(57)【要約】  本発明は、小型電子センサ装置に関し、特に、励磁配線（11、13）とGMRセンサ（12）とを有する磁気センサユニットを備えるバイオセンサに関する。当該装置は、さらに、洗浄ユニット（20）を有し、この洗浄ユニットは、駆動ユニット（22）に結合された一連の作動配線（21）で構成される。駆動ユニット（22）は、作動配線を選択的に活性化させることができ、活性化された配線に、磁気洗浄粒子（2）が付着する。活性化パターン（R、S、T）をシフトさせると、結果的に、洗浄粒子（2）に対応する移動が生じ、サンプル流体の流れが生じる。この流れにより、結合の弱いおよび／または未結合の対象物質（3）が、センサユニットのセンサ領域（10）から洗浄除去される。
2009539100.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプル流体中の対象物質の特性を測定する小型電子センサ装置であって、
a）対象物質が固定化される対応するセンサ領域を有する、少なくとも一つのセンサユニットと、
b）磁気的または電気的に相互作用する洗浄粒子を移動させる洗浄ユニットであって、前記センサ領域を通る、サンプル流体および／または洗浄粒子の流れが生じ、これにより固定化の弱い対象物質および／または未固定化対象物質が洗浄除去される、洗浄ユニットと、
を有する小型電子センサ装置。
【請求項２】
前記洗浄ユニットは、少なくとも一つの密閉ループに配置され、前記サンプル流体に循環フローが形成されることを特徴とする請求項1に記載の小型電子センサ装置。
【請求項３】
前記洗浄ユニットは、前記センサユニットの上方または下方に延在する層の少なくとも一部に配置されることを特徴とする請求項1に記載の小型電子センサ装置。
【請求項４】
前記洗浄ユニットは、駆動ユニットに結合された一連の平行な作動配線を有し、
前記駆動ユニットは、前記作動配線を通る駆動電流の通電により、および／または前記作動配線への電圧の印加により、前記作動配線を選択的に活性化することを特徴とする請求項1に記載の小型電子センサ装置。
【請求項５】
前記駆動ユニットは、前記一連の作動配線に沿った少なくとも一つの方向において、活性化された作動配線のパターンをシフトするように適合されることを特徴とする請求項4に記載の小型電子センサ装置。
【請求項６】
前記パターンは、サブパターンの周期的繰り返しを有することを特徴とする請求項5に記載の小型電子センサ装置。
【請求項７】
前記パターンは、少なくとも2つの活性化された作動配線のサブパターンを有し、
前記少なくとも2つの活性化された作動配線は、少なくとも2つの隣接する不活性な作動配線により分離されていることを特徴とする請求項5に記載の小型電子センサ装置。
【請求項８】
前記センサユニットは、少なくとも一つの配線を有し、
該配線は、前記洗浄ユニットの作動配線として作動することを特徴とする請求項1に記載の小型電子センサ装置。
【請求項９】
前記作動配線は、前記センサユニットの少なくとも一つの配線に対して、ある角度で配置されることを特徴とする請求項1に記載の小型電子センサ装置。
【請求項１０】
前記センサユニットは、少なくとも一つの励磁配線を有し、
前記センサ領域に磁場が生じることを特徴とする請求項1に記載の小型電子センサ装置。
【請求項１１】
光学的、磁気的、機械的、音響的、熱的、または電気的センサユニットの少なくとも一つを有することを特徴とする請求項1に記載の小型電子センサ装置。
【請求項１２】
前記センサユニットは、ホール（Hall）センサ、またはGMR、TMR、もしくはAMR素子のような磁気抵抗素子を有することを特徴とする請求項1に記載の小型電子センサ装置。
【請求項１３】
前記センサ領域は、対象物質の結合サイトで被覆された表面を有することを特徴とする請求項1に記載の小型電子センサ装置。
【請求項１４】
サンプル流体中の対象物質の特性を測定する方法であって、
a）センサ領域に対象物質を固定化するステップと、
b）前記センサ領域に存在する対象物質の特性を測定するステップと、
c）磁気的または電気的に相互作用する洗浄粒子を移動させるステップであって、ステップb）の前および／またはステップb）の間に、前記センサ領域を通る、サンプル流体および／または洗浄粒子の流れが生じ、前記流れにより、非固定化対象物質が洗浄除去されるステップと、
を有する方法。
【請求項１５】
電場または磁場のパターンがシフトすることにより、前記洗浄粒子が動かされることを特徴とする請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象物質は、磁気的または電気的に相互作用するラベル化粒子を有し、
必要な場合、該ラベル化粒子は、前記洗浄粒子と同じ種類のものであることを特徴とする請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
分子診断、生物学的サンプル分析、または化学的サンプル分析のための請求項1に記載の小型電子センサ装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サンプル流体中の対象物質の特性を測定する小型電子センサ装置であって、対象物質が固定化される対応するセンサ領域を有する、少なくとも一つのセンサユニットを有する小型電子センサ装置に関する。また、本発明は、そのような小型電子センサ装置の使用、およびセンサ領域に固定化された対象物質の特性を測定する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
小型電子センサ装置は、国際公開第WO2005／010543A1号およびWO2005／010542A2号で知られており、これは、例えば、磁性ビーズによりラベル化された生物分子のような分子を検出する微小流体バイオセンサに使用される。
【０００３】
さらに、米国特許出願第2004／0219695A1号には、磁気的もしくは電気的に相互作用する粒子によりラベル化された分子を、結合サイトに引き寄せる際、および／またはセンサ領域から、未結合のラベル化分子を除去する際に、磁場もしくは電場を使用することが示されている。この方法の問題は、除去のために使用される磁場または電場が、結合粒子に直接影響し、このため、既存の結合が損壊する可能性が高まることである。また、電場または磁場の影響は、比較的小さな検出領域に限定される。さらに、前記方法では、非磁性対象分子およびラベルを洗浄（および再生）することができない。
【特許文献１】国際公開第WO2005／010543号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO2005／010542号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願第号2004／0219695A1号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
以上の状況に鑑み、本発明の目的は、流体中の対象物質の測定精度を向上する手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記目的は、請求項1に記載の小型電子センサ装置、請求項14に記載の方法、および請求項17に記載の使用により達成される。好適実施例は、従属請求項に示されている。
【０００６】
第1の態様では、本発明は、例えば、生体流体中のある生物化学的分子のような、サンプル流体中の対象物質の特性を測定する小型電子センサ装置に関する。対象物質は、特に、例えば、磁性粒子のような検出可能なラベルと、関心対象分子との錯体を有しても良い。一般に、「対象」という用語は、本発明に関して、広く解釈する必要がある。これは、狭義の「対象」、すなわち、関連する測定の際に、実際に関心のある物体を意味する他、例えば（例えば競合検定の際のような）「対象類似体」、または「対象から派生する一部」（例えば、細胞の一部、または最初の対象から酵素分裂した一部）のような、狭義の意味において、そのような対象と間接的に関連するものも意味する。センサ装置は、以下の部材を有する：
a）対象物質が固定された関連する（1-、2-、または3次元の）センサ領域を有する、少なくとも一つのセンサユニットであって、センサ領域に存在する（固定化された、またはされていない）対象物質の特性を測定するように適合されたセンサユニット。センサは、粒子のいかなる特性に基づいて、センサ表面またはその近傍における磁性粒子の有無を検出することに適した、いかなるセンサであっても良く、例えば磁気抵抗、ホール、コイルのような、磁気的手段を介して検出することが可能なものであっても良い。センサユニットは、例えば画像化、蛍光、化学発光、吸収、散乱、表面プラズモン共鳴、ラマンスペクトロスコピー等のような、光学的な方法を介して検出することができる。また、センサユニットは、例えば、表面音響波、バルク音響波、生物化学的結処理プロセスに影響される片持ち偏向、石英結晶等のような、音波検出を介して検出することができる。また、センサユニットは、例えば、導電性、インピーダンス、電流測定、酸化還元サイクル等、電気的検出を介して検出しても良い。磁気センサユニットが使用される場合、センサユニットは、センサユニット表面またはその近傍の被測定磁性粒子の特性検出に基づいた、いかなる好適なセンサユニットであっても良い。従って、磁気センサユニットは、コイル、磁気抵抗センサユニット、磁気制限センサユニット、ホールセンサ、平坦ホールセンサ、フラックスゲートセンサ、SQUID（半導体超伝導量子界面装置）、磁気共鳴センサユニットであっても、磁場によって作動する別のセンサユニットであっても良い。
【０００７】
b）磁気的または電気的に相互作用する洗浄粒子を移動させる洗浄ユニットであって、センサ領域を通る、サンプル流体の流れおよび／または洗浄粒子の流れが生じ、前記流れにより、固定化の弱い対象物質および／または未固定化対象物質が洗浄除去される、洗浄ユニット。また、当然のことながら、前記流れにより、センサ領域から、例えば結合の弱いおよび／または未結合のラベル化粒子のような他の物質が洗浄除去されても良い。
【０００８】
前述の小型電子センサ装置の特徴は、センサ領域に、結合の弱いおよび／または未結合の対象物質、ならびに実際に関心のある固定化対象物質の測定に干渉する他の成分が存在しないことである。洗浄処理は、特に、厳密性ステップとして使用され、このステップでは、結合材料に応力が付与され、強度および特異性のため、結合が評価される。従って、弱い生物化学結合による信号と強い生物化学結合による信号との間で、識別が可能となる。本装置のさらなる利点は、洗浄粒子を使用することができ、従って、この場合、対象物質と電場または磁場の直接相互作用に、必ずしも依存しなくても良くなることである。また、洗浄ユニットは、任意の大面積を占有し、これにより、強い連続的なまたはパルス状の洗浄フローを発生させることができる。
【０００９】
通常、小型電子センサ装置の「洗浄」効果は、以下の異なる機構の少なくとも一つにより生じる：
1．作動物質、すなわち、電磁気的に動かされる物質、およびこれらに沿った薬剤。その後、流体の移動により、剪断力を介した応力の下、センサ表面に材料が結合される。
2．活性物質がセンサ表面に衝突し、これにより、結合の弱い材料が除去される。
3．活性物質がセンサ表面に近づき、センサ表面に、物質を除去する力が付与される。例えば、活性物質は、磁性粒子であり、センサ表面の物質は、磁性ラベルであっても良い（国際公開第WO2005／010527A1参照）。
4．一旦、材料がセンサ表面から開放されると、この材料は、バルク流体中に拡散する。センサ表面に付着している好ましくない材料の割合が大きい場合、最初にバルク流体が清浄流体と置換され、次に、本発明において提案される洗浄手順が実施される。
【００１０】
本発明の好適実施例では、洗浄ユニットは、少なくとも一つの密閉ループに配置され、ループの形態により、サンプル流体に循環フローが形成される。ループは、1または2以上のセンサ領域を有しても良い。予め定められた循環フローの利点は、これをより平滑になるように設計することで、集団移動が最大速度で生じるようになることである。
【００１１】
洗浄ユニットは、センサユニットの上部または下部に延在する層の、少なくとも一部に配置される。この場合、洗浄ユニットは、センサ領域内で電場または磁場と反応し、これにより、最も必要な場所で、サンプル流体および／または洗浄粒子の流れが生じる。しかしながら、一般に、（どこかで）生じた流れがセンサ領域に影響するようになればよいので、洗浄ユニットは、センサ領域自身において、洗浄粒子に影響を及ぼす必要はないことに留意する必要がある。任意で、センサユニットの上方および下方のそれぞれに延在する、2つのそのような層のサンドイッチ構造があっても良い。
【００１２】
洗浄ユニットは、多くの異なる方法で実施することができる。ある好適実施例では、洗浄ユニットは、以降「作動配線」と呼ばれる、一連の（形状的に）平行な導体配線を有し、これは、作動配線を選択的に活性化するように適合されたドライバユニットに結合される。ここで、配線の「活性化」には、これを介した駆動電流の導通、および／または駆動電圧の印加が含まれる。作動配線は、活性化領域（すなわち洗浄粒子に作用する領域）において、直線状であっても曲線状であっても良い。駆動ユニットによって生じる作動配線における電流または電圧によって、作動配線の周囲には、磁場および／または電場が発生し、これにより、洗浄粒子に力が付与され、これらの粒子が移動するようになる。
【００１３】
静的方法で（すなわち定電流または定電圧により）作動配線が活性化されると、洗浄粒子は、それらの粒子がエネルギー的に安定な位置に到達するまで移動する。従って、洗浄粒子に一定の動きを与えるため、駆動ユニットは、一連の作動配線に沿った少なくとも一つの方向に、活性化された作動配線のパターンをシフトさせることが好ましい。次に、洗浄粒子の安定位置、さらには洗浄粒子自身がパターンのシフトに追随し、この結果、一連の作動配線に沿った、洗浄粒子の所望の動きが得られる。
【００１４】
最も単純な場合には、前述の活性化された作動配線のパターンは、一つの活性化作動配線と、残りの非活性化配線とで構成される（またはその逆）。この場合、単一の局部的に活性化された領域は、一連の作動配線に沿って移動する。そのような活性化領域をより多く発生させるため、および洗浄ユニットの効果を高めるため、活性化された作動配線のパターンは、サブパターンの周期的繰り返しを有することが好ましい。ここで、各サブパターンは、洗浄粒子が活性に動かされる領域を表す。
【００１５】
活性化された作動配線のシフトパターンを用いる実施例では、前記パターンは、少なくとも2つの隣接する非活性化作動配線によって分離された、少なくとも2つの活性化された作動配線のサブパターン（周期的に繰り返されてもそうでなくても良い）を有することが好ましい。ある時間に、そのようなサブパターンが一配線分だけシフトすると、これにより、シフト方向に、洗浄粒子の対応した移動が一義的に生じる。例えば洗浄粒子が、活性化された配線により引き寄せられ、さらにはこれらに近づくように濃縮される場合、これらの粒子は、一つの中間の非活性配線を超えてシフト方向とは反対の方向にジャンプする動きの代わりに、活性化のシフトに追随して、即座に隣接する配線に移動する。一般に、活性化パターンの各シフトの後に、強い引力を有する作動配線（すなわち、通常、最近接の活性作動配線）がシフト方向に延在する場合、洗浄粒子は、活性化パターンのシフト方向に追随する。
【００１６】
多くの場合、小型電子センサ装置のセンサユニットは、配線（すなわち、おおよそ直線の電気的導体）を有し、この配線を介して電流が流れ、および／または電圧が印加される。これらの場合、そのようなセンサユニットの配線の少なくとも一つは、洗浄ユニットの作動配線として作動することが好ましい。すなわち、センサユニットの配線は、洗浄粒子の動きの発生に関して、さらなる機能化のために使用される。これは、洗浄粒子がセンサ領域において、またはその近傍で影響を受け、追加のハードウェアを必要としない点で有意である。
【００１７】
前述の場合、通常センサユニットの配線は、洗浄ユニットの（通常の）作動配線と平行に配置され、継ぎ目がない状態で、それらに統合される。少なくとも一つの配線を有するセンサユニットを有する、小型電子センサ装置の別の実施例では、作動配線は、前記センサユニットの配線に対して、ある角度で配置される。この場合、一般に、センサユニットの配線は、洗浄ユニットの作動配線としては使用できないが、前記センサユニット配線の通常の作動と、洗浄ユニットの作動配線の間の干渉は、より少なくなる。通常、前記干渉の最小化は、洗浄ユニットの作動配線が、センサユニット配線に対して垂直に配置されている場合に得られる。
【００１８】
小型電子センサ装置の別の実施例では、センサユニットは、少なくとも一つの励磁配線を有し、センサ領域に磁場が発生する。そのような励磁配線は、例えば、対象分子と結合するラベルビーズの磁化に使用される。前述のように、励磁配線は、任意で、洗浄ユニットの機能と一体化されても良い。
【００１９】
小型電子センサ装置は、例えば、光学的、磁気的、機械的、音響的、熱的および／または電気的センサユニットを有しても良い。これらのいくつかのセンサの概念は、国際公開第WO93／22678号に示されており、この文献は、参照文献として取り込まれている。磁気センサユニットを有する小型電子センサ装置は、例えば、国際公開第WO2005／010543A1号、および第WO2005／010542A2号に示されており、これらの文献は、参照文献として取り込まれている。前記装置は、磁性ビーズによりラベル化された、生物分子を検出する微小流体バイオセンサとして使用される。磁場を発生する配線と、磁性ビーズによって生じる遊離場の検出用の磁気抵抗素子とを有するセンサユニットの配列が提供される。磁気抵抗素子は、特に、GMR（巨大磁気抵抗）、TMR（トンネル磁気抵抗）、またはAMR（異方性磁気抵抗）であっても良い。また磁気センサ素子は、ホールセンサにより実施されても良い。
【００２０】
センサ領域は、対象物質の結合サイトで被覆された表面を有することが好ましい。前記結合の特異性のため、結合サイトにより、所望の（対象）物質のみが確実に固定化される。結合サイトにより、適正な対象物質ではなく、他の物質が時々拘束される場合、通常、これらの物質は、洗浄ステップの間に除去され、この処理は、センサ装置の洗浄ユニットにより可能となる。
【００２１】
さらに、本発明は、サンプル流体中の対象物質の特性を測定する方法に関し、この方法は、
a）例えば、前記センサ領域の表面で、結合サイトに対象物質を（生物）化学的に結合させることにより、センサ領域に対象物質を固定化するステップと、
b）前記センサ領域に存在する（固定化されているかどうかに関わらず）対象物質の特性を測定するステップであって、前記測定は、通常、対応するセンサユニットで実施されるステップと、
c）磁気的または電気的に相互作用する洗浄粒子を移動させるステップであって、ステップb）の前および／またはステップb）の測定の間に、前記センサ領域を通る、サンプル流体および／または洗浄粒子の流れが生じ、前記流れにより、非固定化対象物質が洗浄除去されるステップと、
を有する。
【００２２】
一般に、当該方法は、前述の種類の小型電子センサ装置で実行されるステップを有する。従って、当該方法の細部、利点および改良点の情報には、前述の記載が参照される。
【００２３】
当該方法の好適実施例では、洗浄粒子は、電場または磁場のシフトパターンによって移動し、シフト速度は、洗浄粒子の想定される移動速度となるように、適正に調整される。通常のシフト速度は、1μｍ／秒から100μｍ／秒の範囲である。
【００２４】
前述のように、対象物質は、測定または検出され得るいかなる材料（純物質または複合材）であっても良い。対象物質は、特に、あるサンプル材料と結合し、磁気的または電気的に相互作用するラベル化粒子を有しても良い。実際に関心があるのは、サンプル材料の特性（例えば濃度）であって、ラベル化粒子は、これを操作しまたは検出する手段として使用されるに過ぎない。検出は、磁気特性、光学特性、電気的特性、質量特性、音響特性、熱特性等に基づいて行われる。ラベル化粒子は、特に、洗浄粒子、例えば磁性ビーズと同じ種類であっても良い。ただし、ラベル化および洗浄粒子は、異なっており、例えば、それぞれ電気的におよび磁気的に相互作用しても良い（あるいはその逆）。
【００２５】
また、本発明は、前述のような分子診断、生物サンプル分析、または化学サンプル分析用の小型電子センサ装置の使用に関する。分子診断は、例えば、磁性ビーズの援用により行われ、この磁性ビーズは、対象分子に直接または間接的に付着する。
【００２６】
前述の方法および小型電子センサ装置は、いくつかの種類の検定に適用される。例えば、サンドイッチ検定、競合検定、妨害検定、配置検定、一連の流体処理ステップを含む検定、または流体が置換されない単一のショット検定等である。
【００２７】
本発明のこれらのおよび他の態様は、以降に示す実施例を参照することにより、明らかとなるであろう。これらの実施例は、添付図面を援用した一例として示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
図において、同様の参照符号は、同一のまたは同様の部材を表している。
【００２９】
本発明は、例えば光学的または電気的検出原理を用いた、多くの種類の小型電子センサ装置に適用することができるが、以下、磁気センサ装置を参照して、本発明について説明する。そのような磁気センサ装置は、特に、バイオセンサとして利用され、サンプルチャンバにおいて磁気的に相互作用する粒子、例えば超常磁性ビーズの検出に利用される。磁気抵抗バイオチップまたはバイオセンサは、生物分子診断の際に、感度、特異性、統合、使用の容易性、およびコストの点で、優れた特性を有する。そのようなバイオチップの例は、国際公開第WO2003／054566号、第WO2003／054523号、第WO2005／010542A2号、第WO2005／010543A1号、および第WO2005／038911A1号に記載されており、これらは、本願の参照として取り入れられている。
【００３０】
（例えば磁気）バイオセンサにおいて重要な検定ステップは、いわゆる厳密性（stringency）ステップであり、このステップでは、弱い生物化学結合による信号と、強い生物化学結合による信号との間で、識別が行われる。そのようなステップでは、結合材料に応力が付加され、それらの結合の強度および特異性が評価される。最新のシステムでは、通常、厳密性は、検定の終点において洗浄ステップにより適用される。このステップを、迅速でコスト効果のあるバイオセンサに転用することは、容易ではない。この方法では、洗浄溶液と、機械的ポンプ機構またはバルブ機構とが必要となるためである。
【００３１】
検定においては、感度の他、速度も重要である。高速バイオセンサシステム（例えば、唾液での薬物乱用評価）では、迅速測定を実施するため、結合処理プロセスの速度が解析される。従って、洗浄ステップは、容易に繰り返し可能である必要がある。
【００３２】
従って、本発明の目的は、単純で繰り返し可能な厳密性の方法を提供することにより、より高い感度で、迅速に検定を行うことであり、これにより、特に、バイオセンサにおける結合ステップの間、断続測定が可能となる。
【００３３】
本願で提案される解決法は、洗浄ステップ用のオンチップ励磁の使用を有し、洗浄ステップは、センサ表面にわたって磁性ビーズを移動させるステップを有し、例えば対象分子、ラベル、ビーズのような非特異材料および未結合材料が洗浄除去される。本手法では、剪断力、表面での衝突、ならびに洗浄ビーズおよび移動流体と、表面との間の非特異作用が使用され、結合材料に厳密性が付与される。本方法は、特に、（1）液体フロー、（2）移動ビーズから他のビーズへの衝突、（3）ビーズのクラスターおよび鎖形成で実施される。提案されたオンチップ励磁は、磁場強度（勾配）が高くなる、最も有効な（あるいは唯一の）表面への接近である。この思想は、幅広い各種バイオセンサシステム（光学的検出、磁気的検出、電気的検出等）において、一般的であることに留意する必要がある。また、磁性ビーズの代わりに、電気的に相互作用する粒子を移動させることにより、これを実施しても良い。
【００３４】
図1には、小型電子センサ装置のチップ領域1の上面図を概略的に示す。センサ装置は、複数の（例えば磁気）センサユニットを有し、このユニットは、チップ表面に感度センサ領域10を有する。図には、そのようなセンサ領域の想定される多数のうち、4つのみが示されている。通常の場合、センサ領域10は、（同様のまたは異なる）結合サイト、例えば抗体で被覆され、この結合サイトに関心対象分子が結合される。測定の間、チップ表面は、1または2以上の種類の対象分子を含むサンプル流体と接触し、次に、対象分子は、前述の結合サイトに特異結合され、さらにはセンサ領域に固定化される。
【００３５】
図1には、さらに、洗浄ユニット20が示されており、ここでは、この洗浄ユニットは、密閉ループとして、チップ表面に配置され、4つのセンサ領域10と交わっている。洗浄ユニット20は、ループ（矢印）の方向に、磁気的に相互作用する洗浄粒子またはビーズ2に対して磁力を与える。この結果、洗浄ビーズ2に、洗浄ユニット20の経路に沿って循環する動きが生じ、これにより、チップ表面上のサンプルチャンバ内で、サンプル流体に対応する循環フローが生じる。このフローがセンサ領域10で交差すると、弱い結合または未結合の材料は、その位置から洗浄除去される。前述のように、上記原理は、必要な変更を加えて、粒子に対して電気的に相互作用を及ぼす電気的洗浄ユニットで実施しても良い。
【００３６】
洗浄ユニットまたは「ビーズモータ」は、特に、複数の作動配線により実施され、この配線は、例えば、コンベアベルトとして作動するN相の直線モータのような、時間多重化により作動される。図2には、洗浄ユニット20の拡大図を概略的に示す。洗浄ユニット20は、一連の平行作動配線21を有し、これらの配線は、駆動ユニット22に結合され、洗浄ユニット20およびその作動方向（X方向）は、作動配線21に対して垂直に伸びる（Y方向）。図には、洗浄粒子20と交差するセンサ領域10も示されている。
【００３７】
駆動ユニット22は、作動配線21を個々に、あるいはグループ毎に、駆動または「活性化」する。通常の場合、前記活性化は、作動配線21を介して、所定の大きさの電流を流通させるステップを有し、この場合、非活性化作動配線には、電流が流れない。図2の特定の場合には、一連の作動配線21は、サブパターンからなる周期パターンにより活性化され、このサブパターンは、記号R、SおよびTで示された、3つの隣接する作動配線を有する。全ての作動配線21は、一つの記号、すなわちR、SおよびTに属し、これらの配線は、同時に活性化される。このため、これらの配線は、駆動ユニット22に集合的に接続されることが好ましく、これによりピンの数が最小限に抑制される。図2に示す段階では、作動配線Rのみが活性化され、作動配線SおよびTは、不活性である。従って、磁気洗浄粒子2は、活性化作動配線Rの方に、磁気的に引き寄せられる。
【００３８】
図3には、次の段階を示すが、この段階では、駆動ユニット22は、一つの配線を右にずらすことにより（矢印参照）、活性化パターンをシフトさせる。これは、今度は、作動配線Ｓが活性化されるのに対して、作動配線ＲおよびＴは、不活性となることを意味する。次に、磁性ビーズは、活性化パターンに追随して、右側に移動し、現時点で活性な作動配線Ｓの上部に濃縮される。そのような特殊な追随移動は、2つの活性作動配線の間の隙間が、活性パターンのジャンプ距離よりも2倍以上広いことにより、可能になることに留意する必要がある。従って、図2の最初の位置から開始すると、活性化パターンが1配線分右側にジャンプした後、磁性ビーズ2は、左側よりも右側に、強く引き寄せられるようになる。
【００３９】
次の段階では、作動配線Ｔが活性され、その結果、洗浄ビーズ2は、さらに右側に移動する。従って、R−S−T−R−S−T…の周期的手順における作動配線21の繰り返し活性化により、シフト方向において、洗浄ビーズ2に連続的な移動が生じる。作動配線が逆の手順、R−T−S−R−T−S…で活性化されると、シフト方向が反転される。この方法では、一種の直線ビーズモータが実現され、チップ表面にわたって、特にセンサ領域10の上方で、磁性ビーズ2を移動させることができる。磁性ビーズ2の移動により、前記センサ領域10にわたって、一定の層流の流れが導入される。その結果、未結合ビーズ2は、各センサの感度領域から自動的に洗浄除去される。
【００４０】
図2および3は、対応する作動配線（例えば全てのR配線）が同時に活性化される場合を示したが、時間多重化方法により、すなわち順々に、これらの配線を活性化することも可能である。この場合、駆動ユニット22は、各作動配線21を個々に駆動または「活性化」する。時間多重化により、ビーズのブラウン運動を超えるのに必要な引力（電流）が最小限に抑制されるため、センサチップから損失する全電力が抑制される。また、クラスター化に必要な時間に比べて、オンタイム（デューティサイクル）が比較的短い場合、磁気的クラスター化（鎖の形成）を回避することができる。これは、本願の全ての実施例に適用することができる。
【００４１】
図4には、特定の場合における洗浄ユニット20の一連の作動配線21を示すが、ここでは、センサユニットは、2つの励磁配線11、13と、例えばGMR配線のような磁気抵抗配線12とを有する磁気センサである。磁気ラベル化ビーズ3を有する対象物質は、例えば、センサ表面での対応する抗体への結合により、前記センサユニットのセンサ領域10で固定化される。固定化ビーズ3は、洗浄ビーズ2として使用される粒子の種類とは、異なっていても、同じであっても良い。
【００４２】
図4に示すように、3つのセンサ配線11、12、13は、洗浄ユニット20の一連の作動配線21に、継ぎ目なく統合される。これは、これらの配線が、追加的に駆動ユニット22に結合されることを意味する。この駆動ユニットは、洗浄ユニットの「通常の」作動配線21のように（例えばR−S−Tパターンで）これらを駆動し、洗浄ビーズ2の連続した流れが生じる。理想的には、作動配線21、およびGMRセンサユニットの配線11、12、13は、これらの間の磁気的クロストークが最小限に抑制されるように、一つの層内に垂直に整列される。
【００４３】
図5には、センサ装置の代替実施例を示すが、このセンサ装置は、励磁配線11、13と、GMR配線12とを有する磁気センサユニットを有する。この場合、洗浄ユニット20の作動配線21は、センサユニットの配線11、12、13に対して垂直に配置される。これにより、GMRセンサ12の感度方向における好ましくない磁場が回避され、y方向におけるビーズの動きを得ることができる。
【００４４】
図4の実施例では、作動配線21およびセンサ配線11、12、13は、同じ面内に配置されることが好ましいが、図5の実施例では、作動配線21は、センサ配線11、12、13の上方または下方に配置される。また、作動配線21は、GMRセンサユニットの上方および下方に、サンドイッチ構造で配置されても良い。この場合、y方向における作動配線21からの磁場は、相殺される。
【００４５】
前述の種類の小型電子センサ装置は、カートリッジおよびリーダでの簡単な実行により、オンチップビーズ操作が可能になる点で有意である。これにより、センサ領域へのビーズの効果的な移動が可能となり、いくつかの種類の検定と適合させることができる。
【００４６】
最後に、本願において、「有する」と言う用語は、他の素子またはステップを排斥するものではなく、「一つの」という言葉は、複数のものを排斥するものではなく、単一のプロセッサまたはユニットは、いくつかの手段の機能を満たしても良いことを指摘しておく。本発明は、各新しい特性および特性の各組み合わせを含む。また、請求項内の参照符号は、これらの範囲を限定するものと解してはならない。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】密閉ループに配置された洗浄ユニットを有する、本発明による小型電子センサ装置の概略的な上面図である。
【図２】洗浄ユニットの一部を形成する一連の作動配線を概略的に示した図であって、前記配線があるパターンで活性化された図である。
【図３】活性化パターンが一配線分だけ右側にシフトした後の、図2の作動配線を示した図である。
【図４】洗浄ユニットの一部を形成する一連の作動配線を概略的に示した図であって、磁気センサユニットの励磁配線とGMRセンサとが前記一連の作動配線に一体化された図である。
【図５】磁気洗浄ユニットの作動配線と磁気センサユニットの配線との垂直配置を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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