(57)【要約】  酒さの他の治療可能性を利用可能とするために、少なくとも１つの、炭素原子数７〜１３のα、ω−ｎ−アルカンジカルボン酸又はそのエステル、及び少なくとも１つのレチノイドの医薬製剤の製造のための使用が提案される。示唆された製剤は、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び一般的なニキビなどの他の炎症性皮膚疾患の治療においても有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの、炭素原子数７〜１３のα、ω−ｎ−アルカンジカルボン酸又はそのエステル、及び少なくとも１つのレチノイドの、酒さの治療用医薬製剤の製造のための使用。
【請求項２】
前記少なくとも１つのα、ω−ｎ−アルカンジカルボン酸が、以下の：ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、１，９−ノナンジカルボン酸、１，１０−デカンジカルボン酸、及び１，１１−ウンデカンジカルボン酸からなる群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記少なくとも１つのα、ω−ｎ−アルカンジカルボン酸がアゼライン酸である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
炭素原子数１〜５のアルキル基が、お互いに独立して前記α−及びω−位にエステル基として存在する、先の請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記アルキル基が、直鎖又は分岐鎖の、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチルである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記少なくとも１つのレチノイドが、以下の：トレチノイン、イソトレチノイン、モトレチニド、エトレチネート、アダパレン、ベキサロテン及びタザロテンから成る群から選ばれる、先の請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記少なくとも１つのレチノイドがトレチノインである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記少なくとも１つのα、ω−ｎ−アルカンジカルボン酸又はそのエステルが、２〜４０％の濃度で存在する、先の請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記少なくとも１つのα、ω−ｎ−アルカンジカルボン酸又はそのエステルが、５〜３０％の濃度で存在する、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのα、ω−ｎ−アルカンジカルボン酸又はそのエステルが、１０〜２０％の濃度で存在する、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのレチノイドが、０．００５％〜０．２％の濃度で存在する、先の請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのレチノイドが、０．０２５％〜０．１％の濃度で存在する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのレチノイドが、０．０４％〜０．０６％の濃度で存在する、請求項１１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記使用が、医薬添加剤及び／又はビヒクルとともに行われる、先の請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記使用が、以下の医薬ビヒクル：水及び塩を含む水相中のトリアシルグリセライド、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリアクリル酸及び大豆レシチンを含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記使用が、いかなる医薬としての活性を有する化合物の使用もさらに含まない、先の請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
少なくとも１つの、炭素原子数７〜１３のα、ω−ｎ−アルカンジカルボン酸又はそのエステル、及び少なくとも１つのレチノイドの、炎症性皮膚疾患の治療用医薬製剤の製造のための使用。
【請求項１８】
少なくとも１つの、炭素原子数７〜１３のα、ω−ｎ−アルカンジカルボン酸又はそのエステル、及び少なくとも１つのレチノイドの、乾癬、アトピー性皮膚炎、又は一般的なニキビの治療用医薬製剤の製造のための使用。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのα、ω−ｎ−アルカンジカルボン酸が、以下の：ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、１，９−ノナンジカルボン酸、１，１０−デカンジカルボン酸、及び１，１１−ウンデカンジカルボン酸からなる群から選ばれる、請求項１７又は１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのα、ω−ｎ−アルカンジカルボン酸が、アゼライン酸である、請求項１７又は１８に記載の使用。
【請求項２１】
炭素原子数１〜５のアルキル基が、お互いに独立して、前記α−及びω−位にエステル基として存在する、請求項１７又は１８に記載の使用。
【請求項２２】
前記アルキル基が、直鎖又は分岐鎖の、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項１７又は１８に記載の使用。
【請求項２３】
少なくとも１つのレチノイドが、以下の：トレチノイン、イソトレチノイン、モトレチニド、エトレチネート、アダパレン、ベキサロテン及びタザロテンからなる群から選ばれる、請求項１７又は１８に記載の使用。
【請求項２４】
前記少なくとも１つのレチノイドがトレチノインである、請求項１７又は１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先の出願の利益
本出願は、（２００６年１月２３日に出願された）ドイツ特許出願番号第DE102006004804.0号及び（２００６年１月２３日に出願された）米国特許出願第60/760,952号の先の出願に基づく利益を請求する。
【０００２】
記述
本発明は、酒さ及び他の炎症性皮膚疾患の治療用の医薬製剤を製造するための、アルカンジカルボン酸及びレチノイドの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来技術
ドイツ特許第DE2817133号から、色素過剰性皮膚病又は皮膚の高色素沈着の治療のために、皮膚の酵素によって分解されることのできる、炭素原子数７〜１３の、α、ω−ｎ−アルカンジカルボン酸及びそれらのエステルを使用することが知られている。さらに、EP0336880A2号は、アゼライン酸を含む医薬組成物及びそれが顔の皮膚の加齢による様々な変化を治療するために使用されることを記載する。ニキビ及び酒さなどの炎症性の皮膚病に対する（単一の活性成分としての）アゼライン酸単独の使用も従来技術には含まれている。
【０００４】
EP0443413B1号は、アゼライン酸及びトレチノイン酸を活性成分として含む、皮膚治療用の抗光老化性かつ脱色性の医薬組成物を開示する。抗炎症を目的とする活性成分のこの組み合わせは記載されていない。
【０００５】
さらなる従来技術は、以下の：DE69400428 T2号、CN1185951 A号、US2002/0155180 A1号、US2003/077301 A1号、US2005/0169948 A1号、WO99/581104 A1号、WO2005/115546 A2号及びUS4661519号中に見出される。
【発明の開示】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、酒さ並びに乾癬、アトピー性皮膚炎及び一般的なニキビなどの他の炎症性皮膚疾患のための他の治療可能性または対応する医薬製剤を利用可能とすることである。
【０００７】
この目的は、請求項の特徴によって達成される。
【０００８】
本発明によれば、以下の：
少なくとも１つの、炭素原子数７〜１３のα、ω−ｎ−アルカンジカルボン酸又はそのエステル、及び
少なくとも１つのレチノイド
が、炎症性皮膚疾患の治療用の医薬製剤を製造するために使用される。
【０００９】
以下の群：ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、１，９−ノナンジカルボン酸、１，１０−デカンジカルボン酸、及び１，１１−ウンデカンジカルボン酸から選ばれるα，ω−ｎ−アルカンジカルボン酸又はそのエステルが好ましい。
【００１０】
アゼライン酸又はそのエステルがより好ましく、アゼライン酸が最も好ましい。
【００１１】
炭素原子数１〜５のアルキル基が、お互いに独立してα及びω−位においてエステル基として使用されることができる。アルキル基は、直鎖又は分岐鎖形態のメチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチルであることができる。
【００１２】
以下の群：トレチノイン、イソトレチノイン、モトレチニド、エトレチネート、アダパレン、ベキサロテン及びタザロテンから選ばれるレチノイドが好ましい。
【００１３】
トレチノイン及びイソトレチノイン及びアダパレンがより好ましく、トレチノインが最も好ましい。
【００１４】
本発明による医薬製剤又は本発明による上記活性成分の使用は、炎症性成分を有する皮膚疾患に特に好適であり、それは以下に記載のものである。
【００１５】
酒さは、最初は慢性的に充血性であり（酒さ第Ｉ度）、後に慢性的に炎症性の（酒さ第II度及びIII度）顔の疾患である。それは、血管の反応の増加及び白血球の浸潤と炎症性メディエーターの放出を伴う炎症プロセスが原因でありうる。それは、浮腫、丘疹及び発疹の形成を伴う急性の炎症相を有する持続性の紅斑に特徴を有する。酒さの治療に成功することは難しい。本発明の組成物は、酒さの炎症性成分（丘疹及び発疹）及び血管性成分（紅斑及び毛細血管拡張）の両方に有益な効果を及ぼすのに適している。
【００１６】
乾癬は、炎症性の、慢性の過増殖性の皮膚疾患である。病変は、輪郭が明瞭であり、厚みのある紅班性のスポットであって、増殖性の白色の落屑を伴う。通常、ひじ、膝、顔の皮膚、生殖器及び臀溝が患部となる。本発明の組成物は、炎症性病変部に対して有利な効果を及ぼすのに特に適している。
【００１７】
アトピー性皮膚炎／神経皮膚炎は、一般に最も重要な基準である刺激性の掻痒を伴う、赤み、落屑、小疱疹、丘疹及び小さな瘤など、他の湿疹、炎症性の皮膚の変化と本質的に同等の症状を有する皮膚疾患である。さらに、非常に乾燥した皮膚に特徴を有する。本発明の活性成分の使用は、この病気の炎症性部分に特に作用する。
【００１８】
ニキビは、炎症性の丘疹、発疹及び嚢疱並びに非炎症性の黒色面疱をともなう、皮脂腺の異常である。ほとんどの場合、未成年者及び若年成人が罹患する。本発明の組成物は、すべての好ましい効果をニキビに及ぼすのに好適であり、丘疹、発疹及び嚢疱の明らかな減少が顕著である。
【００１９】
皮膚疾患の治療における本発明の上記活性成分の併用は、個々の臨床像について上記で簡単に述べたように、２つの個々の物質を明らかに超えた顕著な治療的有効性を示し、当業者を驚かせるのに十分であった。
【００２０】
併用療法の相加的又は相乗的効果を示す試験結果はこれまで知られていなかった。
【００２１】
炎症性の皮膚疾患に対する活性成分の併用の有効性は、局所的又は全身的に投与された試験物質の抗炎症能力の薬理学的評価のためのよく知られたモデルを用いて実証された。これをするために、炎症反応、すなわち、刺激性の接触性皮膚炎、がクロトン油を用いてマウスの耳に誘発され、そして試験物質が投与される。この試験は、以下の実施例の枠内でより詳細に説明される。
【００２２】
本発明による使用は、予防的及び治療的手段を含む。本発明の用途のために製造される医薬製剤の成分は、同時に及び／又は空間的に１つの用量内で投与されることができ；さらに、それらはお互いに物理的及び／又は時間的に別々に、投与されることができる。
【００２３】
治療効果のためには、好適な用量は異なり、かつ医薬製剤中の個々の要素の濃度、宿主、投与の種類、及び治療される状態の種類及び重篤度などに依存する。
【００２４】
α，ω−ｎ−アルカンジカルボン酸、特にアゼライン酸の好ましい濃度は、２〜４０％（重量％）、より好ましくは、５〜３０％、そして最も好ましくは、１０〜２０％である。
【００２５】
０．００５％〜０．２％（重量％）の濃度のレチノイド、特にトレチノインが好ましく、０．０２５％〜０．１％がより好ましく、そして、０．０４％〜０．０６％が最も好ましい。
【００２６】
さらに、α，ω−ｎ−アルカンジカルボン酸及びレチノイドである２つの活性成分のほかに、さらなる活性成分の存在しないことが好ましい。本発明の製剤が、スクアラン、ニコチンアミド、デキサメタゾン（又は他のグルココルチコイド若しくはコルチコステロイド）、ジメチルスルフォン、メトロニダゾール（又は他の抗生物質）を含まないことが特に好ましい。
【００２７】
本発明による使用のために製造された医薬製剤は、本分野で知られた方法による製剤学において慣用的な添加剤及び／又はビヒクルを含む慣用の局所投与形態に加工されることができる。少なくとも１つの生理学的に適合性の薬理学的アジュバント又はビヒクルを含む本発明の組成物が好ましい。薬理学的アジュバント及びビヒクルは、Remington's Pharmaceutical Science, 15th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1980)中に記載されている。
【００２８】
医薬製剤は、活性成分を好適な添加剤とともに溶液、ローション、クリーム、軟膏、ペースト又はゲルなどの所望の投与形態に変換することによって、任意の慣用のやり方で局所治療において投与されることができる。ニキビ及び酒さについてはゲルが好ましい。ローション、クリーム、軟膏及びゲルは、慣用の乳化剤を用いて慣用のやり方で製造されることができる（Kirk Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd Ed., 1979, John Wiley & Sons, New York, Vol.8, pp. 900-930）。
【００２９】
さらに、サリチル酸、ビタミンＡ酸、レゾルシノール、フェノール、クレゾールなどの角質溶解剤が医薬製剤に添加されてよい（これは好ましい実施態様ではないが）。
【００３０】
プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール又はアミノ酸混合物などの保湿因子（ヒドロ錯体）、プロバ油（ホホバ油）、好ましくはビタミンＡ及びＥであるビタミン、（プラセンタエキスなどの）バイタルコンプレックス、酵素、（ハマメリスエキス又はカモミールエキスなどの）ハーブエキス又は（コラーゲンなどの）タンパク質が親水性及び／又は親油性添加剤として使用されてよい。ワセリン、パラフィン、又はステアリンなどの炭化水素、或いは蜜蝋などの蝋が、油／水系エマルジョン中の油相又は脂肪相として適している。好適な油／水系乳化剤は、例えば、ステアリルアルコール、（MTRJ（登録商標）などの）ステアリン酸ポリオキシエチレン、（Amphoterin（登録商標）などの）複合乳化剤、（Tween80などの）ソルビタン脂肪酸エステル、又は（Carbopol（登録商標）などの）カルボキシビニル重合物などである。水相は、さらにエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸の二ナトリウム塩などの緩衝物質及び安息香酸、クロルキナルドール、パラベン又は塩化ベンザルコニウムなどの保存剤を含むことができる。
【００３１】
ニキビ及び酒さの治療のための特に好ましい実施態様によれば、２つの活性成分のバイオアベイラビリティーは、以下の医薬用ビヒクル：水及び塩を含む水相中のトリアシルグリセライド、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリアクリル酸及び大豆レシチンを用いることによって増加し、ここで、組成物はヒドロゲルを構成する。
【実施例】
【００３２】
本発明は、以下のグラフ／実施例を用いてより詳細に説明される。
【００３３】
炎症反応（刺激性の接触性皮膚炎）の誘発は、局所的又は全身的に投与された試験物質の抗炎症能力の薬理学的評価のための証明されたモデルである（Trancik and Lowe (1985) Evaluation of Topical Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents, Models in Dermatology, H. Maibach and N.J. Lowe. Basel, Karger: 35-42）。
【００３４】
試験を実施するためにクロトン油をマウスの耳に塗布し；これは、２４時間以内にピークに達する、浮腫及び主として多形核顆粒球の浸潤を伴う急性の炎症反応に導く。試験物質は、予防的に、すなわち、炎症性刺激の適用の前、又はクロトン油と同時に投与することができる。
【００３５】
この試験においては、ビヒクルとしてのエタノール／ミリスチン酸イソプロピル中の１％クロトン油をｔ＝０時間の時点で塗布した。ビヒクル単独は、ビヒクル対照としての役割を果たした。アゼライン酸（１０〜２０％）及びトレチノイン（０．０５％）をエタノール／ミリスチン酸イソプロピル中に同様に溶解して、単独で、又は刺激物質、クロトン油と組み合わせて同時にマウスの耳に塗布した。動物を浮腫が誘発された２４時間後にと殺し、炎症及び浮腫形成の尺度として耳の重量を測定した。さらに、エラスターゼ及びペルオキシダーゼパラメータを耳のホモジェネートから測定した。動物の数は基本的に１群１０匹であった。
【００３６】
エラスターゼは非常に好中球特異的な酵素であり、したがって、浸潤した好中性顆粒球の数の尺度である。好中性顆粒球は皮膚の炎症プロセスにおいて重要な役割を演じ、そして、酒さ、ニキビ、尋常性乾癬及びアトピー性湿疹では皮膚において顕著に数の増加が検出される。ペルオキシダーゼは、すべての顆粒球に加えて、単球によっても発現される。それは、浸潤した顆粒球及び単球を測定するために使用される。好中球のように、顆粒球及び単球／マクロファージも皮膚の炎症プロセスに関与し、そして上記の病気の浸出液中でたびたび検出することができる。
【００３７】
試験は、以下の物質をマウスの耳に塗布することを含む：
【００３８】
【表１】
2009523750.tif 000002
【００３９】
図１の棒グラフは、各物質の塗布後のマウス耳における浮腫の形成を示す。（１）ビヒクル塗付後のマウス耳重量の平均は０．０６ｇであった。（２）クロトン油の塗布は、炎症の指標としての浮腫及び細胞浸潤によって、耳の重量を増加させ、これによって、試験物質の投与後のパーセント偏差を決定するための基礎が得られた。
【００４０】
アゼライン酸の投与は、１０％（３）、１５％（４）及び２０％（５）の濃度で行う。ここでは、浮腫の顕著な減少は観察されないが；対照的に、１５％の濃度では、増加さえ確認されうる。０．０５％（６）の濃度のトレチノインの投与は、耳重量で測定した耳の浮腫又は浸潤のいかなる顕著な減少もおこさない。しかしながら驚くべきことに、アゼライン酸及びトレチノインの併用投与は浮腫の顕著な減少を示す。したがって、１０％のアゼライン酸及びトレチノイン（０．０５％）（７）、アゼライン酸（１５％）及びトレチノイン（０．０５％）（８）、及びアゼライン酸（２０％）及びトレチノイン（０．０５％）（９）の投与は、それぞれ、３４％、４８％及び３９％の浮腫の改善に導いた。したがって、２つの治療剤の投与における相乗的なメカニズムが明確に実証される。
【００４１】
対応する発見が、好中球の皮膚浸潤の阻害の尺度としてのエラスターゼ活性の測定においてもなされた。クロトン油は、炎症の枠内での好中球による細胞浸潤によって、好中球エラスターゼ濃度を増加させる。エラスターゼ活性に対応する値を棒グラフとして図２に示す。これらの値は、図１に対応する結果を反映し、すなわち、これらの値は、１０〜１５％（３、４）の濃度範囲のアゼライン酸単独投与によっては顕著に影響されない。２０％アゼライン酸のみが好中球エラスターゼを減少させた（５）。１０〜１５％のアゼライン酸（３、４）と同様のやり方での０．０５％トレチノインの単独投与（６）は、耳のホモジェネート中のエラスターゼ濃度の減少を引き起こさなかった。しかしながら、驚くべきことに、１０〜１５％のアゼライン酸と０．０５％のトレチノインの併用（７、８）は、耳のホモジェネート中のエラスターゼ濃度で測定した、耳の炎症の顕著な減少に導いた。そしてこれは、２つの治療剤の併用における相乗メカニズムを裏付ける。これは、２０％アゼライン酸（９）についてはもはや検出されず、それは、この物質のこの濃度ではエラスターゼの非常に顕著な阻害がすでに検出可能であり、これはさらなるトレチノインの適用によってそれ以上増加されることができなかったからである。
【００４２】
同様に棒グラフである図３は、単球及び顆粒球の皮膚浸潤の阻害の尺度としてのペルオキシダーゼ活性を示す。クロトン油は、炎症の枠内での顆粒球及び単球による細胞浸潤によって、ペルオキシダーゼ濃度の増加を引き起こす。後者は、投与されたアゼライン酸濃度３つのうちの２つにおいて既に影響されることができた（３、５）。しかしながら、０．０５％のトレチノインの単独投与（６）は、ペルオキシダーゼ濃度の顕著な減少に導かなかった。しかしながら、２つの治療剤の併用投与においては（７、８、９）、特に、１５〜２０％の濃度において（８、９）、このパラメータの顕著な阻害が誘発され、相乗効果を示唆する。
【００４３】
この試験の結果を以下の表１にまとめる。
【００４４】
【表２】
2009523750.tif 000003
【００４５】
要約すれば、当業者の予測を超えて、エタノール／ミリスチン酸イソプロピル中のトレチノイン（０．０５％）とアゼライン酸（１０〜２０％）の併用は、ビヒクルに比べて顕著に治療的に有効である一方、個々のこれら２つの物質、トレチノイン（０．０５％）及びアゼライン酸（１０〜２０％）ではビヒクルに比べたとき、等しく大きな治療効果を表さなかった、ということが言える。
【００４６】
クロトン油で炎症を起こしたマウス皮膚中への白血球浸潤は、ビヒクルによる治療に比べてトレチノインおよびアゼライン酸の併用療法によって顕著に阻害されたが、個々の剤は同様に効果的ではなかった。
【００４７】
有効性は、皮膚中のペルオキシダーゼ活性として測定した白血球の浸潤並びに皮膚中のエラスターゼ活性として測定した好中性顆粒球の浸潤のない状態を含んだ（表１）。
【００４８】
この細胞集団の皮膚への浸潤及び前炎症性物質の放出は、一連の炎症性疾患の発病に関与する。これらの病気は、酒さ、ニキビ、アレルギー性及び刺激性の接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、及び乾癬を含む（Braum-Falco et al., (1995) Dermatologie und Venerlogie [ Dermagtology and Venerology]. Heidelberg, Springer）。
【００４９】
さらなる試験
これらの有望な結果に基づいて、酒さ、アレルギー性及び刺激性の接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬及びニキビの治療における本発明の製剤の有効性が、更なる試験において確認される。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、マウスの耳における浮腫の形成を表すための棒グラフを示す。
【図２】図２は、好中球の浸潤を表すための棒グラフを示す。
【図３】図３は、顆粒球の浸潤を表すための棒グラフを示す。
【図１】
2009523750.tif 000004
【図２】
2009523750.tif 000005
【図３】
2009523750.tif 000006
【国際調査報告】
2009523750.tif 000007
2009523750.tif 000008
2009523750.tif 000009