(57)【要約】様々なシステムの実施形態は、神経刺激装置および制御器を備える。前記神経刺激装置は、神経標的において交感神経活動を誘出するように構成された刺激信号を生成するように構成される。前記制御器は、神経刺激装置を制御して、身体状態調節療法を提供するように構成される。前記制御器は、神経刺激装置を制御して、神経標的において交感神経活動を断続的に誘出するように構成される。その他の側面および実施形態を本願で提供する。
2009539489.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経標的において交感神経活動を誘出するように構成される刺激信号を生成するように構成される神経刺激装置と、
前記神経刺激装置を制御して、身体状態調節療法を提供するように構成される制御器であって、前記制御器は、前記神経刺激装置を制御して、前記神経標的において交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、制御器と、
を備える、システム。
【請求項２】
前記制御器は、前記神経刺激装置を制御して、前記神経標的において交感神経活動を周期的に誘出するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記制御器は、前記神経刺激装置を制御して、前記神経標的において交感神経活動を周期的に誘出し、運動レジメンを模倣するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記制御器は、神経刺激装置を制御して、所定のスケジュールに従って、前記神経標的において交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記誘出した交感神経活動を示す生理学的反応を感知するセンサをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記生理学的反応は、心臓活動を含む、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記生理学的反応は、血圧を含む、請求項５に記載のシステム。
【請求項８】
前記生理学的反応は、呼吸を含む、請求項５に記載のシステム。
【請求項９】
生理学的反応を感知するセンサをさらに備え、前記制御器は、刺激パラメータを調整して前記神経刺激装置を制御し、標的範囲を伴う前記生理学的反応を維持するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記生理学的反応は、心拍数であり、前記標的範囲は、標的心拍数範囲である、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記制御器は、前記神経刺激装置を制御し、交感神経標的における神経連絡を刺激することによって交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記交感神経標的は、腓骨神経を含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記交感神経標的は、脊髄中の交感神経柱を含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記交感神経標的は、心臓節後交感神経ニューロンを含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記制御器は、前記神経刺激装置を制御し、副交感神経標的における神経連絡を抑制することによって交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記副交感神経標的は、迷走神経を含む、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記副交感神経標的は、圧受容器を含む、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記副交感神経標的は、心臓脂肪体を含む、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１９】
前記制御器は、前記神経刺激装置を制御して、１日約２時間以下の治療時間にわたって交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項２０】
前記制御器は、前記神経刺激装置をさらに制御して、前記身体状態調節療法に加えて第２の神経性刺激療法を提供するように構成され、前記第２の神経性刺激療法は、副交感神経反応を誘出するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項２１】
前記身体状態調節は、心不全治療の一部として実施され、前記第２の神経性刺激療法は、抗リモデリング療法（ＡＲＴ）を含む、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記身体状態調節は、心不全治療の一部として実施され、前記第２の神経性刺激療法は、抗高血圧療法（ＡＨＴ）を含む、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２３】
前記制御器は、前記神経刺激装置を制御して、前記身体状態調節療法および前記第２の神経性刺激療法を同時に送達することを回避するように構成される、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２４】
心筋刺激を提供する心調律管理（ＣＲＭ）モジュールをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項２５】
前記ＣＲＭモジュール、前記神経刺激装置、および前記制御器は、単一埋め込み型装置筐体中にある、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記神経刺激装置および前記制御器は、第１の埋め込み型装置筐体中にあり、前記ＣＲＭモジュールは、第２の埋め込み型装置筐体中にあり、前記制御器は、前記ＣＲＭモジュールに通信するように構成される、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２７】
前記制御器および前記神経刺激装置は、外部装置筐体中にある、請求項１に記載のシステム。
【請求項２８】
前記制御器は、ユーザによって誘起される信号に反応して、前記身体状態調節療法のセッションを開始するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項２９】
前記制御器は、ユーザによって誘起される信号に反応して、前記身体状態調節療法のセッションを終了するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３０】
前記制御器は、ユーザによって誘起される信号に反応して、前記身体状態調節療法を漸増するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３１】
前記制御器は、
ユーザによって誘起される第１の信号に反応して治療セッションを開始し、
ユーザによって誘起される第２の信号に反応して前記治療セッションを終了し、
ユーザによって誘起される第３の信号に反応して前記治療セッションを漸増するように構成される、
請求項１に記載のシステム。
【請求項３２】
神経標的を断続的に刺激して交感神経反応を誘出するための手段を含む、身体状態調節療法を提供するための手段を備える、システム。
【請求項３３】
身体状態調節療法を提供するための前記手段は、前記誘出した交感神経反応により運動レジメンを模倣するための手段を含む、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記身体状態調節療法を抗高血圧療法（ＡＨＴ）と統合するための手段をさらに備える、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３５】
前記身体状態調節療法を抗リモデリング療法（ＡＲＴ）と統合するための手段をさらに備える、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３６】
神経性刺激パラメータを調整して、前記身体状態調節療法への標的生理学的反応を達成するための手段をさらに備える、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３７】
有害生理学的反応に反応して、前記身体状態調節療法を終了するための手段をさらに備える、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３８】
神経標的を断続的に刺激して交感神経反応を誘出するための前記手段は、各１回の前記身体状態調節療法に対して約２時間以下の期間にわたって前記交感神経反応を誘出するための手段を含む、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３９】
交感神経反応を誘出するように神経標的を断続的に刺激するステップを含む、身体状態調節療法を提供するステップを包含する、方法。
【請求項４０】
前記神経標的の前記刺激を手動で開始するステップと、各１回の前記断続的刺激に対する前記神経標的の前記刺激を手動で終了するステップとをさらに包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記神経標的の前記刺激を自動的に開始するステップと、各１回の前記断続的刺激に対する前記神経標的の前記刺激を自動的に終了するステップとをさらに包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記身体状態調節療法への標的生理学的反応を達成するように神経性刺激パラメータを調整するステップをさらに包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記標的生理学的反応は、標的心拍数を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記標的生理学的反応は、標的血圧を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記標的生理学的反応は、標的呼吸を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
副交感神経反応を誘出する神経性刺激療法を、前記身体状態調節療法と統合するステップをさらに包含する、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
ここに、２００６年６月９日に出願された、米国特許出願第11/423,249号に対する優先権の利益を主張し、この出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本出願書は、概して、医療機器に関し、さらに具体的には、身体状態調節を提供するためのシステム、装置、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ドブタミンは、顕著な変力性であるが弱い変時性および催不整脈性の性質によって特徴付けられる、ドーパミンの合成誘導体である。ドーパミンは、ノルエピネフリンおよびエピネフリンの前駆体であり、ドーパミン、ノルエピネフリン、およびエピネフリンは、ストレスへの交感神経反応と関連するカテコールアミンである。ドブタミンは、交感神経興奮性刺激（刺激交感神経系の活動を模倣する刺激）を提供するための薬学的手段を提供する。
【０００４】
動物実験は、ドブタミンによる断続的な交感神経興奮性刺激が、身体トレーニングの効果に類似している有益な変化をもたらし得ることを示している。中程度から重度の心不全患者の対照研究では、ドブタミンによる短期交感神経刺激（３０分／日、４日／週、３週間）は、症状、自律平衡、および変時性有害下方調節反応性の有意な改善と関連していた。ドブタミンによる短期交感神経刺激の利益は、運動耐容の増加、心拍変動の改善、末梢血管抵抗の低下、および血漿ノルアドレナリンの減少を含んだ。短い刺激期間は、長期ドーパミン注入による研究とは対照的に、β受容体の有害下方調節と関連していなかった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
本主題の様々な側面は、システムに関する。様々なシステムの実施形態は、神経刺激装置および制御器を備える。神経刺激装置は、神経標的において交感神経活動を誘出するように構成される刺激信号を生成するように構成される。制御器は、神経刺激装置を制御して、身体状態調節療法を提供するように構成される。制御器は、神経刺激装置を制御して、神経標的において交感神経活動を断続的に誘出するように構成される。
【０００６】
本主題の様々な側面は、方法に関する。方法の様々な実施形態によれば、身体状態調節療法が提供される。身体状態調節療法を提供するステップは、交感神経反応を誘出するように神経標的を断続的に刺激するステップを含む。
【０００７】
本開示は、本出願の教示の一部の概説であり、本主題の排他的または包括的治療となることを目的としない。本主題についてのさらなる詳細は、発明を実施するための最良の形態および添付の請求項にある。次の発明を実施するための最良の形態を読んで理解し、その一部を形成する図面を見ると、他の側面が当業者にとって明白となるであろう。本発明の範囲は、添付の請求項およびそれらの同等物によって定義される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本主題の様々な実施形態による、身体状態調節を提供するための方法を図示する。
【図２】図２は、本主題の様々な実施形態による、身体状態調節を提供するための方法を図示する。
【図３】図３は、本主題の様々な実施形態による、交感神経刺激および／または副交感神経抑制を使用した身体状態調節療法を図示する。
【図４】図４は、本主題の様々な実施形態による、副交感神経刺激および／または交感神経抑制を使用した治療による身体状態調節と関連する、交感神経刺激および／または副交感神経抑制を組み合わせる、または統合する治療プロトコルの例を図示する。
【図５】図５は、本主題の様々な実施形態による、副交感神経刺激および／または交感神経抑制を使用した治療による身体状態調節と関連する、交感神経刺激および／または副交感神経抑制を組み合わせる、または統合する治療プロトコルの例を図示する。
【図６】図６Ａ〜６Ｂは、本主題の様々な実施形態による、心臓と、心筋および神経性刺激の両方を提供するリード線の配設とを図示する。
【図７】図７Ａ〜７Ｂは、本主題の様々な実施形態において刺激される心臓脂肪体を含む、心臓を図示する。
【図８】図８は、本主題の様々な実施形態による、埋め込み型医療機器（ＩＭＤ）を図示する。
【図９】図９は、本主題の様々な実施形態による、神経性刺激（ＮＳ）構成要素および心調律管理（ＣＲＭ）構成要素を有する、埋め込み型医療機器（ＩＭＤ）を図示する。
【図１０】図１０は、様々な実施形態による、マイクロプロセッサを用いる埋め込み型装置の実施形態の系統図を示す。
【図１１】図１１は、本主題の様々な実施形態による、埋め込み型医療機器（ＩＭＤ）および外部システムまたは装置を含む、システムを図示する。
【図１２】図１２は、本主題の様々な実施形態による、外部装置、埋め込み型神経刺激装置（ＮＳ）機器、および埋め込み型心調律管理（ＣＲＭ）装置を含む、システムを図示する。
【図１３】図１３は、様々な実施形態による、限定ではなく一例として、心臓節後交感神経叢刺激を提供するように位置付けられたリード線と、迷走神経中の神経連絡を刺激および／または抑制するように位置付けられたリード線を伴う、患者の胸部中に皮下または筋下で配置されたＩＭＤを図示する。
【図１４】図１４は、様々な実施形態による、心臓節後交感神経叢刺激を提供するように位置付けられたリード線と、神経標的を刺激／抑制するように位置付けられたサテライト変換器とを伴う、ＩＭＤを図示する。
【図１５】図１５は、脚を図示し、脚の腓骨神経を刺激するように構成される神経刺激装置をさらに図示する。
【図１６】図１６は、外部システムの実施形態を図示するブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な説明
本主題の次の発明を実施するための最良の形態は、例証として、本主題を実践することができる具体的側面および実施形態を示す、添付図面を参照する。当業者が本主題を実践することが可能となるように、これらの実施形態は十分詳細に説明される。本主題の範囲を逸脱しない限り、他の実施形態を利用してもよく、構造的、理論的、および電気的な変更を行ってもよい。本開示における「１つの」または「様々な」実施形態への言及は、必ずしも同じ実施形態を指さず、そのような言及は、２つ以上の実施形態を検討する。したがって、次の発明を実施するための最良の形態は、限定的な意味で理解されるものではなく、範囲は、添付の請求項のみによって、そのような請求項が享受できる法的同等物の全範囲とともに、定義される。
【００１０】
一部の医療機器の実施形態は、交感神経標的を刺激して身体状態調節療法を提供し、一部の医療機器の実施形態は、副交感神経標的を抑制して身体状態調節療法を提供し、一部の医療機器の実施形態は、身体状態調節療法のための交感神経刺激および副交感神経抑制の両方を提供する。様々な実施形態は、外部神経刺激装置を提供して神経性刺激および／または抑制を経皮的に提供し、様々な実施形態は、内部神経刺激装置を提供して神経性刺激および／または抑制を提供する。交感神経刺激を提供する神経標的の例は、脊髄中の交感神経柱、心臓節後交感神経ニューロン、および膝の後ろの腓骨神経を含む。副交感神経抑制を提供する神経標的の例は、迷走神経、大動脈神経、および頸動脈神経およびそれらの枝、心臓脂肪体、ならびに大動脈弓または頸動脈洞中の圧受容器等の圧受容器を含む。これらの神経標的の例は、全ての考えられる神経標的の包括的な一覧となることを目的としない。様々な実施形態によれば、遠心性および／または求心性神経経路は、標的としての機能を果たすことが可能である。
【００１１】
様々な実施形態は、２つの電極間、または複数の電極間で電気ベクトルを提供して、神経連絡の刺激または抑制を提供する。神経連絡を刺激または抑制するためのその他の手段を使用することが可能である。例えば、神経の超音波刺激、光刺激、および磁気刺激が提案されている。
【００１２】
様々な実施形態は、断続的な短期間の交感神経刺激および／または副交感神経抑制を送達して身体トレーニングの効果を模倣する、プログラム可能なパルス発生器を提供する。例えば、交感神経刺激および／または副交感神経抑制によって提供される身体状態調節は、毎日約３０分／日にわたって発生する。治療は、比較的短い継続時間である。実施形態は、約２時間以下の治療を提供する。神経性刺激機器によって提供される身体状態調節療法は、患者に対する適切な運動レジメンと相関するようにプログラムすることが可能である。例えば、上記の３０分／日の神経性刺激は、３０分／日の歩行に対応し得る。別の実施形態では、一例として、本主題は、１日おきの運動レジメンに対応する身体状態調節療法を提供することが可能である。実施形態では、患者または医療提供者が、治療が開始および終了される時を制御する。過剰な継続時間の治療を防ぐために、安全対策を提供することが可能である。治療を急性的に漸増して所望の反応を達成するために（例えば、運動中の標的心拍数域を達成して維持する、または心拍数が増減する所望の心拍数プロファイルを達成するため）、または、生理学的反応が有害である、または患者が治療に耐えていないことを示す時に治療を突然終了させるために、生理的変数の閉ループフィードバックを使用することが可能である。フィードバックは、交感神経刺激の周波数および期間の継続時間を適切に調整し、および／または刺激パラメータを調整することによって、交感神経刺激／副交感神経抑制の強度を調整するために使用することが可能である。
【００１３】
本主題の実施形態は、身体状態調節を使用した心不全治療を提供する。しかし、交感神経刺激／副交感神経抑制を介した身体状態調節は、身体状態調節の利益を享受することができるが、運動に耐えることができない患者に適用される。本主題は、例えば、独立型神経刺激装置として組み込むか、包括的心不全治療のための既存のＣＲＭ装置に統合することが可能である。
【００１４】
本開示の残りの部分は、本主題の側面および実施形態をさらに詳述する。ある生理学の概説を、身体状態調節療法および以降で論じる他の治療法の理解を補助するために提供する。一部の実施形態は、身体状態調節療法を他の治療法と組み合わせる、または統合する。同様に下記で論じられるのは、装置の実施形態およびシステムの実施形態である。
【００１５】
生理学
身体状態調節療法を提供するために使用されることに加えて、神経系は、心不全、高血圧、および心臓リモデリングに対する治療を提供するために使用することが可能である。したがって、この概要は、神経系、心不全、高血圧、および心臓リモデリングの簡潔な考察を含む。
【００１６】
神経系
自律神経系（ＡＮＳ）は、「不随意」器官を調節する一方で、随意（骨格）筋の収縮は、体性運動神経によって制御される。不随意器官の例は、呼吸および消化器官を含み、また血管および心臓も含む。しばしば、ＡＮＳは、不随意で反射的に機能して、例えば、腺を調節し、皮膚、目、胃、腸、および膀胱の筋肉を調節し、かつ心筋および血管の周囲の筋肉を調節する。
【００１７】
ＡＮＳは、交感神経系および副交感神経系を含むが、それらに限定されない。交感神経系は、ストレスおよび緊急事態への「闘争・逃走反応」と連携している。いくつかある効果の中で特に、「闘争・逃走反応」は、血圧および心拍数を増加させて骨格筋血流量を増加させ、消化を減少させて「闘争または逃走」のためのエネルギーを提供する。副交感神経系は、弛緩と、いくつかある効果の中で特に、血圧および心拍数を減少させ、かつ消化を増加させてエネルギーを保存する、「休止・消化反応」とに連携している。ＡＮＳは、正常な内部機能を維持し、体性神経系と連動する。求心性神経は、神経中枢に向かってインパルスを伝達し、遠心性神経は、神経中枢から離してインパルスを伝達する。
【００１８】
心拍数および力は、交感神経系が刺激されると増加され、交感神経系が抑制される（副交感神経系が刺激される）と減少される。心拍数、収縮性、および興奮性は、中枢を介した反射経路によって変調されることが知られている。心臓、大血管、および肺中の圧受容器および化学受容器は、迷走神経および交感神経の求心性繊維を通して、中枢神経系に心臓活動を伝送する。交感求心性神経の活性化は、反射性交感神経活性、副交感神経抑制、血管収縮、および頻脈を誘起する。対照的に、副交感神経活性は、徐脈、血管拡張、およびバソプレッシン分泌の抑制をもたらす。多くの要因の中で特に、副交感神経または迷走神経の緊張の減少、または交感神経の緊張の増加は、心室頻脈および心房細動を含む、様々な不整脈の発生と関連している。
【００１９】
圧反射は、圧受容器の刺激によって誘起される反射である。圧受容器は、内部からの圧力上昇に起因する壁の伸張に敏感であり、かつその圧力を減少させる傾向がある中枢性反射機構の受容体の役割を果たす、心耳、大静脈、大動脈弓、および頸動脈洞の壁の中の感覚神経終末等の、圧力変化の任意の感覚器を含む。神経細胞の集団は、自律神経節と呼ぶことが可能である。これらの神経細胞はまた、電気的に刺激されて、交感神経活動を抑制し、かつ副交感神経活動を刺激する、圧反射を誘発することも可能である。よって、自律神経節は、圧反射経路の一部を形成する。感覚神経終末から通じる迷走神経、大動脈神経、および頸動脈神経等の求心性神経幹もまた、圧反射経路の一部を形成する。圧反射経路および／または圧受容器を刺激すると、交感神経活動を抑制し（副交感神経系を刺激する）、末梢血管抵抗および心筋収縮能を減少させることによって、全身動脈圧を減少させる。圧受容器は、内圧および血管壁（例えば、動脈壁）の伸張によって、自然に刺激される。
【００２０】
交感神経系および副交感神経系を刺激するステップには、心拍数および血圧以外の効果があり得る。例えば、交感神経系を刺激すると、瞳孔を拡張し、唾液および粘液の産生を減少させ、気管支筋を弛緩させ、胃の不随意収縮（蠕動）の連続波および胃の運動性を減少させ、肝臓によるグルコースへのグリコーゲンの変換を増加させ、腎臓による尿分泌を減少させ、膀胱の壁を弛緩させて括約筋を閉じる。副交感神経系を刺激する（交感神経系を抑制する）と、瞳孔を収縮し、唾液および粘液の産生を増加させ、気管支筋を収縮し、胃および大腸における分泌および運動性を増加させ、小腸における消化を増加させ、尿分泌を増加させ、膀胱の壁を収縮して括約筋を弛緩させる。交感神経系および副交感神経系と関連する機能は多くあり、複雑に互いと一体化することが可能である。
【００２１】
神経性刺激は、神経連絡を刺激する、または神経連絡を抑制するために使用することが可能である。神経連絡を刺激する神経性刺激の例は、低周波数信号（例えば、約２０Ｈｚから５０Ｈｚの範囲内）である。神経連絡を抑制する神経性刺激の例は、高周波数信号（例えば、約１２０Ｈｚから１５０Ｈｚの範囲内）である。神経連絡の陽極ブロックを含む、神経連絡を刺激および抑制するための他の方法が提案されている。本主題の様々な実施形態によれば、交感神経標的は、腓骨神経、脊髄中の交感神経柱、および心臓節後交感神経ニューロンを含むが、それらに限定されない。身体状態調節療法は、交感神経標的における神経活動を刺激することによって、達成することが可能である。本主題の様々な実施形態によれば、副交感神経標的は、迷走神経、圧受容器、および心臓脂肪体を含むが、それらに限定されない。身体状態調節療法は、副交感神経標的における神経活動を抑制することによって、達成することが可能である。
【００２２】
心不全
心不全とは、心臓機能が、末梢組織の代謝要求を満たすのに十分なレベルを下回り得る、正常以下の心拍出量を引き起こす、臨床的症候群を指す。心不全は、付随する静脈および肺のうっ血によるうっ血性心不全（ＣＨＦ）として現れる場合がある。心不全は、虚血性心疾患等の、種々の病因によるものとなり得る。心不全患者には、左心室機能障害および死亡率の増加と関連している、自律平衡の減少がある。交感神経系および副交感神経系の変調には、心不全および心筋梗塞後患者におけるリモデリングおよび死亡を予防するのに、潜在的な臨床的有益性がある。直接電気刺激は、圧反射を活性化することが可能であり、交感神経活動の減少を誘発し、かつ血管抵抗を減少させることによって血圧を低下させる。交感神経抑制および副交感神経活性は、おそらく、急性虚血心筋の側副かん流を増加させ、心筋障害を減少させることによって、心筋梗塞後の不整脈の脆弱性の減少と関連付けられている。
【００２３】
高血圧
高血圧は、心疾患およびその他の関連心臓共存症の原因である。高血圧は、血管が収縮する時に起こる。結果として、心臓がさらに忙しく働いて、より高い血圧で血流を維持し、それが心不全の一因となり得る。高血圧は概して、心臓血管障害または他の悪影響を誘発する可能性があるレベルへの全身動脈血圧の一時的または持続的上昇等の、高い血圧に関する。高血圧は、１４０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧、または９０ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧として任意に定義されている。制御されていない高血圧の結果は、網膜血管疾患および発作、左心室肥大および不全、心筋梗塞、解離性動脈瘤、および腎血管性疾患を含むが、それらに限定されない。
【００２４】
大部分の一般集団、ならびにペースメーカまたは除細動器が埋め込まれた大部分の患者は、高血圧を患っている。血圧および高血圧を低下させることができれば、この集団に対して長期死亡率ならびに生活の質を改善することが可能である。高血圧を患っている多くの患者は、生活様式の変化および血圧降下剤に関する治療等の治療に反応しない。
【００２５】
心臓リモデリング
心筋梗塞（ＭＩ）または心拍出量の減少の他の原因後、構造的、生化学的、神経ホルモン的、電気生理学的要因を伴う、心室の複雑なリモデリング過程が発生する。心室リモデリングは、心室の拡張期充満圧を増加させることにより、いわゆる前負荷（すなわち、拡張期の終わりに心室中の血液の量によって心室が伸張される程度）を増加させる、いわゆる後方不全により、心拍出量を増加させるように作用する、生理学的代償機構によって誘起される。前負荷の増加は、フランク・スターリングの法則として知られる現象である、収縮期中の１回拍出量の増加を引き起こす。しかし、ある期間にわたる前負荷の増加により心臓が伸張されると、心室は拡張する。心室容積の拡大は、所与の収縮期圧における心室壁応力の増加を引き起こす。心室によって行われる圧容積作業の増加とともに、このことは、心室筋の肥大に対する刺激の役割を果たす。拡張の不利点は、正常な残存心筋に課せられる余分な作業負荷、および肥大に対する刺激を表す壁張力の増加（ラプラスの法則）である。肥大が増加した張力に適合するのに十分でない場合は、さらなる、かつ進行性の拡張を引き起こす悪循環が後に続いて起きる。
【００２６】
心臓が拡張し始めると、求心性圧受容器および心肺受容器信号が、ホルモン分泌および交感神経放電に反応する、血管運動中枢神経系制御中心に送信される。心室リモデリングに関与する細胞構造の有害変化を最終的に説明するのは、血行動態、交感神経系、およびホルモンの変化（アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）活性の有無等）の組み合わせである。肥大を引き起こす持続的応力は、心筋細胞のアポトーシス（すなわち、プログラムされた細胞死）、および心臓機能のさらなる低下を引き起こす、最終的な壁の菲薄化を誘発する。よって、心室拡張および肥大は、最初は代償的であり、心拍出量を増加させてもよいが、該過程は最終的には、収縮および拡張両方の機能障害をもたらす。心室リモデリングの程度には、ＭＩ後および心不全患者における死亡率の増加との正の相関が認められていることが示されている。
【００２７】
治療
本主題は、交感神経刺激および／または副交感神経抑制を使用して身体状態調節を提供するためのシステム、装置、および方法に関する。様々な実施形態は、外部または内部のいずれかに独立型装置を提供して、身体状態調節を提供する。様々な実施形態は、身体状態調節療法を、徐脈ペーシング、抗頻脈療法、リモデリング療法、および同類のもの等の、１つ以上の他の治療と統合する、システムまたは装置を提供する。
【００２８】
身体状態調節療法
身体的活動およびフィットネスが健康を改善し、死亡率を低下させることが、概して容認される。研究は、有酸素トレーニングが心臓の自律調節を改善し、心拍数を減少させ、心臓迷走神経の流出の増加と関連していることを示している。より高い副交感神経活動の基線測定は、有酸素フィットネスの改善と関連している。運動トレーニングは神経系に断続的にストレスを加え、ストレスを受けている間に交感神経活動を増加させる。しかし、運動セッションが終了してストレスが除去されると、身体は、基線副交感神経活動を増加させ、基線交感神経活動を減少させる方法で回復する。
【００２９】
身体トレーニングは、心筋細胞のβ１受容体を刺激し、これは交感神経刺激の結果である。短期間の運動（例えば、１〜２時間未満）は、β１受容体活性の増加をもたらす。一方で、２時間より長い期間の運動は、β１受容体活性の減少を引き起こし得る。身体状態調節は、時間とともに断続的に生じる、繰り返しの高レベル運動と考えることが可能である。本主題は、交感神経刺激および／または副交感神経抑制による身体状態調節の効果を模倣する。
【００３０】
図１は、本主題の様々な実施形態による、身体状態調節を提供するための方法を図示する。神経刺激装置（神経連絡を刺激し、および／または神経連絡を抑制する電気刺激を印加する装置を含むと理解される）は、１０１でオンにされるか、または有効にされる。１０２では、装置は、交感神経標的を刺激し、副交感神経標的を抑制し、または、交感神経標的の刺激および副交感神経標的の抑制の両方の療法を行う。１０３では、装置はオフにされるか、または神経刺激装置を無効にする。様々な外部装置の実施形態では、例えば、装置は、患者または他の人物（例えば、医師）によって作動されることが可能であるスイッチを含んで、外部装置をオンおよびオフにする。様々な内部装置の実施形態では、例えば、装置は、無線リンクを通してオンおよびオフにされる。そのような無線リンクの例は、磁場、および誘導、ＲＦ、または超音波を通した通信を含む。様々な実施形態は、ユーザ開始の身体状態調節療法を提供し（例えば、図１の１０１）、その場合、ユーザは、前もってプログラムされた時間にわたって実行する治療を「オンにする」。様々な実施形態は、ユーザ終了の身体状態調節療法を提供し（例えば、図１の１０３）、その場合、プログラムされた治療は、ユーザが身体状態調節療法を開始したかどうかにかかわらず、ユーザによって時期尚早に終了される。様々な実施形態は、ユーザ漸増の身体状態調節療法を提供し、その場合、身体状態調節療法の強度および／または継続時間は、ユーザによって増加または減少することが可能である。ユーザは、患者、医師、または他の人物となり得る。これらのユーザ開始、ユーザ終了、およびユーザ漸増実施形態は、内部または外部装置となり得る。様々な実施形態は、３つの機能（開始、終了、および漸増）の全て、またはこれらの機能のうちの２つ以上の任意の組み合わせを行うユーザの能力を提供する。内部装置の実施形態は、装置をオン（例えば、図１の１０１）およびオフ（例えば、図１の１０３）にするために内部タイマを使用する。前もってプログラムされたスケジュールは、治療のオン時間およびオフ時間を制御することが可能である。プログラムされたオン時間およびオフ時間を有効または無効のいずれかにするために、他の事象を使用することが可能である。例えば、心拍数が所定域内である場合、収縮期血圧が所定域内である場合、および／または呼吸数が所定域内である場合に、プログラムされた治療を有効にすることが可能である。心拍数が所定閾値を超える場合、収縮期血圧が所定閾値を超える場合、および／または呼吸数が所定閾値を超える場合に、プログラムされた治療を無効にすることが可能である。
【００３１】
図２は、本主題の様々な実施形態による、身体状態調節を提供するための方法を図示する。２０４では、トリガが受信されて身体状態調節を開始したかどうかが判定される。トリガが検出されると、２０５で交感神経標的が刺激され、および／または副交感神経標的が抑制される。２０６では、身体状態調節を終了するトリガが受信されたかどうかが判定される。様々な埋め込み型装置の実施形態は、医師または患者によって制御される外部信号によって誘起される（例えば、２０４および２０６）。装置の実施形態は、装置をオン（例えば、図２の２０４）およびオフ（例えば、図２の２０６）にするためにタイマを使用する。前もってプログラムされたスケジュールは、治療のオン時間およびオフ時間を制御することが可能である。プログラムされたオン時間およびオフ時間を有効または無効のいずれかにするために、他の事象を使用することが可能である。治療を有効および／無効にするために、様々なセンサフィードバックを使用することが可能である。例えば、心拍数が所定域内である場合、収縮期血圧が所定域内である場合、および／または呼吸数が所定域内である場合に、プログラムされた治療を有効にすることが可能である。心拍数が所定閾値を超える場合、収縮期血圧が所定閾値を超える場合、および／または呼吸数が所定閾値を超える場合に、プログラムされた治療を無効または終了することが可能である。治療を終了するトリガが受信されていない場合、神経性刺激パラメータを調整して状態調節療法に対する標的反応を達成するかどうかが、２０７で決定される。調整可能な神経性刺激パラメータは、刺激の継続時間、ならびに、神経性刺激信号の振幅、周波数、パルス幅、形態、およびバースト周波数を含むが、それらに限定されない。これらのパラメータは、適切に増加または減少されて、神経性刺激／抑制の強度の所望の変化を得ることが可能である。標的反応の例は、標的心拍数範囲、または標的血圧範囲、またはある期間にわたる呼吸数である。２０７でパラメータを調整することが決定された場合、過程は２０８へと進んでパラメータを調整し、２０５に戻り、パラメータが調整されないことが決定された場合、過程は２０７から２０５に戻る。様々な実施形態は、プログラム可能なパラメータとして標的範囲を提供し、様々な実施形態は、神経性刺激／抑制の強度を自動的に調整して、感知した生理的パラメータ（例えば、心拍数）を標的範囲内で維持する。様々な実施形態は、感知した生理的パラメータに基づいて強度を手動で調整するための手段を提供する。
【００３２】
本主題によって提供される身体状態調節療法は、心不全に対する治療法として適用することが可能である。本主題は、交感神経標的を刺激し、副交感神経標的を抑制し、または交感神経標的の刺激および副交感神経標的の抑制の両方を行う。神経性刺激は、電気、音響、超音波、光、および磁気療法を使用して提供することが可能である。
【００３３】
その他の身体状態調節療法の例は、運動することができない患者に対する治療法を含む。例えば、病院内の寝たきりで手術後の患者に交感神経刺激／副交感神経抑制を使用する身体状態調節は、患者が再び運動ができるような時まで、患者が体力および持久力を維持することを可能にしてもよい。別の例として、病的肥満患者は運動することができないかもしれないが、身体状態調節療法の利益をなおも享受してもよい。その上、通常の身体活動を行うことを妨げる関節損傷等の損傷がある患者は、身体状態調節療法の利益を享受してもよい。
【００３４】
交感神経刺激および／または副交感神経抑制を使用する身体状態調節療法は、他の治療法と組み合わせることが可能である。そのような治療法の例は、徐脈ペーシングおよび抗頻脈療法等のＣＲＭ機能、および心臓再同期療法を含み、かつ高血圧療法等の神経性刺激療法、およびリモデリング療法をさらに含むが、それらに限定されない。これらの治療法を下記で簡潔に論じる。
【００３５】
徐脈ペーシング／ＣＲＴペーシング
ペースメーカは、最も一般的には、心拍数がゆっくりすぎる徐脈の治療のための、タイミングの合ったペーシングパルスで心臓のペースを取る装置である。房室伝導障害（すなわち、ＡＶブロック）および洞不全症候群は、治療に恒久的ペーシングが適応されてもよい、徐脈の最も一般的な原因を代表する。適切に機能している場合、ペースメーカは、最小心拍数を実行することによって代謝要求を満たすために、適切なリズムで心臓が自らのペースを取ることができないことを補う。
【００３６】
血液の効率的な拍出を推進するために、心周期中に心腔が収縮する方法および程度に影響する、埋め込み型装置も開発されている。心腔が協調的に収縮すると、心臓はより効果的に拍出し、これは、心筋全体を通した励起（すなわち、脱分極）の急速な伝導を可能にする、心房および心室両方における特殊伝導路によって通常提供される結果である。これらの経路は、洞房結節から心房心筋へ、房室結節へ、そして心室心筋へと興奮性インパルスを伝導し、両心房および両心室の協調した収縮をもたらす。このことは、各心腔の筋繊維の収縮の同期、および各心房または心室の収縮の対側の心房または心室との同期の両方を行う。正常に機能している特殊伝導路によって提供される同期化がなければ、心臓のポンプ効率は大いに低下される。これらの伝導路およびその他の心室間または心室内伝導障害の病理は、心不全における病因因子となり得て、それは、心臓機能の異常によって心拍出量が末梢組織の代謝要求を満たすのに十分なレベルを下回る、臨床的症候群を指す。これらの問題を治療するために、心臓再同期療法（ＣＲＴ）と称された、心房および／または心室収縮の協調を改善しようとして、１つ以上の心腔に適切にタイミングの合った電気刺激を提供する、埋め込み型心臓装置が開発されている。直接変力性ではないものの、再同期は、ポンプ効率の改善および心拍出量の増加を伴う、心室のより協調した収縮をもたらし得るため、心室再同期は心不全を治療する際に有用である。現在、一般的な形式のＣＲＴは、同時に、または指定の両心室オフセット間隔によって分けられて、かつ内因性心房収縮または心房ペースの送達の検出に関する指定の房室遅延間隔の後に、両心室に刺激パルスを印加する。
【００３７】
抗頻脈療法
ＱＲＳ群と同期して心臓に送達される電気ショックである、電気的除細動、およびＱＲＳ群との同期なしで送達される電気ショックである、除細動は、ほとんどの頻脈性不整脈を終了させるために使用することが可能である。電気ショックは、同時に心筋を脱分極し、それを不応性にすることによって、頻脈性不整脈を終了させる。埋め込み型除細動器（ＩＣＤ）として知られる、ＣＲＭ装置の部類は、装置が頻脈性不整脈を検出すると心臓にショックパルスを送達することによって、この種類の治療法を提供する。頻脈に対する別の種類の電気療法は、抗頻脈ペーシング（ＡＴＰ）である。心室ＡＴＰでは、心室は、頻脈を引き起こすリエントリ回路を遮断するために、競合的に１つ以上のペーシングパルスとペースを合わせられる。現代のＩＣＤには典型的にＡＴＰ能力があり、頻脈性不整脈が検出されると、ＡＴＰ療法またはショックパルスを送達する。
【００３８】
心臓リモデリングに対する治療法
ＣＲＴは、ＭＩ後および心不全患者において発生し得る、有害な心室リモデリングを低減するのに有益となり得る。おそらくこれは、ＣＲＴが適用される心拍出周期中に心室が経験する壁応力の分布の変化の結果として発生する。収縮する前に心筋繊維が伸張される程度は前負荷と称され、筋繊維の短縮の最大張力および速度は、増加する前負荷とともに増加する。心筋部位が他の部位と比べて遅れて収縮すると、これらの反対領域の収縮は、遅れて収縮する部位を伸張し、前負荷を増加させる。収縮する際の心筋繊維上の張力または応力の程度は、後負荷と称される。血液が大動脈および肺動脈の中に拍出されるにつれて、心室内の圧力が拡張期から収縮期値へと急速に上昇するため、興奮性刺激パルスにより最初に収縮する心室の部分は、遅れて収縮する心室の一部よりも、低い後負荷に対して収縮する。よって、他の部位よりも遅れて収縮する心筋部位は、前負荷および後負荷の両方の増加を受ける。この状況は、心不全と関連する心室伝導遅延、およびＭＩによる心室機能障害によって頻繁に生じる。遅れて活性化する心筋部位への壁応力の増加は、ほぼ確実に心室リモデリングの誘因である。より協調した収縮を引き起こしてもよい方法で梗塞心筋部位付近の心室中の１つ以上の部位のペースを合わせることによって、ＣＲＴは、心筋部位の早期興奮を提供し、そうでなければ、後で収縮期中に活性化され、壁応力の増加を経験する。他の部位と比べた再形成部位の早期興奮は、機械的応力から部位を無負荷にし、リモデリングの逆転または防止が生じることを可能にする。
【００３９】
神経性刺激療法
心臓リモデリングに対する治療に関する上記の電気刺激療法に加えて、本主題の身体状態調節は、多数の他の神経性刺激療法に統合することが可能である。神経性刺激療法の例は、睡眠呼吸障害等の呼吸障害、高血圧等を治療する血圧制御、心調律管理、心筋梗塞および虚血、心不全、てんかん、うつ病、疼痛、片頭痛、摂食障害および肥満、ならびに運動障害に対する神経性刺激療法を含む。多くの提案された神経性刺激療法は、迷走神経および迷走神経の心臓枝の刺激を通した副交感神経刺激を含む。その他の神経性刺激のこの一覧は、包括的一覧となることを目的としない。
【００４０】
図３は、本主題の様々な実施形態による、交感神経刺激および／または副交感神経抑制を使用した身体状態調節療法を図示し、図４−５は、本主題の様々な実施形態による、副交感神経刺激および／または交感神経抑制を使用する治療による身体状態調節と関連した、交感神経刺激および／または副交感神経抑制を組み合わせる、または統合する治療プロトコルの例を図示する。時系列は、１日の時間を図示するために使用することができるように、２４間隔に分割されている。時系列上の図示した治療法は、例として意図されている。他の治療レジメンを実施することが可能である。図３では、身体状態調節療法が短い継続時間にわたって適用されることが図示されている。この治療は、一部の実施形態では断続的に適用される。一部の実施形態は、周期的（例えば、毎日または１日おき）に身体状態調節を適用する。例えば、一部の実施形態は、刺激を印加して運動レジメンを模倣する（例えば、１週間につき５回、３０分間歩いて、標的範囲内の心拍数を維持する）。様々な実施形態は、１日の全治療（例えば、１日３０分）を徐々に提供する（例えば、１日６回提供される５分間の治療）。身体状態調節は、交感神経刺激、副交感神経抑制、または交感神経刺激および副交感神経抑制の両方を伴い、断続的に患者にストレスを加える。対照的に、抗高血圧療法は、例えば、副交感神経刺激、交感神経抑制、または副交感神経刺激および交感神経抑制の両方を印加する。抗高血圧療法は、断続的または周期的に適用することが可能である（例えば、毎時間５分、または毎分５秒）。図４に概して図示されるように、身体状態調節の適用は、抗高血圧療法間に発生するようにタイミングを合わせられる。抗リモデリング療法もまた、副交感神経刺激、交感神経抑制、または副交感神経刺激および交感神経抑制の両方を印加する。抗リモデリング療法は、より連続的に提供することが可能である。図５に概して図示されるように、抗リモデリング療法は、中断されて、身体状態調節療法を提供する時間窓を提供することが可能である。一部の実施形態は、例えば、刺激の周波数または刺激の極性を変えることによって選択可能な同じ部位において、副交感神経刺激および抑制を提供することが可能である。一部の実施形態は、例えば、刺激の周波数または刺激の極性を変えることによって選択可能な同じ部位において、交感神経刺激および抑制を提供することが可能である。一部の実施形態は、第１の場所における局所副交感神経反応、および別の場所における局所交感神経反応を同時に提供することが可能である。
【００４１】
高血圧
１つの神経性刺激療法は、高血圧を低下させるのに十分な持続期間にわたって圧反射を刺激することによって高血圧を治療するステップを伴う。圧反射は、圧受容器または求心性神経幹の刺激によって誘起することが可能な反射である。圧反射神経標的は、内部からの圧力上昇に起因する壁の伸張に敏感であり、かつその圧力を減少させる傾向がある中枢性反射機構の受容体の役割を果たす、心耳、大静脈、大動脈弓、および頸動脈洞の壁の中の感覚神経終末等の、圧力変化の任意の感覚器を含む。圧反射神経標的としての機能を果たす求心性神経幹の例は、迷走神経、大動脈神経、および頸動脈神経を含む。圧受容器を刺激すると、交感神経活動を抑制し（副交感神経系を刺激する）、末梢血管抵抗および心筋収縮能を減少させることによって、全身動脈圧を減少させる。圧受容器は、内圧および心臓壁（例えば、動脈壁）の伸張によって、自然に刺激される。本主題の一部の側面は、所望の反応（例えば、高血圧の低下）を刺激するために求心性神経幹を刺激するよりもむしろ、動脈壁中の特定神経終末を局所的に刺激する一方で、神経系の無差別刺激の望ましくない効果を低減する。例えば、一部の実施形態は、肺動脈中の圧受容器部位を刺激する。本主題の一部の実施形態は、大動脈、心腔、心臓の脂肪体の中の圧受容器部位または神経終末のいずれかを刺激するステップを伴い、本主題の一部の実施形態は、迷走神経、頸動脈神経、および大動脈神経等の求心性神経幹を刺激するステップを伴う。一部の実施形態は、カフ電極を使用して求心性神経幹を刺激し、一部の実施形態は、神経に近接する血管中に位置付けられた血管内リード線を使用して求心性神経幹を刺激するため、電気刺激が血管壁を通過し、求心性神経幹を刺激する。
【００４２】
心室リモデリングに対する神経性刺激
別の治療法は、心室リモデリングを予防および／または治療するステップを伴う。自律神経系の活動は、ＭＩの結果として、または心不全により発生する心室リモデリングの、少なくとも部分的な原因である。リモデリングは、例えば、ＡＣＥ阻害剤およびベータ遮断薬の使用による薬理学的介入によって影響され得る。しかし、薬理学的治療には副作用の危険性あり、また、正確に薬剤の効果を変調することは困難である。本主題の実施形態は、抗リモデリング療法またはＡＲＴと呼ばれる、自律神経活動を変調する電気刺激手段を採用する。リモデリング制御療法（ＲＣＴ）とも呼ばれる心室再同期ペーシングと併せて送達されると、自律神経活動のそのような変調は、心臓リモデリングを相乗的に逆転または予防するように作用する。
【００４３】
虚血後の交感神経系活動の増加はしばしば、エピネフリンおよびノルエピネフリンへの心筋の暴露の増加をもたらす。これらのカテコールアミンは、筋細胞内の細胞内経路を活性化し、これが心筋死および繊維化に繋がる。副交感神経（迷走神経）の刺激は、この効果を抑制する。様々な実施形態によれば、本主題は、心不全患者におけるＣＲＴに加えて、迷走心臓神経を選択的に活性化して、さらなるリモデリングおよび不整脈原生から心筋を保護する。ＣＲＴに加えて迷走心臓神経を刺激するステップの他の潜在的な利益は、心筋梗塞後の炎症反応の低減、および除細動に対する電気刺激閾値の低減を含む。例えば、心室頻脈が感知されると、迷走神経刺激が印加され、次いで除細動ショックが印加される。迷走神経刺激は、除細動ショックが少ないエネルギーで印加されることを可能にする。また、副交感神経刺激は、不整脈を終了させるか、または抗不整脈治療の有効性を増加させてもよい。
【００４４】
図６Ａおよび６Ｂに図示されるように、心臓６０９は、上大静脈６１０、大動脈弓６１１、および肺動脈６１２を含む。ＣＲＭリード線６１３は、本主題に従って刺激することが可能な神経部位を通過する。図６Ａは、経血管的に送り込まれたリード線を図示し、図６Ｂは、心外膜リード線を図示する。電極位置の例は、記号「Ｘ」によって図面中に提供される。例えば、ＣＲＭリード線は、末梢静脈を通って冠状静脈洞の中に血管内挿入されることが可能であり、かつ心臓ペースメーカリード線と同様に、末梢静脈を通り、三尖弁を通って心臓の右心室の中に血管内挿入されることが可能であり（図中では明示せず）、右心室から肺動脈弁を通って肺動脈の中に続く。冠状静脈洞および肺動脈は、リード線が血管内挿入され、血管系内または近接する神経を刺激することが可能である、心臓に近接する血管系の例として提供される。よって、本主題の様々な側面によれば、神経は、その中に血管内挿入された少なくとも１つの電極によって、心臓に近接して位置する血管系中または周囲で刺激される。
【００４５】
図７Ａおよび７Ｂは、それぞれ心臓の右側および左側を図示し、一部の神経性刺激療法に対する神経標的を提供する心臓脂肪体をさらに図示する。図７Ａは、右心房７１４、右心室７１５、洞房結節７１６、上大静脈７１０、下大静脈７１７、大動脈７１８、右肺静脈７１９、および右肺動脈７２０を図示する。図７Ａはまた、上大静脈と大動脈との間の心臓脂肪体７２１も図示する。心臓脂肪体７２１中の神経標的は、一部の実施形態では、脂肪体の中にねじで取り付けられる、または配置される電極を使用して刺激され、一部の実施形態では、例えば、右肺動脈または上大静脈等の血管中の脂肪体に近接して位置付けられる、静脈内に送り込まれたリード線を使用して刺激される。図７Ｂは、左心房７２２、左心室７２３、右心房７１４、右心室７１５、上大静脈７１０、下大静脈７１７、大動脈７１８、右肺静脈７１９、左肺静脈７２４、右肺動脈７２０、および冠状静脈洞７２５を図示する。図７Ｂはまた、右心静脈に近接して位置する心臓脂肪体７２６、および下大静脈および左心房に近接して位置する心臓脂肪体７２７も図示する。脂肪体７２６中の神経標的は、一部の実施形態では、脂肪体７２６の中にねじで取り付けられる電極を使用して刺激され、一部の実施形態では、例えば、右肺動脈７２０または右肺静脈７１９等の血管中の脂肪体に近接して位置付けられる、静脈内に送り込まれたリード線を使用して刺激される。脂肪体７２７中の神経標的は、一部の実施形態では、脂肪体の中にねじで取り付けられる電極を使用して刺激され、一部の実施形態では、例えば、下大静脈７１７または冠状静脈洞等の血管中の脂肪体に近接して位置付けられる、静脈内に送り込まれたリード線、または左心房７２２中のリード線を使用して刺激される。
【００４６】
様々なリード線の実施形態は、所定の血管の壁に隣接する寸法のメッシュ表面がある拡張可能なステント様電極、コイル電極、固定ねじ型電極、および同類のものを含む、多数の設計を実施する。様々な実施形態は、電極を血管の内側、血管の壁の中、または血管の内側の少なくとも１つの電極および血管の壁の中の少なくとも１つの電極の組み合わせを配置する。神経性刺激電極は、ＣＲＴに使用される同じリード線に、またはＣＲＴリードに加えて別のリード線に統合することが可能である。
【００４７】
本願では経血管リード線とも呼ばれる、血管の外側の標的を経血管的に刺激するように構成される血管内に送り込まれたリード線は、他の神経部位を刺激するために使用することが可能である。例えば、実施形態は、経血管刺激リード線を右奇静脈の中に送り込んで迷走神経上の神経連絡を刺激および／または抑制し、実施形態は、経血管刺激リード線を内頸静脈の中に送り込んで迷走神経上の神経連絡を刺激および／または抑制する。様々な実施形態は、ＣＲＴの一部として、心室ペーシング等、経血管的に神経性刺激を印加して心筋を電気的に刺激するために、リード線経路に沿って血管内に送り込まれる少なくとも１つのリード線を使用する。
【００４８】
図７Ａおよび７Ｂに関して、他の経血管的場所が言及されている。神経性刺激電極の血管内の場所に応じて、右迷走神経枝、左迷走神経枝、または右左迷走神経枝の組み合わせは、刺激されることが可能である。左右迷走神経枝は、心臓の異なる領域に神経を分布し、よって刺激されると異なる結果を提供する。現在の知識によれば、右迷走神経は、右心房および右心室を含む、心臓の右側に神経を分布すると思われ、左迷走神経は、左心房および左心室を含む、心臓の左側に神経を分布すると思われる。洞結節が心臓の右側にあるため、右迷走神経の刺激には、さらなる変時効果がある。よって、様々な実施形態は、右迷走神経および／または左迷走神経を選択的に刺激して、心臓の右および／または左側の収縮性、興奮性、および炎症反応を選択的に制御する。静脈系は大部分が対称性であるため、リード線は、適切な血管の中に送り込まれ、右または左迷走神経を経血管的に刺激することが可能である。例えば、右内頸静脈中のリード線は、右迷走神経を刺激するために使用することが可能であり、左内頸静脈中のリード線は、左迷走神経を刺激するために使用することが可能である。
【００４９】
末梢神経刺激の経血管的アプローチが使用される時に、刺激電極は、神経と直接神経接触していない。よって、直接接触電極と一般的に関連する神経炎症および損傷と関連する問題が低減される。
【００５０】
装置の実施形態
図８は、本主題の様々な実施形態による、埋め込み型医療機器（ＩＭＤ）８３０を図示する。図示したＩＭＤは、所定の神経標的に送達するための神経性刺激信号を提供して、身体状態調節療法を提供する。図示した装置は、制御器回路８３１およびメモリ８３２を含む。制御器回路は、ハードウェア、ソフトウェア、ならびにハードウェアおよびソフトウェアの組み合わせを使用して実装されることが可能である。例えば、様々な実施形態によれば、制御器回路は、プロセッサを含んで、メモリに埋め込まれた命令を行い、神経性刺激療法と関連する機能を果たす。例えば、図示した装置はさらに、プログラマまたは別の外部または内部装置と通信するために使用するためのトランシーバ８３３および関連回路を含む。様々な実施形態には、無線通信能力がある。例えば、一部のトランシーバの実施形態は、プログラマまたは別の外部または内部装置と無線通信するために遠隔測定コイルを使用する。
【００５１】
図示した装置はさらに、神経性刺激回路８３４を含む。装置の様々な実施形態はまた、センサ回路８３５も含む。一部の実施形態によれば、１つ以上のリード線は、センサ回路および神経性刺激回路に接続されることが可能である。一部の実施形態は、センサとセンサ回路との間の無線接続を使用し、一部の実施形態は、刺激装置回路と電極との間の無線接続を使用する。様々な実施形態によれば、神経性刺激回路は、所定の場所に位置付けられる１つ以上の刺激電極８３６等を通して、所望の神経標的に電気刺激パルスを印加するために使用される。一部の実施形態は、超音波、光、または磁気エネルギー等の、他の種類のエネルギーを提供するために変換器を使用する。様々な実施形態では、センサ回路は、生理学的反応を検出するために使用される。生理学的反応の例は、心拍数および分時換気量等の心臓活動、血圧、ならびに１回換気量および分時換気量等の呼吸を含む。制御器回路は、メモリに保存される感知した生理学的反応の標的範囲を、感知した生理学的反応と比較して、神経性刺激／抑制の強度を調整することが可能である。
【００５２】
様々な実施形態によれば、刺激回路８３４は、刺激特徴のうちのいずれか１つ、または任意の組み合わせを設定または調整するように構成される。刺激特徴の例は、刺激信号の振幅、周波数、極性、および波形態を含む。波形態の例は、方形波、三角波、正弦波、および自然発生の圧反射刺激を示すような白色雑音を模倣する所望の調和成分がある波を含む。神経性刺激回路８３４の一部の実施形態は、所定の振幅、形態、パルス幅、および極性がある刺激信号を生成するように構成され、制御器からの制御信号に反応して、振幅、波形態、パルス幅、および極性のうちの少なくとも１つを修正するようにさらに構成される。神経性刺激回路８３４の一部の実施形態は、所定の周波数がある刺激信号を生成するように構成され、制御器からの制御信号に反応して、刺激信号の周波数を修正するようにさらに構成される。
【００５３】
制御器８３１は、メモリ８３２に保存される刺激スケジュール等の刺激命令に従って、刺激回路８３４によって送達される神経性刺激を制御するようにプログラムすることが可能である。神経性刺激は、所定の周波数における一連の刺激パルスである、刺激バーストにおいて送達することが可能である。刺激バーストは、バーストの継続時間およびバースト間隔によって特徴付けることが可能である。バーストの継続時間は、バーストが続く時間の長さである。バースト間隔は、連続バーストの開始の間の時間によって識別することが可能である。バーストのプログラムされたパターンは、バーストの継続時間およびバースト間隔の任意の組み合わせを含むことが可能である。１つのバーストの継続時間およびバースト間隔を伴う単純なバーストパターンは、プログラムされた期間にわたって周期的に継続することが可能であるか、またはより複雑なスケジュールに従うことが可能である。バーストのプログラムされたパターンは、より複雑で、複数のバーストの継続時間およびバースト間隔のシーケンスから成ることが可能である。バーストのプログラムされたパターンは、一定期間にわたる神経性刺激オン、および一定期間にわたる神経性刺激オフの反復サイクルを指す、負荷サイクルによって特徴付けることが可能である。負荷サイクルは、オン時間およびサイクル時間によって指定され、よってオン時間／サイクル時間の単位を有することが可能である。例えば、オン／オフサイクルが１分ごとに反復し、負荷サイクルのオン時間が１０秒である場合、負荷サイクルは、１分につき１０秒である。オン／オフサイクルが１時間ごとに反復し、オン時間が５分である場合、負荷サイクルは１時間につき５分である。一部の実施形態によれば、制御器８３１は、刺激信号の各パルスによって開始される刺激回路によって生成される、神経性刺激を制御する。一部の実施形態では、制御器回路は、一連の刺激信号パルスを開始し、その場合、刺激信号は、所定の周波数およびバーストの継続時間におけるパルス列を生成することによって、制御器回路からのコマンドに反応する。パルス列の所定の周波数およびバーストの継続時間は、プログラム可能となり得る。パルス列におけるパルスのパターンは、１つのバーストの継続時間およびバースト間隔を伴う単純なバーストパターンとなり得るか、または複数のバーストの継続時間およびバースト間隔があるより複雑なバーストパターンに従うことが可能である。一部の実施形態では、制御器８３１は、刺激回路８３４を制御して、神経性刺激セッションを開始し、神経性刺激セッションを終了する。制御器８３１の制御下の神経性刺激セッションのバーストの継続時間は、プログラム可能となり得る。制御器はまた、１つ以上の感知したパラメータ、または神経性刺激を停止することが望ましいと決定されるその他任意の状態によって生成することができるような中断信号に反応して、神経性刺激セッションを終了してもよい。
【００５４】
センサ回路は、生理学的反応８９０を検出するために使用される。制御器８３１は、反応８９０をメモリ８３２に保存される標的範囲と比較し、反応８９０を標的範囲内に保とうとして、比較に基づいて神経性刺激を制御する。標的範囲は、プログラム可能となり得る。生理学的反応は、心臓活動８９１、血圧８９２、呼吸８９３、またはそれらの様々な組み合わせを含むことが可能である。心臓活動センサの例は、心拍数および分時換気量センサを含む。呼吸センサの例は、１回換気量および分時換気量センサを含む。
【００５５】
図示した装置は、メモリ８３２に保存されるプログラムされた身体状態調節療法スケジュールを含み、プログラム可能な身体状態調節刺激スケジュールを実行するために使用することが可能なクロックまたはタイマ８１１をさらに含む。例えば、医師は、時刻に基づいて治療の毎日／毎週のスケジュールをプログラムすることが可能である。刺激セッションは、第１のプログラムされた時間で始まることが可能であり、かつ第２のプログラムされた時間で終わることが可能である。様々な実施形態は、ユーザによって誘起される信号に基づいて刺激セッションを開始および／または終了する。様々な実施形態は、刺激セッションを有効および／または無効にするために感知したデータを使用する。
【００５６】
様々な実施形態によれば、身体状態調節スケジュールは、神経性刺激療法が送達される時間間隔または期間を指す。スケジュールは、開始時間および終了時間、または開始時間および継続時間によって定義することが可能である。様々なスケジュールは、治療を周期的に送達する。様々な例によれば、装置は、毎日午前０時から午前２時まで治療を送達する、または６時間ごとに１時間治療を送達する、または１日２時間治療を送達する、治療スケジュールにより、あるいはより複雑な時刻表に従って、プログラムすることが可能である。様々な装置の実施形態は、感知した運動期間、患者の安静または睡眠、低心拍数レベル、および同類のもの等の有効状態に左右される、プログラムされたスケジュールに従って治療を適用する。治療スケジュールはまた、識別された治療期間の全体を通したパルス周波数において連続的に（例えば、毎日１時間の５Ｈｚパルス周波数）、または治療送達期間中の定義された負荷サイクルに従って（例えば、１日につき１時間の５Ｈｚパルス周波数において１分につき１０秒間）等、刺激が送達される方法を指定することも可能である。これらの例によって解説されるように、治療スケジュールは、負荷サイクルと区別可能である。
【００５７】
図９は、本主題の様々な実施形態による、神経性刺激（ＮＳ）構成要素９４２および心調律管理（ＣＲＭ）構成要素９４３を有する、埋め込み型医療機器（ＩＭＤ）９４１を図示する。図示した装置は、制御器９４４およびメモリ９４５を含む。図示したメモリ９４５は、プログラム可能な身体状態調節療法スケジュールを含む。図示したメモリ９４５はまた、スケジュールした治療を有効および／または無効にするため、または治療に対するフィードバックを提供するために使用することが可能である、プログラム可能な生理学的反応標的も含む。様々な実施形態によれば、制御器は、ハードウェア、ソフトウェア、またはハードウェアおよびソフトウェアの組み合わせを含んで、神経性刺激およびＣＲＭ機能を果たす。例えば、本開示で論じられるプログラムされた治療の適用は、メモリに埋め込まれ、かつプロセッサによって実行されるコンピュータ可読命令として保存されることが可能である。様々な実施形態によれば、制御器は、プロセッサを含んで、メモリに埋め込まれた命令を実行し、神経性刺激およびＣＲＭ機能を果たす。神経性刺激療法は、身体状態調節を含む。神経性刺激の他の例は、抗高血圧（ＡＨＴ）療法および抗リモデリング療法（ＡＲＴ）を含む。ＣＲＭ機能の例は、徐脈ペーシング、ＡＴＰ等の抗頻脈療法、除細動および電気的除細動、ならびにＣＲＴを含む。制御器はまた、頻脈性不整脈を検出する命令も実行する。図示した装置はさらに、プログラマまたは別の外部または内部装置と通信するために使用するためのトランシーバ９４６および関連回路を含む。様々な実施形態は、遠隔測定コイルを含む。
【００５８】
ＣＲＭ療法部９４３は、制御器の制御下で、１つ以上の電極を使用して、心臓を刺激し、および／または心臓信号を感知する、構成要素を含む。図示したＣＲＭ療法部は、電極を通して電気信号を提供して心臓を刺激するために使用するためのパルス発生器９４７を含み、感知回路９４８をさらに含んで感知した心臓信号を検出し、処理する。インターフェース９４９は概して、制御器９４４とパルス発生器９４７および感知回路９４８との間で通信するための使用に対して図示されている。３つの電極は、ＣＲＭ療法を提供するための使用に対して、例として図示されている。しかし、本主題は、特定数の電極部位に限定されない。各電極は、独自のパルス発生器および感知回路を含んでもよい。しかし、本主題はそのように限定されない。パルス発生および感知機能は、多重化されて、複数の電極とともに機能することが可能である。
【００５９】
ＮＳ療法部９４２は、制御器の制御下で、神経性刺激標的を刺激する、および／または、神経活動または血圧および呼吸等の神経活動の代理と関連するパラメータを感知する、構成要素を含む。３つのインターフェース９５０は、神経性刺激を提供するための使用に対して図示されている。しかし、本主題は、特定数のインターフェース、または任意の特定の刺激または感知機能に限定されない。パルス発生器９５１は、神経性刺激標的を刺激するために使用するための変換器に電気パルスを提供するために使用される。様々な実施形態によれば、パルス発生器は、刺激パルスの振幅、刺激パルスの周波数、パルスのバースト周波数、および方形波、三角波、正弦波、および白色雑音またはその他の信号を模倣する所望の調和成分がある波等のパルスの形態を設定する、かつ一部の実施形態では変更する、回路を含む。感知回路９５２は、神経活動、血圧、呼吸、および同類のもののセンサ等のセンサからの信号を検出し、処理するために使用される。インターフェース９５０は概して、制御器９４４とパルス発生器９５１および感知回路９５２との間で通信するための使用に対して図示されている。各インターフェースは、例えば、別個のリード線を制御するために使用してもよい。ＮＳ療法部の様々な実施形態は、パルス発生器を含むのみで、神経標的を刺激する。
【００６０】
図示した装置は、プログラム可能な身体状態調節刺激スケジュールを実行するために使用することが可能である、クロックまたはタイマ９１１を含む。例えば、医師は、時刻に基づいて治療の毎日／毎週のスケジュールをプログラムすることが可能である。刺激セッションは、第１のプログラムされた時間で始まることが可能であり、かつ第２のプログラムされた時間で終わることが可能である。様々な実施形態は、ユーザによって誘起される信号に基づいて刺激セッションを開始および／または終了する。様々な実施形態は、刺激セッションを有効および／または無効にするために感知したデータを使用する。
【００６１】
図１０は、様々な実施形態による、マイクロプロセッサを用いる埋め込み型装置の実施形態の系統図を示す。装置の制御器は、双方向データバスを介してメモリ１０５４と通信するマイクロプロセッサ１０５３である。制御器は、状態機械型の設計を使用した他の種類の論理回路（例えば、不連続構成要素またはプログラム可能な論理アレイ）によって実装することが可能であるが、マイクロプロセッサを用いるシステムが好ましい。本願で使用されるように、「回路」という用語は、不連続論理回路、またはマイクロプロセッサのプログラミングのいずれかを指すと理解されるべきである。図中に示されるのは、リング電極１０５５Ａ−Ｃおよび先端電極１０５６Ａ−Ｃがある双極リード線、感知増幅器１０５７Ａ−Ｃ、パルス発生器１０５８Ａ−Ｃ、およびチャネルインターフェース１０５９Ａ−Ｃを備える、「Ａ」乃至「Ｃ」と指定された感知およびペーシングチャネルの３つの例である。よって各チャネルは、電極に接続されるパルス発生器で構成されているペーシングチャネル、および電極に接続される感知増幅器で構成されている感知チャネルを含む。チャネルインターフェース１０５９Ａ−Ｃはマイクロプロセッサ１０５３と双方向で通信し、各インターフェースは、ペーシングパルスを出力し、ペーシングパルス振幅を変更し、感知増幅器に対するゲイン値および閾値を調整するためにマイクロプロセッサによって書き込むことが可能な、感知増幅器およびレジスタからの感知信号をデジタル化するためのアナログ・デジタル変換器を含んでもよい。特定のチャネルによって生成される心電図信号（すなわち、心臓電気活動を表す、電極によって感知される電圧）が指定の検出閾値を超えると、ペースメーカの感知回路は、心房感覚または心室感覚のいずれかである、心腔感覚を検出する。特定のペーシングモードで使用されるペーシングアルゴリズムは、ペーシングを誘起または抑制するためにそのような感覚を採用する。内因性心房および／または心室拍数は、心房および心室感覚間の時間感覚をそれぞれ測定することによって測定され、かつ心房および心室頻脈性不整脈を検出するために使用することが可能である。
【００６２】
各双極リード線の電極は、リード線内の導体を介して、マイクロプロセッサによって制御される交換ネットワーク１０６０に接続される。交換ネットワークは、内因性心臓活動を検出するために感知増幅器の入力に、およびペーシングパルスを送達するためにパルス発生器に、電極を切り替えるために使用される。交換ネットワークはまた、リード線のリングおよび先端電極の両方を使用した双極モード、装置筐体（缶）１０６１があるリード線の電極のうちの１つだけ、または接地電極としての機能を果たす別のリード線上の電極を使用した単極モードのいずれかで、装置が感知する、またはペースを取ることを可能にする。ショックパルス発生器１０６２はまた、ショックを受けやすい頻脈性不整脈の検出時に、一対のショック電極１０６３および１０６４を介して心房または心室に除細動ショックを送達するための制御器にインターフェース接続されている。
【００６３】
チャネルＤおよびＥとして識別される神経性刺激チャネルは、副交感神経抑制および／または刺激、および／または交感神経刺激および／または抑制を送達するための装置に統合され、その場合、１つのチャネルは、第１の電極１０６５Ｄおよび第２の電極１０６６Ｄがある双極リード線、パルス発生器１０６７Ｄ、およびチャネルインターフェース１０６８Ｄを含み、他方のチャネルは、第１の電極１０６５Ｅおよび第２の電極１０６６Ｅがある双極リード線、パルス発生器１０６７Ｅ、およびチャネルインターフェース１０６８Ｅを含む。他の実施形態は、単極リード線を使用してもよく、その場合、神経性刺激パルスは、缶または別の電極と関係する。各チャネルに対するパルス発生器は、振幅、周波数、負荷サイクル、および同類のものに関して制御器によって変えられてもよい、一連の神経性刺激パルスを出力する。この実施形態では、神経性刺激チャネルのそれぞれは、適切な神経標的の付近に血管内配置することが可能であるリード線を使用する。他の種類のリード線および／または電極もまた、採用してもよい。神経カフ電極は、神経性刺激を提供するために血管内に配置された電極の代わりに使用してもよい。一部の実施形態では、神経性刺激電極のリード線は、無線リンクに置き換えられる。
【００６４】
図は、外部装置と通信するために使用することが可能である、マイクロプロセッサに接続される遠隔測定インターフェース１０６９を図示する。図示したマイクロプロセッサ１０５３は、神経性刺激療法ルーチンおよび心筋刺激ルーチンを行うことが可能である。ＮＳ療法ルーチンの例は、身体状態調節療法（交感神経刺激および／または副交感神経抑制）、抗高血圧療法（副交感神経刺激および／または交感神経抑制）、および抗リモデリング療法（副交感神経刺激および／または交感神経抑制）を含む。心筋療法ルーチンの例は、徐脈ペーシング療法、電気的除細動または除細動療法等の抗頻脈ショック療法、抗頻脈ペーシング療法、および心臓再同期療法を含む。
【００６５】
システムの実施形態
図１１は、本主題の様々な実施形態による、埋め込み型医療機器（ＩＭＤ）１１７１および外部システムまたは装置１１７２を含む、システム１１７０を図示する。ＩＭＤの様々な実施形態は、ＮＳおよびＣＲＭ機能の組み合わせを含む。ＩＭＤはまた、生物剤および医薬品を送達してもよい。外部システムおよびＩＭＤは、データおよび命令を無線で通信することが可能である。様々な実施形態では、例えば、外部システムおよびＩＭＤは、データおよび命令を無線で通信するために遠隔測定コイルを使用する。よって、ＩＭＤによって提供されるプログラムされた治療を調整するためにプログラマを使用することが可能であり、ＩＭＤは、例えば無線遠隔測定を使用して、プログラマに装置データ（バッテリおよびリード線抵抗等）および治療データ（および感覚および刺激データ等）を報告することが可能である。様々な実施形態によれば、ＩＭＤは、神経標的を刺激／抑制して、身体状態調節療法を提供する。
【００６６】
外部システムは、医師または他の介護人または患者等のユーザが、ＩＭＤの動作を制御し、ＩＭＤによって取得される情報を得ることを可能にする。一実施形態では、外部システムは、遠隔測定リンクを介して双方向でＩＭＤと通信するプログラマを含む。別の実施形態では、外部システムは、電気通信ネットワークを通して遠隔装置と通信する外部装置を含む、患者管理システムである。外部装置は、ＩＭＤの近くにあり、遠隔測定リンクを介して双方向でＩＭＤと通信する。遠隔装置は、ユーザが遠隔場所から患者を監視および治療することを可能にする。患者モニタリングシステムを下記でさらに論じる。
【００６７】
遠隔測定リンクは、埋め込み型医療機器から外部システムへのデータ伝送を提供する。このことは、例えば、ＩＭＤによって取得されるリアルタイム生理学的データを伝送するステップ、ＩＭＤによって取得され、それに保存される生理学的データを抽出するステップ、埋め込み型医療機器に保存される治療履歴データを抽出するステップ、およびＩＭＤの動作状態（例えば、バッテリ状態およびリード線インピーダンス）を示すデータを抽出するステップを含む。遠隔測定リンクはまた、外部システムからＩＭＤへのデータ伝送も提供する。このことは、例えば、生理学的データを取得するようにＩＭＤをプログラムするステップ、少なくとも１つの自己診断試験（装置の動作状態について等）を行うようにＩＭＤをプログラムするステップ、および少なくとも１つ以上の治療を送達するようにＩＭＤをプログラムするステップを含む。
【００６８】
図１２は、本主題の様々な実施形態による、外部装置１２７２、埋め込み型神経刺激装置（ＮＳ）機器１２７３、および埋め込み型心調律管理（ＣＲＭ）装置１２７４を含む、システム１２７０を図示する。様々な側面は、ＮＳ装置とＣＲＭ装置または他の心臓刺激装置との間で通信するための方法を伴う。様々な実施形態では、この通信は、装置１２７３または１２７４のうちの１つが、他方の装置から受信されるデータに基づいて、より適切な治療法（すなわち、より適切なＮＳ療法またはＣＲＭ療法）を送達することを可能にする。一部の実施形態は、オンデマンド通信を提供する。様々な実施形態では、この通信は、装置のそれぞれが、他方の装置から受信されるデータに基づいて、より適切な治療法（すなわち、より適切なＮＳ療法またはＣＲＭ療法）を送達することを可能にする。図示したＮＳ装置およびＣＲＭ装置は、互いと無線で通信することが可能であり、外部システムは、ＮＳおよびＣＲＭ装置のうちの少なくとも１つと無線で通信することが可能である。例えば、様々な実施形態は、互いにデータおよび命令を無線で通信するために遠隔測定コイルを使用する。他の実施形態では、データおよび／またはエネルギーの通信は、超音波手段による。ＮＳおよびＣＲＭ装置間の無線通信を提供するよりもむしろ、様々な実施形態は、ＮＳ装置とＣＲＭ装置との間で通信するために使用するための、静脈内に送り込まれたリード線等の通信ケーブルまたはワイヤを提供する。一部の実施形態では、外部システムは、ＮＳおよびＣＲＭ装置間の通信ブリッジの役割を果たす。
【００６９】
様々な実施形態は、脊髄に沿った交感神経節付近の位置から、または心臓に神経を分布する交感神経叢（網）にわたる位置から刺激することが可能である、心臓節後交感神経ニューロンを標的にする。心臓に神経を分布する交感神経叢は、例えば、心臓交感神経終末の集合を覆う冠状静脈内から、または心臓神経叢に近接する上大静脈あるいは肺動脈中で、または右心房隔壁あるいは右心室隔壁中でアクセスすることが可能である。様々な実施形態によれば、神経性刺激電極および刺激パラメータの設計および配置は、心臓神経回路網を優先的に刺激し、心筋を刺激することを回避するように選択される。この優先的神経性刺激は、電流場操縦設計および方法を含んでもよい。様々な実施形態は、隣接する心筋が最初に活性化（脱分極化）されると、神経性刺激が開始し、その心筋に対する不応期の終わりまで続くように誘起されるように、神経性刺激を心拍数に同期する。不応期の終わりは、典型的な心筋層の不応時間に基づくことが可能であるか、またはＥＣＧのＴ波を感知することによって測定することが可能である。心拍数およびＴ波（ＥＣＧ）は、埋め込み型医療機器の缶上のリード線のないＥＣＧ、または心腔（例えば、右心房）に埋め込まれる神経刺激装置からのリード線、または心拍数を監視し、無線リンクを介してそれを神経刺激装置に通信している共同埋め込みＣＲＭ装置への無線接続を使用して、感知することが可能である。
【００７０】
図１３は、様々な実施形態による、限定ではなく一例として、心臓節後交感神経叢刺激を提供するように位置付けられたリード線１３７６と、迷走神経中の神経連絡を刺激および／または抑制するように位置付けられたリード線１３７７を伴う、患者の胸部中に皮下または筋下で配置されたＩＭＤ１３７５を図示する。様々な実施形態は、リード線を含んで、所望のＣＲＭ療法を提供する。様々な実施形態によれば、神経性刺激リード線１３７７は、皮下で神経標的へと繋がれ、神経カフ電極を有して神経標的を刺激することが可能である。一部のリード線の実施形態は、神経標的に近接する血管の中に血管内で送り込まれ、経血管的に神経標的を刺激するために血管内の変換器を使用する。例えば、一部の実施形態は、内頸静脈内に位置付けられる電極を使用して、迷走神経を刺激／抑制する。
【００７１】
図１４は、様々な実施形態による、心臓節後交感神経叢刺激を提供するように位置付けられたリード線１４７６と、神経標的を刺激／抑制するように位置付けられたサテライト変換器１４７７Ａおよび１４７７Ｂとを伴う、ＩＭＤ１４７５を図示する。変換器１４７７Ａは、迷走神経を刺激／抑制するように位置付けられる。変換器１４７７Ｂは、脊髄交感神経節を刺激するように位置付けられる。サテライト変換器は、無線リンクを介して、サテライトに対する惑星の役割を果たすＩＭＤに接続される。刺激および通信は、無線リンクを通して行うことが可能である。無線リンクの例は、ＲＦリンクおよび超音波リンクを含む。図示されていないが、一部の実施形態は、無線リンクを使用して心臓節後交感神経叢刺激を行う。サテライト変換器の例は、皮下電極、神経カフ電極、および血管内電極を含む。一部の実施形態は、内頸静脈内に位置付けられる電極を使用して、迷走神経を刺激／抑制する。
【００７２】
図１５は、脚を図示し、脚の腓骨神経１５７８を刺激するように構成される神経刺激装置１５７９をさらに図示する。様々な実施形態は、膝の後ろに配置されて腓骨神経を刺激し、交感神経反応を誘出することが可能である、外部神経刺激装置を提供する。一部の装置の実施形態は、腓骨神経を刺激するように位置付けることが可能である、埋め込み型装置を提供する。腓骨神経を刺激するために使用される電極または変換器は、無線接続を通して、または繋留接続を通して、電力を供給し、制御することが可能である。
【００７３】
図１６は、外部システム１６８０の実施形態を図示するブロック図である。外部システムは、一部の実施形態では、プログラマを含む。図示した実施形態では、外部システムは、患者管理システムを含む。図示されるように、外部システム１６８０は、外部装置１６８１、電気通信ネットワーク１６８２、および遠隔装置１６８３を含む、患者管理システムである。外部装置１６８１は、ＩＭＤの近くに配置され、外部遠隔測定システム１６８４を含んで、ＩＭＤと通信する。遠隔装置１６８３は、１つ以上の遠隔場所にあり、ネットワーク１６８２を介して外部装置１６８１と通信し、医師または他の介護人が遠隔場所から患者を監視および治療することを可能にし、および／または１つ以上の遠隔場所から様々な治療リソースへのアクセスを可能にする。図示した遠隔装置１６８３は、ユーザインターフェース１６８５を含む。
【００７４】
当業者であれば、本願で図示および説明されるモジュールおよびその他の回路は、ソフトウェア、ハードウェア、およびソフトウェアならびにハードウェアの組み合わせを使用して実装することが可能であることを理解するであろう。そのようなものとして、モジュールという用語は、ソフトウェア実装、ハードウェア実装、およびソフトウェアならびにハードウェア実装を包含する。
【００７５】
本願で解説される方法は、本主題の範囲内の他の方法を除くことを目的としない。当業者であれば、本開示を読んで把握すると、本主題の範囲内の他の方法を理解するであろう。上記の実施形態、および図示した実施形態の各部は、必ずしも相互排他的ではない。これらの実施形態、またはそれらの各部は、組み合わせることが可能である。様々な実施形態では、上記で提供した方法は、プロセッサによって実行されるとプロセッサに各方法を行わせる一連の命令を表す、搬送波または伝搬信号に埋め込まれるコンピュータデータ信号として実施される。様々な実施形態では、上記で提供した方法は、プロセッサに各方法を行うように指示することが可能な、コンピュータでアクセス可能な媒体に含有される一式の命令として実施される。様々な実施形態では、媒体は、磁気媒体、電子媒体、または光学媒体である。
【００７６】
本願では具体的実施形態を図示および説明したが、当業者であれば、同じ目的を達成するように計算されている任意の配設を、図示される具体的実施形態に代替してもよいことを理解するであろう。本出願書は、本主題の適応または変動を対象とすることを目的とする。上記の説明は、限定的ではなく、例示的となることを目的とすることが理解される。上記の実施形態の組み合わせ、ならびに他の実施形態における上記の実施形態の各部の組み合わせは、上記の説明を再検討すると、当業者にとって明白となるであろう。本主題の範囲は、添付の請求項を参照して、そのような請求項が享受できる同等物の全範囲とともに、決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年2月10日(2009.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経標的において交感神経活動を誘出するように構成される刺激信号を生成するように構成される神経刺激装置と、
前記神経刺激装置を制御して、身体状態調節療法を提供するように構成される制御器であって、前記制御器は、前記神経刺激装置を制御して、前記神経標的において交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、制御器と、
を備える、システム。
【請求項２】
前記制御器は、神経刺激装置を制御して、所定のスケジュールに従って、前記神経標的において交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記誘出した交感神経活動を示す生理学的反応を感知するセンサをさらに備える、請求項１〜２のいずれかに記載のシステム。
【請求項４】
前記生理学的反応は、心臓活動、血圧、または呼吸を含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
生理学的反応を感知するセンサをさらに備え、前記制御器は、刺激パラメータを調整して前記神経刺激装置を制御し、標的範囲を伴う前記生理学的反応を維持するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記制御器は、前記神経刺激装置を制御し、交感神経標的における神経連絡を刺激することによって交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、請求項１〜５のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
前記交感神経標的は、腓骨神経、脊髄中の交感神経柱、または心臓節後交感神経ニューロンを含む、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記制御器は、前記神経刺激装置を制御し、副交感神経標的における神経連絡を抑制することによって交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、請求項１〜５のいずれかに記載のシステム。
【請求項９】
前記副交感神経標的は、迷走神経、圧受容器、または心臓脂肪体を含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記制御器は、前記神経刺激装置を制御して、１日約２時間以下の治療時間にわたって交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、請求項１〜９のいずれかに記載のシステム。
【請求項１１】
前記制御器は、前記神経刺激装置をさらに制御して、前記身体状態調節療法に加えて第２の神経性刺激療法を提供するように構成され、前記第２の神経性刺激療法は、副交感神経反応を誘出するように構成される、請求項１〜１０のいずれかに記載のシステム。
【請求項１２】
前記身体状態調節は、心不全治療の一部として実施され、前記第２の神経性刺激療法は、抗リモデリング療法（ＡＲＴ）または抗高血圧療法（ＡＨＴ）を含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記制御器は、前記神経刺激装置を制御して、前記身体状態調節療法および前記第２の神経性刺激療法を同時に送達することを回避するように構成される、請求項１１〜１２のいずれかに記載のシステム。
【請求項１４】
心筋刺激を提供する心調律管理（ＣＲＭ）モジュールをさらに備える、請求項１〜１３のいずれかに記載のシステム。
【請求項１５】
前記制御器は、ユーザによって誘起される信号に反応して、前記身体状態調節療法のセッションを開始するか、ユーザによって誘起される信号に反応して前記身体状態調節療法のセッションを終了するか、または、ユーザによって誘起される信号に反応して前記身体状態調節療法を漸増するように構成される、請求項１〜１４のいずれかに記載のシステム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本主題の様々な側面は、方法に関する。方法の様々な実施形態によれば、身体状態調節療法が提供される。身体状態調節療法を提供するステップは、交感神経反応を誘出するように神経標的を断続的に刺激するステップを含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）  神経標的において交感神経活動を誘出するように構成される刺激信号を生成するように構成される神経刺激装置と、
前記神経刺激装置を制御して、身体状態調節療法を提供するように構成される制御器であって、前記制御器は、前記神経刺激装置を制御して、前記神経標的において交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、制御器と、
を備える、システム。
（項目２）  前記制御器は、前記神経刺激装置を制御して、前記神経標的において交感神経活動を周期的に誘出するように構成される、項目１に記載のシステム。
（項目３）  前記制御器は、前記神経刺激装置を制御して、前記神経標的において交感神経活動を周期的に誘出し、運動レジメンを模倣するように構成される、項目１に記載のシステム。
（項目４）  前記制御器は、神経刺激装置を制御して、所定のスケジュールに従って、前記神経標的において交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、項目１に記載のシステム。
（項目５）  前記誘出した交感神経活動を示す生理学的反応を感知するセンサをさらに備える、項目１に記載のシステム。
（項目６）  前記生理学的反応は、心臓活動を含む、項目５に記載のシステム。
（項目７）  前記生理学的反応は、血圧を含む、項目５に記載のシステム。
（項目８）  前記生理学的反応は、呼吸を含む、項目５に記載のシステム。
（項目９）  生理学的反応を感知するセンサをさらに備え、前記制御器は、刺激パラメータを調整して前記神経刺激装置を制御し、標的範囲を伴う前記生理学的反応を維持するように構成される、項目１に記載のシステム。
（項目１０）  前記生理学的反応は、心拍数であり、前記標的範囲は、標的心拍数範囲である、項目９に記載のシステム。
（項目１１）  前記制御器は、前記神経刺激装置を制御し、交感神経標的における神経連絡を刺激することによって交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、項目１に記載のシステム。
（項目１２）  前記交感神経標的は、腓骨神経を含む、項目１１に記載のシステム。
（項目１３）  前記交感神経標的は、脊髄中の交感神経柱を含む、項目１１に記載のシステム。
（項目１４）  前記交感神経標的は、心臓節後交感神経ニューロンを含む、項目１１に記載のシステム。
（項目１５）  前記制御器は、前記神経刺激装置を制御し、副交感神経標的における神経連絡を抑制することによって交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、項目１に記載のシステム。
（項目１６）  前記副交感神経標的は、迷走神経を含む、項目１５に記載のシステム。
（項目１７）  前記副交感神経標的は、圧受容器を含む、項目１５に記載のシステム。
（項目１８）  前記副交感神経標的は、心臓脂肪体を含む、項目１５に記載のシステム。
（項目１９）  前記制御器は、前記神経刺激装置を制御して、１日約２時間以下の治療時間にわたって交感神経活動を断続的に誘出するように構成される、項目１に記載のシステム。
（項目２０）  前記制御器は、前記神経刺激装置をさらに制御して、前記身体状態調節療法に加えて第２の神経性刺激療法を提供するように構成され、前記第２の神経性刺激療法は、副交感神経反応を誘出するように構成される、項目１に記載のシステム。
（項目２１）  前記身体状態調節は、心不全治療の一部として実施され、前記第２の神経性刺激療法は、抗リモデリング療法（ＡＲＴ）を含む、項目２０に記載のシステム。
（項目２２）  前記身体状態調節は、心不全治療の一部として実施され、前記第２の神経性刺激療法は、抗高血圧療法（ＡＨＴ）を含む、項目２０に記載のシステム。
（項目２３）  前記制御器は、前記神経刺激装置を制御して、前記身体状態調節療法および前記第２の神経性刺激療法を同時に送達することを回避するように構成される、項目２０に記載のシステム。
（項目２４）  心筋刺激を提供する心調律管理（ＣＲＭ）モジュールをさらに備える、項目１に記載のシステム。
（項目２５）  前記ＣＲＭモジュール、前記神経刺激装置、および前記制御器は、単一埋め込み型装置筐体中にある、項目２４に記載のシステム。
（項目２６）  前記神経刺激装置および前記制御器は、第１の埋め込み型装置筐体中にあり、前記ＣＲＭモジュールは、第２の埋め込み型装置筐体中にあり、前記制御器は、前記ＣＲＭモジュールに通信するように構成される、項目２４に記載のシステム。
（項目２７）  前記制御器および前記神経刺激装置は、外部装置筐体中にある、項目１に記載のシステム。
（項目２８）  前記制御器は、ユーザによって誘起される信号に反応して、前記身体状態調節療法のセッションを開始するように構成される、項目１に記載のシステム。
（項目２９）  前記制御器は、ユーザによって誘起される信号に反応して、前記身体状態調節療法のセッションを終了するように構成される、項目１に記載のシステム。
（項目３０）  前記制御器は、ユーザによって誘起される信号に反応して、前記身体状態調節療法を漸増するように構成される、項目１に記載のシステム。
（項目３１）  前記制御器は、
ユーザによって誘起される第１の信号に反応して治療セッションを開始し、
ユーザによって誘起される第２の信号に反応して前記治療セッションを終了し、
ユーザによって誘起される第３の信号に反応して前記治療セッションを漸増するように構成される、
項目１に記載のシステム。
（項目３２）  神経標的を断続的に刺激して交感神経反応を誘出するための手段を含む、身体状態調節療法を提供するための手段を備える、システム。
（項目３３）  身体状態調節療法を提供するための前記手段は、前記誘出した交感神経反応により運動レジメンを模倣するための手段を含む、項目３２に記載のシステム。
（項目３４）  前記身体状態調節療法を抗高血圧療法（ＡＨＴ）と統合するための手段をさらに備える、項目３２に記載のシステム。
（項目３５）  前記身体状態調節療法を抗リモデリング療法（ＡＲＴ）と統合するための手段をさらに備える、項目３２に記載のシステム。
（項目３６）  神経性刺激パラメータを調整して、前記身体状態調節療法への標的生理学的反応を達成するための手段をさらに備える、項目３２に記載のシステム。
（項目３７）  有害生理学的反応に反応して、前記身体状態調節療法を終了するための手段をさらに備える、項目３２に記載のシステム。
（項目３８）  神経標的を断続的に刺激して交感神経反応を誘出するための前記手段は、各１回の前記身体状態調節療法に対して約２時間以下の期間にわたって前記交感神経反応を誘出するための手段を含む、項目３２に記載のシステム。
（項目３９）  交感神経反応を誘出するように神経標的を断続的に刺激するステップを含む、身体状態調節療法を提供するステップを包含する、方法。
（項目４０）  前記神経標的の前記刺激を手動で開始するステップと、各１回の前記断続的刺激に対する前記神経標的の前記刺激を手動で終了するステップとをさらに包含する、項目３９に記載の方法。
（項目４１）  前記神経標的の前記刺激を自動的に開始するステップと、各１回の前記断続的刺激に対する前記神経標的の前記刺激を自動的に終了するステップとをさらに包含する、項目３９に記載の方法。
（項目４２）  前記身体状態調節療法への標的生理学的反応を達成するように神経性刺激パラメータを調整するステップをさらに包含する、項目３９に記載の方法。
（項目４３）  前記標的生理学的反応は、標的心拍数を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）  前記標的生理学的反応は、標的血圧を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４５）  前記標的生理学的反応は、標的呼吸を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４６）  副交感神経反応を誘出する神経性刺激療法を、前記身体状態調節療法と統合するステップをさらに包含する、項目３９に記載の方法。
【国際調査報告】
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