(57)【要約】本発明は、ＹＡＫ３タンパク質を阻害する新規同定化合物およびＹＡＫ３タンパク質の不安定または不適当な活性に付随する疾患を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009514984.tif 000027
［式中：
Ｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、−Ｎ−Ｒ１５、−Ｏ−Ｒ１５、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルからなる群より選択され；および
Ｑは、
【化２】
2009514984.tif 000028
｛式中：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、１〜２個の二重結合および１〜４個の窒素を含有する環を形成し；
ここで、ＡおよびＢは、独立して、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ、Ｅ、およびＤは、独立して、ＣＲ２０、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＲ２０であり；
ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミン、置換アリールアミン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアリールからなる群より選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアリールからなる群より選択され；
ただし、ＡおよびＢのどちらか一つはＮであって、またＲは非置換フェニルではない｝
である］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒが置換アリールである請求項１記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｑが、
【化３】
2009514984.tif 000029
［式中：
Ｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、２個の二重結合および２個の窒素を含有する環を形成し；
ここで、
ＡおよびＢは、独立して、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ、Ｅ、およびＤは、独立して、ＣＲ２０およびＮからなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＲ２０であり；
ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミン、置換アリールアミン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され；
ただし、ＡおよびＢのどちらか一つはＮであって，またＲは非置換フェニルではない］
である、請求項１記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒが置換アリールである請求項３記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
ＤがＮであって；ＲがＣ１−Ｃ１２置換アリールであって；各Ｒ２０が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より選択され、ここで、Ｒ１０は請求項３と同義である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
ＤがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＤがＮである、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
５−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−５−（イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−４−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−４−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−５−（イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド；および
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−４−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
から選択される化合物ならびに／あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１記載の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグならびに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬上許容される担体または希釈剤ならびに有効量の請求項１記載の式Ｉで示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を調製する方法であって、式Ｉで示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを医薬上許容される担体または希釈剤に付随させることを含む方法。
【請求項１１】
哺乳類におけるＹＡＫ３を阻害する方法であって、治療上有効な量の請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２】
ＹＡＫ３不安定または不適当な活性によって引き起こされる、赤血球および造血系の疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効な量の請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグならびに１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１３】
赤血球および造血系の疾患が、貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制および血球減少症からなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制および血球減少症からなる群より選択される疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効な量の請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグならびに１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳類がヒトである、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
治療を必要とする哺乳類における、造血系の疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の
ａ）請求項１記載の式Ｉで示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ；および
ｂ）ＥＰＯまたはその誘導体
をかかる哺乳類に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＹＡＫ３タンパク質を阻害する新規に同定された化合物およびＹＡＫ３活性に付随する疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多数のポリペプチド増殖因子およびホルモンは、シグナル伝達経路を介してその細胞内効果を調節する。これらのリガンドに対する細胞表面受容体から細胞内エフェクターへの高い頻度のシグナル伝達は、調節タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）およびホスファターゼによる特異的タンパク質基質のリン酸化または脱リン酸化に関する。セリン／トレオニンリン酸化は、多細胞生物におけるシグナル伝達の主要なメディエーターである。受容体結合、膜結合および細胞内ＰＳＴＫは、多数の細胞型における細胞増殖、細胞分化およびシグナル工程を制御する。
【０００３】
異常タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血性ショック、骨量減少、多数の癌および他の増殖性疾患などの多数の病状に関与しているかまたはその疑いがある。したがって、セリン／トレオニンキナーゼおよびシグナル伝達経路は、その一部であり、薬剤設計についての潜在的な標的である。
【０００４】
ＰＳＴＫの一部は、細胞周期の制御に関する。これらは、サイクリン依存性キナーゼまたはＣＤＫである（ＰｅｔｅｒおよびＨｅｒｓｋｏｗｉｔｚ，Ｃｅｌｌ  １９９４：７９，１８１−１８４）。ＣＤＫは、サイクリンと呼ばれる制御タンパク質に結合することおよび特異的細胞周期チェックポイントを介する細胞の制御通過によって活性化される。例えば、サイクリンＥと複合するＣＤＫ２は、細胞をＧ１〜Ｓ期の移行を介して進行させる。ＣＤＫおよびサイクリンの複合体は、ＣＤＫ４に結合し阻害する、ｐ１６などの低分子量タンパク質による阻害を受けやすい（Ｓｅｒｒａｎｏら，Ｎａｔｕｒｅ  １９９３：３６６，７０４）。ｐ１６の欠失または変異は、多数の腫瘍に関与している（Ｋａｍｂら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４：２６４，４３６−４４０）。したがって、細胞の増殖状態および該状態に付随する疾患は、ＣＤＫの活性化およびその関連制御分子に依存する。増殖の阻害が好ましい癌などの疾患において、ＣＤＫを阻害する化合物は、有用な治療剤でありうる。逆に、増殖の促進を必要とする、ＣＤＫの活性化因子は、例えば、免疫不全の治療において有用でありうる。
【０００５】
ＹＡＫ１は、ＣＤＫと配列相同性であるＰＳＴＫであり、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼＰＫＡの不活性化によって引き起こされる細胞周期停止のメディエーターとして最初は酵母において同定された（Ｇａｒｒｅｔｔら，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９１：１１−６０４５−４０５２）。ＹＡＫ１キナーゼ活性は、周期酵母では低いが、細胞をＳ〜Ｇ２の移行前に停止すると飛躍的に増加する。ＹＡＫ１の増加された発現は、ＰＫＡが欠損する酵母細胞において増殖停止を引き起こす。したがって、ＹＡＫ１は、酵母において細胞周期抑制因子として作用しうる。
【０００６】
米国特許番号第６，３２３，３１８号は、一方のタンパク質が他方より２０個のアミノ酸だけ長い、ＹＡＫ３−２と称される酵母ＹＡＫ１の２種の新規ヒトホモログを記載する。ＹＡＫ３−２タンパク質（別名、ＲＥＤＫ−ＬおよびＲＥＤＫ−ＳとしてＢｌｏｏｄ，２０００年５月１日，Ｖｏｌ  ９５，Ｎｏ．９，ｐｐ２８３８において報告されている）は、主として核に局在する。ＹＡＫ−２タンパク質（以下、単にＹＡＫ３またはＹＡＫ３タンパク質と称する）は、骨髄および胎児肝臓などの、造血組織中に含まれるが、ＲＮＡは、赤血球またはエリスロポエチン（ＥＰＯ）−感受性細胞のみにおいて有意な濃度で発現される。２種類のＲＥＤＫ  ｃＤＮＡは、別のスプライス生成物であるように思われる。アンチセンスＲＥＤＫオリゴヌクレオチドは、コロニー形成単位（ＣＦＵ）−ＧＭ、ＣＦＵ−Ｇ、またはＣＦＵ−ＧＥＭＭ数に影響を及ぼすことなく、ヒト骨髄細胞によって赤血球コロニー形成を促進する。ＣＦＵ−Ｅおよびバースト形成単位−赤血球の最大数を増加し、示されるＣＦＵ−Ｅは、準最適なＥＰＯ濃度に対する感受性が増加した。ＲＥＤＫが赤血球産生を抑制するブレーキとして作用することをデータは示す。したがって、ＹＡＫ３タンパク質の阻害薬は、それを発現する細胞の増殖を刺激すると予測されている。より好ましくは、ＹＡＫ３タンパク質の阻害薬は、限定するものではないが、腎不全または自己免疫、ＨＩＶまたは癌などの、慢性疾患による貧血、および薬物誘導性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、ならびに血球減少症を含む、ＹＡＫ３活性に付随する赤血球および造血系の疾患を治療または予防するのに有用である。
【特許文献１】米国特許番号第６，３２３，３１８号
【非特許文献１】ＰｅｔｅｒおよびＨｅｒｓｋｏｗｉｔｚ，Ｃｅｌｌ  １９９４：７９，１８１−１８４
【非特許文献２】Ｓｅｒｒａｎｏら，Ｎａｔｕｒｅ  １９９３：３６６，７０４
【非特許文献３】Ｋａｍｂら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４：２６４，４３６−４４０
【非特許文献４】Ｇａｒｒｅｔｔら，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９１：１１−６０４５−４０５２
【非特許文献５】Ｂｌｏｏｄ，２０００年５月１日，Ｖｏｌ  ９５，Ｎｏ．９，ｐｐ２８３８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009514984.tif 000002
［式中：
Ｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、−Ｎ−Ｒ１５、−Ｏ−Ｒ１５、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ１２アリール、置換Ｃ１−Ｃ１２アリール、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルであり；および
Ｑは、
【化２】
2009514984.tif 000003
｛式中：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、１〜２個の二重結合および１〜４個の窒素を含有する環を形成し；
ここで、
ＡおよびＢは、独立して、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ、Ｅ、およびＤは、独立して、ＣＲ２０、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＲ２０であり；
ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミン、置換アリールアミン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアリールからなる群より選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアリールからなる群より選択され；
ただし、ＡおよびＢのどちらか一つはＮであって、またＲは非置換フェニルではない｝
である］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【０００８】
本発明は、哺乳類におけるＹＡＫ３を阻害する方法であって、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【０００９】
本発明は、限定するものではないが、腎不全または自己免疫、ＨＩＶ、または癌などの慢性疾患による貧血、および薬物誘導性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、ならびに血球減少症を含む、ＴＡＫ３阻害を要する、赤血球および造血系の疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００１０】
医薬担体および本発明の方法に有用な化合物を含む医薬組成物は本発明に含まれる。
【００１１】
この度発明されたＹＡＫ３阻害化合物をさらなる活性成分と併用する方法はまた、本発明に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、上記の式Ｉで示される化合物に関する。
この度発明された式Ｉで示される化合物にはまた、Ｒが置換アリールである化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００１３】
この度発明された式Ｉで示される化合物には、
Ｒが、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｑが、
【化３】
2009514984.tif 000004
［式中：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、１〜２個の二重結合および１〜２個の窒素を含有する環を形成し；
ここで、
ＡおよびＢは、独立して、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ、Ｅ、およびＤは、独立して、ＣＲ２０およびＮからなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ２０であり；
ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミン、置換アリールアミン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され；
ただし、ＡおよびＢのどちらか一つはＮであって、またＲは非置換フェニルではない］
である化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００１４】
この度発明された式Ｉで示される化合物には、
Ｒが、置換アリールからなる群より選択され、
Ｑが、
【化４】
2009514984.tif 000005
［式中：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、１〜２個の二重結合および１〜２個の窒素を含有する環を形成し；
ここで、
ＡおよびＢは、独立して、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ、Ｅ、およびＤは、独立して、ＣＲ２０およびＮからなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ２０であり；
ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミン、置換アリールアミン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールから選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され；
ただし、ＡおよびＢのどちらか一つはＮである］
である化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００１５】
この度発明された式Ｉで示される化合物には、ＤがＮである化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグが含まれる。
【００１６】
この度発明された式Ｉで示される化合物には、
ＲがＣ１−Ｃ１２置換アリールであって、
Ｑが、
【化５】
2009514984.tif 000006
［式中：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、１〜２個の二重結合および１〜２個の窒素を含有する環を形成し；
ここで、
ＡおよびＢは、独立して、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ、およびＥは、独立して、ＣＲ２０およびＮからなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ２０であり；
ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミン、置換アリールアミン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され；
ただし、ＡおよびＢのどちらか一つはＮである］
である化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグが含まれる。
【００１７】
この度発明された式Ｉで示される化合物には、
Ｒが、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；および
Ｑが、
【化６】
2009514984.tif 000007
［式中：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、２個の二重結合および２個の窒素を含有する環を形成し；
ここで、
ＡおよびＢは、独立して、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ、およびＥは、独立して、ＣＲ２０およびＮからなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ２０であり；
ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミン、置換アリールアミン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され；
ただし、ＡおよびＢのどちらか一つはＮであって、またＲは非置換フェニルではない］
である化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグが含まれる。
【００１８】
この度発明された式Ｉで示される化合物には、
Ｒが、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；および
Ｑが、
【化７】
2009514984.tif 000008
［式中：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、２個の二重結合および２個の窒素を含有する環を形成し；
ここで、
ＡおよびＢは、独立して、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ、およびＥは、独立して、ＣＲ２０およびＮからなる群より選択され；
ＤはＮであり；
Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ２０であり；
ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミン、置換アリールアミン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され；
ただし、ＡおよびＢのどちらか一つはＮであって、またＲは非置換フェニルではない］
である化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグが含まれる。
【００１９】
この度発明された式Ｉで示される化合物には、
Ｒが置換アリールであって；
Ｑが、
【化８】
2009514984.tif 000009
［式中：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、２個の二重結合および２個の窒素を含有する環を形成し；
ここで、
ＡおよびＢは、独立して、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ、およびＥは、独立して、ＣＲ２０およびＮからなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ２０であり；
ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、アルキルアミン、置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアミン、置換アリールアミン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ、およびニトリルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され；
ただし、ＡおよびＢのどちらか一つはＮである］
である化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグが含まれる。
【００２０】
この度発明された式Ｉで示される化合物には、
ＲがＣ１−Ｃ１２置換アリールであって、
Ｑが
【化９】
2009514984.tif 000010
［式中：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＧは一緒になって、２個の二重結合および２個の窒素を含有する環を形成し；
ここで、
ＡおよびＢは、独立して、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｇ、およびＥは、独立して、ＣＲ２０およびＮからなる群より選択され；
ＤはＮであり；
Ｘ、ＹおよびＺはＣＲ２０であり；
ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ１２アリールからなる群より選択され；
ただし、ＡおよびＢのどちらか一つはＮである］
である化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグが含まれる。
【００２１】
本発明に有用な新規化合物には、
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン；
５−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル；
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−５−（イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミド
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−４−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−４−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−５−（イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド；および
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−４−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ならびに／あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが含まれる。
【００２２】
本明細書に用いられる、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き起こす薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」なる語は、かかる量を受容していない対応する対象と比べて、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、予防、または改善、あるいは疾患または障害の上昇率の減少をもたらす量を意味する。その語はまた、正常な生理的機能を高めるのに有効な量のその範囲内に含まれる。
【００２３】
式Ｉで示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法に用いられる。
【００２４】
本明細書に用いられる、「アリール」なる語によれば、特に明記しない限り、１〜１４個の炭素原子を含有し、１〜５個のヘテロ原子を所望により含有する環式または多環式芳香族環を意味する、ただし、炭素原子数が１である場合、芳香族環は少なくとも４個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が２である場合、芳香族環は少なくとも３個のヘテロ原子を含有し、炭素数が３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が１である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。
【００２５】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」なる語によれば、特に明記しない限り、フェニル、ナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、チアゾール、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、インデン、ピラジン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェンおよびテトラゾールを意味する。
【００２６】
本明細書に用いられる「置換」なる語は、特に明記しない限り、対象化学部位が、アルキル、シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、−ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、−Ｎ−アシルアミノ、−ＣＯ２Ｒ６０、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７０、ハロゲン、アリール、アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、−ＳＯ２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｎ−アシルアミノ、−ＣＯ２Ｒ６０、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７０、およびハロゲンからなる群より選択され、ここで、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６０およびＲ７０は、各々独立して、水素、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されるアリールからなる群より選択される１個または複数、適当には、１〜５個の置換基を有することを意味する。
【００２７】
本明細書に用いられる「アルコキシ」なる語によれば、−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３を含む、−Ｏアルキル（ここで、アルキルは本明細書に記載のとおりである）を意味する。
【００２８】
本明細書に用いられる、「シクロアルキル」なる語は、特に明記しない限り、非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
【００２９】
本明細書に用いられるシクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例として、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、およびシクロペンチルが挙げられる。
【００３０】
本明細書に用いられる、「１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」なる語および「１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」なる語は、特に明記しない限り、１〜１２個の炭素を含有し、（各々）１〜４個のヘテロ原子または１〜３個のヘテロ原子を含有する非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式環を意味する、ただし、炭素原子数が１である場合、芳香族環は少なくとも４個のヘテロ原子を含有し（「１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル」を示す場合のみ適用）、炭素原子数が２である場合、芳香族環は少なくとも３個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が３である場合、非芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、炭素原子数が４である場合、非芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。
【００３１】
本明細書に用いられる、１〜４個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルおよび１〜３個のヘテロ原子を含有する置換シクロアルキルの例として、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、３−メチルアミノピロリジン、ピペラジン、テトラゾール、ヘキサヒドロジアゼピンおよびモルホリンが挙げられる。
【００３２】
本明細書に用いられる「アシルオキシ」なる語によれば、−ＯＣ（Ｏ）アルキル（ここで、アルキルは本明細書に記載のとおりである）を意味する。本明細書に用いられるアシルオキシ置換基の例として、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００３３】
本明細書に用いられる「Ｎ−アシルアミノ」なる語は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル（ここで、アルキルは本明細書に記載のとおりである）を意味する。本明細書に用いられるＮ−アシルアミノ置換基の例として、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２およびＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００３４】
本明細書に用いられる「アリールオキシ」なる語によれば、−Ｏアリール（ここで、アリールはフェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ６５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６５、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群より選択され、ここで、ｇは０−６であって、Ｒ６５は水素およびアルキルからなる群より選択され、ｎは０−２である１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよいビフェニルである）を意味する。本明細書に用いられるアリールオキシ置換基の例として、フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシが挙げられる。
【００３５】
本明細書に用いられる「ヘテロ原子」なる語によれば、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００３６】
本明細書に用いられる「ハロゲン」なる語によれば、臭素、ヨウ素、塩素およびフッ素からなる群より選択される置換基を意味する。
【００３７】
「−（ＣＨ２）ｎ」、「−（ＣＨ２）ｍ」なる語などによって定義されるアルキル鎖を含む、本明細書に用いられる「アルキル」およびその派生語によればならびに全炭素鎖において、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に明記しない限り、炭素鎖は、１〜１２個の炭素原子を含有するであろう。
【００３８】
本明細書に用いられるアルキルおよび置換アルキル置換基の例として、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が挙げられる。
【００３９】
本明細書に用いられる「治療」なる語およびその派生語によれば、予防および治療療法を意味する。
【００４０】
本明細書に用いられる、「所望により」なる語は、後に記載される事象（複数でも可）が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象（複数でも可）も起こらない事象も含む。
【００４１】
本明細書に用いられる、記号：
【化１０】
2009514984.tif 000011
によって示される交差した二重結合は、二重結合近接のＺ型および／またはＥ型立体化学を意味する。他の語において、式Ｉで示される化合物は、二重結合近接のＺ型またはＥ型立体化学のいずれかでありうるか、あるいは式Ｉで示される化合物はまた、二重結合近接のＺ型およびＥ型立体化学の混合物でありうる。しかしながら、式Ｉにおいて、好ましい化合物は、ラジカルＱが結合する二重結合近接のＺ型立体化学を有する。
【００４２】
特定の置換基が、式ＩにおけるＱの二重結合を二環式環中に移動させうることを当業者は容易に理解しうる。かかる置換基の例として、オキソがある。
【００４３】
式Ｉで示される化合物は、必然的に、一の互変異性型または互変異性型の混合物で存在しうる。例えば、便宜上、式Ｉで示される化合物は、一の互変異性型で、通常エキソ型、すなわち、
【化１１】
2009514984.tif 000012
として表される。
【００４４】
しかしながら、式の化合物がエンド型：
【化１２】
2009514984.tif 000013
でも存在しうることを当業者は容易に理解しうる。
【００４５】
本発明は、全ての可能な互変異性型を意図とする。
【００４６】
本明細書に記載される特定の化合物は、１個または複数のキラル原子を含有しうるか、あるいはそうでなければ、２個のエナンチオマー、または２個以上のジアステレオ異性体として存在しうる。したがって、本発明の化合物には、エナンチオマー／ジアステレオ異性体の混合物ならびに精製されたエナンチオマー／ジアステレオ異性体または鏡像異性的／ジアステレオ異性的に豊富な混合物が含まれる。上記の式Ｉで示される化合物の個々の異性体ならびに全体的または部分的なその平衡混合物はまた、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１個または複数のキラル中心が反転するその異性体との混合物として上記の式で示される化合物の個々の異性体の範囲にわたる。さらに、可能な互変異性体の一例は、ヒドロキシ置換基の代わりにオキソ置換基である。また、上記のように、全互変異性体および互変異性体の混合物が、式Ｉで示される化合物の範囲内に含まれることは理解される。
【００４７】
式Ｉで示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法に用いられる。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステルは、例えば、徐放またはプロドラッグ処方として用いるために、−ＣＯＯＨについてメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、および−ＯＨについて酢酸塩、マレイン酸塩など、ならびに溶解性または加水分解特性を改善するための当該分野にて周知なエステルを用いられうる。
【００４８】
式Ｉで示される新規化合物は、以下のスキームＩおよびＩＩに示すように、または「Ｑ」および「Ｒ」置換基は各々、式Ｉに定義されるとおりであり、ただし、「Ｑ」および「Ｒ」置換基は、スキームＩ〜ＩＩの工程を実施させないかかる置換基を含まない、類似な方法によって調製される。全ての出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは当業者によって商業的に入手可能な出発物質から容易に製造される。
【００４９】
一般的スキーム
スキーム１
【化１３】
2009514984.tif 000014
簡潔にスキームＩにおいて、式ＩＩのアニリン誘導体（１当量）およびＮＨ４ＳＣＮ（約１．３当量）の酸（典型的には、４Ｎ−ＨＣｌ）中混合物を、６時間約１１０℃で加熱還流した。冷却後、混合物をＨ２Ｏで処理し、工程は通常、固体を形成し、次いで、真空中で乾燥し、式ＩＩＩで示される化合物を得る。
【００５０】
式ＩＩＩ化合物、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１当量）、およびＡｃＯＮａ（１当量）のＡｃＯＨ中混合物を、４時間１１０℃で加熱還流した。混合物を水上に注ぐことによって、典型的には固体を形成し、濾過によって単離される。固体をＭｅＯＨなどの溶媒で洗浄し、式ＩＶで示される化合物を得る。
【００５１】
式ＩＶ化合物、式Ｖのアルデヒド（１当量）、ピペリジンなどのアミン、または酢酸ピペリジン、および所望により酢酸のＡｃＯＨ中混合物を、約０．５時間約１５０℃でマイクロ波反応器で加熱する。冷却後、少量の水を、固体が形成するまで加える。固体を濾過し、ＭｅＯＨなどの溶媒で洗浄し、次いで、真空中で乾燥し、式Ｉの標的生成物を得る。
【００５２】
スキームＩＩ
【化１４】
2009514984.tif 000015
スキームＩＩは、中間体ＩＶの別の合成法を示す。簡潔にスキーム２において、既知のチアゾリノンＶＩおよびアニリン誘導体ＲＮＨ２のエタノール中混合物を加熱還流し、適当な処理後中間体ＩＶを得る。
【００５３】
国際出願日が２００３年１１月１８日である、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８はまた、国際公開番号ＷＯ２００４／０４７７６０および国際公開日が２００４年６月１０日であり、中間体ＩＶを製造する一般的製法を記載する。
【００５４】
以下の実施例に用いられる中間体ＩＶは、スキームＩおよびＩＩ、またはＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７６５８に記載の方法にしたがって調製されうる。
【００５５】
スキームＩおよびＩＩにおいて、ＲおよびＱの意味は、式Ｉで定義されるとおりである。
【００５６】
他の実施態様において、本発明の付加的な化合物はまた合成されうるため、式Ｉで示される化合物は、最初にスキーム１または２（あるいはその改良型）の工程によって製造され、式Ｉで示される化合物におけるＱおよびＲラジカルは製造されるため、さらに所定の有機反応技法によって異なるＱおよびＲ基に変換される。
【００５７】
本明細書に用いられる「併用」およびその派生語によれば、本明細書に記載されるＹＡＫ３阻害化合物、ならびにＥＰＯまたはその誘導体を含む、造血系の疾患、特に貧血を治療するのに有用であることが知られている、さらなる活性成分または複数の成分の同時投与または個々の連続投与の方法のいずれかを意味する。本明細書に用いられる、さらなる活性成分または複数の成分なる語には、造血系の疾患、特に貧血の治療が必要な患者に投与する場合、有利な性質が知られているかまたはそれを明らかにする化合物または治療薬が含まれる。好ましくは、投与が同時でないならば、化合物を相互に短時間で投与する。さらに、化合物を同一の剤形で投与するかどうかは問題ではない、例えば、一の化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
【００５８】
本発明の医薬上活性な化合物はＹＡＫ３阻害薬として活性であるので、それらは、造血系の疾患、特に貧血を治療するのに治療的有用性を示す。
【００５９】
本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、治療を必要とする哺乳類、特にヒトにおけるＹＡＫ阻害薬として有用である。
【００６０】
したがって、本発明は、造血系の疾患、特に貧血およびＹＡＫ阻害を要する他の病態を治療する方法であって、式Ｉで示される有効な化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。ＹＡＫ阻害薬として作用するその能力のため、式Ｉで示される化合物はまた、上記の病態を治療する方法を提供する。薬剤を、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口を含む、一般的な投与経路によって薬剤を必要とする患者に投与してもよい。
【００６１】
本発明の医薬上活性な化合物は、カプセル、錠剤、または注射用製剤などの便利な剤形の一部となっている。固体または液体医薬担体を用いる。固体担体には、でんぷん、乳糖、硫酸カルシウム二水和物、白土、白糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、セイライン、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの持続放出物質を単独またはワックスと一緒に含んでいてもよい。固体担体の量は大きく異なるが、好ましくは、用量単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ、エリキシル剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル、アンプルまたは水性もしくは非水性液体懸濁液などの無菌注射液剤の形態であろう。
【００６２】
医薬製剤は、混合、整粒、および圧縮すること、あるいは、錠剤形態について必要な場合には、成分を混合、充填および溶解することに関する薬剤師の一般的方法にしたがって製造され、適宜、所望の経口または非経口生成物が得られる。
【００６３】
上記の医薬用量単位におけるこの度発明された医薬上活性な化合物の量は、活性化合物の０．００１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは、０．００１−５０ｍｇ／ｋｇから好ましくは選択される有効で、毒性のない量であろう。ＹＡＫ阻害薬を必要とするヒト患者を治療する場合、所定の用量を、好ましくは、１日１−６回、経口または非経口投与する。非経口投与の好ましい形態には、局所投与、経直腸投与、注射による経皮投与、および注入による連続投与が含まれる。ヒト投与についての経口用量単位は、好ましくは、活性化合物の０．０５〜３５００ｍｇを含有する。低用量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、高用量の非経口投与はまた、患者に対して安全かつ便利な場合に用いられうる。
【００６４】
投与される最適用量は、当業者によって容易に決定されてもよく、使用中の特定のＹＡＫ阻害薬、製剤の強度、投与方法、および病態の進行によって変化するであろう。患者の年齢、体重、食事、および投与時間を含む、治療されている特定の患者に依存する付加的な因子は、用量を調節する必要性をもたらすであろう。
【００６５】
ヒトを含む、哺乳類におけるＹＡＫ抑制活性を誘発する本発明の方法は、有効なＹＡＫ阻害量の本発明の医薬上活性な化合物をかかる活性の必要な対象に投与することを包含する。
【００６６】
本発明はまた、ＹＡＫ阻害薬として用いられる医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００６７】
本発明はまた、療法に用いるための医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００６８】
本発明はまた、造血系の疾患、特に貧血を治療するのに用いられる医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００６９】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される担体を含むＹＡＫ阻害薬として用いられる医薬組成物を提供する。
【００７０】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される担体を含む造血系の疾患、特に貧血の治療に用いるための医薬組成物を提供する。
【００７１】
本発明の化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容されない毒性効果は期待されない。
【００７２】
さらに、本発明の医薬上活性な化合物は、造血系の疾患、特に貧血を治療することが知られている他の化合物、またはＹＡＫ阻害薬と組み合わせて用いる場合に有用であると知られている化合物などのさらなる活性成分と併用されうる。
【００７３】
さらに詳細にすることなく、当業者が、前述の記載を用いて、最大限に本発明を利用しうると考えられている。したがって、以下の実施例は、単なる実例として構成されているものであって、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【００７４】
説明を簡単にするために、実施例における化学式の二重結合近接の位置化学は、表示を簡単にするために固定するように描かれている；しかしながら、化合物がエキソ型として存在するならば、化合物が当然に、Ｃ＝Ｎ（イミン）二重結合近接の熱力学的により安定な構造を想定するであろうことは当業者には容易に分かるであろう。さらに、化合物はまた、エンド型で存在しうる。前記のように、本発明は、エンド型およびエキソ型両方ならびにエキソイミン結合近接の両位置異性体を意図とする。さらに、Ｅ型およびＺ型両方の異性体がＣ＝Ｃ二重結合近接に含まれることを意図とする。
【実施例】
【００７５】
実施例１
【化１５】
2009514984.tif 000016
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（Ｂｅｔｔｉｎｅｔｔｉ，Ｌ．；Ｓｃｈｌｏｔｔｅｒ，Ｋ．；Ｈｕｂｎｅｒ，Ｈ．；Ｇｍｅｉｎｅｒ，Ｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，２１，４５９４−４５９７の方法によって調製）（０．０４０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および（２Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オン（０．０７０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を、ピペリジン（０．０２０ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザで１時間１５０℃に加熱した。反応混合物を常温に冷却し、１Ｎ水性塩酸で酸性化した。得られた沈渣を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、淡黄色粉末として標記化合物を得た（０．０５２ｇ；５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
実施例２
【化１６】
2009514984.tif 000017
（５Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−（イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒドをイミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（Ｙａｍａｎａｋａ，Ｍ．；Ｍｉｙａｋｅ，Ｋ．；Ｓｕｄａ，Ｓ．；Ｏｈｈａｒａ，Ｈ．；Ｏｇａｗａ，Ｔ．Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，６，１５５６−１５６７の方法によって調製）に置換することを除き、実施例１の製法にしたがって、黄色粉末として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
実施例３
【化１７】
2009514984.tif 000018
５−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
ａ）５−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
５−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｂｅｔｔｉｎｅｔｔｉ，Ｌ．；Ｓｃｈｌｏｔｔｅｒ，Ｋ．；Ｈｕｂｎｅｒ，Ｈ．；Ｇｍｅｉｎｅｒ，Ｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，２１，４５９４−４５９７の方法によって調製）（０．１１０ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）中溶液を、常温にて二酸化マンガン（０．４６０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間攪拌した後、溶媒を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（０．１１１ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
ｂ）５−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒドを実施例３ａ）からの化合物に置換することを除き、実施例１の製法にしたがって、黄色粉末として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例４
【化１８】
2009514984.tif 000019
６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
ａ）３−［（エチルオキシ）カルボニル］イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
０℃で水性濃硫酸（０．０５ｍＬ）のエタノール（２．５ｍＬ）中溶液を、２−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチルカリウム塩（Ｉｋｅｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｔｏｍｉｍａｔｓｕ，Ｋ．；Ｔａｋａｔａｎｉ，Ｍ；Ｗａｋｉｍａｓｕ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６，４０，７９１５の方法によって調製）（０．４６６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸（０．１３８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１８時間加熱還流した。冷却後、溶液を真空中で濃縮し、残渣を５ｍＬの水に注ぎ、１０ｍＬ量の酢酸エチルで２回抽出した。水層を１Ｎ水性ＮａＯＨで中和し、さらに酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、標記化合物を得た（０．２３４ｇ；１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
ｂ）６−（ヒドロキシメチル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
実施例４ａ）からの化合物（０．２３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液を、氷−塩浴で−１８℃に冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を５分かけて滴下した。得られた透明溶液を十分に攪拌し、氷−塩浴を８時間かけて常温にゆっくりと加温した。反応物を０℃にて水でクエンチし、次いで、エチルエーテルで抽出し（４ｘ２０ｍＬ）、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中１０％メタノール）に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（０．１０２ｇ；４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ９．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
ｃ）６−ホルミルイミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
実施例４ｂ）からの化合物（０．１０２ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液を、二酸化マンガン（０．４０３ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）で処理した。常温で８時間攪拌した後、混合物をセライトの一部に通して濾過し、ジクロロメタンで３回洗浄した。溶液を真空中で濃縮し、黄色固体として標記化合物を得た（０．０５５ｇ；５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １０．１（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
ｄ）６−｛（Ｚ）−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−１，３−チアゾール−５（４Ｈ）−イリデン］メチル｝イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒドを実施例４ｃ）からの化合物に置換することを除き、実施例１の製法にしたがって、白色粉末として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例５
【化１９】
2009514984.tif 000020
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−５−（イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミド
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒドをイミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（Ｙａｍａｎａｋａ，Ｍ．；Ｍｉｙａｋｅ，Ｋ．；Ｓｕｄａ，Ｓ．；Ｏｈｈａｒａ，Ｈ．；Ｏｇａｗａ，Ｔ．Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，６，１５５６−１５６７の方法によって調製）におよび（２Ｚ）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）イミノ］−１，３−チアゾリジン−４−オンをＮ−（４−クロロ−３−｛［（２Ｚ）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミドに置換することを除き、実施例１の製法にしたがって、赤色固体として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
実施例６
【化２０】
2009514984.tif 000021
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−４−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミド
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（Ｂｅｔｔｉｎｅｔｔｉ，Ｌ．；Ｓｃｈｌｏｔｔｅｒ，Ｋ．；Ｈｕｂｎｅｒ，Ｈ．；Ｇｍｅｉｎｅｒ，Ｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，２１，４５９４−４５９７の方法によって調製）（０．０４０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロ−３−｛［（２Ｚ）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミド（０．１７３ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を、酢酸ピペリジニウム（０．５３６ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ、エタノール中１Ｍ溶液）で処理し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザで１時間１５０℃に加熱した。反応混合物を常温に冷却し、水で処理した。得られた沈渣を濾過し、水、ヘキサン、およびメタノールで洗浄し、黄色固体として標記化合物を得た（０．０７５ｇ；６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．１６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
実施例７
【化２１】
2009514984.tif 000022
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−４−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（２Ｚ）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミドをＮ−（４−クロロ−３−｛［（２Ｚ）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンアミドに置換することを除き、実施例６の製法にしたがって、淡黄色固体として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例８
【化２２】
2009514984.tif 000023
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−５−（イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒドをイミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（Ｙａｍａｎａｋａ，Ｍ．；Ｍｉｙａｋｅ，Ｋ．；Ｓｕｄａ，Ｓ．；Ｏｈｈａｒａ，Ｈ．；Ｏｇａｗａ，Ｔ．Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，６，１５５６−１５６７の方法によって調製）におよびＮ−（４−クロロ−３−｛［（２Ｚ）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミドをＮ−（４−クロロ−３−｛［（２Ｚ）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンアミドに置換することを除き、実施例６の製法にしたがって、淡オレンジ色固体として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
実施例９
【化２３】
2009514984.tif 000024
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（５Ｚ）−４−オキソ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチリデン）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−｛［（２Ｚ）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アミノ｝フェニル）シクロブタンカルボキサミドをＮ−（４−クロロ−３−｛［（２Ｚ）−４−オキソ−１，３−チアゾリジン−２−イリデン］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドに置換することを除き、実施例６の製法にしたがって、淡黄色固体として標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
実施例１０−カプセル組成
本発明を投与するための経口剤形は、標準的２ピースの硬ゼラチンカプセルを以下の表Ｉに示される比率の成分で充填することによって製造される。
【表１】
2009514984.tif 000025
【００８９】
実施例１１−注射非経口組成
本発明を投与するための注射形態は、水中１０容量％プロピレングリコールにおける１．５重量％の実施例１の化合物を攪拌することにより製造される。
【００９０】
実施例１２−錠剤組成
以下の表ＩＩに示される白糖、硫酸カルシウム二水和物およびＹＡＫ阻害薬を混合し、１０％ゼラチン溶液で示される割合にて粒状にする。湿った顆粒をスクリーンし、でんぷん、タルクおよびステアリン酸と混合し、クリーンし、錠剤中に圧縮する。
【表２】
2009514984.tif 000026
【００９１】
生物学的方法およびデータ
本発明の化合物は、ＹＡＫ３の阻害薬として活性であるので、それらは、限定するものではないが、貧血、腎不全または自己免疫、ＨＩＶ、または癌などの慢性疾患による貧血、および薬物誘導性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、ならびに血球減少症を含む、ＹＡＫ３活性に付随する疾患の治療に治療的有用性を示す。
【００９２】
基質リン酸化アッセイを以下のとおり実施する：
リン酸受容体としてミエリン塩基性タンパク質のＳｅｒ１６４を用いるＹＡＫ３シンチレーション近接アッセイ
Ｓｅｒ１６４基質ペプチド源：ビオチン化Ｓｅｒ１６４，Ｓ１６４Ａペプチド（ビオチニル−ＬＧＧＲＤＳＲＡＧＳ＊ＰＭＡＲＲ−ＯＨ）は、Ａｌａ１６２として置換されるＳｅｒ１６２を有するウシミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のＣ−末端から得られる配列であり、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．（Ｎａｐａ，ＣＡ）から購入され、その純度はＨＰＬＣによって測定される。１６４位（上記の印の付いたＳ＊）でリン酸化が生じる。ペプチドの算出された分子量は２１６６ダルトンである。固体試料を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭで溶解し、アリコートし、使用するまで−２０℃で保存する。
【００９３】
酵素源：
ＹＡＫ３：ヒトＹＡＫ３のアミノ酸残基１２４−５２６（米国特許番号第６，３２３，３１８号の配列番号２のアミノ酸１２４−５２６）を含有するグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−ＹＡＫ３−Ｈｉｓ６を、グルタチオンセファロース４Ｂカラムクロマトグラフィー、次いで、Ｎｉ−ＮＴＡ−アガロースカラムクロマトグラフィーを用いてＳｆ９細胞のバキュロウイルス発現系から精製する。典型的には、６５％より高い純度を達成する。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ、２５０ｍＭイミダゾール、１０ｍＭ  β−メルカプトエタノール、ｐＨ８．０の試料を、使用するまで−８０℃で保存する。
【００９４】
精製ＹＡＫ３のキナーゼアッセイ：アッセイを９６ウェル（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．３７８９）または３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．３７０５）で実施する。（２０、２５、または４０μｌ容量における）反応物は、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．４；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１０ｍＭ  β−メルカプトエタノール；０．００２５％トゥイーン−２０；０．００１ｍＭ  ＡＴＰ、０．１  δ  Ｃｉの［δ−３３Ｐ］ＡＴＰ；精製ＹＡＫ３（７−１４ｎｇ／アッセイ；最終４ｎＭ）；および４μＭ  Ｓｅｒ１６４ペプチドを含有する最終濃度で混合する。ＤＭＳＯで滴定される化合物は、５０μＭ〜０．５ｎＭの範囲の濃度で評価される。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は、５％を超えず、ＤＭＳＯを有しない対照に比べて、１５％未満のＹＡＫ３活性の消失をもたらす。反応物は室温で２時間培養され、０．１９μｇのＰＢＳ中ストレプトアビジンシンチレーション近接ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＲＰＮＱ  ０００７）、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰの７５ｕｌ添加によって停止される。上記のアッセイ条件下、ＡＴＰについてのＫｍ（見掛け）は、７．２＋／−２．４μＭであると決定される。
【００９５】
化合物の用量反応についてのデータは、化合物の濃度に対する、データ換算式１００＊（１−［Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）］）｛式中：Ｕは未知値であり、Ｃ１はＤＭＳＯについて得られる平均対照値であり、Ｃ２は０．０５Ｍ  ＥＤＴＡについて得られる平均対照値である｝で計算される、阻害％としてプロットされる。データは、ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））｛式中：Ｖｍａｘは上方の漸近線であり、ＫはＩＣ５０である｝によって記載される全時間曲線に適合された。各化合物についての結果を以下のとおり計算されたａｓｐＩＣ５０を記録した：ｐＩＣ５０＝−Ｌｏｇ１０（Ｋ）。
本発明の有用性
【００９６】
式Ｉで示される化合物は、ＹＡＫ３タンパク質が関与する病態、特に、限定するものではないが、腎不全または自己免疫、ＨＩＶ、または癌などの慢性疾患による貧血、および薬物誘導性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、骨髄抑制、ならびに血球減少症を含む、赤血球および造血系の疾患を治療または予防するのに有用である。
【００９７】
式Ｉで示される化合物は、造血系の疾患、特に貧血を治療するのに有用である。かかる貧血には、再生不良性貧血および骨髄異形成症候群からなる群より選択される貧血が含まれる。かかる貧血にはまた、貧血が、癌、白血病およびリンパ腫からなる群より選択される一次疾患がもたらす結果であるものが含まれる。かかる貧血にはまた、貧血が、腎疾患、腎不全または腎障害からなる群より選択される一次疾患がもたらす結果であるものが含まれる。かかる貧血には、貧血が化学療法または放射線療法がもたらす結果であるもの、特に、化学療法が癌の化学療法またはＨＩＶ感染のＡＺＴ治療であるものが含まれる。かかる貧血には、貧血が骨髄移植または幹細胞移植がもたらす結果であるものが含まれる。かかる貧血にはまた、新生児の貧血が含まれる。かかる貧血にはまた、ウイルス、真菌、細菌または寄生虫感染がもたらす結果であるものが含まれる。
【００９８】
式Ｉで示される化合物はまた、正常な赤血球数を促進するのに有用である。かかる促進は、さまざまな用途、特に、患者の輸血用製剤および患者の手術用製剤などの医療用途に好ましい。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様は上記されているが、本発明が本明細書に開示される正確な指示に制限されないことおよび添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる全ての修正についての権利が留保されることは明らかであろう。
【国際調査報告】
2009514984.tif 000030