(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）2009514930.tif 000008（式中、ｎは０もしくは１であり；Ａｒ１は、場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、５もしくは６員芳香族環から誘導されるジラジカルを表し、前記環は、場合により、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロゲン、ＣＦ３もしくはシアノで置換され；Ａｒ２は、場合により１から３個の窒素原子を含む、６員アリール環を表し、前記環は、場合により、（Ｃ１−４）アルキル（場合により、１以上のハロゲンで置換される。）、（Ｃ１−４）アルキルオキシ（場合により、１以上のハロゲンで置換される。）、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ハロゲン、ＣＦ３もしくはシアノから選択される１から３の置換基で置換される。）を有する２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体；もしくはこれらの医薬的に許容される塩；これらを含む医薬組成物並びにＴＲＰＶ１介在障害の治療における前記２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体の使用に関する。
2009514930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2009514930.tif 000007
（式中、ｎは０もしくは１であり；
Ａｒ１は、場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、５もしくは６員芳香族環から誘導されるジラジカルを表し、前記環は、場合により、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロゲン、ＣＦ３もしくはシアノで置換され；
Ａｒ２は、場合により１から３個の窒素原子を含む６員アリール環を表し、前記環は、場合により、（Ｃ１−４）アルキル（場合により、１以上のハロゲンで置換される。）、（Ｃ１−４）アルキルオキシ（場合により、１以上のハロゲンで置換される。）、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ハロゲン、ＣＦ３もしくはシアノから選択される１から３の置換基で置換され、但し、ｎが０であり、−Ａｒ１−Ａｒ２が４−フェニルチアゾル−２−イルを表す誘導体は排除される。）
を有する２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体もしくはこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１が１，３−フェニレン、２，４−チアゾリレン、２，６−ピリジニレン、１，３−ピラゾリレン、３，５−オキサゾリレンもしくは１，２，４−チアジアゾル−３，５−ジイルを表す、請求項１に記載の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体。
【請求項３】
Ａｒ２−Ａｒ１−が１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾル−２−イルもしくは３−フェニル−イソオキサゾル−５−イルを表す、請求項１に記載の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体。
【請求項４】
ｎが０であり、およびＡｒ２−Ａｒ１−が１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルを表す、請求項１の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体。
【請求項５】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−ビフェニル−３−イル−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４−メチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−チアゾル−２−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾル−５−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−ビフェニル−４−イルメチル−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−ビフェニル−２−イルメチル−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３−ｍ−トリル−イソオキサゾル−５−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−メチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−シアノ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−シアノ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
もしくはこれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体。
【請求項６】
治療において用いるための、請求項１から５のいずれか一項の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体を医薬的に許容される助剤と混合された状態で含む医薬組成物。
【請求項８】
ＴＲＰＶ１介在障害を治療するための医薬の調製における式Ｉの２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体の使用。
【請求項９】
医薬が慢性疼痛障害、急性および慢性神経障害性疼痛、急性および慢性炎症性疼痛並びに呼吸器疾患の治療のためのものである、請求項８の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミド誘導体、これらを含む医薬組成物およびこれら２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミド誘導体のＴＲＰＶ１関連疾患の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カチオンチャンネルの一過性受容体チャンネルファミリー（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ）（ＴＲＰファミリー）に属する非選択的リガンド開閉型カチオンチャンネルであるバニロイド受容体（ＶＲ１もしくはＴＲＰＶ１）は、皮膚、膀胱、気道および胃腸管を含む多くの組織を神経支配する小径知覚神経の末梢端に多く発現する。より具体的には、ＴＲＰＶ１受容体は、痛覚に一般に関連する求心路であるサブセットＡδおよびＣ繊維に位置する（Ｍｅｚｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９７，３６５５−３６６０，２０００）。このチャンネルの分子レベルでの特徴付けにより、これが、トウガラシの主要辛味構成要素であるバニロイドカプサイシンの標的であると同定された（Ｃａｔｅｒｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３８９，８１６−８２４，１９９７）。実際、カプサイシンに対する感受性は、長年、侵害受容器活性のマーカーとして用いられている。これらの多様型侵害受容器は、化学的、機械的および熱的なものを含む、複数の侵害性刺激によって活性化される。ＴＲＰＶ１の機能的特性の研究は、この受容体が侵害受容器に共通の多くの特性を共有することを示しており、この特性には、熱的刺激（＞４３℃）および化学物質（カプサイシン並びにエンドバニロイド、例えば、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン（ＮＡＤＡ）およびリポキシゲナーゼ代謝物を含む。）による活性化に加えて、酸性化による感作および活性化が含まれる。さらに、炎症媒介物（ＡＴＰおよびブラジキニンを含む。）がインビトロでＴＲＰＶ１を機能的に感作することが示されている。この証拠は、ＴＲＰＶ１が侵害性刺激の多様型検出において欠くことのできない役割を有し、炎症性疼痛応答の伝達に、および、潜在的には、末梢組織傷害の伝達にも寄与することを示唆する（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１２，３７２−３７９，２００２における総説）。
【０００３】
疼痛刺激の検出におけるＴＲＰＶ１の役割は遺伝子ノックアウトマウスにおけるデータからも推察される。ＴＲＰＶ１がないマウスが炎症性侵襲後に示す行動性熱的痛覚過敏（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）の発生は弱まっている（Ｃａｔｅｒｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８，３０６−３１３，２０００，Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０５，１８３−１８７，２０００）。これらの動物からの小径知覚神経も熱的および酸刺激に対する応答の変化を示す。さらに、ＴＲＰＶ１の発現および／または機能的活性の変化が動物モデルにおける炎症および神経傷害の後に示されている（Ａｍａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉａｎ  Ｒｅｓ．９６３，１９０−１９６，２００３，Ｒａｓｈｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４，９４０−９４８，２００３，Ｈｏｎｇ  ＆  Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０，６１８−６２７，２００５）。
【０００４】
ヒトにおいては、カプサイシンへの皮内露出が、最初にニューロン興奮による灼熱痛の感覚を導き、次いで、機能的脱感作の結果と信じられる、長期間持続する無痛期間を導く（Ｂｌｅｙ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．１３，１４４５−１４５６，２００４）。これは、ＴＲＰＶ１アゴニストの潜在的鎮痛性化合物としての開発につながった。しかしながら、これらの化合物には、初回適用時の疼痛および灼熱感覚を含む幾つかの問題がある。より最近では、カプサゼピン（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４，５６−６２，２００３）およびＢＣＴＣ（Ｐｏｍｏｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０６，３８７−３９３，２００４）を含むＴＲＰＶ１アンタゴニストが炎症性および神経障害性疼痛の様々な前臨床動物モデルにおいて活性であることが示されている。
【０００５】
疼痛伝達における役割に加えて、知覚神経の求心性および遠心性機能並びに非ニューロン細胞の機能の調節におけるＴＲＰＶ１の役割の証拠も積み重ねられつつある。実際、狭い幅で高頻度での膀胱機能の変化、非排尿性膀胱収縮（ｎｏｎ−ｖｏｉｄｉｎｇ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ）および膀胱容量の増加がＴＲＰＶ１  ＫＯマウスにおいて観察されている（Ｂｉｒｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５，８５６−８６０，２００２）。これはニューロンＴＲＰＶ１および尿路上皮細胞に発現したＴＲＰＶ１を含み得る。したがって、ＴＲＰＶ１活性を調節する薬剤が、疼痛状態および炎症が関与する他の疾患におけるだけではなく、一次知覚繊維の活動亢進が関与する状態（例えば、膀胱過活動および切迫性尿失禁）における有用性を有することを示唆する明瞭な証拠が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）アセトアミド誘導体は、国際特許出願ＷＯ  ２００４／１００８６５およびＷＯ  ２００６／０３３６２０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ）において、ＴＲＰＶ１受容体の阻害剤であり、ＴＲＰＶ１介在障害の治療、例えば、急性および慢性疼痛障害、急性および慢性神経障害性疼痛、急性および慢性炎症性疼痛、並びに呼吸器疾患の治療において有用であるものとして開示されている。ＴＲＰＶ１介在障害の治療において有用であるさらなる化合物の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的のため、本発明は、一般式Ｉ
【０００８】
【化２】
2009514930.tif 000003
（式中、ｎは０もしくは１であり；
Ａｒ１は、場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、５もしくは６員芳香族環から誘導されるジラジカルを表し、前記環は、場合により、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロゲン、ＣＦ３もしくはシアノで置換され；
Ａｒ２は、場合により１から３個の窒素原子を含む、６員アリール環を表し、前記環は、場合により、（Ｃ１−４）アルキル（場合により、１以上のハロゲンで置換される。）、（Ｃ１−４）アルキルオキシ（場合により、１以上のハロゲンで置換される。）、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ハロゲン、ＣＦ３もしくはシアノから選択される１から３の置換基で置換される。）
を有する２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体もしくはこれらの医薬的に許容される塩（ただし、ｎが０であり、−Ａｒ１−Ａｒ２が４−フェニルチアゾル−２−イルを表す誘導体は排除される。）を提供する。
【０００９】
前記排除された化合物は、Ｓ．Ｃ．Ｓｈａｒｍａ（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ  ４，３３−３６，１９６６）による局所麻酔剤としてのこれらの開示に関連する。
【００１０】
本発明の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによりＷＯ  ２００４／１００８６５およびＷＯ  ２００６／０３３６２０に記載される公知２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミド  ＴＲＰＶ１（バニロイド受容体）阻害剤とは、置換されていないベンゾイミダゾル部分に結合するビアリール（−Ａｒ１−Ａｒ２）基の存在において異なる。
【００１１】
式Ｉの定義において、Ａｒ１は５もしくは６員芳香族環から誘導されるジラジカルを表し、この環は、場合により、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含むことができる。これらのジラジカルはこの５もしくは６員芳香族環内の炭素原子から誘導される。このような環の例は、フェニル、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンである。好ましいジラジカルＡｒ１はフェニル、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、チアジアゾール、チオフェンおよびピラゾールから誘導される。特に好ましいジラジカルＡｒ１は、１，３−ピラゾリレンである。
【００１２】
式Ｉの定義において、Ａｒ２は、場合により１から３個の窒素原子を含むことができる６員アリール環を表す。このようなアリール基の例は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルである。フェニルおよびピリジニルが好ましい。
【００１３】
式Ｉの定義において用いられる（Ｃ１−４）アルキルという用語は、１から４個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐アルキル基、例えば、ブチル、イソブチル、三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００１４】
（Ｃ１−４）アルキルオキシという用語において、（Ｃ１−４）アルキルは上で定義される意味を有する。
【００１５】
ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノという用語において、各々の（Ｃ１−４）アルキル基は、独立に、上で定義される意味を有する。
【００１６】
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを意味する。
【００１７】
Ａｒ１が１，３−フェニレン、２，４−チアゾリレン、２，６−ピリジニレン、１，３−ピラゾリレン、３，５−オキサゾリレンもしくは１，２，４−チアジアゾル−３，５−ジイルを表す、式Ｉの２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体が好ましい。
【００１８】
Ａｒ２−Ａｒ１−が１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾル−２−イルもしくは３−フェニル−イソオキサゾル−５−イルを表す、式Ｉの２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体がさらに好ましい。
【００１９】
本発明の実施形態な例は以下のものである。
【００２０】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−ビフェニル−３−イル−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４−メチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−チアゾル−２−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾル−５−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−ビフェニル−４−イルメチル−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−ビフェニル−２−イルメチル−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３−ｍ−トリル−イソオキサゾル−５−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−メチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−シアノ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−シアノ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド；
もしくはこれらの医薬的に許容される塩。
【００２１】
本発明の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体は有機化学の分野において周知の方法によって調製することができる。
【００２２】
【化３】
2009514930.tif 000004
【００２３】
スキームＩに示されるような本発明の化合物に至る実例的な一般経路において、中間体（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸２をベンゾイミダゾルおよび適切な脱プロトン化塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから調製し、適切なニトリル、例えば、ブロモアセトニトリルを用いて適切な溶媒、例えばエタノール中でアルキル化することができる（Ｊ．Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １５（２），３３７−３４３，２００５）。次に、このニトリル１を１８％塩酸で所望の酸に加水分解することができ、これは当業者に周知である。この中間体の様々な塩形態、例えば塩酸塩およびトリエチルアミン塩を形成することができる。式２のカルボン酸もしくはこの塩形態（例えば塩酸塩もしくはトリエチルアミン）は、この活性化形態、即ち、ジフェニルホスホリラジド（ＤＰＰＡ）での処理によるアシルアジド、チオニルクロライドでの処理によるアシルクロライドもしくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）での処理による活性化エステルへの変換、および式４の適切なアミンＨ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ１−Ａｒ２でのさらなる処理により、式３のアミドに変換することができる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．２２，６９５０−６９６０，１９８６，）。式４のアミンを酸２にカップリングさせる代わりの方法には、これらに限定されるものではないが、ペプチドカップリング試薬、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）もしくはブロモトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）の使用が含まれる。適切な溶媒は、他の溶媒を用いることもできるが、非プロトン性極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはアセトニトリルである。塩基、例えば、三級アミン、例えば、トリエチルアミンを、ヘテロ芳香族塩基、例えば、ピリジンに加えて用いることができる。温度は、従来の加熱もしくはマイクロ波加熱のいずれかを用いて、０から１００℃であり得、反応時間は１時間から３０時間である。式３の標的化合物は様々な塩形態、例えば、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩で存在することができる。
【００２４】
式４によって表されるアミン中間体は当業者に公知の様々な方法を用いて調製することができ、幾つかがスキームＩＩに概述される。Ｎ−Ｈ．Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １１（５），６３１−６３３，２００１によって概述されるように、式５のボロン酸にＳｕｚｕｋｉ型カップリングを施して式６のビアリールを得ることができる。式７のαブロモケトンは、チオ尿素で、Ｊ．Ｂｒｉｅｎｈｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３８，５６９，２００１によって概述される標準化学を用いてアミノチアゾール８に変換することができる。式１０のピロゾール（ｐｙｒｒｏｚｏｌｅ）は、ＥＰ２２５７８に概述される方法、次いでＮ．Ｊａｇｅｒｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １０（３），８１７−８２７，２００２によって記載される酸化を用いて調製することができる。
【００２５】
【化４】
2009514930.tif 000005
【００２６】
代替法においては、本発明の式Ｉの化合物を、適切にハロゲン化された式１１のモノアリール誘導体の式１２のボロン酸誘導体との上記Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応を用いて得ることができる。
【００２７】
【化５】
2009514930.tif 000006
【００２８】
本発明の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体の医薬的に許容される塩は、式Ｉの化合物の遊離塩基を鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸もしくは有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、シュウ酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸およびメタンスルホン酸で処理することによって得ることができる。
【００２９】
本発明の化合物は、非溶媒和形態に加えて、医薬的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール等との溶媒和形態で存在していてもよい。一般には、溶媒和形態は、本発明の目的上、非溶媒和形態と等価なものとみなされる。
【００３０】
式Ｉの２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体およびこれらの塩の幾つかは少なくとも１つのキラリティーの中心を含有し、したがって、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む立体異性体として存在することができる。本発明は前記立体異性体をこの範囲内に含み、式Ｉの化合物およびこれらの塩の個々のＲおよびＳ鏡像異性体の各々は実質的にフリーであり、即ち、５％未満、好ましくは２％未満、特には１％未満の他の鏡像異性体および、２種類の鏡像異性体の実質的に等しい量を含有するラセミ混合物を含む、このような鏡像異性体のあらゆる割合での混合物と会合する。非対称性合成もしくは、これにより純粋な立体異性体を得る、キラル分離の方法、例えば、キラル誘導を用い、もしくは商業的に入手可能なキラル基質から出発する合成または、例えば、キラル媒体でのクロマトグラフィーを用い、もしくはキラル対イオンでの結晶化による立体異性体の分離は当分野において周知である。
【００３１】
本発明は、一般式Ｉによる２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体もしくはこれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される助剤および、場合により、他の治療薬と混合した状態で含む医薬組成物をさらに提供する。「許容される」という用語は、この組成物の他の成分と適合し、これらの受容者に対して有害ではないことを意味する。組成物には、例えば、全てが投与用の単位投与形態にある、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、くも膜下腔内、筋肉内、経皮、肺、局所もしくは直腸投与に適するもの等が含まれる。
【００３２】
経口投与については、活性成分を個別の単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液等として提示することができる。非経口投与については、本発明の医薬組成物を単位用量もしくは複数用量容器、例えば、予め決定された量の、例えば、密封されたバイアルおよびアンプル内の注射液として提示することができ、使用前の無菌液体坦体、例えば、水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【００３３】
例えば、標準参考文献Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、特には、Ｐａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されるように、このような医薬的に許容される助剤と混合することで、活性剤を固体投与単位、例えば、ピル、錠剤に圧縮し、またはカプセル、座剤もしくはパッチに加工することができる。医薬的に許容される液体により、活性剤を溶液、懸濁液、エマルジョンの形態にある流体組成物、例えば、注射調製品として、またはスプレー、例えば、鼻スプレーとして適用することができる。
【００３４】
固体投与単位の製造には、従来の添加物、例えば、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤等の使用が意図される。一般には、活性化合物の機能を妨害することのないあらゆる医薬的に許容される添加物を用いることができる。これと共に本発明の活性剤を固体組成物として投与することができる適切な坦体には、適切な量で用いられる、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体等もしくはこれらの混合物が含まれる。非経口投与には、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含有する、水性懸濁液、等張生理食塩水および無菌注射溶液を用いることができる。
【００３５】
本発明は、さらに、前述の医薬組成物を前記組成物に適する包装材料との組み合わせで含み、前記包装材料には前述の用途に組成物を用いるための取扱説明書が含まれる。
【００３６】
本発明の２−（ベンゾイミダゾル−１−イル）−アセトアミドビスアリール誘導体は、ヒト組換えＶＲ１受容体が安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞株を用いる機能的カルシウム流入アッセイ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｉｎｆｌｕｘ  ａｓｓａｙ）による測定で、バニロイド受容体でアンタゴニスト特性を有することが見出された。このような組換え細胞株を構築する方法は当分野において周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，最新版）。
【００３７】
したがって、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１介在障害の治療、例えば、急性および慢性疼痛障害、急性および慢性神経障害性疼痛、急性および慢性炎症性疼痛並びに呼吸器疾患の治療において有用である。本発明の化合物は、ヒトに、症状の緩和に十分な量で十分な時間投与することができる。例示的には、ヒトの投与量レベルは、体重ｋｇあたり０．００１から５０ｍｇの範囲、好ましくは、体重ｋｇあたり０．０１から２０ｍｇであり得る。
【００３８】
本発明を以下の実施例によって説明する。
【実施例１】
【００３９】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−ビフェニル−３−イル−アセトアミド（塩酸塩）。
【００４０】
Ａ：（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）アセトニトリル
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（５００ｍＬ）中のベンゾイミダゾル（１０ｇ、０．０８５ｍｏｌ）の氷冷溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．６ｇ、０．０８５ｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を室温で１時間攪拌した後、ブロモアセトニトリル（６ｍＬ、０．０８６ｍｏｌ）を一度に添加して３時間攪拌した。次に、この混合物を固体二酸化炭素、次いで水で急冷し、有機物を分離した。有機物を水（１００ｍＬ×５）および食塩水（１００ｍＬ×１）でさらに洗浄し、合体して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発乾燥させた。この残基をジクロロメタン：エタノール（１％から６％までのエタノール）で溶出するシリカゲルカラムを通過させ、黄色固体を得た（１２ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ５．０８（２Ｈ，ｓ）、７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）。
【００４１】
Ｂ：（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸（塩酸塩）
（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）アセトニトリル（３５ｇ、０．２３ｍｏｌ）（実施例１Ａ）を１８％塩酸（５００ｍＬ）に溶解し、加熱して５時間還流した。次に、この溶液を、減圧下でアセトニトリルを共溶媒として用いて蒸発乾燥させ、全ての溶媒を共沸的に除去した。アセトンを添加し、固体（ＮＨ４Ｃｌ）を濾過してアセトンで洗浄した。次いで、濾液を冷たいまま２４時間静置し、明褐色結晶を集めて乾燥させた（４５ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ５．４７（２Ｈ，ｓ）、７．６８−７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．８８−７．９２（２Ｈ，ｍ）、９．５１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４２】
Ｃ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−ビフェニル−３−イル−アセトアミド（塩酸塩）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸（トリエチルアミン塩）（３１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、３−アミノビフェニル（２９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を室温で２４時間攪拌した。次に、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、真空中で蒸発乾燥させた。次いで、この粗製混合物を、酢酸エチル：メタノール（１％から３％までのメタノール）で溶出するシリカゲルカラムを通過させた。生成物を集めて乾燥させ、メタノールに溶解してジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中の１Ｍ塩酸を添加し、生成物を結晶化して濾過し、乾燥させて標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＤＭＳＯ−ｄ６  １滴）δｐｐｍ  ５．５５（２Ｈ，ｓ）、７．３２−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．４０−７．４４（４Ｈ，ｍ）、７．５６−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．８９−７．９６（３Ｈ，ｍ）、９．５４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４３】
実施例１Ｃの方法を以下の化合物を調製するのにさらに用いた。
【００４４】
１Ｄ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
３−アミノビフェニルの代わりに２’−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミンを用いて調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ３．７７（３Ｈ，ｓ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４−７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５−７．６９（３Ｈ，ｍ）、７．８６−７．８９（２Ｈ，ｍ）、９．４２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００４５】
１Ｅ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
３−アミノビフェニルの代わりに６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミンを用いて調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ３．７７（３Ｈ，ｓ）、５．４６（２Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８−７．５５（７Ｈ，ｍ）、７．６６−７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．８６−７．８９（２Ｈ，ｍ）、９．４２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００４６】
１Ｆ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４−メチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
３−アミノビフェニルの代わりに４−メチル−ビフェニル−３−イルアミンを用いて調製した１Ｃ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ２．３４（３Ｈ，ｓ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、７．３８−７．４６（５Ｈ，ｍ）、７．５６−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６０−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．８６−７．８７（２Ｈ，ｍ）、９．３５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００４７】
１Ｇ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
３−アミノビフェニルの代わりに４’−クロロ−ビフェニル−３−イルアミンを用いて調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ５．４８（２Ｈ，ｓ）、７．３６−７．４５（４Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．６０−７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．８１−７．８６（３Ｈ，ｍ）、９．３２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００４８】
１Ｈ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
３−アミノビフェニルの代わりに４−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミンを用いて調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ３．９８（３Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５−７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．８６−７．９１（２Ｈ，ｍ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、９．４２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００４９】
１Ｉ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−メチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
３−アミノビフェニルの代わりに２’−メチル−ビフェニル−３−イルアミンを用いて調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ２．６５（３Ｈ，ｓ）、５．４６（２Ｈ，ｓ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１４−７．２５（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５４−７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．５３−７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ）、９．３２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【実施例２】
【００５０】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）（実施例１Ｂ）の溶液にチオニルクロライド（０．４ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、６−フェニル−ピリジン−２−イルアミン（５．４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で１７時間攪拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮してジクロロメタンを添加し、分液漏斗に移して有機物を０．１Ｍ塩酸および１０％水酸化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。続いて、この残基を、シリカを用い、ジクロロメタン中に０から１０％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ５．２９（２Ｈ，ｓ）、７．２８−７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００５１】
実施例２の方法を以下の化合物の調製にさらに用いた。
【００５２】
２Ａ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−アセトアミド（トリフルオロ酢酸塩）。
【００５３】
６−フェニル−ピリジン−２−イルアミンの代わりにビフェニル−３−イル−メチルアミンを用いて調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ４．５２（２Ｈ，ｓ）、５．２９（２Ｈ，ｓ）、７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．４４（３Ｈ，ｍ）、７．４９−７．６３（７Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、９．１９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００５４】
２Ｂ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−チアゾル−２−イル）−アセトアミド
６−フェニル−ピリジン−２−イルアミンの代わりに４−ピリジン−２−イル−チアゾル−２−イルアミンを用いて調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ５．３３（２Ｈ，ｓ）、７．２９−７．３６（３Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００５５】
２Ｃ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾル−５−イル）−アセトアミド
６−フェニル−ピリジン−２−イルアミンの代わりに３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾル−５−イルアミンを用いて調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ５．３４（２Ｈ，ｓ）、７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．４４−７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．２２−８．２３（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００５６】
２Ｄ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−ビフェニル−４−イルメチル−アセトアミド
６−フェニル−ピリジン−２−イルアミンの代わりにビフェニル−４−イル−メチルアミンを用いて調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ４．４９（２Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、７．３０−７．４９（５Ｈ，ｍ）、７．５２−７．６０（５Ｈ，ｍ）、７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．８１−７．８９（２Ｈ，ｍ）、９．４２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００５７】
２Ｅ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−ビフェニル−２−イルメチル−アセトアミド
６−フェニル−ピリジン−２−イルアミンの代わりにビフェニル−２−イル−メチルアミンを用いて調製。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ４．３９（２Ｈ，ｓ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）、７．２０−７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．４９（８Ｈ，ｍ）、７．６０−７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ）、９．２２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【実施例３】
【００５８】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド
Ａ：１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（塩酸塩）
ナトリウムエトキシド（３．９ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解して３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）、次いでアクリロニトリル（２．３ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）を添加し、加熱して２４時間還流した。次に、この溶液を真空中で蒸発乾燥させ、水を添加した。次いで、この溶液をジクロロメタンで抽出して有機物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、蒸発乾燥させた。続いて、この残基を、ジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカゲルカラムを通過させた。生成物画分を集めて蒸発乾燥させ、ジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸を添加して白色固体を形成し、これを濾過によって集めて乾燥させた（３ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ３．２３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．３２−７．３７（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００５９】
Ｂ：１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（塩酸塩）
ジオキサン（５０ｍＬ）中の１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）（実施例３Ａ）の溶液にトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）、次いで２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌した後、ジクロロメタンに注いだ。２Ｎ塩酸を添加し、有機物を２Ｎ塩酸（３×５０ｍＬ）で抽出した。酸層を１０Ｎ水酸化カリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、蒸発乾燥させた。残基をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸を添加して褐色固体を形成し、これを集めて乾燥させた（１７１ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【００６０】
Ｃ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド
実施例２における方法に従い、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チアゾールの代わりに１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例３Ｂ）を用いて調製した。この後、残基を調製用ＬＣＭＳによって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ５．０３（２Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｓ）、７．３６−７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．８８−７．９３（２Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８６．３．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００６１】
実施例３の方法を以下の化合物の調製にさらに用いた。
【００６２】
３Ｄ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３７（２Ｈ，ｓ）、６．７１（１Ｈ，ｓ）、７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．４３−７．５２（４Ｈ，ｍ）、７．７５−７．８０（４Ｈ，ｍ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、８．９４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００６３】
３Ｅ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３９（２Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、１１．３５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８６．４［Ｍ＋Ｈ］。
【００６４】
３Ｆ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３８（３Ｈ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３７−７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．７３−７．８１（２Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｓ）、１１．３０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３２．４［Ｍ＋Ｈ］。
【００６５】
３Ｇ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３５（３Ｈ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）、６．７１（１Ｈ，ｓ）、７．４０−７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７３−７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）、１１．３０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００６６】
３Ｈ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３５（２Ｈ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｓ）、７．１５−７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、１１．２０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００６７】
３Ｉ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．２９（２Ｈ，ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、１１．３０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００６８】
３Ｊ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３０（２Ｈ，ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．５８−７．６８（３Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）、１１．３０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【実施例４】
【００６９】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（トリフルオロ酢酸塩）
Ａ：３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニルアミン
エタノール（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６３４ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−６−メチルピリジン（３９２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸（３７４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１５０℃に６００秒間、エムリスオプチマイザＥＸＰマイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）において加熱した。次に、この混合物を蒸発乾燥させ、ヘプタン：酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムを通過させて生成物を褐色固体として得た（６０ｍｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．６１（３Ｈ，ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．７１−６．７３（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１７４．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００７０】
Ｂ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（トリフルオロ酢酸塩）
実施例１Ｃにおける方法に従い、３−アミノビフェニルの代わりに３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニルアミン（実施例７Ａ）を用いて調製した。この後、残基を調製用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ２．８２（３Ｈ，ｓ）、５．５８（２Ｈ，ｓ）、７．６１−７．６９（４Ｈ，ｍ）、７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．８９−７．９３（２Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、９．４９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【実施例５】
【００７１】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３−ｍ−トリル−イソオキサゾル−５−イル）−アセトアミド
（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例１Ｂ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）に懸濁させ、透明溶液が観察されるまで室温で１時間攪拌した。次に、３−ｍ−トリル−イソオキサゾル−５−イルアミン（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。次いで、炭酸ナトリウムを添加し、この混合物を疎水性フリットに通過させた。有機層を集め、蒸発乾燥させた。続いて、この残基を調製用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物１ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３４（３Ｈ，ｓ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、７．１７−７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【実施例６】
【００７２】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
Ａ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−アセトアミド
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，４（２），１９７−２０３に従って調製した２−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−アセトアミド（３．０８３ｇ、１０．５２２ｍｍｏｌ）、ベンゾイミダゾル（１．２４ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３を合わせ、窒素下でＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、濾過してＳＣＸカートリッジによって精製した。このようにして得られた粗製生成物をＥｔＯＡｃで洗浄して過剰のベンゾイミダゾルを除去し、純粋な生成物を得た（２．２０ｇ、收率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．１７（２Ｈ，ｓ）、７．１９−７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．５１−７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）、１０．５７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３２．５［Ｍ＋Ｈ］。
【００７３】
Ｂ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル  ）−アセトアミド
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−アセトアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（実施例６Ａ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２−クロロフェニル−ボロン酸（７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＭＥ（０．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解した。この混合物をマイクロ波において１１０℃で１０分間加熱した。この反応混合物のＳＣＸ精製、次いで調製用ＬＣＭＳを用いるさらなる精製で、所望の生成物を得た（３４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．２１（２Ｈ，ｓ）、７．２−７．３（２Ｈ，ｍ）、７．３６−７．４５（５Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６７−７．７２（３Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、１０．５９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００７４】
実施例６Ｂの方法を以下の化合物の調製にさらに用いた。
【００７５】
６Ｃ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
この調製では２−クロロフェニルボロン酸の代わりに３−クロロフェニルボロン酸（７１ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を用いて生成物（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．２１（２Ｈ，ｓ）、７．２０−７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．３７−７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０（６Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、１０．６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００７６】
６Ｄ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
この調製では２−クロロフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシフェニルボロン酸（６９ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を用いて生成物（１１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８１（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２、７Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、７．１８−７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６３−７．７１（５Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、１０．５６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００７７】
６Ｅ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
この調製では２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸（６９ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を用いて生成物（４５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．７５（３Ｈ，ｓ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１９−７．３４（４Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、１０．５２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００７８】
６Ｆ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
この調製ではＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２および２−クロロフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を用いて生成物（９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．１９−７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２−７．７２（６Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、１０．５５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【実施例７】
【００７９】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−メチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
Ａ：４’−メチル−３−ニトロ−ビフェニル
不活性雰囲気下で、３−ニトロベンゼンボロン酸（６．３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１．６ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）、トルエン（８ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）に添加し、５分間攪拌した。ｐ−ブロモトルエン（５．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に７時間加熱した。減圧下で濃縮し、クロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出した。次に、有機物を１０％重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発乾燥させた。次いで、この残基をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次の段階にうつした。
【００８０】
Ｂ：４’−メチル−ビフェニル−３−イルアミン
４’−メチル−３−ニトロ−ビフェニル（１．９ｇ）をイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）に溶解し、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．１９ｇ）、次いで木炭（０．１９ｇ）を添加した。混合物を６５℃に加熱した後、ヒドラジン水和物（７．６ｍＬ）を徐々に４５分間、窒素の下で添加した。混合物を７０℃でさらに２時間攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機物を合わせ、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発乾燥させることで黄色固体が残った（１．５５ｇ、９５％）。
【００８１】
Ｃ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−メチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
実施例１Ｃにおける方法に従って調製した。この後、残基を調製用ＬＣＭＳによって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３３（３Ｈ，ｓ）、５．３６（２Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３５−７．５４（７Ｈ，ｍ）、７．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、８．９７（１Ｈ，ｓ）、１０．６０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００８２】
実施例７の方法を以下の化合物の調製にさらに用いた。
【００８３】
７Ｄ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−シアノ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３２（２Ｈ，ｓ）、７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．６１−７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、１０．７０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００８４】
７Ｅ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３１（２Ｈ，ｓ）、７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．６１−７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．６８−７．７９（４Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、１０．７０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００８５】
７Ｆ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−シアノ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３３（２Ｈ，ｓ）、７．３２−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５８−７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．６３−７．７３（３Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）、１０．６０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００８６】
７Ｇ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．７８（３Ｈ，ｓ）、５．３２（２Ｈ，ｓ）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３２−７．４１（４Ｈ，ｍ）、７．４９−７．５４（３Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｓ）、１０．６０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００８７】
７Ｈ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３８（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．１７−７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１０．６０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］、１７２．２。
【００８８】
７Ｉ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３５（２Ｈ，ｓ）、７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７２−７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｓ）、８．８１（１Ｈ，ｓ）、９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．９０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００８９】
７Ｊ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８１（３Ｈ，ｓ）、５．３８（２Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．３７−７．４５（５Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）、１１．００（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００９０】
７Ｋ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３６（３Ｈ，ｓ）、５．３３（２Ｈ，ｓ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３１−７．４３（７Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）、１０．６０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００９１】
７Ｌ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３３（３Ｈ，ｓ）、５．３２（２Ｈ，ｓ）、７．３５−７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．６２−７．８０（６Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．４９（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｓ）、１０．６０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００９２】
７Ｍ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３４（２Ｈ，ｓ）、７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７１−７．７６（３Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］、１９９．２。
【００９３】
７Ｎ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３３（２Ｈ，ｓ）、７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８０−７．９０（３Ｈ，ｍ）、８．１８−８．２５（２Ｈ，ｍ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００９４】
７Ｏ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．２１（２Ｈ，ｓ）、７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．５４−７．６９（６Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００９５】
７Ｐ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３６（２Ｈ，ｓ）、７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７３−７．８１（４Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］、１９９．２。
【実施例８】
【００９６】
２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド
Ａ：４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニトリル
実施例７Ａにおける方法に従って調製した。この後、残基をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次の段階にうつした。
【００９７】
Ｂ：（４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メチルアミン
水素化アルミニウムリチウム（７０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に懸濁させた。次に、４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニトリル（２００ｍｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中でこの反応混合物に添加し、６５℃に１時間加熱した。次いで、この混合物を冷却して１０％水酸化ナトリウムで急冷し、低容量まで蒸発させた。この残基を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発乾燥させた（６１％）。
【００９８】
Ｃ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド
実施例１Ｃにおける方法に従って調製した。この後、残基を調製用ＬＣＭＳによって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３４（３Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、７．２０−７．２３（５Ｈ，ｍ）、７．３４−７．４２（５Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．７６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００９９】
実施例８の方法を以下の化合物の調製にさらに用いた。
【０１００】
８Ｄ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３３（３Ｈ，ｓ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、７．１３−７．２８（４Ｈ，ｍ）、７．２８−７．４２（６Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）、８．７６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０１】
８Ｅ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３６−７．４８（８Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０２】
８Ｆ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０−７．４９（８Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０３】
８Ｇ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３２−７．５３（８Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０４】
８Ｈ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３３−７．５０（５Ｈ，ｍ）、７．５６−７．６２（３Ｈ，ｍ）、７．７１−７．７８（３Ｈ，ｍ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）、８．８２（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０５】
８Ｉ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、７．３０−７．５３（７Ｈ，ｍ）、７．６８−７．７５（５Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）、８．７２（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０６】
８Ｊ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−２−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．５０（６Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、６．６２−６．６３（２Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．３３−７．３７（５Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］、１９３．２。
【０１０７】
８Ｋ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２３（３Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、７．１６−７．３６（１０Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０８】
８Ｌ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３５−７．４５（５Ｈ，ｍ）、７．６１−７．６８（３Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０９】
８Ｍ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、７．２８−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３２−７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．７０−７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４．１０．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１０】
８Ｎ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、７．３２−７．４２（４Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０−７．７８（５Ｈ，ｍ）、７．９３−８．００（２Ｈ，ｍ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０９．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１１】
８Ｏ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．７０（６Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０−７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］、１９３．２、１８０．２。
【０１１２】
８Ｐ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３８（３Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６−７．４８（７Ｈ，ｍ）、７．５２−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１３】
８Ｑ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１８−７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．４５（５Ｈ，ｍ）、７．５５−７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．８９（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１４】
８Ｒ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、７．１８−７．４１（７Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１１．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１５】
８Ｓ：２−ベンゾイミダゾル−１−イル−Ｎ−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、７．２５−７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５８−７．６８（３Ｈ，ｍ）、７．７０−７．７８（３Ｈ，ｍ）、７．９８（２Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４１１．４［Ｍ＋Ｈ］。
【実施例９】
【０１１６】
インビトロ活性の測定
ＴＲＰＶ１受容体での化合物の機能的活性を、Ｃａ２＋感受性蛍光染料およびヒトＴＲＰＶ１（ＶＲ１）を安定に発現するＣＨＯ細胞株を用いる、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩベースのＣａ２＋流入アッセイを用いて決定した。
【０１１７】
試験化合物はＤＭＳＯ中の原液として調製し、活性について（１００μＭから１００ｐＭの範囲の）幾つかのｌｏｇ単位にわたって試験した。ＩＣ５０測定については、必要に応じて、化合物をアッセイバッファでさらに希釈した。
【０１１８】
ＣＭＶプロモーターの制御の下で組換えヒトＶＲ１を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、アッセイの２４時間前に、黒色透明底９６ウェルプレートアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ）内に播種した（３０，０００細胞／ウェル）。細胞を、３７℃／５％  ＣＯ２で、標準成長培地（１０％  ｆｅｔａｌｃｌｏｎｅ  ＩＩ血清および０．４ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補足したダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ  ｍｅｄｉｕｍ）（ＰＹＲＩＤＯＸＩＮＥを含むＤＭＥＭ／ＮＵＴ．ＭＩＸ．Ｆ−１２  ＧＬＵＴＡＭＡＸ−１（１：１））中に維持した。アッセイに先立ち、細胞をアッセイバッファ（１０ｍＭ  グルコース、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍＭ  プロベニシド（Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）を補足した１５０μｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝生理食塩水  ｐＨ７．４）で１回洗浄した。この後、細胞を、暗所で、アッセイバッファ中に調製した１００μｌ  ５μＭ  Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）と共に、３７℃／５％  ＣＯ２で１時間温置した。細胞をバッファでさらに２回洗浄することによって過剰の染料を除去した後、試験化合物の適切な濃度もしくはバッファのみと予備温置（１０分、ＲＴ）を行った。
【０１１９】
ＶＲ１応答を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩにおいて、アゴニスト（カプサイシン）のＥＣ８０濃度での添加の後に評価し、Ｃａ２＋流入を蛍光放射（４８８ｎｍ／５２５ｎｍ）の測定によって評価した。基線蛍光応答を、カプサイシンの添加に先立ち、約２０秒間（１．２８秒間隔で１６回の読み取り）測定した。カプサイシン添加後の蛍光放射の増加をさらに４０秒間（１．２８秒間隔で３１回の読み取り）測定した。応答を最大−最小蛍光として記録した。細胞内［Ｃａ２＋］におけるＴＲＰＶ１介在増加のアンタゴニスト誘導阻害を、アンタゴニストが存在しない状態で（即ち、バッファ単独で予備温置）カプサイシンを添加した同じプレート上のウェルに対して評価した。本発明の化合物について上述のインビトロアッセイにおいて測定される典型的なＩＣ５０値は３μＭ以下である。本発明の幾つかの実施形態については、ＩＣ５０は１００ｎＭ未満であることが見出された。
【実施例１０】
【０１２０】
抗侵害受容のホルマリン試験
試験化合物の抗侵害受容効果をマウスにおけるホルマリン足試験（ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｐａｗ  ｔｅｓｔ）で測定した。このモデルは損傷組織によって生成される連続的な侵害性刺激に対する行動性応答を評価する。マウスの一方の後足へのホルマリン希釈溶液の注射は、幾つかの種において侵害性行動の２つの別個の相を生じる（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ，１９７７）。第１期間はホルマリン注射の直後に始まり、４から５分間持続する。この早期相に無行動の１０から１５分の期間が続き、この後に侵害性行動の第２相が生じる。この相はさらに２０から３０分間継続する。マウスにおいて、注射された足を舐めるか、もしくは囓るのに費やした時間を記録することが行動評価の最も一般的な方法である。
【０１２１】
オスＩＣＲマウス（２２から３０ｇ；用量あたりｎ＝６から１０）を、実験当日に、薬物投与に先立って透明なＰｅｒｓｐｅｘ観察箱にこれらを１匹ずつ１時間入れることによってこれらの試験環境に慣らした。無菌生理食塩水中に０．３％のホルマリン溶液を新鮮な溶液として毎日調製した。水中５％のｓｏｌｕｔｏｌに溶解した試験化合物を１０ｍｌ．ｋｇ−１で静脈内（ｉ．ｖ．）投与し、この５分後にホルマリン溶液２０μｌを一方の後足の背部表面に皮下注射した。この後、各々の動物が示す侵害性行動の回数を自動化システムを用いて測定した。侵害性行動はホルマリン注射後の２つの期間中に測定した；０から５分（相１）および２０から３０分（相２）。ＥＤ５０値を、各々の化合物、舐め行動の２つの相の各々について、非線形回帰フィットＳ字状用量−応答曲線（Ｘｌｆｉｔ、ＩＤＤＢ）を用いて算出した。
【０１２２】
ホルマリン試験の相ＩＩにおける典型的なＥＤ５０は５０μｍｏｌ／Ｋｇ以下である。本発明の幾つかの化合物については、ＥＤ５０が１５μｍｏｌ／Ｋｇ未満であることが見出された。
【国際調査報告】
2009514930.tif 000009
2009514930.tif 000010