(57)【要約】脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）活性の薬理学的阻害は、脂肪酸アミド類のレベルの増加をもたらす。ＦＡＡＨ活性の阻害剤であるアルキルカルバミン酸エステル類が開示される。ここに開示される化合物は、ＦＡＡＨ活性を阻害する。アルキルカルバミン酸化合物のエステル類、これらを含む組成物の調製方法、およびこれらの使用方法がここに記載される。
2009522287.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009522287.tif 000053
［上記式において、
ＤはＯまたはＮＲ１１であり；
ＡまたはＢの一方は、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２でありおよび他方はＨ，アルキルまたはヘテロアルキルであり、ｍは０、１、２、または３であり；
またはＡおよびＢは、一諸になって場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；
またはＡおよびＢは、一諸になって、少なくとも１個のＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含有する、場合により置換されたヘテロ芳香族基を形成し；
またはＡおよびＢは、一諸になって場合により置換された非芳香族もしくは芳香族の炭素環基を形成し；またはＡおよびＢはＨ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換された複素環基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたケトアルキル、および場合により置換されたケトヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）およびＣ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択される場合により置換された基であり、Ｒ１のシクロアルキル環のいずれの炭素も、場合によりＹおよびＺで置換されることができ、各Ｙおよび各Ｚはハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択され、またはＹおよびＺは一緒になって３、４もしくは５員の炭素環基またはオキソ（＝Ｏ）を形成することができ；
各Ｒ２はＨまたは場合により置換されたアルキルから独立して選択され；
Ｒ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルである。］の化合物および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグもしくは医薬的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
ＡおよびＢが、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｎ＝（ＣＲｑ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＣＯ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−、Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｓ−から選択される場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；各ｎは独立して１、２または３であり；および各ＲｑはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ケトアルキル、置換ケトアルキル、ケトヘテロアルキル、置換ケトヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、複素環または置換複素環から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨでありおよびＤがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡまたはＢのうちの一方がＣ（Ｏ）−アルキルでありおよび他方がＨであり、またはＡまたはＢのうちの一方がＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２でありおよび他方がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＡおよびＢが一緒になって、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−部分（ｎは１、２、３または４である。）を含む、場合により置換された非芳香族環基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが２でありＲ２がＨであり、およびＤがＯである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＡおよびＢは一緒になって、少なくとも１個のＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含む、場合により置換されたヘテロ芳香族環基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
−（ＣＨ）ｎ−部分（ｎが１、２または３である。）をさらに含み、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
場合により置換されたヘテロ芳香族環基が、環内に１個のＮを含む、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨでありおよびＤがＯである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
場合により置換されたヘテロ芳香族環基が、Ｎ、ＳおよびＯから選択される２個のヘテロ原子を含む、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
場合により置換されたヘテロ芳香族環基が、場合により置換されたベンゾオキサゾール基または場合により置換されたベンゾチアゾール基から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物および医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または結合剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む、脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害する方法、または患者での脂肪酸アミド加水分解酵素活性の阻害から恩恵を受ける疾病、障害または症状を治療する方法。
【請求項１５】
疾病、障害または症状が、急性または慢性の疼痛、摂食障害、心疾患、代謝性の疾病、障害または症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、代謝性の疾患、障害または症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生虫性、ウイルス性または細菌性の感染症、炎症性疾病、骨粗鬆症、眼症状、肺症状、胃腸疾患および尿失禁から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
包装材料、この包装材料中の脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）活性の阻害に有効である請求項１に記載の化合物、および、該化合物または組成物またはこれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグもしくは医薬的に許容される溶媒和物が脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）活性の阻害に使用されることを示すラベルを含む製品。
【請求項１７】
式（ＩＩ）
【化２】
2009522287.tif 000054
［上記式において、
ＤはＯまたはＮＲ１１であり；各ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、
【化３】
2009522287.tif 000055
（上記式において、
Ｍは結合、場合により置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、場合により置換された４個の原子のヘテロアルキレン、場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレンであり；
ＪはＣＨまたはＮであり；ＫはＣＨまたはＮであり；但し、ＫがＣＨのときは、ＪはＣＨではあり得ず；
各Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（アリール）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、チオフェンイル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インドリル、フルオレニル、カルボゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサオロピリジル、イソオキサオロピリジルまたはチアゾロピリジルから選択される、場合により置換された基からなる群から独立して選択され；
各Ｒ’は独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、フラニル、フェニル、ベンジルまたはピリジルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；
または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、
【化４】
2009522287.tif 000056
（ｎは１、２、３または４であり；ｍは１、２、３または４である。）を形成し；
ＡおよびＢは一緒になって、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−部分（ｑは１、２、３または４である。）を含む、場合により置換された非芳香族環を形成し；
またはＡおよびＢは一緒になって、少なくとも１個のＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含む場合により置換された芳香族環もしくは非芳香族環基を形成し；
またはＡまたはＢの一方は−Ｌ−Ｇでありならびに他方はＨおよび場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
またはＡおよびＢは一緒になって、場合により置換された芳香族炭素環基を形成し；
またはＡおよびＢは一緒になって、場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；
またはＡおよびＢはＨ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換された複素環基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたケトアルキル、場合により置換されたアミドおよび場合により置換されたケトヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｌは結合、またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ６ケトアルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｏ（Ｏ）ＣＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−および−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−から選択される場合により置換された基であり；
Ｇは、テトラゾリル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−フェニル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲｌ０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＣ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＣＨＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｃ（＝ＣＨＲ１０）Ｎ（Ｒ9）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ）ｘＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−ＮＲ９Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ、−ＮＲ９Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｙＯＨ；−ＯＳ（Ｏ）ｙＯＨ；−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｙＯＨであり；
各Ｒ８は、独立して置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は、独立してＨ、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０はＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され；
ｊは０、１、２、３または４であり；ｘは１、２または３であり；ｙは０、１または２であり；
各置換基はいずれも、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、または２である。）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−ＣＳＮ（Ｒ’）２、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（アルキルまたは置換アルキル）−ＳＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）２および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される。］
の化合物および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）
【化５】
2009522287.tif 000057
［上記式において、
ｐは０、１または２であり；ｑは０、１、または２であり；
Ｒ１３およびＲ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、アリール、置換アリール、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）、アリールオキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＯＮＲＡＲＢ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢからそれぞれ独立して選択され；
ＲＡおよびＲＢは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される。］
の構造を有する請求項１７に記載の化合物および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物。
【請求項１９】
下記構造
【化６】
2009522287.tif 000058
を有する請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１７に記載の化合物、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物および医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または結合剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の化合物、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む、脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害する方法、または患者での脂肪酸アミド加水分解酵素活性の阻害から恩恵を受ける疾病、障害または症状を治療する方法。
【請求項２３】
疾病、障害または症状が、急性もしくは慢性の疼痛、摂食障害、心疾患、代謝性疾患、障害もしくは症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、代謝性の疾病、障害もしくは症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生虫性、ウイルス性もしくは細菌性の感染症、炎症性疾病、骨粗鬆症、眼症状、肺症状、胃腸疾患および尿失禁から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項２４】
包装材料、この包装材料中の脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の活性の阻害に有効である請求項１７に記載の化合物、および、該化合物または組成物またはこの医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグもしくは医薬的に許容される溶媒和物が脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の活性の阻害に使用されることを示すラベルを含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の活性を阻害するための化合物、このような化合物の製造方法、このような化合物を含有する医薬組成物および医薬ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法が、ここに記載される。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）は、内在性信号伝達脂質の脂肪酸アミド（ＦＡＡ）ファミリーを加水分解する酵素である。ＦＡＡの一般的な種類は、Ｎ−アシルエタノールアミン類（ＮＡＦ）および脂肪酸１級アミド類（ＦＡＰＡ）を含む。ＮＡＥの例としては、アナンダミド（ＡＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）およびオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）が挙げられる。ＦＡＡＨ活性の薬理学的阻害は、これらの脂肪酸アミドのレベルの増加をもたらす。
【発明の開示】
【０００３】
発明の要旨
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の活性を阻害するための、化合物、組成物および方法が提供される。ここに提供された化合物は脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の阻害剤である。脂肪酸アミド加水分解酵素の活性を阻害する化合物、このような化合物を含む組成物の調製法と同様に、このような化合物を使用する方法が提供される。
【０００４】
ここに提供される化合物は、以下に示す式（Ｉ）
【０００５】
【化７】
2009522287.tif 000003
［上記式において、
ＤはＯまたはＮＲ１１であり；ＡまたはＢの一方は（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２でありおよび他方はＨ，アルキルまたはヘテロアルキルであり、ｍは０、１、２、または３であり；またはＡおよびＢは、一諸になって場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；またはＡおよびＢは、一諸になって少なくとも１個のＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含む、場合により置換されたヘテロ芳香族基を形成し；またはＡおよびＢは、一諸になって場合により置換された非芳香族もしくは芳香族の炭素環基を形成し；またはＡおよびＢはＨ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換された複素環基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたケトアルキルおよび場合により置換されたケトヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）およびＣ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択される場合により置換された基であり、Ｒ１のシクロアルキル環のいずれの炭素も、場合によりＹおよびＺで置換されることができ、各Ｙおよび各Ｚはハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルから独立して選択され、またはＹおよびＺは一緒になって３−、４−、もしくは５員の炭素環基またはオキソ（＝Ｏ）を形成することができ；各Ｒ２はＨまたは場合により置換されたアルキルから独立して選択され；Ｒ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルである。］の構造を有するものおよび医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物を含む。
【０００６】
いずれかのおよび全ての実施形態に関して、置換基はリストされた選択肢の部分集合から選択することができる。例えば、ある実施形態において、ＡまたはＢの一方は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２であり、他方はＨ，アルキルまたはヘテロアルキルである。ある実施形態において、ＡおよびＢは、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｎ＝（ＣＲｑ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−、Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｓ−から選択される場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；各ｎは独立して１、２または３であり；および各ＲｑはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ケトアルキル、置換ケトアルキル、ケトヘテロアルキル、置換ケトヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、複素環または置換複素環から独立して選択され；または２つのＲｑの基のいずれも炭素環または複素環を形成することができる。
【０００７】
ある実施形態において、ＡおよびＢは一緒になって、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−部分（ｎは１、２、３または４である。）を含む、場合により置換された非芳香族環基を形成する。別の実施形態において、ＡおよびＢは一緒になって、少なくとも１個のＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含む、場合により置換されたヘテロ芳香族基を形成する。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）およびＣ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択される、場合により置換された基であり、Ｒ１のシクロアルキル環のいずれもの炭素も、場合によりＹおよびＺで置換されることができ、各Ｙおよび各Ｚはハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択され、またはＹおよびＺは一緒になって３、４もしくは５員の炭素環基またはオキソ（＝Ｏ）を形成することができる。一定の実施形態において、Ｒ２はＨまたは場合により置換されたアルキルである。他の実施形態において、ＤはＯである。別の実施形態において、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物である。
【０００８】
一定の実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ１１はＨである。ある実施形態において、ＡまたはＢの一方はＣ（Ｏ）−アルキルでありおよび他方はＨである。さらなる実施形態において、アルキル基はメチル基である。
【０００９】
他の実施形態において、非限定的な例として、３−カルバモイルフェニルシクロヘキシルカルバメート；３−カルバモイルフェニルシクロヘキシルメチルカルバメート；３−アセチルフェニルシクロヘキシルカルバメート；３−アセチルフェニルシクロヘキシルメチルカルバメート；３−アセチルフェニルイソプロピルカルバメート；３−アセチルフェニルイソブチルカルバメート；および３−アセチルフェニルフェネチルカルバメートから選択される。一定の実施形態において、ＡおよびＢは一緒になって、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−部分（ｎは１、２、３または４である。）を含む、場合により置換された非芳香族環基を形成する。他の実施形態において、ｎは２である。一定の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００１０】
ある実施形態において、非限定的な例として、２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−６−イルシクロヘキシルカルバメート；２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−６−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１−Ｈ−インデン−５−イルシクロヘキシルカルバメート；および２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イルシクロヘキシルメチルカルバメートから選択される。
【００１１】
さらなる実施形態において、ＡおよびＢは一緒になって、少なくとも１個のＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含む、場合により置換されたヘテロ芳香族基を形成する。ある実施形態において、ヘテロ芳香族環は、さらに−（ＣＨ２）ｎ−部分（ｎは１、２または３である。）を含む。別の実施形態において、ＡおよびＢは一緒になって、環内に１個のＮを含む、場合により置換されたヘテロ芳香族基を形成する。
【００１２】
一定の実施形態において、非限定的な例として、キノリン−７−イルシクロヘキシルカルバメート；キノリン−７−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；キノリン−７−イルシクロヘプチルカルバメート；キノリン−７−イル（フラン−２−イル）メチルカルバメート；キノリン−７−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；キノリン−６−イルシクロヘキシルカルバメート；キノリン−６−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；キノリン−６−イル（フラン−２−イル）メチルカルバメート；イソキノリン−７−イルシクロヘキシルカルバメート；イソキノリン−７−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；イソキノリン−７−イルシクロヘプチルカルバメート；およびこれらの医薬的に許容されるＮ−オキシド類から選択される。
【００１３】
一定の実施形態において、場合により置換されたヘテロ芳香族基は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される２個のヘテロ原子を含む。
【００１４】
一定の実施形態において、非限定的な例として、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルシクロヘキシルカルバメート；２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルシクロヘキシルカルバメート；２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルシクロヘキシルカルバメート；２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルシクロヘキシルメチルカルバメートおよび２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルシクロヘキシルメチルカルバメートの群から選択される。
【００１５】
別の実施形態において、ＤはＮＲ１１である。ある実施形態において、非限定的な例として、１−（３−アセチルフェニル）−３−シクロヘキシルウレア、１−（３−アセチルフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）ウレア、１−（３−アセチルフェニル）−３−イソブチルウレア、１−（３−アセチルフェニル）−３−イソプロピルウレア、および１−（３−アセチルフェニル）−３−フェネチルウレアの群から選択される。一定の実施形態において、非限定的な例として、１−シクロヘキシル−３−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−６−イル）ウレア、１−（シクロヘキシルメチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−６−イル）ウレア、１−シクロヘキシル−３−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレア、および１−（シクロヘキシルメチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレアの群から選択される。
【００１６】
別の実施形態において、非限定的な例として、１−シクロヘキシル−３−（キノリン−７−イル）ウレア、１−（シクロヘキシルメチル）−３−（キノリン−７−イル）ウレア、１−シクロヘプチル−３−（キノリン−７−イル）ウレア、１−（（フラン−２−イル）メチル）−３−（キノリン−７−イル）ウレア、１−シクロヘキシル−１−メチル−３−（キノリン−７−イル）ウレア、１−シクロヘキシル−３−（キノリン−６−イル）ウレア、１−（シクロヘキシルメチル）−３−（キノリン−６−イル）ウレア、１−（（フラン−２−イル）メチル）−３−（キノリン−６−イル）ウレア、１−シクロヘキシル−３−（イソキノリン−７−イル）ウレア、１−（シクロヘキシルメチル）−３−（イソキノリン−７−イル）ウレア、および１−シクロヘプチル−３−（イソキノリン−７−イル）ウレアの群から選択される。
【００１７】
別の実施形態において、非限定的な例として、１−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ウレア、１−シクロヘキシル−３−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ウレア、１−シクロヘキシル−３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ウレア、および１−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ウレアの群から選択される。
【００１８】
別の実施形態において、非限定的な例として、図１、２、３、４、５、６、７および８で示されるいずれかの化合物から選択される。
【００１９】
幾つかの態様では、式（ＩＩ）
【００２０】
【化８】
2009522287.tif 000004
［上記式において、
ＤはＯまたはＮＲ１１であり；各ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、
【００２１】
【化９】
2009522287.tif 000005
（上記式において、
Ｍは結合、場合により置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、場合により置換された４個の原子のヘテロアルキレン、場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレンであり；
ＪはＣＨまたはＮであり、ＫはＣＨまたはＮであり、但し、ＫがＣＨのときは、ＪはＣＨではあり得ず；
各Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（アリール）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、チオフェニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インドリル、フルオレニル、カルボゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサオロピリジル、イソオキサオロピリジルまたはチアゾロピリジルから選択される場合により置換された基からなる群から独立して選択され；
各Ｒ’は独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、フラニル、フェニル、ベンジルまたはピリジルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；
または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、
【００２２】
【化１０】
2009522287.tif 000006
【００２３】
（ｎは１、２、３、または４であり；ｍは１、２、３、または４である。）を形成し；
ＡおよびＢは一緒になって、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−部分（ｑは１、２、３または４である。）を含む、場合により置換された非芳香族環基を形成し；
またはＡおよびＢは一緒になって、場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；
またはＡおよびＢは一緒になって、少なくとも１個のＮ、ＮＲ２、Ｓ、またはＯ基を含む、場合により置換された芳香族環もしくは非芳香族環基を形成し；
またはＡまたはＢの一方は−Ｌ−Ｇでありならびに他方はＨおよび場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
またはＡおよびＢは一緒になって、場合により置換された芳香族炭素環基を形成し；
またはＡおよびＢはＨ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換された複素環基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたケトアルキル、場合により置換されたアミドおよび場合により置換されたケトヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｌは結合、またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ６ケトアルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｏ（Ｏ）ＣＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−および−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−から選択される場合により置換された基であり；
Ｇは、テトラゾリル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲＳ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−フェニル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲＳ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲｌ０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＣ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＣＨＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｃ（＝ＣＨＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ）ｘＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−ＮＲ９Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ、−ＮＲ９Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｙＯＨ；−ＯＳ（Ｏ）ｙＯＨ；−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｙＯＨであり；
各Ｒ８は、独立して置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は、独立してＨ、置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０はＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、および−ＮＯ２から独立して選択され；
ｊは０、１、２、３または４であり；ｘは１、２または３であり；ｙは０、１または２であり；
各置換基はいずれも、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＳＲ’、−Ｓ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、または２である。）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−ＣＳＮ（Ｒ’）２、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（アルキルまたは置換アルキル）−ＳＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）２および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される。］
の化合物および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物である。
【００２４】
ある実施形態において、Ｒ１は、
【００２５】
【化１１】
2009522287.tif 000007
からなる群から選択される。
【００２６】
ある実施形態において、Ｍは結合、場合によりＣ１−Ｃ４アルキレン、場合により置換された４個の原子のヘテロアルキレン、場合により置換されたＣ２−Ｃ４アルケニレン、または場合により置換されたＣ２−Ｃ４アルキニレンである。
【００２７】
別の実施形態において、ＪはＣＨまたはＮであり；ＫはＣＨまたはＮであり；但し、ＫがＣＨのときは、ＪはＣＨではあり得ない。
【００２８】
別の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、チオフェンイル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インドリル、フルオレニル、カルボゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサオロピリジル、イソオキサオロピリジルまたはチアゾロピリジルからなる群から選択され、これらの基はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、または２である。）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−ＣＳＮ（Ｒ’）２、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（アルキルまたは置換アルキル）−ＳＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）２および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）２からの１個以上の基で場合により置換されている。別の実施形態において、各Ｒ’は独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、各Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。一定の実施形態において、Ｒ２およびＲ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、フラニル、フェニル、ベンジルまたはピリジルからなる群から選択される。ある実施形態において、ｎは１、２、３または４である。別の実施形態において、ｍは１、２、３または４である。別の実施形態において、ＡおよびＢは一緒になって、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−部分（ｑは１、２、３または４である。）を含む、場合により置換された非芳香族環基を形成する。別の実施形態において、ＡおよびＢは一緒になって、少なくとも１個のＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含む、場合により置換された芳香族環もしくは非芳香族環基を形成する。ある実施形態において、ＡまたはＢの一方は−Ｌ−Ｇでありおよび他方はＨおよび場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、ＡおよびＢは一緒になって、場合により置換された芳香族炭素環基を形成する。一定の実施形態において、ＡおよびＢはＨ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換された複素環基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたケトアルキルおよび場合により置換されたケトヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択される。ある実施形態において、Ｌは結合、またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ６ケトアルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｏ（Ｏ）ＣＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−および−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−から選択される場合により置換された基である。別の実施形態において、Ｇは、テトラゾリル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−フェニル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲｌ０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＣ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＣＨＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｃ（＝ＣＨＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ）ｘＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−ＮＲ９Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ、−ＮＲ９Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｙＯＨ；−ＯＳ（Ｏ）ｙＯＨ；−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｙＯＨである。ある実施形態において、各Ｒ８は、独立して置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、各Ｒ９は、独立してＨ、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、各Ｒ１０はＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択される。別の実施形態において、ｊは０、１、２、３または４である。さらなる実施形態において、ｘは１、２または３である。なお別の実施形態において、ｙは０、１または２である。さらなる実施形態において、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物である。
【００２９】
ある実施形態において、ＡおよびＢは、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｎ＝（ＣＲｑ）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−、Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｓ−から選択される場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成する（各ｎは独立して１、２、または３であり；および式中、各ＲｑはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ケトアルキル、置換ケトアルキル、ケトヘテロアルキル、置換ケトヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、複素環または置換複素環から独立して選択される。）。
【００３０】
ある実施形態において、式（ＩＩＩ）
【００３１】
【化１２】
2009522287.tif 000008
［上記式において、
ＤはＯまたはＮＲ１１であり；各ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、
【００３２】
【化１３】
2009522287.tif 000009
（上記式において、
Ｍは、結合、場合により置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、場合により置換された４個の原子のヘテロアルキレン、場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレンであり；
ＪはＣＨまたはＮであり、ＫはＣＨまたはＮであり、但し、ＫがＣＨのときは、ＪはＣＨではあり得ず；
各Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（アリール）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、チオフェンイル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インドリル、フルオレニル、カルボゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサオロピリジル、イソオキサオロピリジルまたはチアゾロピリジルから選択される場合により置換された基からなる群から独立して選択され；
各Ｒ’は独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルであり；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、フラニル、フェニル、ベンジルまたはピリジルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；
または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、
【００３３】
【化１４】
2009522287.tif 000010
【００３４】
（ｎは１、２、３または４であり；ｍは１、２、３または４である。）を形成し；
各置換基はいずれも、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、または２である。）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−ＣＳＮ（Ｒ’）２、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（アルキルまたは置換アルキル）−ＳＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）２および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される。］
の化合物および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物である。
【００３５】
別の実施形態において、下記の構造
【００３６】
【化１５】
2009522287.tif 000011
［上記式において、Ｒ１は、
【００３７】
【化１６】
2009522287.tif 000012
（式中、Ｍは結合、場合により置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、場合により置換された４個の原子のヘテロアルキレン、場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレンであり；
ＪはＣＨまたはＮであり；ＫはＣＨまたはＮであり；但し、ＫがＣＨのときは、ＪはＣＨではあり得ず；
各Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（アリール）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、チオフェンイル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インドリル、フルオレニル、カルボゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサオロピリジル、イソオキサオロピリジルまたはチアゾロピリジルから選択される場合により置換された基からなる群から独立して選択され；
各Ｒ’はＨ、アルキルまたは置換アルキルであり；
各Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、フラニル、フェニル、ベンジル、またはピリジルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；
または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、
【００３８】
【化１７】
2009522287.tif 000013
【００３９】
（ｎは１、２、３または４であり；ｍは１、２、３または４である。）を形成し；
各置換基はいずれも、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、または２である。）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−ＣＳＮ（Ｒ’）２、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（アルキルまたは置換アルキル）−ＳＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）２および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される。］
を有する化合物および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物である。
【００４０】
ここに提供される化合物は、上記のカルバメートおよびウレアのいずれかを含み、カルバメートの「Ｎ」部分に共有結合した基のうちの少なくとも１つ、またはウレアの２つの「Ｎ」部分の１つは、（ＣＨ２）ｚ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）基、（ＣＨ２）ｚ（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）基または（ＣＨ２）ｚ（Ｃ７−Ｃ１２ポリシクロアルキル）基である（ｚは０または１であり、および、シクロアルキル環中の炭素原子の少なくとも１個または場合によりポリシクロアルキル環中の炭素原子の１個は、モノ置換またはジ置換されており、および、各置換基は、メチル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されており、または、シクロアルキル環中の１個の炭素原子は、オキソ基で置換されており、または、シクロアルキル環中の１個の炭素原子は、ジ置換されて、３員、４員、または５員の炭素環基を形成し、または、シクロアルキル環中の２個の隣接原子は、３員、４員、５員もしくは６員の炭素環基を形成する基でそれぞれ置換されており、または、カルバメートの「Ｎ」部分に共有結合している基の少なくとも１個は、またはウレアの２つの「Ｎ」部分の１個は、場合により置換された（ＣＨ２）ｚ（架橋炭素環基）（ｚは０または１である。）であり、置換基はいずれもメチル基、ハロゲン基またはトリフルオロメチル基である。）。
【００４１】
ここに提供される化合物は、上記のカルバメートおよびウレアのいずれかを含み、カルバメートの「Ｎ」部分に共有結合した基のうちの少なくとも１つは、またはウレアの２つの「Ｎ」部分の１つは、
【００４２】
【化１８】
2009522287.tif 000014
ネオペンチル、ネオヘキシル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、およびメチレンシクロペンチルからなる群から選択され；各Ｐは独立してハロゲン、メチル、トリフルオロメチルであり；または各Ｐは、一緒になって３員、４員または５員の炭素環基を形成することができ；各Ｑは独立してＨ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、であり、または各Ｑは、一緒になって３員、４員または５員の炭素環基を形成し；およびＴは、Ｏ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＳＯ２である。
【００４３】
ここに提供される化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物ならびにこの医薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物、エスエル、酸およびプロドラッグを含む。一定の実施形態において、式（Ｉ）で表わされる構造を有する化合物の異性体および化学的に保護された形態もまた提供される。
【００４４】
別の実施形態において、Ｒ１が、
【００４５】
【化１９】
2009522287.tif 000015
ネオペンチル、ネオヘキシル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、およびメチレンシクロペンチルからなる群から選択され；各Ｐは独立してハロゲン、メチル、トリフルオロメチルであり；または各Ｐは、一緒になって３員、４員または５員の炭素環基を形成することができ；各Ｑは独立してＨ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルであり、または各Ｑは、一緒になって３員、４員または５員の炭素環基を形成することができ；Ｔは、Ｏ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＳＯ２である、式（Ｉ）を有する化合物である。
【００４６】
別の実施形態において、Ｒ１は（ＣＨ２）ｚ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）基である（ｚは０または１であり、およびシクロアルキル環中の炭素原子の少なくとも１個は、モノ置換またはジ置換されており、および、各置換基は、メチル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択され；または、シクロアルキル環中の１個の炭素原子は、オキソ基で置換されており；または、シクロアルキル環中の１個の炭素原子は、ジ置換されて３員、４員または５員の炭素環基を形成し；または、シクロアルキル環中の２個の隣接原子は、３員、４員、５員または６員の炭素環基を形成する基でそれぞれ置換されている。）。別の実施形態において、Ｒ１は場合により置換された（ＣＨ２）ｚ（架橋炭素環基）（ｚは０または１である。）である（置換基はいずれもメチル基、ハロゲン基またはトリフルオロメチル基である。）。
【００４７】
ある実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、２００５年１２月２９日に出願された米国仮特許出願番号６０／７５５，０３５（これは、参照によりここに組み込まれる。）に開示された式（１）、式（２）、式（３）、式（４）、式（５）、式（６）、式（７）、式（８）、式（９）、式（１０）、式（１１）、式（１２）、式（１３）、式（１４）、式（１５）、式（１６）、式（１７）、式（１８）、式（１９）、式（２０）、式（２１）、式（２２）、式（２３）、式（２４）、式（２５）、式（２６）、式（２７）、式（２８）または式（２９）の構造を有することができ、および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物である。但し、Ｒ１基は下記構造
【００４８】
【化２０】
2009522287.tif 000016
［Ｍは、結合、場合によりＣ１−Ｃ４アルキレン、場合により置換された４個の原子のヘテロアルキレン、場合により置換されたＣ２−Ｃ４アルケニレン（または場合により置換されたＣ２−Ｃ４アルキニレンであり；ＪはＣＨまたはＮであり；ＫはＣＨまたはＮであり（但し、ＫがＣＨのときは、ＪはＣＨではあり得ない。）；Ｒ３は、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、チオフェンイル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インドリル、フルオレニル、カルボゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサオロピリジル、イソオキサオロピリジルまたはチアゾロピリジルからなる群から選択され、これらの基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−ＣＳＮ（Ｒ’）２、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（アルキルまたは置換アルキル）−ＳＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）２、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）２からの１個もしくはそれ以上の基で場合により置換されており；各Ｒ’は独立してＨ、アルキル、または置換アルキルであり；各Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、フラニル、フェニル、ベンジルまたはピリジルからなる群から選択され；ｎは１、２，３または４であり；ｍは１、２、３または４である。］を有し；
または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、
【００４９】
【化２１】
2009522287.tif 000017
（ｎは１、２，３または４であり；ｍは１、２，３または４である。）を形成する。
【００５０】
様々な可変基に関して上に述べられた群のいずれもの組み合わせも、ここに意図される。ここに提供される化合物の置換基および置換パターンは、当業者によって選択されることができ、ここで説明された化合物と同様に、化学的に安定であり、当分野で公知の技術によって合成することができる化合物が提供され得ることが理解される。
【００５１】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物の化合物（命名されたいずれの化合物もまたは図示されたいずれの化合物も含む。）、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物および医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または結合剤を含む医薬組成物である。
【００５２】
一定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物の化合物（命名されたいずれの化合物もまたは図示されたいずれの化合物も含む。）、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、または医薬的に許容される溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む、脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害する方法、または患者での脂肪酸アミド加水分解酵素活性の阻害から恩恵を受ける疾病、障害または症状を治療する方法である。
【００５３】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物の化合物（命名されたいずれの化合物もまたは図示されたいずれの化合物も含む。）、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することによる、脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害する方法、または疾病、障害または症状を治療する方法であり、疾病、障害または症状は、急性もしくは慢性疼痛、摂食障害、心疾患、代謝性疾患、障害または症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、代謝性疾患、障害または症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生虫性、ウイルス性もしくは細菌性の感染症、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼疾患、肺疾患、胃腸疾患および尿失禁から選択される。
【００５４】
ある実施形態において、脂肪酸アミド加水分解酵素活性の活性を阻害するための、または脂肪酸アミド加水分解酵素活性の阻害により恩恵を受ける疾病、障害または症状を治療するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物（命名されたいずれの化合物もまたは図示されたいずれの化合物も含む。）の使用である。他の実施形態において、脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害するための医薬品の製剤化のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物（命名されたいずれの化合物もまたは図示されたいずれの化合物も含む。）の使用である。別の実施形態において、包装材料、この包装材料中に、脂肪酸アミド加水分解酵素活性の阻害に有効である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物（命名されたいずれの化合物もまたは図示されたいずれの化合物も含む。）、および、該化合物もしくは組成物、またはこれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグもしくは医薬的に許容される溶媒和物が脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）活性の阻害に使用されることを示すラベル、を含む製品である。
【００５５】
さらなる態様では、下記構造
【００５６】
【化２２】
2009522287.tif 000018
（上記式において、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかにおける指定を有し、Ｙ１はＯまたはＳであり、およびＨＯ−ＴＡは、治療剤および治療剤のヒドロキシル基誘導体である。）を有する治療薬放出剤である。式（ＸＸ）の化合物は、酸アミド加水分解酵素（例えばＦＡＡＨなど）と相互作用してＨＯ−ＴＡを放出することができる。したがって、例示だけではあるが、式（ＸＸ）の化合物は、患者に投与されるとＦＡＡＨと相互作用してＨＯ−ＴＡを放出する。次に、このＨＯ−ＴＡは、患者にさらなる治療的恩恵をもたらすことができる。
【００５７】
例だけを挙げると、ＨＯ−ＴＡは、
【００５８】
【化２３】
2009522287.tif 000019
であり得、これは抗高血圧剤である。
【００５９】
別の例では、ＨＯ−ＴＡは、
【００６０】
【化２４】
2009522287.tif 000020
であり得、これはセロトニンであり、うつ病を治療するために使用されてきた補充剤である。
【００６１】
別の例では、ＨＯ−ＴＡは、
【００６２】
【化２５】
2009522287.tif 000021
であり得、これはフェニレフリンであり、充血除去剤である。
【００６３】
別の例では、ＨＯ−ＴＡは、
【００６４】
【化２６】
2009522287.tif 000022
であり得、これはチロシンであり、アミノ酸および栄養補助食品である。
【００６５】
さらなる例として、ＨＯ−ＴＡは、サリチル酸、サリチルアミド、サルサラート、ジフルニサル、ゲンチシン酸、ピロキシカムおよびメロキシカムから選択されるヒドロキシを含有するＮＳＡＩＤ；アセチルサリチル酸、サリチル酸、サリチルアミド、サルサラート、ジフルニサル、ゲンチシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、エトドラク、ナブメトン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、スプロフェン、カルプロフェン、ナプロキセン、ケトロラック、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、ピロキシカム、メロキシカム、ＤｕＰ  ６９７、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、ｎｓ−３９８、パレコキシブおよびエトリコキシブから選択されるＮＳＡＩＤの代謝物；またはアセトアミノフェンである。
【００６６】
別の例では、ＨＯ−ＴＡは、チロソール、オレオカンタール、ｐ−クマル酸、レスベラトロールまたは７−ヒドロキシクマリンなどの栄養補助食品である。
【００６７】
別の例では、ＨＯ−ＴＡは、消化器系障害を治療するためのシサプリドおよびメトクロプラミドなどの薬剤（または薬剤のヒドロキシ同族体）；マジンドールなどの抗肥満剤（または抗肥満剤のヒドロキシ同族体）；血圧をコントロールするためのβ−ブロッカーなどの化合物（または化合物のヒドロキシ同族体）；または種類ＩＩ糖尿病の治療のためのグリタゾンファミリーの化合物などの薬剤（または薬剤のヒドロキシ同族体）であり得る。
【００６８】
例えば、幾つかのＨＯ−ＴＡ（以下、「放出された治療剤」）は、公知の抗炎症性または鎮痛性の作用を有し得る。幾つかの放出された治療剤は、代謝性障害に治療的な効果を及ぼすことができる。式（ＸＸ）の化合物の投与は、相加的または相乗的な効果を有することができる。さらに、放出された治療剤の活性が、ＦＡＡＨ阻害剤の潜在的に望まれない効果を打ち消しまたは調節する可能性がある。一例において、スタチン（またはスタチン様の）放出治療剤のコレステロール低下効果は、ある条件下にて、またはある個体においてＦＡＡＨ阻害剤の一時的なコレステロール上昇効果を低下させるまたは予防することができる。式（ＸＸ）の化合物のさらなる利点は、放出された薬剤の血漿または標的組織へのよりよい送達を含み、医薬品、診断用薬および食物の生化学成分または補充剤（栄養剤、栄養補助食品、栄養補助剤などを含む。）などの放出を含む。
【００６９】
さらなる態様では、医薬組成物が提供され、この医薬組成物はここにおけるいずれもの化合物の少なくとも１つまたは医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグもしくは医薬的に許容される溶媒和物の治療上有効量を含む。一定の実施形態において、ここに提供される組成物は、さらに医薬的に許容される希釈剤、賦形剤および／または結合剤を含む。
【００７０】
適切な経路または手段による投与のために処方された医薬組成物がここに提供され、この医薬組成物はここに提供される化合物の１つ以上のまたはこれらの医薬的に有効な誘導体の有効濃度（これはＦＡＡＨ活性によって調節される、またはそうでなければ影響を受ける、またはＦＡＡＨ活性が関与している疾病、障害または症状の１つ以上の徴候の治療、予防または寛解に有効な量を送達する。）を含有する。この有効量および有効濃度は、ここに開示された疾病、障害または症状のいずれかの徴候のいずれかを寛解するのに有効である。
【００７１】
一定の実施形態において、ｉ）生理学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤、およびｉｉ）ここに提供された１つ以上の化合物、を含有する医薬組成物がここに提供される。
【００７２】
１つの態様では、ここに提供される化合物を投与することによる患者の治療方法がここに提供される。ある実施形態において、脂肪酸アミド加水分解酵素活性を阻害する方法または患者における脂肪酸アミド加水分解酵素活性の阻害により恩恵を受ける疾病、障害または症状を治療するための、ここのいずれかの化合物の少なくとも１つ、または医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグもしくは医薬的に許容される溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む方法が提供される。
【００７３】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物および組成物は、疾病、障害または症状の１つ以上の徴候を治療、予防または寛解するために有効であり、このような疾病、障害または症状は、急性もしくは慢性疼痛、摂食障害、心疾患、代謝性疾患、障害もしくは症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生虫性、ウイルス性もしくは細菌性の感染症、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼症状、肺症状、胃腸疾患、および尿失禁から選択される。
【００７４】
他の実施形態において、ここに提供される化合物は、疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、疼痛を伴う出血性膀胱炎、ヘルペスウイルス関連疼痛、糖尿病関連疼痛、末梢性神経因性疼痛、中枢性疼痛、遮断性疼痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容器の刺激、幻肢痛および一過性の急性疼痛、パーキンソン病、筋痙縮、てんかん、肥満、高脂血症、インスリン抵抗症候群、脂肪肝疾病、肥満、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、代謝性障害、摂食および絶食、食欲変化、高血圧症、敗血症ショック、心原性ショック、腸の炎症および運動、過敏性大腸症候群、大腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝臓虚血、心筋梗塞、関節炎、関節リウマチ、脊椎炎、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風性関節炎、ａｏｌｙｍｙａｌｇｉａリューマチ、甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎ならびに心疾患から選択される疾病、障害または症状の１つ以上の徴候を治療、予防または寛解するために有効である。
【００７５】
ここに提供されたある化合物は、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の非可逆的阻害剤である。ここに記述された他の化合物は、ＦＡＡＨの可逆的阻害剤である。ここに提供された化合物は、内在性脂肪酸アミド類のレベルを増加させる。ここに提供された化合物は、ＡＥＡ、ＯＥＡおよびＰＥＡから選択される内在性脂肪酸アミド類のレベルを増加させる。
【００７６】
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）は、体中に存在する。ある場合には、いずれもの向精神的効果も最小化するためにまたは除くために、ＦＡＡＨ阻害剤を末梢組織に制限することが望ましい。ある実施形態において、ここに提供される化合物は、優先的に末梢の組織および体液中でのＦＡＡＨ活性を阻害し、潜在的に所望でない中枢神経系副作用を最小化する。
【００７７】
ある実施形態において、ここに提供される化合物は、ヒトに投与される。
【００７８】
ある実施形態において、ここに提供される化合物は、経口投与される。
【００７９】
ある実施形態において、ここに提供される化合物は、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）活性を阻害するために使用される。ある実施形態において、ここに提供される化合物は、脂肪酸アミド加水分解酵素活性の活性を阻害するためにまたは脂肪酸アミド加水分解酵素活性の阻害により恩恵を受ける疾病または症状の治療のために使用される。
【００８０】
他の実施形態において、ここに提供される化合物は、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）を阻害するための医薬の処方のために使用される。
【００８１】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物および組成物は、急性もしくは慢性疼痛、めまい、嘔吐、吐き気、摂食障害、神経学的および精神医学的な病理、急性もしくは慢性の神経変成疾患、てんかん、睡眠障害、心疾患、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生虫性、ウイルス性もしくは細菌性の感染症、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼症状、肺症状、胃腸疾患および尿失禁から選択される疾病、障害または症状の１つ以上の徴候の治療、予防、または寛解するために有効である。
【００８２】
ある実施形態において、ここに提供される化合物および組成物は、疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、疼痛を伴う出血性膀胱炎、ヘルペスウイルス関連疼痛、糖尿病関連疼痛、末梢性神経因性疼痛、中枢性疼痛、遮断性疼痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容器の刺激、幻肢痛および一過性の急性疼痛、うつ病、不安症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害、ストレス、腹圧性尿失禁、注意欠陥多動性障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋痙縮、てんかん、肥満、高脂血症、インスリン抵抗性症候群、脂肪肝疾病、肥満、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、代謝性障害、摂食および絶食、食欲変化、記憶、加齢、高血圧症、敗血症ショック、心原性ショック、腸の炎症および運動、過敏性大腸症候群、大腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝虚血、心筋梗塞、脳興奮毒性、発作、熱性痙攣、神経毒性、神経障害、睡眠、睡眠誘導、睡眠持続、不眠症、関節炎、関節リウマチ、脊椎炎、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風性関節炎、ａｏｌｙｍｙａｌｇｉａリューマチ、甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患、喘息、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎および心疾患から選択される疾病、障害または症状の１つ以上の徴候を治療、予防または寛解するために有効である。
【００８３】
ある他の実施形態において、ここに提供される化合物および組成物は、疼痛および／または炎症の１つ以上の徴候の治療、予防または寛解するために有効である。
【００８４】
１つの態様において、哺乳類での脂肪酸アミド加水分解酵素活性を阻害する方法がここに提供され、この方法は哺乳動物にここに提供される化合物または組成物の治療上有効量を投与させることを含む。ある実施形態において、哺乳動物はヒトである。他の実施形態において、化合物または組成物は経口投与される。
【００８５】
別の態様において、ここに提供される化合物は、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の阻害のための医薬の調合のために使用される。
【００８６】
包装材料、この包装材料中の脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）活性の阻害に有効である、ここに提供される化合物または組成物または医薬的に許容される誘導体、および、この化合物またはこの組成物またはこの医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物が脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）活性の阻害に使用されることを示すラベル、を含有する製品が提供される。
【００８７】
様々な可変基に関する上記された群のいずれもの組み合わせが、ここにはおいて意図される。
【００８８】
ここに記載された方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な記述から明白になる。しかしながら、本開示の精神および範囲内での様々な変更および修正が、当業者にはこの詳細な記述から明白であるので、詳細な記述および特定例は、特定の実施形態を示すけれども、説明のためにのみ与えられていることを理解すべきである。特許、特許出願および刊行物を含む、ここに引用された参考文献はすべて、参照によりこれらの全体がここに組み込まれる。
【００８９】
（参照による組み込み）
本明細中で言及された刊行物および特許出願はすべて、あたかも個々の各刊行物または特許出願が参照により組み込まれるべきであると特定的に、および個別に示されるかのように、同程度の参照によってここに組み込まれる。
【００９０】
（図面の簡単な説明）
本出願の方法および組成物の特徴および利点についてのより良い理解は、例示的な実施形態を説明している詳細な説明（我々の方法の原理、組成物、装置および器具が使用されている。）および添付図面を参照することにより得ることができる。
【００９１】
図１から図８は、ここに記述された式（Ｉ）の化合物の種類の非限定的な例を説明する。このような化合物は、ここに記述された式（Ｉ）の化合物を製造、精製、特性化、および使用するための任意の方法、組成物、技術および戦略に使用することができる、または組み込むことができる。
【００９２】
（発明の詳細な説明）
新規な特徴は、添付された特許請求の範囲に詳細に説明されている。本開示の特徴および利点についてのより良い理解は、例示的な実施形態を説明している以下の詳細な説明（この中では、ここに記述された原理が使用されている。）を参照することにより得ることができる。
【００９３】
ここに開示されているのは、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）活性の活性を阻害する化合物、該化合物を含む組成物およびこれらの使用法である。ここに開示されている化合物は、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の阻害剤であり、脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害により恩恵を受ける疾病、障害または症状の治療に有用であり、内在性脂肪酸アミド中で増加する。
【００９４】
エンドカンナビノイドシステム
エンドカンナビノイド信号伝達システムは、３つの要素からなる（Ｌａｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，ｖｏｌ．４８，ｎｏ．１６，５０５９−５０８７）。第１は、内在性および外在性カンナビノイドリガンドと結合するＧプロテイン共役受容体によって代表される。２つのこのような受容体、ＣＢ１受容体（身体中のほとんど何処にでも見られるが、中枢神経系（ＣＮＳ）において最も豊富である（Ｆｒｅｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１０１７−１０６６）。）およびＣＢ２受容体（主として免疫細胞および造血細胞で発現されるが、脳にも低レベルで存在する（Ｍｕｎｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９３；３６５：６１−６５；Ｖａｎ  Ｓｉｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５；３１０：３２９−３３２；Ｈａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９９；９６：１４２２８−１４２３３）。）が同定されている。
【００９５】
第２の要素は、カンナビノイド受容体と結合し、これを活性化する天然に存在する脂質分子であるエンドカンナビノイド（Ｄｅｖａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２；２５８：１９４６−１９４９；Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；５０：８３−９０；Ｓｕｇｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１５：８９−９７）によって代表され、これは、ニューロンおよび他の細胞の需要により生成（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９４；３７２：６８６−６９１；Ｇｉｕｆｆｒｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９；２：３５８−３６３；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００１；３８８：７７３−７７８）され、急速に除去される（Ｂｅｌｔｒａｍｏ  ｅｔ  ａｌ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９７；４０３：２６３−２６７；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００１；３８８：７７３−７７８）。
【００９６】
第３の要素は、種々のエンドカンナビノイドリガンドの形成と除去に関係するタンパク質によって代表される（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３；４：８７３−８８４）。
【００９７】
カンナビノイド受容体は、エンドカンナビノイドのみならず、合成リガンドによっても活性化されることができる。
【００９８】
アナンダミド（アラキドノイルエタノールアミド）は、発見された最初のエンドカンナビノイド物質であった（Ｄｅｖａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２；２５８：１９４６−１９４９；Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３；４：８７３−８８４）。現在の証拠は、この脂質由来の媒介物質は、刺激されたニューロンの要求により放出され（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９４；３７２：６８６−６９１；Ｇｉｕｆｆｒｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９，２：３５８−３６３）；強力にカンナビノイド受容体を活性化し（Ｄｅｖａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２；２５８：１９４６−１９４９）、およびキャリア媒介内在化とその後の細胞内加水分解（代謝）からなる２段階プロセスにより急速に除去される（Ｂｅｌｔｒａｍｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７；２７７：１０９４−１０９７；Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９４；３７２：６８６−６９１；Ｈｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．１９９７；３８：２３８３−２３９８）。
【００９９】
エンドカンナビノイドであるアナンダミドおよび２−アラキドニルグリセロール（２−ＡＧ）は、両方ともＣＢ１受容体と結合することによって効果の大部分を生じるものであり、緊張状態で放出され、基礎侵害受容閾値を制御することができる（Ｍｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９８；Ｓｅｐ  ２４；３９５（６７００）：３８１−３）。特に、アナンダミドは、ＣＢ１アゴニストとして作用し、他の合成カンナビノイドと同等にマウスで薬理活性を示す。
【０１００】
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）は、内在性信号伝達脂質の脂肪酸アミド（ＦＡＡ）ファミリーを加水分解する酵素である。脂肪酸アミドの一般的な種類は、Ｎ−アシルエタノールアミン類（ＮＡＥ）および脂肪酸１級アミド類（ＦＡＰＡ）を含む。ＮＡＥの例としては、アナンダミド（ＡＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）およびオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）を含む。ＦＡＰＡの例としては、９−Ｚ−オクタデセンアミドまたはオレアミドが挙げられる。（ＭｃＫｉｎｎｅｙ  ＭＫ，Ｃｒａｖａｔｔ  ＢＦ．２００５．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７４：４１１−３２）］。ＦＡＡＨは、脂肪酸エタノールアミドおよび１級アミドのみならず、例えば２−アラキドニルグリセロール（２−ＡＧ）などのエステルに対して、加水分解酵素として作用することができる（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；５０：８３−９０；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７；３８８：７７３−７７８；Ｓｕｇｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１５：８９−９７）。
【０１０１】
ＦＡＡＨはＣＮＳ（Ｆｒｅｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１０１７−１０６６）の至る所で、また同様に例えば膵臓、脳、腎臓、骨格筋、胎盤および肝臓で豊富に発現される（Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｍｏｕｓｅ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄ  Ａｍｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，２２３８−２２４２；Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，２００４，ｖｏｌ．１０１，ｎｏ．２９，１０８２１−１０８２６）。
【０１０２】
アナンダミドまたはアラキドニルエタノールアミドは、カンナビノイドタイプ１（ＣＢ１）受容体に対する内在性リガンドとして作用するＮＡＥである（Ｄｅｖａｎｅ  ＷＡ，ｅｔ  ａｌ．１９９２．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５  ８：１９４６−４９）。アナンダミドは、キャリア媒介輸送、続いてのＦＡＡＨによる細胞内加水分解からなる２段階プロセスにより急速に除去される。ＦＡＡＨによるアナンダミドの加水分解は、アラキドン酸とエタノールアミンの形成をもたらす。ＦＡＡＨによるアナンダミドの加水分解に対する触媒メカニズムの現在の仮説は、アナンダミドのアミド部位に対するＦＡＡＨのアミノ酸残基セリン２４１の求核攻撃が関わり、この結果アラキドン酸とエタノールアミンが形成される（Ｄｅｕｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ（ＦＡＡＨ）Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ（２００２）６６（２＆３），２０１−２１０；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１２，１１７９−１１８７；２００５）。
【０１０３】
ＦＡＡＨをコードする遺伝子が欠損している変異マウスは、アナンダミドおよび他の脂肪酸アミドに対する加水分解活性において著しい減少を示し、カンナビノイド受容体での上昇したアナンダミド活性の徴候を示して、低下した痛覚などの観察可能な生理的現象をもたらす（Ｃｒａｖａｔｔ  ＢＦ，ｅｔ  ａｌ．２００１．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８：９３７１−９３７６）。このことは、ＦＡＡＨ酵素の活性を変える治療剤は、体内のアナンダミドおよび他の脂肪酸アミドの作用を増強することができることを示唆している。このような薬剤は、△９−ＴＨＣ（マリファナ中の活性成分）および他の直接作用するカンナビノイドの投与によるカンナビノイド受容体の無差別な活性化によって生じる複数の、しばしば起こる所望でない効果を回避することもまたできる。
【０１０４】
アナンダミド以外の多くの内在性脂肪酸アミドは、ＣＢ１受容体と結合しない。これらの脂質の幾つかのものは、特定の細胞効果および行動的影響を生むことが示されており、ＣＢ１とは異なる受容体システムにインビボで作用する内在的信号伝達脂質の大家族を代表することがある。これらはパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）（Ｃａｌｉｇｎａｎｏ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．１９９８．Ｎａｔｕｒｅ  ３９４：２７７−８  １；Ｊａｇｇａｒ  ＳＩ，ｅｔ  ａｌ．１９９８．Ｐａｉｎ  ７６：１８９−９９；Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ａ，Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ−Ｂａｔｔｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．２００３．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２３：７７６７−７５）、ステアロイルエタノールアミド（ＳＥＡ）（Ｔｅｒｒａｚｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．２００４  ＦＡＳＥＢ  Ｊ：１８：１５８０−８２；Ｍａｃｃａｒｒｏｎｅ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．２００２．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３６６：１３７−４４）、およびオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）（ｄｅＦｏｎｓｅｃａ  ＦＲ，ｅｔ  ａｌ．２００１．Ｎａｔｕｒｅ  ４１４：２０９−１２；Ｆｕ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．２００３．Ｎａｔｕｒｅ  ４２５：９０−９３；Ｆｕ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．２００５．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４８（８）：１  １４７−５３）を含む。ＯＥＡおよびＰＥＡの両方は、ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を活性化することが示されている（Ｆｕ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．２００３．Ｎａｔｕｒｅ  ４２５：９０−９３；Ｇｕｚｍａｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９（２７）：２７８４９−５４；Ｌｏ  Ｖｅｒｍｅ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．２００５．Ｃｅｌｌ  ＭｏＩ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ６２（６）：７０８−１６；Ｌｏ  Ｖｅｒｍｅ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．２００５．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ７７（１４）：１６８５−９８；Ｌｏ  Ｖｅｒｍｅ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．２００５．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６７（１）：１５−９）。これらの作用を通じて、ＯＥＡとＰＥＡは、摂食、代謝、疼痛および炎症（これらに限定されない。）を含む幾つかの生体経路を制御することができる。したがって、ＦＡＡＨ酵素活性を変更する薬剤は、様々な脂肪酸アミドのレベルをインビボで制御することができ、次に、いろいろな標的を通しての治療作用を有する。
【０１０５】
理論にとらわれるものではないが、例えばＯＥＡなどのある脂肪酸アミドは、ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を通して作用し、例えば摂食および脂肪分解を含む多様な生理学的プロセスを制御する。これと一致して、ヒト脂肪組織は、アナンダミドおよび２−アラキドニルグリセロールなどのエンドカンナビノイドと結合し、代謝することが示されている。Ｓｐｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｇｕｓｔ  ２２，２００６，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（出版前論文）；およびＭａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００６），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆Ｍｅｔ．，９１（８）：３１７１−３１８０参照。したがって、インビボでのＦＡＡＨ活性の阻害は、体脂肪、体重、熱量摂取量および肝臓トリグリセライドレベルの減少に結びつく。しかしながら、例えばフィブレートなどのＰＰＡＲ−αを通して作用する他の抗高脂血症剤と異なり、ＦＡＡＨ阻害剤は、発疹、疲労、頭痛、勃起不全、およびより稀ではある、貧血、白血球減少症、血管浮腫および肝炎などの副作用を引き起こさない。例えば、Ｍｕｓｃａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２），Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，９７：１１５−１２１参照。ＦＡＡＨ阻害剤のさらなる治療特性は、アナンダミドのレベルを上昇させる能力により、これらが効果的にうつ病および不安症、肥満などの新陳代謝障害（ＥＭＤ）をしばしば伴う症状を寛解することである。Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００６），Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６３（７）：８２４−８３０参照。ある実施形態において、ＦＡＡＨ阻害化合物は、末梢に制限定されていて、例えばうつ病および不安症などの神経障害には本質的に影響を与え得ない。最後に、カンナビノイド受容体のアゴニズムはまた、動物モデルでのアテローム性動脈硬化症の進行を減少させることを示している。Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｎａｔｕｒｅ，４３４：７８２−７８６；およびＳｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００６），Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．，１７：５１９−５２６参照。したがって、内在性カンナビノイド脂肪酸アミド（例えば、アナンダミド）のレベルを増加させることは、アテローム性動脈硬化症になる危険を効果的に処置または減少させることが期待される。
【０１０６】
多くの脂肪酸アミドは、要求があり次第産生され、ＦＡＡＨによって急速に分解される。その結果、ＦＡＡＨによる加水分解は、末梢組織および体液中と同様に中枢神経系中の脂肪酸アミドのレベルの制御における本質的な段階のうちの１つであると考えられる。脂肪酸アミドの広く列挙された生物学的作用と組み合わされたＦＡＡＨの広範囲な分布（エンドカンナビノイドおよび非エンドカンナビノイドのメカニズムの両方）は、ＦＡＡＨの阻害が多くの組織および体液中で脂肪酸アミドの変更されたレベルをもたらし、多くの様々な病状を治療するのに有用であり得ることを示唆している。ＦＡＡＨ阻害剤は、内在性脂肪酸アミドのレベルを増加させる。ＦＡＡＨ阻害剤は、エンドカンナビノイドの分解をブロックし、これらの内在性物質の組織レベルを増加させる。ＦＡＡＨ阻害剤は、この点に関して、内在性カンナビノイドおよびまたはＦＡＡＨ酵素によって代謝された任意の他の基質が関わる病理の予防および処置に使用することができる。
【０１０７】
ＦＡＡＨの阻害は、アナンダミドおよび他の脂肪酸アミドのレベルの増加に結びつくと予想される。脂肪酸アミドのこの増加は、侵害受容閾値の増加に結びつく可能性がある。したがって、１つの実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は疼痛治療に有用である。このような阻害剤は、また、脂肪酸アミドまたはカンナビノイド受容体の調節物質を用いて治療することのできる、例えば不安症、摂食障害、代謝異常、心疾患および炎症などの他の病気の治療に役立つかもしれない。
【０１０８】
様々な脂肪酸エタノールアミドは、重要で多様な生理機能を有する。この結果、ＦＡＡＨ酵素活性を選択的に阻害する阻害剤分子は、ＦＡＡＨ基質の細胞内および細胞外濃度について相当する選択的な調製を可能とする。生物学的に相容性であるＦＡＡＨ阻害剤は、ＦＡＡＨ酵素阻害剤が所望される任意の臨床適応症に対する治療剤として調合する場合、有効な医薬化合物となり得る。ある実施形態において、末梢組織でのＦＡＡＨ活性が優先的に阻害され得る。ある実施形態において、血液脳関門を実質的に通過するＦＡＡＨ阻害剤は、末梢組織でのＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するために使用することができる。ある実施形態において、優先的に末梢組織でのＦＡＡＨ活性を阻害するＦＡＡＨ阻害剤は、中枢神経系中でのＦＡＡＨ阻害の影響を最小化することができる。ある実施形態において、末梢組織中でのＦＡＡＨ活性を阻害し、および中枢神経系でのＦＡＡＨ阻害の影響を最小化することが好ましい。
【０１０９】
ＦＡＡＨ酵素活性の阻害から恩恵を受ける疾病、障害、徴候および／または症状は、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、うつ病、アルコール中毒、依存症、自殺、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳卒中、嘔吐、流産、初期胚移植、エンドトキシンショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、癌、外傷性頭部損傷、緑内障および骨セメント移植症候群を含む。
【０１１０】
ＦＡＡＨ活性の阻害から恩恵を受ける他の疾病、障害、徴候および／または症状は、例えば、多発性硬化症、網膜炎、筋萎縮性側索硬化症、免疫不全ウイルス誘発脳炎、注意欠陥多動性障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、疼痛を伴う出血性膀胱炎疼痛、肥満、高脂血症、代謝異常、摂食および絶食、食欲変化、ストレス、記憶、老化、高血圧症、敗血症ショック、心原性ショック、腸の炎症および運動、過敏性大腸症候群、大腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝虚血、心筋梗塞、脳興奮毒性、発作、熱性痙攣、神経毒性、神経障害、睡眠、睡眠誘導、睡眠持続、不眠症および炎症性疾患を含む。
【０１１１】
ＦＡＡＨ活性の阻害から恩恵を受ける神経的および精神的な疾病は、例えば、疼痛、うつ病、不安症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害、ストレス、腹圧性尿失禁、注意欠陥多動性障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋痙縮、てんかん、ジスキネジア、発作障害、時差ぼけおよび不眠症を含む。
【０１１２】
ＦＡＡＨ阻害剤は、また、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾病、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症などの様々な代謝性の徴候、疾病、障害および／または症状の治療に使用することができるが、これらに限定されない。
【０１１３】
ＦＡＡＨ阻害剤は、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、末梢神経性疼痛、中枢性疼痛、遮断性疼痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容体刺激、幻肢痛および移植急性疼痛などで特徴づけられる多様な痛みの徴候、疾病、障害および／または症状の治療に有用だが、これらに限定されない。
【０１１４】
ＦＡＡＨ活性の阻害は、また、炎症に関する様々な症状の治療に使用することができる。こうした症状には、関節炎（例えば関節リウマチ、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風性関節炎、およびａｏｌｙｍｙａｌｇｉａリューマチなど）、臓器特異的炎症性疾病（例えば甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患など）、喘息、他の自己免疫疾患（例えば多発性硬化症など）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎および心疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
ある場合には、ＦＡＡＨ阻害剤は、神経変性の予防に、または神経保護に有用である。
【０１１６】
さらに、ＦＡＡＨ活性が減少しているまたはない場合は、この基質の１つとしてアナンダミドがＣＯＸ−２の基質として作用し、ＣＯＸ−２はアナンダミドをプロスタミド類に変換することが示されている（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．２００４；４５：７５７）。あるプロスタミド類の濃度が、ＦＡＡＨ阻害剤の存在下、上昇し得る。あるプロスタミド類は、低下した眼内圧および高眼圧に関係している。したがって、１つの実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は緑内障を治療するのに有用であり得る。
【０１１７】
ある実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、ＥＭＤの危険を処置または減少させるために使用することができ、これは肥満、食欲異常、体量超過、セルライト、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、高血糖、脂質異常症、脂肪性肝炎、肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、症候群Ｘ、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症、拒食症、過食症、神経性食欲不振症、高脂血症、高トリグリセライド血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、炎症性の障害または症状、アルツハイマー病、クローン病、血管炎症、炎症性腸障害、関節リウマチ、喘息、血栓症または悪液質を含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
他の実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、インスリン抵抗性症候群およびＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病などの一次本態性糖尿病および二次非本態性糖尿病の両方の糖尿病の危険を処置または減少するために使用することができる。治療上有効量のインビボＦＡＡＨ阻害剤を含有する組成物を投与することにより、糖尿病の症状の重症度またはアテローム性動脈硬化症、高血圧症、高脂血症、肝脂肪症、腎症、神経症、網膜症、足の潰瘍形成または白内障などの糖尿病の症状を進行させる危険を低下させる。
【０１１９】
別の実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、食物乱用行動、特に超過体重（例えば過食症、砂糖または脂肪に対する食欲および非インスリン依存性糖尿病）を引き起こしがちな行動を処置するために使用することができる。
【０１２０】
ある実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、ＥＭＤに苦しむ対象を治療するために使用することができ、またうつ病または不安症に苦しむ対象を治療するために使用することができる。好ましくは、対象はＦＡＡＨ阻害剤組成物の投与に先立って、うつ病または精神的疾患に罹患しているとして診断される。したがって、ＥＭＤおよびうつ病または不安症の両方に対して治療上有効なＦＡＡＨ阻害剤の用量が、対象に投与される。ＦＡＡＨ阻害剤による不安症およびうつ病の治療方法は、例えば米国特許出願番号１０／６８１，８５８および６０／７５５，０３５に記載されている。
【０１２１】
好ましくは、治療される対象はヒトである。しかしながら、この方法はまた、ヒト以外の哺乳動物を処置するために使用されることもできる。例えば、米国特許第６，９４６，４９１号に記述されたものなどのＥＭＤの動物モデルは、特に有用である。
【０１２２】
前述の症状の各々に対する徴候、診断試験および予後試験は、当分野で公知である。例えば「Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｃ）」，１６ｔｈ  ｅｄ．，２００４，Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃ．，および「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（Ｃ）」，４ｔｈ  ｅｄ．，１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎを参照されたい。
【０１２３】
ＦＡＡＨ阻害剤組成物は、また、必ずしも医学的考察からではなく、美容のために体重を減少させることを所望の個体の体重を減らすために使用することができる。
【０１２４】
ＦＡＡＨ阻害剤組成物は、循環系のコレステロール値を低下させるための薬物（例えばスタチン類、ナイアシン、フィブリン酸誘導体、または胆汁酸結合樹脂）と併用して投与することができる。ＦＡＡＨ阻害剤組成物は、また、体重減少薬、例えばオルリスタット、またはジエチルプロピオン、マジンドール、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミンまたはシブトラミンなどの食欲阻害薬と併用して使用することもできる。
【０１２５】
ここに記述された方法は、また、対象に運動療法を提供することができ、またはカロリー制限食（例えば、トリグリセライド制限食）を提供することができる。
【０１２６】
アルキルカルバミン酸およびアルキルチオカルバミン酸のエステルは、選択的なＦＡＡＨ阻害剤としての見込みがあることが示された（Ｋａｔｈｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００３，９：７６−８１）。例えばシクロヘキシルカルバミン酸３’−カルバモイルビフェニル−３−イルエステル（５’−カルバモイルビフェニル−３−イル−シクロヘキシルカルバメート、ＵＣＭ５９７、ＵＲＢ５９７、およびＫＤＳ−４１０３（ＵＲＢ−５９７）としても知られている。）などの一連のアルキルカルバミン酸アリールエステルは、ＦＡＡＨ活性の強い選択的阻害剤であることが示されている。例えばシクロヘキシルカルバミン酸３’−カルバモイルビフェニル−３−イルエステルなどのアルキルカルバミン酸アリールエステルは、ＦＡＡＨ活性の強い選択的阻害剤であることが示されているが、これは選択されたセリン加水分解酵素またはカンナビノイド受容体と有意に相互作用しない（Ｍｏｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７：４９９８−５００８；Ｐｉｏｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＷＯ  ２００４／０３３４２２；参照により組み込まれる。）。
【０１２７】
アルキルカルバミン酸アリールエステルは、恐らくアルキルカルバミン酸アリールエステル化合物のカルバメート部分に対するＦＡＡＨの活性セリン残基（セリン２４１）の求核的攻撃によるＦＡＡＨとの不可逆的相互作用によりＦＡＡＨ活性を阻害する（Ｋａｔｈｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．９，ｎｏ．１，７６−８１，２００３；Ｄｅｕｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ（２００２）６６（２＆３），２０１−２１０；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１２，１１７９−１１８７；２００５．）。アルキルカルバミン酸アリールエステル阻害剤のＦＡＡＨ酵素による代謝は、カルバメート化合物の加水分解をもたらし、アルキルカルバミン酸アリールエステル阻害剤のアリールオキシ部分を放出する。
【０１２８】
アルキルカルバミン酸エステルである化合物、これらを含む組成物およびこれらの使用方法が、ここに提供される。ここに提供される化合物は、以下から選択される構造を有し、およびこれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド類、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物である。
【０１２９】
【化２７】
2009522287.tif 000023
［式中、ＤはＯまたはＮＲ１１であり；各ＸはＣＨまたはＮであり；ＡまたはＢの一方は（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２であり、および他方はＨ，アルキルまたはヘテロアルキルであり、ｎは０、１、２、３または４であり；各Ｒ２はＨまたは場合により置換されたアルキルであり；またはＡおよびＢは一緒になって、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−部分（ｎは１、２、３または４である。）を含む、場合により置換された非芳香族環基を形成し；またはＡおよびＢは、一諸になって少なくとも１つのＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含む、場合により置換されたヘテロ芳香族基を形成し；またはＡおよびＢは、一諸になって場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）およびＣ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択される、場合により置換された基であり、Ｒ１のシクロアルキル環のいずれの炭素も、場合によりＹおよびＺで置換されることができ、各Ｙおよび各Ｚは、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択され、またはＹおよびＺは一緒になって３員、４員、または５員の炭素環基、またはオキソ（＝Ｏ）を形成することができ；Ｒ２およびＲ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルである。］
【０１３０】
さらなる実施形態において、ＡおよびＢは、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｎ＝（ＣＲｑ）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−、Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｓ−から選択される場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；各ｎは独立して１、２、または３であり；および各ＲｑはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ケトアルキル、置換ケトアルキル、ケトヘテロアルキル、置換ケトヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、複素環または置換複素環から独立して選択される場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成する。
【０１３１】
ここに提供されるさらなる化合物は、
【０１３２】
【化２８】
2009522287.tif 000024
［上記式において、
ＤはＯまたはＮＲ１１であり；
Ｒ１は、
【０１３３】
【化２９】
2009522287.tif 000025
（上記式において、
Ｍは結合、場合により置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、場合により置換された４個の原子のヘテロアルキレン、場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレンであり；
ＪはＣＨまたはＮであり；ＫはＣＨまたはＮであり；但し、ＫがＣＨのときは、ＪはＣＨではあり得ず；
各Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（アリール）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、チオフェンイル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インドリル、フルオレニル、カルボゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサオロピリジル、イソオキサオロピリジルまたはチアゾロピリジルから選択される場合により置換された基からなる群から独立して選択され；
各Ｒ’は独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルであり；
各Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、フラニル、フェニル、ベンジル、またはピリジルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；
または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、
【０１３４】
【化３０】
2009522287.tif 000026
【０１３５】
（ｎは１、２、３または４であり；ｍは１、２、３または４である。）を形成し；
各置換基のいずれも、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−ＣＳＮ（Ｒ’）２、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（アルキルまたは置換アルキル）−ＳＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）２および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される。］
から選択される構造を有し、および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物である。
【０１３６】
ある実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物は、構造
【０１３７】
【化３１】
2009522287.tif 000027
を有する。
【０１３８】
ここに記述されるさらなる化合物は、
【０１３９】
【化３２】
2009522287.tif 000028
［上記式において、
ＤはＯまたはＮＲ１１であり；
Ｒ１は、
【０１４０】
【化３３】
2009522287.tif 000029
（上記式において、Ｍは結合、場合により置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、場合により置換された４個の原子のヘテロアルキレン、場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレンであり；
ＪはＣＨまたはＮであり；ＫはＣＨまたはＮであり；但し、ＫがＣＨのときは、ＪはＣＨではあり得ず；
各Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（アリール）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、チオフェンイル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インドリル、フルオレニル、カルボゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサオロピリジル、イソオキサオロピリジルまたはチアゾロピリジルから選択される場合により置換された基からなる群から独立して選択され；
各Ｒ’は独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルであり；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、フラニル、フェニル、ベンジル、またはピリジルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２は一緒になって、
【０１４１】
【化３４】
2009522287.tif 000030
（ｎは１、２、３または４であり；ｍは１、２、３または４である。）を形成し；
ＡおよびＢは一緒になって、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−部分（ｑは１、２、３または４である。）を含む場合により置換された非芳香族環基を形成し；
またはＡおよびＢは一緒になって、場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；
またはＡおよびＢは一緒になって、少なくとも１個のＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含有する、場合により置換された芳香族環もしくは非芳香族環基を形成し；
またはＡまたはＢの一方は−Ｌ−Ｇでありおよび他方はＨおよび場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
またはＡおよびＢは一緒になって、場合により置換された芳香族炭素環基を形成し；
またはＡおよびＢは、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換された複素環基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたケトアルキル、場合により置換されたアミドおよび場合により置換されたケトヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｌは結合、またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ６ケトアルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｏ（Ｏ）ＣＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−、および−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−から選択される場合により置換された基であり；
Ｇは、テトラゾリル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−フェニル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲｌ０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＣ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＣＨＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｃ（＝ＣＨＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ）ｘＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−ＮＲ９Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ、−ＮＲ９Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｙＯＨ；−ＯＳ（Ｏ）ｙＯＨ；−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｙＯＨであり；
各Ｒ８は、独立して置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は、独立してＨ、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０はＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され；
ｊは０、１、２、３または４であり；ｘは１、２または３であり；ｙは０、１または２であり；
各置換基のいずれも、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−ＣＳＮ（Ｒ’）２、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（アルキルまたは置換アルキル）−ＳＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）２、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される。］
であり、および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物である。
【０１４２】
さらなる実施形態において、ＡおよびＢは、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｎ＝（ＣＲｑ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−、Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｓ−から選択される、場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成する（各ｎは独立して１、２または３であり；および各ＲｑはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ケトアルキル、置換ケトアルキル、ケトヘテロアルキル、置換ケトヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、複素環または置換複素環から選択される。）。
【０１４３】
ここに記載されたさらなる化合物は、２００５年１２月２９日に出願された米国仮特許出願番号６０／７５５，０３５（これは参照によりここに組み込まれる。）に開示された式（１）、式（２）、式（３）、式（４）、式（５）、式（６）、式（７）、式（８）、式（９）、式（１０）、式（１１）、式（１２）、式（１３）、式（１４）、式（１５）、式（１６）、式（１７）、式（１８）、式（１９）、式（２０）、式（２１）、式（２２）、式（２３）、式（２４）、式（２５）、式（２６）、式（２７）、式（２８）または式（２９）の構造を有する。但し、Ｒ１基は、
【０１４４】
【化３５】
2009522287.tif 000031
［上記式において、Ｍは結合、場合により置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、場合により置換された４個の原子のヘテロアルキレン、場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレンであり；
ＪはＣＨまたはＮであり；ＫはＣＨまたはＮであり；但し、ＫがＣＨのときは、ＪはＣＨではあり得ず；
各Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（アリール）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、チオフェンイル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インドリル、フルオレニル、カルボゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサオロピリジル、イソオキサオロピリジルまたはチアゾロピリジルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ’は独立してＨ、アルキル、または置換アルキルであり；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、フラニル、フェニル、ベンジル、またはピリジルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；
または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、
【０１４５】
【化３６】
2009522287.tif 000032
（ｎは１、２、３、または４であり；ｍは１、２、３、または４である。）を形成し；
各置換基のいずれも、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−ＣＳＮ（Ｒ’）２、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（アルキルまたは置換アルキル）−ＳＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）２および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される。］からなる群から選択される構造を有する。
【０１４６】
幾つかの化学用語
特に他に定義がない限り、ここに使用される技術的および科学的用語はすべて、請求された主題が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。ここの開示を通して参照される全ての特許、特許出願、刊行物は、特に断りのない限り、この全体が参照により組み込まれる。ここの用語に対して、複数の定義がある場合には、この段落における用語が優勢である。ＵＲＬまたは他のこのような識別子もしくはアドレスが参照される場合、このような識別子は変わり得るし、インターネットでの特定情報は移り変わりするが、等価な情報はインターネット検索により見つけることができることが理解される。これらへの参照は、このような情報の有効性および公の普及を証明している。
【０１４７】
先の一般的な記述および以下の詳細な記述は、例示的であり、説明のためだけのものであり、請求されたいかなる主題をも限定するものではないことを理解すべきである。本出願では、単数形の使用は、他に特に断りのない限り、複数形を含む。明細書および特許請求の範囲で使用されているように、単数形、「１つの（ａ、ａｎ）」および「この（ｔｈｅ）」は、文脈で特に明確に記述されていなければ、複数形の指示対象を含むことに注意しなければならない。本出願では、「または（ｏｒ）」の使用は、他に記載のない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形式と同様に、非限定的である。
【０１４８】
ここに使用される段落の標題は、編成上の目的のためだけのものであり、記述された主題を制限するものとして解釈してはならない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアルおよび論文を含む、本出願中に引用された文献、または文献の一部はすべて、参照により任意の目的のためにこれらの全体が明示的にここに組み込まれる。
【０１４９】
標準的化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４TH  ＥＤ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ  Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを始めとする参考資料に見ることができる。特に他に断りのない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術および薬理学の従来方法が、当分野の技術内で使用される。特定の定義がされていない場合は、ここに記載された分析化学、合成有機化学ならびに医化学および薬化学に関連して使用される命名法および研究所の手順および技術は、当分野で公知である。標準的な技術が、化学合成、化学分析、製剤、処方および送達および患者の治療に使用することができる。標準的な技術が、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成および組織培養および形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用することができる。反応および精製技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを使用して、または当分野で一般に行われているように、またはここに記載されたようにして実施することができる。前記した技術および手順は、当分野で周知の従来の方法で、およびここ全般にわたって引用され、議論された様々な一般的なおよびより特定の引例に記載されたようにして一般的に行うことができる。
【０１５０】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルはここに定義されるものである。
【０１５１】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、「飽和アルキル」基であり得、これはいかなるアルケンまたはアルキン部分も含有しないことを意味する。アルキル部分は、また「不飽和アルキル」部分であってもよく、少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含有することを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する基を指し、および「アルキン」部分は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する基を指す。アルキル部分は、飽和または不飽和であって、分枝状、直鎖状または環状であってよい。構造によって、アルキル基はモノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルキレン基）であることができる。
【０１５２】
ここに使用されるように、Ｃ１−ＣｘはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、・・・Ｃ１−Ｃｘを含む。
【０１５３】
「アルキル」部分は、１から１０個の炭素原子（これがここに出現する場合は常に、「１から１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「１から１０の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など１０個以下の炭素原子を有することができることを意味し、この定義は数値範囲が指定されていない場合の「アルキル」という用語の存在をカバーもする。）を有することができる。ここに記載された化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または同様の指示として指定することができる。例示のみとして、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖に１から４個の炭素原子があり、即ちアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルの中から選択される。したがって、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキルを含む。アルキル基は、置換されることができるしまたは非置換であることができる。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに決して限定されることはない。
【０１５４】
ここに使用されるように、用語「非環状アルキル」は、環状でないアルキル（即ち、少なくとも１つの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖）を指す。非環状アルキルは、完全に飽和されることができるまたは非環状のアルケンおよび／またはアルキンを含有することができる。非環状アルキルは、場合により置換されることができる。
【０１５５】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指す（ｘおよびｙは、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の中から選択される。）。ｘが２の場合、アルキル基は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合により環系を形成することができる。
【０１５６】
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が芳香族基の一部でない二重結合を形成するアルキル基の種類を指す。即ち、アルケニル基は、−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−Ｒの原子で始まり、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、Ｒは同一であってもまたは異なっていてもよい。アルケニル基の非限定的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含む。アルケニル部分は分枝状、直鎖状または環状（この場合、「シクロアルケニル」基としても知られる。）であり得る。構造によってはアルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルケニレン基）となり得る。アルケニル基は、場合により置換されることができる。
【０１５７】
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成するアルキル基の種類を指す。即ち、アルキニル基は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒの原子で始まり、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指し、同一であってもまたは異なっていてもよい。アルキニル基の非限定的な例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、および−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３を含む。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝状、直鎖状または環状であり得る。構造によっては、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、アルキニレン基）となり得る。アルキニル基は、場合により置換されることができる。
【０１５８】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学的部分であり、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリール（環炭素によって結合している。）およびヘテロ脂環族（環炭素によって結合している。）から選択される。「アミド」部分は、アミノ酸またはペプチド分子およびここに記載された化合物との間に結合を形成してもよく、これによりプロドラッグを形成する。ここに記載された化合物上の任意のアミンまたはカルボキシル側鎖は、アミド化することができる。このようなアミドを作る手順および特定の基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９などの参考資料で容易に見ることができ、この参考資料は参照によりこの全体がここに組み込まれる。
【０１５９】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含有する非局在化π電子系を有する平面的な環を指し、ｎは整数である。芳香族環は、５個、６個、７個、８個、９個または１０個以上の原子によって形成することができる。芳香族は、場合により置換されることができる。用語「芳香族」は、炭素環アリール（例えばフェニル）および複素環アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族環」）基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式基または縮合環の多環式基（即ち、炭素原子の隣接した対を共有する環）を含む。
【０１６０】
ここに使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。アリール環は、５個、６個、７個、８個、９個または１０個以上の炭素原子によって形成することができる。アリール基は、場合により置換されることができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニルおよびインデニルを含むが、これらに限定されない。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。
【０１６１】
「アリールオキシ」基は、（アリール）Ｏ−基を指し、アリールはここに定義されるものである。
【０１６２】
用語「結合」または「単結合」は、２つの原子間、または結合により連結された原子がより大きなサブ構造の一部であると考えられるとき、２つの部分間の化学結合を指す。
【０１６３】
用語「炭素環」は、１個以上の共有結合閉環構造を含有し、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である化合物を指す。したがって、このようにこの用語は、炭素環を環の骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している複素環とは区別する。
【０１６４】
用語「シクロアルキル」は、単に炭素と水素のみを含有する単環式または多環式の基を指し、飽和していても、部分的に不飽和または完全に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、３から１０個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の具体例は、以下の部分
【０１６５】
【化３７】
2009522287.tif 000033
などを含む。構造によっては、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（例えばシクロアルキレン基）となり得る。
【０１６６】
ここに使用されるように、用語「炭素環」は、環を指し、環を形成する原子の各々は炭素原子である。炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個以上の原子によって形成することができる。炭素環は、場合により置換されることができる。
【０１６７】
用語「エステル」は、式−ＣＯＯＲの化学部分を指し、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している。）およびヘテロ脂環族（環炭素を介して結合している。）から選択される。ここに記載された化合物上の任意のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化されることができる。このようなエステルを作る手順および特定の基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９などの参考資料中に容易に見ることができ、この参考資料は参照によりこの全体がここに組み込まれる。
【０１６８】
用語「ハロ」または互換的に「ハロゲン」もしくは「ハライド」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０１６９】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含み、少なくとも１つの水素がハロゲン原子で置換されている。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されている一定の実施形態において、ハロゲン原子は全て互いに同じである。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されている一定の実施形態において、ハロゲン原子は全てが互いに同じではない。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、ハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含み、ハロはフッ素である。一定の実施形態において、ハロアルキルは、場合により置換されている。
【０１７０】
ここに使用されるように、用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、場合により置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含み、１個以上の骨格鎖の原子が、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンまたはこれらの組み合わせから選択される。
【０１７１】
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、通常酸素、硫黄、窒素、ケイ素およびリンから独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２個以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、２個以上のヘテロ原子は、すべて互いに同じであるまたは２個以上のヘテロ原子のうちの幾つかまたは全てがそれぞれ他の原子とは異なることができる。
【０１７２】
ここに使用されるように、用語「環」は、任意の共有結合閉環構造を指す。環は、例えば、炭素環（例えばアリールおよびシクロアルキル）、複素環（例えばヘテロアリールおよび非芳香族複素環）、芳香族（例えばアリールおよびヘテロアリール）および非芳香族（例えばシクロアルキルおよび非芳香族複素環）を含む。環は、場合により置換されることができる。環は環系の一部を形成することができる。
【０１７３】
ここに使用されるように、用語「環系」は２個以上の環が縮合された２個以上の環を指す。用語「縮合された」は、２個以上の環が１個以上の結合を共有している構造を指す。
【０１７４】
用語「ヘテロアリール」または互換的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ−含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリ−ル基は、縮合されていてもよくまたは縮合されていなくてもよい。ヘテロアリール基の具体例は、以下の部分
【０１７５】
【化３８】
2009522287.tif 000034
などを含む。構造によっては、ヘテロアリール基はモノラジカルまたはジラジカル（即ち、ヘテロアリーレン基）となり得る。
【０１７６】
ここに使用されるように、用語「非芳香族複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロ脂環族」は、環を形成する１個以上の原子がヘテロ原子である非芳香族環を指す。「非芳香族複素環」または「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。これらの基は、アリールまたはヘテロアリールと縮合してもよい。ヘテロシクロアルキル環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個以上の原子で形成することができる。ヘテロシクロアルキル環は、場合により置換されることができる。一定の実施形態において、非芳香族複素環は、例えばオキソ含有基およびチオ含有基などの１個以上のカルボニル基またはチオカルボニル基を含有する。ヘテロシクロアルキルの例としては、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ダイオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ダイオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジンおよび１，３−オキサチオランなどが挙げられるが、これらに限定されない。非芳香族複素環とも称されるヘテロシクロアルキル基の具体例としては、
【０１７７】
【化３９】
2009522287.tif 000035
などが挙げられる。用語「ヘテロ脂環族」は、また、炭水化物の全ての環状形態を含み、非限定的に単糖類、２糖類およびオリゴ糖類を含む。
【０１７８】
用語「複素環」は、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される１から４個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族およびヘテロ脂環族基を指し、各複素環基は、４から１０個の原子をこの環系に有するが、但し該基の環は２個の隣接したＯまたはＳ原子を含有しない。ここには、複素環中の炭素原子の数が示される場合（例えばＣ１−Ｃ６複素環）は常に、少なくとも１個の他の原子（ヘテロ原子）は、環の中に存在しなければならない。「Ｃ１−Ｃ６複素環」などの指示は、環内の炭素原子の数のみを指し、環内の原子の総数を指すものではない。複素環は、環内にさらにヘテロ原子を有することができることが理解される。「４員から６員の複素環」のような名称は、環内に含有される原子の総数を指す（即ち、４員、５員または６員の環は、少なくとも１個の原子は炭素原子であり、少なくとも１個の原子は、ヘテロ原子であり、および残りの２から４個の原子は、炭素原子かヘテロ原子のいずれかである。）。２個以上のヘテロ原子を有する複素環では、これらの２個以上のヘテロ原子は、互いに同一でありまたは異なることができる。複素環は、場合により、置換されることができる。複素環への結合は、ヘテロ原子において、または炭素原子を介してであってよい。非芳香族複素環基は、この環系にわずか４個の原子を有する基を含むが、芳香族複素環基は、この環系に少なくとも５個の原子を有しなければならない。複素環基はベンゾ縮合環系を含む。４員複素環基の１例はアゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員複素環基の１例はチアゾリルである。６員複素環基の１例はピリジルであり、１０員複素環基の１例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられる。芳香族複素環基の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。前述の基は、上にリストされた基に由来するものとして、可能な位置でＣ−結合またはＮ−結合されてもよい。例えば、ピロールに由来する基としては、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）が挙げられる。さらに、イミダゾールに由来する基としては、イミダゾール−１−イル、もしくはイミダゾール−３−イル（両方共Ｎ−結合）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イル（すべてＣ−結合）であってよい。複素環基は、ベンゾ縮合環系および１個または２個のオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系、例えばピロリジン−２−オンなどが挙げられる。構造によって、複素環基は、モノラジカルまたはジラジカル（即ち、ヘテロシクレン基）であり得る。
【０１７９】
用語「員環」は、任意の環状構造も包含することができる。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数の表示を意味する。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピランおよびチオピランは６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フランおよびチオフェンは５員環である。
【０１８０】
「イソシアナート」基は、−ＮＣＯ基を指す。
【０１８１】
「イソチオシアナート」基は、−ＮＣＳ基を指す。
【０１８２】
用語「ケトアルキル」基は、オキソ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１８３】
用語「ヘテロケトアルキル」基は、炭素原子のうちの１つがオキソ基で置換されたヘテロアルキル基を指す。
【０１８４】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれた、または付加された化学物質としばしば認識される。
【０１８５】
用語「ポリシクロアルキル」は、２環性または３環性の炭化水素の環構造を含むアルキル基を指し、架橋シクロアルキル環、スピロシクロアルキル環または縮合シクロアルキル環を含む。例としては、ノルボルニル基、アダマンチル基、ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル基（ｘ、ｙおよびｚのそれぞれは、独立して１、２、３または４である。）または３環性アルキル基が挙げられる。
【０１８６】
「スルフィニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒを指す。
【０１８７】
「スルホニル基」基は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒを指す。
【０１８８】
「チオアルコキシ」基は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【０１８９】
ここに使用されるように、用語「Ｏ−カルボキシ」は、式ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−の基を指す。
【０１９０】
ここに使用されるように、用語「Ｃ−カルボキシ」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を指す。
【０１９１】
ここに使用されるように、用語「アセチル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３の基を指す。
【０１９２】
ここに使用されるように、用語「トリハロメタンスルホニル」は、式Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−（Ｘはハロゲンである。）の基を指す。
【０１９３】
ここに使用されるように、用語「シアノ」は、式−ＣＮの基を指す。
【０１９４】
ここに使用されるように、用語「Ｓ−スルホンアミド」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２−の基を指す。
【０１９５】
ここに使用されるように、用語「Ｎ−スルホンアミド」は、式ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−基を指す。
【０１９６】
ここに使用されるように、用語「Ｏ−カルバミル」は、式−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２−の基を指す。
【０１９７】
ここに使用されるように、用語「Ｎ−カルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
【０１９８】
ここに使用されるように、用語「Ｏチオカルバミル」は、式−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２−の基を指す。
【０１９９】
ここに使用されるように、用語「Ｎチオカルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−の基を指す。
【０２００】
ここに使用されるように、用語「Ｃ−アミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
【０２０１】
ここに使用されるように、用語「Ｎ−アミド」は、式ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
【０２０２】
ここに使用されるように、単独で数の指示なしで現われる置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）および非芳香族複素環（環炭素を介して結合）から選択される置換基を指す。
【０２０３】
用語「場合により置換された」または「置換された」は、参照された基がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリ−ル、ヘテロ脂環族、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリルおよびアミノ（モノ−およびジ−置換アミノ基を含む。）ならびにこれらの保護された誘導体からそれぞれ独立して選択される１個以上のさらなる基で置換されてもよい。例示すると、任意の置換基は、Ｌ５Ｒ５（各Ｌ５は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル）、または−（置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）から独立して選択され；および各Ｒ５はＨ、（置換もしくは非置換の低級アルキル）、（置換もしくは非置換の低級シクロアルキル）、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルから独立して選択される。）であってもよい。上記置換基の保護された誘導体を形成する保護基は、当業者に知られており、上記したＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓなどの参考資料に見ることができる。
【０２０４】
ここに示された化合物は、１個以上の立体中心を有することができ、各中心はＲ配置またはＳ配置で存在し得る。ここに示された化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーの形態のみならず、これらの適切な混合物をも含む。立体異性体は、所望により、例えばキラルクロマトグラフィカラムよって立体異性体を分離するなどの当分野で公知の方法で得ることができる。
【０２０５】
ここに記載された方法および製剤は、ここに記載された化合物のＮ−オキシド、結晶形態（多形としても知られる）、または医薬的に許容される塩のみならず、同様の種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。ある場合には、化合物は互変異性体として存在し得る。互変異性体はすべて、ここに示された化合物の範囲内に含まれる。さらに、ここに記載された化合物は、溶媒和物でない形態で存在することができるのみならず、水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和物の形態で存在することができる。ここに示される化合物の溶媒和物の形態もまた、ここに開示されていると考えられる。
【０２０６】
明細書の全体にわたって、基およびこの置換基は、安定な部分および化合物を提供するために、当業者によって選択することができる。
【０２０７】
化合物
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の活性を阻害する特定の化合物は、健康上の役割を果たす。特定の実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤化合物は、様々な病気、障害または症状の任意のものを治療するのに有用である。一定の実施形態において、ここに提供される化合物は、選択的なＦＡＡＨ阻害剤化合物である。
【０２０８】
ＦＡＡＨ阻害剤組成物は、米国特許出願番号第１０／６８１，８５８号、６０／７５５，０３５号；米国特許第６，４６２，０５４号、６，９４９，５７４号および６，８９１，０４３号；国際特許出願公開番号ＷＯ０４０２０４３０、ＷＯ０４０６７４９８、ＷＯ０４０９９１７６、ＷＯ０５０３３０６６、ＷＯ０２０８７５６９、ＷＯ０３０６５９８９、ＷＯ９７４９６６７、ＷＯ９９２６５８４、ＷＯ０４０３３６５２およびＷＯ０６０４４６１７；Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００３，７：４６９−４７５；Ｋａｔｈｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．９，ｎｏ．１，ｐｐ７６−８１，２００３；Ｔａｒｚｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２３５２−２３６０；およびＤｒｙｓｄａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１０，２７１９−２７３２に記載されている。
【０２０９】
また、このような化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に活性な代謝物および医薬的に許容されるプロドラッグが、ここには記述される。少なくとも１つのこのような化合物またはこのような化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に活性な代謝物もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０２１０】
ある実施形態において、ここで提供される化合物は、イオン化が可能であり、血液脳関門を実質的に通過しない。ある実施形態において、ここに提供される化合物は、生理的ｐＨでイオン化が可能であり、したがって血液脳関門を通過しにくいカルバメートＦＡＡＨ阻害剤がここに提供される。ある実施形態において、ここに提供される化合物は、生理的ｐＨでイオン化が可能である部位を有する。他の実施形態において、ここに提供される化合物は、生理的ｐＨでイオン化する部分を有する。他の実施形態において、ここに提供される化合物は、生理的ｐＨで電荷を有する。幾つかの他の実施形態において、ここに提供される化合物は、生理的ｐＨでプロトン化される。他の実施形態において、ここに提供される化合物は、生理的ｐＨで脱プロトン化される。このようなＦＡＡＨ阻害剤は、中枢神経系でのＦＡＡＨ阻害により生じる向精神性効果を最小にする、および／または回避することが望まれる場合に特に有用である。
【０２１１】
ある実施形態において、ここに提供される化合物は、
【０２１２】
【化４０】
2009522287.tif 000036
［上記式において、
ＤはＯまたはＮＲ１１であり；
ＡまたはＢの一方は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２であり、および他方はＨ，アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｎは０、１、２、３、または４であり；
またはＡおよびＢは一緒になって、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−部分を含む場合により置換された非芳香族環基を形成し、ｎは１、２、３または４であり；
またはＡおよびＢは、一諸になって少なくとも１つのＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含む、場合により置換されたヘテロ芳香族基を形成し；
またはＡおよびＢは、一諸になって場合により置換された非芳香族もしくは芳香族の炭素環基を形成し；
またはＡおよびＢは、一諸になって場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；
またはＡおよびＢはＨ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換された複素環基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたケトアルキルおよび場合により置換されたケトヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）およびＣ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択される場合により置換された基であり；
Ｒ１のシクロアルキル環のいずれの炭素も、場合によりＹおよびＺで置換されることができ、各Ｙおよび各Ｚはハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択され、またはＹおよびＺは一緒になって３員、４員または５員の炭素環基またはオキソ（＝Ｏ）を形成することができ；
各Ｒ２およびＲ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルから独立している。］
から選択される構造を有する、およびこれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物である。
【０２１３】
さらなる実施形態において、ＡおよびＢは、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｎ＝（ＣＲｑ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−、Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｓ−から選択される、場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；各ｎは独立して１、２、または３であり；および、各ＲｑはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ケトアルキル、置換ケトアルキル、ケトヘテロアルキル、置換ケトヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、複素環または置換複素環から独立して選択される。
【０２１４】
ある実施形態において、ここに提供される化合物は、式（ＩＩ）
【０２１５】
【化４１】
2009522287.tif 000037
［式中、
ＤはＯまたはＮＲ１１であり；
Ｒ１は、
【０２１６】
【化４２】
2009522287.tif 000038
（式中、Ｍは結合、場合により置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、場合により置換された４個の原子のヘテロアルキレン、場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレンであり；
ＪはＣＨまたはＮであり；ＫはＣＨまたはＮであり；但し、ＫがＣＨのときは、ＪはＣＨではあり得ず；
各Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（アリール）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、チオフェンイル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インドリル、フルオレニル、カルボゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサオロピリジル、イソオキサオロピリジルまたはチアゾロピリジルから選択される場合により置換された基から成る群から独立して選択され；
各Ｒ’は独立してＨ、アルキル、または置換アルキルであり；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、フラニル、フェニル、ベンジル、またはピリジルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；
または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、
【０２１７】
【化４３】
2009522287.tif 000039
【０２１８】
（ｎは１、２、３または４であり；ｍは１、２、３または４である。）を形成し；
ＡおよびＢは一緒になって、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−部分を含む場合により置換された非芳香族環基を形成し、ｑは１、２、３、または４であり；
またはＡおよびＢは一緒になって、場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；
またはＡおよびＢは一緒になって、少なくとも１個のＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含む場合により置換された芳香族環もしくは非芳香族環基を形成し；
またはＡまたはＢの一方は−Ｌ−Ｇであり、および他方はＨおよび場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
またはＡおよびＢは一緒になって、場合により置換された芳香族炭素環基を形成し；
またはＡおよびＢはＨ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換された複素環基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたケトアルキル、場合により置換されたアミドおよび場合により置換されたケトヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｌは結合、またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ１−Ｃ６ケトアルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｏ（Ｏ）ＣＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−、−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−および−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｊ−から選択される場合により置換された基であり；
Ｇは、テトラゾリル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−フェニル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲｌ０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＣ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝ＣＨＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｃ（＝ＣＨＲ１０）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ）ｘＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−ＮＲ９Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ、−ＮＲ９Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ８ＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｙＯＨ；−ＯＳ（Ｏ）ｙＯＨ；−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｙＯＨであり；
各Ｒ８は、独立して置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は、独立してＨ、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０はＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され；
ｊは０、１、２、３または４であり；ｘは１、２または３であり；ｙは０、１または２であり；
各置換基のいずれも、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−ＣＳＮ（Ｒ’）２、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（アルキルまたは置換アルキル）−ＳＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）２および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される。］の構造を有する、および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、または医薬的に許容される溶媒和物である。
【０２１９】
さらなる実施形態において、ＡおよびＢは、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｎ＝（ＣＲｑ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−、Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｓ−から選択される、場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；各ｎは独立して１、２、または３であり；および、各ＲｑはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ケトアルキル、置換ケトアルキル、ケトヘテロアルキル、置換ケトヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、複素環または置換複素環から独立して選択される。
【０２２０】
ある実施形態において、ここに提供される化合物は、式（ＩＩａ）：
【０２２１】
【化４４】
2009522287.tif 000040
の構造を有する。
【０２２２】
他の実施形態において、ここに提供される化合物は、式（ＩＩｂ）：
【０２２３】
【化４５】
2009522287.tif 000041
の構造を有する。
【０２２４】
ある実施形態において、ここに提供される化合物は、式（ＩＩｃ）：
【０２２５】
【化４６】
2009522287.tif 000042
の構造を有する。
【０２２６】
別の実施形態において、ここに提供される化合物は、式（ＩＩｄ）：
【０２２７】
【化４７】
2009522287.tif 000043
の構造を有する。
【０２２８】
さらに幾つかの他の実施形態において、ここに提供される化合物は、式（ＩＩｅ）：
【０２２９】
【化４８】
2009522287.tif 000044
を有する。
【０２３０】
ある実施形態において、ＡおよびＢはともにＨである。但し、少なくとも１個のＸが存在し、これはＮである。Ｘが存在する実施形態において、少なくとも１個のＸはＮである。
【０２３１】
ある実施形態において、式（Ｉ）
【０２３２】
【化４９】
2009522287.tif 000045
［上記式において、ＤはＯまたはＮＲ１１であり；ＡまたはＢの一方は（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２であり、および他方はＨ，アルキル、またはヘテロアルキルであり、式中、ｍは０、１、２または３であり；またはＡおよびＢは、一諸になって場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；またはＡおよびＢは、一諸になって場合により置換された少なくとも１つのＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含むヘテロ芳香族基を形成し；またはＡおよびＢは、一諸になって場合により置換された非芳香族もしくは芳香族の炭素環基を形成し；またはＡおよびＢはＨ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換された複素環基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたケトアルキルおよび場合により置換されたケトヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）およびＣ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択される、場合により置換された基であり、Ｒ１のシクロアルキル環のいずれの炭素も、場合によりＹおよびＺで置換されることができ、各Ｙおよび各Ｚはハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択され、またはＹおよびＺは一緒になって３員、４員もしくは５員の炭素環基またはオキソ（＝Ｏ）を形成することができ；各Ｒ２はＨまたは場合により置換されたアルキルから独立して選択され；Ｒ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルである。］の構造のおよび医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物である化合物がここに提供される。
【０２３３】
いずれものおよび全ての実施形態に関して、置換基はリストされた選択肢の部分集合から選択され得る。例えば、ある実施形態において、ＡまたはＢの一方は、Ｃ（Ｏ）−アルキルであり、他方はＨまたはアルキルまたはヘテロアルキルである。ある実施形態において、ＡおよびＢは一緒になって、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−部分を含む、場合により置換された非芳香族環基を形成し、ｎは１、２、３、または４である。他の実施形態において、ＡおよびＢは一緒になって、少なくとも１個のＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含む、場合により置換されたヘテロ芳香族環基を形成する。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）およびＣ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）から選択される場合により置換された基であり、Ｒ１のシクロアルキル環の任意の炭素は、場合によりＹおよびＺで置換されることができ、各Ｙおよび各Ｚはハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択され、またはＹおよびＺは一緒になって３員、４員または５員の炭素環基またはオキソ（＝Ｏ）を形成することができる。一定の実施形態において、Ｒ２はＨまたは場合により置換されたアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１１はＨである。他の実施形態において、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物である。
【０２３４】
さらなる実施形態において、ＡおよびＢは、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ｎ＝（ＣＲｑ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＮＲ２−、−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＲｑＲｑ）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−、Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｑ＝ＣＲｑ−Ｓ−から選択される場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し；各ｎは独立して１、２、または３であり；および各ＲｑはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ケトアルキル、置換ケトアルキル、ケトヘテロアルキル、置換ケトヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、複素環または置換複素環から独立して選択される。
【０２３５】
一定の実施形態において、Ｒ２はＨである。ある実施形態において、ＡまたはＢの一方はＣ（Ｏ）−ＣＨ３であり、および他方はＣＨ３である。
【０２３６】
他の実施形態において、非限定的な例として、３−カルバモイルフェニルシクロヘキシルカルバメート；３−カルバモイルフェニルシクロヘキシルメチルカルバメート；３−アセチルフェニルシクロヘキシルカルバメート；３−アセチルフェニルシクロヘキシルメチルカルバメート；３−アセチルフェニルイソプロピルカルバメート；３−アセチルフェニルイソブチルカルバメート；および３−アセチルフェニルフェネチルカルバメートから選択される。一定の実施形態において、ＡおよびＢは一緒になって、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−部分を含む、場合により置換された非芳香族環基を形成し、ｎは１、２、３または４である。他の実施形態において、ｎが２である。一定の実施形態において、Ｒ２はＨである。他の実施形態において、ＡまたはＢは、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２３７】
ある実施形態において、非限定的な例として、２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−６−イルシクロヘキシルカルバメート；２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−６−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イルシクロヘキシルカルバメート；および２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１−Ｈ−インデン−５−イルシクロヘキシルメチルカルバメートから選択される。
【０２３８】
さらなる実施形態において、ＡおよびＢは一緒になって、少なくとも１個のＮ、ＮＲ２、ＳまたはＯ基を含む、場合により置換されたヘテロ芳香族環基を形成する。ある実施形態において、さらに−（ＣＨ）ｎ−部分を含み、ｎは１、２または３である。別の実施形態において、環内に１個のＮを含む、場合により置換されたヘテロ芳香族基である。
【０２３９】
一定の実施形態において、非限定的な例として、キノリン−７−イルシクロヘキシルカルバメート；キノリン−７−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；キノリン−７−イルシクロヘプチルカルバメート；キノリン−７−イル（フラン−２−イル）メチルカルバメート；キノリン−７−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；キノリン−６−イルシクロヘキシルカルバメート；キノリン−６−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；キノリン−６−イル（フラン−２−イル）メチルカルバメート；イソキノリン−７−イルシクロヘキシルカルバメート；イソキノリン−７−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；イソキノリン−７−イルシクロヘプチルカルバメート；およびこれらの医薬的に許容されるＮ−オキシドから選択される。
【０２４０】
一定の実施形態において、場合により置換されたヘテロ芳香族基は、Ｎ、ＳおよびＯから選択された２個のヘテロ原子を含む。
【０２４１】
一定の実施形態において、非限定的な例として、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルシクロヘキシルカルバメート；２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルシクロヘキシルメチルカルバメート；２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルシクロヘキシルカルバメート；および２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルシクロヘキシルメチルカルバメートの群から選択される。
【０２４２】
ここに提供されるさらなる化合物は、
【０２４３】
【化５０】
2009522287.tif 000046
［上記式において、ＤはＯまたはＮＲ１１であり；
Ｒ１は、
【０２４４】
【化５１】
2009522287.tif 000047
（上記式において、Ｍは結合、場合により置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、場合により置換された４個の原子のヘテロアルキレン、場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレンであり；
ＪはＣＨまたはＮであり；ＫはＣＨまたはＮであり；但し、ＫがＣＨのときは、ＪはＣＨではあり得ず；
各Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（アリール）、Ｃ１−Ｃ６アルキル−（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、チオフェンイル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インドリル、フルオレニル、カルボゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサオロピリジル、イソオキサオロピリジルまたはチアゾロピリジルから選択される場合により置換された基からなる群から独立して選択され；
各Ｒ’は独立してＨ、アルキル、または置換アルキルであり；
各Ｒ５は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ１１はＨまたは場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ベンジルオキシ、フラニル、フェニル、ベンジル、またはピリジルからなる群から選択される。）からなる群から選択され；
または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、
【０２４５】
【化５２】
2009522287.tif 000048
【０２４６】
（ｎは１、２、３または４であり；ｍは１、２、３または４である。）を形成し；
各置換基のいずれも、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ベンジルオキシ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｓ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１、または２）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（アルキルまたは置換アルキル）、−ＣＳＮ（Ｒ’）２、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキルまたは置換アルキル）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）２、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−（アルキルまたは置換アルキル）、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（アルキルまたは置換アルキル）−ＳＲ’、−（アルキルまたは置換アルキル）−Ｓ−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｒ’）＝ＮＲ’−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）２および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される。］から選択される構造を有する；および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、または医薬的に許容される溶媒和物である。
【０２４７】
ある実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物は、下記構造
【０２４８】
【化５３】
2009522287.tif 000049
を有する。
【０２４９】
化合物の調製
ＦＡＡＨ活性を阻害する、ここに提供される化合物は、当業者に公知の標準的な合成技術を使用してまたはここに記載された方法と組み合わせた当分野で公知の方法を使用して合成することができる。さらなる手引きとして、以下の合成方法を利用することができる。
【０２５０】
反応はここに記述された化合物を提供するために直線的な順序で使用されてもよく、またはフラグメントを合成し、ここに記述された方法および／または当分野で公知の方法でこの後このフラグメントを結合させるために使用されてもよい。
【０２５１】
保護基の使用
用語「保護基」は、一部または全ての反応性部分をブロックし、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に参加するのを防ぐ化学的部分を指す。各保護基は、異なる手段で除去可能であることが好ましい。全く異種の反応条件下で開裂される保護基は、異なる除去の必要条件を満たす。保護基は、酸、塩基および水素化分解によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、水素化分解で除去可能なＣｂｚ基や塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下、カルボキシや水酸基の反応性部分を保護するのに使用される。カルボキシル基や水酸基の反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基によって、または酸および塩基の両方に安定であるが、加水分解的に除去可能なカルバメート類でブロックされたアミンの存在下、メチル、エチルおよびアセチル（これらに限定されない。）などの塩基に不安定な基によってブロックすることができる。
【０２５２】
カルボン酸および水酸基の反応性部分は、また、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基でブロックされることができるのに対して、酸と水素結合できるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックすることができる。カルボン酸反応性部分は、ここに例示される単純なエステル誘導体に変換することにより保護することができ、または２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基によってブロックすることができ、これに対して共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメート類によってブロックすることができる。１つの実施形態において、カルボン酸反応性部分および水酸基反応性部分の両方を含有する化合物は、ブロックされた反応性部分の１つを有するが、一方で他の反応性部分はブロックされていない。
【０２５３】
アリル保護基は、酸−保護基および塩基−保護基の存在下において、有用である。この理由は、前者が安定であり、その後、金属またはπ酸触媒によって除去することができるからである。例えば、アリル保護カルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメートまたは塩基に不安定なアセタートアミン保護基の存在下でのＰｄ０触媒反応により脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合し得る樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、この官能基はブロックされ、反応することはできない。一旦、樹脂から放出されると、官能基は反応に利用することができる。
【０２５４】
典型的には、ブロッキング基／保護基は、
【０２５５】
【化５４】
2009522287.tif 000050
から選択することができる。
【０２５６】
他の保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９に記載されており、参照によりここにこの全体が組み込まれる。
【０２５７】
アルキルカルバミン酸エステルの調製法
一定の実施形態において、ここに提供されたＦＡＡＨ阻害剤化合物を製造する方法および使用法がここに提供される。一定の実施形態において、ここに提供される化合物は、以下の合成スキームを使用して合成することができる。化合物は、適切な代替出発原料の使用によって下記に述べられたものと類似した方法論を用いて合成することができる。
【０２５８】
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の活性を阻害する化合物およびこれらの調製プロセスがここに記載される。また、このような化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物および医薬的に許容されるプロドラッグがここに記載される。少なくとも１つのこのような化合物またはこのような化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物または医薬的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０２５９】
ここに開示されたアルキルカルバミン酸エステルは、スキーム１に示された一般的プロセスにより調製される。Ａｒ−ＯＨ（２）は、置換フェノール類およびヒドロキシル部分を含むヘテロアリール類から選択されるヒドロキシ含有化合物を表す。Ｒ１およびＲ２はここに定義されたものである。
【０２６０】
スキーム１．アルキルカルバミン酸エステルの合成
【０２６１】
【化５５】
2009522287.tif 000051
【０２６２】
Ａｒ−ＯＨ（２）を塩基（例えばトリエチルアミンなど）の存在下、有機溶媒（例えばエタノールまたはアセトニトリルなど）中、イソシアナートまたはイソチオシアナート（３）で処理することにより、構造１のアルキルカルバミン酸エステルをが生成される（例えば米国特許第５，１１２，８５９号；ＷＯ２００４／０３３４２２；米国特許出願２００６／００１４８３０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（２１）；４９９８−５００８；Ｔａｒｚｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：２３５２−２３６０（２００３）；Ｋａｔｈｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ９（１）：７６（２００３）参照）。イソシアナート類またはイソチオシアナート類は、商業的に入手可能である。イソシアナート類またはイソチオシアナート類（３）の調製法は、当分野で周知である。例えば、イソシアナート類（３、Ｑ＝Ｏ）は、対応するカルボン酸（即ちＲ１−ＣＯＯＨ）または酸誘導体（例えばＲ１−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）からアジド源（例えばナトリウムアジドまたはジフェニルホスホリルアジド）で処理し、次いでクルチウス転移（例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３，２３，３３５；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９３，３６，１３０５参照）により製造することができる。
【０２６３】
別法として、アルキルカルバミン酸エステル類（１）は、所望の化合物（１）を得るために、Ａｒ−ＯＨ（２）を塩基（例えばトリエチルアミンなど）の存在下、構造（４）（Ｇは４−ニトロフェノキシ、塩素またはイミダゾール−１−イル）のアルキルカルバミン酸誘導体で処理することにより調製することができる。構造（４）の化合物は、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．５４９，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，１９９９に記載されている手順などの当分野で周知の手順を用いて調製することができる。簡潔に述べると、アルキルアミン類（例えばＲ１−ＮＨ２）を、ホスゲンまたはホスゲン均等物（例えばクロロギ酸トリクロロメチルまたはカルボニルジイミダゾールなど）で処理すると構造（４）の化合物が生成される。
【０２６４】
また、アルキル（チオ）カルバミン酸エステルは、スキーム２で概説された方法によって合成することができる。
【０２６５】
スキーム２．アルキル（チオ）カルバミン酸エステルの合成。
【０２６６】
【化５６】
2009522287.tif 000052
【０２６７】
アルキル（チオ）カルバミン酸エステルは、２工程手順によって調製することができる。チオホスゲン、ホスゲンまたはこれの均等物は、まず適切な有機溶媒中、塩基の存在下、Ａｒ−ＯＨ（２）で処理され、次いでＲ１Ｒ２ＮＨなどのアルキルアミンで処理される。反応の順序は逆にすることができる。即ち、チオホスゲン、ホスゲンまたはこれの均等物は、アルキルアミンで処理され、次いでＡｒ−ＯＨ（２）で処理されることができる。チオホスゲンおよびホスゲンの均等物としては、非限定的に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびクロロギ酸トリクロロメチルを含む。
【０２６８】
必要な水酸基含有化合物、即ちＡｒ−ＯＨ（２）は、市販品から購入することができまたは当分野で公知の手順もしくはここに概説した手順を用いて調製することができる。
【０２６９】
ここに記載され反応条件を用いて、ここに開示されたアルキルカルバミン酸エステルは、良好な収率および純度で得られる。ここに開示された方法により調製された化合物は、当分野で公知の従来の手段（例えばろ過、再結晶、クロマトグラフィ、蒸留およびこれらの組み合わせ）で精製される。
【０２７０】
様々な可変基に関して上に述べられた基のいずれもの組み合わせがここでは意図される。
【０２７１】
医薬組成物／製剤
医薬組成物は、活性化合物の医薬的に使用することのできる製剤への加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む１つ以上の生理的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。周知の技術、担体および賦形剤のいずれもが、当分野で適切であるとして、また理解されているものとして使用することができる。ここに記載された医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）に見ることができ、参照によりこの全体がここに組み込まれる。
【０２７２】
ここに記述される化合物および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物が、ここに提供される。さらにここに記述される化合物は、併用療法の場合のように、ここに記述された化合物と他の活性成分とを混合した医薬組成物として投与されることができる。ある実施形態において、医薬組成物は例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調製のための塩類および／または緩衝剤などの他の医学的または薬学的な薬剤、担体、アジュバントなどを含んでよい。さらに、医薬組成物は、他の治療的に価値のある物質を含有することもできる。
【０２７３】
一定の実施形態において、組成物はまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸類、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、およびクエン酸塩／ブドウ糖、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝剤などの１以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を含むこともできる。このような酸、塩基および緩衝剤は、許容される範囲内で組成物のｐＨを維持するために必要な量が含まれる。
【０２７４】
他の実施形態において、組成物はまた、組成物の浸透圧を許容される範囲内にもたらすのに必要な量の１以上の塩類を含むこともできる。このような塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの陽イオンと塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または重亜硫酸塩の陰イオンを有するものを含む。適切な塩類は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを含む。
【０２７５】
ここに使用される用語「医薬の併用」は、複数の活性成分の混合または配合から生じる生成物を意味し、活性成分の固定された、および固定されない併用を含む。用語「固定された併用」は、活性成分、例えばここに記載された化合物および併用剤の両方が単品または単回投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されない併用」は、活性成分、例えばここに記載された化合物および併用剤が、分離した物質として同時に、並行してまたは順番に特定の間隔時間の制限もなく患者に投与されることを意味する。このような投与は、患者の体内で２つの化合物の効果的レベルを提供する。後者はまた、カクテル治療、例えば３以上の活性成分の投与に適用される。
【０２７６】
ここに使用される医薬組成物は、ここに記載された化合物と担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または賦形剤などの他の化学物質との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。ここに提供された治療方法または使用方法を実施する際には、ここに記載された化合物の治療上有効量が、治療すべき疾病、障害または症状を有する哺乳動物に医薬組成物の形態で投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療上有効量は、病気の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力および他の要因に依存して広く変動し得る。化合物は、単独でまたは混合物成分として複数の治療薬剤との併用で使用することができる。
【０２７７】
ここに記載される医薬製剤は、多数の投与経路によって対象に投与することができ、この経路は、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸または経皮的な投与経路を含むがこれらに限定されない。ここに記載される医薬製剤は、水性液体分散液、自己乳化性分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアゾール、固形剤型、パウダー、即時放出型製剤、制御放出型製剤、即溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、時限放出型製剤、延長放出型製剤、脈動放出型製剤、多重微粒子製剤および速放出型と制御放出型との混合製剤を含むが、これらに限定されない。
【０２７８】
ここに記載される化合物を含む医薬組成物は、単なる例示ではあるが、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、粉砕化、乳化、被包化、内包化または圧縮プロセスによる従来の様式で製造され得る。
【０２７９】
医薬組成物は、ここに記載された化合物の少なくとも１つの化合物を有効成分として遊離酸もしくは遊離塩基の形態で、または医薬的に許容される塩の形態で含む。さらに、ここに記載された方法および医薬組成物は、同様の活性タイプを有するこれらの化合物のＮ−オキシド結晶形態（多形としても知られる。）ならびに活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況では、化合物は互変異性体として存在し得る。互変異性体はすべて、ここに示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、ここに記載される化合物は、水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和物でない形態のみならず、溶媒和物の形態で存在することができる。ここに示される化合物の溶媒和物の形態はまた、ここに開示されていると考えられる。
【０２８０】
ある医薬用語
ここに使用される用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、予防的におよび／または治療的に、病気または疾病を軽減、減少または寛解する、余分な徴候を防止する、徴候の根本的代謝原因を寛解または予防する、疾病または症状を阻害する（例えば、疾病または症状の進行を停止すること）、疾病または症状を和らげる、疾病または症状の軽減をもたらす、疾病または症状によって起きる症状を軽減する、または疾病または症状の徴候を止めることを含む。
【０２８１】
製剤、組成物または成分に関して、ここに使用される用語「許容される」は、治療される対象の一般的な健康状態に持続的な有害な影響を及ぼさないことを意味する。
【０２８２】
ここに使用されるように、用語「選択的な阻害剤化合物」は、１以上の標的タンパク質の特定機能／活性を選択的に阻害する化合物を指す。
【０２８３】
ここに使用されるように、用語「選択的に阻害する」は、例えば非標的タンパク質の活性よりも強い効力を有する脂肪酸アミド加水分解酵素の脂肪酸アミド加水分解活性などの、標的タンパク質の特定機能／活性を阻害するための選択的阻害剤化合物の能力を指す。一定の実施形態において、選択的に阻害することは、非標的タンパク質活性に対するよりも少なくとも１０倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、１０００倍またはこれ以上低いＩＣ５０を有する選択的阻害剤で標的タンパク質活性を阻害することを指す。
【０２８４】
ここに使用されるように、特定化合物または医薬組成物の投与による特定の疾病、傷害または症状の徴候の寛解は、該化合物または組成物の投与に起因するまたはこれに伴い得る、永続的か一時的か持続的か一過性かのいずれにせよ、重症度のすべての減少、発病の遅延、進行の遅延または持続の短縮化を指す。
【０２８５】
ここに使用されるように、用語「目標活性」は、選択的なモデュレータによって調節されることができる生物活性を指す。ある例示的な目標活性は、結合親和性、信号伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症または炎症関連プロセスおよび疾病または症状に関連した１以上の徴候の寛解を含むが、これらに限定されない。
【０２８６】
ここに使用されるように、ＩＣ５０は、その応答を測定するアッセイにおける最大応答の５０％阻害を達成するＦＡＡＨ阻害剤などの特定試験化合物の量、濃度または服用量を指す。
【０２８７】
ここに使用されるように、ＥＣ５０は、特定試験化合物によって導入され、誘発され、または高められた特定の応答の最大表示の５０％で用量依存応答を引き起こす特定試験化合物の用量、濃度または量を指す。
【０２８８】
用語「担体」は、ここに使用されるように、細胞または組織内への化合物の取り込みを促進する相対的に非毒性の化合物質または薬剤を指す。
【０２８９】
用語「併用投与」などは、ここに使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含し、同一または異なる投与経路でまたは同一または異なる時間に薬剤が投与される治療法を含むように意図されることを意味する。
【０２９０】
用語「有効量」、または「治療上有効量」は、ここに使用されるように、投与される薬剤または化合物の、治療される疾病または症状の１つ以上の徴候をある程度まで軽減する十分な量を指す。治療の結果は、兆し、徴候または疾病の原因の減少および／または緩和であり得、または生体システムの他の所望するいずれかの変化であり得る。例えば、治療目的のための「有効量」は、不適当な副作用効果なしで、疾病兆候における臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる、ここに開示された化合物を含む組成物の量である。任意の個体の場合における適切な「有効量」は、用量漸増試験などの技術を使用して決めることができる。用語「治療上有効量」は、例えば、予防的有効量を含む。ここに開示された化合物の「有効量」は、不適切な副作用なしで、所望の薬理効果または治療的改善を達成するのに有効な量である。「有効量」または「治療上有効量」は、投与された化合物の代謝、年齢、体重、対象の一般的健康状態、処置される症状、処置される症状の重症度および処方医の判断のばらつきにより、対象から対象へと変動し得る。
【０２９１】
用語「増強する」または「増強すること」は、ここに使用されるように、所望の効果の効力または持続時間において、増加または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を高めることに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間において、系における他の治療剤の効果を増加または延長する効果を指す。ここに使用されるように、「増強する有効量」は、所望の系での別の治療剤の効果を高めるのに適切な量を指す。
【０２９２】
用語「キット」および「製品」は、同意語として使用される。
【０２９３】
ここに開示された化合物の「代謝物」は、化合物が代謝されたときに形成されるこの化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されたときに形成されるこの化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。ここに使用される用語「代謝された」は、プロセス（加水分解反応および例えば酸化反応などの酵素による触媒作用の反応を含むが、これらに限定されない。）の総合を指し、これにより特定物質が有機体によって変換される。このように、酵素は化合物に特定の構造変化を生じさせることができる。例えば、チトクロ−ムＰ４５０は、様々な酸化性および還元性反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素は、活性化されたグルクロン酸分子の芳香族アルコール類、脂肪族アルコール類、カルボン酸類、アミン類および遊離したスルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝に関する詳しい情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得ることができる。ここに開示された化合物の代謝物は、化合物を宿主に投与し、宿主からの組織サンプルを分析するまたはインビボで化合物を肝細胞と温置し、得られた化合物を分析することにより同定することができる。両方の方法は、当分野で周知である。ある実施形態において、化合物の代謝物は、酸化的プロセスによって形成され、対応する水酸基含有化合物に相当する。ある実施形態において、化合物は代謝されて薬理学的に活性な代謝物に代謝される。
【０２９４】
「プロドラッグ」は、インビボで親の薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、ある状況下では、親の薬物よりも投与するのが簡単であるという理由から、しばしば有用である。これらは、親の薬物はそうでなくても、例えば経口投与によって生物利用が可能である。プロドラッグは、親の薬物よりも医薬組成物では改善された溶解度を有する場合もある。非限定的にプロドラッグの１例を挙げると、ここに記載された化合物であり、これはエステル（「プロドラッグ」）として投与されて細胞膜を透過するのが容易になる。水溶性は移動に有害であるが、プロドラッグが、次にカルボン酸すなわち活性本体に一旦代謝加水分解されると溶性が細胞内で有益になる。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部位をさらけだす、酸性基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。一定の実施形態において、インビボ投与をすると、プロドラッグは化学的に変換されて、この化合物の生物学的に医薬学的にまたは治療学的に、より活性型に変換される。一定の実施形態において、プロドラッグは一つ以上のステップまたはプロセスにより酵素的に代謝されて、化合物の生物学的に医薬学的にまたは治療学的に、より活性型に変換される。プロドラッグを生成するために、医薬的に活性な化合物は、インビボ投与により活性化合物が再生されるように修飾される。プロドラッグは、代謝安定性または薬の輸送特性を変えるように、副作用または毒性をマスクするように、薬物の味を改善するようにまたは薬物の他の特徴または性質を変更するように、設計することができる。インビボでの薬力学的プロセスと薬物代謝についての知識によって、当業者は一旦医薬的に活性な化合物が分れば、該化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１参照）。
【０２９５】
ここに使用されるように「医薬的に許容される」によって、化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、相対的に無毒である担体または希釈剤などの物質が言及される。即ち、この物質は、所望でない生物学的作用を引き起こさず、これが含まれている組成物の成分のうちのいずれかのものと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与することができる。
【０２９６】
用語「医薬的に許容される塩」は、投与されるインビボに対して有意の刺激をもたらさない、およびこの化合物の生物学的活性および特性を無効にしない化合物の製剤化を指す。医薬的に許容される塩は、ここに記載された化合物を酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることにより得ることができる。また、医薬的に許容される塩は、ここに記載された化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩）、有機塩基（例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン）との塩、およびアミノ酸類（例えばアルギニン、リジン）などの塩を形成して得ることができ、または当分野で公知の方法で得ることもできる。
【０２９７】
「消泡剤」は、水性分散液の凝固、完成フィルム中の泡の発生、または一般的に有害な加工をもたらす、加工の過程での泡の生成を減らす。典型的な消泡剤は、シリコン乳剤またはソルビタンオレエートを含む。
【０２９８】
「酸化防止剤」は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびトコフェロールを含む。一定の実施形態において、必要により、酸化防止剤は化学安定性を増強する。
【０２９９】
一定の実施形態において、ここに提供される組成物は、また、微生物活性を阻害する１つ以上の保存剤を含む。適切な保存剤は、メルフェンおよびチオマーサルなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；および塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミドおよびセチルピリジニウムクロリドなどの４級アンモニウム化合物を含む。
【０３００】
ここに記載される製剤は、酸化防止剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定剤から恩恵を受けることができる。このような安定剤の例は、（ａ）約０．５％から約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）約０．００３％から約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）約０．００１％から約０．０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸、（ｋ）シクロデキストリン、（１）ペントサン多硫酸および他のヘパリノイド（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価の陽イオン；または（ｎ）これらの組み合わせを含むが、これに限定されない。
【０３０１】
「結合剤」は、粘着性の特質を与え、例えばアルギン酸およびこれの塩類；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））などのセルローズ誘導体；微晶質のデキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；α化デンプン；トラガカントゴム、デキストリン、蔗糖（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））およびラクトースなどの糖；アラビアガム、トラガカントガム、ガティガム、アイサポールハスクス（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えばＰｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツのアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス類、アルギン酸ナトリウムなどの天然または合成ゴムを含む。
【０３０２】
「生物学的利用能」は、試験される動物またはヒトの体循環系に送達された、ここに開示され、投薬された化合物の重量パーセントを指す。静脈内投与された時の薬物の全曝露（ＡＵＣ（０−∞））は、１００％利用能（Ｆ％）として通常、定義される。「経口生物学的利用能」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口で服用されたときの、ここに開示された化合物が体循環系に吸収される程度を指す。
【０３０３】
「血液血漿濃度」は、対象の血液の血漿成分中における、ここに提供された化合物の濃度を指す。ここに提供される化合物の血漿濃度は、他の治療剤の代謝および／または可能な相互作用についての変化により、対象間で有意に変動し得ることが理解される。ここに開示される１実施形態によれば、ここに開示される化合物の血液血漿濃度は、対象により変動する。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最大血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）または血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−∞））の合計面積は、対象によって変動し得る。この変動性のために、ここに提供される化合物の「治療上有効量」を構成するのに必要な量は、対象によって変動し得る。
【０３０４】
「担体材料」は、薬学で一般に用いられているいずれかの賦形剤を含み、ここに開示されている化合物との適合性および所望の投薬剤型の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。典型的な担体材料は、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、溶解補助剤、安定剤、潤滑油、湿潤剤、希釈剤などを含む。「医薬的に相容性の担体材料」は、アラビアガム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル類、カゼインナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロースコンジュゲート、糖類、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンなどを含むが、これらに限定されない。参照：例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆Ｗｉｌｋｉｎｓｌ９９９）。
【０３０５】
「分散剤」および／または「粘度調製剤」は、液体媒体または顆粒化方法もしくは混合方法によって薬物の拡散および均質をコントロールする材料を含む。ある実施形態において、これらの薬剤はまた、被覆マトリックスまたは侵食マトリックスの有効性を促進する。典型的な拡散促進剤／分散剤は、例えば親水性のポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０もしくは８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として市場で知られている。）、および炭水化物系分散剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール重合体、（チロキサポールとしても知られている。）、ポロキサマー類（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標）、これらは酸化エチレンと酸化プロピレンのブロック共重合体である。）；およびポロキサミン類（例えばＴｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、これはＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られ、酸化プロピレンおよび酸化エチレンのエチレンジアミンへの逐次付加に由来する４官能性ブロック共重合体である。）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ．）、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００から約６０００、または約３３５０から約４０００、または約７０００から約５４００の分子量を有することができる）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ゴム類、例えばトラガカントガムおよびアラビアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖類、セルロース系化合物、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン酸塩、キトサン類およびこれらの組み合わせを含む。セルロースまたはトリエチルセルロースなどの可塑剤も分散剤として使用することができる。リポソーム分散および自己乳化性分散において特に有用な分散��は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵からの天然ホスファチジルコリン、卵からの天然ホスファチジルグリセロール、コレステロールおよびミリスチン酸イソプロピルである。
【０３０６】
また、１つ以上の拡散促進剤と１つ以上の浸食促進剤の組み合わせは、本発明組成物中で使用することができる。
【０３０７】
用語「希釈剤」は、興味のある化合物を送達前に希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤はまた、これらがより安定した環境を提供することができるので、化合物を安定させるために使用することができる。緩衝液（これらはｐＨ制御または維持を提供することができる。）に溶解された塩類は、当分野では希釈剤として使用され、リン酸塩緩衝生理食塩水液を含むが、これに限定されない。一定の実施形態において、希釈剤は、組成物バルクの嵩を増加させて圧縮を促進する、またはカプセル充填の均一混合のための十分な嵩を生成させる。このような化合物は、例えば乳糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶セルロース；二塩基性リン酸カルシウム；リン酸水素カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水乳糖、噴霧乾燥乳糖；α化デンプン、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース系希釈剤、粉砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解された穀物固形分、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどを含む。
【０３０８】
用語「崩壊する」は、胃腸液と接触した際の剤形の分解および分散の両方を含む。「崩壊剤または分散剤」は、物質の分解または崩壊を促進する。崩壊剤の例は、デンプン、例えばコーンスターチまたはポテトスターチなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、例えば木材品などのセルロース、メチル結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｏｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプンなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸などのアルギナートまたはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントゴムなどのガム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０３０９】
「薬物吸収」または「吸収」は、典型的には薬物の投与部位から障壁を通過して血管中または作用部位への移動プロセス、例えば、胃腸管から門脈またはリンパ系へ移動する薬物を指す。
【０３１０】
「腸溶被覆」は、胃の中では実質的に完全なままで残存するが、小腸または結腸で溶解し、薬物を放出する物質である。一般に、腸溶被覆は、胃の中の低いｐＨ環境では放出が妨げられるが、より高いｐＨ、典型的には６から７のｐＨでイオン化し、したがって小腸または結腸で十分に溶解して活性薬剤をこの中に放出する高分子材料を含む。
【０３１１】
「浸食促進剤」は、胃腸液中で特定の物質の浸食をコントロールする材料を含む。浸食促進剤は一般に、当業者に知られている。典型的な浸食促進剤は、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチドおよびアミノ酸を含む。
【０３１２】
「充填剤」は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロー粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物を含む。
【０３１３】
ここに記載された製剤に有用な「香味剤」および／または「甘味剤」は、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリタム、アニス、りんご、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、ブラックカラント、バターボール、クエン酸カルシウム、カンフル、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘類、柑橘類のポンチ、柑橘類のクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリークリーム、クールシトラス、シクラメート、サイラメート、デキストロース、ユーカリ樹、オイゲノール、果糖、フルーツポンチ、ショウガ、グリシルレチネート、甘草（カンゾウ）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マニトール、メイプル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、混合ベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、桃、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ、ラズベリー、ルートビア、ラム酒、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、蔗糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、ミックスフルーツの砂糖づけ（ｔｕｔｔｉ  ｆｒｕｉｔｔｉ）、バニラ、クルミ、スイカ、野生のチェリー、ヒメコウジ、キシリトールまたはこれらの香味剤の組み合わせ、例えばアニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ樹、オレンジ−クリーム、バニラ−ミントおよびこれらの混合物を含む。
【０３１４】
「潤滑油」および「流動促進剤）」は、材料の付着または摩擦を防止、減少、または阻害する化合物である。典型的な潤滑油は、例えばステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ステアリルフメル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｙｌ  ｆｕｍｅｒａｔｅ）、鉱油などの炭化水素、硬化大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））などの硬化植物油、高級脂肪酸およびアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのこれらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩類、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセリン、タルク、ワックス類、（Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標））、硼酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ−４０００）またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）などのコロイド状シリカ、コーンスターチなどのデンプン、シリコン油、界面活性剤などを含む。
【０３１５】
「測定可能な血清濃度」または「測定可能な血漿濃度」は、血液血清または血液血漿の濃度を言い、投与後に血流中に吸収された血液血清１ｍｌ、ｄｌまたはｌ当たりの治療剤のｍｇ、μｇまたはｎｇとして測定される。ここに使用されるように、測定可能な血漿濃度は、ｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌとして一般に測定される。
【０３１６】
「薬力学」は、作用部位での薬物濃度に関して観察される生物学的応答を決定する要因を指す。
【０３１７】
「薬物動態学」は、作用部位での薬物の適切な濃度の達成および維持を決定する要因を指す。
【０３１８】
「可塑剤」は、マイクロカプセル内包化材料またはフィルム被覆を軟らかくして脆くないようにするために使用される化合物である。適切な可塑剤は、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０およびＰＥＧ８００などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロースおよびトリアセチンを含む。ある実施形態において、可塑剤は、また、分散剤または湿潤剤として機能することもできる。
【０３１９】
「可溶化剤」は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン類、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール２００−６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドなどの化合物を含む。
【０３２０】
「安定化剤」は、任意の抗酸化剤、緩衝剤、酸、防腐剤などの化合物を含む。
【０３２１】
「定常状態」は、ここに使用されるように、投与される薬物の量が、１投薬間隔内において、薬物の除去される量と等しく、横ばいまたは一定の血漿薬物曝露となることである。
【０３２２】
「懸濁化剤」は、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００から約６０００、または約３３５０から約４０００、または約７０００から約５４００の分子量を有することができる。）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えばトラガカントゴム、およびアラビアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタン、糖類、セルロース化合物、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどの化合物を含む。
【０３２３】
「界面活性剤」は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ６０もしくは８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、酸化エチレンおよび酸化プロピレンの共重合体、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などの化合物を含む。他の幾つかの界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。ある実施形態において、界面活性剤は物理的な安定性を増強するために、または他の目的のために含まれてもよい。
【０３２４】
「粘度増強剤」は、例えばメチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびこれらの組み合わせを含む。
【０３２５】
「湿潤剤」は、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドキュセート酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート酸ナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などを含む。
【０３２６】
剤形
ここに記述される組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下または筋肉内）、頬側、経鼻、経直腸、または経皮的な投与経路（これらに限定されない。）を含む、いずれかの従来の手段により、対象に投与するために製剤化することができる。ここに使用されるように、用語「対象」は、動物、好ましくはヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するのに使用される。用語「患者」と「対象」は互換的に使用されてよい。
【０３２７】
さらに、ここに記述される医薬組成物は、ここに提供される化合物を含むが、任意の適切な剤形に製剤化することができ、治療すべき患者による経口摂取のための水性経口用の分散液、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤など、固形の経口剤形、エアゾール、制御放出型製剤、迅速融解型製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出型製剤、延長放出型製剤、脈動放出型製剤、多重微粒子製剤および即放出型と制御放出型との混合製剤を含むが、これらに限定されない。
【０３２８】
経口用の医薬調製品は、１つ以上の固形賦形剤を１つ以上のここに記述される化合物と混合し、場合により得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な補助剤を添加し、次いで顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣コアを得ることにより、得ることができる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製品；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。必要に応じて、架橋クロスカメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのこれらの塩などの崩壊剤が添加されてもよい。
【０３２９】
糖衣コアは、適切に被覆された状態で提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液を使用することができ、この糖溶液は、場合により、アカシアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒または溶媒の混合物を含有することができる。染料または色素が、活性化合物の用量の異なる組み合わせを同定するため、または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠被覆に添加され得る。
【０３３０】
経口使用され得る医薬調製品としては、ゼラチンから製造されるプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から製造される密封されたソフトカプセルが挙げられる。このプッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤沢剤ならびに場合により安定剤と混合された活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール）中に溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤が添加されてもよい。経口投与用の製剤はすべて、このような投与のために適切な用量でなければならない。
【０３３１】
ある実施形態において、ここに開示される固形剤形は、錠剤（懸濁錠剤、迅速溶解型錠剤、咬合崩壊型錠剤、即崩壊型錠剤、発泡型錠剤またはカプレットを含む。）、丸薬、散剤（滅菌パッケージされた散剤、分配可能な散剤または発泡性散剤を含む。）、カプセル剤（ソフトまたはハードの両方のカプセル、例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のＨＰＭＣから作られたカプセル、または「スプリンクルカプセル」を含む。）、固形分散液、固溶体、生侵食剤形、制御放出型製剤、脈動放出型製剤、多重微粒子製剤、ペレット剤、顆粒剤またはエアロゾル剤の形態であり得る。他の実施形態において、医薬製剤は散剤の形態である。なお他の実施形態において、医薬製剤は錠剤の形態であり迅速溶解型錠剤を含むが、これらに限定されない。さらに本発明の医薬製剤は、単一のカプセルとして、または複数のカプセルの投薬形態で投与されてよい。一定の実施形態において、この医薬製剤は、２個または３個または４個のカプセルまたは錠剤で投与される。
【０３３２】
ある実施形態において、固形剤形、例えば錠剤、発泡錠およびカプセル剤は、ここに提供される化合物の粒子を１以上の医薬賦形剤と混合して、バルク混合組成物を形成することによって調製される。これらのバルク混合組成物が均一であるという場合、ここに提供される化合物の粒子が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単一投与剤形に容易に分割されるように、組成物全体を通して均一に分布していることを意味する。個々の単位用量はまた、被覆を含んでもよく、これは経口摂取時または希釈剤との接触時に分解する。これらの製剤は、従来の薬理学的手法により製造することができる。
【０３３３】
従来の薬理学的手法は、例えば１つのまたは組み合わされた方法：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式造粒、または（６）溶融を含む。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）参照。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パン被覆、融解造粒、造粒、流動床噴霧乾燥または被覆（例えば、ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）被覆）、接線被覆、トップスプレー法、錠剤形成、押出し法などが含まれる。
【０３３４】
ここに提供される医薬の固形剤形は、ここに提供される化合物および１以上の医薬的に許容される、相容性担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑油、着色剤、希釈剤、溶解補助剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤または１以上のこれらの組み合わせなどの添加剤を含むことができる。さらに別の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されている手順などの標準的な被覆手順を使用して、フィルム被覆が、ここに提供される化合物の製剤について提供される。別の実施形態において、ここに提供される化合物の粒子の一部または全部は、被覆される。１つの実施形態において、ここに提供される化合物の粒子の一部または全部が、マイクロカプセル化される。さらに別の実施形態において、ここに提供される化合物の粒子は、マイクロカプセル化されないし、被覆されない。
【０３３５】
固形剤形で使用される適切な担体は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトールなどを含むが、これらに限定されない。
【０３３６】
ここに記述される固形剤形に使用される適切な充填剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどを含むが、これらに限定されない。
【０３３７】
固形の剤形マトリックスからここに提供される化合物をできるだけ効率的に放出するために、特に投薬剤形が結合剤と一緒に圧縮される場合、崩壊剤がしばしば製剤中で使用される。崩壊剤は湿気が投薬剤形に吸収されると、膨潤または毛管作用により投薬剤形式マトリックスが破裂するのを助長する。ここに提供される固形剤形に使用される適切な崩壊剤は、コーンスターチやポテトスターチなどの天然スターチ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、木材品などのセルロース、メチル結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｏｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプンなどの架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸などのアルギナートまたはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントゴムなどのガム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない。
【０３３８】
結合剤は、固形経口剤形製剤に粘着性を付与する。末が充填されたカプセル製剤に関して、結合剤はソフトシェルカプセルまたはハードシェルカプセルに充填される詰め物の形成を助け、および錠剤製剤に関しては、結合剤は圧縮後に錠剤が確実に完全に残存し、圧縮前または充填ステップ前に混合物の均一性を保証するのを助ける。ここに記載される固形剤形で結合剤として使用される適切な材料は、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｏｍｅｌｌｏｓｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦおよびＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、乳糖などの糖、アカシア、トラガカント、ガティガム、アイサポールハスクス（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２））、カラマツのアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス類、アルギン酸ナトリウムなどの天然または合成ゴムを含むが、これらに限定されない。
【０３３９】
一般に、２０から７０％の結合剤のレベルが、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮、または適度な結合剤としてそれ自体作用することのできる充填剤などの他の賦形剤の使用のいずれにせよ変動する。当業者で調合する人は、製剤化のための結合剤のレベルを決定することができるが、錠剤の製剤化においては７０％までの結合剤の使用レベルが普通である。
【０３４０】
ここに記載される固形剤形に使用される適切な潤滑油または流動促進剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、ステアリルフメル酸ナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩類、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス類、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えばＣａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００など、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸グリセリン、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはナトリウムなどを含むが、これらに限定されない。
【０３４１】
ここに記載された固形剤形に使用される適切な希釈剤は、糖類（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む。）、多糖類（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む。）、ポリオール類（マニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む。）、シクロデキストリン類などを含むが、これらに限定されない。
【０３４２】
用語「非水溶性希釈剤」は、医薬製剤に一般に用される、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶セルロース、およびマイクロセルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有する、例えばＡｖｉｃｅｌ、粉末セルロース）、およびタルクなどの化合物を表わす。
【０３４３】
ここに記載された固形剤形に使用される適切な湿潤剤は、例えば、オレイン酸、グリセリンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、四級アンモニウム化合物（例えばＰｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドキュセート酸ナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどを含む。
【０３４４】
ここに記載された固形剤形に使用される適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート類、ポロキサマー類、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリン、酸化エチレンおよび酸化プロピレンの共重合体、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などを含む。
【０３４５】
ここに記載された固形剤形に使用される適切な懸濁化剤は、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００から約６０００、または約３３５０から約４０００、または約７０００から約５４００の分子量を有することができる）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ−６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム類、例えばトラガカントガムおよびアラビアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖類、セルロース系化合物、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどを含むが、これらに限定されない。
【０３４６】
ここに記載された固形剤形に使用される適切な抗酸化剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウムおよびトコフェロールを含む。
【０３４７】
相当なオーバーラップが、ここに記載された固形剤形に使用される添加物間にあることは認識されるべきである。したがって、上記のリストされた添加物は、本発明の固形剤形に含むことができる添加物の種類について単なる例示であり、制限するものではない。このような添加物の量は、望まれた特別の特性に従って当業者によって容易に決定することができる。
【０３４８】
他の実施形態において、医薬製剤の１つ以上の層が可塑化される。具体的には、可塑剤は一般に高沸点の固体または液体である。適切な可塑剤は、被覆組成物の約０．０１％から約５０％重量（ｗ／ｗ）加えることができる。可塑剤は、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセリン、アセチル化グリセリン、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアリン酸塩またヒマシ油などを含むが、これらに限定されない。
【０３４９】
圧縮錠は、上記製剤の原末混合物を圧縮して製造される固体剤形である。様々な実施形態において、口の中で溶解するように設計された圧縮錠は、１つ以上の香味剤を含む。他の実施形態において、圧縮錠は、最終圧縮錠を囲むフィルムを含む。ある実施形態において、フィルム被覆は、ここに記載された化合物の製剤からの遅延放出を提供する。他の実施形態において、フィルム被覆は、患者コンプライアンス（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）被覆または糖衣）を助ける。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルム被覆は、典型的には、錠剤重量の約１％から約３％の範囲である。他の実施形態において、圧縮錠は１つ以上の賦形剤を含むが、これらに限定されない。
【０３５０】
カプセル剤は、例えば、上記化合物の製剤の原末混合物をカプセル内部に配置することにより調製することができる。ある実施形態において、製剤（非水性懸濁液および溶液）は、ソフトゼラチンカプセル内に入れられる。他の実施形態において、製剤は、標準ゼラチンカプセル内に、またはＨＰＭＣを含むカプセルなどの非ゼラチンカプセル内に配置される。他の実施形態において、製剤はスプリンクルカプセル内に入れられ、そこではカプセル全体が呑み込まれるか、またはカプセルが開口するか、または内容物が食前に食物上にふりかけられる。ある実施形態において、治療服用量は、複数（例えば２個、３個または４個）のカプセルへ分割される。ある実施形態において、製剤の全服用量はカプセル形態で送達される。
【０３５１】
様々な実施形態において、ここに開示された化合物の粒子および１つ以上の賦形剤は、乾式混合され、錠剤などの塊に圧縮される。この錠剤は経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満または約６０分未満以内に実質的に崩壊する医薬組成物を提供するのに十分な硬さを有し、これにより製剤を胃腸液へ放出する。
【０３５２】
別の態様では、剤形はマイクロカプセル化された製剤を含むことができる。ある実施形態において、１つ以上の他の相容性材料がマイクロカプセル化材料中に存在する。典型的な材料は、非限定的に、ｐＨ調節剤、浸食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味剤および結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、溶解補助剤、安定剤、潤滑油、湿潤剤および希釈剤などの担体材料を含む。
【０３５３】
ここに記載されたマイクロカプセル化に使用される材料は、ここに記載された化合物と相容性である材料を含み、これは、他の相容性でない賦形剤から、ここに開示された化合物を十分に分離する。ここに開示された化合物と相容性である材料は、ここに記載された化合物のインビボでの放出を遅らせるものである。
【０３５４】
ここに開示された化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに有用な典型的なマイクロカプセル化材料は、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル類（ＨＰＣ）、例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル類（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル類（ＨＰＭＣ）、例えばＳｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、およびＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３、メチルセルロースポリマー類、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）およびこれらの混合物、例えばＥ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、例えばＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ、ヒドロキシエチルセルロース類、例えばＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、例えばＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣ、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー、例えばＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、変性食物デンプン、アクリル系ポリマーおよびアクリル系ポリマーとセルロースエーテルとの混合物、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＮＥ  ４０Ｄ、セルロースアセテートフタレート、ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物などのセピフィルム、シクロデキストリン、およびこれらの材料の混合物を含むが、これらに限定されない。
【０３５５】
さらに他の実施形態において、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、およびトリアセチンなどの可塑剤が、マイクロカプセル化材料に組み入れられる。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料は、米国薬局方（ＵＳＰ）または国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。なお他の実施形態において、マイクロカプセル化材料は、Ｋｌｕｃｅｌである。さらに他の実施形態において、マイクロカプセル化材料は、ｍｅｔｈｏｃｅｌである。
【０３５６】
ここに開示されたマイクロカプセル化された化合物は、当業者による公知の方法で製剤化が可能である。このような公知の方法は、例えば、噴霧乾燥プロセス、回転ディスク−溶媒プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却法、流動床、静電気沈着、押出し遠心分離、回転式懸濁液分離、液体−ガスまたは固体−ガス界面重合反応、加圧押出し法、または噴霧溶媒抽出浴などを含む。これらに加えて、幾つかの化学的技術、例えば複雑なコアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマー−ポリマー非互換性、液体媒体中での界面重合反応、インシチュ重合反応、液中乾燥法、および液体媒体中での脱溶媒和などを使用でき得る。さらに、ローラー圧縮、押出し／調粒、コアセルベーション、またはナノ粒子被覆などの他の方法もまた使用されてよい。
【０３５７】
１つの実施形態において、ここに開示された化合物の粒子は、上記形態のうちの１つへ製剤化する前に、マイククロカプセル化される。なお別の実施形態において、粒子の一部または全部は、さらに製剤化される前に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載された手順などの標準的被覆手順により被覆される。
【０３５８】
他の実施形態において、ここに開示された化合物の固形剤形は、１つ以上の層で可塑化（被覆）される。実例として、可塑剤は一般に、高沸点固体または液体である。適切な可塑剤は、重量比で被覆組成物の約０．０１％から約５０％（ｗ／ｗ）を添加することができる。可塑剤は、非限定的に、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセリン、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレートおよびヒマシ油を含む。
【０３５９】
他の実施形態において、ここに開示された化合物の製剤を含む散剤は、１つ以上の医薬的賦形剤および香味剤を含むように製剤化され得る。このような散剤は、例えば、処方物と任意の賦形剤を混合して原末混合組成物を形成することにより調製されることができる。追加の実施形態において、また、懸濁化剤および／または湿潤剤を含む。この原末混合物は、単一投薬パッケージまたは多重投薬パッケージに分割される。
【０３６０】
なお他の実施形態において、発泡粉末も本開示に従って調製される。発泡塩は、経口投与のために水中に医薬を分散させるために使用されてきた。発泡塩は、通常、重炭酸ナトリウム、クエン酸および／または酒石酸からなる乾燥混合物の形態で医薬を含む顆粒または粗い粉末である。本発明の塩類が水に添加されると、酸と塩基が反応して二酸化炭素を放出し、これにより「発泡」が生じる。発泡塩の例は、例えば以下の成分：重炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウム、クエン酸および／または酒石酸との混合物を含む。二酸化炭素を放出する任意の酸−塩基の組み合わせは、成分が医薬使用に適切であり、約６．０以上のｐＨを呈する限り、重炭酸ナトリウムおよびクエン酸の組み合わせの代わりに使用することができる。
【０３６１】
他の実施形態において、ここに記載された製剤は、ここに開示された化合物を含む固体の分散液である。このような固体分散液を製造する方法は、当分野で公知であり、非限定的に、例えば米国特許第４，３４３，７８９号、５，３４０，５９１号、５，４５６，９２３号、５，７００，４８５号、５，７２３，２６９号および米国特許出願公開２００４／００１３７３４を含み、これらの各々は参照により具体的に組み込まれる。なお他の実施形態において、ここに記載された製剤は、固溶体である。固溶体は、活性薬剤および混合物を加熱することにより薬物を溶解させ、得られた組成物を次に冷却して固形混合物を提供し、これはさらに製剤化されるまたは直接にカプセルに添加されるまたは錠剤に圧縮されるなど、他の賦形剤と一緒に物質を取り込まれる。このような固溶体を製造する方法は、当分野で公知であり、非限定的に、例えば米国特許第４，１５１，２７３号、５，２８１，４２０号および６，０８３，５１８号を含み、これらの各々は引用によって具体的に取り込まれる。
【０３６２】
ここに記載された製剤を含む医薬固形経口用剤形は、ここに開示された化合物を含み、さらに製剤化されてここに開示された化合物の制御型放出を提供する。制御型放出は、延長された時間にわたり希望のプロファイルに従って化合物が組み入れられる剤形からの、ここに開示された化合物の放出を指す。制御型放出のプロファイルは、例えば、徐放型放出、延長型放出、脈動型放出および遅延型放出プロファイルを含む。即時放出型組成物とは対照的に、制御型放出組成物は、延長された期間、事前に定められたプロファイルに従って薬剤の対象への送達を可能にする。このような放出速度は、延長された期間、薬剤の治療上有効なレベルを提供することができ、これにより従来の即時放出型剤形と比較して、副作用を最小化する一方でより長期間の薬理学的応答を提供することができる。このような応答のより長い期間は、対応する短時間作用の即時放出型製剤では達成されない多くの固有の利点を提供する。
【０３６３】
ある実施形態において、ここに記載された固形剤形は、腸溶性被覆された徐放型放出経口用剤形として製剤化されることができる。すなわち、胃腸管の小腸中での放出に影響を与えるために腸溶被覆を利用する、ここに記述されるような医薬組成物の経口用剤形として製剤化されることができる。腸溶性被覆剤形は、活性成分および／または他の組成物成分（これ自体被覆されているまたは被覆されていない。）の顆粒、粉末、ビーズまたは粒子を含む圧縮されたまたは成型されたまたは押し出された錠剤／成型品（被覆されているまたは被覆されていない。）であってよい。腸溶性被覆された剤形は、カプセル（被覆されているまたは被覆されていない。）であってよく、組成物の固形担体のペレット、ビーズまたは顆粒（これらは、これ自体被覆されているまたは被覆されていない。）であってよい。
【０３６４】
ここに使用されるように、用語「徐放型放出」は、もし徐放型放出の変更がなかったならば達成されていた位置より遠位にある腸管でのおよそ一般的に予測可能な位置で放出を達成することができる送達を指す。ある実施形態において、放出を遅らせるための方法は、被覆である。いずれの被覆も、全被覆が約５より下のｐＨでは胃腸液に溶解しないが、５以上のｐＨでは溶解するように、十分な厚さで用いられるべきである。ｐＨ依存性の溶解度プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーが、本発明の実施に際して腸溶被覆として使用することができ、胃腸管のより下方への送達を達成することが期待される。ある実施形態において、本発明で使用されるポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態において、ポリマーおよびこれらの相容性混合物、およびこれらの特性のうちの幾つかは、非限定的に、以下のものを含む。
【０３６５】
シェラック（これはまた精製されたラックとも称され、昆虫の樹脂質の分泌物から得られた精製品である。）この被覆剤はｐＨ＞７の媒体中で溶解する。
【０３６６】
アクリル酸ポリマー。アクリル酸ポリマーの性能（主として生体液中でのこれらの溶解度）は、置換基の程度および種類によって異なることができる。適切なアクリル酸ポリマーの例は、メタクリル酸共重合体およびアンモニウムメタクリレート共重合体を含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズのＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳおよびＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒中に溶解された液体、水性分散液または乾燥粉末として入手可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは、胃腸管では不溶であるが、浸透性であり、主として結腸を標的とするために使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは、胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳは、胃で不溶であり、腸で溶解する。
【０３６７】
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は以下のものである：エチルセルロース；セルロースと無水フタル酸の部分酢酸エステルの反応混合物。この性能は、置換基の程度および種類によって異なり得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は、水系システムであり、＜１μｍの粒子を有する噴霧乾燥ＣＡＰプソイドラテックスである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の成分は、プルロニック、Ｔｗｅｅｎ、およびアセチル化モノグリセリドを含み得る。他の適切なセルロース誘導体は、以下のものを含む。酢酸トリメリット酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ）、メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（例えばＡＱＯＡＴ）（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ））。この性能は、置換基の程度および種類によって異なり得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆ等級などのＨＰＭＣＰが適切である。この性能は、置換基の程度および種類によって異なり得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートの適切な等級は、ＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）（これはｐＨ５で溶解する。）、ＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）（これはｐＨ５．５で溶解する）、およびＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）（これはより高いｐＨで溶解する）を含むが、これらに限定されない。これらのポリマーは、顆粒として、または水性分散液の微粉砕粉末として提供される。
【０３６８】
酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５で溶解し、これは水蒸気および胃液に対してそれほど浸透性ではない。
【０３６９】
ある実施形態において、被覆は、可塑剤および可能ならば、当分野で周知の着色剤、タルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムなどの他の被覆賦形剤を含有することができ、通常はこれらを含有している。適切な可塑剤は、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセタート）、アセチルトリエチルシトラート（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、カーボワックス４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルを含む。特に、アニオン性カルボン酸アクリル系ポリマーは、通常、可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルおよびトリアセチンの１０から２５％（重量比）を含む。スプレー被覆またはパン被覆などの従来の被覆技術が、被覆を適用するために使用される。腸管における局所送達の所望の部位に到達するまで、経口剤形が元のままで確実に残存するためには十分な被覆の厚さでなければならない。
【０３７０】
着色剤、脱粘着性付与剤、界面活性剤、消泡剤、潤滑油（例えばカルナバ蝋またはＰＥＧ）が、可塑剤に加えて被覆剤に添加して、被覆剤を溶解または分散し、被覆性能および被覆された製品を改善することができる。
【０３７１】
他の実施形態において、ここに記載された製剤は、ここに開示された化合物を含み、脈動放出型剤形を使用して送達される。脈動放出型剤形は、制御された遅延時間の後の事前に定めた時点で、または特定の部位で１つ以上の即時放出パルスを提供することができる。ここに記載された製剤（これはここに開示された化合物を含む。）を含む脈動放出型剤形は、当分野で公知の様々な脈動放出型製剤を使用して投与され得る。例えば、このような製剤は、米国特許第５，０１１，６９２号、５，０１７，３８１号、５，２２９，１３５号、および５，８４０，３２９号（これらの各々は参照により組み込まれる。）に記載されたものを含むが、これらに限定されない。本製剤と一緒に使用するのに適した他の脈動放出型剤形は、例えば、米国特許第４，８７１，５４９号、５，２６０，０６８号、５，２６０，０６９号、５，５０８，０４０号、５，５６７，４４１号および５，８３７，２８４号（これらのすべては参照により具体的に組み込まれる。）を含むが、これらに限定されない。１つの実施形態において、制御放出型剤形は、粒子の少なくとも２つのグループ（即ち多重微粒子）を含む脈動放出型の固形経口用製剤であり、それぞれがここに記載された製剤を含有する。粒子の第１グループは、哺乳動物による食物摂取で、ここに開示された化合物の実質的に即時の服用量を提供する。粒子の第１グループは、被覆されていない、または被覆および／またはシーラントを含むことができる。粒子の第２グループは、被覆された粒子を含み、これは製剤中、重量比でここに開示された化合物の全用量の約２％から約７５％、好ましくは約２．５％から約７０％、およびより好ましくは約４０％から約７０％を１以上の結合剤と共に含む。被覆は、医薬的に許容される成分を第２用量の放出前に摂取後約２時間から約７時間の遅れを提供するのに十分な量を含む。適切な被覆は、１以上の異なる分解性の被覆、例示のみであるが、例えばｐＨ感受性（腸溶性）の被覆、例えばアクリル樹脂（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ（登録商標））の単独、またはセルロース誘導体（例えばエチルセルロース）と混合したもの、または変動し得る厚さを有し、ここに開示された化合物を含む製剤と異なる放出を提供する非腸溶性被覆を含む。
【０３７２】
他の多くの種類の制御放出型システムは、当業者に公知であり、ここに記載された製剤を用いて使用するのに適している。このような送達システムの例としては、例えばポリ乳酸とポリグリコール酸、ポリ無水物およびポリカプロラクトンなどとのポリマー系システム；多孔性マトリックス、コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸などのステロール、またはモノ、ジ、およびトリグリセリドなどの中性脂肪を含む脂質である非ポリマー系システム；ヒドロゲル放出システム；シラスチックシステム；ペプチド系システム；ワックス被覆；生侵食剤形；従来の結合剤などを使用する圧縮錠剤などを含む。Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０）；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５１−７５３（２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号，４，６２４，８４８号，４，９６８，５０９号，５，４６１，１４０号，５，４５６，９２３号，５，５１６，５２７号，５，６２２，７２１号，５，６８６，１０５号，５，７００，４１０号，５，９７７，１７５号，６，４６５，０１４号および６，９３２，９８３号参照，これらの各々は参照により具体的に組み込まれる。
【０３７３】
ある実施形態において、ここに開示された化合物の粒子および対象への経口投与用の少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。これらの製剤は、懸濁のための粉末および／または顆粒であってよく、水と混ぜ合わせると実質的に一定の懸濁液が得られる。
【０３７４】
経口投与のための液体処方剤形は、医薬的に許容される水性経口用分散液、エマルジョン、溶液、エリキシル、ゲルおよびシロップを含む群から選択される水性懸濁液であることができるが、これらに限定されない。Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）参照。ここに開示された化合物の粒子に加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤および（ｇ）少なくとも１つの香味剤などの添加物を含むことができる。ある実施形態において、水性分散液はさらに結晶防止剤を含むことができる。
【０３７５】
ここに記載された水性懸濁液および分散液は、Ｔｈｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ  ９０５）で定義されるように少なくとも４時間、均質な状態で残存することができる。均質は、全組成物の均質の測定に関する一貫したサンプリング方法によって測定されるべきである。１つの実施形態において、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な攪拌によって均質な懸濁液に再懸濁することができる。別の実施形態において、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的な攪拌によって均質な懸濁液に再懸濁することができる。なお別の実施形態において、水性懸濁液は、３０秒未満続く物理的な攪拌によって均質な懸濁液に再懸濁することができる。さらに別の実施形態において、均質な水性分散液を維持するための攪拌は必要ではない。
【０３７６】
水性懸濁液および分散液で使用される崩壊剤の例は、デンプン、例えばコーンスターチまたはポテトスターチなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム；例えば木材品などのセルロース、メチル結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプンなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸などのアルギナートまたはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土；寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのガム；グリコール酸ナトリウムデンプン；ベントナイト；天然スポンジ；界面活性剤；陽イオン交換樹脂などの樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない。
【０３７７】
ある実施形態において、ここに記載された水性懸濁液および分散液のための適切な分散剤は、当分野で公知であり、例えば、親水性のポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０もしくは８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として市場で知られている。）、および炭水化物系分散剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートステアレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、例えばＳ６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール重合体、（チロキサポールとしても知られる）、ポロキサマー類（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標）、これらは酸化エチレンと酸化プロピレンのブロック共重合体である。）；およびポロキサミン類（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、これはＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られ、酸化プロピレンおよび酸化エチレンのエチレンジアミンへの逐次付加に由来する４官能性ブロック共重合体である。）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ．））などを含む。他の実施形態において、分散剤は、以下の薬剤の１つを含まない群から選択される。親水性のポリマー；電解質；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０もしくは８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ、およびＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ  ２９１０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートステアレート；非晶質セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール重合体；ポロキサマー類（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）およびＦ１０８（登録商標）、これらは酸化エチレンと酸化プロピレンのブロック共重合体であ��。）；またはポロキサミン類（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、これはＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られる）。
【０３７８】
ここに記載された水性懸濁液および分散液のための適切な湿潤剤は、当分野で公知であり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ  ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）などの市販のＴｗｅｅｎ（登録商標））およびポリエチレングリコール類（例えばＣａｒｂｏｗａｘｓ  ３３５０（登録商標）および１４５０（登録商標）およびＣａｒｂｏｐｏｌ  ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート酸ナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスホチジルコリンなどを含むが、これらに限定されない。
【０３７９】
ここに記載された水性懸濁液および分散液のための適切な防腐剤は、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン類（例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン）、安息香酸およびこの塩類、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル類、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール類、フェノールなどのフェノール性化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの４級化合物を含む。防腐剤は、ここに使用されるように、微生物の増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に配合される。
【０３８０】
ここに記載された水性懸濁液または分散液のための適切な粘度増強剤は、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。粘度増強剤の濃度は、選択された薬剤および所望の粘度に依存する。
【０３８１】
ここに記載された水性懸濁液および分散液のための適切な甘味剤は、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリタム、アニス、りんご、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、ブラックカラント、バターボール、クエン酸カルシウム、カンフル、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘類、柑橘類のポンチ、柑橘類のクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリ樹、オイゲノール、果糖、フルーツポンチ、ショウガ、グリシルレチネート、リコリスシロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マニトール、メイプル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、混合ベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、桃、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ、ラズベリー、ルートビア、ラム酒、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、蔗糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、ミックスフルーツの砂糖づけ、バニラ、クルミ、スイカ、野生のチェリー、ヒメコウジ、キシリトール、またはこれらの香味剤の組み合わせ、例えばアニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ樹、オレンジ−クリーム、バニラ−ミントおよびこれらの混合物を含む。１つの実施形態において、水性液体分散液は、甘味剤または香味剤を水性分散液の約０．００１％から約１．０％容量の濃度で含むことができる。別の実施形態において、水性液体分散液は、甘味剤または香味剤を水性分散液の約０．００５％から約０．５％容量の濃度で含むことができる。なお別の実施形態において、水性液体分散液は、甘味剤または香味剤を水性分散液の約０．０１％から約１．０％容量の濃度で含むことができる。
【０３８２】
上記リストされた添加物に加えて、液体製剤はまた、水または他の溶剤などの当分野で一般に使用される不活性な希釈剤、溶解補助剤および乳化剤を含むことができる。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート酸ナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油および胡麻油などの油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、ソルビタンの脂肪酸エステル類またはこれらの物質の混合物である。
【０３８３】
ある実施形態において、ここに記載された製剤処方は、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）である。エマルジョンは、別の相と混和しない１つの相の分散液であり、通常は液滴の形態をしている。一般に、エマルジョンは、激しい機械的分散によって作られる。ＳＥＤＤＳは、いかなる外部機械的分散または攪拌をしないで過剰の水に加えられた時、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンとは対照的に、自発的にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液の全体にわたって液滴を分配するためには、温和な混合だけが要求されるということである。さらに、水または水相は、投与直前に添加することができ、これは不安定なまたは疎水性の有効成分の安定性を確実にする。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性の有効成分の経口または非経口送達のための有効な送達システムを提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性の有効成分の生物学的利用能の改善を提供することができる。自己乳化型剤形を生産する方法は、当分野で公知であり、例えば米国特許第５，８５８，４０１号、６，６６７，０４８号および６，９６０，５６３号（これらの各々は、参照により具体的に組み込まれる。）を含むが、これらに限定されない。
【０３８４】
与えられた添加物は、この分野での異なる技術者によってしばしば異なって分類されるのでまたは幾つかの異なる機能のうちのどれかに対して共通に使用されるので、ここに記載された水性懸濁液および分散液で使用される上記リストされた添加物の間にはオーバーラップがあることは認識されるべきである。したがって、上記リストされた添加物は、ここに記載された製剤に含ませることができる添加物の種類についての単なる例示的なものであり、限定的なものではないと理解すべきである。このような添加物の量は、所望の特定の性質に従って当業者により容易に決定することができる。
【０３８５】
経鼻製剤
経鼻製剤は、当分野で公知であり、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、５，１１６，８１７お号よび６，３９１，４５２号（これらの各々は引用によって具体的に取り込まれる。）に記載されている。ここに提供された化合物を含む製剤は、これらの方法または当分野で周知の他の手法により製造され、ベンジルアルコールまたは当分野で公知の他の適切な防腐剤、フルオロカーボンおよび／または他の溶解補助剤または分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製される。（参照：Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５））。好ましくは、これらの組成物および製剤は、適切な無毒の医薬的に許容される成分を使用して調製される。これらの成分は、経鼻剤形を製造する当業者に公知であり、これらの一部は、この分野の標準的な参考書であるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に見ることができる。適切な担体の選択は、所望の経鼻剤形（例えば溶液、懸濁液、軟膏、またはゲル）の正確な性質に高度に依存する。経鼻剤形は、一般に有効成分に加えて大量の水を含む。ｐＨ調節剤、乳化剤もしくは分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤または緩衝剤および安定化剤ならびに溶解補助剤などの小量の他の成分もまた存在してもよい。好ましくは、経鼻剤形は、鼻の分泌液と等張でなければならない。
【０３８６】
吸入投与については、ここに開示された化合物は、エアゾール、ミストまたは粉末の形態であることができる。ここに記載された医薬組成物は、適切な推進薬（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用した加圧パック表示のエアゾールスプレーまたはネビュライザーの形態で便利に送達される。加圧エアゾールの場合には、投薬ユニットは、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決めることができる。例示するに過ぎないのであるが、吸入器か通気器で使用されるゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、ここに記載された化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末状基剤の粉末混合物を含んで製剤化される。
【０３８７】
バッカル製剤
ここに開示された化合物を含むバッカル製剤は、当業者に公知の種々の処方を使用して投与することができる。例えば、このような製剤は、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、および第５，７３９，１３６号（これらの各々は、参照により具体的に組み込まれる。）を含むことができるが、これらに限定されない。さらに、ここに記載されたバッカル剤形は、頬粘膜に付着する役目をもする生侵食性（加水分解可能）重合体の担体をさらに含むことができる。バッカル剤形は、所定時間の期間にわたって徐々に浸食され、ここに開示された化合物の送達が実質的に至る所に提供されるように作製される。バッカル薬物送達は、当業者に理解されるように、経口薬物投与で遭遇する不利益、例えば遅い吸収、胃腸管に存在する液体による活性薬剤の分解および／または肝臓中の第１パスの不活性化を回避する。生侵食性（加水分解可能）重合体の担体に関しては、所望の薬物放出プロファイルが危険にさらされない限り、および担体がここに開示された化合物およびバッカル剤形ユニットに存在してもよい他の任意の他の成分と相容性である限り、事実上、いずれのこれら担体も使用することができることは認識される。一般に、重合体の担体は、頬粘膜の湿った表面に付着する親水性（水溶性および水膨潤性）重合体を含む。ここに有用な重合体の担体の例としては、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、例えば「カルボマー」（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、これはＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得られる、このようなポリマーの１つである。）として知られているコポリマーが挙げられる。崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑油、香味剤、着色剤、防腐剤などの他の成分（これらに限定されない。）もまたここに記載されたバッカル剤形に配合されてもよい。頬側投与または舌下投与については、組成物は、従来方法で製剤化された錠剤、ロゼンジまたはゲル剤の形態を取ることができる。
【０３８８】
経皮製剤
ここに記載された経皮製剤は、当分野で記述された様々な装置を使用して投与することができる。例えば、このような装置は、米国特許第３，５９８，１２２号、３，５９８，１２３号、３，７１０，７９５号、３，７３１，６８３号、３，７４２，９５１号、３，８１４，０９７号、３，９２１，６３６号、３，９７２，９９５号、３，９９３，０７２号、３，９９３，０７３号、３，９９６，９３４号、４，０３１，８９４号、４，０６０，０８４号、４，０６９，３０７号、４，０７７，４０７号、４，２０１，２１１号、４，２３０，１０５号、４，２９２，２９９号、４，２９２，３０３号、５，３３６，１６８号、５，６６５，３７８号、５，８３７，２８０号、５，８６９，０９０号、６，９２３，９８３号、６，９２９，８０１号および６，９４６，１４４号（これらの各々は参照によってこの全体が具体的に組み込まれる。）を含むが、これらに限定されない。
【０３８９】
ここに記載された経皮剤形は、当分野での従来のある種の医薬的に許容される賦形剤が配合されてもよい。１つの実施形態において、ここに記載される経皮製剤は、少なくとも３つの成分を含む：（１）ここに開示された化合物の製剤；（２）浸透増強剤；および（３）水性アジュバント。さらに、経皮製剤は、追加の成分、例えばゲル化剤、クリームおよび軟膏基剤などを含むことができる。ある実施形態において、経皮製剤はさらに、吸収を増強し、皮膚からの経皮製剤が剥がれるのを防ぐために織物または非織布の裏当て材を含むことができる。他の実施形態において、ここに記載された経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために飽和または過飽和状態を維持することができる。
【０３９０】
ここに開示された化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを使用することができ、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散した親油性エマルジョンまたは緩衝化水溶液であり得る。このようなパッチは、医薬剤の連続的送達、脈動的送達、またはオンデマーンド送達を構成することができる。またさらに、ここに記載された化合物の経皮送達は、イオン電気導入のパッチなどによる手法で達成することができる。さらに、経皮パッチは、ここに開示された化合物の制御送達を提供することができる。吸収速度は、速度制御膜の使用により、または化合物を重合体マトリクスもしくはゲル内にトラップすることにより遅くすることができる。反対に、吸収増強剤は、吸収を増加させるために使用することができる。吸収増強剤または担体は、皮膚の通過を助ける吸収可能な医薬的に許容される溶剤を含むことができる。例えば、経皮装置は、包帯の形態であり、これは支持体、化合物と場合により担体を含む貯蔵室、長期間にわたって制御された速度、または予め定められた速度でホストの皮膚に化合物を送達する速度を制御するバリア、および装置を皮膚に固定する手段を含む包帯の形態である。
【０３９１】
注射製剤
ここに開示された化合物を含む、筋肉内、皮下、または静脈注射に適した製剤は、生理学的に許容される無菌の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳液および無菌注射液もしくは分散液の再構成のための無菌粉末を含むことができる。適切な水性もしくは非水性の担体、希釈剤、溶剤、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホルなど）、これらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル類が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆を使用することにより、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。皮下注射に適切な製剤は、また、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの添加物を含有することもできる。微生物の増殖防止は、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗カビ剤によって確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むこともまた望ましい。注射製剤の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の使用によりもたらされることができる。
【０３９２】
静脈注射に関して、ここに記載された化合物は、水性溶液、好ましくはハンク液、リンゲル液または生理食塩水緩衝液などの生理的に相容性の緩衝液中で製剤化されることができる。経粘膜投与については、浸透する障壁に対して適切な浸透剤が、製剤化で使用される。このような浸透剤は、当分野で一般に知られている。他の非経口的注射剤に関しては、適切な製剤は、水性もしくは非水性溶液、好ましくは生理学上相容性の緩衝剤または賦形剤を含むことができる。このような賦形剤は、当分野で一般に知られている。
【０３９３】
非経口注射剤は、ボラス注射および連続注入を含むことができる。注射用製剤は、ユニット剤形中、例えば防腐剤を添加した、アンプルまたは多数回使用容器中に存在してもよい。ここに記載された医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中、無菌の懸濁液、溶液または乳液として非経口注射剤に適切な形態で、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含有することができる。非経口投与のための製剤は、水溶性の形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として調製される。適切な親油性溶剤またはビヒクルは、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル類（例えばオレイン酸エチル、トリグリセリドなど）などの脂肪油またはリポソームを含む。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液は、また、適切な安定化剤または化合物の溶解度を増加させて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤を含有することもできる。あるいは、活性成分は、使用の前に、適切なビヒクル（例えば無菌の、発熱性物質フリーの水）を有する構成用の粉末形態とすることができる。
【０３９４】
他の製剤
一定の実施形態において、例えばリポソームおよびエマルジョンなどの医薬化合物の送達システムが使用されてよい。一定の実施形態において、ここに提供される組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチル共重合体、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される粘膜接着性ポリマーを含むことができる。
【０３９５】
ある実施形態において、ここに記載された化合物は、局所的に投与されることができ、例えば溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム、クリームまたは軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および防腐剤を含有することができる。
【０３９６】
ある実施形態において、ここに記載された化合物は、浣腸剤、直腸用ゲル、直腸用フォーム、直腸用エアゾール、坐薬、ゼリー坐薬または持続性浣腸剤などの直陽用組成物に製剤化することができ、これらはカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤のみならず、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成高分子を同様に含有することができる。組成物の坐薬形態では、（これに限定されないが）脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点のワックスが、場合によりカカオバターと組み合わされて最初に融解される。
【０３９７】
投薬および治療計画の方法
ここに記載された化合物は、脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害のための、または脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害から少なくとも部分的な利益を得る疾病または病状の治療のための薬剤の調製に使用することができる。また、このような治療を必要とする対象におけるここに記載された任意の疾病または病状を治療する方法は、ここに開示された少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、または医薬的に許容される溶媒和物の治療上有効量を含有する医薬組成物を対象に投与することを含む。
【０３９８】
ここに記載された化合物を含有する組成物は、予防的処置および／または治療的処置のために投与することができる。治療適用では、組成物は、疾病または症状を治癒するためのまたは疾病または症状の徴候を少なくとも部分的に阻止するための十分な量で、疾病または症状に既に苦しむ患者に投与される。この使用に対する有効量は、疾病または症状の重症度および期間、前の治療、患者の健康状態、体重および薬に対する反応ならびに治療する内科医の判断に依存する。ルーチン実験（用量漸増臨床試験を含むが、これに限定されない。）によってこのような治療上有効量を決定することは、当該技術の範囲内であると十分考えられている。
【０３９９】
予防的適用において、ここに記載された化合物を含有する組成物は、特定の疾病、障害または症状に感受性の患者またはそうでなければこの恐れのある患者に投与される。このような量は、「予防的に有効な量または服用量」であると定義される。この使用では、正確な量は患者の健康状態、体重などにも依存する。ルーチン実験（例えば用量漸増臨床試験）によってこのような予防的有効量を決定することは、当技術の範囲内であると充分考えられる。患者に使用される場合、この使用のための有効量は、疾病、障害または症状の重症度および期間、前の治療、患者の健康状態および薬に対する反応ならびに治療する内科医の判断に依存する。
【０４００】
患者の状態が改善されないときには、医者の自由裁量で化合物の投与が継続される、即ち長時間投与されることもあり、これは患者の生涯全体を通じることを含み、これにより患者の疾病または症状の徴候を寛解、またはそうでなければ制御、または抑制する。
【０４０１】
患者の状態が改善されたときには、医者の自由裁量で化合物の投与が継続され得、場合により薬剤の服用量が一時的に減らされ得、または一定期間（つまり、「休薬期間」）一時的に中断され得る。休薬期間の長さは２日から１年の間で変動し得、例だけを挙げると、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日または３６５日を含む。休薬期間中の服用量の減量は、１０％から１００％であってよく、例だけを挙げると、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含む。
【０４０２】
一旦患者の症状が改善されたときは、必要ならば、維持量が投与される。続いて、投与用量または投与頻度またはこの両方が、改善された疾病、障害または症状が保持されるレベルまで徴候の関数として減らされる。しかしながら、患者は徴候の何らかの再発により長期間の断続的な治療を要求することができる。
【０４０３】
このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾病または症状および重症度、治療を必要とする対象または宿主の固有性（例えば体重）などの要因に依存して変わるが、それにも関わらず、症例を囲む特別の状況（投与される特定の薬剤、投与経路、処置される症状、および処置される対象または宿主などを含む。）に従って当分野で公知の様式により慣例的に決定することができる。しかしながら、一般に、ヒト成人の治療ために使用される服用量は、典型的に１日当たり０．０２から５０００ｍｇの範囲、好ましくは１日当たり１から１５００ｍｇの範囲である。所望の服用量は、単回投与で、または分割用量として、同時に（または時間の短期間にわたり）または適切な間隔、例えば１日当たり２回、３回、４回またはこれ以上の回数のサブ用量として便利に提供され得る。
【０４０４】
ここに記載された医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単一剤形とすることができる。単一剤形では、製剤が、１以上の化合物の適切な量を含有する単一用量に分割される。単一用量は、製剤の分離した量を含有するパッケージの形態をしていてもよい。非限定的な例として、パッケージされた錠剤またはカプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉末である。水性懸濁組成物は、単回投与の再密閉できない容器で包装することができる。または、複数回投与の再密閉できる容器を使用することができ、この場合、組成物に防腐剤を含むことが一般的である。例示だけであるが、非経口用注射剤の製剤は、（これに限定されないが）アンプルを含む単一剤形でまたは防腐剤が添加された複数回投与の容器で提供される。
【０４０５】
ここに記載された化合物の適切な１日当たりの用量は、体重当たり約０．０１から２．５ｍｇ／ｋｇである。ヒトを始めとするより大きな哺乳動物での示された１日あたりの用量は、限定されないが、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり、限定されないが、１日あたり４回までの分割用量で、または持続放出型形態で便利に投与される。経口投与用の適切な単一剤形は、約１から５０ｍｇの活性成分を含む。前述の範囲は、個々の治療体制に関して可変要素の数が大きいので、単に示唆するものであり、推奨された値からの相当な逸脱は珍しいことではない。このような用量は、多くの可変要素（使用される化合物の活性、治療される疾病または症状、投与方法、個体対象の要求、治療される疾病または症状の重症度および開業医の判断に限定されない。）により変更され得る。
【０４０６】
このような治療計画の毒性および治療の有効性は、細胞培養または実験動物での、ＬＤ５０（母集団の５０％に対して致命的な用量）およびＥＤ５０（母集団の５０％に対して治療上有効な用量）の決定を含む（これらに限定されない。）、標準的な薬学的手準によって決定することができる。毒性と治療効果の間の用量比率は、治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比率として表記することができる。高い治療指数を示す化合物が好まれる。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用するための用量範囲を製剤するのに使用することができる。このような化合物の用量は、最小の毒性を有するＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。用量は、使用された剤形および利用された投与経路に依存してこの範囲内で変わり得る。
【０４０７】
併用治療
ここに記載された組成物および方法は、また、治療される症状に対するこれらの特定の有用性から選択される他の周知の治療剤と併用することができる。一般に、ここに記載された組成物および併用治療が使用される実施形態での他の薬剤は、同じ医薬組成物で投与される必要はなく、異なる物理的および化学的特性のために、異なる経路で投与されなければならないことがある。投与方法および可能ならば同じ医薬組成物での投与の妥当性の決定は、充分に熟練した臨床医の知識の範囲内である。最初の投与は、当分野で公知の確立しているプロトコルに従ってすることができ、次に、観察された結果に基づいて、熟練した臨床医は用量、投与方法および投与回数を修正することができる。
【０４０８】
ある場合には、ここに記載された少なくとも１つの化合物と別の治療剤を併用投与することは適切であり得る。単なる例示であるが、本発明の化合物の１つを服用した際、患者が経験した副作用のうちの１つが吐き気である場合、制吐剤を最初の治療剤と併用投与することが適切であり得る。または、単なる例示であるが、ここに記載された化合物の１つの治療有効性は、アジュバント（即ち、アジュバントこれ自体は最小の治療利益を有し得るけれども、別の治療剤との併用により患者への全体的な治療利益を増強する。）の投与により増強され得る。または、単なる例示であるが、患者が経験する利益は、ここに記載された化合物の１つを治療的利益も有する別の治療剤（これは治療計画も含む。）との投与により増加され得る。どんな場合も、治療されている疾病、障害または症状にかかわらず、患者によって経験される全体的な利益は、２つの治療剤の単なる相加的なものであり得、または患者は相乗的な利益を経験し得る。
【０４０９】
使用される化合物の特定の選択は、主治医の診断ならびに患者の症状の判断および適切な治療プロトコルに依存する。化合物は、疾病、障害または症状の性質、患者の病状および使用される化合物の実際の選択に依存して、同時に（例えば、同時に、実質的に同時に、または同じ治療プロトコル内で）または連続的に投与され得る。投与順序および治療プロトコル中の各治療剤の投与反復の回数の決定は、治療されている疾病および患者の症状の評価の後の、熟練した医師の知識の十分に範囲内である。
【０４１０】
薬物が併用治療で使用される場合、治療上有効量を変わり得ることが当業者に知られている。薬物および併用治療計画で使用される他の薬剤の治療上有効量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。例えばメトロノームのような服用の使用、即ち、毒性副作用を最小化するためにより頻繁で、より低い服用量を提供することは、文献に広範囲に記載されている。併用治療は、さらに、患者の臨床管理を助ける様々な時間で開始し、および中止する周期的な治療を含んでいる。
【０４１１】
ここに記載された併用療法のために、併用投与される化合物の用量は、併用投与される薬物の種類、使用される特定の薬物、治療される疾病または症状に依存して当然変わる。さらに、１つ以上の生物学的に活性な薬剤と併用投与される場合、ここに提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤と同時に、または連続的のいずれかで投与されてもよい。連続して投与される場合、主治医はタンパク質を生物学的に活性な薬剤と併用して投与する適切な順序を決定する。
【０４１２】
どんな場合も、多重治療剤（このうちの１つはここに開示された化合物である。）は、任意の順序でまたは同時にさえ投与され得る。同時投与の場合は、多重治療剤は、単一の統一された形態で、または多重形態（例示だけであるが、単一のピルまたは２つの別々のピルとして）で提供されてもよい。治療剤の一方が多重用量で与えられてもよいし、または両方が多重用量で与えられてもよい。同時投与でない場合は、複数回投与間のタイミングは、０週を超えて４週未満で変動し得る。さらに、組み合わせの方法、組成物および製剤は、２つの薬剤だけの使用に限定されない；複数の治療の併用の使用もまた、予想される。
【０４１３】
取り除くことが求められる症状を治療、予防または寛解するための治療計画は、様々な要因に従って修正することができることが理解される。これらの要因は、対象が苦しんでいる障害と同様に、対象の年齢、体重、性別、食事および病状を含む。このように、実際に使用される治療計画は、広範囲に変動し、したがってここに記載された治療計画からそれることができる。
【０４１４】
ここに開示された併用療法を構築する医薬品は、併用剤形であってもよいし、または実質的に同時投与を意図した分離した剤形であり得る。併用療法を構築する医薬品は、また、２段階投与を要求する計画によって投与される化合物と共に、連続的な投与であり得る。２段階投与計画は、活性薬剤の連続投与または分離した活性薬剤の間隔を置いた投与を要求し得る。多数の投与段階間の期間は、医薬品の効力、溶解度、生物学的利用能、血漿中濃度半減期および動力学プロファイルなどの各薬剤の特質に依存して、数分から数時間に及び得る。標的分子濃度の日内変動は、また、最適の服用間隔を決定し得る。
【０４１５】
さらに、ここに記載された化合物はまた、患者に相加的または相乗的利益を提供し得る手順と併用して使用され得る。例示だけであるが、患者はここに記載された方法に、治療的および／または予防的利益を見出すことが期待され、ここに開示された化合物の医薬組成物および／または他の治療剤との組み合わせが、この個体がある疾病または症状と関連していると知られている突然変異遺伝子のキャリアかどうかを判断するための遺伝子検査と結合される。
【０４１６】
ここに記載された化合物および併用療法剤は、疾病または症状の発生の前に、間に、または後に投与することができ、および化合物を含む組成物を投与するタイミングは変動し得る。したがって、例えば、化合物は予防薬として使用することができ、疾病または症状の発生を防ぐために症状または症状疾病が進行する傾向を有する対象に連続的に投与することができる。化合物および組成物は、徴候の発症の間、または発症後できるだけ早く対象に投与することができる。化合物の投与は、徴候の発症の最初の４８時間内に、好ましくは徴候の発症の最初の４８時間内に、より好ましくは徴候の発症の最初の６時間内におよび最も好ましくは徴候の発症の３時間内に開始することができる。最初の投与は、例えば静脈注射、ボラス注射、５分から約５時間の点滴、ピル、カプセル剤、経皮パッチ、バッカル送達などまたはこれらの併用の任意のルート経由が実用的であり得る。化合物は、疾病または症状の発症が検知されるかまたは疑われた後に、できるだけ早く実施する、およびこの疾病の治療には必要である期間、例えば約１か月から約３か月間、投与されるのが好ましい。治療期間は、各対象で変動し、および期間は公知の基準を使用して決定することができる。例えば、化合物または化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間投与され得る。ましくは約１か月から約５年およびより好ましくは約１か月から約３年である。
【０４１７】
キット／製品
ここに記載された治療適用に使用するために、キットおよび製品はまた、ここに記載される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受け取るために仕切られたキャリア、パッケージまたは容器を含み得、容器の各々はここに記載された方法で使用される個別の要素のうちの１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。
【０４１８】
ここに提供される製品は、包装材料を含む。医薬品の包装に使用する包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、米国特許第５，０５２，５５８号および米国特許第５，０３３，２５２号参照。医薬品包装材料の例としては、限定はされないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトルおよび選択された製剤および投与および治療の意図された形態に適したいずれもの包装材料が挙げられる。ここに提供された化合物および組成物の広範囲の製剤は、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の阻害から恩恵を受ける任意の疾病、傷害または症状、またはＦＡＡＨが徴候または原因の媒介物または寄与物であるいずれかの疾病、傷害または症状を多様に処置するように企図される。
【０４１９】
例えば、容器は、ここに記載された１つ以上の化合物を、場合により組成物中に、またはここに開示された別の薬剤との併用中に含むことができる。容器は、場合により、無菌のアクセスポート（例えば、容器が、皮下注射針による貫通が可能なストッパーを有する静脈注射用溶液バックまたはバイアルであり得る。）を有する。このようなキットは、場合によりここに記載された方法での使用に関する説明またはラベルまたは指示書と共に、化合物を含む。
【０４２０】
キットは、通常１つ以上の追加の容器を含み得、容器の各々は、ここに記載された化合物の使用に対し商業的および使用者の見地から望ましい１つ以上の様々な材料（例えば試薬（場合により濃縮形態）および／または装置）を含み得る。このような材料の非限定的な例としては、緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、内容物および／または使用上の指示を列挙したキャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび／または管ラベルおよび使用上の注意を有する添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。１組の取扱説明書もまた、通常含められる。
【０４２１】
ラベルは容器上にあり得または容器を伴い得る。ラベルを形成する文字、数字または他の文字が容器自体に付着、成形またはエッチングされる場合、ラベルは容器上に存在することができ、容器を保持する入れ物またはキャリア内に、例えば添付文書として存在する場合、ラベルは容器に伴われ得る。ラベルを使用して、内容物を特別な治療用途に使用すべきであることを示すことができる。ラベルはまた、例えばここに記載した方法における、内容物の使用説明書を示すことができる。
【０４２２】
一定の実施形態において、医薬組成物は、ここに提供された化合物を含有する１つ以上の単位用量剤形を含有することができるパック中にてまたは投薬装置中にて提供することができる。パックは、例えばブリスターパックなどの金属製またはプラスチック製ホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置は、投与指示書と組み合わせることができる。パックまたは投薬装置はまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された方式で容器に伴われた通知も伴い得る。この通知は、ヒトまたは動物用投与のための薬物のフォームに関する当局による承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬のために米国食品医薬品局によってまたは承認された製品添付文書によってラベルを付すことであり得る。相容性の医薬担体中で製剤化された、ここに提供された化合物を含有する組成物はまた、調製され、適切な容器中に配置され、適応症の治療のためのラベルが付されることができる。
【０４２３】
ＦＡＡＨ阻害剤化合物の治療および／または使用
酵素ＦＡＡＨは、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレアミドおよび２−アラキドノイルグリセロールなど（これらに制限されない。）の様々な脂肪酸の内在性アミドおよびエステル誘導体の加水分解を触媒する。これらの誘導体は、特にカンナビノイドおよびバニロイド受容体と相互作用して様々な薬理学的活性を発揮する。ここに提供される化合物は、この分解経路をブロックし、これらの内在性物質の組織含量を増加させる。これらは、内在性カンナビノイドがおよび／または酵素ＦＡＡＨによって代謝された他のいずれかの基質が関わる病理の予防および治療においてこの点に関して使用され得る。
【０４２４】
ある実施形態において、ここに提供される化合物は、特に化学療法の後での悪阻、めまい、嘔吐および吐き気を治療および／または予防するために使用することができる。
【０４２５】
ある実施形態において、ここに提供される化合物は、対象の痛みを緩和するために投与され得る。この処置は、予防的または治療的であってよい。この処置は、ヒト対象に投与されてよい。この処置は、別の鎮痛剤または抗炎症剤との併用療法で投与されてもよいし、投与されなくてもよい。
【０４２６】
ある実施形態において、ここに提供される化合物は、咳症状に関連した痛み、癌関連疼痛、手術前疼痛、関節痛および術後の痛みなどの他の形態の慢性の疼痛、腰仙痛、筋骨格痛、頭痛、片頭痛、筋肉痛、腰痛および頸痛、歯痛などのあらゆる種類の痛みの治療において使用することができる。ある実施形態において、ここに提供される化合物は、神経因性疼痛の治療に有用である。神経因性疼痛症候群は、神経障害に続いて発症し得、生じる痛みは数カ月または数年も持続し、最初の傷が直った後でさえ持続し得る。神経細胞損傷は、末梢神経、脊髄後根、脊髄または脳のある領域で発生し得る。神経因性疼痛症候群は、これらを促進した疾病または事象によって伝統的に分類されている。神経因性疼痛症候群は次のものを含む。糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；帯状疱疹後神経痛および三叉神経痛などの神経痛；および物理的な外傷、切断、癌、毒素または慢性の炎症性の症状に起因する疼痛。神経因性疼痛の徴候は異質であり、自発的な射撃痛および電撃痛、または進行中の燃えるような痛みとしばしば評される。さらに、「痺れてちくちくする感じ」（感覚異常および知覚不全）などの通常、無痛感覚に伴う痛み、増加した接触過敏症（知覚過敏症）、無害刺激（動的痛覚過敏症、静的痛覚過敏症、熱刺激痛覚過敏症）後の疼痛過敏症、侵害刺激（熱痛覚過敏症、冷痛覚過敏症、機械痛覚過敏症）に対する増加した過敏症、刺激除去後の持続的な痛覚過敏（痛覚異常過敏）または選択的感覚経路における欠如または欠損（痛覚鈍麻）がある。
【０４２７】
ある実施形態において、ここに提供される化合物は、痛み、特に急性もしくは慢性の神経原性疼痛、片頭痛、ヘルペスウイルスおよび糖尿病に関連した形態を含む神経因性疼痛、炎症性疾患に関連した急性もしくは慢性の疼痛：関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性大腸症候群および末梢での急性／鋭い痛み、または慢性疼痛の治療および／または予防に有用である。
【０４２８】
ある実施形態において、ここに提供される化合物および組成物は、非炎症性疼痛および／または炎症性疼痛を治療するために使用することができる。該化合物は、治療剤として、以下を含む（これらに限定されない。）非炎症性疼痛の治療薬として投与される；
末梢神経因性疼痛（これは、末梢神経系の病変または機能障害によって引き起こされる痛みであり、例えば、組織障害が治癒した後、痛みが長く持続する有痛性の神経障害）；
中枢性疼痛（これは、中枢神経系の病変または機能障害によって引き起こされる痛みであり、例えば身体の非罹患部の激しい痛みを伴う視床病変；
求心路遮断疼痛（これは、中枢神経系への感覚伝達の喪失による痛み、例えば、脊髄後根が脊髄から引きはがされた場合の損傷に起因する疼痛）；
慢性侵害受容性疼痛（例えば、ある種の癌疼痛）；
侵害受容体の侵害刺激（例えば、組織損害または切迫組織損害に応答して感じる痛み）；
幻肢痛（もはや存在しない身体の一部で感じる痛み）；
精神病患者が感じる痛み（何らの肉体的原因が存在しない痛み）；
遊走痛（痛みが繰り返し身体中の位置を変える）。
【０４２９】
ここに提供される化合物は、非炎症性疼痛および炎症性疼痛の両方を治療するために使用することができる。
【０４３０】
別の実施形態において、ここに提供される組成物は、ここに提供される化合物および少なくとも１つの当分野で認知された、ここに提供された化合物と相容性であり、好ましくは経口剤形で効果的な鎮痛剤または抗炎症性物質を含む。当分野で認知された鎮痛剤および抗炎症性化合物の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。アスピリン、カルバスピリン、サリチル酸コリン、ジフルニサル、サリチル酸マグネシウム、サリチルアミド、サリチル酸、サルサラート、チオサリチル酸ナトリウム、アセトアミノフェン、フェナセチン、アミノピリン、メフェナム酸、メトトリメプラジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、ピロキシカム、メクロフェナメート、ゾメピラク、コデイン、モルヒネ、メペリジン、ペチニン、アルファプロジン、フェンタニル、レボルファノール、メタドン、フェナゾシン、ブトルファノール、エトベプトジン、ナルブフィン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、トルメトンなど。好ましい実施形態において、ここに提供される化合物は、このような当分野で認知された鎮痛剤および／または抗炎症性化合物と併用投与されて、相乗的な抗炎症性および／または鎮痛性効果をもたらす。
【０４３１】
別の実施形態において、ここに提供される化合物および組成物は、神経因性疼痛を軽減するために使用されてもよい。
【０４３２】
ここに使用されるように、用語「神経因性疼痛」は、神経への損傷に起因する疼痛を意味する。神経因性疼痛は、侵害受容性疼痛とは区別され、これは筋肉または結合組織中の小さな皮下神経または小さな神経を含む急性の組織障害に起因する痛みである。侵害受容のメカニズムに通常関わる疼痛は、組織修復の期間に制限されて、利用可能な鎮痛薬またはオピオイド類によって一般に軽減される（Ｍｙｅｒｓ，Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ２０：１７３−１８４（１９９５）、これは参照によりここに組み込まれる。）。
【０４３３】
神経因性疼痛は、典型的には持続性または慢性であり、または最初の急性組織障害に続いて数日間または数カ月間も進行する。神経因性疼痛は、持続性の自発的な痛みと同様に、通常は痛くない刺激に対して痛いと応答する異痛症を含むことができる。神経因性疼痛は、通常は些細なピン突き傷などの痛みを伴う刺激に対する大げさな応答がある痛覚過敏症によって特徴づけることができる。ここに提供される化合物は、疼痛の原因にかかわらず神経因性疼痛を緩和するのに使用され得る。一定の実施形態において、ここに提供される化合物および組成物は、神経腫などの末梢神経障害；神経圧迫；神経圧搾；神経伸長または不完全な神経切断；単神経炎もしくは多発性神経炎に起因する神経因性疼痛を緩和するために使用することができる。
【０４３４】
神経腫は、神経に対する外傷性障害の後で、特に全体の神経が厳しく砕かれ、または切断されるときに容易に発現することができる。神経腫では、通常末梢神経を再生する神経突起伸長が、異常であり、または例えば瘢痕組織などの肉体的な障害により間違った方向に導かれている。したがって、再生神経繊維は、環境中で絡まっており、そこでは機械的および物理的要因が異常な電気生理学的活性および疼痛を促進する（Ｍｙｅｒｓ，ｓｕｐｒａ，１９９５）。切断神経腫は，例えば、幻肢痛を引き起こす場合があり、または手足補綴の使用が引き金となって痛みを引き起こす場合がある。ここに開示されるように、このような神経因性疼痛は、例えばここに提供された化合物などのＦＡＡＨ阻害剤の投与により緩和することができる。
【０４３５】
神経圧迫は、また、神経因性疼痛を生じる。神経圧迫は、外傷性神経圧搾の場合のように突然であり、または主な神経束の近位での腫瘍成長または瘢痕形成に対する長引く、穏やかな二次的なものであり得る。圧迫性神経障害は、神経への血流の変化の結果により生じる場合があり、その結果厳しい虚血および必然的に神経傷害を引き起こし得る（Ｍｙｅｒｓ，ｓｕｐｒａ，１９９５）。
【０４３６】
他の実施形態において、ここに提供される化合物および組成物は、後根神経節圧縮；脊髄炎；脊髄の挫傷、腫瘍または片側切断；脳幹、視床または皮質の腫瘍；脳幹、視床または皮質への外傷などの障害に起因する神経因性疼痛を緩和するために使用することができる。
【０４３７】
ある実施形態において、ここに提供される化合物の投与は、単神経炎もしくは多発性神経炎に起因する神経因性疼痛を緩和することができる。ここに使用されるように、神経障害は、末梢神経系の機能障害または病理学的変化であり、感覚ニューロンまたは運動ニューロンの異常によって臨床的に特徴づけられる。用語「単神経炎」は、単一の末梢神経が影響されることを示し、一方、用語「多発性神経炎」は、幾つかの末梢神経が影響されることを示す。神経障害の病因は、公知または未知であり得る（例えば、Ｍｙｅｒｓ，ｓｕｐｒａ，１９９５；Ｇａｌｅｒ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４５（ｓｕｐｐｌ  ９）：Ｓ１７−Ｓ２５（１９９５）；Ｓｔｅｖｅｎｓ  ａｎｄ  Ｌｏｗｅ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｔｉｍｅｓ  Ｍｉｒｒｏｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９９５）参照）。公知の病因は、疾病または中毒症状の合併症、例えば、糖尿病は神経障害を引き起こす最も一般的な代謝異常である。ある実施形態において、ここに提供される化合物は、例えば、糖尿病、放射線治療、虚血または脈管炎などに起因する単神経炎の神経因性疼痛を緩和する。他の実施形態において、ここに提供される化合物は、例えばポリオ後症候群、糖尿病、アルコール、アミロイド、毒素、ＨＩＶ、甲状腺機能低下症、尿毒症、ビタミン欠乏症、化学療法、ｄｄＣまたはファブリー病に起因する多発性神経炎の神経因性疼痛を緩和する。他のある実施形態において、ここに提供される化合物は、また、未知の病因の神経因性疼痛を緩和することができる。
【０４３８】
ある実施形態において、ここに提供される化合物は、例えば自己免疫疾患などの炎症性疾患を治療するために使用することができる。
【０４３９】
用語「炎症性疾患」は、疼痛（有害な物質の生成および神経刺激からの疼痛）、熱（血管拡張からの熱量）、赤色（血管拡張および増加した血流からの発赤）、膨潤（流体の過度の流入または制限された流出からの腫物）および機能喪失（部分的または完全な、一時的な、もしくは永久的な機能障害）の兆候の１つ以上によって特徴づけられる疾病または症状を指す。炎症は様々な形態をとり、以下の１つ以上の炎症を含むがこれらに限定されない：急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、肝硬変性、拡散性、播種性、滲出性、繊維素性、繊維化性、局所性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、生産性、増殖性、偽膜質性、化膿性、硬化性、血清可塑性、血清性、単一性、特異性、亜急性、化膿性、毒性、外傷性、および／または潰瘍性の炎症。炎症性疾患は、さらに、血管（多発性動脈炎、側頭動脈炎）；関節（関節炎：結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リューマチ性関節炎、ライター関節炎）胃腸管（クローン病、潰瘍性大腸炎）；皮膚（皮膚炎）；または多数の器官および組織（全身性エリテマトーデス）に影響を与える炎症を含むが、これらに限定されない［Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｋａｓｐｅｒ  ＤＬ，ｅｔ  ａｌ，Ｅｄｉｔｏｒｓ；ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ］。
【０４４０】
自己免疫疾患などの免疫障害は、ここに提供される化合物またはここに提供される化合物を含む組成物により治療することができ、以下のものを含む：関節炎（関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節疾患（つまり骨関節炎）、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、出血性自己免疫貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、急性肩疼痛、乾癬症、および若年性関節炎）、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液嚢炎、皮膚炎障害（即ち乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎）、遺尿症、好酸球増加症、胃腸障害（炎症性腸疾患、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、消化管出血、クローン病、胃炎、下痢、過敏性大腸症候群および潰瘍性大腸炎を含む。）、および消化管運動促進薬によって寛解される障害（即ち腸閉塞、例えば手術後の腸閉塞および敗血症の過程での腸閉塞；胃食道逆流性疾患（ＧＯＲＤ、またはこの同意語のＧＥＲＤ）；好酸球性食道炎、糖尿病性胃不全麻痺などの胃不全麻痺；食物過敏症および食物アレルギー、および非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）および非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ）などの他の機能的な腸障害））。
【０４４１】
ここに提供される化合物を含む組成物は、また、例えば以下に関連した炎症を治療するために使用することができる：脈管疾患、片頭痛、緊張性頭痛、結節性周囲動脈炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、サイエロドーマ（ｓｃｉｅｒｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、多発性硬化症および虚血症（例えば心筋虚血）など。これらの化合物は、脳障害（例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病）に関連した神経炎症および頭蓋放射線傷害に関連した慢性炎症の治療に使用されてもよい。これらの化合物は、急性の炎症性症状（感染に起因するものなど）、および慢性の炎症性症状（喘息、関節炎および炎症性腸疾患に起因するものなど）を治療するのに使用されてもよい。これらの化合物は、さらに、外傷および非炎症性筋肉痛に関連した炎症を治療するのに使用されてもよい。これらの化合物は、手術前にまたは抗凝血剤を服用する前にも投与することができる。ここに提供される化合物は、血小板凝集、血栓症、および後の臨床虚血性事象によって引き起こされることが知られている種類の任意の突発的事象として定義される血栓性心血管事象の危険性を減らし得る。このような血栓性心血管事象としては、血栓性もしくは血栓塞栓性の発作、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ；一過性黒内障）、可逆性虚血性神経障害およびいずれかの同様の血管床における血栓性事象（内臓の、腎臓の、大動脈の、末梢の、など）を含む。
【０４４２】
ここに提供される化合物は、インフルエンザまたは他のウイルス感染症風邪、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、関節滑膜炎、スポーツ損傷などの傷および手術後および歯科処置後の傷、血液凝固障害、腎臓病（例えば、腎臓機能障害）、眼科疾病（緑内障、網膜炎、網膜症、葡萄膜炎、湿式黄斑変性症および眼組織に対する急性損傷を含む。）、肝臓疾患（即ち、慢性ウイルス性Ｂ型肝炎、慢性ウイルス性Ｃ型肝炎、アルコール性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、および肝臓移植拒絶反応を含む炎症性の肝臓病）および肺の炎症性疾病（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群慢性気管支炎および肺気腫を含む。）を伴う徴候の治療に使用することができる。
【０４４３】
ここに提供される化合物は、ホルモンによって引き起こされる子宮収縮およびプロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するのに使用され得る。ここに提供される化合物は、早産、月経痛、月経不順および月経困難症を治療するのに使用され得る。
【０４４４】
ある実施形態において、ここに提供される化合物は、細胞の悪性形質転換および転移性腫瘍増殖を阻害し得る。これらの化合物は腺腫性の結腸直腸ポリープの数を減らすことに関係し得る。したがって、ここに提供される化合物は、ある種の癌（例えば結腸癌または結腸直腸癌などの固形癌）の危険を減らすのに有用であり得る。一定の実施形態において、ここに提供される化合物は、膀胱癌、頚部、皮膚、食道、頭および首、および非小細胞肺癌を含む肺、腎臓、膵臓、前立腺、胆嚢および胆管のＨＥＲ−２／ｎｅｕ癌遺伝子の過剰発現に関連した癌、および子宮体癌、胃癌、神経膠腫、肝細胞癌、大腸腺腫、乳腺腫瘍、卵巣癌および唾液線癌などの癌（これらに限定されない。）の治療または予防に使用され得、また、ここに提供される化合物は、大腸癌および前立腺癌を治療するのに使用され得る。これらの化合物はまた、患者が口腔前癌病変、頸部上皮内癌、慢性肝炎、胆管過形成、肺の異型腺腫様過形成、前立腺の上皮内新生組織形成、膀胱異形成症、皮膚の日光角化症、大腸腺腫、胃粘膜化生およびバレット食道を含む癌の危険にある症例において使用することができる。
【０４４５】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は、皮膚の良性腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍、膠芽腫、骨髄上皮腫、骨髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚起源腫瘍、星細胞腫、星状芽細胞腫、上衣腫、乏突起膠細胞腫、脈絡叢乳頭腫、神経上皮腫、松果体腫瘍、脳室上衣芽腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫ならびにシュワン細胞癌などの癌（これらに限定されない。）を治療するために使用され得る。ある実施形態において、ここに提供される化合物は、また、糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生などで発生し得るシクロオキシゲナーゼを媒介とした増多症の治療および／または予防に有用であり得る。ある実施形態において、ここに提供される化合物は、湿式黄斑変性症で発生するような血管新生を阻害するのに使用することができる。
【０４４６】
例えば、ここに提供される化合物などのＦＡＡＨ阻害剤は、認知症、特に退行性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病（およびこの前兆）、ピック病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病を含む。）および血管性認知症（多重梗塞性認知症を含む。）ならびに頭蓋内空間占拠性病変、外傷、感染および関連症状（ＨＩＶ感染を含む。）、代謝、毒素、無酸素症およびビタミン欠乏症に関連した認知症などの認知障害ならびに加齢に関連した認知機能障害、特に加齢関連記憶障害を治療するのに有用である。
【０４４７】
例えば、ここに提供される化合物などのＦＡＡＨ阻害剤は、神経性フリーラジカルの生成（およびしたがって酸化ストレス）を阻害することによって神経損傷を防止することができ、それゆえ、卒中、てんかん、およびてんかん性痙攣（大発作、小発作、筋間代性てんかんおよび部分痙攣を含む。）を治療するのに有用である。ここに提供される化合物などのＦＡＡＨ阻害剤は、痙攣（化学的に誘発されるものを含む。）を制御または抑制するのに有用である。
【０４４８】
ある実施形態において、例えばここに提供される化合物などのＦＡＡＨ阻害剤化合物は、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、老人性認知症、ハンティングトン舞踏病、脳虚血および頭蓋および延髄外傷に関連した病変などの急性および慢性の神経変性疾患に使用され得る。
【０４４９】
ある実施形態において、例えばここに提供される化合物などのＦＡＡＨ阻害化合物およびこれらを含む組成物は、うつ病および抑圧的な疾病または症状を治療するのに有用であり得る。化合物および組成物は、例えば、大うつ病性障害（単極性うつ病）、気分変調性障害（慢性の穏やかなうつ病）、および双極性障害（躁うつ病）を治療するのに有用であり得る。このうつ病は臨床うつまたは亜臨床うつであり得る。
【０４５０】
例えばここに提供される化合物などのＦＡＡＨ阻害化合物および該化合物を含む組成物は、不安症および不安障害または不安症状を治療するのに有用であり得る。これらの化合物および組成物は、例えば、不安症、臨床不安症、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、特定の恐怖症、社交恐怖症、強迫性障害、急性ストレス障害および外傷性ストレス障害；および不安を有する適応障害、一般的な病状による不安障害、物質誘発不安障害、および他に特定されない残余のカテゴリーの不安障害などを治療するのに有用である。この処置は、予防的であっても治療的であってもよい。これらの化合物は、不安症および不安障害または不安症状のみの治療をするのに使用されることができおよび／または例えば、疼痛、肥満、うつ病、または他の障害などの他の疾病または症状を同時に治療するのに有用である。
【０４５１】
ある実施形態において、例えばここに提供される化合物などのＦＡＡＨ活性を阻害する化合物および該化合物を含む組成物は、てんかんおよび痙攣性疾患または発作の治療に有用である。本発明の化合物および組成物は、痙攣または発作の重症度または頻度を減らすために単独で投与されてもよい。
【０４５２】
ある実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、睡眠を誘発する（米国特許第６，０９６，７８４号；６，０９６，７８４号；６，２７１，０１５号；ＷＯ９８／２４３９６号）。１つの実施形態において、ここに提供される化合物は、哺乳動物に投与することができ、睡眠（例えば、目を閉じて、運動の休止）に費やされるその後の時間（例えば入眠開始、睡眠持続）を増加させることができる。
【０４５３】
ある実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤化合物は、統合失調症およびドーパミン関連疾病を治療するのに有用であり得る。ある実施形態において、ここに提供される化合物および組成物は、統合失調症、偏執症、被害妄想観念化、情動平板化または他の関連疾患、またはドーパミン伝達の他の障害の治療に有用であり得る。
【０４５４】
ある実施形態において、ここに提供される化合物およびここに提供される化合物を含む組成物は、投与されて哺乳動物の睡眠を誘発する、または促進する。この処置は、予防的であってもよくまたは治療的であってもよく、もっぱら不眠の重症度または頻度または時間を減らす目的のために健康なヒト患者に投与されることができる。他の実施形態において、ここに提供される化合物および組成物は、不眠症および無呼吸睡眠などの睡眠障害を治療するために使用することができるが、これらに限定されない。
【０４５５】
ある実施形態において、例えばここに提供される化合物などのＦＡＡＨ活性を阻害する化合物および該化合物を含む組成物は、食欲を減退させるために使用されてもよいし、体脂肪を減らすために使用されてもよいし、哺乳動物における肥満または太り過ぎを治療または予防するために使用されてもよいしおよびこれらの健康状態に関連した疾病を予防または治療するために使用されてもよい。１つの実施形態において、例えばここに提供される化合物などのＦＡＡＨ阻害剤の投与は、哺乳動物における、食欲、体脂肪または太り過ぎを減らすためにまたは肥満または太り過ぎを治療または予防するためにまたは食物摂取を減らすためにまたは食欲障害を治療するために使用され得る。
【０４５６】
１つの実施形態において、ここに提供される化合物および組成物は、％脂肪などの体重構成の変更または除脂肪体重における変更を含む、ヒト患者における、食欲、体脂肪または体重を減らすためにまたは肥満または太り過ぎを治療または予防するためにまたは食物摂取を減らすためにまたは根強い食欲障害を治療するために使用され得る。
【０４５７】
さらなる実施形態において、例えばここに提供される化合物などのＦＡＡＨ阻害剤は、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）または他の脂肪酸アルカノールアミド化合物、同族体もしくは同類体との併用療法で投与され、こられ同族体もしくは同類対は、ａ）食欲を減退させ、食料消費を減少させ、体脂肪を減らしまたは体重を減らす、およびｂ）ＦＡＡＨによる加水分解を受ける。
【０４５８】
ある実施形態において、例えばここに提供される化合物などのＦＡＡＨ阻害剤は、体脂肪、体重を減らすのに、または体脂肪または体重増加を防止するのに、または食欲を減退させるのに十分な量が対象に投与される。別の実施形態において、ここに提供される組成物は、例えばここに提供される化合物などのＦＡＡＨ阻害剤およびオレオイルエタノールアミド、または脂肪酸アミド化合物、これらの同族体もしくは同類体を含む。
【０４５９】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物などのＦＡＡＨ阻害剤は、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪性肝炎、高脂血症、脂肪肝疾病、非アルコール性脂肪性肝炎、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症などの様々な代謝障害を治療するために使用することができる。このような障害に対するここに提供される化合物の影響を測定する方法は、米国特許６，９４６，４９１号（これは参照によりここに組み込まれる。）に開示されている。
【０４６０】
１つの実施形態において、ここに提供される化合物およびここに提供される化合物を含む医薬組成物は、インスリン抵抗症候群および糖尿病（Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病などの一次本態性糖尿病、および二次非本態性糖尿病の両方）から選択される症状を治療するのに使用することができる。ここに提供される化合物または組成物の投与は、糖尿病の徴候を減少させるまたはアテローム性動脈硬化症、高血圧症、高脂血症、脂肪肝疾病、腎障害、神経障害、網膜症、下肢潰瘍形成または白内障などの糖尿病の徴候（各徴候は、糖尿病に関連している。）を進行させる機会を減らすことができる。
【０４６１】
１つの実施形態において、ここに提供される化合物およびここに提供される化合物を含む医薬組成物は、高脂血症を治療するために使用することができる。ここに提供される医薬化合物および組成物の投与は、高脂血症対象の血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させることができる。１つの実施形態において、ここに提供される化合物および組成物は、脂肪肝疾病を治療するために使用することができる。別の実施形態において、ここに提供される化合物および医薬組成物は、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症を治療するために使用することができる。
【０４６２】
他の実施形態において、ここに提供される化合物および組成物は、食行動の問題／摂食障害（即ち、摂食障害、特に様々な性質の拒食症および悪液質、癌および他の消耗状態に関連した体重減少）を治療および／または予防するために使用され得る。
【０４６３】
ある実施形態において、ここに提供される化合物などのＦＡＡＨ阻害剤は、緑内障を治療または予防するために、または眼内圧力を下げるために投与され得る。ある実施形態において、これらの化合物は全身的に投与され得る。他の実施形態において、これらのＦＡＡＨ阻害剤は、眼の表面に直接、適用される（例えば点眼薬による。）。このような眼の適用のための眼の担体製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ  Ｒ  ｅｄ．２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐａ．，ＵＳＡ中に教えらている。
【０４６４】
ある実施形態において、ここに提供される化合物および該化合物を含む組成物は、緑内障を治療または予防するためにまたは眼内圧力を下げるために投与されることができる。ある実施形態において、化合物は全身的に投与され得る。他の実施形態において、化合物は、眼の表面に直接、適用される（例えば点眼薬による。）。
【０４６５】
ここに提供される化合物により治療および／または予防することができる他の疾病、障害および／または症状は、次のものを含む：肺疾患（即ち、気道の疾患、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、気道の慢性閉塞、肺気腫）；尿失禁、膀胱炎、尿失禁、膀胱嚢炎、運動障害、精神運動障害、高血圧症；心疾患、特に高血圧症、不整脈、動脈硬化症、心臓発作、心虚血、腎虚血、神経病理、精神的振戦、運動障害、ジストニア、痙縮、強迫性行動、トゥーレット症候群、感情障害、精神病。
【０４６６】
ここにリストされた障害、疾病および／または症状のいずれの組み合わせも、ここに提供された化合物で治療できる。
【０４６７】
実施例
当業者は、さらに以下の詳細で非限定的な実施例を検討することにより、本開示の様々な態様および利点を理解することができる。
【実施例】
【０４６８】
（実施例１）
ＦＡＡＨ阻害剤の製造
３−アセチルフェニル  シクロヘキシルカルバメートの合成：３−ヒドロキシアセトフェノン（１ｍｍｏｌ、１３６ｍｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍｍｏｌｓ、０．１９ｍＬ）およびシクロヘキシルイソシアナート（１．１ｍｍｏｌｓ、０．１４ｍＬ））の溶液を、３時間室温で攪拌した。その後、沈澱した固体をろ過し、減圧乾燥して生成物として白色固体を得た。
【０４６９】
（実施例２）
ＦＡＡＨ阻害活性に関する化合物のスクリーニング方法
一般に、ここに記載された方法で使用されるＦＡＡＨ阻害剤は、インビトロでのＦＡＡＨ阻害剤として同定される。好ましいインビトロでのアッセイは、未変化のＦＡＡＨ基質（例えばアナンダミド、ＯＥＡ）のレベルの増加、またはＡＥＡまたはＯＥＡなどの基質のＦＡＡＨを媒介とした加水分解による反応生成物（例えば脂肪酸アミドまたはエタノールアミン）の放出における低下を検出する。基質は、放出された反応生成物の検出を容易とするために標識化され得る。特定の反応生成物の有無の検出または定量のためのハイスループットアッセイは、当業者に周知である。さらに、ハイスループットスクリーニングシステムは、市販されて入手可能である（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ；Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｍｅｎｔｏｒ，ＯＨ；Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ；Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ，ｅｔｃ．参照）。これらのシステムは、典型的には全自動手順であり、全サンプルおよび試薬のピペット採取、液体分散、時間を定めた温置およびアッセイに適した検出器でのマイクロプレートの最終的な読み取りを含む。自動システムは、不当な努力をすることなく多くのインビトロでのＦＡＡＨ阻害剤の同定を可能とする。
【０４７０】
インビボでの候補ＦＡＡＨ阻害剤は、１つ以上のＦＡＡの全身的なレベルを増加させる能力によって同定することができる。適切なＦＡＡは、例えばＯＥＡ、ＰＥＡ、ＡＥＡおよびステアロイルエタノールアミド（ＳＥＡ）などの、１４から２８個の炭素、０から６個の二重結合を含有する脂肪酸部分を有する脂肪酸エタノールアミドを含む。他の適切なＦＡＡは、オレアミドなどの、１４から２８個の炭素、０から６個の二重結合を含有する脂肪酸部分を有する１級脂肪酸アミドを含む。ＦＡＡレベルを分析することができる生体サンプルは、血漿、血清、血液、脳脊髄液、唾液または尿（これらに限定されない。）を含む。
【０４７１】
生体サンプル中のＦＡＡレベルは、例えば、液体クロマトグラフィタンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によってアッセイされる。増加したアッセイの再現性は、生体サンプルにアイソトープで標識されたＦＡＡの公知量（これはアッセイすべきＦＡＡに対する内部標準として使用される。）を加えることにより達成される。ＦＡＡのレベルはまた、分光光度定量法の技術（例えば蛍光測定法）を使用して決定することができる。または、ＦＡＡのレベルは生物学的アッセイを使用して測定することができる。ある実施形態において、ＦＡＡのレベルは、前述の技術の組み合わせを使用して測定される。ＦＡＡレベルに対する前述したアッセイのいずれも、ハイスループットに対して部分的にまたは完全に自動化することができる。この方法および他のＦＡＡアッセイの詳細と同様に、ＦＡＡレベルの変化を分析する方法も当分野で知られている。例えば、Ｑｕｉｓｔａｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００２），Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７９：５７−６３；Ｑｕｉｓｔａｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００１），Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７３，４８−５５；Ｂｏｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７，５０４４−４９；Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８，９３７１−９３７６（２００１）；Ｒａｍａｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４３：１４３−５１を参照されたい。また、米国特許第６，０９６，７８４号，米国特許公開第２００４／０１２７５１８号，米国特許出願第１０／６８１，８５８号，国際特許公開第ＷＯ９８／２４３９６号およびＷＯ０４／０３３４２２号も参照されたい。
【０４７２】
図１から８で示されるカーバメート化合物は、参照化合物ＫＤＳ−４１０３と比較してＦＡＡＨのインビトロ阻害に関して試験され、ある阻害活性を有することが判明した。
【０４７３】
（実施例３）
ＦＡＡＨ活性阻害に関する化合物のスクリーニング−ＦＡＡＨ  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳのスクリーニングアッセイ：
１つの実施形態において、ＦＡＡＨ活性の阻害は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して測定される。以下のものが５−ｍＬガラス管の中で配合される：アナンダミド（２００ｕｇ／ｍＬの５μＬ）、０．１２５％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含有する５０ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．４）９６０μＬ、ＦＡＡＨ阻害剤（１μｇ／ｍＬ）を含まない（対照）または含むＤＭＳＯ１０μＬ、およびヒト肝臓ミクロソーム（３１．３μｇ）２５μＬ。温置する前に、一定分量１００μＬを、アセトニトリルおよびＤ４（重水素化された）アナンダミド（０．２μＭ）の０．２５ｍＬを含有する９６ウェルプレートに移す。各５−ｍＬ管を打栓し、６０分間３７℃に維持された振とう水浴に入れる。６０分の温置後、第２の一定分量１００μＬを、先と同様に９６−ウェルプレートに移す。次いで９６ウェルプレートに栓をし、ボルテックス混合し、液体クロマトグラフィ／タンデム質量分光法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）分析用のＨＰＬＣ上に配置する。ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０  Ａｌｉａｎｃｅシステム（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）上で実施される。分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰカラム（２ｍｍ×１５０ｍｍ、４μ；Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）上でアセトニトリル：水：ギ酸の無勾配移動相（７５：２５：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用し、０．３ｍＬ／分−１の流量および４５℃のカラム温度で実施された。ＨＰＬＣシステムは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＵｌｔｉｍａタンデムＭＳ（Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）と連結された。サンプルは、陽イオン化モードでのエレクトロスプレープローブを使用し、４０Ｖにセットされたコーン電圧および３．２ｋＶの毛管で分析される。ソース温度および脱溶媒和温度の設定は、それぞれ１３０℃および５００℃である。ＣＩＤ室の電圧は−２０ｅＶにセットされる。複数の反応モニタリングは、［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ  ３４８＞６２）としてのアナンダミドおよび［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ  ３５２＞６６）としてのＤ４アナンダミド（内部標準）の検出に使用される。面積比レスポンス（アナンダミド面積レスポンス／Ｄ４アナンダミド面積レスポンス）は、各サンプルで測定された。各サンプルの％アナンダミド加水分解は、次の方程式：［（Ｔ＝０レスポンス）］−（Ｔ＝６０レスポンス）／Ｔ＝０レスポンス］＊１００によって決定される。対照に対して標準化された％加水分解は、対照サンプルの％加水分解で試験サンプルの％加水分解を割ることにより決定される。
【０４７４】
候補ＦＡＡＨ阻害剤化合物に対するＩＣ５０値の決定のために、上記の方法が調製されたＦＡＡＨ阻害剤濃度で使用される。ＩＣ５０アッセイでは、ＦＡＡＨ阻害剤は、約３μＭから０．０３ｎＭの濃度範囲で加えられる。ＩＣ５０の最終的な算出は、濃度を「Ｘ＝ｌｏｇ（Ｘ）」により最初に変換し、次いでデータをＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ＵＳＡ，ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）に対するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．００を使用してシグモイド用量−反応曲線（制約条件なし）で分析して決定される。
【０４７５】
（実施例４）
ＦＡＡＨ活性阻害に関する化合物のスクリーニング−ＦＡＡＨ蛍光スクリ−ニングアッセイ
ブラック９６−ウェルプレート（Ｎｕｎｃ、カタログ番号２６７３４２）を、アラキドニル７−アミノ，４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣＡ、３μＭ））１８０μＬ、ＦＡＡＨ阻害剤（ＤＭＳＯの中の０．０５μｇ／ｍＬ）２０μＬおよびヒト肝臓ミクロソーム（０．２５ｍｇ／ｍＬ）５０μＬに添加する。ＡＡＭＣＡおよびヒト肝臓ミクロソームのための希釈剤は、ｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ（５０ｍＭ／１ｍＭ）中の脂肪酸フリーのＢＳＡ（１．４ｍｇ／ｍＬ）である。プレートは、Ｔ＝０のとき３５５ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの発光波長で蛍光プレートリーダ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ＧｅｍｉｎｉＸＳ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）上で読み取られ、３７℃で３０分間温置される。３０分の温置後、プレートは最終時間が読み取られ、および％加水分解（対照に対して標準化される。）が測定された。％加水分解のための算出は、［（Ｔ＝０）−（Ｔ＝３０）／Ｔ＝０］＊１００である。対照に対して標準化された％加水分解は、対照試料（ＤＭＳＯ）の％加水分解で試験サンプルの％加水分解を割ることにより決定される。
【０４７６】
（実施例５）
ＦＡＡＨ活性阻害に関する化合物のスクリーニング−ラットでのインビボＦＡＡＨ阻害に対するスクリ−ニング
潜在的なＦＡＡＨ阻害剤は、ネズミへの経口（ｐ．ｏ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、または静脈内（ｉ．ｖ．）送達のために製剤化される。製剤化された化合物は投与され、動物は、服用後あらかじめ定められた時点で屠殺される。屠殺時、血液サンプルがＥＤＴＡ血漿チューブへ集められ、全体の脳は液体窒素中でスナップ凍結した。ＥＤＴＡ血漿は、遠心分離後に血液サンプルから分離した。脳と血漿のサンプルは、分析に先立って−８０℃で保存される。全サンプル（脳および血漿）は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、試験化合物（ＦＡＡＨ阻害剤）、試験化合物の代謝物質の濃度、および内因性脂肪酸エタノールアミドのレベル（アナンダミド、オレオイルエタノールアミド、およびパルミトイルエタノールアミドを含む。）に関して分析される。これらの化合物のレベルは、試験化合物の薬物動力学の特性、およびＦＡＡＨ活性（脂肪酸エタノールアミドのレベルの変化を含む。）を阻害する部分的な薬理学的効果を測定するために時点ごとに比較される。
【０４７７】
１つの実施形態において、追加の組織および体液サンプルは、動物を屠殺する際に採取することができる。１つの実施形態において、ＦＡＡＨ活性はまた、開示された方法または当分野で公知の方法に従って体液および組織サンプル中で測定することができる。１つの実施形態において、試験化合物の代謝物質は、体液および組織のサンプル中で測定することができる。
【０４７８】
（実施例６）
薬物動力学の測定
ここに提供される化合物の薬物動力学の特性は、溶液として経口投与された後でラットにおいて評価された。ここに提供される化合物の経口での生物学的利用能を試験するために、試験化合物のための溶液が８０％クレメホル（ｃｒｅｍｅｐｈｏｒ）および２０％エタノール（ｗ／ｗ）中の１０ｍｇ／ｍＬ溶液として、または９０％ＰＥＧ−４００および１０％のＴｗｅｅｎ８０（ｗ／ｗ）の１０ｍｇ／ｍＬ溶液として経口投与用に調製された。試験化合物の溶液は、用量１０ｍｇ／ｋｇでラットに経口強制投与された。
【０４７９】
動物モデル
様々な動物モデルの任意のものが、炎症を縮小させるおよび疼痛を治療する効果に関して、ここに開示された化合物を試験するために使用することができる。有用な化合物は、１つ以上の動物モデルで炎症または疼痛の縮小に有効性を示すことができる。
【０４８０】
抗炎症活性評価用動物モデル
【０４８１】
（実施例７）
カラギナン誘発足蹠浮腫モデル
このモデルについては、例えばＷｉｎｔｅｒ等が発表している（１９６２  Ｐｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  １１１：５４４）。簡潔には、水を自由に摂取させながらラットを１７から１９時間絶食させ、その後、試験化合物、インドメタシンもしくはセレコキシブ、または対照ビヒクル（脱イオン水中１％メチルセルロース）の３回までの投与によって経口治療する。最終治療の１時間後に、左後肢に０．０５ｍｌの２％カラギナン溶液を注入して肢浮腫を誘発させる。プレチスモ容積計を用いて、経口治療の前、カラギナン注入時、カラギナン注入の１．５時間後、３時間後、４．５時間後において、各ラットの左後肢容積を測定する。各時点の各ラットの浮腫容積は、経口治療の時点における容積からの変化量で表現され、治療群の抗炎症効果は、カラギナン注入の１．５時間後、３時間後および４．５時間後における、ビヒクルのみの群と比較した阻害の百分率として表現される。異なる浮腫群間の階差の有意性は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）と、続くＤｕｎｎｅｔｔの非ペアｔ検定とによって評価する。このモデルでは、痛覚過敏応答およびＰＧＥ２産生も測定できる（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒａｐ  ２８３：１０６９）。
【０４８２】
（実施例８）
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）誘発関節炎モデル
このモデルでは、第１日に、体重が１６０±１０ｇのＬｅｗｉｓ系雄性ラット８匹の群に対し、右後肢の足底下領域に充分に粉砕したミクロバクタテリウム・ツバキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）死菌（０．１ｍＬの軽質鉱油中に０．３ｍｇ；完全フロイントアジュバント、ＣＦＡ）を注入することによって、関節炎を誘発させる。後肢容積は、第０日、第１日および第５日（右後肢ＣＦＡあり）および第０日、第１４日および第１８  日（左後肢、ＣＦＡなし）に水置換によって測定し、第０日および第１８日にラットの体重を計量する。２％のＴｗｅｅｎ８０溶液に溶解または懸濁した試験化合物を毎日新たに調製し、５連続日（第１日から第５日）の間、１日に２回、ＣＦＡ注入の開始１時間前に経口で投与する。ＣＦＡを注入したビヒクル対照ラットの場合、第１日に比較した第５日の肢容積の増加（炎症急性期）は、一般に０．７から０．９ｍＬであり；および第１４日に比較した第１８日の増加（炎症遅発期）は、一般に０．２から０．４ｍＬである。したがって、このモデルでの抗炎症活性は、急性期および遅発期において計算された値によって示すことができる。また、第０日および第１８日に動物の体重は計量される；ＣＦＡを注入したビヒクル対照動物は、この期間中に、一般に体重が４０から６０ｇ増加する。ビヒクルで治療した対照に比べて肢容積が３０％以上低下したのは、有意の抗炎症活性によるものと考えられる。各治療群に対する平均値±ＳＥＭを求め、ビヒクル群と治療群を比較するためにＤｕｎｎｅｔｔ検定を適用した。階差はＰ＜０．０５で有意と考えられる。前肢、尾、鼻および耳の多発性関節炎は、目視により評点が可能であり、初日および最終日に記入するが、プラス（＋）記号は膨張応答を意味し、マイナス（−）記号は正常である。関節炎症状のさらなる放射線学的指標を判定するために、後肢のＸ線撮影を実施することもできる。痛覚過敏もこのモデルで測定することができ、試験化合物の鎮痛効果を判定することが可能になる（Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  １９９９  Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２８  １２５２）。
【０４８３】
（実施例９）
空気嚢モデル
このモデルは、Ｍａｓｆｅｒｒｅｒ等（１９９４  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９１：３２２８）によって報告されている。簡潔には、Ｌｅｗｉｓ系雄性ラット（１７５から２００ｇ、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）の背中の肩甲骨間領域に２０ｍＬの滅菌空気を注入して空気の空洞を作る。この空洞に、さらに３  日毎に１０ｍＬの空気を注入して空間を開いたままに保持する。最初の空気注入から７  日後に、滅菌生理食塩水に溶解した１％カラギナン溶液２ｍＬを嚢内に直接注入し、炎症応答を作り出す。処置および未処置動物について、滲出液の容積を測定し、滲出液中に存在する白血球の数をライト−ギムザ（Ｗｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ）染色法によって測定する。さらに、処置及び未処置動物から得た嚢滲出液中のＰＧＥ２  および６−ケト−ＰＧＦ１αを、特殊ＥＬＩＳＡ法（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈ）によって測定する。
【０４８４】
鎮痛活性評価用動物モデル
【０４８５】
（実施例１０）
カラギナン誘発熱痛覚過敏
このモデルは、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ等が発表している（１９８８  Ｐａｉｎ  ３２：７７）。簡潔には、右後肢への２％カラギナン懸濁液（０１ｍＬ）足底下注入によって炎症を誘発させる。３時間後、熱侵害受容刺激を用いて侵害受容閾値を評価する（足底試験）。後肢の真下にビーム光（最大強度の４４％）の焦点を合わせ、肢のフリック反応潜在時間（遮断時間：３０秒）によって熱侵害受容閾値を求める。疼痛閾値は、試験化合物または対照での経口治療の１時間後に、同側（炎症）および反対側（対照）の後肢で測定する。結果は、各後肢に対する秒（ｓｅｃ）で表した侵害受容閾値、および各ラットに対するビヒクル群の平均値からの受容侵害閾値の偏差（平均値±ＳＥＭ）の百分率で表わすことができる。Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−検定を用いて、ビヒクル治療群の炎症肢と対照肢との間の侵害受容閾値を比較し、統計的に有意な階差は、Ｐ＜０．０５と考える。治療群とビヒクル群との間の統計的有意性は、ＳｉｇｍａＳｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる一元配置分散分析（Ｐ＜０．０５）の後に、残差分散を用いるＤｕｎｎｅｔｔの検定によって判定する。
【０４８６】
（実施例１１）
フェニルベンゾキノン誘発苦悶（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）モデル
このモデルは、Ｓｉｅｇｍｕｎｄ等が発表している（１９５７  Ｐｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏ  Ｍｅｄ  ９５：  ７２９）。簡潔には、試験化合物、モルヒネまたはビヒクルの経口服用から１時間後に、腹腔内経路で０．０２％フェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）溶液をマウスに注入する（１２．５ｍＬ／ｋｇ）。ＰＢＱ注入後の第５分から第１０分までの伸展反射および苦悶行動（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）の回数を記録し、また、動力学的評価を得るために第３５分から第４０分の間、および第６０分から第６５分の間で計数してもよい。結果は、伸展反射および苦悶行動の回数（平均値±ＳＥＭ）およびビヒクル治療群の平均値から計算される侵害受容閾値の偏差の百分率として表される。治療群と対照群との間の任意の階差に関する統計的有意性は、ＳｉｇｍａＳｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる一元配置分散分析（Ｐ＜０．０５）の後に、残差分散を用いるＤｕｎｎｅｔｔの検定によって判定する。
【０４８７】
（実施例１２）
カオリン誘発関節炎モデル
このモデルは、Ｈｅｒｔｚ等が発表している（１９８０  ＡｒｚｎｅｉｍＦｏｒｓｃｈ  ３０：１５４９）。簡潔には、ラットの右後肢の膝関節に０．１ｍＬのカオリン懸濁液を注入して関節炎を誘発させる。試験化合物は、１５分後に、および２時間後に再度、皮下投与する。参照化合物は、経口または皮下で投与してよい。治療後１．５時間から５．５時間までの１時間毎に歩行を評価し、次のように評点をつける：即ち、正常歩行（０）、軽度の障害（１）、足の間欠的引上げ（２）、足を高く上げたまま（３）。結果は、各時点における個々の値から計算される平均歩行評点（平均値±ＳＥＭ）、および治療後の４．５時間および５．５時間におけるビヒクル治療群の平均値から計算される平均評点の偏差の百分率として表される。治療群およびビヒクル治療群の間の階差に関する統計的有意性は、各時点での一元配置分散分析（Ｐ＜０．０５）の後に、残差分散を用いるＤｕｎｎｅｔｔの検定によって判定する。
【０４８８】
（実施例１３）
末梢単神経障害モデル
このモデルは、Ｂｅｎｎｅｔｔ等が発表しており（１９８８  Ｐａｉｎ  ３３：８７）、経口で投与された試験化合物の末梢単神経障害モデルにおける抗痛覚過敏効果を評価するのに使用できる。試験物質の効果は、非治療対照または参照物質、例えばモルヒネと比較できる。末梢単神経障害は、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙの雄性のラットを麻酔（ペントバルビタール；腹腔内経路による４５ｍｇ／ｋｇ）し、坐骨神経をゆるく結紮することによって誘発させる。１４日後、機械的な侵害受容刺激（鎮痛効果測定肢圧迫試験；Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を利用して受容侵害閾値を評価する。試験化合物および参照化合物並びにビヒクルを経口で投与する（１％メチルセルロースに含めて１０ｍＬ／ｋｇ）。侵害受容反応（発声または足退避）に到達するまで、動物の後肢に加える圧力を増加させる。疼痛閾値（接触圧力のグラム）は、治療後の６０分に、同側（障害）および反対側（障害なし）の後肢で測定する。結果は、障害肢および非障害肢（ビヒクル治療群）に対する接触圧力（グラム）の侵害受容閾値（平均値±ＳＥＭ）、およびビヒクル治療群の平均値から計算される侵害受容閾値の偏差の百分率として表される。ビヒクル治療群の非障害肢と障害肢との間の侵害受容閾値の比較は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−検定を用いて実施する。治療群とビヒクル群との間の階差に関する統計的有意性は、障害後肢に対してＳｉｇｍａＳｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＳｉｇｍａＳｔａｔ（登録商標）ｖ．２．０．３（ＳＰＳＳ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｅｒｋｒａｔｈ  ＧｍｂＨ）を用いる一元配置分散分析（Ｐ＜０．０  ５）の後に、残差分散を用いるＤｕｎｎｅｔｔの検定によって判定する。
【０４８９】
（実施例１４）
末梢神経障害のＣｈｕｎｇラットモデル
１つの実施形態において、神経障害疼痛を緩和する際の本発明で提供される化合物の有効性は、よく認識された末梢神経障害のＣｈｕｎｇラットモデルを使用して証明される。Ｃｈｕａｎｇラットモデルでは、左脊髄神経Ｌ−５およびＬ−６脊髄神経の部分的な結紮が、影響を受けた左脚上の光圧に対する持続的な過敏症をもたらす。過敏症は、灼熱痛の神経障害症状を有するヒトによって経験された疼痛に類似している（（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３（１９９２）、これは参照によってここに組み込まれる。）。
【０４９０】
（実施例１５）
糖尿病性神経障害の肢圧迫試験
全プロトコルの詳細は、Ｒａｋｉｅｔｅｎ等の論文中に見出される（１９６３  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ  ２９：９１）。簡潔には、ラットの腹腔内にストレプトゾトシンを注入することによって糖尿病を誘発させる。３週間後、痛覚過敏を評価するために、肢圧迫試験を使用して侵害受容閾値を測定する。試験化合物または対照は、疼痛測定の３０分前に腹腔内に投与する。
【０４９１】
（実施例１６）
酢酸ライシング試験
簡潔には、ラットの腹腔内に酢酸（０．５％、１０ｍｌ／ｋｇ）を注入する１時間前に、試験化合物を経口投与する。酢酸投与後の５分から１１分の間に観察される動物群当たりのライシング回数の、ビヒクル治療対照群と比較した減少が５０％以上（≧５０）の場合、鎮痛活性が存在する可能性を示唆している。このアッセイはＩｎｏｕｅ，Ｋ．らが発表している方法に基づく（１９９１  Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４１：２３５）。
【０４９２】
（実施例１７）
ホルマリン試験
全プロトコルの詳細は、Ｈｕｎｓｋａａｒ等の論文中に見られる（１９８５  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．１４：６９）。簡潔には、試験化合物または対照を腹腔内投与して３０分後に、ラットの右後肢に足底下経路で２０μＬの５％ホルマリン溶液を注入する。ホルマリン注入後の初期および後期に後脚をなめる時間を記録する。
【０４９３】
（実施例１８）
尾部フリック試験
全プロトコルの詳細は、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈの論文中に見られる（１９４１  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ＥｘｐＴｈｅｒ．７２：７４）。簡潔には、試験化合物または対照を腹腔内投与して３０分後に、ビーム光の焦点をラットの尾に合わせる。尾の退避で特徴付けられる侵害受容反応の潜在時間を記録する。遮断時間は１５秒に設定する。
【０４９４】
（実施例１９）
尾部浸漬試験
この試験では、ラットの尾部を５０から６０℃の水浴に浸漬する。尾の退避で特徴付けられる侵害受容反応の潜在時間を測定する（Ｈａｕｂｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９０  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２５５：５１１およびＬｉｃｈｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｐａｉｎ  １０９：３１９）。
【０４９５】
（実施例２０）
ホットプレート試験
全プロトコルの詳細は、Ｅｄｄｙ等の論文中に見られる（１９５０  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．９８：１２１）。簡潔には、試験化合物または対照を腹腔内投与して３０分後に、５２℃に保持した金属製ホットプレート上にマウスをのせる。前足をなめる反射運動またはホットプレートから跳び上がることで特徴付けられる侵害受容反応の潜在時間を記録する。遮断時間は３０秒に設定する。
【０４９６】
抗不安効果の評価アッセイ
ＦＡＡＨ活性を阻害する、したがって脂肪酸アミドのレベルを調節するここに提供される化合物は、抗不安効果を有する可能性もある。抗不安効果を評価する動物モデルとしては、以下のものが挙げられる。
【０４９７】
（実施例２１）
高架式十字迷路
高架式十字迷路は、ｖａｎ  ＧａａｌｅｎおよびＳｔｅｃｋｌｅｒの論文（２０００  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１５：９５）に記載されているように、中央プラットホームを起点とする十字型形状を効果的に形成する４つの迷路アームから構成される。迷路は、プレキシグラスで作製することができ、通常は高架である。迷路アームのうちの２つは壁を有さず（開放）、２つは壁を有する（包囲）。２つの開放アームは充分照明され、２つの包囲アームは暗い（Ｃｒａｗｌｅｙ  ２０００  Ｗｈａｔ’ｓ  Ｗｒｏｎｇ  Ｗｉｔｈ  Ｍｙ  Ｍｏｕｓｅ？：Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ａｎｄ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｍｉｃｅ．Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。この試験は、動物が新しい環境を探索する傾向と明るく照明された開放領域を嫌悪する特性との間の本能的葛藤を前提とする（Ｐｅｌｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．１９８５  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．１４：１４９）。
【０４９８】
全プロトコルの詳細は、Ｆｅｄｏｒｏｖａ等の論文中に見られる（２００１  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９：３３２）。簡潔には、試験化合物または対照を腹腔内投与して１５分後に、動物を個々に、観察者と対向する側の開放アームのうちの１つに顔を向けて中央プラットホーム上に載せる。動物が開放および包囲アームに進入する回数、および迷路の異なる区画（中央プラットホーム、開放および包囲アーム）中で費やす時間を記録する（Ｇａａｌｅｎ等の論文（上述）に記載されているように）。Ｓｉｍｏｎｉｎ等の論文（１９９８  ＥＭＢＯ  Ｊ．１７：８８６）に記載されているように、動物の四肢がすべてアーム内に移動した場合に、アームへの進入が記録される。５分間の試験期間の間、観察者および／またはビデオカメラにより行動を記録する。包囲アームに比べ、開放アーム中で動物が費やした時間または開放アームへの進入回数が多いのは、抗不安効果の指標である。
【０４９９】
（実施例２２）
高架式ゼロ迷路
高架式ゼロ迷路は、高架式十字迷路の変形である。高架式ゼロ迷路は、大きさが同じ２
つの開放区域および２つの壁包囲区域を有する環状のプレキシグラス装置（即ち、直径４６ｃｍ、幅５．５ｃｍの環状走路）から構成される。環状走路は基盤から１メートルまでの高架とされる。この装置は、Ｓｉｍｏｎｉｎ等（上述）およびＣｒａｗｌｅｙ（上述）の論文中に記載されている。
【０５００】
全プロトコルの詳細は、Ｋａｔｈｕｒｉａらの論文中に見出される（２００３  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ９：７６）。簡潔には、試験化合物または対照を腹腔内投与して３０分後に、動物を包囲区域前の開放区域の１つに載せる。四肢がすべて進入したら新しい区域での時間と記録する。５分間の試験期間の間、観察者および／またはビデオカメラにより行動を記録する。壁で包囲された区域に比べ、開放区域中で動物が費やした時間または開放区域への進入回数が多いのは、抗不安効果の指標である。
【０５０１】
（実施例２３）
隔離誘発超音波放出試験
別の動物モデル、即ち隔離誘発超音波放出試験では、ここに提供される化合物が、これらの抗不安効果に関して試験される。隔離誘発超音波放出試験は、これらの巣から引き離された幼若ラットが発するストレス誘発発声の回数を測定する（Ｉｎｓｅｌ，Ｔ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２４，１２６３−１２６７（１９８６）；Ｍｉｃｚｅｋ，Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１２１，３８−５６（１９９５）；Ｗｉｎｓｌｏｗ，Ｊ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５，７４５−７５７（１９９１）；Ｕ．Ｓ．６，３２３，１５６）。
【０５０２】
抗侵害受容機序の評価アッセイ
化合物を試験して、これらの化合物が侵害受容に関係する経路に影響を与えるか否かを判断できる。このようなアッセイの結果を使用して、試験化合物がこの抗侵害受容効果を媒介する機序を調べることができる。
【０５０３】
（実施例２４）
３α，５α−ＴＨＰの上昇
３α−ヒドロキシ−５α−プレガン−２０−オン（３α，５α−ＴＨＰまたはアロプレグナノロン）は、阻害性ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプのアゴニストとして作用するプレグナンステロイドであり、各種の動物系において不安緩解および鎮痛効果の両方を有することが知られており、ヒトでの同様な役割を支持する証拠がある。したがって、３α，５α−ＴＨＰを上昇させる化合物は、抗侵害受容効果を有し得る。試験化合物で処置した動物の脳中３α，５α−ＴＨＰレベルは、ＶａｎＤｏｒｅｎらの論文（１９８２  ＪＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０：２００）に記載されていると同様にして測定できる。簡潔には、安楽死の後、氷冷生理的食塩水中で解剖した個々の大脳皮質半球からステロイドを抽出する。皮質は使用するまで−８０℃で凍結する。サンプルを０．３ＮのＮａＯＨ中で超音波処理によって消化し、ヘプタン中１０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルのアリコート３ｍＬで３回抽出する。アリコートを合わせ、４ｍＬのヘプタンで希釈する。抽出物を固相シリカカラム（Ｂｕｒｄｉｃｋ＆Ｊａｃｓｏｎ，Ｍｕｓｋｅｇｏｎ，Ｍｉｃｈ．）にかけ、ペンタンで洗浄し、ヘプタン中２５％（ｖ／ｖ）アセトンを添加して３α，５α−ＴＨＰに類似の極性を有するステロイドをカラムから溶離させる。次いで、溶離液をＮ２下で乾燥させ、ステロイドを２０％（ｖ／ｖ）イソプロパノール  ＲＩＡ緩衝液（０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、０．９Ｍ  ＮａＣｌ、０．１％  ｗ／ｖ  ＢＳＡ、ｐＨ７．０）中に再溶解する。再溶解抽出物のうちの５０μＬは、液体シンチレーション分光法による抽出効率の測定に使用し、残りのサンプルは、ラジオイムノアッセイによる３α，５α−ＴＨＰの測定に使用する。もとに戻したサンプル抽出物（７５μＬ）および３α，５α−ＴＨＰ標準（６．２５％  ｖ／ｖ  エタノール、３１％  ｖ／ｖ  イソプロピルアルコール／ＲＩＡ緩衝液中、５から４０，０００ｐｇ）を、７２５μＬのＲＩＡ緩衝液、１００μＬの［３Ｈ］３α，５α−ＴＨＰ（２０，０００ｄｐｍ）、および１００μＬの抗３α，５α−ＴＨＰ抗体を添加することによって２回繰り返してアッセイする。全結合は非標識化３α，５α−ＴＨＰの非存在下で測定し、非特異的結合は抗体の非存在下で測定する。抗体結合反応は、室温、１２０分で平衡させることができ、混合物を４℃に冷却することによって終結する。３００μＬの冷デキストラン被覆活性炭（ＤＣＣ；２回蒸留Ｈ２Ｏ中、０．０４％デキストラン、０．４％活性炭粉末）と共に２０分間温置することによって、結合した３α，５α−ＴＨＰを非結合の３α，５α−ＴＨＰから分離する。２０００ｘｇで１０分間遠心分離してＤＣＣを除去する。上清液中の結合放射能を液体シンチレーション分光法によって測定する。サンプルの値を、同時に行った３α，５α−ＴＨＰの標準曲線と比較し、抽出効率に対する補正を行う。
【０５０４】
（実施例２５）
抗うつ効果の評価
１つの実施形態において、ここに提供される化合物は、動物モデルで抗うつ効果に関して評価される。慢性的な軽度のストレスによって誘発される無快感症モデルは、慢性の軽度ストレスにより褒美、例えば、ショ糖の消費に対する感受性の漸減が引き起こされるという観察、およびこの減少は、抗うつ剤を用いた慢性処置により用量依存的に食い止められるという観察に基づいている。この方法は以前にＷｉｌｌｎｅｒ，Ｐａｕｌ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９７，１３４，３１９−３２９により記述されている。
【０５０５】
抗うつ活性の他の試験は、強制水泳試験である（Ｎａｔｕｒｅ  ２６６，７３０−７３２，１９７７）。この試験では、試験の３０分または６０分前に、好ましくは腹腔内経路からまたは経口経路から、動物に化合物を投与する。この動物を水で満たした結晶皿の中に入れて、動物が不動のままでいる時間を記録する。次に、この不動時間を蒸留水で処置した対照群のこれと比較する。イミプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ）を陽性対照として使用することができる。抗うつ化合物により、こうして浸漬されたマウスの不動時間が減少される。
【０５０６】
抗うつ活性の他の試験は、マウスに対する尾部懸垂試験である（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ  ｍａｃｏｌｏｇｙ，８５，３６７−３７０，１９８５）。この試験では、試験の３０分から６時間前に、動物を腹腔内経路によりまたは経口経路によりここに提供される化合物で処置することが好ましい。次に、この動物を尾部でつるし、この不動時間をコンピュータシステムで自動的に記録する。次に、この不動時間をビヒクルで処置した対照群のこれと比較する。イミプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ）を陽性対照として使用することができる。抗うつ化合物によりマウスの不動時間が減少する。
【０５０７】
ここに提供される化合物の抗うつ効果は、ＤＲＬ−７２  ＴＥＳＴで試験することができる。Ａｎｄｒｅｗｓ等の「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ  ｏｎ  ｏｐｅｒａｎｔ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２，５  ８−６６（１９９４）のプロトコルに従って実施されるこの試験は、抗うつ剤様活性の徴候を与える。ここに提供される化合物の効果はまた、米国特許第６，４０３，５７３号および５，９５２，３１５号などに記載されているようにセロトニン障害および双極性障害で試験することができ、これらの特許は参照により組み込まれる。
【０５０８】
（実施例２６）
抗痙攣効果の評価
別の実施形態において、ここに提供される化合物は、米国特許第６，３０９，４０６号および６，３２６，１５６号に記載されているように抗痙攣活性に関して動物モデルで試験される。
【０５０９】
（実施例２７）
食欲挙動に対する化合物の効果
１つの実施形態で、ここに提供される化合物は、ラットに投与されて食欲挙動に対する効果を測定する。投与された化合物の効果は、ラットによるショ糖溶液の摂取を調べることにより評価する。この方法は、Ｗ．Ｃ．Ｌｙｎｃｈ等のＰｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．，１９９３，５４，８７７−８８０中で教示される。約１９０ｇから約２１０ｇの重さの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、通常の明周期（午前７時から午後７時まで）におかれ、水および餌を自由に摂取する。６日間、午前１１時と午後３時の間は、餌と水のボトルを撤去し、ラットに５％ショ糖の飲料溶液が与えられる。３ｇ未満のショ糖溶液を飲むラットは、除外される。７日目に、試験が下記手順によって実施される。午前９時：餌の撤去、午前１０時：ここに提供される化合物またはビヒクルのどちらかを試験動物に投与；午前１１時＝Ｔ０：計量されたショ糖溶液を含むボトルの導入；Ｔ０＋１時間、Ｔ０＋２時間、Ｔ０＋３時間、Ｔ０＋４時間；ボトルの重さを量りショ糖の消費を測定。続いて、実験群（ここに提供される化合物が投与された群）および対照群のショ糖溶液摂取が比較される。動物は、例えば、肥満もしくは正常なモルモット、ラット、マウス、またはウサギとすることができる。適切なラットは、例えば、Ｚｕｃｋｅｒラットを含む。適切なマウスは、例えば、正常なマウス、ＡＬＳ／ＬｔＪ、Ｃ３．５Ｗ−Ｈ−２ｂ／ＳｎＪ（ＮＯＮ／ＬｔＪ  ｘ  ＮＺＯ／ＨｌＪ）Ｆｌ、ＮＺＯ／ＨｌＪ、ＡＬＲ／ＬｔＪ、ＮＯＮ／ＬｔＪ、ＫＫ．ｃｇ−ＡＡＬＲ／ＬｔＪ、ＮＯＮ／ＬｔＪ、ＫＫ．ＣｇＡｙ／Ｊ、Ｂ６．ＨＲＳ（ＢＫＳ）−Ｃｐｅｆａｔ／＋、Ｂ６．１２９Ｐ２−ＧｃｋｔｍｌＥｆｒ、Ｂ６．Ｖ−Ｌｅｐｏｂ、ＢＫＳ．Ｃｇ−ｍ＋１＋Ｌｅｐｒｄｂ、および食餌性肥満のＣ５７ＢＬ／６Ｊを含む。
【０５１０】
別の試験のおいて、本発明の化合物のアルコール溶液の消費に対する効果がマウスで証明される。例えば、雄のＣ５７ＢＬ６マウスは、逆のサイクル下（午前１０時から午後１０時までの夜）の動物施設に到着のこの日に水で満たされた２本のボトルと共に隔離される。１週間後に、水のボトルのうちの１つは、試験の６時間の間、１０％アルコール溶液で満たされたボトルと取り替えられる。毎日、アルコールのボトルが導入される３０分前に、マウスは本発明の化合物で処置される。消費されたアルコールおよび水の量は、６時間後に測定される。この試験は４日間繰り返す。実験群および対照群もしくはビヒクル群の結果が比較される。
【０５１１】
（実施例２８）
体重、体脂肪、および肝脂肪症の減少
体重、体脂肪、トリグリセリド値、コレステロール値に対するＦＡＡＨ活性の阻害効果は、高脂血症の動物モデルであるＡＰＯＥ＊３−Ｌｅｉｄｅｎのトランスジェニック（Ｅ３Ｌ）マウスで測定される。Ｅ３Ｌマウスは、ＬＤＬ受容器へのａｐｏＥの弱められた結合を有する、ヒトのａｐｏＥ（ａｐｏＥ＊３−Ｌｅｉｄｅｎ）の変異した変異体を発現する。従って、Ｅ３Ｌマウスは、ａｐｏＢを含有しているリポタンパク質および高い血清脂質レベルの減少したクリアランス率を示す。ｖａｎ  Ｖｌｉｊｍｅｎ等（１９９４），Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，９３：１４０３−１４１０を参照されたい。高脂肪および高コレステロール給餌により、これらのマウスは、血漿総コレステロールレベルに依存し、ヒトで見られるものに類似のアテローム性動脈硬化の病変の様々な段階を発病する。Ｇｒｏｏｔ等の（１９９６），Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．，  １６：９２６−９３３；Ｖｅｒｓｃｈｕｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２５：１６１−１６７；およびＬｕｔｇｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ；９９（２）：２７６−２８３を参照されたい。したがって、Ｅ３Ｌマウスは、抗アテローム性動脈硬化剤の効能を調べるのに適切なモデルである。
【０５１２】
Ｅ３Ｌマウスは、４週間の間、高コレステロール（１％ｗ／ｗ）食餌（ＨＣ食餌）で飼育される。この後、動物はこれらの血漿コレステロール値に基づいてマッチングさせ、５つの群に分割され、この各々はＨＣ食餌で維持された。研究の残り期間（４週）については毎日、「対照」群は、添加物のない食餌を摂取し、「フェノフィブレート」群は、フェノフィブレート（０．０４％  ｗ／ｗ）を含有する食餌を摂取し、「経口ビヒクル」群は、ビヒクルの経口懸濁液を摂取し、「経口ＯＥＡ」群は、用量５００ｍｇ／ｋｇでのＯＥＡの経口懸濁液を摂取し、および「経口カーバマート」群は、用量１０ｍｇ／ｋｇでのここに提供される化合物の経口懸濁液を摂取する。
【０５１３】
血液サンプルは、治療期間の第０日、第１４日および第２８日に採取される。治療期間の終わりに、動物は屠殺され、様々な組織および器官が分析される。
【０５１４】
（実施例２９）
カンナビノイド受容体結合
化合物は、カンナビノイド受容体ＣＢ１およびＣＢ２の一方または両方に結合することによって抗侵害受容効果を発揮できる。ＣＢ１は、脳に発現し（Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．１９９０  Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：５６１）、ＣＢ２は、マクロファージによって脾臓に発現する（Ｍｕｎｒｏ  ｅｔ  ａｌ．１９９３  Ｎａｔｕｒｅ  ３６５：６１）。これらの受容体の両方とも、アゴニストの結合を介して鎮痛効果を媒介するのに関連している（例えば、Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｐａｉｎ  ９６：２５３を参照されたい。）。したがって、試験化合物をアッセイして、これらの化合物がヒトのカンナビノイド受容体の一方または両方に結合するか否かを判定できる。ＣＢ１への結合をアッセイすることは、Ｍａｔｓｕｄａらが記述している（上述）。このアッセイでは、ＣＢ１を発現する組換え細胞を利用する。ＣＢ２への結合は、ＣＢ２を発現する組換え細胞を用い、同様の様式で判定できる。簡潔には、試験化合物がＣＢ１に結合する能力を測定するために、組換えＣＢ１を発現するＨＥＫ−２９３細胞から単離した膜に対する標識化ＣＢ１リガンド、例えば［３Ｈ］ＷＩＮ  ５５２１２−２（ＣＢ１に対して２ｎＭ、ＣＢ２に対して０．８ｎＭ）の結合を、化合物の存在下および非存在下で測定する。非特異的結合は、数倍過剰の非標識化ＷＩＮ５５２１２−２（ＣＢ１に対して５μＭ、ＣＢ２に対して１０μＭ）の存在下で別途測定する。受容体に結合する特異的リガンドは、過剰の非標識化ＷＩＮ５５２１２−２の存在下で測定される全結合と非特異的結合との相異として定義される。Ｈｉｌｌ方程式曲線のフィッティングを用いる競合曲線の非線形回帰分析によって、ＩＣ５０値およびヒル係数（ｎＨ）を決定する。Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））（ここで、Ｌ＝アッセイでの放射性リガンドの濃度、ＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性である。）から阻害定数（Ｋｉ）を算出する。
【０５１５】
（実施例３０）
【０５１６】
医薬組成物
【０５１７】
（実施例３０ａ）
非経口組成物
注射投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、ここに提供される化合物１００ｍｇをＤＭＳＯに溶解し、次いで０．９％の無菌の食塩水１０ｍＬと混合する。混合物を注射投与に適した投薬ユニット剤形に配合する。
【０５１８】
（実施例３０ｂ）
経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、ここに記載された化合物１００ｍｇをデンプン７５０ｍｇと混合する。混合物を経口投与に適した硬質ゼラチンカプセルなどの経口投薬ユニットに配合する。
【０５１９】
（実施例３０ｃ）
舌下（硬質ロゼンジ）組成物
硬質ロゼンジなどの頬側送達用の医薬組成物を調製するために、ここに記載された化合物１００ｍｇを、粉砂糖混合物４２０ｍｇ、ライトコーンシロップ１．６ｍＬ、蒸留水２．４ｍＬ、およびミント抽出液０．４２ｍＬと混合する。混合物を穏やかに混合して型へ注いで頬側投与に適したロゼンジを形成する。
【０５２０】
（実施例３０ｄ）
吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、ここに記載された化合物２０ｍｇを、無水のクエン酸５０ｍｇおよび０．９％塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。混合物を吸入送達に適したネビュライザーなどの吸入送達ユニットに配合する。
【０５２１】
（実施例３０ｅ）
直腸用ゲル組成物
直腸送達用の医薬組成物を調製するために、ここに記載された化合物１００ｍｇを、メチルセルロース（１５００ｍＰａ）２．５ｇ、メチルパラペン１００ｍｇ、グリセリン５ｇおよび精製水１００ｍＬと混合する。次いで得られたゲル混合物を、直腸投与に適したシリンジなどの直腸送達用ユニットに配合する。
【０５２２】
（実施例３０ｆ）
局所用ゲル組成物
医薬の局所用ゲル組成物を調製するために、ここに記載された化合物１００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１．７５ｇ、プロピレングリコール１０ｍＬ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｍＬおよび精製アルコール（米国薬局方）１００ｍＬと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に適したチューブなどの容器に配合する。
【０５２３】
（実施例３０ｇ）
眼科溶液組成物
医薬の眼科溶液組成物を調製するために、ここに記載された化合物１００ｍｇを、精製水１００ｍＬ中ＮａＣｌの０．９ｇと混合し、０．２ミクロンのフィルタを使用してろ過する。その後、得られた等張液は、眼の投与に適した点眼容器などの眼科用送達ユニットに配合する。
【０５２４】
ここに記載された実施例および実施形態は、説明する目的のためだけのものであり、当業者に示唆された修正または変更は、本出願の精神および範囲ならびに申請された特許請求の範囲内に含まれるべきものである。ここに引用された全ての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のために参照することによりここに組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０５２５】
【図１】図１から図８は、ここに記述された式（Ｉ）の化合物の種類の非限定的な例を説明する。
【図２】図２は、ここに記述された式（Ｉ）の化合物の種類の非限定的な例を説明する。
【図３】図３は、ここに記述された式（Ｉ）の化合物の種類の非限定的な例を説明する。
【図４】図４は、ここに記述された式（Ｉ）の化合物の種類の非限定的な例を説明する。
【図５】図５は、ここに記述された式（Ｉ）の化合物の種類の非限定的な例を説明する。
【図６】図６は、ここに記述された式（Ｉ）の化合物の種類の非限定的な例を説明する。
【図７】図７は、ここに記述された式（Ｉ）の化合物の種類の非限定的な例を説明する。
【図８】図８は、ここに記述された式（Ｉ）の化合物の種類の非限定的な例を説明する。
【図１】
2009522287.tif 000059
【図２】
2009522287.tif 000060
【図３】
2009522287.tif 000061
【図４】
2009522287.tif 000062
【図５】
2009522287.tif 000063
【図６】
2009522287.tif 000064
【図７】
2009522287.tif 000065
【図８】
2009522287.tif 000066
【国際調査報告】
2009522287.tif 000067