(57)【要約】  本発明は、新規化合物（Ｉ）又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和した塩、それらの製造方法、並びにその製造に使用される新規中間体、上記化合物を含有する医薬組成物、及び治療における上記化合物の使用に関する。    【化１】2009521431.tif 000042
2009521431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009521431.tif 000039
［式中、
Ｒ1は、ニトロ、シアノ、ハロ及びアセチルから選択され；
Ｒ2は、フェニル、ヘテロアリール、フェニルメチル及びフェニルオキシメチルから選択され；ここで、Ｒ2は、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルアルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ及びＣ1-3アルコキシＣ1-6アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換され、ここで、置換基Ｑは、Ｒ2の芳香族及び／又はヘテロ芳香族環に結合し；
Ｒ3は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ4は、メチル、メトキシカルボニル又はエチルであり；又は、
Ｒ2及びＲ4は、一緒になって単環又は二環系を形成しても良い］
の化合物、及びその塩、溶媒和物又は溶媒和した塩。
【請求項２】
Ｒ1がニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ及びアセチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がニトロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がシアノ又はハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がシアノ、クロロ又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がフェニル、ピリジニル、チエニル、フェニルメチル及びフェニルオキシメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたフェニルであり、１つの置換基Ｑが結合位に対してパラ位にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたピリジン−３−イルであり、ここで、１つの置換基Ｑがピリジン環の６位の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたピリジン−３−イルであり、ここで、１つの置換基Ｑがピリジン環の５位の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたチエン−２−イルであり、ここで、１つの置換基Ｑがチオフェン環の５位の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がフェニルメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2がフェノキシメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが（１−メチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ、１−メチルプロピルオキシ、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ、２，２−ジフルオロ−エトキシ、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシ−１−メチル−エトキシ、２−メトキシ−プロポキシ、クロロ、クロロ（ジフルオロ）メチル、シクロペンチルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、エトキシ、エチニルフェニル、フルオロ、イソプロポキシ、イソプロピル、メトキシ、メチルピペラジニル、メチルピペリジニルオキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が２つの置換基Ｑで置換され、その内の１つが２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ、２−フルオロエトキシ、シクロペンチルオキシ、メトキシ、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ、２−メトキシプロピルオキシ、メチルピペラジニル及びメチルピペリジニルオキシから選択され；そしてもう一方の置換基がクロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2及びＲ4が一緒になって単環又は二環系を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2及びＲ4が一緒になって二環系を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2及びＲ4が一緒になってクロマニル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1がニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ及びアセチルから選択され；そして、
Ｒ2が（１−メチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ、１−メチルプロピルオキシ、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシ−１−メチル−エトキシ、２−メトキシ−プロポキシ、クロロ、クロロ（ジフルオロ）メチル、シクロペンチルオキシ、シクロプロピル、エトキシ、エチニルフェニル、フルオロ、イソプロピル、メチルピペラジニル、メチルピペリジニルオキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから選択される１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたフェニルであり、１つの置換基Ｑが結合位に対してパラ位にある；
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が、ニトロ、シアノ及びフルオロから選択され；そして、
Ｒ2が、（１−メチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ、１−メチルプロピルオキシ、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシ−１−メチル−エトキシ、クロロ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピル、エトキシ、エチニルフェニル、フルオロ、イソプロピル、メチルピペラジニル、メチルピペリジニルオキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから選択される１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたフェニルであり、１つの置換基Ｑが結合位に対してパラ位にある；
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が、ニトロ、シアノ、クロロ及びフルオロから選択され；そして、
Ｒ2が、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ、２，２−ジフルオロ−エトキシ、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ、２−フルオロエトキシ、２−イソプロポキシ、クロロ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチル及びトリフルオロメチルから選択される１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたピリジニル又はチエニルである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ2が、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ、２，２−ジフルオロ−エトキシ、２−イソプロポキシ、クロロ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチル及びトリフルオロメチルから選択される１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたピリジニル又はチエニルである；
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の化合物：
２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［クロロ（ジフルオロ）メチル］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−エチニルフェニル）エチル］アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］アセトアミド；
２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロピル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）｛［（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセチル］アミノ｝酢酸メチル；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−メチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛２−クロロ−４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛４−［クロロ（ジフルオロ）メチル］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−エトキシフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−イソプロポキシフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−シクロプロピルフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−エチニルフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エチル］−２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）エチル］−２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；及び、
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の化合物：
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の化合物：
２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［クロロ（ジフルオロ）メチル］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−エチニルフェニル）エチル］アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］アセトアミド；
２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）｛［（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセチル］アミノ｝酢酸メチル；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−メチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛２−クロロ−４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛４−［クロロ（ジフルオロ）メチル］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−エトキシフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−イソプロポキシフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−シクロプロピルフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−エチニルフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド，
Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−｛１−［４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の化合物：
Ｎ−｛１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロピル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）エチル］−２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エチル］−２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の化合物：
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；及び
２−（７−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］アセトアミド；
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
有効成分として請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、添加剤及び／又は不活性担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２９】
ＶＲ１媒介疾患の治療に使用するための、並びに急性又は慢性神経因性疼痛及び急性又は慢性炎症性疼痛などの急性及び慢性疼痛性障害；及び／又は呼吸器疾患の治療のための、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
薬剤の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３２】
ＶＲ１媒介疾患の治療のための、並びに／又は急性又は慢性神経因性疼痛及び急性又は慢性炎症性疼痛などの急性及び／若しくは慢性疼痛性障害；及び／若しくは呼吸器疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３３】
急性と慢性侵害受容性疼痛の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３４】
関節炎；変形性関節症；関節リウマチ；線維筋痛；腰痛；術後疼痛；慢性骨盤痛のような内臓痛；膀胱炎；過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；膵炎；虚血、坐骨神経痛、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症、間質性膀胱炎及び／又は間質性膀胱炎に関係する疼痛；ＨＩＶニューロパシー；喘息；咳嗽；慢性閉塞性肺疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気腫；肺線維症及び間質性肺疾患；及び／又は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）；乾癬に伴う疼痛及び他の徴候や症状；がんに伴う疼痛及び他の徴候や症状；嘔吐；尿失禁；及び／又は過活動膀胱、並びに上記疾患に関連した徴候及び／又は症状の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３５】
肥満及び／又は片頭痛の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３６】
熱傷誘発疼痛及び／又は熱傷に起因する炎症性疼痛の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３７】
ＶＲ１媒介疾患の治療のための、及び急性又は慢性神経因性疼痛及び急性又は慢性炎症性疼痛などの急性と慢性疼痛性障害；及び／又は呼吸器疾患の治療のための方法であって、そのような治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項３８】
以下の化合物：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン；
１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン；
１−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン；
１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン；
１−［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン；
１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝フェニル）エタンアミン；
１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エタンアミン；
１−［４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン；
１−［４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルニコチノニトリル；
［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］アミン；
［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−イル）エチル］アミン；
［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチル］アミン；
［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルニコチノニトリル；及び
［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミン；
から成るグループから選択される化合物。
【請求項３９】
式Ｉの化合物の製造における中間体としての、請求項３８に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
式Ｉの化合物の製造方法であって、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が式Ｉに定義された通りであり；
【化２】
2009521431.tif 000040
式IIの化合物又はその脱プロトン化形態を、適切な溶媒中、オキサリルクロリド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩又は１，１’−カルボニルジイミダゾールから選択される活性化剤で処理し、次いでＮＨ2ＣＨＲ2Ｒ4で処理する、上記方法。
【請求項４１】
式Ｉａの化合物の製造方法であって、
Ｒ1及びＲ3が式Ｉに定義された通りであり；
【化３】
2009521431.tif 000041
式IIIの化合物を、アルコールＲ5ＯＨ（ここで、Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-6アルキル及びＣ1-3アルキルＣ1-6アルコキシから選択される）を用いたミツノブ反応において式Ｉａの化合物に転換する、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、及び治療における該化合物の使用に関する。本発明は、更に該化合物の製造方法、及びその製造で使用される新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の痛覚は、侵害受容器として知られる感覚ニューロンの特殊な集まりの末梢端の活性化による。唐辛子の活性成分であるカプサイシンは、侵害受容器の持続した活性化を誘発し、またヒトに用量依存的な痛覚を生じさせる。バニロイド受容体１（ＶＲ１又はＴＲＶＰ１）のクローニングは、ＶＲ１がカプサイシン及びその類似物質の分子標的であることを明らかにした(Caterina, M.J., Schumacher, M.A., et al., Nature (1997), v. 389, p. 816-824)。ＶＲ１を用いる機能研究は、それが侵害的熱、組織酸性化及び他の炎症性メディエーターによっても活性化されることを示す(Tominaga, M., Caterina, M.J. et al., Neuron (1998), v. 21, p. 531-543) 。ＶＲ１の発現は、また神経因性疼痛に至るタイプの末梢神経損傷後にも調節される。これらの性質によりＶＲ１は、疼痛及び炎症関連疾患の非常に関連性のある標的となる。ＶＲ１受容体のアゴニストは、侵害受容器破壊を通して鎮痛剤として作用し得るが、カプサイシン及びその類似物質などのアゴニストの使用には、それらの辛味、神経毒性及び低体温の誘発の故に限界がある。代わりに、ＶＲ１の活性をブロックする薬剤はより有用であることがわかる。アンタゴニストは鎮痛特性を維持するが、辛味や神経毒性の副作用を回避する。
【０００３】
ＶＲ１阻害活性を有する化合物は、疼痛、特に、関節炎、虚血、癌、線維筋痛、腰痛及び術後痛などの炎症性又は外傷起源の疼痛などの疾患の治療及び／又は予防に利用可能であると考えられる(Walker et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2003), Jan; 304(1): 56-62) 。これに加えて、慢性骨盤痛、膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、膵炎などのような内臓痛、及び坐骨神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、多発性硬化症などのような神経因性疼痛 (Walker, et al., ibid, Rashid, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2003), Mar; 304(3): 940-8)は、ＶＲ１阻害により治療され得る潜在性疼痛状態である。これらの化合物は、また喘息、咳嗽、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のような炎症性疾患にも潜在的に有用性があると考えられている(Hwang and Oh,Curr. Op. in Pharmacol. (2002), Jun; 2(3): 235-42)。ＶＲ１遮断活性を有する化合物は、また掻痒や乾癬のような皮膚疾患に対し、また胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嘔吐、癌、尿失禁及び過活動膀胱に対しても有用である(Yiangou, et al., BJU. Int. (2001), Jun; 87(9): 774-9, Szallasi, Am. J. Clin. Pathol. (2002), 118: 110-21)。ＶＲ１阻害剤は、またカプサイシン又は催涙ガス、酸若しくは熱のようなＶＲ１活性化物質への曝露の影響の治療及び/又は予防にも、潜在的に有用である(Szallasi ibid)。
【０００４】
更なる利用可能性は、ＶＲ１活性化物質に対する抵抗性の治療に関する。
【０００５】
ＶＲ１阻害剤は、また間質性膀胱炎及び間質性膀胱炎に関連する疼痛の治療にも有用である。
【０００６】
ＶＲ１阻害剤は、また肥満と片頭痛の治療にも有用である；ＷＯ第２００６／００７８５１号には、肥満の治療のためのＶＲ１アンタゴニストの使用が記載されている。
【０００７】
ＷＯ第２００４／１００８６５号には、バニロイド受容体１（ＶＲ１）において阻害活性を示す化合物が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、バニロイド受容体１（ＶＲ１）において阻害活性を示す前記の種類の化合物であって、改善された効力のみならず、効力とその他の望ましい性質、特に溶解性、並びに優れた薬物代謝及び薬物動態学（ＤＭＰＫ）的特性との最適組合せを示す化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009521431.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、ニトロ、シアノ、ハロ及びアセチルから選択され；
Ｒ2は、フェニル、ヘテロアリール、フェニルメチル及びフェニルオキシメチルから選択され；ここで、Ｒ2は、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルアルコキシ、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルオキシ及びＣ1-3アルコキシＣ1-6アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換され、ここで、該置換基Ｑは、Ｒ2の芳香族及び／又はヘテロ芳香族環に結合し；
Ｒ3は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ4は、メチル、メトキシカルボニル又はエチルであり；又は、
Ｒ2及びＲ4は、一緒になって単環又は二環系を形成しても良い］
の化合物、及びその塩、溶媒和物又は溶媒和した塩を提供する。
【００１０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ1がニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ及びアセチルから選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ1がニトロである、式Ｉの化合物に関する。
【００１２】
本発明の更なる実施態様は、Ｒ1がシアノ又はハロである、式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ1がシアノ、クロロ又はフルオロである、式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ2がフェニル、ピリジニル、チエニル、フェニルメチル及びフェニルオキシメチルから選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
本発明の更なる実施態様は、Ｒ2が１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたフェニルであり、１つの置換基Ｑが結合位に対してパラ位にある、式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ2が１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたピリジン−３−イルであり、ここで、１つの置換基Ｑがピリジン環の６位の置換基である、式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ2が１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたピリジン−２−イルであり、ここで、１つの置換基Ｑがピリジン環の５位の置換基である、式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
本発明の更なる実施態様は、Ｒ2が１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたチエン−２−イルであり、ここで、１つの置換基Ｑがチオフェン環の５位の置換基である、式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ2がフェニルメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ2がフェノキシメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
本発明の更なる実施態様は、Ｑが、（１−メチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ、１−メチルプロピルオキシ、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ、２，２−ジフルオロ−エトキシ、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシ−１−メチル−エトキシ、２−メトキシ−プロポキシ、クロロ、クロロ（ジフルオロ）メチル、シクロペンチルオキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、エトキシ、エチニルフェニル、フルオロ、イソプロポキシ、イソプロピル、メトキシ、メチルピペリジニルオキシ（methylpiperidinylox）、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
本発明の１つ実施態様は、Ｒ2が２つの置換基Ｑで置換され、その内の１つが、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ、２−フルオロエトキシ、シクロペンチルオキシ、メトキシ、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ、２−メトキシプロピルオキシ及びメチルピペリジニルオキシから選択され；そして他の置換基が、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルから選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ4がメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
本発明の更なる実施態様は、Ｒ2およびＲ4が一緒になって単環又は二環系を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ2およびＲ4が一緒になって二環系を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ2およびＲ4が一緒になってクロマニル基を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００２７】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ1が、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ及びアセチルから選択され；そして
Ｒ2が、（１−メチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ、１−メチルプロピルオキシ、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシ−１−メチル−エトキシ、２−メトキシ−プロポキシ、クロロ、クロロ（ジフルオロ）メチル、シクロペンチルオキシ、シクロプロピル、エトキシ、エチニルフェニル、フルオロ、イソプロピル、メチルピペリジニルオキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから選択される１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたフェニルであり、１つの置換基Ｑが結合位に対してパラ位にある；
特に、Ｒ1が、ニトロ、シアノ及びフルオロから選択され；そして
Ｒ2のフェニルが（１−メチル−プロパ−２−イン−１−イル）オキシ、１−メチルプロピルオキシ、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシ−１−メチル−エトキシ、クロロ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピル、エトキシ、エチニルフェニル、フルオロ、イソプロピル、、メチルピペリジニルオィシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから選択される１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されていてもよく、１つの置換基Ｑが結合位に対してパラ位にある
化合物に関する。
【００２８】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ1が、ニトロ、シアノ、クロロ及びフルオロから選択され；そして、
Ｒ2が、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ、２，２−ジフルオロ−エトキシ、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ、２−フルオロエトキシ、２−イソプロポキシ、クロロ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチル及びトリフルオロメチルから選択される１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたピリジニル又はチエニルである化合物に関する。特に、Ｒ2が、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ、２，２−ジフルオロ−エトキシ、２−イソプロポキシ、クロロ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチル及びトリフルオロメチルから選択される１つ又はそれ以上の置換基Ｑで置換されたピリジニル又はチエニルであってよい；
化合物に関する。
【００２９】
本発明の更なる実施態様は、以下の化合物：
２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［クロロ（ジフルオロ）メチル］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−エチニルフェニル）エチル］アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
【００３０】
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］アセトアミド；
２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロピル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
【００３１】
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）｛［（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセチル］アミノ｝酢酸メチル；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−メチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛２−クロロ−４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛４−［クロロ（ジフルオロ）メチル］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−エトキシフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−イソプロポキシフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
【００３２】
Ｎ−［１−（４−シクロプロピルフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−エチニルフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エチル］−２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）エチル］−２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
【００３３】
Ｎ−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−｛１−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
から成るグループから選択される化合物に関する。
【００３４】
本発明の別の実施態様は、以下の化合物：
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
から成るグループから選択される化合物に関する。
【００３５】
本発明の、また別の実施態様は、以下の化合物：
２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［クロロ（ジフルオロ）メチル］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−エチニルフェニル）エチル］アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
【００３６】
２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］アセトアミド；
２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）｛［（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセチル］アミノ｝酢酸メチル；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−メチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛２−クロロ−４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］フェニル｝エチル）−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛４−［クロロ（ジフルオロ）メチル］フェニル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−エトキシフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
【００３７】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−イソプロポキシフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝フェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−シクロプロピルフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−エチニルフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−｛１−［４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
から成るグループから選択される化合物に関する。
【００３８】
本発明の１つの実施態様は、以下の化合物：
Ｎ−｛１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝エチル）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロピル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（７−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）エチル］−２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エチル］−２−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
から成るグループから選択される化合物に関する。
【００３９】
本発明の、また更なる実施態様は、以下の化合物：
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−２−（６、７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；及び
２−（７−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］アセトアミド；
から成るグループから選択される化合物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本発明を説明するための明細書及び特許請求の範囲に用いられる種々の用語の定義は、以下に列挙する通りである。
【００４１】
疑義を避けるためにいえば、本明細書において、ある基が「前記に定義の」、「前記で定義された」、又は「上記で定義された」と限定された場合は、その基は、最初に現れた最も広い意味の定義、並びにその基に対する個々の及び全ての他の定義をも包含すると理解すべきである。
【００４２】
疑義を避けるためにいえば、本明細書において、｛Ｃ1-3｝は、当然ながら、１，２又は３個の炭素原子を有する炭素基を意味し、「Ｃ1-6｝は、１，２，３，４，５又は６個の炭素原子を有する炭素基を意味し、「Ｃ3-7｝は、３，４，５，６又は７個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
【００４３】
本発明において、特に指定がない限り、用語「アルキル」は、直鎖状及び分枝鎖状のアルキル基の両者を含み、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又はｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであり得るが、それらに限定されない。
【００４４】
用語「アミン」又は「アミノ」は、一般式−ＮＲＲ’の基を意味し、ここで、Ｒ及びＲ’は、独立に、水素又はヒドロカルビル基から選択される。
【００４５】
用語「芳香族」は、芳香族性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）及び６個から約１４個までの炭素原子を含む、１つ又はそれ以上の多不飽和炭素環を有するヒドロカルビル基を意味する。
【００４６】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）及び５個から約１４個までの炭素原子を含む、１つ又はそれ以上の多不飽和炭素環を有する炭化水素基を意味し、ここで、その基は芳香環の１つの炭素上に位置する。
【００４７】
本明細書において、特に指定のない限り、用語「シクロアルキル」は、場合により置換された飽和の環状炭化水素環系を意味する。用語「Ｃ3-7シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルがあり得る。
【００４８】
用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環の」又は「ヘテロ環部分」は、環構造部分として、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立に選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を有し、環に少なくとも３個から約２０個までの原子を含み、好ましくは５員環及び６員環である、一価及び二価の環含有基を意味する。ヘテロ環部分は、飽和、又は１つ若しくはそれ以上の二重結合を含む不飽和であっても良く、そして、ヘテロ環部分は、１個より多い環を含んでも良い。
【００４９】
用語「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、３〜７員環の非芳香族性で、部分的に又は完全に飽和の炭化水素基を意味し、それは、１つの環及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む。該ヘテロ環の例としては、ピロリジニルオキシ、ピロリドニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、モルホリニルオキシ、オキサゾリルオキシ、２−オキサゾリドニルオキシ又はテトラヒドロフラニルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５０】
本明細書において、特に指定のない限り、用語「ヘテロアリール」は、場合により置換された、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環又は二環の不飽和芳香族環系を意味する。「ヘテロアリール」の例としては、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル又はオキサゾリルがあり得るが、それらに限定されない。
【００５１】
本明細書において、特に指定のない限り、用語「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基を介してアリール又はヘテロアリール基に結合される置換基を意味する。
【００５２】
本明細書において、特に指定のない限り、用語「ハロ」及び「ハロゲン」としては、フルオロ、ヨード、クロロ又はブロモがあり得る。
【００５３】
本明細書において、特に指定のない限り、用語「ハロアルキル」は、上記で定義されたハロで置換された上記で定義されたアルキル基を意味する。用語「Ｃ1-6ハロアルキル」としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロ¬エチル、ジフルオロエチル又はブロモプロピルを挙げ得るが、それらに限定されない。
【００５４】
本発明は、上記で定義された本発明の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物又は溶媒和した塩に関する。医薬組成物に使用するための塩は、薬学的に許容される塩であるが、しかし、他の塩は本発明の化合物の製造に有用であり得る。
【００５５】
本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩は、例えば、無機酸又は有機酸の様な酸の付加塩である。更に、本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩である。
【００５６】
他の薬学的に許容される塩、及びこれらの塩を調製するための方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.)に見い出すことができる。
【００５７】
本発明のいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有する可能性があり、そして、本発明は、当然ながら、全てのそのような光学異性体、ジアステレオマー異性体及び幾何異性体を包含する。
【００５８】
本発明は、また本発明の化合物の、いずれかの及び全ての互変異性体に関する。
【００５９】
製造方法
本発明のいくつかの化合物は、ＰＣＴ ＳＥ２００４／０００７３８に記載の方法に従って製造することができる。
【００６０】
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和した塩を製造するための方法を提供する。
その様な方法の以下に示す記述を通して、当然ながら、必要に応じて、有機合成の当業者により容易に理解できる方法で、適切な保護基を種々の反応物質及び中間体に加え、その後それらから除去することになる。その様な保護基を用いるための従来の手順並びに適切な保護基の実例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)に記載されている。その他の適切な反応の参照例及び説明は、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, March, 4th ed. McGraw Hill (1992) 、又は、“Organic Synthesis”, Smith, McGraw Hill, (1994)の有機化学の教本に記載されている。ヘテロ環化学の代表的な実例としては、例えば、“Heterocyclic Chemistry”, J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith, 3rd ed. Chapman and Hall (1995), p. 189-224 and “Heterocyclic Chemistry”, T. L. Gilchrist, 2nd ed. Longman Scientific and Technical (1992), p. 248-282を参照されたい。
【００６１】
用語「室温」及び「周囲温度」は、特に指定のない限り、１６〜２５℃の間の温度を意味する。
【００６２】
製造方法
本発明の１つの実施態様は、一般的方法Ａ又は方法Ｂに従う、式Ｉの化合物の製造方法に関し、ここで、Ｒ1からＲ4は式Ｉで定義した通りであり、その方法は以下を含む。
【００６３】
方法Ａ
【化２】
2009521431.tif 000004
これにより、式Ｉの目標化合物は、式IIのベンゾイミダゾリル酢酸、又はその脱プロトン化形態から、活性化体への転換、即ちオキサリルクロリドとの処理によるアシルクロリド、又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートとの処理による混成酸無水物への転換を介し、さらに適切なアミンＮＨ2ＣＨＲ2Ｒ4との処理することで得られる。この反応は当業者に公知の任意の方法を用いて行うことができる。活性化は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩又は１，１’−カルボニルジイミダゾールの様な他の同様の任意の活性化剤を用いて行うことができる。本反応に用いられる適切な溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン及びジクロロエタンの様なハロゲン化炭化水素、又はベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン及びルチジンの様な芳香族及びヘテロ芳香族化合物、又はエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンの様なエーテル類、又はアセトニトリル及びジメチルホルムアミドの様な非プロトン性極性溶媒、又はそれらの混合物であっても良い。ピリジン及びルチジンの様なヘテロ芳香族塩基、又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及びエチルジイソプロピルアミン様な第三級アミンなどの触媒も同様に使用することができる。温度は−３０〜５０℃であってよく、反応時間は１〜３０時間であってよい。
【００６４】
出発物質、式IIの酸は、以下の合成の実施例に詳細が記載されている多工程の手順を用いて、市販の適切に１，２，３−三置換されたベンゼン及び１，２，３，４−四置換されたベンゼンから出発して得られる。
【００６５】
方法Ｂ
【化３】
2009521431.tif 000005
これにより、式Ｉａの目標化合物は、式IIのベンゾイミダゾリル酢酸又はその脱プロトン化形態から２工程法により得られる。第１の工程は、方法Ａに従う酸IIの中間体IIIへの転換であり、第２の工程において、この中間体は、ミツノブ（Mitsunobu）反応条件下で、適切なアルコールＲ5ＯＨを用いて最終生成物に転換される。
【００６６】
中間体
本発明の更なる実施態様は、以下の化合物：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド；
１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン，
１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン；
１−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン；
１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン；
１−［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン；
１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝フェニル）エタンアミン；
１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エタンアミン；
１−［４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン；
１−［４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン；
（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸；
［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）メチル］アミン；
［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）エチル］アミン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルニコチノニトリル；
［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］アミン；
［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−イル）エチル］アミン；
［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチル］アミン；
［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルニコチノニトリル；及び
［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミン；
から成るグループから選択される化合物に関する。
【００６７】
別の実施態様は、本発明の化合物の製造における、これらの化合物の中間体としての使用に関する。
【００６８】
医薬組成物
本発明の１つの実施態様に従えば、有効成分として、治療的有効量の本発明の化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和した塩を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、添加剤及び／又は不活性担体と共に含む、薬学的組成物が提供される。
【００６９】
組成物は、経口投与に、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤又はカプセル剤として；非経口注射に（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含む）、例えば滅菌した液剤、懸濁剤若しくは乳剤として；局所投与に、例えば軟膏剤、パッチ剤若しくはクリーム剤として；又は直腸投与に、例えば坐剤として、適切な形態であり得る。
【００７０】
一般的には、上記の組成物は、１つ又はそれ以上の従来の添加剤、薬学的に許容される賦形剤及び／又は不活性担体を用いて従来手法で調製することができる。
ヒトを含む哺乳動物の治療における、本発明の化合物の適切な１日用量は、経口（peroral）投与で約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、そして非経口投与で約０.００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
有効成分の典型的な１日用量は広範囲に変動し、関連する適応症、治療中の疾患の重症度、投与のルート、患者の年齢、体重及び性別、並びに使用中の具体的な化合物などの種々の要因に依存し、そして医師により決定される。
【００７１】
医薬組成物の例
以下に、哺乳動物において予防又は治療的に使用される本発明の化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和した塩（以下、化合物Ｘと称する）を含む典型的な医薬投与形態を示す。
【表１】
2009521431.tif 000006
【００７２】
【表２】
2009521431.tif 000007
【００７３】
【表３】
2009521431.tif 000008
【００７４】
上記の組成物は、薬学分野で公知の従来の手順により得ることができる。
【００７５】
医学的用途
驚くべきことに、本発明に従う化合物が治療に有用であることが発見された。本発明の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和した塩、並びにそれらの対応する活性代謝物は、個々のバニロイド受容体１（ＶＲ１）群に対して高度の効力及び選択性を示す。従って、本発明の化合物は、バニロイド受容体１（ＶＲ１）の興奮活性化に関連する状態の治療に有用であることが期待される。
【００７６】
本化合物は、ヒトを含む哺乳動物においてＶＲ１の阻害効果をもたらすために使用することができる。
【００７７】
ＶＲ１は、末梢神経系及びその他の組織に高度に発現する。それ故、本発明の化合物は、ＶＲ１媒介疾患の治療に非常に適することが期待される。
【００７８】
本発明の化合物は、急性及び慢性疼痛、急性及び慢性神経因性疼痛、並びに急性及び慢性炎症性疼痛の治療に適していると期待される。
【００７９】
そのような疾患の例は、腰痛、術後疼痛、慢性骨盤痛のような内臓痛などを含む群から選択することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、また急性及び慢性侵害受容性疼痛の治療に適していることが期待される。
【００８１】
更なる関連疾患は、間質性膀胱炎とそれに関連する疼痛を含む膀胱炎、虚血、坐骨神経痛、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、乾癬に伴う疼痛及び他の徴候や症状、癌に伴う疼痛及び他の徴候や症状、嘔吐、尿失禁、過活動膀胱、並びにＨＩＶニューロパシーを含む群から選択することができる。
【００８２】
更なる関連疾患は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び膵炎を含む群から選択することができる。
【００８３】
他の関連疾患は呼吸器疾患に関係するものであり、そして喘息、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気腫、肺線維症、並びに間質性肺疾患を含む群から選択することができる。
【００８４】
更にその他の関連疾患は、肥満及び肥満関連疾患若しくは障害、又は片頭痛である。
【００８５】
１つの実施態様において、肥満又は肥満に関連した疾患又は障害は、以下から選択される：１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、心血管疾患、高血圧、インシュリン抵抗性、がん及び生殖機能障害。
【００８６】
ＶＲ１阻害剤は、経口又は吸入経路によって投与することができる。呼吸器疾患は急性及び慢性の疾病でもよく、また感染症、並びに／又は環境汚染及び／若しくは刺激原への曝露に関連するものでも良い。
【００８７】
本発明の化合物は、またカプサイシン、催涙ガス、酸又は熱のようなＶＲ１活性化物質への（過剰−）曝露を治療するための抗毒素として使用してもよい。熱に関しては、熱傷（日焼け）誘発疼痛、又は熱傷に起因する炎症性疼痛において、ＶＲ１アンタゴニストとして使用する可能性がある。
【００８８】
本化合物は、更にＶＲ１活性化物質に対する抵抗性の治療に使用してもよい。
【００８９】
本発明の１つの実施態様は、薬剤として使用するための、上記に定義した本発明の化合物に関する。
【００９０】
本発明の別の実施態様は、ＶＲ１媒介疾患の治療用の薬剤として使用するための、上記に定義した本発明の化合物に関する。
【００９１】
本発明の更なる１つの実施態様は、急性及び慢性疼痛性障害の治療用の薬剤として使用するための、上記に定義した本発明の化合物に関する。
【００９２】
本発明の別の実施態様は、急性及び慢性侵害受容性疼痛の治療用の薬剤として使用するための、上記に定義した本発明の化合物に関する。
【００９３】
発明の更にもう１つの実施態様は、急性及び慢性神経因性疼痛の治療用の薬剤として使用するための、上記に定義した本発明の化合物に関する。
【００９４】
本発明のなお更なる実施態様は、急性及び慢性炎症性疼痛の治療用の薬剤として使用するための、上記に定義した本発明の化合物に関する。
【００９５】
本発明の１つの実施態様は、腰痛、術後痛及び慢性骨盤痛のような内臓痛の治療用の薬剤として使用するための、上記に定義した本発明の化合物に関する。
【００９６】
本発明の別の実施態様は、間質性膀胱炎及びそれに関連する疼痛を含む膀胱炎、虚血、坐骨神経痛、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、乾癬に伴う疼痛及び他の徴候や症状、がんに伴う疼痛及び他の徴候や症状、嘔吐、尿失禁、過活動膀胱、並びにＨＩＶニューロパシーの治療用の薬剤として使用するための、上記に定義した本発明の化合物に関する。
【００９７】
本発明の更なる実施態様は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び膵炎の治療用の薬剤として使用するための、上記に定義した本発明の化合物に関する。
【００９８】
本発明のなお更なる実施態様は、喘息、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性閉塞性肺疾患及び気腫、肺線維症、並びに間質性肺疾患を含む群から選ばれる呼吸器疾患の治療用の薬剤として使用するための、上記に定義した本発明の化合物に関する。
【００９９】
本発明の１つの実施態様は、ＶＲ１媒介疾患の治療用、並びに急性及び慢性疼痛性障害、急性及び慢性神経因性疼痛、及び急性及び慢性炎症性疼痛、及び呼吸器疾患、及びその他上述の障害の治療用の薬剤の製造における、上記に定義した本発明の化合物の使用に関する。
【０１００】
本発明の別な実施態様は、ＶＲ１媒介疾患、並びに急性及び慢性疼痛性障害、急性及び慢性神経因性疼痛、及び急性及び慢性炎症性疼痛、及び呼吸器疾患、及びその他上述の障害の治療方法であって、当該治療を必要とする人を含む哺乳動物に上記に定義した本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１０１】
本発明の更なる実施態様は、ＶＲ１媒介疾患の治療用、並びに急性及び慢性疼痛性障害、急性及び慢性神経因性疼痛、及び急性及び慢性炎症性疼痛、及び呼吸器疾患、及びその他上述の障害の治療用に使用するための、上記に定義した本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１０２】
本明細書においては、別の特別な指示がない限り「治療（therapy）」及び「治療（treatment）」の用語は、防止（prevention）及び予防（prophylaxis）を含む。「治療する（treat）」、「治療上の（therapeutic）」 及び「治療的に（therapeutically）」なる用語は、当然ながら、相応に解釈される。
【０１０３】
本明細書において、特別の記載がないかぎり、「阻害剤（inhibitor）」と「アンタゴニスト（antagonist）」の用語は、部分的であれ完全にであれいずれかの手段で、リガンドによる反応の生成に至るシグナル伝達経路を遮断する化合物を意味する。
【０１０４】
「疾患（disorder）」の用語は、特別の記載がないかぎり、バニロイド受容体活性に関連するあらゆる状態及び疾患を意味する。
【０１０５】
非医学的用途
治療上の薬剤におけるそれらの使用に加えて、本発明の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは溶媒和した塩は、また新しい治療薬の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスなどの実験動物における、ＶＲ１関連活性の阻害剤の効果を評価するための、インビトロ及びインビボテストシステムの開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【実施例】
【０１０６】
本発明を、以下の非限定的な実施例によって説明する。
【０１０７】
略号
ＤＣＥ：    ジクロロエタン；
ＤＣＭ：    ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ：  ジメチルアミノピリジン；
ＥＤＣ：    １−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩;
ＨＡＴＵ：  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＰＬＣ：  高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣ：      液体クロマトグラフィー；
ＭＳ：      質量分析；
ｒｅｔ.ｔｉｍｅ： 保持時間；
ＴＦＡ：    トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：    テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ ：   ジメチルホルムアミド；
ＴＭＥＤＡ：  テトラメチルエチレンジアミン；
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル；
【０１０８】
一般的方法
全ての出発物質は、市販されているか、又は文献に記載されている。1ＨＮＭＲスペクトルは、Brucker社の機器を用い、４００ＭＨｚで記録した。マススペクトルは、エレクトロスプレー（ＬＣ−ＭＳ；ＬＣ：Waters2790；カラム：XTerra；ＭＳ：Ｃ8：２.５μｍ：２.１×３０ｍｍ；緩衝液勾配溶離液：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ：ＣＨ3ＣＮ＋０.０４％ＴＦＡ；ＭＳ：micromass ＺＭＤ／／酢酸アンモニウム緩衝液）イオン化技術を用いて記録した。
【０１０９】
中間体の合成：７−置換−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル−酢酸；１）〜５）
１）（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸−この合成は、ＷＯ第２００４／１００８６５号に記載されている。
２）（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸  −この合成は、ＷＯ第２００４／１００８６５号に記載されている。
３）（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸
【化４】
2009521431.tif 000009
ａ）エタノール、アミノエタノール、ｂ）Ｐｄ／Ｃ：１０％、エタノール、酢酸エチル、ｃ）１−ギ酸、２−２ＮのＮＨ3のエタノール溶液、ｄ）ＴＥＭＰＯ、ＮａＣｌＯ2、ＮａＣｌＯ、ＭｅＣＮ、ｐＨ＝６.８のリン酸緩衝液
【０１１０】
Ａ：２−［（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ］エタノール
１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（５.０ｇ、２８.２ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（１.７２ｇ、２８.２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を終夜室温で、次いで７０℃で５時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、そして、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０〜２０／８０の勾配溶離液を用いて精製し、オレンジ色の固体を得た。
収量：３.８ｇ、６２％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１.６７（ｔ，Ｊ＝５.０８Ｈｚ，１Ｈ）３.７７−３.８３（ｍ，２Ｈ）３.８８−３.９４（ｍ，２Ｈ）６.５１（ｄｄｄ，Ｊ＝９.７７，８.５９，７.０３Ｈｚ，１Ｈ）８.０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９.７７，５.６６，２.３４Ｈｚ，１Ｈ）８.２１（ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
Ｂ：２−［（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］エタノール
２−［（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ］エタノール  （３.８ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７０ｍｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３８０ｍｇ）を加えた。反応液を水素圧（５０ＰＳＩ）下で３時間振盪した。圧力を定期的に５０ＰＳＩに調節した。反応液を、Celiteを通して濾過し、エタノールで濯ぎ、濃縮した。得られた物質は、更に精製せずに次の工程で用いた。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：３.１７−３.２７（ｍ，２Ｈ）３.６８−３.７８（ｍ，２Ｈ）６.３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.８９，４.６９，２.０５Ｈｚ，１Ｈ）６.６１−６.７０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１２】
Ｃ：２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エタノール
２−［（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］エタノールのギ酸（１００ｍｌ）溶液を、１００℃で２時間加熱した。反応液を濃縮乾固し、２ＮのＮＨ3のエタノール溶液１００ｍｌに溶解し、そして２.５時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。得られた沈澱物を濾過で集め、酢酸エチルで濯いだ。母液を濃縮して、酢酸エチル／ヘプタンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。合計の収量は、２−［（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ］エタノール（３.８ｇ）を基準にして２工程で、３.２ｇ又は９３％であった。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：４.０６（ｄｔ，Ｊ＝４.７８，０.９８Ｈｚ，２Ｈ），４.３９（ｔ，Ｊ＝４.７８Ｈｚ，２Ｈ），６.９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.０３，８.８９，７.４２Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.８９，３.７１，１.２７Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
Ｄ：（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸
２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エタノール（２.９６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（７５ｍｌ）及びリン酸ナトリウム緩衝液（５６ｍｌ、０.６７Ｍ、ｐＨ：６.８）に溶解し、その混合物を４２℃に加熱した。Ｔｅｍｐｏ（１６５ｍｇ、１.０５ｍｏｌ）を加え、次いで同時に、ＮａＣｌＯ2（３.３８ｇ、純度：８０％、３０ｍｍｏｌ／水１５ｍｌ）及び漂白剤溶液（３５０μＬ、６％のＮａＯＣｌ／水７.５ｍＬ）を、１.５時間かけて滴下しながら加えた。４８時間後、同一量のＮａＣｌＯ2及び漂白剤を加えた。更に、２４時間後、Ｔｅｍｐｏ（１６５ｍｇ、１.０５ｍｏｌ）を加え、反応液を７２時間撹拌した。黒ずんだ反応液を放置して室温まで冷却し、次いで、Ｎａ2ＳＯ3の飽和溶液（３０ｍｌ）を滴下しながら加えた（発熱反応）。反応液は、殆ど無色となった。２ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを９.２まで上げ、そして、反応液を酢酸エチルで４回抽出した。ｐＨを２ＮのＨＣｌで３.８まで低下させ、溶液を４８時間放置した。白色結晶物質（１.９８ｇ）を回収した。母液を半分の体積まで減少させ、そして放置した。更に、２６０ｍｇを集めた。合計収量：２.２３ｇ、７０％。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δｐｐｍ：５.１９（ｓ，２Ｈ）７.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６２，８.８９，７.６２Ｈｚ，１Ｈ）７.４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９４，３.８６，１.０７Ｈｚ，１Ｈ）８.１３−８.２８（ｍ，１Ｈ）１３.３８（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
４）（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸−この合成は、ＷＯ第２００４／１００８６５号、実施例１２に記載されている。
【０１１５】
５）（７−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸
Ａ：１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］エタノン
１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボニトリル（０.２９ｇ、１.５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６.２ｍｌ）溶液を、−７８℃に冷却し、ＭｅＬｉ（５.８ｍＬ、９.３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この添加の後、反応混合物を常温まで温め、そして３０分間維持した。次いで、温度を再び−７８℃まで下げ、そして水（４ｍｌ）を徐々に加えた。温めた後、反応混合物をｐＨ４に酸性化し、そして５０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル及びＮａＨＣＯ3水間で分配した。有機抽出物を、更に、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュシリカカラム上で、溶離液として酢酸エチル／メタノールを用いて精製を行った。
収量：０.２５ｇ、８０％。
Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ3の計算値；ｍ／ｚ：２０４.２３、分析値：２０５.２３［Ｍ＋Ｈ］+。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２.６７（ｓ，３Ｈ）３.５１（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）４.４１（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）４.７７（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）７.２９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）７.７８（ｄｄ，Ｊ＝７.６，１.０Ｈｚ，１Ｈ）７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.０Ｈｚ，１Ｈ）８.２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
Ｂ：標題化合物：（７−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸
この化合物を製造し、そして（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸（パートＤ）の合成の項で記載した手順に従って、トリエチルアンモニウム塩として単離した。
収量：１１６ｍｇ（３０％）。
Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏ3の計算値；ｍ／ｚ：２１８.２１、分析値：２１９.１６［Ｍ＋Ｈ］+；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δｐｐｍ：１.０２（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，９Ｈ）２.５６（ｓ，３Ｈ）２.６８−２.７７（ｍ，６Ｈ）４.９１（ｓ，２Ｈ）７.２４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）７.７０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）７.８１−７.８５（ｍ，１Ｈ）８.１６（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
中間体の合成：アミン類、６）〜１６）
６）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド
標題の化合物を、（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸及び４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］フェノールから、目標化合物合成（下記参照）の一般的方法に従って合成した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：９.２６（ｓ，１Ｈ）８.５５（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）８.４０（ｓ，１Ｈ）８.１０（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）７.９８（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）７.３９（ｔ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）７.０５−７.１５（ｍ，２Ｈ）６.６４−６.７５（ｍ，２Ｈ）５.１９（ｓ，２Ｈ）４.７１−４.８３（ｍ，１Ｈ）１.３２（ｄ，Ｊ＝６.７８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１８】
７）１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン
Ａ：６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチノニトリル
６−クロロニコチノニトリル（０.３０ｇ、２.２ｍｍｏｌ）へ、２，２，２−トリフルオロエタノール（０.１９ｍＬ、２.６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ＭのＴＨＦ溶液、２.５ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）の混合物を０〜５℃で加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチノニトリル（０.４２ｇ、９６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：８.７６（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，１Ｈ）８.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.５３，２.２６Ｈｚ，１Ｈ）７.２１（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）５.０９（ｑ，Ｊ＝８.９５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１９】
Ｂ：６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチノニトリル（０.４２ｇ、２.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍのジエチルエーテル、１.４ｍＬ、４.２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下しながら加えた。反応混合物を周囲温度で３〜５時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、次いでナトリウムボロヒドリド（０.２４ｇ、６.３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。混合物を、層分離を促進するため濾過した。有機相を分離し、塩酸（５％、２０ｍＬ）で抽出した。水相を減圧下で濃縮乾固し、そして、アセトニトリルで２回共蒸発させ、標題の生成物を塩酸塩（０.４ｇ、７５％）として得た。塩基性（ｐＨ８〜９）にした水溶液から、クロロホルムによる抽出により、１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミンとして中性の形態に転換させた。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：８.１３（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，１Ｈ）７.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.５３，２.５１Ｈｚ，１Ｈ）６.９１（ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ，１Ｈ）４.９６（ｑ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ，２Ｈ）４.００（ｑ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ）１.２４（ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２０】
８）１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン
標題の化合物を、６−クロロニコチノニトリル及び２−フルオロエタノールから出発し、１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミンの合成で記載された２工程法に従って合成した。
６−（２−フルオロエトキシ）ニコチノニトリル；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：８.７０（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）８.１８（ｄｄ，Ｊ＝８.６６，２.３８Ｈｚ，１Ｈ）７.０７（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）４.４９−４.８８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６７［Ｍ＋Ｈ］。
１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：８.０８（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，１Ｈ）７.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.５３，２.５１Ｈｚ，１Ｈ）６.８０（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）４.３７−４.８１（ｍ，４Ｈ）３.９７（ｑ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ）１.２４（ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２１】
９）１−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン
標題の化合物を６−クロロニコチノニトリル及び２，２−ジフルオロエタノールから出発し、１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミンの合成で記載された２工程法に従って合成した。
６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチノニトリル：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：８.７３（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）８.２３（ｄｄ，Ｊ＝８.７８，２.５１Ｈｚ，１Ｈ）７.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.６６，０.６３Ｈｚ，１Ｈ）６.２３−６.６２（ｍ，１Ｈ）４.５８−４.７４（ｍ，２Ｈ）。
１−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：８.１１（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.５３，２.５１Ｈｚ，１Ｈ）６.８５（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）６.１９−６.５４（ｍ，１Ｈ）４.４６−４.６０（ｍ，２Ｈ）３.９９（ｑ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ）１.２４（ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２２】
１０）１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン
標題の化合物を、６−クロロニコチノニトリル及び２，２，３，３−テトラフルオロプロパン−１−オールから出発し、１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミンの合成で記載された２工程法に従って合成した。
６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ニコチノニトリル：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：８.７５（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，１Ｈ）８.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.５３，２.２６Ｈｚ，１Ｈ）７.１７（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）６.５１−６.８４（ｍ，１Ｈ）４.９６（ｔ，Ｊ＝１４.１８Ｈｚ，２Ｈ）。
１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：８.１２（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.５３，２.５１Ｈｚ，１Ｈ）６.８８（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）６.４８−６.８２（ｍ，１Ｈ）４.８２（ｔ，Ｊ＝１４.３０Ｈｚ，２Ｈ）３.９９（ｑ，Ｊ＝６.６１Ｈｚ，１Ｈ）１.２４（ｄ，Ｊ＝６.７８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２３】
１１）１−［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン
標題の化合物を、６−クロロニコチノニトリル及びシクロペンタノールから出発し、１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミンの合成で記載された２工程法に従って合成した。
６−（シクロペンチルオキシ）ニコチノニトリル：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：８.６７（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）８.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.７８，２.２６Ｈｚ，１Ｈ）６.９３（ｄ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ，１Ｈ）５.３７−５.４８（ｍ，１Ｈ）１.８４−２.０５（ｍ，２Ｈ）１.５１−１.８１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９［Ｍ＋Ｈ］。
１−［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：８.０６（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.５３，２.５１Ｈｚ，１Ｈ）６.６７（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）５.２７−５.３６（ｍ，１Ｈ）３.９５（ｑ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ）１.８５−２.００（ｍ，２Ｈ）１.５３−１.７７（ｍ，６Ｈ）１.２３（ｄ，Ｊ＝６.７８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２４】
１２）１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］エタンアミン
標題の化合物を、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリルから出発し、１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン、工程Ｂの合成で記載された２工程法に従って合成した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：７.２８−７.３４（ｍ，２Ｈ）６.９４−７.００（ｍ，２Ｈ）４.７０（ｑ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，２Ｈ）３.９５（ｑ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ）１.２１（ｄ，Ｊ＝６.７８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２５】
１４）１−［４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン
Ａ：４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（１３３ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５０ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２.５ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１８ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を１ＭのＮａＯＨ水溶液及び酢酸エチルの間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ3＝９５／５／０.５）で精製し、純粋な生成物を無色の固体として得た。
収量：０.１８ｇ、５４％。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δｐｐｍ：１.６７−１.７４（ｍ，２Ｈ），１.８９−１.９５（ｍ，２Ｈ），２.１６（ｓ，３Ｈ），２.２６−２.３１（ｍ，２Ｈ），２.４４−２.４８（ｍ，２Ｈ），４.７８−４.８２（ｍ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），８.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２６】
Ｂ：標題の化合物を、１−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］エタンアミン、工程Ｂに記載された手順に従って、４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから出発して合成した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ3＝８０／２０／１）で精製した後、収量は、４９ｍｇ、６２％（油状）であった。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δｐｐｍ：１.２３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ），１.６４−１.７２（ｍ，２Ｈ），１.８６−１.９２（ｍ，２Ｈ），２.１７（ｓ，３Ｈ），２.２１−２.２７（ｍ，２Ｈ），２.４７−２.５５（ｍ，ＤＭＳＯピークで部分的に重なっている，２Ｈ），３.９７−４.０２（ｍ，１Ｈ），４.５５−４.６０（ｍ，１Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.７，１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２７】
１５）１−［４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン
標題の化合物を、１−［４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン、パートＡ及びＢの合成に記載した方法に従って、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル及び（Ｓ）−（＋）−２−メトキシプロパノールから出発して合成した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ3＝９２／８／０.５）で精製した後、収量は３９ｍｇ、３０％（油状）であった。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δｐｐｍ：１.１８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ），１.２２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ），３.３２（ｓ，部分的に水のピークと重なっている，３Ｈ），３.６２−３.６８（ｍ，１Ｈ），３.９８−４.０８（ｍ，３Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.５８（ｍ，１Ｈ），７.６０−７.６１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２８】
１６）１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝フェニル）エタンアミン
Ａ：［１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（４−ヒドロキシフェニル）エタンアミン（０.９６ｇ、７.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２.９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１.８ｇ、８.４ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。得られた混合物を１５時間撹拌し、揮発分を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル＝９／１〜１／１の勾配溶離液を用いて精製し、［１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.１ｇ、６４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：９.１８（ｓ，１Ｈ）７.１８（ｄ，Ｊ＝７.７８Ｈｚ，１Ｈ）７.０３−７.１１（ｍ，Ｊ＝８.４１Ｈｚ，２Ｈ）６.６３−６.７２（ｍ，２Ｈ）４.４５−４.５６（ｍ，１Ｈ）１.３５（ｓ，９Ｈ）１.２５（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２９】
Ｂ：［１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３１ｇ、１.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−（＋）−２−メトキシプロパノール（０.１４ｇ、１.５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０.３６ｇ、１.４ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.２７ｍＬ、１.４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を周囲温度で２１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル＝４／１を用いて精製し、［１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２９ｇ、７４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：７.２９（ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ，１Ｈ）７.１５−７.２１（ｍ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，２Ｈ）６.８４−６.８９（ｍ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，２Ｈ）４.５０−４.６０（ｍ，１Ｈ）３.８４−３.９３（ｍ，２Ｈ）３.５９−３.６８（ｍ，１Ｈ）３.３０（ｓ，３Ｈ）１.３５（ｓ，９Ｈ）１.２６（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ）１.１５（ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３０】
Ｃ：１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝フェニル）エタンアミン
［１−（４−｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］オキシ｝フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２９ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８ｍＬ）中、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で２５分間処理し、揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝９８／１／１を用いて精製し、標題の化合物を収量（０.１２ｇ、５９％）で得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：８.１４（ｓ，２Ｈ）７.３４−７.４１（ｍ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，２Ｈ）６.９７−７.０３（ｍ，２Ｈ）４.３５（ｑ，Ｊ＝６.７８Ｈｚ，１Ｈ）３.９３（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，２Ｈ）３.６０−３.７０（ｍ，１Ｈ）３.３０（ｓ，３Ｈ）２.９６（ｑ，Ｊ＝７.１１Ｈｚ，１Ｈ）１.４５（ｄ，Ｊ＝６.７８Ｈｚ，３Ｈ）１.１６（ｄ，Ｊ＝６.２７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３１】
中間体の合成：アミン類、１９）〜２０）
１９）［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エチル］アミン
【化５】
2009521431.tif 000010
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）エタノン（４１０ｍｇ、２.２  ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）4（１２８ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ）を２ＮのＮＨ3のエタノール（５.５ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）溶液中で終夜撹拌した。このペーストにＮａＢＨ4（１２４ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に２４時間継続した。反応液をＮＨ4ＯＨで希釈し、１時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、そして酢酸エチルで濯いだ。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機物を集め、１ＮのＨＣｌで洗浄した。水相を分離し、酢酸エチルで洗浄し、１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。
収量：１７１ｍｇ、４２％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１.３７（ｓ，９Ｈ），１.４７（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），４.２９（ｑ，Ｊ＝６.６４，１Ｈ），６.６４（ｄ，Ｊ＝３.５２Ｈｚ，１Ｈ），６.６９（ｄｄ，Ｊ＝３.５２，０.５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３２】
２０）［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）エチル］アミン
【化６】
2009521431.tif 000011
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）エタノン（２.２ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）4（１２８ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ）を２ＮのＮＨ3のエタノール（５.５ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）溶液中で終夜撹拌した。このペーストにＮａＢＨ4（１２４ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に２４時間継続した。反応液をＮＨ4ＯＨで希釈し、１時間撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、そして酢酸エチルで濯いだ。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機物を合わせ、１ＮのＨＣｌで洗浄した。水相を分離し、酢酸エチルで洗浄し、１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０１３３】
中間体の合成：ニコチノニトリル類、２１）〜２４）
【化７】
2009521431.tif 000012
ａ）（ＣＨ３)３ＣＯ３Ｈ、ＡｇＮＯ３、Ｈ２ＳＯ３(ＮＨ４)Ｓ２Ｏ４
【０１３４】
２１）６−ｔｅｒｔ−ブチルニコチノニトリル
ピバル酸（１４４ｍｏｌ、５当量）及びＡｇＮＯ3（３.７６ｍｍｏｌ、０.１３当量）を、３−シアノピリジン（２９ｍｍｏｌ、１当量）の水（４０ｍｌ）懸濁液に加えた。１０％のＨ2ＳＯ4溶液（６０ｍｌ）を加えた後、混合物を２０分間撹拌した。反応液を、更に２０分間撹拌し、次いで７０℃に加熱した。（ＮＨ4）2Ｓ2Ｏ8（８.６ｍｍｏｌ、１.３当量）の水溶液を３０分間に亘って滴下しながら加え、加熱を２時間、又はＴＬＣで観察して反応が完結するまで継続した。氷で冷却した後、２ＮのＮａＯＨを加え、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製した。
【０１３５】
２２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロニコチノニトリル
標題化合物を、６−ｔｅｒｔ−ブチルニコチノニトリルの合成で記載した手順に従って、２−クロロニコチノニトリル（３.９１ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１４.４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ3（０.６２２ｇ、３.６６  ｍｍｏｌ）、（ＮＨ4）2Ｓ2Ｏ8（８.３６ｇ、３６.６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｈ2ＳＯ4（５０ｍｌ）から出発して合成した。順相クロマトグラフィーで、ヘプタン＝１００〜ヘプタン／酢酸エチル＝９５／５を用いて精製した。
収量：４２％、２.３ｇ。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１.３４（ｓ，９Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，１Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３６】
２３）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシニコチノニトリル
標題の化合物を６−ｔｅｒｔ−ブチルニコチノニトリルの合成で記載した手順に従って、２−メトキシニコチノニトリル（８.０２ｇ、５.９８ｍｍｏｌ）、ピバル酸（３.０５ｇ、３９.９ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ3（０.１３ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）、（ＮＨ4）2Ｓ2Ｏ8（１.７８ｇ、７.７８ｍｍｏｌ）及び１０％のＨ2ＳＯ4（６ｍｌ）から出発して合成した。順相クロマトグラフィーにより、ヘプタン／酢酸エチル＝９５／５〜９０／１０を用いて精製した。
収量：８０ｍｇ、７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１.３３（ｓ，９Ｈ），４.０４（ｓ，３Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝７.８１Ｈｚ，２Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝７.８１Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体２３も、また中間体２２（１００ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）をＫ2ＣＯ3（１４０ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）の存在下、ＭｅＯＨ（１.５ｍｌ）中１６０℃で３０分間、マイクロウエーブ照射して製造した。
収量：６８ｍｇ、７２％。
【０１３７】
２４）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルニコチノニトリル
標題の化合物を、６−ｔｅｒｔ−ブチルニコチノニトリルの合成で記載した手順に従って、４−メチルニコチノニトリル（０.５ｇ、４.２３ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２.２ｇ、２１.１ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ3（０.０９ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、（ＮＨ4）2Ｓ2Ｏ8（１.２５ｇ、５.５ｍｍｏｌ）及び１０％のＨ2ＳＯ4（７.５ｍｌ）から出発して合成した。順相クロマトグラフィーにより、ヘプタン／酢酸エチル＝９５／５〜９０／１０を用いて精製した。
収量：５７８ｍｇ、７８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１.３６（ｓ，９Ｈ），２.５３（ｓ，３Ｈ），７.２８（ｓ，１Ｈ），８.７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
中間体の合成：アミン類：２５）〜２８）
【化８】
2009521431.tif 000013
ｂ）１．４ＭのＭｅＭｇＢｒ、７５／２５＝トルエン／ＴＨＦ、ＮａＢＨ４
【０１３９】
２５）［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］アミン
ＭｅＭｇＢｒの１.４Ｍのトルエン／ＴＨＦ＝７５／２５（８.９ｍｌ、１２.４８ｍｍｏｌ）溶液を、氷冷した６−ｔｅｒｔ−ブチルニコチノニトリル（中間体２１）（１ｇ、６.２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、５分間に亘って滴下しながら加えた。反応液を６時間撹拌し、ドライアイス浴で冷却した。次いで、ＭｅＯＨを滴下しながら加え、その後、ＮａＢＨ4（０.５９ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）を増分添加した。反応液を終夜撹拌し、水及びＣＨ2Ｃｌ2を加え、生成したペーストをCeliteを通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で濯いだ。反応液を濃縮して有機物を除き、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌで抽出した。水相を２８％のＮＨ4ＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。
収量：４８８ｍｇ、４９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１.３６（ｓ，９Ｈ）１.４０（ｄ，Ｊ＝６.６０Ｈｚ，３Ｈ）４.１５（ｑ，Ｊ＝６.６０Ｈｚ，１Ｈ）７.３１（ｄ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，１Ｈ）７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.２０，２.３４Ｈｚ，１Ｈ）８.５２（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４０】
２６）［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−イル）エチル］アミン
標題の化合物を、［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］アミンの合成で記載した手順に従って、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロニコチノニトリル（中間体２２）（２.０  ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）、ＭｅＭｇＢｒ（１８ｍｌ、２５.７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ4（９７０ｍｇ、２５.７ｍｍｏｌ）から出発して合成した。得られた物質を未精製のまま次のカップリング工程で用いた。
収量：１.７６ｇ、７９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１.３４（ｓ，９Ｈ）１.３９（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ）４.４７（ｑ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，１Ｈ）７.２６（ｄ，Ｊ＝８.０１Ｈｚ，１Ｈ）７.７８（ｄ，Ｊ＝８.０１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４１】
２７）［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチル］アミン
標題の化合物を、［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］アミンの合成で記載した手順に従って、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシニコチノニトリル（中間体２３）（６６ｍｇ、０.３４７ｍｍｏｌ）、ＭｅＭｇＢｒ（１.４Ｍのトルエン／ＴＨＦ＝７５／２５溶液、７４３μＬ、１.０４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ4（３２.８ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）から出発して合成した。後処理して単離した物質を、更なる精製をせずに製造に用いた。
【０１４２】
２８）［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミン
標題の化合物を、［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］アミンの合成で記載した手順に従って、６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルニコチノニトリル（中間体２４）（２５０ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）、ＭｅＭｇＢｒ（１.４Ｍのトルエン／ＴＨＦ＝７５／２５溶液、２.５５ｍｌ、３.５８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ4（１３５ｍｇ、３.５８ｍｍｏｌ）から出発して合成した。順相クロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＝１５〜２０／８５〜８０％を用いて精製した。
収量：５５ｍｇ、２０％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１.３４（ｓ，９Ｈ）１.４２（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ）２.３５（ｓ，３Ｈ）４.３４（ｑ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，１Ｈ）７.０７（ｓ，１Ｈ）８.６０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
中間体の合成：アミン類、２９）〜３２）
【化９】
2009521431.tif 000014
ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＮＨ３（気体）、ＤＭＦ、
ｂ）シアヌル酸クロリド、
ｃ）（ＣＨ３）３ＣＯ３Ｈ、ＡｇＮＯ３、Ｈ２ＳＯ３（ＮＨ４）Ｓ２Ｏ４、
ｄ）１．４ＭのＭｅＭｇＢｒ、７５／２５＝トルエン／ＴＨＦ、ＮａＢＨ４
【０１４４】
２９）２−メチルニコチンアミド
２−メチルニコチン酸（０.５３７ｍｇ、３.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１.５６ｇ、４.１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０.７２ｍｌ、４.１ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。ＮＨ3（気体）を溶液中に１５分間泡立たせた。反応液を終夜撹拌した。生成したペーストを濾過し、冷ＤＭＦで濯ぎ、廃棄した。母液を濃縮し、順相クロマトグラフィーにより、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／７ＮのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液＝９３／７を用いて精製した。白色固体（４０５ｍｇ、７６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：１.３４（ｓ，９Ｈ），１.３６（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），２.５６（ｓ，３Ｈ），４.３２−４.４０（ｍ，１Ｈ），７.１５−７.１９（ｍ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４５】
３０）２−メチル−ニコチノニトリル
シアヌール酸（４１８ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）を、２−メチル−ニコチンアミド（中間体２９）（６１３ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＭＦ（２.５ｍｌ）懸濁液に、一度に加えた。反応液を２.５時間攪拌し、次いで氷に注いだ。反応液を、有機層に含有される生成物がなくなるまで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタン＝０〜５０／１００〜５０の勾配溶離液、次いでＥＡ／ヘプタン＝５０／５０を用いて精製した。
収量：２１６ｍｇ、４１％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：２.７８（ｓ，３Ｈ），７.２５（ｄｄ，Ｊ＝７.７１，４.９８Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｄｄ，Ｊ＝７.８１，１.５６Ｈｚ，１Ｈ），８.６８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
３１）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルニコチノニトリル
標題の化合物を６−ｔｅｒｔ−ブチルニコチノニトリルの合成で記載した手順に従って、２−メチル−ニコチノニトリル（中間体３０）（２１６ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）、ピバル酸（８６８ｍｇ、８.５ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ3（３８.５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、（ＮＨ4）2Ｓ2Ｏ8（５０４ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）及び１０％のＨ2ＳＯ4（３.７５ｍｌ）から出発して合成した。順相クロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥＡ＝１００〜９０／０〜１０を用いて精製し、モノ及びジ−ｔ−ブチル化ピリジンの両者の混合物（２４０ｍｇ）を得た。この物質を、下記の［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミン（中間体３２）の製造に未精製のまま用いた。
【０１４７】
３２）［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミン
標題の化合物を、６−ｔｅｒｔ−ブチルニコチノニトリルの合成で記載した手順に従って、上記の記載から未精製のまま使用される６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルニコチノニトリル（中間体３１）（１００ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）、ＭｅＭｇＢｒ（１.４Ｍのトルエン／ＴＨＦ＝７５／２５溶液、１.４ｍｌ、１.４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ4（５５ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）から出発して合成した。順相クロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＝２０／８０％を用いて精製した。
収量：３１.５ｍｇ、２９％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：１.３４（ｓ，９Ｈ），１.３６（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ），２.５６（ｓ，３Ｈ），４.３２−４.４０（ｍ，１Ｈ），７.１５−７.１９（ｍ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４８】
目標化合物の合成
一般的方法１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド（０.２５ｇ、０.７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、市場で入手可能な適切なアルコール（０.８８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０.２１ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を加え、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６０ｍＬ、０.８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、揮発物を除去した。未精製の生成物を、逆相分取型ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０１４９】
一般的方法２
上記のように製造された７−置換（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸（０.１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.０４ｍＬ、０.２８ｍｍｏｌ）及び適切なアミン（市場で入手可能な、又は文献に記載された、又は上記で記載した、０.１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（８０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で０.５〜３時間撹拌した。混合物をメタノールでクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。
【０１５０】
実施例７〜５１において、未精製の物質を、分取型ＨＰＬＣにより、XTerra C8 カラム（１９×３００ｍｍ）及びアセトニトリル中０.１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液の勾配溶離液を用いて精製した。
【０１５１】
実施例５２〜７６において、未精製の物質を、分取型ＨＰＬＣにより、Phenomenex, Synersi 4μPolar RP (又は、Gemini 5μC18)カラム、及び溶離液として、０.０５％トリフルオロ酢酸水及びアセトニトリルの勾配（又は、分離に最適なｐＨ条件に依存した重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）及びアセトニトリル）を用いて精製した。
【０１５２】
以下の表１の化合物は、一般的方法１に従って合成された。
【表４】
2009521431.tif 000015
【０１５３】
【表５】
2009521431.tif 000016
【０１５４】
下記の表２の化合物は、一般的方法２に従って合成された。
【表６】
2009521431.tif 000017
【０１５５】
【表７】
2009521431.tif 000018
【０１５６】
【表８】
2009521431.tif 000019
【０１５７】
【表９】
2009521431.tif 000020
【０１５８】
【表１０】
2009521431.tif 000021
【０１５９】
【表１１】
2009521431.tif 000022
【０１６０】
【表１２】
2009521431.tif 000023
【０１６１】
【表１３】
2009521431.tif 000024
【０１６２】
【表１４】
2009521431.tif 000025
【０１６３】
【表１５】
2009521431.tif 000026
【０１６４】
【表１６】
2009521431.tif 000027
【０１６５】
【表１７】
2009521431.tif 000028
【０１６６】
【表１８】
2009521431.tif 000029
【０１６７】
【表１９】
2009521431.tif 000030
【０１６８】
【表２０】
2009521431.tif 000031
【０１６９】
【表２１】
2009521431.tif 000032
【０１７０】
【表２２】
2009521431.tif 000033
【０１７１】
【表２３】
2009521431.tif 000034
【０１７２】
〔実施例７２〕
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド
標題の化合物を、２−メチルニコチンアミドの合成で記載した手順に従って、［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチル］アミン（中間体２７）（８５ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、７−シアノベンゾイミダゾール−１−酢酸（９６ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、  ０.５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０９  μｌ、１.２０ｍｍｏｌ）から出発して合成した。水を加えて生成させた沈殿物を濾過して、生成物を回収した。
収量：２７  ｍｇ、４６％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δｐｐｍ：１.２７（ｓ，９Ｈ），１.３２（ｄ，Ｊ＝６.８４Ｈｚ，３Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），５.０２（ｔ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ），５.２５（ｄ，Ｊ＝４.６９Ｈｚ，２Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，１Ｈ），７.３１−７.３７（ｍ，１Ｈ），７.６２（ｄｄ，Ｊ＝７.６２，０.３９Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄｄ，Ｊ＝７.７１，１.０７Ｈｚ，１Ｈ），８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.２０，０.９８Ｈｚ，１Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），８.７８−８.８３（ｍ，Ｊ＝７.８１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］計算値：３９２.２０８６；実測値：３９２.３。
【０１７３】
〔実施例７３〕
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド
標題の化合物を、２−メチルニコチンアミドの合成で記載した手順に従って、［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミン（中間体３２）（３１.５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロベンゾイミダゾール−１−酢酸（３５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  （３８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７１μｌ、０.４１ｍｍｏｌ）から出発して合成した。水を加え、そして反応液を濃縮した。混合物を酢酸エチル及び水の間で分配し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、アセトン／ヘキサンを用いて精製した。
収量：２５ｍｇ、４０％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ−Ｄ４）δｐｐｍ：１.３２（ｓ，９Ｈ），１.４７（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ），２.５３−２.５７（ｍ，３Ｈ），５.０４−５.１５（ｍ，２Ｈ），５.１５−５.２２（ｍ，１Ｈ），７.１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.４３，８.７９，７.５２Ｈｚ，１Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.８９，３.６１Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，１Ｈ），８.１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］；計算値：３８７.１９９６；実測値：３８７.３。
【０１７４】
〔実施例７４〕
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド
標題の化合物を、２−メチルニコチンアミドの合成で記載した手順に従って、［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン−３−イル）エチル］アミン（中間体２８）（５２ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、７−シアノベンゾイミダゾール−１−酢酸（５４.４ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ，  ０.２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１７μＬ、２.５ｍｍｏｌ）から出発して合成した。水を加え、反応液を濃縮し、次いで逆相クロマトグラフィーで精製した。
収量：３１.３ｍｇ、３１％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：１.２７（ｓ，９Ｈ），１.４２（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），５.０３−５.１２（ｍ，１Ｈ），５.１３−５.２７（ｍ，２Ｈ），７.１７（ｓ，１Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.１１，７.７１Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄｄ，Ｊ＝７.６２，０.７８Ｈｚ，１Ｈ），８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.０１，０.９８Ｈｚ，１Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），８.４７（ｓ，１Ｈ），８.８８（ｄ，Ｊ＝７.８１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］計算値：３７６.２１３７；実測値：３７６.３。
【０１７５】
〔実施例７５〕
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド
標題の化合物を、２−メチルニコチンアミドの合成で記載した手順に従って、［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−イル）エチル］アミン（中間体２６）（１００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、７−シアノベンゾイミダゾール−１−酢酸（０.４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８２μＬ、１.４１ｍｍｏｌ）から出発して合成した。水を加えて生成させた沈殿物を濾過して生成物を回収した。
収量：１１１ｍｇ、６７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：１.２７（ｓ，９Ｈ），１.３８（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ），５.０５−５.１３（ｍ，１Ｈ），５.２１−５.３２（ｍ，２Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.０１，７.６２Ｈｚ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝８.０１Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄｄ，Ｊ＝７.６２，０.９８Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.０１Ｈｚ，１Ｈ），８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.０１，０.９８Ｈｚ，１Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），９.０６（ｄ，Ｊ＝７.２３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］計算値：３９６.１５９１；実測値：３９６.３。
【０１７６】
〔実施例７６〕
Ｎ−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（７−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド
標題の化合物を、２−メチルニコチンアミドの合成で記載した手順に従って、［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）エチル］アミン（中間体２５）（９３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、７−シアノベンゾイミダゾール−１−酢酸（１００ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９８ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１.３ｍｍｏｌ）から出発して合成した。水を加え、反応液を濃縮し、次いで逆相クロマトグラフィーで精製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：１.２６（ｓ，９Ｈ），１.３９（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ），４.８７−４.９７（ｍ，１Ｈ），５.１２−５.２７（ｍ，２Ｈ），７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.０１，７.６２Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.３０，２.２５Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄｄ，Ｊ＝７.５２，０.８８Ｈｚ，１Ｈ），７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.２０，０.９８Ｈｚ，１Ｈ），８.３２（ｓ，１Ｈ），８.４５（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，１Ｈ），８.８５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ＋］計算値：３６２.１９８１；実測値：３６２.３。
【０１７７】
薬理学
１.ｈＶＲ１−ＦＬＩＰＬ（蛍光イメージングプレートリーダー）スクリーニングアッセイ
安定的にｈＶＲ１（１５０００細胞／ウェル）を発現するトランスフェクションされたＣＨＯ細胞を、黒色透明底の３８４プレート（Greiner）中の５０μｌ培地に播種し、加温インキュベータ（３７℃、２％ＣＯ2）中で２４〜３０時間増殖した後、実験した。
【０１７８】
その後、培地を細胞プレートから反転することにより取り出し、２μＭのFluo−4をマルチドロップ（Labsystem）を用いて添加した。３７℃で２％ＣＯ2の暗所において４０分間ダイインキュベーション（dye incubation）を行った後、細胞外の色素をＥＭＢＬＡ（Scatron）を用いて洗い流し、４０μｌのアッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、１０ｍＭのＤ−グルコース、１ｍＭのＣａＣｌ2、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０×７.５％ＮａＨＣＯ3及び２.５ｍＭのプロベネシド）中に細胞を残した。
【０１７９】
ＦＬＩＰＲアッセイ−ＩＣ50測定プロトコール
ＩＣ50測定には、蛍光をＦＬＩＰＲフィルター１（ｅｍ：５２０−５４５ｎＭ）を用いて読み取った。細胞のベースライン記録を３０秒間とり、次いで、１０の２０μｌ添加を行ない、試験化合物の半対数（half-log）濃度を滴定し、３μＭから０.１ｎＭの範囲の細胞濃度を得た。データを、更に５分間２秒毎に収集した後、ＶＲ１アゴニスト溶液：カプサイシンの２０−５０ｎＭ溶液をＦＬＩＰＲピペッターにより添加した。ＦＬＩＰＲは、更に４分間データの採集を継続した。ｈＶＲ１に対するアンタゴニスト作用を有する化合物は、カプサイシン添加に応じて細胞内カルシウムの増加を阻害する、その結果、本化合物を含まないバッファー対照に比べて蛍光シグナルの減少をもたらし、そして低下した蛍光読み取りをもたらす。データは、カプサイシンの添加した際の、曲線下で計算された蛍光の総計としてＦＬＩＰＲプログラムによって出力された。各化合物に対する最大阻害、ヒル（Hill）傾斜（slope）及びＩＣ50のデータが作製された。
【０１８０】
２．ＨＥＫ−Ｔ−ＲＥＸ−ｈＶＲ１によるｈＶＲ１−ＦＬＩＰＬ（蛍光イメージングプレートリーダー）スクリーニングアッセイ
ＨＥＫ−Ｔ−ＲＥＸ−ｈＶＲ１誘導細胞を成分添加ＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、２ｍＭのグルタミン、５μｇ／ｍｌのブラストサイジン、及び３５０μｇ／ｍｌのゼオシンで増殖した。ＨＥＫ細胞を選択試薬なしにＤＭＥＭ培地中、加湿インキュベータ（３７℃、２％ＣＯ2）中にて、１０,０００細胞／ウェル／５０μｌで２４時間、又は５,５００細胞／ウェルで４８時間、３８４−黒色ポリリジンをコートしたプレート（Costar）で平板培養した。ＨＥＫ−Ｔ−Ｒｅｘ−ｈＶＲ１細胞を０.１μｇ／ｍｌのテトラサイクリンで１６時間誘導してから実験した。
【０１８１】
その後、培地を細胞プレートから反転させることにより取り出し、２μＭのFluo−4をマルチドロップ（Labsystem）を用いて添加した。３７℃、２％ＣＯ2の暗所において３０分から４０分間ダイインキュベーションした後、細胞外の色素をMicroplateWasher Skatron Embla384を用いて洗い流し、２５μｌのアッセイ緩衝液（Ｃａ++／Ｍｇ++／炭酸水素ナトリウムのない１×ＨＢＳＳ、１ｍＭのＣａＣｌ2及び５ｍＭのＤ−グルコース）中に細胞を残した。
【０１８２】
ＦＬＩＰＲアッセイ−ＩＣ50測定プロトコール
ＩＣ50測定では、蛍光をＦＬＩＰＲフィルター１（ｅｍ：５２０〜５４５ｎＭ）を用いて読み取った。細胞のベースライン記録を１０秒間とり、次いで、試験化合物１２.５μｌの添加と、３倍濃度の１０ポイント希釈を行ない、２２.５μＭから０.１ｎＭの範囲の細胞濃度を得た。データを、更に５分間２秒毎に収集した後、ＶＲ１アゴニスト溶液：２０ｎＭ（又は５０ｎＭ）カプサイシン溶液をＦＬＩＰＲピペッターにより添加した。ＦＬＩＰＲは、更に４分間データの採集を継続した。ｈＶＲ１に対するアンタゴニスト作用を有する化合物は、カプサイシン添加に応じて細胞内カルシウムの増加を阻害する。その結果、本化合物を含まないバッファー対照に比べて、蛍光シグナルの減少をもたらし、そして低下した蛍光読み取りをもたらす。データは、カプサイシンの添加した際の曲線下で計算された蛍光の総計としてＦＬＩＰＲプログラムによって出力された。各化合物に対する最大阻害、ヒル（Hill）傾斜及びＩＣ50のデータが作製された。
【０１８３】
３．ＤＲＧ
ＤＲＧを、成体Sprague  Dawleyラット（１００〜３００ｇｒ）から切開し、そしてＬ１５ Leibovitz培地に載せた。神経節は、ＤＭＥＭ＋５％血清中に溶解したコラゲナーゼ８０Ｕ／ｍｌ＋Ｄｉｓｐａｓｅ３０Ｕ／ｍｌにより３７℃で一夜酵素処理した。次の日、細胞をロ焼き（fire polished）パスツールピペットで粉砕し、そしてポリ−Ｄリジンでコートした５８ｍｍ径のNunc細胞皿の中心に播種した（１ｍｇ／ｍｌ）。ＤＲＧを、Ｌ−グルタミンは含まないがピリドキシンを含むDulbeccoのＭＥＭ／ＮＵＴ−ＭＩＸＦ−１２（１：１）を含み、６ｍｇ／ｍＬのＤ（＋）−グルコース、１００μｇ／ｍＬのアポ−トランスフェリン、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、２０μｇ／ｍＬのインシュリン、２ｍＭのＬ−グルタミン、５０ＩＵ／ｍＬのペニシリン、５０μｇ／ｍＬのストレプトゾトシン及び０.０１μｇ／ｍＬのＮＧＦ−７Ｓを含有し、ウシ胎仔血清を含まない規定培地にて培養した。
【０１８４】
細胞を２日間から４週まで増殖させてから、実験を行った。細胞は軸索のサイズと存在に基づいて選択された。長期製造（long processes）の小細胞は記録のために使用された（ネイティブＶＲ１受容体を有する、Ｃニューロンの可能性大）。
【０１８５】
細胞は、従来の全細胞電圧固定パッチクランプ法で記録し、以下の溶液（カルシウムイオンフリー）：
細胞外液：ＮａＣｌ（１３７ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2*Ｈ2Ｏ（１.２ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（５ｍＭ）、スクロース（５０ｍＭ）を含み、ＮａＯＨでｐＨ７.４とした；
細胞内液：Ｋ−グルコナート（１４０ｍＭ）、ＮａＣｌ（３ｍＭ）、ＭｇＣｌ2*Ｈ2Ｏ（１.２ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（５ｍＭ）を含み、ＫＯＨでｐＨ７.２とした；
を用いた。細胞を吸引で貫通したとき、細胞がＶＲ１受容体を発現したかどうかを判定するために、一吹きのカプサイシン（５００ｎＭ）を使用した。発現しなかった場合、新しい細胞が選択された。発現した場合、次いで、カプサイシンパルス（５００ｎＭ）前に漸増用量で化合物を加え、ＩＣ50値を決めた。
【０１８６】
略号リスト
ＶＲ１：  バニロイド受容体１
ＩＢＳ：  過敏性腸症候群
ＩＢＤ：  炎症性腸疾患
ＧＥＲＤ：  胃食道逆流疾患
ＤＲＧ：  後根神経節
ＢＳＡ：  ウシ血清アルブミン
ＨＥＰＥＳ：  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＥＧＴＡ：  エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′Ｎ′−四酢酸
ＤＭＥＭ：  ダルベッコ変法イーグル培地
【０１８７】
結果
上記の試験で測定した典型的なＩＣ50値は１５０ｎｍ以下である。本発明の１つの側面において、ＩＣ50は１０ｎＭ以下である。
【０１８８】
【表２４】
2009521431.tif 000035
【０１８９】
【表２５】
2009521431.tif 000036
【０１９０】
【表２６】
2009521431.tif 000037
【０１９１】
生物学的試験
インビボ実験
本発明によるいくつかの化合物のインビボでの薬理学的特性を、２種の古典的ＮＳＡＩＤ感受性炎症モデル、即ち、カラゲニンモデル及びフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）モデルを用いて決定した。
【０１９２】
前者では、カラゲニンλ（藻類由来多糖類、IV型、１００μｌ、Sigma Aldrich社製）を１％の濃度で０.９％の滅菌生理食塩水に溶解し、そして後者では、ＦＣＡ（２５μｌ、Sigma−Aldrich社製、（１ｍｌのＦＣＡは１ｍｇの加熱死乾燥ヒト型結核菌、８５ｍｌの鉱油及び０.１５ｍｌのモノオレイン酸マンニドを含有する、Nagakura et al., in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003; 306(2):490-497を参照))をラットの右後肢の足蹠下の皮下スペース（足蹠内）に注射した。これにより炎症反応が引き起こされ、浮腫、発赤、及び痛覚過敏が伴う。温熱性（及び機械刺激性）痛覚過敏は、カラゲニンの場合３時間で完全発生し、そして６時間安定に維持されるのに対して、ＦＣＡは２４時間で完全発生し、数週間安定に維持される。痛覚過敏の程度を評価するために、強くて、一貫性があり、そして再現性のあるエンドポイントであることから、温熱足蹠テストを選択した（侵害作用を評価するHargreaves法に基づく、Pain, 1988; 32(1): 77-88 を参照）。ラットをガラス表面上で個別プレキシガラスボックス中に収容して、３０℃に維持し、そして熱源（熱増加速度：約１.１℃／ｓ）を罹患肢の足蹠上に集束させ。加熱の開始から動物が肢を引っ込めるまでの時間を記録する。ネイティブな動物に比べて肢逃避潜時（Paw withdrawal Latncy：ＰＷＬ）の減少は、痛覚過敏状態を示す。
【０１９３】
痛覚過敏の逆転の程度は、その化合物がＰＷＬを正常レベルに戻す能力によって測定される。
【０１９４】
実施例５２のＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトアミド、実施例１０の２−（７−ニトロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アセトアミドのより活性なエナンチオマー、及び実施例２のＮ−｛（Ｓ）−１−［４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−２−（７−ニトロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセトアミドは、確立された炎症相の間に経口投与され（実施例７の２−（７−ニトロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アセトアミドのより活性なエナンチオマーは、皮下注射によって投与された）、そしてそれらの各々のＴｍａｘにおいて試験した。上述のより活性なエナンチオマーは、酵素的に分割した中間体から、酸にカップリングさせて約９０％のエナンチオマー純度を有する目的化合物を生成させてその化合物を製造することによって得られた。後者は、更に、キラルクロマトグラフィーによって精製した。各々の動物のＰＷＬは２回測定し、そして２回の平均をレスポンスとして採用した。次いで、投与した群内の全動物のレスポンスを平均し、そして標準偏差及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）を各群について算出した。データは平均±ＳＥＭとして表した。統計的有意差は未処置と処置群間で比較のためＴ検定によって評価し、そして薬物の有効性については一元配置ＡＮＯＶＡと、それに続く対照(ビヒクル)群に対するHolm−Sidak多重比較検定によって評価した。統計的有意差のレベルは、ｐ＜０.０５に設定した。ＥＤ５０、ＥＣ５０，ＥＣ８０、及びＥｍａｘを計算するために、GraphPad  Prism（登録商標）バージョン４を、粗データの非線形回帰分析（可変勾配シグモイド方程式モデルを使用）に使用した。
【０１９５】
いずれの操作にも先立って、ラット（１５０〜１７５ｇ、Charles River, St. Constant, Canada）を恒温室（２２±１.５℃、３０〜８０％湿度、１２時間明／暗サイクル）にて一群７〜９匹で収容し、そして使用の少なくとも１日前に動物施設にて順化させた。全ての実験プロトコールは、AstraZeneca動物取扱委員会で承認されている。実験はサイクルの明相時点で行なわれ、室内は３００ルクスの強度に照明された。動物には飼料と水を自由摂取させた。
【０１９６】
侵害受容性疼痛に対する試験化合物のインビボでの効能と効力を、以下の表５にまとめて示す。試験化合物はカラゲニン及びＦＣＡ誘発温熱性痛覚過敏の両者の逆転に強力で有効である。
【０１９７】
【表２７】
2009521431.tif 000038
【国際調査報告】
2009521431.tif 000043
2009521431.tif 000044
2009521431.tif 000045
2009521431.tif 000046
2009521431.tif 000047
2009521431.tif 000048
2009521431.tif 000049