(57)【要約】本発明は、ヨウ化ポリマーを含む医療装置およびＸ線画像処理技術を用いて見ることができる医療装置を提供する。本発明はまた、医療装置に組み込まれ得る、または医療装置上にコーティングされ得る新規ヨウ化ポリマーを提供する。一局面では、本発明は、１個以上のヨウ化アリール環を含むバックボーンを有する、新規生分解性ヨウ化ポリマー（例えば、ポリ無水物、ポリエステル、ポリカーボネートまたはポリアミド）を提供する。さらに、本発明は、ヨウ化ポリマーおよびヨウ化ポリマーを含む物品を調製するための方法も提供する。
2009539501.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性ヨウ化ポリマーを含む移植可能な装置。
【請求項２】
ステント、整形外科用装置、骨プレート、ペースメーカー、ポンプ、ネジ、ピン、カテーテル、移植片、縫合糸、手術用メッシュ、ミクロスフェア、フィルム、ファイバー、眼球内レンズ、手術用レーザー、除細動器、ペースメーカーまたは除細動器のリードまたは電極、注入ポンプ、補聴器、人工呼吸器、移植可能な薬物ポンプ、乳房インプラントまたはふくらはぎのインプラントなどの美容インプラント、、結腸鏡、胃内視鏡、気管内チューブ、気管支鏡、歯科補綴、矯正装置、子宮内器具、酸素付加器、置換関節、骨プロテーゼ、セメント、置換腱、人工咽頭、結紮クリップまたは心室補助装置である、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項３】
前記ヨウ化ポリマーを含む材料から形成される、請求項１または２に記載の移植可能な装置。
【請求項４】
前記ヨウ化ポリマーから形成される、請求項１から３のいずれか一項に記載の移植可能な装置
【請求項５】
約１ｍｍ〜約５０ｍｍ厚である前記ヨウ化ポリマーの層でコーティングされている、請求項１から４のいずれか一項に記載の移植可能な装置。
【請求項６】
最大約１ｍｍ厚である前記ヨウ化ポリマーの層でコーティングされている、請求項１から４のいずれか一項に記載の移植可能な装置。
【請求項７】
前記ヨウ化ポリマーを含むポリマーステントである、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項８】
ヨウ化ポリマーを含むコーティングを含む、請求項７に記載のステント。
【請求項９】
ポリエステル、ポリ無水物、ポリカーボネートもしくはポリアミドまたはそれらの混合物を含む、請求項７に記載のステント。
【請求項１０】
前記ヨウ化ポリ無水物、ヨウ化ポリエステル、ヨウ化ポリカーボネートまたはヨウ化ポリアミドを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の移植可能な装置。
【請求項１１】
前記ヨウ化ポリ無水物、ヨウ化ポリエステル、ヨウ化ポリカーボネートまたはヨウ化ポリアミドが、ヨウ化アリール環を含む、請求項１０に記載の移植可能な装置。
【請求項１２】
以下の残基：
【化３５】
2009539501.tif 000037
のうち１個以上を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の移植可能な装置。
【請求項１３】
以下のアミノ酸：
【化３６】
2009539501.tif 000038
のうち１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の移植可能な装置。
【請求項１４】
次式（Ｉ）：
【化３７】
2009539501.tif 000039
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも１個が、ヨードであり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が独立に、Ｈまたはヨードであり；
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、該鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；該鎖中の１個以上の該炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むヨウ化ポリ無水物を含む、請求項１３に記載の移植可能な装置。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ７が各々ヨードである、請求項１４に記載の移植可能な装置。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７が、各々ヨードである、請求項１４に記載の移植可能な装置。
【請求項１７】
次式（ＩＩ）：
【化３８】
2009539501.tif 000040
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、該鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；該鎖中の１個以上の該炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物を含む、請求項１３に記載の移植可能な装置。
【請求項１８】
次式（ＩＩＩ）：
【化３９】
2009539501.tif 000041
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、該鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；該鎖中の１個以上の該炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物を含む、請求項１３に記載の移植可能な装置。
【請求項１９】
次式（ＩＶ）：
【化４０】
2009539501.tif 000042
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、該鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；該鎖中の１個以上の該炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物を含む、請求項１３に記載の移植可能な装置。
【請求項２０】
次式（Ｖ）：
【化４１】
2009539501.tif 000043
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、該鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；該鎖中の１個以上の該炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物を含む、請求項１３に記載の移植可能な装置。
【請求項２１】
次式（ＶＩ）：
【化４２】
2009539501.tif 000044
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、該鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；該鎖中の１個以上の該炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物を含む、請求項１３に記載の移植可能な装置。
【請求項２２】
次式（ＶＩＩ）：
【化４３】
2009539501.tif 000045
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、該鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；該鎖中の１個以上の該炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物を含む、請求項１３に記載の移植可能な装置。
【請求項２３】
次式（ＶＩＩＩ）：
【化４４】
2009539501.tif 000046
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、該鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；該鎖中の１個以上の該炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物を含む、請求項１３に記載の移植可能な装置。
【請求項２４】
Ｌが、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、１個以上の該炭素原子が、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって場合により置換されていてもよく、該鎖が、炭素上で、１個以上のオキソ置換基で場合により置換されていてもよい、請求項１４から２３のいずれか一項に記載の移植可能な装置。
【請求項２５】
Ｌが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、１個以上の該炭素原子が、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって場合により置換されていてもよく、該鎖が、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい、請求項１４から２３のいずれか一項に記載の移植可能な装置。
【請求項２６】
Ｌが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、１個以上の該炭素原子が、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって場合により置換されていてもよく、該鎖が、炭素上で、１個以上のオキソ置換基で場合により置換されていてもよい、請求項１４から２３のいずれか一項に記載の移植可能な装置。
【請求項２７】
Ｌが、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、該鎖が、炭素上で、１個以上のオキソ置換基で場合により置換されていてもよい、請求項１４から２３のいずれか一項に記載の移植可能な装置。
【請求項２８】
Ｌが、４〜８個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖であり、該鎖が、炭素上で、１個以上のオキソ置換基で場合により置換されていてもよい、請求項１４から２３のいずれか一項に記載の移植可能な装置。
【請求項２９】
Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２８に記載の移植可能な装置。
【請求項３０】
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）−であり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である、請求項１４から２３のいずれか一項に記載の移植可能な装置。
【請求項３１】
次式（Ｘ）：
【化４５】
2009539501.tif 000047
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するポリ無水物を含む移植可能な医療装置。
【請求項３２】
ステント、整形外科用装置、骨プレート、ペースメーカー、ポンプ、ネジ、ピン、カテーテル、移植片、縫合糸、手術用メッシュ、ミクロスフェア、フィルム、ファイバー、眼球内レンズ、手術用レーザー、除細動器、ペースメーカーまたは除細動器のリードまたは電極、注入ポンプ、補聴器、人工呼吸器、移植可能な薬物ポンプ、乳房インプラントまたはふくらはぎのインプラントなどの美容インプラント、結腸鏡、胃内視鏡、気管内チューブ、気管支鏡、歯科補綴、矯正装置、子宮内器具、酸素付加器、置換関節、骨プロテーゼ、セメント、置換腱、人工喉頭、結紮クリップまたは心室補助装置である、請求項３１に記載の移植可能な医療装置。
【請求項３３】
次式（ＩＸ）：
【化４６】
2009539501.tif 000048
［式中
Ｌは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖である］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するポリ無水物を含む移植可能な医療装置。
【請求項３４】
Ｌが、８個の炭素原子を有する、二価の、非分岐、飽和炭化水素鎖である、請求項３３に記載の移植可能な医療装置。
【請求項３５】
請求項３１〜３４に記載される式（ＩＸ）または（Ｘ）の１個以上の残基を含むバックボーンを有するポリ無水物を含む本体と、生分解性ヨウ化ポリマーを含む該本体上のコーティングとを含む移植可能な医療装置。
【請求項３６】
ステント、整形外科用装置、骨プレート、ペースメーカー、ポンプ、ネジ、ピン、カテーテル、移植片、縫合糸、手術用メッシュ、ミクロスフェア、フィルム、ファイバー、眼球内レンズ、手術用レーザー、除細動器、ペースメーカーまたは除細動器のリードまたは電極、注入ポンプ、補聴器、人工呼吸器、移植可能な薬物ポンプ、乳房インプラントまたはふくらはぎのインプラントなどの美容インプラント、、結腸鏡、胃内視鏡、気管内チューブ、気管支鏡、歯科補綴、矯正装置、子宮内器具、酸素付加器、置換関節、骨プロテーゼ、セメント、置換腱、人工咽頭、結紮クリップまたは心室補助装置である、請求項３５に記載の移植可能な医療装置。
【請求項３７】
前記生分解性ヨウ化ポリマーが、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載のヨウ化ポリ無水物である、請求項３５に記載の移植可能な医療装置。
【請求項３８】
請求項１２〜３０のいずれか一項に記載のヨウ化ポリ無水物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の支援についての声明
この発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈによって与えられた助成金番号ＤＥ１３２０７の下、政府の支援によってなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願
この特許書面は、２００６年６月６日に出願された米国出願第６０／８１１，２６１号（この出願は、参考として本明細書に援用される）の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
特許文献１、特許文献２および特許文献３ならびに特許文献４、特許文献５および特許文献６には、ポリマーバックボーンに組み込まれた治療薬を有す生分解性ポリマーが論じられている。ポリマーは、分解し、それによって治療薬を宿主に送達するので、医療用品（例えば、ステントなどの装置）を形成するのに、またはコーティングするのに有用な材料であると報告されている。
【０００４】
このようなポリマー材料から形成される品を用いて遭遇する１つの起こり得る問題として、ポリマー製品は、金属製品とは異なり、Ｘ線画像処理技術を用いて見えないということがある。したがって、被験体への移植の間または移植後にポリマー製品の配置をモニターすることは可能ではない。このことが、これらおよびその他のポリマー材料から調製されたポリマー製品の実用化を制限している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９９／０１２９９０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／００９７６８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／００９７６７号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，４８６，２１４号明細書
【特許文献５】米国特許第６，６１３，８０７号明細書
【特許文献６】米国特許第６，６８９，３５０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、目下のところ、Ｘ線画像処理技術を用いて目に見えるポリマー製品を調製するために使用できる材料が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本発明は、Ｘ線画像処理技術を用いて目に見える物品を提供するために、物品を形成またはコーティングするために使用できるヨウ化ポリマーを提供する。したがって、本発明の一実施形態は、生分解性ヨウ化ポリマーを含む物品（例えば、生分解性ヨウ化ポリマーでコーティングされた物品）（例えば、移植可能な医療装置）を提供する。Ｘ線によって見えるポリマー材料（例えば、物品、例えば、ポリマーでコーティングされた物品）が有用であり得るその他の適用として、獣医薬；食品、化粧品、医薬品、化学製品、農産物またはベティナリー（ｖｅｔｉｎａｒｙ）製品の安全またはタガント同定；製品をコーティングする産業、傷または割れ目がないことを確実にするための機器または部分；化石の非破壊調査のための考古学的適用；または危険物質を検出するための安全のための適用が挙げられる。
【０００８】
もう１つの実施形態では、本発明は、１個以上のヨウ化アリール環を含むバックボーンを有する、新規生分解性ヨウ化ポリマー（例えば、ポリ無水物、ポリエステル、ポリカーボネートまたはポリアミド）を提供する。
【０００９】
本発明はまた、ヨウ化ポリマーおよびヨウ化ポリマーを含む物品を調製するのに有用な方法を提供し、本明細書に介在し、開示される。
【００１０】
ヨウ化ポリマーの機械特性および熱特性は、物品がポリマーから調製され、ならびに、ヨウ化ポリマーでコーティングされるのを可能にし得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】いくつかの実施形態に一致する、ヨウ化ポリマーを含む物品または器具のブロック図である。
【図２】図２（ａ）は、いくつかの実施形態に一致する、医療装置とヨウ化ポリマーコーティングとを含む物品または器具の断面図である。図２（ｂ）は、いくつかの実施形態に一致する、ヨウ化ポリマーコーティングで部分的にコーティングされている表面を有する図２（ａ）に示される医療装置の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
Ｘ線不透過性のヨウ化サリチル酸ベースのポリ（無水物−エステル）を、２つの異なる方法、溶融縮合および溶液重合を用いて合成した。異なる重合法によって、異なる特性、Ｘ線可視性および細胞生体適合性を有するポリマーが得られた。一般に、溶融縮合法によって調製されたポリマー（４ａ〜ｃ）は、低温溶液重合によって作製された対応するポリマー（５ａ〜ｃ）よりも、高いガラス転移温度および高いヤング率を有する物質をもたらす。溶融縮合によって作製されたポリマー（４ａ〜ｃ）はまた、より大きい分子量、広い多分散性指数およびより高いＸ線不透過性を有することがわかった。合成手順の選択は、最終適用および所望の特性に応じて変わる可能性が高い。例えば、これらのＸ線不透過性ポリマーの、熱感受性薬物との共重合体または混合物調製する場合には、溶液重合が選択される方法である可能性が最も高い。
【００１３】
まず、ヨウ化サリチル酸ベースのポリマーの細胞適合性を、Ｌ９２９線維芽細胞を、ポリマーを含有する培地において３日間曝露することによって評価した。対照と比較して、３日間の低濃度（０．０１ｍｇ／ｍＬ）の、ポリマー５ｂを除くポリマーで、細胞は陽性の増殖周期を示し、正常な星状形態の線維芽細胞を有していた。高いポリマー濃度で（０．１ｍｇ／ｍＬ）で、５−ヨードサリチル酸ベースのポリマー（４ａ、５ａ）を含有する培地における細胞形態および増殖は、対照と相違を示さなかったのに対し、３，５−ジヨードサリチル酸ベースのポリマー（４ｂ、５ｂ）の存在下では細胞は、低い適合性を示した。第２系列の研究では、細胞を、ポリマーでコーティングしたガラス表面上で培養し、細胞形態および数を検討した。Ｌ９２９マウス線維芽細胞は、１日目に接着し、増殖したが、２および３日目には正常な増殖周期を示さなかった。５−ヨードサリチル酸ベースのポリマー上での細胞応答は、溶融縮合（４ａ、４ｂ）および溶液（５ａ、５ｂ）重合法について同様であったが、４ｃと５ｃ間でわずかな相違があった。ポリマーでコーティングされたカバースリップの分解に由来する、細胞培地中の遊離薬物（１ａ〜ｃ）の相当に高い局所濃度が、細胞接着および増殖に負に影響を及ぼした可能性があった。全般的に、ヨウ化サリチル酸ベースのポリ（無水物−エステル）は、低濃度で好都合な細胞生体適合性を有しており、このことは、これらのＸ線不透過性ポリマー系を、生体材料として、または生体材料とともに使用する可能性を示唆する。
【００１４】
特に断りのない限り、以下の定義を用いる：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシなどは、直鎖および分岐基の両方を表すが、プロピルなどの個々の基についての言及は、直鎖基のみを包含し、イソプロピルなどの分岐鎖異性体は具体的に言及される。アリールは、フェニル基または少なくとも１個の環が芳香族である、約９〜１０個の環原子を有する二環式炭素環式基（例えば、オルト縮合二環式炭素環式基）を表す。ヘテロアリールは、炭素と、各々、非過酸化物酸素、硫黄およびＮ（Ｘ）（ここで、Ｘは存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルもしくはベンジルである）からなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子からなる５または６個の環原子を含む単環式芳香環の環炭素によって結合している基、ならびにそれに由来する約８〜１０個の環原子の二環式複素環（例えば、オルト縮合二環式複素環）の基、特に、ベンズ誘導体またはそれにプロピレン、トリメチレン，またはテトラメチレンジラジカルを縮合することによって誘導されたものを包含する。
【００１５】
基、置換基および範囲について以下に列挙される具体的な好ましい値は、単に例示のためのものであり、基および置換基の、その他の定義される値または定義される範囲内のその他の値を排除するものではない。
【００１６】
具体的には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであり得る；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソーブトキシ、ｓ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシであり得る；（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルであり得る；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルであり得る；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルであり得る；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオであり得る；（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシまたはヘキサノイルオキシであり得る；アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであり得る；およびヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００１７】
移植可能な金属装置を、装置の位置を調べるために、移植の際または移植後にＸ線で見ることはよくあることである。残念ながら、多数の非金属装置をＸ線を用いて見ることは可能ではない。本発明は、Ｘ線不透過性ヨード基を含む物品を提供する。ヨード基は、物品が作製される材料に組み込むことができ、またはヨード基は、物品上にコーティングされている材料中に存在し得る。
【００１８】
移植可能な装置
一実施形態では、本発明は、Ｘ線画像処理技術を用いて見ることができる移植可能な医療装置を提供する。これらの装置は、金属、金属合金、セラミック、ガラス、無機ポリマーおよび有機ポリマーを含めた任意の適した材料で作製され得る。例えば、移植可能な医療装置として、ステント、整形外科用装置、骨プレート、ペースメーカー、ポンプ、ネジ、ピン、カテーテル、移植片、縫合糸、手術用メッシュ、ミクロスフェア、フィルム、ファイバー、眼球内レンズ、手術用レーザー、除細動器、ペースメーカーまたは除細動器のリードまたは電極、注入ポンプ、補聴器、人工呼吸器、移植可能な薬物ポンプ、乳房インプラントまたはふくらはぎのインプラントなどの美容インプラント、、結腸鏡、胃内視鏡、気管内チューブ、気管支鏡、歯科補綴、矯正装置、子宮内器具、酸素付加器、置換関節、骨プロテーゼ、セメント、置換腱、人工喉頭、結紮クリップおよび心室補助装置が挙げられる。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態では、ヨード基が、ポリマーバックボーンに存在し、例えば、ヨウ化ポリマーを形成する。
【００２０】
本発明の一実施形態では、装置は、ヨード基（例えば、アリールヨード基）を含む材料から作製され得る（例えば、装置は、ヨウ化ポリマーと混合された材料から形成される）。例えば、装置は、ポリマーバックボーン中に芳香族または脂肪族ヨード基を有する（例えば、ポリマーバックボーン中のアリール−ヨード基）ポリマーまたは共重合体から作製され得る。
【００２１】
本発明のもう１つの実施形態では、装置は金属、ガラスまたはポリマーから作製されており、ヨード基（例えば、アリールヨード基）を含む材料でコーティングされている。本発明のもう１つの実施形態では、装置は、金属、ガラスまたはポリマーから作製されており、ヨウ化ポリマーを含む材料でコーティングされている。コーティングは、ヨウ化ポリマーを含み得る。通常、ポリマーコーティングは、約１ｍｍ〜約５０ｍｍ厚（例えば、約１、２、５、１０、２５、５０、１〜１０、１〜２０または１〜２５ｍｍ厚）である。本発明の具体的な一実施形態では、ポリマーコーティングは、約５ｍｍ〜約２５ｍｍ厚である。本発明の一実施形態では、ポリマーひまくは、約１ｍｍ未満の厚みである。本発明はまた、ヨード基を含む材料から作製されている物品およびさらに、ヨード基を含むコーティングを含む物品を提供する。
【００２２】
材料
本発明の物品は、金属、金属合金、セラミック、ガラス、無機ポリマーおよび有機ポリマーを含めた任意の適した材料から作製できる。本発明のいくつかの実施形態では、ヨウ化ポリマーを、適した材料と混合して物品を作製する。当業者ならば、選択される適用に用いられるべき十分な機械的安定性および特性を有する適当なポリマー材料を容易に選択できる。有用であり得るポリマーの例として、ポリアクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスフェート、ポリエステル、ナイロンまたはそれらの混合物が挙げられる。ポリ（ヒドロキシ酸）のポリマーの例として、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（カプロン酸）が挙げられる。ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスフェート、ポリカプロラクトンまたはこれらのポリマーの単量体から調製された共重合体（例えば、ＷＯ９５／０３３５７参照のこと）も使用できる。ポリ（オルト−エステル）、ポリオール／ジケテンアセタールおよび関連ポリマーが、Ｈｅｌｌｅｒ、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ５６７、２９２〜３０５頁、１９９４年によって提供されている。生分解性疎水性ポリ無水物の例は、例えば、米国特許第４，７５７，１２８号、同４，８５７，３１１号、同４，８８８，１７６号および同４，７８９，７２４号に開示されている。ポリヒドロキシブチレートは、米国特許第３，０４４，９４２号に開示されている。
【００２３】
乳酸またはグリコール酸のポリマーまたはこれらの単量体の共重合体、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）または乳酸グリコール酸共重合体、ポリ（Ｅ−カプロラクトン）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（アルキレングリコール、）ポリ（エチレンフマルテ（ｆｕｍａｒｔｅ））およびポリ（プロピレンフマレート）が考慮される。
【００２４】
本発明の物品に使用するためのポリ無水物として、それだけには限らないが、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、３：３１５（１９９２）中、ＴａｍａｄａおよびＬａｎｇｅｒによって、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｄｏｍｂ  Ａ．Ｊ．およびＷｉｓｅｍａｎ  Ｒ．Ｍ．編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓの第８章中、Ｄｏｍｂによって記載される、ポリ（セバシン酸無水物）、ポリ（カルボキシビスカルボキシフェノキシ−ヘキサン）、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン］およびそれらの共重合体が挙げられる。また、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣの３８９〜４０３頁においてＪａｍｅｓおよびＫｏｈｎによって記載されるものを含むポリ（アミノ酸）およびポリ（擬似アミノ酸）も考慮される。本発明において使用するためのポリホスファゼンとして、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、５２、１０２〜１０８頁、１９９６年中、Ｓｃｈａｃｈｔによって記載されるポリ［（ジクロロ）ホスファゼン］ポリ［（有機）ホスファゼン］ポリマーの誘導体が挙げられる。
【００２５】
特定の一実施形態では、乳酸グリコール酸共重合体（「ＰＬＧＡ」）のポリエステルを用いる。これらのポリマーは、ＦＤＡによって非経口投与用に容認されている。ＰＬＧＡは、初期段階において非酵素的加水分解によって分解するので、ｉｎ  ｖｉｖｏ分解速度はｉｎ  ｖｉｔｒｏデータから予測することができる。ＰＬＧＡはまた、乳酸およびグリコール酸、身体において天然に見られる物質に分解するので望ましい材料である。
【００２６】
さらに、アミノ酸を含む共重合体を使用できる。例えば、Ｂａｒｒｅｒａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１５：１１０１０（１９９３年）およびＣｏｏｋら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．、３５：５１３（１９９７年）に記載されるような、グリコール酸およびグリシンまたは乳酸およびリシン。生分解性材料としてまた、コラーゲンおよび例えば、ヒアルロン酸の多糖ゲルも挙げられる。コラーゲンおよびプロテオグリカンの共重合体も使用できる。
【００２７】
タンパク質ポリマーも使用でき、利用可能なタンパク質化学および分子生物学技術によって調製できる。例えば、絹またはエラスチン反復単位をベースとするポリマーを調製でき、これは、本発明における使用に適している（Ｈｕｂｂｅｌｌ  ＪＡ．、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１３：５６５（１９９５年））。
【００２８】
当然のことではあるが、いくつかの生体適合性ポリマー、例えば、いくつかの上記の天然ポリマーは、細胞活性および酵素活性に応じて分解し得る、また、このような分解の速度は、関係している環境または培養条件に応じて変わり得る。特定の環境における分解速度は、当業者に公知の方法によって観察することができる。例えば、分解速度は、使用され、どの程度の期間無傷で残存するかを観察される環境にポリマー品を置くことによって観察することができる。したがって、分解は、当業者によって容易に観察し、操作することができる。さらに、コラーゲンなどの天然ポリマーを、本発明の装置に組み込むことができる。
【００２９】
本発明の具体的な一実施形態では、物品は、生分解性ポリマー（例えば、より小さい分子量の成分に、加水分解で分解する（または加水分解する）ポリマー）で作製されている。
【００３０】
本発明の特定の一実施形態では、生分解性ポリマーは、次式（ＩＸ）：
【００３１】
【化１】
2009539501.tif 000003
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールが、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
で示される単位からなるポリ無水物である。
【００３２】
本発明の一実施形態では、Ｌは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖である。本発明の具体的な一実施形態では、Ｌは、８個の炭素原子を有する、二価の、非分岐、飽和炭化水素鎖である。このようなポリ無水物を調製する方法は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／２３７４０に記載されている。
【００３３】
ヨウ化ポリマー
本発明の物品は、ヨード基を含む（例えば、混合された）材料および／またはヨード基を含む材料（例えば、ヨウ化ポリマー）でコーティングされ得る材料から作製できる。ヨード基を含む適した材料として、ヨウ化ポリ無水物、ヨウ化ポリエステル、ヨウ化ポリカーボネートおよびヨウ化ポリアミドが挙げられる。本発明の一実施形態では、ヨウ化ポリマーは、ヨウ化アリール環を含む。本発明のもう１つの実施形態では、ヨウ化基は、「Ｌ」連結基の成分である。
【００３４】
本発明の具体的な一実施形態では、ヨウ化ポリマーは、以下の残基のうち１種以上を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物である：
【００３５】
【化２】
2009539501.tif 000004
本発明のもう１つの具体的な実施形態では、ヨウ化ポリマーは、以下のアミノ酸のうち１種以上を含む：
【００３６】
【化３】
2009539501.tif 000005
本発明のもう１つの具体的な実施形態では、ヨウ化ポリマーは、以下の次式（Ｉ）：
【００３７】
【化４】
2009539501.tif 000006
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも１個は、ヨードであり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈまたはヨードであり；
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールが、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
で示される反復単位を含むヨウ化ポリ無水物である。
【００３８】
本発明のもう１つの具体的な実施形態では、ヨウ化ポリマーは、次式（ＩＩ）：
【００３９】
【化５】
2009539501.tif 000007
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物である。
【００４０】
本発明のもう１つの具体的な実施形態では、ヨウ化ポリマーは、次式（ＩＩＩ）：
【００４１】
【化６】
2009539501.tif 000008
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
で示される残基のうち１個以上を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物である。
【００４２】
本発明のもう１つの具体的な実施形態では、ヨウ化ポリマーは、次式（ＩＶ）：
【００４３】
【化７】
2009539501.tif 000009
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物である。
【００４４】
本発明のもう１つの具体的な実施形態では、ヨウ化ポリマーは、次式（Ｖ）：
【００４５】
【化８】
2009539501.tif 000010
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物である。
【００４６】
本発明のもう１つの具体的な実施形態では、ヨウ化ポリマーは、次式（ＶＩ）：
【００４７】
【化９】
2009539501.tif 000011
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物である。
【００４８】
本発明のもう１つの具体的な実施形態では、ヨウ化ポリマーは、次式（ＶＩＩ）：
【００４９】
【化１０】
2009539501.tif 000012
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物である。
【００５０】
本発明のもう１つの具体的な実施形態では、ヨウ化ポリマーは、次式（ＶＩＩＩ）：
【００５１】
【化１１】
2009539501.tif 000013
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するヨウ化ポリ無水物である。
【００５２】
Ｌの具体的な値は、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であって、１個以上の炭素原子が、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって場合により置換されていてもよく、この鎖は、炭素上で、１個以上のオキソ置換基で場合により置換されていてもよい。
【００５３】
Ｌのもう１つの具体的な値は、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であって、１個以上の炭素原子が、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって場合により置換されていてもよく、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００５４】
Ｌのもう１つの具体的な値は、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であって、１個以上の炭素原子が、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）によって場合により置換されていてもよく、この鎖は、炭素上で、１個以上のオキソ置換基で場合により置換されていてもよい。
【００５５】
Ｌのもう１つの具体的な値は、３〜１５個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、１個以上のオキソ置換基で場合により置換されていてもよい。
【００５６】
Ｌのもう１つの具体的な値は、４〜８個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、１個以上のオキソ置換基で場合により置換されていてもよい。
【００５７】
Ｌのもう１つの具体的な値が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００５８】
Ｌのもう１つの具体的な値が、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）−であり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【００５９】
特定の一実施形態では、本発明は、次式（Ｘ）：
【００６０】
【化１２】
2009539501.tif 000014
の１個以上の残基を含むバックボーンを有するポリ無水物を含むポリマーから作製されている移植可能な医療装置であって、ヨウ化ポリマーでコーティングされている装置を提供する。もう１つの具体的な実施形態では、ポリ無水物のバックボーンは、以下の残基：
【００６１】
【化１３】
2009539501.tif 000015
から選択される１個以上の残基をさらに含む。
【００６２】
本発明のもう１つの具体的な実施形態では、ヨウ化ポリマーは、２個以上の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの残基を含む共重合体である。
【００６３】
本発明のもう１つの具体的な実施形態では、ヨウ化ポリマーは、式ＩＸまたはＸの残基と、１個以上の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの残基とを含む共重合体である。
【００６４】
もう１つの具体的な実施形態では、本発明は、次式（Ｉ）：
【００６５】
【化１４】
2009539501.tif 000016
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも１個は、ヨードであり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈまたはヨードであり；
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
で示される単位を含むポリ無水物を提供する。
【００６６】
もう１つの具体的な実施形態では、本発明は、バックボーンが次式（ＩＩ）：
【００６７】
【化１５】
2009539501.tif 000017
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むポリ無水物を提供する。
【００６８】
もう１つの具体的な実施形態では、本発明は、バックボーンが、次式（ＩＩＩ）：
【００６９】
【化１６】
2009539501.tif 000018
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むポリ無水物を提供する。
【００７０】
もう１つの具体的な実施形態では、本発明は、バックボーンが、次式（ＩＶ）：
【００７１】
【化１７】
2009539501.tif 000019
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むポリ無水物を提供する。
【００７２】
もう１つの具体的な実施形態では、本発明は、バックボーンが、次式（Ｖ）：
【００７３】
【化１８】
2009539501.tif 000020
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むポリ無水物を提供する。
【００７４】
もう１つの具体的な実施形態では、本発明はバックボーンが、次式（ＶＩ）：
【００７５】
【化１９】
2009539501.tif 000021
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むポリ無水物を提供する。
【００７６】
もう１つの具体的な実施形態では、本発明は、バックボーンが、次式（ＶＩＩ）：
【００７７】
【化２０】
2009539501.tif 000022
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含むポリ無水物を提供する。
【００７８】
もう１つの具体的な実施形態では、本発明は、バックボーンが次式（ＶＩＩＩ）：
【００７９】
【化２１】
2009539501.tif 000023
［式中、
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、この鎖は、炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく；鎖中の１個以上の炭素原子は、−Ｏ−、−アリール−または−Ｎ（Ｒ）−で場合により置換されていてもよく；各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；任意のアリールは、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロまたはヒドロキシで場合により置換されていてもよい］
の１個以上の残基を含む、ポリ無水物を提供する。
【００８０】
もう１つの具体的な実施形態では、本発明は、バックボーンが、２個以上の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの残基を含むポリ無水物共重合体を提供する。
【００８１】
もう１つの具体的な実施形態では、本発明は、式ＩＸまたはＸの残基と、１個以上の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの残基とを含むポリ無水物共重合体を提供する。
【００８２】
本発明のもう１つの具体的な実施形態では、Ｌは、ヨード基（例えば、ヨード置換芳香族基）を含む。Ｌに組み込むことができる、あり得るヨウ化芳香族分子の一例として、５−ヨードイソフタロイルクロリドがある（Ｊｕｌｉｏ  Ｃ．ＡｌｖａｒｅｚらＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈａｌｏｇｅｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｏｌｙｉｓｏｐｈｔｈａｌａｍｉｄｅｓ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．、１９９７年、１９８、３２９３〜３３０３頁参照のこと）。
【００８３】
合成
本明細書に記載されるポリ無水物は、例えば、Ｃｏｎｉｘ、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｙｎｔｈ．、２、９５〜９９頁（１９９６年）に記載される方法によって、また国際特許出願公開番号ＷＯ０２／００９７６７に記載される方法によって調製できる。例えば、ジカルボン酸は、還流温度の過剰の無水酢酸中でアセチル化でき、続いて、得られたカルボン酸無水物の、１６０℃で２〜３時間の溶解縮合によって、ポリ無水物ポリマーが得られる。このポリマーは、適した溶媒（例えば、塩化メチレンからジエチレーテル）中に沈殿させることによって単離できる。有用なポリ無水物として、ホモポリマーと共重合体の両方が挙げられる。
【００８４】
通常、ポリ無水物は、狭い分子量ポリスチレン標準に対してゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって算出された、約１５００ダルトン〜最大約１００，０００ダルトンの間（例えば、最大、約５０，０００ダルトン）の範囲の平均分子量を有するが、より高い分子量の材料（例えば、少なくとも約１００，０００ダルトンまで）は排除されない。一部の芳香族ポリ無水物は、約１５００ダルトン、最大約２０，０００ダルトンの平均分子量を有する。
【００８５】
ヨウ化ポリマー（例えば、ヨウ化ポリ無水物）はまた、Ａｂｒａｈａｍ  Ｊ．  ＤｏｍｂらＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、１９８８年、２１、１９２５〜１９２９頁によって記載されるものなどの液相反応によって調製できる。
【００８６】
ヨウ化ポリエステルおよびポリアミドは、国際特許出願ＷＯ２００２／００９７６８に記載されるものと同様の方法を用いて調製できる。
【００８７】
図面
図１は、ヨウ化ポリマー１０２を含む物品または器具１００のブロック図である。いくつかの実施形態では、物品または器具１００は、ヨウ化ポリマーまたはヨウ化ポリマーと、ポリエステル、ポリ無水物、ポリカーボネートまたはポリアミドなどの材料との混合物を含む材料で形成される。その他の実施形態では、物品または器具１００は、ヨウ化ポリマーで形成される。物品または器具１００は、特定の使用分野からの選択に限定されない。いくつかの実施形態では、物品または器具１００は、移植可能な医療装置である。ヨウ化ポリマーから製作、形成または製造できる例示的な移植可能な医療装置として、ステント、整形外科用装置、骨プレート、ペースメーカー、ポンプ、ネジ、ピン、カテーテル、移植片、縫合糸、手術用メッシュ、ミクロスフェア、フィルム、ファイバー、眼球内レンズ、手術用レーザー、除細動器、ペースメーカーまたは除細動器のリードまたは電極、注入ポンプ、補聴器、人工呼吸器、移植可能な薬物ポンプ、乳房インプラントまたはふくらはぎのインプラントなどの美容インプラント、、結腸鏡、胃内視鏡、気管内チューブ、気管支鏡、歯科補綴、矯正装置、子宮内器具、酸素付加器、置換関節、骨プロテーゼ、セメント、置換腱、人工喉頭、結紮クリップおよび心室補助装置が挙げられる。
【００８８】
図２（ａ）は、医療装置２０２とヨウ化ポリマーコーティング２０４とを含む物品または器具２００の断面図である。いくつかの実施形態では、ヨウ化ポリマーコーティング２０４は、ヨウ化ポリマーを含む材料から形成される。その他の実施形態では、ヨウ化ポリマーコーティングは、ヨウ化ポリマーから形成、製作または製造される。ヨウ化ポリマーコーティング２０４は、ヨウ化ポリマーコーティング厚２０６を有する。ヨウ化ポリマーコーティング厚２０６は、特定の値に限定されない。いくつかの実施形態では、ヨウ化ポリマーコーティング厚２０６は、約１ｍｍ〜約５０ｍｍの間である。いくつかの実施形態では、ヨウ化ポリマーコーティング厚２０６は、約１ｍｍ未満である。いくつかの実施形態では、約１ｍｍ未満の厚みは、例えば、適切なＸ線不透過性を提供するために望まれるようには医療装置２０２を被覆しない場合がある。約５０ｍｍを超える厚みは、所望の画像特性を提供するために望まれるものを超える場合があり、従って、医療装置２０２の製作費用を不必要に高める。ヨウ化ポリマーコーティングの使用は、医療装置２０２が完全にコーティングされる使用に限定されない。図２（ｂ）は、ヨウ化ポリマーコーティング２０４で部分的にコーティングされている表面２０８を有する図２（ａ）に示される医療装置２００の斜視図である。表面は、表面の一部がコーティングされていない場合、部分的にコーティングされている。図２（ｂ）に示されるように、表面２０８に含まれる表面２１０は、ヨウ化ポリマーコーティング２０４によってコーティングされていない。
【００８９】
物品の、Ｘ線画像処理技術によって見られる能力は、公知である種々の方法を用いて評価できる。例えば、医療用指定のためのプラスチックの放射線不透過性についてのＡＳＴＭ標準試験法（ＡＳＴＭ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｒａｄｉｏｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｓｅ  Ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ）：Ｆ６４０−７９（２０００年、再承認）に由来する、記載されるようなＣ−Ａｒｍプロトコールを用いて測定できる：放射線不透過度は、医療装置またはインプラントをシミュレートするサンプルおよび標準品の画像を比較し、または特定の厚みのサンプルの画像で行われた測定値によって、プラスチックの光学密度とＸ線フィルムのバックグラウンドとの間の特定の相違として求めることができる。
【００９０】
コーティングされた物品は、任意の適したコーティング技術を用いて、例えば、スピンコーティング、吹付塗または溶媒流延によって調製できる。
【００９１】
以下、本発明を、以下の限定されない実施例によって例示する。
【実施例】
【００９２】
（実施例１）
ヨウ化型のサリチル酸をベースとするポリ（無水物−エステル）を、溶融縮合および溶液重合技術の両方によって合成し、放射線不透過性を提供する生体材料を作製した。得られたヨウ化ポリマーは、サリチル酸単独からなるポリ（無水物−エステル）と比較した場合に、高度にＸ線不透過性であるとわかった。溶融縮合によって調製したポリマーの分子量およびヤング率は、通常、溶液法によるポリマーよりも２〜３倍高い。ポリマーのガラス転移温度は、存在するヨウ素の量に応じて変わり、より多くのヨウ素を含有するポリマーは高いガラス転移温度を有していた。０．０１および０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリマー含有細胞培地について、およびポリマーでコーティングされた表面上で、Ｌ９２９マウス線維芽細胞を用いて細胞傷害性研究を実施した。これらの研究により、両重合法によって調製されたヨウ化サリチルレートベースのポリ（無水物−エステル）は、低濃度で細胞と生体適合性であるということが示された。
【００９３】
サリチル酸からなるポリ（無水物−エステル）を合成する方法は記載されている（例えば、スキーム１）（Ｅｒｄｍａｎｎら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２０００年；２０：１９４１〜１９４６頁；Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒら、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｂｅｒｌｉｎ）２００３年；４９：４４１〜４４８頁；およびＰｒｕｄｅｎｃｉｏら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００５年；３８：６８９５〜６９０１頁）。これらのポリマーは、加水分解時に分解して、サリチル酸と、２単位のサリチル酸を一緒に連結するの生体適合性リンカー分子とを放出する。これらの薬物は、ポリマーバックボーン中に化学的に組み込まれており、側鎖としては結合しておらず（Ｒｉｖａｓら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒ，Ｓｃｉ．２００１年；１９２：１８７〜１９１頁；およびＳａｎ  Ｒｏｍａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．１９９６年；３２：１９〜２７頁）、これによって高い薬物負荷レベルが可能となる。これらのポリマーは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで有効であると証明されており（Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒら、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００５年；６：３５９〜３６７頁；Ａｎａｓｔａｓｉｏｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３年；４１：３６６７〜３６７９頁；Ｈａｒｔｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．２００４年；７２Ａ：３５４〜３６２頁；およびＥｒｄｍａｎｎら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２０００年；２１：２５０７〜２５１２頁）種々の生物医学的応用を有する。
【００９４】
スキーム１．ポリ（無水物−エステル）の、サリチル酸への加水分解
【００９５】
【化２２】
2009539501.tif 000024
本明細書に記載されるポリマーは、ヨウ化サリチレートから誘導できる（スキーム２）。高い有効温度（Ｔｍ）を有するサリチレート誘導体からは、対応する高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有するポリマーが得られた。ヨウ化サリチレートから誘導されたポリ（無水物−エステル）は、放射線不透過性を実証するだけではなく、ヨウ化誘導体の高い融点のために機械特性の増強された可能性があるという仮説を立てた。ヨウ化サリチル酸ベースのポリ（無水物−エステル）を、先に記載された方法（Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒら、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｂｅｒｌｉｎ）２００３年；４９：４４１〜４４８頁；Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００５年；３８：６８９５〜６９０１頁；およびＤｏｍｂら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９８８年；２１：１９２５〜１９２９頁）を用い、Ｘ線不透過性および機械特性の増強の両方を有するポリマーを作製することを目的に合成した。
【００９６】
２種の重合法を比較した：溶融縮合（Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒら、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｂｅｒｌｉｎ）２００３年；４９：４４１〜４４８頁）および低温溶液重合（Ｄｏｍｂら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９８８年；２１：１９２５〜１９２９頁）（スキーム２）。ジカルボン酸前駆体の溶融縮合重合は、比較的高い分子量（例えば、１０，０００〜３０，０００Ｄａ）のポリ無水物を提供するのに対し、溶液重合は、通常、５，０００〜１０，０００Ｄａの範囲の低分子量のポリマーをもたらす（ＤｏｍｂらＰｏｌｙｍ．Ｓｃｉ、Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．１９８７年；２５：３３７３〜３３８６頁；およびＬｅｏｎｇら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９８７年；２０：７０５〜７１２頁）。ポリマー特性（Ｔｇ、Ｔｄ、ヤング率）も、ポリマー合成経路によって変わり得る。さらに、重合技術の選択は、ポリマー前駆体に応じて変わり得る。例えば、低温溶液重合は、熱感受性ペプチドベースの単量体にとってより好都合であり得る。得られるポリマー特性における相違の可能性を調べるために、同一の単量体から両合成法を用いてポリマーを調製した。
【００９７】
最後に、Ｌ９２９マウス線維芽細胞での細胞傷害性研究を実施してポリマーの生体適合性を評価した。ポリマーのＸ線画像を、身体中の骨および組織と比較した。熱および機械特性を詳細に研究し、あるとすれば、ポリマー特性と重合技術の間の関係を、解明した。
【００９８】
ポリ（無水物−エステル）前駆体：二酸合成（２）。ポリ［ｌ，６−ビス（ｏ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサン酸塩を、先に記載された方法を用いて調製した。（Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００５年；３８：６８９５〜６９０１頁）。すべてのその他の二酸は、以下の手順（スキーム２）を用いて調製した。手短には、サリチレート（１；１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）およびピリジン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に溶解した。シリンジを用いて、室温で反応混合物に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した塩化アジポイル（０．８０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２〜４時間撹拌し、水上に注ぐことによってクエンチし、濃塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。二酸（２）を濾過し、脱イオン水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下、室温で２４時間乾燥させた。二酸を、アセトン／へキサンまたはジエチルエーテル／へキサンのいずれかから再結晶化した。
【００９９】
スキーム２．ヨウ化サリチレートベースのポリ（無水物−エステル）の合成
【０１００】
【化２３】
2009539501.tif 000025
１，６−ビス（５−ヨード−１，２−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート（２ａ）。収率：９７％（白色粉末）。
【０１０１】
【化２４】
2009539501.tif 000026
１，６−ビス（３，５−ジヨード−１，２−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート（２ｂ）。収率：９８％（白色粉末）。
【０１０２】
【化２５】
2009539501.tif 000027
アセチル化化合物合成（３）。先に概説されるようなアセチル化によって二酸を活性化した（Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００５年；３８：６８９５〜６９０１頁；Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒら、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００５年；６：３５９〜３６７頁；およびＣａｍｐｏら、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９年；４２：６１〜６８頁）。手短には、過剰の無水酢酸（１００ｍＬ）に二酸（２；２ｇ）を加え、室温（２ｃ用）または還流温度（２ａ〜ｂ用）に加熱してのいずれかで、透明で、均一な溶液が観察されるまで（約２〜１２時間）撹拌した。過剰の無水酢酸を、ロータリーエバポレーター（Ｖ−８００真空コントローラー、Ｂ−４９０加熱浴およびＶ−５００真空ポンプを備えた、ＢｕｃｈｉモデルＲ−２０５）を用いて除去すると、アセチル化化合物（３）が得られ、これをジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。
【０１０３】
１，６−ビス（５−ヨード−１，２−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート単量体（３ａ）。
【０１０４】
収率：定量的（淡黄色のオイル）。
【０１０５】
【化２６】
2009539501.tif 000028
１，６−ビス（３，５−ジヨード−１，２−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート単量体（３ｂ）。収率：定量的（淡橙色のオイル）。
【０１０６】
【化２７】
2009539501.tif 000029
溶融縮合ポリマーの合成（４）。溶融縮合重合（Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒら、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｂｅｒｌｉｎ）２００３年；４９：４４１〜４４８頁）（スキーム２）には、アセチル化化合物（３ａ〜ｃ；２ｇ）を、オーバーヘッドスターラー（Ｔ−ｌｉｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔｉｒｒｅｒ、モデル１０４、Ｔａｌｂｏｙｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ、ＮＪ）を備えた二口丸底フラスコに入れ、溶解物の粘度が一定のままとなるか、固化するまで（約２〜６時間）、真空下（＜２ｍｍ  Ｈｇ）シリコンオイル浴中、温度コントローラー（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ、Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）を用いて１６０℃に加熱した。単量体は、重合の間、オーバーヘッドスターラーを用いて、約１００ｒｐｍ／分で激しく撹拌した。完了した時点で、ポリマーを室温に冷却し、塩化メチレンから２０倍過剰のジエチルエーテルに沈殿させることによって単離した。
【０１０７】
溶融縮合ポリ［１，６−ビス（５−ヨード−１，２−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート］（４ａ）。
【０１０８】
収率：定量的（ベージュ色の粉末）。
【０１０９】
【化２８】
2009539501.tif 000030
溶融縮合ポリ［１，６−ビス（３，５−ジヨード−１，２−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート］（４ｂ）。
【０１１０】
収率：定量的（淡褐色の粉末）。
【０１１１】
【化２９】
2009539501.tif 000031
溶液重合ポリマー合成（５）。溶液重合（Ｄｏｍｂら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９８８年；２１：１９２５〜１９２９頁）には、二酸を直接用いた。重合を、無水条件下で窒素ガスを用いて実施した。無水塩化メチレン（１６ｍＬ）に二酸（２；４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解した。室温で、反応混合物に、新たに蒸留したトリエチルアミン（６．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応物を、氷浴を用いて１５分間０℃に冷却した。０℃で、反応混合物に、無水塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解したトリホスゲン（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて１時間かけて滴下した。１．５時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）上に注ぎ、固体を濾過し、酸性化水（１Ｌ、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２）を用いて洗浄した。生成物を真空下、室温で乾燥させた。
【０１１２】
溶液重合ポリ［１，６−ビス（５−ヨード−１，２−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート］（５ａ）。
【０１１３】
収率：定量的（桃色粉末）。
【０１１４】
【化３０】
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溶液重合ポリ［１，６−ビス（３，５−ジヨード−１，２−カルボキシフェノキシ）−ヘキサノエート］（５ｂ）。収率：定量的（淡桃色粉末）。
【０１１５】
【化３１】
2009539501.tif 000033
ポリマーでコーティングされたカバースリップの分解
顕微鏡ガラスカバースリップを、ポリマーでコーティングし（約１０ｍｇ／カバースリップ）、上記のようにＵＶ滅菌し、１２ウェルプレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ＮＪ）に、細胞培地（２ｍＬ）とともに播種し、３７℃で３日間インキュベートした。所定の時点（２４時間、４８時間および７２時間）、培地のアリコートを回収し、ＵＶ／ｖｉｓ分光光度法を用いて分析して、培地中の遊離薬物（１ａ〜ｃ）の量を調べた。量は、各化合物（１ａ〜ｃ）の標準溶液の較正曲線に対して算出した。
【０１１６】
ポリマー合成および生理化学的特性決定
溶融縮合および低温溶液重合法の両方によるヨウ化サリチル酸ベースのポリ（無水物−エステル）の調製に成功した。ポリマーの合成における第１のステップは、二酸を調製することであった（２；スキーム２）。この化合物は、室温で、適当な溶媒（ＴＨＦ）および塩基（ピリジン）中、ヨウ化サリチル酸誘導体（１）を塩化アジポイルと直接カップリングすることによって作製した。（Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒら、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｂｅｒｌｉｎ）２００３年；４９：４４１〜４４８頁；およびＰｒｕｄｅｎｃｉｏら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００５年；３８：６８９５〜６９０１頁）。ピリジンは、まず、ヨウ化サリチレート（１）を脱プロトン化し、第２に、触媒として作用してアシルピリジニウムイオンを形成し（Ｆｅｒｓｈｔら、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０年；９２（１８）：５４４２〜５４５２頁）、これがヨウ化サリチレートの遊離フェノラートと反応して二酸（２）を形成する。ヨウ化サリチル酸（１）上のカルボン酸基は、アシルピリジニウムイオンのように保護されている必要はなく、アシルクロリドよりも迅速にアルコールと反応する。（Ｆｅｒｓｈｔら、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０年；９２（１８）：５４４２〜５４５２頁；Ｈｏｅｆｌｅら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９７８年；１７：５６９〜５８３頁）。この方法を用いて得られた生成物（２ａ〜ｃ）は極めて純粋であることがＮＭＲおよび元素分析によって調べられ、反応副産物／出発材料および形成された二酸（２）の間の大きな溶解度の差に基づいて、さらなる精製は必要ではない。（Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒら、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｂｅｒｌｉｎ）２００３年；４９：４４１〜４４８頁）。５−ヨードサリチル酸ベースの二酸（２ａ）および３，５−ジヨードサリチル酸ベースの二酸（２ｂ）両方の収率パーセントは、定量的であった。５−ヨードサリチル酸ベースの二酸（２ａ）の融点は、２１０〜２１２℃であったのに対し、３，５−ジヨードサリチル酸ベースの二酸（２ｂ）の融点は、２０２〜２０５℃であった。
【０１１７】
二酸合成が完了した後、二酸を用い、溶融縮合および溶液重合によって（スキーム２）ポリ（無水物−エステル）を調製した。溶融縮合重合手順に共通するように、（Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒら、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｂｅｒｌｉｎ）２００３年；４９：４４１〜４４８頁；Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００５年；３８：６８９５〜６９０１頁；Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒら、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００５年；６：３５９〜３６７頁；Ｃａｍｐｏら、Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９年；４２：６１〜６８頁；およびＧｏｐｆｅｒｉｃｈ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １９９６年；１７：１０３〜１１４頁）、二酸（２ａ〜ｃ）を、過剰の無水酢酸を用いて活性化してポリマー前駆体または単量体（３ａ〜ｃ）を形成し、次いで、これを、溶融縮合副産物、無水酢酸を除去することによって、真空下、高温（すなわち、１６０℃）で重合した。
【０１１８】
溶液重合には、（Ｄｏｍｂら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９８８年；２１：１９２５〜１９２９頁；およびＬｅｏｎｇら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９８７年；２０：７０５〜７１２頁）、適当な溶媒（例えば、塩化メチレン）およびカップリング試薬（トリホスゲン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、二酸（２ａ〜ｃ）を直接用い（Ｄｏｍｂら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９８８年；２１：１９２５〜１９２９頁；Ｌｅｏｎｇら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９８７年；２０：７０５〜７１２頁；Ｅｃｋｅｒｔら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８７年；９９（９）：９２２〜９２３頁；およびＬｅ  Ｎｅｓｔら、Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９９２年；３７：１５８５頁）（２ａ〜ｃ）、結果として生じたポリマー（５ａ〜ｃ）を得た。この重合方法を用いて、熱感受性であるポリマー前駆体からポリマーを調製できた。
【０１１９】
すべてのポリマーを合成した後、材料を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＦＴＩＲ、ＧＰＣ、ＴＧＡ、ＤＳＣおよびＤＭＡによって特性決定した。これらの特徴のうち一部が表１に提供されている。溶液によって作製されたポリ（無水物−エステル）に対し、溶融縮合について、いくつかの傾向が観察される。第１に、溶融縮合重合生成物（４ａ〜ｃ）の分子量は、通常、溶液重合のもの（５ａ〜ｃ）よりも高かった。溶液重合は、通常、重合が効率的であるために必要とされる厳密な化学量論的制御のために、溶解縮合重合生成物のものよりも低い分子量のポリマーをもたらす。（Ｌｅｏｎｇら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９８７；２０：７０５〜７１２頁；Ｄｏｍｂら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ；１９９３年）。溶液（５ａ〜ｃ）ポリマーに対して、溶融縮合（４ａ〜ｃ）について、高い多分散性指数が観察された。多分散性はまた、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに反映される：溶融縮合ポリマー（４ａ〜ｃ）は、ＮＭＲスペクトルにおいて、かなり鋭いピークを有していた溶液重合ポリマー（５ａ〜ｃ）に対して、かなり幅広いピークを有していた。
【０１２０】
ガラス転移温度（Ｔｇ）は、サリチル酸分子あたりのヨウ素原子の数に応じて変化した；Ｔｇ値は、ヨウ素原子の数が増大するにつれ高まった。例えば、ポリマー４ｃは、ヨウ素を含まず、４６℃というガラス転移温度を示すのに対し、５−ヨードサリチル酸（４ａ）（すなわち、サリチレートあたり１個のヨウ素）および３，５−ジヨードサリチル酸（４ｂ）（すなわち、サリチレートあたり２個のヨウ素原子）に基づくポリマーは、より高いガラス転移温度（それぞれ、５２℃および７８℃）を有していた。同様の傾向が、溶融縮合重合法から得られたポリマー（４ａ〜ｃ）を比較した場合にヤング率について観察され：ヨウ素原子数が増大すると、ヤング率が高まった。一般に、溶融縮合重合生成物（４ａ〜ｃ）のヤング率は、対応する溶液重合生成物（５ａ〜ｃ）よりも高い。
【０１２１】
顕微鏡ガラスカバースリップ上にコーティングされた薄いポリマーフィルムの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を得た。全般的に、溶解縮合ポリマー（４ａ〜ｃ）は、対応する溶液ポリマー（５ａ〜ｃ）と比較して、より平滑な表面を有していた。
【０１２２】
生理化学的特性決定の後、ポリマーを円板（直径１３ｍｍ×厚み１ｍｍ）に圧縮し、Ｘ線によって分析した。ヨウ化サリチル酸ベースのポリ（無水物−エステル）ディスク４ａ〜ｂおよび５ａ〜ｂは、標準的な臨床Ｘ線技術を用いて容易に観察できる。可能性あるインプラントコーティングとして、または生体材料の製造において、これらのヨウ化サリチレートベースのポリマーのホモポリマーまたは共重合体を、その他のポリマー、例えば、治療能力を有するもの（例えば、４ｃおよび５ｃ）とともに用いることは、医師にとって高度に有利であると期待される。
【０１２３】
放射線不透過性のさらなる説明が、表１に概説されている。ポリマー４ａ〜ｃおよび５ａ〜ｂは、臨床Ｘ線機器（Ｃ−Ａｒｍ）のもとで調べ、１〜６のランクを付けた（ＷＷＷＡＳＴＭＦ６４０−７９．医学的用途のためのプラスチックの放射線不透過性についての標準試験法（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｒａｄｉｏｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｓｅ．）ＡＳＴＭ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ：Ｗｅｓｔ  Ｃｏｎｓｈｏｈｏｃｋｅｎ、ＰＡ）、６が最も見え、１が見えない。ヨウ素を含んでいないポリマーディスク（４ｃ）は見えなかったのに対し、溶融縮合によって作製した３，５−ジヨードサリチル酸ベースのポリマー（４ｂ）は、最も見えた。概して、溶液重合生成物（５ａ〜ｂ）は、対応する溶融縮合ポリマー（４ａ〜ｂ）と比較して、あまりＸ線で見えない。この差は、ポリマーの多分散性指数の差によるものであり得（表１参照）、これは、ポリマーの充填効率に影響を及ぼす。多分散性が広いほど、充填効率が良好であり；（Ａｎｔｏｎｉｅｔｔｉら、Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２０００年；１６：７６３４〜７６３９頁）、より密度が高い材料はより多くのＸ線を吸収し、臨床Ｘ線機器の下で、より放射不透過性であると思われる。さらに、ヨウ化サリチル酸ベースのポリ（無水物−エステル）４ａ〜ｂおよび５ａ〜ｂは、手中の骨または組織よりも、かなりＸ線不透過性であることがわかった。
【０１２４】
表１．溶融縮合（４ａ〜ｃ）および溶液重合（５ａ〜ｃ）によって調製した、サリチル酸ベースのポリ（無水物−エステル）およびヨウ化サリチル酸ベースのポリ（無水物−エステル）の特性決定。Ｘ線不透過性は、１（見えない）から６（良好に見える）にランク付けされている。
【０１２５】
【化３２】
2009539501.tif 000034
細胞適合性：ポリマー含有培地
ポリマーの生体適合性を試験するために、Ｌ９２９マウス線維芽細胞を用いて細胞傷害性実験を実施し、２つの方法：ポリマー含有培地（０．１および０．０１ｍｇ／ｍＬ）において細胞を培養することおよび細胞をポリマーでコーティングしたガラスカバースリップ上で直接培養することを用いて細胞応答を調べた。両研究とも３日間かけて実施し、細胞増殖および形態を測定した。培地中のポリマーの選択した濃度（０．０１および０．１ｍｇ／ｍＬ）は、標準細胞傷害性プロトコールに基づいていた（Ｓｃｈｍｅｌｔｚｅｒら、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００５年；６：３５９〜３６７頁）。
【０１２６】
ヨウ化サリチル酸ベースのポリマー（４ａ〜ｂおよび５ａ〜ｂ）およびサリチル酸ベースのポリマー（４ｃおよび５ｃ）の細胞適合性を、細胞増殖および形態をモニタリングすることによって試験した。Ｌ９２９マウス線維芽細胞を、０．０１および０．１ｍｇ／ｍＬポリマー濃度のポリマー４ａ〜ｂおよび５ａ〜ｂを含有する培地に播種した。Ｌ９２９線維芽細胞は、ＡＳＴＭによって推奨される細胞適合性試験のための標準的な細胞種であり（Ｄｕｎｃａｎら、Ｎｅｗ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；２００４）、少なくとも１回の細胞周期の完了を考慮するインキュベーション期間として、３日を選択した。
【０１２７】
低い（０．０１ｍｇ／ｍＬ）ポリマー濃度の存在下での、３日間の細胞増殖プロフィールを調べた。１日目の、ポリマーを含有する培地における細胞数は、培養プレートへの接着の成功を示すものであって、ポリマー５ｂを含有する培地を除いて、いずれの時点でも対照の細胞と有意な差異を示さなかった。２および３日目には、すべてのサンプルの細胞が正常な増殖周期を示し、細胞数は２倍を超えて増大し、このことは１日あたり少なくとも１回の増殖周期の出現を示した。ポリマー５ｂを含有する培地中の細胞については、より少ない数の細胞しか接着しなかったが、細胞数は増大し、このことは正常な増殖周期を示した。
【０１２８】
培地中、高いポリマー濃度（０．１ｍｇ／ｍＬ）での細胞接着および増殖も調べた。サリチル酸ベースのポリマー（４ｃ）および５−ヨードサリチル酸ベースのポリマー（４ａ、５ａ）を含有する培地中の細胞は、３日間にわたって陽性の増殖プロフィールを示し、細胞数は、１および３日目のＤＭＳＯ対照の標準偏差の範囲内であった。溶液重合された５−ヨードサリチル酸ベースのポリマー、（５ａ）においてわずかに高い細胞数が見られた。３，５−ジヨードサリチル酸ベースのポリマー（４ｂ、５ｂ）の存在下の細胞は、３日間かなり低い細胞数を示し、陽性の増殖プロフィールを示さなかった（ｐ＜０．０５）。
【０１２９】
３日目の、ポリマー４ａ〜ｂおよび５ａ〜ｂを高いポリマー濃度（０．１ｍｇ／ｍＬ）で含有する培地および対照（ＤＭＳＯおよび培地のみ）における細胞形態も調べた。概して、すべてのサンプルについて、細胞はうまく接着され、伸展しており、正常な星状の形態を有している。培地単独における細胞画像は、ＤＭＳＯを含有する培地のものと同様の形態を示した。ポリマー５ｃにおける細胞画像は、ポリマー４ｃのものと同様の形態を示した。５ｂにおける細胞は、細胞接着をあまり示さなかったが、細胞は、正常な方法で伸展し、増殖した。全体的に、細胞培地中、低濃度のポリマーで、ヨウ化サリチル酸ベースの良好な生体適合性が観察された。
【０１３０】
各サンプルの３日目の細胞を調べたところ、ポリマー４ａ、４ｃ、５ａについて正常な星状の形態が見られ、対照と差はなかったが、ポリマー４ｂおよび５ｂでは、円形の形態を有する少量の細胞が見られた。この研究の結果に基づいて、５−ヨードサリチル酸ベースのポリマー（４ａおよび５ａ）での細胞は、生体適合性と思われるが、３，５−ジヨードサリチル酸ベースのポリマー（４ｂおよび５ｂ）は、この特定の濃度についてはあまり生体適合性ではなかった。
【０１３１】
細胞適合性：ポリマーでコーティングされた表面
ポリマー含有培地における生体適合性研究については、結果は、溶融縮合および溶液重合法に応じた異なる細胞増殖を示した。さらなる分析のために、ポリマーでコーティングされた表面上で線維芽細胞を３日間インキュベートし、形態および細胞数を評価した。カバースリップをポリマー溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）でコーティングする間、湿度を、大気中２０％未満として制御し、均質な表面を作製した。
【０１３２】
１日目、すべてのポリマー表面上の細胞数は、統計学的には対照と同様であった。１日目の観察により、細胞は上手く接着し、少なくとも２４時間増殖したことが示された。サリチル酸ベースのポリマー（４ｃおよび５ｃ）および対照表面上での細胞増殖は、正常な増殖プロフィールを示すが、その他のポリマー（４ａ〜ｃ、５ａ〜ｂ）上の細胞は、２および３日目に負の増殖プロフィールを有する。５−ヨードサリチル酸ベースのポリマー４ａおよび５ａは、３，５−ジヨードサリチル酸ベースのポリマー、４ｂおよび５ｂと比較して、比較的高い細胞数を示す。ヨウ化ポリマー（４ａ〜ｂ、５ａ〜ｂ）の中では、重合法と相関している差異は観察されなかった。興味深いことに、サリチル酸ベースのポリマー５ｃ（溶液重合）上の細胞は、統計上、ポリマー４ｃ（溶融縮合法）上の細胞よりも高い増殖を示した。
【０１３３】
ポリマー表面上の細胞形態も観察した。細胞増殖プロフィールと一致して、５ｃおよび対照表面上の細胞のみが、正常な星状形態を示し、そうでない細胞は円形の外観を有し、かなり少量の細胞しか存在しなかった。ヨウ化ポリマーは、高濃度では、より低い生体適合性しか示さなかった。２および３日目の適合性低下の可能性ある理由は、細胞培養系での高いポリマー濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）に起因するものであり得る。ポリマー表面を分解して、細胞傷害性アッセイの期間の間に培地中に放出された遊離薬物（１ａ〜ｃ）の濃度を調べることによって、これをさらに分析した。ポリマー５ｂの表面上の細胞は、５ａと同様の形態、円形の細胞形態を示す。
【０１３４】
ポリマーでコーティングされたカバースリップの分解
表２では、最大量の、各ポリマーから放出され得る遊離薬物、１ａ〜ｃが列挙されている。対応するポリマー４ａ〜ｃまたは５ａ〜ｃから放出され得る１ａ〜ｃの最大量は、ポリマーでコーティングされたカバースリップについて、ポリマー含有培地においてよりもかなり高い。培地中の遊離薬物（１ａ〜ｃ）のかなり高い局所濃度が、コーティングされたカバースリップに関してはあり得、このことによって、この試験系における細胞傷害性について得られた結果を説明できる。
【０１３５】
表２．ポリマーバックボーンの完全加水分解時の、遊離薬物（１ａ〜ｃ）の最大のあり得る放出
【０１３６】
【化３３】
2009539501.tif 000035
１  コーティングされたカバースリップからの１ａ〜ｃの最大放出（ｍｇ）
２  ０．１ｍｇ／ｍＬポリマー含有培地からの１ａ〜ｃの最大放出（ｍｇ）
３  ０．０１ｍｇ／ｍＬポリマー含有培地からの１ａ〜ｃの最大放出（ｍｇ）。
【０１３７】
培地中の遊離薬物（１ａ〜ｃ）の量を、ＵＶ／ｖｉｓ分光光度法によって分析した。結果は表３に見ることができる。ポリマー４ｃおよび５ｃでコーティングされたカバースリップからのサリチル酸（１ｃ）の累積放出は、それぞれ、７．８および４．２ｍｇ／ｍＬであった。サリチル酸のヨウ化誘導体（１ａ〜ｂ）の累積放出は、かなり高く、３日後に、各ポリマー、４ａ〜ｂおよび５ａ〜ｂから約３５％が放出された。培地中のポリマー（４ａ−ｃ、５ａ−ｃ）および遊離薬物（１ａ−ｃ）の濃度は、ポリマーでコーティングされたガラスカバースリップの存在下で、０．１および０．０１ｍｇ／ｍＬ濃度のポリマー含有培地のものよりもかなり高い。この結果は、ポリマー含有培地における細胞適合性の結果と一致する。ポリマーでコーティングされたガラスカバースリップの細胞数は、ポリマー含有培地について算出されたものよりもかなり低かった。この効果は、ポリマーでコーティングされたガラスカバースリップの培地中の高濃度の遊離薬物（１ａ−ｃ）によるものであり、これは、細胞接着および増殖に影響を及ぼし得る。
【０１３８】
表３．３７℃で、１、２および３日後の、細胞培地におけるインキュベーション後の遊離薬物（１ａ−ｃ）の累積放出
【０１３９】
【化３４】
2009539501.tif 000036
材料
すべての溶媒および試薬は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）から購入し、すべてのその他の精製化学製品はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から購入した。
【０１４０】
分光法
生成物のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ２００ＭＨｚ、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ分光光度計を用いて実施した。選択した重水素化溶媒は、ジメチルスルホキシド−ｄ６とし、これをまた、内部参照として用いた。塩化ナトリウムプレート上へアセトンまたは塩化メチレンを用いる溶媒流延サンプルによって、生成物のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）吸収スペクトルを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ／Ａｖａｔａ３６０ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。融点は、モデル１００２Ｄ  Ｍａｎｕａｌ  Ｍｅｌ−ｔｅｍｐ器具（Ｂａｒｎｓｔｅａｄ／Ｔｈｅｒｍｏｌｙｎｅ、Ｄｕｂｕｑｕｅ、Ｉｏｗａ）を用いて調べた。元素分析は、ＱＴＩ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ、ＮＪ）によって提供された。静的接触角は、ＤＲＯＰｉｍａｇｅ  Ａｄｖａｎｃｅｄソフトウェアを用いるＤｅｌｌ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ３０００コンピュータが装備されたＲａｍｅ−Ｈａｒｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒ  モデル番号２５０−００を用い、加圧ポリマーディスク上に脱イオン水を滴下することによって測定した。
【０１４１】
分子量分析
分子量（Ｍｗ）および多分散性指数（ＰＤＩ）を、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用い、ポリスチレン標準（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｃ．、Ｄｏｒｖａｌ、Ｃａｎａｄａ）に対して調べた。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＬＣシステムには、Ｓｅｒｉｅｓ２００屈折率検出器、Ｓｅｒｉｅｓ２００ポンプおよびＩＳＳ２００オートサンプラーが装備されていた。データの収集および加工のために、またＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｎｅｌｓｏｎ  ９００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩｎｔｅｒｆａｃｅおよびＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｎｅｌｓｏｎ  ６００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｌｉｎｋを用いるＧＰＣ分析の自動化のために、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＴｕｒｂｏＣｈｒｏｍ４ソフトウェアを用いるＤｅｌｌ  ＯｐｔｉＰｌｅｘ  ＧＸ１１０コンピュータを用いた。塩化メチレンにサンプル（約５ｍｇ／ｍＬ）を溶解し、０．４５μｍの孔径のポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）シリンジフィルター（Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）を用いて濾過し、システムに注入されるサンプルバイアルに入れた。分子量は、Ｊｏｒｄｉ  ＤＶＢ混床式ＧＰＣカラム（７．８×３００ｍｍ、Ａｌｌｔｅｃｈ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）を用いて調べた。
【０１４２】
熱／機械分析
熱分析および機械特性を、ＴＡＣ  ７／ＤＸ機器制御装置を備えた、Ｐｙｒｉｓ  １示差走査熱量計（ＤＳＣ）、熱重量分析器（ＴＧＡ）および動的機械分析器（ＤＭＡ）からなるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒシステムまたは示差走査熱量計（ＤＳＣ）Ｑ２００および熱重量分析器（ＴＧＡ）Ｑ５０からなるＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅシステムを用いて測定した。データ収集および加工のために、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓソフトウェアを装備したＤｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ＧＸ１１０コンピュータまたはＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアを装備したＩＢＭ  ＴｈｉｎｋＣｅｎｔｒｅコンピュータを用いた。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、加熱速度１０℃／分で−１０℃から２００℃の窒素ガス加熱および１０℃／分の速度での−１０℃への冷却、最小２サイクル下で、サンプル（５〜１０ｍｇ）を用いて調べた。Ｔｇは、外挿された１／２Ｃｐとして算出した。熱重量分析には、サンプル（５〜１０ｍｇ）を、速度１０℃／分で２５℃から４００℃の窒素ガス下で加熱し、熱分解温度（Ｔｄ）を、熱分解の開始として算出した。ヤング率は、静的応力対ひずみ曲線の直線部分の傾斜から動的機械分析によって加圧ディスクで求めた。ＤＭＡ法は、２２℃で５００ｍＮ／分の速度の０ｍＮから８０００ｍＮの定圧をかけることを含む。
【０１４３】
ディスク形成
ポリマーディスクは、Ｃａｒｖｅｒ  モデル  ＃３８５３卓上液圧プレス（Ｃａｒｖｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗａｂａｓｈ、ＩＮ）を用い、室温で５分間、１０，０００ｐｓｉの圧力をかけて、粉末サンプル（約１６０ｍｇ）から調製し、ステンレス鋼金型を用いて直系１３ｍｍおよび厚み１ｍｍの寸法のディスクが得られた。
【０１４４】
放射線不透過性の測定
ポリマーディスクの放射線不透過性を、医学的用途のためのプラスチックの放射線不透過性についてのＡＳＴＭＦ６４０−７９標準試験法（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｒａｄｉｏｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｓｅ）の方法Ｂにしたがって、臨床Ｘ線機器を用いて測定した。（ＡＳＴＭＦ６４０−７９，医学的用途のためのプラスチックの放射線不透過性についての標準試験法：Ｗｅｓｔ  Ｃｏｎｓｈｏｈｏｃｋｅｎ、ＰＡ）。手短には、ポリマーディスクを、Ｃ−ａｒｍのステージ上に置き、１から６に盲検的にランク付けし（ここで、６は最も暗い（例えば、最もＸ線不透過性））、標準アルミニウムステップウェッジに対して比較する。Ｃ−ａｒｍ設備は、１０〜２０ｍＡ電流で１５ｍｓの７０ｋＶでの２．５ｍｍのアルミニウム濾過セットを装備したＸ線機器からなるものであった。
【０１４５】
電子顕微鏡
Ｂａｄｇｅｒモデル３５０−３エアブラシシステム（Ｂａｄｇｅｒ  Ａｉｒ−Ｂｒｕｓｈ  Ｃｏ．、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）を用いる走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）研究のために、顕微鏡ガラスカバースリップ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ＮＪ）を、ポリマー（塩化メチレン中、１０ｗｔ％）を用いてコーティングした。カバースリップを、視覚的に均一なコーティングが観察されるまで（約３０秒）ポリマー溶液を用いて吹付塗した。コーティングを室温で１２時間、次いで、真空下２５℃で１２時間乾燥させて、溶媒を確実に完全に除去した。吹き付けの前および乾燥後の両方で基材を秤量することによってコーティングされたポリマーの量を評価した。コーティングの厚みは、デジタルマイクロメータ／カリパス（Ｆｏｗｌｅｒ  ＰｒｏＭａｘ、Ｎｅｗｔｏｎ、ＭＡ）を用いて測定した。ＳＥＭは、まずサンプル（顕微鏡ガラスカバースリップ上の吹付塗されたポリマー）を、非導電接着タブ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｒｔ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ）を用いて適当なホルダー上に取り付けることによって実施した。次いで、このサンプルを、スパッターコーターを用いＡｕ−Ｐｄのアマルガムで室温で６０秒間コーティングした（Ｂａｌｚｅｒｓ  ＳＣＤ  ００４スパッターコーター（ＢＡＬ−ＴＥＣ、Ｔｕｓｃｏｎ、ＡＺ）。ＦｌａｓｈＢｕｓ  ＦＢＧ  ４．２ソフトウェアを用いるＤｅｌｌ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎコンピュータを装備したＡｍｒａｙ  １８３０  Ｉ走査電子顕微鏡（Ａｍｒａｙ、Ｉｎｃ．、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いて、画像を得た。
【０１４６】
細胞適合性：ポリマー含有培地
ポリマー生体適合性を試験するために、ヨウ化サリチル酸ベースのポリマー（４ａ〜ｂおよび５ａ〜ｂ）およびサリチレートベースのポリマー（４ｃおよび５ｃ）の細胞傷害性研究を、２つの異なる方法：細胞を、ポリマーを含有する培地で培養することおよびポリマーでコーティングされた表面上で培養することで試験した。両方法を用いて細胞の形態および増殖を調べた。
【０１４７】
ポリマーを含有する培地において細胞適合性を評価するために、各ポリマー（４ａ〜ｃおよび５ａ〜ｃ）を、保存溶液としてジメチルスルホキシド（１０ｍｇ／ｍＬ；ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）に溶解し、次いで、細胞培養培地で２種の濃度（０．０１ｍｇ／ｍＬおよび０．１ｍｇ／ｍＬ）に希釈した。細胞培地は、１０％ウシ胎児血清（Ａｔｌａｎｔａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｌａｗｒｅｎｃｅｖｉｌｌｅ、ＧＡ）、１％  ｖ／ｖグルタミン酸塩（Ｓｉｇｍａ）および５０Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ）を補給したダルベッコ改変イーグル培地（Ｓｉｇｍａ）からなるものであった。ポリマーを含有する培地を、２４ウェルプレート（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ＮＪ）に加え、ポリマーを含まない培地およびＤＭＳＯを含有する培地を、対照として用いた。
【０１４８】
Ｌ９２９マウス線維芽細胞は、Ｄｒ．Ｋ．Ｅ．Ｓｃｈｍａｌｅｎｂｅｒｇ（Ｒｕｔｇｅｒｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＮＪ）から入手した。液体窒素中に保存された細胞を、３７℃の水浴（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  １８０  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｔｈｅｒｍｏ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）中で５分間解凍し、９５％加湿大気および５％ＣＯ２を用いる加湿インキュベーター（ＴｈｅｒｍｏＦｏｒｍａ、Ｓｔｅｒｉ−Ｃｙｃｌｅ  ＣＯ２インキュベーター、Ｆｒａｎｋｌｉｎ、ＭＡ）中、２５ｃｍ２のフラスコ（Ｆｉｓｈｅｒ）中で培養した。フラスコ中で細胞が、８０％コンフルエンシーを示した時点で、真空によって培地を除去し、トリプシン（０．０２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）溶液を加えた。トリプシンインキュベーションは、インキュベーターにおいて３７℃で５分間行い、細胞を、フラスコ表面から剥離させた。細胞ペレットは、２０００ＲＰＭで２分間の遠心分離によって得た（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅｓ遠心機；５６８２  ３Ｌ  ＧＰ、Ｔｈｅｒｍｏ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ、ＭＡ）。Ｌ９２９線維芽細胞を、ウェルあたり５×１０４個細胞として、ポリマー４ａ〜ｃおよび５ａ〜ｃを含有する培地に播種し、３日間培養した。すべての実験は、３連で実施した。
【０１４９】
ポリマーを含有する培地における細胞の形態を観察し、光学顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、ＩＸ８１、Ｃｅｎｔｅｒ  Ｖａｌｌｅｙ、ＰＡ）を用いて、期間にわたって２０×原倍率でランダム画像で記録した。各時点（１、２および３日目）で、カルセインＡＭで生細胞を染色することによって細胞数を測定した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４；ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ、Ａｕｒｏｒａ、ＯＨ）で２回洗浄し、８μＭのカルセインＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ、Ｃａｒｓｂａｄ、ＣＡ）溶液とともに、４℃で４０分間インキュベートした。カルセインＡＭは、生細胞が４８５ｎｍで蛍光を発するのを可能にする。４０分インキュベーションした後、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ（登録商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｅｒｉｅｓ  ４０００、Ｗｏｏｄｉｎｖｉｌｌｅ、ＣＡ）を用いて蛍光強度を測定し、標準曲線に基づいて細胞数を算出した。
【０１５０】
細胞適合性：ポリマーでコーティングされた表面
細胞を、ポリマーでコーティングされたガラスカバースリップ上で培養することによって、ヨウ化ポリマー（４ａ〜ｂおよび５ａ〜ｂ）のさらなる生体適合性試験を実施した。塩化メチレンに、ヨウ化サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ）ベースのポリマー（４ａ〜ｂ、５ａ〜ｂ）およびサリチル酸ベースのポリマー（４ｃおよび５ｃ）を、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した。２〜３滴のポリマー溶液を、ガラスカバースリップ（直径１８ｍｍ、厚さ０．１５ｍｍ；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）上に加え、２０％未満の湿度において２０００ｒｐｍで３０秒間のスピンコータを用いて均一にコーティングした（Ｈｅａｄｗａｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｇａｒｌａｎｄ、ＴＸ）。ポリマーでコーティングされたカバースリップを、Ｓｐｅｃｔｒｏｌｉｎｋｅｒ  ＸＬ−１５００  ＵＶ架橋剤（Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）を用いて２５４ｎｍのＵＶ光下で９００秒間滅菌し、１２ウェルの組織培養プレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ＮＪ）上に置いた。ブランクカバースリップ（コーティングされていない）を対照として用いた。線維芽細胞は、上記の同様の方法で維持し、細胞をポリマーでコーティングされた表面に、１×１０５個細胞／ウェルで加えた。
【０１５１】
ポリマーでコーティングされた表面上での細胞の形態および増殖は、光学顕微鏡下で調べた。特定の時点（１、２および３日目）で、複数のランダム画像をとり、ＭｉｃｒｏＳｕｉｔｅ（商標）画像処理ソフトウェア（Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｓｏｆｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｒｏｇｒａｍ、Ｃｅｎｔｅｒ  Ｖａｌｌｅｙ、ＰＡ）中のカウント／サイズメニューを用いて細胞数をカウントした。
【０１５２】
ポリマーを含有する培地およびポリマーでコーティングされた表面の両方の細胞増殖を、対照と比較し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥＸＣＥＬプログラム（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  ２００３、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）を用い、スチューデントのｔ−検定を９５％の信頼水準で用いて統計分析した。
【０１５３】
すべての刊行物、特許および特許文書は、まるで参照により個々に組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、種々の特定の好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかし、本発明の趣旨および範囲内にとどまりながら、多数の変法および改変を行うことができるということは理解されなければならない。
【図１】
2009539501.tif 000049
【図２（ａ）】
2009539501.tif 000050
【図２（ｂ）】
2009539501.tif 000051
【国際調査報告】
2009539501.tif 000052
2009539501.tif 000053