(57)【要約】開示されているのは、治療効果量のＫＷ−３９０２、あるいはその塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグを含有する医薬組成物である。さらに、動物に利尿作用をもたらす方法であって、利尿作用を誘導しうる第二の医薬組成物と共に、ＫＷ−３９０２、あるいは、その塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグを投与するステップを含む方法が、開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎機能が損なわれた個体を処置する方法であって、
腎機能が損なわれた個体を特定するステップ、
約１０ｍｇ以下のＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグを含有する医薬組成物をそのような個体に投与するステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記特定するステップが、約８０ｍｇ／ｄＬ未満で、約２０ｍｇ／ｄＬまでのクレアチニンクリアランス速度を有する個体を特定するステップを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記個体が、うっ血性心不全を患っている、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記個体が、標準的な利尿剤治療に対して不応性でない、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記個体が、標準的な利尿剤治療に対して不応性である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記医薬組成物が、約２．５ｍｇのＫＷ−３９０２を含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
さらに、治療有効量の非アデノシン修飾性利尿剤を個体に投与するステップを含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記非アデノシン修飾性利尿剤が、近位利尿剤である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記非アデノシン修飾性利尿剤が、ループ利尿剤である、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記非アデノシン修飾性利尿剤が、遠位利尿剤である、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記利尿剤が、ヒドロクロロチアジド系薬剤、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、スピロノラクトン、トリアムテレンおよびアミロリデヒアジド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅｈｉａｚｉｄｅ）系薬剤からなる群より選択される、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
前記利尿剤が、フロセミドである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記ＫＷ−３９０２および非アデノシン修飾性利尿剤が、実質的に同時に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＫＷ−３９０２および非アデノシン修飾性利尿剤が、順次投与される、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低用量のアデノシンＡ１受容体アンタゴニストをその必要性のある個体に投与することを含む、うっ血性心不全の個体において腎機能を改善する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、米国仮特許出願第６０／４６６，００７号（２００３年４月２５日出願、Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｊ．Ｗｉｄｄｅｒ、発明の名称：「標準的な利尿剤治療に対して不応性の患者を処置する方法」）の優先権を同様に主張する米国特許出願第１０／８３０，６１７号（２００４年４月２３日出願、Ｗｉｄｄｅｒら、発明の名称：「標準的な利尿剤治療に対して不応性の患者を処置する方法」）の一部継続出願である（これらはともに、本明細書中にその全体が参考として組み込まれる）。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書中には、腎機能が損なわれた個体を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、本発明の方法は、腎機能が損なわれた個体を特定するステップ、および、約１０ｍｇ未満のＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグを有する医薬組成物をそのような個体に投与するステップを含む。
【０００４】
一部の実施形態では、特定するステップは、約８０ｍｇ／ｍＬ未満で、２０ｍｇ／ｍＬまでのクレアチニンクリアランス速度を有する個体を特定するステップを含むことができる。
【０００５】
一部の実施形態では、個体はうっ血性心不全を患っている。一部の実施形態では、個体は標準的な利尿剤治療に対して不応性でないが、別の実施形態では、個体は標準的な利尿剤治療に対して不応性である。
【０００６】
一部の実施形態では、医薬組成物は約１．５ｍｇ〜約５ｍｇのＫＷ−３９０２を含む。従って、一部の実施形態では、医薬組成物は約２．０ｍｇ〜約３．０ｍｇのＫＷ−３９０２を含む。好ましくは、医薬組成物は約２．５ｍｇのＫＷ−３９０２を含む。
【０００７】
本明細書中に提供される方法の一部の実施形態はまた、治療有効量の非アデノシン修飾性利尿剤を個体に投与するステップを含む。例えば、一部の実施形態では、治療有効量の近位利尿剤、ループ利尿剤または遠位利尿剤が個体に投与される。従って、一部の実施形態では、ヒドロクロロチアジド系薬剤、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、スピロノラクトン、トリアムテレンおよびアミロリデヒアジド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅｈｉａｚｉｄｅ）系薬剤から選択される非アデノシン修飾性利尿剤の治療有効量が個体に投与される。好ましくは、非アデノシン修飾性利尿剤はフロセミドである。
【０００８】
一部の実施形態では、ＫＷ−３９０２を非アデノシン修飾性利尿剤とほぼ同時に投与することができる。別の実施形態では、ＫＷ−３９０２および非アデノシン修飾性利尿剤が連続して投与される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】急性体液過剰の個体におけるプラセボまたはＫＷ−３９０２による処置の後での尿量を示す図である。
【００１０】
【図２】急性体液過剰の個体におけるプラセボまたはＫＷ−３９０２による処置の後での静脈内フロセミドの総用量を示す図である。
【００１１】
【図３】利尿剤治療に対して不応性の個体におけるプラセボまたはＫＷ−３９０２による処置の後でのベースラインに対する尿量における変化を示す図である。
【００１２】
【図４】利尿剤治療に対して不応性の個体におけるプラセボまたはＫＷ−３９０２による処置の後でのベースラインに対するクレアチニンクリアランスにおける変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書中に提示される態様は、約１０ｍｇ未満の治療有効量のＫＷ−３９０２を使用して、腎機能を改善する方法に関する。本明細書中に提示される別の態様は、治療有効量のＫＷ−３９０２、あるいは、その塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグ（この場合、ＫＷ−３９０２の量は約１０ｍｇ未満である）と、非アデノシン修飾性利尿剤とを使用して、患者を処置する方法に関連する。さらに別の態様は、治療有効量のＫＷ−３９０２、あるいは、その塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグと、非アデノシン修飾性利尿剤とを使用して、体液過剰の個体において、腎機能を維持しながら、利尿を改善する方法に関連する。
【００１４】
本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、処置される障害の徴候または症状の１つまたは複数をある程度緩和する、投与される組成物のそのような量、あるいは、所望される効果を達成するために効果的である量を示す。
【００１５】
特定の実施形態では、本発明の方法によって処置されている個体は腎臓障害を患っている。別の実施形態では、個体は腎障害を患っていない。例えば、これらの個体は約２０ｍｇ／ｄＬ〜約８０ｍｇ／ｄＬの尿クレアチニンクリアランス速度を示し得る。これらの個体には、心不全（例えば、うっ血性心不全など）を患っている個体、または、体液過剰をもたらす他の疾病を有する個体で、腎臓の正常な機能が未だ損なわれていない個体が含まれる。一部の実施形態では、本発明の方法によって処置されている個体は標準的な利尿剤治療に対して不応性である。別の実施形態では、個体は標準的な利尿剤治療に対して不応性でない。
【００１６】
別の態様は、約１０ｍｇ未満である治療有効量のＫＷ−３９０２、あるいは、その塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグを投与することを含む、個体において腎機能の悪化を防止する方法に関する。一部の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤もまた投与される。
【００１７】
ＫＷ−３９０２はキサンチン誘導のアデノシンＡ１受容体アンタゴニスト（ＡＡ１ＲＡ）である。その化学名は８−（３−ノルアダマンチル）−１，３−ジプロピルキサンチンであり、３，７−ジヒドロ−１，３−ジプロピル−８−（３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンとしてもまた知られており、その構造は下記の通りである：
【化１】
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【００１８】
本発明の実施において有用であるＫＷ−３９０２および関連化合物が、例えば、米国特許第５，２９０，７８２号、同第５，３９５，８３６号、同第５，４４６，０４６号、同第５，６３１，２６０号、同第５，７３６，５２８号、同第６，２１０，６８７号および同第６，２５４，８８９号に記載される（これらのすべての開示全体が、任意の図面を含めて、本明細書により参考として本明細書中に組み込まれる）
【００１９】
数多くの非アデノシン修飾性利尿剤がこの分野では知られている。それらの例には、ヒドロクロロチアジド系薬剤、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、ノルセミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、メトラゾンおよびアミロリデチアジド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅｔｈｉａｚｉｄｅ）系薬剤が含まれる。
【００２０】
特定の状態を個々の薬物療法により処置する際に遭遇する著しい問題の１つが、治療の経過の後で、患者がその処置に対して不応性になり、その薬物療法に対して次第に応答しなくなり、ついには、患者が全く応答しなくなることである。この問題は、例えば、うっ血性心不全に苦しみ、利尿剤により処置される患者では非常に一般的である。
【００２１】
個々の利尿剤は、ネフロンの特定区間に対して、例えば、近位尿細管、ヘンレ係蹄または遠位尿細管に対して作用する。利尿剤が尿量を増加させる機序の１つは、利尿剤が、ネフロンを通過するナトリウムとそれに伴う水の再吸収を阻害することである。従って、例えば、ループ利尿剤はヘンレ係蹄における再吸収を阻害する。その結果、より高濃度のナトリウムが下流の遠位尿細管にまで流れる。これは最初のうちは尿量の増加をもたらし、従って、利尿効果をもたらす。しかしながら、尿細管の遠位部分がナトリウム濃度の増加を認識すると、腎臓が２つの方法で反応する；一つは、ナトリウムの再吸収をネフロンのどこか他のところで増加させることであり、もう一つは、血管収縮が生じる輸入細動脈にアデノシンＡ１受容体を介してフィードバックすることである。このフィードバック機構は尿細管糸球体フィードバック（ＴＧＦ）として知られている。この血管収縮は、腎血流量の減少および糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）の減少をもたらす。時間とともに、これら２つの機序は利尿効果を低下させ、腎機能を悪化させる。この一連の事象が疾患進行の一因となる。
【００２２】
本発明者らは、ＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）が、用量依存的でない、腎臓機能に対する有益な効果を有するという驚くべき発見をしている。予想外ではあるが、腎臓機能に対するＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）の有益な効果が、利尿に対する最大の有益な効果を達成するために必要であるよりも低い用量のＡＡ１ＲＡ（例えば、約１０ｍｇ未満のＫＷ−３９０２）において認められる。従って、腎機能の改善および／または維持のための処置計画に関する本明細書中に記載される方法では、ＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）を、最大の利尿効果を達成するために要求される量よりも低い用量で投与することが含まれる。ＡＡ１ＲＡのより低い用量での腎臓機能に対するこの予想外に大きい有益な効果に基づき、本明細書中に提供される方法の実施形態では、約１０ｍｇ以下（例えば、少なくとも約０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ）のＫＷ−３９０２を投与するステップが含まれる。
【００２３】
本発明者らはまた、ＫＷ−３９０２と、標準的な利尿剤との組合せが、標準的な治療に対して不応性である患者に対して有益であることを発見している。ＫＷ−３９０２はまた、上記で記載された、（Ａ１受容体を介して）アデノシンにより媒介されるＴＧＦ機構を阻止する。このことは究極的には、ＧＦＲの増加および腎機能の改善を可能にし、その結果、究極的には、より多くの体液がヘンレ係蹄および遠位尿細管を流れることになる。加えて、ＫＷ−３９０２は近位尿細管におけるナトリウム（および、従って、水）の再吸収を阻害し、その結果、利尿がもたらされる。さらには、ＫＷ−３９０２はＴＧＦの阻害剤であり、これは、ＴＧＦを活性化するか、または促進させる一部の利尿剤（例えば、近位型利尿剤など）の有害な影響を打ち消すことができる。
【００２４】
本明細書中に記載される組合せは相乗的に作用して、継続した利尿のために腎機能をさらに改善する。加えて、ほとんどのＣＨＦ患者はまた、別の利尿剤の投与も受けている。この組合せは、腎血流量、腎機能、および、ある場合には、薬物送達を改善することによって、他のより遠位に作用する利尿剤の効力をより大きくすることができる。
【００２５】
従って、１つの態様では、本発明は、治療有効量のＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグと、非アデノシン修飾性利尿剤とを含む医薬組成物に関連する。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ未満のＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグを含有する。
【００２６】
一部の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤は、近位型利尿剤、すなわち、主として近位尿細管に作用する利尿剤である。近位型利尿剤の例には、アセタゾラミド、メタゾラミドおよびジクロルフェナミドが含まれるが、これらに限定されない。炭酸脱水酵素阻害剤が、近位尿細管に作用する利尿剤であることが知られており、従って、近位型利尿剤である。従って、特定の実施形態では、本発明は、ＫＷ−３９０２と、炭酸脱水酵素阻害剤との組合せに関する。ＫＷ−３９０２と、現在知られているか、または、今後発見されるいずれかの近位利尿剤との組合せは本発明の範囲内である。一部の実施形態では、医薬組成物は、近位型利尿剤と、約１０ｍｇ未満のＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグとを含む。
【００２７】
別の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤は、ループ利尿剤、すなわち、主としてヘンレ係蹄に作用する利尿剤である。ループ利尿剤の例には、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（登録商標））、ブメタニド（ＢＵＭＥＸ（登録商標））およびトルセミド（ＴＯＲＥＭ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。ＫＷ−３９０２と、現在知られているか、または、今後発見されるいずれかのループ利尿剤との組合せは本発明の範囲内である。一部の実施形態では、医薬組成物は、ループ利尿剤と、約１０ｍｇ未満のＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグとを含む。
【００２８】
さらに別の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤は、遠位型利尿剤、すなわち、主として遠位ネフロンに作用する利尿剤である。遠位型利尿剤の例には、メトラゾン、チアジド系薬剤およびアミロライドが含まれるが、これらに限定されない。ＫＷ−３９０２と、現在知られているか、または、今後発見されるいずれかの遠位型利尿剤の組合せは本発明の範囲内である。一部の実施形態では、医薬組成物は、遠位型利尿剤と、約１０ｍｇ未満のＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグとを含む。
【００２９】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、投与される生物に対する著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的な活性および性質を無効にしない化合物の配合物を示す。医薬用の塩を、本発明の化合物を無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸などと反応することによって得ることができる。医薬用の塩はまた、本発明の化合物を塩基と反応して、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなど）の塩、アミノ酸（例えば、アルギニンおよびリシンなど）との塩などの塩を形成することによって得ることができる。
【００３０】
用語「エステル」は、式−（Ｒ）ｎ−ＣＯＯＲ’（式中、ＲおよびＲ’は独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合する）ヘテロアリールおよび（環炭素を介して結合する）ヘテロ脂環系からなる群から選択され、ｎは０または１である）を有する化学的成分を示す。
【００３１】
用語「アミド」は、式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’または式−（Ｒ）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’（式中、ＲおよびＲ’は独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合する）ヘテロアリールおよび（環炭素を介して結合する）ヘテロ脂環系からなる群から選択され、ｎは０または１である）を有する化学的成分である。アミドは、本発明の分子に結合し、それによりプロドラッグを形成するアミノ酸分子またはペプチド分子であり得る。
【００３２】
用語「代謝産物」は、ＫＷ−３９０２が哺乳動物の細胞の内部において変換される化合物を示す。本発明の医薬組成物はＫＷ−３９０２の代謝産物をＫＷ−３９０２の代わりに含むことができる。本明細書中に記載される方法の範囲には、化合物（例えば、ＫＷ−３９０２）が患者に投与され、それでもやはり、その代謝産物が生物活性成分であるそのような場合が含まれる。
【００３３】
ＫＷ−３９０２のいくつかの代謝産物が知られている。これらには、キサンチン成分におけるプロピル基がヒドロキシル化される化合物、または、プロピル基がアセチルメチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−）基である化合物が含まれる。他の代謝産物には、ノルアダマンチル基がヒドロキシル化される（すなわち、−ＯＨ基により置換される）か、または、オキシル化される（すなわち、＝Ｏ基により置換される）代謝産物が含まれる。従って、ＫＷ−３９０２の代謝産物の例には、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン（これはまた、本明細書中では「Ｍ１−ｔｒａｎｓ」として示される）、８−（ｃｉｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１，３−ジプロピルキサンチン（これはまた、本明細書中では「Ｍ１−ｃｉｓ」として示される）、８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１−（２−オキソプロピル）−３−プロピルキサンチン、および、１−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（ｔｒａｎｓ−９−ヒドロキシ−３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−３−プロピルキサンチンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書中に開示される化合物の代謝産物、エステルまたはアミドにおけるアミン側鎖、ヒドロキシ側鎖またはカルボキシル側鎖はどれも、エステル化またはアミド化することができる。この目的を達成するために使用されるべき手順および具体的な基が当業者には知られており、また、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９）（これはその全体が本明細書中に組み込まれる）などの参考情報源において容易に見出され得る。
【００３５】
「プロドラッグ」は、生体内で元の薬物に変換される薬剤を示す。いくつかの状況において、プロドラッグは、元の薬物よりも、投与することが容易である場合があるので、プロドラッグは多くの場合、有用である。プロドラッグは、例えば、元の薬物が経口投与による生物学的利用能を有しないのに対して、経口投与による生物学的利用能を有する場合がある。プロドラッグはまた、元の薬物を上回る、医薬組成物において改善された溶解性を有する場合がある。プロドラッグの限定されない一例が、水溶性が移動性にとって有害である、細胞膜を横断する送達を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与され、しかし、その後、水溶性が有益である細胞の内部に入ると、カルボン酸（活性な成分）に代謝により加水分解される本発明の化合物である。プロドラッグのさらなる一例が、酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。この場合には、ペプチドが、活性な成分を現すために代謝される。
【００３６】
別の態様では、本発明は、腎機能が低下した個体を処置する方法に関連し、この場合、この方法は、その必要性のある患者を特定すること、および、治療有効量のＡＡ１ＲＡ（例えば、ＫＷ−３９０２）を患者に投与することを含む。ここで治療有効量とは約１０ｍｇ以下であり、例えば、少なくとも約０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇである。
【００３７】
腎機能は、腎臓が老廃物を排出し、適正な化学的バランスを維持することができることを示す。典型的には、腎機能は、クレアチニン、尿素および電解質の血漿中濃度を測定することにより決定される。クレアチニンは、体内においてかなりの一定の速度で産生され、通常の場合には腎臓によってろ過され、尿に排出される、正常な筋肉代謝の副生成物である。当然のことながら、腎機能を測定するために当業者に知られている任意の方法が、本明細書中に記載される方法において使用され得る。例えば、血清クレアチニンレベル、尿クレアチニンレベルおよび糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）を、腎機能を評価するために使用することができる。
【００３８】
一部の実施形態では、腎機能低下とは、入院前において、ＧＦＲが約８０ｍＬ／分未満（例えば、約２０ｍＬ／分、３０ｍＬ／分、４０ｍＬ／分、５０ｍＬ／分、６０ｍＬ／分、７０ｍＬ／分もしくは７５ｍＬ／分、または、その間の任意の数字）であることをいう。従って、一部の実施形態では、患者は、軽度の腎機能低下（例えば、約５０ｍＬ／分〜約８０ｍＬ／分のＧＦＲ）を示す。一部の実施形態では、患者は、中程度の腎機能低下（例えば、約３０ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分のＧＦＲ）を示す。さらに別の実施形態では、患者は、重度の腎機能低下（例えば、約３０ｍＬ／分以下のＧＦＲ）を示す。
【００３９】
場合により、一部の実施形態では、本発明の方法は、非アデノシン修飾性利尿剤を前記患者に投与するステップを含む。
【００４０】
別の態様では、本発明は、利尿効果を動物において誘導する方法に関連し、この場合、この方法は、その必要性のある患者を特定すること、および、治療有効量のＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグを、利尿効果を誘導することができる第２の医薬組成物との組合せで患者に投与することを含む。一部の実施形態では、動物は標準的な利尿剤治療に対して不応性である。
【００４１】
本発明の方法は患者において効果的である。患者は動物であり得る。動物は哺乳動物であり得る。哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよび類人猿など）およびヒトからなる群から選択され得る。一部の好ましい実施形態では、動物はヒトである。
【００４２】
一部の実施形態では、投与ステップは、ＫＷ−３９０２および利尿剤をほぼ同時に投与することを含む。これらの実施形態には、これら２つの化合物が同じ投与可能な組成物に存在する実施形態、すなわち、１個の錠剤、丸剤もしくはカプセル、または、静脈内注射のための１つの溶液、または、１つの飲用可能な溶液、または、１つの糖衣剤もしくは貼付剤が両方の化合物を含有する実施形態が含まれる。これらの実施形態にはまた、それぞれの化合物が別個の投与可能な組成物に存在する。しかし、患者には、これらの別個の組成物をほぼ同時に摂取することが指示される実施形態、すなわち、一方の丸剤を摂取した直後にもう一方のの丸剤を摂取する実施形態、または、一方の化合物を注射した直後に別の化合物を注射する実施形態などが含まれる。一部の実施形態では、患者には、一方の化合物の静脈内製剤を注入してから、もう一方の化合物の静脈内製剤注入する。これらの実施形態では、注入は、かなりの時間、例えば、数分間、半時間、１時間またはそれ以上の時間をかけることができる。これら２つの静脈内注入を続け様に行う場合、そのような投与は、本開示の範囲においては、たとえ、一方の注入の開始と次の注入の開始とが時間的にかなり隔たっていたとしても、ほぼ同時であると見なされる。
【００４３】
別の実施形態では、投与ステップは、ＫＷ−３９０２および利尿剤の一方を最初に投与し、その後、ＫＷ−３９０２および利尿剤のもう一方を投与することを含む。これらの実施形態では、患者には、これらの化合物の一方を含む組成物を投与することができ、その後、しばらくして、数分後または数時間後に、これらの化合物のもう一方を含む別の組成物を投与することができる。これらの実施形態にはまた、患者に、これらの化合物の一方を含む組成物が日常的または持続的に投与され、一方で、他方の化合物を含む組成物が時折投与される実施形態が含まれる。さらなる実施形態では、患者は両方の化合物を日常的または持続的に受けることができる（例えば、静脈ラインを介する化合物の連続注入など）。
【００４４】
一部の実施形態では、ＫＷ−３９０２が、少なくとも約０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇまたはそれ以上の用量で投与される。一部の実施形態では、投与されるＫＷ−３９０２は注射可能な形態をとり、一方で、別の実施形態では、投与されるＫＷ−３９０２は固形の配合物に含まれている。
【００４５】
別の態様において、本発明は、非アデノシン修飾性利尿剤の利尿効果を患者において維持または回復する方法に関連し、この場合、この方法は、その必要性のある患者を特定すること、および、治療有効量のＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグを、前記非アデノシン修飾性利尿剤との組合せで患者に投与することを含む。一部の実施形態では、ＫＷ−３９０２の量は約１０ｍｇ以下であり、例えば、少なくとも約０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇである。必要な場合には、非アデノシン修飾性利尿剤もまた、個体に投与される。
【００４６】
特定の実施形態では、本発明の方法において使用される利尿剤はフロセミドである。一部の実施形態では、フロセミドが、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇまたはそれ以上の用量で投与される。投与は経口または静脈内であり得る。フロセミドが静脈内投与されるとき、フロセミドは、１回の注射として、または、連続注入として投与することができる。投与が連続注入を介してであるとき、フロセミドの投薬量は、毎時１ｍｇ未満、毎時１ｍｇ、毎時３ｍｇ、毎時５ｍｇ、毎時１０ｍｇ、毎時１５ｍｇ、毎時２０ｍｇ、毎時４０ｍｇ、毎時６０ｍｇ、毎時８０ｍｇ、毎時１００ｍｇ、毎時１２０ｍｇ、毎時１４０ｍｇ、毎時１６０ｍｇまたはそれ以上であり得る。
【００４７】
さらに別の態様では、本発明は、腎機能を患者において維持または回復する方法に関し、この場合は、この方法は、その必要性のある患者を特定すること、および、治療有効量のＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグを投与することを含み、ただし、前記治療有効量は約１０ｍｇ以下で、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇである。必要な場合には、ＫＷ−３９０２が、利尿効果を誘導することができる第２の医薬組成物とともに投与される。
【００４８】
さらに別の態様では、本発明は、腎機能を患者において維持または回復する方法に関し、この場合は、この方法は、その必要性のある患者を特定すること、および、治療有効量のＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグを投与することを含み、ただし、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグの治療有効量は約１０ｍｇ以下であり、例えば、少なくとも約０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇである。必要な場合には、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグが、利尿効果を誘導することができる第２の医薬組成物との組合せで投与される。
【００４９】
本開示に関連して、腎機能を「維持する」とは、腎機能が、クレアチニンクリアランス速度によって測定されるとき、治療開始後のある期間変化しないままであることを意味する。言い換えれば、腎機能を「維持する」とは、腎障害の速度、すなわち、尿クレアチニンクリアランス速度における低下速度が、ある期間減速または停止されることを意味するが、その期間は短時間であってもよい。腎機能を「回復する」とは、腎機能が、尿クレアチニンクリアランス速度によって測定されるとき、治療開始後、改善されていること、すなわち、高くなっていることを意味する。
【００５０】
特定の実施形態では、第２の医薬組成物はループ利尿剤および遠位型利尿剤を含む。
【００５１】
さらなる態様では、本発明は、患者を本明細書中に記載される医薬組成物により処置する方法に関する。一部の実施形態では、患者は標準的な利尿剤治療に対して不応性である。
【００５２】
心臓病（例えば、うっ血性心不全など）を患っている特定の患者はその後に腎障害を発症する。本発明者らは、心臓病を持ちかつ、腎障害をほとんど持たない患者が、本明細書中に記載される医薬組成物により処置されるならば、標準的な処置を受けた患者と比較して、腎障害の発生が遅延するか、または停止することを発見している。従って、本発明の態様は、患者において腎機能の悪化を予防するか、または、腎障害の開始を遅延させるか、または、腎障害の進行を停止させる方法に関し、この場合、この方法は、その必要性のある患者を特定すること、および、治療有効量のＫＷ−３９０２、あるいは、その塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグを投与することを含み、ただし、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグの治療有効量は約１０ｍｇ以下であり、例えば、少なくとも約０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇである。必要な場合には、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグが、利尿効果を誘導することができる第２の医薬組成物（例えば、非アデノシン修飾性利尿剤など）との組合せで投与される。
【００５３】
用語「処置する」または用語「処置」は完全な治癒を必ずしも意味しない。疾患の何らかの望ましくない徴候または症状のある程度の何らかの緩和、あるいは、疾患の進行を遅らせることを、処置と見なすことができる。さらには、処置には、安寧または様子の、患者の全体的な感じを悪くし得る作用が含まれ得る。処置にはまた、たとえ、症状が緩和されない場合でも、または、疾患状態が改善されない場合でも、患者の総合的幸福感および外観が改善されない場合でも、患者の延命を行うことが含まれ得る。従って、本発明の関連において、尿排出量を増加させること、血清クレアチニンのレベルを低下させること、または、クレアチニンクリアランスを増加させることは、たとえ、患者が治癒されないか、または、全般的に気分が良くならない場合でも、処置と見なすことができる。
【００５４】
別の態様では、本発明は、ＣＨＦを患う患者を処置する方法に関し、この場合、この方法は、その必要性のある患者を特定すること、および、治療有効量のＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグを、第２の医薬組成物との組合せで前記患者に投与することを含み、ただし、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグの治療有効量は約１０ｍｇ以下であり、例えば、少なくとも約０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇである。必要な場合には、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグが、利尿効果を誘導することができる第２の医薬組成物との組合せで投与される。
【００５５】
さらなる態様では、本発明は、患者において総合的健康結果を改善するか、または、罹病率を低下させるか、または、死亡率を低下させる方法に関連し、この場合、この方法は、その必要性のある患者を特定すること、および、治療有効量のＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグを前記患者に投与することを含み、ただし、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグの治療有効量は約１０ｍｇ以下であり、例えば、少なくとも約０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇである。必要な場合には、ＫＷ−３９０２、あるいは、その医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、代謝産物またはプロドラッグが、利尿効果を誘導することができる第２の医薬組成物との組合せで投与される。
【００５６】
総合的健康結果がこの分野における様々な手段によって求められる。例えば、罹病率および／または死亡率における改善、患者の全身的感覚における改善、生活の質における改善、終末期での快適さにおける改善などが、総合的健康結果が求められるときには考慮される。死亡率は、同じ処置または類似する処置を同じ期間にわたって受けている患者の総数と比較して、特定の処置を所定の期間にわたって受けている間に死亡する患者の数である。罹病率は、様々な基準（例えば、入院の頻度、入院期間の長さ、来診頻度、および、投与される薬物の投与量など）を使用して求められる。
【００５７】
一部の実施形態では、総合的健康結果、罹病率および／または死亡率が改善されている患者はＣＨＦを患っている。別の実施形態では、患者は腎障害を患っている。
【００５８】
他のＡＡ１ＲＡがこの分野では知られており、例えば、ＢＧ９７１９が米国特許出願公開第２００２／０１１５６８７号Ａ１に記載されている。ＢＧ９７１９もまた、キサンチン誘導の化合物であり、その構造は、ＫＷ−３９０２の構造に対する多少の類似性を有する。しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、これらの化合物の構造的類似性にもかかわらず、それらが様々な形で著しく異なって挙動することを発見している。例えば、ＫＷ−３９０２の様々な固体配合物が容易に得られ、実際に、米国特許第６，２５４，８８９号に開示される。これらの配合物は、３年を越える期間にわたって室温で非常に安定であることが見出される。ＫＷ−３９０２の静脈注射製剤および経口製剤の両方の正常な志願者における単回投与から得られる薬物動態学データは、経口製剤については約２５％の生物学的利用能を示し、また、その利尿効果を明らかにする。２０ｍｇの経口用量群は、処置後の最初の２時間を越える時間において、プラセボ群と比較して、尿量における２倍の増加を示した（未発表の臨床研究データ）。それに反して、様々な文献参照では、ＢＧ９７１９は固体に製剤化できないことが示される。例えば、ＢＧ９７１９についての開発計画は、「溶解性および安定性が不十分であることおよび好適な経口製剤がないことによって阻まれている」ことが報告されている（Ｂ．Ｔｉｃｈｏら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５８：４８６〜４９２（２００３））。
【００５９】
これら２つの化合物はまた、アデノシンＡ１受容体に対する著しく異なる親和性を示し、アデノシンＡ１受容体／アデノシンＡ２ａ受容体についての選択性も同等でない。これら２つの化合物についてのデータが下記の表に示される。
【表１】
2009539996.tif 000004
これらのデータは、ＢＧ９７１９が、ＫＷ−３９０２よりも、Ａ１受容体については６０％大きい親和性を有することを示す。ＢＧ９７１９によるＡ１受容体／Ａ２ａ受容体（Ａ２ａ受容体と比較したＡ１受容体への）選択性は、ＫＷ−３９０２による選択性よりも１６倍大きい。ＢＧ９７１９についてのデータは、米国特許出願公開第２００２／０１１５６８７号Ａ１から得た。一方、ＫＷ−３９０２についてのデータは、Ｐｆｉｓｔｅｒ，Ｊ．Ｒ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、１７７３〜１７７８に公表されている。
【００６０】
さらには、ＫＷ−３９０２およびＢＧ９７１９の等力価投薬量（未発表の臨床研究データ；Ｗｏｌｆｆら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４５：１６６〜１７７（１９９８））において、プラセボと比較したとき、ＫＷ−３９０２はＢＧ９７１９よりも著しく大きい利尿効果を示す。下記の研究のために、ＫＷ３９０２の等力価用量を、Ａ１Ｋ１の比率をＢＧ９７１９の用量によって乗じることによって計算した：すなわち、（０．７２／０．４５）ｘ０．３ｍｇ／ｋｇ＝０．４８ｍｇ／ｋｇ。
【表２】
2009539996.tif 000005
【００６１】
まとめると、これらのデータは、ＢＧ９７１９およびＫＷ−３９０２は多少の構造的類似性を有する一方で、それらの薬物動態学的活性および生理学的機能は極めて驚くほど異なっており、ＫＷ−３９０２は、ＢＧ９７１９を上回る予想外の利点をもたらすことを示す。
【００６２】
本明細書中に記載される本発明の方法は、ＫＷ−３９０２の代わりに、下記の式Ｉのキサンチン誘導化合物またはその医薬的に許容され得る塩を使用することによって実施することができる：
【化２】
2009539996.tif 000006
式中、
Ｘ１およびＸ２のそれぞれが独立して、酸素またはイオウを表す；
Ｑは、
【化３】
2009539996.tif 000007
（式中、Ｙは、単結合、または、１個〜４個の炭素原子を有するアルキレンを表し、ｎは０または１を表す）
を表す；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが独立して、水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、または、ヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ３は水素または低級アルキルを表し、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は同じであるか、または異なり、それぞれが水素またはヒドロキシを表し、また、Ｒ４およびＲ５の両方が水素であるときには、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がヒドロキシ置換またはオキソ置換の低級アルキルであり、
ただし、Ｑが、
【化４】
2009539996.tif 000008
であるときには、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時にメチルでない。
【００６３】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のＲ１およびＲ２の両方が低級アルキルであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ１およびＸ２の両方が酸素である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素または低級アルキルを表す。さらに別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが独立して、アリルまたはプロパルギルを表し、Ｒ３は水素または低級アルキルを表す。特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２はともに酸素であり、ｎは０である。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ置換、オキソ置換または非置換のプロピルであり、Ｒ２はヒドロキシ置換または非置換のプロピルであり、Ｙは単結合である。別の実施形態では、Ｒ１は、プロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−オキソプロピルまたは３−オキソプロピルであり、Ｒ２は、プロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルである。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｑは、
【化５】
2009539996.tif 000009
であり、一方、別の実施形態では、Ｑは、
【化６】
2009539996.tif 000010
である。別の実施形態では、Ｑは、９−ヒドロキシ置換、９−オキソ置換または６−ヒドロキシ置換の３トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルであるか、あるいは、３−ヒドロキシ−１トリシクロ［３．３．１．０３，７］デシルである。
【００６６】
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物の、他の化学的成分（例えば、利尿剤または担体など）との混合物をいう。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する多数の技術がこの分野では知られており、これらには、経口投与、注射投与、エアロゾル投与、非経口投与および局所的投与が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物はまた、化合物を無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸など）と反応することによって得ることができる。
【００６７】
「担体」という用語は、細胞または組織の中への化合物の取り込みを容易にする化学的化合物と定義される。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が、生物の細胞または組織の中への多くの有機化合物の取り込みを容易にするので、一般に使用される担体である。
【００６８】
「希釈剤」という用語は、目的とする化合物を溶解し、同様にまた、化合物の生物学的に活性な形態を安定化する、水に希釈される化学的化合物と定義される。緩衝化された溶液に溶解される塩がこの分野では希釈剤として利用される。１つの一般に使用される緩衝化された溶液がリン酸塩緩衝化生理的食塩水である。これは、リン酸塩緩衝化生理的食塩水がヒト血液の塩濃度を模倣するからである。緩衝剤の塩は溶液のｐＨを低い濃度で制御することができるので、緩衝化された希釈剤は、化合物の生物学的活性を改変することは希である。
【００６９】
「生理学的に許容され得る」という用語は、化合物の生物学的な活性および特性を妨げない担体または希釈剤と定義される。
【００７０】
本明細書中に記載される医薬組成物はヒト患者にそれ自体で投与することができ、あるいは、混合治療でのように他の有効成分、または、好適な担体もしくは賦形剤と混合される医薬組成物において投与することができる。本出願の化合物を配合および投与するための様々な技術が、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストン、第１８版、１９９０年）に見出され得る。
【００７１】
好適な投与経路には、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与または腸管投与；非経口送達（これには、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、ならびに、髄腔内注射、直接的な心室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射または眼内注射が含まれる）が含まれ得る。
【００７２】
あるいは、化合物を、全身的ではなく、局所的に投与することができ、例えば、多くの場合にはデポー剤または徐放性製剤で、化合物を直腸領域または心臓領域に直接に注入することにより投与することができる。さらには、薬物を、標的化された薬物送達システムで投与することができ、例えば、組織特異抗体により被覆されたリポソームで投与することができる。そのようなリポソームは器官に標的化され、器官によって選択的に取り込まれる。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、それ自体は知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、捕捉または錠剤化の従来プロセスによって製造することができる。
【００７４】
本発明に従って使用される医薬組成物は、医薬品として使用することができる調製物への活性な化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容され得る担体を使用して従来の方法で配合することができる。適正な配合は、選ばれた投与経路に依存している。周知の技術、担体および賦形剤はどれも、好適であるとして、また、この分野で理解されるように、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（上記）において理解されるように使用することができる。
【００７５】
注射用に、本発明の薬剤は水溶液において配合することができ、好ましくは、生理学的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液または生理学的な生理的食塩水緩衝液など）において配合することができる。経粘膜投与用に、透過すべきバリアに対して適切である浸透剤が配合において使用される。様々なそのような浸透剤がこの分野では一般に知られている。
【００７６】
経口投与用に、化合物は、活性な化合物を、この分野では広く知られている医薬的に許容され得るキャリアと組み合わせることによって容易に配合することができる。そのようなキャリアは、本発明の化合物が、治療されるべき患者により経口摂取される錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体物、ゲル、シロップ、スラリーおよび懸濁物などとして配合されることを可能にする。経口使用される様々な医薬調製物を、１つまたは複数の固体賦形剤を本発明の薬学的組合せと混合し、得られた混合物を必要な場合には粉砕し、そして、錠剤または糖衣錠コアを得るために、所望されるならば、好適な補助剤を加えた後で、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は特にフィラーであり、例えば、糖（これには、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールが含まれる）；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。所望されるならば、崩壊剤を加えることができる（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウムなど）など）。
【００７７】
糖衣錠コアには、好適な被覆が施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、そのような糖溶液は場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに、好適な有機溶媒または有機溶媒混合物を含有することができる。色素または顔料を、活性な化合物の用量の特定のために、または、活性な化合物の用量の種々の組合せを特徴づけるために錠剤または糖衣錠被覆に加えることができる。
【００７８】
経口投与により使用することができる医薬調製物には、ゼラチンから作製されるプッシュ・フィットカプセル、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトールなど）から作製される軟らかいシールされたカプセルが含まれる。プッシュ・フィットカプセルは、有効成分を、フィラー（例えば、ラクトースなど）、結合剤（例えば、デンプンなど）および／または滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに、必要な場合には安定剤との混合で含有することができる。ソフトカプセルでは、活性な化合物を好適な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁することができる。加えて、安定剤を加えることができる。経口投与用の配合物はすべて、そのような投与のために好適である投与量でなければならない。
【００７９】
口内投与用に、組成物は、従来の様式で配合される錠剤またはトローチ剤の形態を取ることができる。
【００８０】
吸入投与用に、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスなど）の使用により、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾル噴霧提示物の形態で都合よく送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投与量単位を、一定量の量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器または注入器において使用される、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジで、化合物と、好適な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを配合することができる。
【００８１】
本明細書中に提供される組成物および化合物は、注射による非経口投与、例えば、ボーラス注射による非経口投与用に、または、連続注入用に配合することができる。注射用の配合物は、保存剤が添加された単位投薬形態で、例えば、アンプルまたは多回服用容器で提供され得る。組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルにおける懸濁物、溶液またはエマルションのような形態を取ることができ、配合剤（例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤など）を含有することができる。
【００８２】
非経口投与用の医薬配合物には、水溶性形態での活性な化合物の水溶液が含まれる。加えて、活性な化合物の懸濁物を適切な油性注射用懸濁物として調製することができる。好適な親油性溶媒または親油性ビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油など）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど）、または、リポソームが含まれる。水性の注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を増大させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなど）を含有することができる。場合により、懸濁物はまた、非常に高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の可溶性を増大させる好適な安定剤または薬剤を含有することができる。
【００８３】
代替として、有効成分は、好適なビヒクル（例えば、無菌のパイロジェン非含有水）により使用前に構成される粉末形態であってもよい。
【００８４】
化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する直腸用組成物（坐薬または停留浣腸剤など）において配合することができる。
【００８５】
前記で記載された配合物に加えて、化合物はまた、持続性製剤として配合することができる。そのような長く作用する配合物は埋め込みによって（例えば、皮下または筋肉内に）投与することができ、または、筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物は、（例えば、許容され得るオイルにおけるエマルションとして）好適なポリマー物質もしくは疎水性物質とともに、または、イオン交換樹脂とともに配合することができ、あるいは、難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として配合することができる。
【００８６】
本明細書中に記載される疎水性化合物のための医薬用キャリアは、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系である。使用される一般的な共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり、これは、無水エタノールで所定の体積にまでされる、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）、および、６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００の溶液である。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性の特徴を損なうことなく、かなり変化させることができる。さらには、共溶媒成分の本体を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ８０（商標）の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる；他の生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールの代わりになり得る（例えば、ポリビニルピロリドン）；また、他の糖または多糖をデキストロースの代用として使用することができる。
【００８７】
代替として、本明細書中に記載される疎水性の医薬用化合物のための他の送達システムを用いることができる。リポソームおよびエマルションが、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは送達キャリアのよく知られている例である。ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた、通常の場合にはより大きい毒性を伴うが、用いることができる。加えて、化合物は、持続放出システム（例えば、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなど）を使用して送達することができる。様々な持続放出材料が明らかにされており、また、当業者によって広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に依存して、化合物を数週間から１００日超までの期間にわたって放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなる戦略を用いることができる。
【００８８】
本明細書中に記載されるキサンチン誘導体を可溶化および誘導体化する際に使用される例示的なエマルションが米国特許６，２１０，６８７号に開示される（これは、任意の図面を含めて、その全体が参考として本明細書中に組み込まれる）。
【００８９】
本明細書中に記載される方法において使用される化合物の多くは、医薬的に適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。医薬的に適合し得る塩を、多くの酸を用いて形成させることができ、そのような酸には、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが含まれるが、これらに限定されない。塩は、対応する遊離酸または遊離塩基の形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において可溶性である傾向を有する。
【００９０】
本明細書中に記載される方法における使用のために好適である医薬組成物には、有効成分が、その意図された目的を達成するために効果的な量で含有される組成物が含まれる。より具体的には、治療有効量は、治療されている対象の疾患の症状を防止、緩和または改善するために、あるいは、治療されている対象の生存を延ばすために効果的な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書中に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００９１】
本発明の医薬組成物についての正確な配合、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選ぶことができる（例えば、Ｆｉｎｇｌ他、１９７５、“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”、第１章、１頁を参照）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜１０００ｍｇであり得る。投与は、患者により必要に応じ、単回投与、あるいは、１日または２日以上の過程の２回以上の連続投与であり得る。
【００９２】
成人患者についてのＫＷ−３９０２の毎日の投薬療法は、例えば、遊離塩基として計算される化合物またはその医薬的に許容され得る塩の０．１ｍｇ〜５００ｍｇの間（好ましくは、１ｍｇ〜２５０ｍｇの間、例えば、５ｍｇ〜２００ｍｇの間）での経口服用、あるいは、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの間（好ましくは、０．１ｍｇ〜２００ｍｇの間、例えば、１ｍｇ〜１００ｍｇの間）での静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与とすることができ、この場合、組成物が１日あたり１回〜４回投与される。代替として、本発明の組成物は、連続静脈内注入によって、好ましくは、４００ｍｇ／日までの用量で投与することができる。従って、経口投与による１日総投薬量は１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲であり、非経口投与による１日総投薬量は０．１ｍｇ〜４００ｍｇの範囲である。好適には、化合物は、連続療法の期間にわたって、例えば、１週間またはそれ以上にわたって、あるいは、数ヶ月または数年にわたって投与される。
【００９３】
一部の実施態様では、ＫＷ−３９０２は、利尿剤と共に投与される。このような場合、利尿剤の用量は、標準的な利尿剤療法を構成する用量である。当業者は、利尿剤のどのくらいの投与量を、それを必要としている患者に投与するかを理解している。しかしながら、ＫＷ−３９０２の利尿効果のために、ＫＷ−３９０２が利尿剤との併用で患者に投与されるときには、利尿剤のより大きい用量についての必要性が除かれる。
【００９４】
投与量および投与間隔は、調節効果または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために十分である活性な成分の血漿中レベルを提供するために個々に調節することができる。ＭＥＣはそれぞれの化合物について変化するが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個体の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿中濃度を求めることができる。
【００９５】
投与間隔はまた、ＭＥＣの値を使用して求めることができる。組成物は、ＭＥＣを越える血漿中レベルを時間の１０％〜９０％について、好ましくは３０％〜９０％の間で、最も好ましくは５０％〜９０％の間で維持する療法を使用して投与されなければならない。
【００９６】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の効果的な局所的濃度は血漿中濃度に関係づけられなくてもよい。
【００９７】
投与される組成物の量は、当然のことではあるが、治療されている対象、対象の体重、病気の重症度、投与態様、および、処方医の判断に依存している。
【００９８】
組成物は、所望されるならば、有効成分を含有する１つまたは複数の単位投薬形態物を含有することができるパックまたはディスペンサーデバイスにおいて提供され得る。パックは、例えば、金属箔またはプラスチック箔を含むことができる（例えば、ブリスターパックなど）。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が添付され得る。パックまたはディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって定められた形態での容器に付けられた通知が添付されていることがあり、この場合、この通知は、ヒトまたは動物への投与のための薬物の形態の、当局による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物のための米国食品医薬品局によって承認された表示、または、承認された製品添付文書であり得る。適合し得る医薬用キャリアに配合された本発明の化合物を含む組成物はまた、調製され、適切な容器に入れられ、適応症の治療のために表示され得る。
【００９９】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限および下限の間において、文脈が明確に別途指示しない限り、下限の単位の１／１０までの、間にあるそれぞれの値、および、その言及された範囲における任意の他の言及された値または間にある値が本発明において包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限が、言及された範囲における任意の具体的に除外される限界に左右されるが、そのより小さい範囲に独立して含まれてもよく、また、同様に本発明において包含される。言及された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた本発明において含まれる。
【０１００】
別途定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料に対して類似または同等である任意の方法および材料もまた、本発明の実施または試験において使用することができるが、代表的な例示的な方法および材料が次に記載される。
【０１０１】
本明細書において引用されるすべての刊行物および特許は、それぞれの個々の刊行物または特許が参考として組み込まれることが具体的かつ個々に示されていたかのように、参考として本明細書中に組み込まれ、また、刊行物がそれらに関連して引用される方法および／または材料を開示および記載するために参考として本明細書中に組み込まれる。どの刊行物の引用も、本出願日よりも前におけるその開示のためのものであり、本発明が先行発明によってそのような刊行物に先行するものでないことを認めるものとして解釈してはならない。さらに、示された発行日は、独立して確認する必要がありうる実際の発行日と異なる場合がある。
【０１０２】
これまで本発明を一般的に記載してきたが、本発明は、例示目的のためにだけ本明細書中に含まれ、また、別途示されない限り、限定であることが意図されない特定の具体的な実施例を参照することによってよりよく理解される。すべての参照される刊行物および特許は、それらの全体が参考として本明細書中に組み込まれる。
【実施例１】
【０１０３】
実施例１：急性体液過剰および腎臓障害を有する患者における処置
二重盲検による、ランダム化された多施設での、プラセボをコントロールとする研究を下記のように行った。およそ１５７名の被験者をランダム化して、１４４の評価可能な被験者を、およそ５０の施設で行われた分析を処理する意図で得た。研究集団には、ニューヨーク心臓協会分類のＩＩ〜ＩＶのＣＨＦを有する、年齢が少なくとも１８歳の男性および女性が含まれた。すべての被験者が２０ｍＬ／分〜８０ｍＬ／分の間での推定クレアチニンクリアランスを有した。エントリー時におけるすべての個体についての平均血清クレアチニンが１．７５ｍｇ／ｄＬであった。すべての被験者が経口ループ利尿剤を服用していた。この研究についての人口統計学データが下記の表１に示される。
【表３】
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【０１０４】
研究通院では、処置前の−２日目〜−１日目、処置期間の１日目〜３日目、４日目／早期終了、および、３０日目での経過観察接触が含まれた。手順および観察には、病歴、理学的検査、ＣＨＦの分類、生命徴候、体重、ＣＨＦの徴候および症状スコア、ホルターモニター記録、胸部Ｘ線、ＣＢＣ化学、クレアチニンクリアランス、水分摂取量ならびに尿排出量が含まれた。
【０１０５】
処置日において、個体は、ＫＷ−３９０２を、単独療法、および、利尿剤との併用治療の両方として、プラセボに対して４つの用量の１つ（２．５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇ）で１２０分かけて静脈内に受けた。ＫＷ−３９０２（またはプラセボ）が１日目から３日目まで投与された。１日目において、ＫＷ−３９０２（またはプラセボ）が単独療法として投与された。ＫＷ−３９０２投与後６時間で、静脈内ループ利尿剤が、必要に応じて、すべての処置群に与えられた。２日目および３日目において、ＫＷ−３９０２が、臨床的に示されるならば、静脈内フロセミドとの混合治療として投与された。最終的な試験データが４日目または早期終了時に集められた。経過観察の電話接触が３０日目に行われた。
【０１０６】
下記の表２に示されるように、２．５ｍｇもの低いＫＷ−３９０２を受けている個体は、ベースラインレベルと比較して、血清クレアチニンレベルによって測定されたとき、腎機能における改善を示した。この効果は、プラセボを受けていた個体において見られる効果の７倍であった。さらに、ＫＷ−３９０２の最大用量（すなわち、６０ｍｇ）を受けている個体で見られる血清クレアチニンレベルにおける変化によって明らかにされるように、この効果は、驚くべきことに、用量依存的でなかった。
【０１０７】
ＫＷ−３９０２およびフロセミドの組合せは、尿排出量によって測定されるとき、利尿に対する相乗的な有益な効果を有していた。腎臓機能に対する影響とは対照的に、利尿効果は、表１および図１に示されるように、２．５ｍｇ、１５ｍｇおよび３０ｍｇにおいて用量依存的であった。ＫＷ−３９０２を受けている個体ではまた、表１および図２において明らかにされるように、フロセミドはあまり必要としなかった。
【表４】
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【０１０８】
実施例２：体液過剰および腎障害を有する個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および／または、他の徴候もしくは症状を呈する体液過剰の患者が、病院、診療所または医院を受診する。そのような患者はまた、ある程度の腎障害を示す。静脈内利尿剤（例えば、静脈内フロセミド、ブメタニドおよび／または経口メトラゾンなど）を含むケア治療の標準に加えて、患者にはまた、２．５ｍｇのＫＷ−３９０２が注射可能な形態で与えられる。患者には、２．５ｍｇのＫＷ−３９０２および４０ｍｇのフロセミドが、必要に応じて２４時間以上の間隔の頻度で投与される。患者の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿のクレアチニンレベル、電解質ならびに心機能がモニターされる。
【０１０９】
主治医の裁量で、ＫＷ−３９０２の投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、１５ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇに増加することができる。加えて、フロセミドの投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇまたは１６０ｍｇに増加することができ、あるいは、フロセミドを連続注入として与えることができる。
【０１１０】
実施例３：標準的な静脈内利尿剤治療に対して不応性である個体の処置
二重盲検の、ランダム化された、多施設での、プラセボをコントロールとする研究を下記のように行った：高用量の利尿剤治療に対して不応性であった、うっ血性心不全を呈するおよそ３５名の被験者を、増加用量様式における２：１の比率でのＫＷ−３９０２（静脈内）：プラセボにランダム化した。１０ｍｇ、３０ｍｇおよび６０ｍｇのＫＷ−３９０２（静脈内）またはプラセボの用量を１２０分かけて１回、投与した。すべての被験者が２０ｍＬ／分〜８０ｍＬ／分の間での推定クレアチニンクリアランスを有した。平均ベースライン時クレアチニンクリアランス速度は３４．７ｍＬ／分であった。尿排出量における変化を１時間毎に測定した。クレアチニンクリアランス速度を３時間毎に測定した。
【０１１１】
図３に示されるように、ＫＷ−３９０２のすべての用量が、プラセボに対して比較されたとき、その後の９時間にわたって増加した１時間毎の尿量をもたらし、最も意味のある増加が、３０ｍｇのＫＷ−３９０２を受けた個体において、１時間目〜２時間目、および、２時間目〜３時間目にわたって生じた。
た。
【０１１２】
図４に示されるように、１０ｍｇのＫＷ−３９０２の投与は、０時間〜３時間にわたるクレアチニンクリアランスにおける改善をもたらした。３０ｍｇのＫＷ−３９０２はまた、０時間〜１２時間にわたる増加したクレアチニンクリアランス速度をもたらした。実施例１において議論されたように、腎機能に対する有益な効果は用量依存的でなかった。
【０１１３】
最大量の静脈内利尿剤により処置されており、それでもなお症状を有し、体液過剰である入院患者、または、尿排出量が水分摂取量よりも少ない入院患者が、さらなる処置のために評価される。注射可能な形態でのＫＷ−３９０２の１０ｍｇ用量が静脈内ラインを介して注入される。患者はフロセミドによる継続した処置を受け、１０ｍｇのＫＷ−３９０２もまた、必要に応じて、６時間間隔、あるいは、それよりも多い頻度または少ない頻度で受ける。患者の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿のクレアチニンレベル、電解質ならびに心臓機能がモニターされる。
【０１１４】
主治医の裁量で、ＫＷ−３９０２の投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇまたは１００ｍｇに増加することができ、あるいは、フロセミドを連続注入として与えることができる。
【０１１５】
実施例４：標準的な静脈内利尿剤治療に対して不応性である個体の処置
最大量の静脈内利尿剤により処置されており、それでもなお症状を有し、体液過剰である入院患者、または、尿排出量が水分摂取量よりも少ない入院患者が、さらなる処置のために評価される。注射可能な形態でのＫＷ−３９０２の１０ｍｇ用量が静脈ラインを介して注入される。患者はフロセミドによる継続した処置を受け、１０ｍｇのＫＷ−３９０２もまた、必要に応じて、６時間間隔、あるいは、それよりも多い頻度または少ない頻度で受ける。患者の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿のクレアチニンレベル、電解質ならびに心臓機能がモニターされる。
【０１１６】
主治医の裁量で、ＫＷ−３９０２の投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇまたは１００ｍｇに増加することができ、あるいは、フロセミドを連続注入として与えることができる。
【０１１７】
実施例５：体液過剰を有する個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および／または、他の徴候もしくは症状を呈する体液過剰の患者が、病院、診療所または医院を受診する。静脈内利尿剤（例えば、静脈内フロセミド、ブメタニドおよび／または経口メトラゾンなど）を含むケア治療の標準に加えて、患者にはまた、２．５ｍｇのＫＷ−３９０２が注射可能な形態で与えられる。患者には、２．５ｍｇのＫＷ−３９０２および４０ｍｇのフロセミドが２４時間間隔で投与されるか、または、フロセミドを連続注入として与えることができる。患者の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿のクレアチニンレベル、電解質ならびに心臓機能がモニターされる。
【０１１８】
主治医の裁量で、ＫＷ−３９０２の投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、１５ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇに増加することができる。加えて、フロセミドの投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇまたは１６０ｍｇに増加することができる。この処置は、患者が腎障害を患っているか否かによらず、患者のために使用することができる。
【０１１９】
実施例６：体液過剰および腎機能障害を有する個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および／または、他の徴候もしくは症状を呈する体液過剰の患者が、医院または診療所を受診する。そのような患者は、経口利尿剤を含む治療療法を受けており、また、その体液バランスを管理するために、より大きい用量の利尿剤を必要とすることに加えて、患者は今や、腎機能障害を示している。患者には、５ｍｇのＫＷ−３９０２が、他の利尿剤治療と同時に１日に１回、経口服用するために処方される。患者の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿のクレアチニンレベル、電解質ならびに心臓機能がモニターされる。
【０１２０】
主治医の裁量で、ＫＷ−３９０２の投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、経口での１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇまたは１００ｍｇに増加することができる。加えて、フロセミドの投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇまたは１６０ｍｇに増加することができる。
【０１２１】
実施例７：体液過剰を有する個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および／または、他の徴候もしくは症状を呈する体液過剰の患者が、医院または診療所を受診する。そのような患者は、経口利尿剤を含む治療療法を受け続けており、また、その体液バランスを管理するために、より大きい用量の利尿剤を必要とする。腎障害の発生を遅延させるか、もしくは防止するために、および／または、より大きい投与量の標準的利尿剤を使用する必要性を遅らせるために、患者には、５ｍｇのＫＷ−３９０２が、その利尿剤治療と同時に１日に１回、経口服用するために処方される。患者の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿のクレアチニンレベル、電解質ならびに心臓機能がモニターされる。
【０１２２】
主治医の裁量で、ＫＷ−３９０２の投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、経口での１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇまたは１００ｍｇに増加することができる。加えて、フロセミドの投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇまたは１６０ｍｇに増加することができる。
【０１２３】
実施例８：うっ血性心不全を有する個体の処置
うっ血性心不全の患者が医院または診療所を受診する。患者には、その体液バランスを管理するために、経口利尿剤を含む治療療法が与えられる。腎障害の発生を遅延させるか、もしくは防止するために、および／または、標準的利尿剤のより大きい投薬量を使用する必要性を遅らせるために、患者にはまた、５ｍｇのＫＷ−３９０２が、その利尿剤治療と同時に１日に１回、経口服用するために処方される。患者の体液レベル、尿量、血清および尿のクレアチニンレベル、電解質ならびに心臓機能がモニターされる。
【０１２４】
主治医の裁量で、ＫＷ−３９０２の投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、経口での１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇまたは１００ｍｇに増加することができる。加えて、フロセミドの投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇまたは１６０ｍｇに増加することができる。
【０１２５】
実施例９：うっ血性心不全を有する個体についての健康結果を改善すること
うっ血性心不全の患者が医院または診療所を受診する。患者には、その体液バランスを管理するために、経口利尿剤を含む治療療法が与えられる。総合的健康結果（すなわち、ＣＨＦに起因する罹病率または死亡率）を改善するために、患者にはまた、５ｍｇのＫＷ−３９０２が、その利尿剤治療と同時に１日に１回、経口服用するために処方されるか、あるいは、類似する用量のＫＷ−３９０２が患者に静脈投与により投与される。患者の体液レベル、尿量、血清および尿のクレアチニンレベル、電解質ならびに心臓機能がモニターされる。
【０１２６】
主治医の裁量で、ＫＷ−３９０２の投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇまたは１００ｍｇに増加することができる。加えて、フロセミドの投薬量を、処置の期間中においてか、または、開始用量としてのいずれかで、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇまたは１６０ｍｇに増加することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2009539996.tif 000018
2009539996.tif 000019
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