(57)【要約】  本出願は、医薬用エアゾール製剤、好ましくは加圧された医薬用エアゾール製剤、又は液化エアゾール噴射剤を収容する気密シールされた金属容器を開示し、ここで、容器の少なくとも一部は、レーザー溶接されて気密シールを形成する厚さ２５μｍ〜２５０μｍの金属箔（１）を備える。本出願は、このような気密シールされた金属容器を製造する方法も記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬用エアゾール製剤を収容する気密シールされた金属容器であって、容器の少なくとも一部が、レーザー溶接されて気密シールを形成する厚さ２５μｍ〜２５０μｍの金属箔を備える容器。
【請求項２】
前記医薬用エアゾール製剤が、加圧された医薬用エアゾール製剤である、請求項１に記載の容器。
【請求項３】
前記加圧された医薬用エアゾール製剤が、液化エアゾール噴射剤を含む、請求項２に記載の容器。
【請求項４】
液化エアゾール噴射剤を収容する気密シールされた金属容器であって、容器の少なくとも一部が、レーザー溶接されて気密シールを形成する厚さ２５μｍ〜２５０μｍの金属箔を備える、容器。
【請求項５】
前記液化エアゾール噴射剤が、ＨＦＡ  １３４ａ、ＨＦＡ  ２２７およびこれらの混合物から選択される、請求項３又は４に記載の容器。
【請求項６】
前記金属箔がパルスレーザー溶接されることによって前記気密シールを形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の容器。
【請求項７】
前記気密シールが、パルスレーザー溶接によって形成された複数の連結された溶接ビードを備える溶接部の形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の容器。
【請求項８】
前記容器が、孔を画定し平面状のフランジを有する金属本体を備え、前記金属箔が、前記孔を覆って延在し、前記平面状のフランジに気密シールされている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の容器。
【請求項９】
前記容器の内容積が２ｍｌ以下である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の容器。
【請求項１０】
前記容器の内容積が１ｍｌ以下である、請求項９に記載の容器。
【請求項１１】
前記容器の内容積が０．５ｍｌ以下である、請求項１０に記載の容器。
【請求項１２】
前記容器の内容積が０．２ｍｌ以下である、請求項１１に記載の容器。
【請求項１３】
前記容器の内容積が０．１５ｍｌ以下である、請求項１２に記載の容器。
【請求項１４】
前記容器の内容積が少なくとも０．１ｍｌである、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の容器。
【請求項１５】
前記金属本体の厚さが少なくとも２５μｍである、請求項８又は請求項８に従属する前記請求項のいずれか一項に記載の容器。
【請求項１６】
前記金属本体の厚さが３００μｍ以下である、請求項８又は請求項８に従属する前記請求項のいずれか一項に記載の容器。
【請求項１７】
前記金属本体が、アルミニウムおよびステンレス鋼から選択される金属で製造されている、請求項８又は請求項８に従属する前記請求項のいずれか一項に記載の容器。
【請求項１８】
前記金属箔が、アルミニウムおよびステンレス鋼から選択される金属で製造されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の容器。
【請求項１９】
前記金属本体および金属箔が、ステンレス鋼で製造されている、請求項１７に従属する請求項１８に記載の容器。
【請求項２０】
前記金属本体および箔が、炭素含量０．１２％以下のステンレス鋼で製造されている、請求項１９に記載の容器。
【請求項２１】
エアゾール噴射剤又は医薬用エアゾール製剤を収容する気密シールされた容器を形成する方法であって、
孔を画定し、平面状のフランジを有する金属本体を提供する工程、
前記エアゾール噴射剤又は前記医薬用エアゾール製剤を前記金属本体の中に導入する工程、
厚さ２５μｍ〜２５０μｍの金属箔を、前記孔と前記フランジを覆うように位置決めする工程、
前記金属箔を前記フランジに当接保持する工程、および
パルスレーザーを使用し、前記フランジの周囲に複数の連結された溶接ビードを形成して前記金属箔を前記フランジに溶接し、それによって気密シールを形成する工程、
を含み、前記導入する工程が、少なくとも金属本体を提供する工程の後で、少なくとも保持する工程の前に実施される方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の、液化エアゾール噴射剤又は液化エアゾール噴射剤を含む医薬用エアゾール製剤を収容する気密シールされた容器を形成する方法であって、以下の追加の工程、即ち、
前記容器の中に密封される前記エアゾール噴射剤又は前記エアゾール噴射剤を含む医薬用エアゾール製剤の沸点より低温に前記金属本体を冷却し、維持する工程、
を含み、
ここで、前記導入工程が、前記液化エアゾール噴射剤又は前記液化エアゾール噴射剤を含む医薬用エアゾール製剤を前記金属本体の中に導入することを含み、
前記冷却工程が、少なくとも前記金属本体を提供する工程の後に実施され、前記導入工程が、少なくとも前記冷却工程の後で、少なくとも前記金属箔を保持する工程の前に実施される方法。
【請求項２３】
前記エアゾール噴射剤が、ＨＦＡ  １３４ａ、ＨＦＡ  ２２７およびこれらの混合物から選択される、請求項２１又は２２に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項２４】
溶接中、前記溶接部の周囲にシュラウドガスが提供される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項２５】
前記シュラウドガスが前記箔に当てられ、前記箔を前記フランジと密接した状態に保持するように向けられる、請求項２４に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項２６】
前記シュラウドガスの流量が、６０リットル／分以上である、請求項２５に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項２７】
前記シュラウドガスが、酸素を含まない乾燥ガスである、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項２８】
前記シールされた容器の内容積が２ｍｌ以下である、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項２９】
前記シールされた容器の内容積が１ｍｌ以下である、請求項２８に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項３０】
前記シールされた容器の内容積が０．５ｍｌ以下である、請求項２９に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項３１】
前記シールされた容器の内容積が０．２ｍｌ以下である、請求項３０に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項３２】
前記容器の内容積が０．１５ｍｌ以下である、請求項３１に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項３３】
前記容器の内容積が少なくとも０．１ｍｌである、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項３４】
前記金属本体の厚さが少なくとも２５μｍである、請求項２１〜３３のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項３５】
前記金属本体の厚さが３００μｍ以下である、請求項２１〜３４のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項３６】
前記レーザーがＮｄ：ＹＡＧレーザーである、請求項２１〜３５のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項３７】
レーザーパルスのパルスエネルギーが０．５Ｊ未満である、請求項２１〜３６のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項３８】
レーザーパルス幅が０．５ｍｓ未満である、請求項２１〜３７のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項３９】
レーザーパルスのピーク出力が１０００Ｗ以下である、請求項２１〜３８のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項４０】
レーザーパルスの周波数が２００Ｈｚ以上である、請求項２１〜３９のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項４１】
溶接速度が２４ｍｍ／以上である、請求項２１〜４０のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項４２】
レーザービームの直径が０．６ｍｍ以下である、請求項２１〜４１のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項４３】
前記金属本体および箔が、アルミニウムおよびステンレス鋼から独立して選択される金属で製造されている、請求項２１〜４２のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項４４】
前記金属本体および箔が、ステンレス鋼で製造されている、請求項４３に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項４５】
前記金属本体および箔が、炭素含量０．１２％以下のステンレス鋼で製造されている、請求項４４に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物送達用の容器およびその作製に関する。特に、本発明は、医薬用エアゾール製剤を収容する気密シールされた容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
加圧定量吸入器は、喘息および他の呼吸器症状の治療に４０年以上にわたって使用されてきた。加圧定量吸入器は、多くの用量の噴射剤ベースの製剤が充填されている容器を、要求に応じて個々の計量された用量を注出するための計量バルブと共に備える。慣用的な定量吸入器の欠点の１つは、少数の用量、例えば、３０未満の用量を、十分な用量一貫性がある費用効果の高い方法で提供するのが困難なことである。
【０００３】
個々の用量の製剤を使用することがある乾燥粉末吸入器、およびネブライザなどの、他の様々な薬物エアゾール化デバイスも既知である。
【０００４】
米国特許第４，１３７，９１４号明細書は、１回分の用量の薬物および噴射剤を収容するカプセルと共に使用する吸入器を開示している。カプセルはプラスチック又は金属製で、２つの部分が一緒に接着又は融合されていてもよい。
【０００５】
当該分野では幾らかの進歩が見られたが、妥当な費用で製造可能であり、製剤の物理的および化学的安定性、用量の精度および一貫性、並びに、汚染物質および不純物濃度の制限に関する厳しい規制基準を満たす気密シールされたエアゾール薬物製剤容器システムを提供するには一定の課題が残っている。これは、液化噴射剤を含有するものなどの加圧製剤では特に困難なことがある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
現在、金属箔のレーザー溶接を使用して形成された、気密シールされた容器から医薬用エアゾール製剤を送達できることが分かっている。特に意外なことは、噴霧剤ベースの医薬用エアゾール製剤がこのような容器に有効に収容され、このような容器から送達され得ることである。従って、本発明の一態様によれば、医薬用エアゾール製剤を収容する気密シールされた金属容器が提供され、ここで、容器の少なくとも一部は、レーザー溶接されて気密シールを形成する、厚さ２５μｍ〜２５０μｍの金属箔を備える。
【０００７】
金属箔の使用には、金属箔が穿孔され得るため、容器への好都合なアクセス手段が提供されるという利点があり、それによって、例えば、物質を容器の内部に充填するための、および／又は物質を容器の内部から注出するためのアクセスおよび／又は閉鎖手段としてのバルブを容器に設ける必要がなく、従って、長い貯蔵期間にわたる水分および／又は空気の侵入や、構成成分とこのような注出バルブに使用されるエラストマーシールとの望ましくない相互作用などの、このような注出バルブの使用に関連する多くの問題が回避される。このようにして容器には、有利には、エラストマーシールおよび／又は注出バルブがない。
【０００８】
更に、容器の金属同士をレーザー溶接シールすると、有利には、収容される医薬用エアゾール製剤又はその構成成分と、接着剤組成物又はその構成成分との望ましくない可能性がある相互作用が回避される。このようにして、容器は、有利にはシールのところに接着剤を含まず、より詳細には、容器は、シールのところに非金属構成成分を本質的に含まないか、又は含まない。更に、レーザー溶接、より詳細には、パルスレーザー溶接により気密シールを形成すると、有利には、取り扱い、貯蔵に適した、および、とりわけ、例えば、容器の金属箔をこのように穿孔する機械的応力がかかった状態でシールが破壊しないように穿孔することにより容器内の物質にアクセスするのに適した堅牢な容器が提供される。
【０００９】
容器の堅牢性を向上させるため、金属箔の厚さは、望ましくは、少なくとも３８μｍ、より望ましくは少なくとも５０μｍである。例えば、穿孔することにより更に容器にアクセスし易くするため、金属箔の厚さは、望ましくは１５０μｍ以下、より望ましくは１００μｍ以下、最も望ましくは７５μｍ以下である。
【００１０】
本発明の第２の態様によれば、液化エアゾール噴射剤を収容する気密シールされた金属容器が提供され、ここで、容器の少なくとも一部は、レーザー溶接されて気密シールを形成する、厚さ２５μｍ〜２５０μｍの金属箔を備える。
【００１１】
容器の寸法は、内容物の意図される用途に応じて様々であってよい。例えば、容器の容積は、噴射剤又は医薬用エアゾール製剤のリザーバの役割をするように大きくてもよい。しかし、このような容器は、限られた数（３０以下）の用量、より詳細には個々の用量を別々に気密シールし貯蔵し得る、且つ、それらを後で注出し得る、特に有利で好都合な手段を提供する。限られた数の用量を提供すること、より詳細には、このようにして個々に収容されている予め計量された用量を提供することは、水分に非常に敏感であるか又は高価である等の薬物に有益となり得る。容器は、パウチ、又はバイアル瓶等の形態であってもよい。従って、容器の内容積は２ｍｌ以下、より望ましくは１ｍｌ以下、更により望ましくは０．５ｍｌ以下であってもよい。１回分の用量の医薬用エアゾール製剤、又はエアゾールデバイス（吸入器など）を噴射するための１回分の装入量のエアゾール噴射剤を収容するため、容器の内容積は、望ましくは０．２ｍｌ以下、より望ましくは０．１５ｍｌ以下、最も望ましくは約０．１５ｍｌである。
【００１２】
以下に詳述するように、レーザー溶接されたシール、より詳細にはパルスレーザー溶接されたシール、とりわけ、パルスレーザー溶接によって形成された複数の連結された溶接ビードを備える溶接部の形態のものを設けることは、堅牢さの点から、および、薄い金属箔をレーザー溶接することにより液化エアゾール噴射剤および／又は医薬用エアゾール製剤、とりわけ加圧された医薬用エアゾール製剤を収容する容器、特に低容積（２ｍｌ〜０．１０ｍｌ）の容器をシールし得るという点から、特に有利であることが分かった。更に、意外なことに、シールされる容器は、液化噴射剤および／又は液化噴射剤を含む医薬用エアゾール製剤がその中に維持されるように、および、このような容器の内容積が２ｍｌ〜０．１０ｍｌのときでも気密シールが設けられるように容器の金属箔のレーザー溶接、特にパルスレーザー溶接が達成されるように、十分に冷却され得ることが分かった。注目すべきことには、レーザー溶接は、冷却媒体、低温液化噴射剤の近接、および／又は溶接される各部の冷却の影響を受けない。例えば、米国特許第５，５０２，２９２号明細書および米国特許第４，７９８，９３１号明細書に記載されているように、容器内に液化エアゾール噴射剤又は加圧された医薬用エアゾール製剤を気密シールすることは言うまでもなく、レーザー溶接技術により薄い金属箔自体を単に溶接することは、一般に極めて困難であると考えられているため、これは特に意外なことである。
【００１３】
シールされた容器の好ましい実施形態では、容器は、孔を画定し平面状のフランジを有する金属本体を備え、金属箔は孔を覆って延在し、フランジに気密シールされている。
【００１４】
本発明の第３の態様によれば、
孔を画定し、平面状のフランジを有する金属本体を提供する工程、
エアゾール噴射剤又は医薬用エアゾール製剤を金属本体の中に導入する工程、
厚さ２５μｍ〜２５０μｍの金属箔を、孔およびフランジを覆うように位置決めする工程、
金属箔をフランジに当接保持する工程、および
パルスレーザーを使用し、フランジの周囲に複数の連結された溶接ビードを形成して金属箔をフランジに溶接し、それによって気密シールを形成する工程、
を含む、エアゾール噴射剤又は医薬用エアゾール製剤を収容する気密シールされた容器を形成する方法が提供され、ここで、導入する工程は、少なくとも金属本体を提供する工程の後で、少なくとも保持する工程の前に実施される。換言すれば、導入する工程は、位置決めする工程の前又は後に実施され得る。
【００１５】
液化エアゾール噴射剤又は液化エアゾール噴射剤を含む医薬用エアゾール製剤を収容する気密シールされた容器を形成するため、本方法は、望ましくは：
容器の中に密封されるエアゾール噴射剤又はエアゾール噴射剤を含む医薬用エアゾール製剤の沸点より低温に金属本体を冷却し、維持する工程、および
液化エアゾール噴射剤又は液化エアゾール噴射剤を含む医薬用エアゾール製剤を金属本体の中に導入する工程、
を含む。
【００１６】
冷却する工程は、少なくとも金属本体を提供する工程の後に実施され、導入工程は、少なくとも冷却工程の後で、少なくとも金属箔を保持する工程の前に実施される。換言すれば、冷却工程は、金属箔を位置決めする工程の前又は後に実施され得る。また、どの場合にも、冷却工程の後のある時点で行われる導入工程は、また、場合によっては、金属箔を位置決めする工程の前又は後に、しかし少なくとも金属箔を保持する工程の前に実施され得る。
【００１７】
金属本体の厚さは、一般に、少なくとも２５μｍである。一般に、金属本体の厚さは、３００μｍ以下である。金属本体および金属箔は、２つの別々の構成要素であってもよく、又は一体成形されていてもよい。パウチ又はピロー状の容器では、金属本体の厚さは、金属箔の厚さと同様であってもよい。金属本体の厚さは、望ましくは、少なくとも３８μｍ、より望ましくは少なくとも５０μｍである。金属本体の厚さは、望ましくは、２５０μｍ以下、より望ましくは１５０μｍ以下、更により望ましくは１００μｍ以下、最も望ましくは７５μｍ以下である。バイアル瓶状の容器では、金属本体の厚さは金属箔の厚さより大きくてもよく、望ましくは少なくとも２００μｍである。一般に、気密シールされた容器の形成を更に容易にし、シールされた容器の堅牢性を更に向上させるため、金属本体の厚さは、望ましくは少なくとも２００μｍである。平面状のフランジは、孔全体にわたって延在する金属箔を配置し溶接するための表面を提供する。フランジは、また、溶接プロセス中、金属箔を典型的には密接した状態に当接保持する表面を提供する。
【００１８】
金属本体および箔は、任意の好都合な金属、例えば、アルミニウム、ステンレス鋼などで製造されていてもよい。ステンレス鋼が好ましい。
【００１９】
他の実施形態は、従属請求項に記載されている。
【００２０】
後の説明では添付の図面を参照する。
【００２１】
金属箔（１）を金属本体（２）にレーザー溶接する例示的方法に使用される例示的アセンブリの概略断面図を示す図１を参照すると、金属本体は、ホルダ（３）上に、例えば、保持ブロックのチャネルに挿入することによって位置決めされてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
図１から分かるように、金属本体（２）は、典型的には孔（２１）を画定し、平面状のフランジ（２２）を有する。
【００２３】
一般に、平面状のフランジは、孔の近傍にあるか若しくは孔に隣接しているか、又は、孔を取り囲んでいる。金属本体および金属箔は、２つの別々の構成要素（例えば、図１に示されるように）であってもよく、又は、それらは一体成形されていてもよい。後者の場合、金属箔は、例えば、金属本体の延長部分として、例えば、孔の縁の一部から孔およびフランジを覆って位置決めされている、又は、（例えば、折り畳むことにより）金属本体の孔およびフランジを覆うように位置決めされ得る蓋の形態に形成されてもよい。金属本体は、鋳造、成形、又は深絞りを含む任意の好適な技術で好都合に形成されてもよい。フランジは、孔の半径方向内側に又は半径方向外側に延在してもよく、半径方向の幅が、好ましくは少なくとも１ｍｍ、より好ましくは少なくとも２ｍｍ、最も好ましくは少なくとも３ｍｍである。フランジが半径方向内側に延在する場合、金属本体は、好ましくは２つの予め溶接された部分から形成されていてもよい。
【００２４】
気密溶接シールの成功裏な形成を容易にするため、溶接される表面が平滑、平坦であり、熱の影響で座屈しないように一緒に保持されることを確実にするのが望ましい。好ましくは、金属箔が溶接される金属本体のフランジの表面を研削および研磨し、表面粗さ約１μｍにする。また、溶接される箔とフランジの表面間の間隙を最小限にするか又はなくし、溶接中の熱の伝達を容易にし向上させて、箔およびフランジ上に十分な溶融部位を提供し、それと同時に溶融した箔が破裂しないようにするのを助けることも望ましい。
【００２５】
クランプを使用して、金属箔とフランジを溶接線のできるだけ近くに密接した状態に保持してもよい。好ましくは、クランプの縁は溶接線の中心から０．５ｍｍ以内にくる。クランプ（４）は、例えば、図１および図３に示すように機械式であってもよいが、時間のかかるクランプのボルト締め手順を必要としないように、磁気クランプを使用することが好ましい。例えば、金属本体ホルダおよびクランプは、強磁性フェライトステンレス鋼で製造され得る。金属箔は他の手段によって、例えば、少なくとも一時的に金属箔をフランジに（例えば、冷間圧接により）固定することによってフランジに当接保持されてもよい。
【００２６】
金属箔をレーザー溶接、より望ましくはパルスレーザー溶接し、気密シールを形成する。シール、典型的には連続溶接シールを設ける際、望ましくは、レーザーを、シールされる部分に対して移動させながらパルス化させ、複数の連結された溶接ビードを備える溶接部を設ける。一例として再び図１を参照すると、典型的には光ケーブルを介して到達するレーザービーム（５）は、例えばハウジング（９）内に設けられている１つのレンズ（６）又は複数のレンズによって集光され、送出口（８）は金属箔（１）の上面の上に位置決めされてもよい。より詳細に後述するように、シュラウドガス（ｓｈｒｏｕｄｉｎｇ  ｇａｓ）を使用してもよく、このようにしてハウジング（９）にこのようなシュラウドガスを供給するための送入口（７）が設けられていてもよく、またシュラウドガスは送出口（８）のところでハウジングから出る。図１に示すように、投射されたレーザービーム（５）の中心が金属箔（１）の上面で実質的に円を描くように、白抜きの矢印で概ね示されるようにレーザービームをそのハウジングと共に回転させることができる。当業者に分かるように、レーザービームを、十分な溶接シールを設けるのに必要な任意の方式で、円形、楕円形、弧、直線、長方形などに移動させてもよい。代替として、しかしあまり好ましくないが、ホルダ（３）を金属本体（２）およびそれに締め付けられた金属箔（１）と一緒に回転又は移動させながら、レーザービームをハウジングと共に固定された状態に保持してもよい。
【００２７】
レーザーの１つのパルス又は幾つかのパルスを当てた後で材料が再凝固することにより溶接ビードが形成され、それによって次に溶接される金属本体と箔部位が密接した状態に一緒に保持されるため、パルスレーザー溶接を使用して複数の連結された溶接ビードを備える溶接部の形態の気密シールを設けることは、連続的な非パルスレーザー溶接を使用するより好ましいことが分かった。ところが、非パルスレーザービームを使用すると、大きい温度勾配によって生じる箔の熱歪みにより、典型的には、溶接ではなく箔の「溶落ち」が起こる。
【００２８】
パルスレーザーの好ましい供給源は、Ｎｄ：ＹＡＧ（ネオジムイットリウムアルミニウムガーネット）レーザーである。
【００２９】
パルスレーザー溶接中、有利に金属箔の破裂又は切断が起こらないようにするため、溶融フィルムの面積をその厚さに対して小さく保つこと、および／又は金属が過度に蒸発しないようにすることが望ましい。０．５Ｊ未満、より望ましくは０．１〜０．４Ｊ、最も望ましくは０．２〜０．３Ｊのパルスエネルギーを使用するのが有利であることが分かった。更に、比較的短いパルス幅（持続時間）、望ましくは０．５ミリ秒未満、より望ましくは０．１〜０．４５ミリ秒、更により望ましくは０．２５〜０．３５ミリ秒、最も望ましくは約０．３ミリ秒を使用するのが有利であることが分かった。好ましくは、ピーク出力は、１０００Ｗ以下、より望ましくは２００〜１０００Ｗ、更により望ましくは４２５〜１０００Ｗ、最も望ましくは６５０〜１０００Ｗである。
【００３０】
意外なことに、高いレーザーパルス周波数（例えば、約２００パルス／秒以上）を使用することによって、高溶接速度（例えば、約２４ｍｍ／秒以上）で気密シールを溶接することができ、これは、例えば、オンライン製造に、並びに液化噴射剤を収容する低容積の容器をシールするのに、特に有利であることが分かった。適用される特定の溶接速度は、一部、使用されるレーザービーム直径（金属箔の非切断又は破裂の点から、直接又はレンズで集光した後、好ましくは０．６ｍｍ以下である）、並びに、適用されるレーザーパルスの周波数に依存する。選択されたビーム直径当たり少なくとも約４．２５パルス以上（より望ましくは約６パルス以上、例えば、６〜２５パルス）を使用するのが望ましいことが分かった。例えば、選択されたビーム直径０．２ｍｍでは、溶接速度２４ｍｍ／秒とパルス周波数５１０パルス／秒のとき直径０．２ｍｍ当たり４．２５パルスとなり、一方、選択されたビーム直径０．５ｍｍでは、溶接速度６０ｍｍ／秒とパルス周波数１０００パルス／秒のとき直径０．５ｍｍ当たり８．３パルスとなる。溶接速度３０ｍｍ／秒以上、６０ｍｍ／秒以上、および更には８０ｍｍ／秒以上が達成された。パルス周波数２００以上、５００以上、又は８００以上を使用してもよい。好適なパルス周波数の上限は、一部、使用される特定のレーザーによって規定され得る。しかし、ここでは、１０００パルス／秒までのパルス周波数が成功裏に適用されており、パルス周波数が高い方が好適であると考えられる。
【００３１】
図２は、４００Ｗ  Ｎｄ：ＹＡＧレーザー（ビーム直径０．６ｍｍ、波長１．０６４μｍ）を使用し、パルスエネルギー０．２７Ｊ（ピーク出力９００Ｗおよびパルス幅０．３ミリ秒を使用）および溶接速度３６ｍｍ／秒、並びにパルス周波数１０００パルス／秒で、厚さ２００μｍの焼鈍されたＡＩＳＩ  ３１６Ｌフランジ上への、厚さ３８μｍの焼鈍されたＡＩＳＩ  ３１６Ｌ箔の例示的な連続溶接シールの画像を示す。図２に見られるように、溶接されたシール又は溶接部は、複数の連結された溶接ビード、特に、溶接の軌道に沿ったステッチ状の外観を有する一連の重なり合う溶接ビードを備える。
【００３２】
前述のように、液化エアゾール噴射剤又は液化エアゾール噴射剤を含む医薬用エアゾール製剤を収容する気密シールされた容器を形成するため、本方法は、望ましくは：金属本体を前述のエアゾール噴射剤の沸点より低温に冷却し維持する工程、および、液化エアゾール噴射剤および／又は液化エアゾール噴射剤を含む医薬用エアゾール製剤を金属本体の中に導入する工程を更に含む。
【００３３】
このような容器を形成する例示的方法に使用される例示的アセンブリの概略断面図を示す図３を参照すると、例えば、密封されるエアゾール噴射剤又は医薬用エアゾール製剤のエアゾール噴射剤の沸点より低温に維持される冷蔵された液体（１０２）を収容する浴（１０１）などの冷却装置（１００）が設けられている。図３に示されている例示的配置では、ベント（１０３）を装備したホルダ（３）に浴（１０１）を適切に取り付けることができる。図１に示されている例示的配置と同様に、その後、金属本体（２）をホルダ（３）と共に、ここで同時に冷蔵された液体（１０２）の中に位置決めし、金属本体がエアゾール噴射剤、例えば、ＨＦＡ  １３４ａ（沸点−２６．１℃）又はＨＦＡ  ２２７（沸点−１６．５℃）の沸点より低温に冷却し維持されるようにしてもよい。その後、液化エアゾール噴射剤又は液化エアゾール噴射剤を含む医薬用エアゾール製剤（１０）を金属本体（２）の中に導入する。その後、孔（２１）およびフランジ（２２）の全体にわたって金属箔（１）を位置決めし、クランプ（４）でフランジに当接保持してもよい。或いは、例えば、箔と金属本体の間に配置される送入管で金属本体を冷却した後に内容物が導入され、挿入管が箔をフランジに当接保持する前に取り外される場合、内容物を金属本体の中に導入する前に、又は、更には金属本体を冷却する前に、金属本体の孔およびフランジを覆うように金属箔を位置決めしてもよい。図１に示されている例示的配置と同様に、その後、レーザービームを白抜きの矢印で示されるように回転させることにより、金属箔（１）をフランジ（２２）に溶接する。ここで、金属本体から液体がこぼれ出ないようにするため、溶接中、レーザービームに関連する構成要素を回転又は移動させることが望ましい。
【００３４】
前述のように、レーザー溶接が、冷却媒体、低温液化噴射剤の近接、および／又は、溶接される各部分が液化ＨＦＡ  １３４ａおよび／又はＨＦＡ  ２２７ベースの医薬用製剤を充填しシールするのに必要な温度に冷却されることの影響を受けないということは、低容積の容器の密封ではとりわけ意外なことである。更に、低温の液体の容器がそのようにシールされるときに液体が温度変化をほとんど受けないように、本明細書に記載されるようなレーザー溶接から発生する熱が局在化されるということは、再び、とりわけ低容積の容器の密封では注目すべきことである。
【００３５】
低温の付近におけるこのような溶接では、水分の凝縮および凍結（ｆｒｏｓｔｉｎｇ）を防止するため、レーザー溶接中、乾燥窒素、アルゴン、又はヘリウム、特に乾燥窒素又は乾燥アルゴンなどの乾燥シュラウドガス／シールドガスを使用するのが有利であることが分かった。乾燥シュラウドガスの使用は、溶接される金属部分間の密接および溶融物プールで望ましくない蒸気が発生しないようにすること、並びに、水分に敏感な場合がある医薬用エアゾール製剤中への水分の侵入の防止も容易にする。更に、レーザー溶接中における酸素を含まない乾燥窒素などの、酸素を含まない乾燥シュラウドガス／シールドガスの使用は、シールされる医薬用エアゾール製剤が酸素並びに水分を含まない環境中に維持されることを確実にするのにも役立ち、このようにして、ここでも医薬品の安定性を保護する。このような目的のシュラウドガスの流量は、典型的には、５リットル／分以上、例えば、５〜１５リットル／分である。
【００３６】
ある一定の状況では、金属箔の保持を容易にするため、より高流量（例えば、６０リットル／分以上）のシュラウドガスを適用するのが有利であることが分かった。更に、容器をシールするため、閉鎖軌道、例えば、円形、楕円形、長方形などを描く連続溶接部を形成することが必要な場合がある。溶接線の両側で溶接される部分を締め付けることが望ましい場合があるが、閉鎖軌道を溶接するとき、通過中にビームの角度を付け直さなければ、および／又はクランプがレーザービームに対して透明でなければ、溶接線の内側にある固定されたどのクランプも、ある点でレーザービームを妨害する。また、後で製剤成分が中に補足され得る内部隙間の形成を防止するか又は最小限にすることが望ましいため、ある一定の状況では、例えば、溶接線が孔の縁の近くに位置決めされるときは、溶接線の両側の機械的締め付けが全然可能でない場合がある。また、別の問題は、孔の上にある箔の支持されていない部分が機械的な締め付け圧力に耐えられないことが多いということである。ここで、そのような状況では、孔の縁の方に箔に対して十分且つ均一な圧力をかけるのに十分なシュラウドガス流を提供することによって箔の中心部分を拘束すると、シールの信頼性が大きく向上することが分かった。このような保持および拘束のため、シュラウドガスの流量は、望ましくは、少なくとも６０リットル／分、より望ましくは６０〜９０リットル／分である。このガス流を均一に広げるのに、レーザービームを中心とする３ｍｍの同軸ノズル直径が十分であることが分かった。ガス流は上箔層に下向きの圧力を及ぼし、それを押圧してフランジと密接させ、それによって良好な接触と一貫した溶接が向上し、金属箔の望ましくない応力と歪みが最小限になる。意外なことに、このような高ガス流量によって、薄い上箔に予想され得るような厄介な振動も生じなければ、溶融物の吹き飛び（ｍｅｌｔ  ｅｊｅｃｔｉｏｎ）やその結果として起こる箔の切断のリスクも生じない。
【００３７】
コーナーを有する閉鎖溶接軌道も達成され得るが、溶接軌道のコーナーにおける加熱速度および冷却速度に対処し制御する必要がないように、一般に円形状の閉鎖溶接軌道が好ましい。
【００３８】
前述のように、ステンレス鋼は、金属本体および／又は金属箔に好ましい材料である。（例えば、アルミニウムと比較した）その利点としては、高強度、Ｎｄ：ＹＡＧレーザー光に対する低反射率、低い熱伝導率、典型的な医薬用エアゾール製剤に対する不活性、および溶接の容易さが挙げられる。より好ましいのは０．１２％以下、更に好ましいのは０．０８％以下の低炭素含量を有するグレードのステンレス鋼であり、最も好ましいのは、ＡＩＳＩ３１６Ｌ、ＡＩＳＩ３０４ＬおよびＡＩＳＩ３１７Ｌなどの０．０３％以下の炭素を有するグレードである。このようなグレードのステンレス鋼は、炭素含量が低いため、再凝固中に粒界における炭化クロム析出が防止又は低減され、従って、その結果として生じる他の場所におけるクロムの空乏およびその結果として生じる不動態化酸化クロム表層の損失が防止又は低減されるので、溶接後に良好な耐腐食性を示す。
【００３９】
以下の実施例で本発明を説明する。
【実施例】
【００４０】
実施例１
図１に、この実施例で金属箔を金属本体上にレーザー溶接するのに使用される配置を概略的に示す。
【００４１】
ＡＩＳＩ  ３０５  Ｓ１９ステンレス鋼から、厚さ約２５０μｍに深絞りし、下端により細長い断面、および上部の開放端の周囲に半径方向外向きの環状フランジを有する試験管の形状にすることによって金属本体（２）を形成した。内容積は、２００マイクロリットルであり、フランジ幅は１．１４ｍｍであった。各フランジを表面粗さ約１μｍに研削および研磨し、研削後にフランジの厚さは少なくとも２００μｍであった。中実の鋼ブロックの形態のホルダ（３）のチャネルに金属本体を挿入した。グッドフェロー・ケンブリッジ社（Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｌｔｄ）によって供給される５０μｍのＡＩＳＩ  ３１６Ｌ焼鈍ステンレス鋼箔、部品番号ＦＦ２１０２５０を金属本体の開放端を覆うように配置し、中実の鋼ブロック（３）に螺嵌される締め付けデバイス（４）で押さえ付けた。０．６ｍｍのビームコア径を有する４００Ｗスコーピオン（Ｓｃｏｒｐｉｏｎ）Ｎｄ：ＹＡＧレーザーを使用し、波長１．０６４μｍのレーザー光の方形波０．３ｍｓパルスを放出するように設定した。０．６ｍｍのコアを有する光ケーブルを介して到達するレーザービーム（５）を、レンズ配置（６）で直径約０．５ｍｍに集光させ、毎分６０〜９０リットルの酸素を含まない乾燥窒素のシュラウドガスを供給するための送入口（７）と収束する送出口（８）を有するハウジングで取り囲んだ。収束する送出口の出口は、直径３ｍｍであり、箔の上面から４ｍｍのところに位置決めされた。概ね白抜きの矢印で示されるようにように回転できるように、投射されたレーザービームの中心が実質的に、箔の上面に直径６．８ｍｍの円形を描くようにレーザーハウジングを３軸ＣＮＣテーブルに取り付けた。７つの実験のセットに使用される溶接パラメータを表１に詳述する（実施例１（ａ）〜（ｇ）、各条件に対して４〜６の個々のサンプルを溶接した）。このプロセスで作製された３９のサンプルのうち、全てが成功であった。
【００４２】
【表１】
2009504196.tif 000002
【００４３】
実施例２
ＡＩＳＩ  ３０５  Ｓ１９ステンレス鋼から、厚さ２５０μｍに深絞りし、内側断面の直径５ｍｍ、内側の長さ７ｍｍで、上部の開放端に幅２．５ｍｍのフランジを有する試験管の形状にすることにより金属本体を形成した。金属本体の内容積は１３５マイクロリットルであった。フランジの上面を研削および研磨し、表面粗さ約１μｍおよび厚さ２００μｍ以上にした。金属本体をホルダに入れ、倒立させた「エア・ダスター（Ａｉｒ  Ｄｕｓｔｅｒ）」４００ｍｌウルトラジェット・エアダスター（Ｕｌｔｒａｊｅｔ  Ａｉｒｄｕｓｔｅｒ）、部品番号ＥＳ１５２０Ｅ（英国ヨークシャーのウエスト・ライディング、ＬＳ２６  ８ＢＳ、リーズ、スィリントン、ロコル・ハウス、ＩＴＷ−ケムトロニクス（ＩＴＷ−Ｃｈｅｍｔｒｏｎｉｃｓ，Ｒｏｃｏｌ  Ｈｏｕｓｅ，Ｓｗｉｌｌｉｎｇｔｏｎ，Ｌｅｅｄｓ，ＬＳ２６  ８ＢＳ，Ｗｅｓｔ  Ｒｉｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，ＵＫ）製、英国、ＮＮ１７  ９ＲＳ、ノーサンプトンシア、コービー、私書箱９９、ＲＳコンポーネンツ社（ＲＳ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ９９，Ｃｏｒｂｙ，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎｓｈｉｒｅ，ＮＮ１７  ９ＲＳ，ＵＫ）により供給）、又は、コード３８８−８７１８から噴射剤を約半分まで充填した。「エア・ダスター」中の噴射剤は、９０〜１００％の１，１，１，２−テトラフルオロエタンと２〜６％のジメチルエーテルを含む。これは、倒立させた「エア・ダスター」から液体をゆっくり注出し、金属本体の冷却とその中への噴射剤の注出の両方を行うことによって達成された。その結果、金属本体の内容物の温度は約−２７℃であった。この実施例では、液化噴射剤は、実施例１におけるようなパラメータを使用して容器内に密封され、表２に要約された。
【００４４】
【表２】
2009504196.tif 000003
【００４５】
この実施例のレーザー溶接に使用される配置は、フランジが、操作の速度のために磁気的に所定の場所に保持されるように配置されたクランプによって被包されるほど十分幅広であった（図３に示される）こと以外、実施例１で使用した配置と同様であった。
【００４６】
意外なことに、金属本体と箔はＨＦＡ  １３４ａの沸点より低温に冷却されたが、レーザー処理条件を変更する必要はなかったことが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】金属箔を金属本体にレーザー溶接するのに使用される例示的アセンブリの概略断面図である。
【図２】例示的なパルスレーザー溶接されたシールの一部の外観の光学顕微鏡で撮った写真の画像である。
【図３】金属箔を金属本体にレーザー溶接するのに使用される別の例示的アセンブリの概略断面図である。
【図１】
2009504196.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年8月11日(2008.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬用エアゾール製剤を収容する気密シールされた金属容器であって、容器の少なくとも一部が、レーザー溶接されて気密シールを形成する厚さ２５μｍ〜２５０μｍの金属箔を備える容器。
【請求項２】
前記医薬用エアゾール製剤が、液化エアゾール噴射剤を含む加圧された医薬用エアゾール製剤である、請求項１に記載の容器。
【請求項３】
前記液化エアゾール噴射剤が、ＨＦＡ  １３４ａ、ＨＦＡ  ２２７およびこれらの混合物から選択される、請求項２に記載の容器。
【請求項４】
前記金属箔がパルスレーザー溶接されることによって前記気密シールを形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の容器。
【請求項５】
前記容器が、孔を画定し平面状のフランジを有する金属本体を備え、前記金属箔が、前記孔を覆って延在し、前記平面状のフランジに気密シールされている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の容器。
【請求項６】
前記容器の内容積が２ｍｌ以下である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の容器。
【請求項７】
エアゾール噴射剤又は医薬用エアゾール製剤を収容する気密シールされた容器を形成する方法であって、
孔を画定し、平面状のフランジを有する金属本体を提供する工程、
前記エアゾール噴射剤又は前記医薬用エアゾール製剤を前記金属本体の中に導入する工程、
厚さ２５μｍ〜２５０μｍの金属箔を、前記孔と前記フランジを覆うように位置決めする工程、
前記金属箔を前記フランジに当接保持する工程、および
パルスレーザーを使用し、前記フランジの周囲に複数の連結された溶接ビードを形成して前記金属箔を前記フランジに溶接し、それによって気密シールを形成する工程、
を含み、前記導入する工程が、少なくとも金属本体を提供する工程の後で、少なくとも保持する工程の前に実施される方法。
【請求項８】
請求項７に記載の、液化エアゾール噴射剤又は液化エアゾール噴射剤を含む医薬用エアゾール製剤を収容する気密シールされた容器を形成する方法であって、以下の追加の工程、即ち、
前記容器の中に密封される前記エアゾール噴射剤又は前記エアゾール噴射剤を含む医薬用エアゾール製剤の沸点より低温に前記金属本体を冷却し、維持する工程、
を含み、
ここで、前記導入工程が、前記液化エアゾール噴射剤又は前記液化エアゾール噴射剤を含む医薬用エアゾール製剤を前記金属本体の中に導入することを含み、
前記冷却工程が、少なくとも前記金属本体を提供する工程の後に実施され、前記導入工程が、少なくとも前記冷却工程の後で、少なくとも前記金属箔を保持する工程の前に実施される方法。
【請求項９】
溶接中、前記溶接部の周囲にシュラウドガスが提供される、請求項７または８のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【請求項１０】
前記シールされた容器の内容積が２ｍｌ以下である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の気密シールされた容器を形成する方法。
【国際調査報告】
2009504196.tif 000007
2009504196.tif 000008
2009504196.tif 000009
2009504196.tif 000010