(57)【要約】  新規な３，４−ジ−、３，３，４−ジ−、３，４，４−トリ−および３，３，４，４−テトラ−置換ピロリジン化合物、温血動物の診断的および治療的処置に用いるための、とりわけレニンの不適当な活性に依存する疾患（＝障害）の処置のためのこれらの化合物；レニンの不適当な活性に依存する疾患の処置用医薬製剤の製造のための、かかるクラスの化合物の使用；レニンの不適当な活性に依存する疾患の処置におけるかかるクラスの化合物の使用；前記置換ピロリジン化合物を含む医薬製剤、および／または前記置換ピロリジン化合物を投与することを含む処置方法、前記置換ピロリジン化合物の製造方法、ならびに新規な中間体およびそれらの合成のための部分的工程を記載する。置換ピロリジン化合物はとりわけ、式（Ｉ）【化１】2009539905.tif 000048〔式中、置換基は本明細書に記載されている〕のものである。
2009539905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009539905.tif 000032
〔式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は水素、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
Ｒ３は水素またはアルキルであり；
Ｒ４は水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
Ｒ５は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
ＸはＣＨ２またはＯであり；
Ｙは−（ＣＯ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；そして
Ａｒは置換もしくは非置換単環もしくは二環式アリールまたは置換もしくは非置換単環もしくは二環式芳香族性ヘテロシクリルである〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
Ｒ２が水素、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
Ｒ３が水素またはアルキルであり；
Ｒ４が水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
Ｒ５が置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
ＸがＣＨ２またはＯであり；
Ｙが−（ＣＯ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；そして
Ａｒが置換もしくは非置換単環もしくは二環式アリールまたは置換もしくは非置換単環もしくは二環式芳香族性ヘテロシクリルであり；
ここで、本請求項の上記各場合において、
置換もしくは非置換アリールが、６から２２個の炭素原子を有する単環もしくは多環式、とりわけ単環式、二環式、三環式アリール、とりわけフェニル、ナフチル、インデニルまたはフルオレニルであり、そして非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個の、好ましくは下記群から独立して選択される基で置換されており：
−  式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ
〔式中、Ｃ０−アルキレンは結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、
ｒおよびｓは互いに独立して０または１であり、ＸおよびＹは存在するとき、互いに独立して−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ここで、Ｖは水素またはとりわけＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換もしくは非置換アルキルであるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）である〕
の置換基｛ここで、当該置換基−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈは好ましくは、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルである｝；
−  Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、シクロアルキル、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２，４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソリルから選択されるヘテロシクリル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ヘテロシクリルは好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２，４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソリル、例えばベンジルもしくはナフチルメチルから選択される）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−ＣＯアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−ＣＯアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、シクロアルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１���Ｃ７−アルキルチオ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｎ−モノもしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノもしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくは−フェニル−）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ヘテロシクリル−、シクロアルキル−、ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン（これは非置換であるか、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基で置換されており、アリール基の隣接する２個の環原子に結合している）、Ｃ２−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン（これはアリール基の隣接する２個の環原子と結合している）、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アル���ルスルホニル、Ｎ−モノもしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニル；
置換もしくは非置換ヘテロシクリルが、好ましくは３から２２個（より好ましくは３から１４個）の環原子を有し、そして１個以上、好ましくは１から４個の、窒素（＝Ｎ−、−ＮＨ−もしくは置換−ＮＨ−）、酸素、硫黄（−Ｓ−、Ｓ（＝Ｏ）−もしくはＳ−（＝Ｏ）２−）から独立して選択されるヘテロ原子を有する、単環もしくは二環式、不飽和、部分飽和もしくは飽和環系｛これは、非置換であるか、または１個以上、例えば３個までの、好ましくはアリールについて上記の置換基およびオキソから独立して選択される、好ましくは下記群
【化２】
2009539905.tif 000033
【化３】
2009539905.tif 000034
【化４】
2009539905.tif 000035
【化５】
2009539905.tif 000036
【化６】
2009539905.tif 000037
（各場合において、ＮＨが存在するとき、Ｈは各ヘテロシクリル部分と残りの分子を結合しているアスタリスクを有する結合で置換されていてもよく、および／またはＨは置換基で置換されていてもよい）
の基から選択される置換基で置換されている｝
であり、
置換もしくは非置換シクロアルキルが、単環もしくは多環式、より好ましくは単環式、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル（これは１個以上の二重（例えばシクロアルケニルにおいて）および／または三重結合（例えばシクロアルキニルにおいて）を含んでいてもよく、そして非置換であるか、または１個以上、例えば３個までの、好ましくはアリールについて上記の置換基で置換されている）であり；
置換もしくは非置換アルキルが、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル｛これは非置換であるか、または１個以上、例えば３個までの上記置換もしくは非置換アリール、とりわけフェニルまたはナフチル（これは非置換であるか、または１個以上、例えば３個までの上記置換もしくは非置換アリールから選択される基で置換されており、とりわけフェニルまたはナフチルは各々非置換であるか、または置換もしくは非置換アリールについて上記のとおり置換されている）で置換されている｝、上記置換もしくは非置換ヘテロシクリル、とりわけピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２，４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリル（これらは各々非置換であるか、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルについて上記のとおり置換されている）；上記置換もしくは非置換シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（これらは各々非置換であるか、または置換もしくは非置換シクロアルキルについて上記のとおり置換されている）；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（アルキル、ナフチル、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ナフチル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（アルキル、ナフチル、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ナフチル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニル、Ｎ−モノ−、Ｎ’−モノ−、Ｎ，Ｎ−ジ−もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニルアミノおよびＮ−モノ−、Ｎ’−モノ−、Ｎ，Ｎ−ジ−もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノスルホニルアミノである、
請求項１の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルである、請求項１または２の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が互いに独立して水素である、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素またはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルである、請求項１から４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換シクロアルキル（ここで、これらは各々非置換であるか、または１個以上、例えば３個までの下記群から選択される置換基で置換されている：
ハロ、フェニルまたはナフチル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイルおよびシアノ）
である、請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＣ１−Ｃ７−アルキル（これは非置換であるか、または１個以上、例えば３個までの下記群から選択される置換基で置換されている：
ハロ、フェニルまたはナフチル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５−１０員単環もしくは二環式ヘテロシクリル；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイルおよびシアノ）
である、請求項１から６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がメチル（これは非置換であるか、または１個以上、例えば３個までの、フェニルまたはテトラヒドロピラニルから選択される置換基で置換されている）である、請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がヘテロシクリル（これは非置換であるか、または１から３個の、ハロ、フェニルまたはナフチル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイルおよびシアノから成る群から選択される置換基で置換されている）である、請求項１から８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がテトラヒドロピラニル（これは非置換であるか、または１から３個の、ハロ、フェニルまたはナフチル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイルおよびシアノから成る群から選択される置換基で置換されている）である、請求項１から９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
ＸがＣＨ２である、請求項１から１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１から１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１から１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ａｒがフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、好ましくはフェニルまたはインドリル（ここで、これらは各々非置換であるか、または下記群から選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている：
−  式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ
〔式中、Ｃ０−アルキレンは結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、
ｒおよびｓは互いに独立して０または１であり、ＸおよびＹは存在するとき、互いに独立して−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ここで、Ｖは水素またはとりわけＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される下記定義の置換もしくは非置換アルキルであるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）である〕
の置換基；ここで、当該置換基−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈは好ましくは、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−  ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルである）
である、請求項１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＡ）
【化７】
2009539905.tif 000038
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは請求項１〜１４のいずれかに定義のとおりである〕
を有する、請求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式（ＩＢ）
【化８】
2009539905.tif 000039
、式（ＩＣ）
【化９】
2009539905.tif 000040
または式（ＩＤ）
【化１０】
2009539905.tif 000041
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは請求項１〜１５のいずれかに定義のとおりである〕
を有する、請求項１〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
温血動物の診断的または治療的処置に用いるための、請求項１〜１６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
レニンの活性に依存する疾患／傷害の処置における請求項１７に記載の使用のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
レニンの活性に依存する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
レニンの活性に依存する疾患の処置のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される担体物質を含む医薬製剤。
【請求項２２】
レニンの活性に依存する疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに、薬学的有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって
ｉ）式ＩＩ
【化１１】
2009539905.tif 000042
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＡｒが請求項１〜１７のいずれかにおいて式（Ｉ）の化合物について定義のとおりであり、ＰＧは保護基である〕
の酸をジフェニルリンアジドと、塩基、トリ−低級アルキルシリルエタノールの存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2009539905.tif 000043
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＡｒおよびＰＧは式（ＩＩ）の化合物について定義のとおりであり、ＡｌｋはＣ１−４−アルキルである〕
の対応する保護アミノ化合物を得る工程；
ｉｉ）続いてトリ−低級アルキルシリルエトキシ基を除去して、式ＩＶ
【化１３】
2009539905.tif 000044
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＡｒおよびＰＧは式（ＩＩ）の化合物について定義のとおりである〕
のアミノ化合物を得る工程；
ｉｉｉ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）
Ｒ５−Ｙ−Ｚ      （Ｖ）
〔式中、Ｒ５およびＹは請求項１〜１７のいずれかにおいて式（Ｉ）の化合物について与えられた意味を有し、Ｚは脱離基である〕
の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）
【化１４】
2009539905.tif 000045
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ＡｒおよびＰＧは式（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物それぞれについて定義のとおりである〕
の化合物を得る工程；および
ｉｖ）保護基ＰＧを除去して、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは請求項１〜１７のいずれかに定義のとおりである）の化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項２４】
Ｒ２がヒドロキシである、請求項１〜１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって：
ｉ）式（ＶＩＩＩ）
【化１５】
2009539905.tif 000046
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙは請求項１〜１７のいずれかにおいて式（Ｉ）の化合物について定義のとおりであり、ＰＧは保護基である〕
の化合物を酸化して式（ＩＸ）
【化１６】
2009539905.tif 000047
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＰＧは請求項１〜１７のいずれかにおいて式（Ｉ）の化合物について定義のとおりであり、ＰＧは保護基である〕
の化合物を得る工程；
ｉｉ）式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）
Ａｒ−Ｘ−ＣＨＲ１−ＣＨ２−Ｍｇ−Ｈａｌ      （Ｘ）
〔式中、Ｒ１、ＡｒおよびＸは請求項１〜１７のいずれかにおいて式（Ｉ）の化合物について定義のとおりであり、Ｈａｌはハロである〕
の金属試薬と反応させて、保護基ＰＧを除去し、対応する式（Ｉ）（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは請求項１〜１７のいずれかに定義のとおりである）の化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項２５】
所望により、
−  得られる式（Ｉ）の化合物またはその保護形態を、異なる式（Ｉ）の化合物に変換する工程；
−  得られる塩形の式（Ｉ）の化合物を遊離化合物または異なる塩形に変換する工程；
−  得られる遊離形の式（Ｉ）の化合物をその塩形に変換する工程；および／または
−  得られる式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離する工程；
の1個以上を引き続き行なう、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
出発物質のいずれかにおいて、特定の保護基ＰＧに加えて、さらなる保護基が存在していてもよく、そして保護基を適当な段階で除去して対応する式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る、請求項２３から２５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（３，４−ジ−、３，３，４−トリ−、３，４，４−トリ−もしくは３，３，４，４−テトラ−）置換ピロリジン化合物、温血動物の診断的および治療的処置に用いるための、とりわけレニンの活性に依存する疾患（＝障害）の処置のためのこれらの化合物；レニンの活性に依存する疾患の処置用医薬製剤の製造のための、かかるクラスの化合物の使用；レニンの活性に依存する疾患の処置におけるかかるクラスの化合物の使用；前記置換ピロリジン化合物を含む医薬製剤、および／または前記置換ピロリジン化合物を投与することを含む処置方法、前記置換ピロリジン化合物の製造方法、ならびに新規な中間体およびそれらの合成のための部分的工程に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明はとりわけ、式（Ｉ）
【化１】
2009539905.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は水素、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
Ｒ３は水素またはアルキルであり；
Ｒ４は水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
Ｒ５は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり；
ＸはＣＨ２またはＯであり；
Ｙは−（ＣＯ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；そして
Ａｒは置換もしくは非置換単環もしくは二環式アリールまたは置換もしくは非置換単環もしくは二環式芳香族性ヘテロシクリルである〕
の化合物またはその塩を提供する。
【０００３】
本発明の化合物は、天然酵素レニンに対する阻害活性を示す。したがって、式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定性冠症候群、鬱血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋障害、不安定性冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、糖尿病の合併症、例えば網膜症、血管障害およびニューロパシー、冠状血管の疾患、血管形成後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害から選択される１個以上の障害または疾患の処置（この用語は予防も含む）に使用することができる。
【０００４】
本発明の化合物、ならびにそれらの使用および合成、出発物質および中間体等を説明するために用いた様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、本明細書において用いる１個、１個以上または全ての一般的表現または記号を置換して本発明の好ましい態様を得ることによって、個別にまたはより大きな群の一部として特定の例に限定されていない限り、好ましくはそれらが明細書に用いられている用語に適用される。
【０００５】
「低級」または「Ｃ１−Ｃ７−」なる用語は、最大７個以下、とりわけ最大４個以下の炭素原子を有する基と定義され、当該基は分枝鎖（１回以上）または直鎖であり、そして末端もしくは非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、あるいは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００６】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。明示的または黙示的に異なることが記載されていない限り、ハロは、アルキル、アルカノイル等のような基における（例えばトリフルオロメチル、トリフルオロアセチルの）１個以上のハロゲン置換基も意味する。
【０００７】
置換もしくは非置換アリールは好ましくは、６から２２個の炭素原子を有する単環もしくは多環式、とりわけ単環式、二環式、三環式アリール、とりわけフェニル、ナフチル、インデニルまたはフルオレニルであり、非置換であるか、または下記群から選択される１個以上、とりわけ１から３個の基で置換されている：
−  式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ
Ｃ０−アルキレンは結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、
ｒおよびｓは互いに独立して０または１であり、ＸおよびＹは存在するとき、互いに独立して−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ここで、Ｖは水素またはとりわけＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される下記定義の置換もしくは非置換アルキルであるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）である〕
の置換基；ここで、当該置換基−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈは好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−  ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルである；
【０００８】
−  Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル、とりわけヘテロシクリルについて下記定義のとおり、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２，４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソリルから選択されるヘテロシクリル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ヘテロシクリルは下記定義のとおりであり、好ましくはピロリル、フラニル、チエニルおよびベンゾ［１，３］−ジオキソリルから選択される）；例えばベンジルもしくはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ，Ｎ−）ジ−（���１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン（これは非置換であるか、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基で置換されており、アリール基の隣接する２個の環原子に結合している）、Ｃ２−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン（これはアリール基の隣接する２個の環原子と結合している）、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニル。
【０００９】
置換もしくは非置換ヘテロシクリルは、好ましくは３から２２個（より好ましくは３から１４個）の環原子を有し、そして１個以上、好ましくは１から４個の、窒素（＝Ｎ−、−ＮＨ−もしくは置換−ＮＨ−）、酸素、硫黄（−Ｓ−、Ｓ（＝Ｏ）−もしくはＳ−（＝Ｏ）２−）から独立して選択されるヘテロ原子を有する、単環もしくは二環式、不飽和、部分飽和もしくは飽和環系（これは、非置換であるか、または１個以上、例えば３個までの、好ましくはアリールについて上記の置換基およびオキソから独立して選択される）である。好ましくは、置換もしくは非置換ヘテロシクリルは下記群
【化２】
2009539905.tif 000004
【化３】
2009539905.tif 000005
【化４】
2009539905.tif 000006
【化５】
2009539905.tif 000007
【化６】
2009539905.tif 000008
（各場合において、ＮＨが存在するとき、Ｈは各ヘテロシクリル部分と残りの分子を結合しているアスタリスクを有する結合で置換されていてもよく、および／またはＨは置換基で置換されていてもよく、そして１個以上の置換基は記載のとおり存在し得る）
から選択される。
【００１０】
置換もしくは非置換シクロアルキルは、単環もしくは多環式、より好ましくは単環式、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは１個以上の二重（例えばシクロアルケニルにおいて）および／または三重結合（例えばシクロアルキニルにおいて）を含んでいてもよく、そして非置換であるか、または１個以上、例えば１から３個の、好ましくはアリールについて上記の置換基で置換されている。
【００１１】
置換もしくは非置換アルキルは、直鎖または分枝鎖（１回または適当なとき、それ以上）Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル｛これは非置換であるか、または１個以上、例えば３個までの上記置換もしくは非置換アリール、とりわけフェニルまたはナフチル（これは非置換であるか、または１個以上、例えば３個までの上記置換もしくは非置換アリールから選択される基で置換されており、とりわけフェニルまたはナフチルは各々非置換であるか、または置換もしくは非置換アリールについて上記のとおり置換されている）で置換されている｝、上記置換もしくは非置換ヘテロシクリル、とりわけピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２，４−ジオン−１−、−２−、−３−もしくは−５−イルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリル（これらは各々非置換であるか、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルについて上記のとおり置換されている）；上記置換もしくは非置換シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（これらは各々非置換であるか、または置換もしくは非置換シクロアルキルについて上記のとおり置換されている）；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル、（−Ｓ−ＯＨ）スルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニル、Ｎ−モノ−、Ｎ’−モノ−、Ｎ，Ｎ−ジ−もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニルアミノおよびＮ−モノ−、Ｎ’−モノ−、Ｎ，Ｎ−ジ−もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノスルホニルアミノである。置換もしくは非置換ヘテロシクリル−アルキル、置換もしくは非置換アリール−アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキル−アルキル−基が置換基として記載されているとき、置換もしくは非置換アルキルの定義は、置換もしくは非置換ヘテロシクリルに加えて、アリールまたはシクロアルキルは、アルキル置換基として少なくとも１個のさらなる異なる基（とりわけこの段落に記載のものから）を含む基に関する。
【００１２】
置換もしくは非置換アルキルスルホニルにおいて、置換もしくは非置換アルキルは好ましくは、置換もしくは非置換アルキルについて上記定義のとおりである。
【００１３】
置換もしくは非置換アリールスルホニルにおいて、置換もしくは非置換アリールは好ましくは、置換もしくは非置換アリールについて上記定義のとおりである。
【００１４】
置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニルにおいて、置換もしくは非置換ヘテロシクリルは好ましくは、置換もしくは非置換ヘテロシクリルについて上記定義のとおりである。
【００１５】
置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニルにおいて、置換もしくは非置換シクロアルキルは好ましくは、置換もしくは非置換シクロアルキルについて上記のとおりである。
【００１６】
本明細書において、低級基および化合物は、例えば７個以下の炭素原子、好ましくは４個以下の炭素原子を有するものであると理解される。
【００１７】
上記定義の全てにおいて、当業者が過度の実験または考察なしに認識し得る安定な化合物（例えば、医薬の製造に十分安定であり、例えば３０秒以上の半減期を有するもの）のみが重要であり、したがって好ましくは本発明の特許請求の範囲に含まれ、そして化学的に適切な結合および置換、ならびに存在するとき、互変異性型が含まれることは言うまでもない。
【００１８】
塩は、とりわけ式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。それらは、少なくとも部分的に、例えば４から１０のｐＨ範囲で水性溶液中に存在し得るか、または固体形態で単離され得る塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するとき形成され得る。
【００１９】
かかる塩は、例えば酸付加塩として、好ましくは有機酸もしくは無機酸で、塩基性窒素原子（例えばイミノまたはアミノ）を有する式（Ｉ）の化合物、とりわけその薬学的に許容される塩から形成させる。好適な無機酸は、例えばハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。好適な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００２０】
負に荷電した基、例えばカルボキシまたはスルホが存在するとき、塩、例えば金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩を、塩基と形成することができる。
【００２１】
同一分子に塩基性基および酸性基が存在するとき、式（Ｉ）の化合物は分子内塩を形成してもよい。
【００２２】
単離または精製目的のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を用いることも可能である。治療的使用のためには、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを用い（適当なとき、医薬製剤に含まれる）、したがってこれらが好ましい。
【００２３】
例えば化合物または塩の精製または同定における中間体として使用され得るものを含む、遊離形およびそれらの塩形の化合物の密接な関係に鑑みて、本明細書における「化合物」および「中間体」、とりわけ式（Ｉ）の化合物についてのあらゆる言及は、その塩の１個以上、または遊離化合物とその１個以上の塩の混合物にも言及しているものと理解され、これらは各々、溶媒和物、代謝前駆体、例えば式（Ｉ）の化合物のエステルまたはアミド、またはこれらのいずれか１個以上の塩を、適当かつ便宜であるとき、明示的に異なることが記載されていない限り、含むことを意図する。異なる結晶形が得られることもあり、これらも含まれる。
【００２４】
複数形を化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害等について用いるとき、これは１個（好ましい）または１個以上の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害等を意味することを意図しており、単数形または不定冠詞（“ａ”、“ａｎ”）を用いるとき、これは複数形または好ましくは単数形を含むことを意味する。
【００２５】
本発明の化合物は、置換基の選択に応じて２個以上の不斉中心を有する。好ましいＣ−３およびＣ−４不斉中心の絶対立体配置は、本明細書および特許請求の範囲を通じて維持される。しかし、あらゆる可能なジアステレオマー、エナンチオマーおよび幾何異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ体が本発明に含まれる。
【００２６】
上記のとおり、本発明は式（Ｉ）の３，４−ジ置換ピロリジン誘導体、温血動物、とりわけヒトにおける疾患（＝状態、障害）の、好ましくは（とりわけ不適当な）レニン活性に依存する疾患の（予防的および／または治療的）処置に用いるためのこれらの化合物、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、当該化合物または医薬製剤の製造方法、ならびに（とりわけ不適当な）レニン活性に依存する状態を処置する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することによる方法を提供する。
【００２７】
「不適当な」レニン活性は、好ましくは、レニンが、ある種の状況（後記）で高すぎるレニン活性を示す、および／または例えばレニン活性によって本明細書に記載のレニン依存疾患もしくは障害を導くかまたはそれを助長する、その減少がある疾患に有利な効果を有する、温血動物、とりわけヒトの状態に関する。ここで、上記の「ある種の状態」は、例えば、脱制御、過剰発現、例えば遺伝子増幅もしくは染色体転移または異常遺伝子を発現するウイルスのような微生物による感染、例えば誤った基質特異性を導く異常活性、例えば正常な量で生産される超活性レニン、レニン活性生成物除去経路の低すぎる活性、高い基質濃度、血圧上昇を導く他のメカニズムのような相対的に高すぎるレニン活性を生み出す他の環境のための１種以上によって導かれる状況である。かかる不適当なレニン活性は、例えば正常よりも高い活性、またはさらに、正常な活性もしくは正常範囲よりも低いが、以前の、平衡したもしくは後のプロセス、例えばシグナル伝達、他のプロセスに対する制御効果、高い基質もしくは生成物濃度等のため、疾患または障害を直接的に導くかまたは間接的に支持する活性、および／またはあらゆる他の方法における疾患または障害の発生および／または存在を支持する活性を含み得る。不適当なレニンの活性は、障害または疾患を支持する平衡した他の機構に依存するかまたはせず、および／または予防または治療効果はレニンの阻害に加えて他の機構を含んでいても、含まなくともよい。したがって、「依存」は、「とりわけ依存」（とりわけ疾患または状態が実際にレニンのみに排他的に依存している場合）、好ましくは「主に依存」、より好ましくは「本質的に〜のみに依存」と理解される。
【００２８】
不適当なレニンの活性に依存する疾患または障害が記載されるとき（例えば下記段落「使用」の定義において）、およびとりわけ式（Ｉ）の化合物が診断的または治療的処置、好ましくは不適当なレニンの活性に依存する疾患または障害の処置に用いるために言及されているとき、これは好ましくは、不適当な天然レニンの活性および／または１種以上の変化もしくは変異形態（その対立遺伝子または１核多形を含む）に依存するいずれか１種以上の疾患または障害を意味する。
【００２９】
「使用」なる用語が（式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用またはその使用方法に関して）本明細書において（動詞または名詞として）言及されているとき、適当かつ便宜であるとき、異なることが記載されていない限り、これは（異なると示されておらず、または文脈において異なると理解されない限り）本発明の下記態様のいずれか１個以上をそれぞれ含む（異なると記載されていない限り）：（とりわけ不適当な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置における使用、（とりわけ不適当な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置用医薬組成物の製造のための使用；（とりわけ不適当な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置における１種以上の式（Ｉ）の化合物の使用方法；（とりわけ不適当な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置のための、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤；および温血動物、とりわけヒトにおける疾患または障害、好ましくは（とりわけ不適当な）レニンの活性に依存する疾患の処置に用いるための１種以上の式（Ｉ）の化合物。
【００３０】
「処置する」、「処置」または「療法」なる用語は、前記疾患または障害、とりわけ本明細書に記載の１種以上の疾患または障害の、予防的（例えば疾患または障害の発生の遅延または予防）または好ましくは治療的（限定されないが、予防、発症および／または進行の遅延、緩和、治癒、症状軽減、症状減少、患者状態の改善、レニン調節および／またはレニン阻害を含む）処置を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明の好ましい態様
下記本発明の好ましい態様の群は排他的と見なすべきでなく、むしろ例えばより具体的な定義で一般的な表現または記号を置き換えるために、化合物群の一部を、適当に上記定義を用い、または排除して交換または入れ替えることができる。
【００３２】
下記立体配置
【化７】
2009539905.tif 000009
を有する式（ＩＡ）の化合物が極めて好ましい。
【００３３】
下記立体配置
【化８】
2009539905.tif 000010
を有する式（ＩＢ）の化合物が好ましい。
【００３４】
下記立体配置
【化９】
2009539905.tif 000011
を有する式（ＩＣ）の化合物が好ましい。
【００３５】
下記立体配置
【化１０】
2009539905.tif 000012
を有する式（ＩＤ）の化合物が好ましい。
【００３６】
下記立体配置
【化１１】
2009539905.tif 000013
を有する式（ＩＥ）の化合物が好ましい。
【００３７】
下記立体配置
【化１２】
2009539905.tif 000014
を有する式（ＩＦ）の化合物が最も好ましい。
【００３８】
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの各々について、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは上記または好ましくは後記定義のとおりである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物（その塩を含む）に本明細書において言及するとき常に、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦが式（Ｉ）に置き換わることができ；または対応する中間体が好ましい。
【００４０】
下記式（Ｉ）の基および記号の好ましい態様を、互いに独立して用いてより一般的な定義と置き換えることができ、したがって本発明のとりわけ好ましい態様を定義し、残りの定義を本明細書に定義の態様に定義のとおり広いままとすることができる。
【００４１】
Ｒ１の好ましい定義
Ｒ１は好ましくは置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり、好適な置換基にはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換、好ましくは置換フェニル、置換もしくは非置換、好ましくは置換ナフチル、置換もしくは非置換、好ましくは置換フェニル−もしくはナフチルオキシ、置換もしくは非置換、好ましくは置換フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、置換もしくは非置換、好ましくは置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換、好ましくは非置換シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換アミノカルボニル、カルボキシルおよびシアノが含まれる。より好ましくは、Ｒ１は非置換である。
【００４２】
１つの態様において、Ｒ１は好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、最も好ましくはイソプロピルである。
【００４３】
他の好ましい態様において、Ｒ１は好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、より好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−もしくはＣ６−シクロアルキル、最も好ましくはシクロプロピルである。
【００４４】
最も好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
【００４５】
Ｒ２の好ましい定義
Ｒ２は好ましくは水素、ヒドロキシまたはハロゲン、より好ましくは水素またはヒドロキシル、最も好ましくは水素である。
【００４６】
Ｒ３の好ましい定義
Ｒ３は好ましくは水素である。
【００４７】
Ｒ２およびＲ３の１個は水素以外、例えばアルキル、ヒドロキシまたはハロゲン、好ましくはヒドロキシルであり、他方は好ましくは水素である。
【００４８】
Ｒ４の好ましい定義
Ｒ４は好ましくは水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり、好適な置換基にはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換、好ましくは置換フェニル、置換もしくは非置換、好ましくは置換ナフチル、置換もしくは非置換、好ましくは置換フェニル−もしくはナフチルオキシ、置換もしくは非置換、好ましくは置換フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、置換もしくは非置換、好ましくは置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換、好ましくは非置換シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換アミノカルボニル、カルボキシル、およびシアノが含まれる。より好ましくはＲ４は非置換である。
【００４９】
１つの態様において、Ｒ４は好ましくは水素である。
【００５０】
他の態様において、Ｒ４は好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、最も好ましくはメチルまたはイソプロピルである。
【００５１】
他の好ましい態様において、Ｒ４は好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、より好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−もしくはＣ６−シクロアルキル、最も好ましくはシクロプロピルである。
【００５２】
最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００５３】
ＹおよびＲ５の好ましい定義
１つの態様において、Ｙは好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００５４】
他の態様において、Ｙは好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００５５】
Ｒ５は好ましくは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、各々非置換であるか、または１個以上、例えば３個までの下記群から選択される置換基で置換されている：
ハロ、フェニルまたはナフチル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイルおよびシアノ。
【００５６】
第１の態様において、Ｒ５は好ましくは置換もしくは非置換アルキルである。
【００５７】
アルキルの好ましい例は、分枝鎖または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、これは置換されているかまたは非置換であり得る。好ましい例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル、最も好ましくはメチルが含まれる。アルキル基は好ましくは置換されている。アルキル基が置換されているとき、これは好ましくは、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換、より好ましくはモノ置換である。アルキル基の好適な置換基は、本明細書に定義のとおりであり、好ましくはハロ、フェニルまたはナフチル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイル；およびシアノ；より好ましくはハロ、フェニルまたはナフチル、少なくとも１個のＯ、ＮまたはＳを含む５−１０員単環もしくは二環式ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、およびシアノ；最も好ましくはフェニルまたはテトラヒドロピラニルである。フェニルおよびナフチルが置換基として言及されているとき、これらは置換され（モノ−、ジ−もしくはトリ−置換、好ましくはモノ置換）ていても、または非置換、好ましくは非置換であってもよい。好適なフェニル、ナフチルまたはヘテロシクリルの置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルが含まれる。アルキルの置換基としてのヘテロシクリル基は好ましくは、第２の態様について下記のものと同じ好ましい意味を有する。
【００５８】
第２の態様において、Ｒ５は好ましくは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。
【００５９】
ヘテロシクリル基は好ましくは、単環もしくは二環式、より好ましくは二環式である。芳香環系または部分飽和環系が好ましく、とりわけ１個の環が芳香族性であり、他方が飽和または部分飽和、最も好ましくは飽和である。ヘテロシクリル基は好ましくは１、２または３、より好ましくは１または２、最も好ましくは２個のＯ、ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択されるヘテロ原子を有する。環系は好ましくはオキソ基を含む。とりわけ好ましい例には、好ましくは窒素原子を含む５−１０員単環もしくは二環式ヘテロシクリル、例えば二環式９または１０員環、とりわけキノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オニル、または４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オニル；インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルまたは３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オニル；またはＯもしくはＮ原子を含む５もしくは６員単環式環、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリミジニルまたはピリジニル（ここで、各ヘテロシクリルは非置換であるか、または１個以上、例えば３個までの、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチル、ペンチル、メトキシ−プロピル、メトキシ−ブチル、エトキシ−エチル、ヒドロキシ−ブチル、メトキシプロピルオキシ、Ｆ、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２、ＮＨ２−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＯ−ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）−ＣＯ−ＣＨ２から成る群から選択される置換基で独立して置換されている。ヘテロシクリル基は好ましくは、存在するときＮ上で置換されている。最も好ましくは、ヘテロシクリルは非置換である。
【００６０】
第３の態様において、Ｒ５は好ましくは置換もしくは非置換アリールである。
【００６１】
アリールの好ましい例は、フェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルを含む。アリール基が置換されているとき、これは好ましくはモノ−もしくはジ−置換されている。最も好ましくはアリールはジ−置換されている。好適な置換基は本明細書に定義のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−  Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、とりわけメチル、Ｏ−メチル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシプロピルオキシ、Ｎ（メトキシプロピル）−アミノ、Ｎ（アセチル）−アミノおよびＮ（メトキシプロピル）（アセチル）−アミノである。
【００６２】
第４の態様において、Ｒ５は好ましくは置換もしくは非置換シクロアルキルである。
【００６３】
シクロアルキルの好ましい例には、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、より好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−もしくはＣ６−シクロアルキルが含まれる。シクロアルキル基が置換されているとき、これは好ましくはモノ−もしくはジ−置換されている。最も好ましくはシクロアルキルは非置換である。好適な置換基は本明細書に定義のとおりであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−  Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、とりわけメチル、Ｏ−メチル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシプロピルオキシ、Ｎ（メトキシプロピル）−アミノ、Ｎ（アセチル）−アミノ、およびＮ（メトキシプロピル）（アセチル）−アミノである。
【００６４】
第１および第２の態様、とりわけ第１の態様がとりわけ好ましい。
１つの好ましい態様において、Ｒ５は、非置換であるかまたは下記群から選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ７−アルキルである：
ハロ、フェニルまたはナフチル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５−１０員単環もしくは二環式ヘテロシクリル；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイルおよびシアノ。最も好ましくは、Ｒ５は非置換であるか、またはフェニルまたはテトラヒドロピラニルから成る群から選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されたメチルである。
【００６５】
他の好ましい態様において、Ｒ５は非置換であるか、または下記群から選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されたヘテロシクリルである：ハロ、フェニルまたはナフチル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）スルファモイルおよびシアノ。最も好ましくは、Ｒ５はテトラヒドロピラニルである。
【００６６】
好ましい態様において、Ｙは−（ＳＯ２）−であり、Ｒ５は本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、好ましくはベンジルである。
【００６７】
好ましい態様において、Ｙは−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ５は本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、好ましくはベンジルまたはＣＨ２−テトラヒドロピラニルである。
【００６８】
好ましい態様において、Ｙは−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ５は本明細書に定義の置換もしくは非置換ヘテロシクリル、好ましくはテトラヒドロピラニルである。
【００６９】
Ｘの好ましい定義
好ましい態様において、ＸはＣＨ２である。
【００７０】
Ａｒの好ましい定義
Ａｒは好ましくは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換単環もしくは二環式芳香族性ヘテロシクリルであり、好適な置換基は、式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ
〔式中、Ｃ０−アルキレンは結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、
ｒおよびｓは互いに独立して０または１であり、ＸおよびＹは存在するとき、互いに独立して−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ここで、Ｖは水素またはとりわけＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される下記定義の置換もしくは非置換アルキルであるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）である〕
の置換基から選択され；ここで、当該置換基−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈは好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−  ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルである。
【００７１】
より好ましくは、Ａｒはフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、好ましくはフェニルまたはインドリル（ここで、各々非置換であるか、または１個以上、例えば３個までの下記群から選択される置換基で置換されている）である：式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ
〔式中、Ｃ０−アルキレンは結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、
ｒおよびｓは互いに独立して０または１であり、ＸおよびＹは存在するとき、互いに独立して−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ここで、Ｖは水素またはとりわけＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される下記定義の置換もしくは非置換アルキルであるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）である〕
の置換基；ここで、当該置換基−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈは好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−  ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルである。
【００７２】
第１の態様において、Ａｒは置換もしくは非置換アリールである。
【００７３】
アリール基の好ましい例は、フェニルおよびナフチル、より好ましくはフェニルである。アリール基が置換されているとき、これは好ましくはモノ−もしくはジ−置換されている。ナフチルは好ましくは、モノ置換されており、フェニルは好ましくはモノ−もしくはジ−置換、より好ましくはジ−置換されている。好適なアリール基の置換基は、下記定義のとおりである：
−  好ましくは式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ
〔式中、Ｃ０−アルキレンは結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、
ｒおよびｓは互いに独立して０または１であり、ＸおよびＹは存在するとき、互いに独立して−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ここで、Ｖは水素またはとりわけＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される下記定義の置換もしくは非置換アルキルであるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである）である〕
の置換基；ここで、当該置換基−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈは好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ，Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−  ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニル；より好ましくは、−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ（式中、ｒおよびｓは０または１であり、そしてＹおよびＸは独立してＯ、ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏ−である）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシルおよびシアノである。−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ���−アルキレン）−Ｈの好ましい例には、−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；最も好ましくは−ＯＭｅ、−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅ、−ＮＨ−ブチル、メチル、エチル、−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅ、−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅおよび−ＮＨ−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅが含まれる。
【００７４】
最も好ましくは、アリール基は非置換であるか、またはＯＭｅおよび／または−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅで置換されている。
【００７５】
第２の態様において、Ａｒは置換もしくは非置換単環もしくは二環式芳香族性ヘテロシクリルである。
【００７６】
ヘテロシクリル基は好ましくは、１、２または３、より好ましくは１または２個の、Ｏ、ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択されるヘテロ原子を有する。とりわけ好ましい例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、より好ましくはインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、最も好ましくはインドリルが含まれる。ヘテロシクリル基が置換されているとき、これは好ましくはモノ置換されている。ヘテロシクリル基の好適な置換基は、本明細書に定義のとおりであり、好ましくは−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈ（式中、ｒおよびｓは０または１であり、そしてＹおよびＸは独立してＯ、ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏ−である）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）ｒ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）ｓ−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈの好ましい例には、−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−（ＯもしくはＮＨ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；より好ましくは−ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＮＨ−ブチル、メチル、エチル、−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅ、−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅおよび−ＮＨ−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅ、より好ましくは−ＮＨ−プロピル、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅおよび−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅである。
【００７７】
最も好ましくは、ヘテロシクリル基は非置換であるか、またはＭｅ、−Ｃ２Ｈ４ＯＭｅもしくは−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅで置換されている。
【００７８】
とりわけ好ましいＡｒは、
【化１３】
2009539905.tif 000015
の基である。
【００７９】
本発明の、とりわけ式（Ｉ）の化合物および／またはその塩の具体的な態様は、実施例に記載されている  −  したがって本発明は、極めて好ましい態様において、実施例に記載の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩、ならびにそれらの使用に関する。
【００８０】
製造方法
式（Ｉ）の化合物またはその塩を、他の化合物について当業者に既知の原則における方法と同様に、すなわち新規な式（Ｉ）の化合物について当該方法は新規であり、少なくとも類似の方法、とりわけ本明細書の説明的実施例に記載の方法と同様または類似の方法で、またはその変更によって、好ましくは一般に下記方法によって製造する：
Ａ）  ｉ）式ＩＩ
【化１４】
2009539905.tif 000016
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＡｒは本明細書において式（Ｉ）の化合物について定義のとおりであり、ＰＧは保護基である〕
の酸をジフェニルリンアジドと、塩基、トリ−低級アルキルシリルエタノールの存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）
【化１５】
2009539905.tif 000017
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＡｒおよびＰＧは式（ＩＩ）の化合物について定義のとおりであり、ＡｌｋはＣ１−４−アルキルである〕
の対応する保護アミノ化合物を得る工程；
【００８１】
ｉｉ）続いてトリ−低級アルキルシリルエトキシ基を除去して、式ＩＶ
【化１６】
2009539905.tif 000018
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＡｒおよびＰＧは式（ＩＩ）の化合物について定義のとおりである〕
のアミノ化合物を得る工程；
ｉｉｉ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）
Ｒ５−Ｙ−Ｚ      （Ｖ）
〔式中、Ｒ５およびＹは本明細書において式（Ｉ）の化合物について与えられた意味を有し、Ｚは脱離基である〕
の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）
【化１７】
2009539905.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ＡｒおよびＰＧは式（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物それぞれについて定義のとおりである〕
の化合物を得る工程；および
ｉｖ）保護基ＰＧを除去して、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは請求項１〜１７のいずれかに定義のとおりである）の化合物を得る工程；または
【００８２】
Ｂ）  ｉ）式（ＶＩＩＩ）
【化１８】
2009539905.tif 000020
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙは本明細書において式（Ｉ）の化合物について定義のとおりであり、ＰＧは保護基である〕
の化合物を酸化して式（ＩＸ）
【化１９】
2009539905.tif 000021
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＰＧは本明細書において定義のとおりである〕
の化合物を得る工程；
ｉｉ）式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）
Ａｒ−Ｘ−ＣＨＲ１−ＣＨ２−Ｍｇ−Ｈａｌ      （Ｘ）
〔式中、Ｒ１、ＡｒおよびＸは請求項１〜１７のいずれかにおいて式（Ｉ）の化合物について定義のとおりであり、Ｈａｌはハロである〕
の金属試薬と反応させて、保護基ＰＧを除去し、対応する式（Ｉ）（Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＡｒは本明細書に定義のとおりである）の化合物を得る工程；
【００８３】
および所望により、（Ａ）および（Ｂ）に記載の方法のいずれ１個以上に続いて、得られる式（Ｉ）の化合物またはその保護形態を、異なる式（Ｉ）の化合物に変換する工程、得られる塩形の式（Ｉ）の化合物を遊離化合物または異なる塩形に変換する工程、得られる遊離形の式（Ｉ）の化合物をその塩形に変換する工程；および／または、得られる式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離する工程；
（ここで出発物質のいずれかにおいて、特定の保護基ＰＧに加えて、さらなる保護基が存在していてもよく、そして保護基を適当な段階で除去して対応する式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る）。
【００８４】
好ましい反応条件
上記Ａ）からＢ）の反応ならびに変形および変換について好ましい反応条件は、下記のとおりである：
Ａ）において、式ＩＩの化合物のジフェニルリンアジドでの処理は、好ましくは適当な溶媒中、例えばジオキサンまたはトルエン中で行う。さらに、塩基、例えば３級窒素塩基、好ましくはトリエチルアミンが存在する。典型的には、反応を高温、例えば還流下で進行させる。トリ−低級アルキルシリルエタノール、例えばトリメチルシリルエタノールを加え、混合物を好ましくは高温で、例えば還流下、撹拌して、式（ＩＩＩ）の対応する保護アミノ化合物を得る。
【００８５】
続くトリ−低級アルキルシリルエトキシ基の除去を、標準的な条件下で行う（後記一般的方法条件に記載の文献参照）。例えば、２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニルの除去を、例えば、テトラ−低級アルキルアンモニウムフルオライド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオライドと、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、および／またはニトリル、例えばアセトニトリル中、好ましくは高温、例えば還流条件下で反応させて、行うことができる。
【００８６】
Ａ）における式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の反応を、好ましくは塩基、例えば３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンおよび／または炭化水素、例えばトルエンの存在下、０℃から５０℃の好ましい温度、例えば室温で行う。酸またはその反応性誘導体（ここで、酸反応性エステルの可能な反応性誘導体において（例えばヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、酸ハロゲニド（例えば酸クロライドまたは酸ブロマイド）または反応性無水物（例えば低級アルカン酸との混合無水物、または対称性無水物（symmetric anhydride））が好ましい）と式（ＩＶ）のアミノ化合物の標準的な縮合反応を用いることも適当である。反応性炭酸誘導体をインサイチュで形成させることも可能である。反応を、好適な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、または当該溶媒の２種以上の混合物に化合物を溶解させ、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、および式（ＩＩ）の酸の反応性誘導体をインサイチュで形成したのであれば、インサイチュで式（ＩＩＩ）の好ましい炭酸の反応性誘導体を形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰＣｌ）；Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣｌ／ＨＯＢＴ）を加えて行う。他の可能性のあるカップリング剤の概説のために、例えばKlauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照のこと。反応混合物を好ましくは、約−２０から５０℃、とりわけ０℃から３０℃、例えば室温で撹拌する。反応を好ましくは不活性ガス下、例えば窒素またはアルゴン下で行う。
【００８７】
続く保護基、例えばＰＧ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルまたは２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニルの除去を、標準的条件下で行う（後記一般的方法条件に記載の文献参照）。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを酸、例えばＴＦＡまたはハロゲン化水素酸、例えばＨＣｌの存在下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばジオキサン中、常套の温度、例えば室温で除去し、ベンジルの除去を、適当な溶媒、例えばトルエン中、高温、例えば８０から１１０℃で、エチルクロロホルメートまたは２−トリメチルシリルエチル−クロロホルメートと反応させ、続いて得られたエトキシカルボニル基を塩基、例えばアルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化カリウムの存在下、適当な溶媒中、例えばアルコール、例えばエタノール中、高温、例えば８０から１２０℃で加水分解することによって行うことができ、そして、２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニルの除去を、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウムフルオライド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオライドと、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、および／またはニトリル、例えばアセトニトリル中、好ましくは高温、例えば還流条件下で反応させて行うことができる。
【００８８】
Ｂ）における式（ＶＩＩＩ）のヒドロキシ化合物の対応する式（ＩＸ）のオキソ化合物への酸化は、好ましくは適当な酸化剤、例えばDess-Martinペルヨージナンの存在下、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中、０℃から５０℃、例えば室温の好ましい温度で行う。オキソ基のチオキソ基（＝Ｓ）への所望による続く変換は、Lawesson試薬の存在下、または常套のチオネーション条件下で行うことができ、オキソの（置換もしくは非置換）イミノへの変換は、保護アンモニア（非置換イミノについて）または１級アミン（置換イミノについて）との常套のSchiff塩基形成条件下での反応でおこなうことができる。
【００８９】
Ｂ）における式（Ｘ）の金属試薬と式（ＩＸ）の化合物のカップリングを、常套の反応条件下、例えばGrignardカップリング条件下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル中、−１００から−５０℃、例えば−８０から−７０℃の範囲の好ましい温度で行う。保護基の除去を、好ましくはＡ）に記載のとおり行う。
【００９０】
所望による反応および変換
上記方法のいずれかまたは新たに保護基を導入した後直接得られた式（Ｉ）の化合物またはその保護形態（これは続いて変換のための出発物質として含まれ、そして特に記載が無い限り）、既知の方法によって、所望により保護基の除去後、他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００９１】
例えば、式（Ｉ）の化合物のアリール基の置換基として存在する低級アルコキシ（とりわけメトキシ）基を、例えば３臭化ホウ素と、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素中、−１００から−５０℃、例えば−８０から−７０℃の範囲の好ましい温度で反応させて対応する式（Ｉ）のヒドロキシ化合物を得ることによって、対応するヒドロキシ置換基に変換することができる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の置換基として存在するシアノ基を、例えば触媒、例えば遷移金属触媒、例えばラネーニッケルの存在下、常套の条件下、例えばアルコール、例えばメタノール中、０℃から５０℃の好ましい温度、例えば室温で水素化して対応する式（Ｉ）のアミノ化合物を得て、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることによって、アミノメチル基に変換することができる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の置換基として存在するアミノ基を、例えば炭酸もしくはスルホン酸、またはその反応性誘導体、例えば対応するハロゲン酸、例えば塩素酸で、または対応する活性誘導体のインサイチュ形成下で、上記Ａ）と同様の条件下でアシル化して、対応する式（Ｉ）のアシルアミノ化合物を得ることによってアシル（とりわけ低級アルカノイル）−アミノ基に変換することができる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の置換基として存在するアミノ基を、例えば対応するＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ハロゲニド、例えば−クロライドもしくは−ブロマイドでアルキル化して、または対応するオキソ化合物（前駆体として用いるＣ１−Ｃ７−アルキル含有化合物のメチレン基の１個が２個の水素原子に代えてオキソを担持する）と還元的アミノ化条件下で還元的アミノ化して、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることによってＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ基に変換することができる。この反応は好ましくは、還元的アミノ化の常套の条件下、例えば適当な還元（例えば水素化）剤、例えば触媒またはヒドリド錯体、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウムもしくはシアノホウ化水素ナトリウムの存在下における水素の存在下、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは１，２，−ジクロロエタン、および所望により炭酸、例えば酢酸中で、−１０℃から５０℃、例えば０℃から室温の好ましい温度で行うことができる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の置換基として存在するニトロ基を、触媒、例えば例えば遷移金属触媒、例えばラネーニッケルの存在下、常套の条件下、例えばアルコール、例えばメタノール中、０℃から５０℃の好ましい温度、例えば室温で水素化して対応する式（Ｉ）のアミノ化合物を得て、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることによって、アミノ基に変換することができる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の置換基として存在するヒドロキシ基を、対応するハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アシル、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルクロライドもしくは−ブロマイド、Ｃ１−Ｃ７−アルキルクロライドもしくは−ブロマイド、またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−クロライドもしくは−ブロマイドと、適当な常套の置換反応条件下、例えば塩基、例えばアルカリ金属カルボネート、例えば炭酸カリウム、または共塩基、例えばアルカリ金属ヒドリド、例えば水酸化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミド中、０から１００℃、例えば室温から８０℃の好ましい温度で反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることによって、アルキル化またはアシル化ヒドロキシ基、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシに変換することができる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の置換基として存在するイミノ基、例えばＮ−ヘテロ環式基を含む式（Ｉ）の化合物の置換基の一部としての−ＮＨ−を、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルハロゲニド、例えばクロライドまたはブロマイドと、直前の段落に記載の条件下で反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることによって、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルイミノ基に変換することができる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の置換基として存在するアミノ基を、対応する置換もしくは非置換アルカン、置換もしくは非置換シクロアルカン、置換もしくは非置換アリール−アルカン、置換もしくは非置換ヘテロシクリル−アルカン、メチレンに代えてケト基またはアルキル部分のメチルに代えてホルミル基を担持する置換もしくは非置換シクロアルキル−アルカンと、還元的アミノ化の常套の反応条件下、例えば上記Ｂ）（ｉ）に記載のとおり反応させて；あるいは置換もしくは非置換アリールスルホニルハロゲニド、置換もしくは非置換アリールスルホニルハロゲニド、置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニルハロゲニドまたは置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニルハロゲニドと、常套の反応条件下、例えば３級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中、０℃から５０℃の好ましい温度、例えば室温で反応させて；対応する式（Ｉ）の化合物を得ることによって、置換もしくは非置換アルキルアミノ（例えばＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ、例えばイソプロピルアミノ）、置換もしくは非置換シクロアルキルアミノ（例えばシクロヘキシルアミノ）、置換もしくは非置換アリール−アルキルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル−アルキルアミノ、置換もしくは非置換シクロアルキル−アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルスルホニルアミノ、置換もしくは非置換アリールスルホニルアミノ（例えばＣ１−Ｃ７−アルキルフェニルスルホニル、例えばトシル）、置換もしくは非置換ヘテロシクリルスルホニルアミノまたは置換もしくは非置換シクロアルキルスルホニルアミノに変換することができる。
【００９９】
少なくとも１個の塩形成基を有する式（Ｉ）の化合物の塩を、自体公知の方法で製造することができる。例えば、酸性基を有する式（Ｉ）の化合物の塩を、例えば当該化合物を金属化合物、例えば好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応するヒドロキシド、カルボネートまたは炭酸水素、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、対応するカルシウム化合物とのカルボネートまたは炭酸水素で、またはアンモニアもしくは適当な有機アミンで、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成試薬を好ましくは使用して、処理して形成させることができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を、常套の方法で、例えば当該化合物を酸または好適なアニオン交換試薬で処理して得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式（Ｉ）の化合物の分子内塩を、例えば塩、例えば酸付加塩を等電点に、弱塩基で中和することによって、またはイオン交換剤で処理することによって形成させることができる。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の塩を、常套の方法で遊離化合物に変換することができる；金属塩およびアンモニウム塩を例えば好適な酸で処理して、そして酸付加塩を例えば好適な塩基性試薬で処理して、変換することができる。いずれの場合も、好適なイオン交換剤を使用することができる。
【０１０１】
立体異性混合物、例えばジアステレオマー混合物を、それらの対応する異性体に、自体公知の方法で、適当な分離方法で分離することができる。ジアステレオマー混合物を例えば、分画結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分配および同様の方法によって、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は、出発物質の１つのレベルで、または式（Ｉ）の化合物自体に行うことができる。エナンチオマーを、例えばエナンチオマー純粋なキラル酸との塩の形成によってジアステレオマー塩を形成させて、またはクロマトグラフィー、例えばキラルリガンドを有するクロマトグラフィー基質を用いたＨＰＬＣによって、分割することができる。
【０１０２】
中間体および最終生成物を、常套の方法に従って、例えばクロマトグラフ法、分配法、（再）結晶化等を用いて後処理および／または精製することができる。
【０１０３】
出発物質
式（Ｉ）の化合物の中間体を含む出発物質を、例えば当業者に既知の方法に従って、実施例に記載の方法に従って、または実施例に記載の方法と同様に製造することができ、および／またはそれらは既知であるか、または商業的に入手可能である。
【０１０４】
出発物質および中間体、ならびにそれらの合成の以下の記載において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ＡｒおよびＰＧは上記または各出発物質または中間体についての実施例に記載の意味を、特に直接または文脈による記載がない限り、有する。具体的な記載が無い限り、保護基を適当な段階で導入および除去して、対応する反応工程に望ましくない官能基を妨げることができる。使用する保護基、それらの導入および除去の方法は、本明細書に、例えば後記「一般的方法条件」に記載のとおりである。
【０１０５】
式（ＩＩ）の化合物を、例えば式（ＸＩ）
ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨＲ３−ＣＮ        （ＸＩ）
（式中、ＰＧは保護基である）
の化合物と式（ＸＩＩ）
Ａｒ−Ｘ−ＣＨＲ１−ＣＨ＝ＣＲ２−ＣＨ２−Ｈａｌ      （ＸＩＩ）
（式中、Ｈａｌはハロ、例えばブロモ、または異なる脱離基、例えばトシルである）
の化合物を、適当な塩基、例えばアルカリ金属ヒドロキシド、例えばＮａＯＨおよび例えばベンジル−トリ−（Ｎ−ブチル）アンモニウムブロマイドの存在下、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンおよび／または水中、１０から５０℃、例えば４０℃の好ましい温度で反応させ、得られた式（ＸＩＩＩ）
Ａｒ−Ｘ−ＣＨＲ１−ＣＨ＝ＣＲ２−ＣＨ２−Ｎ（ＰＧ）−ＣＨ２−ＣＨＲ３−ＣＮ      （ＸＩＩＩ）
（式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する）
の化合物を、強塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばヘキサメチルホスホロアミド中、−１０から４０℃の好ましい温度で処理して、式（ＸＩＶ）
【化２０】
2009539905.tif 000022
の化合物を得て、これを例えばハロゲン化水素酸、例えばＨＣｌの存在下、適当な溶媒、例えば酢酸、水またはそれらの混合物中、高温、例えば還流下で対応する式（ＩＩ）の化合物に加水分解して、得ることができる。
【０１０６】
式（ＩＩ）の出発物質を、式（ＸＶ）
Ａｒ−Ｘ−ＣＨＲ１−ＣＨ２−ＣＨＯ      （ＸＶ）
の化合物と式ＸＶＩ
【化２１】
2009539905.tif 000023
（式中、Ｒａはエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、Ａｌｋは低級アルキルである）
の化合物を、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、例えばテトロヒドロフラン中、−１０から４０℃の好ましい温度で、またはヘキサメチルジシラザンカリウムおよびクラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６の存在下、例えばテトロヒドロフランおよび／またはトルエン中、低温、例えば−９０から−７０℃で反応させて式（ＸＶＩＩ）
Ａｒ−Ｘ−ＣＨＲ１−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡｌｋ        （ＸＶＩＩ）
の化合物を得て、当該化合物を次に式（ＸＶＩＩＩ）
（Ｈ３Ｃ）３Ｓｉ−ＣＨ２−Ｎ（ＰＧ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３      （ＸＶＩＩＩ）
（式中、ＰＧは例えば式（ＩＩ）の化合物について定義の保護基である）
の化合物と、酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中、−１０から４０℃の好ましい温度で反応させて、式（ＸＩＸ）
【化２２】
2009539905.tif 000024
の化合物を得て（所望により、保護基ＰＧを異なる保護基で、例えばベンジルをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換してもよい）、次にＡｌｋ基を除去するために加水分解して、対応する遊離酸の式（ＩＩ）の化合物を得ることによって、得ることもできる。
【０１０７】
上記全ての式において、存在するとき、中心ピロリジンおよびその３および４位での置換基は下記置換基の１種以上で存在していてよく、および／または対応する異性体の混合物を形成し、および／または個々の異性体に任意の段階で分離してもよい：
【化２３】
2009539905.tif 000025
（ここで、左の低級結合は上記式の中間体または出発物質、または式（Ｉ）の最終生成物においても左側に存在し、右の低級結合は右側に存在する）。
【０１０８】
一般的方法条件
下記のものは、一般的に全ての本明細書の方法に適用されるが、本明細書に具体的に記載の反応条件が好ましい：
【０１０９】
本明細書に記載のあらゆる反応において、適当または望まれるとき、具体的に記載されていなくとも、反応に参加することが意図されない官能基を保護するために保護基を用いることができ、それらを適当または所望の段階で導入および／または除去することができる。保護基の使用を含む反応は、したがって、保護および／または脱保護の具体的な記載が存在しない反応を本明細書において記載しているときであっても、可能なものとして含まれる。
【０１１０】
この開示の範囲内において、文脈が異なることを示していない限り、式（Ｉ）の具体的な所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみが、「保護基」を構成する。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの導入および除去に適した反応は、例えば標準的参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち望ましくない二次的反応を生じず）、例えば加溶媒分解、還元、光分解で、または生理的条件下で（例えば酵素的切断によって）除去され得ることである。
【０１１１】
全ての上記方法工程を、事態公知の反応条件下で、好ましくは具体的に記載のもので、溶媒または希釈剤なし、または通常はそれの存在下で（好ましくは溶媒または希釈剤は使用される試薬に対して不活性であり、それらを溶解させる）、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換試薬、例えばＨ＋形態の例えばカチオン交換試薬なし、またはそれの存在下で、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃、例えば約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃、または還流温度で、大気圧または加圧が適当であるとき密封容器内で、および／または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０１１２】
いずれかの特定の反応に適している溶媒が選択され得る溶媒には、具体的に記載のもの、または例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいはそれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が、方法の記載にそれ以外が記載されていない限り、含まれる。かかる溶媒混合物は、後処理において、例えばクロマトグラフィーまたは分配に用いることもできる。
【０１１３】
本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として用いて、残りの方法工程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成させるか、または誘導体の形態で、例えば保護形態もしくは塩の形態で用いる方法の形態、あるいは本発明によって得られる化合物を当該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで進行させる方法に関する。本発明の方法において、好ましいと記載されている式（Ｉ）の化合物を得るために好ましくはこれらの出発物質を使用する。実施例に記載のものと同一または類似の反応条件が特に好ましい。
【０１１４】
医薬的使用、医薬製剤および方法
上記のとおり、本発明の化合物はレニン活性の阻害剤であり、したがって、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定性冠症候群、鬱血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋障害、不安定性冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、糖尿病の合併症、例えば網膜症、血管障害およびニューロパシー、冠状血管の疾患、血管形成後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等の処置に使用することができる。
【０１１５】
本発明はさらに、治療上有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物を、単独または１種以上の薬学的に許容される担体との組合せで含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は、レニン活性を阻害するため、そして（とりわけ不適当な）レニン活性に関連する状態の処置のために、ヒトを含む哺乳類に経腸、例えば経口または直腸、経皮および非経腸投与するのに適したものである。かかる状態には、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定性冠症候群、鬱血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋障害、不安定性冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、糖尿病の合併症、例えば網膜症、血管障害およびニューロパシー、冠状血管の疾患、血管形成後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等が含まれる。
【０１１７】
したがって、薬理学的に活性な本発明の化合物は、経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体との組合せまたは混合においてその有効量を含む医薬組成物の製造に使用することができる。有効成分を：
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてまた、
ｃ）結合剤、例えばアルミニウムシリケートマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギニン酸またはそのナトリウム塩；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセル剤が好ましい。
【０１１８】
注射用組成物は好ましくは、水性等張溶液もしくは懸濁液であり、座薬は遊離には死亡エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【０１１９】
当該組成物を滅菌することができ、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤のようなアジュバント、溶解促進剤、浸透圧調節のための塩、および／またはバッファーを含み得る。さらに、それらは他の治療上有用な物質を含んでいてもよい。当該組成物を、常套の混合、造粒またはコーティング法に従ってそれぞれ製造することができ、それらは約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の有効成分を含む。
【０１２０】
経皮適用に適した製剤には、治療上有効量の本発明の化合物と担体が含まれる。有利な担体には、宿主の皮膚を通過する吸収を補助する吸収可能な薬理学的に許容される担体が含まれる。特徴的には、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含むリザーバー、所望により化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予め決定された速度で長期間にわたって送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に接着させる手段を含むバンデージの形態である。
【０１２１】
したがって、本発明はレニン活性によって介在される状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定性冠症候群、鬱血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋障害、不安定性冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、糖尿病の合併症、例えば網膜症、血管障害およびニューロパシー、冠状血管の疾患、血管形成後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害の処置のための上記医薬組成物、ならびにそれらの使用を提供する。
【０１２２】
医薬組成物は治療上有効量の本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物を、単独で、または他の治療薬剤の、例えば当該技術分野で報告されている各有効治療用量との組合せで含み得る。かかる治療薬剤には、以下のものが含まれる：
ａ）抗糖尿病剤、例えばインシュリン、インシュリン誘導体および模倣物；インシュリン分泌促進剤、例えばスルホニルウレア、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリール；インシュリン分泌促進スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）リガンド；プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム−依存性グルコースコトランスポーター阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアニド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンジン−４およびＧＬＰ−１模倣物；およびＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；
【０１２３】
ｂ）脂質低下薬、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ）抗肥満剤、例えばオルリスタット；および
ｄ）抗高血圧剤、例えばループ利尿薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラト、サンパトリラトおよびファシドトリル；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、とりわけバルサルタン；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤。
【０１２４】
他の具体的な抗糖尿病化合物は、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633の図１から７に記載されている（参照により本明細書の一部とする）。本発明の化合物を、他の有効成分と同一または異なる投与経路で別個に、または同じ医薬製剤において一緒に、同時、前または後に投与することができる。
【０１２５】
コード番号、一般名または商品名で同定される治療剤の構造を、標準的概説書“The Merck Index”の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【０１２６】
したがって本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を単独で、または治療上有効量の、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、最も好ましくは上記抗糖尿病剤、抗高血圧剤または脂質低下剤から選択される他の治療薬剤との組合せで含む、医薬組成物を提供する。
【０１２７】
本発明はさらに、医薬として使用するための上記医薬組成物に関する。
【０１２８】
本発明はさらに、（好ましくは不適当な）レニン活性によって介在される状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定性冠症候群、鬱血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋障害、不安定性冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、糖尿病の合併症、例えば網膜症、血管障害およびニューロパシー、冠状血管の疾患、血管形成後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等の処置用医薬の製造のための、上記医薬組成物または組合せの使用に関する。
【０１２９】
したがって本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、（とりわけ不適当な）レニンの活性によって介在される状態の予防および／または処置用医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用、ならびに（とりわけ不適当な）レニンの活性によって介在される状態に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物に関する。
【０１３０】
本発明はさらに、（とりわけ不適当な）レニンの活性によって介在される状態の予防および／または処置方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を、かかる処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに投与することを含む方法を提供する。
【０１３１】
約５０−７０ｋｇの哺乳類の単位用量は、約１ｍｇから１０００ｍｇ、有利には約５−６００ｍｇの有効成分が含まれ得る。活性化合物の治療上有効量は、温血動物（とりわけ哺乳類、よりとりわけヒト）の種、体重、年齢および個々の状態、投与形態および含まれる化合物に依存する。
【０１３２】
上記のとおり、本発明はまた、例えば本明細書に定義のいずれかの方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む治療組合せ剤、例えばキット、パーツのキットであって、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される少なくとも他の治療薬剤を含む少なくとも１種の医薬組成物と同時に、または逐次的に用いるためのものを提供する。かかるキットはその投与のための指示書を含んでいてもよい。
【０１３３】
同様に本発明は、（ｉ）本発明の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物；および（ｉｉ）抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される他の治療薬剤を、成分（ｉ）と（ｉｉ）の別個の２個の単位の形態で含むパーツのキットを提供する。
【０１３４】
同様に本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の第２の薬剤物質（当該第２の薬剤物質は、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、例えば上記のものである）を、例えば同時または逐次的に、共投与することを含む上記方法を提供する。
【０１３５】
好ましくは、本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与する。
【０１３６】
好ましくは、本発明の化合物を（とりわけ不適当な）レニン活性の調節に応答する疾患の処置に使用する。
【０１３７】
好ましくは、（とりわけ不適当な）レニン活性に関連した状態は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定性冠症候群、鬱血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋障害、不安定性冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、糖尿病の合併症、例えば網膜症、血管障害およびニューロパシー、冠状血管の疾患、血管形成後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害から選択される。
【０１３８】
最後に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を治療上有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤との組合せで投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１３９】
究極的に、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物の形態で式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１４０】
上記特徴を、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは単離臓器、組織もしくはその調製物を用いてインビトロおよびインビボ試験において示す。当該化合物はインビトロで、溶液、例えば好ましくは水溶液の形態で、およびインビボで、経腸、非経腸、有利には静脈内に、例えば懸濁液または水溶液として適用することができる。インビトロでの濃度レベルは、約１０−３モルから１０−１０モル濃度の範囲である。治療上有効量は、インビボで、投与経路に依存して約０．００１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１４１】
上記のとおり、本発明の化合物は酵素阻害特性を有する。とりわけ、それらは天然酵素レニンの作用を阻害する。レニンは腎臓から血中に移動して、アンギオテンシノーゲンの切断に作用し、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出させ、これは肺、腎臓および他の臓器で切断されてオクタペプチドアンギオテンシンＩＩを形成する。オクタペプチドは動脈血管の収縮によって直接的に、そして副腎からナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンを遊離させて間接的に血圧を上昇させ、それと共に細胞外液体体積を増加させ、かかる増加はアンギオテンシンＩＩの作用に寄与し得る。レニン酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成の減少を導き、そして結果としてより少量のアンギオテンシンＩＩが生産される。活性ペプチドホルモンの低下した濃度は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接的な原因である。
【０１４２】
レニン阻害剤の作用を、とりわけ実験的に、インビトロ試験によって示すことができ、アンギオテンシンＩの形成の減少が様々な系で測定される（ヒト血漿、精製ヒトレニンと合成もしくは天然レニン基質）。
【０１４３】
とりわけ、下記インビトロ試験を用いることができる：
組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現、標準的な方法を用いて精製）を７．５ｎＭの濃度で、様々な濃度の試験化合物と共に、１時間ＲＴで、０．０５Ｍ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．０５％  ＣＨＡＰＳを含む０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ９を最終濃度２μＭで加え、蛍光の増加を励起波長３５０ｎｍおよび放出波長５００ｎｍで、マイクロプレートスペクトロフルオロメーターで記録する。ＩＣ５０値をレニン活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する（Fluorescence Resonance Energy Transfer、ＦＲＥＴ、アッセイ）。このアッセイにおいて式（Ｉ）の化合物は、好ましくは１０ｎｍから２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０１４４】
あるいは、組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現、標準的な方法を用いて精製）を０．５ｎＭの濃度で、様々な濃度の試験化合物と共に、２時間３７℃で、０．０５Ｍ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．０５％  ＣＨＡＰＳを含む０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ９を最終濃度４μＭで加え、蛍光の増加を励起波長３４０ｎｍおよび放出波長４８５ｎｍで、マイクロプレートスペクトロフルオロメーターで記録する。ＩＣ５０値をレニン活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する（Fluorescence Resonance Energy Transfer、ＦＲＥＴ、アッセイ）。このアッセイにおいて式（Ｉ）の化合物は、好ましくは１０ｎｍから２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０１４５】
他のアッセイにおいて、組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現、標準的な方法を用いて精製）を含むヒト血漿０．８ｎＭの濃度で、様々な濃度の試験化合物と共に、２時間３７℃で、０．０５Ｍ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．０２５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含む０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−［ＤＹ−５０５−Ｘ５］を最終濃度２．５μＭで加える。酵素反応を過剰のブロッキング阻害剤を加えて停止させる。反応生成物をキャピラリー電気泳動で分離させ、５０５ｎｍの波長で分光光度測定によって定量する。ＩＣ５０値をレニン活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。このアッセイにおいて式（Ｉ）の化合物は、好ましくは１０ｎｍから２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０１４６】
他のアッセイにおいて、組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現、標準的な方法を用いて精製）を０．８ｎＭの濃度で、様々な濃度の試験化合物と共に、２時間３７℃で、０．０５Ｍ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．０２５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含む０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−［ＤＹ−５０５−Ｘ５］を最終濃度２．５μＭで加える。酵素反応を過剰のブロッキング阻害剤を加えて停止させる。反応生成物をキャピラリー電気泳動で分離させ、５０５ｎｍの波長で分光光度測定によって定量する。ＩＣ５０値をレニン活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。このアッセイにおいて式（Ｉ）の化合物は、好ましくは１０ｎｍから２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【０１４７】
塩不足動物において、レニン阻害剤は血圧の減少をもたらす。ヒトレニンは他の種のレニンとは異なる。ヒトレニンと霊長類レニンは酵素活性領域において実質的にホモログであるため、ヒトレニンの阻害剤を試験するために霊長類、例えばマーモセット（Callithrix jacchus）を用いることができる。とりわけ、下記インビボ試験を用いることができる：
化合物をインビボで、霊長類において、文献に記載のとおり試験することができる（例えば、Schnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516；またはSchnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993参照）。
【０１４８】
本発明の好ましい態様を代表している下記実施例を、本発明を説明するために、その範囲を限定することなく提供する。
【実施例】
【０１４９】
略語：
Ａｃ                  アセチル
ＡｃＯＨ              酢酸
ＤＩＢＡＬ−Ｈ        ジイソブチルアルミニウムヒドリド
４−ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノ−ピリジン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ              １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ              ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ              １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ              トリエチルアミン
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｆｌｏｗ              流速
ｈ                    時間
ＨＭＰＡ              ヘキサメチルホスホロアミド
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＨ            イソプロパノール
Ｌ                    リットル
ＫＨＭＤＳ            ヘキサメチルジシラザンカリウム
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミン
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＩ                ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭｅｓＣｌ            メタンスルホニルクロライド
Ｍｉｎ                分
ｍＬ                  ミリリットル
ＭＳ                  質量分析
ＮＭＭ                ４−メチルモルホリン
ＮＭＲ                核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ              パラジウム炭素
ＲＴ                  室温
ＴＥＡＦ              テトラエチルアンモニウムフルオライド
ｔ−ＢｕＯＫ          ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＥ              ２−（トリメチルシリル）エタノール
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＲＰ                  逆相
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ｔｒ                  保持時間
【０１５０】
商標
セライト            ＝Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（The Celite Corporation）＝珪藻土を利用したフィルタリング手段
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  ＝Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）、Machery & Nagel、Dueren, FRGのＨＰＬＣ材料についての商標
【０１５１】
温度を摂氏度で測定する。特に記載がない限り、反応をＲＴで行う。
【０１５２】
ＴＬＣ条件：  ＴＬＣのＲｆ値を５×１０ｃｍ  ＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４、Merck, Darmstadt, Germanyで測定する。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物を製造するための一般的な方法は、下記スキーム１および２に例示されており、実施例により詳細に説明されている。
【０１５４】
スキーム１
【化２４】
2009539905.tif 000026
【０１５５】
実施例１：  （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化２５】
2009539905.tif 000027
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（０．９８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）溶液を加え、撹拌を室温で一晩続ける。混合物を高真空下で一晩凍結乾燥させて、表題化合物をそのモノ塩酸塩として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０：１０：１）＝０．７０。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２８分（Nucleosil C18-HDカラム、１０−１００％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％  ＣＨ３ＣＮ／３分、０．１％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．５ｍＬ／分；カラム：４×７０ｍｍ；粒度３μｍ）。MS: 537.4 [M+H]+.
【０１５６】
出発物質を、下記のとおりスキーム１およびスキーム２に従って製造する：
Ａ．  （Ｓ）−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−４−メチル−ペンタンニトリル
Helv. Chimica Acta 2003, 86, 2848-2870に記載のとおりに製造した４−（（Ｒ）−２−ブロモメチル−３−メチル−ブチル）−１−メトキシ−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゼン（３０．５ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ（４５０ｍＬ）溶液に、少量ずつＮａＣＮ（１７．５ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を撹拌下、加える。反応混合物を５０℃に２時間温め、その後周囲温度に冷却した後水を加える。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機を水で繰り返し洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤  グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５から７０：３０）、表題化合物を無色油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）＝０．３２。MS: 306.2 [M+H]+ および323.2 [M+18]+.
【０１５７】
Ｂ．  （Ｓ）−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−４−メチル−ペンタナール
（Ｓ）−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−４−メチル−ペンタンニトリル（１２．２ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、−６０℃に冷却下、１．７Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３２．９ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）溶液を撹拌下で加える。−６０℃で１５分後、混合物をゆっくりと周囲温度に、撹拌下、一晩温める。混合物を０℃に冷却し、その後ＥｔＯＡｃ（２３ｍＬ）を滴下する。撹拌を１時間、室温で継続し、混合物を再度０℃に冷却し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０８ｍＬ）を滴下し、さらに１時間後、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（１０８ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加える。室温に１時間にわたって温めた後、層を分離させ、水相をジエチルエーテルで抽出する。合併した有機を飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）、表題化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ  （ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）＝０．３５。MS: 326.2 [M+18]+.
【０１５８】
Ｃ．  （Ｒ）−５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプト−２−エン酸エチルエステル
トリエチル２−ホスホノアセテート（７．４１ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、５分にわたって、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（３．０９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で滴下する。３０分間室温で撹拌した後、（Ｓ）−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−４−メチル−ペンタナール（７．０８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、撹拌を３０分間続ける。混合物を希釈水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、水相をジエチルエーテルで抽出する。合併した有機を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２）、表題化合物を無色油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ  （ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）＝０．３６。MS: 396.2 [M+18]+.
【０１５９】
Ｄ．  （３Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジル−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ）−５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−６−メチル−ヘプト−２−エン酸エチルエステル（５．１３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、０℃に冷却下、アルゴン雰囲気下でＮ−メトキシ−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（３．８２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ；Lancaster 19412）およびトリフルオロ酢酸（０．０９５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を滴下する。撹拌を０℃で３０分間、および室温で一晩続ける。反応混合物に飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤  グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１から２：１）、表題化合物をｔｒａｎｓ立体配置のジアステレオマー混合物として得る。無色油状物。ＴＬＣ、Ｒｆ  （ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）＝０．２４。MS: 512.2 [M+H]+.
【０１６０】
Ｅ．  （３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジル−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．０５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．５９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の分析グレードＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、１８時間、触媒１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ；Engelhard 4505）の存在下、２５℃で大気圧下、水素化する。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、合併した濾液を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）、表題化合物をｔｒａｎｓ立体配置のジアステレオマー１：１混合物として得る。無色油状物。ＴＬＣ、Ｒｆ  （ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）＝０．３１。MS: 522.1 [M+H]+; 539.1 [M+18]+.
【０１６１】
Ｆ．  （３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−１，３−ｄｉカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２．５６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ  ５０ｍＬおよび２Ｍ  ＮａＯＨ（１２．３ｍＬ）溶液を５０℃で一晩撹拌する。揮発物を真空下で除去し、残渣を水で希釈する。濃ＨＣｌを加えて水相をｐＨ１に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して表題化合物を泡状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ  ９０：１０：１）＝０．５０。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．８１分（Nucleosil C18-HD、５−１００％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％  ＣＨ３ＣＮ／１．５分、０．１％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）。MS: 492.2 [M-H]+.
【０１６２】
Ｈ．  （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−３−（２−トリメチルｓｉｌａｎｙｌ−エトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．５４ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ；Fluka 72935）およびＮＥｔ３（１．６２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間、還流温度で加熱する。その後、２−（トリメチルシリル）エタノール（１．２７ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で一晩撹拌する。冷却後、揮発物を真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取る。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）、表題化合物を無色油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）＝０．２２。ＭＳ（陰イオンモード）： 607.3 [M-H]+.
【０１６３】
Ｉ．  （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）とテトラエチルアンモニウムフルオライド２水和物（０．７９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）混合物を、撹拌下、６０℃で一晩加熱する。揮発物を真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、その後有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄する。有機をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。高真空下で濃縮し、表題化合物を立体配置のジアステレオマー約１：１混合物として得る。無色油状物。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）＝０．２３。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９８および５．０６分（Nucleosil C18-HD、５−１００％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％  ＣＨ３ＣＮ／１．５分、０．１％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）。MS: 465.2 [M+H]+.
【０１６４】
Ｊ．  （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ベンジルクロロホルメート（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈後、有機層を１Ｍ  水性ＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤  グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２から７：３）、表題化合物を無色油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）＝０．６５．  ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．４９分（Nucleosil C18-HDカラム、５−１００％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％  ＣＨ３ＣＮ／１．５分、０．１％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）。MS: 599.1 [M+H]+ .
【０１６５】
実施例２：  Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−３−イル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
【化２６】
2009539905.tif 000028
表題化合物を、実施例１に記載の方法によって、ジオキサン（０．７４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）中（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌから出発して製造する。高真空下で一晩凍結乾燥させた後、表題化合物をモノヒドロクロライド塩として得る。白色粉末。ＴＬＣ、Ｒｆ  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３  ９０：１０：１）＝０．４８。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９４分（Nucleosil C18-HDカラム、１０−１００％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％  ＣＨ３ＣＮ／３分、０．１％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．５ｍＬ／分；カラム：４×７０ｍｍ；粒度３μｍ）。MS: 519.2 [M+H]+.
【０１６６】
出発物質を下記のとおり製造する（スキーム２）：
Ａ．  （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、α−トルエンスルホニルクロライド（８６ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３μＬ、０．４５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈後、有機層を１Ｍ  水性ＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤  グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２から７：３）、表題化合物を無色油状物として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）＝０．５１。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．４９分（Nucleosil C18-HDカラム、５−１００％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％  ＣＨ３ＣＮ／１．５分、０．１％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１．０ｍＬ／分）。MS: 619.0 [M+H]+ .
【０１６７】
スキーム２
【化２７】
2009539905.tif 000029
【０１６８】
実施例３：  （（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステル
【化２８】
2009539905.tif 000030
表題化合物を、実施例１と同様の流れで、（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造した。MS: 507.2 [M+H]+.
【０１６９】
実施例４：  （（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸  テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
【化２９】
2009539905.tif 000031
表題化合物を、実施例１と同様の流れで、（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−アミノ−４−｛（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−３−メチル−ブチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造した。MS: 493.3 [M+H]+ .
【０１７０】
製剤例１：軟カプセル剤
各々上記実施例の何れか１個に記載の式（Ｉ）の化合物の何れか１種の有効成分０．０５ｇを含む５０００個の軟ゼラチンカプセル剤を、下記のとおり製造する：
１．  組成
有効成分            ２５０ｇ
ラウログリコール    ２リットル
製造方法：粉末の有効成分をラウログリコール（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、湿潤粉砕機で粉砕して、粒度約１から３μｍとした。混合物０．４１９ｇ部を軟ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を用いて導入する。
【０１７１】
製剤例２：式（Ｉ）の化合物を含む錠剤
有効成分として上記実施例の何れか１個に記載の式（Ｉ）の化合物のいずれか１種１００ｍｇを含む錠剤を、下記組成で、標準的な方法によって製造する：
組成
有効成分                １００ｍｇ
結晶ラクトース          ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ              ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ              ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ              ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ５ｍｇ    
４４７ｍｇ
製造：有効成分を担体物質と混合し、打錠機（Korsch EKO、スタンプ径１０ｍｍ）で圧縮する。
【０１７２】
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）は微結晶セルロース（FMC, Philadelphia, USA）である。ＰＶＰＰＸＬは架橋ポリビニルピロリドン（BASF, Germany）である。Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）はシリコンジオキシド（Degussa, Germany）である。
【国際調査報告】
2009539905.tif 000049
2009539905.tif 000050
2009539905.tif 000051
2009539905.tif 000052
2009539905.tif 000053