(57)【要約】  本発明は、式I【化４０】2009504631.tif 000043（式中、R1は、CH2NHCOR5、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールオキシメチル又はヘテロアリールアミノメチルであり；R2は、H、OH、OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、OCOCH2CH2COOH、OCOR6であり；R3は、H又はハロゲンであり；R4は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル又はシクロアルキルであり；R5は、アルキル又はハロアルキルであり；R6は、天然に存在するアミノ酸又はジメチルアミノグリシンの残基である）の新規なキメラ抗生物質に関する。  これらのキメラ化合物は、感染症（例、細菌感染症)の治療のための医薬の製造に有用である。
2009504631.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2009504631.tif 000038
（式中、
R1は、CH2NHCOR5、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールオキシメチル又はヘテロアリールアミノメチルであり；
R2は、H、OH、OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、OCOCH2CH2COOH又はOCOR6であり；
R3は、H又はハロゲンであり；
R4は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
R5は、アルキル又はハロアルキルであり；
R6は、天然に存在するアミノ酸又はジメチルアミノグリシンの残基である；）の化合物からなる群より選択される化合物、及びそれらの化合物のプロドラッグ、互変異性体、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、ジアステレオ異性体のラセミ体の混合物、メソ体、形態学的な形状、塩又は溶媒複合体。
【請求項２】
R1がCH2NHCOR5である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1がヘテロアリールメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1が1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル、ピラゾール-1-イルメチル、イミダゾール-1-イルメチル又はテトラゾール-1-イルメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R2がOH、OPO3H2又はOCOR6である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R2がOHである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R3がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R4が(C1-C3)アルキル又はシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
(16S,13S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(16S,13S)-16-{4-[(5S)-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシメチル}-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(16S,13R)-16-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシメチル}-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(16S,13R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-ピラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-5-イミダゾール-1-イルメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(4-メチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェノキシメチル}-16-ヒドロキシ-4-オキソ1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-テトラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(イソオキサゾール-3イルオキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェノキシメチル}-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)メチル]-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)メチル]-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-エチル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
から選択される請求項１に記載の化合物、又はその化合物の薬剤的に許容される塩。
【請求項１０】
医薬としての、請求項1に定義された式Iの化合物、又はその薬剤的に許容される塩。
【請求項１１】
活性成分として請求項1に定義された式Iの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、及び少なくとも一種の治療的に不活性な賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
感染症の予防又は治療を目的とした医薬の製造のための、請求項1に定義された式Iの化合物、又はその薬剤的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
式IIIG:
【化２】
2009504631.tif 000039
（式中、
R2は、H若しくはOHであり、
R3及びR4は、式Iに定義した通りであり、
R7は、H、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、アリル、アルキルカルボニル、トリアルキルシリル若しくはSO2R15であり、
又はR2及びR7は、R2とOR7が、それらを保持する炭素原子と共にアセトニド環を形成するものでもあり、
又はR2及びR7は、R2とOR7が、それらを保持する炭素原子と共にエポキシド環を形成するものでもあり、
R13は、H、アルキル又はアリールアルキルであり、
R15は、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又はトリルである；）の化合物、
又は式IIIGの化合物の塩。
【請求項１４】
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16S)-1-エチル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16S)-1-エチル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；及び
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
からなる群より選択される請求項13に記載の化合物、又はこれらの化合物の一つの塩。
【請求項１５】
式IXa:
【化３】
2009504631.tif 000040
（式中、
R2及びR12は、各々OHであり、又はR2とR12は、それらが結合する炭素原子と共にアセトニド環を形成し、又はR12とR2はまた、接続されて二重結合を形成し、
Y2は、ハロゲン原子であり、
R3及びR4は、請求項1の式Iに定義した通りであり、
R13は、H、アルキル又はアリールアルキルである；）の化合物、
又は式IXaの化合物の塩。
【請求項１６】
1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-7-((2S)-2-ヒドロキシメチル-4-メチレン-ピロリジン-1-イル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；及び
1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-7-((2R)-2-ヒドロキシメチル-4-メチレン-ピロリジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
からなる群より選択される請求項15に記載の化合物、又はこれらの化合物の一つの塩。
【請求項１７】
式IXb:
【化４】
2009504631.tif 000041
（式中、
R3及びR4は、式Iに定義した通りであり、
R13は、H、アルキル又はアリールアルキルである；）の化合物、
又は式IXbの化合物の塩。
【請求項１８】
(13S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-メチレン-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル；及び
(13R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-メチレン-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル；
からなる群より選択される請求項17に記載の化合物、又はこれらの化合物の一つの塩。
【請求項１９】
式X:
【化５】
2009504631.tif 000042
（式中、
R2及びR12は、各々OHであり、又はR2とR12は、それらが結合する炭素原子と共にアセトニド環を形成し、又はR12とR2はまた、接続されて二重結合を形成し、
Y3は、ハロゲン原子であり、
R3及びR4は、請求項1の式Ｉに定義した通りであり、
R13は、H、アルキル又はアリールアルキルであり、
R14は、H、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである；）の化合物、
又は式Xの化合物の塩。
【請求項２０】
8-((2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
8-((2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸；
8-((2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2S,4S))-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2S,4R))-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-((2R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
8-((2R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸；
8-((2R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2R,4R))-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2R,4S))-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
8-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸；
8-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-((2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-エチル-6,7-ジフルオロ-8-((2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-((2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
(2S)-8-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸；
(2S)-8-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(2S,4S)-8-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(2S,4S)-2-(3-ベンジルオキシカルボニル-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-8-イルオキシメチル)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン；
8-[(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
8-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
8-[(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸；
8-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸；
8-[(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-((2S,4R)-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；及び
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-((2S,4S)-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
からなる群より選択される請求項19に記載の化合物、又はこれらの化合物の一つの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スペーサーを介してキノロンに結合したオキサゾリジノン誘導体から得られる新規なキメラ抗生剤、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症)の治療のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。これらのキメラ化合物は、中でもグラム陽性好気性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌及び好酸菌を含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。
【０００３】
病院の環境では、主な感染源である、益々多数のStaphylococcus aureus、Streptococcus pneumonia、Enterococcus spp.、及びPseudomonas aeruginosa株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
S. aureusは、β-ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
S. pneumoniaeは、ペニシリン、キノロン、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β-ラクタムは、これらの株に対して全く効果を有さなかった。
【０００４】
更に、現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたAcinetobacter spp.又はC. difficileのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。
【０００５】
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
【０００６】
キメラ分子においては、天然の状態で別々に存在する２個又はそれ以上の分子が、一緒になって、その構成要素分子の全ての所望の機能を有する単一の実体（即ち、分子）を形成している。
【０００７】
２つの異なる作用モードを有する２種の抗生物質が結合した分子が、文献（例、非特許文献１)に報告されている。しかしながら、その多数は、２つの抗生物質部分が生物活性化（例、中央のエステル切断、β-ラクタム切断)後に解放される。そのようなものとして、２つの異なる標的に結合する化学的及び生化学的に安定なキメラ分子は、更に報告数が少ない。例えば、オキサゾリジノン-キノロンハイブリッドが、多様な多剤耐性病原体に対して有効な、有用な抗菌剤として報告されている(特許文献１、２及び３：)。更に、これらハイブリッドの合成及び生物学的評価(非特許文献２)、並びに抗菌活性上の中央スペーサーの影響も、一連のオキサゾリジノン-キノロンの構造と活性の関係において報告されている(非特許文献３)。これらの全誘導体は、オキサゾリジノン薬理作用団の一部として、4-アミノメチル-オキサゾリジノン残基を含む。
【０００８】
【非特許文献１】Journal of Antimicrobial Chemotherapy(1994), 33, 197-200
【特許文献１】WO 03/032962
【特許文献２】WO 03/031443
【特許文献３】WO 2004/096221
【非特許文献２】Bioorg. & Med. Chem.(2003), 11, 2313-2319
【非特許文献３】Bioorg. Med. Chem. Lett.(2003), 13, 4229-4233
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
驚くべきことに、以後定義する式Iのキメラ誘導体は、多様な多剤耐性菌に対して有効性を示す、有用な抗菌剤であることが見出された。
【００１０】
従って、本発明は、式I
【００１１】
【化６】
2009504631.tif 000003
【００１２】
（式中、
R1は、CH2NHCOR5、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールオキシメチル又はヘテロアリールアミノメチルであり；
R2は、H、OH、OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、OCOCH2CH2COOH又はOCOR6であり；
R3は、H又はハロゲンであり；
R4は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
R5は、アルキル又はハロアルキルであり；
R6は、天然に存在するアミノ酸又はジメチルアミノグリシンの残基である）の化合物に関する。
【００１３】
一般式Iの化合物の引用はいずれも、適宜及び便宜的に、立体配置異性体、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、及びジアステレオマーラセミ体の混合物、並びに塩、溶媒複合体、及び形態学的な形状も指すことを理解するべきである。
【００１４】
塩形成基は、塩基性又は酸性の性質を有する基である。少なくとも１つの塩基性基、例えばアミノ、ペプチド結合又はピリジル基を形成しない第二級アミノ基を有する化合物は、例えば無機酸（例、HCl)又は有機酸（例、酒石酸)と共に酸付加塩を形成し得る。数個の塩基性基が存在する場合、モノ-又はポリ-酸付加塩が形成され得る。
【００１５】
例えばカルボキシ基又はフェノール性ヒドロキシ基等の酸性基を有する化合物は、例えばアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩等の金属塩若しくはアンモニウム塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩、又はアンモニア若しくは例えば第三級モノアミン、例えばトリエチルアミン若しくはトリ-(2-ヒドロキシエチル）-アミン、若しくは複素環塩基、例えばN-エチル-ピペリジン若しくはN,N'-ジメチルピペラジン、若しくはまたアミノ酸等の適切な有機アミンと共にアンモニウム塩を形成し得る。塩の混合物が可能である。
【００１６】
酸性基及び塩基性基の両方を有する化合物は、内部塩を形成し得る。
【００１７】
単離又は精製の目的のために、また更に中間体として使用される化合物の場合、薬剤的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩を使用することもできる。しかしながら、治療目的には薬剤的に許容される無毒の塩のみ使用することができ、従ってそれらの塩が好ましい。
【００１８】
従って、上記の式Iの化合物の更なる実施態様は、それらのプロドラッグ、それらの光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、ジアステレオ異性体のラセミ体の混合物、メソ体、それらの薬剤的に許容される塩、溶媒複合体及び形態学的な形状に関する。プロドラッグ、光学的に純粋なエナンチオマー、光学的に純粋なジアステレオ異性体、メソ体、薬剤的に許容される塩、溶媒複合体及び形態学的な形状(とりわけ薬剤的に許容される塩)が、特に好ましい。
【００１９】
以下の段落では、本発明による化合物の様々な化学部分の定義を提供し、別の明白に示される定義が、より広い又は狭い定義を提供する以外は、明細書及び特許請求の範囲全体にて均一に適用されることを意図する。
【００２０】
別に示さない限り、用語“アルキル”は(単独で又は組み合わせのいずれで使用されても)、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、イソ-ペンチル、n-ヘキシル及びイソ-ヘキシルを含むが、これらに限定されない。用語“(C1-Cx)アルキル”(xは整数)は、1〜x個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。
【００２１】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を伴う2〜6個の炭素原子(好ましくは2〜4個の炭素原子)を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニルの代表的な例は、エテニル、2-プロペニル、3-ブテニル、4-ペンテニル又は5-ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
用語“アルキコシ”は、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖アルキコシ基を指す。アルキコシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ又はn-ヘキシルオキシを含むが、これらに限定されない。用語“(C1-Cx)アルキコシ”(xは整数)は、1〜x個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキコシ基を指す。
【００２３】
用語“ハロアルキル”は、少なくとも１個の(可能には全部の)水素原子が、ハロゲン原子で代替されている、1〜6個、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。用語“(C1-Cx)ハロアルキル”(xは整数)は、1〜x個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖ハロアルコキシ基を指す。ハロアルキル(及び(C1-C3)ハロアルキル)基の代表的な例は、トリフルオロメチル、クロロメチル、2-クロロエチル及び3-フルオロ-n-プロピル(とりわけトリフルオロメチル、2-クロロエチル及び3-フルオロ-n-プロピル)を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
用語“トリアルキルシリル”は、各アルキル基が、独立して1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基である、トリアルキルシリル基を指す。トリアルキルシリル基の代表的な例は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル及びtert-ブチルジメチルシリルを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を指す。
【００２６】
用語“シクロアルキル”は、単独で又は組み合わせで使用されて、3〜5個の炭素原子を含む、飽和の環式炭化水素部分を指す。シクロアルキル基の代表的な例は、シクロプロピル及びシクロペンチルを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
用語“ヘテロアリール”は、単独で又は組み合わせで使用されて、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、芳香族単環式５員基を指す。ヘテロアリール基の代表的な例は、チオフェニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾニル、1,2,4-トリアゾニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリル基を含むが、これらに限定されない。本明細書に定義する任意のヘテロアリール基は、各々独立してハロゲン、アルキル、アルキコシ及びヒドロキシメチルからなる群より選択される１個又は２個の(好ましくは１個の)置換基で置換されてもよい。ヘテロアリールの特定の例は、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、チオフェン-2-イル、チアゾール-2-イル、4-メチル-チアゾール-2-イル、ピラゾール-1-イル、イミダゾール-1-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、テトラゾール-1-イル及びイソオキサゾール-3-イル(とりわけ1,2,3-トリアゾニル、チオフェン-2-イル、チアゾール-2-イル及び4-メチル-チアゾール-2-イル)である。
【００２８】
用語“アリールアルキル”は、１個の水素原子がフェニル基で置換され、該フェニル基は、各々ハロゲン、アルキル、アルキコシ及びニトロからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよい、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。
【００２９】
R6がアミノ酸の残基と記されている場合、R6-COOHが、対応するアミノ酸であることを意味する。
【００３０】
表現“薬剤的に許容される塩”は、生物に対して無毒な、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミイン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、パモン酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、及び同様物のような無機酸若しくは有機酸を伴う塩、又は式Iの化合物が本来酸性の場合、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム及び同様物等のアルカリ若しくはアルカリ土類塩基のような無機塩基を伴う塩を包含する。薬剤的に許容される塩の他の例については、とりわけ"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm.(1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００３１】
温度に関して使用する以外は、数値“X”の前に配置されている用語“約”は、本願では、X−Xの10%〜X＋Xの10%に延びる区間、好ましくはX−Xの5%〜X＋Xの5%に延びる区間を指す。特定の温度のケースでは、温度“Y”の前に配置される用語“約”は、本願では、温度Y−10℃〜Y＋10℃に延びる区間、好ましくはY−5℃〜Y＋5℃に延びる区間を指す；また、室温は、本願では25℃を意味するものとする。
【００３２】
更に、原子の近隣に配置される記号“*”は、基と、分子のそれ以外との結合点を示すよう使用する。例えば：
【００３３】
【化７】
2009504631.tif 000004
【００３４】
は、イソオキサゾール-3-イルオキシ基を示す。
【００３５】
より詳細には、本発明は、式ICE
【００３６】
【化８】
2009504631.tif 000005
【００３７】
（式中、
R1は、CH2NHCOR5、ヘテロアリールメチル又はヘテロアリールオキシメチルであり；
R2は、H、OH又はOPO3H2であり；
R3は、H又はハロゲンであり；
R4は、(C1-C3)アルキル又はシクロアルキルであり；
R5は、アルキル又はハロアルキルである；）
の化合物でもある式Iの化合物、及び式ICEの化合物の塩に関する。
【００３８】
式ICEの化合物、及びそれらの塩は、以下の特性の少なくとも一つを有することが好ましい：
＊R1は、CH2NHCOR5、1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル、ピラゾール-1-イルメチル、イミダゾール-1-イルメチル、テトラゾール-1-イルメチル又はイソオキサゾール-3-イルオキシメチルである；
＊R3は、H又はフッ素(とりわけフッ素)である；
＊R4は、(C1-C3)アルキル又はシクロプロピル(とりわけエチル又はシクロプロピル、特にシクロプロピル)である；
＊R5は、メチル又はトリフルオロメチルである。
【００３９】
本発明の一つの変更物によれば、式Ｉの化合物は、以下の立体化学：
【００４０】
【化９】
2009504631.tif 000006
を有する。
【００４１】
本発明の別の変更物によれば、式Ｉの化合物は、以下の立体化学：
【００４２】
【化１０】
2009504631.tif 000007
【００４３】
を有する。
【００４４】
本発明の別の変更物によれば、式Ｉの化合物は、以下の立体化学：
【００４５】
【化１１】
2009504631.tif 000008
【００４６】
を有する。
【００４７】
本発明の尚別の変更物によれば、式Ｉの化合物は、以下の立体化学：
【００４８】
【化１２】
2009504631.tif 000009
【００４９】
を有する。
【００５０】
本発明の特定の実施態様によれば、式Ｉの化合物は、R1がCH2NHCOR5である。この特定の実施態様において、R5は、好ましくはメチル又はトリフルオロメチルである。
【００５１】
本発明の別の特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、R1がヘテロアリールメチル(とりわけ1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル、ピラゾール-1-イルメチル、イミダゾール-1-イルメチル又はテトラゾール-1-イルメチル、特に1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)である。
【００５２】
本発明の尚更なる特定の実施態様によれば、式Iの化合物は、R1がヘテロアリールオキシメチル(とりわけイソオキサゾール-3-イルオキシメチル)である。
【００５３】
本発明の尚更なる特定の実施態様によれば、式Iの化合物は、R1がヘテロアリールアミノメチルである。
【００５４】
本発明の重要な変更物によれば、式Iの化合物は、R2がHである。
【００５５】
本発明の別の重要な変更物によれば、式Iの化合物は、R2がOHである。
【００５６】
本発明の更なる別の重要な変更物によれば、式Iの化合物は、R2がOSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、OCOCH2CH2COOH又はOCOR6(とりわけOPO3H2)である。
【００５７】
R1は、その様々な実施態様において、例えば：
CH2NHCOR5、例、CH2NHCOCH3、CH2NHCOCF3又はCH2NHCOCH2Cl(とりわけCH2NHCOCH3又はCH2NHCOCF3)；
ヘテロアリール-メチル、例、イミダゾール-1-イルメチル、ピラゾール-1-イルメチル、チアゾール-2-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、チアゾール-5-イルメチル、イソオキサゾール-3-イルメチル、フラン-2-イルメチル、チオフェン-2-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イルメチル、又は1,2,3,4-テトラゾール-1-イルメチル(とりわけイミダゾール-1-イルメチル、ピラゾール-1-イルメチル、チアゾール-2-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、チアゾール-5-イルメチル、イソオキサゾール-3-イルメチル、フラン-2-イルメチル、チオフェン-2-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イルメチル又は1,2,3,4-テトラゾール-1-イルメチル)；
ヘテロアリールオキシ-メチル、例、イミダゾール-1-イルオキシメチル、ピラゾール-1-イルオキシメチル、チアゾール-2-イルオキシメチル、チアゾール-4-イルオキシメチル、チアゾール-5-イルオキシメチル、イソオキサゾール-3-イルオキシメチル、フラン-2-イルオキシメチル、チオフェン-2-イルオキシメチル、1,2,3-トリアゾール-1-イルオキシメチル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イルオキシメチル又は1,2,3,4-テトラゾール-1-イルオキシメチル；
ヘテロアリールアミノ-メチル、例、イミダゾール-1-イルアミノメチル、ピラゾール-1-イルアミノメチル、チアゾール-2-イルアミノメチル、チアゾール-4-イルアミノメチル、チアゾール-5-イルアミノメチル、イソオキサゾール-3-イルアミノメチル、フラン-2-イルアミノメチル、チオフェン-2-イルアミノメチル、1,2,3-トリアゾール-1-イルアミノメチル、1,2,3,4-テトラゾール-2-イルアミノメチル又は1,2,3,4-テトラゾール-1-イルアミノメチルを意味し得る。
【００５８】
本発明によれば、R2は水素、OH、OPO3H2又はOCOR6が好ましい。
【００５９】
R6-COOHがArg又はLysを表すアミノ酸残基R6が好ましい。
【００６０】
以下の特性の少なくとも一つが存在する式Iの化合物も好ましい：
＊R1は、CH2NHCOR5又はヘテロアリール-メチルであり、R5は、(C1-C3)アルキル(特にメチル)である；
＊R2は、OH、OPO3H2又はOCOR6である；
＊R3は、ハロゲンである；
＊R4は、(C1-C3)アルキル又はシクロアルキルである。
【００６１】
以下の特性の少なくとも一つが存在する式Ｉの化合物も、更により好ましい：
＊R1は、CH2NHCOR5又はヘテロアリール-メチルであり、ここでR5は、C1-C3アルキル(特にメチル)であり、ヘテロアリールメチル基のヘテロアリールは、少なくとも１個、好ましくは２個の窒素原子を含むヘテロアリール基(特に1,2,3-トリアゾール-1-イル)である；
＊R2は、OHである；
＊R3は、臭素、塩素又はフッ素(特にフッ素)である；
＊R4は、シクロアルキル(特にシクロプロピル)である。
【００６２】
以下の式Iの化合物：
(16S,13S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(16S,13S)-16-{4-[(5S)-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシメチル}-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(16S,13R)-16-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシメチル}-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(16S,13R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-ピラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-5-イミダゾール-1-イルメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(4-メチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェノキシメチル}-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-テトラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(イソオキサゾール-3イルオキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェノキシメチル}-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)メチル]-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)メチル]-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-エチル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
及びその薬剤的に許容される塩が、特に好ましい。
【００６３】
以下の式Iの化合物：
(16S,13S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(16S,13S)-16-{4-[(5S)-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシメチル}-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(16S,13R)-16-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシメチル}-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
(16S,13R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸；
及びその薬剤的に許容される塩が、更に好ましい。
【００６４】
式Iのキメラ誘導体は、ヒト医療において、医薬、特に抗菌剤としての使用に適切であるが、動物医療においても、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような種の治療に適切である。
【００６５】
本発明による式Iのキメラ誘導体は、感染症(とりわけ細菌感染症又は原虫感染症)及び感染症に関連した疾患(とりわけ細菌感染症又は原虫感染症に関連した疾患)の治療のための医薬の製造にも有用である。
【００６６】
本発明による化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Staphylococcus aureus、Enterococcus faecalis、E. faecium、E. casseliflavus、S. epidermidis、S. haemolyticus、又はPeptostreptococcus spp.による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Streptococcus pyogenes、Groups C及び G streptococci、Corynebacterium diphtheriae、又はActinobacillus haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Mycoplasma pneumoniae、Legionella pneumophila、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ-ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、S. aureus、S. haemolyticus、E. faecalis、E. faecium、E. duransを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococci（即ち、S. epidermidis、S. haemolyticus等)、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcal群C-F(minute colony streptococci)、viridans streptococci、Corynebacterium minutissimum、Clostridium spp.、又はBartonella henselaeによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus spp.による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Chlamydia trachomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasma urealyticum、又はNeiserria gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症；S. aureusによる感染に関連した毒素疾患(食中毒及び毒素ショック症候群)、又はA、B、及びC群streptococci；Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍；Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群；Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病；Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、S. aureus、S. pneumoniae、S. pyogenes、H. influenzae、又はListeria spp.による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Mycobacterium avium、又はMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体(MAC)病；Mycobacterium tuberculosis、M. leprae、M. paratuberculosis、M. kansasii、又はM. cheloneiを原因とする感染症；Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎；Cryptosporidium spp.による感染に関連した消化管内原虫；viridans streptococciによる感染に関連した歯性感染症；Bordetella pertussisによる感染に関連した持続性の咳；Clostridium perfringens又はBacteroides spp.による感染に関連したガス壊疽；並びにHelicobacter pylori又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。
【００６７】
本発明による式Iの化合物は、更に、例えばE. coli、Klebsiella pneumoniae及び他のEnterobacteriaceae、Acinetobacter spp.、Stenothrophomonas maltophilia、Neisseria meningitidis、Bacillus cereus、Bacillus anthracis、Corynebacterium spp.、Propionibacterium acnes並びにbacteroide spp等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。加えて、本発明による式Iの化合物は、更に、C. difficileにより仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
【００６８】
本発明による式Ｉの化合物は、更に、Plasmodium malaria、Plasmodium falciparum、Toxoplasma gondii、Pneumocystis carinii、Trypanosoma brucei及びLeishmania sppを原因とする原虫感染症の治療に有用である。
【００６９】
上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
【００７０】
ヒトと同様、細菌感染症は、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【００７１】
上述したように、式Iの化合物、それらの溶媒和物、塩又は処方物を含有する、治療的に有用な薬剤も、本発明の範囲内に含まれる。一般に、式Iの化合物は、例えば錠剤、被服錠剤、糖衣錠、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、丸剤、水性若しくは油性液剤、乳剤、縣濁剤若しくはシロップ剤として経口的に、例えば坐薬の形態で経直腸で、例えば注射剤若しくは輸液剤の形態で非経口的に、又は例えば軟膏、クリーム若しくはオイルの形態で局所的に投与し得る。
【００７２】
医薬組成物は、任意の当業者に馴染みのある方法(例えばMark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001；Remington, Science and Practice of PharmacY20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science参照)により、記載した式Iの化合物、及びそれらの薬剤的に許容される塩を、場合により治療的に価値のある他の物質と組み合わせて、適切な、無毒かつ不活性な、治療的に適合し得る固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と共に製剤投与形態に組み合わせることにより製造し得る。
【００７３】
本発明の別の局面は、薬剤的に活性な量の式Ｉによる化合物、又はその薬剤的に許容される塩を患者に投与することを含む、感染症の治療方法に関する。
【００７４】
更に、式Ｉの化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物は、溶液中又はスプレー製剤中に含まれ得る。
【００７５】
本発明は、式Ｉの化合物の製造に有用な中間体、即ち式IIIG
【００７６】
【化１３】
2009504631.tif 000010
【００７７】
（式中、
R2は、H若しくはOHであり、
R3及びR4は、式Iに定義した通りであり、
R7は、H、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、アリル、アルキルカルボニル、トリアルキルシリル又はSO2R15であり、
又はR2及びR7は、R2とOR7が、それらを保持する炭素原子と共にアセトニド環を形成するものでもあり、
又はR2及びR7は、R2とOR7が、それらを保持する炭素原子と共にエポキシド環を形成するものでもあり(換言すれば、R2とR7は、一緒になって結合を表し)、
R13は、H、アルキル又はアリールアルキルであり、
R15は、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又はトリルである；）の化合物、
及び式IIIGの化合物の塩にも関する。
【００７８】
第一の変更物によれば、式IIIGの化合物は、式：
【００７９】
【化１４】
2009504631.tif 000011
【００８０】
（式中、R2、R3、R4及びR13は、式IIIGと同一の意味を有する）にも対応する。
【００８１】
第二の変更物によれば、式IIIGの化合物は、式：
【００８２】
【化１５】
2009504631.tif 000012
【００８３】
（式中、
R7は、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、アリル、アルキルカルボニル又はトリアルキルシリルであり、
R2、R3、R4及びR13は、式IIIGと同一の意味を有する）にも対応する。
【００８４】
第三の変更物によれば、式IIIGの化合物は、式：
【００８５】
【化１６】
2009504631.tif 000013
【００８６】
（式中、R2、R3、R4、R13及びR15は、式IIIGと同一の意味を有する）にも対応する。
【００８７】
第四の変更物によれば、式IIIGの化合物は、式：
【００８８】
【化１７】
2009504631.tif 000014
【００８９】
（式中、R2、R3、R4及びR13は、式IIIGと同一の意味を有する）にも対応する。
【００９０】
第五の変更物によれば、式IIIGの化合物は、式：
【００９１】
【化１８】
2009504631.tif 000015
【００９２】
（式中、R3、R4及びR13は、式IIIGと同一の意味を有する）(とりわけR3がフッ素であり、R4がシクロプロピルであり、R13がベンジルである化合物)にも対応する。
【００９３】
以下の式IIIGの化合物：
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-(1-オキサスピロ[2.4]ヘプタ)[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16S)-1-エチル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16S)-1-エチル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
及びこれらの化合物の塩が好ましい。
【００９４】
本発明は、式Ｉの化合物の製造に有用な中間体、即ち式IXa
【００９５】
【化１９】
2009504631.tif 000016
【００９６】
（式中、
R2及びR12は、各々OHであり、又はR2とR12は、それらが結合する炭素原子と共にアセトニド環を形成し、又はR12とR2はまた、接続されて二重結合を形成し、
Y2は、ハロゲン原子であり、
R3及びR4は、式Iに定義した通りであり、
R13は、H、アルキル又はアリールアルキルである；）の化合物、
及び式IXaの化合物の塩にも関する。
【００９７】
第一の変更物によれば、式IXaの化合物は、式：
【００９８】
【化２０】
2009504631.tif 000017
【００９９】
（式中、R3、R4、Y2及びR13は、式IXと同一の意味を有する）にも対応する。
【０１００】
第二の変更物によれば、式IXaの化合物は、式：
【０１０１】
【化２１】
2009504631.tif 000018
【０１０２】
（式中、R3、R4、Y2及びR13は、式IXaと同一の意味を有する）にも対応する。
【０１０３】
第三の変更物によれば、式IXaの化合物は、式：
【０１０４】
【化２２】
2009504631.tif 000019
【０１０５】
（式中、R3、R4、Y2及びR13は、式IXaと同一の意味を有する）にも対応する。
【０１０６】
以下の式IXaの化合物：
1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-7-((2S)-2-ヒドロキシメチル-4-メチレン-ピロリジン-1-イル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-7-((2R)-2-ヒドロキシメチル-4-メチレン-ピロリジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
及びこれらの化合物の塩が好ましい。
【０１０７】
式Ｉの化合物の製造に有用な他の中間体は、式IXb
【０１０８】
【化２３】
2009504631.tif 000020
【０１０９】
（式中、
R3及びR4は、式Iに定義した通りであり、
R13は、H、アルキル又はアリールアルキルである；）の化合物、
及び式IXbの化合物の塩である。
【０１１０】
以下の式IXbの化合物：
(13S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-メチレン-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル；
(13R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-メチレン-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル；
及びこれらの化合物の塩が好ましい。
【０１１１】
本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造に有用な中間体としての、式X
【０１１２】
【化２４】
2009504631.tif 000021
【０１１３】
（式中、
R2及びR12は、各々OHであり、又はR2とR12は、それらが結合する炭素原子と共にアセトニド環を形成し、又はR12とR2はまた、接続されて二重結合を形成し、
Y3は、ハロゲン原子であり、
R3及びR4は、式Iに定義した通りであり、
R13は、H、アルキル又はアリールアルキルであり、
R14は、H、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである；）の化合物、
及び式Xの化合物の塩に関する。
【０１１４】
第一の変更物によれば、式Xの化合物は、式：
【０１１５】
【化２５】
2009504631.tif 000022
【０１１６】
（式中、Y3、R3、R4、R13及びR14は、式Xと同一の意味を有する）にも対応する。
【０１１７】
第二の変更物によれば、式Xの化合物は、式：
【０１１８】
【化２６】
2009504631.tif 000023
【０１１９】
（式中、Y3、R3、R4、R13及びR14は、式Xと同一の意味を有する）にも対応する。
【０１２０】
第三の変更物によれば、式Xの化合物は、式：
【０１２１】
【化２７】
2009504631.tif 000024
【０１２２】
（式中、Y3、R3、R4、R13及びR14は、式Xと同一の意味を有する）にも対応する。
【０１２３】
以下の式Xの化合物：
8-((2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
8-((2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸；
8-((2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2S,4S))-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2S,4R))-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-((2R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
8-((2R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸；
8-((2R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2R,4R))-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2R,4S))-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
8-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸；
8-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-((2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-エチル-6,7-ジフルオロ-8-((2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-((2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
(2S)-8-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸；
(2S)-8-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(2S,4S)-8-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
(2S,4S)-2-(3-ベンジルオキシカルボニル-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-8-イルオキシメチル)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン；
8-[(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
8-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル；
8-[(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸；
8-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸；
8-[(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
8-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-((2S,4R)-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-((2S,4S)-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル；
及びこれら化合物の塩が好ましい。
【０１２４】
また、式Ｉの化合物(化合物自体、その塩、化合物又はその塩を含有する組成物、化合物又はその塩の使用等のいずれかに関して)に示される優先性はいずれも、式ICEの化合物、式IT1の化合物、式IT2の化合物、式IC1の化合物、式IC2の化合物、式IIIGの化合物、式IIIGHの化合物、式IIIGPの化合物、式IIIGSの化合物、式IIIGAの化合物、式IIIGEの化合物、式IXaの化合物、式IXaDの化合物、式IXaAの化合物、式IXaMの化合物、式IXbの化合物、式Xの化合物、式XDの化合物、式XAの化合物及び式XMの化合物について準用される。
【０１２５】
本発明によれば、式Ｉの化合物は、以下に記載する方法により調製し得る。
式Ｉの化合物の調製
略語：
明細書及び実施例全体にて、以下の略語が使用される：
AcOH             酢酸
AD-mix α        1,4-ビス(ジヒドロキニン)フタラジン、K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
AD-mix β        1,4-ビス（ジヒドロキニジン)フタラジン、K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
Alloc            アリルオキシカルボニル
aq.              水性
atm              気圧
9-BBN            9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
BnBr             臭化ベンジル
Boc              tert-ブトキシカルボニル
t-BuOK           カリウムtert-ブチラート
Cbz              ベンジルオキシカルボニル
DBU              1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCC              ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM              ジクロロメタン
(DHQ)2PHAL       1,4-ビス(ジヒドロキニン)フタラジン
DIAD             ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA            N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA              ジメチルアセトアミド
DMF              N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO             ジメチルスルホキシド
dr               ジアステレオマー比
EA               酢酸エチル
EDC              1-(ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ESI              電子スプレーイオン化
ether又はEt2O    ジエチルエーテル
h                時間
HATU             O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hept             ヘプタン
Hex              n-ヘキサン
HOBT             1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HV               高真空
LDA              リチウムジイソプロピルアミド
ML               母液
MeCN             アセトニトリル
MeOH             メタノール
MgSO4             硫酸マグネシウム
min               分
MS                質量分析法
NaOMe             ナトリウムメチラート
NMP               N-メチルピロリジノン
org.              有機
Pd/C              木炭上パラジウム
PPh3              トリフェニルホスフィン
rt                室温
sat.              飽和した
SiO2              シリカゲル
TBDMSCl          tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TEA              トリエチルアミン
TFA              トリフルオロ酢酸
THF              テトラヒドロフラン
THP              テトラヒドロピラニル
一般的な調製経路：
新規な式Iの化合物は、本発明に従って
a)式II
【０１２６】
【化２８】
2009504631.tif 000025
【０１２７】
の化合物を、式III
【０１２８】
【化２９】
2009504631.tif 000026
【０１２９】
の化合物と、
（式中、R7は、C1-C3アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、トリフルオロメチルスルホニル若しくはアリールスルホニル（例、フェニル若しくはp-トリル-スルホニル）であり、R2はOH若しくはHであり、又はR2とR7はまた、一緒になって結合を形成し（即ち、R2とOR7は、それらを保持する炭素原子と共にエポキシド環を形成し）、又はR2とOR7は、環状カーボネート、サルフェート若しくはホスフェートを形成し、他の記号は前記した通りである）、有機溶媒（例、DMF)中、例えばK2CO3等の無機塩基若しくは例えばTEA等の有機塩基の存在下、好ましくは約10℃〜100℃(より好ましくは、約40℃〜80℃)で、又はR7がHであり、R2がOH若しくはHのとき、Mitsunobu条件下で反応させ、
R1、R3及びR4は、式Iに定義した通りであり；
又は
b)式IV
【０１３０】
【化３０】
2009504631.tif 000027
【０１３１】
（式中、Yはハロゲンであり、R8は水素、BF2若しくはB(OC(=O)(C1-C4)アルキル)2、(C1-C5)アルキル（例、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル若しくはtert-ブチル)、(C3-C5)アルケニル（例、アリル)、アリール-(C1-C5)アルキル（例、ベンジル、p-ニトロベンジル若しくはp-メトキシベンジル)、トリ-(C1-C5)アルキルシリル（例、トリメチルシリル若しくはtert-ブチルジメチルシリル)又はアリール-ジ(C1-C5)アルキルシリル（例、フェニルジメチルシリル)であり、他の記号は、前記した通りである）の化合物を、有機溶媒、例えばNMP中、例えばTEA又はDIPEA等の有機塩基の存在下、好ましくは約10℃〜100℃、より好ましくは約40℃〜80℃で閉環させ；
R1、R2、R3及びR4は、式Iに定義した通りであり；
又は
c)式V
【０１３２】
【化３１】
2009504631.tif 000028
【０１３３】
（式中、Y’はハロゲンであり、R9は、例えばNa、Li又はK等のアルカリ金属であり、R10はH、(C1-C5)アルキル（例、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル若しくはtert-ブチル)、(C3-C5)アルケニル（例、アリル)、アリール-(C1-C5)アルキル（例、ベンジル、p-ニトロベンジル若しくはp-メトキシベンジル)、トリ-（C1-C5)アルキルシリル（例、トリメチルシリル若しくはtert-ブチルジメチルシリル)又はアリール-ジ(C1-C5)アルキルシリル（例、フェニルジメチルシリル)であり、R1、R2、R3及びR4は、式Iに定義した通りであり、
又はY’はOHであり、R9はHであり、R10並びにR1、R2、R3及びR4は、式Iに定義した通りであるが、但しこの場合Mitsunobu条件が使用される；）の化合物を閉環させ、
又は
d)式VI
【０１３４】
【化３２】
2009504631.tif 000029
【０１３５】
（式中、R2、R3及びR4は、式Iに定義した通りである）の化合物のＷ基を、以下のようにR1基に変換し：
d1)式VI（式中、Wは[(C1-C3)アルキル] -SO2O-CH2-、CF3-SO2O-CH2-、アリール-SO2O-CH2-（例、フェニル-SO2O-CH2-若しくはp-トリル-SO2O-CH2-)又はハロゲン-CH2-である）の化合物を、THF、MeCN、DMFのような溶媒中、例えばTEA等の有機塩基の存在下、温度約0℃〜80℃で、対応するヘテロアリール、ヒドロキシル-ヘテロアリール又はアミノ-ヘテロアリール誘導体と反応させることにより、式I（式中、R1はヘテロアリール-メチルであり、ここでヘテロアリールは塩基性窒素原子を含み、又はヘテロアリールオキシ-メチル若しくはヘテロアリールアミノ-メチルでもある）の化合物に転換し；
又は
d2)式VI（式中、WはN3-CH2-である）の化合物の、THF、MeCN、DMF、トルエン又はEAのような非プロトン性有機溶媒中、ヨウ化銅の存在下、約10℃〜60℃、圧力1〜10barでのノルボルナジエン又はアルキン誘導体との環化付加により、式I（式中、R1は1,2,3-トリアゾール-1-イル-メチルである）の化合物に転換し；
又は
d3)式VI（式中、Wは-CH2-NH2である）の化合物を、DCM、MeCN若しくはDMFのような乾燥非プロトン性溶媒中、-20℃〜60℃で、DCC、EDC、HOBT若しくはHATU等の試薬を用いて得られた(G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds, Pergamon Press：NewYork(1991), vol. 6, p. 381)、対応するアルキルカルボン酸若しくはハロアルキルカルボン酸の活性化形態と反応させて、又はDCM、DMA若しくはNMP等の溶媒中、例えばピリジン等の有機塩基の存在下、無水カルボン酸（例、無水酢酸)と反応させて、対応するアシルアミノ化合物を与えることにより、式I（式中、R1は-CH2NHCO-アルキル又は-CH2NHCO-ハロアルキルである）の化合物に転換し(更なる活性化試薬は、Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., R.C. Larock Ed, (1999), Wiley-VCH p. 1932-1940により記載されている)；
又は
d4)式VI（式中、WはNC-CH2-である）の化合物を、MeCN又はTHFのような溶媒中、温度約0℃〜80℃で、アジ化ナトリウムと反応させて、又はR1が4-メチルチアゾール-2-イルメチルの場合、MeCN若しくはTHFのような溶媒中、温度約0℃〜80℃で、H2Sと反応させた後、メチル-ブロモメチルケトンと反応させて（例、J. Chem. Research, Synopses (1995), 11, 444-5に記載されているように)、式I（式中、R1は、1,2,3,4-テトラゾール-5-イルメチルである）の化合物に転換し；
又は
e)式VII
【０１３６】
【化３３】
2009504631.tif 000030
【０１３７】
（式中、R11は、(C1-C5)アルキル（例、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル若しくはtert-ブチル)、アリール-(C1-C5)アルキル（例、ベンジル、p-ニトロベンジル若しくはp-メトキシベンジル)、アルケニル（例、アリル)、トリ- (C1-C5)アルキルシリル（例、トリメチルシリル若しくはtert-ブチルジメチルシリル)又はアリール-ジ(C1-C5)アルキルシリル（例、フェニルジメチルシリル)であり、R1、R2、R3及びR4は、式Iに定義した通りである）の化合物を、加水分解、けん化又は水素化分解により（例、Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に概説されているように)、対応する式Ｉの化合物に転換し；
又は
f)式I（式中、R2はOHである）の化合物を、式I（式中、R2は、OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、OCOCH2CH2COOH又はOCOR6であり、R6は、天然に存在するアミノ酸又はジメチルアミノグリシン残基である）の化合物に転換することにより、製造し得る。
【０１３８】
前述した一般的な調製方法に従って得られた式Ｉの化合物を、所望であれば、次にそれらの塩、とりわけそれらの薬剤的に許容される塩に転換し得る。
【０１３９】
更に、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは当業者周知の方法を用いて（例、ジアステレオマー塩の形成及び分離、又はキラル固定相を介したクロマトグラフィーにより)分離し得る。式Ｉの化合物がジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、それらはシリカゲルクロマトグラフィー、HPLC及び結晶化技術の適切な組み合わせにより分離し得る。
【０１４０】
上記の方法に関して、以下を留意する必要がある：
＊変更物a)及びc)に関して、“Mitsunobu条件”は、Synthesis(1981), 1, 1-28に記載されている条件、とりわけ反応がDIAD及びPPh3の存在下で実施される条件を意味する；
＊変更物a)関して、式IIIの化合物は、そのエステル（即ち、上記に定義した式IIIG（（式中、R13はアルキル又はアリールアルキルを表す）の化合物)で代替してもよく、その場合、式IIの化合物との反応にエステル加水分解ステップが後続するであろう(その反応を実施する一般的な方法は、Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に概説されている)；
＊変更物b)関して、R8がHでない場合、追加の脱保護ステップが必要である(そのような反応を実施する一般的な方法は、Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に概説されている)；
＊変更物c)関して：
・R10がHでない場合、追加の脱保護ステップが必要である(そのような反応を実施する一般的な方法は、Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に概説されている)；
・R9がHであり、YがOHの場合、反応は、Mitsunobu条件下で実施される(Synthesis(1981), 1, 1-28に記載されているように)；
・R9がNa、Li又はKであり、Yがハロゲンの場合、反応は、例えばTHF、N,N-ジメチルイミダゾリン-2-オン又はDMF等の溶媒中、温度約40℃〜80℃で実施される；
＊変更物d)関して、式VIの化合物の遊離酸官能基は、アルキル又はアリールアルキルエステルとして保護されてもよく、これらは続いてW基の転換後、標準的な条件下で除去され得る(そのような反応を実施する一般的な方法は、Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に概説されている)；
＊変更物f)関して：
・式I（式中、R2はOSO3Hである）の化合物は、対応する式I（式中、R2はOHである）の化合物を、例えばDMF又はTHF等の溶媒中、SO3.DMF又はSO3.ピリジン錯体と反応させた後、加水分解して獲得し得る；
・式I（式中、R2はOPO3H2である）の化合物は、対応する化合物（式中、R2はOPO(OR)2であり、Rはアリル又はベンジルである）の脱保護により獲得し得(Rの性質に応じて、Protecting Groups, Kocienski, P., J., Thieme(1994)に概説されているように、例えばパラジウム等の貴触媒上での接触水素化、又はRがベンジルの場合、例えばAcOH等の溶媒中での臭化水素酸による加水分解のように、脱保護のための様々な方法を使用し得る)、後者の化合物は、“式I.Pの化合物”と称されている；
・式I（式中、R2はOCH2OPO3H2である）の化合物は、式I（式中、R2はOHである）の化合物を、例えばDMF又はTHF等の溶媒中、例えばNaH等の塩基の存在下、ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェートと反応させた後、例えばEA等の有機溶媒中、例えば塩酸等の鉱酸で処理して獲得し得る(J. Med. Chem.(2004), 47, 188-195に記載されているように)；
・式I（式中、R2はOCOCH2CH2COOH又はOCOR6である）の化合物は、例えば式I（式中、R2はOHである）の化合物を、当業者周知の標準的な条件下で、無水コハク酸又は式ClCOR6の酸塩化物と反応させて獲得し得る。
【０１４１】
本発明は、式Iの所定の化合物の合成においてキーとなる中間体、即ち式XIV：
【０１４２】
【化３４】
2009504631.tif 000031
【０１４３】
（式中、X及びR3は、両方ともフッ素を表し、R4はシクロプロピルを表し、R13は、アルキル、アルケニル、トリアルキルシリル、フェニルジアルキルシリル、ベンジル、p-メトキシベンジル又はp-ニトロベンジルを表す）の化合物の新規な製造方法も提供する。
【０１４４】
前記方法は、以下のステップを含む：
i)1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸の臭化水素酸との反応後、水を加えて1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸を得る；
ii)1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸を塩基で処理した後、BnBrを加えて8-ベンジルオキシ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸を得る；
iii)8-ベンジルオキシ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸を、塩基の存在下、臭化アルキル、臭化アルケニル、臭化若しくは塩化トリアルキルシリル、臭化若しくは塩化フェニルジアルキルシリル、臭化若しくは塩化ベンジル、p-メトキシベンジルブロミド又はp-ニトロベンジルブロミドで処理して、8-ベンジルオキシ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステルを得る；
iv)8-ベンジルオキシ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステルを、触媒の存在下で水素化して1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチルエステルを得る。
【０１４５】
上記に定義した式XIVの化合物の製造方法に関して、以下の条件の少なくとも一つを使用することが好ましい：
＊ステップi)に関して、溶媒はAcOHが好ましい；
＊ステップi)に関して、臭化水素酸との反応は、水又はAcOH中の臭化水素酸(特に、臭化水素酸水溶液)を用いて、室温を越える温度で、より好ましくは50℃、又は更に80℃を越える温度（例、約100℃)で実施することが好ましい；
＊ステップi)に関して、水は、好ましくは室温未満の温度で、より好ましくは10℃、又は更に5℃を越える温度（例、約0℃)で添加されることが好ましい；
＊ステップii)に関して、使用する塩基は、LiOH、NaOH又はKOHが好ましい；
＊ステップii)に関して、使用する溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF又はTHF中で行われることが好ましい；
＊ステップii)に関して、BnBrは、ほぼ室温である温度で添加することが好ましい；
＊ステップiii)に関して、使用する塩基は、K2CO3又はNa2CO3が好ましい；
＊ステップiii)に関して、反応の実施に使用する溶媒は、例えばDMF又はTHF等の極性非プロトン性溶媒が好ましい；
＊ステップiii)に関して、反応は、温度40〜80℃で実施されることが好ましい；
＊ステップiv)に関して、水素化触媒は、Pd(OH)2が好ましい；
＊ステップiv)に関して、水素化反応は、テトラヒドロフランとエタノールとの混合物中で実施されることが好ましい(該混合物は、容積比10：1〜5：1、例えば9：1のTHF-EtOH混合物が好ましい)。
【０１４６】
上記に定義した式XIVの化合物の製造方法は、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチルエステルの製造に使用されることが好ましい。
【０１４７】
式IIの化合物は、(5R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オンVIIa(WO 2004/096221；以下のスキーム1参照)から得られ、これを、THF又はDCMのような溶媒中で、TEA又はピリジンのような有機塩基の存在下、約-30℃〜60℃、好ましくは約-10℃〜+30℃で、(C1-C3)アルキル-、トリフルオロメチル-又はアリール-スルホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロリドと反応させることにより、その対応するスルホネートVIIb（式中、R’は(C1-C3)アルキル-、トリフルオロメチル-又はアリール-（例、フェニル-又はp-トリル)を表す)に変換する。
【０１４８】
【化３５】
2009504631.tif 000032
【０１４９】
次に、スルホネートVIIbを、DMF中、約30℃〜150℃、好ましくは約40℃〜80℃で、アジ化ナトリウムと反応させる。アジド誘導体VIIcを更に、ノルボルナジエン、又はアセチレン、プロピン若しくはプロパルギルアルコールのようなアルキン誘導体を用いて、THF、トルエン又はEAのような溶媒中、ヨウ化銅の存在下、約10℃〜60℃、圧力1〜10 barでの二極性環化付加により、式VIId（式中、R’”は水素、アルキル又はヒドロキシメチルである；例、R’=[1,2,3]トリアゾール-1-イル)の化合物に加工する。別の手法において、アジドVIIcを、THF、MeOH若しくはEAのような溶媒中、約10℃〜60℃で、水素下にて例えばPd/C等の貴金属上で触媒的に、又はTHFのような溶媒中、約10℃〜40℃でPPh3及び水と反応させて還元する。得られた第一級アミンを、上述した活性化試薬（例、DCC、EDC、HOBT、HATU)を用いて得られた対応するアルキル-若しくはハロアルキル-カルボン酸の活性化形態又は無水カルボン酸（例、無水酢酸)との反応によりアシル化して、式VIIe（式中、R5はアルキル又はハロアルキルである)の化合物を与える。
【０１５０】
スルホネートVIIbを、例えばMeCN又はDMF等の乾燥極性溶媒中、20℃〜100℃で、NaCNと反応させた後、対応するニトリル誘導体VIIfに転換し得る。J. Org. Chem.(1950), 15, 1082-92に記載されているように、対応するニトリル誘導体VIIfをアジ化ナトリウムと反応させて、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル誘導体VIIgを与える。中間体ニトリルVIIfは、J. Chem. Soc.(1943), Abstracts, 419-20に記載されているように、H2Sと反応させた後、メチルブロモメチルケトンと反応させて、式VIIh(R1= 4-メチルチアゾール-2-イル-メチル)の化合物にすることにより、対応するチオアミドにも変換し得る。
【０１５１】
スルホネートVIIbは更に、Synthesis(1999), 9, 1613-1624に記載されているように、各々ピラゾール又はテトラゾールと反応させて、式VIIi（式中、R1=ピラゾール-1-イル(X1=N及びX2=X3=X4=CH)、テトラゾール-1-イル(X1=X2=X3=N及びX4=CH)又はテトラゾール-2-イル(X1=X2=X4=N及びX3=CH)の化合物に転換し得る。
【０１５２】
R1がヘテロアリールオキシメチルである式IIの化合物は、中間体ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン誘導体VIIaから(スキーム1)、ヒドロキシ-ヘテロアリール（例、J. Med. Chem.(2002), 45, 2454-68に従って調製される3-イソオキサゾール)を用いて、Synthesis(1981), 1に概説されているMitsunobu条件下、式VIIjの化合物を与えることにより調製される。
【０１５３】
式IIの化合物は、化合物VIId-jから、EA若しくはMeOHのような溶媒中、例えば白金等の貴触媒、若しくは木炭上パラジウムを用いた約20℃〜60℃での接触水素化を介して、又は例えばAcOHのような溶媒中、20〜80℃にて水性臭化水素酸で処理して得られる。
【０１５４】
式IIIb（式中、R2はOHであり、R7はSO2R15であり、R15はアルキル、トリフルオロメチル又はフェニル若しくはp-トリルのようなアリールである）の化合物は、式IIIa（式中、R7はHである）の化合物から、例えばDCM又はTHF等の溶媒中、例えばTEA等の有機塩基の存在下、-10℃〜50℃で、対応する塩化スルホニルと反応させて得られる(スキーム2)。式IIIbの化合物は、式IIIcのスピロオキシラン誘導体の調製に使用でき、該反応は、塩基性条件下で（例、DMFのような溶媒中、Na2CO3を用いて)実施される。式IIIa（式中、R7=Hである）の化合物は、式IIIa（式中、R7はPGである）の化合物から得られる。使用し得る典型的な保護基(PG)は、THPエーテル、メトキシメチル若しくは2-メトキシエトキシメチルエーテル、アリルエーテル、トリアルキルシリルエーテル又はアルキルエステルである；それらの形成及び除去は、Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に記載されている。式IIIa（式中、R13はH、アルキル又はアリールアルキルであり、R7はPGである)の化合物は、Mitsunobu条件下(Y2がOHのとき),又は例えばTHF若しくはDMFのような溶媒中、例えばNa2CO3若しくはDBU等の塩基性条件下、20℃〜100℃で、式IXa(式中、Y2はOHである)の化合物の第一級アルコール官能基を、そのアルキル-又はアリール-スルホネートに変換した後、分子内閉環により調製される。式IIIaの化合物は、式IXa（式中、Y2=Fである）の化合物から、例えばNaH、LDA、DBU又はアルカリアルコキシレート等の強塩基の存在下での分子内閉環によっても調製し得る。R12とR2が接続されて二重結合を形成する特定の場合、得られた式IXbの化合物を、続いて不斉cisジヒドロキシル化に供して、対応する式IIIaの化合物を得る。R12とR2が一緒になってアセトニドを形成する場合、得られた式IIIaのアセトニド誘導体を酸で処理して、対応する式IIIa（式中、R2=OH及びR7=Hである）の化合物を与える。代替的に、式IIIa（式中、R7はH又はPGである）の化合物は、式Xb(式中、R13はH、アルキル又はアリールアルキルであり、R14はHである)の化合物から、ＴHF、NMP又はDMFのような溶媒中、20℃〜100℃で分子内閉環させた後に獲得し得る。R13がアルキル又はアリールアルキルの場合、式IIIの遊離酸は、Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に記載されている標準的な手順（例、R13=ベンジルに関して、Pd/C上での水素化；R13=tert-ブチルに関して、TFA、又は例えばTHF若しくはMeOH等の有機溶媒のHCl溶液による酸性処理；R13=メチル又はエチルに関して、酸性又は塩基性加水分解)に従って解放される。
【０１５５】
式IXaの化合物は、7,8-ジハロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸誘導体XIII（式中、Y1及びY2は、両方ともハロゲン原子であり、R13はH、アルキル又はアリールアルキルである)から、例えばNMP等の極性溶媒中、TEA又はDIPEAのような有機塩基の存在下、約30℃〜100℃、好ましくは約50℃〜80℃で、式XI（式中、R12はO-PGであり、R2はH若しくはOHであり、又はR12とR2は接続されて二重結合を形成し、又はR12とR2は一緒になってアセトニドを形成し、他の記号は、前記した通りである)のピロリジン誘導体と反応させて得られる(スキーム2)。
【０１５６】
式Xaの化合物は、8-ヒドロキシ-7-ハロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸誘導体XIVを、Mitsunobu条件下で、式XII（式中、PGは、例えばBoc、Alloc又はCbzであり得るが、Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に概説される様々な他の保護基を使用し得る）のアルコール誘導体と反応させて、又はTHF若しくはDCMのような溶媒中、TEA若しくはピリジンのような有機塩基の存在下、約-30℃〜60℃、好ましくは約-10℃〜+30℃で、(C1-C3)アルキルスルホニルハライド（例、メチルスルホニルクロリド)若しくはアリール-スルホニルハライド(フェニル-又はp-トルエンスルホニルクロリドのような)との反応後に得られる、アルコールXIIの対応するアルキル若しくはアリールスルホネートと反応させて得られる（スキーム２）。式Xb(R14=H)の化合物は、標準的な方法を用いて、式Xa(R14=PG)の化合物の保護基を除去して得られる。保護基の性質に応じて、アミノ基の脱遮蔽に、例えばBoc及びCbzの場合、ＴＦＡを使用して、又はCbz基の場合、Pd/C及び水素等の触媒を使用した水素化分解等の数個の戦略を使用し得る。
【０１５７】
【化３６】
2009504631.tif 000033
【０１５８】
式XI（式中、R12及びR2は、両方ともOHである）の化合物は、AD-mix α又はβを用いたSharpless不斉ジヒドロキシル化により、対応する4-メチリデン誘導体から調製される(J. Org. Chem.(1992), 57, 2768)。第一級アルコール官能基は、場合により、上述したように、アルキル又はアリールスルホニルクロリドとの反応により、その対応するスルホネートに変換される。
【０１５９】
式XI（式中、R12とR2は二重結合を形成する）の化合物は、2-(ヒドロキシメチル)-4-メチレン-1-ピロリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル(Tetrahedron(1997), 53(2), 539-556に従って調製)から、例えばTHF又はEA等の有機溶媒中のHClで、又はニートの若しくは例えばDCM等の有機溶媒中のTFAで処理した後に調製される。
【０１６０】
式XI（式中、R12とR2はアセトニドを形成する）の化合物は、8-[[[(1,1-ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]メチル]-2,2-ジメチル-7-(フェニルメチル)-1,3-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン(CarbohydrateResearch(1995), 279, 307-14に従って調製)から、シリル保護基を、例えばMeCN中HFで除去し、ベンジル保護基を（例、貴金属上での水素化により)除去した後に調製される。
【０１６１】
式XI（式中、R12は保護基であり、R2はOHである）の化合物は、2-[[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]-4-メチレン-1-ピロリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル(J. Org. Chem.(2003), 68(10), 3923-3931に従って調製)から、AD-mix α又はβを用いたSharpless不斉ジヒドロキル化(J. Org. Chem.(1992), 57, 2768)、例えばベンジル又はAlloc等の酸に安定な保護基による第一級アルコールの選択的保護、並びに酸性条件下でのシリル及びBoc保護基の両方の除去後に調製される。
【０１６２】
式XI（式中、R2はHであり、R12はOHである）の化合物は、J. Am. Chem. Soc.(1968), 90, 5281に記載されているように、式XII（式中、R12とR2は、結合を形成する）の対応する4-メチリデン誘導体を、ボラン-ジメチルスルフィド複合体又は9-BBNでヒドロホウ素化した後、窒素保護基を除去して得られる。
【０１６３】
式IVの化合物は、標準的な条件（例、Bocに関しては、ニートの若しくは例えばDCM等の有機溶媒中で希釈したTFA、又は例えばエーテル若しくはTHF等の有機溶媒中で希釈したHCl)を用いて、式XVの化合物をN-脱保護することにより得られる(スキーム3)。式XVの化合物は、式XIVの8-ヒドロキシ-7-ハロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸誘導体を、Mitsunobu条件下で、又はXVIの第一級アルコール官能基をその対応するメシレートに予め変換し、例えばNa2CO3等の無機塩基、若しくは例えばDBU等の有機塩基で処理した後、式XVIの化合物とカップリングすることにより得られる。
【０１６４】
式XVIの化合物は、式XII（式中、R12とR2はエポキシドを形成し、又はR12はOHであり、R2はHである）の化合物を、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応に関して記載した条件下で、式IIの化合物と反応させて得られる。
【０１６５】
【化３７】
2009504631.tif 000034
【０１６６】
式Vの化合物は、式IXaの化合物の調製と同一条件下、式XVIIの化合物を、式XIIIの7,8-ジハロ-1,4-ジヒドロ-4--オキソキノリン-3-カルボン酸誘導体と反応させて得られる(スキーム4)。式XVIIの化合物は、標準的な方法により式XVIの化合物を脱保護して調製される。
【０１６７】
【化３８】
2009504631.tif 000035
【０１６８】
式I.Pの中間体
【０１６９】
【化３９】
2009504631.tif 000036
【０１７０】
（式中、R2はOPO(OR)2であり、R1、R3及びR4は、式Iに定義した通りである）は、式I（式中、R2はOHである）の化合物を、例えばTEA等の有機塩基の存在下、ω-PO(OR)2（式中、ωはジイソプロピルアミノ又はハロゲンであり、Rはベンジル又はアリルである）と反応させるか、又は例えばDCM等の溶媒中、テトラゾール若しくは4,4-ジシアノイミダゾールの存在下、-10℃〜50℃でジイソプロピル-ホスホロアミド酸ジベンジル若しくはジアリルエステルと反応させた後、tert-ブチルヒドロペルオキシドで酸化して得られる。
【０１７１】
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物を更に説明するが、その範囲を限定するものではない。
実施例
全ての温度は、℃で表す。非キラル相に関する全ての分析及び分取HPL検査は、RP-C18ベースのカラムを用いて行う。分析HPLC検査は、２つの異なる機器上で、各々~2.5分及び~3.5分のサイクル時間で行う。別に示さない限り、MSに関して示す値は、主ピーク(+/-0.5単位の変動を伴う(M+H)+)に対応する。NMRスペクトルにおいて、カップリング定数Jは、Hzで示し、quintは、五重項を指す。
【０１７２】
実施例1：(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
注記：実施例1の化合物の調製に、２つの合成手法、即ち以後記載する手法A及び手法Bを使用した。
手法Ａ：
1.A.i.(5R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-2-オン：
(5R)-5-アジドメチル-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-オキサゾリジン-2-オン(1g、2.92mmol；WO 2004/096221に従って調製)及び2,5-ノルボルナジエン(1ml、9.93mmol)の10mlジオキサン溶液を、24時間還流した。ジオキサンを減圧下で蒸発させ、残留物をEA中で撹拌した。結晶を濾過により収集し、真空中で乾燥して、桃色固体0.906g(84%)を得た。
【０１７３】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.85-3.88(dd, 1H, J=8及びJ=6, N-CH2)；4.15-4.23(dd, 1H, J1=J2=8, N-CH2)；4.81-4.83(d, 2H, J=6, トリアゾール-CH2)；5.07-5.14(m, 1H, O-CH)；5.17(s, 2H, O-CH2)；7.09-7.42(m, 1H, H-フェニル)；7.26-7.31(m, 2H, H-フェニル)；7.35-7.50(m, 5H, H-ベンジル)；7.76(s, 1H, H-トリアゾール)；8.16(s, 1H, H-トリアゾール).
MS(ESI+)：369.5.
【０１７４】
1.A.ii.(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-2-オン：
10% Pd(OH)2(1g)及び中間体1.A.i(13.68g；37.2mmol)のTHF/MeOH 8：2  500ml中の懸濁液を、1気圧の水素下で撹拌した。反応物を更に一夜撹拌し、40℃に暖め、触媒を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をEA中で撹拌し、濾過した。灰白色固体をHV下で乾燥して、物質4.55gを得た。灰色触媒ケーキをDMF(100ml)中で撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をEA中で撹拌した。暗色固体を収集し、第一クロップと一緒にして、期待した化合物8.14g(78.7%)を得た。
【０１７５】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.85及び4.17(2xdd, 2x1H, N-CH2, J=9及びJ=5)；4.82(d, 2H, J=2, CH2-トリアゾール)；5.08(m, 1H, O-CH-CO)；6.91-7.03(m, 2H, H-フェニル)；7.37(dd, 1H, J=2, H-フェニル)；7.77(s, 1H, トリアゾール)；8.16(s, 1H, トリアゾール)；9.75(s, 1H, フェノール).
MS(ESI+)：279.1.
【０１７６】
1.A.iii.(2S)-(4-メチレン-ピロリジン-2-イル)-メタノール塩酸塩：
(2S)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-メチレン-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7.7g；Goodman et al., J. Org. Chem.(2003), 68, 3923-31に従って調製)のMeOH中1.25M HCl 80ml溶液を、MeOH中1.25M HCl 80mlで処理した。反応物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をエーテル中に取り上げ、1時間撹拌した。結晶を乾燥窒素流下で濾過して収集し、HV下で乾燥して無色結晶3.36g(95%)を得た。
【０１７７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：2.35-2.44(1H, m)；2.60-2.68(1H, m)；3.54-3.84(5H, m)；5.4(1H, s)；9.2(s, 1H)；9.95(s, 1H).
MS(ESI+)：114.1(基礎).
【０１７８】
1.A.iv.1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-7-((2S)-2-ヒドロキシメチル-4-メチレン-ピロリジン-1-イル）-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル：
1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(市販)3.11g及び中間体1.A.iii(1.64g)のNMP(8ml)及び1,3-ジメチル-2-イミダゾロン(2ml)溶液を、NaHCO3(1.68g)及びDIPEA(0.856ml)で処理し、撹拌下にて110℃で加熱した。反応をHPLCにより監視し、27時間後、反応混合物を冷却した。NMPを減圧下で蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、エーテル/Hex混合物中で撹拌した。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥してベージュ色固体2.456gを得た。MLを、EA、次にDCM/MeOH 95/5を溶離液として用いたSiO2上のクロマトグラフィーにより精製した。関連した画分を収集し、減圧下で蒸発させた。残留物をEA/Hex中で撹拌して、ベージュ色結晶0.3gの第二クロップを得、LC/MS分析により第一クロップと同一であった。総収率：2.75g(68%).
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1-1.79(4H, m)；1.27(3H, t, J=7.5)；2.55(1H, m)；2.75(1H, dd, J=8及びJ=12)；3.40(2H, m)；3.90(1H, bd, J=12)；3.95(1H, m)；4.22(2H, q, J=7.5)；4.27(1H, m)；4.45(1H, bd, J=12)；4.75(1H, t, J=4), 5.02(2H, s)；7.62(1H, dd, J=2及びJ=11)；8.42(1H, s).
【０１７９】
1.A.v.(13S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-メチレン-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル：
中間体1.A.iv(2.75g)の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(6.8ml)溶液を、NaH(230mg)によりrtで処理した。反応物をrtで撹拌し、HPLCで監視した。混合物を水で希釈し、固体を濾過し、減圧下で乾燥して、薄黄色固体0.87gを得た。MLを、溶離液としてEA/DCM 1/1混合物を使用したSiO2上のクロマトグラフィーにより精製した。関連した画分を収集し、減圧下で蒸発させた。残留物をEA/Hex混合物から結晶化させて、灰白色固体158mgを得た。総収率：1.03g(40%)。
【０１８０】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.9-1.10(4H, m)；1.26(3H, t, J=7.5)；2.40(1H, bdd, J=12及びJ=4)；2.85(1H, bd, J=12及びJ=4)；3.52(1H, t, J=8)；3.65(1H, m)；4.05(1H, m)；4.20(2H, q, J=7.5)；4.40(1H, bdd, J=4及びJ=12)；4.70(1H, dd, J=3及びJ=8), 5.10(2H, s)；7.44(1H, d, J=12)；8.41(1H, s).
MS(ESI+)：385.3.
【０１８１】
1.A.vi.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル：
tert-ブタノール(10ml)と水(10ml)の混合物を、ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム  (1.56g)、オスミウム酸カリウムの脱水物(0.006g)、K2CO3(0.65g)及び(DHQ)2PHAL(0.025g)と共に、２つの透明相が形成される迄撹拌した。中間体1.A.v(0.607g)を加え、反応混合物を0℃で撹拌し、HPLCにより監視した。反応物を３日間撹拌し、rtでナトリウムピロスルフィド（sodium pyrosulfide）(2.3g)を用いて注意深く処理した。混合物をDCMで希釈し、水層をDCMで２回洗浄した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4／フラー土上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて乾燥した。残留物を、溶離液としてDCM/MeOH 95/5を用いたSiO2上のクロマトグラフィーにより精製した。関連した画分を収集し、減圧下で蒸発させて、泡状体(0.227g；34.4%)を得た。
【０１８２】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.9-1.10(4H, m)；1.26(3H, t, J=7.5)；1.65(1H, dd, J=10及びJ=11)；1.85(1H, dd, J=4及びJ=8)；3.3-4.1(7H, m)；4.2(2H, q, J=7.5)；4.5(1H, dd, J=3及びJ=8)；4.90(1H, s)；5.05(1H, t, J=4)；7.42(1H, d, J=12)；8.40(1H, s).
MS(ESI+)：419.3.
【０１８３】
1.A.vii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル：
中間体1.A.vi(570mg)のピリジン(5ml)溶液を、塩化メシル(0.118ml)で処理した。反応をHPLCにより監視した。ピリジンを減圧下で蒸発させ、残留物をDCMに溶解した。有機層を水、0.1N HCl及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、溶離液としてDCM/MeOH 95/5混合物を使用したSiO2上のクロマトグラフィーにより精製した。関連した画分を集め、減圧下で蒸発させた。残留物をEA/Hex混合物から結晶化させて、白色固体517mg(76%)を得た。
【０１８４】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.9-1.01(4H, m)；1.26(3H, t, J=7.5)；1.80(1H, dd, J=3及びJ=12)；2.35(1H, dd, J=12及びJ=8)；3.24(3H, s)；3.47(1H, dd, J=11及びJ=8)；3.65(1H, m)；3.75(1H, dd, J=8)；3.95(1H, dd, J=8及びJ=2)；4.08(1H, m)；4.19(2H, q, J=7.5)；4.32(2H, s)；4.51(1H, dd, J=2及びJ=7)；5.52(1H, s)；7.44(1H, d, J=12)；8.40(1H, s).
MS(ESI+)：497.2.
【０１８５】
1.A.viii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル：
中間体1.A.vii(99.3mg)及び中間体1.A.vii(56mg)のDMF(2ml)溶液を、K2CO3(55mg)で処理した。反応物を80℃で5時間撹拌し、HPLC/MSにより監視した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM/MeOH 9/1に溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液として9/1 DCM/MeOH混合物を用いたSiO2上のクロマトグラフィーで精製した。関連した画分を蒸発させ、残留物をEA/Hex混合物から結晶化させて、ベージュ色固体73mg(54%)を得た。
【０１８６】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.9-1.10(4H, m)；1.25(3H, t, J=7.5)；1.85(1H, dd, J=3及びJ=12)；2.45(1H, dd, J=12及びJ=8)；3.55(1H, dd, J=4及びJ=8；3.60-3.95(3H, m)；4.0-4.25(7H, m)；4.55(1H, dd, J=2及びJ=8)；4.85(2H, d, J=3)；5.13(1H, m)；5.38(1H, s)；7.15(1H, dd, J=3及びJ=8)；7.25(1H, dd, J=8)；7.45(1H, d, J=12)；7.50(1H, dd, J=3及びJ=12)；7.88(1H, d, J=0.5)；8.18(1H, d, J=0.5)；8.42(1H, s).
MS(ESI+)：679.5.
【０１８７】
1.A.ix.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
中間体1.A.viii(153mg)のジオキサン(1ml)溶液を、0.2N LiOH水溶液で処理した。pHをpH9.1に保持しながら、反応物を90℃で48時間撹拌して、完全に転換した。混合物を水で希釈し、1N HClでpH4に酸性化した。固体を濾過により収集し、溶離液としてDCM/MeOH/AcOH 95/5/0.5混合物を用いたSiO2上のクロマトグラフィーにより２回精製した。関連した画分を減圧下で蒸発させ、MeOHから結晶化させて、灰白色固体18.5mg(13%)を得た。
【０１８８】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.0-1.20(4H, m)；1.90(1H, dd, J=3及びJ=11)；2.45(1H, dd, J=12及びJ=8)；3.60-3.95(4H, m)；4.07(1H, dd, J=4及びJ=8)；4.10(1h, s)；4.25(2H, m)；4.62(1H, br. dd, J=2及びJ=8)；4.83(2H, d, J=6)；5.12(1H, m)；5.40(1H, s)；7.14(1H, dd, J=3及びJ=8)；7.26(1H, t, J=8)；7.48(1H, dd, J=3及びJ=12)；7.58(1H, d, J=12)；7.76(1H, d, J=0.5)；8.16(1H, d, J=0.5)；8.63(1H, s)；15.22(1H,s).
MS(ESI+)：651(M+H)+；649.2(M-H)-.
【０１８９】
手法B：
1.B.i.1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(13.02g)のAcOH中HBr(33%；100ml)溶液を、100℃で1日間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(400ml)で希釈した。得られた結晶を濾過により収集し、乾燥後、無色物質12.4gを得た。
【０１９０】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.09-1.23(4H, m)；4.32(1H,m)；7.70(dd, 1H, J=8及びJ=10)；8.75(1H, s)；11.66(1H,幅広)；14.78(1H, s).
【０１９１】
1.B.ii.8-ベンジルオキシ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
中間体1.B.i(1g)のDMF(15ml)溶液を1N NaOH(3.56ml)で処理した。15分間撹拌した後、黄色溶液をBnBr(486μl)で処理した。反応混合物をrtで1時間撹拌し、水(50ml)で希釈し、得られた無色結晶を濾過して、乾燥後、固体1.2gを得た。
MS(ESI+)：372.1(M+H)+.
【０１９２】
1.B.iii.8-ベンジルオキシ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル：
中間体1.B.ii(59.23g)のDMF(300ml)溶液を、K2CO3(24.24g)及び臭化エチル(14.28ml)で処理し、50℃で1時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をDCMに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をEA/エーテル中に懸濁させ、濾過に先立って0℃で撹拌し、減圧下で乾燥して、無色結晶51.72°gを得た。
MS(ESI+)：399.8.
【０１９３】
1.B.iv.1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチルエステル：
中間体1.B.iii(52.38g)のTHF(900ml)及びEtOH(100ml)溶液を、Pd(OH)2(3g)上で2時間水素化した。縣濁液をDCM(1l)及びEtOH(100ml)で希釈し、35℃に加熱し、濾過した。MLを真空濃縮し、結晶を濾過により収集した。固体を熱EA(300ml)中に懸濁させ、1時間撹拌した。縣濁液を濾過して、無色結晶(37g)を得た。
MS(ESI+)：310.1.
【０１９４】
1.B.v.8-((2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル：
(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチレン-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチルエステル(2.58g；J. Org. Chem.(2003), 68, 3923-3931)、中間体1.B.iv(3.56g)及びPPh3(4.44g)のTHF(100ml)溶液を、DIAD(2.85ml)のTHF(7ml)溶液の液滴により1.5時間処理した。反応物を更にrtで16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をエーテル/Hex(150mL 1/1)混合物中で撹拌した。固体を濾去し、濾液を真空濃縮した。残留物を同一の溶媒混合物中で再度撹拌し、結晶の第二クロップを濾去した。濾液を真空濃縮し、残留物をSiO2上のクロマトグラフィー(EA/Hex 1：9)により精製した。関連した画分を集め、減圧下で蒸発させ、EA/Hex(1：1)から結晶化させて、表題の化合物を無色固体4.48gとして得た。
MS(ESI+)：505.5.
【０１９５】
1.B.vi.8-((2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
中間体1.B.v(1.01g)のジオキサン(10ml)溶液を、水酸化リチウム一水和物(0.17mg)及び水(1.5ml)で処理した。反応混合物をrtで1日間撹拌した。有機溶媒を減圧除去し、水性残留物を水(2ml)で希釈し、1N HClでpH2に酸性化した。得られた固体を濾過により収集し、HV下で乾燥して、無色固体0.84gを得た。
【０１９６】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.08-1.25(4H, m)；1.4(9H, s)；2.7(1H, m)；2.9(1H, m)；3.83(1H, m)；4.0(1H, m)；4.1-4.24(3H, m)；4.3(1H, m)；5.07(2H, m)；8.05(1H, m)；8.78(1H, s)；14.5(1H, s).
MS(ESI+)：477.2.
【０１９７】
1.B.vii.8-((2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
中間体1.B.vi(899mg)のDMF(5ml)溶液をK2CO3(365mg)及びBnBr(0.23ml)で処理した。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をDCMに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をエーテル/Hexから結晶化させて、薄黄色固体(867mg)を与えた。
【０１９８】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.0-1.15(4H, m)；1.4(9H, s)；2.65(1H, m)；2.87(1H, m)；3.80(1H, m)；3.93-4.26(4H, m)；4.3(1H, m)；5.06(2H, m)；5.28(2H, s)；7.30-7.42(3H, m)；7.45-7.51(2H, m)7.87(1H, m)；8.57(1H, s).
MS(ESI+)：567.5.
【０１９９】
1.B.viii.8-[(2S,4S))-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、実施例1、ステップ1.A.viの手順を用いて、中間体1.B.vii(867mg)、ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム(1.51g)、オスミウム酸カリウム二水和物(0.006g)、K2CO3(0.64g)及び(DHQ)2PHAL(0.024g)から出発して、無色泡状体として収率98％で得た。
MS(ESI+)：601.1.
【０２００】
1.B.ix.1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩：
中間体1.B.viii(900mg)をジオキサン(10ml)中3.7M HCl溶液に溶解した。溶液を数滴の水で処理し、混合物をrtで30分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をEA中で撹拌した。結晶を濾過により収集し、HV下で乾燥して無色固体(802mg)を得た。
MS(ES+)：501.2.
【０２０１】
1.B.x.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
中間体1.B.ix(802mg)のNMP(4ml)溶液を、NaHCO3(313mg)及びDIPEA(0.256ml)で処理した。混合物を80℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、DCM/MeOH(9：1)混合物に溶解した残留物を、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をMeCNから結晶化させて、固体(215mg)を得た。
【０２０２】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.9-1.10(4H, m)；1.65(1H, dd, J=13及びJ=10)；2.34(1H, dd, J=13及びJ=8)；3.35(1H, m)；3.44(2H, d, J=4)；3.58(1H, m)；3.75(1H, m)；3.93(1H, dd, J=10及びJ=7)；4.07(1H, m)；4.48(1H, dd, J=10及びJ=7)；4.86(1H, s)；4.96(1H, t, J=4)；5.15(2H, s)；7.26-7.50(6H, m)；8.45(1H, s).
MS(ESI+)：481.3.
【０２０３】
1.B.xi.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、実施例1、ステップ1.A.viiの手順を用いて、中間体1.B.x(215mg)、塩化メシル(56mg)及びピリジン(0.7ml)から出発して、無色泡状体として収率82%で得た。
【０２０４】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.9-1.10(4H, m)；1.82(1H, dd, J=14及びJ=3)；2.33(1H, dd, J=14及びJ=8)；3.24(3H, s)；3.47(1H, dd, J=10及びJ=3)；3.65(1H, m)；3.72(1H, m)；3.93(1H, dd, J=14及びJ=3)；4.07(1H, m)；4.30(2H, s)；4.51(1H, dd, J=10及びJ=3)；5.16(2H, s)；7.28-7.50(6H, m)；8.47(1H, s).
MS(ESI+)：559.1.
【０２０５】
1.B.xii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、実施例1、ステップ1.B.viiiの手順を用いて、中間体1.B.xi(203mg)及び中間体1.A.ii(111mg)から出発して、ベージュ色固体として収率26%で得た。
【０２０６】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.9-1.10(4H, m)；1.84(1H, dd, J=14及びJ=3)；2.43(1H, dd, J=14及びJ=8)；3.53(1H, dd, J=10及びJ=3)；3.7(1H, m)；3.78(1H, m)；3.87(1H, dd, J=10及びJ=8)；3.98-4.14(3H, m)；4.21(1H, m)；4.57(1H, dd, J=10及びJ=3)；4.83(2H,d, J=4)；5.13(1H, m)；5.28(2H, s)；5.37(1H, s)；7.12-7.52(9H, m)；8.47(1H, d, J=1)；8.18(1H, d, J=1)；8.46(1H, s).
MS(ESI+)：741.2.
【０２０７】
1.B.xiii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
中間体1.B.xii(70mg)溶液をMeOH(3ml)に溶解し、rtにて10% Pd/C(10mg)上で一夜水素化した。縣濁液をDCM(5ml)で希釈し、触媒を濾去した。濾液を真空濃縮し、残留物をMeOH(5ml)中で撹拌した。結晶を濾過により収集し、MeOH及びHexで洗浄し、HV下で乾燥して、表題の化合物57mg(93%)を得た。
1H NMR及びMSは、実施例1、ステップ1.A.ixで得たものと同一であった。
【０２０８】
実施例2：(13S,16S)-16-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシメチル}-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
【０２０９】
2.i.(13S,16S)-16-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシメチル}-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル：
実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、中間体1.A.vii(99mg)及びN-[(5S)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(54mg；WO 2004/096221に記載されている)から出発して、SiO2上のクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH 9/1)及びEA/Hexからの結晶化後、表題の化合物を収率49%で得た。
【０２１０】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.9-1.10(4H, m)；1.25(3H, t, J=7.5)；1.83(3H, s)；1.85(1H, m)；2.42(1H, m)；3.45(2H, m)；3.53(1H, dd, J=3及びJ=8)；3.60-3.8(3H, m)；4.0-4.25(7H, m)；4.55(1H, dd, J=3及びJ=8)；4.70(1H, m)；5.13(1H, m)；5.38(1H, s)；7.15-7.30(2H, m)；7.46(1H, d, J=12)；7.59(1H, dd, J=3及びJ=12)；8.5(1H, t, J=4)；8.42(1H, s).
MS(ESI+)：669.5.
【０２１１】
2.ii.(13S,16S)-16-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシメチル}-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
中間体2.i(67mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.ixの手順を用いて、SiO2上のクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH/AcOH 95/5/0.5)後、表題の化合物を収率18％で得た。
【０２１２】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1-1.20(4H, m)；1.84(3H, s)；1.9(1H, m)；2.48(1H, m)；3.43(2H, m)；3.6-3.85(3H, m)；4.04-4.18(4H, m)；4.26(1H, m)；4.63(1H, m)；4.72(1H, m)；5.42(1H, s)；7-16-7.33(2H, m)；7.57(1H, dd, J=3及びJ=12)；7.6(1H, d, J=12)；8.26(1H, t, J=4)；8.63(1H, s)；15.24(1H, s).
MS(ESI+)：641.3.
【０２１３】
実施例3：(13R,16S)-16-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシメチル}-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
【０２１４】
3.i.(2R)-(4-メチレン-ピロリジン-2-イル)-メタノール塩酸塩：
この化合物は、(2R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-メチレン-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(50.3g；(2R,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸から出発して、J. Org. Chem.(2003), 68, 3923-31と同様に調製)から出発して、実施例1、ステップ1.A.iiiの手順を用いて、無色固体として収率95%で得た。
1H NMR及びMSは、中間体1.A.iiiに関して得られたものと同一であった。
【０２１５】
3.ii.1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-7-((2R)-2-ヒドロキシメチル-4-メチレン-ピロリジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、中間体3.i(2.09g)及び1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(4.35g)から出発して、実施例1、ステップ1.A.ivの手順を用いて、収率33%で得た。
【０２１６】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1-2(4H, m)；1.27(3H, t, J=7.5)；2.53(1H, m)；2.75(1H, dd, J=8及びJ=12)；3.40(2H, m)；3.90(1H, bd, J=12)；3.95(1H, m)；4.22(2H, q, J=7.5)；4.27(1H, m)；4.45(1H, bd, J=12Hz)；4.75(1H, t, J=4), 5.02(2H, s)；7.62(1H, dd, J=2及びJ=11)；8.42(1H, s).
【０２１７】
3.iii.(13R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-メチレン-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、中間体3.iiから出発して、実施例1、ステップ1.A.v.の手順を用いて、EAからの結晶化後、収率４0%で得た。
【０２１８】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.9-1.1(4H, m)；1.27(3H, t, J=7.5)；2.4(1H, m)；2.85(1H, dd, J=8及びJ=14)；3.51(1H, m)；3.64(1H, m)；4.02-4.08(2H, m)；4.22(2H, q, J=7.5)；4.3(1H, dd, J=15及びJ=3)；4.58(1H, dd, J=10及びJ=3)；5.10(2H, d, J=2), 7.44(1H, d, J=12)；8.42(1H, s).
MS：385.3(M+H)+.
【０２１９】
3.iv.(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、中間体3.iii(308mg)及びAD-mix αから出発して、実施例1、ステップ1.A.viの手順を用いて、収率98%で得た。
【０２２０】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.9-1.1(4H, m)；1.27(3H, t, J=7.5)；1.68(1H, dd, J=15及びJ=12)；1.85(1H, dd, J=15及びJ=8)；3.34-3.49(3H, m)；3.60(1H, dd, J=14及びJ=8Hz)；3.75(1H, m)；3.88(1H, m)；4.06(1H, m)；4.22(2H, q, J=7.5)；4.65(1H, dd, J=14及びJ=3)；4.95(1H, t, J=6)；5.02(1H, s), 7.44(1H, d, J=12)；8.42(1H, s).
MS：419.2.
【０２２１】
3.v.(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、中間体3.iv(334mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiの手順を用いて、無色固体として収率60%で得た。
MS：496.8.
【０２２２】
3.vi.(13R,16S)-16-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシメチル}-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、中間体3.v(89mg)及びN-[(5S)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド(48mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、ベージュ色固体として収率41%で得た。
MS：668.9.
【０２２３】
3.vii.(13R,16S)-16-{4-[(5S)-5-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェノキシメチル}-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
中間体3.vi(50mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.ixの手順を用いて、SiO2(溶離液DCM/MeOH/AcOH 95/5/0.5)上のクロマトグラフィー後、表題の化合物を黄色泡状体として収率39%で得た。
【０２２４】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.05-1.18(4H, m)；1.80(1H, m)；1.85(3H, s)；2.14(1H, dd, J=15及びJ=10)；3.40(2H, m)；3.50(1H, dd, J=12及びJ=10)；3.70(1H, dd, J=8及びJ=10)；3.80(1H, dd, J=12及びJ=4)；3.83-4.29(5H, m)；4.66-4.80(2H, m)；5.53(1H, s)；7.15-7.30(2H, m)；7.59(1H, dd, J=3及びJ=14)；7.61(1H, d, J=14)；8.25(1H, t, J=4)；8.60(1H, s)；15.25(1H, s).
MS(ESI+)：641.1.
【０２２５】
実施例4：(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
4.i.(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、中間体1.A.ii(55mg)及び中間体3.v(90mg)から出発して、実施例1ステップ1.A.viiiの手順を用いて、無色固体として収率96%で得た。
MS：679.3.
【０２２６】
4.ii.(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
中間体4.i(174mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.ixの手順を用いて、表題の化合物を収率20%で得た。
【０２２７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.05-1.18(4H, m)；1.80(1H, m)；2.14(1H, dd, J=15及びJ=10)；3.50(1H, dd, J=12及びJ=10)；3.73-4.3(7H, m)；4.70-4.88(3H, m)；5.12(1H, m)；5.53(1H, s)；7.10-7.30(2H, m)；7.50(1H, dd, J=3及びJ=14)；7.61(1H, d, J=14)；7.77(1H, d, J=1)；8.17(1H, d, J=1)；8.63(1H, s)；15.22(1H, 幅広).
MS：651.0(M+H)+；649.2(M-H)-.
【０２２８】
実施例5：(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
5.i.8-[(2S,4R))-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
K2CO3 56.84g、ヘキサシアノ鉄酸カリウム135.4g、オスミウム酸カリウム二水和物252mg、(DHQ)2PHAL 1.067mg、tert-ブタノール1_l、水1l及び中間体1.B.vii77.6gから出発して、実施例1のステップ1.B.viiiを大規模にて反復した。酸化は、-1.5℃で撹拌して、6日後に完了した。反応物を重硫酸ナトリウム128gにより注意深く処理し、rtで20分間撹拌し、EA 1.2lで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄した。水層をEA 0.5lで逆洗浄した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。固体をDCM/MeOH(9/1) 0.5lに溶解し、SiO2 150gを介して濾過した。SiO2パッドをDCM/MeOH(9/1) 1lで洗浄し、濾液を収集して、250mlに濃縮した。スラリーをEA 1lで希釈し、容積1lに濃縮し、rtで16時間撹拌した。結晶を収集し、冷EAで洗浄して、中間体1.B.viii 65.35gを白色固体として得た。母液を蒸発させ、溶離液としてDCM/MeOH(95/5)を使用したSiO2上のクロマトグラフィーにより精製した。関連した画分を蒸発させ、残留物を乾燥して、無色泡状体7.41gを得た。
【０２２９】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.95-1.15(4H, m)；1.25(9H, s)；1.8-1.9(1H, m)；2.2-2.3(1H, t幅広, J=11)；3.1-3.4(4H, m)；4.0(1H, m)；4.2(1H, m)；4.35(1H, m)；4.45(1H, m)；4.8(1H, s幅広)；4.9(1H, t, J=7)；5.15(2H, s)；7.25-7.50(5H, m)；7.9(1H, m)；8.6(1H, s).
MS(ESI)：600.9.
【０２３０】
5.ii.1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩：
この化合物は、中間体5.i(6.25g)及び3.7M HClから出発して、実施例1、ステップ1.B.ixの手順を用いて、無色固体として収率98.9%(6.25g)で得た。
MS(ESI)：501.1.
【０２３１】
5.iii.(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体5.ii(5.75g)、NaHCO3及びDIPEAから出発して、実施例1、ステップ1.B.xの手順を用いて、無色固体として収率39%(2.15g)で得た。
MS(ESI)：480.7.
【０２３２】
5.iv.(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
中間体5.iii(1.2g)のTHF(2ml)溶液を0℃に冷却し、TEA(0.7ml)で処理した。得られた溶液を、THF(1ml)中のメタンスルホン酸無水物(653mg)で処理した。30分後、反応混合物を更に、メタンスルホン酸無水物(70mg)のTHF(0.7ml)溶液の液滴(0.1ml部分)により、反応が終了する迄処理した。反応混合物を水(5ml)及びEA(10ml)で希釈した。有機層をNaHCO3水溶液で３回処理した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をEA(5ml)中で撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥して、無色固体(収率85%)1.18 g を得た。
【０２３３】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.95-1.1(4H, m)；1.67(1H, dd, J=10及びJ=12.5)；2.07(1H, dd, J=6及びJ=12.5)；3.23(3H, s)；3.46(1H, t, J=10)；3.6(1H, dd, J=3及びJ=8)；3.83-3.94(2H, m)；4.03-4.10(1H, m)；4.3(2H, s)；4.66(1H, dd, J=3.5及び10.5)；5.26(2H, s)；5.61(1H, s)；7.3-7.5(6H, m)；8.45(1H, s).
MS(ESI)：558.6.
【０２３４】
5.v.(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体5.iv(0.500g)及び1.A.ii(0.249g)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、無色固体として収率69%で得た。
MS(ESI)：650.7.
【０２３５】
5.vi.(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
中間体5.v(440mg)溶液をMeOH：THF(1：1；10ml)に溶解し、rtにて10% Pd/C 10mg上で3時間水素化した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をCH2Cl2(50ml)とMeOH(5ml)の混合物中に取り上げた。縣濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。油状の残留物をCH2Cl2(約1ml)中に取り上げ、MeOH(50ml)で希釈した。固体を濾過により収集し、MeOH(5ml)で洗浄し、薄黄色固体29mg(75.7%)を得た。
【０２３６】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.99-1.14(4H, m)；1.78(1H, m)；2.14(1H, dd, J=6.5及び13)；3.76(1H, t, J=10)；3.77(1H, dd, J=3.5及びJ=11)；3.87(1H, dd, J=6及びJ=9)；3.97-4.26(7H, m)；4.75(1H, dd, J=3.5及びJ=10)；4.83(1H, d, J=5)；5.08-5.16(1H, m)；5.58(1H,s)；7.13-7.30(1H, dt, J=1及びJ=9)；7.25(1H, t, J=9)；7.50(1H, dd, J=2.6及びJ=13.5)；7.58(1H, d, J=13.5)；7.77(1H, d, J=1)；8.17(1H, d, J=1)；8.60(1H, s)；15.22(1H, s).
MS(ESI)：651.0(M+H)+；649.2(M-H)-.
【０２３７】
実施例6：(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
6.i.8-((2R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、中間体1.B.iv(5.8g)及び(2R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチレン-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチルエステル(4.0g；L-エナンチオマーの代わりに4-ヒドロキシ-D-プロリンから出発して、J. Org. Chem.(2003), 68, 3923-31と同様に調製)から出発して、実施例1、ステップ1.B.vの手順を用いて、無色物質(収率88.8%)として得た。
【０２３８】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.05-1.09(4H, m)；1.25(3H, t, J=7)；1.27(9H, s)；2.65(1H, m)；2.87-2.89(1H, m)；3.81(1H, m)；4.0-4.04(3H, m)；4.19(1H, m)；4.21(2H, q, J=7), 4.26(1H, m)；5.07(2H, m)；7.89(1H, m)；8.52(1H, s).
MS(ESI)：505.24.
【０２３９】
6.ii.8-((2R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体6.i(8.17g)及びLiOH(20.3g)から、実施例1、ステップ1.B.viの手順を用いて、無色物質(収率92.8%)として得た。
MS(ESI)：476.8.
【０２４０】
6.iii.8-((2R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体6.ii(7.14g)及びBnBr(2.8g)から、実施例1、ステップ1.B.viiの手順を用いて、無色物質(収率90.9%)として得た。
【０２４１】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.05-1.09(4H, m)；1.39(9H, s)；2.65(1H, m)；2.73-2.86(1H, m)；3.82(1H, m)；3.98(3H, m)；4.03(1H, m)；4.27(1H, m)；5.06(2H, m), 5.29(2H, s)；7.03-7.58(5H,m), 7.89(1H, m)；8.57(1H, s).
MS(ESI)：567.1.
【０２４２】
6.iv.8-[(2R,4R))-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル及び8-[(2R,4S))-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
これらの化合物は、中間体6.iii(7.57g)、ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム (13.2g)、オスミウム酸カリウムの脱水物(24mg)及び(DHQ)2PHAL(0.102g)から、実施例1、ステップ1.B.viiiの手順を用いて、無色物質(収率86.2%)として得た。
MS(ESI)：601.39.
【０２４３】
6.v.1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル 塩酸塩及び1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩：
これらの化合物は、ジオキサン中3.7M HCl中の中間体6.iv(6.95g)から、実施例1、ステップ1.B.ixの手順を用いて、無色物質(収率78.9%)として得た。
MS(ESI)：501.11.
【０２４４】
6.vi.(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル及び(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
中間体6.v.(4.35 g)のMeCN(100ml)溶液を、DIPEA(4.16ml)で処理した。混合物を60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、DCMに溶解した残留物を、続いて0.1N HCl溶液、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をSiO2上のクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH、95：5)により精製した。関連した画分を集め、EtOHから結晶化させて、主要な異性体を無色物質1.6g(収率41%)として得た。母液を蒸発させ、EtOHから結晶化させて、比較的少量の異性体を帯黄色物質270mg(収率7%)として得た。
【０２４５】
主要な異性体(中間体6.vi.a)：(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.9-1.08(4H, m)；1.65(1H, dd, J=3.5及びJ=13.5)；2.34(1H, dd, J=8.5及びJ=13.5)；3.38(1H, d, J=3), 3.42(2H, d, J=5.7)；3.56-3.62(1H, m)；3.72(1H,dd, J=10及びJ=11)；3.91(1H, dd, J=3.5及びJ=11)；4.07(1H, m)；4.48(1H, dd, J=3及びJ=10)；4.88(1H,s)；4.99(1H, t, J=5.7)；5.26(2H, s)；7.30-7.50(6H, m)；8.45(1H, s).
MS(ESI)：480.9.
【０２４６】
比較的少量の異性体(中間体6.vi.b)：(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.9-1.08(4H, m)；1.64-1.71(1H, dd, J=10及びJ=12)；2.34(1H, dd, J=6.5及びJ=6.9)；3.4-3.48(2H, m), 3.60(1H, dd, J=3.5及びJ=10)；3.76-3.90(2H, m)；4.03-4.08(1H, m)；4.64(1H, dd, J=3.5及びJ=10)；4.92(1H, t, J=5.7)；5.02(2H, s)；5.25(2H, s)；7.03-7.50(6H, m)；8.45(1H, s).
MS(ESI)：480.9.
【０２４７】
6.vii.(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
中間体6.vi.a(1.40g)のTHF(14ml)溶液を0℃に冷却し、TEA(0.81ml)で処理した。得られた溶液を、THF(1ml)中のメタンスルホン酸無水物(759mg)で処理した。30分後、反応混合物を更に、メタンスルホン酸無水物(0.7g)のTHF(0.7ml)溶液の液滴(0.1ml部分)により、反応が終了する迄処理した。反応混合物を水(10ml)及びEA(10ml)で希釈した。有機層を、NaHCO3水溶液で３回処理した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をEA(50ml)中で撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥して、無色固体1.32 g(収率81%)を得た。
MS(ESI)：558.4.
【０２４８】
6.viii.(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体6.vii(300mg)及び中間体1.A.ii(149mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、ベージュ色固体として収率57.3%で得た。
MS(ESI)：740.9.
【０２４９】
6.ix.(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体6.viii(180mg)から出発して、実施例1、ステップ1.B.xiiiの手順を用いて、黄色固体として収率95%で得た。
【０２５０】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.00-1.14(4H, m)；1.85-1.91(1H, m)；2.42-2.50(1H, m)；3.61-3.67(1H, dd, J=5及びJ=11)；3.73-3.89(3H, m)；4.04-4.09(1H, dd, J=3.5及びJ=11)；4.13(2H, s)；4.22-4.26(2H, m)；4.60(1H, d, J=7)；4.83-4.84(2H, d, J=5)；5.10-5.15(1H, m)；5.41(1H,s)；7.13-7.17(1H, dt, J=1.5及びJ=9)；7.26(1H, t, J=9)；7.50(1H, dd, J=2.6及びJ=13.5)；7.60(1H, d, J=13)；7.77(1H, d, J=1)；8.17(1H, d, J=1)；8.60(1H, s)；15.22(1H, s).
MS(ESI)：650.8.
【０２５１】
実施例7：(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
7.i.(3S)-5-アジドメチル-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-オキサゾリジン-2-オン：
この化合物は、WO 2004/096221と同様に、1-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(WO 03/064413)から出発して、(S)-酪酸グリシジルを用いて、続くメシル化、及びアジ化ナトリウムとの反応により調製した。表題の化合物及び中間体は、それらの対応する(R)-エナンチオマーと同一の物理化学的性質を示した(MS、NMR)。
MS(ESI)：343.1.
【０２５２】
7.ii.(5S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-2-オン：
中間体7.i(5.0g)のトルエン(125ml)溶液を、TEA(4.87ml)で処理した。溶液中に窒素を15分間バブリングした。ヨウ化銅(34mg)を溶液に加え、混合物を穏やかなアセチレン流下、50℃まで17時間加熱した。反応混合物を冷却させ、得られた結晶を濾過により収集し、エーテル(50ml)で洗浄した。固体を水中に懸濁させ、1時間撹拌した。得られた結晶を濾過により収集し、真空中で乾燥して、桃色固体4.78 g(収率74.2%)を得た。
MS(ESI)：343.1.
【０２５３】
7.iii.(5S)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-2-オン：
中間体7.ii(4.0 g)のAcOH(20ml)中の縣濁液を、HBr(水中62%；20.3ml)で処理し、25℃で一夜撹拌した。紺青色溶液を水(240ml)中に注いだ。得られた縣濁液を15 分間撹拌し、固体を濾過し、風乾した。固体をエーテル(50ml)中で撹拌し、濾過により収集し、真空中で乾燥して無色固体3.07 g(収率99.6%)を得た。
MS(ESI)：279.3.
【０２５４】
7.iv.(13R,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は中間体7.iii(300mg)及び中間体6.vii(149mg)から出発し、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、薄黄色固体として収率59.8%で得た。
【０２５５】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.91-1.08(4H, m)；1.82-1.88(1H, dd, J=3.5及びJ=13)；2.40-2.50(1H, dd, J=8.61及びJ=13.5)；3.51-3.56(1H, dd, J=5及びJ=11)；3.64-3.70(1H, m)；3.77(1H, t, 9.5)；3.84-3.89(1H, dd, J=6及びJ=9.5)；4.01-4.11(4H, m)；4.21(1H, t, J=9)；4.55(1H, dd, J=3及びJ=10)；4.83(2H, d, J=5)；5.08-5.17(1H, m)；5.26(2H, s)；5.37(1H, s)；7.13-7.17(1H, dt, J=1.5及びJ=9)；7.26(1H, t, J=9)；7.28(7H, m)；7.77(1H, d, J=1)；8.17(1H, d, J=1)；8.47(1H, s).
MS(ESI)：740.8.
【０２５６】
7.v.(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
表題の化合物(105mg)は、中間体7.iv(200mg)から出発し、実施例1、ステップ1.B.xiiiの手順を用いて、薄黄色固体として収率60%で得た。
【０２５７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.00-1.18(4H, m)；1.85-1.91(1H, dd, J=3.5及びJ=13)；2.40-2.50(1H, dd, J=7.5及びJ=13.5)；3.63-3.70(1H, dd, J=5及びJ=11)；3.74-3.90(3H, m)；4.07(1H, dd, J=3及びJ=11)；4.13(2H, s)；4.19-4.25(2H,m)；4.50(1H, dd, J=1.7及びJ=7)；4.83(2H, d, J=5)；5.08-5.15(1H, m)；5.41(1H, s)；7.14(1H, dd, J=1.5及びJ=9)；7.26(1H, t, J=9)；7.50(1H, dd, J=2.6及び13.5)；7.59(1H, d, J=12.6)；7.77(1H, d, J=1)；8.17(1H, d, J=1)；8.47(1H, s)；15.22(1H,s).
MS(ESI)：650.8.
【０２５８】
実施例8：(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
8.i.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体1.B.xi(200mg)及び中間体7.iii(149.7mg)から出発し、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、薄黄色固体として収率45%で得た。
MS(ESI)：740.8.
【０２５９】
8.ii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
表題の化合物(65mg)は、中間体8.i(200mg)の水素化により、実施例5、ステップ5.iiの手順を用いて、黄色固体として収率62.5%で得た。
【０２６０】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.00-1.18(4H, m)；1.85-1.91(1H, dd, J=3.5及びJ=13)；2.40-2.50(1H, dd, J=7.5及びJ=13.5)；3.63-3.70(1H, dd, J=5及びJ=11)；3.74-3.90(3H, m)；4.07(1H, dd, J=3及びJ=11)；4.13(2H, s)；4.19-4.25(2H, m)；4.50(1H, dd, J=1.7及びJ=7)；4.83(2H, d, J=5)；5.08-5.15(1H, m)；5.41(1H,s)；7.14(1H, dd, J=1.5及びJ=9)；7.26(1H, t, J=9)；7.50(1H, dd, J=2.6及びJ=13.5)；7.59(1H, d, J=12.6)；7.77(1H, d, J=1)；8.17(1H, d, J=1)；8.47(1H, s)；15.22(1H,s).
MS(ESI)：650.8.
【０２６１】
実施例9：(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
9.i.(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体5.iv(2.0 g)及び7.iii(0.996mg)から出発し、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、ベージュ色固体として収率41.1%で得た。
MS(ESI)：740.9.
【０２６２】
9.ii.(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
表題の化合物(74mg)は、中間体9.i(1.0 g)の水素化により、実施例5、ステップ5.iiの手順を用いて、黄色固体として収率84.2%で得た。
【０２６３】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.98-1.20(4H, m)；1.74-1.82(1H, dd, J=10及びJ=12.5)；2.10-2.16(1H, dd, J=6及びJ=12.5)；3.33-3.50(1H, t, J=10)；3.77(1H, dd, J=3.5及びJ=11)；3.87(1H, dd, J=5.7及びJ=9)4.02-4.24(6H, m)；4.78(1H, dd, J=3.5及びJ=10.5)；4.83(2H, d, J=5)；5.08-5.17(1H,m)；5.41(1H, s)；7.14(1H, dt, J=1及びJ=9)；7.25(1H, t, J=9)；7.50(1H, dd, J=2.6及びJ=13.5)；7.57(1H, d, J=13.5)；7.77(1H, d, J=1)；8.17(1H, d, J=1)；8.59(1H, s)；15.26(1H, s).
MS(ESI)：650.8.
【０２６４】
実施例10：(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
10.i.(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体6.vi.b(243mg)から出発して、実施例6、ステップ6.viiの手順を用いて、無色固体として収率69%で調製した。
MS(ESI)：558.8.
【０２６５】
10.ii.(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体10.i(100mg)及び7.iii(49mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、薄黄色固体として収率53.5%で得た。
MS(ESI)：740.9.
【０２６６】
代替的に、表題の化合物は、中間体10.i(97.5mg)及び7.iii(48.6mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、薄黄色固体として収率72%で得た(同一のMSデータ)。副生物として、中間体エポキシド、1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-(1-オキサスピロ[2.4]ヘプタ)[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル（即ち、式IIIGの化合物（式中、R3はフッ素であり、R4はシクロプロピルであり、R13はベンジルであり、R2とOR7は、それらを保持する炭素原子と共にエポキシド環を形成する））を、無色粉末として収率19.90%で得た(15mg；MS(ESI)：462.9).
【０２６７】
10.iii.(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
表題の化合物(32mg)は、中間体10.ii(71mg)の水素化により、実施例5、ステップ5.iiの手順を用いて、黄色固体として収率38.7%で得た。
【０２６８】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.98-1.20(4H, m)；1.74-1.82(1H, dd, J=10及びJ=12)；2.04-2.17(1H, dd, J=6及びJ=12.5)；3.51(1H, t, J=10)；3.9(1H, dd, J=3.5及びJ=11)；3.87(1H, dd, J=5.5及びJ=9)；4.02-4.24(6H, m)；4.78(1H, dd, J=3.5及びJ=10.5)；4.83(2H, d, J=5)；5.08-5.17(1H, m)；5.53(1H, s)；7.14(1H, dt, J=1及びJ=9)；7.25(1H, t, J=9)；7.50(1H, dd, J=2.6及びJ=13.5)；7.57(1H, d, J=13.5)；7.77(1H, d, J=1)；8.17(1H, d, J=1)；8.59(1H, s)；15.26(1H, s).
MS(ESI)：650.7.
【０２６９】
実施例11：(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-ピラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
11.i.(5R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-5-ピラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-2-オン：
ピラゾール(1.03g)の2,3-ジメチルイミダゾリジノン(20ml)溶液を0℃に冷却し、NaH(555mg；鉱油中60%)で処理した。反応混合物をrtで30分間撹拌し、(5R)-メタンスルホン酸3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(5g；WO 2004/096221に従って調製)で処理した。反応混合物を、更にrtで一夜撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を水(50ml)中に取り上げ、得られた結晶を濾過により収集し、EA/Hexからの再結晶化後、無色物質4.45g(収率95.8%)を得た。
【０２７０】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.83-3.88(1H,dd, J=6及びJ=9)；4.11-4.17(1H, dd, J1=J2=9)；4.50-4.52(2H, d, J=5)；5.00-5.07(1H, m)；5.16(2H,s)；6.26-6.28(1H, dd, J1=J2=2), 7.09-7.14(1H, m)；7.26-7.31(3H, m)；7.35-7.50(5H, m)；7.76(1H, d, J=0.6).
【０２７１】
11.ii.(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-5-ピラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-2-オン：
ＥA：MeOH(1：1、20ml)に溶解した中間体11.i(5.0g)溶液を、10% Pd/C 30mg上で、rtにて１２時間水素化した。触媒を濾過により除去した。触媒をEA(5ml)で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、無色物質3.66g(収率97%)を得た。
【０２７２】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.80及び4.11(2H, 2xdd, J=6及びJ=9)；4.49(2H, d, J=2)；4.97-5.05(1H, m)；6.26-6.28(1H, dd, J1=J2=2)；6.91-7.03(2H, m)；7.37(1H, dd, J=2及びJ=14)；7.47(1H, d)；7.67(1H, dd, J=2及びJ=5)；9.75(1H, s).
MS(ESI)：278.4.
【０２７３】
11.iii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[(5R)-2-フルオロ-4-(2-オキソ-5-ピラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体1.B.xi(111mg)及び中間体11.ii(61mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、橙色固体として収率58.1%で得た。
MS(ESI)：739.8.
【０２７４】
11.iv.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-ピラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
表題の化合物(38mg)は、中間体11.iii(53mg)から出発して、実施例5、ステップ5.iiの手順を用いて、黄色固体として収率81.4%で得た。
【０２７５】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.00-1.18(4H, m)；1.85-1.91(1H,dd, J=3.5及びJ=13)；2.40-2.50(1H, m)；3.63-3.70(1H, dd, J=5及びJ=9)；3.74-3.90(3H, m)；4.07-4.25(5H, m)；4.5(2H, d, J=6)；4.6(1H, dd, J=1及びJ=7.5)；5.08-5.15(1H, m)；5.41(1H, s)；6.25(1H, t, J=1)；7.14(1H, ddd, J=1, J=2.5及びJ=9)；7.25(1H, t, J=9)；7.42(1H, s)；7.50(1H, dd, J=2.6及びJ=13)；7.59(1H, d, J=12.5)；7.80(1H, s)；8.6(1H, s), 15.25(1H, s).
MS(ESI)：649.9.
【０２７６】
実施例12：(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-5-イミダゾール-1-イルメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
12.i.(5S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-5-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-2-オン：
この化合物(3.3g)は、(5R)-メタンスルホン酸3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(5.0g)及びイミダゾール(5.99g)から出発し、実施例11、ステップ11.iの手順を用いて、無色固体として収率71.0%で得た。 
【０２７７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.73-3.80(1H, dd, J=6及びJ=9)；4.10-4.17(1H, t, J=9)；4.36-4.50(2H, m)；4.92-5.01(1H, m)；5.17(2H, s)；6.90-6.91(1H, d, J1=1), 7.09-7.14(1H, m)；7.26-7.31(2H, m)；7.35-7.50(6H, m)；7.68(1H,s).
MS(ESI)：368.5.
【０２７８】
12.ii.(5S)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-5-イミダゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-2-オン：
この化合物(1.91g)は、中間体12.i(3.33g)から出発して、実施例11、ステップ11.iiの手順を用いて、無色固体として収率76.7%で得た。
【０２７９】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.75及び4.11(2H, 2xdd, J=6及びJ=9)；4.40(2H, m)；4.90-5.00(1H, m)；6.91(1H, s)；6.91-7.07(2H, m)；7.22(1H, s)；7.35-7.79(1H, dd, J=2.5及びJ=14)；7.67(1H, s)；9.77(1H, s).
MS(ESI)：278.3.
【０２８０】
12.iii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-5-イミダゾール-1-イルメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
化合物(79mg)は、中間体1.B.xi(112mg)及び12.ii(61mg)から出発し、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、橙色固体として収率53.4%で得た。
MS(ESI)：739.8.
【０２８１】
12.iv.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-5-イミダゾール-1-イルメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
表題の化合物(30mg)は、中間体12.iii(50mg)から出発して、実施例5、ステップ5.iiの手順を用いて、黄色固体として収率68.5％で得た。
【０２８２】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.00-1.18(4H, m)；1.85-1.91(1H, dd, J=3.5及びJ=13)；2.40-2.50(1H, m)；3.63-3.70(1H, dd, J=5及びJ=9)；3.74-3.90(3H, m)；4.07-4.25(5H, m)；4.4(2H, d, J=6)；4.83(1H, d, J=8)；5.08-5.15(1H, m)；5.41(1H, s)；6.80(1H, s)；7.14-7.26(3H, m)；7.50(1H, dd, J=2.6及びJ=13)；7.59(1H, d, J=12.5)；7.70(1H, s)；8.6(1H, s), 15.25(1H, s).
MS(ESI)：649.8.
【０２８３】
実施例13：(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(4-メチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェノキシメチル}-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
13.i.(5S)-5-アミノメチル-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-オキサゾリジン-2-オン：
(5R)-5-アジドメチル-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-オキサゾリジン-2-オン(5.0g；WO 2004/096221に従って調製)のTHF(80ml)溶液を、PPh3(4.4g)及び水(2.62ml)で連続して処理した。溶液を80℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を、溶離液としてDCM：MeOH(9：1)を使用したSiO2上のクロマトグラフィーにより精製して、無色固体4.32g(収率93.5%)を得た。
MS(ESI)：317.0.
【０２８４】
13.ii.(5R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-5-(4-メチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-オキサゾリジン-2-オン：
中間体13.i(4.3g)の乾燥MeOH(200ml)中の縣濁液を、DIPEA(9ml)及びN’-[(1E)-1-(ジクロロメチル)プロピリデン]-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(5.04g；J. Med. Chem.(2005), 48, 499-506に従って調製)により0℃で処理した。反応混合物を更にRTで一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM/MeOH(9/1)に溶解し、SiO2上のクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH(95/5)により精製した。関連した画分を集め、蒸発させて、無色固体3.87g(収率74.1%)を得た。
【０２８５】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：2.22(3H, s)；3.84(1H, dd, J=6及びJ=9)；4.19(1H, t, J=9)；4.74(2H, d, J=5)；5.07(1H, m)；5.17(2H, s)；7.12(1H, ddd, J=1.5, J=2.5及びJ=9)；7.27(1H, t, J=12.5)；7.30-7.50(6H, m)；7.76(1H, d, J=1).
MS(ESI)：383.1.
【０２８６】
13.iii.(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(4-メチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-オキサゾリジン-2-オン：
この化合物(2.85g)は、中間体13.ii(3.33g)から出発して、実施例11、ステップ11.iiの手順を用いて、無色固体として収率100%で得た。
【０２８７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：2.23(3H, s)；3.80(1H, dd, J=6及びJ=9)；4.16(1H, t, J=9)；4.73(2H, d, J=5.3)；5.01-5.10(1H, m)；6.94(1H, t, J=9.5)；7.02(1H, ddd, J=1, J=2.7及びJ=9)；7.37(1H, dd, J=2.5及びJ=13.5)；7.87(1H, s)；9.76(1H, s).
MS(ESI)：293.1.
【０２８８】
13.iv.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(4-メチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェノキシメチル}-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物(78mg)は、中間体1.B.xi(112mg)及び13.iii(64mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、橙色固体として収率51.6%で得た。
MS(ESI)：754.8.
【０２８９】
13.v.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(4-メチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェノキシメチル}-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
表題の化合物(29mg)は、中間体13.iv(50mg)から出発して、実施例5、ステップ5.iiの手順を用いて、黄色固体として収率68.8%で得た。
【０２９０】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.00-1.18(4H, m)；1.85-1.91(1H, dd, J=3.5及びJ=13)；2.25(3H, s)；2.40-2.50(1H, m)；3.63-3.70(1H, dd, J=5及びJ=9)；3.74-3.90(3H, m)；4.07-4.25(5H, m)；4.5(1H, dd, J=1及びJ=7.5)；4.6(2H, d, J=6)；5.08-5.15(1H,m)；5.41(1H, s)；7.14(1H, ddd, J=1及び2.5及び9)；7.25(1H, t, J=9)；7.50(1H, dd, J=2.6及び13)；7.59(1H, d, J=12.5)；7.80(1H, s)；8.6(1H, s), 15.25(1H,s).
MS(ESI)：754.9.
【０２９１】
実施例14：(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-テトラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
14.i.(5R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-5-テトラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-2-オン：
テトラゾールのMeCN(33.72ml)の0.45M溶液を、2,3-ジメチルイミダゾリジノン(20ml)で希釈した。MeCNを真空中で除去し、得られた溶液を0℃にてNaH(55mg、鉱油中60%分散)で処理した。縣濁液をrtで30分間撹拌し、(5R)-メタンスルホン酸3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(5g)で処理した。溶液を60℃で2日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水(50ml)中に取り上げ、1時間撹拌した。得られた結晶を濾過により収集し、エーテル(50ml)で洗浄した。固体を、溶離液としてEA及びEA：DCM(9：1)を使用したSiO2上のクロマトグラフィーにより精製して、無色物質1.75g(収率37.5%)を得た。
【０２９２】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.89(1H, dd, J=5.5及びJ=9.5)；4.22(1H, t, J=9.5)；4.93(2H, d, J=5)；5.1-5.2(3H, m)；7.13(1H, ddd, J=1.5, J=2.5及びJ=9)；7.29(1H, t, J=9)；7.3-7.52(6H, m)；9.5(1H, s).
MS(ESI)：370.3.
【０２９３】
14.ii.(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-5-テトラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-2-オン：
この化合物(1.80 g)は、中間体14.i(2.67g)から出発して、実施例11、ステップ11.iiの手順を用いて、無色固体として収率89.2%で得た。
【０２９４】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.87(1H, dd, J=5.5及びJ=9.5)；4.20(1H, t, J=9.5)；4.92(2H, d, J=5.5)；5.09-5.1(1H, m)；6.95(1H, t, J=9)；7.05(1H, ddd, J=1, J=2.5及びJ=9)；7.36(1H, dd, J=2.5及びJ=13.5)；9.47(1H, s)；9.78(1H, s).
MS(ESI)：230.3.
【０２９５】
14.iii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-テトラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物(38mg)は、中間体1.B.xi(112mg)及び14.ii(61.4mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、黄色固体として収率25.6%で得た。
MS(ESI)：742.0.
【０２９６】
14.iv.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-テトラゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
表題の化合物(12mg)は、中間体14.iii(50mg)から出発して、実施例5、ステップ5.iiの手順を用いて、灰白色固体として収率39%で得た。
【０２９７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.95-1.15(4H, m)；1.95(1H, d, J=11)；2.2(1H, m)；3.6-3.85(3H, m)；3.90-3.95(1H, m)；4.0-4.3(5H, m)；4.6(1H, d, J=8)；5.0(2H, d, J=6)；5.2(1H, m)；5.4(1H, s)；7.15(1H, ddd, J=1, J=2.5及びJ=9)；7.25(1H, t, J=9)；7.42(1H, d, J=13.5)；7.6(1H, d, J=12.5)；8.6(1H, s)；9.45(1H, s)；15.25(1H,s).
MS(ESI)：651.8.
【０２９８】
実施例15：(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
15.i.(5R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-5-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-2-オン：
この化合物(650mg)は、(5R)-メタンスルホン酸3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(1.0g)及び1,2,4-トリアゾール(187mg)から出発して、実施例11、ステップ11.iの手順を用いて、無色固体として収率69.8%で得た。
【０２９９】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.88(1H, dd, J=5.5及びJ=9)；4.18(1H, t, J=9)；4.61(2H, m)；5.02-5.11(1H, m)；5.17(2H, s)；7.11(1H, ddd, J=1.5, J=2.5及びJ=10)；7.29(1H, t, J=9)；7.35-7.52(6H, m)；8.0(1H, s)；8.57(1H, s).
MS(ESI)：369.2.
【０３００】
15.ii.(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-5-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-2-オン：
中間体15.i(630mg)のAcOH(3ml)溶液を、HBr(3ml；水中62%)とAcOH(3ml)の混合物で処理した。溶液をrtで8時間撹拌し、水(15ml)中に注いだ。沈殿物を15分間撹拌し、濾過した。残留物を水(2x10ml)で洗浄し、真空中で乾燥して、白色粉末373mg(収率78.35%)を得た。
【０３０１】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.85(1H, dd, J=5.7及びJ=9)；4.15(1H, t, J=9)；4.62(2H, m)；5.05(1H, m)；6.94(1H, t, J=9.5)；7.04(1H, ddd, J=1.5, J=2.5及びJ=9.5)；7.38(1H, dd, J=2.5及びJ=13.5)；8.0(1H, s)；8.57(1H, s)；9.75(1H, s).
MS(ESI)：279.01.
【０３０２】
15.iii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物(90mg)は、中間体1.B.xi(749mg)及び15.ii(373mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、黄色固体として収率9%で得た。
MS(ESI)：740.9.
【０３０３】
15.iv.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
表題の化合物(68mg)は、中間体15.iii(86mg)から出発して、実施例5、ステップ5.iiの手順を用いて、黄色固体として収率89%で得た。
【０３０４】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.98-1.03(4H, m)；1.87(1H, dd, J=4及びJ=13.5)；2.43(1H, dd, J=8.3及びJ=13.5)；3.62(1H, dd, J=5及びJ=11)；3.69-3.76(2H, m)；3.88(1H, dd, J=6及びJ=9.3)；4.04(1H, dd, J=3及びJ=11)；4.10(2H, s)；4.17(1H, t, J=9)；4.22-4.25(1H, m)；4.53-4.66(2H, m)；5.01-5.09(1H, m)；5.38(1H, s)；7.12(1H, d幅広, J=9)；7.25(1H, t, J=9)；7.48(1H, dd, J=2.6及びJ=13.5)；7.57(1H, d, J=12.6)；7.98(1H, s)；8.55(1H, s)；8.59(2H, s)；15.2(1H, s).
MS(ESI)：650.7.
【０３０５】
実施例16：(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェノキシメチル}-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
16.i.(5R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-5-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-オキサゾリジン-2-オン：
(5R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン(6.34g)、イソオキサゾール-3-オール(1.87g；Chem. Pharm. Bull.(1966), 14, 1277-86に従って調製)及びPPh3(6.81g)のTHF(200ml)溶液を、DIAD(5.04ml)の液滴により処理した。反応物をrtで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてDCM/EA/Hex(1/5/4)を使用したSiO2上のクロマトグラフィーにより精製した。関連した画分を集め、減圧下で蒸発させた。残留物をEA/Hexから結晶化させて、無色固体7.32gを得た。
【０３０６】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.90(1H；dd, J=6.6及びJ=9)；4.16(1H, t, J=9)；4.42-4.52(2H, m)；5.02-5.10(1H, m)；5.18(2H, s)；6.40(1H, d, J=2)；7.19(1H, ddd, J=1, J=2.5及びJ=9.5)；7.22(1H, t, J=9)；7.30-7.50(5H, m)；7.60(1H, dd, J=2.5及びJ=13.5)；8.70(1H, d, J=2).
MS(ESI)：385.3.
【０３０７】
16.ii.(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-5-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-オキサゾリジン-2-オン：
この化合物(1.27 g)は、中間体16.i(2g)から出発して、実施例15、ステップ15.iiの手順を用いて、無色固体として収率79.5%で得た。
【０３０８】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.83(1H, dd, J=6.5及びJ=9)；4.14(1H, t, J=9)；4.41-4.51(2H, m)；5.0-5.08(1H, m)；6.4(1H, s)；6.96(1H, dd, J=9及びJ=9.8)；7.10(1H, ddd, J=1.2, J=2.7及びJ=9)；7.49(1H, dd, J=2.5及びJ=13.5)；8.70(1H,s)；9.73(1H, s).
MS(ESI)：295.3.
【０３０９】
16.iii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(イソオキサゾール-3-イルオキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェノキシメチル}-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物(567mg)は、中間体1.B.xi(494mg)及び16.ii(260mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、ベージュ色固体として収率84.8%で得た。
MS(ESI)：756.7.
【０３１０】
16.iv.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-{2-フルオロ-4-[(5R)-5-(イソオキサゾール-３-イルオキシメチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェノキシメチル}-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
中間体16.iii(150mg)のAcOH(0.5ml)溶液を、HBr(0.5ml；水中62%)で処理した。反応混合物をrtで5日間撹拌した。反応混合物を水(20ml)中に注ぎ、得られた結晶を濾過により収集し、水(5ml)で洗浄し、風乾した。固体をエーテル(10ml)中に懸濁させ、10分間撹拌し、濾過し、エーテル(5ml)で洗浄した。固体をDCM/MeOH(50ml；4：1)に溶解した。DCMを減圧除去し、残留物をMeOH(10ml)で希釈した。得られた結晶を濾過により収集し、MeOHで洗浄して、黄色固体89mg(収率67.4%)を得た。
【０３１１】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.98-1.15(4H, m)；1.78(1H, dd, J=3及びJ=9)；2.50(1H, m)；3.63(1H, dd, J=3及びJ=8)；3.70-3.90(2H, m)；3.91(1H, dd, J=6.7及びJ=9)；4.05(1H, dd, J=3及びJ=11)；4.10(2H, s), 4.14-4.23(2H, m)；4.26-4.4.53(2H, m)；4.56-4.62(1H, d幅広, J=9)；5.03-5.11(1H, m)；5.40(1H, s)；6.40(1H, s)；7.10-7.30(2H, m)；7.60(2H, d, J=12.6)；8.62(1H, s)；8.70(1H, s)；15.20(1H, s).
MS(ESI)：666.6.
【０３１２】
実施例17：(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)メチル]-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
17.i.N-[(S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド：
中間体13.i(1.58g)のDCM(30ml)溶液を、0℃にてピリジン(0.805ml)及びトリフルオロ酢酸無水物(0.847ml)で連続して処理した。反応物を更にrtで4時間撹拌した。該反応物をEA(250ml)で希釈し、水、飽和CuSO4水溶液、飽和NaHCO3、水及びブライン(各100ml)で連続して洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、白色固体(2g；収率97%)を得た。
【０３１３】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.57(2H, t, J=5.5)；3.78(1H, dd, J=6及びJ=9)；4.14(1H, t, J=9)；4.77-4.86(1H, m)；5.17(1H, s)；7.16(1H, ddd, J=1, J=2.5及びJ=9)；7.28(1H, t, J=9)；7.34-7.47(6H, m)；7.54(1H, dd, J=2.5及びJ=13.5)；9.79(1H, t幅広, J=5.5).
MS(ESI)：412.8.
【０３１４】
17.ii.2,2,2-トリフルオロ-N-[(S)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド：
中間体17.i(1.90g)のDMA(15ml)溶液を、10% Pd/C(200mg)上で水素化した。触媒を濾去し、DMA(5ml)で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた油状物を、水(100ml)を加えることにより結晶化させた。固体を濾過により収集した後、水(20ml)及びHexで連続して洗浄し、無色固体1.3g(87.5%)を得た。
【０３１５】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：3.56(2H, t, J=6)；3.75(1H, dd, J=6及びJ=9)；4.11(1H, t, J=9)；4.75-4.84(1H, m)；6.96(1H, t, J=9)；7.08(1H, ddd, J=1, J=2.5及びJ=9)；7.43(1H, dd, J=2.5及びJ=13.5)；9.74(1H, s)；9.79(1H, t幅広, J=6).
MS(ESI)：323.1.
【０３１６】
17.iii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)メチル]-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物(127mg)は、中間体1.A.vii(150mg)及び17.ii(86mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、黄色固体として収率60.3%で得た。
MS(ESI)：784.9.
【０３１７】
17.iv.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)メチル]-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
中間体17.iii(121mg)のDMA(5ml)溶液を、10% Pd/C(20mg)上で水素化した。触媒を濾去し、DMA(1ml)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。得られた油状物をDCM/MeOH(9/1)に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、黄色固体50mg(収率46.7%)を得た。
【０３１８】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.00-1.20(4H, m)；1.90(1H, m)；2.48(1H, m)；3.56-3.81(6H, m)；4.04-4.18(5H, m)；4.60(1H, m)；5.42(1H, s)；5.76(1H, s)；7.21-7.28(2H, m)；7.57(1H, dd, J=2.5及びJ=13.5)；7.6(1H, d, J=12.5)；8.6(1H, s)；9.80(1H, t, J=6)；15.24(1H, s).
MS(ESI)：694.88.
【０３１９】
実施例18：(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)メチル]-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
18.i.(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)メチル]-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物(118mg)は、中間体5.iv(150mg)及び17.ii(86mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、黄色固体として収率56%で得た。
MS(ESI)：784.7.
【０３２０】
18.ii.(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)メチル]-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
この化合物(65mg)は、中間体18.i(118mg)から出発して、実施例17、ステップ17.iiの手順を用いて、黄色固体として収率62%で得た。
【０３２１】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.0-1.14(4H, m)；1.79(1H, t幅広, J=10)；2.10-2.16(1H, dd, J=5.5及びJ=12)；3.51(1H, t, J=10)；3.58(2H, t, J=5.5)；3.76-3.81(2H, m)；3.96-4.24(6H, m)；4.74-4.85(2H, m)；5.53(1H, s)；7.20(1H, dd, J=2及びJ=9)；7.27(1H, t, J=9)；7.53(1H, dd, J=2.5及びJ=12.5)；7.57(1H, d, J=13.5)；8.60(1H, s)；9.80(1H, t幅広, J=5.8)；15.20(1H, s).
MS(ESI)：695.0.
【０３２２】
実施例19：(13S,16S)-1-エチル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
19.i.1-エチル-6,7-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
48%HBr(35ml)水溶液を、1-エチル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(9.34g；EP 241206に従って調製)のAcOH(30ml)溶液に加えた。橙色溶液を110℃で24時間撹拌した。これを水(200ml)中に注ぎ、灰白色沈殿物を濾過し、乾燥してベージュ色固体(6.374g、収率79%)を提供した。
【０３２３】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.43(3H, t, J=7)；4.85(2H, q, J=7)；7.76(1H, dd, J=8及びJ=10)；8.91(1H, s)；12.02(1H,幅広)；14.90(1H,幅広).
MS(ESI)：269.8.
【０３２４】
19.ii.1-エチル-6,7-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル：
クロロトリメチルシラン(30ml)を、中間体19.i(6.256g)のDCM(55ml)及びEtOH(55ml)中の懸濁液に加えた。反応混合物を60℃で6日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(100ml)中に取り上げた。これを撹拌し、濾過し、沈殿物をエーテル(4x25ml)で洗浄し、乾燥して帯茶色固体(収率6.21g、90%)を得た。
【０３２５】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.28(3H, t, J=7)；1.37(3H, t, J=7)；4.22(2H, q, J=7)；4.66(2H, q, J=7)；7.63(1H, dd, J=9及びJ=11)；8.55(1H, s)；11.51(1H, s).
MS(ESI)：298.1.
【０３２６】
19.iii.8-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、中間体19.ii(1.0g)、(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチレン-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチルエステル(1.98g)、PPh3(3.30g)及びDIAD(2.66ml)から出発して、実施例1、ステップ1.B.vの手順を用いて、ベージュ色固体として収率52.4%で得た。
【０３２７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.29(3H, t, J=7)；1.33(3H, t, J=7)；1.42(9H, s)；2.65-2.75(1H, m)；2.85-2.99(1H, m)；3.75-3.93(1H, m)；3.95-4.35(4H, m)；4.23(2H, q, J=7)；4.43-4.55(2H, m)；5.06(2H, s)；7.93(1H, dd, J=9及びJ=10)；8.62(1H, s)；(40%PPh3Oが混入).
MS(ESI)：492.8.
【０３２８】
19.iv.8-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体19.iii(3.0g)及びLiOH(803mg)から出発して、実施例1、ステップ1.B.viの手順を用いて、無色固体として収率59.2%で得た。粗反応生成物を、ジオキサン/EA(1：1；80ml)混合物中で撹拌し、酸性化に先立ち濾過した。
【０３２９】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.38(3H, t, J=7)；1.42(9H, s)；2.65-2.75(1H, m)；2.87-3.02(1H, m)；3.75-3.93(1H, m)；3.95-4.38(4H, m)；4.60-4.75(2H, m)；5.06(2H,s)；8.10(1H, dd, J=9及びJ=10)；9.00(1H, s)；14.71(1H, s).
MS(ESI)：465.0.
【０３３０】
19.v.8-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体19.iv(747mg)及びBnBr(0.5ml)から出発して、実施例1、ステップ1.B.viiの手順を用いて、橙色油状物として収率100%で得た。
【０３３１】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.32(3H, t, J=7)；1.42(9H, s)；2.65-2.75(1H, m)；2.82-3.00(1H, m)；3.75-3.93(1H, m)；3.95-4.35(4H, m)；4.45-4.58(2H, m)；5.06(2H, s)；5.30(2H, s)；7.30-7.44(3H, m)；7.47-7.52(2H, m)；7.96(1H, dd, J=9及びJ=10)；8.68(1H, s).
MS(ESI)：554.9.
【０３３２】
19.vi.8-((2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体19.v(2.27g)及びAD-mix αから出発して、実施例1、ステップ1.B.viiiの手順を用いて、ベージュ色固体として収率69%(dr93：7)で得た。
【０３３３】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.30-1.45(12H, m)；1.85-1.98(1H, m)；2.15-2.33(1H, m)；3.07-3.18(1H, m)；3.30-3.37(2H, m)；3.43-3.50(1H, m)；4.12-4.37(2H, m)；4.46(1H, t, J=9)；4.50-4.65(2H, m)；4.82-4.90(1H, m)；4.93(1H, t, J=6)；5.31(2H, s)；7.31-7.43(3H, m)；7.48-7.52(2H, m)；7.95(1H, dd, J=9及びJ=10)；8.69(1H, s).
MS(ESI)：588.8.
【０３３４】
19.vii.1-エチル-6,7-ジフルオロ-8-((2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩：
この化合物は、中間体19.vi(1.66g)及びジオキサン(2.3ml)中6M HClから出発して、実施例1、ステップ1.B.ixの手順を用いて、無色固体として収率81%で得た。
【０３３５】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.35(3H, t, J=7)；1.64-1.73(1H, m)；2.35-2.43(1H, m)；3.08-3.51(4H, m)；4.15(1H, m)；4.43-4.84(5H, m)；5.31(2H, s)；5.44(1H, m)；7.29-7.46(3H, m)；7.49-7.53(2H, m)；7.97(1H, dd, J=9及びJ=11)；8.70(1H, s), 9.52(1H,幅広)；10.03(1H, 幅広).
MS(ESI)：489.0(M+H-HCl)+
【０３３６】
19.viii.(13S,16S)-1-エチル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体19.vii(1.19g)、NaHCO3(383mg)及びDIPEA(0.78ml)から出発して、実施例1、ステップ1.B.xの手順を用いて、無色固体として収率64.5%で得た。粗生成物を、EtOH(10ml)中で撹拌することにより精製した。
【０３３７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.32(3H, t, J=7)；1.65(1H, dd, J=3及びJ=13)；2.34(1H, dd, J=9及びJ=13)；3.30-3.40(1H, m)；3.42(2H, d, J=6)；3.53-3.65(1H, m)；3.79(1H, t, J=10)；3.93(1H, dd, J=4及びJ=11)；4.45-4.65(3H, m)；4.87(1H, s)；4.97(1H, t, J=6)；5.28(2H, s)；7.28-7.42(3H, m)；7.45-7.55(3H, m)；8.49(1H, s).
MS(ESI)：468.8.
【０３３８】
19.ix.(13S,16S)-1-エチル-7-フルオロ-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体19.viii(265mg)、TEA(0.16ml)及びメタンスルホン酸無水物(118mg)から出発して、実施例5、ステップ5.4の手順を用いて、帯黄色固体として収率60.5%で得た。
【０３３９】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.32(3H, t, J=7)；1.82(1H, dd, J=4及びJ=14)；2.34(1H, dd, J=9及びJ=14)；3.24(3H, s)；3.47(1H, dd, J=4及びJ=11)；3.59-3.66(1H, m)；3.77(1H, t, J=10)；3.93(1H, dd, J=3及びJ=11)；4.29(2H, s)；4.50-4.65(3H, m)；5.28(2H, s)；5.51(1H, s)；7.26-7.42(3H, m)；7.47-7.58(3H, m)；8.50(1H, s).
MS(ESI)：546.7.
【０３４０】
19.x.(13S,16S)-1-エチル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体19.ix(145mg)及び1.A.ii(74mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、ベージュ色固体として収率89.5%で得た。
【０３４１】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.33(3H, t, J=7)；1.86(1H, dd, J=4及びJ=14)；2.44(1H, dd, J=9及びJ=14)；3.53(1H, dd, J=5及びJ=11)；3.60-3.72(1H, m)；3.73-3.91(2H, m)；4.04(1H, dd, J=3及びJ=11)；4.12(2H, s)；4.22(1H, t, J=9)；4.49-4.64(3H, m)；4.83(2H, d, J=5)；5.08-5.15(1H, m)；5.28(2H, s)；5.37(1H, s)；7.11-7.18(1H, m)；7.20-7.45(4H, m)；7.46-7.60(4H, m)；7.77(1H, d, J=1)；8.17(1H,d, J=1)；8.51(1H, s).
MS(ESI)：728.8.
【０３４２】
19.xi.(13S,16S)-1-エチル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体19.x(70mg)から出発して、実施例1、ステップ1.B.xiiiの手順を用いて、無色固体として収率54%で得た。
【０３４３】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.38(3H, t, J=7)；1.89(1H, dd, J=4及びJ=14)；2.46(1H, dd, J=8及びJ=14)；3.63(1H, dd, J=5及びJ=11)；3.67-3.78(1H, m)；3.79-3.92(2H, m)；4.08(1H, dd, J=3及びJ=11)；4.13(2H, s)；4.22(1H, t, J=9)；4.65(1H, dd, J=3及び10)；4.75(2H,quint., J=7)；4.84(2H, d, J=5)；5.08-5.17(1H, m)；5.41(1H, s)；7.11-7.19(1H, m)；7.26(1H, t, J=9)；7.50(1H, dd, J=3及びJ=14)；7.66(1H, d, J=13)；7.77(1H, d, J=1)；8.18(1H, d, J=1)；8.78(1H, s)；15.37(1H, 幅広).
MS(ESI)：638.8.
【０３４４】
実施例20：(13S,16S)-1-シクロプロピル-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
20.i.1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
1-シクロプロピル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸エチルエステル(13g；WO 2004/013103に従って調製)のAcOH/水/conc.H2SO4(8/6/1；170ml)溶液を、一夜還流した。反応混合物を0℃に冷却し、結晶を濾過により収集し、水(70ml)で洗浄し、乾燥して、無色物質8.63g(収率73%)を得た。
【０３４５】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.21-1.27(4H, m)；4.07-4.08(3H, s)；4.26-4.31(1H, s)；7.67-7.73(1H, dd, J=10.5及びJ=9)；8.19-8.24(1H, dd, J=9及びJ=6)；8.82(1H, s)；14.84(1H, s).
MS(ESI)：278.4.
【０３４６】
20.ii.1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
中間体20.i(7.87g)のHBr(AcOH中33%；100ml)溶液を、90℃で60時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をMeCNから結晶化させて、無色物質7.5g(収率100%)を得た。
【０３４７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.02-1.20(4H, m)；4.29-4.37(1H, m)；7.51-7.57(1H, dd, J=10及びJ=9)；7.84-7.89(1H, dd, J=9及びJ=6)；8.71(1H, s)：10.72-11.02(2H, 幅広).
MS(ESI)：264.2.
【０３４８】
20.iii.1-シクロプロピル-7-フルオロ-8-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル：
中間体20.ii(6.5g)のEtOH(50ml)中9N HClの溶液を、60℃で3日間撹拌した。反応混合物をトリエチルオルトホルメート(20.5ml)で処理し、反応混合物を更に60℃で24時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を、溶離液としてDCM/MeOH 95：5を使用したSiO2上のクロマトグラフィーにより精製して、白色固体3.90g(収率54.3%)を得た。
【０３４９】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.99-1.15(4H, m)；1.24-1.29(3H, t, J=7)；4.12-4.24(3H, m)；7.30-7.36(1H, dd, J=10及びJ=9)；7.69-7.74(1H, dd, J=9及びJ=6)；8.48(1H,s)；10.4(1H, s).
【０３５０】
20.iv.8-((2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、中間体20.iii(1.0g)、(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチレン-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチルエステル(732mg)、PPh3(1.35g)及びDIAD(1.041g)から出発して、実施例1、ステップ1.B.vの手順を用いて、無色物質として収率83.5%で得た。
【０３５１】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.035-1.23(4H, m)；1.25-1.3(3H, t, J=7)；1.38(9H, s)；2.66-2.72(1H, d, J=16)；2.84-2.91(1H, m)；3.85-4.07(5H, m)；4.18-4.26(3H, m)；5.05(2H, s)；7.39-7.45(1H, dd, J=10及びJ=9)；7.97-8.02(1H, dd, J=9及びJ=6)；8.50(1H, s).
MS(ESI)：487.5.
【０３５２】
20.v.(2S)-8-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体20.iv(500mg)及びLiOH(108mg)から出発して、実施例1、ステップ1.B.viの手順を用いて、無色物質として収率75.8%で得た。
【０３５３】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.11-1.23(4H, m)；1.39(9H, s)；2.67-2.72(1H, d, J=16)；2.85-2.91(1H, m)；3.78-3.83(1H, m)；3.93-4.07(3H, m)；4.16(1H, m)；4.28(1H, m)；5.06(2H, s)；7.60-7.66(1H, dd, J=10及びJ=9)；8.14-8.19(1H, dd, J=9及びJ=6)；8.76(1H, s)；14.73(1H,s).
MS(ESI)：458.8.
【０３５４】
20.vi.(2S)-8-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチレン-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体20.v(111mg)及びBnBr(46mg)から出発して、実施例1、ステップ1.B.viiの手順を用いて、無色物質として収率68.5%で得た。
【０３５５】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.03-1.15(4H, m)；1.38(9H, s)；2.66-2.71(1H, d, J=15)；2.86-2.89(1H, m)；3.77-3.83(1H, 幅広)；3.91-4.02(3H, m)；4.25(1H, 幅広)；5.05(2H, s)；5.28(2H, s)；7.30-7.50(6H, m)；7.99-8.04(1H, dd, J=9及びJ=6)；8.56(1H, s).
MS(ESI)：548.6.
【０３５６】
20.vii.(2S,4S)-8-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体20.vi(289mg)及びAD-mix αから出発して、実施例1、ステップ1.B.viiiの手順を用いて、無色物質として収率80.5%で得た。
【０３５７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.83-0.95(4H, m)；1.11-1.26(9H)；1.91-1.99(1H, m)；2.18-2.20(1H, m)；3.09-3.13(1H, m)；3.41-3.45(1H, d, J=11)；4.06-4.21(3H, m)；4.31-4.37(1H, t, J=9)；4.81(1H, s)；4.88-4.92(1H, t, J=5)；5.29(2H, s)；7.30-7.50(6H, m)；7.98-8.03(1H, dd, J=9及びJ=6)；8.57(1H, s).
MS(ESI)：583.0.
【０３５８】
20.viii.(2S,4S)-2-(3-ベンジルオキシカルボニル-1-シクロプロピル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-8-イルオキシメチル)-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピロリジニウム塩酸塩：
この化合物は、中間体20.vii(289mg)及びジオキサン中5M HClから出発して、実施例1、ステップ1.B.ixの手順を用いて、無色物質として収率55.3%で得た。
【０３５９】
MS(ESI)：482.9.
【０３６０】
20.ix.(13S,16S)-1-シクロプロピル-16-ヒドロキシ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体20.viii(91mg)及びDIPEA(68mg)から出発して、実施例1、ステップ1.B.xの手順を用いて、無色物質として収率99.5%で得た。
MS(ESI)：463.0.
【０３６１】
20.x.(13S,16S)-1-シクロプロピル-16-ヒドロキシ-16-メタンスルホニルオキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、中間体20.ix.(81mg)、塩化メシル(22mg)及びピリジン(0.4ml)から出発して、実施例1、ステップ1.B.xiの手順を用いて、無色結晶の形態で収率32%で得た。
【０３６２】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.84-1.07(4H, m)；1.74-1.81(1H, dd, J=8及びJ=13)；2.28-2.35(1H, dd, J=7及びJ=13)；3.25(3H, s)；3.37-3.41(1H, d, J=10)；3.47-3.51(1H, m)；3.65-3.77(2H, m)；4.02-4.10(1H, m)；4.31(2H, s)；4.55-4.59(1H, dd, J=3及びJ=10)；5.25(2H, s)；5.63(1H, s)；6.78-6.81(1H, d, J=9)；7.29-7.50(5H, m)；7.71-7.74(1H, d, J=9)；8.43(1H, s).
MS(ESI)：540.8.
【０３６３】
20.xi.(13S,16S)-1-シクロプロピル-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物(17mg)は、中間体20.x(30mg)及び中間体1.A.ii(17mg)から出発して、実施例1、ステップ1.A.viiiの手順を用いて、黄色固体として収率41.7%で得た。
MS(ESI)：722.8.
【０３６４】
20.xii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-16-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
表題の化合物(13mg)は、中間体20.xi(15mg)から出発して、実施例5、ステップ5.iiの手順を用いて、黄色固体として収率98.6%で得た。
【０３６５】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.71-1.55(4H, m)；1.81-1.87(1H, dd, J=8及びJ=12)；3.51-3.56(2H, m)；3.79-3.89(2H, m)；4-16-4.24(4H, m)；4.65-4.67(1H, dd, J=8及びJ=4)；4.75-4.84(2H, d, J=5)；5.11-5.13(1H, m)；5.51(1H, s)；6.99-7.01(1H, d, J=9)；7.16(1H, m)；7.25-7.29(1H, t, J=8)；7.47-7.51(1H, dd, J=13及びJ=2)；7.76(1H, s)；7.84-7.86(1H, d, J=9)；8.16(1H, s)；8.58(1H, s)；15.56(1H, s).
MS(ESI)：632.7.
【０３６６】
実施例21：(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザシクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
21.i.(S)-2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル)-4-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(660g)のDCM(6.6l)中の無色溶液を0℃に冷却し、TEA(510ml)、及び塩化ピバロイル(378ml)の液滴により処理した。反応混合物をrtで24時間撹拌した。反応混合物を-8℃に冷却し、DIPEA(1506ml)で処理した。ピリジン三酸化硫黄錯体(1036g)のDMSO(4l)溶液を、90分間かけて滴加した。H2O 4lを加えて反応混合物をクエンチした。有機層を真空濃縮し、水層をEt2O/Hex(1：1；2x1l)で抽出した。一緒にした有機層を真空濃縮し、残留物をEt2O/Hex(1：1；4l)に溶解した。水(3x1l)及びブライン(1l)で洗浄した後、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮してベージュ色固体を獲得し、これをHex(873g)から結晶化させて、無色粉末674.8g(収率74.2%)を得た。
【０３６７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.08(9H, s)；1.42(9H, s)；2.28-2.34(1H, d, J=18)；2.89-3.10(1H, m)；3.52(1H, m)；3.82-3.89(1H, d, J=18)；4.03-4.07(1H, m)；4.22-4.25(1H, m)；4.47(1H, m).
MS(ESI)：300.5.
【０３６８】
21.ii.(S)-2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル)-4-メチレン-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
t-BuOK(56.2g)を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(178.9g)のTHF(600ml)中の白色縣濁液に、窒素下で一部ずつ加えた。得られた黄色縣濁液を、rtで1時間撹拌した。中間体21.i(60g)のTHF(150ml)溶液を、温度が２5℃未満に維持される速度で滴加した。反応混合物をrtで1時間撹拌し、水(20ml)を加えてクエンチした。反応混合物を容積50mlに濃縮し、Et2O(100ml)及びHept(250ml)で希釈した。混合物を0℃で2時間撹拌し、濾過した。濾液をMeOH/水(2：1；3x200ml)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、Hept及びHept/EA(97：3〜95：5)を用いてSiO2上で濾過して精製し、黄色液体(47.75g、収率80%)を得た。
【０３６９】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.12(9H, s)；1.40(9H,s)；2.32-2.43(1H, t, J=15)；2.72-2.84(1H, m)；3.75-3.84(1H, m)；3.95-4.03(4H, m)；4.99(2H, s).
MS(ESI)：298.2.
【０３７０】
21.iii.(2S,4RS)-2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル)-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
9-BBNのTHF(16ml)中の0.5M溶液を、中間体21.ii(598mg)のTHF(4ml)溶液に、窒素下にてrtで加えた。橙色混合物を、rtで2時間撹拌した。MeOH(5ml)及びpH7.2のリン酸緩衝液(5ml)をrtで滴加した後、H2O2水溶液(35%；11.7M；1.5ml)を滴下した。反応混合物をrtで16時間撹拌した。飽和Na2S2O3水溶液及びEAを加え、混合物を15分間激しく撹拌した。有機層を分離し、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾液を濾過し、真空濃縮して無色液体(987mg)を与え、SiO2上のクロマトグラフィー(Hex/EA 8：2〜6：4)により精製した。無色液体(503mg)を得た。
【０３７１】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.12-1.16(9H, m)；1.39(9H, s)；1.35-1.90(1H, m)；2.00-2.50(2H, m)；2.75-3.15(1H, m)；3.22-3.50(2H, m)；3.55-3.70(1H, m)；3.80-4.30(3H, m)；4.60-4.70(1H, m).
MS(ESI)：338.1(M+Na)+.
【０３７２】
21.iv.(2S,4RS)-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体21.iii(506mg)のDCM(5ml)中の無色溶液に、イミダゾール(162mg)を0℃で加えた。TBDMSCl(300mg)のDCM(1ml)溶液を加え、混合物をrtで16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物を与えた。SiO2上のクロマトグラフィー(Hex/EA 95：5)後、帯黄色油状物(567mg、収率83%)を得た。
【０３７３】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.02-0.06(6H, m)；0.84-0.88(9H, m)；1.12-1.16(9H, m)；1.39(9H, s)；1.45-1.90(1H, m)；2.00-2.50(2H, m)；2.75-3.20(1H, m)；3.45-3.65(3H, m)；3.85-4.30(3H, m).
MS(ESI)：429.1.
【０３７４】
21.v.(2S,4RS)-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体21.iv(550mg)のMeOH(5ml)溶液をrtにてNaOMe(70mg)で処理した。反応混合物をrtで60時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をEAで希釈し、水層をEAで逆抽出した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物(470mg)を与えた。SiO2上のクロマトグラフィー(Hex/EA 8：2)後、黄色油状物(405mg、収率91.6%)を得た。
【０３７５】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.02-0.06(6H, m)；0.84-0.88(9H, m)；1.39(9H, s)；1.40-1.62(1H, m)；1.80-2.05(1H, m)；2.05-2.40(1H, m)；2.65-3.05(1H, m)；3.15-3.70(6H, m)；4.55-4.70(1H, m).
【０３７６】
21.vi.8-[(2S,4RS)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル：
中間体21.v(380mg)及び中間体1.B.iv(310mg)の乾燥THF(4ml)溶液を、PPh3(393mg)で処理した。白色縣濁液を、DIAD(0.32ml)の液滴により2時間かけて処理した。透明橙色溶液を更にrtで16時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。残留物をSiO2上のクロマトグラフィー(Hex/EA 8：2〜6：4)で精製して、白色泡状体(365mg、収率57%)を与えた。
【０３７７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.02-0.06(6H, m)；0.84-0.88(9H, m)；0.92-1.10(4H, m)；1.27(3H, t, J=7)；1.37(9H, s)；1.75-1.95(1H, m)；2.02-2.20(2H, m)；2.75-3.20(1H, m)；3.45-3.65(3H, m)；3.90-4.25(4H, m)；4.22(2H, q, J=7)；7.78-7.92(1H, m)；8.52(1H, s).
MS(ESI)：636.8.
【０３７８】
21.vii.8-[(2S,4RS)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸：
中間体21.vi(360mg)のジオキサン/水(9：1；4ml)溶液を、rtでLiOH(75mg)により16時間処理した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を水(5ml)中に懸濁させ、0℃にて1M HCl(5ml)で処理した。縣濁液を0℃で４時間撹拌し、濾過した。白色固体を乾燥して、白色粉末(272mg；収率79%)を与えた。
【０３７９】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.02-0.05(6H, m)；0.84-0.88(9H, m)；1.00-1.20(4H, m)；1.37(9H, s)；1.78-1.97(1H, m)；2.02-2.20(2H, m)；2.80-3.25(1H, m)；3.48-3.65(3H, m)；4.02-4.38(4H, m)；8.03(1H, t, J=9)；8.78(1H, s)；14.52(1H, s).
MS(ESI)：609.0.
【０３８０】
21.viii.8-[(2S,4RS)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピロリジン-2-イルメトキシ]-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
K2CO3(90mg)及びBnBr(0.06ml)を、中間体21.vii(265mg)のDMF(2ml)溶液に加えた。縣濁液を60℃で90分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をDCM中で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた油状物をSiO2上のクロマトグラフィー(Hex/EA 75：25〜65：35)で精製して、白色泡状体(241mg、収率79%)を与えた。
【０３８１】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.02-0.05(6H, m)；0.84-0.88(9H, m)；0.98-1.14(4H, m)；1.37(9H, s)；1.77-1.95(1H, m)；2.02-2.35(2H, m)；2.75-3.20(1H, m)；3.45-3.70(3H, m)；3.90-4.30(4H, m)；5.28(2H,s)；7.26-7.40(3H, m)；7.41-7.50(2H, m)；7.80-7.95(1H, m)；8.56(1H, s).
MS(ESI)：698.6.
【０３８２】
21.ix.8-[(2S,4RS)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
中間体21.viii(235mg)のジオキサン(3ml)溶液を、rtにてジオキサン(0.7ml)中1M HClで処理した。反応混合物をrtで4時間撹拌し、Hex(3ml)で希釈し、更にrtで20分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥して、白色固体(105mg；収率49%)を与えた。
【０３８３】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.00-1.22(4H, m)；1.39(9H, s)；1.78-1.95(1H, m)；2.02-2.38(2H, m)；2.85-3.15(1H, m)；3.30-3.75(3H, m)；3.98-4.40(4H, m)；4.73(1H, 幅広)；5.33(2H,s)；7.32-7.48(3H, m)；7.49-7.58(2H, m)；7.85-7.98(1H, m)；8.61(1H, s).
MS(ESI)：584.8.
【０３８４】
21.x.1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-((2S,4RS)-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩：
中間体21.ix(100mg)のジオキサン(1ml)溶液を、rtにてジオキサン(0.4ml)中1M HClで処理し、rtで32時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をEA(5ml)中に取り上げた。不均質混合物をrtで1時間撹拌し、沈殿物を濾過し、乾燥して、白色固体(77mg；収率86.4%)を与えた。
【０３８５】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm；ベンジルエステル／酸の1：1混合物として：0.90-1.18(4H、m)；1.20-1.82(1H, m)；1.85-2.32(1H, m)；2.95-3.15(1H, m)；3.18-3.60(3H, m)；3.95-4.23(2H, m)；4.25-4.63(3H, m)；4.85-5.08(1H,幅広)；5.29(2H,s)；7.25-7.55(5H, m)；7.81-7.95(1H, m)；8.58(1H, s)；9.20-9.50(1H, 幅広)；9.60-10.00(1H,幅広).
MS(ESI)：485.1(M+H-HCl)+
【０３８６】
21.xi.(13S,16RS)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-ヒドロキシメチル-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
中間体21.x.(その対応する遊離酸との混合物で；70mg)のMeCN(1.5ml)中の懸濁液を、NaHCO3(23mg)及びDIPEA(0.05ml)で処理し、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をDCM中で希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をSiO2上のクロマトグラフィー(DCM/MeOH 98：2〜90：10)で精製して、黄色固体(35mg、収率56%)を与えた。
【０３８７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.95-1.30(4H, m)；1.55-2.45(2H, m)；3.00-3.75(6H, m)；3.95-4.10(2H, m)；4.45-4.60(1H, m)；4.65-4.80(1H, m)；5.25(2H,s)；7.25-7.50(6H, m)；8.43(1H, 2 s).
MS(ESI)：464.7.
【０３８８】
21.xii.(13S,16RS)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
中間体21.xi(15.7mg)及び中間体1.A.ii(11.3mg)の乾燥ジオキサン(0.6ml)中の懸濁液を、PPh3(28mg)及びDIAD(20ml)により窒素下にてrtで処理した。縣濁液を、rtで12時間50℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物をジオキサン(2ml)で洗浄した。固体を反復したSiO2上のクロマトグラフィー(DCM/MeOH、97：3〜90：10)で精製して、固体(17.4mg；収率28%)を得た。
MS(ESI)：725.48.
【０３８９】
21.xiii.(13S,16RS)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
中間体21.xii(17mg)のDMA(400ml)溶液を、10% Pd/C(10mg)上で12時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧除去した。残留物をMeOH(0.4ml)から２回結晶化させて茶色固体を獲得し、これをHV(1.6mg)下で乾燥した。
MS(ESI)：635.5.
【０３９０】
実施例22：(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
22.i-16-(ビス-ベンジルオキシ-ホスホリルオキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
中間体1.A.ix(24g)のDCM(300ml)中の懸濁液を、テトラゾールのMeCN(0.45M；164ml)溶液及びジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト(18ml)で連続して処理した。反応物をrtで1時間撹拌した。溶液をtert-ブチルヒドロペルオキシド(水中70%；16ml)で処理し、反応物を1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(300ml)中で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、黄色物質33.5g(収率99.5%)を得た。
【０３９１】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.0-1.1(4H, m)；2.35(1H, dd, J=5及びJ=14.3)；2.65-2.73(1H, m)；3.59(1H, t, J=10)；3.76-3.83(1H, m)；3.87(1H, dd, J=6及びJ=9.5)；4.11-4.26(1H, m)；4.48-4.62(2H, m)；4.81-4.97(2H, m)；4.98(1H, d, J=8)；5.0-5.16(1H, m)；5.76(1H, s)；7.0-4.75(10H, m)；7.46(1H, dd, J=3及びJ=13.5)；7.60(1H, d, J=12.5)；7.77(1H, d, J=1)；8.16(1H, d, J=1)；8.61(1H, s)；15.25(1H,s).
MS(ESI)：910.9.
【０３９２】
22.ii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
22.ii.a.酸脱保護：
中間体22.i.(34g)のAcOH(150ml)溶液をHBr(AcOH中33%；62ml)で処理し、rtで1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を水中で撹拌した。固体を濾過により収集し、水(300ml)で洗浄した。固体をDCM/MeOH(500ml；7/3)で希釈し、DCMを蒸発させた。得られたスラリーをMeOH(100ml)で希釈し、rtで15分間撹拌した。固体を濾過により収集し、乾燥して、黄色固体23.5g(収率89.3%)を得た。
【０３９３】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：1.01-1.16(4H, m)；2.35(1H, dd, J=3.5及びJ=13.5)；2.62(1H, dd, J=6及びJ=14)；3.76(2H, d, J=5.5)；3.88(1H, dd, J=6及びJ=9.5)；4.18-4.26(4H, m)；4.43(2H, s)；4.65(1H, d, J=6.5)；4.84(2H, d, J=5)；5.09-5.20(1H, m)；7.16(1H, dd, J=1.5及びJ=9)；7.24(1H, t, J=9)；7.5(1H, dd, J=2.5及びJ=13.5)；7.59(1H, d, J=12.5)；7.77(1H, d, J=1)；8.17(1H, d, J=1)；8.61(1H, s)；15.25(1H,s).
MS(ESI)：730.5.
【０３９４】
22.ii.b.水素化による脱保護：
中間体22.i.(441mg)のTHF/MeOH(1：1；10ml)中の懸濁液を、酢酸ナトリウム(164mg)の水(5ml)溶液で処理し、10% Pd/C(10mg)上で3時間水素化した。触媒を濾去し、有機溶媒を減圧除去した。水性残留物を4N HClで処理して、pH3とした。固体を濾過により収集し、水(20ml)で洗浄した。固体をEtOH(20ml)中で30分間撹拌した。得られた固体を濾過により収集して、黄色物質656mg(収率80%)を得た。
1H NMR及びMSデータは、22.ii.aに従って得られたサンプルと同一であった。
【０３９５】
実施例23：(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
23.i.(13R,16S)-16-(ビス-ベンジルオキシ-ホスホリルオキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体6.ix(100mg)、ジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト(77.7mg)及びtert-ブチルヒドロペルオキシド(0.067ml)から出発して、実施例22、ステップ22.iの手順を用いて、黄色固体として収率63.1%で得た。
MS(ESI)：911.72.
【０３９６】
23.ii.(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体23.i(88mg)及びAcOH(0.5ml)中HBrから出発して、実施例22、ステップ22.ii.aの手順を用いて、黄色固体として収率66.3%で得た。
【０３９７】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.98-1.20(4H, m)；2.38(1H, dd, J=3.7及び13.5)；2.59(1H, dd, J=7及びJ=13.5)；3.76(2H, m)；3.85(1H, dd, J=6及びJ=9.5)；4.00-4.20(4H, m)；4.47(2H, s)；4.68(1H, d, J=8.5)；4.85(2H, d, J=5)；5.10-5.30(1H, m)；7.15-7.34(2H, m)；7.48(1H, dd, J=5及びJ=13.5)；7.60(1H, d, J=12.6)；7.77(1H, s)；8.17(1H, s)；8.63(1H, s)；15.20(1H, s幅広).
MS(ESI)：730.7.
【０３９８】
実施例24：(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
24.i.(13S,16R)-16-(ビス-ベンジルオキシ-ホスホリルオキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体5.ii(100mg)、ジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト(77.7mg)及びtert-ブチルヒドロペルオキシド(0.067ml)から出発して、実施例22、ステップ22.iの手順を用いて、黄色固体として収率65.2%で得た。
MS(ESI)：910.8.
【０３９９】
24.ii.(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5R)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体24.i(440mg)から出発して、実施例22、ステップ22.ii.bの手順を用いて、黄色固体として収率75.6%で得た。
【０４００】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.99-1.15(4H, m)；1.78(1H, t幅広, J=10.5)；2.13(1H, dd, J=6.5及びJ=13)；3.50(1H, t, J=10)；3.78(1H, dd, J=3.5及びJ=9.5)；3.87(1H, dd, J=6及びJ=9.5)；3.92-4.26(6H, m)；4.76(1H, dd；J=3.5及びJ=10.5)；4.83(2H, d, J=5)；5.08-5.17(1H, m)；5.53(1H, s)；7.13(1H, ddd, J=1, J=2.5及びJ=10)；7.25(1H, t, J=9)；7.50(1H, dd, J=2.5及びJ=13.5)；7.58(1H, d, J=13.5)；7.7 0(1H, d, J=1)；8.17(1H, d, J=1)；8.60(1H, d, J=1), 15.25(1H, s).
MS(ESI)：650.8.
【０４０１】
実施例25：(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
25.i.(13R,16S)-16-(ビス-ベンジルオキシ-ホスホリルオキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体7.ii(200mg)、ジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト(169mg)及びtert-ブチルヒドロペルオキシド(0.134ml)から出発して、実施例22、ステップ22.iの手順を用いて、黄色固体として収率35.7%で得た。
MS(ESI)：910.6.
【０４０２】
25.ii.(13R,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体25.i(87mg)及びAcOH(1ml)中HBrから出発して、実施例22、ステップ22.ii.aの手順を用いて、黄色固体として収率58%で得た。
【０４０３】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.98-1.20(4H,m)；2.38(1H, dd, J=3及びJ=13.5)；2.61(1H, dd, J=6及びJ=13.5)；3.76(2H, m)；3.90(1H, dd, J=6及びJ=9.5)；4.00-4.20(4H, m)；4.33(2H, s)；4.62(1H, d, J=8.5)；4.83(2H, d, J=5)；5.10-5.20(1H, m)；7.15(1H, dd, J=2及びJ=9)；7.24(1H, t, J=9)；7.50(1H, dd, J=2.5及びJ=13.5)；7.60(1H, d, J=12.6)；7.77(1H, s)；8.17(1H, s)；8.66(1H, s)；15.2(1H,s幅広).
MS(ESI)：730.7.
【０４０４】
実施例26：(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
26.i.(13S,16S)-16-(ビス-ベンジルオキシ-ホスホリルオキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体8.ii(347mg)、ジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト(269mg)及びtert-ブチルヒドロペルオキシド(0.23ml)から出発して、実施例22、ステップ22.iの手順を用いて、黄色固体として収率95.4%で得た。
MS(ESI)：910.7.
【０４０５】
26.ii.(13S,16S)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体26.i(420mg)及びAcOH中HBr(33%；1ml)から出発して、実施例22、ステップ22.ii.aの手順を用いて、黄色固体(250mg、収率75%)として得た。
【０４０６】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.98-1.20(4H, m)；2.38(1H, dd, J=3及びJ=13.5)；2.59(1H, dd, J=6.5及びJ=13.5)；3.76(2H, m)；3.85(1H, dd, J=6及びJ=9.5)；4.10-4.30(4H, m)；4.43(2H, s)；4.68(1H, d, J=7)；4.85(2H, d, J=5)；5.10-5.3(1H, m)；7.15(1H, dd, J=2及びJ=9)；7.24(1H, t, J=9)；7.48(1H, dd, J=2.6及びJ=13.5)；7.60(1H, d, J=12.6)；7.77(1H, s)；8.17(1H, s)；8.63(1H, s)；15.2(1H, s幅広).
MS(ESI)：730.6.
【０４０７】
実施例27：(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
27.i.(13S,16R)-16-(ビス-ベンジルオキシ-ホスホリルオキシ)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体9.ii(300mg)、ジベンジルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト(253mg)及びtert-ブチルヒドロペルオキシド(0.20ml)から出発して、実施例22、ステップ22.iの手順を用いて、黄色固体として収率58.3%で得た。
MS(ESI)：910.6.
【０４０８】
27.ii.(13S,16R)-1-シクロプロピル-7-フルオロ-16-[2-フルオロ-4-((5S)-2-オキソ-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-3-イル)-フェノキシメチル]-4-オキソ-16-ホスホノオキシ-1,4,13,15,16,17-ヘキサヒドロ-12H-11-オキサ-1,14-ジアザ-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-カルボン酸：
この化合物は、中間体27.i(220mg)及びAcOH中HBr(33%；1ml)から出発して、実施例22、ステップ22.ii.aの手順を用いて、黄色固体として収率68%で得た。
【０４０９】
1H NMR(DMSOd6；δ ppm)：0.98-1.15(4H, m)；1.91(1H, t, J=13)；2.77(1H, dd, J=6.5及びJ=13.5)；3.56(1H, t；J=12.6)；3.72-3.90(2H, m)；3.96-4.04(1H, m)；4.23(2H, d, J=9), 4.39(1H, d, J=10)；4.48(1H, m)；4.55(1H, d, J=10)；4.75-4.90(3H, m)；5.08-5.44(1H, m)；7.15(1H, dd, J=1.5及びJ=9)；7.27(1H, t, J=9)；7.52(1H, dd, J=2.5及びJ=13.5)；7.60(1H；d, J=13)；7.77(1H, s)；8.17(1H,s)；8.66(1H,s), 15.2(1H, s幅広).
MS(ESI)：730.6.
【０４１０】
生物学的アッセイ
インビトロでのアッセイ
実験方法：
これらのアッセイは、“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.；Approved standard：NCCLS Document M7-A4；National Committee for Clinical Laboratory Standards：Villanova, PA, USA, 1997”の記載に従って実施した。NCCLSガイドライン(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller Hinton Broth(BBL)中で、最小阻害濃度(MIC；mg/l)を測定した。試験培地のpHは、7.2~7.3であった。
【０４１１】
結果：
上記の全実施例を、数種のGram陽性菌及びGram陰性菌に対して試験した。下の表に、典型的な抗菌剤スペクトルを示す(MICはmg/lで表す)。
【０４１２】
【表１】
2009504631.tif 000037
【国際調査報告】
2009504631.tif 000044
2009504631.tif 000045
2009504631.tif 000046
2009504631.tif 000047