(57)【要約】  本発明は、疾患の処置、予防および／または改善に有用な有機化合物を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009538914.tif 000104
〔式中、
Ａは結合、Ｈ、−（ＣＨ２）−、−Ｃ（アルキル）２−、−（ＣＨ２）１−８−、−［Ｃ（アルキル）２］１−８−、−（シクロアルキル）−、−（アリール）−、−（ヘテロアリール）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−から成る群から選択され；
Ｇは存在しないか、またはＨ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｎ（Ｒ８ａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−、−（シクロアルキル）−、−（ヘテロ環）−、−（アリール）−、−（ヘテロアリール）−から成る群から選択され；
ＪはＨ、Ｆ、Ｏ−アルキル、Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｎ＋（Ｒ８ａ）３、Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、ＣＯ２−アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および置換窒素含有ヘテロ環から成る群から選択され；
ＲａはＨ、アルキル、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＲ１、−（ＣＨ２）０−４−Ｊおよび−Ｒ４ｂから成る群から選択され；
ＲｂはＨ、アルキル、およびＦから成る群から選択され；
ｘおよびｙは各々独立して０−１０の整数であり；
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ（アルキル）２−Ｊ、−Ｒ４ｂから選択される。
Ｒ２ａはＨ、置換もしくは非置換アルキル、ＯＨ、ＯＲ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２およびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；
Ｒ２ｂは存在しないか、Ｈおよびアルキルから成る群から選択されるか、またはＲ２ａとＲ２ｂは一体となって＝Ｏまたは＝ＮＨを形成してもよく；
Ｒ３およびＲ１２は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ４ｂ、−Ｇ−Ｊ、およびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；
Ｒ４ａはＨ、およびアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４ｂはアルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ９から成る群から選択され、ここでｎは１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の整数であるか、または１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の値を有する複数の整数の意味であり；
Ｒ５はＨ、アルキルおよびＲ４ｂから成る群から選択され；
Ｒ８はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキルおよびＳＯ２−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８ａは存在しないか、またはＨ、−（アルキル）−、−（シクロアルキル）−、Ｃ（アルキル）２−Ｊ、−Ｒ４ｂから成る群から選択され、ここでＲ８ａはＲ８ａが結合している原子と環化して芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含み得る３、４、５、６または７員環を形成していてもよく、ここで当該環はさらに同一または異なる１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ９はＨ、アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から選択される〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、請求項１の化合物。
【請求項４】
式Ｉが式ＩＩ
【化２】
2009538914.tif 000105
の化合物によって表される、請求項１の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式ＩＩＩ
【化３】
2009538914.tif 000106
〔式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ１２、Ａ、ＧおよびＪは式Ｉに記載の意味を有し；
環Ｌはシクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、これらは全て所望により、−Ａ−Ｇ−Ｊでさらに置換されていてもよい〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシド。
【請求項６】
Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３である、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である請求項５の化合物。
【請求項８】
式ＩＩＩが式ＩＶ
【化４】
2009538914.tif 000107
〔式中、
環Ｌ、Ａ、ＧおよびＪは式ＩＩＩに記載の意味を有する〕
の化合物によって表される、請求項５の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式Ｖ：
【化５】
2009538914.tif 000108
〔式中、Ａ−Ｇ−ＪはＲ１ａであり；
ここでＲ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａは各々独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノから成る群から選択され；これらは全て独立して、１個以上のＺ１およびＺ２でさらに置換されていてもよく；ここでＺ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；ここでＺ１は独立して、同一または異なっていてよく、独立して選択される１個以上のＺ２で置換されていてもよく；ここでＺ２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり；ここで当該アルキル、アルコキシ、およびアリールは各々非置換であるか、または所望により、独立して同一または異なっていてよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される１個以上の器で置換されていてもよいか；
またはＲ１とＲ１ａは一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含み得る３、４、５、６または７員環を形成していてもよく、ここで当該環はさらに同一または異なる１個以上の置換基で置換されていてもよい〕
の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ａ−Ｇ−Ｊが一体となってＨを形成するか、または一体となって下記群から選択される官能基を形成する、請求項１、５または９のいずれかの化合物：
【化６】
2009538914.tif 000109
【化７】
2009538914.tif 000110
【化８】
2009538914.tif 000111
【化９】
2009538914.tif 000112
【請求項１１】
Ｒ１がＨであり、Ａ−Ｇ−Ｊが一体となって、
【化１０】
2009538914.tif 000113
から成る群から選択される官能基を形成し、
ここでＲ１３は水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルから成る群から選択されるか、または
【化１１】
2009538914.tif 000114
【化１２】
2009538914.tif 000115
から成る群から選択される官能基を形成し；
ここでｎは１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、または６０，０００の整数であるか、または１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の値を有する複数の整数の意味である、
請求項１、５または９のいずれかの化合物
【請求項１２】
Ｒ２ａがＯＨまたはＯＡｃである、請求項９の化合物。
【請求項１３】
核ピリジン官能基が下記式
【化１３】
2009538914.tif 000116
のＮ−オキシドである、式ＩまたはＩＩＩの化合物。
【請求項１４】
ＪがＦではなく、ＪがＯまたはＮと結合している、請求項１〜１３のいずれかの化合物。
【請求項１５】
ＲｂがＦではなく、Ｒａが−（Ｒ１）２である、請求項１〜１４のいずれかの化合物。
【請求項１６】
式ＶＩ
【化１４】
2009538914.tif 000117
〔式中、
ＲはＮ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ１）−Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊ、および−（ヘテロアリール）−Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊから成る群から選択され；
Ａは結合であるか、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−から成る群から選択され；
Ｇは存在しないか、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−および−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｎ（Ｒ８ａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−から成る群から選択されるか、または各々０−４個の置換基を有する−（シクロアルキル）−、−（ヘテロ環）−、−（アリール）−および−（ヘテロアリール）−から選択され；
Ｑは存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−および−Ｃ（Ｏ）−｛Ｎ（Ｒ８ａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ｝ｐ−から成る群から選択されるか、または各々０−４個の置換基を有する−（シクロアルキル）−、−（ヘテロ環）−、−（アリール）−、−（ヘテロアリール）−、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環）−、−Ｃ（Ｏ）−（アリール）−および−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロアリール）−から選択され；
ＪはＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリＣ１−４アルキルアンモニウム、Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ０−４アルキレン−（シクロアルキル）およびＣ０−４アルキレン−（ヘテロ環）から成る群から選択され、ここでヘテロ環は０−４回置換されていてもよく；
ＲａはＨ、アルキル、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＲ１、−（ＣＨ２）０−４−Ｊおよび−Ｒ４ｂから成る群から選択され；
ＲｂはＨ、アルキルおよびＦから成る群から選択され；
ｐは０、１、２または３であり；
ｘおよびｙは各々独立して、０−１０の整数から選択され；
Ｒ１は各々独立して、−Ｈ、Ｊで置換されたアルキル、および−Ｒ４ｂから選択される。
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールＣ０−４アルキル、または式
【化１５】
2009538914.tif 000118
の残基であり；
Ｒ２ａはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＲ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２およびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；
Ｒ２ｂはＨまたはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２ａとＲ２ｂは一体となってオキソまたはイミノ基を形成し；
Ｒ３およびＲ１２は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ４ｂ、−Ｇ−ＪおよびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；
Ｒ４ａはＨおよびアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４ｂはアルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ９から成る群から選択され、ここでｎは１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、または６０，０００の整数であるか、または１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の値を有する複数の整数の意味であり；
Ｒ５はＨ、アルキルおよびＲ４ｂから成る群から選択され；
Ｒ８はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＳＯ２−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８ａは存在しないか、またはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｊで置換されたＣ１−６アルキル、およびＲ４ｂから成る群から選択されるか、２個のＲ８ａ残基が一体となって、３から７個の環原子を有し、０−４回置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香環を形成してもよく；そして
Ｒ９はＨ、アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から選択される〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシド。
【請求項１７】
Ｒ２が式
【化１６】
2009538914.tif 000119
の残基であり；
Ｒ２ａがＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＲ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２およびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；そして
Ｒ２ｂがＨまたはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２ａとＲ２ｂが一体となって、オキソまたはイミノ基を形成する、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３である請求項１６の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、請求項１６の化合物。
【請求項２０】
ＲがＮ（Ｒ１）−Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊであり、Ｒ１がＨであり、Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊが一体となってＨを形成するか、または一体となって下記群から選択される官能基を形成する、請求項１６の化合物：
【化１７】
2009538914.tif 000120
【化１８】
2009538914.tif 000121
【化１９】
2009538914.tif 000122
【化２０】
2009538914.tif 000123
【請求項２１】
ＲがＮ（Ｒ１）−Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊであり、Ｒ１がＨであり、Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊが一体となって、
【化２１】
2009538914.tif 000124
から成る群から選択される官能基を形成し、
ここでＲ１３は水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルから成る群から選択されるか、または
【化２２】
2009538914.tif 000125
【化２３】
2009538914.tif 000126
から成る群から選択され；
ここでｎは１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の整数であるか、または１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の値を有する複数の整数の意味である、
請求項１６の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２ａがＯＨまたはＯＡｃであり、Ｒ２ｂがＨである、請求項１６の化合物。
【請求項２３】
ＡがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＣ（Ｏ）ＮＨであり；
ＧがＣ４−７シクロアルキルであり；
Ｑが存在せず；そして
ＪがＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｃ１−４アルキルである、請求項１６の化合物。
【請求項２４】
式ＶＩが式ＶＩＩ
【化２４】
2009538914.tif 000127
の化合物によって表される、請求項１６の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式ＶＩＩＩ
【化２５】
2009538914.tif 000128
〔式中、
【化２６】
2009538914.tif 000129
は−Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊ残基および０−４個のさらなる置換基で置換された、０−２個のさらなる環ヘテロ原子を有する４−７員ヘテロアリール環であり；
Ａは結合であるか、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−から成る群から選択され；
Ｇは存在しないか、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−および−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｎ（Ｒ８ａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−から成る群から選択されるか、または各々０−４個の置換基を有する−（シクロアルキル）−、−（ヘテロ環）−、−（アリール）−、および−（ヘテロアリール）−から成る群から選択され；
Ｑは存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−および−Ｃ（Ｏ）−｛Ｎ（Ｒ８ａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ｝ｐ−から成る群から選択されるか、各々０−４個の置換基を有する−（シクロアルキル）−、−（ヘテロ環）−、−（アリール）−、−（ヘテロアリール）−、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環）−、−Ｃ（Ｏ）−（アリール）−および−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロアリール）−から成る群から選択され；
ＪはＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリＣ１−４アルキルアンモニウム、Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ０−４アルキレン−（シクロアルキル）およびＣ０−４アルキレン−（ヘテロ環）から成る群から選択され、当該ヘテロ環は０−４回置換されていてもよく；
ＲａはＨ、アルキル、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＲ１、−（ＣＨ２）０−４−Ｊおよび−Ｒ４ｂから成る群から選択され；
ＲｂはＨ、アルキルおよびＦから成る群から選択され；
ｐは０、１、２または３であり；
ｘおよびｙは各々独立して０−１０の整数から選択され；
Ｒ１は各々独立して、−Ｈ、Ｊで置換されたアルキルおよび−Ｒ４ｂから成る群から選択される。
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールＣ０−４アルキル、または式
【化２７】
2009538914.tif 000130
の残基であり；
Ｒ２ａはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＲ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２およびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；
Ｒ２ｂはＨまたはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２ａとＲ２ｂは一体となってオキソまたはイミノ基を形成し；
Ｒ３およびＲ１２は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ４ｂ、−Ｇ−ＪおよびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；
Ｒ４ａはＨおよびアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４ｂはアルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ９から成る群から選択され、ここでｎは１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、または６０，０００の整数であるか、または１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の値を有する複数の整数の意味であり；
Ｒ５はＨ、アルキルおよびＲ４ｂから成る群から選択され；
Ｒ８はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＳＯ２−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８ａは存在しないか、またはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｊで置換されたＣ１−６アルキル、およびＲ４ｂから成る群から選択されるか、２個のＲ８ａ残基が一体となって、３から７個の環原子を有し、０−４回置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香環を形成してもよく；そして
Ｒ９はＨ、アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から選択される〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシド。
【請求項２６】
Ｒ２が式
【化２８】
2009538914.tif 000131
の残基であり；
Ｒ２ａがＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＲ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２およびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；そして
Ｒ２ｂがＨまたはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２ａとＲ２ｂが一体となって、オキソまたはイミノ基を形成する、請求項２５の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３である請求項２５の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、請求項２５の化合物。
【請求項２９】
【化２９】
2009538914.tif 000132
がイミダゾリル環であり、Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊが一体となってＨを形成するか、または一体となって下記群から選択される官能基を形成する、請求項２５の化合物：
【化３０】
2009538914.tif 000133
【化３１】
2009538914.tif 000134
【化３２】
2009538914.tif 000135
【化３３】
2009538914.tif 000136
【請求項３０】
【化３４】
2009538914.tif 000137
がイミダゾリル環であり、Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊが一体となって、
【化３５】
2009538914.tif 000138
から成る群から選択される官能基を形成し、
ここでＲ１３は水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルから成る群から選択されるか、または
【化３６】
2009538914.tif 000139
【化３７】
2009538914.tif 000140
から成る群から選択され；
ここでｎは１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の整数であるか、または１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の値を有する複数の整数の意味である、
請求項２５の化合物
【請求項３１】
Ｒ２ａがＯＨまたはＯＡｃであり、Ｒ２ｂがＨである、請求項２５の化合物。
【請求項３２】
下記群から選択される化合物：
【化３８】
2009538914.tif 000141
【化３９】
2009538914.tif 000142
【化４０】
2009538914.tif 000143
【化４１】
2009538914.tif 000144
【化４２】
2009538914.tif 000145
【化４３】
2009538914.tif 000146
【化４４】
2009538914.tif 000147
【化４５】
2009538914.tif 000148
【化４６】
2009538914.tif 000149
【化４７】
2009538914.tif 000150
【化４８】
2009538914.tif 000151
【請求項３３】
バクテリア感染を処置する方法であって、処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項１−３２のいずれかの化合物を投与してバクテリア感染を処置することを含む方法。
【請求項３４】
ＥＦ−Ｔｕ関連状態を処置する方法であって、処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項１−３２のいずれかの化合物を投与してＥＦ−Ｔｕ関連状態を処置することを含む方法。
【請求項３５】
処置、阻害または予防を必要とする対象におけるＥＦ−Ｔｕの活性を処置、阻害または予防する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の請求項１−３２のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
処置を必要とする対象においてバクテリア感染を処置する、請求項３５の方法。
【請求項３７】
処置、阻害または予防を必要とする対象におけるバクテリアの活性を処置、阻害または予防する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の請求項１−３２のいずれかの化合物を投与することを含む方法：ここで、当該化合物はバクテリアのライフサイクルにおけるいずれかの標的と相互作用する。
【請求項３８】
標的がＥＦ−Ｔｕである、請求項３７の方法。
【請求項３９】
対象におけるバクテリア感染を処置する方法であって、処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項１−３２のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体を投与して、バクテリア感染を処置することを含む方法。
【請求項４０】
バクテリア感染を処置する方法であって、処置を必要とする対象に薬学的有効量の請求項１−３２のいずれかの化合物を、薬学的有効量のさらなる治療薬剤と組み合わせて投与して、バクテリア感染を処置することを含む方法。
【請求項４１】
請求項１−３２のいずれかの化合物と他の薬剤を同じ医薬組成物の一部として投与する、請求項４０の方法。
【請求項４２】
請求項１−３２のいずれかの化合物と他の治療薬剤を別個の医薬組成物として、他の薬剤の投与の前、同時または後に当該化合物を投与する、請求項４０の方法。
【請求項４３】
請求項１−３２のいずれかの化合物を、バクテリア感染を処置するための有効量の当該化合物の使用のための指示書と共に含むパッケージされたバクテリア感染処置。
【請求項４４】
処置を必要とする対象におけるざ瘡を処置する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の請求項１−３２のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
【請求項４５】
請求項１−３２のいずれかの化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
ペニシリンの発見以来、医薬品企業は様々なバクテリア感染と戦うために多くの抗菌剤を生み出してきた。数年前から、様々なこれら抗生物質に抵抗性を有するバクテリアが急速に出現している。これらのバクテリア病原菌の多剤耐性は、より悪性な臨床分離株を発生させる変異によるものでもあり得る。おそらく、最も憂慮すべき事態は、重度のグラム陽性菌感染の最終手段の薬剤であると一般に見なされていた抗生物質であるバンコマイシンに対する抵抗性の獲得である。
【背景技術】
【０００２】
このことはとりわけいくつかのグラム陽性病原菌グループ、例えば連鎖球菌、肺炎球菌および腸球菌（S. Ewig et al.; Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (Antibiotic resistance in pathogens of outpatient-acquired respiratory tract infections); Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin. Infect. Dis. 2001 Sep. 15, 33 Suppl. 3, 108-115）、ならびにStaphylococcus、Streptococcus、Mycobacterium、Enterococcus、Corynebacterium、Borrelia、Bacillus、Chlamydia、Mycoplasma等に当てはまる。
【０００３】
等しく大きな次元の問題は、より悪性な、メチシリン抵抗性Staphylococcus aureas（ＭＲＳＡ）の発生増加が臨床分離株において世界中で発見されたことである。バンコマイシン耐性菌と同様、多くのＭＲＳＡ株が既知の抗生物質のほとんどに抵抗性であるが、ＭＲＳＡ株はバンコマイシンには感受性であるままである。しかし、バンコマイシン抵抗性臨床分離株の報告の増加およびバクテリア抵抗性の問題の拡大から見て、出現しつつある現在問題となっているグラム陽性菌に対して有効な新規分子物質が早急に必要とされている。
【０００４】
この拡大する多剤抵抗性は、これらのバクテリアを阻止または殺菌する新規構造群の抗生物質を探索する関心を再燃させた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の要約
バクテリア感染の新規な処置および治療が必要とされている。また、バクテリア感染の１種以上の症状の処置、予防または改善に有用な化合物が必要とされている。さらにまた、本明細書によって提供される化合物を用いて延長因子ＥＦ−Ｔｕの活性を調節する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの局面において、本発明は式Ｉ
【化１】
2009538914.tif 000002
の化合物を提供する。
【０００７】
さらに他の態様において、本発明は式ＩＩ
【化２】
2009538914.tif 000003
の化合物を提供する。
【０００８】
さらに他の局面において、本発明は式ＩＩＩ
【化３】
2009538914.tif 000004
の化合物を提供する。
【０００９】
他の局面において、本発明は式ＩＶ
【化４】
2009538914.tif 000005
の化合物を提供する。
【００１０】
他の局面において、本発明は式Ｖ
【化５】
2009538914.tif 000006
の化合物を提供する。
【００１１】
他の局面において、本発明は式ＶＩ
【化６】
2009538914.tif 000007
の化合物を提供する。
【００１２】
さらに他の局面において、本発明は式ＶＩＩ
【化７】
2009538914.tif 000008
の化合物を提供する。
【００１３】
他の局面において、本発明は式ＶＩＩＩ
【化８】
2009538914.tif 000009
の化合物を提供する。
【００１４】
他の局面において、本発明は、バクテリア感染を処置する方法であって、処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与してバクテリア感染を処置することを含む方法を提供する。
【００１５】
他の局面において、本発明は、ＥＦ−Ｔｕ関連状態を処置する方法であって、処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与してＥＦ−Ｔｕ関連状態を処置することを含む方法を提供する。
【００１６】
さらに他の局面において、本発明は、処置、阻害または予防を必要とする対象におけるＥＦ−Ｔｕの活性を処置、阻害または予防する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。１つの態様において、処置を必要とする対象においてバクテリア感染を処置する。
【００１７】
他の局面において、本発明は処置、阻害または予防を必要とする対象におけるバクテリアの活性を処置、阻害または予防する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物（ここで、当該化合物はバクテリアのライフサイクルにおけるいずれかの標的と相互作用する）を投与することを含む方法を提供する。１つの態様において、標的はＥＦ−Ｔｕである。
【００１８】
他の局面において、本発明は、対象におけるバクテリア感染を処置する方法であって、処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物と薬学的に許容される担体を投与して、バクテリア感染を処置することを含む方法を提供する。
【００１９】
さらに他の局面において、本発明は、バクテリア感染を処置する方法であって、処置を必要とする対象に薬学的有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を、薬学的有効量のさらなる治療薬剤と組み合わせて投与して、バクテリア感染を処置することを含む方法を提供する。１つの態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物と他の薬剤を同じ医薬組成物の一部として投与する。他の態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物と他の治療薬剤を別個の医薬組成物として、他の薬剤の投与の前、同時または後に当該化合物を投与する。
【００２０】
他の局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を、バクテリア感染を処置するための有効量の当該化合物の使用のための指示書と共に含むパッケージされたバクテリア感染処置を提供する。
【００２１】
他の局面において、本発明は、処置を必要とする対象におけるざ瘡を処置する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
さらに他の局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、化合物、例えばチオペプチド化合物、およびその中間体、ならびにバクテリア感染の処置に用いるための当該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、延長因子ＥＦ−Ｔｕの調節剤としての本発明の化合物またはその組成物に関する。化合物はとりわけ、バクテリアのライフサイクルの干渉、およびバクテリア感染またはそれに関連した生理的状態の処置または予防に有用である。本発明はまた、細胞のＥＦ−Ｔｕ活性を阻害するための、または患者におけるバクテリア感染を、本発明の化合物または医薬組成物を用いて処置するための組合せ療法の方法、あるいはそのキットに関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ
【化９】
2009538914.tif 000010
〔式中、
Ａは結合、Ｈ、−（ＣＨ２）−、−Ｃ（アルキル）２−、−（ＣＨ２）１−８−、−［Ｃ（アルキル）２］１−８−、−（シクロアルキル）−、−（アリール）−、−（ヘテロアリール）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−から成る群から選択され；
Ｇは存在しないか、またはＨ、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｎ（Ｒ８ａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−、−（シクロアルキル）−、−（ヘテロ環）−、−（アリール）−、−（ヘテロアリール）−から成る群から選択され；
ＪはＨ、Ｆ、Ｏ−アルキル、Ｎ（Ｒ８ａ）２、Ｎ＋（Ｒ８ａ）３、Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、ＣＯ２−アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および置換窒素含有ヘテロ環から成る群から選択され；
ＲａはＨ、アルキル、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＲ１、−（ＣＨ２）０−４−Ｊおよび−Ｒ４ｂから成る群から選択され；
ＲｂはＨ、アルキル、およびＦから成る群から選択され；
ｘおよびｙは各々独立して０−１０の整数であり；
【００２５】
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ（アルキル）２−Ｊ、−Ｒ４ｂから選択される。
Ｒ２ａはＨ、置換もしくは非置換アルキル、ＯＨ、ＯＲ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２およびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；
Ｒ２ｂは存在しないか、Ｈおよびアルキルから成る群から選択されるか、またはＲ２ａとＲ２ｂは一体となって＝Ｏまたは＝ＮＨを形成してもよく；
Ｒ３およびＲ１２は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ４ｂ、−Ｇ−Ｊ、およびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；
Ｒ４ａはＨ、およびアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４ｂはアルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ９から成る群から選択され、ここでｎは１−６０，０００、例えば１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００に等しい整数か、または平均であり；
Ｒ５はＨ、アルキルおよびＲ４ｂから成る群から選択され；
Ｒ８はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキルおよびＳＯ２−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８ａは存在しないか、またはＨ、−（アルキル）−、−（シクロアルキル）−、Ｃ（アルキル）２−Ｊ、−Ｒ４ｂから成る群から選択され、ここでＲ８ａはＲ８ａが結合している原子と環化して芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含み得る３、４、５、６または７員環を形成していてもよく、ここで当該環はさらに同一または異なる１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ９はＨ、アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から選択される〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシドを提供する。
【００２６】
式Ｉの１つの態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３である。式Ｉの他の態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００２７】
他の態様において、式Ｉは式ＩＩ
【化１０】
2009538914.tif 000011
の化合物およびその薬学的に許容される塩によって表される。
【００２８】
他の局面において、本発明は、式ＩＩＩ
【化１１】
2009538914.tif 000012
〔式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ１２、Ａ、ＧおよびＪは式Ｉに記載の意味を有し；
環Ｌはシクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、これらは全て所望により、−Ａ−Ｇ−Ｊでさらに置換されていてもよい〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシドを提供する。
【００２９】
式ＩＩＩの１つの態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３である。式ＩＩＩの他の態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００３０】
他の態様において、式ＩＩＩは、式ＩＶ
【化１２】
2009538914.tif 000013
〔式中、
環Ｌ、Ａ、ＧおよびＪは式ＩＩＩに記載の意味を有する〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩によって表される。
【００３１】
他の局面において、本発明は、式Ｖ：
【化１３】
2009538914.tif 000014
〔式中、Ａ−Ｇ−ＪはＲ１ａであり；
ここでＲ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａは各々独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノから成る群から選択され；これらは全て独立して、１個以上のＺ１およびＺ２でさらに置換されていてもよく；ここでＺ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；ここでＺ１は独立して、同一または異なっていてよく、独立して選択される１個以上のＺ２で置換されていてもよく；ここでＺ２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり；ここで当該アルキル、アルコキシ、およびアリールは各々非置換であるか、または所望により、独立して同一または異なっていてよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される１個以上の器で置換されていてもよいか；
またはＲ１とＲ１ａは一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含み得る３、４、５、６または７員環を形成していてもよく、ここで当該環はさらに同一または異なる１個以上の置換基で置換されていてもよい〕
の化合物を提供する。
【００３２】
式Ｖの１つの局面において、Ｒ２ａがＯＨである。
【００３３】
本発明の化合物の他の態様において、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ａ−Ｇ−Ｊが一体となってＨを形成するか、または一体となって下記群：
【化１４】
2009538914.tif 000015
【化１５】
2009538914.tif 000016
【化１６】
2009538914.tif 000017
【化１７】
2009538914.tif 000018
から選択される官能基を形成する。
【００３４】
本発明の化合物の他の態様において、Ｒ１がＨであり、Ａ−Ｇ−Ｊが一体となって、
【化１８】
2009538914.tif 000019
から成る群から選択される官能基を形成し、
ここでＲ１３は水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルから成る群から選択されるか、または
【化１９】
2009538914.tif 000020
【化２０】
2009538914.tif 000021
から成る群から選択される官能基を形成し；
ここでｎは１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００に等しい整数か、または平均である。
【００３５】
式ＩまたはＩＩＩの他の態様において、核ピリジン官能基が下記式
【化２１】
2009538914.tif 000022
のＮ−オキシドである。
【００３６】
本発明の化合物の１つの態様において、ＪがＦではなく、ＪがＯまたはＮと結合している。他の態様において、ＲｂがＦではなく、Ｒａが−（Ｒ１）２である。
【００３７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシドを含む）の好ましい態様は下記表Ａおよび表Ｂに示されており、「本発明の化合物」とも称する。本発明の化合物はまた、本明細書において、「抗生物質」および「ＥＦ−Ｔｕ阻害剤」と称する。
【００３８】
さらに他の局面において、本発明は、式ＶＩ
【化２２】
2009538914.tif 000023
〔式中、
ＲはＮ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ１）−Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊ、および−（ヘテロアリール）−Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊから成る群から選択され；
Ａは結合であるか、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−から成る群から選択され；
Ｇは存在しないか、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−および−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｎ（Ｒ８ａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−から成る群から選択されるか、または各々０−４個の置換基を有する−（シクロアルキル）−、−（ヘテロ環）−、−（アリール）−および−（ヘテロアリール）−から選択され；
Ｑは存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−および−Ｃ（Ｏ）−｛Ｎ（Ｒ８ａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ｝ｐ−から成る群から選択されるか、または各々０−４個の置換基を有する−（シクロアルキル）−、−（ヘテロ環）−、−（アリール）−、−（ヘテロアリール）−、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環）−、−Ｃ（Ｏ）−（アリール）−および−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロアリール）−から選択され；
ＪはＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリＣ１−４アルキルアンモニウム、Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ０−４アルキレン−（シクロアルキル）およびＣ０−４アルキレン−（ヘテロ環）から成る群から選択され、ここでヘテロ環は０−４回置換されていてもよく；
【００３９】
ＲａはＨ、アルキル、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＲ１、−（ＣＨ２）０−４−Ｊおよび−Ｒ４ｂから成る群から選択され；
ＲｂはＨ、アルキルおよびＦから成る群から選択され；
ｐは０、１、２または３であり；
ｘおよびｙは各々独立して、０−１０の整数から選択され；
Ｒ１は各々独立して、−Ｈ、Ｊで置換されたアルキル、および−Ｒ４ｂから選択される。
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールＣ０−４アルキル、または式
【化２３】
2009538914.tif 000024
の残基であり；
Ｒ２ａはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＲ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２およびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；
Ｒ２ｂはＨまたはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２ａとＲ２ｂは一体となってオキソまたはイミノ基を形成し；
Ｒ３およびＲ１２は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ４ｂ、−Ｇ−ＪおよびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；
Ｒ４ａはＨおよびアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４ｂはアルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ９から成る群から選択され、ここでｎは１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、または６０，０００の整数であるか、または１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の値を有する複数の整数の意味であり；
Ｒ５はＨ、アルキルおよびＲ４ｂから成る群から選択され；
Ｒ８はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＳＯ２−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８ａは存在しないか、またはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｊで置換されたＣ１−６アルキル、およびＲ４ｂから成る群から選択されるか、２個のＲ８ａ残基が一体となって、３から７個の環原子を有し、０−４回置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香環を形成してもよく；そして
Ｒ９はＨ、アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から選択される〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシドを提供する。
【００４０】
式ＶＩのある化合物には、Ｒ２が式
【化２４】
2009538914.tif 000025
の残基であり；
Ｒ２ａがＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＲ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２およびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；そして
Ｒ２ｂがＨまたはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２ａとＲ２ｂが一体となって、オキソまたはイミノ基を形成する化合物が含まれる。
【００４１】
さらに他の式ＩＶの化合物には、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３である化合物が含まれる。式ＩＶのある化合物には、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である化合物が含まれる。他の式ＶＩの化合物には、Ｒ２ａがＨまたはＯＡｃであり、Ｒ２ｂがＨである化合物が含まれる。さらに他の式ＶＩの化合物には、ＡがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＣ（Ｏ）ＮＨであり；ＧがＣ４−７シクロアルキルであり；Ｑが存在せず；ＪがＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｃ１−４アルキルである化合物が含まれる。
【００４２】
他の式ＶＩの化合物には、ＲがＮ（Ｒ１）−Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊであり、Ｒ１がＨであり、Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊが一体となってＨを形成するか、または一体となって下記群：
【化２５】
2009538914.tif 000026
【化２６】
2009538914.tif 000027
【化２７】
2009538914.tif 000028
【化２８】
2009538914.tif 000029
から選択される官能基を形成する化合物が含まれる。
【００４３】
さらに他の式ＶＩの化合物には、ＲがＮ（Ｒ１）−Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊであり、Ｒ１がＨであり、Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊが一体となって、
【化２９】
2009538914.tif 000030
から成る群から選択される官能基を形成し、
ここでＲ１３は水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルから成る群から選択されるか、または
【化３０】
2009538914.tif 000031
【化３１】
2009538914.tif 000032
から成る群から選択され；
ここでｎは１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の整数であるか、または１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の値を有する複数の整数の意味である化合物が含まれる。
【００４４】
ある好ましい式ＶＩの化合物には、式ＶＩＩ
【化３２】
2009538914.tif 000033
の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
さらに他の局面において、式ＶＩＩＩ
【化３３】
2009538914.tif 000034
〔式中、
【化３４】
2009538914.tif 000035
は−Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊ残基および０−４個のさらなる置換基で置換された、０−２個のさらなる環ヘテロ原子を有する４−７員ヘテロアリール環であり；
Ａは結合であるか、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−から成る群から選択され；
Ｇは存在しないか、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−および−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｎ（Ｒ８ａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−から成る群から選択されるか、または各々０−４個の置換基を有する−（シクロアルキル）−、−（ヘテロ環）−、−（アリール）−、および−（ヘテロアリール）−から成る群から選択され；
Ｑは存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｘ−Ｏ−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ−および−Ｃ（Ｏ）−｛Ｎ（Ｒ８ａ）−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｙ｝ｐ−から成る群から選択されるか、各々０−４個の置換基を有する−（シクロアルキル）−、−（ヘテロ環）−、−（アリール）−、−（ヘテロアリール）−、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロ環）−、−Ｃ（Ｏ）−（アリール）−および−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロアリール）−から成る群から選択され；
ＪはＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、トリＣ１−４アルキルアンモニウム、Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ０−４アルキレン−（シクロアルキル）およびＣ０−４アルキレン−（ヘテロ環）から成る群から選択され、当該ヘテロ環は０−４回置換されていてもよく；
【００４６】
ＲａはＨ、アルキル、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＲ１、−（ＣＨ２）０−４−Ｊおよび−Ｒ４ｂから成る群から選択され；
ＲｂはＨ、アルキルおよびＦから成る群から選択され；
ｐは０、１、２または３であり；
ｘおよびｙは各々独立して０−１０の整数から選択され；
Ｒ１は各々独立して、−Ｈ、Ｊで置換されたアルキルおよび−Ｒ４ｂから成る群から選択される。
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールＣ０−４アルキル、または式
【化３５】
2009538914.tif 000036
の残基であり；
Ｒ２ａはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＲ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２およびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；
Ｒ２ｂはＨまたはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２ａとＲ２ｂは一体となってオキソまたはイミノ基を形成し；
Ｒ３およびＲ１２は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ４ｂ、−Ｇ−ＪおよびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；
Ｒ４ａはＨおよびアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４ｂはアルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ９から成る群から選択され、ここでｎは１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、または６０，０００の整数であるか、または１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の値を有する複数の整数の意味であり；
Ｒ５はＨ、アルキルおよびＲ４ｂから成る群から選択され；
Ｒ８はＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＳＯ２−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８ａは存在しないか、またはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｊで置換されたＣ１−６アルキル、およびＲ４ｂから成る群から選択されるか、２個のＲ８ａ残基が一体となって、３から７個の環原子を有し、０−４回置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香環を形成してもよく；そして
Ｒ９はＨ、アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から選択される〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシドを提供する。
【００４７】
ある式ＶＩの化合物には、Ｒ２が式
【化３６】
2009538914.tif 000037
の残基であり；
Ｒ２ａがＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＲ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２およびＮ（Ｒ８ａ）２から成る群から選択され；そして
Ｒ２ｂがＨまたはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２ａとＲ２ｂが一体となって、オキソまたはイミノ基を形成する化合物が含まれる。
【００４８】
さらに他の式ＶＩＩＩの化合物には、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３である化合物が含まれる。ある他の式ＶＩＩＩの化合物には、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり、Ｒ４ａがＣＨ３であり、Ｒ１２がＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である化合物が含まれる。他の式ＶＩＩＩの化合物には、Ｒ２ａがＯＨまたはＯＡｃであり、Ｒ２ｂがＨである化合物が含まれる。さらに他の式ＶＩＩＩの化合物には、ＡがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＣ（Ｏ）ＮＨであり；ＧがＣ４−７シクロアルキルであり；Ｑが存在せず；ＪがＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｃ１−４アルキルである化合物が含まれる。
【００４９】
さらに他の式ＶＩＩＩの化合物には、
【化３７】
2009538914.tif 000038
残基がＡ−Ｇ−Ｑ−Ｊで置換されたイミダゾリル環であり、Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊが一体となってＨを形成するか、または一体となって下記群：
【化３８】
2009538914.tif 000039
【化３９】
2009538914.tif 000040
【化４０】
2009538914.tif 000041
【化４１】
2009538914.tif 000042
から選択される官能基を形成する化合物を含む。
【００５０】
さらに他の式ＶＩＩＩの化合物には、
【化４２】
2009538914.tif 000043
が残基がＡ−Ｇ−Ｑ−Ｊで置換されたイミダゾリル環であり、Ａ−Ｇ−Ｑ−Ｊが一体となって、
【化４３】
2009538914.tif 000044
から成る群から選択される官能基を形成し、
ここでＲ１３は水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルから成る群から選択されるか、または
【化４４】
2009538914.tif 000045
【化４５】
2009538914.tif 000046
から成る群から選択され；
ここでｎは１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の整数であるか、または１−５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００または６０，０００の値を有する複数の整数の意味である、化合物が含まれる。
【００５１】
【表１】
2009538914.tif 000047
【表２】
2009538914.tif 000048
【表３】
2009538914.tif 000049
【表４】
2009538914.tif 000050
【表５】
2009538914.tif 000051
【表６】
2009538914.tif 000052
【表７】
2009538914.tif 000053
【表８】
2009538914.tif 000054
【表９】
2009538914.tif 000055
【表１０】
2009538914.tif 000056
【表１１】
2009538914.tif 000057
【表１２】
2009538914.tif 000058
【表１３】
2009538914.tif 000059
【表１４】
2009538914.tif 000060
【表１５】
2009538914.tif 000061
【表１６】
2009538914.tif 000062
【表１７】
2009538914.tif 000063
【表１８】
2009538914.tif 000064
【００５２】
ある態様において、本発明の化合物は、原核生物性ＥＦ−Ｔｕを含む、およびとりわけ細菌性ＥＦ−Ｔｕを含むＥＦ−Ｔｕの調節剤としてさらに特徴付けられる。好ましい態様において、本発明の化合物はＥＦ−Ｔｕ阻害剤である。
【００５３】
本明細書において使用するとき、「バクテリア感染」なる用語は、哺乳類、魚類および鳥類に生じるバクテリア感染、ならびに本発明の化合物のような抗生物質を投与することによって処置または予防し得るバクテリア感染に関連した障害を含むが、これらに限定されない。Staphyloccocus aureus、Streptococcus pneumoniae、Mycobacterium tuberculosisおよびEnterococciの多剤耐性株によって引き起こされる感染の処置に加えて、本発明の化合物は、Clostridium difficile、Propionibacterium acnes、Bacteroides fagiles、Neisseria gonorrhoeae、Branhamella catarrhalis、Haemophilus influenzae、E. coli、Pseudomonas aeruginosa、Proteus vulgaris、Klebsiella pneumonia、およびChlamydia trachomatisを含むがこれらに限定されない他のバクテリアによって引き起こされる感染の処置に有用である。
【００５４】
かかるバクテリア感染およびかかる感染に関連する障害には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない：Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Staphylococcus aureus、Peptostreptococcus spp.またはPseudomonas spp.による感染に関連した、ざ瘡、酒さ、皮膚感染、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、および乳様突起炎；Streptococcus pyogenes、群ＣおよびＧ streptococci、Clostridium diptheriae、またはActinobacillus haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱および糸球体腎炎；Mycoplasma pneumoniae、Legionella pneumophila、Streptococcus pneunmonie、Haemophilus influenzae、またはChlamydia pneumonieによる感染に関連した気道感染症；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陽性staphylococci （すなわち、S. epidermidis、S. hemolyticus等）、S. pyogenes、S. agalactiae、Streptococcal群Ｃ−Ｆ（マイニュート−コロニーstreptocacciを含む）、viridans Streptococci、Corynebacterium spp.、Clostridium spp.、またはBartonella henselaeによる感染に関連した合併症のない皮膚および軟組織感染、膿瘍および骨髄炎、ならびに産褥熱；S. saprophyticusまたはEnterococcus spp.による感染に関連した単純急性尿路感染；尿道炎および子宮頸炎；Chlamydia trachomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasma urealyticum、またはNeisseria gonorrheaeによる感染に関連した性感染病；S.aureusによる感染に関連した毒素疾患（食中毒およびトキシックショック症候群）またはstreptococci Ａ、Ｓ. およびＣ群による感染に関連した毒素疾患；Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍；Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性発熱症候群；Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病；C. trachomatis、N. gonorrhoeae、S. aureus、S. pneumoniae、S. pyogenes、H. influenzae、またはListeria spp.による感染に関連した結膜炎、角膜炎および涙のう炎；Mycobacterium aviumまたはMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）疾患；Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎；Cryptosporidium spp.による感染に関連した腸内原生生物（intestinal protozoa）；viridans Streptococciによる感染に関連した歯性感染；Bordetellapertussisによる感染に関連した持続性咳；Clostridium perfringensまたはBacteroides spp.による感染に関連したガス壊疸；ならびにHelicobacter pyloriまたはChlamydia pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症等。
【００５５】
動物において処置または予防することのできるバクテリア感染および原生生物感染、ならびにそれらの感染に関連する障害には、例えばP. haemolytica、P. multocida、Mycoplasma bovis、またはBordetella spp.による感染に関連したウシの呼吸性疾患；E.coliまたは原生生物（すなわち、コクシジウムおよびクリプトスポリジウム等）による感染に関連したウシの腸疾患；S. aureus、S. uberis、S. agalactiae、S. dysgalactiae、Klebsiella spp.、Corynebacterium、またはEnterococcus spp.による感染に関連した乳牛の乳腺炎；A. pleuropneumoniae、P. multocida、またはMycoplasma spp.による感染に関連したブタの呼吸性疾患；E.coli、Lawsonia intracellularis、Salmonella spp.、またはSerpulina hyodysinteriaeによる感染に関連したブタの腸疾患；Fusobacterium spp.による感染に関連したウシの趾間腐乱；E.coliによる感染に関連したウシの子宮炎；Fusobacterium necrophorumまたはBacteroides nodosusによる感染に関連した、ウシの有毛疣贅；Moraxella bovisによる感染に関連したウシの急性カタル性結膜炎；原生生物（すなわち、早生胞子虫（neosporium）等］による感染に関連したウシの未成熟流産；E.coliによる感染に関連した、イヌまたはネコにおける尿路感染；S. epidermidis、S. intermedius、coagulase neg.Staphylococcus、またはp. multocidaによる感染に関連した、イヌおよびネコにおける皮膚および軟組織感染；ならびにAlcaligenes spp.、Bacteroides spp.、Clostridium spp.、Enterobacter spp.、Eubacterium spp.、Peptostreptococcus spp.、Porphfyromonas spp.、Campylobacter spp.、Actinomyces spp.、Erysipelothrix spp.、Rhodococcus spp.、Trypanosoma spp.、Plasmodium spp.、Babesia spp.、Toxoplasma spp.、Pneumocystis spp.、Leishmania spp.、Trichomonas spp.またはPrevotella spp.による感染に関連した、イヌおよびヤギにおける歯科的または口内感染を含むが、これらに限定されない。本発明の方法によって処置または予防することができる他のバクテリア感染およびかかる感染に関連した障害は、J. P. Sanford at al., “The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy,” 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)を参照のこと。
【００５６】
動物において処理または予防することができるさらなるバクテリア感染およびかかる感染に関連した障害には、中枢神経系感染、外耳感染、中耳感染、例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞、耳感染、口腔感染、例えば歯、歯肉および粘膜の感染、上気道感染、下気道感染、泌尿生殖器感染、消化器感染、婦人科感染、敗血症、骨および間接感染、皮膚および皮膚構造感染、細菌性心内膜症、火傷、手術の抗菌的予防、免疫抑制患者の抗菌的予防、例えばがん化学療法を受けている患者、または臓器移植患者、および感染性生物によって引き起こされる慢性疾患、例えば動脈硬化症が含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
バクテリアのタンパク質合成には、ＥＦ−Ｔｕシャペロンタンパク質が必要である。ＥＦ−Ｔｕはバクテリアにおいて最も豊富な、そして最も高度に保存されているタンパク質の１つであり、多くの種において当該遺伝子は同一の機能を複製している。ＧＴＰに結合するとき、ＥＦ−Ｔｕは最もアミノアシル化されたｔＲＮＡとの複合体を形成して、ｔＲＮＡがリボソームにロードされる。１つの態様において、バクテリア感染はＥＦ−Ｔｕの活性に関与する。本発明の化合物によるＥＦ−Ｔｕタンパク質活性の阻害はタンパク質合成を妨げ、したがってバクテリアの機能および／または増殖を妨げると考えられるが、理論に縛られない。ＥＦ−Ｔｕがグラム陽性菌およびグラム陰性菌間で高度に保存されているので、本発明の化合物はいずれものクラスのバクテリアの感染の処置に有用である。
【００５８】
本明細書において使用するとき、「ＥＦ−Ｔｕ関連状態」または「ＥＦ−Ｔｕ関連障害」なる用語は、ＥＦ−Ｔｕの活性に関連した障害および状態（例えば疾患状態）を含む。ＥＦ−Ｔｕ関連障害の非限定的な例は、対象におけるバクテリア感染である。
【００５９】
本発明は、バクテリア感染および上記のＥＦ−Ｔｕ関連障害を含むが、本発明は、化合物が疾患の処置の意図した機能を行う方法に限定することを意図しない。本発明は、処置を行うあらゆる方法における本明細書に記載の疾患、例えばバクテリア感染の処置を含む。
【００６０】
ある態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかの医薬組成物を提供する。関連した態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかとこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される担体または希釈剤の医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は、新規化学物質としての化合物を含む。
【００６１】
１つの態様において、本発明は、パッケージされたバクテリア感染処置を提供する。パッケージ処置には、本発明の化合物を、意図した使用のために有効量の本発明の化合物を用いるための指示書と共に含む。
【００６２】
本発明の化合物は、バクテリア感染の処置にとりわけ有効である医薬組成物における活性薬剤として適している。様々な態様の医薬組成物は、薬学的有効量の本発明の薬剤を、他の薬学的に許容される賦形剤、担体、増量剤、希釈剤等と共に有する。「薬学的有効量」なる用語は、本明細書において使用するとき、治療的結果、とりわけ抗バクテリア感染効果、例えばバクテリア増殖もしくはなんらかの他のバクテリア感染の阻害を達成するのに必要な、宿主、または宿主の細胞、組織もしくは臓器に投与する量を意味する。
【００６３】
他の態様において、本発明はＥＦ−Ｔｕタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。当該方法は、細胞を本発明の化合物のいずれかと接触させることを含む。関連した態様において、当該方法はさらに、ＥＦ−Ｔｕタンパク質の活性を選択的に阻害するのに有効な量で化合物が存在するものを提供する。
【００６４】
他の態様において、本発明は、対象におけるバクテリア感染の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物のいずれかの使用を提供する。
【００６５】
他の態様において、本発明は、対象の処置のために本発明の化合物のいずれかを製剤することを含む、医薬の製造方法を提供する。
【００６６】
定義
「処置する」、「処置した」、「処置すること」または「処置」なる用語は、処置する状態、障害または疾患に関連する、またはそれによって引き起こされた少なくとも１種の症状を軽減または改善することを含む。ある態様において、処置はバクテリア感染の誘導、その後の本発明の化合物の活性化（これは処置するバクテリア感染に関連する、またはそれによって引き起こされた少なくとも１種の症状を軽減または緩解する）を含む。例えば、処置は障害の１種以上の症状の軽減、または障害の完全な消滅であり得る。
【００６７】
「対象」なる用語は、バクテリア感染を有し得るまたは罹患し得る生物、例えば原核生物および真核生物を含むことを意図する。対象の例には、哺乳類、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびトランスジェニック非ヒト動物が含まれる。ある態様において、対象は人、例えばバクテリア感染および本明細書に記載の疾患もしくは状態を有する、有する危険がある、または潜在的に有し得るヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
【００６８】
「ＥＦ−Ｔｕ調節化合物」、「ＥＦ−Ｔｕの調節剤」または「ＥＦ−Ｔｕ阻害剤」なる用語は、ＥＦ−Ｔｕの活性を調節する、例えば阻害する、または変化させる化合物を意味する。ＥＦ−Ｔｕ調節化合物の例には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ、ならびに表Ａおよび表Ｂの化合物（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む）が含まれる。
【００６９】
さらに、本発明の方法は、対象に有効量の本発明のＥＦ−Ｔｕ調節化合物、例えば式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ、ならびに表Ａおよび表Ｂの化合物（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む）を投与することを含む。
【００７０】
「アルキル」なる用語は、飽和脂肪族基、例えば直鎖アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。「アルキル」なる用語はまた、アルケニル基およびアルキニル基を含む。さらにまた、「Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル」なる表現（ここで、ｘは１−５であり、ｙは２−１０である）は、特定の範囲の炭素の特定のアルキル基（直鎖または分枝鎖）を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルなる表現は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルを含むが、これらに限定されない。さらに、Ｃ３−６−シクロアルキルなる用語には、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。下記のとおり、これらのアルキル基ならびにシクロアルキル基は、さらに置換されていてもよい。「Ｃ０−Ｃｎアルキル」なる用語は、１重共有結合（Ｃ０）または１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味し；例えば「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、１重共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し；「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は１重共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキル基を意味する。いくつかの例において、アルキル基の置換基は具体的に記載されている。例えば、「Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。
【００７１】
「アルキレン」は、上記定義の２価アルキル基を意味する。Ｃ０−Ｃ４アルキレンは１重共有結合または１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基であり；Ｃ０−Ｃ６アルキレンは１重共有結合または１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基である。「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ上記定義の２価アルケニルおよびアルキニル基を意味する。
【００７２】
「シクロアルキル」は、１個以上の飽和および／または部分飽和環を含み、全ての環員が炭素である基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、およびとりわけ上記飽和可変部、例えばシクロヘキセニルである。シクロアルキル基は芳香環またはヘテロ環式環を含まない。あるシクロアルキル基はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、当該基は３〜８個の環員を有する１個の環を含む。「（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、１重共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合したＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である。ある局面において、Ｃ３−６−シクロアルキル基はハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ｔｒｉハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルから選択される１個以上（好ましくは１から５個）の置換基で置換されている。
【００７３】
さらに、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）には、「非置換アルキル」と「置換アルキル」のいずれもが含まれ、後者は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有しており、当該分子が意図した機能を実施することができるアルキル基を意味する。
【００７４】
「置換」なる用語は、分子の１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮ上の水素を置換する置換基を有する基を説明することを意図している。かかる置換基には例えば、オキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基、およびそのいずれかの組合せが含まれる。
【００７５】
本発明の置換基のさらなる例には、直鎖または分枝鎖アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、ヘテロ環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または他のかかるアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ”（例えば、ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（例えば、ＣＮ）、ＮＯ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（例えば、−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換もしくは非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基、またはあらゆる天然に生じるアミノ酸の側鎖から選択される基を含み；ここで、Ｒ’およびＲ”は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリール基である。かかる置換基には例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、オキシム、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基、およびそれらのいずれかの組合せが含まれ得るが、これらに限定することを意図しない。ある態様において、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）はさらに、オキシム基で誘導体化され得る、例えばアルデヒド基はそのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）アナログとして誘導体化され得る。炭化水素鎖で置換されている基がそれ自体、適当であるとき置換されていてもよいことが当業者には理解される。シクロアルキルは、例えば上記置換基でさらに置換されていてもよい。「アラルキル」基はアリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（すなわちベンジル））である。
【００７６】
「アルケニル」なる用語には、上記アルキルと同様の長さおよび置換の可能性を有するが、少なくとも１個の二重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。
【００７７】
例えば、「アルケニル」なる用語には、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。アルケニルなる用語には、炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えて、酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基はその主鎖に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてＣ３−Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基はそれらの環構造に３−８個の炭素原子を、より好ましくは環構造に５または６個の炭素を有し得る。Ｃ２−Ｃ６なる用語には、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。
【００７８】
さらに、アルケニルなる用語には、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」のいずれもが含まれており、後者は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素が置換基によって置換されているアルケニル基を意味する。かかる置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基が含まれ得る。
【００７９】
「アルキニル」なる用語には、上記アルキルと同様の長さおよび置換の可能性を有するが、少なくとも１個の三重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。
【００８０】
例えば、「アルキニル」なる用語には、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。アルキニルなる用語には、炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えて、酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基はその主鎖に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてＣ３−Ｃ６）。Ｃ２−Ｃ６なる用語には、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。
【００８１】
さらに、アルキニルなる用語には、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」のいずれもが含まれており、後者は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素が置換基によって置換されているアルキニル基を意味する。かかる置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基が含まれ得る。
【００８２】
「アミン」または「アミノ」なる用語は、当業者に一般的に理解されるとおり、分子、または基もしくは官能基のいずれにも広く適用されると理解され、１級、２級または３級であり得る。「アミン」または「アミノ」なる用語には、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子と共有結合している化合物が含まれる。当該用語には例えば、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」、「アルコアミノアルキル」、「アミド」、「アミド」、および「アミノカルボニル」が含まれるが、これらに限定されない。「アルキルアミノ」なる用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基と結合している基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」なる用語は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基と結合している基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」なる用語には、窒素が少なくとも１または２個のアリール期と結合している基をそれぞれ含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」なる用語は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基と結合しているアミノ基を意味する。「アルコアミノアルキル」なる用語は、アルキル基とも結合している窒素原子と結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【００８３】
「アミド」、「アミド」または「アミノカルボニル」なる用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合ウシテイル窒素原子を含む、化合物または基を含む。当該用語は、カルボニル基と結合しているアミノ基と結合しているアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む、「アルコアミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基を含む。これは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合しているアミノ基と結合しているアリールまたはヘテロアリール基を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含む。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」、および「アリールカルボニルアミノ」なる用語は、「アミド」なる用語を含む。アミドはまた、ウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）を含む。
【００８４】
「アリール」なる用語は、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５−および６−員単環芳香族性基を含む基、例えばフェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等を含む。さらに、「アリール」なる用語は、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族性」とも称される。芳香環は１個以上の環位で上記置換基、例えばアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換され得る。アリール基はまた、芳香族性ではない脂環式環またはヘテロ環式環と縮合または架橋して多環（例えば、テトラリン）を形成することができる。
【００８５】
ヘテロアリールなる用語は、本明細書において使用するとき、各環が７個以下の原子である安定な単環式または二環式環であって、少なくとも１個の環が芳香族性であり、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基は：アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。下記ヘテロ環の定義のとおり、「ヘテロアリール」はあらゆる窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体も含む。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族性であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合は芳香環またはヘテロ原子含有環をそれぞれ介していることが理解される。
【００８６】
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味し、二環式基を意味することを意図する。したがって「ヘテロシクリル」は上記ヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロアナログを含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例には：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して行われ得る。
【００８７】
「アシル」なる用語は、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および基を含む。「置換アシル」なる用語には、１個以上の水素原子が例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されたアシル基が含まれる。
【００８８】
「アシルアミノ」なる用語は、アシル基がアミノ基と結合している基を含む。例えば、当該用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【００８９】
「アルコキシ」なる用語には、酸素原子と共有結合している置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれる。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基、ならびに環式基、例えばシクロペントキシが含まれ得る。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基のような基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
「カルボニル」または「カルボキシ」なる用語は、酸素原子と二重結合で結合している炭素を含む化合物および基、ならびにその互変異性体を含む。カルボニルを含む基の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が含まれる。「カルボキシ基」または「カルボニル基」なる用語は、アルキル基がカルボニル基と共有結合している「アルキルカルボニル」基、アルケニル基がカルボニル基と共有結合している「アルケニルカルボニル」、アルキニル基がカルボニル基と共有結合している「アルキニルカルボニル」基、アリール基がカルボニル基と共有結合している「アリールカルボニル」基を意味する。さらに、当該用語は、１個以上のヘテロ原子がカルボニル基と共有結合している基も意味する。例えば、当該用語は例えば、アミノカルボニル基（窒素原子がカルボニル基の炭素と結合している、例えばアミド）、酸素および窒素原子がいずれもカルボニル基の炭素と結合しているアミノカルボニルオキシ基（例えば、「カルバメート」とも称する）を含む。さらに、アミノカルボニルアミノ基（例えば、ウレア）はヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄等、ならびに炭素原子）と結合しているカルボニル基の他の組合せを含む。さらにヘテロ原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル等の基の１個以上でさらに置換されていてもよい。
【００９１】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」なる用語には、二重結合で硫黄原子と結合している炭素を含む化合物および基が含まれる。「チオカルボニル基」なる用語は、カルボニル基と同様の基を含む。例えば、「チオカルボニル」基は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子と結合しているアミノチオカルボニルを含み、さらに他のチオカルボニル基には、オキシチオカルボニル（炭素原子と結合している酸素）、アミノチオカルボニルアミノ基等が含まれる。
【００９２】
「エーテル」なる用語には、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子と結合している酸素を含む化合物または基が含まれる。例えば、当該用語は、他のアルキル基と共有結合している酸素原子と共有結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する、「アルコキシアルキル」を含む。
【００９３】
「エステル」なる用語には、カルボニル基の炭素と結合している酸素原子と結合している炭素またはヘテロ原子を含む化合物および基が含まれる。「エステル」なる用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等を含む。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は上記定義のとおりである。
【００９４】
「チオエーテル」なる用語は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子と結合している硫黄原子を含む化合物および基を含む。チオエーテルの例には、アルコチオアルキル、アルコチオアルケニル、およびアルコチオアルキニルが含まれるが、これらに限定されない。「アルコチオアルキル」の例には、アルキル基と結合している硫黄原子と結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する化合物が含まれる。同様に、「アルコチオアルケニル」および「アルコチオアルキニル」なる用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルキニル基と共有結合している硫黄原子と結合している化合物または基を意味する。
【００９５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【００９６】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。「過ハロゲン化」なる用語は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
【００９７】
「多環」または「多環式基」なる用語は、２個以上の炭素が２個の接合環で共通している２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を有する基を含み、例えば環は「縮合環」である。非隣接原子を通じて結合している環は、「架橋」環と表現される。多環の各環は上記置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されていてもよい。
【００９８】
「ヘテロ原子」なる用語には、炭素または水素以外の任意の元素の原子が含まれる。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【００９９】
さらに、「そのいずれかの組合せ」なる用語は、例挙された官能基および分子が一体となってより大きな分子構造を形成することを意味する。例えば、用語「フェニル」、「カルボニル」（または「＝Ｏ」）、「−Ｏ−」、「−ＯＨ」およびＣ１−６（すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を組合せて３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成することができる。組み合わせた官能基および分子がより大きな分子構造を形成するとき、各原子の原子価を満足させる必要があり、水素が除去または添加され得ることが理解されるべきである。
【０１００】
上記全ての本発明の化合物は、各原子の原子価を満足させるために、さらに隣接原子間の結合および／または水素を含むことが理解されなければならない。すなわち、結合および／または水素原子を加えて、各下記タイプのそれぞれの原子について下記の数の全結合数を提供することになる：炭素：４結合；窒素：３結合；酸素：２結合；および硫黄：２から６結合。
【０１０１】
本発明の化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含むことが理解されよう。したがって、かかる非対称性から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体）が本発明の範囲内に含まれることが理解されなければならない。かかる異性体を、実質的に純粋な形態で、常套の分離技術で、そして立体化学的に制御された合成によって入手することができる。さらにまた、本明細書に記載の構造および他の化合物および基はまた、すべてのその互変異性体を含む。本明細書に記載の化合物は、既知の合成手法によって取得することができる。
【０１０２】
本発明の化合物のいくつかの置換基は、異性体環状構造を含むことが理解されよう。したがって、特に記載が無い限り、特定の置換基について構造異性体が本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。例えば、「テトラゾール」なる用語はテトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。
【０１０３】
バクテリア感染における使用
本発明の化合物は有用な薬理学的特性を有し、疾患の処置に有用である。ある態様において、本発明の化合物はバクテリア感染の処置において有用である。
【０１０４】
「使用」なる用語には、適当かつ便宜的であるとき、特に記載がない限り、本発明の以下に記載するそれぞれの態様の１つ以上を含む：バクテリア感染の処置における使用；これらの疾患の処置用医薬組成物の製造のための、例えば医薬の製造における使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法；これらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬製剤；およびこれらの疾患の処置に用いるための本発明の化合物。とりわけ、処置される、したがって本発明の化合物の使用に好ましい疾患は、バクテリア感染、ならびにＥＦ−Ｔｕの活性に依存する疾患から選択される。「使用」なる用語はさらに、トレーサーまたはラベルとして十分に使用される、ＥＦ−Ｔｕタンパク質と結合して、蛍光またはタグと共役するかまたは放射活性を有しており、研究試薬または診断薬もしくは造影剤として使用することができる本明細書の組成物の態様を含む。
【０１０５】
ある態様において、本発明の化合物はＥＦ−Ｔｕ関連疾患の処置に用いられ、そして本発明の化合物はＥＦ−Ｔｕタンパク質の１種以上の阻害剤として使用される。使用はＥＦ−Ｔｕの１種以上のアイソフォームを阻害する処置であり得ることが理解される。
【０１０６】
アッセイ
本発明の化合物による抗菌活性の阻害を、当業者に利用可能な様々なアッセイを用いて測定することができる。かかるアッセイの例は、ＣＳＬＩガイドラインに沿って行う標準的な最低阻害濃度（ＭＩＣ）試験である。
【０１０７】
医薬組成物
化合物の「有効量」なる用語は、バクテリア感染の処置または予防、例えばバクテリア感染の様々な形態学的および身体的症状、および／または本明細書に記載の疾患もしくは状態の予防に、必要または十分な量である。例として、本発明の化合物の有効量は、対象におけるバクテリア感染の処置に十分な量である。有効量は対象のサイズおよび重量、疾患のタイプ、または具体的な本発明の化合物のような要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は何が「有効量」を構成するかに影響し得る。当業者は、これに含まれる要因を研究することができ、そして本発明の化合物の有効量について過度の実験を行うことなく決定することができる。
【０１０８】
投与レジメンは有効量の構成に影響し得る。本発明の化合物を、対象に、バクテリア感染の発生前あるいは後に投与することができる。さらに、複数回分割投与、ならびに交互投与によって、毎日または逐次的に投与することができ、あるいは投与量を継続的に注入することができるか、またはボーラス注射することができる。さらに、本発明の化合物の投与量を、治療または予防状況の緊急性が示すとおりに比例的に増加または減少させることができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、本明細書に記載の状態、障害または疾患の処置に、これらの疾患の処置用医薬組成物の製造のために使用することがでる。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用、またはこれらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬製剤。
【０１１０】
「医薬組成物」なる用語は、哺乳類、例えばヒトに投与するのに適した製剤が含まれる。本発明の化合物を哺乳類、例えばヒトに薬剤として投与するとき、それらはそれ自体、または例えば実施例、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の有効成分と、薬学的に許容される担体との組合せを含む医薬組成物として投与することができる。
【０１１１】
「薬学的に許容される担体」なる句は、当業者に理解され、そして本発明の化合物を哺乳類に投与するのに適した薬学的に許容される物質、組成物またはビークルを含む。担体は、対象薬剤をある臓器または体の一部から他の臓器または体の一部に運搬または移動させることに関与する、液体または固体の、増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル材が含まれる。各担体は製剤の他の成分と適合性であり、患者を傷つけないという意味において「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体として使用することができる物質の例には：糖、例えばラクトース、グルコースおよびショ糖；デンプン、例えばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末のトラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルエステルおよびラウリン酸エチルエステル；寒天；緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギニン酸；ピロゲンを含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝化溶液；および医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が含まれる。
【０１１２】
湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、例えばラウリルスルフェートナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、保存剤および抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。
【０１１３】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システインヒドロクロライド、ナトリウムビスルフェート、ナトリウムメタビスルファイト、ナトリウムスルファイト等；油溶性抗酸化剤、例えばアスコルビルパルミテート、ブチレートヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチレートヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガラート、α−トコフェロール等；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が含まれる。
【０１１４】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所、経皮、頬側、舌下、直腸、経膣および／または非経腸的投与に適したものが含まれる。製剤は簡便には、単位投与形態で存在してもよく、あらゆる医薬分野で周知の方法で製造することができる。単位形態を製造するための担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、一般的に、治療効果を発揮する化合物の量である。一般的に、１００％のうち、この量は約１〜約９９％の有効成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１１５】
これらの製剤または組成物の製造方法には、本発明の化合物と担体、および所望により１種以上の助剤を組み合わせる工程が含まれる。一般に、製剤を均一かつ密接に本発明の化合物と液体担体、または十分に分散した固体担体、またはその両方を組み合わせて、所望により生成物を成形することによって製造する。
【０１１６】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カプセル、ピル、錠剤、トローチ（風味性の基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントゴムを用いる）、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型エマルジョン、あるいはエリキシル剤もしくはシロップ、またはトローチ（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアゴムを用いる）および／または口腔洗浄剤等であり、各々予め決定された量の本発明の化合物を有効成分として含み得る。本発明の化合物は、ボーラス注射、舐剤またはペーストとしても投与することができる。
【０１１７】
経口投与のための本発明の固体投与形態において（カプセル剤、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒等）、有効成分は１種以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸２カルシウム、および／または下記のもののいずれかと組み合わせる：増量剤またはエクステンダー、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアゴム；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリルスルフェートナトリウムおよびそれらの混合物；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、医薬組成物は緩衝化剤を含んでいてもよい。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセルの増量剤として使用することもできる。
【０１１８】
錠剤を、所望により１種以上の助剤と共に圧縮または打錠して製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコーレートナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて製造することができる。打錠錠剤は、適当な機械で不活性液体希釈剤で湿潤化した粉末化合物の混合物を打錠することによって製造することができる。
【０１１９】
錠剤および他の本発明の医薬組成物の固体投与形態、例えば糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒は、所望により、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤の分野で周知の他のコーティングを施すか、またはそれで製造することができる。それらは、有効成分の遅延または制御放出を提供するように、例えば、様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて所望の放出速度を提供するように製剤することができる。それらは例えば、細菌保持フィルターで濾過し、または滅菌水もしくは他の滅菌注射に使用の直前に溶解させることができる滅菌薬剤を滅菌固体組成物の形態で導入して滅菌することができる。これらの組成物は所望により乳白剤を含んでいてもよく、有効成分のみを、または好ましくは胃腸管の特定の部位で、所望により遅延形態で放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。有効成分は、適当であるとき、１種以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル化形態であり得る。
【０１２０】
本発明の化合物の経口投与のための液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液体投与形態は当該技術分野で一般的に用いられている不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（とりわけ、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含む。
【０１２１】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、風味剤、着色剤、芳香剤および保存剤のようなアジュバントを含み得る。
【０１２２】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【０１２３】
直腸または経膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、座薬であってよく、これは１種以上の本発明の化合物を、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する１種以上の適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸を混合することによって製造することができる。
【０１２４】
経膣投与に適した本発明の製剤には、適当であると当該技術分野において知られているペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物を滅菌条件下で薬学的に許容される担体と、および所望により任意の保存剤、バッファー、プロペラントと混合することができる。
【０１２６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物脂質および植物脂質、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含み得る。
【０１２７】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーはさらに、常套のプロペラント、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
【０１２８】
経皮パッチは本発明の化合物を体に制御送達するのにさらなる利点を有する。かかる投与形態は適当な媒体に化合物を溶解または分散させて製造することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために用いることができる。かかる流入の速度を、速度制御膜または活性化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０１２９】
眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等も本発明の範囲内であると理解される。
【０１３０】
非経腸投与に適した本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散剤、懸濁液またはエマルジョンを含んでいてもよく、あるいは使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散剤を再構成することができる滅菌粉末を含んでいてもよく、これは抗酸化剤、バッファー、静菌剤、意図する受容者の血液と製剤を等張にする溶質、または懸濁剤もしくは濃化剤を含み得る。
【０１３１】
本発明の医薬組成物に使用することができる適当な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えばエチルオレエートが含まれる。適当な流動性を、例えばコーティング物質、例えばレシチンの使用によって、分散剤の場合には所望の粒度を維持することによって、または界面活性剤を用いることによって、維持することができる。
【０１３２】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含み得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含むことによって確保され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を組成物に含めることが望ましい。さらに、注射医薬形態の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収遅延剤を含めることによって達成することができる。
【０１３３】
いくつかの場合において、薬剤の作用を延長するため、皮下または筋肉内注射の薬剤の吸収を遅延させることが望まれる。これは、水溶性が低い結晶物質またはアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成し得る。薬剤吸収速度は溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経腸投与薬剤形態の吸収は、薬剤を油性ビークルに溶解または懸濁させることによって達成する。
【０１３４】
注射デポー形態を、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドに対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させて製造する。薬剤対ポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの性質によって、薬剤放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射製剤を、体組織に適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョンにトラップして製造する。
【０１３５】
本発明の製剤は、経口的、非経腸的、局所的または経直腸的に投与され得る。それらは当然、各投与経路に適した形態で投与される。例えば、それらは錠剤またはカプセル剤の形態で、注射、吸入、眼ローション、軟膏、座薬等、注射による投与、輸液または吸入によって；局所的に、ローションまたは軟膏によって；および経直腸的に、座薬によって投与する。経口および／またはＩＶ投与が好ましい。
【０１３６】
「非経腸投与」および「非経腸的に投与」なる句は、本明細書において使用するとき、経腸および局所投与以外の投与形態、通常は注射を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄膜内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、および胸骨内注射および輸液を含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
「全身投与」、「全身的に投与」、「末梢投与」および「末梢的に投与」なる句は、本明細書において使用するとき、化合物、薬剤または他の物質の、中枢神経系への直接以外の投与であって、患者の全身に入り、代謝や他の同様の処理を受ける投与、例えば皮下投与を意味する。
【０１３８】
これらの化合物をヒトおよび他の動物に、治療のために適当な投与経路、例えば経口、経鼻、例えばスプレーとして、経直腸、経膣、非経腸、嚢内および局所、粉末、軟膏またはドロップとして、頬側および舌下で投与することができる。
【０１３９】
選択した投与経路にかかわらず、適当な水和物形態で使用し得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物を、当業者に既知の常套の方法で、薬学的に許容される投与形態に製剤する。
【０１４０】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与レベルは、具体的な患者、組成物および投与経路について所望の治療的応答を達成するのに有効であるが、患者に対して毒性でない有効成分の量を得るように変化し得る。
【０１４１】
選択した投与レベルは、使用する具体的な本発明の化合物、そのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する具体的な化合物の排出速度、処置期間、他の薬剤、使用する具体的な化合物との組合せで使用する化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康および病歴、ならびに医薬分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。
【０１４２】
通常の知識を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定および予測することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物に使用する本発明の化合物の用量を所望の治療効果を達成するために必要な量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで用量を漸増することができる。
【０１４３】
一般的に、本発明の化合物の適当な１日用量は、治療効果を生み出すのに有効な最低用量である。かかる有効用量は一般的に、上記の要因に依存する。一般的に、本発明の化合物の患者への静脈内および皮下投与用量は、鎮痛効果を得るために用いるとき、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、より好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約１．０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。有効量は、バクテリア感染を処置する量である。
【０１４４】
所望により、活性化合物の有効１日用量を２、３、４、５、６またはそれ以上の副投与量として、別個に、１日の間の適当な間隔で、所望により単位投与形態で投与することができる。
【０１４５】
本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。
【０１４６】
合成法
本発明の化合物を、一般的に入手可能な化合物から、当業者に既知の方法を用いて、例えばそれらに限定されないが、下記条件のいずれか１つ以上で製造する：
この文脈の範囲内において、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみが、文脈がそうでないことを示していない限り、「保護基」を意味する。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの切断反応は、例えば標準的な参考書、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp.（URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)）； J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理的な条件下で（例えば酵素切断によって）、それらが容易に（すなわち、望ましくない２次的反応の発生なしに）除去されることである。
【０１４７】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩を、自体公知の方法で製造することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば対応するヒドロキシド、炭酸または炭酸水素、例えば水酸化、炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、対応するカルシウム化合物またはアンモニアもしくは適当な有機アミン、化学量論的量または好ましくはわずかにのみ過剰の塩形成試薬で処理することによって形成させることができる。本発明の化合物の酸付加塩を、常套の方法で、例えば化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することで得る。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば塩、例えば酸付加塩の、等電点への、例えば弱塩基での中和、またはイオン交換試薬での処理によって形成することができる。
【０１４８】
塩を常套の方法で遊離化合物に変換することができ；金属およびアンモニウム塩を例えば適当な酸で処理して、そして酸付加塩を例えば適当な塩基性薬剤で処理して、変換することができる。
【０１４９】
本発明によって得ることができる異性体の混合物を、自体公知の方法で個々の異性体に分割することができ；ジアステレオマーを例えば、多相溶媒混合物間の分離、再結晶化、および／または例えばシリカゲルのクロマトグラフィーで、または例えば、逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーで分割することができ、そしてラセミ体を例えば、光学的に純粋な塩形成試薬での塩形成によって分割することができ、そして得られたジアステレオマーの混合物の分割を、例えば分画結晶化、または光学的に活性なカラム物質でのクロマトグラフィーによって行う。
【０１５０】
中間体および最終生成物を、標準的な方法で、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化等によって後処理および／または精製することができる。
【０１５１】
一般的方法条件
下記のものは、一般的に全ての本明細書の方法に適用される。
本発明の化合物を合成する方法工程を、具体的に記載のものを含む自体公知の反応条件下で、溶媒または希釈剤なし、または通常はそれの存在下で（例えば溶媒または希釈剤は使用される試薬に対して不活性であり、それらを溶解させる）、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換試薬、例えばＨ＋形態の例えばカチオン交換試薬なし、またはそれの存在下で、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃、例えば約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃、または還流温度で、大気圧または加圧が適当であるとき密封容器内で、および／または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０１５２】
反応の全ての段階で、形成された異性体の混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオマーもしくはエナンチオマー、または異性体のいずれかの所望の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオマーの混合物に、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載の方法と同様にして分割することができる。
【０１５３】
いずれかの特定の反応に適している溶媒が選択され得る溶媒には、具体的に記載のもの、または例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいはそれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が、方法の記載にそれ以外が記載されていない限り、含まれる。かかる溶媒混合物は、後処理において、例えばクロマトグラフィーまたは分配に用いることもできる。
【０１５４】
化合物およびそれらの塩を、水和物の形態で得ることができ、またはそれらの結晶は、例えば結晶化に使用した溶媒を含んでいてもよい。異なる結晶形が存在し得る。
本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間体として入手可能な化合物を出発物質として用いて、残りの方法工程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成させるか、または誘導体の形態で、例えば保護形態でもしくは塩形で用いるか、あるいは本発明の方法によって入手可能な化合物を方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態に関する。
【０１５５】
プロドラッグ
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物、それを投与することによるバクテリア感染の処置方法を包含する。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本発明の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２個以上（例えば２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基と共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、３文字記号によって一般的に表現される２０種の天然由来アミノ酸が含まれ、あるいは４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマ−アミノブチル酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。さらなるタイプのプロドラッグも含まれるが、これらに限定されない。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化し得る。遊離ヒドロキシ基を、ヘミコハク酸塩、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むが、これらに限定されない基を用いて、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に記載の通りに誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグ、例えばカルボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよびリン酸エステルを含む。アシル基が所望により、これらに限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基で置換されているアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルのようなヒドロキシル基のプロドラッグも含まれる。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離アミンはアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ基は全て、これらに限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み込み得る。
【０１５６】
本発明は、インビボで本明細書に記載の本発明の化合物に変換されるプロドラッグにも関する。本発明の化合物に関するあらゆる記載は、したがって、適当かつ便宜であるとき、本発明の化合物の対応するプロドラッグにも言及しているものと理解される。
【０１５７】
組合せ
本発明の化合物を、他の薬剤、例えば本発明の化合物であるか、またはそうでないさらなる抗菌剤との組合せで、対象におけるバクテリア感染の処置のために使用することもできる。
【０１５８】
「組合せ」なる用語は、１個の単位投与形態における固定された組合せ剤、または本発明の化合物と組合せパートナーを独立して同時または、とりわけ組合せパートナーが共同的、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で別個に投与することができる組合せ投与のためのパーツのキット、またはそれらのあらゆる組合せを意味している。
【０１５９】
本発明の化合物を、他の抗菌剤との組合せで使用することができる。「抗菌剤」なる用語は、殺菌または静菌、すなわちバクテリア細胞を殺傷するか、またはその増殖を阻害することができるあらゆる物質を意味する。抗菌剤には抗生物質、バイオサイド、抗微生物剤、および静菌剤が含まれる。既知のタイプの抗生物質には、例えば細胞壁合成阻害剤、細胞膜阻害剤、タンパク質合成阻害剤、およびＤＮＡもしくはＲＮＡに結合するかまたはそれらの合成に影響する阻害剤が含まれる。バクテリア関連疾患および障害の処置に使用するのに適した多くの抗生物質が既知であり、例えばThe Physician’s Desk Reference (PDR), Medical Economics Company (Montvale, N.J.), (53.sup.rd Ed.), 1999; Mayo Medical Center Formulary, Unabridged Version, Mayo Clinic (Rochester, Minn.), January 1998; Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, (11.sup.th Ed.), Merck & Co., Inc. (Rahway, N.J.), 1989; University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide, http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/ 5amcg/amcg.html; Introduction on the Use of the Antibioticss Guideline, of Specific Antibiotic Classes, Thomas Jefferson University, http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/ Antibiotic s_guide/intro.html；およびそれらにおいて言及されている文献に開示されている。
【０１６０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための抗生物質の例には、キノロン、マクロライド、グリコペプチド、オキサゾリジノン、β−ラクタム類（アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン、スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸を含む）、セファロスポリン類（セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン）、アミノグリコシド（ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、アミカシン、カナマイシン、ビオマイシン、カプレオマイシン）、エチオナミド、プロチオナミド、シクロセリン、ダプソン、クロファジミン、テトラサイクリン類（テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、デメクロサイクリン）、オキサゾリジノン類（リネゾリド、エペレゾリド）、メトロニダゾール、リファブチン、イソニアゾニド、エタンブトール、およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための抗ウイルス剤の例には、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ネビラピン、デラビルジン、エントリシタビン、エファビレンツ、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、テノフォビル、アデフォビル、アタザナビル、フォサンプレナビル、ヒドロキシウレア、ＡＬ−７２１、アンプリゲン、ブチル化ヒドロキシトルエン；ポリマンノアセテート、カスタノスペルミン；コントラカン；クレームファルマテックス（creme pharmatex）、ＣＳ−８７、ペンシクロビル、ファムシクロビル、アシクロビル、シトファビル、ガンシクロビル、硫酸デキストラン、Ｄ−ペニシラミン３ナトリウムホスホノフォルメート、フシジン酸、ＨＰＡ−２３、エフロルニチン、ノノキシノール、ペンタミジンイセチオネート、ペプチドＴ、フェニトイン、イソニアジド、リバビリン、リファブチン、アンサマイシン、トリメトレキセート、ＳＫ−８１８、スラミン、ＵＡ００１、エンフビルチド、ｇｐ４１由来ペプチド、ＣＤ４に対する抗体、可溶性ＣＤ４、ＣＤ４含有分子、ＣＤ４−ＩｇＧ２、およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる薬剤のさらなる例には、フリーラジカルスカベンジャー、アスコルビン酸、ビタミンＣ、抗がん剤、化学療法剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド性抗炎症剤、抗真菌剤、解毒剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、血管虚血の処置薬剤、抗体モノクローナル剤、育毛のための局所適用のためのミノキシジル、利尿剤、免疫抑制剤、リンホカイン、αおよびβインターフェロンおよびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６３】
本発明の化合物およびあらゆるさらなる薬剤を、別個の投与形態で製剤することができる。あるいは、患者に投与する投与形態の数を減少させるために、本発明の化合物およびさらなる薬剤をあらゆる組合せにおいて一体に製剤することができる。例えば、本発明の化合物阻害剤を１個の投与形態で製剤して、さらなる薬剤を他の投与形態と共に製剤することができる。いずれかの別個の投与形態を、同時または異なる時点で投与することができる。
【０１６４】
あるいは、本発明の組成物は本明細書に記載のさらなる薬剤を含む。各成分は個々の組成物、組合せ組成物、または１個の組成物で存在し得る。
【０１６５】
発明の例示
本発明を下記実施例によってさらに説明するが、これはさらなる限定を構成するべきではない。本発明の実施は、特に記載が無い限り、技術常識である細胞生物学、細胞培養、分子生物学、遺伝子組換え生物学、微生物学および免疫学の常套の技術を用いる。
【０１６６】
一般合成法
本発明の化合物の合成に使用した全ての材料、構造ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、商業的に入手可能であるか、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物を下記実施例に示すとおり、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる。
【実施例１】
【０１６７】
実施例
定義
ＡｃＯＨ        酢酸
ａｑ            水性
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＣ          Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ          ジクロロエタン
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｅｑ            当量
ＬＣ            液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭＨｚ          メガヘルツ
ＰＳ            ポリスチレン
ＲＴ            室温
Ｒｔ            保持時間
ｓ              固体
ｓａｔ．        飽和
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ｈ              時間
ｍｉｎ          分
ｍ／ｚ          荷電質量
ＭＳ            質量分析
ＨＲＭＳ        高分解能質量分析
ＮＭＲ          核磁気共鳴
【０１６８】
分析方法
ＮＭＲ：プロトンスペクトルをBruker 400 MHzウルトラシールドスペクトロメーターで記録する。ケミカルシフトはメタノール（δ  ３．３１）、ジメチルスルホキシド（δ  ２．５０）、またはクロロホルム（δ  ７．２６）と比較して報告する。
【０１６９】
ＬＣＭＳ：化合物を、Inertsil ODS-3カラム（Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３μｍ）で、２分グラジエント溶出（２５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／５ｍＭ  ギ酸アンモニウム）、流速４ｍｌ／分で分析する。
【０１７０】
ＨＰＬＣ精製は、Ｃ８またはＣ１８カラム（３０×１００ｍｍ、５μｍ、ブランド：Sunfire または XTerra）を用い、そして２つの方法に従って行う。方法１は、Ｈ２Ｏ中１０％−９５％ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡから成る。方法２は、Ｈ２Ｏ中４０％−９５％ＡＣＮ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨから成る。
【０１７１】
ＬＣ分析はAtlantisブランドのＣ１８カラム（１５０ｍｍ）、グラジエント溶出（水＋０．１％ＴＦＡ中０−９５％アセトニトリル）を用いる。
【０１７２】
一般スキーム１：
【化４６】
2009538914.tif 000065
【０１７３】
一般式（ｉ）の化合物を、当業者に周知の合成方法によって製造することができるか、あるいは発酵培養液から単離することができる。例えば、米国特許５，２０２，２４１参照のこと（その全体を出典明示により本明細書の一部とする）。一般構造式（ｉｉ）の化合物を、方法Ａによって、水および好適な酸もしくは塩基の存在下における化合物（ｉ）の酸または塩基媒介転移によって製造することができる。一般式（ｉｉｉ）の化合物を、方法Ｂにおいて、（ｉｉ）から、アジドの反応によって直接製造するか、あるいは好適な塩基もしくは酸で加水分解してエステル官能基を除去し、好適な活性化試薬を用いてカルボン酸基を活性化し、そしてアジドのような好適な試薬と反応させることを含む複数工程によって、製造することができる。式（ｉｉｉ）で表されるアジドは当業者に既知であり、当業者に一般的に使用される標準的方法によって容易に合成される。一般式（ｉｖ）の化合物を、アジド（ｉｉｉ）を求核試薬、アルコール、アミンまたは保護基（Ｘ１）と反応させて製造することができる。当業者は好適な保護基を選択することができる。保護基は、記載の変換に適しており、収量をほとんどまたは全く損なうことなく合成後に除去できるように、選択される。保護基の導入および選択的除去は、Greene and Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons (1991)に示唆されている。一般構造式（ｖ）の化合物を、化合物（ｉｖ）を求核試薬、アルキル化剤、アシル化剤または保護基（Ｘ２）のような反応性試薬と反応させて製造し、化合物（ｖ）を得ることができる。一般構造（ｖｉ）の化合物を、式（ｖ）の化合物と酸、塩基、求核試薬または求電子試薬を反応させて、保護基（Ｘ１）を除去して製造することができる。一般構造（ｖｉｉ）の化合物を、化合物（ｖｉ）と好適な求電子試薬、アルキル化剤またはアシル化剤（Ｘ３）を反応させて製造することができる。一般構造（ｖｉｉｉ）の化合物を、化合物（ｖｉｉ）と酸、塩基、求核試薬または求電子試薬を反応させて、保護基（Ｘ２）を除去して製造することができる。あるいは、工程（Ａ−Ｇ）を異なる順序で、またはいくつかの工程を除去またはわずかに改変して、行うことができ、これは当業者には自明である。
【０１７４】
スキーム２：共通中間体、Ｂｏｃ−アミン（４）の製造：
【化４７】
2009538914.tif 000066
【０１７５】
共通中間体（４）の製造：
【化４８】
2009538914.tif 000067
工程１−３、アシルアジド（２）の製造：
【化４９】
2009538914.tif 000068
エステル（１、１．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬおよびＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を６０℃で１．５時間攪拌し、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）およびＬＣＭＳでモニターする。完了後、反応物を濃縮乾固させる。オフホワイト色固体がトルエントルエン（１００ｍＬ）中に懸濁し、これを濃縮乾固させて（３回反復）、酸性、オフホワイト色固体を得る。粗生成物の固体を真空下で１２時間保存する（０．１Ｔｏｒｒ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋１１２５．
【０１７６】
粗生成物の酸をアセトン３００ｍＬに懸濁させる。フラスコを超音波処理し、フラスコの壁面から固体を１５分間掻き落とす。この懸濁液にＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（２．０ｍＬ、２０．９１ｍｍｏｌ）を加える。反応物がゆっくりと溶解する。さらに超音波処理し、激しく攪拌して、全粒子を破砕する。１時間後、ＬＣＭＳによって反応の完了が示され、ＮａＮ３（５００ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液（白／黄色の外見）を１時間、６０℃で攪拌し、ＬＣＭＳでモニターする。２つ以上のＮａＮ３（５００ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）のアリコートを加え、反応物を２０分間攪拌する。反応物をＳｉＯ２上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する（１．５”×１．５”  ＳｉＯ２カラム、ＥｔＯＡｃ  ３Ｌ）。粗アシルアジド（２）の白色固体９２０ｍｇを得る。粗物質を、さらに精製することなく次の工程に用いる。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋１１５０．
【０１７７】
工程４、Ｂｏｃ−アミン（３）の製造：
【化５０】
2009538914.tif 000069
アシル−アジド（２、９２０ｍｇ）の懸濁液をｔ−ＢｕＯＨ（１００ｇ）中で加熱する（８０℃）。２時間後に溶解が完了し、１２時間後にＬＣＭＳによって反応の完了が表される。溶液をＳｉＯ２上で直接濃縮し、クロマトグラフィーに付して（グラジエント溶出：５０−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｂｏｃ−アミン（３）の白色固体６００ｍｇを得る。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.38 (br s, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.70 (app d, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.44-8.41 (m, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.48 (br s, 1 H), 7.38-7.23 (m, 7 H), 6.02 (br s, 1 H), 5.31-5.18 (m, 3 H), 5.01-5.00 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.30-4.24 (dd, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.75-2.68 (m, 1 H), 2.47 (d, 3 H), 2.22-2.13 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H), 1.37-1.31 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H).   ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．７２分、［Ｍ＋Ｈ］＋１１９６．
【０１７８】
工程５、Ｂｏｃ−アミン−アセテート（４）の製造：
【化５１】
2009538914.tif 000070
Ｂｏｃ−アミン（３、５４０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．１００ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を３時間攪拌し、ＳｉＯ２上で直接濃縮し、クロマトグラフィーに付して（グラジエント溶出：５０−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｂｏｃ−アミン−アセテート（４）４６５ｍｇを得る。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.38 (br s, 1 H), 9.20 (br d, 1 H), 8.79 (br d, 1 H), 8.61 (br d, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.44-8.41 (m, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.48 (br s, 1 H), 7.42 (s, 2 H), 7.35-7.29 (m, 6 H), 6.14 (s, 1 H), 5.47 (t, 1 H), 5.31-5.26 (m, 1 H), 5.19 (dd, 1 H), 4.97 (s, 3 H), 4.26 (dd, 1 H), 3.72 (dd, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.70-2.65 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.45 (d, 3 H), 2.22-2.14 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.57-1.50 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H), 0.88 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H).   ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋１２３８．
【０１７９】
実施例１、アミド（５）の製造：
【化５２】
2009538914.tif 000071
Ｂｏｃ−アミン（３、１０ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を３０分間攪拌し、濃縮する。得られた黄色泡状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、濃縮する（３回反復）。粗アミン塩をさらに精製することなく使用する。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋１０９６．
【０１８０】
アミン（０．００８３ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．１００ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）を加える。溶液をＲＴで１０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合併した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で直接濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶出：０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、アミド（５）６ｍｇを白色固体として得る。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 11.14 (br s, 1 H), 9.00 (br d, 1 H), 8.68-8.66 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.45-8.42 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.38-7.21 (m, 7 H), 6.01 (br d, 1 H), 5.32-5.17 (m, 3 H), 5.01-4.99 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.27 (dd, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.73-2.68 (m, 1 H), 2.46 (d, 3 H), 2.19-2.14 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 1.35-1.28 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H).   ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋１１３８．
【０１８１】
実施例２、メチルエステル（６）の製造：
【化５３】
2009538914.tif 000072
メチルエステル（６）を、実施例１に記載の方法に従って、アシル化剤としてアジピン酸塩化モノメチルエステルを使用して製造する。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 11.11 (br s, 1 H), 9.00 (br s, 1 H), 8.68-8.66 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.44-8.41 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.38-7.22 (m, 8 H), 6.02 (br d, 1 H), 5.31-5.17 (m, 3 H), 5.01-4.99 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.28 (dd, 1 H), 3.78 (dd, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 2.70 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.46 (d, 3 H), 2.40 (app t, 2 H), 2.34 (app t, 2 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 1.65-1.54 (m, 4 H), 1.35-1.32 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H).   ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋１２３８．
【０１８２】
実施例３、酸（７）の製造：
【化５４】
2009538914.tif 000073
工程１−２、メチルエステル−アセテート（８）の製造：
【化５５】
2009538914.tif 000074
Ｂｏｃ−アミン−アセテート（４、１９０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を３０分間攪拌し、濃縮する。得られた黄色泡状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、濃縮する（３回反復）。粗アミン塩をさらに精製することなく使用する。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋１１３８．
【０１８３】
アミン塩のピリジン（５ｍＬ）溶液に、アジピン酸塩化モノメチルエステル（０．２００ｍＬ、１．２８５ｍｍｏｌ）を加える。溶液をＲＴで１０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合併した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で直接濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶出：５０−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エステル−アセテート（８）１７０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋１２８０．
【０１８４】
工程３、酸（７）の製造：
メチルエステル−アセテート（８、１７０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５０℃に加熱し、２時間攪拌し、ＳｉＯ２上で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによって（グラジエント溶出：０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、表題化合物の黄褐色固体９５ｍｇを得る。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 12.05 (br s, 1 H), 11.13 (br s, 1 H), 9.44 (br d, 1 H), 8.70-8.65 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.45-8.42 (m, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.29-7.17 (m, 6 H), 6.13 (br s, 1 H), 5.33-5.17 (m, 3 H), 5.03 (d, 1 H), 4.98 (s, 3 H), 4.32 (dd, 1 H), 3.83-3.76 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.74-2.68 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.40 (t, 2 H), 2.23 (t, 2 H), 2.19-2.14 (m, 1 H), 1.66-1.52 (m, 4 H), 1.34-1.29 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H), 0.74 (d, 3 H).   ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分、  ［Ｍ＋Ｈ］＋１２２４．
【０１８５】
実施例４、トリフルオロアセテート（９）の製造：
【化５６】
2009538914.tif 000075
工程１−２、アセテート（１０）の製造：
【化５７】
2009538914.tif 000076
Ｂｏｃ−アミン−アセテート（４、４００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を３０分間攪拌し、濃縮する。得られた黄色泡状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、濃縮する（３回反復）。粗アミン塩をさらに精製することなく使用する。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋１１３８．０．
【０１８６】
アミン（０．３２３ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．０５０ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合併した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で直接濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶出：５０−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アセテート（１０）３３０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６７分、［Ｍ＋Ｈ］＋１２３４．０．
【０１８７】
工程３、トリフルオロアセテート（９）の製造：
アセテート（１０、２００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１０分間攪拌し、濃縮する。固体をＥｔＯＡｃに懸濁させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合併した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で直接濃縮する。粗生成物をＨＰＬＣで精製して（方法１）、アセテート（９）５５ｍｇを得る。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 12.78 (br s, 1 H), 9.00 (br d, 1 H), 8.69-8.67 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.43-8.41 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.39-7.21 (m, 7 H), 5.32-5.17 (m, 3 H), 5.00 (d, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.28 (dd, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.38 (s. 3 H), 2.70 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 1.34-1.27 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H).  ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５６分、［Ｍ＋Ｈ］＋１１９２．
【０１８８】
実施例５、スルホンアミド（１１）の製造：
【化５８】
2009538914.tif 000077
工程１−２、アセテート（１２）の製造：
【化５９】
2009538914.tif 000078
Ｂｏｃ−アミン−アセテート（４、１００ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を３０分間攪拌し、濃縮する。得られた黄色泡状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、濃縮する（３回反復）。粗アミン塩をＥｔＯＡｃに溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に溶解させる。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合併した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗遊離塩基アミンをさらに精製することなく使用する。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋１１３８．
【０１８９】
アミン（０．０８１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．０５０ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合併した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２上で直接濃縮する。粗アセテート（１２）をさらに精製することなく次の工程に使用する。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４２分、［Ｍ＋Ｈ］＋１２１６．
【０１９０】
工程３、スルホンアミド（１１）の製造：
スルホンアミド（１２）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を５分間攪拌し、濃縮し、ＨＰＬＣで精製して（方法２）、スルホンアミド１１  １５ｍｇを得る。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 10.62 (br s, 1 H), 9.00 (br d, 1 H), 8.68-8.66 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.44-8.41 (m, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.39-7.20 (m, 7 H), 7.07 (br s, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 5.31-5.18 (m, 3 H), 5.01-4.98 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.27 (dd, 1 H), 3.77 (dd, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 2.73-2.67 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.19-2.13 (m, 1 H), 1.36-1.28 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H).   ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３１分、［Ｍ＋Ｈ］＋１１７４．
【０１９１】
実施例６、アミン（１３）の製造：
【化６０】
2009538914.tif 000079
工程１−２、Ｂｏｃ−アミン（１４）の製造：
【化６１】
2009538914.tif 000080
Ｂｏｃ−アミン（１４）の製造を、実施例３に記載の方法に従って、アシル化剤として５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−吉草酸の酸クロライドを用いて行う。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６６分、［Ｍ＋２Ｈ］＋１３３８．
【０１９２】
工程３、アミン（１３）の製造：
Ｂｏｃ−アミン（１４、１５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３０分間攪拌し、ＳｉＯ２上で直接濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによって（グラジエント溶出：０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次に１００％  ＤＣＭ、次に０．１％  ＡｃＯＨを含む０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、アミン１３  ９０ｍｇを得る。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 11.16 (br s, 1 H), 9.23 (br d, 1 H), 8.77 (br d, 1 H), 8.62 (br d, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.44-8.42 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.73-7.64 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.35-7.31 (m, 5 H), 7.28-6.95 (m, 2 H), 6.14 (d, 1 H), 5.46 (t, 1 H), 5.29-5.25 (m, 1 H), 5.19 (dd, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.26 (dd, 1 H), 3.72 (dd, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.85-2.79 (m, 2 H), 2.71-2.65 (m, 2 H), 2.59 (s, 1 H), 2.46 (d, 3 H), 2.44-2.42 (m, 2 H), 2.22-2.15 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.70-1.56 (m, 4 H), 1.50-1.42 (m, 1 H), 0.88 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H).   ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分、［Ｍ＋２Ｈ］＋１２３８．
【０１９３】
実施例７、アミン（１５）の製造：
【化６２】
2009538914.tif 000081
Ｂｏｃ−アミン（１４）を実施例６に記載のとおり製造する。アセテート保護基を実施例４に記載の方法に従って除去する。ｂｏｃ保護基を実施例６に記載の方法に従って除去する。ＨＰＬＣで精製して（方法１）、アミン（１５）を得る。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 11.16 (s, 1 H), 9.02, (br d, 1 H), 8.70-8.65 (m, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 8.45-8.41 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.69-7.62 (br s, 3 H), 7.38-7.20 (m, 7 H), 6.03 (br s, 1 H), 5.31-5.18 (m, 3 H), 5.02-4.99 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.28 (dd, 1 H), 3.78 (dd, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.12-3.06 (m, 4 H), 2.84-2.79 (m, 2 H), 2.73-2.69 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.46-2.42 (d, 3 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 1.70-1.54 (m, 4 H), 1.29-1.22 (m, 1 H), 1.17 (t, 6 H), 0.87 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H).   ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分、［Ｍ＋２Ｈ］＋１１９６．
【０１９４】
実施例８、アミド（１６）の製造：
【化６３】
2009538914.tif 000082
アミド（１６）を、実施例３に記載の方法に従って製造する。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 10.69 (s, 1 H), 9.00 (br d, 1 H), 8.68-8.66 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.45-8.41 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.39-7.21 (m, 7 H), 6.03 (br s, 1 H), 5.31-5.18 (m, 3 H), 5.01-4.99 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.27 (dd, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 3.78 (dd, 1 H), 3.70-3.68 (m, 2 H), 3.63-3.59 (m, 4 H), 3.52-3.50 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 2.73-2.68 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 1.35-1.28 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H).   ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋１２５６．
【０１９５】
実施例９、酸（１７）の製造。
【化６４】
2009538914.tif 000083
工程１：アミド（１８）の製造。
【化６５】
2009538914.tif 000084
Ｂｏｃ−アミン−アセテート（３、２００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１００ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ、Ａｌ２Ｏ３で中和）を加える。溶液を２時間攪拌し、濃縮して、さらに精製することなく次の工程に使用する。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．８５、［Ｍ＋Ｈ］＋１２１０．
【０１９６】
工程２−４：酸（１７）の製造。
酸（１７）を、実施例３に記載の方法に従って製造する。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 9.01 (br d, 1 H), 8.69-8.66 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.45-8.41 (m, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.39-7.20 (m, 8 H), 5.31-5.18 (m, 3 H), 5.00-4.99 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.27 (dd, 1 H), 3.81-3.76 (dd, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.34 (br s, 3 H), 2.73-2.68 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.46-2.40 (m, 2 H), 2.26-2.41 (m, 2 H), 2.19-2.12 (m, 1 H), 1.80-1.73 (m, 2 H), 1.33-1.25 (m, 1 H), 0.88 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H).   ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２７、［Ｍ＋Ｈ］＋１２２４．
【０１９７】
実施例１０、酸（１９）の製造。
【化６６】
2009538914.tif 000085
酸（１９）を、実施例３に記載の方法に従って製造する。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1 H), 9.27 (d, 1 H), 8.65-8.69 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.42-8.45 (m, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.19-7.46 (m, 8 H), 6.42 (br s, 1 H), 5.18-5.30 (m, 3 H), 5.02 (d, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.27-4.34 (m, 1 H), 3.77-3.82 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.69-2.74 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.41-2.46 (m, 5 H), 2.14-2.23 (m, 3 H), 1.79-1.85 (m, 2 H), 1.28-1.34 (m, 1 H), 0.83-0.88 (m, 6 H).  ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１８、［Ｍ＋Ｈ］＋１２１０．
【０１９８】
実施例１１、酸（２０）の製造。
【化６７】
2009538914.tif 000086
酸（２０）を、実施例３に記載の方法に従って製造する。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.67 (d, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.42 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.22-7.38 (m, 8 H), 5.18-5.31 (m, 3 H), 5.00 (d, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.24-4.30 (m, 1 H), 3.75-3.81 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.63-2.73 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.53-2.56 (m, 1 H), 2.46-2.48 (m, 5 H), 2.13-2.19 (m, 1 H), 1.29-1.35 (m, 1 H), 0.83-0.88 (m, 6 H).   ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋１１９６．
【０１９９】
実施例１２、アミン（２１）の製造。
【化６８】
2009538914.tif 000087
アミン（２１）を、実施例７に記載の方法に従って製造する。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.01 (d, 1 H), 8.65-8.69 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.39-8.44 (m, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.20-7.37 (m, 8 H), 6.02 (d, 1 H), 5.18-5.31 (m, 3 H), 5.00 (d, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.24-4.30 (m, 1 H), 3.76-3.81 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.66-2.72 (m, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.44-2.4 (m, 5 H), 2.14-2.18 (m, 1 H), 1.72-1.79 (m, 2 H), 1.24-1.33 (m, 1 H), 0.83-0.88 (m, 6 H).   ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８６、［Ｍ＋Ｈ］＋１１８１．
【０２００】
実施例１３、塩酸アミノチアゾール（２２）の製造。
【化６９】
2009538914.tif 000088
塩酸を、Ｂｏｃ保護アミン（４、１．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に３０分間バブルする。反応混合物を固く封し、３０分間攪拌し、その後反応混合物を窒素でパージする。混合物はそのゲル様外見を失う。ＤＣＭ（５ｍＬ）を溶液に加え、ＨＣｌガスをさらに２０分間、その後窒素を３０分間それにバブルする。濃縮後、粗生成物（１．３２ｇ）を明橙色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５分、［Ｍ＋Ｈ］＋  １１３８．
【０２０１】
実施例１４、酸（２３）の製造：
【化７０】
2009538914.tif 000089
工程１、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレンを用いたカップリング反応。
塩酸アミノチアゾール（２２、３４８ｍｇ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、Ｒ−（−）−４−メチルグルタル酸１−モノメチルエステル（７２．０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレン（３４８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３当量）を加える。反応混合物を４時間攪拌し、溶液をセライトで濾過し、濃縮する。
【０２０２】
工程２、アセテートの脱保護および酸への鹸化
濃縮物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に４Ｍ  ＬｉＯＨ（０．３４ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加える。塩化アンモニウム（飽和水溶液）を加えて過剰のＬｉＯＨを中和し、溶液をシリカ上で濃縮する。粗残渣を、ＤＳＭ中１０％  ＭｅＯＨ（アイソクラティック）で第１のクロマトグラフィーに付す。第２のクロマトグラフィー（グラジエント溶出：０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、生成物２３を得る。ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １２２４．２６８８．  ＬＣ  Ｒｔ＝１４．８５分
【０２０３】
実施例１５、アミノ酸（２４）の製造：
【化７１】
2009538914.tif 000090
工程１：
２４のアミドカップリング条件は、Ｂｏｃ−（Ｌ）グルタミン酸ｔ−ブチルエステル（２７．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）での実施例１４、工程１と同じである。
【０２０４】
工程２：
実施例５の方法を用いて、アセテート保護基を除去する。フラッシュクロマトグラフィーによって（５０−８０％  酢酸エチル／ヘキサン）、黄色固体２３９ｍｇを得る。
【０２０５】
工程３：Ｂｏｃおよびｔ−ブチル基の脱保護。
物質をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌガスを溶液に１０分間バブルする。溶液を窒素でパージして過剰の酸を除去する。ＨＰＬＣで精製して、２４（９ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分、［Ｍ＋２Ｈ］＋  １２２６
【０２０６】
実施例１６、スルホンアミド（２５）の製造：
【化７２】
2009538914.tif 000091
工程１：
アミノチアゾール塩酸塩（２２、１．０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に、２−フタルイミドエタンスルホニルクロライド（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を２時間攪拌する。さらなるスルホニルクロライド（２３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加える。３０分間撹拌後、混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶出：５０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物（５００ｍｇ）を得る。
【０２０７】
工程２：フタルイミドアミンの製造。
スルホンアミドのＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を加える。反応物を１時間攪拌し、混合物をシリカゲル上で濃縮し、第１のフラッシュクロマトグラフィーで精製する（グラジエント溶出：０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  次に１％  ＮＨ４ＯＨ＋１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。第２の精製を、BiotageカラムＣ１８で行って（グラジエント溶出：０．０１％  ＴＦＡを含む１０−７０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）、ＴＦＡ塩（１０．４ｍｇ）を白色固体として得る。ＨＲＭＳ：  １２０３．１９６５、ＬＣ  Ｒｔ＝１２．３３分
【０２０８】
実施例１７、リン酸（２６）の製造：
【化７３】
2009538914.tif 000092
工程１：
化合物２６のアミド合成を、上記の方法に従って、ジエチルホスホノペンタン酸（０．２ｍＬ）およびＰＳ−ＤＣＣを用いて行う。
【０２０９】
工程２：リン酸の脱保護。
リン酸エステル（２７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、冷温下、０℃でＴＭＳＢｒ（１ｍＬ、＞１００当量）を加える。混合物を１時間攪拌し、ＲＴに温める。ＴＭＳＢｒ（２ｍＬ、＞１００当量）を加え、溶液をＲＴで１時間攪拌する。混合物を濃縮乾固させ、粗リン酸をさらに精製することなく次に使用する。
【０２１０】
工程３：
アセテートの除去を、上記の方法に従って行う。Ｃ１８  Biotageカラムで精製を行う。２回精製を行って（グラジエント溶出：０．１％  ＴＦＡを含む２０−８０％  アセトニトリル／水；第２カラム  ０．１％を含む２０−８０％  アセトニトリル／水）、生成物２６を得る。ＨＲＭＳ：  ｍ／２＝６３０．６１２４、ＬＣ  Ｒｔ＝１３．２４分．
【０２１１】
実施例１８、アルコール（２７）の製造：
【化７４】
2009538914.tif 000093
酸２３（１．０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）、次にエチルクロロギ酸（０．０８ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間攪拌し、ＲＴに温め、さらに３０分間攪拌する。トリエチルアミン塩酸塩を濾取し、溶液を再び０℃に冷却する。水（３ｍＬ）中ＮａＢＨ４（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間攪拌し、ＲＴに温め、さらに３０分間攪拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＤＣＭと分配する。有機抽出物を回収し、濃縮する。生成物をクロマトグラフィーで精製する：カラム１、Biotage Ｃ１８カラム、グラジエント溶出  ０．１％  ＴＦＡを含む２０−７０％  アセトニトリル／水。第２の精製は、カラム１の条件を反復する。Biotage Ｃ１８カラムを用いて第３の精製を行って（グラジエント溶出：０．１％  ギ酸アンモニウムを含む２０−７０％  アセトニトリル／水）、生成物を得る。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋１２１０．
【０２１２】
実施例１９、酸（２８）の製造：
【化７５】
2009538914.tif 000094
工程１：
化合物２８のアミド合成を、上記ＰＳ−ＤＣＣ法に従って、ｔｒａｎｓ−４−カルボメトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（３１６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を用いて行う。
【０２１３】
工程２．：
アセテートの脱保護および２８の鹸化合成を、上記の方法に従って行う。フラッシュクロマトグラフィーで（アイソクラティック溶出：１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、次にＨＰＬＣで精製して、２８（１００ｍｇ）を明黄色固体として得る。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２５０．
【０２１４】
実施例２０、アミノ−アミド（２９）の製造：
【化７６】
2009538914.tif 000095
２８（４７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）、水（３０μＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）溶液に、エチルクロロギ酸（０．０７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１時間攪拌し、エチレンジアミン（０．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加える。粗溶液をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで（グラジエント溶出：０−２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、次にＨＰＬＣで精製して、生成物を黄色固体として得る。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分、［Ｍ−Ｈ］＋  １２９０．
【０２１５】
実施例２１、カルバメート（３０）の製造：
【化７７】
2009538914.tif 000096
工程１：
アシルアジド２（１．１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液にアルコール（０．３５４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間攪拌する。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）、中間体エステル  １．０１ｇ（０．８１５ｍｍｏｌ、８１．５％）を得る。
【０２１６】
工程２：
エステル（１．０１ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（０．３２５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２℃で１６時間攪拌する。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、３０  ０．７０５ｇ（０．５７５ｍｍｏｌ、７１％）を得る。ＬＣ：  Ｒｔ＝１４．８３分、ＨＲＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １２２６．２２５７．
【０２１７】
実施例２２、カルバモイル酸（３１）の製造：
【化７８】
2009538914.tif 000097
工程１：
アシルアジド（２、０．６００ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液に、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．１３４ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で５時間攪拌する。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、エステル  ０．２３６ｇ（０．１８２ｍｍｏｌ、３５％）を得る。
【０２１８】
工程２：
エステル（０．２３６ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（０．０４５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２℃で４８時間攪拌する。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、３１  ０．１１９ｇ（０．０９４ｍｍｏｌ、５２％）を得る。ＨＰＬＣでさらに精製して（３０×１００ｍｍ  Ｃ１８  Waters Sunfire、グラジエント溶出  ３０−８０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ、６ｍＬ／分で９分間）、３１を得る。ＬＣ：  Ｒｔ＝１２．９８分．  ＨＲＭＳ：  ｍ／２、［Ｍ＋２Ｈ］＋  ６３３．６３２１．
【０２１９】
実施例２３、ウレア（３２）の製造：
【化７９】
2009538914.tif 000098
工程１：
アミン２２（０．１１５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に３−イソシアネートプロピオン酸エチルエステル（０．４５２ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２℃で１時間攪拌する。反応物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させてアセテートエステル３２  ０．１２９ｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）を得る。ＬＣＭＳ：ｍ／２  ［Ｍ＋２Ｈ］＋  ６４１．
【０２２０】
工程２：
アセテート（０．１２９ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間、２２℃で攪拌する。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中ＮａＯＨ（ｓ、１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、反応混合物を２４時間攪拌する。揮発物を減圧下で除去する。残渣をＨＰＬＣで精製して（３０−８０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）、黄色固体の３２  ３０ｍｇ（２５％）を得る。ＬＣ：  Ｒｔ＝１６．６９分、  ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １２１１．
【０２２１】
実施例２４、スルホニルウレア（３３）の製造：
【化８０】
2009538914.tif 000099
工程１：
クロロスルホニルイソシアネート（１．３５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ＢｕＯＨ（９１８μＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、温度を０℃に保ちながら、３０分間攪拌する。アミン２２（８２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍＬ）溶液に、０．２Ｍスルホニルクロライド（１．４４ｍｍｏｌ、０．７２ｍＬ）溶液を加える。反応物を５分間、０℃で攪拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、固体を塩基性アルミナフラッシュクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶出：０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、ｂｏｃ−スルホニルウレア  ２２０ｍｇを得る。ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  １３１７．
【０２２２】
工程２：
中間体ｂｏｃ−スルホニルウレア（１０６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を２時間、２２℃で攪拌する。ＳｉＯ２  １ｇを反応物に加え、溶媒を真空下で蒸発させる。固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶出：０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、黄色固体  １０２ｍｇを得る。黄色固体（１２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）を溶液に１０分間バブルする。反応物を封し、２時間攪拌する。Ｎ２ガスを反応物にバブルして過剰のＨＣｌガスを除去する。溶媒を真空下で蒸発させて、粗黄色固体  １４０ｍｇを得る。固体をＨＰＬＣ精製で精製して（グラジエント溶出：３０−５０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）、６０％純度の固体１１ｍｇを得る。第２のＨＰＬＣ精製によって（グラジエント溶出：５０−５５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）、生成物３３  ６．７ｍｇを得る。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＋  １１７５．
【０２２３】
スキーム３：イミダゾールの合成
【化８１】
2009538914.tif 000100
【０２２４】
実施例２５、イミダゾール（３７）の製造：
【化８２】
2009538914.tif 000101
工程１：
ｂｏｃ−アミン４（８００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）懸濁液に、ＨＣｌ（ｇ、気流）を２０分間加える。反応物を封し、３０分間攪拌する。反応物を濃縮乾固させ、さらに精製することなく次の工程に使用する。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁させ、無水酢酸中ギ酸溶液（１ｍＬ、２：３）を加え、その後ＲＴで２時間攪拌する。粗ホルムアミド（３４）を濃縮乾固させて、真空下で１２時間保存する。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．４６分、［Ｍ＋Ｈ］＋  １１６６．
【０２２５】
工程２：
中間体ホルムアミド（３４、６７０ｍｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１００μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで３０分間攪拌し、第２のＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１００μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加える。反応物をさらに３０分間攪拌し、シリカゲル上で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶出：ヘプタン中６０−１００％  ＥｔＯＡ）、イソニトリル（３５）  １５０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．７２分、［Ｍ］  １１４８．
【０２２６】
工程３：
イソニトリル（３５、１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｃｕ２Ｏ（触媒）、エチルイソシアノアセテート（１３．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびフェナントロリン（３．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を密封チューブに入れ、８０℃に２時間加熱し、次にＲＴに冷却させる。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶出：ヘプタン中５０−１００％  ＥｔＯＡｃ）；第２カラム：（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０−１０％  ＭｅＯＨ）、イミダゾールエステル３６を得る。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．６２分、［Ｍ＋２Ｈ］＋  １２６２．
【０２２７】
工程４：
イミダゾール３６のＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（ｓ、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃に１２時間加熱する。反応物をＲＴに冷却させ、濃縮乾固させる。ＨＰＬＣで最終精製して（グラジエント溶出：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中４５−５５％  アセトニトリル）、３７のＴＦＡ塩  ３ｍｇを生成させる。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＋  １１９１．
【０２２８】
実施例２６、イミダゾール（３８）の製造：
【化８３】
2009538914.tif 000102
工程１：
粗イミダゾール３７（１８０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびピリジン（５００μＬ）懸濁液に、ＰＳ−ＤＣＣ（０．４５３ｍｍｏｌ）およびアミノ−酢酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで４８時間攪拌し、次に４０℃に２時間加熱する。残渣をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶出：ヘプタン中５０−１００％  ＥｔＯＡｃ）、メチルエステル中間体  ７７ｍｇを生成させる。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋  １２６２．
【０２２９】
工程２：
メチルエステル（７７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に懸濁させ、ＮａＯＨ（ｓ、４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで１２時間攪拌し、次にシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶出：ＤＣＭ＋０．１％  酢酸中０−１０％  ＭｅＯＨ）、イミダゾール酸３８  ４．２ｍｇを生成させる。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１８分、［Ｍ＋２Ｈ］＋  １２４９．
【０２３０】
実施例２６、イミダゾール（３９）の製造：
【化８４】
2009538914.tif 000103
工程１：
粗イミダゾール酸３７（２７６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびピリジン（１．０ｍＬ）懸濁液に、ＰＳ−ＤＣＣ（０．６９５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を攪拌し、４０℃に２４時間加熱する。反応物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで２回精製して（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０−５％  ＭｅＯＨ）、メチルエステル中間体  １７０ｍｇを生成させる。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．４５分、［Ｍ＋２Ｈ］＋  １３０３．
【０２３１】
工程２：
メチルエステル（１７０ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に懸濁させ、ＮａＯＨ（ｓ、４０ｍｇ  １．００ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで１８時間攪拌し、次に４０℃に１２時間加熱する。反応物をシリカゲルにマウントし、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（グラジエント溶出：ＤＣＭ中０−１０％  ＭｅＯＨ）、次にＨＰＬＣで精製して（グラジエント溶出：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中４０−６０％  アセトニトリル）、イミダゾール酸３９  ５ｍｇを生成させる。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋  １２８８．
【０２３２】
生物学的結果：
バクテリアとしてEnterococcus faecalis、Enterococcus faeciumまたはStaphylococcue aureusを用いた上記標準的ＭＩＣ試験を用いると、化合物５−７、９、１１、１３、１５−１７、１９−２１、２３−２５、２７−３３、３７−３９は、０．００１０μｇ／ｍＬから１２８μｇ／ｍＬの範囲の最低阻害濃度を示す。
【０２３３】
均等
当業者は、常套未満の実験を用いて、本明細書に記載の具体的な態様および方法の多くの均等物を認識、または確認することができる。かかる均等物が特許請求の範囲に含まれることを意図する。
【０２３４】
参照による取り込み
本明細書に記載の全ての特許、公表特許公表および他の文献の全体を、それらの全体について、参照により本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
2009538914.tif 000152
2009538914.tif 000153
2009538914.tif 000154
2009538914.tif 000155