(57)【要約】  本発明は、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体（式中、R1、R2、およびR3は、明細書に定義した通りである）、前記化合物の調製方法、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに医療における前記化合物の使用を提供する。2009538278.tif 000072
2009538278.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2009538278.tif 000071
［式中、
R1は、ハロゲンを表し、
Xは、酸素または硫黄を表し、
R2は、イソブチルまたは場合により置換されていてもよいベンジルを表し、
R3は、-CO-NH-(CH2)m-R4、-NH-COO-R5、-NH-CO-(CH2)n-R6、-C(H)(OH)-CF3を表すか、
またはR3は、場合により置換されていてもよいイミダゾリルを表し、ここで該イミダゾール環は、場合により置換されていてもよい二環系もしくは三環系を形成すべく縮合されていてもよく、
R4は、水素、C3-8アルキル、C3-8シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、または場合により置換されていてもよいピリジルを表し、
R5は、t-ブチルを表し、
R6は、C3-8アルキル、C3-8シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいピリジル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルを表し、
mおよびnは、独立して0または1を表す］
で表される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
実施例1〜63の化合物から選択される請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項３】
請求項1もしくは請求項2に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体を製薬上の担体および/または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
治療用の活性物質として使用するための、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項５】
EP1受容体でのPGE2の作用により媒介される症状の治療に使用するための、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項６】
EP1受容体でのPGE2の作用により媒介される症状を有するヒトまたは動物被験体の治療方法であって、有効量の請求項1もしくは請求項2に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体を該被験体に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項７】
疼痛、炎症性疾患、免疫学的疾患、骨疾患、神経変性疾患、または腎疾患を有するヒトまたは動物被験体の治療方法であって、有効量の請求項1もしくは請求項2に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体を該被験体に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項８】
炎症性疼痛、神経障害性疼痛、または内蔵痛を有するヒトまたは動物被験体の治療方法であって、有効量の請求項1もしくは請求項2に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体を該被験体に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項９】
EP1受容体でのPGE2の作用により媒介される症状を治療するための医薬の製造における、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１０】
疼痛、炎症性疾患、免疫学的疾患、骨疾患、神経変性疾患、または腎疾患のような症状を治療または予防するための医薬の製造における、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
炎症性疼痛、神経障害性疼痛、または内蔵痛のような症状を治療または予防するための医薬の製造における、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジル化合物、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、ならびに医療における該化合物の使用、特に、EP1受容体でのPGE2の作用により媒介される症状の治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
EP1-4、DP、FP IPおよびTP受容体などのプロスタグランジン受容体は、COX-1/2活性化の下流の生成物（プロスタグランジン）（それぞれ、PGE2、PGD2、PGF2a、PGI2およびトロンボキサン）に対するエフェクタータンパク質である。NSAIDS（非ステロイド性抗炎症薬）は、無差別的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であり、これらプロスタグランジンのレベルを低下させる。これによって、それぞれの受容体でのプロスタグランジンの作用が低減する。比較的多数の受容体が影響を受けるために、NSAIDSの薬理学は複雑である。
【０００３】
EP1受容体は7回膜貫通型受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンPGE2である。PGE2はまた、他のEP受容体（EP2、EP3およびEP4タイプ）に対する親和性も有する。EP1受容体は、平滑筋収縮、疼痛（特に、炎症性疼痛、神経障害性疼痛および内臓痛）、炎症、アレルギー活性、腎調節、および胃または腸粘液分泌に関連する。
【０００４】
本発明者らは、高い親和性でEP1受容体と結合する新規の化合物群をみいだした。
【０００５】
多数の論評記事に、プロスタノイド受容体ならびに最も一般的に用いられる選択的アゴニストおよびアンタゴニストの特性解析および治療的関連性が記載されている：Eicosanoids; From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, MacloufおよびVelo編、Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154およびJournal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87ならびにProstanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S Narumiyaら、Physiological Reviews 1999, 79(4), 1193-126。The British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 735-740に記載の論文は、プロスタグランジンE2（PGE2）が、マウス脊髄において、EP1受容体サブタイプを介して胃痛を、また、EP2およびEP3受容体を介して痛覚過敏を起こすことを示唆している。さらに、The Journal of Clinical Investigation, 2001, 107 (3), 325に記載の論文は、EP1ノックアウトマウスにおいて、痛覚感受性応答が約50％低下することを示している。Anesthesia and Analgesiaに記載の２つの論文では、EP1受容体アンタゴニスト（ONO-8711）が慢性狭窄障害のラットモデルにおいて痛覚過敏および胃痛を軽減すること（2001, 93, 1012-7）、また、同じアンタゴニストが術後疼痛のげっ歯類モデルにおいて機械的痛覚過敏を抑制すること（2001, 92, 233-238）をそれぞれ示している。S. Sarkarらは、Gastroenterology, 2003, 124(1), 18-25で、過敏症のヒトモデルにおいて内臓痛を治療する上でのEP1受容体アンタゴニストの効能を証明している。従って、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストは、どのプロスタグランジンE受容体サブタイプが考慮されているかに応じて、従来の非ステロイド性抗炎症薬と類似した抗炎症作用、解熱作用および鎮痛作用を有し、さらに、ホルモン誘導による子宮収縮を抑制し、また、抗癌作用も有する。これらの化合物は、無差別的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるNSAIDの作用機構に基づく副作用のいくつかを誘導する能力が低減している。特に、これらの化合物は、胃腸毒性の可能性が減少し、腎副作用の可能性が減少し、出血時間に対する作用が低減していると共に、アスピリン感受性喘息患者において喘息の発作を誘導する能力が低減している。さらには、潜在的に有益なプロスタグランジン経路をとっておくことにより、これらの薬剤は、NSAIDSおよび／またはCOX-2阻害剤と比較して増強された効能を持ちうる。
【０００６】
The American Physiological Society（1994, 267, R289-R-294）では、研究によって、ラットにおけるPGE2誘導の高体温が主にEP1受容体により媒介されることが提唱されている。
【０００７】
WO 96/06822（1996年3月７日）、WO 96/11902（1996年4月25日）、EP 752421-A1（1997年1月８日）、WO 01/19814（2001年3月22日）、WO 03/084917（2003年10月16日）、WO 03/101959（2003年12月11日）、WO 2004/039753（2004年5月13日）、WO 2004/083185（2004年9月30日）、WO 2005/037786（2005年4月28日）、WO 2005/037793（2005年4月28日）、WO 2005/037794（2005年4月28日）、WO 2005/040128（2005年5月６日）、WO 2005/054191（2005年6月16日）、WO 2005/108369 （2005年11月17日）、WO 2006/066968（2006年6月29日）、WO 2006/114272（2006年11月2日）、WO 2006/114274（2006年11月2日）およびWO 2006/114313（2006年11月2日）は、プロスタグランジンが介在する疾患の治療に有用な化合物を開示している。
【０００８】
P. Lacombeら（220th National Meeting of The American Chemical Society, 米国、ワシントンD.C.、2000年8月20〜24日）は、ヒトEP1プロスタノイド受容体のリガンドとして2,3-ジアリールチオフェンを開示した。Y. Ducharmeら（18th International Symposium on Medicinal Chemistry；デンマーク、コペンハーゲンおよびスエーデン、マルメー；2004年8月15〜19日）は、EP1受容体アンタゴニストとして2,3-ジアリールチオフェンを開示した。Y. Ducharmeら、Biorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(4): 1155もまた、選択的EP1受容体アンタゴニストとして2,3-ジアリールチオフェンを開示する。
【０００９】
以下はEP1受容体アンタゴニスト化合物に関する文献である：S.C. McKeownら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1750；A. Hallら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1200；A. Hallら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 916；A. Hallら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 732；G.M.P. Giblinら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 385-389；S.C. McKeownら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16 (18), 4767-4771；A. Hallら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16 (14), 3657-3662；およびA. Hallら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16 (10), 2666-2671。
【発明の開示】
【００１０】
今回、EP1受容体でのPGE2の作用により媒介される症状を治療する上で新規のピリジン誘導体の一群が有用であることが提案される。このような症状として、疼痛、炎症性疾患、免疫学的疾患、骨疾患、神経変性疾患、または腎疾患が挙げられる。
【００１１】
従って、本発明は、式(I)：
【化１】
2009538278.tif 000003
【００１２】
[式中、
R1は、ハロゲンを表し、
Xは、酸素または硫黄を表し、
R2は、イソブチルまたは場合により置換されていてもよいベンジルを表し、
R3は、-CO-NH-(CH2)m-R4、-NH-COO-R5、-NH-CO-(CH2)n-R6、-C(H)(OH)-CF3を表すか、
またはR3は、場合により置換されていてもよいイミダゾリルを表し、ここで該イミダゾール環は、場合により置換されていてもよい二環系もしくは三環系を形成すべく縮合されていてもよく、
R4は、水素、C3-8アルキル、C3-8シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、または場合により置換されていてもよいピリジルを表し、
R5は、t-ブチルを表し、
R6は、C3-8アルキル、C3-8シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいピリジル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルを表し、
mおよびnは、独立して0または1を表す］
で表される化合物またはその誘導体から選択される１種以上の化学物質を提供する。
【００１３】
フェニル、ベンジルまたはピリジル部分についての任意の置換基は、場合により置換されていてもよいC1-6アルキル、場合により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、ハロゲン、HOC1-4アルキル（例えば、HOCH2）、アミノ（例えば、NMe2、-CH2-NHMe、-CH2-NMe2または-CH2-N(Me)(シアノエチル)）、CH2ヘテロシクリル（例えば、CH2ピロリジン、CH2ピペリジンまたはCH2モルホリン）、C1-4アルキルへテロシクリル-CH2-（例えば、4-メチルピペラジン-CH2-）から選択される。
【００１４】
好適には、R1は塩素である。
【００１５】
好適には、Xは酸素を表す。 
好適には、R2は、イソブチルまたはベンジルであり、ベンジルは１個以上のハロゲン原子（例えば、2-フルオロ-4-クロロベンジルのように、フッ素および塩素）で置換されていてもよい。
【００１６】
好適には、R3は、-CO-NH-(CH2)m-R4（例えば、-CO-NH-ピリジル、-CO-NH-CH2-ピリジル、-CO-NH-t-ブチル、-CO-NH-イソプロピル、-CO-NH-フェニル、-CO-NH-CH2-フェニル、-CO-NH-シクロヘキシルまたは-CONH2）である。
【００１７】
好適には、R4は、水素、C3-8アルキル (例えば、t-ブチル、イソプロピル)、C3-8シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよいピリジルを表す。
【００１８】
R4が、場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよいピリジルを表す場合には、好適な任意の置換基は、HOC1-4アルキル（例えば、HOCH2）、アミノ（例えば、-CH2-NMe2）、-CH2-N(Me)(シアノエチル)、またはCH2ヘテロシクリル（例えば、CH2ピロリジン, CH2ピペリジン、もしくはCH2モルホリン）から選択される。
【００１９】
好適には、R3は、-NH-COO-R5（例えば、-NH-COO-t-ブチル）である。
【００２０】
好適には、R3は、-NH-CO-(CH2)n-R6（例えば、-NH-CO-フェニル、-NH-CO-CH2-フェニル、-NH-CO-シクロヘキシル、-NH-CO-CH2-t-ブチル、-NH-CO-ピリジル、-NH-CO-テトラヒドロピラニル、または-NH-CO-テトラヒドロフラニル）である。
【００２１】
好適には、R6は、C3-8アルキル（例えば、t-ブチル）、C3-8シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいピリジル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルである。
【００２２】
R6が、場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよいピリジルを表す場合には、任意の置換基は、HOC1-4アルキル（例えば、HOCH2）、CH2ヘテロシクリル（例えば、CH2ピロリジン、CH2ピペリジン、もしくはCH2モルホリン）、またはC1-4アルキルヘテロシクリル-CH2-（例えば、4-メチルピペラジン-CH2-）から選択されるのが好適である。
【００２３】
好適には、R3は、-C(H)(OH)-CF3である。
【００２４】
R3の縮合イミダゾール基の例としては、ベンゾイミダゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン、イミダゾ[4,5-b]ピリジン、イミダゾ[4,5-b]ピラジン、イミダゾ[4,5-c]ピリジン、プリン、イミダゾ[4,5-c]キノリン、ジヒドロイミダゾ[4,5-e][1,2,3]ベンゾトリアゾール、およびジヒドロイミダゾ[4,5-f]インダゾール（これらはすべて、場合により置換されていてもよい）が挙げられる。好適な任意の置換基は、ハロゲン（例えば、ClまたはF）；アルキル（例えば、メチル）、アルキルアミノ（例えば、NMe2、-CH2-NHMeまたは-CH2-NMe2）、ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル）、C1-4アルキルヘテロシクリル（例えば、4-メチルピペリジニル、または4-メチルピペラジン）；OC1-4アルキル（例えば、OCH3）；HOC1-4アルキル（例えば、HOCH2）；CH2NHC1-4アルキル; CH2N(C1-4アルキル)2またはCH2ヘテロシクリル（例えば、CH2ピロリジン、CH2ピペリジンまたはCH2モルホリン）から選択される１個または２個の置換基を含む。
【００２５】
好適には、R3は、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、イミダゾ[4,5-b]ピリジン、イミダゾ[4,5-c]ピリジン、イミダゾ[4,5-b]ピラジン、ジヒドロイミダゾ[4,5-f]インダゾール、イミダゾ[4,5-c]キノリン、またはジヒドロイミダゾ[4,5-e][1,2,3]ベンゾトリアゾールであり、これらの各々は、場合により、ハロゲン（例えば、ClまたはF）、アルキル（例えば、メチル）、アミノ（例えば、-CH2-NHMeまたは-CH2-NMe2）、ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル）、C1-4アルキルヘテロシクリル（例えば、4-メチルピペラジン）、OC1-4アルキル、（例えば、OCH3）、またはCH2ヘテロシクリル（例えば、CH2ピロリジン、もしくはCH2ピペリジン）から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
式(I)で表される化合物には、実施例１〜63の化合物およびそれらの誘導体が含まれる。
【００２７】
式(I)で表される化合物の具体的例としては、実施例17、18、19、20、28、30、33、43、44および51の化合物が挙げられる。
【００２８】
前記実施例のいくつかの化合物は、EP3に対してよりもEP1に対して選択的である。前記実施例のいくつかの化合物は10倍以上の選択性を有する。前記実施例のいくつかの化合物は30倍以上の選択性を有する。
【００２９】
式(I)で表される化合物の誘導体としては、塩、溶媒和物（水和物など）、塩の溶媒和物（水和物など）、式(I)で表される化合物のエステルおよび多型が挙げられる。式(I)の化合物の誘導体は製薬上許容される誘導体を含む。
【００３０】
本発明は、すべての幾何異性体、互変異性体および光学異性体、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含めて、式(I)で表されるすべての異性体およびその製薬上許容される誘導体を包含することを理解すべきである。式(I)の化合物に別のキラル中心が存在する場合、本発明はその範囲に、考えられるすべてのジアステレオ異性体およびその混合物を含むものとする。それぞれの異性体を慣用方法で互いに分離または分割してもよいし、あるいは、特定の異性体を従来の合成方法または立体特異的もしくは不斉合成により取得してもよい。
【００３１】
本発明はまた、同位体で標識した化合物をも含み、これらの化合物は、１個以上の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されている以外は、式(I)で表される化合物と同じである。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば2H、3H、11C、14C、18F、35S、123Iおよび125Iが挙げられる。
【００３２】
前記同位体および／または他の原子の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の製薬上許容される誘導体（例えば、塩）は本発明の範囲に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば3Hおよび／または14Cなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。3Hおよび14Cは、その調製の容易さおよび検出感度のために、有用であると考えられる。11Cおよび18F同位体はPET（陽電子断層撮影法）に有用である考えられ、また、125I同位体は、SPECT（シングルフォトンエミッションCT）に有用と考えられ、これらはすべて脳のイメージングに有用である。2Hのような、より重い同位体による置換は、優れた代謝安定性により得られるいくつかの治療上の利点、例えばin vivo半減期の増加または投薬必要量の低減を提供することができるため、いくつかの状況において有用であると考えられる。本発明の式(I)で表される同位体標識化合物は、一般に、以下のスキームおよび／または実施例に開示した手順を実施することにより、また、同位体未標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、調製することができる。
【００３３】
別に記載のない限り、本明細書では以下の定義を用いる。
【００３４】
用語「製薬上許容される誘導体」は、式(I)で表される化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または該塩もしくはエステルの溶媒和物、あるいは、受容者への投与後に式(I)の化合物を（直接または間接的に）もたらすことができる他の化合物を意味する。一態様においては、用語「製薬上許容される誘導体」は、製薬上許容される塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を意味する。別の態様では、用語「製薬上許容される誘導体」は、製薬上許容される塩を意味する。
【００３５】
医薬用途の場合、前述した誘導体は製薬上許容される誘導体であるが、その他の誘導体も、例えば式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体を調製する際に、利用することができる、と理解されよう。
【００３６】
製薬上許容される塩には、Berge、BighleyおよびMonkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されたものが含まれる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含めて、製薬上許容される塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。製薬上許容される有機塩基から得られる塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミンの塩、および環状アミンの塩が挙げられる。具体的な製薬上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（TRIS、トロメタモール）などが挙げられる。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂、から形成することもできる。本発明の化合物が塩基性であるとき、無機酸および有機酸などの製薬上許容される酸から塩を調製することができる。このような酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００３７】
式(I)で表される化合物は、結晶形または非結晶形のいずれで調製してもよく、場合により水和または溶媒和していてもよい。本発明の範囲には、化学量論的水和物だけでなく、可変量の水を含む化合物も含まれる。
【００３８】
好適な溶媒和物としては、製薬上許容される溶媒和物、例えば、水和物が挙げられる。
【００３９】
溶媒和物は、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物を含む。
【００４０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表すために用いる。
【００４１】
式(I)で表される化合物は、以下に示すスキームおよび実施例に記載するように調製することができる。下記の方法は本発明のもう一つの態様を構成する。
【００４２】
例えば、式(II)で表される化合物は以下のスキームに示す一般的経路により調製することができる：
【化２】
2009538278.tif 000004
【００４３】
上記式中、R1、XおよびR2は、式(I)の化合物について定義した通りであり、L1およびL2は、好適な脱離基（例えば、ブロモおよびヨードから選択されるハロ基など）であり、P1およびP2は、当業者には周知の好適な保護基であって、例えば、P1およびP2は、好適にはC1-4アルキル、または場合により置換されていてもよいベンジルである（例えば、Xが酸素を表すとき、P1は好適にはベンジルである）。
【００４４】
工程（i）の好適な条件は、ジクロロメタンのような好適な溶剤中で式(III)の化合物を三臭化リンにより処理することを含む。
【００４５】
工程(ii)は、式（IV）の化合物を式（V）の化合物と反応させて式(VI)の化合物を形成させることを含んでなり、その好適な条件は、好適な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で式(IV)の化合物を活性型亜鉛により処理した後、得られた試薬をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)の存在下で式(V)の化合物に添加することを含む。
【００４６】
工程(iii)における保護基P1の除去は、N,N-ジメチルホルムアミド中でナトリウムメタンチオラートと一緒に加熱することにより達成することができる。当業者であれば、この手順によりP2基の消失も起こりうることが理解されよう。保護基は従来の手段により除去してもよい。
【００４７】
工程(iv)は、典型的には、式(VI)の化合物をR2の好適な供給源（ここで、R2は、式(I)の化合物について定義した通りである）と反応させることにより実施することができる。R2の好適な供給源として、限定するものではないが、R2OH、R2Br、R2OTsおよび R2OMsが挙げられる。R2の供給源がR2Brのとき、好適な反応条件は、好適な溶剤、例えばアセトンまたはN,N-ジメチルホルムアミド中で塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に加熱することを含む。これとは別に、工程(iv)は、光延（Mitsunobu）反応の条件（Ph3P/ジイソプロピルアゾジカルボキシラート）下でR2OHと反応させることにより実施してもよい（O. Mitsunobuら、Bull. Chem. Soc. Japan, 40, 935 (1967); O. Mitsunobu, Y. Yamada, 同上 2380）。
【００４８】
工程(v)は、典型的には、当業者には周知の好適な脱保護方法により、保護基P2を除去することを含んでなる。エステルを脱保護して対応するカルボン酸を形成する条件は、当業者には周知であり、溶剤、例えばアルコール中で好適な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下に加熱することを含む。
【００４９】
上記経路に代わり、式(II)の化合物は、スキームIIに示す一般的経路により調製することもできる：
【化３】
2009538278.tif 000005
【００５０】
上記式中、R1、XおよびR2は式(I)の化合物について定義した通りであり、P3は好適な保護基（例えば、メチルまたはエチル）であり、L3は脱離基（例えば、Br）であり、P4は活性化基、例えばボロン酸またはボロン酸エステルであり、L5は脱離基（例えば、Cl）である。
【００５１】
工程(i)は、式(VII)の化合物をR2L3と反応させることにより実施することができる。好適な反応条件は、上記化合物を一緒に、好適な溶剤、例えばアセトン中で塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下に加熱することを含む。
【００５２】
L4がB(OH)2を表すとき、工程(ii)を実施するには、従来の方法に従い、対応する式(VIII)のヨードベンゼンから、臭化イソプロピルマグネシウムで処理し、次に不活性雰囲気において無水条件下でテトラヒドロフランのような好適な溶剤中でホウ酸トリメチルにより処理し、その後塩酸水溶液で処理する。L4がボロン酸エステルを表すときには、工程(ii)を同様の条件下で実施することができるが、例えば、ホウ酸トリメチルの代わりにイソプロピルテトラメチルジオキサボロランを用いる。
【００５３】
L5がクロロであるとき、工程(iii)は、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中で式(X)の化合物を塩化チオニルと反応させることにより、実施することができる。
【００５４】
工程(iv)は、典型的には、式(IX)の化合物と式(XI)の化合物との反応により実施することができる。好適には、式(IX)の化合物はボロン酸［L4がB(OH)2］またはボロン酸エステル［L4が例えば4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン］である。
【００５５】
式(IX)の化合物がボロン酸またはボロン酸エステルであり、L5がクロロを表すとき、工程(iv)は、典型的には、上記の中間体を、好適な溶剤系（例えば、トルエン／エタノール1:1〜15:1）中でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下に加熱することを含んでなる。
【００５６】
工程(v)は、典型的には、当業者に周知の好適な脱保護方法により保護基P3を除去することを含んでなる。対応するカルボン酸を取得すべくエステルの脱保護を実施する条件は、当業者には周知であり、溶剤（例えばアルコール）中で好適な塩基（例えば水酸化ナトリウム水溶液）の存在下に加熱することを含む。
【００５７】
当業者であれば、式(I)の化合物が対応する式(II)のカルボン酸誘導体から誘導できることは理解されよう。例えば、R3がアミド（例えば、-CO-NH-(CH2)m-R4）である化合物を調整するには、カルボン酸の活性化、例えば酸塩化物の形成（例えば、カルボン酸と塩化チオニルとの反応による）、またはHOBt（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下でEDAC（N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩）による活性化（実施例に詳述する）後、それぞれアミンと反応させる。その他の誘導体は、例えばR3がNHCO2R5であるとき、好適なアルコールとのクルチウス（Curtius）反応（P.A.S. Smith, Org. React. 3, 337-449 (1946)およびJ.H. Saunders, R. J. Slocombe, Chem. Rev. 43, 205 (1948)）を用いて取得することができる。また、R3がNHCO(CH2)nR6である誘導体は、好適なアルコールとの前記クルチウス反応後、得られたカルバメートの脱保護、次いで酸塩化物のようなカルボン酸誘導体との反応により、調製することもできる。
【００５８】
R3が、場合により置換されていてもよい二環系もしくは三環系を形成すべく縮合されたイミダゾール部分である式(I)の化合物［以後、式(I)aの化合物と呼ぶ］は、例えばA. Czarnyら、J. Het. Chem., 1996, 33(4), 1393-1398に記載された方法により、下記のスキームIIIに従って、式(XII)の化合物から調製することができる：
【化４】
2009538278.tif 000006
【００５９】
上記式中、R1、R2およびXは、式(I)の化合物について定義した通りであり、Aは、例えば、フェニル、ピリジン、キノリン、またはチオフェンであり、R12およびR13は各々、水素または置換基を表す。
【００６０】
工程(i)は、典型的には、好適な溶剤（例えばエタノール）中で中間体を一緒に加熱することにより実施することができる。
【００６１】
式(XII)の化合物は、周知の方法、例えば実施例に記載の方法により、式(II)の対応するカルボン酸から調製することができる。好適な方法は、式(II)の化合物を塩化チオニルと、次にアンモニアと、続いてオキシ塩化リンと、その後メタノール中のナトリウムメトキシドと順次反応させることを含む。
【００６２】
R3がイミダゾールである式(I)の化合物は、実施例に記載するように、式(XII)の化合物を好適な試薬、例えば2,2-ビス(メチルオキシ)エタンアミン（アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール）と反応させることにより調製することができる。
【００６３】
式(III)、(V)、(VII)、(X)および(XIII)の化合物は、市販されているか、または周知の方法により調製することができる。
【００６４】
従って、本発明はまた、式(I)：
【化５】
2009538278.tif 000007
【００６５】
［式中、
R1は、ハロゲンを表し、
Xは、酸素または硫黄を表し、
R2は、イソブチルまたは場合により置換されていてもよいベンジルを表し、
R3は、-CO-NH-(CH2)m-R4、-NH-COO-R5、-NH-CO-(CH2)n-R6、-C(H)(OH)-CF3を表すか、
またはR3は、場合により置換されていてもよいイミダゾリルを表し、ここで該イミダゾール環は、場合により置換されていてもよい二環系もしくは三環系を形成すべく縮合されていてもよく、
R4は、水素、C3-8アルキル、C3-8シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、または場合により置換されていてもよいピリジルを表し、
R5は、t-ブチルを表し、
R6は、C3-8アルキル、C3-8シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいピリジル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルを表し、
mおよびnは、独立して0または1を表す］
で表される化合物またはその誘導体の調製方法を提供し、前記方法は、
式(II):
【化６】
2009538278.tif 000008
【００６６】
［式中、R1、R2およびXは、式(I)の化合物について定義した通りである］
の化合物を式(I)の化合物に変換すること、
必要であれば、任意の順序で、
基R3を別の基R3に変換すること、および／または
脱保護を実施すること、および／または
その誘導体を形成させること、
を含んでなる。
【００６７】
反応中間体および式(I)の化合物のいずれかにおける特定の置換基は、当業者に周知の従来方法により他の置換基に変換することができる。このような変換の例として、エステルの加水分解およびカルボン酸のエステル化が挙げられる。このような変換は当業者には周知であり、例えばRichard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 第２版、Wiley-VCH, ISBN 0-471-19031-4に記載されている。
【００６８】
当業者であれば、前記手順のいずれかの工程中に特定の反応性置換基を保護する必要があることは理解されよう。当業者は、いつ保護基が必要であるかを認識するであろう。標準的な保護および脱保護技術、例えばGreene T.W.‘Protective groups in organic synthesis’, New York, Wiley (1981)に記載されるような技術を用いることができる。例えば、カルボン酸基はエステルとして保護される。このような基の脱保護は、当技術分野で周知の従来方法を用いて行う。慣用手段により保護基を相互変換しうることも理解されよう。
【００６９】
本発明の化合物は、EP1受容体に結合し、該受容体のアンタゴニストである。従って、本発明の化合物は、EP1受容体でのPGE2の作用により媒介される症状を治療するのに有用であると考えられる。
【００７０】
EP1受容体でのPGE2の作用により媒介される症状の１つは疼痛であり、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、片頭痛に伴う疼痛、緊張性頭痛および群発性頭痛、機能性腸疾患に伴う疼痛、腰痛および頸部痛、捻挫および挫傷に伴う疼痛、交感神経性持続性疼痛、筋炎、インフルエンザまたはその他のウイルス感染（感冒など）に伴う疼痛、リウマチ熱に伴う疼痛、心筋性虚血に伴う疼痛、術後痛、頭痛、歯痛および月経困難症などが挙げられる。
【００７１】
慢性関節痛の症状としては、慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎が挙げられる。
【００７２】
機能性腸疾患に伴う疼痛としては、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が挙げられる。
【００７３】
神経障害性疼痛症候群としては、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異性腰痛、多発性硬化症疼痛、繊維筋痛症、HIV関連性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、ならびに、身体的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症による疼痛が挙げられる。さらに、神経障害性疼痛の症状には、「チクチクする痛み」（pins and needles）のような、通常は痛くない感覚に伴う疼痛（感覚異常および知覚不全）、触覚に対する感受性の増大（知覚過敏）、無害の刺激後の疼痛感（動的、静的、熱または低温異痛症）、有害な刺激に対する感受性の増大（熱、低温、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後も続く疼痛感（痛覚過敏）、または選択性感覚経路の不在もしくは欠損（痛覚鈍麻）も含まれる。
【００７４】
EP1受容体でのPGE2の作用により媒介されるその他の症状としては、熱、炎症、免疫疾患、異常血小板機能性疾患（例：閉塞性血管疾患）、不能または勃起不全、骨代謝異常または骨吸収異常を特徴とする骨疾患、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）およびシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤の血行学的副作用、心血管疾患、神経変性疾患および神経変性、外傷後の神経変性、耳鳴、オピオイド（例：モルヒネ）、CNS抑制薬（例：エタノール）、精神刺激薬（例：コカイン）およびニコチンなどの依存性誘発薬剤への依存、１型糖尿病の合併症、腎機能障害、肝機能障害（例：肝炎、肝硬変）、胃腸機能障害（例：下痢）、大腸癌、過活動膀胱および切迫尿失禁が挙げられる。
【００７５】
炎症の症状としては、皮膚の症状（例：日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）、眼病、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および眼組織に対する急性損傷による症状（例：結膜炎）、炎症性肺疾患（例：喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、胃腸管疾患（例：アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡様胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸管症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流性疾患）、臓器移植、ならびに炎症性要素を含むその他の症状、例えば血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、シェーグレン症候群が挙げられる。
【００７６】
免疫疾患としては、自己免疫疾患、免疫不全症または臓器移植が挙げられる。式(I)の化合物は、HIV感染の潜伏期を長くするのにも有効である。
【００７７】
骨代謝異常または骨吸収異常を特徴とする骨疾患としては、骨粗しょう症（特に、閉経期後骨粗しょう症）、高カルシウム血症、副甲状腺亢進、骨パジェット病、骨溶解、骨転移を伴うまたは伴わない悪性疾患の高カルシウム血症、慢性関節リウマチ、歯周炎、変形性関節病、骨痛、オステオペニア、癌悪液質、結石症（calculosis）、結石症（lithiasis）（特に尿石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が挙げられる。
【００７８】
心血管疾患としては、高血圧または心筋虚血、機能性または器官性静脈不全、静脈瘤治療、痔疾、および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血性ショック）が挙げられる。
【００７９】
神経変性疾患としては、痴呆、具体的には変性痴呆（例えば、老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ALS、運動ニューロン疾患など）、血管性痴呆（例えば、多発脳梗塞性痴呆など）、ならびに頭蓋空間を占める病変、外傷、感染および関連症状（例えば、HIV感染）、代謝、毒素、無酸素およびビタミン欠損症に伴う痴呆、および加齢に伴う軽度の認知障害、具体的には加齢関連記憶障害が挙げられる。
式(I)の化合物はまた、神経保護の治療、ならびに、発作、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などのような外傷後の神経変性の治療にも有用であると考えられる。
【００８０】
１型糖尿病の合併症としては、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが挙げられる。
【００８１】
腎機能障害としては、腎炎、具体的には、メサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が挙げられる。
【００８２】
式(I)の化合物はまた、利尿作用を有する薬剤の調製にも有用であると考えられる。
【００８３】
ここで、治療という用語は、別に明記されない限り、確定された症状の治療と予防的治療の両方を含むと理解すべきである。
【００８４】
本発明の別の態様によれば、ヒトまたは動物の医療に使用するための式(I)の化合物またはその製薬上許容される誘導体が提供される。
【００８５】
本発明の別の態様によれば、EP1受容体でのPGE2の作用により媒介される症状の治療に使用するための式(I)の化合物またはその製薬上許容される誘導体が提供される。
【００８６】
本発明のさらに別の態様によれば、EP1受容体でのPGE2の作用により媒介される症状を有するヒトまたは動物被験体の治療方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される誘導体を該被験体に投与することを含んでなる、上記方法が提供される。
【００８７】
本発明のさらに別の態様によれば、疼痛、炎症性疾患、免疫学的疾患、骨疾患、神経変性疾患、または腎疾患を有するヒトまたは動物被験体の治療方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される誘導体を該被験体に投与することを含んでなる、上記方法が提供される。
【００８８】
本発明のさらにまた別の態様によれば、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、または内蔵痛を有するヒトまたは動物被験体の治療方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される誘導体を該被験体に投与することを含んでなる、上記方法が提供される。
【００８９】
本発明の別の態様によれば、EP1受容体でのPGE2の作用により媒介される症状の治療を治療するための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００９０】
本発明の別の態様によれば、疼痛、炎症性疾患、免疫学的疾患、骨疾患、神経変性疾患、または腎疾患のような症状を治療または予防するための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００９１】
本発明の別の態様によれば、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、または内蔵痛のような症状を治療または予防するための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００９２】
式(I)の化合物またはその製薬上許容される誘導体は、医薬組成物の形態で投与するのが好都合である。このような組成物は１種以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して通常の方法で使用するために提供される。
【００９３】
従って、本発明の別の態様では、式(I)の化合物またはその製薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００９４】
ヒトを治療する場合、式(I)の化合物またはその製薬上許容される誘導体の推奨される1日量は、0.01〜80mg/kg（体重）、さらに具体的には１日当たり0.01〜30mg/kg（体重）、例えば1日当たり0.1〜10mg/kg（体重）であり、これは単回用量、または分割用量（例えば、1日当たり１〜4回）のいずれで投与してもよい。成人についての用量の範囲は、一般に8〜4,000mg/日、さらに具体的には8〜2,000mg/日、例えば20〜1,000mg/日（例：35〜200mg/日）である。
【００９５】
宿主に投与される式(I)の化合物の正確な量は、担当医の判断に委ねられることになる。しかし、用いられる用量は、患者の年齢や性別、治療しようとする具体的症状およびその重症度、ならびに投与経路などの多数の要因に応じて変動しうる。
【００９６】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される誘導体は、任意の好適な方法による投与のために製剤化することができる。これらは、吸入による投与、または経口、局所、経皮もしくは非経口投与用に製剤化することができる。医薬組成物は、式(I)の化合物およびその製薬上許容される誘導体の制御放出を可能にするような形態をとりうる。
【００９７】
経口投与の場合、前記医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて通常の手段により調製された錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、粉剤、溶液剤、シロップ剤もしくは懸濁液剤の形態をとりうる。
【００９８】
経皮投与の場合には、前記医薬組成物は、経皮イオン導入パッチのような経皮パッチ剤の形態で投与することができる。
【００９９】
非経口投与の場合には、前記医薬組成物は、注射または連続注入（例えば、静脈内、血管内もしくは皮下）として投与することができる。このような組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液もしくは乳濁液などの形態をとることができ、沈殿防止剤、安定剤および／または分散助剤のような配合剤を含有していてもよい。注射による投与の場合には、該組成物は、好ましくは防腐剤を添加した1回量または複数回量の形態をとることができる。あるいはまた、非経口投与の場合、活性成分は好適なビヒクルを用いて再調製するための粉末形態であってもよい。
【０１００】
本発明の化合物はまたデポー製剤として製剤化することもできる。このような長時間作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋内）により、または筋内注射により投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性の誘導体（例えば難溶性の塩）として製剤化することができる。
【０１０１】
本発明で用いるEP1受容体化合物は、別の治療薬、例えば、COX-2（シクロオキシゲナーゼ-2）阻害剤、例えばセレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、COX-189または2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルフォニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン（WO99/012930）；5-リポキシゲナーゼ阻害剤；NSAID（非ステロイド性抗炎症薬）、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンもしくはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；DMARD（疾患修飾性抗リウマチ薬）、例えばメトトレキセート；アデノシンA1受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；NMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体モジュレーター、例えばグリシン受容体アンタゴニスト；電位依存性カルシウムチャネルのα2δ-サブユニットに対するリガンド、例えばガバペンチンおよびプレガバリン；三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン；ニューロン安定性抗てんかん薬；モノアミン作動性摂取阻害薬、例えばベンラファキシン；麻薬性鎮痛薬；局所麻酔薬；5HT1アゴニスト、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンもしくはリザトリプタンなどのトリプタン類；ニコチンアセチルコリン（nACh）受容体モジュレーター；グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、NR2Bサブタイプのモジュレーター；EP4受容体リガンド； EP2受容体リガンド；EP3受容体リガンド；EP4アゴニストおよびEP2アゴニスト；EP4アンタゴニスト；EP2アンタゴニストおよびEP3アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体リガンド；およびプリン作動性受容体リガンド、例えば、P2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7またはP2X4/7でのアンタゴニストなど。本化合物を別の治療薬と組み合わせて用いる場合には、化合物を任意の好適な経路により順次または同時に投与することができる。
【０１０２】
その他のCOX-2阻害薬は米国特許第5,474,995号、米国特許第5,633,272号；米国特許第5,466,823号、米国特許第6,310,099号、および米国特許第6,291,523号；ならびに、WO 96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO 99/12930、WO 00/26216、WO 00/52008、WO 00/38311、WO 01/58881およびWO 02/18374に開示されている。
【０１０３】
従って、本発明は、別の態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容される誘導体とさらに別の治療薬とを含む組合せ物を提供する。
【０１０４】
前記の組合せ物は、医薬製剤の形態で使用できるように提供されるのが好都合である。従って、製薬上許容される担体または賦形剤と一緒に前記のような組合せ物を含む医薬製剤は、本発明のさらに別の態様を構成する。このような組合せ物の個々の成分は、別々のまたは組合せ医薬製剤として順次または同時に投与することができる。
【０１０５】
式(I)の化合物またはその製薬上許容される誘導体を、同じ症状に対して活性を示す第２の治療薬と組み合わせて用いる場合には、各化合物の用量は、その化合物を単独で用いるときとは違っていてもよい。適切な用量は当業者によって容易に決定されよう。
【０１０６】
現在のところ、本発明の化合物について毒物学的作用は観察されていない。
【０１０７】
限定するものではないが、特許および特許出願など、本明細書で引用されるすべての刊行物は、個々の刊行物が具体的かつ個々に、参照として全文が本明細書に組み込まれることが示されているのと同様に、参照として本明細書に組み込まれるものとする。
【０１０８】
以下の非限定的実施例により、薬理学的に活性の本発明の化合物の調製を説明する。
【実施例】
【０１０９】
当業者は、化合物が塩酸塩と命名される場合、単離された反応生成物の化学量論がその調製上の性質のために未決定であることを理解するだろう。そのため、化合物を塩酸塩と命名して、xHCl（ここで、ｘは0〜3で、該塩の化学量論を表す）のように表示している。
【０１１０】
略語
AcOH（酢酸）、Bn（ベンジル）、Boc（tert-ブトキシカルボニル）、Bu、Pr、iPr、Me、Et（ブチル、プロピル、イソプロピル、メチル、エチル）、DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、DCM/MDC（ジクロロメタン）、DME（エチレングリコールジメチルエーテル）、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、DMP（Dess-Martin periodinane：デス・マーチン・ペルヨージナン）、DPPA（ジフェニルホスホリルアジド）、EDAC/EDC（N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド）、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）、EtOAc（酢酸エチル）、EtOH（エタノール）、Et2O（ジエチルエーテル）、HOBT/HOBt（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）、HPLC（高圧液体クロマトグラフィー）、IPA（イソプロパノール）、LCMS（液体クロマトグラフィー／質量分光法）、MDAP（Mass Directed Auto Preparation：質量分析に基づく自動分離）、MeOH（メタノール）、ML（母液）、NMR（核磁気共鳴（スペクトル））、NMP（n-メチルピロリドン）、Ph（フェニル）、PhCH3（トルエン）、i-PrOH（イソプロパノール）、pTSA（パラ-トルエンスルホン酸）、ppt（沈殿物）、RT/Rt（保留時間）、SM（出発物質）、SPE（固相抽出−シリカカートリッジクロマトグラフィー）、TBAF（フッ化テトラブチルアンモニウム）、TBME（t-ブチルメチルエーテル）、TEA（トリエチルアミン）、TFA（トリフルオロ酢酸）、TFAA（無水トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）、s（一重線：singlet）、d（二重線：doublet）、dd（二重二重線：double doublet）、t（三重線：triplet）、q（四重線：quartet）、m（多重線：multiplet）、br（広幅：broad）。
【０１１１】
反応生成物の精製
本明細書において、下記実施例の反応の後処理および生成物の精製には慣用の技術を用いることができる。
【０１１２】
下記実施例において有機層または有機相の乾燥について述べるとき、これは、従来の技術に従い硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで溶液を乾燥した後、乾燥剤を濾過することを意味する。一般に、生成物は、溶媒を減圧下で蒸発させて除去することにより取得することができる。
【０１１３】
実施例の精製は、好適な溶剤を用いたクロマトグラフィーおよび／または再結晶などの慣用方法により実施することができる。クロマトグラフィー法は、当業者には周知であり、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、HPLC（高性能液体クロマトグラフィー）、およびMDAP（質量分析に基づく自動分離、また、質量分析に基づくLCMS精製ともいう）などが挙げられる。MDAPは、例えば、W. Goetzingerら、Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162に記載されている。
【０１１４】
用語「Biotage（登録商標）」、「Biotage 75」および「Biotage SP4（登録商標）」は、本明細書で用いるとき、予め充填したシリカゲルカートリッジを用いた市販の自動化精製システムを意味する。用語FLEX（またはParallel Flex）は、本明細書で用いるとき、パラレルHPLC精製システムを意味する。
【０１１５】
LCMS
実施例の調製に際し、以下に示すLCMS条件を用いた。
【０１１６】
ソフトウエア
Waters MassLynxバージョン4.0 SP2
カラム
用いるカラムは、Waters Atlantisであり、その寸法は4.6mm x 50mmである。固定相の粒径は3mである。
【０１１７】
溶剤
A：水性溶剤 ＝ 水＋0.05％ギ酸
B：有機溶剤 ＝ アセトニトリル＋0.05％ギ酸
方法
用いる一般的方法は5分のランタイムを有する。
【０１１８】
2009538278.tif 000009
保持時間はすべて分で測定する。
【０１１９】
調製法
説明１
6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸ナトリウム（D1）
【化７】
2009538278.tif 000010
【０１２０】
工程(a)  4-クロロ-2-ヨードフェノール
窒素下、温度０〜５℃を維持するような速度で、4-クロロ-2-ヨードアニソール（1025g）のジクロロメタン（10.3L）溶液に三臭化ホウ素（1349g）を添加した。次に、この溶液を20℃に温め、HPLCにより反応が完了するまで約19時間攪拌した。この有機溶液を水（8.2L）に添加した後、混合物を5℃〜10℃に冷却した。DCM（770ml）を添加し、得られた二相混合物を５℃で15分攪拌し、22℃に温め、最後に22℃で20分攪拌した後、相を分離した。分離した有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（3.1L）、次に水（3.1L）で洗浄した後、ブュッヒ（Buchi）で蒸発させることにより標題化合物（963.6g）を得た。
【０１２１】
工程(b)  6-(クロロメチル)-2-ピリジンカルボン酸エチル
氷水浴を用いて温度を10〜15℃に維持しながら、MDC（200ml）中の6-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジンカルボン酸エチル（28.5g）の攪拌溶液に約15分かけて塩化チオニル（13.8ml）を添加した。添加が終了したら、混合物を室温で１時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をトルエン（200ml）／飽和重炭酸ナトリウム溶液（200ml）間で分配した。層を分離し、有機相を水（150ml）で洗浄した。溶剤を蒸発させたところ、淡色の油状物が残り、これは静置すると固化した（31.3g）。
【０１２２】
工程(c)  4-クロロ-1-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-2-ヨードベンゼン
【化８】
2009538278.tif 000011
【０１２３】
アセトン（8.1L）中に溶解した4-クロロ-2-ヨードフェニル（899g、1当量）と4-クロロ-2-フルオロベンジルブロミド（700g、1.02当量）の溶液に無水炭酸カリウム（926g）を添加した。次に、攪拌したこの懸濁液を30分間加熱還流した。HPCLにより0.12％の出発物質が観察された。生成物混合物を20〜25℃に冷却した。HPLCから出発物質の完全な消費がわかった。次に、濾過により無機物質を除去した。残留物をアセトン（3.6L）で洗浄した後、合わせた濾液と洗液を常圧蒸留により1/5容量にまで濃縮した。イソオクタン（4.5L）を添加し、常圧蒸留により1/5容量にまで再濃縮した。これをもう１回繰り返した。次に、溶液を85℃から75℃に冷却した。沈殿は一切生じなかった。このバッチを30分かけてさらに55℃に冷却し、不動性（immobile）懸濁液を形成させた。バッチを65℃に再加熱すると、懸濁液が薄められた。次に、バッチを30分かけて55℃に冷却した。これによって、可動性（mobile）懸濁液と共に、より制御された沈殿が生じた。
【０１２４】
次に、バッチを30分かけて20℃に冷却した。これにより、生成物の膜が容器の表面全体に形成されたが、懸濁液は可動性のままであった。次いで、混合物を20℃で一晩攪拌した。その後、混合物を30分かけて−5℃に冷却してから、−5℃で1.5時間熟成させた。容器の底に堅い膜(crust)が形成された。母液を4回再循環させることにより、この物質を除去した。堅い膜を移動したとき、攪拌器に押し込められたためにガイドの上部でこれが破砕した。長いへらを用いて手で破砕した後、これを母液の最後の再循環により容器から除去した。その後、濾過により固体を回収した。−5℃に冷却したイソオクタン（1.5L）で濾過ケークを洗浄した。その後、恒量になるまで45℃で固体を真空乾燥した。収量：1312.4g。
【０１２５】
工程(d)  2-(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
【化９】
2009538278.tif 000012
【０１２６】
反応１
N2下で4-クロロ-1-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-2-ヨードベンゼン（18.8g）を乾燥THF (188ml)に溶解し、この溶液をドライアイス／アセトン浴中で−10℃に冷却した。この冷却溶液に塩化イソプロピルマグネシウム（ジエチルエーテル中の2M溶液を47ml）を滴下しながら23分かけて添加したが、その際、反応温度を−10℃（添加時の最高温度：−9℃、添加時の最低温度：−12℃）に維持した。添加終了後、残留塩化物（塩化イソプロピルマグネシウム）を、乾燥THF (5mL)を用いて反応物へと洗浄した。反応混合物を-10℃で15分攪拌した後、イソプロピルテトラメチルジオキサボロラン（23ml）を一度に添加した。反応発熱量（-10℃から５℃）。冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温度まで上昇させた。静的N2流下、反応物を周囲温度で一晩攪拌した。
【０１２７】
混濁した反応混合物を50％飽和塩化アンモニウム溶液（188ml）の添加によりクエンチ（反応停止）した後、混合物を攪拌してから分離した。水相をTHF（50ml）で再抽出した。増量した有機相を水（190ml）で洗浄した。エマルジョンが形成された。固体NaClを添加してエマルジョンを破壊したが、分離を完成させるためにエアガンを用いた加熱を必要とした。THF溶液（まだわずかに混濁）を減圧下に40℃で蒸発させると、湿潤固体が残った。イソプロピルアルコール（50ml）を添加後、再ストリッピングすると、白色固体が残った。イソプロピルアルコール（20ml）を添加した後、白色スラリーを氷浴中で30分冷却した。固体を濾過し、母液で洗浄した後、IPA（10ml、低温）によりパッド上で洗浄してから、該パッド上で乾燥吸引した。固体を皿に移し、週末を通して50℃の真空オーブンで乾燥することにより標題生成物（16.77g）を得た。NMRにより純粋な生成物であることがわかった。
【０１２８】
反応２
乾燥THF (200ml)中の4-クロロ-1-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-2-ヨードベンゼン（20g、50mmol）の溶液を−10℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（THF中2M、50ml、100mmol）を滴下しながら約15分かけて添加した後、混合物を−10℃で15分攪拌した。2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,3-ボロラン（24.4ml、120mmol）を添加し、混合物を室温まで上昇させた後、これを18時間攪拌した。TMBE（200ml）と飽和NH4Cl（200ml）を添加した後、層を分離させた。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させると、白色の半固体が残った。イソへキサン（50ml）でトリチュレートすることにより、白色固体が得られた。この固体を濾過し、イソヘキサン（20ml）で洗浄した後、50℃の真空オーブンで18時間乾燥したところ、標題化合物（16.2g）が得られた。
【０１２９】
反応３
乾燥THF (200ml)中の4-クロロ-1-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}-2-ヨードベンゼン（20g、50mmol）の溶液を−10℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ジエチルエーテル中2M、50ml、100mmol）を滴下しながら約15分かけて添加した後、混合物を−10℃で15分攪拌した。2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,3-ボロラン（24.4ml、120mmol）を添加し、混合物を室温まで上昇させた後、これを18時間攪拌した。TMBE（200ml）と飽和NH4Cl（200ml）を添加した後、層を分離させた。有機相を水（200ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥して蒸発させると、白色の半固体が残った。イソへキサン（50ml）でトリチュレートすると白色固体が得られ、この固体を濾過し、イソヘキサン（20ml）で洗浄した後、50℃の真空オーブンで18時間乾燥したところ、標題化合物（16.4g）が得られた。
【０１３０】
工程(e)  6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル
【化１０】
2009538278.tif 000013
【０１３１】
反応１
トルエン（75ml）およびエタノール（５ml）中の2-(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（８g）、6-(クロロメチル)-2-ピリジンカルボン酸エチル（４g）、K2CO3（5.6g）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.2g）の混合物を80〜90℃で４時間攪拌し加熱した。SM（出発物質）の完全な消費が起こり、生成物と何らかのホモカップリング体が形成された。混合物を室温まで冷却し、水（100ml）を添加後、混合物を5分激しく攪拌した。これにより透明な二相混合物が形成された。層を分離させ、水相を水（100ml）で洗浄した。溶剤を蒸発させると、黄褐色の固体（11g）が残った。
【０１３２】
粗生成物のさらに別のバッチを以下のようにして調製した。トルエン（150ml）およびエタノール（10ml）中の2-(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（16g）、6-(クロロメチル)-2-ピリジンカルボン酸エチル（８g）、K2CO3（11.2g）およびPd(PPh)4（テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2.4g）の混合物を80〜90℃で6時間攪拌および加熱した。HPLCにより、SM（出発物質）の完全な消費と、生成物および何らかのホモカップリング体の形成が明らかになった。混合物を室温まで冷却し、水（150ml）を添加後、混合物を5分激しく攪拌した。これにより透明な二相混合物が形成された。各層を分離し、水相を水（150ml）で洗浄した。溶剤を蒸発させると、黄褐色の固体（22g）が残った。
【０１３３】
２つのバッチを合わせ、MDC（ジクロロメタン、200ml）に溶解した。溶液を濾過することにより少量の不溶性物質を除去した。溶液を蒸発させ、残留物を熱時濾過によりエタノール（170ml）から再結晶化した。溶液を2時間かけて室温まで冷却し、次に2時間かけて０〜５℃に冷却した後、固体生成物を濾過し、エタノール（25ml）で洗浄後、18時間かけて45℃の真空オーブンで乾燥することにより、標題化合物（21.2g）を得た。HPLCによりいくらかの不純物が認められた。
【０１３４】
反応２
トルエン（55ml）とエタノール（55ml）を2-(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（11g、27mol）、6-(クロロメチル)-2-ピリジンカルボキン酸エチル（5.5g、27mol）、K2CO3（7.7g、54mol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.65g、5 mol％）の混合物に添加した後、混合物を80〜90℃に1時間加熱した。さらにトルエン（55ml）を添加し、混合物を室温まで冷却した。水（100ml）を添加し、混合物を5分激しく攪拌した。各層を分離し、有機相を水で洗浄した。溶剤を蒸発させることにより、茶色の半固体を得た。粗物質を熱時濾過によりエタノール（75ml）から再結晶化した。濾液を2時間かけて0.5℃に冷却した。生成物を濾過し、エタノールで洗浄後、50℃の真空オーブンで一晩乾燥した。7ｇのサンプルをシリカゲル（70g）でのクロマトグラフィーにかけ、MDCで溶離して精製した（100ml画分を回収）。画分2〜14を合わせ、蒸発させると白色固体が得られ、これをエタノール（25ml）から再結晶化した。
【０１３５】
工程(f)  6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸ナトリウム
6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル（２g）を還流下でエタノール（15m）に溶解した。2M水酸化ナトリウム（3.4ml）を添加し、この溶液を還流下で30分加熱した。HPLCにより残留出発物質は認められなかった。溶液を濾過し、フィルターを加温エタノール（5ml）と水（5ml）の混合物で洗浄した。合わせた濾液と洗液を還流下で再加熱し、水（15ml）を約5分かけて滴下しながら添加した後、得られた透明な溶液をゆっくりと室温まで冷却させた。生成物は約35℃で急速に結晶化した。得られた濃い懸濁液を20〜25℃に冷却し、１時間攪拌した。生成物を単離し、エタノール：水1:3（20ml）で洗浄した後、真空下、50℃で一晩乾燥することにより、標題化合物（1.94g）を得た。
【０１３６】
説明２
1-クロロ-4-[(2-メチルプロピル)オキシ]ベンゼン（D2）
【化１１】
2009538278.tif 000014
【０１３７】
DMF（150mL）中の4-クロロフェノール（25g、0.194mol）、K2CO3（32g、0.23mol）および臭化イソブチル（21.5mL、0.214mol）を90℃で一晩加熱した。さらに臭化イソブチル（10mL）を添加し、混合物をさらに6時間攪拌した。次に、この混合物を冷却し、水で希釈した後、EtOAcで抽出（x3）した。合わせた有機相を乾燥（MgSO4）し、蒸発させることにより、標題化合物を得た。
【０１３８】
1HNMR(CDCl3): δ 7.23-7.19 (2H, m)、6.83-6.79 (2H, m)、3.67 (2H, d, J= 6.4)、2.09-2.03 (1H, m)、1.01 (6H, d, J=6.8)。
【０１３９】
説明３
4-クロロ-2-ヨード-1-[(2-メチルプロピル)オキシ]ベンゼン（D3）
【化１２】
2009538278.tif 000015
【０１４０】
1-クロロ-4-[(2-メチルプロピル)オキシ]ベンゼン（33.3g、0.18mol；D2に記載のように調製したものでよい）、ヨウ素（23g、0.09mol）およびセレクトフルオル（selectfluor）（63.7g、0.18mol）を乾燥アセトニトリル（500mL）中で、溶液が脱色されるまで室温で攪拌した。浴温を＜30℃に維持しながら、回転蒸発器で溶剤を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルとチオ硫酸ナトリウム溶液の間で分配し、有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥後、蒸発させることにより、褐色の液体として標題化合物を得た。
【０１４１】
1HNMR(CDCl3)：δ 7.73 (1H, d, J=2.4)、7.24 (1H, dd, J= 2.4, 8.8)、6.67 (1H, d, J=8.8)、3.73 (2H, d, J= 6.4)、2.17-2.1 (1H, m)、1.07 (6H, d, J=6.8)。
【０１４２】
説明４
{5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}ボロン酸（D4）
【化１３】
2009538278.tif 000016
【０１４３】
アルゴン下に−40℃で、乾燥THF（400mL）中の4-クロロ-2-ヨード-1-[(2-メチルプロピル)オキシ]ベンゼン（52g、0.166mol；D3に記載のように調製したもの）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（THF中2M、166mL、0.332mol）を滴下しながら40分かけて添加した。反応混合物を−40℃でさらに30分攪拌した後、−78℃に冷却した。ホウ酸トリイソプロピル（76.5mL、0.332mol）を滴下しながら30分かけて添加し、添加が終了したら、混合物を−78℃でさらに30分攪拌した後、室温まで上昇させた。2M HCl（400mL）を混合物に添加し、室温で30分攪拌した後、水層をEt2Oで抽出（x2）した。合わせた有機層を乾燥して蒸発させた。残留物をヘキサンでトリチュレートすることにより、灰白色の固体（13g）を得た。母液を蒸発させ、ヘキサン中の15％酢酸エチルを用いたバイオタージ（biotage）でクロマトグラフィーを実施することにより、黄色がかった固体（4.7g）を得た。LCMS Rt = 2.96、[MH-] 226.3、227.2。
【０１４４】
説明５
6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボン酸エチル（D5）
【化１４】
2009538278.tif 000017
【０１４５】
アルゴン下に90℃で、{5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}ボロン酸（18g、78mmol; D4に記載のように調製したもの）、6-(ブロモメチル)-2-ピリジンカルボン酸エチル（15.6g、78mmol）、炭酸カリウム（43.2g、312mmol）およびPd(PPh3)4（9g、0.78mmol）をトルエン:エタノール1:1（450mL）中で3時間攪拌した。混合物を冷却し、溶剤の一部を蒸発させ、得られた残留物を水で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。ヘキサン中の8％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した（9.3ｇ）。LCMS Rt = 3.73、[MH+] 348.1、350.1。
【０１４６】
説明６
6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボン酸（D6）
【化１５】
2009538278.tif 000018
【０１４７】
6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボン酸（10.8g、0.031mol；D5に記載のように調製したもの）をエタノールに溶解し、NaOH 2M（25mL）を添加した。反応混合物を50℃で2時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸で酸性にした後、EtOAcで抽出（x2）した。合わせた有機相を乾燥、蒸発させ、トルエンと共沸させることにより、黄色のガムとして標題化合物（10.2g）を得た。LCMS Rt = 2.97、[MH+] 320.2、[MH-] 318.2、320.2。
【０１４８】
説明７
1-クロロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼン（D7）
【化１６】
2009538278.tif 000019
【０１４９】
アセトン（150mL）中の4-クロロフェノール（25g、0.194mol）、K2CO3（32g、0.23mol）および臭化ベンジル（25.4mL、0.214mol）を4時間還流した。次に、混合物を冷却し、得られた固体を濾過した後、さらにアセトンで洗浄した。固体をヘキサンでトリチュレートすることにより、白色固体として標題化合物（30.6g）を得た。LCMS Rt = 3.45、[MH-] 217.3、219.2。
【０１５０】
説明８
4-クロロ-2-ヨード-1-[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼン（D8）
【化１７】
2009538278.tif 000020
【０１５１】
D3に類似の方法で調製した。1HNMR (CDCl3)：δ 7.76 (1H, d, J=2.4)、7.47-7.21 (6H, m)、6.75 (1H, d, J=8.8)、5.13 (2H, s)。
【０１５２】
説明９
{5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ボロン酸（D9）
【化１８】
2009538278.tif 000021
【０１５３】
D4に類似の方法で調製した。1HNMR (CDCl3)：δ 7.81 (1H, d, J=2.8)、7.44-7.35 (6H, m)、6.90 (1H, d, J=8.8)、5.8 (2H, s)、5.12 (2H, s)。
【０１５４】
説明10
6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボン酸エチル（D10）
【化１９】
2009538278.tif 000022
【０１５５】
D5に類似の方法で調製した。LCMS Rt = 3.63、[MH+] 382.2、385.2。
【０１５６】
説明11
6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボン酸(D11) 
【化２０】
2009538278.tif 000023
【０１５７】
6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボン酸エチル（8.38g、22mmol；D10に記載のように調製したもの）をエタノール（95mL）に溶解し、NaOH 2M（35mL）を添加した。反応混合物を室温で1時間30分攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸で酸性にした後、EtOAcで抽出（x3）した。合わせた有機相を乾燥（MgSO4）し、蒸発させた後、トルエンと共沸させることにより、標題化合物（7.61g）を得た。LCMS Rt = 2.95、[MH+] 354.1、356.1、[MH-] 352.2、354.2。
【０１５８】
説明12
6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボニトリル（D12）
【化２１】
2009538278.tif 000024
【０１５９】
D15に類似の方法で調製した。LCMS Rt=3.61 [MH+] 335.1、337.1、[MH-] 333.2。
【０１６０】
説明13
6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボキサミド（D13）
【化２２】
2009538278.tif 000025
【０１６１】
E44に類似の方法で調製した。LCMS Rt=3.15 [MH+] 353.4、355.4。
【０１６２】
説明14
6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボキシミド酸メチル塩酸塩（D14）
【化２３】
2009538278.tif 000026
【０１６３】
0.8当量のナトリウムメトキシドを用いて、D16に類似の方法で調製した。LCMS Rt = 2.84 [MH+] 367.1、[MH-] 365.3。
【０１６４】
説明15
6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボニトリル（D15）
【化２４】
2009538278.tif 000027
【０１６５】
6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボキサミド（370mg、1.16mmol；E41に記載のように調製したもの）を2mLのオキシ塩化リンに溶解し、60℃で4時間加熱した。次に混合物を冷却し、氷上に注ぎ、塩基性pHになるまで2M NaOHを添加した後、ジエチルエーテルで抽出（x2）した。合わせた有機相を乾燥（MgSO4）し、蒸発乾固した。ヘキサン中の15％酢酸エチルを用いてSPEシリカカートリッジ上で残留物を精製することにより、黄色のガム（300mg）を得た。LCMS Rt = 3.63 [MH+] 301.2。
【０１６６】
説明16
6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボキシミド酸メチル塩酸塩（D16）
【化２５】
2009538278.tif 000028
【０１６７】
6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボニトリル（300mg、0.99mmol；D15に記載のように調製したもの）をメタノール（4mL）に溶解してから、ナトリウムメトキシド（6mg、0.099mmol）を添加した。この溶液を、出発物質がすべて消失するまで（LC/MSで追跡）室温で攪拌した。溶剤を蒸発させることにより、ピンク色の油状物（333mg）を得た。LCMS Rt = 2.61 [MH+] 469.1、471.1、[MH-] 467.2、469.2。
【０１６８】
この6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボキシミド酸メチルをエタノールに溶解し、ジエチルエーテル中の1M HClで処理し、5分攪拌した後蒸発させることにより塩酸塩を調製した。
【０１６９】
説明17
4-({[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]アミノ}カルボニル)安息香酸メチル（D17）
【化２６】
2009538278.tif 000029
【０１７０】
アルゴン下で塩化オキサリル（426μL、4.8mmol）をDCM (20 mL) 中の4-[(メチルオキシ)カルボニル]安息香酸（800mg、4.4mmol）の懸濁液に添加した後、１滴のDMFを添加した。混合物を１時間攪拌した後、蒸発させることにより、白色固体が得られ、これをDCM (8mL)中に溶解した6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジナミン（700mg、0.24mmol；D30に記載のように調製したもの）およびTEA（0.4mL、2.9mmol）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、さらにジクロロメタンで希釈後、水で洗浄した。有機相を乾燥、蒸発させた。酢酸エチルの勾配（20〜25％）を含むヘキサンを用いて、フラッシュマスターII（Flash Master II）上で残留物を精製することにより、白色固体として標題化合物（530mg、収率48％）を得た。LCMS Rt = 3.92 [MH+] 453.2、455.2  [MH-] 451.1、453.1。
【０１７１】
説明18
2-[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチル（D18）
【化２７】
2009538278.tif 000030
【０１７２】
6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボキシミド酸メチル塩酸塩（1.6g、4.3mmol、D16に記載のように調製したもの）をエタノール（10mL）に溶解し、3,4-ジアミノ安息香酸メチル（719mg、4.3mmol）をアルゴン下で添加した。反応混合物を4時間還流し、冷却後蒸発させた。粗生成物を水およびアセトニトリルの勾配を用いた逆相クロマトグラフィーにより精製したところ、黄色固体として標題化合物（610mg）を得た。LCMS Rt = 3.83 [MH+] 450.2、452.1 [MH-] 448.1、450.3。
【０１７３】
説明19
N-[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-4-ホルミルベンズアミド（D19）
【化２８】
2009538278.tif 000031
【０１７４】
N-[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-4-(ヒドロキシメチル)ベンズアミド（450mg、1mmol；E62に記載のように調製したもの）をDCM（6mL）に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（451mg、1mmol）をアルゴン下で混合物に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、さらにDCMで希釈し、10％チオ硫酸ナトリウム（10mL）で洗浄後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（10mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO4）、蒸発させることにより、標題化合物を得た。LCMS Rt = 3.84 [MH+] 423.1、425.1、426.1 [MH-] 421.2、423.2。
【０１７５】
説明20
6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-N-(4-ホルミルフェニル)-2-ピリジンカルボキサミド（D20）
【化２９】
2009538278.tif 000032
【０１７６】
D19に類似の方法で調製した。LCMS Rt = 4.02 [MH+] 509.2、511.1。
【０１７７】
説明21
2-{6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチル（D21）
【化３０】
2009538278.tif 000033
【０１７８】
D18に類似の方法で調製した。LCMS Rt = 3.86 [MH+] 536、539.1 [MH-] 534.1、537.2。
【０１７９】
説明22
{2-[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}メタノール (D22) 
【化３１】
2009538278.tif 000034
【０１８０】
2-[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチル（610mg、1.35mmol；D18に記載のように調製したもの）をアルゴン下で5mLのTHFに溶解し、−10℃に冷却した。THF中の1M LiAlH4 （1.49mL、1.49mmol）を添加し、この溶液を室温まで上昇させた。暗色の混合物を水でクエンチ（反応停止）し、形成された不溶性物質を濾過した。次に、濾液をジエチルエーテルで抽出（x3）し、合わせた有機相を乾燥（MgSO4）し、蒸発させることにより、標題化合物（500mg）を得た。LCMS Rt = 2.89 [MH+] 422.2、425.1 [MH-] 420.3、422.3。
【０１８１】
説明23
2-[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-1H-ベンゾイミダゾール5-カルバルデヒド（D23）
【化３２】
2009538278.tif 000035
【０１８２】
D19に類似の方法で調製した。LCMS Rt = 3.7 [MH+] 420.2、422.2 [MH-] 418.1、420.1。
【０１８３】
説明24
2-{6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール5-カルバルデヒド（D24）
【化３３】
2009538278.tif 000036
【０１８４】
D19に類似の方法で調製した。LCMS Rt = 3.75 [MH+] 506.2、509.2 [MH-] 504、507.9。
【０１８５】
説明25
6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルボニトリル（D25）
【化３４】
2009538278.tif 000037
【０１８６】
D15と同様に調製した。LCMS Rt = 3.81 [MH+] 387.1。
【０１８７】
説明26
6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルボキシミド酸メチル塩酸塩（D26）
【化３５】
2009538278.tif 000038
【０１８８】
D16と同様に調製した。LCMS Rt = 3.11 [MH+] 419.1、422.1。
【０１８９】
説明27
(2-{6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メタノール（D27）
【化３６】
2009538278.tif 000039
【０１９０】
2.2当量のLiAlH4を用いて、D22に類似の方法で調製した。LCMS Rt = 2.92 [MH+] 508、510、511、512 [MH-] 506.1、508.1、509.1。
【０１９１】
説明28
[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル（D28）
【化３７】
2009538278.tif 000040
【０１９２】
E1に類似の方法で調製した。LCMS Rt = 4.09 [MH+] 391。
【０１９３】
説明29
6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジナミン（D29）
【化３８】
2009538278.tif 000041
【０１９４】
[6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル（160mg、0.37mmol；E1に記載のように調製したもの）を５mLのTFA:DCM 1:1に溶解し、室温で3時間攪拌した。次いで溶剤を蒸発させ、残留物をエタノール（5mL）および2M NaOH（3mL）に溶解し、得られた混合物を60℃で１時間加熱した。その後、反応物を室温まで一晩冷却させた。溶剤を蒸発させ、残留物を水で希釈してから、ジエチルエーテルで抽出後、乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発させることにより、黄色がかった固体として標題化合物を得た（107mg、収率88％）。LCMS Rt =  2.72 [MH+] 325.4、327.4。
【０１９５】
説明30
6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジナミン（D30）
【化３９】
2009538278.tif 000042
【０１９６】
D29に類似の方法で調製した。LCMS Rt = 2.13 [MH+] 291.2、294.2。
【０１９７】
実施例１
[6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル（E1）
【化４０】
2009538278.tif 000043
【０１９８】
t-ブタノール (約100mL) 中の6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボン酸（3.7g、0.01mol；D11に記載のように調製したもの）、TEA（1.74ml、0.0125mol）およびジフェニルホスホリルアジド（2.49mL、0.011mol）を6時間還流した。次に、混合物を冷却し、蒸発させた後、得られた残留物を、10％酢酸エチル／ヘキサン混合溶剤を用いて、シリカのパッド上でクロマトグラフィーにかけることにより、標題化合物（4.15g）を得た。LCMS Rt = 4.3 [(MH-56)+] 369.4、371.4。
【０１９９】
実施例２
N-[6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-2-フェニルアセトアミド（E2）
【化４１】
2009538278.tif 000044
【０２００】
塩化フェニルアセチル（36μL、0.27mmol）をジクロロメタン（5mL）中の6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジナミン（80mg、0.247mmol；D29に記載のように調製したもの）とTEA（41μL、0.296mmol）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（MgSO4）後、蒸発させた。酢酸エチルの勾配（10〜20％）を含むヘキサンを用いて、SPEカラムで精製することにより、白色固体として標題化合物を回収した（84mg、収率77％）。LCMS Rt =  4.09 [MH+] 443.4、445.4。
【０２０１】
実施例３〜５（E3〜E5）
以下に示す化合物をE2に類似の方法で調製した：
2009538278.tif 000045
【０２０２】
実施例６
6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-N-2-ピリジニル-2-ピリジンカルボキサミド（E6）
【化４２】
2009538278.tif 000046
【０２０３】
2-アミノピリジン（22mg、0.238mmol）をジクロロメタン（4mL）中の6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボン酸（70mg、0.198mmol；D11に記載のように調製したもの）、HOBt（32mg、0.238mmol）およびEDAC（45mg、0.238mmol）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。LCMS Rt = 4.21 [MH+] 430.1、432.1。
【０２０４】
実施例７〜１２（E7〜E12）
以下に示す化合物をE6に類似の方法で調製した：
2009538278.tif 000047
【０２０５】
実施例１３
6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-ピリジンカルボキサミド（E13）
【化４３】
2009538278.tif 000048
【０２０６】
6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸（2.86g、7.04mmol、D1に記載のように調製したもの）をジクロロメタンに溶解し、4-メチルモルホリン(1.55mL、14.8mmol)、HOBt（1.14g、8.45mmol）およびEDAC（1.62g、8.45mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶剤を蒸発させた後、残留物に酢酸エチルを添加して懸濁液を得た。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（x2）、沈殿した固体を濾過した。固体を乾燥した後、分析して標題化合物（2.37g）を確認した。有機層を0.5M HCl、次いで食塩水および水で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、蒸発させて、固体として追加の生成物（1.43g）を得た。LCMS Rt = 3.69 [MH+] 511.2、513.2, 514.2。
【０２０７】
実施例１４
N-[6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド（E14）
【化４４】
2009538278.tif 000049
【０２０８】
テトラヒドロピラン-4-イル-カルボン酸（35mg、0.271mmol）をジクロロメタン（4mL）中の6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジナミン（80mg、0.247mmol；D2に記載のように調製したもの）、EDAC（57mg、0.296mmol）およびHOBt（40mg、0.296mmol）の混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、残留物をSPEシリカカラムでクロマトグラフィーにかけることにより、標題化合物（35mg）を得た。LCMS Rt = 4.68 [MH+] 437.4、439.5。
【０２０９】
実施例１５〜１８（E15〜E18）
以下に示す化合物をE14に類似の方法で調製した：
2009538278.tif 000050
【０２１０】
実施例１９
2-{6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール塩酸塩（E19）
【化４５】
2009538278.tif 000051
【０２１１】
POCl3中の6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸（150mg、0.37mmol；D1に記載のように調製したもの）および1,2-フェニレンジアミン（40mg、0.37mmol）を100℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷上に注いでから、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してpH8にした。この溶液を酢酸エチルで抽出（x3）し、乾燥し、濾過した後、蒸発させた。酢酸エチル中の5％メタノールを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、溶剤の蒸発後、残留物をジエチルエーテル中の1M HClで処理し、再度蒸発させることにより、標題の化合物を得た。LCMS Rt = 3.43 [MH+] 478.1、482.1、[MH-] 476.1、478.2、480.1。
【０２１２】
実施例２０〜２５（E20〜E25）
以下に示す化合物をE19に類似の方法で調製し、これらをフラッシュクロマトグラフィーまたはMDAPのいずれかにより精製した：
2009538278.tif 000052
【０２１３】
実施例２６
2-[6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1H-ベンゾイミダゾール塩酸塩（E26）
【化４６】
2009538278.tif 000053
【０２１４】
6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボキシミド酸メチル塩酸塩（200mg、0.49mmol；D14に記載のように調製したもの）をエタノール（5mL）に溶解し、4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1,2-ベンゼンジアミン（100mg、0.49mmol）を添加した。反応混合物を5時間還流し、冷却後、蒸発させた。残留物をNaOH 2M（4mL）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出（3X）した。有機相を乾燥（MgSO4）した後、蒸発乾固した。残留物をMDAPで精製した。得られた生成物をジエチルエーテル中のHCl 1M（3mL）で処理し、攪拌、真空濃縮した後、ジエチルエーテルでトリチュレートすることにより、黄色の固体を得た。LCMS Rt = 2.17 [MH-] 522.3、523.3。
【０２１５】
実施例２７〜２８（E27〜E28）
以下に示す化合物をE26に類似の方法で調製した：
2009538278.tif 000054
【０２１６】
実施例２９
2-[6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール塩酸塩(E29)
【化４７】
2009538278.tif 000055
【０２１７】
6-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボキシミド酸メチル塩酸塩（200mg、推定0.45mmol；D14と同様に調製したもの）をエタノール（4mL）に溶解し、4-メチル-1,2-ベンゼンジアミン（60mg、0.49mmol）を添加した。反応混合物を週末にかけて90℃に加熱し、冷却後、蒸発させた。ヘキサンと酢酸メチルの混合物で溶離するSPEシリカカートリッジで残留物を精製した。得られた白色固体をジエチルエーテル中のHCl 1Mで処理し、攪拌後、真空濃縮することにより、表記の塩酸塩を得た。LCMS Rt = 3.19 [MH+] 440.1、442.1、443.1。
【０２１８】
実施例３０〜４０（E30〜E40）
以下に示す化合物をE29で用いたのと類似の手順により調製したが、精製は化合物に応じて変えた：
2009538278.tif 000056
2009538278.tif 000057
【０２１９】
実施例４１
6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボキサミド（E41）
【化４８】
2009538278.tif 000058
【０２２０】
1滴のDMFと5mLのDCM中の6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボン酸（415mg、1.29mmol；D6に記載のように調製したもの）の懸濁液に塩化オキサリル（0.5mL）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、溶剤を蒸発させた後、トルエンに溶解し、再度蒸発させた。得られた褐色の油状物を15mLのジエチルエーテルに溶解し、2.5mLのアンモニア水（0.88）を添加して10分攪拌後、水、0.5M HCl、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次に、有機相を乾燥、蒸発させることにより、薄い黄色の固体を得た（370mg、収率90％）。LCMS Rt= 3.34 [MH+] 319.2、322.2。
【０２２１】
実施例４２
2-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-6-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン（E42）
【化４９】
2009538278.tif 000059
【０２２２】
3mLのエタノール中の6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジンカルボキシミド酸メチル塩酸塩（150mg、0.45mmol；D16に記載のように調製したもの）と2,2-ビス(メチルオキシ)エタンアミン（63μL、0.59mmol）を一晩還流し、蒸発させた後、それ以上精製せずに用いた。残留物を2M HClとTHFの1:1混合物（総量3mL）に溶解した。この溶液を3時間還流し、冷却し、エーテルで希釈後、2M NaOHで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させてから、MDAP上で精製した。LCMS Rt = 2.38 [MH+] 342.4、344.4。
【０２２３】
実施例４３
2-({5-クロロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}メチル)-6-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン塩酸塩（E43）
【化５０】
2009538278.tif 000060
【０２２４】
E42に記載のように調製した。精製後、この化合物をジエチルエーテル中の1M HClで処理することにより塩酸塩にし、蒸発させて標題化合物を得た。LCMS Rt = 2.31 [MH+] 376.1、379。
【０２２５】
実施例４４
2-[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-1H-bベンゾイミダゾール (E44)
【化５１】
2009538278.tif 000061
【０２２６】
E26で用いたのと同様の方法により調製したが、標題化合物をHClで処理せずに、遊離塩基として標題化合物を単離した。LCMS Rt = 3.41 [MH+] 392.2、394.2、[MH-] 390.3, 392.3、393.3。
【０２２７】
実施例４５
N-[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-4-(4-モルホリニルメチル)ベンズアミド塩酸塩（E45）
【化５２】
2009538278.tif 000062
【０２２８】
N-[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-4-ホルミルベンズアミド (推定0.265mmol；D19に記載のように調製したもの)を2mLのDCMに溶解し、酢酸（15μL、0.265mmol）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（56mg、0.265mmol）およびモルホリン（23μL、0.265mmol）を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で一晩攪拌し、さらにジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残留物をMDAPで精製し、続いてFLEXでさらに精製した後、メタノールに溶解し、ジエチルエーテル中の1M HCl（3mL）で処理し、攪拌後蒸発させることにより、白色固体（34mg）を得た。LCMS Rt = 2.56 [MH+] 494.2 [MH-] 492.3, 494.2。
【０２２９】
実施例４６〜４８（E46〜E48）
E45に類似の方法で調製した：
2009538278.tif 000063
【０２３０】
実施例４９〜５７（E49〜E57）
一般的手順１
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（79mg、0.37mmol）または水素化ホウ素ナトリウム（14mg、0.37mmol）を、THF（3mL）中の2-[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒド（78mg、0.187mmol；D23に記載したように調製したもの）と適当なアミン（0.37mmol）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で64時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。次に、有機相を乾燥、蒸発させた後、シリカカラムまたはMDAPで精製したが、いくつかの生成物はFLEXでさらに精製する必要があった。
【０２３１】
得られた生成物をメタノールに溶解し、ジメチルエーテル中の1M HCl（2mL）で処理した後、蒸発させることにより塩酸塩を得た。
【０２３２】
一般的手順１を用いて、以下に示す化合物を調製した：
2009538278.tif 000064
2009538278.tif 000065
【０２３３】
実施例５８
[(2-{6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]ジメチルアミン塩酸塩（E58）
【化５３】
2009538278.tif 000066
【０２３４】
2-{6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジニル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒド（60mg、0.118mmol；D24に記載したように調製したもの）とジメチルアミン（42μL、0.237mmol）の攪拌溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（50mg、0.237mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（10mg）を添加し、この溶液をさらに3時間攪拌した。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機相を乾燥、蒸発させた後、ジクロロメタン中の30％メタノールを用いて、SPEシリカカートリッジで精製した。得られた白色固体をメタノール（4mL）に溶解し、ジエチルエーテル中の1M HCl（2mL）で処理した後、蒸発させることにより、白色固体として標題化合物を得た（18mg）。LCMS Rt = 2.5 [MH-] 533.1、536.09。
【０２３５】
実施例５９
1-{6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジニル}-2,2,2-トリフルオロエタノール（E59）
【化５４】
2009538278.tif 000067
【０２３６】
工程（a）{6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジニル}メタノール
THF-EtOH (各々3.4mL、0.2M) 中の6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸エチル（582.7mg、1.34mmol；D1、工程（e）に記載のように調製したもの）に2M LiBH4を室温で添加した後、1時間加熱還流した。次いで室温まで冷却した。次に、湿潤THFをゆっくりと添加し、続いてEtOAcおよび2M HClを添加した。層を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過後に濃縮することにより、白色フォームとして{6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジニル}メタノール（537.6mg、100％）を得た。LCMS Rt 2.77分 [ES+] 392。
【０２３７】
工程（b）6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルバルデヒド
DCM（6.7mL）中のアルコール、6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルバルデヒド（1.34mmol）の攪拌溶液に、デス・マーチン（D-M）ペルヨージナン（630mg、1.49mmol）を室温で添加し、2時間攪拌した。少量のEtOHの添加により過剰の酸化剤を破壊し、DCMで希釈し、次いでNa2S2O3を含む飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。DCM層を乾燥（Na2SO4）し、濾過後に濃縮した。ヘキサンとEtOAc（10〜20％）を用いたシリカゲル（20g SPE）でのクロマトグラフィーにより精製することによって、6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルバルデヒド（226.8mg、２工程で51％）を得た。LCMS Rt 3.80 [ES+] 390。
【０２３８】
工程（c）1-{6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジニル}-2,2,2-トリフルオロエタノール
THF中の6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルバルデヒド（266.8mg、0.68mmol）とTMSCF3[トリメチル(トリフルオロメチル)シラン、151μL、1.02mmol]の溶液に、0℃で、THF中の1M TBAF（1.03mL、1.03mmol）を滴下しながら添加した。室温で2日攪拌した後、1日静置した。Et2Oで希釈し、水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過後に蒸発させた。溶離液としてヘキサン＋EtOAc（5〜10％）を用いた10g SPEシリカカートリッジで精製することにより、標題化合物（148.8mg、47％）を得た。LCMS Rt 3.77 [ES+] 460、462、464。
【０２３９】
実施例６０
{6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジニル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル（E60）
【化５５】
2009538278.tif 000068
【０２４０】
6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルボン酸（308.6mg、0.76mmol；D1に記載のように調製したもの）、t-BuOH（3mL、0.25M）、DPPA（ジフェニルホスホリルアジド）（180μL）およびTEA（127μL）を還流下で2.75時間加熱した。室温まで冷却し、一晩静置した。EtOAcで希釈し、2M HClおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、濾過後に濃縮した。
【０２４１】
実施例６１
{6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジニル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル塩酸塩（E61；E60の塩酸塩）
{6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジニル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル（E60に記載のように調製したもの）を部分的にTHF（2mL）に溶解した。Et2O中の1M HClを室温で添加した（全部溶解した）。次に室温で攪拌した（沈殿物が形成）。次いで蒸発させ、Et2Oを添加し、デカントすることにより、灰白色の固体として標題化合物（303.6mg）を得た。LCMS Rt 4.21分 [ES+] 421、423。
【０２４２】
実施例６２
N-[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]-4-(ヒドロキシメチル)ベンズアミド（E62）
【化５６】
2009538278.tif 000069
【０２４３】
アルゴン下、4-({[6-({5-クロロ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}メチル)-2-ピリジニル]アミノ}カルボニル)安息香酸メチル（470mg、1mmol；D17に記載のように調製したもの）を5mLのTHFに溶解した。 THF中の1M LiAlH4（1.14mL、1.1mmol）を−10℃で添加し、混合物を室温まで上昇させた後、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出（x3）した。合わせた有機相を乾燥（MgSO4）し、蒸発乾固することにより、白色固体の標題化合物を得た。LCMS Rt = 3.46 [MH+] 425.2、427.1 [MH-] 423.1、425.2。
【０２４４】
実施例６３
6-[(5-クロロ-2-{[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)メチル]-2-ピリジンカルボキサミド（E63）
【化５７】
2009538278.tif 000070
【０２４５】
出発物質として遊離酸の代わりにナトリウム塩を用いて、E41に類似の方法で調製した。LCMS Rt = 3.48 [MH+] 405.1、408.1。
【０２４６】
本発明は以上説明した特定の好ましいサブグループのあらゆる組合せを包含することを理解すべきである。
【０２４７】
生物活性を測定するためのアッセイ
式(I)の化合物のin vitroおよびin vivoでのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性およびそれらの選択性を実証するために、下記のアッセイを用いて式(I)の化合物を試験することができる。調べることができるプロスタグランジン受容体は、DP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IPおよびTPである。
【０２４８】
EP1およびEP3受容体での生物活性
化合物がEP1およびEP3受容体でアンタゴニストとして作用する能力は、機能的カルシウム動員アッセイを用いて証明することができる。簡潔に説明すると、化合物のアンタゴニスト特性は、天然のアゴニストホルモンであるプロスタグランジンE2（PGE2）によるEP1またはEP3受容体の活性化に応答する細胞内カルシウム（[Ca2+]i）の動員を抑制するその能力により評価される。アンタゴニストの濃度が増加すると、一定濃度のPGE2が動員できるカルシウムの量は減少する。正味の効果は、PGE2濃度−作用曲線を、より高濃度のPGE2に置き換えることである。生成されたカルシウムの量は、Fluo-4、AMのようなカルシウム感受性蛍光色素および蛍光測定画像解析用プレートリーダー（FLIPR）のような好適な装置を用いて評価する。受容体活性化により生成される[Ca2+]iの量が増加すると、上記色素により生成される蛍光の量が増加するため、シグナルの増大が起こる。このシグナルはFLIPR装置を用いて検出することができ、こうして得られたデータを好適な曲線あてはめ（curve-fitting）ソフトウエアで分析することができる。
【０２４９】
ヒトEP1またはEP3カルシウム動員アッセイ（以後、「カルシウムアッセイ」と呼ぶ）では、EP1またはEP3 cDNAのいずれかを含む安定な（pCIN；BioTechniques 20(1996): 102-110）ベクターを事前にトランスフェクトしておいたチャイニーズハムスター卵巣-K1（CHO-K1）細胞を使用する。10％v/vのウシ胎子血清、2mMのL-グルタミン、0.25mg/mlのゲネチシン（geneticin）、100μMのフルルビプロフェンおよび10μg/mlのプロマイシンを補充したDMEM:F-12のような培地を含む好適なフラスコ中で細胞を培養する。
【０２５０】
アッセイに際し、Verseneのような、細胞を移し変える専売試薬を用いて細胞を回収する。細胞は、384ウェルプレートに導入するために、適量の新鮮な培地中に再懸濁させる。37℃で24時間のインキュベーション後、上記培地をFluo-4および界面活性剤pluronic acidを含有する培地と交換し、さらにインキュベーションを実施する。次に、各種濃度の化合物をプレートに添加することにより、濃度−作用曲線を作成する。これは、化合物のアゴニスト特性を評価するために、FLIPR上で実施することができる。次に、各種濃度のPGE2をプレートに添加することにより、化合物のアンタゴニスト特性を評価する。
【０２５１】
このようにして作成したデータはコンピューターによる曲線あてはめ手順を用いて解析することができる。次に、PGE2により誘導されたカルシウム動員の最大の2分の1の抑制を誘発する化合物の濃度（pIC50）を推定することができる。
【０２５２】
ヒトプロスタノイドEP1受容体の結合アッセイ
[3H]-PGE2を用いた競合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを用いて、化合物の効力を決定した。このアッセイでは、 ヒトEP1受容体への結合についてトリチウム標識プロスタグランジンE2（[3H]-PGE2）と競合するその能力から化合物の効力を決定する。
【０２５３】
このアッセイでは、EP1 cDNAを含む安定なベクターを事前にトランスフェクトしておいたチャイニーズハムスター卵巣-K1（CHO-K1）細胞を使用する。10％v/vのウシ胎子血清、2mMのL-グルタミン、0.25mg/mlのゲネチシン、10μg/mlのプロマイシンおよび10μMのインドメタシンを補充したDMEM:F-12のような培地を含む好適なフラスコ中で細胞を培養する。
【０２５４】
1mM エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Na2EDTA）と10μM インドメタシンを含む、カルシウムおよびマグネシウム不含のリン酸緩衝生理食塩水中で５分間インキュベーションすることにより、細胞を培養フラスコから剥がす。250xgで５分の遠心分離により細胞を分離し、50mM Tris、1mM Na2EDTA、140mM NaCl、10μM インドメタシンのような氷冷バッファー（pH 7.4）に浮遊させる。ポリトロン（Polytron）組織破砕装置（最大設定で2x10sバースト）を用いて細胞をホモジナイズし、48,000xgで20分遠心分離した後、膜画分を含むペレットを浮遊させて３回洗浄し（任意）、48,000xgで20分遠心分離する。最終膜ペレットを10mM 2-[N-モルホリノ]エタンスルホン酸、1mM Na2EDTA、10mM MgCl2（pH 6）のようなアッセイバッファーに浮遊させる。必要になるまでアリコートを−80℃で凍結する。
【０２５５】
結合アッセイの場合、細胞膜、競合化合物および[3H]-PGE2（3nM最終アッセイ濃度）を最終容量100μlで、30℃にて30分インキュベートする。すべての試薬はアッセイバッファーで調製する。ブランデル（Brandell）細胞ハーベスターを用いてGF/Bフィルターでの高速真空濾過により反応を終了させる。フィルターを氷冷アッセイバッファーで洗浄し、乾燥後、フィルターに保持された放射能をPackard TopCountシンチレーション計数管での液体シンチレーション計数により測定する。
【０２５６】
非線形曲線当てはめ技術を用いてデータを解析することにより、特異的結合の50％阻害をもたらす化合物の濃度（IC50）を決定する。
【０２５７】
結果
実施例１〜40および42〜63の化合物をヒトプロスタノイドEP1受容体の結合アッセイで試験した。結果をpIC50値として表す。pIC50はIC50の負対数10である。記載した結果はいくつかの実験の平均値である。実施例１〜40および42〜63の化合物は、pIC50値≧6であった。さらに具体的には、実施例4〜5、13、17〜22、27〜31、33〜36、39、42〜44、51〜53、57〜58および61〜62の化合物は、pIC50値≧7を示した。
【０２５８】
実施例2〜11、16、19〜40、43〜52、57、58および60〜63の化合物をヒトEP1カルシウム動員アッセイで試験した。結果を機能的pKi値として表す。機能的pKiは、ヒトEP1カルシウム動員アッセイで決定したアンタゴニスト解離定数の負対数10である。記載した結果はいくつかの実験の平均値である。実施例2〜5、7、9、13〜14、19〜36、38〜39、43〜52、57および60〜63の化合物は、機能的pKi値≧5.0を示した。さらに具体的には、実施例3〜5、7、9、14、19〜25、28、30〜31、33〜36、38〜39、43〜45、51〜52および61の化合物は、機能的pKi値≧6.5を示した。実施例6、8、10、11、16、37、40および58の化合物は、pIC50値＜5を示した。
【０２５９】
実施例2〜11、13、14、16、19〜40、43〜52、57、58および60〜63の化合物をヒトEP3カルシウム動員アッセイで試験した。結果を機能的pKi値として表す。機能的pKiは、ヒトEP3カルシウム動員アッセイで決定したアンタゴニスト解離定数の負対数10である。記載した結果はいくつかの実験の平均値である。実施例8〜9、14、21、23、25、33、39、43、49および51の化合物は、機能的pKi値≧5.5を示した。実施例9、23、25、33および43の化合物は、機能的pKi≧6を示した。試験した他のすべての化合物は不活性であって、pKi＜5.5を示した。
【０２６０】
以上の説明および請求項が部分を構成する本出願は、あらゆる後続の出願に対する優先権の基礎として用いることができる。このような後続出願の請求項は、本明細書に記載したいずれかの構成または構成の組合せに関するものでありうる。これらは、製品、組成物、方法、または用途の請求項の形をとることができ、例として、限定するものではないが、以下の請求項を含みうる。
【国際調査報告】
2009538278.tif 000073
2009538278.tif 000074
2009538278.tif 000075