、バーキット・リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫、並びに悪性血漿細胞新生物、リンパ性白血病、骨髄性白血病、急性若しくは慢性リンパ性白血病、単球性白血病、特異的細胞型の他の白血病、非特異的細胞型の白血病、リンパ系、造血及び関連組織の非特異的悪性新生物、例えば、びまん性大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫若しくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫）；排出系の腫瘍（例、腎、腎盂、尿管、膀胱、及び他の泌尿器官）；胃腸管の腫瘍（例、食道、胃、小腸、結腸、直腸結腸、直腸Ｓ状結腸移行部、直腸、肛門、及び肛門管）；肝臓及び肝内胆管、胆嚢、及び胆道の他の部分、膵臓、並びに他の消化器官に関連する腫瘍；口腔の腫瘍（例、舌、歯肉、口底、口蓋、耳下腺、唾液腺、扁桃、中咽頭、上咽頭、梨状陥凹、下咽頭、及び口腔の他の部位）；生殖系の腫瘍（例、外陰、膣、子宮頸部、子宮、卵巣、及び女性性器に関連する他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、及び男性性器に関連する他の部位）；呼吸器官の腫瘍（例、鼻腔、中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支及び肺、例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん）；骨格系の腫瘍（例、四肢の骨及び関節軟骨、骨関節軟骨、及び他の部位）、皮膚の腫瘍（例、皮膚の悪性メラノーマ、非メラノーマ型皮膚がん、皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、中皮腫、カポジ肉腫）；並びに、以下を包含する、その他の組織に関連する腫瘍：末梢神経及び自律神経系、結合組織及び軟組織、後腹膜及び腹膜、眼及び付属器、甲状腺、副腎、及びその他の内分泌腺及び関連構造物、リンパ節の続発性（二次的）及び非特異的悪性新生物、呼吸器系及び消化系の続発性悪性新生物、及び他の部位の続発性悪性新生物。
【０１４０】
より具体的には、本発明のある態様では、本発明の組成物及び方法は肉腫の治療に使用される。別の一部の態様では、本発明の組成物及び方法は、膀胱がん、乳がん、慢性リンパ性白血病、頭頸部がん、子宮内膜がん、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、膵臓がん、及び前立腺がんの治療に使用される。
【０１４１】
本発明の組成物及び方法を用いて治療することができる腫瘍は、他の化学療法による治療に対して難治性であってもよい。「難治性」とは、ここで腫瘍に関して使用する場合には、腫瘍（及び／又はその転移物）が本発明の組成物以外の少なくとも１種の化学療法薬による治療では、そのような化学療法薬による治療後に抗増殖反応を全く示さないか、又は弱くしか示さない（即ち、腫瘍増殖の阻害を全く又は弱くしか示さない）ことを意味する。即ち、他の（好ましくは標準的な）化学療法では全く治療することができないか、又は満足できない成績でしか治療できない腫瘍である。本発明は、難治性腫瘍などの治療について言及する場合、(ｉ)患者の治療で実際に１種又は２種以上の化学療法薬が失敗に終わっていた腫瘍だけでなく、(ii)他の手段、例えば、生検と化学療法薬の存在下での検体の培養、によって難治性であることを示すことができる腫瘍をも包含するものであることを理解すべきである。
【０１４２】
本発明の組成物及び方法を用いて有利に治療することができる腫瘍としては、ＰＴＥＮ欠損性腫瘍（例えば、M.S. Neshat et al., PNAS, 2001, 98: 10314-10319; K. Podsypanina et al., PNAS, 2001, 98:101320-10325; G.B. Mills et al., PNAS, 2001, 98: 10031-10033; M. Hidalgo and E.K. Rowinski, Oncogene, 2000, 19: 6680-6686を参照）がある。既に上で述べたように、ＦＲＡＰ−ｍＴＯＲキナーゼはホスファチジル−イノシトール３−キナーゼ／Ａｋｔシグナル伝達経路の下流に位置し、この経路はＰＴＥＮ腫瘍サプレッサー（抑圧）遺伝子の欠損のために複数のがんにおいて上向き調節（発現増大）される。ＰＴＥＮ欠損性腫瘍は、遺伝子型分析及び／又はin vitro培養と生検した腫瘍検体の検査を用いて同定されうる。
【０１４３】
ホスファチジル−イノシトール３−キナーゼ／Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路の異常に関係するがんの制限しない例としては、それらに限られないが、異常な増殖因子受容体（例、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−Ｒ及びＩＬ−２）に関連するグリオーマ（神経膠腫）、リンパ腫、並びに肺、膀胱、卵巣、子宮内膜、前立腺若しくは子宮頸部の腫瘍；Ｐ１３キナーゼの異常に関連する卵巣腫瘍；ＰＴＥＮの異常に関連するメラノーマ並びに乳部、前立腺若しくは子宮内膜の腫瘍；Ａｋｔの異常と関連する乳がん、胃がん、卵巣がん、膵臓がん及び前立腺がん；ｅｌＦ−４Ｅの異常に関連するリンパ腫、乳がん又は膀胱及び頭頸部がん；サイクリンＤの異常に関連するマントル細胞リンパ腫、乳がん及び頭頸部がん；並びにＰ１６の異常に関連する家族性メラノーマ及び膵臓がんが挙げられる。
【０１４４】
ＶＩＩＩ−薬剤パッケージ
別の側面において、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤とカペシタビンの同時又は順次（逐次的な）投与を可能にする、本発明の薬剤組成物の１又は２以上の成分を入れた１又は２以上の容器（例、バイアル、アンプル、試験管、フラスコ、又はビン）を含む薬剤キットを提供する。
【０１４５】
一つの薬剤パッケージの異なる個々の成分は、固体形態（例、凍結乾燥品）又は液体形態で供給しうる。各成分は、一般にその各自の容器内で等分されているか、又は濃縮形態で提供されるのに適している。薬剤パック又はキットは凍結乾燥成分の復元（再調整）のための媒質を含んでいてもよい。キットの個々の容器は市販用に密封状態に保持することが好ましい。
【０１４６】
一部の態様では、本薬剤パッケージは１種又は２種以上の追加の認可治療薬（例えば、上述したように１種又は２種以上の他の抗がん薬）を含む。場合によりこのような容器に付随させることができるのは、医薬品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を監督する官庁により規定された形態の注意書き又は添付文書であり、その注意書きはヒト投与製品の製造、使用又は販売に関する監督機関による認可を反映する。前記注意書き又は添付文書は、ここに開示した方法に従って薬剤組成物を使用するための使用説明書を含んでいてもよい。
【実施例】
【０１４７】
以下の実施例は、本発明を実施するための手法を説明する。しかし、これらの実施例は例示のみを目的とし、本発明の範囲を制限する意図はない。さらに、実施例中の記述が過去形で記載されていない限り、明細書の残りの部分と同様に、テキストは、その実験が実際に行われた、又はデータが実際に得られた、ことを示唆するものではない。
【０１４８】
下の実施例２及び３に報告したＡＰ２３５７３による結果は、2006年６月２〜６日のアメリカ臨床腫瘍学会ＡＳＣＯ２００６の年次会議において、ポスターとして発表される（A. Perotti, M. Maur, L. Vigano, E. Gallerani, R. Angst, J. Albanell, C. Sessa, R. Laliberte, S. Marsoni及びL. Gianni、「ｍＴＯＲ阻害剤ＡＰ２３５７３をカペシタビン（ＣＡＰＥ）と併用するための最適用量を確定するためのフェーズＩｂ薬物動態学（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）試験」、アブストラクト3065）。このポスターの全体をここに参考のために援用する。
【０１４９】
実施例１Ａ：ラパマイシン類似物ＡＰ２３５７３の経口処方組成物
下記手順を用いて、１０ｍｇのＡＰ２３５７３と下記に列記した成分とを含有する錠剤を調製した。錠剤は、２種類の異なるコーティング−即時放出のための皮膜コーティング錠剤及び遅延放出のための腸溶性コーティング錠剤−で被覆される。コア (芯) 錠剤の組成を次の表に示す。コア錠剤は皮膜コーティングされてそのまま使用してもよく、あるいは腸溶性コーティングされてもよい。
【０１５０】
【表５】
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【０１５１】
ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース(乳糖)１水和物、微結晶性セルロース、および半量のクロスカルメロースナトリウムを高剪断造粒機中で混合した。ＡＰ２３５７３およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を４５分以上混合しながら無水アルコール（ＵＳＰ＝米国薬局方）に溶解させた。ＡＰ２３５７３およびＢＨＴの溶液を前記造粒機に添加し、約３分間混合して、湿った塊にした。
【０１５２】
造粒混合物を４５〜５５℃で６０〜９０分間、流動床乾燥機で乾燥し、その後に乾燥した混合物を、過大な顆粒の除去のために０.０４５インチの篩を取り付けたミル(粉砕機)に通した。粉砕された顆粒を次いでステアリン酸マグネシウム（ＮＦ）およびクロスカルメロースナトリウム（ＮＦ）の残り半量と混合した。
【０１５３】
この顆粒を、６ｍｍ丸型凹状成形型を取り付けた打錠機を用いて錠剤にプレスした。打錠機は、目標錠剤重量が１２５.０ｍｇ、硬さ５.５ｋｐ、破砕性１％以下、及び崩壊時間１０分未満となるように必要に応じて調整された。
【０１５４】
皮膜コーティング：
皮膜コーティングは下記成分を用いて下記手順に従って調製しうる。錠剤をコーティング用のパン（皿型容器）に入れ、２０〜３５℃の製品温度を維持しながら、無水アルコール(ＵＳＰ)中のコポビドン（Copovidone）の溶液（２０：８０ｗ／ｗ）で５％の重量増加が達成されるまでコーティングする。次いで、パンを冷却し、皮膜コーティングされた錠剤を乾燥させる。皮膜コーティング錠剤をそのまま包装しても、あるいはさらに腸溶性コーティングしてもよい。
【０１５５】
腸溶性コーティング：
腸溶性コーティングは下記成分を使用して下記手順に従って調製できる。
【０１５６】
【表６】
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【０１５７】
腸溶性コーティングのために、錠剤をコーティング用パンに入れ、メタクリル酸共重合体（ＮＦ）、クエン酸トリエチル（ＮＦ）、およびタルクの無水アルコール（ＵＳＰ）中の懸濁液で、８％の重量増加が達成されるまで２０〜３５℃の製品温度を維持しながらコーティングする。次いで、パンを冷却し、腸溶性コーティングされた錠剤を乾燥させる。
【０１５８】
実施例１Ｂ：ＡＰ２３５７３の静脈内処方組成物
エタノール中６２.５ｍｇ／ｍＬのＡＰ２３５７３を、注射用蒸留水（ＷＦＩ）中にプロピレングリコールを５.２％とポリソルベート８０を５.２％含有する希釈液で希釈する。希釈した薬剤は、患者に投与する前に０.９％生理食塩水中でさらに希釈する。希釈前に、少なくとも６ヶ月間は−２０℃の保管庫内で保存してもよい。希釈剤は２〜８℃で少なくとも６ヶ月の保存が推奨される。
【０１５９】
希釈したＡＰ２３５７３は２５０ｍＬの０.９％生理食塩水中で患者への投与のために準備され、３０分かけた静脈内輸注により患者に投与することができる。
実施例２：ｍＴＯＲ阻害剤ＡＰ２３５７３をカペシタビン（ＣＡＰＥ）と併用するための最適用量を確定するためのフェーズ１ｂ薬物動態学（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）試験
Ｉ．緒言
ＡＰ２３５７３は、ある範囲の充実性腫瘍において、フェーズ１及びフェーズ２試験で、単独剤で抗がん活性が実証された新規なｍＴＯＲ阻害剤であり、用量制限毒性は他の用量スケジュールでの口腔粘膜炎であった。In vitro実験は、ＡＰ２３５７３が５−フルオロウラシル（５ＦＵ）を含むいくつかの細胞毒物質と少なくとも相加的であることを示す。カペシタビン（ＣＡＰＥ）はチミジンホスホリラーゼ（これは、腫瘍内で高度に発現されることがあり、ｍＴＯＲにより制御される血管新生機序による進行（悪化）と相関する）により５ＦＵに活性化される。
【０１６０】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、内皮細胞に対して、チロシンキナーゼ受容体ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｉｔ）及びＶＥＧＦＲ−２（ｆｌｋ−１／ＫＤＲ）との相互作用を通してin vivoで血管新生−アンギオジェネシス(angiogenesis)とバスキュロジェネシス(vasculogenesis)の両方−を誘発する主要な血管新生増殖因子である (M. Guba et al., Nature Med., 2002, 8: 128-35)。In vitroで、ＡＰ２３５７３は、腫瘍細胞におけるＶＥＧＦ産生及び増殖因子駆動型の増殖を阻害する（R. Pollack et al.,「細胞収縮、細胞分裂停止及び抗血管新生がｍＴＯＲ阻害剤ＡＰ２３５７３の抗腫瘍活性の根源」２００３年ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ講演録，＃B-160，2005）。さらに、ＡＰ２３５７３で治療した患者ではＶＥＧＦ濃度の低下が認められた（V.M. Rivera et al.,「肉腫患者におけるフェーズII試験におけるＡＰ２３５７３活性の潜在的バイオマーカーの分析」２００５年ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ講演録，＃B-181，2005）。５ＦＵ及びＡＰ２３５７３の両方の抗血管新生への活性のため、この組み合わせの併用は相乗的であろうと予想される。
【０１６１】
しかし、今日まで、他のｍＴＯＲ阻害剤と代謝拮抗薬との組み合わせ（併用）は十分に耐えられるものではなかった。これらの併用では過大な毒性が報告されてきた（Punt et al., Ann. Oncol., 2003, 14: 931; Pacey et al., Journal of Clinical Oncology, ２００４ ＡＳＣＯ年次総会講演録 (会議後版) Vol. 22, No. 145 (7月15日追補) 2004: 3120）。進行した疾患の患者にＡＰ２３５７３の投与をカペシタビンと組み合わせる本試験は、次の目的で行われた：(１)ＣＡＰＥと併用したＡＰ２３５７３のＭＴＤ（最大耐量）を確定するため、(２) ＣＡＰＥと併用したＡＰ２３５７３の安全性プロフィールを特性決定するため、及び(３)薬物動態学及び薬力学的特性を検査するため。
【０１６２】
ＩＩ．方法
適格性基準は、充実性腫瘍の組織／細胞診断を含んでいた；フルオロピリミジン類に対する記録された耐性なし（フルオロピリミジン後６カ月中又は以内の進行性疾患）；優先的≦進行疾患用の２種類の従来の化学療法；ＥＣＯＧ≦１；十分な腎機能（クレアチニン１.５×）、血液及び肝機能（≦２.５×ＵＬＮ、ＡＳＴ／ＡＲＴに対して；ＵＬＮ ビリルビン）；並びに血清コレステロール＜３５０ｍｇ／ｄＬ及びトリグリセリド＜４００ｍｇ／ｄＬ）。
【０１６３】
定義
用量制限毒性（ＤＬＴ）は次のように定義される：熱性好中球減少、好中球＜５００×１０6／Ｌが５日間以上；≧グレード３（ＣＴＣ）血小板減少／粘膜炎；非血液学的毒性≧グレード２（下痢、心臓、皮膚又は腎臓）；何らかの薬剤関連毒性のために２週続けて投薬を休む。最大耐量（ＭＴＤ）は、患者３名のうち２名又は６名のうち２名がＤＬＴを経験した用量と定義される。推奨用量（ＲＤ）はＭＴＤより１レベル下げた用量と定義される。ＣＲは完全反応、ＰＲは部分的反応を表す。
【０１６４】
臨床試験
ここに報告した研究は、マルチセンター（複数医療機関にまたがった）、オープンラベル（非盲検）、非コントロールのフェーズ１ｂ試験であった。各用量レベルについて、３〜６名の患者を毒性に応じて治療した。最初の３名の患者は同時に試験に入った。その後の患者は、少なくとも１サイクルについて観察がすんだ後で試験に入った。
【０１６５】
最初の用量は、ＡＰ２３５７３が１、８及び１５日目に静脈内２５ｍｇ、及びＣＡＰＥが１〜１４日目の間、毎日経口１６５０ｍｇ／ｍ2、２８日毎に反復であった。１６５０ｍｇ／ｍ2であったＣＡＰＥの最初の用量は、用量レベルＶでは１８００ｍｇ／ｍ2に増大された。
【０１６６】
計画された薬物動態学（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）試験は次の事項を含んでいた：ｍＴＯＲ関連経路＊、ＶＥＧＦ＊レベル並びにＣＡＰＥ及びフルオロピリミジン類の代謝への影響についての血漿、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、皮膚、及び腫瘍検体の分析（＊つきの試験結果はここには提示しない）。
【０１６７】
ＩＩＩ．結果
得られた結果を添付図面の図３〜６及び表２〜４に示す。これらは、ＡＰ２３５７３／ＣＡＰＥの組み合わせ（併用剤）が、一般に副作用が可逆的で管理可能であって、よく耐えられるものであることを示している。この結果は、別で行われたフェーズ１の臨床試験（Punt et al., Ann. Oncol., 2003, 14: 931; Pacey et al., Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO年次総会講演録 (会議後版) Vol. 22, No. 145 (7月15日追補) 2004: 3120）で得られた結果に照らすと予想外である。
【０１６８】
本試験では、５ＦＵの薬物動態がＣＡＰＥによる強い影響を受けないことが見いだされた。さらに、本組み合わせ（併用剤）は顕著な抗腫瘍反応を引き出した。本試験はｍＴＯＲ阻害剤と代謝拮抗薬との成功した組み合わせ（併用剤）の最初の報告である。
【０１６９】
実施例３：末梢血単核細胞薬物動態分析
Ｉ．方法
ＰＢＭＣ中のｍＴＯＲシグナル伝達の阻害を評価するため、相対的ホスホ−４Ｅ−ＢＰ１レベルを求めた。
【０１７０】
ＡＰ２３５７３及びＣＡＰＥを投与した後、各種時間で採取したＰＢＭＣ検体からタンパク質抽出物を調製した。抽出したタンパク質抽出物を、全−４Ｅ−ＢＰ１に特異的な抗体（Cell Signaling Technology）又はホスホ−４Ｅ−ＢＰ１に特異的な抗体（Ser６５／Ｔｈｒ７０: サンタクルーズ）を用いて、ウェスタンブロット法により２回分析した。ホスホ−４Ｅ−ＢＰ１レベルは、各検体において全レベルに対して正規化し、投与前の０日での検体に対する相対値で示した。
【０１７１】
ＩＩ．結果
ＡＰ２３５７３及びＣＡＰＥを投与した後のＰＢＭＣ中の代表的なｍＴＯＲ阻害を添付図面中の図７に示す。本試験で得られた予備的結果を図８にまとめる。図８には、日にちごとに分析された１４名の患者からのホスホ−４Ｅ−ＢＰ１レベルの中央値がプロットされている。ＡＰ２３５７３の最初の投与から２４時間後に、ホスホ−４Ｅ−ＢＰ１レベルは基底レベルの１４％に低下（低下率８６％）したことが認められた。７日目でホスホ−４Ｅ−ＢＰ１レベルは基底の６１％であった。７日目のＡＰ２３５７３の投与から２４時間後に、ホスホ−４Ｅ−ＢＰ１レベルは基底の４３％（７日目からわずか３０％の低下）であった。最後のＡＰ２３５７３又はカペシタビンの投与から１５日が経過した、２サイクル目の開始時、ホスホ−４Ｅ−ＢＰ１レベルは基底レベルの約７５％であった。ＡＰ２３５７３の投与から２４時間後、ホスホ−４Ｅ−ＢＰ１レベルは基底の１９％（Ｃ２Ｄ１＝２サイクル目の１日目に対して７５％低下）であった。
【０１７２】
実施例４：新生物治療におけるＡＰ２３５７３（経口）及びカペシタビン（ＣＡＰＥ）（経口）を用いた併用療法
１月目の１日目にＡＰ２３５７３（４０ｍｇ／日、経口、５日間、毎週）及び毎日のカペシタビン（経口、１０００又は１２５０ｍｇ、１日２回）の投与を開始する。
【０１７３】
ＣＡＰＥは、典型的には食べ物と共に又は食後３０分以内に毎日服用する。ＣＡＰＥは１４日間投与し、その後の７日間又は１４日間はＣＡＰＥを投与しない。
どちらの薬剤についても用量の調節及び／又は遅延は可能である。ある患者についてこの治療レベルで毒性の問題が起こる場合には、この投与計画中において、ＡＰ２３５７３の投与を遅らせるか、減少させるか（例、３０ｍｇ／日に）、例えばＱＤ×５からＱＤ×４へと回数を減らすか、又は短期間（例、１、２又は３週間）中止してもよい。
【０１７４】
実施例５：新生物治療におけるＡＰ２３５７３、カペシタビン（ＣＡＰＥ）及びタイカーブを用いた併用療法
１月目の１日目にＡＰ２３５７３（４０ｍｇ／日、経口５日間、毎週、ＱＤ×５）、毎日のカペシタビン（経口、１２５０ｍｇ、１日２回、ＱＤ×７、２１日ごとに１４日間）及びタイカーブ１２５０ｍｇ、毎日経口投与（ＱＤ×７）の投与を開始する。
【０１７５】
ＣＡＰＥは、典型的には食べ物と共に又は食後３０分以内に毎日服用し、一方タイカーブは食事の少なくとも１時間前又は１時間後に服用する。
上記３種類のいずれの薬剤についても用量の調節及び／又は遅延は可能である。ある患者について所定の治療レベルで毒性の問題が起こる場合には、この投与計画中において、ＡＰ２３５７３の投与を減少させるか（例、４０から３０ｍｇ／日に）、例えばＱＤ×５からＱＤ×４へと回数を減らすか、又は短期間（例、１、２又は３週間）中止してもよい。同様に、ＣＡＰＥの用量も１２５０ｍｇから例えば１０００ｍｇに減らしてもよく、またＣＡＰＥ投与期間中の休止日を１週間から２週間に延長（即ち、ＣＡＰＥ投与を２８日ごと１４日間）してもよい。タイカーブの用量も減らすか、又は短期間中止してもよい。
【０１７６】
実施例６：新生物治療におけるテムシロリムス及びカペシタビン（ＣＡＰＥ）を用いた併用療法
１月目の１日目に毎週の静脈内（ｉｖ）テムシロリムス（用量：１５、２５又は５０ｍｇ／週）及び毎日のカペシタビン（経口、１０００又は１２５０ｍｇ、１日２回）の投与を開始する。
【０１７７】
テムシロリムスは、週に１回、インライン・フィルターと自動給液ポンプとを用いて、３０分間かけて静脈内投与する。場合により、テムシロリムス輸注の約３０分前に、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、２５〜５０ｍｇ静脈内又は等価物）を投与する。
【０１７８】
ＣＡＰＥは、典型的には食べ物と共に又は食後３０分以内に毎日服用する。ＣＡＰＥは１４日間投与し、その後の７日間又は１４日間はＣＡＰＥを投与しない。
どちらの薬剤についても用量の調節及び／又は遅延は可能である。例えば、この投与計画中において、テムシロリムスの投与を遅らせるか、又は短期間（例、１、２又は３週間）中止してもよい。ＣＡＰＥも他の実施例におけるように調製してもよい。
【０１７９】
実施例７：新生物治療におけるエベロリムス（経口）及びカペシタビン（ＣＡＰＥ）（経口）を用いた併用療法
１月目の１日目にエベロリムス（１０ｍｇ／日、経口、ＱＤ×７）及び毎日のカペシタビン（経口、１０００又は１２５０ｍｇ、１日２回）の投与を開始する。
【０１８０】
ＣＡＰＥは、典型的には食べ物と共に又は食後３０分以内に毎日服用する。ＣＡＰＥは１４日間投与し、その後の７日間又は１４日間はＣＡＰＥを投与しない。
どちらの薬剤についても用量の調節及び／又は遅延は可能である。ある患者についてこの治療レベルで毒性の問題が起こる場合には、この投与計画中において、エベロリムスの投与を遅らせるか、減少させるか（例、５ｍｇ／日に）、例えばＱＤ×７からＱＤ×６へと回数を減らすか、又は短期間（例、１、２又は３週間）中止してもよい。ＣＡＰＥも他の実施例におけるように調製してもよい。
【０１８１】
他の態様
本発明の他の態様は本書の開示内容の考察から当業者には明らかとなろう。本明細書及び実施例は例示のみを目的とし、本発明の真の範囲は次の特許請求の範囲に示されていることに留意されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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