(57)【要約】  本発明は、農業用、治療用、及び食品添加用化合物の式（Ｉ）のポリマー複合体の改良された合成法を提供する。特に、「光延」又は関連反応条件を用いてポリマー求核試薬で活性化合物の第１級又は第２級アルコール置換基を処理することによる複合体の調製のための方法が記載される。
2009538338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）「光延」又は関連条件下で少なくとも１種の活性化合物の第１級又は第２級アルコール置換基を処理するステップ；及び
（ｂ）「光延」又は関連条件下で活性な求核置換基を含有するポリマーで（ａ）の生成物を処理するステップ
を含む、活性化合物の複合体の調製方法。
【請求項２】
前記反応条件が少なくとも１種の溶媒中に３価ホスフィン、アゾジカルボニル化合物、及び任意選択の第３級アミン添加剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の複合体の調製方法であって、
【化１】
2009538338.tif 000048
［式中、
ｑは１から１００であり；
Ａは、出現ごとに、独立に式（ＩＩ）の活性化合物、
【化２】
2009538338.tif 000049
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここで、
該アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）、又はＤｄＥｅＦ−である１個又は複数の基で場合によっては置換されており、ここで、
Ｍは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、但し、Ｍが−Ｓ（Ｏ）又は−Ｓ（Ｏ）２である場合、ａ又はｃのいずれかはゼロであり；
Ｚ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（ＲＮ）−であり、ここで、
ＲＮは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルカノイル、−ヘテロシクロイル、−アロイル、−ヘテロアロイル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルであり、ここで、
該アリール又はヘテロアリールは、独立に−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、又は−アロイルである１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
Ｚ２は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（ＲＮ）−であり；
ａ、ｂ及びｃは独立に０又は１であり、但し、ｂがゼロである場合、ａはゼロであり、ｂが１である場合、ａは０又は１であり；
ＲＺは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−ヘテロシクリル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり；
Ｄは−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（Ｓ）２−であり；
Ｅは−ＣＨ（Ｒｅ）−、−ＣＨ（Ｒｅ）ＣＨ２−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、−ヘテロシクリル−、−アリール−、又は−ヘテロアリール−であり、ここで、
Ｒｅは−Ｈ又は−Ｎ（Ｒ”）（ＲＮ）であり；
Ｒ”は−Ｈであり、又はＲｆと一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｆは結合、−ＣＨ（Ｒｆ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）−であり、但し、ＦはＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリールであり、又はＲ”と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、
それぞれのアリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄは０又は１であり；
ｅは０又は１であり、但し、Ｅが−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−である場合、ｅは１から２５０であり；
Ｊは、
ａ）式（ａ）の基
【化３】
2009538338.tif 000050
（式中、
ＲＡは−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）であり；
ＲＢは−Ｈ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は−（Ｎ（ＲＡ１））Ｍｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）であり、但し、ｂがゼロである場合、ｃもゼロであり、ここで、
それぞれのアリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立に−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されている）；
又は
ｂ）式（ｂ）の基であり
【化４】
2009538338.tif 000051
（式中、
Ａｒ２はＡｒ１であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、又は２であり；
それぞれのＲは独立に−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）又は−ＤｄＥｅＦ−であり；
Ｘは−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｒ）２−である）；
Ｔは、
ａ）式（ｃ）の基
【化５】
2009538338.tif 000052
（式中、
Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ（ＲＮ）−であり；
Ｗは−Ｌ１−Ｌ２−であり、ここで、
Ｌ１はＮＲ２Ｒ３であり、ここで、
Ｒ２及びＲ３は独立に−Ｈ若しくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、又はそれらに結合している窒素原子と一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（ＲＮ）から独立に選択される０から４個のさらなるヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
Ｌ２は存在しないか、ＲＮ又は−ＤｄＥｅＦ−である）；
又は
ｂ）式（ｄ）の基であり
【化６】
2009538338.tif 000053
（式中、
Ｇはアリール又は１から３個の窒素を含有する単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ６はＲＮ又は−ＤｄＥｅＦ−である）；
Ｒ５５は−Ｍ（Ｚ２ＲＺ）であり；
Ｂは式（Ｉａ）の基であり、この基は求核性活性部分で官能化されたポリマーであり、
【化７】
2009538338.tif 000054
式中、
Ｐはポリマーであり；
ｑ’は式（Ｉ）において定義されたｑ以上であり；
Ｌ４は−ＤｄＥｅＦ’ｆ’−であり、ここで、
Ｆ’はＦ又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｆ’は０又は１であり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−［Ｓ（Ｏ）２］Ｎ（ＲＮ）−、−アリール−Ｏ−、−アリール−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、−［Ｒ４Ｓ（Ｏ）２］Ｃ（Ｈ）［Ｓ（Ｏ）２］−、−［Ｒ４Ｓ（Ｏ）２］Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
該アリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である１個又は複数の基で場合によっては置換されており、ここで、
Ｒ５はそれぞれ独立に−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）で場合によっては置換されており；
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、又は−アリールであり、ここで、
該アリール又はヘテロアリールは、独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
但し、Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ（ＲＮ）−である場合、ｍは２であり；但し、ＲがＢに共有結合している場合、ｎは１でありＸは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−ではない］
ａ）少なくとも１種の溶媒中で３価ホスフィン、アゾジカルボニル化合物、及び任意選択の第３級アミン添加剤で、少なくとも１種の式（Ｉｂ）の活性化合物を処理するステップ
【化８】
2009538338.tif 000055
（式中、
Ａは式（Ｉ）で定義されたとおりであり；
−ＯＨはＦに共有結合している）；及び
ｂ）式（Ｉｃ）のポリマー求核試薬を添加するステップ
【化９】
2009538338.tif 000056
を含む、上記方法。
【請求項４】
Ｎｕが−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は−アリールであり、ここで、
該アリールが独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されている、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｌ４が−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’が−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’が−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’が−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”が結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”がＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’が−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールがそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’が０又は１であり；
ｅ’が０又は１であり；
ｆ”が０又は１である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ａが、出現ごとに、独立に式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物である、請求項５に記載の方法。
【化１０】
2009538338.tif 000057
【請求項７】
Ａｒ１がフェニルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｘが−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり；ｍが１である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ａが、出現ごとに、式（ＶＩＩ）の化合物であり；
【化１１】
2009538338.tif 000058
式中、
Ｙが−Ｏ−であり；
Ｗが−Ｌ１−Ｌ２−であり、ここで、
Ｌ１がＮＲ２Ｒ３であり、ここで、
Ｒ２及びＲ３がそれらに結合している窒素原子と一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（ＲＮ）から独立に選択される０から４個のさらなるヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
Ｌ２が−ＤｄＥｅＦ−である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ａが、出現ごとに、式（ＶＩＩＩ）の化合物であり；
【化１２】
2009538338.tif 000059
式中、
Ｌ２が−ＤｄＥｅＦ−であり、ここで、
Ｄが−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅが−ＣＨ（Ｒｅ）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅが−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆが結合、−ＣＨ（Ｒｆ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）−であり、但し、ＦがＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆが−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
ｄが０又は１であり；
ｅが０又は１である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ａが、出現ごとに、式（ＩＸ）の化合物である、請求項１０に記載の方法。
【化１３】
2009538338.tif 000060
【請求項１２】
ＲＺが−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＲＺが−Ｈである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｘが−ＣＨ２−であり；ｎが０である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ａが、出現ごとに、式（Ｘ）の化合物である、請求項１３に記載の方法。
【化１４】
2009538338.tif 000061
【請求項１６】
Ａが、出現ごとに、式（ＸＩ）の化合物であり；
【化１５】
2009538338.tif 000062
式中、
Ｒ６が−ＤｄＥｅＦ−であり、ここで、
Ｄが−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅが−ＣＨ（Ｒｅ）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅが−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆが結合、−ＣＨ（Ｒｆ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）−であり、但し、ＦがＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆが−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
ｄが０又は１であり；
ｅが０又は１である、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
Ａが、出現ごとに、式（ＸＩＩ）の化合物である、請求項１６に記載の方法。
【化１６】
2009538338.tif 000063
【請求項１８】
Ａが、出現ごとに、式（ＸＩＩＩ）の化合物である、請求項１７に記載の方法。
【化１７】
2009538338.tif 000064
【請求項１９】
ＲＺが−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＲＺが−Ｈである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｘが−ＣＨ２−であり；ｎが０である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ａが、出現ごとに、式（ＸＩＶ）の化合物である、請求項２０に記載の方法。
【化１８】
2009538338.tif 000065
【請求項２３】
Ａが、出現ごとに、式（ＸＶ）の化合物であり；
【化１９】
2009538338.tif 000066
式中、
Ｒ６が−ＤｄＥｅＦ−であり、ここで、
Ｄが−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅが−ＣＨ（Ｒｅ）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅが−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆが結合、−ＣＨ（Ｒｆ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）−であり、但し、ＦがＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆが−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
ｄが０又は１であり；
ｅが０又は１である、請求項７に記載の方法。
【請求項２４】
Ａが、出現ごとに、式（ＸＶＩ）の化合物である、請求項２３に記載の方法。
【化２０】
2009538338.tif 000067
【請求項２５】
Ａが、出現ごとに、式（ＸＶＩＩ）の化合物である、請求項２４に記載の方法。
【化２１】
2009538338.tif 000068
【請求項２６】
ＲＺが−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＲＺが−Ｈである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
Ａが、出現ごとに、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物であり；
【化２２】
2009538338.tif 000069
式中、
Ｙが−Ｏ−であり；
Ｗが−Ｌ１−Ｌ２−であり、ここで、
Ｌ１がＮＲ２Ｒ３であり、ここで、
Ｒ２及びＲ３がそれらに結合している窒素原子と一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（ＲＮ）から独立に選択される０から４個のさらなるヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
Ｌ２が−ＤｄＥｅＦ−である、請求項７に記載の方法。
【請求項２９】
Ａが、出現ごとに、式（ＸＩＸ）の化合物であり；
【化２３】
2009538338.tif 000070
式中、
Ｌ２が−ＤｄＥｅＦ−であり、ここで、
Ｄが−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅが−ＣＨ（Ｒｅ）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅが−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆが結合、−ＣＨ（Ｒｆ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）−であり、但し、ＦがＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆが−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
ｄは０又は１であり；
ｅは０又は１である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ａが、出現ごとに、式（ＸＸ）の化合物である、請求項２９に記載の方法。
【化２４】
2009538338.tif 000071
【請求項３１】
ＲＺが−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＲＺが−Ｈである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
アゾジカルボニル化合物が、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ジフェニルアゾジカルボキシレート、４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（ピペリジン）、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（４−メチルピペラジン）、４，４’−（アゾジカルボニル）ビス（モルホリン）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アゾジカルボキサミド、ビス（５−ノルボルネン−２−イルメチル）アゾジカルボキシレート、ビス（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）アゾジカルボキシレート、ビス（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）アゾジカルボキシレート、ビス（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ペルフルオロノニル）アゾジカルボキシレート、又はポリマー担持アゾジカルボニル化合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項３４】
アゾジカルボニル化合物が、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（ピペラジン）である、請求項３に記載の方法。
【請求項３５】
関連条件が、シアノメチレントリメチルホスホラン、シアノメチレントリブチルホスホラン、ビス（トリフェニルホスホニオ）オキシドビス（トリフルオロメタンスルホネート）、３，３−ジメチル−５−（トリフェニルホスホニオ）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イド１，１−ジオキシド、ジメチルトリブチルホスホラニリデンマロネート、又はポリマー担体について先に記載されたもののいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
任意選択の第３級アミン添加剤が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリフェニルアミン、トリ（ｐ−トリル）アミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアニリン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、１−メチルイミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、又は６−（ジブチルアミノ）−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、請求項３に記載の方法。
【請求項３７】
３価ホスフィンが、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ（ｎ−プロピル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン、メチル（ジフェニル）ホスフィン、ジメチル（フェニル）ホスフィン、１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ヘキサン、（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン、トリス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、ｔ−ブチル３−（ジフェニルホスフィノ）プロパノエート、２−（トリメチルシリル）エチル４−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾエート、１−（ジフェニルホスフィノ）−４−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）ベンゼン、ジ（４−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）フェニル）ホスフィノベンゼン、又はポリマー担体について先に記載されたもののいずれかである、請求項３に記載の方法。
【請求項３８】
溶媒が芳香族溶媒、塩素化溶媒、又はエーテル溶媒である、請求項３に記載の方法。
【請求項３９】
溶媒がジクロロメタン又はテトラヒドロフランである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
アゾジカルボニル化合物が、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ジフェニルアゾジカルボキシレート、４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（ピペリジン）、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（４−メチルピペラジン）、４，４’−（アゾジカルボニル）ビス（モルホリン）、又はＮ，Ｎ’−ビス（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アゾジカルボキサミドである、請求項３に記載の方法。
【請求項４１】
アゾジカルボニル化合物が、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（ピペリジン）、４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
任意選択の第３級アミン添加剤が、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、又は４−ジメチルアミノピリジンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
３価ホスフィンが、トリフェニルホスフィン又はトリ（ｎ−ブチル）ホスフィンである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
ｑが１から６４である、請求項３に記載の方法。
【請求項４５】
ｑが１から３２である、請求項３に記載の方法。
【請求項４６】
ｑが１から１６である、請求項３に記載の方法。
【請求項４７】
ｑが１から８である、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００６年５月２２日出願の米国特許出願第６０／８０２３４９号の優先権を主張し、その開示はその全体を本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、治療用、農業用、及び食品添加用化合物のポリマー複合体の製造方法に関する。より具体的には、本発明は「光延」反応条件を用いて、様々な哺乳動物の、特にヒトの疾患及び障害の治療における使用、並びに農業における使用及び食品添加物としての使用のための複合体を調製する方法に関する。特定の態様において、本発明は、所望の複合体を形成するための、アルコール、特に第１級又は第２級アルコール含有活性化合物、及びポリマー求核試薬を用いる「光延」条件の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
生物活性化合物のポリマーとの結合は著しい注目を受けており、このような化合物の様々な特性、例えば、生体内分布、薬物動態、及び毒性を制御するための一般的な方法となっている。生物活性化合物のポリマー複合体の製造における使用のために多く選択されるポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。それは生物活性小分子及び生物活性高分子の両方の共有結合修飾剤として広く使用されている。このような複合体の考察については、Ｅｕｒ．Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．１９，Ｎｏ．１２，ｐａｇｅｓ．１１７７−１１８３（Ｚａｐｌｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３）ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １０（１９８９）１４５−１５４（Ｖｅｒｏｎｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９）、及びＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１６，１５７−１８２（Ｚａｐｌｉｎｓｋｙ，１９９５）を参照されたい。
【０００４】
例えば、α４β１（ＶＬＡ−４）拮抗薬のポリマー複合体は血清半減期を大きく改善することが最近発見された。これらのポリマー化合物は、活性分子のエステルのポリマーアミンとの反応によるカルボキサミド形成、活性分子のアミンとポリマークロロホルメートの間のカルバメート形成、又は活性分子のイソシアネートとポリマーアルコールの間のカルバメート形成を含めた種々の合成法を使用して調製し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これらの方法からの全収率は一般的に望ましいとはいえず、しばしば多段階及び精製手段を必要とする。したがって、定量的収率又はほぼ定量的収率でＶＬＡ−４拮抗薬の複合体を単離する方法を考案することが必要である。
【０００６】
このようなポリマー複合体の重要性は、このような材料の好都合かつ効率的な合成のニーズが存在することを示唆している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、農業用、治療用、及び食品添加用化合物のポリマー複合体の改良された合成法を提供する。本発明の方法は良好な収率で、しばしば優れた収率で最終複合体生成物を生成する。好ましい一態様において、本発明は「光延」又は関連反応条件を使用してポリマー求核試薬で活性化合物の第１級又は第２級アルコール置換基を処理することによる複合体の調製方法を提供する。
【０００８】
一態様において、本発明は、
（ａ）「光延」又は関連条件下で少なくとも１種の活性化合物の第１級又は第２級アルコール置換基を処理するステップ；及び
（ｂ）「光延」又は関連条件下で活性な求核置換基を含有するポリマーで（ａ）の生成物を処理するステップ
を含む、活性化合物の複合体の調製方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
別の態様において、本発明は、
（ａ）少なくとも１種の溶媒中で３価ホスフィン、アゾジカルボニル化合物、及び任意選択の第３級アミン添加剤で少なくとも１種の活性化合物の第１級又は第２級アルコール置換基を処理するステップ；及び
（ｂ）「光延」条件下で活性な求核置換基を含有するポリマーで（ａ）の生成物を処理するステップ
を含む、活性化合物の複合体の調製方法を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、
（ａ）少なくとも１種の溶媒中で３価ホスフィン、アゾジカルボニル化合物、及び任意選択の第３級アミン添加剤で少なくとも１種のＶＬＡ−４拮抗薬の第１級又は第２級アルコール置換基を処理するステップ；及び
（ｂ）「光延」条件下で活性な求核置換基を含有するポリマーで（ａ）の生成物を処理するステップ
を含む、ＶＬＡ−４拮抗薬の複合体の調製方法を提供する。
【００１１】
好ましい一態様において、本発明は、
（ａ）少なくとも１種の溶媒中で３価ホスフィン、アゾジカルボニル化合物、及び任意選択の第３級アミン添加剤で少なくとも１種のＶＬＡ−４拮抗薬の第１級アルコール置換基を処理するステップ；及び
（ｂ）「光延」条件下で活性な求核置換基を含有するポリマーで（ａ）の生成物を処理するステップ
を含む、ＶＬＡ−４拮抗薬の複合体の調製方法を提供する。
【００１２】
好ましい一態様において、本発明は、
（ａ）少なくとも１種の溶媒中で３価ホスフィン、アゾジカルボニル化合物、及び任意選択の第３級アミン添加剤で少なくとも１種のＶＬＡ−４拮抗薬の第１級アルコール置換基を処理するステップ；及び
（ｂ）１３未満のｐＫａを有する求核置換基を含有するポリマーで（ａ）の生成物を処理するステップ
を含む、ＶＬＡ−４拮抗薬の複合体の調製方法を提供する。
【００１３】
好ましい一態様において、本発明は、
（ａ）少なくとも１種の溶媒中で３価ホスフィン、アゾジカルボニル化合物、及び任意選択の第３級アミン添加剤で少なくとも１種のＶＬＡ−４拮抗薬の第１級アルコール置換基を処理するステップ；及び
（ｂ）１１未満のｐＫａを有する求核置換基を含有するポリマーで（ａ）の生成物を処理するステップ
を含む、ＶＬＡ−４拮抗薬の複合体の調製方法を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、
【化１】
2009538338.tif 000003
［式中、
ｑは１から１００であり；
Ａは、出現ごとに、独立に式（ＩＩ）の活性化合物、
【化２】
2009538338.tif 000004
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここで、
該アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）、又はＤｄＥｅＦ−である１個又は複数の基で場合によっては置換されており、ここで、
Ｍは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、但し、Ｍが−Ｓ（Ｏ）又は−Ｓ（Ｏ）２である場合、ａ又はｃのいずれかはゼロであり；
Ｚ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（ＲＮ）−であり、ここで、
ＲＮは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルカノイル、−ヘテロシクロイル、−アロイル、−ヘテロアロイル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルであり、ここで、
該アリール又はヘテロアリールは、独立に−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、又は−アロイルである１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
Ｚ２は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（ＲＮ）−であり；
ａ、ｂ及びｃは独立に０又は１であり、但し、ｂがゼロである場合、ａはゼロであり、ｂが１である場合、ａは０又は１であり；
ＲＺは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−ヘテロシクリル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり；
Ｄは−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲＮ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（Ｓ）２−であり；
Ｅは−ＣＨ（Ｒｅ）−、−ＣＨ（Ｒｅ）ＣＨ２−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、−ヘテロシクリル−、−アリール−、又は−ヘテロアリール−であり、ここで、
Ｒｅは−Ｈ又は−Ｎ（Ｒ”）（ＲＮ）であり；
Ｒ”は−Ｈであり、又はＲｆと一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｆは結合、−ＣＨ（Ｒｆ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）−であり、但し、ＦはＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロアリールであり、又はＲ”と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、
それぞれのアリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄは０又は１であり；
ｅは０又は１であり、但し、Ｅが−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−である場合、ｅは１から２５０であり；
Ｊは、
ａ）式（ａ）の基
【化３】
2009538338.tif 000005
（式中、
ＲＡは−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）であり；
ＲＢは−Ｈ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は−（Ｎ（ＲＡ１））Ｍｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）であり、但し、ｂがゼロである場合、ｃもゼロであり、ここで、
それぞれのアリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立に−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されている）；
又は
ｂ）式（ｂ）の基であり
【化４】
2009538338.tif 000006
（式中、
Ａｒ２はＡｒ１であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、又は２であり；
それぞれのＲは独立に−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）又は−ＤｄＥｅＦ−であり；
Ｘは−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｒ）２−である）；
Ｔは、
ａ）式（ｃ）の基
【化５】
2009538338.tif 000007
（式中、
Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ（ＲＮ）−であり；
Ｗは−Ｌ１−Ｌ２−であり、ここで、
Ｌ１はＮＲ２Ｒ３であり、ここで、
Ｒ２及びＲ３は独立に−Ｈ若しくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、又はそれらに結合している窒素原子と一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（ＲＮ）から独立に選択される０から４個のさらなるヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
Ｌ２は存在しないか、ＲＮ又は−ＤｄＥｅＦ−である）；
又は
ｂ）式（ｄ）の基であり
【化６】
2009538338.tif 000008
（式中、
Ｇはアリール又は１から３個の窒素を含有する単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ６はＲＮ又は−ＤｄＥｅＦ−である）；
Ｒ５５は−Ｍ（Ｚ２ＲＺ）であり；
Ｂは式（Ｉａ）の基
【化７】
2009538338.tif 000009
式中、
Ｐはポリマーであり；
ｑ’は式（Ｉ）において定義されたｑ以上であり；
Ｌ４は−ＤｄＥｅＦ’ｆ’−であり、ここで、
Ｆ’はＦ又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｆ’は０又は１であり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−［Ｓ（Ｏ）２］Ｎ（ＲＮ）−、−アリール−Ｏ−、−アリール−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−、−［Ｒ４Ｓ（Ｏ）２］Ｃ（Ｈ）［Ｓ（Ｏ）２］−、−［Ｒ４Ｓ（Ｏ）２］Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
該アリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である１個又は複数の基で場合によっては置換されており、ここで、
Ｒ５はそれぞれ独立に−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）で場合によっては置換されており；
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、又は−アリールであり、ここで、
該アリール又はヘテロアリールは、独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
但し、Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ（ＲＮ）−である場合、ｍは２であり；但し、ＲがＢに共有結合している場合、ｎは１でありＸは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−ではない］
該方法は、
ａ）少なくとも１種の溶媒中で、３価ホスフィン、アゾジカルボニル化合物、及び任意選択の第３級アミン添加剤で、少なくとも１種の式（Ｉｂ）の活性化合物を処理するステップ
【化８】
2009538338.tif 000010
（式中、
Ａは式（Ｉ）で定義されたとおりであり；
−ＯＨはＦに共有結合している）；及び
ｂ）式（Ｉｃ）のポリマー求核試薬を添加するステップ
【化９】
2009538338.tif 000011
を含む。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は−アリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｆ’、Ｇ、Ｊ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、ＲＺ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ５５、Ｒ”、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ’、ｍ、ｎ、ｑ、ｑ’、Ａｒ１、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００１６】
本発明の実施形態において、式（Ｉｃ）のＮｕ−Ｈ基は求核性を有する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は−アリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、Ｌ１、Ｌ２、Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、ＲＺ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ５５、Ｒ”、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｍ、ｎ、ｑ、ｑ’、Ａｒ１、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、独立に式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物であり；
【化１０】
2009538338.tif 000012
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、ＲＺ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ”、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｍ、ｎ、ｑ、ｑ’、Ａｒ１、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。好ましい態様において、Ｗ又はＲ６のみがＢに共有結合しており、それぞれがＢに対する１個の結合のみを含有する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、独立に式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物であり；
Ａｒ１はフェニルであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、ＲＺ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ”、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｍ、ｎ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。好ましい態様において、Ｗ又はＲ６のみがＢに共有結合しており、それぞれがＢに対する１個の結合のみを含有する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、独立に式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物であり；
Ｘは−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり；
ｍは１であり；
Ａｒ１はフェニルであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、ＲＺ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ”、Ｗ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｎ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。好ましい態様において、Ｗ又はＲ６のみがＢに共有結合しており、それぞれがＢに対する１個の結合のみを含有する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、独立に式（ＶＩＩ）の化合物であり；
【化１１】
2009538338.tif 000013
Ｘは−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｗは−Ｌ１−Ｌ２−であり、ここで、
Ｌ１はＮＲ２Ｒ３であり、ここで、
Ｒ２及びＲ３はそれらに結合している窒素原子と一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（ＲＮ）から独立に選択される０から４個のさらなるヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
Ｌ２は−ＤｄＥｅＦ−であり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＮ、ＲＺ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ”、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｎ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。好ましい態様において、ＷのみがＢに共有結合しており、それぞれのＷがＢに対する１個の結合のみを含有する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＶＩＩＩ）の化合物であり；
【化１２】
2009538338.tif 000014
Ｘは−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｌ２は−ＤｄＥｅＦ−であり、ここで、
Ｄは−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅは−ＣＨ（Ｒｅ）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、−（Ｃ１−オキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅは−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆは結合、−ＣＨ（Ｒｆ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）−であり、但し、ＦはＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
ｄは０又は１であり；
ｅは０又は１であり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、又は−アリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＮ、ＲＺ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｎ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。好ましい態様において、Ｌ２のみがＢに共有結合しており、それぞれのＬ２がＢに対する１個の結合のみを含有する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＩＸ）の化合物であり、
【化１３】
2009538338.tif 000015
Ｘは−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は−アリールであり、
ここで、該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＮ、ＲＺ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｎ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＩＸ）の化合物であり；
ＲＺは−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＮ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｎ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＩＸ）の化合物であり；
ＲＺは−Ｈであり；
Ｘは−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、
ここで、該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＮ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｎ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＩＸ）の化合物であり；
ＲＺは−Ｈであり；
Ｘは−ＣＨ２−であり；
ｍは１であり；
ｎは０であり；
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、
ここで、該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、ＲＮ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（Ｘ）の化合物であり；
【化１４】
2009538338.tif 000016
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、
ここで、該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、ＲＮ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＩ）の化合物であり；
【化１５】
2009538338.tif 000017
Ｘは−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり；
ｍは１であり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、
ここで、該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｒ６は−ＤｄＥｅＦ−であり、ここで、
Ｄは−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅは−ＣＨ（Ｒｅ）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅは−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆは結合、−ＣＨ（Ｒｆ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）−であり、但し、ＦはＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
ｄは０又は１であり；
ｅは０又は１であり；
Ｇ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＮ、ＲＺ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｎ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。好ましい態様において、−ＤｄＥｅＦ−のみがＢに共有結合しており、それぞれの−ＤｄＥｅＦ−はＢに対して１個の結合のみを含有する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＩＩ）の化合物であり；
【化１６】
2009538338.tif 000018
Ｘは−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｒ６は−ＤｄＥｅＦ−であり、ここで、
Ｄは−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅは−ＣＨ（Ｒｅ）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅは−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆは結合、−ＣＨ（Ｒｆ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）−であり、但し、ＦはＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
ｄは０又は１であり；
ｅは０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＮ、ＲＺ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｎ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。好ましい態様において、−ＤｄＥｅＦ−のみがＢに共有結合しており、それぞれの−ＤｄＥｅＦ−はＢに対して１個の結合のみを含有する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＩＩＩ）の化合物であり；
【化１７】
2009538338.tif 000019
Ｘは−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＮ、ＲＺ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｎ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＩＩＩ）の化合物であり；
ＲＺは−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＮ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｎ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＩＩＩ）の化合物であり；
ＲＺは−Ｈであり；
Ｘは−Ｓ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、Ｒ、ＲＮ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｎ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＩＩＩ）の化合物であり；
ＲＺは−Ｈであり；
Ｘは−ＣＨ２−であり；
ｎは０であり；
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、ＲＮ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＩＶ）の化合物であり；
【化１８】
2009538338.tif 000020
ＲＺは−Ｈであり；
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、ＲＮ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｑ、ｑ’、及びＡｒ２は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＶ）の化合物であり；
【化１９】
2009538338.tif 000021
式中、Ｒ６のみがＢに結合しており、それぞれのＲ６はＢに対して１個の結合のみ含有し；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、
ここで、該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｒ６は−ＤｄＥｅＦ−であり、ここで、
Ｄは−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅは−ＣＨ（Ｒｅ）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅは−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆは結合、−ＣＨ（Ｒｆ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）−であり、但し、ＦはＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
ｄは０又は１であり；
ｅは０又は１であり；
Ｇ、Ｍ、Ｐ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、ＲＺ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｑ、及びｑ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＶＩ）の化合物であり；
【化２０】
2009538338.tif 000022
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、
ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｒ６は−ＤｄＥｅＦ−であり、ここで、
Ｄは−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅは−ＣＨ（Ｒｅ）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅは−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆは結合、−ＣＨ（Ｒｆ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）−であり、但し、ＦはＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
ｄは０又は１であり；
ｅは０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、ＲＺ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｑ、及びｑ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。好ましい態様において、−ＤｄＥｅＦ−のみがＢに共有結合しており、それぞれの−ＤｄＥｅＦ−はＢに対して１個の結合のみ含有する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＶＩＩ）の化合物であり；
【化２１】
2009538338.tif 000023
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、ＲＺ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｑ、及びｑ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＶＩＩ）の化合物であり；
ＲＺは−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｑ、及びｑ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＶＩＩ）の化合物であり；
ＲＺは−Ｈであり；
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｑ、及びｑ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物であり；
【化２２】
2009538338.tif 000024
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｗは−Ｌ１−Ｌ２−であり、ここで、
Ｌ１はＮＲ２Ｒ３であり、ここで、
Ｒ２及びＲ３はそれらに結合している窒素原子と一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（ＲＮ）から独立に選択される０から４個のさらなるヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
Ｌ２は−ＤｄＥｅＦ−であり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｍ、Ｐ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、ＲＺ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ”、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｑ、及びｑ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。好ましい態様において、ＷのみがＢと共有結合しており、それぞれのＷはＢに対して１個の結合のみ含有する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＩＸ）の化合物であり；
【化２３】
2009538338.tif 000025
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｗは−Ｌ１−Ｌ２−であり、ここで、
Ｌ１はＮＲ２Ｒ３であり、ここで、
Ｒ２及びＲ３はそれらに結合している窒素原子と一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（ＲＮ）から独立に選択される０から４個のさらなるヘテロ原子を含有する複素環を形成し；
Ｌ２は−ＤｄＥｅＦ−であり、ここで、
Ｄは−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅは−ＣＨ（Ｒｅ）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅは−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆは結合、−ＣＨ（Ｒｆ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）−であり、但し、ＦはＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
ｄは０又は１であり；
ｅは０又は１であり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、ＲＺ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｑ、及びｑ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。好ましい態様において、Ｌ２のみがＢと共有結合しており、それぞれのＬ２はＢに対して１個の結合のみ含有する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＸ）の化合物であり；
【化２４】
2009538338.tif 000026
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、ＲＺ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｑ、及びｑ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＸ）の化合物であり；
ＲＺは−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｑ、及びｑ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供し、ここで、
Ａは、出現ごとに、式（ＸＸ）の化合物であり；
ＲＺは−Ｈであり；
Ｒｆは−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、又は−ヘテロアリールであり；
Ｎｕは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４）−、−フェニル−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）−、−（ＮＣ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、
Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、
該アリールは独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１から４個の基で場合によっては置換されており；
Ｌ４は−Ｄ’ｄ’Ｅ’ｅ’Ｆ”ｆ”−であり、ここで、
Ｄ’は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｅ’は−ＣＨ（Ｒｅ’）−、−（Ｃ３〜Ｃ１６）アルキル−、又は−アリール−であり、ここで、
Ｒｅ’は−Ｈ又は−ＮＨ（ＲＮ）であり；
Ｆ”は結合又は−ＣＨ（Ｒｆ’）−であり、但し、Ｆ”はＢに共有結合しており、ここで、
Ｒｆ’は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−アリール、又は−ヘテロアリールであり、
ここで、それぞれのアリール又はヘテロアリールはそれぞれ独立に−ＮＯ２、−ＣＮ、−ハロ、又は−（Ｚ１）ａＭｂ（（Ｚ２）ｃＲＺ）である１個又は複数の基で場合によっては置換されており；
ｄ’は０又は１であり；
ｅ’は０又は１であり；
ｆ”は０又は１であり；
Ｍ、Ｐ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＮ、Ｚ１、Ｚ２、ａ、ｂ、ｃ、ｑ、及びｑ’は式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００４５】
好ましい実施形態において、Ｊ、Ａｒ１、及びＴのみがＢに共有結合しており、それぞれＢ対する１個の結合を含有する。
【００４６】
本発明の好ましい方法において、アゾジカルボニル化合物は、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（ピペリジン）である。
【００４７】
本発明の好ましい方法において、溶媒は芳香族溶媒、塩素化溶媒、又はエーテル溶媒である。本発明の好ましい方法において、溶媒はジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。
【００４８】
本発明の好ましい方法において、アゾジカルボニル化合物は、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ジフェニルアゾジカルボキシレート、４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（ピペリジン）、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（４−メチルピペラジン）、４，４’−（アゾジカルボニル）ビス（モルホリン）、又はＮ，Ｎ’−ビス（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アゾジカルボキサミドである。本発明の特に好ましい方法において、アゾジカルボニル化合物は、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（ピペリジン）、４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドである。
【００４９】
本発明の好ましい方法において、任意選択の第３級アミン添加剤は、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、又は４−ジメチルアミノピリジンである。
【００５０】
本発明の好ましい方法において、３価ホスフィンは、トリフェニルホスフィン又はトリ（ｎ−ブチル）ホスフィンである。
【００５１】
本発明の好ましい方法において、ｑは１から６４である。
【００５２】
本発明の他の好ましい方法において、ｑは１から３２である。
【００５３】
本発明の他のさらに好ましい方法において、ｑは１から１６である。
【００５４】
本発明の他のさらに好ましい方法において、ｑは１から８である。
【００５５】
「ｑ」の値は上記の範囲に含まれる整数又は任意のゼロではない数であってよい。
【００５６】
したがって、本発明の方法において、ヒドロキシル基を担持している活性化合物及び求核置換基を含有するポリマーの量は、ポリマー分子当たり所望の数（平均）の活性薬物の基を有する生成物の生成に適する反応のストイキオメトリを達成するために調節される。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、アゾジカルボニル化合物が、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ジフェニルアゾジカルボキシレート、４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（ピペリジン）、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（４−メチルピペラジン）、４，４’−（アゾジカルボニル）ビス（モルホリン）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アゾジカルボキサミド、ビス（５−ノルボルネン−２−イルメチル）アゾジカルボキシレート、ビス（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）アゾジカルボキシレート、ビス（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）アゾジカルボキシレート、ビス（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ペルフルオロノニル）アゾジカルボキシレート、又はポリマー担持アゾジカルボニル化合物である式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、アゾジカルボニル化合物が、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（ピペリジン）である式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、関連条件が、シアノメチレントリメチルホスホラン、シアノメチレントリブチルホスホラン、ビス（トリフェニルホスホニオ）オキシドビス（トリフルオロメタンスルホネート）、３，３−ジメチル−５−（トリフェニルホスホニオ）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イド１，１−ジオキシド、ジメチルトリブチルホスホラニリデンマロネート、又はポリマー担体について先に記載されたもののいずれかである式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、任意選択の第３級アミン添加剤が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリフェニルアミン、トリ（ｐ−トリル）アミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアニリン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、１−メチルイミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、又は６−（ジブチルアミノ）−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、３価ホスフィンが、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ（ｎ−プロピル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン、メチル（ジフェニル）ホスフィン、ジメチル（フェニル）ホスフィン、１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ヘキサン、（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン、トリス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、ｔ−ブチル３−（ジフェニルホスフィノ）プロパノエート、２−（トリメチルシリル）エチル４−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾエート、１−（ジフェニルホスフィノ）−４−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）ベンゼン、ジ（４−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）フェニル）ホスフィノベンゼン、又はポリマー担体について先に記載されたもののいずれかである式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００６２】
別の実施形態において、本発明は、溶媒が芳香族溶媒、塩素化溶媒、又はエーテル溶媒である式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、溶媒がベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２，−テトラクロロエタン、ジエチルエーテル、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ビス（２−エトキシエチル）エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ビス（２−メトキシエトキシ）エタン、ジオキサン、テトラヒドロピラン、又はテトラヒドロフランである式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、溶媒がベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフランである式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００６５】
好ましい一実施形態において、本発明は、溶媒がジクロロメタン又はテトラヒドロフランである式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、アゾジカルボニル化合物が、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ジフェニルアゾジカルボキシレート、４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（ピペリジン）、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（４−メチルピペラジン）、４，４’−（アゾジカルボニル）ビス（モルホリン）、又はＮ，Ｎ’−ビス（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アゾジカルボキサミドである式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、アゾジカルボニル化合物が、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（ピペリジン）、４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドである式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００６８】
好ましい実施形態において、本発明は、任意選択の第３級アミン添加剤が、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、又は４−ジメチルアミノピリジンである式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、３価ホスフィンがトリフェニルホスフィン又はトリ（ｎ−ブチルホスフィン）である式（Ｉ）の複合体の調製方法を含む。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、ｑが１から６４である式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、ｑが１から３２である式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、ｑが１から１６である式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、ｑが１から８である式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００７４】
別の実施形態において、本発明は、ｑが１から４である式（Ｉ）の複合体の調製方法を提供する。
【００７５】
上記のとおり、本発明は、農業用、治療用、及び食品添加剤用化合物の複合体の調製方法を提供する。これらの複合体は、１個又は複数の位置でポリマーに共有結合した１種又は複数の活性化合物を含み、得られる複合体は活性化合物と同じタイプの活性を有する。例えば、結合した活性化合物自体がＶＬＡ−４拮抗薬である場合、その複合体もＶＬＡ−４拮抗薬である。
【００７６】
一態様において、活性化合物及び得られる複合体は、白血球付着、特に少なくとも部分的にα４インテグリンにより仲介される白血球付着を抑制する化合物である。
【００７７】
本発明の方法は、３価ホスフィン、適切なアゾジカルボキシレート、及び任意選択の第３級アミン添加剤の存在下でのアルコールの求核試薬との縮合反応である「ミツノブ」反応を使用する。
【００７８】
好ましい反応において、少なくとも１種の活性化合物の第１級又は第２級アルコール置換基が、少なくとも１種の溶媒中で、３価ホスフィン、アゾジカルボニル試薬、及び任意選択の第３級アミン添加剤の存在下で、ポリマー求核試薬と反応して複合体が得られる。活性化合物の第１級又は第２級アルコール置換基をポリマー求核試薬と反応させることにより形成され得る結合のタイプは様々であり、例えば、炭素−酸素結合、炭素−窒素結合、炭素−硫黄結合、及び炭素−炭素結合など全てが、当業者により認識される適切な求核試薬との反応によって形成され得る。
【００７９】
活性化合物の第１級又は第２級アルコール置換基と反応する求核官能基には、例えば、カルボン酸、フェノール、β−ケトエステル、スルホンアミド、トリフルオロアセトアミド、アリールチオール、α−シアノアセテートなどが含まれる。本発明の方法に使用し得る求核試薬の他の例は、その全体を参照により本明細書に組み込む「有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）」、１９９２，４２，３３５−６５６に見出し得る。
【００８０】
３価ホスフィンの例には、それだけには限らないが、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ（ｎ−プロピル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン、メチル（ジフェニル）ホスフィン、ジメチル（フェニル）ホスフィン、１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ヘキサン、（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン、トリス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、ｔ−ブチル３−（ジフェニルホスフィノ）プロパノエート、２−（トリメチルシリル）エチル４−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾエート、１−（ジフェニルホスフィノ）−４−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）ベンゼン、ジ（４−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）フェニル）ホスフィノベンゼン、及びポリマー担体に共有結合した先に記載のホスフィンのいずれかが含まれる。好ましい３価ホスフィンはトリフェニルホスフィン及びトリ（ｎ−ブチル）ホスフィンである。
【００８１】
アゾジカルボニル試薬は、一般的にアゾジカルボン酸のエステル又はアミドであり、それだけには限らないが、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ジフェニルアゾジカルボキシレート、４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（ピペリジン）、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（４−メチルピペラジン）、４，４’−（アゾジカルボニル）ビス（モルホリン）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アゾジカルボキサミド、ビス（５−ノルボルネン−２−イルメチル）アゾジカルボキシレート、ビス（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）アゾジカルボキシレート、ビス（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）アゾジカルボキシレート、ビス（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ペルフルオロノニル）アゾジカルボキシレート、及びポリマー担体に共有結合した先に記載のアゾジカルボニル化合物のいずれかを含む。
【００８２】
関連の反応条件を用いる本発明の複合体の調製は、これらの方法の全てに共通であるアルコキシホスホニウム中間体の提案された形成を通して求核試薬との反応のために第１級及び第２級アルコールを活性化する試薬の使用を含む。このような試薬には、シアノメチレントリメチルホスホラン及びシアノメチレントリブチルホスホラン（Ｔｓｕｎｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，５０８１−２；Ｔｓｕｎｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，２４５９−６２；Ｓａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２００３，５１，４７４−６）、ビス（トリフェニルホスホニオ）オキシドビス（トリフルオロメタンスルホネート）（Ｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３，１，２９５８−６５）、３，３−ジメチル−５−（トリフェニルホスホニオ）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イド１，１−ジオキシド（Ｃａｓｔｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，２２８９−９１）、ジメチルトリブチルホスホラニリデンマロネート（ＭｃＮｕｌｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，１５９７−６００）、及びポリマー担体について先に記載されたもののいずれかが含まれる。
【００８３】
定義
本明細書で使用される用語「活性化合物」は、ヒト又は動物に投与された場合、有益な薬力学的効果を示す任意の治療用、農業用、又は食品添加用化合物を意味する。活性化合物の例には、本明細書で定義されるＶＬＡ−４拮抗薬が含まれる。
【００８４】
本明細書で使用される用語「脂肪族」は、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を含有する任意の基を意味する。
【００８５】
本明細書で使用される用語「アルカノイル」は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルカノイルの代表例には、それだけには限らないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、及び１−オキソペンチルが含まれる。
【００８６】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、それだけには限らないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、及び５−ヘキセニルが含まれる。
【００８７】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、それだけには限らないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、及びｎ−ヘキシルオキシが含まれる。
【００８８】
本明細書で使用される用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、それだけには限らないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００８９】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、及びネオペンチルが含まれる。
【００９０】
本明細書で使用される用語「アルキルアリール」は、本明細書で定義されるアリール基を介して親分子部分に共有結合された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
【００９１】
本明細書で使用される用語「アルキレンオキシド」は、１個のみの酸素が存在する、本明細書で定義される複素環を意味する。複素環は飽和又は不飽和であってよいが、芳香族であってはならない。アルキレンオキシドの例には、それだけには限らないが、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、２−ブチルオキシラン、２，３−ジエチルオキシラン、オキセタン、２−メチルオキセタン、テトラヒドロフラン、２，３−ジヒドロピラン、及びテトラヒドロピランが含まれる。
【００９２】
本明細書で使用される用語「アルキレングリコール」は、アルキルジオールを意味する。アルキレングリコールの例には、それだけには限らないが、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、及び１，２−ヘキサンジオールが含まれる。
【００９３】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキニルの代表例には、それだけには限らないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルが含まれる。
【００９４】
本明細書で使用される用語「拮抗薬」は、競争的又は非競争的な方法で生物学的受容体の通常の生理的機能の阻害によりインビボ又はインビトロで薬力学的効果を誘発し得る化合物を意味する。
【００９５】
本明細書で使用される用語「アロイル」は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アロイルの代表例には、それだけには限らないが、ベンゾイル及びナフトイルが含まれる。
【００９６】
本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニル又は「二環式アリール」又は「三環式アリール」を意味する。「二環式アリール」は、ナフチル、又はシクロアルキルに縮合したフェニル、又はシクロアルケニルに縮合したフェニルである。二環式アリールは、二環式アリール内に含有される任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。二環式アリールの代表例には、それだけには限らないが、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロナフタレニルが含まれる。「三環式アリール」は、アントラセン又はフェナントレン、又はシクロアルキルに縮合した二環式アリール、又はシクロアルケニルに縮合した二環式アリール、又はフェニルに縮合した二環式アリールである。三環式アリールは、三環式アリール内に含有される任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。三環式アリール環の代表例には、それだけには限らないが、ジヒドロアントラセニル、フルオレニル、及びテトラヒドロフェナントレニルが含まれる。
【００９７】
本明細書で使用される用語「アリールアルコキシ」は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリール基は、アルコキシ基中の任意の炭素を介してアルコキシ基に結合しており、親分子は酸素末端を介して置換基に結合している。アリールアルコキシ基の例には、それだけには限らないが、ベンジルオキシ、ナフト−２−イルメトキシ、及び９−フルオレニルメトキシが含まれる。
【００９８】
本明細書で使用される用語「アリールアルコキシカルボニル」は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアリールアルコキシ基を意味する。アリールアルコキシカルボニル基の代表例には、それだけには限らないが、ベンジルオキシカルボニル、ナフト−２−イルメトキシカルボニル、及び９−フルオレニルメトキシカルボニルが含まれる。
【００９９】
本明細書で使用される用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【０１００】
本明細書で使用される用語「環式」は、本明細書で定義される任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環を意味する。
【０１０１】
本明細書で使用される用語「シクロアルカノイル」は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるシクロアルキル基を意味する。シクロアルカノイルの代表例には、それだけには限らないが、シクロプロピルカルボニル、２−シクロブチルカルボニル、及びシクロヘキシルカルボニルが含まれる。
【０１０２】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３から１４個の炭素原子及びゼロ個のヘテロ原子を有する飽和単環式、二環式、又は三環式炭化水素環系を意味する。シクロアルキル基の代表例は、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、及びアダマンチルが含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用される用語「末端基」は、本明細書で定義されるポリマーの末端に共有結合された単位を意味する。
【０１０４】
本明細書で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを意味する。
【０１０５】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義される少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、それだけには限らないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。
【０１０６】
本明細書で使用される用語「ヘテロアロイル」は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアロイルの代表例には、それだけには限らないが、フル−３−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニル、ピリジン−４−イルカルボニル、ピリミジン−５−イルカルボニル、ピリミジン−２−イルカルボニル、チエン−２−イルカルボニル、及びチエン−３−イルカルボニルが含まれる。
【０１０７】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、「単環式ヘテロアリール」又は「二環式ヘテロアリール」を意味する。「単環式ヘテロアリール」は５又は６員環である。５員環は２個の二重結合及び１、２、３又は４個の窒素原子及び場合によっては１個の酸素又は硫黄原子からなる。６員環は３個の二重結合及び１、２、３又は４個の窒素原子からなる。５又は６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式ヘテロアリールの代表例には、それだけには限らないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが含まれる。「二環式ヘテロアリール」は、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、又はシクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、又はシクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロアリールの代表例には、それだけには限らないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びチエノピリジニルが含まれる。
【０１０８】
本明細書で使用される用語「複素環」又は「複素環式」は、「単環式複素環」又は「二環式複素環」又は「三環式複素環」を意味する。「単環式複素環」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６又は７員環である。３又は４員環はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環はゼロ又は１個の二重結合及びＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。６又は７員環はゼロ、１又は２個の二重結合及びＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環は、単環式複素環内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式複素環の代表例には、それだけには限らないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが含まれる。「二環式複素環」は、フェニル基に縮合した単環式複素環、又はシクロアルキルに縮合した単環式複素環、又はシクロアルケニルに縮合した単環式複素環、又は単環式複素環に縮合した単環式複素環、又は単環式ヘテロアリールに縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、二環式複素環内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。二環式複素環の代表例には、それだけには限らないが、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが含まれる。三環式複素環は、フェニルに縮合した二環式複素環、又はシクロアルキルに縮合した二環式複素環、又はシクロアルケニルに縮合した二環式複素環、又は単環式複素環に縮合した二環式複素環、又は単環式ヘテロアリールに縮合した二環式複素環である。「三環式複素環」は、三環式複素環内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。三環式複素環の代表例には、それだけには限らないが、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、及び５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルが含まれる。
【０１０９】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロイル」は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義される複素環を意味する。複素環は、複素環中に含有される任意の炭素又はヘテロ原子でカルボニルに結合していてよい。
【０１１０】
本明細書で使用される用語「ハブ分子」は、２個のポリマー部分、オリゴマー部分、及び／又はモノマー部分をそれらに共有結合する分子を意味する。このようなハブ分子の限定されない例は、エチレングリコール、プロピレングリコール、α，ω−アルキルジオール、フタル酸、イソフタル酸、テルフタル酸、コハク酸、マロン酸、マレイン酸、アジピン酸、α，ω−アルキル二酸、アセチレンジカルボン酸である。さらに包含されるのは、「分枝アーム（ｂｒａｎｃｈｅｄ−ａｒｍ）ハブ分子」であり、これに含まれるのは、３個以上のポリマー部分、オリゴマー部分、及び／又はモノマー部分をそれらに共有結合する分子である。分枝アームハブ分子の例には、それだけには限らないが、グリセロール（１，２，３−プロパントリオール）、ペンタエリトリトール、１，２，４−ベンゼントリオール、グルコース（そのピラノース型における）、エチレンジアミンテトラ酢酸、アミノ酸、３−又は４−アミノサリチル酸、１，３，５−ベンゼントリカルボン酸、１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン、グルコサミン、シアル酸、及び本明細書で定義されるデンドリマーが含まれる。
【０１１１】
本明細書で使用される用語「モノマー」は、ポリマー繰り返し単位の部分になるポリマーの調製に使用され得る任意の個々の分子を意味する。モノマーの例には、それだけには限らないが、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、アクリロニトリル、アクリル酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、スチレン、無水マレイン酸、エピクロロヒドリン、塩化ビニル、酢酸ビニル、カプロラクトン、カプロラクタム、エチレングリコール、エチレンオキシド、プロピレングリコール、プロピレンオキシド、テトラヒドロフラン、１，６−ジアミノヘキサン、１，６−ヘキサン二酸、１，６−ヘキサンジオイルクロリド、２−エチル−１，３−オキサゾール、エチレンジアミン、ヒドロキノン、１，４−ジアセトキシベンゼン、１，４−ジヨードベンゼン、１，４−ジエチニルベンゼン、無水フタル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、テレフタロイルクロリド、ペルフルオロビフェニル、及びノルボルネンが含まれる。
【０１１２】
本明細書で使用される用語「求核試薬」は、基質に電子の対をもたらす試薬を意味する。
【０１１３】
本明細書で使用される用語「求核」は、基質に電子の対をもたらす反応、又は本明細書で定義される求核試薬として反応し得る試薬若しくは官能基のいずれかを意味する。
【０１１４】
本明細書で使用される用語「ＰＥＧ」はポリ（エチレングリコール）を意味する。
【０１１５】
本明細書で使用される用語「ｍＰＥＧ」又は「ｍ−ＰＥＧ」は、ポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテルを意味する。
【０１１６】
本明細書で使用される用語「オリゴマー」は、１０個未満のモノマーが高分子を構成する、本明細書で定義されるモノマーからなる高分子を意味する。
【０１１７】
本明細書で使用される用語「ポリマー」は、本明細書で定義される複数のモノマー、一般的に１０個を超えるモノマーから形成される生体適合性、水溶性、実質的に非免疫原性の高分子を意味する。好ましくは、ポリマーは使用される分子量及び用量において毒性の無いことで示されるように非イオン性かつ生体適合性である。適切なポリマーの例には、それだけには限らないが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（４−ヒドロキシスチレン）、デキストラン、セルロース、ポリ（Ｌ−アスパラギン酸）、ポリ（Ｌ−リシン）、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、及びポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）が含まれる。用語「ポリマー」にさらに包含されるのは、「コポリマー」、「グラフトポリマー」又は「櫛型ポリマー（ｃｏｍｂ−ｐｏｌｙｍｅｒ）」、「星型ポリマー（ｓｔａｒ  ｐｏｌｙｍｅｒ）」、「ハイパーブランチポリマー」、及び「樹枝状ポリマー（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒ）」又は「デンドリマー」である。ポリマーは１種のみのモノマー又は２種以上のモノマーの組合せから構成され得る。前者の場合、ポリマーはアタクチック、シンジオタクチック、又はアイソタクチックであってよい。後者の場合、ランダム、交互、「ブロック」、又は「マルチブロックコポリマー」であり得る「コポリマー」が形成される。「ブロックコポリマー」は、互いに共有結合した２つの個別のポリマーのそれぞれの１個の末端からなり、２つのポリマーは、本明細書で定義されるハブ分子を介した共有結合により交互に連結され得る。「マルチブロックコポリマー」は、直鎖高分子を形成するように互いに直接に連続して、又はハブ分子を介してそれらの末端で結合した個々のポリマーからなり、それぞれの個々のポリマーは同じであるか異なってよい。ブロック及びマルチブロックコポリマーの場合、その中のそれぞれの個々のポリマーはアタクチック、シンジオタクチック、又はアタクチックであり得る。コポリマー及びブロックコポリマーの例には、市販のポリ（スチレン−ｃｏ−無水マレイン酸）、ポリ（ジビニルエーテル−ｃｏ−無水マレイン酸）、ビス［ポリ（エチレングリコール）］アジペートジオール、ビス［ポリ（エチレングリコール）］フタレートジオールなどが含まれる。本明細書に包含されるポリマーの別のクラスは、当業者によく知られている、１種又は複数のポリマーが第１のポリマー鎖に沿った１個又は複数の位置で第２のポリマーに共有結合している「グラフトポリマー」又は「櫛型ポリマー」である。例えば、ポリ（ポリ（エチレングリコールモノメチルエーテル）メタクリレート）は、ポリ（エチレングリコールモノメチルエーテル）ポリマーが、ポリ（メタクリル酸）ポリマーに共有結合しているグラフトポリマー又は櫛型ポリマーである。この用語は、３つ以上のポリマーが本明細書で定義される分枝アームハブ分子に結合している「星型ポリマー」も包含し、星型ポリマーのそれぞれのポリマーは同じであるか異なってよい。星型ポリマーの例には、それだけには限らないが、グリセロールトリス［ポリ（エチレングリコール）］エーテル、ペンタエリトリトールテトラキス［ポリ（エチレングリ��ール）］エーテル、及びヘキサグリセロールヘキサキス［ポリ（エチレングリコール）］エーテルが含まれる。この用語は、本明細書で定義された分枝アームハブ分子又はハブ分子から出発する逐次化学反応により調製されるポリマーである「樹枝状ポリマー」又は「デンドリマー」も包含する。別法として、デンドリマーは、分枝アームハブ分子又はハブ分子への個々のデンドリマーの共有結合により調製される部分であってよく、この場合、同じか１種又は複数の異なるデンドリマーが使用され得る。適切なデンドリマーの例には、それだけには限らないが、ＰＡＭＡＭ（ポリアミドアミン）及びポリ（プロピレンイミン）デンドリマーが含まれる。さらに含まれるのは、それらの調製において使用される１種又は複数のモノマー中に存在する３個以上の反応位置のために、ポリマー中に多数の、ランダムな分岐点が存在する「ハイパーブランチポリマー」である。例えば、ポリ（エステル）の調製における１，３，５−ベンゼントリカルボン酸の添加はハイパーブランチポリ（エステル）の形成をもたらす。
【０１１８】
本明細書で使用される用語「ポリ（オキシアルキレン）」は、本明細書で定義されるアルキレンオキシド又はアルキレングリコールモノマーから構成される、本明細書で定義されるポリマーを意味する。ポリ（オキシアルキレン）の例には、それだけには限らないが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（イソプロピレングリコール）、ポリ（テトラヒドロフラン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）などが含まれる。
【０１１９】
本明細書で使用される用語「ポリマー求核試薬」は、本明細書で定義されるポリマー主鎖の部分、側基の部分、末端基、又は前述の任意の組合せのいずれかとして、本明細書で定義される求核試薬を含有する、本明細書で定義されるポリマーを意味する。ポリマー求核試薬の例には、ＰＥＧビス−Ｎ−（ｐ−トリル）スルホンアミド、ＰＥＧビス（スクシンアミド酸）、ポリ（４−ヒドロキシスチレン）、及びポリ（アクリル酸）が含まれる。
【０１２０】
本明細書で使用される用語「ＰＰＧ」はポリ（プロピレングリコール）を意味する。
【０１２１】
本明細書で使用される用語「第１級アルコール」は、酸素が結合している炭素原子自体は、水素ではないただ１個の他の置換基に単結合している、−ＯＨ官能基を含有する任意の化合物を意味する。第１級アルコールの例には、それだけには限らないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、シクロプロピルメタノール、２−チオフェンメタノール、２−メチル−１−プロパノール、及び２，２−ジメチル−１−プロパノールが含まれる。
【０１２２】
本明細書で使用される用語「第１級アミン」は、−ＮＨ２官能基を含有する任意の化合物を意味する。第１級アミンの例には、それだけには限らないが、メチルアミン、ｎ−プロピルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、イソプロピルアミン、及び２−アミノピリジンが含まれる。
【０１２３】
本明細書で使用される用語「第２級アルコール」は、酸素が結合している炭素原子自体は、水素ではないただ２個の他の置換基に単結合している、−ＯＨ官能基を含有する任意の化合物を意味する。酸素が結合している炭素は、本明細書で定義されるシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの部分であってよい。第２級アルコールの例には、それだけには限らないが、イソプロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、シクロプロパノール、シクロヘキサノール、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン、１−フェニルエタノール、及び１−（２−ナフチル）エタノールが含まれる。
【０１２４】
本明細書で使用される用語「側基」は、ポリマー鎖に単結合により共有結合した任意の化学物質を意味する。
【０１２５】
本明細書で使用される用語「第３級アミン」は、窒素自体が水素ではない置換基にただ３個の単結合をしている、窒素を含有する任意の化合物を意味する。この窒素は環内又は環外であってよいが、アミド、イミド、スルホンアミド、又はスルフィンアミドの部分であってはならない。第３級アミンの例には、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、トリエタノールアミン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリンが含まれる。
【０１２６】
複合体の調製
明確にするために、ポリマー求核試薬及び活性化合物複合体の調製の以下のスキームが、出発原料としてｍ−ＰＥＧ及びｍ−ＰＥＧ−ＮＨ２を用いて例示される。当業者は、任意の−ＯＨ又は−ＮＨ２含有ポリマーが、ｍ−ＰＥＧ−ＯＨ又はｍ−ＰＥＧ−ＮＨ２の代わりに使用され得ることを理解されよう。さらに、当業者は、多数の官能基が、本発明の方法にしたがって使用され得る任意のポリマー中に存在し得ることを理解されよう。
【化２５】
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【０１２７】
スキーム１−５において、ｎはポリマーの分子量に依存し、Ｐは保護基であり、Ｒは、当業者により認識される、所要の反応性を妨げない任意の官能基である。本発明のポリマー求核試薬の例は、スキーム１に概略が述べられた方法にしたがって調製し得る。末端基又は側基の部分として第１級アミン官能基を有するポリマーから出発して、官能化されたスルホニルクロリドとの反応により構造式Ｎｕ−１のスルホンアミドが得られる。記載された反応を妨げない任意の官能基がスルホニルクロリド上に存在してよい。適切なスルホニルクロリドの例には、アルキル−、シクロアルキル−、アリール、及びヘテロアリールスルホニルクロリドが含まれ、これらのそれぞれは所要の反応性を妨げない方法でさらに官能化され得る。
【０１２８】
本発明により使用され得るアルキルスルホニルクロリドの例には、１−ブタンスルホニルクロリド、１−ヘキサンスルホニルクロリド、１−プロパンスルホニルクロリド、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド、イソブタンスルホニルクロリド、２−プロパンスルホニルクロリド、３−［２，５−ビス（ブロモメチル）−４−メトキシフェノキシ］−１−プロパンスルホニルクロリド、３−（４−メトキシフェノキシ）−１−プロパンスルホニルクロリド、フェニルメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルクロリド、トリクロロメタンスルホニルクロリド、及びトリフルオロメタンスルホニルクロリドが含まれる。
【０１２９】
本発明により使用され得るシクロアルキルスルホニルクロリドの例には、シクロプロパンスルホニルクロリド、及び１０−カンファースルホニルクロリドが含まれる。
【０１３０】
本発明における使用に適したアリールスルホニルクロリドの例には、それだけには限らないが、ベンゼンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｏ−トルエンスルホニルクロリド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、２−カルボキシベンゼンスルホニルクロリド、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリド、４−メチルアミドベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリドが含まれる。
【０１３１】
本発明により使用され得るヘテロアリールスルホニルクロリドの例には、２−チオフェンスルホニルクロリド、５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド、２，５−ジクロロ−４−チオフェンスルホニルクロリド、２−チアゾールスルホニルクロリド、２−メチル−４−チアゾールスルホニルクロリド、１−メチル−４−イミダゾールスルホニルクロリド、１−メチル−４−ピラゾールスルホニルクロリド、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾールスルホニルクロリド、３−ピリジンスルホニルクロリド、２−ピリミジンスルホニルクロリドなどが含まれる。所望に応じて、スルホニルフルオリド、スルホニルブロミド、又は無水スルホン酸が、上記反応においてスルホニルクロリドの代わりに使用され得る。
【化２６】
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【０１３２】
ポリマーに結合した求核試薬の数は、スキーム２に例示された第１級アミン末端基又は側基とＮ−スルホニルアジリジンの反応により拡大し得る。アミンはＮ−スルホニルアジリジンの２当量と反応して活性化合物との反応に使用できるＮ−スルホンアミド求核試薬の最大２倍の増加をもたらし得る。適切なＮ−スルホニルアジリジンの例には、それだけには限らないが、１−（ベンジルスルホニル）アジリジン、１−（ｐ−トシル）アジリジン、１−（フェニルスルホニル）アジリジン、メチルスルホニルアジリジン、１−（ｎ−ブチルスルホニル）アジリジンなどが含まれる。
【０１３３】
スキーム１におけるＮｕ−２などのＮ−トリフルオロアセチル基を含有するポリマー求核試薬は、無水トリフルオロ酢酸又はトリフルオロアセチルクロリドでアミン官能化ポリマーを処理することにより調製し得る。
【０１３４】
スキーム１におけるＮｕ−３などのフェノール基を含有するポリマー求核試薬は、第３級アミンの存在下で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−Ｐ−トルエンスルホネート（ＣＭＣ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィン、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｙＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｉｐＵ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＰＰｙＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌｏＰ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌＵ）、クロロ−ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｉｐＣｌＵ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロボレート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート、２−クロロ−１，３−イミダゾリジニウムテトラフルオロボレート、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などのカップリング剤を使用して脱水条件下で保護されたヒドロキシ安息香酸でアミン官能化ポリマーをカップリングしてアミドを形成することによって調製し得る。有用な第３級アミンには、それだけには限らないが、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが含まれる。適切な保護基には、それだけには限らないが、ｔ−ブチル及びベンジルが含まれる。当業者によく知られた条件下でのアルコール保護基の除去により、スキーム１におけるＮｕ−３により例示されたフェノール基を含有する求核ポリマーが得られる。
【０１３５】
同様に、スキーム１におけるＮｕ−４などのチオフェノール基を含有するポリマー求核試薬は、脱水条件下で保護されたメルカプト安息香酸でアミン官能化ポリマーをカップリングしてアミドを形成することによって調製し得る。スキーム１に示されたように、４，４’−ジチオジ安息香酸を使用することができ、ここで、ジチオ結合はチオフェノールの保護基として作用する。別法として、保護されたメルカプト安息香酸、例えば、４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）安息香酸を使用することができる。当業者によく知られた条件下でのチオール保護基の除去、又はジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリトリトール（ＤＥＴ）、２−メルカプトエタノール、還元型グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、２，３−ジヒドロリポ酸、２，３−ジメルカプトプロパノール（Ｂｒｉｔｉｓｈ  ａｎｔｉ−Ｌｅｗｉｓｉｔｅ，ＢＡＬ）、２，３−ジメルカプト−１−プロパンスルホネート、水素化ホウ素ナトリウムなどを用いるジチオ中間体の還元によって、スキーム１におけるＮｕ−４により例示されたチオフェノール基を含有する求核ポリマーが得られる。
【０１３６】
スキーム１におけるＮｕ−５などのＮ−（アルファ−シアノアセチル）基を含有するポリマー求核試薬は、脱水条件下で、シアン酢酸でアミン官能化ポリマーをカップリングしてアミドを形成することによって調製し得る。
【０１３７】
スキーム１におけるＮｕ−６などのカルボン酸基を含有するポリマー求核試薬は、環状無水物のアミン官能化ポリマーとの反応でカルボキサミド酸基を得ることによって調製し得る。適切な環状無水物には、それだけには限らないが、無水コハク酸、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン、３，３−テトラメチレングルタル酸無水物、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物、無水ジグリコール酸、（±）−樟脳酸無水物、１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物、２，２−ジメチルグルタル酸無水物、２，２−ジメチルコハク酸無水物、２，３−ジクロロマレイン酸無水物、２，３−ジエチルマレイン酸無水物、２，３−ジフェニルマレイン酸無水物、無水マレイン酸、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボン酸無水物、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物、無水グルタル酸、及びヘキサフルオログルタル酸無水物が含まれる。
【化２７】
2009538338.tif 000029
【０１３８】
スキーム３に例示されたように、本発明のポリマー求核試薬は、ｍＰＥＧ又はポリ（ビニルアルコール）などのアルコール官能化ポリマーから出発して調製することもできる。Ｎｕ−３からＮｕ−６の調製についてスキーム１に記載されたものと同様の条件にしたがって、Ｎｕ−７からＮｕ−１０の類似のポリマー求核試薬を調製してアミドよりもポリマーへのエステル結合を得ることができる。スキーム３におけるＮｕ−１１をアルコール及びＮ−スルホニルアジリジンを用いてＮ−スルホンアミド求核試薬を導入して調製することができる。スキーム２におけるＮｕ−１ａの例と異なり、アルコールは１当量のＮ−スルホニルアジリジンとしか反応することができず、そのため、求核試薬増幅は可能ではない。
【化２８】
2009538338.tif 000030
【０１３９】
式（Ｉｂ）の活性化合物の第１級又は第２級アルコールの式（Ｉｃ）のポリマー求核試薬との複合体化は、スキーム４に例示されたように、当業者によく知られた「光延」又は関連条件の利用によって最終的に達成される。「光延」反応条件は、脱水（ｄｅｈｙｄｒａｔｉｖｅ）結合形成反応を達成するために３価ホスフィン、アゾジカルボニル化合物、及び場合によっては第３級アミンを含む。「光延」反応において使用される（Ｉｃ）などの求核試薬は、反応条件下で活性になるためにそのｐＫａが１３未満である水素を含有しなければならない。好ましくは、水素のｐＫａは１１未満である。「光延」条件の使用により、式（Ｉ）の複合体は調製される。
【化２９】
2009538338.tif 000031
【０１４０】
スキーム５に例示されたとおり、様々な結合のいずれもポリマー求核試薬、及び活性化合物、Ａのアルコール置換基の「光延」反応を用いて形成され得る。Ｎｕ−１及びＮｕ−３からＮｕ−６のポリマー求核試薬を使用して、複合体Ｃ−１からＣ−５が調製される。複合体Ｃ−１の例において、Ｎ−スルホニルアミド求核試薬、Ｎｕ−１が反応してＣ−Ｎ結合を形成する。Ｃ−２の例において、Ｃ−Ｏ結合がフェノール求核試薬、Ｎｕ−３、及び活性化合物の間で形成され、この場合、エーテル結合複合体が生成される。同様に、チオフェノール求核試薬、Ｎｕ−４、及び活性化合物の間で、Ｃ−Ｓ結合が形成されて複合体Ｃ−３が得られる。Ｃ−Ｃ結合がアルファ−シアノアセトアミド求核試薬、Ｎｕ−５によって形成されてＣ−４が得られる。最終的に、ポリマー求核試薬Ｎｕ−６及び活性化合物の間のエステル結合が、カルボン酸求核試薬の活性化合物との反応で形成されて複合体Ｃ−５が生成される。
【化３０】
2009538338.tif 000032
【０１４１】
場合によっては、２種以上の非常に異なる末端基又は側基を含み、その少なくとも１つが適切に保護されたヘテロ官能性（ｈｅｔｅｒｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）ポリマーを複合体の調製において使用することができる。一例はスキーム６に例示されたように１つのアミノ末端基及び１つのｔ−ブチルエステルで保護されたカルボン酸末端基を有するＰＥＧである。ポリマー鎖の１つの末端を保護することによって、２種の異なる活性化合物を結合することができる。例えば、アミノ末端基をスルホニルクロリドと反応させることにより求核試薬、Ｎｕ−１２が得られる。先に論じた条件下での活性化合物、Ａ１−ＯＨとのさらなる反応により複合体Ｃ−６が得られる。次に、当業者によく知られた条件下での残存末端基の脱保護によりカルボン酸求核試薬、Ｎｕ−１３が得られ、これを第２の活性化合物、Ａ２−ＯＨと結合して最終的に複合体、Ｃ−７（ここで、両方の末端に結合した活性化合物は異なる）を得ることができる。適切な保護末端基には、それだけには限らないが、ｔ−ブチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。
【０１４２】
本発明の好ましい活性化合物は先に論じたとおりである。本発明の方法における使用に適切なＶＬＡ−４拮抗薬は、既知の手法及び容易に入手可能な出発原料を使用して容易に入手可能な出発原料から調製することができ、又は、出発原料が知られていないか市販されていない場合、このような原料は文献の手法を使用して容易に調製することができる。ＶＬＡ−４拮抗薬の詳細な調製方法は、２００５年７月８日に出願された米国特許出願１１／１７７７４８に先に記載されており、参照により本明細書に組み込む。
【０１４３】
しかしながら、先のＶＬＡ−４拮抗薬の１つに短い連結基を付加して「光延」条件下の反応に適したアルコール置換基を導入することが必要であり得る。
【化３１】
2009538338.tif 000033
【０１４４】
スキーム７に例示されたように、それぞれ１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン及びピペラジン基を含有するＡ−３及びＡ−４によって表される、先の参照の方法により調製されるＶＬＡ−４拮抗薬は、適切なリンカーに結合して本発明の方法における使用のための第１級又は第２級アルコールで停止させることができる。一例として、任意選択で置換されたヒドロキシ酸を、ＤＣＣでの処理などの脱水結合形成条件下でＡ−３又はＡ−４のいずれかと反応させてそれぞれ、エステル、Ａ−３−ＯＨ及びＡ−４−ＯＨが得られる。適切な任意選択で置換されたヒドロキシ酸には、それだけには限らないが、グリコール酸、３−フェニル乳酸、マンデル酸、乳酸、２−ヒドロキシヘキサン酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、（４−トリフルオロメチル）マンデル酸、（４−メトキシ）マンデル酸、ヘキサヒドロマンデル酸、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸、トリフルオロ乳酸、４−ブロモマンデル酸、２−ヒドロキシオクタン酸、４−フルオロマンデル酸、２−クロロマンデル酸、４−クロロマンデル酸、２−ヒドロキシテトラデカン酸、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸、１５−ヒドロキシペンタデカン酸、１２−ヒドロキシドデカン酸、１１−ヒドロキシウンデカン酸、１０−ヒドロキシデカン酸、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−セリン、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−トレオニン、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ホモセリン、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ホモトレオニン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トロパ酸、３−ヒドロキシ酪酸、及び４−（ヒドロキシメチル）安息香酸が含まれる。
【０１４５】
最終の任意選択の調製用ステップとして、複合体の形成後、「光延」ステップに必要な、又は合成のより早い時期から持ち越された任意の保護基は当業者によく知られた方法にしたがって除去し得る。例えば、活性化合物中に存在する任意のカルボン酸は、望ましくない副生物を避けるために「光延」カップリングのために、例えばｔ−ブチルエステルとして保護されなければならない。最終のステップにおいて、「光延」反応によるポリマー複合体の形成後、トリフルオロ酢酸又は９６％ギ酸でのｔ−ブチルエステルの脱保護によって複合体の一部として遊離カルボン酸が得られる。
【０１４６】
薬学的に許容されるそれらの塩を含めた、本発明の方法により調製し得る代表的な複合体が次の表に記載されており、ここで、ｍは０又は１であり、ｑは式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ｎはＨが共有結合し得る基の数に依存し、ｎ’及びｎ”はポリマーの分子量に依存する。
【表１】
2009538338.tif 000034
【０１４７】
「光延」反応は、好ましくは少なくとも１種の適切な溶媒中で実施される。例にはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、又は１，１，２，２，−テトラクロロエタンなどのハロゲン化溶媒、ベンゼン又はトルエンなどの芳香族溶媒、又はジエチルエーテル、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ビス（２−エトキシエチル）エーテルなどのエーテル溶媒、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ビス（２−メトキシエトキシ）エタン、ジオキサン、テトラヒドロピラン、又はテトラヒドロフランが含まれる。最も好ましくは、塩素化溶媒又はエーテル溶媒が使用される。最も好ましい実施形態において、溶媒はジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。
【０１４８】
反応温度は一般的に約−１００から１００℃の範囲、好ましくは−２０から５０℃の範囲である。より好ましい実施形態において、反応温度は−１０から１０℃の間である。
【０１４９】
反応時間は約５分から約１００時間の範囲、好ましくは約３０分から約５０時間の間の範囲である。より好ましくは、反応は約４５分から約１０時間の間の完了に進む。
【０１５０】
上記に記載された３価ホスフィンの例には、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ（ｎ−プロピル）ホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン、メチル（ジフェニル）ホスフィン、ジメチル（フェニル）ホスフィン、１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ヘキサン、（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン、トリス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、ｔ−ブチル３−（ジフェニルホスフィノ）プロパノエート、２−（トリメチルシリル）エチル４−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾエート、１−（ジフェニルホスフィノ）−４−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）ベンゼン、ジ（４−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）フェニル）ホスフィノベンゼン、ポリマーに結合したホスフィン、及び水溶性ホスフィンが含まれる。好ましい３価ホスフィンはトリフェニルホスフィンである。
【０１５１】
アゾ化合物の例は、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレート、ジフェニルアゾジカルボキシレート、４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（ピペリジン）、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス（４−メチルピペラジン）、４，４’−（アゾジカルボニル）ビス（モルホリン）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アゾジカルボキサミド、ビス（５−ノルボルネン−２−イルメチル）アゾジカルボキシレート、ビス（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）アゾジカルボキシレート、ビス（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチル）アゾジカルボキシレート、ビス（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ−ペルフルオロノニル）アゾジカルボキシレート、及びポリマー担体上の先に記載されたアゾジカルボニル化合物のいずれかである。
【０１５２】
式（ＩＩ）の化合物への複合体化に適したポリマーには、それだけには限らないが、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ビニルアセテート、デキストラン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−リシン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−チロシン、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−リシン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−チロシン、スチレン、無水マレイン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリレート、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミド、エチレングリコール、エチレンオキシド、プロピレングリコール、プロピレンオキシド、テトラヒドロフラン、ブチレングリコール、テトラヒドロピラン、エチルビニルエーテル、及びランダム、交互、ブロック、マルチブロック直鎖コポリマーを含めた前述のもののコポリマー、及び星型ポリマーを含むモノマーから調製される直鎖、分枝、ブラシ型（又は櫛型）ポリマーが含まれる。ポリマーは必要に応じてアイソタクチック、シンジオタクチック、又はアタクチックであり得る。バイオポリマーの合成及びそれらを生物学的物質と複合体化する方法は当技術分野で周知である（例えば、それらの全てが本明細書にそれらの全体を組み込んでいる、米国特許出願公開２００４００４３０３０；米国特許５，１７７，０５９；米国特許６，７１６，８２１；米国特許５，８２４，７０１；米国特許６，６６４，３３１；米国特許５，８８０，１３１；Ｋａｍｅｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２５：３２５９−３２６６，２００４；Ｔｈａｎｏｕ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ４（６）：７０１−７０９，２００３；Ｖｅｒｏｎｅｓｅ，Ｆ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ  ５４：４９７−５１６，１９９９を参照されたい）。
【０１５３】
さらに、樹枝状ポリマーは本発明の複合体の調製に使用し得る。適切なデンドリマーには、それだけには限らないが、アミン、アルコール、又はカルボン酸表面基で停止された、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）（Ｇｕｎａｔｉｌｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９８８，２１，１５５６；米国特許４，５０７，４６６）、ポリエチレンイミン（米国特許４，６３１，３３７）、ポリプロピレンイミン（米国特許５，５３０，０９２）、及びＦｒｅｃｈｅｔ型デンドリマー（米国特許５，０４１，５１６；Ｈａｗｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，４５８３）が含まれる。デンドリマー合成の最近の概説はＴｏｍａｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４０，２７１９である。生体適合性及び毒性を含むデンドリマーの生物医学的応用の最近の概説は、Ｂｏａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２００４，３３，４３−６３である。具体的な例は市販ポリマーの次の表中に含まれている。
【０１５４】
本発明における使用に適した市販のポリマーには、それだけには限らないが以下のものが含まれる。
【表２】
2009538338.tif 000035
【表３】
2009538338.tif 000036
【表４−１】
2009538338.tif 000037
【表４−２】
2009538338.tif 000038
【表５】
2009538338.tif 000039
【表６−１】
2009538338.tif 000040
【表６−２】
2009538338.tif 000041
【表６−３】
2009538338.tif 000042
【表６−４】
2009538338.tif 000043
【表６−５】
2009538338.tif 000044
【表７】
2009538338.tif 000045
【０１５５】
製剤
医薬品として使用される場合、本発明の複合体は、通常、医薬組成物の形態で投与される。これらの複合体は、経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋内投与、舌下投与、眼内投与、又は鼻孔吸入若しくは経口吸入による投与を含めた吸入を含めた種々の経路で投与し得る。好ましい投与経路には、皮下投与、静脈内投与、及び吸入が含まれる。このような組成物は製薬技術分野で周知の方法で調製され少なくとも１種の複合体を含む。
【０１５６】
本発明はα４β７阻害剤である別の化合物と一緒に本発明による複合体、例えば式（Ｉ）の複合体を含む医薬組成物も提供する。このような組成物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤も含み、本明細書で別に論じたとおりに投与され得る。
【０１５７】
本発明は、薬学的に許容される担体と一緒に、活性成分として１種又は複数の式（Ｉ）の複合体を含有する医薬組成物も含む。本発明の組成物の作製において、活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、又は無菌注射液、及び無菌の包装された粉末中にあり得る担体中に封じ込められる。皮下投与に関しては、簡単な担体は、ＰＢＳ又はリン酸緩衝食塩水としても知られる、等張性及び生理学的に許容されるｐＨをもたらす割合の水、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、及びＮａＣｌの無菌水溶液を含み得る。別の選択肢は当業者に知られており、吸収の速度及び総曝露量に影響を与え得る混合溶媒系を含む。これらの選択肢には、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、及び綿実油を含有する混合溶媒系が含まれる。同様に潜在的に有用であるのは、エタノール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール及びベンジルアルコールであり、これらの全ては浸透性の促進及び高張性を操作するのに使用し得る。
【０１５８】
製剤の調製において、他の成分との混合の前に適切な粒径を提供するために活性化合物を粉砕することが必要であり得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは、通常、２００メッシュ未満の粒径に粉砕される。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、通常、製剤中で実質的に均一な分布を提供するために粉砕（例えば約４０メッシュに）によって調節される。
【０１５９】
適切な賦形剤のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；メチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；並びに着香料をさらに含み得る。本発明の組成物は、当技術分野で知られた手法を利用することによって、患者への投与後に、活性成分の迅速な放出、持続放出又は遅延放出を提供するように製剤化し得る。
【０１６０】
皮下又は静脈内製剤による治療薬の投与は、医薬産業においてよく知られている。皮下又は静脈内製剤は、治療薬が溶解できる組成物であることのみならず、特定の性質を所持しているべきである。例えば、製剤は活性成分の全般的な安定性を促進すべきであり、また、製剤の製造は費用効率が高くあるべきである。これらの要因の全てが最終的に静脈内製剤の全体的な成功及び有用性を決定する。
【０１６１】
本発明の化合物の製剤に含まれ得る他の補助添加剤は次のとおり：溶媒：エタノール、グリセロール、プロピレングリコール；安定剤：ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、クエン酸；抗菌性保存剤：ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン；緩衝剤：クエン酸／クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、マレイン酸／マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、リン酸／リン酸水素二ナトリウム；及び等張化剤：塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖である。
【０１６２】
緩衝剤の存在が、水性ｐＨを約４から約８の範囲、より好ましくは約４から約６の範囲に維持するために必要である。緩衝系は一般的に弱酸及びその可溶塩の混合物、例えば、クエン酸ナトリウム／クエン酸；又は二塩基酸のモノカチオン若しくはジカチオン塩、例えば、酒石酸水素カリウム；酒石酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、及びリン酸／リン酸水素二ナトリウムである。
【０１６３】
使用される緩衝系の量は、（１）所望のｐＨ；及び（２）薬物の量に依存する。一般的に、使用される緩衝系の量は、４から８の範囲にｐＨを維持するために製剤の緩衝剤：アレンドロネート（ここで、緩衝剤のモル数は緩衝成分、例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸の総モル数として解釈される）の０．５：１から５０：１のモル比であり、一般的に、緩衝剤（合わせたもの）と存在する薬物の１：１から１０：１のモル比が使用される。
【０１６４】
本発明の有用な緩衝剤は、組成物の４−６の水性ｐＨを維持するのに十分な、１ｍｌ当たり５から５０ｍｇのクエン酸ナトリウムと１ｍｌ当たり１から１５ｍｇのクエン酸の範囲のクエン酸ナトリウム／クエン酸である。
【０１６５】
緩衝剤は、ガラス容器又はゴム栓から浸出し得るか、通常の水道水中に存在し得る溶解された金属イオン、例えば、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ａｌ、Ｂａ、との溶解性金属錯体形成を通して薬物の沈殿を防止するためにも存在し得る。上記薬剤は薬物との競合的な錯化剤として作用し、溶解性金属錯体を生じ望ましくない粒子の存在をもたらし得る。
【０１６６】
さらに、ヒトの血液の等価に張性を調節するための約１−８ｍｇ／ｍｌの量での薬剤、例えば、塩化ナトリウムの存在が、静脈内製剤の投与による、吐き気又は下痢などの望ましくない副作用及び場合によっては関連する血液障害の原因となる赤血球の膨張又は収縮を避けるために必要であり得る。一般的に、製剤の張性はヒトの血液の張性と一致し、これは２８２から２８８ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であり、一般的には２８５ｍＯｓｍ／ｋｇであり、これは塩化ナトリウムの０．９％溶液に対応する浸透圧と等しい。
【０１６７】
静脈内製剤は直接の静脈注射、ｉ．ｖ．ボーラスによって投与することができ、又は０．９％塩化ナトリウム注射液などの適切な輸液若しくは他の適合性のある輸液への添加による注入によって投与することができる。
【０１６８】
組成物は、好ましくは単位剤形に製剤化され、各用量は約５から約１００ｍｇ、より通常は約１０から約３０ｍｇの活性成分を含有する。用語「単位剤形」は、ヒトの対象及び他の動物への単位用量として適する物理的に個別の単位を意味し、各単位は適切な薬学的賦形剤と組み合わせて所望の治療効果を生ずるよう計算された所定量の活性物質を含有する。
【０１６９】
上記複合体は広い用量範囲にわたって有効であり、一般的に薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される複合体の量は、治療すべき状態、選択される投与の経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重篤性などを含めた関連した情況を考慮して医師によって決定されることは理解されよう。
【０１７０】
錠剤などの固体組成物の調製のためには、主要活性成分を薬学的賦形剤と混合して本発明の化合物の均一混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均一であるという場合、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分できるように、活性成分が組成物中に一様に分散されていることを意味する。次いで、この固体予備製剤は、例えば、０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上記に記載されたタイプの単位剤形に細分される。
【０１７１】
本発明の錠剤又は丸剤は、コーティング又は別な具合に混ぜ合わせて持続性作用の利点を提供する剤形を提供し得る。例えば、錠剤又は丸剤は内部製剤成分及び外部製剤成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態である。２種の成分は、腸溶層によって分離することができ、この腸溶層は、胃中での崩壊に抵抗して内部成分がそのまま十二指腸に通るか放出が遅れるのを可能にする働きをする。種々の材料をこのような腸溶層又はコーティング用に使用することができ、このような材料は多数のポリマー酸及びポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【０１７２】
本発明の新規な組成物を経口又は注射による投与用に混和し得る液体形態には、適切に香味をつけたシロップ剤水溶液、水性又は油性懸濁液、綿実油、ゴマ油、やし油、又は落花生油などの食用油の香味のある乳濁液、並びにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが含まれる。
【０１７３】
吸入又は吹送用の組成物には、薬学的に許容される水性又は有機溶媒、又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれる。液体又は固体組成物は、上記に記載されたように適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局所又は全身効果用に経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧し得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接的に吸うことができ、又は噴霧装置をフェイスマスクテント若しくは断続的陽圧呼吸機器に取り付けることができる。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、製剤を適切な手法で送達する装置から、好ましくは経口的又は経鼻的に投与し得る。吸入又は吹送投与については、複合体の合計分子量が約１０，０００ダルトンから７０，０００ダルトンの間、より好ましくは約２０，０００ダルトンから４５，０００ダルトンの間であることが好ましい。
【０１７４】
ポリマー複合体
製剤化され投与される本発明の化合物はポリマー複合体である。ポリマー複合体は、非複合体ポリマーに比べて改善された溶解性及びインビボ安定性などの利益を提供することが期待される。
【０１７５】
そのようなものとして、単一のポリマー分子は、本発明の化合物との複合体化に使用し得るが、複数種のポリマー分子も一般的に担体を介して結合し得ることも考えられる。本発明の複合体化化合物は、生体内用途並びに生体外用途の両方において有用性を見出し得る。さらに、複合体化ポリマーは最終使用用途に応じて適切に任意の他の基、部分、又は他の複合体種を利用し得ることは理解されよう。一例として、ポリマーを官能化して、それを反応性にし、それが式ＩＩの化合物に複合体化するのを可能にし、全体の複合体化材料の様々な性質又は特徴を高めることがいくつかの用途では有利であり得る。したがって、ポリマーは、その所定の目的について本発明の複合体化合物の効力を妨げない任意の官能基、繰り返し基、リンケージ、又は他の構成構造を含有し得る。
【０１７６】
これらの望ましい特性を達成するのに有用に用いられる例示的なポリマーは、上記及び参照により本明細書にその全体を組み込むＰＣＴ  ＷＯ０１／５４６９０（Ｚｈｅｎｇら）に記載されている。上記ポリマーは、本発明の化合物に結合させてヒトの酵素によって著しくは開裂されない安定な結合を形成し得る。一般的に、著しくは開裂されない結合には、ポリマーとポリマーが連結している本発明の化合物とを連結する結合のわずか約２０％が、それだけには限らないが、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含めた当技術分野の標準の技術で測定して２４時間以内に開裂されることが必要である。
【０１７７】
一般的に、本発明の化合物は、ポリマーに結合した少なくとも約２種の式ＩＩの化合物を含有する。最終量は、生成物の非特異的な修飾を最小化しながら反応進行度を最大化すること、同時に最適活性を維持する化学作用を明確化すること、同時に本発明の化合物の半減期を最適化することの間のバランスである。好ましくは、本発明の化合物の生物活性の少なくとも約５０％が維持され、最も好ましくは１００％が維持される。
【０１７８】
本発明の好ましい実施において上記に記載のとおり、Ｃ２〜Ｃ４アルキルポリアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のポリアルキレングリコール残基、又はこのようなグリコールのポリ（オキシ）アルキレングリコール残基は、目的のポリマー系に有利に組み込まれる。したがって、本発明の化合物が結合しているポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のホモポリマーであってよく、又はポリオキシエチル化ポリオールであり、但し、全ての場合においてポリマーは室温で水に溶解性である。このようなポリマーの限定されない例には、ＰＥＧ又はポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化グリコール、それらのコポリマー及びそれらのブロックコポリマーなどのポリアルキレンオキシドホモポリマーが含まれ、但し、ブロックコポリマーの水溶性は維持される。
【０１７９】
ポリオキシエチル化ポリオールの例には、それだけには限らないが、ポリオキシエチル化グリセロール、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化ブドウ糖などが含まれる。ポリオキシエチル化グリセロールのグリセロール主鎖は、モノ−、ジ−、及びトリグリセリドにおいて、例えば、動物及びヒトに自然に分泌される同一の主鎖である。したがって、この分岐は、必ずしも身体中で異物としてみられないであろう。
【０１８０】
前述のリストは単に例示のためであり本明細書に記載された性質を有する全てのポリマー材料は考慮されることを当業者は理解されよう。上記ポリマーは特定の分子量を有する必要はないが、分子量は約１００から１００，０００、好ましくは約１０，０００から８０，０００、より好ましくは約２０，０００から約７０，０００の間であることが好ましい。特に、２０，０００以上のサイズは、腎臓におけるろ過による製品の損失の防止において最も有効である。
【０１８１】
ＰＥＧ誘導体は、ヒドロキシル末端基の一方又は両方が修飾されているポリエチレングリコールポリマーを意味する。適切な修飾の例には、低分子量リガンドで、又は別の高分子又はポリマーで保護できるか保護できない交互官能基での一方又は両方のヒドロキシル基の置換が含まれる。ＰＥＧのヒドロキシル末端基の修飾は、ＰＥＧと、ポリエチレングリコール中のヒドロキシル基との反応を受けることができる官能基を含めた、補完的に反応性の官能基を含む化合物との反応によって達成し得る。本発明の化合物のＰＥＧ誘導体は、連結基によりそれに共有結合している１つ又は複数のＰＥＧ置換基を含有し得る。
【０１８２】
本発明の方法で用いられる別の好ましい製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的又は非連続的注入を提供するのに使用し得る。医薬品の送達用の経皮パッチの構成及び使用は当技術分野でよく知られている。例えば、本明細書に参照により組み込む１９９１年６月１１日に発行された米国特許５，０２３，２５２を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続、パルス、又はオンデマンド送達用に構成し得る。
【０１８３】
しばしば、直接的又は間接的のいずれかで医薬組成物を脳に導入することが望ましく又は必要である。直接技術は通常、血液脳関門を迂回するための宿主の脳室系への薬物送達カテーテルの配置を含む。身体の特異的な解剖学的領域への生物学的因子の輸送に使用される１つのこのような移植可能な送達系は、参照により本明細書に組み込む米国特許５，０１１，４７２に記載されている。
【０１８４】
一般的に好ましい間接的な技術は、通常、親水性薬物の脂溶性薬物への変換による薬物の潜伏化（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を提供するための組成物の製剤化を含む。潜伏化は一般的に、薬物上に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、硫酸基、及び第１級アミン基をブロックして血液脳関門を通る輸送に対して薬物をより脂溶性及び受け入れ可能にすることを通して達成される。別法として、親水性薬物の送達は、血液脳関門を一時的に開く高張性溶液の動脈内注入により増すことができる。
【０１８５】
本発明における使用に適した他の製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５）に見出し得る。
【０１８６】
上記のとおり、本明細書に記載された化合物は、種々の薬物送達系における使用に適する。さらに、投与された化合物のインビボ血清半減期を増すために、化合物をカプセル化したり、リポソームの内腔に導入したり、コロイドとして調製することができ、或いは化合物の血清半減期延長を提供する他の通常の技術を使用し得る。例えば、本明細書に参照により組み込まれているＳｚｏｋａらの米国特許４，２３５，８７１、４，５０１，７２８及び４，８３７，０２８に記載されているように、種々の方法がリポソームの調製に使用できる。
【０１８７】
有用性
本発明の複合体はＶＬＡ−４拮抗薬である。あるものはα４β７インテグリンへの少なくとも部分的な親和性も有する。複合体は非複合体化化合物と比較して増強された生体内保持率を提供する。身体内での複合体の改良された保持率は薬物のより低い必要用量をもたらし、これは同様により少ない副作用及び毒性の可能性の低下をもたらす。さらに、同一又は改善された治療効果を達成しつつ、薬物製剤をより少ない頻度で患者に投与することができる。
【０１８８】
本発明の複合体は、ＶＣＡＭ−１、フィブロネクチン及びＭｏｄＣＡＭなどの細胞受容体に結合しているα４β１又はα４β７の阻害により媒介される内皮細胞への白血球の接着の改善された生体内での阻害性を有する。好ましくは、本発明の複合体は、α４β１又はα４β７により媒介される疾患、概括的に言うと白血球接着の治療用に、例えば注入により、又は皮下注射又は経口投与により使用し得る。本発明の複合体は、様々な炎症性脳障害、特に内皮／白血球接着メカニズムが他の正常な脳組織への破壊をもたらす中枢神経系障害の治療に使用し得る。したがって、本発明の複合体は、例えば、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、髄膜炎、及び脳炎の治療に使用し得る。
【０１８９】
本発明の複合体は、他の器官系における組織損傷（すなわち、組織損傷が白血球の転移又は活性化をもたらす接着メカニズムによっても起きる場合）による障害及び疾患の治療にも使用し得る。哺乳動物の患者におけるこのような疾患の例は、ぜんそくなどの炎症性疾患、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、エイズによる認知症、糖尿病（急性若年発症糖尿病を含む）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、関節リウマチ、組織移植拒絶、腫瘍転移、卒中、及び他の脳外傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血及び成人呼吸窮迫症候群において生ずるものなどの急性白血球媒介肺損傷である。
【０１９０】
本発明の複合体を使用して治療し得るさらなる他の疾患状態には、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、脈管炎、ライター症候群、全身性エリテマトーデス、全身性進行性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ウェグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎、心膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏性症候群、アレルギー、好酸球増加症候群、チャーグストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫再生不良性貧血、慢性遷延性肝炎及び甲状腺炎が含まれる。
【０１９１】
本発明は患者におけるα４インテグリンにより媒介される白血球結合により少なくとも部分的に引き起こされる又は悪化される疾患状態の治療方法も提供し、この方法は有効量の本発明の複合体、例えば式（Ｉ）の複合体、及びα４β７阻害剤である有効量の別の化合物の同時投与を含む。同時投与は同時に又は逐次的に実施し得る。例えば、本発明の複合体の投与は数分又は数時間だけα４β７阻害剤の投与に先行し得る。別法として、α４β７阻害剤を本発明の複合体の前に投与し得る。
【０１９２】
炎症反応の治療における有効性を示すための適切な生体内モデルには、マウス、ラット、モルモット又は霊長類におけるＥＡＥ（実験的自己免疫性脳脊髄炎）、並びにα４インテグリンに依存する他の炎症モデルが含まれる。
【０１９３】
炎症性大腸炎は、クローン病及び潰瘍性大腸炎と呼ばれる２つの類似した疾患の集合名である。クローン病は、肉芽腫性炎症反応による腸壁の全層の境界の明らかな一般的に貫壁性の関与により特徴付けられる特発性の、慢性潰瘍狭窄性炎症疾患である。口から肛門までの胃腸管の任意のセグメントが含まれ得るが、この疾患は最も一般的に回腸終端部及び／又は結腸を侵す。潰瘍性大腸炎は結腸粘膜及び粘膜下層に大きく限定される炎症反応である。リンパ球及びマクロファージは炎症性大腸炎の病変に非常に多く、炎症性損傷の一因となり得る。
【０１９４】
ぜんそくは気管支気道の発作性狭窄を促進する様々な刺激への気管気管支樹の反応性増加を特徴とする疾患である。これらの刺激は、ヒスタミン、好酸性及び好中球化学走化性因子、ロイコトリエン、プロスタグランジン及び血小板活性化因子を含むＩｇＥ−コートマスト細胞からの炎症の様々な媒介物の放出を引き起こす。これらの因子の放出は好塩基球、好酸球及び好中球を補充し、これらが炎症性損傷を引き起こす。
【０１９５】
アテローム性動脈硬化は動脈（例えば、冠状動脈、頸動脈、大動脈及び腸骨動脈）の疾患である。基礎病変、アテロームは、脂質のコア及び覆いの繊維性被膜を有する脈管内膜内の突起した病巣プラークからなる。アテロームは動脈血流を損ない罹患動脈を弱める。心筋梗塞及び脳梗塞はこの疾患の主要な結果である。マクロファージ及び白血球がアテロームに補充され炎症性損傷の一因となる。
【０１９６】
関節リウマチは慢性の、主に関節の機能障害及び破壊を引き起こす再発性炎症性疾患である。関節リウマチは通例最初に手及び足の小関節を侵すが、次いで手首、肘、足首及び膝を巻き込み得る。この関節炎は、関節の滑膜関節に循環から浸透する白血球と滑膜細胞の相互作用に起因する。例えば、Ｐａｕｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（３ｄ  ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９３）を参照されたい。
【０１９７】
本発明の複合体の別の適応は、ＶＬＡ−４により媒介される臓器又は移植片拒絶の治療における。ここ数年、皮膚、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓及び骨髄などの組織及び臓器の移植用の外科技術の効率性における著しい改善があった。おそらく、主な未解決問題は、移植された同種移植片又は臓器に対するレシピエントにおける免疫寛容を誘発するための満足な薬剤の不足である。同種異系細胞又は臓器が宿主に移植される場合（すなわち、ドナー及びドニーが同じ種からの異なる個体である）、宿主の免疫系は、移植片に移植組織の破壊をもたらす外来抗原に対する免疫応答（宿主対移植片疾患）を起こしやすい。ＣＤ８＋細胞、ＣＤ４細胞及び単球は、移植組織の拒絶に全て関与する。アルファ−４−インテグリンに結合する本発明の複合体は、特に、ドニーにおいて同種異型抗原により誘発される免疫応答を阻止し、それによりこのような細胞が移植組織又は臓器の破壊に参画するのを防止するのに有用である。例えば、Ｐａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ９，４２０−４２５（１９９６）；Ｇｅｏｒｃｚｙｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ８７，５７３−５８０（１９９６）；Ｇｅｏｒｃｙｚｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３，５５−６１（１９９５）；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６０，７１−７６（１９９５）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＰＭＩＳ  １０２，２３−２７（１９９４）を参照されたい。
【０１９８】
ＶＬＡ−４に結合する本発明の複合体の関連用途は、「移植片対宿主」疾患（ＧＶＨＤ）に関与する免疫応答の調節における。例えば、Ｓｃｈｌｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５，３８５６−３８６５（１９９５）を参照されたい。ＧＶＨＤは、免疫適格細胞が同種異系レシピエントに移される場合に生ずる致死的になる可能性のある疾患である。この状況において、ドナーの免疫適格細胞はレシピエント中の組織を攻撃し得る。皮膚、腸上皮及び肝臓の組織は、しばしば標的であり、ＧＶＨＤの過程において破壊され得る。この疾患は、骨髄移植などの免疫組織が移植される場合に特に重篤な問題を提示するが、より重篤ではないＧＶＨＤも心臓及び肝臓移植を含む他の場合においても報告されている。本発明の治療薬は、特に、ドナーＴ細胞の活性化を阻止し、それにより宿主中の標的細胞を溶解するその能力を妨げるのに使用される。
【０１９９】
本発明の製剤は多発性硬化症、関節リウマチ及びぜんそくの治療において特に有用である。
【０２００】
本発明の複合体のさらなる使用は、腫瘍転移を阻害することである。いくつかの腫瘍細胞がＶＬＡ−４を発現し、ＶＬＡ−４に結合する化合物がこのような細胞の内皮細胞への接着を阻止することが報告されている。Ｓｔｅｉｎｂａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．２３，１７５−８３（１９９５）；Ｏｒｏｓｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６０，８６７−７１（１９９５）；Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ  １３，４７−５２（１９９４）；Ｏｋａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４，３２３３−６（１９９４）。
【０２０１】
所望の生物活性を有する化合物は、必要に応じて修飾して、改善された薬理学的特性（例えば、生体内安定性、バイオアベイラビリティ）、又は診断用途において検知される能力などの所望の性質を提供し得る。安定性はペプチダーゼ又はヒト血漿又は血清とのインキュベーション中のタンパク質の半減期の測定によるなどの様々な方法で評価し得る。多くのこのようなタンパク質安定性評価が記載されている（例えば、Ｖｅｒｈｏｅｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１９９０，１５（２）：８３−９３を参照されたい）。
【０２０２】
本発明の複合体のさらなる使用は、多発性硬化症の治療における。多発性硬化症は、アメリカ合衆国においておよそ２５０，０００から３５０，０００人が罹患している進行性の神経性自己免疫疾患である。多発性硬化症は、特定の白血球が神経線維を覆っている絶縁被覆であるミエリンを攻撃してミエリンの破壊を開始する、特定の自己免疫応答の結果であると考えられる。多発性硬化症の動物モデルにおいて、ＶＬＡ−４に対して向けられたマウスモノクローナル抗体は、白血球の内皮への接着を阻止して、それにより動物において中枢神経系の炎症及び続いての麻痺を防止することが示された。
【０２０３】
本発明の医薬組成物は、様々な薬物送達系における使用に適する。本発明における使用に適した製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５）に見出される。
【０２０４】
患者に投与される量は、投与されるもの、予防又は治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方法などに応じて変わる。治療用途において、組成物が疾患及びその合併症の症状を治療するか少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で既に疾患を患っている患者に投与される。これを達成するのに適切な量は、「治療有効量」と定義される。この使用に有効な量は、治療される疾患状態並びに炎症の重篤性、患者の年齢、体重及び全身状態などの要因に応じた主治臨床医学者の判断によって決まる。
【０２０５】
患者に投与される組成物は、上記に記載された医薬組成物の形態である。これらの組成物は、通常の殺菌技術により殺菌することができ、又は殺菌ろ過することができる。得られる水溶液は、そのままで使用するために包装し、又は凍結乾燥（凍結乾燥製剤は投与前に無菌水性担体と混合される）することができる。
【０２０６】
本発明の複合体の治療用量は、例えば、治療がなされる特定の使用、複合体の投与の方法、患者の健康及び状態、並びに処方医師の判断によって変わる。例えば、静脈内投与については、用量は一般的に体重１キログラム当たり約２０μｇから約２０００μｇ、好ましくは約２０μｇから約５００μｇ、より好ましくは体重１キログラム当たり約１００μｇから約３００μｇの範囲である。経鼻投与に適する用量範囲は、一般的に体重１キログラム当たり約０．１ｐｇから約１ｍｇである。有効用量はインビトロ又は動物モデル試験系から誘導される用量−応答曲線から外挿し得る。
【０２０７】
本発明の複合体は、α６β１、α９β１、α４β７、αｄβ２、αｅβ７インテグリン（α４β１及びα９β１が本発明において好ましいが）の作用を抑制すること又は中和することもできる。したがって、本発明の複合体は、これらのインテグリンのそれらのそれぞれのリガンドへの結合により誘発される症状、障害又は疾患の予防又は逆転にも有用である。
【０２０８】
例えば、１９９８年１２月３日に公開された国際公開ＷＯ９８／５３８１７（この開示は本明細書にその全体を参照により組み込む）及びそれに引用された参考文献は、α４β７により媒介される障害を記載している。この参照はＶＣＡＭ−Ｉｇ融合タンパク質へのα４β７依存結合の拮抗を測定するためのアッセイも記載している。
【０２０９】
さらに、αｄβ２及びαｅβ７インテグリンに結合する化合物は、ぜんそく及び関連する肺疾患の治療に特に有用である。例えば、Ｍ．Ｈ．Ｇｒａｙｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９８，１８８（１１）２１８７−２１９１を参照されたい。αｅβ７インテグリンに結合する化合物も全身性エリテマトーデス（例えば、Ｍ．Ｐａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９９８  ４１（８），１４５６−１４６３を参照されたい）；クローン病、潰瘍性大腸炎及び炎症性大腸炎（ＩＢＤ）（例えば、Ｄ．Ｅｌｅｗａｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃａｎｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １９９８，３３（７）７４３−７４８を参照されたい）；シェーグレン症候群（例えば、Ｕ．Ｋｒｏｎｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃａｎｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １９９８，２７（３），２１５−２１８を参照されたい）；並びに関節リウマチ（例えば、Ｓｃａｎｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １９９６，４４（３），２９３−２９８を参照されたい）の治療に有用である。また、α６β１に結合する化合物は受精の防止に有用であり得る（例えば、Ｈ．Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９９，６，１−１０を参照されたい）。
【０２１０】
本発明の別の態様において、本明細書に記載された複合体及び組成物は、例えば、多発性硬化症の場合における中枢神経系への、又はミエリンの炎症により誘発される破壊をもたらす領域への血流からの免疫細胞移動を阻害するために使用し得る。好ましくは、これらの試薬は、脱髄を阻害し、再ミエリン化をさらに促進し得るように免疫細胞移動を阻害する。これらの試薬は、浸透する免疫細胞が主にＣＮＳにおける髄鞘の成長に影響を及ぼす先天性代謝障害のために中枢神経系の脱髄を防止し再ミエリン化を促進することもできる。これらの試薬は、好ましくは、脱髄性疾患又は状態により誘発される麻痺を患う対象に投与された場合に麻痺も減少させる。
【０２１１】
本明細書に開示された組成物、複合体及び方法による治療用に含まれる炎症性疾患には、一般的に脱髄に関係する状態が含まれる。組織学的に、ミエリンの異常は脱髄又は髄鞘発育不全のいずれかである。脱髄はミエリンの破壊を意味する。髄鞘発育不全は乏突起膠細胞の機能不全に起因するミエリンの不完全な形成又は維持を意味する。好ましくは、本明細書に開示された組成物及び方法は、脱髄に関係する疾患及び状態の治療及び再ミエリン化を助けると考えられる。治療用に考えられるさらなる疾患又は状態には、髄膜炎、脳炎、及び脊髄損傷及び一般的に炎症応答の結果として脱髄を誘発する状態が含まれる。本明細書で開示された複合体、組成物及び方法は、例えば、異常なミエリン形成、例えば髄鞘発育不全をもたらす遺伝子異常がある疾患及び状態を対象としていない。
【０２１２】
本明細書に開示された組成物、複合体及びカクテルは、脱髄に関係する状態及び疾患の治療における使用に考えられる。脱髄が関係する疾患及び状態には、それだけには限らないが、多発性硬化症、先天性代謝障害（例えば、フェニルケトン尿症、テイサックス病、ニーマンピック病、ゴーシェ病、フルラー症候群、クラッベ病及び他の白質萎縮症）、異常な髄鞘形成を伴う神経病変（例えば、ギランバレ、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、多巣性ＣＩＤＰ、ａｎｔｉ−ＭＡＧ症候群、ＧＡＬＯＰ症候群、抗スルファチド抗体症候群、抗ＧＭ２抗体症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、神経周膜炎、ＩｇＭ抗−ＧＤ１ｂ抗体症候群）、薬物に関係する脱髄（例えば、クロロキン、ＦＫ５０６、ペルヘキシリン、プロカインアミド、及びジメルジンの投与により引き起こされる）、他の遺伝性脱髄状態（例えば、炭水化物欠乏糖タンパク質、コケーン症候群、先天性ミエリン形成減少、先天性筋ジストロフィー、ファーバー病、マリネスコシェーグレン症候群、異染性白質萎縮症、ペリツェウス・メツルバッハー病、レフサム病、プリオン関連状態、及びサラ病）及び他の脱髄状態（例えば、髄膜炎、脳炎又は脊髄損傷）又は疾患が含まれる。
【０２１３】
これらの疾患をインビボで研究するのに使用し得る様々な疾患モデルがある。例えば、動物モデルには、それだけには限らないが、次のものが含まれる。
表２
【表８】
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【０２１４】
多発性硬化症
最も一般的な脱髄性疾患は多発性硬化症であるが、多くの他の代謝性及び炎症性障害が不完全な又は異常な髄鞘形成をもたらす。ＭＳは初期の成人期に発現し多くの場合に重篤な能力障害に進む慢性神経疾患である。アメリカ合衆国だけで約３５０，０００症例のＭＳがある。外傷を別にすれば、ＭＳは初期から中期の成人期における神経性能力障害の最も多く起こる原因である。
【０２１５】
ＭＳの原因は未だ究明されていない。ＭＳは慢性炎症、脱髄及び神経膠症（瘢痕）によって特徴付けられる。脱髄は軸索伝導にマイナス又はプラスの影響のいずれかをもたらし得る。プラスの伝導異常には、軸索伝導遅延、高いが、低くはない周波数の連続インパルスの存在下で生じる可変的な伝導ブロック又は完全な伝導ブロックが含まれる。プラスの伝導異常には、自発的な又は機械的応力に続く異所性インパルスの発生、脱髄化エキソンの間の異常な「クロストーク」が含まれる。
【０２１６】
ミエリン塩基性タンパク質（ＭＥＰ）又はミエリンプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）のいずれかのミエリンタンパク質に対して反応性のＴ細胞は、実験的アレルギー性脳脊髄炎におけるＣＮＳ炎症を媒介することが観察された。患者はまたＣＮＳイミュノグロブリン（Ｉｇ）の高いレベルを有することが観察された。ＭＳにおいて観察される組織損傷のいくらかは活性化Ｔ細胞、マクロファージ又は星状細胞のサイトカイン産生により媒介されることがさらに可能である。
【０２１７】
今日、ＭＳと診断された８０％の患者が病気の発症後２０年生きる。ＭＳを管理する療法には、（１）急性増悪期の治療を含み疾患の長期抑制に向けた疾患経過の調節を目的とした治療；（２）ＭＳの症状の治療；（３）内科的合併症の予防及び治療；並びに（４）二次的な個人及び社会問題の管理が含まれる。
【０２１８】
ＭＳの発症は劇的であり得、又は患者に治療を求めさせないくらい緩やかであり得る。最も一般的な症状には、１つ又は複数の四肢における衰弱、視神経炎による視野のぼやけ、知覚障害、複視及び運動失調が含まれる。疾患の経過は３つの一般的カテゴリー：（１）再発性ＭＳ、（２）慢性進行性ＭＳ、及び（３）非活性なＭＳに分類し得る。再発性ＭＳは神経機能障害の再発性の発作により特徴付けられる。ＭＳの発作は一般的に数日から数週間かけて重くなり、その後完全回復することがあり、部分的回復することがあり又は全く回復しないことがある。発作からの回復は、一般に症状のピークから数週間から数カ月中に生じるが、まれに一部の回復は２年以上継続することがある。
【０２１９】
慢性進行性ＭＳは安定化又は寛解の期間を伴わず徐々に進行する悪化をもたらす。この形態は、先に再発性ＭＳの病歴を有する患者に発現するが、患者の２０％は、再発を取り消すことができない。急性の再発も進行性の経過中に起こり得る。
【０２２０】
第３の形態は非活動性ＭＳである。非活動性ＭＳは様々な程度の固定された神経学的欠損により特徴付けられる。非活動性ＭＳの大部分の患者は再発性ＭＳの前歴を有する。
【０２２１】
疾患経過は患者の年齢にも依存性である。例えば、好ましい予後因子には、早期発症（小児期を除く）、再発性経過及び発症後５年は後遺障害が殆ど残存しないことが含まれる。一方、不良な予後は晩年期の発症（すなわち、４０歳以上）及び進行性の経過に関係する。これらの変動は互いに依存する。というのは、慢性進行性ＭＳは、ＭＳを再発するより遅い年齢で開始する傾向があるためである。慢性進行性ＭＳからの能力障害は一般的に患者における進行性対麻痺又は四肢麻痺（麻痺）による。本発明の一態様において、患者は、その患者が疾患の再発段階におけるよりも寛解段階にある場合に治療されるのが好ましい。
【０２２２】
副腎皮質刺激ホルモン又は経口コルチコステロイド剤（例えば、経口プレドニゾン又は静脈内メチルプレドニゾロン）のいずれかの短期使用は、ＭＳの急性憎悪期の患者の治療のための唯一の特異的な治療手段である。
【０２２３】
より新しいＭＳの療法には、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンベータ−１ａ、及びＣｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（以前はコポリマー１として知られていた）での患者の治療が含まれる。これらの３種の薬物は疾患の再発率を著しく減少させることが示された。これらの薬物は筋肉内に又は皮下に自己投与される。
【０２２４】
しかしながら、現在の治療様式のいずれも、自発的再ミエリン化をさせず、麻痺を減少させないことはもちろん、脱髄を阻害しない。本発明の一態様は、本明細書に開示された薬剤単独又は他の標準の治療様式と一緒でのＭＳ治療を企図する。
【０２２５】
先天性代謝障害
先天性代謝障害には、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）及び他のアミノ酸尿症、テイサックス病、ニーマンピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、クラッベ症候群及び以下により完全に記載される発育期の鞘に影響を与える他の大脳白質萎縮症が含まれる。
【０２２６】
ＰＫＵは酵素のフェニルアラニン水酸化酵素の欠乏により引き起こされる代謝の遺伝的異常である。この酵素の損失は、精神遅滞、臓器障害、異常な姿勢をもたらし、母体のＰＫＵの場合、妊娠をかなり危険にさらすことがある。ＰＫＵ研究のためのモデルはマウスで見出された。好ましくはＰＫＵと確認された乳児はフェニルアラニンを含まない又はフェニルアラニンを低減した治療食が補給される。本発明の一態様は、このような治療食に本明細書に開示された複合体及び組成物を組み合わせて脱髄を防止しＰＫＵにより損傷した細胞を再ミエリン化することである。
【０２２７】
古典的なテイサック病は約６カ月齢で対象に発症し、最終的に５歳までに対象の死をもたらす。この疾患は、脳及び神経細胞中の特定の脂肪物質を分解するのに必要な酵素のヘキソアミダーゼＡ（ｈｅｘ  Ａ）の不足による。この酵素の不存在下でのこの物質は蓄積し神経細胞の破壊をもたらす。ｈｅｘ  Ａ酵素の欠乏の別の形態は後年に起こり、ｈｅｘ  Ａ欠乏の若年性、慢性及び成人発症形態と呼ばれる。症状は古典的なテイサック病を特徴付ける症状と類似している。酵素欠乏の成人発症形態もある。現在、疾患／欠乏の療法又は治療はなく、この疾患に対する胎児の子宮試験の予防的手段のみである。したがって、本明細書に開示された複合体及び組成物はこのような患者における神経細胞の破壊の改善又は予防に有用であり得る。
【０２２８】
ニーマンピック病は３つのカテゴリー：急性乳児形態、タイプＢ（まれな慢性非神経学的形態）、及びタイプＣ（疾患の生化学的及び遺伝学的に異なった形態）に分かれる。正常な個体において、細胞コレステロールはプロセシングのためにリソソーム中に移入され、その後放出される。ニーマンピックの対象から取られた細胞はリソソームからコレステロールを放出することに欠陥があることが示された。これはリソソーム内のコレステロールの過剰な蓄積をもたらし、プロセッシングエラーを引き起こす。ＮＰＣ１は他のタンパク質中のものに類似した周知のステロール検知領域を有することが見出されたが、これはそれがコレステロールの輸送を調節する役割を果たすことを示唆している。ニーマンピックのタイプＡ及びＣについて成功した療法は確認されていない。タイプＣについては、患者は低コレステロール治療食に従うことが推奨される。したがって、本明細書に開示された複合体及び組成物は細胞の破壊の改善又は予防に有用であり得る。
【０２２９】
ゴーシェ病は、遺伝子突然変異により引き起こされる遺伝性の病気である。通常は、この遺伝子は、身体が脂肪のグルコセレブロシドを分解するのに必要であるグルコセレブロシダーゼと呼ばれる酵素に関与する。ゴーシェ病の患者において、身体がこの酵素を適切に産生することができず、この脂肪が分解されない。テイサック病のように、ゴーシェ病は、東欧（アシュケナージ）からのユダヤ人の子孫に相当より一般的であるが、いずれの人種からの個体も罹患し得る。アシュケナージユダヤ人の集団の中で、ゴーシェ病は、約４５０人に１人の割合で発生する、最も一般的な遺伝障害である。一般社会において、ゴーシェ病は約１００，０００人に１人に罹る。
【０２３０】
１９９１年に、酵素補充療法が、ゴーシェ病の最初の有効な治療法として使用できるようになった。この治療法は、静脈内に投与される修飾形態のグルコセレブロシダーゼ酵素からなる。本明細書に開示された組成物及び複合体は、罹患した対象における疾患を治療するために単独で又はより好ましくはグルコセレブロシダーゼ投与と一緒に使用され得ることは考えられる。
【０２３１】
ハーラー症候群（ムコ多糖症タイプＩとしても知られる）は、重複疾患の１クラスである。これらの遺伝的疾患は、共通して線維芽細胞中のムコ多糖の細胞内蓄積を共有する。この疾患は遺伝学的に区分できる。線維芽細胞及び骨髄移植は役立たないようであり、したがって疾患の重篤性及び進行を改善するのに有用な複合体及び組成物が必要である。本明細書に開示された複合体及び組成物は対象に投与して疾患の進行及び／又は重篤性を改善し得る。
【０２３２】
クラッベ病（球様細胞白質萎縮症としても知られる）は、ミエリンの主な脂質成分を異化するリソソーム酵素であるガラクトシルセラミダーゼ（又はガラクトセレブロシダーゼ）欠乏に由来する常染色体劣性形態である。フランスにおける発生率は１：１５０，０００誕生数と推定される。この疾患は中枢神経系及び末梢神経系の脱髄をもたらす。発症は一般的に生後１年間に起こりその症状は急速に進行するが、より変動する進行速度を有する若年、思春期又は成人発症形態も報告されている。診断は酵素アッセイ（ガラクトシルセラミダーゼ欠乏）から達成される。いくつかの自然動物モデル（マウス、イヌ、サル）がある。クラッベ病は、全ての大脳白質萎縮症のように、既知の療法又は有効な治療法を有していない。本発明の一実施形態は、クラッベ病及び他の大脳白質萎縮症を治療又は改善するために本明細書に開示された組成物及び複合体を使用することである。
【０２３３】
大脳白質萎縮症は、大脳、脊髄及び末梢神経を侵す遺伝的に決定された進行性の障害の一群である。それらには、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄ニューロパシー（ＡＭＮ）、アイカルディ・ゴーシェ症候群、アレキサンダー病、ＣＡＣＨ（すなわち、中枢神経系の低髄鞘形成を伴う小児期運動失調又は消失白質疾患）、ＣＡＤＡＳＩＬ（すなわち、皮質下梗塞及び白質脳症を伴う脳常染色体優性動脈症）、カナバン病（海綿状変性）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、クラッベ病（上記で論じられた）、異染性白質萎縮症（ＭＬＤ）、新生児副腎白質萎縮症、卵巣白質萎縮症候群、ペリツェウス・メツルバッハー病（Ｘ連鎖痙性対麻痺）、レフサム病、ファンデルクナープ症候群（皮質下シストを伴う空洞化白質萎縮症）及びツェルヴェーガー症候群が含まれる。これらの疾患のいずれも有効な療法はもちろん治療法も有していない。したがって、本明細書に開示された組成物及び複合体の使用によるなどの、これらの疾患の症状の治療又は改善手段が必要である。
【０２３４】
異常な髄鞘形成を伴う神経障害
様々な慢性免疫多発性神経障害が存在し、患者において脱髄をもたらす。この状態の発症の年齢は状態によって異なる。これらの疾患の標準の治療が存在し、本明細書で開示された組成物及び複合体と組み合わせ得る。別法として、開示された組成物及び複合体は単独で使用し得る。既存の標準の治療法には次のものが含まれる。
表３
【表９】
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【０２３５】
薬物及び放射線により誘発される脱髄
特定の薬物及び放射線は対象において脱髄を誘発し得る。脱髄に関与する薬物には、それだけには限らないが、クロロキン、ＦＫ５０６、ペルヘキシリン、プロカインアミド、及びジメリジンが含まれる。
【０２３６】
放射線も脱髄を誘発し得る。放射線による中枢神経系（ＣＮＳ）毒性は、（１）血管構造への損傷、（２）オリゴデンドロサイト−２星状細胞前駆体及び熟成オリゴデンドロサイトの欠失、（３）海馬、小脳及び皮質における神経幹細胞個体数の欠失、並びにサイトカイン発現の全身的変化により引き起こされると考えられる。大部分の放射線損傷は、特定の癌の治療中に投与される放射線治療に起因する。総説に関してはＢｅｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１  Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８５：１２３３−９を参照されたい。しかしながら、放射線曝露は宇宙飛行士にとっての問題（Ｈｏｐｅｗｅｌｌ，１９９４  Ａｄｖ．Ｓｐａｃｅ  Ｒｅｓ．１４：４３３−４２）及び放射性物質への曝露の場合における問題でもある。
【０２３７】
薬物を接種した又は放射線に偶発的に又は故意に曝露された患者は、本明細書に開示された複合体又は組成物の１種の投与による、脱髄を防止する又は再ミエリン形成を促進するための利益を受け得る。
【０２３８】
脱髄が関与する状態
脱髄をもたらすさらなる遺伝性症候群／疾患には、コケーン症候群、先天性低髄鞘形成、ファーバー病、異染性白質萎縮症、ペリツェウスメルツバッハー病、レフサム病、プリオンに関連する状態及びサラ病が含まれる。
【０２３９】
コケーン症候群（ＣＳ）は、人々が日光に敏感であり、低身長を有し早期老化の外観を有するまれな遺伝性障害である。コケーン症候群の古典的な形態（タイプＩ）において、症状は進行性であり一般的に１歳後に明らかになる。コケーン症候群の早期発症又は先天性形態（タイプＩＩ）は出生時に明らかである。興味深いことに、他のＤＮＡ修復疾患と異なって、コケーン症候群は癌と関係がない。ＣＳは体細胞及び脳の著しい成長阻害、及び進行性の悪液質、網膜、蝸牛、及び神経の変性の両方を引き起こす、癌の増加を伴わずに、白質ジストロフィー及び脱髄性神経障害を伴う多重系障害である。ＵＶ（例えば、日光）への曝露後、コケーン症候群の対象は、もはや転写共役修復をすることができない。コケーン症候群における２種の遺伝子の欠損（ＣＳＡ及びＣＳＢ）がこれまで確認されている。ＣＳＡ遺伝子は第五染色体上に見出される。両方の遺伝子は転写機構の成分及びＤＮＡ修復タンパク質と相互作用するタンパク質をコードする。
【０２４０】
これまで、この疾患に罹患した患者のための療法又は有効な治療法は確認されていない。したがって、本発明の一態様は、本明細書に開示された複合体及び組成物によるこの疾患の治療である。
【０２４１】
先天性低髄鞘形成は、先天性髄鞘形成障害性神経障害、先天性低髄鞘形成多発性神経障害、先天性低髄鞘形成（オニオンバルブ）多発性神経障害、先天性低髄鞘形成神経障害、低髄鞘形成に起因する先天性神経障害、低髄鞘形成神経障害及びＣＨＮを含めたいくつかの名称を有する。ヒトにおける最も一般的な遺伝的障害のうちの遺伝性末梢神経障害は、末梢神経の進行性低下を生ずる複雑な臨床的及び遺伝的に異質のグループの障害である。先天性低髄鞘形成は障害のグループの１つである。このグループには、圧迫性麻痺への易罹病性を有する遺伝性神経障害、シャルコーマリーツース病、デジェリンソッタス症候群、及び先天性低髄鞘形成神経障害が含まれる。これらの障害のいずれにも既知の療法又は有効な治療法はない。
【０２４２】
ファーバー病は、ファーバー脂肪肉芽腫、セラミダーゼ欠乏症、酸性セラミダーゼ欠乏症、ＡＣ欠乏症、Ｎ−ラウリルスフィンゴシンデアシラーゼ欠乏症、及びＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼを含めたいくつかの名称を有する。特定の病名が示すように、この疾患は酸性セラミダーゼ（Ｎ−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼ、ＡＳＡＨとしても知られている）の欠乏により起こる。この酵素の不足はニューロン及びグリア細胞中の非スルホン化酸性ムコ多糖の蓄積をもたらす。この疾患の患者は通常２歳前に死ぬ。
【０２４３】
異染性白質萎縮症（ＭＬＤ）は、酵素アリールスルファターゼＡの欠乏に起因する遺伝的障害である。これは髄鞘の成長に影響を及ぼす大脳白質萎縮症と呼ばれる遺伝的障害のグループの１つである。ＭＬＤの３つの形態（乳児期後期、若年期、及び成体期）がある。最も一般的である乳児期後期において、症状の発症は６カ月から２歳の間に始まる。乳児は一般的に出生時には正常であるが、最終的には先に獲得した能力を失う。症状には、低血圧症（筋緊張低下）、言語異常、精神的能力の消失、失明、硬直（すなわち、コントロール不良の筋肉の緊張）、痙攣、嚥下障害、麻痺、及び認知症が含まれる。若年形態の症状は４歳から１４歳の間に始まり、学業成績の低下、精神機能低下、運動失調、発作、及び認知症を含む。成体形態において、１６歳後に始まる症状は、集中力低下、うつ病、精神障害、運動失調、震え、及び認知症を含むことができる。発作は成体形態において起こり得るが、他の形態におけるよりも一般的ではない。全ての３形態において、精神機能低下が一般的に初発徴候である。
【０２４４】
ペリツェウスメルツバッハー病（出生時スダン好性白質萎縮症としても知られる）は、プロテオリピドタンパク質の異常を引き起こすＸ連鎖遺伝的障害である。この異常は一般的に１歳前に幼児の死をもたらす。この疾患のための既知の治療法又は療法はない。
【０２４５】
レフサム病（フィタン酸オキシダーゼ欠乏、遺伝性多発神経炎性失調及び遺伝性運動感覚神経障害ＩＶ、ＨＭＳＮ  ＩＶとも呼ばれる）は、フィタノイル−ＣｏＡヒドロキシラーゼ（ＰＡＨＸ又はＰＨＹＨ）をコードする遺伝子中の突然変異により引き起こされる。主な臨床徴候は、網膜色素変性、慢性多発性神経障害及び小脳徴候である。異常な分枝鎖脂肪酸（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン酸）であるフィタン酸は、この疾患の患者の組織及び体液中に蓄積し、ＰＡＨＸの不足により代謝することができない。月に１回又は２回実施される血漿交換は身体からこの酸を効果的に取り除き、フィタン酸摂取を制限する食事制限からの自由化を可能にする。
【０２４６】
プリオンに関係する状態には、ゲルストマン−ストラウスラー病（ＧＳＤ）、クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、家族性致死性不眠症が含まれ、プリオンタンパク質の異常なイソ型は、これらの障害並びにクル及びスクレピー（ヒツジに見出された疾患）における感染性因子として作用し得る。用語プリオンは「タンパク質感染性物質」（Ｐｒｕｓｉｎｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１６：１３６−４４，１９８２）に由来する。不溶性原繊維に重合するアミロイド形成性ペプチドを生じるプリオン関連タンパク質（ＰＲＰ）のタンパク質分解性開裂が存在する。
【０２４７】
サラ病及び他のタイプのシアルリアは、シアル酸貯蔵の問題が関与する疾患である。これらは、重篤な幼児形態（すなわち、ＩＳＳＤ）として又はフィンランドに蔓延している緩徐進行性の成人形態（すなわち、サラ病）として発現し得る常染色体劣性の神経変性障害である。主要な症状は低血圧症、小脳性運動失調症及び精神遅滞である。これらの状態及び疾患も緩和治療又は改善治療が考えられる。
【０２４８】
脱髄をもたらす他の状態には、感染後脳炎（急性散在性脳脊髄炎、ＡＤＥＭとしても知られる）、髄膜炎及び脊髄の損傷が含まれる。本明細書に開示された組成物及び複合体は、これらの他の脱髄状態の治療における使用にも考えられる。
【０２４９】
次の合成及び生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、何ら本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。特に指定のない限り、全ての温度は摂氏温度である。
【国際調査報告】
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