(57)【要約】  抗微生物活性を有する式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、それらの製造方法、それらを含有する組成物、および医薬におけるそれらの使用。2009514919.tif 000200
2009514919.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009514919.tif 000194
［式中、
Ｚは、Ｃ3-6アルキレン、Ｃ3-6アルケニレンまたはＣ3-6アルキニレンを表し；
Ｒ1は、
【化２】
2009514919.tif 000195
（式中、
ＲAは、水素、またはＣ1-6アルキルであり；
ＲXは、−ＮＲBＲC、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−(ＣＨ2)nＣ1-4アルコキシまたは−(ＣＨ2)nＮＲVＲWを表し；
ＲYは、水素またはハロゲンを表し；
ＲVおよびＲWは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルを表し；
ＲBおよびＲCは、各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである）
で示される部分または
【化３】
2009514919.tif 000196
（式中、
ＲAは、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ＲYは、水素またはハロゲンを表し；
ＲDおよびＲEは、独立して、水素、またはメチルのようなＣ1-6アルキルを表し；
ＹおよびＸは、独立して、ＯまたはＣＨ2を表す；
ただし、ＹがＯを表す場合、Ｘは、ＣＨ2を表し、ＸがＯを表す場合、Ｙは、ＣＨ2を表す）
で示される部分であり；
Ｒ2は、水素、またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、ヒドロキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、またはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ5は、ヒドロキシであるか、または
Ｒ4およびＲ5は、介在原子と一緒になって、
【化４】
2009514919.tif 000197
で示される環状基を形成し；
Ｒ6は、水素であり；
Ａは、二価の−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｎ(Ｒ7)−であり；
Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ａは、２〜５の整数であり；
ｎは、２〜４の整数であり；
ここで、部分Ｒ1は、二環式部分の場合には６位、７位もしくは８位で、または三環式部分の場合には６位もしくは７位で分子の残部と結合している］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ａが−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ａが２または３を表す、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣ3-6アルキレンを表す、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｚがｎ−プロピレンを表す、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＲDがメチルまたは水素を表す、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＲEがメチルまたは水素を表す、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＲXが−Ｎ(ＣＨ3)2−、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルもしくはｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2を表す、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4がヒドロキシルを表す、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5がヒドロキシルを表す、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ7がメチルを表す、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
キノロン部分が以下に示すように結合している、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物：
【化５】
2009514919.tif 000198
【請求項１３】
三環式部分が以下に示すように結合している、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物：
【化６】
2009514919.tif 000199
【請求項１４】
以下のものから選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物：
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−メトキシエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ｔ−ブチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ｉ−プロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−メトキシエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ｔ−ブチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ｉ−プロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノエチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛５−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ペンチル｝−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート；
４''−Ｏ−｛５−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ペンチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛５−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ペンチル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブタ−３−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブタ−３−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[５−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ペンタ−４−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[５−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ペンタ−４−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブタ−３−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブトキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブトキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[５−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ペントキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[５−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ペントキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブトキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−ブタ−３−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−ブトキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−プロピル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−プロピル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロプロピル−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロプロピル−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(２−カルボキシ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]−１−オキソ−９−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(２−カルボキシ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]−１−オキソ−９−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(２−カルボキシ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]−１−オキソ−９−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロ−プロピルメチル−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロ−プロピルメチル−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−シクロ−プロピルメチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンエチルエステル；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンエチルエステル；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[２−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)−１−プロペニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
４''−Ｏ−｛２−[２−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)−プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)ブチル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−７−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；または
その医薬上許容される誘導体。
【請求項１５】
以下ものから選択される式（Ｉ）で示される化合物：
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−メトキシエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−メトキシエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；または
その医薬上許容される誘導体。
【請求項１６】
治療用の、請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１７】
ヒトまたは動物体における全身または局所微生物感染症の治療用または予防用の、請求項１〜１６いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１８】
ヒトまたは動物体における全身または局所微生物感染症の治療用または予防用の薬剤の製造における請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１９】
微生物感染症と戦うためのヒトまたは非ヒト動物体の治療方法であって、かかる治療を必要とする身体に請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物活性（特に、抗細菌活性）を有する新規半合成マクロライドに関する。さらに詳しくは、本発明は、４''位が置換されている１５員マクロライド類、それらの製造方法、それらを含有する組成物および医薬におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド抗細菌剤は、細菌感染症の治療または予防に有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド耐性細菌株の出現により、新しいマクロライド化合物の開発が必要となってきた。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０および特許文献１１には、抗細菌活性を有するマクロライド環の４''位が修飾されている誘導体が記載されている。
【特許文献１】ＥＰ ０ ８９５ ９９９
【特許文献２】ＷＯ ０３／０４２２２８
【特許文献３】ＷＯ ０４／１０１５８５
【特許文献４】ＷＯ ０４／１０１５８６
【特許文献５】ＷＯ ０４／１０１５８７
【特許文献６】ＷＯ ０４／１０１５８８
【特許文献７】ＷＯ ０４／１０１５８９
【特許文献８】ＷＯ ０４／１０１５９０
【特許文献９】ＷＯ ０４／０３９８２２
【特許文献１０】ＷＯ ０５／１０８４１２
【特許文献１１】ＷＯ ０５／１０８４１３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明によれば、本発明者らは、この度、抗微生物活性を有する４''位が置換されている新規１５員マクロライド類を見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
かくして、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2009514919.tif 000003
［式中、
Ｚは、Ｃ3-6アルキレン、Ｃ3-6アルケニレンまたはＣ3-6アルキニレンを表し；
Ｒ1は、
【化２】
2009514919.tif 000004
（式中、
ＲAは、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ＲXは、−ＮＲBＲC、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−(ＣＨ2)nＣ1-4アルコキシまたは−(ＣＨ2)nＮＲVＲWを表し；
ＲYは、水素またはハロゲンを表し；
ＲVおよびＲWは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルを表し；
ＲBおよびＲCは、各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである）
で示される部分または
【化３】
2009514919.tif 000005
（式中、
ＲAは、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ＲYは、水素またはハロゲンを表し；
ＲDおよびＲEは、独立して、水素、またはメチルのようなＣ1-6アルキルを表し；
ＹおよびＸは、独立して、ＯまたはＣＨ2を表し；
ただし、ＹがＯである場合、Ｘは、ＣＨ2を表し、ＸがＯを表す場合、Ｙは、ＣＨ2を表す）
で示される部分であり；
Ｒ2は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、ヒドロキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、またはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ5は、ヒドロキシであるか、または
Ｒ4およびＲ5は、介在原子と一緒になって、
【化４】
2009514919.tif 000006
で示される環状基を形成し；
Ｒ6は、水素であり；
Ａは、二価の−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｎ(Ｒ7)−であり；
Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ａは、２〜５の整数であり；
ｎは、２〜４の整数であり；
ここで、部分Ｒ1は、二環式部分の場合には６位、７位もしくは８位で、または、三環式部分の場合には６位もしくは７位で分子の残部と結合している］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
本明細書で用いられる「医薬上許容される」なる用語は、医薬用途に適している化合物を意味する。医薬における使用に適している本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば本発明の他の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体としての使用のために本発明の範囲内である。
【０００６】
本明細書で用いる「医薬上許容される誘導体」なる用語は、受容者に投与されると本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）提供する能力を有する、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味する。かかる誘導体は、当業者であれば過度の実験なしに認識できる。それにもかかわらず、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を引用する（かかる誘導体を教示するという点で出典明示により本明細書の一部を構成する）。医薬上許容される誘導体の例は、塩、溶媒和物、エステル、カルバマートおよびリン酸エステルである。医薬上許容される誘導体のさらなる例は、塩、溶媒和物およびエステルである。また、医薬上許容される誘導体の例は、塩およびエステルであり、例えば塩である。
【０００７】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩についての検討のためには、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照。
【０００８】
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて、所望の酸または塩基を使用することによって容易に製造することができる。該塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって回収することができ、または、溶媒の蒸発によって回収することができる。例えば、式（Ｉ）で示される化合物のアセトニトリル、アセトンまたはＴＨＦのような溶媒中溶液にラクトビオン酸のような酸の水溶液を添加することができ、得られた混合物を蒸発乾固させ、水に再溶解し、凍結乾燥させて、酸付加塩を固体として得ることができる。別法としては、式（Ｉ）で示される化合物を適当な溶媒、例えばイソプロパノールのようなアルコールに溶解することができ、同溶媒または別の適当な溶媒中で該酸を加えることができる。次いで、得られた酸付加塩を、直接またはジイソプロピルエーテルもしくはヘキサンのような低極性溶媒の添加により沈殿させることができ、濾過により単離することができる。
【０００９】
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物が塩基性基を２個以上含有する場合、ビス塩（酸：式（Ｉ）で示される化合物＝２：１）またはトリス塩（酸：式（Ｉ）で示される化合物＝３：１）が形成され得、それらが本発明による塩であることを当然理解するであろう。
【００１０】
適当な付加塩は、無毒性塩を形成する無機酸または有機酸から形成され、例えば、ラクトビオン酸塩、マンデル酸塩（(Ｓ)−(＋)−マンデル酸塩、(Ｒ)−(−)−マンデル酸塩および(Ｒ,Ｓ)−マンデル酸塩が挙げられる）、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸、コハク酸塩、エチルコハク酸塩（４−エトキシ−４−オキソ−ブタン酸塩）、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、アルキルもしくはアリールスルホン酸塩類（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩である。一の実施態様では、適当な塩としては、ラクトビオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、(Ｌ)−(＋)−酒石酸塩、(Ｓ)−(＋)−マンデル酸塩および二(Ｓ)−(＋)−マンデル酸塩、例えば、ラクトビオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩および(Ｌ)−(＋)−酒石酸塩、例えば、ラクトビオン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。
【００１１】
医薬上許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびに、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような第１級、第２級および第３級アミンの塩を包含する有機塩基との塩が挙げられる。
【００１２】
本発明の化合物は、塩基性中心および酸性中心の両方を有することがあり、したがって、両性イオンの形態であり得る。
【００１３】
有機化学分野における当業者は、多くの有機化合物が、それらと反応するかまたはそれらを沈殿または結晶化させる溶媒と錯体を形成することができることを当然理解するであろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）で示される化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成することができ、本発明またこのような溶媒の全てを包含する。
【００１４】
本明細書で用いる「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば血液中での加水分解によって、医学的効果を有するその活性形態へ変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series；Edward B. Roche, ed., “Bioreversible Carriers in Drug Design”, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987；およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（各々、出典明示により本明細書の一部を構成する）。
【００１５】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合にインビボで式（Ｉ）で示される化合物を放出するいずれもの共有結合したキャリアーである。プロドラッグは、一般に、修飾がルーチン操作によるかまたはインビボで開裂されて親化合物を生じるように官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与した場合に開裂してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれもの基と結合している本発明の化合物が挙げられる。かくして、プロドラッグの代表的な例としては、式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸エステル誘導体、フマル酸エステル誘導体および安息香酸エステル誘導体が挙げられるがこれらに限定されるものではない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステルおよびエチルエステルなどのようなエステルを用いることができる。エステルは、それ自体で活性であり得、および／または、人体中のインビボ条件下で加水分解可能であり得る。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を放出することができるものが挙げられる。
【００１６】
本発明の化合物についての以下の言及は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の両方を包含する。
【００１７】
立体異性体に関して、式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素原子を２個以上有する。記載される一般式（Ｉ）において、黒塗りの楔形結合は、結合が紙面の上方にあることを示す。破断した結合は、結合が紙面の下方にあることを示す。
【００１８】
当然のことながら、マクロライドの置換基もまた１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよい。かくして、構造式（Ｉ）で示される化合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。このような異性体形態はそれらの混合物を含む全てが本発明の範囲内に包含される。
【００１９】
本発明の化合物がアルケニル基を含有する場合、シス(Ｚ)およびトランス(Ｅ)異性が生じることもある。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、必要に応じて、その個々の互変異性体をその混合物と一緒に包含する。
【００２０】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用技術によって、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって行うことができる。当該作用物質の立体異性体混合物もまた、対応する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を使用して対応する混合物のＨＰＬＣによるような分割によって、または、対応する混合物と適当な光学的に活性な酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶化によって、適宜、調製することができる。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形であっても非晶形であってもよい。さらにまた、構造式（Ｉ）で示される化合物の結晶形には多形体として存在することができるものがあり、それは本発明に包含される。
【００２２】
本発明の一の態様では、ａは、２または３を表す。
【００２３】
本発明の一の態様では、ａは、４または５を表す。
【００２４】
本発明の一の態様では、Ｚは、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレンのようなＣ3-6アルキレンを表す。さらなる態様では、Ｚは、ｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレンを表す。別の態様では、Ｚは、ｎ−プロピレンのようなプロピレンを表す。
【００２５】
本発明の一の態様では、Ｚは、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)−のようなＣ3-6アルケニレン、または−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−のようなＣ3-6アルキニレンを表す。
【００２６】
本発明の一の態様では、Ｚは、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−のようなＣ3-6アルケニレン、または−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−のようなＣ3-6アルキニレンを表す。
【００２７】
本発明の一の態様では、ＺＲ1は、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＲ1または−ＣＨ2Ｃ≡ＣＲ1を表す。
【００２８】
本発明の一の態様では、ＲAは、Ｈを表す。
【００２９】
本発明の一の態様では、ＲAは、エチルを表す。
【００３０】
本発明の一の態様では、ＲBは、メチルのようなＣ1-6アルキルを表す。
【００３１】
本発明の一の態様では、ＲCは、メチルのようなＣ1-6アルキルを表す。
【００３２】
本発明の一の態様では、ＲDは、メチルまたは水素を表す。
【００３３】
本発明の一の態様では、ＲEは、メチルまたは水素を表す。
【００３４】
本発明の一の態様では、ＲXは、−ＮＲBＲC、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−(ＣＨ2)nＣ1-4アルコキシまたは−(ＣＨ2)nＮＲVＲWを表す。
【００３５】
本発明の一の態様では、ＲXは、−Ｎ(ＣＨ3)2のような−ＮＲBＲCを表す。
【００３６】
本発明の一の態様では、ＲXは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルのようなＣ1-6アルキルを表す。
【００３７】
本発明のさらなる態様では、ＲXは、エチル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチルのようなＣ1-6アルキルを表す。
【００３８】
本発明の一の態様では、ＲXは、シクロプロピルのようなＣ3-6シクロアルキルを表す。
【００３９】
本発明の一の態様では、ＲXは、シクロプロピルメチルのようなＣ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキルを表す。
【００４０】
本発明の一の態様では、ＲXは、メトキシのようなＣ1-6アルコキシを表す。
【００４１】
本発明の一の態様では、ＲXは、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3のような−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ1-6アルコキシを表す。
【００４２】
本発明の一の態様では、ＲXは、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2のような−(ＣＨ2)nＮＲVＲWを表す。
【００４３】
本発明の一の態様では、ＲYは、水素、フルオロまたはクロロを表してもよい。さらなる態様では、ＲYは、水素を表す。
【００４４】
本発明の一の態様では、ＲYは、キノロン部分の５位、７位または８位、例えば、７位にある。
【００４５】
本発明の一の態様では、Ａは、−Ｎ(Ｒ7)−ＣＨ2−を表す。
【００４６】
本発明の一の態様では、Ｘは、ＣＨ2を表す。
【００４７】
本発明の一の態様では、Ｙは、ＣＨ2を表す。
【００４８】
本発明の一の態様では、Ｙは、Ｏを表す。
【００４９】
本発明の一の態様では、Ｒ1は、キノロン由来部分である。
【００５０】
本発明の一の態様では、キノロン部分は、６位または７位を介して分子の残部と結合している。
【００５１】
本発明の一の態様では、キノロン部分は、以下に示すように結合している：
【化５】
2009514919.tif 000007
【００５２】
本発明の一の態様では、三環式部分は、以下に示すように結合している：
【化６】
2009514919.tif 000008
【００５３】
本発明の一の態様では、キノロン部分は、以下に示すように結合している：
【化７】
2009514919.tif 000009
【００５４】
本発明の一の態様では、三環式部分は、以下に示すように結合している：
【化８】
2009514919.tif 000010
【００５５】
Ｒ2がヒドロキシル保護基を表す化合物は、一般に、式（Ｉ）で示される他の化合物の製造に関する中間体である。
【００５６】
基ＯＲ2が保護ヒドロキシル基である場合、これは、好都合には、エーテルまたはアシルオキシ基である。特に適しているエーテル基の例としては、Ｒ2がトリアルキルシリル（すなわち、トリメチルシリル）であるものが挙げられる。基ＯＲ2がアシルオキシ基を表す場合、適当な基Ｒ2の例としては、アセチルまたはベンゾイルが挙げられる。
【００５７】
本発明の一の態様では、Ｒ2は、Ｈを表す。
【００５８】
本発明の一の態様では、Ｒ4は、ヒドロキシルを表す。
【００５９】
本発明の一の態様では、Ｒ4は、ヒドロキシル、またはメトキシのようなＣ1-6アルコキシを表す。
【００６０】
本発明の一の態様では、Ｒ5は、ヒドロキシルを表す。
【００６１】
本発明の一の態様では、Ｒ7は、メチルを表す。
【００６２】
基または基の一部として本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1-6アルキルは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルキルを意味する。本明細書で用いる場合、「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一の態様では、「アルキル」とは、Ｃ1-4アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルをいう。
【００６３】
基または基の一部として本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有する非芳香族単環式炭化水素環をいう。例えば、Ｃ3-7シクロアルキルは、少なくとも３個、最大７個の炭素原子を含有する非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００６４】
本明細書で用いる場合、「シクロアルキルアルキル」なる用語は、上記定義のアルキル基を介して分子と結合する上記定義のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチルをいう。
【００６５】
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基をいう。例えば、Ｃ1-6アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状アルコキシを意味する。本明細書で用いる場合、「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一の態様では、「アルコキシ」とは、Ｃ1-4アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたは２−メチルプロパ−２−オキシをいう。
【００６６】
基または基の一部として本明細書で用いる場合、「アルケニル」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有し、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ2-6アルケニル」なる用語は、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状アルケニルを意味する。同様に、「Ｃ3-6アルケニル」なる用語は、少なくとも３個、最大６個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状アルケニルを意味する。本明細書で用いる場合、「アルケニル」の例としては、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１,１−ジメチルブタ−２−エニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
基または基の一部として本明細書で用いる場合、「アルキニル」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ3-6アルキニル」なる用語は、少なくとも３個、最大６個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分枝鎖状アルキニルを意味する。本明細書で用いる「アルキニル」の例としては、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルおよび３−メチル−１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
本明細書で用いる場合、「アルキレン」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素リンカー基をいう。かかる基の例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレン等が挙げられる。
【００６９】
本明細書で用いる場合、「アルケニレン」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有し、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素リンカー基をいう。アルケニレン基の例としては、エテニレンおよびプロペニレンなどが挙げられる。
【００７０】
本明細書で用いる場合、「アルキニレン」なる用語は、指定した数の炭素原子を含有し、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖状炭化水素リンカー基をいう。アルキニレン基の例としては、エチニレンおよびプロピニレンなどが挙げられる。
【００７１】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
【００７２】
本発明は、上記実施態様および代表例の全ての組合せを網羅すると解すべきである。
【００７３】
本発明の化合物としては、以下のものが挙げられる：
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−メトキシエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ｔ−ブチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ｉ−プロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−メトキシエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ｔ−ブチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ｉ−プロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノエチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛５−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ペンチル｝−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート；
４''−Ｏ−｛５−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ペンチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛５−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ペンチル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブタ−３−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブタ−３−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[５−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ペンタ−４−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[５−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ペンタ−４−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブタ−３−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブトキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブトキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[５−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ペントキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[５−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ペントキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブトキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−ブタ−３−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[４−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−ブトキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−プロピル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−プロピル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロプロピル−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロプロピル−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(２−カルボキシ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]−１−オキソ−９−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(２−カルボキシ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]−１−オキソ−９−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(２−カルボキシ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]−１−オキソ−９−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロ−プロピルメチル−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロ−プロピルメチル−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−シクロ−プロピルメチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンエチルエステル；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンエチルエステル；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[２−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)−１−プロペニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル；
４''−Ｏ−｛２−[２−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)−プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)ブチル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−７−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン；または
その医薬上許容される誘導体。
【００７４】
加えて、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の化合物：
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−メトキシエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−メトキシエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン；または
その医薬上許容される誘導体
を包含することができる。
【００７５】
本発明の化合物は、様々な臨床病原微生物に対する広範囲の抗微生物活性、特に、抗細菌活性を示すことができる。標準的マイクロタイターブロス段階希釈試験を使用して、本発明の化合物が様々な病原微生物の１種類またはそれ以上（例えばグラム陽性細菌）に対して有用な活性レベルを示すことが見出された。本発明の化合物は、スタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptopococcus pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）を包含する菌株、例えば、スタヒロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、エンテロコッカス・フェカーリスおよびストレプトコッカス・ピオゲネスに対して活性であり得る。本発明の化合物はまた、耐性菌株、例えば、エリスロマイシン耐性菌株に対して活性であり得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびスタヒロコッカス・アウレウスのエリスロマイシン耐性菌株に対して活性であり得る。
【００７６】
本発明の１つまたはそれ以上の化合物は、ヘモフィルス・インフルエンゼに対して、クラリスロマイシンテンプレートに基づく対応する化合物よりも高い活性を示すことができる。さらにまた、本発明の１つまたはそれ以上の化合物は、この一般的クラスにおける公知化合物よりも優れたヒトにおけるタンパク質結合特性および／または該公知化合物よりも好ましいＰ４５０相互作用プロフィールを示すことができる。
【００７７】
したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび動物において病原微生物（特に細菌）によって引き起こされる種々の疾患の治療に有用であり得る。当然のことながら、治療についての言及は、急性期治療または予防、および確立された症状の軽減を包含する。
【００７８】
本発明の１つまたはそれ以上の化合物はまた、類似の公知化合物よりも、効果的であり得るか、大きな選択性を示し得るか、副作用が少ないか、作用時間が長いか、好ましい経路によって生物学的利用能があり得るか、適切な薬力学的もしくは薬物動態学的性質を有し得るか、または他のより望ましい性質を有し得る、例えば、結晶化度のような優れた物理的性質を有し得る。
【００７９】
かくして、本発明の別の態様によると、治療用の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００８０】
本発明のさらなる態様によると、ヒトまたは動物体における全身または局所微生物感染症の治療用または予防用の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００８１】
本発明のさらなる態様によると、ヒトまたは動物体における全身または局所微生物感染症の治療用または予防用の薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００８２】
本発明のさらなる態様によると、微生物感染症と戦うためのヒトまたは非ヒト動物体の治療方法であって、かかる治療を必要とする身体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００８３】
本発明の化合物はまた、結膜および結膜炎の治療用途も有し得る。
【００８４】
治療用途について、本発明の化合物は、化学物質そのものとして投与することができるが、例えば当該作用物質を予定の投与経路および標準的な製薬プラクティスに関して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体と混合した場合の医薬製剤として活性成分を提供するのが好ましい。
【００８５】
したがって、一の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む医薬組成物または製剤を提供する。該賦形剤、希釈剤および／または担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で、また、その受容者に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【００８６】
別の態様では、本発明は、活性成分としての本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む、治療用の、および、特に、抗微生物化合物によって寛解し易い状態に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療用の医薬組成物を提供する。
【００８７】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量および医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体（それらの組合せを含む）を含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
また、本発明により、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を混合することを含む、医薬組成物の製造方法が提供される。
【００８９】
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医学用のいずれもの好都合な方法での投与のために製剤化され得、したがって、本発明は、その範囲内に、ヒトまたは獣医学用に適した本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。かかる組成物は、１種類またはそれ以上の適当な賦形剤、希釈剤および／または担体の助けを借りて慣用の方法での使用のために提供され得る。治療用に許容される賦形剤、希釈剤および担体は、製薬分野で周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。医薬的賦形剤、希釈剤および／または担体の選択は、予定の投与経路および標準的な製薬プラクティスに関して選択され得る。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤および／または担体として、またはそれらに加えて、いずれもの適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【００９０】
保存剤、安定剤、色素、および香味剤でさえ、当該医薬組成物に配合することができる。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁化剤を使用することもできる。
【００９１】
いくつかの実施態様について、本発明の作用物質はまた、シクロデキストリンと組み合わせて使用することができる。シクロデキストリンは、薬物分子との包接および非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、溶解性、溶出速度、バイオアベイラビリティおよび／または薬物分子の安定性を変更することができる。薬物−シクロデキストリン錯体は、一般に、ほとんどの投与剤形および投与経路に有用である。シクロデキストリンは、薬物との錯体形成のため以外に、補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、適切な例がＷＯ ９１／１１１７２、ＷＯ ９４／０２５１８およびＷＯ ９８／５５１４８に記載されている。
【００９２】
本発明の化合物は、錠剤形成および他の製剤タイプに適当な粒度を得るために湿式磨砕のような公知の磨砕法を使用して磨砕することができる。本発明の化合物の微細（ナノ粒子）製剤は、当該技術分野で知られている方法によって調製することができる。例えば、国際特許出願公開ＷＯ ０２／００１９６（SmithKline Beecham）を参照。
【００９３】
投与（送達）経路としては、経口（例えば、錠剤もしくはカプセル剤として、または経口摂取溶液として）、局所、粘膜（例えば、鼻スプレーまたは吸入用エアゾールとして）、鼻、非経口（注射用剤形による）、胃腸、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼部（ガラス体内または前房内を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外および舌下のうち１つまたはそれ以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
様々な送達系に応じて様々な組成物／製剤要求が存在し得る。例えば、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを使用して、または粘膜経路によって、例えば鼻スプレーもしくは吸入用エアゾールまたは経口摂食溶液として送達されるように製剤化され得るか、または非経口的に送達されるように、組成物が例えば静脈内、筋肉内または皮下経路による送達のために注射用剤形によって製剤化される。別法として、製剤は、両方の経路によって送達されるように設計され得る。
【００９５】
当該作用物質を胃腸粘膜を介して粘膜により送達すべき場合、胃腸管を通過する間じゅう安定を保つことができるべきである；例えば、タンパク質分解に対して耐性であるべきであり、酸性ｐＨで安定であるべきであり、胆汁の清浄作用に対して耐性であるべきである。
【００９６】
必要に応じて、当該医薬組成物は、吸入によって、坐剤もしくはペッサリーの剤形で、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散布剤の剤形で局所的に、皮膚用パッチ剤の使用により、デンプンもしくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の剤形で経口的に、または、単独または賦形剤と混合してカプセル剤またはオビュール剤中にて、または、香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の剤形で投与することができるか、または、それらは、非経口的、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射することができる。非経口投与については、当該組成物は、他の物質、例えば、溶液を血液に対して等張にするのに十分な塩もしくは単糖類を含有することができる滅菌水溶液の形態で最良に使用することができる。口腔または舌下投与については、当該組成物は、慣用方法で製剤化することができる錠剤またはロゼンジ剤の剤形で投与することができる。
【００９７】
当然のことながら、化合物の全てを同一経路により投与する必要はない。同様に、組成物が２種類以上の活性成分を含む場合には、これらの成分は、異なる経路によって投与することができる。
【００９８】
本発明の組成物は、特に非経口用、経口用、口腔用、直腸用、局所用、植込用、眼用、鼻用または尿生殖器用に製剤化される剤形のものが挙げられる。いくつかの用途については、本発明の作用物質は、全身（例えば、経口、口腔、舌下）で送達される。本発明の一の態様では、当該作用物質は、経口で送達され、したがって、当該作用物質は、経口送達に適している剤形である。
【００９９】
本発明の化合物が非経口投与される場合、かかる投与の例としては、当該作用物質の静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、クモ膜下腔内投与、脳室内投与、子宮内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与もしくは皮下投与、および／または輸液法の使用による投与の１つまたはそれ以上が挙げられる。
【０１００】
非経口投与については、当該化合物は、他の物質、例えば溶液を血液に対して等張にするのに十分な塩もしくはグルコースを含有することができる滅菌水溶液の形態で最良に使用される。水溶液は、必要に応じて、適当に（好ましくは、ｐＨ３〜９に）緩衝化される。無菌条件下での適当な非経口製剤の調製は、当該技術分野における当業者に周知の標準的な製薬法により容易に行われる。
【０１０１】
本発明の化合物は、注射により（例えば、静脈内ボーラス注射もしくは輸液により、または筋肉内、皮下もしくはクモ膜下腔内経路により）ヒトまたは獣医学用に製剤化することができ、必要に応じて保存剤を添加した、単位投与剤形で、アンプルもしくは他の単回投与用容器で、または複数回投与用容器で提供され得る。注射用組成物は、油性もしくは水性ビヒクルでの懸濁剤、液剤または乳剤の剤形であってよく、懸濁化剤、安定剤、可溶化剤および／または分散剤のような製剤化用剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェン不含水）による復元のための滅菌粉末形態であってよい。
【０１０２】
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出または制御放出用の、香味剤または着色剤を含有していてもよい、錠剤、カプセル剤、オビュール剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の剤形で（例えば、経口または局所）投与することができる。
【０１０３】
本発明の化合物はまた、香味剤および着色剤を含んでもよい、経口もしくは口腔投与に適した剤形で、例えば、液剤、ゲル剤、シロップ剤、マウスウォッシュ剤もしくは懸濁剤の剤形で、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルによる復元のための乾燥散剤の剤形で、ヒトまたは獣医学用に提供することもできる。錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ピル剤、ボーラス剤、散剤、ペースト剤、顆粒剤、薬包またはプレミックス製剤のような固体組成物もまた使用することができる。経口用の固体および液体組成物は、当該技術分野において周知の方法に従って調製することができる。かかる組成物は、固体形態であっても液体形態であってもよい１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体および賦形剤を含有することもできる。
【０１０４】
錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびグリシン、マンニトール、アルファ化デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプンのような賦形剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種のケイ酸錯体のような崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアのような顆粒化結合剤を含有することができる。
【０１０５】
加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような滑沢剤を含むことができる。
【０１０６】
類似のタイプの固体組成物をゼラチンまたはＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセル中の充填物として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤としては、微結晶セルロース、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびマンニトール、アルファ化デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたは高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤については、当該作用物質を種々の甘味剤または香味剤、着色剤または色素、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンのような希釈剤、またはこれらの組合せと組み合わせることができる。
【０１０７】
カプセル剤には、（薬物だけの、または選択された充填剤とのブレンドとして）粉末、または別法として液体を充填することができ、各々、１種類またはそれ以上の式（Ｉ）で示される化合物および担体を含んでいる。カプセルに粉末を充填する場合、式（Ｉ）で示される化合物および／または担体を磨砕または微粒子化して適当な粒度を有する物質にすることができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、経口摂取後に酸分解する傾向があり、したがって、錠剤またはカプセル剤として経口投与する場合には腸溶性コーティングのようなコーティングを要する場合がある。
【０１０９】
錠剤またはカプセル剤は、必要に応じて、例えば、胃腸管での溶出制御を可能にするRohm Pharma Polymersから入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）フィルムのような薄膜で被覆することができる。該フィルムは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ １００（アミノアルキルメタクリレート共重合体）として、またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ（メタクリル酸共重合体）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓのような陰イオンアクリル酸重合体として入手可能である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ（アンモニオメタクリレート共重合体）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳのような透過性アクリル酸重合体もまた利用可能である。
【０１１０】
これらのコーティング製剤は、タルク、シリコーン消泡剤エマルション、ポリエチレングリコールのような任意成分を含む水性分散体として調製することができる。別法として、コーティング製剤は、有機ポリマー溶液として調製することができる。
【０１１１】
別法として、錠剤は、Colorconから入手可能なＯＰＡＤＲＹ（登録商標）（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標））コーティング系を使用してコーティングすることができる。水性系は、一般に、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を１５％ｗ／ｗまで含む。有機溶媒系は、一般に、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を５％ｗ／ｗまで含む。
【０１１２】
コーティングは、公知技術、例えば、
１．ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）フィルムコーティング系の必要な量を計量すること、
２．混合容器中に水または他の溶媒の必要な量を計量すること、
３．容器の中心で、かつ、できる限り容器の底の近くで、ミキシングプロペラを用いて、液体中に空気を引き込まずに渦を形成するように溶媒を撹拌すること、
４．確実にかつ素早く、該渦にＯＰＡＤＲＹ（登録商標）粉末を添加し、液面上での粉末の浮遊を回避すること、
５．必要に応じて、渦を維持するために撹拌速度を速めること、および
６．粉末成分を全て添加した後、混合速度を減速し、約４５分間混合を続けること
により調製することができる。
【０１１３】
コーティングは、錠剤塗布機を用いて、公知技術によって塗布することができる。
【０１１４】
塗布されたコーティングの厚さは、所望の効果に応じて、一般に、５〜３５ミクロンの範囲、例えば、１０〜３０ミクロンの範囲、特に、１０または２０ミクロンである。
【０１１５】
別法として、錠剤またはカプセル剤は、必要に応じて、別のカプセル（好ましくは、ＨＰＭＣカプセル、例えばＣａｐｓｕｇｅｌ（登録商標））に充填することができて、患者に投与されると胃腸管中での溶出制御を生じて腸溶性コーティングと同様の効果をもたらすカプセル中錠剤またはカプセル中カプセルのいずれかの構成を提供する。
【０１１６】
かくして、一の態様では、本発明は、製剤が腸溶性コーティングを有する、式（Ｉ）で示される化合物の固体製剤を提供する。
【０１１７】
別の態様では、本発明は、外層として保護カプセルを含む、例えばカプセル中錠剤またはカプセル中カプセルとしての固体製剤を提供する。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒になって活性成分の溶液、懸濁液または分散体のような水薬の剤形で獣医学において経口投与することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、例えば、ヒトもしくは獣医学用の慣用の坐剤基剤を含有するような坐剤として、または、慣用のペッサリー基剤を含有するようなペッサリー剤として製剤化することもできる。
【０１２０】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ハイドロゲル剤、ローション剤、液剤、シャンプー剤、散剤（スプレーまたは散布剤を包含する）、ペッサリー剤、タンポン剤、スプレー剤、ディップ剤、エアゾール剤、滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）またはポアオン剤の剤形で、ヒトおよび獣医学用に局所投与用に製剤化することができる。
【０１２１】
皮膚への局所適用については、本発明の作用物質は、例えば鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水のうち１つまたはそれ以上の混合物に、懸濁または溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化することができる。
【０１２２】
別法として、例えば鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水のうち１つまたはそれ以上の混合物に、懸濁または溶解した適当なローションまたはクリームとして製剤化することができる。
【０１２３】
当該化合物はまた、例えば皮膚用パッチ剤の使用により、皮膚または経皮投与することもできる。
【０１２４】
眼科用については、当該化合物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または、好ましくは、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液として、所望によりベンジルアルコニウムクロリドのような保存剤と組み合わせて製剤化することができる。別法として、それらは、ワセリンのような軟膏中にて製剤化することができる。
【０１２５】
示したように、本発明の化合物は鼻腔内投与することができるかまたは吸入により投与することができ、乾燥粉末吸入器、または、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ＡＴ''''）もしくは１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ）のようなのようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴う加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからのエアゾールスプレー提供形態の剤形で慣用的に送達される。加圧エアゾールの場合、投与単位は、定量を送達するためのバルブを備えることによって決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えばエタノールおよび溶媒としての噴射剤の混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができ、加えて、滑沢剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンを含有することもできる。
【０１２６】
吸入器用または注入器用のカプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチンから作られる）は、当該化合物およびラクトースまたはデンプンのような適当な散剤基剤の混合粉末を含有するように製剤化することができる。
【０１２７】
吸入による局所投与については、本発明の化合物は、ネブライザーを介してヒトまたは獣医学用に送達することができる。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。かくして、別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を別の治療剤と一緒に含む組合せを提供する。
【０１２９】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同一の病状に対して活性な別の治療剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独で使用した場合の投与量とは異なってもよい。適当な投与量は、当該技術分野の当業者に容易に理解されるであろう。当然のことながら、治療で用いるのに必要な本発明の化合物の量は治療される状態ならびに患者の年齢および状態により異なり、最終的には主治医または獣医の裁量である。本発明の化合物は、必要に応じて、コルチコステロイドまたは抗真菌剤のような他の活性成分と一緒に局所投与に使用することができる。
【０１３０】
上記の組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供されてもよく、かくして、上記で定義した組合せを医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、いずれもの好都合な経路により、別々のまたは組み合わせた医薬製剤で連続的にまたは同時に投与することができる。
【０１３１】
投与が連続である場合、本発明の化合物または別の治療剤のどちらを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、該組合せは、同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれでも投与し得る。
【０１３２】
同一製剤中で組み合わせる場合、当然のことながら、２つの化合物は安定していなければならず、お互いにおよび製剤の他の成分と適合していなければならない。別々に製剤化される場合、それらは、好都合には当該技術分野でかかる化合物について知られているような方法で、いずれもの好都合な製剤で提供することができる。
【０１３３】
当該組成物は、活性物質を０.０１〜９９％含有することができる。局所投与については、例えば、当該組成物は、一般に、活性物質を０.０１〜１０％、より好ましくは０.０１〜１％含有する。
【０１３４】
典型的には、医師が個々の対象体に最も適している実際の投与量を決定する。いずれもの特定の個体についての特定の投与量および投与回数は異なり、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物組合せ、特定の状態の重篤度、ならびに個々が受けている治療を含む種々の因子に依存するであろう。
【０１３５】
ヒトへの経口および非経口投与については、当該作用物質の日用量は、単回投与量であっても分割投与量であってもよい。
【０１３６】
全身投与については、成人の治療に用いられる日用量は、体重１ｋｇにつき２〜１００ｍｇの範囲、好ましくは、体重１ｋｇにつき５〜６０ｍｇの範囲であり、例えば投与経路および患者の状態に応じて、１日に１〜４回で投与することができる。当該組成物が投与単位を含む場合、各ユニットは、好ましくは、活性成分２００ｍｇ〜１ｇを含有する。治療期間は、任意の日数によるのではなくむしろ応答の速度により指示されるであろう。
【０１３７】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、以下に概略記載する一般方法によって調製することができ、該方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の説明では、基は、一般に、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について定義した意味を有する。
【０１３８】
感受性基を保護し得る方法および得られた保護誘導体を開裂する方法の包括的な検討は、例えば、T.W. Greene and P.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991およびP.J. Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994（出典明示により本明細書の一部を構成する）により得られる適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ、ならびに９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはtert−ブチルのようなアルキルエーテル；または酢酸エステルのようなエステルが挙げられる。ヒドロキシ基は、例えば非プロトン溶媒中での無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロリドの反応によって保護することができる。非プロトン溶媒の例はジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランなどである。
【０１３９】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体は、当該技術分野で知られている慣用方法によって精製することができる。例えば、当該化合物は、アセトニトリルまたはメタノールのような有機共溶媒と一緒にギ酸またはトリフルオロ酢酸のような酸の水溶液を使用してＨＰＬＣにより精製することができる。別法として、該化合物は、結晶化、クロマトグラフィーおよび／または水性溶媒と有機溶媒との間での分配によって精製することができる。
【０１４０】
ＺがＣ3-6アルキレンを表す式（Ｉ）で示される化合物は、
ａ）  式（Ｉａ）：
【化９】
2009514919.tif 000011
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ａおよぴＡは、式（Ｉ）で示される化合物についての上記定義と同じであるか、またはＲ4およびＲ5は介在原子と一緒になって、
【化１０】
2009514919.tif 000012
（式中、Ｒ'は、水素またはメチルを表し；Ｒ''およびＲ'''は、独立して、Ｃ1-3アルキルを表す）
で示される環状基を形成し；
Ｚ'は、Ｃ3-6アルケニレンまたはＣ3-6アルキニレンを表す］
で示される化合物またはその保護誘導体を水素添加すること；
ｂ）次いで、必要に応じて脱保護してもよく、式（Ｉ）で示される化合物を得ること
を含む以下の一般的な方法によって製造することができる。
【０１４１】
水素添加工程（工程ａ）は、例えば、３〜２０時間にわたって大気圧よりも大きい圧力下で、例えば、
Ｚ'がＣ3-6アルケニレンである式（Ｉａ）で示される化合物については、約３〜５バールで約７時間〜約１５時間；
Ｚ'がＣ3-6アルキニレンである式（Ｉａ）で示される化合物については、約２バール（例えば、約２.２バール）で約１５時間
行うことができる。
【０１４２】
ａが２であり、Ｚがｎ−プロピレンである式（Ｉ）で示される化合物は、ａが２である式（ＩＶ）で示される化合物のタイプの中間体と下記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物のタイプの中間体との反応を経由して下記スキームＡに従って製造することができる。
【０１４３】
【化１１】
2009514919.tif 000013
【０１４４】
工程ａは、パラジウム触媒条件下にて炭酸アリルｔ−ブチルを用いて、典型的には還流させながら２４〜４８時間ＴＨＦ中の過剰の炭酸アリルｔ−ブチルおよびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(０)を使用して、４''−ヒドロキシ基（例えば２'−アセチル−１１,１２−カーボネートアジスロマイシンの４''−ヒドロキシ基）をアルキル化することを含む。
【０１４５】
工程ｂは、典型的にはＴＦＡでの低温塩形成によりアミン官能基を酸化から保護しながら−７８℃でＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でオゾンを使用して、工程ａで形成した生成物をオゾン分解することを含む。中間体オゾニドの開裂は、例えば、−７８℃〜室温で０.５〜１時間トリエチルアミンおよびジメチルスルフィドの混合物を用いて行われる。
【０１４６】
工程ｃは、工程ｂからの生成物を、典型的には室温でＭｅＯＨ中にて水素化ホウ素ナトリウムで３時間還元することを含む。
【０１４７】
工程ｄは、パラジウム触媒条件下にて炭酸アリルｔ−ブチルを用いて、典型的には還流させながら２〜４８時間ＴＨＦ中の過剰の炭酸アリルｔ−ブチルおよびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(０)を使用して、工程ｃで形成した生成物をＯ−アリル化することを含む。
【０１４８】
工程ｅは、パラジウム触媒条件下（典型的には、アセトニトリルおよびトリエチルアミン中二酢酸パラジウム(ＩＩ)）にて、工程ｄで形成した生成物をＬがヨードまたはブロモを表すタイプ（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の中間体と反応させることを含む。
【０１４９】
工程ｆは、典型的には、大気圧および室温でＤＣＭ中にて１０％パラジウム−炭、水素を使用して、工程ｅで形成した生成物を還元することを含む。
【０１５０】
工程ｇは、典型的には８０℃で６〜２４時間アセトニトリル中にて１０％炭酸カリウム水溶液を使用して、１１,１２および２'−保護基を除去することを含む。
【０１５１】
ＺがＣ3アルケニレンを表す式（Ｉ）で示される対応する化合物が上記スキームＡの工程ｆを除いた方法によって製造され得ることは当業者に明らかであう。
【０１５２】
ａが３であり、Ｚがｎ−プロピレンである式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームＢに示される経路によって製造することができる。
【０１５３】
【化１２】
2009514919.tif 000014
【０１５４】
工程ａは、パラジウム触媒条件下にて炭酸アリルｔ−ブチルを用いて、典型的には還流させながら２４〜４８時間ＴＨＦ中の過剰の炭酸アリルｔ−ブチルおよびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(０)を使用して、４''−ヒドロキシ基（例えば、２'−アセチル−１１,１２−カーボネートアジスロマイシンの４''−ヒドロキシ基）をアルキル化することを含む。
【０１５５】
工程ｂは、工程ａで形成した生成物を水素化ホウ素化し、次いで、炭素−ボロン結合を酸化的に開裂してアルコールを形成すること、典型的には室温で２４時間ＴＨＦ中１Ｍボランと反応させ、次いで、室温にて０.５時間２Ｍ水酸化ナトリウム中２７％過酸化水素で処理することを含む。
【０１５６】
工程ｃは、パラジウム触媒下にて炭酸アリルｔ−ブチルを用いて、典型的には、還流させながら２〜４８時間ＴＨＦ中の過剰の炭酸アリルｔ−ブチルおよびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(０)を使用して行うことができる、工程ｂで形成した生成物のＯ−アリル化を含む。
【０１５７】
工程ｄは、パラジウム触媒条件下（例えば、アセトニトリルおよびトリエチルアミン中二酢酸シパラジウム(ＩＩ)）にて、工程ｃで形成した生成物をＬがヨードまたはブロモであるタイプ（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の中間体と反応させることを含む。
【０１５８】
工程ｅは、例えば大気圧および室温でＤＣＭ中にて１０％パラジウム−炭、水素を使用して、工程ｄで形成した生成物を還元することを含む。
【０１５９】
工程ｆは、例えば８０℃で６〜２４時間アセトニトリル中にて１０％炭酸カリウム水溶液を使用して、１１,１２および２'−保護基を除去することを含む。
【０１６０】
ＺがＣ3-6アルケニレンまたはＣ3-6アルキニレンを表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
【化１３】
2009514919.tif 000015
［式中、
ＲA、ＲD、ＲE、ＲXおよびＲYは、式（Ｉ）で示される化合物についての上記定義と同じであり、
Ｌは、脱離基、例えば、ヨードまたはブロモのようなハロゲンを表す］
で示される化合物またはその保護誘導体を式（ＩＶ）：
【化１４】
2009514919.tif 000016
［式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａおよびａは、式（Ｉａ）で示される化合物についての上記定義と同じであり、
Ｚ*は、Ｃ3-6アルケニルまたはＣ3-6アルキニルを表す］
で示される化合物またはその保護誘導体と反応させることによって製造することができる。
【０１６１】
一般的に、部分Ｚ*における不飽和結合は、酸素リンカーから離れている分子の部分にあるという点において末端にあり、必要に応じて式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物と「反応」することができる。
【０１６２】
反応は、僅かに高い温度で、一般に塩基性条件下で、適当な触媒の存在下で適当な不活性雰囲気下にて行うことができる。
【０１６３】
Ｚ*がＣ3-6アルケニルである場合、該反応は、７５℃〜１２５℃の範囲の高温で、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン塩基の存在下、酢酸パラジウム（Ｐｄ(ＯＡｃ)2）またはトランス−ジ−μ−アセタトビス(２−(ジ−ｏ−トリルトリフェニルホスフィン)（ＴＯＴＦ）のようなパラジウム触媒の存在下、アルゴンのような不活性雰囲気下、ＤＭＦまたはＤＭＡのような適当な溶媒中にて式（ＩＶ）で示される化合物を式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物で処理することによって行うことができる。濾過および後処理後、関連生成物が得られる。
【０１６４】
Ｚ*がＣ3-6アルキニルである場合、窒素のような不活性雰囲気下、ヨウ化銅のような触媒およびトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、アセトニトリルのような適当な溶媒中、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される化合物を活性化することによって行うことができる。該反応混合物を一般に室温付近で１時間未満（例えば約２０分間）撹拌し、次いで、約５０℃に加熱する。この混合物に、式（ＩＶ）で示されるマクロライドを一般にアセトニトリルのような適当な溶媒中のＰｄ(ＰＰｈ3)Ｃｌ2と一緒に溶液として添加する。次いで、最終混合物を２〜１０時間（例えば、約４時間）撹拌する。
【０１６５】
不飽和結合がＲ1部分と直接結合していない式（Ｉ）で示される他の化合物は、公知の方法によって、例えば、アルデヒドカップリング反応を使用し、次いで、そのアルコール生成物の脱水反応により製造することができる。
【０１６６】
別法として、該不飽和化合物を製造するためにメタセシス反応を使用することができる。例えば、Ｚ*がＣ3-6アルケニルを表す式（ＩＶ）で示される化合物のアルケン基末端との反応、例えば、Ｚ*がアリルである場合の式（ＩＩａ）：
【化１５】
2009514919.tif 000017
［式中、ｐは０〜３、例えば、１である］
で示されるキノロンとの反応。
【０１６７】
式（ＩＩａ）で示される化合物は、当該技術分野で知られている方法によって式（ＩＩ）で示される化合物から製造することができ、例えば、適当な温度（例えば、５０℃）で、ＤＭＦのような適当な溶媒中、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムおよびＰｈ3Ｐおよびアリルトリメチルシランでの処理によって、ｐが１である式（ＩＩａ）で示される化合物が得られる。
【０１６８】
式（ＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、容易に製造することができる。例えば、Ｌが６位にある式（ＩＩ）で示される化合物は、下記スキーム１に示されるように製造することができる（ここで、ＲAはＣ1-6アルキルであり、Ｌはヨードであり、ＲXおよびＲYは式（Ｉ）で示される化合物についての上記定義と同じである）。
【０１６９】
【化１６】
2009514919.tif 000018
【０１７０】
式（ＩＩ）で示される他の化合物は、類似の方法によって製造することができる。
【０１７１】
工程１では、ＤＣＭのような溶媒中、０〜４０℃（典型的には、２０℃）の温度で約３時間、触媒としてＤＭＦと一緒にホスゲン、塩化オキサリルまたは塩化チオニルのような試薬を使用して酸を酸塩化物に変換する。
【０１７２】
工程２）では、６０〜１２０℃（典型的には、９０℃）の温度で約２.５時間、ＤＭＦまたは他の適当な高沸点溶媒中にて３−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチルとの反応を行うことができる。
【０１７３】
工程３）では、０〜４０℃（典型的には、２０℃）の温度で約１.５時間ＲXＮＨ2との反応が生じる。
【０１７４】
工程４）では、５０〜１２０℃（典型的には、７０℃）の温度で約２時間炭酸カリウムのような塩基の存在下にてＤＭＦまたは他の適当な高沸点溶媒中にて環化が生じる。
【０１７５】
工程５）では、当該技術分野で知られている方法によって、例えば、室温でＴＨＦ中ＬｉＯＨによるエステルの処理によって脱エステル化を行うことができる。
【０１７６】
式（ＩＩ）で示される他の化合物は、J. Med. Chem. 1995, 38, 973およびAust. J. Chem., 1973, 26, 907に記載されている方法と類似の方法によって製造することができる。
【０１７７】
ＲXがＣ1-6アルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物の製造についての指針は、ＷＯ ２００４／１０１５８７およびＷＯ ２００４／１０１５８６から得ることができる。
【０１７８】
ＲX がＣ3-6シクロアルキルを表す式（ＩＩ）で示される化合物の製造についての指針は、ＷＯ ２００４／１０１５９０およびＷＯ ２００４／１０１５８６から得ることができる。
【０１７９】
Ｙが酸素を表し、Ｌがキノロンの６位にあるヨードであり、ＲYが水素である式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記スキーム２に示される一般的な方法に従って製造することができる。
【０１８０】
【化１７】
2009514919.tif 000019
ここで、
Ｐ3は、カルボン酸保護基、例えば、メチル、エチルまたはベンジル、例えば、エチルを表し、
ＲDおよびＲEは、式（Ｉ）で示される化合物についての上記定義と同じである。
【０１８１】
工程ａは、典型的には、室温で１〜２時間、触媒としてＤＭＦを使用してＤＣＭ中で酸と塩化オキサリルとを反応させることを含む。
【０１８２】
工程ｂは、高温（典型的には、還流温度）で約２時間、トルエンおよびヒンダード有機塩基（例えば、トリエチルアミン）中で工程ａからの生成物と３−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチルとを反応させることを含む。
【０１８３】
工程ｃは、室温で約１〜２時間、エタノール中で工程ｂからの生成物と置換されていてもよいアミノエタノールとを反応させることを含む。
【０１８４】
工程ｄは、高温（典型的には、６０℃）で約１６〜２０時間、ＤＭＦのような極性溶媒中でＤＢＵのような強塩基を使用して、工程ｃからの生成物を二重環化することを含む。
【０１８５】
Ｘが酸素を表し、Ｌがキノロンの６位にあるヨードであり、ＲYが水素であり、ＲDおよびＲEが独立して水素またはメチルを表す式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記スキーム３に示される一般的な方法に従って製造することができる。
【０１８６】
【化１８】
2009514919.tif 000020
ここで、
Ｐ4は、カルボン酸保護基、例えば、メチル、エチルまたはベンジル、例えば、エチルを表し、
Ｐ5は、アルコール保護基、例えば、アセチルを表す。
【０１８７】
工程ａは、−３０〜−１５℃で１８時間、エーテル性溶媒（典型的には、ＴＨＦ）中、エステル官能基を水素化ジブチルアルミニウムのような還元剤で還元することを含む。
【０１８８】
工程ｂは、高温（典型的には、１００〜１４０℃）で約２〜１０時間、工程ａからの生成物とエトキシメチレンマロン酸ジエチルとを反応させることを含む。
【０１８９】
工程ｃは、室温で、適当な溶媒中の塩基（典型的には、ＤＣＭ中の塩化アセチル、トリエチルアミン）の存在下、工程ｂからの生成物をアセチル化剤で処理することを含む。
【０１９０】
工程ｄは、適当な溶媒中、典型的には、ジフェニルエーテル中で２３０〜２６０℃で約０.５〜２時間、工程ｃからの生成物を加熱することを含む。
【０１９１】
工程ｅは、典型的には室温で１０〜２０時間のエタノール中でのナトリウムエトキシドとの反応により、工程ｄからの生成物のアシル基を加水分解することを含む。
【０１９２】
工程ｆは、工程ｅからの生成物を、塩基の存在下でのジハロメタン（典型的には、８０℃で１８時間ＤＭＦ中のクロロヨードメタンおよび炭酸カリウム）と、または酸性触媒下でのジアルコキシアルカン（典型的には、８０℃で１.５時間、ＮＭＰ中の２,２−ジメトキシプロパンおよび４−トルエンスルホン酸・一水和物）と反応させることを含む。
【０１９３】
ＹおよびＸが共に−ＣＨ2−であり、ＲYが水素であり、Ｌがキノロンの６位にあるブロモである式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記スキーム４に示される一般的な方法によって製造することができる。
【０１９４】
【化１９】
2009514919.tif 000021
ここで、
Ｐ6は、カルボン酸保護基、例えば、メチル、エチルまたはベンジル、例えば、エチルを表す。
【０１９５】
工程ａは、高温（典型的には、１００〜１５０℃）で１時間、１,２,３,４−テトラヒドロキノリンをエトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させることを含む。
【０１９６】
工程ｂは、典型的には１００〜１５０℃で４時間、ポリリン酸中にて加熱することによって工程ａからの生成物を環化することを含む。
【０１９７】
工程ｃは、典型的には室温で４時間酢酸中の臭素で、工程ｂの生成物を臭素化することを含む。
【０１９８】
上記スキーム２、３および４では、エステル保護基は、多くの代替物質から選択することができるが、ベンジル保護は、ポリリン酸のような強酸条件と適合しない。
【０１９９】
ＸおよびＹがＣＨ2を表す式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造についての一般的な指針は、ＷＯ ２００４／１０１５８７から得ることができる。環化化合物の製造における一般的な指針は、米国特許出願公開番号２００２／００２５９５９から得ることができる。
【０２００】
Ｚ*がアルケニルである一般式（ＩＶ）で示される化合物は、上記スキームＡの工程ｄおよび上記スキームＢの工程ｃにおける一般的な方法論を使用して製造することができる。
【０２０１】
式（ＩＶ）で示される化合物は、
ａ）  式（Ｖ）：
【化２０】
2009514919.tif 000022
［式中、
Ｒ2は、ヒドロキシル保護基、例えば、アセチルを表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａおよびａは、式（Ｉａ）で示される化合物についての上記定義と同じである］
で示される化合物またはその保護誘導体を下記のアルコール：
ＺA(ＣＨ2)1-4ＯＨ
［式中、
ＺAは、ＨＣ≡Ｃ−またはＣＨ2＝ＣＨ−を表す］
と反応させて、所望の生成物を得ること、および
ｂ）次いで、１個またはそれ以上の保護基を除去してもよいこと
を含む以下の一般的な方法によって製造することもできる。
【０２０２】
該反応は、酸および亜硝酸塩の存在下、適当な溶媒中、不活性雰囲気にて行うことができる。
【０２０３】
さらに詳しくは、該反応は、ＮａＮＯ2を一般に滴下により各滴下の後に約３０分〜１.５時間の間撹拌しながら導入することによって、適当な溶媒（例えば、プロパルギルアルコールとしても知られているプロピン−１−オール（Ｚ*が−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨである場合の反応の生成物について）またはアリルアルコール（Ｚ*がＣＨ2Ｃ＝ＣＨ2である場合の反応の生成物について）、およびギ酸）中、窒素のような不活性雰囲気下にて行うことができる。
【０２０４】
反応物を後処理した後、例えば、
反応の生成物におけるＺ*がＣ≡ＣＨを含む場合、室温付近で約１２〜２４時間（例えば、一夜）、次いで、約５５℃で加熱しながら約１時間、水性メタノールおよび水性炭酸カリウム中にて工程ａの生成物を撹拌することによって、または
反応の生成物におけるＺ*がＣＨ＝ＣＨ2を含む場合、室温付近で約１２〜２４時間（例えば、約１７時間）、水性メタノールおよび炭酸カリウム中にて工程ａの生成物を撹拌することによって
脱保護を行うことができる
【０２０５】
Ｚ*がＣ3-6アルケニルまたはＣ3-6アルキニルである式（ＩＶ）で示される化合物は、ＮａＨのような塩基の存在下、ＴＨＦのような適当な溶媒中、式（ＩＸ）：
【化２１】
2009514919.tif 000023
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａおよびａは、式（Ｉａ）で示される化合物についての上記定義と同じである］
で示されるアルコールを式（Ｘ）：
Ｌ'−(ＣＨ2)q−ＣＨ＝ＣＨ2    または    Ｌ'−(ＣＨ2)q−Ｃ≡ＣＨ        （Ｘ）
［式中、
Ｌ'は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメシラートのような脱離基であり、ｑは、１〜４の整数である］
で示される部分と反応させることによっても製造することができる。
【０２０６】
別法として、式（ＩＶ）で示される化合物は、(Ｐｈ3Ｐ)4Ｐｈのような触媒の存在下にて（ＩＸ）で示される化合物を炭酸アリルｔ−ブチルのような適当な試薬で処理することによって製造することができる。
【０２０７】
式（ＩＸ）で示される化合物は、例えば水素化ホウ素ナトリウムとの還元を経由して式（ＶＩａ）で示される化合物から、または、水素化ホウ素化を経由して式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から製造することができる。
【０２０８】
別法として、式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物と水との反応によって製造することができる。該反応は、酸および亜硝酸塩の存在下、適当な溶媒中、不活性雰囲気下にて行うことができる。
【０２０９】
ａが３であり、Ｒ4およびＲ5が式（Ｉ）で示される化合物についての上記定義と同じである式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩ）：
【化２２】
2009514919.tif 000024
［式中、
Ｒ2は、ヒドロキシル保護基、例えば、アセチルを表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡは、式（Ｉａ）で示される化合物についての上記定義と同じである］
で示される化合物またはその保護誘導体から、還元剤での処理により、例えば、水素添加により、製造することができる。
【０２１０】
該還元は、窒素のような不活性雰囲気下、低温（例えば、１０℃以下、例えば、約０℃）で、アクリロニトリルのような適当な溶媒中での式（ＶＩ）で示される化合物の処理により行うことができる。
【０２１１】
かかる製造の例をスキーム５に示す：
【０２１２】
【化２３】
2009514919.tif 000025
【０２１３】
工程ａは、６５℃でジメチルホルムアミドジメチルアセタールとのアルコール交換を使用してジメチルホルムアミド環状アセタールを形成することによってアジスロマイシンにおける１１位および１２位のヒドロキシ基を同時に保護することを含む。
【０２１４】
工程ｂは、無水酢酸または他の無水カルボン酸を使用して、対応する２'−アセテートまたはその類似物の形成によって工程ａで形成した生成物の２'−ヒドロキシを保護することを含む。
【０２１５】
工程ｃは、対応する４''−プロピオニトリルアナログを得るために塩基性触媒条件下での工程ｂで形成した生成物の４''−ヒドロキシ基とアクリロニトリルとのMichael反応である。
【０２１６】
工程ｄは、酢酸中で酸化白金を使用する接触水素添加によって、工程ｃで形成した生成物中のニトリル官能基の還元と１１,１２−ジメチルアミノアセタールの開裂とを同時に行うことを含む。
【０２１７】
工程ｅは、室温にて工程ｄで形成した生成物を水性メタノールおよび炭酸カリウムで処理することによって２'−アテート保護基の除去を行う。
【０２１８】
別法として、式（Ｖ）で示される化合物は、適当な条件下にて式（ＶＩａ）：
【化２４】
2009514919.tif 000026
［式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡは、式（Ｉａ）で示される化合物についての上記定義と同じであり、
ａ'は、１〜４の整数を表す］
で示される化合物またはその保護誘導体をアンモニアと反応させることによって製造することができる。
【０２１９】
例えば、該反応は、中性〜緩酸条件下で、メタノールおよびＤＭＦのような溶媒中にて還元的アミノ化として行うことができる。適当な還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、または同様のポリマー結合水素化ホウ素が挙げられる。トリアセトキシ水素化ホウ素が該反応系で形成される場合、酢酸のような溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムを使用することもできる。別法として、パラジウム−炭および水素を使用して還元を行うこともできる。酸性度を調整するのに適している試薬は、酢酸および酢酸ナトリウムである。
【０２２０】
詳しくは、ａが４または５を表し、
Ｒ2がヒドロキシル保護基、アセチルを表し、
Ｒ4およびＲ5が介在原子と一緒になって下記式：
【化２５】
2009514919.tif 000027
で示される環状基を形成し、
Ａ、Ｒ3およびＲ6が、式（Ｉ）で示される化合物についての上記定義と同じである、式（Ｖ）で示される化合物またはその保護誘導体は、ａ'が２である式（ＶＩａ）で示される化合物を(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリルと反応させ、次いで、二重結合およびシアノ基を水素添加することによって製造することができる。
【０２２１】
式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化２６】
2009514919.tif 000028
［式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、式（Ｉａ）で示される化合物についての上記定義と同じであり、
Ｒ4およびＲ5は、介在原子と一緒になって環状基：
【化２７】
2009514919.tif 000029
を形成するか、またはＲ4およびＲ5は介在原子と一緒になって環状基：
【化２８】
2009514919.tif 000030
（式中、Ｒ'は、水素またはメチルを表し；Ｒ''およびＲ'''は独立してＣ1-3アルキルを表す）
を形成する］
で示される化合物またはその保護誘導体をアクリロニトリルト反応させることによって製造することができる。
【０２２２】
窒素のような不活性雰囲気下、低温（例えば、０℃）にて式（ＶＩＩ）で示される化合物のアクリロニトリル中溶液を、tert−ブタノールおよび強塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理することができる。試薬の添加後、反応混合物を低温（例えば、０℃）で約３０分間撹拌し、次いで、室温で約３時間撹拌する。
【０２２３】
式（ＶＩａ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化２９】
2009514919.tif 000031
［式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＡは、式（Ｉａ）で示される化合物についての上記定義と同じである］
で示される化合物から製造することができる。
【０２２４】
例えば、ａ'が１を表す場合、該反応は、例えば四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、酸化的開裂によって行うことができる。
【０２２５】
別法として、酸（例えば、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸））の存在下での低温（例えば、０℃またはそれ以下）でのオゾンを用いることができる。
【０２２６】
別法として、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物における二重結合の式（ＶＩａ）で示される対応するアルデヒドへの酸化は、酸の不在下で行うことができる。しかしながら、これは、分子中の、例えば、下記部分：
【化３０】
2009514919.tif 000032
の１個またはそれ以上のアミノ基の酸化を引き起こすことがある。
【０２２７】
Ｎ−オキシドは、必要に応じて、一般的に方法における様々な段階で、例えば、J.of Antib. 41 (1988) 1029-1047に記載されている適当な条件下で適当な還元剤（例えば、トリフェニルホスフィン）での処理、または、ＥＰ ０ ９８５ ６７９に記載のＺｎ粉末での処理により、還元することができる。いずれにしても、窒素を塩として保護するのが一般に好ましい。
【０２２８】
ａ'が２である場合、式（ＶＩＩＩ）で示される適当に保護された化合物の９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン）、または他の適当なボランによる水素化ホウ素化、次いで、過酸化物（例えば、過酸化水素）および水酸化ナトリウムのような塩基での処理。
【０２２９】
ａ'が３または４である場合について、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、適当に官能化されたオレフィン、例えば、ブタ−２−エン−１,４−ジオールでのオレフィンクロスメタセシス（H.E. Blackwell et. al. J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 58-71）、次いで、二重結合還元および末端アルコールの酸化を使用して鎖を伸長することができ、必要に応じて、ある種の条件下で所望のアルデヒドを直接単離することができる。
【０２３０】
式（ＶＩＩ）で示される化合物はS. Djokic et al. in J. Chem. Res. Synop (S) 1988, 152によって記載される方法によって製造することができる。
【０２３１】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、適当に保護された４''ヒドロキシ化合物のパラジウム触媒アリル化によって形成することができる。Ｏ−アリル化への指針は、Stoner et al J.Org Chem 68, 8847-8852およびそこに引用されている参考文献（エリスロマイシン誘導体における６−ＯＨのパラジウム触媒アリル化）、ならびに米国特許第５,２８８,７０９号（Freiberg et al）（高度に修飾されかつ保護されたエリスロマイシン誘導体に対してＮaＮ(ＴＭＳ)2／臭化アリルを使用する４''−Ｏアリル化）から得ることができる。
【０２３２】
Ｒ4またはＲ5がヒドロキシであるか、またはＲ4およびＲ5が介在原子と一緒になって下記構造：
【化３１】
2009514919.tif 000033
を有する環状基を形成する化合物の製造についての一般的指針は、ＥＰ ０ ３０７ １７７、ＷＯ ００／７８７７３およびＷＯ ９７／４２２０４、ＥＰ ０ ５０８ ６９９、J. Chem. Res. Synop. (1988, pages 152-153)および米国特許第６ ２６２ ０３０号から得ることができる。
【０２３３】
Ｒ4およびＲ5が介在原子と一緒になって下記構造：
【化３２】
2009514919.tif 000034
を有する環状基を形成する化合物は、対応するジオール（Ｒ4およびＲ5は共にＯＨである）から、適当なアセタール（例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｒ'が Ｈであり、Ｒ''およびＲ'''が共にＭｅである）またはジメチルアセトアミドジメチルアセタール（Ｒ'、Ｒ''、およびＲ'''がそれぞれＭｅを表す））によるアルコール交換によって製造することができる。
【０２３４】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０２３５】
本発明をさらに十分に理解できるように、以下の実施例を単なる例示として記載する。
【０２３６】
本明細書では以下の略語が用いられる：９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンについては９−ＢＢＮ、ｔ−ブトキシカルボニルについてはＢＯＣ、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンについてはＤＢＵ、ジクロロメタンについてはＤＣＭ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについてはＤＭＦ、ジメチルスルホキシドについてはＤＭＳＯ、酢酸エチルについてはＥｔＯＡｃ、酢酸についてはＨＯＡｃ、エタノールについてはＥｔＯＨ、アセトニトリルについてはＭｅＣＮ、メタノールについてはＭｅＯＨ、トリフルオロ酢酸についてはＴＦＡ、トランス−ジ−μ−アセタトビス(２−(ジ−ｏ−トリルトリフェニルホスフィンについてはＴＯＴＦ、１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンについてはｄｐｐｂ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)についてはＰｄ2(ｄｂａ)3、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウムについてはＰｄ(ＰＰｈ3)4、酢酸パラジウムについてはＰｄ(ＯＡｃ)2、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩についてはＥＤＣ・ＨＣｌ、トリエチルアミンについてはＴＥＡ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジンについてはＤＭＡＰ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物についてはＨＯＢＴ、テトラヒドロフランについてはＴＨＦ、無水硫酸マグネシウムについてはＭｇＳＯ4、および無水硫酸ナトリウムについてはＮａ2ＳＯ4。
【０２３７】
以下の方法では、中間体への言及は典型的には番号で行われる。これは、単に、熟練化学者が使用した出発物質を同定するのを補助するためだけに記載される。出発物質は、必ずしも言及されているバッチから製造されたとは限らない。加えて、実施例の化合物の製造は、典型的には、一連の個々の反応工程（例えば、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）など）として示される。これもまた、単に、熟練化学者が実施例の化合物を製造するのに適した反応工程シーケンスを同定するのを補助するためだけに記載される。指示された反応工程は各々上記のとおり行われたが、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）などは、同一の出発物質バッチから一続きのシーケンスで行われなくてもよい。
【０２３８】
以下の方法では、「方法に従って」製造されるあるの化合物への言及がおこなわれる。当業者には理解されるように、このような類似の方法は、合成方法、例えば、抽出に使用される溶媒、または、クロマトグラフィー精製に使用する溶離溶媒系におけるバリエーションを含むことができる。
【実施例】
【０２３９】
２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンおよび２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１,１２−カーボネートは、S. Djokic et al. in J. Chem. Res. (S) 1988, 152によって記載された方法により製造することができる。
【０２４０】
逆相ＨＰＬＣは、ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム、および溶離液としての０.１％ＴＦＡを含有する水中の０.１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮの勾配液の使用をいう。
【０２４１】
特記しない限り、クロマトグラフィーは、シリカゲルにて行われた。
【０２４２】
質量型自動分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ５ミクロンカラム、および溶離液としての０.１％ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ中の０.１％ ＨＣＯ2Ｈを含有するＭｅＣＮの勾配液の使用をいう。
【０２４３】
実施例の化合物が塩として単離される場合、これらは典型的に特徴付けされ、化学量論は、プロトンＮＭＲを使用して、例えば、化学シフト値、プロトンの積分値を考慮することによって、ならびに酸および親塩基からの１つまたはそれ以上の等価なピークの割当によって決定される。
【０２４４】
本発明を例示するために用いられる実施例との関連で、化合物の製造方法についての情報は、該情報を提供するために使用されるフォーマットから得ることはできない、例えば、中間体および最終生成物は、適当な技術を使用して、様々な個体によって、または異なる時点で、製造することができたことは理解されるであろう。
【０２４５】
中間体１
４''−Ｏ−(２−シアノ−エチル)−２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化３３】
2009514919.tif 000035
２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート（３０ｇ、０.０３７ｍｏｌ）（S. Djokic et al. in J. Chem. Res.(S) 1988, 152によって記載される方法によって製造することができる）のアクリロニトリル（４００ｍｌ、５.７８ｍｏｌ）中溶液をＮ2雰囲気下にて０℃に冷却し、tert−ブタノール（１１ｍｌ、０.１１ｍｏｌ）を添加した。次いで、ＮａＨ（１.５ｇ、鉱油中６０％分散体）を１時間にわたって滴下した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温でさらに３時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、真空下にて溶媒を蒸発させた。次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を添加し、もう１回濾過し、有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、次いで、真空下にて溶媒を蒸発させて、粗泡沫状生成物を得、それを室温でジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、０℃で撹拌することによって結晶化させた。濾過後、標記化合物（１１.３ｇ）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ)： ８７０.１ [ＭＨ]+。
【０２４６】
中間体２
４''−Ｏ−(３−アミノ−プロピル)−２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化３４】
2009514919.tif 000036
高圧反応器に中間体１（１０ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍｌ）中溶液を充填し、ＰｔＯ2（１ｇ）を添加し、該反応混合物を５バールのＨ2下にて２４時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、真空下にて溶媒を蒸発させた。同様に行った３つのバッチからの物質を合わせた。油性生成物をＤＣＭ（３００ｍｌ）で希釈し、水（６００ｍｌ）で抽出した。水層をＤＣＭ（４００ｍｌ）で抽出し、ｐＨを６.２に調整した。水層のＤＣＭ（２００ｍｌ）による２回目の抽出を行った。合わせた有機層（ｐＨ６.２）をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物（２１.２ｇ）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ)： ８７４.１ [ＭＨ]+
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７６.９２（Ｃ−１）、１６９.５９（２'ＯＡｃ，Ｃ＝Ｏ）、１５３.０７（１１,１２−ＣＫ）、９９.５４（Ｃ−１'）、９４.６７（Ｃ−１''）、８７.２６（Ｃ−４''）、８５.８９（Ｃ−１１）、８４.４９（Ｃ−１２）、８３.２１（Ｃ−５）、７６.８９（Ｃ−３）、７５.７３（Ｃ−１３）、７３.５６（Ｃ−３''）、７３.０６（Ｃ−６）、７２.５５（ＣＨ2）、７１.４７（Ｃ−２'）、６７.７２（Ｃ−５'）、６７.３９（Ｃ−９）、６４.０９（Ｃ−５''）、６２.８３（Ｃ−３'）、６０.９３（Ｃ−１０）、４９.２０（３''ＯＭｅ）、４４.４２（Ｃ−２）、４３.５５（Ｃ−７）、４０.８８（Ｃ−４）、４０.３７（３'ＮＭｅ2）、３９.４２（ＣＨ2）、３５.０７（Ｃ−２''）、３４.０７（９ａＮＭｅ）、３１.４３（ＣＨ2）、３０.７９（Ｃ−４'）、２６.４３（６Ｍｅ）、２５.９２（８Ｈ）、２１.７７（８Ｍｅ）、２１.７３（Ｃ−１４）、２１.６９（Ｃ−３''）、２１.４１（Ｃ−５'）、２０.９３（２'０Ａｃ、ＣＨ3）、１８.１０（５''Ｍｅ）、１４.３９（２Ｍｅ）、１３.４７（１２Ｍｅ）、１１.３９（４Ｍｅ）、１０.０３（１５Ｍｅ）、４.８４（１０Ｍｅ）。
【０２４７】
中間体３
４''−Ｏ−(３−アミノ−プロピル)−２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート・ＨＣｌ塩
【化３５】
2009514919.tif 000037
中間体２（２ｇ、２.３ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１２ｍｌ）に溶解し、次いで、２−プロパノール中の５〜６Ｎ ＨＣｌ溶液（０.６６ｍｌ、３.３ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサン（１：２）混合物（９０ｍｌ）を添加して生成物を沈殿させ、濾過し、３５℃で３時間乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（１.９ｇ）。
【０２４８】
中間体４
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(３−アリルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化３６】
2009514919.tif 000038
Ｎ2流雰囲気下にて中間体３（０.８ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）のアリルアルコール（１０ｍｌ、０.１５ｍｏｌ）中溶液にギ酸（０.３ｍｌ、７.９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＮａＮＯ2（０.４ｇ、５.８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。さらにＮａＮＯ2（０.２ｇ；２当量）を添加し、撹拌を一夜続けた。該反応混合物を濾過し、真空下にて溶媒を蒸発させた。残留物にＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を蒸発させて、標記化合物を黄色泡沫体として得た（０.８６ｇ）。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ)：９１５.５ [ＭＨ]+
【０２４９】
中間体４の代替製造法
工程ａ）中間体５
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化３７】
2009514919.tif 000039
中間体２（４.７ｇ、５.４ｍｍｏｌ）を１０％ＨＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にＮａＮＯ2（２.４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加し、該反応混合物を室温で２.５時間撹拌した。該反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（７０ｍｌ）を添加し、ｐＨを１０.５に調整した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、粗生成物（４.５ｇ）を白色泡沫状固体として得、同様に中間体２（３.７ｇ）から製造した別のバッチからの物質と合わせた。かくして、合わせた物質（４.５ｇ＋３.５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／Ｅｔ3Ｎ（１０：１０：２））により精製して、粗生成物（３.１ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3（３×３０ｍｌ）を使用して抽出することによりＥｔ3Ｎを除去した。ＥｔＯＡｃ層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物（２.９４ｇ）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ)： ８７５.６ [ＭＨ]+
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１７７.１６、１７０.３６、１５３.３９、１００.１１、９４.８７、８７.２４、８６.５１、８４.８３、８４.１７、７７.５４、７６.５４、７４.６９、７３.７８、７３.４４、６８.０２、６７.４１、６４.４６、６３.４２、６３.０２、６１.６２、４９.４２、４５.０７、４２.９１、４２.４５、４１.９１、３４.９９、３４.６５、３２.４４、３０.６１、２７.０６、２６.２８、２２.２６、２２.１９、２２.０９、２１.３８、１８.３８、１４.９７、１３.８６、１０.５４、１０.０１、５.３０。
【０２５０】
工程ｂ）中間体４
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(３−アリルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化３８】
2009514919.tif 000040
窒素雰囲気下の炭酸アリルtert−ブチル（６ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）および中間体５（１ｇ、１.１ｍｍｏｌ）の混合物に触媒Ｐｄ2(ｄｂａ)3（０.１２ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｂ（０.１２ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（０.２７ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１.５時間続け、室温で一夜放置した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、真空蒸発させた。残留物にＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し、ｐＨ３にて水（１００ｍｌ）で抽出した。次いで、水層にＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）を添加し、ｐＨを８.５に調整した。層を分取し、有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、標記化合物（１ｇ）を泡沫状固体として得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：９１５.６ [ＭＨ]+（６０％）
【０２５１】
中間体６
４''−Ｏ−(３−アリルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン
【化３９】
2009514919.tif 000041
中間体４（０.８６ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２／１）（４５ｍｌ）中溶液にＫ2ＣＯ3（１.９５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、該残留物にＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を添加し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（９０：９：１.５））により精製して、標記化合物（０.２５ｇ）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：８４７.４ [ＭＨ]+
【０２５２】
中間体７
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(３−プロパ−２−イニルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化４０】
2009514919.tif 000042
Ｎ2流下にて中間体２（１３.６ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）のプロパルギルアルコール（８５ｍｌ、１.５ｍｏｌ）中溶液にＨＣＯＯＨ（２.７ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。次いで、ＮａＮＯ2（６.５ｇ、９４ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。さらにＮａＮＯ2（２当量）を添加した後、撹拌を２時間続けた。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機層を蒸発させて、標記化合物（１３.９ｇ）を黄色泡沫体として得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：９１３.１ [ＭＨ]+
【０２５３】
中間体８
４''−Ｏ−(３−プロパ−２−イニルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン)
【化４１】
2009514919.tif 000043
中間体７（１３.９ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２／１）（６００ｍｌ）中溶液にＫ2ＣＯ3（３０ｇ、０.２２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌し、５５℃で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物にＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２００ｍｌ、次いで、１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、次いで、溶媒を蒸発させて、粗物質（１２.１ｇ）を得た。５５℃で３時間撹拌することによって反応が行われた以外は同様の方法によって中間体７（９ｇ）から出発する第２のバッチを製造して、粗生成物（７.７ｇ）を得た。合わせた粗物質（１２.１ｇ＋７.７ｇ）をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3＝９０：９：０.５）により精製して、標記化合物（８.２ｇ、ＬＣ／ＭＳによる純度５５％）を得、これをそれ以上精製せずにさらなる工程で使用した。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：８４５.３ [ＭＨ]+
【０２５４】
中間体９
３−(ジメチルアミノ)−２−(２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル)−２−プロペン酸エチル
【化４２】
2009514919.tif 000044
２０℃での２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（２８.１ｇ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中撹拌懸濁液を塩化オキサリル（１３.９ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）で処理した。１.５時間後、透明溶液を蒸発させ、減圧下にてトルエン（２×）から再蒸発させた。酸塩化物をトルエン（５００ｍＬ）に再溶解し、トリエチルアミン（２２.５ｍＬ）および３−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル（１９.９５ｇ）で処理した。９０℃で１.５時間撹拌した後、混合物を濾過し、該溶液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理してライト・ペトロリューム４０−６０℃中４０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物（３０.８ｇ）を得た；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ３９２.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５５】
中間体１０
３−(２,２−ジメチルヒドラジノ)−２−(２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル)−２−プロペン酸エチル
【化４３】
2009514919.tif 000045
３−(ジメチルアミノ)−２−(２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル)−２−プロペン酸エチル（２８.２ｇ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中撹拌懸濁液を１,１−ジメチルヒドラジン（４.７６ｍＬ）で処理した。一夜撹拌した後、透明溶液を減圧下にて蒸発させて、標記化合物（２９.６ｇ）を得た；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ４０７.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５６】
中間体１１
１−(ジメチルアミノ)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化４４】
2009514919.tif 000046
３−(２,２−ジメチルヒドラジノ)−２−(２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル)−２−プロペン酸エチル（２８.５ｇ）および炭酸カリウム（１４.５ｇ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却した。該混合物を水中に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（２２.８ｇ）を得た；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ３８７.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５７】
中間体１２
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化４５】
2009514919.tif 000047
６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（ＷＯ １９９９／３２４５０）（２５ｇ）および炭酸カリウム（２１ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を６０℃で加熱した。１５分後、ヨードエタン（２４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２４時間撹拌した。冷却後、体積を約２／３減少させ、残留物を水（５００ｍＬ）中に注いだ。該混合物を０.５時間撹拌し、次いで、沈殿した固体を吸引濾過し、五酸化リンで１０時間減圧乾燥させて、標記化合物（２６.５ｇ）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3）１.４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、１.５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、４.２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、７.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ）、７.９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.１＆８.９Ｈｚ）、８.４７（１Ｈ，ｓ）、８.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）。
【０２５８】
中間体１３
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−アリル−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート
【化４６】
2009514919.tif 000048
乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１,１２−カーボネート（６７.８２ｇ、８３ｍｍｏｌ）を炭酸アリルｔ−ブチル（５０ｇ、０.３１５ｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム（１.５ｇ、１.３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をアルゴン下にて７５℃で加熱した。１６時間後、反応物を冷却し、減圧下にて蒸発させ、残留物をシリカクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ／.８８０ ＮＨ3（９：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ８５７.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５９】
中間体１４
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−オキソエチル)−アジスロマイシン−１１,１２−カーボネート
【化４７】
2009514919.tif 000049
ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−アリル−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート（９.０ｇ）を、該溶液にアルゴンを通気させながら−７８℃に冷却した。ＴＦＡ（３.２ｍＬ）を添加した。青色を発色するまで（１時間）、オゾンを通気させた。該混合物にアルゴンを通気させて、オゾンをフラッシュアウトし、次いで、ジメチルスルフィド（３.１ｍＬ）およびトリエチルアミン（６.６ｍＬ）を添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、冷却浴から取り出し、室温に加温した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで連続洗浄し、次いで、乾燥させ、減圧下にて蒸発乾固させて、粗標記化合物（９.５ｇ）を得、これを精製せずに使用した。
【０２６０】
中間体１５
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート
【化４８】
2009514919.tif 000050
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−オキソエチル)−アジスロマイシン−１１,１２−カーボネート（５.０ｇ）をメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、氷浴中にて冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（１.２５ｇ）を添加した。１時間後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下にて蒸発乾固させた。残留物をブラインとＤＣＭとの間で分配した。有機層を乾燥させ、減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中０〜７.５％メタノールで溶離して、標記化合物を得た（２.８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ８６１.５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２６１】
中間体１６
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート
【化４９】
2009514919.tif 000051
アルゴン下にて乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート（０.６７ｇ）を炭酸アリルｔ−ブチル（１.２ｇ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０.１５ｇ）で処理した。得られた混合物を還流させながら０.７５時間加熱した。冷却後、該反応混合物を減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中０〜７％メタノールで溶離して、２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−アリルオキシカルボニルオキシエチル)−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートを得、これをアルゴン下にて乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、炭酸アリルｔ−ブチル（１.５ｍＬ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０.１５ｇ）で処理した。得られた混合物を還流させながら２時間加熱した。冷却後、該反応混合物を減圧下にて蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中０〜５％メタノールで溶離して、標記化合物を得、これを２日間真空乾燥させた（０.４４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ９０１.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２６２】
中間体１７
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(３−オキソ−プロピル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化５０】
2009514919.tif 000052
中間体５（０.４２ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中脱気溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（０.２２５ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を濾過し、残留物をＮａＨＣＯ3飽和溶液（１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空下にて蒸発させて、標記生成物（０.４ｇ）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：８７３.６ [ＭＨ]+。
【０２６３】
中間体１８
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(４−シアノ−ブタ−３−エニル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化５１】
2009514919.tif 000053
中間体１７（０.８５ｇ、１.０２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中脱気溶液に(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル（０.４ｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で９０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空下にて蒸発させて、標記生成物（１.１ｇ）を黄色油状物として得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：８９６.８ [ＭＨ]+。
13Ｃ−ＮＭＲ(１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１７６.２９、１６９.０５、１５２.４１、１５１.５１、１１６.２１、１００.６４、９８.８３、９４.０１、８７.３７、８５.３２、８３.８３、８２.５９、７６.２４、７５.１９、７２.９０、７２.４２、７０.７３、６６.８２、６３.３０、６０.３７、４８.６４、４３.８６、４２.２０、４０.４０、３４.５８、３３.４８、３３.１３、２５.８５、２５.２６、２１.１２、２１.０８、２０.８９、２０.３７、１７.５３、１３.８４、１２.８３、１０.１０、９.４３、４.２１。
【０２６４】
中間体１９
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(５−アミノペンチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化５２】
2009514919.tif 000054
Ｐａｒｒ装置中において５バールで１８時間、氷酢酸（３０ｍｌ）中の中間体１８（１.１ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）をＰｔＯ2（０.４５ｇ）で還元して、標記生成物（０.４２ｇ）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：９０３.１ [ＭＨ]+。
【０２６５】
中間体２０および２１
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(５−ヒドロキシペンチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート（中間体２０）
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(ペンタ−４−エニル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート（中間体２１）
【化５３】
2009514919.tif 000055
中間体１９（０.１ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ中１０％ＨＯＡｃ（１.１ｍｌ）中溶液にＮａＮＯ2（０.０７７ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。７時間撹拌した後、該反応混合物を４℃の冷蔵庫中にて一夜放置した。次いで、さらにＮａＮＯ2（０.０７７ｇ）および１０％ＨＯＡｃ（１.１ｍｌ）を添加した。該反応混合物を４℃で一夜放置した。該反応混合物にＤＣＭを添加し、ｐＨを１０.７に調整し、層を分取し、有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、中間体２０および２１の混合物（０.０６ｇ）を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／Ｅｔ2Ｎ（１０：１０：２））により分離して、中間体２０（１２ｍｇ）および中間体２１（１０ｍｇ）を得た。
中間体２０
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：９０４.１ [ＭＨ]+
中間体２１
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：８８６.１ [ＭＨ]+。
【０２６６】
中間体２２
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(５−アリルオキシ−ペンチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化５４】
2009514919.tif 000056
中間体２０（０.１２５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の炭酸アリルｔ−ブチル（０.６４２ｍｌ、４.０６ｍｍｏｌ）中脱気懸濁液にｄｐｐｂ（０.０１５ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１５分間撹拌した後、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（０.０１５ｇ、０,０３５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間撹拌した。次いで、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（０.０３２ｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌し、室温で一夜放置した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、カラムクロマトグラフィー（最初に、ｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）で溶離し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で溶離した）により精製した。ＥｔＯＡｃ溶出液を蒸発させて、標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：９４４.１ [ＭＨ]+。
【０２６７】
中間体２３
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(４−オキソブチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化５５】
2009514919.tif 000057
中間体１４について記載した方法に従って、中間体２１から出発して標記化合物が得られる。
【０２６８】
中間体２４
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(４−ヒドロキシブチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化５６】
2009514919.tif 000058
中間体１５について記載した方法に従って、中間体２３から出発して標記化合物が得られる。
【０２６９】
中間体２５
４''−Ｏ−(４−アリルオキシブチル)−アジスロマイシン
ａ）２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(４−アリルオキシブチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化５７】
2009514919.tif 000059
中間体４について記載した方法に従って、中間体２４から出発して標記化合物が得られる。
【０２７０】
ｂ）４''−Ｏ−(４−アリルオキシブチル)−アジスロマイシン
【化５８】
2009514919.tif 000060
中間体６について記載した方法に従って、中間体２５ａから出発して標記化合物が得られる。
【０２７１】
中間体２６
２−アミノ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
【化５９】
2009514919.tif 000061
２−アミノ−５−ヨード−安息香酸（１０.００ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液にＡｍｂｅｒｌｉｓｔ−１５（１６.００ｇ）を添加し、得られた混合物を窒素下にて還流下で４８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、固体を５％２０Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下にて溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（１／１５〜１／１２））により精製して、標記化合物（７.００ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２７７.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７２】
中間体２７
(２−アミノ−５−ヨード−フェニル)−メタノール
【化６０】
2009514919.tif 000062
２−アミノ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（１４.００ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−３０℃にて該溶液にＴＨＦ（１６５ｍＬ）中１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下した。次いで、該溶液を−１５℃で１時間撹拌した。この溶液の温度を−５℃未満に維持しながらこの混合物にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を滴下した。次いで、得られた混合物を−１５℃で１８時間放置した。形成した固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下にて溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜５％メタノール）により精製して、標記化合物（９.７０ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２４９.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７３】
中間体２８
２−[(２−ヒドロキシメチル−４−ヨード−フェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
【化６１】
2009514919.tif 000063
(２−アミノ−５−ヨード−フェニル)−メタノール（９.７０ｇ）および２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（８.５０ｇ）を混合し、マイクロ波加熱の下、開放容器中にて１１０℃で２０分間加熱した。冷却後、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、標記化合物（９.７８ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４１９.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７４】
中間体２９
２−[(２−アセトキシメチル−４−ヨード−フェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
【化６２】
2009514919.tif 000064
２−[(２−ヒドロキシメチル−４−ヨード−フェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル（９.７８ｇ）およびトリエチルアミン（３.６ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に無水酢酸（２.４３ｍＬ）を室温にて添加し、該溶液を１８時間撹拌した。該溶液を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下にて溶媒を蒸発させて、標記化合物（１２.００ｇ）を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４６１.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７５】
中間体３０
８−アセトキシメチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化６３】
2009514919.tif 000065
２−[(２−アセトキシメチル−４−ヨード−フェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル（１２.００ｇ）をジフェニルエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波加熱の下、開放容器中にて２３０℃で４５分間加熱した。粗物質をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標記生成物の第１バッチを得た。母液のフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により第２バッチを得て、標記化合物を得た（合計４.５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４１５.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７６】
中間体３１
８−ヒドロキシメチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化６４】
2009514919.tif 000066
８−アセトキシメチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４.５０ｇ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中溶液にナトリウムエトキシドの溶液（ＥｔＯＨ ３０ｍＬ中ナトリウム０.３３０ｇ）を０℃にて滴下した。得られた溶液を室温で１.５時間撹拌した。該溶液を真空濃縮し、該混合物を−１５℃で１８時間冷却した。沈殿した固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物（２.８６ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３７３.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７７】
中間体３２
９−ヨード−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３]オキサジノ[５,４,３−ｉｊ]キノロン−６−カルボン酸エチルエステル
【化６５】
2009514919.tif 000067
２,２−ジメトキシプロパン（１２.４ｍＬ）の乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に窒素下にて水和化ｐ−トルエンスルホン酸（０.８３ｇ）およびモレキュラーシーブ３Ａ（１.７ｇ）を添加した。８−ヒドロキシメチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１.２５ｇ）を添加し、混合物を窒素下にて還流させながら１.５時間撹拌した。過剰の２,２−ジメトキシプロパンを蒸発させ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を水性５％ＮａＨＣＯ3（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空下にて溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標記化合物（１.０３ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４１３.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７８】
中間体３３
アジスロマイシン１１,１２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)アセタール
【化６６】
2009514919.tif 000068
アジスロマイシン（５０ｇ、６６.８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ3（２００ｍｌ）に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（２８ｍｌ、２１１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。次いで、さらにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（１４ｍｌ、１０５.５ｍｏｌ）を添加し、該反応混合物をさらに還流温度で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗標記化合物（５０ｇ）を得た。
【０２７９】
中間体３４
２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン１１,１２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)アセタール
【化６７】
2009514919.tif 000069
アジスロマイシン１１,１２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)アセタール（５０ｇ、６２.２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、Ａｃ2Ｏ（８.８ｍｌ、９４.５ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温まで加温し、５時間撹拌した。次いで、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗標記化合物を得た。この粗物質を０℃で２０分間ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に懸濁させ、濾過し、固体を冷ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、４５℃で１５分間乾燥させて、標記生成物（５２.６８ｇ）を得た。
【０２８０】
中間体３５
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−シアノエチル)−アジスロマイシン１１,１２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)アセタール
【化６８】
2009514919.tif 000070
Ｎ2流下にて２'−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン１１,１２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)アセタール（５２.６８ｇ、６２.３ｍｍｏｌ）をアクリロニトリル（３５０ｍｌ、５.３２ｍｏｌ）に溶解した。次いで、ｔ−ブタノール（２０ｍｌ、０.２１ｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、ＮａＨの油中６０％懸濁液（２.９ｇ、７２.１ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって滴下した。該反応混合物を室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。真空下にてアクリロニトリルを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗標記化合物を得た。粗物質をＤＣＭ（約５０ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、標記生成物を白色固体として得た（５２.１５ｇ）。
【０２８１】
中間体３６
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(３−アミノプロピル)−アジスロマイシン
【化６９】
2009514919.tif 000071
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−シアノエチル)−アジスロマイシン１１,１２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)アセタール（４９.２２ｇ、５４.７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５０ｍｌ）中溶液にＰｔＯ2（５ｇ）を添加し、５バールのＨ2圧下にて一夜水素添加した。反応混合物にＤＣＭ（１５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、油状残留物を得た。次いで、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）および水（３００ｍｌ）を添加し、ｐＨ４.２、６.５および８.１５で勾配抽出を行った。ｐＨ＝８.１５の有機層を蒸発させて、粗標記生成物（２５ｇ）を得、０℃にてジエチルエーテル（４０ｍｌ）に懸濁させ、次いで、濾過した後、標記生成物（１９.１９ｇ）を得た。
【０２８２】
中間体３７
４''−Ｏ−(３−アミノプロピル)−アジスロマイシン
【化７０】
2009514919.tif 000072
中間体６について記載した方法に従って、２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(３−アミノプロピル)−アジスロマイシンをアセチル化して、粗生成物（３７.９８ｇ）を得た。粗物質を０℃にてジエチルエーテル（５０ｍｌ）に懸濁し、濾過し、真空乾燥器中にて乾燥させて、標記生成物（３３.８１ｇ）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：８０６.５ [ＭＨ]+
【０２８３】
中間体３７の代替製造法
４''−Ｏ−(３−アミノ−プロピル)−アジスロマイシン
中間体２（４ｇ、４.６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２：１）（１５０ｍｌ）中溶液にＫ2ＣＯ3（６.３ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、残留物にＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃを蒸発させた後、標記生成物を白色泡沫状残留物として得た（３.６ｇ）。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：８０６.３ [ＭＨ]+
【０２８４】
中間体３８
４''−Ｏ−(３−ブタ−３−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン
【化７１】
2009514919.tif 000073
Ｎ2流下にて４''−Ｏ−(３−アミノ−プロピル)−アジスロマイシン（３.６ｇ、４.５ｍｍｏｌ）のブタ−３−イン−１−オール（３５ｍｌ、０.４５ｍｏｌ）中溶液にＨＣＯＯＨ（０.７７ｍｌ、２０.４ｍｍｏｌ）を添加し、−５℃に冷却した。次いで、ＮａＮＯ2（０.９３ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって滴下し、反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで、４℃で一夜撹拌した。次いで、さらにＮａＮＯ2（０.１５５ｇ、２.２５ｍｍｏｌ）を添加し、４℃でさらに３時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×６０ｍｌ）で洗浄した。有機層に水を添加し、ｐＨを３に調整し、層を分取し、水層にＤＣＭ（２５ｍｌ）を添加し、ｐＨを６.３に調整し、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層（ｐＨ６.３）に水を添加し、ｐＨを１０に調整し、層を分取し、有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、蒸発乾固させて、黄色泡沫状の粗生成物を得（２.１７ｇ）、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3＝９０：９：０.５）によりさらに精製して、標記生成物（１.０ｇ）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：８５９.３ [ＭＨ]+
【０２８５】
中間体３９
４''−Ｏ−(３−ペンタ−４−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン
【化７２】
2009514919.tif 000074
Ｎ2流下にて４''−Ｏ−(３−アミノ−プロピル)−アジスロマイシン（４.１ｇ、５.１１ｍｍｏｌ）のペンタ−４−イン−１−オール（４７ｍｌ、０.５１ｍｏｌ）中溶液にＨＣＯＯＨ（０.８７ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、−５℃に冷却した。次いで、ＮａＮＯ2（１.２ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって滴下し、反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで、４℃で一夜撹拌した。次いで、さらにＮａＮＯ2（１.２ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）を添加し、４℃で一夜撹拌した。その後、該反応混合物を室温まで加温し、さらに６時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×６０ｍｌ）で洗浄した。有機層に水を添加し、ｐＨを３に調整し、層を分取し、水層にＤＣＭ（２５ｍｌ）を添加し、ｐＨを６.３に調整し、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせたｐＨ６.３有機層に水を添加し、ｐＨを１０に調整し、層を分取し、有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、蒸発乾固させて、茶色の油状残留物（４ｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3＝９０：９：０.５）によりさらに精製して、標記生成物（１.１５ｇ）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：８７３.４ [ＭＨ]+
【０２８６】
中間体４０
６−ヨード−１−[２−(メチルオキシ)エチル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化７３】
2009514919.tif 000075
３−ジメチルアミノ−２−(２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル)−２−プロペン酸エチル（３.９１ｇ）を室温にてエタノール（４０ｍＬ）に懸濁し、２−アミノエチルメチルエーテル（０.８２５ｇ）で処理した。０.５時間後、形成した均一な黄色溶液を濃縮し、ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２.０７ｇ）で処理した。得られた混合物を７０℃に３時間加熱し、冷却し、室温で一夜放置した。該溶液を水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過した。水で洗浄した後、固体をＤＣＭに溶解し、乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を白色固体として得た（３.５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４０１.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８７】
中間体４１
６−ヨード−１−[２−(メチルオキシ)エチル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化７４】
2009514919.tif 000076
６−ヨード−１−[２−(メチルオキシ)エチル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（２.０ｇ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２.６４ｍＬ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中混合物を６０℃で一夜加熱した。ＴＨＦを蒸発させ、得られた混合物を１０％クエン酸水溶液で酸性化した（ｐＨ６）。このようにして形成した固体沈殿物を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を得た（１.６５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３７３.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８８】
中間体４２
１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化７５】
2009514919.tif 000077
１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（３.０９ｇ、８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８.８ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で撹拌した。１８時間後、テトラヒドロフランを除去し、得られた混合物を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、白色沈殿物を濾過し、水ですすぎ、五酸化二リンの存在下で真空乾燥させて、標記化合物を得た（２.８６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３５８.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８９】
中間体４３
１−(メトキシ)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化７６】
2009514919.tif 000078
３−ジメチルアミノ−２−(２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル)−２−プロペン酸エチル（２.５ｇ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（０.６４ｇ）および炭酸カリウム（２.２１ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１００℃で１時間撹拌し、次いで、冷却した。混合物を水中に注ぎ、固体を濾過し、次いで、水で洗浄し、乾燥させた。固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１.７５ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ３７４.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９０】
中間体４４
６−ヨード−１−(メチルオキシ)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化７７】
2009514919.tif 000079
１−(メトキシ)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（０.９４ｇ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁し、ホットエアガンを用いてゆっくりと３０℃に加熱した後、０.５Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。該混合物を４.５時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液で酸性化した（ｐＨ５）。このようにして形成した固体を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（０.６４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３４５.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９１】
中間体４５
４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン
【化７８】
2009514919.tif 000080
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート（２５.８３ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、１０％炭酸カリウム水溶液（２５０ｍｌ）で処理した。該反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、次いで、冷却した。メタノールを蒸発させ、得られた物質を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、次いで、真空濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー処理して、ジクロロメタン中０〜１０％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た（１９.４６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ  ８３３.６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９２】
中間体４６
６−ヨード−４−オキソ−１−プロピル−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化７９】
2009514919.tif 000081
３−ジメチルアミノ−２−(２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル)−２−プロペン酸エチル（４.５ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液をｎ−プロピルアミン（１.０４ｍＬ）で処理した。２０℃で２０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２.３８ｇ）で処理した。７０℃で６時間撹拌した後、該混合物を冷却し、水中に注いだ。得られた沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１.５４ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３８５.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９３】
中間体４７
６−ヨード−４−オキソ−１−プロピル−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化８０】
2009514919.tif 000082
６−ヨード−４−オキソ−１−プロピル−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（４.１４ｇ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５.６ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物を撹拌し、６０℃で加熱した。２０時間後、該混合物を冷却し、濃縮した後、１０％クエン酸水溶液で酸性化した（ｐＨ５〜６）。得られた沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（３.５５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３５７.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９４】
中間体４８
６−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化８１】
2009514919.tif 000083
３−ジメチルアミノ−２−(２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル)−２−プロペン酸エチル（１.１７ｇ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、メチルアミン（０.３５ｍＬ）で処理した。２時間後、さらにメチルアミン（０.０５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０.６２ｇ）で処理した。７０℃で３時間加熱した後、反応物を冷却し、室温で一夜放置した。溶液を水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を得た（１.０７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３５７.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９５】
中間体４９
６−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化８２】
2009514919.tif 000084
６−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（１.０７ｇ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３.１５ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を６０℃で一夜加熱した。その後、ＴＨＦを蒸発させ、１０％クエン酸水溶液の添加により混合物を酸性化した（ｐＨ５）。得られた沈殿物を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を得た（０.９１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３２９.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９６】
中間体５０
６−ヨード−１−(１−メチルエチル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化８３】
2009514919.tif 000085
３−ジメチルアミノ−２−(２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル)−２−プロペン酸エチル（１.１７ｇ）を室温でエタノール（１２ｍＬ）に懸濁し、イソプロピルアミン（０.２７９ｍＬ）で処理した。０.５時間後、形成した均一な黄色溶液を濃縮し、ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０.６２ｇ）で処理した。得られた混合物を７０℃で３時間加熱し、冷却し、室温で一夜放置した。該溶液を水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（１.１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３８５.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９７】
中間体５１
６−ヨード−１−(１−メチルエチル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化８４】
2009514919.tif 000086
６−ヨード−１−(１−メチルエチル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（０.７７ｇ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１.０５ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を６０℃で一夜加熱した。さらに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１.０５ｍＬ）を添加し、反応物をさらに３時間加熱した。その後、該混合物を冷却し、１０％クエン酸水溶液で酸性化した（ｐＨ５）。ＴＨＦを蒸発させ、固体沈殿物を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を得た（０.６ｇ）。；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３５７.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９８】
中間体５２
６−ヨード−１−(１−シクロプロピル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化８５】
2009514919.tif 000087
３−ジメチルアミノ−２−(２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル)−２−プロペン酸エチル（１.１７ｇ）を室温でエタノール（１２ｍＬ）に懸濁し、シクロプロピルアミン（０.２２９ｍＬ）で処理した。０.５時間後、形成した均一な黄色溶液を濃縮し、ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０.６２ｇ）で処理した。得られた混合物を７０℃で３時間加熱し、冷却し、室温で一夜放置した。該溶液を水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（１.１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９９】
中間体５３
６−ヨード−１−(１−シクロプロピル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化８６】
2009514919.tif 000088
６−ヨード−１−(１−シクロプロピル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（０.７６ｇ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１.０５ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を６０℃で一夜加熱した。次いで、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１.０５ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに３時間加熱した。その後、混合物を冷却し、１０％クエン酸水溶液で酸性化した（ｐＨ５）。ＴＨＦを蒸発させ、固体沈殿物を濾過し、五酸化リンで真空乾燥させて、標記化合物を得た（０.７ｇ）。；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３５５.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３００】
中間体５４
２−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)メチレン)マロン酸ジエチル
【化８７】
2009514919.tif 000089
テトラヒドロキノリン（１３.３２ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２１.６２ｇ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて１３０℃に加熱した。１時間後、該反応混合物を濃縮して、標記化合物を茶色の油状物として得た（３０.４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３０４.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０１】
中間体５５
１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチル
【化８８】
2009514919.tif 000090
２−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)メチレン)マロン酸ジエチル（２.５ｇ）をポリリン酸に溶解し、粘稠性混合物を１１０℃で４時間撹拌した。該反応混合物を冷却した後、氷を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで、デシケーター中で五酸化リンの存在下にて乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た（０.８１５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２５８.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０２】
中間体５６
９−ブロモ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチル
【化８９】
2009514919.tif 000091
１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチル（０.２９ｇ）を酢酸（３ｍＬ）に溶解し、臭素（０.１９７ｇ）を滴下した。反応物をＬＣ／ＭＳによって追跡し、さらに臭素（２×０.１９７ｇ）を添加した。２４時間後、水を添加し、沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、次いで、デシケーター中で五酸化リンの存在下にて乾燥させて、橙色の固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１.５％［ＭｅＯＨ：２０Ｍアンモニア水（９：１）］）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（０.２０g)；
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３３６.１／３３８.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０３】
中間体５７
９−ブロモ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸
【化９０】
2009514919.tif 000092
２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４７０ｍＬ、０.９２ｍｏｌ、１.１当量）を９−ブロモ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸エチル（２８６ｇ、０.８５１ｍｏｌ）のエタノール（２.５Ｌ）中懸濁液に添加した。添加が完了した後、該反応混合物を９０℃で３.５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより加水分解が完了したことが示されたので、該反応混合物を冷却し、減圧下にてエタノールを除去し、得られたペーストを氷冷３Ｎ ＨＣｌ水溶液（約４００ｍＬ）でゆっくりと酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、真空乾燥させた後、標記化合物（２３６ｇ、０.７６６ｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０９（ＭＨ+）
【０３０４】
中間体５８
８−フルオロ−１−(２−ヒドロキシエチル)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化９１】
2009514919.tif 000093
炭酸カリウム（４.１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２−ヨードエタノール（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）および８−フルオロ−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（Tucker et al ＷＯ ９９３２４５０）（３.６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中懸濁液を１００℃で加熱した。２時間後、該混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離することにより精製して、標記化合物（２.６ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４０６.１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０５】
中間体５９
９−ヨード−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−６−カルボン酸エチル
【化９２】
2009514919.tif 000094
８−フルオロ−１−(２−ヒドロキシエチル)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（０.８１０ｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ジアザビシクロウンデカン（０.３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。１００℃で１７時間後、該反応混合物を濃縮し、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜５％［メタノール／２０Ｍ水酸化アンモニウム（９：１）］で溶離することにより精製して、標記化合物を得た（０.７７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３８６.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０６】
中間体６０
９−ヨード−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−６−カルボン酸
【化９３】
2009514919.tif 000095
９−ヨード−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−６−カルボン酸エチル（０.２４ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０.６５ｍＬ）で処理した。６０℃で一夜撹拌した後、混合物を冷却し、ＴＨＦを蒸発させた。得られた混合物を１０％クエン酸水溶液で酸性化し（ｐＨ５）、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥させて、８５％酸および１５％エステルの混合物を得た。この物質をＴＨＦ／ＭｅＯＨに再懸濁し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０.６５ｍＬ）で処理した。７０℃で一夜加熱した後、上記後処理を繰り返して、標記化合物（０.１９ｇ）を得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ  [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０７】
中間体３１ − さらなる製造
８−ヒドロキシメチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化９４】
2009514919.tif 000096
８−アセトキシメチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、２.４ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（０.１６５ｇ、２.４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中懸濁液を８０℃で２時間加熱した。該反応混合物を冷却し、次いで、生成物をシリカゲル上に予備吸収させ、クロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜２５％［メタノール／２０Ｍアンモニア（９：１）］で溶離することにより精製して、標記化合物（０.７３ｇ）をベージュ色の固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３７４.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０８】
中間体６１
９−ヨード−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３]オキサジノ[５,４,３−ｉｊ]キノリン−６ カルボン酸メチル
【化９５】
2009514919.tif 000097
８−ヒドロキシメチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（２４.７１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１０.４５ｇ）および２,２−ジメトキシプロパン（８１ｍＬ）のＮ−メチルピロリジノン（５７ｍＬ）中懸濁液をアルゴン下にて８０℃で３時間加熱した。５、８および１６時間後にさらに２,２−ジメトキシプロパンを添加した。次いで、該反応混合物を濃縮し、残留物を一夜凍結乾燥させた。得られた固体を水で処理し、超音波処理し、水をデカントし、廃棄した。次いで、固体をＤＣＭと一緒に超音波処理した。得られた固体は、ほとんど出発物質であった（８.５ｇ）。ＤＣＭ層はメチルエステルを含有していた。これをシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１０％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を淡い茶色の固体として得た（１５.３１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４００.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０９】
中間体６２
９−ヨード−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３]オキサジノ[５,４,３−ｉｊ]キノリン−６−カルボン酸
【化９６】
2009514919.tif 000098
ＴＨＦ（１４ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（１.１ｍＬ）に懸濁した９−ヨード−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３]オキサジノ[５,４,３−ｉｊ]キノリン−６ カルボン酸メチル（０.７８９ｇ）を６０℃で一夜加熱した。その後、混合物を冷却し、ＴＨＦを蒸発させ、残留物を水で希釈した。１０％クエン酸水溶液の添加による酸性化（ｐＨ５）によって固体の沈殿が生じ、この固体を濾過し、五酸化リンで一夜真空乾燥させて、標記化合物を淡いピンク色の固体として得た（６.６６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３８５.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１０】
中間体６３
１−(シクロプロピルメチル)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化９７】
2009514919.tif 000099
５０℃での６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（７.５ｇ）および炭酸カリウム（６.０ｇ）のＤＭＦ中撹拌懸濁液にシクロプロピルメチルブロミド（５.９ｇ）を添加した。１.５時間後、さらにシクロプロピルメチルブロミド（２ｍＬ）を添加し、加熱／撹拌を一夜続けた。次いで、混合物を室温に冷却し、ＤＭＦを蒸発させた。残留物を水とＤＣＭとの間で分配させ、有機層を分取し、乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を薄黄色の固体として得た（６.５ｇ）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３９７.８ [ＭＨ]+。
【０３１１】
中間体６４
１−(シクロプロピルメチル)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化９８】
2009514919.tif 000100
室温での１−(シクロプロピルメチル)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（６.５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を添加した。２時間後、４０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）を添加し、反応をさらに１６時間続けた。濃塩酸の添加により混合物を酸性にし、得られた沈殿物質をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、５０℃で真空下（４ミリバール）にて放置して、標記化合物をベージュ色の固体として得た（５.０ｇ）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３６９.８ [ＭＨ]+。
【０３１２】
中間体６５
１−ブチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化９９】
2009514919.tif 000101
６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（８.６２ｇ、２５.１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、炭酸カリウム（６.９５ｇ、５０.３ｍｍｏｌ）およびヨードブタン（１３.８８ｇ、７５.４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をアルゴン下にて６５℃で２０時間撹拌し、冷却し、次いで、１／３の体積に濃縮した。残留物を水中に注ぎ、超音波処理し、次いで、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜４％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（２.８０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ  ３９９.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１３】
中間体６６
１−エチル−６−アリル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
【化１００】
2009514919.tif 000102
酢酸テトラブチルアンモニウム（３.７７ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、４Åモレキュラーシーブ（０.８ｇ）を添加し、混合物をアルゴン下にて室温で１.５時間撹拌した。ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０.１１５ｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.２１ｇ、０.８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（１.８５５ｇ、５ｍｍｏｌ）、次いで、アリルトリメチルシラン（４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をアルゴン下にて５０℃で撹拌した。１８時間後、ジメチルホルムアミドを真空除去し、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、さらに酢酸エチルで希釈した。濾液を水で洗浄し、有機層をデカントし、残存物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物を得た（１.０３５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２８６.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１４】
中間体６７
１−エチル−６−アリル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化１０１】
2009514919.tif 000103
１−エチル−６−アリル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（０.２８５ｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１.１ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で撹拌した。１７時間後、テトラヒドロフランを真空除去し、得られた混合物を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、白色沈殿物を濾過し、五酸化二リンの存在下にて１７時間真空乾燥させて、標記化合物を得た（０.２５７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ２５７.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１５】
中間体６８
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
【化１０２】
2009514919.tif 000104
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（７.４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０.５６ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で撹拌した。１８時間後、テトラヒドロフランを除去し、得られた混合物を水で希釈し、１０％クエン酸水溶液で酸性化し、白色沈殿物を濾過し、五酸化二リンの存在下にて真空乾燥させて、標記化合物を得た（６.６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３４３.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１６】
中間体６９
３−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−２−(２−フルオロ−５−ヨード−ベンゾイル)−２−プロペン酸エチル
【化１０３】
2009514919.tif 000105
３−ジメチルアミノ−２−(２−フルオロ−５−ヨード−ベンゾイル)−２−プロペン酸エチル（２３ｇ、０.０５９ｍｏｌ）のジエチルエーテル／ＥｔＯＨ（２：１）（１３２ｍｌ）中懸濁液を０℃に冷却し、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１２.９ｍｌ、０.１２ｍｏｌ、２当量）を滴下した。撹拌を０℃で３時間続けた。真空下にて溶媒を蒸発させた。ｎ−ヘキサンの添加により生成物を沈殿させ、濾過して、３−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−２−(２−フルオロ−５−ヨード−ベンゾイル)−２−プロペン酸エチルを得た（１８.６８ｇ）。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４３４.２ [ＭＨ]+
【０３１７】
中間体７０
１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１０４】
2009514919.tif 000106
３−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−２−(２−フルオロ−５−ヨード−ベンゾイル)−２−プロペン酸エチル（１８.６８ｇ、０.０４３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１１２ｍｌ）中溶液にＫ2ＣＯ3（１１.８９ｇ、０.０８６ｍｏｌ、２当量）を添加し、該反応混合物を１４０℃で４時間撹拌し、濾過し、濾液を真空下にて蒸発させた。ＥｔＯＡｃの添加により生成物を沈殿させ、濾過して、１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル５.６９ｇを得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４１５.０ [ＭＨ]+
【０３１８】
中間体７１
１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化１０５】
2009514919.tif 000107
１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（１.５ｇ、３.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液にＮａＯＨ（０.６８ｇ、１７ｍｍｏｌ、４.８当量）の水（２０ｍｌ）中溶液を添加し、該反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦを真空下にて蒸発させ、水層のｐＨを２.５に調整した。沈殿した生成物を濾過し、８０℃で乾燥させて、１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸１.１８ｇを得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３８６.９ [ＭＨ]+
【０３１９】
中間体７２
３−tert−ブチルアミノ−２−(２−フルオロ−５−ヨード−ベンゾイル)−２−プロペン酸エチル
【化１０６】
2009514919.tif 000108
３−ジメチルアミノ−２−(２−フルオロ−５−ヨード−ベンゾイル)−２−プロペン酸エチル（１０.２４ｇ、０.０２６ｍｏｌ）のジエチルエーテル／ＥｔＯＨ（２：１）（６０ｍｌ）中懸濁液にtert−ブチルアミン（５.４５ｍｌ、０.０５２ｍｏｌ、２当量）を滴下した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空下にて溶媒を蒸発させた。ｎ−ヘキサンの添加により生成物を沈殿させ、濾過して、３−tert−ブチルアミノ−２−(２−フルオロ−５−ヨード−ベンゾイル)−２−プロペン酸エチル５.３７ｇを得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：４１９.２ [ＭＨ]+
【０３２０】
中間体７３
１−tert−ブチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
【化１０７】
2009514919.tif 000109
３−tert−ブチルアミノ−２−(２−フルオロ−５−ヨード−ベンゾイル)−２−プロペン酸エチル（５.３７ｇ、０.０１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍｌ）中溶液にＫ2ＣＯ3（３.５４ｇ、０.０２６ｍｏｌ、２当量）を添加し、該反応混合物を１４０℃で４時間撹拌し、次いで、濾過した。放置して濾液から生成物を沈殿させ、濾過して、１−tert−ブチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを得た（３.１８ｇ）。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３９９.９ [ＭＨ]+
【０３２１】
中間体７４
１−tert−ブチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化１０８】
2009514919.tif 000110
１−tert−ブチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（１.５ｇ、３.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液にＮａＯＨ（０.７２ｇ、１８ｍｍｏｌ、４.８当量）の水（２０ｍｌ）中溶液を添加し、該反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦを真空下にて蒸発させ、水層のｐＨを２.５に調整した。沈殿した生成物を濾過し、８０℃で乾燥させて、１−tert−ブチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸を得た（１.２６ｇ）。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：３７１.９ [ＭＨ]+
【０３２２】
実施例１
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１０９】
2009514919.tif 000111
中間体６（０.２６ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液にＰｄ(ＯＡｃ)2（０.０１４ｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）およびＴＯＴＦ（０.０３２ｇ、０.１２４ｍｍｏｌ）をＮ2流下にて添加した。１時間後、１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.２８ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.１７ｍｌ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ2流を取り除き、反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、次いで、７５℃でさらに１７時間撹拌した。触媒を濾去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、該反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて標記化合物を得た（３５０ｍｇ）。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：１０７７.６ [ＭＨ]+
【０３２３】
実施例２
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１１０】
2009514919.tif 000112
１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（３ｇ、８.４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中懸濁液にＣｕＩ（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（６.７ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ2流下にて室温で２０分間撹拌し、次いで、５０℃に加熱した。中間体８（４ｇ、４.８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中溶液およびＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（１６７ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３時間続けた。次いで、さらに１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１ｇ、２.８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一夜続けた。同様の方法で第２バッチの物質を製造し、第１バッチと合わせた。合わせた反応混合物を濾過し、減圧下にてＭｅＣＮを蒸発させた。残留物にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、形成した沈殿物を濾過により除去した。濾液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×１００ｍｌ、１×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ｐＨ３.４にて水（１００ｍｌ）で抽出した。次いで、ｐＨ８.５にて水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。ｐＨ８.５の有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１５ｍｌ：１５０ｍｌ）から粗生成物を沈殿させ、濾過し、４０℃で２時間乾燥させ、濾過後に標記化合物を得た（５.５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝ １０７５.６。
【０３２４】
実施例３
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１１１】
2009514919.tif 000113
【０３２５】
方法Ａ
実施例１の化合物（０.３５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、触媒１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１８ｇ）を添加し、５バールのＨ2圧下にて７時間にわたって水素添加を行った。触媒を濾去し、減圧下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物を、まず、カラムクロマトグラフィー処理（最初に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（９０：９：１.５）の溶媒系を使用し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（９０：１５：１.５）の溶媒系を使用する）により精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た（０.１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０７９.３
【０３２６】
方法Ｂ
実施例２の化合物（５.５ｇ、１.５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、触媒１０％Ｐｄ／Ｃ（１.３ｇ）を添加し、２.２バールのＨ2圧下にて１５時間にわたって水素添加を行った。触媒を濾去し、真空下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物（４.８ｇ）を、まず、カラムクロマトグラフィー処理（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（９０：９：０.５）の溶媒系を使用する）により精製して標記生成物（０.６１０ｇ、純度９１％ＬＣ／ＭＳ）を得、これを以下の方法によって精製することができる。生成物（０.６１０ｇ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）を添加し、ｐＨを３に調整した。有機層を放出し、水層にＤＣＭ（３０ｍｌ）を添加し、ｐＨを４に調整した。有機層（ｐＨ４）を放出し、水層にＤＣＭ（４０ｍｌ）を添加し、ｐＨをｐＨ４.５に調整した。水層をＤＣＭ（３０ｍｌ）でもう１回抽出した。ｐＨ４.５での合わせた有機層に水（５０ｍｌ）を添加し、ｐＨを１０.７に調整し、層を分取し、有機層（ｐＨ１０.７）を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから残留物を沈殿させて、白色固体を得、４０℃で９０分間乾燥させた後、標記生成物を得た（３８０ｍｇ、純度９３％ＬＣ／ＭＳ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝ １０７９.６
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）／δ：１７８.５４（Ｃ−１）、１７７.５８（Ｑ−ｐ）、１６６.４３（Ｑ−ｏ）、１４１.５６（Ｑ−ｈ）、１４０.８２（Ｑ−ｕ）、１３８.５６（Ｑ−ｓ）、１３４.８９（Ｑ−ｔ）、１２６.５３（Ｑ−ｒ）、１２６.２１（Ｑ−ｆ）、１１６.３５（Ｑ−ｇ）、１０８.８３（Ｑ−ｋ）、１０１.８４（Ｃ−１'）、９４.５１（Ｃ−１''）、８７.３６（Ｃ−４''）、８２.９４（Ｃ−５）、７７.４５（Ｃ−３＋Ｃ−１３）、７３.９０（Ｃ−６）、７３.５１（Ｃ−１２）、７３.３７（Ｃ−１１）、７３.２９（Ｃ−３''）、７１.１２（ＣＨ2）、７０.６８（Ｃ−２'）、６９.６８（Ｃ−９）、６９.２６（ＣＨ2）、６７.４２（Ｃ−５'）、６７.３７（ＣＨ2）、６４.９９（Ｃ−３'）、６４.４１（Ｃ−５''）、６２.０９（Ｃ−１０）、４９.１９（３''ＯＭｅ）、４５.８７（Ｎ(ＣＨ3)2）、４４.８７（Ｃ−２）、４１.９５（Ｃ−７）、４１.６５（Ｃ−４）、４０.０２（３'ＮＭｅ2）、３５.９５（９ａＮＭｅ）、３５.０５（Ｃ−２''）、３１.６２（ＣＨ2）、３０.７８（ＣＨ2）、３０.２９（ＣＨ2）、４'（n.d.）、２７.０９（６Ｍｅ）、２６.４０（Ｃ−８）、２１.６１（８Ｍｅ）、２１.３５（３''Ｍｅ＋５'Ｍｅ）、２０.９１（Ｃ−１４）、１８.０８（５''Ｍｅ）、１５.８５（１２Ｍｅ）、１４.３８（２Ｍｅ）、１０.８９（Ｃ−１５）、８.８６（４Ｍｅ）、７.０８（１０Ｍｅ）。
【０３２７】
実施例４
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１１２】
2009514919.tif 000114
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体６（３２０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ、１当量）にＰｄ(ＯＡｃ)2（０.０１７ｇ、０.０８ｍｍｏｌ）およびＴＯＴＦ（０.０４６ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ2流下にて１時間撹拌した。次いで、１−シクロプロピル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ、２.５当量）、Ｅｔ3Ｎ（０.２１ｍｌ、１.５２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ2流を取り除き、反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、次いで、７５℃で一夜撹拌した。触媒を濾去した後、ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を添加し、該反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層に水（５０ｍｌ）を添加し、ｐＨを３に調整し、有機層を放出した。水層にＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し、ｐＨを８.５に調整し、層を分取した。有機層（ｐＨ８.５）をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物を得た（３５７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０７４.６
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７９.１７（Ｃ−１）、１７８.６３（Ｑ−ｐ）、１６７.２０（Ｑ−ｏ）、１４７.６６（Ｑ−ｈ）、１４６.４０（ＣＨ＝ＣＨ）、１４０.６９（Ｑ−ｓ）、１３９.４５（Ｑ−ｕ）、１３４.７４（Ｑ−ｔ）、１２５.９８（Ｑ−ｒ）、１２５.５１（Ｑ−ｆ）、１１７.２５（Ｑ−ｇ）、１０８.５２（Ｑ−ｋ）、１０３.８２（ＣＨ＝ＣＨ）、１０２.４３（Ｃ−１'）、８７.８４（Ｃ−４''）、８３.０８（Ｃ−５）、７７.７１（Ｃ−３＋Ｃ−１３）、７４.２１（Ｃ−１２）、７３.８４（Ｃ−３''）、７３.７３（Ｃ−６）、７３.５７（Ｃ−１１）、７１.００（Ｃ−２'）、７０.６２（ＣＨ2）、７０.０９（Ｃ−９）、６８.９４（ＣＨ2）、６７.９１（Ｃ−５'）、６５.３６（Ｃ−３'）、６４.６９（Ｃ−５''）、６２.５３（Ｃ−１０）、４９.６４（３''ＯＭｅ）、４５.３６（Ｃ−２）、４２.３７（Ｃ−４）、４２.２４（Ｃ−７）、４０.３０（３'ＮＭｅ2）、３６.１９（９ａＮＭｅ）、３５.４１（Ｑ−ｉ）、３５.４０（Ｃ−２''）、３０.６１（ＣＨ2）、２９.６８（ＣＨ2）、２８.８９（Ｃ−４'）、２７.５８（６Ｍｅ）、２６.７９（Ｃ−８）、２１.９８（８Ｍｅ）、２１.８２（５'Ｍｅ）、２１.６７（３''Ｍｅ）、２１.３０（Ｃ−１４）、１８.３０（５''Ｍｅ）、１６.２４（１２Ｍｅ）、１４.５９（２Ｍｅ）、１１.２６（Ｃ−１５）、９.０２（４Ｍｅ）、８.２５（Ｑ−ｊ）、７.２８（１０Ｍｅ)
【０３２８】
実施例５
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１１３】
2009514919.tif 000115
試薬をＮ2流下にて２.５時間予備混合し、次いで、該混合物を６５℃で５時間撹拌し、７５℃で１６時間撹拌すること以外は実施例４の方法に従って、中間体６（４００ｍｇ、１当量）および１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、２.５当量）から出発して標記化合物を得た（３５５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０６２.７
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ：１７９.２５（Ｃ−１）、１７８.６３（Ｑ−ｐ）、１４７.５４（Ｑ−ｈ）、１４６.１５（ＣＨ＝ＣＨ）、１３７.４２（Ｑ−ｕ）、１３４.２８（Ｑ−ｔ）、１２５.９８（Ｑ−ｒ）、１２６.１２（Ｑ−ｆ）、１１６.０９（Ｑ−ｇ）、１０８.５２（Ｑ−ｋ）、１０３.９９（ＣＨ＝ＣＨ）、１０２.５８（Ｃ−１'）、９４.７３（Ｃ−１''）、８７.７３（Ｃ−４''）、８３.０８（Ｃ−５）、７７.４８（Ｃ−３＋Ｃ−１３）、７４.３５（Ｃ−１２）、７４.１２（Ｃ−１１）、７３.８４（Ｃ−６）、８３.７４（Ｃ−３''）、７０.９７（Ｃ−２'）、７０.５６（ＣＨ2）、７０.０９（ＣＨ2）、６８.７２（ＣＨ2）、６８.０４（Ｃ−５'）、６５.３８（Ｃ−３'）、６４.７６（Ｃ−５''）、６２.４９（Ｃ−１０）、４９.７２（３''ＯＭｅ）、４９.３８（ＣＨ2）、４５.３８（Ｃ−２）、４２.３７（Ｃ−７）、４２.３１（Ｃ−４）、４０.３４（３'ＮＭｅ2）、３６.３２（９ａＮＭｅ）、３５.３３（Ｃ−２''）、２７.８（６Ｍｅ）、２６.７８（Ｃ−８）、２２.０３（８Ｍｅ）、２１.８４（３''Ｍｅ）、２１.６０（５'Ｍｅ）、２１.２８（Ｃ−１４）、１８.４４（５''Ｍｅ）、１６.４８（１２Ｍｅ）、１４.６２（２Ｍｅ＋ＣＨ3）、１１.２１（Ｃ−１５）、９.０９（４Ｍｅ）、７.５９（１０Ｍｅ）。
【０３２９】
実施例６
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−メトキシエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１１４】
2009514919.tif 000116
実施例４の方法に従って、中間体６（４００ｍｇ、１当量）および１−メトキシエチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、２.５当量）から出発して標記化合物を得た（４３０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０９２.６
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７９.０９（Ｃ−１）、１７８.５４（Ｑ−ｐ）、１６７.３５（Ｑ−ｏ）、１４９.０１（Ｑ−ｈ）１４６.４４（ＣＨ＝ＣＨ）、１４０.４５（Ｑ−ｕ）、１３７.８９（Ｑ−ｓ）、１３４.７４（Ｑ−ｔ）、１２６.５１（Ｑ−ｒ）、１２５.８６（Ｑ−ｆ）、１１６.４６（Ｑ−ｇ）、１０８.４７（Ｑ−ｋ）、１０３.７７（Ｃ−１'）、１０２.２０（ＣＨ＝ＣＨ）、９４.７２（Ｃ−１''）、８７.７９（Ｃ−４''）、８３.２５（Ｃ−５）、７７.６８（Ｃ−３＋Ｃ−１３）、７４.２２（Ｃ−１２）、７３.８９（Ｃ−６）、７３.７５（Ｃ−３''）、７３.４５（Ｃ−１１）、７１.０１（Ｃ−２'）、７０.６８（ＣＨ2）、７０.０２（Ｃ−９）、６９.３８（ＣＨ2）、６８.９２（ＣＨ2）、６７.７７（Ｃ−５'）、６５.４３（Ｃ−３'）、６４.７４（Ｃ−５''）、６２.６７（Ｃ−１０）、５９.２５（３''ＯＭｅ）、５４.１４（ＣＨ2）、４５.３９（Ｃ−２）、４２.３７（Ｃ−４）、４２.２２（Ｃ−７）、４０.４４（３'ＮＭｅ2）、３６.２３（９ａＮＭｅ）、３５.２９（Ｃ−２''）、３０.６１（ＣＨ2）、２９.６２（ＣＨ2）、２７.５２（６Ｍｅ）、２６.７６（Ｃ−８）、２２.０１（８Ｍｅ）、２１.７３（３''Ｍｅ）、２１.６７（５'Ｍｅ）、２１.３４（Ｃ−１４）、１８.２６（５''Ｍｅ）、１６.３０（１２Ｍｅ）、１４.５８（２Ｍｅ）、１１.２７（Ｃ−１５）、９.１２（４Ｍｅ）、７.３１（１０Ｍｅ）。
【０３３０】
実施例７
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ｔ−ブチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１１５】
2009514919.tif 000117
実施例４の方法に従って、中間体６（４００ｍｇ、１当量）および１−ｔ−ブチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、２.５当量）から出発して標記化合物を得た（３７０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０９０.４。
【０３３１】
実施例８
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ｉ−プロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１１６】
2009514919.tif 000118
実施例４の方法に従って、中間体６（４００ｍｇ、１当量）および１−ｉ−プロピル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、２.５当量）から出発して標記化合物を得た（３６０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０７６.４。
【０３３２】
実施例９
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１１７】
2009514919.tif 000119
実施例４の方法に従って、中間体６（４００ｍｇ、１当量）および１−ジメチルアミノエタ−２−イル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、２.５当量）から出発して標記化合物を得た（３５０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝ １１０５.４。
【０３３３】
実施例１０
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１１８】
2009514919.tif 000120
実施例４の化合物（３１０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、触媒１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１６ｇ）を添加し、５バールのＨ2圧下にて一夜水素添加を行った。触媒を濾去し、減圧下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物を、まず、カラムクロマトグラフィー処理（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（９０：９：０.５）の溶媒系を使用する）により精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿して、粗標記化合物（１００ｍｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー処理（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（９０：９：１.０）の溶媒系を使用する）によりさらなる精製を行い、次いで、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０７６.５
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ：１７８.８５（Ｃ−１）、１７８.６１（Ｑ−ｐ）、１６７.２３（Ｑ−ｏ）、１４７.７５（Ｑ−ｈ）、１４０.９５（Ｑ−ｕ）、１３９.４７（Ｑ−ｓ）、１３４.８５（Ｑ−ｔ）、１２６.５３（Ｑ−ｒ）、１２６.２１（Ｑ−ｆ）、１１６.４４（Ｑ−ｇ）、１０８.４８（Ｑ−ｋ）、１０１.８４（Ｃ−１'）、９４.７８（Ｃ−１''）、８７.６７（Ｃ−４''）、８３.３４（Ｃ−５）、７７.７４（Ｃ−３）、７７.４９（Ｃ−１３）、７４.２０（Ｃ−６）、７３.９４（Ｃ−１２）、７３.７６（Ｃ−３''）、７３.１４（Ｃ−１１）、７１.６６（ＣＨ2）、７０.８１（Ｃ−２'）、６９.８２（Ｃ−９）、６９.６３（ＣＨ2）、６７.７２（ＣＨ2）、６７.２４（Ｃ−５'）、６５.３８（Ｃ−３'）、６４.８５（Ｃ−５''）、６２.９７（Ｃ−１０）、４９.６１（３''ＯＭｅ）、４５.３７（Ｃ−２）、４２.３８（Ｃ−４）、４２.１１（Ｃ−７）、４０.０９（３'ＮＭｅ2）、３６.２６（９ａＮＭｅ）、３５.４４（Ｑ−ｉ）、３５.２６（Ｃ−２''）、３１.９４（ＣＨ2）、３１.０７（ＣＨ2）、３０.６３（ＣＨ2）、２７.２９（６Ｍｅ）、２６.６５（Ｃ−８）、２２.０１（８Ｍｅ）、２１.６８（３''Ｍｅ＋５'Ｍｅ）、２１.３６（Ｃ−１４）、１８.３５（５''Ｍｅ）、１６.３５（１２Ｍｅ）、１４.６１（２Ｍｅ）、１１.２４（Ｃ−１５）、９.２４（４Ｍｅ）、８.２５（Ｑ−ｊ）、７.３５（１０Ｍｅ）。
【０３３４】
実施例１１
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１１９】
2009514919.tif 000121
実施例１０の方法に従って（さらなるカラムクロマトグラフィー精製工程でＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（９０：９.０：１.５）を使用する）、実施例５（３３０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）から出発して標記化合物を得た（１９０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０６４.６。
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ：１７９.０１（Ｃ−１）、１７８.４２（Ｑ−ｐ）、１６７.３３（Ｑ−ｏ）、１４７.４９（Ｑ−ｈ）、１４０.８２（Ｑ−ｕ）、１３７.５３（Ｑ−ｓ）、１３４.９３（Ｑ−ｔ）、１２６.６９（Ｑ−ｒ）、１２６.２９（Ｑ−ｆ）、１１６.４（Ｑ−ｇ）、１０８.８２（Ｑ−ｋ）、１０２.１９（Ｃ−１'）、９４.８３（Ｃ−１''）、８７.７５（Ｃ−４''）、８３.３３（Ｃ−５）、７７.７５（Ｃ−３）、７７.４８（Ｃ−１３）、７４.２７（Ｃ−１２）、７３.９３（Ｃ−６）、７３.７３（Ｃ−３''）、７３.５８（Ｃ−１１）、７１.５４（ＣＨ2）、７１.０８（Ｃ−２'）、７０.０６（Ｃ−９）、６９.６５（ＣＨ2）、６７.７４（ＣＨ2）、６５.４３（Ｃ−３'）、６４.８５（Ｃ−５''）、６２.６３（Ｃ−１０）、４９.７４（ＣＨ2）、４９.５８（３''ＯＭｅ）、４５.３５（Ｃ−２）、４２.３１（Ｃ−７）、４２.２５（Ｃ−４）、４０.４４（３'ＮＭｅ2）、３６.２８（９ａＮＭｅ）、３５.３９（Ｃ−２''）、３１.９４（ＣＨ2）、３１.０７（ＣＨ2）、３０.６９（ＣＨ2）、２７.５１（６Ｍｅ）、２６.７９（Ｃ−８）、２２.０１（８Ｍｅ）、２１.７２（３''Ｍｅ＋５'Ｍｅ）、２１.３４（Ｃ−１４）、１８.４３（５''Ｍｅ）、１６.２９（１２Ｍｅ）、１４.７５（２Ｍｅ＋ＣＨ3）、１１.２６（Ｃ−１５）、９.２１（４Ｍｅ）、７.３９（１０Ｍｅ）。
【０３３５】
実施例１２
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−メトキシエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１２０】
2009514919.tif 000122
実施例１０の方法に従って、実施例６（４３０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）から出発して標記化合物を得た（２１０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０９４.６。
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７９.０３（Ｃ−１）、１７８.４９（Ｑ−ｐ）、１６７.２７（Ｑ−ｏ）、１４９.０４（Ｑ−ｈ）、１４０.６７（Ｑ−ｕ）、１３７.８９（Ｑ−ｓ）、１３４.７８（Ｑ−ｔ）、１２６.５３（Ｑ−ｒ）、１２６.２１（Ｑ−ｆ）、１１６.４４（Ｑ−ｇ）、１０８.５１（Ｑ−ｋ）、１０２.０９（Ｃ−１'）、９４.７６（Ｃ−１''）、８７.６９（Ｃ−４''）、８３.３２（Ｃ−５）、７７.６８（Ｃ−３＋Ｃ−１３）、７４.１９（Ｃ−１２）、７３.９１（Ｃ−６）、７３.７０（Ｃ−３''）、７３.４２（Ｃ−１１）、７１.５６（ＣＨ2）、７１.０１（Ｃ−２'）、６９.９９（Ｃ−９）、６９.６１（ＣＨ2）、６９.３６（ＣＨ2）、６９.５３（Ｃ−５'）、６７.６９（ＣＨ2）、６５.４１（Ｃ−３'）、６４.８４（Ｃ−５''）、６２.６９（Ｃ−１０）、５９.２５（ＯＣＨ3）、５４.０９（ＣＨ2）、４５.３５（Ｃ−２）、４２.３１（Ｃ−４）、４２.２２（Ｃ−７）、４０.４３（３'ＮＭｅ2）、３６.２２（９ａＮＭｅ）、３５.３１（Ｃ−２''）、３１.８８（ＣＨ2）、３１.０３（ＣＨ2）、３０.６４（ＣＨ2）、２７.４９（６Ｍｅ）、２６.７４（Ｃ−８）、２１.９９（８Ｍｅ）、２１.６８（３''Ｍｅ＋５'Ｍｅ）、２１.３２（Ｃ−１４）、１８.３８（５''Ｍｅ）、１６.２９（１２Ｍｅ）、１４.５９（２Ｍｅ）、１１.２４（Ｃ−１５）、９.１８（４Ｍｅ）、７.３０（１０Ｍｅ）。
【０３３６】
実施例１３
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ｔ−ブチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１２１】
2009514919.tif 000123
実施例１０の方法に従って、実施例７（３２０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）から出発して標記化合物を得た（１８０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０９２.４。
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７８.８４（Ｃ−１）、１７７.８６（Ｑ−ｐ）、１６７.７７（Ｑ−ｏ）、１４５.０９（Ｑ−ｈ）、１４０.２１（Ｑ−ｕ）、１３７.７３（Ｑ−ｓ）、１３３.２５（Ｑ−ｔ）、１２７.９３（Ｑ−ｒ）、１２６.５８（Ｑ−ｆ）、１２０.５７（Ｑ−ｇ）、１０７.６８（Ｑ−ｋ）、１０１.９５（Ｃ−１'）、９４.８９（Ｃ−１''）、８７.６９（Ｃ−４''）、８３.５２（Ｃ−５）、７７.７３（Ｃ−３＋Ｃ−１３）、７４.２８（Ｃ−６）、７３.９４（Ｃ−１２）、７３.６７（Ｃ−３''）、７３.４９（Ｃ−１１）、７１.５８（ＣＨ2）、７０.０４（Ｃ−２'）、６９.９６（Ｃ−９）、６９.７１（ＣＨ2）、６７.７４（ＣＨ2）、６７.５９（Ｃ−５'）、６４.４６（Ｃ−３'）、６４.８５（Ｃ−５''）、６４.６２（Ｃ(Ｃ(ＣＨ3)３）、６２.０９（Ｃ−１０）、４９.５５（３''ＯＭｅ）、４５.２８（Ｃ−２）、４２.０６（Ｃ−７）、４２.０５（Ｃ−４）、４０.６５（３'ＮＭｅ2）、３６.３５（９ａＮＭｅ）、３５.３８（Ｃ−２''）、３１.６９（ＣＨ2）、３１.００（ＣＨ2）、３０.９２（Ｃ(ＣＨ3)３）、３０.６９（ＣＨ2）、４'（n.d.）、２７.４１（Ｃ−８）、２６.７４（６Ｍｅ）、２２.０２（８Ｍｅ）、２１.６９（３''Ｍｅ＋５'Ｍｅ）、２１.３３（Ｃ−１４）、１８.４４（５''Ｍｅ）、１６.２８（１２Ｍｅ）、１４.７３（２Ｍｅ）、１１.２７（Ｃ−１５）、９.３６（４Ｍｅ）、７.５２（１０Ｍｅ）。
【０３３７】
実施例１４
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ｉ−プロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１２２】
2009514919.tif 000124
実施例１０の方法に従って、実施例８（３１０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）から出発して標記化合物を得た（１５０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０７８.４。
【０３３８】
実施例１５
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノエチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１２３】
2009514919.tif 000125
実施例１０の方法に従って、実施例９（３００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）から出発して標記化合物を得た（１６０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１０７.６。
【０３３９】
実施例１６
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル
【化１２４】
2009514919.tif 000126
トリエチルアミン（０.６３ｍｌ）の乾燥アセトニトリル（４ｍｌ）中溶液を、５分間超音波処理しながらアルゴンを通気させることにより脱気した。この溶液に１−(ジメチルアミノ)−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（０.３５ｇ）、トリフェニルホスフィン（０.００８ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０.０７７ｇ）を添加した。上記溶液に２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート（０.４１ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中脱気溶液を添加し、次いで、二酢酸パラジウム（０.０２４ｇ）を添加した。反応物を２時間還流した後、さらに酢酸パラジウム（０.０２４ｇ）を添加した。さらに２時間後、さらに酢酸パラジウム（０.０２４ｇ）を添加した。該反応混合物をさらに１時間還流し、冷却し、セライトで濾過し、減圧下にて蒸発乾固させて、粗標記化合物を得た（０.８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ  １１５９.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４０】
実施例１７
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル
【化１２５】
2009514919.tif 000127
ＤＣＭおよびメタノールの１：１混合物（８０ｍＬ）中の粗２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル（０.８ｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）で処理した。５分後、触媒をＣｅｌｉｔｅで濾過し、新しい１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）と取り替え、次いで、２０℃および１気圧で５時間水素添加した。反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮して粗標記化合物を得た（０.６２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １１６１.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４１】
実施例１８：
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１２６】
2009514919.tif 000128
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の粗２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル（０.６２ｇ）を１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、８５℃で４０時間加熱した。該混合物を冷却し、次いで、１０％クエン酸水溶液を添加することによりｐＨを６に調整した。アセトニトリルを減圧下にて蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中０〜１０％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離して、不純物を含む生成物を得た。分取逆相ＨＰＬＣ（溶離液：ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＨＣＯ2Ｈ）、次いで、上記順相クロマトグラフィー処理によってさらに精製して、純粋な標記化合物を白色固体として得た（０.０９５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １０６５.５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４２】
実施例１９
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル
【化１２７】
2009514919.tif 000129
トリエチルアミン（０.６８ｍＬ）の乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を、５分間超音波処理しながらアルゴンを通気させることによって脱気した。この溶液に１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（０.３６４ｇ）、トリフェニルホスフィン（０.００８５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０.０８３ｇ）を添加した。上記溶液に２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート（０.４４２ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中脱気溶液を添加し、次いで、二酢酸パラジウム（０.０２６ｇ）を添加した。反応物を２時間還流した後、さらに酢酸パラジウム（０.０２６ｇ）を添加した。さらに２時間後、さらに酢酸パラジウム（０.０２６ｇ）を添加した。反応物をさらに１時間還流し、冷却し、セライトで濾過し、減圧下にて蒸発乾固させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中０〜１０％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することによって精製して、標記化合物を得た（０.５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ  ５７３.３ [Ｍ＋２Ｈ]++。
【０３４３】
実施例２０
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル
【化１２８】
2009514919.tif 000130
メタノール（４０ｍＬ）中の２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル（０.５ｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１７ｇ）で処理した。５分後、触媒をセライトで濾去し、新しい１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１７ｇ）と取り替え、次いで、２０℃および１気圧で一夜水素添加した。該反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、粗標記化合物を得、これを生成せずに使用した（０.５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５７４.３ [Ｍ＋２Ｈ]++。
【０３４４】
実施例２１
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１２９】
2009514919.tif 000131
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の粗２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル（０.５ｇ）を１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、８０℃で４５時間加熱した。該混合物を冷却し、次いで、１０％クエン酸水溶液の添加によりｐＨを６に調整した。アセトニトリルを減圧下にて蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中０〜１０％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離して、標記化合物を白色固体として得た（０.０６０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １０４８.７ [Ｍ−Ｈ]-。
【０３４５】
実施例２２
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛５−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ペンチル｝−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化１３０】
2009514919.tif 000132
中間体２２（０.１５６ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中脱気溶液にＰｄ(ＯＡｃ)2（０.００７５ｇ、０.２当量）およびＴＯＴＦ（０.０２０ｇ、０.４当量）を添加し、室温で１５分間撹拌した。次いで、１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.１４２ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（９２.４ｍｌ、４当量）を添加し、混合物を６５℃で１.５時間撹拌し、次いで、７５℃で一夜撹拌した。濾過後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を蒸発させて、標記生成物（２５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：１１５９.４ [ＭＨ]+。
【０３４６】
実施例２３
４''−Ｏ−｛５−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ペンチル｝−アジスロマイシン
【化１３１】
2009514919.tif 000133
実施例２２（２５４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中溶液にＫ2ＣＯ3（０.５４６ｇ、３.９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）を添加し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、標記生成物を得た（２１１ｍｇ）。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：１０９０.８ [ＭＨ]+。
【０３４７】
実施例２４
４''−Ｏ−｛５−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ペンチル｝−アジスロマイシン
【化１３２】
2009514919.tif 000134
Ｐａｒｒ装置中にて１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１ｇ）を用いてＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の実施例２３（０.２１１ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を５バールで一夜水素添加して、粗生成物（０.１３１ｇ）を得、これを、まず、カラムクロマトグラフィー処理（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（９０：９：１.５））により精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、標記生成物を得た（２３.５ｍｇ）。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：１０９３.０ [ＭＨ]+。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７８.３、１７７.８５、１６６.７３、１４６.８８、１４０.２９、１３７.５、１３４.３４、１２６.１４、１２５.７９、１１５.７５、１０８.２７、１０１.７６、９４.６２、８７.１９、８２.７９、７７.６９、７６.９４、７３.１２、７０.５６、７０.３６、６９.５３、６９.０３、６７.３１、６４.７２、６４.２７、４９.１４、４９.０６、４４.６０、４１.８６、３９.８５、３５.８９、３５.０１、３１.３６、３０.５４、２９.６３、２９.１２、２６.８２、２６.２３、２２.１８、２１.４２、２１.１５、２０.６８、１８.０１、１５.６７、１４.４９、１４.１８、１０.７０、８.８０、７.００。
【０３４８】
実施例２５
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン
【化１３３】
2009514919.tif 000135
実施例１について記載した方法に従って、中間体２５ｂおよび１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸から出発して標記化合物を得た。
【０３４９】
実施例２６
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン
【化１３４】
2009514919.tif 000136
実施例１について記載した方法に従って、中間体２５ｂおよび１−シクロプロピル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸から出発して標記化合物を得た。
【０３５０】
実施例２７
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン
【化１３５】
2009514919.tif 000137
実施例１について記載した方法に従って、中間体２５ｂおよび１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸から出発して標記化合物を得た。
【０３５１】
実施例２８
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−メトキシエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)− プロパ−２−エン−１−イルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン
【化１３６】
2009514919.tif 000138
実施例１について記載した方法に従って、中間体２５ｂおよび１−メトキシエタ−２−イル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸から出発して標記化合物を得た。
【０３５２】
実施例２９
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン
【化１３７】
2009514919.tif 000139
実施例３の方法Ａについて記載した方法に従って、実施例２５から出発して標記化合物を得た。
【０３５３】
実施例３０
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン
【化１３８】
2009514919.tif 000140
実施例３の方法Ａについて記載した方法に従って、実施例２６から出発して標記化合物を得た。
【０３５４】
実施例３１
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン
【化１３９】
2009514919.tif 000141
実施例３の方法Ａについて記載した方法に従って、実施例２７から出発して標記化合物を得た。
【０３５５】
実施例３２
４''−Ｏ−｛４−[３−(３−カルボキシ−１−メトキシエタ−２−イル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロピルオキシ]−ブチル｝−アジスロマイシン
【化１４０】
2009514919.tif 000142
実施例３の方法Ａについて記載した方法に従って、実施例２８から出発して標記化合物を得た。
【０３５６】
実施例３３、３４
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル
【化１４１】
2009514919.tif 000143
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート（０.２９ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６.４ｍＬ）中溶液を脱気した。トリエチルアミン（０.６４ｍＬ）を添加し、次いで、二酢酸パラジウム(ＩＩ)（０.０３ｇ）および９−ヨード−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３]オキサジノ[５,４,３−ｉｊ]キノロン−６−カルボン酸エチルエステル（０.３７ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で加熱した。２時間後、二酢酸パラジウム(ＩＩ)（０.０２ｇ）および９−ヨード−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３]オキサジノ[５,４,３−ｉｊ]キノロン−６−カルボン酸エチルエステル（０.０６６ｇ）のさらなるバッチを添加し、混合物をさらに２.５時間加熱した。その後、反応物を冷却し、濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中０〜１０％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を異性体の混合物として白色固体として得た（０.２９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １１５８.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５７】
実施例３５
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル
【化１４２】
2009514919.tif 000144
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステルおよび２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステルの混合物（０.２９ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を大気圧および室温で１０％パラジウム−炭（０.１５ｇ）で水素添加した。５時間後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、標記化合物（０.２４ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １１５８.３ [Ｍ−Ｈ]-。
【０３５８】
実施例３６
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１４３】
2009514919.tif 000145
アセトニトリル（１０ｍＬ）、１０％炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）および２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３−オキサジノ]５,４,３−ｉｊ]−９−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル（０.２４ｇ、０.２０７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で加熱した。６.５時間後、混合物を冷却し、部分濃縮し、１０％クエン酸水溶液を添加してｐＨ６にした。次いで、溶液をＤＣＭ／クロロホルム（１：１）で抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中０〜１５％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、２つの部分精製フラクションを得た。これらをＭＤＡＰ処理し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー処理してＤＣＭ中０〜１５％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離した。得られたフラクションを凍結乾燥して標記化合物を固体として得た（０.０５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １０９０.６ [Ｍ−Ｈ]-。
【０３５９】
実施例３７
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブタ−３−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１４４】
2009514919.tif 000146
１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.３７ｇ、１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍｌ）中懸濁液にＣｕＩ（１９.８ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.７２ｍｌ、５.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ2流下にて室温で２０分間撹拌し、次いで、５０℃に加熱した。４''−Ｏ−(３−ブタ−３−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン（０.４５ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍｌ）中溶液およびＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（１８.２ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をＮ2流下にて５０℃で１６時間続けた。ＭｅＣＮを蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、濾過により不純物を除去した。濾液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×４０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ｐＨ３にて水（３０ｍｌ）で抽出した。次いで、水層をｐＨ４にてＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。水層のｐＨを５.５に調整し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層（ｐＨ５.５）に水（２０ｍｌ）を添加し、ｐＨを１０に調整した。ｐＨ１０の有機層を蒸発させて、粗生成物を得、これをまず、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させ、次いで、カラムクロマトグラフィー処理（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（９０：１５：１.５））により精製して、標記化合物を白色泡沫状固体として得た（２２０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０８９.８。
【０３６０】
実施例３８
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブタ−３−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１４５】
2009514919.tif 000147
実施例３７について記載した方法に従って、４''−Ｏ−(３−ブタ−３−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン（０.４５ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）および１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.３５ｇ、１ｍｍｏｌ）から出発して標記化合物を白色泡沫状固体として得た（２１０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０７４.７。
【０３６１】
実施例３９
４''−Ｏ−｛３−[５−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ペンタ−４−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１４６】
2009514919.tif 000148
実施例３７について記載した方法に従って、４''−Ｏ−(３−ペンタ−４−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン（０.４５ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）および１−ジメチルアミノ−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.３７ｇ、１ｍｍｏｌ）から出発して標記化合物を白色泡沫状固体として得た（２４０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１０３.５。
【０３６２】
実施例４０
４''−Ｏ−｛３−[５−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ペンタ−４−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１４７】
2009514919.tif 000149
実施例３７について記載した方法に従って、４''−Ｏ−(３−ペンタ−４−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン（０.４５ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）および１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.３５ｇ、１ｍｍｏｌ）から出発して標記化合物を白色泡沫状固体として得た（１７０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０８８.５。
【０３６３】
実施例４１
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブタ−３−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１４８】
2009514919.tif 000150
実施例３７について記載した方法に従って、４''−Ｏ−(３−ブタ−３−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン（０.４０ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および１−シクロプロピル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.３３ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）から出発して標記化合物を白色泡沫状固体として得た（２１２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０８６.９。
【０３６４】
実施例４２
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブトキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１４９】
2009514919.tif 000151
実施例３７の化合物（１９０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、触媒１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加し、２バールのＨ2圧下にて１５時間にわたって水素添加した。触媒を濾去し、真空下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物を、まず、カラムクロマトグラフィー処理（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（９０：９：１.５）の溶媒系を用いる）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させ、４０℃で３時間乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０９３.８。
【０３６５】
実施例４３
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブトキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１５０】
2009514919.tif 000152
実施例４２についての方法に従って、実施例３８（１８０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）および触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）から出発して標記化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０７８.７。
【０３６６】
実施例４４
４''−Ｏ−｛３−[５−(３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ペントキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１５１】
2009514919.tif 000153
実施例４２についての方法に従って、実施例３９（２００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）および触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）から出発して標記化合物を白色固体として得た（９３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１０７.７。
【０３６７】
実施例４５
４''−Ｏ−｛３−[５−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ペントキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１５２】
2009514919.tif 000154
実施例４２についての方法に従って、実施例４０（１３０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）および触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）から出発して標記化合物を白色固体として得た（８８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０９２.９。
【０３６８】
実施例４６
４''−Ｏ−｛３−[４−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−ブトキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１５３】
2009514919.tif 000155
実施例４２についての方法に従って、実施例４１（１８０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）および触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）から出発して標記化合物を白色固体として得た（１１４ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０９０.９。
【０３６９】
実施例４７
４''−Ｏ−｛３−[３−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１５４】
2009514919.tif 000156
８−ヨード−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸（９−ヨード−３,３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ,７Ｈ−[１,３]オキサジノ[５,４,３−ｉｊ]キノリン−６−カルボン酸としても知られている、中間体６２）（３６４ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中懸濁液にＣｕＩ（１７.７ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.６６ｍｌ、４.７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物をＮ2流下にて室温で２０分間撹拌し、次いで、５０℃に加熱した。中間体８（４''−Ｏ−(３−プロパ−２−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン）（４００ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液およびＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（１６.５ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をＮ2流下にて５０℃で１６時間続けた。ＥｔＯＨを蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加し、濾過により不純物を除去した。濾液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃを蒸発させた。残留物にＤＣＭ（２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を添加し、ｐＨを３に調整した。水層をｐＨ４にてＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。水層のｐＨを５.７に調整し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層（ｐＨ５.７）に水（２０ｍｌ）を添加し、ｐＨを１０.５に調整した。ｐＨ１０.５の有機層を蒸発させて、泡沫状の粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー処理（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：／ＮＨ3＝９０：１５：１.５）により精製して、標記化合物を泡沫状白色固体として得た（１００ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ２]２+ ＝ ５５１.９。
【０３７０】
実施例４８
４''−Ｏ−｛３−[３−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１５５】
2009514919.tif 000157
実施例４２についての方法に従って、実施例４７ ４''−Ｏ−｛３−[３−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン（１００ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）および触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）から標記化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１０６.８。
【０３７１】
実施例４９
４''−Ｏ−｛３−[４−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−ブタ−３−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１５６】
2009514919.tif 000158
実施例３７について記載した方法に従って、４''−Ｏ−(３−ブタ−３−イニルオキシ−プロピル)アジスロマイシン（０.４０ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）および８−ヨード−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸（０.３５ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）から出発して標記化合物を白色固体として得た（５２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１１６.８。
【０３７２】
実施例５０
４''−Ｏ−｛３−[４−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−ブトキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１５７】
2009514919.tif 000159
実施例４２についての方法に従って、４''−Ｏ−｛３−[４−(５−カルボキシ−３,３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ,６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−イル)−ブタ−３−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン（５２ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）および触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）から出発して標記化合物を白色固体として得た（２３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１１２０.９。
【０３７３】
実施例５１、５２
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート
【化１５８】
2009514919.tif 000160
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート（０.２９ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６.４ｍＬ）中溶液を脱気した。トリエチルアミン（０.６４ｍＬ）を添加し、次いで、二酢酸パラジウム(ＩＩ)（０.０３ｇ）および６−ヨード−１(２−メトキシエチル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.３５８ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で加熱した。２時間後、６−ヨード−１(２−メトキシエチル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.１０９ｇ）のさらなるバッチを添加し、該混合物をさらに１.５時間加熱した。次いで、該反応混合物を冷却した後、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１０％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を異性体の混合物として白色固体として得た（０.１８５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １１４６.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７４】
実施例５３
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート
【化１５９】
2009514919.tif 000161
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートおよび２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートの混合物（０.１８ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を大気圧および室温で１０％パラジウム−炭（０.１ｇ）で水素添加した。１７時間後、混合物を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１０％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物（０.１７ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １１４８.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７５】
実施例５４
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１６０】
2009514919.tif 000162
アセトニトリル（１０ｍＬ）、１０％炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）および２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート（０.１７ｇ、０.１４８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で加熱した。９時間後、混合物を冷却し、部分濃縮し、１０％クエン酸水溶液を添加してｐＨ６にした。次いで、溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１５％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を固体として得た（０.０８５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５４０.８ [Ｍ＋２Ｈ]+2。
【０３７６】
実施例５５
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート
【化１６１】
2009514919.tif 000163
脱気したアセトニトリル（１０ｍｌ）に２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート（０.４７７ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を溶解した。脱気したトリエチルアミン（１.０５ｍｌ）を添加し、次いで、二酢酸パラジウム(ＩＩ)（０.０５ｇ）および６−ヨード−１−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.５５ｇ、１.５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で加熱した。１時間後、二酢酸パラジウム(ＩＩ)（０.０３ｇ）のさらなるバッチを添加し、混合物をさらに１.５時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１５％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物および二重結合が転位して酸素原子と隣接している異性化合物を白色固体として得た（０.３４３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １１１８.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７７】
実施例５６
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート
【化１６２】
2009514919.tif 000164
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート（０.２２５ｇ、０.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を大気圧および室温で１０％パラジウム−炭（０.１ｇ）にて水素添加した。１７時間後、混合物を濾過し、濃縮して、標記化合物（０.１９ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １１２０.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７８】
実施例５７
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−イル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１６３】
2009514919.tif 000165
アセトニトリル（１０ｍＬ）、１０％炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）および２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート（０.１９ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で加熱した。８時間後、混合物を冷却し、部分濃縮し、１０％クエン酸水溶液を添加してｐＨ６にした。次いで、溶液をジクロロメタンおよびクロロホルムで抽出し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１５％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た（０.１１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １０５２.６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７９】
実施例５８
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−プロピル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１６４】
2009514919.tif 000166
４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン（５.８０ｇ、６.９６ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解し、６−ヨード−１−プロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１.６６ｇ、４.６４ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（０.６５ｍＬ）、トランス−ジμ−アセタトビス[２−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)（スパチュラの端で）および２,５−ジｔ−ブチル−４−メチルフェノール（結晶５個）で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて１３０℃で２時間撹拌し、次いで、冷却し、水とジクロロメタンとの間で分配させた。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１８％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た（１.７９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５３１.９ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３８０】
実施例５９
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−プロピル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１６５】
2009514919.tif 000167
メタノール（１００ｍＬ）中の４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−プロピル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン（１.７８ｇ、１.６８ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.３ｇ）で処理し、次いで、２０℃および１気圧で１６時間水素添加した。該反応混合物をセライトで濾過し、次いで、濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１８％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た（１.１３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５３２.９ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３８１】
実施例６０、６１
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１６６】
2009514919.tif 000168
４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン（０.３８ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（０.９ｍＬ）に溶解し、６−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.１ｇ、０.３ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（０.０４３ｍｌ）、トランス−ジμ−アセタトビス[２−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)（スパチュラの端で）および２,５−ジｔ−ブチル−４−メチルフェノール（結晶１個）で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて１１５℃で１７時間撹拌し、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１５％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を異性体の混合物として白色固体として得た（０.１６４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １０３４.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３８２】
実施例６２
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１６７】
2009514919.tif 000169
メタノール（５０ｍＬ）中の４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンおよび４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンの混合物（０.１６４ｇ、０.１５８ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０７ｇ）で処理した。２分後、触媒を濾去し、新しい１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０７ｇ）と取り替え、次いで、２０℃および１気圧で７０時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、次いで、濃縮して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（０.１５８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １０３６.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３８３】
実施例６３、６４
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１６８】
2009514919.tif 000170
４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン（０.３８ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（０.９ｍＬ）に溶解し、６−ヨード−４−オキソ−１−イソプロピル−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.１０８ｇ、０.３ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（０.０４３ｍＬ）、トランス−ジμ−アセタトビス[２−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)（スパチュラの端で）および２,５−ジｔ−ブチル−４−メチルフェノール（結晶１個）で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて１００℃で２時間撹拌し、次いで、１０５℃で１７時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を酢酸水溶液（ｐＨ約５）で処理した。アンモニア水の添加により水相のｐＨを約９にした。得られた水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１０％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を異性体の混合物として白色固体として得た（０.２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５３１.８ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３８４】
実施例６５
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１６９】
2009514919.tif 000171
メタノール（４０ｍＬ）中の４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンおよび４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンの混合物（０.２ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０６ｇ）で処理した。２分後、触媒を濾去し、新しい１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０６ｇ）と取り替え、次いで、２０℃および１気圧で１７時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、次いで、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（０.１８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５３２.８ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３８５】
実施例６６、６７
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロプロピル−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロプロピル−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１７０】
2009514919.tif 000172
４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン（０.３１８ｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（０.７５ｍＬ）に溶解し、６−ヨード−４−オキソ−１−シクロプロピル−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.９０ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（０.０３６ｍＬ）、トランス−ジμ−アセタトビス[２−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)（スパチュラの端で）および２,５−ジｔ−ブチル−４−メチルフェノール（結晶１個）で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて１００℃で８時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１０％ （メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物および二重結合が転位して酸素原子と隣接している異性化合物を白色固体として得た（０.２４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５３０.８ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３８６】
実施例６８
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１７１】
2009514919.tif 000173
メタノール（８０ｍＬ）中の４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロプロピル−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンおよび４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロプロピル−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンの混合物（０.２４ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０８ｇ）で処理した。２分後、触媒を濾去し、新しい１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０６ｇ）と取り替え、次いで、２０℃および１気圧で１７時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、次いで、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（０.１９５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５３１.７ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３８７】
実施例６９、７０
４''−Ｏ−｛２−[３−(２−カルボキシ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]−１−オキソ−９−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
４''−Ｏ−｛２−[３−(２−カルボキシ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]−１−オキソ−９−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１７２】
2009514919.tif 000174
４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン（０.４２４ｇ、０.５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解し、９−ブロモ−１−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]キノリン−２−カルボン酸（０.１０４ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（０.０４８ｍＬ）、トランス−ジμ−アセタトビス[２−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)（スパチュラの端で）および２,５−ジｔ−ブチル−４−メチルフェノール（結晶１個）で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて１３０℃で１７時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１０％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を異性体混合物として白色固体として得た（０.２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５３０.９ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３８８】
実施例７１
４''−Ｏ−｛２−[３−(２−カルボキシ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]−１−オキソ−９−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１７３】
2009514919.tif 000175
メタノール（４０ｍＬ）中の４''−Ｏ−｛２−[３−(２−カルボキシ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]−１−オキソ−９−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンおよび４''−Ｏ−｛２−[３−(２−カルボキシ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ,５Ｈ−ピリド[３,２,１−ｉｊ]−１−オキソ−９−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンの混合物（０.２ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０７ｇ）で処理した。２分後、触媒を濾去し、新しい１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０７ｇ）と取り替え、次いで、２０℃および１気圧で１７時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、次いで、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（０.１７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５３１.８ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３８９】
実施例７２、７３
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１７４】
2009514919.tif 000176
４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン（０.３８ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（０.９ｍＬ）に溶解し、９−ヨード−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−６−カルボン酸（０.１０７ｇ、０.３ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（０.０４３ｍＬ）、トランス−ジμ−アセタトビス[２−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)−ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)（スパチュラの端で）および２,５−ジｔ−ブチル−４−メチルフェノール（結晶１個）で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて１１０℃で１７時間撹拌し、冷却し、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１５％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物の混合物を白色固体として得た（０.２２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １０６２.６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３９０】
実施例７４
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１７５】
2009514919.tif 000177
メタノール（７０ｍＬ）中の４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンおよび４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンの混合物（０.２２ｇ、０.２ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１ｇ）で処理し、次いで、２０℃および１気圧で７０時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、次いで、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（０.１９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５３２.９ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３９１】
実施例７５、７６
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１７６】
2009514919.tif 000178
４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン（０.３８ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（０.９ｍＬ）に溶解し、９−ヨード−３,３−ジメチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−６−カルボン酸（０.１１５ｇ、０.３ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（０.０４３ｍＬ）、トランス−ジμ−アセタトビス[２−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)（スパチュラの端で）および２,５−ジｔ−ブチル−４−メチルフェノール（結晶１個）で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて１１５℃で１７時間撹拌し、冷却し、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１５％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物の混合物を白色固体として得た（０.２３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５４５.８ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３９２】
実施例７７
４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１７７】
2009514919.tif 000179
メタノール（７０ｍＬ）中の４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンおよび４''−Ｏ−｛２−[３−(６−カルボキシ−３,３−ジメチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｉｊ]キノリン−９−イル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンの混合物（０.２３ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１ｇ）で処理し、次いで、２０℃および１気圧で１７時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１５％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た（０.１５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ  ５４６.９ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３９３】
実施例７８、７９
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロ−プロピルメチル−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロ−プロピルメチル−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１７８】
2009514919.tif 000180
ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶解した６−ヨード−４−オキソ−１−シクロ−プロピルメチル−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.４４３ｇ）、トリブチルアミン（０.１７５ｍｌ）、トランス−ジμ−アセタトビス[２−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)（約１０ｍｇ）および２,５−ジｔ−ブチル−４−メチルフェノール（約１０ｍｇ）を、穏やかなアルゴン流を２０分間通しながら４０℃で撹拌することにより脱酸素化した。アルゴン流を止め、４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン（１.０ｇ）を添加したら温度が１２５℃に上昇した。１６時間後、混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して、淡い茶色の沈殿物を得、これを真空下（４ミリバール）にて一夜乾燥させた（０.３ｇ）。水層をＤＣＭ（×２）で抽出し、有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、茶色のシロップを得た。真空下（４ミリバール）にて一夜放置した後、ガラスが形成され、これを酢酸エチルと水との間で分配させた。層を分取し、水相を新しい酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層を水（×２）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、ベージュ色の固体を得た（０.３ｇ）。このようにして得られた２つの粗生成物試料を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１５％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物の混合物を白色固体として得た（０.１６３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５３７.９ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３９４】
実施例８０
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−シクロ−プロピルメチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１７９】
2009514919.tif 000181
メタノール（１０ｍｌ）中の異性体混合物（４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロ−プロピルメチル−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンおよび４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−シクロ−プロピルメチル−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン）（０.１６３ｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（約０.１ｇ）で処理し、得られた混合物を２０℃および１気圧で４８時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、次いで、濃縮して、黄色泡沫体を得た。該泡沫体をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、木炭で処理し、濾過し、蒸発させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た（０.９３７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １０７４.８ [Ｍ−Ｈ]-。
【０３９５】
実施例８１
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンエチルエステル
【化１８０】
2009514919.tif 000182
４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン（０.７０ｇ、０.８４０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に溶解し、１−ブチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（０.３４ｇ、０.８４０ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（０.１２ｍＬ）、トランス−ジμ−アセタトビス[２−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)（結晶１個）および２,５−ジｔ−ブチル−４−メチルフェノール（結晶１個）で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて１２５℃で２２時間撹拌し、次いで、冷却し、水とジクロロメタンとの間で分配させた（３×）。有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１２％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た（０.７１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５５２.９ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３９６】
実施例８２
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンエチルエステル
【化１８１】
2009514919.tif 000183
メタノール（３０ｍＬ）中の４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−２−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンエチルエステル（０.７０ｇ、０.６３４ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.８ｇ）で処理し、次いで、１気圧で１６時間水素添加した。該反応混合物をセライトで濾過し、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１２％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（０.５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５５３.９ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３９７】
実施例８３
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１８２】
2009514919.tif 000184
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンエチルエステル（０.４９ｇ、０.４４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０.５Ｍ水酸化リチウム水溶液（１.８ｍＬ、０.９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、２０℃で１６時間撹拌した。２Ｍ酢酸水溶液（０.５ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１８％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た（０.４４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ  ５３９.９ [Ｍ＋２Ｈ]2+
【０３９８】
実施例８４
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート
【化１８３】
2009514919.tif 000185
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート（０.２９ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６.４ｍＬ）中溶液を脱気した。脱気トリエチルアミン（０.６４ｍＬ）を添加し、次いで、二酢酸パラジウム(ＩＩ)（０.０３ｇ）および６−ヨード−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.３２９ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で加熱した。１.７５時間後、６−ヨード−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.１０９ｇ）のさらなるバッチを添加し、混合物をさらに１.２５時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１０％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物（シス：トランス＝９０：１０）を白色固体として得た（０.１４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５５８.８ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０３９９】
実施例８５
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−６−キノリニル)プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１８４】
2009514919.tif 000186
４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン（０.２３ｇ、０.２７６ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（０.５６ｍｌ）に溶解し、６−ヨード−１(２−メトキシエチル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（０.０６７ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（０.０２６ｍｌ）、トランス−ジμ−アセタトビス[２−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)（スパチュラの端で）および２,５−ジｔ−ブチル−４−メチルフェノール（結晶１個）で処理した。該反応混合物をアルゴン下にて１１５℃で１７時間撹拌し、冷却し、次いで、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１５％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物（トランス：シス＝８０：２０）を白色固体として得た（０.１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５３９.９ [Ｍ＋２Ｈ]2+。
【０４００】
実施例８６
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[２−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)−１−プロペニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル
【化１８５】
2009514919.tif 000187
トリエチルアミン（９.９ｍＬ）の乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液を、５分間超音波処理しながらアルゴンを通気することによって脱気した。この溶液に１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（５.２７ｇ）、トリフェニル ホスフィン（０.１２３ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１.２ｇ）を添加した。上記溶液に２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン１１,１２−カーボネート（６.４ｇ）の乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中脱気溶液を添加し、次いで、二酢酸パラジウム（０.３７７ｇ）を添加した。反応物を２時間還流させた後、さらに酢酸パラジウム（０.３７７ｇ）を添加した。反応物をさらに４時間還流させ、冷却し、セライトで濾過し、減圧下にて蒸発乾固させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜８％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより部分精製して、標記化合物を実施例１９からの化合物との混合物で得た（１１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５７２.９ [Ｍ＋２Ｈ]++。
【０４０１】
実施例８７
４''−Ｏ−｛２−[２−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)−プロパ−１−エニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１８６】
2009514919.tif 000188
２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−｛２−[２−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)−１−プロペニル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートエチルエステル（１１ｇ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を添加した。５分後、触媒をセライトで濾過し、新しい１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）と取り替え、次いで、２０℃および１気圧で６７時間水素添加した。反応物をセライトで濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸カリウム水溶液（１５０ｍＬ）で処理した。該反応混合物を８０℃で４８時間加熱し、次いで、メタノール（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに２４時間加熱した。混合物を冷却し、有機相を分取し、次いで、部分濃縮した。１０％クエン酸水溶液を添加することにより両方の相のｐＨを６に調整し、次いで、ジクロロメタン抽出を行った。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１４％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離した。シリカゲルおよびジクロロメタン中０〜９％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））を用いて精製し、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ処理し（溶離液：ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＨＣＯ2Ｈ）、最後に、シリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１５％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離して、標記化合物を白色固体として得た（０.０３３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５２４.７ [Ｍ＋２Ｈ]++。
【０４０２】
実施例８８
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１８７】
2009514919.tif 000189
Ｎ2下にて室温で４''−Ｏ−[３−(プロパ−２−イニルオキシ)−プロピル]−アジスロマイシン（９.６ｇ、７.３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍｌ）に溶解した。ＣｕＩ（２８０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（３.７８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（２５７ｍｇ、０.３７ｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、該懸濁液を超音波浴中に１０分間置き、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、生成物をｐＨ＝３.１にて水（１００ｍｌ）に抽出した。水相をｐＨ＝４.５にてＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。生成物をｐＨ＝５.７にてＤＣＭ（１００ｍｌ）で水層から抽出した。有機層に水（５０ｍｌ）を添加し、ｐＨを９.４に調整した。層を分取し、有機層を濃縮して、粗残留物４.３９ｇを得た。粗残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（６０ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を４℃で２０分間放置した。残留物を濾過し、カラムクロマトグラフィー処理（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（９００：１５０：１５））により精製した。均一フラクションを回収し、蒸発乾固させて、標記化合物（１.５１ｇ）を得た。
【０４０３】
実施例８９
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１８８】
2009514919.tif 000190
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝アジスロマイシン（１.５１ｇ）を室温でＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２６０ｍｇ）を添加し、混合物を室温にて２バールの圧力下で一夜水素添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗残留物１.３１ｇを得た。残留物を標記粗生成物（２５０ｍｇ）のさらなるバッチと一緒にし、カラムクロマトグラフィー処理（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（９００：１５０：１５））により精製した。均一フラクションを回収し、濃縮して１.３０ｇを得た。粗残留物をＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）の添加により生成物を沈殿させた。残留物を濾過し、４５℃にて４時間真空乾燥させて、標記化合物（１.１３８）を得た。
【０４０４】
実施例９０
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１８９】
2009514919.tif 000191
１−シクロプロピル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１.３ｇ、３.８ｍｍｏｌ、２当量）のＭｅＣＮ（５ｍｌ）中溶液にＣｕＩ（７１ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ、０.２当量）およびＥｔ3Ｎ（２.６ｍｌ、１９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応物をＮ2雰囲気下にて室温で１０分間撹拌し、次いで、５０℃に加熱した。 Ｓolution of ４''−Ｏ−(３−プロパ−２−イニルオキシ−プロピル)−アジスロマイシン（１.６５ｇ、１.９ｍｍｏｌ、３.３ｇ、ＬＣ／ＭＳによる純度５０％）のＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中溶液およびＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（６６ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ、０.０５当量）を添加し、該反応混合物をＮ2雰囲気下にて５０℃で７時間撹拌し、室温にて一夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、濾過により不純物を除去した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×７０ｍｌ）で抽出した。有機層にＨ2Ｏ（３０ｍｌ）を添加し、ｐＨを３に調整した。ｐＨ３で生成物はＨ2Ｏ層に移動した。水層を、まず、ｐＨ４.５にてＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し（ＴＬＣによると、生成物はまだ水層にあり、ＤＣＭ中に多少の不純物がある）、次いで、ｐＨ５.５で新しいＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した（生成物はＤＣＭ中にあり、ＮＨ3／Ｈ2Ｏ（１／１）でｐＨを調整した）。ｐＨ５.５での合わせた有機層をｐＨ１０にて水（２０ｍｌ）で抽出し、真空蒸発させた。泡沫状の生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、ベージュ色の粗標記生成物１.７６ｇを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー処理（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（９００：１５０：１５））により精製して、標記化合物を白色泡沫状固体として得た（１.３５ｇ）。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：１０７２.４ [ＭＨ]+
【０４０５】
実施例９１
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロポキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン
【化１９０】
2009514919.tif 000192
４''−Ｏ−｛３−[３−(３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−６−イル)−プロパ−２−イニルオキシ]−プロピル｝−アジスロマイシン（４７０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、該混合物をＰａｒｒ装置中にて２バールのＨ2圧下で１８時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を真空下にて蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー処理（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3（９０：９：１.５））により精製し、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させ、４０℃で３時間乾燥させ、４５℃でさらに５時間乾燥させて、標記化合物（１９７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ）：１０７６.４ [ＭＨ]+
【０４０６】
実施例９２
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル)ブチル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１９１】
2009514919.tif 000193
４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン（０.２６７ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、１−エチル−６−アリル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（０.０９２ｇ、０.３５７ｍｍｏｌ）およびベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム（６０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液を１７時間還流した。さらなるベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム（６０ｍｇ）を添加し、混合物を１７時間還流し、次いで、冷却した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１５ｇ）を添加した。２分後、触媒をセライトで濾去し、１０％Ｐｄ／Ｃのさらなるバッチ（０.１５ｇ）と取り替え、次いで、２０℃および１気圧で５時間水素添加した。該反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、次いで、濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣ処理し（溶離液：ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＨＣＯ2Ｈ）、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー処理してジクロロメタン中０〜１０％（メタノール／.８８０アンモニア（１０：１））で溶離することにより精製して、標記化合物 白色固体として（０.０１０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １０６４.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０４０７】
実施例９３
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−７−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
１−エチル−６−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（中間体１２）の製造と同様の方法で、商業的に入手可能な１−エチル−７−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸から１−エチル−７−ヨード−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを製造した。７−ヨード−１−エチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルと２'−Ｏ−アセチル−４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシン１１,１２−カーボネートとの反応は、実施例１６に記載の方法と同様の方法を用いて行われた。次いで、このようにして形成したアルケンを実施例１７に記載の方法に従って接触還元し、実施例１８に記載のように保護基を除去して、標記化合物４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−７−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンを得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５２５.８ [Ｍ＋２Ｈ]2+
【０４０８】
実施例９４
４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシン
実施例５８に記載の方法と同様の方法を用いて、商業的に入手可能な６−フルオロ−７−ヨード−１−シクロプロピル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸と４''−Ｏ−(２−アリルオキシエチル)−アジスロマイシンとを反応させた。次いで、実施例５９に従ってアルケンを接触還元して、標記化合物 ４''−Ｏ−｛２−[３−(３−カルボキシ−１,４−ジヒドロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−キノリニル)プロピル]−オキシエチル｝−アジスロマイシンを得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ １０８０.７ [Ｍ＋Ｈ]+
【０４０９】
生物学的データ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＣＬＳＩ）推奨法（Document M7-A6A7, Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically）を使用してブロス微量希釈により全細胞抗微生物活性を測定した。化合物をＤＭＳＯに溶解し、水で希釈して、６４０μｇ／ｍＬの原液を生成した。該原液をさらにＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ Ｔｅｓｔ Ｍｅｄｉａで１：１０に希釈して、６４μｇ／ｍＬの実験原液を生成した。Ｍｉｃｒｏｌａｂ ＡＴ Ｐｌｕｓ ２（ネバダ州レノのHamilton Co.）を使用して、９６ウェルマイクロタイタープレート中にて実験原液の段階２倍希釈液（５０μＬアリコート）を調製した。化合物を希釈した後、マイクロタイタープレートの各ウェルに試験分離株（約１×１０6ｃｆｕ／ｍｌ）の５０μＬアリコートを添加した。最終試験濃度は、０.０１６〜１６μｇ／ｍＬの範囲であった。接種したプレートを周囲空気中にて３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、可視増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定した。上記実施例の化合物の最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよび／またはストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン感受性およびエリスロマイシン耐性株に対して２μｇ／ｍＬまたはそれ未満であった。さらなる態様では、上記実施例の化合物のＭＩＣは、ストレプトコッカス・ニューモニエおよび／またはストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン感受性およびエリスロマイシン耐性株に対して１μｇ／ｍＬまたはそれ未満であった。
しかしながら、当業者は、本発明の化合物が同一細菌の株が異なればそれに対する活性レベルも異なる可能性があることを当然理解するであろう。
化合物のＭＩＣは、ヘモフィルス・インフルエンゼの４２種類の株に対して決定することができる。これらの値の９０番目の百分位数はＭＩＣ９０と称され、５０番目の百分位数はＭＩＣ５０と称される。４２個の値の幾何平均を算出することもできる。
【０４１０】
気道感染のインビボモデル（ヘモフィルス・インフルエンゼ１２８）
これらの実験のために、感染前の４日間、ＣＤ−１マウスを食餌制限（８ｇ／日）に順化させる。実験に入ると、毎朝、マウスに１日の糧食を与える。接種材料は、ヘモフィルス・インフルエンゼＨ−１２８の４０μｌをＣｈｏｃｏｌａｔｅ ＩＩ寒天プレート上にプレーティングし、それらをＣＯ2インキュベーター中に約１８時間入れておくことにより得られる。該プレートからコロニー２０個を採取し、５％Ｆｉｌｄｅｓを含むＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス５０ｍｌ中に入れ、ＣＯ2インキュベーター中に約２４時間置く。円錐管を３７℃にて４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。該ペレットを、５％Ｆｉｌｄｅｓを含むＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロスに再懸濁する。この管を１０−７に生理食塩水で１：１０に段階希釈する。接種材料の計数（ＣＯ2インキュベーター中にて一夜増殖させた後にコロニー形成単位をスコア付けすることによって行われる）のために１０−５−１０−７希釈液（各々２００μｌ）を三重にプレーティングする。オリジナルの円錐管から細菌：融解栄養寒天の１：５希釈物を調製し、３８〜４１℃の水浴中に直接置く。
【０４１１】
感染のために、麻酔マシーンを使用してイソフランでマウスに麻酔をかける。次いで、この麻酔をかけたマウスを気管内挿管による直接気管支内注入によりマウス１匹につき２０μｌの融解栄養寒天中細菌懸濁液で感染させる。感染の１時間後、７時間後、２４時間後、３１時間後、４８時間後、５５時間後、７２時間後および７９時間後に、対応する化合物をマウスに投与する。９６時間目にＣＯ2の過剰投与によりマウスを屠殺し、肺を摘出し、ＣＯ2インキュベーター中にて一夜増殖させた後に可視細菌数を計数する。
【０４１２】
生物学的利用能／経口暴露
ラットまたはマウスにおいて以下のプロトコールを用いて本発明の化合物の生物学的利用能／経口暴露を試験することができる。
【０４１３】
ラット動物モデル − 手術によってラットにＴｙｇｏｎカテーテルを移植し、実験開始前に４日間の術後回復期を与える。市販の自動サンプリングシステム（Ｃｕｌｅｘ、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、West Lafayette, In.）に入れるまで食物（ＰＭＩ ５００２認定食餌）および水を自由に与える。実験開始前に最低２４時間、動物をケージングおよび自動システム上での束縛システムに順化させる。順化の間および実験期間の全体にわたって、動物には１日５個のフードペレット（約２０ｇ）を与え、水は自由に取らせる。
【０４１４】
投薬調製 − ラットにおける経口投与量は、１６ｍＬ／ｋｇで５０ｍｇ／ｋｇであり、静脈内投与量は、４ｍＬ／ｋｇで５ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与量は、１時間にわたって注入される。最終投与溶液組成物は以下のとおりである：１.０％ＤＭＳＯ；水（経口）または生理食塩水（静脈内）中２０％Ｅｎｃａｐｓｉｎ（ｗ／ｖ）ｐＨ３.５〜４.０。投与溶液アリコートを重量でとり（Ｎ＝３、５０−μＬ）、次に血液／水試料と一緒にＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで−８０℃で冷凍させる。
【０４１５】
実験方法および試料回収 − 経口投与期間の間、ステンレス鋼製強制経口投与針を用いて標準投与量１６ｍＬ／ｋｇを動物に経口投与する。次いで、ラットに２日間の休薬期間を与え、次なる静脈投与に切り替えて動物の大腿静脈中に１時間注入し（４ｍＬ／ｋｇ）、一方、大腿動脈カテーテルを介して血液試料を取り出す。Ｃｕｌｅｘ装置によって大腿動脈から血液試料を取り出した後、ヘパラン処理したガラス管中３３°Ｆでフラクションコレクター中に試料を保持する。標準的な血液試料回収時点は以下のとおりである：
経口：０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、７２０、９６０および１４４０分（試料１つにつき７５ｕＬ）
静脈内：０、２０、４０、６０、６５、７５、９０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、９６０、１４４０および１８００分（試料１つにつき７５ｕＬ）
二重血液試料をアリコートし（２５ｕＬ）、Ｔｅｃａｎ（登録商標）ロボット式ピペッティング装置により水２５ｕＬを添加する。次いで、次にＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量化するまで、血液／水溶解物を−８０℃で貯蔵する。
【０４１６】
ＰＫ分析 − ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン４.１；ＮＣＡおよび内部ＤＭＰＫソフトウェアプログラム、ＭＰＫＲ １.７４を用いて非区画薬物動態分析を行う。
【０４１７】
マウス動物モデル − 最低３日間、マウスを１日に２個のペレット（約８ｇ）（ＰＭＩ ５００２ 認定食餌）に順化させ、水は自由に取らせる。マウスを個々にポリカーボネートシューズボックス中に収容する。
【０４１８】
薬物調製 − マウスにおける経口用投与量は、１６ｍＬ／ｋｇで３００ｍｇ／ｋｇである。最終投薬溶液組成物は、１.０％ＤＭＳＯ；水（経口）中２０％Ｅｎｃａｐｓｉｎ（ｗ／ｖ）ｐＨ３.５〜５.５である。投薬溶液アリコートを重量でとり（Ｎ＝２−３、５０−μＬ）、次に血液／水試料と一緒にＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで−８０℃で冷凍させる。
【０４１９】
実験計画および試料回収 − 経口投与期間の間、ステンレス鋼製強制経口投与針を用いて標準投与量１６ｍＬ／ｋｇを動物に経口投与する。大腿動脈から側部尾静脈を介してリチウムヘパリン処理した微量遠心管中へ血液試料を取り出した。標準的な血液試料回収時点は以下のとおりである：経口：２０、４０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０および１４４０（試料１つにつき２５ｕＬ）。血液をアリコートし（２５ｕＬ）、すぐに水２５ｕＬを添加する。次いで、次にＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量化するまで、血液／水溶解物を−８０℃で貯蔵する。
【０４２０】
ＰＫ分析 − ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン４.１；ＮＣＡおよび内部ＤＭＰＫソフトウェアプログラム、ＭＰＫＲ １.７４を用いて非区画薬物動態分析を行う。
【０４２１】
ＺがＣ3-6アルケニレンまたはＣ3-6アルキニレンを表す式（Ｉ）で示される化合物は、ＺがＣ3-6アルキレンを表す式（Ｉ）で示される化合物の製造における中間体として有用性を有する。
【０４２２】
文脈が他を必要としない限り、明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む」なる語および「含むこと」のようなバリエーションは、記載された整数もしくは工程または整数群を含むが、いずれもの他の整数もしくは工程または整数群もしくは工程群を排除するものではないと解される。
【０４２３】
この説明および特許請求の範囲が一部を構成する本願は、いずれの後願についても優先権の基礎として使用することができる。このような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されているいずれもの特徴または特徴の組合せを対象とすることができる。それらは、生成物、組成物、方法または使用の発明の形態を取ることができ、例えば、特許請求の範囲を含むことができるが、これに限定されるものではない。
【国際調査報告】
2009514919.tif 000201
2009514919.tif 000202
2009514919.tif 000203