(57)【要約】  本発明は、新規分類のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体に関する。本発明の化合物は、がんを治療するために用いられ得る。このフッ素化されたアリールアミド誘導体はまた、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し得、そして新生細胞の最終分化、並びに細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導すること、それによってこのような細胞の増殖を阻害することにおける使用のために適切である。したがって本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍を有する患者を治療するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介性の疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防及び治療において、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば神経変性疾患の予防及び／又は治療において有用であり得る。本発明はさらに、ヒドロキサム酸誘導体を含む医薬組成物、及びこれらの医薬組成物の安全な投薬レジメンであって、追跡が容易であり、かつヒドロキサム酸誘導体の治療上有効な量をインビボで生じさせる投薬レジメンをも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009523726.tif 000059
［式中、Ａｒ１はヘテロアリール及びアリールから選択され、該アリール及びヘテロアリールは１〜２個のＲ６で置換されていてもよく；
Ａｒ２は５〜６員のヘテロアリール又はアリールであり；
Ｒ１は水素、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールから選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールは１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、−（ＣＨＲ９）ｕ−を形成し、ここで１つ以上の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、及び−ＮＲ１２−から選択される部分で置き換えられていてもよく；
Ｒ３はＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４は水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ及びＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８がヘテロアリール、複素環、アリール、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであって、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され、ただし、Ａｒ１がフェニルのとき、少なくとも１つのＲ４が存在し、かつＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８はヘテロアリール、複素環又はアリールであり、該Ｒ８は１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２は結合及びＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ５はアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ；アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルは１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリールオキシから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、及びスルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；或いは
Ｒ１０及びＲ１又はＲ１０及びＲ２は組み合わされて−（ＣＲ９ｎ）ｖ−を形成し、ここで炭素原子の１つは−ＮＲ１１−部分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
ｎは１又は２であり；
ｐは１、２、３又は４であり；
ｕは３、４又は５であり；
ｖは３、４又は５である］で表される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2009523726.tif 000060
［式中、Ａｒ１がヘテロアリール及びアリールから選択され、該アリール及びヘテロアリールが１〜２個のＲ６で置換されていてもよく；
Ａｒ２が５〜６員のヘテロアリール又はアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；或いは
Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、−（ＣＨＲ９）ｕ−を形成し、ここで１つ以上の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、及び−ＮＲ１２−から選択される部分で置き換えられていてもよく；
Ｒ３がＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４が水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２，−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ及びＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８がヘテロアリール、複素環、アリール、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２が結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され、ただし、Ａｒ１がフェニルのとき、少なくとも１つのＲ４が存在し、かつＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８がヘテロアリール、複素環又はアリールであり、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２が結合及びＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ５がアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ；アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルが１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ６がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリールオキシから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、及びスルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され；
Ｒ９がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１又はＲ１０及びＲ２が組み合わされて、−（ＣＨＲ９）ｖ−を形成し、ここで炭素原子の１つが−ＮＲ１１−部分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ１１が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ１２が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
ｐが１、２、３又は４であり；
ｕが３、４又は５であり；
ｖが３、４又は５である］で表される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
式Ｉ：
【化３】
2009523726.tif 000061
［式中、Ａｒ１がヘテロアリール及びアリールから選択され、該アリール及びヘテロアリールが１〜２個のＲ６で置換されていてもよく；
Ａｒ２が５〜６員のヘテロアリール又はアリールであり；
Ｒ１がＲ５Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ３がＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４が水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２，−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８がヘテロアリール、複素環、アリール、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２が結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され、ただし、少なくとも１つのＲ４が存在し、かつＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８がヘテロアリール、複素環又はアリールであり、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２が結合及びＣ１−Ｃ４アルキレンから選択されてもよく；
Ｒ５がアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ；アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルが１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ６がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、及びアリールオキシから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、及びスルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され；
Ｒ９がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
ｐが１、２、３又は４である］で表される、請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化４】
2009523726.tif 000062
［式中、Ａｒ２がフェニル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル及びピロリルから選択され；
Ｒ１がＲ５Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びアリールから選択され、該アルキル及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ３がＮＨ２であり；
かつ残りの置換基及び変数が請求項２に記載のとおりである］で表される、請求項３に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化５】
2009523726.tif 000063
［式中、Ａｒ１がヘテロアリール及びアリールから選択され；
ＸはＣＲ４ａ又はＮであり；
Ｒ１がＲ５Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ３がＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４がＬ２−Ｒ８であって、ここでＲ８がヘテロアリール又はアリールであり、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２が結合及びＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して、水素及びフルオロから選択され；
Ｒ５がアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ；アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ６がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、及びアリールオキシから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され；
Ｒ９がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノから選択される］で表される、請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
式ＩＶ：
【化６】
2009523726.tif 000064
［式中、ＸがＣＨであり；
Ｒ１がＲ５Ｃ（Ｏ）−及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルがＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びアリールから選択され、該アルキル及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ３がＮＨ２であり；
かつ残りの置換基及び変数が請求項４に記載のとおりである］で表される、請求項５に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
式Ｖ：
【化７】
2009523726.tif 000065
［式中、Ａｒ１がヘテロアリール及びアリールから選択され；
ＸがＣＨ又はＮであり；
Ｒ１がＲ５Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ３がＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４がＬ２−Ｒ８であって、ここでＲ８がヘテロアリール又はアリールであり、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２が結合及びＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ４’は水素及びフルオロから選択され；
Ｒ５がアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ；アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ６がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、及びアリールオキシから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、及びスルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され；
Ｒ９がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノから選択される］で表される、請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
式ＶＩ：
【化８】
2009523726.tif 000066
［式中、ＸがＮであり；
Ｒ１がＲ５Ｃ（Ｏ）−及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルがＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びアリールから選択され、該アルキル及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ３がＮＨ２であり；
かつ残りの置換基及び変数が請求項６に記載のとおりである］で表される、請求項７に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（ジメチルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
１−［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル＝アセテート
４−｛２−［３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［１−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）プロピル］ベンズアミド；
４−［１−（アミノカルボニル）−１−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
４−（２−アミノ−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛１−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド；
４−［１−（アミノカルボニル）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）プロピル］ベンズアミド；
１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル＝アセテート；
２−アミノ−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−オキソエチル＝アセテート；
１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル＝シクロプロパンカルボキシレート；
１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル＝２−メチルプロパノエート；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［１−メトキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
４−（２−アミノ−１−メトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［１−メトキシ−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
４−（２−アミノ−１−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［１−シクロプロピル−１−メトキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンズアミド、から選択される化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体。
【請求項１０】
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、ＴＦＡ塩；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド、ＴＦＡ塩；
４−｛２−［３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド、ＴＦＡ塩；
４−［２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド，ビス−ＴＦＡ塩；又は
４−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド、ＴＦＡ塩から選択される化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の薬学的に有効な量、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物におけるがんの治療又は予防において有用な医薬の調製のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規分類のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体に関する。これらの化合物は、がんを治療するために用いられ得る。このヒドロキシアルキルアリールアミド化合物はまた、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、そして新生細胞の最終分化、並びに細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導すること、それによってこのような細胞の増殖を阻害することに用いるために適切である。したがって本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍を有する患者を治療するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介性の疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防及び治療において、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば神経変性疾患の予防及び／又は治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＨＤＡＣの阻害は、腫瘍抑制に関連する遺伝子の発現を含む遺伝子発現を抑制し得る。ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、腫瘍抑制遺伝子のヒストン脱アセチル化酵素が介在する転写抑制をもたらし得る。例えば、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、がん、血液学的障害、例えば、造血及び遺伝子関連代謝障害を治療するための方法を提供し得る。さらに詳細には、転写調節は、細胞の分化、増殖及びアポトーシスにおける主要な事象である。ヒストンアセチル化及び脱アセチル化が、細胞における転写調節を達成する機構であるといういくつかの系列の証拠がある（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８９：３４９−５２（１９９７））。これらの効果は、ヌクレオソームにおけるコイル状ＤＮＡについてのヒストンタンパク質の親和性を変更することによるクロマチンの構造における変化を通じて生じると考えられる。同定されている５つのタイプのヒストンが存在する。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４は、ヌクレオソームで見出され、そしてＨ１は、ヌクレオソームの間に位置するリンカーである。各々のヌクレオソームは、ヌクレオソーム構造の外部部分にわずかに存在するＨ１を除いて、そのコア内に各々のヒストンタイプの２つを含む。ヒストンタンパク質が低アセチル化される場合、ＤＮＡリン酸骨格に対するヒストンの親和性がさらに大きいということが考えられる。この親和性によって、ＤＮＡがヒストンに緊密に結合させられ、そして転写調節のエレメント及び機構に対してＤＮＡがアクセス不能にされる。
【０００３】
アセチル化状況の調節は、２つの酵素複合体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の間の活性のバランスを通じて生じる。この低アセチル化状態は、結合されたＤＮＡの転写を阻害すると考えられる。この低アセチル化状態は、ＨＤＡＣ酵素を含む多数のマルチタンパク質複合体によって触媒される。詳細には、ＨＤＡＣは、クロマチンコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが示されている。
【０００４】
ＨＡＴ又はＨＤＡＣ活性の破壊は、悪性の表現型の発達に関与するということがいくつかの例で示されている。例えば、急性の前骨髄球性白血病では、ＰＭＬ及びＲＡＲαの融合によって生成される腫瘍性タンパク質は、ＨＤＡＣの補充を通じて特異的な遺伝子転写を抑制すると考えられる（Ｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３９１：８１１〜１４（１９９８））。この様式では、新生細胞は、完全な分化ができず、白血病細胞株の過剰な増殖がもたらされる。
【０００５】
参照によってその内容が本明細書に援用される、米国特許第５，３６９，１０８号、同第５，９３２，６１６号、同第５，７００，８１１号、同第６，０８７，３６７号、及び同第６，５１１，９９０号は、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを選択的に誘導するために有用であるヒドロキサム酸誘導体を開示している。抗腫瘍剤としてのそれらの生物学的な活性に加えて、これらのヒドロキサム酸誘導体は、近年、広範な種々のチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性の疾患及び症状、例えば、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、酸化的ストレスに関連する疾患、又は細胞過剰増殖によって特徴付けられる疾患を治療又は予防するために有用であるとして確認されている（その内容全体が参照によって本明細書に援用される、２００３年２月１５日提出、米国特許出願第１０／３６９，０９４号）。さらに、これらのヒドロキサム酸誘導体は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患を治療するため、及び脳腫瘍を治療するために有用であると確認されている（参照によってその内容全体が本明細書に援用される、２００２年１０月１６日出願、米国特許出願第１０／２７３，４０１号を参照のこと）。
【０００６】
ヒドロキサム酸部分を含む化合物について広範な種々の応用に鑑み、特性が改善されている、例えば、効力が増大されているか又はバイオアベイラビリティーが増大されている、新規なＨＤＡＣインヒビターの開発が大いに望まれている。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、新規分類のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体に関する。このフッ素化アリールアミド化合物は、がんを治療するために用いられ得る。本発明のアミド化合物はまた、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し得、新生細胞の最終分化、及び細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害することにおける使用に適切である。したがって、本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍を有する患者を治療するのにおいて有用である。本発明の化合物は、ＴＲＸ媒介性疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性及び炎症性の疾患の予防及び治療において、そして、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患の予防及び／又は治療において有用であり得る。本発明はさらに、ヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体を含む医薬組成物、並びにこれらの医薬組成物の安全な投薬レジメンであって、追跡が容易であり、かつヒドロキシアルキルアリールアミド酸誘導体の治療上有効な量をインビボで生じさせる投薬レジメンをも提供する。
【０００８】
特定のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体がヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターとして改善された活性を示すということが予期せぬことに発見された。
【０００９】
したがって、本発明は、本明細書に詳細に記載される、式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１０】
【化１】
2009523726.tif 000002
【００１１】
本発明の前述及び他の目的、特徴及び利点は、本発明の実施態様についての以下のさらに詳細な説明から明らかになる。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、新規分類のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体に関する。一実施態様では、このヒドロキサム酸誘導体は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し得、新生細胞の最終分化、及び細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害することにおける使用に適切である。したがって、本発明の化合物は、患者においてがんを治療するのにおいて有用である。本発明の化合物は、ＴＲＸ媒介性疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性及び炎症性の疾患の予防及び治療において、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患の予防及び／又は治療において有用であり得る。
【００１３】
特定のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体がヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターとして改善された活性を示すことが予期せぬことに、かつ驚くべきことに、見出された。
【００１４】
化合物
本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化２】
2009523726.tif 000003
【００１６】
［式中、Ａｒ１はヘテロアリール及びアリールから選択され、該アリール及びヘテロアリールは１〜２個のＲ６で置換されていてもよく；
Ａｒ２は５〜６員のヘテロアリール又はアリールであり；
Ｒ１は水素、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールから選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールは１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１及びＲ２は組み合わされて、−（ＣＨＲ９）ｕ−を形成し、ここで１つ以上の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、及び−ＮＲ１２−から選択される部分で置き換えられていてもよく；
Ｒ３はＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４は水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ及びＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８がヘテロアリール、複素環、アリール、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであって、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され、ただし、Ａｒ１がフェニルのとき、少なくとも１つのＲ４が存在し、かつＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８はヘテロアリール、複素環又はアリールであり、該Ｒ８は１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２は結合及びＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ５はアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ；アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルは１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリールオキシから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ７はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、及びスルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；或いは
Ｒ１０及びＲ１又はＲ１０及びＲ２は組み合わされて−（ＣＲ９ｎ）ｖ−を形成し、ここで炭素原子の１つは−ＮＲ１１−部分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールは１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
ｎは１又は２であり；
ｐは１、２、３又は４であり；
ｕは３、４又は５であり；
ｖは３、４又は５である］で表される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１７】
別の実施態様では、本発明の化合物は式Ｉ：
【００１８】
【化３】
2009523726.tif 000004
【００１９】
［式中、Ａｒ１がヘテロアリール及びアリールから選択され、該アリール及びヘテロアリールが１〜２個のＲ６で置換されていてもよく；
Ａｒ２が５〜６員のヘテロアリール又はアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；或いは
Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、−（ＣＨＲ９）ｕ−を形成し、ここで１つ以上の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、及び−ＮＲ１２−から選択される部分で置き換えられていてもよく；
Ｒ３がＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４が水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２，−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ及びＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８がヘテロアリール、複素環、アリール、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２が結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され、ただし、Ａｒ１がフェニルのとき、少なくとも１つのＲ４が存在し、かつＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８がヘテロアリール、複素環又はアリールであり、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２が結合及びＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ５がアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ；アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルが１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ６がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリールオキシから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、及びスルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され；
Ｒ９がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；或いは
Ｒ１０及びＲ１又はＲ１０及びＲ２が組み合わされて、−（ＣＨＲ９）ｖ−を形成し、ここで炭素原子の１つが−ＮＲ１１−部分によって置き換えられていてもよく；
Ｒ１１が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ１２が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
ｐが１、２、３又は４であり；
ｕが３、４又は５であり；
ｖが３、４又は５である］で表される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。
【００２０】
さらなる実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉ：
【００２１】
【化４】
2009523726.tif 000005
【００２２】
［式中、Ａｒ１がヘテロアリール及びアリールから選択され、該アリール及びヘテロアリールが１〜２個のＲ６で置換されていてもよく；
Ａｒ２が５〜６員のヘテロアリール又はアリールであり；
Ｒ１がＲ５Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ３がＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４がＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２，−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ又はＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８がヘテロアリール、複素環、アリール、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２が結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され、ただし、少なくとも１つのＲ４が存在し、かつＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８がヘテロアリール、複素環又はアリールであり、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２が結合及びＣ１−Ｃ４アルキレンから選択されてもよく；
Ｒ５がアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ；アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルが１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ６がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、及びアリールオキシから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され；
Ｒ９がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
ｐが１、２、３又は４である］で表される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。
【００２３】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００２４】
【化５】
2009523726.tif 000006
【００２５】
［式中、Ａｒ２がフェニル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル及びピロリルから選択され；
Ｒ１がＲ５Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びアリールから選択され、該アルキル及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ３がＮＨ２であり；
かつ残りの置換基及び変数が式Ｉの化合物について第二の実施態様で上述したとおりである］で表される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２６】
本発明はさらに、式ＩＩＩ：
【００２７】
【化６】
2009523726.tif 000007
【００２８】
［式中、Ａｒ１がヘテロアリール及びアリールから選択され；
ＸはＣＲ４ａ又はＮであり；
Ｒ１がＲ５Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ３がＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４がＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８がヘテロアリール又はアリールであり、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２が結合及びＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して、水素及びフルオロから選択され；
Ｒ５がアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ；アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ６がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、及びアリールオキシから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され；
Ｒ９がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノから選択される］で表される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２９】
本発明の一実施態様では、この化合物は、式ＩＶ：
【００３０】
【化７】
2009523726.tif 000008
【００３１】
［式中、ＸがＣＨであり；
Ｒ１がＲ５Ｃ（Ｏ）−及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルがＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びアリールから選択され、該アルキル及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ３がＮＨ２であり；
かつ残りの置換基及び変数が式ＩＩＩの化合物について上述したとおりである］で表される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。
【００３２】
本発明はさらに、式Ｖ：
【００３３】
【化８】
2009523726.tif 000009
【００３４】
［式中、Ａｒ１がヘテロアリール及びアリールから選択され；
ＸがＣＨ又はＮであり；
Ｒ１がＲ５Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ３がＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４がＬ２−Ｒ８から選択され、ここでＲ８がヘテロアリール又はアリールであり、該Ｒ８が１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよく、Ｌ２が結合及びＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ４’は水素及びフルオロから選択され；
Ｒ５がアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ；アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及びモルホリン−４−イルが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ６がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、及びアリールオキシから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又はアリールが１〜３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ７がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）、及びスルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであって、ここでＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基である）から選択され；
Ｒ９がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノから選択される］で表される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩に関する。
【００３５】
本発明の一実施態様では、この化合物は、式ＶＩ：
【００３６】
【化９】
2009523726.tif 000010
【００３７】
［式中、ＸがＮであり；
Ｒ１がＲ５Ｃ（Ｏ）−及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルがＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びアリールから選択され、該アルキル及びアリールが１〜３個の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ３がＮＨ２であり；
かつ残りの置換基及び変数が式Ｖの化合物について上述したとおりである］で表される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩である。
【００３８】
本発明の化合物の具体的な例としては、以下が挙げられる：
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（ジメチルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド；及び
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
１−［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル＝アセテート；
４−｛２−［３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−［２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
４−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［１−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）プロピル］ベンズアミド；
４−［１−（アミノカルボニル）−１−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
４−（２−アミノ−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−｛１−ヒドロキシ−２−メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル｝ベンズアミド；
４−［１−（アミノカルボニル）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）プロピル］ベンズアミド；
１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル＝アセテート；
２−アミノ−１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−オキソエチル＝アセテート；
１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル＝シクロプロパンカルボキシレート；
１−［４−（｛［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル＝２−メチルプロパノエート；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［１−メトキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
４−（２−アミノ−１−メトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［１−メトキシ−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
４−（２−アミノ−１−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［１−シクロプロピル−１−メトキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンズアミド；
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは立体異性体。
【００３９】
本発明の化合物の他の具体的な例としては以下が挙げられる：
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、ＴＦＡ塩；
Ｎ−（２−アミノ−５−チエン−２−イルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド、ＴＦＡ塩；
４−｛２−［３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル｝−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド、ＴＦＡ塩；
４−［２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド，ビス−ＴＦＡ塩；及び
４−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］ベンズアミド、ＴＦＡ塩。
【００４０】
化学的な定義
本明細書において用いる場合、「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」におけるＣ１−１０とは、直鎖又は分枝鎖の配置において１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を包含するものと規定される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」は具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する単環の飽和した脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。本発明の一実施態様では、「シクロアルキル」という用語は、すぐ上に記載されている基を包含し、そしてさらに、単環の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、「シクロアルキル」とは、この実施態様で規定されるとおり、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどが挙げられる。ある実施態様では、炭素の数が特定されない場合、「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ１２アルキルをいい、そしてさらなる実施態様では、「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキルをいう。ある実施態様では、炭素原子の数が特定されない場合、「シクロアルキル」とは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルをいい、そしてさらなる実施態様では、「シクロアルキル」とは、Ｃ３−Ｃ７シクロアキルをいう。ある実施態様では、「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル，ｔ−ブチル及びｉ−ブチルが挙げられる。
【００４１】
「アルキレン」という用語は、特定の数の炭素原子を有する炭化水素二価基を意味する。例えば、「アルキレン」としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。ある実施態様では、炭素数が特定されない場合、「アルキレン」とは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンをいい、そしてさらなる実施態様では、「アルキレン」は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンをいう。
【００４２】
「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルヘテロシクリル」という句で用いる場合、「アルキル」という用語は、この部分のアルキル部分をいい、そして、この部分のアリール及びヘテロアリール部分の原子数は述べない。ある実施態様では、炭素数が特定されない場合、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルヘテロシクリル」の「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ１２アルキルをいい、そしてさらなる実施態様では、Ｃ１−Ｃ６アルキルをいう。
【００４３】
炭素原子の数が特定されない場合、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖、分枝鎖又は環状の、非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、そして最大４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、二重結合を含んでいてもよく、そして置換アルケニル基が示される場合置換されてもよい。
【００４４】
「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖、分枝鎖又は環状の、炭化水素基をいう。最大３つまでの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、三重結合を含んでいてもよく、そして置換アルキニル基が示される場合置換されてもよい。
【００４５】
特定の場合には、置換基は、ゼロを含む炭素範囲、例えば、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールで定義され得る。アリールがフェニルであるととられる場合、この定義は、フェニル自体、並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含する。
【００４６】
本明細書において用いる場合、「アリール」とは、各々の環において最大７原子までの任意の安定な単環式又は二環式の炭素環であって、少なくとも１つの環が芳香族である環を意味するものとする。このようなアリールの要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合には、結合は、芳香族環を介しても、又は非芳香族環を介してもよいことが理解される。
【００４７】
別の実施態様では、「アリール」は５〜１４個の炭素原子の芳香族環であり、そしてインダンのような５員又は６員のシクロアルキル基と縮合された炭素環芳香族基を包含する。炭素環式芳香族基の例としては、限定はしないが、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル；アントラセニル、例えば、１−アントラセニル、２−アントラセニル；フェナントレニル；フルオレノニル、例えば、９−フルオレノニル、インダニルなどが挙げられる。炭素環芳香族基は以下に記載される指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００４８】
本明細書において用いる場合、ヘテロアリールという用語は、各々の環において最大７原子までの安定な単環式、二環式又は三環式の環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む環を意味する。別の実施態様では、ヘテロアリールという用語は、５〜１４の環の炭素原子でかつＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子の単環式、二環式又は三環式の芳香族環をいう。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては限定はしないが以下が挙げられる：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられる。以下の複素環の定義と同様、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することも理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合、この結合はそれぞれ、芳香族環を介しても、非芳香族環を介しても、又はヘテロ原子含有環を介してもよいことが理解される。
【００４９】
別の実施態様では、「ヘテロアリール」とは、５〜１４の環炭素原子でかつＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子の単環式、二環式又は三環式の芳香族環である。ヘテロアリールの例としては、限定はしないが、ピリジル、例えば、２−ピリジル（α−ピリジルとも呼ばれる）、３−ピリジル（β−ピリジルとも呼ばれる）及び４−ピリジル（（γ−ピリジル）とも呼ばれる）；チエニル、例えば、２−チエニル及び３−チエニル；フラニル、例えば、２−フラニル及び３−フラニル；ピリミジル、例えば、２−ピリミジル及び４−ピリミジル；イミダゾリル、例えば、２−イミダゾリル；ピラニル、例えば、２−ピラニル及び３−ピラニル；ピラゾリル、例えば、４−ピラゾリル及び５−ピラゾリル；チアゾリル、例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリル；チアジアゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル、例えば、２−オキサゾイル、４−オキサゾイル及び５−オキサゾイル；イソオキサゾイル；ピロリル；ピリダジニル；ピラジニルなどが挙げられる。上記で規定されるような複素環芳香族（又はヘテロアリール）は、芳香族基について以下に記載されるように、指定された数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００５０】
ある実施態様では、「ヘテロアリール」はまた、１つ以上の他のヘテロアリール又は非芳香族複素環と縮合されたヘテロアリールである、「縮合した多環式芳香族」、を包含し得る。例としては、キノリニル及びイソキノリニル、例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル及び８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル及び８−イソキノリニル；ベンゾフラニル、例えば、２−ベンゾフラニル及び３−ベンゾフラニル；ジベンゾフラニル、例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ジベンゾチオフェニル；ベンゾチエニル、例えば、２−ベンゾチエニル及び３−ベンゾチエニル；インドリル、例えば、２−インドリル及び３−インドリル；ベンゾチアゾリル、例えば、２−ベンゾチアゾリル；ベンゾオキサゾリル、例えば、２−ベンゾオキサゾリル；ベンゾイミダゾリル、例えば、２−ベンゾイミダゾリル；イソインドリル，例えば、１−イソインドリル及び３−イソインドリル；ベンゾトリアゾリル；プリニル；チアナフテニル、ピラジニルなどが挙げられる。縮合された多環式芳香族環系は必要に応じて、本明細書に記載されるような指定された数の置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
本明細書において用いる場合、「複素環、ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、３員〜１４員の単環、二環又は三環の芳香族又は非芳香族の複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ又はＰからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する複素環を意味するものとする。したがって、「ヘテロシクリル」とは、上述のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロアナログを包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例としては限定はしないが、以下が挙げられる：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して生じても、又はヘテロ原子を介して生じてもよい。
【００５２】
一実施態様では、「複素環、ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」（本明細書において「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」とも呼ばれる）は、５〜１４の環炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｓ又はＰから選択される１〜４個のヘテロ原子の単環、二環又は三環の飽和又は不飽和の環である。この実施態様では、複素環の例としては、限定はしないが、以下が挙げられる：ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル，チアモルホリニル，ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリルなど。
【００５３】
「アルキルアリール基」（アリールアルキル）とは、芳香族基、好ましくはフェニル基で置換されたアルキル基である。好ましいアルキルアリール基はベンジル基である。適切な芳香族基は、本明細書に記載されており、そして適切なアルキル基は本明細書に記載されている。アルキルアリール基の適切な置換基は、本明細書に記載されている。
【００５４】
「アルキルヘテロシクリル基」は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。適切なヘテロシクリル基は本明細書に記載されており、そして適切なアルキル基は本明細書に記載されている。アルキルヘテロシクリルの適切な置換基は本明細書に記載されている。
【００５５】
「アルキルシクロアルキル基」とは、シクロアルキル基で置換されたアルキル基である。適切なシクロアルキル基は本明細書に記載されており、そして適切なアルキル基は本明細書に記載されている。アルキルシクロアルキル基の適切な置換基は、本明細書に記載されている。
【００５６】
「アリールオキシ基」とは、酸素を介して化合物に結合されているアリール基である（例えば、フェノキシ）。
【００５７】
「アルコキシ基」（アルキルオキシ）とは、本明細書において用いる場合、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１２又は環状のＣ３−Ｃ１２アルキル基であって、酸素原子を介して化合物に結合される基である。アルコキシ基の例としては限定はしないが、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。
「アリールアルコキシ基」（アリールアルキルオキシ）とは、アリールアルキルのアルキル部分上の酸素を介して化合物に結合されるアリールアルキル基である（例えば、フェニルメトキシ）。
【００５８】
「アリールアミノ基」とは本明細書において用いる場合、窒素を介して化合物に結合されるアリール基である。
【００５９】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキルアミノ基」とは、アリールアルキルのアルキル部分上の窒素を介して化合物に結合されるアリールアルキル基である。本明細書において用いる場合、多くの部分又は基が、「置換又は無置換」のいずれかであるといわれる。ある部分が置換されているといわれる場合、置換に利用可能であると当業者に知られている任意の部分が置換されていてもよいということを意味する。「１つ以上の置換基で置換されていてもよい」という句は、一実施態様では、１つの置換基、２つの置換基、３置換基、４置換基、又は５置換基を意味する。例えば、置換可能な基とは、水素以外の基で置換される水素原子であり得る（すなわち、置換基）。複数の置換基が存在し得る。複数の置換基が存在する場合、この置換基は、同じであっても又は異なってもよく、そして置換は、任意の置換可能な部位であってもよい。置換基についてのこのような意味は、当該技術分野でよく知られている。本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではないが例示の目的で、置換基である基のいくつかの例は以下のとおりである：アルキル基（１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（置換され得る）、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（ここでアルキル基も置換されていてもよい）、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ（アリール基も置換されていてもよい）、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲであって、ここでＲは、ある基、例えば、アルキル、アリールなどであってもよく、これは置換されていてもよい）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲであって、ここでＲは、ある基、例えばアルキル、アリールなどであってもよく、これは置換され得る）、カルバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ、ここでＲは、ある基であって、例えばアルキル、アリールなどであってもよく、これは置換されていてもよい）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、ここでＲは、ある基、例えばアルキル、アリールなどであって、これは置換されていてもよい）、アリール（置換されていてもよい）、シクロアルキル（置換されていてもよい）アルキルアリール（置換されていてもよい）、アルキルヘテロシクリル（置換されていてもよい）、アルキルシクロアルキル（置換されていてもよい）、及びアリールオキシ。
【００６０】
同じ炭素原子上のＲ１及びＲ２の定義において、組み合わされて−（ＣＨＲ９）ｕ−を形成する場合に形成される部分は以下によって例示される：
【００６１】
【化１０】
2009523726.tif 000011
【００６２】
このような環は図を簡単にするためにＲ９置換基とは示されないが、置換されていてもよいことが理解される。
【００６３】
さらに、このような環状部分は所望によりヘテロ原子を含んでいてもよい。このようなヘテロ原子含有環状部分の例としては、限定はしないが以下が挙げられる：
【００６４】
【化１１】
2009523726.tif 000012
【００６５】
Ｒ１０及びＲ１又はＲ１０及びＲ２の定義において、組み合わされて−（ＣＨＲ９）ｖ−を形成する場合に形成され、そしてさらなるヘテロ原子をさらに組み込み得る部分は、以下によって例示される：
【００６６】
【化１２】
2009523726.tif 000013
【００６７】
このような環は図を簡単にするためにＲ９置換基とは示されないが、置換されていてもよいことが理解される。
【００６８】
式Ｉの化合物の実施態様では、Ａｒ１（１〜２個の置換基Ｒ６で置換されていてもよい）は以下から選択される：フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサジアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾオキサゾリル。式Ｉの化合物のさらなる実施態様では、Ａｒ１は以下から選択される：フェニル及びベンゾチオフェニル。
【００６９】
式Ｉの化合物のある実施態様では、Ａｒ２は以下から選択される：フェニル、ピリジル、ピロリル及びピラゾリル。式Ｉの化合物のさらなる実施態様では、Ａｒ２は以下から選択される：フェニル及びピラゾリル。
【００７０】
式Ｉの化合物のある実施態様では、Ｒ２は水素及びＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される。
【００７１】
式Ｉの化合物のある実施態様では、Ｒ３はＮＨ２である。
【００７２】
式Ｉの化合物のある実施態様では、ｐは１であり、かつＲ４はフェニル又はチエニルであって、１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよい。
【００７３】
式Ｉの化合物のある実施態様では、Ｒ１０はＨである。
【００７４】
式Ｉの化合物のある実施態様では、Ｒ５はアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ及びＣ１−Ｃ１０アルコキシから選択される。
【００７５】
式ＩＩの化合物のある実施態様では、Ａｒ１（１〜２個の置換基Ｒ６で置換されていてもよい）は以下から選択される：フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサジアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾオキサゾリル。式Ｉの化合物のさらなる実施態様では、Ａｒ１は以下から選択される：フェニル及びベンゾチオフェニル。
【００７６】
式ＩＩの化合物のある実施態様では、Ａｒ２はフェニルである。
【００７７】
式Ｉの化合物のある実施態様では、Ｒ２は水素及びＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される。
【００７８】
式ＩＩの化合物のある実施態様では、Ｒ３はＮＨ２である。
【００７９】
式ＩＩの化合物のある実施態様では、ｐは１であり、かつＲ４はフェニル又はチエニルであって、１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよい。
【００８０】
式ＩＩの化合物のある実施態様では、Ｒ５はアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ及びＣ１−Ｃ１０アルコキシから選択される。
【００８１】
式ＩＩＩの化合物のある実施態様では、Ａｒ１は以下から選択される：フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサジアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾオキサゾリル。式ＩＩＩの化合物のさらなる実施態様では、Ａｒ１は以下から選択される：フェニル及びベンゾチオフェニル。
式ＩＩＩの化合物のある実施態様では、ＸはＣＨであり、Ｒ４ｂはＨであり、かつＲ４ｃはＨである。
【００８２】
式ＩＩＩの化合物のある実施態様では、Ｒ２は水素、及びＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される。
【００８３】
式ＩＩＩの化合物のある実施態様では、Ｒ３はＮＨ２である。
【００８４】
式ＩＩＩの化合物のある実施態様では、ｐは１であり、かつＲ４はフェニル又はチエニルであって、１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよい。
【００８５】
式ＩＩＩの化合物のある実施態様では、Ｒ５はアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ及びＣ１−Ｃ１０アルコキシから選択される。
【００８６】
式ＩＶの化合物のある実施態様では、Ａｒ１は以下から選択される：フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサジアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾオキサゾリル。
【００８７】
式ＩＶの化合物のさらなる実施態様では、Ａｒ１はフェニル及びベンゾチオフェニルから選択され；ＸはＣＨであり；Ｒ２は水素及びＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され；Ｒ３はＮＨ２であり；ｐは１であって、かつＲ４はフェニル又はチエニルであって、１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよい。
【００８８】
式ＩＶの化合物のある実施態様では、Ｒ５はアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ及びＣ１−Ｃ１０アルコキシから選択される。
【００８９】
式Ｖの化合物のある実施態様では、Ａｒ１は以下から選択される：フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサジアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾオキサゾリル。式Ｖの化合物のさらなる実施態様では、Ａｒ１は以下から選択される：フェニル及びベンゾチオフェニル。
【００９０】
式Ｖの化合物のある実施態様では、ＸはＮであり、かつＲ４’はＨである。
【００９１】
式Ｖの化合物のある実施態様では、Ｒ２は水素、及びＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される。
【００９２】
式Ｖの化合物のある実施態様では、Ｒ３はＮＨ２である。
【００９３】
式Ｖの化合物のある実施態様では、ｐは１であって、かつＲ４はフェニル又はチエニルであって、１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよい。
【００９４】
式Ｖの化合物のある実施態様では、Ｒ５はアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ及びＣ１−Ｃ１０アルコキシから選択される。
【００９５】
式ＶＩの化合物のある実施態様では、Ａｒ１は以下から選択される：フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサジアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾオキサゾリル。
【００９６】
式ＶＩの化合物のさらなる実施態様では、Ａｒ１はフェニル及びベンゾチオフェニルから選択され；ＸはＮであり；Ｒ２は水素及びＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され；Ｒ３はＮＨ２であり；ｐは１であり、かつＲ４はフェニル又はチエニルであって、１〜３個の置換基Ｒ６で置換されていてもよい。
【００９７】
式ＶＩの化合物のある実施態様では、Ｒ５はアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ；Ｃ１−Ｃ１０アラルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアラルキルアミノ、ＯＨ及びＣ１−Ｃ１０アルコキシから選択される。
【００９８】
立体化学
多くの有機化合物が、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性型で存在する。光学的に活性な化合物を記載するには、分子の絶対的な立体配置をその不斉中心に対して示すために、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳを用いる。この化合物による平面偏光の回転の徴候を示すために、接頭辞ｄ及び１又は（＋）及び（−）を使用する。（−）は、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の化合物は、右旋性である。所定の化学構造については、これらの化合物は立体異性体と呼ばれ、お互いの重ね合わせることができない鏡像であること以外は同一である。特異的な立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれてもよく、そしてこのような立体異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書において記載される多くの化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、したがって、異なるエナンチオマー型で存在し得る。所望の場合、不斉炭素は、アスタリスク（＊）で指定され得る。不斉炭素に対する結合が本発明の化学式の直線として示される場合、不斉炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）の両方の立体配置、したがって両方のエナンチオマー及びその混合物がこの化学式の範囲内に包含されることが理解される。当該技術分野で用いられる場合、不斉中心について絶対的な立体配置を特定することが所望される場合、不斉炭素に対する結合の１つが、クサビ（ｗｅｄｇｅ）として示されてもよく（平面の上の原子に対する結合）、そしてもう一方が、一連の又はクサビの短い平行なラインとして示され得る（平面の下の原子に対する結合）。カーン−イングロッド−プレローグのシステムを用いて、不斉炭素に対して（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を割り当てることができる。
【００９９】
本発明のＨＤＡＣインヒビターが、１つの不斉中心を含む場合、この化合物は、２つのエナンチオマー型で存在し、そして本発明は、両方のエナンチオマー及びエナンチオマー混合物、例えば、ラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物を含む。このエナンチオマーは、当業者に公知の方法、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００１）を参照のこと）；例えば、結晶化、ガス液体又は液体クロマトグラフィーによって分離され得る、ジアステレオマー誘導体又は複合体の形成；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素エステル化；或いは、キラルな環境における、例えば、キラル支持体、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカ、又はキラル溶媒の存在におけるガス液体又は液体クロマトグラフィー；などによって分離され得る。所望のエナンチオマーが、上記の分離手順の１つによって別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー型を遊離させるのに、さらなる工程が必要である。或いは、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いる不斉合成によって、又は不斉転換によって１つのエナンチオマーを他に変換することによって合成されてもよい。
【０１００】
本発明の化合物の不斉炭素での特定の絶対配置の命名は、この化合物の命名されたエナンチオマー型がエナンチオマー過剰（ｅｅ）であるか、言い換えれば、他のエナンチオマーを実質的に含まないということを意味することが理解される。例えば、この化合物の「Ｒ」型はこの化合物の「Ｓ」型を実質的に含まず、したがって、「Ｓ」型のエナンチオマー過剰である。逆に、この化合物の「Ｓ」型は実質的にこの化合物の「Ｒ」型を含まず、したがって、「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。本明細書において用いる場合、エナンチオマー過剰とは、５０％より大きい特定のエナンチオマーの存在である。特定の実施態様では、特定の絶対配置が命名される場合、描写された化合物のエナンチオマー過剰は少なくとも約９０％である。
【０１０１】
本発明の化合物が、２つ以上の不斉炭素を有する場合、３つ以上の光学異性体を有してもよく、そしてジアステレオマー型で存在してもよい。例えば、２つの不斉炭素が存在する場合、この化合物は、最大４つの光学異性体及び２対のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有し得る。この対のエナンチオマー（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は、お互いの鏡像立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。このジアステレオマー対は、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離されてもよく、そして各々の対のなかの個々のエナンチオマーは、上記のように分離されてもよい。本発明は、このような化合物の各々のジアステレオマー及びその混合物を含む。
【０１０２】
本明細書において用いる場合、「冠詞」及び「不定冠詞」は、文脈が明確に他を示すのでない限り、単数及び複数の言及を含む。したがって、例えば、「活性剤」又は「薬理学的に活性な薬剤」と不定冠詞を付していう場合、単一の活性剤並びに２つ以上の異なる活性剤を組み合わせて包含し、「担体」と不定冠詞を付していう場合、２つ以上の担体並びに単一の担体などを包含する。
【０１０３】
本発明はまた、本明細書に開示されるヒドロキシアルキルアミド誘導体のプロドラッグを包含するものとする。任意の化合物のプロドラッグは、周知の薬理学的な方法を用いて作成できる。
【０１０４】
本発明は、上記の化合物に加えて、このような化合物のホモログ及びアナログの使用を包含するものとする。この文脈では、ホモログは、上記の化合物に対して実質的な構造的類似性を有する分子であって、アナログとは、構造的な類似性にかかわらず実質的な生物学的な類似性を有する分子である。
【０１０５】
薬学的に許容され得る塩
本明細書に記載されるヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体は、上記のとおり、それらの薬学的に許容され得る塩の形態で調製されてもよい。薬学的に許容され得る塩とは、親化合物の所望の生物学的活性を保持しており、かつ所望されない毒物学的な影響をもたらさない塩である。このような塩の例は、（ａ）酸付加塩、有機及び無機の酸、例えば、酸付加塩であって、これは、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などであってもよい。薬学的に許容され得る塩はまた、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は水酸化第二鉄）、及び有機塩基（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような）での処理によって調製されてもよい。薬学的に許容され得る塩はまた、塩素、臭素及びヨウ素のような元素陰イオンから形成された塩であってもよい。
【０１０６】
開示される活性化合物は、上記されるとおり、それらの水和物の形態で調製されてもよい。「水和物」という用語は、限定はしないが、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などを包含する。
【０１０７】
開示される活性化合物は、上記されるとおり、任意の有機溶媒又は無機溶媒、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール）、ケトン（例えば、アセトン）、芳香族溶媒などとの溶媒和化合物の形態で調製されてもよい。
【０１０８】
開示される活性化合物はまた、任意の固体又は液体の物理的形態で調製されてもよい。例えば、この化合物は、結晶型、非結晶型であってもよく、そして任意の粒子サイズを有してもよい。さらに、この化合物の粒子は、微粉化され（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）てもよく、又は凝集塊にされても、粒子性の顆粒でも、粉末でも、油状物でも、油状懸濁物でも、又は他の任意の固体若しくは液体の物理的形状などの形態であってもよい。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、多形性を示してもよい。本発明はさらに、本発明の化合物の異なる多形性を包含する。「多形体」という用語は、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融点などのような特定の物理的特性を有する、物質の特定の結晶状態をいう。
【０１１０】
本明細書において用いる場合、「冠詞」及び「不定冠詞」は、文脈が明確に他を示すのでない限り、単数及び複数の言及を含む。したがって、例えば、「活性剤」又は「薬理学的に活性な薬剤」と不定冠詞を付していう場合、単一の活性剤並びに２つ以上の異なる活性剤を組み合わせて包含し、「担体」と不定冠詞を付していう場合、２つ以上の担体並びに単一の担体などを包含する。
【０１１１】
治療方法
本発明はまた、本明細書に記載されるヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体の使用方法に関する。本明細書に実証されるとおり、本発明のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体は、がんの治療に有用である。さらに、ヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体が有用であり得る、広範な他の疾患が存在する。非限定的な例は、本明細書に記載されるようなチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性疾患、及び本明細書に記載されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。
【０１１２】
１．がんの治療
本明細書において実証されるとおり、本発明のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体は、がんの治療に有用である。したがって、一実施態様では、本発明は、治療の必要な患者のがんを治療する方法であって、本明細書に記載されるヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体の治療上有効な量を、該患者に投与する工程を含んでなる方法に関する。
【０１１３】
「がん（癌）」という用語は、新生細胞の増殖によって生じる任意のがん、例えば、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などをいう。詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得るがんとしては、限定はしないが、以下が挙げられる：心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、胎児型性横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大型細胞、腺癌）、肺胞性（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、悪性腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、すい臓（導管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（悪性腺腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（悪性腺腫、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛膜癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌腫）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性の線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性の巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫瘍、血管腫、肉芽腫、黄色種、変形性骨炎）、髄膜（髄腹腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン細胞腫、網膜細胞芽腫、先天性腫瘍）、脊椎神経繊維腫、髄腹腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（頸癌、前腫瘍子宮頸管異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍（ｇｒａｎｕｌｏｓａ  ｔｈｅｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、セルトリ−ライディヒ（Ｓｅｒｔｏｌｉ−Ｌｅｙｄｉｇ）細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性の黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、及び副腎：神経芽細胞腫。したがって「がん性細胞」という用語は、本明細書において用いられる場合、上記で特定された状態のいずれか１つに罹患している細胞を包含する。
【０１１４】
一実施態様では、本発明の化合物は、以下を包含するがこれに限定されないがんの治療に有用である：急性白血病及び慢性白血病を含む、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びヘアリー細胞白血病；リンパ腫、例えば、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚抹消Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；中皮腫、中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫；多発性骨髄腫；小児固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部組織の肉腫、成人の一般的固形腫瘍、例えば、頭頸部がん（例えば、口腔、喉頭及び食道）、尿生殖器がん（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺がん、乳がん、前立腺がん、黒色腫及び他の皮膚がん、胃がん、脳腫瘍、肝臓がん及び甲状腺がん。
【０１１５】
２．チオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性疾患の治療
別の実施態様では、ヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体は、チオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性の疾患又は障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者において、本明細書に記載の１つ以上のヒドロキシアルキルアリールアミド化合物の治療上有効な量を該患者に投与する方法に使用される。
【０１１６】
ＴＲＸ媒介性疾患の例としては、限定はしないが、急性及び慢性の炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、酸化的ストレスに関連する疾患及び細胞の過剰増殖によって特徴付けられる疾患が挙げられる。
【０１１７】
非限定的な例は、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬性関節炎を含む関節の炎症状態；炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬を含む）及び炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹；脈管炎（血管炎）（例えば、壊死性、皮膚の及び過敏性の血管炎）；好酸性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤を伴うがん、脳虚血（例えば、各々が神経変性をもたらし得る、外傷、てんかん、出血又は脳卒中の結果としての脳傷害）を含む虚血性傷害；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性又は悪性肝疾患、自己免疫甲状腺炎；全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、肺疾患（例えば、ＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪液質／拒食症；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えば、インスリン糖尿病又は若年発症糖尿病）；糸球体腎炎；対宿主性移植片反応（例えば、移植における）；出血性ショック；痛覚過敏；炎症性腸疾患；多発性硬化症；筋障害（ミオパチー）（例えば、筋タンパク質代謝、特に、敗血症における）；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早期陣痛；乾癬；再潅流傷害；サイトカイン誘発性毒性（例えば、敗血性ショック、エンドトキシンショック）；放射線治療からの副作用、側頭下顎関節疾患、腫瘍転移；又は、緊張から生じる炎症状態、捻挫、軟骨損傷、外傷、例えば、やけど、整形外科手術、感染又は他の疾患の過程である。アレルギー性の疾患及び症状としては、限定はしないが、呼吸器のアレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺炎（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化、シェーグレン症候群、多発筋炎又は皮膚筋炎に関連しているＩＬＤ）；全身性アナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、昆虫穿刺アレルギーなどが挙げられる。
【０１１８】
３．中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療
別の実施態様では、ヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体は、中枢神経系の疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者において、本明細書に記載の任意の１つ以上のヒドロキシアルキルアリールアミド化合物の治療上有効な量を該患者に投与する方法に使用される。
【０１１９】
特定の実施態様では、ＣＮＳ疾患は、神経変性疾患である。さらなる実施態様では、この神経変性疾患は、遺伝性神経変性疾患、例えば、ポリグルタミン伸長疾患である遺伝性神経変性疾患である。一般には、神経変性疾患は、以下のように分類され得る：
【０１２０】
Ｉ．他の重大な神経学的徴候の非存在下における進行性の認知症によって特徴付けられる障害、例えば、アルツハイマー病；アルツハイマー型の老年性認知症；及びピック病（肺葉萎縮症）。
【０１２１】
ＩＩ．進行性認知症と、他の主な神経学的異常例えば、Ａ）成人で主に出現する症候群（例えば、ハンチントン病、認知症と運動失調及び／又はパーキンソン病の徴候とを組み合わせる多系統萎縮症、進行性核上麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）、びまん性レヴィー小体疾患、及び大脳皮質基底核変性症）、及びＢ）小児又は若年成人で主に出現する症候群（例えば、ハレルフォルデン・スパッツ病及び進行性家族性ミオクローヌス癲癇）との組み合わせの症候群。
【０１２２】
ＩＩＩ．姿勢及び動きの異常を徐々に発症する症候群、例えば、振戦麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア（捻転性筋緊張異常症）（捻転スパズム；変形性筋失調症）、痙性斜頸及び他の運動障害、家族性振戦及びジル・ド・ラ・トゥレット症候群。
【０１２３】
ＩＶ．進行性失調症の症候群、例えば、小脳変性症（例えば、小脳皮質変性症及びオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ））；及び脊髄小脳変性症（フリートライヒ運動失調及び関連の症候群）。
【０１２４】
Ｖ．中枢自律神経系不全の症候群（シャイ・ドレーガー症候群）。
【０１２５】
ＶＩ．感覚的変化のない筋の弱化及び消耗の症候群（運動神経疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症（例えば、乳児脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン病（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎ）、若年性脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル）、及び他の形態の家族性脊髄性筋萎縮）、原発性側索硬化症、及び遺伝性痙性麻痺。
【０１２６】
ＶＩＩ．感覚的変化を伴う筋の弱化及び消耗を組み合わせる症候群（進行性神経性筋萎縮；慢性家族性多発神経障害）、例えば、腓骨筋萎縮（シャルコー−マリー−ツース）、肥厚性間質性多発神経障害（ドジェーリン−ソータス）、及び雑多な形態の慢性進行性神経障害。
【０１２７】
ＶＩＩＩ．網膜の色素変性症（網膜色素変性症）及び遺伝性視神経萎縮症（レーバー病）のような進行性の視力喪失の症候群。
【０１２８】
定義：
「治療する」という用語は、本発明に関する種々の文法的形態において、疾患状態、疾患進行、疾患原因因子（例えば、細菌又はウイルス）、又は他の異常な状態の悪影響を、予防（すなわち、化学予防）、治癒、転換、減弱、軽減、最小化、抑制又は停止させることを指す。例えば、治療は、疾患の症状（すなわち、必ずしも全ての症状ではない）を軽減させること、又は疾患の進行を減弱させることを包含し得る。本発明の方法のいくつかは、病原因子の物理的な除去を包含するので、当業者は、それらが、本発明の化合物が病原因子に対する曝露の前に、又はそれと同時に投与される状況（予防的治療）、及び本発明の化合物が、病原因子に対する曝露の後投与される（かなり後でさえ）状況において、等しく有効であることを認識する。
【０１２９】
がんの治療とは、本明細書において用いられる場合、がん転移を含むがんの進行を部分的に又は全体的に阻害、遅延又は予防すること；がん転移を含むがんの再発を阻害、遅延又は予防すること；或いは哺乳動物、例えば、ヒトでのがんの発生又は発症を予防すること（化学予防）をいう。
【０１３０】
本明細書において用いる場合、「治療上有効な量」という用語は、所望の治療効果又は生物学的効果を達成する任意の量を包含するものとする。治療的な効果は、治療されている疾患若しくは障害、又は所望の生物学的効果に依存する。したがって、治療的な効果は、疾患若しくは障害に関連する重篤な症候群における軽減であっても、及び／又は疾患の進行の阻害（部分的又は完全）であってもよい。治療的な応答を誘発するのに必要な量は、患者の年齢、健康状態、サイズ及び性別に基づいて決定され得る。最適量はまた、治療に対する患者の応答のモニタリングに基づいて決定され得る。
【０１３１】
本発明では、化合物ががんを治療又は予防するために用いられる場合、所望の生物学的応答とは、哺乳動物、例えば、ヒトにおける、がん転移を含むがんの進行の部分的又は全体的な阻害、遅延又は予防；がん転移を含むがんの再発の阻害、遅延又は予防；或いはがんの発生又は発症の予防（化学的予防）である。
【０１３２】
さらに、本発明では、化合物がチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介性の疾患及び状態を治療又は予防するために用いられる場合、治療上有効な量とは、所望の治療効果を誘発するための治療の必要な患者において、ＴＲＸの生理学的に安定なレベルを調節、例えば、増大、減少又は維持する量である。この治療効果は、特定のＴＲＸ媒介性疾患又は治療されている状態に依存する。したがって、この治療的な効果は、疾患若しくは障害に関連する重篤な症状の軽減であっても、及び／又は疾患の進行若しくは疾患の阻害（部分的又は完全）であってもよい。
【０１３３】
さらに、本発明では、化合物が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患及び状態を治療又は予防するために用いられる場合、治療上有効な量は、治療されている特定の疾患又は障害に依存する。したがって、治療的な効果は、疾患若しくは障害に関連する重篤な症状の軽減であっても、及び／又は疾患若しくは障害の進行の阻害（部分的又は完全）であってもよい。
【０１３４】
さらに、治療上有効な量とは、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する量であってもよい。
【０１３５】
さらに、治療上有効な量とは、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導する量であっても、或いは、腫瘍細胞の最終分化を誘導する量であってもよい。
【０１３６】
本発明の方法は、がんを有するヒト患者の治療又は化学予防を意図する。しかし、この方法はまた、他の患者でのがんの治療に有効である可能性が高い。「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」とは、本明細書において用いる場合、限定はしないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類又はネズミの種を含む哺乳動物のような動物をいう。
【０１３７】
ヒストン脱アセチル化酵素及びヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター
本明細書において実証されるとおり、本発明のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）インヒビターとして改善された活性を示す。したがって、一実施態様では、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素と、本明細書に記載される１つ以上のヒドロキシアルキルアリールアミド化合物の有効量との接触を包含する、ヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する方法に関する。
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、その用語が本明細書において用いられる場合、ヌクレオソームのコアのヒストンのアミノ末端テールにおけるレジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。例えば、ＨＤＡＣはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と一緒になって、ヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンのアセチル化は、遺伝子発現及びＨＤＡＣのインヒビターに影響し、例えば、ヒドロキサム酸ベースのハイブリッド極性化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、形質転換細胞の増殖停止、分化及び／又はアポトーシスをインビトロで誘導し、かつ腫瘍増殖をインビボで阻害する。ＨＤＡＣは、構造的なホモロジーに基づいて３つのクラスに分類されてもよい。クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３及び８）は、酵母のＲＰＤ３タンパク質に対する類似性を保有し、核に位置して、転写の補抑制体（ｃｏ−ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ）に関連する複合体で見出される。クラスＩＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７及び９）は、酵母ＨＤＡ１タンパク質に類似であって、核及び細胞質の細胞下の両方に局在する。クラスＩ及びＩＩの両方のＨＤＡＣは、ＳＡＨＡのようなヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣインヒビターによって阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質に関連する構造的に別個のクラスのＮＡＤ依存性酵素を形成し、そしてヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣインヒビターによって阻害されない。
【０１３８】
ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター又はＨＤＡＣインヒビターとは、その用語が、本明細書において用いられる場合、ヒストンの脱アセチル化を、インビボ、インビトロ又はその両方で阻害し得る化合物である。したがって、ＨＤＡＣインヒビターは、少なくとも１つのヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する。少なくとも１つのヒストンの脱アセチル化を阻害する結果として、アセチル化されたヒストンの増大が生じ、そしてアセチル化されたヒストンの蓄積は、ＨＤＡＣインヒビターの活性を評価するための適切な生物学的マーカーである。したがって、アセチル化されたヒストンの蓄積をアッセイし得る手順は、目的の化合物のＨＤＡＣ阻害性活性を決定するために用いられ得る。ヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害し得る化合物はまた、他の基質に結合し得、したがって、酵素のような他の生物学的に活性な分子を阻害し得ることが理解される。本発明の化合物は、上記の任意のヒストン脱アセチル化酵素、又は任意の他のヒストン脱アセチル化酵素を阻害し得ることも理解されるべきである。
【０１３９】
例えば、ＨＤＡＣインヒビターを投与されている患者では、末梢単核球における、並びにＨＤＡＣインヒビターで治療される組織における、アセチル化ヒストンの蓄積は、適切なコントロールに対して決定され得る。
【０１４０】
特定の化合物のＨＤＡＣ阻害性活性は、例えば、少なくとも１つのヒストン脱アセチル化酵素の阻害を示す酵素アッセイを用いてインビトロで決定され得る。さらに、特定の組成物で治療される細胞でのアセチル化ヒストンの蓄積の決定は、化合物のＨＤＡＣ阻害性活性を決定し得るものである。
【０１４１】
アセチル化ヒストンの蓄積のアッセイは、文献上よく知られている。例えば、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２：１２１０〜１２１５，２０００，Ｂｕｔｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：５１６５〜５１７０（２０００），Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９５：３００３〜３００７，１９９８，及びＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１７１７４〜１７１７９，１９９０を参照のこと。
【０１４２】
例えば、ＨＤＡＣインヒビター化合物の活性を決定する酵素アッセイは、以下のように行われてもよい。要するに、アフィニティー精製されたヒトエピトープタグ化（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣインヒビター化合物の効果は、約２０分間、氷上での基質の非存在下で酵素調製物を示された量のインヒビター化合物とともにインキュベートすることによってアッセイすることができる。基質（［３Ｈ］アセチル−標識マウス赤白血病細胞由来ヒストン）を添加して、そしてそのサンプルを、３０μＬの総容積中で３７℃で２０分間インキュベートすることができる。次いで、その反応を停止して、遊離されたアセトンを抽出することができる、そして放射能放出の量は、シンチレーションカウンティングによって決定してもよい。ＨＤＡＣインヒビター化合物の活性を決定するために有用な別のアッセイは、ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡから入手可能な「ＨＤＡＣ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ−ＡＫ−５００」である。
【０１４３】
インビボ研究は、以下のとおり行なうことができる。動物、例えば、マウスに、ＨＤＡＣインヒビター化合物を腹腔内に注射することができる。選択された組織、例えば、脳、脾臓、肝臓などは、予め決定された時間で、投与後に単離することができる。ヒストンは、本質的にＹｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４〜１７１７９，１９９０に記載されるとおり、組織から単離することができる。等量のヒストン（約１μｇ）を、１５％のＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動することができる、そしてＨｙｂｏｎｄ−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能）に転写することができる。フィルターは、３％のミルクでブロックすることができ、そしてウサギ生成ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）及び抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）を用いてプローブすることができる。アセチル化ヒストンのレベルは、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体化ヤギ抗−ウサギ抗体（１：５０００）及びＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて可視化することができる。ヒストンタンパク質についてのローディングのコントロールとして、平行なゲルを泳動して、クマーシーブルー（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｂｌｕｅ）（ＣＢ）で染色することができる。
【０１４４】
さらに、ヒドロキサム酸に基づくＨＤＡＣインヒビターは、ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の発現を上方制御することが示されている。ｐ２１ＷＡＦ１タンパク質は、標準的な方法を用いて、種々の形質転換細胞においてＨＤＡＣインヒビターとの２時間内の培養で誘導される。ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の誘導は、この遺伝子のクロマチン領域でのアセチル化ヒストンの蓄積に関連する。したがって、ｐ２１ＷＡＦ１の誘導は、形質転換された細胞においてＨＤＡＣインヒビターによって生じるＧ１細胞周期停止に関与すると認識され得る。
【０１４５】
併用療法
本発明のヒドロキシアルキルアリールアミド化合物は、単独で、又は治療されている疾患又は障害に適切な他の治療と組み合わせて、投与されてもよい。別々の投薬製剤が用いられる場合、ヒドロキシアルキルアリールアミド化合物及び他の治療剤が、本質的に同じ時に（同時に）、又は別々の時差時間で（連続して）投与されてもよい。この薬学的な組み合わせは、これらのレジメン全てを含むことが理解される。これらの種々の方法での投与は、ヒドロキシアルキルアリールアミド化合物及び他の治療剤の有益な治療効果が、実質的に同時に患者によって現実化される限り、本発明に適切である。ある実施態様では、このような有益な影響は、各々の活性薬物の標的血液レベル濃度が、実質的に同じ時間維持される場合に達成される。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、公知の治療剤及び抗がん剤と組み合わせて有用である。例えば、本発明の化合物は公知の抗がん剤と組み合わせて有用である。現在開示される化合物と他の抗がん剤又は化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者），第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出され得る。当業者は、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを、関与する薬物及びがんの特定の特徴に基づいて識別可能である。このような抗がん剤としては、限定はしないが、以下が挙げられる：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞障害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター及び他の血管新生インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター、アポトーシス誘導剤、細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤及びがんワクチン。本発明の化合物は、放射線療法と同時投与される場合、特に有用である。
【０１４７】
ある実施態様では、本発明の化合物はまた、以下を含む公知の抗がん剤と組み合わせて有用である：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、及び他の血管新生インヒビター。
【０１４８】
「エストロゲンレセプターモジュレーター」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するエストロゲンの結合を妨害するか又は阻害する化合物をいう。エストロゲンレセプターモジュレーターの例としては、限定はしないが、ジエチルスチベストラール、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏ）、ルフルベストラント（ｌｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が挙げられる。
【０１４９】
他のホルモン剤としては以下が挙げられる：アロマターゼインヒビター（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストン。
【０１５０】
「アンドロゲンレセプターモジュレーター」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するアンドロゲンの結合を妨害するか又は阻害する化合物をいう。アンドロゲンレセプターモジュレーターの例としては、フィナステライド、及び他の５α−リダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）が挙げられる。
【０１５１】
「レチノイドレセプターモジュレーター」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するレチノイドの結合を妨害するか又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイドレセプターモジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１５２】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、細胞の機能化を直接妨害することによって主に細胞死を生じさせるか若しくは細胞増殖を阻害するか、又は細胞の有糸分裂を阻害するか若しくは妨害する化合物をいい、これには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素症活性化化合物（ｈｙｐｏｘｉａ  ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンのインヒビター、ヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター、細胞分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤；生物応答修飾因子；ホルモン／抗ホルモン療法剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテアソームインヒビター及びユビキチンリガーゼインヒビターが挙げられる。
【０１５３】
細胞傷害剤の例としては、限定はしないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、デカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、ドキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナム、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素（亜ヒ酸）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照のこと）が挙げられる。
【０１５４】
低酸素症活性化化合物の例はチラパザミンである。
【０１５５】
プロテアソームインヒビターの例としては、限定はしないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）及びボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）が挙げられる。
【０１５６】
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキセル、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び同第６，２８８，２３７号を参照のこと）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１５７】
トポイソメラーゼインヒビターのいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピノイル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チュートリウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１，Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン，５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びディメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【０１５８】
有糸分裂キネシン、及び詳細にはヒト有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８及びＷＯ０３／３９４６０、並びに係属中のＰＣＴ出願番号、ＵＳ０３／０６４０３（２００３年、３月４日出願）、米国特許出願番号０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、同第０３／１５８１０号（２００３年５月１９日出願）、同第０３／１８４８２号（２００３年６月１２日出願）及び同第０３／１８６９４号（２００３年６月１２日出願）に記載されている。ある実施態様では、有糸分裂キネシンのインヒビターとしては、限定はしないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター、Ｋｉｆ１４のインヒビター、Ｍｐｈｏｓｐｈ１のインヒビター及びＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターが挙げられる。
【０１５９】
「ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター」の例としては限定はしないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）が挙げられる。他のヒストン脱アセチル化酵素インヒビターに対するさらなる言及は、以下の原稿に見出され得る；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７〜５１１６（２００３）。
【０１６０】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター」としては、限定はしないが、オーロラキナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅｓ）のインヒビター（ＰＬＫ；詳細にはＰＬＫ−１のインヒビター）、ｂｕｂ−１のインヒビター及びｂｕｂ−Ｒ１のインヒビターが挙げられる。「オーロラキナーゼインヒビター」の例はＶＸ−６８０である。
【０１６１】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、並びに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノルアトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナサイジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキセート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワイノソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。
【０１６２】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例としては、がん細胞特異的又は標的細胞特異的なモノクローナル抗体に対して結合された細胞傷害剤又は放射性同位体を有する治療剤が挙げられる。例はベクサール（Ｂｅｘｘａｒで）ある。
【０１６３】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタアリール−ＣｏＡ還元酵素のインヒビターをいう。用いられ得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの例としては、限定はしないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６及び同第４，３１９，０３９号）を参照のこと）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号、及び同第４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号、及び同第５，１８０，５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号、及び同第５，３５６，８９６号を参照のこと）並びにアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号、及び同第５，３４２，９５２号を参照のこと）が挙げられる。本発明の方法で用いられ得る、これらの及びさらなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，第８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の第８７頁、並びに米国特許第４，７８２，０８４号、及び同第４，８８５，３１４号に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターという用語は、本明細書において用いる場合、全ての薬学的に許容され得るラクトン及び開環酸型（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ  ｆｏｒｍｓ）（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離の酸を形成する）、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型を包含し、したがって、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１６４】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」とは、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼのうち任意の１つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物をいう。
【０１６５】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の刊行物及び特許に見出され得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７，米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号，欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４，米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３，ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２，ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６，米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７，ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０，ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６，ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４〜１４０１（１９９９）を参照のこと。
【０１６６】
「血管新生インヒビター」とは、機序にかかわらず、新規な血管の新生を阻害する化合物をいう。血管新生インヒビターの例としては、限定はしないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼレセプターＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリクス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポイエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ））、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ））、ペントサン・ポリサルフェート、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むシクロオキシゲナーゼインヒビター、並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的なシクロオキシ−ゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，第８９巻，７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ，第６９巻，４７５頁（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，第１０８巻，５７３頁（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，第２３８巻，６８頁（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第３７２巻，８３頁（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．第３１３巻，７６頁（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，第１６巻，１０７頁（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第７５巻，１０５頁（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，第５７巻，１６２５頁（１９９７）；Ｃｅｌｌ，第９３巻，７０５頁（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，第２巻，７１５頁（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２７４巻，９１１６頁（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチン、Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５（１９８５）を参照のこと）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第１７巻、９６３〜９６８頁（１９９９、１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１〜８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６）が挙げられる。
【０１６７】
血管新生を調節又は阻害し、そしてまた本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の治療剤としては、凝血及び線維素溶解の系を調節するか又は阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２（２０００）における概説を参照のこと）。凝血及び線維素溶解の経路を調節又は阻害するこのような薬剤の例としては、限定はしないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性なトロンビン活性化可能線維素溶解インヒビター［ＴＡＦＩａ］のインヒビターとしても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９〜３５４（２００１）を参照のこと）が挙げられる。ＴＡＦＩａインヒビターは、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１６８】
「細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チエックポイントシグナルを変換するタンパク質キナーゼを阻害し、それによって、ＤＮＡ傷害剤に対してがん細胞を増感させる化合物をいう。このような薬剤としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼインヒビターが挙げられ、そして詳細には、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２などである。
【０１６９】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害し、したがって、発がん及び腫瘍進行に関与する機構を阻害する化合物をいう。このような薬剤としては、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔのインヒビターが挙げられる。さらなる薬剤としては、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ及びＨｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５〜３６５，２００１に記載されているように示されるＲＴＫのインヒビターが挙げられる。
【０１７０】
「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面レセプター及びそれらの表面レセプターの下流のシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤をいう。このような薬剤としては、ＥＧＦＲのインヒビターのインヒビター（例えば、ゲフィニチブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２のインヒビター（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲのインヒビター、ＣＤ２０のインヒビター（リツキシマブ）、サイトカインレセプターのインヒビター、ＭＥＴのインヒビター、ＰＩ３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（限定はしないが、（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８に記載されているようなＡｋｔのインヒビターが挙げられる）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ワイスＣＣＩ−７７９及びアリアドＡＰ２３５７３）が挙げられる。このような薬剤は、低分子インヒビター化合物、及び抗体アンタゴニストを含む。
【０１７１】
「アポトーシス誘導剤」としては、ＴＮＦレセプターファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬレセプターを含む）の活性化剤が挙げられる。
【０１７２】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組み合わせを包含する。本明細書の目的のために、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターであるＮＳＡＩＤとは、細胞又はミクロソームのアッセイによって評価されるＣＯＸ−ＩについてのＩＣ５０を上回るＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比を測定して、少なくとも１００倍という、ＣＯＸ−Ｉを上回るＣＯＸ−２阻害の特性を保有するものとして規定される。このような化合物としては、限定はしないが、全てが参照によって本明細書に援用される、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０，Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２号、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示される化合物が挙げられる。
【０１７３】
本発明の治療方法で特に有用であるＣＯＸ−２のインヒビターは以下である：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその薬学的に許容され得る塩。
【０１７４】
ＣＯＸ−２の特異的なインヒビターとして記載されており、したがって、本発明において有用である化合物としては、限定はしないが以下が挙げられる：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＢＥＸＴＲＡ（登録商標）又はその薬学的に許容され得る塩。
【０１７５】
血管新生インヒビターの他の例としては、限定はしないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸塩（ｓｕｌｆａｔｅｄ  ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
【０１７６】
上記で用いられるように、「インテグリンブロッカー」とは、αｖβ３インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害又は相殺する化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害又は相殺する化合物、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害又は相殺する化合物、並びに毛細管内皮細胞で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害又は相殺する化合物をいう。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストをいう。
【０１７７】
チロシンキナーゼインヒビターのいくつかの具体例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド，３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１７８】
抗がん化合物以外の化合物との組み合わせもまた本発明に包含される。例えば、本発明で請求される化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、特定の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現及びその血管新生における関与は、文献中で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９〜９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６〜９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９〜２３１７を参照のこと）。さらに近年では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示されている；トログリタゾン及びロシグリタゾンマレアートの両方が、マウスでの網膜の新血管新生の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９〜７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、限定はしないが、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号及び同第６０／２４４，６９７号に開示）が挙げられる。
【０１７９】
本発明の別の実施態様は、本明細書で開示された化合物の使用であって、がんの処置のための遺伝子治療と組み合わせた使用である。がんを処置する遺伝子ストラテジーの概説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５〜７８９，１９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版、８７６〜８８９頁，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照のこと。遺伝子治療は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために用いられ得る。このような遺伝子の例としては限定はしないが、組み換えウイルス媒介性の遺伝子移入を介して送達され得る、ｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照のこと）、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ、」Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５〜１３）、及びインターフェロンγ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．０００；１６４：２１７〜２２２）が挙げられる。
【０１８０】
本発明の化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、詳細には輸送体タンパク質の高レベルの発現に関連するＭＤＲのインヒビターと組み合わせて投与されてもよい。このようなＭＤＲインヒビターとしては、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））が挙げられる。
【０１８１】
本発明の化合物は、本発明の化合物、単独又は放射線療法との併用使用から生じ得る、急性、遅延、後期及び予測的な嘔吐を含む、悪心又は嘔吐を治療するために制吐剤と組み合わせて使用されてもよい。嘔吐の予防又は処置のためには、本発明の化合物は、他の制吐剤、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニスト、例えば、バクロフェン、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン））、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）その他、例えば、米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号、及び同第３，７４９，７１２号に開示されるもの、抗ドーパミン剤、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールと組み合わせて用いられてもよい。ある実施態様では、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤は、本発明の化合物の投与の際に生じ得る嘔吐の処置又は予防のためのアジュバントとして投与される。
【０１８２】
本発明の化合物と組み合わせた使用のニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号．ＥＰ０  ３６０  ３９０号、同第０  ３９４  ９８９号、同第０  ４２８  ４３４号、同第０  ４２９  ３６６号、同第０  ４３０  ７７１号、同第０  ４３６  ３３４号、同第０  ４４３  １３２号、同第０  ４８２  ５３９号、同第０  ４９８  ０６９号、同第０  ４９９  ３１３号、同第０  ５１２  ９０１号、同第０  ５１２  ９０２号、同第０  ５１４  ２７３号、同第０  ５１４  ２７４号、同第０  ５１４  ２７５号、同第０  ５１４  ２７６号、同第０  ５１５  ６８１号、同第０  ５１７  ５８９号、同第０  ５２０  ５５５号、同第０  ５２２  ８０８号、同第０  ５２８  ４９５号、同第０  ５３２  ４５６号、同第０  ５３３  ２８０号、同第０  ５３６  ８１７号、同第０  ５４５  ４７８号、同第０  ５５８  １５６号、同第０  ５７７  ３９４号、同第０  ５８５  ９１３号、同第０  ５９０  １５２号、同第０  ５９９  ５３８号、同第０  ６１０  ７９３号、同第０  ６３４  ４０２号、同第０  ６８６  ６２９号、同第０  ６９３  ４８９号、同第０  ６９４  ５３５号、同第０  ６９９  ６５５号、同第０  ６９９  ６７４号、同第０  ７０７  ００６号、同第０  ７０８  １０１号、同第０  ７０９  ３７５号、同第０  ７０９  ３７６号、同第０  ７１４  ８９１号、同第０  ７２３  ９５９号、同第０  ７３３  ６３２号及び同第０  ７７６  ８９３号；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９に詳細に記載されている。このような化合物の調製は参照によって本明細書に援用される、上述の特許及び刊行物に詳細に記載されている。
【０１８３】
ある実施態様では、本発明の化合物と組み合わせた使用のためのニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその薬学的に許容され得る塩。
【０１８４】
本発明の化合物はまた、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。このような貧血の治療剤は、例えば、連続的赤血球形成受容体活性化剤（例えば、エポエチンα）である。
【０１８５】
本発明の化合物はまた、好中球減少の処置において有用な薬剤とともに投与されてもよい。このような好中球減少の治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような好中球の生成及び機能を調節する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例としては、フィルグラスチムが挙げられる。
【０１８６】
本発明の化合物はまた、免疫学的増強薬物、例えば、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、カルメット・ゲラン菌、オクトレオチド、イソプリノシン及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与されてもよい。
【０１８７】
本発明の化合物はまた、骨肉腫を含むがんの処置又は予防のために、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と組み合わせて、有用であり得る。ビスホスホネートの例としては、限定はしないが以下が挙げられる：エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートであって、これには、その任意のかつ全ての薬学的に許容され得る塩、誘導体、水和物及び混合物を含む。
【０１８８】
本発明の化合物はまた、アロマターゼインヒビターと組み合わせて乳がんを治療又は予防するために有用であり得る。アロマターゼインヒビターの例としては、限定はしないが以下が挙げられる：アナストラゾール、レトロゾール及びエキセメスタン。
【０１８９】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせてがんを処置又は予防するために有用であり得る。
【０１９０】
本発明の化合物はまた、新生細胞の最終分化を誘導する化合物と組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。適切な分化剤としては、その内容が本明細書に参照によって援用される以下の引用文献のいずれか１つ以上に開示される化合物が挙げられる。
ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓら（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．，及びＳａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｌｅｖｙ，Ｊ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，及びＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３〜１００６；Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，及びＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２〜８６６）；
ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．，Ｍｉｙａｕｒａ、Ｃ．，Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．、Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．、Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．、Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．、Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ．及びＳｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０〜４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．、Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．、Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．、及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．，Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．，及びＳａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４〜９１９）；
ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １５：７３１−７４０）；
ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５，Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１６−２２）；
ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．及びＷａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０〜４９８；Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．、及びＷａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；
ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．及びＣａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３〜１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．及びＳａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８〜５１６２）；並びに
ｇ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成のインヒビター（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１〜２６５５，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．、Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．、Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．、Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．、Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，及びＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５〜２７９９；Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４：２８０７〜２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．、Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．、Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ．及びＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：２７２５〜２７３０；Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．、Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．、及びＩｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３〜９５４；Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．、Ｗａｒｓ，Ｉ．、及びＢｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９〜１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．、Ｏｋａｂｅ，Ｊ．、及びＨｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５〜２３８）。
【０１９１】
本発明の化合物はまた、γセレクターゼインヒビターと組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。
【０１９２】
また、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、放射線療法と組み合わせて、及び／又は以下から選択される第二の化合物と組み合わせて、投与する工程を包含する、がんを処置する方法も特許請求の範囲に包含される：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性のインヒビター、制吐剤、貧血の治療において有用な薬剤、好中球減少の処置において有用な薬剤、免疫学的増強薬、細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γセレクターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、並びに細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤。
【０１９３】
全てのこれらのアプローチの、本明細書に記載されるヒドロキシアルキルアリールアミド化合物と組み合わせた使用は、本発明の範囲内である。
【０１９４】
投薬量及び投与のスケジュール
【０１９５】
本発明のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び治療されているがんのタイプ；処置されている疾患の重篤度（すなわち、病期）；投与の経路；患者の腎臓及び肝臓の機能；並びに使用される特定の化合物又はその塩を含む種々の要因に従って選択され得る。通常の知識を有する医師又は獣医師は、疾患の進行を治療するために、例えば、予防、阻害（完全に又は部分的に）又は停止するために必要な薬物の有効量を容易に決定かつ処方し得る。
【０１９６】
経口投与のためには、適切な毎日の投与量は、例えば、約５〜４０００ｍｇ／ｍ２が、１日１回毎日、毎日２回、又は毎日３回、連続して（毎日）又は間欠的に（例えば、週に３〜５日）投与される。例えば、所望の疾患を治療するために用いられる場合、ヒドロキシアルキルアリールアミド化合物の用量は、１日あたり約２ｍｇ〜約２０００ｍｇに及んでもよい。
【０１９７】
ヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体は、１日１回（ＱＤ）、又は毎日複数回の用量に分けて、例えば、１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）投与される。したがって、１日１回投与のために、適宜調製された医薬は、必要な毎日の用量の全てを含む。したがって、１日２回の投与のためには、適宜調製された医薬は、必要な１日用量の半分を含む。したがって、１日３回の投与のためには、適宜調製された医薬は、必要な１日用量の三分の一を含む。
【０１９８】
さらに、投与は、連続、すなわち、毎日、又は間欠的であってもよい。「間欠的な（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ）」又は「間欠的に（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｌｙ）」という用語は、本明細書において用いる場合、一定又は不定期の間隔のいずれかで停止すること及び開始することを意味する。例えば、ＨＤＡＣインヒビターの間欠投与は、１週あたり１〜６日投与されてもよく、又はサイクルでの投与を意味してもよく（例えば、２〜８連続週の間の毎日投与、次いで、最大１週まで投与なしの休止期間）、又は別の日の投与を意味してもよい。
【０１９９】
典型的には、約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体を含む静脈内用製剤が調製され得る。一実施例では、１日の総用量が約１０〜約１５００ｍｇ／ｍ２になるように静脈内用製剤の十分な容積を患者に投与してもよい。
【０２００】
約５〜約１２の範囲のｐＨで、当該技術分野で周知の手順に従って好ましくは調製された皮下用製剤はまた、下記されるような、適切な緩衝液及び等張化剤を含む。それらは１回以上の１日皮下投与で、例えば、各々の日に１、２又は３回、ＨＤＡＣインヒビターの毎日の用量を送達するように処方され得る。
【０２０１】
この化合物はまた、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内型で、又は当業者に周知の経皮パッチの形態を用いる、経皮経路を介して投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるべき場合、この投薬は当然ながら、投薬レジメン全体にわたって間欠的ではなく連続的である。
【０２０２】
本明細書に記載される種々の投与方式、投薬及び投与スケジュールは単に特定の実施態様を示すだけであって、本発明の広範な範囲を限定すると解釈されるべきではないことが当業者には明らかであるはずである。投薬量及び投与のスケジュールの任意の順列、変動及び組み合わせは、本発明の範囲内に包含される。
【０２０３】
「投与」という用語及びその改変体（例えば、ある化合物を「投与すること」）とは、本発明の化合物に関して、その化合物又はその化合物のプロドラッグを治療の必要な動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性剤（例えば、細胞傷害剤など）と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその改変体は、各々、その化合物又はプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び連続的な導入を包含することが理解される。
【０２０４】
本明細書において用いる場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びにこの特定の成分の特定の量での組み合わせから、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【０２０５】
「治療上有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって探求されている組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的な応答を惹起する活性な化合物又は薬剤の量を意味する。
【０２０６】
医薬組成物
本発明の化合物、及びその誘導体、フラグメント、アナログ、ホモログ、薬学的に許容され得る塩又は水和物は、薬学的に許容され得る担体又は賦形剤とともに、経口投与に適切な医薬組成物中に組み込まれてもよい。このような組成物は代表的には、上記の治療上有効な量の任意の化合物、及び薬学的に許容され得る担体を含む。一実施態様では、この有効量は、適切な新生細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効な量であって、かつ患者で毒性を生じる量よりは少ない量である。
【０２０７】
担体又は希釈剤として通常用いられる任意の不活性な賦形剤、例えば、ガム、デンプン、糖、セルロース系物質、アクリレート又はその混合物などが本発明の製剤で用いられ得る。好ましい希釈剤はマイクロクリスタリンセルロースである。この組成物はさらに、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含んでもよく、そしてさらに、結合剤、緩衝剤、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味料、フィルム形成剤（ｆｉｌｍ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）又はそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の添加物を含んでもよい。さらに、本発明の組成物は、徐放性又は即時放出性の製剤の形態であってもよい。
【０２０８】
一実施態様では、この医薬組成物は、経口的に投与され、したがって、経口投与のために適切な形態で、すなわち、固形又は液状の剤形として製剤化される。適切な固形経口用製剤としては、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、ペレットなどが挙げられる。適切な液状経口用製剤としては、溶液、懸濁液、分散剤、エマルジョン、油状物などが挙げられる。本発明の一実施態様では、この組成物は、カプセルに処方される。この実施態様によれば、本発明の組成物は、ヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体の活性化合物及び不活性な担体又は希釈剤に加えて、硬カプセルを含む。
【０２０９】
本明細書において用いる場合、「薬学的に許容され得る担体」とは、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性及び吸収遅延剤など、例えば、無菌のパイロジェン・フリー水などの医薬品投与と適合するものを包含するものとする。適切な担体は、参照によって本明細書に援用される、この分野の標準的な参考書である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。このような担体又は希釈剤の好ましい例としては、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソーム及び非水性のビヒクル、例えば、不揮発性油が用いられてもよい。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野でよく知られている。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物中でのその使用が期待される。追加の活性化合物もまたこの組成物に組み込まれてもよい。
【０２１０】
固形の担体／希釈剤としては限定はしないが、ガム、デンプン（例えば、コーンスターチ、アルファ化デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系物質（例えば、マイクロクリスタリンセルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、又はその混合物が挙げられる。
【０２１１】
液状製剤については、薬学的に許容され得る担体は、水性又は非水性の溶液、懸濁液、エマルジョン、又は油状物であってもよい。非水性の溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及び注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性の担体としては、水、アルコール／水の溶液、エマルジョン又は懸濁液が挙げられ、これは生理食塩水及び緩衝化媒体を含む。油状物の例は、石油、動物油、植物油又は合成由来のもの、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油及び魚肝油である。溶液又は懸濁液はまた、以下の成分を含んでもよい：滅菌希釈液、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は重硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝液、例えば、アセテート、クエン酸塩又はリン酸塩、及び張度の調節のための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基で調節され得る。
【０２１２】
さらに、この組成物は、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、グリコール酸スターチナトリウム、プリモゲル）、種々のｐＨ及びイオン強度の緩衝液（例えば、ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、添加物、例えば、表面に対する吸着を妨げるアルブミン又はゼラチン、洗浄剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味料）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動補助剤（ｆｌｏｗ−ａｉｄｓ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング剤（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、コーティング及びフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）及び／又はアジュバント。
【０２１３】
一実施態様では、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化された送達系を含む徐放性製剤のように、この化合物を身体からの急速な排出に対して防御する担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニール、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸のような生分解性の生体適合ポリマーが用いられてもよい。このような製剤の調製のための方法は、当業者には明白である。この材料はまた、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販品として入手し得る。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いる感染細胞を標的としたリポソームを含む）もまた、薬学的に許容され得る担体として使用し得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載のような、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【０２１４】
投与の容易さ及び投薬の均一性のためには、経口組成物を投与単位形態で処方することが特に有利である。投与単位形態とは、本明細書において用いる場合、処置されるべき患者に単位投与量として適した物理的に別個の単位をいう；各々の単位は、所要の医薬担体を伴って所望の治療効果を得るように計算した、所定の量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態の仕様は、この活性化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、並びに個体の治療のためのこのような活性化合物を配合する当該技術分野における本来的な限界によって決定されて、かつそれに直接依存する。
【０２１５】
医薬組成物は、容器、パック又はディスペンサー中に、投与の説明書とともに含まれてもよい。
【０２１６】
本発明の化合物は治療の初日に静脈内投与され、２日目に、そしてその後全て連続した日に経口投与される。
【０２１７】
本発明の化合物は、疾患の進行を予防するか、又は腫瘍の増殖を安定化する目的で投与され得る。
【０２１８】
例えば、混合、顆粒化又は錠剤形成プロセスによる、活性成分を含む医薬組成物の調製は、当該技術分野で十分理解されている。活性な治療成分はしばしば、薬学的に許容可能であって、活性成分と適合する賦形剤と混合される。経口投与のためには、活性成分をこの目的のための慣用の添加物、例えば、ビヒクル、安定化剤又は不活性な希釈剤とともに混合して、慣用の方法によって投与に適切な形態、例えば、上記に詳述されたように、錠剤、コーティング錠剤、硬カプセル又は軟カプセル、水溶液、アルコール溶液又は油性溶液などに変換する。
【０２１９】
患者に投与される化合物の量は、患者に毒性を生じる量未満である。特定の実施態様では、患者に投与される化合物の量は、この化合物の毒性レベルに等しいか又はそれを超える、患者の血漿中の化合物濃度を生じる量よりも少ない。好ましくは、患者の血漿中の化合物の濃度は、約１０ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約２５ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５０ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約１００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約１０００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約２５００ｎＭで維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５０００ｎＭで維持される。本発明のプラクティスにおいて患者に投与されるべき化合物の最適量は、用いられる特定の化合物及び処置されているがんのタイプに依存する。
【０２２０】
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉの化合物及び以下から選択される第二の化合物を含む、がんを治療又は予防するために有用な医薬組成物を包含する：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、及び細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤。
【０２２１】
インビトロの方法：
本発明はまた、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害するための本発明のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体を用いる方法を提供する。この方法は、インビボで、又はインビトロでも行い得る。
【０２２２】
一実施態様では、本発明は、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害するためのインビトロの方法であって、このような細胞と治療上有効な量の任意の１つ以上の本明細書に記載のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体とを接触させることを特徴とする方法を提供する。
【０２２３】
特定の実施態様では、本発明は、新生細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害する、インビトロの方法に関する。この方法は、この細胞を、適切な条件下で、本明細書に記載の有効な量の１つ以上のヒドロキシアルキルアリールアミド化合物と接触させる工程を包含する。
【０２２４】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害する、インビトロの方法に関する。この方法は、この細胞を、適切な条件下で、本明細書に記載の有効な量の１つ以上のヒドロキシアルキルアリールアミド化合物と接触させる工程を包含する。
【０２２５】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによって、このような細胞の増殖を阻害する、インビトロの方法に関する。この方法は、この細胞を、適切な条件下で、本明細書に記載の有効な量の１つ以上のヒドロキシアルキルアリールアミド化合物と接触させる工程を包含する。
【０２２６】
別の実施態様では、本発明は、腫瘍における腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロの方法であって、この細胞と、本明細書に記載の有効な量の任意の１つ以上のヒドロキシアルキルアリールアミド化合物とを接触させる工程を包含する方法に関する。
【０２２７】
本発明の方法は、インビトロでおこなわれてもよいが、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導することが意図され、そしてＨＤＡＣを阻害する方法のための好ましい実施態様は、この細胞をインビボで、すなわち、治療の必要な、新生細胞又は腫瘍細胞を保有する患者に対して該化合物を投与することによって接触させる工程を包含する。
【０２２８】
したがって、本発明は、患者において新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導して、それによって、この患者においてこのような細胞の増殖を阻害するためのインビボの方法であって、本明細書に記載される任意の１つ以上のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体の有効量を該患者に投与することによる方法を提供する。
【０２２９】
特定の実施態様では、本発明は、新生細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによって患者におけるこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、本明細書に記載される１つ以上のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体の有効量をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２３０】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによって、患者におけるこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、この患者に対して、本明細書に記載の有効な量の１つ以上のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体を投与する工程を包含する。
【０２３１】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによって、患者におけるこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、この患者に対して、本明細書に記載の有効な量の１つ以上のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体を投与する工程を包含する。
【０２３２】
別の実施態様では、本発明は、新生細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍を有する患者を処置する方法に関する。この方法は、本明細書に記載の１つ以上のヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体をこの患者に投与する工程を包含する。この化合物の量は、選択的にこのような新生細胞の最終分化を誘導し、細胞増殖停止を誘導し、そして／又はアポトーシスを誘導し、それによって、それらの増殖を阻害するのに有効である。
【０２３３】
本発明は、以下の実験の詳細のセクションにおける実施例に例示される。このセクションは、本発明の理解を示すために記載されるが、本明細書において以降の特許請求の範囲に記載される本発明を限定するとは決して意図されないし、そう解釈されるべきではない。
【０２３４】
実験の詳細のセクション
実施例１−合成
本発明の化合物は、以下に例示されるような、以下の合成スキームで概説される一般的な方法によって調製された。
【０２３５】
Ａ．ベンズアミド
Ａ１．（１−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−アルキル）−安息香酸由来の化合物。
スキーム１Ａ及び１Ｂは、アミドを生産するための（１−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−アルキル）−安息香酸の使用について図示するものである。
【０２３６】
【化１３】
2009523726.tif 000014
【０２３７】
【化１４】
2009523726.tif 000015
【０２３８】
Ａ２．フタルアミド酸エステル由来の化合物
スキーム２は、フタルアミド酸エステルからアルコールへの使用について図示するものである。
【０２３９】
【化１５】
2009523726.tif 000016
【０２４０】
Ｂ．ベンゾチオフェン
Ｂ１．（カルボキシ−メチル）ベンゾチオフェン由来の化合物
スキーム３は、スキーム１Ａ、１Ｂ及び２に記載される手順によって修飾され得るベンゾチオフェン中間体の調製について図示するものである。
【０２４１】
【化１６】
2009523726.tif 000017
【０２４２】
ジアミノアリールピラゾールの合成
【０２４３】
【化１７】
2009523726.tif 000018
【０２４４】
【化１８】
2009523726.tif 000019
【０２４５】
実験
Ａ１．（１−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−アルキル）−安息香酸由来の化合物についての手順
【０２４６】
【化１９】
2009523726.tif 000020
【０２４７】
４−オキサリル−安息香酸。エチル＝（４−シアノフェニル）（オキソ）アセテート（５．０ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）に濃塩酸（１００ｍＬ）を添加した。この溶液を１６時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、その固体を濾過して乾燥し、４−（カルボキシカルボニル）安息香酸を白色の固体として得た。ＥＳＩＭＳ計算値１９５．０（Ｍ＋＋Ｈ），実測値１９５．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４８】
【化２０】
2009523726.tif 000021
【０２４９】
４−メトキシオキサリル−安息香酸メチルエステル。メタノール（１００ｍＬ）中の４−（カルボキシカルボニル）安息香酸（４．５５ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（７．０ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を室温で１６時間攪拌し、次いで乾燥するまでエバポレートして、メチル＝４−［メトキシ（オキソ）アセチル］ベンゾエートを白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ計算値２２３．０（Ｍ＋＋Ｈ），実測値２２３．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５０】
【化２１】
2009523726.tif 000022
【０２５１】
４−カルボキシオキサリル−安息香酸メチルエステル。ピリジン（４０ｍＬ）中の４−アセチル−安息香酸メチルエステル（１５ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）の溶液に９０℃で二酸化セレニウム（１６．４ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を２時間にわたって少しずつ加えた。１８時間後、ＲＴまで冷却して、セライトを通して濾過した。この溶媒を真空中で除去し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮した。その物質をさらなる精製なしに用いた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．計算値２０９（ＭＨ＋），測定値２０９（ＭＨ＋）。
【０２５２】
【化２２】
2009523726.tif 000023
【０２５３】
４−メトキシオキサリル−安息香酸メチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の４−カルボキシオキサリル−安息香酸メチルエステル（５．０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３５ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温（ＲＴ）で、クロロギ酸メチル（１．８６ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を用いて希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した。その合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。計算値２２３（ＭＨ＋），測定値２２３（ＭＨ＋）。
【０２５４】
【化２３】
2009523726.tif 000024
【０２５５】
４−アセチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に含まれる４−アセチル−安息香酸（２１．３ｇ，１３０ｍｍｏｌ）のスラリーに室温（ＲＴ）で塩化オキサリル（１１．９３ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで触媒性ＤＭＦ（０．７ｍＬ）を滴下して加えた。１時間後、その溶媒を得られた溶液から除去した。その固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、０．５ＮのＨＣｌ及びＨ２Ｏで洗浄した。合わせた有機抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過し、真空中で濃縮した。その固体をピリジン（１００ｍＬ）に溶解して、その溶液に、ＤＭＡＰ（０．７９３ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルアルコール（３１．０ｍＬ，３２４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、その溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌ、０．５ＮのＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。その固体を、さらなる精製なしに用いた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。計算値２２１（ＭＨ＋），測定値２２１（ＭＨ＋）。
【０２５６】
【化２４】
2009523726.tif 000025
【０２５７】
４−オキサリル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ピリジン（１０００ｍＬ）中の４−アセチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、９０℃で二酸化セレニウム（５．２９ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）を２時間にわたって少しずつ加えた。４時間後、その反応混合物を室温まで冷却して、セライトを通して濾過した。その溶媒を真空中で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈して、０．５ＮのＨＣｌで洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮した。その物質を，さらなる精製なしに用いた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）。
【０２５８】
【化２５】
2009523726.tif 000026
【０２５９】
４−メトキシオキサリル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の４−オキサリル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．０ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９０ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温（ＲＴ）でクロロギ酸メチル（２．１７ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈して、Ｈ２Ｏ、０．５Ｎのクエン酸、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５Ｍ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油状物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
【０２６０】
【化２６】
2009523726.tif 000027
【０２６１】
４−（１−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−エチル）−安息香酸メチルエステル。ＴＨＦ（２０ｍｌ）に含まれる４−メトキシオキサリル−安息香酸メチルエステル（０．９１３ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）のスラリーに−７８℃で塩化メチルマグネシウム（２．７４ｍＬ，８．２２ｍｍｏｌ）を添加した。添加の間にこのスラリーは均一になった。一晩、室温まで温めた。その反応物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。その合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）。計算値２３９（ＭＨ＋），測定値２３９（ＭＨ＋）。
【０２６２】
【化２７】
2009523726.tif 000028
【０２６３】
４−（１−カルボキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−安息香酸メチルエステル。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（１−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル−エチル）−安息香酸メチルエステル（３６５ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．６１ｍｍｏｌ，１Ｍ溶液１．６１ｍＬ）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を３時間攪拌した。その反応物をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その水性の画分を１ＮのＨＣｌで酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮して白色の固体とし、これをさらなる精製なしに用いた。計算値２３９（ＭＨ＋），測定値２３９（ＭＨ＋）。
【０２６４】
【化２８】
2009523726.tif 000029
【０２６５】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−安息香酸メチルエステル。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（１−カルボキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−安息香酸メチルエステル（３４３ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１７ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（５１６ｍｇ，７．６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ，８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（７３３ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩攪拌した。その溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ、０．５ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、その溶媒を減圧下で留去した。残渣をさらなる精製なしに用いた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）。計算値２３８（ＭＨ＋），測定値２３８（ＭＨ＋）。
【０２６６】
【化２９】
2009523726.tif 000030
【０２６７】
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−ベンズアミド。
工程１：加水分解；４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−安息香酸。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／２ｍＬ）中の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−安息香酸メチルエステル（９６．３ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．２９ｍｍｏｌ，１Ｍ溶液１．２９ｍＬ）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を２４時間攪拌した。その反応物をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その水性の画分を１ＮのＨＣｌで酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体とし、これをさらなる精製なしに用いた。
【０２６８】
工程２：カップリング；｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−４−チオフェン−２−イル−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−安息香酸（７７ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ），及びＨＯＢｔ（６９．９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加して、その反応物を一晩攪拌した。その溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＨ２Ｏ、０．５ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をさらなる精製なしに用いた。計算値４９７（ＭＨ＋），測定値４９７（ＭＨ＋）。
【０２６９】
工程３：ＴＦＡ脱保護；
塩化メチレン（２ｍＬ）中の｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−４−チオフェン−２−イル−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ））の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加して、その溶液を室温で２時間攪拌した。その反応物を濃縮乾固させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで濾過した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。計算値３９６（ＭＨ＋），測定値３９６（ＭＨ＋）。
【０２７０】
【化３０】
2009523726.tif 000031
【０２７１】
４−（ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に含有されるスズ（ＩＩ）トリフレート（０．１５８ｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）のスラリーに、ピリジン（０．０３１ｍＬ，０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２分間攪拌して、その後に、４−メトキシオキサリル−安息香酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）が含有される乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＰＭＨＳ（１．９１９ｍＬ，７．５７ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。その溶液を１８時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１２−１００％）で溶出するシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
【０２７２】
【化３１】
2009523726.tif 000032
【０２７３】
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（１，２−ジメトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の４−（ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６０ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（１．９８ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２．４３ｇ，１７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３時間の攪拌後、追加のＭｅＩ（１．２２ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物をさらに２時間５０℃で攪拌して、引き続き冷却した。その混合物をセライトを通じて濾過して、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ，０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（１，２−ジメトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエートを無色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。計算値３０３．１（ＭＮａ＋）、測定値３０３．１（ＭＮａ＋）。
【０２７４】
【化３２】
2009523726.tif 000033
【０２７５】
４−（ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル）−安息香酸。ＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）中の４−（ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８４ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を添加し、その反応物を室温で２時間攪拌した。その溶液を濃縮乾固させ、４−（ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル）−安息香酸を、灰色がかった白色の粉末として得て、これをさらなる精製なしに用いた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｂｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）。計算値２３３．０（ＭＮａ＋），測定値２３３．１（ＭＮａ＋）。
【０２７６】
【化３３】
2009523726.tif 000034
【０２７７】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル。４−（ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル）−安息香酸（１．１３５ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．５５３ｇ，８．１０ｍｍｏｌ），及びＨＯＢＴ（９４９ｍｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で合わせて、１０分間攪拌し、その後に、（２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６４７ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応物を６０℃で１４時間攪拌した。さらなるＥＤＣＩ（５００ｍｇ）及びＨＯＢＴ（３００ｍｇ）を添加し、その溶液を６０℃でさらに５時間攪拌した。その溶媒を留去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、洗浄し（水、、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。シリカ（５−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって、［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルを、淡黄色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。計算値４８３．１（ＭＨ＋），測定値４８３．０（ＭＨ＋）。
【０２７８】
【化３４】
2009523726.tif 000035
【０２７９】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸。ＴＨＦ（９ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（９３５ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１Ｎ，２．３３ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間の攪拌後、その混合物を０．５Ｍのクエン酸で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸を黄色粉末として得た。計算値４９１．１（ＭＮａ＋）、測定値４９１．０（ＭＮａ＋）。
【０２８０】
【化３５】
2009523726.tif 000036
【０２８１】
｛２−［４−（ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル）−ベンゾイルアミノ］−４−チオフェン−２−イル−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせて、１０分間攪拌し、その後に塩酸メチルアミン（４３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いでその反応物を室温で４時間攪拌した。その粗反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、濾過して｛２−［４−（ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル）−ベンゾイルアミノ］−４−チオフェン−２−イル−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、白色固体として収集し、これをさらなる精製なしに用いた。計算値５０４．１（ＭＮａ＋）、測定値５０４．０（ＭＮａ＋）。
【０２８２】
【化３６】
2009523726.tif 000037
【０２８３】
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾエート。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に含有されるｔｅｒｔ−ブチル＝４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ベンゾエート（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（７４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間の攪拌後、その反応物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ，０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、無色のゴム（ｇｕｍ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
【０２８４】
【化３７】
2009523726.tif 000038
【０２８５】
１−［４−（｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル＝アセテート。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の｛２−［４−（ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル）−ベンゾイルアミノ］−４−チオフェン−２−イル−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１９μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（２０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間の攪拌後、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートして、黄色の残渣を得て、これをさらなる精製なしに続行した。計算値５４６．１（ＭＮａ＋），測定値５４６．１（ＭＮａ＋）。
【０２８６】
【化３８】
2009523726.tif 000039
【０２８７】
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル）−ベンズアミド。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の｛２−［４−（ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル）−ベンゾイルアミノ］−４−チオフェン−２−イル−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、その反応物を室温で１時間攪拌した。濃縮によって黄色の残渣を得て、これをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（４ｍＬ）を添加して、半分の容積まで濃縮し、その混合物をろ過して、Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル）−ベンズアミドを白色固体として単離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）。計算値３８２．１（ＭＨ＋），測定値３８２．０（ＭＨ＋）。
【０２８８】
α−アミノアリールアナログを、Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−ベンズアミドの調製について記載されたものと類似した手順で調製した。光学的に純粋な化合物を、キラルクロマトグラフィーを用いるＢｏｃ保護中間体の分離及びその後の個々の脱保護を介して調製した。表１〜３に示される化合物は、遊離の塩基として単離された（他に注記する場合を除く、名称を参照のこと）。
【０２８９】
【表１】
2009523726.tif 000040
【０２９０】
【表２】
2009523726.tif 000041
【０２９１】
【表３】
2009523726.tif 000042
【０２９２】
【表４】
2009523726.tif 000043
【０２９３】
【表５】
2009523726.tif 000044
【０２９４】
Ａ２．フタルアミド酸エステルからの化合物の手順
【０２９５】
【化３９】
2009523726.tif 000045
【０２９６】
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−テレフタルアミド酸メチルエステル。メチル＝４−（クロロカルボニル）ベンゾエート（０．７５ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（０．２５Ｍ）を、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−チエン−２−イルフェニルカルバメート（１．０ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で１４時間攪拌した。その反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）でクエンチして、酢酸エチルと水との間で分配させた。その有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。その残渣をさらなる精製なしに次に進めた。
【０２９７】
【化４０】
2009523726.tif 000046
【０２９８】
［２−（４−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。メチル＝４−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−チエン−２−イルフェニル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート（７４３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（０．１０Ｍ）の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＢＨ４の溶液（５．４９ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下して加えた。得られた溶液を、１４時間にわたって室温までゆっくり温めた。次いで、その反応物を０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その混合物を水で希釈して、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２，ヘキサン中１０〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色のガラスを得た：１Ｈ−ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２９９】
【化４１】
2009523726.tif 000047
【０３００】
［２−（４−ホルミル−ベンゾイルアミノ）−４−チオフェン−２−イル−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ｔｅｒｔ−ブチル＝２−｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−チエン−２−イルフェニルカルバメート（０．５２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．１５Ｍ）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ（０．５２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。１５分間の攪拌後、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させた。その有機層を再度飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、真空中で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２  ヘキサン中５〜４５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色粉末を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０３０１】
【化４２】
2009523726.tif 000048
【０３０２】
｛２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−４−チオフェン−２−イル−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ｔｅｒｔ−ブチル＝２−［（４−ホルミルベンゾイル）アミノ］−４−チエン−２−イルフェニルカルバメート（１００ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）を−７８℃まで冷却して、窒素下で攪拌した。冷却した溶液を臭化メチルマグネシウム（１４１ｍｇ，１．１８３ｍｍｏｌ，トルエン：ＴＨＦ＝７５：２５の中、１．４Ｍ）で処理した。その反応混合物を−７８℃で４時間攪拌し、次いで室温まで１４時間にわたってゆっくり温めた。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、油状の残渣を得た。その残渣をさらなる精製なしに次に進めた。
【０３０３】
【化４３】
2009523726.tif 000049
【０３０４】
｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−４−チオフェン−２−イル−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。メチル＝４−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−チエン−２−イルフェニル｝アミノ）カルボニル］ベンゾエート（２５０ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（０．２５Ｍ）を、−７８℃に冷却して、窒素下で攪拌した。得られた溶液を臭化メチルマグネシウム（３２９ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ，トルエン：ＴＨＦ＝７５：２５中、１．４Ｍ）で処理して、−７８℃で４時間攪拌した。その反応混合物を１４時間にわたって室温までゆっくり温めた。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水でさらに洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮して、油状の残渣を得た。その残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２  ヘキサン中５〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色粉末を得た。ＭＳ計算値４５３（ＭＨ＋）、測定値４５３（ＭＨ＋）。
【０３０５】
表２に示されるα−アミノアリールアナログは、Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−ベンズアミドの調製のために記載されたものと類似の手順で調製した。示さない限り、その化合物はＴＦＡ塩として単離された。
【０３０６】
【表６】
2009523726.tif 000050
【０３０７】
Ｂ１．（カルボキシ−メチル）−ベンゾチオフェンからの化合物についての手順
【０３０８】
【化４４】
2009523726.tif 000051
【０３０９】
３−ホルミル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル。３−メチル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２４．９９ｇ，１２８．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４０．０ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で２２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を濃縮して、残渣をＭｅＯＨから結晶化し、紫色の固体を得た。その固体をＴＨＦ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）に溶解して、過ヨウ素酸ナトリウム（６２．６２ｇ，２９２．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてさらなる過ヨウ素酸ナトリウム（１５．６ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）を２時間後に添加した。さらに１時間の室温での攪拌後、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で洗浄しながらセライトを通じて濾過した。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）で洗浄して、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、その濾液を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（７５％〜１００％）で洗浄しながら、シリカゲルのパッドを通過させた。その濾液を濃縮乾固して、３−ホルミル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを黄色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２１０．０（ＭＨ＋）、測定値２１０．２（ＭＨ＋）。
【０３１０】
【化４５】
2009523726.tif 000052
【０３１１】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステル。１４０ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−ホルミル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１５．２ｇ，７２．８ｍｍｏｌ）、メルカプト−酢酸エチルエステル（８．７０ｍＬ，７９．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．９ｇ，９３．１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩５０℃で加熱した。室温への冷却後、この混合物を１Ｌの氷水に注いで、得られた混合物を４０分間攪拌した。形成された固体をろ過して、４×７０ｍＬの水で洗浄した。乾燥後、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステルを、淡色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２６５．０（ＭＨ＋）、測定値２６５．０（ＭＨ＋）。
【０３１２】
【化４６】
2009523726.tif 000053
【０３１３】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル。１２０ｍＬの無水ピリジン中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステル（１４．９ｇ，５６．４ｍｍｏｌ）及びＬｉＩ（３８．０ｇ，２８４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。室温への冷却後、その混合物を氷冷の２ＮのＨＣｌ（８００ｍＬ）に注いだ。形成された固体をろ過して、３×１００ｍＬの水で洗浄した。乾燥後、その固体をＭｅＯＨから結晶化して、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステルを淡色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２５１．０（ＭＨ＋）、測定値２５１．１（ＭＨ＋）。
【０３１４】
【化４７】
2009523726.tif 000054
【０３１５】
エチル＝６−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート。２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸（２．５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（１．９２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をこの反応物に添加し、続いて（ＭｅＯ）ＮＨＭｅ・ＨＣｌ（１．５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を、次いでＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０℃で１時間攪拌した。水をこの反応物に添加し、次いでＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮して粗アミドを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、所望のアミドを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）２９４，測定値（ＭＨ＋）２９４。
【０３１６】
【化４８】
2009523726.tif 000055
【０３１７】
エチル＝６−アセチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル＝６−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（０．０７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＭｅＬｉ（０．１５ｍＬ，Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を−７８℃で１時間攪拌し、その後に、飽和塩化アンモニウム溶液を添加してその反応をクエンチした。その時点で、反応混合物を室温まで温め、次いで、ヘキサン：酢酸エチル溶液（３：１）（３×）の混合物で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その粗混合物をクロマトグラフィーして、ケトンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）２４９，測定値（ＭＨ＋）２４９。
【０３１８】
【化４９】
2009523726.tif 000056
【０３１９】
６−カルボキシオキサリル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。ピリジン（４ｍＬ）中のエチル＝６−アセチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（１．０ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、９０℃で二酸化セレニウム（７８２ｍｇ，７．０５ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって少しずつ添加した。７時間後、室温まで冷却して、セライトを介して濾過した。その溶媒を真空中で除去して、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてその溶媒を減圧下で留去した。その物質をさらなる精製なしに用いた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。計算値２７９（ＭＨ＋）、測定値２７９（ＭＨ＋）。
【０３２０】
【化５０】
2009523726.tif 000057
【０３２１】
６−メトキシオキサリル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の６−オキサリル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５０ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でクロロギ酸メチル（０．１３９ｍｌ，１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色の固体を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。計算値２９３（ＭＨ＋）、測定値２９３（ＭＨ＋）。
【０３２２】
α−アミノアリールアナログを、Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−ベンズアミドの調製について記載した手順と類似の手順で調製した。表に示される化合物は遊離塩基として単離された。
【０３２３】
【表７】
2009523726.tif 000058
【０３２４】
実施例２−新規化合物によるＨＤＡＣ阻害
ＨＤＡＣ１−フラグ・アッセイ：
新規化合物を、インビトロの脱アセチル化アッセイ法を用いて、ヒストン脱アセチル化酵素、サブタイプ１（ＨＤＡＣ１）を阻害する能力について試験した。このアッセイのための酵素供給源は、安定に発現している哺乳動物細胞から免疫精製したエピトープタグ化ヒトＨＤＡＣ１複合体であった。この基質は、アセチル化されたリジン側鎖を有する市販の製品から構成された（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，ＰｌｙｍｏｕｔｈＭｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）。精製されたＨＤＡＣ１複合体と基質とをインキュベートして脱アセチル化すると、脱アセチル化のレベルに対して直接比例する蛍光が生成される。酵素調製のためのＫｍでの基質濃度を用いて、脱アセチル化アッセイを、新規化合物の濃度を漸増しながら行い、脱アセチル化反応の５０％阻害（ＩＣ５０）に必要な化合物の濃度を準定量的に決定した。
【０３２５】
実施例３−細胞株におけるＨＤＡＣ阻害
ＡＴＰアッセイ
本発明の新規化合物を、ヒト子宮頸がん（ＨｅＬａ）及び結腸がん（ＨＣＴ１１６）細胞の増殖を阻害する能力について試験した。
【０３２６】
バイアライト・アッセイ（Ｖｉａｌｉｇｈｔ  Ａｓｓａｙ）とも呼ばれるこのアッセイでは、細胞のＡＴＰレベルを、細胞増殖を定量する指標として測定する。このアッセイはＣａｍｂｒｅｘ（ＶｉａＬｉｇｈｔ  ＰＬＵＳ，カタログ番号ＬＴ０７−１２１）の生物発光方法を利用する。ＡＴＰの存在下では、ルシフェラーゼは、ルシフェリンをオキシルシフェリン及び光に変換する。発生する光の量（５６５ｎＭで発光）を測定して、増殖の相対量と関連づける。ヒト子宮頸がん（ＨｅＬａ）又は結腸がん（ＨＣＴ１１６）細胞を、ビヒクルと、又は漸増濃度の化合物とともに４８時間インキュベートした。細胞増殖は、培養ウェルに直接細胞溶解試薬（Ｖｉａｌｉｇｈｔアッセイキットで提供される）を添加すること、続いてＡＴＰモニタリング試薬（ルシフェラーゼ／ルシフェリンを含有）を添加することによって定量した。次いで、発生する光の量を測定する（５６５ｎＭで発光）。５６５ｎＭの吸光度で測定した、発生する光の量は、培養物中の生存細胞の数と直接比例する。
【０３２７】
本発明は、その実施態様を参照して詳細に示され、かつ記載されるが、態様及び詳細における種々の改変が、記載される本発明の意味から逸脱することなく本明細書においてなされ得るということが当業者には理解される。むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。
【国際調査報告】
2009523726.tif 000067