(57)【要約】  本発明は、粘膜炎、口内炎、前庭炎、アフタ性潰瘍、およびベーチェット症候群のごとき粘膜表面の炎症、潰瘍および痛みの治療のためのコバラミンの分子を活性成分として含有する、粘膜表面の局所治療または予防のためのトローチ、パッチ、ゲル、または粘液に関する。再発性のアフタ性潰瘍の発症頻度、期間および痛みを減らすため、歯に接着する接着ディスク形態で生物活性コバラミンが適用される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
湿潤上皮組織上に規則的に適用されるとき粘膜炎を改善する効果量の生物活性コバラミンを含有することを特徴とするトローチ。
【請求項２】
生物活性コバラミンは、メチルコバラミン、ヒドロオキソコバラミンおよびアデノシルコバラミンで成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載のトローチ。
【請求項３】
少なくとも１００μｇの生物活性コバラミンを含有することを特徴とする請求項１または２記載のトローチ。
【請求項４】
接着性であることを特徴とする請求項１または２記載のトローチ。
【請求項５】
接着剤としてアカシアゴムを含有していることを特徴とする請求項４記載のトローチ。
【請求項６】
パッチであることを特徴とする請求項４記載のトローチ。
【請求項７】
コラーゲンをさらに含有していることを特徴とする請求項６記載のトローチ。
【請求項８】
ロゼンジ、ドロップ、ミント、またはチューインガムであることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載のトローチ。
【請求項９】
座薬であることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載のトローチ。
【請求項１０】
炎症組織に近接的に接着するように規則的に使用されるとき粘膜炎を改善する効果量のシアノコバラミンを含有することを特徴とする接着トローチ。
【請求項１１】
少なくとも１００μｇのシアノコバラミンを含有することを特徴とする請求項１０記載の接着トローチ。
【請求項１２】
接着剤としてアカシアゴムを含有することを特徴とする請求項１０または１１記載の接着トローチ。
【請求項１３】
パッチであることを特徴とする請求項１０から１２のいずれかに記載の接着トローチ。
【請求項１４】
コラーゲンをさらに含有していることを特徴とする請求項１３記載の接着トローチ。
【請求項１５】
炎症組織に対して規則的に使用されるとき粘膜炎を改善する効果量の生物活性コバラミンを含有することを特徴とする液体状、ゲル状またはペースト状の調合物。
【請求項１６】
生物活性コバラミンは、メチルコバラミン、ヒドロオキソコバラミンおよびアデノシルコバラミンで成る群から選択されることを特徴とする請求項１５記載の調合物。
【請求項１７】
少なくとも０．０２重量％のコバラミン分子を含有していることを特徴とする請求項１５または１６記載の調合物。
【請求項１８】
ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、コニャックゴム、ローカストビーンゴム、グアゴム、ゼラチン、コラーゲンおよびアロエベラで成る群から選択される少なくとも１種の増粘剤を含有し、粘度は略５０から略１００００センチポアズであることを特徴とする請求項１５から１７のいずれかに記載の調合物。
【請求項１９】
エアゾールスプレー瓶に詰められていることを特徴とする請求項１５から１８のいずれかに記載の調合物。
【請求項２０】
マウスウォッシュであることを特徴とする請求項１５から１８のいずれかに記載の調合物。
【請求項２１】
乾燥粉末の容器に詰められており、使用時に水を加える指示と共に提供されることを特徴とする請求項１５から１８および２０のいずれかに記載の調合物。
【請求項２２】
練歯磨きであることを特徴とする請求項１５から１８のいずれかに記載の調合物。
【請求項２３】
ポンプ式瓶に詰められていることを特徴とする請求項１５から１８および２０から２２のいずれかに記載の調合物。
【請求項２４】
コバラミンを含有する調合物の効果量を患者の粘膜表面に規則的に適用するステップを含むことを特徴とする粘膜炎治療または予防法。
【請求項２５】
コバラミンは、メチルコバラミン、ヒドロオキソコバラミンおよびアデノシルコバラミンで成る群から選択されることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
コバラミンはシアノコバラミンであることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
調合物は溶解性トローチであることを特徴とする請求項２４から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
接着性であることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
トローチは少なくとも１００μｇのコバラミンを含有することを特徴とする請求項２７または２８記載の方法。
【請求項３０】
調合物は液体形態、ゲル形態またはペースト形態であることを特徴とする請求項２４から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
調合物は少なくとも０．０２重量％のコバラミン分子を含有していることを特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
調合物は予防のために毎日少なくとも１回使用されることを特徴とする請求項２４から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
粘膜炎は口内炎またはアフタ性潰瘍であることを特徴とする請求項２４から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
粘膜炎は喉頭内または食道内に発症したものであることを特徴とする請求項２４から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
粘膜炎は膣内または直腸内に発症したものであることを特徴とする請求項２４から３２のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は粘膜炎、口内炎、前庭炎、アフタ性潰瘍並びにベーチェット症候群のごとき炎症、潰瘍および痛痒症状の治療のための湿潤上皮表面への局所適用に適したコバラミン含有調合物に関する。
【０００２】
本願は２００６年５月３０日出願の米国仮特許願６０/８０９５１７、２００６年７月３１日出願の米国仮特許願６０/８３４６４１および２００６年１０月３１日出願の米国仮特許願６０/８５５７８５の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
粘膜炎は粘膜の炎症である。口内炎は口内の粘膜の炎症である。約２０％の人々がアフタ性潰瘍（口内潰瘍）、口内炎症、潰瘍性炎症、義歯炎症、歯列矯正具による炎症の形態である反復性口内炎を患っている。多くの女性は月経の特定期間に口内アフタ性潰瘍を患っている。同時に同様な潰瘍を生殖器官、特に外陰部と膣に患っている女性もいる。この症状は時に重症となり、尿閉を引き起こし、強力な鎮痛剤や鎮静剤を必要とする。最も重い症状はベーチェット症候群と命名されている。
【０００４】
積極的な癌治療は癌細胞に対する効果のみならず正常細胞に対しても有害な影響を及ぼすであろう。口腔を含む消化器は特に影響を受け易い。なぜなら、これらの細胞は身体によって絶えず置換されているからである。口内の粘膜炎（口内炎）は化学治療後および放射線治療後に発生する最も一般的な口内症状である。口内粘膜炎は口内感染、味覚障害並びに、症状が進行した場合に発生する皹割れによる痛感を引き起こすことがある。口内粘膜炎は患者が飲食できないほどの痛みを伴い、脱水症状や栄養不良症状をも引き起こしかねない。
【０００５】
口内粘膜炎はＨＩＶ患者、特にカポジ肉腫に冒されているＨＩＶ患者、非ホドキンリンパ腫に冒されている患者、衰弱した年配患者並びにインターロイキン−２、ＴＮＦ、インターフェロン、リンフォカイン活性リンパ球等々のＢＲＭ治療を受けている患者においてもしばしば発症する。
【０００６】
粘膜炎は典型的には紅斑性湿疹、火傷様外傷または不規則な小外傷または大外傷として現れる。口内炎は口内粘膜を冒す炎症症状であり、潰瘍性のものも非潰瘍性のものも存在する。これは薬剤治療、特に化学治療によって、あるいは放射線治療によって引き起こされるか症状が進行する。口内炎は軽症のものから重症のものがあり、重症の口内炎患者は口からは何も摂取できない。
【０００７】
口内のごとき湿潤上皮表面の炎症症状、特に口内炎症、並びに膣や直腸のごとき粘膜の炎症の治療および予防のための方法と調合物の需要が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明はコバラミン（ビタミンＢ１２）を粘膜炎患者の上皮組織に局所的に投与するように調合物を提供することによって前記の需要を満たす。このコバラミンはシアノコバラミンの形態であるかも知れない。これは生物活性形態ではなく、患者の皮膚組織に対して利用される前に生物活性形態に変質されなければならない。それはメチルコバラミン（ａ/ｋ/ａメコバラミン）、デオキシアデノシルコバラミン（ａ/ｋ/ａアデノシルコバラミン）またはヒドロオキソコバラミンのごとき生物活性形態のコバラミンでよい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この調合物は液体であってもゲルであってもペーストであってもよい。あるいは図１で示すようなロゼンジまたは“ドロップ”のごときトローチであってもよい。ここで使用する“トローチ”とはチューインガム並びに膣または、座薬とも呼称される直腸内での使用に適した固体形状物を含んだ用語である。図２で図示するような、その片面に粘膜または歯あるいは歯茎に接着する接着剤を有した接着トローチでもよい。あるいは図３で図示するような、パッチと呼称される薄型のフレキシブルな接着トローチであってもよい。
【００１０】
この調合物は粘膜炎組織に局所的に適用されると予防または治療に効果を発揮する効果量のコバラミンを含む。予防目的には適用は典型的には毎日少なくとも１回である。
【００１１】
１特徴によれば本発明は、湿潤上皮組織で規則的に使用されると粘膜炎を軽減するのに効果的な量の生物活性コバラミンを含有したトローチを提供する。このトローチは少なくとも１００μｇの生物活性コバラミンを含有することができる。このトローチは接着剤としてアカシアゴムを使用した接着性とすることができ、パッチ形態の薄型にして、柔軟性を付与するためにコラーゲンを含有させることもできる。
【００１２】
別の特徴では本発明は、口内で溶解させて規則的に使用されると口内粘膜炎を軽減する効果量のシアノコバラミンを含有する接着トローチを提供する。
【００１３】
別特徴では本発明は、規則的に使用されると粘膜炎を軽減する効果量の生物活性コバラミンを含有する液体、ゲルまたはペーストの調合物を提供する。この調合物は少なくとも０．０２重量％のコバラミン分子を含むことができる。この調合物は、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、コニャックゴム、ローカストビーンゴム、グアゴム、ゼラチン、コラーゲンおよびアロエベラ等で成る群から選択される少なくとも１種の増粘剤を含むことができる。その調合物の粘度は約５０から約１００００センチポアズである。これをマウスウォッシュまたは練歯磨き形態とすることができる。エアゾールスプレー缶に詰めてもよい。あるいは利用形態の調合物とするために水を加えるよう指示する指示物を伴わせて、乾燥粉末形態で容器詰めすることもできる。ポンプ式ボトルに詰めても、あるいは１回分の使用量を入れたプラスチックバッグ形態にすることもできる。
【００１４】
別の特徴によれば本発明は、コバラミンを含有する調合物の効果量を患者の粘膜表面に対して規則的に適用することで患者の粘膜炎を治療または予防する方法を提供する。コバラミンは、シアノコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロオキソコバラミンおよびアデノシルコバラミンを含んで成る群から選択することができる。この調合物は液体、ゲル、ペースト、溶解性トローチ、座薬または口内パッチ等のパッチの形態でよい。この調合物は少なくとも１００μｇのコバラミン、または少なくとも０．０２重量％のコバラミン分子を含むことができる。予防にはこの調合物は少なくとも１日１回投与される。粘膜炎は口内炎またはアフタ性潰瘍の形態で口内に発症することがある。このような粘膜炎は喉頭、食道、膣または直腸内に発症することもある。
【００１５】
以下において本発明を実施例に基づいて詳細に解説する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は一般的にロゼンジと呼称される典型的な形状のトローチを示す。
【図２】図２は歯または矯正器具に接着するように設計された形状の接着トローチの断面図である。
【図３】図３は頬または唇に接着するように設計された口内パッチ形態のトローチの側面図である。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明の調合物を使用して得られた好ましい治療成果は、炎症過程の要因とコバラミン分子との間の相互作用によるものと考えられる。この治療効果は生物活性コバラミンの局所投与によって最良に達成される。賦形物が口内粘膜に接着して露出神経末端の保護膜を提供し、活性分子を局所投与状態に維持できることは好都合である。粘膜が悪化しないように調合物の一部に湿潤効果あるいは粘性放出効果をさらに提供することは効果的である。
【００１８】
これらの調合物はそれ自体で利用が可能である。あるいは他の薬剤、賦形剤及び/又は補助剤と混合しても利用が可能であり、好適には表面上皮に対して接着性を維持する粘着潤滑性の物質を形成する。
【００１９】
好適には本発明の調合物は局所適用される。調合物が口腔内に投与される特定実施態様では、溶解性トローチを投与することで、または望むなら液体あるいはゲルを押し出したり、絞り出したり、噴霧したり、うがいにより口内粘膜に適用した後に患者は飲食を数分から数時間控えなければならないであろう。別例では患者は調合物の適用後に直ちに飲食することができる。
【００２０】
好適な粘液、ペースト、口内パッチとしての調合物、または他形態の調合物は、平均的な口内粘膜面積に対して均等に拡散する少なくとも０．１ｍｇ（１００μｇ）相当量、あるいは膣または直腸の単位粘膜面積あたりに等量が拡散するコバラミン量を搬送するのに十分な量のコバラミンを含むものである。生物活性コバラミンの費用を最低限に抑えるため、無駄を無くすようにほぼ全量のコバラミンを全粘膜表面に拡散させることができるようゲル状またはペースト状にてコバラミンを投与することができる。生物活性コバラミンが粘膜組織に効果的に吸収されるよう、ゲルが粘膜上に長い時間滞留すればするほど好都合である。予防措置用として毎日１回使用される溶解トローチでは５００μｇのコバラミンが適量である。
【００２１】
口内でのコバラミンの放出のため、コバラミンを含有し、完全溶解性であるガム形態を好む患者、“ミント”あるいは“ロゼンジ”のごときトローチ形態を好み患者、あるいは粘着性トローチを好む患者が存在する。さらに正確に解説するなら、水和すると結合剤分子は崩壊し、生物活性コバラミンが溶解する。口内ではそのようなトローチはガムキャンディのごとき食感と舌触りを有するであろう。それは口内で少なくとも１分間から６時間かけて低速で溶解するヒドロコロイドを利用して製造できる。このトローチは図１で示すような錠剤形状またはロゼンジ形状あるいはウェハー形状または他形状に成型できる。好適な形状は薄レンチル形状であり、図３で示すように片面が平坦なものであり、パッチ形である。そのようなトローチ/パッチの詳細な説明および製造方法は米国特許願１０/２８７８４３（２００２年１１月５日出願）内で提供されている。
【００２２】
このトローチを唾液内にて非常に低速で溶解（崩壊）させるため、唾液内にて低速で溶解する結合剤が混入される。試験の結果有効であることが判明した結合剤はカラギーナン（好適にはカッパ）、キサンタンゴム、コニャックゴムと組み合わされたキサンタンゴム、アガーおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等である。コニャックゴムに類似した特性を有するローカストビーンゴム等の他の類似ゴムやグアゴムも同様に有効であり、コーンスターチのごときスターチ類、特に玉蜀黍スターチとも呼称されるゼラチン化コーンスターチも有効である。
【００２３】
パッチ形状のトローチを製造する方法ではガムドロップ製造装置が利用され、ゲル溶解温度以上に加熱された水和混合物をノズルからプラスチックシートまたはワックスコーティングされた紙の上に噴出させてトローチ形状物を形成し、それらトローチを冷却してゲル状にし、乾燥させる。これらトローチは好適には水分活性レベルが０．８未満となるまで乾燥され、トローチにカビや他の微生物が繁殖しないようにする。これらドロップ（トローチ）は冷却され、ドロップを載せたプラスチックシートまたはコーティングされた紙は乾燥チャンバ内で乾燥される。製品はプラスチックや紙に付着した状態で販売され、使用時にユーザがそれらドロップをプラスチックあるいは紙から引き剥がす。
【００２４】
トローチ調合物の１例はコバラミンとキシリトールとをコラーゲンおよび他の結合剤成分と組み合わせて製造される。皮膚や口内の裏側粘膜（皮膚）を形成する有機分子であるコラーゲンはコラーゲン自身に非常によく接着するため接着性であり、口内の裏側粘膜に非常によく接着する。コラーゲンの効果的で安価な形態は動物皮から製造される食品品質のゼラチンである。
【００２５】
試験によれば、主要結合剤がキサンタンゴムとコニャックゴムの場合、好適な乾燥重量処方物は１０重量％から５０重量％のキシリトールと、３０重量％から５０重量％の食品品質ゼラチンと、５重量％から１５重量％のキサンタンゴムおよびコニャックゴムと、５重量％から３０重量％のセルロース繊維で成る。
【００２６】
他の接着トローチの製造方法では押し出し式シート成型と、その後の型抜きが利用される。コバラミンは座薬、ロゼンジ、ミントおよびキャンディー形態を含む他の形態のトローチにでも混入できる。
【００２７】
溶解性で粘膜接着性の錠剤形態のトローチは粘膜接着性ヒドロコロイドを含んだ粉末をプレスすることで製造できる。そのような接着トローチの好適形態物は、接着性のための８０重量％のアカシアゴム（アラビアゴム）と、風味のための２０重量％のキシリトールとで成る乾燥粉末を混合し、その後に口内感触を向上させ、アカシアゴムの接着力を調整し、溶解を遅くするための１重量％までのカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）と、約５００μｇのコバラミンとを加えて製造できる。この錠剤は歯によく接着するように図３で示す形状にプレス加工できる。このような錠剤は好適には直径が約８ｍｍであり、重量が約８５ｍｇである。
【００２８】
ユーザに対する好適な使用説明は就寝直前にトローチを口内で歯と頬の間に接着させるものであり、あるいは患者が舌の上側または舌の下側に潰瘍を患っているならトローチを舌側の歯の裏に貼り付け、その他の場合には頬側に貼り付ける。一般的には使用説明は“歯磨き後に使用、少なくとも１日１枚、口内に他の何も入れない状態で３０分間かけて溶かす。痛みを感ずる口内箇所にて使用。パッチの凹側が接着するまで舌で歯に押し付けていること。パッチは１０分から４０分かけてゆっくりと溶け、コバラミンを放出。溶解コバラミンは口内裏側粘膜組織を介して直接的に吸収されます。新規にパッチを使用する場合には初日に３枚を使用して口内組織内のコバラミン量を急速に上昇させる。その後は１日に１枚使用。１日使用を怠ったら次の日には少なくとも２枚を使用。２日以上使用を怠ったなら再開日に３枚使用。痛みを頻繁に感じる箇所ではパッチの貼付場所を毎日変える。例えば唇に接する前歯、舌の裏側で保護するために歯の下方の内側、および各頬の臼歯の外側。痛みを感じるなら、痛む箇所の近辺に貼付”であろう。
【００２９】
このようなパッチが上記の指示と共に複数の被験者に渡され、以下の結果が得られた。少なくとも毎月、軽症のＲＡＵを患う１５名の被験者は３０枚の接着性溶解パッチを与えられ、毎日１枚使用するように指示された。７名は５００μｇのメチルコバラミンを含んだパッチが与えられ、８名は食紅を含んだパッチが与えられた。プラシーボ群内では８名のうち２名（２５％）で症状が改善し、軽症ＲＡＵの頻度が減少し、潰瘍の期間が短縮され、あるいは痛みの程度が低下し、２名は不明で、８名のうち４名（５０％）で効果が感じられなかった。本物パッチが与えられた群の中では全７名（１００％）に効果があった。追加の２５名が通知状態で５００μｇのメチルコバルミンの本物パッチを与えられた。予防効果が最大となるには３日から７日間、毎日使用することが必要であった。２５名の被験者（９６％）がパッチの使用効果を報告した。その効果を報告した被験者のうち５名がパッチの使用を停止したが、その全員に４日から７日内（平均４．８日内）にパッチ使用前の痛み程度を伴う潰瘍が再発した。
【００３０】
口内パッチとゲルによるシアノコバラミンの他の試験が実施され、同様な結果が得られた。このゲル調合物は約９３．５％が水で、０．５％がチカロースカルボキシメチルセルロースであり、約６％のキシリトール風味剤および約０．０５％のシアノコバラミンが含まれていた。
【００３１】
液体調合物では、その液体は好適には部分蒸発したアロエベラサップを使用しているか、またはポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ローカストビーンゴム、コニャックゴム、グアゴム、食品品質ゼラチン等であるコラーゲン、またはＴｉｃゴム由来のチカロースのごときカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等の親水性ゴムを使用した水よりも粘性のものである。１実施例ではこの調合物の粘度は約５０から２０００センチポアズである。１実施例ではこのポリビニルピロリドンは約３重量％から約１０重量％含まれる。別実施例ではこのポリビニルピロリドンは約７重量％から１０重量％含まれる。さらに別実施例ではこの調合物の粘度は約２０００から約１００００センチポアズである。この実施例では調合物は非常に粘性であり、ゲルとも考えられる。
【００３２】
このコバラミンは少なくとも０．０２重量％である。液中のコバラミン量に上限はない。但し、コスト的理由と調合物が液体であるという条件は存在する。１実施例においてはこの液体の粘度は約５０から約１０００センチポアズである。１実施例では、主要増粘剤は約６重量％から約１２重量％のポリビニルピロリドンである。別実施例では増粘剤は約０．５重量％から約４重量％のチカロースセルロースである。
【００３３】
この液体またはゲルまたはペーストは、ポンプのストローク（ポンプ往復作用）により毎回ほぼ同量づつ排出するポンプ式瓶に詰められる。コバラミンは乾燥粉末形態の場合よりも液体形態の場合に速く劣化するため、１実施例ではこの瓶は使用者に約１．５ｇの粉末を入れて提供される。この粉末は乾燥重量で約２０％の予備水和済みキサンタンゴムと、約７８％のキシリトール風味剤と、約２％のメチルコバラミンとを含む。消費者は約１３．５ｇの水を加え、その混合物をガムが十分に水和されるまで放置してゲル化させる。
【００３４】
この調合物は、少なくとも０．０２重量％の水よりも相当程度に粘性が高い生物活性コバラミンを含有した液体を含んだフレキシブルなパックで提供できる。１実施例ではこのパックは密閉パウチであり、約１０ｍｌから約３０ｍｌの調合物を収容している。別実施例ではこのパウチは２つの別々な部分に分割されて搬送される。一方は前述の乾燥粉末を収容し、他方は水を収容する。使用者はこれら２部分を押し破ってそれぞれの内容物を混合させ、セルロースが十分に水和されてゲル状となるまでパックを放置する。
【００３５】
１実施例ではこの調合物は界面活性剤、安定剤/保存剤、風味剤、香料、甘味料、生体付着剤、または共溶化剤をさらに含む。この調合物はさらにまた様々なセルロース誘導体、アクリル酸またはメタクリル酸のポリマーあるいはコポリマー、エチレンまたはプロピレングリコール、ポリエトキシ化水和キャスターオイル、ＥＤＴＡ、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウムまたはカリウム、デキシトリン、サッカリンナトリウム、アスパルターム、ソルビトール、キシリトールまたはエリスリトールを選択的に含むことができる。
【００３６】
この調合物は、特にアフタ性潰瘍等の口内炎を治療または予防するために適量のコバラミン分子を口内に放出するチューインガム、練り歯磨き、マウスウォッシュまたは飲料物添加剤でもよい。
【００３７】
この調合物は薬学的に利用可能な賦形剤、好適には局所適用用の賦形剤である増粘剤、界面活性剤、安定剤/保存剤、風味剤、香料、甘味剤、生体付着、共溶剤、等々を含むことができる。
【００３８】
これら賦形剤には、セルロース誘導体、アクリル酸またはメタクリル酸のポリマーまたはコポリマー、エチレンまたはプロピレングリコール、ポリエトキシ化水和キャスターオイル、ＥＤＴＡ、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウムまたはカリウム、デキシトリン、サッカリンナトリウム、アスパラターム等が含まれる。さらに嗽剤または液体口内剤で普通に使用されるその他の賦形剤が含まれる。口内調合物は薬剤品質のマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等のごとき標準的な賦形剤を含むことができる。賦形剤の他の好適例は“レミントン薬剤科学”（Ｅ．Ｗ．マーチン）に記載されているものである。
【００３９】
これら調合物は、抗菌剤、消毒剤、抗カビ剤、鎮痛剤、他の抗炎症剤、皮膚軟化剤、局所麻酔剤、等々のその他の成分を含むこともできる。
【００４０】
患者の粘膜炎症を治療または予防する方法は、患者に対して適量の本発明調合物を適用することが含まれる。この調合物は、それがトローチである場合には少なくとも１００μｇのコバラミン分子を含み、それが液状であれば少なくとも０．０２重量％のセルロース、ポリビニルピロリドンまたはキサンタンゴムのごとき増粘剤を含む。この調合物は少なくとも３日間、毎日少なくとも１回投与される。別実施例では、この調合物は少なくとも７日間、毎日少なくとも１回投与される。さらに別例では、粘膜炎の影響を予防または軽減するためにこの調合物は毎日少なくとも１回、エンドレスに投与される。通常の意味に加えて“治療”とは症状の進行の阻止または炎症および粘膜炎の症状の軽減を含む。この液体は絞り出し、吸い込み、あるいは嗽により適用できる。これらの方法は様々な要因や程度の粘膜炎や口内炎の効果的な治療または予防治療を提供する。さらに一般的には、これらの方法は喉頭腔や食道の疾患、特に再発性アフタ性潰瘍、歯科器具、放射治療または化学治療および外科治療により引き起こされた疾患の治療や予防に効果的であると考えられる。
【００４１】
この調合物で使用される精密な成分量はその適用形態や疾患程度によって決定される医師の判断、およびそれぞれの患者の環境により決まるものである。しかし原則的には、口内での利用に対しては、大抵の場合には水で希釈後の、１ｍｌから５ｍｌの溶液での被膜形成、洗浄または嗽を少なくとも毎日１回で、好ましくは３回以上を実行することが最良の治療または予防効果を提供するのに十分であろう。この治療は症状の改善まで、通常は少なくとも２日間、好適には５日から１０日間継続できる。さらに長期に及ぶ治療であっても構わない。なぜなら調合物の成分は無害であり、毎日１回の予防的使用は多くの症状に対して効果的だからである。
【００４２】
この調合物は本発明の調合の成分で満たされた薬剤パックで提供できる。または、フレキシブルなパック、小瓶、アンプル等の収容体を含んだキット形態で提供できる。１実施例ではこの調合物はフレキシブルなパックまたはポンプ瓶に詰められた１回用または複数回用として提供できる。この調合物は使用時に水で希釈される約１０ｍｌから約３０ｍｌ単位の粉末または濃縮液の形態で包装されている。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下の一連の実施例は本発明の説明のみを目的として提供されており、本発明の限定は意図されない。
【実施例１】
【００４４】
瓶詰またはパック形態：約１．５ｇの乾燥粉末：約４０乾燥重量％のチカロースセルロース成分と、約５８乾燥重量％のキシリトール風味剤成分と、約２乾燥重量％のメチルコバラミンまたはヒドロオキソコバラミン成分。使用時に約５０ｇの水を加え、セルロースが十分に水和してゲルト化するまで混合物を放置。
【実施例２】
【００４５】
０．２重量％の生物活性コバラミン（メチルコバルミン）成分と、保存剤含有の部分揮発アロエベラサップ成分と、残り成分。本発明の濃縮タイプは１０ｍｌから３０ｍｌをパック詰め、または瓶詰め。
【実施例３】
【００４６】
０．２重量％の生物活性コバラミン（メチルコバラミン）成分と、４０重量％のグリセリン成分と、９．０重量％のグアゴム成分と、残りの水。本発明の濃縮タイプは１０ｍｌから１５ｍｌのパック詰め、または１回用瓶詰め。
【実施例４】
【００４７】
０．２重量％の生物活性コバラミン（メチルコバラミン）成分と、８．０重量％のＰＶＰ（Ｋ６０からＫ１００）成分と、４．０重量％のマルトデキストリン成分と、２．９重量％のプロピレングリコール成分と、０．３重量％のソルビン酸カリウム成分と、０．３重量％の安息香酸ナトリウム成分と、１．５重量％のヒドロキシエチルセルロース成分と、０．３重量％の水素化キャスターオイルＰＥＧ−４０成分と、０．１重量％のジソジウムＥＤＴＡ成分と、０．５重量％の塩化ベンズアルコニウム成分と、０．１６重量％の香料成分と、１重量％のキシリトール成分と、残りの浄化水。
【実施例５】
【００４８】
メチルコバラミンを含有する口内パッチの製造
以下の成分を混合する。
【００４９】
メチルコバラミン                １．３５乾燥重量％
コニャックゴムとキサンタンゴム  ９．０乾燥重量％
キシリトール                    ２２乾燥重量％
セルロース                      ２６乾燥重量％
ゼラチン                        ４１．６乾燥重量％
【００５０】
この混合物に５倍の重量の水が加えられて撹拌され、１４０°Ｆから２００°Ｆに加熱され、均質な粘液が得られた。この混合物がシート上に滴下され、約１４０°Ｆの小塊が形成された。得られた口内パッチはそれぞれ５００μｇのメチルコバラミンを含有しており、室温で乾燥された。
【００５１】
本発明は本明細書で解説した実施例によっては限定されない。当該技術専門家であれば、ここで解説する本発明の様々な特徴の変更は十分に可能であろう。よって、そのような変更は全て本発明の範囲に属するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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