(57)【要約】  本発明は、選択的α２Ｃアドレナリン受容体拮抗作用を有する一般式（Ｉ）【化１】2009537602.tif 000064［式中の変項を請求項１で定義する］に従う置換ピラジノン誘導体、これらの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物または第四級アンモニウム塩に関する。本発明は、更に、それらの製造、それらを含有して成る組成物およびそれらを薬剤として用いることにも関する。本発明に従う化合物は、中枢神経系の疾患、気分障害、不安障害、鬱および／または不安に関連したストレス関連障害、認知障害、人格障害、統合失調性感情障害、パーキンソン病、アルツハイマー型認知症、慢性痛状態、神経変性病、中毒性障害、気分障害および性機能障害の予防および／または治療で用いるに有用である。
2009537602.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009537602.tif 000059
［式中、
Ｙは、式（ＩＩ）
【化２】
2009537602.tif 000060
で表される二価基であり、かつ
Ａは、窒素または炭素原子であり、
ｍは、ゼロ、１または２に相当する整数であり、そして
Ｚは、共有結合またはＮ−Ｒ４でありかつＲ４は水素、（Ｃ１−３）アルキルおよびフェニルカルボキシル（Ｃ１−３）アルキルから成る群より選択され、
Ｒ５は、水素およびハロから成る群より選択され、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、エタノイル、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−およびジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ、モノ−およびジ（（Ｃ１−３）アルキルカルボニル）アミノ、カルボキシル、モルホリニルおよびチオから成る群より選択されかつｒはゼロ、１、２、３、４または５に相当する整数であり、
Ｘ１、Ｘ２は、各々互いに独立して、結合、飽和もしくは不飽和（Ｃ１−８）炭化水素基であり、かつ１個以上の二価−ＣＨ２−単位が場合により個々の二価フェニル単位に置き換わっていてもよくかつ１個以上の水素原子がオキソ、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−およびジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ、カルボキシルおよびチオから成る群より選択される基に置き換わっていてもよく、
Ｑ１、Ｑ２は、各々互いに独立して、水素、−ＮＲ１Ｒ２、Ｐｉｒ、−ＯＲ３ａ、ＳＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ｃ、アリールおよびＨｅｔから成る群より選択される基であり、かつ２個の基−ＯＲ３ａが一緒になって二価基−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−を形成していてもよくかつｓは１、２または３に相当する整数であり、
ｐ、ｑは、各々互いに独立して、１または２に相当する整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ジアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルケニルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、Ｈｅｔ−スルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルカルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキルカルボニル、Ｈｅｔ−カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニルアルキル、アルキル−ＮＲａＲｂ、カルボニル−ＮＲａＲｂ、カルボニルアルキル−ＮＲａＲｂ、アルキルカルボニル−ＮＲａＲｂおよびアルキルカルボニルアルキル−ＮＲａＲｂから成る群より選択される基であり、かつＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｈｅｔおよびアリール−ＮＲｃＲｄから成る群より選択されかつＲｃおよびＲｄは各々互いに独立して水素またはアルキルであり、
Ｐｉｒは、Ｎを少なくとも１個含有していてそれを通してＸ基と結合している基であり、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、アゼピル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルから成る群より選択されかつ各Ｐｉｒ基は場合によりヒドロキシ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルケニル（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ−カルボニル、（Ｃ１−３）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、フェニル（Ｃ０−３）アルキル、ピリミジニル、ピロリジニルおよびピリジニルオキシから成る群より選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃは、各々互いに独立して、水素、アルキル、トリハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルオキシアルキル、ＨｅｔおよびＨｅｔ−アルキルから成る群より選択される基であり、
Ｈｅｔは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、フリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ジオキソリル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾモルホリニル、クロメニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから成る群より選択される複素環式基であり、かつ各Ｈｅｔ基は場合によりハロ、オキソ、（Ｃ１−３）アルキル、場合により（Ｃ１−３）アルキルオキシで置換されていてもよいフェニル、（Ｃ１−３）アルキルカルボニル、（Ｃ１−３）アルケニルチオ、イミダゾリル−（Ｃ１−３）アルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニルから成る群より選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
アリールは、各々が場合によりオキソ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、エタノイル、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−およびジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ、モノ−およびジ（（Ｃ１−３）アルキルカルボニル）アミノ、カルボキシル、モルホリニルおよびチオから成る群より各々互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルであり、
アルキルは、炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が３から７の環式飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基と結合している炭素原子数が３から７の環式飽和炭化水素基であり、かつ各基は場合により１個以上の炭素原子がオキソ、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルおよびチオから成る群より選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
アルケニルは、更に二重結合を１個以上有するこの上で定義した如きアルキル基であり、
アルキニルは、更に三重結合を１個以上有するこの上で定義した如きアルキル基であり、
アリールアルキルは、更に１個のＣＨ３基がフェニルに置き換わっているこの上で定義した如きアルキル基であり、そして
ジアリールアルキルは、更に２個のＣＨ３基がフェニルに置き換わっているこの上で定義した如きアルキル基である］
に従う化合物、これの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、Ｎ−オキサイド形態物または第四級アンモニウム塩。
【請求項２】
Ｙが式（ＩＩ）で表される二価基でありかつＡが窒素または炭素原子であり、ｍがゼロに相当する整数でありそしてＺが共有結合またはＮＨ２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）
【化３】
2009537602.tif 000061
で表される二価基であることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が水素であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が水素であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が水素またはハロでありそしてｒがゼロまたは１に相当する整数であることを特徴とする請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１が結合でありかつＱ１が水素でありそしてＸ２が結合または（Ｃ１−８）炭化水素基、より好適には（Ｃ１−６）炭化水素基、更により好適には（Ｃ１−５）炭化水素基、最も好適には（Ｃ１−４）炭化水素基であることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２に関して炭化水素基Ｘ２の１個の二価−ＣＨ２−単位が二価のフェニル単位に置き換わっているか、或は炭化水素基Ｘ２の２個の水素原子がオキソ基に置き換わっていることを特徴とする請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１およびＸ２の各々が互いに独立して共有結合および以下に定義する如き基：
【化４】
2009537602.tif 000062
の中のいずれか１つから成る群より選択されることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１が結合であり、ｐ＝１でありそしてＱ１が水素でありかつｑ＝１でありそしてＱ２が水素、−ＮＲ１Ｒ２、Ｐｉｒ、−ＯＲ３ａ、ＳＲ３ｂ、アリールおよびＨｅｔから成る群より選択されることを特徴とする請求項１から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が各々互いに独立して水素、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ジアリールアルキル、アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキルおよびアルキル−ＮＲａＲｂから成る群より選択される基でありかつＲａおよびＲｂが各々独立してアルキルであることを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ＰｉｒがＮを少なくとも１個含有していてそれを通して基Ｘ１またはＸ２と結合している基であり、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イソインドリルおよびベンゾイミダゾリルから成る群より選択されかつ各Ｐｉｒ基が場合によりオキソ、（Ｃ１−３）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル（Ｃ０−３）アルキルおよびピロリジニルから成る群より選択される１または２個の基で置換されていてもよいことを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃが各々互いに独立して水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群より選択される基であることを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｈｅｔがピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、フリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびキノリニルから成る群より選択される複素環式基であり、かつ各Ｈｅｔ基が場合によりハロ、（Ｃ１−３）アルキル、場合により（Ｃ１−３）アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルおよび（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニルから成る群より選択される１個以上の基で置換されていてもよいことを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
アリールが各々が場合によりハロで置換されていてもよいナフチルまたはフェニルであることを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）
【化５】
2009537602.tif 000063
で表される二価基であり、かつＲ４が水素であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ７が水素またはハロでありかつｒがゼロまたは１に相当する整数であり、
Ｘ１、Ｘ２が各々互いに独立して結合、飽和もしくは不飽和（Ｃ１−８）炭化水素基であり、かつ１個以上の二価−ＣＨ２−単位が場合により個々の二価フェニル単位に置き換わっていてもよくかつ１個以上の水素原子がオキソ基に置き換わっていてもよく、
Ｑ１、Ｑ２が各々互いに独立して水素、−ＮＲ１Ｒ２、Ｐｉｒ、−ＯＲ３ａ、ＳＲ３ｂ、アリールおよびＨｅｔから成る群より選択される基であり、
ｐ、ｑが各々互いに独立して１または２に相当する整数であり、
Ｒ１およびＲ２が各々互いに独立して水素、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ジアリールアルキル、アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキルおよびアルキル−ＮＲａＲｂから成る群より選択される基であり、かつＲａおよびＲｂが各々独立してアルキルであり、
ＰｉｒがＮを少なくとも１個含有していてそれを通して基Ｘ１またはＸ２と結合している基であり、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イソインドリルおよびベンゾイミダゾリルから成る群より選択されかつ各Ｐｉｒ基が場合によりオキソ、（Ｃ１−３）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル（Ｃ０−３）アルキルおよびピロリジニルから成る群より選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃが各々互いに独立して水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群より選択される基であり、
Ｈｅｔがピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、キノリニル、ベンゾモルホリニルから成る群より選択される複素環式基であり、かつ各Ｈｅｔ基が場合によりハロ、（Ｃ１−３）アルキル、場合により（Ｃ１−３）アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルおよび（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニルから成る群より選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
アリールが各々が場合によりハロで置換されていてもよいナフチルまたはフェニルであり、
アルキルが炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が３から７の環式飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基と結合している炭素原子数が３から７の環式飽和炭化水素基であり、かつ各基が場合により１個以上の炭素原子が（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ヒドロキシおよびチオから成る群より選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
アルケニルが更に二重結合を１個以上有するこの上で定義した如きアルキル基であり、
アルキニルが更に三重結合を１個以上有するこの上で定義した如きアルキル基であり、
アリールアルキルが更に１個のＣＨ３基がフェニルに置き換わっているこの上で定義した如きアルキル基であり、そして
ジアリールアルキルが更に２個のＣＨ３基がフェニルに置き換わっているこの上で定義した如きアルキル基である、
ことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
薬剤として用いるための請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
製薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含有しかつ請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１９】
更に抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬から成る群より選択される他の１種以上の化合物も含有して成ることを特徴とする請求項１８記載の製薬学的組成物。
【請求項２０】
経口投与に適した形態であることを特徴とする請求項１８および１９のいずれか記載の製薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１８から２０のいずれか１項記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、製薬学的に許容される担体を治療的に有効な量の請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物と密に混合することを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１８から２０のいずれか１項記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、製薬学的に許容される担体を治療的に有効な量の請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物および抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬から成る群より選択した他の１種以上の化合物と密に混合することを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１から１６のいずれか１項記載化合物の使用であって、α２アドレナリン受容体の拮抗作用、特にα２Ｃアドレナリン受容体の拮抗作用が治療的に有用である病気の予防および／または治療用薬剤を製造するための使用。
【請求項２４】
請求項１から１６のいずれか１項記載化合物の使用であって、中枢神経系の疾患、気分障害、不安障害、鬱および／または不安に関連したストレス関連障害、認知障害、人格障害、統合失調性感情障害、パーキンソン病、アルツハイマー型認知症、慢性痛状態、神経変性病、中毒性障害、気分障害および性機能障害の予防および／または治療用薬剤を製造するための使用。
【請求項２５】
請求項１から１６のいずれか１項記載化合物の使用であって、中枢神経系の疾患、気分障害、不安障害、鬱および／または不安に関連したストレス関連障害、認知障害、人格障害、統合失調性感情障害、パーキンソン病、アルツハイマー型認知症、慢性痛状態、神経変性病、中毒性障害、気分障害および性機能障害の予防および／または治療用薬剤を製造する目的で抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬から成る群より選択した他の１種以上の化合物との組み合わせでの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的α２Ｃアドレナリン受容体拮抗作用を有する置換ピラジノン誘導体に関する。数種の化合物はまた適度な５−ＨＴＴ活性も示す。本発明は、更に、それらの製造、それらを含有して成る製薬学的組成物、そしてそれらを薬剤、特に中枢神経系障害治療用薬剤として用いることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン受容体は内因性カテコールアミンであるエピネフリンおよびノルエピネフリンと交感神経系が示す生物学的効果を媒介する体内の多様な標的細胞の間の仲立ちを構成するものである。それらは下記の３種類の主サブカテゴリーに分類分けされる：α１、α２およびβ。今日までに下記の異なる９種類のアドレナリン受容体サブタイプがいくつかの種からクローン化された：α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃ、β１、β２およびβ３（非特許文献１）。入手可能なα２リガンドが示すサブタイプ選択性は僅かのみである。複雑にしている要因は、イミダゾールまたはイミダゾリンであるα２アドレナリン受容体リガンドがまたアドレナリン受容体以外のイミダゾリン結合部位とも中程度から高い親和性で結合する点にある。
【０００３】
そのような３種類のα２アドレナリン受容体サブタイプは共通した特性を数多く有する。それらは、アミン結合サブファミリーの７回膜貫通ドメインを有するＧ蛋白質共役受容体である。３種類のサブタイプは全部がＧｉ／ｏシグナル伝達系と共役することで、アデニレートシクラーゼの活性、電位依存性Ｃａ２＋チャンネルの開放およびＫ＋チャンネルの開放を抑制する。この３種類の受容体をコードする遺伝子は異なる染色体に存在する異なる遺伝子であり（非特許文献２および３）、ヒトの場合、α２Ａの遺伝子は第十染色体に存在し、α２Ｂ遺伝子は第二染色体に存在しそしてα２Ｃ遺伝子は第四染色体に存在する。これらのサブタイプは哺乳動物種全体に渡って良好に保存される。しかしながら、ラットおよびマウスの場合、齧歯類のα２Ａアドレナリン受容体が古典的なα２拮抗薬であるヨヒンビンおよびラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）に対して示す親和性が低くなるようにアミノ酸が１個置換されている。そのようないわゆるα２Ｄアドレナリン受容体サブタイプがヒトα２Ａサブタイプの齧歯類類似体に相当することは全体的な合意である。
【０００４】
α２アドレナリン受容体サブタイプは細胞および組織内に特異的に分布しており、明らかに、これらの受容体が示す生理学的機能および薬理学的活性プロファイルも様々である。また、受容体の合成および翻訳後イベントの両方に関して前記３種類の受容体に対して行われる調節特性も受容体遺伝子内の調節領域が異なりかつ蛋白質の構造が異なることで様々である。
【０００５】
α２アドレナリン受容体は、最初は、ノルエピネフリンの放出を調節する負のフィードバックループの一部として働くシナプス前受容体であるとして特徴づけられた。間もなくして、α２アドレナリン受容体の位置はシナプス前に限定されないで、またシナプス後機能も有することが示された。α２Ａアドレナリン受容体は、交感神経からのノルエピネフリン放出をフィードバックループの一部として調節する主要な阻害性シナプス前受容体（自己受容体）である。α２Ｃアドレナリン受容体は調査された中枢および末梢神経組織の全部において追加的シナプス前調節因子として機能することが分かった。しかしながら、α２Ａおよびα２Ｃ受容体が神経に対して示す貢献度は中枢と末端の間で相対的に異なり、α２Ｃサブタイプが示す貢献度は交感神経末端部内の方がアドレナリン作動性中枢神経細胞内よりも大きい（非特許文献４および５）。α２Ｃアドレナリン受容体は特に活動電位頻度が低い時に神経伝達物質の放出を制御するに適する。対照的に、α２Ａアドレナリン受容体は主に交感神経内の刺激頻度が高い時に機能すると思われ、従って、交感神経活性が最大の時に起こるノルエピネフリン放出の制御に関与している可能性がある（非特許文献６）。α２Ｂアドレナリン受容体はシナプス後細胞上に存在していて、交感神経から放出されるカテコールアミンが示す効果、例えば血管収縮などを媒介する。α２アドレナリン受容体はこれら自身の神経伝達物質の放出を抑制するばかりでなくまた中枢および末梢神経系内の他のいろいろな神経伝達物質のエクソサイトーシスも調節し得る。脳内ではα２Ａおよびα２Ｃアドレナリン受容体が基底核におけるドーパミン放出を抑制し得るばかりでなくマウス海馬または大脳皮質部分におけるセロトニン分泌も抑制し得る。対照的に、α２アドレナリン受容体作動薬が胃腸運動性に対して示す阻害効果を媒介するのはα２Ａサブタイプのみであった。α２Ａとα２Ｃ受容体の間の機能的差の一部は、それらの細胞内位置の様式が異なることで説明可能である。α２Ａおよびα２Ｂアドレナリン受容体をラット線維芽細胞内に発現させた時、それらは細胞膜を標的にする。作動薬による刺激を受けさせた時にエンドソーム内に逆吸収されるのはα２Ｂアドレナリン受容体のみである。α２Ｃアドレナリン受容体は主に細胞内膜区画内に局在していて、低温にさらされるとそこから細胞表面に位置を変え得る（非特許文献７を参照）。
【０００６】
α２アドレナリン受容体サブタイプが欠如しているか或はそれを過剰発現するように遺伝工学処理を受けさせたマウスを作り出すことによってサブタイプ特異的機能の理解に関して重要な情報がもたらされた（非特許文献８）。そのようなマウス株の表現型を検査することで、α２Ａサブタイプが中枢および末梢交感神経からの神経伝達物質放出の阻害およびα２作動薬が示す中枢媒介効果の大部分に関与していることが立証された。α２Ｂサブタイプは主にα２作動薬によって誘発される初期の末梢高血圧反応に関与しておりかつ塩によって誘発される高血圧にも関与している（非特許文献９および１０）。
【０００７】
α２Ｃサブタイプが果たす生理学的役割を明らかにすることはより困難であることが分かった。それはＣＮＳ内にかなり幅広く分布しているにも拘らず、それが果たす役割は非選択的α２作動薬が示す心臓血管効果の媒介にとって重要ではないと思われた。デクスメデトミジンで誘発させた低体温およびＤ−アンフェタミンで誘発させた過活動にそれが関与していることが示唆された（非特許文献１１）。α２Ｃアドレナリン受容体が媒介する別の潜在的に重要な反応は皮膚動脈の収縮であり、それによって皮膚の血流が低下する（非特許文献１２）。ダブルノックアウトマウスを用いて実施された最近の研究によって、α２Ｃアドレナリン受容体はまたシナプシス前レベルでも発現し、それがα２Ａと一緒になって神経伝達物質放出の制御に積極的に関与していることが示唆された。α２Ａアドレナリン受容体は特に刺激頻度が高い時に効力を発する一方、α２Ｃアドレナリン受容体はむしろ刺激頻度が低い時に働く。その上、α２Ｃサブタイプは運動行動および記憶過程の調節にも関与していることが示唆された（非特許文献１３および１４）。このサブタイプが引き金になる他の中枢効果には、また、ストレスおよび運動に対する驚愕反射および攻撃反応も含まれる（１５および１６）。最後に、α２Ｃアドレナリン受容体がα２Ｃ作動薬媒介脊椎麻酔およびアドレナリン作動−オピオイド相乗効果に関与している可能性があることが最近指摘された（非特許文献１７）。
【０００８】
α２受容体は中枢神経系内に幅広く分布していることから、それらはいろいろな行動機能に影響を与える。α２Ｃアドレナリン受容体の発現度合が変わった時の影響を異なる数種の行動パラダイムで評価（非特許文献１８）した結果、α２Ｃアドレナリン拮抗薬はストレス関連精神病性障害の治療で治療的価値を有する可能性があることが分かった。その行動パラダイムの各々でα２Ｃサブタイプが行動媒介の点である種の直接的役割を果たすか否かもα２Ｃ受容体の発現度合が変わった時に影響が生じるか否かも明瞭ではなかった、と言うのは、他の神経伝達物質系の代謝または下流のモジュレーションも変化したからである。興味の持たれることは、α２Ｃ受容体欠如マウスでは孤立攻撃試験における驚愕反応が増強し、プレパルス抑制が低下しかつ攻撃待ち時間が短くなった点にある。このように、薬剤がα２Ｃアドレナリン受容体を経由して作用することは、驚愕反応の増強および感覚運動ゲート欠損（ｇａｔｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ）に関連した障害、例えば統合失調症、注意力欠如障害、心的外傷後ストレス障害および薬物離脱などに治療的価値を有する可能性がある。α２Ｃサブタイプに加えて、α２Ａアドレナリン受容体も重要である。
【０００９】
遺伝子標的マウスを用いたα２アドレナリン受容体生理学の研究が益々公開されるにつれて、状況が最初に予測されていたよりも複雑になってきている。実際、１種類のみのα２アドレナリン受容体サブタイプが媒介することが確認されたα２受容体の生物学的機能は数種類のみであった。他のα２受容体媒介機能に関してアドレナリン作動性シグナル伝達を調節する方策には下記の異なる２種類の方策が存在することが浮上したと思われる：ある種の生物学的機能は２種類の対抗するα２受容体サブタイプによって制御されることと、ある種の生物学的機能には同様ではあるが相補的な効果を有する２種類の受容体サブタイプが必要であること。古典的なα２アドレナリン作動薬が示す効果の大部分をα２Ａサブタイプが媒介することから、α２Ａ選択的作動薬が示すであろう臨床プロファイルの方が現在入手可能な薬剤が示すそれよりも実質的に良好であることは疑わしい。α２Ｂまたはα２Ｃアドレナリン受容体の所に作用する薬剤がもたらす古典的なα２アドレナリン副作用の方がα２Ａ特異的薬剤のそれよりも少ない可能性がある。α２Ｃ選択的薬剤は少なくとも数種の神経系障害、特に中枢神経系障害に有用であり得る可能性は大きいと思われる。
【００１０】
今日までのパイプラインデータベースを分析することでＡｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ（Ｏｒｇａｎｏｎ）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＰｆｉｚｅｒおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧを包含する会社が数種のアドレナリンα２拮抗薬を市場に出していることが分かる。そのような化合物のいずれも前記３種類のα２アドレナリン受容体のいずれに対しても選択的ではない。そのような化合物は主に鬱病、高血圧障害およびパーキンソン病に関連した運動障害に適応される。α２アドレナリン受容体拮抗薬が臨床開発段階にある会社には、Ｂｒｉｔａｎｎｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＩＶＡＸ、Ｊｕｖａｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＭＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｏｒｇａｎｏｎ、Ｐｉｅｒｒｅ  ＦａｂｒｅおよびＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓが含まれる。
【００１１】
今日までに開発された選択的α２Ｃアドレナリン受容体拮抗薬に関して、臨床開発段階の化合物はＯＰＣ−２８３２６のみである（Ｏｔｓｕｋａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが高血圧障害および末梢血管病の目的でフェーズ２）。α２Ｃ拮抗薬の残りは臨床前開発段階にあるＯｙ  Ｊｕｖａｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄによるα２Ｃ拮抗薬（特許文献１および２に公開されているＪＰ  １５１４およびＪＰ  １３０２）およびＮｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧによるα２Ｃ拮抗薬（特許文献３および非特許文献１９に公開されているＮＶＰ−ＡＢＥ６５１およびＮＶＰ−ＡＢＥ６９７）であり、それらは主に鬱病および統合失調症に適応される。加うるに、ＪｕｖａｎｔｉａおよびＫｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏも鬱病およびパーキンソン病の目的で数種の化合物を挙げてはいるが、それらは非常に初期の開発段階（生物学的試験段階）にある。
【特許文献１】ＷＯ  ０１／６４６４５
【特許文献２】ＷＯ  ０４／０６７５１３
【特許文献３】ＷＯ  ０１／５５１３２
【非特許文献１】Ｈｉｅｂｌｅ，Ｊ．Ｐ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、３４１５−３４４４
【非特許文献２】Ｂｙｌｕｎｄ，Ｄ．Ｂ．他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９４、４６、１２１−１３６
【非特許文献３】Ｈｉｅｂｌｅ，Ｊ．Ｐ．他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５、６、９１−９７
【非特許文献４】Ｐｈｉｌｉｐｐ，Ｍ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２、２８３、Ｒ２８７−Ｒ２９５
【非特許文献５】Ｋａｂｌｅ，Ｊ．Ｗ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０００、２９３、１−７
【非特許文献６】Ｂｕｃｈｅｌｅｒ，Ｍ．Ｍ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２、１０９、８１９−８２６
【非特許文献７】ａ．ｏ．Ｄｏｃｈｅｒｔｙ  Ｊ．Ｒ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８、３６１、１−１５
【非特許文献８】ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｅ．他、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９７、１８、２１１−２１９
【非特許文献９】Ｌｉｎｋ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６、２７３、８０３−８０５
【非特許文献１０】Ｍａｋａｒｉｔｓｉｓ，Ｋ．Ｐ．他、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  １９９９、３３、１４−１７
【非特許文献１１】Ｒｏｈｒｅｒ，Ｄ．Ｋ．他、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９８、３８、３５１−３７３
【非特許文献１２】Ｃｈｏｔａｎｉ，Ｍ．Ａ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４、２８６、５９−６７
【非特許文献１３】Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ，Ｍ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９、８８、１１８７−１１９８
【非特許文献１４】Ｔａｎｉｌａ，Ｈ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９、１１、５９９−６０３
【非特許文献１５】Ｓａｌｌｉｎｅｎ，Ｊ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９８、１８、３０３５−３０４２
【非特許文献１６】Ｓａｌｌｉｎｅｎ，Ｊ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９８、８６、９５９−９６５
【非特許文献１７】Ｆａｉｒｂａｎｋｓ，Ｃ．Ａ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２、３００、２８２−２９０
【非特許文献１８】Ｋａｂｌｅ  Ｊ．Ｗ．他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０００、２９３（１）：１−７
【非特許文献１９】Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｍ  ２００２、４５、１１８０
【発明の開示】
【００１２】
発明の説明
本発明の目的は、α２アドレナリン受容体、特にα２Ｃアドレナリン受容体に対して結合親和性を示す化合物を特に拮抗薬として提供することにある。
【００１３】
この目的を一般式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
2009537602.tif 000003
【００１５】
［式中、
Ｙは、式（ＩＩ）
【００１６】
【化２】
2009537602.tif 000004
【００１７】
で表される二価基であり、かつ
Ａは、窒素または炭素原子であり、
ｍは、ゼロ、１または２に相当する整数であり、そして
Ｚは、共有結合またはＮ−Ｒ４でありかつＲ４は水素、（Ｃ１−３）アルキルおよびフェニルカルボキシル（Ｃ１−３）アルキルから成る群より選択され、
Ｒ５は、水素およびハロから成る群より選択され、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、エタノイル、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−およびジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ、モノ−およびジ（（Ｃ１−３）アルキルカルボニル）アミノ、カルボキシル、モルホリニルおよびチオから成る群より選択されかつｒはゼロ、１、２、３、４または５に相当する整数であり、
Ｘ１、Ｘ２は、各々互いに独立して、結合、飽和もしくは不飽和（Ｃ１−８）炭化水素基であり、かつ１個以上の二価−ＣＨ２−単位が場合により個々の二価フェニル単位に置き換わっていてもよくかつ１個以上の水素原子がオキソ、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−およびジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ、カルボキシルおよびチオから成る群より選択される基に置き換わっていてもよく、
Ｑ１、Ｑ２は、各々互いに独立して、水素、−ＮＲ１Ｒ２、Ｐｉｒ、−ＯＲ３ａ、ＳＲ３ｂ、ＳＯ２Ｒ３ｃ、アリールおよびＨｅｔから成る群より選択される基であり、かつ２個の基−ＯＲ３ａが一緒になって二価基−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−を形成していてもよくかつｓは１、２または３に相当する整数であり、
ｐ、ｑは、各々互いに独立して、１または２に相当する整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ジアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルケニルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、Ｈｅｔ−スルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルカルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキルカルボニル、Ｈｅｔ−カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニルアルキル、アルキル−ＮＲａＲｂ、カルボニル−ＮＲａＲｂ、カルボニルアルキル−ＮＲａＲｂ、アルキルカルボニル−ＮＲａＲｂおよびアルキルカルボニルアルキル−ＮＲａＲｂから成る群より選択される基であり、かつＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｈｅｔおよびアリール−ＮＲｃＲｄから成る群より選択されかつＲｃおよびＲｄは各々互いに独立して水素またはアルキルであり、
Ｐｉｒは、Ｎを少なくとも１個含有していてそれを通してＸ基と結合している基であり、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、アゼピル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルから成る群より選択されかつ各Ｐｉｒ基は場合によりヒドロキシ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルケニル（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ−カルボニル、（Ｃ１−３）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、フェニル（Ｃ０−３）アルキル、ピリミジニル、ピロリジニルおよびピリジニルオキシから成る群より選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃは、各々互いに独立して、水素、アルキル、トリハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルオキシアルキル、ＨｅｔおよびＨｅｔ−アルキルから成る群より選択される基であり、
Ｈｅｔは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピル、ジアゼピル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、フリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ジオキソリル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾモルホリニル、クロメニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから成る群より選択される複素環式基であり、かつ各Ｈｅｔ基は場合によりハロ、オキソ、（Ｃ１−３）アルキル、場合により（Ｃ１−３）アルキルオキシで置換されていてもよいフェニル、（Ｃ１−３）アルキルカルボニル、（Ｃ１−３）アルケニルチオ、イミダゾリル−（Ｃ１−３）アルキル、アリール（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニルから成る群より選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
アリールは、各々が場合によりオキソ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、エタノイル、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−およびジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ、モノ−およびジ（（Ｃ１−３）アルキルカルボニル）アミノ、カルボキシル、モルホリニルおよびチオから成る群より各々互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルであり、
アルキルは、炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が３から７の環式飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基と結合している炭素原子数が３から７の環式飽和炭化水素基であり、かつ各基は場合により１個以上の炭素原子がオキソ、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルおよびチオから成る群より選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
アルケニルは、更に二重結合を１個以上有するこの上で定義した如きアルキル基であり、
アルキニルは、更に三重結合を１個以上有するこの上で定義した如きアルキル基であり、
アリールアルキルは、更に１個のＣＨ３基がフェニルに置き換わっているこの上で定義した如きアルキル基であり、そして
ジアリールアルキルは、更に２個のＣＨ３基がフェニルに置き換わっているこの上で定義した如きアルキル基である］
に従う化合物、これの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、Ｎ−オキサイド形態物または第四級アンモニウム塩を用いて達成した。
【００１８】
本発明は、また、製薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含有しかつ本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、Ｎ−オキサイド形態物または第四級アンモニウム塩を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物にも関する。
【００１９】
本発明は、また、本発明に従う化合物をα２−アドレナリン受容体の拮抗作用、特にα２Ｃアドレナリン受容体の拮抗作用に反応する障害または病気の予防および／または治療用の薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【００２０】
特に、本発明は、本発明に従う化合物を中枢神経系の疾患、気分障害、不安障害、鬱および／または不安に関連したストレス関連障害、認知障害、人格障害、統合失調性感情障害、パーキンソン病、アルツハイマー型認知症、慢性痛状態、神経変性病、中毒性障害、気分障害および性機能障害の予防および／または治療用の薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【００２１】
本発明に従う化合物は、また、現在入手可能であるか或は開発中であるか或は将来利用可能になるであろう抗鬱薬、抗不安薬および／または抗精神病薬と組み合わせることでこの上に示した病気における効力および／または作用開始を向上させる追加的治療および／または予防薬として用いるにも適する可能性がある。これの評価を抗鬱薬、抗不安薬および／または抗精神病薬が有効であることが分かっている齧歯類モデルを用いて実施する。例えば、化合物にストレス誘発異常高熱の減衰に関する評価を抗鬱薬、抗不安薬および／または抗精神病薬と組み合わせた状態で受けさせる。
【００２２】
従って、本発明は、また、本発明に従う化合物を抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択した他の１種以上の化合物を用いた時の追加治療薬として用いる使用、本発明に従う化合物を含有しかつ抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択した他の１種以上の化合物を含有して成る製薬学的組成物ばかりでなく、前記製薬学的組成物の製造方法、そして前記組成物を薬剤、特に鬱病および／または不安の治療における効力および／または作用開始を改善する薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【００２３】
発明の詳細な説明
好適な態様において、本発明は、Ｙが式（ＩＩ）で表される二価基でありかつＡが窒素または炭素原子であり、ｍがゼロに相当する整数でありそしてＺが共有結合またはＮＨ２である本発明に従う化合物に関する。
【００２４】
好適な態様において、本発明は、Ｙが式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）
【００２５】
【化３】
2009537602.tif 000005
【００２６】
で表される二価基である本発明に従う化合物に関する。
【００２７】
好適な態様において、本発明は、Ｒ４が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルである本発明に従う化合物に関する。より好適には、Ｒ４は水素またはメチルである。最も好適には、Ｒ４は水素である。
【００２８】
好適な態様において、本発明は、Ｒ５が水素またはクロロである本発明に従う化合物に関する。より好適には、Ｒ５は水素である。
【００２９】
好適な態様において、本発明は、Ｒ７が水素またはハロでありそしてｒがゼロまたは１に相当する整数である本発明に従う化合物に関する。
【００３０】
好適な態様において、本発明は、Ｘ１およびＸ２の各々が互いに独立して結合または（Ｃ１−８）炭化水素基、より好適には（Ｃ１−６）炭化水素基、更により好適には（Ｃ１−５）炭化水素基、最も好適には（Ｃ１−４）炭化水素基である本発明に従う化合物に関する。１つの好適な態様では、前記炭化水素基の中の１個の二価−ＣＨ２−単位が二価のフェニル単位に置き換わっている。別の好適な態様では、前記炭化水素基の中の２個の水素原子がオキソ基に置き換わっている。更に別の好適な態様では、前記炭化水素基の中の１個の二価−ＣＨ２−単位が二価のフェニル単位に置き換わっておりかつ前記炭化水素基の中の２個の水素原子がオキソ基に置き換わっている。
【００３１】
好適なさらなる態様において、本発明は、Ｘ１が結合でありかつＱ１が水素でありそしてＸ２が結合または（Ｃ１−８）炭化水素基、より好適には（Ｃ１−６）炭化水素基、更により好適には（Ｃ１−５）炭化水素基、最も好適には（Ｃ１−４）炭化水素基である本発明に従う化合物に関する。
【００３２】
Ｘ２の１つの好適な態様では、前記炭化水素基Ｘ２の１個の二価−ＣＨ２−単位が二価のフェニル単位に置き換わっている。Ｘ２の別の好適な態様では、前記炭化水素基Ｘ２の２個の水素原子がオキソ基に置き換わっている。さらなる態様では、前記炭化水素基Ｘ２の１個の二価−ＣＨ２−単位が二価のフェニル単位に置き換わっておりかつ前記炭化水素基Ｘ２の２個の水素原子がオキソ基に置き換わっている。
【００３３】
好適なさらなる態様において、本発明は、Ｘ１およびＸ２の各々、好適にはＸ２が互いに独立して結合および以下に定義する如き基（ａａ）から（ｂｍ）：
【００３４】
【化４】
2009537602.tif 000006
【００３５】
の中のいずれか１つから成る群より選択される本発明に従う化合物に関する。前記基の各々をリンカーとして用いてもよいことは本発明の範囲内であり、前記リンカーの左側（左側の結合）または前記リンカーの右側（右側の結合）は中心のピラジノン部分に連結している。このことは特に非対称リンカーに関係しており、従って、それらを２つの配置で用いることができる。
【００３６】
好適なさらなる態様において、本発明は、Ｘ１およびＸ２の各々、好適にはＸ２が互いに独立して共有結合および以下に定義する如き基：
【００３７】
【化５】
2009537602.tif 000007
【００３８】
の中のいずれか１つから成る群より選択される本発明に従う化合物に関する。
【００３９】
本発明の全ての態様において、Ｘ１およびＸ２の各々、好適にはＸ２が環式単位、即ちフェニル単位またはシクロヘキシル単位であるか或はそのような単位を含有する場合、前記単位との結合位置はオルソ、メタまたはパラ位であってもよく、好適には、前記単位との結合位置はメタまたはパラ位、最も好適にはパラ位である。
【００４０】
好適な態様において、本発明は、Ｘ１が共有結合であり、ｐ＝１でありそしてＱ１が水素でありかつｑ＝１でありそしてＱ２が水素、−ＮＲ１Ｒ２、Ｐｉｒ、−ＯＲ３ａ、ＳＲ３ｂ、アリールおよびＨｅｔから成る群より選択される本発明に従う化合物に関する。
【００４１】
好適な態様において、本発明は、Ｑ１およびＱ２、好適にはＱ２が−ＮＲ１Ｒ２でありかつＲ１およびＲ２が各々互いに独立して水素、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ジアリールアルキル、アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキルおよびアルキル−ＮＲａＲｂから成る群より選択される基でありかつＲａおよびＲｂが各々独立してアルキルである化合物に関する。
【００４２】
Ｒ１またはＲ２がアルキル部分を含んで成る場合、そのアルキル部分は好適にはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含）、ブチル（ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含）、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはそれらに由来［例えばフェニルアルキル部分の場合のように１個の水素が結合に置き換わることで二価基を形成している意味で］する二価部分である。
【００４３】
好適なさらなる態様において、本発明は、ＰｉｒがＮを少なくとも１個含有していてそれを通して基Ｘ１またはＸ２と結合している基であり、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イソインドリルおよびベンゾイミダゾリルから成る群より選択されかつ各Ｐｉｒ基が場合によりオキソ、（Ｃ１−３）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル（Ｃ０−３）アルキルおよびピロリジニルから成る群より選択される１または２個の基で置換されていてもよい本発明に従う化合物に関する。
【００４４】
好適なさらなる態様において、本発明は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃが各々互いに独立して水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群より選択される基である本発明に従う化合物に関する。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、Ｈｅｔがピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、フリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびキノリニルから成る群より選択される複素環式基でありかつ各Ｈｅｔ基が場合によりハロ、（Ｃ１−３）アルキル、場合により（Ｃ１−３）アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルおよび（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニルから成る群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい本発明に従う化合物に関する。
【００４６】
最も好適には、本発明は、アリールが各々が場合によりハロで置換されていてもよいナフチルまたはフェニルである本発明に従う化合物に関する。
【００４７】
好適なさらなる態様において、本発明は、
Ｙが式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）
【００４８】
【化６】
2009537602.tif 000008
【００４９】
で表される二価基であり、かつＲ４が水素であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ７が水素またはハロでありかつｒがゼロまたは１に相当する整数であり、
Ｘ１、Ｘ２が各々互いに独立して結合、飽和もしくは不飽和（Ｃ１−８）炭化水素基であり、かつ１個以上の二価−ＣＨ２−単位が場合により個々の二価フェニル単位に置き換わっていてもよくかつ１個以上の水素原子がオキソ基に置き換わっていてもよく、
Ｑ１、Ｑ２が各々互いに独立して水素、−ＮＲ１Ｒ２、Ｐｉｒ、−ＯＲ３ａ、ＳＲ３ｂ、アリールおよびＨｅｔから成る群より選択される基であり、
ｐ、ｑが各々互いに独立して１または２に相当する整数であり、
Ｒ１およびＲ２が各々互いに独立して水素、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ジアリールアルキル、アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキルおよびアルキル−ＮＲａＲｂから成る群より選択される基であり、かつＲａおよびＲｂが各々独立してアルキルであり、
ＰｉｒがＮを少なくとも１個含有していてそれを通して基Ｘ１またはＸ２と結合している基であり、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イソインドリルおよびベンゾイミダゾリルから成る群より選択されかつ各Ｐｉｒ基が場合によりオキソ、（Ｃ１−３）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル（Ｃ０−３）アルキルおよびピロリジニルから成る群より選択される１または２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃが各々互いに独立して水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群より選択される基であり、
Ｈｅｔがピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、キノリニル、ベンゾモルホリニルから成る群より選択される複素環式基であり、かつ各Ｈｅｔ基が場合によりハロ、（Ｃ１−３）アルキル、場合により（Ｃ１−３）アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルおよび（Ｃ１−３）アルキルオキシカルボニルから成る群より選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
アリールが各々が場合によりハロで置換されていてもよいナフチルまたはフェニルであり、
アルキルが炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が３から７の環式飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基と結合している炭素原子数が３から７の環式飽和炭化水素基であり、かつ各基が場合により１個以上の炭素原子が（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ヒドロキシおよびチオから成る群より選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
アルケニルが更に二重結合を１個以上有するこの上で定義した如きアルキル基であり、
アルキニルが更に三重結合を１個以上有するこの上で定義した如きアルキル基であり、
アリールアルキルが更に１個のＣＨ３基がフェニルに置き換わっているこの上で定義した如きアルキル基であり、そして
ジアリールアルキルが更に２個のＣＨ３基がフェニルに置き換わっているこの上で定義した如きアルキル基である、
本発明に従う化合物に関する。
【００５０】
本出願の構成において、炭素原子数が異なると示さない限り、アルキルは炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が３から７の環式飽和炭化水素基であるか、或は炭素原子数が１から８の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基の部分である炭素原子数が３から７の環式飽和炭化水素基であり、かつ各基は場合により１個以上の炭素原子がオキソ、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルおよびチオから成る群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい。アルキルは好適にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルである。
【００５１】
本出願の構成において、アルケニルは、二重結合を１個以上有するこの上で定義した如きアルキル基である。アルケニルは好適にはエテニル、プロペニルおよびブテニルである。
【００５２】
本出願の構成において、アルキニルは、三重結合を１個以上有するこの上で定義した如きアルキル基である。アルキニルは好適にはエチニルおよびプロピニルである。
【００５３】
本出願の構成において、アリールアルキルは、１個のＣＨ３基がフェニル基に置き換わっているこの上で定義した如きアルキル基である。前記基の例はベンジルである。
【００５４】
本出願の構成において、ジアリールアルキルは、２個のＣＨ３基がフェニル基に置き換わっているこの上で定義した如きアルキル基である。前記基の例はジフェニルメチルおよび１，１−ジフェニルエチルである。
【００５５】
本出願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは、１個以上の炭素原子が１個以上のハロ原子で置換されている炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基または炭素原子数が３から７の環式飽和炭化水素基である。ハロは好適にはブロモ、フルオロまたはクロロであり、より好適には、ハロはフルオロである。ハロアルキルは好適にはトリフルオロアルキルであり、より好適には、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００５６】
本出願の構成において、特に明記しない限り、結合は如何なる結合であってもよく、それには共有結合、単結合、二重結合、三重結合、配位結合および水素結合が含まれる。
【００５７】
本出願の構成で、「本発明に従う化合物」は、一般式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、Ｎ−オキサイド形態物または第四級アンモニウム塩を意味する。
【００５８】
製薬学的に許容される酸付加塩には式（Ｉ）に従う化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の酸付加塩形態物が含まれると定義する。式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態物を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸および燐酸など、有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸などで処理することで前記塩を得ることができる。
【００５９】
逆に、前記酸付加塩形態物を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態物に変化させることができる。
【００６０】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物（塩基付加塩）に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンなどの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンなどとの塩が含まれる。
【００６１】
逆に、前記塩形態物を適切な酸で処理することで遊離形態物に変化させることができる。
【００６２】
本出願の構成で用いる如き用語「付加塩」は、また、式（Ｉ）に従う化合物ばかりでなくこれの塩が形成し得る溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は例えば水化物、アルコラートなどである。
【００６３】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物、特に１個以上の第三級窒素（例えばピペラジニルまたはピペリジニル基の）がＮ−酸化されたＮ−オキサイドを包含させることを意味する。技術者はそのようなＮ−オキサイドを独創的な技術を全く用いることなく容易に得ることができ、そしてそれらは式（Ｉ）に従う化合物の明らかな代替物である、と言うのは、そのような化合物はヒトの体内に吸収されて酸化させることによって生じる代謝産物であるからである。一般に公知のように、酸化は通常は薬剤代謝に関係する１番目の段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７、７０−７５頁）。また一般に公知のように、ある化合物の代謝産物形態物を当該化合物自体の代わりにヒトに投与することでもほぼ同じ効果を得ることができる。
【００６４】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００６５】
式（Ｉ）に従う化合物の第四級アンモニウム塩は、式（Ｉ）に従う化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、特にヨウ化メチルおよびヨウ化ベンジルなどの間の反応によって生じ得る化合物を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アンモニウム塩は正に帯電している窒素を少なくとも１個有する。製薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートイオンが含まれる。
【００６６】
本発明は、また、本発明に従う薬理学的に有効な化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物の誘導体化合物（通常は「プロドラッグ」と呼ぶ）も包含し、これは生体内で分解して本発明に従う化合物を生じる。プロドラッグが標的受容体の所で示す効力はそれらが分解して生じる化合物が示すそれよりも通常は（必ずしもではないが）低い。プロドラッグは、特に、所望化合物が示す化学的もしくは物理的特性によって投与が困難であるか或は投与の効率が良好でない時に有用である。例えば、所望化合物が示す溶解性が僅かのみであり得る場合、それは粘膜上皮を通して輸送される度合が劣るか或はそれが血漿中で示す半減期が望ましくなく短い可能性がある。プロドラッグに関するさらなる考察をＳｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．他、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９８５、１１２−１７６頁およびＤｒｕｇｓ、１９８５、２９、４５５−４７３頁に見ることができる。
【００６７】
本発明に従う薬理学的に有効な化合物のプロドラッグ形態物は、一般に、エステル化またはアミド化される酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、Ｎ−オキサイド形態物または第四級アンモニウム塩である。そのようなエステル化された酸基には式−ＣＯＯＲｘ［式中、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、または下記の基：
【００６８】
【化７】
2009537602.tif 000009
【００６９】
の中の１つである］
で表される基が含まれる。
【００７０】
アミド化された基には、式−ＣＯＮＲｙＲｚ［式中、ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである］で表される基が含まれる。アミノ基を有する本発明に従う化合物にケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒドなどを用いた誘導体化を受けさせることでマンニッヒ塩基を生じさせることができる。その塩基は水溶液中で一次反応速度で加水分解を起こす。
【００７１】
本出願の構成において、本発明に従う化合物にこれの立体化学異性体形態物の全部を包含させることを本質的に意図する。本明細書で用いる如き用語「立体化学異性体形態物」は、式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能な異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は、基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部を含有する。より詳細には、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ立体化学またはＺ立体化学を取り得る。従って、式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態物の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００７２】
ＣＡＳの命名慣例に従い、絶対配置が既知の２個の立体中心が分子中に存在する場合、ＲまたはＳ記述子に番号が最も小さいキラル中心、即ち基準中心を割り当てる（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの配列規則を基に）。２番目の立体中心の形態を相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］で示し、ここで、Ｒ＊を常に基準中心として指定し、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを持つ中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーを持つ中心を示す。例えば、分子中で番号が最も小さいキラル中心がＳ配置を有しかつ２番目の中心がＲである場合、その立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］であると指定することになるであろう。「α」および「β」を用いる場合、環の番号が最も低い環系が有する不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置が随意常にその環系によって決まる平均面の「α」位にあるとする。前記基準原子が有する優先度が最も高い置換基の位置を基準にしたその環系内に存在する他の不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基［式（Ｉ）に従う化合物の中の水素原子］の位置がこの環系によって決まる平均面の同じ側に存在する場合にはそれを「α」と命名し、或はそれがこの環系によって決まる平均面のもう一方の側に存在する場合にはそれを「β」と命名する。
【００７３】
本出願の構成において、本発明に従う化合物にこれの化学的元素の同位元素組み合わせの全部を包含させることを本質的に意図する。本出願の構成において、化学的元素を特に式（Ｉ）に従う化合物に関して述べる場合、これにそのような元素の同位元素および同位元素混合物の全部をそれらが天然に存在するか或は合成で生じさせたものであるかに拘わらずかつ天然に豊富に存在するか或は同位元素が豊富に存在する形態であるかに拘わらず包含させる。詳細には、水素を記述する場合のそれは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびこれらの混合物を指すと理解し、炭素を記述する場合のそれは１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃおよびこれらの混合物を指すと理解し、窒素を記述する場合のそれは１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎおよびこれらの混合物を指すと理解し、酸素を記述する場合のそれは１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏおよびこれらの混合物を指すと理解し、そしてフッ素を記述する場合のそれは１８Ｆ、１９Ｆおよびこれらの混合物を指すと理解する。
【００７４】
従って、本発明に従う化合物には、本質的に、１個以上の元素の１種以上の同位元素を有する化合物およびこれらの混合物が含まれ、それらには、１個以上の非放射性原子がそれの放射性同位元素の中の１種に置き換わっている放射性化合物（また放射能標識付き化合物とも呼ぶ）が含まれる。用語「放射能標識付き」化合物は、放射性原子を少なくとも１個含有する式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、Ｎ−オキサイド形態物または第四級アンモニウム塩のいずれかを意味する。例えば、化合物に陽電子またはガンマ線放射性同位元素による標識を付けることができる。放射性リガンド結合技術（膜受容体検定）では、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が置き換えで選択される原子である。画像形成の場合に最も通常用いられる陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位元素は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらの発生は全部加速機を用いて行われ、そしてそれらが示す半減期はそれぞれ２０、１００、２および１０分である。そのような放射性同位元素が示す半減期は非常に短いことから、それらを用いることができるのはそれらを発生させる場所に加速機が備わっている施設のみであり、従って、それらの使用は限定される。それらの中で最も幅広く用いられているのは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１ＴＩおよび１２３Ｉである。そのような放射性同位元素の取り扱い、それらの発生、単離および分子内への取り込みは当業者に公知である。
【００７５】
そのような放射性原子を特に水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択する。その放射性原子を好適には水素、炭素およびハロゲンの群から選択する。
【００７６】
そのような放射性同位元素を特に３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択する。その放射性同位元素を好適には３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択する。
【００７７】
調製
本発明に従う化合物の調製は一般に各々が当業者に公知である一連の段階を用いて実施可能である。特にピラジノン誘導体の調製は以下の調製方法の中の１つ以上に従って実施可能である。
【００７８】
最終的化合物（Ｉ−ａ）の調製
【００７９】
【化８】
2009537602.tif 000010
【００８０】
出発材料である２，３−ジクロロピラジンにアミノ誘導体を用いたアルキル化を受けさせる反応（スキーム１Ａ）または（スキーム１Ｂ）を非プロトン溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯなど中で無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどを存在させて通常の加熱またはマイクロ波照射のいずれかを用いた便利な温度で反応の完了を確保する時間（通常の加熱下では典型的に約１６時間であり得る）実施してもよい。
【００８１】
加水分解反応を酸性無機溶媒、例えば１０％のＨＣｌ水溶液など中で共溶媒、例えばＴＨＦなどを用いて通常の加熱またはマイクロ波加熱下で反応の完了を確保する時間（通常の加熱下では典型的に約１６時間であり得る）実施するか或は塩基性条件、例えばＮａＯＨ水溶液またはＤＭＳＯ溶媒など中で反応の完了を確保する時間（マイクロ波照射下では典型的に約０．５時間であり得る）実施してもよい。
【００８２】
水添をアルコール系溶媒、例えばＭｅＯＨなど中でＡｃＯＨおよびＰｄ／Ｃを存在させて通常の加熱下で反応の完了を確保する時間（約５０℃の時には典型的に約１６時間であり得る）実施してもよい。
【００８３】
式（Ｉ−ａ）で表される化合物を生じさせるアルキル化反応を非プロトン溶媒、例えばアセトニトリルなど中でアルキル化剤を存在させて反応の完了を確保する時間（室温では典型的に約１６時間であり得る）実施してもよい。
【００８４】
その最終的化合物（Ｉ−ａ）は以下の反応スキームに示す化合物を生じさせるための出発化合物である。変項Ｙ、ｒおよびＲ７は、特に明記しない限り、式（Ｉ）で定義した如くである。
【００８５】
フェニルオキシ中間体が商業的に入手可能であるか或は当技術分野で良く知られている標準的方法に従って合成可能な場合にはスキーム１Ａを用いた。アルキル化反応に選択性を導入しようとする場合にはスキーム１Ｂを用いた。
【００８６】
Ｘ２が飽和もしくは不飽和炭化水素基である最終的化合物の調製
【化９】
2009537602.tif 000011
【００８７】
化合物Ｗ−Ｘ２−（Ｑ２）ｑ中のＷ基は脱離基、例えばＣｌ−、Ｂｒ−、ＭｅＳＯ２Ｏ−およびｐ−ＭｅＰｈＳＯ２Ｏ−などであり、Ｘ２は（Ｃ１−８）炭化水素基、より好適には（Ｃ１−６）炭化水素基、更により好適には（Ｃ１−５）炭化水素基、最も好適には（Ｃ１−４）炭化水素基でありそしてＹ、Ｑ２、Ｒ７、ｒおよびｑは式（Ｉ）で定義した通りである。このアルキル化反応を非プロトン溶媒、例えばＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦまたはＴＨＦなど中で無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などまたは有機塩基、例えばＴＢＤ、ＰＳ−ＴＢＤなどを存在させて通常の加熱またはマイクロ波照射のいずれかを用いた便利な温度で反応の完了を確保する時間（マイクロ波照射下で約１２０℃の時には典型的に約２０分であり得る）実施してもよい。
【００８８】
Ｘ２がフェニル基であるか或はＸ２が共有結合でありそしてＱ２がヘテロアリール基である最終的化合物の調製
【化１０】
2009537602.tif 000012
【００８９】
Ｈａｌ−Ｘ２−（Ｑ２）ｐ中のＨａｌ基は好適にはＢｒ−またはＩ−基または相当する適切な基、例えばＢ（ＯＨ）２などを表す。Ｘ２は場合により置換されていてもよいフェニルであるか或はＸ２は共有結合でありそしてＱ２は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。変項Ｙ、Ｒ７、Ｑ２、ｒおよびｑは式（Ｉ）で定義した通りである。パラジウムを用いたカップリング反応を非プロトン溶媒、例えばトルエンまたはジオキサンなど中でパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＡｃＯ）２またはＰｄ（ｄｂａ）３などを存在させて適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３またはｔ−ＢｕＯＮａなどおよび配位子、例えばＢＩＮＡＰまたはキサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）などの存在下で通常の加熱またはマイクロ波照射のいずれかを用いた便利な温度で反応の完了を確保する時間実施してもよい。別法として、銅を用いたカップリング反応を用いることでも（ヘテロ）アリール誘導体を調製することができる。この反応を非プロトン溶媒、例えばジオキサンまたはＤＭＦなど中でＣｕＩ、無機塩基、例えばＫ３ＰＯ４などおよびＭｅＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＭｅを配位子として存在させて伝統的な加熱またはマイクロ波照射下で便利な温度に反応の完了を確保する時間（マイクロ波照射下で約１７５℃の時には典型的に約２５分である）加熱することで実施する。
【００９０】
Ｘ２＝フェニルでありそしてＱ２がＮＲ１Ｒ２である最終的化合物の調製
【化１１】
2009537602.tif 000013
【００９１】
スキーム２Ｂで調製した最終的化合物に存在するいろいろな官能基Ｑ２を式（Ｉ）に従う他の最終的化合物に存在させるいろいろな官能基にする変換は、当技術分野の技術者に良く知られている合成方法、例えば還元アミノ化（スキーム３Ａ）またはカップリング反応（スキーム３Ｂ）などを用いて実施可能である。変項Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、ｒおよびＱ２は式（Ｉ）で定義した通りである。Ｒ’は、式（Ｉ）で定義したように、フェニル部分の任意の置換基、例えばオキソ、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−およびジ（（Ｃ１−３）アルキル）アミノ、カルボキシルおよびチオなどである。Ｈａｌはハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどである。
【００９２】
最終的化合物：アミドの調製
【化１２】
2009537602.tif 000014
【００９３】
−Ｘ２−Ｑ２部分（またはこれの一部）がアミド誘導体の場合、スキーム２Ａまたは２Ｂのいずれかに示した方法を用いて合成したエステル誘導体を用いて出発して調製を実施してもよい。このように、そのエステル基に塩基による加水分解を良く知られている標準的反応技術を用いて非プロトン溶媒、例えばＴＨＦまたはジオキサンなど中で無機塩基、例えばＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨなどを存在させて室温で反応の完了を確保する時間受けさせることで相当するカルボン酸誘導体を生じさせる。そのカルボン酸といろいろなアミンのアミドカップリングを標準的反応条件、例えばＨＡＴＵをカップリング剤として用いる条件などを用いて室温の非プロトン溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）など中で反応の完了を確保する時間実施する。変項Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｘ２、ｒおよびＱ２は式（Ｉ）で定義した通りである。
【００９４】
最終的化合物：修飾アミンの調製
【化１３】
2009537602.tif 000015
【００９５】
アミノ基を保護基で保護した時には、保護基を除去する反応を当技術分野の技術者に良く知られている合成方法を用いて実施してもよい。中間体および最終的化合物に存在するＱ２のアミノ基から式（Ｉ）に従う他の最終的化合物に存在させるＱ２のいろいろなアミノ誘導体を生じさせる変換は、当技術分野の技術者に良く知られた合成方法、例えばアシル化、スルホニル化、尿素形成、アルキル化または還元アミノ化反応などを用いて実施可能である。スキーム５Ａ−Ｅに、そのような化学的変換の一般的概略を示す。変項Ｙ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、ｒおよびＲ７は式（Ｉ）で定義した通りである。
【００９６】
薬理学
驚くべきことに、本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、Ｎ−オキサイド形態物または第四級アンモニウム塩がα２アドレナリン受容体、特にα２Ｃアドレナリン受容体に対して特に拮抗薬として結合親和性を有することを見いだした。
【００９７】
本発明に従う化合物は、この上に記述した効力を有することを鑑み、α２アドレナリン受容体の拮抗作用、特にα２Ｃアドレナリン受容体の拮抗作用が治療的に有用である病気の予防および／または治療で用いるに適する。特に、本発明に従う化合物は下記の病気の治療および／または予防で用いるに適し得る。
・  下記を包含する中枢神経系障害：
・  特に大鬱病障害、精神病性特徴、緊張病性特徴、憂鬱特徴、分娩後開始の非定型特徴を伴うか或は伴わずかつ再発する場合には季節パターンを伴うか或は伴わない鬱病、気分変調性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、気分循環性障害、再発性短期鬱障害、混合型情動障害、特定不能な双極性障害、一般的健康状態による気分障害、物質誘発気分障害、特定不能な気分障害、季節情動障害および月経前不快気分障害を包含する気分障害
・  パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害病歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、脅迫神経症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態による不安障害、物質誘発不安障害および特定不能な不安障害を包含する不安障害
・  急性ストレス反応、適応障害（短期鬱反応、長期鬱反応、不安と鬱の混合型反応、他の主要な感情障害を伴う適応障害、主要な行動障害を伴う適応障害、感情と行動の混合型障害を伴う適応障害、他の特定の主要な症状を伴う適応障害）およびひどいストレスに対する他の反応を包含する鬱および／または不安に関連したストレス関連障害
・  認知症、記憶喪失障害および特定不能な認知障害、特に変性障害、病変、外傷、感染、血管障害、毒素、酸素欠乏、ビタミン不足または内分泌障害によって引き起こされる認知症、またはアルコールまたは他のチアミン欠乏、単純ヘルペス脳炎および他の辺縁系脳炎による両側側頭葉損傷、酸素欠乏／低血糖／ひどいけいれんおよび手術による二次的ニューロン欠損、変性障害、血管障害または第三脳室付近の病変が原因で引き起こされる記憶喪失障害
・  認知障害、特に他の病状による認知障害が原因で起こる認知障害
・  妄想性人格障害、統合失調症的人格障害、統合失調症型人格障害、反社会的人格障害、境界型人格障害、演技性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、脅迫性人格障害および特定不能な人格障害を包含する人格障害
・  躁型、鬱型、混合型、妄想型、解体型、緊張型、未分化型および残遺統合失調症型の統合失調性感情障害、統合失調症様障害、統合失調症性感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有型精神病性障害、物質誘発精神病性障害および特定不能な精神病性障害を包含するいろいろな原因で起こる統合失調症性感情障害
・  無動症、無動−硬直症候群、ジスキネジーおよび薬物誘発パーキンソン病、ギレスデラトゥーレットシンドロームおよびそれの症状、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チックおよびジストニア
・  注意力欠如／多動障害（ＡＤＨＤ）
・  パーキンソン病、薬物誘発パーキンソン病、脳炎後パーキンソン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン−ＡＬＳ認知症症候群および大脳基底核石灰化
・  早期もしくは後期発症の鬱気分を伴うアルツハイマー型認知症
・  情動不安および攻撃性を包含する行動障害および認知症および知的障害における行動障害
・  錐体外路運動障害
・  ダウン症
・  静座不能
・  神経性無食欲症、非定型神経性無食欲症、神経性多食症、非定型神経性多食症、他の精神病学的障害に関連した過食、他の精神病学的障害に関連した嘔吐および特定不能な摂食障害を包含する摂食障害
・  エイズ関連認知症
・  神経障害性痛、炎症性痛、癌痛および手術（歯科手術を包含）後の手術後痛を包含する慢性痛状態［このような適応症にはまた急性痛、骨格筋痛、腰部痛、上肢痛、線維筋痛および筋筋膜疼痛症候群、口腔顔面痛、腹部痛、幻想痛、疼痛性チックおよび非定型顔面痛、神経根障害およびくも膜炎、高齢者病痛、中枢痛および炎症性痛も含まれ得る］
・  アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ピック病、脱髄障害、例えば多発性硬化症およびＡＬＳなど、他の神経障害および神経痛、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、卒中および脳外傷を包含する神経変性病
・  下記を包含する中毒性障害：
・  生理学的依存を伴うか或は伴わない物質依存もしくは乱用、特に当該物質がアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン様化合物、鎮静−睡眠薬、ベンゾジアゼピンおよび／または他の物質、特に前記物質からの離脱およびアルコール離脱性せん妄の治療に有用な物質である物質依存もしくは乱用
・  気分障害、特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬および他の物質によって誘発される気分障害
・  不安障害、特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬および他の物質によって誘発される不安障害および不安を伴う適応障害
・  禁煙
・  肥満を包含する体重管理
・  下記を包含する睡眠障害：
・  原発性睡眠障害、別の精神障害に関連した睡眠障害、一般的健康状態に関連した睡眠障害および物質誘発睡眠障害としての嗅覚異常および／または睡眠時異常行動
・  概日リズム障害
・  睡眠の質の改善
・  性欲障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性交痛障害、一般的健康状態による性機能障害、物質誘発性機能障害および特定不能な性機能障害を包含する性機能障害。
【００９８】
従って、本発明は、本発明に従う化合物を薬剤として用いることに関する。
【００９９】
本発明は、また、本発明に従う化合物を中枢神経系の疾患、気分障害、不安障害、鬱および／または不安に関連したストレス関連障害、認知障害、人格障害、統合失調性感情障害、パーキンソン病、アルツハイマー型認知症、慢性痛状態、神経変性病、中毒性障害、気分障害および性機能障害の予防および／または治療用薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【０１００】
本発明に従う化合物を、現在入手可能であるか或は開発中であるか或は将来入手可能になるであろう抗鬱薬、抗不安薬および／または抗精神病薬と組み合わせてこの上に示した病気における特に効力および／または作用開始を改善するための追加的治療および／または予防薬として共投与することも可能である。本発明の化合物と他の薬剤を鬱および／または不安を予防および／または治療する目的で同時、個別または逐次的に用いる組み合わせ製剤として存在させてもよいことは理解されるであろう。そのような組み合わせ製剤を例えば対のパックの形態などにしてもよい。また、本発明の化合物と他の薬剤を同時または逐次的のいずれかで個別の製薬学的組成物として投与してもよいことも理解されるであろう。
【０１０１】
従って、本発明は、本発明に従う化合物を抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択した他の１種以上の化合物と組み合わせる追加的治療薬として用いることに関する。
【０１０２】
適切な種類の抗鬱薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ），セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗鬱薬（ＮａＳＳＡ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬および非定型抗鬱薬が含まれる。
【０１０３】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の適切な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、レボキセチンおよびこれらの製薬学的許容される塩が含まれる。
【０１０４】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤の適切な例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびこれらの製薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１０５】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤の適切な例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリンおよびこれらの製薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１０６】
モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤の適切な例には、モクロベミドおよびこれの製薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１０７】
セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤の適切な例には、ベンラファキシンおよびこれの製薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１０８】
適切な非定型抗鬱薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、ビロキサジン、シブトラミンおよびこれらの製薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１０９】
他の適切な抗鬱薬には、アジナゾラム、アラプロクレート、アミネプチン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド組み合わせ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロピオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、メジフォキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モニレリン、ネブラセタム、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビクアリン、ジメリジンおよびゾメタピンおよびこれらの製薬学的に許容される塩、およびセイヨウオトギリソウ（即ちＨｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）またはこれらの抽出液が含まれる。
【０１１０】
適切な種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作動薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、ムスカリン性コリン作用を有する化合物およびイオンチャンネルに作用する化合物が含まれる。ベンゾジアゼピンに加えて、他の適切な種類の抗不安薬は、非ベンゾジアゼピン系鎮静−睡眠薬、例えばゾルピデムなど、気分安定薬、例えばクロバザム、ガバペンチン、ラモトリギン、ロレクレゾール、オキソカルバマゼピン、スチリペントールおよびビガバトリンおよびバルビツール酸系睡眠薬である。
【０１１１】
適切な抗精神病薬をアセトフェナジン、特にマレイン酸塩、アレンテモール、特に臭化水素酸塩、アルペルチン、アザペロン、バテラピン、特にマレイン酸塩、ベンペリドール、ベンジンドピリン、特に塩酸塩、ブロフォキシン、ブロムペリドール、ブタクラモール、特に塩酸塩、ブタペラジン、カルフェナジン、特にマレイン酸塩、カルボトロリン、特に塩酸塩、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、シンペレン、シントリアミド、クロマクラン、特に燐酸塩、クロペンチキソール、クロピモジド、クロピパザン、特にメシル酸塩、クロロペロン、特に塩酸塩、クロチアピン、クロチキサミド、特にマレイン酸塩、クロザピン、シクロフェナジン、特に塩酸塩、ドロペリドール、エタゾレート、特に塩酸塩、フェニミド、フルシンドール、フルメザピン、フルフェナジン、特にデカン酸塩、エナント酸塩および／または塩酸塩、フルスピペロン、フルスピリレン、フルトロリン、ゲボトロリン、特に塩酸塩、ハロペミド、ハロペリドール、イロペリドン、イミドリン、特に塩酸塩、レンペロン、ロキサピン、マザペルチン、特にこはく酸塩、メソリダジン、メチアピン、ミレンペロン、ミリペルチン、モリンドン、特に塩酸塩、ナラノール、特に塩酸塩、ネフルモジド、特に塩酸塩、オカペリドン、オランザピン、オキシペロミド、ペンフルリドール、ペンチアピン、特にマレイン酸塩、ペルフェナジン、ピモジド、ピノキセピン、特に塩酸塩、ピパムペロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、特にパルミチン酸塩、ピクインドン、特に塩酸塩、プロクロルペラジン、特にエジシル酸塩、プロクロルペラジン、特にマレイン酸塩、プロマジン、特に塩酸塩、ケチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、リムカゾール、特に塩酸塩、セペリドール、特に塩酸塩、セルチンドール、セトペロン、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トラジン、チオペリドン、特に塩酸塩、チオスピロン、特に塩酸塩、トリフルオペラジン、特に塩酸塩、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、ジプラシドン、特に塩酸塩およびこれらの混合物から成る群より選択する。
【０１１２】
驚くべきことに、また、本発明に従うある種の化合物は適度な５−ＨＴ再取り込み阻害活性も示し、従って、鬱病の治療および／または予防で用いるにも非常に良好に適し得る。関連したα２アドレナリン受容体拮抗作用を有する５−ＨＴ再取り込み阻害剤は中枢ノルアドレナリン作動性およびセロトニン作動性ニューロン系に対する二重の作用を有する新規な種類の抗鬱薬であり得ると考えている。そのような化合物は自己受容体を阻害することでモノアミン放出に対する効果が直ぐに現れることから、それの作用開始は現在入手可能な薬剤（これが充分に有効になるにはフィードバック機構に関与する自己受容体を脱感作させる必要がある）に比べて速い可能性がある。加うるに、α２Ｃアドレナリン受容体拮抗薬であるヨヒンビンで処置することで示されるように、α２Ｃアドレナリン受容体拮抗作用によって性機能が改善され、それによって、５−ＨＴ再取り込み阻害に関連した副作用の中の１つが軽減する可能性があり、かつＮＥ作動性神経伝達の増強によって社会的機能を改善する効率の方がＳＳＲＩによるそれよりも高い（Ｊ．Ｉｇｎａｃｉｏ  Ａｎｄｒｅｓ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００５）、４８巻、２０５４−２０７１）。
【０１１３】
製薬学的組成物
本発明は、また、製薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含有しかつ本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、Ｎ−オキサイド形態物または第四級アンモニウム塩を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る組成物にも関する。
【０１１４】
本発明に従う化合物またはこれのサブグループまたは組み合わせのいずれも投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に構築可能である。適切な組成物として、全身投与用薬剤で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。
【０１１５】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により付加塩形態で有効成分として製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮投与、非経口注入または吸入による投与に適した単位投薬形態物にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も包含させる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と低い比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合ではもたらさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
【０１１６】
上述した製薬学的組成物を投薬単位形態物として構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分けたものである。本発明に従う化合物は経口投与可能な効力のあるドーパミン拮抗薬であることから、前記化合物を含有して成る経口投与用製薬学的組成物が特に有利である。
【０１１７】
本発明は、また、本発明に従う化合物および抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択した他の１種以上の化合物を含有して成る製薬学的組成物ばかりでなく前記組成物を薬剤、特に鬱および／または不安を治療する時の効力および／または作用開始を改善する薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【０１１８】
以下の実施例は例証を意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
【実施例】
【０１１９】
実験部分
本明細書では以降、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキサイドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＨＡＴＵ」はヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムを意味し、「ＤＩＥＡ」はジエチルアミンを意味し、「ＴＥＭＰＯ」は２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシを意味し、「ＰＳ−ＴＢＤ」は重合体担持ＴＢＤであり、そして「ＰＳ−ＮＣＯ」は重合体担持イソシアネートを意味する。
【０１２０】
マイクロ波補助反応を単一モード反応槽：Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応槽（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ．Ｂ．、現在はＢｉｏｔａｇｅ）［この装置の説明をｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｃｏｍに見ることができる］および多モード反応槽：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）［この装置の説明をｗｗｗ．ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓｃｉ．ｃｏｍ．に見ることができる］内で実施した。
【０１２１】
Ａ．中間体化合物の製造
ａ）中間体化合物Ｉ−１の製造
【化１４】
2009537602.tif 000016
【０１２２】
２，３−ジクロロピラジン（３．３ｍｇ、２２ミリモル）、４−ピペリジンアミン−１−（２−フェノキシエチル）（ＣＡＳ８０６６００−８８−４、０．０１８モル）およびＮａ２ＣＯ３（３．８ｇ、０．０３６モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に加えた。その反応物を密封型管に入れて１３０℃で１６時間撹拌した。その反応物を室温に冷却した後、濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去した。生成物をＨＰＬＣで精製することで中間体化合物Ｉ−１を黄色の油として３．７５ｇ（５１％）得た。
【０１２３】
Ｂ．最終的化合物の製造
Ｂ１．要約スキーム１
【化１５】
2009537602.tif 000017
【０１２４】
ａ）最終的化合物５−１の製造
【０１２５】
【化１６】
2009537602.tif 000018
【０１２６】
ＨＣｌを中間体化合物Ｉ−１（３．７５ｇ、０．０１１モル）に加えた後、その反応混合物を密封型管に入れて１３０℃に一晩加熱した。その反応物に濃縮乾固を受けさせた。Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０％）を加えた後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで最終的化合物５−１をクリーム状の固体として得た（２．７８ｇ、７９％）。
【０１２７】
ｂ）最終的化合物４−６の製造
【化１７】
2009537602.tif 000019
【０１２８】
最終的化合物５−１（２３ｍｇ、０．０７３ミリモル）、２−ブロモアセトフェノン（０．２２ミリモル）およびＰＳ−ＴＢＤ（７６ｍｇ、０．２２ミリモル）をＣＨ３ＣＮに入れて懸濁させた。その反応物をマイクロ波下で１２０℃に２０分間加熱した。前記樹脂を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。その結果として得た粗生成物をＨＰＬＣで精製することで精製された最終的化合物４−６を０．０３２ｇ（７５％）得た。
【０１２９】
ｃ）最終的化合物５−７の製造
【化１８】
2009537602.tif 000020
【０１３０】
最終的化合物５−１（１ｇ、３．２ミリモル）、４−ブロモベンズアルデヒド（７００ｍｇ、３．８１ミリモル）およびＣｕＩ（１２０ｍｇ、０．６３６ミリモル）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に入れて懸濁させた。その反応物を１分間撹拌した後、撹拌しながらＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１３５μｌ、１．２７ミリモル）を更に５分かけて加えた。最後に、Ｋ３ＰＯ４（１．３５ｇ、６．５１ミリモル）を加えた後の反応混合物を密封型管に入れて１１０℃に１６時間加熱した。その反応物をセライトの上に置いて濾過し、ＤＣＭで洗浄した後、溶媒を乾固まで蒸発させた。その粗化合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空下で濃縮した後、その結果として得た粗生成物をＨＰＬＣで精製することで最終的化合物５−７を９００ｍｇ（６９％）得た。
【０１３１】
ｄ）最終的化合物２−５の製造
【化１９】
2009537602.tif 000021
【０１３２】
最終的化合物５−７（２００ｍｇ、０．４８ミリモル）、ピペリジン（７１μｌ、０．７５ミリモル）およびＢＨ（ＯＡｃ）３Ｎａ（１．３８ミリモル）をＤＣＥ（３ｍｌ）に入れて懸濁させた。その反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、ＰＳ−ＮＣＯ（９３０ｍｇ、１．４ミリモル）を加えた。その反応物を室温で４時間撹拌した。前記樹脂を濾過で取り出し、ＤＣＥで洗浄し、溶媒を乾固まで蒸発させた後、粗生成物をＨＰＬＣで精製することで最終的化合物２−５を６４ｍｇ（２８％）得た。
【０１３３】
ｅ）最終的化合物３−２の製造
【化２０】
2009537602.tif 000022
【０１３４】
最終的化合物５−１（１０００、３．１８ミリモル）、ブロモ酢酸メチル（４．７８ミリモル）およびＣｓＣＯ３（１．６ｇ、４．７８ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）に入れて懸濁させた。その反応物を密封型管に入れて９０℃に１８時間加熱した。その反応物を濾過した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた後、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨが９５：５で精製することで最終的化合物３−２をクリーム状の油として１．７０ｇ得た。
【０１３５】
ｆ）最終的化合物３−４の製造
【化２１】
2009537602.tif 000023
【０１３６】
最終的化合物３−２をＭｅＯＨとＨ２Ｏに入れることで生じさせた溶液に水酸化リチウム（０．２０３ｇ、８．４９ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌ溶液で反応物を中和した後、真空下で濃縮した。その残留物をＤＣＭと一緒にして磨り潰し、濾過した後、真空下で乾燥させることで最終的化合物３−４の白色固体（１．２ｇ、７５％）を得て、これをさらなる精製無しに次の反応段階で用いた。
【０１３７】
ｇ）最終的化合物１−１０の製造
【化２２】
2009537602.tif 000024
【０１３８】
最終的化合物３−４（４５ｍｇ、０．１２ミリモル）をＤＭＦ（０．７５ｍｌ）とＤＣＭ（３ｍｌ）の混合物に入れることで生じさせた溶液に４−Ｆ−アニリン（０．１２ミリモル）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．０５４ｍｌ、０．３１ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応物をＨ２Ｏそして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去した。その残留物をＨＰＬＣで精製することで最終的化合物１−１０を３２ｍｇ（５７％）得た。
【０１３９】
ｈ）最終的化合物６−２の製造
【化２３】
2009537602.tif 000025
【０１４０】
最終的化合物５−１（２３ｍｇ、０．０７３ミリモル）、塩酸４−ピコリルクロライド（０．２２ミリモル）およびＰＳ−ＴＢＤ（７６ｍｇ、０．２２ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に入れて懸濁させた。その反応物をマイクロ波下で１２０℃に２０分間加熱した。前記樹脂を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。その結果として得た粗生成物をＨＰＬＣで精製することで精製された最終的化合物６−２を０．０１６ｇ（５５％）得た。
【０１４１】
ｉ）最終的化合物４−８の製造
【化２４】
2009537602.tif 000026
【０１４２】
最終的化合物５−１（０．２ｇ、０．６３ミリモル）と４−ブロモフェニルホウ素酸（０．２５ｇ、１．２ミリモル）と酢酸銅（０．０１１ｇ、０．０６２ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にモレキュラーシーブ（０．０７ｇ）およびＴＥＭＰＯ（０．１０ｇ、０．６７ミリモル）を加えた。最後に、その混合物にまたトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２ミリモル）も加えて、その反応物を室温で５５時間撹拌した。粗生成物を濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＳＣＸ（強カチオン交換体）カートリッジに通してＤＣＭで２回そしてメタノールそして最終的に飽和ＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶離させて精製した後、溶媒を蒸発させることで最終的化合物４−８を０．１３０ｇ（４３％）得た。
【０１４３】
ｊ）最終的化合物２−４の製造
【化２５】
2009537602.tif 000027
【０１４４】
最終的化合物４−８（０．１３ｇ、０．２８ミリモル）とピロリジン（０．０４７ｇ、０．５５ミリモル）と酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１４ミリモル）と炭酸セシウム（０．１３５ｇ、０．４１５ミリモル）とキサントフォス（１６ｍｇ、０．０２８ミリモル）をジオキサン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で２４時間撹拌した。粗生成物を「樹脂−イソシアネート」で処理し、その混合物をセライトに通して濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＳＣＸカートリッジに通してＤＣＭで２回そしてメタノールそして最終的に飽和ＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶離させて精製した後、溶媒を蒸発させることで最終的化合物２−４を４３ｍｇ（３２％）得た。
【０１４５】
Ｂ２．要約スキーム２
【化２６】
2009537602.tif 000028
【０１４６】
ａ）最終的化合物１３−１の製造
【０１４７】
【化２７】
2009537602.tif 000029
【０１４８】
２，３−ジクロロピラジン（４４８ｍｇ、３ミリモル）と１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン（ＣＡＳ７７６０２−９２−７、２．９ミリモル）をＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）に溶解させた。次に、ＮａＯＨペレット（１ｇ、２５ミリモル）を加えた。その反応物をマイクロ波照射下１５０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＮａＯＨ（４Ｍ）を０．４ｍｌおよびＤＭＳＯを０．４ｍｌ加えた後、加熱をマイクロ波下で１５０℃になるように更に０．５時間実施した。その混合物をＡｃＯＥｔに溶解させ、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。所望の最終的化合物１３−１を７１０ｍｇ（７７％）得て、その生成物をさらなる精製を全く行うことなく用いた。
【０１４９】
ｂ）最終的化合物１０−１の製造
【化２８】
2009537602.tif 000030
【０１５０】
最終的化合物１３−１（３１ｍｇ、０．１ミリモル）と硫化２−クロロエチルメチル（０．２ミリモル）とＰＳ−ＴＢＤ（１００ｍｇ、０．３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に入れて懸濁させた。その反応物をマイクロ波下で１２０℃に２０分間加熱した。前記樹脂を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。その結果として得た粗生成物をＨＰＬＣで精製することで精製された最終的化合物１０−１を０．０１８ｇ（４８％）得た。
【０１５１】
ｃ）最終的化合物１１−１の製造
【化２９】
2009537602.tif 000031
【０１５２】
最終的化合物１３−１（３１ｍｇ、０．１ミリモル）と臭化ベンジル（０．２ミリモル）とＰＳ−ＴＢＤ（１００ｍｇ、０．３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に入れて懸濁させた。その反応物をマイクロ波下で１２０℃に２０分間加熱した。前記樹脂を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。その結果として得た粗生成物をＨＰＬＣで精製することで精製された最終的化合物１１−１を０．０３５ｇ（８５％）得た。
【０１５３】
ｄ）最終的化合物１２−２の製造
【化３０】
2009537602.tif 000032
【０１５４】
最終的化合物１３−１（３１ｍｇ、０．１ミリモル）と２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェン（０．２ミリモル）とＰＳ−ＴＢＤ（１００ｍｇ、０．３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に入れて懸濁させた。その反応物をマイクロ波下で１２０℃に２０分間加熱した。前記樹脂を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。その結果として得た粗生成物をＨＰＬＣで精製することで精製された最終的化合物１２−２を０．０２７ｇ（６９％）得た。
【０１５５】
ｅ）最終的化合物７−３の製造
【化３１】
2009537602.tif 000033
【０１５６】
最終的化合物１３−１（３１ｍｇ、０．１ミリモル）と［［４−（クロロメチル）フェニル］メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１７８０５３−１８−４、０．２ミリモル）とＰＳ−ＴＢＤ（１００ｍｇ、０．３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に入れて懸濁させた。その反応物をマイクロ波下で１２０℃に２０分間加熱した。前記樹脂を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。その結果として得た粗生成物をＨＰＬＣで精製することで精製された最終的化合物７−３を０．０３２ｇ（６０％）得た。
【０１５７】
ｆ）最終的化合物７−１の製造
【化３２】
2009537602.tif 000034
【０１５８】
最終的化合物７−３（１５ｍｇ、０．０２８ミリモル）をＤＣＭ（３ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物に溶解させた。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した後、その結果として得た粗生成物を凍結乾燥させることで最終的化合物７−１をトリフルオロ酢酸塩として得た（１２ｍｇ、１００％）。
【０１５９】
ｇ）最終的化合物９−２の製造
【化３３】
2009537602.tif 000035
【０１６０】
最終的化合物１３−１（３１ｍｇ、０．１ミリモル）とベータ−ブロモ−フェネトール（０．２ミリモル）とＰＳ−ＴＢＤ（１００ｍｇ、０．３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に入れて懸濁させた。その反応物をマイクロ波下で１２０℃に２０分間加熱した。前記樹脂を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。その結果として得た粗生成物をＨＰＬＣで精製することで精製された最終的化合物９−２を０．０２２ｇ（５０％）得た。
【０１６１】
ｈ）最終的化合物８−１の製造
【化３４】
2009537602.tif 000036
【０１６２】
最終的化合物１３−１（３１ｍｇ、０．１ミリモル）と塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（０．２ミリモル）とＰＳ−ＴＢＤ（１００ｍｇ、０．３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に入れて懸濁させた。その反応物をマイクロ波下で１２０℃に２０分間加熱した。前記樹脂を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。その結果として得た粗生成物をＨＰＬＣで精製することで精製された最終的化合物８−１を０．０１６ｇ（３８％）得た。
【０１６３】
以下に示す化合物の調製を前記実施例、スキームおよび手順に従って実施した。
【０１６４】
【表１】
2009537602.tif 000037
【０１６５】
【表２】
2009537602.tif 000038
【０１６６】
【表３】
2009537602.tif 000039
【０１６７】
【表４】
2009537602.tif 000040
【０１６８】
【表５】
2009537602.tif 000041
【０１６９】
【表６】
2009537602.tif 000042
【０１７０】
【表７】
2009537602.tif 000043
【０１７１】
【表８】
2009537602.tif 000044
【０１７２】
【表９】
2009537602.tif 000045
【０１７３】
【表１０】
2009537602.tif 000046
【０１７４】
【表１１】
2009537602.tif 000047
【０１７５】
【表１２】
2009537602.tif 000048
【０１７６】
【表１３】
2009537602.tif 000049
【０１７７】
【表１４】
2009537602.tif 000050
【０１７８】
【表１５】
2009537602.tif 000051
【０１７９】
【表１６】
2009537602.tif 000052
【０１８０】
Ｃ．薬理学的実施例
一般
式（Ｉ）で表される化合物とα２Ｃアドレナリン受容体の相互作用をインビトロ放射性リガンド結合実験で評価した。一般に、個々の受容体またはトランスポータに対して高い結合親和性を示す放射性リガンドを低濃度で用いてこれを個々の受容体またはトランスポータが豊富に存在する組織調製物サンプルと一緒にか或はクローン化ヒト受容体を発現する細胞の調製物と一緒に緩衝媒体中でインキュベートする。このインキュベーション中に前記放射性リガンドが前記受容体またはトランスポータと結合する。結合が平衡状態に到達した時点で前記受容体と結合した放射能を結合していない放射能から分離しそして前記受容体またはトランスポータと結合した放射能の計数を実施する。試験化合物と受容体の相互作用を競合結合実験で評価する。前記受容体もしくはトランスポータ調製物と放射性リガンドを含有する前記インキュベーション混合物に試験化合物をいろいろな濃度で添加する。その試験化合物はこれの結合親和性および濃度に比例して放射性リガンドの結合を抑制する。ｈα２Ａおよびｈα２Ｃ受容体結合で用いた放射性リガンドは［３Ｈ］−ラウルオルシンであった。
【０１８１】
実施例Ｃ．１：α２Ｃアドレナリン受容体の結合実験
細胞培養物および膜調製物
ヒトアドレナリン作動性α２Ａおよびα２Ｃ受容体のｃＤＮＡによる安定なトランスフェクションを受けさせておいたＣＨＯ細胞を熱不活化ウシ胎仔血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）を１０％と抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、１１０μｇ／ｍｌのピルビン酸および１００μｇ／ｍｌのＬ−グルタミン）を補充しておいたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／栄養素混合物Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２（１：１の比率）（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｅｎｔ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）に入れて培養した。細胞を収集する１日前に細胞に５ｍＭの酪酸ナトリウムを用いた誘発を受けさせた。８０−９０％の集密度になった時点で細胞をＣａ２＋もＭｇ２＋も入っていない燐酸塩緩衝食塩水に入れてかき落とした後、１５００ｘｇの遠心分離に１０分間かけることで集めた。Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて前記細胞を５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌに入れて均一にした後、２３，５００ｘｇの遠心分離に１０分間かけた。その沈澱物を再懸濁させて再び均一にすることで１回洗浄した後、最終的沈澱物をＴｒｉｓ−ＨＣｌに入れて再懸濁させ、１ｍｌずつの分量に分けた後、−７０℃で貯蔵した。
【０１８２】
α２アドレナリン受容体サブタイプの結合実験
膜を解凍させた後、インキュベーション用緩衝液（２５ｍＭのグリシルグリシン、ｐＨ８．０）に入れて再び均一にした。総体積が５００μｌになるように２−１０μｇの蛋白質を［３Ｈ］−ラウルオルシン（ＮＥＴ−７２２）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、米国）（１ｎＭの最終濃度）と一緒に競合因子の有り無しで２５℃において６０分間インキュベートした後、ＧＦ／Ｂフィルターが用いられているＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６収穫装置（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いた迅速濾過を実施した。フィルターを氷冷濯ぎ用緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で充分に濯いだ。フィルターに結合した放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いたシンチレーション計数で測定し、その結果を１分当たりのカウント数（ｃｐｍ）として表した。非特異的結合の測定では、ｈα２Ａ受容体の場合にはオキシメタゾリンを１μＭ存在させそしてｈα２Ｃ受容体の場合にはスピロキサトリンを１μＭ存在させて測定を実施した。
【０１８３】
実施例Ｃ２：５ＨＴトランスポータの結合実験
ヒト血小板膜（Ｏｃｅａｎｉｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｈａｎｏｖｅｒ、ＭＤ、米国）を解凍させ、緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＫＣｌ）で希釈した後、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて急速（最大で３秒）に均一にした。総体積が２５０μＬになるように５０−１００μｇの蛋白質を［３Ｈ］パロキセチン（ＮＥＴ−８６９）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、米国）（０．５ｎＭの最終濃度）と一緒に競合因子の有り無しで２５℃において６０分間インキュベートした。ＧＦ／Ｂフィルター（これを０．１％のポリエチレンアミンで前以て湿らせておいた）が用いられているＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６収穫装置（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いてインキュベーション混合物を迅速濾過することでインキュベーションを停止させた。フィルターを氷冷緩衝液で充分に濯いだ後、フィルターに結合した放射能の計数をＴｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いて実施した。データをｃｐｍとして表した。非特異的結合の測定ではイミプラミン（１μＭの最終濃度）を用いた。
【０１８４】
データの分析および結果
化合物の存在下で実施した検定で得たデータの計算を試験化合物の存在無しに測定した結合全体に対するパーセントとして実施した。結合全体に対するパーセントを試験化合物濃度のｌｏｇ値と対比させてプロットすることによる阻害曲線を自動的に生じさせ、そして正弦阻害曲線の適合を非線形回帰を用いて実施した。試験化合物が示すｐＩＣ５０値を個々の曲線から引き出した。
【０１８５】
式（Ｉ）に従う化合物は全部１０−６Ｍから１０−９Ｍの範囲の試験濃度で少なくともｈα２Ｃ部位の所（しばしばまたｈα２Ａ部位の所にも）に５０％以上の阻害（ｐＩＣ５０）を濃度依存様式でもたらした。
【０１８６】
ある種の化合物はまた適度な５−ＨＴＴ活性も示す。
【０１８７】
式（Ｉ）のいろいろな態様の大部分を網羅する選択した数の化合物が前記インビトロ検定で示した結果を表１４に示す。
【０１８８】
【表１７】
2009537602.tif 000053
【０１８９】
【表１８】
2009537602.tif 000054
【０１９０】
【表１９】
2009537602.tif 000055
【０１９１】
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例全体に渡って用いる如き「有効成分」（ａ．ｉ．）は、式（Ｉ）で表される化合物、これの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグに関する。
【０１９２】
実施例Ｄ．１：経口ドロップ
５００グラムの有効成分を０．５  ｌの２−ヒドロキシプロピオン酸と１．５  ｌのポリエチレングリコールに６０−８０℃で溶解させる。３０〜４０℃に冷却した後、ポリエチレングリコールを３５  ｌ加えて、その混合物を充分に撹拌する。次に、１７５０グラムのサッカリンナトリウムを２．５  ｌの精製水に入れることで生じさせた溶液を加えた後、撹拌しながらココア香味料を２．５  ｌおよびポリエチレングリコールを体積が５０  ｌになるに必要な量で加えることで、有効成分含有量が１０ｍｇ／ｍｌの経口ドロップ用溶液を生じさせる。その結果として得た溶液を適切な容器に充填する。
【０１９３】
実施例Ｄ．２：経口用溶液
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルと１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４  ｌの精製水に入れて沸騰下で溶解させる。この溶液の３  ｌに最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸を溶解させた後、２０グラムの有効成分を溶解させる。後者の溶液を前者の溶液の残りと一緒にした後、それに１，２，３−プロパントリオールを１２  ｌおよび７０％のソルビトール溶液を３  ｌ加える。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５  ｌの水に溶解させた後、ラズベリーのエキスを２ｍｌおよびグーズベリーのエキスを２ｍｌ加える。その後者の溶液を前者と一緒にし、水を体積が２０  ｌになるに必要な量で加えることで、有効成分含有量が茶サジ１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの経口用溶液を得る。その結果として得た溶液を適切な容器に充填する。
【０１９４】
実施例Ｄ．３：膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
有効成分が１００グラムでラクトースが５７０グラムで澱粉が２００グラムの混合物を充分に混合した後、５グラムのドデシル硫酸ナトリウムと１０グラムのポリビニルピロリドンを約２００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを１００グラムおよび水添植物油を１５グラム加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が有効成分を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得る。
【０１９５】
被覆
１０グラムのメチルセルロースを７５ｍｌの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に、５グラムのエチルセルロースを１５０ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、ジクロロメタンを７５ｍｌおよび１，２，３−プロパントリオールを２．５ｍｌ加える。１０グラムのポリエチレングリコールを溶融させて７５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを２．５グラム、ポリビニルピロリドンを５グラムおよび濃カラー懸濁液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｃｏｌｏｕｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を３０ｍｌ加えて、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を被覆する。
【０１９６】
実施例Ｄ．４：注射用溶液
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルと０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５  ｌの注射用水に入れて沸騰下で溶解させる。約５０℃に冷却した後、撹拌しながら乳酸を４グラム、プロピレングリコールを０．０５グラムおよび有効成分を４グラム加える。その溶液を室温に冷却した後、注射用水を１  ｌになるに必要な量で補充することで有効成分含有量が４ｍｇ／ｍｌの溶液を得る。その溶液を濾過で滅菌した後、無菌の容器に充填する。
【０１９７】
Ｅ．物理−化学データ
一般的手順
脱気装置付きポンプ（四式もしくは複式）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＨＰ  １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてＨＰＬＣ勾配をかけた。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。窒素をネブライザーガスとして用いた。源の温度を１４０℃に維持した。データの取得をＭａｓｓ−Ｌｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウエアを用いて実施した。
【０１９８】
Ｅ．１  ＬＣＭＳ−手順１
前記一般的手順に加えて、ＡｇｉｌｅｎｔのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１ｍｌ／分にして４０℃で実施した。用いた勾配条件は下記である：Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）が８０％でＢ（アセトニトリル）が１０％でＣ（メタノール）が１０％から６．０分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、６．５分かけてＢが１００％にして７．０分間保持しそして７．６分かけて初期条件になるように平衡状態にして９．０分置く。注入体積を５μｌにした。０．３秒のドゥエル時間を用いて０．５秒間に１００から７５０まで走査することで高解像度質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）を取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの時には２．５ｋＶにしそして負イオン化モードの時には２．９ｋＶにした。コーン電圧を正および負両方のイオン化モードとも２０Ｖにした。ロックマス（ｌｏｃｋ  ｍａｓｓ）較正で用いた基準物質はロイシン−エンケファリンであった。
【０１９９】
Ｅ．２  ＬＣＭＳ−手順２
前記一般的手順に加えて、ＡｇｉｌｅｎｔのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１ｍｌ／分にして４０℃で実施した。用いた勾配条件は下記である：Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）が８０％でＢ（アセトニトリル）が１０％でＣ（メタノール）が１０％から６．０分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、６．５分かけてＢが１００％にして７．０分間保持しそして７．６分かけて初期条件になるように平衡状態にして９．０分置く。注入体積を５μｌにした。０．１秒のドゥエル時間を用いて０．５秒間に１００から７５０まで走査することで高解像度質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）を正イオン化モードのみで取得した。毛細管針の電圧を２．５ｋＶにしそしてコーン電圧を２０Ｖにした。ロックマス較正で用いた基準物質はロイシン−エンケファリンであった。
【０２００】
Ｅ．３  ＬＣＭＳ−手順３
前記一般的手順に加えて、ＡｇｉｌｅｎｔのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１ｍｌ／分にして４０℃で実施した。用いた勾配条件は下記である：Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）が８０％でＢ（アセトニトリル）が１０％でＣ（メタノール）が１０％から６．０分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、６．５分かけてＢが１００％にして７．０分間保持しそして７．６分かけて初期条件になるように平衡状態にして９．０分置く。注入体積を５μｌにした。１．０秒のドゥエル時間を用いて１．０秒間に１００から７５０まで走査することで高解像度質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）を取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの時には２．５ｋＶにしそして負イオン化モードの時には２．９ｋＶにした。コーン電圧を正および負両方のイオン化モードとも２０Ｖにした。ロックマス較正で用いた基準物質はロイシン−エンケファリンであった。
【０２０１】
Ｅ．４  ＬＣＭＳ−手順４
前記一般的手順に加えて、ＡｇｉｌｅｎｔのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１ｍｌ／分にして４０℃で実施した。用いた勾配条件は下記である：Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）が８０％でＢ（アセトニトリル）が１０％でＣ（メタノール）が１０％から６．０分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、６．５分かけてＢが１００％にして７．０分間保持しそして７．６分かけて初期条件になるように平衡状態にして９．０分置く。注入体積を５μｌにした。０．３秒のドゥエル時間を用いて１．０秒間に１００から１０００まで走査することで低解像度質量スペクトル（ＺＱ検出器、四極）を取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにした。コーン電圧を正イオン化モードの時には２０Ｖおよび５０Ｖにしそして負イオン化モードの時には２０Ｖにした。
【０２０２】
Ｅ．５  ＬＣＭＳ−手順５
前記一般的手順に加えて、ＷａｔｅｒｓのＸＴ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１ｍｌ／分にして４０℃で実施した。用いた勾配条件は下記である：Ａ（１ｇ／ｌの重炭酸アンモニウム溶液）が８０％でＢ（アセトニトリル）が１０％でＣ（メタノール）が１０％から６．０分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、６．５分かけてＢが１００％にして７．０分間保持しそして７．６分かけて初期条件になるように平衡状態にして９．０分置く。注入体積を５μｌにした。０．３秒のドゥエル時間を用いて１．０秒間に１００から１０００まで走査することで低解像度質量スペクトル（ＺＱ検出器、四極）を取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにした。コーン電圧を正イオン化モードの時には２０Ｖおよび５０Ｖにしそして負イオン化モードの時には２０Ｖにした。
【０２０３】
Ｅ．６  ＬＣＭＳ−手順６
前記一般的手順に加えて、１０μｌの注入体積を用いる以外は手順５と同じ手順。
【０２０４】
【表２０】
2009537602.tif 000056
【０２０５】
【表２１】
2009537602.tif 000057
【０２０６】
【表２２】
2009537602.tif 000058
【国際調査報告】
2009537602.tif 000065
2009537602.tif 000066