(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のベンゾイミダゾールチオフェン化合物、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法及び医薬としてのそれらの使用を提供する。【化１】2009539771.tif 000108【選択図】  なし
2009539771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2009539771.tif 000103
[式中：
Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なり、それぞれＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ８及びＨｅｔ１から選択され；
Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル及びオキソから選択される置換基で１又は２回置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ４は、同一であるか又は異なり、ハロであり；
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキレンであり；
ｂは、１又は２であり；
各Ｒ６は、同一であるか又は異なり、独立して−ＯＲ７及び−ＮＲ７Ｒ８から選択され；
各Ｒ７及び各Ｒ８は、同一であるか又は異なり、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択される]
又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、ハロ、−ＯＲ７及びＨｅｔ１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、ハロ及び−ＯＲ７から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ａが１であり、Ｒ４がＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１が−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がエチレン又はｎ−プロピレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｂが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｂが１であり、Ｒ６が−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル及び−Ｎ（アルキル）２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ−１）に示す立体化学：
【化２】
2009539771.tif 000104
[式中、＊はキラル炭素を示し、全ての可変部は請求項１で定義されるとおりである]
を有する、請求項１に記載の鏡像異性的に富化した化合物。
【請求項１１】
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミドのギ酸塩；
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（３−ヒドロキシプロピル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドの塩酸塩；
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；及び
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
並びにその医薬上許容される塩及び溶媒和物から選択される化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤を更に含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１５】
上記感受性新生物が、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療を必要とする哺乳動物における不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１７】
Ｙ１が−Ｏ−である請求項１に記載の化合物の製造方法であって、下記の工程：
ａ）式（ＶＩＩ）の化合物：
【化３】
2009539771.tif 000105
[式中：
Ｒ１０は、アルキル及び好適なカルボン酸保護基から選択され；
Ｙ１は、−Ｏ−である]
をアンモニアと反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
ｂ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｃ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｄ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む、上記方法。
【請求項１８】
Ｙ１が−Ｎ（Ｒ７）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物の製造方法であって、下記の工程：
ａ）式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2009539771.tif 000106
を、
ｂ）式（ＸＸＸＩＶ）又は（ＸＸＸＶ）の化合物：
【化５】
2009539771.tif 000107
と反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
ｃ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｄ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｅ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む、上記方法。
【請求項１９】
治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
治療を必要とする哺乳動物におけるＰＬＫにより仲介される症状の治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物、例えば乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患の治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
治療を必要とする哺乳動物における不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
治療を必要とする哺乳動物におけるＰＬＫにより仲介される症状の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物、例えば乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物、例えば乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患の治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾイミダゾールチオフェン化合物、これらの化合物を含む医薬製剤及び治療におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポロ様キナーゼ（「ＰＬＫ」）は、細胞周期のプロセスの調節において重要な役割を果たす進化的に保存されたセリン／トレオニンキナーゼである。ＰＬＫは、酵母から哺乳動物細胞に至るまでの多種多様な生物における有糸分裂の開始と終了おいて役割を果たす。ＰＬＫは、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３及びＰＬＫ４を包含する。
【０００３】
ＰＬＫ１の過剰発現は、腫瘍細胞（癌を包含する）と強く関連しているようである。公表された研究では、肺及び乳房の腫瘍の＞８０％で高レベルのＰＬＫ１ ＲＮＡを発現するが、隣接する正常組織では殆ど又は全く発現しないことを示している。幾つかの研究では、数種の癌におけるＰＬＫ発現、組織学的グレード及び予後の間での相関を示している。有意な相関は、卵巣癌及び子宮内膜癌のＰＬＫ陽性細胞のパーセンテージと組織学的グレードとの間に見出された（Ｐ＜０．００１）。これらの研究は、ＰＬＫが侵入性子宮内膜癌細胞で強く発現されること、及びこれが子宮内膜癌の悪性度及び増殖度を反映し得ることを指摘した。ＲＴ−ＰＣＲ分析を用いて、ＰＬＫ過剰発現は、対応する正常組織と比べて、食道癌の９７％で、そして胃癌の７３％で検出された。更に、食道癌でＰＬＫ過剰発現のレベルが高い患者は、ＰＬＫ過剰発現が低レベルの患者よりも有意に予後が悪いと示された。頭部癌及び頚部癌において、ＰＬＫ１のｍＲＮＡ発現の上昇が大部分の腫瘍で観察された；カプラン・マイヤー(Kaplan-Meier)分析は、ＰＬＫ１発現が中程度の患者が、ＰＬＫ１発現が高い患者よりも長く生き残ったことを示した。非小細胞肺癌患者の分析は、ＰＬＫ１発現に関して同様の結果を示した。
【０００４】
SmithKline Beecham へのＰＣＴ公開番号 WO 2004/014899 は、式（Ｉ）の新規なベンゾイミダゾールチオフェン化合物：
【化１】
2009539771.tif 000003
【０００５】
[式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−Ｒ２−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−Ｒ２−Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｒ２−ＯＲ７、−Ｒ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）−Ｐｈ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）−Ｒ２−Ｐｈ、−Ｒ２−ＳＲ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ８）−Ｐｈ、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ８）−Ｒ２−Ｐｈ、−Ｒ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−Ｒ２−Ｐｈ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）−Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ２−Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ７）−ＳＯ２Ｒ８及びＨｅｔからなる群から選択され；
Ｐｈは、任意によりハロ、アルキル、−ＯＨ、−Ｒ２−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｒ２−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＮ及び−Ｎ３からなる群から選択される置換基で１〜３回置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり、それぞれは任意によりハロ、アルキル、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ２−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｒ２−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＮ及び−Ｎ３からなる群から選択される置換基で１〜２回置換されており；
Ｑ１は、式：  −（Ｒ２）ａ−（Ｙ１）ｂ−（Ｒ２）ｃ−Ｒ３の基であり；
ａ、ｂ及びｃは、同一であるか又は異なり、それぞれ独立して０又は１であり、そしてａ又はｂの少なくとも一方は１であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｑ２は、式：                        −（Ｒ２）ａａ−（Ｙ２）ｂｂ−（Ｒ２）ｃｃ−Ｒ４の基であるか、
又は二つの隣接するＱ２基は、アルキル、アルケニル、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、そしてそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ５−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、フェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ環、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；
ａａ、ｂｂ及びｃｃは、同一であるか又は異なり、それぞれ独立して０又は１であり；
各Ｙ１及びＹ２は、同一であるか又は異なり、独立して−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｆ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２−及び−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択され；
各Ｒ２は、同一であるか又は異なり、独立してアルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され；
各Ｒ３及びＲ４は、同一であるか又は異なり、それぞれ独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＲ７＝Ｎ−ＯＲ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３及び式（ｉｉ）の基：
【化２】
2009539771.tif 000004
【０００６】
からなる群から選択され、
ここで：
環Ａは、Ｃ５−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルケニル、アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロ環、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
各ｄは、０又は１であり；
ｅは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ６は、同一であるか又は異なり、独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯ２−Ｒ２−Ｐｈ、−ＣＯ２−Ｒ２−Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＲ７＝Ｎ−ＯＲ８、＝Ｏ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈｅｔ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｏ−Ｒ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｐｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ２−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ７）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ７）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−Ｒ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−Ｒ２−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−Ｎ３からなる群から選択され；
ここで、ｂが１であり、ｃが０であるとＱ１が定義される場合には、Ｒ３はハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＲ７＝Ｎ−ＯＲ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＮ又は−Ｎ３ではなく；
ここで、ｂｂが１であり、ｃｃが０であるとＱ２が定義される場合には、Ｒ４はハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＲ７＝Ｎ−ＯＲ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＮ又は−Ｎ３ではなく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７からなる群から選択され；
ｆは、０、１又は２であり；そして
各Ｒ７及び各Ｒ８は、同一であるか又は異なり、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１が−ＣＯ２ＣＨ３であり、そしてｎが０である場合には、Ｑ１は−ＯＨではない]
又はその医薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理的機能性誘導体を開示している。
【０００７】
同様に開示されているものは、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの製造方法、及びＰＬＫにより仲介される症状をこれらの化合物を用いて治療する方法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO 2004/014899
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、新規なベンゾイミダゾールチオフェン化合物、これらの化合物を含む医薬製剤及び治療におけるこれらの化合物の使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第一の態様によれば、式Ｉの化合物：
【化３】
2009539771.tif 000005
【００１１】
[式中：
Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なり、それぞれＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ８及びＨｅｔ１から選択され；
Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意によりアルキル及びオキソから選択される置換基で１又は２回置換されている５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ４は、同一であるか又は異なり、ハロであり；
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキレンであり；
ｂは、１又は２であり；
各Ｒ６は、同一であるか又は異なり、独立して−ＯＲ７及び−ＮＲ７Ｒ８から選択され；
各Ｒ７及び各Ｒ８は、同一であるか又は異なり、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択される]
並びにその医薬上許容される塩及び溶媒和物が提供される。
【００１２】
一つの特定の態様において、本発明は、式（Ｉ−１）に示す立体化学：
【化４】
2009539771.tif 000006
【００１３】
[式中、＊はキラル炭素を示し、全ての可変部は請求項１で定義されるとおりである]
を有する、請求項１に記載の鏡像異性的に富化した化合物を提供する。
【００１４】
第三の態様において、本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉ−１）の化合物を含む医薬組成物を提供する。この組成物は、医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤を更に含むことができる。
【００１５】
第四の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療方法を提供する。この方法は、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）又は（Ｉ−１）の化合物を投与することを含む。感受性新生物は、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患からなる群から選択することができる。
【００１６】
第五の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物における不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療方法を提供する。この方法は、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）又は（Ｉ−１）の化合物を投与することを含む。
【００１７】
第六の態様において、本発明は、Ｙ１が−Ｏ−である式（Ｉ）又は（Ｉ−１）の化合物の製造方法を提供する。この方法は、下記の工程：
ａ）式（ＶＩＩ）の化合物：
【化５】
2009539771.tif 000007
【００１８】
[式中、Ｒ１０は、アルキル及び好適なカルボン酸保護基から選択され；他の全ての可変部は上記で定義されるとおりである]
をアンモニアと反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
ｂ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｃ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｄ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む。
【００１９】
第七の態様において、本発明は、Ｙ１が−Ｎ（Ｒ７）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−である式（Ｉ）又は（Ｉ−１）の化合物の製造方法を提供する。この方法は、下記の工程：
ａ）式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物：
【化６】
2009539771.tif 000008
【００２０】
[式中、他の全ての可変部は上記で定義されるとおりである]
を、
ｂ）式（ＸＸＸＩＶ）又は（ＸＸＸＶ）の化合物：
【化７】
2009539771.tif 000009
【００２１】
と反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
ｃ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｄ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｅ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む。
【００２２】
別の態様において、本発明は、治療に使用するための、式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００２３】
更に別の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物におけるＰＬＫにより仲介される症状の治療に使用するための、式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００２４】
更に別の態様において、本発明は、哺乳動物における感受性新生物、例えば乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療に使用するための、式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００２６】
更に別の態様において、本発明は、哺乳動物におけるＰＬＫにより仲介される症状の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における感受性新生物（例えば乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患）の治療用医薬を製造するための、式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２８】
更に別の態様において、本発明は、哺乳動物における不適切な細胞増殖を特徴とする症状を治療するための、式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２９】
更に別の態様において、本発明は、哺乳動物における感受性新生物、例えば乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書で用いられるように、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の定義の範囲内の構造式を有する化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を意味する。同様に、単離可能な中間体、例えば（以下に記載されるものの中で）式（Ｖ）及び（ＶＩＩ）の化合物などに関して、「式（番号）の化合物」という語句は、その式を有する化合物並びにその医薬上許容される塩及び溶媒和物を意味する。
【００３１】
本明細書で用いられるように、「アルキル」（及び「アルキレン」）という用語は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指す。本明細書で用いられる「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｎ−ペンチルを包含するが、これらに限定されない。本明細書で用いられる「アルキレン」の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン及びイソブチレンを包含するが、これらに限定されない。
【００３２】
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンで１回以上置換されたアルキル（上記で定義されるとおり）を指す。従って、「ハロアルキル」という用語は、他にもハロゲン化アルキルはあるが、パーハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、並びにトリフルオロエチルを包含する。
【００３３】
本明細書で用いられるように、「アルケニル（及び「アルケニレン」）という用語は、２〜８個の炭素原子（異なる数の原子が特定されていない限り）及び少なくとも１個から３個までの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指す。本明細書で用いられる「アルケニル」の例は、エテニル及びプロペニルを包含するが、これらに限定されない。本明細書で用いられる「アルケニレン」の例は、エテニレン及びプロペニレンを包含するが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で用いられるように、「アルキニル」という用語は、２〜８個の炭素原子（異なる数の原子が特定されていない限り）及び少なくとも１個から３個までの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指す。本明細書で用いられる「アルキニル」の例は、エチニル及びプロピニルを包含するが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で用いられるように、「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子（異なる数の原子が特定されていない限り）を有し、炭素−炭素二重結合を有しない非芳香族の単環式の炭素環式環を指す。「シクロアルキル」は、例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを包含する。「シクロアルキル」は、置換されたシクロアルキルも包含する。シクロアルキルは、任意の利用可能な炭素上で、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基は、Ｃ３−６シクロアルキル及び置換されたＣ３−６シクロアルキルを包含する。
【００３６】
本明細書で用いられるように、「シクロアルケニル」という用語は、３〜８個の炭素原子（異なる数の原子が特定されていない限り）及び３個までの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族の単環式の炭素環式環を指す。「シクロアルケニル」は、例としてシクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを包含する。「シクロアルケニル」は、置換されたシクロアルケニルも包含する。シクロアルケニルは、任意の利用可能な炭素上でハロ、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００３８】
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、炭化水素環（すなわち、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環又はヘテロアリール環）の炭素原子に直接結合した基＝Ｏ、並びにＮ又はＳがヘテロ環式環又はヘテロアリール環の原子である場合の−Ｎオキシド、スルホン及びスルホキシドを指す。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、特定数の員を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子（異なる数のヘテロ原子が特定されていない限り）を含有する、芳香族の単環式基、及び少なくとも一方の環が芳香族である縮合した二環式基を指す。特定のヘテロアリール基の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラソール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール及びインダゾールを包含するが、これらに限定されない。
【００４０】
ヘテロアリール基の文脈における「員」（及びその変形、例えば「員からなる」という用語は、環を形成する全ての原子、すなわち炭素並びにヘテロ原子Ｎ、Ｏ及び／又はＳを指す。従って、６員ヘテロアリール環の例は、ピリジンである。
【００４１】
本明細書で用いられるように、「任意により」という用語は、その次に記載される事象が生じてもよく又は生じなくてもよいことを意味し、生じる事象及び生じない事象の両者を包含する。
【００４２】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化８】
2009539771.tif 000010
【００４３】
[式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なり、それぞれＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ８及びＨｅｔ１から選択され；
Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意によりアルキル及びオキソから選択される置換基で１又は２回置換されている５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ４は、同一であるか又は異なり、ハロであり；
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキレンであり；
ｂは、１又は２であり；
各Ｒ６は、同一であるか又は異なり、独立して−ＯＲ７及び−ＮＲ７Ｒ８から選択され；
各Ｒ７及び各Ｒ８は、同一であるか又は異なり、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択される]
又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４４】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＨ、ハロ、−ＯＲ７及びＨｅｔ１、又はその任意のサブセットから選択されると定義される。一つの特定の実施形態において、Ｒ１はハロである。一つの特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ７である。一つの特定の実施形態において、Ｒ１はＨｅｔ１である。一つの特定の実施形態において、Ｒ１はＨ、Ｃｌ、−Ｏ−アルキル、ピロール、ピラゾール及びイミダゾール、又はその任意のサブセットから選択される。別の実施形態において、Ｒ１はＨ、Ｃｌ、−Ｏ−アルキル及びピラゾール、又はその任意のサブセットから選択される。一つの特定の実施形態において、Ｒ１はＨある。一つの特定の実施形態において、Ｒ１はＣｌである。一つの特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。一つの特定の実施形態において、Ｒ１はピラゾールである。
【００４５】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＨ、ハロ及び−ＯＲ７、又はその任意のサブセットから選択されると定義される。一つの特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＲ７である。一つの特定の実施形態において、Ｒ２はＨである。一つの特定の実施形態において、Ｒ２はハロである。一つの特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。
【００４６】
本発明の一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ２が両方とも同一であり、そしてＨであると定義される。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は両方とも同一であり、そして−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨｅｔ１（例えばピラゾール）であり、そしてＲ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方はハロ、例えばクロロである。
【００４７】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｈｅｔ１がＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、任意によりアルキル及びオキソから選択される置換基で１又は２回置換されている５員ヘテロアリールであると定義される。別の実施形態において、Ｈｅｔ１は１又は２個の窒素原子を有し、任意によりＣ１−３アルキル及びオキソから選択される置換基で１又は２回置換されている５員ヘテロアリールである。もう一つの実施形態において、Ｈｅｔ１はそれぞれ任意によりＣ１−３アルキル及びオキソから選択される置換基で１又は２回置換されているピロール、ピラゾール及びイミダゾールから選択され。Ｈｅｔ１を定義する基の特定の例は、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール及びＮ−オキソピラゾール；ピロール、Ｎ−メチルピロール及びＮ−オキソピロール；並びにイミゾール又はメチルイミダゾールを包含するが、これらに限定されない。
【００４８】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がアルキルであると定義される。一つの実施形態において、Ｒ３はＣ１−３アルキルである。一つの好ましい実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【００４９】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ａが０又は１であると定義される。一つの特定の実施形態において、ａは１である。
【００５０】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ａが１又は２であり、各Ｒ４が同一であるか又は異なり、Ｃｌ及びＦから選択されると定義される。一つの特定の実施形態において、ａは１であり、そしてＲ４はＣｌである。
【００５１】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｙ１が−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であると定義される。一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｙ１が−Ｏ−であると定義される。
【００５２】
一つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が−Ｃ２−３アルキレンであると定義される。一つの実施形態において、Ｒ５はエチレン又はｎ−プロピレンである。
【００５３】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ｂが１であると定義される。
【００５４】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６が同一であるか又は異なり、独立して−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル及び−Ｎ（アルキル）２、又はその任意のサブセットから選択されると定義される。一つの実施形態において、各Ｒ６は同一であるか又は異なり、独立して−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、又はその任意のサブセットから選択される。一つの実施形態において、各Ｒ６は同一であるか又は異なり、独立して−ＯＨ、−ＮＨ２及び−Ｎ（ＣＨ３）２、又はその任意のサブセットから選択される。
【００５５】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、各Ｒ７及び各Ｒ８が同一であるか又は異なり、それぞれ独立してＨ、アルキル及びアルケニル、又はその任意のサブセットから選択されると定義される。一つの実施形態において、各Ｒ７及び各Ｒ８は同一であるか又は異なり、それぞれ独立してＨ及びアルキルから選択される。一つの実施形態において、各Ｒ７及び各Ｒ８は同一であるか又は異なり、それぞれ独立してＨ及びＣ１−３アルキルから選択される。
【００５６】
本発明の化合物は立体異性体の形態で存在する（例えば、それらは１個以上のキラル又は不斉炭素原子を含有する）。「キラル」という用語は、その鏡像上で重ね合わせることができない分子を指す。「アキラル」という用語は、その鏡像上で重ね合わせることができる分子を指す。
【００５７】
「立体異性体」という用語は、共通の化学構成を有するが、原子又は基の空間配置が異なる化合物を指す。立体異性体は光学異性体又は幾何異性体であってよい。光学異性体は鏡像異性体及びジアステレオマーの両者を包含する。「鏡像異性体」は、キラル炭素原子を含有する１対の光学異性体の一方であって、その分子立体配置は左手及び右手（キラル）の形を有する。すなわち、「鏡像異性体」は、化合物の１対の光学異性体のそれぞれであって、互いに重ね合わせることができない鏡像を指す。「ジアステレオマー」は、２個以上の非対称中心を有する化合物の１対の光学異性体の一方であって、その分子が互いに鏡像でないものである。キラル中心の命名法は （Ｒ）−（Ｓ）表示体系に支配される。特定の化合物がこの体系により「Ｒ」又は「Ｓ」鏡像異性体と指定されるかどうかは、キラル炭素に結合している原子及び基の性質に依存する。
【００５８】
鏡像異性体は平面偏光に対するそれらの挙動、すなわちそれらの光学活性において異なる。平面偏光を時計回り方向に回転させる鏡像異性体は右旋性と言われ、そして正回転のために記号「ｄ」又は「（＋）」で示される。平面偏光を反計回り方向に回転させる鏡像異性体は左旋性と言われ、そして逆回転のために記号「ｌ」又は「（−）」で示される。鏡像異性体の立体配置とそれらが平面偏光を回転させる方向との間には相関関係がない。（Ｒ）及び（Ｓ）表示と平面偏光の回転方向との間にも、必然的な相関関係はない。本発明の化合物の鏡像異性体の光学活性、すなわち平面偏光の回転方向は、従来技術を用いて決定することができる。
【００５９】
本発明の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に富化した又は鏡像異性的に純粋な形態であってよい。本明細書で用いられる「ラセミ体」及び「ラセミ混合物」という用語は、化合物の（Ｒ）−及び（Ｓ）−光学異性体（例えば鏡像異性体）の、均等な、すなわち５０：５０の比率にある混合物を指す。
【００６０】
本明細書で用いられる「鏡像異性的に富化した」という用語は、光学異性体の混合物を含む調製物であって、一方の鏡像異性体の量が他方の量より多いものを指す。従って、「鏡像異性的に富化した」は、鏡像異性体の割合が５０：５０より大きい光学異性体の混合物を指す。鏡像異性的に富化した化合物は、一方の鏡像異性体を他方に対して５０重量％より多く含む。例えば鏡像異性的に富化した５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミドのギ酸塩は、その化合物の（Ｓ）−鏡像異性体に対して５０重量％より多い（Ｒ）−鏡像異性体を含む組成物を指す。一つの実施形態において、鏡像異性的に富化した化合物は、一方の鏡像異性体を他方に対して少なくとも７５重量％含む。別の実施形態において、鏡像異性的に富化した化合物は、一方の鏡像異性体を他方に対して少なくとも８０重量％含む。一つの特定の実施形態において、鏡像異性的に富化した化合物は、一方の鏡像異性体を他方に対して少なくとも８５重量％含む。
【００６１】
本明細書で用いられる「鏡像異性的に純粋な」という用語は、一方の鏡像異性体を他方に対して少なくとも９０重量％含む鏡像異性的に富化した化合物を指す。一つの実施形態において、鏡像異性的に純粋な化合物は、一方の鏡像異性体を他方に対して少なくとも９５重量％含む。一つの特定の実施形態において、鏡像異性的に純粋な化合物は、一方の鏡像異性体を他方に対して少なくとも９９重量％含む。
【００６２】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ−１）に示す立体化学：
【化９】
2009539771.tif 000011
【００６３】
[式中、＊はキラル炭素を示し、全ての可変部は上記で定義されるとおりである]
を有する鏡像異性的に富化した式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物を定義する可変部について上述される本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ−１）の化合物に同様に適用できる。
【００６４】
本発明は、上記で定義される特定の基の全ての組み合わせ及びサブセットを包含すると理解すべきである。
【００６５】
本発明の範囲内にある化合物の特定の例は、以下の実施例に記載される化合物、並びににその医薬上許容される塩及び溶媒和物を包含する。
【００６６】
当業者には、本発明の化合物は遊離塩基の形態だけでなく、それらの医薬上許容される塩又は溶媒和物の形態でも利用できることが分かるだろう。本発明の化合物（又はそれらの鏡像異性的に富化した若しくは純粋な形態）の医薬上許容される塩は、医薬上許容される無機若しくは有機の酸又は塩基から形成される従来の塩、並びに第四級アンモニウム塩を包含する。好適な酸の塩のより具体的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パルモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロール酸、タンニン酸等の塩を包含する。他の酸、例えばシュウ酸は、それら自体は医薬上許容されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許容される塩を得る際の中間体として有用な塩の製造において有用であり得る。好適な塩基の塩のより具体的な例は、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインの塩を包含する。
【００６７】
本明細書で用いられる「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明の化合物又はその鏡像異性的に富化した若しくは純粋な形態）及び溶剤により形成される可変化学量論の複合体を指す。溶剤は、例として水、メタノール、エタノール又は酢酸を包含する。
【００６８】
本発明の化合物の医薬上許容される塩及び溶媒和物の製造方法は、当技術分野で慣行のものである。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition, Vol 1: Principles And Practice を参照されたい。
【００６９】
当業者に明らかなように、本発明の化合物の製造のために以下に記載される方法において、一定の中間体は、その代わりとして、その化合物の医薬上許容される塩又は溶媒和物の形態であってよい。本発明の化合物の製造方法に用いられる何れの中間体にも適用される用語は、本発明の化合物に関して上記で示されるのと同じ意味を有する。このような中間体の医薬上許容される塩及び溶媒和物の製造方法は当技術分野で公知であり、本発明の化合物の医薬上許容される塩及び溶媒和物の製造方法と類似している。
【００７０】
本発明の化合物は、典型的にはＰＬＫ、特にＰＬＫ１の阻害剤である。ＰＬＫ阻害剤とは、実施例で後述されるＰＬＫ阻害アッセイにおいて６より大きいｐＩＣ５０を示すか、又は実施例で後述される Cell-Titer-Glo若しくはメチレンブルー細胞成長抑制アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物を意味する；より特別には、ＰＬＫ阻害剤は、ＰＬＫ阻害アッセイにおいて７より大きいｐＩＣ５０、又は下記の実施例に記載された方法を用いるCell-Titer-Glo若しくはメチレンブルー細胞成長抑制アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物である。
【００７１】
本発明は更に、動物、例えばヒトなどの哺乳動物の薬物療法に使用するための本発明の化合物を提供する。特に、本発明は、ＰＬＫ、特にＰＬＫ１により仲介される症状の治療に使用するための化合物を提供する。本発明はまた、感受性新生物の治療に使用するための化合物を提供する。特に、本発明は、種々の固形腫瘍（乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌及び前立腺癌を包含するが、これらに限定されない）、並びに血液悪性疾患（急性白血病及び侵攻性(aggressive)リンパ腫を包含するが、これらに限定されない）の治療に使用するための化合物を提供する。「急性白血病」は、急性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病の両者を包含する。N. Harris, et al., J Clin. Onc. (1999) 17(12):3835-3849 を参照されたい。「侵攻性リンパ腫」は、専門用語である。J. Chan, Hematological Onc. (2001) 19:129-150 を参照されたい。
【００７２】
本発明は、不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療に使用するための化合物を提供する。本発明はまた、細胞の増殖の抑制に使用するための化合物を提供する。本発明はまた、細胞における有糸分裂の抑制に使用するための化合物を提供する。
【００７３】
本発明は、幾つかの症状又は疾患の治療方法を提供し、該方法の全ては、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。本明細書で用いられるように、「治療」という用語は、特定の症状を緩和すること、症状の徴候を除去又は軽減すること、症状の進行を減速又は除去すること、及び既に苦しんだ被験体における症状の再発を予防又は遅延することを指す。
【００７４】
本明細書で用いられるように、「治療有効量」という用語は、投与される被験体において、例えば研究者又は臨床医により追求される細胞培養物、組織、系、動物（ヒトを包含する）の生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分である本発明の化合物の量を意味する。例えば、ＰＬＫ、特にＰＬＫ１により仲介される症状を治療するための本発明の化合物の治療有効量は、被験体におけるＰＬＫ仲介症状を治療するのに十分な量である。同様に、感受性新生物を治療するための本発明の化合物の治療有効量は、被験体における感受性新生物を治療するのに十分な量である。本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物の治療有効量は、治療を必要とするヒトにおける乳癌を治療するのに十分な量である。本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物の治療有効量は、ＰＬＫ、特にＰＬＫ１を調節、変調、結合又は阻害するのに十分な量である。
【００７５】
本発明の化合物の正確な治療有効量は、例えば治療される被験体の年齢及び体重、治療を必要とする正確な症状又は疾患及びその重症度、製剤の性質及び投与経路など（これらに限定されない）の多数の要因に依存し、そして最終的には担当医又は獣医の裁量によるだろう。典型的には、本発明の化合物は、治療のために１日当たり、１回の投与当たり又は１サイクルの治療当たり、０．１〜２００ｍｇ／レシピエント（動物）の体重ｋｇの範囲で、より普通には１日当たり、１回の投与当たり又は１サイクルの治療当たり、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲で与えられるだろう。許容される１日投与量は、１日当たり、１回の投与当たり又は１サイクルの治療当たり、約０．１〜約２０００ｍｇ、好ましくは１日当たり、１回の投与当たり又は１サイクルの治療当たり、約０．１〜約５００ｍｇ／日であってよい。
【００７６】
一つの態様として、本発明は、ＰＬＫ、特にＰＬＫ１により仲介される症状を治療するためにＰＬＫを調節、変調、結合又は阻害する方法を提供する。「ＰＬＫを調節、変調、結合又は阻害する」とは、ＰＬＫ、特にＰＬＫ１の活性を調節、変調、結合又は阻害すること、並びにＰＬＫ、特にＰＬＫ１の過剰発現を調節、変調、結合又は阻害することを指す。このような症状は、ＰＬＫ、特にＰＬＫ１と関連している一定の新生物（癌及び腫瘍を包含する）、及び不適切な細胞増殖を特徴とする症状を包含する。
【００７７】
本発明は、ＰＬＫ、特にＰＬＫ１により仲介される症状の治療方法であって、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明のこの方法及び他の方法は、動物、例えば哺乳動物、特にヒトの治療に有用である。ＰＬＫにより仲介される症状は当技術分野で公知であり、新生物及び不適切な細胞増殖を特徴とする症状を包含するが、これらに限定されない。
【００７８】
本発明はまた、治療を必要とする動物、例えば哺乳動物（例えばヒト）における感受性新生物（癌又は腫瘍）の治療方法であって、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で用いられる「感受性新生物」は、ＰＬＫ、特にＰＬＫ１阻害剤による治療に感受性である新生物を指す。ＰＬＫに関連しているためにＰＬＫ阻害剤による治療に感受性である新生物は当業者に公知であり、原発性及び転移性の腫瘍及び癌の両者を包含する。例えば M. Whitfield et al., (2006) Nature Reviews / Cancer 6:99 を参照されたい。例えば、本発明の範囲内の感受性新生物は、乳癌、結腸癌、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を包含する）、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌、並びに血液悪性疾患、例えば急性白血病及び侵攻性リンパ腫を包含するが、これらに限定されない。一つの特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、治療を必要とする動物、例えば哺乳動物（例えばヒト）における乳癌の治療方法を提供する。別の特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、治療を必要とする動物、例えば哺乳動物（例えばヒト）における卵巣癌の治療方法を提供する。別の特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、治療を必要とする動物、例えば哺乳動物（例えばヒト）における非小細胞肺癌の治療方法を提供する。別の特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、治療を必要とする動物、例えば哺乳動物（例えばヒト）における前立腺癌の治療方法を提供する。別の特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、治療を必要とする動物、例えば哺乳動物（例えばヒト）における急性白血病及び侵攻性リンパ腫を包含する血液悪性疾患の治療方法を提供する。
【００７９】
本発明の化合物は、このような感受性新生物の治療に単独で使用できるか、又は１種以上の本発明の他の化合物と、又は一定の現在の化学療法及び／又は他の抗新生物療法と組み合わせて、相加的又は相乗的効果を与えるために使用できる。加えて、本発明の化合物は、一定の現在の化学療法及び／又は他の抗新生物療法の有効性を回復するために使用できる。本明細書で用いられるように「抗新生物療法」は、細胞毒性化学療法、ホルモン療法、標的キナーゼ阻害剤、治療モノクローナル抗体、手術及び放射線療法を包含するが、これらに限定されない。
【００８０】
本発明はまた、治療を必要とする動物、例えば哺乳動物（例えばヒト）における不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療方法を提供する。この方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。「不適切な細胞増殖」とは、不適切な細胞成長に起因する細胞増殖、過剰な細胞分裂に起因する細胞増殖、加速的な細胞分裂に起因する細胞増殖、不適切な細胞生存に起因する細胞増殖、及び／又は正常速度で生じる正常細胞の増殖であっても望ましくないものを意味する。不適切な細胞増殖を特徴とする症状は、新生物、血管増殖性障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害及び炎症性／免疫介在疾患を包含するが、これらに限定されない。血管増殖性障害は、関節炎及び再狭窄を包含する。線維性障害は、肝硬変及びアテローム性動脈硬化症を包含する。メサンギウム細胞増殖性障害は、糸球体腎炎、悪性腎硬化症及び糸球体症を包含する。炎症性／免疫介在疾患は、乾癬、慢性創傷の治癒、臓器移植拒絶反応、血栓性微小血管症症候群及び神経変性性疾患を包含する。骨粗鬆症及び他の過剰骨吸収の破骨細胞増殖依存性疾患は、細胞増殖が正常細胞において正常速度で起こるがそれでも望ましくない、不適切な細胞増殖を特徴とする症状の例である。
【００８１】
本発明はまた、細胞の増殖の抑制方法であって、細胞の増殖を抑制するのに十分な量の本発明の化合物を細胞と接触させることを含む方法を提供する。一つの特定の実施形態において、細胞は新生細胞である。一つの特定の実施形態において、細胞は不適切に増殖する細胞である。本明細書で用いられる「不適切に増殖する細胞」という用語は、不適切に（異常に）成長する細胞、過剰に若しくは加速度的に分裂する細胞、不適切に（異常に）生き残る細胞、及び／又は正常速度で増殖する正常細胞であるが、増殖が望ましくないものを指す。新生細胞（癌細胞を包含する）は不適切に増殖する細胞の例であるが、それだけが不適切に増殖する細胞ではない。
【００８２】
ＰＬＫは細胞の有糸分裂にとって必須であるため、本発明の化合物は有糸分裂を抑制するために有効であると信じられる。「有糸分裂を抑制する」とは、細胞周期のＭ期に入ることを抑制すること、いったんＭ期に入った細胞周期のＭ期の正常な進行を抑制すること、及び細胞周期のＭ期から正常に出ることを抑制することを指す。従って、本発明の化合物は、細胞が有糸分裂を開始するのを抑制することにより、有糸分裂を経る細胞進行を抑制することにより、又は細胞が有糸分裂を終了させることを抑制することにより、有糸分裂を抑制することができる。一つの態様として、本発明は、細胞における有糸分裂の抑制方法であって、有糸分裂を抑制するのに十分な量の本発明の化合物を細胞に投与することを含む方法を提供する。一つの特定の実施形態において、細胞は新生細胞である。一つの特定の実施形態において、細胞は不適切に増殖する細胞である。
【００８３】
本発明はまた、動物、例えば哺乳動物（例えばヒト）におけるＰＬＫ、特にＰＬＫ１により仲介される症状の治療用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。本発明は更に、動物、特に哺乳動物（例えばヒト）における感受性新生物の治療用の医薬を製造するための、化合物の使用を提供する。特に、本発明は、乳癌の治療用の医薬を製造するための、化合物の使用を提供する。本発明はまた、卵巣癌の治療用の医薬を製造するための、化合物の使用を提供する。本発明は、非小細胞肺癌の治療用の医薬を製造するための、化合物の使用を提供する。本発明は、前立腺癌の治療用の医薬を製造するための、化合物の使用を提供する。本発明は、血液悪性疾患、例えば急性白血病及び侵攻性リンパ腫の治療用の医薬を製造するための、化合物の使用を提供する。本発明は更に、不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療用の医薬を製造するための、化合物の使用を提供する。本発明は更に、細胞の増殖の抑制用の医薬を製造するための、化合物の使用を提供する。本発明は更に、細胞における有糸分裂の抑制用の医薬を製造するための、化合物の使用を提供する。
【００８４】
治療に使用するために、治療有効量の本発明の化合物を原料のままの化学物質として投与することが可能であるが、本化合物は典型的には医薬組成物又は製剤の活性成分として提供される。従って、本発明は更に、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤を更に含むことができる。これらの担体、希釈剤及び／又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で許容されねばならず、それらのレシピエントにとって有害であってはならない。本発明の別の態様によれば、本発明の化合物を１種以上の医薬上許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤と混合することを含む医薬製剤の製造方法も提供される。
【００８５】
医薬製剤は、単位用量当たり予め定められた量の活性成分を含有する単位用量形態で提供することができる。このような単位は、治療有効用量の本発明の化合物を含有できるか、又は複数の単位投与形態を所定の時間に投与して所望の治療有効用量を得ることができるような、治療有効用量の分割量を含有することができる。好ましい単位投与製剤は、本明細書で上記されるように、活性成分の１日用量若しくはサブ用量、又はその適切な分割量を含有するものである。更に、このような医薬製剤は、薬学分野で周知の任意の方法により製造することができる。
【００８６】
医薬製剤は、任意の適切な経路、例えば経口（口腔内又は舌下を包含する）、直腸内、経鼻、局所（口腔内、舌下又は経皮を包含する）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を包含する）経路による投与に適応させることができる。このような製剤は、薬学分野で公知の任意の方法により、例えば活性成分を担体又は賦形剤と結合させることにより製造することができる。
【００８７】
経口投与に適する医薬製剤は、個別の単位、例えばカプセル若しくは錠剤；粉末若しくは顆粒；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液；可食フォーム若しくはホイップ；又は水中油型液状エマルジョン若しくは油中水型液状エマルジョンとして提供することができる。例として、錠剤又はカプセルの形態で経口投与するために、活性医薬成分を経口用で、無毒性の医薬上許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と組み合わせることができる。粉末は、化合物を好適な微細度に粉砕し、そして同様に粉砕した医薬用担体、例えば可食炭水化物、例えば澱粉又はマンニトール等と混合することにより製造される。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤及び着色剤が存在していてもよい。
【００８８】
カプセルは、上記の粉末混合物を用意し、成形ゼラチン鞘に充填することにより製造される。流動促進剤及び潤滑剤、例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコールを充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。カプセルを摂取するときに医薬の利用性を改善するために、崩壊剤又は可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムを加えることもできる。
【００８９】
更に、望ましい場合又は必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤は、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース又はベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を包含する。これらの投与形態に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、制限なく、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を用意し、顆粒状又は小塊状にし、潤滑剤及び崩壊剤を加え、そして圧縮して錠剤にすることにより製剤される。粉末混合物は、好適に粉砕した化合物を上記の希釈剤又は基剤と、及び任意により結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、再吸収促進剤、例えば第四級塩及び／又は吸収剤、例えばベントナイト、カオリン若しくはリン酸二カルシウムと混合することにより製造される。粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、澱粉ペースト、アラビアゴム粘液又はセルロース若しくはポリマー物質の溶液で湿らせ、そしてスクリーンを通して押し出すことにより造粒することができる。造粒に代わる方法として、粉末混合物を製錠機に通すことができ、そして生成した不完全に成形されたスラグを破壊して顆粒にする。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加により顆粒を潤滑して錠剤成形ダイスへの粘着を防止することができる。次いで潤滑した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性の不活性担体と組み合わせ、そして造粒又はスラグ化工程を経ることなく、直接に錠剤に圧縮することができる。シェラックの密閉被膜、糖若しくはポリマー物質の被覆及びワックスの光沢被覆からなる透明又は不透明被覆を施すことができる。異なる単位投与量を識別するために、これらの被覆に染料を加えることができる。
【００９０】
経口液体、例えば溶液、シロップ及びエリキシルは、所定の量が予め定められた量の活性成分を含有するように投与量単位形態で製造することができる。シロップは適切に風味付けした水溶液に化合物を溶解することにより製造できる一方、エリキシルは無毒性のアルコール性ビヒクルの使用により製造される。懸濁液は化合物を無毒性ビヒクルに分散させることにより製剤することができる。可溶化剤及び乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、風味添加物、例えばペパーミント油、又は天然甘味料若しくはサッカリン又は人工甘味料等を加えることもできる。
【００９１】
適切ならば、経口投与のための投与量単位製剤はマイクロカプセル化したものであってよい。例えば粒状物質をポリマー、ワックス等で被覆するか又はそれらに埋め込むことにより、放出を遅延又は持続するための製剤を製造することもできる。
【００９２】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達システム、例えば小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル及び多層ベシクルの形態で投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成することができる。
【００９３】
本発明の化合物はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達することができる。本化合物はまた、標的可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーは、ペプチド、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。更に、本化合物は、薬剤の制御放出の達成に有用な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン(polepsilon caprolactone)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性のブロックコポリマーに結合させてもよい。
【００９４】
経皮投与に適する医薬製剤は、レシピエントの表皮と長時間にわたって密接に接触したままであることが意図される個別のパッチとして提供することができる。例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986) に広く記載されているイオントフォレーシスによりパッチから送達することができる。局所投与に適する医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール又はオイルとして製剤化することができる。
【００９５】
眼又は他の外部組織、例えば口腔及び皮膚を治療するために、製剤は、好ましくは局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤する場合には、活性成分をパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤と共に用いることができる。別法として、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いて活性成分をクリームに製剤することができる。
【００９６】
眼への局所投与に適する医薬製剤は、活性成分が好適な担体、特に水性溶剤に溶解又は懸濁されている点眼剤を包含する。
【００９７】
口腔内局所投与に適する医薬製剤は、ドロップ、トローチ及びうがい剤を包含する。
【００９８】
直腸内投与に適する医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤として提供することができる。
【００９９】
担体が固体である経鼻投与に適する医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を包含し、この粉末は、吸い込むこと、すなわち鼻に近接して保持した粉末の容器から鼻腔を通して急速に吸引することにより投与される。担体が液体である鼻腔用スプレー又は点鼻剤としての投与に好適な製剤は、活性成分の水性又は油性溶液を包含する。
【０１００】
吸入による投与に適する医薬製剤は、微粒子ダスト又はミストを包含し、これらは種々のタイプの定量加圧エアゾール、噴霧器又は吸入器により生じさせることができる。膣内投与に適する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として供することができる。
【０１０１】
非経口投与に適する医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤及び製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射用溶液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含有し得る水性及び非水性の滅菌懸濁液を包含する。製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えば密閉したアンプル及びバイアルに入れて提供することができ、そして使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥 (lyophilized) 状態で貯蔵することができる。即時の注射用溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から製造することができる。
【０１０２】
上記で特に記載される成分に加えて、製剤は、問題の製剤の種類を考慮して、当技術分野で慣用の他の物質を含むことができると理解すべきであり、例えば経口投与に適するものは矯味矯臭剤を含むことができる。
【０１０３】
上記の治療方法及び使用において、本発明の化合物は単独で、本発明の１種以上の他の化合物と組み合わせて、又は他の治療剤と組み合わせて、及び／又は抗新生物療法と組み合わせて使用することができる。特に、ＰＬＫにより仲介される症状の治療方法及び感受性新生物の治療法においては、他の化学療法剤との組み合わせだけてなく、外科的治療及び放射線治療が想定される。本明細書で用いられる「化学療法剤」という用語は、任意の化学物質であって、それが投与される被験体に対して治療効果を有するもの指す。「化学療法」剤は、抗新生物剤、鎮痛剤及び制吐剤を包含するが、これらに限定されない。本明細書で用いられるように、「抗新生物剤」は、細胞増殖抑制剤及び細胞毒性剤の両者、例えば細胞毒性化学療法、ホルモン療法、標的キナーゼ阻害剤及び治療モノクローナル抗体を包含するが、これらに限定されない。従って本発明に係る併用療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与及び少なくとも１種の他の癌治療法の使用を含む。一つの実施形態において、本発明に係る併用療法は、少なくとも１種の本発明の化合物及び少なくとも１種の他の化学療法剤の投与を含む。一つの特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物及び少なくとも１種の抗新生物剤の投与を含む。追加の態様として、本発明は、上記の治療方法及び使用であって、本発明の化合物を少なくとも１種の化学療法剤と一緒に投与することを含む方法及び使用を提供する。一つの特定の実施形態において、化学療法剤は抗新生物剤である。別の実施形態において、本発明は、少なくとも１種の他の化学療法剤を更に含む上記の医薬組成物を提供し、より特別には、化学療法剤は抗新生物剤である。
【０１０４】
典型的には、治療される感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法剤を、この特定の薬剤が本発明の化合物を用いる治療と適合する限り、本発明の化合物と組み合わせて利用することができる。本発明に有用な典型的な抗新生物剤は、抗微小管剤、例えばジテルペノイド及びビンカアルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素及びトリアゼン；抗生物質製剤、例えばアントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン；代謝拮抗剤、例えばプリン及びピリミジン類似体並びに抗葉酸化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトセシン；ホルモン及びホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤；免疫療法剤；プロアポトーシス剤；並びに細胞周期シグナル伝達阻害剤を包含するが、これらに限定されない。
【０１０５】
抗微小管剤又は有糸分裂抑制剤は、細胞周期のＭ期すなわち有糸分裂期中に腫瘍細胞の微小管に対して活性な時期特異的薬剤である。抗微小管剤の例は、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドを包含するが、これらに限定されない。ジテルペノイドの例は、パクリタキセル及びその類似体ドセタキセルを包含するが、これらに限定されない。ビンカアルカロイドの例は、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンオレルビンを包含するが、これらに限定されない。
【０１０６】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する非時期特異的抗新生物剤である。白金錯体は腫瘍細胞に入り、アクア化を行い、そしてＤＮＡと鎖内及び鎖間架橋を形成し、腫瘍に有害な生物学的効果を引き起こす。白金配位錯体の例は、オキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチンを包含するが、これらに限定されない。
【０１０７】
アルキル化剤は、非時期特異的な抗新生物剤及び強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、ＤＮＡ分子の求核性部分、例えばホスフェート、アミノ及びヒドロキシル基を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸機能を破壊して細胞死をもたらす。アルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル；アルキルスルホネート、例えばブスルファン；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン；並びにトリアゼン、例えばダカルバジンを包含するが、これらに限定されない。
【０１０８】
抗生物質化学療法剤は、ＤＮＡに結合又は挿入する非時期特異的薬剤である。典型的には、このような作用は、結果として安定なＤＮＡ複合体又は鎖切断を生じさせ、これは核酸の通常の機能を破壊して細胞死をもたらす。抗生物質抗新生物剤の例は、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン、アントラサイクリン、例えばダウノルビシン及びドキソルビシン；並びにブレオマイシンを包含するが、これらに限定されない。
【０１０９】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、エピポドフィロトキシンを包含するが、これらに限定されない。
【０１１０】
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する時期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、細胞周期のＳ及びＧ２期にトポイソメラーゼＩＩ及びＤＮＡと三元複合体を形成することにより細胞に影響を及ぼし、ＤＮＡ鎖切断をもたらす。鎖切断物が蓄積し、次に細胞死が生じる。エピポドフィロトキシンの例は、エトポシド及びテニポシドを包含するが、これらに限定されない。
【０１１１】
代謝拮抗性新生物剤は、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）にＤＮＡ合成の阻害又はプリン若しくはピリミジン塩基合成の阻害により作用し、これによってＤＮＡ合成を制限する時期特異的抗新生物剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、次に細胞死が生じる。代謝拮抗性抗新生物剤の例は、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン及びチオグアニンを包含するが、これらに限定されない。
【０１１２】
カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を包含するカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手できるか又は開発中である。カンプトテシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連していると信じられている。カンプトテシンの例は、イリノテカン、トポテカン、及び７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学的形態を包含するが、これらに限定されない。
【０１１３】
ホルモン及びホルモン類似体は、ホルモンと癌の成長及び／又は成長欠如との間に関係が存在する癌を治療するために有用な化合物である。新生物の治療に有用であると信じられているホルモン及びホルモン類似体の例は、副腎皮質ステロイド、例えば小児の悪性リンパ腫及び急性白血病の治療に有用なプレドニゾン及びプレドニゾロン；副腎皮質癌及びエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミド及び他のアロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエグゼメスタン；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用なプロゲストリン、例えば酢酸メゲストロール；前立腺癌及び良性前立腺肥大の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲン及び抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、並びに５α−レダクターゼ、例えばフィナステリド及びデュタステリド；ホルモン依存性乳癌の治療に有用な抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン；並びに前立腺癌及びホルモン依存性乳癌を治療するために適応される、短期又は断続的使用でロイチン化ホルモン（ＬＨ）及び／又は卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するが長期使用ではＬＨ及びＦＳＨの抑制に導く性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）及びその類似体、例えば酢酸ゴセレリン及びロイプロリドを包含するが、これらに限定されない。
【０１１４】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を誘発する化学プロセスを遮断又は阻害する阻害剤である。本明細書で用いられるように、この変化は、細胞の増殖、生存、血管形成又は分化である。本発明に有用なシグナル伝達阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達及びＲａｓ癌遺伝子の阻害剤を包含する。
【０１１５】
幾つかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する種々のタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、大まかに受容体又は非受容体キナーゼに分類することができる。
【０１１６】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、そして時として成長因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの多くの不適切な又は制御されない活性化、すなわち、例えば過剰発現又は突然変異による異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、結果として制御されない細胞成長を招くことが示されている。従って、このようなキナーゼの異常活性は、悪性組織成長と関連付けられている。その結果、このようなキナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供できるだろう。成長因子受容体は、例えば、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦｒ、ＥｒｂＢ２及びＥｒｂＢ４）、血小板由来の成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様の及び上皮成長因子相同性のドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−Ｉ）、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、並びにＲＥＴプロトオンコジーンを包含する。成長因子受容体の幾つかの阻害剤は開発中であり、そしてリガンド拮抗剤、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びアプタマーを包含する。成長因子受容体及び成長因子受容体機能を阻害する物質は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997; 及び Lofts, F. J. et al, “Growth Factor Receptors as Targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC Press 1994, London に記載されている。
【０１１７】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと呼ばれる。抗新生物剤の標的又は潜在的標的である本発明に有用な非受容体チロシンキナーゼは、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、Brutons チロシンキナーゼ及びＢｃｒ−Ａｂｌを包含する。このような非受容体キナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する物質は、 Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; 及び Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual Review of Immunology. 15: 371-404 に記載されている。
【０１１８】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、種々の酵素又はアダプタータンパク質におけるＳＨ２又はＳＨ３ドメイン結合を妨害する物質であり、ＰＩ３−Ｋ  Ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）及びＲａｓ−ＧＡＰを包含する。抗癌剤のための標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32 で論じられている。
【０１１９】
ＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤を包含するセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ（Ｒａｆｋ）、マイトジェン又は細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、及び細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤；並びにプロテインキナーゼＣファミリーメンバー遮断剤を包含し、後者はＰＫＣのサブタイプ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、Ａｋｔキナーゼファミリーメンバー及びＴＧＦベータ受容体キナーゼの遮断剤を包含する。このようなセリン／トレオニンキナーゼ及びその阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; 及び Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52 に記載されている。
【０１２０】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ及びＫｕの遮断剤を包含するホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤はまた、本発明との併用に有用である。このようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; 及び Zhong, H. et al, Cancer Res, (2000) 60(6), 1541-1545 で論じられている。
【０１２１】
本発明との併用に有用なものはまた、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、例えばホスホリパーゼＣ遮断剤及びミオイノシトール類似体である。このようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC Press 1994, London に記載されている。
【０１２２】
本発明との併用に有用なシグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓオンコジーンの阻害剤である。このような阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ及びＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法である。このような阻害剤は、野生型変異体Ｒａｓを含有する細胞においてＲａｓ活性を遮断し、これによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓオンコジーン阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2)99-102; 及び BioChim. Biophys. Acta, (1989) 1423(3):19-30 で論じられている。
【０１２３】
上記のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体は、シグナル伝達阻害剤として役立つこともできる。この群のシグナル伝達経路阻害剤は、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合に対するヒト化抗体の使用を包含する。例えば、Imclone C225 EGFR 特異的抗体 (Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286 参照)；Herceptin（登録商標）ErbB2 抗体 (Tyrosine Kinase Signaling in Breast Cancer:ErbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res., 2000, 2(3), 176-183 参照)；及び 2CB VEGFR2 特異的抗体 (Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a Monoclonal Anti-VEGF Antibody Blocks Tumor Growth in Mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124 参照)。
【０１２４】
受容体キナーゼ血管形成阻害剤もまた、本発明に使用することができる。血管形成に関連するＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ２の阻害剤は、 シグナル伝達阻害剤に関して上記で論じられている（両方の受容体は受容体チロシンキナーゼである）。他の阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管形成を阻害するだろうインテグリンの小分子阻害剤（アルファｖ、ベータ３）；エンドスタチン及びアンギオスタチン（非ＲＴＫ）もまた、ＰＬＫ阻害剤との組み合わせに有用であると証明することができる。
【０１２５】
免疫療法レジメンに用いられる物質もまた、本発明の化合物との組み合わせに有用であり得る。
【０１２６】
プロアポトーシスレジメンに用いられる物質（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明の組み合わせに使用することができる。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーは、アポトーシスを遮断する。それ故に、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは、化学療法剤耐性と結び付けられている。研究は、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することを示した。従って、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするために計画される戦略は臨床的利益が示されており、現在は第ＩＩ／ＩＩＩ相試験であり、すなわち、Genta's G3139 ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるこのようなプロアポトーシス戦略は、Water JS et al., J. Clin. Oncol. 18:1812-1823 (2000); 及び Kitada S et al., Antisense Res. Dev. 4:71-79 (1994) で論じられている。
【０１２７】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びそれらの相互作用サイクリンは、真核細胞の細胞周期による進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体を同時に活性化及び不活性化することは、細胞周期による正常な進行に必要である。細胞周期シグナル伝達の幾つかの阻害剤は開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を包含するサイクリン依存性キナーゼ、並びにそれらの阻害剤の例は、例えば Rosania, et al., Exp. Opin. Ther. Patents 10(2):215-230 (2000) に記載されている。
【０１２８】
一つの実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物をシグナル伝達経路阻害剤、特にゲフィチニブ（（IRESSA）登録商標）と組み合わせて動物に投与することを含む。
【０１２９】
これらの組み合わせを採用する方法及び使用は、本発明の化合物及び他の化学療法剤／抗新生物剤を、任意の順序で連続的に又は別個で若しくは組み合わせた医薬組成物で同時に投与することを含むことができる。同じ製剤中で組み合わせる場合には、二つの化合物が互いに、製剤の他方の成分と安定かつ適合性である必要があり、そして投与のために製剤化できることが分かるだろう。別個に製剤化する場合には、それらは任意の便利な製剤中で、このような化合物にとって当技術分野で公知であるような方法で提供することができる。
【０１３０】
本発明の化合物を化学療法剤と組み合わせて使用する場合には、各化合物の投与量は、該化合物が単独で使用される場合と異なってよい。適切な投与量は当業者に容易に理解されるだろう。本発明の化合物及び他の治療活性物質の適切な投与量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択されるであろうし、また担当医の専門的知識及び裁量の範囲内にある。
【０１３１】
本発明の化合物は、下記スキーム１に概説される方法により容易に製造することができる。
【０１３２】
スキーム１
【化１０】
2009539771.tif 000012
【０１３３】
式中：
Ｙ１は−Ｏ−であり；
Ｒ１０はアルキル及び好適なカルボン酸保護基から選択され；
他の全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１３４】
一般に、本発明の化合物の製造方法（全ての式及び全ての可変部は上記で定義されている）は、下記の工程：
ａ）式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｖ）の化合物を製造する工程；
ｂ）式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を製造する工程；
ｃ）式（ＶＩＩ）の化合物をアンモニアと反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
ｄ）任意により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の鏡像異性体に分離する工程；
ｅ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｆ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む。
【０１３５】
当業者に明らかなように、上記方法の工程の順序は、本発明の方法の実施に重要ではない。上記の反応工程は、当業者の知識に基づいて任意の好適な順序で行うことができる。更に、一定の反応工程は、反応の前に保護基を導入することにより最も効率的に行うことができ、それは後に除去されることが当業者に明らかであろう。保護基の選択、並びにそれらを導入及び除去するための一般的技術は、当業者の技術範囲内にある。
【０１３６】
より具体的には、本発明の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物をアンモニアと反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造することによって製造することができる。
【化１１】
2009539771.tif 000013
【０１３７】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１３８】
この反応は、典型的には密閉容器中で過剰のアンモニアを用いて行われる。反応物を典型的には約５０〜約１２０℃、より特別には約７０℃の温度に加熱する。この反応に適する溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン及びジオキサンを包含するが、これらに限定されない。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物は、従来の分離技術（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＣＦ））を用いて、その鏡像異性体、式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）の鏡像異性的に富化した化合物に分離することができる。
【化１２】
2009539771.tif 000014
【０１４０】
式中、＊はキラル炭素を示し、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１４１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を Mitsunobu 反応条件下で 式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【化１３】
2009539771.tif 000015
【０１４２】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１４３】
この反応は、不活性溶剤中で標準的な Mitsunobu 反応条件下に行われる。 Hughes, D.L., Org. React. 42:335-656 (1992); 及び Mitsunobu, O., Synthesis 1-28 (1981) を参照されたい。典型的には、式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物、トリアリールホスフィン及びアゾジカルボン酸ジアルキルを室温で一緒に反応させる。好適なトリアリールホスフィンの例は、トリフェニルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン及びトリメシチルホスフィンを包含するが、これらに限定されない。好適なアゾジカルボン酸ジアルキルの例は、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを包含するが、これらに限定されない。この反応に適する不活性溶剤の例は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン及びトルエンを包含するが、これらに限定されない。
【０１４４】
所望ならば、式（ＶＩＩ）の化合物は、従来の分離技術（例えば、ＳＣＦ）を用いて、その鏡像異性体、式（ＶＩＩ−１）及び（ＶＩＩ−２）の鏡像異性的に富化した化合物に分離することができる。
【化１４】
2009539771.tif 000016
【０１４５】
当業者に明らかなように、式（ＶＩＩ−１）又は（ＶＩＩ−２）の鏡像異性的に富化した化合物とアンモニアとの反応は、結果として対応する式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の鏡像異性的に富化した化合物をそれぞれ生成するだろう。
【０１４６】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物の還元により製造することができる。式（ＸＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を Mitsunobu 反応条件下で式（Ｘ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【化１５】
2009539771.tif 000017
【０１４７】
式中：
Ｙ１は−Ｏ−であり；そして
Ｒ１１はＨ又はＲ３であり； 
全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１４８】
好適な Mitsunobu 反応条件及び溶剤は、上記に記載されている。Mitsunobu 反応は式（ＸＩ）の化合物を生成する。
【０１４９】
Ｒ１１がＨである式（ＸＩ）の化合物を、Ｒ３−Ｌｉ（アルキルリチウム）又はＲ３−ＭｇＣｌ（塩化アルキルマグネシウム）と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を製造することができる。一つの実施形態において、Ｒ１１がＨである式（ＸＩ）の化合物を、塩化チタン（ＶＩ）の存在下にメチルリチウムと、又は塩化メチルマグネシウムと反応させて、Ｒ３がメチルである式（ＶＩ）の化合物を製造することができる。この反応は、典型的には不活性雰囲気中で行うことができる。好適な溶剤はエーテル及びテトラヒドロフランを包含することができる。反応温度は−７８℃〜室温の範囲にあってよい。
【０１５０】
式（ＸＩ）の化合物を、ボラン、水素化リチウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を製造することもできる。アルデヒド又はケトンをアルコールに変換するために適する技術は、当業者に周知である。Larock, R. Comprehensive Organic Transformation (2nd Edition), John Wiley & Sons, Inc. (1999) 1075-1077 を参照されたい。
【０１５１】
一つの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物をテトラヒドロフラン中のボラン／硫化ジメチル錯体及びトルエン等の溶剤中の（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサアザボロールと反応させて、式（ＶＩＩ−１）に示す立体化学を有する式（ＶＩ）の鏡像異性的に富化した化合物を製造する：
【化１６】
2009539771.tif 000018
【０１５２】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１５３】
当業者に明らかなように、式（Ｖ）の化合物との反応に式（ＶＩ−１）の鏡像異性的に富化した化合物を使用することは、式（ＶＩＩ−１）の鏡像異性的に富化した化合物を生じるであろう。これをアンモニアと反応させて、式（Ｉ−１）の鏡像異性的に富化した化合物を生成することができる。
【０１５４】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【化１７】
2009539771.tif 000019
【０１５５】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１５６】
式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるための方法は、当業者に公知である。ＰＣＴ国際出願 WO 2004073612 を参照されたい。このような反応は、典型的には不活性溶剤中で室温において行われる。この反応に適する不活性溶剤の例は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びトルエン、並びに上記の何れかと酢酸との混合物（例えば、クロロホルム及び酢酸の混合物）を包含するが、これらに限定されない。一つの実施形態において、不活性溶剤は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びトルエン、並びに上記の何れかと酢酸との混合物（例えば、クロロホルム及び酢酸の混合物）から選択される。
【０１５７】
この反応は、１〜５当量の塩基添加物の存在下に行うことができる。塩基添加物は、反応中に生成する塩酸の捕捉剤として作用すると信じられる。この反応に適する塩基添加物の例は、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール及び炭酸カリウムを包含するが、これらに限定されない。一つの実施形態において、塩基添加物は、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン及びＮ−メチルベンゾイミダゾールから選択される。一つの特定の実施形態において、塩基添加物は重炭酸ナトリウムである。一つの特定の実施形態において、塩基添加物はＮ−メチルイミダゾールである。
【０１５８】
式（ＩＶ）の化合物は、下記に描かれる反応により製造することができる。
【化１８】
2009539771.tif 000020
【０１５９】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１６０】
この方法は、下記の工程：
ａ）式（ＸＩＩ）の２−ニトロアニリンを還元して式（ＸＩＩＩ）の置換された１，２−ジアミンを製造する工程；及び
ｂ）式（ＸＩＩＩ）の１，２−ジアミンをオルトギ酸トリメチル等の環形成試薬を用いて環化し、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程；
を含む。
【０１６１】
この環形成反応は、従来技術を用いて行うことができる。White, A., et al., J. Med. Chem. 43:4084-4097 (2000); Jiang, J.-L., et al., Synthetic Comm. 28:4137-4142 (1998); Tanaka, A., et al., Chem. Pharm. Bull. 42:560-569 (1994); Tian, W., et al., Synthesis 12:1283-1286 (1992); Buckle, D. R., et al., J. Med. Chem. 30:2216-2221 (1987); 及び Raban, M., et al., J. Org. Chem. 50:2205-2210 (1985) を参照されたい。この反応は、溶剤なしで又は好適な溶剤中で行うことができる。反応物を任意により約５０〜約２３０℃の温度に加熱することができる。この反応は、典型的には過剰のオルトギ酸トリメチルを用いて行われる。追加の酸を使用することができる。好適な酸の例は、ギ酸、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸を包含するが、これらに限定されない。この反応に適する溶剤の例は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びアセトニトリルを包含するが、これらに限定されない。
【０１６２】
式（ＸＩＩ）の２−ニトロアニリンの還元は、従来技術及び塩化錫（ＩＩ）等の還元剤を用いて行うことができる。Rangarajan, M., et al., Bioorg. Med. Chem. 8:2591-2600 (2000); White, A.W., et al., J. Med. Chem. 43: 4084-4097 (2000); Silvestri, R., et al., Bioorg. Med. Chem. 8:2305-2309 (2000); Nagaraja, D., et al., Tetrahedron Lett. 40:7855-7856 (1999); Jung, F., et al., J. Med. Chem. 34:1110-1116 (1991); Srivastava, R.P., et al., Pharmazie 45:34-37 (1990); Hankovszky, H.O., et al., Can. J. Chem. 67:1392-1400 (1989); Ladd, D.L., et al., J. Org. Chem. 53:417-420 (1988); Mertens, A., et al., J. Med. Chem. 30:1279-1287 (1987); 及び Sharma, K.S., et al., Synthesis 4:316-318 (1981) を参照されたい。この反応に適する他の還元剤の例は、水素とパラジウム、ギ酸アンモニウムとパラジウム、水素と酸化白金、水素とニッケル、酢酸と鉄、塩化アンモニウムとアルミニウム、ボラン、亜ジチオン酸ナトリウム及びヒドラジンを包含するが、これらに限定されない。反応物を任意により約５０〜約１２０℃に加熱することができる。この反応に適する溶剤の例は変化し、そして水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びその混合物を包含するが、これらに限定されない。
【０１６３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を塩化スルフリルと反応させることにより製造することができる。
【化１９】
2009539771.tif 000021
【０１６４】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１６５】
式（ＩＩ）の化合物は市販されているか、又は従来技術を用いて製造することができる。典型的には、この反応は室温で行われる。所望ならば過剰の塩化スルフリルを用いることができる。好適な溶剤の例は、クロロホルム、ジクロロメタン及びトルエンを包含するが、これらに限定されない。Corral, C.; Lissavetzky, J. Synthesis 847-850 (1984)を参照されたい。
【０１６６】
別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物はスキーム２の方法により製造することができる：
スキーム２
【化２０】
2009539771.tif 000022
【０１６７】
式中：
Ｒ１０はアルキル及び好適なカルボン酸保護基から選択され； 
Ｙ１は−Ｏ−であり；
他の全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１６８】
一般に、式（Ｖ）の化合物の製造方法（全ての式及び全ての可変部は上記で定義されている）は、下記の工程：
ａ）式（ＸＩＶ）の化合物を臭化ベンジル等の保護基と反応させて式（ＸＶ）の化合物を製造する工程；
ｂ）式（ＸＶ）の化合物を還元して式（ＸＶＩ）の化合物を製造する工程；
ｃ）式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の１，４-ジブロモ−２−ニトロベンゼンと反応させて式（ＸＶＩＩ−Ａ）の化合物を製造する工程； 
ｄ）式（ＸＶＩＩ−Ａ）の化合物を還元及び環化して式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）の化合物を製造する工程；
ｅ）式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）の化合物を従来のクロスカップリング反応条件下で反応させて式（ＸＩＸ）を製造する工程；
ｆ）式（ＸＩＸ）の化合物を酸と反応させて式（Ｖ）の化合物を製造する工程；
を含む。
【０１６９】
この方法によれば、式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物をトリフルオロ酢酸又は塩酸等の好適な酸と反応させることにより製造される。
【化２１】
2009539771.tif 000023
【０１７０】
この反応は、ニートのトリフルオロ酢酸中で又はジクロロメタン等の不活性溶剤中で、周囲温度で行うことができる。
【０１７１】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）の化合物を従来のクロスカップリング反応条件化で反応させることにより製造することができる。
【化２２】
2009539771.tif 000024
【０１７２】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１７３】
特に、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）の化合物から、有機合成の技術分野で慣用のパラジウム触媒 Suzuki、Stille、又はNegishi クロスカップリング技術を用いて製造することができる。Suzuki クロスカップリング反応の概説については、Miyaura, N.; Suzuki, A. Chemical Reviews 1995, 95, 2457-2483 を参照されたい。Suzuki カップリングは、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物等の好適な触媒、炭酸ナトリウム水溶液又はトリエチルアミン等の塩基、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はｎ−プロパノール等の好適な不活性溶剤を用いて、任意によりマイクロ波照射の存在下に、約５０〜約１５０℃の温度で行うことができる。Stille クロスカップリング反応の概説については、Mitchell, T.N. Synthesis 1992, 803-815 を参照されたい。Stille カップリングは、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を用いて、フッ化セシウム及びヨウ化銅（Ｉ）等の促進剤の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な不活性溶剤中で、約４５℃の温度で行うことができる。Negishi クロスカップリング反応の概説については、Negishi, E.; Zingzhong, T.Z.; Qian, M.; Hu, Q.; Huang, Z. Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition), 2004, 2, 815-889 を参照されたい。Negishi カップリングは、触媒としてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物を用いて、ヨウ化銅（Ｉ）等の促進剤の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の好適な不活性溶剤中で、約８０℃の温度で行うことができる。
【０１７４】
式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ−Ａ）の化合物を還元及び環化することにより製造することができる。
【化２３】
2009539771.tif 000025
【０１７５】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１７６】
式（ＸＶＩＩ−Ａ）の化合物を還元する工程は、このような化合物に適する従来の還元技術を用いて行うことができる。好適な還元条件は有機合成の当業者に明らかであろうし、例えば、水素雰囲気下の炭素上のパラジウム、水素雰囲気下の炭素上の硫化白金(sulfided platinum)、又は酢酸中の鉄粉を包含することができる。一つの実施形態において、還元は水素雰囲気下で炭素上の硫化白金を用いて行うことができる。この反応は、大気圧又は高められた圧力の何れかで、不活性溶剤中で行うことができる。好適な不活性溶剤は、エタノール、メタノール及び酢酸エチルを包含するが、これらに限定されない。
【０１７７】
好適な環化剤は有機合成の当業者に明らかであろうし、任意により酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下の、例えばオルトギ酸トリエチル又はオルトギ酸トリメチルを包含する。一つの実施形態において、環化剤はオルトギ酸トリエチルであり、触媒はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムである。好都合には、式（ＸＶＩＩ−Ａ）の化合物と環化剤との反応は、溶剤なしで、約２５℃〜約１００℃の温度で行うことができる。一つの実施形態において、この反応は約２５℃で行われる。
【０１７８】
別の実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）の化合物の製造方法は、オルトギ酸トリエチル及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下での水素雰囲気下の炭素上の硫化白金等の条件を用い、式（ＸＶＩＩ−Ａ）の化合物についてワンポット還元−環化することにより、容易に実施することができる。この実施形態において、オルトギ酸トリエチルは、溶剤として、又は酢酸エチル等の他の好適な不活性溶剤との共溶剤として使用することができる。
【０１７９】
式（ＸＶＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンと反応（例えば、カップリング）させることにより製造することができる。
【化２４】
2009539771.tif 000026
【０１８０】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１８１】
式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンとカップリングさせて式（ＸＶＩＩ−Ａ）の化合物を製造する工程は、有機合成の技術分野において慣用のカップリング技術を用いて行うことができる。好適なカップリング反応の例は、パラジウム触媒クロスカップリング条件を包含するが、これに限定されない。パラジウム触媒クロスカップリング条件は、式（ＸＶＩ）の化合物を、好適な不活性溶剤中でパラジウム源、任意によりホスフィン配位子及び塩基の存在下に、式（ＶＩＩＩ）の１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンと反応させることを包含するが、これに限定されない。好適なパラジウム源の例は、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）又はアセタート（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィノー１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）を包含するが、これらに限定されない。好適なホスフィン配位子の例は、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサンテンを包含するが、これに限定されない。好適な塩基の例は、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド及びトリエチルアミンを包含するが、これらに限定されない。好適な不活性溶剤の例は、トルエン又は１，４−ジオキサンを包含するが、これらに限定されない。この反応は約室温〜約６０℃の温度で行うことができる。一つの実施形態において、その温度は約６０℃である。ハロアレーンとアミンのパラジウム触媒クロスカップリングの概説について、Yang, B.H.; Buchwald, S.L. Journal of Organometallic Chemistry 1999, 576, 125-146 を参照されたい。また、Yin, J.; Zhao, M.M.; Huffman, M.A.; McNamara, J. M. Journal of Organic Chemistry 2002, 4, 3481-3484 も参照されたい。式（ＶＩＩＩ）の１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン化合物は市販されているか、又は従来技術を用いて製造することができる。
【０１８２】
式（ＸＶＩ）の化合物は、従来の還元技術を用いて式（ＸＶ）の化合物を還元することにより製造することができる。
【化２５】
2009539771.tif 000027
【０１８３】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１８４】
還元反応に適切な条件は当業者に明らかであろうし、例えば、酢酸等の好適な溶剤中の鉄等の還元剤を包含する。この反応は約５０℃等の高温を用いて行うことができる。
【０１８５】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を臭化ベンジルと反応させることにより製造することができる。
【化２６】
2009539771.tif 000028
【０１８６】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１８７】
この反応は不活性溶剤中で、好都合には室温で、好適な塩基の存在下に行うことができる。式（ＸＩＶ）の化合物及び臭化ベンジルは等モル量で存在させてよい；しかしながら、所望ならば僅かに過剰の臭化ベンジルを用いることができる。この反応に適する塩基の例は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウムを包含するが、これらに限定されない。この反応に適する不活性溶剤の例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び１，２−ジメトキシエタンを包含するが、これらに限定されない。
【０１８８】
下記に示されるように、上記の反応における工程の順序はこの方法において重要ではなく、そして工程は当業者によって決定されるような任意の好適な順序で行うことができる。例えば、本発明の別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、スキーム３に概説される方法により製造することができる。
【０１８９】
スキーム３
【化２７】
2009539771.tif 000029
【０１９０】
式中：
Ｒ１０はアルキル及び好適なカルボン酸保護基から選択され； 
Ｙ１は−Ｏ−であり；そして
他の全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１９１】
特に、式（Ｖ）の化合物を製造するためのこの方法（全ての式及び全ての可変部は上記で定義されている）は、下記の工程：
ａ）式（ＸＸ）の４−ブロモ−２−ニトロアニリンを、従来のクロスカップリング反応を用いて反応させて式（ＸＸＩ）の化合物を製造する工程；
ｂ）式（ＸＸＩ）の化合物をヨウ素及び亜硝酸ｔ−ブチルと反応させて式（ＸＶＩＩ）の化合物を製造する工程；
ｃ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩ）の化合物と反応させて式（ＸＶＩＩ）の化合物を製造する工程； 
ｄ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を還元及び環化して式（ＸＩＸ）の化合物を製造する工程；
ｅ）式（ＸＩＸ）の化合物を酸と反応させて式（Ｖ）の化合物を製造する工程；
を含む。
【０１９２】
式（ＸＩＸ）の化合物を酸と反応させて式（Ｖ）の化合物を製造することは、上記されている。
【０１９３】
この方法によれば、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から式（ＸＩＸ）の化合物を製造するために上記される条件と同様の条件を用いて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を還元及び環化することにより製造することができる。
【化２８】
2009539771.tif 000030
【０１９４】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１９５】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンとの反応について上記される条件を用いて、式（ＸＸＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【化２９】
2009539771.tif 000031
【０１９６】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１９７】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物をヨウ素及び亜硝酸ｔ−ブチルと反応させることにより製造することができる。
【化３０】
2009539771.tif 000032
【０１９８】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０１９９】
この反応は、当業者に公知のサンドマイヤー様反応を用いて行うことができる。アリールアミンからハロゲン化アリールへの変換については、Larock, R. Comprehensive Organic Transformation (2nd Edition), John Wiley & Sons, Inc. (1999) 678-679 を参照されたい。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物を不活性雰囲気中で、６０℃の温度で、アセトニトリル等の好適な溶剤中で、ヨウ素及び亜硝酸ｔ−ブチルと反応させることにより製造することができる。
【０２００】
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の４−ブロモ−２−ニトロアニリンを、上記に記載されるような従来のクロスカップリング反応を用いて反応させることにより製造することができる。
【化３１】
2009539771.tif 000033
【０２０１】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２０２】
式（ＸＸ）の４−ブロモ−２−ニトロアニリン化合物は市販されているか、又は従来技術を用いて製造することができる。
【０２０３】
一つの特定の実施形態において、本発明の化合物は、下記スキーム４に概説される方法により容易に製造することができる。
【０２０４】
スキーム４
【化３２】
2009539771.tif 000034
【０２０５】
式中：
Ｙ１は−Ｏ−であり；
Ｒ１０はアルキル及び好適なカルボン酸保護基から選択され；
そして他の全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２０６】
一般に、本発明の化合物の製造方法（全ての式及び全ての可変部は上記で定義されている）は、下記の工程：
ａ）式（Ｖ−Ａ）及び（Ｖ−Ｂ）の位置異性体化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（ＶＩＩ−Ａ）及び（ＶＩＩ−Ｂ）の位置異性体化合物を製造する工程；
ｂ）式（ＶＩＩ−Ａ）及び（ＶＩＩ−Ｂ）の位置異性体化合物を従来のクロスカップリング条件下で反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を製造する工程；
ｃ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｄ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｅ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む。
【０２０７】
当業者に明らかなように、上記方法の工程の順序は、本発明の方法の実施に重要ではない。上記の反応工程は、当業者の知識に基づいて任意の好適な順序で行うことができる。更に、一定の反応工程は、反応の前に保護基を導入することにより最も効率的に行うことができ、それは後に除去されることが当業者に明らかであろう。保護基の選択、並びにそれらを導入及び除去するための一般的技術は、当業者の技術範囲内にある。
【０２０８】
式（ＶＩＩ）の化合物をアンモニアと反応させて式（Ｉ）の化合物を製造すること、並びに式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離すること、及びその医薬上許容される塩及び溶媒和物を形成することは、全て上記に記載されている。
【０２０９】
式（ＶＩＩ−Ａ）及び（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物は、式（Ｖ−Ａ）の化合物又は式（Ｖ−Ｂ）の化合物をそれぞれ式（ＶＩ）の化合物と、上記のようなMitsunobu 反応条件下で反応させることにより製造することができる。式（ＶＩＩ−Ａ）及び（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物におけるＢｒは、当業者に公知の化学変換、例えば従来のクロスカップリング反応を用いて他の官能基に更に変換して、異なる式（ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
【０２１０】
より詳しくは、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ａ及びＶＩＩ−Ｂ）の化合物から、有機合成の技術分野で慣用のパラジウム触媒 Suzuki、Stille 又は Negishi クロスカップリング技術（上記）を用いて製造することができる。
【０２１１】
当業者に明らかなように、上記方法の工程の順序は、本発明の方法の実施に重要ではない。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物は、クロスカップリング反応を式（Ｖ−Ａ）及び（Ｖ−Ｂ）の位置異性体化合物において行って式（Ｖ）の化合物（上記スキーム１で定義されるとおり）を製造し、次いで式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を製造するように、工程の順序を変更することによって製造することもできる。これらの反応工程のそれぞれは、上記の技術を用いて行うことができる。
【０２１２】
更なる実施形態として、式（ＶＩＩ−Ａ）及び（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物を最初にアンモニアと反応させて式（Ｉ）の対応するＢｒ置換化合物を製造し、次いでクロスカップリング反応により、Ｂｒ置換基がＲ１及びＲ２により上記で定義される別の官能基で置き換えられている異なる式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０２１３】
式（Ｖ−Ａ）及び（Ｖ−Ｂ）の化合物は、５−ブロモベンゾイミダゾールを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより製造される。
【化３３】
2009539771.tif 000035
【０２１４】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２１５】
この反応は、式（Ｖ）の化合物の製造のために上記に記載される条件と同じ反応条件を用いて行うことができる。
【０２１６】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の別の製造方法を提供し、これは下記スキーム５に概説される。
【０２１７】
スキーム５
【化３４】
2009539771.tif 000036
【０２１８】
式中：
Ｒ１０はアルキル及び好適なカルボン酸保護基から選択され；
Ｙ１は−Ｏ−であり；
他の全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２１９】
一般に、本発明の化合物の製造方法（全ての式及び全ての可変部は上記で定義されている）は、下記の工程：
ａ）式（Ｖ）の化合物を式（ＸＸＶ）の化合物と反応させて式（ＸＸＶＩ−Ａ）の化合物を製造し、そして保護基を除去して式（ＸＸＶＩ）の化合物を製造する工程；
ｂ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を製造する工程；
ｃ）式（ＶＩＩ）の化合物をアンモニアと反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
ｄ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｅ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｆ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む。
【０２２０】
当業者に明らかなように、上記方法の工程の順序は、本発明の方法の実施に重要ではない。上記の反応工程は、当業者の知識に基づいて任意の好適な順序で行うことができる。更に、一定の反応工程は、反応の前に保護基を導入することにより最も効率的に行うことができ、それは後に除去されることが当業者に明らかであろう。保護基の選択、並びにそれらを導入及び除去するための一般的技術は、当業者の技術範囲内にある。
【０２２１】
式（ＶＩＩ）の化合物をアンモニアと反応させて式（Ｉ）の化合物を製造すること、並びに式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離すること、及びその医薬上許容される塩及び溶媒和物を形成することは、全て上記されている。
【０２２２】
この方法によれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより式（ＶＩＩ）の化合物を製造するために上記されるような従来の Mitsunobu 反応条件を用いて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【化３５】
2009539771.tif 000037
【０２２３】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２２４】
所望ならば、式（ＶＩＩ）の化合物の鏡像異性体を上記のように分離して、式（ＶＩＩ−１）及び（ＶＩＩ−２）の鏡像異性的に富化した化合物を生成することができ、次いでそれらを上記の方法に使用し、最終的に式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の鏡像異性的に富化した化合物をそれぞれ生成することができる。
【０２２５】
式（Ｘ）の化合物は市販されているか、又は従来技術を用いて製造することができる。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、フッ化テトラブチルアンモニウムとの反応等の従来技術を用いて、式（ＸＸＶＩ−Ａ）の化合物からシリル保護基を除去することにより製造することができる。Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; 及び Greene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991 を参照されたい。
【０２２６】
式（ＸＸＶＩ−Ａ）の化合物は、記載されるような従来の Mitsunobu 反応条件を用いて、式（Ｖ）の化合物を式（ＸＸＶ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【化３６】
2009539771.tif 000038
【０２２７】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２２８】
所望ならば、式（ＸＸＶＩ−Ａ）の化合物の鏡像異性体を、上記の技術を用いて分離して、式（ＸＸＶＩ−Ａ１）及び（ＸＸＶＩ−Ａ２）の鏡像異性的に富化した化合物を生成することができ、
【化３７】
2009539771.tif 000039
【０２２９】
次いで、それらを上記の方法に使用し、最終的に式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の鏡像異性的に富化した化合物をそれぞれ生成することができる。
【０２３０】
式（Ｖ）の化合物の製造方法は上記されている。
【０２３１】
式（ＸＸＶ）の化合物は、下記の反応スキームに従って製造することができる。
【化３８】
2009539771.tif 000040
【０２３２】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２３３】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は市販されているか、又は当業者に公知の従来技術を用いて製造することができる。従来技術を用いてｔ−ブチル−ジメチルシリル保護基を導入して、式（ＸＸＩＸ）の化合物を製造する。Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; 及び Greene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991 を参照されたい。式（ＸＸＩＸ）の化合物を式Ｒ３−ＭｇＣｌのハロゲン化マグネシウムと反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物を製造する。所望ならば、式（ＸＸＶ）の化合物の鏡像異性体を、従来の分離技術（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ））を用いて分離して、式（ＸＸＶ−１）の鏡像異性的に富化した化合物を生成することができ、
【化３９】
2009539771.tif 000041
【０２３４】
次いで、それらを上記の方法に使用し、最終的に式（Ｉ−１）の鏡像異性的に富化した化合物を生成することができる。
【０２３５】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の別の製造方法を提供し、これは下記スキーム６に概説される。
【０２３６】
スキーム６
【化４０】
2009539771.tif 000042
【０２３７】
式中：
Ｒ１０はアルキル及び好適なカルボン酸保護基から選択され；
Ｙ１は−ＮＲ７−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；そして
他の全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２３８】
一般に、本発明の化合物の製造方法（全ての式及び全ての可変部は上記で定義されている）は、下記の工程：
ａ）式（Ｖ）の化合物を式（ＸＸＸ）の化合物と反応させて式（ＸＸＸＩ）の化合物を製造する工程；
ｂ）式（ＸＸＸＩ）の化合物をアンモニアと反応させて式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を製造する工程；
ｃ）式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を還元して式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を製造する工程；
ｄ）式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＸＸＩＶ）又は（ＸＸＸＶ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
ｅ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｆ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｇ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む。
【０２３９】
当業者に明らかなように、上記方法の工程の順序は、本発明の方法の実施に重要ではない。上記の反応工程は、当業者の知識に基づいて任意の好適な順序で行うことができる。更に、一定の反応工程は、反応の前に保護基を導入することにより最も効率的に行うことができ、それは後に除去されることが当業者に明らかであろう。保護基の選択、並びにそれらを導入及び除去するための一般的技術は、当業者の技術範囲内にある。
【０２４０】
より具体的には、この方法に従い、Ｙ１が−ＮＲ７−である式（Ｉ）の化合物は、従来の還元的アミノ化反応条件を用いて、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＸＸＩＶ）の化合物と反応させることにより製造することができる。Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformation (2nd Edition), Wiley-VCH, 1999 を参照されたい。同様に、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＸＸＶ）の化合物と反応させることによりＹ１が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物を製造するために、アミド結合形成条件を用いることができる。
【化４１】
2009539771.tif 000043
【０２４１】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２４２】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、上記に記載されるような従来のニトロ反応条件を用いて、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を還元することにより製造することができる。
【化４２】
2009539771.tif 000044
【０２４３】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２４４】
所望ならば、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の鏡像異性体を、従来の分離技術（例えば、ＳＦＣ）を用いて分離して、式（ＸＸＸＩＩＩ−１）及び（ＸＸＸＩＩＩ−２）の鏡像異性的に富化した化合物を生成することができ、
【化４３】
2009539771.tif 000045
【０２４５】
次いで、それらを上記の方法に使用し、最終的に式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の鏡像異性的に富化した化合物をそれぞれ生成することができる。
【０２４６】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、上記されるような反応条件を用いて、式（ＸＸＸＩ）の化合物をアンモニアと反応させることにより製造することができる。
【化４４】
2009539771.tif 000046
【０２４７】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２４８】
所望ならば、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の鏡像異性体を、従来の分離技術（例えば、ＳＦＣ）を用いて分離して、式（ＸＸＸＩＩ−１）及び（ＸＸＸＩＩ−２）の鏡像異性的に富化した化合物を生成することができ、
【化４５】
2009539771.tif 000047
【０２４９】
次いで、それらを上記の方法に使用し、最終的に式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の鏡像異性的に富化した化合物をそれぞれ生成することができる。
【０２５０】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、上記されるような従来のMitsunobu 反応条件を用いて、式（Ｖ）の化合物を式（ＸＸＸ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【化４６】
2009539771.tif 000048
【０２５１】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２５２】
所望ならば、式（ＸＸＸＩ）の化合物の鏡像異性体を、従来の分離技術（例えば、ＳＦＣ）を用いて分離して、式（ＸＸＸＩ−１）及び（ＸＸＸＩ−２）の鏡像異性的に富化した化合物を生成することができ、
【化４７】
2009539771.tif 000049
【０２５３】
次いで、それらを上記の方法に使用し、最終的に式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の鏡像異性的に富化した化合物をそれぞれ生成することができる。
【０２５４】
式（ＸＸＸ）の化合物は下記のように製造することができる。
【化４８】
2009539771.tif 000050
【０２５５】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２５６】
式（ＸＸＸＶ）の化合物は市販されているか、又は当業者に公知の従来技術を用いて製造することができる。式（ＸＸＸＶ）の化合物を式Ｒ３−ＭｇＣｌの塩化マグネシウムと反応させて、式（ＸＸＸ）の化合物を製造する。所望ならば、式（ＸＸＸ）の化合物の鏡像異性体を従来の分離技術（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ））を用いて分離して、式（ＸＸＸ−１）の鏡像異性的に富化した化合物を生成することができ、
【化４９】
2009539771.tif 000051
【０２５７】
次いで、それを上記の方法に使用し、最終的に式（Ｉ−１）の鏡像異性的に富化した化合物を生成することができる。
【０２５８】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の別の製造方法を提供し、これは下記スキーム７に概説される。
【０２５９】
スキーム７
【化５０】
2009539771.tif 000052
【０２６０】
式中：
ＸはＢｒ又はＩであり；
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
他の可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２６１】
一般に、本発明の化合物の製造方法（全ての式及び全ての可変部は上記で定義されている）は、下記の工程：
ａ）式（Ｖ）の化合物を式（ＸＸＸＶＩ）の化合物と反応させて式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を製造する工程；
ｂ）式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物をアンモニアと反応させて式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を製造する工程；
ｃ）式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を触媒の存在下に一酸化炭素及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を製造する工程；
ｄ）式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を式（ＸＬ）のアミンと反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
ｅ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｆ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｇ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む。
【０２６２】
当業者に明らかなように、上記方法の工程の順序は、本発明の方法の実施に重要ではない。上記の反応工程は、当業者の知識に基づいて任意の好適な順序で行うことができる。更に、一定の反応工程は、反応の前に保護基を導入することにより最も効率的に行うことができ、それは後に除去されることが当業者に明らかであろう。保護基の選択、並びにそれらを導入及び除去するための一般的技術は、当業者の技術範囲内にある。
【０２６３】
より具体的には、この方法によれば、Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である式（Ｉ）の化合物は、不活性溶剤中で式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を式（ＸＬ）のアミンと反応させることにより製造することができる。
【化５１】
2009539771.tif 000053
【０２６４】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２６５】
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を好適な触媒の存在下に一酸化炭素及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させることにより製造することができる。
【化５２】
2009539771.tif 000054
【０２６６】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２６７】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物をアンモニアと反応させるために上記に記載されるような反応条件を用いて、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物をアンモニアと反応させることにより製造することができる。
【０２６８】
所望ならば、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の鏡像異性体を従来の分離技術（例えば、ＳＦＣ）を用いて分離して、式（ＸＸＸＶＩＩＩ−１）及び（ＸＸＸＶＩＩＩ−２）の鏡像異性的に富化した化合物を生成することができ、
【化５３】
2009539771.tif 000055
【０２６９】
次いで、それらを最終的に式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の鏡像異性的に富化した化合物をそれぞれ生成する方法に使用することができる。
【０２７０】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を式（ＸＸＸ）の化合物と反応させるために上記されるような従来の Mitsunobu 反応条件を用いて、式（Ｖ）の化合物を式（ＸＸＸＶＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０２７１】
所望ならば、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の鏡像異性体を従来の分離技術（例えば、ＳＦＣ）を用いて分離して、式（ＸＸＸＶＩＩ−１）及び（ＸＸＸＶＩＩ−２）の鏡像異性的に富化した化合物を生成することができ、
【化５４】
2009539771.tif 000056
【０２７２】
次いで、それらを最終的に式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の鏡像異性的に富化した化合物をそれぞれ生成する方法に使用することができる。
【０２７３】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸ）の化合物を製造するために記載されるのと同様の方法により、市販の出発物質から従来技術を用いて製造することができる。
【０２７４】
所望ならば、式（ＸＸＸ）の化合物の鏡像異性体を従来の分離技術（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ））を用いて分離して、鏡像異性的に富化した化合物を生成することができ、それらを最終的に式（Ｉ−１）の鏡像異性的に富化した化合物を生成する方法に使用することができる。
【０２７５】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の技術を用いて、異なる式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７６】
一つの実施形態において、式（Ｉ−１Ａ）の化合物は、酸化条件を用いて、式（Ｉ−１Ｂ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ−１Ｂ）の化合物は、標準的な脱保護条件を用いて、式（Ｉ−１Ｃ）の化合物に変換することができる。
【化５５】
2009539771.tif 000057
【０２７７】
式中、全ての可変部は上記で定義されるとおりである。
【０２７８】
式（Ｉ−１Ａ）の化合物は、室温でジクロロメタン又はクロロホルム等の適切な溶剤中で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）等の酸化剤を用いて、式（Ｉ−１Ｂ）の化合物に変換することができる。
【０２７９】
この開示及び本明細書に含まれる実施例に基づいて、当業者は、式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を、別の式（Ｉ）若しくは（Ｉ−１）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に容易に変換することができる。
【実施例】
【０２８０】
実施例で用いられる下記の略語は、列挙する意味を有する。
【０２８１】
ｇ              グラム
ｍｇ            ミリグラム
ｍｏｌ          モル
ｍｍｏｌ        ミリモル
Ｎ              規定度
Ｌ              リットル
ｍＬ            ミリリットル
μＬ            マイクロリットル
ｈ              時間
ｍｉｎ          分
℃              セ氏度
ＨＣｌ          塩酸
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＣＨＣｌ３       クロロホルム
ＭｅＯＨ        メタノール
ＥｔＯＨ        エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ    イソプロパノール
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＨ４Ｃｌ       塩化アンモニウム
ＭｇＳＯ４       硫酸マグネシウム
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３     重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３      炭酸ナトリウム
Ｋ２ＣＯ３        炭酸カリウム
Ｃｓ２ＣＯ３      炭酸セシウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
Ｎ２              窒素
Ｈ２              水素
ｒｔ            室温
Ｃ１２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）    ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
ＸＡＮＴＰＨＯＳ       （４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）は、Aldrich から市販されている触媒である。
【０２８２】
ＳＦＣ          超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ｅｅ            鏡像異性体過剰率
試薬は市販されているか、又は文献の手法により製造される。下記の構造において、「Ｍｅ」は基−ＣＨ３を指す。
【０２８３】
エーテルへの全ての言及はジエチルエーテルである；ブラインはＮａＣｌの飽和水溶液を指す。別に指示しない限り、全ての温度は℃（セ氏度）で表される。全ての反応は、別に示さない限り、不活性雰囲気下に室温で行われる。
【０２８４】
1H NMR スペクトルは Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400 装置又は General Electric QE-300 で記録した。化学シフトは百万分の一（ｐｐｍ、δ単位）で表される。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見掛け多重度(apparent multiplicities)を記述し、そして s（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）と指定される。
【０２８５】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102 又は SCIEX-APIiii 分光計で記録した；高分解能ＭＳは JOEL SX-102A 分光計を用いて得た。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）の下に、又は高速原子衝撃（ＦＡＢ）法により採取した。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、１mm のＮａＣｌセルを用いて Nicolet 510 FT-IR 分光計で得た。全ての反応は、0.25 mm の E. Merck シリカゲルプレート (60F-254) 上で、ＵＶ光、リンモリブデン酸若しくはｐ-アニスアルデヒドの５％エタノール溶液で可視化した薄層クロマトグラフィーによるか、又は質量分析（エレクトロスプレー又はＡＰ）によりモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Merck）上で、又は自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isco, Inc. Sq 16x 又は 100sg Combiflash）を用いて行った。
【０２８６】
報告したＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）は、Waters 996 ダイオードアレイ検出器に取り付けられた Waters 2795 装置上で 210〜500 nm で読み取って得た。使用したカラムは Synergi Max-RP (50 x 2 mm) モデル #00B-4337-B0 であった。溶剤勾配は、６分間にわたり１５％ ＭｅＯＨ：水〜１００％ＭｅＯＨ（0.1% ギ酸) であった。流速は 0.8 mL/min であった。注入量は３μL であった。
【０２８７】
中間体１：（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノール
【化５６】
2009539771.tif 000058
【０２８８】
−78℃に冷却したエーテルに、塩化チタン(IV) (0.85 mL, 7.8 mmol) 及びエーテル中のメチルリチウムの 1.6 Ｍ溶液 (4.9 mL, 7.8 mmol) を加えた。この混合物を−40℃に温めた後、二重先端針により、J. Med. Chem. 1988, 31, 936-944 の手法により合成できる２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド (1.04 g, 5.6 mmol) の−78℃エーテル溶液に移した。反応物を徐々にrtまで温め、MeOH 及び水を加えてクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、油状物に濃縮した。この粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（10％ EtOAc：ヘキサン）により精製して、0.96ｇのラセミ化合物（84％）を得た。3 x 25cm Daicel（登録商標）AD-H カラムで充填カラム超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用い、90 g/min の全流量 (81 g/min CO2-90%) (9 g/min MeOH-10%) で鏡像異性体を分離して、表題の化合物を黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.86 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 5.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０２８９】
中間体２：（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール
【化５７】
2009539771.tif 000059
【０２９０】
工程Ａ  １−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノン
【化５８】
2009539771.tif 000060
【０２９１】
DCM (100 mL) 中の、Proceedings of the Indiana Academy of Science 1983, 92, 145-151 の手法により製造できる１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エタノン (8.4 g, 50 mmol) 及びイミダゾール (3.8 g, 55 mmol) の溶液に、クロロ（tert−ブチル）ジメチルシラン (8.3 g, 55 mmol) を加えた。この溶液を１ｈ攪拌し、シリカ (20 g) を加えた。揮発物を減圧下に蒸発し、この前もって吸着させた固体を固体充填カートリッジに負荷し、RediSep シリカゲルカートリッジ (120 g; ISCO) を用い、ヘキサン (100％) からヘキサン：EtOAc (90:10) を用いて勾配溶離を行った。適切な画分を一緒にし、減圧下に濃縮して、7.1 g (25 mmol) の表題の化合物を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 (dd, J = 8.0, 7.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H),  6.96 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)。
【０２９２】
工程Ｂ  （１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（表題の化合物）
THF (10 mL) 中のボラン−硫化ジメチル錯体 (1.8 mL, 30 mmol) の溶液に、トルエン中の（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール(oxazaborole)の１Ｍ溶液 (0.25 mL, 0.25 mmol) を加えた。この混合物に、THF (50 mL) 中の１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノン (7.1 g, 25 mmol) の溶液を徐々に２ｈかけて加えた。この溶液を更に 18ｈ攪拌し、次いでMeOHを滴下して過剰のボランをクエンチした。揮発物を減圧下に蒸発し、DCM (50 mL) を加えた。生成した白色固体を濾過により除去し、濾液にシリカを加えた。揮発物を減圧下に蒸発し、この前もって吸着させた固体を固体充填カートリッジに負荷し、RediSep シリカゲルカートリッジ (120 g; ISCO) を用い、ヘキサン (100％) からヘキサン：EtOAc (80:20) を用いて勾配溶離を行った。適切な画分を一緒にし、減圧下に濃縮して、6.8 g (24 mmol) の表題の化合物を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.12 (m, 2H), 6.81-6.79 (m, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 1.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H) 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.21 (s, 3H)。
【０２９３】
別法として、中間体２は下記の方法により製造することができる。
【０２９４】
工程Ａ  ２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンズアルデヒド
【化５９】
2009539771.tif 000061
【０２９５】
THF (200 mL) 中の、Sigma-Aldrich から購入した２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド (30.0 g, 192 mmol) 及びイミダゾール (15.6 g, 230 mmol) の溶液に、クロロ（tert−ブチル）ジメチルシラン (30.0 g, 200 mmol) を加えた。この溶液を一夜攪拌した。この溶液を水に注ぎ、エーテル (2 x 300 mL) で抽出した。エーテル層を乾燥し (MgSO4)、濾過し、揮発物を減圧下に除去して、51.0 g (188 mmol) の表題の化合物を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.49 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 7.7 Hz, 1H),  7.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.25 (s, 6H)。
【０２９６】
工程Ｂ  （１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール（表題の化合物）
−78℃に冷却した THF (500 mL) 中の２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−ベンズアルデヒド (50.0 g, 184 mmol) の溶液に、THF 中の塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液 (67.0 mL, 202 mmol) を加えた。この溶液をrtまで温め、次いで水を加えて反応を停止した。この溶液をエーテルで抽出し、乾燥し (MgSO4)、濾過し、揮発物を減圧下に蒸発して、50.0 g のラセミ体の表題の化合物を無色油状物として得た。3 x 25 cm OJ-H カラムでSFCを用い、90 g/min の全流量、92/8 CO2/MeOH、103 bar、27℃で鏡像異性体を分離した。目的の (S) 鏡像異性体は、これらの分離条件下で最初に溶離した。放置すると、エナンチオピュアな表題の化合物が固化した。
【０２９７】
中間体３：５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル；及び
中間体４：５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル
【化６０】
2009539771.tif 000062
【０２９８】
工程Ａ  ４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン
【化６１】
2009539771.tif 000063
【０２９９】
1.2 ＬのEtOH中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン (50 g, 230 mmol) 及び塩化錫 (II) (174 g, 920 mmol) の混合物を、80℃で16ｈ加熱した。反応物をrtに冷却し、５Ｎ及び１Ｎ NaOH を加えて塩基性pHにした。塩基性になったとき、２ＬのEtOAcを加え、この混合物を攪拌した。有機層をデカントで除去した。この工程をEtOAcデカントがほとんど物質を与えなくなるまで繰り返した。この有機溶剤をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、48.9 gの粗生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.0 及び 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (br s, 4H)。
【０３００】
工程Ｂ  ５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化６２】
2009539771.tif 000064
【０３０１】
粗製の純粋でない４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン (48.87 g, 230 mmol)、オルトギ酸トリメチル (75 mL, 690 mmol) 及び６mL のギ酸の溶液を80℃で加熱した。16ｈの後、反応物を濃縮して、46.2 gの粗製の純粋でない橙色残留物を得た。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6 及び 1.8 Hz, 1H)。
【０３０２】
工程Ｃ  ５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル及び５−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（表題の化合物）
800 mLのCHCl3中の、粗製の純粋でない５−ブロモベンゾイミダソール(46.2 g)及び２−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロチオフェン−２−カルボン酸メチル (Synthesis, 1984,10, 847-850) (42 g, 220 mmol) の溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール (28 mL, 345 mmol) を加えた。16ｈの後、Ｎ−メチルイミダゾール(17 mL, 220 mmol)及びtert−ブチルクロロジメチルシラン(36 g, 240 mmol)を加えた。TLCが反応の終了を示したとき、この溶液を水で希釈した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、セライト上で濃縮した。この粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc:ヘキサン) により回分的に精製して二つの位置異性体に分離し、最初に溶離する33.5 gの中間体３及び２番目に溶離する29.2 gの中間体４(58%)を得た。(中間体３、5-Br) 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8 及び 1.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.27 (s, 6H)。 (中間体４、6-Br) 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8 及び 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.26 (s, 6H)。
【０３０３】
中間体５：５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化６３】
2009539771.tif 000065
【０３０４】
工程Ａ  ５−ニトロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化６４】
2009539771.tif 000066
【０３０５】
DMF(300 mL)中の、J. Chem. Research (M), 2001, 1001-1004 の手法により製造できる３−ヒドロキシ−５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸メチル(26.4 g, 130 mmol)の溶液に、K2CO3(20.0 g, 145 mmol)、次いで臭化ベンジル (22.3 g, 130 mmol) を加え、反応混合物をrtで18ｈ攪拌した。この溶液を濾過して固体を除去し、濾液を１Ｎ HCl (600 mL) に徐々に注いだ。黄色固体が沈殿し、この固体を真空濾過により集め、水(3 x 300 mL)で洗浄して、37.0 g(97%)の表題の化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1H), 7.48-7.28 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。
【０３０６】
工程Ｂ  ５−アミノ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化６５】
2009539771.tif 000067
【０３０７】
温度プローブ、オーバーヘッド機械的攪拌器、還流冷却器及び添加漏斗を備えたフラスコに、鉄粉(36.3 g, 650 mmol) 及び酢酸(230 mL)を加えた。この鉄／酢酸スラリーを機械的に攪拌し、50℃の内部温度に加熱した。添加漏斗に、酢酸(300 mL)中の５−ニトロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル(37.0 g, 126 mmol)の溶液を加えた。次いで添加漏斗中の溶液を鉄／酢酸スラリーに、内部温度が＜60℃に保持されるような速度で滴下した(全添加時間 2.5 h)。反応混合物をrtに冷却し、次いで混合物全体を濾紙で濾過して不溶性物質を除去し、DCM(500 mL)ですすいだ。この溶液を約200 mLに濃縮し、EtOAc(500 mL)で再び希釈し、次いで６Ｎ NaOH(250 mL)及びNaHCO3飽和水溶液(200 mL)の添加によりクエンチした。水性及び有機性の画分を分離した。水性画分をEtOAc(2 x 400 mL)で抽出した。有機性画分を一緒にし、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、27.0 g(82%)の表題の化合物を褐色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.42-7.26 (m, 5H), 6.78 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (s, 3H); MS (ESI):  286 [M+Na]+ 。
【０３０８】
工程Ｃ  ５−［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化６６】
2009539771.tif 000068
【０３０９】
５−アミノ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル(3.2 g, 12 mmol)及び１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン(3.9 g, 14 mmol)を、１，４−ジオキサン(100 mL)に溶解した。この攪拌溶液にN2を吹き込むことにより、溶液を15min、脱気した。XANTPHOS(0.32 g, 0.55 mmol)、炭酸セシウム(20 g, 63 mmol)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(0.23 g, 0.25 mmol)を加えた。反応物を60℃に加熱し、16ｈ攪拌した。反応物をrtに冷却し、セライトに通して濾過した。この固体をDCM中の20% MeOHで洗浄した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧下に蒸発し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCMからEtOAc)により精製して、3.9 g(70%)の表題の化合物を固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.53-7.20 (m, 7H), 6.56 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
【０３１０】
工程Ｄ  ５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（表題の化合物）
５−［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル(3.9 g, 8.5 mmol)を、EtOAc(100 mL)に攪拌しながら溶解した。硫化白金(sulfided platinum) (炭素上 5 重量%, 1.3 g)を加え、反応物を50 atmのH2下に置いた。16ｈの後、追加の硫化白金 (炭素上 5 重量%, 1.3 g) を加え、反応物を50 atmのH2下に置いた。更に24ｈの後、反応物をセライトパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、3.8 gの５−（｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチルを与え、これを直ちにオルトギ酸トリメチル(50 mL)に攪拌しながら溶解した。ギ酸(1.0 mL, 26 mmol)を加え、反応物を60℃で24ｈ攪拌した。揮発物を減圧下に蒸発し、残留物をDCM(200 mL)と水(100 mL)との間に分配した。層を分離し、有機物を水(3 x 50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。シリカゲルを加え、溶剤を減圧下に蒸発し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサンからEtOAc)により精製して、3.3 g(87%)の表題の化合物を固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.49-7.35 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); MS (ESI): 443 & 445 [M+1 & M+3]+ 。
【０３１１】
中間体６：５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化６７】
2009539771.tif 000069
【０３１２】
10 mLのTFA中の５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル(1.5 g, 3.4 mmol)の溶液を50℃に加熱した。６ｈの後、反応物を濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、MeOH中で７Ｎアンモニアを用いて中和した。このスラリーをエーテルで希釈し、濾過した。この固体を水で洗浄し、空気乾燥して、1.02 gの表題の化合物を得た(85%)。
【０３１３】
代替手法において、０℃に冷却した250 mLのTHF中の５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル(中間体３, 11.8 g, 25 mmol)の溶液に、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液(28 mL, 28 mmol)を加えた。水で反応を停止し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲル上で濃縮した。この粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/DCM)により精製して、表題の化合物を得た。
【０３１４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.12 (s, 1H), 3.76 (s, 3H)。
【０３１５】
中間体７：３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化６８】
2009539771.tif 000070
【０３１６】
工程Ａ  ５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化６９】
2009539771.tif 000071
【０３１７】
DMA(60 mL)及び１Ｎ Na2CO3水溶液(20 mL)中の５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル (中間体５, 2.8 g, 6.3 mmol) の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール(1.6 g, 7.5 mmol)、次いで Cl2Pd(dppf) (0.60 g, 0.75 mmol) を加え、反応混合物を80℃に１ｈ加熱した。この溶液を濾過し、rtに冷却し、EtOAc(250 mL)で希釈し、水(3 x 200 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲル(10 g)を加えた。揮発物を減圧下に蒸発し、この前もって吸着させた固体を固体充填カートリッジに負荷し、RediSep シリカゲルカートリッジ(40 g; ISCO)を用い、DCM(100％)からDCM：MeOH:水酸化アンモニウム (90:10:1) を用いて勾配溶離を行った。適切な画分を一緒にし、減圧下に濃縮して、1.6 g(3.6 mmol)の表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54-7.32 (m, 7H), 6.88 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。
【０３１８】
工程Ｂ  ３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（表題の化合物）
５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル(1.6 g, 3.6 mmol)にTFA(20 mL)を加え、この混合物をrtで18ｈ攪拌した。この溶液を濃縮して油状物を与え、DCM(20 mL)加えたところ、固体の沈殿が生じた。MeOH中の７Ｎアンモニアの添加により酸を中和し、全ての固体が溶解するようにDCM及びMeOHで希釈した。シリカゲル(10 g)を加え、揮発物を減圧下に蒸発し、この前もって吸着させた固体を固体充填カートリッジに負荷し、RediSepシリカゲルカートリッジ(40 g; ISCO)を用い、DCM(100％)からDCM：MeOH:水酸化アンモニウム(90:10:1)を用いて勾配溶離を行った。適切な画分を一緒にし、減圧下に濃縮して、1.3 g(3.6 mmol)の表題の化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。
【０３１９】
中間体７への代替経路、工程Ａ：５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル
工程Ａ１  ４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン
【化７０】
2009539771.tif 000072
【０３２０】
４−ブロモ−２−ニトロアニリン(1.0 g, 4.6 mmol)及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール(1.1 g, 5.1 mmol)を13 mLのDMAに溶解し、窒素下に置き、80℃に加熱した。２Ｎ Na2CO3水溶液、次いでCl2Pd(dppf)ジクロロメタン付加物(0.076 g, 0.9 mmol)を加えた。反応物を80℃で１ｈ攪拌し、次いでrtに冷却し、150 mLの水に注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機物を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより０〜50％ EtOAc/ヘキサンを用いて精製した。４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリンを鮮橙色固体として単離した(1.0 g, 99%)。MS (ESI): 219 [M+H]+ 。
【０３２１】
工程Ａ２  ４−（４−ヨード−３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化７１】
2009539771.tif 000073
【０３２２】
ヨウ素(12.4 g, 48.7 mmol)、アセトニトリル(50 mL)及び亜硝酸tert−ブチル(3.9 mL, 32.4 mmol) を、還流冷却器及び添加漏斗を備えた３頚フラスコ中でN2下に混合した。この混合物を60℃に加熱した。添加漏斗に、DCM(100 mL)及びメチルスルホキシド(10 mL)に溶解した４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン (1.0 g, 4.6 mmol) を加えた。この溶液を60℃で加熱しながら15 minかけて滴下した。添加の最後の２minの間に、N2ガスの泡が観察された。反応物を60℃で更に２ｈ攪拌し、次いで加熱を止め、反応物をrtで一夜攪拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、この混合物をEtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより20〜60% EtOAc/ヘキサンを用いて精製した。1.43 g(95%)の４−（４−ヨード−３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを黄色固体として単離した。 MS (ESI): 330, 331 [M+H]+ 。
【０３２３】
工程Ａ３  ５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化７２】
2009539771.tif 000074
【０３２４】
５−アミノ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル(1.0 g, 3.8 mmol)及び４−（４−ヨード−３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール(1.3 g, 3.8 mmol)を無水トルエン(30 mL)に溶解し、N2ガスで30 min脱気した。 炭酸セシウム(6.2 g, 19.0 mmol)に続いて、XANTPHOS及びトリスジベンジリデンアセトンパラジウム (II) を加えた。この混合物を80℃に２ｈ加熱し、次いでシリカゲル上に直接吸収させ、０〜50% EtOAc/DCM を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行った。1.62 g(98%)の５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチルを暗赤／紫色固体として単離した。 MS (ESI): 465 [M+H]+ 。
【０３２５】
工程Ａ４  ５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（表題の化合物）
５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル(1.0 g, 2.2 mmol)をMeOH(30 mL)に溶解した。オルトギ酸トリメチル(6.0 mL, 53.8 mmol) に続いてギ酸(0.81 mL, 21.5 mmol)を加えた。亜鉛末(0.7 g, 10.7 mmol)を加え、反応混合物を70℃に２ｈ加熱し、次いでrtに冷却した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、次いでそれを20% MeOH/DCMで洗浄した。粗製反応混合物を濃縮してMeOHを除去し、残った混合物を半飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、4:1 DCM:i-PrOHで抽出した。一緒にした有機物を無水MgSO4で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、850 mg (89%)の表題の化合物、５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。 MS (ESI):  445 [M+H]+ 。
【０３２６】
中間体７への代替経路：３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化７３】
2009539771.tif 000075
【０３２７】
５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル (中間体３, 20 g, 42.8 mmol) 及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール(11.12 g, 53.4 mmol)を、オーバーヘッド攪拌器、還流冷却器及び温度計を備えたフラスコ中でDMF(285 mL)に攪拌しながら溶解した。この溶液を、攪拌溶液にN2を吹き込むことにより15 min脱気した。Cl2Pd(dppf) (0.53 g, 0.73 mmol)に続いて 1.6Ｍ K2CO3(142 mL)を加えた。反応物を80℃に加熱し、２ｈ攪拌した。反応物をrtに冷却し、２Ｌフラスコに移した。この混合物を酢酸で酸性化し、１Ｌの水で希釈した。生成物を濾過により集めて、14.3 g(94%)の表題の化合物を固体として得た。MS (ESI): 355 [M+H]+ 。
【０３２８】
中間体８：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化７４】
2009539771.tif 000076
【０３２９】
工程Ａ  ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化７５】
2009539771.tif 000077
【０３３０】
DCM(20 mL)中の３−ヒドロキシ−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル (中間体７, 0.71 g, 2.0 mmol)及び（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール(中間体２, 0.63 g, 2.2 mmol)のスラリーに、トリフェニルホスフィン(1.1 g, 4.0 mmol)及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.92 g, 4.0 mmol)を加えた。この透明黄色溶液を１ｈ攪拌し、次いでシリカ(5 g)を加えた。揮発物を減圧下に蒸発し、この前もって吸着させた固体を固体充填カートリッジに負荷し、RediSep シリカゲルカートリッジ(40 g; ISCO)を用い、DCM(100％)からDCM：MeOH:水酸化アンモニウム(90:10:1)を用いて勾配溶離を行った。適切な画分を一緒にし、減圧下に濃縮して、1.1 g(1.8 mmol)の表題の化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.82 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.19 (s, 3H)。
【０３３１】
工程Ｂ  ３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（表題の化合物）
THF(5 mL)中の３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル(0.72 g, 1.2 mmol)の溶液に、THF中の１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.4 mL, 1.4 mmol)を加えた。10 minの後、シリカ(5 g)を加え、揮発物を減圧下に蒸発し、この前もって吸着させた固体を固体充填カートリッジに負荷し、RediSep シリカゲルカートリッジ(12 g; ISCO)を用い、DCM(100％)からDCM：MeOH:水酸化アンモニウム(80:20:1)を用いて勾配溶離を行った。適切な画分を一緒にし、減圧下に濃縮して、0.53 g(1.0 mmol)の表題の化合物を淡黄色泡状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.64 (s, 1H) 5.73  (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０３３２】
中間体９：５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化７６】
2009539771.tif 000078
【０３３３】
５−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル(中間体６, 1.02 g, 2.9 mmol) 及び（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−エタノール(中間体２, 1.0 g, 3.5 mmol) を、中間体８、工程Ａと同様の手法を用いてカップリングさせて、1.6 gの表題の化合物を得た(89%)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 8.00 (s, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8 及び 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 6.8 及び 2.8 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.13 (s, 3H)。
【０３３４】
中間体１０：５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化７７】
2009539771.tif 000079
【０３３５】
工程Ａ  ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化７８】
2009539771.tif 000080
【０３３６】
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル (これは PCT 国際出願 WO 2004073612 に記載の方法に従って合成できる) (3.3 g, 10 mmol) 及び（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール(中間体２, 2.9 g, 10 mmol)を、中間体８、工程Ａと同様の手法を用いてカップリングさせて、4.8 gの目的生成物を得た(80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.27-7.14 (m, 3H), 6.92 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1.6, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.80  (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０３３７】
工程Ｂ  ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（表題の化合物）
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル(4.8 g, 8.0 mmol)を、中間体８、工程Ｂと同様の手法を用いて脱保護して、2.0 g(51 %)の表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.29 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H) 7.10 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.0, 1.4, 1H), 5.97  (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０３３８】
中間体１１：５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化７９】
2009539771.tif 000081
【０３３９】
工程Ａ  ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル｝エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化８０】
2009539771.tif 000082
【０３４０】
表題の化合物(2.2 g)は、５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル(J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 1301-1303) (1.9 g, 7.0 mmol) 及び（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）エタノール(中間体２, 2.0 g, 7.0 mmol) から、中間体８と同様の手法を用いて製造した。
【０３４１】
工程Ｂ  ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル（表題の化合物）
５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル｝エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル(600 mg, 1.4 mmol)及び２−ブロモエタノール(120μL, 1.7 mmol)を、中間体８、工程Ａと同様の手法を用いてカップリングさせて、529 mgの表題の化合物を得た(71%)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 8.0 及び 1.6 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 5H), 1.61 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
【０３４２】
中間体１２：１−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）エタノール
【化８１】
2009539771.tif 000083
【０３４３】
工程Ａ  ２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化８２】
2009539771.tif 000084
【０３４４】
DCM中の２−クロロ−５−ヨード安息香酸(5.0 g, 17.7 mmol)及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.90 g, 19.5 mmol) の混合物に、ジイソプロピルアミン(3.4 mL, 19.5 mmol)を加えた。全てが溶解したとき、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(3.65 g, 17.7 mmol)を加えると、白色沈殿が生成した。TLCは出発物質が消費されたことを示し、反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。この白色固体を濾過し、ジエチルエーテルでよく洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10〜15% EtOAc及びヘキサン) により精製して、4.68 g(81%)の目的生成物を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.80-7.74 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。
【０３４５】
工程Ｂ  ２−クロロ−５−ヨードベンズアルデヒド
【化８３】
2009539771.tif 000085
【０３４６】
−78℃に冷却した100 mLのトルエン中の２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド(4.68 g, 14.4 mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液(17.3 mL, 17.3 mmol)を加えた。TLCが、出発物質が消費されたことを示したとき、反応をメタノールで停止し、周囲温度に温めた。ロッシェル塩溶液を加え、混濁した混合物を数時間攪拌した。二つの層を分離した。水層をDCMで抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、3.82 g(99%)の白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4 及び 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
【０３４７】
工程Ｃ  １−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）エタノール（表題の化合物）
−78℃に冷却した100 mLのTHF中の２−クロロ−５−ヨードベンズアルデヒド(3.82 g, 14.3 mmol)の溶液に、THF中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液(5.2 mL, 15.7 mmol)を加えた。TLCが、出発物質が消費されたことを示したとき、反応を水で停止し、rtに温めた。この水溶液をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0 及び 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０３４８】
実施例１：５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミドのギ酸塩
【化８４】
2009539771.tif 000086
【０３４９】
工程Ａ  ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［１−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化８５】
2009539771.tif 000087
【０３５０】
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル(これは PCT 国際出願 WO 2004073612 に記載の手法により合成できる) (3.3 g , 9.8 mmol)及び１−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）エタノール(中間体１２, 3.33 g, 11.8 mmol) を、中間体８、工程Ａと同様の手法によりカップリングさせて、4.24 g(72%)の目的生成物を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6 及び 2.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.91 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
【０３５１】
工程Ｂ  ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化８６】
2009539771.tif 000088
【０３５２】
MeOH中の７Ｎアンモニア中の５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［１−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル(4.2 g, 7.0 mmol)の溶液を、密閉管中で100℃で加熱した。16ｈの後、反応物をrtに冷却し、濃縮して黄色固体にした。この固体を DCM中で磨砕し、濾過し、乾燥して、3.02 g(74%)の目的生成物を得た。充填カラム超臨界流体クロマトグラフィー (SFC) を用い、CO2中20% MeOH + 10% CHCl3、90 g/min、102 bar、3 x 25 cm Diacel OJ-H カラムで27℃の方法により、鏡像異性体を分離した。目的生成物は、溶離した二番目の鏡像異性体であった。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 8.05 (s, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4 及び 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
【０３５３】
工程Ｃ  ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−５−｛［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化８７】
2009539771.tif 000089
【０３５４】
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［１−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド(696 mg, 1.19 mmol)、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド(192 mg, 1.67 mmol)、酢酸パラジウム(II) (13 mg, 0.0595 mmol)及びXANTPHOS(34 mg, 0.0595 mmol) を、丸底フラスコに入れ、5 mLのDMSO中に希釈した。トリエチルアミン(0.25 mL, 1.78 mmol)を加え、この混合物をCOで脱気した。反応物をCOのバルーン下で、70℃で16ｈ加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、DCMで希釈した。この有機溶液を水及び飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をDCM及びエーテルと共に磨砕して目的生成物を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.32 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4 及び 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０３５５】
工程Ｄ  ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミドのギ酸塩（表題の化合物）
DCM中の５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−５−｛［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］カルボニル｝フェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド(90 mg, 0.15 mmol)の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(21 μL, 0.19 mmol) 及びトリエチルアミン(63μL, 0.45 mmol) を加えた。TLCが出発物質の消費を示したとき、反応物をDCMで希釈し、水で３回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。この粗製物質を逆相LCにより精製して、32 mg(37%)の表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.52 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4 及び 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H).  HRMS 計算値 C27H30ClN5O5S 572.1734、実測値 572.1731。
【０３５６】
実施例２：５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド
【化８８】
2009539771.tif 000090
【０３５７】
工程Ａ  ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化８９】
2009539771.tif 000091
【０３５８】
30 mLのDCM中の５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル (これは PCT 国際出願 WO 2004073612 に記載の方法に従って合成できる) (1.14 g, 3.4 mmol)及び（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノール(中間体１, 822 mg, 4.1 mmol)の溶液に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(3 g, 6.8 mmol)及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.6 g, 6.8 mmol)を加えた。16ｈの後、反応混合物を濾過し、樹脂をDCM及びMeOHで交互にすすいだ。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜20% EtOAc:ヘキサン)により精製して、1.4 gの目的生成物を得た(80%)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.06 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０３５９】
工程Ｂ  ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化９０】
2009539771.tif 000092
【０３６０】
密閉管に入れたMeOH中の７Ｎアンモニア中の５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル(1.4 g, 2.7 mmol)の混合物を、80℃で加熱した。16ｈの後、反応物をrtに冷却した。沈殿物を濾過し、エーテルですすぎ、乾燥して、1.05 gの目的生成物を得た(77%)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.06 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.72 9d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０３６１】
工程Ｃ  ３−｛［（１Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化９１】
2009539771.tif 000093
【０３６２】
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボキサミド(1.04 g, 2.0 mmol)及び鉄粉(0.56 g, 10 mmol)に、酢酸(6 mL, 100 mmol)を加えた。暗色混合物を50℃で加熱した。30 minの後、EtOAc及び5N NaOHを加えて混合物を中和した。この混合物をセライトのパッドに通して濾過した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、0.47 gの目的生成物を得た(50%)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06-6.97 (m, 4H), 6.74-6.68 (m, 2H), 5.89 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０３６３】
工程Ｄ  ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド（表題の化合物）
５mLの１，２−ジクロロエタン中の３−｛［（１Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド(118 mg, 0.25 mmol)の溶液に、グリコールアルデヒド(23 mg, 0.375 mmol)、酢酸(29μL, 0.50 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(106 mg, 0.50 mmol)を加え、反応物を60℃で加熱した。16ｈの後、反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3及び水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、8 mg(6%)の表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, d4-CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０３６４】
実施例３：３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化９２】
2009539771.tif 000094
【０３６５】
工程Ａ  ５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル
【化９３】
2009539771.tif 000095
【０３６６】
DMF(50 mL)中の５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル(中間体１０, 0.98 g, 2.0 mmol)及びK2CO3(0.55 g, 4.0 mmol)の溶液に、１，２−ジブロモエタン(0.94 g, 5.0 mmol)を加え、この混合物を18ｈ攪拌した。この溶液を濾過し、次いで0.1N HCl(200 mL)に注いだ。生成物をDCM(2 x 200 mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc:ヘキサン)により精製して、0.20 gの目的生成物を得た(17 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 6.93 (s, 1 H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.82  (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H)  MS (ESI): 595 & 597 [M+H]+ 。
【０３６７】
工程Ｂ  ３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（表題の化合物）
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル(0.10 g, 0.17 mmol)を、密閉管中でNH3(MeOH中7N、5 mL) と共に100℃で18ｈ加熱した。反応物を冷却し、次いで溶剤を真空下に除去した。この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%〜80:20:1 DCM:MeOH:水酸化アンモニウム)により精製して、0.026 gの目的生成物を得た(30 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.20 (bs, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 6.93 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.92 (bs, 1H) 5.86  (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.20-3.08 (m, 2H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.64 (bs, 2H)。 MS (ESI): 517 [M+H]+ 。
【０３６８】
実施例４：３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化９４】
2009539771.tif 000096
【０３６９】
MeOH中７Ｎアンモニア中の５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−｛［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−ブロモエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボン酸メチル(中間体１１, 125 mg, 0.23 mmol)の溶液を密閉管中で、90℃で加熱した。72ｈの後、反応物をrtに冷却し、シリカゲル上で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー(0〜100% 10% MeOH/DCM + 1% NH4OH及び DCM)により精製して、56 mg(53%)の表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 5.99 (m, 1H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。  HRMS 計算値 C22H22ClN4O3S 457.1101, 実測値 457.1103。
【０３７０】
実施例５：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（３−ヒドロキシプロピル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化９５】
2009539771.tif 000097
【０３７１】
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル(中間体８, 0.10 g, 0.20 mmol)、３−ブロモ−１−プロパノール(0.033 g, 0.24 mmol)及びK2CO3(0.055 g, 0.40 mmol)を、DMF(1 mL)中で混合し、80 ℃で16ｈ攪拌した。この混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水／ブライン(1:1)で分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、0.12 gの黄色残留物を得た。この残留物を密閉容器中でMeOH中のアンモニア(7N) 3 mLと混合し、防爆板の裏で１６ｈ、攪拌しながら95℃で加熱した。この混合物を冷却し、濾過して、0.062 g(56%)の表題の化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.79 (s, 0 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.98 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.11-4.08 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.55 (m, 2 H), 1.85 (quint, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 552.22 (M+H)+ 。
【０３７２】
実施例６：３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化９６】
2009539771.tif 000098
【０３７３】
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル(中間体８, 0.10 g, 0.20 mmol)、２−ブロモエタノール(0.029 g, 0.24 mmol) 及びK2CO3(0.055 g, 0.40 mmol)を、精製以外は実施例５と同様の手法を用いて結合させ、混合物を冷却し、減圧下に蒸発し、前もって充填させた固体充填カートリッジ上に最少量のDCMを用いて負荷し、RediSepシリカゲルカートリッジ (12 g; ISCO)を用い、DCM(100％)からDCM：MeOH(80:20)を用いて勾配溶離を行った。適切な画分を一緒にし、減圧下に濃縮して、0.084 g(78%)の表題の化合物を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18-7.16 (m, 2 H), 6.08-6.02 (m, 1 H), 4.95 (t, J = 5.4 Hz, 3 H), 4.14-4.11 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.79 (q, J = 5.3 Hz, 2 H), 1.75 (d, J = 5.3 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 538.20 (M+H)+ 。
【０３７４】
実施例７：３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドの塩酸塩
【化９７】
2009539771.tif 000099
【０３７５】
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル(中間体８, 0.10 g, 0.20 mmol)、臭化２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチル(0.054 g, 0.24 mmol)及びK2CO3(0.055 g, 0.40 mmol)を、精製以外は実施例５と同様の手法を用いて結合させ、混合物を蒸発乾固し、エーテル/MeOH(8:1)を用いて磨砕して、0.093 gの黄色固体を得た。この黄色固体をMeOH中で、ジオキサン中のHCl(4N) １mLと共に16ｈ攪拌し、この時間の後に濃縮して、0.11 g(100%)の黄色固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 7.93 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.16-7.13 (m, 2 H), 6.02-5.99 (m, 1 H), 4.23 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.69-3.62 (m, 1 H), 3.49-3.41 (m, 1 H), 3.23-3.17 (m, 2 H), 1.69 (d, J = 4.9 Hz, 3 H)。MS (ESI) m/z 537.16 (M+H)+ 。
【０３７６】
実施例８：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化９８】
2009539771.tif 000100
【０３７７】
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル(中間体８, 0.10 g, 0.20 mmol)、塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩(0.058 g, 0.40 mmol)及びK2CO3(0.14 g, 1.0 mmol)を、実施例６と同様の手法を用いて結合させて、0.076 g(66%)の表題の化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.12-7.08 (m, 3 H), 6.00-5.95 (m, 1 H), 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.66-2.63 (m, 2 H), 2.19 (s, 6 H), 1.69 (d, J = 5.1 Hz, 3 H)。MS (ESI) m/z 565.27 (M+H)+ 。
【０３７８】
実施例９：３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化９９】
2009539771.tif 000101
【０３７９】
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル(中間体８, 0.10 g, 0.20 mmol)、ジメチルアミノ−１−プロパノール(0.023 g, 0.22 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.079 g, 0.30 mmol)及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.056 g, 0.24 mmol)を、DCM(5 mL)中で、中間体８、工程Ａと同様の手法を用いて結合させて、0.20 gの固体を得た。次いでこれを密閉容器中で、MeOH中のアンモニア(7N) 3 mLと混合し、防爆板の裏で１６ｈ、攪拌しながら95℃で加熱した。この混合物を冷却し、減圧下に蒸発し、前もって充填させた固体充填カートリッジ上に最少量のDCMを用いて負荷し、RediSepシリカゲルカートリッジ(12 g; ISCO)を用い、DCM(100％)からDCM：MeOH(80:20)を用いて勾配溶離を行った。適切な画分を一緒にし、減圧下に濃縮して、0.076 g(66%)の表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.11-7.08 (m, 3 H), 6.02-5.97 (m, 1 H), 4.07 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.40-2.36 (m, 2 H), 2.10 (s, 6 H), 1.85 (m, 2 H), 1.70 (d, J = 6.1 Hz, 3 H)。MS (ESI) m/z 579.31 (M+H)+ 。
【０３８０】
生物学的例
Ｉ．PLK1の阻害アッセイ
Ａ．  6x N−末端 His−標識 PLKキナーゼドメインの調製
6x N−末端 His−標識 PLKキナーゼドメイン（ＭＫＫＧＨＨＨＨＨＨＤが先行するアミノ酸２１〜３４６）ＳＥＱ ＩＤ：Ｎｏ．１は、バキュロウイルス感染T. ni細胞からポリヘドリンプロモーター調節下で調製した。全ての手法は４℃で行った。細胞を50 mM HEPES、200 mM NaCl、50 mMイミダゾール、5%グリセロール;pH 7.5 に溶解した。ホモジネートをSLA-1500ローター、14K rpmで１ｈ遠心分離し、上澄み液を1.2ミクロンフィルターに通して濾過した。上澄み液をニッケルキレートセファロース(Amersham Pharmacia)カラム上に負荷し、溶解緩衝液で洗浄した。20%、30%及び100%緩衝液Bの工程を用いてタンパク質を溶離したが、緩衝液Bは50 mM HEPES、200 mM NaCl、300 mMイミダゾール、5%グリセロール; pH7.5であった。PLK含有画分をSDS−PAGEで決定した。PLK含有画分を50 mM HEPES、1 mM DTT、5%グリセロール;pH 7.5で５倍希釈し、次いでSPセファロース(Amersham Pharmacia)カラム上に負荷した。カラムを50 mM HEPES、1 mM DTT、5%グリセロール;pH 7.5で洗浄した後、PLKを50 mM HEPES、1 mM DTT、500 mM NaCl;5%グリセロール;pH 7.5で段階的に溶離した。10 kDa分子量カットオフ膜を用いてPLKを濃縮し、次いで25 mM HEPES、1 mM DTT、500 mM NaCl、5%グリセロール;pH 7.5中で平衡化させたスーパーデックス200ゲル濾過(Amersham Pharmacia)カラム上に負荷した。PLK含有画分をSDS−PAGEで決定した。PLKをプールし、一定量に分け、−80℃で貯蔵した。サンプルを質量分析、N−末端配列決定及びアミノ酸分析を用いて品質管理した。
【０３８１】
Ｂ．  酵素活性 +/- 阻害剤は下記のように決定した：
全ての測定値は、シグナル生成が時間及び酵素と共に直線的に増加する条件下で得た。試験化合物を、白色384ウェルアッセイプレート(10 μL及び幾つかの20 μlアッセイのためには0.1 μL、幾つかの20 μLアッセイのためには1 μL)に100% DMSO中の可変既知濃度で加えた。DMSO(適切ならば、1〜5%最終)及びEDTA(反応ごとに65 mM)を対照として使用した。反応ミックスを22℃で下記のように調製した：
25 mM HEPES, pH 7.2
15 mM MgCl2
1 μM ATP
0.05 μCi/ウェル 33P−γ ATP (10Ci/mMol)
1 μM 基質ペプチド (ビオチン-Ahx-SFNDTLDFD) SEQ ID:No.2
0.15 mg/mL BSA
1 mM DTT
2 nM PLK1 キナーゼドメイン (最後に添加)
反応ミックス(10又は20 μL) を、自動リキッドハンドラーにより酵素を加えた直後に各ウェルに素早く加え、22℃で1〜1.5 hインキュベートした。20 μL酵素反応は、ウェル当たり50 μLのストップミックス(50 mM EDTA、Standard Dulbecco’s PBS (Mg2+及びCa2+を含まない)中の4.0 mg/mLストレプトアビジンSPAビーズ、50 μM ATP)で停止した。10 μL酵素反応は、ウェル当たり10 μLのストップミックス(50 mM EDTA、Standard Dulbecco’s PBS(Mg2+及びCa2+を含まない)中の3.0 mg/mLストレプトアビジン結合SPAイメージングビーズ(「LeadSeeker」)、50 μM ATP) で停止した。プレートを透明プラスチックシールで密閉し、500 x gで1 min遠心分離するか又は一晩沈降させ、Packard TopCountにおいて30 秒/ウェルで計数し(レギュラー SPA)、又はViewlux撮像装置(LeadSeeker SPA)を用いて造影した。バックグラウンド(EDTA対照)より上のシグナルを、対照(DMSOのみ)のウェルで得られたシグナルに対するパーセント阻害に換算した。
【０３８２】
Ｃ．  結果
得られたデータを以下の表１に記載する。表１において、＋ ＝ ｐＩＣ５０＜６；
＋＋ ＝ ｐＩＣ５０ ６〜７；＋＋＋＝ｐＩＣ５０ ＞７。
【０３８３】
II.  PLK1阻害剤による細胞増殖の抑制
5% CO2インキュベーター中で、10%ウシ胎仔血清を含有する適切な培地中で37℃で培養した異なる腫瘍起源の指数関数的に増殖する細胞株を、96ウェルプレートに低密度(2000細胞/ウェル未満) で塗布した。塗布後24時間に、細胞を10 uM〜0.04 nMの範囲の異なる濃度の試験化合物で処理した。幾つかのウェルは対照として未処理のままにした。処理後72時間に、異なる技術を用いて細胞数を決定した；すなわち、ウェル当たり100 μLのメチレンブルー(Sigma M9140) (50:50のエタノール:水中0.5%)、又はウェル当たり50〜100 ulのCellTiter-Glo(Promega #G7573)。メチレンブルー染色のために、染色液を室温で30分間インキュベートした後、プレートをすすぎ、染料を1% N-ラウロイルサルコシンのナトリウム塩(Sigma L5125, PBS中)で可溶化した。プレートをマイクロリーダーで読み取り、620 nmにおけるODを測定した。CellTiter-Gloのために、プレートを室温で15分間インキュベートし、化学発光シグナルをVictor V又はEnvison 2100リーダーで読み取った。
【０３８４】
細胞増殖のパーセント抑制を、100%増殖(対照)に対するパーセント増殖として表した。細胞成長の50%を抑制した試験化合物の濃度(IC50)を、XLfitを用いたデータの４パラメーターフィットにより決定した（細胞を含まない対照の値を、バックグラウンド代わりに全てのサンプルから差し引いた）。場合によっては軽微な変動がされたかもしれないが、データは下記の表１及び表２を示し、上記で概説される一般的パラメーターを用いてそれぞれ行った幾つかの異なる実験の集積を表している。表１及び表２において、＋ ＝ ＩＣ５０ ＞１μM；  ＋＋ ＝ ＩＣ５０  ０．５〜１μM：  ＋＋＋ ＝ ＩＣ５０ ＜０．５μM。
【表１】
2009539771.tif 000102
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月3日(2009.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2009539771.tif 000109
[式中：
Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なり、それぞれＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ８及びＨｅｔ１から選択され；
Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル及びオキソから選択される置換基で１又は２回置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ４は、同一であるか又は異なり、ハロであり；
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキレンであり；
ｂは、１又は２であり；
各Ｒ６は、同一であるか又は異なり、独立して−ＯＲ７及び−ＮＲ７Ｒ８から選択され；
各Ｒ７及び各Ｒ８は、同一であるか又は異なり、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択される]
又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ−１）に示す立体化学：
【化２】
2009539771.tif 000110
[式中、＊はキラル炭素を示し、全ての可変部は請求項１で定義されるとおりである]
を有する、請求項１に記載の鏡像異性的に富化した化合物。
【請求項３】
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミドのギ酸塩；
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（３−ヒドロキシプロピル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドの塩酸塩；
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；及び
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
並びにその医薬上許容される塩及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物及び医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
治療を必要とするヒトにおける感受性新生物の治療方法であって、ヒトに治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含み、上記感受性新生物が、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患からなる群から選択される、上記方法。
【請求項６】
Ｙ１が−Ｏ−である請求項１に記載の化合物の製造方法であって、下記の工程：
ａ）式（ＶＩＩ）の化合物：
【化３】
2009539771.tif 000111
[式中：
Ｒ１０は、アルキル及び好適なカルボン酸保護基から選択され；
Ｙ１は、−Ｏ−である]
をアンモニアと反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
ｂ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｃ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｄ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む、上記方法。
【請求項７】
Ｙ１が−Ｎ（Ｒ７）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物の製造方法であって、下記の工程：
ａ）式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2009539771.tif 000112
を、
ｂ）式（ＸＸＸＩＶ）又は（ＸＸＸＶ）の化合物：
【化５】
2009539771.tif 000113
と反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
ｃ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｄ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｅ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む、上記方法。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
治療を必要とするヒトにおけるＰＬＫにより仲介される症状の治療に使用するための、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物であって、上記治療が乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患から選択される、上記化合物。
【請求項１０】
治療を必要とするヒトにおける感受性新生物、例えば乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2009539771.tif 000114
2009539771.tif 000115