(57)【要約】  Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ3が請求項１で定義した通りである式Ｉの化合物は、細胞系増殖の阻害剤であり、腫瘍治療のために使用することができる。2009521411.tif 000035
2009521411.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009521411.tif 000023
［式中、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＡ’、ＮＡＳＯ2Ａ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたＣＮを表し、
Ｒ3は、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＮＲ4Ｒ5またはＣＨＲ4Ｒ5を表し、基Ｒ4またはＲ5の少なくとも１つは（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｘは、存在しないか、ＣＨ2、ＮＲ6またはＯを表し、
Ｙは、存在しないか、１個から３個のＣ原子を有するアルキレンを表し、
Ｒ6は、ＨまたはＡを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立して、１個から７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置換されていてよい１個から１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
３個から８個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは
４個から１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ａｒは、非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＡ’、ＮＡＳＯ2Ａ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＡ、ＣＨＯまたはＣＮによって一、二または三置換された５個から１４個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＡ’、ＮＡＳＯ2Ａ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＮ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二または三置換されていてよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する一、二または三環飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
ｎは、０、１または２を表す］
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ1'がＨを表す、請求項１に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項３】
Ｒ2が、Ｈ、ＯＡまたはＨａｌを表す、請求項１または２に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項４】
Ａｒが非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡによって一、二または三置換された５個から１４個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表す、請求項１、２または３に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項５】
Ｈｅｔが、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環芳香族複素環を表す、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項６】
Ｘが、存在しないか、ＣＨ2またはＮＨを表す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項７】
Ｙが存在しない、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項８】
Ａｒが、それぞれが非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡによって一、二または三置換されたフェニル、ナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを表す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項９】
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはフリルを表す、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ3が、
【化２】
2009521411.tif 000024
を表す、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ1、Ｒ1'が、Ｈを表し、
Ｒ2が、Ｈ、ＯＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ3が、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＮＲ4Ｒ5またはＣＨＲ4Ｒ5を表し、基Ｒ4またはＲ5の少なくとも１つが、（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｒ4、Ｒ5が、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｘが、存在しないか、ＣＨ2またはＮＨを表し、
Ｙが存在せず、
Ａｒが、非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡによって一、二または三置換された５個から１４個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表し、
Ｈｅｔが、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環芳香族複素環を表し、
Ａが、それぞれの場合、互いに独立して、１個から７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置換されていてよい非分枝または分枝のアルキル、
３個から８個のＣ原子を有するシクロアルキル、または
４個から１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１または２を表す、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ1、Ｒ1'が、Ｈを表し、
Ｒ2が、Ｈ、ＯＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ3が、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＮＲ4Ｒ5またはＣＨＲ4Ｒ5を表し、基Ｒ4またはＲ5の少なくとも１つが、（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｒ4、Ｒ5が、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｘが存在しないか、ＣＨ2またはＮＨを表し、
Ｙが存在せず、
Ａｒが、それぞれが非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡによって一、二または三置換されたフェニル、ナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを表し、
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはフリルを表し、
Ａが、それぞれの場合、互いに独立して、１個から７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置換されていてよい１個から１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
３個から８個のＣ原子を有するシクロアルキル、または
４個から１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１または２を表す、請求項１から１の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１３】
【表１】
2009521411.tif 000025
【表２】
2009521411.tif 000026
【表３】
2009521411.tif 000027
【表４】
2009521411.tif 000028
【表５】
2009521411.tif 000029
【表６】
2009521411.tif 000030
の群から選択される、請求項１に記載の化合物
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１４】
請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製方法であって、
ａ）Ｘが存在しないか、ＣＨ2を表す式Ｉの化合物の調製のために、
式ＩＩの化合物
【化３】
2009521411.tif 000031
（Ｒ1、Ｒ1'およびＲ2は、請求項１で示した意味を有する）
を、式ＩＩＩの化合物
【化４】
2009521411.tif 000032
（Ｘは、存在しないか、ＣＨ2を表し、
ＹおよびＲ3は、請求項１で示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応性が機能的に変更されたＯＨ基を表す）
と反応させるか、あるいは、
ｂ）ＸがＮＲ6を表す式Ｉの化合物の調製のために、
式ＩＩの化合物を、
式ＩＶの化合物
【化５】
2009521411.tif 000033
（ＹおよびＲ3は、請求項１で示した意味を有する）
と反応させるか、あるいは、
ｃ）加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによって、それらを機能的誘導体の１つから遊離させるか、あるいは、
ｄ）ＸがＮＲ6またはＯを表す式Ｉの化合物の調製のために、
式Ｖの化合物
【化６】
2009521411.tif 000034
（Ｒ1、Ｒ1'およびＲ2は、請求項１で示した意味を有し、
Ｚはヒドロキシル保護基を表す）
を、ａ）イソプロピリデンクロロホルメート、
ｂ）ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、
ｃ）ジホスゲン、
ｄ）トリホスゲン
の群から選択された結合試薬、
および式ＶＩの化合物
Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｒ3    ＶＩ
（ＸはＮＲ6またはＯを表し、
ＹおよびＲ3は、請求項１で示した意味を有する）
と反応させ、
その後、ヒドロキシル保護基Ｚを切断し、
かつ／または式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物の少なくとも１種および／または全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに場合によって賦形剤および／または補助剤を含む医薬品。
【請求項１６】
腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの治療のための医薬品を調製するための、請求項１から１３に記載の化合物、ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用。
【請求項１７】
腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群由来である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、結腸癌、神経膠芽腫および／または乳癌由来である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
腫瘍が血液および免疫系の腫瘍である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群由来である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
式Ｉの化合物の治療有効量を１）エストロゲン受容体修飾因子、２）アンドロゲン受容体修飾因子、３）レチノイド受容体修飾因子、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）他の血管形成阻害剤の群の化合物と併用して投与する、腫瘍の治療のための医薬品を調製するための、請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用。
【請求項２２】
式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線療法および１）エストロゲン受容体調節因子、２）アンドロゲン受容体調節因子、３）レチノイド受容体調節因子、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写阻害剤および１０）他の血管形成阻害剤の群の化合物と併用して投与する、腫瘍の治療のための医薬品を調製するための、請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物
【０００２】
【化１】
2009521411.tif 000003
【０００３】
［式中、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＡ’、ＮＡＳＯ2Ａ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡまたはＣＮを表し、
Ｒ3は、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＮＲ4Ｒ5またはＣＨＲ4Ｒ5を表し、基Ｒ4またはＲ5の少なくとも１つは（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｘは、存在しないか、ＣＨ2、ＮＲ6またはＯを表し、
Ｙは、存在しないか、１個から３個のＣ原子を有するアルキレンを表し、
Ｒ6は、ＨまたはＡを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立して、１個から７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置換されていてよい１個から１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
３個から８個のＣ原子を有するシクロアルキル、または
４個から１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ａｒは、非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＡ’、ＮＡＳＯ2Ａ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＡ、ＣＨＯまたはＣＮによって一、二または三置換された５個から１４個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＡ’、ＮＡＳＯ2Ａ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＮ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一、二または三置換されていてよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する一、二または三環飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
ｎは、０、１または２を表す］
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体（tautomer）および立体異性体（stereoisomer）に関する。
【０００４】
本発明は、利用価値のある特性を備えた新規化合物、特に、医薬品を調製するために使用できる新規化合物を発見するという目的に基づいている。
【０００５】
式Ｉの化合物およびそれらの塩および／または溶媒和物は、非常に価値のある薬理学的特性を備えながら非常に許容性（tolerance）があることが発見された。
【０００６】
特に、それらは、アンタゴニストまたはアゴニストとして細胞増殖を阻害する作用を示す。したがって、本発明の化合物は、腫瘍、腫瘍増殖および／または腫瘍転移を制御および／または治療するために使用することができる。
【０００７】
この抗増殖作用は、ＨＣＴ１１６増殖測定法で試験することができる。
【０００８】
癌と闘うためのその他のキノリン誘導体は、例えば、米国特許第６０３０９８３号、第５７１２２８９号、第５６４６１５０号またはＷＯ９４／２９３０８によって知られている。
【０００９】
したがって、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、固形癌を含む癌、例えば、癌腫（solid carcinoma）（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸（colon））、骨髄疾患（myeloid diseases）（例えば、骨髄腫白血病）または腺腫（adenoma）（例えば、絨毛結腸腺腫（villous colon adenome））の治療のために投与される。
【００１０】
さらに、腫瘍（tumor）には、単球白血病（monocytic leukaemia）、脳癌、泌尿生殖器(urogenital)癌、リンパ系癌、胃癌、咽頭癌、ならびに肺腺癌（lung adenocarcinoma）および小細胞肺癌（small-cell lung  carcinoma）を含む肺癌（lung carcinoma）、膵臓癌（pancreatic carcinoma）および／または乳癌（breast carcinoma）が含まれる。
【００１１】
さらに、この化合物は、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）によって誘発された免疫不全の治療に有用である。
【００１２】
癌様過剰増殖性疾患（cancer-like hyperproferative diseases）と見なされるのは、脳癌、肺癌、扁平上皮癌（squamous epithelial cencer）、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、結腸癌(colorectal cancer)、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌（gynaecological cancer）、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病である。特に、癌様細胞増殖は、本発明の標的となる疾患である。したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品として活性のある成分としての本発明の化合物、ならびに前記疾患の治療および／または予防のための薬剤を調製するための本発明の化合物の使用、ならびに本発明の１種または複数の化合物の、このような投与を必要とする患者への投与を含む前記疾患の治療方法に関する。
【００１３】
本発明の化合物が抗増殖作用を有することを示すことが可能とされる。本発明の化合物は、例えば、腫瘍増殖を阻害するため、リンパ球増殖性疾患に関連した炎症を抑えるため、移植拒否または組織修復などによる神経障害（neurological damage）を阻害するために、過剰増殖性疾患を有する患者に投与される。本発明の化合物は、予防または治療目的に適している。本明細書で使用したように、「治療」とは、疾患の防御および既存の症状の治療の両方を意味するために使用される。増殖の防御は、例えば、腫瘍増殖を防御するために、明白な疾患が発症する前に本発明の化合物を投与することによって実施される。あるいは、この化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによって進行している疾患を治療するために使用される。
【００１４】
宿主または患者には、いかなる哺乳類、例えば、霊長類、特にヒト、マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルであるならば、実験研究のために興味が持たれる。
【００１５】
本発明の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験によって測定することができる。一般的に、培養細胞を、活性薬剤が細胞死を誘導するか、移動（マイグレーション）を阻害するのに十分な時間、通常約１時間と１週間の間、様々な濃度の本発明の化合物と一緒にする。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、生検試料から培養した細胞を使用して実施することができる。その後、処理後も残存する生細胞の数を計数する。
【００１６】
使用した特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて用量を変化させる。治療用量は一般的に、患者の生存能は維持される一方で、標的組織の望ましくない細胞集団を減少させるのに全く十分である量とされる。治療は一般的に、かなりの減少、例えば、負荷された細胞の少なくとも約５０％の減少が生じるまで継続され、体内において望ましくない細胞が本質的に検出されなくなるまで継続してよい。
【００１７】
細胞増殖の制御解除（deregulation）および細胞死（アポトーシス）に関連した多くの疾患がある。関心のある症状には、限定はしないが、以下のものが含まれる。本発明の化合物は、平滑筋細胞（smooth muscle）および／または炎症細胞が血管の内膜層（intimal layer)へ増殖かつ／または移動し、その血管を通る血流の制限を引き起こす様々な症状、例えば、新生内膜閉塞性病変（occlusive graft vascular disease）の場合の治療に適している。関心のある閉塞性の移植血管の疾患には、アテローム性動脈硬化（atherosclerosis）、移植後の冠状動脈血管疾患（coronary vascular disease）、血管移植の狭窄（vein graft stenosis）、人工器官吻合周囲の再狭窄（peri-anastomatic prosthetic restenosis）、血管形成（angioplasty）またはステント置換（stent placement）後の再狭窄などが含まれる。
【００１８】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性型（立体異性体）、鏡像異性体（enantiomers）、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、相互引力によって生じる不活性溶媒分子のその化合物上への添加を意味するものとされる。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００１９】
薬学的に使用できる誘導体という用語は、例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味するものとされる。
【００２０】
プロドラッグ誘導体という用語は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖もしくはオリゴペプチドによって修飾され、生体中で迅速に切断されて本発明による活性化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものとされる。
【００２１】
これらは、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５、６１〜６７（１９９５）に記載が参照できるように、本発明による化合物の生分解性高分子誘導体も含む。
【００２２】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医師によって求められるか、所望されている生物学的または医学的応答を引き起こす医薬品または薬学的に活性のある成分の量を意味する。
【００２３】
さらに、「治療有効量」という表現は、この量を投与されなかった対応する対象と比較して、以下の結果、すなわち、疾患、症候群、症状、愁訴、障害もしくは副作用の、改善された治療、治癒、予防もしくは除去、または疾患、愁訴もしくは障害の進行の抑制ももたらす量を表す。
【００２４】
「治療有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を増強するために有効な量を包含する。
【００２５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば、２種のジアステレオマーの、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の混合物に関する。
【００２６】
これらは、立体異性体化合物の混合物が特に好ましい。
【００２７】
本発明は式Ｉの化合物およびそれらの塩ならびに請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体に関し、
ａ）Ｘが存在しないか、ＣＨ2を表す式Ｉの化合物の調製のために、
式ＩＩの化合物
【００２８】
【化２】
2009521411.tif 000004
【００２９】
（Ｒ1、Ｒ1'およびＲ2は、請求項１で示した意味を有する）
を、式ＩＩＩの化合物
【００３０】
【化３】
2009521411.tif 000005
【００３１】
（Ｘは、存在しないか、ＣＨ2を表し、
ＹおよびＲ3は、請求項１で示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応性が機能的に変更されたＯＨ基を表す）
と反応させるか、あるいは、
ｂ）ＸがＮＲ6を表す式Ｉの化合物の調製のために、
式ＩＩの化合物を、
式ＩＶの化合物
【００３２】
【化４】
2009521411.tif 000006
【００３３】
（ＹおよびＲ3は、請求項１で示した意味を有する）
と反応させるか、あるいは、
ｃ）加溶媒分解剤（solvolysing agent）または水素化分解剤（hudrogenolysin agent）で処理することによって、それらを機能的誘導体の１つから遊離させるか、あるいは、
ｄ）ＸがＮＲ6またはＯを表す式Ｉの化合物の調製のために、
式Ｖの化合物
【００３４】
【化５】
2009521411.tif 000007
【００３５】
（Ｒ1、Ｒ1'およびＲ2は、請求項１で示した意味を有し、
Ｚはヒドロキシル保護基を表す）
を、ａ）イソプロピリデンクロロホルメート、
ｂ）ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、
ｃ）ジホスゲン、
ｄ）トリホスゲン
の群から選択された結合試薬、
および式ＶＩの化合物
Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｒ3    ＶＩ
（Ｘは、ＮＲ6またはＯを表し、
ＹおよびＲ3は、請求項１で示した意味を有する）
と反応させ、
その後、ヒドロキシル保護基Ｚを切断し、
及び／または、式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することにより特徴付けられる。
【００３６】
上記および下記において、基Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2およびＲ3は、特記していなければ、式Ｉで指示した意味を有する。
【００３７】
Ａは、アルキルを表し、非分岐（直鎖）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくはメチル、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチル−プロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表す。
【００３８】
Ａは、特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
【００３９】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００４０】
シクロアルキルアルキレンは、好ましくは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘプチルメチルを意味する。
【００４１】
アルキレンは、好ましくは非分枝であり、好ましくはメチレン、エチレンまたはプロピレンを表す。
【００４２】
５個から１４個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環は、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ナフチル、ビフェニルまたはテトラヒドロナフチルを表す。
【００４３】
Ａｒは好ましくは、非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡによって一、二または三置換された６個から１４個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表す。
【００４４】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニルを表し、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを意味する。
【００４５】
Ａｒは特に好ましくは、それぞれが非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡによって一、二または三置換されたフェニル、ナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを表す。
【００４６】
他の置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルを意味し、さらにより好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを意味し、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４または５−イルあるいは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを意味する。
【００４７】
複素環基はまた、部分的に、または完全に水素化されていてよい。したがって、非置換のＨｅｔはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを意味し、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを意味することができる。
【００４８】
Ｈｅｔは好ましくは、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環芳香族複素環を表す。Ｈｅｔは、特に好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはフリルを表す。
【００４９】
Ｒ1およびＲ1'は、好ましくはＨを表す。
【００５０】
Ｒ2は好ましくはＨ、ＯＡまたはＨａｌを表す。
【００５１】
Ｘは好ましくは存在しないか、ＣＨ2またはＮＨを表す。
【００５２】
Ｙは存在しないことが好ましい。
【００５３】
Ｒ3は好ましくは、
【００５４】
【化６】
2009521411.tif 000008
【００５５】
を表す。
【００５６】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを表し、特に好ましくはＦまたはＣｌを表す。
【００５７】
本発明を通して、複数回出現する基は全て、同一であるか、異なっており、すなわち、互いに独立している。
【００５８】
式Ｉの化合物は、１個または複数の不斉中心を有してよく、したがって、様々な立体異性体型で生じることができる。式Ｉは、これらの型全てを包含する。
【００５９】
したがって、本発明は特に、前記基の少なくとも１つが前記で示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉと同様である以下の亜式（sub-formula）ＩａからＩｋであって、特に詳細には指定されていない基は式Ｉに示した意味を有する。
【００６０】
Ｉａでは、Ｒ1、Ｒ1'はＨを表し、
Ｉｂでは、Ｒ2は、Ｈ、ＯＡまたはＨａｌを表し、
Ｉｃでは、Ａｒは、非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡによって一、二、または三置換された５個から１４個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表し、
Ｉｄでは、Ｈｅｔは、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環芳香族複素環を表し、
Ｉｅでは、Ｘは存在しないか、ＣＨ2またはＮＨを表し、
Ｉｆでは、Ｙは存在せず、
Ｉｇでは、Ａｒは、それぞれが非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡによって一、二または三置換されたフェニル、ナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを表し、
Ｉｈでは、Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはフリルを表し、
Ｉｉでは、Ｒ3は、
【００６１】
【化７】
2009521411.tif 000009
【００６２】
を表し、
Ｉｊでは、Ｒ1、Ｒ1'はＨを表し、
Ｒ2は、Ｈ、ＯＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ3は、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＮＲ4Ｒ5またはＣＨＲ4Ｒ5を表し、基Ｒ4またはＲ5の少なくとも１つは（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｘは、存在しないか、ＣＨ2またはＮＨを表し、
Ｙは存在せず、
Ａｒは、非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡによって一、二または三置換された５個から１４個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表し、
Ｈｅｔは、１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環芳香族複素環を表し、
Ａは、それぞれの場合において、互いに独立して、
１個から７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置換されていてよい１個から１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
３個から８個のＣ原子を有するシクロアルキル、あるいは
４個から１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１または２を表し、
Ｉｋでは、Ｒ1、Ｒ1'はＨを表し、
Ｒ2は、Ｈ、ＯＡまたはＨａｌを表し、
Ｒ3は、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＮＲ4Ｒ5またはＣＨＲ4Ｒ5を表し、基Ｒ4またはＲ5の少なくとも１つは（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを表し、
Ｘは、存在しないか、ＣＨ2またはＮＨを表し、
Ｙは存在せず、
Ａｒは、それぞれが非置換であるか、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡによって一、二または三置換されたフェニル、ナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを表し、
Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはフリルを表し、
Ａは、それぞれの場合において、互いに独立して、
１個から７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置換されていてよい１個から１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
３個から８個のＣ原子を有するシクロアルキル、あるいは
４個から１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１または２を表す亜式、ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体によって表すことができる。
【００６３】
式Ｉの化合物およびその調製のための開始物質も、さらに、文献に記載されたように（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的参考書）、それ自体公知の方法によって、具体的には、公知かつ前記反応に適した反応条件下で調製される。本明細書で特に詳細には記載していない、それ自体公知の変種も本明細書で使用することができる。
【００６４】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの混合物と反応させることによって得ることができる。式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、一般的に知られている。しかし、新たなものである場合、それ自体公知の方法によって調製することができる。
【００６５】
この反応は、カルボジイミド、例えば、ＥＤＣＩ（Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）またはジシクロヘキシルカルボジイミドなどの存在下で、場合によって有機塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、不活性溶媒中で実施される。
【００６６】
活性化エステルはまた、反応系中（in situ）で、例えば、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加して有利に形成することができる。式ＩＩＩの化合物では、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応性が変更されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは１個から６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６個から１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を表す。
【００６７】
一般的なアシル化反応におけるカルボキシル基活性化のためのこの種の基は、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的参考書）に記載されている。
【００６８】
使用した条件に応じて、反応時間は、数分から１４日の間であり、反応温度は、約−１５゜と１５０℃の間であり、通常は−５゜と９０℃の間であり、特に好ましいのは２０°と６０℃との間である。
【００６９】
適切な不活性溶媒は、例えば、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えば、アセトンまたはブタノン；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えば、アセトニトリル；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えば、ギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば、酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
【００７０】
特に、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦが好ましい。
【００７１】
式Ｉの化合物はさらに、式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることによって得ることができる。
【００７２】
式ＩＶの化合物は、一般的に知られている。しかし、新たなものである場合、それ自体公知の方法によって調製することができる。
【００７３】
この反応は一般的に、不活性溶媒中で、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの存在下で実施される。使用した条件に応じて、反応時間は、数分から１４日の間であり、反応温度は、約０゜と１５０℃の間であり、通常は１５゜と９０℃の間であり、特に好ましいのは１５°と３０℃との間である。適切な不活性溶媒は、前記のものである。
【００７４】
エーテルの切断は、当業者に公知の方法によって実施される。
【００７５】
エーテル、例えば、メチルエーテルの切断の標準的方法は、三臭化ホウ素を使用する。
【００７６】
水素化分解によって除去可能な基、例えば、ベンジルエーテルの切断は、例えば、触媒（例えば、有利には支持体上、例えば、炭素上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で、水素で処理することによって行うことができる。本明細書で適切な溶媒は、前記に示した溶媒、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般的に、約０と１００℃との間の温度、約１と２００バールとの間の圧力、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで実施される。
【００７７】
エステルは、例えば、酢酸を使用して、または水に溶かしたＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを使用して、０と１００℃との間の温度で鹸化することができる。
【００７８】
式Ｉの化合物はさらに、加溶媒分解、特に加水分解、または水素化分解によって、機能的誘導体からそれらを遊離することによって得ることができる。
【００７９】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい開始物質は、１個または複数の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を含有するもの、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するもの、例えば、式Ｉと同様であるが、ＮＨＲ’基（Ｒ’がアミノ保護基、例えば、ＢＯＣまたはＣＢＺを表す）を含有するものである。
【００８０】
さらに、ヒドロキシル基のＨ原子の変わりにヒドロキシル保護基を有する開始物質、例えば、式Ｉと同様であるが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ”Ｏ−フェニル基（Ｒ”はヒドロキシル保護基である）を含有するものが好ましい。
【００８１】
開始物質の分子に、複数の、同一または異なった、保護アミノ基および／またはヒドロキシル基が存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なるならば、多くの場合は選択的に切断することができる。
【００８２】
「アミノ保護基」という用語は、一般的な用語で知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するために適しているが、所望する化学反応が分子中のどこかで実施された後で容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換であるか、置換されたアシル、アリール、アルアルコキシメチルまたはアルアルキル基である。アミノ保護基は、所望する反応（または反応系）の後で除去されるので、種類および大きさはあまり重大ではないが、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。「アシル基」という用語は、この方法に関しては最も広い意味で理解されるべきである。脂肪族、アルアリファティック（araliphatic）、芳香族または複素環カルボン酸またはスルホン酸、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアルアルコキシカルボニル基から得られたアシル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびブチリル；アルアルカノイル、例えば、フェニルアセチル；アロイル、例えば、ベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えば、ＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニル；アルアルコキシカルボニル、例えば、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；およびアリールスルホニル、例えば、Ｍｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらに、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００８３】
「ヒドロキシル保護基」という用語は、同様に一般的な用語で知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するために適しているが、所望する化学反応が分子中のどこかで実施された後で容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換であるか、置換されたアリール、アルアルキル基またはアシル基であり、さらにまた、アルキル基である。ヒドロキシル保護基は、所望する化学反応または反応系の後でまた除去されるので、その性質および大きさは重要ではないが、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルは、特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸のＣＯＯＨ基は、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例えば、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ））の形態で保護されていることが好ましい。
【００８４】
式Ｉの化合物は、使用した保護基に応じて機能的誘導体から、例えば、強酸を使用して、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、またその他の強い無機酸、例えば、塩化水素酸または硫酸、強い有機カルボン酸、例えば、トリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えば、ベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸を使用して、遊離する。他の不活性溶媒が存在することは可能であるが、いつも必要とは限らない。適切な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらに、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水である。前述の溶媒の混合物もさらに適している。他の溶媒を添加せずにＴＦＡを過剰に使用することが好ましく、過塩素酸は酢酸および７０％過塩素酸の９：１の比の混合物の形態で使用することが好ましい。切断のための反応温度は、約０℃と約５０℃との間が有利で、１５℃と３０℃の間（室温）が好ましい。
【００８５】
例えば、ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は、例えば、ジクロロメタンに溶かしたＴＦＡを使用して、またはジオキサンに溶かした約３Ｎから５ＮのＨＣｌを使用して、１５〜３０℃で切断することが好ましく、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦに溶かしたジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５から５０％溶液を使用して１５〜３０℃で切断することができる。
【００８６】
トリチル基は、アミノ酸、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインを保護するために使用される。これらは、所望する最終生成物に応じて切断され、ＴＦＡ／１０％チオフェノールを使用するとトリチル基は前記アミノ酸全てから切断され、ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールを使用するとＨｉｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎのトリチル基のみが切断され、Ｃｙｓ側鎖には残されたままになる。
【００８７】
Ｐｂｆ（ペンタメチルベンゾフラニル）基は、Ａｒｇを保護するために使用される。これは、例えば、ジクロロメタンに溶かしたＴＦＡを使用して切断される。
【００８８】
水素化分解によって除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えば、有利には支持体上、例えば、炭素上にあるパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で、水素で処理することによって切断することができる。本明細書で適切な溶媒は、前記に示した溶媒、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般的に、約０と１００゜との間の温度、約１と２００バールとの間の圧力、好ましくは２０〜３０゜および１〜１０バールで実施される。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中の５から１０％Ｐｄ／Ｃ、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代わり）を使用して、２０〜３０℃でうまく成功する。
【００８９】
ＸがＮＲ6またはＯを表す式Ｉの化合物は、好ましくは、式Ｖの化合物と、
ａ）イソプロピリデンクロロホルメート、
ｂ）ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、
ｃ）ジホスゲン、
ｄ）トリホスゲン
の群から選択されたカップリング試薬および式ＶＩの化合物と反応させることによって得ることができる。この反応は好ましくは、１容器反応で実施される。
【００９０】
この反応は一般的に、不活性溶媒中で実施される。
【００９１】
使用した条件に応じて、反応時間は、数分と１４日の間であり、反応温度は、約−１５゜と１５０゜の間であり、通常は−５゜と９０゜の間であり、特に好ましいのは２０°と６０℃との間である。
【００９２】
適切な不活性溶媒は、例えば、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えば、アセトンまたはブタノン；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えば、アセトニトリル；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えば、ギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば、酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
【００９３】
特に、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ピリジンおよび／またはＤＭＦが好ましい。
【００９４】
この反応は一般的に、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの存在下で実施する。
【００９５】
アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの炭酸塩または重炭酸塩または他の弱酸塩を添加することも好ましい。
【００９６】
保護基は、その後上記のように切断される。
【００９７】
薬学的塩およびその他の形態
本発明の前記化合物は、最終的に非塩形態で使用することができる。他方、本発明はまた、当業界で公知の方法によって、様々な有機および無機の酸および塩基から得ることができる薬学的に許容される塩の形態のこれらの化合物の使用を包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の形態は、ほとんどの部分が従来の方法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有するならば、その適切な塩の１種は、その化合物と、対応する塩基付加塩を得るために適した塩基とを反応させることによって形成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、およびピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も、同様に含まれる。式Ｉのある種の化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を薬学的に許容される有機酸および無機酸、例えば、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、その他の無機酸および対応するそれらの塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、およびアルキルおよびモノアリールスルホン酸、例えば、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸、およびその他の有機酸および対応するそれらの塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸添加塩には、以下のものが含まれる。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、ブチラート、カンホラート（camphorate）、カンホスルホン酸塩（camphorulfonate）、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸２水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテレート（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩（hippurate）、塩化水素化物、臭化水素化物、ヨウ化水素化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソブチル酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸１水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは限定を意味しない。
【００９８】
さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは限定を意味するものではない。前述の塩のうち、好ましいのは、アンモニウム、アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容される有機非毒性塩基から得られた式Ｉの化合物の塩には、一級、二級および三級アミン、天然に生じる置換アミンを含めた置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）も含まれるが、これは限定を意味するものではない。
【００９９】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、ハロゲン化（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジアミル；ハロゲン化（Ｃ10〜Ｃ18）アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ならびにハロゲン化アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を使用して四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性化合物は、このような塩を使用して調製することができる。
【０１００】
前述の好ましい医薬品の塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩（hippurate）、塩化水素化物、臭化水素化物、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、限定を意味するものではない。
【０１０１】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基型を、所望の酸の十分量と接触させることによって調製し、従来の方法で塩の形成を引き起こす。遊離塩基は、塩型を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基型は、ある点に関して、それらの対応する塩形態とは極性溶媒中における溶解性などのある種の物理学的特性に関して異なるが、本発明のために、これらの塩は、他の点では、それらそれぞれの遊離塩基型に対応する。
【０１０２】
このように、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンで形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１０３】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸型を所望する塩基の十分量と接触させることによって調製され、従来の方法で塩の形成を引き起こす。遊離酸は、塩型を酸と接触させ、従来の方法で遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸型は、ある点に関して、それらの対応する塩形態とは極性溶媒中での溶解性などのある種の物理学的特性に関して異なるが、本発明のために、これらの塩は、その他の点では、それらそれぞれの遊離酸型に対応する。
【０１０４】
本発明による化合物がこの種の薬学的に許容される塩を形成できる複数の基を含有するならば、本発明はまた、多重塩を包含する。一般的な多重塩型には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン酸塩、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩化水素が含まれるが、これは限定を意味するものではない。
【０１０５】
前記に関して、本発明の関係では、「薬学的に許容される塩」という表現は、特にその塩型が、活性成分の遊離型または、この塩の形となる前に使用した活性成分のその他のいかなる塩型と比較しても、活性成分に薬物動態学的特性の改善を付与するならば、その塩の１つの形態の式Ｉの化合物を含む活性成分を意味するものとされる。この活性成分の薬学的に許容される塩型は、また、この塩の形となる前にまではなかった、さらには体内における治療効果に関してこの活性成分の薬物動態に有益な影響を及ぼすこともできる所望とする薬物動態学的特性を、この活性成分に初めてもたらすことができるものである。
【０１０６】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物、及び／または、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物および立体異性体の少なくとも１種（全ての比のそれらの混合物も含む）と、場合によって賦形剤および／または補助剤と、を含む医薬品に関する。
【０１０７】
医薬製剤は、単位用量当たり予め決定された量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。このような単位には、治療する状態、投与方法および患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、本発明の化合物を０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇ含めることができ、あるいは、医薬製剤は、投与単位当たり予め決定された量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、前記に示したような１日用量または部分用量、あるいは活性成分のそれらの対応する画分を含む製剤である。さらに、この種の医薬製剤は、医薬業界で一般的に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１０８】
医薬製剤は、任意の所望する適切な方法によって、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（頬側、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）法によって投与するために適応させることができる。このような製剤は、医薬業界で公知の方法全てを使用して、例えば、活性成分と賦形剤または補助剤を一緒にして調製することができる。
【０１０９】
経口投与に適応した医薬製剤は、分離した単位として、例えば、カプセルまたは錠剤、粉末または顆粒、水性または非水性液体に溶かした溶液または懸濁液、食用泡または発泡食品、あるいは水中油型液状エマルジョンまたは油中水型液状エマルジョンなどとして投与することができる。
【０１１０】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合、活性成分要素を経口非毒性の薬学的に許容される不活性賦形剤、例えば、エタノール、グリセロール、水などと一緒にすることができる。粉末は、化合物を適切な微細な大きさに粉末化し、それを同様の方法で粉末化した医薬賦形剤、例えば、食用炭水化物、例えば、澱粉またはマンニトールなどと共に混合することによって調製する。香料、保存剤、分散剤および色素は、同様に存在させてよい。
【０１１１】
カプセルは、粉末混合物を前述のように調製し、成形したゼラチン型に充填することによって製造する。流動促進剤および潤沢剤、例えば、高分散珪酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどを充填操作前に粉末混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天（agar-agar）、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、医薬品の利用性を高めるためにカプセル形成後に同様に添加することができる。
【０１１２】
さらに、所望するならば、または必要ならば、適切な結合剤、潤沢剤および崩壊剤および色素を同様に混合物に組み入れることができる。適切な結合剤には、澱粉、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトースなど、トウモロコシから製造された甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋（ワックス）などが含まれる。これらの剤形で使用した潤沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定はしないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製して、この混合物を顆粒化するか、乾燥圧縮して、潤沢剤および崩壊剤を添加し、錠剤にするために混合物全体を圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適切な方法で粉末化された化合物と前述した通りの希釈剤または塩基、および場合によっては結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、分解遅延剤、例えば、パラフィンなど、吸収促進剤、例えば、四級塩など、および／または吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどと混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤、例えば、シロップ、澱粉ペースト、アラビアゴム粘液（acadia mucilage）またはセルロース溶液またはポリマー材料で湿潤させ、篩に押し通すことによって顆粒化することができる。顆粒化の代替方法としては、粉末混合物を錠剤形成装置に投入し、不均一な形状の塊を形成し、顆粒を形成するために粉砕することができる。顆粒は、錠剤成形型に粘着するのを防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって滑らかにすることができる。その後、滑らかになった混合物を圧縮して錠剤を形成する。本発明による化合物はまた、易流動性不活性賦形剤と一緒にして、その後顆粒化または乾燥圧縮段階を実施することなく直接圧縮して錠剤を形成することができる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層および蝋の光沢層からなる透明な、または不透明な保護層を存在させてよい。様々な投薬単位を区別できるように、これらのコーティング剤に色素を添加することができる。
【０１１３】
経口用液体、例えば、溶液、シロップおよびエリキシル（elixir）は、所与の量が予め指定した量の化合物を含むように、投与単位の形態に調製することができる。シロップは、適切な香料を含む水性溶液に化合物を溶解することによって調製することができ、一方エリキシルは、非毒性アルコール性媒体を使用して調製する。懸濁液は、化合物を非毒性媒体に分散することによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、香料添加物、例えば、ペパーミント油もしくは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などは、同様に添加することができる。
【０１１４】
経口投与用の投与単位製剤は、所望するならば、マイクロカプセルにカプセル化することができる。製剤はまた、放出を延長するか、遅延させる様な方法で、例えば、微粒子状物質をポリマー、蝋などでコーティングするか、それらに埋め込むことによって調製することができる。
【０１１５】
式Ｉの化合物およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、リポソーム送達系の形態、例えば、小さな単層リポソーム、大きな単層リポソームおよび多重膜リポソームなどで投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
【０１１６】
式Ｉの化合物およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能のある誘導体はまた、化合物分子を結合させた個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することができる。この化合物はまた、標的化医薬品担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシン、（これらはパルミトイルラジカルによって置換されている）を包含することができる。さらに、この化合物は、医薬品の制御放出を実現するために適した生分解性ポリマーの一種、例えば、ポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリル酸エステルおよびヒドロゲルの架橋結合した、または両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
【０１１７】
経皮投与に適した医薬製剤は、受容者の表皮と長時間、密接に接触するために、独立した膏薬として投与することができる。したがって、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）の一般用語で記載されているように、イオン泳動によって、活性成分を膏薬から送達することができる。
【０１１８】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたは油として製剤化することができる。
【０１１９】
目またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤を局所用軟膏またはクリームとして塗布することが好ましい。軟膏を生成するための製剤の場合、活性成分はパラフィンまたは水混和性クリームベースのいずれかと共に使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤でクリームを形成するために製剤化することができる。
【０１２０】
目への局所適用に適合した医薬製剤には、活性成分を適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁した点眼薬が含まれる。
【０１２１】
口内での局所投与に適合した医薬製剤には、ロゼンジ（lozenge）、トローチ（pastille）および口内洗浄剤が包含される。
【０１２２】
直腸投与に適合した医薬製剤は、座剤または浣腸の形態で投与することができる。
【０１２３】
担体物質が固形である経鼻投与に適応した医薬製剤は、粒径が、例えば、２０から５００ミクロンの範囲であり、鼻吸入を行う方法で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末含有容器から鼻経路を介して迅速に吸入されることによって投与される粗い粉を含む。担体物質として液体と共に経鼻スプレーまたは点鼻薬として投与するために適した製剤は、活性成分の水溶液または油溶液を包含する。
【０１２４】
吸入によって投与するために適合した医薬製剤は、微粒子化粉末または噴霧を包含し、エアロゾル、ネブライザーまたは注入器を備えた様々な種類の加圧ディスペンサーによって発生させることができる。
【０１２５】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡状製剤またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１２６】
非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤ならびに治療する受容対象の血液で製剤を等張にするために利用する溶質を含む水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単回用量または多用量容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルに入れて投与することができ、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射用の水を添加することのみが必要とされるように、凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。この製法で調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１２７】
言うまでもないことであるが、前記で詳述した構成要素に加えて、これらの製剤はまた、特定の種類の製剤に関して当業界で使用されるその他の薬剤を含むことができ、したがって、例えば、経口投与に適した製剤は、香料を含むことができる。
【０１２８】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重症度、製剤の性質および投与方法を含むいくつかの要素に左右され、治療医または獣医によって最終的に決定される。しかし、腫瘍増殖、例えば、結腸癌または乳癌を治療するための本発明による化合物の有効量は一般的に、１日当たり０．１ｍｇから１００ｍｇ／ｋｇ受容体（哺乳類）の体重の範囲、特に一般的には、１日当たり１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。したがって、重量７０ｋｇの成体哺乳類の１日当たりの実際量は、通常７０ｍｇと７００ｍｇとの間で、この量は、１日当たりの単回用量として、または通常、１日当たり一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回）で投与することができ、したがって、総１日用量は同じである。それらの塩または溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明による化合物の有効量の画分自体の割合として測定することができる。類似の用量が、前述のその他の症状の治療に適していると考えることができる。
【０１２９】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物および立体異性体、（全ての比のそれらの混合物を含む）の少なくとも１種と、少なくとも１種の他の医薬品活性成分を含む医薬品に関する。
【０１３０】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物および立体異性体、（全ての比のそれらの混合物を含む）の少なくとも１種の有効量、ならびに
（ｂ）他の医薬品活性成分の有効量の別個の容器からなるセット（キット）に関する。
【０１３１】
このセットは、適切な容器、例えば、箱、個々の瓶、バッグまたはアンプルを含む。このセットは、例えば、式Ｉの化合物の有効量および／または全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、ならびに溶解した形態、または凍結乾燥した形態の他の医薬品活性成分の有効量をそれぞれ含有する別個のアンプルを含んでよい。
【０１３２】
用途
本発明の化合物は、癌疾患の治療および制御における哺乳類、特にヒトのための薬剤活性成分として適している。
【０１３３】
本発明には、癌の治療または予防のための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用が包含される。治療に好ましい癌は、脳癌、尿生殖器癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。好ましい癌の形態の他の群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１３４】
哺乳類における腫瘍誘発性の疾患の治療または制御のための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用も包含され、この方法では、本発明による化合物の治療有効量は、このような治療を必要とする病気の哺乳類に投与される。治療のための量は、特定の疾患によって変化し、当業者があまり苦労せずに決定することができる。
【０１３５】
固形癌である疾患を治療するための使用が特に好ましい。
【０１３６】
固形癌は、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頚部、食道、子宮頚部（cervix)、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択されることが好ましい。
【０１３７】
さらに、この固形癌は、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択されることが好ましい。
【０１３８】
さらに、血液および免疫系の癌の治療、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択された腫瘍の治療のための使用が好ましい。
【０１３９】
本発明はさらに、骨肉腫、骨粗鬆症およびくる病から生じる骨の病変の治療のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１４０】
式Ｉの化合物はまた、治療する症状に対して特定の有用性のために選択されたその他の周知の治療薬と同時に投与してよい。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤との組み合わせに適している。これら公知の抗癌剤には、以下のエストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性剤、増殖抑制剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成抑制剤が含まれる。本発明の化合物は、放射線療法と同時に投与するのに特に適している。
【０１４２】
「エストロゲン受容体調節因子」とは、機序に関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体調節因子の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれるが、これらだけに限定されない。
【０１４３】
「アンドロゲン受容体調節因子」とは、機序に関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体調節因子の例には、フィナステリドおよびその他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾルおよびアビラテロンアセタートが含まれる。
【０１４４】
「レチノイド受容体調節因子」とは、機序に関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を意味する。レチノイド受容体調節因子の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１４５】
「細胞毒性剤」とは、主に細胞機能に直接作用することにより細胞死を引き起こすか、あるいは細胞における減数分裂を阻害または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤（インターカレーター）、微小管（microtubulin）阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【０１４６】
細胞毒性剤の例には、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトル、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸イムプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれるが、これらに限定されない（ＷＯ００／５００３２参照）。
【０１４７】
微小管阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１４８】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンチャルトレウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソル−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１４９】
「増殖抑制剤」には、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに抗代謝薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルトリトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテインアスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソル、デキラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。「増殖抑制剤」には、トラスツズマブなどの「血管形成阻害剤」に挙げられている化合物の他に、増殖因子に対するモノクローナル抗体、組換えウイルス媒介遺伝子転移により送達することができるｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子（例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）も含まれる。
【０１５０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける腫瘍細胞増殖に対する薬理学阻害剤の作用の証拠
１．０  背景
本発明の実験の記載では、活性成分による腫瘍細胞増殖の阻害を説明する。
【０１５１】
細胞増殖は、ヨウ化プロピジウムの取り込みを測定することによって概算される。溶解した、遊離状態では、ヨウ化プロピジウムは無色で、蛍光を発しない。健康な細胞に進入することは妨害されている。しかし、細胞が界面活性剤ＮＰ４０の添加によって死滅すると、細胞膜および核膜が透過性になる。ＰＩは、それ自体が細胞核のＤＮＡに結合し、この複合体は蛍光を発する。この蛍光を蛍光計で測定する。
２．０  実験方法
２．１  細胞培養
市販の結腸癌細胞系（colon carcinoma cell line）
２．１．１  接着型（継代培養）で増殖した細胞の脱着
２．１．２  細胞数および生命力の測定
２．２  実験用細胞の接種
ウェル当たり細胞１００００個を１８０μｌの量で９６穴プレートに播種する。外周の行、Ａ１〜１２、１Ａ〜Ｈ、１２Ａ〜ＨおよびＨ１〜１２には、培地または緩衝液２００μｌのみを充填する。
２．２．１  細胞の予備インキュベーション
細胞を、３７℃で１０％ＣＯ2を通気して２４時間インキュベートする。
２．３  プレートの計画および物質の添加
活性物質を試験するために、対応する希釈をまず作製し、ウェルに割り当てなければならない。ここに１例として示した１：３希釈のスキームは、所望に対応して変化させることができる。説明したスキームは、４種類の試験物質について設計されている。
【０１５２】
この配置は、１提案にすぎない。対象に応じて、別の区分も選択できる。
【０１５３】
【表１】
2009521411.tif 000010
【０１５４】
表１中：
１００％値、溶媒対照または陽性対照（列Ｂ〜Ｇ、ウェル１０＋１１）：
培地、溶媒希釈液または陽性対照（ＩＣ５０）の対応する希釈液２０μｌをこれらの穴にピペットで入れる。
物質群（列Ｂ〜Ｇ、ウェル２〜９）：
物質希釈液２０μｌをこれらの穴にピペットで入れる。
【０１５５】
物質の希釈系列をその他のプレート（例えば、１：３希釈）に入れる。
【０１５６】
培地１４７μｌを列１、２、３、４の他のプレートの行Ｂの各ウェルに入れ、試験物質３μｌを添加する（＝３００μＭ）。培地１００μｌを行Ｃ〜Ｇ、列１〜４に入れる。次に、マルチチャンネルピペットを使用して、５０μｌを行Ｃに移し、８回混合して、その後この行から行Ｄに５０μｌを移す。行Ｇに到達するまで、混合後、希釈液５０μｌを取り出し、廃棄することを同様に繰り返す。今度は所望する希釈液各１００μｌを他のプレートに配置し、試験プレートに直接２０μｌを移すことのみが必要となる。
【０１５７】
【表２】
2009521411.tif 000011
【０１５８】
２．４  細胞のインキュベーション
プレートを３７℃で１０％ＣＯ2を通気して、３日間インキュベートする。この時点での細胞倍率は、ヨウ化プロピジウムによって測定する。
２．５  ヨウ化プロピジウムによる細胞増殖の測定
２．５．１  ＰＩおよびＮＰ４０の添加
ウェル当たりＰＩ保存溶液２０μｌおよびＮＰ４０保存溶液１０μｌが必要である。各プレートにはＰＩおよびＮＰ４０が満たされたウェルが７２個あるので、プレート当たりＰＩ保存溶液１４４０μｌ、ＮＰ保存溶液７２０μｌが必要である。ピペッティングによる損失を考慮すると、ＰＩ保存溶液１．８ｍｌを採取して、ピペッティング直前にＮＰ４０保存溶液０．９ｍｌと混合する。ＰＩ／ＮＰ４０混合物３０μｌを、培地２００μｌがウェルそれぞれに入ったプレートの各ウェルにピペットで入れる。その後、プレートをインキュベーターに２時間入れる。
２．５．２  測定および計算
プレートは、蛍光光度計によって、波長Ｅｘ．５２０ｎｍおよびＥｍ６２０ｎｍで測定する。全値から背景（＝培地＋ＰＩ）を差し引いて、その後平均して（２つの値）、対照の％で表すか、計算する。
【０１５９】
計算：
１００*（個々の値の平均−背景の平均）／（１００％の個々の値の平均−背景の平均）
ＩＣ50（最大作用の半分）は、例えば、ＲＳ１などの統計学的プログラムを使用して計算することができる。
【０１６０】
本発明のいくつかの化合物のＩＣ50を表１に示す。
３．０  材料、試薬および溶液
３．１  材料：会社／カタログ番号
Ａｓｃｅｎｔ  Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ：Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ／Ｓ  Ｎｏ．：３７４  ００９−７５１
８チャンネルピペット（例、フィンピペット、５〜５０μｌ）：Ｋｕｅｈｎ  ｕ．  Ｂａｙｅｒ／４１４２４０７
８チャンネルピペット（例、フィンピペット、５０〜３００μｌ）：Ｋｕｅｈｎ  ｕ．  Ｂａｙｅｒ／４１４２４１７
１２チャンネルピペット（例、フィンピペット、５〜５０μｌ）：Ｋｕｅｈｎ  ｕ．  Ｂａｙｅｒ／４１７２３０７
１２チャンネルピペット（例、フィンピペット、５０〜３００μｌ）：Ｋｕｅｈｎ  ｕ．  Ｂａｙｅｒ／４１７２３１７
マルチピペット４７８０：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ／４７８０
Ｖａｒｉｐｅｔｔｅ２００〜１０００μｌ：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ／４８１０
Ｖａｒｉｐｅｔｔｅ１０〜１００μｌ：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ／４８１０
Ｖａｒｉｐｅｔｔｅ０．５〜１０μｌ：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ／４８１０
滅菌シリンジ、標準チップ１０μｌ：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ／２２１９５
滅菌シリンジ、標準チップ１０００μｌ：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ／３５４４３
滅菌シリンジ、ＢＲ−３８  １００μｌ：ＢｉｏＲａｄ／２２３−９０３８
ポリプロピレンチューブ、５０ｍｌ、滅菌：Ｆａｌｃｏｎ／２０７０
ポリプロピレンチューブ、６ｍｌ、滅菌：Ｆａｌｃｏｎ／２０６３
ポリプロピレンチューブ、１４ｍｌ、滅菌：Ｆａｌｃｏｎ／２０５９
組織培養用９６ウェルマイクロタイタープレート、滅菌：Ｎｕｎｃ／１６７００８
試薬容器、滅菌：Ｃｏｓｔａｒ／４８７０
反応容器、１．５ｍｌポリプロピレン：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ／３８１０
滅菌フィルター（ボトルトップフィルター）０．２２μｍ：Ｆａｌｃｏｎ／７１０５
３．２  試薬および保存溶液：会社／カタログ番号
培養培地：
ＭＥＭ  ＡＬＰＨＡ培地：Ｇｉｂｃｏ／２２５７１−０２０
（＋４℃で保存）
ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、滅菌：Ｇｉｂｃｏ／０１１−０６２９０Ｍ
（小瓶：５０ｍｌポリプロピレンチューブで５０ｍｌ、−２０℃で保存）
ペニシリン／ストレプトマイシン：Ｇｉｂｃｏ／１５１４０−１１４
（−２０℃で保存）
Ｌ−グルタミン（２００ｍＭ）：Ｇｉｂｃｏ／２５０３０−０２４
（−２０℃で保存）
Ｎｏｎｉｄｅｔ（登録商標）Ｐ４０：Ｂｉｏ  Ｃｈｅｍｉｋａ／７４３８５
［ノニルフェニルポリエチレングリコール］
ヨウ化プロピジウム：Ｓｉｇｍａ／Ｐ４１７０
分光器用ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：Ｍｅｒｃｋ／２９５０
３．３  溶液の調製
３．３．１  培養培地
アルファ−ＭＥＭ５００ｍｌ（１瓶）
＋ＦＣＳ５０ｍｌ＝１０％
＋ペニシリン／ストレプトマイシン５ｍｌ
＋グルタミン５ｍｌ＝２ｍＭ
＋４℃で保存
３．３．２  試験物質：
ＤＭＳＯに溶かした１５μＭの所望する保存溶液を調製した。培養培地で希釈することによって、細胞培養（前述）で試験する濃度の１０倍に調節する。
３．３．３  ヨウ化プロピジウム保存溶液
ＰＩ２０ｍｇをＰＢＳ２０ｍｌに溶解し、試験管を遮光して（アルミニウムホイルで包む）４℃で保存する。
３．３．４  ＮＰ４０保存溶液
水で１１％に溶解し、４℃で保存する。
【０１６１】
上記および下記において、温度は全て℃で示す。以下の実施例において、「従来の後処理」とは、最終生成物の構成に応じて、必要ならば水を添加し、必要ならばｐＨを２と１０との間の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、留去して、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値；溶出液：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析（ＭＳ）：
−ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
−ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
−ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ勾配系
カラム：
ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＲＰ−１８ｅ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｃａｔ．１．０２１２９．０００１）
溶出液：
溶出液Ａ：０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液
溶出液Ｂ：アセトニトリル＋水１０％
流速：４ｍｌ／分
勾配：
０分  Ｂの１％
１分  Ｂの１％
７分  Ｂの９９％
８分  Ｂの９９％
【０１６２】
実施例１
Ｎ−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−３，３−ジフェニルプロピオンアミド（「Ａ１」）の調製は、以下のスキームに添って実施する。
【０１６３】
【化８】
2009521411.tif 000012
【０１６４】
ａ）５−クロロキノリン−８−オール１０ｇを濃Ｈ2ＳＯ4５６ｍｌに溶解し、ＨＮＯ3２．８ｍｌ＋Ｈ2Ｏ０．５ｍｌの１００％の混合物を、上限０℃に冷却して撹拌しながら滴下し、その後この混合物を冷却せずにさらに２時間撹拌する。
【０１６５】
後処理：この混合物を氷／Ｈ2Ｏ３００ｍｌ中で撹拌して、得られた沈殿物を分離し、Ｈ2Ｏで数回洗浄して、少量の冷ＭｅＯＨ中で撹拌して、吸引濾過し、エーテルで洗浄して、５−クロロ−７−ニトロキノリン−８−オール１０．２ｇ（８１％）を得る。ｍ．ｐ．２０１〜２０２°；ＨＰＬＣ：ＲＴ  ５．３６分。
【０１６６】
ｂ）Ｎ2フラッシュした５００ｍｌの３つ口フラスコ内において、５−クロロ−７−ニトロキノリン−８−オール１０．１３５ｇをＭｅＯＨ１５０ｍｌおよびＨ2Ｏ１５０ｍｌの混合物中に懸濁し、亜ジチオン酸ナトリウム４０．５４ｇを撹拌しながら少しずつ添加し、この混合物をＲＴでさらに１６時間撹拌すると、その間に懸濁液の色は濃いオレンジ色から淡黄色に変化する。
【０１６７】
生成物を吸引濾過して、多量のＨ2Ｏで洗浄して、７０℃で乾燥させる。
収率：５−クロロ−７−アミノキノリン−８−オール  ８．１６ｇ（９３％）ｍ．ｐ．１６５〜１６６°；
ＨＰＬＣ：ＲＴ  ４．７７分。
【０１６８】
ｃ）１つ口フラスコ１００ｍｌ内に入れた無水ＴＨＦ１０ｍｌに最初に３，３−ジフェニルプロピオン酸１．１３１ｇを導入し、１，１’−カルボニルジイミダゾール０．８９２ｇを添加し、この混合物をＲＴで２時間撹拌して、その後５−クロロ−７−アミノキノリン−８−オール０．９７３ｇを添加し、この混合物を還流下で２０時間撹拌する。
【０１６９】
この混合物をＨ2Ｏ５０ｍｌで希釈し、１０分間激しく撹拌し、得られた沈殿を吸引濾過して、少量のＭｅＯＨで洗浄して、シリカゲル５０ｇでクロマトグラフィーを行い、「Ａ１」１．１５５．ｇ（５７％）、ｍ．ｐ．２０６〜２０７°を得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４５１（ＳＢ，１Ｈ）、９．７１０（Ｓ，１Ｈ）。８．９３０（Ｄ，１Ｈ）、８．４２６（Ｄ，１Ｈ）、８．２４３（Ｓ，１Ｈ）、７．６３１（Ｑ，１Ｈ）、７．３７５（Ｍ，４Ｈ）、７．２９２（Ｍ，４Ｈ）、７．１７０（Ｔ，２Ｈ）、４．６０４（Ｔ，１Ｈ）、３．３３５（Ｄ，２Ｈ）。
【０１７０】
以下の化合物は同様に得られる。
【０１７１】
【表３】
2009521411.tif 000013
【０１７２】
Compound No.:化合物番号
Structure／name：構造／名
Analytical data／分析データ
Ａ２  Ｎ−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
Ａ３  Ｎ−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−２−フェニル−３−ピリジン−２−イルプロピオンアミド
Ａ４  Ｎ−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
【０１７３】
【表４】
2009521411.tif 000014
【０１７４】
Ａ５  ２−シクロペンチル−Ｎ−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−アセトアミド
Ａ６  Ｎ−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アセトアミド
Ａ７  Ｎ−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Ａ８  Ｎ−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−２−シクロペンチルアセトアミド
Ａ９  Ｎ−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）アセトアミド
【０１７５】
【表５】
2009521411.tif 000015
【０１７６】
Ａ１０  ２−（ベンジルフェニルアミノ）−Ｎ−（５−クロロ−８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）アセトアミド
Ａ１１  Ｎ−（８−メトキシキノリン−７−イル）−３，３−ジフェニルプロピオン−アミド
Ａ１２  Ｎ−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−３，３−ジフェニルプロピオン−アミド［ＢＩ3を用いるエーテル切断により「Ａ１１」から］
Ａ１３  Ｎ−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−２−（フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）アセトアミド
【０１７７】
実施例２
１−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−３−（フェニルピリジン−２−イルメチル）ウレア（「Ａ１４」）の調製は、以下のスキームに添って実施する。
【０１７８】
【化９】
2009521411.tif 000016
【０１７９】
Di-tert-butyl dicarbonate：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
Pyridine：ピリジン
4-Nitrophenyl chloroformate：４−ニトロフェニルクロロホルメート
4N HCl in dioxian：ジオキサン中の４規定ＨＣｌ
dihydrochloride：ジヒドロクロリド
２．１ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート４８０ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）およびピリジン１７９μｌをＴＨＦ５ｍｌに溶かした７−アミノ−５−クロロキノリン−８−オール３８９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌する。次に、４−ニトロフェニルクロロホルメート４０３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌する。
【０１８０】
２．１ｂ）次に、Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリジン−２−イルメチルアミン３６８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で５日間撹拌する。この溶媒を蒸留し、残渣をジクロロメタンに溶解し、０．１ＮＨＣｌおよび０．１ＮａＯＨで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、留去して、残渣についてシリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行う。
【０１８１】
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−７−［３−（フェニルピリジン−２−イルメチル）ウレイド］キノリン−８−イルカルボキシレートを褐色の粘度の高い油状物として得る。ＥＳＩ５０５。
【０１８２】
２．２  ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−７−［３−（フェニルピリジン−２−イルメチル）ウレイド］キノリン−８−イルカルボキシレート５５０ｍｇ（０．５２３ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かした塩化水素の４Ｎ溶液１０ｍｌに溶解し、この混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸留し、残渣についてクロマトグラフィーを行う。１−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−３−（フェニル−ピリジン−２−イルメチル）ウレアジヒドロクロリドを褐色の結晶として得る。ＥＳＩ４０５。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝６．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ1＝１６Ｈｚ，Ｊ2＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、１０．６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
以下の化合物も同様に得られる。
【０１８４】
【表６】
2009521411.tif 000017
【０１８５】
Compound No.:化合物番号
Structure／name：構造／名称
Ａ１５  １−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−３−（フェニル−ピリジン−２−イルメチル）尿素
Ａ１６  １−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）尿素
【０１８６】
【表７】
2009521411.tif 000018
【０１８７】
Ａ１７  １−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−３−（２−エトキシ−フェニル）尿素
Ａ１８  １−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）尿素
Ａ１９  １−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）尿素
Ａ２０  １−（２−エトキシフェニル）−３−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−尿素
Ａ２１  １−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素
【０１８８】
【表８】
2009521411.tif 000019
【０１８９】
Ａ２２  １−ベンジル−３−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）尿素
【０１９０】
実施例３
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）ウレア（「Ａ２４」）の調製は、以下のスキームに添って実施する。
【０１９１】
【化１０】
2009521411.tif 000020
【０１９２】
4-Nitrophenyl chloroformate：４−ニトロフェニルクロロホルメート
【０１９３】
実施例４
１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）ウレア（「Ａ２６」）の調製は、以下のスキームに添って実施する。
【０１９４】
【化１１】
2009521411.tif 000021
【０１９５】
4-Nitrophenyl chloroformate：４−ニトロフェニルクロロホルメート
【０１９６】
【表９】
2009521411.tif 000022
【０１９７】
以下の実施例は、医薬品に関する。
【０１９８】
実施例Ａ：注射バイアル
２回蒸留した水３ｌに溶かした式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルには、活性成分５ｍｇが含まれる。
【０１９９】
実施例Ｂ：座薬
式Ｉの活性成分２０ｇおよびダイズレシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇの混合物を融解し、型に注いで、冷却する。各座剤には、活性成分２０ｍｇが含まれる。
【０２００】
実施例Ｃ：液剤
溶液は、２回蒸留した水９４０ｍｌに溶かした式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製する。ｐＨを６．８に調節し、この溶液を１ｌにして、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用することができる。
【０２０１】
実施例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇを無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
【０２０２】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を従来の方法で圧縮して、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように錠剤を形成する。
【０２０３】
実施例Ｆ：糖衣錠
実施例Ｅと同様にして錠剤を圧縮し、その後スクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングで従来の方法でコーティングする。
【０２０４】
実施例Ｇ：カプセル
各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように、式Ｉの活性成分２ｋｇを硬ゼラチンカプセルに従来の方法で入れる。
【０２０５】
実施例Ｈ：アンプル
２回蒸留した水６０リットルに溶かした式Ｉの活性成分１ｋｇの溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含有する。
【国際調査報告】
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