(57)【要約】  慢性腎臓病（ＣＫＤ）の症状を有するが末期腎不全（ＥＳＲＤ）には罹患していない患者が、毒性のないランタン化合物の治療上の有効量を活性成分として含む医薬品組成物を経口投与することにより治療される場合がある。ランタン化合物の投与は、ＣＫＤの進行を予防し、軟部組織石灰化を治療し、二次性副甲状腺機能亢進症を治療する場合がある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
毒性のないランタン化合物の治療上の有効量を活性成分として含む医薬品組成物を患者に経口投与するステップを含む、患者の治療方法であって、前記患者は、（１）慢性腎臓病（ＣＫＤ）のリスクを有する患者か、（２）第１段階ないし第４段階のＣＫＤ患者か、（３）ＣＫＤに関連する軟部組織石灰化にかかりやすい又は罹患している患者か、（４）二次性副甲状腺機能亢進症にかかりやすい又は罹患している患者かであることを特徴とする、患者の治療方法。
【請求項２】
前記患者は哺乳類であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者はヒトであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ランタン化合物は、炭酸ランタン、炭酸ランタン水和物、水酸化炭酸ランタン又は塩化ランタンから選択されるランタン塩であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ランタン化合物は、以下の化学式を有する炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物であり、ｘは０から１０までの値を有することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【化１】
2009514986.tif 000005
【請求項６】
前記ランタン化合物中におけるランタン元素の有効量は、１日当たり約３７５ｍｇ／ｋｇから約３７５０ｍｇ／ｋｇまでであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記患者は、約４．５ｍｇ／ｄＬを超える血中リン酸塩レベルか、約１．６ｍｇ／ｄＬを超える血漿中クレアチニン濃度か、約２０ｍｇ／ｄＬを超える血中尿素窒素（ＢＵＮ）か、いずれかの検出可能な量の血尿か、約１００ｍｇ／ｄＬを超える尿中タンパク質濃度か、約１００ｍｇ／ｄＬを超える尿中アルブミン濃度か、約１５０ｐｇ／ｍＬを超える血中のインタクトな副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の濃度か、約９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2未満の糸球体濾過量（ＧＦＲ）かのうちの少なくとも１種類の症状を有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
毒性のないランタン化合物の治療上の有効量を活性成分として含む医薬品組成物を患者に経口投与するステップを含む、患者の治療方法であって、前記患者は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）のリスクを有する患者か、第１段階ないし第４段階のＣＫＤ患者かであることを特徴とする、患者の治療方法。
【請求項９】
前記患者はＣＫＤの進行を抑制又は停止させるために治療されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
毒性のないランタン化合物の治療上の有効量を活性成分として含む医薬品組成物を患者に経口投与するステップを含む、患者の治療方法であって、前記患者は慢性腎臓病（ＣＫＤ）に関連する軟部組織石灰化にかかりやすい又は罹患していることを特徴とする、患者の治療方法。
【請求項１１】
前記軟部組織は、動脈組織か、心筋か、心臓弁か、皮膚か、それらの組合せかであることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
毒性のないランタン化合物の治療上の有効量を活性成分として含む医薬品組成物を患者に経口投与するステップを含む、患者の治療方法であって、前記患者は二次性副甲状腺機能亢進症にかかりやすい又は罹患していることを特徴とする、患者の治療方法。
【請求項１３】
前記患者は血中のインタクトな副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の濃度が約１５０ｐｇ／ｍＬを超えることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の技術分野
本発明は、毒性のないランタン化合物の治療上の有効量を含む医薬品組成物を経口投与することにより、ＣＫＤのリスクを有する患者か、第１段階ないし第４段階の慢性腎臓病（ＣＫＤ）患者か、ＣＫＤに関連する軟部組織石灰化にかかりやすい又は罹患している患者か、二次性副甲状腺機能亢進症にかかりやすい又は罹患している患者かの治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、引用により本明細書に取り込まれる２００５年１１月９日出願の特許文献１に係る出願を基礎とする優先権を主張する。
【特許文献１】米国特許出願１１／２７２，５６３号明細書
【０００３】
２．発明の背景
慢性腎臓病（ＣＫＤ）は世界的な公衆衛生の問題である。米国国民健康栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ）によれば米国におけるＣＫＤ患者数は、２００４年の約２，６００万人から２０２０年の約４，０００万人まで増大するだろう。ＣＫＤの主要な合併症の一つは、腎臓がリン酸塩を身体から尿分泌により除去できないために起こる血中リン酸塩レベルの上昇である。過剰な血中リン酸塩レベルは、ＣＫＤ患者における高リン酸塩血症の発症を引き起こす。米国における高リン酸塩血症を有するＣＫＤ患者の数は、２００５年の約１００万人から２０２０年の約２８０万人まで増大するだろう。
【０００４】
現在米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、リン吸着薬（又はリン酸塩吸着薬、ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｉｎｄｅｒｓ）を使用する高リン酸塩血症の治療を、「末期腎不全（ＥＳＲＤ）」すなわち第５段階のＣＫＤ患者に限定している。ＣＫＤ患者のこの亜集団は、ＣＫＤ患者の母集団の全体の１％を表すにすぎない。
【０００５】
ＥＳＲＤ患者における高リン酸塩血症は、カルシウム含有型リン吸着薬であるセベラマー（すなわち、例えばＧｅｎｚｙｍｅ（ケンブリッジ、マサチューセッツ州）からリナゲル（Ｒｅｎａｇｅｌ、登録商標）錠剤（セベラマー塩酸塩）として入手可能な正に荷電したポリマー）と、アルミニウム含有型リン吸着薬とを使用して制御される場合がある。カルシウム含有型リン吸着薬を受け入れる患者は、１日当たりのカルシウムの推奨摂取量を超える摂取をせずには所望のリン酸塩レベルを実現できないことが多く、摂取しなければならない薬剤の量に苦しめられることが多い。加えてカルシウム含有型リン吸着薬は、以下に説明されるように、高カルシウム血症を引き起こす場合と異所性石灰化を悪化させる場合とがある。セベラマーを処方される患者は、この薬剤の効力が足りないために手に負えないほどに大きな丸薬も負担する。アルミニウム含有型リン吸着薬は非常に強力かつ有効だが、長期間にわたり使用されるときには中枢神経系毒性及び骨毒性に関連する。
【０００６】
チュアブル錠剤の形態の炭酸ランタン（Ｓｈｉｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ウェイン、ペンシルバニア州）からフォスレノール（Ｆｏｓｒｅｎｏｌ、登録商標）として入手可能）も、ＥＳＲＤ患者における高リン酸塩血症を治療するためにＦＤＡにより承認されている。他の問題の多いリン吸着薬と異なり炭酸ランタン含有型リン吸着薬は、扱いやすい用法で強力であり、高カルシウム血症を引き起こさず、長期間にわたり毒性がない。
【０００７】
Ｓｈｉｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに付与された特許に関する特許文献２は、ＥＳＲＤ患者における高リン酸塩血症を治療するための、以下の化学式を有する炭酸ランタン水和物を含む医薬品組成物を開示し、ここでｘは３ないし６の間の値を有する。本組成物を調製するための工程、及び、本組成物を使用してＥＳＲＤ患者における高リン酸塩血症を治療するための方法も説明される。
【特許文献２】米国特許公報第５，９６８，９７６号明細書
【０００８】
【化１】
2009514986.tif 000002
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし当技術分野には、ＣＫＤのリスクを有する患者か、ＥＳＲＤに達しないさまざまな形態のＣＫＤ患者かを治療する必要性が存在する。本発明は、かかる患者と、ＣＫＤに関連する軟部組織石灰化か二次性副甲状腺機能亢進症かにかかりやすい又は罹患している患者とが、ランタン化合物含有型リン吸着薬の投与から利益を受ける場合もあるという驚くべき知見に基づく。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
３．発明の概要
本発明によれば、毒性のないランタン化合物の治療上の有効量を活性成分として含む医薬品組成物を経口投与するステップを含む、（１）ＣＫＤのリスクを有する患者か、（２）第１段階ないし第４段階のＣＫＤ患者か、（３）ＣＫＤに関連する軟部組織石灰化にかかりやすい又は罹患している患者か、（４）二次性副甲状腺機能亢進症にかかりやすい又は罹患している患者か、（５）リン酸塩吸収の制御を必要とする今のところ未発見の他の疾病にかかりやすい又は罹患している患者かの治療方法が提供される。本明細書において示されるように、本発明は、第１段階ないし第４段階のいずれかの段階のＣＫＤか、かかるＣＫＤに関連する軟部組織石灰化か、二次性副甲状腺機能亢進症かの疾病のリスクを示す、該疾病にかかりやすい、又は、該疾病の診断に情報を与える１種類又は２種類以上の機能上又は構造上の異常を示す患者の治療に適用可能である。ランタン化合物がかかる患者に投与されると、ＣＫＤ、ＣＫＤに関連する軟部組織石灰化、及び／又は、二次性副甲状腺機能亢進症の進行を停止させるとまではいかなくても抑制することが可能である。
【００１１】
本発明の上述の特徴と他の多くの付随する利点とは、以下の詳細な説明に引用されることにより、よりよく理解されるだろう。
【００１２】
４．発明の詳細な説明
４．１．一般的定義
本明細書で用いられるところの「治療する」「治療すること」又は「治療」という用語は、ＣＫＤか、軟部組織石灰化か、二次性副甲状腺機能亢進症か、リン酸塩吸収の制御を必要とする今のところ未発見の他の疾病かの予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）か、低減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）か、改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）か、部分的又は完全な軽減（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）か、治癒（ｃｕｒｅ）かを意味する。例えばＣＫＤのリスクを有する患者か、第１段階ないし第４段階のうち１つの段階のＣＫＤ患者かの治療は、異常に高い血清中リン酸塩レベルの低減か、軟部組織石灰化の予防か、異常に上昇した副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）レベルの低減かを意味する場合がある。
【００１３】
ＣＫＤか、ＣＫＤに関連する軟部組織石灰化か、二次性副甲状腺機能亢進症かの疾病のリスクを有する患者か、該疾病を有する患者かの「症状」という用語は、例えば下記４．３節で説明される異常のような、患者により経験され腎機能障害を示すいずれかの機能上又は構造上の異常の場合がある。一例として、他の異常の中でも、約１．６ｍｇ／ｄＬを超えるクレアチニン濃度か、約２０ｍｇ／ｄＬを超える血中尿素窒素（ＢＵＮ）か、約４．５ｍｇ／ｄＬを超える血中リン酸塩レベルか、いずれかの検出可能な量の血尿か、約１００ｍｇ／ｄＬを超える尿中タンパク質濃度か、約１００ｍｇ／ｄＬを超える尿中アルブミン濃度か、約１５０ｐｇ／ｍＬを超える血中のインタクトな副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の濃度か、約９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2未満の糸球体濾過量（ＧＦＲ）かのうちの１種類又は２種類以上の症状が、ＣＫＤのリスクか、ＣＫＤの存在かを示す場合がある。
【００１４】
さらに本明細書で用いられるところの「患者」という用語は、（例えば、イヌ又はネコのような家畜のようないずれかの獣医学的な患者のような）哺乳類か、ヒト患者かを指す。
【００１５】
「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、例えば測定系の限界のように特定のパラメーター値がどのように測定又は決定されるかにも部分的に依存する、当業者により決定され特定される該特定のパラメーターについての許容可能な範囲内を意味する。例えば「約」は、ある値の２０％までの範囲を意味する場合がある。代替的に、特に生物学的システム又は生物学的プロセスに関して、前記用語はある値の１桁（１０倍）の範囲内、好ましくは５倍の範囲内、より好ましくは２倍の範囲内を意味する場合がある。
【００１６】
４．２．ランタン化合物
本発明の方法において有用なランタン化合物は、ランタン塩、ランタン水和物及びランタン溶媒和物を含む。
【００１７】
利用される場合があるランタン塩は、炭酸ランタンと、炭酸ランタン水和物と、水酸化炭酸ランタン（ｌａｎｔｈａｎｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）と、塩化ランタンと、酢酸ランタンと、乳酸ランタンと、ランタンの他の有機酸塩と、酸化ランタンと、水素化ランタンとを含む。水酸化炭酸ランタンは、２００４年７月２７日出願の「水酸化炭酸ランタンを使用する高リン酸塩血症の治療方法」という発明の名称の米国仮出願第６０／５９１，１０５号に係る明細書においてさらに説明される。本発明の方法において使用される酢酸ランタンは、身体のｐＨ緩衝能力を増大させる付加的な利点を有する場合がある。
【００１８】
有用な炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物は以下の化学式を有し、ここでｘは０から１０までの値を有する。好ましくはｘは３から８までの、望ましくは３から６までの値を有する。最も好ましくはｘは４と５との間程度の平均値を有する場合がある。ランタン化合物の水和レベルは、熱重量分析（ＴＧＡ）のような当業者に周知の方法により測定される場合がある。
【００１９】
【化２】
2009514986.tif 000003
【００２０】
４．３．慢性腎臓病（ＣＫＤ）
米国腎臓病財団−腎臓病患者の予後改善機構（Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ−Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ、以下「ＮＫＦ−Ｋ／ＤＯＱＩ」又は「Ｋ／ＤＯＱＩ」という。）は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）を（１）糸球体濾過量（ＧＦＲ）の減少の有無に関わらず、腎臓の構造上又は機能上の異常により定義される腎臓の損傷を３ヶ月間以上にわたり有する疾病、又は、（２）腎臓の損傷の有無に関わらず、ＧＦＲが３ヶ月間以上にわたり６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2未満である疾病と定義している。構造上又は機能上の異常は、病理学的な異常のような症状か、画像研究又は血液組成若しくは尿組成において特定される異常を含む腎臓損傷の指標かにより明らかにされる。
【００２１】
腎臓損傷の指標の例は、約１．６ｍｇ／ｄＬを超える血漿中クレアチニン濃度と、約２０ｍｇ／ｄＬを超える血中尿素窒素（ＢＵＮ）とを含む。典型的にはこれらの指標の両方が、ＣＫＤ個体において上昇する。腎臓損傷の付加的な指標は、血尿（すなわち、いずれかの検出可能な量の血尿）か、タンパク尿（すなわち、約１００ｍｇ／ｄＬを超える尿中タンパク質濃度）か、アルブミン尿（すなわち、約１００ｍｇ／ｄＬを超える尿中アルブミン濃度）か、約１５０ｐｇ／ｍＬを超える血中のインタクトな副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の濃度か、約４．５ｍｇ／ｄＬを超える血中リン酸塩レベルかを含む場合がある。腎臓病のある特異的な指標は正常値を超えるＧＦＲ（すなわち、約９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2を超えるＧＦＲ）であるが、正常値未満のＧＦＲもＣＫＤを表す。
【００２２】
Ｋ／ＤＯＱＩは、ＣＫＤの５つの異なる段階を定義するガイドライン（Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．２００１，３７（ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ１−Ｓ２３８）を公表している。以下の表は、ＣＫＤの５つの各々の段階と、各々の段階に対するＧＦＲの範囲との説明を提供する。
【００２３】
【表１】
2009514986.tif 000004
【００２４】
ＣＫＤ患者における高リン酸塩血症は複数の副次的効果を有する。患者が高リン酸塩血症に罹患すると、過剰な血清中リン酸塩が血清中カルシウムを沈殿させ、広範な異所骨外性石灰化を引き起こす。不要なカルシウムの沈着が心臓血管組織において生じ、死を導くことも多い心臓血管系の合併症のリスクの増大を招く場合がある。加えて血清中リン酸塩の増大は、カルシウムの腸管吸収を減少させる。これらの２つの機構が、血清中カルシウムレベルを低減するために同時に働く。
【００２５】
血清中カルシウムレベルの低減は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の産生の増大と、二次性副甲状腺機能亢進症の発症とに寄与する場合がある。さらに近年の研究は、高リン酸塩レベルがＰＴＨ産生を直接刺激し二次性副甲状腺機能亢進症を引き起こす場合があることを示す。ＰＴＨ分泌の継続的な刺激は副甲状腺の過形成を誘発し、副甲状腺摘出が必要となる場合がある。
【００２６】
ランタン化合物リン吸着薬の投与を含む本発明の方法は、血漿中リン酸塩レベルを低減するだけでなく、高リン酸塩血症を含む第１段階ないし第４段階のいずれかの段階のＣＫＤと、異所骨外性石灰化と、血清低カルシウム血症と、二次性副甲状腺機能亢進症とにかかりやすい又は有する患者におけるＣＫＤの影響を改善すると信じられている。しかし本発明はいずれかの特定の生化学的又は生理学的な機構に限定されないことが理解されるべきである。
【００２７】
４．４．慢性腎臓病（ＣＫＤ）の治療方法
本発明のある実施態様は、毒性のないランタン化合物の治療上の有効量を活性成分として含む医薬品組成物を前記患者に投与するステップを含む、１種類又は２種類以上の慢性腎臓病（ＣＫＤ）の症状を有する患者の治療方法である。上で示されたように、治療される患者は、ＣＫＤのリスクを有する場合か、上で定義された第１段階ないし第４段階のいずれかの段階のＣＫＤを有する場合かがある。治療される場合のある、ＣＫＤのリスクを有する患者か、第１段階ないし第４段階のいずれかの段階のＣＫＤ患者かは、約４．５ｍｇ／ｄＬを超える血中リン酸塩レベルか、約１．６ｍｇ／ｄＬを超える血漿中クレアチニン濃度か、約２０ｍｇ／ｄＬを超えるＢＵＮか、いずれかの検出可能な量の血尿か、約１００ｍｇ／ｄＬを超える尿中タンパク質濃度か、約１００ｍｇ／ｄＬを超える尿中アルブミン濃度か、約１５０ｐｇ／ｍＬを超える血中のインタクトな副甲状腺ホルモンの濃度か、異常なＧＦＲか、それらの組合せかのうちの１種類又は２種類以上の症状を有する場合がある。
【００２８】
本発明の方法は、例えば患者におけるＣＫＤの発症を予防するために第１段階のＣＫＤの１種類又は２種類以上の症状を示す患者を治療することか、第１段階から第２段階へのＣＫＤの進行を予防するために第１段階のＣＫＤ患者を治療すること等かにより、腎臓の病変の進行を予防するために利用される場合がある。
【００２９】
４．５．石灰化を予防する方法
本発明の別の実施態様は、毒性のないランタン化合物の治療上の有効量を活性成分として含む医薬品組成物を前記患者に投与することによる、１種類又は２種類以上のＣＫＤの症状を有する患者におけるＣＫＤに関連する軟部組織石灰化の治療方法である。
【００３０】
石灰化はいずれかの軟部組織において生じる場合がある。軟部組織は、動脈組織、心筋、心臓弁、関節、皮膚及び乳房組織を含む場合がある。
【００３１】
４．６．二次性副甲状腺機能亢進症の治療方法
本発明のさらに別の実施態様は、毒性のないランタン化合物の治療上の有効量を活性成分として含む医薬品組成物を前記患者に投与するステップを含む、１種類又は２種類以上の二次性副甲状腺機能亢進症の症状に罹患している又は有する患者を治療するための方法である。
【００３２】
副甲状腺機能亢進症は、インタクトなＰＴＨのレベルが約１５０ｐｇ／ｍＬ以上である患者における疾病と定義される。前記副甲状腺機能亢進症の症状は、低カルシウム血症（すなわち、約８．５ｍｇ／ｄＬ未満の血中カルシウムレベル）、高リン酸塩血症（約４．５ｍｇ／ｄＬを超える血中リン酸塩レベル）及び（例えば骨折又は骨痛のような）骨障害を含む。
【００３３】
４．７．ランタン化合物の治療上の有効量の投与
本発明に従い患者に経口投与されるランタン化合物は、ランタン元素として１２５ｍｇから２０００ｍｇまで変化する投与形態で適切に投与される。成人に対する典型的な用量は、例えば１日当たり３７５ｍｇ−６０００ｍｇの場合がある。より好ましくは前記用量は１日当たり３７５−３７５０ｍｇである。前記用量は、例えば２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇの錠剤に分割される場合があり、例えば１日３回というように毎回の食事といっしょに摂取される場合がある。血清中リン酸塩レベル（Ｓｅｒｕｍ  ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ）は週に１回監視される場合があり、用量は最適な血清中リン酸塩レベルに到達するまで修正される場合がある。投与は、連続的な投与計画で実施される場合がある。かかる投与計画は慢性的疾病を治療するために、例えば永続的な投与計画のような長期間の投与計画の場合がある。
【００３４】
前記ランタン化合物は、錠剤か、カプセル剤か、チュアブル型の剤形か、これらに類するものかの形態で経口投与される場合がある。腎臓の問題のため、ＣＫＤ患者は液体摂取を制限する必要がある。したがって液体を用いず、又は、液体量を制限して摂取される場合があるランタン化合物の剤形が望ましい。例えばビーズか、粉砕された錠剤か、粉末か、裏ごしされた顆粒かのような形態で、ランタン化合物は食物に分散される場合がある。
【００３５】
前記ランタン化合物は、（例えば１ｇの用量を１日３回摂取するというような）１日当たり３ｇの用量に対して、例えばＣmax、Ｔmax及びＡＵＣが好ましくはそれぞれ１．５ｎｇ／ｍＬ未満、約１２時間及び５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ未満である平均濃度曲線により提供される血漿中ランタンレベルと同程度の低さを下回らない程度に血漿中ランタンレベルが低くなるような剤形で投与される。かかる用量に対して、好ましくは前記Ｃmax及びＡＵＣは１．１ｎｇ／ｍＬ未満及び３２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ未満であり、望ましくはＣmax及びＡＵＣは０．５ｎｇ／ｍＬ未満及び２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ未満である。Ｔmax値は基本的には用量の影響を受けず、Ｃmax値及びＡＵＣ値は１日当たり約１５００ｍｇまでの経口投与に対しては用量に応じて直線的に変化する。Ｃmax値及びＡＵＣ値は、１日当たり約１５００ｍｇを超える用量に対しては頭打ちとなる。これらのパラメーターの全てはそれぞれの一般的な意味を有する。
【００３６】
本発明により投与される剤形に使用される添加物は、腎臓に障害のある患者への投与に適しているべきである。前記添加物は、希釈剤、結合剤及び滑剤／流動促進剤を含む場合がある。崩壊剤、着色料及び香料／甘味料のような他の添加物が、前記剤形に添加される場合がある。
【００３７】
適切な希釈剤は、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、コーンシロップ、オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、グルコース、リカシン（ｌｙｃａｓｉｎ）、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、マンニトール、イソマルトース、ポリデキストロース、デキストリン、デンプン、フルクトース、キシリトール、マルトデキストリン、マルチトール、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、ラクトース、ソルビトール、（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）のような）微結晶性セルロース、（ヌタブ（Ｎｕｔａｂ）、Ｄｉ−Ｐａｃ又はシュガータブ（Ｓｕｇａｒｔａｂ）のような）スクロース含有型希釈結合剤、粉砂糖（ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒ’ｓ  ｓｕｇａｒ）、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、（エムデックス（Ｅｍｄｅｘ）又はセルタブ（Ｃｅｌｕｔａｂ）のような）加水分解デンプン、（セレロース（Ｃｅｒｅｌｏｓｅ）のような）デキストロース、イノシトール、（マルトロン（Ｍａｌｔｒｏｎｓ）又はＭｏｒ−Ｒｅｘのような）加水分解穀物固形物（ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ  ｃｅｒｅａｌ  ｓｏｌｉｄｓ）、アミロース又はグリシンから選択される場合がある。
【００３８】
有用な滑剤／流動促進剤と、混合剤／フロー剤（ｂｌｅｎｄｉｎｇ／ｆｌｏｗ  ａｇｅｎｔｓ）とは、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、コロイド性無水シリカ、硬化植物油、ベヘン酸グリセリル又はモノステアリン酸グリセリルから選択される場合がある。
【００３９】
保存期間を延長するために、例えば、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ヒドロキノンのような酸化防止剤を前記剤形中に組み込むことが有利な場合がある。
【００４０】
錠剤の剤形は、当業者に周知の方法に従いコーティングされる場合がある。以下に示されるように、前記剤形は、必要に応じて１種類又は２種類以上のさらなる活性成分を組み込む場合がある。
【００４１】
前記剤形に組み込まれるそれぞれの成分の量と本発明による治療の期間とは、個々の患者の治療に対するその必要性に応じて変化することが理解されるだろう。体重と、年齢と、特定の症状とのような因子を特に考慮する担当医師又は獣医師により、緻密な投与計画が決定されるだろう。前記医師又は獣医師は、治療のための正しい用量を決定するために、患者に投与されるランタン化合物の用量を漸増させる場合がある。例えば医師は、患者における（例えば血中リン酸塩レベルのような）ＣＫＤの症状を測定し、患者に特定の用量のランタンを１週間処方し、その１週間後に前記症状を測定することにより該用量が適当かどうかを評価する場合がある。
【００４２】
２００４年８月２６日に出願され、２００５年４月１４日に米国特許出願公開公報第２００５／００７９１３５号として公開された「ランタン化合物を含む医薬品の剤形」という発明の名称の米国特許出願第１０／９２６，３３０号に係る明細書は、引用により本明細書に取り込まれる。前記出願において開示されるいずれかのランタン化合物、剤形又は用量は、ＣＫＤの症状を有する患者を治療するために使用される場合がある。
【００４３】
４．７．１．ランタン及びビタミンＤを含む併用治療薬（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の投与
ＣＫＤ患者の腎臓はビタミンＤプロホルモンを代謝してビタミンＤの活性代謝物とすることがもはやできないため、また、ＣＫＤ患者に見出されるリン酸塩レベルの増大はビタミンＤの活性代謝物の産生を抑制すると信じられているため、ＣＫＤの症状に罹患している患者はビタミンＤも欠乏していることが多い。本発明の別の実施態様では前記ランタン化合物は、ビタミンＤ欠乏症を軽減するために、ＣＫＤの症状に罹患している患者にビタミンＤかビタミンＤの類縁体かと組み合わせて投与される。２５−ヒドロキシビタミンＤ2のレベルは約１６ｎｇ／ｍＬ未満の値と低く、補充治療は約１６ｎｇ／ｍＬ以上のレベルを目標とする。１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2のレベルは約２２ｐｇ／ｍＬ未満の値と低く、補充治療は約２２ｐｇ／ｍＬより大きいレベルを目標とする。
【００４４】
本発明のランタン化合物といっしょに同時に投与される場合があるビタミンＤ源の例は、１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ、ビタミンＤの活性代謝物（カルシトリオール、ロカルシトロール（ｒｏｃａｌｃｉｔｒｏｌ））を含む。適切なビタミンＤ類縁体の例は、ドキセルカルシフェロール（Ｂｏｎｅ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ミドルトン、ウィスコンシン州）から入手可能なヘクトロール（Ｈｅｃｔｏｒｏｌ、登録商標））及びパリカルシトール（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（アボットパーク、イリノイ州）から入手可能なゼムプラー（Ｚｅｍｐｌａｒ、登録商標））を含む。
【００４５】
ビタミンＤは、製剤化され、上で説明された経路を使用して投与される場合がある。ビタミンＤは、ランタン化合物と同じ剤形中で組合せられる場合か、ランタン化合物と異なる剤形中で与えられる場合かがある。ランタン化合物について上で説明されたように、体重と、年齢と、特定の症状とのような因子を特に考慮する担当医師又は獣医師により、ビタミンＤについて緻密な投与計画が決定されるだろう。前記医師又は獣医師は、治療のための正しい用量を決定するために、患者に投与されるビタミンＤの用量を漸増させる場合がある。
【００４６】
特定の実施態様では１００ＵＳＰ単位のビタミンＤが１日１回投与され、ランタン化合物は治療を必要とする患者に１日３回投与される。
【００４７】
４．７．２．ランタン化合物及びカルシウム源を含む併用治療薬の投与
上述のようにＣＫＤ患者は低カルシウム血症（すなわち、約８．５ｍｇ／ｄＬ未満の血中カルシウム濃度）に罹患することが多い。本発明のさらなる実施態様ではランタン化合物は、ＣＫＤの症状に罹患している患者にカルシウム源と組み合わせて投与される。
【００４８】
ランタンといっしょに同時投与される場合があるカルシウムの形態の例は、（例えばＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（アクスブリッジ、イギリス）から入手可能なトゥムズ（Ｔｕｍｓ、登録商標）のような）炭酸カルシウム、（例えばＮａｂｉ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ボカラトン、フロリダ州）から入手可能なＰｈｏｓＬｏ（登録商標）のような）酢酸カルシウム及びＣａＣｌ2を含む。
【００４９】
カルシウムの用量（カルシウム元素として表される用量）は、１日当たり１ｇから１．５ｇまでの範囲にわたる場合がある。カルシウム化合物は、ランタン化合物と同じ剤形中で組合せられる場合か、ランタン化合物と異なる剤形中で与えられる場合かがある。カルシウム化合物は、同じ剤形中にランタン化合物が存在するかしないかに関わらず、製剤化され、上で説明された経路を使用して投与される場合がある。体重と、年齢と、特定の症状とのような因子を特に考慮する担当医師又は獣医師により、カルシウムについて緻密な投与計画が決定されるだろう。前記医師又は獣医師は、治療のための正しい用量を決定するために、患者に投与されるカルシウムの用量を漸増させる場合がある。
【００５０】
特定の実施態様ではカルシウム及びランタン化合物を含む１−２個の錠剤のそれぞれが１日３回与えられる。
【００５１】
４．７．３．ランタン及びビタミンＫを含む併用治療薬の投与
ＣＫＤの症状に罹患している患者はビタミンＫが欠乏している場合がある。本発明の別の実施態様では前記ランタン化合物は、ビタミンＫ欠乏症を軽減するために、ＣＫＤの症状に罹患している患者にビタミンＫと組み合わせて投与される。
【００５２】
ビタミンＫ源の例は、ビタミンＫ１（フィロキノン）、ビタミンＫ２（メナキノン）及びビタミンＫ３（メナジオン）を含む。
【００５３】
ビタミンＫは製剤化され、上で説明された経路を使用して投与される場合がある。ビタミンＫは、ランタン化合物と同じ剤形中で組合せられる場合か、ランタン化合物と異なる剤形中で与えられる場合かがある。ランタン化合物について上で説明されたように、体重と、年齢と、特定の症状とのような因子を特に考慮する担当医師又は獣医師により、ビタミンＫについて緻密な投与計画が決定されるだろう。前記医師又は獣医師は、治療のための正しい用量を決定するために、患者に投与されるビタミンＫの用量を漸増させる場合がある。
【００５４】
特定の実施態様では２．５ｍｇないし２５ｍｇのビタミンＫ１が１日１回投与され、ランタン化合物は治療を必要とする患者に１日３回投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
５．実施例：ランタン治療による腎臓石灰化の低減
Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）Ｂｒ（ＶＡＦｐｌｕｓ）雌ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ウィルミントン、マサチューセッツ州）から入手可能）が、（塩として）０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ又は１５００ｍｇ／ｋｇの炭酸ランタンを１０４週間にわたり１日１回経口投与された。Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）Ｂｒ（ＶＡＦｐｌｕｓ）雌ラットは、加齢とともに鉱質沈着（ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）を含む自発的な腎臓の病変を発症する。１０５週目にこれらのラットの腎臓の病理学検査が実施された。
【００５６】
炭酸ランタンを投与されなかったラット（ｎ＝１２０）の約５０％が骨盤／乳頭の鉱質沈着の証拠を示したのに対して、１日当たり（塩として）１００ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６０）、５００ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６０）及び１５００ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６０）の炭酸ランタンを投与されたラットのそれぞれ約３５％、５％及び１．７％しか骨盤／乳頭の鉱質沈着の証拠を示さなかった。さらに炭酸ランタンを投与されなかったラット（ｎ＝１２０）の約６３％が腎臓における移行細胞過形成（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）の証拠を示したのに対して、１日当たり（塩として）１００ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６０）、５００ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６０）及び１５００ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６０）の炭酸ランタンを投与されたラットのそれぞれ約４８％、２３％及び７％しか移行細胞過形成の証拠を示さなかった。移行細胞過形成は、組織中における鉱質の不自然な存在により引き起こされる外傷への応答であるので、鉱質沈着と移行細胞過形成とは密に関係する。
【００５７】
本研究は、炭酸ランタンの経口投与が腎臓石灰化を低減することを示す。
【００５８】
本出願と同日に出願された「安定化された炭酸ランタン組成物」という発明の名称の米国特許出願第１１／２７２，５６９号に係る明細書は、引用により本明細書に取り込まれる。
【００５９】
本発明は、本明細書で説明された特定の実施態様によりその範囲を限定されない。確かに本明細書で説明された実施態様に加えて本発明のさまざまな修正が、上述の説明から当業者には明らかであろう。かかる修正は添付される特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【００６０】
全ての特許と、公開された特許出願と、発行された科学論文とを含む本明細書で引用される全ての文献は、全ての目的のためにその全体が引用により本明細書に取り込まれる。
【国際調査報告】
2009514986.tif 000006