(57)【要約】  本発明は、短時間作用型睡眠剤、及び式（Ｉ）    【化１】2009504761.tif 000042（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義したとおりである）の化合物の組み合わせに関する。本発明の組み合わせは、さまざまな睡眠障害の治療に有用である。
2009504761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの短時間作用型睡眠剤、及び化合物を含む組み合わせ物であって、該化合物がそのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は誘導体を含み、且つ該化合物が式（Ｉ）：
【化１】
2009504761.tif 000036
［式中、
【化２】
2009504761.tif 000037
は、Ｘ及びＹ間の単結合又は二重結合を示し；
Ｘは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ又はＮＲであり；
Ｚは、ＮＲ、ＣＯ−ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立にＣＲ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ａｒは、置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）から選択され；ここで
Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ１-４アルキルであり；又は  
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロ環Ｃ１−４アルキルから選択され；又は
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；そして、
ここで、置換基は、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロ環、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ハロゲン及びヒドロキシから成るグループから選択され；ここで  
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又はフェニルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族で、単環又は二環のヘテロ環であり；
アリールは、６〜１０員の芳香族の単環又は二環であり；そして
ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員の非芳香族の単環又は二環のヘテロ環である］
で示される一般構造を有する上記組み合わせ物。
【請求項２】
短時間作用型睡眠剤が即時放出又は遅延放出に適合されたガレン形態で存在し、式（Ｉ）の化合物が即時放出に適合されたガレン形態で存在する、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
短時間作用型睡眠剤がＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤、ベンゾジアゼピン、メラトニン誘導体、又はメラトニン受容体のアゴニストである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
短時間作用型睡眠剤がゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、メラトニン、ラメルテオン、トリアゾラム、エチゾラム、ブロチゾラム及びインジプロン又はそれらの誘導体、又はそれらの何れかの組み合わせの混合物から成るグループから選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
短時間作用型睡眠剤が、式（Ｉ）の化合物と組み合わされるゾルピデム又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
少なくとも１つの短時間作用型睡眠剤及び化合物を含む医薬組成物であって、該化合物がそのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は誘導体を含み、且つ該化合物が式（Ｉ）：
【化３】
2009504761.tif 000038
［式中、
【化４】
2009504761.tif 000039
は、Ｘ及びＹ間の単結合又は二重結合を示し；
Ｘは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ又はＮＲであり；
Ｚは、ＮＲ、ＣＯ−ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立にＣＲ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ａｒは、置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）から選択され；ここで
Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；又は  
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロ環Ｃ１−４アルキルから選択され；又は
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；そして、
ここで、置換基は、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロ環、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ハロゲン及びヒドロキシから成るグループから選択され；ここで
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又はフェニルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族で、単環又は二環のヘテロ環であり；
アリールは、６〜１０員の芳香族の単環又は二環であり；そして
ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員の非芳香族の単環又は二環のヘテロ環である］
で示される一般構造を有する化合物であり、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、添加剤又は担体と組み合わされた上記組成物。
【請求項７】
短時間作用型睡眠剤が即時放出又は遅延放出に適合されたガレン形態で存在し、式（Ｉ）の化合物が即時放出に適合したガレン形態で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
短時間作用型睡眠剤がＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤、ベンゾジアゼピン、メラトニン誘導体、又はメラトニン受容体のアゴニストである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
短時間作用型睡眠剤がゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、メラトニン、ラメルテオン、トリアゾラム、エチゾラム、ブロチゾラム及びインディプロン又はそれらの誘導体、又はそれらの何れかの組み合わせの混合物から成るグループから選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
短時間作用型睡眠剤が、式（Ｉ）の化合物と組み合わされるゾルピデム又は薬学的に許容されるその塩である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
短時間作用型睡眠剤及び式（Ｉ）の化合物が即時的に放出される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
短時間作用型睡眠剤が遅延放出性を有し、式（Ｉ）の化合物が即時的に放出される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
短時間作用型睡眠剤を含有する１個又はそれ以上の即時放出錠剤及び式(Ｉ）の化合物を含有する１個又はそれ以上の即時放出錠剤を含むカプセルにある、請求項６に記載の組成物。
【請求項１４】
短時間作用型睡眠剤を含有する１個又はそれ以上の遅延放出錠剤及び式(Ｉ）の化合物を含有する１個又はそれ以上の即時放出錠剤を含むカプセルにある、請求項６に記載の組成物。
【請求項１５】
短時間作用型睡眠剤を有する即時放出ペレット及び式（Ｉ）の化合物を有する即時放出ペレットの混合物を含むカプセルにある、請求項６に記載の組成物。
【請求項１６】
短時間作用型睡眠剤を有する遅延放出ペレット及び式（Ｉ）の化合物を有する即時放出ペレットの混合物を含むカプセルにある、請求項６に記載の組成物。
【請求項１７】
短時間作用型睡眠剤及び式（Ｉ）の化合物の即時放出ペレットを含有する錠剤にある、請求項６に記載の組成物。
【請求項１８】
短時間作用型睡眠剤の遅延放出ペレット及び式（Ｉ）の化合物の即時放出ペレットを含有する錠剤にある、請求項６に記載の組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物の即時放出ペレット及び短時間作用型睡眠剤の即時放出ペレットを含む腸溶性被覆遅延放出錠剤にある、請求項６に記載の組成物。
【請求項２０】
組成物が：
（ａ）１つ又はそれ以上の即時放出層であって、それぞれの層が１回投与分の式（Ｉ）の化合物及び場合により１回投与分の短時間作用型睡眠剤を含有する即時放出層；
（ｂ）１つ又はそれ以上の遅延放出層であって、それぞれの層が１回投与分の短時間作用型睡眠剤及び場合により１回投与分の式（Ｉ）の化合物を含有する遅延放出層；及び
（ｃ）１つの不活性層；
を含む多層錠剤にある、請求項６に記載の組成物。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物を含有する遅延放出内部核と短時間作用型睡眠剤を含有する即時放出被覆層を含む有核錠にある、請求項６に記載の組成物。
【請求項２２】
睡眠障害の治療を目的とする医薬を製造するための、少なくとも１種の短時間作用型睡眠剤、及び化合物を含む組み合わせ物の使用であって、該化合物がそのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は誘導体を含み、且つ該化合物が式（Ｉ）：
【化５】
2009504761.tif 000040
［式中、
【化６】
2009504761.tif 000041
は、Ｘ及びＹ間の単結合又は二重結合を示し；        
Ｘは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ又はＮＲであり；
Ｚは、ＮＲ、ＣＯ−ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立にＣＲ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ａｒは、置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）から選択され；ここで
Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；又は  
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロ環Ｃ１−４アルキルから選択され；又は
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；そして、
ここで、置換基は、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロ環、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ハロゲン及びヒドロキシから成るグループから選択され；ここで
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又はフェニルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族で、単環又は二環のヘテロ環であり；
アリールは、６〜１０員の芳香族の単環又は二環であり；そして
ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員の非芳香族の単環又は二環のヘテロ環である］
で示される一般構造を有する化合物である、上記使用。
【請求項２３】
睡眠障害が不眠である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
睡眠障害が一次性不眠症である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
睡眠障害が睡眠維持障害不眠である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
睡眠障害が別の精神障害に関連した不眠である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
睡眠障害が物質誘発性不眠である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２８】
睡眠障害が閉塞性睡眠時無呼吸性不眠である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
短時間作用型睡眠剤がゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、メラトニン、ラメルテオン、トリアゾラム、エチゾラム、ブロチゾラム及びインディプロン又はそれらの誘導体、又はそれらの何れかの組み合わせの混合物から成るグループから選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項３０】
組み合わせ物が式（Ｉ）の化合物、及びゾルピデム又は薬学的に許容されるその塩である、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの睡眠剤と、少なくとも１つの置換ビスアリール、ヘテロアリール化合物の組み合わせに関する。さらに詳しくは、本発明は、少なくとも１つの睡眠剤と、選択的セロトニン、５ＨＴ２Ａ、アンタゴニストであるジアルキルアミノ−、ピペリジニル−又はピペラジニル−置換ビスアリール及びヘテロアリール化合物のシリーズから選択される少なくとも１つの化合物を含有する組み合わせに関する。本発明の組み合わせは、さまざまな睡眠障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
米国の成人の慢性的な不眠症は、成人人口の１０パーセント存在すると推定され、その治療の年間の費用は１０９億ドルと推定されている（JAMA1997; 278: 2170-2177の2170頁）。慢性不眠症患者は、より高いレベルのストレス、不安、抑うつ、及び身体的疾患を訴える。不眠症を治療するための最も一般的な医薬品の種類は、ベンゾジアゼピンであるが、ベンゾジアゼピンの副作用プロフィールには、昼間の鎮静、運動神経の低下、及び認識機能障害が含まれている。更にその上、１９８４年の睡眠薬及び不眠症に関する米国国立衛生研究所統一見解会議（the National Institutes of Health Consensus Conference on Sleeping Pills and Insomnia in 1984）は、薬物乱用、依存性、離脱及び反跳性不眠に関して提起された懸念を理由に、４〜６週間を超えるそれらの催眠鎮静薬の使用を止めさせるガイドラインを策定した（JAMA 1997; 278: 2170-2177 at 2170）。従って、現在使われているものより効果的な及び／又は副作用が少ない、不眠症治療のための医薬品を得ることが望ましい。
【０００３】
閉塞性睡眠時無呼吸の有病率は、成人人口のおおよそ１〜１０％と推定されているが、恐らく高齢者ではより高い可能性がある（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th ed., American Psychiatric Association, Washington D.C. (1994)）。予備的証拠は、閉塞性睡眠時無呼吸を患うことが、高血圧症、心不整脈、脳梗塞、及び心筋梗塞などの心臓血管系の合併症の感受性増大に関与する可能性があることを示唆している。日中に異様な眠気に襲われることもまた、重大な合併症である。
【０００４】
現在、閉塞性睡眠時無呼吸を治療するために使われる療法には、肥満患者の減量、経鼻持続的気道陽圧法（夜間に使う上気道に陽圧をもたらすフェイス・マスク）、咽頭手術、及び完全に成功することが証明されていない様々な薬理作用物質の投与が挙げられる。「閉塞性睡眠時無呼吸の治療」と題した総説のChest 109 (5):1346-1358 (May 1996)を参照。これは参照により本明細書に組み込まれる。これらの薬剤には、アセタゾールアミド、メドロキシプロゲステロン、オピオイド・アンタゴニスト、ニコチン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤及び向精神薬（ノルエピネフリン、ドーパミン及びセロトニンなどの生体アミンの再取り込みを阻止するものを含む）が挙げられる（同文献の1353頁）。使われているこれら多くの薬理作用物質もまた、換気抑制作用（ベンゾジアゼピンのような）又は排尿困難及び／又は男性のインポテンス（プロトリプチリン）のような他の副作用を有しており、したがって閉塞性睡眠時無呼吸を治療するためには副作用の少ない新しい薬剤が必要である。たとえセロトニンが睡眠誘発因子であり、換気刺激因子の可能性がある（同文献の1354頁）としても、５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは閉塞性睡眠時無呼吸の治療に有用であることが見出されている。また、セロトニン・アンタゴニストがイングリッシュ・ブルドッグに作られた睡眠時無呼吸を悪化させることが記載されたAm. J. Respir Crit Care Med (153) pp 776-786 (1996) も参照されたい。しかし、セロトニン生合成メカニズムの機能障害による過剰のセロトニンが、閉塞性無呼吸を惹起しやすい疾患を誘発するかもしれないと仮定されているJournal of Physiology (466) pp 367-382 (1993)；ラットモデルで５ＨＴ２アンタゴニストを用いた更なる研究のEuropean Journal of Pharmacology (259):71-74 (1994)を比較されたい。
【０００５】
欧州出願公開特許第１２６２１９７号には、睡眠時無呼吸を含む睡眠障害の治療法であって、その様な治療を必要とする患者に、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）のような抗うつ剤を併用した５ＨＴ１Ａアンタゴニスト又はα２−アドレナリンアンタゴニストの投与による治療法が記載されている。このような併用は、有効性の改善を示す。
【０００６】
米国特許第６,１４３,７９２号には、特異的な５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストが、睡眠時無呼吸症候群の治療に有用であることが記載されている。同様に、米国特許第６,５７６,６７０号には、特異的な５ＨＴ２Ａ及び５ＨＴ２Ａ／Ｃ受容体アンタゴニストが、いびき及び上気道高抵抗症候群の治療に有用であることが記載されている。
【０００７】
米国特許第６,２７７,８６４号には、特異的な５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスがさまざまな睡眠障害の治療に有用であることが記載されている。
【０００８】
さまざまな様式及び作用持続時間を有する幾つかの睡眠剤もまた、長年にわたって開発されている。例えば、長時間作用型の睡眠剤の種類が開発されている。同様に、短時間作用型の睡眠剤の種類も開発されている。一般に、短時間作用型睡眠剤は主として催眠薬として、換言すれば睡眠相への入眠期の睡眠剤として作用する。
【０００９】
短時間作用型睡眠剤の例としては、ＧＡＢＡ−Ａ受容体の調節剤として作用するゾルピデムが挙げられるが、これに限定されない。ゾルピデムはイミダゾピリジン系に属し、即時放出錠剤の形態又は遅延放出を可能にするガレン形態（galenic form）で経口的に投与される。ゾルピデムは迅速に作用し、７０％の生物学的利用率で良く吸収される。従来の製剤で５ｍｇ〜１０ｍｇの平均投与量では、投与後０.５時間から３時間の間に最大血漿濃度に到達し、半減期は平均値が約２.４時間と短く、作用時間は最大で６時間である。
【００１０】
短時間作用型の睡眠剤の別の例として、ピラゾロピリミジン系に属するザレプロン、シクロピロロン系に属するゾピクロン、エスゾピクロン（eszopiclone）、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。同様にフェノチアジン及びベンゾジアゼピンを含むさまざまな他の短時間作用型睡眠剤が開発されている。これらの薬効クラスに属する具体的な化合物として、例えば、トリアゾラム、ブロチゾラム又はアリメマジンが挙げられる。
【００１１】
長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬もまた開発されている。下記において、当然ながら長時間作用型の睡眠剤とは、主として催眠薬であるが、同様に患者の睡眠の質及び／又は維持を改善する能力のある化合物又は作用物質をいう。「睡眠補助薬」は、主として患者の睡眠の質及び／又は維持、特に深睡眠相の維持を改善するために使われる化合物又は作用物質である。その様な睡眠補助薬の１つの例は、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物のような、ドーパミンを遮断すること無しに作用する５ＨＴ２Ａ受容体の阻害剤である。
【００１２】
他の長時間作用型の睡眠剤は、例えば、カルシウムイオン調節剤のテマゼパム（temazepam）、クロナゼパム、ガボキサドール（gaboxadol）及びプレガバリン（pregabaline）、並びにそれらの誘導体である。
【００１３】
上記の睡眠剤及び／又は睡眠補助薬は、睡眠障害、特に不眠を改善する。しかし、短時間作用型の睡眠剤は主として入眠相に作用するのに対し、長時間作用型の睡眠剤は主として入眠相に作用するが同様に睡眠維持の要素も有し、そして睡眠補助薬はむしろ深睡眠相に作用し、従って患者の全般的な睡眠の質を改善するのを補助する。
【００１４】
特に、ゾピクロン及びエスゾピクロンのような短時間作用型ＧＡＢＡアゴニストは、睡眠開始及び睡眠維持の利点を与える。しかし、最適な睡眠維持効果は翌日機能障害の危険性が生じる投与量でのみ認められ、そしてそれは記憶及び歩行障害並びに呼吸器疾患の不要な危険性をもたらす可能性がある。従って、補足的なメカニズムで機能し、付加的な睡眠維持作用を提供する５ＨＴ２Ａ受容体の阻害剤のような薬剤が望ましいことになる。
【００１５】
さらに、ゾピクロン／エスゾピクロンは、ベンゾジアゼピンで見られる３／４睡眠期（徐波睡眠；ＳＷＳ）へのマイナスの影響を有しないが、それらがＳＷＳを著しく増強しているようには見えない。これらの期は、睡眠の回復活性に関連しており、従って睡眠維持障害不眠症の患者において低下している（少なくとも若い健常者と比較して）これらの期を増強させることにより、日中機能、並びに場合により加齢、及び睡眠不足と関連する他の疾患（脂肪過多症の亢進、除脂肪体重の減少、及び糖尿病の危険性増加を含む）の処置において改善をもたらすことができる（Van Cauter et al., JAMA, 2000; 284:861-868）。
【００１６】
セロトニン２Ａ拮抗作用（５ＨＴ２Ａ）のメカニズムは、また、位相前進及び概日プロセスの周期性の全般的な崩壊（特に認知症患者における）になりやすい高齢者の問題である、概日周期の同調を助ける。
【００１７】
徐波睡眠（ＳＷＳ）は、覚醒（arousal）及び目覚め（awakening）のリスク低下に関連していることにも注目すべきである（Salzarulo et al., Sleep Research Online, 1999;
2:73-77）。これはとりわけ高齢患者に当てはまることかもしれない（Boselli et al., Sleep, 1998; 21:361-367）。さらに、高齢の不眠症患者では、ＳＷＳの減少が、認識機能障害と関連している（Crenshaw & Edinger, Physiol. Behav., 1999; 66:485-492）。本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物は、睡眠維持障害不眠症の患者において、ＳＷＳを増加させ且つ覚醒を減少させて睡眠期を覚醒状態（wakefulness）に移行させることが見出された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
従って、本発明の目的は、睡眠の質を改善し、並びに短時間及び長時間作用型睡眠剤、及び／又は睡眠補助薬のそれぞれの効果を改善することにより、患者の目覚め相（waking-up phase）に悪影響を及ぼすことなく、睡眠補助薬並びに／又は長時間及び短時間作用型睡眠剤の作用の結びつけを可能にする組み合わせを提供することである。
【００１９】
本発明の他の目的及び更なる適用性の範囲は、以下の詳細な説明から明白になる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
従って、本発明によれば、１つ又はそれ以上の睡眠剤と、１つ又はそれ以上の睡眠補助薬の組み合わせが提供される。本発明の組み合わせは、少なくとも１つの短時間作用型睡眠剤及び／又は長時間作用型睡眠剤及び睡眠補助薬を含む。本発明のこの側面によれば、短時間及び長時間作用型睡眠剤は即時放出又は遅延放出に適合されたガレン製剤（galenic formulation）の形態で存在し、睡眠補助薬は即時放出に適合されたガレン製剤の形態で存在する。
【００２１】
より詳細には、本発明によれば、少なくとも１つの短時間作用型睡眠剤、及び化合物の組み合わせであって、該化合物は、そのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は誘導体を含み、且つ該化合物は式（Ｉ）：
【化１】
2009504761.tif 000003
［式中、
【化２】
2009504761.tif 000004
は、Ｘ及びＹ間の単結合又は二重結合を示し；        
Ｘは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ又はＮＲであり；
Ｚは、ＮＲ、ＣＯ−ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立にＣＲ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ａｒは、置換又は無置換の、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）から選択され；ここで
Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；又は  
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロ環Ｃ１−４アルキルから選択され；又は
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；そして、ここで、
置換基は、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロ環、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ハロゲン及びヒドロキシから成るグループから選択され；ここで
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又はフェニルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族で、単環又は二環のヘテロ環であり；
アリールは、６〜１０員の、芳香族の単環又は二環であり；そして
ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員の非芳香族の単環又は二環のヘテロ環である］
で示される一般構造を有する組み合わせが提供される。
【発明の効果】
【００２２】
短時間及び長時間作用型の睡眠剤と睡眠補助薬の組み合わせは、患者の睡眠に関し有益な効果を得ることを可能にし、そしてこの効果はこれら２つの睡眠剤及び／又は睡眠補助薬を別々に取った場合より大きい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本明細書で用いられる用語は、以下の意味を有する：
本明細書で用いられる表現「Ｃ１−６アルキル」としては、メチル及びエチル基、並びに直鎖状又は分枝鎖状のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が挙げられる。特定のアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルがある。「Ｃ１−４アルコキシ」、「Ｃ１−４チオアルキル」、「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」、「ヒドロキシＣ１−４アルキル」、「Ｃ１−４アルキルカルボニル」、「Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル」、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」、「アミノＣ１−４アルキル」、「Ｃ１−４アルキルアミノ」、「Ｃ１−４アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル」、「Ｃ１−４ジアルキルカルバモイルＣ１−４アルキル」、「モノ−又はジ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル」、「アミノＣ１−４アルキルカルボニル」、「ジフェニルＣ１−４アルキル」、「フェニルＣ１−４アルキル」「フェニルカルボニルＣ１−４アルキル」及び「フェノキシＣ１−４アルキル」の様なそれらから誘導される表現は、それらに準じて解釈すべきである。
【００２４】
本明細書で用いられる表現「Ｃ２−６アルケニル」としては、エテニル、並びに直鎖又は分枝鎖のプロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニル基が挙げられる。同様に、表現「Ｃ２−６アルキニル」としては、エチニル及びプロピニル、並びに直鎖状又は分枝鎖状のブチニル、ペンチニル及びヘキシニル基が挙げられる。
【００２５】
本明細書で用いられる表現「Ｃ１−４アシル」は、「Ｃ１−６アルカノイル」と同じ意味を持ち、それはまた構造上「Ｒ−ＣＯ−」としても表現でき、ここでＲは本明細書で定義される様なＣ１−３アルキルである。更に、「Ｃ１−３アルキルカルボニル」は、Ｃ１−４アシルと同じ意味を持つことになる。特に、「Ｃ１−４アシル」は、ホルミル、アセチル又はエタノイル、プロパノイル、ｎ−ブタノイルなどを意味することになる。「Ｃ１−４アシルオキシ」及び「Ｃ１−４アシルオキシアルキル」の様なそれらから誘導される表現は、それらに準じて解釈するべきである。
【００２６】
本明細書で用いられる表現「Ｃ１−６ペルフルオロアルキル」は、該アルキル基の全ての水素原子がフッ素原子で置換されることを意味する。例として、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖状又は分枝鎖状のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が挙げられる。それらから誘導される表現「Ｃ１−６ペルフルオロアルコキシ」は、それらに準じて解釈するべきである。
【００２７】
本明細書で用いられる表現「アリール」は、置換又は無置換の、フェニル又はナフチルを意味する。置換フェニル又はナフチルの特定の例としては、ｏ−、ｐ−、ｍ−トリル、１，２−、１，３−、１，４−キシリル、１−メチルナフチル、２−メチルナフチルなどが挙げられる。「置換フェニル」又は「置換ナフチル」は、また、本明細書で更に定義する様な、又は当該技術分野で公知の任意の可能性のある置換基をも含む。従って、それらから誘導される表現「アリールスルホニル」は、それらに準じて解釈すべきである。アリールスルホニルの具体的な例としては、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどが挙げられる。
【００２８】
本明細書で用いられる表現「Ｃ６−１２アリールＣ１−４アルキル」は、本明細書で定義されるＣ６−１２アリールが、本明細書で定義されるＣ１−４アルキルに更に結合されることを意味する。典型的な例としては、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが挙げられる。
【００２９】
本明細書で用いられる表現「ヘテロアリール」は、全ての公知のヘテロ原子を含む芳香族基が挙げられる。典型的な５員環のヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル又はチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどが挙げられる。典型的な６員環のヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの基が挙げられる。典型的な二環のヘテロアリール基としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドフラニル、ピリドチエニルなどの基が挙げられる。
【００３０】
同様に、表現「ヘテロアリールＣ１−４アルキル」は、本明細書で定義したヘテロアリールが、更に、本明細書で定義したＣ１−４アルキルに結合されることを意味する。典型的な例としては、フラニルメチル、チエニルエチル、２−（チオフェニル）プロピル、ピロリルメチル、イソピロリルエチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチルなどが挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いられる表現「ヘテロ環」としては、公知の還元されたヘテロ原子を含む環状基の全てが挙げられる。典型的な５員環のヘテロ環基としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−チアゾリニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリルなどが挙げられる。典型的な６員環のヘテロ環基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。その他の種々のヘテロ環基としては、アジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルなどが挙げられが、それらに限定されない。それらから誘導される表現「ヘテロ環Ｃ１−４アルキル」は、それらに準じて解釈すべきである。特定のヘテロ環Ｃ１−４アルキルの例としては、Ｎ−ピロリジニルメチル、Ｎ−ピロリジニルエチル、ピロリジニル−２−メチル、２−ピロリジニル−２−エチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。同様にして、表現「Ｃ１−４アルキルヘテロ環Ｃ１−４アルキル」は、それらに準じて解釈すべきである。典型的な例としては、Ｎ−エチルピロリジニル−Ｎ’−メチル、２−エチル−Ｎ−ピロリジニルエチル、Ｎ−エチル−ピロリジニル−２−メチル、２−ピロリジニルエチル−２−エチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００３３】
本明細書で使用される、「患者」は、例えば、ラット、マウス、犬、猫、豚の様な温血動物、及びヒトの様な霊長類を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される表現「薬学的に許容される担体」とは、医薬組成物、即ち、患者に投与可能な剤形を形成可能にするために、本発明の化合物と混合される非毒性の溶媒、懸濁剤、添加剤、補助剤、又はその他の物質を意味する。その様な担体の１例としては、非経口的投与に通常使用される薬学的に許容されるオイルがある。
【００３５】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩が、医薬製剤において使用可能であることを意味する。しかしながら、その他の塩は、本発明による化合物、又は薬学的に許容されるその塩の製造において有用である可能性がある。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な塩には、酸付加塩、例えば、本発明に従う化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、ケイ皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸の様な薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより生成する塩が含まれる。オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムの様な酸金属塩もまた、生成可能である。また、その様に形成された塩は、一又は二酸塩として現れてもよく、そして実質的に無水の状態で存在可能であり、又は水和物を形成することも可能である。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合、薬学的に許容される好適なその塩としては、アルカリ金属塩、即ち、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、即ち、カルシウム又はマグネシウム塩；好適な有機リガンドにより形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、当該分野において一般的に認められている意味を有するものとする。その様に定義されるものとしては、薬理学的に非活性な化学物質で、代謝された場合、又は哺乳類系の様な生物系により化学的に転換された場合、薬理学的に活性な物質へ転換される物質が挙げられる。
【００３７】
表現「立体異性体」は、個々の分子において、空間における原子の配向のみが異なる分子の全ての異性体に対して用いられる一般的用語である。典型的には、少なくとも１個の不斉中心に基づき通常形成される鏡像異性体（エナンチオマー）が挙げられる。本発明に従う化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合それらは更にジアステレオマーとして存在でき、また一定の分子は幾何異性体（シス／トランス）として存在することもできる。同様に、本発明の一定の化合物は、急速な平衡状態にある２つ又はそれ以上の構造的に異なった形態（通常互変異性体として知られている）の混合物として存在することもできる。典型的な互変異性体の例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが挙げられる。当然ながらその様なすべての異性体、及び任意の割合でのその混合物も、本発明の範囲内に包含される。
【００３８】
本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、溶質イオン又は分子と、１つ若しくはそれ以上の溶媒分子から成る凝集体を意味する。同様にして、「水和物」は、溶質イオン又は分子と、１つ若しくはそれ以上の水分子との凝集体を意味する。
【００３９】
広い意味において、用語「置換された」は、有機化合物のあらゆる許容される置換基を含むものとする。本明細書で開示される幾つかの特定の実施態様において、用語「置換された」は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、エステル、アミド、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル及び−Ｎ（低級アルキル）２から成るグループから独立に選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながらその他の当業者に公知の置換基もまた、これらの実施態様において使用可能である。
【００４０】
「治療的有効量」は、名を挙げた疾患、障害又は状態を治療するのに有効な組み合わせ又は組成物の量を意味する。
【００４１】
「投与する」には、経口、舌下、口腔、経皮、吸入、直腸又は注射（筋肉内、静脈内、皮下などを含む）などの任意の適切な経路を介する投与、又はその組み合わせ若しくは組成物を患者に与える任意の他の適切な方法を介する投与が含まれる。
【００４２】
用語の「治療する」とは：
（ｉ）病気、障害及び／又は状態に罹り易いが、未だ罹っていると診断されていない患者に、その病気、障害又は状態が起こるのを予防すること；
（ｉｉ）病気、障害又は状態を阻害する、即ちその進行を阻止すること；及び
（ｉｉｉ）病気、障害又は状態を軽減する、即ちその病気、障害及び／又は状態の退縮を引き起こすことをいう。
【００４３】
「短時間作用型睡眠剤」は、睡眠の誘発（換言すれば睡眠相への入眠期）が可能な化合物及び／又は作用物質をいう。
【００４４】
「長時間作用型睡眠剤」は、主として睡眠誘発剤であるが、また睡眠の質及び／又は維持を改善する能力のある化合物又は作用物質をいう。
【００４５】
用語の「睡眠補助薬」は、主として患者の睡眠の質及び／又は睡眠維持（特に深睡眠相）を改善するために使われる化合物又は作用物質をいう。
【００４６】
用語の「回復睡眠」とは、目覚めたときに休息状態を創る睡眠を意味する。
【００４７】
本明細書に用いられる用語の「睡眠障害」は、米国精神医学会（American Psychiatric Association）によって発行された精神疾患の診断と統計マニュアル第４版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (1994)、以下DSM-IVと呼ぶ）に輪郭が示された記述の全てを意味する。本発明によって治療することができる特定の睡眠障害には、不眠症、一次性不眠性、睡眠維持障害不眠、他の精神障害に関連する不眠、物質誘発性不眠及び閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられるが、これらに限定されない。睡眠障害の更なる説明及び考察は、アメリカ睡眠障害連合会（American Sleep Disorders Association）によって発表された睡眠障害国際分類：診断とコードの手引（International Classification of Sleep Disorders:  Diagnostic and Coding Manual (1990)）に記載されている。
【００４８】
本明細書に用いられる用語の「不眠（症）」には、精神障害、他の身体的疾患及び物質誘発性睡眠障害のような、他の因子が原因で起こるものではない全ての睡眠障害が含まれる。本明細書に用いられる不眠症はまた、DSM-IVに定義された、２つの下位区分、即ち睡眠異常及び睡眠時随伴症を含む、一次性睡眠障害を意味するものとする。
【００４９】
用語の「一次性不眠症」は、DSM-IVに定められた定義の全てを意味するものとする。さらに、本明細書に用いられる「一次性不眠症」には、「睡眠維持障害不眠」も含まれるものとする。DSM-IVは、一次性不眠症の診断基準を以下のように掲げている：
Ａ．主訴が、少なくとも１ヶ月間にわたる、睡眠の開始又は維持の困難、又は非回復性の睡眠である。
Ｂ．睡眠障害（又はそれに関連する日中の疲労感）が、臨床的に顕著な苦痛、又は社会的、職業的又は他の重要な領域における機能の障害を引き起こしている。
Ｃ．睡眠障害が、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、又は睡眠時随伴症の経過中にのみ起こるものではない。
Ｄ．その障害が、別の精神障害（例えば、大うつ病性障害、全般性不安障害、せん妄）の経過中にのみ起こるものではない。
Ｅ．その本障害が、物質（例えば、濫用薬物、投薬）又は一般身体疾患の直接的な生理学的作用によるものでない。
【００５０】
本明細書に用いられる用語の「（別の）精神障害に関連する睡眠障害」には、（別の）精神障害に関連する不眠及び過眠の両者が含まれる。DSM-IVは、別の精神障害に関連する不眠症の診断基準を以下のように掲げている：
Ａ．主訴が、少なくとも１ヶ月間にわたる、日中の疲労感若しくは日中機能障害に関連した睡眠の開始又は維持の困難、又は非回復性の睡眠である。
Ｂ．睡眠障害（又は日中続発症）が、臨床的に顕著な苦痛、又は社会的、職業的又は他の重要な領域における機能の障害を引き起こしている。
Ｃ．不眠症が、別のＩ軸又はＩＩ軸障害（例えば、大うつ病性障害、全般性不安障害、不安を伴う適応障害、統合失調症など）と関連すると判断されるが、独立した臨床上の注意を必要とするほど十分重症である。
Ｄ．その障害が、別の睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、睡眠時随伴症）ではうまく説明されない。
Ｅ．その障害が、物質（例えば、濫用薬物、投薬）又は一般身体疾患の直接的な生理学的作用によるものでない。
【００５１】
同様に、DSM-IVは、別の精神疾患に関連する過眠の診断基準を以下のように掲げている：
Ａ．主訴が、殆ど毎日起こる長時間の睡眠エピソード又は日中の睡眠エピソードのいずれかによって明らかな、少なくとも１ヶ月にわたる過度の眠気である。
Ｂ．過度の眠気が、臨床的に顕著な苦痛、又は社会的、職業的又は他の重要な領域における機能の障害を引き起こしている。
Ｃ．過眠が、別のＩ軸又はＩＩ軸障害（例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、統合失調症など）と関連すると判断されるが、独立した臨床上の注意を必要とするほど十分重症である。
Ｄ．その障害が、別の睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、睡眠時随伴症）では、又は不十分な量の睡眠ではうまく説明されない。
Ｅ．その障害が、物質（例えば、濫用薬物、投薬）又は一般身体疾患の直接的な生理学的作用によるものでない。
【００５２】
本明細書に用いられる用語の「物質誘発性睡眠障害」は、独立した臨床上の注意を必要とするほど十分重症であり、物質（例えば、濫用薬物、投薬、又は毒物暴露）の直接的な生理学的作用によると判断される、睡眠における顕著な障害を意味する。本明細書で言及される濫用薬物、投薬、又は毒物暴露の特定の例には、カフェイン、アルコール、アンフェタミン、オピオイド、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬などが挙げられるが、これらに限定されない。DSM-IVは、物質誘発性睡眠障害の診断基準を以下のように掲げている：
Ａ．独立した臨床上の注意を必要とするほど十分に重症である、睡眠における顕著な障害。
Ｂ．病歴、理学的検査所見、又は検査室検査所見から、次の（１）又は（２）の何れかの証拠がある：（１）物質中毒又は離脱の間、又は１ヶ月以内に発症した基準Ａの症状；（２）投薬使用が、睡眠障害と病因学的に関係している。
Ｃ．その障害が、物質誘導でない睡眠障害ではうまく説明されない。症状が、物質誘導でない睡眠障害によってうまく説明できるという証拠には、次のことが含まれる：症状が、物質の使用（又は投薬使用）の開始に先んじる；症状が、急性離脱の中止後又は重篤な中毒後かなりの期間（例えば、約１ヶ月）持続する、又は用いた物質の所定の種類又は量又は使用期間から予想されるよりかなり過度である；又は独立した物質非誘発性睡眠障害の存在を示唆する別の証拠（例えば、物質とは無関係の再発性エピソードの病歴）がある。
Ｄ．本障害は、せん妄の経過中にのみ起きるものではない。
Ｅ．睡眠障害が、臨床的に顕著な苦痛、又は社会的、職業的又は他の重要な領域における機能の障害を引き起こしている。
【００５３】
本明細書に用いられる「離脱」とは、物質使用の中止又は減少、又は薬理学的アンタゴニストの投与（又は投薬）の後に起こる、厄介な身体的変化によって特徴付けられる症候群をいう。
【００５４】
本明細書に用いられる用語の「閉塞性睡眠時無呼吸」は、DSM-IVに定義されているような呼吸関連睡眠障害である。それは、また、上気道抵抗性症候群とも呼ばれ、一般に睡眠中の上気道閉塞の反復するエピソードを含み、通常大きないびき又は静寂のエピソードと交互に起こる短い喘ぎによって特徴付けられる。DSM-IVは、呼吸関連睡眠障害の診断基準を以下のように掲げている：
Ａ．過度の眠気又は不眠を引き起こす睡眠障害で、睡眠と関連した呼吸状態（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、又は中枢性睡眠時無呼吸、又は肺胞低換気症候群）によると判断される。
Ｂ．その障害が、別の精神疾患ではうまく説明されず、物質（例えば、濫用薬物、投薬）又は（呼吸関連障害以外の）一般身体疾患の直接的な生理学的作用によるものでない。
【００５５】
睡眠障害の主観的及び客観的な判定：睡眠の開始、持続時間、又は質（例えば、非回復性又は回復性睡眠）が損なわれているか又は改善されているかを判定するための多くの方法がある。１つの方法は、患者の自覚的な判断で、例えば、彼らが目を覚ましたとき眠いと感じるか休めたと感じるかである。他の方法は、例えば、患者が眠りに着くのにどれだけ時間が掛かるか、患者は夜中に何度目を覚ますか、睡眠中に患者は落ち着きが無いかなど、別の人による睡眠中の患者の観察を含む。もう１つの方法は、睡眠段階を客観的に測定することである。
【００５６】
睡眠ポリグラフィーは、睡眠中の多数の電気生理学的パラメータを監視することであり、一般的にＥＥＧ活性、眼電図活性及び筋電図活性の測定、並びに他の測定を含む。それらの結果から、観察と並行して、睡眠潜時（眠りに着くまでに掛かる時間）だけでなく、睡眠の質の指標になる睡眠持続性（睡眠と覚醒状態の全体的なバランス）も測定できる。
【００５７】
睡眠ポリグラフ計によって測定できる５つの明確な睡眠段階：急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠及び４段階の非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠（段階１、２、３及び４）がある。段階１ＮＲＥＭ睡眠は、覚醒状態から睡眠に至る移行段階で、健康な成人が費やす睡眠時間の約５％を占める。独特のＥＥＧ波形（睡眠紡錘波及びＫ複合波）によって特徴付けられる段階２のＮＲＥＭ睡眠は、睡眠時間の約５０％を占める。段階３及び４のＮＲＥＭ睡眠（まとめて徐波睡眠として知られる）は最も深いレベルの睡眠であり、睡眠時間の約１０〜２０％を占める。大半の典型的な物語のような夢が発生するＲＥＭ睡眠は、全睡眠の約２０〜２５％を占める。
【００５８】
これらの睡眠段階には、特徴的な夜全体の時間的構成がある。ＮＲＥＭ段階３及び４は、夜の最初の３分の１から半分に起こる傾向があり、睡眠不足に応じて持続時間が増加する。ＲＥＭ睡眠は一晩中周期的に起こる。ＮＲＥＭ睡眠との交代は、約８０〜１００分毎である。ＲＥＭ睡眠期は、朝方近く持続時間が増加する。ヒトの睡眠はまた、一生を通じて特徴的に変化する。小児期及び早期青年期においては徐波睡眠が大量で相対的に安定しているが、その後成人年齢を通じて睡眠の持続性及び深さは低下する。この低下は、増加した覚醒状態及び段階１睡眠、並びに減少した段階３及び４睡眠によって反映される。
【００５９】
従って、本発明によれば、２つの睡眠薬の組み合わせ、又は少なくとも１つの睡眠薬と少なくとも１つの睡眠補助薬の組み合わせが提供される。本発明の組み合わせは、少なくとも１つの短時間若しくは長時間作用型睡眠剤及び睡眠補助薬を含む。本発明のこの側面によれば、短時間又は長時間作用型睡眠剤は、即時放出又は遅延放出に適合されたガレン製剤中に存在し、睡眠補助薬は、即時放出に適合したガレン製剤の形態で存在する。
【００６０】
とりわけ、本発明によれば、少なくとも１つの短時間作用型睡眠剤及び下に記載される式（Ｉ）の化合物の組み合わせを提供される。式（Ｉ）の化合物は、また、米国仮出願第６０／６５１,９１１号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００６１】
本化合物は、そのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は誘導体を含み、本発明の組み合わせで用いることができ、且つ該化合物は式（Ｉ）：
【化３】
2009504761.tif 000005
［式中、
【化４】
2009504761.tif 000006
は、Ｘ及びＹ間の単結合又は二重結合を示し；        
Ｘは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ又はＮＲであり；
Ｚは、ＮＲ、ＣＯ−ＮＲ、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立にＣＲ又はＮであり；
Ｄは、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ａｒは、置換又は無置換のアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１-４アルキル、ヘテロアリールＣ１-４アルキル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）から選択され；ここで
Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；又は  
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ３−８シクロアルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロ環Ｃ１−４アルキルから選択され；又は
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；そして、
ここで、置換基は、置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロ環、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、式ＣｎＨｘＦｙ又はＯＣｎＨｘＦｙのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘ
は０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの合計は２ｎ＋１である）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ハロゲン及びヒドロキシから成るグループから選択され；ここで
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２又はフェニルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族で、単環又は二環のヘテロ環であり；
アリールは、６〜１０員の芳香族の単環又は二環であり；そして
ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、３〜１０員の非芳香族の単環又は二環のヘテロ環である］
の一般構造を有する。
【００６２】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物であって、以下の置換基：
ＤはＣＨ２であり；
Ａｒは、置換又は無置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル又はチオフェニルであり；ここで、置換基は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及び−ＣＦ３から選択され；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、ＣＮ又はＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、置換又は無置換のベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルカルボニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルカルボニル、フェニルＣ０−４アルキル、チオフェニルＣ１−４アルキル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルＣ０−４アルキル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルＣ０−４アルキル、ピペリジニルＣ０−４アルキル、ピロリジニルＣ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル及びジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルから選択され；ここで、置換基部分は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３及びＣＦ３から選択された１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、ピペラジン及びジアゼパンから成るグループから選択される無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；ここで、置換基は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル及びＣ１−４アルキルから成るグループから選択される；
を有する化合物が好ましい。
【００６３】
本発明の更なる側面において、式（Ｉ）の化合物であって、以下の置換基：
【化５】
2009504761.tif 000007
は、Ｘ及びＹ間の二重結合を示し；        
Ｘは、ＣＲであり；
Ｙは、ＣＲであり；
Ｚは、ＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立に、ＣＨ又はＮであり；
Ａｒはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル又はチオフェニルであり；
Ｒは、それぞれ独立に、水素、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、ＣＦ３又はＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、ベンジル、フルオロベンジ
ル、フルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルカルボニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルカルボニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル及びジメチルアミノエチルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、ピペラジン及びジアゼパンから成るグループから選択される無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；ここで、置換基は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル及びメチルから選択される；
を有する化合物が好ましい。
【００６４】
上に記載された実施態様内に包含される化合物の例としては、以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸  ［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イルメチル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩； 
４−フルオロ−Ｎ−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド・酢酸塩；
【００６５】
（４−フルオロ−ベンジル）−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−アミン・酢酸塩；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−フルオロ−Ｎ−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩；
４−フルオロ−Ｎ−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フラン−２−イルメチル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３Ｒ−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
ピリミジン−４−カルボン酸［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
ピリミジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
ピリダジン−３−カルボン酸［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−４−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
【００６６】
４−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−イソニコチンアミド；
【００６７】
ピリジン−２−カルボン酸［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；
Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−イソニコチンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フラン−２−イルメチル］−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フラン−２−イルメチル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フラン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−イソニコチンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フラン−２−イルメチル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フラン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フラン−２−イルメチル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−イソニコチンアミド；
【００６８】
ピリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド・酢酸塩；
Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−イソニコチンアミド；
ピラジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
５−［４−フルオロ−３−（４−メチル−２−ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール・酢酸塩；
５−｛４−フルオロ−３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール；
５−［４−フルオロ−３−（４−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール・酢酸塩；
５−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール・酢酸塩；
５−｛４−フルオロ−３−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール；
５−［４−フルオロ−３−（２−フラン−２−イル−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−フラン−３−イル｝−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩；
５−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール・酢酸塩；
【００６９】
５−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フラン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−フルオロ−３−（４−メチル−２−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−｛３−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール；
５−｛６−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール・酢酸塩；
５−｛４−フルオロ−３−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール・酢酸塩；
５−｛４−フルオロ−３−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−｛４−フルオロ−３−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール；
Ｎ−［５−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
５−｛４−フルオロ−３−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−（３−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
５−｛４−フルオロ−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；及び
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；又は、  
薬学的に許容されるそれらの塩、又はそれらの光学若しくは立体異性体。
【００７０】
本発明の更に別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物であって、以下の置換基：
【化６】
2009504761.tif 000008
は、Ｘ及びＹ間の二重結合を示し；
ＸはＣＲであり；
ＹはＮであり；
ＺはＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥはＣＨであり；
Ａｒは、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル又はチオフェニルであり；  
Ｒは、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、ＣＦ３又はＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、ベンジル、フルオロベンジル、フルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルカルボニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルカルボニル、Ｎ−メチル−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピロリジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル及びジメチルアミノエチルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、ピペラジン及びジアゼパンから成るグループから選択される、無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；ここで、置換基は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル及びメチルから成るグループから選択される；
を有する化合物が好ましい。
【００７１】
本実施態様の範囲内の化合物の例としては、以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン・塩酸塩；
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン・酢酸塩；
（４−フルオロ−ベンジル）−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル−アミン；
（４−フルオロ−ベンジル）−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン；
（４−フルオロ−ベンジル）−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
（４−フルオロ−ベンジル）−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フラン−２−イルメチル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（ｅｎｄｏ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３Ｒ−イル）−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩；
【００７２】
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３Ｒ−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
キラル  Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピロリジン−３Ｒ−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フラン−２−イルメチル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
５−｛４−フルオロ−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−インダゾール；
５−［４−フルオロ−３−（２Ｓ−チオフェン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール・酢酸塩；
５−［４−フルオロ−３−（２−チオフェン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
キラル  ５−［４−フルオロ−３−（２−チオフェン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール・酢酸塩；
５−｛４−フルオロ−３−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−インダゾール；
５−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
５−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
５−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フラン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
５−［４−フルオロ−３−（４−メチル−２Ｒ−チオフェン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール・酢酸塩；
５−［４−フルオロ−３−（４−メチル−２Ｓ−チオフェン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール・酢酸塩；及び  
５−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−フラン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール；又は、
薬学的に許容されるそれらの塩、又はそれらの光学若しくは立体異性体。
【００７３】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物であって、以下の置換基：
【化７】
2009504761.tif 000009
は、Ｘ及びＹ間の二重結合を示し；
ＸはＮであり；
ＹはＣＲであり；
ＺはＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥはＣＨであり；
Ａｒは、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル又はチオフェニルであり；  
Ｒは、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、メトキシ、ＣＦ３又はＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、ベンジル、フルオロベンジル、フルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルカルボニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルカルボニル、Ｎ−メチル−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピロリジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル及びジメチルアミノプロピルから選択され；又は、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、ピペラジン及びジアゼパンから成るグループから選択される無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；
ここで、置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル及びメチルから成るグループから選択される；
を有する化合物が好ましい。
【００７４】
本実施態様の範囲内の化合物の特定の例は、以下の通りであるが、それらに限定されない：
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン・塩酸塩；及び
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン・塩酸塩；又は、
薬学的に許容されるそれらの塩、又はそれらの光学若しくは立体異性体。
【００７５】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下の置換基を有する。
【化８】
2009504761.tif 000010
は、Ｘ及びＹ間の二重結合を示し；
ＸはＮであり；
ＹはＮであり；
ＺはＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥはＣＨであり；
Ａｒは、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル又はチオフェニルであり；  
Ｒは水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、ベンジル、フルオロベンジル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルカルボニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、Ｎ−メチル−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル、Ｎ−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピロリジニル、Ｎ−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル及びジメチルアミノプロピルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、ピペラジン及びジアゼパンから成るグループから選択される無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；
ここで、置換基はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル及びメチルから成るグループから選択される。
【００７６】
上に記載された実施態様の範囲内に属する式（Ｉ）の化合物の例としては、以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン；
［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２Ｒ−イルメチル−アミン・三塩酸塩；
［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミン；
Ｎ−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン；
［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−（１−エチル−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン・塩酸塩；
［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−（４−フルオロ−ベンジル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン・塩酸塩；
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン・塩酸塩；
Ｎ−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ベンジル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド・塩酸塩；
チオフェン−２−カルボン酸［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド・塩酸塩；
Ｎ−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド・塩酸塩；
Ｎ−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−４−フルオロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−４−フルオロ−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
５−［４−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；及び
５−｛４−フルオロ−３−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；又は、
薬学的に許容されるそれらの塩、又はそれらの光学若しくは立体異性体。
【００７７】
本発明の更に別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下の置換基を有している。
【化９】
2009504761.tif 000011
は、Ｘ及びＹ間の単結合を示し；
ＸはＣＨＲであり；
ＹはＣＨＲであり；
ＺはＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥはＣＨであり；
Ａｒは、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル又はチオフェニルであり；  
Ｒは、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル又はＣＦ３から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同一か異なり、そして互いに独立に、ベンジル、フルオロベンジル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルカルボニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、Ｎ−メチル−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル、Ｎ−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピロリジニル、Ｎ−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル及びジメチルアミノプロピルから選択され；又は、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、ピペラジン及びジアゼパンから成るグループから選択される無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；
ここで、置換基は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル及びメチルから成るグループから選択される。
【００７８】
上に記載された実施態様の範囲内に属する式（Ｉ）の化合物の例としては、以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない：
Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−フルオロ−ベンズアミド；又は、
薬学的に許容されるその塩、又はその光学若しくは立体異性体。
【００７９】
本発明の、更に別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下の置換基を有する。
【化１０】
2009504761.tif 000012
は、Ｘ及びＹ間の単結合を示し；
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲであり；
ＹはＣＯであり；
ＺはＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥはＣＨであり；
Ａｒは、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル又はチオフェニルであり；  
Ｒは、それぞれ独立に、水素、メチル又はエチルから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、互いに独立に、ベンジル、フルオロベンジル、ベンゾイル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルカルボニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、Ｎ−メチル−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル、Ｎ−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピロリジニル、Ｎ−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル及びジメチルアミノプロピルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、ピペラジン及びジアゼパンから成るグループから選択される無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し；
ここで、置換基は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル及びメチルから成るグループから選択される。
【００８０】
上に記載された実施態様の範囲内に属する式（Ｉ）の化合物の例としては、以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない：
６−（３−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン・塩酸塩；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−ベンジル］−ベンズアミド・塩酸塩；
４−クロロ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−ベンジル］−ベンズアミド・塩酸塩；
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−ベンジル］−ベンズアミド・塩酸塩；
６−（３−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン・塩酸塩；
６−（５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−（５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フラン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−（３−｛［（１−エチル−ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩；
６−（４−フルオロ−３−｛［（４−フルオロ−ベンジル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−（５−｛［（４−フルオロ−ベンジル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フラン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−ベンジル］−ベンズアミド・塩酸塩；
Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−ベンジル］−ベンズアミド・塩酸塩；
Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−ベンジル］−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩；
【００８１】
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３Ｓ−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−ベンジル］−ベンズアミド・塩酸塩；
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３Ｒ−イル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−ベンジル］−ベンズアミド・塩酸塩；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［２Ｒ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−フラン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−フラン−２−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−チオフェン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［４−フルオロ−３−（２−チオフェン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イルメチル］−フラン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フラン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン・酢酸塩；
６−｛４−フルオロ−３−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン・酢酸塩；及び
５−（３−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩；又は、
薬学的に許容されるそれらの塩、又はそれらの光学若しくは立体異性体。
【００８２】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の置換基を有している。
【化１１】
2009504761.tif 000013
は、Ｘ及びＹ間の単結合を示し；
ＸはＯ又はＣＯであり；
ＹはＣＨＲ又はＮＲであり；
ＺはＣＯＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥは、同一か又は異なり、互いに独立に、ＣＨ又はＮであり；
Ａｒは、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル又はチオフェニルであり；  
Ｒは、それぞれ独立に、水素、メチル又はエチルから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、互いに独立に、ベンジル、フルオロベンジル、ベンゾイル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルカルボニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、Ｎ−メチル−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル、Ｎ−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピロリジニル、Ｎ−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル及びジメチルアミノプロピルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、ピペラジン及びジアゼパンから成るグループから選択される無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し、
ここで、置換基は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル及びメチルから選択される。
【００８３】
上に記載された実施態様の範囲内に属する式（Ｉ）の化合物の例としては、以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
６−（３−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・塩酸塩；  及び
７−（３−｛［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オオン・塩酸塩；又は、
薬学的に許容されるそれらの塩、又はそれらの光学若しくは立体異性体。
【００８４】
本発明の、更に別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の置換基を有している。
【化１２】
2009504761.tif 000014
は、Ｘ及びＹ間の二重結合を示し；
ＸはＣＲであり；
ＹはＣＲであり；
ＺはＮＲであり；
Ａ、Ｂ及びＥは、同一か又は異なり、そして互いに独立に、ＣＨ又はＮであり；
ＤはＣＯであり；
Ａｒは、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル又はチオフェニルであり；  
Ｒは、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、ＣＦ３又はＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、そして互いに独立に、ベンジル、フルオロベンジル、ベンゾイル、フルオロベンゾイル、ジフルオロベンゾイル、クロロベンゾイル、イソプロポキシベンゾイル、トリフルオロメチルベンゾイル、フルオロ−トリフルオロメチルベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、
ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルカルボニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルカルボニル、チオフェニルメチル、Ｎ−メチル−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル、Ｎ−シクロプロピル−ピペリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピロリジニル、Ｎ−エチル−ピロリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル及びジメチルアミノプロピルから選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、ピペラジン及びジアゼパンから成るグループから選択される無置換又は少なくとも一置換のヘテロ環を形成し、
ここで、置換基は、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル及びメチルから選択される。
【００８５】
上に記載された実施態様の範囲内に属する式（Ｉ）の化合物の例としては、以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
［２−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−メタノン；又は、
薬学的に許容されるその塩、又はその光学若しくは立体異性体。
【００８６】
本発明の化合物は、当業者に公知の手順を用いて合成することが可能である。特に、本発明の化合物の製造において用いられるいくつかの出発物質は、公知であるか又は市販されているものである。本発明の化合物及びいくつかの前駆体化合物も、文献で報告されている類似の化合物を製造するために用いられるような方法、更に本明細書において記載されている方法により製造することができる。
【００８７】
とりわけ、本明細書で開示される化合物は、以下のスキーム１〜１０の手順に従って合成することができ、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、特に他の指示のない限り、式（Ｉ）において定義した通りである。
【００８８】
スキーム１及び２には、式（Ｉ）の化合物の製造において用いられる重要な中間体ＩＩの合成が式示されている。しかしながら、中間体アルデヒドＩＩは、当業者に公知の任意の方法により製造することができる。
【化１３】
2009504761.tif 000015
【００８９】
スキーム１で示す様に、アルデヒドＩＩは、式ＩＩＩの化合物から出発して製造され、ここでＷはハロゲン又はトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）である。図示するように、ＩＩＩを、ボロン酸又は式ＩＶ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキル、又は２つのＲが、それらが結合している酸素原子と一緒になり、５又は６員環を形成する）のエステルと反応させ、アルデヒド中間体ＩＩが得られる。この反応は、当業者に公知の任意の方法で実施可能である。例えば、その様な付加反応は、パラジウム化合物の様な適切な触媒の存在下で行うことができる。その様なカップリング反応にとって好適なパラジウム化合物の例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、又はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）などが挙げられる。反応は、また、一般的には、例えば、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で行われる。更に、この付加反応を妨げる可能性がある如何なる置換基も保護する必要がある。例えば、Ｚ＝ＮＨである場合、窒素をこのカップリング反応を行う前に、適切に保護することができる。公知の窒素保護基が、この反応を妨げない限り採用可能である。その様な保護基は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1999)に記載されている。反応は、更に、好適な溶媒、好ましくは、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、そして、周囲温度以下から周囲温度以上の条件下で行われる。通常、反応は、高温下、例えば溶媒の還流温度下で、そして、好ましくは不活性雰囲気下で行われる。反応混合物は、従来法を用いて加熱でき、代りに、マイクロウエーブ照射を用いて加熱することもできる。しかしながら、上に記載した様に、その他の公知の方法も、アルデヒドＩＩ生成のためのカップリング反応を行うのに使用可能である。
【００９０】
或いはまた、アルデヒドＩＩは、ボロン酸又は式Ｖのエステル、及び式ＶＩの芳香族アルデヒドを用いて、スキーム２に示される様に製造することができる。
このカップリング反応は、アルデヒドＩＩを得るために本質的に上記の条件と類似の条件下で行うことができる。
【化１４】
2009504761.tif 000016
【００９１】
スキーム３は、ＤがＣＨ２であり、そしてＲ２が、Ａｒ’ＣＨ２又はＡｒ’ＣＯであり、ここでＡｒ’が、本明細書で記載したアリール又ヘテロアリールである一連の式Ｉの化合物の製造を式示している。  
【００９２】
スキーム３において、中間体アルデヒドＩＩを、還元的アルキル化条件下で所望のアミンと反応させ、式ＶＩＩＩの化合物を生成させる。このアミンカップリング反応は、当業者に公知の任意の方法を用いて行うことができる。一般的には、その様な還元的アミノ化は、ナトリウムシアノボロヒドリド又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢ（Ｏ２ＣＣＨ３）３Ｈ）などの還元剤を用いて、テトラヒドロフラン又はジクロロエタンの様な好適な反応媒体中で行うことができる。或いはまた、アルデヒド及びアミンの反応は、例えばモレキュラーシーブの様な脱水剤の存在下で、メタノールの様な有機溶媒中で行なうことができ、ナトリウムボロヒドリドの様な還元剤の添加がこれに続く。
【化１５】
2009504761.tif 000017
【００９３】
かくして生成した中間体アミノ化合物ＶＩＩＩを、次いで、適切な芳香族アルデヒドを用いて、別の還元的アルキル化反応に付し、式Ｉ、ここで、Ｄ＝ＣＨ２で、Ｒ２＝Ａｒ’ＣＨ２である、の化合物を生成させる。このアルキル化反応は、また、殆ど上記と類似の条件で実施することができる。即ち、式ＶＩＩＩの化合物を、Ａｒ’ＣＨＯと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢ（Ｏ２ＣＣＨ３）３Ｈ）の様な適切な還元剤の存在下で反応させ、対応する式Ｉの化合物を生成させる。式ＶＩＩＩの化合物を、式Ａｒ’ＣＯ２Ｈ、又はカルボン酸クロリドと反応させ、式Ｉ、ここで、Ｄ＝ＣＨ２で、Ｒ２＝Ａｒ’ＣＯである、の化合物を生成させることができる。この反応もまた、当業者に公知の任意の方法を用いて行うことができる。例えば、カルボン酸クロリドによるこのようなアシル化反応は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様な適切な塩基の存在下、ジクロロメタンの様な有機溶媒中で実施することができる。或いはまた、式ＶＩＩＩの化合物を、カルボン酸及びアミンカップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）と、ジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下で反応させることによっても、式Ｉの化合物が得られる。
【化１６】
2009504761.tif 000018
【００９４】
或いはまた、スキーム３で示されるタイプの式Ｉの化合物は、アルデヒドＩＩ及びスキーム４で式示される適切なアミノ化合物ＩＸ又はＸから出発して、製造することができる。また、式ＩＩの化合物を、示されたピペリジン誘導体の様な環状アミンと反応させて式Ｉの対応する化合物を生成させることができる。このアミノ化反応も、上記と類似の条件で実施することができる。即ち、アルデヒドＩＩを、適切なアミンＩＸ、又はピペリジン誘導体、又は好適なアミドＸと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢ（Ｏ２ＣＣＨ３）３Ｈ）の様な適切な還元剤の存在下で反応させ、対応する式Ｉの化合物を生成させる。
【００９５】
スキーム５には、式Ｉの化合物を製造するための合成方法の更なる変法が示される。このアプローチにおいて、式ＶＩのハロ芳香族アルデヒドを、初めにアミンと反応させて式ＸＩの化合物を生成させ、これをアラルキルハライド又は芳香族カルボン酸と反応させて、式ＸＩＩ及びＸＩＩＩの対応する化合物を生成させる。後者の化合物を、最後にボロン酸又は式Ｖのエステルと反応させ、式Ｉ、ここで、Ｄ＝ＣＨ２であり、Ｒ２はＡｒ’ＣＨ２又はＡｒ’ＣＯである、の対応する化合物を生成させる。
【化１７】
2009504761.tif 000019
【００９６】
同様の反応条件は、上に記載した様にスキーム５に示された種々の工程において採用できる。例えば、ハロ芳香族アルデヒドＶＩのアミンとの還元的アミノ化反応は、同様の還元的アミノ化反応に関して上記で議論した様に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの様な還元剤の存在下での還元条件の作用を受ける。その様にして生成したアミノ化合物ＸＩを、次いで、式Ａｒ’ＣＨ２−ハロのアリールメチルハライドの様なアラルキルハライド、又はＡｒ’ＣＯ２Ｈの様な芳香族カルボン酸とスキーム４に記載した条件下でそれぞれ反応させるアリール化又はアリーロイル化に付し、式ＸＩＩ及びＸＩＩＩの対応する化合物を得る。最後に、そのそれぞれをホウ素化合物Ｖと反応させて、式Ｉの対応する化合物を生成させる。
【００９７】
式Ｉの化合物は、また、スキーム６で概略を示す様に、上記の方法を用いて製造することができる。例えば、ボラニル芳香族アルデヒドＸＶのアミンとの還元的アルキル化反応は、同様の還元的アルキル化反応について上記で議論した様に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの様な還元剤の存在下での還元条件で作用を受ける。更に、得られたアミンのアルデヒドとの類似の条件下での処理により、ボラニルアミンＸＶＩが得られる。このボロン酸又はエステルを、次いでアリール又はヘテロアリールハライド、又はトリフルオロメタンスルホナートと、既に記載した適切な有機金属カップリング剤の存在下でカップリングさせ、式Ｉの化合物を得る。
【化１８】
2009504761.tif 000020
【００９８】
スキーム７に示す同様の方法で、ボラニルアミンＸＶＩＩは、アミノ置換アリールハライド又はトリフラートを、ビス（ピナコラト）ジボロンの様なボリル化剤と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭの様な有機金属カップリング剤の存在下、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドの様な有機溶媒中、高温下で処理することにより、製造することができる。このボロン酸又はエステルは、アリールハライド又はトリフルオロメタンスルホナートと上記の条件下で、又は例えばfibreCat-1001を用いて、テトラブチルアンモニウムブロミドの様な相転移触媒、炭酸セシウムの様な塩基の存在下、ジオキサン及び水の様な有機溶媒混合物中、高温下でカップリングさせることができる。
【化１９】
2009504761.tif 000021
【００９９】
式Ｉの化合物は、また、スキーム８に概要を示す通りに製造することができる。カルボン酸又はエステルは、スキーム１及び２においてアルデヒドについて記載した通り製造することができる。酸又はエステルのアルコールＸＩＸへの還元は、例えば、リチウムアルミニウムヒドリドの様な水素化物還元剤を、ジエチルエーテル又はＴＨＦの様な適切な溶媒中で使用することを含む、当技術分野で公知の幾つかの方法により実施することができる。かくして製造したアルコールは、ハライド、メシラート、トリフラート又はノシラートへの転換により活性化することができる。例えば、メシラートは、アルコールをメタンスルホニルクロリド、又はメタンスルホン酸無水物により、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下、ＤＣＭ又はＤＣＥの様な適切な溶媒中で処理することにより製造することができる。次いで、化合物ＸＸは適切なアミンで処理することにより式Ｉの目的化合物に転換することができる。
【化２０】
2009504761.tif 000022
【０１００】
Ｄ＝ＣＯである式Ｉの化合物は、還元的アルキル化反応をアミド生成反応で置き換える上記の方法と類似の方法で製造することができる。例えば（スキーム９）、スキーム５に記載した方法と関連のある方法で、カルボン酸又はカルボン酸誘導体のアミド化は、公知の多数の方法により実施可能である。例えば、アミドＸＸＩＩは、カルボン酸ＸＸＩ（Ｒ”＝Ｈ）の場合、これを、アミンと、ＨＯＢＴ、ＨＯＡＴ又はＨＡＴＵの様なカップリング剤の存在下、トリエチルアミン又はジイソプロピルアミンの様な塩基と共に、例えば、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンの様な適切な溶媒中で処理することにより得られる。続いて、上に記載した有機金属カップリング剤により、式Ｉ（Ｄ＝ＣＯ）の化合物が得られる。
【化２１】
2009504761.tif 000023
【０１０１】
本発明の化合物の製造における別のアプローチにおいて、Ｘ、Ｙ及びＺにより形成されたヘテロ環は、当業者に公知の多数の方法により製造することができる。例えば、スキーム１０に示す様に、インドールは、適切に置換されたビアリール又はヘテロアリール（上記の方法により製造される）から製造することができる。ニトロ化合物ＸＸＩＩＩを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの、ジメチルホルムアミドの様な好適な溶媒中での処理と、それに続く、Ｐｄ又はＰｔ触媒（例えば、炭素上に１０％Ｐｄを担持）を用いた水素化により、Ｘ、Ｙ及びＺがＣ＝Ｃ−Ｎであって、インドールの一部である式Ｉの化合物が得られる。
【化２２】
2009504761.tif 000024
【０１０２】
本明細書に記載した短時間作用型の睡眠剤は、また、当分野において記載された公知の種々の方法により製造することができる。例えば、ゾルピデムの製造は、米国特許第４３８２９３８号に記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
短時間及び／又は長時間作用型睡眠剤と睡眠補助薬の組み合わせは、患者の睡眠に関して有益な効果を得ることを可能にし、しかもこの効果は、それら２種類の睡眠剤を別々に摂った場合より大きくなる。
【０１０４】
本発明の第一の側面によれば、短時間作用型睡眠剤及び式（Ｉ）の化合物は即時に放出される。２つの作用物質は、それら個別の薬物動態特性に従って血漿中に現われる。一般に、短時間作用型睡眠剤は長時間作用型睡眠剤より早く血漿中に現われる。更に、本発明のこの側面において、２つの薬剤間で相乗効果を出しながら、それぞれの薬剤が互いに独立に作用メカニズムを展開する。
【０１０５】
本発明の更に別の側面において、短時間作用型睡眠剤は遅れて放出され、式（Ｉ）の化合物のような睡眠補助薬が即時に放出される。本発明のこの側面によれば、短時間作用型睡眠剤の作用は、血漿中の滞留時間の伸長と共に高まる。従って、２つの作用物質は、同時にしかも相乗効果をもって作用することができる。
【０１０６】
本発明の枠組みの中で使用できる短時間作用型睡眠剤の例は、具体的には、ＧＡＢＡ−Ａ受容体の調節剤、ベンゾジアゼピン、メラトニン誘導体、メラトニン受容体のアゴニストである。例えば、短時間作用型睡眠剤は、特に、ゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、メラトニン、ラメルテオン、トリアゾラム、エチアゾラム、エチゾラム、ブロチゾラム及びインディプロン、及びそれらの誘導体、及び／又は混合物の中から選択することが出来る。
【０１０７】
本発明の枠組みの中で使用できる長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬の例は、特に、５ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ａ受容体の調節剤、ベンゾジアゼピン及びカルシウムイオン調節剤である。例えば、長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物、テマゼパム（temazepam）、クロナゼパム、ガボキサドール（gaboxadol）、プレガバリン（pregabaline）、及びそれらの誘導体、及び／又は混合物の中から選択することが出来る。
【０１０８】
上記の短時間又は長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬は、１個又はそれ以上の不斉炭素原子を含むことができる。それらは、従って、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマー又はジアステレオマー、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０１０９】
上記の短時間又は長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬は、また、遊離の塩基又は酸、及び薬学的に許容されるそれらの塩の形態で存在することができる。その様な塩も、同様に本発明の一部である。それらの塩は、薬学的に許容される酸又は塩基を用い、当技術分野でよく知られている手順に従って製造することができる。
【０１１０】
上記の短時間又は長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬は、また、水和物又は溶媒和物の形態で、即ち１個又はそれ以上の分子の水又は溶媒との会合体又は結合体の形態で存在することができる。その様な水和物及び溶媒和物も、同様に本発明の一部である。
【０１１１】
本発明の１つの実施態様によれば、その組み合わせは、短時間作用型睡眠剤として酒石酸ゾルピデム、及び睡眠補助薬として式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１１２】
別の側面によれば、本発明は、活性成分として少なくとも１つの短時間作用型睡眠剤、及び少なくとも１つの長時間作用型睡眠剤、及び／又は睡眠補助薬を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、有効量の、少なくとも１つの短時間作用型睡眠剤、及び少なくとも１つの長時間作用型睡眠剤、及び／又は睡眠補助薬、又は薬学的に許容されるそれら作用物質の塩、該作用物質の水和物若しくは溶媒和物、並びに少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む。
【０１１３】
添加剤は、所望の製剤形態及び投与方法に従って、当業者に公知の通常の添加剤の中から選択される。短時間又は長時間作用型睡眠剤及び睡眠補助薬は、上記のものの中から選択することができる。
【０１１４】
適切な投与の単位投与量包装には、錠剤、特に多層錠剤、被覆錠剤、核付き錠剤（tablet with a core）、軟及び硬カプセル剤、散剤、顆粒剤、及び経口液剤若しくは経口懸濁剤のような経口投与経由の形態、舌下又は口投与形態による投与の形態が含まれる。
【０１１５】
本発明の別の実施態様において、本発明による組成物中に存在する長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬及び短時間作用型睡眠剤は、即時的に放出される。
【０１１６】
本発明の更に別の実施態様において、本発明による組成物中に存在する長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬は即時放出され、短時間作用型睡眠剤は遅延放出される。
【０１１７】
即時放出の実体は、例えば、即時放出性を有する錠剤若しくはカプセルのような医薬品の即時放出性を有する単位；又はカプセル中に製剤化された錠剤の形態のいくつかのこれらの単位；１つの錠剤の即時放出システム；多層錠剤中に組み込まれた即時放出層；錠剤又はペレット（pellet）内の１つ又はそれ以上の被膜層であっても良い。
【０１１８】
遅延放出の実体は、例えば、遅延放出錠剤若しくはカプセルの様な、医薬品を遅延放出する単位；又はカプセル中に製剤化されたいくつかのこれらの単位；多層錠剤中に組み込まれた遅延放出層；いくつかの被覆を持つ錠剤中に組み込まれた遅延放出の核又は被覆層；崩壊性錠剤内の遅延放出ペレットであっても良い。
【０１１９】
長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬、及び短時間作用型睡眠剤は、本発明に基づいて１つの単一医薬組成物に、又はその代替として、同時に、時間差を置いて、若しくは連続して投与するための別々の医薬組成物に処方することができる。
【０１２０】
経口的には、本発明による組成物中に存在する活性成分の投与量は、長時間作用型睡眠剤では約０.１から約３０ｍｇまで、又は式（Ｉ）の化合物の様な睡眠補助薬では約０.１から約３０ｍｇまで、及び短時間作用型睡眠剤では約０.１から約３０ｍｇまで変動する。
【０１２１】
例えば、本発明による組成物は、約０.２から約１５ｍｇ、特に１から１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、及び約０.２から約２０ｍｇ、特に１から１０ｍｇの塩基形態のゾルピデムを含有する。
【０１２２】
より高い又はより低い投薬量が適切である特殊な例があってもよく、その様な投薬量は本発明の範囲外ではない。常套手段によると、それぞれの患者に適切な投薬量は、投与方法、該患者の体重及び反応に応じて医師が決定する。
【０１２３】
本発明による組成物の実施態様において、組成物が、短時間作用型睡眠剤を含む１つ又はそれ以上の即時放出錠剤、及び長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬を含む１つ又はそれ以上の即時放出錠剤を含むカプセルにあってもよい。
【０１２４】
本発明による組成物の別の実施態様において、組成物が、短時間作用型睡眠剤を含む１つ又はそれ以上の遅延放出錠剤、及び長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬を含む１つ又はそれ以上の即時放出錠剤を含むカプセルにあってもよい。
【０１２５】
本発明による組成物の別の実施態様において、組成物が、短時間作用型睡眠剤の即時放出ペレットと、長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬の即時放出ペレットの混合物を含むカプセルにあってもよい。
【０１２６】
本発明による組成物の更に別の実施態様において、組成物が、短時間作用型睡眠剤の即時放出ペレットと、長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬の即時放出ペレットの混合物を含むカプセルにある。
【０１２７】
本発明による組成物の更なる実施態様において、組成物が、短時間作用型睡眠剤の即時放出ペレット、及び長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬を含む錠剤にあってもよい。
【０１２８】
本発明による組成物の更に別の実施態様において、組成物が、短時間作用型睡眠剤の遅延放出ペレット、及び長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬の即時放出ペレットを含む錠剤にあってもよい。
【０１２９】
本発明による組成物の別の実施態様において、組成物が、長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬の即時放出ペレット、及び短時間作用型睡眠剤の即時放出ペレットを含む腸溶性の遅延放出錠剤にあってもよい。
【０１３０】
本発明による組成物の別の実施態様において、組成物が、長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬を含む遅延放出内部核を含み、そして即時放出性被複層が長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬を含むことを特徴とする有核錠にあってもよい。
【０１３１】
本発明の別の側面において、本発明の組み合わせ及び／又は本発明の組み合わせを含む医薬組成物によって治療できる特定の病気、障害又は状態には、いかなる限定もなしに広範な睡眠障害が含まれる。既に上文に記した如く、本発明によって治療することができる特定の睡眠障害には、不眠症、一次性不眠症、睡眠維持障害不眠、別の精神障害に関連する不眠、物質誘発性不眠及び閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本発明による組成物は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【０１３３】
従って、長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬を含む１つ又はそれ以上の小型化した即時放出錠剤、及び短時間作用型睡眠剤を含む１つ又はそれ以上の小型化した即時放出錠剤は、以下のように製造することができる。
【０１３４】
即時放出錠剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、乳糖などの賦形剤と活性成分の塩基形態又は塩との混合物の直接打錠法によって製造することができる。崩壊剤又は滑沢剤などの他の添加剤を加えても良い。これらの機能的な添加剤間の選択、及びこれらの賦形剤の選択は、当業者が熟知している。
【０１３５】
別の実施態様によれば、錠剤は、賦形剤、適切な崩壊剤及びポリマーと混合した１つ又はそれ以上の活性成分の混合物を水又は溶媒を用いて造粒、次いで得られたペレットの校正及び乾燥、滑沢剤の添加、続く打錠機による打錠によって製造することができる。錠剤製造のさまざまな方法は、例えば、B. B. Sheth, F. J. Bandelin, R. JF. Shangraw, Compressed tablets, in Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol 1, published by H. A. Lieberman and L Lachman, Dekker N, Y. (1980) のような文献に概説されている。
【０１３６】
長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬を含む１つ又はそれ以上の小型化した即時放出錠剤、及び短時間作用型睡眠剤を含む１つ又はそれ以上の小型化した遅延放出錠剤を含有するカプセルは、当分野で公知の方法に従って製造することができる。
【０１３７】
短時間作用型睡眠剤を含む遅延放出錠剤は、拡散性の低い被覆剤ポリマーを用いて、上記のような即時放出錠剤を被覆することによって製造することができる。その様なポリマーは、Rohm Pharma から全て入手できる市販品のEudragit TM RS（登録商標）、Eudragit TM RL（登録商標）、Eudragit TM NE（登録商標）などの商品名の、エチルセルロース・コポリマー及びメチルメタアクリレート・ポリマーの中から選択することができる。
【０１３８】
被覆方法は、コーティング機械又は流動床装置内で、錠剤上へのポリマー溶液の粉末化にあってもよい。採用され得る溶媒は、使用するポリマーの性質によって、有機溶媒又は水性溶媒の何れかである。被覆の方法は、J. M. Bakan, Microencapsulation, in L. Lachman, H. Lieberman and J. L. Kanig (Eds), The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febinger, Philadelphia, USA, 1986; J. M. Mc Ginity, Aqueous Polymer Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Dekker NY, 1989に特に記載されている。
【０１３９】
遅延放出錠剤もまた、崩壊剤を使うことなく製剤中にマトリックスを形成する添加剤を取り込ませることで製造することができる。マトリックスを形成する添加剤の例は、親水性ポリマー、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースであり、それらは水性液体と接触すると膨張するものであり、それらは膨張したポリマーのネットワークを介して活性成分の放出を制御することができる。その様な添加剤は、錠剤の全質量の約１０質量％から約４０質量％の量で使われる。
【０１４０】
遅延放出錠剤は、また、塩基性の活性成分の場合、小腸内で中性ｐＨ条件のその溶出を維持させるために、以下に示すものから選択される薬学的に許容される有機酸を用いて処方することができる。使用できる有機酸の例は、中でもマレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、アジピン酸及びコハク酸である。
【０１４１】
長時間及び短時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬の即時放出ペレットの混合物を含むカプセルは、以下のように製造することができる。長時間及び短時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬の即時放出ペレットは、活性成分を、水中、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースで、又はエタノールのような有機溶媒中、又は球形顆粒上の結合剤として働く他の適切なポリマー中で浮遊状態で析出させることによって製造することができる。流動床を用いた被覆装置が一般に用いられる。球形顆粒又はペレットを形成させるために流動床を備えた高速造粒混合機又は回転凝集機内で粒子を凝集させることができる。それらの方法は、K. W. Olson, A. M. Mehta, Int. J. Phar. Tech & Prod. Mfr. 6 18-24, 1985に記載されている。ペレットは、一般に、例えば、C. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon, Int. J. Pharm. 116 (1995) 131-146に記載されているように、凝塊押し出し又は溶融に続いて球形化することによって製造することが出来る。
【０１４２】
使用される添加剤は、一般に、微結晶セルロース、マンニトールのような可塑性が優れたものである。一般に、少量の結合剤が加えられる。ドデシル硫酸ナトリウムのような界面活性剤も、押し出しを容易にするために組み入れることができる。
【０１４３】
長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬の即時放出ペレットと、短時間作用型睡眠剤の遅延放出ペレットの混合物を含むカプセルは、以下のように製造することができる。即時放出ペレットは、上記のように製造することができる。遅延放出ペレットは、塩基性の活性成分の場合、小腸内で中性ｐＨ下のその溶出の間、ペレット内部の局部的なｐＨを維持させるために、薬学的に許容される有機酸又はその様な有機酸の酸性塩を含ませることができる。
【０１４４】
或いは、ペレットは、例えば、低ｐＨレベルで低下した活性成分の溶解性を補償するために、ｐＨが約５より高いところで活性成分の透過を可能にする、例えば、Eudragit TM S（登録商標）という製品のような、中性ｐＨ下で溶解し酸性ｐＨに対して不浸透性のポリマーを含有する、ｐＨ感受性の膜で被覆することができる。
【０１４５】
長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬及び短時間作用型睡眠剤の幾つかの即時放出ペレットを含む錠剤は、以下のように製造することができる。その種々のペレットをマトリックス中に入れることができ、そのマトリックス自体も睡眠剤の１つを含有することができる。その結果、錠剤は、流体に接触すると崩壊し、活性成分若しくは即時放出ペレットを急速に放出し、又は即時放出ペレットの被膜から急速に放出する。
【０１４６】
１個又はいくつかの長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬の即時放出ペレット及び１個又はいくつかの短時間作用型睡眠剤の遅延放出ペレットを含む錠剤は、以下のように製造することができる。
１）錠剤は、活性成分を含まないマトリックスに入れた、活性成分を含有する即時放出ペレット及び遅延放出ペレットの混合物にあり得る。
２）或いは、２つの睡眠剤及び／又は睡眠補助薬を含むペレットは、マトリックス自体が２つの治療薬の１つを含むマトリックスに入れても良い。
【０１４７】
本発明の別の実施態様によれば、遅延放出ペレットは、活性成分及び添加剤を含み、活性成分を含まないマトリックスに入れた被覆層から即時放出を可能にするこの層で被覆することができる。ペレットを取り囲むマトリックスは、錠剤の圧縮がペレットを覆う膜の完全性を損うことがないように製剤化される。錠剤は、流体に接触すると崩壊し、マトリックス又は即時放出ペレットから、又は即時放出ペレットの被覆層から長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬を急速に放出し、次いで遅延放出ペレットから短時間作用型睡眠剤を放出する。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、また、多層錠の形態に含めることが出来る。その様な多層錠は：
・それぞれの層が長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬の１回投与量、及び最後に短時間作用型睡眠剤の１回投与量を含有する即時放出性の１層又は数層；
・それぞれの層が短時間作用型睡眠剤の１回投与量を含有する遅延放出性の１層又はそれ以上の層；及び
・最後に、如何なる活性成分も含まないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体のような親水性ポリマー、又は乳糖、ソルビトール、マンニトールのような可溶性賦形剤、１つ又はそれ以上の他の親水性ポリマー及び／又は１つ又はそれ以上の他の可溶性添加剤を含み、この層が遅延放出層からの活性成分放出を調節する補助的な層；
を含む。各層は、最終的には、優れた圧縮性、滑沢性及びバインダー性を錠剤に持たせるために、他の添加剤を含む。
【０１４９】
本発明の別の実施態様は、短時間作用型睡眠剤が、最終的には、薬学的に許容される有機酸と共に含まれる核にある。核は、長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬を含むポリマー層で被覆されており、そのポリマー層が流体と接触するとこれらの薬物が急速又は即時的に放出され、一方、短時間作用型睡眠剤はコアから放出される。最終的に、コア及び被膜層は、結腸において放出を可能にするように製剤化することができる。多重被覆錠剤の各構成要素は、優れた圧縮性、滑沢性及びバインダー性を持たせるために、他の添加剤を含むことができる。多層錠剤及び多重被覆錠剤の製造方法は、W. C. Gunsel, Compression coated and layer tablets in pharmaceutical dosage forms: tablets, Vol 1, published by H. A. Lieberman and L. Lachman, Dekker N. Y. (1980) に具体的に記載されている。
【０１５０】
本発明を更に以下の実施例によって詳細に説明するが、これは説明の目的のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１５１】
（一般）
実施例１〜４は、数種の具体的な式（Ｉ）の化合物の製造例を示す。実施例５は、本発明の組み合わせの使用法を示し、そして実施例６〜１６は、本発明の式（Ｉ）の化合物と短時間作用型睡眠剤の組み合わせの医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１５２】
一般的には、不活性雰囲気下で反応を行った。全ての市販化学薬品及び溶媒は試薬グレードであり、そして特に他の規定がない限り、更に精製せずに使用した。全ての反応を、水溶液中の反応又は特に指示のある場合を除いて、湿気を除去するため標準的技術を使用して行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（３５〜７０μｍ）を用いて、文献的手順（Still, W.C.; Kahn, M; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978 43, 2923）により、又は市販のシリカゲル・カートリッジ（例えば、Isco Redi Sep）を用いたこの方法の変法に従って実施した。集束した、又はシングルモードマイクロウエーブによる照射を用いた反応は、ＣＥＭ社又はPersonal Chemistry社からの機器を用いて行った。１ＨＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで、Gemini-300、Varian VXR-300、又は Varian Inova-400 スペクトロメータで行い、そして特に指示の無い限り、ＤＭＳＯ−Ｄ６又はＣＤＣｌ３の様な重水素化溶媒中で測定した。ケミカルシフト値は、内部標準として、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準として、百万分率（ｐｐｍ）で示した。液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、Platform LC-MS スペクトロメータで、陽イオン及び陰イオンモードで操作するエレクロトスプレー源を用いて、そしてインラインで、HP1100 DAD 検出器及びＳＥＤＥＸ−ＥＬＳ検出器を備えたＨＰ１１００で、カラムとしてWaters XTerra MS-C18：３.５μｍ；４.６×３０ｍｍ；又は、Phenomenex Luna-C18 (2)：３０×４.６ｍｍ：水中０.１％ギ酸／アセトニトリルで溶離（短時間型ＬＣ／ＭＳ）し、又はFinnigan TSQ-700 マススペクトロメータで、陽イオンモードで操作するエレクトロスプレー源を備え、そして２５４ｎｍで操作するインラインHP 1050 シングル波長ＵＶ検出器を備え、Higgins Clipeusのカラム：Ｃ１８：５μｍ；１００×３.０ｍｍ；水中０.１％ギ酸／アセトニトリルの溶離液（長時間型ＬＣ／ＭＳ）、又はMicromass LCTAPI LC-TOF（飛行時間型）マススペクトロメータ及びMasslynx データシステムを用いて測定した。イオン化モード＝エレクトロスプレー（ｅｓｉ）、値はSynergi 2U HYDRO-RP：２０×４ｍｍカラム：水中０.１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／アセトニトリル溶離液（方法３）を用いてプロトン化分子イオン（Ｍ＋＋１）について測定した。
【０１５３】
実施例及びそれに続く調製例において使われる用語は、以下に示す意味を有するものとする：「ｋｇ」はキログラムを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「ｍｇ」はミリグラムを意味し、「μｇ」はマイクログラムを意味し、「ｐｇ」はピコグラムを意味し、「ｌｂ」はポンドを意味し、「ｏｚ」は、オンスを意味し、「ｍｏｌ」はモルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌｅ」は、マイクロモルを意味し、「ｎｍｏｌｅ」はナノモルを意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「ｍＬ」又は「ｍｌ」はミリリットルを意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｇａｌ」は、ガロンを意味し、「℃」は摂氏の度を意味し、「Ｒｆ」は保持因子を意味し、「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ｄｅｃ」は分解を意味し、「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」は沸点を意味し、「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルの圧力を意味し、「ｃｍ」はセンチメートルを意味し、「ｎｍ」は、ナノメートルを意味し、「ａｂｓ．」は無水を意味し、「ｃｏｎｃ．」は、濃縮されたを意味し、「ｃ」は濃度：ｇ／ｍＬを意味し、「ｄｐｐｆ」は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＨＯＡｃ」又は「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し；  「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「ＭｇＳＯ４」は、硫酸マグネシウムを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は、硫酸ナトリウムを意味し、「ブライン」は飽和の塩化ナトリウム水溶液を意味し、「ＨＡＴＵ」は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファートを意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｍＭ」はミリモルを意味し、「μＭ」は、マイクロモルを意味し、「ｎＭ」はナノモルを意味し、「Ｎ」は規定を意味し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＨＲＭＳ」は高解像度マススペクトルを意味し、「Ｌ．Ｏ．Ｄ．」は、乾燥減量を意味し、「μＣｉ」はマイクロキュリーを意味し、「ｉ．ｐ．」は腹腔内を意味し、「ｉ．ｖ．」は、静脈内を意味し、ａｎｈｙｄ＝無水；ａｑ＝水性；ｍｉｎ＝分；ｈｒ＝時間；ｄ＝日；ｓａｔ．＝  飽和；ｓ＝一重線、ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｂ＝広幅；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝マススペクトログラフ；ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレイイオン化／マススペクトログラフ；ＲＴ＝保持時間；Ｍ＝分子イオン。
【０１５４】
〔実施例１〕
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化２３】
2009504761.tif 000025
工程１：３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンズアルデヒド
ジオキサン（４５０ｍＬ）中の５−ブロモ−インドール（８.７ｇ、４４.４ｍｍｏｌ）、３−ホルミルベンゼンボロン酸（１０ｇ、６６.７ｍｍｏｌ）、水中炭酸セシウム（２Ｍ、８８.８ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し（真空排気、窒素加圧、３回）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１.１ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を上記の通りもう一回脱気した。得られた混合物を、１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却するにまかせ、ジエチルエーテル及び水の間で分配した。水相をジエチルエーテルで抽出し、合せた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタンで溶離）で精製し、所望の生成物（５.６ｇ）を得た。
工程２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンジル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４８０ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）を、３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）及びＮ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６００ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）及び酢酸（２０４ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を常温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和の重炭酸ナトリウム溶液を注意深く加えて中和した。層を分離し、有機相をポリスチレン支持のイソシアナート樹脂（１.４９ｍｍｏｌ／ｇ、１.７ｇ）で、２時間処理した。混合物を濾過し、濾液を１Ｍの炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（２９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（短時間法）：保持時間：２.６１ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）＝３８４.５０。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：２.２０（ｓ，６Ｈ）２.４９−２.５５（ｍ，２Ｈ），２.６５−２.６８（ｍ，２Ｈ）３.６６（ｓ，２Ｈ）３.６９（ｓ，２Ｈ）６.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）７.２１−７.２６（ｍ，３Ｈ）７.２８−７.３４（ｍ，３Ｈ）７.３５−７.４１（ｍ，３Ｈ）７.４５（ｓ，２Ｈ）７.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），７.６４（ｓ，１Ｈ）７.８５（ｓ，１Ｈ）８.２６（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
〔実施例２〕
５−｛４−フルオロ−３−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
【化２４】
2009504761.tif 000026
【０１５６】
工程１：２Ｓ−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン
エチレンジアミン（７.４ｇ、１２３.５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を、４−フルオログリオキサール（２１.０ｇ、１２３.５ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に撹拌しつつ、滴下しながら１５分間かけて加え、そして反応溶液を４時間放置した。ナトリウムボロヒドリド（２３.５ｇ、６２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜、室温で撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、そして混合物を１時間撹拌し、次いで大半のエタノールを減圧下で除去した。濃縮した溶液をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を合一し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、淡黄色の固体（１９.０ｇ、８６％）を得た。この物質（８.８ｇ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、そしてＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン（１６.５ｇ、９５.２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に加えた。酢酸エチル（５５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜放置した。沈殿物を濾過し、乾燥して、固体（９.０ｇ）を得、それを４ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合せ、ブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、固体（３.１ｇ）を得た。この固体をＥｔＯＡｃから再結晶し、Ｓ−エナンチオマー（標題化合物）（２.２３ｇ）を得た。エナンチオマー余剰は、キラルクロマトグラフィー条件として、カラム：Phenomenex Chirex (S)-ICR：２５０×４.６ｍｍ；溶媒：ｎ−ヘプタン／エタノール＝８０／２０＋０.３％ＴＦＡ；Ｌ＝２５４ｎｍ；流速＝１ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ感度＝０.１ＡＵＦ；ｎ−ヘプタン／エタノール＝７５／２５中化合物（約１ｍｇ）、対照として、信頼性のあるキラル化合物及びラセミ体を使用；を用いたキラルクロマトグラフィーで定量した。
【０１５７】
工程２：３Ｓ−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２Ｓ−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン（３.７５ｇ、２０.８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４.７７ｇ、２１.８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を０℃で１時間放置した。溶媒を減圧下で除去し、結晶性白色固体（５.８５ｇ）を得た。
【０１５８】
工程３：５−ブロモ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１.４ｇ、５２.２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６.２７ｇ、６２.１６ｍｍｏｌ）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３０４ｍｇ、２.４９ｍｍｏｌ）を、順番に５−ブロモインダゾール（９.８ｇ、４９.７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に室温で加えた。混合物を室温で７１.５時間撹拌し、次いで１６時間還流下で加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘプタンで溶離）で精製し、標題化合物（１３.９８ｇ）を得た。
ＬＣ：保持時間：３.９３ｍｉｎ。
【０１５９】
工程４：５−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  
ジオキサン（１６ｍＬ）中の、５−ブロモ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.３７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１.０１ｇ、４.０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（２７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し（減圧脱気、そしてアルゴンで加圧；３回）、水中炭酸セシウム（２Ｍ、６.７３ｍＬ、１３.４６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を上記の通りに、更に３回脱気した。得られた混合物を、８５℃で６時間加熱し、次いで室温に冷却するままにし、終夜放置した。混合物をジクロロメタンで稀釈し、ブラインで洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合せた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘプタンで溶離）で標題の化合物（８２０ｍｇ）を得た。
【０１６０】
工程５：５−｛４−フルオロ−３−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
３Ｓ−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）及び５−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解し、そして氷酢酸（３２ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を加え、次いでナトリウムトリス−アセトキシボロヒドリド（３４１  ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を、終夜室温で撹拌した。ジクロロメタンを加え、混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶離）で精製し、生成物（２００ｍｇ）を得た。これを９５％ＴＦＡ水で、１.５時間処理した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（３×）で摩砕し、生成物（７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（長時間型）：保持時間：６.１４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）＝４０５。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ：２.５７（ｔｄ，Ｊ＝１２.６４，２.６４Ｈｚ，１Ｈ）３.０９−３.３６（ｍ，５Ｈ）３.４１（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）３.６７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４３，３.０８Ｈｚ，１Ｈ）３.７７（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）７.１０−７.２１（ｍ，３Ｈ）７.５３−７.６２（ｍ，６Ｈ）７.９４（ｔ，Ｊ＝１.３２Ｈｚ，１Ｈ）８.１１（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
〔実施例３〕
Ｎ−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）−４−フルオロ−ベンズアミド
【化２５】
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【０１６２】
工程１：（１−エチル−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）−［２−フルオロ−５−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ベンジル］−アミン
２−フルオロ−５−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド（３６８ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−エチル−２−アミノメチルピロリジン（１２０ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブのメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ナトリウムボロヒドリド（７２ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温まるにまかせ、終夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンで稀釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶離）で精製し、生成物（２５５ｍｇ）を得た。
【０１６３】
工程２：Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンズアミド  
ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を、１−エチル−ピロリジン−２−イルメ
チル）−［２−フルオロ−５−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ベンジル］−アミン（１２７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ安息香酸（４５ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８２ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで稀釈し、飽和の重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンで溶離）による精製で、生成物（９８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間：３.３９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）＝７１８.５７。
【０１６４】
工程３：Ｎ−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２Ｓ−イルメチル）−４−フルオロ−ベンズアミド
メタノール（４ｍＬ）中の、Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンズアミド（１４３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、及びジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣで精製した。得られた物質を塩酸で処理し、標題の化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（長時間型）：保持時間：５.６４ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）＝４７６。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ：１.２９−１.４６（ｍ，３Ｈ）１.８６−１.９９（ｍ，１Ｈ）２.０４−２.１９（ｍ，２Ｈ）２.３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.１９，７.０３Ｈｚ，１Ｈ）３.０８−３.２８（ｍ，２Ｈ）３.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）３.６８−３.７８（ｍ，２Ｈ）３.８５（ｄｄ，Ｊ＝１４.７３，５.４９Ｈｚ，１Ｈ）４.０２（ｄｄ，Ｊ＝１４.７３，５.４９Ｈｚ，１Ｈ）４.７６−４.９５（ｍ，２Ｈ）７.１８−７.３２（ｍ，３Ｈ）７.５１−７.６４（ｍ，３Ｈ）７.７１−７.７９（ｍ，２Ｈ）７.９８（ｄ，Ｊ＝８.５７Ｈｚ，１Ｈ）８.０６（ｓ，１Ｈ）. 
【０１６５】
〔実施例４〕
６−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イルメチル］−フラン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化２６】
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【０１６６】
工程１：６−ブロモ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン  
３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２０ｇ、０.１５ｍｏｌ）のＤＣＭ  （５００ｍＬ）溶液に、臭素（８.３４ｍＬ、０.１６ｍｏｌ）を加えた。室温で１９.５時間撹拌した後、生成したオレンジ色の沈殿物を濾過し、オレンジ色が消えるまでＤＣＭで洗浄した。濾液を元の体積の約３３％まで濃縮し、濾過し、前述の通りに洗浄した。合一した固体は２８.３６ｇであった。生成物はクリーンではあるが、約８〜９％の出発物質を含むことが１ＨＮＭＲにより判明し、従って生成物の真の収率が２６.７２ｇ、８４％であることが分かった。
【０１６７】
工程２：６−ブロモ−３−トリチルベンゾオキサゾール−２−オン
６−ブロモ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１５ｇ、約０.０７ｍｏｌ；３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを８〜９％含む）、及びトリエチルアミン（１１.１ｍＬ、０.０８ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、トリチルクロリド（２１.５ｇ、０.０８ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで蒸留水（３×２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて、オフホワイト色の固体を得た。生成物を、還流中のＥｔＯＡｃに溶解し、数時間一定に撹拌しつつ、室温に冷却するにまかせた。固体（２１.１６ｇ）を集め、濾液を沈殿が起こるまで濃縮し、数時間再加熱（還流）し、二回目の結晶化（７.８８ｇ）を起こさせるため、撹拌しつつ冷却するにまかせた。ＮＭＲ及びＨＰＬＣにより、生成物（２９.０４ｇ、９１％）が非常にクリーンであることが分かった。
【０１６８】
工程３：６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
脱気した無水ＤＭＳＯ中の、６−ブロモ−３−トリチルベンゾオキサゾール−２−オン（２.５ｇ、５.４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.５３ｇ、６.０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２.１５ｇ、２１.９１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（４４７ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を排気し、そして窒素で再加圧した。この方法を、反応混合物中の酸素量が最少になるまで数回繰り返した。混合物を８５℃（油浴温度）で、窒素雰囲気下、２.５時間加熱した。反応物をＤＣＭ（７００ｍＬ）で稀釈し、蒸留水（各回３００ｍＬ）で２回、そしてブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させ、暗褐色のシロップ状物を得た。
反応を繰り返し、生成物を上記で製造したものと一緒に合せ、シリカゲルのカラムで、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン＝２０／８０％で溶離し、所望の生成物を白色粉末（３.７６ｇ、６８％）として得た。１ＨＮＭＲスペクトルより、生成物は、いくらかピナコール関連物質が残留していること以外はクリーンであることが分かった。若干純度が落ちる物質（０.５ｇ）も回収し、後の製造で精製するために保存した。
【０１６９】
工程４：４−（４−ブロモフラン−２−イルメチル）−３Ｓ−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３Ｓ−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.０ｇ、３.５７ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルアルデヒド（０.６３ｇ、３.６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解し、そして氷酢酸（０.２３ｍＬ、３.５５ｍｍｏｌ）を加え、次いでナトリウムトリス−アセトキシボロヒドリド（２.３０ｇ、１０.８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、終夜室温で撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して油状物質を得、それは放置することにより、固化した（１.６ｇ、定量的粗収率）。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間：４.３２ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）＝４３９。
【０１７０】
工程５：１−（４−ブロモフラン−２−イルメチル）−２Ｓ−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−トリフルオロ酢酸塩  
４−（４−ブロモフラン−２−イルメチル）−３Ｓ−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.６８ｇ、１.５５ｍｍｏｌ）を、９５％ＴＦＡ水／ＤＣＭ＝７０／３０の混合物に溶解し、そして３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ゴム状物質（０.９０ｇ、定量的粗収率）を得た。
ＬＣＭＳ：保持時間：２.３３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）＝３３９.２３。
【０１７１】
工程６：１−（４−ブロモフラン−２−イルメチル）−２Ｓ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン  
１−（４−ブロモフラン−２−イルメチル）−２Ｓ−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン・ジ−トリフルオロ酢酸塩（０.６０ｇ、１.０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２.５ｍＬ、約３０ｍｍｏｌ）で処理し、次いでナトリウムトリス−アセトキシボロヒドリド（１.２５ｇ、５.５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で、終夜撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、ゴム状物質を得た。水（２０ｍＬ）を加え、そして１０ＭのＮａＯＨ水で、ｐＨ１１に調整した。混合物をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出し、合せたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、濃厚な褐色の油状物質（０.３５％、９４％）を得た。この化合物をフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／水＝２４０／１５／３／２を溶離液として用いて精製した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間；２.２８ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）＝３５３。
【０１７２】
工程７：６−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イルメチル］−フラン−３−イル｝−３−トリチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
１−（４−ブロモフラン−２−イルメチル）−２Ｓ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン（０.１６４ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）及び６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（０.１０５ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、そして、２ＭのＣｓ２ＣＯ３水（０.６５ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０.０２７ｇ、０.０３ｍｍｏｌ）溶液を加える際、脱気し、窒素を注入した（３回）。更に脱気した後、反応溶液を１００℃で、４時間加熱し、その時点で、Ｔ．Ｌ．Ｃ．で監視して反応が完了していた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を混合物に加え、水（３×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／水＝２４０／１５／３／２を溶離液として用いたクロマトグラフィーで、生成物（０.１１ｇ、６８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間：３.１３ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）＝６５０。
【０１７３】
工程８：６−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イルメチル］−フラン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
６−｛５−［２Ｓ−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イルメチル］−フラン−３−イル｝−３−トリチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（０.３３ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を、９０％ＴＦＡ水（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留したＴＦＡを、水（３×約２ｍＬ）を用いて共蒸発（co-evaporation）させ、褐色の固体を得た。
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／水＝１８０／２０／３／２を溶離液として用いるクロマトグラフィーにより、生成物（０.１５ｇ、７３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（長時間型）：保持時間；４.３９ｍｉｎ；（Ｍ＋Ｈ）＝４０８。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ：２.７３（ｔｄ，Ｊ＝１２.５８，２.７５Ｈｚ，１Ｈ）２.８３（ｓ，３Ｈ）３.０４（ｔ，Ｊ＝１１.７６Ｈｚ，１Ｈ）３.１６−３.２６（ｍ，２Ｈ）３.３３−３.４２（ｍ，２Ｈ）３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１２.０９，１.９８Ｈｚ，１Ｈ）３.６５−３.７１（ｍ，２Ｈ）６.５４（ｓ，１Ｈ）７.０７（ｄ，Ｊ＝８.１３Ｈｚ，１Ｈ）７.２０（ｔ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ）７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.１３，１.５４Ｈｚ，１Ｈ）７.３９（ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ，１Ｈ）７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.４６，５.３９Ｈｚ，２Ｈ）７.８３（ｄ，Ｊ＝０.８８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７４】
〔実施例５〕
ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト及び５ＨＴ２Ａ受容体阻害剤の組み合わせが、睡眠の質の改善に及ぼす効果の検討
この検討のために、１群５〜９匹の雄性Sprague-Dawleyラットを４群使用した。
Ａ群には、実施例４の化合物を０.３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．（腹腔内）投与し；
Ｂ群には、ゾルピデム（半酒石酸塩）を３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．（経口）投与し；
Ｃ群には、実施例４の化合物を０.３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．及びゾルピデム半酒石酸塩を３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．を併用して投与し、２つの化合物を５分の間隔で経口的に投与した。
最後に、Ｄ群には、ゾルピデム（半酒石酸塩）を１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．（経口）を投与した。データは、動物が担体のみ（蒸留水及びメチルセルロース）を投与した時を日０（基準日）、そして動物に活性成分を投与した時を日１として記録した。データは１日６時間記録し、活性成分は記録開始の１５分後に投与した。
本組み合わせの相乗効果は、目を覚ましている時間（６時間記録中の全覚醒時間）の減少、非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）持続時間（６時間記録中の全ＮＲＥＭ睡眠持続時間）の増加、及びＮＲＥＭ睡眠周期回数の全体的減少によって測定した。このようにして本発明の組み合わせは、患者の睡眠の質を増強する。
【０１７５】
〔実施例６〕
実施例４の化合物及びゾルピデムを含むカプセルの製造
睡眠補助薬として実施例４の化合物（１.１８ｍｇ）、及び短時間作用型睡眠剤としてゾルピデム半酒石酸塩（６.２２ｍｇ）を小型錠剤の形態で含有するカプセルを調製した。錠剤は、下記の表Ｉに記載した成分を含有した。
【表１】
2009504761.tif 000029
【０１７６】
最初に、実施例４の化合物、乳糖・一水和物、ゼラチン化澱粉、クロスカルメロース・ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムの混合物を製造した。次いで混合物を双円錐形混合機（biconic mixer）に入れ３０分間混合した。次いで、均一な混合物を、通常の回転式打錠機を用いて５０ｍｇ錠剤の形態に圧縮した。
【０１７７】
ゾルピデム半酒石酸塩の錠剤を、下記の表ＩＩに示した成分を用いて調製した。
【表２】
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【０１７８】
ゾルピデム半酒石酸塩、乳糖、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース・ナトリウムを一緒に混合し、次いで水を用いて造粒した。次いで粒状物を乾燥し、校正した。次に粒状物をステアリン酸マグネシウムと混合し、回転式打錠機を用いて、錠剤当たり６０ｍｇの質量に圧縮した。
【０１７９】
次に、実施例４の化合物（１ｍｇ）及びゾルピデム半酒石酸塩（６.４２ｍｇ）の１回量の錠剤を、１つのゼラチン硬カプセル内に導入した。
【０１８０】
カプセルの溶出プロフィールは、２つの溶出媒体：
・９００ｍＬの０.０１Ｍ塩酸；
・９００ｍＬの０.０５Ｍリン酸カリウム緩衝液ｐＨ６.８、攪拌（５０ｔ．ｐ．分）しながら３７＋／−０.５℃に維持；
を用い、米国薬局方ＩＩ装置を使って測定した。
【０１８１】
〔実施例７〕
実施例４の化合物の即時放出錠剤及びゾルピデムの遅延放出錠剤を含むカプセルの調製
実施例４の化合物の即時放出錠剤は、上記実施例６に記載した方法に従って調製した。
ゾルピデム半酒石酸塩の遅延放出錠剤を、上記実施例６に記載した方法に従って調製し、下記の表ＩＩＩに示す組成を有する錠剤を得た。
【表３】
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【０１８２】
上記の実施例６でゾルピデム半酒石酸塩について記したのと同じ湿式造粒及び圧縮法を用いた。ゾルピデム塩基（５ｍｇ、ゾルピデム半酒石酸塩の６.２２ｍｇに相当）を含む１個又はそれ以上の５０ｍｇ遅延放出錠剤、及び実施例４の化合物（１ｍｇ）を含む１個又はそれ以上の５０ｍｇ即時放出錠剤を含有するカプセル剤を調製した。
このように調製したカプセル剤のインビトロ溶出プロフィールは、上記の実施例６に記載した方法を用いて確立できた。
【０１８３】
〔実施例８〕
実施例４の化合物の即時放出ペレット及びゾルピデムの即時放出ペレットの混合物を含むカプセルの調製
実施例４の化合物（５０ｇ）及びポビドン（Pladone K29/32, BASF）（１００ｇ）をエタノール（６７０ｇ）に入れ、懸濁液を調製した。次いで、その懸濁液（７５０ｇ）を、流動床乾燥機を用いて、粒度１６〜１８メッシュの微粒（microgranules）（１,０６０ｇ）に粉末化した。次に、酒石酸ゾルピデム（６２.２ｇ、ゾルピデム塩基の５０ｇに相当）及びポビドン（Pladone K29/32, BASF）（１００ｇ）をエタノール（６７０ｇ）に入れ、懸濁液を調製した。次いでその懸濁液（７５０ｇ）を、流動床乾燥器を用いて、粒度１６〜１８メッシュの微粒（１,０６０ｇ）に粉末化した。質量で、酒石酸ゾルピデムが５に対して実施例４の化合物が１の比率の、２つのペレットの混合物を製造した。この混合物は、全量で実施例４の化合物（１ｍｇ）及び塩基形態でゾルピデム（５ｍｇ、酒石酸ゾルピデムの６.２２ｇに相当）を有するようにカプセルに詰めた。それぞれのペレット量は、用量を調整するために変更することができる。
このように調製したカプセルのインビトロ溶出プロフィールは、上記の実施例６に記載した方法を用いて確立できた。
【０１８４】
〔実施例９〕
実施例４の化合物の即時放出ペレット及びゾルピデムの遅延放出ペレットの混合物を含むカプセルの調製
実施例４の化合物の即時放出ペレットを、上記の実施例８に記載した方法に従って調製した。同様に、ゾルピデム半酒石酸塩のペレットを、上記の実施例６に記載したようにして調製した。
メタクリレート共重合体（Eudragit TM RL 100, Rohm Pharma）（２５ｇ）、メタクリレート共重合体（Eudragit TM RS 100, Rohm Pharma）（１４３ｇ）及びクエン酸エチル（Eudrafex TM, Rohm Pharma）（１８.７ｇ）を、イソプロパノール／アセトン６０：４０（質量／質量）の混合液（１,１８０ｇ）中に含む溶液を調製した。ゾルピデム半酒石酸塩のペレットを、流動床乾燥器内での粉末化によってこのポリマー混合物で被覆し、最終被覆量は非被覆ペレット質量の２０質量％を示した。ペレットを３５℃で２４時間飽和させた後、被覆したゾルピデム半酒石酸塩のペレット及び実施例４の化合物のペレットの混合物を１：２（実施例４の化合物／ゾルピデム）の比率で調製し、この混合物を、カプセル当たり実施例４の化合物（５ｍｇ）及びゾルピデム塩基（１０ｍｇ）に相当する量になるように、ゼラチンカプセルに入れた。
このように調製したカプセルのインビトロ溶出プロフィールは、上記の実施例６に記載した方法を用いて確立できた。
【０１８５】
〔実施例１０〕
実施例４の化合物の即時放出ペレット及びゾルピデムの即時放出ペレットを含む錠剤の調製
実施例４の化合物及びゾルピデム半酒石酸塩のペレットを、上記の実施例８に記載した方法に従って調製した。
その２種類のペレットの混合物を、重量でゾルピデム半酒石酸塩（２部）に対して実施例４の化合物（１部）の比率で調製し、０.１％のステアリン酸マグネシウムを添加した。次いで、混合物を双円錘型混合機に入れ３０分間混合した。
次に、均一な混合物を従来の回転式打錠機を用いて圧縮し、実施例４の化合物（５ｍｇ）及びゾルピデム半酒石酸塩（１２.４４ｍｇ、ゾルピデム塩基の１０ｍｇに相当）を有する錠剤を得た。このように調製したカプセルのインビトロ溶出プロフィールは、上記の実施例６に記載した方法を用いて確立できた。
【０１８６】
〔実施例１１〕
実施例４の化合物の即溶性ペレット及びゾルピデムの遅延放出ペレットを含む錠剤の調製
実施例４の化合物の即溶性ペレットを実施例８に記載した方法に従って調製し、ゾルピデム半酒石酸塩の遅延放出ペレットを実施例９に記載した方法に従って調製した。
２種類のペレットの混合物を、実施例４の化合物（２部）及びゾルピデム半酒石酸塩（６部）の比率で調製し、０.２％のステアリルフマル酸マグネシウムを添加した。次いで、混合物を双円錘型混合機に移し３０分間混合した。次に、均一な混合物を従来の回転式打錠機を用いて圧縮して、実施例４の化合物（４ｍｇ）及びゾルピデム半酒石酸塩（１４.９３ｍｇ、ゾルピデム塩基の１２ｍｇに相当）を有する錠剤を得た。このように調製したカプセルのインビトロ溶出プロフィールは、上記の実施例６に記載した方法を用いて確立できた。
【０１８７】
〔実施例１２〕
実施例４の化合物の即時放出ペレット及びゾルピデムの即時放出ペレットを含む、腸溶性遅延放出錠剤の調製
実施例４の化合物及びゾルピデム半酒石酸塩の両者を含む錠剤を、実施例１０に記載した方法に従って調製した。次いで、錠剤を当業者に公知の方法及び後述の方法に従って被覆した。
メタクリレート共重合体（Eudragit TM RL100, Rohm Pharma）（４６ｇ）、メタクリレート共重合体（Eudragit TM RS100, Rohm Pharma）（２９５ｇ）及びクエン酸エチル（Eudrafex TM, Rohm Pharma）（４０ｇ）を、イソプロパノール／アセトン６５：３５（質量／質量）混合液（２,２８０ｇ）中に含む溶液を製造した。
実施例４の化合物（３.２ｍｇ）及びゾルピデム半酒石酸塩（１２.４４ｍｇ）を含む錠剤を、コーティングパン内での微粉化によってこのポリマー混合物で被覆し、最終被覆量は非被覆ペレット質量の５〜１０質量％を示した。
【０１８８】
〔実施例１３〕
実施例４の化合物の即時放出層及びゾルピデムの即時放出層を含む二層錠剤の調製
下記の表ＩＶに記載した組成を使用し、Ａ粒子は乾式混合によって調製し、Ｂ粒子は実施例６に従い湿式混合を用いて調製した。
【表４】
2009504761.tif 000032
【０１８９】
次に、混合物をオルタネイティブ打錠機（alternative compression machine）を用い、実施例４の化合物（５ｍｇ）を含むＡ粒子（２００ｍｇ量）を用いた第１の即時放出層及びゾルピデム半酒石酸塩（１２.４４ｍｇ、ゾルピデム塩基の１０ｍｇに相当）を含むＢ粒子（２００ｍｇ量）を用いた第２の即時放出層を圧縮して二層錠にした。
このように調製したカプセルのインビトロ溶出プロフィールは、上記の実施例６に記載した方法を用いて確立できた。
【０１９０】
〔実施例１４〕
実施例４の化合物の即時放出層及びゾルピデムの遅延放出層を含む二層錠の調製
下記の表Ｖに記載した組成を使用し、Ｃ粒子は乾式混合によって調製し、Ｄ粒子は実施例６に従い湿式混合によって調製した。
【表５】
2009504761.tif 000033
【０１９１】
次に、混合物をオルタネイティブ打錠機を用い、実施例４の化合物（３.７５ｍｇ）を含むＣ粒子（１５０ｍｇ量）を用いた第１の即時放出層及びゾルピデム半酒石酸塩（１５.５０ｍｇ、ゾルピデム塩基の１２.４５ｍｇに相当）を含むＤ粒子（２００ｍｇ量）を用いた第２の遅延放出層を圧縮して二層錠にした。 
このように調製したカプセルのインビトロ溶出プロフィールは、上記の実施例５に記載した方法を用いて確立できた。
【０１９２】
〔実施例１５〕
１つの実施例４の化合物の即時放出層、１つの不活性層及び第３のゾルピデムの遅延放出層を含む三層錠の調製
下記の表ＶＩに記載した組成を使用し、Ｅ及びＦ粒子は乾式混合によって調製し、Ｇ粒子は実施例６に従い湿式混合によって調製した。
【表６】
2009504761.tif 000034
【０１９３】
混合物を実施例４の化合物（２.５ｍｇ）を含むＥ粒子（１２５ｍｇ量）の外側の層、Ｆ粒子（１２５ｍｇ）の中間層及び第３のゾルピデム半酒石酸塩（１５ｍｇ、ゾルピデム塩基の１２.０６ｍｇに相当）を含むＧ粒子（３００ｍｇ量）の外側の層を実施例１３に従って圧縮し、三層錠にした。
【０１９４】
〔実施例１６〕
ゾルピデムの内部核及び実施例４の化合物の外部被覆を含む有核錠の調製
実施例６に従い、下記の表ＶＩＩに記載した組成に基づいて粒子を調製した。
【表７】
2009504761.tif 000035
【０１９５】
内部核を形成する粒子は、第２層を備えた有核錠とする操作を行う前に、オルタネイティブ打錠機を用いて小さな錠剤に圧縮した。この操作で、ゾルピデム半酒石酸塩（１２.４４ｍｇ、ゾルピデム塩基の１０ｍｇに相当)を含む遅延放出錠剤（８０ｍｇ）を製造した。
【０１９６】
外部被覆層を形成する粒子は、小さな内部核錠剤にすることができるオルタネイティブ打錠機を用いて圧縮した。その外部層は、３０１ｍｇの質量を有し、実施例４の化合物（５ｍｇ）を含有した。
【０１９７】
別の側面によれば、本発明の目的は、睡眠障害の予防及び／又は治療を目的とする医薬を製造するため、少なくとも１種類の長時間作用型睡眠剤及び／又は睡眠補助薬を、少なくとも１種類の短時間作用型睡眠剤と組み合わせて使用することにある。
【０１９８】
本発明を、前記のいくつかの実施例によって説明してきたが、それによって限定されると解釈すべきではなく、むしろ本発明は上文に開示されたような包括的な領域を包含する。さまざまな変更及び実施態様は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことができる。
【国際調査報告】
2009504761.tif 000043
2009504761.tif 000044