(57)【要約】  被検体の皮膚の熱伝導率の測定値を得るために過渡モードで使用されるサーミスタ７と、熱伝導率測定値からスキンハイドレーション値を決定するためのプロセッサ８とを有する、被検体のスキンハイドレーションを測定するための非侵襲性システム及び方法である。スキンハイドレーションを測定するための本システムは、例えば赤外線３を発生する赤外線源２を有する分光デバイスと、被検体の部分１（例えば指）を通じて伝達された放射を検出するための検出器６とを含む、血液分析対象物濃度、好ましくはグルコース濃度を検出するための非侵襲性システムで構成されてもよい。本システムは、制御ループにおいて、スキンハイドレーションを測定するためのシステムに接続される、皮膚を加湿するスキンハイドレータ９を含んでいてもよい。血液分析対象物濃度を検出するためのシステムは、光音響デバイス又は代謝熱整合デバイスを含んでいてもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体のスキンハイドレーションを測定するための非侵襲性システムであって、
前記被検体の皮膚の熱伝導率の測定値を得るための熱伝導率測定装置と、
前記熱伝導率測定値から前記スキンハイドレーション値を決定するためのプロセッサと
を有する非侵襲性システム。
【請求項２】
前記熱伝導率測定装置は、
使用中、前記被検体の皮膚と熱的に接触するサーミスタと、
前記サーミスタの温度又は抵抗を所定のレベルに保持するのに十分なように電流を前記サーミスタに供給するための電流供給部と
を有し、
前記熱伝導率測定装置は、前記サーミスタに供給される前記電流に依存して、前記熱伝導率の測定値を得る
請求項１に記載の非侵襲性システム。
【請求項３】
血液分析対象物濃度を検出するための非侵襲性システムにおいて構成される請求項１に記載の非侵襲性システム。
【請求項４】
血液分析対象物濃度を検出するための前記システムは、
分光デバイスと、
光音響デバイスと、
代謝熱整合法に基づいて血液グルコース濃度を決定するためのデバイスと
のうちの一つ又はそれより多くを有する請求項３に記載の非侵襲性システム。
【請求項５】
スキンハイドレーティング手段を有する請求項１乃至４の何れか一項に記載の非侵襲性システム。
【請求項６】
前記スキンハイドレーションが所定のレベルで保持され得るように前記スキンハイドレーションを測定するための前記非侵襲性システムは、制御ループにおいて前記スキンハイドレーティング手段に接続される請求項５に記載の非侵襲性システム。
【請求項７】
前記測定される分析対象物濃度はグルコース濃度である請求項３に記載の非侵襲性システム。
【請求項８】
スキンハイドレーションを測定するための方法であって、
皮膚の熱伝導率を非侵襲的に測定するステップと、
前記熱伝導率から前記皮膚のハイドレーションレベルを決定するステップと
を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被検体のスキンハイドレーション（皮膚水和（skin hydration））を測定するための非侵襲性システム及び方法に関する。用語スキンは、皮膚及び外部粘膜のことを指すために使用される。
【背景技術】
【０００２】
本発明の特に有利な実施例において、システムは、血液分析対象物濃度（blood analyte concentration）を検出するための装置で構成される。スキンハイドレーション値は、スキンハイドレーションがある所定の値に達するまで血液分析対象物濃度の測定を延ばすために使用され得るか、又はスキンハイドレーション値は、血液分析対象物濃度の決定及び計算の間にハイドレーションを補正するために使用され得る。
【０００３】
現在、ほとんどの血液成分又は分析対象物、例えばグルコース若しくはコレステロールの濃度の決定は侵襲的になされ、血液サンプルが採られることは必要とされる。血液サンプルは採られると共に、当該血液サンプルが分析される分析室又はハンドヘルドデバイスに送られる。血液成分の非侵襲性分析は、例えば被検体のための、苦痛及び感染リスクの低減のような、侵襲性技術に渡る多くの利点を有する。
【０００４】
しかしながら、非侵襲性分析技術は、特定の分析対象物に対して感度が高いと共に
専用でなければならない。人間被検体に適用されるとき、組織体の甚大な複雑性は、結果として、他の物体による分析対象物信号の干渉、更に時間に渡って、又は人の間で変化し得る他の変数による分析対象物信号の干渉ももたらし得る。非侵襲性測定システムは、被検体の皮膚を通じて分析対象物濃度を測定することが必要とされる。皮膚の健康状態、例えば色、表面粗さ、及び水分は個人の間でかなり変化し、これらの皮膚変化は、多くの非侵襲性分析対象物濃度測定技術の場合の重大な誤り（エラー）原因になる。
【０００５】
例えば個人が発汗するとき、又は空気湿度が変化するとき、スキンハイドレーションは個人間でばらつき、単一の個人の場合に、ときとして時間的に早く変動する。多くの非侵襲性グルコース測定技術は特に赤外線の吸収及び／又は散乱に基づいている。電磁スペクトルの赤外部分において、水のプロトン吸収はかなり変化し、通常非常に高くなる。それ故に、外側の皮膚層（outer skin layer）の含水率における小さな変化は、赤外線に基づく技術の表示（標識）信号（indicative signal）に大きな影響を及ぼす。このことは、二つの要因による。すなわち、第一の要因は、入力励起ビーム（incoming excitation beam）は、関連する分子、例えばグルコースを励起し得る前に当該ビームが皮膚を通じて伝わらなければならないため、入力励起ビームの強度はハイドレーションレベルに影響されることにある。第二の要因は、散乱プロトンが、検出器に戻される途中、皮膚を通じて伝わらなければならないことにある。
【０００６】
米国特許公報第US 2004/0068163号は、近赤外線分光法による、グルコースのような血液分析対象物の非侵襲性試験のための方法及び装置を開示する。組織の区画の間の水分布の変化のような生理学的変化は結果として、組織の光学特性の変化をもたらし、それらは検出される。検出された変化は、近赤外線分光法による、グルコースの非侵襲性測定に寄与しない状態を決定するために使用され、更には、グルコース測定を補正するか、又は検出された変化に基づいてグルコースを間接的に測定するためにも使用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、皮膚のハイドレーションを決定する簡単且つ経済的な手段を提供することにある。
【０００８】
本発明の更なる目的は、非侵襲性分析対象物濃度測定の精度を改善することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、被検体のスキンハイドレーションを測定するための非侵襲性システムであって、
前記被検体の皮膚の熱伝導率の測定値を得るための熱伝導率測定装置と、
前記熱伝導率測定値からスキンハイドレーション値を決定するためのプロセッサと
を有する非侵襲性システムに関する。
【００１０】
生きている組織において、実効熱伝導率は伝導及び対流によって決定される。蛋白質及び脂肪は、水の熱伝導率よりも約３倍低い同じ熱伝導率を有するため、伝導は、組織の特質、特に含水率に依存する。従って伝導率は、ほとんど含水率によって決定される。生きている組織における対流は、主に脈管系の最小血管における血流によってもたらされる。センサによる、生きている被検体の熱伝導率の決定の最初の２秒間、熱流は、ほぼ完全に伝導、すなわち含水率によって決定される。２秒目から６秒目までの間、熱流は、伝導（水成分）と対流（血流）との両方によって決定される。従って伝導寄与と対流寄与との両方が決定され得る。
【００１１】
好ましくは、前記熱伝導率測定装置は、
使用中、前記被検体の皮膚と熱的に接触するサーミスタと、
前記サーミスタの温度又は抵抗を所定のレベルに保持するのに十分なように電流を前記サーミスタに供給するための電流供給部と
を有し、
前記熱伝導率測定装置は、前記サーミスタに供給される前記電流に依存して、前記熱伝導率の測定値を得る。
【００１２】
サーミスタは、比較的安価で広く使用されており、非常に小さくなることが可能であり、広いダイナミックレンジを有するという利点を有する。過渡（トランジエント）モードにおけるサーミスタは、自身に熱接触している被検体の部分の実効熱伝導率を測定するために使用され得る。過渡モードは、加熱及び冷却期間から構成される少なくとも一つの測定期間を参照する。加熱期間の間、電流は、サーミスタの抵抗及び温度を一定値に保持するのに十分なレートでサーミスタを通じて送られる。サーミスタによって消費される熱は、被検体への熱流を均等化する。消費された熱の量は、被検体の熱伝導率に対する目安になり、従ってサーミスタに供給される電流は、対象の熱伝導率に対する目安になる。すなわち、熱伝導率が高くなるとき、熱伝導率が低くなるときよりも多くの電力はサーミスタを高温に保持するために必要とされる。
【００１３】
好ましくは、システムは、血液分析対象物濃度を検出するための非侵襲性装置で構成される。スキンハイドレーションは、分析対象物濃度を正確に検出するための最適レベルが達成されるまでモニタリング（監視）されることが可能であるか、又はスキンハイドレーション値は、検出された分析対象物濃度を補償するために使用されることが可能である。
【００１４】
好ましくは、システムはスキンハイドレーティング手段を有するので、スキンハイドレーションは、例えば、分析対象物濃度を決定するためにより好ましい値にまで増大させられ得る。
【００１５】
更に好ましくは、スキンハイドレーションを測定するための非侵襲性システムは、制御ループにおいてスキンハイドレーティング手段に接続されるので、スキンハイドレーションは、所定のレベルで保持され得る。従ってシステムは、スキンハイドレーションを特定の所定のレベルで保持するようにスキンハイドレーションのアクティブ（活性化）制御を可能にし、それによって、ハイドレーションレベルにおけるばらつき（変動）が除去される。
【００１６】
本発明は、スキンハイドレーションを測定するための方法であって、
前記皮膚の熱伝導率を非侵襲的に測定するステップと、
前記熱伝導率から前記皮膚のハイドレーションレベルを決定するステップと
を有する方法にも関する。
【００１７】
本発明のこれら及び他の態様は、以下に記載された実施例から明らかであり、これらの実施例を参照して説明される。
【００１８】
本発明の実施例は、この場合、例示のみによって、且つ添付概略図を参照して説明されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
図１の記載のシステムは、特にグルコース濃度を測定するために使用されてもよく、赤外線３を発生させる赤外線源２と、伝達された放射を検出するための赤外線検出器６とを有する。本システムは、ウィンドウハウジング（窓筐体（window housing））５、ウィンドウ（窓）４、及びウィンドウ４に組み込まれるサーミスタ７も有する。検出器６によって生成される信号はグルコース濃度を示しており、それからグルコース濃度を決定するプロセッサ８に送信される。
【００２０】
本システムは、被検体部分１（例えば上唇、舌、耳たぶ、又は指）に適用され、サーミスタ７は、皮膚表面の近くに位置される。
【００２１】
ウィンドウ４及びサーミスタ７は、被検体部分の皮膚に接触（コンタクト）して適用される。サーミスタは、過渡モードで使用される。すなわち電流が、サーミスタの温度、それ故に抵抗を、固定された増分だけサーミスタの初期平衡状態よりも上に保持するのに十分なレートで、加熱期間の間、サーミスタに供給される。サーミスタの抵抗は、制御及びプロセッサユニット８によって測定される。抵抗Ｒは、電流及び電圧検出器を使用して、抵抗を流れる電流Ｉ及び抵抗の間の電圧Ｖを測定することによって決定され得る。そのとき、抵抗Ｒは、R=V/Iで決定され得る。そのとき、温度は、サーミスタの温度−抵抗較正（キャリブレーション）から導出され得る。制御内の電流供給源及び処理ユニット８は、抵抗／温度値に応じてサーミスタに供給される電流を調整する。
【００２２】
サーミスタに供給される電力（P=I2R）は、サーミスタによって消費される熱に等しくなる。サーミスタによって消費される熱は、被検体への熱流を均等化するので、供給される電流（又は供給される電力）は、被検体部分１の皮膚の熱伝導率の目安になる。
【００２３】
加熱期間の最初の２秒の間、この短い期間の間、毛細管ネットワーク（網）は、サーミスタの極近傍にのみほんの少しの熱しか解放しないため、サーミスタにおいて消費される熱出力（サーマルパワー）は主に熱伝導率に依存する。
【００２４】
Cardiovascular Mechanics 10（2081-2082 (1991)）において、G. Delhomme氏らによって議論されているように、熱伝導率は、
【数１】
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によれば、皮膚の含水率（水分量）に依存する。ここでＫは、W/cm℃表示での血流がない場合の皮膚熱伝導率であり、％waterは、皮膚の全重量のパーセント表示での皮膚含水率である。
【００２５】
加熱期間の最初の２秒の間の熱伝導率Ｋの計算は、上記等式（１）により皮膚含水率を決定することを可能にする。
【００２６】
制御及びプロセッサユニット８は、サーミスタに供給される電力及び上記等式（１）による含水率を決定する。決定された含水率は、ハイドレーション値が所定の範囲外に出るときに決定されるグルコース濃度値を阻止するため、皮膚のハイドレーションが所定の範囲内に入るまで、検出器６によって伝達された放射の検出を延ばすために使用され得るか、又はその情報は、グルコース濃度の決定の間、ハイドレーションを補正するために使用され得る。
【００２７】
制御及びプロセッサユニット８は、（例えば、較正測定の間の皮膚のハイドレーションに基づく）許容可能なハイドレーションレンジ（範囲）の既定のセッティングを有していてもよい。制御及びプロセッサユニット８は、許容可能なハイドレーションレンジが測定されるまで、測定されたハイドレーション値を既定の範囲と連続的に比較するであろう。それから、グルコース濃度値は、被検体部分１を通じて伝達される、ソース（発生源）２により発せられる（放出される）赤外線を検出することによって決定され得る。検出器６は制御及びプロセッサユニット８に信号を送信し、制御及びプロセッサユニット８は当該信号からグルコース濃度値を決定する。測定値は、好ましくは、制御及びプロセッサユニット８によって自動的に延ばされるか、又はユーザからの入力に依拠してもよい。グルコース濃度の光学的測定が連続的に実行されてもよく、制御及びプロセッサユニット８が、ハイドレーション値が許容可能な範囲外に出るときに得られる結果を拒絶してもよい。
【００２８】
皮膚のハイドレーションレベルは、一定の温度を保持するために所定の加熱期間の間に供給される電力又は電流を測定することによって所定の期間に渡ってモニタリングされ得る。
【００２９】
スキンハイドレーション値は、伝達放射到達検出器（transmitted radiation reaching detector）６に対する水の寄与を計算するために使用されてもよく、制御及びプロセッサユニット８によるグルコース濃度の決定は、それに従って補償され得る。
【００３０】
更に、加熱期間の２乃至６秒の間、消費される熱出力、それ故にサーミスタに供給される電力は、伝導伝達と対流伝達との両方に依存する。加熱期間の２乃至６秒の間に計算される熱伝導率と、加熱期間の最初の２秒の間に計算される熱伝導率との間の差は血流に依存する。
【００３１】
図１は、伝達された放射を検出するための検出器を示すが、グルコース濃度を決定するために、反射された放射も検出され得る。
【００３２】
図１における構成要素と同じ番号で与えられる、後続する図における構成要素は、それらの構成要素と同等であり、特に指示がない限り同じ態様で動作する。
【００３３】
図２は、被検体部分１からもたらされる熱放射（放出）スペクトル（thermal emission spectrum）１２を検出する検出器を有する熱放射分光デバイス（thermal emission spectroscopy device）１４を示す。検出器によって検出される信号は、例えば当該信号からグルコース濃度を決定する制御及びプロセッサユニット８に送信される。米国特許公報第US 5,666,956号は、人体によって自然に放出される赤外線を検出することによって人体組織における分析対象物（例えばグルコース）濃度の非侵襲的決定のための方法及び教示を開示している。
【００３４】
皮膚のハイドレーションは、体から出る放射の総量に影響を与えるので、サーミスタ７及びプロセッサ８を使用するスキンハイドレーションの決定は、分析対象物（本例においてグルコース）濃度測定の精度を改善するために使用され得る。
【００３５】
本発明のシステムは、決定された分析対象物濃度値の精度を改善するために、血液分析対象物濃度を決定するための他の分光デバイスと共にも使用され得る。このような分光デバイスの例は、とりわけ図２及び３に記載のデバイスの他に、ラマン分光デバイス（raman spectroscopy device）、拡散反射分光デバイス（diffuse reflection spectroscopy device）、蛍光分光デバイス（fluorescent spectroscopy device）、又は光干渉断層画像診断デバイス（optical coherence tomography device）を含む。
【００３６】
図３は、パルス超発光（スーパールミネセント）ダイオード（pulsed superluminescent diode）１８及び音響センサ（acoustic sensor）２０を有するシステムを示す。分析対象物、例えばグルコースと相互に作用するように選択される波長におけるパルス光１２は被検体部分１で加熱される。当該光は分析対象物によって吸収され、それによって、結果として温度の急上昇をもたらす微小局所加熱（microscopic local heating）が引き起こされる。温度上昇は、圧力波（pressure wave）２２（例えば超音波圧力波）を発生させ、当該圧力波は、皮膚の表面上における光音響（フォトアコースティック）センサ（photo-acoustic sensor）２０によって検出される。圧力の大きさは、皮膚の熱膨張係数（thermal expansion coefficient）に比例し、これはグルコースに依存性がある。センサ２０によって発生させられる信号２６は、被検体の皮膚の熱膨張係数を示しており、当該信号から血液グルコース濃度を決定するプロセッサ８に送信される。
【００３７】
国際特許出願第WO 2004/042382号公報は、光音響法による、生体特性の非侵襲的測定のための方法及び装置を開示している。グルコース濃度の決定の知られている光音響法に関する一つの大きな問題は、特定性の欠如にある。音響信号は、多くの要因によって影響され、皮膚含水率は重大な影響要因となる。スキンハイドレーションが皮膚の熱弾性（thermo-elastic）特性に影響を及ぼすため、スキンハイドレーションは、血管に達する（スキンハイドレーションが高いとき、より小さな強度が血管に達する）照射ビームの強度に影響を及ぼし、発生させられる音響信号にも影響を及ぼす。皮膚の温度係数を測定することによって決定されるスキンハイドレーションは、光音響法によって決定されるグルコース濃度値の精度を改善するために使用され得る。
【００３８】
図４は、被検体部分１に適用されるグルコース濃度決定の代謝熱整合（metabolic heat conformation (MHC)）法に基づくデバイス３０を有する他の代わりのシステムを示す。デバイス３０は、血液グルコース濃度を示す少なくとも一つの信号３１を、信号から血液グルコース濃度を決定する制御及びプロセッサユニット８に送信する。
【００３９】
ＭＨＣ法に基づく知られているデバイスは、通常（ノーマル）モードで動作させられる二つのサーミスタを含む（すなわち、それらの抵抗がそれらの温度を決定するために測定される）。二つのサーミスタは、皮膚温度及び血流を測定するために使用される。代謝熱整合法によるグルコースの非侵襲的測定は、O.K. Cho氏ら（Clinical Chemistry 50, 1894-1898 (2004)）によって議論されている。この方法は、グルコースの酸化代謝の測定によっており、それから血液グルコース濃度が推定され得る。グルコース酸化によって発生させられる体熱は、組織の細胞（セル）への酸素供給と毛細管のグルコース供給との微妙なバランスに基づいている。ＭＨＣ法は、体熱と酸素供給とを測定することによって血液グルコースを推定するためにこの関係を利用する。この関係は、等式
[グルコース濃度]=関数[体熱, 血流レート, Hb, HbO2]
で表され得る。ここで、Hb及びHbO2はそれぞれ、ヘモグロビン濃度及び酸化ヘモグロビン濃度を表す。
【００４０】
図４に記載のＭＨＣデバイス３０は、スキンハイドレーション及び血流を決定するために過渡モードで使用されると共に皮膚温度を測定するために通常モードで使用される一つのサーミスタ７を含む。サーミスタを使用して得られるハイドレーション及び血流情報は、ＭＨＣ法が、血流並びに、とりわけ皮膚の熱伝導率、皮膚の拡散反射率、及び皮膚から放射される体熱（全てはスキンハイドレーションのレベルによって影響される）に基づくため、決定される血液グルコース濃度値の精度を改善するために使用される。
【００４１】
図５は、図１に示されている実施例と同じ特徴を有すると共に、例えば水又は他の含水剤（hydrating agent）の使用によって皮膚を加湿するスキンハイドレータ９と、スキンハイドレーションコントローラ１０とを更に含む本発明の更なる実施例を示す。サーミスタ７からの情報は、制御ループにおいてスキンハイドレーティングデバイス９に接続されているスキンハイドレーションコントローラ１０に送信されるので、デバイスが位置されると共にグルコース濃度測定がなされている皮膚のハイドレーションは、所定のレベルで保持されることが可能であり、グルコース濃度決定に影響を及ぼすスキンハイドレーションばらつき（変動）を除去することが可能である。スキンハイドレーションコントローラ１０と制御及びプロセッサユニット８とは、ハードウエアの単一の要素で構成されてもよい。
【００４２】
上記実施例は、生きている被検体におけるグルコースの濃度を決定することに関して記載されているが、本発明は、他の血液分析対象物又は皮膚における物体、例えばスキンハイドレーションが妨害されるコレステロール、アルブミン（albumin）、乳酸塩（lactate）、若しくはビタミン（vitamin）の測定においても使用され得る。
【００４３】
本発明の保護範囲は上述の実施例に限定されるものではなく、当業者が、請求項によって規定される発明の範囲からはずれることなく多くの代わりの実施例を設計することができることは注意されるべきである。請求項において、括弧の間に置かれる参照符号は、いずれも当該請求項の保護範囲を限定するものではない。単語"有する"は、何れかの請求項又は明細書全体に記述される構成要素以外に構成要素又はステップの存在を排除するものではない。構成要素の単数形符号は構成要素の複数形符号を排除するものではなく、その逆についても言える。本発明は、いくつかの独特な構成要素を有するハードウエアによって、及び適切にプログラミングされたコンピュータによって実現可能である。いくつかの手段、装置、及びデバイス等を列挙するシステムクレームにおいて、いくつかのこれらの手段、装置、及びデバイス等は、ハードウエアの一つ及び同じ要素によって具現化され得る。ある手段が相互に異なる従属請求項において再び引用されるという単なる事実は、これらの手段の組み合わせが効果的に使われ得ないことを示すものではないということに過ぎない。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明の第一の実施例を示す。
【図２】本発明の第二の実施例を示す。
【図３】本発明の第三の実施例を示す。
【図４】本発明の第四の実施例を示す。
【図５】本発明の第五の実施例を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2009521972.tif 000010
2009521972.tif 000011