(57)【要約】微細に分割された、溶質および溶媒を含む液滴をガス中に浮遊させて含むネブラントであって、過酸化水素と溶媒、たとえば水のような液滴が６０重量％を超える溶質濃度および、好ましくは０．８ミクロン未満、あるいは１．０ミクロン未満の平均直径を有しているネブラントである。このネブラントを使用する殺菌法は、殺菌剤の溶媒からなる溶液をネブラント化し、適した装置で実行され、ガス流内部で微細に分割されたネブラントを形成し、前記溶液は殺菌剤よりも低い沸点を有する溶媒を含んでいる、ネブラントに、或る種のエネルギーを、溶媒を殺菌剤に優先して気化させるために充分な時間にわたって加え、これによりネブラント粒子における殺菌剤の濃度を高め、気化させた溶媒を、大気圧以上でガス流から除去し、必要であれば、ネブラントを７０℃未満に冷却する；表面を、殺菌剤が濃縮されたネブラントに、該表面を殺菌するために充分な時間にわたって暴露する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
微細に分割された、溶質および溶媒を含む液滴をガス中に浮遊させて含むネブラントであって、
前記液滴が、６０重量％を超える溶質濃度および１．０ミクロン未満の平均直径を有しているネブラント。
【請求項２】
前記溶質が、殺生物剤である請求項１に記載のネブラント。
【請求項３】
前記溶質が、過酸化水素、過酢酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載のネブラント。
【請求項４】
前記溶媒が水であり、あるいは前記溶媒が水を含んでいる、請求項１〜３のいずれかに記載のネブラント。
【請求項５】
前記液滴が、０．８ミクロン未満の平均直径を有している、請求項１〜４のいずれかに記載のネブラント。
【請求項６】
過酸化水素密度（エアゾール１リットル当たりの過酸化水素のグラム数）が、該当の温度および湿度において飽和限界の直下にある蒸気の過酸化水素密度よりも大きい、請求項３に記載のネブラント。
【請求項７】
４０℃における前記過酸化水素密度が、４０％を超える相対湿度および大気圧において２０ｍｇ／ｌよりも大きい、請求項６に記載のネブラント。
【請求項８】
４０℃における前記過酸化水素密度が、４０％を超える相対湿度および大気圧において４５ｍｇ／ｌよりも大きい、請求項７に記載のネブラント。
【請求項９】
表面の消毒または殺菌方法であって、
（１）溶媒中に殺菌剤を含んでいる溶液であって、殺菌剤よりも低い沸点を有する溶媒を含んでいる溶液をネブライズし、該溶液の微細に分割された粒子をガス流中に存在させてなるネブラントを形成する工程、
（２）ネブラントに、或る種のエネルギーを、溶媒を殺菌剤に優先して気化させるために充分な時間にわたって加え、これによりネブラント粒子における殺菌剤の濃度を高める工程、
（３）工程２において気化させた溶媒を、大気圧以上でガス流から除去し、必要であればネブラントを７０℃未満に冷却する工程、および
（４）前記表面を、殺菌剤が濃縮されてなる工程３からのネブラントに、該表面を殺菌するために充分な時間にわたって暴露する工程
を含んでいる方法。
【請求項１０】
前記工程（１）〜（４）を、大気圧以上で実行する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記殺菌剤が、過酸化水素、過酢酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が水であり、あるいは溶媒が水を含んでいる、請求項９〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記工程１における前記溶液が、水中の３５％未満の過酸化水素である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ネブライズ工程１を、超音波トランスデューサによって実行する、請求項９〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記工程２が、工程（１）においてネブライザから出るエアゾールの液滴を加熱することを含んでいる、請求項９〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記液滴を、加熱素子を越えて通過する際に加熱し、加熱素子が、液滴から水を気化させるために充分なエネルギーを溶液粒子へと伝達する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ネブラントのマイクロ液滴の液体濃度が、６０％〜８０％に高められる一方で、粒子が、１ミクロン未満の平均直径へと小さくなる、請求項９〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記ネブラントのマイクロ液滴の液体濃度が、６０％〜８０％へと高められる一方で、粒子が、０．８ミクロン未満の平均直径へと小さくなる、請求項９〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記第３の工程において、水蒸気を、冷却トラップまたは凝縮器、分子篩または乾燥剤、半透膜装置、あるいは大気圧以上で機能できる他の水除去手段によって、大気圧以上のガス流から除去する一方で、濃縮された過酸化水素溶液のサブミクロン粒子が、ガス流中に浮遊して残される、請求項９〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
殺菌対象の表面を、該表面を殺菌するための充分な時間にわたって、前記工程３からのネブラントへと暴露する、請求項９〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記表面が、接合面または管腔であり、
接合面の殺菌試験（本明細書において定めるとおり）または管腔の殺菌試験（本明細書において定めるとおり）において、微生物の負荷の６ｌｏｇの低減を、工程３からのネブラントへの大気圧での２０分以内の暴露にて達成する、請求項１０〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
接合面の殺菌試験（本明細書において定めるとおり）において、微生物の負荷の６ｌｏｇの低減を、工程３からのネブラントへの大気圧での１０分以内の暴露にて達成する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
（１）溶質および溶媒を含む溶液の微細に分割された粒子をガス中に浮遊させてなるネブラントを生成するように構成された手段、
（２）溶媒の少なくとも一部を蒸気として選択的に気化させて、これによりネブラント粒子内の溶質の濃度を高めるために、ネブラントへと充分なエネルギーを供給する手段、
（３）工程３の後のネブラントから大気圧において溶媒蒸気を分離し、次いで必要であればネブラントを７０℃未満に冷却する手段、および
（４）殺菌対象の表面を工程４からのネブラントに暴露する手段
を組み合わせて含む装置。
【請求項２４】
前記溶媒が溶質に優先して気化させられること、および溶質の気化が比較的少ないことを保証するために、工程（２）において供給されるエネルギーを制御する手段
をさらに含む、請求項２３に記載に装置。
【請求項２５】
前記工程１において使用されるネブライズのための手段が、連続的または周期的に運転される超音波ネブライザ、噴霧機、ジェット・ネブライザ、および圧電ネブライザからなる群から選択される、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
前記ネブライザが、周期的または不規則な間隔でオン／オフされる、請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記ネブライザが、１分間について約１５〜２５秒間動作する、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
前記工程２を、加熱素子手段、赤外、レーザ、マイクロ波、ＲＦ、または他の放射生成手段、誘導加熱手段、熱交換器手段、伝導手段、対流手段、あるいは機械的なエネルギー伝達手段から選択される手段によって実行する、請求項２４〜２７のいずれかに記載の装置。
【請求項２９】
蒸気を除去する工程を、ガスを乾燥薬、乾燥剤、または適切な分子篩もしくは膜に通すための手段、遠心分離器に通す手段、適切なサイクロン分離器からなる手段などから選択される手段によって実施する、請求項２３〜２８のいずれかに記載の装置。
【請求項３０】
実施例のいずれかに関連して実質的に本明細書において説明されたとおりのネブラント。
【請求項３１】
実施例のいずれかに関連して実質的に本明細書において説明されたとおりの表面の消毒または殺菌方法。
【請求項３２】
実施例のいずれかに関連して実質的に本明細書において説明されたとおりの殺菌装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療器具の消毒または殺菌のための改善された方法に関する。
【０００２】
医療器具の殺菌の要件は厳格であり、したがって本明細書においては、本発明を特にこの用途に関して説明するが、本発明が、歯科および理髪などにおいて使用される物品または装置など、消毒または殺菌を必要とする他の物品または装置の殺菌にも適用可能であることを、理解できるであろう。また、本発明は、医療器具の殺菌の要件を満足することができるが、消毒などといったより軽い責務においても使用可能であることを、理解できるであろう。さらに本発明は、この方法において使用するための新規な装置、およびこの方法の実行において使用される組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
１９６０年代よりも前は、医療器具は、オートクレーブ処理、グルタルアルデヒドなどの液体殺菌系、またはエチレンオキシドの使用によって殺菌されていた。１９６０年代の後半および１９７０年代の初期において、より不快でない殺菌剤のエアゾールを使用する殺菌系が提案され、エアゾール系を使用する装置が、梱包産業において使用すべく開発された。しかしながら、エアゾールは、医療器具の殺菌の要件を満足することができず、とくには管腔ならびに閉塞面または接合面を成功裏に処理することができなかった。結果として、エアゾール系は、より迅速であり、かつ接合面、管腔、および閉塞面の殺菌においてより効果的であることが明らかになった蒸気およびプラズマをベースとする系によってすぐに取って代わられ、一方で、液相系が依然として使用され続けた。
【０００４】
このように、化学的殺菌系を、
（１）液相の殺生剤を使用する液体系、
（２）液相の殺生剤が、気体中の微細に分割された液滴の浮遊物として使用されるエアゾール系、および
（３）薬剤を気体、プラズマ、または蒸気の相にて使用する気相系
という３つのカテゴリに広く分類することができる。
【０００５】
第３の（気相の）カテゴリは、大気圧以上の気体または蒸気を使用する系、および準大気圧で機能する系（気体プラズマを含む）へとさらに分けることができる。
【０００６】
上述のプロセスのカテゴリのそれぞれは、医療器具の処理において不都合を有している。公知の技法が殺菌の目的に適していないことが、特に内視鏡の殺菌を試みる場合に明らかになる。内視鏡は、例えば１ｍｍである小さな直径の狭い管腔を有しており、２．０メートルを超える長さとなりうる。制御ヘッドなど、内視鏡の部品の多くは、接合面または閉塞面を含んでいる。内視鏡は、熱に敏感な材料を取り入れた構成であり、約７０℃を超えて加熱されてはならない。内視鏡手術の実行に要する時間内、すなわち約２０分以内に、内視鏡を殺菌でき、すぐに使用できる状態（すなわち、殺菌、乾燥、４５℃未満）にすることが望まれる。内視鏡を、手術の実行に要する時間内で殺菌することができないため、結果として追加の内視鏡が必要になり、内視鏡に大量の資金が必要とされる。
【０００７】
本発明よりも前は、殺菌済みの乾燥した安全な内視鏡を、約２０分未満で再び利用できるように準備することが不可能であった。また、従来技術の液体プロセスは、感染という付随のリスクを伴う外部のすすぎ水を使用し、あるいは無菌のすすぎ水を必要としており、気相系は、付随の不利益を伴う真空系を必要とする。
【０００８】
内視鏡において直面される問題と同様の問題が、接合面を殺菌しようと試みる際にも生じる。そのような接合面は、例えばねじ込みによって組み合わせられる部品など、多数の医療器具において生じ、さらには殺菌チャンバにおける器具の支持点において生じる。殺菌剤が接合面へと進入できない限り、殺菌器に支持されている表面の当該部位が微生物の隠れ家となることがあり、器具が殺菌されない。これは、支持点をシフトすることによってのみ回避することができるが、処理時間が２倍になるという代償を伴い、複雑さも増すことになる。
【０００９】
本発明は、優れたエアゾール系であって、そのプロセスが、従来技術の液相の殺菌系および従来技術の気相の殺菌系に対して利点を有しているため、これらの系のそれぞれについても簡単に概説しておくことにする。
液体殺菌剤
液体殺菌剤は、医療用および歯科用の器具、ならびに梱包などといった物品を殺菌するために、長年にわたって使用されているが、関連する問題を解決しようとする何十年にもわたる不断の研究にもかかわらず、液体殺菌剤をそのままで使用することは、依然としていくつかの欠点を抱えている。消毒プロセスは、多くの液体剤の場合のようにただ１種類ではなく、すべての微生物を殺す能力を有することが重要である。現時点で医療器具の殺菌に使用されているような液体殺菌系の主な欠点は、それらがきわめて有害な化学品を使用している点にあり、そのような化学品の使用が、全世界で労働衛生上の懸念をますます引き起こすようになってきている点にある。他の欠点として、殺菌サイクルが長いこと、材料のコストが高いこと、ならびに事後の物品からの液体の除去および／または殺菌後かつ使用前の物品の乾燥に必要とされる時間およびエネルギーに関するコストが高いことが挙げられる。長い処理時間および乾燥時間が必要であることに加え、多くの液体殺菌剤は、腐食性であり、あるいは他の理由で内視鏡の構成材料に適合しない。殺菌剤が器具に過剰に残留すると、その器具が体内へと導入された場合に、アナフィラキシー反応の恐れがあり、この可能性を排除するために、残留する殺菌剤をすすぎ落とさなければならない。すすぎ水の使用は、感染の恐れをもたらすが、細胞傷害性反応よりは害が少ない。また、すすぎ水を必要とするということは、水の供給および排水系が必要であるということであり、これはいくつかの場所においては大きな欠点である。さらには、配管が必要であるために、これらの装置を可搬式とすることができず、あるいは容易に配置を変更ですることができない。
大気圧以上の気体および蒸気の殺菌剤
伝統的に、医療器具の気相殺菌は、通常は高い温度および圧力のオートクレーブ内で、蒸気（水蒸気）によって行われていた。より最近では、エチレンオキサイドなどの気体が、約５５℃の温度で使用されている（例えば、米国特許第４，４１０，４９２号）が、労働衛生および環境の懸念の両者に照らし、このような毒性の高い気体の使用は、多くの国々においてほとんど続けられなくなっており、世界中の他の国々においても急激に続けられなくなっている。
【００１０】
過酸化水素蒸気の使用が梱包業界において開拓され、殺菌剤として使用するために過酸化水素を「気体にする」ことが行われている。過酸化水素は、エチレンオキサイド、塩素、オゾン、および殺菌剤として使用される他の気体に比べて、無害であって腐食性でないと考えられている。過酸化水素は、直径１〜３ｍｍの液滴を１４０〜１８０℃に加熱された表面へと供給することによって、大気圧で気化させることができ、これによって液体を気化させて、キャリア・ガスによって掃気して殺菌対象の表面へと導くことができる（例えば、Ｈａｔａｎａｋａの米国特許第４，７９７，２５５号）。あるいは、過酸化水素を、１４０℃超にあらかじめ加熱したガス流へと液滴を注入することによって、大気圧で気化させることができる。
【００１１】
過酸化水素は、７６０ｍｍにおいて１５１．４℃で沸騰する。米国特許第４，７９７，２５５号から引用の図１は、水／過酸化水素混合物の大気圧における沸点がどのように濃度とともに変化するのか（曲線Ａ）、およびガスの組成がどのように変化するのか（曲線Ｂ）を示している。図示のとおり、純水は、大気圧において１００℃で沸騰する。大気圧において、１００℃未満では、蒸気中の過酸化水素の濃度が無視できる程度であることが図１から明らかである。
【００１２】
大気圧での過酸化水素の気相プロセスにおいては、プロセスの全体にわたって、過酸化水素蒸気を実質的に露点よりも上に（すなわち、飽和限界よりも下に）保つことが不可欠である。通常は、搬送空気がかなりの高温（典型的には、１２０℃超）で注入され、大きな搬送ガス流量が必要とされる。このようなプロセスは、このような高温に耐えることができる食品容器の無菌梱包の要件を満足する。しかしながら、光ファイバ、電力ツール、内視鏡などを使用する多くの医療装置は、熱に対して敏感であり、このような高い温度にさらされる気相ベースのプロセスでは処理が不可能であり、大気圧の過酸化水素蒸気では効果的に処理することが不可能である。
【００１３】
１９７９年に、Ｍｏｏｒｅら（米国特許第４，１６９，１２３号）およびＦｏｒｓｔｒｏｍ（米国特許第４，１６９，１２４号）は、過酸化水素蒸気が、充分な時間を与えれば、８０℃未満の温度において有効な殺菌剤でありうることを示した。胞子片を、少量の過酸化水素溶液と一緒に密封された容器内に配置し、２４時間にわたって６０℃を超える温度に加熱した。このテストを真空下で実行することによって、殺菌が３０〜６０分で達成される旨が報告されているが、大気圧、８０℃未満、かつ６時間未満では、殺菌を達成することはできなかった。
【００１４】
これまでのところ、過酸化水素などの容認可能な殺菌剤を使用する気体または蒸気の系であって、大気圧および７０℃未満において充分に効果的な系は存在しておらず、医療器具の殺菌用として商業化されたものはない。
減圧下での気体、プラズマ、および蒸気の殺菌剤
真空系が、７０℃未満での殺菌剤の気化を大いに促進する。しかしながら、減圧下で機能するプロセスは、使用される設備の設計において真空ポンプ、圧力容器、真空シールなどが必要であるという一般的な欠点を抱えている。これは、信頼性を低下させるとともに、資本費および維持費、エネルギー費および他のランニング費、ならびにサイクル時間を大きく増加させる。市販の蒸気およびプラズマ系の資本費は、５０リットルのユニットでは約７５，０００米ドルから、２００リットルのユニットでは約１８０，０００米ドルまでの範囲である。このような系においては、必要とされる真空までのポンプ引き、殺菌、およびその後の内視鏡の乾燥に要する総時間が、２０分を大幅に超える。さらに重要なことには、柔らかい内視鏡の管腔と外鞘との間の密封された空間ゆえに、減圧が長くて柔らかい管腔には適合せず、真空系によって処理することができる柔らかい内視鏡は、わずかに３０ｃｍまでの長さの内視鏡に限られる。
【００１５】
大部分の蒸気ベースのプロセスは、減圧下で実行されており、多数が高真空を使用している。ＭｏｏｒｅおよびＦｏｒｓｔｒｏｍの研究に続いて、たくさんの研究が減圧下での蒸気プロセスに向けられた。減圧下で実行される蒸気ベースの殺菌プロセスが、例えば米国特第４，６４２，１６５号、第４，９４３，４１４号＊、第４，９０９，９９９号、第４，９６５，１４５号、第５，１７３，２５８号、第５，４４５，７９２号＊、第５，４９２，６７２号＊、第５，５２７，５０８号＊、第５，５５６，６０７号＊、第５，５８０，５３０号＊、第５，７３３，５０３号＊、第５，８６９，０００号＊、第５，９０６，７９４号、第５，５０８，００９号、第５，８０４，１３９号、第５，９８０，８２５号＊、第６，０１０，６６２号、第６，０３０，５７９号＊、第６，０６８，８１５号＊、第６，５８９，４８１号＊、第６，１３２，６８０号＊、第６，３１９，４８０号＊、第６，６５６，４２６号＊に記載されている。このうちのいくつか（アスタリスクを付した）は、管腔または接合面の殺菌に成功した旨を主張しており、これらの系が呈する困難性を示している。準大気圧の気相プロセスにおいては、濃縮された５０％の過酸化水素溶液（特に別途指定しない限り、本明細書において言及されるすべての過酸化水素濃度は、重量％である）から出発し、水を選択的に気化させるべく圧力を下げることで残存過酸化水素を濃縮することによって、最良の結果が達成されている。水は、真空ポンプによって取り除かれる。気相プロセスは、高濃度の過酸化水素から出発する必要がある。さもなければ、水を気化させてポンプで取り除くために要する時間が長くなりすぎるからである。より濃縮された過酸化水素にてプロセスを開始することはできない、なぜならば、より高い濃度は輸送および取り扱いの際に危険を呈しうるためである。たとえ５０％の濃度であっても、過酸化水素は、ユーザを保護するための特別な梱包を必要とする。
【００１６】
最も上手くいく準大気圧の低温の殺菌プロセスは、蒸気から例えば過酸化水素プラズマなどのプラズマを形成することを含んでいる。プラズマ系は、準大気圧で動作することによって高温の使用を避けている。典型的には、これらの系は、０．３ｔｏｒｒ未満で動作する。プラズマは、使用される過酸化水素溶液が１〜６重量％という低い濃度でよいという利点を有しているが、商業化された実例においては、過酸化水素の出発溶液は、サイクル時間を短くするために５０％超である。これは、５０％以上の過酸化水素濃度が、皮膚に対して腐食性または激しく刺激性であるため、運搬、保管、および取り扱いにおいて特別な予防措置を必要とし、３５％以下が取り扱いにおいてより安全であると考えられる。準大気圧が必要であるということは、処理時間が大幅に長くなって費用がかかるという点、および高真空のシール、真空ポンプ、圧力容器、特別なバルブなどを使用する必要があるという点から、甚大な欠点である。真空設備が必要であるということで、信頼性が大幅に低下し、資本支出および維持の複雑さが増加する。プラズマ・プロセスは、痕跡程度の水分が存在するだけでもまったく無力になってしまい、ＳＴＥＲＲＡＤ（商標）プラズマ・プロセスは、ｐｐｍレベルの水分が検出されると中断される。例えば内視鏡、フェイスマスク、呼吸ホースなど低温の化学的殺菌が推奨される医療器具の大部分は、乾燥させることが難しく、特には殺菌に先立って前もって洗浄される場合に乾燥が困難である。液体系に対する気相系の利点は、表面上への殺菌剤の凝縮を回避できるならば、すすぎを必要とすることなく殺菌剤を除去できる点にある。
【００１７】
高真空のプロセスは、設置および運転に最も費用がかかるプロセスであることに間違いはないが、これまでのところ、適用可能であるならば接合面および管腔についてもっとも効果的である。しかしながら、この系は、長くて柔らかい内視鏡には適用することができず、長さが約２５〜３０ｃｍまでの管腔についてのみ使用可能である。
エアゾール・プロセス
本発明のプロセスは、改善されたエアゾール・プロセスである。エアゾールは、梱包材料の殺菌に使用されているが、これまでは、内視鏡などを処理するためにエアゾール系を使用することは不可能であり、エアゾールは、医療器具の殺菌には採用されていない。早くも１９６５年には、呼吸装置を消毒するためにエチルアルコールのエアゾールが提案されているが（Ｒｏｓｄａｈｌの英国特許第１２８，２４５号）、この方法は、いくつかの理由のなかでもとりわけ、接合面の問題を解決していない点、およびエチルアルコールが殺胞子性でない点で、医療器具の殺菌には適していない。この方法は、４０年にわたって知られているにもかかわらず、商業的には採用されていない。
【００１８】
従来技術において公知の過酸化水素ネブラント（ｎｅｂｕｌａｎｔ）は、約５ミクロン以上の平均粒子サイズを概して有するミストの形態である。これらが、完全に露出された基板を処理するために使用されている。Ｈｏｓｈｉｎｏ（米国特許第４，２９６，０６８号）は、食品容器の殺菌のためのプロセスを記載しており、そこでは、噴霧ノズルによって形成され、約２０〜５０ミクロンの直径を有している粒子殺菌用ミストが、５０〜８０℃へと加熱された空気中に取り込まれている。Ｋｏｄｅｒａ（第４，３６６，１２５号）は、シート材料を処理するために、１０ミクロンの液滴を使用する同様のプロセスをＵＶ放射に組み合わせている。Ｂｌｉｄｓｈｕｎは、２〜５ミクロンの粒子を有する過酸化水素エアゾールを記載している。
【００１９】
１９９８年に、Ｋｒｉｔｚｌｅｒら（ＰＣＴ／ＡＵ９９／００５０５）は、１％〜６％の過酸化水素を界面活性剤に組み合わせてなるネブラントを、外部のキャリアガスを導入することなくネブライザおよび殺菌チャンバを通って循環させるプロセスを記載している。このプロセスは、露出された開いた表面について約６０秒で枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）のｌｏｇ６の低減を達成できるが、初期の見込みにもかかわらず、ここで報告されるその後の研究によって、開いた表面において３０分未満でのＳｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｌｕｓ（ＳＴＥＲＲＡＤ（登録商標）Ｃｙｃｌｅ  Ｓｕｒｅバイオロジカル・インジケータにおいて使用されるＡＴＣＣ  ７９３５）の６ｌｏｇの低減を、このプロセスでは達成できないことが明らかになった。さらに、閉塞面、接合面、または管腔の処理（殺菌、乾燥、および残留物の除去）に要する時間が、認容できないほどに長い。したがって、このプロセスは、管腔および接合面の殺菌において、気相系に対する競争力がない。さらに、このプロセスは、表面上に多量（３ｍｇ／ｃｍ３）の残留過酸化水素を残し、その除去にさらなる処理時間が必要である。
【００２０】
これまでに使用されている過酸化水素エアゾール系の利点は、ネブライズされる液体が、出発材料において、取り扱いが安全であると考えられる３５％以下の過酸化水素の濃度を有している点にある。しかしながら、これまでに開発されたエアゾール殺菌系は、医療器具の殺菌において満足できるものではなく、すべて以下の欠点を抱えている。
【００２１】
第１に、エアゾールが、物品の管腔および接合面の間、または殺菌チャンバの閉塞領域へと、認容可能な時間で進入することができず、すなわちエアゾールが管腔および接合面において殺菌を達成するために要する時間が、望ましい時間よりもはるかに長かった。
【００２２】
第２に、或る微生物（例えば、ＡＴＣＣ  ７９５３菌などのＢａｃｉｌｌｕｓ  Ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓの耐性菌）について７０℃未満で殺菌（すなわち、胞子の濃度のｌｏｇ６の低減）を達成するために要する総時間が、望ましい時間よりもはるかに長かった。
【００２３】
第３に、過酸化水素が（噴霧、超音波によるネブライズなどによって）小さな液滴の形態で存在する場合に、それらの粒子が表面上に液滴として堆積する傾向を有しており、過酸化水素の残留層が潜在的な問題となる。医療器具、食品梱包、および他の消毒済みの品物は、再汚染を回避するために乾いた状態で保管される必要がある。また、外科器具は、１平方ｃｍ当たり１マイクログラムを超えるレベルの残留過酸化水素を含んではならない。残留過酸化水素の除去は、きわめて困難である。残留の過酸化水素を除去するために、液体系に関して上述した付随の問題を持ち込む洗浄、または長時間にわたる高温乾燥（高速な殺菌時間および低い処理温度ゆえの利点を完全に無にしてしまう）が必要であり、あるいは過酸化水素を分解するためのカタラーゼまたは他の化学的手段の使用（依然として乾燥が必要であり、器具上に残される残留化学品による一連の問題を生じる）、または真空の使用が必要である。
【００２４】
要約すると、現時点において利用可能な殺菌方法のいずれも、医療器具の殺菌、特には熱に敏感な医療器具の殺菌において、完全に満足できるものとはいえない。さらに詳しくは、これまでのところ、（ｉ）２０分未満で、（ｉｉ）７０℃未満の温度にて、接合面または管腔を完全に殺菌しつつ、（ｉｉｉ）乾燥してすぐに使用できる製品または表面を、（ｉｖ）労働衛生または環境の懸念なくもたらすことができるプロセスは存在していない。さらに、最良の市販のプロセスは、さらなる大きな欠点を抱えている。気相およびプラズマ系においては、圧力を下げる必要があり、市販の系は、出発材料として、特別な梱包および取り扱いを必要とする５０％以上の濃度の過酸化水素を使用している。液体系の場合には、最終的なすすぎが必要である。医療従事者の調査によれば、圧力の低減またはすすぎ無しの条件（ｉ）〜（ｉｖ）の達成の組み合わせが非常に望ましいことが繰り返し示されている。同様の考えが、圧力の低減およびすすぎが現実的でないことが多い他の表面の殺菌にも適用される。
【００２５】
本明細書における従来技術の検討は、決して、そのような従来技術を周知であると認めるものではなく、そのような従来技術がこの技術分野における共通の一般的知識を形成していると認めるものでもない。
【発明の開示】
【００２６】
発明の目的
本発明の目的は、従来技術の欠点の少なくとも一部を回避または軽減する殺菌方法を提供することにある。
【００２７】
好ましい実施形態の目的は、圧力を下げる必要がなく、すすぎの必要がなく、かつ物品を６０℃超で加熱される処理に付す必要なく実行できる優れた消毒または殺菌方法を提供することにあり、非常に好ましい実施形態の目的は、２０分以内で殺菌対象の物品の表面において微生物濃度のｌｏｇ６の低減を達成することにある。本発明の非常に好ましい実施形態のさらなる目的は、微生物が「接合面」の間または内視鏡の管腔に存在する場合に、そのようなｌｏｇ６の低減を２０分以内で達成することにある。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態の他の目的は、物品を大気圧において、物品の表面に過酸化水素を有意な残留レベルで残すことなく、消毒または殺菌することにある。非常に好ましい実施形態においては、内視鏡または同種の器具が殺菌され、器具を２０分以内で乾燥させて使用できる状態にすることが目的である。
【００２９】
本発明のさらなる目的は、改善された殺菌剤を提供することにある。
【００３０】
本発明は、主として殺菌に向けられているが、消毒というより過酷ではない目標のために使用され、開いた表面および他の表面の処理に使用され、医療器具以外の表面について使用された場合でも、他の方法に比べて利点をもたらすことを理解すべきである。
【００３１】
本明細書および特許請求の範囲の全体において、用語「・・・からなる・・・（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「・・・からなっている・・・（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、などは、文脈からそのようでないことが明らかに必要である場合を除き、排他的な意味またはすべてを述べ尽くす意味ではなく、包含するという意味に解釈すべきであり、すなわち「・・・を含むが、これ（これら）に限られるわけではない」と理解すべきである。
発明の簡単な説明
第１の態様によれば、本発明は、表面の消毒または殺菌方法であって、
（１）溶媒中に殺菌剤を含んでいる溶液であって、殺菌剤よりも低い沸点を有する溶媒を含んでいる溶液をネブライズし、該溶液の微細に分割された粒子をガス流中に存在させてなるネブラントを形成する工程、
（２）ネブラントに、或る種のエネルギーを、溶媒を殺菌剤に優先して気化させるために充分な時間にわたって加え、これによりネブラント粒子における殺菌剤の濃度を高める工程、
（３）工程２において気化させた溶媒を、大気圧以上でガス流から除去し、必要であればネブラントを７０℃未満に冷却する工程、および
（４）前記表面を、工程３からのネブラントに、該表面を殺菌するために充分な時間にわたって暴露する工程
を含んでいる方法を提供する。
【００３２】
本明細書において使用されるとき、用語「ネブラント」は、ガス流に取り込まれた液滴（すなわち、微細に分割された液体粒子）を指す。液滴をガス中に取り込み、あるいは浮遊させてなる系が、「エアゾール」である。
【００３３】
本発明の非常に好ましい実施形態においては、すべての工程を大気圧以上で実行し、上記方法を、過酸化水素を殺菌剤として使用して実行する。第１の工程において、水中の過酸化水素の溶液の３５％の溶液を、例えば２ミクロンよりも大きい平均直径を有する溶液の粒子（「マイクロ液滴」）をガス流に取り込む超音波トランスデューサ駆動のネブライザによってネブライズする。ガス流を最初にフィルタ処理する必要はなく、殺菌チャンバから吸い出された未処理の空気を、その後にファンまたはポンプによって再循環させ、空気がプロセスにおいて無菌になる。第２の工程において、ネブライザから出るエアゾール中のマイクロ液滴を、例えば液滴から水を気化させるべく溶液粒子へと充分なエネルギーを伝達する加熱素子を越えて通過することによって加熱する。エネルギーの入力を、液滴によって獲得されるエネルギーが液滴温度を過酸化水素の沸点まで上昇させるには不充分であるように制御する。結果として、水蒸気が、過酸化水素に優先して蒸発する。結果として、ネブラントのマイクロ液滴において過酸化水素の濃度が約６０％〜８０％へと上昇する一方で、粒子は、１ミクロン未満（好ましくは、０．８ミクロン未満）の平均直径へと小さくなる。このようにして得られる、このエアゾール中の微細に分割された粒子を、「ナノ粒子」と呼び、集合的に「ナノ‐ネブラント」と呼ぶことにする。第３の工程において、例えば冷却トラップ、分子篩または乾燥剤、半透膜装置、または大気圧以上で機能できる他の水除去手段を使用して、水蒸気を大気圧以上にてガス流から除去し、ガス流中に浮遊するナノ粒子（濃縮された過酸化水素溶液のサブミクロン粒子）が残る。次いで、例えば医療器具の殺菌対象の表面を、殺菌チャンバにおいて表面を殺菌するための充分な時間にわたって、このナノ‐ネブラントへと暴露する。好ましい実施形態においては、単純な露出面が３分以内の暴露時間（総サイクル時間は５〜１０分）で、接合面が１０分以内の暴露時間（総サイクル時間は１５〜２０分）で、いずれの場合も大気圧にて殺菌されている。これにより、器具を、あらかじめの準備および乾燥を含めて２０分以内で再使用することができる。溶媒除去工程が冷却を含まない場合には、ナノ‐ネブラントを殺菌チャンバへの進入に先立って冷却することが望ましい場合がある。
【００３４】
チャンバからのナノ‐ネブラントを、チャンバからネブライザのガス導入口へと再循環させることが好ましく、新鮮なネブラントを加えてもよいが、他の実施形態においては、ナノ‐ネブラントを単純に排気してもよく、あるいはより好ましくは、排気に先立って過酸化水素を除去するための触媒または他のプロセスに通す。
【００３５】
第２の態様によれば、本発明は、第１の態様による方法であって、表面が接合面または管腔であり、接合面の殺菌試験（本明細書において定めるとおり）または管腔の殺菌試験（本明細書において定めるとおり）において微生物負荷の６ｌｏｇの低減を、２０分以内に達成する方法を提供する。
【００３６】
第３の態様によれば、本発明は、過酸化水素の溶液を微細に分割された形態で浮遊させて含む新規なネブラントであって、液体粒子が、６０重量％を超える過酸化水素の濃度および１．０ミクロン未満の平均直径を有している新規なネブラントからなる。好ましくは、液滴が、０．８ミクロン未満の平均直径を有している。従来技術のエアゾール系においては、過酸化水素の液体粒子が、３５重量％未満の過酸化水素の濃度および２ミクロンを超える平均直径を有していることを理解できるであろう。エアゾール中の粒子サイズと粒子の落下速度との間の関係は、非線形であり、粒子直径のわずかな減少によって、浮遊安定性が大きく向上するとともに、ガス／液体の界面の総表面積が増加する。
【００３７】
望ましくは、第３の態様によるネブラントが、該当の温度および湿度において飽和限界の直下にある蒸気の過酸化水素密度よりもはるかに大きい過酸化水素密度（エアゾール１リットル当たりの過酸化水素のグラム数）を有している。
【００３８】
目安として、さまざまな温度および相対湿度（「ＲＨ」）における１立方メートル当たりの過酸化水素蒸気の最大濃度（過酸化水素密度）を、表１に示す。
【００３９】
【表１】
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４０℃および４０％ＲＨにおける３５％の過酸化水素蒸気の最大濃度は、２．６６ｍｇ／リットルである。４０℃における本発明の過酸化水素エアゾールの１立方メートル当たりの濃度（密度）は、好ましくは２０ｍｇ／リットルよりも大きく、より好ましくは、例えば４０％を超える相対湿度（「ＲＨ」）および大気圧において４５ｍｇ／リットルよりも大きい。
【００４０】
好ましくは、エアゾール気相は、４０％〜６０％の相対湿度に保たれる。ネブラントの非常に好ましい実施形態においては、温度および湿度が、例えば少なくとも１４分について４０℃で４０％〜６０％超など、図１０に２０分未満での「バイオ負荷のｌｏｇ６の低減」として示されている領域内で選択される。従来技術のエアゾール・プロセスにおいては、ガス流が通常は９０〜１００％のＲＨを有しており、一方で蒸気プロセスにおいては、ＲＨが可能な限り０％に近く、通常は２０％未満であることを理解できるであろう。
【００４１】
第４の態様によれば、本発明は、
（１）溶質および溶媒を含む溶液の微細に分割された粒子をガス中に浮遊させてなるネブラントを生成するように構成された手段、
（２）溶媒の少なくとも一部を蒸気として選択的に気化させて、ネブラント粒子内の溶質の濃度を高めるために、ネブラントへと充分なエネルギーを供給する手段、
（３）工程３の後のネブラントから大気圧において溶媒蒸気を分離し、次いで必要であればネブラントを７０℃未満に冷却する手段、および
（４）殺菌対象の表面を工程４からのネブラントに暴露する手段
を組み合わせて含む装置を提供する。
【００４２】
この装置の好ましい実施形態においては、溶媒が溶質に優先して気化させられること、および溶質の気化が比較的少ないことを保証するために、工程（２）において供給されるエネルギーを制御する手段が設けられる。
【００４３】
本発明の方法の好ましい実施形態においては、殺菌対象の表面が、医療用または歯科用の器具あるいは他の器具または物品の表面であり、閉塞面、管腔、または接合面を含んでよい。そのような物品を、周囲の大気から封じることができる１つ以上のアクセス口が設けられている殺菌チャンバに配置することができ、あるいは使い捨てのチャンバまたは再使用可能なカセット（任意選択的に、殺菌された物品を次の使用まで保管するための容器としても機能できる）内で殺菌することができる。
【００４４】
本発明の方法は、静的または動的条件下で実行可能である。
【００４５】
次に、本発明を、具体的な実施形態を参照しつつ、あくまで例として説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明の第１の好ましい実施形態を説明すると、溶媒としての水中３５％の過酸化水素で構成された溶液を、本発明において使用するために工程（１）においてネブライズする。
【００４７】
図２を参照すると、チャンバ１を有する装置が示されており、チャンバ１は、大気から密閉され、殺菌対象の物品２をチャンバ１内へと配置することができるようにするための１つ以上の密閉可能な扉、ポート、または他の開口（図２には示されていない）を備えている。チャンバ１には、ガス流の導入口ポート３および排出口ポート４が設けられている。望ましくは、チャンバ１は、ジャケットなど（図示されていない）によって例えば４５℃の温度にサーモスタット制御され、かつ／または熱的に絶縁されている。
【００４８】
チャンバ１は、後述されるとおり、ネブライザ回路、乾燥回路、または接触分解回路に選択的に接続可能である。
【００４９】
図２の実施形態において、「ネブライザ回路」は、ガス流導入口６、液体導入口７、およびネブラント排出口８を有するネブライザ５を備えている。この実施形態においては、ネブライザ５は、さらに詳しくは図３、４を参照して後述されるが、従来の制御回路（図示されていない）によって駆動される２．４ＭＨｚの共振周波数を有する超音波トランスデューサを取り入れてなる超音波ネブライザである。しかしながら、他のネブライズ手段も使用可能である。
【００５０】
ネブライザ５は、ネブライザの液体導入口７につながるバルブ１２を備えている供給ライン１１を介して、リザーバ１０から液体殺菌剤溶液９（この例では、水中の３５％の過酸化水素）を受け取るように構成されている。ガス流が、ファン１３およびライン１４によって小さな正圧でネブライザ５のガス流導入口６へと駆動される。この例では、ライン１１によってネブライザ５へと供給される殺菌剤９は、水中の過酸化水素の３５％の溶液であり、ファン１３およびライン１４を介して導入口６へと入るガス流は、空気である。動作時、ネブライザ５が、空気流中にミストとして浮遊する３５％の過酸化水素水溶液の微細に分割された粒子（液滴）のエアゾールを生成する。ネブライザ出口におけるエアゾール（ネブラント）の液滴の平均直径は、望ましくは、２〜１０ミクロンの範囲である。
【００５１】
ネブライザ排出口８からのエアゾールは、排出口１８を有するヒータまたは熱交換器１７の導入口１６へと、ファンによってライン１５を介して駆動される。この実施形態においては、ヒータ１８が、１つ以上のセラミック電気抵抗加熱素子（図示されていない）で構成されており、そのエネルギー出力が、後述されるとおり、例えば温度センサ、流量センサ、熱伝導率センサ、湿度センサなどといった種々のセンサからの信号に応答して調節される。ネブラントがヒータ１７を通って流れるとき、条件（流量、接触時間、温度）は、水がエアゾール粒子から気化し、液滴の過酸化水素が濃縮されるように制御される。さらに、平均粒子サイズが１ミクロン未満、好ましくは０．８ミクロン未満へと減少し、すなわちガス流中のマイクロ液滴が、ナノ‐ネブラント液滴になる。マイクロ・ネブラント中の過酸化水素の濃度は、７０〜８０％、またはそれ以上になってよい。
【００５２】
排出口１８においてヒータ１７から出るガス流は、より濃縮された過酸化水素の液体のより小さな液滴を含んでおり、さらに液滴から追い出された水蒸気を含んでいるが、ヒータの排出口１８からライン１９を介して溶媒除去装置２１の導入口２０へと導かれる。この例では、水除去装置２１は、水蒸気が凝縮されて、液体の分析または廃棄のためにドレイン２２において除去される冷却トラップである。冷却トラップは、例えば、冷却を達成するためにペルチェ装置を利用することができる。ネブラントは、７０℃未満、好ましくは約５５℃未満の温度で、排出口２３において冷却トラップから出る。しかしながら、後述されるとおり、大気圧において水蒸気を除去するための他の手段２１で、冷却トラップを置き換えることも可能である。
【００５３】
ここでは、ナノ‐ネブラントを含んでおり、かつ水蒸気の濃度が下げられているガス流は、排出口２３において水除去装置２１を出て、まずはバルブ２４、２５およびバイパスライン２６を介してファン１３の吸入側２８へと導かれ、ガス流が所望の過酸化水素濃度、粒子密度、および水分低減のレベルに達するまで、ネブライザ５、ヒータ１７、および水除去装置２１を通って再び循環される。これらのレベルについては、後述する。
【００５４】
所望のガス流濃度がネブライズ回路において達成されると、殺菌チャンバが、ネブライズ回路に接続される。すなわち、バルブ２４が、出口２３から水分除去装置２１を出る流れを、殺菌チャンバ１のガス導入口３へと向けるように設定変更され、その後または同時にバルブ２５が、殺菌チャンバのガス排出口４をファン１３の吸入側４へと連絡させるように設定変更される。これにより、バイパスライン２６が絶縁され、ここではチャンバ１が、「オンライン」モードである。殺菌対象の物品２が前もってチャンバ１内に配置され、チャンバが大気から密閉されていると仮定すると、チャンバが、ファン３によってネブライザ５、ヒータ１７、および水除去装置２１を介して循環させられるネブラントで洗い流される。殺菌対象が温度に敏感であり、水除去装置２１を出るネブラントが約５５℃を上回る温度（水除去用として冷却トラップが使用されない場合にこのような可能性がある）にあり、特には７０℃を上回る場合に、殺菌チャンバ１への進入に先立ってネブラントを冷却する手段２７が必要とされる場合があることに、注意することが重要である。
【００５５】
ネブラントを、殺菌を達成するために充分な期間にわたって、上述のように「オンライン・モード」にある殺菌チャンバ１を通って再循環させることができ、あるいはチャンバ内に所望の濃度を蓄積させるために充分である短い時間の後に、ネブラントを含んでいるチャンバを、ネブライザ回路を再びバイパス・モードにすべくバルブ２４、２５を向け直すことによって或る期間にわたって絶縁し、所定の体積および濃度のナノ‐ネブラントを有して密封されたチャンバを或る期間にわたって「絶縁モード」にすることができ、あるいはチャンバを、所定の期間にわたってオンライン・モードと絶縁モードとの間で繰り返し切り替えることができる。
【００５６】
所望のレベルの消毒または殺菌を達成するための充分な接触時間の後に、チャンバ１を乾燥モードにすることができる。これは、消毒された表面から過酸化水素の凝縮物のあらゆる残余水分凝縮物を除去するために、ＨＥＰＡフィルタ３６を介して空気を引き込み、ヒータ３７によって加熱し、消毒された表面へと導くことを必要とする別途の乾燥回路を使用して達成することができる。あるいは、乾燥を、ヒータ１７、水除去ユニット２１、およびチャンバ１を通って乾いた暖かい空気を、しかしながらネブライザ５をバイパスして（あるいは、動作させずに）循環させることによって、ネブライザ回路の構成要素を利用して達成することも可能である。満足なレベルの乾燥が達成された後に、チャンバは、殺生物剤廃棄回路へと接続される。例えば、正圧下でＨＥＰＡフィルタを通過した空気を、導入口３６を介して進入させ、チャンバガス導入口ポート３の逆止弁３１を介してチャンバ１へと導き、チャンバ１から過酸化水素を洗い流すために使用することができる。ガス排出ポート４から排出される洗い流しの空気は、バルブ３８を介して接触分解ユニット３９へと導かれ、接触分解ユニット３９において例えば過酸化水素が水および酸素へと変換され、残余のあらゆる過酸化水素が、環境への無害な廃棄に適するようにされる。接触分解回路は、分解が完了するまでの触媒コンバータを通っての再循環を含むことができる。過酸化水素の接触分解は、よく知られており、任意の適切な方法または装置を利用することが可能である。
【００５７】
使用時に、系が動的な系であることを理解できるであろう。ガス流の再循環の際に、ナノ‐ネブラントがネブライザに進入し、新たに超音波分解されたマイクロ液滴を取り込み、したがってネブライザを出る流れは、先の通過からのナノ粒子とマイクロ液滴とを含むことになるが、平均の粒子サイズは次第に小さくなる。除去すべき水蒸気の量も、徐々に少なくなる。
【００５８】
次に、本発明を、具体的な実施例を参照しつつあくまで例としてさらに説明する。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態
ここで、図２の装置において使用するためのネブライザの第１の実施形態を、図３を参照して概略的に説明するが、図３においては、図２の各部に相当する機能を有する各部が、同じ番号によって特定されている。図３には、概して５で示されるネブライザを示しており、ネブライザの壁５１、５２、床５３、および天井５４によって定められるチャンバを有している。ガス導入口６が、壁５１を貫く一方で、ネブラント排出口８が、壁５２を貫いている。ガス導入口およびネブラント排出口オリフィスの両者は、チャンバの上端付近に位置しており、実際には、回路への接続を容易にするための接続栓またはねじ付きボス（図示されていない）を備えることができる。圧電トランスデューサ５５が、適切な手段によって床５３へと着脱可能に取り付けられている。好ましいトランスデューサは、ＡＰＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄから市販され、約３５０ｃｃ／時の流体霧化速度をもたらし、４８ＶＡＣ、０．６アンペア、２９ワットで動作でき、約１０，０００時間の使用という予想寿命を有している２．４ＭＨｚの結晶／ステンレス鋼表面のトランスデューサである。超音波トランスデューサ５５は、適切なドライバ回路によって駆動され、適切な電源によって動作する。本発明のいくつかの実施形態においては、トランスデューサの超音波出力を監視して、超音波トランスデューサの動作を制御すべくフィードバック制御信号として使用できる信号をもたらすために、検出器が使用される。これらの電子回路は、この技術分野において常套的である。円錐台形バッフル５８は、超音波トランスデューサの上方の天井５４から取り付けられ、より大きな液滴をトランスデューサから半径方向外側へと落下させて液体へと戻すように機能し、より大きな液滴が６において進入して８から出る空気のガス流へと取り込まれることがないようにしている。ネブライズすべき過酸化水素溶液が５６として示されており、例えば所定の量にて液体供給ポート７を介して注入することができる。
【００６０】
図４は、ネブライザの第２の実施形態を示しており、図３の各部に相当する機能を有する各部が、同じ番号によって特定されている。図４のネブライザは、二重壁の内壁５１、５２および二重壁の床５６が設けられ、二重の壁が離間している点で、図３のネブライザと異なっている。この実施形態においては、水槽または他の超音波伝達流体６０が、超音波トランスデューサ５５と内側の床５８に取り付けられた膜５９との間に維持されている。
【００６１】
本発明の方法を実行するための装置の第２の実施形態が、図５に示されており、図２に示した各部に機能において相当する各部が、同じ番号によって特定されている。図５の回路は、図２の回路に類似しているが、各ユニットを、別個独立に回路および／または他のユニットと直列に接続することが可能である。
【００６２】
すなわち、図５の実施形態においては、１つ以上のファン１３が、マニホールド４０を循環するガス流を駆動する。ネブライザ５、溶媒気化ヒータ１７、溶媒蒸気除去ユニット２１、殺菌チャンバ１、および任意選択的な冷却器２７のそれぞれを、マニホールド４０に一列に（すなわち、直列に）接続することができ、あるいは概して番号４１によって示されているバルブ４１によって列から絶縁することができる。すなわち、ネブライザ５、ヒータ７、溶媒蒸気除去ユニット２１、および殺菌チャンバ１を直列に接続することができ、その場合には配置構成が図２の配置構成に類似し、あるいはネブライザ５および蒸気除去器２１を絶縁し、ガス流を乾燥目的でヒータ１７およびチャンバ１を通って循環させることができ、かつ／または乾燥目的としてヒータ１７および蒸気除去ユニット２１を通って循環させることができ、以下同様である。
【００６３】
装置が、再循環するガスまたはエアゾール流の使用を含んでいるため、ユニットの順序を別の並びで配置されていてもよいことを、理解できるであろう。例えば、図６（同じ機能を実行するユニットが、図５と同じ番号で特定されている）に示されているように、溶媒除去ユニット２１がネブライザ５の上流に配置されるが、エアゾールを、所望のナノ粒子溶液の濃度、温度、エアゾール過酸化水素濃度、および水蒸気の低減が達成されるまで、殺菌チャンバを流れから外して再循環させることができるため、図２の配置構成と同じ結果を達成することが可能である。また、この方法を実行する際に、各工程を必ずしも順に実行する必要はなく、少なくとも工程（１）、（２）、および（３）を実質的に同時に実行することができ、あるいは異なる順序で実行できることを、理解できるであろう（ただし、溶媒の除去は溶媒の気化が生じるよりも迅速に生じることはできず、工程４は充分な溶媒蒸気が除去されるまで開始できない）。
【００６４】
図２〜６の装置に、温度、圧力、循環速度、相対湿度、過酸化水素蒸気濃度、過酸化水素液体濃度、および同様のパラメータのためのセンサを備えることができ、それらが自動的なフィードバックおよび制御回路を含んでもよいことを、理解できるであろう。
【００６５】
この装置を、本明細書に開示される本発明から離れることなく、多数のやり方で変更できることも、理解できるであろう。
【００６６】
上述の実施形態においては、殺菌剤が、過酸化水素の溶液であって、溶媒として機能する水中３５重量％の溶液であった。過酸化水素と一緒に使用するための好ましい溶媒は、水である。大気圧において、水が１００℃で沸騰する一方で、過酸化水素は、１５１℃超で沸騰する。溶媒は、例えば、使用される殺菌剤との組み合わせにて選択される水性または非水性のアルコールであってよい。水にエチルアルコールを加えることで、溶媒の沸点を低くする共沸混合物がもたらされ、そのようにしない場合に可能な温度よりも低い温度で、水を「気化」させることが可能になる。他の共沸剤の添加も、同様に有益であると考えられる。ネブラント溶液の粒子からの溶媒の除去を促進するために共沸混合物を使用することは、本発明の技術的範囲に含まれる。いくつかの殺生物剤においては、非水性の溶媒または適切な溶媒の組み合わせを使用することができると考えられる。
【００６７】
過酸化水素の場合には、水が蒸発するにつれて殺菌剤の濃度が上昇する。本発明において３５％の過酸化水素溶液が使用される場合、加熱および水蒸気の除去工程の後のマイクロ・ネブラントは、例えば６０〜８０％の濃度を有するであろう。これは、出発材料を比較的安全に取り扱うことができ、プロセスの際に濃縮が生じ、その後に過酸化水素を取り扱う必要がもはやないという利点を有している。また、平均粒子サイズが大いに小さくされ、好ましい実施形態においては、マイクロ・ネブラント粒子が１ミクロン未満、より好ましくは０．１ミクロン未満の平均直径を有する。粒子のサイズが小さいことで、沈降を無視できるきわめて安定な浮遊がもたらされ、液体／ガスの界面の面積に大きな向上がもたらされ、ネブラント１リットル当たりの液体殺菌剤の濃度がきわめて高くなる。本発明の発明者らは、このようなナノ粒子の気体／液体の界面において、過酸化水素分子が、マイクロ粒子において生じるよりも高い濃度で存在できると考えている。３５％よりも低い濃度または高い濃度の溶液を、出発材料として使用することが可能であり、１％または３％の過酸化水素溶液ならびに４０％の溶液において優れた結果が得られているが、接合面または閉塞面において満足できる結果を達成するために要する時間は、３０％未満の過酸化水素濃度では最適に至らず、取り扱いの問題から、好ましい濃度は３５％未満である。ここに記載した好ましい実施形態は、殺菌剤として過酸化水素の水溶液を使用しているが、他の過酸化物およびペルオキシ化合物の溶液、ならびにペルオキシ（ｐｅｒｏｘｙ）錯体の溶液（有機溶媒中の水溶性でない錯体など）も使用可能である。これらに限られるわけではないが、ハロ化合物、フェノール化合物、ハロゲンフェノール化合物、および他の公知の殺生物剤など、過酸化物以外の殺菌剤も、適切な溶媒を選択して本発明において使用可能である。
【００６８】
ネブライザによって溶液（好ましい実施形態においては、３５％の過酸化水素の水溶液）から形成された殺菌剤溶液の粒子または液滴は、好ましい実施形態においては空気であるガス流に取り込まれる。フィルタ処理済みの殺菌された空気の供給源を必要としない点が、従来技術に対する本発明の好ましい実施形態の大きな利点である。代わりに、本発明においては、殺菌チャンバから無菌でない空気を吸い出し、使用時の再循環の際に殺菌を行うことが可能である。しかしながら、好ましい場合、無菌のフィルタ処理済みの空気を使用することも可能である。ガス流は、必ずしも空気である必要はなく、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガスであってよく、あるいは酸素またはオゾンであってよい。
【００６９】
本発明を、超音波ネブライザによるネブラント化に関して説明したが、噴霧、ジェット・ネブライザ、圧電ネブライザ、および同様のネブラント生成装置など、他のネブラント化のための手段も使用可能であることを、理解できるであろう。望ましくは、ネブライザから出る浮遊液滴は、１０ミクロン未満、好ましくは５ミクロン未満の平均直径を有している。本出願と同時に係属中である我々の出願（ＰＣＴ／ＡＵ９９／００５０５）に記載されているように、超音波によるネブラント化を使用するときに殺菌剤溶液に例えばアルコールなどの界面活性剤を含ませることによって、より小さな粒子を得ることができる。超音波ネブライザを連続的に動作させる必要はなく、本発明の好ましい実施形態においては、ネブライザが周期的に（あるいは、不規則な間隔で）オン／オフされ、例えば１分間について約２０秒間運転される。
【００７０】
殺菌剤溶液をネブライザへと、例えばネブライザに所定の液体の推移を維持しつつ、大量の供給元から連続的または間欠的な原則にて供給することができ、あるいは例えば１回または複数回の殺菌サイクルのために充分な溶液を供給するカートリッジなど、単発の投与系によって供給することができる。あるいは、殺菌剤溶液を前もってカプセルに梱包して供給でき、そのようなカプセルを、カプセルをネブライザの超音波トランスデューサに接触させるように構成されているネブライザに配置することができる。この場合、溶液をネブラントとして放出できるよう、カプセルに孔を空けるための手段が設けられる。他の実施形態においては、殺菌剤を、一体の超音波トランスデューサを有しているカプセルにて供給することができ、そのようなトランスデューサを、カプセルがネブライザに挿入されたときにカプセルの壁を貫いて延びるコンタクトを介して動作させるように構成することができる。
【００７１】
エアゾールの形成後、かつ殺菌チャンバへの進入の前に、エアゾールに、エアゾール粒子から溶媒の少なくとも一部を蒸発させるために充分な時間にわたって、或る種のエネルギーの入力が加えられる。図２に関して説明した実施形態においては、これが、エアゾールを、これに限られるわけではないがセラミック素子などの任意の従来の加熱素子であってよい１つ以上の加熱素子に通すことによって達成される。そのような場合、加熱素子の温度および熱交換特性が、ガスの流量、温度、およびエアゾール流の湿度とともに、例えば水である溶媒を蒸気として気化させる一方で、有意な量の過酸化水素を気化させることがないように選択される。これは、部分的には、エアゾール中の溶液粒子への熱の伝達によって、溶液の温度が殺菌剤の沸点未満であるが溶媒の沸点を超える点まで上昇するように条件を選択することによって達成されるが、微細に分割された粒子の状態にある液体によるキャリアガスへとさらされる溶液のきわめて大きな表面積、および液体／ガス粒子界面からの水分子の放出が相対的に容易であることによって促進されると考えられる。
【００７２】
好ましい実施形態においては、セラミック加熱素子に通すことによって、水がネブライズされた粒子から蒸発させられるが、任意の従来の加熱素子が使用可能であり、あるいはこれを達成するために必要なエネルギーを、これらに限られるわけではないが、例えば赤外の放射、または適切な周波数のレーザの放射、マイクロ波、ＲＦまたは他の放射、誘導、熱交換器との接触、ならびに伝導、対流、または機械的なエネルギー伝達手段を含む他の加熱の形態などといった他の手段によって粒子へと伝達することが可能である。
【００７３】
ミスト粒子を、例えば７００℃〜１０００℃の任意の形態の加熱素子を通過して流れる際に、きわめて短い時間にわたって６０℃を超える温度へと瞬間的に暴露することができるが、流量は、エアゾールの塊が全体として６０℃未満、好ましくは４５℃未満に保たれる（あるいは、その後に殺菌対象の表面との接触に先立って冷却装置または熱交換器によってこのような温度へと冷却される）流量である。加熱されたとき、裸眼でミストまたは雲として視認することができるネブラントの液滴が、裸眼では視認不可能になるが、光ビームが微細なミストを通して照射されたときに、粒子による光の散乱を見て取ることができる。しかしながら、チャンバ内の温度が、大気圧における過酸化水素の沸点を大きく下回っているため、過酸化水素の塊は、明らかに気相ではない。殺菌剤の不可視のサブミクロンの液滴を、それらが蒸気ではないため、本明細書においては「ナノ粒子」と称している。粒子内には、必然的に、液体との平衡において少量の過酸化水素蒸気が存在するが、従来技術のネブラント系よりも過酸化水素蒸気が多いわけではない。
【００７４】
溶媒を殺菌剤に優先して気化させた後、溶媒蒸気は、いまやより小さくなったエアゾール粒子とともにガス流にて運ばれる。次いで、溶媒蒸気が、大気圧において「ナノ‐ネブラント」から除去される。図２の実施形態においては、これが、ナノ‐ネブラントおよび溶媒蒸気を有するキャリアガスを冷却トラップに通すことによって達成され、溶媒容器が凝縮させられて、ガス流から除去される。ネブラント化される溶液が水中の過酸化水素であって、水蒸気が工程２にて気化させられるこの例においては、この水蒸気が、工程３において凝縮させられ、６０％〜８０％の過酸化水素のマイクロ・ネブラント粒子のサブミクロンの浮遊物を含んでいるガス流が残される。この蒸気除去工程は、これらに限られるわけではないが、ガスを乾燥薬、乾燥剤に通し、または適切な分子篩もしくは膜に通し、例えば適合した遠心ファンなどの遠心分離器に通し、あるいは適切なサイクロン分離器などに通すなど、他の手段によって達成することも可能である。しかしながら、蒸気分離器として冷却トラップが使用されない場合には、殺菌対象の物品を空気流へと暴露する前に、ナノ‐ネブラントが殺菌チャンバ内の物品に損傷を与えかねない温度よりも低い温度であるように保証するために、空気流を冷却することが必要であると考えられる。
【００７５】
溶媒の分離の他の好ましい方法が、図７に示されている。図７には、管壁７２を含む第１の管７１を含む装置７０が、断面で示されている。管壁７２の全体または一部が、例えばＫＩＭＧＵＡＲＤ（商標）など、溶媒蒸気に対しては多孔性であるが、ナノ粒子に対しては多孔性でない材料から構成されている。ナノ粒子および溶媒蒸気を含んでいるエアゾールが、管７１を通って例えば導入口７３から排出口７４へと第１の方向に流れる。
【００７６】
好ましくは、対向流の空気流７６が、同心の管７５内に確立され、壁７２を通って拡散する溶媒蒸気の除去を助ける。
【００７７】
新規であるこの使用においては、ＫＩＭＧＵＡＲＤ（商標）布地が、大気圧において水蒸気を過酸化水素ミストの液滴から分離するために使用され、図２〜６の冷却トラップの代わりに使用でき、あるいは冷却または他の水蒸気除去手段と同時に使用することができる。ＫＩＭＧＵＡＲＤ（商標）は、外科装置などの包まれた品物のための最終の無菌バリアとして使用されるように意図された多層の不織ポリプロピレン繊維の布地である。微生物の通過が不可能である。例えば適切な等級のＴＹＶＥＫ（商標）およびＳＰＵＮＧＵＡＲＤ（商標）などの他の同様な炭化水素布地を、ＫＩＭＧＵＡＲＤ（商標）の代わりとすることが可能である。壁７２は、織布である必要はなく、水の除去を促進する一方で、微生物およびネブラント粒子が透過することができない他の任意の適切な半透膜であってよい。
【００７８】
望ましくは、ガス流をネブライザから加熱素子および水除去ユニットを介して殺菌チャンバを通って循環させるために、少なくとも１つのファンまたはポンプが使用される。
【００７９】
殺菌チャンバは、単純なチャンバであってよく、ジャケット付きまたは温度制御付きであってよく、殺菌対象の物品のための支持部を備えることができ、あるいは例えば内視鏡を接続するため、または他の方法でナノ‐ネブラントの流れを１つ以上の管腔を通って案内するための特別な接続具を備えることができる。
【００８０】
殺菌チャンバは、任意の適切な形態であってよく、例えば小袋、カセット、容器、チャンバ、部屋などであってよい。
【００８１】
非常に好ましい実施の形態においては、殺菌対象の物体を、例えば密封可能なポートを通してナノ‐ネブラントを導くことができる使い捨ての袋またはカセットであって、物品を包んだままで乾燥させ、その後に包んだままで無菌の状態で保管できるよう、蒸気に対して多孔性である袋またはカセットに収容することができる。これに適した材料は、ＫＩＭＧＵＡＲＤ（商標）、ＴＹＶＥＣ（商標）、またはＳＰＵＮＧＵＡＲＤ（商標）であるが、他の織成または不織の半透膜も適切であると考えられる。図８が、この使用に適した梱包であって、ＫＩＭＧＵＡＲＤ（商標）から作られた柔軟な壁８１を有しており、熱シールまたは誘導加熱あるいは他の任意の適切な手段によって８３において密封可能な導入口ポート８２を有している袋からなる梱包の例を示している。代案として、導入口ポートに逆止弁を設けることができる。他の実施形態においては、図２〜５に示したような回路へと殺菌チャンバの代わりに容易に接続することができるよう、梱包に導入口ポートおよび排出口ポートの両者を設けることができる。
【００８２】
非常に好ましい実施形態においては、殺菌対象の物品（例えば、超音波プローブまたは内視鏡）が、ＫＩＭＧＵＡＲＤ（商標）などの布地で覆われた１つ以上の開口を有する密封可能かつ再使用可能なカセットに収容される。カセットを、殺菌チャンバ（図２、５、または６のチャンバ１など）内に配置することができる。カセットをチャンバから除去しても、物品は、使用のために除去されるまでは、カセット内において無菌の環境内に封じられたままである。カセットが、図８Ａに概略的に例示されており、非透過性の壁８５ならびにバルブ付きの入口および出口ポート８６、８７を有する矩形のチャンバ８４が断面で示されている。ＫＩＭＧＵＡＲＤ（商標）のシート８８が、チャンバ８４の一面の開口を覆って引き張られ、着脱可能な枠８９によって所定の位置に保持されており、これによりシート８８を所定の位置に締め付け、開口の縁へと気密に取り付けている。所望であれば、ＫＩＭＧＵＡＲＤ（商標）８８のマットのシートを、孔あきプレート（図には示されていない）などによって支持することができ、スクリーンまたは格子９０を、器具をカセットの床面の上方に支持するために設けることができる。従来技術においては、ＴＹＶＥＫ（商標）などを使用する容器が、（１）内部に物品を封じ、（２）殺菌ガスまたは蒸気を外部から膜を通って内部へと進入させ、次いで（３）膜を開放時まで梱包内への微生物の進入から中身を保護するために使用することによって使用されていることを、理解できるであろう。本発明においては、（１）物品が容器内に配置され、（２）ナノ・ネブラントが容器へと導入され、（３）水および／または過酸化水素の蒸気が、容器の内部から膜を通って大気圧の容器の外部へと出ることができ、その後に微生物の進入が防止される。他の実施形態においては、カセットで殺菌チャンバを置き換えることができる。あるいは、カセットを、図７に関して説明した装置の特徴を図８に関して説明した装置の特徴に組み合わせることによって、水除去段および殺菌チャンバ／保管容器の両者として機能するように構成することができる。
【００８３】
殺菌対象の表面が、表面を殺菌するために充分な時間にわたって、工程３からのナノ‐ネブラント粒子へと暴露される。驚くべきことに、得られたナノ‐ネブラントは、従来技術のエアゾールよりも迅速に効果するだけでなく、接合面への進入および直接的には暴露されていない閉塞面の処理にはるかに有効であることが、明らかになった。その理由は明確ではないが、きわめて高密度（例えば、４０％ＲＨにおいて２．０ｍｇ／ｌ以上）のナノ‐ネブラントが、殺菌チャンバの体積の全体にわたって分布すると同時に、表面上への実際の凝縮がほとんどまたはまったく存在しないためではないかと考えられる。ナノ・ネブラント粒子は、元々のマイクロ・ネブラント粒子に比べ、ガス／液体の界面にはるかに大きな表面積を有し、直径が大幅に小さく、結果としてはるかに長い時間にわたって浮遊を保つ。理論に拘束されるつもりはないが、本出願の出願人らは、ナノ粒子が、従来技術のマイクロ粒子よりも高い頻度で表面に作用し、表面における滞留時間が蒸気分子よりも長いと考えている。従来技術のエアゾール・プロセスに比べ、本発明によって処理された表面は、より迅速な乾燥が可能であり、残余の過酸化水素による汚染が比較的少ない。管腔を処理するとき、管腔を、管腔を通ってネブラントの流れを受けるように接続することが好ましい。望ましくは、外面および接合面も、チャンバまたはカセット内でネブラントへと暴露される。
【実施例】
【００８４】
実施例においては、特に別途明記されない限り、下記の試験方法を使用した。
微生物：
試験対象の種は、過酸化水素および熱を主体とする消毒プロセスに対して最も耐性が高いことが示されているＢａｃｉｌｌｕｓ  Ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ（ＡＴＣＣ  ７９５３）とした。Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ胞子を、Ｐｆｌｕｇ（１９９９）に記載のとおりＮｕｔｒｉｅｎｔ  Ａｇａｒ  Ｐｌｕｓ  ５ｐｐｍ  ＭｎＳｏ４を使用して「Ｓｃｈｍｉｄｔ法」に従って成長させた。成長条件は、栄養型（ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ  ｆｏｒｍ）に対する胞子のカウントがほぼ１００％であるようにした。
接合面または他のキャリアにおける効能の試験
無菌の開放型キャリアとして、ＡＯＡＣ殺胞子法９６６．０４による磁器製ペニシリンダー、ならびにさまざまな組成の平坦表面を使用した。柔軟な内視鏡に存在する接合面アセンブリを模擬するために、さまざまな寸法の無菌のステンレス鋼ワッシャをキャリアとして使用し、平坦表面を直接的に並置して互いに重ねて配置した。特に別途指定しない限り、ワッシャを、接合面の面積が８５ｍｍ２であるように選択した。
【００８５】
ペニシリンダーへの植菌を、ＡＯＡＣ殺胞子法９６６．０４のように行った。土壌を模擬するために、５％のウマ血清および３４０ｐｐｍのＡＯＡＣ硬水を、植菌材料に取り入れた。ワッシャおよび他の表面を、０．０１ｍｌの試験用懸濁液で植菌し、デシケーターにおいて２４時間にわたって真空乾燥させた。それぞれのキャリアを、キャリア当たり１〜５×１０６ｃｆｕの汚染レベルをもたらすように植菌した。接合面の試験のために、別のワッシャを、植菌および乾燥済みのワッシャの上へと直接に配置した。植菌時、植菌材料を、上側のワッシャの下面と下側のワッシャの上面との間に挟んだ。
生き残った胞子の回復
消毒サイクルの終了後に、キャリアを、１００マイクロリットルの無菌のカタラーゼ（Ｆｅｒｍｃｏｌａｓｅ  １０００、Ｇｅｎｅｎｃｏｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を含んでいるトリプトン・ソーヤ培養液（ＴＳＢ、Ｏｘｏｉｄ  ＣＭ  １３１、Ｂａｓｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）の１０ｍｌの管へと無菌で移し、５５℃で７〜１４日にわたって培養した。１ｍｌのＴＳＢをトリプトン・ソーヤ寒天のプレートに取り、５５℃で４８〜７２時間にわたって培養した。
キャリア・ロードの測定
植菌したキャリアを、１０ｍｌのＴＳＢに配置し、５分間にわたって５０Ｈｚの超音波槽で超音波処理した。０．１ｍｌの懸濁液を、９．９ｍｌのＴＳＢへと加え、１：１０００の希釈をもたらした。この１０−３の希釈の１ｍｌおよび０．１ｍｌを、トリプトン・ソーヤ寒天のプレートに取り、５５℃で４８〜７２時間にわたって培養した。コロニー形成ユニットの数を、キャリアごとに割り出した。
Ｌｏｇ１０の低減の測定
コロニー形成ユニットの数を、すべてのプレートについて測定した。カウントをｌｏｇ１０の値へと変換し、キャリアの最初のカウントと処理後の生存者の数との間の差を測定した。また、それぞれの処理について正の成長も測定した。
接合面の殺菌試験
本明細書において、「接合面の殺菌試験」とは、８５ｍｍ２の接合面のキャリアについて植菌および処理を行い、胞子が存在するのであれば回復させ、処理からもたらされるコロニー形成ユニットの数のｌｏｇ１０の低減が報告される試験を指す（キャリア、植菌、胞子の回復などは、上述のとおりである）。
医療装置‐内視鏡‐での使用を模擬した試験
この方法の目的は、最悪の場合の状況下での内視鏡に対するプロセスの効用を判断することにある。いくつかの試験において、Ｐｅｎｔａｘブランドの柔軟な内視鏡を使用した。それらは、直径が１ｍｍ〜４ｍｍの範囲にあり、長さが２．５〜３．５ｍの範囲にある管腔を有している。内視鏡の内部チャネルに、５％の血清および３４０ｐｐｍの硬水に調製した試験用生物を植菌した。試験の開始前に管腔から１０６ｃｆｕを超える回復を可能にする高密度の試験用植菌材料を用意した。バイオプシー、吸引、および空気／水のチャネルに植菌を行った。
吸引／バイオプシー・チャネルの植菌
試験用植菌材料を、試験の開始前にチャネルから１０６ｃｆｕを超える回復を可能にするレベルへと希釈した。管腔の内表面に、１ｍｌの植菌材料で吸引ポートを介して植菌を行い、５０ｍｌの空気充填シリンジにて洗い流し、周温で３０分間にわたって乾燥した。
空気／水チャネルの植菌
試験の開始前に管腔から１０６ｃｆｕを超える回復を可能にする高密度の試験用植菌材料を調製した。空気および水チャネルを、０．２５ｍｌの試験用植菌材料で植菌し、５０ｍｌの空気充填シリンジにて洗い流し、周温で３０分間にわたって乾燥した。
【００８６】
内視鏡をプロセスに付し、生存者を、チャネルを１００ｍｌの溶出用流体（無菌蒸留水＋１ｍｌのカタラーゼ）で洗浄することによって回収し、無菌の容器に集めた。集めた流体を完全に混ぜ合わせ、無菌の０．２２μｍ膜フィルタによってろ過した。膜フィルタを無菌で取り外し、トリプトン・ソーヤ寒天プレートに配置して、５５℃で２日間にわたって培養した。
処理なしの対照の測定
生存者を、チャネルを１００ｍｌの溶出用流体で洗浄することによって回収し、無菌の容器に集めた。集めた流体を完全に混ぜ合わせ、無菌の０．２２μｍ膜フィルタによってろ過した。膜フィルタを無菌で取り外し、無菌の外科用メスを使用して小片に切断し、１０ｍｌのＴＳＢ（１０−１の希釈）へと移し、２０秒間にわたってボルテックスした。１０−１の希釈の１００μｌを、１０−３の希釈をもたらすべく９．９ｍｌのＴＳＢへとさらに希釈した。この１０−３の希釈の１ｍｌおよび０．１ｍｌを、トリプトン・ソーヤ寒天を使用し、正副の２つについてプレートに取った。これらのプレートを保管容器に配置し、５５℃で４８時間にわたって培養した。
管腔の殺菌試験
本明細書において、「管腔の殺菌試験」とは、２．５メートルの長さを有する直径１ｍｍの管腔において、空気チャネルについて上記指定のとおりに植菌および処理を行い、生存者が存在するのであれば測定を行い、処理からもたらされるコロニー形成ユニットの数のｌｏｇ１０の低減が報告される試験を指す。
実施例１
３５％の過酸化水素を、図２に関して上述した装置であって、殺菌チャンバを接続した装置にてネブラント化した。特に別途明記しない限り、使用した系のパラメータは、すべての実施例において以下のとおりである。
ネブラント化溶液：水中の過酸化水素
供給過酸化水素の濃度：３５重量％
ネブライザの送出速度：８±１．５ｍｇ／分
ネブライザのデューティ・サイクル：２０秒／分
パワーの供給：２７±２ｍｇ／分
エアゾール流量：１．５±０．３ｍ／ｓ
初期のチャンバ湿度：２０％ＲＨ
チャンバ温度：４５℃
実施例１においては、系のパラメータを、ネブライザの送出速度を１０ｍｇ／ｌ／分とし、ヒータ１７に加えるエネルギーを１．５ＫＪ／分とした点を除き、上述のとおりとした。水の除去は、冷却を達成すべくペルチェ素子を使用する冷却トラップ１７によった。ネブラントは、４５℃の温度にて排出口２３において冷却トラップから出た。添付の表２および図９が、１５分間のサイクルにおける図１のチャンバの相対湿度を示している。
【００８７】
図９に示されているように、相対湿度は、２〜３分で４０％超まで上昇し、その後は４０％〜約５５％の間を保った。このサイクルにおいて、約２２．５ｇ／ｍ３の水が系から除去された。水の除去がない場合、チャンバ内の相対湿度は、４分以内に６０％超まで上昇し、約９分で８０％に達し、サイクルの終わりまでに９５％超になると考えられる。
【００８８】
この実験において、殺菌対象の物品を動的に、すなわちサイクルの全体にわたってナノ‐ネブラントに暴露した。そのような状況においては、最初に系に平衡をもたらし、次いで物品を静的な条件下で或る期間にわたってナノ‐ネブラントに暴露するよりも、迅速に消毒が行われるであろう。
実施例２
図２の実施形態を使用し、上述の接合面の試験に従い、接合面を殺菌チャンバ１に配置して、いくつかの試験を実行した。パラメータは、温度、相対湿度、および暴露時をさまざまにした点を除き、概して実施例１のとおりであった。添付の図１０が、接合面に試験を使用して、所与の時間内で、接合面のバイオ負荷においてｌｏｇ６の低減を得るために必要とされるＲＨ％および温度の境界条件を示している。バイオ負荷のｌｏｇ６の低減が、図１０に示されている領域において得られた。この領域の外では、ｌｏｇの低減は６よりも小さい。このように、接合面を、４５〜４８℃の間および３０〜４０％のＲＨにて１０分間で殺菌でき、約３６℃〜４７．５℃の間および３０％〜６０％ＲＨの間の相対湿度にて１４分間で殺菌できた。図１０には示されていないが、大気圧において約７０％〜８０％ＲＨを超えかつ７０℃未満の温度である場合には、２０分以内にｌｏｇ６の低減を達成することができないことに注目すべきである。
実施例３
この実施例では、種々さまざまな内視鏡を、本発明に従って１０分間の殺菌時間にわたって殺菌した。内視鏡に対して上述のとおり植菌を行い、図２による装置の殺菌チャンバ１に配置した。装置を、本発明に従って制御および運転し、パラメータは、指定のものを除き実施例１のとおりとした。表の平衡状態の下で、ナノ‐ミストを１０分間にわたって殺菌チャンバに導入し、その後に処理の微生物学的効果を測定した。結果を、添付の表３に報告する。処理が、直径が１ｍｍ〜４ｍｍの範囲にある長さ３．５ｍまでの管腔を１０分以内で殺菌する上で有効であったことを、見て取ることができる。
【００８９】
比較のため、４３℃かつ１００％の湿度（水の除去なし）の３５％の過酸化水素の従来技術のネブラントは、長さ２．５ｍ、直径１ｍｍの管腔について３０分未満で殺菌を達成できたが、その際に、表面に過酸化水素が過酸化水素の除去および乾燥を必要とするほど大量に堆積し、過酸化水素の除去および乾燥のために、サイクル時間が商業的に現実的でない６０分を超える時間へと延びてしまった。
実施例４
この実施例では、ステンレス鋼ワッシャを平坦表面を直接に並置して有している接合面アセンブリ（８５ｍｍ２の接合面）に、上述のように植菌を行った。これらの接合面アセンブリを、図２による装置の殺菌チャンバに配置した。装置を、表４に示した例外を除き、実施例１について述べとおりの動作パラメータにて、本発明に従って制御および運転した。表の平衡状態のもとで、ナノ‐ミストを１０または１５分間にわたって殺菌チャンバに導入し、その後に処理の微生物学的効果を測定した。添付の表４の結果が、接合面の殺菌を、１０分できわめて確実に達成できることを示している。
実施例５
実施例４の実験を、最大４５０ｍｍ２まで増加させた表面積の接合面アセンブリを使用して繰り返した。結果が、添付の表５に報告されており、この方法が、より大きな接合面についても有効であることが示されている。
実施例６
実施例４を、開いた（接合していない）表面において、湿潤、乾燥、および最近に植菌された状態において繰り返した。結果が、添付の表６に提示されており、開いた暴露面について、それぞれの場合においてバイオ負荷のｌｏｇ６の低減を３分以内に達成できることが示されている。
実施例７
この実施例では、本発明による殺菌プロセスを、先の実施例のような本発明の方法によって、さまざまな材料組成の表面へと加えた。２０×２０ｍｍの領域の開いた表面を試料とした。結果が、表７に提示されており、暴露された表面について、バイオ負荷のｌｏｇ６の低減を、大部分の材料については３分以内に達成できるが、シリコーンおよびネオプレン・ゴムについては５分を要し、ポリウレタンおよびナイロンについては１０分を要することが示されている。ステンレス鋼およびペニシリンダーについても、１０分が必要であった。系のパラメータは、明記されているものを除き実施例１のとおりとした。
【００９０】
ステンレス鋼の開いた表面の殺菌が、示した条件下で２５℃において得られていることに注目すべきである。
実施例８
本発明は、エアゾール・プロセスにおいて本発明の工程２および３（すなわち、加熱の工程と水除去工程との組み合わせ）を使用する方法の利点を示している。
【００９１】
我々の先の出願（Ｋｒｉｔｚｌｅｒら、ＰＣＴ／ＡＵ９９／００５０５）の表５において、胞子（Ｂ．Ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ（ＡＴＣＣ  ７９５３）よりもはるかに殺しやすいＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓである）のｌｏｇ６の低減が、開いた表面について１％の過酸化水素にて６０秒で得られている。６０秒の終わりにおいて、約５０ｍｇの過酸化水素が、使用したガラスプレート上に存在していた（５ｍｇ／ｃｍ２）。
【００９２】
実施例８では、実験Ａを、しかしながらＢ．Ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓおよび１０％の過酸化水素を使用して繰り返した。接合面の殺菌テストを使用した殺菌は、６０分超を要した。開いた表面上の過酸化水素の重量を、６０秒後に、添付の表８に示されているとおりに測定した。他の従来技術においては、過酸化水素ネブラントを加熱している。実験Ｂでは、３５％の過酸化水素ネブラントを、サンプルをネブラントへと暴露する前に、水を除去することなく図１による装置に循環させ、４０℃に加熱した。実験Ｃでは、サンプルを４０℃に加熱し、本発明に従って水を除去した。実験Ｃは、実験Ｃでは液滴において過酸化水素濃度が６０％を超え、相対湿度が５５％になるまで水蒸気が除去されている点を除き、実験Ｂと同じである。実験Ｄでは、６０％の過酸化水素をネブライズして加熱したが、水の除去は行わなかった。
【００９３】
表８に特定されるすべての実験は、露出された開放面について１分以内で殺菌を達成したが、本発明のプロセス（実験Ｃ）は、きわめて少ない過酸化水素しか使用せず、表面の残余量が大きく減少した。これは、乾燥時間および細胞傷害の危険を少なくする上で重要であり、大幅に経済的でもある。さらに、本発明による実験Ｃは、接合面について、実験Ａ、Ｂ、またはＤよりも大幅に迅速な処理を達成した。これらの結果は、本発明の利点が、単に過酸化水素濃度の向上によるものだけではないことを示している。
実施例９
この実施例では、本発明によって用意されるナノ・ネブラントの有効性を、同じ条件下での過酸化水素蒸気と比較した。キャリアの２つの同一の組を、本発明に従って上述のように運転された図２に殺菌チャンバに配置した。各組は、植菌したペニシリンダーおよび植菌した接合しているステンレス鋼ワッシャを有している。１組を、殺菌チャンバ１の内側かつＴＹＶＥＫ（商標）バッグ内側に配置し、他方の組を、チャンバの内側かつＴＹＶＥＫ（商標）バッグ外側に配置した。したがって、袋の中の組は、過酸化水素の蒸気にさらされるが、ＴＹＶＥＫ（商標）を通過しないナノ・ネブラントのミストに触れることはない。暴露時間は、２分間とした。ナノ・ネブラントを「ミスト」と記載している添付の図９に示されているように、ナノ・ネブラントは、蒸気のみよりもはるかに効果的であった。
実施例１０
表１０（ならびに、対応する図１１、１２、１３、および１４）は、接合面について、図２による装置の種々の動作条件下におけるバイオ負荷のｌｏｇの低減を示している。
【００９４】
図１１は、胞子のｌｏｇ６の低減を１０分で達成するために、図２による装置において、４５℃の温度および４０〜５０％の範囲の相対湿度において、約８ｍｇ／Ｌ／分を超える過酸化水素送出速度をもたらすように、エアゾールの流速を選択しなければならないことを示している。
【００９５】
図１２および１３は、充分な送出速度を得るために、ネブライズの条件を、適切な出力およびデューティ・サイクルの範囲にわたって選択できることを示している。驚くべきことに、デューティ・サイクルを変えても、所与の時間での殺菌の度合いには比較的小さな影響しかないが、乾燥時間および過酸化水素の残余には大きく影響することが明らかになった。表１１は、殺菌対象のプローブを収容した図８Ａのカセットと同様のカセットを使用した実行の結果を示している。カセットをチャンバ１の内部に配置し、種々のネブライザのデューティ・サイクルに付した。カセット内の最終的な相対湿度は、ネブライザのデューティ・サイクルを変えることによって大きく変化したが、バイオ負荷の低減は実質的に一定であった。チャンバでのネブラントとの平衡における過酸化水素蒸気の濃度も、封じられるときのカセット内の結果として異なる過酸化水素の密度から予想されるとおりに異なっている。
【００９６】
図１４は、上述のパラメータにおいて、初期の過酸化水素濃度が約３０％程度であっても、４５℃および３０〜６０％ＲＨにおいて満足できる殺菌が得られることを示している。しかしながら、６％まで、およびおそらくは１％までの濃度も、より長い時間を許容することができ、あるいは他の方法で効率が改善されるならば、使用することが可能である。２７．５リットルのチャンバにおいて、５〜２０分の間で殺菌を達成するための最適な条件は、湿度を６０％未満に維持するための速度での水の除去をともない、約４５±３℃のチャンバ温度で、初期の濃度が２５〜３０％である過酸化水素の約７ｍｇ／ｌ／分以上の送出速度を含むように見受けられる。別の設計のチャンバについての最適なパラメータは、当業者であれば、本明細書の教示にもとづいて容易に決定することが可能である。
実施例１１
図２に関して説明した実施形態において、ネブライザ排出口８においてネブライザ５を出る粒子は、通常は、室温において約５ミクロンの平均粒子サイズを有している。図１５に見られるように、ネブライザを出る（すなわち、加熱なしの）粒子の粒子サイズ分布は、直径約１ミクロン〜約８ミクロンまで広がる幅広い分布を有しているが、大部分の粒子の直径は、３〜７ミクロンの範囲にある。ここから、ヒータ１７をさまざまなエネルギー入力にて動作させ、熱交換器排出口１８における粒子サイズを模擬する実験にて、粒子サイズを推定した。ネブラントが６０℃に加熱される場合、粒子サイズ分布は、約０．８ミクロンにピークを有し、粒子の約半分が、０．８ミクロンよりも小さい直径を有する。約１ミクロン未満においては、エアゾール粒子の拡散係数が指数関数的に増加する。系から水が除去されない場合、粒子が、短時間で水との平衡に再び達して、元のサイズに戻ってしまうと考えられる。測定は、検出下限が０．５ミクロンであるＭａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫの「Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００」にて行った。
【００９７】
要約すると、本発明が、熱に敏感な内視鏡などの医療器具の殺菌という課題に対して、経済的かつ比較的簡潔な解決策を提供することを、見て取ることができる。真空系が不要であり、殺菌剤を除去するための洗浄系も不要である。出発材料として高濃度の過酸化水素を使用する必要がなく、比較的取り扱いの安全な３５％の濃度の溶液から出発して、２０分以内で殺菌を達成することが可能である。実際に、上述の実施例は、管腔および接合面の両者について、殺菌（バイオ汚染物質の６ｌｏｇの低減）を、幅広い範囲の動作条件にわたり、大気圧において１５分以内で達成できることを示している。
【００９８】
２７．５リットルの殺菌チャンバについて、最適な結果が、ネブライザにおける２５％〜３５％の範囲の過酸化水素濃度、ナノ粒子における少なくとも６０％の濃度、４５±３℃のチャンバ内温度、および３０〜６０％の範囲の湿度（好ましくは、４０％ＲＨを超える湿度）における５〜２０分の間の殺菌サイクル時間にて得られている。
【００９９】
本発明の発明者らは、ナノ‐ネブラントとしてチャンバへと導入できる殺生物剤の濃度が、１１．７ｇ／リットルにもなりうることを発見した。これを、２５℃および４０％ＲＨで０．９ｍｇ／ｌ（より高い温度または湿度ではさらに小さい）であり、０％の湿度における２．０ｍｇ／ｌまたは６０℃および１０％ＲＨにおける１４．４ｍｇ／ｌへと上昇する蒸気系（排気なし）において達成できる最大値と比較することができる。
【０１００】
実施例１０のデータは、有効性が過酸化水素蒸気の存在によるものではないことを証明している。
【０１０１】
本発明を、医療器具の殺菌のための装置の文脈において、殺菌チャンバに関して説明したが、同じ原理をあらゆる寸法のチャンバおよびダクトの消毒に適用できることを、理解できるであろう。本発明が、手術室、サイロ、または他の大きな容積のチャンバの殺菌に適していることを、理解できるであろう。そのような場合には、ネブライザ系、加熱系、および水蒸気系を、適切な程度まで拡大する必要があり、適切な監視および制御系を使用する必要があるが、真空が不要でありかつエアゾールの濃度が過剰でないため、プロセスの拡大に特別な困難は存在しない。充分な水蒸気の除去は、市販の空調系によって達成可能である。
【０１０２】
なぜ本発明の方法が蒸気系よりもはるかに効果的であるのかは、明らかでない。水の分子は、過酸化水素の分子よりも軽く、より速く拡散するため、過酸化水素の蒸気の分子の管腔およびすき間への通過を妨げる傾向にあると考えられる。一方、ナノ・ネブラント粒子は、水分子と比べて重く、はるかに大きなモーメントを有している。また、ナノ粒子は、おそらくは、蒸気の分子と比べ、衝突相手の表面により長く滞留する。確かに、過酸化水素がエアゾール内でナノ粒子の形態であることで、蒸気にて得ることができるよりもはるかに高い密度で過酸化水素を所与の体積に供給できるという事実も、要因であると考えられる。従来のネブラント系と比べ、本発明は、これまでは得ることができなかった接合面および管腔への進入という能力をもたらし、そのようにする際に、処理後の物品の表面の残留物が一桁少ない。
【０１０３】
当業者であれば本明細書の開示から理解できるとおり、本発明は、多くの形態にて具現化可能である。方法および装置を、種々さまざまなユニットの動作を本明細書に記載した新規な方法を実行するための組み合わせにて組み合わせることによって実行可能である。当業者であれば、本発明の技術的範囲から離れることなく、本明細書に開示した本発明の原理にもとづいて、プロセスをさらに最適化することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】米国特許第４，７９７，２５５号からの図の再掲であり、水／過酸化水素混合物の大気圧における沸点がどのように濃度とともに変化するのか（曲線Ａ）、およびガスの組成がどのように変化するのか（曲線Ｂ）を示している。
【図２】本発明による装置の第１の実施形態の概略図である。
【図３】図２のネブライザ５をさらに詳しく示す概略図である。
【図４】図３のネブライザとは異なるネブライザ５の実施形態の概略図である。
【図５】本発明による装置の第２の実施形態の概略図である。
【図６】本発明による装置の第３の実施形態の変形例の概略図であり、第２の実施形態の変形例である。
【図７】本発明において使用する新規な溶媒除去ユニットの実施形態の概略図である。
【図８】および
【図８Ａ】本発明において使用する新規な梱包を縦断面にて示す概略図である。
【図９】本発明による装置の一実施形態において、相対湿度が消毒サイクルにおいてどのように変化するのかを示すグラフである。
【図１０】殺菌を達成するための温度、暴露時間、および相対湿度の境界条件を示す図である。
【図１１】殺菌効果、過酸化水素の送出速度、およびエアゾールの流速の間の関係を示すグラフである。
【図１２】殺菌効果、および過酸化水素の送出速度、ならびにネブライザの電力供給の間の関係を示すグラフである。
【図１３】殺菌効果、および過酸化水素の送出速度、ならびにネブライザのデューティ・サイクルの間の関係を示すグラフである。
【図１４】殺菌効果、および過酸化水素の送出速度、ならびに初期の過酸化水素の濃度の間の関係を示すグラフである。
【図１５】本発明の方法の工程（２）において、粒子サイズの分布が温度とともにどのように変化するのかを示すグラフである。
【０１０５】
図２〜図８を参照して説明される実施形態のそれぞれにおいて、図２に示した各部の機能に相当する各部は、同じ番号によって示されている。
【図１６】表１である。
【図１７】表２である。
【図１８】表３である。
【図１９】表４である。
【図２０】表５である。
【図２１】表６である。
【図２２】表７である。
【図２３】表８である。
【図２４】表９である。
【図２５】表１０である。
【図２６】表１１である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図８Ａ】
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【図９】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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