(57)【要約】  本発明は、純粋なペリンドプリルエルブミンの新規の調製方法に関する。本発明は又、ペリンドプリルエルブミンの結晶形Ｄの新規の調製方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）湿潤脂肪族エステル中の又は湿潤脂肪族エステルの混合物中の粗製ペリンドプリル溶液を提供する段階、
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルアミンを前記溶液に添加する段階、
（ｃ）ペリンドプリルエルブミンを結晶化する段階、及び
（ｄ）結晶性ペリンドプリルエルブミンを単離する段階、
を含む、結晶性ペリンドプリルエルブミンの調製方法。
【請求項２】
前記湿潤脂肪族エステルが、湿潤Ｃ１−Ｃ４脂肪族カルボン酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記湿潤脂肪族エステルが、湿潤酢酸エチルである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記湿潤酢酸エチルが、水１％（容量／容量）から６％（容量／容量）を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記湿潤酢酸エチルが、水２％（容量／容量）から４％（容量／容量）を含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記湿潤酢酸エチルが、−２０℃から−１０℃の温度において水を飽和させることにより調製される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
段階（ｂ）において、ｔｅｒｔ−ブチルアミンが、２０℃から４０℃の温度で加えられる、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
段階（ｃ）が、
（ｃ１）段階（ｂ）で得られた混合物を、用いた脂肪族エステル又は脂肪族エステル混合物の沸点まで加熱する下位段階、
（ｃ２）得られた沸騰溶液をろ過する下位段階、及び
（ｃ３）得られたろ液を４０℃未満に冷却して、結晶性ペリンドプリルエルブミンを得る下位段階、
を含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
下位段階（ｃ３）において、前記ろ液を−１０℃から０℃の温度に冷却する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
段階（ｄ）が、
（ｄ１）段階（ｃ）で得られた結晶性ペリンドプリルエルブミンをろ過又は遠心分離により単離する下位段階、及び
（ｄ２）結晶性ペリンドプリルエルブミンを乾燥する下位段階、
を含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
下位段階（ｄ１）における前記ろ過が、０℃未満の温度で行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
下位段階（ｄ１）における前記ろ過が、−２０℃から−１０℃の温度で行われる、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
段階（ｄ）で得られる前記結晶性ペリンドプリルエルブミンが、ジケトピペラジン不純物約０．２０％（重量／重量）未満を含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記結晶性ペリンドプリルエルブミンが、ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄが、次の特徴的な反射角２θ：５．３±０．２°、１０．７±０．２°、１６．０±０．２°、２４．４±０．２°及び２６．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄが、次の特徴的な２θ角：
【表１】
2009504595.tif 000007
を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
（ａ１’）粗製ペリンドプリルを、水を飽和させた湿潤酢酸エチルに溶解する段階、
（ａ２’）不溶不純物をろ過により除去する段階、
（ｂ’）ｔｅｒｔ−ブチルアミンを段階（ａ２）で得られた溶液に２０℃から４０℃の温度で加える段階、
（ｃ１’’）段階（ｂ’）で得られた混合物を酢酸エチルの沸点まで加熱する段階、
（ｃ２’’）得られた沸騰溶液をろ過する段階、
（ｃ３’’）得られたろ液を−１０℃から０℃の温度に冷却して、ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを得る段階、
（ｄ１’）段階（ｃ３’’）で得られたペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを−２０℃から−１０℃の温度におけるろ過により単離する段階、及び
（ｄ２’）ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを３０℃から４０℃の温度で乾燥する段階、
を含む、ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄの調製方法。
【請求項１８】
ペリンドプリルエルブミン結晶形α又はいずれかの他の公知の結晶形の調製のための、請求項１から１８のいずれか１項により調製される結晶性ペリンドプリルエルブミンの使用。
【請求項１９】
湿潤脂肪族エステル又は湿潤脂肪族エステル混合物からのペリンドプリルエルブミンの熱再結晶化を含むペリンドプリルエルブミンの精製方法。
【請求項２０】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法により得られる結晶性ペリンドプリルエルブミン。
【請求項２１】
請求項１４から１７のいずれか１項に記載の方法により得られるペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄ。
【請求項２２】
請求項１４から１７のいずれか１項に記載の方法により得られ得るペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄ。
【請求項２３】
１つの更なる段階において、段階（ｄ）後に得られる結晶性ペリンドプリルエルブミンが、薬学的に許容できる剤形に製剤される、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
１つの更なる段階において、段階（ｄ２’）後に得られるペリンドプリルエルブミン形晶形Ｄが、薬学的に許容できる剤形に製剤される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、純粋なペリンドプリルエルブミンの新規の調製方法に関する。本発明は又、ペリンドプリルエルブミンの結晶形Ｄの新規調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ペリンドプリル及びその薬学的に許容できる塩は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬として公知であり、循環器疾患の治療、特に高血圧及び心不全の治療に用いられている。ペリンドプリルは、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−（（２−（１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ）−（Ｓ）−プロピオニル）オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸として化学的に公知であり、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2009504595.tif 000002
により表し得る。
【０００４】
ペリンドプリルは、ＥＰ００４９６５８Ｂ１及びＵＳ４，５０８，７２９に光学的純粋なＳ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ異性体として及びナトリウム塩の形態で初めて開示された。その後の数多くの後続特許及び特許出願（ＥＰ０３０８３４１Ｂ１、ＥＰ１２７９６６５Ａ１、ＥＰ１３３３０２６Ａ１、ＷＯ２００４／０９９２３６など）が、ペリンドプリルの種々の調製方法を記載している。
【０００５】
医薬製品に広く用いられているペリンドプリルエルブミンとして公知のペリンドプリルのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩は、ＥＰ０３０８３４１Ｂ１に初めて開示された。ペリンドプリルエルブミンは、結晶化条件（例えば、溶媒系、ペリンドプリルエルブミン濃度及び冷却力学など）に依り種々の結晶形で得られる。ＥＰ１２９６９４７Ｂ１は、酢酸エチルからのペリンドプリルエルブミン結晶形αの結晶化を開示し、ＥＰ１２９４６８９Ａは、ジクロロメタン又は酢酸エチルからのペリンドプリルエルブミン結晶形βの結晶化を開示し、ＥＰ１２９６９４８Ｂ１は、クロロホルムからのペリンドプリルエルブミン結晶形γの結晶化を開示し、及びＷＯ２００４／１１３２９３は、ペリンドプリルエルブミン結晶形δ及び結晶形εの結晶化を開示している。結晶形εは、水１．５から２．５％（容量／容量）を含むｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの結晶化により得られる一方、結晶形δは、共沸蒸留により結晶形εから得られる。
【０００６】
ＥＰ０３０８３４１Ｂ１は、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、保護された（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸をＮ−［（Ｓ）−１−カルベトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンと結合することによるペリンドプリルの工業的調製方法を記載している。ペリンドプリルエルブミンは、粗製ペリンドプリルからｔｅｒｔ−ブチルアミン添加後の結晶化により得られる。この方法の欠点は、除去することが困難なジシクロヘキシルカルボジイミドから派生し得る副生成物の生成である。この理由で、追加の精製段階が純粋なペリンドプリル及び／又は純粋なペリンドプリルエルブミンを得るために必要である。
【０００７】
調製方法中に生成する副生成物に加えて、ペリンドプリルの分解生成物も又、不純物として粗製ペリンドプリル中に存在する。ペリンドプリル及びその塩は、化学的に高度に反応しやすい化合物であり、ａ）いくつかのキラル中心における異性体化、ｂ）側鎖エステル基の加水分解、及び／又はｃ）分子内環化によるジケトピペラジンの形成、を介して分解しやすい。２つの最も重要なジケトピペラジンは、ジケトピペラジンＩと称される（Ｒ）−エチル２−（（３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ，１０ａＳ）−３−メチル−１，４−ジオキソ−デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ペンタノエート及びジケトピペラジンＩＩと称される２−（（３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ，１０ａＲ）−３−メチル−１，４−ジオキソ−デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ペンタン酸（これらの式は下記のとおり）であり、これらは又、欧州局方５．１にもそれぞれ不純物Ｆ及びＣとして示されている。
【０００８】
【化２】
2009504595.tif 000003
【０００９】
ＷＯ０１／５８８６８は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルパラ−トルエンスルホン酸エステル及びＮ−［（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンからのジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び場合によりトリエチルアミンの存在下でのペリンドプリルの改良された調製方法を記載している。ジシクロヘキシルカルボジイミドから派生し得る副生成物の形成は、この方法に用いられる試薬の量の厳密な制御により低減される。しかしながら、記載された方法自身は、他の不純物の問題を解決しない。
【００１０】
ジシクロヘキシルカルボジイミドから派生し得る不純物の問題は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの使用を避けるペリンドプリルの調製方法により完全に解決される。例えば、そのような方法が特許出願ＥＰ１２７９６６５Ａ１及びＥＰ１３３３０２６Ａ１中に記載されている。しかしながら、ｔｅｒｔ−ブチルアミンと、これらの特許出願中に開示されている方法により調製される粗製ペリンドプリルとの反応により得られるペリンドプリルエルブミンは、熱的再結晶又は活性炭処理などの別の精製方法により、更に精製しなければならない。
【００１１】
ＷＯ２００４／０４６１７２も又、高純度ペリンドプリルエルブミンの調製方法を記載しているということができ、この方法では、ペリンドプリルの保護された前駆体を塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアミン）の存在下で脱保護して、粗製ペリンドプリルを単離することなく直接ペリンドプリル塩（例えば、ペリンドプリルエルブミン）を得る。製造方法中のジケトピペラジン不純物の生成は、反応時間が短いため最小限に抑えられる。しかしながら、他の不純物は、得られたペリンドプリルエルブミンから追加の結晶化段階により除去しなければならない。
【００１２】
ＷＯ２００５／０１９１７３は、粗製ペリンドプリル又はその塩の水溶液を適した有機溶媒を用いてｐＨ４．０から６．５で抽出した後、有機層を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを加えてペリンドプリルエルブミンを調製することによる、粗製ペリンドプリルからの純粋なペリンドプリルエルブミンの調製方法を開示している。この方法の欠点は、段階の数が多すぎて低収率になり得ることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
得られたペリンドプリルエルブミンの追加の精製が必要なく、工業的規模で応用可能な、粗製ペリンドプリルから純粋なペリンドプリルエルブミンを調製するための簡便で効果的な方法を開発する必要性が引き続き存在する。
【００１４】
本発明は、粗製ペリンドプリルからの純粋なペリンドプリルエルブミンの改良された調製方法を提供し、前記方法は特にジケトピペラジン不純物の除去に効果的である。更に、前記方法は、簡便であり工業的規模で応用可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の第１の対象は、
（ａ）湿潤脂肪族エステル中の又は複数の湿潤脂肪族エステルの混合物中の粗製ペリンドプリル溶液を提供する段階、
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルアミンを該溶液に添加する段階、
（ｃ）ペリンドプリルエルブミンを結晶化する段階、及び
（ｄ）結晶性ペリンドプリルエルブミンを単離する段階、
を含む、結晶性ペリンドプリルエルブミンの調製方法に関する。
【００１６】
本発明の方法により、ジケトピペラジン不純物の０．２０％（重量／重量）未満を、好ましくはジケトピペラジン不純物の０．１０％（重量／重量）未満を含む純粋なペリンドプリルエルブミンを得ることが可能になる。
【００１７】
本発明における「湿潤脂肪族エステル」は、含水率を高めた又は水を飽和させた脂肪族エステルを意味する。好ましくは、含水率を高めた湿潤脂肪族エステルは、水１％（容量／容量）から６％（容量／容量）を、より好ましくは水２％（容量／容量）から４％（容量／容量）を、最も好ましくは水２％（容量／容量）から３％（容量／容量）を含む。
【００１８】
段階（ａ）において、湿潤脂肪族エステルは好ましくは、湿潤Ｃ１−Ｃ４脂肪族カルボン酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルからなる群より選択される。好ましくは湿潤Ｃ１−Ｃ４脂肪族カルボン酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルは、湿潤酢酸エチル、湿潤酢酸イソプロピル、湿潤酢酸ブチル及び湿潤プロピオン酸エチルを含むが、これらに限定されない。より好ましくは段階（ａ）で用いる湿潤脂肪族エステルは、湿潤酢酸エチルである。好ましくは、段階（ａ）で用いる湿潤酢酸エチルは水１％（容量／容量）から６％（容量／容量）を、より好ましくは水２％（容量／容量）から４％（容量／容量）を、最も好ましくは水２％（容量／容量）から３％（容量／容量）を含む。
【００１９】
酢酸エチルの飽和は、分液ロート中で水と振り混ぜ、更に水相を分離することにより実施し得る。残留水滴を避けるために、酢酸エチル相を冷却し（好ましくは−２０℃から−１０℃の温度に）、水滴から注意深くデカントして分離する。そのような酢酸エチルは、室温における飽和濃度より若干低い濃度で水を含み、段階（ａ）に用い得る好ましい湿潤脂肪族エステルの１つである。
【００２０】
本発明の方法によりペリンドプリルエルブミンの結晶化が湿潤脂肪族エステル中で又は複数の湿潤脂肪族エステルの混合物中で行われる場合、得られるペリンドプリルエルブミン結晶形は、従来技術で公知の結晶形ではなく、異なる粉末Ｘ線回折パターンを有するペリンドプリルエルブミンの新規の結晶形に対応することを、驚くべきことに見出した。ペリンドプリルエルブミンの新規結晶形（結晶形Ｄという名称の）は、次の特徴的な反射角２θ：５．３±０．２°、１０．７±０．２°、１６．０±０．２°、２４．４±０．２°及び２６．９±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。新規結晶形Ｄは、次の特徴的な２θ角を有する図１に図示する粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２１】
【表２】
2009504595.tif 000004
【００２２】
本発明の対象となるもう１つの実施態様は、
（ａ）湿潤脂肪族エステル中の又は複数の湿潤脂肪族エステルの混合物中の粗製ペリンドプリル溶液を提供する段階、
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルアミンを前記溶液に添加する段階、
（ｃ）ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを結晶化する段階、及び
（ｄ）ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを単離する段階、
を含む、ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄの調製方法に関する。
【００２３】
本発明の方法により、ジケトピペラジン不純物０．２０％（重量／重量）未満を、好ましくはジケトピペラジン不純物０．１０％（重量／重量）未満を含む純粋なペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを得ることが可能になる。
【００２４】
段階（ａ）において、該粗製ペリンドプリルの湿潤脂肪族エステル溶液又は湿潤脂肪族エステル混合物溶液は、粗製ペリンドプリルを湿潤脂肪族エステル中に、又は湿潤脂肪族エステル混合物中に溶解し、場合によりその後不溶不純物をろ過により除去することにより提供し得る。もう１つの選択において、段階（ａ）で、粗製ペリンドプリルの溶液又は懸濁液は、粗製ペリンドプリルの湿潤脂肪族エステル溶液又は湿潤脂肪族エステル混合物溶液を提供するために用い得る。替わりに、粗製ペリンドプリルの溶液は、適切な化学反応により提供され得る。
【００２５】
本発明による１つの特定の方法において、段階（ａ）は、
（ａ１）粗製ペリンドプリルを水１％（容量／容量）から６％（容量／容量）を含む湿潤脂肪族エステル又は湿潤脂肪族エステル混合物に溶解する下位段階、及び
（ａ２）不溶不純物をろ過により除去する下位段階、
を含む。
【００２６】
本発明による１つの特定の方法において、段階（ａ）は、
（ａ１’）粗製ペリンドプリルを水２％（容量／容量）から４％（容量／容量）を含む湿潤酢酸エチルに溶解する下位段階、及び
（ａ２’）不溶不純物をろ過により除去する下位段階、
を含む。
【００２７】
本発明による１つの特定の方法において、段階（ａ）は、
（ａ１’）粗製ペリンドプリルを水を飽和させた湿潤酢酸エチルに溶解する下位段階、及び
（ａ２’）不溶不純物をろ過により除去する下位段階、
を含む。
【００２８】
段階（ｂ）において、ｔｅｒｔ−ブチルアミンは、好ましくは−２０℃及びｔｅｒｔ−ブチルアミンの沸点との間の温度で、より好ましくは２０℃から４０℃の温度で加える。
【００２９】
本発明による１つの特定の方法において、段階（ｃ）は、
（ｃ１）段階（ｂ）で得られた混合物を、用いた脂肪族エステル又は脂肪族エステル混合物の沸点まで加熱する下位段階、
（ｃ２）得られた沸騰溶液をろ過する下位段階、及び
（ｃ３）得られたろ液を４０℃未満に冷却して、結晶性ペリンドプリルエルブミン、好ましくはペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを得る下位段階、
を含む。
【００３０】
下位段階（ｃ３）において、ろ液は好ましくは２０℃未満に、より好ましくは−１０℃から０℃の温度に冷却する。
【００３１】
本発明による１つの特定の方法において、段階（ｃ）は、
（ｃ１’）段階（ｂ）で得られた混合物を、用いた脂肪族エステル又は脂肪族エステル混合物の沸点まで加熱する下位段階、
（ｃ２’）得られた沸騰溶液をろ過する下位段階、及び
（ｃ３’）得られたろ液を２０℃未満に冷却して、結晶性ペリンドプリルエルブミン、好ましくはペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを得る下位段階、
を含む。
【００３２】
本発明による１つの特定の方法において、段階（ｃ）は、
（ｃ１’’）段階（ｂ）で得られた混合物を、用いた脂肪族エステル又は脂肪族エステル混合物の沸点まで加熱する下位段階、
（ｃ２’’）得られた沸騰溶液をろ過する下位段階、及び
（ｃ３’’）得られたろ液を−１０℃から０℃の温度に冷却して、結晶性ペリンドプリルエルブミン、好ましくはペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを得る下位段階、
を含む。
【００３３】
好ましくは、下位段階（ｃ３）、（ｃ３’）又は（ｃ３’’）により冷却した後得られたペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを含む混合物は、攪拌せずに又は約１５から約６０分間、好ましくは約１５から約４５分間、より好ましくは約３０分間放置し、その後ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄの単離（段階（ｄ））を行う。
【００３４】
本発明による１つの特定の方法において、段階（ｄ）は、
（ｄ１）段階（ｃ）で得られた結晶性ペリンドプリルエルブミン、好ましくはペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄをろ過又は遠心分離により、好ましくはろ過により単離する下位段階、及び
（ｄ２）結晶性ペリンドプリルエルブミン、好ましくはペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを乾燥する下位段階、
を含む。
【００３５】
下位段階（ｄ１）における結晶性ペリンドプリルエルブミン、好ましくはペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄのろ過は、得られる結晶性ペリンドプリルエルブミンの良好な収率及び品質を保証するために、好ましくは０℃未満の温度で、より好ましくは−２０℃から−１０℃の温度で行う。
【００３６】
下位段階（ｄ２）で行う乾燥の好ましい温度は、２５℃から５０℃、より好ましくは３０℃から４０℃である。好ましくは、結晶性ペリンドプリルエルブミンは、恒量となるまで乾燥する。
【００３７】
本発明による１つの特定の方法において、段階（ｄ）は、
（ｄ１’）段階（ｃ）で得られた結晶性ペリンドプリルエルブミン、好ましくはペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを、−２０℃から−１０℃の温度におけるろ過により単離する下位段階、及び
（ｄ２’）結晶性ペリンドプリルエルブミン、好ましくはペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを３０℃から４０℃の温度で乾燥する下位段階、
を含む。
【００３８】
本発明による１つの好ましい方法は、
（ａ１）粗製ペリンドプリルを、水１％（容量／容量）から６％（容量／容量）を含む湿潤脂肪族エステル又は湿潤脂肪族エステル混合物に溶解する下位段階、
（ａ２）不溶不純物をろ過により除去する下位段階、
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルアミンを段階（ａ２）で得られた溶液に、好ましくは−２０℃及びｔｅｒｔ−ブチルアミンの沸点との間の温度で加える下位段階、
（ｃ１）段階（ｂ）で得られた混合物を、用いた脂肪族エステル又は湿潤脂肪族エステル混合物の沸点まで加熱する下位段階、
（ｃ２）得られた沸騰溶液をろ過する下位段階、
（ｃ３）得られたろ液を４０℃未満に冷却して、結晶性ペリンドプリルエルブミンを得る下位段階、
（ｄ１）段階（ｃ３）で得られた結晶性ペリンドプリルエルブミンをろ過又は遠心分離により、好ましくはろ過により単離する下位段階、及び
（ｄ２）ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを乾燥する下位段階、
を含む。
【００３９】
本発明による１つの好ましいペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄ調製方法は、
（ａ１’）粗製ペリンドプリルを、水を含む湿潤酢酸エチルに溶解する下位段階、
（ａ２’）不溶不純物をろ過により除去する下位段階、
（ｂ’）  ｔｅｒｔ−ブチルアミンを段階（ａ２）で得られた溶液に２０℃から４０℃の温度で加える下位段階、
（ｃ１’’）段階（ｂ’）で得られた混合物を酢酸エチルの沸点まで加熱する下位段階、
（ｃ２’’）得られた沸騰溶液をろ過する下位段階、
（ｃ３’’）得られたろ液を−１０℃から０℃の温度に冷却して、ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを得る下位段階、
（ｄ１’）段階（ｃ３’’）で得られたペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを−２０℃から−１０℃の温度におけるろ過により単離する下位段階、及び
（ｄ２’）ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを３０℃から４０℃の温度で乾燥する下位段階、
を含む。
【００４０】
本発明による１つのより好ましいペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄ調製方法は、
（ａ１’）粗製ペリンドプリルを、水を含む湿潤酢酸エチルに溶解する下位段階、
（ａ２’）不溶不純物をろ過により除去する下位段階、
（ｂ’）ｔｅｒｔ−ブチルアミンを段階（ａ２）で得られた溶液に２０℃から４０℃の温度で加える下位段階、
（ｃ１’’）段階（ｂ’）で得られた混合物を酢酸エチルの沸点まで加熱する下位段階、
（ｃ２’’）得られた沸騰溶液をろ過する下位段階、
（ｃ３’’）得られたろ液を−１０℃から０℃の温度に冷却して、ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを得る下位段階、
（ｃ４’’）段階（ｃ３’’）で得られた混合物を攪拌することなく１５から６０分間放置する下位段階、
（ｄ１’）段階（ｃ４’’）で得られたペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを−２０℃から−１０℃の温度におけるろ過により単離する下位段階、及び
（ｄ２’）ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを３０℃から４０℃の温度で乾燥する下位段階、
を含む。
【００４１】
場合により、本発明の方法により得られるペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄは、湿潤脂肪族エステルから、好ましくは湿潤Ｃ１−Ｃ４脂肪族カルボン酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル又はその混合物から更に再結晶化し得る。
【００４２】
好ましくは新規結晶形Ｄが得られる、本発明による湿潤脂肪族エステルからのペリンドプリルエルブミンの結晶化は、表１に示すようにジケトピペラジン不純物の大部分を除去するための優れた方法である。
【００４３】
【表３】
2009504595.tif 000005
【００４４】
本発明のもう１つの対象は、純粋なペリンドプリルエルブミン結晶形α又はいずれかの他の公知の結晶形の調製、好ましくは高純度ペリンドプリルエルブミン結晶形α又はいずれかの他の公知の結晶形の調製であり前記純粋な又は高純度ペリンドプリルエルブミン結晶形α又はいずれかの他の公知の結晶形がジケトピペラジン不純物を好ましくは０．２０％（重量／重量）未満、より好ましくは０．１０％（重量／重量）未満含む前記調製のための、ジケトピペラジン不純物を好ましくは０．２０％（重量／重量）未満、より好ましくは０．１０％（重量／重量）未満含むペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄの使用に関する。
【００４５】
本発明のもう１つの対象は、好ましくはジケトピペラジン不純物を０．２０％（重量／重量）未満、より好ましくは０．１０％（重量／重量）未満含むペリンドプリルエルブミン結晶形α又はいずれかの他の公知の結晶形の調製のための本発明の方法により調製される結晶性ペリンドプリルエルブミン、好ましくはペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄの使用に関する。
【００４６】
本発明のもう１つの対象は、１つの更なる段階において、段階（ｄ）又は下位段階（ｄ１）、（ｄ１’）、（ｄ２）又は（ｄ２’）後に得られる、ジケトピペラジン不純物を好ましくは０．２０％（重量／重量）未満、より好ましくは０．１０％（重量／重量）未満含むペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄが、ジケトピペラジン不純物を好ましくは０．２０％（重量／重量）未満、より好ましくは０．１０％（重量／重量）未満含むペリンドプリルエルブミンの純粋な結晶形α又はいずれかの他の公知の結晶形に変換される上述した方法のいずれかに関する。
【００４７】
本発明のもう１つの対象は、好ましくは水１％（容量／容量）から６％（容量／容量）を含む湿潤脂肪族エステル若しくは湿潤脂肪族エステル混合物からの、又はより好ましくは２％（容量／容量）から４％（容量／容量）を含む水を飽和させた湿潤脂肪族エステルからのペリンドプリルエルブミンの熱再結晶化を含むペリンドプリルエルブミンの精製方法に関する。
【００４８】
ペリンドプリルエルブミンの熱的再結晶に用いる湿潤脂肪族エステルは、好ましくは湿潤Ｃ１−Ｃ４脂肪族カルボン酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルからなる群より選択される。好ましくは、湿潤Ｃ１−Ｃ４脂肪族カルボン酸Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルは湿潤酢酸エチル、湿潤酢酸イソプロピル、湿潤酢酸ブチル及び湿潤プロピオン酸エチルを含むが、これらに限定されない。より好ましくは、ペリンドプリルエルブミンの熱的再結晶に用いる湿潤脂肪族エステルは、湿潤酢酸エチルである。
【００４９】
ペリンドプリルエルブミンを精製する好ましい方法は、
（ａｉ）ペリンドプリルエルブミンを、湿潤脂肪族エステル又は湿潤脂肪族エステル混合物に、好ましくは水１％（容量／容量）から６％（容量／容量）を含む湿潤脂肪族エステル又は水を飽和させた湿潤脂肪族エステル若しくは湿潤脂肪族エステル混合物に溶解する段階、
（ｂｉ）場合により、不溶不純物をろ過により除去する段階、
（ｃｉ）得られた混合物を、用いた脂肪族エステル又は脂肪族エステル混合物の沸点まで加熱する段階、
（ｄｉ）場合により、得られた沸騰溶液をろ過する段階、
（ｅｉ）得られたろ液を４０℃未満に、好ましくは−１０℃から０℃の温度に冷却する段階、
（ｆｉ）段階（ｅｉ）で得られたペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄをろ過又は遠心分離により、好ましくは−２０℃から−１０℃の温度におけるろ過により単離する段階、及び
（ｇｉ）ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを、好ましくは３０℃から４０℃の温度で乾燥する段階、
を含む。
【００５０】
本発明のもう１つの対象は、１つの更なる段階において、段階（ｄ）、（ｄ２）、（ｄ２’）又は（ｇｉ）後に得られる、結晶性ペリンドプリルエルブミンが、好ましくはペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄが、薬学的に許容できる剤形（特に、前記剤形が錠剤、ピル剤、カプセル剤又は注射用剤である）に製剤される上述した方法のいずれかに関する。
【００５１】
本発明のもう１つの対象は、本発明によるペリンドプリルエルブミンのいずれかの調製方法により得られる結晶性ペリンドプリルエルブミンである。
【００５２】
本発明のもう１つの対象は、本発明によるペリンドプリルエルブミンのいずれかの調製方法により得られ得る結晶性ペリンドプリルエルブミンである。
【００５３】
本発明のもう１つの対象は、本発明によるペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄのいずれかの調製方法により得られるペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄである。
【００５４】
本発明のもう１つの対象は、本発明によるペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄのいずれかの調製方法により得られ得るペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄである。
【００５５】
本発明のもう１つの対象は、ジケトピペラジン不純物を０．２０％（重量／重量）未満、好ましくは０．１０％（重量／重量）未満含むペリンドプリルエルブミンの治療有効量を、１つ以上の薬学的に許容できる担体又はその他の賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
【００５６】
ペリンドプリル塩の治療有効量は、高血圧又は心疾患を治療するために有用な剤形中に適切なペリンドプリルの量を含むペリンドプリル塩の量である。一般に、ペリンドプリルの薬学的有効量は、ペリンドプリルの１から１５ｍｇ、好ましくは２から８ｍｇである。
【００５７】
薬学的に許容できる賦形剤は、結着剤、希釈剤、崩壊剤、安定化剤、防腐剤、滑剤、香料、風味剤、甘味剤、及び製剤技術の分野において公知の他の賦形剤からなる群より選択し得る。好ましくは、担体及び賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、微晶質セルロース、炭酸カルシウム、デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、及び製剤技術の分野において公知の他の賦形剤からなる群より選択し得る。
【００５８】
場合により、本発明の医薬組成物は、ペリンドプリルに加えて１つ以上の追加の医薬有効成分を含む組み合わせ組成物であり得る。好ましくは、追加の医薬有効成分は、例えばインダパミドなどの利尿薬である。
【００５９】
適した医薬組成物は、有効成分の即放性又は徐放性を有する錠剤、発泡性錠剤又は分散錠剤及びカプセル剤などの固形剤形である。
【００６０】
該医薬組成物は、製剤技術の分野において公知の方法により調製し得る。
【００６１】
もう１つの実施態様において、本発明は、心臓血管疾患（例えば、高血圧又は心不全）の治療における使用のための医薬組成物を調製するためのジケトピペラジン不純物を０．２０％（重量／重量）未満、好ましくは０．１０％（重量／重量）未満含むペリンドプリルエルブミンの使用に関する。
【００６２】
もう１つの実施態様において、本発明は、ジケトピペラジン不純物を０．２０％（重量／重量）未満、好ましくは０．１０％（重量／重量）未満含むペリンドプリルエルブミンの治療有効量を投与することを含む、心臓血管疾患（例えば、高血圧又は心不全）の治療のための方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６３】
以下の実施例は本発明を例示するが、それらは本発明を限定するものでは決してない。
【実施例１】
【００６４】
粗製ペリンドプリルの調製
アセトニトリル２２５ｍＬ中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールベンジルエステル９．５４ｇ、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルベトキシブチル）−（Ｓ）−アラニン７．２６ｇ及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート１２．７ｇの混合物を室温で３０分攪拌した後、塩水の５６０ｍＬを加える。生成物を酢酸エチル４００ｍＬで２回抽出し、抽出物を合わせて、最初、水８００ｍＬで洗浄し、次に濃塩酸及び水１．５Ｌで酸性とする。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中４０℃で、蒸発させて、ベンジル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−（（２−（１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ）−（Ｓ）−プロピオニル）オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート（ペリンドプリルのベンジルエステル）１３．５ｇ（８８％）を得る。
【００６５】
粗製ペリンドプリルベンジルエステル（１３．５ｇ）をメタノール３００ｍＬに溶解する。溶液に触媒（１０％活性炭担持パラジウム）１．３５ｇを加える。混合物を、室温で適度な水素気流中で更に５時間攪拌する。次に触媒をろ取してメタノールの５０ｍＬで洗浄し、溶液は真空中５０℃で蒸発させる。得られる残渣は、無色透明油状化合物としての粗製ペリンドプリル（ジケトピペラジンＩの２．３３％、ジケトピペラジンＩＩの０．５４％を含む）である。
【実施例２】
【００６６】
ペリンドプリルからのペリンドプリルエルブミンの調製
実施例１で得られたペリンドプリル（４．０ｇ、ジケトピペラジンＩ２．３３％、ジケトピペラジンＩＩ０．５４％を含む）を湿潤酢酸エチル（４０ｍＬ、含水率４％（容量／容量）に溶解する。不溶不純物をろ別し、ろ液にｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．５ｍＬ）を室温で攪拌しながら加え、混合物を還流まで加熱する。沸騰溶液をろ過し、０℃に冷却する。生成物を沈殿させ、３０分後、それをろ過し真空中４０℃で２４時間乾燥し、結晶形Ｄのペリンドプリルエルブミンを得る（２．５ｇ、ジケトピペラジンＩ０．１４％、ジケトピペラジンＩＩ０．０３％を含む）。
【実施例３】
【００６７】
飽和湿潤酢酸エチルの調製
酢酸エチル（１００ｍＬ）を水１０ｍＬと共に振とうし、水相を除去する。酢酸エチルを−１０℃に冷却し、他の容器に、器壁に付着した水分が室温まで温められるのを避けながらポンプ移送する。
ペリンドプリルからのペリンドプリルエルブミンの調製
実施例１で得られたペリンドプリル（４．０ｇ）を上記で調製した酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解する。不溶不純物をろ別し、ろ液にｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．５ｍＬ）を室温で攪拌しながら加え、混合物を還流まで加熱する。沸騰溶液をろ過し、０℃に冷却する。生成物を沈殿させ、３０分後それをろ過し真空中４０℃で２４時間乾燥し、結晶形Ｄのペリンドプリルエルブミンを得る（２．９ｇ）。
【実施例４】
【００６８】
ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄのペリンドプリルエルブミン結晶形αからの調製
実施例３で調製した、ペリンドプリルエルブミン（５ｇ）及び湿潤酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物を攪拌しながら還流まで加熱する。溶液を場合によりろ過し、０℃に冷却する。生成物を沈殿させる。３０分後、得られた懸濁液をろ過し、沈殿物を真空中４０℃で２４時間乾燥して、ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを得る（４．１５ｇ）。
【実施例５】
【００６９】
ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄのペリンドプリルエルブミン結晶形αからの調製
ペリンドプリルエルブミン（５ｇ）及び湿潤酢酸イソプロピル（酢酸イソプロピル３０ｍＬ及び水１ｍＬから調製）の混合物を攪拌しながら還流まで加熱する。溶液を場合によりろ過し、−１０℃に冷却した後、攪拌せずに−１０℃で１時間放置する。得られた懸濁液をろ過し、沈殿物を真空中４０℃で２４時間乾燥して、ペリンドプリルエルブミン結晶形Ｄを得る。
【００７０】
実施例中の分析データは、下記ハードウェアにより得る。
【００７１】
試料の粉末Ｘ線回折スペクトルは、反射技術を備えたＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ−５０００（ＣｕＫα放射線源、測定範囲：２°から３７°２θ、ステップ：０．０４°２θ、積分時間：１秒）で記録する。
【００７２】
ジケトピペラジン定量のクロマトグラフ条件：
１．移動相：
Ａ：ヘプタンスルホン酸ナトリウム０．９２ｇを水１０００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１ｍＬを加えて、過塩素酸及び水との混合物でｐＨ２．０に調整する。
Ｂ：アセトニトリル
２．カラム：Ｃ８，４μｍ、６ｎｍの孔径、２５０×４．０ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｕｐｅｒｓｐｈｅｒｅ  ６０  ＲＰ−８）
３．条件：温度：７０℃、流速：１．５ｍＬ／分、波長：２１５ｎｍ、注入容量：２０μＬ、勾配表：
【００７３】
【表４】
2009504595.tif 000006
４．ペリンドプリルについての相対的保持（約１１分）
ジケトピペラジンＩＩ−０．５６
ジケトピペラジンＩ−１．７
５．装置：Ｗａｔｅｒ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５分離モジュール、検出器ＰＤＡ２９９６、ソフトウェアＥｍｐｏｗｅｒ５．０
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】本発明の方法により得られるペリンドプリルエルブミン結晶形ＤのＸ線回折グラフの図である。
【図１】
2009504595.tif 000008
【国際調査報告】
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2009504595.tif 000010
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