(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体に関し、これは、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−αまたはそれらの組み合せによって媒介される疾患または状態の治療に有用である。ＴＮＦ−α、ＴＡＣＥおよび／または他のＭＭＰの阻害は、これらの酵素による軟骨の分解を防ぐことができ、それによって、ＯＡおよびＲＡの病理状態、ならびに多くの他の自己免疫疾患を緩和する。2009523795.tif 000482
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
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【化２】
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【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
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【化５９】
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【化６０】
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【化６１】
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【化６２】
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【化６３】
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【化６４】
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【化６５】
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【化６６】
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【化６７】
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【化６８】
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【化６９】
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【化７０】
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【化７１】
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【化７２】
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【化７３】
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【化７４】
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からなる群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体。
【請求項２】
以下：
【化７５】
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【化７６】
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【化７７】
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【化７８】
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【化７９】
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【化８０】
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からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体。
【請求項３】
以下：
【化８１】
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からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項６】
被験体においてＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置するための医薬組成物であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項３に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項７】
純粋な形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
被験体において、ＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼまたはそれらの任意の組み合せによって媒介される状態または疾患を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする該患者に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項９】
被験体の、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ならびに乾癬からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
被験体の、発熱、心血管状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、およびＨＩＶ感染からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１１】
被験体の、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、ＯＡおよびＲＡ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ならびに気管支炎からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
ＣＯＰＤに関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
関節リウマチに関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
クローン病に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
乾癬に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
強直性脊椎炎に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１７】
坐骨神経痛に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
複合性局所疼痛症候群に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
乾癬性関節炎に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
多発性硬化症に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、アボネックス、ベタセロン、コパクソンまたは多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群より選択される化合物と組み合せて投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記被験体に、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、生物反応修飾物質（ＢＲＭ）、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項２２】
前記被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、概して、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、ディスインテグリン・メタロプロテアーゼ（ＡＤＡＭ）および／または腫瘍壊死因子α−変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害することができ、およびその際に腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の放出を妨げることのできる新規なヒダントイン誘導体、そのような化合物を含む医薬的組成物、およびそのような化合物を使用する処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
変形性関節症および関節リウマチ（それぞれ、ＯＡおよびＲＡ）は、軟骨表面の限局性侵食を特徴とする関節軟骨の破壊性疾患である。ＯＡを有する患者の大腿骨頭に由来する関節軟骨は、例えば、対照群よりも放射標識された硫酸塩の取り込みが少ないという知見が示されており、これは、ＯＡにおいて軟骨の分解速度が増強されているに違いないことを示唆している（非特許文献１）。哺乳動物細胞では、タンパク質分解酵素について４つのクラス：セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼが存在する。利用可能な証拠は、ＯＡおよびＲＡにおける関節軟骨の細胞外マトリックスの分解を担うものがメタロプロテアーゼであるという考えを支持する。コラゲナーゼおよびストロメリシンの活性の増加は、ＯＡの軟骨で見出されており、この活性は、病変の重篤度と相関する（非特許文献２、非特許文献３および同上、２７，１９８４，３０５−３１２）。さらに、アグリカナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）（新たに同定されたメタロプロテアーゼ）は、ＲＡ患者およびＯＡ患者に見出されるプロテオグリカンの特定の切断産物を提供するものと同定されている（非特許文献４）。
【０００３】
メタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、哺乳動物の軟骨および骨の破壊における重要な酵素として関与している。そのような疾患の病原を、ＭＰインヒビターの投与によって有利な様式で改変できることが予期され得る（非特許文献５を参照のこと）。
【０００４】
ＭＭＰは、２０を超える様々な酵素のファミリーであり、これらの酵素は、結合組織（プロテオグリカンおよびコラーゲンを含む）の制御されない崩壊において重要な種々の生物学的プロセスに関与し、細胞外マトリックスの再吸収をもたらす。これは、多くの病理状態（例えば、ＲＡおよびＯＡ、角膜潰瘍形成、表皮潰瘍形成もしくは胃潰瘍形成；腫瘍転移もしくは腫瘍浸潤；歯周病および骨疾患）の特徴である。通常、これらの異化酵素は、ＭＭＰと不活性な複合体を形成する特異的インヒビター（例えば、α−２−マクログロブリンおよびＴＩＭＰ（ＭＰの組織インヒビター））の作用により、その酵素の合成レベルならびに細胞外活性のレベルにて厳密に調節されている。
【０００５】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、２６ｋＤａの前駆形態から１７ｋｄの活性形態へとプロセシングされる細胞関連サイトカインである。非特許文献６および非特許文献７（それらの各々は、参考として本明細書に援用される）を参照のこと。
【０００６】
ＴＮＦ−αは、免疫応答および炎症応答において極めて重要な役割を果たすことが示されている。ＴＮＦ−αの不適切な発現または過剰発現は、多くの疾患（ＲＡ、クローン病、多発性硬化症、乾癬および敗血症が挙げられる）の特徴である。ＴＮＦ−α産生の阻害は、炎症性疾患の多くの前臨床モデルで有益であり、ＴＮＦ−α産生またはシグナル伝達の阻害をなす新規な抗炎症性薬物の開発は魅力的な標的となることが示されている。
【０００７】
ＴＮＦ−αは、ヒトおよび動物の炎症、熱および急性期反応の一次メディエータであり、急性感染およびショックの過程で観察されるものと類似する。過剰なＴＮＦ−αは致死性であることが示されている。ＴＮＦ−αの効果を特異的抗体でブロックすることは、種々の状態（自己免疫疾患（例えば、ＲＡ（非特許文献８）、インスリン非依存性糖尿病（非特許文献４）およびクローン病（非特許文献９）で有利であり得る。
【０００８】
ＴＮＦ−αの産生を阻害する化合物は、それゆえ、炎症性障害の処置にとって治療的に重要である。最近、メタロプロテアーゼ（例えば、ＴＡＣＥ）が、ＴＮＦ−αをその不活性型から活性型に変換できることが示されている（非特許文献１０）。過剰なＴＮＦ−α産生がＭＭＰ媒介性の組織分解によっても特徴付けられる数種の疾患で確認されているので、ＭＭＰおよびＴＮＦ−α産生の両方を阻害する化合物もまた、両方の機構が関与する疾患において特定の利点を有し得る。
【０００９】
ＴＮＦ−αの有害な効果を阻害するための１つのアプローチは、酵素ＴＡＣＥがＴＮＦ−αをその可溶性形態にプロセシングし得る前に、その酵素を阻害することである。ＴＡＣＥは、Ｉ型膜タンパク質のＡＤＡＭファミリーのメンバーであり、種々の膜にアンカーされたシグナル伝達タンパク質および接着タンパク質の細胞外ドメイン切断を媒介する。ＴＡＣＥは、炎症性疾患を含む数種の疾患の研究において次第に重要になってきている。なぜなら、ＴＡＣＥは、ＴＮＦ−αをその「ストーク（ｓｔａｌｋ）」配列から切断し、したがってＴＮＦ−αタンパク質の可溶性形態を放出する能力を有するからである（非特許文献１１）。
【００１０】
ヒドロキサマート、スルホンアミド、ヒダントイン、カルボキシラートおよび／またはラクタム系ＭＭＰインヒビターを開示する多くの特許および刊行物が存在する。
【００１１】
特許文献１および特許文献２（Ｂ２）は、ヒドロキサム酸誘導体およびＭＭＰインヒビターである化合物を記載する。
【００１２】
特許文献３は、ＭＭＰおよび／またはＴＮＦ−αの潜在的なインヒビターであるラクタム誘導体を開示する。
【００１３】
ＰＣＴ国際公開の特許文献４、特許文献５、ＷＯ２００４００６７９９６、特許文献６、ＷＯ２００２７４７５０および特許文献７は、ＭＭＰの潜在的なインヒビターであるヒダントイン誘導体を開示する。
【００１４】
ＰＣＴ国際公開の特許文献８および特許文献９は、ＭＭＰの潜在的なインヒビターであるスルホンアミド誘導体を開示する。
【００１５】
ＰＣＴ国際公開の特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２はまた、ＴＡＣＥおよびＭＭＰの潜在的なインヒビターを記載する。
【００１６】
ＰＣＴ国際公開の特許文献１３は、ＴＡＣＥインヒビターであるヒダントイン誘導体に言及している。
【特許文献１】米国特許第６，６７７，３５５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５３４，４９１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４９５，５６５号明細書
【特許文献４】国際公開第０２／０７４７５０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０９６４２６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０４／０１２６６３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０４／０２４７２１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／０２４６９８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０４／０２４７１５号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０４／０５６７６６号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０３／０５３９４０号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０３／０５３９４１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０６／０１９７６８号パンフレット
【非特許文献１】Ｍａｎｋｉｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．、１９７０年、５２Ａ、ｐ．４２４−４３４
【非特許文献２】Ｍａｎｋｉｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、１９７８年、第２１巻，ｐ．７６１−７６６
【非特許文献３】Ｗｏｅｓｓｎｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、１９８３年、第２６巻、ｐ．６３−６８
【非特許文献４】Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ  Ｌ．Ｓ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、１９９３年、第３６巻、ｐ．１２１４−２２
【非特許文献５】Ｗａｈｌら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、ＡＰ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９０年、第２５巻、ｐ．１７５−１８４
【非特許文献６】Ｂｌａｃｋ  Ｒ．Ａ．、「Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ」、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２００２年１月、第３４巻、第１号、ｐ．１−５
【非特許文献７】Ｍｏｓｓ  ＭＬ、Ｗｈｉｔｅ  ＪＭ、Ｌａｍｂｅｒｔ  ＭＨ、Ａｎｄｒｅｗｓ  ＲＣ．、「ＴＡＣＥ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ＡＤＡＭ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ．、２００１年４月１日、第６巻、第８号、ｐ．４１７−４２６
【非特許文献８】Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ、１９９４年、第３４４巻、ｐ．１１０５
【非特許文献９】Ｍａｃｄｏｎａｌｄ  Ｔ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９０年、第８１巻、ｐ．３０１
【非特許文献１０】Ｇｅａｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９４年、第３７０巻、ｐ．５５５
【非特許文献１１】Ｂｌａｃｋ  Ｒ．Ａ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２００２年、第３４巻、第１号、ｐ．１−５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
当該分野において、抗炎症化合物および軟骨を保護する治療剤として有用であり得るＭＭＰ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥおよびＴＮＦ−αのインヒビターに対する必要性が存在する。ＴＮＦ−α、ＴＡＣＥおよび／または他のＭＭＰの阻害は、これらの酵素による軟骨の分解を防ぐことができ、それによって、ＯＡおよびＲＡの病理状態、ならびに多くの他の自己免疫疾患を緩和する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明の概要
その多くの実施形態において、本発明は、ＴＡＣＥのインヒビター、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれら任意の組み合せの産生のインヒビターとしての新規クラスの化合物、そのような化合物を調製する方法、そのような化合物を１つ以上含む医薬組成物、そのような化合物を１つ以上含む医薬製剤を調製する方法、ならびにそのような化合物または医薬組成物を用いてＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する１つ以上の疾患を治療、予防、阻害または寛解する方法を提供する。
【００１９】
１つの実施形態において、本出願は、式（Ｉ）：
【００２０】
【化８２】
2009523795.tif 000003
で示される一般構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体を開示し、式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｎ（Ｒ）４からなる群より選択され；
Ｔは、Ｈ（ＵおよびＶは存在しない）、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される１つ以上の部分と場合により縮合しており、上述のＴのアルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキルアリール基およびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または場合により独立して１から４個の同一または異なり得るＲ１０部分で置換されており、各Ｒ１０部分は、以下のＲ１０部分の群から独立して選択され；
Ｕは、存在しないか、または存在し、存在する場合は、Ｕは、共有結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−および−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ｖは、存在しないか、または存在し、存在する場合は、Ｖは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される１つ以上の部分と場合により縮合しており、各々の上述のいずれかのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、または場合により独立して１から４個の同一または異なり得るＲ１０部分で置換されており、各Ｒ１０部分は、以下のＲ１０部分の群から独立して選択され；
Ｙは、存在しないか、または存在し、存在する場合は、Ｙは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｚは、存在しないか、または存在し、存在する場合は、Ｚは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
ｎは１から３であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ４、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、前記Ｒ１のアルキル基、フルオロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基およびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または場合により独立して１から４個の同一または異なり得るＲ２０部分で置換されており、各Ｒ２０部分は、以下のＲ２０部分の群から独立して選択され、但し、Ｙが存在し、ＹがＮ、ＳまたはＯである場合、Ｒ１はハロゲンではなく；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＲ４、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、前記Ｒ２のアルキル基、フルオロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基およびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または場合により独立して１から４個の同一または異なり得るＲ２０部分で置換されており、各Ｒ２０部分は、以下のＲ２０部分の群から独立して選択され、但し、Ｚが存在し、ＺがＮ、ＳまたはＯである場合、Ｒ２はハロゲンではなく；
各Ｒ４は、同一または異なって、Ｈおよびアルキル、アルキニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記アルキニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、独立して、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−アリールヘテロアリールおよび−ヘテロアリールアリールからなる群より選択される１個または２個の部分で場合により置換され；
Ｒ１０は、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（フルオロアルキル）、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル−アルキルアリールおよび−アリールアルキルからなる群より選択され、前記Ｒ１０のアルキル基、フルオロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、−アルキルシクロアルキル基、−アルキルアリール基および−アリールアルキル基の各々が、非置換であるか、または場合により独立して１から４個の同一または異なり得るＲ３０部分で置換されており、各Ｒ３０部分は、以下のＲ３０部分の群から独立して選択され；
Ｒ２０は、ハロゲン、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択される。
【００２１】
式Ｉの化合物は、ＴＡＣＥのインヒビターとして有用であり、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する疾患の治療または予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
そのいくつかの実施形態において、本発明は、ＴＡＣＥのインヒビターとして、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれら任意の組み合せの産生のインヒビターとしての新規クラスの化合物、その化合物を１つ以上含む医薬組成物、そのような化合物を１つ以上含む医薬製剤を調製する方法、および炎症の１つ以上の症状を治療、予防または寛解する方法を提供する。
【００２３】
１つの実施形態において、本発明は、上記の構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体を提供し、式中、種々の部分は、上述のとおりである。
【００２４】
別の実施形態において、先の段落で言及された異性体は、立体異性体である。
【００２５】
１つの実施形態において、Ｔはアルキルまたはアリールであり；Ｘは−Ｃ（Ｒ４）２−であり；Ｙは存在せず；Ｚは存在しない、または存在し；Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；Ｚが存在する場合、Ｚは−Ｏ−である。
【００２６】
別の実施形態において、Ｔはアルキルまたはアリールであり；Ｘは−Ｃ（Ｒ４）２−であり；Ｙは存在せず；Ｚは存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｚは−Ｏ−であり；Ｒ２はアルキルアリールおよびアルキルヘテロアリールからなる群より選択される。
【００２７】
別の実施形態において、Ｔはアルキルまたはアリールであり；Ｘは−Ｎ（Ｒ４）−であり；Ｙは存在せず；Ｚは存在しない、または存在し；Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；Ｚが存在する場合、Ｚは−Ｏ−である。
【００２８】
別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
【００２９】
さらに別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−である。
【００３０】
さらに別の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）−である。
【００３１】
別の実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００３２】
別の実施形態において、Ｔはアルキルである。
【００３３】
さらに別の実施形態において、Ｔは−ＣＨ３−である。
【００３４】
さらに別の実施形態において、Ｔはアリールであり、前記アリールは、非置換であるか、または場合により独立して１から５個の同一または異なり得るＲ１０部分で置換されており、各Ｒ１０部分は、Ｒ１０部分の群から独立して選択される。
【００３５】
別の実施形態において、Ｒ１０はハロゲンである。
【００３６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【００３７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１０はアリールである。
【００３８】
１つの実施形態において、Ｕは、共有結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。
【００３９】
さらに別の実施形態において、Ｕは共有結合である。
【００４０】
さらに別の実施形態において、Ｕは−Ｎ（Ｒ４）−である。
【００４１】
さらに別の実施形態において、Ｕは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−である。
【００４２】
別の実施形態において、Ｖは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の部分と場合により縮合しており、任意の前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、非置換であるか、または場合により独立して１から４個の同一または異なり得るＲ１０部分で置換されており、各Ｒ１０部分は、Ｒ１０部分の群から独立して選択される。
【００４３】
別の実施形態において、Ｙは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−からなる群より選択される。
【００４４】
さらに別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。
【００４５】
さらに別の実施形態において、Ｙは−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−である。
【００４６】
さらに別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４７】
別の実施形態において、Ｙは共有結合である。
【００４８】
１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ４、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、アルキルアリール、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群より選択される。
【００４９】
別の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００５０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルアリールである。
【００５１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【００５２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はフルオロアルキルである。
【００５３】
さらなる実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。
【００５４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ４である。
【００５５】
別の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲ４である場合、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３である。
【００５６】
別の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲ４である場合、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
【００５７】
別の実施形態では、Ｒ１が−ＯＲ４である場合、Ｒ４は
【００５８】
【化８３】
2009523795.tif 000004
である。
【００５９】
別の実施形態において、上記アルキルは−ＣＨ３である。
【００６０】
さらに別の実施形態において、上記アルキルは−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００６１】
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
【００６２】
【化８４】
2009523795.tif 000005
を形成し、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
【００６３】
【化８５】
2009523795.tif 000006
からなる群より選択される。
【００６４】
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
【００６５】
【化８６】
2009523795.tif 000007
を形成し、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
【００６６】
【化８７】
2009523795.tif 000008
からなる群より選択される。
【００６７】
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
【００６８】
【化８８】
2009523795.tif 000009
を形成し、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
【００６９】
【化８９】
2009523795.tif 000010
からなる群より選択される。
【００７０】
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
【００７１】
【化９０】
2009523795.tif 000011
を形成し、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
【００７２】
【化９１】
2009523795.tif 000012
からなる群より選択される。
【００７３】
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
【００７４】
【化９２】
2009523795.tif 000013
を形成し、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
【００７５】
【化９３】
2009523795.tif 000014
からなる群より選択される。
【００７６】
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
【００７７】
【化９４】
2009523795.tif 000015
を形成し、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
【００７８】
【化９５】
2009523795.tif 000016
からなる群より選択される。
【００７９】
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
【００８０】
【化９６】
2009523795.tif 000017
を形成し、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
【００８１】
【化９７】
2009523795.tif 000018
からなる群より選択される。
【００８２】
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
【００８３】
【化９８】
2009523795.tif 000019
を形成し、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
【００８４】
【化９９】
2009523795.tif 000020
からなる群より選択される。
【００８５】
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
【００８６】
【化１００】
2009523795.tif 000021
を形成し、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
【００８７】
【化１０１】
2009523795.tif 000022
からなる群より選択される。
【００８８】
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
【００８９】
【化１０２】
2009523795.tif 000023
を形成し、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
【００９０】
【化１０３】
2009523795.tif 000024
からなる群より選択される。
【００９１】
別の実施形態において、上記フルオロアルキルは−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００９２】
１つの実施形態において、ハロゲンは、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群より選択される。
【００９３】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ３である。
【００９４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１のアルキルは、１から４個の同一または異なり得るＲ２０部分で置換されており、各Ｒ２０部分は、Ｒ２０部分の群から独立して選択される。
【００９５】
別の実施形態において、Ｒ２０はアリールである。
【００９６】
別の実施形態において、Ｚは、共有結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−からなる群より選択される。
【００９７】
さらに別の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【００９８】
さらに別の実施形態において、Ｚは共有結合である。
【００９９】
さらに別の実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ４）−である。
【０１００】
さらなる実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０１】
別の実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ４、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、アルキルアリール、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１０３】
別の実施形態では、Ｒ２が−ＯＲ４である場合、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３である。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｒ２が−ＯＲ４である場合、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
【０１０５】
別の実施形態では、Ｒ２が−ＯＲ４である場合、Ｒ４は
【０１０６】
【化１０４】
2009523795.tif 000025
である。
【０１０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。
【０１０９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はアルキルアリールである。
【０１１０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフルオロアルキルである。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１１２】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ３である。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、以下の表Ａに示す化合物を開示する。
【０１１６】
（表Ａ）
【０１１７】
【化１０５】
2009523795.tif 000026
【０１１８】
【化１０６】
2009523795.tif 000027
【０１１９】
【化１０７】
2009523795.tif 000028
【０１２０】
【化１０８】
2009523795.tif 000029
【０１２１】
【化１０９】
2009523795.tif 000030
【０１２２】
【化１１０】
2009523795.tif 000031
【０１２３】
【化１１１】
2009523795.tif 000032
【０１２４】
【化１１２】
2009523795.tif 000033
【０１２５】
【化１１３】
2009523795.tif 000034
【０１２６】
【化１１４】
2009523795.tif 000035
【０１２７】
【化１１５】
2009523795.tif 000036
【０１２８】
【化１１６】
2009523795.tif 000037
【０１２９】
【化１１７】
2009523795.tif 000038
【０１３０】
【化１１８】
2009523795.tif 000039
【０１３１】
【化１１９】
2009523795.tif 000040
【０１３２】
【化１２０】
2009523795.tif 000041
【０１３３】
【化１２１】
2009523795.tif 000042
【０１３４】
【化１２２】
2009523795.tif 000043
【０１３５】
【化１２３】
2009523795.tif 000044
【０１３６】
【化１２４】
2009523795.tif 000045
【０１３７】
【化１２５】
2009523795.tif 000046
【０１３８】
【化１２６】
2009523795.tif 000047
【０１３９】
【化１２７】
2009523795.tif 000048
【０１４０】
【化１２８】
2009523795.tif 000049
【０１４１】
【化１２９】
2009523795.tif 000050
【０１４２】
【化１３０】
2009523795.tif 000051
【０１４３】
【化１３１】
2009523795.tif 000052
【０１４４】
【化１３２】
2009523795.tif 000053
【０１４５】
【化１３３】
2009523795.tif 000054
【０１４６】
【化１３４】
2009523795.tif 000055
【０１４７】
【化１３５】
2009523795.tif 000056
【０１４８】
【化１３６】
2009523795.tif 000057
【０１４９】
【化１３７】
2009523795.tif 000058
【０１５０】
【化１３８】
2009523795.tif 000059
【０１５１】
【化１３９】
2009523795.tif 000060
【０１５２】
【化１４０】
2009523795.tif 000061
【０１５３】
【化１４１】
2009523795.tif 000062
【０１５４】
【化１４２】
2009523795.tif 000063
【０１５５】
【化１４３】
2009523795.tif 000064
【０１５６】
【化１４４】
2009523795.tif 000065
【０１５７】
【化１４５】
2009523795.tif 000066
【０１５８】
【化１４６】
2009523795.tif 000067
【０１５９】
【化１４７】
2009523795.tif 000068
【０１６０】
【化１４８】
2009523795.tif 000069
【０１６１】
【化１４９】
2009523795.tif 000070
【０１６２】
【化１５０】
2009523795.tif 000071
【０１６３】
【化１５１】
2009523795.tif 000072
【０１６４】
【化１５２】
2009523795.tif 000073
【０１６５】
【化１５３】
2009523795.tif 000074
【０１６６】
【化１５４】
2009523795.tif 000075
【０１６７】
【化１５５】
2009523795.tif 000076
【０１６８】
【化１５６】
2009523795.tif 000077
【０１６９】
【化１５７】
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【０１７０】
【化１５８】
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【０１７１】
【化１５９】
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【０１７２】
【化１６０】
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【０１７３】
【化１６１】
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【０１７４】
【化１６２】
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【０１７５】
【化１６３】
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【０１７６】
【化１６４】
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【０１７７】
【化１６５】
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【０１７８】
【化１６６】
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【０１７９】
【化１６７】
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【０１８０】
【化１６８】
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【０１８１】
【化１６９】
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【０１８２】
【化１７０】
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【０１８３】
【化１７１】
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【０１８４】
【化１７２】
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【０１８５】
【化１７３】
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【０１８６】
【化１７４】
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【０１８７】
【化１７５】
2009523795.tif 000096
【０１８８】
【化１７６】
2009523795.tif 000097
【０１８９】
【化１７７】
2009523795.tif 000098
【０１９０】
【化１７８】
2009523795.tif 000099
【０１９１】
【化１７９】
2009523795.tif 000100
【０１９２】
【化１８０】
2009523795.tif 000101
本発明の別の実施形態は、以下の表Ｂに示される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物またはエステルを開示する。
【０１９３】
（表Ｂ）
【０１９４】
【化１８１】
2009523795.tif 000102
【０１９５】
【化１８２】
2009523795.tif 000103
【０１９６】
【化１８３】
2009523795.tif 000104
【０１９７】
【化１８４】
2009523795.tif 000105
【０１９８】
【化１８５】
2009523795.tif 000106
【０１９９】
【化１８６】
2009523795.tif 000107
【０２００】
【化１８７】
2009523795.tif 000108
【０２０１】
【化１８８】
2009523795.tif 000109
【０２０２】
【化１８９】
2009523795.tif 000110
【０２０３】
【化１９０】
2009523795.tif 000111
【０２０４】
【化１９１】
2009523795.tif 000112
【０２０５】
【化１９２】
2009523795.tif 000113
【０２０６】
【化１９３】
2009523795.tif 000114
【０２０７】
【化１９４】
2009523795.tif 000115
【０２０８】
【化１９５】
2009523795.tif 000116
【０２０９】
【化１９６】
2009523795.tif 000117
【０２１０】
【化１９７】
2009523795.tif 000118
【０２１１】
【化１９８】
2009523795.tif 000119
【０２１２】
【化１９９】
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【０２１３】
【化２００】
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【０２１４】
【化２０１】
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【０２１５】
【化２０２】
2009523795.tif 000123
【０２１６】
【化２０３】
2009523795.tif 000124
本発明の別の実施形態は、以下の表Ｃに示される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物またはエステルを開示する。
【０２１７】
（表Ｃ）
【０２１８】
【化２０４】
2009523795.tif 000125
【０２１９】
【化２０５】
2009523795.tif 000126
【０２２０】
【化２０６】
2009523795.tif 000127
【０２２１】
【化２０７】
2009523795.tif 000128
【０２２２】
【化２０８】
2009523795.tif 000129
上記および本開示の全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【０２２３】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【０２２４】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約１個から約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個から約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個から約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、その鎖中に約１個から約６個の炭素原子を有する基を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。アルキル基は、１つ以上の置換基で置換されてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０２２５】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約２個から約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、その鎖中に約２個から約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、その鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、その鎖中の約２個から約６個の炭素原子を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０２２６】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約２個から約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２個から約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、その鎖中に約２個から約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、その鎖中の約２個から約６個の炭素原子を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、そのアルキニル基が１以上の置換基によって置換され得ることを意味し、その置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【０２２７】
「アリール」は、約６個から約１４個の炭素原子、好ましくは約６個から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または芳香族多環式の環系を意味する。アリール基は必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０２２８】
「ヘテロアリール」は、約５個から約１４個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む芳香族単環式または芳香族多環式の環系を意味し、この環系において、その環原子のうちの１つ以上は、単独かまたは組み合せである炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５個から約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。ヘテロアリールの語根名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドへと酸化されることができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドン類を含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような部分的に飽和したヘテロアリール部分を指す。
【０２２９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、そのアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【０２３０】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、そのアルキルおよびアリールは、前述のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【０２３１】
「シクロアルキル」は、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または非芳香族多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個から約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分的に飽和された種（例えば、インダニル、テトラナフチルなど）が挙げられる。
【０２３２】
「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素および臭素である。
【０２３３】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、その環系の利用可能な水素を置換する。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｇ１Ｇ２Ｎ−、Ｇ１Ｇ２Ｎ−アルキル−、Ｇ１Ｇ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｇ１Ｇ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＧ１Ｇ２からなる群より選択され、ここで、Ｇ１およびＧ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｇ１およびＧ２は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される。「環系置換基」はまた、環系の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置換する単一の部分を意味する。そのような部分の例は、例えば：
【０２３４】
【化２０９】
2009523795.tif 000130
のような部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【０２３５】
「ヘテロシクリル」は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または飽和多環式の環系を意味し、その環系の原子のうちの１つ以上は、単独かまたは組み合わせである炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。その環系には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個から約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのような保護された状態で存在してもよく；このような保護はまた、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環系の同一の炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分（例えばカルボニル）をも意味する。そのような部分の例としては、ピロリドン：
【０２３６】
【化２１０】
2009523795.tif 000131
およびチオモルホリノン：
【０２３７】
【化２１１】
2009523795.tif 000132
である。
【０２３８】
例えば、部分：
【０２３９】
【化２１２】
2009523795.tif 000133
のような互変異性形態は、本発明の特定の実施形態では等価であると見做されることに留意すべきである。
【０２４０】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、そのアルキニルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０２４１】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【０２４２】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、そのアルキルは前述のとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２４３】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、その基において、種々の基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシルの非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０２４４】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０２４５】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、そのアルキル基は前述のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０２４６】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０２４７】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、そのアラルキル基は前述のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０２４８】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、そのアルキル基は前述のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０２４９】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。適切なアリールチオの非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０２５０】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、そのアラルキル基は前述のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０２５１】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０２５２】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０２５３】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０２５４】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０２５５】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０２５６】
用語「置換（された）」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、示された群からの選択により置換されることを意味するが、但し、既存の状況下において、指定された原子の通常の原子価を上回らず、そしてその置換により、安定な化合物を生ずることが条件である。置換基および／または変数の組み合せは、そのような組み合せが安定な化合物を生ずる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、有用な程度の純度までの反応混合物からの単離および有効な治療剤への処方に耐えるために十分に強い化合物を意味する。
【０２５７】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分による必要に応じた置換を意味する。
【０２５８】
用語「単離された」または「単離された形態の」は、化合物について用いられる場合、合成プロセスもしくは天然供給源またはそれらの組み合せから単離された後のその化合物の物理的状態をいう。化合物についての用語「精製された」または「精製された形態の」は、精製プロセスまたは本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知であるプロセスから入手された後の、本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けることができるほど十分に純粋なその化合物の物理的状態をいう。
【０２５９】
また、本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有することが想定される。
【０２６０】
化合物中の官能基が「保護（された）」と称される場合、これは、その化合物がある反応に供される場合に、その基が保護された部位における望ましくない副反応を防止するための修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者および標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなど）によって認識されるであろう。
【０２６１】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の構成もしくは式Ｉにおいて１より多く存在する場合、各存在に関する規定は、他のすべての存在における規定から独立している。
【０２６２】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定量で特定成分を含む生成物、および特定の量における特定の成分の組み合せから直接的もしくは間接的に生ずる任意の生成物を包含することを意図している。
【０２６３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物もまた、本明細書中で考慮される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、被験体への投与の際に、代謝的プロセスもしくは化学的プロセスにより化学変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒化合物を生ずる薬物の前駆体である化合物を示す。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらは共に、それらに対する参考として本明細書中に援用される。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒化合物を生成する化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば、血液中での加水分解などの様々な機構（例えば、代謝的プロセスまたは化学的プロセス）により起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，第１４巻，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７により提供される。
【０２６４】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒化合物が、カルボン酸の官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸性基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどで置換して形成されるエステルを含み得る。
【０２６５】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコールの官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸類から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基の除去により生じるラジカル）などで置換することにより形成することができる。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能基を取り込む場合は、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、およびＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などである］などで置換することにより形成することができる。
【０２６７】
「溶媒化合物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の場合（例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子に組み込まれている場合）において、この溶媒化合物は、単離され得る。「溶媒化合物」は、溶液相の溶媒化合物および単離可能な溶媒化合物の両方を包含する。適切な溶媒化合物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒化合物である。
【０２６８】
「有効量」または「治療有効量」は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αの産生、ＭＭＰ、ＡＤＡＭＳまたはそれらの任意の組み合せを阻害することにおいて有効であり、したがって所望の治療効果、寛解効果、阻害効果もしくは予防効果を生ずることにおいて有効である本発明の化合物もしくは組成物の量を記載することを意味する。
【０２６９】
式Ｉの化合物は、同じく本発明の範囲にある塩を形成することができる。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、他に示さない限り、その塩への言及を含むことが理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、これらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、これに限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され、これらは本明細書で使用される場合の用語「塩」に含まれる。他の塩も有用であるが、医薬的に許容される（例えば、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、一定量（例えば、当量）の酸もしくは塩基と、媒体（例えば、そこで塩が沈殿する媒体）、または水性媒体において反応させ、次いで凍結乾燥することにより、生成され得る。
【０２７０】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物由来の医薬的に有用な塩の形成に適切であると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．同局のウェブサイトにて）により考察されている。これらの開示内容は、それらに対する参考として本明細書中に援用される。
【０２７１】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化することが可能である。
【０２７２】
全てのそのような酸性塩および塩基性塩が、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩が、本発明の目的のための対応する化合物の遊離型と等価であると考えられる。
【０２７３】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒化合物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全てのそのような互変異性形態は、本発明の一部として本明細書中に企図される。
【０２７４】
種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体などの、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒化合物およびプロドラッグならびにプロドラッグの塩および溶媒化合物を含む）の鏡像異性形態（不斉炭素がない場合でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含む全ての立体異性体（幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、あるいは、例えばラセミ体として混合されるか、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより規定されるように、Ｓ配置もしくはＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒化合物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒化合物およびプロドラッグに、同様に適用されることが意図される。
【０２７５】
式Ｉの化合物の多形、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒化合物およびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
【０２７６】
本発明による化合物は、医薬的性質を有する；特に、式Ｉの化合物は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αおよび／またはＭＭＰ活性のインヒビターであり得る。
【０２７７】
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む、医薬組成物を提供する。
【０２７８】
別の局面において、本発明は、少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリアをさらに含む、式（Ｉ）の医薬的組成物を提供する。
【０２７９】
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に対し、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを包含する。
【０２８０】
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２８１】
式（Ｉ）の化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有することができ、式（Ｉ）の化合物は、これらに限定されないが、敗血性ショック、血行力学的ショック（ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ）、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応（ｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、変形性関節症（ＯＡ）および関節リウマチ（ＲＡ）、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および／または気管支炎を含む疾患の処置に有用であり得る。本発明の化合物は、列挙される１種以上の疾患を処置することにおいて有用であると考えられる。
【０２８２】
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置するための医薬組成物を調製する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリアとを密接に接触させる工程を包含する。
【０２８３】
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せの阻害活性を示す式（Ｉ）の化合物（この化合物のエナンチオマー、立体異性体および互変異性体ならびにこの化合物の医薬的に許容される塩または溶媒化合物を含む）を提供し、この化合物は、上に示された表Aに列挙される構造の化合物から選択される。
【０２８４】
別の局面において、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置するための医薬組成物を提供し、そのような処置を必要とする被験体に対し、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２８５】
別の局面において、本発明は、精製された形態にある、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２８６】
別の局面において、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼまたはそれらの任意の組み合せによって媒介される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に対し、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２８７】
別の局面において、本発明は、被験体における、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ならびに乾癬からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２８８】
別の局面において、本発明は、被験体における、発熱、心血管状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、およびＨＩＶ感染からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２８９】
別の局面において、本発明は、被験体における、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応（ｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、変形性関節症および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気管支炎からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２９０】
別の局面において、本発明は、ＣＯＰＤに関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２９１】
別の局面において、本発明は、関節リウマチに関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２９２】
別の局面において、本発明は、クローン病に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２９３】
別の局面において、本発明は、乾癬に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２９４】
別の局面において、本発明は、強直性脊椎炎に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２９５】
別の局面において、本発明は、坐骨神経痛に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２９６】
別の局面において、本発明は、複合性局所疼痛症候群に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２９７】
別の局面において、本発明は、乾癬性関節炎に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２９８】
別の局面において、本発明は、多発性硬化症に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、ベタセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）、コパクソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）または多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群より選択される化合物と組み合せて投与することを包含する。
【０２９９】
さらに、本発明の化合物は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、および他の類似した薬物）と同時投与され得るか、またはそれと組み合せて使用され得る。これらはまた、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビター（例えば、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンなど）；生物反応修飾物質（ＢＲＭ）（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗接着性分子など）；および他の抗炎症剤（例えば、ｐ３８キナーゼインヒビター、ＰＤＥ４インヒビター、他の化学的に異なるＴＡＣＥインヒビター、ケモカインレセプターアンタゴニスト、サリドマイド、および他の炎症誘発性サイトカイン産生の低分子インヒビター）と同時投与され得るか、またはそれらと組み合せて使用され得る。
【０３００】
また、本発明の化合物は、季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息の処置のためのＨ１アンタゴニストと同時投与され得るか、またはそれと組み合せて使用され得る。適切なＨ１アンタゴニストは、例えば、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標）、Ｃｌａｒｉｎｅｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）、またはＺｙｒｔｅｃ（登録商標）である。
【０３０１】
別の局面において、本発明は、被験体における、ＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグレカナーゼまたはそれらの任意の組み合せによって媒介される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくは異性体の治療有効量を、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、生物反応修飾物質（ＢＲＭ）、抗炎症剤、およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合せて投与することを包含する。
【０３０２】
別の局面において、本発明は、被験体における、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ならびに乾癬からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤、およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合せて投与することを包含する。
【０３０３】
別の局面において、本発明は、被験体における、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応（ｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、変形性関節症および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気管支炎からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤、およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合せて投与することを包含する。
【０３０４】
別の局面において、本発明は、ＲＡを処置するための方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物を、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）またはＶｉｏｘｘ（登録商標））；ＣＯＸ−１インヒビター（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、メトトレキサートまたはシクロスポリン）；ステロイド（例えば、β−メタゾン）；および抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）またはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；ＰＤＥ  ＩＶインヒビターからなるクラス、あるいはＲＡの処置に適応がある化合物の他のクラスから選択される化合物と組み合せて投与することを包含する。
【０３０５】
別の局面において、本発明は、多発性硬化症を処置するための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、ベタセロン、コパクソン、または多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群より選択される化合物と組み合せて投与することを包含する。
【０３０６】
ＴＡＣＥ活性は、内部クエンチされたペプチド基質（ＳＰＤＬ−３）のＴＡＣＥで触媒される切断によって生ずる蛍光強度の上昇率を測定する速度アッセイにより決定される。組み換えヒトＴＡＣＥ（ｒｈＴＡＣＥｃ、２つの変異（Ｓ２６６ＡおよびＮ４５２Ｑ）を有する残基２１５から残基４７７、および６×Ｈｉｓテイル）の精製された触媒ドメインが、このアッセイで使用される。この触媒ドメインは、親和性クロマトグラフィを使用し、バキュロウイルス／Ｈｉ５細胞発現系から精製される。基質ＳＰＤＬ−３は、内部クエンチされたペプチド（ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｄｐａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）であり、その配列はｐｒｏ−ＴＮＦα切断部位に由来する。ＭＣＡは、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチルである。Ｄｐａは、Ｎ−３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルである。
【０３０７】
５０μｌのアッセイ混合物は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、５ｍＭのＣａＣｌ２、１００μＭのＺｎＣｌ２、２％のＤＭＳＯ、０．０４％のメチルセルロース、３０μＭのＳＰＤＬ−３、７０ｐＭのｒｈＴＡＣＥｃおよび試験化合物を含む。ｒｈＴＡＣＥは、試験化合物と一緒に、２５℃にて９０分間、プレインキュベートされる。反応は、基質の添加により開始される。蛍光強度（３２０ｎｍにて励起、４０５ｎｍにて発光）を、蛍光分光光度計（ＧＥＭＩＮＩ  ＸＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、４５秒毎に３０分間、測定した。酵素反応の速度は、１秒あたりの単位として示される。試験化合物の効果は、その化合物が非存在下におけるＴＡＣＥ活性の％として示される。
【０３０８】
ＴＡＣＥ阻害活性のための有用な化合物は、約１０００ｎｍ未満、好ましくは約０．０１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、より好ましくは約０．１ｎｍ〜約１００ｎｍ、最も好ましくは約１５ｎｍ未満のＫｉ値を示す。本発明のいくつかの代表的な化合物のＴＡＣＥ阻害活性（Ｋｉ値）は、本明細書の以下の「実施例」セクションに列挙される。
【０３０９】
上記活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤）にあり得る。経口使用について意図される組成物は、医薬組成物の製造についての分野に公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、医薬的に見栄えがよく口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切である非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされなくても、それらは、胃腸管内での分解および吸収を遅らせ、それにより、より長期に作用を持続させる公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が、使用され得る。錠剤はまた、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされ、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成し得る。
【０３１０】
用語「医薬組成物」はまた、１種より多く（例えば、２種）の医薬的に活性な薬剤（例えば、本発明の化合物および本明細書中に記載される添加剤の一覧から選択される添加剤）、ならびに任意の医薬的に不活性な賦形剤から構成されるバルク組成物および個別の投薬単位の両方を包含することが意図される。バルク組成物および各々の個別の投薬単位は、前記「１種より多くの医薬的に活性な薬剤」の一定量を含むことを意図する。バルク組成物は、個別の投薬単位を依然として形成していない物質である。例示的な投薬単位は、錠剤、丸剤などのような経口投薬単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を処置する本明細書中に記載される方法はまた、前記バルク組成物および個別の投薬単位の投与を包含することも意図される。
【０３１１】
経口使用のための処方物はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセル剤、あるいは活性成分が、水または油媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合される軟ゼラチンカプセル剤として与えられ得る。
【０３１２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含む。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなどの懸濁剤であり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステル（ｐａｒｔｉａｌ  ｅｓｔｅｒ）との縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）である。水性懸濁剤はまた、１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤、および１種以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含み得る。
【０３１３】
油性懸濁剤は、植物油（例えば、ピ−ナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に活性成分を懸濁させることにより処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記に提示された甘味剤）、および矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により保存され得る。
【０３１４】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散可能な散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０３１５】
本発明の医薬的組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。この油性相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、もしくは鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質（例えば、ダイズ油、レシチン）、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルもしくは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。これらの乳剤はまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。
【０３１６】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。そのような処方物はまた、粘滑薬、保存剤、ならびに矯味矯臭剤および着色剤を含み得る。
【０３１７】
医薬組成物は、無菌注射用水溶液または無菌注射用油性懸濁液の形態を取り得る。この懸濁液は、上述した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って処方され得る。この無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口用として許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液であるか、または無菌注射用懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってよい。とりわけ、使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来どおりに使用される。この目的のために、任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができ、その不揮発性油としては、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射剤の調製に使用される。
【０３１８】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。上記組成物は、上記薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製することができる。そのような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコール類である。
【０３１９】
局所使用には、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される。（この適用の目的のために、局所適用物としては、口腔洗浄剤および含嗽剤が挙げられる）。
【０３２０】
本発明に関する化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により、鼻腔内形態で投与されても、当業者に周知である経皮用皮膚パッチの形態を使用し、経皮経路により投与されてもよい。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量の投与は、当然ながら、投薬計画全体にわたって、間欠的よりむしろ継続的である。本発明の化合物はまた、基剤（例えば、カカオ脂、グリセリンゼラチン（ｇｌｙｃｅｒｉｎａｔｅｄ  ｇｅｌａｔｉｎ）、水素化植物油、多様な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル）を使用した坐薬として送達され得る。
【０３２１】
本発明の化合物を利用した投薬計画は、種々の要因（患者のタイプ、種、体重、性別、および医学的状態；処置すべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用されるその特定の化合物）に従って選択される。当業者の医師または獣医師は、状態の進行を予防、阻止、妨害、または逆転するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。毒性を伴わずに効果を生じる範囲内の薬物の濃度を達成する際の最適精度は、標的部位への薬物の利用可能性の動態学に基づく投薬計画を必要とする。これは、薬物の分布、平衡、および排泄の検討を必要とする。本発明の方法において有用な式（Ｉ）の化合物の好ましい用量は、０．０１ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日の範囲である。より好ましい投薬量は、０．１ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日の範囲である。最も好ましい投薬量は、０．１ｍｇ／日から５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与については、組成物が、０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、特に、処置される患者への投薬量の対症的調節のためには、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。薬物の有効量は、通常、体重１ｋｇあたり１日に、約０．０００２ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量で供給される。この範囲は、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１日に、約０．００１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇである。
【０３２２】
有利なことに、本発明の活性薬剤は、毎日、単回投与されるか、または合計１日投与量が、１日２回分、１日３回分もしくは１日４回分に分割された用量で投与されてもよい。
【０３２３】
キャリア物質と組み合せて単回投与形態をもたらし得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形式に応じて変化する。
【０３２４】
しかしながら、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、種々の要因（年齢、体重、全体の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の併用、および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む）に依存することが理解される。
【０３２５】
本発明の化合物は、当業者に公知であるプロセス、ならび以下の反応スキームおよび下記の調製および実施例に示されるようなプロセスによって製造することができる。
【実施例】
【０３２６】
以下の略語は、下記の手順およびスキームで使用される：
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｑ  水の
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ  ＢＯＣ無水物
Ｃ  摂氏度
ＣＢＺＣｌ  クロロギ酸ベンジル
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ  ヒドロキニン  １，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ  １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩ  電子イオン化
ｅｑ  当量
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇ  グラム
ｈ  時間
ｈｒ  時間
１Ｈ  プロトン
ＨＡＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ  ヘキサン
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィ
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ  モル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ｍＣＰＢＡ  メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ｍｇ  ミリグラム
ＭＨＺ  メガヘルツ
ｍＬ  ミリリットル
ＭＰＬＣ  中圧液体クロマトグラフィ
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＭＳ  質量分析
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリドン
ＯＮ  一晩
ＰＣＣ  クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＴＬＣ  分取薄層クロマトグラフィ
ＰｙＢｒＯＰ  ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｙｒ  ピリジン
ＲＴ  室温
ｓｇｃ  シリカゲル６０クロマトグラフィ
ｔＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＡＣＥ  TNF−α変換酵素
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
ＮＭＲスペクトルは、以下の装置を用いて得た：ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として用いた、４００ＭＨＺ  ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ）、５００ＭＨＺ  ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ）、４００ＭＨＺ  ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ）、３００ＭＨＺ  ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ）。ＬＣ−ＭＳデータは、イオン化検電器を用いたＰＥＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ四重極質量分析計を用いて得た。
【０３２７】
逆相クロマトグラフィ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製し、Ｃ１８逆相カラムを用いて、アセトニトリル：水の勾配が５：９５から９０：１０（０．１％ギ酸）で、流速１４ｍｌ／分で行った。ＵＶ検出器を用いてサンプルを収集した。または、アセトニトリル：水の勾配が５：９５から９５：５（０．１％ギ酸）のＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、流速＝１０〜５５ｍＬ／分。
【０３２８】
順相シリカゲルクロマトグラフィは、６０Å  １２／Ｍ、２５／Ｍまたは４０／Ｍフラッシュカートリッジを用いたＢｉｏｔａｇｅ装置、またはＩｓｏｌｕｔｅ  ｆｌａｓｈ  ＳＩ  ５ｇ、１０ｇ、２０ｇ、５０ｇまたは７０ｇのカートリッジを用いたＪｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ装置のいずれかで行った。
【０３２９】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知のプロセスによって製造してもよく、以下の反応スキームに示されるように製造してもよく、以下に記載される調製例および実施例に示されるように製造してもよい。これらの調製例および実施例は、本開示範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似構造は当業者には明らかであろう。これらの手順によって製造されるいくつかの化合物を以下の表に列挙している。これらの化合物のあらゆる種類の異性体形態は、本発明の範囲内にあると考える。
【０３３０】
合成経路および実施例
実施例１
【０３３１】
【化２１３】
2009523795.tif 000134
実施例１についての一般手順
工程１において、化合物１Ａ（市販品であるか、またはＡｂｄａｌｌａ，Ｇ．Ｍ．ａｎｄ  Ｓｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，２４（２），２９７−３０１によって記載される手順と類似の手順により調製される）を、極性溶媒（例えばＤＭＦ）中、１当量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで３０分間から１２時間処理した。溶媒を除去し、化合物１Ｂをさらに精製することなく使用できるか、またはシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。
【０３３２】
工程２において、化合物１Ｂを、適切なアルコールおよび水の溶液中で、５０℃から９０℃にて５時間から４８時間、シアン化カリウムおよび炭酸アンモニウムと反応させた。冷却した後、水を加え、化合物１Ｃを濾過によって収集できた。
【０３３３】
工程３において、化合物１Ｃを、メタノール中の２当量から２０当量の塩化水素とともに、５時間から４８時間攪拌した。エチルエーテルを加えた後、化合物１Ｄを濾過によって収集できた。
【０３３４】
実施例２
【０３３５】
【化２１４】
2009523795.tif 000135
工程１
化合物２Ａ（Ａｂｄａｌｌａ，Ｇ．Ｍ．ａｎｄ  Ｓｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，２４（２），２９７−３０１）（塩酸塩、８．６０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９．０ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（１１．９ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中で、２５℃にて１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回、抽出した。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去して化合物２Ｂを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３３６】
工程２
化合物２Ｂ（９．０６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（３．４９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、および（ＮＨ４）２ＣＯ３（１２．０ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）との混合物中に懸濁させた。この溶液を、７０℃にて３日間攪拌した。冷却した後、水（３５ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水で３回洗浄した。この固体を、減圧下で４０℃にて１６時間乾燥して化合物２Ｃ（７．９ｇ、６８％）を得た。
【０３３７】
工程３
化合物２Ｃ（４．０ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に懸濁させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。この溶液を、２５℃で３時間攪拌した。エチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。固体を濾過し、エチルエーテルで２回洗浄し、減圧下で１２時間乾燥させ、化合物２Ｄ（２．７ｇ、８４％）を得た。
【０３３８】
実施例１および２に記載されるように以下の中間体を調製した。
【０３３９】
【化２１５】
2009523795.tif 000136
実施例３
【０３４０】
【化２１６】
2009523795.tif 000137
実施例３についての一般手順
工程１において、５−ヒドロキシ−２−ニトロ−安息香酸（化合物３Ａ）を適切な溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解し、炭酸セシウム存在下、塩化アルキルまたは臭化アルキルと室温で２時間から１６時間反応させた。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を水で１回から５回洗浄してＤＭＦを除去した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物（化合物３Ｂ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３４１】
工程２において、化合物３Ｂをジオキサン／水（３：１）に溶解し、水酸化リチウムを用いて室温で３時間から６時間処理した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えて溶液を酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物（化合物３Ｃ）をさらに精製することなく使用するか、または副生成物のアルコールの沸点によってはクロマトグラフィによって精製した。
【０３４２】
工程３において、化合物３Ｃを適切な溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解し、ＥＤＣｌおよびＨＯＢＴを用いて化合物３Ｄと室温で一晩カップリングさせた。水／ＥｔＯＡｃで薄めた（work up）後、生成物（化合物３Ｅ）をクロマトグラフィで単離した。
【０３４３】
工程４において、Ｎ２雰囲気下、化合物３ＥをＭｅＯＨ／水（１：１）に懸濁させた。ＮａＯＨおよび亜鉛粉末を加え、反応混合物を７０℃から８０℃で８時間から２４時間攪拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて溶液ｐＨを６から７に調整した。生成物（化合物３Ｆ）をＥｔＯＡｃで抽出し、逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０３４４】
実施例４
【０３４５】
【化２１７】
2009523795.tif 000138
工程３
２５ｍＬフラスコに化合物４Ｃ（３３１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、化合物４Ｄ（Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ，Ｅ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｃｕｒｌｅｙ，Ｒ．Ｗ．Ｊｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，１４６３−１４６９）（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（４０３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を入れた。この溶液を室温で一晩中攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２０：１：０．１から１０：１：０．１）で単離して化合物４Ｅを得た（２０１ｍｇ、４５％）。
【０３４６】
工程４
１０ｍＬフラスコに、化合物４Ｅ（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（６２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を７５℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、固体を濾過によって除去した。２Ｎ  ＨＣｌを加えて濾液をｐＨ＝５に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ４０：１：０．１から２０：１：０．１から１０：１：０．１）で単離して化合物４Ｆを６．５ｍｇ得た（１４％）。
【０３４７】
実施例５
【０３４８】
【化２１８】
2009523795.tif 000139
工程１
化合物５Ａ（１．３３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．７３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で混合し、室温で一晩中攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０：１から５：１）で単離して化合物５Ｂを得た（２．２５ｇ、８９％）。
【０３４９】
工程２
化合物５Ｂ（２．２５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３：１、３５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（８１０ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、次いで２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＨＣＯ２Ｈ：４０：１：０．１から２０：１：０．１）で精製して化合物５Ｃを得た（１．６ｇ、９１％）。
【０３５０】
実施例３から５までに記載されるように以下の化合物を調製した。
【０３５１】
以下のそれぞれの表において，１０ｎＭ未満（＜１０ｎＭ）のＫｉ値を有する化合物は文字「Ａ」で示され；１０から１００ｎＭ未満（１０から＜１００ｎＭ）のＫｉ値を有する化合物は文字「Ｂ」で示され；１００から１０００ｎＭのＫｉ値を有する化合物は文字「Ｃ」で示され；および１０００ｎＭより大きい（＞１０００ｎＭ）のＫｉ値を有する化合物は文字「Ｄ」で示される。
【０３５２】
（表１）
【０３５３】
【化２１９】
2009523795.tif 000140
実施例６
【０３５４】
【化２２０】
2009523795.tif 000141
実施例６についての一般手順
工程１において、４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸（化合物６Ａ）を適切な溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解し、炭酸セシウム存在下、ヨウ化メチルと室温で２時間から１６時間反応させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で１回から５回洗浄してＤＭＦを除去した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物（化合物６Ｂ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３５５】
工程２において、メチルエステル（化合物６Ｂ）をＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３および適切なリガンド（例えばラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルと混合した。この混合物を減圧下に１分間から１０分間置いて酸素を除去し、Ｎ２で再び満たした。アルコールおよびトルエンを加え、溶液を５０℃から還流温度までで１２時間から７２時間攪拌した。室温まで冷却した後、濾過によって固体を除去し、溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィによって精製した。反応中に、メチルエステルは、部分的に、使用したアルコールのエステルに変換されることがある。この副生成物も収集し、次の工程で加水分解した。
【０３５６】
工程３において、化合物６Ｃをジオキサン／水（３：１）に溶解し、水酸化リチウムを用いて室温で３時間から６時間加水分解した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えて溶液を酸性にし、水／ＥｔＯＡｃで薄めた。生成物（化合物６Ｄ）をさらに精製することなく使用するか、または副生成物のアルコールの沸点によってはクロマトグラフィによって精製した。
【０３５７】
工程４において、化合物６Ｄを適切な溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解し、ＥＤＣｌおよびＨＯＢＴを用いた条件下で化合物６Ｅと室温で一晩カップリングさせた。水／ＥｔＯＡｃで薄めた後、生成物（化合物６Ｆ）をクロマトグラフィで単離した。
【０３５８】
工程５において、Ｎ２雰囲気下、化合物６ＦをＭｅＯＨ／水（１：１）に懸濁させた。ＮａＯＨおよび亜鉛粉末を加え、反応混合物を７０℃から８０℃で８時間から２４時間攪拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて溶液をｐＨ６から７に調整した。化合物６ＧをＥｔＯＡｃで抽出し、逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０３５９】
実施例７
【０３６０】
【化２２１】
2009523795.tif 000142
工程１
化合物７Ａ（１０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（２７．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（７．６０ｍＬ、１２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。生成物を減圧下で乾燥して化合物７Ｂを得た（１０．３ｇ、９７％）。
【０３６１】
工程２
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコに入れた。このフラスコを減圧下に２分間置き、Ｎ２で再び満たした。化合物７Ｂ（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．３１１ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をピペットで上記フラスコに加えた。反応混合物を７０℃の油浴中で４８時間攪拌した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、ロータリーエバポレータを用いて溶媒を除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１から１０：１）で単離して化合物７Ｃを得た（３８０ｍｇ、４７％）。
【０３６２】
工程３
化合物７Ｃ（３８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３：１、８ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（３７８ｍｇ、９．０  ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、次いで２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを２から４に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を減圧下で乾燥して化合物７Ｄを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３６３】
実施例６から７までに記載されるように以下の化合物を調製した。
【０３６４】
（表２）
【０３６５】
【化２２２】
2009523795.tif 000143
実施例８
【０３６６】
【化２２３】
2009523795.tif 000144
実施例８についての一般手順
工程１において、化合物８Ａを適切な溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解し、炭酸セシウム存在下、ヨウ化メチルを用いて室温で２時間から１６時間反応させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で１回から５回洗浄してＤＭＦを除去した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物（化合物８Ｂ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３６７】
工程２において、アルコールを使用する場合には、実施例６の工程２と類似した様式で反応を行った。芳香族スタンナン（stannane）または複素環スタンナンを使用する場合には、以下の様式で反応を行った。芳香族スタンナンまたは複素環スタンナンを乾燥フラスコに加え、４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（化合物８Ｂ）、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４）およびパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）を加えた。フラスコを減圧下に１分間から１０分間置いて酸素を除去し、Ｎ２で再び満たした。適切な溶媒（例えば乾燥ＣＨ３ＣＮ）を加え、この溶液を６０℃から還流温度で一晩から３日間攪拌した。濾過によって固体を除去し、溶媒を除去した。化合物８Ｃをクロマトグラフィによって単離した。
【０３６８】
工程３において、化合物８Ｃを適切な不活性溶媒（例えば、ベンゼン、ＣＣｌ４またはα，α，α−トリフルオロトルエン）に溶解した。ＮＢＳおよび過酸化ベンゾイルを加え、この溶液を５０℃から９０℃で１時間から２４時間攪拌した。固体を濾過し、溶媒を除去した。残渣をエーテルに溶解し、水で洗浄した。エーテルを除去して化合物８Ｄを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３６９】
工程４において、臭化ベンジル（化合物８Ｄ）を、ヒダントインメチルアミン８Ｅ、Ｋ２ＣＯ３およびＤＭＦと混合した。この溶液を室温で１２時間から２４時間攪拌した。次いで、固体を濾過によって除去した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物８Ｆおよび８Ｇをさまざまな比率で得ることができた。
【０３７０】
工程５は、化合物８Ｆが工程４で単離された場合に行う。化合物８Ｆを適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ）に溶解し、５０℃から還流温度で１時間から１２時間攪拌した。ロータリーエバポレータによって溶媒を除去するか、または逆相クロマトグラフィによって精製することによって生成物を得た。
【０３７１】
実施例９
【０３７２】
【化２２４】
2009523795.tif 000145
工程３
化合物９Ｃ（Ｗｙｒｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，３０（１０），１７９８−８０６に記載される手順に従って調製）（３．３３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（４０ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（３．４５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７５℃の油浴で約２時間攪拌した。冷却した後、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機溶液を水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗生成物を減圧下で乾燥して化合物９Ｄを得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲから、この物質のうち約７５％が化合物９Ｄであると思われる。
【０３７３】
工程４
化合物９Ｄ（４．６２ｍｍｏｌ）、化合物９Ｅ（８２４ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で混合した。この溶液を室温で２０時間攪拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、固体を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。ＤＭＦ溶液を全部合わせ、２５ｍＬになるまで濃縮した。残った溶液を逆相ＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水、５％から９０％（０．１％ＨＣＯ２Ｈ含有））によって精製して化合物９Ｆを得た（１９８ｍｇ、１５％）。
【０３７４】
実施例１０
【０３７５】
【化２２５】
2009523795.tif 000146
工程４
化合物１０Ｄ（実施例９で調製）（９０２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、ファクター＝０．７５）、化合物１０Ｅ（実施例１に記載されるように調製、５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で混合した。この溶液を室温で２０時間攪拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、固体を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。ＤＭＦ溶液を全部合わせ、２０ｍＬになるまで濃縮した。これを逆相ＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水、５％から９０％（０．１％ＨＣＯ２Ｈ含有））に加え、化合物１０Ｆを得た。
【０３７６】
工程５
化合物１０Ｆ（工程４で調製）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、６５℃で５時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。この化合物を水に懸濁させ、凍結乾燥機で乾燥して化合物１０Ｇを得た（６８．３ｍｇ、９．４％）。
【０３７７】
実施例１１
【０３７８】
【化２２６】
2009523795.tif 000147
工程２
化合物１１Ｂ（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタニルチアゾール（０．９７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２および乾燥ＣＨ３ＣＮを窒素下、還流温度で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、固体を濾過した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１−１０：１−５：１）で単離して化合物１１Ｃを得た（４８０ｍｇ、９４％）。
【０３７９】
実施例８から１１に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０３８０】
（表３）
【０３８１】
【化２２７】
2009523795.tif 000148
【０３８２】
【化２２８】
2009523795.tif 000149
実施例８から１１に記載されるように以下のさらなる化合物を調製した。
【０３８３】
（表４）
【０３８４】
【化２２９】
2009523795.tif 000150
実施例１２
【０３８５】
【化２３０】
2009523795.tif 000151
実施例１２についての一般手順
工程１において、ラセミ体化合物１２Ａを１当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いて極性溶媒（例えばＤＭＦ）中で３０分間から１２時間処理した。溶媒を除去し、生成物（化合物１２Ｂ）をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１％トリエチルアミンで前処理したもの）で単離した。
【０３８６】
工程２において、化合物１２Ｂを適切な溶媒に溶解した後にＨＰＬＣカラムに入れ、分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムまたはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いたＨＰＬＣで分割して化合物１２Ｃおよび１２Ｄを得た。
【０３８７】
工程３では、化合物１２Ｃおよび１２Ｄを過剰量のＨＣｌメタノール溶液を用いて２５℃から６０℃で１時間から１２時間処理した。溶媒を除去して化合物１２Ｅおよび１２Ｆを得た。
【０３８８】
実施例１３
【０３８９】
【化２３１】
2009523795.tif 000152
工程１
化合物１３Ａ（８１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４２９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液を２５℃で一晩攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。生成物をＣ１８クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水：５％から９０％）で精製して生成物１３Ｂ（６５０ｍｇ、７０％）を得た。
【０３９０】
工程２
化合物１３Ｂ（６００ｍｇ）をイソプロパノール（６ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（４ｍＬ）の混合物に溶解した。分取ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（移動相：イソプロパノール／ヘキサン：１：４）を用いたＨＰＬＣによって、２．５ｍＬを分離した。各ピークの画分を収集し、ロータリーエバポレータで濃縮して化合物１３Ｃ（第１のピーク、１９７ｍｇ）および化合物１３Ｄ（第２のピーク、１７８ｍｇ）を得た。
【０３９１】
工程３
化合物１３Ｃ（１９７ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を６０℃の油浴で３時間攪拌した。メタノールをロータリーエバポレータによって除去し、化合物１３Ｅを得た。
【０３９２】
化合物１３Ｆを化合物１３Ｄと同じ様式で調製した（１７８ｍｇ）。
【０３９３】
実施例１２から１３に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０３９４】
（表５）
【０３９５】
【化２３２】
2009523795.tif 000153
表５から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
【０３９６】
【化２３３】
2009523795.tif 000154
実施例１４
【０３９７】
【化２３４】
2009523795.tif 000155
実施例１４についての一般手順
工程１において、化合物１４Ａ（実施例１に記載されるように調製）を臭化ベンジル（化合物１４Ｂ）およびＤＩＰＥＡ塩基を用いて、ＤＭＦ中２５℃から６０℃で１２時間から２４時間処理した。反応溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィによって精製して化合物１４Ｃを得た。
【０３９８】
工程２において、化合物１４Ｃを１当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いて極性溶媒（例えばＤＭＦ）中で３０分から１２時間処理した。溶媒を除去し、生成物（化合物１４Ｄ）をシリカゲルクロマトグラフィ（１％トリエチルアミン  ヘキサン溶液で前処理）で単離した。
【０３９９】
工程３において、化合物１４Ｄを複素環ボロン酸または複素環スタンナンを用いたＰｄ触媒反応によって処理したか、または複素環アミンを用いた銅触媒反応によって処理した。反応物を適切な溶媒（例えばＤＭＦおよびアセトニトリル）中で６０℃から１５０℃に５分間から１２時間加熱した。いくつかの場合には、マイクロ波反応器を用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物１４Ｅまたは化合物１４Ｆを得た。
【０４００】
工程４において、化合物１４Ｅをメタノールに溶解し、ＨＣｌとともに２５℃から６０℃で１時間から１２時間攪拌した。溶媒を除去して化合物１４Ｆを得た。
【０４０１】
上述の実施例１４の工程１に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０４０２】
（表６）
【０４０３】
【化２３５】
2009523795.tif 000156
【０４０４】
【化２３６】
2009523795.tif 000157
実施例１５
【０４０５】
【化２３７】
2009523795.tif 000158
工程１
化合物１５Ａ（実施例１に記載されるように調製、１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、化合物１５Ｂ（実施例９で調製、１．０６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、ファクター＝０．７６）およびＤＩＰＥＡ塩基（１．１４ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２２ｍＬ）中で混合した。この溶液を５５℃で２０時間攪拌した。反応溶液をＣ１８逆相ＭＰＬＣ（１３０ｇカラム、ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈ、５％から９０％、２分離）によって精製して化合物１５Ｃを得た（９００ｍｇ、６７％）。
【０４０６】
工程２
化合物１５Ｃ（２．７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に懸濁させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で１６時間攪拌した。ロータリーエバポレータによって溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２：１から１：１）に供して化合物１５Ｄを得た（２．３６ｇ、７１％）。
【０４０７】
工程３
化合物１５Ｄ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）１，１’−ビス（トリフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１Ｍ水溶液、１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）をマイクロ反応器管に加えた。この管を密閉し、マイクロ波反応器中で１５０℃、１０分間反応させた。冷却した後、水層を除去し、有機層を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：４０：１：０．１）で精製して化合物１５Ｅを得た。
【０４０８】
工程４
工程３で得た化合物１５ＥをＭｅＯＨに懸濁させた。ＨＣｌ（２Ｍエチルエーテル溶液、０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。溶媒を除去した。生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈ、５％から９０％）で精製して化合物１５Ｆを得た（８ｍｇ、化合物１５Ｄから８．８％）。
【０４０９】
実施例１６
【０４１０】
【化２３８】
2009523795.tif 000159
工程３
化合物１６Ｄ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、実施例１３で調製）、２−トリブチルスタニルチアゾール（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）をマイクロ波反応管に加えた。この管を密閉し、マイクロ波反応器中で１５０℃で１０分間反応させた。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：４０：１：０．１から２０：１：０．１）で精製して化合物１６Ｆを得た（１５ｍｇ、３７％）。
【０４１１】
実施例１７
【０４１２】
【化２３９】
2009523795.tif 000160
工程３
化合物１７Ｄ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例１３で調製）、ピラゾール（１５．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）を乾燥反応管に加え、窒素で満たした。この反応管を密閉し、１２０℃の油浴で２日間加熱した。冷却した後、反応溶液をＣ１８クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈ、５％から９０％）で精製して化合物１７Ｆを得た（５ｍｇ、６．４％）。
【０４１３】
実施例１４から１７に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０４１４】
（表７）
【０４１５】
【化２４０】
2009523795.tif 000161
実施例１８
【０４１６】
【化２４１】
2009523795.tif 000162
工程１：
化合物１８Ａ（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および化合物１８Ｂ（１．３２４ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、８０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。粗生成物の半分をＴＨＦ／１Ｎ  ＨＣｌ（１：１、１４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮して化合物１８Ｃを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０４１７】
工程２
化合物１８Ｃ（工程１で調製）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０℃まで冷却した。化合物１８Ｄ（５７１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２時間かけて室温まで戻し、室温で３日間攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。生成物を逆相ＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈ：５％から９０％）で単離して化合物１８Ｅ（６５ｍｇ、工程１から７．４％）および化合物１８Ｆ（１６ｍｇ、工程１から１．８％）を得た。
【０４１８】
実施例１８に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０４１９】
（表８）
【０４２０】
【化２４２】
2009523795.tif 000163
実施例１９
【０４２１】
【化２４３】
2009523795.tif 000164
実施例１９についての一般手順：
工程１において、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、化合物１９Ａを２当量のＢｏｃ２Ｏで３０分間から１２時間処理した。溶媒を除去し、化合物１９Ｂをさらに精製することなく使用するか、またはシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０４２２】
工程２において、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、化合物１９ＢをＰＣＣおよびセライトで２時間から１２時間処理した。化合物１９Ｃをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０４２３】
工程３において、適切なアルコールおよび水の溶液中で、化合物１９Ｃをシアン化カリウムおよび炭酸アンモニウムと５０℃から９０℃で５時間から４８時間反応させた。冷却した後、水を加え、化合物１９Ｄを濾過によって収集した。
【０４２４】
工程４において、化合物１９Ｄをメタノール中の２当量から２０当量の塩化水素とともに、５時間から４８時間攪拌した。溶媒を除去し、化合物１９Ｅをさらに精製することなく使用した。
【０４２５】
工程５において、臭化ベンジル（化合物１９Ｇ）を、ヒダントインメチルアミン１９Ｅ、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＦと混合した。この溶液を室温で１２時間から２４時間攪拌した。生成物（１９Ｆ）を濾過によって除去するか、またはシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
【０４２６】
実施例２０
【０４２７】
【化２４４】
2009523795.tif 000165
実施例２０についての一般手順：
工程１において、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、化合物２０ＡをＢＯＣ−ＯＮで２時間から１２時間処理した。化合物２０Ｂをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０４２８】
工程２において、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、化合物２０ＢをＣｂｚＣｌおよび塩基（例えばＤＩＰＥＡ）で２時間から１２時間処理した。化合物２０Ｃをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０４２９】
工程３において、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、化合物２０ＣをＰＣＣおよびセライトで２時間から１２時間処理した。化合物２０Ｄをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０４３０】
工程４において、適切なアルコールおよび水の溶液中で、化合物２０Ｄをシアン化カリウムおよび炭酸アンモニウムと５０℃から９０℃で１時間から４８時間反応させた。冷却した後、水を加え、化合物２０Ｅを濾過によって収集した。
【０４３１】
工程５において、ｐａｒシェーカ中で、適切な溶媒（例えばメタノール）を用いて、化合物２０ＥをＨ２雰囲気下Ｐｄ／Ｃで処理した。触媒を濾別し、溶媒を濃縮した後、生成物をさらに精製することなく使用した。
【０４３２】
工程６において、臭化ベンジル（化合物２０Ｍ）を、ヒダントインメチルアミン２０Ｆ、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＦと混合した。この溶液を室温から８０℃で１２時間から２４時間攪拌した。生成物を濾過によって除去するか、またはシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
【０４３３】
工程７において、化合物２０Ｇをジオキサン中の２当量から２０当量の塩化水素とともに、１時間から１２時間攪拌した。溶媒を除去し、化合物２０Ｈをさらに精製することなく使用した。
【０４３４】
工程８において、化合物２０Ｈをカルボン酸とカップリングさせて化合物２０Ｊを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０４３５】
工程９において、化合物２０Ｈを塩化スルホニル化合物とカップリングさせて化合物２０Ｌを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０４３６】
工程１０において、化合物２０Ｈを還元的アミノ化条件下でカルボニル化合物と反応させて化合物２０Ｉを得た。あるいは、化合物２０Ｈを適切な求電子試薬および塩基で処理して生成物２０Ｉを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０４３７】
工程１１において、化合物２０Ｉを還元的アミノ化条件下でカルボニル化合物と反応させて化合物２０Ｋを得た。あるいは、化合物２０Ｉを適切な求電子試薬および塩基で処理して生成物２０Ｋを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０４３８】
実施例２１：
【０４３９】
【化２４５】
2009523795.tif 000166
化合物２１Ｂ：化合物２１Ａ（７ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５．６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）中、２５℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して化合物２１Ｂを得て（１７ｇ、７６％）、これをさらに精製することなく使用した。
【０４４０】
化合物２１Ｃ：化合物２１Ｂ（１７ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解した。ＰＣＣ（２５．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびセライト（１５ｇ）を加え、反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。固体を濾別し、得られた溶液を濃縮し、ｓｇｃ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物２１Ｃを３．６２ｇ（２２％）得た。
【０４４１】
化合物２１Ｄ：化合物２１Ｃ（３．６２、１２．６ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１．２３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（３．６２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物に懸濁させた。この溶液を８０℃で一晩攪拌した。冷却した後、水（３５ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水で３回洗浄した。固体を減圧下で乾燥して化合物２１Ｄを得た（３ｇ、６７％）。
【０４４２】
化合物２１Ｅ：化合物２１Ｄ（３．０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、２０ｍＬ）を加えた。この溶液を２５℃で３時間攪拌した。エチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。固体を濾過し，エチルエーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥して化合物２１Ｅを得た（１．３４ｇ、７０％）。
【０４４３】
化合物２１Ｆ：化合物２１Ｅ（１３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、化合物２１Ｈ（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２１Ｅを１２９ｍｇ（３５％）得た。
【０４４４】
実施例２２：
【０４４５】
【化２４６】
2009523795.tif 000167
化合物２２Ｂ：ジクロロメタン中、化合物２２Ａ（７．３ｇ、８１ｍｍｏｌ）をＢＯＣ−ＯＮ（２１．９ｇ、８９ｍｍｏｌ）で３時間処理した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２２Ｂを６．５（４２％）得た。
【０４４６】
化合物２２Ｃ：化合物２２Ｂ（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。ＣｂｚＣｌ（１．２４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５２ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して粗化合物２２Ｃを得て（２．６ｇ、９９％）、これをさらに精製することなく使用した。
【０４４７】
化合物２２Ｄ：化合物２２Ｃ（２．７８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解した。ＰＣＣ（４．６２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびセライト（４．６ｇ）を加え、反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。０．５当量のＰＣＣ（９２３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で３時間攪拌した。固体を濾別し、得られた溶液を濃縮し、ｓｇｃ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物２２Ｄを１．８６ｇ（７３％）得た。
【０４４８】
化合物２２Ｅ：化合物２２Ｄ（１．８６、５．８ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（０．５６ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（１．６６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物に懸濁させた。溶液を８０℃で一晩攪拌した。冷却した後、ＥｔＯＨを除去した。固体を濾過し、水で３回洗浄した。固体を減圧下で乾燥して化合物２２Ｅを得た（１．４５ｇ、６４％）。
【０４４９】
化合物２２Ｆ：ｐａｒシェーカ中で、化合物２２Ｅ（１．４５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下、メタノール中Ｐｄ／Ｃで６０時間処理した。触媒を濾別し、溶媒を濃縮した後、化合物２２Ｅ（０．９５ｇ、９９％）をさらに精製することなく使用した。
【０４５０】
化合物２２Ｇ：化合物２２Ｆ（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、化合物２２Ｍ（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。溶液を７０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２２Ｇを１６６ｍｇ（７１％）得た。
【０４５１】
化合物２２Ｈ：化合物２２Ｇ（１６６ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、４ｍＬ）を加えた。この溶液を２５℃で２時間攪拌した。エチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。溶媒を除去して化合物２２Ｈを得た（０．１４ｇ、９９％）。
【０４５２】
化合物２２Ｉ：化合物２２Ｈ（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および化合物２２Ｊ（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣｌ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２２Ｉを７ｍｇ（１３％）得た。
【０４５３】
化合物２２Ｌ：化合物２２Ｈ（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（７．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中で攪拌した。チタンテトライソプロポキシド（０．０４３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で軽く攪拌した。セライトパッドで固体を濾別した。濾液を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、塩水で抽出した。有機層を乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗物質をＰＴＬＣ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２２Ｌを７ｍｇ（２６％）得た。
【０４５４】
化合物２２Ｋ：化合物２２Ｈ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルスルホニル（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２２Ｋを２ｍｇ（８％）得た。
【０４５５】
実施例１９から２２に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０４５６】
表９
【０４５７】
【化２４７】
2009523795.tif 000168
【０４５８】
【化２４８】
2009523795.tif 000169
実施例１００１：
【０４５９】
【化２４９】
2009523795.tif 000170
工程１
化合物１００１Ａ（１．６５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ、０．９３ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。生成物１００１ＢをＳＧＣで精製した（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１、収率：１．６ｇ、７４％）。
【０４６０】
工程２
化合物１００１ＢをＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（移動相：ヘキサン／２−プロパノール  ３：１）で分離した。第１のピークを収集し、濃縮して化合物１００１Ｃを得た。
【０４６１】
工程３
乾燥フラスコに、化合物１００１Ｃ（１．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および４−ピリジルボロン酸（６７０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを減圧し、窒素で再び満たすことを３回繰り返した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃（油浴）で１６時間攪拌した。冷却した後、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）を加え、固体を濾過によって除去した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で１回抽出した。有機溶液を合わせ、濃縮した。生成物をＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：２０：１：０．１）で精製して化合物１００１Ｄを得た。
【０４６２】
工程４
化合物１００１Ｄを、メタノールおよびＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）の混合物（２：１、３０ｍＬ）に溶解し、密閉加圧フラスコで９０℃（油浴）で一晩攪拌した。溶液を冷却した後、溶液を２５０ｍＬ丸底フラスコに移した。減圧下で濃縮し、乾燥した。粗混合物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加え、２５℃で一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去し、生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水  ５％から９０％、０．１％ＨＣＯ２Ｈを加えたもの）で精製して化合物１００１Ｅを得た（８１５ｇ、化合物１００１Ｃから７１％）。
【０４６３】
実施例１００２
【０４６４】
【化２５０】
2009523795.tif 000171
火炎乾燥させたフラスコに、化合物１００３Ａ（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［Ｐｄ（ｄｐｐｂ）Ｃｌ２、１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ］および酸化銅（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを減圧し、窒素で再び満たした。２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（０．０７６ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。この溶液を１００℃の油浴で５時間攪拌した。冷却した後、ロータリーエバポレータでＤＭＦを除去した。生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製して１００３Ｂを得た（８４ｍｇ、８４％）。
【０４６５】
実施例１００３
【０４６６】
【化２５１】
2009523795.tif 000172
乾燥加圧管に、化合物１００３Ａ（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［Ｐｄ（ｄｂａ）２、１．６ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ］、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、３．０ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。この加圧管を減圧し、窒素で再び満たした。ピロリジノン（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）を加えた。管を密閉し、１００℃（油浴）で一晩攪拌した。冷却した後、ジオキサン（２ｍＬ）を加え、固体を濾過によって除去した。この溶液を濃縮し、ＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：４０：１）で精製して化合物１００３Ｂを得た（２７ｍｇ）。
【０４６７】
実施例１００４：
【０４６８】
【化２５２】
2009523795.tif 000173
工程１
実施例１００１に記載されるように化合物１００１Ｃを調製した。
【０４６９】
化合物１００１Ｃ（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１００４Ａ；１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で混合したものを減圧し、アルゴンで再び満たすことを３回繰り返した。反応混合物を１００℃（油浴）で１．５時間攪拌した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して化合物１００４Ｂを得た（３００ｍｇ、収率９１％）。
【０４７０】
工程２
化合物１００４Ｂ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（８．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液）で処理した。混合物を減圧し、アルゴンで再び満たすことを３回繰り返した。反応混合物を９０℃（油浴）で１７時間攪拌した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残った物質を分取ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して化合物１００４Ｃを得た（４２ｍｇ、収率７１％）。
【０４７１】
実施例１００１、１００２、１００３または１００４に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０４７２】
表１０００
【０４７３】
【化２５３】
2009523795.tif 000174
【０４７４】
【化２５４】
2009523795.tif 000175
【０４７５】
【化２５５】
2009523795.tif 000176
【０４７６】
【化２５６】
2009523795.tif 000177
【０４７７】
【化２５７】
2009523795.tif 000178
【０４７８】
【化２５８】
2009523795.tif 000179
【０４７９】
【化２５９】
2009523795.tif 000180
【０４８０】
【化２６０】
2009523795.tif 000181
表１０００から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
【０４８１】
【化２６１】
2009523795.tif 000182
実施例１００５：
【０４８２】
【化２６２】
2009523795.tif 000183
実施例１００５についての一般手順
クロロホルムまたは他の適切な溶媒中で、化合物１００５Ａを１当量のヘキサメチレンテトラミンで約５時間処理した。濾過によって生成物を収集し、ＨＣｌエタノール溶液で１日間から３日間処理した。次いで、固体を濾過によって収集して化合物１００５Ｂを得た。
【０４８３】
実施例１００６
【０４８４】
【化２６３】
2009523795.tif 000184
１−ベンゾフラン−２−イル−２−ブロモ−エタノン（１００６Ａ、３．０ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン（１．９４ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３５０ｍｇ）をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中で５時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥した。次いで、固体をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌ（濃、３６％水溶液、１０ｍＬ）を加えた。この溶液を２５℃で４日間攪拌した。固体を濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して化合物１００６Ｂを得た（３．０５ｇ、ＮＨ４Ｃｌを含有）。
【０４８５】
実施例１００７
【０４８６】
【化２６４】
2009523795.tif 000185
工程１
火炎乾燥させたフラスコに、２−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００７Ａ、２．９４ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）およびＮａＨ（９５％、４９０ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で４５分間攪拌し、ＳＥＭＣｌ（３．１７ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で２．５時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３：１）で精製して化合物１００７Ｂを得た（３．６ｇ、７４％）。
【０４８７】
工程２
火炎乾燥させたフラスコに、化合物１００７Ｂ（１．４２７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および無水エチルエーテル／ＴＨＦ（２：１、１５ｍＬ）を加えた。この溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。別の火炎乾燥させたナス型フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（９４９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を０℃で５分間攪拌し、−７８℃でカニューレを用いて化合物１００３Ｃ溶液に加えた。次いで、この溶液を−２０℃まで徐々に加温し、−２０℃から１０℃で４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３：１）で精製して化合物１００７Ｃを得た（１．０ｇ、５７％）。
【０４８８】
実施例１、１４、１００５、１００６および／または１００７に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０４８９】
表１００１
【０４９０】
【化２６５】
2009523795.tif 000186
表１００３から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
化合物１８１
【０４９１】
【化２６６】
2009523795.tif 000187
実施例１００８
【０４９２】
【化２６７】
2009523795.tif 000188
化合物１００８Ａ（２０ｇ、８１．６１ｍｍｏｌ）、１００８Ｂ（１３．３６ｍＬ、９７．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を窒素下、１１０℃（油浴）で１６時間攪拌した。冷却した後、固体を濾過によって除去した。この溶液を濃縮し、ＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製して１００８Ｃを得た（１２．１ｇ、８０％）。
【０４９３】
実施例１４および１００８および１００９に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０４９４】
表１００２
【０４９５】
【化２６８】
2009523795.tif 000189
実施例１００９
【０４９６】
【化２６９】
2009523795.tif 000190
工程１
化合物１００９Ａ（１．１８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（２．３３ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波反応管に加え、２００℃で１時間反応させた。冷却した後、固体をＤＭＦに溶解し、Ｃ１８クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水  ５％から９０％、０．１％ＨＣＯ２Ｈ含有）で精製して化合物１００９Ｂを得た（０．８７ｇ、７７％）。
【０４９７】
工程２
化合物１００９Ｂ（０．７５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した。ＳＥＭＣｌ（０．４８ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７７５ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２５℃で４時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３：１から１：１）で精製して化合物１００９Ｃ（０．８１ｇ、７８％）を得た。
【０４９８】
工程３
化合物１００９Ｃを、移動相としてヘキサンおよび２−プロパノールを用いてＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムで分離した。第１のピークを収集し、濃縮して化合物１００９Ｄを得た。
【０４９９】
工程４
化合物１００９Ｄ（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブチン（３４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で、０℃で２時間攪拌し、次いで２５℃で一晩攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３：１）で精製して化合物１００９Ｅを得た（８１ｍｇ）。
【０５００】
実施例１０１０
【０５０１】
【化２７０】
2009523795.tif 000191
工程１
化合物１０１０Ａ（１．０３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（４９３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７４１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中で一晩攪拌した。水を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５％から９０％）で精製して化合物１０１０Ｂを得た（１．０１ｇ、８３％）。
【０５０２】
工程２
乾燥フラスコに、化合物１０１０B（５００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４−ピリジルボロン酸（１９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを減圧し、窒素で再び満たすことを３回繰り返した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｍ、４ｍＬ）を加えた。この溶液を８０℃（油浴）で１６時間攪拌した。冷却した後、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）を加え、固体を濾過によって除去した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、濃縮した。生成物をＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：２０：１：０．１）で精製して化合物１０１０Ｃを得た。
【０５０３】
工程３
工程２で得た化合物１０１０ＣをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、３ｍＬ）を加え、２５℃で一晩攪拌した。次いで、ＭｅＯＨを除去し、生成物を減圧下で乾燥して化合物１０１０Ｄを得た（３１５ｍｇ、化合物１０１０Ｂから７５％）。
【０５０４】
実施例１４および１００９または１０１０に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０５０５】
表１００３
【０５０６】
【化２７１】
2009523795.tif 000192
【０５０７】
【化２７２】
2009523795.tif 000193
【０５０８】
【化２７３】
2009523795.tif 000194
【０５０９】
【化２７４】
2009523795.tif 000195
【０５１０】
【化２７５】
2009523795.tif 000196
【０５１１】
【化２７６】
2009523795.tif 000197
【０５１２】
【化２７７】
2009523795.tif 000198
【０５１３】
【化２７８】
2009523795.tif 000199
【０５１４】
【化２７９】
2009523795.tif 000200
表１００３から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
【０５１５】
【化２８０】
2009523795.tif 000201
【０５１６】
【化２８１】
2009523795.tif 000202
【０５１７】
【化２８２】
2009523795.tif 000203
実施例１０１１
【０５１８】
【化２８３】
2009523795.tif 000204
化合物１０１１Ａ（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に過酸化ｍ−クロロベンゾイル（ＭＣＰＢＡ、１００ｍｇ）を加えた。この溶液を２５℃で一晩攪拌した。生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水  ５％から９０％、０．１％ＨＣＯ２Ｈ含有）で精製して化合物１０１１Bを得た（７３ｍｇ）。
【０５１９】
実施例１０１０および１０１１に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０５２０】
表１００４
【０５２１】
【化２８４】
2009523795.tif 000205
実施例１０１２
【０５２２】
【化２８５】
2009523795.tif 000206
工程１において、ＴＨＦおよびｔ−ＢｕＯＨの混合物中で、化合物１０１２ＡをニトロメタンおよびＫＯｔＢｕで２時間から１２時間処理した。あるいは、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中、化合物１０１２ＡをニトロメタンおよびＴＢＡＦで２時間から１２時間処理した。化合物１０１２Ｂをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０５２３】
工程２において、Ｐａｒｒシェーカ中で、適切な溶媒（例えばメタノール）を用いて、化合物１０１２ＢをＨ２雰囲気下でＰｄ／Ｃで処理した。触媒を濾別し、溶媒を濃縮した後、生成物をさらに精製することなく使用した。
【０５２４】
工程３において、臭化ベンジル（化合物１０１２Ｄ）を、化合物１０１２Ｃ、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＦと混合した。この溶液を０℃から室温で１２時間から２４時間攪拌した。生成物を濾過によって除去するか、またはシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
【０５２５】
工程４において、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、化合物１０１２ＥをＰＣＣおよびセライトで２時間から１２時間処理した。化合物１０１２Ｆをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０５２６】
工程５において、適切なアルコールおよび水の溶液中、化合物１０１２Ｆをシアン化カリウムおよび炭酸アンモニウムと５０℃から９０℃で５時間から４８時間反応させた。冷却した後、水を加え、化合物１０１２Ｇを濾過によって収集した。
【０５２７】
実施例１０１３
【０５２８】
【化２８６】
2009523795.tif 000207
化合物１０１３Ｂ：ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）の溶液に、化合物１０１３Ａ（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（０．６１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＫＯｔＢｕ（０．６３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＨＯＡｃを用いて反応混合物のｐＨを６に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗物質をＰＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物１０１３Ｂを１．２４ｇ（８１％）得た。
【０５２９】
化合物１０１３Ｃ：Ｐａｒｒシェーカ中で、メタノールを用いて、化合物１０１３Ｂ（１．２４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下でＰｄ／Ｃで一晩処理した。触媒を濾別し、溶媒を濃縮した後、化合物１０１３Ｃ（１．１ｇ、９９％）をさらに精製することなく使用した。
【０５３０】
化合物１０１３Ｅ：化合物１０１３Ｃ（１．０２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。化合物１０１３Ｄ（１．１３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で攪拌し、一晩かけて室温までゆっくりと戻した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗物質をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物１０１３Ｅを０．８８ｇ（５４％）得た。
【０５３１】
化合物１０１３Ｆ：化合物１０１３Ｅ（０．８８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解した。ＰＣＣ（１．２２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）およびセライト（１．２２ｇ）を加え、反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。固体を濾別し、得られた溶液を濃縮し、ｓｇｃ（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物１０１３Ｆを０．６２ｇ（７１％）得た。
【０５３２】
化合物１０１３Ｇ：化合物１０１３Ｆ（１．０１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（０．２５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（０．７５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３メタノール溶液（７Ｎ、１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に懸濁させた。この溶液を９０℃で一晩攪拌した。冷却した後、水（２０ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水で３回洗浄した。固体を減圧下で乾燥して化合物１０１３Ｇを得た（０．８６ｇ、７２％）。
【０５３３】
実施例１０１４
【０５３４】
【化２８７】
2009523795.tif 000208
工程１
化合物１０１４Ａをメタノール中の２当量から２０当量の塩化水素とともに、５時間から４８時間攪拌した。溶媒を除去し、化合物１０１４Ｂをさらに精製することなく使用した。
【０５３５】
工程２
化合物１０１４Ｂを無水カルボン酸およびＤＩＰＥＡで処理して化合物１０１４Ｃを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０５３６】
工程３
化合物１０１４Ｂを塩化スルホニル化合物とカップリングさせて化合物１０１４Ｄを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０５３７】
工程４
化合物１０１４Ｂを還元的アミノ化条件下でカルボニル化合物と反応させて化合物１０１４Ｅを得た。あるいは、化合物１０１４Ｂを適切な求電子試薬および塩基で処理して生成物１０１４Ｅを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０５３８】
工程５
化合物１０１４Ｂをイソシアネート化合物およびＤＩＰＥＡと反応させて化合物１０１４Ｆを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０５３９】
実施例１０１５
【０５４０】
【化２８８】
2009523795.tif 000209
化合物１０１５Ｂ：化合物１０１５Ａ（０．８６ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、１０ｍＬ）を加えた。この溶液を２５℃で３時間攪拌した。溶媒を除去し、この物質を減圧下で乾燥し、化合物１０１５Ｂを得た（０．７４ｇ、９９％）。
【０５４１】
化合物１０１５Ｃ：化合物１０１５Ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および無水安息香酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１５Ｃを３．７ｍｇ（７％）得た。
【０５４２】
化合物１０１５Ｄ：化合物１０１５Ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および化合物１０１５Ｈ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１５Ｄを２．２ｍｇ（３％）得た。
【０５４３】
化合物１０１５Ｅ：化合物１０１５Ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および化合物１０１５Ｉ（０．０２４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１５Ｅを２．６ｍｇ（５％）得た。
【０５４４】
化合物１０１５Ｆ：化合物１０１５Ｂ（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（０．２ｍＬ）を塩化メチレン（１ｍＬ）中で攪拌した。チタンテトライソプロポキシド（０．０４５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩中攪拌した。溶媒を除去した。粗物質をＰＴＬＣ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１５Ｆを３．１ｍｇ（６％）得た。
【０５４５】
化合物１０１５Ｇ：化合物１０１５Ｂ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸エチル（０．０１８ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（９％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１５Ｇを１１ｍｇ（１１％）得た。
【０５４６】
実施例１０１２から１０１５に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０５４７】
表１００５
【０５４８】
【化２８９】
2009523795.tif 000210
【０５４９】
【化２９０】
2009523795.tif 000211
【０５５０】
【化２９１】
2009523795.tif 000212
【０５５１】
【化２９２】
2009523795.tif 000213
表１００５から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
【０５５２】
【化２９３】
2009523795.tif 000214
実施例１０１６
【０５５３】
【化２９４】
2009523795.tif 000215
化合物１０１６Ｂ：化合物１０１６Ａ（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に懸濁させ、次いでＮａＮ（ＣＨＯ）２（２０２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、７０℃まで加熱し、２時間攪拌した。固体を吸引濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、１０１６Ｂ（３８０ｍｇ、７８％）を褐色固体として得た。
【０５５４】
化合物１０１６Ｃ：化合物１０１６Ｂ（３８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３６％水溶液、１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とともに室温で２日間攪拌した。次いで、６０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、減圧下で乾燥して１０１６Ｃを得た（３４５ｍｇ、９８％）。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０５５５】
実施例１０１６、実施例２および実施例８に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０５５６】
表１００６
【０５５７】
【化２９５】
2009523795.tif 000216
表１００６から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
化合物２７８
【０５５８】
【化２９６】
2009523795.tif 000217
実施例１０１７
【０５５９】
【化２９７】
2009523795.tif 000218
化合物１０１７Ｃ：化合物１０１７Ａ（１．５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。化合物１０１７Ｂ（２．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で攪拌し、一晩中かけてゆっくりと室温まで戻した。次いで、反応混合物を５０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗物質をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物１０１７Ｃを０．７ｇ（２９％）得た。
【０５６０】
化合物１０１７Ｄ：０℃で化合物１０１７Ｃ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で攪拌した後、化合物１０１７Ｉ（０．５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＯＴｆ（１３□Ｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃から５℃で６時間攪拌した後、室温まで戻し、一晩中攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して化合物１０１７Ｄを０．２１ｇ（９１％）得た。
【０５６１】
化合物１０１７Ｅ：密閉管中で、化合物１０１７Ｄ（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＮＨ２ＮＨ２（０．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）とともに６０℃で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、粗物質１０１７Ｅ（２１０ｍｇ、９９％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５６２】
化合物１０１７Ｆ：化合物１０１７Ｅ（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸エチル（５９μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。この混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、触媒量）およびｐ−ＴｓＣｌ（１４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１７Ｆを６０ｍｇ（２５％）得た。
【０５６３】
化合物１０１７Ｇ：密閉管中で、化合物１０１７Ｆ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３ｍＬ、４Ｎジオキサン溶液）とともに６５℃で４８時間攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１７Ｇを３５ｍｇ（６６％）得た。
【０５６４】
化合物１０１７Ｈ：化合物１０１７Ｇ（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物に懸濁させた。この溶液を９０℃で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１７Ｈを６ｍｇ（１５％）得た。
【０５６５】
実施例１０１７に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０５６６】
表１００７
【０５６７】
【化２９８】
2009523795.tif 000219
実施例１０１８
【０５６８】
【化２９９】
2009523795.tif 000220
化合物１０１８Ａ：化合物１０１８Ａを実施例１０１２の手順に従って合成した。
【０５６９】
化合物１０１８Ｂ：室温で化合物１０１８Ａ（１８０ｍｇ、０４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で攪拌した。ＨＣｌ（３ｍＬ、４Ｎジオキサン溶液）を加え、反応混合物を７０℃で一晩中加熱した。溶媒を蒸発させた。粗物質を水に入れ、固体を吸引濾過によって収集し、１０１８Ｂを得た（１１５ｍｇ、７１％）。
【０５７０】
実施例１０１９
【０５７１】
【化３００】
2009523795.tif 000221
化合物１０１９Ａ：化合物１０１９Ａを実施例１０１２の手順に従って合成した。
【０５７２】
化合物１０１９Ｂ：化合物１０１９Ａ（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．４ｍＬ、３６％水溶液）を加え、反応混合物を７０℃で一晩中加熱した。溶媒を除去して１０１９Ｂを淡黄色固体として得た（７４ｍｇ、９９％）。
【０５７３】
化合物１０１９Ｃ：化合物１０１９Ｂ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（触媒量、４Ｎジオキサン溶液）中、１２０℃で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をＰＴＬＣ（９％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１９Ｃを８ｍｇ（３７％）得た。
【０５７４】
実施例１０１２、１０１８および１０１９に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０５７５】
表１００８
【０５７６】
【化３０１】
2009523795.tif 000222
実施例１０２０
【０５７７】
【化３０２】
2009523795.tif 000223
化合物１０２０Ａ：化合物１０２０Ａを実施例２２の手順に従って合成した。
【０５７８】
化合物１０２０Ｂ：化合物１０２０Ａ（８５５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｎジオキサン溶液）中、室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、この物質を乾燥して１０２０Ｂを得た（７３５ｍｇ、９９％）。
【０５７９】
実施例２２および実施例１０２０に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０５８０】
表１００９
【０５８１】
【化３０３】
2009523795.tif 000224
実施例１０２１
【０５８２】
【化３０４】
2009523795.tif 000225
工程１
ＤＭＦ（１００ｍＬ）、炭酸セシウム（４１．１３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メチルフェノール（１０２１Ａ）（１５．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。ヨウ化メチル（１７．９２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で滴下した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた物質を濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュｓｇｃでＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：４を移動相として用いて精製し、１０２１Ｂを１５．９３ｇ得た。
【０５８３】
工程２
ＡｌＣｌ３（２．５５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（０．４１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを−３０℃の冷浴に入れた。１０２１Ｂ（１．０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．７５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬ溶液を滴下した。反応混合物を−３０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで戻し、室温で一晩中攪拌した。反応混合物を、氷およびＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。有機層を水洗し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮して、化合物１０２１Ｃを１．１８ｇ得た。
【０５８４】
工程３
水酸化ナトリウム（５８ｇ、１．４５ｍｏｌ）を水（２６０ｍＬ）に溶解し、フラスコを氷水浴で冷却した。攪拌しながらフラスコに臭素（１９ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応混合物を０．５時間攪拌した。得られた溶液を、化合物１０２１Ｃ（１８．５ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを氷水で冷やしたものに滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温まで戻し、一晩中攪拌した。反応混合物を４０℃で２時間加熱した。ＮａＨＳＯ３（５５ｇ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。得られた物質を１０％ＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して出発物質を除去した。水層のｐＨを１に調整し、ＥｔＯＡｃをさらに加えて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して１０２１Ｄを１２．３１ｇ得た。
【０５８５】
工程４
ＤＭＦ（１０ｍＬ）、化合物１０２１Ｄ（０．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。ヨウ化メチル（０．４２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、１０２１Ｅを０．５２ｇ得た。
【０５８６】
実施例１４および１０２１の工程１に記載されるように以下の化合物を調製した。
【０５８７】
表１０１０
【０５８８】
【化３０５】
2009523795.tif 000226
表１０１０から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
化合物２９６
【０５８９】
【化３０６】
2009523795.tif 000227
本発明のいくつかの代表的な化合物のＴＡＣＥ阻害比活性（Ｋｉ値）を以下に示す。
【０５９０】
表１０１１
【０５９１】
【化３０７】
2009523795.tif 000228
【０５９２】
【化３０８】
2009523795.tif 000229
【０５９３】
【化３０９】
2009523795.tif 000230
次のさらなる化合物を、上記および以下で議論される説明における手順によっても調製した。
【０５９４】
表３０００
【０５９５】
【化３１０】
2009523795.tif 000231
【０５９６】
【化３１１】
2009523795.tif 000232
【０５９７】
【化３１２】
2009523795.tif 000233
【０５９８】
【化３１３】
2009523795.tif 000234
【０５９９】
【化３１４】
2009523795.tif 000235
【０６００】
【化３１５】
2009523795.tif 000236
【０６０１】
【化３１６】
2009523795.tif 000237
【０６０２】
【化３１７】
2009523795.tif 000238
【０６０３】
【化３１８】
2009523795.tif 000239
【０６０４】
【化３１９】
2009523795.tif 000240
【０６０５】
【化３２０】
2009523795.tif 000241
【０６０６】
【化３２１】
2009523795.tif 000242
【０６０７】
【化３２２】
2009523795.tif 000243
【０６０８】
【化３２３】
2009523795.tif 000244
【０６０９】
【化３２４】
2009523795.tif 000245
【０６１０】
【化３２５】
2009523795.tif 000246
【０６１１】
【化３２６】
2009523795.tif 000247
【０６１２】
【化３２７】
2009523795.tif 000248
【０６１３】
【化３２８】
2009523795.tif 000249
【０６１４】
【化３２９】
2009523795.tif 000250
【０６１５】
【化３３０】
2009523795.tif 000251
【０６１６】
【化３３１】
2009523795.tif 000252
【０６１７】
【化３３２】
2009523795.tif 000253
【０６１８】
【化３３３】
2009523795.tif 000254
【０６１９】
【化３３４】
2009523795.tif 000255
【０６２０】
【化３３５】
2009523795.tif 000256
【０６２１】
【化３３６】
2009523795.tif 000257
【０６２２】
【化３３７】
2009523795.tif 000258
【０６２３】
【化３３８】
2009523795.tif 000259
【０６２４】
【化３３９】
2009523795.tif 000260
【０６２５】
【化３４０】
2009523795.tif 000261
【０６２６】
【化３４１】
2009523795.tif 000262
【０６２７】
【化３４２】
2009523795.tif 000263
【０６２８】
【化３４３】
2009523795.tif 000264
【０６２９】
【化３４４】
2009523795.tif 000265
【０６３０】
【化３４５】
2009523795.tif 000266
【０６３１】
【化３４６】
2009523795.tif 000267
【０６３２】
【化３４７】
2009523795.tif 000268
実施例４０００：
【０６３３】
【化３４８】
2009523795.tif 000269
公開されている二段階の手順に従って市販の４０００Ａから化合物４０００Ｃを調製した：Ｅｂｅｎｂｅｃｋ，Ｗ．；Ｒａｍｐｆ，Ｆ．；Ｍａｒｈｏｌｄ，Ａ．ＰＣＴ  Ｉｎｔｌ．Ａｐｐｉ．ＵＳ  ２００４／０１４２８２０  Ａ１（２００４年７月２２日）。実施例１４、１００８、９および１００１に記載の手順によって化合物４０００Ｄを調製した。実施例１００４に記載されるように、但し工程２の３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを化合物４０００Ｃに換えて、化合物４０００Ｄから化合物４０３２を調製した。
【０６３４】
実施例４１００：
【０６３５】
【化３４９】
2009523795.tif 000270
実施例１４および１００９に記載される手順によって、化合物４１００Ａおよび市販の化合物４１００Ｂから化合物４１００Ｃを調製した。次に、加圧管中で化合物４１００Ｃ（１２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．４ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）で処理した。この管を密閉し、加熱し、９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を再びメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、０．２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。揮発成分をエバポレーションによって除去し、残渣をＰＴＬＣ（８％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、化合物４０１７をベージュ色固体として得た（５９ｍｇ、収率６１％）。
【０６３６】
実施例１０２２
【０６３７】
【化３５０】
2009523795.tif 000271
工程１
１０２２Ａ（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９２０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−ブチン（０．３２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、Ｒ＝ＣＨ２ＣＣＣＨ３の場合）を加えた。反応混合物を加熱して２時間還流させた。室温まで冷却した後、この混合物を氷水／ＣＨ２Ｃｌ２に加えた。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して１０２２Ｂを得た（６７４ｍｇ、定量的な収率）。
【０６３８】
工程２および３
１０２２B（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）懸濁物を１００℃に加熱した。反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。トルエンを用いた共沸蒸留によって残渣を乾燥し、得られた固体をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、次いでｘｓ．ＭｅＩ（０．１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水洗し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗１０２２Ｃ（１１７ｍｇ）を得た。粗１０２２Ｃ（６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、溶液を室温でＰＰｈ３（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１８９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して１０２２Ｄを得た（５０ｍｇ、収率６０％）。
【０６３９】
実施例１０２３
【０６４０】
【化３５１】
2009523795.tif 000272
工程１
１０２３Ａ（３７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１Ｍ水溶液、２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）中で混合したものを減圧し、アルゴンで再び満たすことを３回繰り返した。反応混合物を８０℃の油浴で１７時間攪拌した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％〜１．５％ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して化合物１０２３Ｂを得た（３６９ｍｇ、収率９９％）。
【０６４１】
工程２
１０２３Ｂ（１０９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４／１、５ｍＬ）溶液を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（２ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、１０２２Ｄ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、Ｒ＝ＣＨ２ＣＣＣＨ３）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で９．５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、加圧容器中、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ）で７０℃、１７時間処理した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をアンモニアＭｅＯＨ溶液で０．５時間処理した。沈殿を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をＤＭＦ（３〜４ｍＬ）に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィ（０．０１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液−０．０１％ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル溶液）で精製して６０１８を得た（４８ｍｇ、収率４９％）。
【０６４２】
実施例１０２４
【０６４３】
【化３５２】
2009523795.tif 000273
工程１
１０２４Ａ（８１１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムジホルミルアミド（２９１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中で混合したものを室温で１９時間攪拌した。得られた懸濁物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して１０２４Ｂを得た（６１１ｍｇ、収率７７％）。
【０６４４】
工程２
１０２４Ｂ（６１１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液を、室温で４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（８ｍＬ）溶液で処理した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン／水（５／１、２４ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で２時間攪拌した。この混合物を水に加え、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝１／１からＣＨ２Ｃｌ２のみ）で精製して１０２４Ｃを得た（６７９ｍｇ、収率９６％）。
【０６４５】
実施例１０２５
【０６４６】
【化３５３】
2009523795.tif 000274
工程１
１０２５Ａ（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１３□Ｌ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で混合したものを室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機溶液を水洗し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して６０２７を得た（３４ｍｇ、収率５４％）。
【０６４７】
実施例１０２６
【０６４８】
【化３５４】
2009523795.tif 000275
工程１
１０２６Ａ（４１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，３−オキサゾール（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５０□Ｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温まで戻した。室温で２時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して１０２６Ｂを得た（３８ｍｇ、収率７７％）。
【０６４９】
実施例５０２１
【０６５０】
【化３５５】
2009523795.tif 000276
実施例１４、１００１および１００８に記載される化学を用いて化合物５０２１Ａを調製した。
【０６５１】
工程１
化合物５０２１ＡをＣｈｉｒａｌｃａｌ  ＯＤカラム（移動相：ヘキサン：２−プロパノール４：１）で分離した。第１のピークを収集し、濃縮して化合物５０２１Ｂを得た。
【０６５２】
工程２
化合物５０２１Ｂ（１．８２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．８９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（０．２７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、Ｎ２下に置いた。このフラスコを減圧し、窒素を吹き込むことを３回繰り返した。ジオキサン（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、無水）をシリンジで加えた。反応混合物を８０℃（油浴）で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、次いで、過ホウ酸ナトリウム（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで３０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を移動相として用いて精製した。白色固体（１．２８ｇ）を生成物５０２１Ｃとして収集した。
【０６５３】
工程３
化合物５０２１Ｃ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９ｍｇ、１．５当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。このフラスコを３０分間超音波処理した。２−ブロモプロパン（１８ｍｇ、１．２当量）を加え、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで１０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を移動相として用いて精製した。化合物５０２１Ｄ（２８ｍｇ）を生成物として得た。
【０６５４】
工程４
実施例１００１に記載されるのと類似した手順を用いて、化合物５０２１Ｄを化合物５０２１に変換した。
【０６５５】
実施例７０００
【０６５６】
【化３５６】
2009523795.tif 000277
１６９を合成するのと類似した手順を用いて、適切な臭素化複素環を用いて、７０３１から７０２５を合成した。
【０６５７】
以下に記載する手順を用いて、７０３０から７０３１を調製した：無水ＤＭＦ５ｍＬ中の７０３０（０．２７３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（０．２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコにドライアイスアセトントラップを取り付け、ジフルオロクロロメタンガスを２時間バブリングさせた。バブリングを止め、窒素をバブリングさせることによって過剰の試薬を除去した。反応物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、水（２×５０ｍＬ）および塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。この有機物質を乾燥し、濃縮して粗物質を得て、これを酢酸エチル：ヘキサン  １：１を用いたシリカゲル分取プレートクロマトグラフィで精製し、純粋な生成物０．０３７ｇを得た。
【０６５８】
７０３０自体は、本反応ですでに報告されている標準的な手順を用いて２１４から調製した。
【０６５９】
実施例８００１：
【０６６０】
【化３５７】
2009523795.tif 000278
文献（Ｍｕｎｙｅｍａｎａ，Ｆ．；Ｆｒｉｓｑｕｅ−Ｈｅｓｂａｉｎ，Ａ．；Ｄｅｖｏｓ，Ａ．；およびＧｈｏｓｅｚ，Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３０（２３），３０７７−３０８０，１９８９）の手順に従って化合物８００１Ｂを調製した。
【０６６１】
実施例８００２：
【０６６２】
【化３５８】
2009523795.tif 000279
化合物８００２Ａ（７４６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を氷水浴で０℃に冷却した。ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（０．８４ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。この溶液を０℃で２時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を加え、次いでＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ）を加えた。この溶液を２５℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水、５％から９０％、０．５％ＨＣＯ２Ｈ含有）で精製して８００９を得た。８００９をメタノールに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を加えた。この溶液を２５℃で３０分間攪拌した。溶媒を除去して、８００９のナトリウム塩を得た（４９５ｍｇ）。
【０６６３】
実施例２０２１：
【０６６４】
【化３５９】
2009523795.tif 000280
工程１：
化合物２０２１Ａ（４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）および濃硫酸（１ｍＬ）に溶かした溶液に、氷浴で冷却しながら亜硝酸ナトリウム（２．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を濃硫酸（２０ｍＬ）で希釈した。還流状態で反応混合物を５０％硫酸（５０ｍＬ）に加え、２分間沸騰させた。反応混合物を室温まで冷却し、水（２５０ｍｌ）で希釈した。混合物をジエチルエーテル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して２０２１Ｂ（１．６ｇ）を黄色固体として得た。
【０６６５】
工程２：
化合物２０２１Ｂ（７９０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．４７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１５ｍＬ）中で混合したものを室温で一晩中攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ、２０２１Ｃ（７２８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ７Ｆ３Ｏ３として計算した質量２３２．０３、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
工程３：
２０２１Ｃ（１６８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および１．０Ｎ  水酸化ナトリウム（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の水（０．８ｍＬ）懸濁物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンを用いて共沸させた。ナトリウム塩をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（０．１３５ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２０２１Ｄ（１４９ｍｇ）を固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｏ４として計算した質量２６４．０６、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ２８７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６６７】
工程４：
２０２１Ｄ（１４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（３７１ｍｇ、１．１２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２９４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合したものを室温で４０分間攪拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２０２１Ｅ（１５３）を油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦ３Ｏ３として計算した質量３２５．９８、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６６８】
工程５：上述の手順を用いて、２０２１Ｅ（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および２Ｄ（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から化合物２０２１Ｆ（１３６ｍｇ）を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ４として計算した質量４３７．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４３８．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６６９】
実施例２０２２：
【０６７０】
【化３６０】
2009523795.tif 000281
工程１：
Ｆｅｌｄｉｎｇ，Ｊ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，４１９６−４１９８）の手順を改変した方法に従って、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２０２２ＡおよびＷｅｉｎｒｅｂアミド２０２２Ｂを出発物質として用い、化合物２０２２Ｃを調製した。粗反応混合物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、６０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して化合物２０２２Ｃを得た（６２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３として計算した質量２３９．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  １８４．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）。
【０６７１】
工程２：
実施例１の工程２に記載される手順を用いて、ＢＯＣアミノヒダントイン２０２２Ｄを調製した（８１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）：式Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４として計算した質量３０９．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
工程３：実施例１の工程３に記載される手順を用いて、アミノヒダントイン２０２２Ｅを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ１１Ｎ５Ｏ２として計算した質量２０９．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ２１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７３】
工程４：
実施例８に記載される手順を用いてヒダントイン２０２２Ｇを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２３分（ＵＶ２５４ｎｍ；１０分）；式Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ４として計算した質量３５５．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７４】
実施例２０２３：
【０６７５】
【化３６１】
2009523795.tif 000282
工程１：
水素化ナトリウム（９５％、０．５８ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）スラリーに、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２０２３Ａ）（４．０７ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、２−ヨードプロパン（２．５２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（４回）、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状残渣を得て、これをクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール２０２３Ｂ（３．２７ｇ、６６％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ６Ｈ９ＩＮ２として計算した質量２３５．９８、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ２３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７６】
実施例２０２４：
【０６７７】
【化３６２】
2009523795.tif 000283
工程１：
Ｒｏｐｐｅ，Ｊ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，４６４５−４６４８）の方法の改変法に従って、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩２０２４Ａおよびマロンジアルデヒド−ビス−（ジメチルアセタール）を出発物質として用い、化合物２０２４Ｂを調製した（収率９５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ７ＦＮ２として計算した質量１６２．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  １６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７８】
工程２：
Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｎｃｏ，Ｍ．Ｉ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．２００１，４２，８６３−８６５）の方法の改変法に従って、化合物２０２４Ｃを調製した（収率８５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ６ＦＩＮ２として計算した質量２８７．９６、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ２８８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
実施例２０２５：
【０６８０】
【化３６３】
2009523795.tif 000284
工程１：
Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，８９４２−８９４３）の方法の改変法に従って、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール２０２５ＡおよびＷｅｉｎｒｅｂアミド２０２２Ｂを出発物質として用い、化合物２０２５Ｂを調製した（４２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３として計算した質量２３９．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ２４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
実施例２０２１から２０２５までに記載される手順に従って以下の化合物を調製した。
【０６８２】
【化３６４】
2009523795.tif 000285
実施例２０２６
【０６８３】
【化３６５】
2009523795.tif 000286
パートＡ
４−アセチル安息香酸メチル（２０２６Ａ）（１．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に臭素（１．７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌し、冷水（３０ｍＬ）に注いだ。淡黄色の沈殿物を収集し、水洗し、乾燥した（２．６ｇ、収率９６％）。
【０６８４】
パートＢ
実施例１００５に記載される手順に従って、化合物２０２６Ｂから化合物２０２６Ｃを調製した。
【０６８５】
パートＣ
実施例１に記載される手順に従って化合物２０２６Ｄを調製した：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ６として計算した質量３６３．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３８６．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６８６】
パートＤ：
２０２６Ｄ（７．８７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）混合物に、２−トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（４．７ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩中攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２０２６Ｅを白色固体として得た（１０．２ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ７Ｓｉとして計算した質量４９３．２、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ５１６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６８７】
パートＥ
Ｇｕｏ，Ｚ．ら（ＷＯ２００５／１２１１３０Ａ２）に記載される手順に従ってエステル２０２６Ｅから化合物２０２６Ｆを調製した。
【０６８８】
パートＦ
上に記載した手順に従って化合物２０２６Ｇを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８H３３Ｎ５Ｏ５ＳＳｉとして計算した質量５７９．２、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ５８０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８９】
パートＧ
密閉管中、化合物２０２６Ｇ（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液中で９０℃で一晩中加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）中、室温で４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相クロマトグラフィで精製して２０２６Ｈを得た（１１ｍｇ、２０％）：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓとして計算した質量４４９．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９０】
【化３６６】
2009523795.tif 000287
実施例２０３０：
【０６９１】
【化３６７】
2009523795.tif 000288
パートＡ：
上に記載した方法を用いて、２Ｄから化合物２０３０Ａを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ３として計算した質量３７５．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
パートＢ：
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の化合物２０３０Ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０．１４０ｍＬ）を１００℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させ、２０３０Ｂを白色固体として得た（７５ｍｇ、６６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ４．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３として計算した質量４２６．２、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９３】
実施例２０３１：
【０６９４】
【化３６８】
2009523795.tif 000289
パートＡ：
ベンジルアルコール１ｍＬ中の化合物２０３０Ｂ（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に粉末ＫＯＨ（７５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌し、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィにより、２０３１Ａを白色固体として得た（２８０ｍｇ、９１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．２９分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４として計算した質量４６３．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４６４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９５】
パートＢ：
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物２０３１Ａ（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に１０％  炭素担持パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。水素１気圧で反応混合物を室温で２時間攪拌した。セライト濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮し、２０３１Ｂを白色固体として得た（１２０ｍｇ、６０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６６分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ４として計算した質量３７３．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９６】
実施例２０３２：
【０６９７】
【化３６９】
2009523795.tif 000290
パートＡ：
上に記載した方法を用いて、２Ｄから化合物２０３２Ａを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ４Ｏ３として計算した質量３６４．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９８】
パートＢ：
化合物２０３２Ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を９０％  Ｈ２ＳＯ４  ２ｍＬに溶解した。６０℃で１０時間攪拌した後、反応混合物を氷５０ｇに注ぐと、白色固体が析出した。濾過し、減圧下で乾燥し、２０３２Ｂを白色固体として得た（８０ｍｇ、７８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０１分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４Ｏ６として計算した質量３８２．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
以下の化合物は、実施例２０３０〜２０３２に記載されるように調製した。
【０７００】
【化３７０】
2009523795.tif 000291
【０７０１】
【化３７１】
2009523795.tif 000292
以下の表は、以下に示される手順によって調製した化合物を列挙する。
【０７０２】
表６０００
【０７０３】
【化３７２】
2009523795.tif 000293
【０７０４】
【化３７３】
2009523795.tif 000294
【０７０５】
【化３７４】
2009523795.tif 000295
【０７０６】
【化３７５】
2009523795.tif 000296
【０７０７】
【化３７６】
2009523795.tif 000297
【０７０８】
【化３７７】
2009523795.tif 000298
【０７０９】
【化３７８】
2009523795.tif 000299
【０７１０】
【化３７９】
2009523795.tif 000300
【０７１１】
【化３８０】
2009523795.tif 000301
【０７１２】
【化３８１】
2009523795.tif 000302
【０７１３】
【化３８２】
2009523795.tif 000303
【０７１４】
【化３８３】
2009523795.tif 000304
【０７１５】
【化３８４】
2009523795.tif 000305
【０７１６】
【化３８５】
2009523795.tif 000306
【０７１７】
【化３８６】
2009523795.tif 000307
【０７１８】
【化３８７】
2009523795.tif 000308
【０７１９】
【化３８８】
2009523795.tif 000309
【０７２０】
【化３８９】
2009523795.tif 000310
【０７２１】
【化３９０】
2009523795.tif 000311
【０７２２】
【化３９１】
2009523795.tif 000312
【０７２３】
【化３９２】
2009523795.tif 000313
【０７２４】
【化３９３】
2009523795.tif 000314
【０７２５】
【化３９４】
2009523795.tif 000315
【０７２６】
【化３９５】
2009523795.tif 000316
【０７２７】
【化３９６】
2009523795.tif 000317
【０７２８】
【化３９７】
2009523795.tif 000318
【０７２９】
【化３９８】
2009523795.tif 000319
【０７３０】
【化３９９】
2009523795.tif 000320
【０７３１】
【化４００】
2009523795.tif 000321
【０７３２】
【化４０１】
2009523795.tif 000322
【０７３３】
【化４０２】
2009523795.tif 000323
【０７３４】
【化４０３】
2009523795.tif 000324
【０７３５】
【化４０４】
2009523795.tif 000325
【０７３６】
【化４０５】
2009523795.tif 000326
【０７３７】
【化４０６】
2009523795.tif 000327
【０７３８】
【化４０７】
2009523795.tif 000328
【０７３９】
【化４０８】
2009523795.tif 000329
【０７４０】
【化４０９】
2009523795.tif 000330
【０７４１】
【化４１０】
2009523795.tif 000331
【０７４２】
【化４１１】
2009523795.tif 000332
【０７４３】
【化４１２】
2009523795.tif 000333
【０７４４】
【化４１３】
2009523795.tif 000334
実施例９０００
【０７４５】
【化４１４】
2009523795.tif 000335
パートＡ：
グリオキシル酸１水和物（２０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）とカルバミン酸メチル（１６．３ｇ、２１８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、一晩中攪拌した。固体を濾過して所望の生成物９０００Ｂ（３２．０ｇ、９８％）を得た。
【０７４６】
パートＢ：
化合物９０００Ｂ（３２．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。濃硫酸（８ｍＬ）を滴下し、反応物を一晩中攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物９０００Ｃを得て、これを精製することなく使用した（２７．０ｇ、７１％）。
【０７４７】
パートＣ：
化合物９０００Ｃ（２７．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（７００ｍＬ）に溶解した。五塩化リン（５０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１８時間攪拌した（溶液は、時間をかけて透明になった）。溶媒を減圧下で除去し、残渣を一晩中、石油エーテル（５００ｍＬ）中で攪拌した。固体を濾過し、精製する必要のない化合物９０００Ｄを得た（２６．５ｇ、９６％）。質量収率が高すぎる場合には、粉末化の工程を繰り返した。
【０７４８】
パートＤ：
化合物９０００Ｄ（１５．０ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１４０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ビス（トリメチルシリル）アセチレン（１５．０ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）の中に加えた。新たに破砕した塩化アルミニウム（１１．０ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩中攪拌した。反応物を氷浴中で冷却し、水でゆっくりとクエンチした。有機層を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンから粉末化／再結晶化して所望の生成物９０００Ｅ（１４．８ｇ、６９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８４分（ＥＬＳＤ）；式Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓｉとして計算した質量２４３．０９、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４９】
パートＥ：
化合物９０００Ｅ（２４．０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）および化合物９０００Ｆ（２５．１ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１９８ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を３０分かけて滴下し、反応混合物を２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくりと加え、反応物を室温まで加温した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物９０００Ｇ（２６．０ｇ、６３％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓｉとして計算した質量４１８．１５、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５０】
パートＦ：
２つの異性体をキラルＯＤカラムを使って分離した。物質１ｇをカラムに注入し、８５％ヘキサン／エタノールの溶媒混合物を用いて２つのピークに分離した。２番目の異性体は、所望の化合物９０００Ｈ（４００ｍｇ、８０％）であった。
【０７５１】
パートＧ：
化合物９０００Ｈ（８．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニム（ＴＨＦ中１Ｍ、２２．９ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物９０００Ｉ（５．８ｇ、８８％）を得た。生成物を精製することなく使用した。
【０７５２】
パートＨ：
化合物９０００Ｉ（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、３−ブロモキノリン（０．０３２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）とあわせ、８０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサンから８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物９０００Ｊ（９３ｍｇ、８９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ６として計算した質量４７３．１６、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５３】
パートＩ：
化合物９０００Ｊ（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア溶液（３ｍＬ）に溶解し、密閉した加圧管中、９０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して化合物９２３４Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ１８Ｎ４Ｏ４として計算した質量４２６．１３、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５４】
実施例９００１：
【０７５５】
【化４１５】
2009523795.tif 000336
パートＡ：
７Ｍアンモニアメタノール溶液（２０ｍＬ）中の化合物９０００Ｈ（１．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加圧瓶中で８５℃で一晩中加熱した。反応混合物を濃縮して９００１（９００ｍｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ４として計算した質量２９９．０９、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５６】
実施例９２４３
【０７５７】
【化４１６】
2009523795.tif 000337
化合物９０００Ｋ（３３．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ５ｍＬに溶解した。Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（２５ｍｇ）を加えた。水素風船を取り付け、溶液をＨ２下で３日間攪拌した。濾過によって触媒を除去した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。生成物をｓｇｃ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−Ｈ２Ｏ：１５：１：０．１）で精製して化合物９２４３を得た（１２．５ｍｇ、３６．９％）。
【０７５８】
実施例９２３４：
【０７５９】
【化４１７】
2009523795.tif 000338
パートＡ：
化合物９２３４Ａ（上に記載した手順を用いて調製）（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を数分間攪拌し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣで精製し、９２３４（２４ｍｇ）および９２３５（７ｍｇ）を得た。９２３４：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４として計算した質量４６２．１１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。９２３５：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５１分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４として計算した質量４６２．１１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６０】
実施例９２３４および上に記載した手順を用いて、化合物９２３４および９２３５を合成した。
【０７６１】
実施例９２３７
【０７６２】
【化４１８】
2009523795.tif 000339
工程１
化合物９２３７ＡをＭｅＯＨ２ｍＬに溶解した。Ｌｉｎｄａｒ触媒（１０％）（５ｍｇ）を加えた。この溶液をＨ２風船下で１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、濾過によって触媒を除去した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して化合物９２３７Ｂを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０７６３】
工程２
化合物９２３７ＢをＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２を加えた。この溶液を一晩中攪拌し、生成物をシリカゲル分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ：２０：１：０．１）で精製して化合物９２３７を得た（１．３ｍｇ）。
【０７６４】
実施例９２４６
【０７６５】
【化４１９】
2009523795.tif 000340
攪拌棒を取り付けた２５ｍＬのＳｃｈｌｅｎｃｋ管に化合物９０００Ｉ（３４ｍｇ）を加え、ＥｔＯＡｃに溶解した。Ｌｉｎｄｌａｒ触媒を加えた。フラスコをＨ２風船の加圧下に置いた。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をｓｇｃで５％から５０％（５％ＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ溶液）／ヘキサンの勾配を移動相として用いて精製した。化合物９２４６Ａを透明油状物として収集した（２０ｍｇ）。
【０７６６】
化合物９２４６Ａをメタノール性（methanolic）アンモニア（７Ｎ）８ｍＬに溶解した。この溶液を攪拌棒を取り付けた加圧管に加え、しっかりと封をした。この管を油浴に入れ、７５℃まで加熱し、この温度で一晩中攪拌した。１５時間後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。粗生成物をｓｇｃで５％から６０％（５％ＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ溶液）／ヘキサンの勾配を移動相として用いて精製した。化合物９２４６を透明油状物として得た。
【０７６７】
実施例９２４６および上に記載した手順を用いて、化合物９２４６を合成した。
【０７６８】
実施例９２０２：
【０７６９】
【化４２０】
2009523795.tif 000341
パートＡ：
化合物９２０２Ａ（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，４５６７に記載される手順に従って調製）（６．６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液、２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。層分離させ、水層をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮し、残渣をエタノールおよびアセトンで粉末化し、９２０２Ｂをオフホワイト色粉末として得た（３．１４ｇ、７５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ２として計算した質量１８１．０９、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  １８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７０】
パートＢ：
９２０２Ｂ（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（１．０５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．１４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で混合したものを室温で一晩中攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１．０Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、９２０２Ｃを橙色油状物として得た（１．４７ｇ、５８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４として計算した質量  ２５３．１１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ２５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７１】
パートＣ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（５ｍＬ）中の化合物９２０２Ｃ（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で新しく調製したＬＤＡ溶液（１１．８５ｍｍｏｌ）で脱プロトン化した。このアニオン溶液を１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９０００Ｆ（１．１３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を２．５時間攪拌し、−７８℃でＨＯＡｃ（１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサンからメタノール／酢酸エチル）で精製し、ｃ−アルキル化生成物を得た（１０３ｍｇ、６％）。ＡＤカラムを用いたキラルクロマトグラフィで異性体を分割し、９２０２Ｅ（３６ｍｇ）および９２０２Ｄ（３５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ６として計算した質量４２８．１７、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７２】
パートＤ：
化合物９２０２Ｄ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニアメタノール溶液（５ｍＬ）中、９０℃で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して９２０２を得た（２９ｍｇ、９７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ４として計算した質量３５３．１１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７３】
実施例９２０２および上に記載した手順を用いて、化合物９２０２を合成した。
【０７７４】
実施例９２０３：
【０７７５】
【化４２１】
2009523795.tif 000342
パートＡ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物９００１（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）に２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）およびＨｇＯ（１００ｍｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。濾過によって固体を除去し、濾液をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、粗化合物９２０３Ａを白色固体として得て、これを次の反応に使用した（４８０ｍｇ、７６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ５として計算した質量３１７．１０、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７６】
パートＢ：
酢酸（８ｍＬ）中の粗化合物９２０３Ａ（４８０ｍｇ）に、室温で臭素（１９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。５０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、化合物９２０３Ｂの粗生成物を得た（５００ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１３６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ５として計算した質量３９５．０１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３９６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７７】
パートＣ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗化合物９２０３Ｂ（１００ｍｇ）およびチオ尿素（１００ｍｇ）を室温で１２時間攪拌した。乾燥するまで濃縮した後、残渣をＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製し、化合物９２０３を白色固体として得た（２５ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）ｔＲ＝２．２３８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ４Ｓとして計算した質量３７３．０８、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７８】
実施例９２０３および上に記載した手順を用いて、化合物９２０３Ｃを合成した。
【０７７９】
実施例９２００：
【０７８０】
【化４２２】
2009523795.tif 000343
パートＢ：
９２００Ａ（ＷＯ９８４６６０９の手順に従って調製）（４１２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、９００１（３０５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で混合したものを８０℃で一晩中加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィで精製し、ＨＣｌ塩に変換し、凍結乾燥して９２００を淡黄色粉末として得た（２５２ｍｇ、４２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ５として計算した質量３９２．１１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８１】
実施例９２００および上に記載した手順を用いて、化合物９２００を合成した。
【０７８２】
実施例９２０７：
【０７８３】
【化４２３】
2009523795.tif 000344
パートＡ：
文献（Ａ．Ｍｅａｎａ，Ｊ．Ｆ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍ．Ａ．Ｓａｎｚ−Ｔｅｊｅｄｏｒ，Ｊ．Ｌ．Ｇａｒｃｉａ−Ｒｕａｎｏ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００３，１６７８−１６８２）の手順に従って、５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンおよびＮＩＳから化合物９２０７Ａを調製した。
【０７８４】
パートＢ：
アルゴン下、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物９２０７Ａ（８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および化合物９００１（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にＰｄ２（ｄｂａ）３（４．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５．５ｍｇ、０．０１ｍｇ）、ＣｕＩ（１．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０５μＬ）を加えた。１００℃で１２時間攪拌した後、反応混合物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した。逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物９２０７を白色固体として得た（３８ｍｇ、４１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）ｔＲ＝３．８７０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ５として計算した質量４６０．１０、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８５】
実施例９２０７および上に記載した手順を用いて、化合物９２０７を合成した。
【０７８６】
実施例９２１６
【０７８７】
【化４２４】
2009523795.tif 000345
パートＡ：
実施例４００のパートＨに記載した手順に従って、化合物９０００Ｉおよび２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェノールから化合物９２１６Ａを調製した。
【０７８８】
パートＢ：
化合物９２１６Ａ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に溶解し、密閉加圧管中、９０℃で２日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して化合物９２１６を得た（４２ｍｇ、５２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ５として計算した質量４２７．１０、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４２８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８９】
実施例９２１６および上に記載した手順を用いて、化合物９２１６を合成した。
【０７９０】
実施例９２１７
【０７９１】
【化４２５】
2009523795.tif 000346
パートＡ：
ベンジルアルコール（２７０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１０１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２，３−ジブロモピリジン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で一晩中加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して９２１７Ａを無色油状物として得た（２３５ｍｇ、４２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮＯとして計算した質量２６２．９９、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ２６４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９２】
パートＢ：
実施例９０００のパートＨおよびＩに記載した手順に従って、化合物９２１７Ｂを調製した。
【０７９３】
パートＣ：
化合物９２１７Ｂ（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で一晩中処理し、反応混合物を濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解した。凍結乾燥によって溶媒を除去し、化合物９２１７Ｃを得た（５３ｍｇ、９７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ５として計算した質量３９２．１１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９４】
パートＤ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物９２１７Ｃ（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）にＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波で１００℃、３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して化合物９２１７を得た（１０ｍｇ、４０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ５として計算した質量３９２．１１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９５】
実施例９２１７および上に記載した手順を用いて、化合物９２１７を合成した。
【０７９６】
実施例９２２０
【０７９７】
【化４２６】
2009523795.tif 000347
パートＡ：
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の９２２０Ａ（Ｓｈｉｍａｎｏ，Ｍ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，１２７４５−１２７７４）に記載される手順に従って３−ヒドロキシピリジンから調製）（３００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｔＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ、２．５ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、１−クロロ−２−ヨードエタン（４９２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を３０分間攪拌し、水およびＥｔＯＡｃで処理した。有機層を水、塩水で洗浄し、９２２０（４７８ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０７９８】
パートＢ：
化合物９２２０Ｂ（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で３時間処理し、反応混合物を濃縮して９２２０Ｃを得た（６７ｍｇ、１００％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．５２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ５Ｈ４ＩＮＯとして計算した質量、２２０．９３、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９９】
パートＣ：
化合物９００１（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、９２２０Ｃ（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合し、６０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して化合物９２２０を得た（４３ｍｇ、５４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ５として計算した質量３９２．１１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８００】
実施例９２２０および上に記載した手順を用いて、化合物９２２０を合成した。
【０８０１】
実施例９２２５：
【０８０２】
【化４２７】
2009523795.tif 000348
パートＡ：
アルゴン下、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物９００１（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン（８９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（７．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１２時間攪拌した後、反応混合物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した。逆相ＨＰＬＣで精製して化合物９２２５を白色固体として得た（４１ｍｇ、３４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）ｔＲ＝３．０３７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ５として計算した質量４１０．１０、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０３】
実施例９２２５および上に記載した手順を用いて、化合物９２２５を合成した。
【０８０４】
実施例９２２８：
【０８０５】
【化４２８】
2009523795.tif 000349
パートＡ：
ベンジルアルコール（３．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（１．３４ｇ、３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。泡の発生が止まった後、化合物９２２８Ａ（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間還流させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）によって化合物９２２８Ｂを得た（１．６ｇ、６７％）。
【０８０６】
【化４２９】
2009523795.tif 000350
パートＢ：
化合物９２２８Ｂ（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩中攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を除去し、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、９２％）。
【０８０７】
【化４３０】
2009523795.tif 000351
パートＣ：
化合物９２２８Ｃ（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残った固体残渣をメタノールで粉末化して所望の生成物（５０ｍｇ、３９％）を得た。
【０８０８】
【化４３１】
2009523795.tif 000352
パートＤ：
化合物９００１（４１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、化合物９２２８Ｄ（３３４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）をＤＭＦに溶解し、不活性雰囲気下、８０℃で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、この物質を逆相クロマトグラフィで精製して所望の生成物を得た（１６８．３ｍｇ、３０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ５として計算した質量４０６．３９、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０９】
【化４３２】
2009523795.tif 000353
実施例９２２８および上に記載した手順を用いて、化合物９２２８を合成した。
【０８１０】
実施例９６００
【０８１１】
【化４３３】
2009523795.tif 000354
化合物９６００Ａ（１．５０ｇ／２．６８ｍｍｏｌ）、ピナコラートジボロン（８１６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７８５ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）および二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体（２５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、攪拌棒を取り付けた１００ｍＬのＳｃｈｌｅｎｃｋフラスコに加えた。このフラスコにセプタムで封をし、フラスコを減圧して窒素を流すことを４回繰り返した。ジオキサン（２０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、無水）をシリンジで加えた。このフラスコに減圧して窒素を流すことを３回繰り返し、８５℃の油浴に入れた。この浴を１００℃まで加熱し、１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。残った混合物をセライト濾過した。セライトを追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をほぼ乾燥状態になるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃに再び溶解した。有機溶液を１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７）、水および塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、有機層を乾燥するまで濃縮した。粗生成物をｓｇｃで２％〜４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を移動相として用いて精製した。褐色固体を得た（１．９ｇ）。この固体をジオキサン（１６ｍＬ）に溶解し、水（１１ｍＬ）を加えた。過ホウ酸ナトリウム（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。層分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮してオフホワイト色固体を得た（１．３７ｇ）。２５％から１００％（５％メタノールＥｔＯＡｃ溶液）／ヘキサンの勾配を移動相として用いたＳＧＣによって、純粋な９６００Ｂを０．２５ｇと、不純物を含む９６００Ｂを０．６２ｇ得た。
【０８１２】
化合物９６００B（０．７０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＡｌｄｒｉｃｈの４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液５０ｍＬおよびメタノール５０ｍＬに溶解した。この溶液を、攪拌棒を取り付けた加圧管に加えた。管に封をし、油浴に入れ、９５℃まで加熱した。この反応物を９５℃で４時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。メタノールを加え、反応混合物を再び濃縮した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝水溶液（ｐＨ５．５）を加えた。層分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィで精製した。移動相は、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％から１００％（１００：１０：１−ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）の勾配であった。主なＵＶ活性ピークを生成物として単離し、化合物９６００を白色固体として０．４２ｇ得た。
【０８１３】
実施例９６００および上に記載した手順を用いて、化合物９６００を合成した。
【０８１４】
実施例９６０１
【０８１５】
【化４３４】
2009523795.tif 000355
化合物９６００B（２１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）に部分的に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（６２ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。約２４時間後、反応混合物を４０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層分離させた。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオフホワイト色固体を得た（０．２２ｇ）。粗生成物を分取ＴＬＣで精製し、出発物質、化合物９６０１Ａおよび化合物９６０２Ａを得た。上に記載した方法と類似したＳＥＭ脱保護手順を用いて、２個の生成物を化合物９６０１および９６０２に変換した。
【０８１６】
実施例９６００および実施例９６０１および上に記載した手順を用いて、化合物９６００から化合物９６０２までの化合物を合成した。
【０８１７】
実施例９６０３
【０８１８】
【化４３５】
2009523795.tif 000356
Ｅ．Ｂｕｃｋ  ａｎｄ  Ｚ．Ｊ．Ｓｏｎｇ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｖｏｌ  ８２，ｐ．６９に記載されるものに基づく手順を用い、次いで標準的なＳＥＭ脱保護シーケンスを用いて、アリールエーテル化合物９６０３から９６２１までの化合物を化合物９６００Ａから調製した。一例を以下に記載する。
【０８１９】
化合物９６００Ａ（０．２４８ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン（１２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、攪拌棒を取り付けた１０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｃｋ管に加えた。この管をセプタムで封をし、減圧してＮ２を流すことを３回繰り返した。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）をシリンジで加え、Ｓｃｈｌｅｎｃｋ管を減圧してＮ２を流すことを３回繰り返した。２，２，６，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（３３μＬ）をシリンジで加えた。Ｓｃｈｌｅｎｃｋ管を１００℃の油浴に入れ、１５０℃まで加熱した。反応混合物を１５０℃で２３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。１％ＥＤＴＡ水溶液を加え、層分離させた。有機層を１％ＥＤＴＡ水溶液、水および塩水で洗浄した。得られた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。褐色固体を得た。粗生成物をｓｇｃで、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カートリッジを用い、１％−２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を移動相として用いて精製した。主要なスポットを生成物として収集し、化合物９６０３Ａを０．０４ｇ得た。
【０８２０】
化合物９６０３Ａ（０．０４ｇ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ｒｏｔｏｖａｐで乾燥するまで濃縮した。この工程を繰り返した。この化合物を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に再び溶解し、Ｎ２下に置いた。フラスコを氷水浴で冷却した。ＢＦ３エーテラート（９０μＬ）を加え、氷浴をはずし、反応混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物に封をし、４℃の冷凍庫で一晩中保存した。反応混合物を氷水浴で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、次いで３．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。この反応物を１５分間攪拌した。氷浴をはずし、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物が弱酸性になるまで酢酸を加えた。反応混合物をｒｏｔｏｖａｐで部分的に濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。層分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏ  Ｃ−１８カートリッジ（４３ｇ）を用いた逆相クロマトグラフィで精製した。移動相は、１５％から８０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配であり、移動相の両方の成分に０．１％（容積）ギ酸を加えたものであった。主要なピークを生成物として単離し、化合物９６０３を得た。
【０８２１】
実施例９６０３および上に記載した手順を用いて、化合物９６０３から化合物９６１９までを合成した。
【０８２２】
実施例９６２４
【０８２３】
【化４３６】
2009523795.tif 000357
化合物９６００Ｂ（１６８ｍｇ、０．３３７）および炭酸セシウム（３４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの二ッ口フラスコに加えた。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）を加えた。フラスコの出口にセプタムを取り付け、もう一方の口にコールドフィンガコンデンサを取り付けた。コンデンサをドライアイスおよび２−プロパノールで満たし、フラスコを室温の水浴に入れた。クロロジフルオロメタンガスをセプタム内の針を介して反応混合物に約１５分間流した。反応混合物を室温で攪拌した。コールドフィンガコンデンサでのクロロジフルオロメタンガスの濃縮速度が下がったら、クロロジフルオロメタンをさらに加えた。室温で約５時間攪拌した後、ガスを止め、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。リン酸ナトリウム緩衝水溶液（ｐＨ５．５）を加え、層分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た（０．２８ｇ）。粗生成物をｓｇｃで０％から６％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を移動相として用いて部分的に精製した。得られた不純物を含む生成物を、２０％から３０％（５％  ＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ溶液）／ヘキサンの勾配を移動相として用いてＳｉＯ２カラムによって精製し、９６２４Ａを０．０６ｇ得た。
【０８２４】
上に記載したジオキサンおよびメタノール中のＨＣｌを用い、次いでメタノール中のトリエチルアミンを用いるＳＥＭ脱保護手順に類似した手順によって、化合物９６２４Ａを化合物９６２４に変換した。
【０８２５】
実施例９６２５
【０８２６】
【化４３７】
2009523795.tif 000358
化合物９６００Ｂ（０．２５５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（３６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、室温で２０分間攪拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下、室温で週末のあいだ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝水溶液（ｐＨ５．５）で希釈した。層分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をｓｇｃで１％から５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を移動相として用いて精製し、化合物９６２５Ａを得た。
【０８２７】
化合物９６２５Ａ（０．１ｇ）をＡｌｄｒｉｃｈの４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液６ｍＬおよびメタノール３ｍＬに溶解した。この溶液を、攪拌棒を取り付けた加圧管に加えた。管に封をし、８０℃の油浴に入れた。この反応物を８０℃で２１時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。メタノールを加え、反応混合物を再び濃縮した。メタノール（８ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝水溶液（ｐＨ５．５）を加えた。層分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏ  Ｃ−１８カートリッジ（４３ｇ）を用いた逆相クロマトグラフィで精製した。移動相は、１５％から８０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配であり、移動相の両方の成分に０．１％（容積）ギ酸を加えたものであった。主要なピークを生成物として単離し、化合物９６２５を白色固体として４３ｍｇ得た。
【０８２８】
実施例９６２４および実施例９６２５および上に記載した手順を用いて、化合物９６２４から化合物９６３４までの化合物を合成した。
【０８２９】
実施例９６３８
【０８３０】
【化４３８】
2009523795.tif 000359
化合物９６３８Ａ（２３３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、攪拌棒を取り付けたＳｃｈｌｅｎｃｋ管に加えた。このフラスコにＮ２を流し、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（９６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、次いでオルトビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコにセプタムで封をし、減圧してＮ２を流すことを４回繰り返した。トルエンをシリンジで加え、フラスコを減圧してＮ２を流すことを２回繰り返した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。モルホリン（４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。この管を減圧してＮ２を１回流し、９０℃の油浴に入れた。反応混合物を２．５時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝水溶液（ｐＨ５．５）で希釈した。層分離させた。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液、水および塩水で洗浄した。残った有機溶液を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カートリッジ９０ｇを用いたフラッシュｓｇｃで精製した。使用した移動相は、３０％（５％ＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ溶液）／ヘキサン、次いで５０％（５％ＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ溶液）／ヘキサンであった。主要なＵＶ活性物質を白色固体として単離した（０．１６ｇ）。この物質を分取ＴＬＣで移動相として９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いて再び精製した。化合物９６３８Ａを透明油状物として単離し、これは放置すると結晶化した。
【０８３１】
上に記載したのと類似したＳＥＭ脱保護手順を用いて化合物９６３８Ａを化合物９６３８に変換した。
【０８３２】
実施例９６３８および上に記載した手順を用いて、化合物９６３８を合成した。
【０８３３】
実施例９６５０
【０８３４】
【化４３９】
2009523795.tif 000360
化合物９６５０Ａ（５．０ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（２．０６ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６４４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに入れた。このフラスコを１分間減圧し、Ｎ２で満たした。このプロセスを２回繰り返した。ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｍ、１００ｍＬ）を加えた。この溶液を３５℃で２日間攪拌した。２日目に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｇ）をさらに加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濃縮し、ｓｇｃ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１から２：１）で精製して化合物９６５０Ｂを得た（３．１ｇ、７４．９％）。
【０８３５】
実施例９６５０および上に記載した手順を用いて、化合物９６５０から化合物９６５３までの化合物を合成した。
【０８３６】
実施例９００２：
【０８３７】
【化４４０】
2009523795.tif 000361
パートＡ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のチアゾール（９００２Ａ）（１．５０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＷｅｉｎｒｅｂアミド２０２２Ｂ（１．９２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩中攪拌した。この混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、９００２Ｂを橙色油状物として得た（９８０ｍｇ、４６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓとして計算した質量２４２．０７、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ２６５．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８３８】
実施例９００２および上に記載した手順を用いて、化合物９００２Ｃおよび化合物９００２Ｄを合成した。
【０８３９】
実施例９００３：
【０８４０】
【化４４１】
2009523795.tif 000362
パートＡ：
Ｇｈｏｓｈ，Ａ．Ｋ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，２３００−２３１０）の手順を改変した方法に従って、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（９００３Ａ）（４．５ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を氷冷し、この溶液にトリエチルアミン（１３．８ｍＬ、９９．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（５．６４ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌した。次いで、この混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、０℃で１０分間攪拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。相分離させた後、有機物質を１２％ＨＣｌ溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、濃縮して所望の生成物９００３Ｂを暗黄色油状物として得て（５．３ｇ、４８％）、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０８４１】
パートＢ：
水素化ナトリウム（７７０ｍｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に混合して氷冷却したものに、４−ヨードピラゾール（５．３８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、得られたスラリーを０℃で２０分間攪拌した。次いで、メシレート９００３Ｂ（５．３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温まで加温し、室温で３０分間攪拌し、８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機物質を、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物を得て、これをクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して白色固体を得た。この固体をエーテルで粉末化し、得られた固体を濾別して所望の９００３Ｃを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３２分（ＵＶ）；式Ｃ７Ｈ９ＩＮ２Ｏとして計算した質量２６３．９８、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ２６５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４２】
実施例９００３および上に記載した手順を用いて、化合物９００３Ｄおよび化合物９００３Ｍを合成した。
【０８４３】
実施例９００４：
【０８４４】
【化４４２】
2009523795.tif 000363
パートＡ：
２９００４Ｆの２個の異性体をｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラムで分離した。物質１ｇをカラムに注入し、８０％ヘキサン／２−プロパノールの溶媒混合物を用いて２つのピークに分離した。２番目の異性体は、所望の化合物９００４Ａ（４００ｍｇ、８０％）であった。
【０８４５】
パートＢ：
実施例２０２６のパートＥ、ＦおよびＧに記載した手順に従って、化合物９００４Ａから化合物９００４Ｂを調製した：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓとして計算した質量４４９．１２、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４６】
実施例９００４および上に記載した手順を用いて、化合物９００４Ｂおよび化合物９００４Ｅを合成した。
【０８４７】
実施例９００５
【０８４８】
【化４４３】
2009523795.tif 000364
パートＡ：
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、１０．４ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を、２，４−ジブロモチアゾール（５．０ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。この温度で１５分間攪拌した後、Ｎ−ＢｏｃグリシンのＷｅｉｎｒｅｂアミド（２．２６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、１．５時間攪拌し、１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによって化合物９００５Ａを白色固体として得た（３．０４ｇ、８９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝；１．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓとして計算した質量３１９．９８、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
パートＢ：
７Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液２０ｍＬ中の化合物９００５Ａ（３．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＫＣＮ（０．９８ｇ、１５ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（３．３６ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で混合したものに加えた。密閉した加圧フラスコ中で、反応混合物を７５℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、この溶液を丸底フラスコに移し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物９００５Ｂを黄色固体として得た（１．８５ｇ、４７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ４Ｓとして計算した質量３９０．０、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４１３．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８５０】
パートＣ：
化合物９００５Ｂ（１．８５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６５ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＳＥＭ−Ｃｌ（１ｍＬ）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。有機層をＨ２Ｏ、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３５：６５）によって、化合物９００５Ｃを白色固体として得た（２．２２ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ５ＳＳｉとして計算した質量５２０．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ５４３．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８５１】
パートＤ：
２個の異性体をｃｈｉｒａｌ  ＯＤカラムで分離した。ＩＰＡ／ヘキサン（１：１）５ｍＬ中のラセミ体（４００ｍｇ）をカラムに注入し、８５％ヘキサン／イソプロパノールの溶媒混合物を用いて２つのピークに分離した。第２の異性体は、所望の化合物９００５Ｄ（１１２ｍｇ、５６％）であった。
【０８５２】
パートＥ：
ジオキサン（６ｍＬ）中の化合物９００５Ｄ（４６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を２５％  ＨＣｌ  Ｈ２Ｏ溶液４ｍＬで処理した。室温で６時間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、化合物９００５Ｅを白色固体として得た（３４５ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２６７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ３ＳＳｉとして計算した質量４２０．０、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５３】
パートＦ：
化合物９００５Ｅ（４４５ｍｇ）、化合物３０５（３４２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８４μＬ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合したものを９０℃で一晩中加熱した。この溶液を乾燥するまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０）によって化合物９００５Ｆを得た（１７０ｍｇ、３４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１８１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ５ＳＳｉとして計算した質量５６６．１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ５６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５４】
パートＧ：
アルゴン下、ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物９００５Ｆ（７０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトプラグでＥｔＯＡｃを用いて濾過し、この溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５５：４５）のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、化合物９００５Ｇを得た（５０ｍｇ、７０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ４Ｏ５ＳＳｉとして計算した質量５８２．２、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５５】
パートＨ：
ＢＦ３・ＯＥｔ２（５５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）にＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の化合物９００５Ｇ（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この温度で２時間攪拌した後、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を続けて加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。得られた固体をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理した。濾過によって沈殿を収集した。ＨＰＬＣによって精製し、純粋な化合物９００５（２７ｍｇ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）ｔＲ＝３．８５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４Ｓとして計算した質量４５２．１０、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５６】
実施例９００５および上に記載した手順を用いて、化合物９００５を合成した。
【０８５７】
実施例９９０１
【０８５８】
【化４４４】
2009523795.tif 000365
工程１
実施例１００４に記載されるように化合物９９０１Ａを化合物９９０１Ｂに変換した。
【０８５９】
工程２
化合物９９０１Ｂ（２００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で混合したものを０℃で３０分間攪拌した。１−ブロモ−２−ブチン（５７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をｓｇｃ（０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製し、溶出順に、化合物９８０１（１１０ｍｇ、５１％）および化合物９９０１Ｃ（６７ｍｇ、２８％）を得た。
【０８６０】
工程３
実施例１００１の工程４に記載したように、化合物９９０１Ｃを化合物９９０１に変換した。
【０８６１】
実施例９９０１および上に記載した手順を用いて、化合物９９０１を合成した。
【０８６２】
実施例９９１６
【０８６３】
【化４４５】
2009523795.tif 000366
実施例１４、１００１、１００４および１００８に記載した手順に従って、化合物９９１６Ａを調製した。実施例１００１の工程４に記載した手順に従って、化合物９９１６Ａを化合物９９１６に変換した。
実施例９９１６および上に記載した手順を用いて、化合物９９１６を合成した。
【０８６４】
実施例９２２９
【０８６５】
【化４４６】
2009523795.tif 000367
工程１
化合物９００１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で化合物９２２９Ｂ（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．０８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）と混合し、８５℃で２時間攪拌した。反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０−４０％アセトニトリル、ギ酸０．１％含有）によって精製し、所望の生成物９２２９（１８ｍｇ、１３％）を得た。
【０８６６】
実施例９２２９および上に記載した手順を用いて、化合物９２２９を合成した。
【０８６７】
実施例９２７２
【０８６８】
【化４４７】
2009523795.tif 000368
工程１
９２７２Ａ（１６１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＳＥＭＣｌ（０．１７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中で混合したものを２５℃で２時間攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に加え、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機溶液を塩水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝２：１）で精製して９２７２Ｂを得た（２００ｍｇ、収率７４％）。
【０８６９】
工程２：
９００１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、９２７２Ｃ（１６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．９ｍｇ、７μｍｏｌ）、Ｃｕｌ（１．９ｍｇ、１０μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で混合したものにＮ２を流し、７０℃まで加熱した。１７時間加熱した後、混合物を２５℃まで冷却し、逆相Ｃ１８カラム（０．０１％ＨＣＯ２Ｈ水／０．０１％ＨＣＯ２Ｈ  ＣＨ３ＣＮ溶液）を用いたカラムクロマトグラフィによって９２７２Ｄを得た（７８ｍｇ、収率４４％）。
【０８７０】
工程３：
９２７２Ｄ（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（３ｍＬ）で処理した。加圧容器中、この混合物を６０℃で１６時間加熱し、２５℃まで冷却した。この混合物をＮＨ３−ＭｅＯＨ（７Ｎ溶液）で中和し、得られた沈殿を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して９２７２を得た（２５ｍｇ、収率４０％）。
実施例９２７２および上に記載した手順を用いて、化合物９２７２を合成した。
【０８７１】
実施例９２１８：
【０８７２】
【化４４８】
2009523795.tif 000369
パートＡ：
Ａｌｌａｉｒｅ，Ｆ．Ｓ．ら（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，３１，１８５７−１８６１．）に記載される手順に従って、２−ブロモ−４−フルオロアニリンから化合物９２１８Ａを合成した。
【０８７３】
パートＢ：
実施例９０００のパートＨおよびＩに記載した手順に従って、９２１８Ａから化合物９２１８Ｂを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４Ｓとして計算した質量４３９．１０、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４４０．０（Ｍ＋１１）。
【０８７４】
パートＣ：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物９２１８Ｂ（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のヨウ素（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を３時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＮａＨＳＯ３、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体（９２ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１６ＦＩＮ３Ｏ４Ｓとして計算した質量５５０．９８、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ５５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７５】
パートＤ：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物９２１８Ｃ（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（１０％、１０ｍｇ）をＨ２下で４日間攪拌した。混合物をセライト濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、出発物質の９２１８Ｃ（３３ｍｇ）および化合物９２１８（７．４ｍｇ、変換率に基づいて１６％）を回収した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４Ｓとして計算した質量４２５．０８、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９９２１８および上に記載した手順を用いて、化合物９２１８６を合成した。
【０８７６】
実施例９２２３：
【０８７７】
【化４４９】
2009523795.tif 000370
パートＡ：
Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．ら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８６，３４，２７１９−２７２４．）に記載される手順に従って、４（３Ｈ）−ピリミドンから化合物９２２３Ａを合成した。
【０８７８】
パートＢ：
実施例９０００のパートＨに記載した手順に従って、化合物９００１および化合物９２２３Ａから化合物９２２３Ｂを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓとして計算した質量４１１．０７、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７９】
パートＣ：
化合物９２２３Ｂ（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＳＨ（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で８０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、氷水を加えた後、水性混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して９２２３を得た（４４ｍｇ、５４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏ４Ｓとして計算した質量４０９．０８、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８０】
実施例９２２３および上に記載した手順を用いて、化合物９２２３を合成した。
【０８８１】
実施例９２３１
【０８８２】
【化４５０】
2009523795.tif 000371
工程１：
化合物９２３１Ａ（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を化合物９００１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせ、８５℃で攪拌した。反応混合物を酢酸で中和し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相（Ｈ２Ｏ中０−４０％アセトニトリル、ギ酸０．１％含有）によって精製し、所望の生成物９２３１（３ｍｇ、３％）（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ４として計算した質量３９１．１３、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３９２．２（Ｍ＋Ｈ））および化合物９２３１Ｂ（２２ｍｇ、１５％）（式Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ６として計算した質量４９１．１８、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ：４９２．２（Ｍ＋Ｈ））を得た。
【０８８３】
実施例９２３１および上に記載した手順を用いて、化合物９２３１を合成した。
【０８８４】
実施例９２７３
【０８８５】
【化４５１】
2009523795.tif 000372
９００１（１．１７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、９２７３Ａ（２．０４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５５ｍｇ、７８μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、７８μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合したものにＮ２を流し、６０℃まで加熱した。１７時間加熱した後、混合物を２５℃まで冷却し、半分量の溶媒をエバポレーションによって除去した。ＤＭＦ中の反応混合物を逆相Ｃ−１８カラム（水中０．０１％ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ中０．０１％ＨＣＯ２Ｈ）を用いたカラムクロマトグラフィで精製して９２７３（１．２７ｇ、収率８４％）を得た。
【０８８６】
実施例９２７３および上に記載した手順を用いて、化合物９２７３を合成した。
【０８８７】
実施例９２７７
【０８８８】
【化４５２】
2009523795.tif 000373
９２７７Ａ（２０２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）懸濁物を、２５℃でＮａ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をこの温度で３時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨが約４になるまで酸性にした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（０から５％  ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して９２７７Ｂ（２０４ｍｇ、収率４７％）および９２７７Ｃ（５８ｍｇ、収率９％）を得た。
【０８８９】
実施例９２７７および上に記載した手順を用いて、化合物９２７７を合成した。
【０８９０】
実施例９２７６
【０８９１】
【化４５３】
2009523795.tif 000374
工程１
９２７６Ａ（２００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＭＥＭＣＩ（０．３１ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合したものを２５℃で２６時間攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を塩水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィで精製して９２７６Ｂを得た（１６０ｍｇ、収率２７％）。
【０８９２】
工程２
９００１（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、９２７６Ｂ（８１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．６ｍｇ、８μｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、２６μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合し、Ｎ２を流し、７０℃まで加熱した。２０時間加熱した後、混合物を２５℃まで冷却し、溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して９２７６Ｃ（２０ｍｇ、収率１６％）を得た。
【０８９３】
工程３
９２７６Ｃ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣで精製して９２７６を得た（３ｍｇ、収率１８％）。
【０８９４】
実施例９２７６および上に記載した手順を用いて、化合物９２７６を合成した。
【０８９５】
実施例９２２４：
【０８９６】
【化４５４】
2009523795.tif 000375
パートＡ：
ＳＥＭ−ＣＩ（６２７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、化合物９００１（９４０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機物質を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：６０：４０）のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、化合物９２２４Ａを白色固体として得た（１．２２ｇ、９１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓｉとして計算した質量４２９．２７、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８９７】
パートＢ：
トリメチルシリルジアゾメタン（１ｍＬ、２．０Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物９２２４Ａ（４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に加えた。５０℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって化合物９２２４Ｂを白色固体として得た（３２０ｍｇ、６８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓｉとして計算した質量４７１．１９、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ９４３．３（２Ｍ＋Ｈ）。
【０８９８】
パートＣ：
化合物９２２４Ｂ（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロボロンエーテラート（０．１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液２ｍＬを続けて加えた。室温で１２時間攪拌した後、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物９２２４（２７ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）ｔＲ＝２．１８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ４として計算した質量３４１．１１、ＬＣＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９９】
【化４５５】
2009523795.tif 000376
実施例９２２４および上に記載した手順を用いて、化合物９２２４を合成した。
【０９００】
実施例９２４７
【０９０１】
【化４５６】
2009523795.tif 000377
アルキン９０００Ｉからイソオキサゾールを合成する一般手順
フェニルイソオキサゾール誘導体９２４７について例示される場合：Ｎ−ヒドロキシベンゼン−カルボキシイミドイルクロリド９２４７Ｂ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびアセチレン９０００Ｉ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１：１  ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物３ｍＬに溶解した。この混合物を攪拌しながら、アスコルビン酸ナトリウム（１Ｍ水溶液、１００μＬ、１０ｍｏｌ％）を加え、次いで、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（Ｈ２Ｏ１００μＬ中３ｍｇ、２ｍｏｌ％）を加えた。次いで、反応混合物をＫＨＣＯ３（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間攪拌し、その後、水で希釈し、生成物を酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出した。粗生成物を３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィに供し、純粋な生成物９２４７Ｃ（６２ｍｇ）を得た。
【０９０２】
上に記載した条件を用いて、誘導体９２４７Ｃを９２４７Ｄに変換した。
【０９０３】
実施例９２６７
【０９０４】
【化４５７】
2009523795.tif 000378
９２６７  ９０００Ｉから１２８０Ｂ：（スキーム２）。加圧バイアル中、Ｎ２下で、トリメチルシリルアジド（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＣｕＩ（４．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびアセチレン９０００Ｉ（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦおよびＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ、９：１）に加えた。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。９０００Ｉが消費された後、混合物を室温まで冷却した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１から１：１）で精製して１，２，３−トリアゾール９２６７Ｂを得た。
【０９０５】
９２６７Ｂを９２６７Ｃに変換する手順：トリアゾール（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で混合したものを室温で１０分間攪拌し、次いでヨードメタン（０．０１１５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌｅ）を添加した。室温で２４時間攪拌した。この時までに、出発物質は残っていなかった（ＴＬＣで確認）。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１５ｍＬ）および塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた）で分離し、１−置換トリアゾール（０．０３ｇ）および２−置換トリアゾール（０．０１５ｇ）を得た。
【０９０６】
９２６７Ｂを９２６７Ｄに変換する手順：参考文献の手順＊に従って、ＤＭＦ（）．５ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（１．８ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌｅ）および配位子（Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミン）（２．７４ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌｅ）を用い、トリアゾール（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）を４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ）とカップリングさせた。８０℃で１８時間加熱した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた分取クロマトグラフィによって１−置換トリアゾール（０．０３ｇ）および２−置換トリアゾール（０．０１ｇ）を得た。
【０９０７】
＊参考文献：
【０９０８】
【化４５８】
2009523795.tif 000379
上に記載した条件を用いて、誘導体９２６７Ｃおよび９２６７Ｂを９２６７Ｅに変換した。
【０９０９】
実施例９２５９
【０９１０】
【化４５９】
2009523795.tif 000380
ピラゾール１０の合成手順（スキーム３）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合したものを攪拌し、５分間脱気した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、酸塩化物（１当量）およびアセチレン９０００Ｉ（１当量）を加えた。アルキンが完全に消費されるまで、反応混合物をＮ２下、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、１：１  ヘキサン：酢酸エチルを溶出溶媒として生成物を単離して９２５９Ｂを得た（０．１５ｇ）。
【０９１１】
９２５９Ｂ（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、室温でメチルヒドラジン９２５９Ｆ（０．００８ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間放置した後、ＥｔＯＨを減圧下で除去して橙色油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィ（５％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン溶液）で精製して１−メチル−３−フェニルピラゾール（９２５９Ｃ、３１ｍｇ）を得た。
【０９１２】
９２５９Ｂ（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、窒素下、室温でフェニルヒドラジン（０．００９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を加熱して３〜４時間還流させ、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残った粗物質をカラムクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン溶液）で精製して１，５−ジフェニル−ピラゾール（９２５９Ｄ、２５ｍｇ）を得た。
【０９１３】
上に記載した条件を用いて、誘導体９２５９Ｃおよび９２５９Ｄを９２５９Ｅに変換した。
【０９１４】
実施例９２４７、９２６７および９２５９および上に記載した手順を用いて、化合物９２４７〜９２７１を合成した。
【０９１５】
実施例９９３３
【０９１６】
【化４６０】
2009523795.tif 000381
化合物９２７７（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、２５℃でｍ−クロロ過安息香酸（純度７０％、４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をこの温度で２０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液および塩水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ  Ｈ２Ｏ溶液−０．１％ＨＣＯ２Ｈ  ＣＨ３ＣＮ溶液）で精製して化合物９９３３を得た（６５ｍｇ、収率９０％）。
【０９１７】
実施例９９３５
【０９１８】
【化４６１】
2009523795.tif 000382
工程１
化合物９２７３Ａ（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、２５℃でｍ−クロロ過安息香酸（純度７０％、５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をこの温度で２０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液および塩水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（０％から５％  ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して化合物９２７３Ｂを得た（７５ｍｇ、収率７７％）。
【０９１９】
工程２
化合物９２７３Ｂ（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液を８０℃まで加熱した。２４時間攪拌した後、混合物を１２０℃でさらに６時間攪拌した。混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して９２７３Ｃを得た（２０．４ｍｇ、収率５１％）。
【０９２０】
工程３
９２７３Ｃ（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（０．６ｍＬ）溶液で処理した。加圧容器中、この混合物を４０℃で１８時間攪拌し、７０℃で２４時間攪拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して化合物９９３５を得た（９．３ｍｇ、収率６７％）。
【０９２１】
実施例９９３３、９９３５および上に記載した手順を用いて、化合物９９３３および９９３５を合成した。
【０９２２】
実施例９６５１
【０９２３】
【化４６２】
2009523795.tif 000383
工程１
化合物９６５１Ａ（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および９６５１Ｂ（３８５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、火炎乾燥させた５０ｍＬのフラスコに加え、窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、２．６４ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。黄色溶液を２３℃まで加温し、２０時間攪拌した。この溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５ｍＬ）をゆっくりと加えると白色沈殿が析出し、この沈殿は過剰の水を加えると消失した。この溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）に２回分配した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粘性橙色油状物を得て、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（勾配０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して９６５１Ｃ（２．１６ｇ、３９％）を白色固体として得た。
【０９２４】
工程２
化合物９６５１Ｃ（２．２１ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（６８４ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（２．７５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬ加圧管に加え、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）および水（１６ｍＬ）に溶解した。このフラスコを密閉し、溶液を８０℃で１８時間攪拌した。この黄色溶液をＣ１８クロマトグラフィ（勾配：５−９５％  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によってすぐに精製した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１２ｍＬ）を加え、この溶液を２３℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して９６５１Ｄ（１．２１ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０９２５】
工程３
２５ｍＬの火炎乾燥させたフラスコ中で、化合物９６５１Ｄ（７９７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および９６５１Ｅ（５６２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＣ１８クロマトグラフィ（勾配：５−９５％  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）で精製した。溶媒を減圧下で除去して化合物９６５１（４８０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０９２６】
実施例９６５２
【０９２７】
【化４６３】
2009523795.tif 000384
化合物９６５１をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を加えた。懸濁物を２３℃で５時間攪拌した。この溶液を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。Ｃ１８クロマトグラフィ（勾配：５−９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって９６５２（７．９ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。
【０９２８】
実施例９９３８
【０９２９】
【化４６４】
2009523795.tif 000385
工程１
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，９０，１９７７に記載されるように、化合物９９３８Ａを調製した。化合物９９３８Ａ（４．０６ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１．２１ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）、（ＮＨ４）２ＣＯ３（６．０ｇ、６１．９６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を１２５ｍＬのフラスコ中で懸濁させ、溶液を８０℃で一晩中攪拌した。冷却した後、溶液の半分量をＣ１８逆相クロマトグラフィ（１３０ｇ、ＣＨ３ＣＮ／水５％から９０％）で精製して化合物９９３８Ｂを得た（８５０ｍｇ、３３％）。
【０９３０】
工程２
化合物９００１（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、９９３８Ｂ（９６ｍｍｏｌ、０．２８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｇ）、ＣｕＩ（３ｍｇ）およびＤＩＰＡ（０．２ｍＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液を脱気し、Ｎ２で満たした。この溶液を６０℃で一晩中攪拌した。この溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィ（４３ｇ、ＣＨ３ＣＮ／水５％から９０％）に直接添加して粗化合物９９３８を得て、これを化合物９００１（５０ｍｇ）のスケールでの別個の反応から得た粗物質９９３８と合わせ、ｓｇｃ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−Ｈ２Ｏ：１５：１：０．１から１０：１：０．１）でさらに精製して化合物９９３８を得た（２４．５ｍｇ、１１．３％）。
【０９３１】
実施例９０００、９００１および９９３８で記載されるように、化合物９９３８および９９３９を調製した。
【０９３２】
上に記載した手順を用いて、残りの化合物を合成した。
【０９３３】
上述の化合物のいくつかのＮＭＲスペクトルデータを以下に記載する。
【０９３４】
【化４６５】
2009523795.tif 000386
【０９３５】
【化４６６】
2009523795.tif 000387
【０９３６】
【化４６７】
2009523795.tif 000388
【０９３７】
【化４６８】
2009523795.tif 000389
【０９３８】
【化４６９】
2009523795.tif 000390
【０９３９】
【化４７０】
2009523795.tif 000391
【０９４０】
【化４７１】
2009523795.tif 000392
【０９４１】
【化４７２】
2009523795.tif 000393
先に記載された本発明のいくつかの代表的な化合物のＴＡＣＥ阻害比活性（Ｋｉ値）を、以下に示す。
【０９４２】
【化４７３】
2009523795.tif 000394
【０９４３】
【化４７４】
2009523795.tif 000395
【０９４４】
【化４７５】
2009523795.tif 000396
【０９４５】
【化４７６】
2009523795.tif 000397
【０９４６】
【化４７７】
2009523795.tif 000398
【０９４７】
【化４７８】
2009523795.tif 000399
【０９４８】
【化４７９】
2009523795.tif 000400
上記の実施形態に対し、それらの広範な発明概念から逸脱することなく変更がなされ得ることが、当業者に理解されるであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるのではないことが理解され、別添の特許請求の範囲により規定されるような本発明の精神および範囲を超えない改変を包含することが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月16日(2008.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2009523795.tif 000483
【化２】
2009523795.tif 000484
【化３】
2009523795.tif 000485
【化４】
2009523795.tif 000486
【化５】
2009523795.tif 000487
【化６】
2009523795.tif 000488
【化７】
2009523795.tif 000489
【化８】
2009523795.tif 000490
【化９】
2009523795.tif 000491
【化１０】
2009523795.tif 000492
【化１１】
2009523795.tif 000493
【化１２】
2009523795.tif 000494
【化１３】
2009523795.tif 000495
【化１４】
2009523795.tif 000496
【化１５】
2009523795.tif 000497
【化１６】
2009523795.tif 000498
【化１７】
2009523795.tif 000499
【化１８】
2009523795.tif 000500
【化１９】
2009523795.tif 000501
【化２０】
2009523795.tif 000502
【化２１】
2009523795.tif 000503
【化２２】
2009523795.tif 000504
【化２３】
2009523795.tif 000505
【化２４】
2009523795.tif 000506
【化２５】
2009523795.tif 000507
【化２６】
2009523795.tif 000508
【化２７】
2009523795.tif 000509
【化２８】
2009523795.tif 000510
【化２９】
2009523795.tif 000511
【化３０】
2009523795.tif 000512
【化３１】
2009523795.tif 000513
【化３２】
2009523795.tif 000514
【化３３】
2009523795.tif 000515
【化３４】
2009523795.tif 000516
【化３５】
2009523795.tif 000517
【化３６】
2009523795.tif 000518
【化３７】
2009523795.tif 000519
【化３８】
2009523795.tif 000520
【化３９】
2009523795.tif 000521
【化４０】
2009523795.tif 000522
【化４１】
2009523795.tif 000523
【化４２】
2009523795.tif 000524
【化４３】
2009523795.tif 000525
【化４４】
2009523795.tif 000526
【化４５】
2009523795.tif 000527
【化４６】
2009523795.tif 000528
【化４７】
2009523795.tif 000529
【化４８】
2009523795.tif 000530
【化４９】
2009523795.tif 000531
【化５０】
2009523795.tif 000532
【化５１】
2009523795.tif 000533
【化５２】
2009523795.tif 000534
【化５３】
2009523795.tif 000535
【化５４】
2009523795.tif 000536
【化５５】
2009523795.tif 000537
【化５６】
2009523795.tif 000538
【化５７】
2009523795.tif 000539
【化５８】
2009523795.tif 000540
【化５９】
2009523795.tif 000541
【化６０】
2009523795.tif 000542
【化６１】
2009523795.tif 000543
【化６２】
2009523795.tif 000544
【化６３】
2009523795.tif 000545
【化６４】
2009523795.tif 000546
【化６５】
2009523795.tif 000547
【化６６】
2009523795.tif 000548
【化６７】
2009523795.tif 000549
【化６８】
2009523795.tif 000550
【化６９】
2009523795.tif 000551
【化７０】
2009523795.tif 000552
【化７１】
2009523795.tif 000553
【化７２】
2009523795.tif 000554
【化７３】
2009523795.tif 000555
【化７４】
2009523795.tif 000556
からなる群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体。
【請求項２】
以下：
【化７５】
2009523795.tif 000557
【化７６】
2009523795.tif 000558
【化７７】
2009523795.tif 000559
【化７８】
2009523795.tif 000560
【化７９】
2009523795.tif 000561
【化８０】
2009523795.tif 000562
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体。
【請求項３】
以下：
【化８１】
2009523795.tif 000563
からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を含む組成物。
【請求項６】
被験体においてＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置するための医薬組成物であって、請求項３に記載の医薬組成物の治療有効量を含む、医薬組成物。
【請求項７】
純粋な形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
被験体において、ＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼまたはそれらの任意の組み合せによって媒介される状態または疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を含む、組成物。
【請求項９】
被験体の、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ならびに乾癬からなる群より選択される状態または疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を含む、組成物。
【請求項１０】
被験体の、発熱、心血管状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、およびＨＩＶ感染からなる群より選択される状態または疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を含む組成物。
【請求項１１】
被験体の、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、ＯＡおよびＲＡ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ならびに気管支炎からなる群より選択される状態または疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を含む組成物。
【請求項１２】
ＣＯＰＤに関連した状態または疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を含む組成物。
【請求項１３】
関節リウマチに関連した状態または疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を含む組成物。
【請求項１４】
クローン病に関連した状態または疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を含む組成物。
【請求項１５】
乾癬に関連した状態または疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を含む組成物。
【請求項１６】
強直性脊椎炎に関連した状態または疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を含む組成物。
【請求項１７】
坐骨神経痛に関連した状態または疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を含む組成物。
【請求項１８】
複合性局所疼痛症候群に関連した状態または疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を含む組成物。
【請求項１９】
乾癬性関節炎に関連した状態または疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を含む組成物。
【請求項２０】
多発性硬化症に関連した状態または疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、アボネックス、ベタセロン、コパクソンまたは多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群より選択される化合物と組み合せて含む組成物。
【請求項２１】
疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、生物反応修飾物質（ＢＲＭ）、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合わせて投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項２２】
ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合わせて投与される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２３】
ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合わせて投与される、請求項１０に記載の組成物。
【国際調査報告】
2009523795.tif 000564
2009523795.tif 000565
2009523795.tif 000566