(57)【要約】  本発明は５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質阻害剤である式Ｉ：2009514885.tif 000118の化合物を提供する。式Ｉの化合物は抗アテローム性動脈硬化剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤及び細胞保護剤として有用である。
2009514885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009514885.tif 000104
｛式中、各Ｒ１ａは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から構成される群から独立して選択され；
Ｒ１は、
ａ）Ｚ１、
ｂ）−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ及び−ＣＮ、
ｃ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル及び−ＯＣ２−６アルキニル［前記基は場合によりＲ６で置換されており、場合によりＲ７で置換されており、Ｒ６は−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＯｐＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−ＳＯｐＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、Ｈｅｔｃｙ及びＺ１から構成される群から選択され；Ｒ７は−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される］、並びに
ｄ）場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から構成される群から選択れる１〜２個のメンバーで置換されたフェニルから構成される群から選択され；
Ｒ２は−Ｈと、場合により−ＯＨ及び−Ｆから選択される基で置換された−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ３は−Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ４は水素、フッ素、ヒドロキシ、場合により１〜５個のフッ素で置換されたＣ１−３アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ５は（ａ）場合により１〜５個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、（ｂ）３−６シクロアルキル、及び（ｃ）
【化２】
2009514885.tif 000105
（式中、ｎは０、１、２及び３から選択される整数である）から構成される群から選択され；
各「ｐ」は独立して０、１及び２から選択される整数を表し；
各Ｒａは、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル及び−Ｃ２−４アルキニル［前記基は各々場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｆ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される１〜２個のメンバーで置換されている］、
ｃ）フェニル及びフェニル−Ｃ１−４アルキル−［前記フェニル部分は場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−フルオロＣ１−４アルキル、−フルオロＣ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択される１〜２個のメンバーで置換されており、
フェニル−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１〜３個のフルオロから構成される群から選択されるメンバーで置換されている］、
ｄ）Ｈｅｔｃｙ及びＨｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル−［前記Ｈｅｔｃｙ部分は場合により−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択される１〜２個のメンバーで炭素上を置換されており、場合により窒素が存在する場合には−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ１−４アシルから選択される基で窒素上を置換されており、
Ｈｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１〜３個のフルオロから構成される群から選択されるメンバーで置換されている］、並びに
ｅ）Ｚ２及びＺ２−Ｃ１−４アルキル−［Ｚ２−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１〜３個のフルオロから構成される群から選択されるメンバーで置換されている］から構成される群から選択され；
各Ｒｂは−Ｈと、場合によりＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される１〜２個のメンバーで置換された−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｘは−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲｂ及び−ＣＨＲ８−から構成される群から選択され、Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ及び場合により−ＯＨと−Ｆから選択される基で置換された−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｙは、
ａ）−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｓ−及び−Ｏ−から構成される群から選択される２〜３個のヘテロ原子を含み、場合により１〜３個のフルオロで置換された９員不飽和オルト縮合二環系、
ｂ）１〜３個の−Ｎ＝を含み、場合により１〜３個のフルオロで置換された１０員芳香族オルト縮合二環系、並びに
ｃ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｆ、−ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３から選択される基で置換されており、場合により−Ｃ１−４アルキルである第２の置換基をもつピリジニルから構成される群から選択され；
Ｈｅｔｃｙはアゼチジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、β−ラクタミル、δ−ラクタミル及びγ−ラクタミルから構成される群から選択され；
Ｚ１は、
ａ）２〜４個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された５員不飽和複素環、
ｂ）１個の酸素又は１個の硫黄と１〜２個の窒素から選択される２〜３個のヘテロ原子を含み、環の１個の窒素が場合によりＣ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されたＣ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された５員不飽和複素環、
ｃ）１〜２個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素原子が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された６員不飽和複素環、
ｄ）１個の硫黄と２〜４個の窒素原子から選択される３〜５個のヘテロ原子を含み、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された８員不飽和オルト縮合二環系、並びに
ｅ）３〜４個の窒素原子を含み、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された９員不飽和オルト縮合二環系から構成される群から選択され；
Ｚ２は、
ａ）２〜４個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された５員不飽和複素環、
ｂ）１個の酸素又は１個の硫黄と１〜２個の窒素原子から選択される２〜３個のヘテロ原子を含み、環の１個の窒素が場合によりＣ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されたＣ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された５員不飽和複素環、並びに
ｃ）１〜２個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素原子が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された６員不飽和複素環から構成される群から選択される｝により表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩及び／又は溶媒和物。
【請求項２】
構造式Ｉａ：
【化３】
2009514885.tif 000106
をもつ請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式Ｉｂ：
【化４】
2009514885.tif 000107
（式中、Ｙは、
【化５】
2009514885.tif 000108
から構成される群から選択される）をもつ請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ及びＺ１から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化６】
2009514885.tif 000109
（式中、Ｒは−Ｈと、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒｃは−Ｈ、メチル、−ＮＨ２、ＯＨ、−ヒドロキシメチル、フルオロエチル及び１−メチル−１−ヒドロキシエチルから選択される）から構成される群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化７】
2009514885.tif 000110
（式中、Ｒｃは−Ｈ、メチル、−ＮＨ２、ＯＨ、−ヒドロキシメチル、フルオロエチル及び１−メチル−１−ヒドロキシエチルから選択される）である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がｔ−ブチルであり、Ｒ４が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、
【化８】
2009514885.tif 000111
である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ２が、
【化９】
2009514885.tif 000112
（式中、Ｒは−Ｈ、メチル、エチル及び−フルオロエチルから選択される）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
構造式Ｉｄ：
【化１０】
2009514885.tif 000113
（式中、Ｙは、
【化１１】
2009514885.tif 000114
から構成される群から選択され、
Ｒ１は、
【化１２】
2009514885.tif 000115
から構成される群から選択され、
上記式中、Ｒは−Ｈと、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒｃは−Ｈ、メチル、−ＮＨ２、ＯＨ、−ヒドロキシメチル、フルオロエチル及び１−メチル−１−ヒドロキシエチルから選択される）をもつ請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下式：
【化１３】
2009514885.tif 000116
2009514885.tif 000117
から構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１３】
ロイコトリエンに媒介される病態の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１４】
炎症症状の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１６】
アテローム硬化性プラーク進行を停止又は遅延させるための請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
アテローム硬化性プラークの退縮を生じるための請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
アテローム硬化性プラークをもつ患者におけるアテローム硬化性プラーク破裂の危険を予防又は低減するための請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
アテローム硬化性疾患イベントの危険のある患者に予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むアテローム硬化性疾患イベントの危険の予防又は低減方法。
【請求項２０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収抑制剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト及びその組み合わせから構成される群から選択される化合物を患者に投与することを更に含む請求項１５に記載のアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）を阻害する化合物、前記化合物を含有する組成物、並びにアテローム性動脈硬化症と関連疾患及び症状の治療及び予防にこのような化合物を使用する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン生合成の阻害は長年にわたって活発な医薬研究分野である。ロイコトリエンは５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸化により誘導される強力な収縮及び炎症メディエーターである。
【０００３】
ある種のロイコトリエン生合成阻害剤は５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害により作用することが知られている。一般に、５−ＬＯ阻害剤はアレルギー性鼻炎、喘息及び炎症症状（例えば関節炎）の治療用として検討されてきた。５−ＬＯ阻害剤の１例は喘息治療用に指定されている市販薬ジロートンである。更に最近では、５−ＬＯがアテローム発生プロセスの要因であるらしいという報告もある（Ｍｅｈｒａｂｉａｎ，Ｍ．ら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２  Ｊｕｌ  ２６，９１（２）：１２０−１２６参照）。
【０００４】
５−ＬＯ阻害剤とは異なる新規類のロイコトリエン生合成阻害剤（現在ではＦＬＡＰ阻害剤と言われる）がＭｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｋ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．３４３，Ｎｏ．６２５５，ｐｐ．２７８−２８１，１８  Ｊａｎ  １９９０に記載されている。これらの化合物は細胞内ロイコトリエンの形成を阻害するが、可溶性５−ＬＯ活性には直接作用しない。これらの化合物を使用して核内膜１８，０００ダルトン蛋白質５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）が単離及び同定された。細胞内では、サイトゾルホスホリパーゼ２の作用により膜リン脂質からアラキドン酸が放出される。このアラキドン酸はＦＬＡＰにより核膜結合５−リポキシゲナーゼに転送される。細胞内のＦＬＡＰの存在はロイコトリエン合成に不可欠である。更に、Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ，Ａ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ  ３６，ｎｏ．３（Ｍａｒｃｈ  ２００４）２３３−２３９に記載されている報告によると、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質をコードする遺伝子はヒトに心筋梗塞と脳卒中の危険をもたらすと考えられている。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症とその後のアテローム硬化性疾患イベントの治療及び予防における治療薬の進歩は目覚ましく、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤で改善が得られているが、更に治療選択肢を広げる必要があることは明白である。本発明はアテローム性動脈硬化症及び関連症状の治療又は予防用化合物、組成物及び方法を提供することによりこのような必要に対処するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明はＦＬＡＰ阻害剤である式Ｉの化合物、その製造方法、並びに哺乳動物、特にヒトでこれらの化合物を使用するための方法及び医薬製剤に関する。本発明は構造式Ｉ：
【０００７】
【化１４】
2009514885.tif 000003
の化合物と、その医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を提供する。本発明はアテローム発生を遅延又は停止させるための本明細書に記載する化合物の使用も含む。従って、本発明の１つの目的は臨床症状が顕在化してからアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延させることを含むアテローム性動脈硬化症の治療方法として、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供することである。別の目的は、アテローム性動脈硬化症及びアテローム硬化性疾患イベントの発症の危険の予防又は低減方法として、アテローム性動脈硬化症を発症するか又はアテローム硬化性疾患イベントをもつ危険のある患者に予防有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供することである。
【０００８】
式Ｉの化合物は抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤及び細胞保護剤としても有用である。これらの化合物は更に狭心症、脳痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ブドウ膜炎及び同種移植拒絶反応の治療にも有用である。本発明は上記治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む治療方法を提供する。
【０００９】
別の目的は式ＩのＦＬＡＰ阻害剤と他の抗アテローム性動脈硬化薬を含む他の治療有効物質との併用を提供することである。これら及び他の目的は本明細書の記載から自明である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は構造式Ｉ：
【００１１】
【化１５】
2009514885.tif 000004
により表される化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を提供し、
式中、各Ｒ１ａは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から構成される群から独立して選択され；
Ｒ１は、
ａ）Ｚ１、
ｂ）−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ及び−ＣＮ、
ｃ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル及び−ＯＣ２−６アルキニル［前記基は場合によりＲ６で置換されており、場合によりＲ７で置換されており、Ｒ６は−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＯｐＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−ＳＯｐＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、Ｈｅｔｃｙ及びＺ１から構成される群から選択され；Ｒ７は−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される］、並びに
ｄ）場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から構成される群から選択れる１〜２個のメンバーで置換されたフェニルから構成される群から選択され；
Ｒ２は−Ｈと、場合により−ＯＨ及び−Ｆから選択される基で置換された−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ３は−Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ４は水素、フッ素、ヒドロキシ、場合により１〜５個のフッ素で置換されたＣ１−３アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ５は（ａ）場合により１〜５個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、（ｂ）３−６シクロアルキル、及び（ｃ）
【００１２】
【化１６】
2009514885.tif 000005
（式中、ｎは０、１、２及び３から選択される整数である）から構成される群から選択され；
各「ｐ」は独立して０、１及び２から選択される整数を表し；
各Ｒａは、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル及び−Ｃ２−４アルキニル［前記基は各々場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｆ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される１〜２個のメンバーで置換されている］、
ｃ）フェニル及びフェニル−Ｃ１−４アルキル−［前記フェニル部分は場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−フルオロＣ１−４アルキル、−フルオロＣ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１−４アルキル−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択される１〜２個のメンバーで置換されており、
フェニル−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１〜３個のフルオロから構成される群から選択されるメンバーで置換されている］、
ｄ）Ｈｅｔｃｙ及びＨｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル−［前記Ｈｅｔｃｙ部分は場合により−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択される１〜２個のメンバーで炭素上を置換されており、場合により窒素が存在する場合には−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ１−４アシルから選択される基で窒素上を置換されており、
Ｈｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１〜３個のフルオロから構成される群から選択されるメンバーで置換されている］、並びに
ｅ）Ｚ２及びＺ２−Ｃ１−４アルキル−［Ｚ２−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１〜３個のフルオロから構成される群から選択されるメンバーで置換されている］から構成される群から選択され；
各Ｒｂは−Ｈと、場合によりＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される１〜２個のメンバーで置換された−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｘは−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲｂ及び−ＣＨＲ８−から構成される群から選択され、Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ及び場合により−ＯＨと−Ｆから選択される基で置換された−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｙは、
ａ）−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｓ−及び−Ｏ−から構成される群から選択される２〜３個のヘテロ原子を含み、場合により１〜３個のフルオロで置換された９員不飽和オルト縮合二環系、
ｂ）１〜３個の−Ｎ＝を含み、場合により１〜３個のフルオロで置換された１０員芳香族オルト縮合二環系、並びに
ｃ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｆ、−ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３から選択される基で置換されており、場合により−Ｃ１−４アルキルである第２の置換基をもつピリジニルから構成される群から選択され；
Ｈｅｔｃｙはアゼチジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、β−ラクタミル、δ−ラクタミル及びγ−ラクタミルから構成される群から選択され；
Ｚ１は、
ａ）２〜４個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された５員不飽和複素環、
ｂ）１個の酸素又は１個の硫黄と１〜２個の窒素から選択される２〜３個のヘテロ原子を含み、環の１個の窒素が場合によりＣ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されたＣ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された５員不飽和複素環、
ｃ）１〜２個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素原子が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された６員不飽和複素環、
ｄ）１個の硫黄と２〜４個の窒素原子から選択される３〜５個のヘテロ原子を含み、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された８員不飽和オルト縮合二環系、並びに
ｅ）３〜４個の窒素原子を含み、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された９員不飽和オルト縮合二環系から構成される群から選択され；
Ｚ２は、
ａ）２〜４個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された５員不飽和複素環、
ｂ）１個の酸素又は１個の硫黄と１〜２個の窒素原子から選択される２〜３個のヘテロ原子を含み、環の１個の窒素が場合によりＣ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されたＣ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された５員不飽和複素環、並びに
ｃ）１〜２個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素原子が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された６員不飽和複素環から構成される群から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本明細書では、特に指定しない限り、以下に定義する用語を使用して本発明を詳細に説明する。「アルキル」及び「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ、アルカノイル等）は直鎖でも分岐鎖でも環状でもその組合せでもよい指定炭素原子数の炭素鎖を意味する。「非環状アルキル」はアルキルのサブセットであり、直鎖又は分岐鎖アルキルを意味し、シクロアルキルを含まない。炭素原子数を指定しない場合には、直鎖又は分岐鎖アルキル基は炭素原子数１〜１０とする。シクロアルキルは炭素環を形成するために最低３個の炭素を必要とし、アルキルのサブセットであり、アルキル基の指定炭素原子数が３以上のとき、又は炭素原子数を指定しないときには、「アルキル」の意味にも含むものとする。従って、「アルキル」なる用語は出現毎に独立して（ａ）非環状アルキル、（ｂ）シクロアルキル及び（ｃ）非環状アルキルとシクロアルキルの組み合わせから構成される基を表す。従って、当然のことながら、「Ｃ１−３アルキル」と言う場合には、炭素数１〜３の直鎖及び分岐炭素鎖とシクロプロピルを包含する。同様に、「Ｃ１−４アルキル」と言う場合には、炭素数１〜４の直鎖及び分岐炭素鎖に加え、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−シクロプロピル−ＣＨ３及びシクロブチルを包含する。同様に、「Ｃ１−６アルキル」と言う場合には、炭素数１〜６の直鎖及び分岐炭素鎖とＣ３−６シクロアルキルに加え、合計炭素原子数６までの非環状アルキルとＣ３−５シクロアルキルの組み合わせを包含する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等と、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のシクロアルキル基が挙げられる。シクロプロピルとシクロブチルが好ましいシクロアルキル基である。
【００１４】
「アルケニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい指定炭素原子数、特に炭素原子数３〜６の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としてはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
【００１５】
「アルキニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい指定炭素原子数、特に炭素原子数３〜６の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としてはエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が挙げられる。
【００１６】
「アシル」とはカルボニル基を介して結合した上記定義によるアルキル基を意味する。好ましい例はアセチルＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である。
【００１７】
「アリール」（Ａｒ）とは単環又は二環式６〜１２員芳香環を意味する。アリールの例としてはフェニル、ナフチル、インデニル等が挙げられる。
【００１８】
「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含み、好ましくは−Ｆ及び−Ｃｌ、より好ましくは−Ｆである。
【００１９】
本明細書で使用する「８員不飽和オルト縮合二環系」なる用語は２個の５員環が環の２個の隣接原子のみを共有するように縮合（即ちオルト縮合）したものを意味する。本明細書で使用する「９員不飽和オルト縮合二環系」なる用語は６員環と５員環が相互にオルト縮合したものを意味する。本明細書で使用する「１０員芳香族オルト縮合二環系」なる用語は２個の６員環が相互にオルト縮合したものを意味する。これらの二環系は炭素原子と指定数及び種のヘテロ原子から構成され、本明細書に定義するように置換されていてもよい。「不飽和」なる用語は芳香環と非芳香族不飽和環の両者を包含する。
【００２０】
「Ｈｅｔｃｙ」はＨｅｔｃｙ環の炭素又は窒素を介して構造式Ｉの化合物と結合することができる。「Ｚ１」及び「Ｚ２」は各々Ｚ１又はＺ２環又は環系内の炭素又は窒素を介して構造式Ｉの化合物と結合することができ、炭素を介して結合していることが好ましい。「Ｙ」はＹ環又は環系内の炭素又は窒素を介して構造式Ｉの化合物と結合することができ、炭素を介して結合することが好ましい。
【００２１】
「場合により置換」なる用語は「非置換又は置換」を意味し、従って、本明細書に記載する一般構造式は特定の選択的置換基を含む化合物と、これらの選択的置換基を含まない化合物を包含する。例えば、「場合により−ＯＨ及び−Ｆから選択される基で置換された−Ｃ１−３アルキル」なる用語は非置換の−Ｃ１−３アルキル、フルオロで置換された−Ｃ１−３アルキル及びヒドロキシで置換された−Ｃ１−３アルキルを包含する。
【００２２】
本発明の化合物を「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」又は本明細書に示す他の任意一般構造式の化合物と言う場合には、これらの構造式の各々の範囲に該当する化合物に加え、可能な場合にはその医薬的に許容可能な塩、エステル及び溶媒和物を包含する。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、特にクエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が挙げられる。
【００２３】
更に、本発明の化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、カルボン酸誘導体（例えばメチル、エチル又はピバロイルオキシメチル）又はアルコールのアシル誘導体（例えばＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシル）の医薬的に許容可能なエステルを利用することができる。徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するように溶解度又は加水分解特性を改変するために当分野で公知のエステル及びアシル基も含まれる。
【００２４】
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含む場合があり、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明はこのような全異性体と、このようなラセミ化合物、混合物、エナンチオマー及びジアステレオマーの塩、エステル及び溶媒和物をその全態様に含む。更に、本発明の化合物の結晶形態には多形体として存在するものもあるので、このような結晶形態も本発明に含むものとする。更に、本発明の化合物には水又は汎用有機溶媒と溶媒和物を形成するものもある。このような溶媒和物及び水和物も本発明の範囲に含まれる。本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもある。本発明はＥ及びＺ両者の幾何異性体を含む。本明細書に記載する化合物には互変異性体（例えばケト−エノール互変異性体）として存在するものもある。個々の互変異性体とその混合物が本発明に含まれる。
【００２５】
構造式Ｉの化合物は例えば適切な溶媒（例えば塩化メチレン／ヘキサン又は酢酸エチル／ヘキサン）からの分別結晶法や、光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーによりその個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は必要に応じて既知立体配置の立体中心を含む試薬で結晶生成物又は結晶中間体を修飾し、Ｘ線結晶構造解析により決定することができる。あるいは、既知絶対立体配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体特異的合成により一般式Ｉの化合物の任意立体異性体を得ることもできる。
【００２６】
本発明の１態様では、構造式Ｉａ：
【００２７】
【化１７】
2009514885.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１ａ及びＹは式Ｉに定義した通りである）をもつ式Ｉの範囲内の化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
【００２８】
本発明の別の態様では、式Ｉｂ：
【００２９】
【化１８】
2009514885.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１ａは式Ｉに定義した通りであり、Ｙは、
【００３０】
【化１９】
2009514885.tif 000008
から構成される群から選択される）をもつ式Ｉ及び式Ｉａの範囲内の化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
【００３１】
本発明の別の態様では、Ｒ１ａが式Ｉで上記に定義した通りである式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物が提供される。この態様の１分類では、各Ｒ１ａは独立して−Ｈ及び−Ｆから選択される。この分類のサブ分類では、Ｒ１ａは−Ｈである。
【００３２】
本発明の別の態様では、Ｒ１が式Ｉに定義した通りである式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物が提供される。この態様の１分類では、Ｒ１は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ及びＺ１から選択される。この分類のサブ分類では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、特に−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ピリジン−３−イル及びＺ１から選択される。別のサブ分類では、Ｒ１は、
【００３３】
【化２０】
2009514885.tif 000009
から選択され、式中、Ｒは−Ｈと、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されたＣ１−４アルキルから選択され、特にＲは−Ｈ、メチル、エチル及び−フルオロエチルから選択され；Ｒｃは−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、並びに場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択され、特にＲｃは−Ｈ、メチル、−ＮＨ２、ＯＨ、−ヒドロキシメチル、フルオロエチル及び１−メチル−１−ヒドロキシエチルから選択される。特に、Ｒ１は
【００３４】
【化２１】
2009514885.tif 000010
であり、より特定的には、
【００３５】
【化２２】
2009514885.tif 000011
である。
【００３６】
本発明の別の態様では、Ｒ２は式Ｉで上記に定義した通りである。この態様の１分類では、Ｒ２は−Ｈである。
【００３７】
本発明の別の態様では、Ｒ３は式Ｉで上記に定義した通りである。この態様の１分類では、Ｒ３は−Ｈである。
【００３８】
本発明の別の態様では、Ｒ４が水素である式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の態様では、Ｒ５がＣ１−６アルキルである式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物が提供される。この態様の１分類では、Ｒ５はｔ−ブチルである。この分類のサブ分類では、Ｒ４は水素である。
【００４０】
本発明の別の態様では、Ｒ６が式Ｉで上記に定義した通りである式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物が提供される。この態様の１分類では、Ｒ６は−Ｈ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ及びＺ１から選択される。
【００４１】
本発明の別の態様では、Ｒ７が式Ｉで上記に定義した通りである式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物が提供される。
【００４２】
本発明の別の態様では、「ｐ」が０、１及び２から選択される整数であり、特にｐが２である式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物が提供される。
【００４３】
本発明の別の態様では、Ｒａが式Ｉで上記に定義した通りである式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物が提供される。この態様の１分類では、Ｒａは−Ｈ及びＺ２から選択される。この分類のサブ分類では、Ｒａはピリジニル、特にピリジン−３−イル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びピラゾリルから選択される。この分類の別のサブ分類では、Ｒａは、
【００４４】
【化２３】
2009514885.tif 000012
から選択され、式中、Ｒは上記に定義した通りである。
【００４５】
本発明の別の態様では、Ｒｂが式Ｉで上記に定義した通りである式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物が提供される。この態様の１分類では、Ｒｂは−Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される。この分類のサブ分類では、Ｒｂは−Ｈ又はメチルである。
【００４６】
本発明の別の態様では、Ｘは式Ｉで上記に定義した通りである。この態様の１分類では、Ｘは−Ｏ−である。
【００４７】
本発明の別の態様では、Ｙが式Ｉに定義した通りである式Ｉ及びＩａの化合物が提供される。この態様の１分類では、Ｙは、
【００４８】
【化２４】
2009514885.tif 000013
から選択され、式中、Ｒｄは−Ｃ１−４アルキル、−Ｆ、−ＣＦ２Ｈ及び−ＣＦ３から選択され；Ｒｅは−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；ｎは０、１、２及び３から選択される整数である。この分類のサブ分類では、Ｙは
【００４９】
【化２５】
2009514885.tif 000014
から選択される。この分類の別のサブ分類では、Ｙは
【００５０】
【化２６】
2009514885.tif 000015
である。
【００５１】
本発明の別の態様では、Ｈｅｔｃｙが式Ｉに定義した通りである式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物が提供される。この態様の１分類では、Ｈｅｔｃｙは各々場合により式Ｉに定義したように置換されたピロリジニルとピペリジニルから選択される。
【００５２】
本発明の別の態様では、Ｚ１が式Ｉに定義した通りである式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物が提供される。この態様の１分類では、Ｚ１は、
【００５３】
【化２７】
2009514885.tif 000016
2009514885.tif 000017
から選択され、式中、Ｒは−Ｈと、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されたＣ１−４アルキルから選択され、特にＲは−Ｈ、メチル、エチル及び−フルオロエチルから選択され；Ｒｃは−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、並びに場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択され、特にＲｃは−Ｈ、メチル、−ＮＨ２、ＯＨ、−ヒドロキシメチル、フルオロエチル及び１−メチル−１−ヒドロキシエチルから選択される。この態様の１分類では、Ｚ１は
【００５４】
【化２８】
2009514885.tif 000018
から選択される。この分類のサブ分類では、Ｚ１は
【００５５】
【化２９】
2009514885.tif 000019
から選択される。特に、Ｚ１は
【００５６】
【化３０】
2009514885.tif 000020
であり、より特定的には、
【００５７】
【化３１】
2009514885.tif 000021
である。
【００５８】
本発明の別の態様では、Ｚ２が式Ｉに定義した通りである式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物が提供される。この態様の１分類では、Ｚ２は各々場合により式Ｉに定義したように置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びピラゾリルから選択される。この分類のサブ分類では、Ｚ２は
【００５９】
【化３２】
2009514885.tif 000022
から選択され、式中、Ｒは上記に定義した通りである。
【００６０】
本発明の特定態様では、Ｙが
【００６１】
【化３３】
2009514885.tif 000023
から構成される群から選択される式Ｉの化合物が提供され、式中、Ｒｄは−Ｃ１−４アルキル、−Ｆ、−ＣＦ２Ｈ及び−ＣＦ３から選択され；Ｒｅは−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；ｎは０、１、２及び３から選択される整数であり；
その１分類では、Ｒ１は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ及びＺ１から選択され；そのサブ分類では、Ｘは−Ｏ−であり；別のそのサブ分類では、Ｚ１は、
【００６２】
【化３４】
2009514885.tif 000024
2009514885.tif 000025
から構成される群から選択され；更に別のそのサブ分類では、Ｒａは−Ｈ及びＺ２から選択され、Ｒｂは−Ｈ、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択され；更に別のそのサブ分類では、Ｚ２はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びピラゾリルから選択され；更に別のそのサブ分類では、Ｒ６は−Ｈ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ，−ＣＯ２Ｒａ及びＺ１から選択され；更に別のそのサブ分類では、各Ｒ１ａは−Ｈ及び−Ｆから選択され；更に別のそのサブ分類では、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈであり；最後のそのサブ分類では、Ｈｅｔｃｙはピロリジニルとピペリジニルから選択される。
【００６３】
より特定的な態様では、Ｒ１ａが−Ｈ及び−Ｆから選択される式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物が提供される。この態様の１分類では、Ｒ１は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＺ１から選択され、Ｚ１は、
ａ）２〜４個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された５員不飽和複素環、
ｂ）１個の酸素又は１個の硫黄と１〜２個の窒素から選択される２〜３個のヘテロ原子を含み、環の１個の窒素が場合によりＣ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されたＣ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された５員不飽和複素環、並びに
ｃ）１〜２個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素原子が場合により−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された６員不飽和複素環から選択される。
【００６４】
この態様のサブ分類では、Ｒ１は、
【００６５】
【化３５】
2009514885.tif 000026
から選択される。
【００６６】
本発明の化合物の別の態様では、構造式Ｉｄ：
【００６７】
【化３６】
2009514885.tif 000027
の化合物が提供され、式中、Ｙは、
【００６８】
【化３７】
2009514885.tif 000028
から構成される群から選択され、
Ｒ１は、
【００６９】
【化３８】
2009514885.tif 000029
から構成される群から選択され、
式中、Ｒは−Ｈと、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択され；Ｒｃは−Ｈ、メチル、−ＮＨ２、ＯＨ、−ヒドロキシメチル、フルオロエチル及び１−メチル−１−ヒドロキシエチルから選択される。
【００７０】
ロイコトリエン生合成阻害剤として有用な本発明の化合物の非限定的な具体例は以下の化合物：
【００７１】
【化３９】
2009514885.tif 000030
2009514885.tif 000031
とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物である。
【００７２】
本発明の化合物の他の例は以下の化合物：
【００７３】
【化４０】
2009514885.tif 000032
とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物から構成される群から選択される。
【００７４】
本発明に該当する化合物の例としては本明細書の実施例に示す化合物とその塩及び溶媒和物が挙げられる。ラセミ混合物を示す場合には、特定エナンチオマーと特定エナンチオマーの塩及び溶媒和物も含む。
【００７５】
式Ｉの化合物はアテローム性動脈硬化症の治療に使用することができ、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与する。本発明の別の側面はアテローム性動脈硬化症の発症の危険の予防又は低減方法として、このような治療を必要とする患者に予防有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。アテローム性動脈硬化症は大・中動脈壁の最下層にコレステロールと脂質を含むアテローム斑が沈着することを特徴とする。アテローム性動脈硬化症は該当医学分野に携わる医師により認識及び理解される血管疾患及び症状を包含する。血管再建術後の再狭窄を含むアテローム硬化性心血管疾患、冠状動脈性心臓病（冠動脈疾患又は虚血性心疾患とも言う）、多発梗塞性痴呆を含む脳血管疾患、及び勃起障害を含む末梢血管疾患はいずれもアテローム性動脈硬化症の臨床徴候であるため、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」なる用語に含まれる。
【００７６】
ＦＬＡＰ阻害剤は冠状動脈性心臓病イベント、脳血管イベント及び／又は間欠性跛行の発生、又は潜在性がある場合にはその再発の危険を予防又は低減するために投与することができる。冠状動脈性心臓病イベントはＣＨＤ死、心筋梗塞（即ち、心臓発作）及び冠状血管再建術を含むものとする。脳血管イベントは虚血性又は出血性脳卒中（脳血管障害とも言う）及び一過性脳虚血発作を含むものとする。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床徴候である。本明細書で使用する「アテローム硬化性疾患イベント」なる用語は、冠状動脈性心臓病イベント、脳血管イベント及び間欠性跛行を含むものとする。非致死性アテローム硬化性疾患イベントを過去に１回以上経験した人はこのようなイベントの再発の可能性があるとみなす。
【００７７】
従って、本発明はアテローム硬化性疾患イベントの初回又は２回目以降の発生の危険を予防又は低減するための方法として、このようなイベントの危険のある患者に予防有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む方法も提供する。患者は投与時に既にアテローム硬化性疾患をもつものでもよいし、発症する危険があるものでもよい。
【００７８】
本発明の方法は新規アテローム硬化性病変又はプラーク形成を予防又は遅延させ、既存病変又はプラークの進行を予防又は遅延させ、更に既存病変又はプラークを退縮させるのに役立つ。従って、本発明の１側面はアテローム硬化性プラーク進行の停止又は遅延を含むアテローム性動脈硬化症進行の停止又は遅延方法として、このような治療を必要とする患者に治療有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む方法に関する。本方法も治療開始時に存在するアテローム硬化性プラーク（即ち、「既存アテローム硬化性プラーク」）の進行の停止又は遅延と、アテローム性動脈硬化症をもつ患者における新規アテローム硬化性プラークの形成の停止又は遅延を含む。
【００７９】
本発明の別の側面は治療開始時に存在するアテローム硬化性プラークの退縮を含むアテローム性動脈硬化症の退縮方法として、このような治療を必要とする患者に治療有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む方法に関する。本発明の別の側面はアテローム硬化性プラーク破裂の危険の予防又は低減方法として、このような治療を必要とする患者に予防有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【００８０】
式Ｉの化合物はロイコトリエンの生合成を阻害することができるため、ヒト対象においてロイコトリエンにより誘発される症状を予防又は退縮させるために有用である。ロイコトリエンの哺乳動物生合成のこの阻害により、前記化合物とその医薬組成物は哺乳動物、特にヒトにおいて、１）喘息、慢性気管支炎及び関連閉塞性気道疾患等の肺疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー及びアレルギー反応、３）関節炎や炎症性腸疾患等の炎症、４）疼痛、５）アトピー性湿疹等の皮膚疾患、６）狭心症、アテローム硬化性プラークの形成、心筋虚血、高血圧、血小板凝集等の心血管疾患、７）免疫的又は化学的（シクロスポリン）病因により誘発される虚血に起因する腎不全、８）偏頭痛又は群発性頭痛、９）ブドウ膜炎等の眼疾患、１０）化学的、免疫的又は感染刺激に起因する肝炎、１１）熱傷、内毒素血症等の外傷又はシヨック状態、１２）同種移植拒絶反応、１３）インターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因子等のサイトカインの治療投与に伴う副作用の予防、１４）嚢胞性線維症、気管支炎及び他の小・大気道疾患等の慢性肺疾患、１５）胆嚢炎、１６）多発性硬化症、並びに１７）筋芽白血病細胞の増殖を治療、予防又は改善するために有用である。
【００８１】
従って、本発明の化合物は糜爛性胃炎；糜爛性食道炎；下痢；脳痙攣；早産；自然流産；月経困難症；虚血；肝臓、膵臓、腎臓又は心筋組織の有毒物質による損傷又は壊死；ＣＣｌ４やＤ−ガラクトサミン等の肝毒性物質に起因する肝実質損傷；虚血性腎不全；疾患による肝損傷；胆汁酸塩による膵臓又は胃損傷；外傷又はストレスによる細胞損傷；及びグリセロールによる腎不全等の哺乳動物（特に、ヒト）疾患状態を治療又は予防するために使用することもできる。本発明の化合物は腫瘍転移の抑制剤としても作用し、細胞保護作用を示す。
【００８２】
本発明のＦＬＡＰ阻害剤は糸球体腎炎（Ｇｕａｓｃｈ  Ａ．，Ｚａｙａｓ  Ｃ．Ｆ．，Ｂａｄｒ  ＫＦ．（１９９９），“ＭＫ−５９１  ａｃｕｔｅｌｙ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｓｉｚｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，”Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，５６：２６１−２６７参照）を予防、改善及び治療するために投与することもでき、更に糖尿病合併症に起因する腎損傷（Ｖａｌｄｉｖｉｅｌｓｏ  ＪＭ，Ｍｏｎｔｅｒｏ  Ａ．，Ｂａｄｒ  ＫＦ．，Ｍｕｎｇｅｒ  ＫＡ．（２００３），“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＬＡＰ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ，”  Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１６（ｌ）：８５−９４０参照）の予防、改善及び治療にも使用することができる。
【００８３】
更に、本発明の化合物は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に使用することもできる。Ｓ．Ｋｉｌｆｅａｔｈｅｒ，Ｃｈｅｓｔ，２００２，ｖｏｌ  １２１，１９７に記載されているように、ＣＯＰＤ患者の気道好中球増加症は炎症の要因であると考えられ、気道リモデリングに結び付けられる。好中球の存在の一因はＬＴＢ４であり、本発明の化合物による治療を使用してＣＯＰＤ患者の好中球性炎症を緩和できると考えられる。
【００８４】
化合物の細胞保護作用は強力な刺激物の有毒作用（例えばアスピリン又はインドメタシンの潰瘍誘発作用）に対する胃腸粘膜の耐性の増加を確認することにより動物とヒトの両者で観察することができる。胃腸管に及ぼす非ステロイド性抗炎症薬の作用の低下に加え、動物試験によると、細胞保護化合物は強酸、強塩基、エタノール、高張食塩水等の経口投与により誘発される胃病変を予防する。２種のアッセイを使用して細胞保護能を測定することができる。これらのアッセイは（Ａ）エタノールによる病変のアッセイと、（Ｂ）インドメタシンによる潰瘍アッセイであり、ＥＰ１４０，６８４に記載されている。
【００８５】
特に、本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と低用量アスピリンの併用投与に起因する胃糜爛を緩和するために有用であると思われる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は従来の非選択的非ステロイド性抗炎症薬に比較して胃腸合併症の危険の少ない有効な抗炎症薬として広く使用されている。しかし、心臓保護のためにシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を低用量アスピリンと併用すると、この類の化合物の胃腸安全性が低下する可能性がある。５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてのその活性により、本発明の化合物はこの点で胃を保護すると予想される。Ｆｉｏｒｕｃｃｉら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１７：１１７１−１１７３，２００３参照。本発明で使用するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤としては限定されないが、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びバルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））が挙げられる。低用量アスピリン治療中の患者に本発明の化合物とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を単位用量形態で又は別々に併用投与することができる。あるいは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を低用量アスピリンと単位用量形態で併用投与してもよく、その場合には、本発明の化合物を別に投与する。全３種の活性成分を単位用量形態で投与してもよい。慣用用量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と（心臓保護用として）アスピリンを使用することができる。例えば、アスピリンは１日１回８１ｍｇを投与することができる。
【００８６】
一般に、ＦＬＡＰ阻害剤は「ＦＬＡＰ結合アッセイ」で１μＭ以下、好ましくは５００ｎＭ以下のＩＣ５０をもつ化合物とすることができる。
【００８７】
「患者」なる用語は病態の予防又は治療のために本発明の活性剤を使用する哺乳動物、特にヒトを意味する。患者への薬剤投与は自己投与と他者による患者への投与の両者を含む。患者は既存疾患又は病態の治療を必要とするものでもよいし、アテローム性動脈硬化症発症の危険を予防又は低減するために予防処置を必要とするものでもよい。
【００８８】
「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトに生物学的又は医学的応答を誘発する薬剤の量を意味する。「予防有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により組織、系、動物又はヒトで予防することが求められる生物学的又は医学的イベントの発生の危険を予防又は低減する薬剤の量を意味する。
【００８９】
本発明の方法におけるＦＬＡＰ阻害剤の有効量は約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは  ０．１〜１ｍｇ／ｋｇを１回又は数回に分けて投与する。１日１回投与することが好ましいが、必ずしもそうでなくてもよい。他方、場合によっては上記範囲外の用量を使用することが必要な場合もある。例えば、合計１日用量は限定されないが、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ及び２５０ｍｇから選択することができる。しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬剤併用及び患者の症状の重篤度等の種々の因子により異なる。通常の知識をもつ臨床医であれば、症状を予防、退縮又は進行阻止するために必要な治療有効用量又は予防有効用量を決定する目的でこれらの因子を考慮することは十分に可能である。ＦＬＡＰ阻害剤は患者に該当する症状を治療又は予防するために適切な期間毎日投与することが予想され、数カ月、数年又は患者の終生の治療期間か挙げられる。
【００９０】
広義の態様では、１種以上の適切な他の任意活性剤（限定されないが、抗アテローム性動脈硬化剤等）を式Ｉの化合物と単一製剤として併用投与してもよいし、活性剤を同時又は順次投与可能な別個の製剤として患者に投与してもよい。１種以上の他の活性剤を式Ｉの化合物と併用投与することができる。他の活性剤は脂質調節化合物でもよいし、他の医薬活性をもつ物質でもよいし、脂質調節作用と他の医薬活性の両者をもつ物質でもよい。利用可能な他の活性剤の例としては、限定されないが、そのラクトン化又はジヒドロキシ開環酸体のスタチンと医薬的に許容可能なその塩及びエステルを含むＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として（限定されないが、例えばロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特にそのアンモニウム又はカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ピタバスタチン（別称ＮＫ−１０４）（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／２３２００参照）、及びロスバスタチン（別称ＺＤ−４５２２）（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０号及びＤｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９９９，２４（５），ｐｐ．５１１−５１３参照））；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロールエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤（例えばＪＴＴ−７０５やトルセトラピブ（別称ＣＰ５２９，４１４））；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（別称スクアレンシンターゼ阻害剤）、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えばＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤や、ＡＣＡＴ−１及び−２のデュアル阻害剤）；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）阻害剤；ナイアシン；胆汁酸抑制剤；ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）受容体インデューサー；血小板凝集抑制剤（例えば糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン）；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト（例えば一般にグリタゾンと呼ばれる化合物（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）及びチアゾリジンジオンとして知られる構造分類に含まれる化合物と、チアゾリジンジオン構造分類に含まれないＰＰＡＲγアゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばクロフィブレート、微粉状フェノフィブレートを含むフェノフィブレート、及びゲムフィブロジル）；ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト；ビタミンＢ６（別称ピリドキシン）とその医薬的に許容可能な塩（例えばＨＣｌ塩）；ビタミンＢ１２（別称シアノコバラミン）；葉酸又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル（例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩）；抗酸化ビタミン類（例えばビタミンＣ及びＥ並びにβカロテン）；β遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン）；アンギオテンシン変換酵素��害剤（例えばエナラプリル及びカプトプリル）；カルシウムチャネル遮断薬（例えばニフェジピン及びジルチアゼム）；エンドテリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する物質；阻害剤とアゴニストの両者を含むＦＸＲ及びＬＸＲリガンド；ビスホスホネート化合物（例えばアレンドロン酸ナトリウム）；並びにシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えばセレコキシブ）が挙げられる。
【００９１】
本発明の化合物と併用することができる更に別の物質はコレステロール吸収抑制剤である。コレステロール吸収抑制剤はコレステロールが腸内腔から小腸壁の腸細胞内に移動するのを妨害する。この妨害が血清コレステロール値を低下させるその主要作用モードである。これらの化合物は主にアシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害、トリグリセリド合成阻害、ＭＴＰ阻害、胆汁酸抑制及び転写調節（例えば核内ホルモンのアゴニスト又はアンタゴニスト）等の作用メカニズムにより血清コレステロール値を低下させる化合物から区別される。コレステロール吸収抑制剤は米国特許第５，８４６，９６６号、米国特許第５，６３１，３６５号、米国特許第５，７６７，１１５号、米国特許第６，１３３，００１号、米国特許第５，８８６，１７１号、米国特許第５，８５６，４７３号、米国特許第５，７５６，４７０号、米国特許第５，７３９，３２１号、米国特許第５，９１９，６７２号、ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ／００６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５及びＷＯ９５／０８５３２に記載されている。
【００９２】
典型的なコレステロール吸収抑制剤は米国特許第５，７６７，１１５号及び５，８４６，９６６号に記載されている下式：
【００９３】
【化４１】
2009514885.tif 000033
で表される１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンであるエゼチミブ（別称ＳＣＨ−５８２３５）である。
【００９４】
別の典型的なヒドロキシ置換アゼチジノンコレステロール吸収抑制剤は米国特許第５，７６７，１１５号、カラム３９、第５４〜６１行及びカラム４０、第１〜５１行に具体的に記載されており、カラム２、第２０〜６３行に定義されているような式：
【００９５】
【化４２】
2009514885.tif 000034
で表される。上記及び他のコレステロール吸収抑制剤は、米国特許第５，７６７，１１５号、カラム１９、第４７〜６５行に記載の高脂血症ハムスターを使用する脂質低下化合物アッセイに従い、ハムスターに低コレステロール食を与え、試験化合物を７日間投与することにより同定することができる。血漿脂質分析を実施し、対照に対する脂質低下率百分率としてデータを報告する。
【００９６】
コレステロール吸収抑制剤の治療有効量としては約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの用量が挙げられる。従って、平均体重７０ｋｇでは、薬剤約０．７ｍｇ〜２１００ｍｇ／日、例えば１０、２０、４０、１００又は２００ｍｇ／日を１日１回又は１日２〜６回に分けて投与するか又は徐放形態で投与することが好ましい。この用量レジメンは本発明の化合物とコレステロール吸収抑制剤の併用時に最適治療応答が得られるように調節することができる。
【００９７】
本発明の治療方法では、従来の医薬的に許容可能な非毒性キャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含有する単位用量製剤として経口、非経口又は経直腸等の適切な任意投与経路でＦＬＡＰ阻害剤を投与することができる。本明細書で使用する非経口なる用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液技術を含む。経口製剤が好ましい。
【００９８】
経口用では、活性成分を含有する本発明の医薬組成物は錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。
【００９９】
即放性及び時間制御放出性剤形に加え、腸溶コーティング経口剤形を利用することができる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせて長時間持続作用を提供するために公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を利用することができる。時間制御放出装置の１例は米国特許第５，３６６，７３８号に記載されている。製剤は米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載の技術によりコーティングし、制御放出用浸透圧治療用錠剤を形成してもよい。
【０１００】
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水もしくは水混和性溶媒（例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノール）又は油性媒体（例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。
【０１０１】
水性懸濁液剤は水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤として例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガムが挙げられ；分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液剤は更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム）を添加することができる。
【０１０２】
油性懸濁液剤は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製造することができる。油性懸濁液剤は増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルソルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤を提供するために上記のような甘味剤や香味剤を添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
【０１０３】
水を加えて水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤としては上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の他の賦形剤も添加することができる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションは更に甘味剤と香味剤を添加することができる。
【０１０５】
シロップ及びエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を添加することができる。このような製剤は更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。医薬組成物は注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は適切な上記分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用して公知技術により製造することができる。注射用滅菌製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶剤の注射用滅菌溶液又は懸濁液（例えば１，３−ブタンジオール溶液）でもよい。利用することができる許容可能なビヒクル及び溶剤としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等の補助溶媒も使用してもよい。更に、滅菌不揮発性油も従来通りに溶媒又は懸濁媒として利用される。この目的には、合成モノ又はジグリセリド等の任意不揮発性油を利用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に利用される。
【０１０６】
本発明の治療方法で有用な化合物は薬剤を直腸投与するために座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料としてはカカオバターやポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０７】
本発明は式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを配合することを含む医薬組成物の製造方法も包含する。式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを配合することにより製造される医薬組成物も包含する。
【０１０８】
本明細書に記載する用量で本明細書に記載する任意病態を治療又は予防するために有用な医薬を製造するためには、治療有効量の式Ｉの化合物を使用することができる。例えば、喘息、アレルギー及びアレルギー症状、炎症、ＣＯＰＤ又は糜爛性胃炎の治療に有用な医薬を製造するために式Ｉの化合物を使用することができる。更に、前記医薬はアテローム硬化性疾患の発症の危険を予防又は低減するため、臨床症状が顕在化してからアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延させるため、更にはアテローム硬化性疾患イベントの初回又は２回目以降の発生の危険を予防又は低減するためにも有用であると思われる。式Ｉの化合物の化合物から構成される医薬は本明細書に記載するもの等の１種以上の他の活性剤と併用して製造することもできる。
【０１０９】
本発明の構造式Ｉの化合物は適当な材料を使用して下記スキーム及び実施例の手順に従って製造することができ、下記特定例により更に例示する。更に、本明細書に記載する手順を利用することにより、当業者は本明細書で請求する本発明の他の化合物も容易に製造することができる。しかし、実施例に具体的に示す化合物が本発明とみなされる唯一の分類を形成すると解釈すべきではない。実施例は本発明の化合物の製造の詳細も例証する。当業者に自明の通り、これらの化合物を製造するために下記製造手順の条件及び工程の公知変形も使用できる。本発明の化合物は一般にその医薬的に許容可能な塩（例えば上記塩）の形態で単離される。単離された塩に対応する遊離アミン塩基は適切な塩基（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液）で中和し、遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒で抽出した後に蒸発させることにより生成することができる。こうして単離された遊離アミン塩基を有機溶媒に溶かした後に適切な酸を加え、更に蒸発、沈殿又は結晶化させることにより別の医薬的に許容可能な塩に更に変換することができる。特に指定しない限り、全温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は電子スプレーイオン化質量分析法により測定した。
【０１１０】
「標準ペプチドカップリング反応条件」なる用語は不活性溶媒（例えばジクロロメタンやＤＭＦ）中で補助求核試薬（例えばＨＯＡＴやＨＯＢＴ）の存在下に酸活性化剤（例えばＨＡＴＵ、ＥＤＣ及びＰｙＢＯＰ）を使用してカルボン酸をアミンとカップリングすることを意味する。望ましい反応を助長し、望ましくない反応を最小限にするためにアミン及びカルボン酸官能基に保護基を使用することも文献に詳細に記載されている。保護基を付加及び除去するために必要な条件はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９等の標準教科書に記載されている。有機合成ではＣＢＺとＢＯＣが汎用アミノ保護基であり、それらの除去条件は当業者に公知である。例えば、ＣＢＺはプロトン性溶媒（例えばＭｅＯＨやＥｔＯＨ）中で活性炭に担持した貴金属又はその酸化物（例えばパラジウム）の存在下に接触水素化により除去することができる。他の潜在的に反応性の官能基の存在により接触水素化が禁忌の場合には、臭化水素の酢酸溶液で処理するか又はＴＦＡと硫化ジメチルの混合物で処理することによりＣＢＺ基を除去することができる。ＢＯＣ保護基の除去は溶媒（例えばＤＣＭ、ジオキサン、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＡｃ）中で強酸（例えばＴＦＡ、塩酸又は塩化水素ガス）を使用して実施される。
【０１１１】
本明細書で使用する所定の略語は以下の通りである。
【０１１２】
Ａｃはアセチルであり；ａｑは水溶液であり；Ａｒはアリールであり；９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンであり；ＢＯＣ（Ｂｏｃ）はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｂｎはベンジルであり；Ｂｕはブチルであり；セライトはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土であり；ＣＢＺ（Ｃｂｚ）はベンジルオキシカルボニルであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルであり；デス・マーチン・ペルヨージナンは１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オンであり；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり；ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムであり；ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌであり；ｅｑｕｉｖ．は当量であり；ＥＳは電子スプレーイオン化質量分析であり；Ｅｔはエチルであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩であり；ＨＣｌは塩化水素であり；ＨＡＲはヘテロアリールであり；ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィーであり；ｉはイソであり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり；ＬＧは脱離基であり；ｍはメタであり；Ｍｅはメチルであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ｍ．ｐ．は融点であり；ＭＳは質量スペクトルであり；Ｍｓはメタンスルホニルであり；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり；ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり；ＮＭＰはＮ−メチルピロリジンであり；ＮＭＲは核磁気共鳴であり；ｎＯｅは核オーバーハウザー効果であり；ｏはオルトであり；ＯＡｃはアセトキシであり；ｐはパラであり；ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムであり；Ｐｈはフェニルであり；Ｐｒはプロピルであり；ｐ−ＴＳＡはパラトルエンスルホン酸であり；ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩であり；Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは本発明の式Ｉの定義を満足するような不特定置換基であり；ｓａｔ．は飽和であり；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーであり；ｔはｔｅｒｔであり；ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；ＴＰＡＰは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムである。
【０１１３】
反応スキームＡ〜Ｑは構造式Ｉの本発明の化合物の合成に利用される方法を示す。特に指定しない限り、全略語は上記に定義した通りである。
【０１１４】
反応スキームＡは構造式４の化合物の好ましい合成方法を示し、出発材料１のフェニル環の一方又は両方は場合によりＲ１ａにより表される置換基で置換されていてもよい。この方法では、アルキル基を転移させることが可能な２型有機金属試薬で１型ベンゾフェノンを処理し、反応生成物は構造式３の化合物である。この変換に好ましい有機金属試薬としては有機マグネシウム（グリニャール）又は有機リチウム化合物が挙げられる。スキームＡに示すようにグリニャール試薬を利用する場合には、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はその混合物等の適切なエーテル溶媒中で−７８℃〜溶媒の沸点の温度にて反応を実施するのが通例である。有機リチウム試薬の場合には、ジエチルエーテルやヘキサン等の各種溶媒中で−７８℃〜室温の温度にて反応を実施することができる。グリニャール試薬と有機リチウム試薬は市販品を利用することが多いが、有機合成で公知の方法に従って合成により製造することもできる。３の第３級ヒドロキシル基の除去はＷ及びＶ置換基の種類により異なる。これらの置換基が水素化条件に左右されない場合には、ＭｅＯＨやＥｔＯＨ等の溶媒中で水素ガスや水素供与体（例えばギ酸）の存在下に炭素担持パラジウム触媒を使用して水素化分解によりヒドロキシル基を除去することができる。場合により、Ｗ及びＶ置換基の一方又は両方は水素化条件に感受性であるが、これらの場合には、プロトン酸（例えばＴＦＡ）又はルイス酸（例えば三弗化ホウ素）の存在下で３をトリエチルシラン等の有機シランと反応させる。ＤＣＭや１，２−ジクロロエタン等の不活性有機溶媒中で０℃〜溶媒の沸点の温度にて反応を実施するのが通例である。Ｗ及びＶ置換基の種類によっては、化合物４をその後、本発明の他の化合物に変換してもよい。
【０１１５】
【化４３】
2009514885.tif 000035
【０１１６】
反応スキームＢは１型ジアリールケトンの好ましい合成方法を示す。この方法では、アリール基を転移させることが可能な６型有機金属試薬で５型安息香酸誘導体を処理する。この変換を実施するのに好ましい有機金属試薬としては有機マグネシウム（６，Ｍ＝Ｍｇ）及び有機亜鉛（６，Ｍ＝Ｚｎ）化合物が挙げられる。有機亜鉛化合物（６）を利用する場合には、塩化ベンゾイル（５，Ａ＝Ｃｌ）を第２の芳香族カップリングフラグメントとして利用することが好ましく、この反応は根岸型カップリングと呼ばれる。有機亜鉛試薬（６）は通常では有機マグネシウム又は有機リチウム試薬を塩化亜鉛（ＩＩ）でトランスメタル化することによりｉｎ  ｓｉｔｕ生成及び使用される。しかし、有機亜鉛の他の製造方法も有機合成分野の当業者に公知であり、多くの場合には、市販品も利用できる。一般に、根岸型カップリングはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の適切なパラジウム触媒と、ＴＨＦ又はＤＭＡ等の不活性有機溶媒の存在下で実施される。０℃〜周囲温度で２〜２４時間反応を実施するのが通例である。有機マグネシウム試薬（６）を芳香族カップリングフラグメントの一方として使用する場合には、アシルイミダゾール誘導体（５，Ａ＝イミダゾール）等の活性化カルボン酸を補助反応成分として利用することが好ましい。アシルイミダゾール誘導体（５）は通常ではＤＣＭ又はＴＨＦ又はその混合物等の両性非プロトン性溶媒中で０℃〜室温の温度にて夫々の安息香酸前駆体（５，Ａ＝ＯＨ）をカルボニルジイミダゾールで処理することによりｉｎ  ｓｉｔｕ生成及び使用される。中間体アシルイミダゾール種（５）とグリニャール試薬（６）の反応は通常では副反応を避けるように−７８℃等の低温で実施され、反応生成物は構造式１のベンゾフェノンである。この方法の更に別の変形では、上記方法を使用して７型安息香酸誘導体と８型有機金属試薬の反応から１を製造することもできる。
【０１１７】
【化４４】
2009514885.tif 000036
【０１１８】
反応スキームＣは３型ジアリールメタノールの代替合成方法を示す。この方法では、アリール基を転移させることが可能な６型有機金属試薬で９型アルキル−アリールケトンを処理する。この変換を実施するのに好ましい有機金属試薬としては有機マグネシウム（グリニャール）又は有機リチウム化合物が挙げられ、スキームＡに記載したと同様に使用される。あるいは、１０型アルキル−アリールケトンと８型有機金属試薬の反応から３を製造することもできる。
【０１１９】
【化４５】
2009514885.tif 000037
【０１２０】
反応スキームＤは３型化合物（Ｗ，Ｖ＝ＯＨ）の好ましい生成方法を示す。この方法では、上記グリニャール法とフリーデル・クラフツアリール化ストラテジーを併用して芳香族の片割れを導入する。後者変換の実施条件は上記の通りである。多数の方法（その数例を下記スキームに示す）で３型化合物（Ｗ，Ｖ＝ＯＨ）を処理し、本発明の化合物を得ることができる。
【０１２１】
【化４６】
2009514885.tif 000038
【０１２２】
反応スキームＥは構造式１７の合成を示し、先ず１５の高反応性ヒドロキシル基（１位）を処理することが望ましい。例えば、１６型アルキル化剤を使用して１５を直接アルキル化することができる。反応は一般にＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒中で炭酸カリウムや炭酸セシウム等の適切な塩基の存在下に実施され、１６の置換基ＬＧはハロゲン化物、メシラート又はトリフラート等の良脱離基である。反応の主生成物は構造式１７のモノアルキル化物と構造式１９のビスアルキル化物であり、フラッシュクロマトグラフィーにより容易に分離することができる。場合により、少量の位置異性体モノアルキル化物１８が認められる。
【０１２３】
【化４７】
2009514885.tif 000039
【０１２４】
反応スキームＦは２２型化合物の合成の保護基ストラテジーを示し、１５の低反応性ヒドロキシル基（４位）を処理することが望ましい。例えば、１５の高反応性ヒドロキシル基（１位）を有機合成で公知の各種基（この場合にはシリコン系保護基アプローチ）で選択的に保護することができる。この方法では、ＤＭＦ等の溶媒中でイミダゾールの存在下にクロロ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン等の適切なシリル化剤で１５を処理する。反応は一般に０〜室温の温度で１２〜２４時間実施される。生成物は２０型シリルエーテルであり、スキームＥの説明で記載した条件を使用して直接アルキル化し、２２型生成物が得られる。シリコン保護基はＴＨＦ中でＴＢＡＦで処理したり、ピリジン中で弗化水素で処理する等の適切な任意脱シリル化法により除去することができ、この反応の生成物は２３型フェノールである。
【０１２５】
【化４８】
2009514885.tif 000040
【０１２６】
反応スキームＧは１７の好ましい処理方法のいくつかを示す。１７はトルエン等の非プロトン性溶媒中でピリジンやトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下に無水トリフル酸等のトリフラート化剤で処理することができる。反応は−７８℃〜室温で１〜２４時間実施するのが通例である。反応生成物は構造式２４のトリフラートであり、有機合成の当業者に公知の各種合成法により処理することができ、そのうちの３種をスキームＨ、Ｉ及びＪに略示する。
【０１２７】
あるいは、１７はトルエン等の不活性溶媒中でトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下に２５型イソシアネートで処理することもできる（スキームＧ）。一般に、イソシアネート試薬２５は市販品を利用するか又は合成することができ、反応生成物は２６型カルバメートである。場合により、２５をｉｎ  ｓｉｔｕ生成することが好ましい場合もあり、これは一般にアシルアジド等の適切な前駆体から実施される。代替方法では、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾール等の適切なカルボニル等価物で１７を処理することができる。短時間（一般に０．１〜１時間）後、第１級又は第２級アミンを加え、反応生成物は構造式２６のカルバメートである。反応シーケンスはＤＣＭ等の適切な不活性有機溶媒中で０℃〜室温の温度にて１〜２４時間実施される。
【０１２８】
更に別の例では、スキームＤの説明で記載した条件を使用して１７を直接アルキル化し、２８型誘導体を得ることができる。
【０１２９】
【化４９】
2009514885.tif 000041
【０１３０】
反応スキームＨは構造式２９、３０及び３１の化合物の好ましい合成方法を示す。この方法では、ＤＭＦやＮＭＰ等の不活性有機溶媒中で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム触媒の存在下に２４をアリルトリブチルスタナン又はビニルトリブチルスタナンで処理する。反応は通常では高温、一般に５０〜１２０℃で２〜２４時間実施される。場合により、反応を促進するために塩化リチウム等の添加剤を使用することが不可欠な場合もある。多くの場合には、反応をマイクロ波照射下に実施すると、反応時間を著しく短縮することができる。反応生成物は構造式２９のアルケンであり、有機合成で公知の各種方法を使用して合成処理することができる。例えば、２９を酸化開裂すると、３０型アルデヒドが得られ、これを更に酸化すると、構造式３１のカルボン酸誘導体が得られる。好ましい酸化開裂反応方法は反応スキームＨに示す２段階法である。アセトン−水等の溶媒系中でＮＭＯ等の化学量論的再酸化剤の存在下に触媒四酸化オスミウムを使用してまずアルケン２９を酸化し、ビシナルジオールとする。形成された中間体ビシナルジオールは一般に単離せず、ＴＨＦ−水等の適切な混合溶媒系中で過ヨウ素酸ナトリウムで開裂し、３０を得る。酸化開裂シーケンスの両段階は一般に０℃〜室温の温度で数分間〜数時間で完了する。あるいは、オゾンを使用するか、当業者に公知の他の方法により２９の酸化開裂を実施することもできる。その後、緩衝亜塩素酸塩酸化系を使用してアルデヒド３０を更に酸化し、３１とすることができる。この方法では、２−メチル−２−ブテン等の塩素スカベンジャーの存在下に亜塩素酸ナトリウムと一塩基性リン酸ナトリウムで３０を処理する。反応は一般にｎ−ブタノール−水等の溶媒系中で０℃〜室温の温度にて１〜６時間実施される。場合により、過ヨウ素酸ナトリウム／三塩化ルテニウム試薬系を使用して２９を直接３１に変換することもできる。３０及び３１のどちらも有機合成で公知の多数の方法で処理し、本発明の他の化合物とすることができる。
【０１３１】
【化５０】
2009514885.tif 000042
【０１３２】
反応スキームＩは構造式３２、３３及び３４の化合物の好ましい合成方法を示す。この方法では、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム触媒の存在下に２４をＭｅＯＨで処理する。反応は通常では一酸化炭素雰囲気下に高温、一般に５０〜１２０℃で６〜２４時間実施される。場合により、反応を促進又は加速するために高圧一酸化炭素や塩化リチウム等の添加剤を使用することが推奨される場合もある。特定例では、マイクロ波照射下に反応を実施することが好ましい場合もある。反応生成物は構造式３２のエステルであり、有機合成分野の当業者に公知の各種加水分解法を使用して３１（ｎ＝０）に変換することができる。同様に有機パラジウム法を使用して２４型化合物を構造式３３の化合物に変換することもできる。例えば、適切なパラジウム触媒／配位子試薬系の存在下にシアン化亜鉛やシアン化カリウム等のシアン化物源で２４を処理することができる。反応は不活性有機溶媒、好ましくはＤＭＦやＮＭＰ等の両性非プロトン性溶媒中で高い反応温度、一般には５０〜１４０℃にて６〜２４時間実施するのが通例である。反応生成物は３３型ニトリル誘導体であり、３１及び３２と同様に本発明の他の化合物に変換することができる。
【０１３３】
【化５１】
2009514885.tif 000043
【０１３４】
反応スキームＪは構造式３５の化合物の好ましい合成方法を示す。この方法（通称鈴木反応）では、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム（０）触媒と炭酸ナトリウム水溶液の存在下に２４を３４型アリール−又はヘテロアリール−ボロン酸で処理する。反応は通常ではトルエン−ＥｔＯＨ等の不活性有機溶媒の適切な組み合わせ中で約８０℃にて６〜２４時間実施され、生成物は構造式３５のビアリールである。
【０１３５】
【化５２】
2009514885.tif 000044
【０１３６】
反応スキームＫは３１を３６型アミンで処理して３７型アミドを得る最も一般的な場合の合成方法を示す。反応スキームＫに示すアミド結合カップリング反応はＤＭＦ、ＤＣＭ等の適切な不活性溶媒中で実施され、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ又はＰｙＢＯＰ等のアミドカップリング反応に適した各種試薬を使用して実施することができる。反応スキームＫに示すアミド結合カップリング反応に好ましい条件は有機合成の当業者に公知である。このような条件としては限定されないが、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ等の塩基性試薬の使用や、ＨＯＡｔやＨＯＢｔ等の添加剤の添加が挙げられる。あるいは、３６を３１の活性化エステル又は酸塩化物で処理しても３７が得られる。反応スキームＫに示すアミド結合カップリングは通常では０℃〜室温の温度、場合によっては高温で実施され、カップリング反応は一般に１〜２４時間実施される。
【０１３７】
【化５３】
2009514885.tif 000045
【０１３８】
反応スキームＬは３９型化合物の好ましい合成方法を示す。この方法では、３１をクルチウス反応に付し、構造式３８のＮ−Ｂｏｃ保護アミンを得る。反応はトルエン等の溶媒中でトリエチルアミンやＤＩＰＥＡ等の第３級アミンの存在下に３１をジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより実施される。初期生成物は一般にアシルアジドであるとみなされ、アシルカルベンのウルフ転位と同様の熱工程でイソシアネートに転位させる。転位は一般に溶媒の還流温度、例えば１１０℃で実施され、転位は通常では１〜５時間で完了する。形成される中間体イソシアネートは一般に単離せず、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等の適切なアルコールとｉｎ  ｓｉｔｕ反応させ、カルバメート３８を得る。Ｎ−Ｂｏｃ基はＥｔＯＡｃ中で塩化水素で処理したり、ＤＣＭ中でＴＦＡで処理する等の適切な脱保護法により除去することができる。脱保護は一般に０℃〜室温の温度で実施され、反応は通常では０．５〜３時間で完了する。構造式３９の生成物アミンを反応スキームＭでカップリングパートナーとして使用するか又は有機合成で公知の各種方法を使用して合成修飾すると、本発明の化合物が得られる。
【０１３９】
【化５４】
2009514885.tif 000046
【０１４０】
反応スキームＭは４２型化合物の好ましい合成方法を示す。例えば、反応スキームＭに示す汎用アミドカップリングプロトコールについて記載する試薬及び条件を使用して３９を４０型カルボン酸とのアミド結合カップリング反応に付し、構造式４２のアミドを得ることができる。あるいは、３９を４１型の活性化エステル又は酸塩化物誘導体で処理しても４２が得られる。このような変換を実施するための典型的条件としては、トリエチルアミン等の第３級アミン塩基の存在下に３９を酸塩化物４１で処理する方法が挙げられる。反応はＤＭＦやＤＣＭ等の不活性有機溶媒中で０℃〜溶媒の還流温度、多くの場合には室温で１〜２４時間実施するのが通例である。
【０１４１】
【化５５】
2009514885.tif 000047
【０１４２】
反応スキームＮに示すように、光延反応の福山変法（Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；Ｊｏｗ，Ｃ．−Ｋ．；Ｃｈｅｕｎｇ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，６３７３−７４）を使用して３９を更に処理することもできる。例えば、ＤＣＭ等の不活性有機溶媒中で３９を塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル又は塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニル等の塩化アリールスルホニル及び２，４，６−コリジンや２，６−ルチジン等の第３級アミン塩基と反応させればよい。あるいは、スキームＮに示すように３９と塩化アリールスルホニルをアルカリ水溶液中で反応させる伝統的ショッテン・バウマン条件下で反応を実施してもよい。この反応の生成物は４３型スルホンアミドであり、トリフェニルホスフィンとＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等の活性化剤の存在下で４４型アルコールと反応させることにより更に修飾することができる。反応はベンゼン、トルエン、ＴＨＦ又はその混合物等の適切な不活性有機溶媒中で一般に室温にて実施され、反応は一般に０．５〜３時間で完了する。この反応の生成物は４５型スルホンアミドであり、ＤＣＭ等の溶媒中でｎ−プロピルアミン等の求核性アミンの存在下又はＤＣＭ中でメルカプト酢酸とトリエチルアミンの共存下に脱スルホニル化することができる。いずれの場合も、反応は一般に室温で５分間〜１時間実施される。２−又は４−ニトロベンゼンスルホニル誘導体を利用する場合には、スルホンアミドの開裂はＤＭＦ等の溶媒中でチオフェノールと炭酸カリウムの共存下又はＤＭＦ中でメルカプト酢酸と水酸化リチウムの共存下に実施される。いずれの場合も、反応は室温で１〜３時間実施される。有機合成で公知の各種方法を使用して４６型第２級アミン生成物を更に修飾すると、本発明の他の化合物が得られる。例えば、４６を４７型アルデヒド又はケトンとの還元アミド化反応に付すと、４９型化合物が得られる。このような還元アミド化を実施するための典型的条件としてはアルデヒド／ケトン４７とアミン４６から予めイミン４８を形成した後に水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等の炭素−窒素二重結合を還元することが可能な試薬で中間体イミンを還元する方法が挙げられる。中間体イミン４８の形成は溶液中で自然に行ってもよいし、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドや硫酸マグネシウム等のルイス酸型試薬で促進してもよい。イミンの形成は一般に０℃〜溶媒の還流温度、多くの場合には室温で実施される。イミン形成段階は一般に還元段階前の数時間〜１日で完了まで進行させ、一般式４７の化合物のケト基の単純還元により形成されるアルコール副生物の形成を最小限にする。中間体イミン４８は場合により単離生成してもよいが、一般には還元段階で直接使用することが好ましい。イミン４８の還元は一般にＭｅＯＨやＥｔＯＨ等のアルコール系溶媒中で０℃〜室温にて実施され、還元は一般に数時間以下で完了する。
【０１４３】
【化５６】
2009514885.tif 000048
【０１４４】
反応スキームＯは本発明のＸ（Ｘ−ＣＲ２Ｒ３−Ｙ）基が炭素原子である構造式５４及び５５の化合物の好ましい合成方法を示す。この方法では、スキームＧに記載した条件又はその変形を使用してまず５０をトリフラート５１に変換する。適切なパラジウム触媒の存在下の５１と５２型末端アルキンの交差カップリングは薗頭反応と呼ばれる。この工程では、ヨウ化（Ｉ）銅等の銅（Ｉ）塩も補助触媒として利用され、反応は一般にトリエチルアミンやジエチルアミン等の過剰のアミン塩基の存在下で実施される。反応はＤＭＦ等の不活性有機溶媒中で周囲温度〜約１００℃の温度にて６〜２４時間実施される。反応生成物は５３型アルキンであり、その後、５４型アルケン誘導体又は５５型飽和アルカン誘導体に変換することができる。５４が望ましい場合には、５３の部分還元を実施するために好ましい条件としては大気圧又は高圧水素下でリンドラー触媒試薬系の使用が挙げられる。反応は通常ではＥｔＯＨやＥｔＯＡｃ等の不活性有機溶媒又はその組み合わせ中で室温にて３〜１５時間実施される。５５が望ましい場合には、５３の還元は大気圧又は高圧水素下で各種炭素担持パラジウム触媒の任意１種を使用して実施される。
【０１４５】
【化５７】
2009514885.tif 000049
【０１４６】
スキームＰは有機合成で公知の方法を使用して構造式５６の化合物を構造式５７の各種複素環（ＨＡＲ）誘導体に変換できることを示す。このような変換の特定例を下記実施例セクションに示す。このような変換を実施するための主要な参考文献としては、以下の文献が挙げられる。
１）Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ；Ｍｉｌｌｓ，Ｋ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，１９９５，３ｒｄ  Ｅｄｎ．とその引用文献；
２）Ｋａｔｒｉｔｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｒｅｅｓ，ＣＷ．（Ｅｄｓ），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４，８ｖとその引用文献；及び
３）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ：Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  １９８２−１９９５：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２ｎｄ  Ｅｄｎ．，１９９６，１１ｖとその引用文献。
【０１４７】
【化５８】
2009514885.tif 000050
【０１４８】
スキームＱは星印を付けた炭素がキラル中心である構造式５８の化合物の好ましい分離方法を示す。一般に、キラル固定相液体クロマトグラフィー法又は有機合成で公知の他の適切な方法により前記化合物又はその製造中間体を分離し、５９と６０等の純エナンチオマー化合物とすることができる。例えば、５８が酸性又は塩基性官能基を表す場合には、ラセミ混合物の分離は５８とキラルカルボン酸（５８が塩基性官能基を含む場合）又はキラルアミン（５８が酸性官能基を含む場合）から誘導されるジアステレオ異性体塩の結晶化により実施することができる。
【０１４９】
【化５９】
2009514885.tif 000051
【０１５０】
以下の実施例は本発明を例証するものであり、いかなる点でも本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【０１５１】
中間体の製造：
２−（ブロモメチル）−５−フルオロキノリン（ｉ−１ａ）及び２−（ブロモメチル）−６−フルオロキノリン（ｉ−１ｂ）はＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ  １９９８，８，９６５−９７０に記載の手順に従って製造した。
【０１５２】
【化６０】
2009514885.tif 000052
２−（ブロモメチル）−５，６−ジフルオロキノリン（ｉ−２ｄ）の製造
ステップＡ：（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）アミン（ｉ−２ａ）の製造
３，４−ジフルオロアニリン（２．５８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に撹拌下に炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−１５℃まで冷却した。臭素（３．２０ｇ，１．０２ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。１５分後に、反応混合物を氷／水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物ｉ−２ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２１０（ＭＨ）＋。
【０１５３】
ステップＢ：８−ブロモ−５，６−ジフルオロ−２−メチルキノリン（ｉ−２ｂ）の製造
反応混合物が均質になるまでｉ−２ａ（７３３ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）懸濁液を撹拌下に１００℃に加熱した。トルエン（６．０ｍＬ）を加えた後、クロトンアルデヒド（７４０ｍｇ，８．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、分離した水層を（氷冷下に）５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で注意深く中和した。次に水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物ｉ−２ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２６０（ＭＨ）＋。
【０１５４】
ステップＣ：５，６−ジフルオロ−２−メチルキノリン（ｉ−２ｃ）の製造
ｉ−２ｂ（５２０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．２５ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）及び活性炭に担持した水酸化パラジウム（２０％，１００ｍｇ）の混合物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ，９：１）中で大気圧（バルーン）下に１時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５−２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物ｉ−２ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）１８０（ＭＨ）＋。
【０１５５】
ステップＤ：２−（ブロモメチル）−５，６−ジフルオロキノリン（ｉ−２ｄ）の製造
ｉ−２ｃ（３００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の室温の四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液に撹拌下にＮ−ブロモスクシンイミド（３９９ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（５０．０ｍｇ）を順次加えた。得られた混合物を７６℃まで加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５−１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物ｉ−２ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２６０（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．７１（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５６】
【化６１】
2009514885.tif 000053
（４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール（ｉ−３ｄ）の製造
ステップＡ：３−フルオロ−２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］ピリジン（ｉ−３ａ）の製造
２−クロロ−３−フルオロピリジン（６．３２ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）の室温のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に撹拌下にトリブチル［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］スタナン（１３．８ｇ，３２．０ｍｍｏｌ，Ｋｙｌｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，４２９６−４２９８に従って製造）と塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．９２ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を温和な窒素流で１０分間脱気した後、１００℃まで約６時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和弗化カリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。約１５分間激しく撹拌後、沈殿した固形分を濾別した。有機相を濾液から分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：１０−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物ｉ−３ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２３６（ＭＨ）＋。
【０１５７】
ステップＢ：３−（３−フルオロピリジン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オール（ｉ−３ｂ）の製造
ｉ−３ａ（２．２０ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）の酢酸／水（９５ｍＬ／１５ｍＬ）溶液を撹拌下に４０℃に８時間加熱した。室温まで冷却後、揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回再抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：１０−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物ｉ−３ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）１３４（ＭＨ）＋−Ｈ２Ｏ。
【０１５８】
ステップＣ：２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１−アミノ−３−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ピリジニウム（ｉ−３ｃ）の製造
２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン（１．１５ｇ，５．３０ｍｍｏｌ，Ｔａｍｕｒａら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，１−１７に従って製造）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液をｉ−３ｂ（５３６ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に撹拌下にシリンジで滴下した。２時間後に、反応混合物を室温まで昇温し、１０分間エージングさせた後、エーテル（３０ｍＬ）で希釈した。沈殿した結晶を濾取し、減圧乾燥し、標記化合物ｉ−９ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．０１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５９】
ステップＤ：（４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール（ｉ−３ｄ）の製造
ｉ−３ｃ（４５０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に撹拌下に炭酸カリウム（３４０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：２０−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物ｉ−３ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．９２（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ）１４９（ＭＨ）＋−Ｈ２Ｏ。
【０１６０】
中間体ｉ−３ｄについて上述したと同様の手順に従い、夫々２−ブロモ−４−フルオロピリジン、２−ブロモ−５−フルオロピリジン及び２−ブロモ−６−フルオロピリジンから出発して（５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール、（６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール及び（７−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メタノールを製造した。
【０１６１】
【化６２】
2009514885.tif 000054
【０１６２】
ステップＡ：２−シアノ−５−メトキシ安息香酸メチル（ｉ−４ａ）の製造
２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチル（１．５１ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５０ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１．５１ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた混合物に１８０℃のマイクロ波装置（３００Ｗ）で５分間照射した。室温まで冷却後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物ｉ−４ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）１９２（ＭＨ）＋。
【０１６３】
ステップＢ：２−シアノ−５−メトキシ安息香酸（ｉ−４ｂ）の製造
ｉ−４ａ（９．７９ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ／水（１：１，２００ｍＬ）溶液に撹拌下に水酸化リチウム（８．６０ｇ，３５８ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後に、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、標記化合物ｉ−４ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）１７８（ＭＨ）＋。
【０１６４】
ステップＣ：２−ベンゾイル−４−メトキシベンゾニトリル（ｉ−４ｃ）の製造
ｉ−４ｂ（５．０４ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ／ＤＣＭ（１：１，６０ｍＬ）溶液に撹拌下に１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．０１ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、反応混合物を−７８℃まで冷却し、臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１２０ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）をカニューレで滴下した。１．５時間後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物ｉ−４ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２３８（ＭＨ）＋。
【０１６５】
ステップＤ：２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−メトキシベンゾニトリル（ｉ−４ｄ）の製造
ｉ−４ｃ（１．８９ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に撹拌下に臭化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１８．０ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物ｉ−４ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２９６（ＭＨ）＋。
【０１６６】
ステップＥ：２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−メトキシベンゾニトリル（ｉ−４ｅ）の製造
ｉ−４ｄ（１．０２ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に撹拌下にギ酸アンモニウム（５．１７ｇ，８２．１ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭担持１０重量％４３０ｍｇ）を順次加えた。反応混合物を１１０℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムで濾過し、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、塩化シアヌル（０．９１１ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物ｉ−４ｅ（０．８０９ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２８０（ＭＨ）＋。
【０１６７】
ステップＦ：２−（２．２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル（ｉ−４ｆ）の製造
ｉ−４ｅ（０．８０５ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の０℃ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に撹拌下に三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ溶液１５．０ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、約１２時間エージングさせた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物ｉ−４ｆを得た。
【０１６８】
ステップＧ：（＋）−２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル（ｉ−４ｇ）及び（−）−２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル（ｉ−４ｈ）の製造
ｉ−４ｆ（１．８０ｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＪカラム，３０％イソプロピルアルコール／ヘプタンを溶離液とする）によりそのエナンチオマー成分に分離し、溶出順に以下の成分を得た。
【０１６９】
ｉ−４ｇ（エナンチオマーＡ）：［α］Ｄ２０＝＋２．４°（Ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）；保持時間＝分析用ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）カラム（４．６×２５０ｍｍ；１０ミクロン，流速＝０．５ｍＬ／ｍｉｎ，λ＝２５４ｎＭ  ＵＶ検出）で６．８３’；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１１（ｓ，９Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），６．２−６．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７０】
ｉ−４ｈ（エナンチオマーＢ）：［α］Ｄ２０＝−２．４°（Ｃ＝０．２０，ＭｅＯＨ），保持時間＝分析用ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）カラム（４．６×２５０ｍｍ；１０ミクロン，流速＝０．５ｍＬ／ｍｉｎ，λ＝２５４ｎＭ  ＵＶ検出）で９．７４’；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１１（ｓ，９Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），６．２−６．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７１】
ステップＨ：（−）−２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾニトリル（ｉ−４ｉ）の製造
ｉ−４ｈ（０．５８４ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に撹拌下に炭酸セシウム（２．１７ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）と塩酸２−（クロロメチル）キノリン（０．７１１ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を順次加えた。１２時間後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物ｉ−４ｉを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０７（ＭＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０４（ｓ，９Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），６−９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）３７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７２】
中間体ｉ−４ｉについて上述したと同様の手順に従い、以下の他の中間体を製造することができる。
【０１７３】
【化６３】
2009514885.tif 000055
【０１７４】
【表１】
2009514885.tif 000056
2009514885.tif 000057
【０１７５】
【化６４】
2009514885.tif 000058
２−（１−エチル−１−フェニルプロピル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸メチル（ｉ−５ｅ）の製造
ステップＡ：３−フェニルペンタン−３−オール（ｉ−５ａ）の製造
臭化フェニルマグネシウム（エーテル中３Ｍ溶液２９．０ｍＬ，８７．０ｍｍｏｌ）の０℃ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液に３−ペンタノン（５．００ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温まで昇温し、約１２時間エージングさせた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物ｉ−５ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０１７６】
ステップＢ：２−（１−エチル−１−フェニルプロピル）ベンゼン−１，４−ジオール（ｉ−５ｂ）の製造
ディーン・スターク装置を使用して水を共沸除去しながらハイドロキノン（１．３５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）とｐ−ＴＳＡ１水和物（１１６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を１１０℃に１５分間加熱した。ｉ−５ａ（１．００ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を上記溶液に６時間シリンジポンプ添加により加え、得られた混合物を１１０℃で更に１２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。有機相の蒸発中に、沈殿した過剰のハイドロキノンを濾別した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物ｉ−５ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），２．０５（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）。
【０１７７】
ステップＣ：２−（１−エチル−１−フェニルプロピル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノール（ｉ−５ｃ）の製造
ｉ−５ｂ（２９８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１．７ｍＬ）溶液に撹拌下に２−（クロロメチル）キノリン（２６８ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２５０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２１ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を順次加えた。１２時間後に、反応混合物を水に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌの添加により水相をｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物ｉ−５ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９８（ＭＨ）＋。
【０１７８】
ステップＤ：トリフルオロメタンスルホン酸２−（１−エチル−１−フェニルプロピル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル（ｉ−５ｄ）の製造
ｉ−５ｃの０℃ＴＨＦ（２．７ｍＬ）溶液に撹拌下に水素化ナトリウム（１０．０ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（１１６ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温まで昇温した。１時間後に、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物ｉ−５ｄを得た。ｍ／ｚ  ５３０（ＭＨ）＋。
【０１７９】
ステップＥ：２−（１−エチル−１−フェニルプロピル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸メチル（ｉ−５ｅ）の製造
ｉ−５ｄ（７０．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．７０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６．０ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１：１，２．０ｍＬ）に加えた混合物を撹拌下に一酸化炭素で１０分間パージした後、８０℃に約１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄下にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムで濾過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物ｉ−５ｅを得た。ｍ／ｚ  ４４０（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），２．００（ｄｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｄｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），６．９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，７＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８０】
ｉ−５ｅについて上述したと同様の手順に従い、以下の他の中間体を製造することができる。
【０１８１】
【化６５】
2009514885.tif 000059
【０１８２】
【表２】
2009514885.tif 000060
【０１８３】
以下の実施例の表では、質量スペクトルデータをもつ化合物を合成により製造した。
【０１８４】
（実施例１）
【０１８５】
【化６６】
2009514885.tif 000061
【０１８６】
ステップＡ：（−）−２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（１ａ）の製造
ｉ−４ｉ（９００ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の−７８℃ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ溶液９．０ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に湿潤シリカゲル（過剰）を加えて反応をクエンチした。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物１ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１０（ＭＨ）＋。
【０１８７】
ステップＢ：（−）−２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸（１ｂ）の製造
１ａ（５３８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の０℃ｔ−ＢｕＯＨ／水（２０：８ｍＬ）溶液に撹拌下に２，３−ジメチル−２−ブテン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１．３０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（９５６ｍｇ，７．９６ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌＯ２（９００ｍｇ（８０％），７．９６ｍｍｏｌ）を順次加えた。１．５時間後に、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物１ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２６（ＭＨ）＋。
【０１８８】
ステップＣ：２−［２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイル］ヒドラジンカルボン酸（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｃ）の製造
１ｂ（５０１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に撹拌下にＨＡＴＵ（８９９ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、カルバジン酸ｔ−ブチル（７８４ｍｇ，５．９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ，５．９３ｍｍｏｌ）を順次加えた。１２時間後に、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物１ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５４０（ＭＨ）＋。
【０１８９】
ステップＤ：（−）−５−［２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１ｄ）の製造
１ｃ（６０６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に撹拌下にトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。３時間後に、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（６０６ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物１ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６６（ＭＨ）＋。１ｄ．ＨＣｌ  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．０３（ｓ，９Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９０】
ステップＥ：（−）−５−［２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１ｅ）の製造
１ｄ（３９．０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）の０℃ＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に撹拌下に水素化ナトリウム（油中６０％，７．０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、ヨウ化メチル（３４．３ｍｇ，１５μＬ，０．２４２ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、得られた混合物を約２時間エージングさせた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、オフホワイトフォームとして１ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８０（ＭＨ）＋。１ｅ．ＨＣｌ  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．１４（ｓ，９Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．４１（ｍ，２Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９１】
実施例１ｅについて上述したと同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる。
【０１９２】
【化６７】
2009514885.tif 000062
【０１９３】
【表３】
2009514885.tif 000063
【０１９４】
（実施例２）
【０１９５】
【化６８】
2009514885.tif 000064
【０１９６】
ステップＡ：（−）−２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］ベンズアルデヒド（２ａ）の製造
化合物２ａはスキーム１，ステップＡに概説した手順に従って中間体ｉ−４Ｂｉから製造することができる。化合物２ａ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２８（ＭＨ）＋。
【０１９７】
ステップＢ：（−）−２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］安息香酸（２ｂ）の製造
化合物２ｂはスキーム１，ステップＢに概説した手順に従って中間体２ａから製造することができる。化合物２ｂ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４４（ＭＨ）＋。
【０１９８】
ステップＣ：（−）−２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンズアミド（２ｃ）の製造
２ｂ（５０．０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に撹拌下に１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１７．２ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５．９ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．８０ｍｇ，０．０２３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５０９ｍｍｏｌ）を順次加えた。２４時間後に、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とする勾配溶出）と逆相分取ＨＰＬＣ（勾配溶出；４０−１００％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により順次精製し、標記化合物２ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５２７（ＭＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９４（ｓ，９Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０１９９】
実施例２ｃについて上述したと同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる。
【０２００】
【化６９】
2009514885.tif 000065
【０２０１】
【表４】
2009514885.tif 000066
2009514885.tif 000067
【０２０２】
（実施例３）
【０２０３】
【化７０】
2009514885.tif 000068
【０２０４】
ステップＡ：（−）−２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（３ａ）の製造
肉厚管にｉ−４Ｂｉ（４００ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）溶液を仕込んだ。ヒドロキシルアミン（１５６ｍｇ，４．７２ｍｍｏｌ，５０重量％水溶液３１２μＬ）を加え、得られた混合物を密閉し、１２０℃で約１２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５−７５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物３ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。
【０２０５】
ステップＢ：（−）−（３−｛２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル（３ｂ）の製造
シアノ酢酸（６４．０ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）とジシクロヘキシルカルボジイミド（７７．０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７５ｍＬ）溶液を室温で約１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を無水エーテルに取った。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液を濃縮乾涸した。残渣を無水ピリジン（０．３ｍＬ）に溶かし、この溶液に３ａ（６７．０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃まで加熱し、約２時間エージングさせた。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物３ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５０８（ＭＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９５（ｓ，９Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０２０６】
実施例３ｂについて上述したと同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる。
【０２０７】
【化７１】
2009514885.tif 000069
【０２０８】
【表５】
2009514885.tif 000070
2009514885.tif 000071
【０２０９】
（実施例４）
【０２１０】
【化７２】
2009514885.tif 000072
【０２１１】
ステップＡ：（−）−Ｎ−（シアノメチル）−２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］ベンズアミド（４ａ）の製造
２ｂ（１５０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ／ＤＭＦ（９：１，１．０ｍＬ）溶液に撹拌下に塩酸アミノアセトニトリル（２１．０ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ．）、トリエチルアミン（５１．０ｍｇ，７１μＬ，０．５０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１．０ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０．０ｍｇ，０．００８０ｍｍｏｌ）を順次加えた。１２時間後（反応は一般に２時間で完了する）に、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物４ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋。
【０２１２】
ステップＢ：（−）−２−｛［４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（４ｂ）の製造
４ａ（８０．０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の室温のアセトニトリル（０．５０ｍＬ）溶液に撹拌下にトリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。溶解したら、四塩化炭素（６４．０ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、約１２時間エージングさせた。室温まで冷却後、揮発分を減圧除去した。残渣をＤＣＭに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、得られた２相混合物を約１５分間室温で激しく撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物４ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５００（ＭＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０（ｓ，９Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１３】
ステップＣ：（−）−２−｛［４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（４ｃ）及び（−）−２−｛［４−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（４ｄ）の製造
新たに粉砕した無水炭酸カリウム（１１．０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を４ｂ（２４．０ｍｇ，０．０４８０ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液に撹拌下に加えた。１０分後に、ヨウ化エチル（９．７０ｍｇ，０．０６２４ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、溶出順に４ｃ及び４ｄを得た。
【０２１４】
４ｃ，ｍ／ｚ（ＥＳ）５２８（ＭＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０−１．０５（ｍ，１２Ｈ），２．８０−３．００（ｂｒ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０２１５】
４ｄ，ｍ／ｚ（ＥＳ）５２８（ＭＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８２−０．９５（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），２．５８−２．７８（ｂｒ，．１Ｈ），２．９８−３．０６（ｂｒ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１６】
実施例４ｂ〜ｄについて上述したと同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる。
【０２１７】
【化７３】
2009514885.tif 000073
【０２１８】
【表６】
2009514885.tif 000074
【０２１９】
【化７４】
2009514885.tif 000075
【０２２０】
ステップＡ：（−）−２−（｛３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］フェノキシ｝メチル）−フルオロキノリン（５ａ）の製造
マイクロ波管にニトロメタン（０．５７５ｇ，９．４５ｍｍｏｌ，０．５１ｍＬ）、酢酸アンモニウム（３８．０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び２ａ（０．８０ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。得られた混合物に１００℃のマイクロ波装置（３００Ｗ）で１５分間照射した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を減圧蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、５ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７２（ＭＨ）＋。
【０２２１】
ステップＢ：（−）−２−｛［３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（５ｂ）の製造
５ａ（２００ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液に撹拌下にナトリウムアジド（８２．０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で約１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物５ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｓ，９Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，，２Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２２】
ステップＣ：（−）−２−｛［３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（５ｃ）、（−）−２−｛［３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（５ｄ）、及び（−）−２−｛［３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（５ｅ）の製造
新たに粉砕した無水炭酸カリウム（２５．０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を５ｂ（５０．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に撹拌下に加えた。約１時間後に、ヨウ化メチル（２０．０ｍｇ，９μＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、得られた混合物を室温で約１２時間エージングさせた。反応混合物を水に注ぎ、クエン酸水溶液でｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで繰返し洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、溶出順に５ｃ（１７ｍｇ）及び５ｄ／５ｅ混合物（１７ｍｇ，４：１）を得た。
【０２２３】
５ｃ．ＨＣｌ，ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９０（ｓ，９Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２４】
５ｄ（ｍａｊｏｒ）／５ｅ（ｍｉｎｏｒ）．ＨＣｌ塩，ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９８（ｓ，９Ｈ，ｍａｊｏｒ），１．０３（ｓ，９Ｈ，ｍｉｎｏｒ），３．６４（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．０２（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），４．０８（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ），４．３３（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．８６（ｓ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．９２（ｓ，２Ｈ，ｍｉｎｏｒ），６．９０−７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ＋ｍｉｎｏｒ），７．１４−７．２８（ｍ，４Ｈ，ｍａｊｏｒ＋ｍｉｎｏｒ），７．２８−７．４２（ｍ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ＋ｍｉｎｏｒ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），８．０５−８．１６（ｍ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ＋ｍｉｎｏｒ），８．１８（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ）。
【０２２５】
実施例５ｃについて上述したと同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる。
【０２２６】
【化７５】
2009514885.tif 000076
【０２２７】
【表７】
2009514885.tif 000077
【０２２８】
（実施例６）
【０２２９】
【化７６】
2009514885.tif 000078
【０２３０】
ステップＡ：（−）−２−｛［３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（６ａ）の製造
ｉ−４Ｂｉ（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の室温のトルエン（１０ｍＬ）溶液に撹拌下にトリメチル錫アジド（１．５４ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃まで加熱し、約３日間エージングさせた。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物６ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋。
【０２３１】
ステップＢ：（−）−２−｛［３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（６ｂ）及び（−）−２−｛［３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（６ｃ）の製造
６ａ（０．３１０ｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に撹拌下に炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．１６ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。１．５時間後に、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、溶出順に標記化合物６ｂ及び標記化合物６ｃを得た。
【０２３２】
６ｂ．ＨＣｌ，ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９４（ｓ，９Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，），７．６８（ｄ，７＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３３】
６ｃ．ＨＣｌ，ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．０２（ｓ，９Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３４】
実施例６ｂについて上述したと同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる。
【０２３５】
【化７７】
2009514885.tif 000079
【０２３６】
【表８】
2009514885.tif 000080
2009514885.tif 000081
【０２３７】
（実施例７）
【０２３８】
【化７８】
2009514885.tif 000082
【０２３９】
ステップＡ：２−（３−フルオロベンゾイル）−４−メトキシベンゾニトリル（７ａ）の製造
２−シアノ−５−メトキシ安息香酸（４．００ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ／ＤＣＭ（３：２，５０ｍＬ）溶液に撹拌下に１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．００ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約２時間エージングさせた後、−７８℃まで冷却した。臭化３−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）をカニューレでゆっくりと加え、添加の完了後、得られた混合物を約１．５時間エージングさせた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物７ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２５６（ＭＨ）＋。
【０２４０】
ステップＢ：２−（３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル（７ｂ）の製造
７ａ（０．５１４ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）の０℃ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に撹拌下に三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ溶液１０．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温後、反応混合物を約１２時間エージングさせた。次に反応混合物を１Ｎ炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物７ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２４２（ＭＨ）＋。
【０２４１】
ステップＣ：２−（３−フルオロベンゾイル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］ベンゾニトリル（７ｃ）の製造
７ｂ（０．３８８ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．６３ｇ，５．００ｍｍｏｌ）と２−（ブロモメチル）−６−フルオロキノリン（０．６００ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を順次加えた。１２時間後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物７ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０１（ＭＨ）＋。
【０２４２】
ステップＤ：（３−フルオロフェニル）［５−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メタノン（７ｄ）の製造
７ｃ（０．５１４ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の室温のトルエン（１０ｍＬ）溶液に撹拌下にトリメチル錫アジド（２，１２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで加熱し、５日間エージングさせた。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物７ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４４（ＭＨ）＋。
【０２４３】
ステップＥ：（３−フルオロフェニル）［５−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メタノン（７ｅ）及び（３−フルオロフェニル）［５−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メタノン（７ｆ）の製造
７ｄ（０．５２３ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に撹拌下に炭酸カリウム（０．６０３ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．８０ｍｌ，１２．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。１．５時間後に、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、溶出順に標記化合物７ｅ及び標記化合物７ｆを得た。７ｅ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。７ｆ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。
【０２４４】
ステップＦ：１−（３−フルオロフェニル）−１−［５−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（７ｇ）の製造
７ｅ（０．１９３ｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に撹拌下に臭化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液２．０ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物７ｇを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５１６（ＭＨ）＋。７ｇ．ＨＣｌ  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．２２（ｂｓ，９Ｈ）．４．１６（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），６．６２−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４５】
実施例７ｇについて上述したと同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる。
【０２４６】
【化７９】
2009514885.tif 000083
【０２４７】
【表９】
2009514885.tif 000084
【０２４８】
（実施例８）
【０２４９】
【化８０】
2009514885.tif 000085
【０２５０】
ステップＡ：（−）−１−｛２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］フェニル｝エタノール（８ａ）の製造
２ａ（１．２３ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に撹拌下に臭化メチルマグネシウム（エーテル中１．４Ｍ溶液３．０ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、ジアステレオ異性体アルコールの等モル混合物として標記化合物８ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４４（ＭＨ）＋。
【０２５１】
ステップＢ：（−）−１−｛２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］フェニル｝エタノン（８ｂ）の製造
８ａ（８５０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の室温のトルエン（６０ｍＬ）溶液に撹拌下に酸化マンガン（ＩＶ）（１．７０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）とセライト（２．００ｇ）を順次加えた。反応混合物を約１１０℃まで加熱し、約２０時間エージングさせた。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物８ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４２（ＭＨ）＋。
【０２５２】
ステップＣ：（−）−（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−｛２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロプ−２−エン−１−オン（８ｃ）の製造
肉厚圧力管に８ｂ（２５０ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（３．０ｍＬ）を仕込んだ。得られた混合物に１４０℃のマイクロ波装置（３００Ｗ）で約１２時間照射した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物８ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９８（ＭＨ）＋。
【０２５３】
ステップＤ：（−）−４−｛２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−２−アミン（８ｄ）の製造
８ｃ（６２．０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に撹拌下に塩酸グアニジン（２３．６ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ溶液０．６０ｍＬ，０．３００ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を密閉し、７８℃まで加熱し、約１８時間エージングさせた。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル，７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物８ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９３（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８４（ｓ．９Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，Ｎ−Ｈ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５４】
実施例８ｄについて上述したと同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる。
【０２５５】
【化８１】
2009514885.tif 000086
【０２５６】
【表１０】
2009514885.tif 000087
2009514885.tif 000088
【０２５７】
（実施例９）
【０２５８】
【化８２】
2009514885.tif 000089
【０２５９】
ステップＡ：（−）−２−｛［３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（９ａ）の製造
８ｃのＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に撹拌下に無水ヒドラジン（０．０２０ｍＬ，過剰）を加え、得られた混合物を１１０℃の油浴で約１８時間加熱した。室温まで冷却後、揮発分を減圧除去した。粗残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル，６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物９ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６６（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｓ．９Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）），７．０９−７．２１（ｍ，７Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６０】
ステップＢ：（−）−２−（｛３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）−６−フルオロキノリン（９ｂ）及び（−）−２−（｛３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝メチル）−６−フルオロキノリン（９ｃ）の製造
９ａ（５５．０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）の０℃ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に撹拌下に水素化ナトリウム（油中６０％，７．００ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１８．９ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。得られた混合物を室温まで昇温し、約１８時間エージングさせた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル，３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物９ｂ及び９ｃを得た。
【０２６１】
９ｂ（ＴＬＣで移動速度の遅いほうのバンド），ｍ／ｚ（ＥＳ）５１２（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｓ．９Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｄｔ，Ｊ＝３７Ｈｚ，５．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）），７．０７−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６２】
９ｃ（ＴＬＣで移動速度の速いほうのバンド），ｍ／ｚ（ＥＳ）５１２（ＭＨ）＋。９ｃ（主回転異性体／副回転異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３（ｓ，９Ｈ，ｍｉｎｏｒ），０．９３（ｓ，９Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．０８−３．２３（ｍ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．６８（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．７１（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），４．２３（ｍ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．４４−４．５６（ｍ，２Ｈ，ｍｉｎｏｒ），４．７９−５．０２（ｍ，２Ｈ，ｍｉｎｏｒ）５．５１（ｓ，４Ｈ，ｍａｊｏｒ＋ｍｉｎｏｒ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．８８（ｍ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．９７（ｍ，２Ｈ，ｍｉｎｏｒ），７．０４−７．１３（ｍ，１０Ｈ，ｍａｊｏｒ＋ｍｉｎｏｒ），７．５０−７．６６（ｍ，８Ｈ，ｍａｊｏｒ  ４−ｍｉｎｏｒ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ＋ｍｉｎｏｒ），８．１５（ｍ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ＋ｍｉｎｏｒ），８．１８（ｍ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ＋ｍｉｎｏｒ）。
【０２６３】
実施例９ｂについて上述したと同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる。
【０２６４】
【化８３】
2009514885.tif 000090
【０２６５】
【表１１】
2009514885.tif 000091
2009514885.tif 000092
【０２６６】
（実施例１０）
【０２６７】
【化８４】
2009514885.tif 000093
【０２６８】
ステップＡ：（−）−２−｛［３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルフェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（９ａ）の製造
８ｃ（２６．０ｍｇ，０．０５２４ｍｍｏｌ）の室温の酢酸（０．５０ｍＬ）溶液に撹拌下に１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（８．４０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１７℃まで加熱し、約１６時間撹拌した。室温まで冷却後、揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル，４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、９ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５１９（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｓ，９Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２６９】
（実施例１１）
【０２７０】
【化８５】
2009514885.tif 000094
【０２７１】
ステップＡ：（−）−２−ブロモ−１−｛２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］フェニル｝エタノン（１１ａ）の製造
８ｂ（２１６ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に撹拌下に三臭化水素酸ピロリジノン（２４８ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で約２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする勾配溶出）により精製し、標記化合物１１ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５２２（ＭＨ）＋。
【０２７２】
ステップＢ：（−）−２−｛［３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（１１ｂ）の製造
アセトアミド（１００ｍｇ，過剰）と１１ａ（３５ｍｇ，０．０６７４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌下に１７０℃まで加熱し、約２時間エージングさせた。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル，３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物１１ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９４（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３７  ９ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０２７３】
実施例１１ｂについて上述したと同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる。
【０２７４】
【化８６】
2009514885.tif 000095
【０２７５】
【表１２】
2009514885.tif 000096
【０２７６】
（実施例１２）
【０２７７】
【化８７】
2009514885.tif 000097
【０２７８】
ステップＡ：（−）−２−｛［３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルフェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（１２ａ）の製造
１１ａ（４５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に撹拌下に１，３−チアゾール−２−アミン（１０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉し、７８℃まで加熱し、約１６時間エージングさせた。室温まで冷却後、揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル，５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とする）により精製し、１２ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５２２（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９２（ｓ，９Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）），７．０９−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７９】
実施例１２ａについて上述したと同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる。
【０２８０】
【化８８】
2009514885.tif 000098
【０２８１】
【表１３】
2009514885.tif 000099
【０２８２】
（実施例１３）
【０２８３】
【化８９】
2009514885.tif 000100
【０２８４】
ステップＡ：（−）−２−アジド−１−｛２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］フェニル｝エタノン（１３ａ）の製造
１１ａ（１当量）の０℃ＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に撹拌下にナトリウムアジド（３．３当量）を加える。室温まで昇温後、反応が完了したとみなされるまで反応混合物をエージングさせる。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１３ａを得る。
【０２８５】
ステップＢ：酢酸（−）−（Ｚ）−２−アジド−１−｛２−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メトキシ］フェニル｝ビニル（１３ｂ）の製造
１３ａ（１当量）の−７８℃ＴＨＦ（０．０５Ｍ）溶液に撹拌下にリチウムジイソプロピルアミド（１．２当量）を加える。５分後に、無水酢酸（１．２当量）を加え、反応が完了したとみなされるまで、得られた混合物を−７８℃で撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機抽出層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１３ｂを得る。
【０２８６】
ステップＣ：（−）−２−｛［３−（２，２−ジメチル−１−フェニルプロピル）−４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェノキシ］メチル｝−６−フルオロキノリン（１３ｃ）の製造
１３ｂ（１当量）の室温のシクロヘキサン（０．０５Ｍ）溶液に撹拌下に亜リン酸トリエチル（１．７当量）を滴下する。得られた混合物を８０℃まで加熱し、反応が完了したとみなされるまでエージングさせる。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１３ｃを得る。
【０２８７】
実施例１３ｃについて上述したと同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる。
【０２８８】
【化９０】
2009514885.tif 000101
【０２８９】
【表１４】
2009514885.tif 000102
【０２９０】
ＦＬＡＰ結合アッセイ
【０２９１】
【化９１】
2009514885.tif 000103
【０２９２】
ヒト白血球１０，０００×ｇ上清に由来する１００，０００×ｇペレット（１）をＦＬＡＰ源とする。１００，０００×ｇペレット膜をＴｒｉｓ−Ｔｗｅｅｎアッセイ緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．４，１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．５ｍＭジチオスレイトール，５％グリセロール，０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）に再懸濁し、最終蛋白濃度５０μｇ〜１５０μｇ／ｍｌとした。Ｔｒｉｓ−Ｔｗｅｅｎアッセイ緩衝液１００μｌ、ＭｅＯＨ：アッセイ緩衝液（１：１）５μｌに加えた化合物Ａ３０，０００ｃｐｍ、及びジメチルスルホキシド２μｌ又はジメチルスルホキシドに加えた競合剤（即ち試験化合物）を仕込んだ１２ｍｍ×７５ｍｍポリプロピレン管に膜懸濁液のアリコート（１００μｌ）を加えた。化合物Ｂ（終濃度１０μＭ）を使用して非特異的結合を測定した。室温で２０分間インキュベーション後、管内容物を冷０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ  ７．４，０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０洗浄用緩衝液４ｍｌで希釈し、洗浄用緩衝液に予め浸しておいたＧＦＢフィルターで膜を濾取した。管とフィルターを冷洗浄用緩衝液の４ｍｌアリコートで２回リンスした。γシンチレーション計数により放射能を測定するためにフィルターを１２ｍｍ×３．５ｍｍポリスチレン管に移した。
【０２９３】
特異的結合量は総結合量から非特異的結合量を引いた値として定義される。総結合量は競合剤の不在下で膜と結合した化合物Ａとし、非特異的結合量は１０ｕＭ化合物Ｂの存在下で結合した化合物Ａとした。化合物Ａの製造については下記文献１に記載されている。ＩＣ５０値は実験データのコンピューター分析（下記文献２参照）により取得した。試験した本発明の代表的化合物はＩＣ５０＜１ｕＭであり、好ましい化合物はＩＣ５０＜２００ｎＭであった。
【０２９４】
参考文献：
１．Ｃｈａｒｌｅｓｏｎ，Ｓ．，Ｐｒａｓｔｉ，Ｐ．，Ｌｅｇｅｒ，Ｓ．，Ｇｉｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｗ，Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｐ．Ｊ．，Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｊ．Ａ．，Ｃｈａｒｌｅｓｏｎ，Ｐ．，Ｇｕａｙ，Ｊ．，Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｅｖａｎｓ，Ｊ．Ｆ．（１９９２）Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４１：８７３−８７９．
２．Ｋｉｎｅｔｉｃ，ＥＢＤＡ，Ｌｉｇａｎｄ，Ｌｏｗｒｙ：Ａ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｂｙ  Ｇ．Ａ．ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−ＢＩＯＳＯＦＴ．
以上、所定の特定態様について本発明を記載したが、本明細書に記載する教示から多数の代替態様が当業者に想到されよう。本明細書に引用する全特許、特許出願及び公開はその開示内容全体を参照により本明細書に組込む。
【国際調査報告】
2009514885.tif 000119