(57)【要約】本発明は、少なくとも１つのコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、５−α−スタノール吸収阻害剤もしくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および／または少なくとも１つのＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストを含む有効量の組成物を投与することによる、それを必要とする哺乳動物において、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の症状を治療、予防または改善するための方法を提供する。本発明の代替的な実施形態は、少なくとも１つのコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、５−α−スタノール吸収阻害剤もしくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを投与することによる、それを必要とする哺乳動物における、肝臓脂肪症の症状または発生の予防または改善を提供する。
2009521452.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の症状の治療、予防または改善を必要とする哺乳動物における非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の症状を治療、予防または改善するための方法であって、少なくとも１つのコレステロール降下剤および少なくとも１つのＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストの治療的組み合わせを含む有効量の組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記コレステロール降下剤がステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｉ）：
【化１】
2009521452.tif 000102
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩または溶媒和物であり、
式（Ｉ）中：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群より選択され；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（第二低級アルキル）−からなる群より選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；ただし、ｑおよびｒの少なくとも一方が１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は１、２、３、４、５または６であり；ｐは０であり、ｒは１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである；
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化２】
2009521452.tif 000103
の化合物、または薬学的に許容され得るその化合物の塩もしくは溶媒和物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009521452.tif 000104
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
上記式（ＩＩＩ）中：
Ａｒ１はＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はＲ５−置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（第二低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；Ｒ２は水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２はともに＝Ｏであり；
ｑが１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである；
請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＶ）：
【化４】
2009521452.tif 000105
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＩＶ）中：
ＡはＲ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１はアリールまたはＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ｑは結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともにスピロ基
【化５】
2009521452.tif 000106
を形成し；
Ｒ１は
−（ＣＨ２）ｑ−、式中、ｑは２〜６である、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑは０または１でもあってもよい；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、式中、Ｇは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５である、ただし、ｅとｒの合計が１〜６である；
−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、式中、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｑは０〜５である、ただし、ｆおよびｇの合計が１〜６である；
からなる群より選択され；
Ｒ５は
【化６】
2009521452.tif 000107
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ５は隣接するＲ６とともに、もしくはＲ５は隣接するＲ７とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、ともに０でなく；Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ａが２または３である場合、Ｒ６は同じでも異なってもよく；ｂが２または３である場合、Ｒ７は同じでも異なってもよく；
Ｑが結合である場合、Ｒ１はまた、
【化７】
2009521452.tif 000108
から選択されてもよく、式中Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１がともに＝Ｏであるか、もしくはＲ１２およびＲ１３がともに＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも一方が１である場合、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；ｐが０であり、ｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；ｐが０でありｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計が１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群より選択される、環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は定義されるとおりであるか、または＝Ｏもしくは
【化８】
2009521452.tif 000109
であり；Ｒ２が置換可能な環窒素上の置換基である場合、これは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化９】
2009521452.tif 000110
であり；式中Ｊは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１９は水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである；
請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｖ）：
【化１０】
2009521452.tif 000111
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（Ｖ）中：
Ａｒ１はアリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（第二低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒは−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９もしくは−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は水素、低級アルキルもしくはアリールであるか；またはＲおよびＲ１は、ともに＝Ｏであり；
ｑは０または１であり；
ｒは０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ただし、ｍ、ｎおよびｑの合計が１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルであり；
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基である；
請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式：
【化１１】
2009521452.tif 000112
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＶＩ）中：
Ｒ１は
【化１２】
2009521452.tif 000113
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（第二低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１は隣接するＲ２とともに、もしくはＲ１は隣接するＲ３とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、ともに０でなく；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕが１であり；ｖは２または３である場合、Ｒ２は同じでも異なってもよく；ｕが２または３である場合、Ｒ３は同じでも異なってもよく；
Ｒ４はＢ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、式中ｍは０、１、２、３、４または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、式中ｑは０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、式中、Ｚは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０、１、２、３、４または５であり、ｒは０、１、２、３、４または５である、ただし、ｅとｒの合計が０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４−Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、式中Ｚは上記で定義されるとおりであり、式中、ｔは０、１、２または３である、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計が２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、式中、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１、２、３、４または５であり、ｇは０、１、２、３、４または５である、ただし、ｆおよびｇの合計が１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、式中、Ｖおよびｔは上記で定義されるとおりである、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計が２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−（ＣＨ２）ｄ−、式中ＺおよびＶは上記で定義されるとおりであり、ａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である、ただし、ａ、ｂおよびｄの合計が０、１、２、３、４、５または６である；もしくはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、式中Ｔは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ｓは０、１、２、３、４、５または６である；から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ４は、ともに
【化１３】
2009521452.tif 000114
基を形成し；
Ｂはインダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールから選択され、ヘテロアリールはピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル；ならびに、窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシド、または
【化１４】
2009521452.tif 000115
からなる群より選択され；
Ｗは、環炭素原子上の置換について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および
【化１５】
2009521452.tif 000116
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化１６】
2009521452.tif 000117
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義された群からなる群より選択されるか；またはＲ１５は水素であり、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している隣接する炭素原子とともにジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より選択され、ヘテロアリールは上記で定義されるとおりである；
請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＡ）および（ＶＩＩＢ）：
【化１７】
2009521452.tif 000118
および
【化１８】
2009521452.tif 000119
による式の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）中：
Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中ｐは０、１または２であり；
Ｂは
【化１９】
2009521452.tif 000120
であり、
Ｂ’は
【化２０】
2009521452.tif 000121
であり、
Ｄは−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中ｍは１、２、３または４であり、ｑは２、３または４であり；
ＥはＣ１０−Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９−Ｃ１９）−アルキルであり、式中アルキルは直鎖でも分枝でもよく、飽和されていても、１つ以上の二重結合を含んでもよく；
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは、１つ以上の二重結合を含んでもよいか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であって、式中ｒは０、１、２、または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、第二低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ４は
【化２１】
2009521452.tif 000122
であり、式中ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ５は低級アルキルであり；
Ｒ６はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよび第二低級アルキルアミノからなる群より選択される独立して選択される１〜３個の基である；
請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
2009521452.tif 000123
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
上記式（ＶＩＩＩ）中、
Ｒ２６はＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、Ｈ、
【化２３】
2009521452.tif 000124
からなる群より選択され、ただし、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基から選択されるか；またはＲ３２は共有結合であり、それが結合している窒素であるＲ３１およびＲ３２が、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリルもしくはモルホリニル基、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１はアリールまたはＲ１０−置換アリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ１１−置換アリールであり；
Ｑは結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基
【化２４】
2009521452.tif 000125
を形成し；
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−、式中、ｑは２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑは０または１でもある場合がある；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、式中、ＥはＯ、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５である、ただし、ｅとｒの合計が１〜６である；
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、式中、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５である、ただし、ｆおよびｇの合計が１〜６である；
からなる群より選択され；
Ｒ１２は、
【化２５】
2009521452.tif 000126
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１２は隣接するＲ１３とともに、もしくはＲ１２は隣接するＲ１４とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、ともに０でなく；
Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
ａが２または３である場合、Ｒ１３’は同じでも異なってもよく；
ｂが２または３である場合、Ｒ１４’は同じでも異なってもよいく；
Ｑが結合である場合、Ｒ１はまた、
【化２６】
2009521452.tif 000127
であってもよく；
Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６はともに＝Ｏであるか、もしくはＲ１７およびＲ１８はともに＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも一方が１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が１〜６であり；
ただし、ｐが０であり、ｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；ただし、ｐが０であり、ｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計が１〜５であり；
Ｑが結合であり、Ｒ１が
【化２７】
2009521452.tif 000128
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである；
請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＸ）：
【化２８】
2009521452.tif 000129
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＩＸ）中：
Ｒ１はＨ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群より選択され；
Ｇは、Ｈ、
【化２９】
2009521452.tif 000130
からなる群より選択され、
式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、独立して、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基から選択されるか；またはＲ３２は共有結合であり、それが結合している窒素であるＲ３１およびＲ３２が、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成し；
Ｇ１は、構造：
【化３０】
2009521452.tif 000131
によって表され；式中Ｒ３３は、独立して、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【化３１】
2009521452.tif 000132
からなる群より選択され；
Ｒ３４は１〜３個の置換基であり、各Ｒ３４はＨＯＯＣ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群より独立して選択され；
Ｒ３５は、独立して、ＨおよびＮＨ２−からなる群より選択され；
Ｒ３６は、独立して、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｇ２は、構造：
【化３２】
2009521452.tif 000133
によって表され、式中Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
Ｒ２６は１〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、独立して、
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１；
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ；
からなる群より選択され、ただし、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２６はＨでも、−ＯＨでも、−ＯＣＨ３でも、または−Ｏ−Ｇでもなく；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールであり；
Ｌは、
ｆ）共有結合；
ｇ）−（ＣＨ２）ｑ−、式中ｑは１〜６である；
ｈ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、式中、Ｅは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５である、ただし、ｅとｒの合計が１〜６である；
ｉ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−；
ｊ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、式中、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５である、ただし、ｆおよびｇの合計が１〜６である；ならびに
ｆ）
【化３３】
2009521452.tif 000134
式中Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立して、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６はともに＝Ｏであるか、もしくはＲ１７およびＲ１８はともに＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；
ｔは０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０〜４から選択され；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも一方が１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が１〜６であり；ただし、ｐが０または１であり、ｔが１である場合、ｍ、ｎおよびｐの合計が１〜５であり；ただし、ｐが０であり、ｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計が１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、それぞれ独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計が１〜５であり；
Ｑは結合、−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中ｑは１〜６であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基
【化３４】
2009521452.tif 000135
を形成し、
式中Ｒ１２は
【化３５】
2009521452.tif 000136
であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１２は隣接するＲ１３とともに、もしくはＲ１２は隣接するＲ１４とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、ただし、ともに０ではなく；Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ａが２または３である場合、Ｒ１３’は同じでも異なってもよく；ｂが２または３である場合、Ｒ１４’は同じでも異なってもよく；
Ｑが結合である場合、Ｌは
【化３６】
2009521452.tif 000137
であり、このときＡｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである；
請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストがイミダゾール型のものである、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｈ３受容体アンタゴニスト／アゴニストが、式（ＸＩＩＩ）
【化３７】
2009521452.tif 000138
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＸＩＩＩ）中：
（１）Ｒ１は
（ａ）アリール；
（ｂ）ヘテロアリール；
（ｃ）ヘテロシクロアルキル；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）シクロアルキル；または
（ｆ）アルキルアリール；
から選択され、式中前記Ｒ１基は、場合により、
（１）ハロゲン；
（２）ヒドロキシル；
（３）低級アルコキシ；
（４）−ＣＦ３；
（５）ＣＦ３Ｏ−：
（６）−ＮＲ４Ｒ５；
（７）フェニル；
（８）−ＮＯ２；
（９）−ＣＯ２Ｒ４；
（１０）−ＣＯＮ（Ｒ４）２、式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい；
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｎ（Ｒ２０）２、式中各Ｒ２０は同じでも異なってもよいＨまたはアルキル基である；
（１２）−ＣＮ；もしくは
（１３）アルキル；
から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、または、
（２）Ｒ１およびＸ’は、一緒になって、
【化３８】
2009521452.tif 000139
から選択される基を形成し；
（３）Ｘ’は、＝Ｃ（Ｏ）、＝Ｃ（ＮＯＲ３）、＝Ｃ（ＮＮＲ４Ｒ５）、
【化３９】
2009521452.tif 000140
から選択され；
（４）Ｍ１は炭素であり；
（５）Ｍ２はＣまたはＮから選択され；
（６）Ｍ３およびＭ４は、独立して、ＣまたはＮから選択され；
（７）Ｙ’は、−ＣＨ２−、＝Ｃ（Ｏ）、＝（ＮＯＲ２０）（式中Ｒ２０は上記で定義されるとおり）、または＝Ｃ（Ｓ）から選択され；
（８）Ｚ’はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
（９）Ｒ２は５員または６員ヘテロアリール環であり、前記６員ヘテロアリール環は１または２個の窒素原子を含み、残りの環原子は炭素であり、前記５員ヘテロアリール環は窒素、酸素、または硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり；前記５員または６員ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい）、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、−（Ｎ）Ｃ（ＮＲ４Ｒ５）２、または−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（１０）Ｒ３は
（ａ）水素；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｃ）アリール；
（ｄ）ヘテロアリール；
（ｅ）ヘテロシクロアルキル：
（ｆ）アリールアルキル；
（ｇ）−（ＣＨ２）ｅ’−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい；
（ｈ）−（ＣＨ２）ｅ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；
（ｉ）−（ＣＨ２）ｅ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、式中Ｒ３０は、ヘテロシクロアルキル基である；
（ｊ）−ＣＦ３；または
（ｋ）−ＣＨ２ＣＦ３；
から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および前記アリールアルキルのアリール部分は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４５）２、−ＣＯ２Ｒ４５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４５）２から選択される１〜３個の置換基で置換されており、式中Ｒ４５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、またはアリール部分が−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているアルキルアリールから選択され；
（１１）Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリールから選択され、前記アリールおよびアルキルアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯＦ３、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４５）２、−ＣＯ２Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４５）２または−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されており；式中Ｒ４５は上記で定義されるとおりであり；
（１２）Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され、式中各Ｒ４は、独立して選択され、Ｒ４は上記で定義されるとおりであるか；
（１３）またはＲ４はおよびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
（１４）Ｒ６は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（式中Ｒ４は同じでも異なってもよい）、または−ＣＮから選択され；
（１５）Ｒ１２は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択され；
（１６）Ｒ１３は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択され；
（１７）ａ’（Ｒ１２の添字）は０〜２であり；
（１８）ｂ’（Ｒ１２の添字）は０〜２であり；
（１９）ｃ’（Ｒ６の添字）は０〜２であり；
（２０）ｅ’は０〜５であり；
（２１）ｍ’は１または２であり；
（２２）ｎ’は１、２または３であり；
（２３）ｐ’は１、２または３であり、ただし、Ｍ３およびＭ４がともに窒素である場合、ｐ’は２または３である（すなわち、Ｍ３およびＭ２がともに窒素である場合、ｐ’は１ではない）、；
請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｈ３受容体アンタゴニスト／アゴニストが：
【化４０】
2009521452.tif 000141
からなる群より選択される化合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｉ）：
【化４１】
2009521452.tif 000142
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩または溶媒和物であり、
式（Ｉ）中：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群より選択され；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（第二低級アルキル）−からなる群より選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され、ただし、ｑおよびｒの少なくとも一方が１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は１、２、３、４、５または６であり；ｐが０であり、ｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである；
請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＶＩＡ）
【化４２】
2009521452.tif 000143
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化４３】
2009521452.tif 000144
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含み、前記阻害剤がシンバスタチンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
第３の活性成分として、ＰＰＡＲ活性化因子、ニコチン酸および／またはニコチン酸受容体アゴニストまたは胆汁酸捕捉剤をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記第３の活性成分が、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、またはナイアシンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記Ｈ３受容体アンタゴニスト／アゴニストが、式（ＸＩＶ）
【化４４】
2009521452.tif 000145
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＸＩＶ）中：
点線は任意の二重結合を表し；
ａ’は０〜２であり；
ｂ’は０〜２であり；
ｎ’は１、２または３であり；
ｐ’は１、２または３であり；
ｒ’は０、１、２、または３であり；
ただし、Ｍ２がＮである場合ｐ’は１ではなく；ｒ’が０である場合Ｍ２がＣ（Ｒ３）であり；ｐ’とｒ’の合計が１〜４であり；
Ｍ１はＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｍ２はＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｘ’は結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙ’は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ’−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり、ただし、Ｍ１がＮである場合Ｙ’は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ではなく；Ｍ２がＮである場合Ｙ’は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−ではなく；Ｙ’が−Ｎ（Ｒ４）−である場合Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＣ（Ｒ３）であり；
ｑ’は１〜５であり、ただし、Ｍ１およびＭ２の両方がＮである場合ｑ’は２〜５であり；
Ｚ’は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は
【化４５】
2009521452.tif 000146
であり；
Ｑ’は−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
ｋ’は０、１、２、３または４であり；
ｋ１は０、１、２または３であり；
ｋ２は０、１または２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ０−２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）；Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０−２−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−またはベンゾイルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０−１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３はＮまたはＮ−Ｏから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である６員ヘテロアリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である５員ヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；水素；チアナフテニル；
【化４６】
2009521452.tif 000147
であり、式中前記６員ヘテロアリール環または前記５員ヘテロアリール環は、場合によりＲ６で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であるか；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル環を形成し；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５−、−ＮＨＳＯ２Ｒ２２、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ２２）２、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【化４７】
2009521452.tif 000148
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり；
Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または、２つのＲ１２置換基は１つの環炭素から別の隣接していない環炭素にＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１２は＝Ｏであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３’は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または２つのＲ１３置換基は１つの環炭素から別の隣接していない環炭素にＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアリールからなる群より選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基で置換されているか；または２つのＲ２０基が存在する場合、前記２つのＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員複素環を形成することができ；
Ｒ２２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）０−２−、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−からなる群より選択され；
Ｒ２９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリールもしくはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であるか；
またはＲ３０およびＲ３１は、ともに−（ＣＨ２）４−５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合している窒素とともに環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ３９Ｒ４０、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ３９、−ＣＯＮ（Ｒ３９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか；または、隣接する炭素原子上の２つのＲ３２基が、ともに−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３６は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基であるか、またはＲ３７は１もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ３９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であるか；
またはＲ３９およびＲ４０は、それらが結合している窒素とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル環を形成する；
請求項２に記載の方法。
【請求項２４】
前記Ｈ３受容体アンタゴニスト／アゴニストが、式（ＸＶ）
【化４８】
2009521452.tif 000149
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＸＶ）中：
ａ’は０〜３であり；
ｂ’は０〜３であり；
ｎ’は１、２または３であり；
ｐ’は１、２または３であり；
ｒ’は０、１、２または３であり；
Ｘ’は結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｍ１はＣＨまたはＮであり；
Ｍ２はＣ（Ｒ３）またはＮであり；
ただし、Ｍ２がＮである場合ｐ’は１ではなく、ｒ’が０である場合Ｍ２はＣ（Ｒ３）であり、ｐ’とｒ’の合計が１〜４であり；
Ｙ’は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ’−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ１−２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり、ただし、Ｍ１がＮである場合、Ｙ’は−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−（Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ではなく；Ｍ２がＮである場合、Ｙ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−ではなく；
ｑ’は１〜５であり、ただし、Ｍ１およびＭ２がともにＮである場合、ｑ’は１ではなく；
Ｚ’は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は
【化４９】
2009521452.tif 000150
であり；
Ｑ’は−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
ｋ’は０、１、２、３または４であり；
ｋ１は０、１、２または３であり；
ｋ２は０、１または２であり；
点線は任意の二重結合を表し；
ＲおよびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ０−２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロ−アルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）；Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０−２−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ベンゾイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（＝ＮＯＲ３６）Ｒ３６からなる群より選択され；任意の二重結合が存在しない場合、Ｒ７はＯＨであってもよく；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、Ｒ３２−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０−１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２９）−ＳＯ２−、またはＲ３２−ヘテロアリール−ＳＯ２であり；
Ｒ２は、ＮまたはＮ−Ｏから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である６員ヘテロアリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である５員ヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；
【化５０】
2009521452.tif 000151
またはヘテロシクロアルキルであり；前記６員ヘテロアリール環または前記５員ヘテロアリール環は、場合によりＲ６で置換されており；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＲ３３−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｒ３３−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｒ３２−ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｒ３２−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、Ｒ３２−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、Ｒ３２−ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ３７−ヘテロシクロ−アルキル−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ（Ｏ）−からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または、Ｒ１２は、１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成し；
Ｒ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素原子に隣接する炭素に結合していない）；または、１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアリールからなる群より選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか；または２つのＲ２０基が存在する場合、前記２つのＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員複素環を形成することができ；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１−２−、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−からなる群より選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であるか；
またはＲ３０およびＲ３１は、ともに−（ＣＨ２）４−５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ２９）−（ＣＨ２）２−であって、それらが結合している窒素とともに環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり、前記アリール基は、場合により、１〜３個の、独立して選択されるハロゲンで置換されており；
Ｒ３３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３６は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルからなる群より選択される；
請求項２に記載の方法。
【請求項２５】
前記Ｈ３受容体アンタゴニスト／アゴニストが、式（ＸＶＩ）
【化５１】
2009521452.tif 000152
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＸＶＩ）中：
（Ａ）Ｒ１は、
（１）アリール；
（２）ヘテロアリール；
（３）ヘテロシクロアルキル；
（４）アルキル；
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｂ）２；
（６）シクロアルキル；
（７）アリールアルキル；
（８）ヘテロアリールヘテロアリール；または
（９）
【化５２】
2009521452.tif 000153
【化５３】
2009521452.tif 000154
から選択される基；
から選択され；
前記アリール（上記の（Ａ）（１）参照）、ヘテロアリール（上記の（Ａ）（２）参照）、アリールアルキルのアリール部分（上記の（Ａ）（７）参照）、式ＩＩのフェニル環（上記の（Ａ）（９）参照）、式ＩＩＩのフェニル環（上記の（Ａ）（９）参照）、式ＩＶＢのフェニル環（上記の（Ａ）（９）参照）、または式ＩＶＤのフェニル環（上記の（Ａ）（９）参照）は、場合により、
（１）ハロゲン；
（２）ヒドロキシル；
（３）低級アルコキシ；
（４）−Ｏアリール；
（５）−ＳＲ２２；
（６）−ＣＦ３；
（７）−ＯＣＦ３；
（８）−ＯＣＨＦ２；
（９）−ＮＲ４Ｒ５；
（１０）フェニル；
（１１）ＮＯ２；
（１２）−ＣＯ２Ｒ４；
（１３）−ＣＯＮ（Ｒ４）２、式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい；
（１４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；
（１５）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２２）２、式中各Ｒ２０は、同じでも異なってもよい；
（１６）−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；
（１７）−ＣＮ；
（１８）−ＣＨ２ＯＨ；
（１９）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２；
（２０）アルキル；
（２１）置換フェニル、前記フェニルは、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨＦ２、−Ｏアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を有する；
（２２）−Ｏアルキルアリール（好ましくは−Ｏアルキルフェニルまたは−Ｏアルキル−置換フェニル、例えば、−ＯＣＨ２−２，６−ジクロロフェニルまたは−ＯＣＨ２−２−クロロ−６−フルオロフェニル等の−ＯＣＨ２ジクロロフェニル）、前記アリール基は、場合により、ハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている；または
（２３）フェニル；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（Ｂ）Ｘ’は、アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑ’−または分枝アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
（Ｃ）Ｙ’は
（１）単結合（すなわち、Ｙ’はＭ１からＭ２への直接の結合を表す）を表すか；または
（２）Ｙ’は、
（ａ）Ｍ１がＮである場合、Ｙ’は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ではなく；
（ｂ）Ｙ’が結合である場合、Ｍ１およびＭ２はともに炭素である
という条件で、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ’−、または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択され；
（Ｄ）Ｍ１およびＭ２は、独立して、ＣまたはＮから選択され；
（Ｅ）Ｚ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
（Ｆ）Ｒ２は、
（１）ＮまたはＮ−Ｏ（すなわち、Ｎ−オキシド）から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、６員ヘテロアリール環；
（２）窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、５員ヘテロアリール環；または
（３）アルキル基；
（４）アリール基、もしくは、ハロゲン、−Ｏアルキル−、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｏ（ＣＨ２）ｑ’Ｎ（Ｒ１０Ａ）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール基；
（５）−Ｎ（Ｒ１１Ａ）２、式中各Ｒ１１Ａは、独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールから選択される；
（６）式：
【化５４】
2009521452.tif 000155
の基；または
（７）ヘテロアリールヘテロアリール基、
から選択され；前記５員ヘテロアリール環（上記の（Ｆ）（２））または６員ヘテロアリール環（上記の（Ｆ）（１））は、場合により、
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）ヒドロキシル；
（ｃ）低級アルキル；
（ｄ）低級アルコキシ；
（ｅ）−ＣＦ３；
（ｆ）−ＮＲ４Ｒ５；
（ｇ）フェニル；
（ｈ）−ＮＯ２；
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２（式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい）；
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４；または
（ｋ）ハロゲン、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ１０Ａ）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル；
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（Ｇ）Ｒ３は、
（１）アリール；
（２）ヘテロアリール；
（３）ヘテロシクロアルキル；
（４）アルキル；または
（５）シクロアルキル；
から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールＲ３基は、場合により、
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）ヒドロキシル；
（ｃ）低級アルコキシ；
（ｄ）−Ｏアリール；
（ｅ）−ＳＲ２２；
（ｆ）−ＣＦ３；
（ｇ）−ＯＣＦ３；
（ｈ）−ＯＣＨＦ２；
（ｉ）−ＮＲ４Ｒ５；
（ｊ）フェニル；
（ｋ）−ＮＯ２；
（ｌ）−ＣＯ２Ｒ４；
（ｍ）−ＣＯＮ（Ｒ４）２、式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい；
（ｎ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；
（ｏ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、式中Ｒ２０は同じでも異なってもよい；
（ｐ）−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；
（ｑ）−ＣＮ；
（ｒ）−ＣＨ２ＯＨ；
（ｓ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２；または
（ｔ）アルキル；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（Ｈ）Ｒ４は、
（１）水素；
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（３）シクロアルキル；
（４）シクロアルキルアルキル；
（５）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（６）架橋二環式シクロアルキル環；
（７）前記アリール環に結合した縮合ヘテロシクロアルキル環を有するアリール；
（８）アリール；
（９）アリールアルキル；
（１０）アルキルアリール；
（１１）−（ＣＨ２）ｄ’ＣＨ（Ｒ１２Ａ）２、式中ｄは１〜３であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、フェニルまたは置換フェニルから選択され、前記置換フェニルは、ハロゲン、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（１２）ヘテロシクロアルキルヘテロアリール；または
（１３）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ２２；
から選択され；式中、アリールＲ４基、アリールアルキルＲ４基のアリール部分、またはアルキルアリールＲ４基のアリール部分は、場合により、
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）ヒドロキシル；
（ｃ）低級アルキル；
（ｄ）低級アルコキシ；
（ｅ）−ＣＦ３；
（ｆ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２４）、
（ｇ）フェニル；
（ｈ）−ＮＯ２；
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２（式中各Ｒ２０は同じでも異なってもよい）；
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２；
（ｉ）−（ＣＨ２）ｋ’−シクロアルキル；
（ｊ）−（ＣＨ２）ｑ’−アリール；または
（ｋ）−（ＣＨ２）ｍ’−ＯＲ２２；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（Ｉ）各Ｒ４Ｂは、独立して、Ｈ、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、式
【化５５】
2009521452.tif 000156
の基、アリールアルキル、またはアリールアルキルから選択され、前記アリール部分は、ハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（Ｊ）Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２（式中各Ｒ２０は同じでも異なってもよい）から選択され；
（Ｋ）各Ｒ１０Ａは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、または各Ｒ１０Ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
（Ｌ）Ｒ１２は、
（１）アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択されるか（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または
（２）Ｒ１２は、１つの環炭素から別の環炭素へのアルキル架橋を形成し；
（Ｍ）Ｒ１３は、
（１）アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択されるか（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または
（２）Ｒ１３は、１つの環炭素から別の環炭素へのアルキル架橋を形成し；
（Ｎ）Ｒ２０は、水素、アルキル、またはアリールから選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか；または、２つのＲ２０基が存在する場合、前記２つのＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員複素環を形成し；
（Ｏ）Ｒ２２は、ヘテロシクロアルキル、アルキルまたはアリールから選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（Ｐ）Ｒ２４は、水素、アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２、またはアリールから選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（Ｑ）ａ’は０〜２であり；
（Ｒ）ｂ’は０〜２であり；
（Ｓ）ｋ’は１〜５であり；
（Ｔ）ｍ’は２〜５であり；
（Ｕ）ｎ’は１、２または３であり、ただし、Ｍ１がＮである場合ｎ’は１ではなく；
（Ｖ）ｐ’は１、２または３であり、ただし、Ｍ２がＮである場合ｐ’は１ではなく；
（Ｗ）ｑ’は１〜５であり；
（Ｘ）ｒ’は１、２または３であり、ただし、ｒ’が２または３である場合Ｍ２はＣであり、ｐ’は１である；
請求項２に記載の方法。
【請求項２６】
前記Ｈ３受容体アンタゴニスト／アゴニストが、式（ＸＶＩＩ）：
【化５６】
2009521452.tif 000157
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式ＸＶＩＩ中：
点線は任意の二重結合を表し；
ａ’は０〜３であり；
ｂ’は０〜３であり；
ｎ’は１、２または３であり；
ｐ’は１、２または３であり；
ｒ’は０、１、２、または３であり；
ただし、Ｍ２がＮである場合ｐ’は１ではなく；ｒ’が０である場合Ｍ２はＣであり；ｐ’とｒ’の合計が１〜４であり；
Ａ’は結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｍ１はＣＨまたはＮであり；
Ｍ２はＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｙ’は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、（ＣＨ２）ｑ’−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ１−２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり（ただし、Ｍ１がＮである場合Ｙ’は−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ではなく；Ｍ２がＮである場合Ｙ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−ではない）；
ｑ’は１〜５であり（ただし、Ｍ１およびＭ２がともにＮである場合ｑ’は１ではない）；
Ｚ’は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は
【化５７】
2009521452.tif 000158
であり；
ｋ’は０、１、２、３または４であり；
ｋ１は０、１、２または３であり；
ｋ２は０、１または２であり；
ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−ヘテロアリール、Ｒ３２−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ２は、ＮまたはＮ−Ｏから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である６員ヘテロアリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である５員ヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；
【化５８】
2009521452.tif 000159
であり、前記６員ヘテロアリール環または前記５員ヘテロアリール環は、場合によりＲ６で置換されており；
Ｘ’はＣまたはＮであり；
Ｑ’は結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｑ１’は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【化５９】
2009521452.tif 000160
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または、Ｒ１２は、１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成し；
Ｒ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアリールからなる群より選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されているか；または、２つのＲ２０基が存在する場合、前記２つのＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員複素環式環を形成し；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１−２−、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−からなる群より選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であるか；
またはＲ３０およびＲ３１は、ともに−（ＣＨ２）４−５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ２９）−（ＣＨ２）２−であって、それらが結合している窒素とともに環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり、前記アリール基は、場合により１〜３個の、独立して選択されるハロゲンで置換されており；
Ｒ３３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３６は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
請求項２に記載の方法。
【請求項２７】
前記コレステロール降下剤阻害剤が胆汁酸捕捉剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記胆汁酸捕捉剤がコレスチラミンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記コレステロール降下剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、リバスタチン、ロスバスタチンおよびピタバスタチンからなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記コレステロール降下剤がニコチン酸（ナイアシン）および／またはニコチン酸アゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記コレステロール降下剤がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性化因子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記活性化因子がフィブラートである、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記フィブラートがクロフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラート、リフィブロール、またはフェノフィブラートである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３７】
第３の活性成分として、ＰＰＡＲ活性化因子、ニコチン酸および／またはニコチン酸受容体アゴニストまたは胆汁酸捕捉剤をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項３８】
肥満抑制物質をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
肥満抑制物質をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４０】
前記肥満抑制物質が、ジエチルプロピン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フェンダミン酒石酸塩、メタンフェタミン、フェンンジメトラジン酒石酸塩、シブトラミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンパロキセチンベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサンチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾン、およびオーリスタットからなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の症状の治療、予防または改善を必要とする哺乳動物において非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の症状を治療、予防または改善するための方法であって、有効量の、少なくとも１つのステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４３】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の症状の治療、予防または改善を必要とする哺乳動物において非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の症状を治療、予防または改善するための方法であって、有効量の、少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストまたは薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４４】
肝臓脂肪症の症状または発生の予防または改善を必要とする哺乳動物において肝臓脂肪症の症状または発生を予防または改善するための方法であって、少なくとも１つのコレステロール降下剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含む有効量の治療用組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項４５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の発生の予防または改善を必要とする哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の発生の予防または改善のための方法であって、少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストおよび、場合により少なくとも１つのコレステロール降下剤を含む有効量の治療用組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項４７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
肝硬変または肝細胞癌の発生の予防または改善を必要とする哺乳動物における肝硬変または肝細胞癌の発生の予防または改善のための方法であって、少なくとも１つのコレステロール降下剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含む有効量の治療用組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、少なくとも１つのコレステロール降下剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含む有効量の治療的組成物を投与することによる、哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患の処置のための方法に関する。
【０００２】
関連出願
本願は、２００６年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／８５５，１７８号、２００５年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／７５２，７１０号、２００６年３月９日に出願された米国仮特許出願第６０／７８７，０４８号、および２００６年８月９日に出願された米国仮特許出願第６０／８３６，６４２号に対する利益を主張する。これらは全て、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、進行性の線維症および肝不全を伴う、単純な脂肪肝（脂肪症）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）までの範囲の様々な肝疾患を表す。高脂血症の所見ありまたはなしの高血糖症は、一般にＮＡＦＬＤと関連がある。この疾患は、相当量のアルコールを消費していない患者において、アルコール誘発性肝疾患の組織学的特徴を示す。ＮＡＦＬＤの全ての病期は、共通して、肝細胞における脂肪の蓄積を有する。Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２４３：Ｓ９９−Ｓ１１２（２００６）中のＦａｒｒｅｌおよびＬａｒｔｅｒは、ＮＡＳＨを、様々なＮＡＦＬＤにおける肝臓脂肪症と肝硬変との間の「輪止め（ｌｙｎｃｈｐｉｎ）」として記載している。Ｐａｌｅｋａｒら、Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔ．、２６（２）：１５１−６（２００６）も参照のこと。ＮＡＳＨにおいて、脂肪蓄積は、種々の程度の炎症および線維症と関連がある。ＮＡＦＬＤと最も一般的に関連のある状態は、肥満、２型糖尿病およびメタボリックシンドロームである。
【０００４】
米国公開第２００４／２９８０５号は、受容体をグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドに対して拮抗する薬剤を投与することによってＮＡＦＬＤを予防または治療するための方法を記載している。Ｙａｍａｇｉｓｈｉらは、エゼチミブが、ＮＡＦＬＤの治療のための新しい治療手法となり得るという仮説を発展させている（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ、６６、８４４−８４６頁（２００６））（２００５年９月にオンラインで入手可能）。
【０００５】
ＮＡＳＨのための治療としては、食事制限および運動ならびに／またはプロブコール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ベタイン、ビタミンＥおよび／もしくはＣ、メトホルミン、トログリタゾン（ｔｏｇｌｉｔａｘｏｎｅ）、ロシグリタゾンもしくはピオグリタゾン（ｐｌｏｇｉｔａｚｏｎｅ）およびビタミンＥを投与することが挙げられる。非特許文献１、非特許文献２。特許文献１は、レシチン栄養補助食品、ビタミンＢ複合物または抗酸化剤を含む製剤を投与することを含む、ＮＡＳＨのための治療を記載している。特許文献２および特許文献３は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるピリミジン誘導体を、ＮＡＳＨの治療において有用であるとして記載している。脂肪肝疾患の治療のための他の化合物は、特許文献４に記載されている。ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの治療において有用であるとしての、コレステロール吸収阻害剤またはＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストの言及はない。
【０００６】
非特許文献３は、ニーマン・ピックＣ型マウスに対するエゼチミブ治療の効果を考察している。これらのマウスは、増加した肝臓酵素（ＡＣＴおよびＡＳＴ）および脂肪症を有し、したがって、脂肪性肝炎を有する。Ｂｅｌｔｒｏｙらは、エゼチミブ治療によって肝臓コレステロール蓄積が減少し、組織学的異常および肝臓酵素が改良されたと指摘している。
【０００７】
小腸においてコレステロール吸収を阻害する化合物は当該分野で周知であり、例えば、ＵＳ  ＲＥ３７７２１、ＵＳ５６３１３５６、ＵＳ５７６７１１５、ＵＳ５８４６９６６、ＵＳ５６９８５４８、ＵＳ５６３３２４６、ＵＳ５６５６６２４、ＵＳ５６２４９２０、ＵＳ５６８８７８７、ＵＳ５７５６４７０、米国公開第２００２／０１３７６８９号、国際公開第０２／０６６４６４号、国際公開第９５／０８５２２号および国際公開第９６／１９４５０号に記載されている。前述の刊行物のそれぞれは、参照によって組み込まれる。当該分野は、これらの化合物が、これらの化合物を単独で、またはコレステロール生合成阻害剤等の第２の化合物とともに投与することによって、例えばアテローム硬化症冠状動脈疾患の治療において有用であることを示している。これらの文書は、これらの阻害剤がＮＡＦＬＤの治療において有用であることを指摘していない。
【０００８】
米国特許第５８４６９６６号および第５６６１１４５号は、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素（肝臓コレステロール合成における律速酵素）をブロッキングすることによって作用するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物と組み合わせて、かかるヒドロキシ置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物を用いた、アテローム硬化症を阻害し且つ血漿コレステロール値を減少させるための治療を、それぞれ開示している。ＨＧＭ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチン、およびプラバスタチン等のスタチンは、冠状動脈および頸動脈におけるアテローム硬化症病変の進行を遅くする。シンバスタチンおよびプラバスタチンはまた、高コレステロール血症および／またはアテローム硬化性冠状動脈心疾患（ＣＨＤ）の患者における冠状動脈心疾患事象のリスクを減少させることが示されている。
【０００９】
シンバスタチンは世界中で市販されており、米国においてＺＯＣＯＲ（登録商標）の商標で販売されている。これを製造するための方法は、他の特許および文献刊行物では、米国特許第４４４４７８４号、第４９１６２３９号、第４８２０８５０号に記載されている。
【００１０】
Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは当該分野で周知である。Ｈ３受容体部位は交感神経に見られ、交感神経伝達を調節し、交感神経系の制御下で種々の末端器官応答を弱める。特に、ヒスタミンによるＨ３受容体活性化は、抵抗血管および容量血管へのノルエピネフリン流出を減らし、血管拡張を引き起こす。Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは、哺乳動物等の患者においてアレルギー、アレルギー誘導性気道（例えば、上気道）応答、うっ血（例えば、鼻閉）、低血圧、心血管疾患、胃腸管の疾患、運動過剰および運動性低下ならびに胃腸管の酸分泌、肥満、睡眠障害（例えば、睡眠過剰、頃眠およびナルコレプシー）、中枢神経系の障害、注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）、中枢神経系の活動性低下および機能亢進（例えば、激越およびうつ病）、ならびに／または他の中枢神経系障害（アルツハイマー病、統合失調症、および偏頭痛等）を治療することが公知である。これらの化合物は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答および／またはうっ血を治療するのに特に有用である。
【００１１】
１９９５年５月２６日に公開され、参照によって組み込まれる国際公開第９５／１４００７号は、イミダゾール型のＨ３受容体アンタゴニストを開示している。
【００１２】
国際公開第９９／２４４０５号は、１９９９年５月２０日に公開された参照によって組み込まれて、イミダゾール型のＨ３受容体リガンドを開示している。
【００１３】
２００４年４月１３日に発行され、参照によって組み込まれる米国特許第６７２０３２８Ｂ１号は、非イミダゾールＨ３受容体アンタゴニストを開示している。２００４年１月２９日に公開され、参照によって組み込まれる米国公開ＵＳ２００４／００１９０９９は、Ｈ３受容体アンタゴニストであるインドール誘導体を開示している。２００４年３月１１日に公開され、参照によって組み込まれる米国公開ＵＳ２００４／００４８８４３Ａ１、および２００４年５月２０日に公開され、参照によって組み込まれる米国公開ＵＳ２００４／００９７４８３Ａ１は、Ｈ３アンタゴニストとしてベンズイミダゾール誘導体を開示している。Ｈ３アンタゴニストであるピペリジン化合物は、米国特許第６８４９６２１号に開示されており、この文書は２００５年２月１日に発行され、参照によって組み込まれる。
【００１４】
国際公開第２００４／１１０３７５号は、糖尿病の治療のための併用療法を記載しており、該併用は、Ｈ３受容体アゴニスト／逆アゴニスト等の抗肥満薬および抗糖尿病薬を含む。この刊行物は、胆汁酸捕捉剤等の抗脂肪代謝異常薬およびアゼチジノン等のコレステロール吸収阻害剤を含む他の医薬品が含まれてもよいことを指摘している。
【００１５】
ＵＳ５８６９４７９は、少なくとも１つのヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストおよび少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの組み合わせを用いた、アレルギー性鼻炎の症状の治療のための組成物を開示している。
【００１６】
国際公開第２００４／１１０３６８号は、抗肥満薬および降圧薬の組み合わせを含む、高血圧症の治療のための併用療法を記載している。
【００１７】
国際公開第２００５／０００２１７号は、抗肥満薬および抗脂肪代謝異常薬の組み合わせの投与を含む、脂肪代謝異常の治療のための併用療法を記載している。
【００１８】
国際公開第２００１／１１０３７５号は、抗肥満薬および抗糖尿病薬の組み合わせの投与を含む、糖尿病の治療のための併用療法を記載している。
【００１９】
ＵＳ２００４／０１２２０３３は、食欲抑制薬および／または代謝率増強剤および／または栄養分吸収阻害剤の組み合わせの投与を含む、肥満の治療のための併用療法を記載している。ＵＳ２００４／０２２９８４４は、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストおよびＤＰ受容体アンタゴニストの組み合わせの投与を含む、アテローム硬化症を治療するための併用療法を記載している。
【００２０】
Ｕ．Ｓ．６４３７１４７、６７５６３８４、および２００３／０１３５０５６は、Ｈ３受容体に結合するイミダゾ複素環式化合物と、シブトラミン、フェンテルミン、トピラメート、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンを含む抗肥満薬または食欲抑制薬との組み合わせを記載している。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／１０５８７０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００３２８２３号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０１０２４６６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０００４１１５号明細書
【非特許文献１】Ｍ．Ｃｈａｒｌｔｏｎ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２（１２）、１０４８−５６（２００４）
【非特許文献２】Ｐ．Ｐｏｒｔｉｎｃａｓｏら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８、２０３−１７（２００５）
【非特許文献３】Ｂｅｌｔｒｏｙら（Ａｂｓｔｒａｃｔ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、２００４年）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
発明の要旨
本発明は、少なくとも１つのコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、５−α−スタノール吸収阻害剤もしくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および／または少なくとも１つのＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストを含む有効量の組成物を投与することによる、それを必要とする哺乳動物において、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の症状を治療、予防または改善するための方法を提供する。
【００２２】
本発明の代替的な実施形態は、少なくとも１つのコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、５−α−スタノール吸収阻害剤もしくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを投与することによる、それを必要とする哺乳動物における、肝臓脂肪症の症状または発生の予防または改善を提供する。
【００２３】
本発明の別の実施形態はまた、少なくとも１つのコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、５−α−スタノール吸収阻害剤もしくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含む有効量の治療的組み合わせの投与による、哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の発生の予防または改善を提供する。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１つのコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、５−α−スタノール吸収阻害剤もしくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含む有効量の治療的組み合わせを哺乳動物に投与することによる、哺乳動物における肝硬変および肝細胞癌の発生の予防または改善を提供する。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、少なくともコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、５−α−スタノール吸収阻害剤もしくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および／または少なくとも１つのＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストに加えて抗肥満薬を含む有効量の組成物を投与することによる、それを必要とする哺乳動物において、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの症状を治療、予防または改善するための方法を提供する。
【００２６】
本発明はまた、少なくとも１つのコレステロール降下剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体／逆アゴニストを別々の形態で含む、ＮＡＦＬＤの症状の治療、予防または改善のためのキットに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（詳細な説明）
本明細書中で使用される用語は、それらの通常の意味を有し、かかる用語の意味は、その各場合で独立している。それにもかかわらず、また別途明記しない限り、以下の定義は、明細書および特許請求の範囲全体に適用される。化学名、慣用名および化学構造は、互換的に使用して、同じ構造を表してよい。これらの定義は、用語がそれだけで使用されるか、または他の用語と組み合わされて使用されるかにかかわらず、別途示さない限り、適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
【００２８】
上記、および明細書全体で使用される場合、以下の用語は、別途示さない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００２９】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００３０】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３１】
「アルキル」は、直鎖または分枝であってもよく、場合により、例えばヒドロキシル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールヘテロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｎ３、アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、ＮＯ２メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル等の基で置換されていてもよい約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中の約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝は、メチル、エチルまたはプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝であってもよい、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。適切な置換アルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００３２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝は、メチル、エチルまたはプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００３３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝は、メチル、エチルまたはプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝であってもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。
【００３４】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環環式環系を意味する。アリール基は、場合により、同じでも異なってもよい、本明細書中で定義される通りである１つ以上の置換基で置換されていてもよく、または、隣接する炭素上の２つの置換基が結合して、
【００３５】
【化６０】
2009521452.tif 000003
を形成してもよい。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環原子の１〜４個が炭素以外の元素、例えば単独または組み合わせで、窒素、酸素または硫黄である、芳香族単環式または多環環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、場合により、同じでも異なってもよい、本明細書中で定義されるような１つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。
【００３７】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、場合により、同じでも異なってもよい、本明細書中で定義されるような１つ以上の置換基で置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例としては、以下の：
【００３８】
【化６１】
2009521452.tif 000004
が挙げられる。
【００３９】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および２〜７個の炭素原子を含む３〜７員の非芳香族環を意味する。環炭素原子は、環酸素に隣接する置換基がハロを含まないか、または置換基が酸素、窒素もしくは硫黄原子を通して環に連結している場合、置換されていてもよい。
【００４０】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単または多環式環系を意味する。シクロアルケニル環は、場合により、同じでも異なってもよい、本明細書中で定義されるような１つ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等が挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００４１】
「ヘテロシクレニル」（または「ヘテロシクロアルケニル」）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環系中の１つ以上の原子が炭素以外の元素、例えば単独または組み合わせで窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族単環式または多環式環系を意味する。環系中に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニル語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、場合により、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル等が挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル等が挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等が挙げられる。
【００４２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
【００４３】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１つ以上の水素原子が上記で定義されるハロ基で置換されている、上記で定義されるようなアルキルを意味する。
【００４４】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環系中の原子の１〜３個、好ましくは１または２個が炭素以外の元素、例えば単独または組み合わせで窒素、酸素または硫黄である、非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。環系中に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、場合により、同じでも異なってもよい、本明細書中で定義されるような１つ以上によって置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。
【００４５】
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルがこれまでに説明されている通りである、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを通している。
【００４６】
「アリールシクロアルキル」は、本明細書中で定義されるような縮合アリールおよびシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、場合により、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が挙げられる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を通している。
【００４７】
「アリールへテロシクロアルキル」は、本明細書中で定義されるような縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、ヘテロシクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。アリールへテロシクロアルキルは、場合により、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。適切なアリールへテロシクロアルキルの非限定的な例としては、
【００４８】
【化６２】
2009521452.tif 000005
が挙げられる。
【００４９】
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を通している。
【００５０】
「アシル」は、カルボキシル基の−ＯＨが他の何らかの置換基で置換されている、有機基を意味する。適切な非限定的な例としては、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基が挙げられ、種々の基はこれまでに記載されている通りである。親部分への結合は、カルボニルを通している。好ましいアシルは低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００５１】
「アルコキシ」は、アルキル基がこれまでに記載されている通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通している。
【００５２】
「アルコキシアルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルコキシおよびアルキルに由来する基を意味する。親部分への結合は、アルキルを通している。
【００５３】
「アリールアルケニル」は、本明細書中で定義されるようなアリールおよびアルケニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３〜約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、場合により、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を通している。
【００５４】
「アリールアルキニル」は、本明細書中で定義されるようなアリールおよびアルケニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３〜約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、場合により、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を通している。
【００５５】
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル等の接尾辞「エン」は、二価部分を示し、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−はエチレンであり、
【００５６】
【化６３−１】
2009521452.tif 000006
はパラ−フェニレンである。
【００５７】
用語「場合により、置換されて」は、利用可能な位置または複数位置における、特定の基、ラジカルまたは部分での、任意の置換を意味する。
【００５８】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルエーテル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、アリールへテロシクロアルキル、アリールアルケニルおよびアリールアルキニル基の置換基（「環置換基」）としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルエーテル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、アリールへテロシクロアルキル、アリールアルケニルおよびアリールアルキニルが挙げられ、前記基は、順番に、環置換基、ならびにハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ２、メルカプト、アルキルチオ、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルで置換されていてもよい。
【００５９】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル部分上での置換としては、基の環部分および／またはアルキル部分上の置換が挙げられる。
【００６０】
可変因子が基中に１回より多く現れるか、または可変因子が式の構造中に１回より多く現れる場合、可変因子は同じでも異なってもよい。
【００６１】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、別途定義しない限り、語句「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、化学的に許される限り多くの部分があり得、かかる部分の最大数の判定は、十分に当業者の知識の範囲内である。組成物および方法に関して、「少なくとも１つのコレステロール降下剤」または「少なくとも１つのＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト」等の語句における語句「少なくとも１つ」の使用を含むことは、１〜３個のコレステロール降下剤、および独立して１〜３個のＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを、１つずつよりむしろ、同時に投与することができることを意味する。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに直接または間接的に特定の量の特定の成分の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するよう意図される。
【００６３】
結合としての波線
【００６４】
【化６３−２】
2009521452.tif 000007
は、一般に、例えば（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む、可能性のある異性体の混合物、またはいずれかを示す。例えば、
【００６５】
【化６４−１】
2009521452.tif 000008
は、
【００６６】
【化６４−２】
2009521452.tif 000009
の両方を含むことを意味する。
【００６７】
環系中に引かれた、例えば
【００６８】
【化６５】
2009521452.tif 000010
等の線は、示された線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいずれかに結合している場合があることを示す。
【００６９】
全ての価数要件が満たされる限り、式Ｉの炭素原子が１〜３個のケイ素原子で置換されていてもよいことが留意される。
【００７０】
例えば構造
【００７１】
【化６７】
2009521452.tif 000011
中の
【００７２】
【化６６】
2009521452.tif 000012
は、環の４つの非縮合位置、すなわち下記の４、５、６または７位の１つに位置する窒素原子を表す：
【００７３】
【化６８】
2009521452.tif 000013
同様に、
【００７４】
【化６９】
2009521452.tif 000014
は、環の４つの非縮合位置のいずれか２つ、例えば４および６位、４および７位、または５および６位に２つの窒素が位置していることを意味する。
【００７５】
当該分野で周知のように、結合の末端部に部分が描かれていない、特定の原子から引かれた結合は、別途明記しない限り、その結合を通して原子に結合したメチル基を示す。例えば、
【００７６】
【化７０−１】
2009521452.tif 000015
は
【００７７】
【化７０−２】
2009521452.tif 000016
を表す。
【００７８】
本明細書中の本文または構造式中の価数が満たされていない任意のヘテロ原子は、水素原子、または価数を満たす原子を有すると考えられることも留意されるべきである。
【００７９】
当業者は、本明細書中で開示される構造式中のある化合物が互変異性であり、かかる互変異性体全てが本明細書中で本発明の一部と企図されると認識するであろう。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、「コレステロール降下剤」は、ヒト等の哺乳動物においてコレステロール値を低下させることができる任意の薬剤を意味する。
【００８１】
高脂血症治療薬として作用する化合物の非限定的な例としては、例えば、ステロール吸収阻害剤、５−α−スタノール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、胆汁酸捕捉剤、ニコチン酸および／またはニコチン酸受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）のアゴニストもしくは活性化因子等が挙げられる。用語「Ｈ３受容体アンタゴニスト逆アゴニスト」は、Ｈ３受容体に対するアンタゴニストまたは逆アゴニストとして作用する任意の化合物である。
【００８２】
用語「併用療法」または「治療的組み合わせ」は、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを予防、治療または改善するための、ステロール吸収阻害剤およびＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト等の、２つ以上の治療薬の投与を意味する。本発明の組み合わせおよび治療は、これらの化合物と、体内、例えば被験体（哺乳動物またはヒトまたは他の動物）の血漿、肝臓または小腸での作用の部位との接触を生じる任意の適切な手段によって投与することができる。かかる投与としては、一定の比率の活性成分を有する単一の錠剤もしくはカプセル剤中、または各治療薬についての複数の別々のカプセル剤中等の、実質的に同時の様式でのこれらの治療薬の同時投与が挙げられる。また、かかる投与としては、各型の治療薬の連続的な様式での使用が挙げられる。いずれの場合でも、併用療法を用いる治療によって、状態の治療における有益な効果が提供される。本明細書中に開示される併用療法の潜在的な利点は、個々の治療用化合物の必要量、または状態の治療に有効な治療用化合物の総量の減少である場合がある。治療薬の組み合わせを用いることによって、単独療法と比較して、個々の化合物の副作用が減少する場合があり、これによって患者の服薬遵守を向上させることができる。また、治療薬は、より広い範囲の相補的な効果または相補的な作用様式を提供するよう選択してもよい。
【００８３】
上述のように、本発明の治療的組み合わせおよび方法は、下記で詳述する、１つ以上の置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤を含んでもよい。本明細書中で使用される場合、「ステロール吸収阻害剤」は、治療上有効な（ステロールおよび／または５α−スタノール吸収阻害）量で哺乳動物またはヒトに投与される場合、コレステロール、植物ステロール（シトステロール、カンプエステノール、スチグマステロールおよびアベノステロール等）、５α−スタノール（コレスタノール、５α−カンプエスタノール、５α−シトスタノール等）、および／またはその混合物を含むがこれらに限定されない、１つ以上のステロールの吸収を阻害することができる化合物を意味する。
【００８４】
適切な置換アゼチジノンおよびそれを製造する方法の非限定的な例としては、米国特許第ＲＥ３７７２１号、第５３０６８１７号、第５５６１２２７号、第５６１８７０７号、第５６２４９２０号、第５６３１３６５号、第５６５６６２４号、第５６２７１７６号、第５６３３２４６号、第５６６１１４５号、第５６８８７８５号、第５６８８７８７号、第５６８８９９０号、第５６９８５４８号、第５７２８８２７号、第５７３９３２１号、第５７４４４６７号、第５７５６４７０号、第５７６７１１５号、第５８４６９６６号、第５８５６４７３号、第５８８６１７１号、第５９１９６７２号、第６０９３８１２号、第６０９６８８３号、第６１３３００１号、第６２０７８２２号、第６６２７７５７号、第６６３２９３３号、米国特許公開第２００３／０１０５０２８号、第２００４／０１８０８６０号、第２００４／０１８０８６１号、および第２００４／０１９８７００号に開示されているもの、米国特許第４９８３５９７号に開示されているようなＮ−スルホニル−２−アゼチジノン、Ｒａｍら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ、１２（１９９０）、１１３４−７頁に開示されているようなエチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエート、ならびに米国特許公開第２００２／００３９７７４号、第２００２／０１２８２５２号、第２００２／０１２８２５３号、第２００２／０１３７６８９号、第２００４／００８２５６１号、およびＰＣＴ公開出願国際公開第２００２／０６６４６４号、国際公開第０４／０００８０５号、国際公開第０４／００５２４７号、国際公開第０４／０００８０４号、国際公開第０４／０００８０３号、国際公開第０４／０１４９４７号、国際公開第０４／０８７６５５号、国際公開第０５／００９９５５号、国際公開第０５／０２３３０５号、国際公開第０５／０２１４９５号、国際公開第０５／０２１４９７号、国際公開第０５／０４４２５６号、国際公開第０５／０４２６９２号、国際公開第０５／０３３１００号、国際公開第０５／０３０２２５号、国際公開第０５／０４７２４８号、国際公開第０５／０４６６６２号、国際公開第０５／０６１４５１号、国際公開第０５／０６１４５２号、国際公開第０５／０６２８２４号、国際公開第０５／０２８９７号、国際公開第０５／０００３５３号に開示されているジフェニルアゼチジノンおよび誘導体、ならびに米国特許公開第２００４／００７７６２３号、第２００２／０１３７６８９号、第２００４／００６７９１３号に開示されているアセチジオンが挙げられ、それぞれは参照によって本明細書中に組み込まれる。
【００８５】
一実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、下記の式（Ｉ）：
【００８６】
【化７１】
2009521452.tif 000017
によって表され、または式（Ｉ）の化合物の、薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物であり、上記式（Ｉ）中：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群より選択され；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（第二低級アルキル）−からなる群より選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；ただし、ｑおよびｒの少なくとも一方が１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計が１、２、３、４、５または６であり；また、ｐが０であり、かつｒが１であるとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである。
【００８７】
好ましくは、Ｒ４は１〜３個の、独立して選択される置換基であり、Ｒ５は、好ましくは、１〜３個の、独立して選択される置換基である。
【００８８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニル、より好ましくは（４−Ｒ４）−置換フェニルであるものである。Ａｒ２は、好ましくはフェニルまたはＲ４−置換フェニル、より好ましくは（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくはＲ５−置換フェニル、より好ましくは（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１が（４−Ｒ４）−置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくはハロゲンである。Ａｒ２およびＡｒ３が、それぞれＲ４−およびＲ５−置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくはハロゲンまたは−ＯＲ６であり、Ｒ５は好ましくは−ＯＲ６であり、式中Ｒ６は低級アルキルまたは水素である。Ａｒ１およびＡｒ２のそれぞれが４−フルオロフェニルであり、Ａｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物が、特に好ましい。
【００８９】
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ好ましくは−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は、それぞれ好ましくは水素である。ＲおよびＲ２は好ましくは−ＯＲ６であり、式中Ｒ６は水素、または容易にヒドロキシルに代謝可能な基（上記で定義される−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７等）である。
【００９０】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、好ましくは２、３または４、より好ましくは３である。ｍ、ｎおよびｒがそれぞれ０であり、ｑが１であり、ｐが２である化合物が、好ましい。
【００９１】
ｐ、ｑおよびｎがそれぞれ０であり、ｒが１であり、ｍが２または３である式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。ｍ、ｎおよびｒがそれぞれ０であり、ｑが１であり、ｐが２であり、Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒが−ＯＲ６である化合物もまた、特にＲ６が水素である場合、より好ましい。
【００９２】
ｐ、ｑおよびｎがそれぞれ０であり、ｒが１であり、ｍが２であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２が−ＯＲ６であり化合物もまた、特にＲ６が水素である場合、より好ましい。
【００９３】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであるものである。Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計が２、３または４、より好ましくは３である化合物もまた好ましい。Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであり、式中ｍ、ｎおよびｒがそれぞれ０であり、ｑが１であり、ｐが２であるか、またはｐ、ｑおよびｎがそれぞれ０であり、ｒが１であり、ｍが２もしくは３である化合物が、より好ましい。
【００９４】
好ましい実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な式（Ｉ）の置換アゼチジノンは、下記の式（ＩＩ）（エゼチミブ）：
【００９５】
【化７２】
2009521452.tif 000018
によって表され、または、薬学的に許容され得る式（ＩＩ）の化合物の塩もしくは溶媒和物である。式（ＩＩ）の化合物は、無水または水和形態であってもよい。エゼチミブ化合物を含む生成物は、ＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミブ製剤として、ＭＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されている。
【００９６】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の、例えばそれぞれが参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第ＲＥ３７７２１号、第５６３１３６５号、第５７６７１１５号、第５８４６９６６号、第６２０７８２２号、ＰＣＴ特許出願第０２／０７９１７４号、およびＰＣＴ特許出願国際公開第９３／０２０４８号に開示されているもの等の種々の方法によって調製することができる。
【００９７】
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な代替的な置換アゼチジノンは、下記の式（ＩＩＩ）：
【００９８】
【化７３】
2009521452.tif 000019
によって表され、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、上記式（ＩＩＩ）中：
Ａｒ１はＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はＲ５−置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（第二低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；Ｒ２は水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；またはＲ１およびＲ２はともに＝Ｏであり；
ｑが１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである。
【００９９】
式ＩＩＩの好ましい化合物としては、Ａｒ１がＲ３−置換フェニル、特に（４−Ｒ３）−置換フェニルであるものが挙げられる。Ａｒ２は、好ましくはＲ４−置換フェニル、特に（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくはＲ５−置換フェニル、特に（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３のそれぞれの一置換が好ましい。
【０１００】
ＹおよびＺは、それぞれ好ましくは−ＣＨ２−である。Ｒ２は、好ましくは水素である。Ｒ１は、好ましくは、−Ｒ６が水素または容易にヒドロキシルに代謝可能な基である−ＯＲ６（上記で定義される−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７等）である。Ｒ１およびＲ２がともに＝Ｏである化合物もまた好ましい。
【０１０１】
ｑおよびｐの合計は、好ましくは１または２、より好ましくは１である。ｐが０であり、ｑが１である化合物が好ましい。ｐが０であり、ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が−ＯＲ６である化合物が、特にＲ６が水素である場合、より好ましい。
【０１０２】
好ましい化合物の別の群は、Ａｒ１がＲ３−置換フェニルであり、Ａｒ２がＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであるものである。
【０１０３】
Ａｒ１がＲ３−置換フェニルであり、Ａｒ２がＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであり、ｐおよびｑの合計が１または２、特に１である化合物もまた好ましい。Ａｒ１がＲ３−置換フェニルであり、Ａｒ２がＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであり、ｐが０であり、ｑが１である化合物がより好ましい。
【０１０４】
Ａは好ましくは−Ｏ−である。
【０１０５】
Ｒ３は、好ましくは−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、ＮＯ２またはハロゲノである。Ｒ３についてのより好ましい定義は、ハロゲノ、特にフルオロまたはクロロである。
【０１０６】
Ｒ４は、好ましくは水素、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６またはハロゲノであり、式中Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、Ｒ９は、好ましくは低級アルキルである。Ｒ４についてのより好ましい定義は、水素またはハロゲノ、特にフルオロまたはクロロである。
【０１０７】
Ｒ５は、好ましくは−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６であり、式中Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、Ｒ９は、好ましくは低級アルキルである。Ｒ５についてのより好ましい定義は、−ＯＲ６、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６であり、式中Ｒ６は、好ましくは水素または低級アルキルである。
【０１０８】
式ＩＩＩの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５６８８９９０号に開示されており、これは参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、式（ＩＶ）：
【０１１０】
【化７４】
2009521452.tif 000020
によって表され、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、上記式（ＩＶ）中：
ＡはＲ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１はアリールまたはＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ｑは結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともにスピロ基
【０１１１】
【化７５】
2009521452.tif 000021
を形成し；
Ｒ１は
−（ＣＨ２）ｑ−、式中、ｑは２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑは０または１でもあってもよく；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、式中、Ｇは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、ただし、ｅとｒの合計が１〜６であり；
−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、式中、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは０〜５であり、ｑは０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計が１〜６である；
からなる群より選択され；
Ｒ５は
【０１１２】
【化７６】
2009521452.tif 000022
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ５は隣接するＲ６とともに、もしくはＲ５は隣接するＲ７とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して０、１、２、または３であり、ただし、両者はともに０でなく、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ａが２または３である場合、Ｒ６は同じでも異なってもよく；ｂが２または３である場合、Ｒ７は同じでも異なってもよく；
Ｑが結合である場合、Ｒ１はまた、
【０１１３】
【化７７】
2009521452.tif 000023
から選択されてもよく、式中Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１がともに＝Ｏであるか、もしくはＲ１２およびＲ１３がともに＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも一方が１である場合、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；ｐが０であり、ｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；ｐが０でありｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計が１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群より選択される、環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は定義されるとおりであるか、または＝Ｏもしくは
【０１１４】
【化７８】
2009521452.tif 000024
であり；Ｒ２が置換可能な環窒素上の置換基である場合、これは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【０１１５】
【化７９】
2009521452.tif 000025
であり；式中Ｊは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１９は水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１１６】
式ＩＶの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第５６５６６２４号に開示されている。
【０１１７】
上記の式（ＩＶ）中で使用される場合、「Ａ」は、好ましくは、１または２個の窒素原子を含む、Ｒ２−置換の６員ヘテロシクロアルキル環である。好ましいヘテロシクロアルキル環は、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル基である。環「Ａ」は、好ましくは、環窒素を通してフェニル環に連結している。好ましいＲ２置換基は、水素および低級アルキルである。Ｒ１９は、好ましくは水素である。
【０１１８】
Ａｒ２は、好ましくはフェニルまたはＲ４−フェニル、特に（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ｒ４の好ましい定義は、低級アルコキシ、特にメトキシ、およびハロゲノ、特にフルオロである。
【０１１９】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ３−置換フェニル、特に（４−Ｒ３）−置換フェニルである。
【０１２０】
可変因子の−Ｒ１−Ｑ−の組み合わせについては、いくつかの好ましい定義がある：
Ｑが結合であり、Ｒ１が低級アルキレン、好ましくはプロピレンである；
Ｑが上記で定義されるようなスピロ基であり、式中、好ましくはＲ６およびＲ７は、それぞれエチレンであり、Ｒ５は
【０１２１】
【化８０−１】
2009521452.tif 000026
である；
Ｑが結合であり、Ｒ１が
【０１２２】
【化８０−２】
2009521452.tif 000027
であり、式中可変因子は、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるよう選択される；
Ｑが結合であり、Ｒ１が
【０１２３】
【化８１】
2009521452.tif 000028
であり、式中可変因子は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるよう選択される；ならびに
Ｑが結合であり、Ｒ１が
【０１２４】
【化８２】
2009521452.tif 000029
であり、式中可変因子は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０−２−であるよう選択される。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、式（Ｖ）：
【０１２６】
【化８３】
2009521452.tif 000030
によって表され、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、上記式（Ｖ）中：
Ａｒ１はアリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（第二低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒは−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９もしくは−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は水素、低級アルキルもしくはアリールであるか；またはＲおよびＲ１は、ともに＝Ｏであり；
ｑは０または１であり；
ｒは０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；ただし、ｍ、ｎおよびｑの合計が１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルであり；
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基である。
【０１２７】
式Ｖの範囲内で、含まれる２つの好ましい構造がある。式ＶＡにおいて、ｑは０であり、残りの可変因子は上記で定義されるとおりであり、式ＶＢにおいて、ｑは１であり、残りの可変因子は上記で定義されるとおりである：
【０１２８】
【化８４】
2009521452.tif 000031
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、それぞれ好ましくは、１〜３個の、独立して選択される、上記で示される置換基である。Ａｒ１がフェニル、Ｒ１０−置換フェニルまたはチエニル、特に（４−Ｒ１０）−置換フェニルまたはチエニルである、式（Ｖ）の化合物が好ましい。Ａｒ２は、好ましくはＲ４−置換フェニル、特に（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、フェニルまたはＲ５−置換フェニル、特に（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１がＲ１０−置換フェニルである場合、Ｒ１０は、好ましくはハロゲノ、特にフルオロである。Ａｒ２がＲ４−置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくは−ＯＲ６、特にＲ６が水素または低級アルキルであるものである。Ａｒ３がＲ５−置換フェニルである場合、Ｒ５は、好ましくはハロゲノ、特にフルオロである。Ａｒ１がフェニル、４−フルオロフェニルまたはチエニルであり、Ａｒ２が４−（アルコキシまたはヒドロキシ）フェニルであり、Ａｒ３がフェニルまたは４−フルオロフェニルである、式（Ｖ）の化合物が特に好ましい。
【０１２９】
ＸおよびＹは、それぞれ、好ましくは−ＣＨ２−である。ｍ、ｎおよびｑの合計は、好ましくは２、３または４、より好ましくは２である。ｑが１である場合、ｎは好ましくは１〜５である。
【０１３０】
Ｘ、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３について選択は、式（ＶＡ）および（ＶＢ）のそれぞれにおいて同じである。
【０１３１】
式（ＶＡ）の化合物において、ｍおよびｎの合計は、好ましくは２、３または４、より好ましくは２である。ｍおよびｎの合計が２であり、ｒが０または１である化合物もまた、好ましい。
【０１３２】
式（ＶＢ）の化合物において、ｍおよびｎの合計は、好ましくは１、２または３、より好ましくは１である。ｍが０であり、ｎが１である化合物が特に好ましい。Ｒ１は好ましくは水素であり、Ｒは好ましくは−ＯＲ６であり、式中Ｒ６は水素、もしくは容易にヒドロキシルに代謝可能な基（上記で定義される−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７等）であるか、またはＲおよびＲ１は、ともに＝Ｏ基を形成する。
【０１３３】
式Ｖの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第５６２４９２０号に開示されている。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、式（ＶＩ）：
【０１３５】
【化８５】
2009521452.tif 000032
によって表され、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、式中：
Ｒ１は
【０１３６】
【化８６】
2009521452.tif 000033
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（第二低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１は隣接するＲ２とともに、もしくはＲ１は隣接するＲ３とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、両者は０でなく；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕが１であり；ｖは２または３である場合、Ｒ２は同じでも異なってもよく；ｕが２または３である場合、Ｒ３は同じでも異なってもよく；
Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、式中ｍは０、１、２、３、４または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、式中ｑは０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、式中、Ｚは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０、１、２、３、４または５であり、ｒは０、１、２、３、４または５である、ただし、ｅとｒの合計が０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４−Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、式中Ｚは上記で定義されるとおりであり、式中、ｔは０、１、２または３である、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計が２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、式中、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１、２、３、４または５であり、ｇは０、１、２、３、４または５である、ただし、ｆおよびｇの合計が１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、式中、Ｖおよびｔは上記で定義されるとおりである、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計が２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−（ＣＨ２）ｄ−、式中ＺおよびＶは上記で定義されるとおりであり、ａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である、ただし、ａ、ｂおよびｄの合計が０、１、２、３、４、５または６である；もしくはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、式中Ｔは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ｓは０、１、２、３、４、５または６である；から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ４は、ともに
【０１３７】
【化８７】
2009521452.tif 000034
基を形成し；
Ｂはインダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールから選択され、ヘテロアリールはピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル；ならびに、窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシド、または
【０１３８】
【化８８】
2009521452.tif 000035
からなる群より選択され；
Ｗは、環炭素原子上の置換について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および
【０１３９】
【化８９】
2009521452.tif 000036
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【０１４０】
【化９０】
2009521452.tif 000037
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義された群からなる群より選択されるか；またはＲ１５は水素であり、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している隣接する炭素原子とともにジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より選択され、ヘテロアリールは上記で定義されるとおりである。
【０１４１】
式ＶＩの好ましい化合物のある群は、Ｒ２１がフェニル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルから選択されるものであり、
式中Ｗは低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｒ１２またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシであり、式中Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９は、式ＩＶについて定義されたとおりである。Ｗが２または３個の置換基である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
【０１４２】
式ＩＶの好ましい化合物の別の群は、Ｒ２０がフェニルまたはＷ−置換フェニルであるものであり、Ｗの好ましい意味は、上記で好ましいＲ２１の定義について定義されたとおりである。
【０１４３】
Ｒ２０がフェニルまたはＷ−置換フェニルであり、Ｒ２１がフェニル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルであり；Ｗが低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣＦ３またはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシであり、式中Ｗが２または３個の置換基である場合、置換基は同じでも異なってもよく、式中Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９が式ＶＩについて定義されたとおりである、式ＶＩの化合物が、より好ましい。
【０１４４】
Ｒ１が
【０１４５】
【化９１】
2009521452.tif 000038
である式ＶＩの化合物もまた、好ましい。
【０１４６】
好ましい式ＶＩの化合物の別の群は、式中Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−ＣＨ２−であり、ｕおよびｖの合計が２、３または４であり、ｕ＝ｖ＝２がより好ましい。
【０１４７】
Ｒ４は、好ましくは、Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−またはＢ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中Ｂ、Ｚ、ｑ、ｅおよびｒは、上記で定義されるとおりである。Ｂは、好ましくは
【０１４８】
【化９２】
2009521452.tif 000039
であり、式中Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ水素であり、式中Ｒ１５は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、低級アルコキシ、特にメトキシ、またはハロゲノ、特にクロロである。
【０１４９】
好ましくは、Ｚは−Ｏ−であり、ｅは０であり、ｒは０である。
【０１５０】
好ましくは、ｑは０〜２である。
【０１５１】
Ｒ２０は、好ましくは、フェニルまたはＷ−置換フェニルである。
【０１５２】
Ｒ２０についての好ましいＷ置換基は、低級アルコキシ、特にメトキシおよびエトキシ、ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、式中Ｒ１２は、好ましくは低級アルコキシである。
【０１５３】
好ましくは、Ｒ２１は、フェニル、低級アルコキシ−置換フェニルおよびＦ−フェニルから選択される。
【０１５４】
Ｒ１が
【０１５５】
【化９３−１】
2009521452.tif 000040
または
【０１５６】
【化９３−２】
2009521452.tif 000041
であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−ＣＨ２−であり、ｕ＝ｖ＝２であり、Ｒ４がＢ−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中Ｂはフェニル、または低級アルコキシもしくはクロロで置換されているフェニルであり、ｑは０〜２であり、Ｒ２０がフェニル、ＯＨ−フェニル、低級アルコキシ−置換フェニルまたは低級アルコキシカルボニル−置換フェニルであり、Ｒ２１がフェニル、低級アルコキシ−置換フェニルまたはＦ−フェニルである式ＶＩの化合物が、特に好ましい。
【０１５７】
別の有用な式ＶＩの化合物の例は、下記で式ＶＩａ：
【０１５８】
【化９４】
2009521452.tif 000042
に示される。
【０１５９】
式ＶＩの化合物を製造するための方法は当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第５６９８５４８号に開示されている。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、式（ＶＩＩＡ）および（ＶＩＩＢ）：
【０１６１】
【化９５】
2009521452.tif 000043
によって表され、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、式中：
Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中ｐは０、１または２であり；
Ｂは
【０１６２】
【化９６】
2009521452.tif 000044
であり、
Ｂ’は
【０１６３】
【化９７】
2009521452.tif 000045
であり、
Ｄは−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中ｍは１、２、３または４であり、ｑは２、３または４であり；
ＥはＣ１０−Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９−Ｃ１９）−アルキルであり、式中アルキルは直鎖でも分枝でもよく、飽和されていても、１つ以上の二重結合を含んでもよく；
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは１つ以上の二重結合を含み、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、式中ｒは０、１、２、または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、第二低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ４は
【０１６４】
【化９８】
2009521452.tif 000046
であり、式中ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ５は低級アルキルであり；
Ｒ６はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよび第二低級アルキルアミノからなる群より選択される独立して選択される１〜３個の基であるか；または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物である。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＶＩＩＩ）：
【０１６６】
【化９９】
2009521452.tif 000047
によって表され、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、上記式（ＶＩＩＩ）中、
Ｒ２６はＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、Ｈ、
【０１６７】
【化１００】
2009521452.tif 000048
からなる群より選択され、ただし、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０−からなる群より選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基から選択されるか；またはＲ３２は共有結合であり、それが結合している窒素であるＲ３１およびＲ３２が、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリルもしくはモルホリニル基、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１はアリールまたはＲ１０−置換アリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ１１−置換アリールであり；
Ｑは結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基
【０１６８】
【化１０１】
2009521452.tif 000049
を形成し；
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｐ−、式中、ｑは２〜６である、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑは０または１である場合がある；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、式中、ＥはＯ、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５である、ただし、ｅとｒの合計が１〜６である；
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、式中、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５である、ただし、ｆおよびｇの合計が１〜６である；
からなる群より選択され；
Ｒ１２は、
【０１６９】
【化１０２】
2009521452.tif 000050
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１２は隣接するＲ１３とともに、もしくはＲ１２は隣接するＲ１４とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、ともに０でないという条件で、独立して、０、１、２または３であり；
ただし、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
ただし、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
ただし、ａが２または３である場合、Ｒ１３’は同じでも異なってもよく；
ただし、ｂが２または３である場合、Ｒ１４’は同じでも異なってもよく；
Ｑが結合である場合、Ｒ１はまた、
【０１７０】
【化１０３】
2009521452.tif 000051
であってもよく；
Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６はともに＝Ｏであるか、もしくはＲ１７およびＲ１８はともに＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも一方が１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が１〜６であり；
ただし、ｐが０でありｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；ｐが０でありｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計が１〜５であり；
Ｑが結合であり、Ｒ１が
【０１７１】
【化１０４】
2009521452.tif 000052
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１７２】
式ＶＩＩＩの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第５７５６４７０号に開示されている。
【０１７３】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、下記の式（ＩＸ）：
【０１７４】
【化１０５】
2009521452.tif 000053
によって表され、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、式（ＩＸ）中：
Ｒ１はＨ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群より選択され；
Ｇは、Ｈ、
【０１７５】
【化１０６】
2009521452.tif 000054
からなる群より選択され、
式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはＷ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、独立して、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基から選択されるか；またはＲ３２は共有結合であり、それが結合している窒素であるＲ３１およびＲ３２が、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成し；
Ｇ１は、構造：
【０１７６】
【化１０７】
2009521452.tif 000055
によって表され；式中Ｒ３３は、独立して、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【０１７７】
【化１０８】
2009521452.tif 000056
からなる群より選択され；
Ｒ３４は１〜３個の置換基であり、各Ｒ３４はＨＯＯＣ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群より独立して選択され；
Ｒ３５は、独立して、ＨおよびＮＨ２−からなる群より選択され；
Ｒ３６は、独立して、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｇ２は、構造：
【０１７８】
【化１０９】
2009521452.tif 000057
によって表され、式中Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
Ｒ２６は１〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、独立して、
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１；
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ；
からなる群より選択され、ただし、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２６はＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−Ｇであり；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールであり；
Ｌは、
ａ）共有結合；
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、式中ｑは１〜６である；
ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、式中、Ｅは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５である、ただし、ｅとｒの合計が１〜６である；
ｄ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン；
ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、式中、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５である、ただし、ｆおよびｇの合計が１〜６である；ならびに
ｆ）
【０１７９】
【化１１０】
2009521452.tif 000058
式中Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立して、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６はともに＝Ｏであるか、もしくはＲ１７およびＲ１８はともに＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；
ｔは０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０〜４から選択され；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも一方が１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が１〜６であり；ｐが０または１であり、ｔが１である場合、ｍ、ｎおよびｐの合計が１〜５であり；ｐが０であり、ｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計が１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、それぞれ独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計が１〜５であり；
Ｑは結合、−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中ｑは１〜６であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基
【０１８０】
【化１１１】
2009521452.tif 000059
を形成し、
式中Ｒ１２は
【０１８１】
【化１１２】
2009521452.tif 000060
であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１２は隣接するＲ１３とともに、もしくはＲ１２は隣接するＲ１４とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、それぞれ独立して０、１、２または３であり、ただし、ともに０ではなく、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ａが２または３である場合、Ｒ１３’は同じでも異なってもよく；ｂが２または３である場合、Ｒ１４’は同じでも異なってもよく；
Ｑが結合である場合、Ｌは
【０１８２】
【化１１３】
2009521452.tif 000061
であり、このときＡｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１８３】
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な式（ＩＸ）の化合物、ならびにかかる化合物を製造するための方法の例は、参照によって本明細書中に組み込まれる、２００２年６月１１日に提出された米国特許出願公開第２００３／０１０５０２８Ａ１号に開示されている。
【０１８４】
本発明の有用な化合物の例は、式Ｘ：
【０１８５】
【化１１４】
2009521452.tif 000062
によって表されるものであり、式中Ｒ１は、上記で定義されるとおりである。
【０１８６】
より好ましい化合物は、式ＸＩ：
【０１８７】
【化１１５】
2009521452.tif 000063
によって表されるものである。
【０１８８】
別の有用な化合物は、式ＸＩＩ：
【０１８９】
【化１１６】
2009521452.tif 000064
によって表される。
【０１９０】
別の有用な置換アゼチジノン化合物としては、米国特許第４９８３５９７号に開示されているようなＮ−スルホニル−２−アゼチジノン、Ｒａｍら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ、１２（１９９０）、１１３４−７頁に開示されているようなエチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエート、ならびに米国特許出願第２００２／００３９７７４号、第２００２／０１２８２５２号、第２００２／０１２８２５３号および第２００２／０１３７６８９号、および国際公開第２００２／０６６４６４号に開示されているようなジフェニルアゼチジノンおよび誘導体が挙げられ、そのそれぞれは参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０１９１】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物は、上述の方法を含む公知の方法によって調製することができ、例えば、国際公開第９３／０２０４８号は、−Ｒ１−Ｑ−が、ヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンで中断されたアルキレン、アルケニレンまたはアルキレンである化合物の調製を記載しており；国際公開第９４／１７０３８号は、Ｑがスピロ環基である化合物の調製を記載しており、国際公開第９５／０８５３２号は、−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の調製を記載しており；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６は、−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−基を通してＡｒ１部分に連結しているヒドロキシ−置換アルキレンである化合物を記載しており；Ｕ．Ｓ．５６３３２４６は、−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｓ（Ｏ）０−２−基によってアゼチジノン環に連結しているヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物を記載している。前述の文書のそれぞれは、参照によって組み込まれる。
【０１９２】
他のクラスのコレステロール降下剤としては、以下の非限定的なクラスの薬剤が挙げられる：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；胆汁酸捕捉剤；ＰＰＡＲアゴニストまたは活性化因子；回腸の胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（または先端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤；ニコチン酸（ナイアシン）および／またはニコチン酸受容体アゴニスト；アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤；コレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤；プロブコールまたはその誘導体；低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）受容体活性化因子；ω３脂肪酸（「３−ＰＵＦＡ」）；天然の水溶性繊維；植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル。
【０１９３】
適切なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例としては、コレステロール生合成の律速段階であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の競合阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびこれらの混合物が挙げられる。適切なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の非限定的な例としては、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．から入手可能なＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手可能なＺＯＣＯＲ（登録商標））、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチン（Ｎｅｇｍａ  Ｋｏｗａ  ｏｆ  ＪａｐａｎのＮＫ−１０４等）、ロスバスタチン等のスタチン；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばＬ−６５９６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアレン合成阻害剤、例えばスクアレスタチン１；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えばＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）、ならびにＤＭＰ−５６５等の他のステロール生合成阻害剤が挙げられる。好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。最も好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、シンバスタチンである。
【０１９４】
一般に、コレステロール生合成阻害剤の全１日用量は、単回用量または２〜３回に分割された用量で、１日あたり約０．１〜約１６０ｍｇ、好ましくは約０．２〜約８０ｍｇ／日の範囲であってよい。
【０１９５】
本発明によって企図される他の高脂血症治療薬は、１つの胆汁酸捕捉剤を含む。胆汁酸捕捉剤は、腸内の胆汁酸を結合して、胆汁酸の腸肝循環を中断し、ステロイドの糞便中排泄の増大を引き起こす。
【０１９６】
適切な胆汁酸捕捉剤の非限定的な例としては、コレスチラミン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン等の胆汁酸を結合することができる四級アンモニウム陽性基を含む、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体）、コレスチポール（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤等の、ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンの共重合体）、コレセベラム塩酸塩（Ｓａｎｋｙｏから入手可能な、ＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロルヒドリンで架橋されて１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロマイドでアルキル化されているポリ（アリルアミン塩酸塩）等）、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム等の水溶性誘導体、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびこれらの混合物が挙げられる。適切な無機性コレステロール捕捉剤としては、サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸薬が挙げられる。
【０１９７】
本発明の別の実施形態は、ＰＰＡＲの活性化因子またはアゴニストを含む。活性化因子は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアンタゴニストとして作用する。ＰＰＡＲの３つのサブタイプが同定されており、これらはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ（ＰＰＡＲδ）と命名されている。ＰＰＡＲδはまた、文献中でＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも呼ばれており、これらの名前のそれぞれが同じ受容体をいうことに留意されるべきである。
【０１９８】
ＰＰＡＲαは、脂質の代謝を制御する。ＰＰＡＲαは、フィブラートならびに多くの媒質および長鎖脂肪酸によって活性化され、脂肪酸のβ−酸化の刺激に関与している。ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは、脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関与し、肝臓におけるペルオキシソーム増殖の刺激に関与していない。ＰＰＡＲδは、ヒトにおいて高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルの増大に有用であると同定されている。例えば、国際公開第９７／２８１４９号を参照のこと。
【０１９９】
ＰＰＡＲα活性化因子組成物は、特に、トリグリセリドを低下させること、ＬＤＬレベルを適度に低下させること、およびＨＤＬレベルを増大させることに有用である。ＰＰＡＲα活性化因子の有用な例としては、フィブラートが挙げられる。
【０２００】
適切なフィブリン酸誘導体（「フィブラート」）の非限定的な例としては、クロフィブラート（エチル２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオネート、例えばＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能なＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（登録商標）カプセル等）；ゲムフィブロジル（５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、例えばＰｆｉｚｅｒから入手可能なＬＯＰＩＤ（登録商標）錠剤等）；シプロフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号５２２４１−８４−３、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第３９４８９７３号参照）；ベザフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号４１８５９−６７−０、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第３７８１３２８号参照）；クリノフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号３０２９９−０８−２、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第３７１６５８３号参照）；ビニフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号６９０４７−３９−８、参照によって本明細書中に組み込まれるＢＥ８８４７２２参照）；リフィブロール（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号９６６０９−１６−４）；フェノフィブラート（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されているＴＲＩＣＯＲ（登録商標）微粒子化フェノフィブラート（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸，１−メチルエチルエステル）、またはフランスのＬａｂｏｒａｔｏｉｒｅ  Ｆｏｕｎｉｅｒから市販されているＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（登録商標）微粒子化フェノフィブラート等）およびこれらの混合物が挙げられる。これらの化合物は、酸性形態、塩形態、ラセミ化合物、鏡像異性体、双性イオンおよび互変異性体を含むがこれらに限定されない、種々の形態で使用することができる。
【０２０１】
本発明の実施において有用なＰＰＡＲα活性化因子の他の例としては、参照によって本明細書中に組み込まれるＵ．Ｓ．６０２８１０９に開示されているような、適切なフルオロフェニル化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第００／７５１０３号に開示されているようなある種の置換フェニルプロピオン酸化合物；および参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第９８／４３０８１号に開示されているようなＰＰＡＲα活性化因子化合物が挙げられる。
【０２０２】
適切なＰＰＡＲγ活性化因子の非限定的な例としては、トログリタゾン等の、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体；ロシグリタゾン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍから市販されているＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）ロシグリタゾンマレイン酸塩（−５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン−２−ブテンジオエート等）およびピオグリタゾン（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されているＡＣＴＯＳ（商標）ピオグリタゾン塩酸塩（５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−］チアゾリジンジオン一塩酸塩等）が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンとしては、参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第９８／０５３３１号に開示されているようなシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびＢＲＬ  ４９６５３；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第００／７６４８８号に開示されているようなＰＰＡＲγ活性化因子化合物；ならびに参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第５９９４５５４号に開示されているようなＰＰＡＲγ活性化因子化合物が挙げられる。
【０２０３】
他の有用なＰＰＡＲγ活性化因子化合物としては、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第５８５９０５１号に開示されているような、ある種のアセチルフェノール；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第９９／２０２７５号に開示されているような、ある種のキノリンフェニル化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開９９／３８８４５号に開示されているような、アリール化合物；国際公開第００／６３１６１号に開示されているような、ある種の１，４−二置換フェニル化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第０１／００５７９号に開示されているような、ある種のアリール化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第０１／１２６１２号および国際公開第０１／１２１８７号に開示されているような、安息香酸化合物；および参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第９７／３１９０７号に開示されているような置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸化合物が挙げられる。
【０２０４】
ＰＰＡＲδ化合物は、特に、トリグリセリドレベルを低下させること、およびＨＤＬレベルを上昇させることに、有用である。ＰＰＡＲδ活性化因子の非限定的な例としては、参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第０１／００６０３号に開示されているようなＣ．Ａ．Ｓ．登録番号３１３７３１８−３２−４等の、適切なチアゾールおよびオキサゾール誘導体）；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第９７／２８１４９号に開示されているような、ある種のフルオロ、クロロまたはチオフェノキシフェニル酢酸；参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第５０９３３６５号に開示されているような、適切な、酸化できないβ脂肪酸類似体；ならびに参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開９９／０４８１５号に開示されているようなＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。
【０２０５】
さらに、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組み合わせを活性化するための複数の官能性を有する化合物もまた、本発明の実施で有用である。非限定的な例としては、米国特許第６２４８７８１号、国際公開第００／２３４１６号、国際公開第００／２３４１５号、国際公開第００／２３４２５号、国際公開第００／２３４４５号、国際公開第００／２３４５１号、および国際公開第００／６３１５３号に開示されているような、ある種の置換アリール化合物が挙げられ、その全ては参照によって本明細書中に組み込まれ、有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化因子化合物であると記載されている。有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化因子化合物の他の非限定的な例としては、参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第９７／２５０４２号に開示されているような活性化因子化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第００／６３１９０号に開示されているような活性化因子化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第０１／２１１８１号に開示されているような活性化因子化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第０１／１６１２０号に開示されているようなビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第００／６３１９６号および国際公開第００／６３２０９号に開示されているような化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第６００８２３７号に開示されているような置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第００／７８３１２号および国際公開第００／７８３１３Ｇ号に開示されているようなアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリンジオン化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第９８／０５３３１号に開示されているようなＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオフォフェニル］−１ヘプチルウレイド）エチル］フェノキシ）−２−メチルブタン酸化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第６１６６０４９号に開示されているようなアリール化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第０１／１７９９４号に開示されているようなオキサゾール化合物；ならびに参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第０１／２５２２５号および国際公開第０１／２５２２６号に開示されているようなジチオラン化合物が挙げられる。
【０２０６】
他の有用なＰＰＡＲ活性化因子化合物としては、参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第０１／１４３４９号、国際公開第０１／１４３５０号および国際公開第０１／０４３５１号に開示されているような置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第００／５０３９２号に開示されているようなメルカプトカルボン酸化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第００／５３５６３号に開示されているようなアスコフラノン化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第９９／４６２３２号に開示されているようなカルボン酸化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第９９／１２５３４号に開示されているような化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第９９／１５５２０号に開示されているようなベンゼン化合物；参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第０１／２１５７８号に開示されているようなｏ−アニスアミド化合物；および参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第０１／４０１９２号に開示されているようなＰＰＡＲ活性化因子化合物が挙げられる。
【０２０７】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化因子は、特定の状態を治療する治療上有効な量、例えば、単回投与または２〜４回に分割された用量で、好ましくは１日あたり約５０〜約３０００ｍｇ、より好ましくは１日あたり約５０〜約２０００ｍｇの範囲の１日用量で投与される。しかしながら、正確な用量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および反応などの要因に依存する。
【０２０８】
代替的な実施形態において、本発明は、１つ以上のＩＢＡＴ阻害剤またはＡＳＢＴ阻害剤の使用を含む。ＩＢＡＴ阻害剤は、胆汁酸輸送を阻害して、ＬＤＬコレステロール値を減少させることができる。適切なＩＢＡＴ阻害剤の非限定的な例としては、参照によって本明細書中に組み込まれるＰＣＴ特許出願国際公開第００／３８７２７号に開示されているような２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療用化合物等の、ベンゾチエピンが挙げられる。
【０２０９】
一般に、ＩＢＡＴ阻害剤の全１日用量は、単回用量または２〜４回に分割された用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲であってもよい。
【０２１０】
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、さらに、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはニコチン酸受容体（「ＮＡＲ」）アゴニストを、高脂血症治療薬として含んでもよい。
【０２１１】
本明細書中で使用される場合、「ニコチン酸受容体アゴニスト」は、ニコチン酸受容体に対してアゴニストとして作用する、含んでいる任意の化合物を意味する。化合物は、利用可能な場合、酸性形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体を含む、ピリジン−３−カルボン酸塩構造またはピラジン−２−カルボン酸塩構造を有するものを含む。ニコチン酸受容体アゴニストの例としては、ニセリトール、ニコフラノースおよびアシピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。ニコチン酸およびＮＡＲアゴニストは、ＶＬＤＬおよびその代謝産物ＬＤＬの肝臓での生成を阻害し、ＨＤＬおよびアポＡ−１レベルを増大させる。適切なニコチン酸生成物の例は、Ｋｏｓから入手可能なＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン持続放出錠剤）である。
【０２１２】
一般に、ニコチン酸の全１日用量は、単回用量または分割された用量で、約５００〜約１００００ｍｇ／日、好ましくは約１０００〜約８０００ｍｇ／日、より好ましくは約３０００〜約６０００ｍｇ／の値の範囲であってもよい。一般に、ＮＡＲアゴニストの全１日用量は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲であってもよい。
【０２１３】
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、高脂血症治療薬として、１つ以上のＡＣＡＴ阻害剤をさらに含んでもよい。ＡＣＡＴ阻害剤は、ＬＤＬおよびＶＬＤＬレベルを減少させるＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化に関与する酵素であり、コレステロールエステル化の生成物であるＶＬＤＬの合成、およびアポＢ−１００含有リポタンパク質の過剰産生を減少させる場合がある。
【０２１４】
有用なＡＣＡＴ阻害剤の非限定的な例としては、アバシミベ（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸，２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、ＣＩ−１０１１として公式に公知）；ＨＬ−００４、レシミビデ（Ｄｕｐ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチルウレア）が挙げられる。参照によって本明細書中に組み込まれる、Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００年７月、６０（１）、５５〜９３頁を参照のこと。
【０２１５】
一般に、ＡＣＡＴ阻害剤の全１日用量は、単回用量または２〜４回に分割された用量で、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であってもよい。
【０２１６】
別の代替的な実施形態において、本発明の方法において使用される組成物は、上述の式Ｉ〜Ｘの化合物と同時投与されるかまたは組み合わせて投与される、１つ以上のコレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤をさらに含んでもよい。ＣＥＴＰは、ＨＤＬを保有するコレステリルエステル、またはＶＬＤＬ中のトリグリセリドの交換または輸送に関与する。
【０２１７】
適切なＣＥＴＰ阻害剤の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれるＰＣＴ特許出願国際公開第００／３８７２１号および米国特許第６１４７０９０号に開示されている。ＷＡＹ−１２２８９８等の脾臓コレステリルエステルヒドロラーゼ（ｐＣＥＨ）阻害剤もまた、上述のフィブリン酸誘導体およびステロール吸収阻害剤と同時投与されるかまたは組み合わせて、投与してもよい。
【０２１８】
一般に、ＣＥＴＰ阻害剤の全１日用量は、単回用量または分割された用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であってもよい。
【０２１９】
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、プロブコールまたはその誘導体（米国特許第６１２１３１９号および第６１４７２５０号に開示されているＡＧＩ−１０６７および他の誘導体等）をさらに含んでもよく、これは、コレステロール降下剤として、ＬＤＬおよびＨＤＬレベルを減少させることができる。
【０２２０】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の全１日用量は、単回用量または２〜４回に分割された用量で、約１０〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは約５００〜約１５００ｍｇ／日の範囲であってもよい。
【０２２１】
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、高脂血症治療薬として、１つ以上の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性化因子をさらに含んでもよい。適切なＬＤＬ−受容体活性化因子の非限定的な例としては、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体であるＨＯＥ−４０２が挙げられる。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２頁を参照のこと。
【０２２２】
一般に、ＬＤＬ受容体活性化因子の全１日用量は、単回用量または２〜４回に分割された用量で、約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であってもよい。
【０２２３】
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、高脂血症治療薬として、ＶＬＤＬレベルおよびトリグリセリドレベルを低減させ得る、ω３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有する魚油をさらに含んでもよい。一般に、魚油またはω３脂肪酸の全１日用量は、単回用量または２〜４回に分割した用量で、１日あたり約１〜約３０ｇの範囲であってもよい。
【０２２４】
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、コレステロール値を減少させることができる、オオバコ、グアー、オートムギおよびペクチン等の天然の水溶性繊維をさらに含んでもよい。一般に、天然の水溶性繊維の全１日用量は、単回用量または２〜４回に分割した用量で、１日あたり約０．１〜約１０ｇの範囲であってもよい。
【０２２５】
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、コレステロール値を減少させることができる、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに使用されるシトスタノールエステル等の、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルをさらに含んでもよい。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの全１日用量は、単回用量または２〜４回に分割した用量で、１日あたり約０．５〜約２０ｇの範囲であってもよい。
【０２２６】
上述のように、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法は、少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含んでもよい。一実施形態において、Ｈ３受容体アンタゴニスト逆アゴニストは、それぞれ参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第９５／１４００７号および国際公開第９９／２１４０５号に記載されているもの等のイミダゾール型のうちの１つであってもよい。
【０２２７】
本発明のさらに別の実施形態は、少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストが式：
【０２２８】
【化１１７】
2009521452.tif 000065
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であって、式中：
（１）Ｒ１は
（ａ）アリール；
（ｂ）ヘテロアリール；
（ｃ）ヘテロシクロアルキル；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）シクロアルキル；または
（ｆ）アルキルアリール；
から選択され、式中前記Ｒ１基は、場合により、
（１）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦまたはＣｌ）；
（２）ヒドロキシル（すなわち、−ＯＨ）；
（３）低級アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、最も好ましくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、より好ましくはメトキシ）；
（４）−ＣＦ３；
（５）ＣＦ３Ｏ−：
（６）−ＮＲ４Ｒ５；
（７）フェニル；
（８）−ＮＯ２；
（９）−ＣＯ２Ｒ４；
（１０）−ＣＯＮ（Ｒ４）２、式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい；
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ２０）２、式中各Ｒ２０は同じでも異なってもよいＨまたはアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはＣ１−Ｃ２アルキル、より好ましくはメチルである；
（１２）−ＣＮ；もしくは
（１３）アルキル；
から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、または、
（２）Ｒ１およびＸ’は、一緒になって、
【０２２９】
【化１１８】
2009521452.tif 000066
から選択される基を形成し；
（３）Ｘ’は、＝Ｃ（Ｏ）、＝Ｃ（ＮＯＲ３）、＝Ｃ（ＮＮＲ４Ｒ５）、
【０２３０】
【化１１９】
2009521452.tif 000067
から選択され；
（４）Ｍ１は炭素であり；
（５）Ｍ２はＣまたはＮから選択され；
（６）Ｍ３およびＭ４は、独立して、ＣまたはＮから選択され；
（７）Ｙ’は、−ＣＨ２−、＝Ｃ（Ｏ）、＝（ＮＯＲ２０）（式中Ｒ２０は上記で定義されるとおり）、または＝Ｃ（Ｓ）から選択され；
（８）Ｚ’はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
（９）Ｒ２は５員または６員ヘテロアリール環であり、前記６員ヘテロアリール環は１または２個の窒素原子を含み、残りの環原子は炭素であり、前記５員ヘテロアリール環は窒素、酸素、または硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり；前記５員または６員ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい）、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、−（Ｎ）Ｃ（ＮＲ４Ｒ５）２、または−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（１０）Ｒ３は
（ａ）水素；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｃ）アリール；
（ｄ）ヘテロアリール；
（ｅ）ヘテロシクロアルキル：
（ｆ）アリールアルキル（例えば、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば（ＣＨ２）ｗ’アリール（式中ｗ’は１〜４、好ましくは１または２、最も好ましくは１である、例えば−ＣＨ２フェニルまたは−ＣＨ２置換フェニル等）；
（ｇ）−（ＣＨ２）ｅ’−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい；
（ｈ）−（ＣＨ２）ｅ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；
（ｉ）−（ＣＨ２）ｅ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、式中Ｒ３０は、例えば、
【０２３１】
【化１２０】
2009521452.tif 000068
を含む、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリジニル等のヘテロシクロアルキル基である；
（ｊ）−ＣＦ３；
（ｋ）−ＣＨ２ＣＦ３；
から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および前記アリールアルキルのアリール部分は、場合により、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４５）２、−ＣＯ２Ｒ４５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４５）２から選択される１〜３個（好ましくは１つ）の置換基で置換されていてもよく、式中各Ｒ４５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、またはアリール部分が−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているアルキルアリールから選択され；
（１１）Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリールから選択され、前記アリールおよびアルキルアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯＦ３、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４５）２、−ＣＯ２Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４５）２または−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されており；式中Ｒ４５は上記で定義されるとおりであり；
（１２）Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され、式中各Ｒ４は、独立して選択され、Ｒ４は上記で定義されるとおりであるか；
（１３）またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員ヘテロシクロアルキル環（例えば、モルホリン）を形成し；
（１４）Ｒ６は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（式中Ｒ４は同じでも異なってもよい）、または−ＣＮから選択され；
（１５）Ｒ１２は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択され；
（１６）Ｒ１３は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択され；
（１７）ａ’（Ｒ１２の添字）は０〜２であり；
（１８）ｂ’（Ｒ１２の添字）は０〜２であり；
（１９）ｃ’（Ｒ６の添字）は０〜２であり；
（２０）ｅ’は０〜５であり；
（２１）ｍ’は１または２であり；
（２２）ｎ’は１、２または３であり；
（２３）ｐ’は１、２または３であり、ただし、Ｍ３およびＭ４がともに窒素である場合、ｐ’は２または３であり（すなわち、Ｍ３およびＭ４がともに窒素である場合、ｐ’は１ではない）；
が治療用組成物中に存在する、
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法を提供する。
【０２３２】
式ＸＩＩＩの化合物についてのより好ましい定義は、以下の通りである：
Ｒ１は、好ましくは、
（Ａ）アリール（最も好ましくはフェニル）；
（Ｂ）置換アリール（例えば、置換フェニル）、前記置換アリール上の置換基は、最も好ましくは、（１）ハロ（例えば、モノハロまたはジハロ）、より好ましくはクロロもしくはフルオロ、さらにより好ましくはモノクロロ、ジクロロ、モノフルオロもしくはジフルオロ；または（２）アルキル、より好ましくは非分枝（すなわち、直鎖、例えば、メチル）アルキル、さらにより好ましくは置換アルキル、さらにより好ましくはハロ（例えば、ＣｌまたはＦ等の、１、２または３個のハロ原子）で置換されたアルキル、さらにより好ましくはフルオロ原子で置換されたアルキル、さらにより好ましくはトリフルオロメチル；から選択される；
（Ｃ）ヘテロアリール、最も好ましくは５員または６員ヘテロアリール環、より好ましくは６員ヘテロアリール環、さらにより好ましくはピリジル、ヘテロアリール環の例としては、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはピリジルＮ−オキシドが挙げられ、最も好ましいヘテロアリール環は、
【０２３３】
【化１２１】
2009521452.tif 000069
によって例示され、式中
【０２３４】
【化１２２】
2009521452.tif 000070
が、より好ましい；
（Ｄ）置換ヘテロアリール、最も好ましくはハロまたはアルキル置換ヘテロアリール（例えば、ハロピリジル（例えば、フルオロピリジル）およびアルキルチアゾリル）、より好ましくは、置換基が同じまたは異なるアルキル基（より好ましくは１つの直鎖アルキル基、例えばメチル）から独立して選択される置換ヘテロアリール、さらにより好ましくはアルキル置換チアゾリル、さらにより好ましくは
【０２３５】
【化１２３】
2009521452.tif 000071
さらにより好ましくは
【０２３６】
【化１２４】
2009521452.tif 000072
である；または
（Ｅ）Ｒ１がＸ’と一緒になって、部分は
【０２３７】
【化１２５】
2009521452.tif 000073
であり、式中ｃ’は、最も好ましくは０または１であり、ｃ’が１である場合、Ｒ６は最も好ましくはハロであり、ｃ’が１である場合、Ｒ６は、より好ましくはフルオロである；
から選択される。
【０２３８】
Ｘ’は、好ましくは＝Ｃ（ＮＯＲ３）であり、式中Ｒ３は好ましくはＨ、アルキルまたはハロ置換アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３等のフルオロ置換アルキル）、最も好ましくはアルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、さらにより好ましくはメチルから選択される。
【０２３９】
好ましくは、Ｍ２は窒素である。
【０２４０】
ｎ’は、好ましくは２である。
【０２４１】
ａ’は、好ましくは０または１、最も好ましくは０である。
【０２４２】
ｂ’は、好ましくは０または１、最も好ましくは０である。
【０２４３】
ｃ’は、好ましくは０または１、最も好ましくは０であり、ｃが１である場合、Ｒ６は好ましくはハロであり、ｃが１である場合、Ｒ６は最も好ましくはフルオロである。
【０２４４】
ｅ’は、好ましくは１〜５である。
【０２４５】
Ｙ’は、好ましくは＝Ｃ（Ｏ）（すなわち、＝Ｃ＝Ｏ）である。
【０２４６】
Ｍ３およびＭ４は、好ましくは、（１）一方が炭素であり、他方が窒素である、または（２）両方が窒素であるよう選択され、Ｍ３は、最も好ましくは炭素である。
【０２４７】
ｐ’は、好ましくは２である。
【０２４８】
Ｚ’は、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、最も好ましくは−ＣＨ２−または
【０２４９】
【化１２６】
2009521452.tif 000074
である。
【０２５０】
Ｒ２は、好ましくは６員ヘテロアリール環、最も好ましくはピリジル、置換ピリジル、ピリミジニルまたは置換ピリミジニル、より好ましくはピリジル、−ＮＲ４Ｒ５で置換されているピリジル、ピリミジニルまたは−ＮＲ４Ｒ５で置換されているピリミジニル、さらにより好ましくはピリジル、−ＮＨ２で置換されているピリジル（すなわち、Ｒ４およびＲ５はＨである）、ピリミジニルまたは−ＮＨ２で置換されているピリミジニル（すなわり、Ｒ４およびＲ５はＨである）、さらにより好ましくは
【０２５１】
【化１２７】
2009521452.tif 000075
さらにより好ましくは
【０２５２】
【化１２８】
2009521452.tif 000076
である。
【０２５３】
Ｒ３は、好ましくはＨまたはアルキル、好ましくはＨまたはメチルである。
【０２５４】
Ｒ４は、好ましくは、Ｈまたは低級アルキル、最も好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨである。
【０２５５】
Ｒ５は、好ましくはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、最も好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨである。
【０２５６】
Ｒ１２は、好ましくはアルキル、ヒドロキシルまたはフルオロ、最も好ましくはＨである。
【０２５７】
Ｒ１３は、好ましくはアルキル、ヒドロキシルまたはフルオロ、最も好ましくはＨである。
【０２５８】
式ＸＩＩＩの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第６７２０３２８Ｂ１号に開示されている。
【０２５９】
本発明において有用な式ＸＩＩＩの化合物の例は、以下の式：
【０２６０】
【化１２９】
2009521452.tif 000077
および
【０２６１】
【化１３０】
2009521452.tif 000078
によって表される。
【０２６２】
さらに別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストが式：
【０２６３】
【化１３１】
2009521452.tif 000079
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、式中：
点線は任意の二重結合を表し；
ａ’は０〜２であり；
ｂ’は０〜２であり；
ｎ’は１、２または３であり；
ｐ’は１、２または３であり；
ｒ’は０、１、２、または３であり；ただし、Ｍ２がＮである場合ｐ’は１ではなく；ｒ’が０である場合Ｍ２がＣ（Ｒ３）であり；ｐ’とｒ’の合計が１〜４であり；
Ｍ１はＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｍ２はＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｘ’は結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙ’は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ’−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり；ただし、Ｍ１がＮである場合Ｙ’は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ではなく；Ｍ２がＮである場合Ｙ’は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−ではなく；Ｙ’が−Ｎ（Ｒ４）−である場合Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＣ（Ｒ３）であり；
ｑ’は１〜５であり、ただし、Ｍ１およびＭ２の両方がＮである場合ｑ’は２〜５であり；
Ｚ’は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は
【０２６４】
【化１３２】
2009521452.tif 000080
であり；
Ｑ’は−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
ｋ’は０、１、２、３または４であり；
ｋ１は０、１、２または３であり；
ｋ２は０、１または２であり；
ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ０−２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）；Ｒ２９−ＳＯ０−２−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ０−２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ０−２−またはベンゾイルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０−１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３はＮまたはＮ−Ｏから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である６員ヘテロアリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である５員ヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；水素；チアナフテニル；
【０２６５】
【化１３３】
2009521452.tif 000081
であり、式中前記６員ヘテロアリール環または前記５員ヘテロアリール環は、場合によりＲ６で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であるか；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル環を形成し；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５−、−ＮＨＳＯ２Ｒ２２、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ２２）２、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【０２６６】
【化１３４】
2009521452.tif 000082
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり；
Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または、２つのＲ１２置換基は１つの環炭素から別の隣接していない環炭素にＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１２は＝Ｏであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるるか（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または、２つのＲ１３置換基は１つの環炭素から別の隣接していない環炭素にＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアリールからなる群より選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基で置換されており；または２つのＲ２０基が存在する場合、前記２つのＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員複素環式環を形成することができ；
Ｒ２２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）０−２−、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−からなる群より選択され；
Ｒ２９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリールもしくはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であるか；
またはＲ３０およびＲ３１は、ともに−（ＣＨ２）４−５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合している窒素とともに環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ３９Ｒ４０、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ３９、−ＣＯＮ（Ｒ３９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか；または、隣接する炭素原子上の２つのＲ３２基が、ともに−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３６は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか、またはＲ３７は１もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２であり；
Ｒ３９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であるか；
またはＲ３９およびＲ４０は、それらが結合している窒素とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル環を形成する；
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法を提供する。
【０２６７】
式ＸＩＶの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国公開第ＵＳ２００４／００９７４８３Ａ１号に開示されている。
【０２６８】
別の実施形態、本発明は、Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストが式：
【０２６９】
【化１３５】
2009521452.tif 000083
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、式中：
ａ’は０〜３であり；
ｂ’は０〜３であり；
ｎ’は１、２または３であり；
ｐ’は１、２または３であり；
ｒ’は０、１、２または３であり；
Ｘ’は結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｍ１はＣＨまたはＮであり；
Ｍ２はＣ（Ｒ３）またはＮであり；
ただし、Ｍ２がＮである場合、ｐ’は１ではなく；ｒ’が０である場合、Ｍ２はＣ（Ｒ３）であり；ｐ’とｒ’の合計が１〜４であり；
Ｙ’は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ’−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ１−２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；ただし、Ｍ１がＮである場合、Ｙ’は−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−（Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ではなく；Ｍ２がＮである場合、Ｙ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−ではなく；；
ｑ’は１〜５であり；ただし、Ｍ１およびＭ２がともにＮである場合、ｑ’は１ではなく；
Ｚ’は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は
【０２７０】
【化１３６】
2009521452.tif 000084
であり；
Ｑ’は−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
ｋ’は０、１、２、３または４であり；
ｋ１は０、１、２または３であり；
ｋ２は０、１または２であり；
点線は任意の二重結合を表し；
ＲおよびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ０−２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロ−アルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）；Ｒ２９−ＳＯ０−２−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ベンゾイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（＝ＮＯＲ３６）Ｒ３６からなる群より選択され；任意の二重結合が存在しない場合、Ｒ７はＯＨであってもよく；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、Ｒ３２−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０−１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２９）−ＳＯ２−、またはＲ３２−ヘテロアリール−ＳＯ２であり；
Ｒ２は、ＮまたはＮ−Ｏから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である６員ヘテロアリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である５員ヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；
【０２７１】
【化１３７】
2009521452.tif 000085
またはヘテロシクロアルキルであり；前記６員ヘテロアリール環または前記５員ヘテロアリール環は、場合によりＲ６で置換されており；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＲ３３−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｒ３３−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｒ３２−ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｒ３２−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、Ｒ３２−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、Ｒ３２−ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ３７−ヘテロシクロ−アルキル−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ（Ｏ）−からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または、Ｒ１２は、１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成し；
Ｒ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素原子に隣接する炭素に結合していない）；または、１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアリールからなる群より選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；または２つのＲ２０基が存在する場合、前記２つのＲ２０基は、それらが結合している窒素と統合すると、５員もしくは６員複素環式環を形成することができ；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＳＯ１−２−、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−からなる群より選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であるか；
またはＲ３０およびＲ３１は、ともに−（ＣＨ２）４−５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ２９）−（ＣＨ２）２−であって、それらが結合している窒素とともに環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり、前記アリール基は、場合により、１〜３個の、独立して選択されるハロゲンで置換されており；
Ｒ３３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３６は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルからなる群より選択される；
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法を提供する。
【０２７２】
好ましい式ＸＶの化合物としては、以下のものが挙げられ、式中：
Ｒ１は、好ましくは３−インドリルまたは１−インドリニルである。二重結合は、好ましくは、Ｒ１置換基中に存在する。
【０２７３】
Ｒは、好ましくはＨ，アルキル、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ（Ｏ）−である。Ｒが（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ２９は、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。より好ましくは、ＲはＲ３２−アリールまたはＲ３２−ヘテロアリールである。Ｒ３２−フェニルおよびＲ３２−ピリジルが特に好ましい。Ｒ７は、好ましくはＨである。
【０２７４】
Ｒ８は、好ましくはＨ、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２９）−ＳＯ２−またはＲ３７−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。Ｈ、Ｒ３２−ベンジル、Ｒ３２−ピリジルメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ２９）−ＳＯ２−が特に好ましく、Ｒ２９は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、およびピペリジノエチルである。
【０２７５】
Ｒ２５は、好ましくはＨ、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ｋ’は０または１である。Ｒ１が、インドールのアザ−またはジアザ誘導体である場合、Ｒは、好ましくは、上記で定義されるとおりであり、ｋ１およびｋ２は、好ましくは０である。
【０２７６】
Ｘ’は、好ましくは結合である。
【０２７７】
Ｒ２は、好ましくは、場合により１つの置換基で置換されている６員ヘテロアリール環である。より好ましくは、Ｒ２は、場合により−ＮＨ２で置換されている、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルである。
【０２７８】
Ｙ’は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２７９】
Ｚ’は、好ましくは、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ３アルキルである。メチレンが、特に好ましいＺ基である。
【０２８０】
Ｍ１は、好ましくはＮであり；ａ’は好ましくは０であり；ｎ’は好ましくは２であり；Ｍ１を含む環中の任意の二重結合は、好ましくは存在しない（すなわち、単結合が存在する）。
【０２８１】
Ｍ２は、好ましくはＣ（Ｒ３）であり、式中Ｒ３は水素またはフルオロであり；ｂ’は好ましくは０であり；ｒ’は好ましくは１であり；ｐ’は好ましくは２である。
【０２８２】
式ＸＶの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国公開第ＵＳ２００４／００１９０９９Ａ１号に開示されている。
【０２８３】
さらに別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストが式ＸＶＩ：
【０２８４】
【化１３８】
2009521452.tif 000086
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、式中：
（Ａ）Ｒ１は、
（１）アリール；
（２）ヘテロアリール；
（３）ヘテロシクロアルキル；
（４）アルキル；
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｂ）２；
（６）シクロアルキル；
（７）アリールアルキル；
（８）ヘテロアリールヘテロアリール（例えば、イソキサゾリルまたはピリジルチエニル）；または
（９）
【０２８５】
【化１３９】
2009521452.tif 000087
から選択される基
から選択され；
前記アリール（上記の（Ａ）（１）参照）、ヘテロアリール（上記の（Ａ）（２）参照）、アリールアルキルのアリール部分（上記の（Ａ）（７）参照）、式ＩＩのフェニル環（上記の（Ａ）（９）参照）、式ＩＩＩのフェニル環（上記の（Ａ）（９）参照）、式ＩＶＢのフェニル環（上記の（Ａ）（９）参照）、または式ＩＶＤのフェニル環（上記の（Ａ）（９）参照）は、場合により、
（１）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌ、好ましくはＦまたはＣｌ）；
（２）ヒドロキシル（すなわち、−ＯＨ）；
（３）低級アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）；
（４）−Ｏアリール（すなわち、アリールオキシ）；
（５）−ＳＲ２２；
（６）−ＣＦ３；
（７）−ＯＣＦ３；
（８）−ＯＣＨＦ２；
（９）−ＮＲ４Ｒ５；
（１０）フェニル；
（１１）ＮＯ２；
（１２）−ＣＯ２Ｒ４；
（１３）−ＣＯＮ（Ｒ４）２、式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい；
（１４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；
（１５）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２２）２、式中各Ｒ２０は、同じでも異なってもよい；
（１６）−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；
（１７）−ＣＮ；
（１８）−ＣＨ２ＯＨ；
（１９）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２；
（２０）アルキル（例えば、メチル等のＣ１−Ｃ４）；
（２１）置換フェニル、前記フェニルは、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨＦ２、−Ｏアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を有する；
（２２）−Ｏアルキルアリール（好ましくは−Ｏアルキルフェニルまたは−Ｏアルキル−置換フェニル、例えば、−ＯＣＨ２−２，６−ジクロロフェニルまたは−ＯＣＨ２−２−クロロ−６−フルオロフェニル等の−ＯＣＨ２ジクロロフェニル）、前記アリール基は、場合により、ハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；または
（２３）フェニル；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（Ｂ）Ｘ’は、アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑ’−または分枝アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
（Ｃ）Ｙ’は
（１）単結合（すなわち、Ｙ’はＭ１からＭ２への直接の結合を表す）を表すか；または
（２）Ｙ’は、
（ａ）Ｍ１がＮである場合、Ｙ’は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ではなく；
（ｂ）Ｙ’が結合である場合、Ｍ１およびＭ２はともに炭素である
という条件で、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ’−、または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択され；
（Ｄ）Ｍ１およびＭ２は、独立して、ＣまたはＮから選択され；
（Ｅ）Ｚ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択され；
（Ｆ）Ｒ２は、
（１）ＮまたはＮ−Ｏ（すなわち、Ｎ−オキシド）から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、６員ヘテロアリール環；
（２）窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、５員ヘテロアリール環；
（３）アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、より好ましくはメチル；
（４）アリール基、例えばフェニルまたは置換フェニル（好ましくはフェニル）、式中前記置換フェニルは、ハロゲン、−Ｏアルキル−、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｏ（ＣＨ２）ｑ’Ｎ（Ｒ１０Ａ）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている；
（５）−Ｎ（Ｒ１１Ａ）２、式中各Ｒ１１Ａは、独立して、Ｈ、アルキル（例えば、ｉ−プロピル）またはアリール（例えば、フェニル）から選択され、好ましくは一方のＲ１１ＡはＨであり、他方はフェニルまたはアルキル（例えば、ｉ−プロピル）である；
（６）式：
【０２８６】
【化１４０】
2009521452.tif 000088
の基；または
（７）ヘテロアリールヘテロアリール基、例えば、
【０２８７】
【化１４１】
2009521452.tif 000089
から選択され；前記５員ヘテロアリール環（上記の（Ｆ）（２）参照）または６員ヘテロアリール環（上記の（Ｆ）（１）参照）は、場合により、
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）ヒドロキシル；
（ｃ）低級アルキル；
（ｄ）低級アルコキシ；
（ｅ）−ＣＦ３；
（ｆ）−ＮＲ４Ｒ５；
（ｇ）フェニル；
（ｈ）−ＮＯ２；
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２（式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい）；
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４；または
（ｋ）ハロゲン、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ１０Ａ）２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル；
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（Ｇ）Ｒ３は、
（１）アリール；
（２）ヘテロアリール；
（３）ヘテロシクロアルキル；
（４）アルキル；または
（５）シクロアルキル；
から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールＲ３基は、場合により、
（ａ）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌ、好ましくはＦまたはＣｌ）；
（ｂ）ヒドロキシル（すなわち、−ＯＨ）；
（ｃ）低級アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、最も好ましくはメトキシ；
（ｄ）−Ｏアリール（すなわち、アリールオキシ）；
（ｅ）−ＳＲ２２；
（ｆ）−ＣＦ３；
（ｇ）−ＯＣＦ３；
（ｈ）−ＯＣＨＦ２；
（ｉ）−ＮＲ４Ｒ５；
（ｊ）フェニル；
（ｋ）−ＮＯ２；
（ｌ）−ＣＯ２Ｒ４；
（ｍ）−ＣＯＮ（Ｒ４）２、式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい；
（ｎ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；
（ｏ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、式中Ｒ２０は同じでも異なってもよい；
（ｐ）−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；
（ｑ）−ＣＮ；
（ｒ）−ＣＨ２ＯＨ；
（ｓ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２；または
（ｔ）アルキル；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（Ｈ）Ｒ４は、
（１）水素；
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（３）シクロアルキル；
（４）シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピル−ＣＨ２−またはシクロヘキシル−ＣＨ２−）；
（５）ヘテロシクロアルキルアルキル（例えば、テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−）；
（６）例えば
【０２８８】
【化１４２】
2009521452.tif 000090
等の、架橋二環式シクロアルキル環；
（７）前記アリール環に結合した縮合ヘテロシクロアルキル環を有するアリール、好ましくは前記ヘテロシクロアルキル環中のヘテロ原子は２つの酸素原子であり、例えば、
【０２８９】
【化１４３】
2009521452.tif 000091
等の、前記フェニル環に結合したヘテロシクロアルキル環を有するフェニル；
（８）アリール；
（９）アリールアルキル；
（１０）アルキルアリール；
（１１）−（ＣＨ２）ｄ’ＣＨ（Ｒ１２Ａ）２、式中ｄは１〜３（好ましくは１）であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、フェニルまたは置換フェニルから選択され、前記置換フェニルは、ハロゲン、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、例えば、
【０２９０】
【化１４４】
2009521452.tif 000092
（１２）ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、例えば、
【０２９１】
【化１４５】
2009521452.tif 000093
；または
（１３）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｒ２２（例えば、−Ｃ２Ｈ６ＣＨ３）；
から選択され；式中、アリールＲ４基、アリールアルキルＲ４基のアリール部分、またはアルキルアリールＲ４基のアリール部分は、場合により、
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）ヒドロキシル；
（ｃ）低級アルキル；
（ｄ）低級アルコキシ；
（ｅ）−ＣＦ３；
（ｆ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２４）；
（ｇ）フェニル；
（ｈ）−ＮＯ２；
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２（式中各Ｒ２０は同じでも異なってもよい）；
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２；
（ｉ）−（ＣＨ２）ｋ’−シクロアルキル；
（ｊ）−（ＣＨ２）ｑ’−アリール；または
（ｋ）−（ＣＨ２）ｍ’−ＯＲ２２；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（Ｉ）各Ｒ４Ｂは、独立して、Ｈ、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、アルキル、アルケニル（例えば、アリル）、式
【０２９２】
【化１４６】
2009521452.tif 000094
の基、アリールアルキル（例えばベンジル）、またはアリールアルキルから選択され、アリール部分は、ハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており（例えば、−ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−フェニル）；好ましくは、Ｒ４ＢはＨであり；
（Ｊ）Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）２０（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３等の−Ｃ（Ｏ）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２（式中各Ｒ２０は同じでも異なってもよい）から選択され；
（Ｋ）各Ｒ１０Ａは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）から選択されるか、または各Ｒ１０Ａは、それらが結合している窒素原子と統合すると、４員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
（Ｌ）Ｒ１２は、
（１）アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択されるか（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または
（２）Ｒ１２は、１つの環炭素から別の環炭素へのアルキル架橋を形成し、かかる架橋環系の例は：
【０２９３】
【化１４７】
2009521452.tif 000095
であり；
（Ｍ）Ｒ１３は、
（１）アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択されるか（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または
（２）Ｒ１３は、１つの環炭素から別の環炭素へのアルキル架橋を形成し、かかる架橋環系の例は：
【０２９４】
【化１４８】
2009521452.tif 000096
であり；
（Ｎ）Ｒ２０は、水素、アルキル、またはアリールから選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；または、２つのＲ２０基が存在する場合、前記２つのＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員複素環式環を形成し；
（Ｏ）Ｒ２２は、ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニルまたはピロリジニル）、アルキルまたはアリールから選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（Ｐ）Ｒ２４は、水素、アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２、またはアリールから選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（Ｑ）ａ’は０〜２であり；
（Ｒ）ｂ’は０〜２であり；
（Ｓ）ｋ’は１〜５であり；
（Ｔ）ｍ’は２〜５であり；
（Ｕ）ｎ’は１、２または３であり（ただし、Ｍ１がＮである場合ｎ’は１ではない）；
（Ｖ）ｐ’は１、２または３であり（ただし、Ｍ２がＮである場合ｐ’は１ではない）；
（Ｗ）ｑ’は１〜５であり；
（Ｘ）ｒ’は１、２または３である（ただし、ｒ’が２または３である場合Ｍ２はＣであり、ｐ’は１である）；
組成物、治療的組み合わせおよび方法を提供する。
【０２９５】
式ＸＶＩの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第６８４９６２１Ｂ２号に開示されている。
【０２９６】
さらに別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストが式ＸＶＩＩ：
【０２９７】
【化１４９】
2009521452.tif 000097
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、式中：
点線は任意の二重結合を表し；
ａ’は０〜３であり；
ｂ’は０〜３であり；
ｎ’は１、２または３であり；
ｐ’は１、２または３であり；
ｒ’は０、１、２、または３であり；
ただし、Ｍ２がＮである場合ｐ’１ではなく；ｒ’が０である場合Ｍ２はＣであり、ｐ’とｒ’の合計が１〜４であり；
Ａ’は結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｍ１はＣＨまたはＮであり；
Ｍ２はＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｙ’は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、（ＣＨ２）ｑ’−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ１−２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり、ただし、Ｍ１がＮである場合Ｙ’は−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ではなく、Ｍ２がＮである場合Ｙ’は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−ではなく；
ｑ’は１〜５であり、ただし、Ｍ１およびＭ２がともにＮである場合ｑ’は１ではなく；
Ｚ’は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は
【０２９８】
【化１５０】
2009521452.tif 000098
であり；
ｋ’は０、１、２、３または４であり；
ｋ１は０、１、２または３であり；
ｋ２は０、１または２であり；
ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−ヘテロアリール、Ｒ３２−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ２は、ＮまたはＮ−Ｏから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である６員ヘテロアリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である５員ヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；
【０２９９】
【化１５１】
2009521452.tif 000099
であり、前記６員ヘテロアリール環または前記５員ヘテロアリール環は、場合によりＲ６で置換されており；
Ｘ’はＣまたはＮであり；
Ｑ’は結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｑ１’は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【０３００】
【化１５２】
2009521452.tif 000100
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または、Ｒ１２は、１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成し；
Ｒ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアリールからなる群より選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されているか；または、２つのＲ２０基が存在する場合、前記２つのＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員複素環式環を形成し；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１−２−、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−からなる群より選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であるか；
またはＲ３０およびＲ３１は、ともに−（ＣＨ２）４−５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ２９）−（ＣＨ２）２−であって、それらが結合している窒素とともに環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり、前記アリール基は、場合により１〜３個の、独立して選択されるハロゲンで置換されており；
Ｒ３３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２−から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３６は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法を提供する。
【０３０１】
より好ましい式ＸＶＩＩの化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
Ｒ１は、好ましくはＲ−置換ベンズイミダゾロンであり、Ｒは好ましくはＨ、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。より好ましくは、Ｒは−ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、
【０３０２】
【化１５３】
2009521452.tif 000101
である。
【０３０３】
Ｒ２５は、好ましくはハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ｋは０または１である。Ｒ１がベンズイミダゾロンのアザ−またはジアザ誘導体である場合、Ｒは、好ましくはベンズイミダゾロンについて定義されたとおりであり、ｋ１およびｋ２は、好ましくは０である。
【０３０４】
Ｒ２は、好ましくは、場合により１つの置換基で置換されている、６員ヘテロアリール環である。より好ましくは、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、それぞれ場合により、ハロゲンまたは−ＮＲ４Ｒ５で置換されており、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素とともに、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成する。
【０３０５】
Ａ’は、好ましくは結合である。
【０３０６】
Ｙ’は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０３０７】
Ｚ’は、好ましくは直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０３０８】
Ｍ１は好ましくはＮであり；ａ’は好ましくは０であり；ｎ’は好ましくは２であり；任意の二重結合は、好ましくは存在しない（すなわち、単結合が存在する）。
【０３０９】
Ｍ２は好ましくはＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３は水素またはハロゲン、特にフッ素であり；ｂ’は好ましくは０であり；ｒ’は好ましくは１であり；ｐ’は好ましくは２である。
【０３１０】
式ＸＶＩＩの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国公開第ＵＳ２００４／００９７４８３Ａ１号に開示されている。
【０３１１】
他の非限定的なＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは、ともに２００５年６月２０日に提出された米国仮出願第６０／６９２１１０号および第６０／６９２１７５号に開示されており、Ｕ．Ｓ．２００２／１８３３０９、２００２／１７７５８９、２００２／１１１３４０、２００４／０１２２０３３、２００３／０１８６９６３、２００３／０１３０２５３、２００４／０２４８９３８、２００２／００５８６５９、２００３／０１３５０５６、２００３／１３４８３５、２００３／１５３５４８、２００４／００１９０９９、２００４／００９７４８３、２００４／００４８８４３、２００４／０８７５７３、２００４／０９２５２１、２００５／２１４８５６、２００４／２４８８９９、２００４／２２４９５３、２００４／２２４９５２、２００５／２２２１５１、２００５／２２２１２９、２００５／１８２０４５、２００５／１７１１８１、６６２０８３９、６６５１５０１３、６５５９１４０、６３１６４７５、６１６６０６０、６４４８２８２、６００８２４０、５６５２２５８、６４１７２１８、６６７３８２９、６７５６３８４、６４３８１４７、６７２０３２８、５８６９４７９、６８４９６２１、６９０８９２９、６９０８９２６、６０９６０６０、６８８４８０９、６８８４８０３、６８７８７３６、６６３８９６７、６６１０７２１、６５２８５２２、６５１８２８７、６５０６７５６、６４８９３３７、６４３６９３９、６４４８２８２、６４０７１３２、６３５５６６５、６２４８７６５、６１３３２９１、６１０３７３５、６０８０８７１、５９３２５９６、５９２９０８９、５８３７７１８、５８２１２５９、５８０７８７２、５６３９７７５、５７０８１７１、５５７８６１６、５９９０１４７、６９０６０８１、国際公開第９５／１４００７号、国際公開第９９／２４４０５号（これらのそれぞれは、参照によって本明細書中に組み込まれる）に開示されている。Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストの他の非限定的な例は、ともに同じ日に本願として提出された、「Ｐｈｅｎｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ  Ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」と題された米国仮出願第６０／７５２６３６号（代理人明細書番号ＣＶ０６４１０Ｌ０１ＵＳ、および「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ａｎｉｌｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」と題された米国仮出願第６０／７５２６３７号（代理人明細書番号ＣＶ０６４１１Ｌ０１ＵＳ）に開示されている。
【０３１２】
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法は、１つ以上の肥満抑制物質をさらに含んでもよい。有用な肥満抑制物質としては、エネルギー摂取を減少させる、または食欲を抑制する薬物、エネルギー消費を増大させる薬物および栄養素配分薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な肥満抑制物質としては、ノルアドレナリン作動性薬剤（ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン、メタムフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸塩等）；ＣＢ１受容体アンタゴニスト（リモナバン等）；トピラメート；セロトニン作動性薬剤（シブトラミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキシチン等）；発熱性薬剤（エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択的β３−アドレナリン作動性アゴニスト等）；αブロッキング薬剤；カイナイトまたはＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト；レプチン−リポリーシス刺激受容体；ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤；マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞成長因子−１０ポリペプチド；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサゾン等）；脂質代謝を増大するための化合物（エボジアミン化合物等）；およびリパーゼ阻害剤（オルリスタット等）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法において使用することができる好ましい治療的組み合わせとしては、式Ｉ〜ＩＶのステロールもしく５−αスタノールおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等の少なくとも１つのコレステロール降下剤、ならびに式ＸＩＩＩ〜ＸＶＩＩのもの等の少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含む組み合わせが挙げられる。特に好ましい組み合わせとしては、コレステロール降下剤としてのエゼチミブおよび／またはシンバスタチン、式ＸＩＩＩＡ〜ＸＩＩＩＣの化合物、ならびにオーリスタットが挙げられる。
【０３１３】
一般に、上記の肥満抑制物質の全１日用量は、単回または２〜４回に分割された用量で、１〜３０００ｍｇ／日、望ましくは約１〜１０００ｍｇ／日、より望ましくは約１〜２００ｍｇ／日の範囲であってもよい。
【０３１４】
本発明の別の実施形態は、２つのコレステロール降下剤、およびＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含む、治療的組み合わせである。好ましい組み合わせとしては、式Ｉ〜ＸＩＩに記載されているもの等のコレステロール吸収阻害剤、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲ活性化因子、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはニコチン酸受容体アゴニスト、または胆汁酸捕捉剤が挙げられる。好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、ピタバスタチンおよびロスバスタチンが挙げられる。式Ｉ〜ＸＩＩに記載されているもの等のコレステロール吸収阻害剤とともに使用される、他の好ましいコレステロール降下剤としては、コレストリアミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、およびフェノフィブラートが挙げられる。治療的組み合わせに含まれる、好ましいＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストとしては、式ＸＩＩＩ〜ＸＶＩＩに記載されているものが挙げられ、式ＸＩＩＩＡ〜ＸＩＩＩＣの化合物が特に好ましい。
【０３１５】
特に好ましい治療的組み合わせは、式ＸＩＩＩＡ、ＸＶＩＩＩＢまたはＸＩＩＩＣの化合物と合わせた、エゼチミブおよびシンバスタチンの組み合わせ（参照によって本明細書中に組み込まれるＵＳ５８４６９４６参照）であるＶＹＴＯＲＩＮである。
【０３１６】
本発明の別の実施形態は、（ａ）ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤等の少なくとも１つのコレステロール降下剤；および（ｂ）少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含む、上述のような治療のキットおよび方法を企図する。適切なコレステロール降下剤としては、式Ｉ〜ＸＩＩで上述した化合物のいずれかが挙げられ、適切なＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストとしては、式ＸＩＩＩ〜ＸＶＩＩで上述した化合物のいずれかが挙げられる。キットは、２つの別々の単位：少なくとも１つのコレステロール吸収阻害剤を含む治療的組み合わせ、および少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含む別々の医薬組成物が組み合わされる場合に、企図される。キットは、好ましくは、別々の成分の投与のための説明書を含む。
【０３１７】
キット形態は、別々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口および非経口）で投与される必要があり、または異なる投与間隔で投与される場合に、特に有利である。
【０３１８】
本発明の別の実施形態は、少なくとも１つのコレステロール降下剤、および場合により少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含む有効量の治療用組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、それを必要とする哺乳動物におけるメタボリックシンドロームの症状または発生の治療、予防または改善である。メタボリックシンドロームは、肥満、減少したＨＤＬ−Ｃ、ならびに増大した空腹時血糖値、トリグリセリドレベルおよび血圧を含む、アテローム硬化性ＣＨＤ危険因子のクラスター化である。より好ましくは、治療的組み合わせは、アゼチジノン（例えばエゼチミブ）ＰＰＡＲの活性化因子もしくはアゴニスト（例えば、フェノフィブラート等のフィブラート）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、シンバスタチンまたはアトルバスタチン）等の２つまたは３つの異なるクラスのコレステロール降下剤を含む。
【０３１９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中に企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、被験体への投与の際に代謝または化学的プロセスによる化学変換を経て式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる、薬物前駆体である化合物を表す。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されており、これらはともに参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０３２０】
例えば、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子の、例えば（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等の基での置換によって形成される、エステルを含んでもよい。
【０３２１】
同様に、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基での置換によって形成されてもよく、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に生じるＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）等から選択される。
【０３２２】
式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物がアミン官能基を取り込む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子の、例えば、ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシルである、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨもしくはメチルであり、Ｙ５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル等の基での置換によって、形成されてもよい。
【０３２３】
式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物は、非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在してもよい。「溶媒和物」は、本明細書中の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を伴う。ある場合において、溶媒和物は、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離が可能になる。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラート等が挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０３２４】
「有効量」または「治療上有効な量」は、治療される疾患状態の治療において有効で、したがって適切な患者において所望の治療効果を生じる、本明細書中の化合物または組成物の量を説明するよう意図される。
【０３２５】
式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本発明の式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物への言及は、別途示さない限り、その塩への言及も含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基で形成される塩基性塩を表す。また、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物が、ピリジンまたはイミダゾール等の、しかしこれらに限定されない塩基性部分、およびカルボン酸等の、しかしこれらに限定されない酸性部分を、ともに含む場合、双性イオン（「内塩」）が、形成される場合があり、本明細書中で使用される用語「塩」の範囲に含まれる。薬学的に許容され得る（すなわち、非毒性で、生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物の塩は、例えば、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物を、塩が沈殿するもの等の媒質中、または水性媒質中で、等量等の、ある量の酸または塩基と反応させてから凍結乾燥させることによって、形成してもよい。一般に、塩基性（または酸性）医薬品からの、薬学的に有用な塩の形成に適していると考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（食品医薬品局、ワシントンＤ．Ｃ．、ウェブサイト上）中；ならびにＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、（２００２）Ｉｎｔ’ｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３３０−３３１頁によって議論されている。これらの開示は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０３２６】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書中で述べられているような）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知、）ウンデカン酸塩等が挙げられる。
【０３２７】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン等の有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩、ならびにアルギニン、リシン等のアミノ酸を有する塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルのハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩）、長鎖のハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルのハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）、および他のもの等の薬剤で、四級化されていてもよい。
【０３２８】
全てのかかる酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内で薬学的に許容され得る塩であると意図され、全ての酸性および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【０３２９】
鏡像異性形態（非対称な炭素の不在下でも存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性形態を含む、種々の置換基上の非対称な炭素のために存在し得るもの等の、本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物のものを含む）は、本発明の範囲内に企図される。例えば、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物が、二重結合または縮合環を取り込む場合、シス−およびトランス−両方の形態、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないか、または、例えば、ラセミ化合物として、全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。
【０３３０】
本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４推奨によって定義されるようなＳまたはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されるよう意図される。
【０３３１】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶による等の、当業者に周知の方法によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転換（例えば加水分解）することによって、分離することができる。また、式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、本発明の一部と考えられる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０３３２】
式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物、ならびに式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると意図される。
【０３３３】
本発明はまた、１つ以上の原子が通常自然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていることを除けば本明細書中で引用されたものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。
【０３３４】
ある同位体標識された式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等の、より重い同位体での置換によって、より高い代謝的安定性（例えば、増大したインビボ半減期または減少した投薬量要件）から生じる、ある種の治療上の利点が提供される場合があり、そのため、いくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識された式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物は、一般に、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬に置換することによって、当該分野で開示されているものと類似した、以下の手順によって調製することができる。
【０３３５】
明細書、および本明細書中に添付された特許請求の範囲全体で、価数の満たされていない、任意の式、化合物、部分または化学的説明図は、文脈によって結合が示されない限り、価数を満たすよう水素原子を有すると仮定されることに留意されるべきである。
【０３３６】
用語「治療上有効な量」は、ＮＡＦＬＤに関連する症状の改善、１つ以上の状態の進行の予防、減速または停止を含む、管理者（研究者、医師または獣医師等）によって求められる被験体、組織、系、動物または哺乳動物の生物学的または医学的反応を誘発する、存在し得る置換アゼチジノンおよびＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストならびに他の薬物または治療薬等の本発明の治療薬の量を意味する。
【０３３７】
哺乳動物に投与される式Ｉ〜ＸＶＩＩの化合物の１日用量は、単回用量または２〜４回に分割された用量で与えられて、１日あたり約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約ｍｇ／日、より好ましくは１日あたり約１００ｍｇであってもよい。しかしながら、正確な投与量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および反応に依存する。
【０３３８】
上述の化合物の薬学的に許容され得る塩の投与について、上記の重量は、塩由来の治療用化合物の酸当量または塩基当量の重量をいう。
【０３３９】
本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製するために、不活性で薬学的に許容され得る担体は、固体または液体のいずれかであってもよい。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約０．１〜約７．５パーセントの活性成分で構成されてもよい。適切な固体担体は当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用してもよい。薬学的に許容され得る担体、および種々の組成物に伝の製造の方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストンに見ることができる。
【０３４０】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳白剤のための甘味料および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態調製物としては、鼻腔内投与のための溶液も挙げられる。
【０３４１】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、圧縮ガス、例えばＨＦＡ等の薬学的に許容され得る担体と組み合わせてもよい、溶液、懸濁液、および粉末形態の固体も挙げることができる。
【０３４２】
経口または非経口のいずれかの投与のために使用の直前に液体形態調製物に転換するよう意図される、固体形態調製物もまた挙げられる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０３４３】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション剤、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとってもよく、この目的のために当該分野で常套的な、マトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含まれてもよい。
【０３４４】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０３４５】
好ましくは、医薬調製物は、単位投薬形態である。かかる形態において、調製物は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するための有効量を含む、適切な大きさの単位用量に再分割される。
【０３４６】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は変化してもよいか、または、特定の用途に従って、約１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇに調節されてもよい。
【０３４７】
使用される実際の投与量は、患者の必要性および治療される状態の重症度に依存して異なってもよい。特定の状況についての適切な投薬計画の決定は、当業者の能力の範囲内である。便宜上、全１日用量は、必要に応じて、１日の間に一部分ずつ分割して投与されてもよい。
【０３４８】
本発明の化合物および／または薬学的に許容され得るその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療される症状の重症度等の要因を考慮して、主治医の判断に従って調節される。典型的な、推奨される経口投与のための１日の投薬計画は、２〜４回に分割された用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲であってもよい。
【０３４９】
いくつかの有用な用語を下記で説明する：
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンでできた特別な容器または囲いをいう。ハードシェルカプセルは、典型的には、比較的高いゲル強度の骨ゼラチンおよび豚皮ゼラチンの混合でできている。カプセル自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および保存料を含んでもよい。
【０３５０】
錠剤−適切な希釈剤とともに活性成分を含む、圧縮または成形された固体投薬形態をいう。錠剤は、混合物の圧縮、または湿式造粒法、乾式造粒法もしくは乾式混合によって得られる造粒によって、調製することができる。
【０３５１】
経口ゲル−親水性の半固形マトリックス中に分散または可溶化された活性成分をいう。
【０３５２】
構成のための粉末−水またはジュースに懸濁または可溶化することができる、活性成分および適切な希釈剤を含む粉末混合をいう。
【０３５３】
希釈剤−通常組成物または投薬形態の大部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、乳糖、ショ糖、マンニトールおよびソルビトール等の糖；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン；ならびに微結晶性セルロース等のセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは約１２〜６０％の範囲であってもよい。
【０３５４】
崩壊剤−組成物の分解（崩壊）を助け、薬物の放出を助けるために組成物に添加される物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；デンプングリコール酸ナトリウム等の「冷水可溶性」加工デンプン；ならびにイナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天等の天然および合成ガム；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体；クロスカルメロースナトリウム等の、微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩；ベントナイト等の粘土；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であってもよい。
【０３５５】
結合剤−粉末を一緒に結合または「接着」し、顆粒を形成することによってそれらを粘着性にし、したがって製剤中で「接着剤」として機能する、物質をいう。結合剤は、希釈剤または増量剤中ですでに利用可能な粘着性の強度を加える。適切な結合剤としては、ショ糖等の糖；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン；アカシア、ゼラチンおよびトラガカント等の天然のガム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム等の海藻の誘導体；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系材料；ポリビニルピロリドン；ならびにケイ酸アルミニウムマグネシウム等の無機物が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは約３〜約６重量％の範囲であってもよい。
【０３５６】
潤滑剤−錠剤、顆粒剤等が圧縮された後に、摩擦または磨耗を減少させることによって金型またはダイから離れられるようにするために、投薬形態に添加される物質をいう。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム等の金属のステアリン酸塩；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン等の水溶性潤滑剤が挙げられる。潤滑剤は、それらは顆粒の表面およびそれらと錠剤プレスの部品との間に存在する必要があるので、通常、圧縮の前の最後の工程で加えられる。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲であってもよい。
【０３５７】
滑沢剤−流動が滑らかで均一であるように、固化を予防し、造粒の流動特性を向上させる物質をいう。適切な滑沢剤としては、二酸化ケイ素および滑石が挙げられる。組成物中の滑沢剤の量は、全組成物の約０．１％〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であってもよい。
【０３５８】
着色剤−組成物または投薬形態に着色を提供する賦形剤。かかる賦形剤としては、食品用染料、および粘土または酸化アルミニウム等の適切な吸着剤に吸着させた食品用染料を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％の範囲であってもよい。
【０３５９】
バイオアベイラビリティ−標準または対照と比較して、投与された投薬形態から活性薬物成分または治療的部分が体循環に吸収される速度および程度をいう。
【実施例】
【０３６０】
以下の非限定的な例は、本発明を説明する。
【０３６１】
４５％脂肪および０．１２％コレステロールを含む西洋型の食餌を６ヶ月間与えることによって肥満、脂肪肝および脂質代謝異常を発症している食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスを４つの群に分割し、４週間、処置なし（対照）、エゼチミブ（式ＩＩ）（５ｍｇ／ｋｇ／日）、式ＸＩＩＩＡの化合物（１２ｍｇ／ｋｇ／日）、またはエゼチミブ（５ｍｇ／ｋｇ／日）および式ＸＩＩＩＡの化合物（１２ｍｇ／ｋｇ／日）の組み合わせで処置した。マウスを屠殺し、各群について、肝臓重量、肝臓トリグリセリドレベルおよび肝臓遊離コレステロール含有量を測定し、図１〜４に要約した。
【０３６２】
図１は、４つの群のそれぞれの肝臓体重比を表す。エゼチミブおよび／または式ＸＩＩＩＡの化合物を与えられたマウスは肝臓重量の減少を示し、組み合わせを与えられた群が最も大きい重量の減少を示した。
【０３６３】
図２は、４つの群のそれぞれについてのトリグリセリドレベルを表す。エゼチミブおよび／または式ＸＩＩＩＡの化合物を与えられたマウスは全て、肝臓トリグリセリドレベルの減少を示し、組み合わせを与えられた群が最も大きい減少を示した。
【０３６４】
図３は、４つの群のそれぞれの肝臓コレステロールエステル含有量を表す。ここでも、エゼチミブおよび／または式ＸＩＩＩＡの化合物を与えられた全ての群は、対照と比較して、肝臓コレステリルエステル含有量の減少を示し、組み合わせを与えられた群が最も大きい減少を示した。
【０３６５】
図４は、４つの群のそれぞれについての肝臓遊離コレステロール含有量を表す。エゼチミブおよび／または式ＸＩＩＩＡの化合物を与えられた全ての群は、対照群と比較して、肝臓コレステロール含有量の減少を示し、組み合わせを与えられた群が最も大きい減少を示した。
【０３６６】
データから、エゼチミブ、式ＸＩＩＩＡのＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストおよび両方の治療薬の組み合わせが、ＮＡＦＬＤの治療において有効であり、組み合わせが相乗効果を示すことが示される。
【０３６７】
実施例２
４５％脂肪および０．１２％コレステロールを含む西洋型の食餌を７ヶ月間与えることによって肥満、脂質代謝異常、脂肪肝および線維症を発症している食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスを４つの群に分割し、４週間、処置なし（対照）、エゼチミブ（式ＩＩ）（２ｍｇ／ｋｇ／日）、式ＸＩＩＩＤの化合物（９ｍｇ／ｋｇ／日）、またはエゼチミブ（２ｍｇ／ｋｇ／日）および式ＸＩＩＩＤの化合物（９ｍｇ／ｋｇ／日）の組み合わせで処置した。マウスを屠殺し、各群について、脂肪性肝炎での肝傷害の血漿バイオマーカーである血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）酵素活性を測定し、これを図５に要約する。
【０３６８】
図５は、４つの群のそれぞれの血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）酵素活性を表す。式ＸＩIＩＤの化合物を与えられたマウスは、血漿ＡＬＴの減少を示した。
【０３６９】
データから、式ＸＩIＩＤのＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストならびに式ＸＩＩＤの化合物およびエゼチミブの両方の組み合わせによって、肝傷害バイオマーカーＡＬＴを向上させることができ、したがってＮＡＳＨの治療において有効であることが示される。
【０３７０】
実施例３
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、高脂肪／高コレステロール食餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ、４５％  Ｋｃａｌ脂肪および０．１２％  ｗ／ｗコレステロールを含む）を、離乳の後７ヶ月間与えた。４週間後、エゼチミブ（高脂肪／高コレステロール食中で０、０．５、１．６および５．３ｍｇ／ｋｂ／日）で処置したＤＩＯマウスの体重は、対照マウスとは有意には異ならなかった。しかしながら、肝臓湿重量および肝臓体重比は、対照と比較して、エゼチミブ処置ＤＩＯマウスにおいて有意に減少した。エゼチミブ処置マウス由来の肝臓は、有意により低いコレステリルエステル遊離コレステロールおよびトリグリセリドを有した。これらのデータを図６〜９に要約する。
【０３７１】
図６は、４つの群のそれぞれの肝臓体重比を表す。エゼチミブを与えられたマウスは、肝臓体重比の用量依存的な減少を示し、エゼチミブ（５３．ｍｇ／ｋｇ／日）を与えられた群は、最も大きい肝臓体重比の減少を示した。
【０３７２】
図７は、４つの群のそれぞれについてのトリグリセリドレベルを表す。エゼチミブを与えられた全ての群は、肝臓トリグリセリドレベルの用量依存的な減少を示した。
【０３７３】
図８は、４つの群のそれぞれについての肝臓コレステリルエステル含有量を表す。エゼチミブ（１．６および５．３ｍｇ／ｋｇ／日）を与えられたマウスは、対照群と比較して、肝臓コレステリルエステル含有量の有意な減少を示した。
【０３７４】
図９は、４つの群のそれぞれの肝臓コレステロール含有量を表す。エゼチミブ（１．６および５．３ｍｇ／ｋｇ／日）を与えられたマウスは、対照群と比較して、肝臓コレステロール含有量の有意な減少を示した。
【０３７５】
４週間のエゼチミブ処置の後、全血漿コレステロールおよびトリグリセリドは、それぞれ３０％および１５％、有意に減少した。ＶＬＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃに有意な減少があったが、ＨＤＬ−Ｃはエゼチミブ処置群で変化がなかった。ＶＬＤＬ−Ｃはエゼチミブ処置後に有意に減少したが、ＶＬＤＬ−ＴＧ生成速度は、エゼチミブ処置マウスと対照ＤＩＯマウスとの間で同程度であった。この結果から、哺乳動物における肝臓脂肪症の治療の予防においてエゼチミブを使用することができると結論付けることができる。
【０３７６】
上述の実施形態に、その広範な発明の概念から逸脱することなく変更を行ってもよいことが当業者に理解されよう。そこから、本発明が、開示されている特定の実施形態に限定されないが、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本発明の精神および範囲内での変更を対象とすることを意図していることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０３７７】
【図１】図１は、マウスにおける肝臓体重比に対するエゼチミブおよび式ＸＩＩＩＡのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストの効果を表す。
【図２】図２は、マウスにおける肝臓トリグリセリドのレベルに対するエゼチミブおよび式ＸＩＩＩＡのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストの効果を表す。
【図３】図３は、マウスにおけるコレステロールエステルのレベルに対するエゼチミブおよび式ＸＩＩＩＡのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストの効果を表す。
【図４】図４は、マウスにおける遊離コレステリルのレベルに対するエゼチミブおよび式ＸＩＩＩＡのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストの効果を表す。
【図５】図５は、マウスにおける血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）酵素活性に対するエゼチミブおよび式ＸＩＩＩＤのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストの効果を表す。
【図６】図６は、マウスにおける肝臓体重比に対するエゼチミブの効果を表す。
【図７】図７は、マウスにおける肝臓トリグリセリドのレベルに対するエゼチミブの効果を表す。
【図８】図８は、マウスにおけるコレステリルエステルのレベルに対するエゼチミブの効果を表す。
【図９】図９は、マウスにおける遊離コレステロールのレベルに対するエゼチミブの効果を表す。
【図１】
2009521452.tif 000161
【図２】
2009521452.tif 000162
【図３】
2009521452.tif 000163
【図４】
2009521452.tif 000164
【図５】
2009521452.tif 000165
【図６】
2009521452.tif 000166
【図７】
2009521452.tif 000167
【図８】
2009521452.tif 000168
【図９】
2009521452.tif 000169
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月20日(2008.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の症状の治療、予防または改善を必要とする哺乳動物における非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の症状を治療、予防または改善するための組成物であって、少なくとも１つのコレステロール降下剤および少なくとも１つのＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストの有効量の治療的組み合わせを含む、組成物。
【請求項２】
前記コレステロール降下剤がステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｉ）：
【化１】
2009521452.tif 000170
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩または溶媒和物であり、
式（Ｉ）中：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群より選択され；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（第二低級アルキル）−からなる群より選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；ただし、ｑおよびｒの少なくとも一方が１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は１、２、３、４、５または６であり；ｐは０であり、ｒは１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである；
請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化２】
2009521452.tif 000171
の化合物、または薬学的に許容され得るその化合物の塩もしくは溶媒和物である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009521452.tif 000172
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
上記式（ＩＩＩ）中：
Ａｒ１はＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はＲ５−置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（第二低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；Ｒ２は水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２はともに＝Ｏであり；
ｑが１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され；Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである；
請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＶ）：
【化４】
2009521452.tif 000173
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＩＶ）中：
ＡはＲ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１はアリールまたはＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ｑは結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともにスピロ基
【化５】
2009521452.tif 000174
を形成し；
Ｒ１は
−（ＣＨ２）ｑ−、式中、ｑは２〜６である、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑは０または１でもあってもよい；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、式中、Ｇは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５である、ただし、ｅとｒの合計が１〜６である；
−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、式中、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｑは０〜５である、ただし、ｆおよびｇの合計が１〜６である；
からなる群より選択され；
Ｒ５は
【化６】
2009521452.tif 000175
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ５は隣接するＲ６とともに、もしくはＲ５は隣接するＲ７とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、ともに０でなく；Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ａが２または３である場合、Ｒ６は同じでも異なってもよく；ｂが２または３である場合、Ｒ７は同じでも異なってもよく；
Ｑが結合である場合、Ｒ１はまた、
【化７】
2009521452.tif 000176
から選択されてもよく、式中Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１がともに＝Ｏであるか、もしくはＲ１２およびＲ１３がともに＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも一方が１である場合、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；ｐが０であり、ｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；ｐが０でありｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計が１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群より選択される、環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は定義されるとおりであるか、または＝Ｏもしくは
【化８】
2009521452.tif 000177
であり；Ｒ２が置換可能な環窒素上の置換基である場合、これは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化９】
2009521452.tif 000178
であり；式中Ｊは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１９は水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである；
請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｖ）：
【化１０】
2009521452.tif 000179
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（Ｖ）中：
Ａｒ１はアリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（第二低級アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒは−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９もしくは−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は水素、低級アルキルもしくはアリールであるか；またはＲおよびＲ１は、ともに＝Ｏであり；
ｑは０または１であり；
ｒは０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ただし、ｍ、ｎおよびｑの合計が１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルであり；
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基である；
請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式：
【化１１】
2009521452.tif 000180
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＶＩ）中：
Ｒ１は
【化１２】
2009521452.tif 000181
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（第二低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１は隣接するＲ２とともに、もしくはＲ１は隣接するＲ３とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、ともに０でなく；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕが１であり；ｖは２または３である場合、Ｒ２は同じでも異なってもよく；ｕが２または３である場合、Ｒ３は同じでも異なってもよく；
Ｒ４はＢ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、式中ｍは０、１、２、３、４または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、式中ｑは０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、式中、Ｚは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０、１、２、３、４または５であり、ｒは０、１、２、３、４または５である、ただし、ｅとｒの合計が０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４−Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、式中Ｚは上記で定義されるとおりであり、式中、ｔは０、１、２または３である、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計が２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、式中、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１、２、３、４または５であり、ｇは０、１、２、３、４または５である、ただし、ｆおよびｇの合計が１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、式中、Ｖおよびｔは上記で定義されるとおりである、ただし、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計が２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−（ＣＨ２）ｄ−、式中ＺおよびＶは上記で定義されるとおりであり、ａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である、ただし、ａ、ｂおよびｄの合計が０、１、２、３、４、５または６である；もしくはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、式中Ｔは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ｓは０、１、２、３、４、５または６である；から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ４は、ともに
【化１３】
2009521452.tif 000182
基を形成し；
Ｂはインダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールから選択され、ヘテロアリールはピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル；ならびに、窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシド、または
【化１４】
2009521452.tif 000183
からなる群より選択され；
Ｗは、環炭素原子上の置換について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および
【化１５】
2009521452.tif 000184
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化１６】
2009521452.tif 000185
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義された群からなる群より選択されるか；またはＲ１５は水素であり、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している隣接する炭素原子とともにジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より選択され、ヘテロアリールは上記で定義されるとおりである；
請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＡ）および（ＶＩＩＢ）：
【化１７】
2009521452.tif 000186
および
【化１８】
2009521452.tif 000187
による式の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）中：
Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中ｐは０、１または２であり；
Ｂは
【化１９】
2009521452.tif 000188
であり、
Ｂ’は
【化２０】
2009521452.tif 000189
であり、
Ｄは−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中ｍは１、２、３または４であり、ｑは２、３または４であり；
ＥはＣ１０−Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９−Ｃ１９）−アルキルであり、式中アルキルは直鎖でも分枝でもよく、飽和されていても、１つ以上の二重結合を含んでもよく；
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは、１つ以上の二重結合を含んでもよいか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であって、式中ｒは０、１、２、または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、第二低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ４は
【化２１】
2009521452.tif 000190
であり、式中ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ５は低級アルキルであり；
Ｒ６はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよび第二低級アルキルアミノからなる群より選択される独立して選択される１〜３個の基である；
請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
2009521452.tif 000191
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
上記式（ＶＩＩＩ）中、
Ｒ２６はＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、Ｈ、
【化２３】
2009521452.tif 000192
からなる群より選択され、ただし、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基から選択されるか；またはＲ３２は共有結合であり、それが結合している窒素であるＲ３１およびＲ３２が、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリルもしくはモルホリニル基、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１はアリールまたはＲ１０−置換アリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ１１−置換アリールであり；
Ｑは結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基
【化２４】
2009521452.tif 000193
を形成し；
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−、式中、ｑは２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑは０または１でもある場合がある；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、式中、ＥはＯ、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５である、ただし、ｅとｒの合計が１〜６である；
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、式中、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５である、ただし、ｆおよびｇの合計が１〜６である；
からなる群より選択され；
Ｒ１２は、
【化２５】
2009521452.tif 000194
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１２は隣接するＲ１３とともに、もしくはＲ１２は隣接するＲ１４とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、ともに０でなく；
Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
ａが２または３である場合、Ｒ１３’は同じでも異なってもよく；
ｂが２または３である場合、Ｒ１４’は同じでも異なってもよいく；
Ｑが結合である場合、Ｒ１はまた、
【化２６】
2009521452.tif 000195
であってもよく；
Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６はともに＝Ｏであるか、もしくはＲ１７およびＲ１８はともに＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも一方が１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が１〜６であり；
ただし、ｐが０であり、ｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；ただし、ｐが０であり、ｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計が１〜５であり；
Ｑが結合であり、Ｒ１が
【化２７】
2009521452.tif 000196
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである；
請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＸ）：
【化２８】
2009521452.tif 000197
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＩＸ）中：
Ｒ１はＨ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群より選択され；
Ｇは、Ｈ、
【化２９】
2009521452.tif 000198
からなる群より選択され、
式中、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、独立して、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基から選択されるか；またはＲ３２は共有結合であり、それが結合している窒素であるＲ３１およびＲ３２が、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成し；
Ｇ１は、構造：
【化３０】
2009521452.tif 000199
によって表され；式中Ｒ３３は、独立して、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【化３１】
2009521452.tif 000200
からなる群より選択され；
Ｒ３４は１〜３個の置換基であり、各Ｒ３４はＨＯＯＣ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群より独立して選択され；
Ｒ３５は、独立して、ＨおよびＮＨ２−からなる群より選択され；
Ｒ３６は、独立して、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｇ２は、構造：
【化３２】
2009521452.tif 000201
によって表され、式中Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
Ｒ２６は１〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、独立して、
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１；
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ；
からなる群より選択され、ただし、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２６はＨでも、−ＯＨでも、−ＯＣＨ３でも、または−Ｏ−Ｇでもなく；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールであり；
Ｌは、
ｆ）共有結合；
ｇ）−（ＣＨ２）ｑ−、式中ｑは１〜６である；
ｈ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、式中、Ｅは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５である、ただし、ｅとｒの合計が１〜６である；
ｉ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−；
ｊ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、式中、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、ｇは０〜５である、ただし、ｆおよびｇの合計が１〜６である；ならびに
ｆ）
【化３３】
2009521452.tif 000202
式中Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立して、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６はともに＝Ｏであるか、もしくはＲ１７およびＲ１８はともに＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；
ｔは０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０〜４から選択され；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも一方が１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が１〜６であり；ただし、ｐが０または１であり、ｔが１である場合、ｍ、ｎおよびｐの合計が１〜５であり；ただし、ｐが０であり、ｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計が１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、それぞれ独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計が１〜５であり；
Ｑは結合、−（ＣＨ２）ｑ−であり、式中ｑは１〜６であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基
【化３４】
2009521452.tif 000203
を形成し、
式中Ｒ１２は
【化３５】
2009521452.tif 000204
であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１２は隣接するＲ１３とともに、もしくはＲ１２は隣接するＲ１４とともに、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、ただし、ともに０ではなく；Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ａが２または３である場合、Ｒ１３’は同じでも異なってもよく；ｂが２または３である場合、Ｒ１４’は同じでも異なってもよく；
Ｑが結合である場合、Ｌは
【化３６】
2009521452.tif 000205
であり、このときＡｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであってもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より選択され；
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである；
請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストがイミダゾール型のものである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記Ｈ３受容体アンタゴニスト／アゴニストが、式（ＸＩＩＩ）
【化３７】
2009521452.tif 000206
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＸＩＩＩ）中：
（１）Ｒ１は
（ａ）アリール；
（ｂ）ヘテロアリール；
（ｃ）ヘテロシクロアルキル；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）シクロアルキル；または
（ｆ）アルキルアリール；
から選択され、式中前記Ｒ１基は、場合により、
（１）ハロゲン；
（２）ヒドロキシル；
（３）低級アルコキシ；
（４）−ＣＦ３；
（５）ＣＦ３Ｏ−：
（６）−ＮＲ４Ｒ５；
（７）フェニル；
（８）−ＮＯ２；
（９）−ＣＯ２Ｒ４；
（１０）−ＣＯＮ（Ｒ４）２、式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい；
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｎ（Ｒ２０）２、式中各Ｒ２０は同じでも異なってもよいＨまたはアルキル基である；
（１２）−ＣＮ；もしくは
（１３）アルキル；
から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、または、
（２）Ｒ１およびＸ’は、一緒になって、
【化３８】
2009521452.tif 000207
から選択される基を形成し；
（３）Ｘ’は、＝Ｃ（Ｏ）、＝Ｃ（ＮＯＲ３）、＝Ｃ（ＮＮＲ４Ｒ５）、
【化３９】
2009521452.tif 000208
から選択され；
（４）Ｍ１は炭素であり；
（５）Ｍ２はＣまたはＮから選択され；
（６）Ｍ３およびＭ４は、独立して、ＣまたはＮから選択され；
（７）Ｙ’は、−ＣＨ２−、＝Ｃ（Ｏ）、＝（ＮＯＲ２０）（式中Ｒ２０は上記で定義されるとおり）、または＝Ｃ（Ｓ）から選択され；
（８）Ｚ’はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
（９）Ｒ２は５員または６員ヘテロアリール環であり、前記６員ヘテロアリール環は１または２個の窒素原子を含み、残りの環原子は炭素であり、前記５員ヘテロアリール環は窒素、酸素、または硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり；前記５員または６員ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい）、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、−（Ｎ）Ｃ（ＮＲ４Ｒ５）２、または−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（１０）Ｒ３は
（ａ）水素；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｃ）アリール；
（ｄ）ヘテロアリール；
（ｅ）ヘテロシクロアルキル：
（ｆ）アリールアルキル；
（ｇ）−（ＣＨ２）ｅ’−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、式中各Ｒ４は同じでも異なってもよい；
（ｈ）−（ＣＨ２）ｅ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；
（ｉ）−（ＣＨ２）ｅ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、式中Ｒ３０は、ヘテロシクロアルキル基である；
（ｊ）−ＣＦ３；または
（ｋ）−ＣＨ２ＣＦ３；
から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および前記アリールアルキルのアリール部分は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４５）２、−ＣＯ２Ｒ４５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４５）２から選択される１〜３個の置換基で置換されており、式中Ｒ４５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、またはアリール部分が−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているアルキルアリールから選択され；
（１１）Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリールから選択され、前記アリールおよびアルキルアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯＦ３、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４５）２、−ＣＯ２Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４５）２または−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換されており；式中Ｒ４５は上記で定義されるとおりであり；
（１２）Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され、式中各Ｒ４は、独立して選択され、Ｒ４は上記で定義されるとおりであるか；
（１３）またはＲ４はおよびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
（１４）Ｒ６は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮ（Ｒ４）２（式中Ｒ４は同じでも異なってもよい）、または−ＣＮから選択され；
（１５）Ｒ１２は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択され；
（１６）Ｒ１３は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択され；
（１７）ａ’（Ｒ１２の添字）は０〜２であり；
（１８）ｂ’（Ｒ１２の添字）は０〜２であり；
（１９）ｃ’（Ｒ６の添字）は０〜２であり；
（２０）ｅ’は０〜５であり；
（２１）ｍ’は１または２であり；
（２２）ｎ’は１、２または３であり；
（２３）ｐ’は１、２または３であり、ただし、Ｍ３およびＭ４がともに窒素である場合、ｐ’は２または３である（すなわち、Ｍ３およびＭ２がともに窒素である場合、ｐ’は１ではない）、；
請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記Ｈ３受容体アンタゴニスト／アゴニストが：
【化４０】
2009521452.tif 000209
からなる群より選択される化合物である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（Ｉ）：
【化４１】
2009521452.tif 000210
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩または溶媒和物であり、
式（Ｉ）中：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群より選択され；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（第二低級アルキル）−からなる群より選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され、ただし、ｑおよびｒの少なくとも一方が１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は１、２、３、４、５または６であり；ｐが０であり、ｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである；
請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＶＩＡ）
【化４２】
2009521452.tif 000211
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ステロールまたは５−α−スタノール吸収阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化４３】
2009521452.tif 000212
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物は有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与され、前記阻害剤がシンバスタチンである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
第３の活性成分として、ＰＰＡＲ活性化因子、ニコチン酸および／またはニコチン酸受容体アゴニストまたは胆汁酸捕捉剤をさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２２】
前記第３の活性成分が、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、またはナイアシンである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記Ｈ３受容体アンタゴニスト／アゴニストが、式（ＸＩＶ）
【化４４】
2009521452.tif 000213
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物であり、
式（ＸＩＶ）中：
点線は任意の二重結合を表し；
ａ’は０〜２であり；
ｂ’は０〜２であり；
ｎ’は１、２または３であり；
ｐ’は１、２または３であり；
ｒ’は０、１、２、または３であり；
ただし、Ｍ２がＮである場合ｐ’は１ではなく；ｒ’が０である場合Ｍ２がＣ（Ｒ３）であり；ｐ’とｒ’の合計が１〜４であり；
Ｍ１はＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｍ２はＣ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｘ’は結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙ’は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ’−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり、ただし、Ｍ１がＮである場合Ｙ’は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ではなく；Ｍ２がＮである場合Ｙ’は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−ではなく；Ｙ’が−Ｎ（Ｒ４）−である場合Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＣ（Ｒ３）であり；
ｑ’は１〜５であり、ただし、Ｍ１およびＭ２の両方がＮである場合ｑ’は２〜５であり；
Ｚ’は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は
【化４５】
2009521452.tif 000214
であり；
Ｑ’は−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
ｋ’は０、１、２、３または４であり；
ｋ１は０、１、２または３であり；
ｋ２は０、１または２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ０−２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）；Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０−２−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−またはベンゾイルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０−１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３はＮまたはＮ−Ｏから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である６員ヘテロアリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である５員ヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；水素；チアナフテニル；
【化４６】
2009521452.tif 000215
であり、式中前記６員ヘテロアリール環または前記５員ヘテロアリール環は、場合によりＲ６で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であるか；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル環を形成し；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５−、−ＮＨＳＯ２Ｒ２２、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ２２）２、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【化４７】
2009521452.tif 000216
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり；
Ｒ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または、２つのＲ１２置換基は１つの環炭素から別の隣接していない環炭素にＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１２は＝Ｏであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３’は窒素に隣接する炭素に結合していない）；または２つのＲ１３置換基は１つの環炭素から別の隣接していない環炭素にＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアリールからなる群より選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシからなる群より独立して選択される１〜３個の基で置換されているか；または２つのＲ２０基が存在する場合、前記２つのＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または６員複素環を形成することができ；
Ｒ２２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）０−２−、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−からなる群より選択され；
Ｒ２９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリールもしくはＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であるか；
またはＲ３０およびＲ３１は、ともに−（ＣＨ２）４−５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合している窒素とともに環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ３９Ｒ４０、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ３９、−ＣＯＮ（Ｒ３９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか；または、隣接する炭素原子上の２つのＲ３２基が、ともに−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３６は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基であるか、またはＲ３７は１もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８はＨ、Ｃ１−Ｃ