(57)【要約】  本発明は、一般式１の化合物を１種以上含む、噴射剤を含有しないエアロゾル製剤に関する。【化１】2009514933.tif 000008
2009514933.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
唯一の有効成分として一般式１の化合物：
【化１】
2009514933.tif 000007
（式中、
Ｒ1は、水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ又はハロゲンを表し、
Ｒ2は、水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ又はハロゲンを表し、
Ｒ3は、水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン、OH、-O-C1-4-アルキレン-COOH又は-O-C1-4-アルキレン-COO-C1-4-アルキルを表す）の１種以上であって、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体又は溶媒和物の状態であってもよい化合物を100mlの溶液に対して91〜500mgと、少なくとも１種の医薬的に許容される酸とを含み、さらに医薬的に許容される他の賦形剤及び／又は錯化剤を含んでもよく、溶媒としての水を含む、医薬製剤。
【請求項２】
前記医薬製剤が前記式１の化合物１種以上を含み、前記一般式１の化合物が、式中、
Ｒ1が、水素、メチル、エチル、フッ素又は塩素を表し、
Ｒ2が、水素、メチル、エチル、フッ素又は塩素を表し、
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、プロピル、OH、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチルもしくは-O-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2COOH、-O-CH2-CH2COOメチルもしくは-O-CH2-CH2COOエチル、-O-CH2-CH2-CH2COOH、-O-CH2-CH2-CH2COOメチルもしくは-O-CH2-CH2-CH2COOエチルを表す化合物であるか、又はその互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体又は溶媒和物である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記医薬製剤が前記式１の化合物１種以上を含み、前記一般式１の化合物が、式中、
Ｒ1が水素又はメチルを表し、好ましくは水素を表し、
Ｒ2が水素又はメチルを表し、好ましくは水素を表し、
Ｒ3が、メチル、OH、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、-O-CH2-COOH又は-O-CH2-COOエチルを表す化合物であるか、又はその互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体又は溶媒和物である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記医薬的に許容される酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸の無機酸から、あるいは、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸の有機酸から選択される、請求項１、２又は３記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記医薬製剤のｐＨ値が2.5〜6.5であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記医薬製剤が賦形剤として塩化ベンザルコニウムを含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記塩化ベンザルコニウムの量が溶液100mlにつき５〜15mgであることを特徴とする、請求項６記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記化合物１の量が、溶液100mlにつき約91〜500mgであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記医薬製剤が、更なる成分として錯化剤を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記錯化剤の量が、溶液100mlにつき５〜15mgであることを特徴とする、請求項９記載の医薬製剤。
【請求項１１】
呼吸器系疾患の治療用医薬組成物を調製するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬製剤の使用。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬製剤と、前記医薬製剤の噴霧に適した吸入器とからなる吸入キット。
【請求項１３】
前記吸入器がRespimat（登録商標）である、請求項１２記載の吸入キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式１で表される化合物の１種以上を含む、噴射剤を含有しないエアロゾル製剤に関する。
【０００２】
【化１】
2009514933.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
ベータ受容体刺激薬（betamimetics）（β-アドレナリン作用性物質）は先行技術より公知である。例えば、これについてはＷＯ04/045618又は米国特許第4,460,581号の開示を参照することができるが、これらの開示はベータ受容体刺激薬を広範な疾病の治療に提案している。
疾病の薬剤治療には、長時間作用が続く医薬品の製造が所望されることが多い。そうであれば、通常は、薬剤を頻繁に再投与しなくても、治療効果を得るのに必要とされる体内中の有効成分濃度がより長い期間にわたって確実に保証される。また、間隔をより長くあけて有効成分を投与することは、患者の健康状態の向上の一因となる。１日１回の投与（単回投与）で治療に使用できる医薬組成物を製造することが特に望ましい。薬剤を１日１回使用するのであれば、患者が１日の特定の時間に定期的に薬を摂取することに比較的はやく慣れるという利点がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで、本発明の目的は、例えば呼吸器系の疾患の治療において治療効果を有する一方で、長時間作用性という特徴のために、長時間作用が続く医薬組成物を調製するのに使用することができる、吸入用の医薬製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記問題点を解決するために、本発明は下記の医薬製剤を提案するものである。本発明の医薬製剤は噴射剤を含有しない医薬製剤で、唯一の有効成分として一般式１で表される化合物：
【０００６】
【化２】
2009514933.tif 000004
【０００７】
（式中、
Ｒ1は、水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ又はハロゲンを表し、
Ｒ2は、水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ又はハロゲンを表し、
Ｒ3は、水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン、OH、-O-C1-4-アルキレン-COOH又は-O-C1-4-アルキレン-COO-C1-4-アルキルを表す）の１種以上（これらは、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体又は溶媒和物の状態であってもよい）を100mlの溶液に対して91〜500mgと、少なくとも１種の医薬的に許容される酸とを含み、さらに他の医薬的に許容される賦形剤及び／又は錯化剤を含んでもよく、溶媒としての水を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
好適な医薬製剤は、式１の化合物が、
式中、
Ｒ1が、水素、メチル、エチル、フッ素又は塩素を表し、
Ｒ2が、水素、メチル、エチル、フッ素又は塩素を表し、
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、プロピル、OH、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチルもしくは-O-CH2-COOエチル、-O-CH2-CH2COOH、-O-CH2-CH2COOメチルもしくは-O-CH2-CH2COOエチル、-O-CH2-CH2-CH2COOH、-O-CH2-CH2-CH2COOメチルもしくは-O-CH2-CH2-CH2COOエチルを表し、
その互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体又は溶媒和物の状態であってもよい、一般式１の化合物を含む医薬製剤である。
【０００９】
好適な医薬製剤は、式１の化合物が、
式中、
Ｒ1が水素又はメチルを表し、好ましくは水素を表し、
Ｒ2が水素又はメチルを表し、好ましくは水素を表し、
Ｒ3が、メチル、OH、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、-O-CH2-COOH又は-O-CH2-COOエチルを表し、
その互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体又は溶媒和物の状態であってもよい、一般式１の化合物を含む医薬製剤である。
また、一般式１の化合物の式中、
Ｒ3がメトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル又は-O-CH2-COOエチルを表し、
Ｒ1及びＲ2が前記に示す定義を有する化合物で、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体又は溶媒和物の状態であってもよい一般式１の化合物を含む医薬製剤が好ましい。
また、一般式１の化合物において、式中、
Ｒ1及びＲ2が水素を表し、
Ｒ3がOH、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、-O-CH2-COOHを表し、好ましくはOH、フッ素、塩素、エトキシ又はメトキシを表し、
その互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体又は溶媒和物の状態であってもよい一般式１の化合物を含む医薬製剤が好ましい。
【００１０】
また、一般式１の化合物を塩酸塩の状態で含有する医薬製剤も好適であり、該一般式１の化合物が、
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
【００１１】
- 8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、
- 8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
【００１２】
- 8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(2.5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
【００１３】
- 8-{2-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
- 8-{2-[2-(3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び
- 8-{2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンから選択され、いずれの場合も、塩酸（HCl）との酸付加塩の状態、ならびに、互変異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ体又は溶媒和物の状態であってもよい。
本発明の化合物は当該分野で公知の方法と同様にして調製することができる。好適な調製方法としては、例えば、ＷＯ04/045618又は米国特許第4,460,581号から既知であり、これらの内容は引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。
本発明の医薬製剤中、式１の化合物は互変異性体の状態で含有されてもよい。互変異性とは、σ結合又はπ結合の転移により形成され、平衡状態で存在できる異性体化合物の出現を意味する。式１の化合物について、可能な互変異性体の例は以下のとおりである。
【００１４】
【化３】
2009514933.tif 000005
【００１５】
本発明の別の態様は、式１で表される前記化合物を個々の光学異性体、鏡像異性体混合物又はラセミ体の状態で、溶液100mlにつき91〜500mg含む医薬製剤に関する。式１で表される前記化合物を鏡像異性的に純粋な化合物の状態で、溶液100mlにつき91〜500mg含む医薬製剤が特に好ましく、なかでも式１の化合物のＲ鏡像異性体が本発明ではとりわけ重要である。このＲ鏡像異性体は下記一般式Ｒ−１で表すことができる。
【００１６】
【化４】
2009514933.tif 000006
【００１７】
（式中、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前述の定義を有する）
本発明の別の態様は、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びあらゆる形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患の治療用医薬組成物を製造するための、本発明による医薬製剤の使用に関する。
好ましくは、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される閉塞性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、前記記載のごとく本発明の医薬製剤を使用することが好ましく、なかでも、気管支喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するためにこれらを使用することが、本発明ではとりわけ好ましい。
また、その原因が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又はα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠乏である肺気腫の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
また、アレルギー性肺胞炎、職業に関連した有毒物質によって引き起こされる拘束性肺疾患、例えば石綿症又は珪肺症、ならびに肺の腫瘍が原因となる拘束、例えば癌性リンパ管症、気管支肺胞癌及びリンパ腫から選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
また、感染による肺炎、例えば、ウイルス、細菌、菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体で感染する肺炎、様々な要因、例えば誤嚥や左心室不全による肺臓炎、放射線による肺臓炎又は繊維症、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシスなどの膠原病、例えばベック症などの肉芽腫症、特発性間質性肺炎あるいは特発性肺繊維症（ＩＰＦ）から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
【００１８】
また、膵嚢胞性繊維炎又は膵線維症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
また、気管支炎の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。例えば、
細菌又はウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性の気管支炎。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
また、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。
また、肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬製剤を使用することも好ましい。例えば、
有毒物質及び異物の吸引、吸入後の毒性肺浮腫等の肺浮腫。
特に好ましくは、本発明は、喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための本発明による医薬製剤の使用に関する。また、炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の１日１回の治療、とりわけ喘息又はＣＯＰＤの１日１回の治療用の医薬組成物を製造するための前記使用が特に重要である。
さらに、本発明は、本発明による前記医薬製剤１種以上を治療上有効量で投与することを特徴とする、前記疾患の治療方法に関する。
【００１９】
また、本発明は、前記化合物を含む、吸入による投与が可能な有効成分液体製剤に関するもので、本発明の液体製剤は高い品質基準を満たしていなければならない。本発明の製剤は経口又は鼻からの経路で吸入することができる。有効成分を肺の中で最適に分散させるためには、適切な吸入器を使って、噴射剤ガスなしで投与する液体製剤の使用が有用である。この種の製剤は口からの経路と鼻からの経路の両方で吸入することができる。治療目的に必要な用量である少量の液体製剤を、数秒以内で治療用吸入に適したエアロゾルにして噴霧できる吸入器が特に好適である。本発明の範囲においては、好ましくはひと吹き又はふた吹きで100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは25μL未満の量の有効成分溶液を霧状にして、平均粒子サイズ（又は粒子径）が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを形成し、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するようにすることが可能な吸入器が好ましい吸入器である。吸入用液状医薬組成物の定量を、噴射剤を使わずに投与するタイプの装置については、例えば、国際特許出願ＷＯ91/14468 "Atomizing Device and Methods（噴霧装置及び噴霧方法）及びＷＯ97/12687に詳述されており、図６ａ及び図６ｂならびに付随する説明が参照される。この種の噴霧器は、500barまでの高圧で液体製剤を肺に分散させるエアロゾルに変換し、噴霧する。本願明細書の範囲に、前記文献のすべての内容を引用するものである。
この種の吸入器では、液体製剤はリザーバーに貯蔵される。使用される有効成分製剤が貯蔵時に十分安定していること、また同時に、その医療上の目的に応じて、できれば特別な取り扱いを必要とせずにそのまま投与できる状態であることが重要である。さらに、有効成分製剤は、吸入器と反応して吸入器又は液体もしくは生成されたエアロゾルの製薬上の品質を損なうような成分は含有しない。液体を噴霧するために、例えばＷＯ94/07607又はＷＯ99/16530に記載されているような特殊なノズルが使用される。これらの公報はいずれも本願に特別に引用するものである。
【００２０】
本発明の目的は、式１で表される化合物を溶液100mlにつき91〜500mg含有する水性製剤であって、前記吸入器を用いて最適な噴霧を確実に行うのに必要とされる高い水準を満足する水性製剤を提供することである。本発明の有効成分製剤の製薬品質は十分高くなければならない。即ち、数年にわたり、少なくとも１年間、より好ましくは２年間の保存期間にわたって製薬上安定していることが望ましい。また、噴射剤を含有しない液体製剤は、圧力のかかった吸入器によって噴霧することができ、生成したエアロゾル状態で組成物が所定の範囲内に送達される。
式１の化合物に言及する場合、この化合物の存在可能なすべての非晶質及び結晶性の変形も本発明の範囲に常に含まれる。また、式１の化合物に言及する場合、本発明の範囲においては該化合物から形成できるすべての可能な溶媒和物及び水和物も含まれる。
本発明によると、式１で表される化合物は１種のみ該製剤に含まれることが好ましい。
本発明の医薬製剤において、式１の化合物の濃度は100ml中およそ91〜500mgで、好ましくは100ml中およそ91〜400mg、特に好ましくは100ml中およそ91〜300mgである。なかでも、本発明の製剤100ml中におよそ91〜200mgの化合物１を含むものが好ましい。
本発明による製剤のｐＨ値は好ましくは2.0〜6.5の範囲、より好ましくは2.2〜5.0の範囲、とりわけ好ましくは約3.0〜4.5の範囲であるとよい。
ｐＨ値は医薬的に許容される酸を添加して調整する。この目的のためには、医薬的に許容される無機酸又は有機酸を使用することができる。好適な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸からなる群から選択される。特に好適な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸からなる群から選択される。推奨される無機酸は塩酸と硫酸で、なかでも塩酸が本発明では特に好ましい。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましく、なかでもクエン酸が本発明では特に好適である。所望であれば、上記酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて他の特性を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸等のように香料又は酸化防止剤として作用する酸の場合は、混合して用いるとよい。
【００２１】
所望であれば、医薬的に許容される塩基を使用して正確にｐＨを滴定してもよい。好適な塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。好適なアルカリ金属イオンはナトリウムである。この種の塩基を使用する場合、得られた塩が最終的な医薬製剤に含まれることになるので、該塩が前記の酸と薬理学的に相溶性があることを確認するよう注意しなければならない。
本発明の製剤は追加成分として錯化剤を含んでもよい。錯化剤とは、本発明の範囲においては錯体結合に寄与できる分子を意味する。こうした化合物は、錯体形成カチオン、特に好ましくは錯体形成金属カチオンの作用を有しているとよい。本発明の製剤はエデト酸（ＥＤＴＡ）又はエデト酸の公知の塩の１つである、例えばエデト酸ナトリウム又はエデト酸二ナトリウムを錯化剤として含有することが好ましい。エデト酸二ナトリウムは水和物の状態で使用してもよく、より好ましくは二水和物の状態で使用するとよい。錯化剤を本発明の製剤中で使用する場合、その量は、本発明の製剤100mlに対して５〜15mg、特に好ましくは製剤100mlに対して４〜14mgの範囲がよい。とりわけ、本発明の製剤には、製剤100mlに対して約８〜12mg、より好ましくは製剤100mlに対して約10mgの錯化剤が含有されるとよい。
エデト酸二ナトリウムについての特記事項は、ＥＤＴＡ又はその塩と同等の他の添加剤であり、錯体形成性を有しＥＤＴＡ又はその塩の替わりに使用可能な添加剤である、例えばニトリロ三酢酸やその塩にも当てはまる。
【００２２】
他の医薬的に許容できる賦形剤も本発明の製剤に添加することができる。アジュバント及び添加剤とは、本願においては、それ自体は活性物質ではないが、薬理学的に好適な溶媒中で活性物質と共に製剤化して活性物質を含む調剤の特質を改善することができる、医薬的に許容でき、かつ、治療上有用な物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましく、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。アジュバント及び添加剤としては、例えば、最終的な医薬製剤の貯蔵寿命を延長させる、安定化剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤、ならびに、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も含まれる。
好適な賦形剤には、酸化防止剤として、例えばｐＨの調整に使用されていないのであればアスコルビン酸が挙げられ、また、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等が挙げられる。
防腐剤を添加して病原菌による汚染から製剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野で既知の濃度の塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。好ましくは、塩化ベンザルコニウムを本発明の製剤に添加するとよい。塩化ベンザルコニウムの量は、製剤100mlにつき５mg〜15mg、好ましくは約６〜14mg/100ml、特に好ましくは約８〜12mg/100ml、極めて好ましくは本発明の製剤100mlにつき約10mgである。また、本発明では塩化ベンザルコニウムを他の防腐剤と共に使用することもできる。
好ましい製剤とは、溶剤の水と式１の化合物の他に、塩化ベンザルコニウムと、エデト酸ナトリウムと、ｐＨ調整に必要な酸のみを含むものである。
【００２３】
式１の化合物を含む本発明の医薬製剤は、噴射剤を含まないエアロゾルを生成するために、本願明細書前記に示したタイプの吸入器で使用することが好ましい。この点について、本願明細書前述の特許文献を再度明確に言及し、本願明細書に引用する。
最初に記載した通り、好適な吸入器をさらに展開した実施形態がＷＯ97/12687に開示されている（特に図６ａ及び図６ｂならびに関連の明細書箇所参照）。本発明の吸入用エアロゾルを生成するには、この噴霧器（Respimat（登録商標））の利用が有利である。この装置は、形状が円筒状で、長さ９〜15cm及び幅２〜４cmそこそこの取り扱い易いサイズであるために、患者はどこへでも携行することができる。この噴霧器は、小さなノズルから所定量の医薬製剤を高圧で噴霧して、吸入用エアロゾルを生成する。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロッキングクランプと、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器から本質的になり、
−  上部ハウジング部内に固定され、その一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を保持するポンプハウジング、
−  バルブ本体を備えた中空ピストン、
−  中空ピストンが中に固定され、上部ハウジング部に位置する動力取出しフランジ、
−  上部ハウジング部に位置するロッキングクランプ機構、
−  内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
−  バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、とによって特徴づけられる。
【００２４】
バルブ本体を備えた中空ピストンは、ＷＯ97/12687に開示の装置に対応する。中空ピストンは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動可能に配置されている。前記国際特許出願の特に図１乃至図４、とりわけ図３、及びそれに関連する明細書の説明箇所に記載されている。バルブ本体を備えた中空ピストンは、バネが緩んだ瞬間に、その高圧末端において、流体、即ち定量の有効成分溶液に対して５〜60Mpa（約50〜600bar）、好ましくは10〜60Mpa（約100〜600bar）の圧力を及ぼす。１回の作動による量は、好ましくは10〜50μL、より好ましくは10〜20μLで、10〜15μLの量が特に好ましい。
バルブ本体は、ノズル本体に面した中空ピストンの端部に好ましくは取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を有することが好ましく、即ち、マイクロ技術によって作製される。微細構造を有するノズル本体については、例えばＷＯ99/16530に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を本願明細書に引用する。
ノズル本体は、例えば、強固に結合させた２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚は、微細構造により作製された溝を１本以上有し、この溝によってノズル入口端部がノズル出口端部と連結する。ノズル出口端部には、深さ２〜10μmで幅５〜15μm、好ましくは深さが4.5〜6.5μmで、長さが７〜９μmの円形又は非円形開口部が少なくとも１個存在する。
ノズル開口部が複数個、好ましくは２個ある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に延びてもよいし、あるいはノズル開口方向に対して互いに傾斜していてもよい。出口端部に少なくとも２個のノズル開口部を有するノズル本体の場合、スプレー方向は、互いに対して20〜160°、好ましくは60〜150°、最も好ましくは80〜100°の角度がよい。ノズル開口部は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、さらに好ましくは30〜70μm間隔で配置される。50μmの間隔が最も好ましい。
したがって、スプレー方向はノズル開口部近傍でぶつかることになる。
【００２５】
前述のとおり、液体医薬製剤は、600barまでの導入圧力、好ましくは200〜300barの導入圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って吸入用エアロゾル状態に霧化される。エアロゾルの粒径は20μmまでが好ましく、より好ましくは３〜10μmである。
ロッキングクランプ機構には、機械的エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネが含まれる。このバネはバネ部材として動力取出しフランジに作用するが、その動きはロック部材の位置によって決まる。動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部を下部ハウジング部内のバネハウジングに対して回転させる時に発生する外部トルクにより、ステッピングアップギア、例えば斜歯スライディングギア（helical sliding gear）を介してバネに張力がかけられることが好ましい。この場合、上部ハウジング部及び動力取出しフランジは、１速又は多速スプラインギア（single- or multi-speed spline gear）を有する。
噛合するロック面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、元来、径方向に弾性変形するプラスチック又は金属のリングで構成される。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネがロックされると、ロック部材のロック面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結している。ロッキングクランプ機構を作動させるには、作動ボタンをリング面に対して水平に移動させ、好ましくは噴霧器内に移動させる。これによって変形性リングはリング面方向に変形する。ロッキングクランプ機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に記載されている。
下部ハウジング部は、バネハウジングの上から軸方向にはめこまれ、ベアリング、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
【００２６】
噴霧器を作動させると、ハウジングの上部は下部に対して相対的に回転し、下部ハウジング部はバネハウジングを一緒に回転させる。その間、バネは斜歯スライディングギアによって圧縮、偏向され、クランプ機構が自動的に嵌合する。回転角は360度分の整数度、例えば180度が好ましい。バネが引張られると同時に、上部ハウジング部における動力取出し部が所定の量だけ移動し、中空ピストンがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器からノズル前方の高圧チャンバー内に吸い込まれる。
所望であれば、噴霧する流体を収容する複数の交換可能な貯蔵容器を順次噴霧器に挿入して使用することもできる。貯蔵容器には、本発明のエアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。開始後、クランプ機構により動力取出し部の通路が開けられる。偏向したバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にピストンが押し込まれる。流体が霧状になって噴霧器のノズルから放出される。
構造についての更なる詳細は、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その機能に合った材料で作製される。噴霧器のハウジング、さらには機能上可能であれば他の部品も同様に、例えば射出成型によって好ましくはプラスチックで作製される。医療用途には、生理学的に許容される材料が用いられる。
ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂには、本発明による水性エアロゾル製剤の吸入を有利に行うことができるネブライザーRespimat（登録商標）が示されている。図６ａは、バネに張力がかかった状態の噴霧器の長手方向断面図であり、図６ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器の長手方向断面図である。
【００２７】
上部ハウジング部（５１）はポンプハウジング（５２）を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロッキングクランプ機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空ピストン（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空ピストンは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持する。中空ピストンはガスケット（５９）によって封止される。上部ハウジング部内には止め（６０）があり、バネが緩むと動力取出しフランジが止めの上に載る。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが引っ張られると動力取出しフランジがこの止めの上に載る。バネが引っ張られると、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）は、ロック部材に連結している。上部ハウジング部は、マウスピース（６５）で終端しており、取り外しできる保護キャップ（６６）によって閉められる。圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部（７０）はバネハウジングの上に押し込まれている。バネハウジング内部には、噴霧する流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、ストッパーを介して中空ピストンは貯蔵容器内に突き出し、その端部が流体中に浸漬する（有効成分溶液の供給）。機械的カウンタ用のスピンドル（７４）はバネハウジングの外側に取付けられている。上部ハウジング部に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）が配置される。スライダ（７６）はスピンドル上に位置する。
【００２８】
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル製剤を噴霧して、吸入に適したエアロゾルを生成するのに好適である。
本発明の製剤を、上記方法（Respimat（登録商標））を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％の達成で、放出される質量が、許容差25％以下、好ましくは20％以下の範囲で規定量に相当するとよい。好ましくは、５〜30mg、より好ましくは５〜20mgの製剤が、所定量として１回のスプレー動作で放出されることが好ましい。
本発明の製剤は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器等によって噴霧することもできる。
そこで、本発明は、上記の本発明による医薬製剤の１種と、該医薬製剤の噴霧に適した吸入器とからなる吸入キットに関する。好ましくは、本発明は、上記の本発明による医薬製剤の１種と、前記記載の吸入器Respimat（登録商標）とからなる吸入キットに関する。
（本明細書において使用した用語と定義）
特に指定のない限り、アルキル基は炭素原子１〜４個を有する分岐又は分岐していないアルキル基を意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。メチル、エチル、プロピル又はブチル基は、Me、Et、Prop又はBuという短縮形で記載することもある。特に記載のない限り、プロピル及びブチルの定義には該当基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルの場合は、n-プロピル及びiso-プロピルを、ブチルの場合はiso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等を含む。
【００２９】
特に指定のない限り、アルキレン基は炭素原子１〜４個を有する分岐又は分岐していない二重結合のアルキルブリッジを意味する。例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン又はn-ブチレンが挙げられる。
特に指定のない限り、アルキルオキシ基（又は-O-アルキル基、アルコキシ基）は炭素原子１〜４個を有する分岐又は分岐していないアルキル基が酸素原子を介して結合しているものを意味する。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、MeO、EtO、PropO又はBuOという短縮形で記載することもある。特に記載のない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義には該当基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルオキシの場合は、n-プロピルオキシ及びiso-プロピルオキシを、ブチルオキシの場合はiso-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ等を含む。本発明の範囲において、アルコキシという用語をアルキルオキシの代わりに使用する場合もある。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシという用語で記載することもある。
本発明の範囲におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に記載のない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと考えられる。
【００３０】
実施例のセクション
本願明細書で後述の製剤例は更に説明を加えるためのものであり、例として記載の組成物に本発明の主題を限定するものではない。製剤の有効成分として本発明で極めて重要なのは実施例１〜３３で、特にＲ鏡像異性体の状態である。これらの調製方法はＷＯ04/045618又は米国特許第4,460,581号から公知である。
実施例１：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例２：8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例３：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例４：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-( エチル 4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例５：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例６：8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例７：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例８：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
【００３１】
実施例９：8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例１０：8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例１１：8-{2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例１２：8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例１３：8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例１４：8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例１５：8-{2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩 
実施例１６：4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸-塩酸塩
実施例１７：8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
【００３２】
実施例１８：8-{2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例１９：8-{2-[2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例２０：8-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例２１：8-{2-[2-(3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例２２：8-{2-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例２３：8-{2-[2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩塩
実施例２４：8-{2-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例２５：8-{2-[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例２６：8-{2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
【００３３】
実施例２７：8-{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例２８：8-{2-[2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例２９：8-{2-[2-(2.5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例３０：8-{2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例３１：8-{2-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例３２：8-{2-[2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例３３：8-{2-[2-(3.4.5-トリフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
実施例３４：8-{2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-塩酸塩
II. 製剤例
Ａ）実施例１の化合物のＲ鏡像異性体による本発明の製剤例は、精製水又は注射用水100ml、塩化ベンザルコニウム10mg、エデト酸二ナトリウム二水和物10mg、クエン酸３mg、式１の化合物94、102、117、125、133、149、161、169、174、181、190、198又は200mgで構成される。
【００３４】
Ｂ）実施例３の化合物のＲ鏡像異性体による本発明の製剤例は、精製水又は注射用水100ml、塩化ベンザルコニウム10mg、エデト酸二ナトリウム二水和物10mg、クエン酸３mg、式１の化合物91、94、99、102、110、117、125、133、138、143、149、155、161、169、174、178、181、186、190、198又は200mgで構成される。
Ｃ）実施例７の化合物のＲ鏡像異性体による本発明の製剤例は、精製水又は注射用水100ml、塩化ベンザルコニウム10mg、エデト酸二ナトリウム二水和物10mg、クエン酸３mg、式１の化合物91、94、99、102、110、117、125、133、138、143、149、155、161、169、174、178、181、186、190、198又は200mgで構成される。
Ｄ）実施例９の化合物のＲ鏡像異性体による本発明の製剤例は、精製水又は注射用水100ml、塩化ベンザルコニウム10mg、エデト酸二ナトリウム二水和物10mg、クエン酸３mg、式１の化合物91、94、99、102、110、117、125、133、138、143、149、155、161、169、174、178、181、186、190、198又は200mgで構成される。
Ｅ）実施例１４の化合物のＲ鏡像異性体による本発明の製剤例は、精製水又は注射用水100ml、塩化ベンザルコニウム10mg、エデト酸二ナトリウム二水和物10mg、クエン酸３mg、式１の化合物91、94、99、102、110、117、125、133、138、143、149、155、161、169、174、178、181、186、190、198又は200mgで構成される。
Ｆ）実施例１７の化合物のＲ鏡像異性体による本発明の製剤例は、精製水又は注射用水100ml、塩化ベンザルコニウム10mg、エデト酸二ナトリウム二水和物10mg、クエン酸３mg、式１の化合物91、94、99、102、110、117、125、133、138、143、149、155、161、169、174、178、181、186、190、198又は200mgで構成される。
【国際調査報告】
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