(57)【要約】  本発明は、新規イソインドリン−１−オン、イソインドリン−３−オンおよびイソインドリン−１，３−ジオン誘導体、それらの製造方法、障害の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに障害、特に血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009538850.tif 000085
［式中、
ｎは、１、２または３の数を表し、
ｍは、０、１または２の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基は、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４ないし７員のヘテロシクリルカルボニルまたは５または６員のヘテロアリールカルボニルを表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４およびＲ５は、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７は、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチエニルを示し、
ここで、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルは、置換基Ｒ１１および／または置換基Ｒ１２により、または、２個の異なる置換基Ｒ１１により、または、２個の異なる置換基Ｒ９により置換されており、
ここで、Ｒ１１は、環中の窒素原子に隣接していない炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ１２は、環中の窒素原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
そして、
ここで、チエニルは、置換基Ｒ１３および置換基Ｒ１４により置換されており
ここで、Ｒ１３は、環中の硫黄原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ９は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
そして、
ここで、Ｒ９は、６位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９は、７位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の６位に結合する］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
ｎが、１、２または３の数を表し、
ｍが、０、１または２の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基が、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１が、水素、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、シクロプロピル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８が、式
【化２】
2009538850.tif 000086
［式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ１１は、フッ素、塩素、エチニル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ１２は、アミノ、メチル、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
Ｒ１３は、フッ素、塩素、エチニル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
そして、
Ｒ１４は、水素を表す］
の基を表し、
Ｒ９が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルを表し、
Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはメトキシを表し、
そして、
ここで、Ｒ９が、６位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９が、７位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の６位に結合することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、１または２の数を表し、
ｍが、１の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基が、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはメトキシメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８が、式
【化３】
2009538850.tif 000087
［式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ１３は、フッ素、塩素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４は、水素を表す］
の基を表し、
Ｒ９が、水素を表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
そして、
ここで、Ｒ９が、６位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９が、７位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の６位に結合することを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、１の数を表し、
ｍが、１の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基が、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノまたはメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８が、式
【化４】
2009538850.tif 000088
［式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ１３は、塩素を表し、
そして、
Ｒ１４は、水素を表す］
の基を表し、
Ｒ９が、水素を表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
そして、
ここで、Ｒ９が、６位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９が、７位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の６位に結合することを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の製造方法であって、
［Ａ］式
【化５】
2009538850.tif 000089
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下、臭化シアンと反応させ、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］式
【化６】
2009538850.tif 000090
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を、先ず不活性溶媒中で臭化シアンと、好ましくは塩基の存在下、式
【化７】
2009538850.tif 000091
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物に変換し、次いで、保護基ＰＧの除去により、式
【化８】
2009538850.tif 000092
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物に変換し、さらに、式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下で環化する三段階の工程で、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得るか、
または、
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、第１段階で、式
【化９】
2009538850.tif 000093
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールカルボニルを表す）
の化合物と反応させ、そして、第２段階で環化するか、
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）の化合物を、式
【化１０】
2009538850.tif 000094
（式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、そして、
Ａは、脱離基、好ましくはフェノキシまたはメチルチオを表す）
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｅ］Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、Ｒ１がヒドロキシルを表す式（Ｉ）の化合物を得るか、
のいずれかを特徴とする方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロで血液凝固を防止するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗凝血的に有効な量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬、または、請求項７または請求項８に従い得られる医薬を使用する、ヒトおよび動物における血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
抗凝血的に有効な量の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イソインドリン−１−オン、イソインドリン−３−オンおよびイソインドリン−１，３−ジオン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患、特に血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁の欠損を迅速かつ確実に「封止」するのを助ける生物の保護メカニズムである。かくして、血液の損失を回避または最小に維持できる。血管損傷後の止血は主に凝血系により実行され、そこでは血漿タンパク質の複雑な反応の酵素的カスケードが誘起される。多数の血液凝固因子がこの過程に関与し、それらの因子の各々は、活性化されると、各々の次の不活性な前駆体をその活性形態に変換する。カスケードの終わりでは、可溶性フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換に至り、血餅の形成をもたらす。血液凝固では、伝統的に、共通の反応経路で終わる内因性と外因性のシステムは区別されている。ここで、酵素前駆体のＸ因子から形成されるＸａ因子は、この２つの凝血経路を連結するので、鍵となる役割を果たす。活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンをトロンビンに切断する。生じるトロンビンは、次いで、フィブリノーゲンをフィブリンに切断する。続くフィブリン単量体のクロスリンクは、血餅の形成を、従って止血を引き起こす。加えて、トロンビンは、同様に止血にかなり貢献する血小板凝集の強力なエフェクターである。
【０００３】
止血は、複雑な調節メカニズムに従う。凝血系の制御されない活性化または活性化過程の阻害の欠陥は、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成を引き起こし得る。これは、深刻な血栓塞栓性障害を導き得る。加えて、消費性凝固障害の場合、過凝固状態は、汎発性の血管内凝血を−全身的に−もたらし得る。血栓塞栓性の合併症は、さらに、微小血管障害性の溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁（prosthetic heart valves）とも関連して起こる。
【０００４】
血栓塞栓性障害は、最も工業化された国々における最も頻繁な罹患と死亡の原因である [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]。
【０００５】
先行技術から知られている抗凝血剤、即ち、血液凝固を阻害または予防する物質は、様々な、しばしば深刻な、欠点を有する。従って、血栓塞栓性障害の有効な処置方法または予防は、実際のところ非常に困難かつ不満足なものである。
【０００６】
血栓塞栓性障害の治療および予防では、ヘパリンが最初に使用され、非経腸で、または皮下に投与される。この頃は、より好適な薬物動態学的特性のために、低分子量ヘパリンがますます好まれている；しかしながら、低分子量ヘパリンを用いても、ヘパリン治療に伴う後述する既知の欠点を回避するのは不可能である。このように、ヘパリンは、経口投与されると効果がなく、比較的短い半減期である。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時に阻害するので、作用は非選択的である。さらに、高い出血のリスクがある；特に、脳出血および消化管での出血が起こり得、それは、血小板減少、薬物誘導脱毛症または骨粗鬆症をもたらし得る [Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, entry "Heparin"; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry "Heparin"]。
【０００７】
第２のクラスの抗凝血剤は、ビタミンＫアンタゴニストである。これらには、例えば１,３−インダンジオン類、並びに、ことさらに、肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝血因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する、ワーファリン、フェノプロクモン（phenprocoumon）、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物が含まれる。しかしながら、作用メカニズムのために、作用の開始は非常に遅い（作用開始までの潜時３６ないし４８時間）。この化合物は経口投与できる；しかしながら、出血のリスクが高く治療係数が狭いために、時間のかかる患者の個別の調整と監視が必要である。[J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]。
【０００８】
最近、血栓塞栓性障害の処置および予防のための新規治療アプローチが記載された。この新規治療アプローチのねらいは、Ｘａ因子の阻害である。血液凝固カスケードにおいてＸａ因子が果たす中心的役割のために、Ｘａ因子は、抗凝血剤の最も重要な標的の１つである [J. Hauptmann, J. Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77 ; A. Casimiro-Garcia et al., "Progress in the discovery of Factor Xa inhibitors" Expert Opin. Ther. Patents 2006, 15, 119-145]。
【０００９】
動物モデルで、様々なペプチド性および非ペプチド性化合物がＸａ因子阻害剤として有効であることが示された。既に、多数の直接的Ｘａ因子阻害剤が知られている [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]。非ペプチド性低分子量Ｘａ因子阻害剤も、例えば、ＷＯ０３／０９９２７６、ＷＯ０３／０１１８５８およびＷＯ０３／００７９４２に記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、ヒトおよび動物の障害、特に血栓塞栓性障害を制御するための、匹敵するか改善された活性およびより良好な水性溶液中での溶解性を有する新規の代替化合物を提供することである。
【００１１】
本発明は、式
【化１】
2009538850.tif 000002
［式中、
ｎは、１、２または３の数を表し、
ｍは、０、１または２の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基は、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４ないし７員のヘテロシクリルカルボニルまたは５または６員のヘテロアリールカルボニルを表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４およびＲ５は、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７は、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチエニルを示し、
ここで、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルは、置換基Ｒ１１および／または置換基Ｒ１２により、または、２個の異なる置換基Ｒ１１により、または、２個の異なる置換基Ｒ９により置換されており、
ここで、Ｒ１１は、環中の窒素原子に隣接していない炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ１２は、環中の窒素原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
そして、
ここで、チエニルは、置換基Ｒ１３および置換基Ｒ１４により置換されており
ここで、Ｒ１３は、環中の硫黄原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ９は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
そして、
ここで、Ｒ９は、６位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９は、７位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の６位に結合する］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（後述する式（Ｉ）に含まれる化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【００１３】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な構成分を既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１４】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含む。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１７】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１８】
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に滞在する時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を含む。
【００１９】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル中の「アルコ（alk）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし４個、好ましくは１個または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００２０】
例えば、そして好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００２１】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００２２】
例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【００２３】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
【００２４】
シクロアルキルは、一般的に３個ないし６個の炭素原子、好ましくは３個ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表す。
【００２５】
複素環は、一般的に４個ないし７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する単環式複素環式ラジカルを表す。複素環ラジカルは、飽和または部分不飽和であり得る。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし７員の単環式飽和複素環ラジカル、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびペルヒドロアゼピニルである。
【００２６】
ヘテロアリールは、５個または６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から４個までのヘテロ原子を有する芳香族性単環式ラジカル、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルを表す。
【００２７】
本発明による化合物中のラジカルが置換されている場合、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１回以上出てくる全てのラジカルの意味は、相互に独立している。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００２８】
Ｒ８が表されている基の式において、＊の横のラインの終点は炭素原子またはＣＨ２基を表さないが、Ｒ８が結合している原子への結合の一部である。
【００２９】
好ましいのは、
ｎが、１、２または３の数を表し、
ｍが、０、１または２の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基が、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１が、水素、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、シクロプロピル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８が、式
【化２】
2009538850.tif 000003
［式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ１１は、フッ素、塩素、エチニル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ１２は、アミノ、メチル、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
Ｒ１３は、フッ素、塩素、エチニル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
そして、
Ｒ１４は、水素を表す］
の基を表し、
Ｒ９が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルを表し、
Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはメトキシを表し、
そして、
ここで、Ｒ９が、６位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９が、７位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の６位に結合する、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３０】
好ましいのは、また、
ｎが、１または２の数を表し、
ｍが、１の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基が、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはメトキシメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８が、式
【化３】
2009538850.tif 000004
［式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ１３は、フッ素、塩素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４は、水素を表す］
の基を表し、
Ｒ９が、水素を表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
そして、
ここで、Ｒ９が、６位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９が、７位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の６位に結合する、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３１】
好ましいのは、また、
ｎが、１の数を表し、
ｍが、１の数を表し、
そして、（ＣＨ２）ｍ基が、フェニル環に１位または２位で結合し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノまたはメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、水素を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
そして、
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、
Ｒ８が、式
【化４】
2009538850.tif 000005
［式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、
Ｒ１３は、塩素を表し、
そして、
Ｒ１４は、水素を表す］
の基を表し、
Ｒ９が、水素を表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
そして、
ここで、Ｒ９が、６位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の７位に結合するか、
または、
ここで、Ｒ９が、７位に結合し、そして、Ｒ１０は、イソインドリン環の６位に結合する、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３２】
好ましいのは、また、ｎが１の数を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、ｍが１の数を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ１が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ２が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノまたはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ３が、水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ２およびＲ３が、水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ８が、式
【化５】
2009538850.tif 000006
［式中、＊は、カルボニル基への結合点であり、Ｒ１３は、塩素を表し、そして、Ｒ１６は、水素を表す］
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ９およびＲ１０が、水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せで与えられる個々のラジカルの定義は、特に与えられるラジカルの組合せから独立して、いかなる他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００３４】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の製造方法を提供し、その方法では、
［Ａ］式
【化６】
2009538850.tif 000007
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下、臭化シアンと反応させ、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得るか、
または、
【００３５】
［Ｂ］式
【化７】
2009538850.tif 000008
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を、三段階の工程で、先ず不活性溶媒中で臭化シアンと、好ましくは塩基の存在下、式
【化８】
2009538850.tif 000009
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物に変換し、次いで、保護基ＰＧの除去により、式
【化９】
2009538850.tif 000010
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、第３段階で、式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下で環化し、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得るか、
または、
【００３６】
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、第１段階で、式
【化１０】
2009538850.tif 000011
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールカルボニルを表す）
の化合物と反応させ、そして、第２段階で環化するか、
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）の化合物を、式
【化１１】
2009538850.tif 000012
（式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、そして、
Ａは、脱離基、好ましくはフェノキシまたはメチルチオを表す）
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｅ］Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、Ｒ１がヒドロキシルを表す式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３７】
必要に応じて、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、適当な溶媒および／または塩基もしくは酸を用いて、それらの塩、それらの溶媒和物および／またはそれらの塩の溶媒和物に変換できる。
【００３８】
それらの塩の遊離塩基は、例えば、塩基を添加したアセトニトリル／水グラジエントを使用する逆相カラムのクロマトグラフィーにより、特に、RP18 Phenomenex Luna C18(2) カラムおよびジエチルアミン塩基を使用することにより、または、それらの塩を有機溶媒に溶解し、重炭酸ナトリウムなどの塩基性の塩の水性溶液で抽出することにより、得ることができる。
【００３９】
本発明は、さらに、化合物の塩または化合物の塩の溶媒和物を、塩基を添加したクロマトグラフィーによりそれらの化合物に変換する、式（Ｉ）の化合物またはそれらの溶媒和物の製造方法を提供する。
【００４０】
工程［Ａ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物である。
酸は、例えば、強い無機または有機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００４１】
工程［Ｂ］による第１段階の反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル、または、これらの溶媒の混合物である。
【００４２】
塩基は、例えば、無機塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、または、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
【００４３】
工程［Ｂ］による第２段階の、好ましいヒドロキシル保護基（ＰＧ）としてのトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの開裂は、一般的に、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、好ましくはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）を利用して、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００４４】
工程［Ｂ］による第３段階の反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル、またはこれらの溶媒の混合物である。
酸は、例えば、強い無機酸または有機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００４５】
工程［Ｂ］による第２および第３段階の反応は、特に好ましくは、酸に不安定なヒドロキシル保護基、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを使用して、過剰の酸の存在下、ワンポット反応で、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で、式（Ｖ）の化合物の中間体を単離せずに実施する。
【００４６】
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル、またはこれらの溶媒の混合物である。
酸は、例えば、強い無機または有機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００４７】
工程［Ｃ］による第１段階の反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、A. Hetenyi et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 2175-2182; D. Douglass, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 719; F.B. Dains et al., J. Am. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989 または F.B. Dains et al., J. Am. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643 に記載の通りに、実施する。
【００４８】
工程［Ｃ］による第２段階の反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、B.T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576 に記載の通りに、実施する。
【００４９】
工程［Ｄ］による反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kalman, J. Heterocycl, Chem. 2002, 39, 319-326; R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710; R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221-227; P.J. Garratt et al., Tetrahedron 1989, 45, 829-834 or V.A. Vaillancourt et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1231-1248 に記載の通りに、実施する。
【００５０】
工程［Ｅ］による反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、B.G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Ges. 1970, 303, 385-390 に記載の通りに、実施する。
【００５１】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式（ＩＩＩ）の化合物から、当業者に知られている条件を使用して保護基ＰＧを導入することにより、製造できる。
【００５２】
好ましいヒドロキシル保護基（ＰＧ）としてのトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの導入は、一般的に、溶媒としての塩化トリメチルシリルまたは塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドと反応させることにより、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００５３】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、そして、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する、式（ＩＩａ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１２】
2009538850.tif 000013
（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化１３】
2009538850.tif 000014
（式中、ｍ、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００５４】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは６０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフランである；好ましいのは、ジオキサンである。
塩基は、例えば、アミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである；好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００５５】
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
【００５６】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、そして、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する、式（ＩＩＩａ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１４】
2009538850.tif 000015
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００５７】
この反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物の反応と同じ反応条件下で実施する。
式（Ｘ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
【００５８】
Ｒ４およびＲ５が、水素を表し、そして、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する、式（ＩＩｂ）の化合物およびＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し、そして、Ｒ６およびＲ７が、水素を表す、式（ＩＩｃ）の化合物は、知られているか、または、第１段階で、式（ＩＩａ）の化合物をホウ化水素で式
【化１５】
2009538850.tif 000016
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、第２段階で、この混合物をトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランと反応させ、式
【化１６】
2009538850.tif 000017
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物の混合物を得、
次に、結晶化またはクロマトグラフィーにより異性体（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）を分離することにより製造できる。
【００５９】
一般的に、式（ＩＩｂ）の化合物は溶液から結晶化し、式（ＩＩｃ）の化合物が母液に残る。
異性体の分離は、また、第１段階後、結晶化またはクロマトグラフィーにより実施できる。この場合、純粋な異性体を第２段階に使用する。
第１段階の反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
ホウ化水素は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムである；好ましいのは、水素化ホウ素ナトリウムである。
【００６０】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはトリクロロメタン、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、またはこれらの溶媒の混合物である；好ましいのは、メタノールおよび塩化メチレンの混合物である。
第２段階の反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはトリクロロメタンである；好ましいのは、塩化メチレンである。
【００６１】
別法において、式（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の化合物は、第１段階で、式
【化１７】
2009538850.tif 000018
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物の混合物をホウ化水素と反応させ、式
【化１８】
2009538850.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物の混合物を得、
結晶化またはクロマトグラフィーにより異性体（ＸＩＩＩｂ）および（ＸＩＩＩｃ）を分離し、次に、第２段階で、それぞれの異性体を個々にトリフルオロ酢酸およびトリエチルシラン、第３段階で、式
【化１９】
2009538850.tif 000020
（式中、ｎは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００６２】
第１段階の反応は、式（ＩＩａ）の化合物の式（ＸＩｂ）および（ＸＩｃ）の化合物への変換と同じ反応条件下で実施する。
第２段階の反応は、式（ＸＩｂ）および（ＸＩｃ）の化合物の式（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の化合物への変換と同じ反応条件下で実施する。
第３段階の反応は、一般的に、不活性溶媒中、銅（Ｉ）塩、塩基およびジオール配位子を添加して、好ましくは６０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００６３】
不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えばイソプロパノールまたはｎ−ブタノールである。
銅（Ｉ）塩は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）または酢酸銅（Ｉ）である；好ましいのは、ヨウ化銅（Ｉ）または酢酸銅（Ｉ）である。
塩基は、例えば、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムである；好ましいのは、リン酸カリウムである。
ジオール配位子は、例えば、１,２−ジオール類、例えば、エチレングリコールである。
式（ＸＩＶ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
【００６４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式
【化２０】
2009538850.tif 000021
（式中、ｍ、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００６５】
この反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物の反応と同じ反応条件下で実施する。
式（ＸＶ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
【００６６】
別法において、式（ＸＩＩ）の化合物は、式
【化２１】
2009538850.tif 000022
（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化２２】
2009538850.tif 000023
（式中、ｍ、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物と、光延反応条件下で反応させることにより製造できる。
【００６７】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンである；好ましいのは、テトラヒドロフランである。
式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
【００６８】
別法において、式（ＩＩｂ）の化合物は、第１段階で、式
【化２３】
2009538850.tif 000024
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有し、そして、Ｒ１５は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、式（ＸＶ）と反応させ、
第２段階で、ニトロ基を還元し、そして、
段３段階で、式
【化２４】
2009538850.tif 000025
（式中、Ｒ８は、上記の意味を有し、そして、Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素またはヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００６９】
第１段階の反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物の反応と同じ反応条件下で実施する。
第２段階のニトロ基の還元は、一般的に、不活性溶媒中、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒の還流の温度範囲で、大気圧ないし３ｂａｒで還元剤を使用して実施する。
還元剤は、例えば、パラジウム活性炭素および水素、二塩化スズまたは三塩化チタンである；パラジウム活性炭素および水素または塩化スズが好ましい。
【００７０】
不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンである；好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、または二塩化スズの場合、ジメチルホルムアミドである。
【００７１】
第３段階において、Ｘがハロゲンを表すとき、この反応は、一般的に不活性溶媒中、適当なとき塩基の存在下で、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドである；ピリジンまたはジメチルホルムアミドが好ましい。
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである；ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００７２】
第３段階において、Ｘがヒドロキシを表すとき、この反応は、一般に的に不活性溶媒中、脱水剤の存在下で、適当なとき塩基の存在下で、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００７３】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタン、炭化水素、例えば、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００７４】
ここで、適当な脱水剤は、例えば、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）、またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−サルフェート、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、または、アシルアミノ化合物、例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアジルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらの塩基との混合物である。
【００７５】
塩基は、例えば、炭酸アルカリ金属、例えば、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、または有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
縮合は、好ましくはＨＯＢｔの存在下でＨＡＴＵまたはＥＤＣとで実施する。
式（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
【００７６】
別法において、式（ＩＩｃ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物の別法のとおりに製造できる。出発物質は、式
【化２５】
2009538850.tif 000026
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ１６は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物である。
【００７７】
式（ＸＸ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
【００７８】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化２６】
2009538850.tif 000027
スキーム２
【化２７】
2009538850.tif 000028
スキーム３
【化２８】
2009538850.tif 000029
スキーム４
【化２９】
2009538850.tif 000030
【００７９】
本発明による化合物は、予想し得なかった有用な薬理活性スペクトルを有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防のための医薬としての使用に適する。
本発明による化合物は、特に抗凝血剤として作用する、血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤である。
加えて、本発明による化合物は、好適な物理化学的特性、例えば、治療的適用に有利な、水および生理的媒体における良好な溶解性を有する。
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００８０】
本発明の目的上、「血栓塞栓性障害」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの障害が含まれる。
【００８１】
従って、これらの物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁障害を有するか、または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。加えて、本発明による化合物は、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。
【００８２】
血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環において、そして心臓代用弁と関連して起こる。
【００８３】
さらに、本発明による化合物は、アテローム硬化性血管障害および炎症障害、例えば運動器のリウマチ性障害の予防および／または処置にも、そして、それに加えて、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、腫瘍の成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の障害、また、例えば、腫瘍患者における、特に大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている患者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも使用できる。
【００８４】
本発明による化合物は、さらに、エクスビボの凝血の防止、例えば、血液および血清製品の保存、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化／予処理、インビボまたはエクスビボで使用される医療器具および装置の合成物表面（synthetic surface）の被覆、または、Ｘａ因子を含む生物学的サンプルにも使用できる。
【００８５】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【００８６】
本発明はさらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、インビトロの、特に、保存血液またはＸａ因子を含む生物学的サンプルにおける、血液凝固を防止する方法を提供する。
【００８７】
本発明はさらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。以下の化合物は、組合せに適する活性化合物として、例として、そして好ましく言及し得る：
・脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度の上昇を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）；
・抗凝血剤；
・血小板凝集阻害性物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）；
・並びに抗不整脈薬。
【００８８】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【００８９】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００９０】
経口投与に適するのは、先行技術で説明される通りに働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で送達し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含むものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、溶解が遅延されるか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００９１】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【００９２】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液／スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
【００９３】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【００９４】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００９５】
それにも拘わらず、必要に応じて、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の様式および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００９６】
下記の実施例により、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００９７】
Ａ. 実施例
略号
【表１】
2009538850.tif 000031
【００９８】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法
方法１：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９９】
方法２：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１００】
方法３：装置: HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１０１】
方法４：装置: HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０２】
方法５：装置: HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０３】
方法６：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１０４】
方法７：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series；UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分、２．５分／３．０分／４．５分．２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０５】
方法８：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分、２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１０６】
方法９：装置：DAD検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％の強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０．５分２％Ｂ→４．５分９０％Ｂ→９分０％Ｂ→９．２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０７】
方法１０：装置：DAD検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％の強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０．５分２％Ｂ→４．５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５．２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０８】
方法１１：装置：DAD検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％の強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０．５分２％Ｂ→４．５分９０％Ｂ→６．５分９０％Ｂ→６．７分２％Ｂ→７．５分２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０９】
方法１２：装置：DAD検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil C18 60*2；移動相Ａ：０．０１Ｍリン酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→０．５分９０％Ａ、→４．５分１０％Ａ、→６．５分１０％Ａ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１０】
出発物質
実施例１Ａ
４−アミノ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン
【化３０】
2009538850.tif 000032
表題化合物の製造は文献［E.L. Eliel et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5092-5094］から知られている製造法に準じて実施する。
【０１１１】
実施例２Ａ
４−アミノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化３１】
2009538850.tif 000033
表題化合物の製造は文献［H.D.K. Drew, F.H. Pearman, J. Chem. Soc. 1937, 26-33］から知られている製造法に準じて実施する。
【０１１２】
実施例３Ａ
５−クロロ−Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化３２】
2009538850.tif 000034
表題化合物の製造はＷＯ０３／００７９４２（実施例１）に記載の方法に準じて実施する。
【０１１３】
実施例４Ａ
５−クロロ−Ｎ−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化３３】
2009538850.tif 000035
表題化合物の製造はＷＯ０３／０１１８５８（実施例１）に記載の方法に準じて実施する。
【０１１４】
実施例５Ａ
５−クロロ−Ｎ−［２−（４−ヨードベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化３４】
2009538850.tif 000036
アルゴン下、室温で、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．１ｇ（９．０ｍｍｏｌ、１．３当量）の（４−ヨードフェニル）メタノールの溶液および１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．３ｇの（９．０ｍｍｏｌ、１．３当量）トリフェニルホスフィンの溶液を２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．１ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例４Ａ）の懸濁液に加える。反応懸濁液を０℃に冷却し、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．４ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ、１．３当量）のジエチルアゾジカルボキシレートの溶液を（懸濁液を溶液に変化する）加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン／水でトリチュレートする。
収量：２．５ｇ（純度７０％、理論値の４９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１５】
実施例６Ａ
５−クロロ−Ｎ−［２−（４−ヨードベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化３５】
2009538850.tif 000037
段階ａ：５−クロロ−Ｎ−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヨードベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化３６】
2009538850.tif 000038
アルゴン下、０℃で、２４７ｍｇ（６．５ｍｍｏｌ、２．２当量）の水素化ホウ素ナトリウムを６ｍｌのメタノールおよび６０ｍｌのジクロロメタンの混合物中の２．３ｇ（純度７０％、３．０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−［２−（４−ヨードベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例５Ａ）の溶液に加える。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌し、塩酸（１Ｎ）を使用してｐＨ５に調節する。得られた沈殿を濾取し、水およびジクロロメタンで洗浄し、減圧下乾燥する。
収量：１．５ｇ（純度８８％、理論値の５７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．９３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１６】
段階ｂ：５−クロロ−Ｎ−［２−（４−ヨードベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化３７】
2009538850.tif 000039
アルゴン下、室温で、２．７ｍｌ（３５．０ｍｍｏｌ、１３当量）のトリフルオロ酢酸および０．９３ｍｌ（５．８ｍｍｏｌ、２．２当量）のトリエチルシランを２０ｍｌのジクロロメタン中の１．５ｇ（純度８８％、２．６ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヨードベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミドの懸濁液に滴下する。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加える。ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。
収量：１．４ｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．３２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.27 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.43 (s, 2H).
【０１１７】
実施例７Ａ
５−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヨードベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化３８】
2009538850.tif 000040
ＲＴで、１０．３ｍｌ（５９．０ｍｍｏｌ、５当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを５０ｍｌのジオキサン中の３．６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例３Ａ）および２．７ｇ（１１．８ｍｍｏｌ、１当量）の１−（３−ヨードフェニル）メタンアミンの溶液に加える、反応混合物を還流下、９時間撹拌し、氷浴で冷却する。得られた沈殿を濾取し、ジオキサンで洗浄し、減圧下乾燥する。合わせた母液を減圧下濃縮する。残渣をアセトンでトリチュレートし、沈殿を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧下乾燥する。
収量：３．９ｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．３６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (2xd, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.73 (s, 2H).
【０１１８】
実施例８Ａ
５−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヨードベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化３９】
2009538850.tif 000041
段階ａ）：５−クロロ−Ｎ−［１−ヒドロキシ−２−（３−ヨードベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化４０】
2009538850.tif 000042
アルゴン下、０℃で、３９８ｍｇ（１０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の水素化ホウ素ナトリウムを８ｍｌのメタノールおよび８０ｍｌのジクロロメタンの混合物中の３．７ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヨードベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例７Ａ）の溶液に加える。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、塩酸（１Ｎ）を使用してｐＨ５に調節する。得られた沈殿を濾取し、水およびジクロロメタンで洗浄し、減圧下乾燥する。
収量：２．３ｇ（理論値の６１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．１０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.00 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.43 (d, 1H).
【０１１９】
段階ｂ）：５−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヨードベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化４１】
2009538850.tif 000043
アルゴン下、室温で、４．０ｍｌ（５１．５ｍｍｏｌ、１２当量）のトリフルオロ酢酸および１．４ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ、２当量）のトリエチルシランを３０ｍｌのジクロロメタン中の２．３ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−［１−ヒドロキシ−２−（３−ヨードベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミドの懸濁液に滴下する。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加える。ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。
収量：１．５ｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．３３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 11.23 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.46 (s, 2H).
【０１２０】
実施例９Ａ
４−アミノ−２−（３−ヨードベンジル）イソインドリン−１−オン
【化４２】
2009538850.tif 000044
段階ａ）：メチル２−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゾエート
【化４３】
2009538850.tif 000045
３００ｍｌの四塩化炭素中の２１ｇ（１０９ｍｍｏｌ）のメチル２−メチル−３−ニトロベンゾエートの溶液を還流下で撹拌し、２３ｇ（１３０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび１．８ｇ（１１ｍｍｏｌ、０．１当量）の２，２’−アゾビス−２−メチルプロパンニトリルを加え、混合物を還流下一晩撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、繰り返し水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。
収量：３１ｇ（定量）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４．３３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.16 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
【０１２１】
段階ｂ）：２−（３−ヨードベンジル）−４−ニトロイソインドリン−１−オン
【化４４】
2009538850.tif 000046
ＲＴで、１．３ｍｌ（９．１ｍｍｏｌ、１．１当量）のトリエチルアミンを４０ｍｌのメタノール中の２．３ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のメチル２−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゾエートおよび１．９ｇ（８．２ｍｍｏｌ、１当量）の１−（３−ヨードフェニル）メタンアミンの溶液に加える。反応混合物を還流下３時間撹拌する。室温に冷却後、飽和水性塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加える。ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／シクロヘキサン  ２：１→ジクロロメタン）により単離する。
収量：２．８ｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．２９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.43 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.77 (s, 2H).
【０１２２】
段階ｃ）：４−アミノ−２−（３−ヨードベンジル）イソインドリン−１−オン
【化４５】
2009538850.tif 000047
ＲＴで、７．４ｇ（３２．７ｍｍｏｌ、５当量）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を６５ｍｌのエタノール中の２．６ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の２−（３−ヨードベンジル）−４−ニトロイソインドリン−１−オンの懸濁液に加え、混合物を７５℃の油浴温度で２．５時間で撹拌する（溶液の形成）。室温に冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を使用してｐＨ８に調節し、セライトを介して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで繰り返し洗浄する。相分離後、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。さらなる精製なしで、表題化合物を次の反応のために使用する。
収量：２．０ｇ（理論値の９３％）
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ８）：Ｒｔ＝２．０５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70-7.62 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.11 (s, 2H).
【０１２３】
実施例１０Ａ
５−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヨードベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化４６】
2009538850.tif 000048
ＲＴで、３３５ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）および０．２８ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ、２当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを４ｍｌのジメチルホルムアミド中の１３０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の５−クロロチオフェンカルボン酸の溶液に加え、混合物を３０分撹拌し、２９１ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−（３−ヨードベンジル）イソインドリン−１−オン（実施例９Ａ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣｒｏｍＳｉｌ  Ｃ１８、アセトニトリル／水グラジエント）により単離する。
収量：２７０ｍｇ（理論値の６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．６４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 勾配 = 10.39 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.41 (s, 2H).
【０１２４】
実施例１１Ａ
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニレン−１，４−ジアミン
【化４７】
2009538850.tif 000049
段階ａ）：２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノール
【化４８】
2009538850.tif 000050
ＲＴで、１３０ｍｌ（２．１５ｍｏｌ、３当量）の２−アミノエタノールおよび２７４ｍｌ（１．５７ｍｏｌ、２．２当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを５００ｍｌのエタノール中の１０１ｇ（７１６ｍｍｏｌ）の４−フルオロニトロフェノールの溶液に加える。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、さらに８６ｍｌ（１．４３ｍｏｌ、２．０当量）の２−アミノエタノールおよび２４９ｍｌ（１．４３ｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを次に加え、混合物を５０℃でさらに１２時間撹拌する。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を６００ｍｌの水でトリチュレートする。形成した沈殿を濾取し、繰り返し水で洗浄し、乾燥させる。
収量：１２７ｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２．３２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 4.82 (t, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H).
【０１２５】
段階ｂ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ニトロアニリン
【化４９】
2009538850.tif 000051
ＲＴで、３０．６ｇ（２０３ｍｍｏｌ、１．２当量）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランおよび１７．３ｇ（２５４ｍｍｏｌ、１．５当量）のイミダゾールを３００ｍｌのＤＭＦ中の３０．８ｇ（１６９ｍｍｏｌ）の２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノールの溶液に加え、混合物をＲＴで２．５時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を２００ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水に溶解させる。相分離後、水性相をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。
収量：４９．７ｇ（定量）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．０９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.98 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１２６】
段階ｃ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニレン−１，４−ジアミン
【化５０】
2009538850.tif 000052
アルゴン下、４ｇのパラジウム活性炭素（１０％）を５００ｍｌのエタノール中の５９．５ｇ（２０１ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ニトロアニリンの溶液に加え、混合物をＲＴで大気圧下、水素雰囲気下で水素化する。触媒をフィルターバンドを介して分離し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮する。
収量：５３ｇ（定量）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．８３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.42-6.30 (m, 4H), 4.48 (t, 1H), 4.21 (br. s, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１２７】
実施例１２Ａ
２−［（４−アミノフェニル）アミノ］エタノール
【化５１】
2009538850.tif 000053
アルゴン下、２００ｍｇのパラジウム活性炭素（１０％）を３０ｍｌのエタノール中の２．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）の２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノール（実施例１１Ａ、段階ａ）の溶液に加え、混合物をＲＴで大気圧下、水素雰囲気下で水素化する。触媒をフィルターバンドを介して分離し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮する。触媒をフィルターを介して除去し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮する。
収量：１．７ｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．４７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.45-6.31 (m, 4H), 4.59 (t, 1H), 4.50 (br. s, 1H), 4.21 (br. s, 2H), 3.52 (q, 2H), 2.97 (t, 2H).
【０１２８】
実施例
実施例１
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホネート
【化５２】
2009538850.tif 000054
段階ａ）：Ｎ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化５３】
2009538850.tif 000055
ＲＴで、２．８ｍｌ（１６．２ｍｍｏｌ、５当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１４ｍｌのジオキサン中の１．００ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例３Ａ）および０．８７ｇ（３．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＮ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニレン−１，４−ジアミン（実施例１１Ａ）の溶液に加える。反応混合物を還流下４時間撹拌し、次に氷浴で冷却する。形成した沈殿を濾取し、ジオキサンで洗浄し、減圧下乾燥する。
収量：０．８１ｇ（理論値の４５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．５９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.47 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 5.85 (t, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.19 (q, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
【０１２９】
段階ｂ）：Ｎ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化５４】
2009538850.tif 000056
アルゴン下、室温で、７４ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ、３当量）の重炭酸ナトリウムおよび全０．２０ｍｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中で３Ｍ、０．６０ｍｍｏｌ、２当量）を６ｍｌのテトラヒドロフラン中の１６４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加え、混合物を４０℃で６日撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。表題化合物を粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートすることにより単離する。
収量：０．１２ｇ（理論値の６９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.48 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 3.89 (s, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１３０】
段階ｃ）：５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホネート
【化５５】
2009538850.tif 000057
ＲＴで、２７μｌ（０．４１ｍｍｏｌ、２．１当量）のメタンスルホン酸を１８ｍｌのアセトニトリル中の１１４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの懸濁液に加え（溶液の形成）、混合物をＲＴで３日撹拌する。表題化合物を形成した沈殿の濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させる。
収量：４６ｍｇ（理論値の４２％）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４．３０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.50 (s, 1H), 9.72 (br. s, 1H), 9.10 (br. s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.69 (s, 4H), 7.34 (d, 1H), 4.87 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
【０１３１】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホネート
【化５６】
2009538850.tif 000058
段階ａ）：５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化５７】
2009538850.tif 000059
ＲＴで、５．７ｍｌ（３２．９ｍｍｏｌ、５当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを３５ｍｌのジオキサン中の２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例３Ａ）および１．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ、１当量）の２−［（４−アミノフェニル）アミノ］エタノール（実施例１２Ａ）の溶液に加える。反応混合物を還流下５時間撹拌し、次に氷浴で冷却する。形成した沈殿を濾取し、ジオキサンで洗浄し、減圧下乾燥する。
収量：１．９ｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．６１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.47 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 5.85 (t, 1H), 4.71 (br. s, 1H), 3.58 (q, 2H), 3.13 (q, 2H).
【０１３２】
段階ｂ）：５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化５８】
2009538850.tif 000060
および５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの異性体混合物
【化５９】
2009538850.tif 000061
アルゴン下、０℃で、３３１ｍｇ（８．８ｍｍｏｌ、２当量）の水素化ホウ素ナトリウムを６０ｍｌのメタノールおよび６０ｍｌのジクロロメタンの混合物中の１．９ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加える。反応混合物をＲＴで８時間撹拌し、塩酸（１Ｎ）を使用してｐＨ５に調節する。相分離後、水性相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。異性体混合物（１．７５ｇ、純度８６％、理論値の７８％）をさらなる精製なしで次の反応のために使用する。
アルゴン下、室温で、２．７ｍｌ（３５．３ｍｍｏｌ、９当量）のトリフルオロ酢酸および０．９４ｍｌ（５．９ｍｍｏｌ、１．５当量）のトリエチルシランを２４ｍｌのジクロロメタン中の１．７４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の異性体混合物の溶液に滴下する。反応混合物をＲＴで５日撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加える。ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下濃縮する。異性体を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  Ｃ１８、アセトニトリル／水／１％強度トリフルオロ酢酸  グラジエント）により単離する。
【０１３３】
異性体１：
５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
収量：４４２ｍｇ（理論値の２５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．３４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.43 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 6.67 (d, 2H), 5.61 (t, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 3.57 (q, 2H), 3.11 (q, 2H).
【０１３４】
異性体２：
５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
収量：２２５ｍｇ（理論値の１２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 4H), 7.28 (d, 1H), 6.64 (d, 2H), 5.52 (t, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.69 (t, 1H), 3.55 (q, 2H), 3.10 (q, 2H).
【０１３５】
段階ｃ）：Ｎ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化６０】
2009538850.tif 000062
０℃で、２９ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、２当量）のイミダゾールおよび３８ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを１２ｍｌのジメチルホルムアミド中の９１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（異性体１）の溶液に加える。反応混合物をＲＴで１９時間撹拌する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣｒｏｍＳｉｌ  Ｃ１８、アセトニトリル／水  グラジエント）により単離する。
収量：３２ｍｇ（理論値の２８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.37 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 5.55 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.12 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１３６】
段階ｄ）：Ｎ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化６１】
2009538850.tif 000063
アルゴン下、室温で、１３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、３当量）の重炭酸ナトリウムおよび全５１μｌの臭化シアン溶液（３Ｍｉｎジクロロメタン、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）を２ｍｌのテトラヒドロフラン中の２８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加え、混合物を４０℃で６日撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣｒｏｍＳｉｌ  Ｃ１８、アセトニトリル／水  グラジエント）により単離する。
収量：１８ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.27 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 0.83 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１３７】
段階ｅ）：５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホネート
【化６２】
2009538850.tif 000064
ＲＴで、４μｌ（０．０６ｍｍｏｌ、２．１当量）のメタンスルホン酸を５０ｍｌのアセトニトリル中の１７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加え、混合物をＲＴで２日撹拌する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  Ｃ１８、アセトニトリル／水  グラジエント）により単離する。
収量：１０ｍｇ（理論値の５９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．７９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.21 (s, 1H), 9.40 (br. s, 1H), 8.95 (br. s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.75-7.61 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.82 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.29 (s, 3H).
【０１３８】
実施例３
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホネート
【化６３】
2009538850.tif 000065
段階ａ）：Ｎ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化６４】
2009538850.tif 000066
０℃で、２３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、２当量）のイミダゾールおよび３１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを３ｍｌのジメチルホルムアミド中の７３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例２、段階ｂ）、異性体２）の溶液に加える。反応混合物をＲＴで１日撹拌する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣｒｏｍＳｉｌ  Ｃ１８、アセトニトリル／水  グラジエント）により単離する。
収量：２８ｍｇ（理論値の２９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．３４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.60 (d, 2H), 5.50 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.12 (q, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１３９】
段階ｂ）：Ｎ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化６５】
2009538850.tif 000067
アルゴン下、室温で、１１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、３当量）の重炭酸ナトリウムおよび全２４μｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中で３Ｍ、０．０７ｍｍｏｌ、１．７当量）を２ｍｌのテトラヒドロフラン中の２３ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加え、混合物を４０℃で３日撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。表題化合物をさらなる精製なしで次の反応のために使用する。
収量：２２ｍｇ（理論値の８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．０１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.49 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 0.83 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１４０】
段階ｃ）：５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホネート
【化６６】
2009538850.tif 000068
ＲＴで、５μｌ（０．０７ｍｍｏｌ、２．１当量）のメタンスルホン酸を５ｍｌアセトニトリル中の２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの懸濁液に加え、混合物をＲＴで２日撹拌する。表題化合物をジエチルエーテルでのトリチュレーションにより単離する。
収量：７ｍｇ（理論値の３２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．７６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.59 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.87 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
【０１４１】
実施例４
５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホネート
【化６７】
2009538850.tif 000069
段階ａ）：５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化６８】
2009538850.tif 000070
アルゴン下、室温で、０．３１ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ、４当量）の１，２−エタンジオ−ル、７００ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−［２−（４−ヨードベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例６Ａ）および０．５ｍｌ（８．３ｍｍｏｌ、６当量）の２−アミノエタノールを２０ｍｌのイソプロパノール中の２６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）のヨウ化銅（Ｉ）および１．１７ｇ（５．５ｍｍｏｌ、４当量）のリン酸カリウム懸濁液に加える。反応混合物を８０℃、一晩で撹拌し、室温に冷却後、濾過し、残渣をイソプロパノールで洗浄する。合わせた濾液を減圧下濃縮する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣｒｏｍＳｉｌ  Ｃ１８、アセトニトリル／水  グラジエント）により単離する。
収量：２２０ｍｇ（理論値の３６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．３３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.37 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.54 (t, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.52 (q, 2H), 3.06 (q, 2H).
【０１４２】
段階ｂ）：Ｎ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化６９】
2009538850.tif 000071
０℃で、６８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、２当量）のイミダゾールおよび９０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを８ｍｌのジメチルホルムアミド中の２２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加える。反応混合物をＲＴで２日撹拌し、減圧下濃縮する。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。表題化合物さらなる精製なしで次の反応で使用する。
収量：２７３ｍｇ（理論値の９４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．６３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４３】
段階ｃ）：Ｎ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化７０】
2009538850.tif 000072
アルゴン下、室温で、１２２ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ、３．２当量）の重炭酸ナトリウムおよび全０．３６ｍｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中で３Ｍ、１．１ｍｍｏｌ、２．３当量）を５ｍｌのテトラヒドロフラン中の２７０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加え、混合物を４０℃で４日撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  １００：１）により単離する。
収量：２２８ｍｇ（理論値の７９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．４７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.34 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.88 (s, 4H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１４４】
段階ｄ）：５−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホネート
【化７１】
2009538850.tif 000073
ＲＴで、５３μｌ（０．８２ｍｍｏｌ、２．１当量）のメタンスルホン酸および２５ｍｌのアセトニトリルを２０ｍｌのアセトニトリル中の２２８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの懸濁液に加える。反応溶液をＲＴで一晩撹拌し、減圧下濃縮する。表題化合物を粗生成物をジクロロメタンでトリチュレートすることにより単離する。
収量：２０６ｍｇ（理論値の８０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．２４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.27 (s, 1H), 9.61 (br. s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.52 (s, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.83 (t, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.33 (s, 3H).
【０１４５】
実施例５
５−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホネート
【化７２】
2009538850.tif 000074
段階ａ）：５−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化７３】
2009538850.tif 000075
アルゴン下、室温で、０．８８ｍｌ（１６ｍｍｏｌ、４当量）の１，２−エタンジオール、２．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヨードベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例８Ａ）および１．４ｍｌ（２４ｍｍｏｌ、６当量）の２−アミノエタノールを５０ｍｌのイソプロパノール中の７５ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）のヨウ化銅（Ｉ）および３．４ｇ（１６ｍｍｏｌ、４当量）のリン酸カリウムの懸濁液に加える。反応混合物を８０℃で２．５日撹拌し、室温に冷却後、濾過し、残渣をイソプロパノールで洗浄する。合わせた濾液を減圧下濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  ８０：１→３０：１）により単離する。
収量：４８９ｍｇ（８３％純度、理論値の２３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．８３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.33 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.53-6.43 (2d, 3H), 5.58 (t, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.52 (q, 2H), 3.06 (q, 2H).
【０１４６】
段階ｂ）：Ｎ−（２−｛３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化７４】
2009538850.tif 000076
ＲＴで、１２５ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ、２当量）のイミダゾールおよび１６６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の４９０ｍｇ（８３％純度、０．９ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加える。反応混合物をＲＴで３日撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を水および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣｒｏｍＳｉｌ  Ｃ１８、アセトニトリル／水  グラジエント）により単離する。
収量：３４３ｍｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．６３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.35 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.53-6.43 (m, 3H), 5.59 (t, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.11 (q, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１４７】
段階ｃ）：Ｎ−（２−｛３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化７５】
2009538850.tif 000077
アルゴン下、室温で、１５４ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ、３当量）の重炭酸ナトリウムおよび全０．４３ｍｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中で３Ｍ、１．３ｍｍｏｌ、２．１当量）を１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の３３９ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加え、混合物を４０℃で６日撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣｒｏｍＳｉｌ  Ｃ１８、アセトニトリル／水  グラジエント）により単離する。
収量：２７３ｍｇ（理論値の７３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.41 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.98-3.88 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１４８】
段階ｄ）：５−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホネート
【化７６】
2009538850.tif 000078
ＲＴで、６１μｌ（０．９３ｍｍｏｌ、２．１当量）のメタンスルホン酸を１５ｍｌのアセトニトリル中の２７２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加え、混合物をＲＴで２０時間撹拌する。表題化合物を形成した沈殿の濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥する。
収量：９７ｍｇ（理論値の３９％）
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝４．４８分；
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋ＮＨ４］＋（遊離塩基）；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.29 (s, 1H), 9.58 (br. s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.82 (s, 2H und t, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 2.29 (s, 3H).
【０１４９】
実施例６
５−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホネート
【化７７】
2009538850.tif 000079
段階ａ）：５−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンジル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化７８】
2009538850.tif 000080
アルゴン下、室温で、０．６９ｍｌ（１２．４ｍｍｏｌ、４当量）の１，２−エタンジオール、１．９ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヨードベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１０Ａ）および１．１２ｍｌ（１８．６ｍｍｏｌ、６当量）の２−アミノエタノールを６５ｍｌのイソプロパノール中の５９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）のヨウ化銅（Ｉ）および２．６ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、４当量）のリン酸カリウムの懸濁液に加える。反応混合物を８０℃で３日撹拌し、室温に冷却後、濾過し、残渣をイソプロパノールで洗浄する。合わせた濾液を減圧下濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  ６０：１→２０：１）により単離する。
収量：７８０ｍｇ（８５％純度、理論値の４９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２．０７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.39 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.50-6.43 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.51 (q, 2H), 3.04 (q, 2H).
【０１５０】
段階ｂ）：Ｎ−（２−｛３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］ベンジル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化７９】
2009538850.tif 000081
ＲＴで、１８３ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ、２当量）のイミダゾールおよび２４３ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを５３ｍｌのテトラヒドロフラン中の６９８ｍｇ（８５％純度、１．３ｍｍｏｌ）の５−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンジル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加える。反応混合物をＲＴで１日撹拌し、さらなる１６２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、０．８当量）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを加え、混合物をＲＴでさらに２時間撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣｒｏｍＳｉｌ  Ｃ１８、アセトニトリル／水  グラジエント）により単離する。
収量：３９１ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．１４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.41 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.53-6.47 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.61 (t, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.12 (q, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１５１】
段階ｃ）：Ｎ−（２−｛３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］ベンジル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化８０】
2009538850.tif 000082
アルゴン下、室温で、１７５ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ、３当量）の重炭酸ナトリウムおよび全０．４４ｍｌの臭化シアン溶液（ジクロロメタン中で３Ｍ、１．３２ｍｍｏｌ、１．９当量）を１５ｍｌテトラヒドロフラン中の３８６ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノベンジル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加え、混合物を４０℃で４日撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、水性相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。表題化合物をさらなる精製なしで次の反応で使用する。
収量：３７５ｍｇ（理論値の９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．１２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.56 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (t, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.93 (s, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１５２】
段階ｄ）：５−クロロ−Ｎ−｛２−［３−（２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンジル］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル｝チオフェン−２−カルボキサミドメタンスルホネート
【化８１】
2009538850.tif 000083
ＲＴで、８２μｌ（１．３４ｍｍｏｌ、２．１当量）のメタンスルホン酸を２５ｍｌのアセトニトリル中の３７０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＮ−（２−｛３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］ベンジル｝−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドの溶液に加え、混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物をアセトンで粗生成物をトリチュレートすることにより単離する。
収量：２７０ｍｇ（理論値の７４％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝１．４２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.50 (s, 1H), 9.59 (br. s, 1H), 8.83 (br. s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.86-4.73 (s, 2H und t, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 2.31 (s, 3H).
【０１５３】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物は、特に凝血因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、または、顕著に高い濃度でのみ阻害する。
【０１５４】
「選択的」は、Ｘａ因子阻害のＩＣ５０値が、他のセリンプロテアーゼ、特にプラスミンおよびトリプシンの阻害のＩＣ５０値と比較して、少なくとも１００倍低い、凝血因子Ｘａの阻害剤である。ここで、選択性の試験方法に関して、下記の実施例Ｂ.ａ.１）およびＢ.ａ.２）の試験方法を参照する。
【０１５５】
本発明による化合物の有利な薬理特性は、以下の方法により測定できる。
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の測定
ヒトＸａ因子（ＦＸａ）の酵素活性を、ＦＸａ特異的発色基質の変換を使用して測定する。Ｘａ因子は、発色基質からｐ−ニトロアニリンを切断する。測定は、マイクロタイタープレートで以下の通りに実施する。
【０１５６】
試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、ヒトＦＸａ（０.５ｎｍｏｌ／ｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ＝８,３に溶解）と、２５℃で１０分間インキュベートする。純粋なＤＭＳＯを対照として使用する。次いで、発色基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome（登録商標） FXa、Pentapharm より）を添加する。２５℃で２０分間のインキュベーション時間の後、４０５ｎｍの吸光度を測定する。試験物質を含有する試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照混合物と比較し、これらのデータからＩＣ５０値を算出する。
【０１５７】
この試験の代表的活性データを下表１に示す：
表１
【表２】
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【０１５８】
ａ.２）選択性の測定
選択的ＦＸａ阻害を立証するために、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について試験物質を調べる。トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を測定するために、これらの酵素をＴｒｉｓバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ／ｌ ＣａＣｌ２、ｐＨ＝８.０）に溶解し、試験物質または溶媒と１０分間インキュベートする。次いで、適切な特異的発色基質（Chromozym Trypsin（登録商標）および Chromozym Plasmin（登録商標）；Roche Diagnostics より）の添加により酵素反応を開始し、２０分後に吸光度を４０５ｎｍで測定する。全ての測定は３７℃で実行する。試験物質を含む試験バッチの吸光度を、試験物質を含まない対照サンプルと比較し、これらのデータからＩＣ５０値を算出する。
【０１５９】
ａ.３）抗凝血活性の測定
試験物質の抗凝血活性をインビトロでヒトおよびウサギの血漿で測定する。この目的で、０.１１モル濃度クエン酸ナトリウム溶液を受容液として使用して、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１／９で血液を採取する。血液を採取した直後に、それを徹底的に混合し、約２５００ｇで１０分間遠心分離する。上清をピペットで取り出す。市販の試験キット（Hemoliance（登録商標） RecombiPlastin、Instrumentation Laboratory より）を使用して、プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、クイック試験（quick test））を様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で測定する。試験化合物を血漿と３７℃で３分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝血を開始し、凝血が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間の倍増をもたらす試験物質の濃度を測定する。
【０１６０】
ｂ）抗血栓活性（インビボ）の測定
ｂ.１）動静脈シャントモデル（ウサギ）
絶食しているウサギ（系統：Ｅｓｄ：ＮＺＷ）を、Rompun/Ketavet 溶液（各々５ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内投与により麻酔する。C.N. Berry ら [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] により記載された方法に従い、動静脈シャントにおいて、血栓形成を開始させる。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ１０ｃｍの静脈カテーテルを使用して、２本の血管を体外シャントにより連結する。中央で、このカテーテルを、ループを形成するように配列した粗いナイロン糸を含む長さ４ｃｍのさらなるポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０、Becton Dickenson）に取り付け、血栓形成性表面を形成させる。体外循環を１５分間維持する。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定する。ナイロン糸自体の重量は、実験開始前に測定した。体外循環を設置する前に、耳静脈を介して静脈内に、または咽頭チューブを使用して経口で、試験物質を投与する。
【０１６１】
ｃ）溶解性アッセイ
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ７.４：ＮａＣｌ ｐ.ａ. ９０.００ｇ（例えば、Merck, Art. No. 1.06404.1000）、ＫＨ２ＰＯ４ ｐ.ａ. １３.６１ｇ（例えば、Merck, Art. No. 1.04873.1000）および１Ｎ ＮａＯＨ８３.３５ｇ（例えば Bernd Kraft GmbH, Art. No. 01030.4000）を１ｌのメスフラスコ中に秤量し、フラスコを水で満たし、混合物を約１時間撹拌する。
・酢酸バッファーｐＨ４.６：酢酸ナトリウム５.４ｇｘ３Ｈ２Ｏ ｐ.ａ.（例えば、Merckより、Art. No. 1.06267.0500）を、１００ｍｌのメスフラスコ中に秤量し、水５０ｍｌに溶解し、氷酢酸２.４ｇを添加し、混合物を水で１００ｍｌとし、ｐＨを確認し、必要であればｐＨ４.６に調節する。
・ジメチルスルホキシド（例えば Baker, Art. No. 7157.2500）
・蒸留水
【０１６２】
較正溶液の調製：
較正溶液の原液の調製：活性化合物約０.５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Art. No. 0030 120.094) に正確に秤量し、ＤＭＳＯを６００μｇ／ｍｌの濃度まで（例えば活性化合物０.５ｍｇ＋ＤＭＳＯ８３３μｌ）添加し、全てが溶解するまで混合物をボルテックスする。
較正溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ１０００μｌを原液３４.４μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ７００μｌを較正溶液１ １００μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
【０１６３】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファーｐＨ７.４中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、ＰＢＳバッファーｐＨ７.４を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば、活性化合物５ｍｇ＋ＰＢＳバッファーｐＨ７.４ ５００μｌ）。
【０１６４】
酢酸バッファーｐＨ４.６中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、酢酸バッファーｐＨ４.６を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば活性化合物５ｍｇ＋酢酸バッファーｐＨ４.６ ５００μｌ）。
【０１６５】
水中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、水を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば活性化合物５ｍｇ＋水５００μｌ）。
【０１６６】
実施：
かくして調製されたサンプル溶液を、温度調節できる振盪機（例えば、互換性ブロック Art. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011）で、１４００ｒｐｍ、２０℃で２４時間振盪する。これらの溶液から各場合で１８０μｌを取り、Beckman Polyallomer 遠心管 (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００＊ｇで１時間遠心分離する（例えば Beckman Optima L-90K 超遠心機、タイプ 42.2 Ti ローターを用いて、４２０００ｒｐｍで）。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り出し、使用した各溶媒（水、ＰＢＳバッファー７.４または酢酸バッファーｐＨ４.６）で１：５、１：１００および１：１０００に希釈する。各希釈から、サンプルをＨＰＬＣ分析に適する容器に移す。
【０１６７】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正曲線を使用して、定量を実施する。溶解度をｍｇ／ｌで表示する。
分析順序：
１. 較正溶液２.５ｍｇ／ｍｌ
２. 較正溶液２０μｇ／ｍｌ
３. サンプル溶液１：５
４. サンプル溶液１：１００
５. サンプル溶液１：１０００
【０１６８】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水／リン酸ｐＨ２；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；傾斜：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０１６９】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；移動相Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；傾斜：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０１７０】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）(BASF, Ludwigshafen, Germanyより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【０１７１】
経口懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１７２】
経口液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物を、撹拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０１７３】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒（例えば、等張塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェン不含の注射容器に満たす。
【国際調査報告】
2009538850.tif 000095
2009538850.tif 000096
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2009538850.tif 000098
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