(57)【要約】  本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物を含有する組成物に関する：2009522379.tif 000017  それぞれの符号については明細書中で定義されている。これらの組成物を用いてにきび、乾癬、および感染性皮膚潰瘍を治療する方法もまた、開示される。
2009522379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−リポキシゲナーゼを、有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、５−リポキシゲナーゼの活性の阻害方法：
【化１】
2009522379.tif 000012
式中、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮＨＲｂであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲｄであり、
ここで、ＲａおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項２】
前記５−リポキシゲナーゼが細胞内のものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ６がＣ（Ｏ）Ｒｃである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒｃが、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がそれぞれ水素原子であり、Ｒ８およびＲ９がそれぞれＣＨ３である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がそれぞれ水素原子であり、Ｒ８およびＲ９がそれぞれＣＨ３である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、（Ｒ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルアセテート、または（Ｓ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルアセテートである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
有効量の式（Ｉ）の化合物を、必要とする被験体に投与することを含む、にきびの治療方法：
【化２】
2009522379.tif 000013
式中、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮＨＲｂであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲｄであり、
ここで、ＲａおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項９】
Ｒ６がＣ（Ｏ）Ｒｃである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒｃが、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がそれぞれ水素原子であり、Ｒ８およびＲ９がそれぞれＣＨ３である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がそれぞれ水素原子であり、Ｒ８およびＲ９がそれぞれＣＨ３である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、（Ｒ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルアセテート、または（Ｓ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルアセテートである、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
有効量の式（Ｉ）の化合物を、必要とする被験体に投与することを含む、乾癬の治療方法：
【化３】
2009522379.tif 000014
式中、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮＨＲｂであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲｄであり、
ここで、ＲａおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項１５】
Ｒ６がＣ（Ｏ）Ｒｃである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒｃが、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がそれぞれ水素原子であり、Ｒ８およびＲ９がそれぞれＣＨ３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がそれぞれ水素原子であり、Ｒ８およびＲ９がそれぞれＣＨ３である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、（Ｒ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルアセテート、または（Ｓ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルアセテートである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
有効量の式（Ｉ）の化合物を、必要とする被験体に投与することを含む、慢性アトピー性皮膚炎の治療方法：
【化４】
2009522379.tif 000015
式中、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮＨＲｂであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲｄであり、
ここで、ＲａおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項２１】
Ｒ６がＣ（Ｏ）Ｒｃである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒｃが、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がそれぞれ水素原子であり、Ｒ８およびＲ９がそれぞれＣＨ３である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、（Ｒ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルアセテート、または（Ｓ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルアセテートである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
有効量の式（Ｉ）の化合物を、必要とする被験体に投与することを含む、感染性皮膚潰瘍の治療方法：
【化５】
2009522379.tif 000016
式中、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮＨＲｂであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲｄであり、
ここで、ＲａおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項２６】
Ｒ６がＣ（Ｏ）Ｒｃである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒｃが、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がそれぞれ水素原子であり、Ｒ８およびＲ９がそれぞれＣＨ３である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、（Ｒ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルアセテート、または（Ｓ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルアセテートである、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、その内容が参照により本明細書に引用される、２００６年４月７日に出願された米国仮出願第６０／７９０，２５９号の優先権を主張する。
【０００２】
背景
炎症は、損傷、感染または抗原刺激に対する生体の防御応答である。ある条件下では、原因となる物質が除去されたずっと後まで炎症が持続する。例えば、炎症は皮膚炎や喘息、血管形成関連の症状と併存することがよくある。望ましくない炎症反応を阻害することを目的として、多くの治療薬が開発されている。それにもかかわらず、これらの治療薬の多くは有効性や副作用の点で満足のいくものではない。よって、望ましくない炎症のための新規な治療手段への要求は依然として存在する。
【０００３】
微生物感染は、炎症の主要な原因である。例えば、プロピオニバクテリウム  アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）に感染すると、尋常性座瘡（にきび）、皮膚潰瘍、および関連する炎症が引き起こされる。プロピオニバクテリウム  アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）または他の微生物により引き起こされる感染を治療するには、抗微生物剤が一般的に用いられる。しかしながら、微生物は耐性を強める傾向にあることから、微生物感染を治療するための新規な治療剤が依然として求められている。
【発明の開示】
【０００４】
要約
本発明は、炎症関連障害または微生物感染を治療するための方法および組成物に関する。
【０００５】
一形態において、本発明は、式（Ｉ）のナフタレンジオン化合物を用いて、５−リポキシゲナーゼの活性を阻害する、または、にきび、乾癬、慢性アトピー性皮膚炎、もしくは感染性皮膚潰瘍を治療する方法を特徴とする：
【０００６】
【化１】
2009522379.tif 000003
【０００７】
式中、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮＨＲｂであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲｄであり、
ここで、ＲａおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０００８】
式（Ｉ）を参照すると、上述したナフタレンジオン化合物のサブセットは、Ｒ６がＣ（Ｏ）Ｒｃであるものである。これらの化合物において、Ｒｃは、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）でありうる；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、それぞれ水素原子でありうる；Ｒ８およびＲ９は、それぞれＣＨ３でありうる。ナフタレンジオン化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
【０００９】
【化２】
2009522379.tif 000004
【００１０】
【化３】
2009522379.tif 000005
【００１１】
「アルキル」との語は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、または分枝状の−Ｃ３Ｈ７といった、飽和または不飽和の、直鎖状または分枝状の炭化水素部位を意味する。本明細書に記載のアルキル基は、置換されたものおよび非置換のものの双方を含む。アルキル基上の可能な置換基としては、これらに限定されないが、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル、およびカルボン酸エステルが挙げられる。
【００１２】
上述したナフタレンジオン化合物はまた、微生物（例えば、プロピオニバクテリウム  アクネ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅ））の感染を治療し、または微生物感染により引き起こされた皮膚潰瘍からの回復を促進するのに用いられうる。感染の例としては、膿庖性皮膚炎も挙げられる。具体的には、かようなナフタレンジオン化合物または組成物の有効量を、これを必要とする被験体に投与することが可能である。
【００１３】
本発明の範囲には、（１）５−リポキシゲナーゼ媒介性の皮膚病（例えば、乾癬および慢性アトピー性皮膚炎）もしくは微生物感染（例えば、にきび）の治療、または感染性皮膚潰瘍の治療における上述した化合物の使用；（２）上述した用途のための薬剤の製造における当該化合物の使用もまた、含まれる。
【００１４】
詳細な説明
本発明の１以上の実施形態の詳細を以下に説明する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、これらの説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【００１５】
本発明は、部分的には、特定のナフタレンジオン化合物が５−リポキシゲナーゼの阻害および多くの微生物の増殖の阻害に有効であるという予期せぬ知見に基づいている。この酵素は、特定の細胞（例えば、ロイコトリエンを産生する細胞）内に存在する。当該酵素は、炎症プロセスおよびアレルギープロセスにおける重要なメディエータであるロイコトリエンの生合成に不可欠な重要な酵素である。よって、これらのナフタレンジオン化合物は、５−リポキシゲナーゼ活性を阻害することにより、炎症性障害（例えば、炎症関連皮膚炎）を治療するのに用いられうる。
【００１６】
従って、本発明の範囲には、適当な担体および上記概要の欄に記載のナフタレンジオン化合物の１以上を含有する組成物も含まれる。当該組成物は、製薬上許容されうる担体を含有する薬剤組成物、または化粧上許容されうる適当な担体を含有する化粧料組成物でありうる。好ましくは、ナフタレンジオン化合物は、純粋な形態で組成物に添加される。純粋な化合物とは、天然関連の分子を実質的に含まない（すなわち、乾燥重量で少なくとも７５％の純度を有する）化合物を意味する。純度は、任意の適切な標準法により（例えば、ＨＰＬＣ分析により）測定されうる。上述したナフタレンジオン化合物は、化学的に合成されてもよいし、生薬から精製されてもよい。例えば、アルネビア  ユーコルマ（ロイル）ジョンストン、リソルペルマム  エリスロリゾン  シーボルト，ツッカリーニ、ラプラ  ミオソティス  ブイ．ウォルフ、およびオノスマ  パニクラツム  ブル．フランチ（Ｏｎｏｓｍａ  ｐａｎｉｃｕｌａｔｕｍ  Ｂｕｒ．  ｅｔ  Ｆｒａｎｃｈ）などのムラサキ科の植物から単離されうる。
【００１７】
本発明の組成物の例としては、これらに限定されないが、食品、食品添加物、栄養補助剤、並びに化粧製剤および医薬製剤が挙げられる。当該組成物は、錠剤、懸濁剤、移植物、溶液、乳剤、カプセル、粉末、シロップ、液体組成物、軟膏、ローション、クリーム、ペースト、ゲルなどの形態でありうる。
【００１８】
食事補助剤としては、ミネラルまたはアミノ酸などの栄養添加剤が挙げられる。食品組成物はまた、飲料製品または食料製品でありうる。本明細書で用いられる場合、「飲料」および「食品」との語はそれぞれ、動物に栄養を与え、ヒトなどの動物の正常なまたは促進された成長を持続させるのに用いられる、任意の種類の液体および固体／半固体の物質を広く意味する。飲料製品の例としては、これらに限定されないが、茶ベースの飲料、ジュース、コーヒー、および牛乳が挙げられる。食品製品の例としては、ゼリー、クッキー、シリアル、チョコレート、スナックバー、生薬エキス、乳製品（例えば、アイスクリーム、およびヨーグルト）、大豆製品（例えば、豆腐）、並びに米製品が挙げられる。
【００１９】
本発明の組成物は、担体を含みうる。担体は組成物の種類に応じて、食品用の担体、化粧料の担体、または製薬上許容されうる担体でありうる。製薬上許容されうる担体の例としては、これらに限定されないが、製剤の形態として利用可能な組成物を実現できる、生体適合性のベヒクル、アジュバント、添加剤、および希釈剤が挙げられる。
【００２０】
「製薬上許容されうる担体」は、被験体に投与された後に、望ましくない生理的な影響を引き起こさない。薬剤組成物中の担体は、活性成分と適合性であるという意味でも「許容されうる」ものでなくてはならず、好ましくは当該活性成分を安定化しうるものである。活性ナフタレンジオン化合物の送達のための製薬上の担体として、１以上の安定化剤が用いられうる。他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃイエロー♯１０が挙げられる。
【００２１】
上述した組成物は、上述した任意の形態で、炎症関連障害または多くの微生物による感染を治療するのに用いられうる。例えば、当該組成物は、斑状皮疹、はしか、のどの痛み、吹き出物、やけど、肛門潰瘍、糖尿病性足部潰瘍、痔、感染性の瘡蓋、褥瘡、外傷、または滲出性皮膚炎の治療に用いられうる。「治療する」との語は、治療効果を得る、例えば、上述した疾患もしくは症状、かような疾患の兆候、またはかような疾患もしくは症状に罹る素質を、治癒し、軽減し、変化させ、これに作用し、改善し、または予防することを目的として、当該疾患もしくは症状、当該疾患の兆候、または当該疾患もしくは症状に罹る素質を有する被験体に、本発明の組成物の有効量を投与することを意味する。
【００２２】
炎症関連障害は、局所的なまたは全身的な、急性または慢性の炎症により特徴づけられる。例としては、炎症性皮膚病（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、および好酸球性筋膜炎）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、および潰瘍性大腸炎）、過敏性肺疾患（例えば、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺炎すなわちＩＬＤ、特発性肺線維症、および関節リウマチ関連ＩＬＤ）、乾癬、喘息、並びにアレルギー性鼻炎が挙げられる。他の例としては、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、強直性脊椎炎、全身性硬化症、および多発性硬化症）、急性および慢性の炎症性疾患（例えば、全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬剤アレルギー、虫刺されアレルギー、同種移植拒絶反応、および移植片対宿主病）、シェーグレン症候群、ヒト免疫不全ウイルス感染、癌（例えば、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、大腸癌、腎臓癌、子宮癌、甲状腺癌、肺癌および造血系癌）、並びに腫瘍転移が挙げられる。
【００２３】
「有効量」とは、治療される被験体に治療効果をもたらすのに必要とされる活性ナフタレンジオン化合物の量を意味する。当業者に認識されているように、有効用量は、治療される疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用、および他の治療法の併用の可能性に応じて変動しうる。
【００２４】
本発明の薬剤組成物は、非経口で、経口で、鼻内に、直腸内に、局所に、または舌下に投与されうる。本明細書で用いられる場合、「非経口」との語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、病巣内、または頭蓋内への注射、並びに任意の適切な注入技術を意味する。
【００２５】
注射可能な滅菌組成物は、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口で許容されうる希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液でありうる。用いられうるかような許容されうる媒体および溶媒としては、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。また、固定油（例えば、合成モノまたはジグリセリド）が溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油（特にポリオキシエチル化体）のような製薬上許容されうる天然油のように、注射剤の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、カルボキシメチルセルロース、または類似の分散剤を含みうる。トゥイーンもしくはスパンなどの一般的に用いられている他の界面活性剤または類似の乳化剤、あるいは製薬上許容されうる固体の、液体のまたは他の剤形の製造に一般的に用いられているバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で用いられうる。
【００２６】
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散剤並びに溶液などの任意の経口的に許容されうる製剤形態でありうる。錠剤の場合、一般的に用いられる担体としては、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加されるのが一般的である。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤としては、乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤または乳剤を経口投与する場合、活性成分は乳化剤または懸濁化剤と組み合わせた油相中に懸濁または溶解されうる。必要であれば、特定の甘味料、香料、または着色料が添加されうる。
【００２７】
経鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、医薬の製剤の分野において周知の技術に従って調製されうる。例えば、かような組成物は、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを改善するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または本技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製されうる。
【００２８】
活性ナフタレンジオン化合物を含む組成物はまた、直腸投与用に坐薬の形態で投与されうる。
【００２９】
局所用の組成物は、安全かつ有効な量の、皮膚への投与に適した皮膚病学的に許容されうる担体を含有する。局所用の組成物は通常、固体、半固体、クリームまたは液体でありうる。当該組成物はまた、軟膏、ローション、フォーム、クリーム、ゲル、乳剤、懸濁剤、または溶液の形態の化粧品または外用製品であってもよい。皮膚病学的に許容されうる担体に関する詳細は後述する。
【００３０】
上述したナフタレンジオン化合物は、インビトロアッセイ（後述する実施例１〜５を参照）により上述した疾患の治療における有効性を予めスクリーニングされ、次いで動物実験および臨床試験によって確認されうる。他の方法もまた、当業者には明らかであろう。
【００３１】
本発明の組成物は、単独で、または他の生物学的に活性な成分と組み合わせて用いられうる。当該組成物は、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて、単回の用量またはある期間に亘る複数回の用量で、被験体に投与されうる。種々の投与パターンが当業者には明らかであろう。当該組成物の投与のための用量範囲は、所望の効果を発揮させる程度に大きいものである。当該用量は、好ましくない交差反応などの副作用を引き起こすほど大きいものであってはならない。通常、用量は患者の年齢、体重、性別、症状、および症状の程度、並びに意図される目的に応じて変動しうる。当該用量は、過度の実験なしに当業者により決定されうる。当該用量は、任意の禁忌症、耐性、または類似の条件の場合には調節されうる。当業者であれば、かような因子を容易に評価でき、この情報に基づき、意図される目的のために用いられるべき本発明の組成物の特定の有効濃度を決定できる。
【００３２】
化粧料組成物もまた、本発明の範囲に含まれる。当該組成物は、皮膚への局所的な塗布に適当な、安全かつ有効な量の皮膚病学的に許容されうる担体を含有する。当該担体によって、活性ナフタレンジオン化合物および任意成分が適切な濃度で皮膚へと送達されうる。このように、当該担体は希釈剤、分散剤、溶媒などとして機能し、活性物質が適切な濃度で所望の標的に塗布され、均一に分布することを保証する。当該担体は、固体、半固体、または液体でありうる。好ましくは、当該担体はローション、クリームまたはゲルの形態であり、活性物質の沈殿を防止するのに特に好ましくは十分な濃度または降伏点を有するものである。当該担体は、不活性であるか、またはそれ自身で皮膚病学的な利点を有しうる。当該担体はまた、本明細書に記載の活性成分と物理的および化学的に適合するものであるべきであり、組成物に関連する安定性、有効性または他の用途上の利点を過度に付与すべきではない。
【００３３】
化粧料組成物に用いられる担体の種類は、組成物の製品の形態の種類に依存する。化粧料組成物は、本技術分野において公知のもののような広範な種々の製品形態で製造されうる。その例としては、これらに限定されないが、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、およびムースが挙げられる。これらの製品形態は、これらに限定されないが、溶液、エアロゾル、乳剤、ゲル、固体、およびリポソームなどの種々の種類の担体を含みうる。
【００３４】
好ましい担体は、皮膚病学的に許容されうる親水性希釈剤を含有しうる。適当な親水性希釈剤としては、水、Ｃ１−Ｃ４１価アルコールなどの有機親水性希釈剤、および低分子量グリコールおよびポリオール（プロピレングリコール、例えばＭＷ２００〜６００のポリエチレングリコール）、例えばＭＷ４２５〜２０２５のポリプロピレングリコール、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、エトキシ化エーテル、プロポキシ化エーテル、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。当該組成物は、好ましくは少なくとも約６０％の親水性希釈剤を含む。
【００３５】
好ましい担体はまた、親水性相（特に、水相）および疎水性相（例えば、脂質、油または油性材料）を含む乳剤を含有する。当業者に周知のように、親水性相が疎水性相中に分散するかまたはその逆により、組成成分に応じてそれぞれ親水性または疎水性の連続分散相が形成される。「分散相」との語は当業者に周知の語であり、連続相中に懸濁しこれにより包囲される小粒子または液滴として存在する相を意味する。この分散相は内部相または非連続相としても知られている。当該乳剤は、水中油型乳剤、またはシリコーン中水型乳剤などの油中水型乳剤であるかこれを含有しうる（例えば、三相または他の複数相乳剤）。水中油型乳剤は通常、１〜５０％（好ましくは１〜３０％）疎水性分散相および１〜９９％（好ましくは４０〜９０％）の親水性連続相を含み、油中水型乳剤は通常、１〜９８％（好ましくは４０〜９０％）親水性分散相および１〜９８％（好ましくは１〜３０％）の疎水性連続相を含む。当該乳剤はまた、参照により本明細書に引用されるＧ．  Ｍ．  Ｅｃｃｌｅｓｔｏｎ，  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｈｅｏｒｉｅｓ  ｔｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  ａｎｄ  Ｓｅｍｉｓｏｌｉｄ  Ｏ／Ｗ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ，  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ＆  Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １０１，  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９９６，  ｐｐ．  ７３−９２に記載のもののようなゲルネットワークを含みうる。
【００３６】
本発明の化粧料組成物の好ましい例は、約５０００〜約２０００００ｍＰａ・ｓ（センチポアズ）の見かけ粘度を有する。例えば、好ましいローションは約１００００〜約４００００ｍＰａ・ｓの見かけ粘度を有し、好ましいクリームは約３００００〜約１６００００ｍＰａ・ｓの見かけ粘度を有する。見かけ粘度は、ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）ＤＶＩＩ  ＲＶ粘度計、スピンドルＴＤ、５ｒｐｍ、またはこの等価物を用いて測定されうる。この粘度は、組成物の調製後、通常は少なくとも２４時間、２５℃±１℃および常圧の条件下で組成物を安定化させた後に組成物について測定される。見かけ粘度は、２５℃±１℃の温度の組成物を用いて、３０秒間のスピンドル回転後に測定される。
【００３７】
本発明の化粧料組成物は、通常、９．５以下のｐＨを、一般的には４．５〜９の範囲のｐＨ、より好ましくは５〜８．５のｐＨを有するように配合される。いくつかの例、特にサリチル酸などの追加の活性成分を含有するものでは、当該追加の活性成分を十分に有効なものとするためにより低いｐＨが必要とされる。これらの組成物は通常、２．５〜５、より好ましくは２．７〜４のｐＨを有するように配合される。
【００３８】
化粧料組成物は、本明細書に記載の必須成分と物理的および化学的に適合し、組成物に関連する安定性、有効性または他の用途上の利点を過度に付与しない限り、広範な種類の任意成分を含有しうる。任意成分は、本発明の組成物の担体中に分散、溶解等されうる。
【００３９】
任意成分の例としては、皮膚軟化剤、油吸収剤、抗微生物剤、結合剤、緩衝剤、変性剤、化粧用収斂剤、外用鎮痛剤、フィルム形成剤、保湿剤、乳白剤、香料、顔料、皮膚鎮静治癒剤、保存剤、推進剤、皮膚透過促進剤、溶媒、懸濁化剤、乳化剤、洗浄剤、増粘剤、可溶化剤、ワックス、日焼け止め剤、サンレスタンニング剤、抗酸化剤および／またはラジカル捕捉剤、キレート剤、抗にきび剤、抗炎症剤、落屑剤／角質剥離剤、有機ヒドロキシ酸、ビタミン、並びに天然エキスが挙げられる。かような材料の例は、Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ，  ７ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｈａｒｒｙ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  （Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  １９８２）に；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ−−Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  Ｒｉｅｇｅｒ  ＆  Ｂａｎｋｅｒ，  Ｖｏｌｓ．  １  （１９８８）  ＆  ２  （１９８９）；  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，．  Ｉｎｃ．に；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，  ２ｎｄ．  Ｅｄ．，  ｄｅＮａｖａｒｒｅ  （Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  １９６２−１９６５）に；そして、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  １ｓｔ  Ｅｄに記載されている。Ｋｎｏｗｌｔｏｎ  ＆  Ｐｅａｒｃｅ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  １９９３）もまた、本発明に用いられうる。
【００４０】
本発明の化粧料組成物は通常、局所用組成物の製造に関する分野において公知の従来法によって調製される。かような方法は一般的に、１以上の工程で各成分を比較的均一な状態まで混合することを伴い、加熱、冷却、真空の適用などはあってもなくてもよい。
【００４１】
当該化粧料組成物は、皮膚における視覚的または触覚的なしわまたはひび割れ（例えば、皮膚の肌理または色（特には皮膚の炎症、加齢または他の内的因子（例えば、皮膚の内部からの生化学的変化）または外的因子（例えば、紫外線照射、環境汚染、風、熱、低湿度、手触りの悪い界面活性剤および研磨剤）に関連したもの）における視覚的または触覚的なしわまたはひび割れ）などの皮膚の状態を制御または改善するのに有用である。
【００４２】
皮膚の状態の制御は予防的または治療的に行われうる。予防的な制御としては、皮膚における視覚的または触覚的なしわまたはひび割れを遅らせ、最小化し、または防止することが挙げられる。一方、治療的な制御としては、かようなしわまたはひび割れを改善し、減少させ、最小化し、または除去することが挙げられる。皮膚の状態の制御は、皮膚の外観や手触りの改善、例えば平滑性、よりよい外観または手触りを与え、加齢の兆候を低減させることを伴う。
【００４３】
化粧料組成物は、安全かつ有効な量で皮膚に局所的に塗布される。塗布量、塗布の頻度、および使用期間は、所定の組成物の活性レベルおよび所望の制御レベルに依存して大きく変動する。一般的には、当該組成物は１日１回塗布されうる。しかしながら、塗布頻度は１週間に１回程度から１日に３回以上程度まで変動しうる。
【００４４】
本発明の化粧料組成物は、皮膚への組成物の塗布の実質的に直後に、皮膚の状態を視覚的に改善する。かような迅速な改善により、肌理のひび割れ（皮膚の炎症または加齢に関連するもの（例えば、毛穴の拡大）など）のような皮膚の欠陥がカバーもしくはマスクされ、または皮膚により良い色調または色がもたらされる。当該組成物はまた、慢性的な局所投与（例えば、１週間、１年間、または被験体の寿命）によって、皮膚の状態の視覚的な改善を」もたらす。
【００４５】
皮膚の状態の制御は、好ましくは、ある程度の美観上の、予防的な、治療的なまたは他の利点のために長期に亘って皮膚上に残存することを意図した、スキンローション、クリーム、化粧品などの形態（すなわち、「リーブオン」組成物の形態）で組成物を塗布することにより行われる。組成物を皮膚に塗布した後、組成物は好ましくは、少なくとも１５分間から１２時間に亘って皮膚上に残存する。
【実施例】
【００４６】
下記の具体的な実施例は単に例示のためのものであって、開示の残部をいかようにも制限するものではないと解釈されるべきである。当業者であれば、本明細書の記載に基づき、さらなる労力を必要とすることなく本発明を全ての範囲に亘って実施可能と考えられる。本明細書で引用した全ての文献は、その全体が参照により本明細書中に引用される。さらに、以下で提案されるいかなるメカニズムも本発明の範囲をいかようにも制限するものではない。
【００４７】
実施例１：
アルネビア  ユーコルマ（ロイル）ジョンストン（Ａｒｎｅｂｉａ  ｅｕｃｈｏｒｍａ（Ｒｏｙｌｅ）Ｊｏｈｎｓｔ．）から、多くの化合物を単離した。具体的には、１．６５ｋｇの生薬を３２Ｌのアセトンに３日間浸漬させた後、２００メッシュのフィルタで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生薬エキスを得た。このエキス１００ｍｇを５０ｍＬの１００％メタノールに溶解させた。この溶液を３０分間超音波分解し、０．４５μｍメンブレンで濾過した。これをＨＰＬＣに供し、７５％メタノールを用いて溶出した。ＨＰＬＣにより、６つの化合物が検出・分離された。分析ＨＰＬＣ用のクロマトグラフィ条件は以下の通りであった：移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＡｃＯＨ＝８００ｍＬ：２００ｍＬ：１０ｍＬ、（Ｂ）Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１００ｍＬ：４５０ｍＬ：４５０ｍＬ：１ｍＬ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：５１５ｎｍ、カラム温度＝４０℃、勾配：１０％Ｂから１００％Ｂまで直線的、運転時間：６０分間。
【００４８】
各化合物について、それぞれを含有する画分をプールした。プールされた画分中の溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。それぞれの残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水の画分を廃棄した。次いで酢酸エチルを減圧下で除去して、（Ｒ）−５，８−ジヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペント−３−エニル）ナフタレン−１，４−ジオン（ＳＫ）、（Ｒ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルアセテート（ＡＳＫ）、５，８−ジヒドロキシ−２−（４−メチルペント−３−エニル）ナフタレン−１，４−ジオン（ＤＳＫ）、（Ｒ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルイソブチレート（ＩＳＫ）、（Ｒ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−（メチルペント−３−エニルβ，β−ジメチルアクリレート（ＢＳＫ）、および（Ｒ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニル２−メチルブタノエート（ＭＢＳＫ）を得た。単離した各化合物について、顕微鏡下で、色、形状、結晶形態、および外観を調べた。その結果を下記の表１に示す。
【００４９】
【表１】
2009522379.tif 000006
【００５０】
実施例２：
上記化合物（１μＭまたは１０μＭ）およびアルネビア  ユーコルマから調製したエキスの５−リポキシゲナーゼ活性に対する効果を、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  １９９１，  ２５６（３）：  ９２９−９３７、および、Ｓａｆａｙｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ，  ２０００，  ６６：  １１０−１１３）に記載の方法を改変した方法により調べた。これらの化合物およびエキスは５−リポキシゲナーゼの活性を阻害することがわかった。ポジティブコントロールとしては、ノルジヒドロガイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、エピガロカテキン−３ガレート（ＥＧＣＧ）、およびシクロピロクス  オラマインを用いた。その結果を下記の表２Ａおよび表２Ｂに示す。
【００５１】
【表２】
2009522379.tif 000007
【００５２】
５−リポキシゲナーゼは、炎症プロセスおよびアレルギープロセスにおける重要なメディエータであるロイコトリエンの生合成における重要な酵素であることが知られている。以上の結果から、上記化合物は抗炎症および抗アレルギーの２つの活性を有することが示唆される。上記実験については、種々の濃度の化合物を用いて繰り返し行なった。同様の結果が得られた。
【００５３】
実施例３：
上述の化合物およびエキスについて、尋常性座瘡（にきび）の原因となる細菌であるプロピオニバクテリウム  アクネスに対する活性を調べた。具体的には、細菌（ＡＴＣＣ６９１９）の増殖に対する化合物またはエキスによる阻害を、Ｍｏｄｕｇｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  １９９４，  ３８：  ２３６２−２３６８、および、Ｍｉｓｉｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｔｈｅｒａｐｙ，  １９７３，  ３：  ４０−４８  （１９７３）に記載の方法を改変した方法により調べた。その結果を下記の表３に示す。
【００５４】
【表３】
2009522379.tif 000008
【００５５】
この結果から、上述した化合物およびエキスがプロピオニバクテリウム  アクネス感染の治療に用いられうることが示される。
【００５６】
実施例４：
上述した化合物およびエキスについて、スタフィロコッカス  アウレウス（黄色ブドウ球菌；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対する活性を調べた。ヒトの皮膚および粘膜の一般的な常在菌であるスタフィロコッカス  アウレウスは、種々の皮膚感染、尿道感染、肺炎、菌血症および食中毒を引き起こしうる。この細菌のほとんどの株は多くの抗生物質（例えば、メチシリン）に対して感受性であるが、なかには抗生物質に対して耐性のものもある。
【００５７】
本実施例では、メチシリン耐性のスタフィロコッカス  アウレウス（ＡＴＣＣ３３５９１）の増殖に対する上述した化合物またはエキスによる阻害を、Ｍｏｄｕｇｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  １９９４，  ３８：  ２３６２−２３６８、および、Ｍｉｓｉｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  １９７３，  ３：  ４０−４８に記載の方法を改変した方法により調べた。その結果を下記の表４に示す。
【００５８】
【表４】
2009522379.tif 000009
【００５９】
この結果から、上述した化合物およびエキスがスタフィロコッカス  アウレウス（例えば、メチシリン耐性スタフィロコッカス  アウレウス（ＭＲＳＡ））による感染の治療に用いられうることが示される。
【００６０】
スタフィロコッカス  アウレウスおよびプロピオニバクテリウム  アクネスについての上記実験については、種々の濃度の化合物を用いて繰り返し行なった。有効濃度の範囲を下記の表５に示す。
【００６１】
【表５】
2009522379.tif 000010
【００６２】
実施例５：
ＳＫおよびＡＳＫについて、カンジダ  アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）に対する活性を調べた。カンジダ  アルビカンス（モニリアとも称される）は、皮膚の表面や、膣、口または直腸などの粘膜中に一般的に存在する真菌である。この真菌は血流に乗って移動し、喉、腸、および心臓の弁に影響を及ぼしうる。この真菌に感染すると、鵝口瘡、おむつかぶれ、カンジダ性精巣鞘膜炎（酵母感染として一般的に知られている）、カンジダ性爪甲真菌症、爪周囲炎、亀頭炎、並びに食道および消化管に対する損傷が引き起こされる。血流に感染すると、腎臓、心臓、肺、眼、または、高熱、悪寒、貧血、および時には発疹またはショックを引き起こす他の器官に影響を及ぼしうる。ここでは、上述した化合物またはエキスによるカンジダ  アルビカンス（ＡＴＣＣ１０２３１）の増殖に対する阻害を、Ｍｏｄｕｇｎｏ  ｅｔ  ａｌ．、および、Ｍｉｓｉｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  （ｓｕｐｒａ）に記載の方法を改変した方法により調べた。その結果を下記の表６に示す。
【００６３】
【表６】
2009522379.tif 000011
【００６４】
この結果から、ＳＫおよびＡＳＫ、並びにエキスがカンジダ  アルビカンスによる感染の治療に用いられうることが示される。
【００６５】
他の実施形態
本明細書中に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせられうる。本明細書に開示された各特徴は、同一の、均等の、または類似の目的を達成可能な他の特徴により置換されうる。よって、そうでないと明記しない限り、開示された各特徴は、包括的な一連の均等なまたは類似の特徴の単なる一例である。
【００６６】
上記記載から、当業者は容易に本発明の本質的な特徴を理解可能であり、本発明の思想および範囲から逸脱することなく、本発明に種々の変更および修飾を加え、本発明を種々の用途および条件に適応させることが可能である。よって、他の実施形態もまた、本発明の技術的範囲に包含される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月4日(2008.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−リポキシゲナーゼの活性を阻害するのに用いられ、式（Ｉ）の化合物を含む、薬剤組成物：
【化１】
2009522379.tif 000018
式中、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮＨＲｂであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲｄであり、
ここで、ＲａおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項２】
前記５−リポキシゲナーゼが細胞内のものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
にきびを治療するのに用いられ、式（Ｉ）の化合物を含む、薬剤組成物：
【化２】
2009522379.tif 000019
式中、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮＨＲｂであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲｄであり、
ここで、ＲａおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項４】
乾癬を治療するのに用いられ、式（Ｉ）の化合物を含む、薬剤組成物：
【化３】
2009522379.tif 000020
式中、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮＨＲｂであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲｄであり、
ここで、ＲａおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項５】
慢性アトピー性皮膚炎を治療するのに用いられ、式（Ｉ）の化合物を含む、薬剤組成物：
【化４】
2009522379.tif 000021
式中、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮＨＲｂであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲｄであり、
ここで、ＲａおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項６】
感染性皮膚潰瘍を治療するのに用いられ、式（Ｉ）の化合物を含む、薬剤組成物：
【化５】
2009522379.tif 000022
式中、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｂ、ＳＲｂ、またはＮＨＲｂであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｃであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＲｄであり、
ここで、ＲａおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項７】
Ｒ６がＣ（Ｏ）Ｒｃである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒｃが、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、またはＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がそれぞれ水素原子であり、Ｒ８およびＲ９がそれぞれＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、（Ｒ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルアセテート、または（Ｓ）−１−（５，８−ジヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メチルペント−３−エニルアセテートである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【国際調査報告】
2009522379.tif 000023