(57)【要約】式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3cおよびＲ3dは請求項１に挙げられる意味を有する］はチロシンキナーゼ、特に、Ｍｅｔキナーゼの阻害剤であり、中でも腫瘍を治療するために使用できる。
2009504694.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009504694.tif 000067
［式中、
Ｒ1は、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ2は、−［Ｃ（Ｒ4）2］n−Ａｒまたは−［Ｃ（Ｒ4）2］n−Ｈｅｔを表し、
Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒ3dは、各々、互いに独立に、ＨまたはＡを表し、
Ｒ4は、Ｈ、ＡまたはＯＲ3を表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置換されていてもよく、
かつ／または１個または２個のＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＳＲ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、Ｓ（Ｏ）mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］pＮ（Ｒ3）、Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ3）2］pＮ（Ｒ3）、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ3）2］pＮ（Ｒ3）、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ3）2］pＨｅｔ1、ＣＨＯおよび／またはＣＯＡによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＳＲ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］pＮ（Ｒ3）、Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ3）2］pＮ（Ｒ3）、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ3）2］pＮ（Ｒ3）、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、Ｓ（Ｏ）mＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ1は、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、１または２を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す］
ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物
（ただし、化合物
１−ベンジルカルボニル−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールおよび
１−ベンジルカルボニル−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールは除外する）。
【請求項２】
Ａが、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表す、請求項１に記載の化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項３】
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、Ｓ（Ｏ）mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）、Ｏ（ＣＨ2）pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ3）2］pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）および／またはＮＨＣＯＯ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）によって、一置換もしくは二置換もしくは三置換されているフェニルを表す、請求項１または２に記載の化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項４】
Ｈｅｔが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨ2および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表す、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ1が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＳＡおよび／またはＮＨＳＯ2Ａによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、
または
非置換であるか、または一Ｈａｌ置換チエニルもしくはフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、ジベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリルまたは３−アミノ−１Ｈ−インダゾリルを表す、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ2が、−［Ｃ（Ｒ4）2］n−Ａｒ’または−［Ｃ（Ｒ4）2］−Ｈｅｔ2を表し、
Ａｒ’が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、Ｓ（Ｏ）mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）、Ｏ（ＣＨ2）pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ3）2］pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）および／またはＮＨＣＯＯ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔ1が、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Ｈｅｔ2が、非置換であるか、またはＨａｌおよび／または＝Ｏによって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式、二環式または三環式芳香族または不飽和複素環を表す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項７】
Ｒ2が、−［Ｃ（Ｒ4）2］n−Ａｒ’または
ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルメチル、チエニルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾ−１，３−ジオキソリルメチル、キノキサリニルメチル、ピリジルメチル、カルバゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、［２−（チオフェン−２−イル）ベンズイミダゾリル］メチル、［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）ベンズイミダゾリル］メチル、４，５−ジヒドロピリダジニルメチル、３−オキソ−４、５−ジヒドロピリダジニルメチル、２−アミノベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、２−アミノベンゾチアゾリルメチルまたは１，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾイミダゾリルメチルを表し、
Ａｒ’が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、Ｓ（Ｏ）mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）、Ｏ（ＣＨ2）pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ3）2］pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）および／またはＮＨＣＯＯ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔ1が、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表す、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項８】
Ａが、１〜５個のＨ原子がＦおよび／または塩素によって置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する、非分岐または分岐アルキルを表す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ1が、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ2が、−［Ｃ（Ｒ4）2］n−Ａｒまたは−［Ｃ（Ｒ4）2］n−Ｈｅｔを表し、
Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒ3dが、各々、互いに独立に、ＨまたはＡを表し、
Ｒ4が、Ｈ、ＡまたはＯＲ3を表し、
Ａが、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ3、Ｓ（Ｏ）mＡ、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）、Ｏ（ＣＨ2）pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ3）2］pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）および／またはＮＨＣＯＯ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔが、非置換であってもよいし、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨ2および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ1が、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎが、１または２を表し、
ｐが、１、２、３または４を表す、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＳＡおよび／またはＮＨＳＯ2Ａによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、
あるいは
非置換または一Ｈａｌ置換チエニルもしくはフラニル、
３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、ジベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリルまたは３−アミノ−１Ｈ−インダゾリルを表し、
Ｒ2が、−［Ｃ（Ｒ4）2］n−Ａｒ’または−［Ｃ（Ｒ4）2］n−Ｈｅｔ2を表し、
Ａｒ’が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、Ｓ（Ｏ）mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）、Ｏ（ＣＨ2）pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ3）2］pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）および／またはＮＨＣＯＯ（ＣＨ2）pＮ（Ｒ3）によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔ1が、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Ｈｅｔ2が、非置換であるか、またはＨａｌおよび／または＝Ｏによって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族または不飽和複素環を表し、
Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒ3dが、各々、互いに独立に、ＨまたはＡを表し、
Ｒ4が、Ｈ、ＡまたはＯＲ3を表し、
Ａが、１〜５個のＨ原子がＦおよび／または塩素によって置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎが、１または２を表し、
ｐが１、２、３または４を表す、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項１１】
以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物
【表１−１】
2009504694.tif 000068
【表１−２】
2009504694.tif 000069
【表１−３】
2009504694.tif 000070
【表１−４】
2009504694.tif 000071
【表１−５】
2009504694.tif 000072
【表１−６】
2009504694.tif 000073
【表１−７】
2009504694.tif 000074
【表１−８】
2009504694.tif 000075
【表１−９】
2009504694.tif 000076
【表１−１０】
2009504694.tif 000077
【表１−１１】
2009504694.tif 000078
【表１−１２】
2009504694.tif 000079
【表１−１３】
2009504694.tif 000080
【表１−１４】
2009504694.tif 000081
【表１−１５】
2009504694.tif 000082
【表１−１６】
2009504694.tif 000083
【表１−１７】
2009504694.tif 000084
【表１−１８】
2009504694.tif 000085
ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
【請求項１２】
ａ）次式ＩＩの化合物
Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｌ      ＩＩ
［式中、Ｒ1は請求項１に示される意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応的に官能基で修飾されたＯＨ基を表す］を、
ヒドラジンおよび次式ＩＩＩの化合物
Ｒ2−ＣＯＯＨ      ＩＩＩ
［式中、Ｒ2は請求項１に示される意味を有する］と反応させるか、
あるいは
ｂ）Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3cおよびＲ3dがＨを表す式Ｉの化合物の調製のために、
ｉ）式ＩＩの化合物を次式ＩＶの化合物
Ｈ2Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ2      ＩＶ
［式中、Ｒ2は請求項１に示される意味を有する］と反応させるか、
または
ｉｉ）次式Ｖの化合物
【化２】
2009504694.tif 000086
［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１に示される意味を有する］を
ヒドラジンまたはメチルヒドラジンと反応させるか、
または
ｉｉｉ）次式ＶＩの化合物
Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2      ＶＩ
［式中、Ｒ1は請求項１に示される意味を有する］を
ヒドラジンおよび次式ＶＩＩの化合物
Ｌ−ＣＯ−Ｒ2      ＶＩＩ
［式中、Ｒ2は請求項１に示される意味を有し、
ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応的に官能基で修飾されたＯＨ基を表す］と反応させるか、
あるいは
ｃ）Ｒ3a、Ｒ3bが、Ｈを表し、
Ｒ3cが、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3dが、ＨまたはＡを表し、
ただし、基Ｒ3cまたはＲ3dのうち少なくとも一方はＡを表す、式Ｉの化合物の調製のために、
次式ＶＩＩＩの化合物
【化３】
2009504694.tif 000087
［式中、
Ｒ1およびＡは、請求項１に示される意味を有し、
Ｒ3a、Ｒ3bは、Ｈを表し、
Ｒ3cは、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3dは、ＨまたはＡを表し、
ただし、基Ｒ3cまたはＲ3dのうち少なくとも一方はＡを表す］を、
ヒドラジンおよび式ＩＩＩの化合物と反応させるか、
あるいは、
ｄ）Ｒ3c、Ｒ3dが、Ｈを表し、
Ｒ3aが、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3bが、ＨまたはＡを表し、
ただし、基Ｒ3aまたはＲ3bの少なくとも一方はＡを表す、式Ｉの化合物の調製のために、
次式ＩＸの化合物
【化４】
2009504694.tif 000088
［式中、
Ｒ1およびＡは、請求項１に示される意味を有し、
Ｒ3c、Ｒ3dは、Ｈを表し、
Ｒ3aは、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3bは、ＨまたはＡを表し、
ただし、基Ｒ3aまたはＲ3bの少なくとも一方はＡを表し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応的に官能基で修飾されたＯＨ基を表す］を、
ヒドラジンおよび式ＩＩＩの化合物と反応させ、
ならびに／あるいは
式Ｉの塩基または酸をその塩の１種に変換することを特徴とする、請求項１から１１に記載の式Ｉの化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製方法。
【請求項１３】
少なくとも１種の請求項１から１１に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、場合より、賦形剤および／またはアジュバントとを含む医薬。
【請求項１４】
キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患を治療するための医薬を調製するための、請求項１から１１に記載の化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用。
【請求項１５】
請求項１から１１に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害によって影響を受ける疾患を治療するための医薬を調製するための、請求項１から１１に記載の化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１から１１に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害によって影響を受ける疾患を治療するための医薬を調製するための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
治療される疾患が充実腫瘍である、請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
充実腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍からなる群に由来する、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
充実腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌からなる群に由来する、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
充実腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌からなる群に由来する、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
治療される疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項２２】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病からなる群に由来する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
請求項１から１１のうちの一項または複数の項に記載の、少なくとも１種の式Ｉの化合物ならびに／またはその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、少なくとも１種のさらなる医薬有効成分とを含む医薬。
【請求項２４】
（ａ）有効量の、請求項１から１１の一項または複数項に記載の式Ｉの化合物および／またはその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、
（ｂ）有効量のさらなる医薬有効成分と
の分離したパックからなるセット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に、医薬の調製に使用できる化合物を見出すという目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特に、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす化合物、およびその使用、さらにこれらの化合物を含む薬剤組成物およびキナーゼ誘発性疾患の治療のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００３】
特に、本発明は、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす化合物およびその使用に関する。
【０００４】
細胞の制御が達成される主な機序の１つは、膜を越える細胞外シグナルの伝達（これは、次いで細胞内の生化学的経路を調節する）によるものである。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子へ伝播され、最終的に細胞性応答をもたらす１つの過程に相当する。これらのシグナル伝達カスケードは、多数のプロテインキナーゼならびにホスファターゼの存在からはっきりとわかるように、高度に制御されており、重複することも多い。タンパク質のリン酸化は主にセリン、トレオニンまたはチロシン残基で起こり、したがって、プロテインキナーゼは、そのリン酸化部位の特異性によって分類されている。すなわち、セリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼ。リン酸化は、このような細胞内で遍在するプロセスであるので、また、細胞表現型はこれらの経路の活性によって大きく影響を受けるために、いくつかの病状および／または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分の異常な活性化または機能的変異のいずれに起因すると現在考えられている。したがって、これらのタンパク質の特性決定およびその活性を調節できる化合物に大きな注目が向けられてきた（総説については、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ．＆．Ｔｈｅｒａｐ．、２０００年、８８、２２９〜２７９頁を参照のこと）。
【０００５】
ヒト発癌における受容体チロシンキナーゼＭｅｔの役割およびＨＧＦ(肝細胞増殖因子)依存性Ｍｅｔ活性化の阻害の可能性が、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第２３巻、第３１号、５３８７〜５３９３頁(２００４年)においてＳ.Ｂｅｒｔｈｏｕらによって記載されている。それに記載される阻害剤ＳＵ１１２７４、ピロール−インドリン化合物は、癌と闘うのに適している可能性がある。癌治療のためのもう１つのＭｅｔキナーゼ阻害剤が、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.２００３年、６３(２１)、７３４５〜５５頁においてＪ.Ｇ.Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎらによって記載されている。
【０００６】
癌と闘うためのさらなるチロシンキナーゼ阻害剤が、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１０巻、６６８６〜６６９４頁(２００４年)においてＨ.Ｈｏｖらによって報告されている。化合物ＰＨＡ−６６５７５２、インドール誘導体は、ＨＧＦ受容体ｃ−Ｍｅｔを対象とする。それには、ＨＧＦおよびＭｅｔが、種々の形の癌、例えば、多発性骨髄腫などの悪性経過に大きく貢献しているとさらに報告されている。
【０００７】
したがって、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ、特に、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達を特異的に阻害、制御および／または調節する小化合物の合成が望ましく、本発明の目的でもある。
【０００８】
本発明の化合物およびその塩は、耐容性良好でありながら極めて価値のある薬理学的特性を有することがわかった。
【０００９】
本発明は、具体的には、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、制御および／または調節する式Ｉの化合物、これらの化合物を含む組成物および哺乳類におけるＭｅｔキナーゼ誘発性疾患および愁訴、例えば、脈管形成、癌、腫瘍形成、成長および増殖、動脈硬化症、眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性症、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、繊維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植拒絶反応、代謝疾患および免疫系の疾患、また自己免疫疾患、硬変、糖尿病および血管の疾患、また不安定性および透過性などの治療のためのその使用方法に関する。
【００１０】
固形腫瘍、特に、急激に成長する腫瘍は、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤で治療できる。これらの固形腫瘍としては、単球性白血病、脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、咽頭および肺の癌腫、例えば、肺腺癌および小細胞肺癌が挙げられる。
【００１１】
本発明は、未制御の、または混乱したＭｅｔキナーゼ活性と関連している疾患の予防および／または治療のために、Ｍｅｔキナーゼを制御、調節または阻害する方法を対象とする。特に、式Ｉの化合物はまた、特定の形の癌の治療において使用できる。さらに、式Ｉの化合物を用いて、特定の既存の癌化学療法において相加的作用または相乗作用を提供でき、かつ／または式Ｉの化合物を用いて特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を回復させることができる。
【００１２】
式Ｉの化合物はさらに、Ｍｅｔキナーゼの活性または発現の単離および検討のために使用できる。さらに、それらは、未制御の、または混乱したＭｅｔキナーゼ活性と関連している疾患の診断法における使用に特に適している。
【００１３】
本発明の化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで抗増殖性作用を有することが示される場合がある。本発明の化合物は、例えば、腫瘍の成長を阻害するために、リンパ増殖性疾患と関連している炎症を減少させるために、移植拒絶反応または組織修復による神経障害を阻害するなどのために、過剰増殖性疾患を有する患者に投与される。本化合物は、予防目的または治療目的に適している。本明細書において、用語「治療」とは、疾患の予防および以前から存在している状態の治療の両方を指すよう用いられる。例えば、腫瘍の成長を防ぐため、転移成長を防ぐため、心臓血管手術に伴う再狭窄を減少させるなどために、明白な疾患の発生の前に本発明の化合物を投与することによって増殖の予防を達成する。あるいは、本化合物は、患者の臨床症状を安定化させるか改善させることによる進行中の疾患の治療のために用いる。
【００１４】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば、霊長類種、特に、ヒト、マウス、ラットおよびハムスターをはじめとするげっ歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属するものが可能である。動物モデルは、実験的研究にとって注目されるものであり、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。
【００１５】
本発明の化合物を用いる治療に対する個々の細胞の感受性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験によって調べることができる。通常、細胞の培養物を、種々の濃度の本発明の化合物と、活性物質が細胞死を誘導するのを、遊走を阻害するのを可能にするのに十分である時間の間、通常、約１時間〜１週間の間、混合する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、生検サンプルに由来する培養細胞を用いて実施できる。次いで、処理後に残存している生存細胞を計数する。
【００１６】
用量は、用いる具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などに応じて変わる。通常、治療量は、患者の生存能力は維持されながら、標的組織中の望ましくない細胞集団を減少させるのには相当に十分である量である。治療は、通常、相当な減少、例えば、細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が生じるまで継続され、また、望ましくない細胞が、身体において本質的にもはや検出されなくなるまで継続される場合もある。
【００１７】
シグナル伝達経路の同定のため、および種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、種々の科学者が、適したモデルまたはモデル系、例えば、細胞培養モデル（例えば、Ｋｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７年、１６、２７８３〜９３頁）およびトランスジェニック動物のモデル（例えば、Ｗｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１年、２０、７０６４〜７０７２頁）を開発してきた。シグナル伝達カスケード中の特定の段階を調べるために、相互作用する化合物を利用してシグナルを調節することができる(例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ.、２０００年、３５１、９５〜１０５頁)。本発明の化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、または本願に記載される臨床疾患においてキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用できる。
【００１８】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えば、ヒストン(例えば、Ａｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ.１９９６年、３９９、３、３３３〜３３８頁)または塩基性ミエリンタンパク質を用いてキナーゼ活性を調べるための一般的な試験系は文献に記載されている(例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｒ.およびＧｌｅｎｎｅｙ、Ｊｒ.、Ｊ.Ｒ.１９９２年、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７、１４５３５頁）。
【００１９】
キナーゼ阻害剤の同定のためには、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ(Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２年、７、１１〜１９頁)およびフラッシュプレートアッセイでは、基質としてγＡＴＰを用いタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定する。阻害化合物の存在下で、放射性シグナルの減少あるいはまったくないことが検出可能である。さらに、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技術が、アッセイ法として適している(Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２年、１９１〜２１４頁)。
【００２０】
その他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的ホスホ−抗体(ホスホ−ＡＢ)を用いる。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質とのみ結合する。この結合は、二次ペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いる化学発光によって検出できる(Ｒｏｓｓら、２００２年、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.)。
【００２１】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の脱制御と関連している多数の疾患がある。注目する状態として、それだけには限らないが、以下が挙げられる。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の増殖および／または血管の内膜層中への遊走があり、例えば、新生内膜閉塞性病変の症例では、その血管を通る血流の制限をもたらす種々の状態の治療に適している。注目する閉塞性移植血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠動脈血管疾患、静脈移植血管狭窄、吻合部周辺人工装具性再狭窄、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などが挙げられる。
【００２２】
（先行技術）
癌と闘うためのその他の４,５−ジヒドロピラゾールは、ＷＯ０３／０７９９７３Ａ２に記載されている。
【００２３】
キノリン誘導体は、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としてＥＰ１４１１０４６Ａｌに開示されている。
【００２４】
ピロール−インドリン誘導体は、ＷＯ０２／０９６３６１Ａ２からＭｅｔキナーゼ阻害剤として知られている。
【００２５】
化合物１−ベンジルカルボニル−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾール（ＣＡ番号３１２６０７−５５−９）および１−ベンジルカルボニル−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡ番号３５０７０７−７３−２）は公知である（さらなる文献引例なし）。
【００２６】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉの化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物に関する
【００２７】
【化１】
2009504694.tif 000003
【００２８】
［式中、
Ｒ1は、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ2は、−［Ｃ（Ｒ4）2］n−Ａｒまたは−［Ｃ（Ｒ4）2］n−Ｈｅｔを表し、
Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒ3dは、各々、互いに独立に、ＨまたはＡを表し、
Ｒ4は、Ｈ、ＡまたはＯＲ3を表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置換されていてもよく、
かつ／または１個または２個のＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)2、ＳＲ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮ(Ｒ3)2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＳＯ2Ｎ(Ｒ3)2、Ｓ(Ｏ)mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ[Ｃ(Ｒ3)2]pＮ(Ｒ3)、Ｏ[Ｃ(Ｒ3)2]pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ[Ｃ(Ｒ3)2]pＮ(Ｒ3)、ＮＨＣＯＯ[Ｃ(Ｒ3)2]pＮ(Ｒ3)、ＮＨＣＯＯ[Ｃ(Ｒ3)2]pＨｅｔ1、ＣＨＯおよび／またはＣＯＡによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3）2、ＳＲ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮ(Ｒ3)2、Ｏ[Ｃ(Ｒ3)2]pＮ(Ｒ3)、Ｏ[Ｃ(Ｒ3)2]pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ[Ｃ(Ｒ3)2]pＮ(Ｒ3)、ＮＨＣＯＯ[Ｃ(Ｒ3)2]pＮ(Ｒ3)、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ(Ｒ3)2、Ｓ(Ｏ)mＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ1は、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、１または２を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す］
（ただし、化合物
１−ベンジルカルボニル−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールおよび
１−ベンジルカルボニル−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールは除外する）。
【００２９】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物に関する。用語化合物の溶媒和物とは、それら相互の引力によって形成する化合物への不活性溶媒分子の内転（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味するものとする。溶媒和物としては、例えば、一水和物または二水和物またはアルコキシドである。
【００３０】
用語、製薬上使用可能な誘導体とは、例えば、本発明の化合物の塩およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するものとする。
【００３１】
用語、プロドラッグ誘導体とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾されており、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものとする。
【００３２】
これらとしてはまた、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５、６１〜６７頁（１９９５年）に記載される、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体が挙げられる。
【００３３】
表現「有効量」とは、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医師によって求められる、または望まれる生物学的反応または医学的反応を引き起こす医薬または薬剤有効成分の量を表す。
【００３４】
さらに、表現「治療上有効な量」とは、この量を投与されていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を表す：
治療の改善、治癒、疾患、症状、状態、愁訴、障害もしくは副作用の予防または排除、または同様に、疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減。
【００３５】
表現「治療上有効な量」はまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効である量を包含する。
【００３６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の、例えば、２種のジアステレオマーの混合物の使用に関する。
【００３７】
これらは、立体異性化合物の特に好ましい混合物である。
【００３８】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩ならびに
ａ）次式ＩＩの化合物
Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｌ      ＩＩ
［式中、Ｒ1は請求項１に示される意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応的に官能基で修飾されたＯＨ基を表す］を、
ヒドラジンおよび次式ＩＩＩの化合物
Ｒ2−ＣＯＯＨ      ＩＩＩ
［式中、Ｒ2は請求項１に示される意味を有する］と反応させるか、
あるいは
ｂ）Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3cおよびＲ3dがＨを表す式Ｉの化合物の調製のために、
ｉ）式ＩＩの化合物を次式ＩＶの化合物
Ｈ2Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ2      ＩＶ
［式中、Ｒ2は請求項１に示される意味を有する］と反応させるか、
または
ｉｉ）次式Ｖの化合物
【００３９】
【化２】
2009504694.tif 000004
【００４０】
［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１に示される意味を有する］を
ヒドラジンまたはメチルヒドラジンと反応させるか、
または
ｉｉｉ）次式ＶＩの化合物
Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2      ＶＩ
［式中、Ｒ1は請求項１に示される意味を有する］を
ヒドラジンおよび次式ＶＩＩの化合物
Ｌ−ＣＯ−Ｒ2      ＶＩＩ
［式中、Ｒ2は請求項１に示される意味を有し、
ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応的に官能基で修飾されたＯＨ基を表す］と反応させるか、
あるいは
ｃ）Ｒ3a、Ｒ3bが、Ｈを表し、
Ｒ3cが、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3dが、ＨまたはＡを表す
ただし、基Ｒ3cまたはＲ3dのうち少なくとも一方はＡを表す、式Ｉの化合物の調製のために、
次式ＶＩＩＩの化合物
【００４１】
【化３】
2009504694.tif 000005
【００４２】
［式中、
Ｒ1およびＡは、請求項１に示される意味を有し、
Ｒ3a、Ｒ3bは、Ｈを表し、
Ｒ3cは、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3dは、ＨまたはＡを表し、
ただし、基Ｒ3cまたはＲ3dのうち少なくとも一方はＡを表す］を、
ヒドラジンおよび式ＩＩＩの化合物と反応させるか、
あるいは、
ｄ）Ｒ3c、Ｒ3dが、Ｈを表し、
Ｒ3aが、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3bが、ＨまたはＡを表し、
ただし、基Ｒ3aまたはＲ3bの少なくとも一方はＡを表す、式Ｉの化合物の調製のために、
次式ＩＸの化合物
【００４３】
【化４】
2009504694.tif 000006
【００４４】
［式中、
Ｒ1およびＡは、請求項１に示される意味を有し、
Ｒ3c、Ｒ3dは、Ｈを表し、
Ｒ3aは、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3bは、ＨまたはＡを表し、
ただし、基Ｒ3aまたはＲ3bの少なくとも一方はＡを表し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応的に官能基で修飾されたＯＨ基を表す］を、
ヒドラジンおよび式ＩＩＩの化合物と反応させ、
ならびに／あるいは
式Ｉの塩基もしくは酸をその塩の１種に変換することを特徴とする、請求項１から１１に記載の式Ｉの化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の調製方法に関する。
【００４５】
上記および下記で、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒ3dは、特に断りのない限り、式Ｉについて示される意味を有する。
【００４６】
Ａはアルキルを表し、非分岐（直鎖）であるか、分岐しており、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、メチル、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１,１−、１,２−もしくは２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−もしくは３,３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−もしくは１,２,２−トリメチルプロピルを表すことが好ましく、例えば、トリフルオロメチルがより好ましい。
【００４７】
Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表すことが極めて特に好ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルが好ましい。
【００４８】
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すことが好ましい。
【００４９】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(モルホリン−４−イルカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(モルホリン−４−イルカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(３−オキソモルホリン−４−イル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(ピペリジニルカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−[３−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ]フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−[３−(３−ジエチルアミノプロピル)ウレイド]フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(３−ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ)フェニルを表し、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジブロモフェニル、２,４−もしくは２,５−ジニトロフェニル、２,５−もしくは３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−もしくは３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−��−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを表すことがさらにより好ましい。
【００５０】
さらなる実施形態では、Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3)2、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ3、ＣＯＮ(Ｒ3)2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、Ｓ(Ｏ)mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)、Ｏ(ＣＨ2)pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯ[Ｃ(Ｒ3)2]pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2)pＮ（Ｒ3)および／またはＮＨＣＯＯ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表すことが好ましい。
【００５１】
Ｈｅｔは、さらなる置換にかかわらず、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルを表し、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンザ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを表すことがさらにより好ましく、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１,３−ベンゾキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを表すことがさらに好ましい。
【００５２】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
【００５３】
したがって、Ｈｅｔはまた、さらなる置換にもかかわらず、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを表し、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは同様に３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イルを表すことがさらに好ましく、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３,４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２,３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１,３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１,３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾリルを表すことがさらに好ましい。
【００５４】
さらなる実施形態では、Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨ2および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表すことが好ましい。
【００５５】
Ｈｅｔ1は、＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表すことが好ましい。Ｈｅｔ1は、＝Ｏによって同様に一置換もしくは二置換されていてもよい、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１,３−オキサゾリジン−３−イルまたはイミダゾリジニルを表すことが特に好ましい。
【００５６】
Ｈｅｔ2は、基がＨａｌによって一置換または二置換されていてもよい、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリルまたはベンゾジオキソリルを表すことが好ましい。
【００５７】
Ｒ1は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＳＡおよび／またはＮＨＳＯ2Ａによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、
あるいは、
非置換であるか、または一Ｈａｌ置換チエニルもしくはフラニル、３,４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、ジベンゾフラニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、２−オキソ−１,３−ジヒドロインドリルまたは３−アミノ−１Ｈ−インダゾリルを表すことが好ましい。
【００５８】
Ｒ2は、−[Ｃ(Ｒ4)2]n−Ａｒ'または−[Ｃ(Ｒ4)2]n−Ｈｅｔ2を表すことが好ましく、ここで、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、Ｓ(Ｏ)mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)、Ｏ(ＣＨ2)pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯ[Ｃ(Ｒ3)2]pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)および／またはＮＨＣＯＯ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)によって一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔ1は、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Ｈｅｔ2は、非置換であるか、またはＨａｌおよび／または＝Ｏによって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式、二環式または三環式芳香族または不飽和複素環を表す。
【００５９】
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、同様にＩも表すことが好ましいが、ＦまたはＣｌが特に好ましい。
【００６０】
本発明を通じて、１回を超えて現れるすべての基は、同一である場合も異なっている場合もある。すなわち、互いに独立している。
【００６１】
式Ｉの化合物は、１個または複数のキラル中心を有する場合があり、したがって、種々の立体異性体の形が生じ得る。式Ｉは、これらの形のすべてを包含する。
【００６２】
したがって、本発明は、特に、前記の基の少なくとも１個が、上記に示される好ましい意味のうちの１つを有する、式Ｉの化合物に関する。いくつかの好ましい化合物群ならびにその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物は、式Ｉに準拠する以下の下位式Ｉａ〜Ｉｉによって表現することができ、これでは、より詳細に指定されない基は、式Ｉについて示される意味を有するが、
Ｉａでは、Ａは、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
Ｉｂでは、Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)2、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ3、ＣＯＮ(Ｒ3)2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、Ｓ(Ｏ)mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)、Ｏ(ＣＨ2)pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯ[Ｃ(Ｒ3)2]pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)および／またはＮＨＣＯＯ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Ｉｃでは、Ｈｅｔは、非置換であってもよいし、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨ2および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｉｄでは、Ｒ1は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＳＡおよび／またはＮＨＳＯ2Ａによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、
あるいは、
非置換であるか、または一Ｈａｌ置換チエニルもしくはフラニル、３,４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、ジベンゾフラニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、２−オキソ−１,３−ジヒドロインドリルまたは３−アミノ−１Ｈ−インダゾリルを表し、
Ｉｅでは、Ｒ2は、−[Ｃ(Ｒ4)2]n−Ａｒ'または−[Ｃ(Ｒ4)2]n−Ｈｅｔ2を表し、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、Ｓ(Ｏ)mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)、Ｏ(ＣＨ2)pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯ[Ｃ(Ｒ3)2]pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)および／またはＮＨＣＯＯ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔ1は、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Ｈｅｔ2は、非置換であるか、またはＨａｌおよび／または＝Ｏによって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族または不飽和複素環を表し、
Ｉｆでは、Ｒ2は、−[Ｃ(Ｒ4)2]nＡｒ'または
ベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イルメチル、チエニルメチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾ−１,３−ジオキソリルメチル、キノキサリニルメチル、ピリジルメチル、カルバゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、[２−(チオフェン−２−イル)ベンズイミダゾリル]メチル、[２−(５−クロロチオフェン−２−イル)ベンズイミダゾリル]メチル、４,５−ジヒドロピリダジニルメチル、３−オキソ−４,５−ジヒドロピリダジニルメチル、２−アミノベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、２−アミノベンゾチアゾリルメチルまたは１，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾイミダゾリルメチルを表し、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、Ｓ(Ｏ)mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)、Ｏ(ＣＨ2)pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯ[Ｃ(Ｒ3)2]pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)および／またはＮＨＣＯＯ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔ1は、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Ｉｇでは、Ａは、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／または塩素によって置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
Ｉｈでは、Ｒ1は、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ2は、−[Ｃ(Ｒ4)2]n−Ａｒまたは−[Ｃ(Ｒ4)2]n−Ｈｅｔを表し、
Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ3b、
Ｒ3c、Ｒ3dは、各々、互いに独立に、ＨまたはＡを表し、
Ｒ4は、Ｈ、ＡまたはＯＲ3を表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する、非分岐または分岐アルキルを表し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ(Ｒ3)2、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ3、Ｓ(Ｏ)mＡ、ＣＯＮ(Ｒ3)2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)、Ｏ(ＣＨ2)pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯ[Ｃ(Ｒ3)2]pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)および／またはＮＨＣＯＯ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、非置換であってもよいし、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨ2および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ1は、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、１または２を表し、
ｐは、１、２、３または４を表し、
Ｉｉでは、Ｒ1は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＳＡおよび／またはＮＨＳＯ2Ａによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、
あるいは、
非置換であるか、または一Ｈａｌ置換チエニルもしくはフラニル、３,４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、ジベンゾフラニル、２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、２−オキソ−１,３−ジヒドロインドリルまたは３−アミノ−１Ｈ−インダゾリルを表し、
Ｒ2は、−[Ｃ(Ｒ4)2]n−Ａｒ'または−[Ｃ(Ｒ4)2]n−Ｈｅｔ2を表し、
Ａｒ'は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨＣＯＡ、Ｓ(Ｏ)mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)、Ｏ(ＣＨ2)pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯ[Ｃ(Ｒ3)2]pＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)および／またはＮＨＣＯＯ(ＣＨ2)pＮ(Ｒ3)によって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔ1は、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表し、
Ｈｅｔ2は、非置換であってもよいし、またはＨａｌおよび／または＝Ｏによって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族または不飽和複素環を表し、
Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ3b、
Ｒ3c、Ｒ3dは、各々、互いに独立に、ＨまたはＡを表し、
Ｒ4は、Ｈ、ＡまたはＯＲ3を表し、
Ａは、１〜５個のＨ原子がＦおよび／または塩素によって置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、１または２を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す。
【００６３】
式Ｉの化合物および同様にその調製のための出発材料は、さらに、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作物に）に記載される、それ自体公知の方法によって、公知であり、かつ、前記反応に適した反応条件下で的確であるよう調製する。ここで、本明細書においては、より詳細に記載されない、それ自体公知の変法も使用できる。
【００６４】
通常、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸの出発化合物は、公知である。しかし、新規である場合は、それ自体公知の方法によってそれらを調製できる。
【００６５】
式Ｉの化合物は、まず、式ＩＩの化合物を、ヒドラジン、好ましくは、ヒドラジン水和物と反応させることによって得ることができることが好ましい。式ＩＩの化合物において、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）などを表すことが好ましい。
【００６６】
次いで、反応溶液に式ＩＩＩのカルボン酸を加える。反応は、脱水剤、例えば、カルボジイミド、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(「ＤＣＣＩ」)、１,１'−カルボニルジイミダゾールまたはＮ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ'−エチルカルボジイミド(「ＤＡＰＥＣＩ」)、さらに、プロパンホスホン酸無水物(Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.９２、１２９(１９８０年)参照)、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどの存在下で成し遂げることが好ましい。
【００６７】
通常、反応は不活性溶媒中で実施する。
【００６８】
反応時間は、用いる条件に応じて数分から１４日の間であり、反応温度は約−１５°〜１５０°の間、通常−５°〜９０°、特に好ましくは２０°〜６０℃である。
【００６９】
適した不活性溶媒の例としては、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えばエチルアセテート、あるいは前記溶媒の混合物がある。
【００７０】
ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦが特に好ましい。
【００７１】
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3cおよびＲ3dがＨを表す式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物と反応させることによって得ることができることがさらに好ましい。
【００７２】
反応は、通常、上記に示される不活性溶媒中で実施する。アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦが特に好ましい。
【００７３】
反応は、通常、酸結合剤、好ましくは、有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で実施する。
【００７４】
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩の添加またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別の塩の添加もまた、好都合であり得る。
【００７５】
反応時間は、用いる条件に応じて、数分から１４日の間であり、反応温度は約−３０°〜１４０°の間、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°の間である。
【００７６】
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3cおよびＲ3dがＨを表す式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物を、ヒドラジンまたはメチルヒドラジンと反応させることによって得ることができることがさらに好ましい。
【００７７】
反応は、通常、上記に示される不活性溶媒中で実施する。ＴＨＦが特に好ましい。
【００７８】
反応時間は、用いる条件に応じて、数分から１４日の間であり、反応温度は約−３０°〜１４０°の間、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°の間である。
【００７９】
式Ｖの化合物は、式ＩＩＩの化合物の、Ｎ−アミノフタルイミドとの反応と、それに続く中間体化合物の式ＩＩの化合物との反応によって得られる。
【００８０】
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3cおよびＲ3dがＨを表す式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物を、ヒドラジンおよび式ＶＩＩの化合物と反応させることによって得ることができることがさらに好ましい。
【００８１】
式ＶＩＩの化合物では、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリスルホニルオキシ）などを表すことが好ましい。
【００８２】
反応は、通常、上記に示される不活性溶媒中で実施する。アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦが特に好ましい。
【００８３】
反応は、通常、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で実施する。
【００８４】
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩の添加またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別の塩の添加もまた、好都合であり得る。
【００８５】
反応時間は、用いる条件に応じて、数分から１４日の間であり、反応温度は約−３０°〜１４０°の間、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°の間である。
【００８６】
式Ｉの化合物
［式中、
Ｒ3a、Ｒ3bが、Ｈを表し、
Ｒ3cが、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3dが、ＨまたはＡを表し、
ただし、基Ｒ3cまたはＲ3dのうち少なくとも一方はＡを表す］は、式ＶＩＩＩの化合物
［式中、
Ｒ1およびＡは、請求項１に示される意味を有し、
Ｒ3a、Ｒ3bは、Ｈを表し、
Ｒ3cは、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3dは、ＨまたはＡを表し、
ただし、基Ｒ3cまたはＲ3dのうち少なくとも一方はＡを表す］を、ヒドラジンおよび式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができることがさらに好ましい。
【００８７】
反応は、式ＶＩＩＩの化合物の、ヒドラジン、好ましくは、ヒドラジン水和物との反応と、それに続く式ＩＩＩの化合物の添加によって成し遂げることが好ましい。
【００８８】
反応は、脱水剤、例えば、カルボジイミド、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(「ＤＣＣＩ」)、１,１'−カルボニルジイミダゾールまたはＮ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ'−エチルカルボジイミド(「ＤＡＰＥＣＩ」)、さらに、プロパンホスホン酸無水物（Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.９２、１２９(１９８０年)参照）、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどの存在下で成し遂げることが好ましい。
【００８９】
通常、反応は、上記に示される不活性溶媒中で実施する。
【００９０】
反応はＤＭＦ中で実施することが好ましい。
【００９１】
反応時間は、用いる条件に応じて、数分から１４日の間であり、反応温度は約−１５°〜１５０°の間、通常−５°〜９０°、特に好ましくは２０°〜６０℃である。
【００９２】
式Ｉの化合物
［式中、
Ｒ3c、Ｒ3dが、Ｈを表し、
Ｒ3aが、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3bが、ＨまたはＡを表し、
(ただし、基Ｒ3aまたはＲ3bのうち少なくとも一方はＡを表す)］は、式ＩＸの化合物
［式中、
Ｒ1およびＡは、請求項１に示される意味を有し、
Ｒ3c、Ｒ3dは、Ｈを表し、
Ｒ3aは、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3bは、ＨまたはＡを表し、
(ただし、基Ｒ3aまたはＲ3bのうち少なくとも一方はＡを表す)］を、ヒドラジンおよび式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができることがさらに好ましい。
【００９３】
反応は、式ＩＸの化合物の、ヒドラジン、好ましくはヒドラジン水和物との反応と、それに続く式ＩＩＩの化合物の添加によって実施することが好ましい。
【００９４】
反応は、脱水剤、例えばカルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（「ＤＣＣＩ」）、１,１'−カルボニルジイミダゾールまたはＮ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ'−エチルカルボジイミド(「ＤＡＰＥＣＩ」)、さらに、プロパンホスホン酸無水物(Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.９２、１２９(１９８０年)参照)、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどの存在下で成し遂げることが好ましい。
【００９５】
通常、反応は、上記に示される不活性溶媒中で実施する。
【００９６】
反応はＤＭＦ中で実施することが好ましい。
【００９７】
反応時間は、用いる条件に応じて、数分から１４日の間であり、反応温度は約−１５°〜１５０°の間、通常−５°〜９０°、特に好ましくは２０°〜６０℃の間である。
【００９８】
薬剤の塩およびその他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Ｉの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。
【００９９】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III）塩、鉄(II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。上記の塩のうち、優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬品として許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１００】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル硫酸、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；(Ｃ10〜Ｃ18)アルキルハロゲン化物、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による化合物を上記の塩を用いて調製することができる。
【０１０１】
上記のうちの好ましい薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１０２】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。
【０１０３】
言及したように、医薬品として許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１０４】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。その遊離の酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離の酸を単離することにより再生させることができる。その遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。
【０１０５】
本発明による化合物が、このタイプの医薬品として許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、本発明はまた、多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１０６】
上で述べたことに関しては、現在の関連における「医薬品として許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると捉えるものと理解することができる。活性成分の医薬品として許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。
【０１０７】
本発明は、さらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【０１０８】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１０９】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０１１０】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【０１１１】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【０１１２】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【０１１３】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊を生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１１４】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【０１１５】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【０１１６】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１１７】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０１１８】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０１１９】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０１２０】
眼またはその他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０１２１】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【０１２２】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【０１２３】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０１２４】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０１２５】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０１２６】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１２７】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。
【０１２８】
処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１２９】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０１３０】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単回投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量(例えば、２回、３回、４回、５回または６回等)として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。
【０１３１】
本発明は、その上、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
【０１３２】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
【０１３３】
該セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。
【０１３４】
(使用)
本化合物は、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における、哺乳類特に人に対する医薬品有効成分として適している。これらの疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的な新血管形成(または血管新生)、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
【０１３５】
本発明は、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、癌の治療および予防のための薬剤を調製するための使用を含む。治療のため選択される癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群から始まる。選択される癌の形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１３６】
同様に含まれるのは、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、血管新生が関与する疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用である。
【０１３７】
同様に含まれるのは、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、血管新生が関与する疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用である。
【０１３８】
血管新生が関与する上記疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および同種のもの等の眼疾患である。
【０１３９】
式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、炎症性疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用も、また、本発明の範囲に含まれる。上記炎症性疾患の例としては、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などが挙げられる。
【０１４０】
同様に含まれるのは、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、哺乳類におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患もしくはチロシンキナーゼ誘発性状態の治療または予防のための薬剤を調製するための使用であって、この方法は、本発明による化合物の治療有効量を、上記治療を必要としている病気の哺乳動物に投与する。その治療量は、その特定の疾患によって変化し、必要以上の努力無しで当該技術に熟達した者によって決定され得る。
【０１４１】
本発明はまた、請求項１による本発明の化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、網膜血管新生の治療または予防のための薬剤を調製するための使用を含む。
【０１４２】
糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症等の眼疾患の治療または予防のための方法は、同じく本発明の一部である。関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応等の炎症性疾患の治療または予防、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群に由来する骨の病態の治療または予防のための使用は、同じく本発明の範囲に含まれる。
【０１４３】
「チロシンキナーゼ誘発性疾患または状態」という表現は、１つまたは複数のキナーゼの活動によって決まる病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着ならびに遊走および分化を含むさまざまな細胞活動のシグナル伝達経路に直接または間接的に参加する。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的な新血管形成、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
【０１４４】
式Ｉの化合物は、癌、特に、急激に成長する腫瘍の治療のために患者に投与できる。
【０１４５】
したがって、本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療用の医薬の調製のための、式Ｉの化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用に関する。
【０１４６】
本明細書では、Ｍｅｔキナーゼが好ましい。
【０１４７】
請求項１に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害によって影響を受ける疾患の治療用の医薬の調製のための、式Ｉの化合物ならびにその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用が好ましい。
【０１４８】
請求項１に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害によって影響を受ける疾患の治療用の医薬の調製のための使用が特に好ましい。
【０１４９】
固形腫瘍である疾患の治療のための使用が特別に好ましい。
【０１５０】
固形腫瘍は、肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖路、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍からなる群から選択されることが好ましい。
【０１５１】
固形腫瘍は、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択されることがさらにより好ましい。
【０１５２】
血液および免疫系の腫瘍の治療のための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病からなる群から選択される腫瘍の治療のための使用がさらに好ましい。
【０１５３】
開示される式Ｉの化合物は、その他の既知治療薬、例えば、抗癌剤と組み合わせて投与できる。本明細書において、用語「抗癌剤」とは、癌を治療する目的で癌患者に投与される任意の薬剤を指す。
【０１５４】
本明細書において定義される抗癌治療は、単独療法として適用される場合もあるし、または、本発明の化合物の他に、従来の手術または放射線療法もしくは化学療法を含む場合もある。このような化学療法として、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤のうち１種以上が挙げられる：
（ｉ）腫瘍内科学において用いられる、抗増殖性／抗悪性腫瘍性／ＤＮＡ傷害剤およびそれらの組合せ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロロアンブシル(chloroambucil)、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗物質（例えば葉酸代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；細胞分裂抑制薬（例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシン）ならびに細胞分化誘導薬（例えばオールトランス型レチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタンのような）ならびに５α−レダクターゼの阻害剤、例えば、フィナステリド；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、（例えば、このような阻害剤として、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ[Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ(商標)]および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ[Ｃ２２５]）が挙げられる）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳｌ−７７４)および６−アシルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３)）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ(商標)］、公開国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４）に開示されるものなどの化合物およびその他の機序で働く化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；
（ｖｉ）血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上記で列挙された標的を対象とするもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法アプローチ、例えば異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２の置換のためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロ還元酵素を用いるものおよび化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法；ならびに
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低減させるためのアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞、例えばサイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ。
【０１５５】
以下の表１の医薬を式Ｉの化合物と組み合わせることが好ましいが、これに限らない。
【０１５６】
【表１−１】
2009504694.tif 000007
【０１５７】
【表１−２】
2009504694.tif 000008
【０１５８】
【表１−３】
2009504694.tif 000009
【０１５９】
【表１−４】
2009504694.tif 000010
【０１６０】
【表１−５】
2009504694.tif 000011
【０１６１】
【表１−６】
2009504694.tif 000012
【０１６２】
【表１−７】
2009504694.tif 000013
【０１６３】
【表１−８】
2009504694.tif 000014
【０１６４】
【表１−９】
2009504694.tif 000015
【０１６５】
【表１−１０】
2009504694.tif 000016
【０１６６】
【表１−１１】
2009504694.tif 000017
【０１６７】
【表１−１２】
2009504694.tif 000018
【０１６８】
【表１−１３】
2009504694.tif 000019
【０１６９】
この種の併用治療は、治療の個々の成分の同時分配、連続分配または別個の分配を用いて達成できる。この種の併用製剤は本発明の化合物を用いる。
【０１７０】
アッセイ
実施例に記載される式Ｉの化合物を、以下に記載されるアッセイによって試験し、キナーゼ阻害活性を有することがわかった。その他のアッセイは文献から公知であり、当業者であれば容易に実施できる(例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.５９：１８９〜１９７頁；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１頁；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.１８：４４３５〜４４４１頁；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８頁；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７頁；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ  １８：５３８〜５４９頁）。
【０１７１】
Ｍｅｔキナーゼ活性の測定
製造業者のデータ(Ｍｅｔ、ａｃｔｉｖｅ、ｕｐｓｔａｔｅ、カタログ番号１４−５２６)によれば、Ｍｅｔキナーゼは、昆虫細胞(Ｓｆ２１；ヨトウガ(Ｓ.ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ))におけるタンパク質産生およびその後のバキュロウイルス発現ベクターにおける「Ｎ末端に６個のＨｉｓタグのついた」組換えヒトタンパク質としてのアフィニティークロマトグラフィー精製を目的として発現されている。
【０１７２】
キナーゼ活性は、種々の利用可能な測定系を用いて測定できる。シンチレーション近接法(Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２年、７、１１〜１９頁)、フラッシュプレート法またはフィルター結合試験では、放射活性物質で標識したＡＴＰ(32Ｐ−ＡＴＰ、33Ｐ−ＡＴＰ)を用いて基質としてタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定する。阻害化合物が存在する場合には、放射性シグナルの減少またはまったくないことが検出され得る。さらに、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技術をアッセイ法として使用できる(Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２年、１９１〜２１４頁)。
【０１７３】
その他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的なホスホ−抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ−抗体は、リン酸化された基質とのみ結合する。この結合は、二次ペルオキシダーゼ結合抗体を用い化学発光によって検出できる（Ｒｏｓｓら、２００２年、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.）。
【０１７４】
フラッシュプレート法（Ｍｅｔキナーゼ）
用いる試験プレートは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製の９６ウェルフラッシュプレート(商標)マイクロタイタープレート(カタログ番号ＳＭＰ２００)である。以下に記載されるキナーゼ反応の成分を、ピペットでアッセイプレートに入れる。Ｍｅｔキナーゼおよび基質ポリ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ、(ｐＡＧＬＴ、６：２：５：１)を、１００μｌの総容積中、試験物質の存在下または不在下で放射活性物質で標識した33Ｐ−ＡＴＰとともに室温で３時間インキュベートする。反応は、１５０μｌの６０ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液を用いて終結する。室温でさらに３０分間インキュベーションした後、上清を吸引濾去し、ウェルを、各回２００μｌの０．９％  ＮａＣｌ溶液を用いて３回洗浄する。シンチレーション測定装置(Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ)によって結合している放射能の測定を行う。
【０１７５】
用いる最大の値は、阻害剤を含まないキナーゼ反応である。これは、およそ６０００〜９０００ｃｐｍの範囲になくてはならない。用いる薬理学的ゼロ値は、最終濃度０．１ｍＭのスタウロスポリンである。阻害値（ＩＣ５０）は、ＲＳ１＿ＭＴＳプログラムを用いて求める。
【０１７６】
ウェルあたりのキナーゼ反応条件：
３０μｌのアッセイバッファー
１０％のＤＭＳＯを含むアッセイバッファー中、１０μｌの試験される物質
１０μｌのＡＴＰ（終濃度１μＭコールド、０．３５μＣｉの33Ｐ−ＡＴＰ）
アッセイバッファー中、５０μｌのＭｅｔキナーゼ／基質混合物
（１０ｎｇの酵素／ウェル、５０ｎｇのｐＡＧＬＴ／ウェル）。
【０１７７】
用いる溶液：
−  アッセイバッファー：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
３ｍＭ  塩化マグネシウム
３μＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム
３ｍＭ  塩化マンガン（ＩＩ）
１ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）
ｐＨ＝７．５（水酸化ナトリウムを用いて設定する）
−  停止溶液：
６０ｍＭ  Ｔｉｔｒｉｐｌｅｘ  ＩＩＩ（ＥＤＴＡ）
−  33Ｐ−ＡＴＰ：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ；
−  Ｍｅｔキナーゼ：Ｕｐｓｔａｔｅ、カタログ番号１４−５２６、保存液１μｇ／１０μｌ；比活性９５４Ｕ／ｍｇ；
−  ポリ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ、６：２：５：  １：Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ１１５２。
【０１７８】
上記および下記において、すべての温度は℃で示されている。以下の実施例では、「従来の後処理」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じてｐＨを最終産物の成分に応じて２〜１０の間の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、および／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値、溶出剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
【０１７９】
質量分析（ＭＳ）：Ｅｌ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８０】
保持時間Ｒt［分］：ＨＰＬＣによる測定
カラム：  Ｍｅｒｃｋ製Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ、５０×４．６ｍｍ2（オーダー番号１．５１４５０．０００１）
勾配：    ５．０分、ｔ＝０分、Ａ：Ｂ＝９５：５、ｔ＝４．４分：Ａ：Ｂ＝２５：７５、ｔ＝４．５分〜ｔ＝５．０分：Ａ：Ｂ＝０：１００
流速：    ３．００ｍｌ／分
溶出剤Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％のＴＦＡ
波長：    ２２０ｎｍ。
【０１８１】
実施例１
１−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルメチルカルボニル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ１」）の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
【０１８２】
【化５】
2009504694.tif 000020
【０１８３】
１．１  ４０ｍｌの１−ブタノール中、１５．０ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）のベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イル酢酸エチルの溶液に、６．８ｍｌ（１４０ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加え、得られた溶液を沸騰で２時間加熱する。反応混合物を放冷し、得られた沈殿を吸引濾別する。沈殿を、エタノールで洗浄し、乾燥させる：無色の結晶としてのベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イルアセトヒドラジド；ＥＳＩ  ２０９。
【０１８４】
１．２  ４ｍｌのアセトニトリル中、１０４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イルアセトヒドラジドおよび１１４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ｌ−(２,４−ジメトキシフェニル)プロパン−ｌ−オンの懸濁液に、３２６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を濾過する。濾液を蒸発させ、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテルを用いる、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付す：無色の結晶としての「Ａ１」；ＥＳＩ  ３８３。
【０１８５】
実施例２
１−(ベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イルメチルカルボニル)−３−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ２」）の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
【０１８６】
【化６】
2009504694.tif 000021
【０１８７】
２．１  ９７１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）のベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イル酢酸および８１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＮ−アミノフタルイミドの溶液に、１．２５ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(ＤＡＰＥＣＩ)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水に加え、得られた沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥する：無色の結晶としての２−ベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イル−Ｎ−(１,３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル)アセトアミド；ＥＳＩ  ３３９。
【０１８８】
２．２  ５ｍｌのアセトニトリル中、１６９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−ベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イル−Ｎ−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)アセトアミドおよび９３．３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−１−オンの溶液に、２１８ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる：無色の固体としての２−ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル−Ｎ−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)−３−オキソプロピル]アセトアミド；ＥＳＩ  ４８９。この物質を、さらなる精製を行うことなく次の反応ステップに用いる。
【０１８９】
２．３  ５ｍｌのテトラヒドロフラン中、１５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の２−ベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イル−Ｎ−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)−３−オキソプロピル]アセトアミドの溶液に、２０．７ｍｇのメチルヒドラジンを加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を、石油エーテル／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付す：無色の結晶としての「Ａ２」；ＥＳＩ  ３４１。
【０１９０】
実施例３
１−(ベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イルメチルカルボニル)−３−(３,４−ジメトキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ３」）の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
【０１９１】
【化７】
2009504694.tif 000022
【０１９２】
窒素下、２ｍｌのＤＭＦ中、１０５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物の溶液に、２２９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オンを加える。反応混合物を、窒素下、５０℃で１時間加熱する。混合物を室温に放冷し、１９４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イル酢酸および２４９ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＤＡＰＥＣＩを加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水に加え、得られた沈殿を濾別し、水で洗浄する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する：無色の結晶としての「Ａ３」；ＥＳＩ  ３８３。
【０１９３】
実施例４
１−(３−メトキシベンジルカルボニル)−３−(３−クロロフェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ４」）、ＥＳＩ３２９の調製は、以下のスキームと同様に実施する（Ｍ.Ｅ.Ｃａｍａｃｈｏら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２００４年、４７、５６４１〜５６５０頁の方法による）。
【０１９４】
【化８】
2009504694.tif 000023
【０１９５】
以下の化合物は同様に得られる。
【０１９６】
【表２−１】
2009504694.tif 000024
【０１９７】
【表２−２】
2009504694.tif 000025
【０１９８】
【表２−３】
2009504694.tif 000026
【０１９９】
【表２−４】
2009504694.tif 000027
【０２００】
【表２−５】
2009504694.tif 000028
【０２０１】
実施例５
１−(ベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イルメチルカルボニル)−３−(３,４−ジメトキシフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ２５」）の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
【０２０２】
【化９】
2009504694.tif 000029
【０２０３】
実施例６
１−(ベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イルメチルカルボニル)−３−(３,４−ジメトキシフェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ２６」）の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
【０２０４】
【化１０】
2009504694.tif 000030
【０２０５】
実施例７
１−[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)ベンジルカルボニル]−３−(５−クロロチオフェン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ２７」）の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
【０２０６】
【化１１】
2009504694.tif 000031
【０２０７】
７．１  −１０℃で維持した、２００ｍｌのジクロロメタン中、３．９４ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル、４．２４ｍｌ（３４．６ｍｍｏｌ）の２−モルホリノエタノールおよび８．９０ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液に、６．７７ｍｌ（３４．８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、撹拌しながら滴下する。反応混合物を−１０℃でさらに１時間、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を１Ｎの塩酸で３回抽出する。合わせた水相を、３２％水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる：黄色を帯びたオイルとしての[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]酢酸メチル；ＥＳＩ  ２８０。
【０２０８】
７．２  １２ｍｌの２５％ＨＣｌ水溶液中、２．３８ｇ（８．００ｍｍｏｌ）の［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］酢酸メチルの溶液を、室温で２日間静置し、その後、真空蒸発させる：無色の固体としての［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］酢酸ヒドロクロリド；ＥＳＩ  ２６６。
【０２０９】
７．３  実施例３と同様に、［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］酢酸ヒドロクロリドの、３−クロロ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロパン−１−オンとの反応により、化合物「Ａ２７」が得られる。
【０２１０】
以下の化合物は同様に得られる。
【０２１１】
【表３−１】
2009504694.tif 000032
【０２１２】
【表３−２】
2009504694.tif 000033
【０２１３】
実施例７ａ
化合物１−(ベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イルメチルカルボニル)−３−(５−クロロフラン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ７５」）は、以下のスキームと同様に得る。
【０２１４】
【化１２】
2009504694.tif 000034
【０２１５】
実施例８
以下の化合物は実施例３または７ａと同様に得られる。
【０２１６】
【表４−１】
2009504694.tif 000035
【０２１７】
【表４−２】
2009504694.tif 000036
【０２１８】
【表４−３】
2009504694.tif 000037
【０２１９】
【表４−４】
2009504694.tif 000038
【０２２０】
【表４−５】
2009504694.tif 000039
【０２２１】
【表４−６】
2009504694.tif 000040
【０２２２】
【表４−７】
2009504694.tif 000041
【０２２３】
【表４−８】
2009504694.tif 000042
【０２２４】
【表４−９】
2009504694.tif 000043
【０２２５】
【表４−１０】
2009504694.tif 000044
【０２２６】
【表４−１１】
2009504694.tif 000045
【０２２７】
【表４−１２】
2009504694.tif 000046
【０２２８】
【表４−１３】
2009504694.tif 000047
【０２２９】
【表４−１４】
2009504694.tif 000048
【０２３０】
【表４−１５】
2009504694.tif 000049
【０２３１】
【表４−１６】
2009504694.tif 000050
【０２３２】
【表４−１７】
2009504694.tif 000051
【０２３３】
【表４−１８】
2009504694.tif 000052
【０２３４】
【表４−１９】
2009504694.tif 000053
【０２３５】
【表４−２０】
2009504694.tif 000054
【０２３６】
【表４−２１】
2009504694.tif 000055
【０２３７】
実施例９
１−(ベンゾ−１,２,５−チアジアゾール−５−イルメチルカルボニル)−３−(３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ８３」）は、以下のスキームと同様に実施する。
【０２３８】
【化１３】
2009504694.tif 000056
【０２３９】
実施例１０
３−(３−フルオロフェニル)−１−[２−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)アセチル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ１５１」）の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
【０２４０】
【化１４】
2009504694.tif 000057
【０２４１】
１．１００ｍｌのジクロロメタン中、６．０８ｍｌ（５０．０ｍｍｏｌ）の３−フルオロベンゾイルクロリドおよび５．３７ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの０℃で維持した溶液に、８．８８ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）のピリジンを加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、１０ｍｌの１Ｎの塩酸を加える。有機相を分離して回収し、１Ｎの塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる：無色のオイルとしての３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；ＥＳＩ  １８４。
【０２４２】
２．７０ｍｌのＴＨＦ中、５．８０ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの０℃で維持した溶液に、窒素下、ＴＨＦ中、ビニルマグネシウムブロミドの１モル溶液３５ｍｌを滴下する。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を室温でさらに１０分間撹拌する。反応混合物にｔ−ブチルメチルエーテルを加える。有機相を分離して回収し、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、真空乾燥する：黄色のオイルとしての１−(３−フルオロフェニル)−３−(メトキシメチルアミノ)プロパン−１−オン；ＥＳＩ  ２１２。
【０２４３】
３．２０ｍｌのＴＨＦ中、２．４０ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の１−(３−フルオロフェニル)−３−(メトキシメチルアミノ)プロパン−１−オンの溶液に３．５４ｍｌ（５６．８ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、混合物を室温で３日間静置する。得られた結晶を吸引濾別し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥する：黄色を帯びた結晶としての［３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］メトキシジメチルアンモニウムヨーダイド；ＥＳＩ  ２２６。
【０２４４】
４．２ｍｌのＤＭＦ中、９４ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物の溶液に、窒素下、３１８ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の［３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］メトキシジメチルアンモニウムヨーダイドを加える。反応混合物を、窒素下、５０℃で１時間加熱する。混合物を室温に放冷し、１５９ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）酢酸および２２４ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のＤＡＰＥＣＩを加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物に水を加え、これを次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する：黄色を帯びた結晶としての３−（３−フルオロフェニル）−１−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール；ＥＳＩ  ３２３。
【０２４５】
以下の化合物は同様に得られる。
【０２４６】
【表５】
2009504694.tif 000058
【０２４７】
実施例１１
３−モルホリン−４−イルプロピル(３−[２−[３−(２,５−ジクロロフェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−２−オキソエチル]フェニル)カルバメート（「Ａ１５４」）の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
【０２４８】
【化１５】
2009504694.tif 000059
【０２４９】
１．２５ｍｌのメタノール中、３．３０ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）の１−[３−(２,５−ジクロロフェニル)−４,５−ジヒドロピラゾール−１−イル]−２−(３−ニトロフェニル)エタノンの溶液に、５．００ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）を加える。この溶液を沸騰で３時間加熱し、室温で１８時間静置する。反応混合物を、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液３２ｍｌを用いてアルカリ性にし、珪藻土を通して吸引濾過する。残渣を水とともに沸騰し、濾過する。残渣を、溶出剤としてメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付す：無色の固体としての２−(３−アミノフェニル）−１−[３−(２,５−ジクロロフェニル)−４、５−ジヒドロピラゾール−１−イル]エタノン；ＥＳＩ  ３４８。
【０２５０】
２．２ｍｌのジクロロメタン中、１７４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−（３−アミノフェニル）−１−［３−（２,５−ジクロロフェニル）−４,５−ジヒドロピラゾール−１−イル］エタノンの懸濁液に、５９．４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のビス（トリクロロメチル）炭酸塩を加える。次いで、氷冷しながら、１０２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下し、反応混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、７６．１ｍｌ（０．５５ｍｍｏｌ）の３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オルを加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物に水を加える。有機相を分離して回収し、水相をジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、真空乾燥させる。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付す。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、２−プロパノール中、塩化水素の０．１Ｎ溶液５ｍｌに溶解し、この溶液を、５０ｍｌのジエチルエーテルに滴下する。得られた沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる：無色の固体としての３−モルホリン−４−イルプロピル(３−[２−[３−(２,５−ジクロロフェニル)−４,５−ジヒドロピラゾール−１−イル]−２−オキソエチル]フェニル)カルバメートヒドロクロリド（「Ａ１５４」）；ＥＳＩ  ５１９。
【０２５１】
1Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)：δ＝２．１０(ｍ,２Ｈ)、３．０６(ｂｓ,２Ｈ)、３．１７(ｍ,２Ｈ)、３．４(ｍ,２Ｈ)、３．４２(ｔ,Ｊ＝１０Ｈｚ,２Ｈ)、３．８１(ｂｓ,２Ｈ)、３．９３(ｔ,Ｊ＝１０Ｈｚ,２Ｈ)、３．９４(ｍ,２Ｈ)、３．９６(ｓ,２Ｈ)、４．１６(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,２Ｈ)、６．９５(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)、７．２１(ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)、７．３４(ｂｄ,Ｊ＝ｈ  ８Ｈｚ,１Ｈ)、７．４４(ｂｓ,１Ｈ)、７．５６(ｄｄ,Ｊ1＝８．５Ｈｚ,Ｊ2＝２．５Ｈｚ,１Ｈ)、７．６３(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ)、７．７９(ｄ,Ｊ＝２．５Ｈｚ,１Ｈ)、９．６７(ｓ,１Ｈ)、１０．９５(ｂｓ,１Ｈ)。
【０２５２】
以下の化合物は同様に得られる。
【０２５３】
【表６−１】
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【０２５４】
【表６−２】
2009504694.tif 000061
【０２５５】
実施例１２
１−(４−フルオロベンジルカルボニル)−３−(３−メトキシフェニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ１５９ａ」）、ＥＳＩ  ３１３の調製は、以下のスキームと同様に実施する。
【０２５６】
【化１６】
2009504694.tif 000062
【０２５７】
第１のステップ、マンニッヒ反応は、例えば、Ｄ．Ｌｅｗｉｓら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３（２００３年）１３８５〜１３９８頁に記載されている。以下の化合物は同様に得られる。
【０２５８】
【表７−１】
2009504694.tif 000063
【０２５９】
【表７−２】
2009504694.tif 000064
【０２６０】
【表７−３】
2009504694.tif 000065
【０２６１】
薬理学データ
Ｍｅｔキナーゼ阻害
【０２６２】
【表８】
2009504694.tif 000066
【０２６３】
以下の実施例は医薬に関する：
実施例Ａ：注射用バイアル
３ｌの再蒸留水中、１００ｇの式Ｉの有効成分と、５ｇのリン酸一水素二ナトリウムとからなる溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密閉する。各注射用バイアルは、５ｍｇの有効成分を含む。
【０２６４】
実施例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉの有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのココアバターからなる混合物を融解し、型に注ぎ入れ、放冷する。各坐剤は、２０ｍｇの有効成分を含む。
【０２６５】
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの再蒸留水中、１ｇの式Ｉの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンズアルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射によって滅菌する。この溶液は点眼薬の形で使用できる。
【０２６６】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの有効成分を、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０２６７】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムからなる混合物を、従来法で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含むような方法で錠剤を得る。
【０２６８】
実施例Ｆ：糖衣錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素からなる被膜を用い、従来法でコーティングする。
【０２６９】
実施例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの式Ｉの有効成分を、各カプセルが２０ｍｇの有効成分を含むような従来法で、ハードゼラチンカプセルに入れる。
【０２７０】
実施例Ｈ：アンプル剤
６０ｌの再蒸留水中、１ｋｇの式Ｉの有効成分の溶液を濾過滅菌し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密閉する。各アンプル剤は、１０ｍｇの有効成分を含む。
【国際調査報告】
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