(57)【要約】本発明は、シナカルセット塩酸塩、シナカルセット塩酸塩の新たな多形結晶性形態、非晶性シナカルセット塩酸塩およびそれらを調製するための合成プロセスに関する。本発明は、シナカルセットを得るための、チタンイソプロポキシドの非存在下での、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール（化合物ＩＩＩ）の（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（化合物ＩＩ）による還元アミノ化、および、場合により、シナカルセットをその対応する塩および／またはそれらの溶媒和物のうちの１つに変換することを包含するシナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物を調製するためのプロセスを提供する。
2009539824.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シナカルセット、その塩およびそれらの溶媒和物を調製するためのプロセスであって、チタンイソプロポキシドの非存在下で、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール（化合物ＩＩＩ）の（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（化合物ＩＩ）による還元アミノ化を行ってシナカルセットを得ることを含むプロセス。
【請求項２】
前記還元アミノ化が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの使用を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記シナカルセットを、その対応する塩および／またはそれらの溶媒和物のうちの１つに変換することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
シナカルセットの前記塩が、シナカルセット塩酸塩である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記シナカルセット塩酸塩が、形態Ｉシナカルセット塩酸塩、形態ＩＩシナカルセット塩酸塩、形態ＩＩＩシナカルセット塩酸塩および非晶性シナカルセット塩酸塩のうちの少なくとも１つである、請求項１から４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
化合物ＩＩＩが、その重亜硫酸塩付加形態で使用される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
化合物ＩＩが、高い光学的純度のものである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
化合物ＩＩが、少なくとも９９．５％の鏡像体過剰率を有している、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項に記載のプロセスにより調製されるシナカルセットならびに対応する薬学的に許容できるその塩および／または溶媒和物。
【請求項１０】
前記シナカルセットおよび対応する薬学的に許容できるその塩が、高速液体クロマトグラフィーにより測定して、約９９％〜約９９．９５％の純度を有している、請求項９に記載のシナカルセットならびに対応する薬学的に許容できるその塩および／または溶媒和物。
【請求項１１】
前記シナカルセットおよび対応する薬学的に許容できるその塩が、高速液体クロマトグラフィーにより測定して、約９９．６％〜約９９．８％の純度を有している、請求項１０に記載のシナカルセットならびに対応する薬学的に許容できるその塩および／または溶媒和物。
【請求項１２】
前記シナカルセットおよび対応する薬学的に許容できるその塩が、高速液体クロマトグラフィーにより測定して、約９９％〜約１００％の光学的純度を有している、請求項９に記載のシナカルセットならびに対応する薬学的に許容できるその塩および／または溶媒和物。
【請求項１３】
前記シナカルセットおよび対応する薬学的に許容できるその塩が、高速液体クロマトグラフィーにより測定して、約９９．９％〜約１００％の純度を有している、請求項１２に記載のシナカルセットならびに対応する薬学的に許容できるその塩および／または溶媒和物。
【請求項１４】
前記シナカルセット、その塩および／または溶媒和物が、形態Ｉシナカルセット塩酸塩、形態ＩＩシナカルセット塩酸塩、形態ＩＩＩシナカルセット塩酸塩および非晶性シナカルセット塩酸塩のうちの少なくとも１つである、請求項９に記載のシナカルセット、その塩および／または溶媒和物。
【請求項１５】
前記シナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物が、少なくとも９９．５％の鏡像体過剰率を有している、請求項９に記載のシナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
請求項９から１５のいずれか１項に記載のシナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物を含有する製剤。
【請求項１７】
シナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するためのプロセスであって、
ａ．有機溶媒にシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．前記有機溶媒を除去すること、
ｃ．前記シナカルセット塩酸塩を回収すること、および
ｄ．前記シナカルセット塩酸塩を乾燥することを含み、
前記溶媒が、アルコール性溶媒、ケトン性溶媒、ジクロロメタン、エステル溶媒、エーテル溶媒、非プロトン性溶媒またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセス。
【請求項１８】
前記アルコール性溶媒が、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノールおよびそれらの組合せのうちの少なくとも１つである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記ケトン性溶媒が、アセトン、メチルエチルケトンおよびそれらの組合せのうちの少なくとも１つである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記エステル溶媒が、酢酸エチルである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記エーテル溶媒が、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびそれらの組合せのうちの少なくとも１つである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびそれらの組合せのうちの少なくとも１つである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記有機溶媒を除去する前記ステップが、室温にて前記有機溶媒を蒸発させることを含む、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２４】
シナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するためのプロセスであって、
ａ．溶媒からの再結晶によりシナカルセット塩酸塩を得ること、および
ｂ．前記シナカルセット塩酸塩を乾燥することを含み、
前記溶媒が、アルコール性溶媒、ケトン性溶媒、エステル溶媒、エーテル溶媒、炭化水素溶媒、非プロトン性溶媒、水およびそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセス。
【請求項２５】
前記アルコール性溶媒が、２−プロパノール、２−ブタノール、ｎ−ブタノールおよびそれらの組合せのうちの少なくとも１つである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記ケトン性溶媒が、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンおよびそれらの組合せのうちの少なくとも１つである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記エステル溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチルおよびそれらの組合せのうちの少なくとも１つである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記エーテル溶媒が、１，３−ジオキソランである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記炭化水素溶媒が、ｎ−ヘプタン、トルエンおよびそれらの組合せのうちの少なくとも１つである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記溶媒が、酢酸イソブチルとｎ−ヘプタンの混合物である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記溶媒が、酢酸イソブチルである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３３】
シナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するためのプロセスであって、
ａ．溶媒中でシナカルセット塩酸塩を処理すること、
ｂ．沈殿物として前記結晶性シナカルセット塩酸塩形態Ｉを回収すること、および
ｃ．前記結晶性シナカルセット塩酸塩形態Ｉを乾燥することを含み、
前記溶媒が、水、エタノールまたはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセス。
【請求項３４】
図３のものと実質的に同様のＸ線回折パターン（２θ）（±０．２°）を有している、形態ＩＩと命名されたシナカルセット塩酸塩の結晶性多形形態。
【請求項３５】
シナカルセット塩酸塩の前記結晶性多形形態が、約１３．７°、１４．３°、１６．６°、１７．５°、１９．４°、２０．３°、２０．６°、２３．３°および３１．４°における特徴的なピークを有するＸ線回折パターン（２θ）（±０．２°）を有している、請求項３４に記載のシナカルセット塩酸塩の結晶性多形形態。
【請求項３６】
シナカルセット塩酸塩形態ＩＩを調製するためのプロセスであって、
ａ．クロロホルムにシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．前記クロロホルムを除去すること、
ｃ．前記シナカルセット塩酸塩を回収すること、および
ｄ．前記シナカルセット塩酸塩を乾燥することを含むプロセス。
【請求項３７】
シナカルセット塩酸塩形態ＩＩを調製するためのプロセスであって、
ａ．有機溶媒にシナカルセット塩酸塩を懸濁すること、
ｂ．前記懸濁液を濾過すること、
ｃ．前記シナカルセット塩酸塩を回収すること、および
ｄ．前記シナカルセット塩酸塩を乾燥することを含み、
前記有機溶媒が、少なくとも１つの塩素化溶媒であるプロセス。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの塩素化溶媒が、クロロホルムである、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
図４のものと実質的に同様のＸ線回折パターン（２θ）（±０．２°）を有している、形態ＩＩＩと命名されたシナカルセット塩酸塩の結晶性多形形態。
【請求項４０】
前記シナカルセット塩酸塩の前記結晶性多形形態が、約１０．０°、１０．５°、１６．２°、１７．０°、１７．８°、２０．２°、２１．５°および２３．６°における特徴的なピークを有するＸ線回折パターン（２θ）（±０．２°）を有している、請求項３９に記載のシナカルセット塩酸塩の結晶性多形形態。
【請求項４１】
シナカルセット塩酸塩の前記結晶性多形形態が、図５のものと実質的に同様の熱重量分析サーモグラムを有している、請求項３９に記載のシナカルセット塩酸塩の結晶性多形形態。
【請求項４２】
請求項３９に記載のシナカルセット塩酸塩の結晶性多形形態のクロロホルム溶媒和物。
【請求項４３】
シナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩを調製するためのプロセスであって、
ａ．クロロホルムにシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．第二の溶媒を加えること、
ｃ．沈殿物として前記シナカルセット塩酸塩を回収すること、および
ｄ．前記シナカルセット塩酸塩を乾燥することを含み、
前記第二の溶媒が、エーテル溶媒、炭化水素溶媒およびそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセス。
【請求項４４】
前記エーテル溶媒が、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記炭化水素溶媒が、ｎ−ヘプタンである、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４６】
非晶性シナカルセット塩酸塩を調製するためのプロセスであって、
ａ．有機溶媒にシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．前記有機溶媒を除去すること、
ｃ．沈殿物として前記シナカルセット塩酸塩を回収すること、および
ｄ．前記シナカルセット塩酸塩を乾燥することを含み、
前記有機溶媒が、アルコール性溶媒、塩素化溶媒、エーテル溶媒、炭化水素溶媒またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセス。
【請求項４７】
前記アルコール性溶媒が、メタノールである、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記塩素化溶媒が、ジクロロメタンである、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記エーテル溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記炭化水素溶媒が、トルエンである、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記有機溶媒を除去する前記ステップが、室温にて前記有機溶媒を蒸発させることおよび真空下で前記有機溶媒を蒸発させることのうちの少なくとも１つを含む、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項５２】
総量の約８５〜９５％が、約２８３μｍ以下の直径を有する粒子からなる粒径分布を有するシナカルセット塩酸塩。
【請求項５３】
総量の約８５〜９５％が、約８０μｍ以下の直径を有する粒子からなる粒径分布を有するシナカルセット塩酸塩。
【請求項５４】
総量の約８５〜９５％が、約３５μｍ以下の直径を有する粒子からなる粒径分布を有するシナカルセット塩酸塩。
【請求項５５】
約０．６〜約２．７ｍ２／ｇの表面積を有するシナカルセット塩酸塩。
【請求項５６】
酢酸イソブチルを含む少なくとも１つの溶媒中でシナカルセット塩酸塩を再結晶することから得られるシナカルセット塩酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００６年６月８日に出願された米国仮特許出願第６０／８１１，７８２号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／８１１，７８２号は、明示的にその全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、シナカルセット塩酸塩、シナカルセット塩酸塩の新たな多形結晶性形態、非晶性シナカルセット塩酸塩およびそれらを調製するための合成プロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連分野の説明）
シナカルセット塩酸塩は、癌に起因する腎不全または高カルシウム血症患者における副甲状腺機能亢進症の治療および骨密度の維持に有用であることが知られている市販の薬学的に活性な物質である。シナカルセット塩酸塩は、下に示す式（Ｉ）を有するＮ−［１−（Ｒ）−（−）−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アミノプロパン塩酸塩についての一般的な国際的名称である。
【０００４】
【化１】
2009539824.tif 000003
シナカルセット塩酸塩は、経口カルシウム擬態薬である。シナカルセット塩酸塩は、米国では、Ｓｅｎｓｉｐａｒ（登録商標）という名前で市販されており、欧州では、Ｍｉｍｐａｒａ（登録商標）およびＰａｒａｒｅｇ（登録商標）という名前で市販されている。シナカルセット塩酸塩は、透析を受けている慢性腎臓疾患患者における続発性副甲状腺機能亢進症の治療および副甲状腺癌患者における高カルシウム血症の治療用に認可されている。
【０００５】
特許文献１は、一般的に、シナカルセットおよびその薬学的に許容できる酸付加塩について記載しているが、それらを調製するためのいかなる実施例も提供していない。
【０００６】
特許文献２は、シナカルセットおよびその薬学的に許容できる酸塩化物付加塩について記載しているが、シナカルセットおよび／またはシナカルセット塩酸塩を調製するためのいかなる実施例も提供していない。
【０００７】
非特許文献１は、特許文献２に記載されている一般手順に従ってシナカルセット塩酸塩を調製するための合成スキームを開示している。この開示された合成経路を下のスキーム１に図示する。しかしながら、この合成経路は、チタンイソプロポキシド触媒を使用する。これに関して、金属触媒は、工業的実施にとって不利である。
【０００８】
【化２】
2009539824.tif 000004
上のスキーム１に図示されている合成経路を除けば、シナカルセット塩酸塩を調製するための具体的実施例は文献に報告されていない。したがって、工業的規模のための、触媒としてのＴｉ（ＯｉＰｒ）４の使用を回避するシナカルセットおよびその塩を調製するためのプロセスが当技術分野において必要である。
【０００９】
特許文献３は、Ｓｅｎｓｉｐａｒ（登録商標）として現在市販されている結晶性シナカルセット塩酸塩が、結晶性形態Ｉ（形態Ｉと呼ばれている）として特性決定されることを開示し、それを調製するためのプロセスを包含する。さらに、特許文献４は、非晶性シナカルセット塩酸塩およびそれを調製するためのプロセスに関する。
【００１０】
多形性は、医薬物質では極めてよくあることである。多形性は、結晶格子における分子の異なる配列および／または配座を有する２種以上の結晶相で存在する任意の物質の能力として一般に定義される。異なる多形体は、融点、溶解性、化学反応性などのそれらの物理的特性が異なる。これらは、溶解速度および生物学的利用能などの薬学的特性にかなり影響することがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，０１１，０６８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２１１，２４４号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／１２７９３３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／１２７９４１号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ  ２００２年、２７巻（９号）、８３１〜８３６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
新たな結晶性形態の発見は、医薬製品の特徴を改善する機会を提供する。したがって、シナカルセット塩酸塩の安定で、明確かつ再現性のある新たな結晶性形態が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、シナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物を調製するためのプロセスを提供する。特に、本発明は、シナカルセットを得るための、チタンイソプロポキシドの非存在下での、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール（化合物ＩＩＩ）の（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（化合物ＩＩ）による還元アミノ化、および、場合により、シナカルセットをその対応する塩および／またはそれらの溶媒和物のうちの１つに変換することを包含するシナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物を調製するためのプロセスを提供する。製造されるシナカルセットは、その塩酸塩に変換されることが好ましい。
【００１５】
本発明の別の態様は、高度の化学的および光学的純度を有するシナカルセット、その塩および／または溶媒和物を包含する。
【００１６】
驚いたことに、今回、シナカルセット塩酸塩が、少なくとも２種の新規な結晶性形態で存在することがあることが判明した。
【００１７】
本発明は、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩおよびＩＩＩと本明細書で称するシナカルセット塩酸塩の新たな結晶性形態、それらを製造する方法およびそれらの製剤を包含する。
【００１８】
本発明は、シナカルセット塩酸塩形態Ｉおよび非晶性形態を製造する方法をさらに包含する。
【００１９】
本発明の別の態様は、高度な化学的および光学的純度のシナカルセット塩酸塩形態Ｉである。
【００２０】
別の態様において、本発明は、シナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するためのプロセスであって、
ａ．有機溶媒にシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．溶媒を除去すること、
ｃ．シナカルセット塩酸塩を回収すること、および
ｄ．シナカルセット塩酸塩を乾燥することを一般的に含み、
溶媒が、アルコール性溶媒、ケトン性溶媒、ジクロロメタン、エステル溶媒、エーテル溶媒、非プロトン性溶媒またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセスを提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、シナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するためのプロセスであって、
ａ．溶媒からの再結晶によりシナカルセット塩酸塩を得ること、および
ｂ．シナカルセット塩酸塩を乾燥することを一般的に含み、
溶媒が、アルコール性溶媒、ケトン性溶媒、エステル溶媒、エーテル溶媒、炭化水素溶媒、非プロトン性溶媒、水またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセスを提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、シナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するためのプロセスであって、
ａ．有機溶媒中でシナカルセット塩酸塩を処理すること、
ｂ．沈殿物として結晶性形態を回収すること、および
ｃ．シナカルセット塩酸塩の結晶性形態を乾燥することを一般的に含み、
溶媒が、水、エタノールまたはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセスを提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、シナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するためのプロセスであって、
ａ．第一の有機溶媒にシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．得られた溶液を場合により濾過すること、
ｃ．第二の溶媒を加えること、および
ｄ．沈殿物として結晶性形態を回収することを一般的に含み、
第一の有機溶媒が、アルコール性溶媒、ケトン性溶媒、塩素化溶媒、エーテル溶媒またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであり、第二の溶媒が、エーテル溶媒、炭化水素溶媒、水またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセスを提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、形態ＩＩとして本明細書において記載されるシナカルセット塩酸塩の新規な結晶性形態を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、高度な化学的および光学的純度のシナカルセット塩酸塩形態ＩＩである。
【００２６】
別の態様において、本発明は、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩを調製するためのプロセスであって、
ａ．クロロホルムにシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．クロロホルムを除去すること、
ｃ．シナカルセット塩酸塩を回収すること、および
ｄ．シナカルセット塩酸塩を乾燥することを一般的に含むプロセスを提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩを調製するためのプロセスであって、
ａ．有機溶媒にシナカルセット塩酸塩を懸濁すること、
ｂ．得られた固体を濾過すること、
ｃ．シナカルセット塩酸塩を回収すること、および
ｄ．シナカルセット塩酸塩を乾燥することを一般的に含み、
有機溶媒が、塩素化溶媒であるプロセスを提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、形態ＩＩＩとして本明細書において記載されるシナカルセット塩酸塩の新規な結晶性形態を提供する。
【００２９】
本発明の別の態様は、高度な化学的および光学的純度のシナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩである。
【００３０】
別の態様において、本発明は、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩを調製するためのプロセスであって、
ａ．クロロホルムにシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．第二の溶媒を加えること、
ｃ．沈殿物として結晶性形態を回収すること、および
ｄ．シナカルセット塩酸塩の結晶性形態を乾燥することを一般的に含み、
第二の溶媒が、エーテル溶媒、炭化水素溶媒またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセスを提供する。
【００３１】
本発明の別の態様は、高度な化学的および光学的純度の非晶性シナカルセット塩酸塩である。
【００３２】
別の態様において、本発明は、非晶性シナカルセット塩酸塩を調製するためのプロセスであって、
ａ．有機溶媒にシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．溶媒を除去すること、
ｃ．沈殿物として非晶性形態を回収すること、および
ｄ．シナカルセット塩酸塩の非晶性形態を乾燥することを一般的に含み、
有機溶媒が、アルコール性溶媒、塩素化溶媒、エーテル溶媒、炭化水素溶媒またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセスを提供する。
【００３３】
本発明は、総量の約８５〜９５％が、約２８３μｍ以下の直径を有する粒子からなる、好ましくは、総量の約８５〜９５％が、約８０μｍ以下の直径を有する粒子からなる、より好ましくは、総量の約８５〜９５％が、約３５μｍ以下の直径を有する粒子からなる粒径分布を有するシナカルセット塩酸塩をさらに包含する。
【００３４】
本発明は、約０．６〜約２．７ｍ２／ｇの表面積を有するシナカルセット塩酸塩をさらに包含する。
【００３５】
本発明のさらなる理解を提供するために包含され、本明細書に組み入れられ本明細書の一部分を構成する添付の図面は、本発明の原理を説明する役目を果たす説明と一緒に本発明の実施形態を図示している。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】実施例１において得られるシナカルセット塩酸塩形態ＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＤ）を示す図である。
【図２】実施例１において得られるシナカルセット塩酸塩形態Ｉの赤外（ＩＲ）スペクトルを示す図である。
【図３】実施例７において得られるシナカルセット塩酸塩形態ＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＤ）を示す図である。
【図４】実施例１２において得られるシナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＤ）を示す図である。
【図５】実施例１３において得られるシナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩの熱重量分析サーモグラム（ＴＧＡ）を示す図である。
【図６】実施例１３において得られる非晶性シナカルセット塩酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＤ）を示す図である。
【図７】実施例１３において得られる非晶性シナカルセット塩酸塩の赤外（ＩＲ）スペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
次に、本発明の好ましい実施形態について詳細に言及する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で実施することができ、本明細書に記載される実施形態に限定されると見なされるべきではない。
【００３８】
本発明は、シナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物を調製するためのプロセスを提供する。
【００３９】
より詳細には、本発明は、シナカルセットを得るためのチタンイソプロポキシドの非存在下での、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール（化合物ＩＩＩ）の（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（化合物ＩＩ）による還元アミノ化、および、場合により、シナカルセットをその対応する塩および／またはそれらの溶媒和物のうちの１つに変換することを包含するシナカルセット、その塩および／またはそれらの溶媒和物を調製するためのプロセスを提供する。製造されるシナカルセットは、その塩酸塩に変換されることが好ましい。
【００４０】
化合物ＩＩは、上述のプロセスにおいて使用される場合、高い光学的純度（例えば、９９．５％鏡像体過剰率を超える）であることが好ましい。
【００４１】
還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであることが好ましい。
【００４２】
上記に記載されているプロセスにより得られる得られたシナカルセットの塩および／または溶媒和物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によれば、高度の化学的および光学的純度を有する。本発明の一実施形態において、本発明のシナカルセットの塩および／または溶媒和物は、約９９．００％〜約９９．９５％の範囲の化学的純度および約９９．０〜約１００％の範囲の光学的純度を有する。本発明の別の実施形態において、本発明のシナカルセットの塩および／または溶媒和物は、約９９．６０％〜約９９．８０％の範囲の化学的純度および約９９．９０％〜約１００％の光学的純度を有する。
【００４３】
本発明は、シナカルセット塩酸塩の新たな結晶性形態（シナカルセット塩酸塩形態ＩＩおよびＩＩＩと本明細書で称する）、それらを製造する方法およびそれらの製剤を包含する。
【００４４】
本発明は、シナカルセット塩酸塩形態Ｉおよび非晶性形態を製造する方法をさらに包含する。
【００４５】
シナカルセット塩酸塩形態Ｉは、約６．９°、１０．４°、１３．８°、１５．５°、１７．８°、１９．０°、２１．２°、２４．２°および２５．４°における特徴的なピークを有するそのＸＲＤパターン（２θ）（±０．２°）を特徴とする。図１は、シナカルセット塩酸塩形態ＩのＸＲＤを図示している。図２は、３０５１、２９６６、２８６４、２７９６、２７５０、２７１２、２６４２、２５１３、２４３０、１５８７、１５１８、１４５０、１４０２、１３７９、１３２７、１２５２、１１６７、１１２８、１０７２、１０１８、９８０、９２２、８９９、８７８、８４５、７９９、７７５、７３１、７０４および６６４ｃｍ−１にその主ピークを有するシナカルセット塩酸塩形態Ｉの赤外スペクトルを図示している。シナカルセット塩酸塩形態Ｉは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によれば、高い化学的および光学的純度、低い残留溶媒含有量を有することをさらに特徴とし、不溶性の材料／化合物を一般的に含んでいない。
【００４６】
本発明の一実施形態において、シナカルセット塩酸塩形態Ｉは、約９９．００％〜約９９．９５％の範囲の化学的純度および約９９．０〜約１００％の範囲の光学的純度を有する。本発明の別の実施形態において、シナカルセット塩酸塩形態Ｉは、約９９．６０％〜約９９．８０％の範囲の化学的純度および約９９．９０％〜約１００％の光学的純度を有する。
【００４７】
シナカルセット塩酸塩形態ＩＩは、約１３．７°、１４．３°、１６．６°、１７．５°、１９．４°、２０．３°、２０．６°、２３．３°および３１．４°における特徴的なピークを有するそのＸＲＤパターン（２θ）（±０．２°）を特徴とする。図３は、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩのＸＲＤを図示している。シナカルセット塩酸塩形態ＩＩは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によれば、高い化学的および光学的純度、低い残留溶媒含有量を有することをさらに特徴とし、不溶性の材料／化合物を一般的に含んでいない。
【００４８】
本発明の一実施形態において、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩは、約９９．００％〜約９９．９５％の範囲の化学的純度および約９９．０〜約１００％の範囲の光学的純度を有する。本発明の別の実施形態において、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩは、約９９．６０％〜約９９．８０％の範囲の化学的純度および約９９．９０％〜約１００％の光学的純度を有する。
【００４９】
シナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩは、約１０．０°、１０．５°、１６．２°、１７．０°、１７．８°、２０．２°、２１．５°および２３．６°における特徴的なピークを有するそのＸＲＤパターン（２θ）（±０．２°）を特徴とする。図４は、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩのＸＲＤを図示している。シナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩは、クロロホルム溶媒和物であることをさらに特徴とする。図５は、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩの熱重量分析サーモグラム（ＴＧＡ）を図示している。シナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によれば、高い化学的および光学的純度を有することをさらに特徴とし、不溶性の材料／化合物を一般的に含んでいない。
【００５０】
本発明の一実施形態において、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩは、約９９．００％〜約９９．９５％の範囲の化学的純度および約９９．０〜約１００％の範囲の光学的純度を有する。本発明の別の実施形態において、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩは、約９９．６０％〜約９９．８０％の範囲の化学的純度および約９９．９０％〜約１００％の光学的純度を有する。
【００５１】
非晶性シナカルセット塩酸塩は、図６に示すそのＸＲＤパターンを特徴とする。図７は、非晶性シナカルセット塩酸塩の赤外スペクトルを図示している。非晶性シナカルセット塩酸塩は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によれば、高い化学的および光学的純度、低い残留溶媒含有量を有することをさらに特徴とし、不溶性の材料／化合物を一般的に含んでいない。
【００５２】
本発明の一実施形態において、非晶性シナカルセット塩酸塩は、約９９．００％〜約９９．９５％の範囲の化学的純度および約９９．０〜約１００％の範囲の光学的純度を有する。本発明の別の実施形態において、非晶性シナカルセット塩酸塩は、約９９．６０％〜約９９．８０％の範囲の化学的純度および約９９．９０％〜約１００％の光学的純度を有する。
【００５３】
本発明の別の態様は、シナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するためのプロセスであって、
ａ．有機溶媒にシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．溶媒を除去すること、
ｃ．シナカルセット塩酸塩を回収すること、および
ｄ．シナカルセット塩酸塩を乾燥することを一般的に含み、
溶媒が、アルコール性溶媒、ケトン性溶媒、ジクロロメタン、エステル溶媒、エーテル溶媒、非プロトン性溶媒またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセスを包含する。
【００５４】
適当なアルコール性溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖アルコール溶媒およびそれらの混合物（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノールおよびｎ−ブタノールなど）を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいアルコール性溶媒は、例えば、エタノール、２−プロパノールおよび２−ブタノールを包含する。
【００５５】
適当なケトン性溶媒は、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソプロピルケトンならびにそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいケトン性溶媒は、例えば、アセトンおよびメチルエチルケトンを包含する。
【００５６】
適当なエステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピルを包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいエステル溶媒は、例えば、酢酸エチルを包含する。
【００５７】
適当なエーテル溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソランなどの環式エーテルならびにそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいエーテル溶媒は、例えば、２−メチルテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンを包含する。
【００５８】
適当な非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい非プロトン性溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびジメチルアセトアミドを包含する。
【００５９】
溶媒除去は、室温における蒸発により行われることが好ましい。
【００６０】
このプロセスにおいて、シナカルセット塩酸塩の結晶性形態のうちのいずれかを使用することができる。
【００６１】
別の態様において、本発明は、シナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するためのプロセスであって、
ａ．溶媒からの再結晶によりシナカルセット塩酸塩を得ること、および
ｂ．シナカルセット塩酸塩を乾燥することを一般的に含み、
溶媒が、アルコール性溶媒、ケトン性溶媒、エステル溶媒、エーテル溶媒、炭化水素溶媒、非プロトン性溶媒、水またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセスを提供する。
【００６２】
適当なアルコール性溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖アルコール溶媒およびそれらの混合物（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−ブタノール、２−プロパノール、２−ブタノールおよびｎ−ブタノールなど）を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいアルコール性溶媒は、例えば、２−プロパノール、２−ブタノールおよびｎ−ブタノールを包含する。
【００６３】
適当なケトン性溶媒は、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソプロピルケトンならびにそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいケトン性溶媒は、例えば、メチルエチルケトンおよびメチルイソプロピルケトンを包含する。
【００６４】
適当なエステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルを包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいエステル溶媒は、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸プロピルを包含する。
【００６５】
適当なエーテル溶媒は、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソランなどの環式エーテルならびにそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいエーテル溶媒は、例えば、１，３−ジオキソランを包含する。
【００６６】
適当な炭化水素溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンならびにそれらの異性体または混合物、シクロヘキサン、トルエンおよびキシレンならびにそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい炭化水素溶媒は、例えば、ｎ−ヘプタンおよびトルエンを包含する。
【００６７】
適当な非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい非プロトン性溶媒は、例えば、アセトニトリルを包含する。
【００６８】
好ましい溶媒は、酢酸イソブチルとｎ−ヘプタンの混合物であり、酢酸イソブチルであることがより好ましい。
【００６９】
このプロセスにおいて、シナカルセット塩酸塩の結晶性形態のうちのいずれかを使用することができる。
【００７０】
別の態様において、本発明は、シナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するためのプロセスであって、
ａ．有機溶媒中でシナカルセット塩酸塩を処理すること、
ｂ．沈殿物として結晶性形態を回収すること、および
ｃ．シナカルセット塩酸塩の結晶性形態を乾燥することを一般的に含み、
溶媒が、水、エタノールまたはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセスを提供する。
【００７１】
このプロセスにおいて、シナカルセット塩酸塩の結晶性形態のうちのいずれかを使用することができる。
【００７２】
別の態様において、本発明は、シナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するためのプロセスであって、
ａ．第一の有機溶媒にシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．得られた溶液を場合により濾過すること、
ｃ．第二の溶媒を加えること、および
ｄ．沈殿物として結晶性形態を回収することを一般的に含み、
第一の有機溶媒が、アルコール性溶媒、ケトン性溶媒、塩素化溶媒、エーテル溶媒またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであり、第二の溶媒が、エーテル溶媒、炭化水素溶媒、水またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセスを提供する。
【００７３】
適当なアルコール性溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖アルコール溶媒およびそれらの混合物（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノールおよびｎ−ブタノールなど）を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいアルコール性溶媒は、例えば、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールを包含する。
【００７４】
適当なケトン性溶媒は、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソプロピルケトンならびにそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいケトン性溶媒は、例えば、アセトンを包含する。
【００７５】
適当な塩素化溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムおよびそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい塩素化溶媒は、例えば、ジクロロメタンを包含する。
【００７６】
適当なエーテル溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソランなどの環式エーテルならびにそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいエーテル溶媒は、例えば、第一の有機溶媒としての１，４−ジオキサンおよびテトラヒドロフランならびに第二の溶媒としてのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを包含する。
【００７７】
適当な炭化水素溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンならびにそれらの異性体または混合物、シクロヘキサン、トルエンおよびキシレンならびにそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい炭化水素溶媒は、例えば、ｎ−ヘプタンを包含する。
【００７８】
このプロセスにおいて、シナカルセット塩酸塩の結晶性形態のうちのいずれかを使用することができる。
【００７９】
別の態様において、本発明は、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩを調製するためのプロセスであって、
ａ．クロロホルムにシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．クロロホルムを除去すること、
ｃ．シナカルセット塩酸塩を回収すること、および
ｄ．シナカルセット塩酸塩を乾燥することを一般的に含むプロセスを提供する。
【００８０】
このプロセスにおいて、シナカルセット塩酸塩の結晶性形態のうちのいずれかを使用することができる。
【００８１】
別の態様において、本発明は、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩを調製するためのプロセスであって、
ａ．有機溶媒にシナカルセット塩酸塩を懸濁すること、
ｂ．得られた固体を濾過すること、
ｃ．シナカルセット塩酸塩を回収すること、および
ｄ．シナカルセット塩酸塩を乾燥することを一般的に含み、
有機溶媒が、塩素化溶媒であるプロセスを提供する。
【００８２】
適当な塩素化溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムおよびそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい塩素化溶媒は、例えば、クロロホルムを包含する。
【００８３】
このプロセスにおいて、シナカルセット塩酸塩の結晶性形態のうちのいずれかを使用することができる。
【００８４】
別の態様において、本発明は、シナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩを調製するためのプロセスであって、
ａ．クロロホルムにシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．第二の溶媒を加えること、
ｃ．シナカルセット塩酸塩を回収すること、および
ｄ．シナカルセット塩酸塩を乾燥することを一般的に含み、
第二の溶媒が、エーテル溶媒、炭化水素溶媒、またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセスを提供する。
【００８５】
適当なエーテル溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソランなどの環式エーテルならびにそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいエーテル溶媒は、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを包含する。
【００８６】
適当な炭化水素溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンならびにそれらの異性体または混合物、シクロヘキサン、トルエンおよびキシレンならびにそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい炭化水素溶媒は、例えば、ｎ−ヘプタンを包含する。
【００８７】
このプロセスにおいて、シナカルセット塩酸塩の結晶性形態のうちのいずれかを使用することができる。
【００８８】
別の態様において、本発明は、非晶性シナカルセット塩酸塩を調製するためのプロセスであって、
ａ．有機溶媒にシナカルセット塩酸塩を溶かすこと、
ｂ．溶媒を除去すること、
ｃ．シナカルセット塩酸塩を回収すること、および
ｄ．シナカルセット塩酸塩を乾燥することを一般的に含み、
有機溶媒が、アルコール性溶媒、塩素化溶媒、エーテル溶媒、炭化水素溶媒またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つであるプロセスを提供する。
【００８９】
適当なアルコール性溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖アルコール溶媒およびそれらの混合物（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノールおよびｎ−ブタノール）を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいアルコール性溶媒は、例えば、メタノールを包含する。
【００９０】
適当な塩素化溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムおよびそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい塩素化溶媒は、例えば、ジクロロメタンを包含する。
【００９１】
適当なエーテル溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソランなどの環式エーテルならびにそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましいエーテル溶媒は、例えば、テトラヒドロフランを包含する。
【００９２】
適当な炭化水素溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンならびにそれらの異性体または混合物、シクロヘキサン、トルエンおよびキシレンならびにそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい炭化水素溶媒は、例えば、トルエンを包含する。
【００９３】
溶媒除去は、室温における蒸発および真空下の蒸発のうちの少なくとも１つにより行われることが好ましい。
【００９４】
このプロセスにおいて、シナカルセット塩酸塩の結晶性形態のうちのいずれかを使用することができる。
【００９５】
本発明は、総量の約８５〜９５％が、約２８３μｍ以下の直径を有する粒子からなる、好ましくは、総量の約８５〜９５％が、約８０μｍ以下の直径を有する粒子からなる、より好ましくは、総量の約８５〜９５％が、約３５μｍ以下の直径を有する粒子からなる粒径分布を有するシナカルセット塩酸塩をさらに包含する。
【００９６】
本発明は、約０．６〜約２．７ｍ２／ｇの表面積を有するシナカルセット塩酸塩をさらに包含する。
【００９７】
ヘプタン−酢酸イソブチルからの再結晶後に得られるシナカルセット塩酸塩は、典型的には、下記の粒径分布：Ｄ９０（ｖ）：２００〜２８３μｍを有する。
【００９８】
酢酸イソブチルからの再結晶後に得られるシナカルセット塩酸塩は、典型的には、下記の粒径分布：Ｄ９０（ｖ）：４０〜８０μｍを有する。
【００９９】
得られるシナカルセット塩酸塩は、容易に微粉砕される。微粉砕後、得られるシナカルセット塩酸塩は、典型的には、下記の粒径分布：Ｄ９０（ｖ）：２４〜３５μｍを有する。
【実施例】
【０１００】
具体的実施例
下記の実施例は、例示目的のために過ぎず、本発明の範囲を限定することは意図しておらず、そのように解釈されるべきではない。
【０１０１】
一般実験条件：
Ｉ．Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）
Ｘ線ディフラクトグラムは、垂直ゴニオメーター付きのＲＸ  ＳＩＥＭＥＮＳ  Ｄ５０００回折計および銅陽極管、放射ＣｕＫα、λ＝１．５４０５６Åを用いて取得した。
【０１０２】
ＩＩ．赤外スペクトル
フーリエ変換赤外スペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＦＴＩＲ−８３００分光計で取得し、多形体は、臭化カリウムペレットにおいて特性決定した。
【０１０３】
ＩＩＩ．熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡ測定は、ＭＥＴＴＬＥＲ−ＴＯＬＥＤＯから入手できるＴＧ−５０で、窒素パージ下、２５．０℃から２００℃まで１０℃／分のスキャンにて通気式パンの中で行った。
【０１０４】
ＩＶ．ガスクロマトグラフィー法
ガスクロマトグラフ分離は、ＲＴＸ−５０、３０ｍ×０．３２ｍｍ×０．２５μｍカラム、１０ｐｓｉのヘッド圧力およびキャリアガスとしてのヘリウムを用いて行った。
温度プログラム：１００℃（０分）〜２０℃／分〜３００℃。インジェクター温度：２００℃；検出器（ＦＩＤ）温度：３００℃。
【０１０５】
Ｖ．ＨＰＬＣ法
ａ．ＨＰＬＣ法Ａ
カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ１８ｅ（５５ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｕｍ）。溶離液：アセトニトリル：リン酸塩緩衝液（ｐＨ＝２．５）。グラジエント：２０：８０（２分）〜５分〜８０：２０（３分）〜１分〜２０：８０（４分）。検出：ＵＶ２２０ｎｍ。
【０１０６】
ｂ．ＨＰＬＣ法Ｂ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ。溶離液：２−プロパノール（０．５％  ＴＦＡ）：ｎ−ヘキサン（０．５％  ＴＦＡ）。グラジエント：２：９８（６０分）〜１０〜１０：９０（５分）〜５〜２：９８（２０分）。検出：ＵＶ２７０ｎｍ。
【０１０７】
ｃ．ＨＰＬＣ法Ｃ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）。溶離液：水酸化アンモニウムでｐＨ７に調整された、水１０００ｍＬ中のギ酸アンモニウム１．２６ｇ：アセトニトリル。グラジエント：１００：０（２０分）〜１０分〜３８：６２（３０分）〜１００：０（１０分）〜１０分。検出：ＵＶ２２５ｎｍ。
【０１０８】
ｄ．ＨＰＬＣ法Ｄ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）。移動相：１０：９０  ２−プロパノール（０．５％  ＴＦＡ）：ｎ−ヘキサン（０．５％  ＴＦＡ）。検出：ＵＶ２２５ｎｍ。
【０１０９】
ＶＩ．粒径分布法
シナカルセット塩酸塩についての粒径は、ＭＳ１  Ｓｍａｌｌ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｕｎｉｔ撹拌セル付きのＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓ粒径分析計を用いて測定した。３００ｍｍのＲＦレンズおよび２．４ｍｍのビーム長を使用した。分析用の試料は、大豆レシチン１．５ｇをＩｓｏｐａｒ  Ｇで２００ｍＬまで希釈することにより前もって調製した試料分散媒２０ｍＬに、一定量のシナカルセット塩酸塩（約６０ｍｇ）を分散させることにより調製した。懸濁液を、不明瞭化（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）が望ましいレベルに達するまで、分散媒（Ｉｓｏｐａｒ  Ｇ）で前もって満たしたバックグラウンド補正済みの測定セルに１滴ずつ送った。容積分布を３回にわたって取得した。測定を完了した後、試料セルを空にして洗浄し、懸濁媒体で再び満たし、サンプリング手順を再び繰り返した。特性決定のため、１つ１つが、各特性決定パラメーターのために利用できる９個の値の平均値であるＤ１０、Ｄ５０およびＤ９０（容積で）の値を具体的に列挙した。
【０１１０】
ＶＩＩ．比表面積法
シナカルセット塩酸塩についてのＢＥＴ（Ｂｒｕｎａｕｅｒ、ＥｍｍｅｔｔおよびＴｅｌｌｅｒ）比表面積は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ＡＳＡＰ２０１０装置を用いて測定した。分析用の試料は、２時間にわたって真空下で１４０℃にて脱気した。７７°ＫにおけるＮ２の吸着の決定は、一定量の試料約１ｇについて０．０７〜０．２０の範囲で相対圧力を測定した。
【０１１１】
（実施例１）
シナカルセット塩酸塩の調製
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン１．６９ｇ（９．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、テトラヒドロフラン４０ｍＬ中の３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール２．０ｇ（８．９３ｍｍｏｌ、ＧＣ純度：９０．３％）の溶液に加えた。得られた澄明な溶液を１５分にわたって撹拌し、酢酸２ｍＬおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．１８ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間にわたって撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン３０ｍＬに溶かし、得られた溶液を１０％炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬで洗浄した。無機層をジクロロメタン２０ｍＬで抽出し、集めた有機相の溶媒を真空下で蒸発させた。次いで、得られた粗製の塩基（３．１７ｇ、８９％）を酢酸エチル５ｍＬに溶かし、ジエチルエーテル中の塩酸で酸性化した。次に、蒸発させた粗製の塩を酢酸エチル２〜３ｍＬで処理し、得られた白色の結晶を濾過し、冷たい酢酸エチルで洗浄し、４０℃にて真空下で乾燥すると、白色の結晶性粉末としてシナカルセット塩酸塩２．６５ｇ（収率：６８．５％）が得られた。
【０１１２】
分析データ：融点（ＭＰ）：１７６．４〜１７７．６℃；純度（ＧＣにより塩基形態で決定）：９８．９％；ＸＲＤ（２θ）：形態Ｉ、図１を参照；ＩＲ：図２を参照。
【０１１３】
（実施例２）
シナカルセット塩酸塩の調製
（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン１９．２５ｇ（１１２ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（１０℃）に、酢酸４．５ｍＬおよび酢酸イソブチル５００ｍＬ、新たに調製したトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍＬならびに酢酸イソブチル１００ｍＬ中の３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナール２５．０ｇ（１２４．０ｍｍｏｌ、９６．７％）を、還元剤から始めて、８回にわけて４時間以内に交互に加えた。水素化ホウ素アリコートは一斉に加えたが、アルデヒドアリコートは、１０分かけて滴加した。添加が完了したらすぐに、得られた白色の懸濁液を２０分にわたって撹拌し、次いで、蒸留水３００ｍＬを加えた。次に、１０％水性炭酸ナトリウム１００ｍＬを滴加した。有機層を分離し、約２５０ｍＬまで濃縮した。濃縮した溶液に、撹拌しながら、２Ｍ塩酸水溶液７５ｍＬと、続いてヘプタン１５０ｍＬを加えた。沈殿した粗生成物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、水で洗浄し、４０℃にて真空下で乾燥すると、白色の結晶性粉末としてシナカルセット塩酸塩３８．７ｇ（７９．４％）が得られた。生成物を２−プロパノール２００ｍＬから再結晶すると、白色の結晶性粉末としてシナカルセット塩酸塩２６．０７ｇ（５３．５％）が得られた。ＭＰ：１７７．７〜１７９．５℃；化学的純度（ＨＰＬＣ、方法Ａ）：９９．６０％；光学的純度（ＨＰＬＣ、方法Ｂ）鏡像体過剰率：１００％。（Ｒ）−シナカルセット塩酸塩の（Ｓ）−鏡像体は、検出されなかった。
【０１１４】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム懸濁液は、下記の通り調製した。酢酸イソブチル１２５ｍＬ中の水素化ホウ素ナトリウム６．５ｇ（約１７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、温度を０〜５℃に保ちながら酢酸２１．５５ｍＬ（２２．６ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、得られた白色の懸濁液を、使用する前に約１時間にわたって５℃未満で撹拌した。
【０１１５】
（実施例３）
蒸発によりシナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するための一般法
シナカルセット塩酸塩の溶液は、表１に示す濃度で適当な溶媒中で得た。溶液を室温にてゆっくりと蒸発させ、得られた固体を、ＸＲＤ分析のために滑らかに粉砕した。結果を表１に要約する。
【０１１６】
【表１−１】
2009539824.tif 000005
【０１１７】
【表１−２】
2009539824.tif 000006
（実施例４）
再結晶によりシナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するための一般法
シナカルセット塩酸塩は、表２に示す溶媒および濃度で還流温度にて再結晶した。溶液を、撹拌しながら室温まで冷却し、１〜４時間後、固体を濾過し、ＸＲＤにより分析した。結果を表２に要約する。
【０１１８】
【表２】
2009539824.tif 000007
（実施例５）
室温および還流における処理によりシナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するための方法
（実施例５Ａ）
シナカルセット塩酸塩（０．１ｇ）を室温にて水１０ｍＬに懸濁した。混合物を２４時間にわたってかき混ぜ、固体を濾過した。固体をＸＲＤにより分析し、形態Ｉであることが分かった。
【０１１９】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：形態Ｉ、図１と実質的に一致
（実施例５Ｂ）
シナカルセット塩酸塩（０．１５ｇ）をエチルアルコール５．８ｍＬに懸濁した。混合物を１時間にわたって加熱還流し、次いで、撹拌しながら室温まで冷却し、固体を濾過した。固体をＸＲＤにより分析し、形態Ｉであることが分かった。
【０１２０】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：形態Ｉ、図１と実質的に一致。
【０１２１】
（実施例６）
沈殿によりシナカルセット塩酸塩形態Ｉを調製するための方法
シナカルセット塩酸塩は、表３に示す温度および濃度にて第一の有機溶媒に溶かした。可能な場合、得られた溶液を濾過した。その後、第二の溶媒を加え、得られた混合物を３０分にわたってかき混ぜた。最後に、固体を濾過し、ＸＲＤにより分析した。結果を表３に要約する。
【０１２２】
【表３】
2009539824.tif 000008
（実施例７）
シナカルセット塩酸塩形態ＩＩの調製
シナカルセット塩酸塩（０．５ｇ）を室温にてクロロホルム５ｍＬに溶かした。溶液を室温にて蒸発させた。得られた固体を粉砕し、ＸＲＤにより分析し、形態ＩＩであることが分かった。
【０１２３】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：形態ＩＩ、図３を参照。
【０１２４】
（実施例８）
シナカルセット塩酸塩形態ＩＩの調製
シナカルセット塩酸塩（０．５ｇ）を４時間にわたって室温にてクロロホルム１．７ｍＬに懸濁した。次いで、懸濁液を濾過し、得られた固体をＸＲＤにより分析し、形態ＩＩであることが分かった。
【０１２５】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：形態ＩＩ、図３と実質的に一致。
【０１２６】
（実施例９）
シナカルセット塩酸塩形態ＩＩの調製
シナカルセット塩酸塩（０．２ｇ）を室温にてクロロホルム２ｍＬに溶かした。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた固体をＸＲＤにより分析し、形態ＩＩであることが分かった。
【０１２７】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：形態ＩＩ、図３と実質的に一致。
【０１２８】
（実施例１０）
シナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩの調製
シナカルセット塩酸塩（０．１ｇ）を室温にてクロロホルム１ｍＬに溶かした。次いで、ｎ−ヘプタン２ｍＬを加えた。懸濁液を３０分にわたって撹拌し、濾過した。得られた固体をＸＲＤにより分析し、形態ＩＩＩであることが分かった。
【０１２９】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：形態ＩＩＩ、図４と実質的に一致；ＴＧＡ：図５を参照。
【０１３０】
（実施例１１）
シナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩの調製
シナカルセット塩酸塩（０．１ｇ）を室温にてクロロホルム１ｍＬに溶かした。次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２ｍＬを加えた。得られた懸濁液を室温にて３０分にわたって撹拌し、濾過した。得られた固体をＸＲＤにより分析し、形態ＩＩＩであることが分かった。
【０１３１】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：形態ＩＩＩ、図４と実質的に一致。
【０１３２】
（実施例１２）
シナカルセット塩酸塩形態ＩＩＩの調製
シナカルセット塩酸塩（０．２ｇ）を室温にてクロロホルム２ｍＬに溶かした。次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル４ｍＬを加えた。得られた懸濁液を室温にて１７時間にわたって撹拌し、濾過した。得られた固体をＸＲＤにより分析し、形態ＩＩＩであることが分かった。
【０１３３】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：形態ＩＩＩ、図４を参照。
【０１３４】
（実施例１３）
非晶性シナカルセット塩酸塩の調製
シナカルセット塩酸塩（０．１ｇ）をメタノール０．２５ｍＬに溶かした。溶液を室温にてゆっくりと蒸発させた。得られた固体をＸＲＤにより分析し、非晶性シナカルセット塩酸塩であることが分かった。
【０１３５】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：非晶性、図６を参照；ＩＲ：図７を参照。
【０１３６】
（実施例１４）
非晶性シナカルセット塩酸塩の調製
シナカルセット塩酸塩（０．２ｇ）をジクロロメタン０．６７ｍＬに溶かした。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた固体を１５分にわたって６０℃にて乾燥した。得られた固体をＸＲＤにより分析し、非晶性シナカルセット塩酸塩であることが分かった。
【０１３７】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：非晶性、図６と実質的に一致。
【０１３８】
（実施例１５）
非晶性シナカルセット塩酸塩の調製
シナカルセット塩酸塩（０．２ｇ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かした。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた固体を１５分にわたって６０℃にて乾燥した。得られた固体をＸＲＤにより分析し、非晶性シナカルセット塩酸塩であることが分かった。
【０１３９】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：非晶性、図６と実質的に一致。
【０１４０】
（実施例１６）
非晶性シナカルセット塩酸塩の調製
シナカルセット塩酸塩（０．１ｇ）をテトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶かした。溶媒を室温にてゆっくりと蒸発させた。得られた固体をＸＲＤにより分析し、非晶性シナカルセット塩酸塩であることが分かった。
【０１４１】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：非晶性、図６と実質的に一致。
【０１４２】
（実施例１７）
非晶性シナカルセット塩酸塩の調製
シナカルセット塩酸塩（０．２ｇ）をトルエン１４ｍＬに溶かした。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた固体を１５分にわたって６０℃にて乾燥した。得られた固体をＸＲＤにより分析し、非晶性シナカルセット塩酸塩であることが分かった。
【０１４３】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：非晶性、図６と実質的に一致。
【０１４４】
（実施例１８）
非晶性シナカルセット塩酸塩の調製
シナカルセット塩酸塩（０．１ｇ）をトルエン６ｍＬに懸濁し、次いで濾過した。溶媒を室温にてゆっくりと蒸発させた。得られた固体をＸＲＤにより分析し、非晶性シナカルセット塩酸塩であることが分かった。
【０１４５】
分析データ：ＸＲＤ（２θ）：非晶性、図６と実質的に一致。
【０１４６】
（実施例１９）
シナカルセット塩酸塩の調製
窒素でパージされ、５００ｍＬの均圧式（ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｅｑｕａｌｉｚｅｄ）添加ロート、温度計およびブレードインペラーを備えた１，０００ｍＬの四つ口丸底反応容器に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７．８５ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）および酢酸イソブチル７５ｍＬを（順に）加える。得られた白色の懸濁液を撹拌し、０〜５℃まで冷却した。
【０１４７】
窒素でパージされ、１００ｍＬの均圧式添加ロート、温度計およびブレードインペラーを備えた別の５００ｍＬの三つ口丸底反応容器に、０〜５℃にて、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（１５．００ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）、酢酸イソブチル７５ｍＬ、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパナール（１７．７１ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）、および別の部分の酢酸イソブチル７５ｍＬを（順に）加えた。得られた淡黄色の混合物を０〜５℃にて１５分にわたって撹拌した。
【０１４８】
次いで、後者の混合物を、０〜５℃範囲の温度を維持しながら、３０分かけて均圧式添加ロートを介してトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム懸濁液中に滴加した。添加が終了したらすぐに、反応混合物を０〜５℃にて２時間にわたって撹拌した。次いで、脱イオン水（１２０ｇ）を、２５℃未満に温度を維持しながら、撹拌した混合物に滴加した。混合物を２０〜２５℃にて合計３０分にわたって撹拌し、続いて、有機相を分離した。塩化ナトリウム水溶液（１２０．００ｇ、５％ｗ／ｗ）を、２０〜２５℃にて、撹拌した有機相に加えた。次いで、混合物を合計３０分にわたって撹拌し、続いて、有機相を分離した。有機相を、３０℃の蒸気温度にて真空下で蒸留することにより酢酸イソブチル１１５ｍＬを除去することにより容積が半分になるまで濃縮した。濃縮した有機相を、撹拌しながら５〜１０℃まで冷却した。
【０１４９】
塩酸水溶液を、３６％ｗ／ｗ塩酸１１．８０ｇ（１０．０１ｍＬ、１１６．５ｍｍｏｌ）または等価物を脱イオン水４１．３０ｇで希釈することにより別に調製した。次いで、調製した塩酸水溶液を、５〜１０℃に温度を維持しながら、均圧式添加ロートから、撹拌した有機相に滴加した。この添加により、わずかに温度が上昇し、白色の懸濁液が生成した。白色の懸濁液を５〜１０℃の温度にて３０分にわたって撹拌した。ｎ−ヘプタン（９０ｍＬ）を、５〜１０℃の温度を維持しながら、撹拌した懸濁液に加えた。次いで、得られた混合物を５〜１０℃にて１時間にわたって撹拌した。懸濁液を濾過し、集めた固体を脱イオン水２０ｇで洗浄すると、湿った白色の粗生成物３９．６０ｇが得られた。次いで、湿った固体を２０〜２５℃にて１時間にわたって脱イオン水１１７ｇと一緒に撹拌した。次いで、懸濁液を５〜１０℃まで冷却し、さらに３０分にわたってこの温度にて撹拌した。懸濁液を濾過し、集めた固体を脱イオン水２０ｇで洗浄すると、湿った白色の粗生成物３６．９４ｇが得られた。次いで、湿った固体を２０〜２５℃にてエタノール１００ｍＬに溶かすと、澄明な淡黄色の液体が得られた。次いで、この溶液を濾過し、不溶性の粒子をすべて除去した。得られた濾液を、２８℃の蒸気温度にて真空下で蒸留することによりエタノールの７０％を除去することにより濃縮すると、粘稠な白色のペースト状の固体が得られた。酢酸イソブチル（１００ｍＬ）を、撹拌した懸濁液に加え、次いで、続いて、蒸留により除去した。このプロセスを、酢酸イソブチルの第二の１００ｍＬアリコートで２度目を繰り返した。この２度目のケースでは、添加した酢酸イソブチルの７０％だけを蒸留により除去した。酢酸イソブチル（１４８．３２ｍＬ）を、撹拌した懸濁液に加え、得られた混合物を、懸濁液の溶解が起きるまで加熱した。熱を取り去り、溶液を８５℃未満まで冷却した。その後、ｎ−ヘプタン６１．８０ｍＬを加えた。得られた懸濁液を０〜５℃まで冷却し、１時間にわたってこの温度にて撹拌した。懸濁液を濾過し、集めた白色の固体を酢酸イソブチル２０ｍＬで洗浄すると、湿った白色の固体２８．７９ｇが得られた。湿った固体を４時間にわたって真空下で６０℃にて乾燥すると、乾燥した白色のシナカルセット塩酸塩２２．２４ｇ（総収率：６４．５％）が得られた。化学的純度（ＨＰＬＣ、方法Ｃ）：９９．７３％；光学的純度（ＨＰＬＣ、方法Ｄ）鏡像体過剰率：９９．９２％。
【０１５０】
（実施例２０）
シナカルセット塩酸塩の大規模調製
６３０Ｌのステンレススチール反応器（清浄で乾燥し不活化された）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４０．９Ｋｇおよび酢酸イソブチル９６Ｋｇを（順に）加えた。次いで、得られた白色の懸濁液を撹拌し、０〜５℃まで冷却した。
【０１５１】
清浄で乾燥し不活化された６３０Ｌのグラスライニング反応器に、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン２２Ｋｇおよび酢酸イソブチル９６Ｋｇを（順に）加えた。得られた混合物を０〜５℃まで冷却した。ナフチルエチルアミン溶液の上から、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパナール２６．０Ｋｇおよび別の部分の酢酸イソブチル９６Ｋｇを加えた。次いで、得られた淡黄色の混合物を０〜５℃の温度にて１５分にわたって撹拌した。
【０１５２】
次に、後者の混合物を、０〜５℃範囲の温度を維持しながら、６０分かけて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム懸濁液中に、ステンレススチール反応器に移送した。添加が完了したらすぐに、反応混合物を０〜５℃の温度にて２時間にわたって撹拌した。
【０１５３】
次いで、脱イオン水（１７６Ｋｇ）を、撹拌した混合物に加え、温度を２０〜２５℃に調整した。次いで、混合物を２０〜２５℃にて合計３０分にわたって撹拌し、有機相を分離した。
【０１５４】
清浄な６３０Ｌのグラスライニング反応器中で前もって調製した５％ｗ／ｗ塩化ナトリウム水溶液（塩化ナトリウム８．８Ｋｇおよび脱イオン水１６７Ｋｇ）を、撹拌した有機相に加え、温度を２０〜２５℃に調整した。混合物を合計３０分にわたって撹拌し、有機相を分離した。
【０１５５】
次いで、有機相を６３０Ｌのグラスライニング反応器に移送し、移送ラインを酢酸イソブチル５Ｋｇで洗浄した。次いで、有機相を、４５℃の生成物温度を超えることなく真空下で蒸留することにより酢酸イソブチル１５９±１０Ｋｇを除去することにより容積が半分になるまで濃縮した。白色の懸濁液が、蒸留の最終段階の間に観察された。次いで、濃縮した有機相を、撹拌しながら５〜１０℃まで冷却した。
【０１５６】
別に、塩酸水溶液を、１００％当量ｗ／ｗ塩酸６．２Ｋｇを脱イオン水６１Ｋｇで希釈することにより１００Ｌのグラスライニング反応器中で調製した。溶液を５〜１０℃まで冷却した。次いで、調製した塩酸水溶液を、温度を５〜１０℃に維持しながら、撹拌した有機相に移送した。次いで、白色の懸濁液を５〜１０℃の温度にて３０分にわたって撹拌した。ｎ−ヘプタン（９０Ｋｇ）を、５〜１０℃の温度を維持しながら、撹拌した懸濁液に加えた。得られた混合物を５〜１０℃の温度にて１時間にわたって撹拌した。
【０１５７】
次に、懸濁液を、ポリプロピレン袋を備えた８００ｍｍのステンレススチール遠心分離機に通して濾過した。固体を脱イオン水２５Ｋｇで洗浄すると、湿った白色の粗生成物４５．９４Ｋｇが得られた。
【０１５８】
次いで、湿った固体を脱イオン水１７２Ｋｇと一緒に６３０Ｌのグラスライニング反応器中に装填し、２０〜２５℃にて１時間にわたって撹拌した。次いで、懸濁液を５〜１０℃まで冷却し、さらに３０分にわたってこの温度にて撹拌した。次いで、懸濁液を、ポリプロピレン袋を備えた８００ｍｍのステンレススチール遠心分離機に通して濾過した。固体を脱イオン水２５Ｋｇで洗浄すると、湿った白色の粗生成物４２．２７Ｋｇが得られた。
【０１５９】
湿った固体を６３０Ｌのグラスライニング反応器中に装填し、２０〜２５℃にてエタノール１１５Ｋｇに溶かすと、澄明な淡黄色の液体が得られた。次いで、この溶液をプレートフィルターに通して濾過し、不溶性の粒子をすべて除去し、６３０Ｌの清浄なステンレススチール反応器に移送した。次いで、移送ラインをエタノール８Ｋｇで洗浄した。
【０１６０】
得られた濾液を、４０℃の生成物温度を超えることなく真空下で蒸留することによりエタノール９０Ｋｇを除去することにより濃縮した。次いで、濾過した酢酸イソブチル（１２６Ｋｇ）を、撹拌した懸濁液に加え、次いで、続いて、４０℃の生成物温度を超えることなく真空下で蒸留することにより除去した。このプロセスを、別の濾過した酢酸イソブチル１２６Ｋｇで２度目を繰り返した。この２度目のケースでは、添加した酢酸イソブチルの９４±５Ｋｇだけを蒸留により除去した。
【０１６１】
次に、濾過した酢酸イソブチル１８９Ｋｇを、撹拌した懸濁液に加え、得られた混合物を加熱還流した。懸濁液を、完全な溶解が起きるまで撹拌した。溶液を７５〜８５℃まで冷却し、濾過したｎ−ヘプタン６２Ｋｇを加えた。得られた懸濁液を０〜５℃まで冷却し、１時間にわたってこの温度にて撹拌した。次いで、懸濁液を、ポリプロピレン袋を備えた８００ｍｍのステンレススチール遠心分離機に通して濾過した。固体を、濾過した酢酸イソブチル２０Ｋｇで洗浄すると、湿った白色の粗生成物３８．４７Ｋｇが得られた。得られたシナカルセット塩酸塩は、下記の粒径分布：Ｄ９０（ｖ）：２６３μｍを有していた。
【０１６２】
次いで、固体を、濾過した酢酸イソブチル２１５Ｋｇで６３０Ｌのステンレススチール反応器中で再結晶した。次いで、得られた混合物を加熱還流し、懸濁液を、完全な溶解が起きるまで撹拌した。溶液を０〜５℃まで冷却し、１時間にわたってこの温度にて撹拌した。次に、懸濁液を、ポリプロピレン袋を備えた８００ｍｍのステンレススチール遠心分離機に通して濾過した。固体を、濾過した酢酸イソブチル２０Ｋｇで洗浄すると、湿った白色の粗生成物３５．９８Ｋｇが得られた。次いで、湿った固体を６時間にわたって真空下で６０±５℃にて１００Ｌの真空パドル乾燥機中で乾燥すると、乾燥した、白色のシナカルセット塩酸塩３１．２３Ｋｇが得られた。得られたシナカルセット塩酸塩は、下記の粒径分布：Ｄ９０（ｖ）：４７μｍを有していた。
【０１６３】
次いで、乾燥した固体を、１４，０００ｒｐｍにてステンレススチールピンミルに通して微粉砕し、５００μｍのふるいに通してふるいにかけると、微粉砕された固体２９．２９Ｋｇが得られた。固体を、１００Ｌのドラムブレンダー中で２時間にわたってブレンドすると、乾燥した白色のシナカルセット塩酸塩２９．２０Ｋｇ（総収率：５７．６％）が得られた。得られたシナカルセット塩酸塩は、下記の粒径分布：Ｄ９０（ｖ）：２４μｍを有していた。
【０１６４】
本発明の精神または範囲を逸脱することなく本発明および本明細書において提供される具体的実施例において様々な変更形態および変形形態を行うことができることは当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、任意の特許請求の範囲およびそれらの等価体の範囲に入る本発明の変更形態および変形形態を包含することが意図されている。
【図１】
2009539824.tif 000009
【図２】
2009539824.tif 000010
【図３】
2009539824.tif 000011
【図４】
2009539824.tif 000012
【図５】
2009539824.tif 000013
【図６】
2009539824.tif 000014
【図７】
2009539824.tif 000015
【国際調査報告】
2009539824.tif 000016
2009539824.tif 000017
2009539824.tif 000018
2009539824.tif 000019
2009539824.tif 000020