(57)【要約】  （Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの多形及びその調製方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
８．３及び２６．８±０．２°２＃にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ。
【請求項２】
１５．０、１６．２及び２４．２±０．２°２＃にさらにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ。
【請求項３】
４．９、１２．９、１９．８、２１．８及び２２．９±０．２°２＃にさらにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１又は２に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ。
【請求項４】
図１のＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ。
【請求項５】
形Ａが、相対湿度に依存し、約０．０９ないし約０．６５モルで変動するモル数の水の可変水和物である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ。
【請求項６】
１４９１．９０、１２２０．７０、１１１７．５０、１０３９．５０、８５１．８０及び７４７．００ｃｍ−１に特徴的なＦＴ−ＩＲピークを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ。
【請求項７】
３０５３．３０、１５９９．８０、１４０６．１０、１３３０．７０、１２８７．６０、１１９４．００、９８５．５０及び７１３．７０ｃｍ−１に特徴的なＦＴ−ＩＲピークをさらに有する、請求項６に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ。
【請求項８】
２９３９．７０、１４４８．３０及び１２４４．５０ｃｍ−１に特徴的なＦＴ−ＩＲピークをさらに有する、請求項６又は７に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ。
【請求項９】
図６のＦＴ−ＩＲスペクトルを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ。
【請求項１０】
図９のＤＳＣスペクトルを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ。
【請求項１１】
９９．０％以上の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ。
【請求項１２】
９９．０％ないし９９．８％の範囲の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ。
【請求項１３】
９９．５％の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ。
【請求項１４】
８．０及び８．６±０．２°２＃にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂ。
【請求項１５】
１３．６、１４．４、１６．０、２４．３及び２６．７±０．２°２＃にさらにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１４に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂ。
【請求項１６】
４．８、１２．７、１３．６、１４．４、１５．２、２１．７及び２２．９±０．２°２＃にさらにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１４又は１５に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂ。
【請求項１７】
図２のＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂ。
【請求項１８】
形Ｂが、相対湿度に依存し、約１．１ないし約１．４モルで変動するモル数の水の可変水和物である、請求項１４ないし１７のいずれか一項に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂ。
【請求項１９】
形Ｂが一水和物である、請求項１４ないし１８のいずれか一項に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂ。
【請求項２０】
図１０のＤＳＣスペクトルを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂ。
【請求項２１】
９９．０％以上の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂ。
【請求項２２】
９９．０％ないし９９．８％の範囲の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂ。
【請求項２３】
９９．５％の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂ。
【請求項２４】
１３．９、１８．１、２２．１、２５．１及び２５．７±０．２°２＃にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃ。
【請求項２５】
１５．３、１７．７及び２０．２±０．２°２＃にさらにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項２４に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃ。
【請求項２６】
１６．２、１６．７、２１．０及び２４．２±０．２°２＃にさらにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項２４又は２５に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃ。
【請求項２７】
図３のＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃ。
【請求項２８】
１４９２、１２２０．２、１１１７．４、１０３３．４、８４５．２、７９２．６及び７５０．１ｃｍ−１に特徴的なＦＴ−ＩＲピークを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃ。
【請求項２９】
３０４１．７０、１５９６．５０、１４０３．４０、１３３３．８０、１２９０．９０、１１７３．２０、１０７８．１０、９８４．９０及び７１３．２０ｃｍ−１に特徴的なＦＴ−ＩＲピークをさらに有する、請求項２８に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃ。
【請求項３０】
図７のＦＴ−ＩＲスペクトルを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃ。
【請求項３１】
９９．０％以上の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃ。
【請求項３２】
９９．０％ないし９９．８％の範囲の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃ。
【請求項３３】
９９．５％の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃ。
【請求項３４】
５．４、１０．２、１２．４及び１８．６±２°２＃にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｘ。
【請求項３５】
６．２、９．５、１１．２及び１６．２±２°２＃にさらにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項３４に記載の（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｘ。
【請求項３６】
図４のＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｘ。
【請求項３７】
９９．０％以上の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｘ。
【請求項３８】
９９．０％ないし９９．８％の範囲の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｘ。
【請求項３９】
９９．５％の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｘ。
【請求項４０】
水性ＨＣｌ中で（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドを再結晶化させるステップを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａを調製するプロセス。
【請求項４１】
前記再結晶化ステップが、（ａ）（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドを水性ＨＣｌに溶解させるステップと、（ｂ）溶液を濾過するステップと、（ｃ）攪拌しながら前記溶液を冷却するステップと、（ｄ）沈殿した形Ａを分離、洗浄及び乾燥させるステップと、を含む、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４２】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドをインサイツで形成するステップと、水性ＨＣｌを用いて形Ａを結晶化させるステップを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａを調製するプロセス。
【請求項４３】
前記結晶化ステップが、（ａ）水性ＨＣｌを（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの溶液に添加するステップと、（ｂ）攪拌しながら前記溶液を冷却するステップと、（ｃ）沈殿した形Ａを分離、洗浄及び乾燥させるステップと、を含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ａを、４３ないし９０％の相対湿度にさらすステップを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂを調製するプロセス。
【請求項４５】
前記相対湿度が５５％ないし６５％である、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記さらすステップが１日ないし２週間の範囲の時間内に行われる、請求項４４又は４５に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記さらすステップが１日ないし２日にわたって行われる、請求項４４又は４５に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記さらすステップが２５℃で行われる、請求項４４、４５、４６又は４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ａを、有機溶媒又は有機溶媒の混合物に溶解させる又はスラリー化するステップと、溶液を濾過するステップと、前記溶媒を蒸発させるステップを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂを調製するプロセス。
【請求項５０】
前記有機溶媒が、エチルエーテル、ヘキサン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ヘキサフルオロイソプロパノール、メタノール、塩化メチレン、メチルエチルケトン、トルエン、プロピオニトリル、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、トルエン、イソプロピルエーテル及びこれらの混合物から選択される、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記溶媒を、蓋をしていないバイアル瓶から蒸発させる、請求項４９又は５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記溶媒を、穴の空いた材料で蓋をしたバイアル瓶から蒸発させる、請求項４９又は５０に記載のプロセス。
【請求項５３】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ａ又はＢを、エタノール又はエタノール／溶媒混合物の溶液にさらし、窒素下で蒸発させるステップを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃを調製するプロセス。
【請求項５４】
（ａ）（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの混合物を、第１の有機溶媒及び塩基の水溶液中で攪拌するステップであって、前記第１の有機溶媒が水と不混和性であるステップと、（ｂ）有機相を抽出し、生成物を蒸発させ乾燥させるステップと、（ｃ）前記（ｂ）の生成物を乾燥エタノールに溶解させるステップと、（ｄ）前記ステップ（ｃ）の生成物をエタノール中でＨＣｌにて酸性化させるステップと、（ｅ）沈殿物を収集するステップと、（ｆ）前記沈殿物をエタノールで洗浄するステップと、（ｇ）前記ステップ（ｆ）の生成物を乾燥させ、形Ｃを得るステップと、を含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃを調製するプロセス。
【請求項５５】
前記第１の有機溶媒が酢酸エチルである、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記沈殿物を高温で収集する、請求項５４又は５５に記載のプロセス。
【請求項５７】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドをステップ（ａ）前に調製し、ステップ（ａ）乃至（ｇ）によりインサイツで形Ｃに変換する、請求項５４乃至５６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５８】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドをステップ（ａ）前に調製し、分離し、次いでステップ（ａ）乃至（ｇ）により形Ｃに変換する、請求項５４乃至５６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５９】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ａをアセトニトリル中でスラリー化するステップと、真空濾過により形Ｃを分離するステップとを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃを調製するプロセス。
【請求項６０】
前記スラリー化ステップが４日乃至７日間実施される、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項６１】
メタノール中で高温にて（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ａの飽和溶液を調製するステップと、温溶液を濾過するステップと、前記溶液を冷却するステップと、形Ｃを分離するステップとを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃを調製するプロセス。
【請求項６２】
前記冷却ステップにより前記溶液の温度を室温にする、請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６３】
デカントし、続いて空気乾燥することにより、固体を分離する、請求項６１又は６２に記載のプロセス。
【請求項６４】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ａをメタノールに溶解させるステップと、溶液を濾過するステップと、窒素流下でメタノールを蒸発させるステップとを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｘを調製するプロセス。
【請求項６５】
前記蒸発ステップを相対湿度約９％で行う、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
前記蒸発ステップを室温で行う、請求項６４又は６５に記載のプロセス。
【請求項６７】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の形Ａ、請求項１４乃至２３のいずれか一項に記載の形Ｂ、請求項２４乃至３３のいずれか一項に記載の形Ｃ又は請求項３４乃至３９のいずれか一項に記載の形Ｘと、１種又は２種以上の薬剤的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む製剤処方。
【請求項６８】
医薬品で使用するための、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の形Ａ、請求項１４乃至２３のいずれか一項に記載の形Ｂ、請求項２４乃至３３のいずれか一項に記載の形Ｃ又は請求項３４乃至３９のいずれか一項に記載の形Ｘ。
【請求項６９】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の形Ａ、請求項１４乃至２３のいずれか一項に記載の形Ｂ、請求項２４乃至３３のいずれか一項に記載の形Ｃ又は請求項３４乃至３９のいずれか一項に記載の形Ｘの、心血管疾患の治療のための薬剤の製造における使用。
【請求項７０】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の形Ａ、請求項１４乃至２３のいずれか一項に記載の形Ｂ、請求項２４乃至３３のいずれか一項に記載の形Ｃ又は請求項３４乃至３９のいずれか一項に記載の形Ｘの、Ｄ＃Ｈの末梢性選択性阻害のための薬剤の製造における使用。
【請求項７１】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ａの水溶液を凍結乾燥するステップを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの非晶形の調製プロセス。
【請求項７２】
前記凍結乾燥ステップが２乃至５日間にわたって行われる、請求項７１に記載のプロセス。
【請求項７３】
前記凍結乾燥ステップが３乃至４日間にわたって行われる、請求項７２に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの多形及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリド（以下の式１の化合物）は、ＤｂＨの強力、非毒性かつ末梢性選択性阻害剤であり、これは特定の心血管疾患の治療に用いることができる。これは、その調製プロセスとともに、国際特許公開第２００４／０３３４４７号に開示されている。
2009538904.tif 000003
【０００３】
化合物１（実施例１６を参照）を調製するための、国際特許公開第２００４／０３３４４７号に開示されたプロセスにより、化合物１の非晶形が生じる。実施例１６のプロセスは、国際特許公開第２００４／０３３４４７号の５ページ１６ないし２１行及び７ページのスキーム２に記載されている。化合物１の形成前に、中間体の混合物が形成される（スキーム２の化合物Ｖ及びＶＩ）。中間体の混合物は、酢酸エチル中で高濃度のＨＣｌにさらされる。これらの条件下では、反応の主な生成物は化合物１であり、これは非晶形として生じるとき沈殿する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、国際特許公開第２００４／０３３４４７号により調製される非晶形よりも高い純度を示す化合物１の結晶多形を提供する。結晶形は、予め形成した化合物１の結晶化又は再結晶化から調製される（非晶形又は他の結晶形のうち１種のいずれか）。本発明はまた、化合物１の非晶形の特徴付け及びその調製プロセスを提供する。本発明のプロセスにより生成される非晶形もまた、本発明の一部である。
【０００５】
本発明はさらに、化合物１を調製するための改善されたプロセスを提供する。  このプロセスを用いて、本発明の化合物１の多形及び非晶形の調製において、化合物１の前駆体を生成することができる。
【０００６】
本発明の第１の態様により、８．３及び２６．８±０．２°２＃にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａを提供する。結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、さらに１５．０、１６．２及び２４．２±０．２°２＃にもピークを有する場合がある。結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、さらに４．９、１２．９、１９．８、２１．８及び２２．９±０．２°２＃にもピークを有する場合がある。
【０００７】
本発明の別の態様により、図１のＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａを提供する。
【０００８】
ある実施例では、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａは、相対湿度に依存し、約０．０９ないし約０．６５モルで変動するモル数の水の可変水和物である。
【０００９】
本発明の別の態様により、１４９１．９０、１２２０．７０、１１１７．５０、１０３９．５０、８５１．８０及び７４７．００ｃｍ−１に特徴的なＦＴ−ＩＲピークを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａを提供する。（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａは、さらに３０５３．３０、１５９９．８０、１４０６．１０、１３３０．７０、１２８７．６０、１１９４．００、９８５．５０及び７１３．７０ｃｍ−１に特徴的なＦＴ−ＩＲピークを有する場合がある。（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａは、さらに２９３９．７０、１４４８．３０及び１２４４．５０ｃｍ−１に特徴的なＦＴ−ＩＲピークを有する場合がある。
【００１０】
本発明の別の態様により、図６のＦＴ−ＩＲスペクトルを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａを提供する。
【００１１】
本発明の別の態様により、図９のＤＳＣ熱記録を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａを提供する。
【００１２】
本発明の別の態様により、９９．０％以上の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａを提供する。純度は、９９．０％ないし９９．９％の範囲であってよい。ある実施例では、純度は９９．０％ないし９９．８％の範囲であってよい。具体的には、純度は９９．２％ないし９９．８％の範囲であってよい。より具体的には、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａは９９．５％の純度を有してよい。
【００１３】
本発明の別の態様により、８．０及び８．６±０．２°２＃にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂを提供する。結晶形ＢのＸＲＰＤパターンは、さらに１３．６、１４．４、１６．０、２４．３及び２６．７±０．２°２＃にピークを有する場合がある。結晶形ＢのＸＲＰＤパターンは、さらに４．８、１２．７、１３．６、１４．４、１５．２、２１．７及び２２．９±０．２°２＃にピークを有する場合がある。
【００１４】
本発明の別の態様により、図２のＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂを提供する。
【００１５】
ある実施例では、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂは、相対湿度に依存し、約１．１ないし約１．４モルで変動するモル数の水の可変水和物である。さらなる実施例では、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂは一水和物である。
【００１６】
本発明の別の態様により、図１０のＤＳＣ熱記録を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂを提供する。
【００１７】
本発明の別の態様により、９９．０％以上の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂを提供する。純度は９９．０％ないし９９．９％の範囲であってよい。例えば、純度は９９．０％ないし９９．８％の範囲であってよい。具体的には、純度は９９．２％ないし９９．８％の範囲であってよい。より具体的には、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂは９９．５％の純度を有してよい。
【００１８】
本発明の別の態様により、１３．９、１８．１、２２．１、２５．１及び２５．７±０．２°２＃にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃを提供する。形ＣのＸＲＰＤパターンは、さらに１５．３、１７．７及び２０．２±０．２  °２＃にピークを有してよい。形ＣのＸＲＰＤパターンは、さらに１６．２、１６．７、２１．０及び２４．２±０．２°２＃にピークを有する場合がある。
【００１９】
本発明の別の態様により、図３のＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃを提供する。
【００２０】
本発明の別の態様により、１４９２、１２２０．２、１１１７．４、１０３３．４、８４５．２、７９２．６及び７５０．１ｃｍ−１に特徴的なＦＴ−ＩＲピークを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃを提供する。結晶形Ｃは、さらに３０４１．７０、１５９６．５０、１４０３．４０、１３３３．８０、１２９０．９０、１１７３．２０、１０７８．１０、９８４．９０及び７１３．２０ｃｍ−１に特徴的なＦＴ−ＩＲピークを有する場合がある。
【００２１】
本発明の別の態様により、図７のＦＴ−ＩＲスペクトルを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃを提供する。
【００２２】
本発明の別の態様により、９９．０％以上の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃを提供する。純度は９９．０％ないし９９．９％の範囲であってよい。例えば、純度は９９．０％ないし９９．８％の範囲であってよい。具体的には、純度は９９．２％ないし９９．８％の範囲であってよい。より具体的には、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃは、９９．５％の純度を有してよい。
【００２３】
本発明の別の態様により、５．４、１０．２、１２．４及び１８．６±°２＃にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｘを提供する。結晶形ＸのＸＲＰＤパターンは、さらに６．２、９．５、１１．２及び１６．２±°２＃にピークを有する場合がある。
【００２４】
本発明の別の態様により、図４のＸＲＰＤパターンを有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｘを提供する。
【００２５】
本発明の別の態様により、９９．０％以上の純度を有する（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｘを提供する。純度は９９．０％ないし９９．９％の範囲であってよい。例えば、純度は９９．０％ないし９９．８％の範囲であってよい。具体的には、純度は９９．２％ないし９９．８％の範囲であってよい。より具体的には、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｘは９９．５％の純度を有してよい。
【００２６】
本発明の別の態様により、水性ＨＣｌ中で（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドを再結晶化させるステップを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａを調製するプロセスを提供する。
【００２７】
ある実施例では、再結晶化は、（ａ）（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドを水性ＨＣｌに溶解させるステップと、（ｂ）溶液を濾過するステップと、（ｃ）攪拌しながら溶液を冷却するステップと、（ｄ）沈殿した形Ａを分離、洗浄及び乾燥するステップとを含む。
【００２８】
本発明の別の態様により、インサイツで（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドを形成するステップと、水性ＨＣｌを用いて結晶形Ａを結晶化させるステップとを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａを調製するプロセスを提供する。従って、化合物１の形Ａが結晶化し、それを分離し、続いて任意に再結晶化させ、多形のうち１種を形成することができる。
【００２９】
ある実施例では、結晶化は、（ａ）水性ＨＣｌを（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの溶液に添加するステップと、（ｂ）攪拌しながら溶液を冷却するステップと、（ｃ）沈殿した形Ａを分離、洗浄及び乾燥するステップとを含む。
【００３０】
本発明の別の態様により、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ａを、４３％ないし９０％の相対湿度にさらすことを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂを調製するプロセスを提供する。
【００３１】
ある実施例では、相対湿度は５５％ないし６５％である。
【００３２】
さらすステップは、１日ないし２週間の範囲の時間内に行うことができる。ある実施例では、さらすステップは１ないし２日にわたって行われる。好ましくは、さらすステップは２５℃で行われる。
【００３３】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａを有機溶媒又は有機溶媒の混合物に溶解又はスラリー化するステップと、溶液を濾過するステップと、溶媒を蒸発させるステップとを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｂを調製するプロセスを提供する。
【００３４】
有機溶媒は、エチルエーテル、ヘキサン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ヘキサフルオロイソプロパノール、メタノール、塩化メチレン、メチルエチルケトン、トルエン、プロピオニトリル、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、トルエン、イソプロピルエーテル及びこれらの混合物から選択することができる。
【００３５】
ある実施例では、溶媒を、蓋をしていないバイアル瓶から蒸発させる。代替的な実施例では、溶媒を穴の空いた材料で覆われたバイアル瓶から蒸発させる。
【００３６】
本発明の別の態様により、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ａ又はＢを、エタノール又はエタノール／溶媒混合物の溶液にさらし、窒素下にて蒸発させるステップを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃを調製するプロセスを提供する。
【００３７】
本発明の別の態様により、（ａ）（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの混合物を、第１有機溶媒及び塩基の水溶液中で攪拌するステップであって、該第１有機溶媒が水と不混和性であるステップと、（ｂ）有機相を抽出し、生成物を蒸発させ、乾燥させるステップと、（ｃ）（ｂ）の生成物を乾燥エタノールに溶解させるステップと、（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物をエタノール中にてＨＣｌで酸性化するステップと、（ｅ）沈殿物を収集するステップと、（ｆ）沈殿物をエタノールで洗浄するステップと、（ｇ）ステップ（ｆ）の生成物を乾燥させ、形Ｃを得るステップとを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃを調製するプロセスを提供する。
【００３８】
第１有機溶媒は酢酸エチルであってよい。好ましくは、沈殿物は高温で収集される。
【００３９】
ある実施例では、ステップ（ａ）の前に（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドを調製し、ステップ（ａ）ないし（ｇ）によりインサイツで形Ｃに変換する。従って、化合物１の形Ｃは結晶化し、それを分離し、続いて任意に再結晶化させ、多形のうち１種を形成することができる。
【００４０】
代替的な実施例では、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドをステップ（ａ）の前に調製し、分離し、次いでステップ（ａ）ないし（ｇ）により形Ｃに変換する。
【００４１】
本発明の別の態様により、アセトニトリル中で（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ａをスラリー化し、真空濾過により形Ｃを分離することを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃを調製するプロセスを提供する。
【００４２】
ある実施例では、スラリー化は、４日ないし７日の範囲の期間実施される。
【００４３】
本発明の別の態様により、メタノール中で高温にて（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ａの飽和溶液を調製するステップと、温溶液を濾過するステップと、溶液を冷却するステップと、形Ｃを分離するステップとを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｃを調製するプロセスを提供する。
【００４４】
ある実施例では、冷却により溶液の温度は室温になる。
【００４５】
別の実施例では、デカンテーションに続く空気乾燥により固体を分離する。
【００４６】
本発明の別の態様により、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ａをメタノールに溶解させるステップと、溶液を濾過するステップと、窒素流下でメタノールを蒸発させるステップとを含む、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの結晶形Ｘを調製するプロセスを提供する。
【００４７】
ある実施例では、蒸発は約９％の相対湿度で実施される。
【００４８】
別の実施例では、蒸発は室温で実施される。
【００４９】
本発明の別の態様により、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの、本発明による形Ａ、本発明による形Ｂ、本発明による形Ｃ又は本発明による形Ｘと、１種又は２種以上の薬剤的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む製剤処方を提供する。
【００５０】
本発明の別の態様により、医薬品で用いるための、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの本発明による形Ａ、本発明による形Ｂ、本発明による形Ｃ又は本発明による形Ｘを提供する。
【００５１】
本発明の別の態様により、うっ血性心不全のような心血管疾患の治療、狭心症の治療、不整脈の治療、レイノー現象（時に「レイノー病」として知られる）のような循環障害の治療、片頭痛の治療及び不安障害の治療のための薬剤の製造における、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの、本発明による形Ａ、本発明による形Ｂ、本発明による形Ｃ又は本発明による形Ｘの使用を提供する。
【００５２】
Ｄ＃Ｈの末梢性選択性阻害用薬剤の製造における、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの、本発明による形Ａ、本発明による形Ｂ、本発明による形Ｃ又は本発明による形Ｘの使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本明細書では、「化合物１」という用語は、（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドを指す。
【００５４】
本発明の多形は容易に調製され、国際特許公開第２００４／０３３４４７号のプロセスに従って合成される化合物１より高純度で生成される。本発明のプロセスにより得られる純度の水準を達成することが以前は不可能であったため、本発明の多形の純度は特に有利である。いくつかの多形は長時間にわたる高湿度下での分解を安定できる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
添付の図を参照する。
【図１】形ＡのＸＲＰＤパターン。
【図２】形ＢのＸＲＰＤパターン。
【図３】形ＣのＸＲＰＤパターン。
【図４】形ＸのＸＲＰＤパターン。
【図５】非晶形のＸＲＰＤパターン。
【図６】形ＡのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図７】形ＣのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図８】積み重ねた形Ｃ（上）及びＡ（下）のＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図９】形ＡのＤＳＣ熱記録。
【図１０】形ＢのＤＳＣ熱記録。
【図１１】形ＣのＤＳＣ熱記録。
【図１２】形ＸのＤＳＣ熱記録。
【００５６】
本発明の生成物の分析により、形Ａは、相対湿度に依存し、約０．０９ないし０．６５モルで変動するモル数の水の可変水和物であり、形Ｂは、相対湿度に依存し、約１．１ないし１．４モルで変動するモル数の水の可変水和物であり、形Ｃは、無水、非溶媒和かつ非吸湿性結晶質固体であり、形Ｘは、不規則な結晶模様を有する結晶であることが示された。形Ｘはまた、０．２６ないし１．８５モルで変動するモル数の水の可変水和物であることも特徴としていた。ある実施例では、形Ｂは一水和物である。全ての形の化学構造は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトロスコピーにより確認された。
【００５７】
本発明の形Ｂ及びＣは、それらが長期間高相対湿度下で安定なままであるという点で、安定性の観点において有利である。さらに、形Ｃは非吸湿性であることが見出されている。
【００５８】
本発明の多形のさらなる利点は、具体的には国際特許公開第２００４／０３３９９７号に従って生成された化合物１と比較して、高純度で生成されることである。国際特許公開第２００４／０３３９９７号のプロセスに従って生成される化合物１は、典型的に、９７％の純度を有する。典型的には、本発明の結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ及びＸは９７．０％を超える純度を有する。より具体的には、多形は９７．５％以上の純度を有する。有利なことに、多形は９８．０％以上の純度を有する。より有利なことに、多形は９８．５％以上の純度を有する。さらにより有利なことに、多形は９９．０％以上の純度を有する。好ましい実施例では、多形は９９．５％以上の純度を有する。
【００５９】
形Ａは、水性ＨＣｌ中で化合物１を再結晶化することにより生成されることが見出されている。ある実施例では、再結晶化は、（ａ）化合物１を水性ＨＣｌに溶解させるステップと、（ｂ）溶液を濾過するステップと、（ｃ）攪拌しながら溶液を冷却するステップと、（ｄ）沈殿した形Ａを分離、洗浄及び乾燥するステップとを含む。
【００６０】
形Ａはまた、インサイツでの化合物１の形成及び水性ＨＣｌを用いた形Ａの結晶化により生成することができる。換言すれば、化合物１は分離されず、形Ａに変換される前に固体を形成する。ある実施例では、結晶化は（ａ）水性ＨＣｌを化合物１の溶液に添加するステップと、（ｂ）攪拌しながら溶液を冷却するステップと、（ｃ）沈殿した形Ａを分離、洗浄及び乾燥するステップとを含む。
【００６１】
高研究室湿度、典型的には４３％ないし９０％の相対湿度、具体的には５５％ないし６５％の相対湿度下で、形Ａは形Ｂに変換されることも見出されている。変換は、１日ないし２週間、典型的には１ないし２日の時間範囲内に行うことができる。形Ｂは、脱離（乾燥）時に脱水され、形Ａに戻ることができる。
【００６２】
形Ｂはまた、酢酸エチル中の蒸気ストレス（ｖａｐｏｕｒ  ｓｔｒｅｓｓ）から、及びアセトン、アセトニトリル及びエタノールの水性混合物を用いる実験から生成されることも見出されている。
【００６３】
さらに、形Ｂは、エタノール及びトルエンから化合物１を再結晶化することにより生成されることも見出されている。
【００６４】
形Ｃは、水と不混和性である第１有機溶媒及び塩基の水溶液中で化合物１の混合物を攪拌し、（ｂ）有機相を抽出し、生成物を蒸発させて乾燥し、（ｃ）（ｂ）の生成物を乾燥エタノールに溶解させ、（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物をエタノール中でＨＣｌにて酸性化し、（ｅ）沈殿物を収集し、（ｆ）沈殿物をエタノールで洗浄し、（ｇ）ステップ（ｆ）の生成物を乾燥させ形Ｃを得ることにより生成されることが見出されている。
【００６５】
化合物１は、形Ｃの形成前に分離することができる、又は、化合物１は、インサイツで反応し形Ｃを生成することができる。換言すれば、化合物１は、合成され、化合物１が固体として分離されることなく、形Ｃに変換されることができる。
【００６６】
形Ｃは、他の溶媒とともにエタノール又はエタノール混合物が用いられる、窒素下での蒸発実験中に形成されることが見出されている。
【００６７】
形Ｃは、エタノール、酢酸エチル及びアセトニトリルを結晶化に用いたとき、高い頻度で得られた。
【００６８】
形Ｘは、メタノールに化合物１の形Ａを溶解させ、溶液を濾過し、窒素流下でメタノールを蒸発させることにより生成されることが見出されている。
【００６９】
９９：１のエタノール及びアセトン：水中での形Ａ及びＣの相互変換研究により、形Ｃは形Ａより熱力学的に安定である可能性があることが示された。
【００７０】
非晶形は、化合物１の形Ａの水溶液の凍結乾燥により調製することができる。
【００７１】
本発明のプロセスに従って生成される非晶形は、化合物１の形Ａ、Ｂ及びＣと比較して、大部分の有機溶媒及び水により高い溶解性を示す。
【００７２】
形Ａの凍結乾燥により調製される非晶形は、それから非晶形が凍結乾燥される形Ａと同じ純度を示す。従って、この方法で調製された非晶形は、国際特許公開第２００４／０３３４４７号のプロセスにより調製された非晶形より高純度を示す。
【００７３】
本発明は、ここで以下の非限定的な実施例を参照して記載される。
【実施例１】
【００７４】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ａの調製
【００７５】
国際特許公開第２００４／０３３４４７号に開示された方法に従って調製した化合物１の試料（２０ｇ）を、２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）中で７５０℃にて、透明な溶液が得られるまで攪拌した。溶液を濾過し、氷浴中で冷却し、攪拌しながら１時間氷浴中に放置した。沈殿物を収集し、冷２Ｎ ＨＣｌ（約１００ｍＬ）、冷ＩＰＡ（約１００ｍＬ）で洗浄し、４００℃で一定の重量に真空乾燥した。収量  １７．５ｇ（８８％）。ＨＰＬＣ純度  ９９．０％。
【実施例２】
【００７６】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ａの調製
【００７７】
化合物１の試料を調製した。固体を形成するために化合物１の分離前に、６Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を化合物１の溶液に添加し、懸濁液を氷上で攪拌しながら１時間冷却し、沈殿物を収集し、冷３Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）、冷ＩＰＡ（５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥した。収量  １１．５８ｇ（７３％）。ＨＰＬＣ純度  ９９．８％。
【実施例３】
【００７８】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ｂの調製
【００７９】
化合物１の形Ａの試料（１ｇ）を相対湿度６５％、２５℃で４８時間保持した。収量  １．０５ｇ。ＨＰＬＣ純度  ９９．８％。
【００８０】
カールフィッシャー（Karl Fisher）分析により、形Ｂが約６．６％又は１．３モルの水を含有することが示された。
【００８１】
形Ｂは、相対湿度９０％で安定であることが見出され、１０日後相対湿度９０％で潮解は観察されなかった。
【００８２】
さらに形Ｂの調製を、様々な相対湿度で行った。水のモル数は相対湿度に依存し、約１．１ないし約１．４モルで変動した。
【００８３】
従って、形Ｂは化合物１の可変水和物である。
【実施例４】
【００８４】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ｃの調製
【００８５】
上述のような形Ａ又は国際特許公開第２００４／０３３９９７号に開示された方法に従って調製した化合物１を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び１０％  ＮａＨＣＯ３の水溶液の混合物中で、１５分間室温にて攪拌した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させて乾燥し、残渣を乾燥エタノール（１００ｍＬ）に吸収させた。溶液をエタノール中で３Ｍ  ＨＣｌにてｐＨ２に酸性化し、６５ないし７０℃で２時間攪拌した。沈殿物を高温で収集し、エタノールで洗浄し、４０℃で一定重量に真空乾燥した。収量  ８．２４ｇ（８２％）。ＨＰＬＣ純度  ９９．５％。
【実施例５】
【００８６】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ｃの調製
【００８７】
インサイツで生成した化合物１の遊離塩基を、加熱しながら、無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び無水ＥｔＯＨ中の３Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ、混合物のｐＨ約２）の混合物に溶解させた。得られた溶液を６５〜７０℃で２時間攪拌し、結晶を収集し、ＥｔＯＨで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。収量  １．１２ｇ（７１％）。  ＨＰＬＣ純度  ９９．５％。
【実施例６】
【００８８】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ｃの調製
【００８９】
形Ａを、窒素下で９６時間室温にてアセトニトリル中で攪拌した。固体を収集し、４０℃で一定重量に真空乾燥した。収量  １．８ｇ（９０％）。ＨＰＬＣ純度  ９９．８％。
【００９０】
形Ｃは相対湿度約６５％で１週間後潮解せず、相対湿度約９０％で１１日後にも潮解しなかった。
【実施例７】
【００９１】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの形Ｘの調製
【００９２】
化合物１の形Ａ（２００ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を０．２μｍのナイロンフィルタで濾過し、窒素流下で室温にて蒸発させた（相対湿度約９％）。
【実施例８】
【００９３】
形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ及び非晶形の結晶化実験
結晶化実験を化合物１の様々な形で実施した。用いた方法は、以下に記載するようなスラリー化、高速蒸発、低速蒸発、クラッシュ冷却、クラッシュ沈殿及び徐冷であった。相互変換実験も行った。
【００９４】
スラリー化
化合物１のスラリーを、溶解していない固体が存在するように、常温で所与の溶媒に十分な固体を添加することにより調製した。次いで、混合物を、常温又は高温にて、特定の期間、典型的には７日間、封止したバイアル瓶内で回転ホイール（rotary wheel）又はオービットシェイカーにロードした。真空濾過又はピペットで液体相を取り除くことにより固体を分離し、分析前に周囲条件で固体を空気乾燥させた。
【００９５】
高速蒸発
化合物１の溶液を種々の溶媒中で調製し、その中で試料をアリコート添加の間にボルテックス又は超音波処理した。目視観測により判断し、混合物が完全に溶解すると、溶液を０．２μｍのナイロンフィルタで濾過した。濾過した溶液を、蓋をしていないバイアル瓶中で常温にて蒸発させた。固体を分離し、分析した。
【００９６】
低速蒸発
化合物１の溶液を種々の溶媒中で調製し、その中で試料をアリコート添加の間にボルテックス又は超音波処理した。目視観測により判断し、混合物が完全に溶解すると、溶液を０．２μｍのナイロンフィルタで濾過した。濾過した溶液を、小さな穴を開けたアルミニウムホイルで蓋をしたバイアル瓶中で常温にて蒸発させた。固体を分離し、分析した。
【００９７】
クラッシュ冷却
化合物１の飽和溶液を、メタノール中で高温にて調製し、０．２μｍのナイロンフィルタで温濾過し、まだ温かい状態で蓋をしていないバイアル瓶に入れた。バイアル瓶に蓋をし、室温に冷却した。溶媒をデカントし、分析前に空気乾燥させることにより固体を分離した。
【００９８】
クラッシュ沈殿（ＣＰ）
化合物１の飽和溶液を種々の溶媒中で調製し、０．２μｍのナイロンフィルタで濾過し、蓋をしていないバイアル瓶に入れた。沈殿が発生するまで、種々の逆溶媒のアリコートを分注した。真空濾過又はピペットで溶媒を取り除くことにより固体を収集し、分析前に周囲条件で固体を空気乾燥させた。
【００９９】
徐冷（ＳＣ）
化合物１の飽和溶液を種々の溶媒中で高温にて調製し、０．２μｍのナイロンフィルタで温濾過し、まだ温かい状態で蓋をしていないバイアル瓶に入れた。バイアル瓶に蓋をし、ホットプレート上に放置し、ホットプレートの電源を切り、試料を常温に徐冷した。真空濾過により固体を分離し、分析した。
【０１００】
相互変換実験
化合物１、形Ａのスラリーを、所与の溶媒中で調製し、常温又は高温のいずれかにて少なくとも１日間オービットシェイカー上にロードした。スラリーの液体相をピペットで取り除き、０．２μｍのフィルタで濾過した。形Ａのスラリーから濾過した液体相を用いて、化合物１の形Ａ及びＣを含有するスラリーを調製した。次いで、混合物を封止したバイアル瓶に入れて、常温又は高温のいずれかにて１ないし７日間、オービットシェイカーにロードした。真空濾過又はピペットで液体相を取り除くことにより固体を分離し、分析前に固体を周囲条件で空気乾燥させた。
【０１０１】
得られた形をＸＲＰＤにより特徴付けた。
【０１０２】
溶媒／逆溶媒結晶化及び蒸気ストレス実験を用いて形Ａ及び非晶形のキャピラリースクリーニングを実施した。種々の結晶化技術を使用した。これらの技術については以下に記載する。Ｘ線粉末回折品質のキャピラリーを用いた。結晶化の試みから固体が観察された場合、顕微鏡下でそれらの複屈折性及び形態を評価した。任意の結晶形を記録したが、キャピラリーへのパッキング又は粒径が小さいことに起因し、場合によっては、時に固体は未知の形態を示した。十分なとき、次いで固体試料をＸＲＰＤにより分析した。
【０１０３】
ＣｅｎｔｒｉＶａｐ結晶化−形Ａ
約８７ｍｇ／ｍＬの濃度で、形Ａの所与の溶媒溶液を調製し、０．２μｍフィルタで濾過した。キャピラリーに１５μＬの溶液を充填し、次いで２５μＬの逆溶媒を添加した。キャピラリーを遠心分離した。溶媒を、機械的真空ポンプを用いて減圧下でＬａｂｃｏｎｃｏ  ＣｅｎｔｒｉＶａｐ（登録商標）遠心エバポレータ中で蒸発させた。エバポレータの温度は常温で維持した。
【０１０４】
ＣｅｎｔｒｉＶａｐ結晶化（ＣｅｎｔｒｉＶａｐ）−非晶形
化合物１、非晶質の、所与の溶媒溶液を調製し、０．２μｍフィルタで濾過した。キャピラリーにシリンジを介して４５μＬの溶液を充填した。キャピラリーを遠心分離した。溶媒を、機械的真空ポンプを用いて減圧下でＬａｂｃｏｎｃｏ  ＣｅｎｔｒｉＶａｐ（登録商標）遠心エバポレータ中で蒸発させた。エバポレータの温度は常温で維持した。
【０１０５】
高速蒸発による結晶化
約８７ｍｇ／ｍＬの濃度の、形Ａの所与の溶媒溶液を調製し、０．２μｍフィルタで濾過した。キャピラリーに１５μＬの溶液を充填し、次いで２５μＬの逆溶媒を添加した。キャピラリーを遠心分離した。常温にて蓋をしていないキャピラリー中で蒸発を実施した。
【０１０６】
キャピラリー中での蒸発（ＥＣ）
化合物１、非晶質の所与の溶媒溶液を調製し、０．２μｍのフィルタで濾過した。キャピラリーにシリンジを介して４５μＬの溶液を充填した。キャピラリーを遠心分離した。蒸発は、常温及び高温で、又は、常温で低相対湿度（約１９％）にて窒素流下で、蓋をしていないキャピラリー中で実施した。
【０１０７】
キャピラリー中での溶媒／逆溶媒結晶化
化合物１、非晶質の所与の溶媒溶液を調製し、０．２μｍのフィルタで濾過した。キャピラリーに１５μＬの溶液を充填し、遠心分離した。次いで、３０μＬの逆溶媒を添加した。キャピラリーを遠心分離した。透明な溶液が得られた場合、キャピラリーを周囲条件に放置し、溶媒を蒸発させた、又は、周囲条件下で機械的ポンプを用いて減圧下でＬａｂｃｏｎｃｏ  Ｃｅｎｔｒｉｖａｐ遠心エバポレータ中で蒸発を実施した。蒸発はまた、低相対湿度（約１９％）の窒素流下で実施した。
【０１０８】
固体への蒸気拡散又は蒸気ストレス（ＶＳ）−形Ａ
キャピラリーに形Ａを約１ｃｍ詰めた。キャピラリーを、約５ｍＬの溶媒又は溶媒混合物を収容する背の高いバイアル瓶内に定置した。約８日後にキャピラリーを取り出した。
【０１０９】
固体への蒸気拡散又は蒸気ストレス（ＶＳ）−非晶形
キャピラリーに化合物、非晶質を約１ｃｍ詰めた。約５ｍＬの溶媒を収容する背の高いバイアル瓶内にキャピラリーを定置することにより、固体を蒸気拡散に曝露した。約１０日後にキャピラリーを取り出した。
【０１１０】
結果
化合物１、形Ａの多形スクリーニング
高濃度の有機溶媒を含有する水性混合物中の化合物１、形Ａの近似溶解度を表１に示す。
【０１１１】
表１：化合物１、形Ａの近似溶解度
【表１】
2009538904.tif 000004
ａ．溶解度は、溶液を作製するために用いられた溶媒の合計に基づいて算出され、利用された溶媒部分の容積又は溶解速度が緩徐であるために、実際の溶解度はより大きい可能性がある。溶解度は最近のｍｇ／ｍＬで報告する。
【０１１２】
表２：化合物１、形Ａの結晶化結果
【表２−１】
2009538904.tif 000005
【表２−２】
2009538904.tif 000006
ａ．ＦＥ＝高速蒸発、ＳＥ＝低速蒸発、ＣＣ＝クラッシュ冷却であり、時間は近似値である。
ｂ．可能性のある不純物／分解
【０１１３】
最初の多形スクリーニングの結果は研究室の湿度の影響を受けたため、相対湿度約９％で窒素下にてさらなる結晶化実験を実施した。メタノール、エタノール及びそれらと他の溶媒との混合物を使用した。
【０１１４】
表３：窒素条件下での蒸発による結晶化
【表３】
2009538904.tif 000007
【０１１５】
表４：溶媒／逆溶媒結晶化による形Ａのキャピラリースクリーニング
【表４−１】
2009538904.tif 000008
【表４−２】
2009538904.tif 000009
【表４−３】
2009538904.tif 000010
【表４−４】
2009538904.tif 000011
ａ．ＦＥ＝高速蒸発、CentryVap＝遠心エバポレータを用いた減圧下での蒸発
ｂ．ピンク色の固体（可能性のある不純物／分解）
ｃ．キャピラリーの側部上の固体のみ
ｄ．元々印のついていた点から移動した固体
ｅ．ＸＲＰＤ分析に不十分
ｆ．ｌ．ｃ．＝低結晶、即ち、不規則な結晶パターンを有する結晶生成物
【０１１６】
表５：形Ａへの蒸気ストレス
【表５】
2009538904.tif 000012
【０１１７】
従って、残った形Ａはイソプロパノール蒸気下で変化しなかった。形Ｂは、酢酸エチル中の蒸気ストレスから得られた（恐らく研究室の湿度の影響のため）。形Ｂはまた、アセトン、アセトニトリル及びエタノールの水性混合物を用いた実験からも得られた。
【０１１８】
高速蒸発並びに常温及び４０℃でのスラリー実験により、形Ａに対してさらに簡略化した多形スクリーニングを実施した。スクリーニングの結果を、表６及び表７に要約した。形Ａ、Ｂ、Ｃ及び非晶質物質が全てこれらの実験から生成された。形Ａ又は形Ｂのどちらが生成されるかは、乾燥条件及び研究室の湿度に依存すると考えられた。
【０１１９】
形Ｂは、恐らく研究室の湿度又は乾燥条件のために、９９：１のｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン：水及び９０：１０のイソプロパノール：水から得られた。
【０１２０】
形Ｃは、エタノール、酢酸エチル及びアセトニトリルを結晶化に使用したときに生成されることが多かった。
【０１２１】
形Ｘは、メタノール溶液から生成されることが多かった。
【０１２２】
表６：化合物１、形Ａの結晶化実験
【表６−１】
2009538904.tif 000013
【表６−２】
2009538904.tif 000014
【０１２３】
表７：４０℃での、化合物１、形Ａの結晶化実験
【表７】
2009538904.tif 000015
ａ．  ｌ．ｃ．＝低結晶化度
【０１２４】
化合物１、形Ｂの多形スクリーニング
形Ｂは、有機溶媒に比べて水性溶媒混合物中で高い溶解度を示した（表８）。
【０１２５】
表８：化合物１、形Ｂａの近似溶解度
【表８】
2009538904.tif 000016
ａ．相対湿度約９０％で形Ａから調製した。
ｂ．溶解度は、溶液を作製するために用いられた溶媒の合計に基づいて算出され、利用された溶媒部分の容積又は溶解速度が緩徐であるために、実際の溶解度はより大きい可能性がある。溶解度は最近のｍｇ／ｍＬで報告する。
【０１２６】
周囲条件、４０℃及び窒素ガス下、低相対湿度（相対湿度約１２ないし２０％）における低速蒸発及びスラリー実験により、形Ｂについて簡略化した多形スクリーニングを実施した。スクリーニングの結果を表９、１０及び１１に要約する。形Ａ、Ｂ、Ｃ及びＸが全て生成された。
【０１２７】
形Ａ、Ｂ及び形Ｂと形Ａとの混合物を、アセトン及び水性アセトン、アセトニトリル及びエタノール中の周囲スラリーから分離した（表９）。形Ａ及びＢは異なる乾燥条件から得られると考えられる。
【０１２８】
表９：化合物１、形Ｂａの結晶化実験
【表９】
2009538904.tif 000017
ａ．  相対湿度９０％で形Ａから調製した。
【０１２９】
表１０：窒素下（相対湿度〜２０％）での蒸発による化合物１、形Ｂａの結晶化実験
【表１０】
2009538904.tif 000018
ａ．  相対湿度９０％で形Ａから調製した。
ｂ．  ＳＥ＝低速蒸発
ｃ．  試料は窒素ガス流中のギャップのために周囲条件に曝露された。
【０１３０】
表１１：４０℃での化合物１、形Ｂａの結晶化実験
【表１１】
2009538904.tif 000019
ａ．  相対湿度９０％で形Ａから調製した。
【０１３１】
化合物１、形Ｃの多形スクリーニング
化合物１、形Ｃの近似溶解度を表１２に示す。物質は、メタノールを除く大部分の有機溶媒中において難溶性であった。エタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、２，２，２−トリフルオロエタノール及び幾つかの水性混合物中では溶解しにくかった。全体的には、形Ｃの溶解度は形Ａの溶解度に比べて低かった。
【０１３２】
表１２：化合物１、形Ｃの近似溶解度
【表１２】
2009538904.tif 000020
ａ．溶解度は、溶液を作製するために用いられた溶媒の合計に基づいて算出され、利用された溶媒部分の容積又は溶解速度が緩徐であるために、実際の溶解度はより大きい可能性がある。溶解度は最近のｍｇ／ｍＬで報告する。
【０１３３】
周囲条件及び低相対湿度条件における、高速及び低速蒸発、クラッシュ沈殿、クラッシュ冷却、徐冷、回転蒸発及びスラリー実験により、形Ｃの多形スクリーニングを実施した。スクリーニングの結果を表１３及び表１４に要約する。形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ及び非晶質物質が全て生成された。
【０１３４】
形Ｂ又は低結晶形Ｂは、大部分の高速蒸発実験から得られた。形Ｂはまた、水中でのクラッシュ冷却及び徐冷実験からも生成された。低結晶形Ｂは、４：１のアセトン：メタノール中での低速蒸発から得られた。
【０１３５】
残った形Ｃは全てのスラリー実験で変化しなかった。形Ａ、Ｂ又は非晶形を溶液ベースの結晶化から分離した。形Ｃはまた、４：１のアセトニトリル：メタノール及び酢酸エチル：メタノール中での低速蒸発実験から、並びにエタノール中での回転蒸発からも得られた。これは、形Ａ及びＢの多形スクリーニングから得られた上記結果と同様であり、アセトニトリル、酢酸エチル及びエタノールを利用する実験では形Ｃが最もよく生成される。
【０１３６】
形Ｘは主にメタノールを利用した実験から生成された。
【０１３７】
ＸＲＰＤに基づくと、形Ｃは相対湿度９５％で２ヶ月後変化しなかった。
【０１３８】
表１３：化合物１、形Ｃの結晶化実験
【表１３−１】
2009538904.tif 000021
【表１３−２】
2009538904.tif 000022
続き  化合物１、形Ｃの結晶化実験
【表１３−３】
2009538904.tif 000023
【表１３−４】
2009538904.tif 000024
続き  化合物１、形Ｃの結晶化実験
【表１３−５】
2009538904.tif 000025
【表１３−６】
2009538904.tif 000026
続き  化合物１、形Ｃの結晶化実験
【表１３−７】
2009538904.tif 000027
ａ．  ＣＣ＝クラッシュ冷却、ＣＰ＝クラッシュ沈殿、ＦＥ＝高速蒸発、ＲＥ＝回転蒸発、ＳＣ＝徐冷、ＳＥ＝低速蒸発
ｂ．  ｌ．ｃ．＝低結晶化度
【０１３９】
表１４：窒素下（相対湿度〜１７％）での蒸発による、化合物１、形Ｃの結晶化実験
【表１４】
2009538904.tif 000028
ａ．  ＳＥ＝低速蒸発
ｂ．  試料は、窒素ガス流中のギャップのために周囲条件に曝露された。
【０１４０】
化合物１、非晶質物質の多形スクリーニング
非晶形は、化合物１、形Ａの水性溶液の凍結乾燥（フリーズドライ）により再現性よく調製された（表１５参照）。
【０１４１】
非晶質物質は、形Ａ、Ｂ及びＣに比べて、大部分の有機溶媒及び水中でより高い溶解度を示した（表１６）。高温でのエタノール及び２，２，２−トリフルオロエタノール中での溶解度を表１７に示す。
【０１４２】
表１５：非晶質化合物１の調製
【表１５】
2009538904.tif 000029
ａ．  ＦＤ＝フリーズドライ
【０１４３】
表１６：化合物１、非晶質の近似溶解度
【表１６】
2009538904.tif 000030
ａ．溶解度は、溶液を作製するために用いられた溶媒の合計に基づいて算出され、利用された溶媒部分の容積又は溶解速度が緩徐であるために、実際の溶解度はより大きい可能性がある。溶解度は最近のｍｇ／ｍＬで報告する。
【０１４４】
表１７：高温での化合物１、非晶質の近似溶解度
【表１７】
2009538904.tif 000031
ａ．溶解度は、溶液を作製するために用いられた溶媒の合計に基づいて算出され、利用された溶媒部分の容積又は溶解速度が緩徐であるために、実際の溶解度はより大きい可能性がある。溶解度は最近のｍｇ／ｍＬで報告する。
【０１４５】
多形スクリーニングを、常温、低相対湿度における高速及び低速蒸発、クラッシュ沈殿、クラッシュ冷却、徐冷及びスラリー実験により非晶質物質について実施した（表１８、表１９）。形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ及び非晶質物質が全て生成された。
【０１４６】
周囲条件で、形Ａ及びＢは主に蒸発及びクラッシュ沈殿実験から生成された。それらは異なる研究室の湿度及び乾燥条件から得られると考えられる。
【０１４７】
結果は上記結果と同様であり、エタノール及びアセトニトリルを利用する実験では形Ｃが生成されることが多い。
【０１４８】
形Ｘは、非晶質物質が約３ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解したとき、研究室の湿度（相対湿度約２０ないし５０％）にて１−プロパノール中での高速蒸発により生成された。しかしながら、非晶質物質が約１４ｍｇ／ｍＬの高濃度で溶解したとき、形Ａと形Ｃとの混合物が、微量成分として、同じ溶媒から得られた。
【０１４９】
窒素下、低相対湿度で、形Ｃは、大部分がエタノールを含有する混合物中での高速及び低速蒸発から得られた（図１９）。形Ｘは、メタノール及びメタノールを含有する混合物中での低速蒸発実験から生成され、これはさらに形Ｘがメタノール溶液から生成される頻度が高いという前述の記載を支持する。
【０１５０】
表１８：化合物１、非晶質物質の結晶化実験（相対湿度〜２０ないし５０％）
【表１８−１】
2009538904.tif 000032
【表１８−２】
2009538904.tif 000033
続き  化合物１、非晶質物質の結晶化実験（相対湿度〜２０ないし５０％）
【表１８−３】
2009538904.tif 000034
【表１８−４】
2009538904.tif 000035
ａ．  ＣＣ＝クラッシュ冷却、ＣＰ＝クラッシュ沈殿、ＦＥ＝高速蒸発、ＳＣ＝徐冷、ＳＥ＝低速蒸発
ｂ．  ｌ．ｃ．＝低結晶化度
【０１５１】
表１９：窒素下での蒸発により化合物１、非晶質の結晶化実験
（相対湿度〜１２ないし２０％）
【表１９−１】
2009538904.tif 000036
【表１９−２】
2009538904.tif 000037
ａ．  ＳＥ＝低速蒸発
ｂ．  恐らく分解による変色
ｃ．  幾つかの試料は窒素ガス流中のギャップのために周囲条件に曝露された。
【０１５２】
キャピラリー多形スクリーニングを、常温、４０℃及び窒素下、低相対湿度で、蒸発実験を用いて非晶質について実施した。溶媒／逆溶媒結晶化及び蒸気ストレス実験も利用した。スクリーニングの結果を表２０、２１及び２２に要約する。形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ、非晶形及びこれらの形の種々の混合物が得られた。
【０１５３】
表２０：化合物１、非晶質のキャピラリー多形スクリーニング
【表２０−１】
2009538904.tif 000038
【表２０−２】
2009538904.tif 000039
【表２０−３】
2009538904.tif 000040
ａ．  ＥＣ＝キャピラリー中での蒸発、ＲＨ＝相対湿度
ｂ．  ＩＳ＝ＸＲＰＤに不十分な量、ｌ．ｃ．＝低結晶化度、ＰＯ＝好ましい配向
ｃ．  ＬＩＭＳ９４７５５及びＬＩＭＳ９５２４０及び非ＧＭＰのＸＲＰＤ結果
ｄ．  試料は、窒素ガス流中のギャップのために周囲条件に曝露された。
【０１５４】
表２１：化合物１、非晶形のキャピラリー多形スクリーニング
【表２１−１】
2009538904.tif 000041
【表２１−２】
2009538904.tif 000042
ａ．ＸＲＰＤ結果は非ＧＭＰである。
【０１５５】
表２２：蒸気ストレスによる化合物１、非晶質のキャピラリー多形スクリーニング
【表２２】
2009538904.tif 000043
ａ．ＸＲＰＤ結果は非ＧＭＰである。
【０１５６】
形Ｃの生成実験
化合物１の全ての形から形Ｃが生成される実験の大部分は、様々な溶媒及び溶媒混合物中のスラリーであった（表２３）。形Ｃは室温及び４０℃で、エタノール、９９：１のエタノール：水、及び９５：５のアセトニトリル：水を使用して形Ａ及びＢの両方から、スラリー中に生じた。
【０１５７】
残った形Ｃは、スラリー中及び種々の溶媒及び水性混合物が関与する低速蒸発実験で変化しなかった。窒素下で非晶質物質から調製された溶液の蒸発並びに種々の溶媒及び混合物中でのスラリー、クラッシュ沈殿、及びキャピラリー蒸発実験でもまた形Ｃが生じた。非晶質物質はまた、室温にてアセトン中で、及び５１℃にてイソプロパノール中で、自然に結晶化し、形Ｃを生成した。
【０１５８】
表２３：化合物１、形Ｃを生成させる実験の概要
【表２３−１】
2009538904.tif 000044
【表２３−２】
2009538904.tif 000045
続き  化合物１、形Ｃを生成させる実験の概要
【表２３−３】
2009538904.tif 000046
ａ．  ＣＰ＝クラッシュ沈殿、ＥＣ＝キャピラリー中での蒸発、ＦＥ＝高速蒸発、ＳＥ＝低速蒸発
ｂ．  ＸＲＰＤ結果は非ＧＭＰである。
【０１５９】
形Ａ及びＣの相互変換実験
エタノール及び９９：１のアセトン：水中での形Ａ及び形Ｃの相互変換研究を実施した（表２４）。形Ｃはエタノール中で４０℃にて１日のスラリーから得られた。１週間後、形Ｃは常温と４０℃の両方で得られた。
【０１６０】
形Ｂを微量成分として含む、形Ｃと形Ｂとの混合物は、両方の溶媒中で室温にて１日のスラリーから生成された。形Ａを微量成分として含む、形Ｃと形Ａとの混合物は、９９：１のアセトン：水中で４０℃にて１日のスラリーから得られた。ここで留意すべきは、形Ａは９９：１のアセトン：水中で１週間のスラリーでは変化しなかったことである（表６）。
【０１６１】
相互変換研究は、形Ｃが形Ａより熱力学的に安定である可能性があることを示す。
【０１６２】
表２４：形Ａ及びＣの相互変換研究
【表２４】
2009538904.tif 000047
【０１６３】
多形の特徴
多形は、１Ｈ  ＮＭＲ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、ＦＴ−ＩＲ分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、カールフィッシャー分析、熱重量測定（ＴＧ）を含む多数の方法により特徴付けられる。
【０１６４】
１Ｈ  ＨＮＭＲ
溶液１Ｈ  核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３９９．８ＭＨｚの１Ｈ  ラーモア周波数でＶａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹＴＮＯＶ  Ａ−４００  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて常温で得られる。試料をメタノール−ｄ４に溶解させた。スペクトルは、８．３ないし８．４μｓの１Ｈパルス幅、２．５０秒の捕捉時間、５秒のスキャン間の遅延、３２０００データ点での６４００Ｈｚのスペクトル幅、及び４０又は８０共添加（ｃｏ−ａｄｄｅｄ）スキャンで得られた。自由誘導減衰（ＦＩＤ）は、６５５３６点及び０．２Ｈｚの指数関数線幅拡大因子でＶａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  ６．１Ｃソフトウェアを用いて処理し、信号雑音比を向上させた。スペクトルは、０．０ｐｐｍでＴＭＳ又は３．３１ｐｐｍでは溶媒を基準とした（ＣＤ３ＯＤ）。
【０１６５】
非晶形及び全ての多形の構造は、化合物１と一致することが見出された。
【０１６６】
ｎ−プロパノール及びメタノールからの蒸発により生じた形Ｘ試料はまた、１モルの化合物１あたり０．００９ないし０．０８８モルの、溶媒の残留量を示した。
【０１６７】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
以下のＳｈｉｍａｄｚｕ  ｐａｒａｍｅｔｅｒを用いて、形Ａ、Ｂ及びＣ及びＸのピークリストを作成した。
2009538904.tif 000048
2009538904.tif 000049
【０１６８】
ＸＲＰＤピークリストを以下のように作成した。
【０１６９】
表２５：形ＡのＸＲＰＤピークリスト
【表２５】
2009538904.tif 000050
【０１７０】
表２６：形ＢのＸＲＰＤピークリスト
【表２６−１】
2009538904.tif 000051
【表２６−２】
2009538904.tif 000052
【０１７１】
表２７：形ＣのＸＲＰＤピークリスト
【表２７−１】
2009538904.tif 000053
【表２７−２】
2009538904.tif 000054
【０１７２】
表２８：形ＸのＸＲＰＤピークリスト
【表２８】
2009538904.tif 000055
【０１７３】
形Ａの特徴的なピークは、８．３及び２６．８°２＃である。形Ａはまた、１３．３ないし１４．７°２＃領域にピークが存在しないことも特徴とする。
【０１７４】
形Ａの最も強いピークは１５．０、１６．２、２４．２及び２６．８°２＃である。弱いピークは４．９、１２．９、１９．８、２１．８及び２２．９°２＃である。
【０１７５】
形Ｂは、８．０及び８．６°２＃のピークを特徴とする。形Ｂはさらに１４．４°２＃に独特なピークを有する。１３．６°２＃の別のピークにより形Ｂと形Ａを区別する。
【０１７６】
形Ｂの最も強いピークは１６、２４．３及び２６．７°２＃である。さらに、弱いピークは４．８、１２．７、１５．２、２１．７及び２２．９°２＃である。
【０１７７】
形Ｃは、１３．９及び１８．１°２＃のピークを特徴とする。形Ｃと形Ｘを区別する他のピークは、１７．７、２２．１及び２３．２及び２４．７°２＃である。形Ｃと形Ｘを区別するピークは、１５．３及び２０．２°２＃である。形Ｃと形Ｂを区別するピークは１６．７°２＃である。
【０１７８】
形Ｃの最も強いピークは、１３．９、２２．１、２５．１、２５．７及び２７．７°２＃である。さらに、弱いピークは１６．２、１６．７、１８．１、２１．０  及び２４．２°２＃である。
【０１７９】
形Ｘは、５．４、１０．２、１２．４及び１８．６°２＃のピークを特徴とする。さらなるピークは６．２、９．５及び１１．２°２＃である。強いピークは１６．２°２＃である。
【０１８０】
ＦＴ−ＩＲ分光法
赤外スペクトルは、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ  ｍｉｄ／ｆａｒ  ＩＲ  ｓｏｕｒｃｅ、拡張範囲臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッタ及び重水素化硫酸トリグリシン検出器を備えるＭａｇｎａ−ＩＲ  ８６０（登録商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）により得た。サンプリングのためにサンダードームアクセサリ（Ｔｈｕｎｄｅｒｄｏｍｅ  ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）を用いた。バックグラウンドデータの設定は透明なＧｅ結晶で得た。Ｌｏｇ１／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルは、互いに対するこれらの２つのデータセットの比をとることにより得られた。波長補正はポリスチレンを用いて実施した。さらなるパラメータは以下の通りである。
【０１８１】
表２９：ＦＴ−ＩＲパラメータ
【表２９】
2009538904.tif 000056
【０１８２】
ＦＴ−ＩＲスペクトルは形Ａと形Ｃを区別する。
【０１８３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量測定（ＴＧ）
ＤＳＣ分析をＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ  ２９２０で実施した。その装置は、基準物質としてインジウムを用いて較正した。試料を標準的なＤＳＣパン上に定置し、そのパンを圧着し、重量を正確に記録した。試料を２５℃で平衡化し、窒素でパージしながら１０℃／分の速度で３５０℃に加熱した。インジウム金属を較正基準として用いた。
【０１８４】
熱重量測定（ＴＧ）分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９５０熱量分析器を用いて実施した。各試料をアルミニウムの試料パンに定置し、ＴＧ炉に入れた。炉を窒素下で１０℃／分の速度で加熱し、最終温度３５０℃にした。ニッケル及びアルミルを較正標準として用いた。
【０１８５】
形ＡのＤＳＣ熱記録は、約２１０（２０６ないし２１３）で吸熱を示し、２２０及び２６０℃で２回の少量の吸熱を示し、続いて約２９５℃で発熱を示した（図９）。高熱期のデータ（図示せず）に基づいて、最初の２回の吸熱は、溶解吸熱として認識され、３回目の吸熱及び発熱は分解に対応していた。
【０１８６】
形Ｂの温度データ（図１０）は、形Ａの温度データ（図９）と非常に類似していた。約６７℃での最初の広範な吸熱は、水の減少と一致していると思われる。他の３回の吸熱がＤＳＣにおいて同じ温度範囲で生じたため、高温での乾燥時、形Ｂは恐らく形Ａに変換された。
【０１８７】
形Ｃの温度データを図１１に示す。２５ないし２２０℃で約０．４％のわずかな重量減少を示すＴＧデータは、物質が溶媒和又は水和していないことを示唆していた。２５ないし２２０℃の間のＤＳＣの基準線は、ＴＧの重量減少が残留溶媒（水）の減少による可能性があることを示した。ＤＳＣ熱記録は、分解に続く約２４１℃での急な吸熱を示した。高熱期のデータにより、吸熱が溶融によることが確認された。
【０１８８】
電量カールフィッシャー滴定
水分測定のための電量カールフィッシャー（ＫＦ）分析を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＬ３９  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｔｉｔｒａｔｏｒを用いて実施した。試料を、およそＨｙｄｒａｎａｌ−Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＤを収容するＫＦ滴定容器内に定置し、６０秒間混合し、確実に溶解させる。次いで、電気化学的酸化：２Ｉ−⇒Ｉ２＋２ｅによりヨウ素を生成する発生電極を用いて試料を滴定した。３回反復し、確実に再現性をとった。ＮＩＳＴ−追跡可能水質基準（Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  １０．０）を分析し、電量計の操作を点検した。データを収集し、ＬａｂＸ  Ｐｒｏ  Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ｖ２．１０．０００を用いて分析した。
【０１８９】
形Ａの最初のバッチは、約２．７５％又は０．６モルの水を含有していた。それを約７０℃で１週間真空乾燥した後、水分含量は約０．４４％（０．０９モル）に減少した。乾燥物質のＸＲＰＤパターンは、ピークシフトがより低い°２θ及び約２０ないし２４°２θの間で観察されたことを除き、出発形Ａと非常に類似していた。
【０１９０】
形Ａは、相対湿度３１％で２週間後及び相対湿度４３％で５日後安定であることが見出された。
【０１９１】
形Ａ試料を、相対湿度約９ないし１１、２３及び３２％の低相対湿度で保存し、４週間後ＸＲＰＤ及びカールフィッシャー滴定分析で分析した（表３０及び３１）。ＸＲＰＤにより試料は形Ａであると思われた。水分含量は、それぞれ約１．７％（０．３３モル）、２．９６％（０．５９モル）及び３．２４％（０．６５モル）であることが見出された。ここで留意すべきは、相対湿度２３及び３２％で試料中の水分含量が形Ａの最初のバッチに比べてわずかに高かったことである。
【０１９２】
表３０：化合物１、形Ａのカールフィッシャーデータ
【表３０】
2009538904.tif 000057
【０１９３】
表３１：化合物１、形Ａの相対湿度安定性
【表３１】
2009538904.tif 000058
【０１９４】
２日後、相対湿度７５及び９０％における形Ｂ試料の水分含量は、それぞれ６．２％（１．２８モル）及び６．７％（１．３９モル）であった（表３２）。出発形Ａは約２．７５％（０．６モル）の水を含有していたため、１モル未満の水が両方の相対湿度にて相対湿度ジャー内で得られた（表３３）。
【０１９５】
形Ｂ試料は、ＸＲＰＤパターンが両方の相対湿度で２日、３、７及び８週間後変化しなかったという観察に基づいて、安定であった。相対湿度７５及び９０％の両方で２日、３週間及び８週間後の試料で、水分含量の大幅な変化は観察されなかった。
【０１９６】
表３２：化合物１、形Ｂのカールフィッシャーデータ
【表３２】
2009538904.tif 000059
【０１９７】
表３３；化合物１、形Ｂの相対湿度安定性
【表３３】
2009538904.tif 000060
【０１９８】
形Ｃのカールフィッシャーデータは、形Ｃ試料の水分含量の幅が０．０４モルないし０．０７モルで変動することを示した。この結果はさらに、形Ｃが無水物であり、残留水である水が存在することを示す。
【０１９９】
形Ｘは、約７０℃で乾燥した６日及び２週間後ＸＲＰＤにより変化しなかった。プロトンＮＭＲに基づいて、得られた物質はメタノールを含有していなかった。乾燥試料の水分含量は、それぞれ約２．７２％（０．５５モル）及び１．３１％（０．２６モル）に減少した。
【０２００】
相対湿度９０％で４日及び５週間後、形Ｘは形Ｂに変換された。上述のように、形Ｂは脱離（乾燥）時脱水し、形Ａに戻ることができる。従って、形Ｘが副生成物として結晶化プロセスで生じる場合、それを高相対湿度にさらしその後乾燥させることにより所望の形Ａに変換することができる。
【０２０１】
形Ｘ試料を、相対湿度約４３、７５及び９０％で保存し、５週間後ＸＲＰＤ及びカールフィッシャー滴定分析により分析した（表３４及び３５）。
【０２０２】
表３４：低結晶形Ｘのカールフィッシャーデータ
【表３４】
2009538904.tif 000061
【０２０３】
表３５：化合物１、低結晶形Ｘの相対湿度安定性
【表３５】
2009538904.tif 000062
【０２０４】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンヒドロクロリドの多形の薬剤組成物を調製するために、不活性な薬剤的に許容可能な担体を活性化合物と混合する。薬剤的に許容可能な担体は固定であっても液体であってもよい。固体形製剤としては、粉末、タブレット、分散性顆粒及びカプセルが挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤又はタブレット崩壊剤としても作用することができる１種又は２種以上の物質であってよく、それはまた封入材料であってもよい。
【０２０５】
好ましくは、薬剤は例えばパッケージ化製剤等の単位剤形であり、パッケージは、パッケージ化タブレット、カプセル及びバイアル瓶中の粉末又はアンプルのような製剤の離散量を含有する。
【０２０６】
投与量は、患者の所要量、疾患の重篤さ及び使用される具体的な化合物によって変動してよい。利便性のために、１日の総投与量を分割し、１日を通して一部ずつ投与することができる。１日に１度又は２度の投与が最も好適であると考えられる。具体的な状況に適切な投与量の決定は、医学分野の当業者の技術の範囲内である。
【０２０７】
本発明は、添付の特許請求の範囲内で修正することができると理解されよう。
【図１】
2009538904.tif 000063
【図２】
2009538904.tif 000064
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2009538904.tif 000073
【図１２】
2009538904.tif 000074
【国際調査報告】
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2009538904.tif 000076
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