(57)【要約】  本発明は、アリール−ピラゾリルモチーフを有する新規なクラスのヒストンデアセチラーゼ阻害剤に関する。本発明の化合物は、癌を治療するために用いることができる。本発明の化合物は、新生細胞の最終分化、細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それ故このような細胞の増殖を阻害するのに用いるのに適している。したがって、本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を有する患者を治療するのに有用である。更に、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、及び追跡しやすく、かつ生体内で本発明の化合物の治療的に有効な量をもたらす結果となる、これらの医薬組成物の安全な投薬レジメンを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉ
【化１】
2009514858.tif 000067
（式中、環Ｂはヘテロアリール又はアリールであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、又はＬ２−Ｒ２から選択され、ここでＲ２は置換されているか又は置換されていない複素環、置換されているか又は置換されていないアリール、置換されているか又は置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合又はＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ３はＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４は水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから選択され、それぞれは置換されていてもよく；
Ｒ１３は水素又はハロから選択され；
Ｌ１は結合又は（ＣＨ２）ｒ、エテニル又はシクロプロピルであり、ここでｒは１又は２であり；
Ｘ１は共有結合、Ｌ３−Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１−Ｌ３、及びＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群から選択され、ここで
Ｌ２又はＬ３は、各出現において、独立して、化学結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及びＣ１−Ｃ４−アルキル−（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、それぞれのアルキルは置換されていてもよく、ただし、Ｘ１がＬ３−Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１−Ｌ３である場合、Ｌ２は化学結合でなく；
Ｍ１は、各出現において、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２又はＣ０−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル部分は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２又はハロで置換されていてもよく、Ｒ１２は置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又は複素環であり；
Ｍ２はＭ１又は複素環からなる群から選択され、当該環のいずれかは置換されていてもよく；
ＹはＮ又はＣＲ１３であり；
ｔは１、２、３又は４であり；
ただし、Ｒ３がＮＨ２であり、ＹがＣＲ１３であり、Ｒ１３がＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、環Ｂがイミダゾリルであり、Ｘ１が結合であり、Ｒ５が水素であり、ｔが１であり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ１は水素ではない）で表わされる化合物、又はその立体異性体若しくは医薬として許容され得る塩。
【請求項２】
下記構造式ＩＩ
【化２】
2009514858.tif 000068
（式中、環Ｂはヘテロアリール又はアリールであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＬ２−Ｒ２から選択され、ここでＲ２は置換されているか又は置換されていないヘテロアリール、置換されているか又は置換されていないアリールであり、Ｌ２は結合又はＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ３はＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４は水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから選択され、それぞれは置換されていてもよく；
Ｒ１３は水素又はハロから選択され；
Ｌ１は結合又は（ＣＨ２）ｒ、エテニル、又はシクロプロピルであり、ここでｒは１又は２であり；
Ｘ１は共有結合、Ｌ３−Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１−Ｌ３、及びＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群から選択され、ここで
Ｌ２又はＬ３は、各出現において、独立して、化学結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及びＣ１−Ｃ４−アルキル−（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、それぞれのアルキルは置換されていてもよく、ただし、Ｘ１がＬ３−Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１−Ｌ３である場合、Ｌ２は化学結合ではなく；
Ｍ１は、各出現において、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２又はＣ０−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル部分は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２又はハロで置換されていてもよく、Ｒ１２は置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又は複素環であり；
Ｍ２はＭ１又はヘテロシクリルからなる群から選択され、当該環のいずれかは置換されていてもよく；
ｔが１、２、３又は４であり；
ただし、Ｒ３がＮＨ２であり、Ｒ１３がＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、環Ｂがイミダゾリルであり、Ｘ１が結合であり、Ｒ５が水素であり、ｔが１であり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ１は水素でない）で表わされる化合物、又はその立体異性体若しくは医薬として許容され得る塩。
【請求項３】
環Ｂが、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、インドリニル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサジアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾオキサゾリルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ２が結合であり、Ｒ２が、置換されているか若しくは置換されていないフェニル、置換されているか若しくは置換されていないチエニル、置換されているか若しくは置換されていないピリジル、置換されているか若しくは置換されていないベンゾチアゾリル、置換されているか若しくは置換されていないピリミジニル、置換されているか若しくは置換されていないチアゾリル、置換されているか若しくは置換されていないイミダゾリル、置換されているか若しくは置換されていないピロリル、置換されているか若しくは置換されていないフラニル、又は置換されているか若しくは置換されていないナフチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＣ０−Ｃ７−アルキル−Ｎ（Ｚ）−Ｃ０−Ｃ７−アルキル−、Ｃ０−Ｃ７−アルキル−Ｏ−Ｃ０−Ｃ７−アルキル−、Ｃ０−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ０−Ｃ７−アルキル−、又は−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ０−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ７−アルキル−、Ｃ０−Ｃ７−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ０−Ｃ７−アルキル−からなる群から選択され、ここでＺが−Ｈ又は−ＯＨ、−ＮＨ２、若しくはハロで置換されていてもよい−ＣＩ−Ｃ７−アルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ナフチル、ジオキシド−ベンゾチエニル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルである、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシ、チオール、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アリール、又は複素環からなる群から選択される１〜３個の置換基を有する、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、置換されているか又は置換されていないＣ１−Ｃ７アルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、アミド、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、−ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから選択される１〜３個の置換基を有する、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
下記構造式：
【化３】
2009514858.tif 000069
（式中、Ｒ１は置換されているか又は置換されていないヘテロアリール、置換されているか又は置換されていないアリールから選択され；
Ｒ５は水素、アリール、ヘテロアリール、又はＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、それぞれは置換されていてもよく；
Ｒ１３は水素又はハロから選択され；
Ｌ１は結合であり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１、２又は３から選択される）で表わされる、請求項２記載の化合物、又はその医薬として許容され得る塩。
【請求項１１】
下記構造式：
【化４】
2009514858.tif 000070
（式中、Ｒ１は置換されているか又は置換されていないヘテロアリール、置換されているか又は置換されていないアリールから選択され；
Ｒ１３は水素又はハロから選択され；
Ｌ１は結合である）で表わされる、請求項２記載の化合物、又はその医薬として許容され得る塩。
【請求項１２】
下記構造式：
【化５】
2009514858.tif 000071
（式中、環Ｂ、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｌ１、ｔ及びＸ１は請求項２で定義された通りであり；
Ｒ６及びＲ１０は、独立して、水素又はフッ素から選択され、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルケニル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ２アルキニル、ハロ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル又はＣ１−Ｃ２アルキルアミノから選択される）で表わされる、請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから選択され；Ｒ４が水素である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
以下から選択される化合物：
ピリジン−３−イルメチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチンアミド；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ｛４−［（｛４−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）カルボニル］ベンジル｝カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−アミノ−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−アミノ−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−アミノ−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
３−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
メチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アセテート；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛［１−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛［５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛フルオロ［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
２−ナフチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
ベンジル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
フェニル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
２−ナフチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
イソブチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−２−イル）メチル（４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
２−クロロベンジル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
１−ナフチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛［メチル（ピリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（イソブチルアミノ）メチル］ベンズアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−アミノ−５−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛ジフルオロ［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
又はその立体異性体若しくは医薬として許容され得る塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の医薬的に有効な量、及び医薬として許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物における癌の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール−ピラゾリルモチーフを有する、新規なクラスのヒストンデアセチラーゼ阻害剤に関する。本発明の化合物は癌を治療するために用いることができる。本発明の化合物は、新生細胞の最終分化、細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それ故このような細胞の増殖を阻害するのに用いるのに適している。したがって、本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を有する患者を治療するのに有用である。また、本発明の化合物は、自己免疫疾患、アレルギー性及び炎症性疾患等のＴＲＸが媒介する疾患の予防及び治療、並びに神経変性疾患等の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキサム酸部分を有する化合物は、有用な生物学的活性を有することが明らかになっている。例えば、ヒドロキサム酸部分を有する多くのペプチジル化合物は、亜鉛エンドペプチダーゼのファミリーであるマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害することが知られている。当該ＭＭＰは生理学的及び病理学的な組織変性の両方において重要な役割を果たしている。したがって、ＭＭＰの作用を阻害する能力を有するペプチジル化合物は、組織の破壊及び炎症を伴う状態の治療又は予防に有用性を示す。更に、ヒドロキサム酸部分を有する化合物は、少なくともヒドロキサム酸基の亜鉛結合特性に関する部分に基づき、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害することが明らかになっている。
【０００３】
ＨＤＡＣの阻害は腫瘍抑制に関連する遺伝子の発現等の遺伝子発現を抑制することができる。ヒストンデアセチラーゼの阻害は、ヒストンデアセチラーゼに媒介される腫瘍抑制遺伝子の転写抑制をすることができる。例えば、ヒストンデアセチラーゼの阻害は、癌、造血等の血液疾患、及び遺伝子関連の代謝疾患を治療する方法を提供し得る。更に具体的には、転写調節は細胞の分化、増殖及びアポトーシスにおいて主要な事象である。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化は、細胞における転写調節を達成するメカニズムであるといういくつかの証拠がある（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．、Ｎａｔｕｒｅ、３８９：３４９−３５２（１９９７））。これらの作用は、ヌクレオソームにおけるコイル状ＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性を変えることによって、クロマチンの構造の変化を通じて生じると考えられている。５種類のヒストンが同定されている。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４はヌクレオソーム中に見出され、Ｈｌはヌクレオソーム間に位置するリンカーである。各ヌクレオソームは各ヒストンタイプのうちの２種類をヌクレオソームのコアに含むが、Ｈｌはヌクレオソーム構造の外側部分に単独で存在する。ヒストンタンパク質が低アセチル化されると、ＤＮＡリン酸骨格へのヒストンの親和性はより大きくなると考えられる。この親和性により、ＤＮＡはヒストンに強固に結合し、ＤＮＡを転写調節要素及び機構に接近しにくくする。
【０００４】
アセチル化された状態の調節は、２つの酵素複合体であるヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の間の活性の均衡を通して生じる。
【０００５】
低アセチル化された状態は、結合したＤＮＡの転写を阻害すると考えられる。この低アセチル化状態はＨＤＡＣ酵素を含んだ大きな多タンパク質複合体によって触媒される。特に、ＨＤＡＣはクロマチンのコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが明らかとなっている。
【０００６】
いくつかの例においては、ＨＡＴ又はＨＤＡＣ活性の崩壊が悪性表現型の発達に関与していることが明らかとなっている。例えば、急性前骨髄球性白血病においては、ＰＭＬ及びＲＡＲαの融合によって産生される癌タンパク質が、ＨＤＡＣの動員を通して特異的遺伝子転写を抑制すると思われる（Ｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ ３９１：８１１−８１４（１９９８））。このようにして、新生細胞は分化を完了することができず、白血病細胞系の過剰増殖をもたらす。
【０００７】
米国特許第５，３６９，１０８号、第５，９３２，６１６号、第５，７００，８１１号、第６，０８７，３６７号及び第６，５１１，９９０号明細書は、参照することにより本明細書に組み込まれ、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを選択的に誘導するのに有用なヒドロキサム酸誘導体を開示している。抗癌剤としてのこれらの生物学的活性に加え、近年、これらのヒドロキサム酸誘導体が、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、酸化的ストレスに伴う疾患、又は細胞の過剰増殖によって特徴づけられる疾患等の種々のチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患及び状態を治療又は予防するのに有用であると認められている（２００３年２月１５日に出願された米国特許出願第１０／３６９，０９４号、参照することにより全て本明細書に組み込まれる）。また、これらのヒドロキサム酸誘導体は、神経変性疾患等の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療及び脳腫瘍の治療に有用であることが確認されている（２００２年１０月１６日に出願された米国特許出願第１０／２７３，４０１号を参照されたい、これらは参照することにより全て本明細書に組み込まれる）。
【０００８】
上記参考文献の米国特許に開示された化合物、スベロイラニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含むヒドロキサム酸によるＨＤＡＣの阻害は、Ｘ線結晶学的試験（Ｆｉｎｎｉｎ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ ４０１：１８８−１９３（１９９９））によって実証されているように、酵素の触媒部位と直接相互作用することにより生じると考えられている。ＨＤＡＣ阻害の結果はゲノムに全般的作用を与えるとは考えられず、むしろ、ゲノムの小さなサブセットに影響を及ぼすだけである（Ｖａｎ Ｌｉｎｔ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ、Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ５：２４５−２５３（１９９６））。ＨＤＡＣ阻害剤とともに培養した悪性細胞系を用いたＤＮＡマイクロアレイによって得られた証拠は、産物が変化した遺伝子の数が限られている（１〜２％）ことを示す。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤で培養中に処理した細胞はサイクリン依存性キナーゼ阻害因子ｐ２１を一貫して誘導する（Ａｒｃｈｅｒ，Ｓ．、Ｓｈｕｆｅｎ，Ｍ．、Ｓｈｅｉ，Ａ．、Ｈｏｄｉｎ，Ｒ．、ＰＮＡＳ ９５：６７９１−６７９６（１９９８））。このタンパク質は細胞周期停止において重要な役割を果たす。ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１遺伝子の領域においてヒストンの高アセチル化された状態を伝播させ、これにより遺伝子を転写機構に接近可能にすることによって、ｐ２１の転写速度を増大すると考えられる。発現がＨＤＡＣ阻害剤によって影響されない遺伝子は、局所的に結合したヒストンのアセチル化において変化を示さない（Ｄｒｅｓｓｅｌ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０（２Ａ）：１０１７−１０２２（２０００））。
【０００９】
更に、ＳＡＨＡ等のヒドロキサム酸誘導体は、腫瘍細胞の増殖停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導する能力を有する（Ｒｉｃｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：５７０５−５７０８（１９９６））。これらの化合物は、動物における腫瘍増殖の阻害に有効な用量で毒性を有しているとは思われないことから、新生細胞が悪性になる能力に固有の機序を標的としている（Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．Ａ．ｅｔ  ａｌ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９：４９９９−５００６（１９９９））。
【００１０】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の広い多様性を考慮すると、改善された特性、例えば、有効性が向上し、又はバイオアベイラビリティーが向上した新規なＨＤＡＣ阻害剤の開発が非常に望まれている。
【発明の開示】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、アリール−ピラゾリルモチーフを有する、新規なクラスのヒストンデアセチラーゼ阻害剤に関する。本発明の化合物は癌の治療に用いることができる。本発明の化合物は、新生細胞の最終分化、細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それ故このような細胞の増殖を阻害するのに適している。したがって、本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を有する患者を治療するのに有用である。更に、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、及び追跡しやすく、かつ生体内で本発明の化合物の治療的に有効な量をもたらす結果となる、これらの医薬組成物の安全な投薬レジメンを提供する。
【００１２】
したがって、本発明は、式Ｉ
【００１３】
【化１】
2009514858.tif 000002
【００１４】
で表わされる化合物、及び本明細書に開示するような、それらの医薬として許容され得る塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１５】
本発明の前記及び他の目的、特徴及び利点は、以下の本発明の実施態様の更に特定の記載によって明らかであろう。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、アリール−ピラゾリルモチーフを有する、新規なクラスのヒストンデアセチラーゼ阻害剤に関する。１つの実施態様においては、本発明の化合物は、新生細胞の最終分化、細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それ故このような細胞の増殖を阻害するのに用いるのに適している。したがって、本発明の化合物は、被験者において癌を治療するのに有用である。また、本発明の化合物は、自己免疫疾患、アレルギー性及び炎症性疾患等のＴＲＸが媒介する疾患の予防及び治療、並びに神経変性疾患等の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の予防及び／又は治療に有用であり得る。
【００１７】
予想外であり、かつ驚くべきことに、本発明の特定の化合物が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としての向上した活性を示すことを見出した。
【００１８】
（化合物）
本発明は、式Ｉ
【００１９】
【化２】
2009514858.tif 000003
【００２０】
（式中、環Ｂはヘテロアリール又はアリールであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、又はＬ２−Ｒ２から選択され、ここでＲ２は置換されているか又は置換されていない複素環、置換されているか又は置換されていないアリール、置換されているか又は置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｌ２は結合又はＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ３はＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４は水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから選択され、それぞれは置換されていてもよく；
Ｒ１３は水素又はハロから選択され；
Ｌ１は結合又は（ＣＨ２）ｒ、エテニル又はシクロプロピルであり、ここでｒは１又は２であり；
Ｘ１は共有結合、Ｌ３−Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１−Ｌ３、及びＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群から選択され、ここで
Ｌ２又はＬ３は、各出現において、独立して、化学結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及びＣ１−Ｃ４−アルキル−（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、それぞれのアルキルは置換されていてもよく、ただし、Ｘ１がＬ３−Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１−Ｌ３である場合、Ｌ２は化学結合ではなく；
Ｍ１は、各出現において、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２又はＣ０−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル部分は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２又はハロで置換されていてもよく、Ｒ１２は置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又は複素環であり；
Ｍ２はＭ１又は複素環からなる群から選択され、当該環のいずれかは置換されていてもよく；
ＹはＮ又はＣＲ１３であり；
ｔは１、２、３又は４であり；
ただし、Ｒ３がＮＨ２であり、ＹがＣＲ１３であり、Ｒ１３がＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、環Ｂがイミダゾリルであり、Ｘ１が結合であり、Ｒ５が水素であり、ｔが１であり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ１は水素ではない）で表わされる化合物、又はその立体異性体若しくは医薬として許容され得る塩に関する。
【００２１】
また、本発明は、式ＩＩ
【００２２】
【化３】
2009514858.tif 000004
【００２３】
（式中、環Ｂはヘテロアリール又はアリールであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＬ２−Ｒ２から選択され、ここでＲ２は置換されているか又は置換されていないヘテロアリール、置換されているか又は置換されていないアリールであり、Ｌ２は結合又はＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され；
Ｒ３はＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ４は水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシから選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルから選択され、それぞれは置換されていてもよく；
Ｒ１３水素又はハロから選択され；
Ｌ１は結合又は（ＣＨ２）ｒ、エテニル、又はシクロプロピルであり、ここでｒは１又は２であり；
Ｘ１は共有結合、Ｌ３−Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１−Ｌ３、及びＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群から選択され、ここで
Ｌ２又はＬ３は、各出現において、独立して、化学結合、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及びＣ１−Ｃ４−アルキル−（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、それぞれのアルキルは置換されていてもよく、ただし、Ｘ１がＬ３−Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１−Ｌ３である場合、Ｌ２は化学結合ではなく；
Ｍ１は、各出現において、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２又はＣ０−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル部分は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２又はハロで置換されていてもよく、Ｒ１２は置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又は複素環であり；
Ｍ２はＭ１又はヘテロシクリルからなる群から選択され、当該環のいずれかは置換されていてもよく；
ｔは１、２、３又は４であり；
ただし、Ｒ３がＮＨ２であり、Ｒ１３がＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、環Ｂがイミダゾリルであり、Ｘ１が結合であり、Ｒ５が水素であり、ｔが１であり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ１は水素でない）で表わされる化合物、又はその立体異性体若しくは医薬として許容され得る塩に関する。
【００２４】
１つの実施態様においては、Ｒ２は置換されているか若しくは置換されていないフェニル、置換されているか若しくは置換されていないチエニル、置換されているか若しくは置換されていないピリジル、置換されているか若しくは置換されていないベンゾチアゾリル、置換されているか若しくは置換されていないピリミジニル、置換されているか若しくは置換されていないチアゾリル、置換されているか若しくは置換されていないイミダゾリル、置換されているか若しくは置換されていないピロリル、置換されているか若しくは置換されていないフラニル、又は置換されているか若しくは置換されていないナフチルから選択される。もう１つの実施態様においては、Ｒ２は、それぞれ置換されていてもよい、フェニル、チエニル又はナフチルから選択される。
【００２５】
更なる実施態様においては、Ｒ２はＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルケニル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ２アルキニル、ハロ基、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル又はＣ１−Ｃ２アルキルアミノから選択される１〜３個の置換基を有する。更にもう１つの実施態様においては、Ｒ２は１〜３個のハロの置換基を有する。
【００２６】
１つの実施態様においては、Ｒ３はＮＨ２である。
【００２７】
１つの実施態様においては、Ｒ４は水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ又はＮＨ２から選択される。もう１つの実施態様においては、Ｒ４は水素である。
【００２８】
１つの実施態様においては、Ｒ５は水素、それぞれ置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される。第二の実施態様においては、Ｒ５は、それぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリミジル、ピリジル、ナフチル、ジオキシド−ベンゾチエニル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルである。
【００２９】
第三の実施態様においては、Ｒ５は、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ７アルキニル、ハロ基、アミド、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシ、チオール、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アリール、又は複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基を有する。
【００３０】
第四の実施態様においては、Ｒ５は、独立して、メトキシ、フルオロ、クロロ、ピリジニル及びジメチルアミノ−エトキシから選択される１〜３個の置換基を有する。
【００３１】
第五の実施態様においては、Ｒ５は１〜３個のＣＨ３Ｏ−で置換されたフェニルである。
【００３２】
第六の実施態様においては、Ｒ５は置換されているか又は置換されていないＣ１−Ｃ７アルキルである。もう１つの実施態様においては、Ｒ５はＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、アミド、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、−ＮＨＳＯ２、−ＳＯ２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、−ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから選択される１〜３個の置換基を有する。
【００３３】
１つの実施態様においては、Ｌ１は結合である。
【００３４】
１つの実施態様においては、Ｌ２又はＬ３は、各出現において、独立して、化学結合、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり、それぞれのアルキルは置換されていてもよく、ただし、Ｘ１がＬ３−Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１−Ｌ３である場合、Ｌ２は化学結合ではない。
【００３５】
第二の実施態様においては、Ｌ２又はＬ３は置換されていないか若しくは置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていないか若しくは置換されているアリール、置換されていないか若しくは置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていないか若しくは置換されているヘテロシクリル、置換されていないか若しくは置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、置換されていないか若しくは置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていないか若しくは置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、ハロ、オキソ、ニトロ、−ＯＨ、置換されていないか若しくは置換されているアリールオキシ、置換されていないか若しくは置換されているアルキルカルバモイル、置換されていないか若しくは置換されているアリールカルバモイル、置換されていないか若しくは置換されているアミノアルキル、置換されていないか若しくは置換されているアシル、カルボキシ、置換されていないか若しくは置換されているヒドロキシアルキル、ハロヒドロカルビル、置換されていないか若しくは置換されているアルコキシ、置換されていないか若しくは置換されているアルキルスルホンアミド、置換されていないか若しくは置換されているアリールスルホンアミド、置換されていないか若しくは置換されているアラルキルスルホンアミド、置換されていないか若しくは置換されているアシルオキシ、シアノ、ウレイド基又は−ＮＲ１４Ｒ１５；で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；かつ
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、置換されていないか又は置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていないか又は置換されているアリール、置換されていないか又は置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていないか又は置換されているヘテロシクリル、置換されていないか又は置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、置換されていないか又は置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、置換されていないか又は置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ｛Ｒ１６｝２及びＳ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか、又はＲ１４及びＲ１５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい窒素含有複素環を形成する。
【００３６】
Ｒ１６は、独立して、置換されていないか又は置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていないか又は置換されているアリール、置換されていないか又は置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていないか又は置換されているヘテロシクリル、置換されていないか又は置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、置換されていないか又は置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び置換されていないか又は置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択される。
【００３７】
第三の実施態様においては、Ｌ２又はＬ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであって、
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、ＮＨ２、アミジノ、グアニジン；
（ｂ）それぞれ、前記（ａ）に記載された１以上の部分で更に置換されていてもよい、イミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｌ−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル若しくは複素環若しくは他のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、又はシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールに縮合若しくはスピロ縮合したこれらのいずれかの環；及び
（ｃ）それぞれ、前記（ａ）に記載された１以上の部分で更に置換されていてもよい（ＣＨ２）ｓＮＲ１４Ｒ１５［ここで、ｓは０（このケースでは、窒素は置換される部分に直接結合する）〜６であり、Ｒ１４，Ｒ１５は、独立して、水素、カルボキサミド、アミジノ、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリルであるか、又はＲ１４及びＲ１５がそれらが結合するＮと一緒になって、それぞれ、前記（ａ）に記載された１〜３の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する］で置換されていてもよい。
【００３８】
第四の実施態様においては、Ｌ２又はＬ３は複素環で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００３９】
第五の実施態様においては、Ｌ２又はＬ３はハロで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００４０】
第六の実施態様においては、Ｌ２又はＬ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール基又はＣ（Ｏ）−ＮＨ２で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００４１】
１つの実施態様においては、Ｘ１はＬ２−Ｍ２−Ｌ２であり、Ｌ２は複素環基、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール基又はＣ（Ｏ）−ＮＨ２で置換されたＣ１−アルキルである。もう１つの実施態様においては、該Ｃ１−アルキルは１又は２個のフルオロ基で置換されている。
【００４２】
１つの実施態様においては、Ｍ１は、各出現において、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２又はＣ０−Ｃ６アルキルヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル部分は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２又はハロで置換されていてもよく、Ｒ１２は置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、パーフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル又は複素環である。
【００４３】
もう１つの実施態様においては、Ｍ１は、各出現において、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され、Ｒ１１は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される。
【００４４】
１つの実施態様においては、Ｍ２は、それぞれ置換されていてもよい、ピペラジン又はオキサジアゾールである。
【００４５】
もう１つの実施態様においては、Ｍ２上の置換基はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒであり、ここでＲは、それぞれ置換されていてもよい、アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール又はＣ１−Ｃ７−アルキルである。
【００４６】
１つの実施態様においては、環Ｂはフェニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、インドリニル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾジオキシル、ベンゾキサジアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾオキサゾリルから選択される。
【００４７】
もう１つの実施態様においては、環Ｂはフェニル、ピリジル又はチアゾリルから選択される。
【００４８】
１つの実施態様においては、Ｘ１はＣ０−Ｃ７−アルキル−Ｎ（Ｚ）−Ｃ０−Ｃ７−アルキル−、Ｃ０−Ｃ７−アルキル−Ｏ−Ｃ０−Ｃ７−アルキル−、Ｃ０−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ０−Ｃ７−アルキル−、又はＣ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ０−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ７−アルキル−、Ｃ０−Ｃ７−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ０−Ｃ７−アルキル−からなる群から選択され、ここでＺは水素、又は−ＯＨ、−ＮＨ２、若しくはハロで置換されていてもよい−ＣＩ−Ｃ７−アルキル−である。
【００４９】
もう１つの実施態様においては、Ｘ１はＣ０−Ｃ７−アルキル−Ｎ（Ｚ）−Ｃ０−Ｃ７−アルキル−であり、ここでＺは水素、又は−ＯＨ、−ＮＨ２、若しくはハロで置換されていてもよい−ＣＩ−Ｃ７−アルキルである。１つの実施態様においては、Ｘ１はメチレン、アミノメチル、メチルアミノ及びチオメチルから選択される。
【００５０】
また、本発明は、下記構造式：
【００５１】
【化４】
2009514858.tif 000005
【００５２】
（式中、Ｒ１は置換されているか又は置換されていないヘテロアリール、置換されているか又は置換されていないアリールから選択され；
Ｒ５は水素、アリール、ヘテロアリール、又はＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、それぞれは置換されていてもよく；
Ｒ１３は水素又はハロから選択され；
Ｌ１は結合であり；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１、２又は３から選択される）で表わされる、化合物、又はその医薬として許容され得る塩を提供する。
【００５３】
また、本発明は、下記構造式：
【００５４】
【化５】
2009514858.tif 000006
【００５５】
（式中、Ｒ１は置換されているか又は置換されていないヘテロアリール、置換されているか又は置換されていないアリールから選択され；
Ｒ１３は水素又はハロから選択され；
Ｌ１は結合である）で表わされる化合物、又はその医薬として許容され得る塩を提供する。
【００５６】
また、本発明は、下記構造式：
【００５７】
【化６】
2009514858.tif 000007
【００５８】
（式中、環Ｂ、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｌ１、ｔ及びＸ１は式ＩＩで記載された通りであり；
Ｒ６及びＲ１０は、独立して、水素又はフッ素から選択され、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルケニル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ２アルキニル、ハロ基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル又はＣ１−Ｃ２アルキルアミノから選択される）で表わされる化合物を提供する。
【００５９】
１つの実施態様においては、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから選択され、Ｒ４は水素である。
【００６０】
１つの実施態様においては、式Ｉ〜Ｖにおいて、Ｒ１３は水素又はフルオロからから選択される。
【００６１】
もう１つの実施態様においては、本発明は、ＷＯ２００５／０３０７０５（参照することにより本明細書に組み込まれる）において開示されている、
【００６２】
【化７】
2009514858.tif 000008
【００６３】
の部分が、本明細書に開示されているように、
【００６４】
【化８】
2009514858.tif 000009
【００６５】
の部分で置換された化合物及び実施態様を含む。
【００６６】
もう１つの実施態様においては、本発明は、ＷＯ０３／０９２６８６及びＷＯ０３／０８７０５７（参照することにより本明細書に組み込まれる）において開示されている、
【００６７】
【化９】
2009514858.tif 000010
【００６８】
の部分が、本明細書に開示されているように、
【００６９】
【化１０】
2009514858.tif 000011
【００７０】
の部分で置換された化合物及び実施態様を含む。
【００７１】
もう１つの実施態様においては、本発明は、ＷＯ２００４／０６９８２３及び米国特許第２００４／０１４２９５３号（参照することにより本明細書に組み込まれる）において開示されている、
【００７２】
【化１１】
2009514858.tif 000012
【００７３】
の部分が、本明細書に開示されているように、
【００７４】
【化１２】
2009514858.tif 000013
【００７５】
の部分で置換された化合物及び実施態様を含む。
【００７６】
もう１つの実施態様においては、本発明は、ＷＯ０１／３８３２２（参照することにより本明細書に組み込まれる）において開示されている、
【００７７】
【化１３】
2009514858.tif 000014
【００７８】
の部分が、本明細書に開示されているように、
【００７９】
【化１４】
2009514858.tif 000015
【００８０】
の部分で置換された化合物及び実施態様を含む。
【００８１】
もう１つの実施態様においては、本発明は、米国特許第２００４／０１９２７４４（参照することにより本明細書に組み込まれる）において開示されている、
【００８２】
【化１５】
2009514858.tif 000016
【００８３】
の部分が、本明細書に開示されているように、
【００８４】
【化１６】
2009514858.tif 000017
【００８５】
の部分で置換された化合物及び実施態様を含む。
【００８６】
前記式で表される本発明の化合物の非限定的具体例を示す具体的な実施態様は、後述の実施例の項に提供される。
【００８７】
本発明の化合物の具体例には、
ピリジン−３−イルメチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチンアミド；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ｛４−［（｛４−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）カルボニル］ベンジル｝カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−アミノ−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−アミノ−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［４−アミノ−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
３−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
メチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アセテート；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛［１−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛［５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛フルオロ［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
ピリジン−３−イルメチル  ［４−（｛［４−アミノ−１−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］カルバメート；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
２−ナフチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
ベンジル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
フェニル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
２−ナフチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
イソブチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−２−イル）メチル（４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
２−クロロベンジル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
１−ナフチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛［メチル（ピリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（ピリジン−４−イルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（イソブチルアミノ）メチル］ベンズアミド；
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−アミノ−５−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛ジフルオロ［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；又はそれらの立体異性体若しくは医薬として許容され得る塩が含まれる。
【００８８】
（化学の定義）
本明細書では、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０としては、直鎖又は分岐鎖の配列中に、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基が含まれると定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」には、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。「シクロアルキル」なる用語は、特定の数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、例えば、メチレン、エチレン又はプロピレン架橋で架橋されていてもよい（すなわち、二環式部分を形成する）。当該架橋は置換されているか又は分岐していてもよい。シクロアルキルは、フェニル等のアリール基と縮合していてもよく、シクロアルキル置換基はシクロアルキル基を介して結合する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。本発明の実施態様においては、「シクロアルキル」なる用語には、直前に記載された基が含まれ、更に単環式の不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、本実施態様で定義されたような「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２，−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等が含まれる。１つの実施態様においては、炭素原子の数が特定されていない場合、「アルキル」はＣ１−Ｃ１２アルキルを意味し、更なる実施態様においては、「アルキル」はＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。１つの実施態様においては、炭素原子の数が特定されていない場合、「シクロアルキル」はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを意味し、更なる実施態様においては、「シクロアルキル」はＣ３−Ｃ７シクロアルキルを意味する。１つの実施態様においては、「アルキル」の具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びｉ−ブチルが含まれる。
【００８９】
「アルキレン」なる用語は、特定の数の炭素原子を有する炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−等が含まれる。１つの実施態様においては、炭素原子の数が特定されていない場合、「アルキレン」はＣ１−Ｃ１２アルキレンを意味し、更なる実施態様においては、「アルキレン」はＣ１−Ｃ６アルキレンを意味する。
【００９０】
句「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルヘテロシクリル」において使用される場合、「アルキル」なる用語は、その部分のアルキル部分を意味し、その部分のアリール及びヘテロアリールの元素の数を記載しない。１つの実施態様においては、炭素原子の数が特定されていない場合、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルヘテロシクリル」の「アルキル」はＣ１−Ｃ１２アルキルを意味し、更なる実施態様においては、Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する。
【００９１】
炭素原子の数が特定されていない場合、「アルケニル」なる用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分岐鎖又は環状の非芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基が示される場合は置換されていてもよい。
【００９２】
「アルキニル」なる用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を意味する。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が含まれる。アルキニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は三重結合を含んでもよく、置換アルキニル基が示される場合には置換されていてもよい。
【００９３】
特定の具体例においては、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール等の０を含む炭素の範囲によって定義されてもよい。アリールがフェニルである場合、この定義には、フェニル自身、及び−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等が含まれる。
【００９４】
１つの実施態様において、本明細書では、「アリール」は各環において７個以下の原子の、安定な単環式又は二環式炭素環であって、少なくとも１個の環が芳香族であるものを意味することが意図される。このようなアリール成分の具体例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香環を経由すると理解される。
【００９５】
もう１つの実施態様においては、「アリール」は５〜１４個の炭素原子の芳香環であり、インダン等の５−又は６−員環のシクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族基が含まれる。炭素環式芳香族基の具体例には、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル等のナフチル；１−アントラセニル、２−アントラセニル等のアントラセニル；フェナントレニル；９−フルオレノニル等のフルオレノニル；インダニル等が含まれるが、これらに限定されない。炭素環式芳香族基は、後述する、指定された数の置換基で置換されていてもよい。
【００９６】
「アシル」なる用語は、Ｃ（Ｏ）−を意味する。アシル置換基の炭素原子は更に置換されていてもよい。
【００９７】
「アシルアミノ」なる用語は、窒素原子に結合したアミド基を意味する（すなわち、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）。アシルアミノ置換基の窒素又は炭素原子は更に置換されていてもよい。
【００９８】
「カルバモイル」なる用語は、カルボニル炭素原子に結合したアミド基を意味する（すなわち、ＮＨ２−ＣＯ−）。カルバモイル置換基の窒素原子は更に置換されていてもよい。
【００９９】
１つの実施態様において、本明細書では、「ヘテロアリール」は各環において７個以下の原子の、安定な単環式又は二環式環であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むものを意味することが意図される。もう１つの実施態様においては、ヘテロアリールなる用語は、５〜１４個の炭素原子、及びＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式芳香族環を意味する。本発明の範囲内のヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。下記複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、また、いずれかの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族であるかヘテロ原子を含まない場合、結合は、それぞれ芳香環によって、又は環を含むヘテロ原子を介すると理解される。
【０１００】
もう１つの実施態様においては、「ヘテロアリール」は、５〜１４個の炭素環原子、及びＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式又は三環式芳香環である。ヘテロアリールの具体例には、２−ピリジル（α−ピリジルとも呼ばれる）、３−ピリジル（β−ピリジルとも呼ばれる）及び４−ピリジル（γ−ピリジルとも呼ばれる）等のピリジル；２−チエニル及び３−チエニル等のチエニル；２−フラニル及び３−フラニル等のフラニル；２−ピリミジル及び４−ピリミジル等のピリミジル；２−イミダゾリル等のイミダゾリル；２−ピラニル及び３−ピラニル等のピラニル；４−ピラゾリル及び５−ピラゾリル等のピラゾリル；２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリル等のチアゾリル；チアジアゾリル；イソチアゾリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリル及び５−オキサゾリル等のオキサゾリル；イソキサゾリル；ピロリル；ピリダジニル；ピラジニル等が含まれるが、これらに限定されない。前記の定義のような複素環式芳香（又はヘテロアリール）は、芳香族基について後述するように、指定された数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０１】
１つの実施態様においては、「ヘテロアリール」は、１個以上の他のヘテロアリール又は非芳香族複素環と縮合したヘテロアリールである「縮合多環式芳香族」をも含む。具体例には、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル及び８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル及び８−イソキノリニル等のキノリニル及びイソキノリニル；２−ベンゾフラニル及び３−ベンゾフラニル等のベンゾフラニル；２．３−ジヒドロベンゾフラニル等のジベンゾフラニル；ジベンゾチオフェニル；２−ベンゾチエニル及び３−ベンゾチエニル等のベンゾチエニル；２−インドリル及び３−インドリル等のインドリル；２−ベンゾチアゾリル等のベンゾチアゾリル；２−ベンゾオキサゾリル等のベンゾオキサゾリル；２−ベンゾイミダゾリル等のベンゾイミダゾリル；１−イソインドリル及び３−イソインドリル等のイソインドリル；ベンゾトリアゾリル；プリニル；チアナフテニル、ピラジニル等が含まれる。縮合多環式芳香環系は、本明細書に記載されているように、指定された数の置換基で置換されていてもよい。
【０１０２】
本明細書で用いられる場合、「複素環」又は「ヘテロシクリル」なる用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味し、非芳香族複素環は、フェニル又は芳香族複素環等の芳香族アリール基と縮合してもよい二環式基を含む。
【０１０３】
したがって、「ヘテロシクリル」には、前記ヘテロアリール、及びそれらのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体が含まれる。「ヘテロシクリル」の更なる具体例には、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾリル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル及びそれらのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子によって、又はヘテロ原子によって起こり得る。
【０１０４】
１つの実施態様においては、「複素環」（本明細書において「ヘテロシクリル」とも言う）は、５〜１４個の炭素環原子、及びＯ、Ｎ、Ｓ又はＰから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の単環式、二環式又は三環式基である。複素環の具体例には、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
「アルキルアリール基」（アリールアルキル又はアラルキル）は、芳香族、すなわちフェニル基で置換されたアルキル基である。１つの実施態様においては、アルキルアリール基はベンジル基である。適当な芳香族基は本明細書に記載され、適当なアルキル基は本明細書に記載される。アルキルアリール基のための適当な置換基は本明細書に記載される。
【０１０６】
「アルキルヘテロシクリル基」は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。適当なヘテロシクリル基は本明細書に記載され、適当なアルキル基は本明細書に記載される。アルキルヘテロシクリル基のための適当な置換基は本明細書に記載される。
【０１０７】
「アルキルシクロアルキル基」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基である。適当なシクロアルキル基は本明細書に記載され、適当なアルキル基は本明細書に記載される。アルキルシクロアルキル基のための適当な置換基は本明細書に記載される。
【０１０８】
「アリールオキシ基」は、酸素を介して化合物に結合したアリール基である（例えば、フェノキシ）。
【０１０９】
本明細書では、「アルコキシ基」（アルキルオキシ）は、酸素原子を介して化合物に結合する、直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ１２又は環状のＣ３−Ｃ１２アルキル基である。アルコキシ基の具体例には、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
「アリールアルコキシ基」（アリールアルキルオキシ）は、アリールアルキルのアルキル部分で、酸素を介して化合物に結合したアリールアルキル基である（例えば、フェニルメトキシ）。
【０１１１】
本明細書では、「アリールアミノ基」は、窒素を介して化合物に結合するアリール基である。
【０１１２】
本明細書では、「アリールアルキルアミノ基」は、アリールアルキルのアルキル部分で、窒素を介して化合物に結合するアリールアルキル基である。
【０１１３】
本明細書では、「アルキルスルホニル基」は、スルホニル基の硫黄を介して化合物に結合するアルキル基である。
【０１１４】
「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」なる用語は、硫黄又は窒素原子のいずれかにより結合するスルホンアミド置換基を意味する。
【０１１５】
本明細書では、「ウレイド」なる用語は、置換されているか又は置換されていないウレア部分を意味する。
【０１１６】
本明細書では、多くの部分又は基は、「置換されているか又は置換されていない」として言及される。ある部分が置換されているとして言及される場合、置換可能として当業者に知られた部分の一部が置換され得ることを示す。１つの実施態様においては、「１個以上の置換基で置換されていてもよい」なる語句は、１個の置換基、２個の置換基、又は３個の置換基、４個の置換基又は５個の置換基を意味する。例えば、置換可能な基は、水素以外の基（すなわち、置換基）と置換され得る水素原子である。複合的な置換基が存在し得る。複合的な置換基が存在し得る場合、置換基は同一であっても異なってもよく、置換は、置換可能な任意の部位であり得る。置換についてのこのような手段は当該技術分野において公知である。置換基のいくつかの具体例は、本発明の範囲を限定するものではないが、アルキル基（１個以上の置換基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（置換されていてもよい）、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（このアルキル基は置換されていてもよい）、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ（このアリール基は置換されていてもよい）、エステル（Ｒが、置換され得る、アルキル、アリール等の置換基である−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ）、尿素（Ｒが、置換され得る、アルキル、アリール等の置換基である−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ）、カルバメート（Ｒが、置換され得る、アルキル、アリール等の置換基である−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ）、スルホンアミド（Ｒが、置換され得る、アルキル、アリール等の置換基である−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ）、アルキルスルホニル（置換され得る）、アリール（置換され得る）、シクロアルキル（置換され得る）、アルキルアリール（置換され得る）、アルキルヘテロシクリル（置換され得る）、アルキルシクロアルキル（置換され得る）、及びアリールオキシである。
【０１１７】
１つの実施態様において、当該置換基は、
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、ＮＨ２、アミジノ、グアニジン；
（ｂ）それぞれ、前記（ａ）に記載された１以上の部分で更に置換されていてもよい、イミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃｌ−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル若しくは複素環若しくは他のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、又はシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールに縮合若しくはスピロ縮合したこれらのいずれかの環；及び
（ｃ）それぞれ、前記（ａ）に記載された１以上の部分で更に置換されていてもよい（ＣＨ２）ｓＮＲ１４Ｒ１５［ここでｓは０（このケースでは、窒素は置換される部分に直接結合する）〜６であり、Ｒ１４，Ｒ１５は、独立して、水素、カルボキサミド、アミジノ、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、若しくはヘテロシクリルであるか、又はＲ１４及びＲ１５がそれらが結合するＮと一緒になって、それぞれ、前記（ａ）に記載された１〜３の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する］である。
【０１１８】
（立体化学）
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学的活性形態で存在する。光学活性化合物を説明する際に、接頭語Ｄ及びＬ又はＲ及びＳが、そのキラル中心に関する分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを示すために用いられ、（−）は化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語を有する化合物は右旋性である。立体異性体と呼ばれる化学構造を与えるため、これらの化合物は、他方の重ね合わせることのできない鏡像であることを除いて同じである。特定の立体異性体を鏡像異性体と呼ぶこともでき、このような異性体の混合物は鏡像異性体混合物と呼ぶことが多い。５０：５０の鏡像異性体の混合体をラセミ混合物と呼ぶ。本明細書に記載の化合物の多くは１個以上の不斉中心を有するので、異なる鏡像異性体形態で存在し得る。必要であれば、不斉炭素はアスタリスク（＊）で示すことができる。本発明の式において不斉炭素への結合を直線で示す場合、不斉炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）の両構成、故に鏡像異性体及びその混合物の両方はその式に包含されることが理解される。当該技術分野で用いられるように、不斉炭素の絶対配置を指定するのが好ましい場合、不斉炭素への結合の一方は楔（平面より上の原子への結合）として表すことができ、他方の結合は平行な短い線の連続又は楔であるように（平面より下の原子への結合）表すことができる。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系を用いて（Ｒ）又は（Ｓ）配置を不斉炭素に割り当てることができる。
【０１１９】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤が１個の不斉中心を含む場合、この化合物は２種類の鏡像異性体形態で存在し、本発明は鏡像異性体及びラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物等の鏡像異性体の混合物の両方を含む。該鏡像異性体は、例えば結晶化によって分離することのできるジアステレオマー塩の形成（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００１）を参照されたい）；例えば、結晶化、ガス−液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーによって分離することのできるジアステレオマー誘導体又は複合体の形成；１種の鏡像異性体を鏡像異性体に特異的な試薬と選択的に反応させること、例えば、酵素的エステル化；又は例えば結合した不斉配位子を用いたシリカ不斉支持体上、あるいはキラル溶媒存在下の、不斉環境におけるガス−液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィー等の、当業者に公知の方法によって分離することができる。上記分離手順の１種によって所望の鏡像異性体を他の化学的実体に転換する場合、所望の鏡像異性形態を遊離させるには更なる工程が必要であることが理解される。又は、光学活性のある試薬、基質、触媒又は溶媒を用いた不斉合成によって、又は不斉転換を用いてある鏡像異性体を他方の鏡像異性体に転換することによって、特定の鏡像異性体を合成することができる。
【０１２０】
本発明の化合物の不斉炭素における特定の絶対配置を指定することは、本化合物の指定された鏡像異性体が鏡像体過剰（ｅｅ）である、換言すれば、他方の鏡像異性体を実質的に含まないことを意味することが理解される。例えば、本化合物の「Ｒ」体は、本化合物の「Ｓ」体を実質的に含まず、したがって、「Ｓ」体を鏡像体過剰には含まない。逆に、本化合物の「Ｓ」体は、本化合物の「Ｒ」体を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」体を鏡像体過剰に含まない。本明細書では、鏡像体過剰とは、特定の鏡像異性体の存在が５０％を超えていることである。特定の実施態様においては、特定の絶対配置が示される場合、示された化合物の鏡像対過剰率は少なくとも約９０％である。
【０１２１】
本発明の化合物が２個以上の不斉炭素を有する場合、この化合物は２を超える数の光学異性体を有し、ジアステレオマー形態で存在し得る。例えば、２個の不斉炭素がある場合、該化合物は４個までの光学異性体及び２対の鏡増異性体（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有し得る。この２対の鏡像異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は、相互に鏡像の立体異性体である。非鏡像（例えば、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））である立体異性体はジアステレオマーである。このジアステレオマー対は当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができ、各対における個々の鏡像異性体は上述のように分離することができる。本発明はこのような化合物の立体異性体及びそれらの混合物をそれぞれ含む。
【０１２２】
本明細書では、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に示されない限り、単数及び複数の対象を含む。したがって、例えば、「活性薬剤」又は「薬理学的活性薬剤」への言及は単一の活性薬剤、及び組み合わせにおける２種以上の異なる薬剤を含み、「担体」への言及は、２種以上の担体の混合物、及び１種類の担体を含む。
【０１２３】
本発明は、また、本明細書に開示された本発明の化合物のプロドラッグを含むことを意図する。いずれかの化合物のプロドラッグは、周知の薬理学的技術を用いて製造することができる。
【０１２４】
前述した化合物に加え、本発明は、そのような化合物の相同体及び類似体の使用を含むことを意図する。これに関連して、相同体は、前述した化合物と実質的に構造的類似性を有する分子であり、類似体は、構造的類似性に関係なく、実質的に生物学的類似性を有する分子である。
【０１２５】
（医薬として許容され得る塩）
本明細書に記載される本発明の化合物は、前述したように、それらの医薬として許容され得る塩の形態で製造することができる。医薬として許容され得る塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、所望でない毒性効果を与えない塩である。このような塩の具体例は、酸付加塩有機及び無機酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の酸付加塩である。医薬として許容され得る塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は水酸化第二鉄等の無機塩基、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等の有機塩基と処理することによって製造することができる。医薬として許容され得る塩は、また、塩素、臭素及びヨウ素等の基本的なアニオンから形成される塩であってもよい。
【０１２６】
前述したように、開示される活性化合物は、それらの水和物の形態で製造することもできる。「水和物」なる用語には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
前述したように、開示される活性化合物は、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール等のアルコール、アセトン等のケトン、芳香族溶媒等の有機又は無機溶媒のいずれかを用いて、溶媒和物の形態で製造することもできる。
【０１２８】
開示される活性化合物は、固体又は液体の物理的形態のいずれかで製造することもできる。例えば、該化合物は、結晶形、非晶形であってもよく、どのような粒径を有してもよい。更に、該化合物粒子は微粉末化することもでき、又は凝塊形成された、微粒子、粉末、油、油状懸濁液又はその他の固体又は液体の形態であってもよい。
【０１２９】
本発明の化合物は多形を呈してもよい。本発明は、本発明の化合物の異なる多形体をさらに含む。「多形体」成る用語は、Ｘ線回折、赤外線スペクトル、融点等等の特定の物理的特性を有する物質の特定の結晶状態を意味する。
【０１３０】
本明細書で用いられる場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に示されない限り、単数及び複数の対照を含む。したがって、例えば、「活性薬剤」又は「薬理学的活性薬剤」への言及は単一の活性薬剤、及び組み合わせにおける２種以上の異なる薬剤を含み、「担体」への言及は、２種以上の担体の混合物、及び１種類の担体を含む。
【０１３１】
（治療方法）
また、本発明は、本明細書に記載される本発明の化合物の使用方法に関する。本明細書で証明されるように、本発明の化合物は癌の治療に有用である。更に、本発明の化合物が有用であり得る広い範囲の他の疾患が存在する。非限定的な具体例は、本明細書に開示されるようにチオレドキシン（ＴＲＸ）が媒介する疾患、及び本明細書に開示されるように中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。
【０１３２】
１．癌の治療
本明細書で証明されるように、本発明の化合物は癌の治療に有用である。したがって、１つの実施態様においては、本発明は、癌の治療方法であって、かかる治療が必要な患者において、本明細書で開示される本発明の化合物の治療的に有効な量を当該患者に投与することを含む方法に関する。
【０１３３】
「癌」なる用語は、固体腫瘍、新生物、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、白血病、リンパ腫等の、新生細胞の増殖によって引き起こされるあらゆる癌を意味する。特に、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療することのできる癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎石灰沈着症］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、骨軟骨腫（骨軟骨腫）、良性軟骨腫、軟骨腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫］、顆粒膜−包膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫［胎児性横紋筋肉腫］）、ファロピウス管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、脊髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、色素性形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに副腎：神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。。このように、本明細書で使用される場合「癌性細胞」は、前記で特定した状態のいずれか１つに罹患している細胞を包含する。
【０１３４】
１つの実施態様においは、本発明の化合物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びヘアリー細胞白血病等の急性白血病及び慢性白血病を含む白血病；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）等のヒトＴ細胞白血球ウイルス（ＨＴＬＶ）に伴うリンパ腫、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）等のリンパ腫；バーキットリンパ腫；中枢神経（ＣＮＳ）原発リンパ腫；多発性骨髄腫；脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部組織肉腫等の小児固形腫瘍、頭部癌及び頸部癌（例えば、口腔癌、喉頭癌及び食道癌）、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、直腸癌及び結腸癌）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌及び甲状腺癌等の成人の一般的な固形腫瘍が含まれるが、これらに限定されない癌の治療に有用である。
【０１３５】
２．チオレドキシン（ＴＲＸ）が媒介する疾患の治療
もう１つの実施態様においては、本発明の化合物は、チオレドキシン（ＴＲＸ）が媒介する疾患又は傷害を治療する方法であって、かかる治療が必要な患者において、本明細書で開示される本発明の化合物の１種以上の治療的に有効な量を当該患者に投与することを含む方法に用いられる。
【０１３６】
ＴＲＸが媒介する疾患の具体例には、急性及び慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化的ストレスに伴う疾患、及び細胞の過剰増殖によって特徴づけられる疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３７】
非限定的な例は、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬性関節炎を含む関節の炎症状態；クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬等）及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹等の炎症性皮膚疾患；脈管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤を伴う癌、脳虚血（例えば、各々神経変性に至るおそれのある、外傷、てんかん、大出血又は発作の結果生じる脳損傷）を含む虚血性傷害；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性又は悪性肝疾患、自己免疫性甲状腺炎；全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、肺病疾患（例えば、急性呼吸窮迫症候群）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪液質／拒食症；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えば、インスリン糖尿病又は若年発症糖尿病）；糸球体腎炎；植片対宿主拒絶反応（例えば、移植時）；出血性ショック；痛覚過敏症：炎症性腸疾患；多発性硬化症；筋疾患（例えば、特に敗血症における筋タンパク質代謝）；骨粗しょう症；パーキンソン病；疼痛；早期陣痛；乾癬；再潅流傷害；サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症、内毒素性ショック）；放射線療法による副作用、側頭下顎関節疾患、腫瘍転移；又は筋違い、捻挫、軟骨損傷、火傷等の外傷、整形外科術、感染又は他の疾患の過程から生じる 炎症状態である。アレルギー疾患及び状態には、喘息等のアレルギー性呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺炎（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又は関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎に伴うＩＬＤ）；全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリン系抗生物に対する）、虫刺されアレルギー等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
３．中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療
もう１つの実施態様においては、本発明の化合物は、中枢神経系の疾患を治療する方法であって、かかる治療が必要な患者において、本明細書で開示される本発明の化合物の１種以上の治療的に有効な量を当該患者に投与することを含む方法に用いられる。
【０１３９】
特定の実施態様においては、ＣＮＳ疾患は神経変性疾患である。更なる実施態様においては、神経変性疾患はポリグルタミン伸長による疾患である遺伝性神経変性疾患等の遺伝性神経変性疾患である。一般に、神経変性疾患は以下のように分類することができる。
【０１４０】
Ｉ．他の顕著な神経学的徴候がない場合の進行性認知症によって特徴付けられる傷害：アルツハイマー病；アルツハイマー型の老年性認知症；及びピック病（脳葉萎縮）等。
【０１４１】
ＩＩ．進行性認知症と他の顕著な神経学的異常を組み合わせた症候群：Ａ）主として成人に出現する症候群（例えば、ハンチントン舞踏病、運動失調及び／又はパーキンソン病、進行性核上麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ病）、びまん性レヴィー小体認知症及び皮質歯状核黒質変性症の発現と認知症を組み合わせた多系統萎縮症）及びＢ）主として小児又は若年成人に出現する症候群（例えば、ハレルフォルデンスパッツ病及び進行性家族性ミオクローヌス癲癇）等。
【０１４２】
ＩＩＩ．姿勢及び運動の徐々に発症する異常の症候群：振戦麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転性筋緊張異常症（捻転ジストニー；変形性筋失調症）、痙性斜頸及び他の運動異常、家族性振戦、及びジルドラトゥレット症候群等。
【０１４３】
ＩＶ．進行性失調症の症候群：小脳変性症（例えば、小脳皮質変性症及びオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ））；及び脊髄小脳変性症（フリードライヒ運動失調及び関連する傷害）等。
【０１４４】
Ｖ．中枢自律神経系傷害の症候群（シャイドレーガー症候群）。
【０１４５】
ＶＩ．筋力低下及び感覚的変化の見られない消耗（筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症（例えば、乳児脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒホフマン病）、若年性脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルトクーゲルベルクヴェランデル病）及び家族性脊髄性筋萎縮の他の形態等の、運動ニューロン疾患）、原発性側索硬化症、及び遺伝性痙性対麻痺の症候群。
【０１４６】
ＶＩＩ．筋力低下と感覚的変化が見られる消耗を組み合わせた症候群（進行性神経性筋萎縮症；慢性家族性多発性神経傷害）：腓骨筋萎縮（シャルコーマリーツース病）、肥厚性間質性多発性神経傷害（デジェリンソッタス病）、及び慢性進行性神経傷害混合型等。
【０１４７】
ＶＩＩＩ．網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）及び遺伝性視神経萎縮（レーバー病）等の進行性視力喪失の症候群。
【０１４８】
定義：
本発明に関連してその種々の文法的形態において「治療する」なる用語は、疾患状態の有害な作用、疾患の増悪、疾患の原因物質（例えば、細菌又はウイルス）又は他の異常な状態を予防（すなわち、化学的予防）、治癒、逆転、減弱、軽減、最小化、抑制又は停止することを意味する。例えば、治療は疾患の徴候（すなわち、必ずしも全ての徴候ではない）を軽減するか、疾患の増悪を減弱することを伴ってもよい。本発明の方法のいくつかは病因を物理的に除去することを伴うので、当業者はそれらの方法が、病因に曝露される前又は曝露と同時に本発明の化合物が投与される状況（予防的処置）及び病因に曝露後（かなり後であっても）に本発明の化合物が投与される状況において等しく有効であることを認識するだろう。
【０１４９】
本明細書では、癌の治療は、哺乳動物、例えばヒトにおいて、全体的又は部分的に、転移を含む癌の進行を阻害、遅延又は予防する；癌転移を含む癌の再発を阻害、遅延又は予防する；又は癌の発症又は進行を予防する（化学的予防）ことを意味する。
【０１５０】
本明細書では、「治療的に有効な量」とは、所望の治療効果又は生物学的効果を達成するどのような量も含むことを意図する。治療効果は、治療中の疾患又は傷害、又は所望の生物学的効果に依存する。したがって、治療効果とは、疾患若しくは傷害に伴う徴候の重篤度の低減及び／又は疾患の進行の（部分的又は完全な）阻害であり得る。治療反応を引き出すのに必要な量は、対象の年齢、健康、大きさ及び性に基づいて決定することができる。最適な量は治療に対する患者の反応のモニタリングに基づいて決定することもできる。
【０１５１】
本発明においては、本発明の化合物を用いて癌を治療又は予防する場合、所望の生物学的反応は、哺乳動物、例えばヒトにおける、部分的又は全体的な、癌転移を含む癌の進行の阻害、遅延又は予防；癌転移を含む癌の再発を阻害、遅延又は予防；又はは癌の発症又は進行の予防（化学的予防）である。
【０１５２】
更に、本発明においては、本発明の化合物を用いてチオレドキシン（ＴＲＸ）が媒介する疾患及び状態を治療及び／又は予防する場合、治療的に有効な量とは、治療を必要とする患者においてＴＲＸの生理学的に適した濃度を調節、例えば、増大、低減又は維持して所望の治療効果を引き出すための量である。治療的に有効な量は治療される特定のＴＲＸが媒介する疾患又は病状に依存する。したがって、治療効果とは、疾患若しくは傷害に伴う徴候の重篤度の低減及び／又は疾患若しくは傷害の進行の（部分的又は完全な）阻害であってもよい。
【０１５３】
更に、本発明においては、本発明の化合物を用いて中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患又は傷害を治療及び／又は予防する場合、治療的に有効な量は治療される特定の疾患又は傷害に依存する。したがって、治療効果とは、疾患又は傷害に伴う徴候の重篤度の低減及び／又は疾患又は傷害の進行の（部分的又は完全な）阻害であってもよい。
【０１５４】
また、治療的に有効な量とはヒストンデアセチラーゼを阻害する量であり得る。
【０１５５】
更に、治療的に有効な量とは新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘起する量であるか、又は腫瘍細胞の最終分化を誘起する量であってもよい。
【０１５６】
本発明の方法はヒト癌患者の治療又は化学的予防を意図している。しかし、本方法は他の対象における癌の治療に有効である可能性もある。本明細書では、「患者」には、霊長類（例えば、ヒト）、乳牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯動物又はマウスの種を含む、哺乳動物等の動物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
ヒストンデアセチラーゼ及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤
本明細書で証明されるように、本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としての向上した活性を示す。したがって、１つの実施態様においては、本発明は、ヒストンデアセチラーゼを、本明細書に記載された本発明の１種以上の化合物の有効量と接触させることを含む、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害方法に関する。
【０１５８】
本明細書では、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヌクレオソームコアのヒストンのアミノ末端尾部におけるリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。したがって、ＨＤＡＣはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と一緒にヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は遺伝子発現に影響を及ぼし、ヒドロキサム酸ベースのハイブリッド極性化合物であるスベロイラニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）等のＨＤＡＣの阻害剤は形質転換細胞の成長停止、分化及び／又はアポトーシスをインビトロで誘起し、腫瘍成長をインビボで阻害する。ＨＤＡＣは構造的相同性に基づいて３つのクラスに分類することができる。クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３及び８）は酵母ＲＰＤ３タンパク質と類似性を有し、細胞核に存在し、転写コレプレッサーに関連する複合体に見出される。クラスＩＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７及び９）は、酵母ＨＤＡ１タンパク質に類似し、核及び細胞質での細胞内局在性の両方を有する。クラスＩ及びＩＩ両方のＨＤＡＣはＳＡＨＡなどのヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤によって阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質に関連しヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤によって阻害されない、構造的に離れたクラスのＮＡＤ依存性酵素を形成する。
【０１５９】
本明細書で用いられる場合、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、すなわちＨＤＡＣ阻害剤なる用語は、インビボ、インビトロ又はその両方においてヒストンの脱アセチル化を阻害することのできる化合物である。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は少なくとも１つのヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する。少なくとも１つのヒストンの脱アセチル化を阻害する結果、アセチル化されたヒストンが増大し、アセチル化されたヒストンの蓄積は、ＨＤＡＣ阻害剤の活性を評価するための適した生物学的マーカーである。したがって、アセチル化されたヒストンの蓄積量を分析することのできる手順を用いて、対象化合物のＨＤＡＣ阻害活性を決定することができる。ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することのできる化合物は他の基質に結合することもでき、このような化合物は酵素等の他の生物学的活性分子を阻害することができることが理解される。本発明の化合物は、前記ヒストンデアセチラーゼのいずれも、又は他のあらゆるヒストンデアセチラーゼを阻害することができることも理解される。
【０１６０】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を投与されている患者においては、末梢単核球以外に、ＨＤＡＣ阻害剤で治療した組織中のアセチル化されたヒストンの蓄積を適切なコントロールに対して判定することができる。
【０１６１】
特定の化合物のＨＤＡＣ阻害活性は、例えば、少なくとも１つのヒストンデアセチラーゼの阻害を示す酵素アッセイを用いてインビトロで測定することができる。更に、特定の組成物で治療した細胞中のアセチル化されたヒストンの蓄積量の測定により化合物のＨＤＡＣ阻害活性を測定することができる。
【０１６２】
アセチル化されたヒストンの蓄積量のアッセイは文献において周知である。例えば、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２：１２１０−１２１５，２０００，Ｂｕｔｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：５１６５−５１７０（２０００），Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９５：３００３−３００７，１９９８及びＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１７１７４−１７１７９，１９９０を参照されたい。
【０１６３】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を決定するための酵素アッセイは、以下のように実施することができる。要約すると、ＨＤＡＣ阻害剤化合物の親和性精製ヒトエピトープタグ付き（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ １に対する作用は、阻害剤化合物の示された量を用いて、基質の不存在下で氷上で酵素製剤を約２０分間インキュベートすることによって測定することができる。基質（［３Ｈ］アセチル標識マウス赤白血病細胞由来ヒストン）を加え、該試料を計３０μＬ中、３７℃で２０分間インキュベートすることができる。次いで、この反応を停止し、放出された酢酸塩を抽出し、シンチレーション計測により放射能放出の量を決定することができる。ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を決定するための別のアッセイは、ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡから入手できる「ＨＤＡＣ蛍光活性測定；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ−ＡＫ−５００」である。
【０１６４】
インビボ試験は以下のように実施することができる。動物、例えば、マウスにＨＤＡＣ阻害剤化合物を腹腔内注射することができる。投与した後、選択した組織、例えば、脳、脾臓、肝臓等を所定の時間に単離することができる。基本的に、Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４−１７１７９，１９９０に記載のように細胞組織からヒストンを単離することができる。等量のヒストン（約１μｇ）を１５％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルで電気泳動し、ハイボンド−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍ社から入手）に移すことができる。フィルターを３％ミルクでブロックし、ウサギ精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）及び抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）でプローブ標識することができる。アセチル化されたヒストンのレベルは、ホースラディシュペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ラビット抗体（１：５０００）及びＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ社）を用いて視覚化することができる。ヒストンタンパク質のローディングコントロールとして、対応するゲルを走らせ、クマシーブルー（ＣＢ）で染色することができる。
【０１６５】
更に、ヒドロキサム酸をベースとするＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の発現をアップレギュレートすることが明らかとなっている。標準的方法を用いて、種々の形質転換細胞内でＨＤＡＣ阻害剤により培養２時間以内にｐ２１ＷＡＦ１タンパク質が誘導される。ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の誘導は、この遺伝子のクロマチン領域におけるアセチル化されたヒストンの蓄積に関与する。したがって、ｐ２１ＷＡＦ１の誘導は、形質転換細胞内でＨＤＡＣ阻害剤によって引き起こされるＧｌ細胞周期停止に関与することを確認することができる。
【０１６６】
併用療法
本発明の化合物は、単独で、又は治療されている疾患又は傷害に適した他の治療薬と組み合わせて投与することができる。別個の投与製剤が用いられる場合、本発明の化合物及び他の治療薬は、基本的に同じ時間に（同時に）、又は別個のずらした時間に（経時的に）投与することができる。医薬組成物は、これら全てのレジメンを含むと理解される。これら種々の方法における投与は、本発明の化合物及び他の治療薬の有益な治療効果が、患者によって実質的に同じ時間に実現される限りは、本発明にとって適切である。１つの実施態様においては、各活性薬剤の目的血中濃度が同時に実質的に維持される場合に、このような有益な効果が達成される。
【０１６７】
本発明の化合物は、公知の治療薬及び抗癌剤との併用においても有用である。例えば、本発明の化合物は公知の抗癌剤との併用において有用である。本明細書に開示される化合物と他の抗癌剤又は化学療法剤との併用は本発明の範囲内である。このような薬剤の具体例は、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  第６版（２００１年２月１５日），  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、薬剤の特定の特性及び関与する癌に基づいて、薬剤の併用が有用であるかを識別することができる。このような抗癌剤には、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性／細胞増殖停止剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、受容体チロシンキナーゼに干渉する薬剤（ＲＴＫｓ）及び癌ワクチンが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、放射線療法とともに投与される場合に特に有用である。
【０１６８】
１つの実施態様においては、本発明の化合物は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及び他の血管新生阻害剤を含む公知の抗癌剤との併用においても有用である。
【０１６９】
エストロゲン受容体モジュレータは、メカニズムにかかわらず、該受容体へのエストロゲンの結合に干渉するか、又はこの結合を阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレータの具体例には、ジエチルスチベストラル、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロ、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７０】
他のホルモン剤には、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンが含まれる。
【０１７１】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、該受容体へのアンドロゲンの結合に干渉するか、この結合を阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレータの具体例には、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及び酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１７２】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、レチノイドの受容体への結合に干渉するか、この結合を阻害する化合物を意味する。このようなレチノイド受容体モジュレータの具体例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１７３】
「細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化に直接干渉することによって細胞死を生じさせるか、又は増殖を抑制するか、あるいは細胞有糸分裂を抑制するか、又はそれに干渉する化合物を意味し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素状態活性化化合物、微小管抑制剤／微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤；生物学的反応修飾物質；ホルモン性／抗ホルモン性治療薬、造血性成長因子、治療薬を目的としたモノクローナル抗体、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【０１７４】
細胞毒性剤の具体例には、セルテネフ、カケクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラミムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７５】
低酸素状態活性化化合物の具体例は、チラパザミンである。
【０１７６】
プロテアソーム阻害剤の具体例には、ラクタシスチン及びボルテゾミブが挙げられるが、これに限定されない。
【０１７７】
微小管抑制剤／微小管安定剤の具体例には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタクセル、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び第６，２８８，２３７号を参照）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１７８】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例には、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’；６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナが挙げられる。
【０１７９】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８及びＷＯ０３／３９４６０、並びに係属中のＰＣＴ出願番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）及びＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記載されている。１つの実施形態では、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるるが、これらに限定されない。
【０１８０】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の具体例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸、及びスクリプタイドが含まれるが、これらに限定されない。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤に対する更なる基準は、以下の論文、Ｔ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に見出すことができる。
【０１８１】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼ、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の具体例はＶＸ−６８０である。
【０１８２】
「増殖抑制剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１等のアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、及びエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキセート、ロイコバリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビン、ホスフェート、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキサラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン等の代謝拮抗物質が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８３】
モノクローナル抗体を標的にした治療薬の具体例には、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤又は放射性同位元素を有する治療薬が含まれる。具体例には、Ｂｅｘｘａｒが含まれる。
【０１８４】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の具体例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号及び第４，３１９，０３９号を参照）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号及び第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号及び第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、第５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号及び第５，３５６，８９６号を参照）、及びアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号及び第５，３４２，９５２号を参照）が含まれるが、これらに限定されない。本発明において用いることができるこれら及び追加のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５−８９（１９９６年２月５日）の８７頁並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書では、「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」なる用語は、すべての薬学的に許容され得るラクトン型及び開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成している場合）のほかＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する塩及び化合物のエステル型を含み、したがって、このような塩、エステル及び開環酸及びラクトン型を使用することは本発明の範囲にある。
【０１８５】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる。）を含むプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１種、又はあらゆる組合せを阻害する化合物を意味する。
【０１８６】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の公報及び特許、すなわちＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、第５，５２３，４３０号、第５，５３２，３５９号、第５，５１０，５１０号、第５，５８９，４８５号、第５，６０２，０９８号、欧州特許第０６１８２２１号、第０６７５１１２号、第０６０４１８１号、第０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号において見ることができる。血管新生におけるプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照されたい。
【０１８７】
「血管新生阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新規な血管の形成を阻害する化合物を意味する。血管新生阻害剤の具体例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤等のチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来又は血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポイエチン（エポイエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）、ペントサン多硫酸エステル、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．  Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））を含む）、ステロイド性抗炎症薬（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン等）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５））、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６を参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８８】
血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用することもできる他の治療薬には、凝固及びフィブリン溶解系を調節又は阻害する薬剤を含む。（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）における総説を参照）。凝固及びフィブリン溶解経路を調節又は阻害する薬剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）を参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化性フィブリン溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られている。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０３／０１３５２６及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１８９】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、これによって癌細胞をＤＮＡ損傷薬に感受性化させる化合物を意味する。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼ並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、具体的な例は、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２である。
【０１９０】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）に干渉する薬剤は、ＲＴＫｓを阻害し、これによて発癌及び腫瘍の進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を意味する。このような薬剤には、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔが含まれる。更なる薬剤には、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５，２００１に開示されているようなＲＴＫｓの阻害剤が含まれる。
【０１９１】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体、及びそれら表面受容体の下流側のシグナル変換カスケードを阻害する薬剤を意味する。このような薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、ＣＤ２０の阻害剤（リツキシマブ）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８に記載されているようなＡｋｔの阻害剤を含むがこれに限定されない、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９及びＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）が含まれる。このような薬剤には、低分子の阻害剤化合物及び抗体アンタゴニストも含まれる。
【０１９２】
「アポトーシス誘発剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーのメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤が含まれる。
【０１９３】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書の目的として、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比率により判断した場合、少なくとも１００倍、ＣＯＸ−１よりＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものと定義される。このような化合物には、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示されている（参照することにより全て本明細書に組み込まれる）ものを含むが、これらに限定されない。
【０１９４】
本発明の治療方法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン：又はこれらの医薬として許容され得る塩である。
【０１９５】
特異的ＣＯＸ−２阻害剤として記載されており、それ故本発明に有用である化合物には、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＢＥＸＴＲＡ（登録商標）、又はこれらの医薬として許容され得る塩を含むが、これらに限定されない。
【０１９６】
血管新生抑制剤の他の具体例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタノースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル］−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９７】
上記で用いたような「インテグリン遮断薬」は、αｖβ３インテグリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗するか、前記結合を選択的に抑制するか又は妨げる化合物、αｖβ５インテグリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗するか、前記結合を選択的に抑制するか又は妨げる化合物、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリン両方への生理的リガンドの結合に拮抗するか、前記結合を抑制するか又は妨げる化合物、及び毛細血管内皮細胞で発現した特定のインテグリン（複数のインテグリン）の活性に拮抗するか、前記活性を抑制するか又は妨げる化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも意味する。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも意味する。
【０１９８】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、スルホン酸４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタン、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４を含む。
【０１９９】
抗癌化合物以外の化合物との併用も本方法に包含される。例えば、本特許請求化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストの併用は、ある種の悪性疾患の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞におけるＰＰＡＲ−γの発現及び血管新生への関与は、文献で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７）。更に最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管新生性応答を阻害することが証明された。マウスでは、トログリタゾンとマレイン酸ロシグリタゾン両方が、網膜新生血管新生の発現を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの具体例には、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン等）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示されている）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号及び第６０／２４４，６９７号に開示されている）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２００】
本発明のもう１つの実施態様は、癌治療のための遺伝子療法と併用する本明細書に開示される化合物の使用である。癌治療の遺伝学的戦略の概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ  ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照されたい。遺伝子療法は任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の具体例には、組換えウイルス媒介遺伝子伝達により送達することができる、ｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照）、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；  ５（８）：１１０５−１３）及びインターフェロンγ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）を含むが、これらに限定されない。
【０２０１】
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータータンパク質の発現を伴うＭＤＲの阻害剤と併用して投与することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）等のｐ−グリコプロテイン（Ｐ−ｇｐ）を含む。
【０２０２】
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独での使用又は放射線療法との併用の結果として生じ得る急性、遅発性、晩期及び先行の嘔吐を含む悪心又は嘔吐を治療するために制吐薬と併用することができる。嘔吐の予防又は治療のために、本発明の化合物は、他の制吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン等の５ＨＴ３受容体アンタゴニスト；バクロフェン等のＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト；Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ、又は米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号及び第３，７４９，７１２号に開示されているような他の化合物等のコルチコステロイド；フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノール等の抗ドーパミン作動薬と併用することができる。１つの実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐薬が、本化合物の投与の結果生じ得る嘔吐の治療又は予防のために、アジュバントとして投与される。
【０２０３】
本発明の化合物と併用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許公開第０３６０３９０号、第０３９４９８９号、第０４２８４３４号、第０４２９３６６号、第０４３０７７１号、第０４３６３３４号、第０４４３１３２号、第０４８２５３９号、第０４９８０６９号、第０４９９３１３号、第０５１２９０１号、第０５１２９０２号、第０５１４２７３号、第０５１４２７４号、第０５１４２７５号、第０５１４２７６号、第０５１５６８１号、第０５１７５８９号、第０５２０５５５号、第０５２２８０８号、第０５２８４９５号、第０５３２４５６号、第０５３３２８０号、第０５３６８１７号、第０５４５４７８号、第０５５８１５６号、第０５７７３９４号、第０５８５９１３号、第０５９０１５２号、第０５９９５３８号、第０６１０７９３号、第０６３４４０２号、第０６８６６２９号、第０６９３４８９号、第０６９４５３５号、第０６９９６５５号、第０６９９６７４号、第０７０７００６号、第０７０８１０１号、第０７０９３７５号、第０７０９３７６号、第０７１４８９１号、第０７２３９５９号、第０７３３６３２号及び第０７７６８９３号；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９０／０５５２５、ＷＯ９０／０５７２９、ＷＯ９１／０９８４４、ＷＯ９１／１８８９９、ＷＯ９２／０１６８８、ＷＯ９２／０６０７９、ＷＯ９２／１２１５１、ＷＯ９２／１５５８５、ＷＯ９２／１７４４９、ＷＯ９２／２０６６１、ＷＯ９２／２０６７６、ＷＯ９２／２１６７７、ＷＯ９２／２２５６９、ＷＯ９３／００３３０、ＷＯ９３／００３３１、ＷＯ９３／０１１５９、ＷＯ９３／０１１６５、ＷＯ９３／０１１６９、ＷＯ９３／０１１７０、ＷＯ９３／０６０９９、ＷＯ９３／０９１１６、ＷＯ９３／１００７３、ＷＯ９３／１４０８４、ＷＯ９３／１４１１３、ＷＯ９３／１８０２３、ＷＯ９３／１９０６４、ＷＯ９３／２１１５５、ＷＯ９３／２１１８１、ＷＯ９３／２３３８０、ＷＯ９３／２４４６５、ＷＯ９４／００４４０、ＷＯ９４／０１４０２、ＷＯ９４／０２４６１、ＷＯ９４／０２５９５、ＷＯ９４／０３４２９、ＷＯ９４／０３４４５、ＷＯ９４／０４４９４、ＷＯ９４／０４４９６、ＷＯ９４／０５６２５、ＷＯ９４／０７８４３、ＷＯ９４／０８９９７、ＷＯ９４／１０１６５、ＷＯ９４／１０１６７、ＷＯ９４／１０１６８、ＷＯ９４／１０１７０、ＷＯ９４／１１３６８、ＷＯ９４／１３６３９、ＷＯ９４／１３６６３、ＷＯ９４／１４７６７、ＷＯ９４／１５９０３、ＷＯ９４／１９３２０、ＷＯ９４／１９３２３、ＷＯ９４／２０５００、ＷＯ９４／２６７３５、ＷＯ９４／２６７４０、ＷＯ９４／２９３０９、ＷＯ９５／０２５９５、ＷＯ９５／０４０４０、ＷＯ９５／０４０４２、ＷＯ９５／０６６４５、ＷＯ９５／０７８８６、ＷＯ９５／０７９０８、ＷＯ９５／０８５４９、ＷＯ９５／１１８８０、ＷＯ９５／１４０１７、ＷＯ９５／１５３１１、ＷＯ９５／１６６７９、ＷＯ９５／１７３８２、ＷＯ９５／１８１２４、ＷＯ９５／１８１２９、ＷＯ９５／１９３４４、ＷＯ９５／２０５７５、ＷＯ９５／２１８１９、ＷＯ９５／２２５２５、ＷＯ９５／２３７９８、ＷＯ９５／２６３３８、ＷＯ９５／２８４１８、ＷＯ９５／３０６７４、ＷＯ９５／３０６８７、ＷＯ９５／３３７４４、ＷＯ９６／０５１８１、ＷＯ９６／０５１９３、ＷＯ９６／０５２０３、ＷＯ９６／０６０９４、ＷＯ９６／０７６４９、ＷＯ９６／１０５６２、ＷＯ９６／１６９３９、ＷＯ９６／１８６４３、ＷＯ９６／２０１９７、ＷＯ９６／２１６６１、ＷＯ９６／２９３０４、ＷＯ９６／２９３１７、ＷＯ９６／２９３２６、ＷＯ９６／２９３２８、ＷＯ９６／３１２１４、ＷＯ９６／３２３８５、ＷＯ９６／３７４８９、ＷＯ９７／０１５５３、ＷＯ９７／０１５５４、ＷＯ９７／０３０６６、ＷＯ９７／０８１４４、ＷＯ９７／１４６７１、ＷＯ９７／１７３６２、ＷＯ９７／１８２０６、ＷＯ９７／１９０８４、ＷＯ９７／１９９４２及びＷＯ９７／２１７０２；及び英国特許第２２６６５２９号、第２２６８９３１号、２２６９１７０号、第２２６９５９０号、第２２７１７７４号、第２２９２１４４号、第２２９３１６８号、第２２９３１６９号、及び第２３０２６８９号に十分に記載されている。このような化合物の製造は上記特許及び公報に十分に記載されており、これらは参照することにより全て本明細書に組み込まれる。
【０２０４】
１つの実施態様においては、本発明の化合物と併用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン又はその医薬として許容され得る塩から選択される。
【０２０５】
本発明の化合物は、貧血の治療に有用な薬剤とともに投与することもできる。このような貧血治療薬は、例えば、赤血球生産受容体持続刺激薬（エポエチンα等）である。
【０２０６】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤とともに投与することもできる。このような好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）等の好中球の産生及び機能を調節する造血細胞増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの具体例には、フィルグラスチムを含む。
【０２０７】
本発明の化合物は、レバミソール、カルメット−ゲアン菌、オクトレオチド、イソプリノシン及びザダキシン等の免疫強化薬とともに投与することもできる。
【０２０８】
本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホン酸塩、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防にも有用であり得る。ビスホスホネートの具体例には、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートを含み、これらの全ての医薬として許容され得る塩、誘導体、水和物及び混合物を含むが、これらに限定されない。
【０２０９】
本発明の化合物は、アロマターゼ阻害剤と併用して、乳癌の治療又は予防にも有用であり得る。アロマターゼの阻害剤の具体例には、アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタンを含むが、これらに限定されない。
【０２１０】
本発明の化合物は、ｓｉＲＮＡ療法と併用して、癌の治療又は予防にも有用であり得る。
【０２１１】
本発明の化合物は、新生細胞の最終分化を誘導する化合物と併用して、癌の治療又は予防にも有用であり得る。適切な分化剤には、以下の文献の１以上に開示された化合物が含まれ、それらの内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０２１２】
ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｓａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｌｅｖｙ，Ｊ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３−１００６；Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２−８６６）；
ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．，Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃ．，Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．，Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．，Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．，Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｓｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０−４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．，Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４−９１９）；
ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，  Ｌ．（１９７５）  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  １５：  ７３１−７４０）；
ｄ）成長因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５，Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１６−２２）；
ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，ａｎｄＷａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０−４９８；Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；
ｆ）発癌プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．ａｎｄ  Ｃａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３−１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８−５１６２）；及び
ｇ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成阻害剤（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．，Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．，Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．，Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５−２７９９；Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ４４：２８０７−２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．，Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ．，ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：２７２５−２７３０；Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．，Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｉｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３−９５４；Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．，Ｗａｒｓ，Ｉ．，ａｎｄ  Ｂｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９−１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．，Ｏｋａｂｅ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５−２３８）。
【０２１３】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ阻害剤と併用して、癌の治療又は予防にも有用であり得る。
【０２１４】
放射線療法及び／又は以下から選択される第二の化合物：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性／細胞増殖停止剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、先天性の多剤耐性阻害剤、催吐薬、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ療法、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）に干渉する薬剤、及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、と併用して式Ｉで表される化合物の治療に有効な量を投与することを含む癌の治療方法も、請求の範囲に含まれる。
【０２１５】
本明細書に記載される本発明の化合物との併用におけるこれらの全てのアプローチの使用は、本発明の範囲内である。
【０２１６】
投与量及び投与計画
本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、タイプ、種、年齢、体重、性別及び治療される癌の種類；治療される疾患の重篤度（すなわち、ステージ）；投与経路；患者の腎及び肝機能；及び使用される特定の化合物又はその塩を含む種々の因子に従って選択することができる。当該分野の医師又は獣医であれば、疾患の進行の治療、例えば、予防、阻止（完全又は部分的に）し、又は停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【０２１７】
経口投与の場合、適当な１日の量は、例えば、継続して（毎日）又は間欠的（例えば、３〜５日／週）に１日１回、１日２回又は１日３回、約５〜４０００ｍｇ／ｍ２を経口投与する。例えば、所望の疾患を治療するのに用いる場合、本発明の化合物の投与量は約２ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２１８】
本発明の化合物は、１日１回（ＱＤ）投与されるか、又は１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）等の、１日に複数回の用量に分割される。１日１回投与の場合、適切に調製された薬剤であれば、それ故、必要とされる１日量の全てを含む。１日２回投与の場合、適切に調製された薬剤であれば、必要とされる１日量の半分を含む。１日３回投与の場合、適切に調製された薬剤であれば、必要とされる１日量の１／３を含む。
【０２１９】
また、投与は継続的、すなわち毎日、あるいは間欠的であってもよい。本明細書では、「間欠的」又は「間欠的に」なる用語は、規則的間隔又は不規則な間隔のいずれかで停止及び開始することを意味する。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の間欠投与は１〜６日／週の投与であってよく、又は間欠的とは周期的な投与（例えば、２〜８週間連続で連日投与した後、最長１週間は投与を行わない休薬期間を設ける。）又は隔日投与を意味し得る。
【０２２０】
通常、濃度が約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの本発明の化合物を含む静脈内投与製剤を調製することができる。１つの実施例においては、１日の合計投与量が約１０〜約１５００ｍｇ／ｍ２になるように、静脈内投与製剤の十分な量を患者に１日で投与することができる。
【０２２１】
当業者に周知の手順に従ってｐＨが約５〜約１２の範囲で調整されるのが好ましい皮下用製剤は、以下に記載のような適した緩衝剤及び等張性剤も含む。ＨＤＡＣ阻害剤の１日量を１回以上の連日皮下投与、例えば、毎日１、２又は３回送達するように皮下用製剤を調製することができる。
【０２２２】
本化合物は、適切な鼻腔内媒体の局所使用を介する点鼻形態により、又は当業者に公知の経皮パッチの形態を用いる経皮経路により投与することができる。経皮送達システムの形態で投与するために、この投薬量の投与は、当然、この薬剤投与計画を通して間欠的ではなく継続的である。
【０２２３】
本明細書に記載される種々の投与形態、投与量及び投与計画は特定の実施態様を説明するに過ぎず、本発明の広い範囲を限定するものではないことは当業者に明らかである。任意の投与及び投与計画の順序、変形及び組み合わせは本発明の範囲内である。
【０２２４】
本発明の化合物に関して、「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）なる用語は、治療の必要がある動物の系に本化合物又はプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性剤等）と併用して与えるとき、「投与」及びその変形例は、それぞれ本化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び逐次的導入を包含するものと理解される。
【０２２５】
本明細書では、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分を特定の量で組み合わせることによって直接的又は間接的に得られるあらゆる製品を包含することを意図する。
【０２２６】
本明細書では、「治療に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は臨床医によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医薬的応答を誘導する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【０２２７】
医薬組成物
本発明の化合物、及びその誘導体、断片、類似体、相同体、医薬として許容され得る塩又は水和物は、医薬として許容され得る担体又は賦形剤と一緒に、経口投与に適した医薬組成物に組み入れることができる。このような組成物は、通常、前記化合物のいずれかの治療上有効な量、及び医薬として許容され得る担体を含む。１つの実施態様においては、有効な量は、適切な新生細胞の最終分化を誘導し、患者において毒性を引き起こすよりも低い量である。
【０２２８】
ゴム、デンプン、糖、セルロース誘導体物質、アクリル酸塩又はそれらの混合物等の担体又は希釈剤として通常に用いられる、任意の不活性賦形剤は、本発明の製剤中で用いることができる。好ましい希釈剤はマイクロクリスタリンセルロースである。組成物は、更に、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含んでもよく、更に、バインダー、バッファー、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、粘性上昇剤、甘味料、フィルム形成剤、又はそれらの任意の組み合わせから選択される１種以上の添加剤を含んでもよい。更に、本発明の組成物は、徐放又は即時放出製剤であってもよい。
【０２２９】
１つの実施態様においては、当該医薬組成物は経口的に投与され、それ故、経口投与に適した形態、すなわち固体又は液体製剤の形態で製剤化される。適当な固体経口製剤には、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒剤、小丸薬等を含む。適当な液体経口製剤には、溶液、懸濁液、分散剤、エマルジョン、油等を含む。本発明の１つの実施態様においては、組成物がカプセルとして製剤化される。この実施態様によれば、本発明の組成物は、本発明の化合物、派生した活性化合物及び不活性担体又は希釈剤に加え、ハードゼラチンカプセルを含んでなる。
【０２３０】
本明細書では、「医薬として許容され得る担体」は、無菌の発熱物質を含まない水等の薬の投与に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含むことを意図する。適当な担体は、この分野において標準的な参考テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最も新しい版に開示されている（参照することにより本明細書に組み込まれる）。このような担体又は希釈剤の好ましい具体例には、水、生理食塩水、フィンガー溶液、ブドウ糖溶液、及び５％ヒト血清アルブミンを含むが、これらに限定されない。不揮発性油等のリポソーム及び非水媒体も用いることができる。薬学的活性物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は当該技術分野において周知である。従来の任意の媒体又は薬剤が活性物質と不適合である場合を除いては、組成物中でのそれらの使用が意図される。補助的な活性化合物を組成物に組み入れることもできる。
【０２３１】
固体担体／希釈剤には、ゴム、デンプン（例えば、コーンスターチ、α化デンプン）、糖（例えば、乳糖、マンニトール、ショ糖、ブドウ糖）、セルロース誘導体物質（例えば、マイクロクリスタリンセルロース）、アクリル酸塩（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０２３２】
液剤について、医薬として許容され得る担体は、水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン又は油であってもよい。非水溶媒の具体例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。水性担体には、生理食塩水及びバッファー媒体を含む、水、アルコール性／水溶液、エマルジョン又は懸濁液を含む。油の具体例は、例えば、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、及び魚肝油である。溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒等の無菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム等の酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等のバッファー及び塩化ナトリウム又はブドウ糖等の浸透圧を調整するための薬剤を含むこともできる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウム等の酸又は塩基を用いて調製することができる。
【０２３３】
加えて、組成物は、更に、バインダー（例えば、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポピドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモゲル）、種々のｐＨ及びイオン強度のバッファー（例えば、ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、表面の吸収を防止するためのアルブミン又はゼラチン等の添加剤、洗浄剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール）、流動促進剤（コロイド性二酸化ケイ素）、酸化防止剤（アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、粘度上昇剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、ショ糖、アスパルテーム、クエン酸）、着香料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレイバー）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動補助剤（例えば、コロイド性二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロオキサマー又はポロキサミン）、コーティング及びフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリレート）及び／又はアジュバントを含んでもよい。
【０２３４】
１つの実施態様においては、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化した送達システムを含む制御放出製剤等の、身体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体と一緒に製造される。酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の、生分解性、生体適合性ポリマーを用いることができる。このような製剤の製造方法は当業者に明らかであろう。材料は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから入手することもできる。リポソームの懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む）を、医薬として許容され得る担体として用いることもできる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載された方法等の、当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【０２３５】
経口組成物を、投与の容易さ及び投薬の均一性のため、投与単位形態に製剤化することが特に有利である。本明細書では、投与単位形態は、治療される患者のための単位服用量として適した物理的に分離したユニットを意味し、各ユニットは、所望の治療効果をもたらすために計算された、所定量の活性化合物を必要な薬学的担体とともに含んでなる。本発明の単位投与形態のための明細は、活性化合物の固有の特性、達成すべき特定の治療効果、及び個々の治療のための活性化合物の混合技術における固有の制限に影響され、直接的に依存する。
【０２３６】
医薬組成物は、投与のための説明書と一緒に、容器、包装又はディペンサー中に含まれ得る。
【０２３７】
本発明の化合物は、治療の初日に静脈注射で投与し、２日目及びそれ以降は全て経口投与してもよい。
【０２３８】
本発明の化合物は、疾患の進行を予防し、又は腫瘍の成長を安定化させる目的で投与してもよい。
【０２３９】
活性化合物を含む医薬組成物の製造は当該技術分野においてよく理解され、例えば、混合、顆粒の製造、又は錠剤形成工程である。活性治療成分は、しばしば、医薬として許容され活性成分と適合性のある賦形剤と混合される。経口投与のために、活性薬剤はこの目的のために、通常の方法で媒体、安定剤又は不活性希釈剤と混合され、通常の方法で投与のための適当な形態、例えば、前述したような錠剤、コーティング錠剤、硬若しくは軟カプセル、水性、アルコール性又は油性溶液等に変換される。
【０２４０】
患者に投与される化合物の量は、当該患者において毒性を引き起こすよりも少ない量である。特定の実施態様においては、患者に投与される化合物の量は、患者の血漿中の化合物の濃度が化合物の毒性レベルと等しいか超えることになるより少ない量である。このましくは、患者の血漿中の化合物の濃度は約１０ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の化合物の濃度は約２５ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の化合物の濃度は約５０ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の化合物の濃度は約１００ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の化合物の濃度は約５００ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の化合物の濃度は約１０００ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の化合物の濃度は約２５００ｎＭに維持される。もう１つの実施態様においては、患者の血漿中の化合物の濃度は約５０００ｎＭに維持される。本発明の実施において患者に投与すべき化合物の最適な量は、用いられる特定の化合物及び治療される癌のタイプに依存するだろう。
【０２４１】
本発明は、式Ｉで表わされる化合物の治療に有効な量、並びにエストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性／細胞増殖停止剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ療法、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）に干渉する薬剤、及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される第二の化合物を含む、癌を治療又は予防するのに有用な医薬組成物をも含む。
【０２４２】
インビトロ試験方法
本発明は、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを誘起し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するための本発明の化合物の使用方法をも提供する。この方法は生体内及び試験管内で実施することができる。
【０２４３】
１つの実施態様においては、本発明は、本明細書に開示される化合物のいずれか１種以上の有効量を細胞と接触させることによって、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘起し、これによってそのような細胞の増殖を阻害する試験管内の方法を提供する。
【０２４４】
特定の実施態様においては、本発明は、新生細胞の最終分化を選択的に誘起し、これによってそのような細胞の増殖を阻害する試験管内の方法に関する。本方法は、適切な条件下で本明細書に開示される本発明の化合物の１種以上の有効量にを細胞と接触させる工程を含む。
【０２４５】
もう１つの実施態様においては、本発明は、新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘起し、これによってそのような細胞の増殖を阻害する試験管内の方法に関する。本方法は、適切な条件下で本明細書に開示される本発明の化合物の１種以上の有効量を細胞と接触させる工程を含む。
【０２４６】
もう１つの実施態様においては、本発明は、新生細胞のアポトーシスを選択的に誘起し、これによってそのような細胞の増殖を阻害する試験管内の方法に関する。本方法は、適切な条件下で本明細書に開示される本発明の化合物の１種以上の有効量を細胞と接触させる工程を含む。
【０２４７】
もう１つの実施態様においては、本発明は、本明細書に開示される本発明の化合物のいずれか１種以上の有効量を細胞と接触させる工程を含む、腫瘍内の腫瘍細胞の最終分化を誘起する試験管内の方法に関する。
【０２４８】
本発明の方法は試験管内で実施することができるが、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘起する方法及びＨＤＡＣを阻害する方法は、すなわち、治療を必要とする新生細胞又は腫瘍細胞を有している患者に本化合物を投与することによって、生体内で細胞に接触させる工程を含むことも意図される。
【０２４９】
したがって、本発明は、本明細書に記載の化合物のいずれか１つ以上の有効量を患者に投与することによって、対象における新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘起し、これによって当該被験者におけるそのような細胞の増殖を阻害する生体内の方法を提供する。
【０２５０】
特定の実施態様においては、本発明は、新生細胞の最終分化を選択的に誘起し、これによって被験者におけるそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。本方法は、本明細書に開示される化合物の１種以上の有効量を当該被験者に投与する工程を含む。
【０２５１】
もう１つの実施態様においては、本発明は、新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘起し、これによって被験者におけるそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。本方法は、本明細書に開示される化合物の１種以上の有効量を当該被験者に投与する工程を含む。
【０２５２】
もう１つの実施態様においては、本発明は、新生細胞のアポトーシスを選択的に誘起し、これによって被験者におけるそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。本方法は、本明細書に開示される化合物の１種以上の有効量を当該被験者に投与する工程を含む。
【０２５３】
もう１つの実施態様においては、本発明は、新生細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍を有する患者を治療する方法に関する。本方法は、本明細書に開示される化合物の１種以上を当該患者に投与する工程を含む。該化合物の量は、そのような新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘起し、それによって増殖を阻害するのに有効である
【０２５４】
本発明を、以下の実施例の項における実施例において説明する。この項は本発明を理解する目的のために示され、多少なりとも以下の請求項において示される本発明を限定するものと解釈すべきでない。
【実施例】
【０２５５】
実施例１−合成
本発明の化合物は、以下に示すように、以下の合成スキームに概要を示す一般的方法により製造された。
【０２５６】
【化１７】
2009514858.tif 000018
【０２５７】
【化１８】
2009514858.tif 000019
【０２５８】
【化１９】
2009514858.tif 000020
【０２５９】
【化２０】
2009514858.tif 000021
【０２６０】
【化２１】
2009514858.tif 000022
【０２６１】
【化２２】
2009514858.tif 000023
【０２６２】
【化２３】
2009514858.tif 000024
【０２６３】
【化２４】
2009514858.tif 000025
【０２６４】
【化２５】
2009514858.tif 000026
【０２６５】
中間体Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（スキーム１）
【０２６６】
【化２６】
2009514858.tif 000027
【０２６７】
工程Ａ：銅カップリング
塩化メチレン（６００ｍＬ）中の、メチル  ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５４．０ｇ，３１５．６ミリモル），フェニルボロン酸（７７．０ｇ，６３１．２ミリモル），酢酸銅（ＩＩ）（８６．０ｇ，４７３．４ミリモル）及びピリジン（４９．９ｇ，６３１．２ミリモル）の溶液を、空気にさらしながら室温で４８時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、１０００ｍＬの塩化メチレンで希釈し、シリカの大きいプラグを通してろ過した（２リットルの塩化メチレンで洗浄）。減圧下に溶媒を除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０２６８】
工程Ｂ：けん化
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のメチル  ４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７８．１ｇ，３１５．９ミリモル）の溶液を、４Ｍ水酸化カリウム（７９ｍＬ，３１６ミリモル）を滴下して処理し、溶液を室温で１６時間撹拌した。減圧下に反応物を濃縮し、６Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性化した。水（５００ｍＬ）を加えた後、固体をろ過し、乾燥し、灰色がかった固体として所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０２６９】
工程Ｃ：クルチウス反応
ジオキサン（４００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中の４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ，８５．８ミリモル），トリエチルアミン（３６．０ｍＬ，２５７．３ミリモル），及びジフェニルホスホリルアジド（３７．８ｇ，１３７．２ミリモル）を還流して１６時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮して乾燥させ、塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１２８ｇ，８５７．７ミリモル）で処理した。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、得られたオイルをヘキサン（７５０ｍＬ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈した。固体をろ過し、前記溶媒システム（ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン７５：１５：１０）で洗浄し、乾燥し、黄色の固体として所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ）。
【０２７０】
工程Ｄ：水素化／Ｂｏｃ保護
メタノール２０ｍＬ中の４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１５ｇ，０．７４ミリモル），ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（０．１６ｇ，０．７４ミリモル），トリエチルアミン（０．１９ｇ，１．８４ミリモル）の溶液を窒素で脱気し、酸化白金（１７ｍｇ，１０モル％）で処理した。溶液を水素雰囲気下に置き、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を窒素で脱気し、セライトでろ過し、メタノールで洗浄し減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）により、標題の化合物を、紫色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２７１】
中間体ＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（スキーム１）
【０２７２】
【化２７】
2009514858.tif 000028
【０２７３】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、３−クロロフェニルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３０９．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３０９．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７４】
中間体ＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（スキーム１）
【０２７５】
【化２８】
2009514858.tif 000029
【０２７６】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、４−メチルフェニルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ２８９．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２８９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７７】
中間体ＩＶ：ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（スキーム１）
【０２７８】
【化２９】
2009514858.tif 000030
【０２７９】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、４−クロロフェニルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３０９．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３０９．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８０】
中間体Ｖ：ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（スキーム１）
【０２８１】
【化３０】
2009514858.tif 000031
【０２８２】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、３−メトキシフェニルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３０５．２０（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３０５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８３】
中間体ＶＩ：ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（スキーム１）
【０２８４】
【化３１】
2009514858.tif 000032
【０２８５】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、４−メトキシフェニルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３０５．２０（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３０５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８６】
中間体ＶＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルバメート（スキーム１）
【０２８７】
【化３２】
2009514858.tif 000033
【０２８８】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３４３．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３４３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８９】
中間体ＶＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（スキーム１）
【０２９０】
【化３３】
2009514858.tif 000034
【０２９１】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、３−フルオロフェニルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ２９３．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２９３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２９２】
中間体ＩＸ：ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（スキーム１）
【０２９３】
【化３４】
2009514858.tif 000035
【０２９４】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、４−フルオロフェニルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ２９３．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２９３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２９５】
中間体Ｘ：ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（スキーム１）
【０２９６】
【化３５】
2009514858.tif 000036
【０２９７】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、２−フルオロフェニルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ２９３．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２９３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２９８】
中間体ＸＩ：ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（スキーム１）
【０２９９】
【化３６】
2009514858.tif 000037
【０３００】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、３−メチルフェニルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ２８９．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２８９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３０１】
中間体ＸＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（スキーム１）
【０３０２】
【化３７】
2009514858.tif 000038
【０３０３】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、２−ナフチルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３２５．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３２５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３０４】
中間体ＸＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（スキーム１）
【０３０５】
【化３８】
2009514858.tif 000039
【０３０６】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、３−チエニルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ２８１．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２８１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３０７】
中間体ＸＩＶ：ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（スキーム１）
【０３０８】
【化３９】
2009514858.tif 000040
【０３０９】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、３，５−ジクロロフェニルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３４３．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３４３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１０】
中間体ＸＶ：ｔｅｒｔ−ブチル  （３−｛［４−（アミノメチル）ベンゾイル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（スキーム５）
【０３１１】
【化４０】
2009514858.tif 000041
【０３１２】
工程Ａ：ＢＯＰカップリング
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（０．５８ｇ，２．０ミリモル）及びＢＯＰ（１．３４ｇ，３．０ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（０．６１ｇ，２．２ミリモル）を加え、得られた溶液を６０℃で１６時間加熱した。反応物を水及び酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物を得た。ＥＳＩＭＳ  理論値  ５４２．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ５４２．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１３】
工程Ｂ：水素化
メタノール（１５０ｍＬ）中のベンジル  ｛４−［（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）カルボニル］ベンジル｝カルバメート（０．７５ｇ，１．３８ミリモル）の溶液を、炭素上の水酸化パラジウム（７５ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下に１．５時間静置した。反応物をろ過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１〜１８％メタノール／塩化メチレン）で精製し、灰色がかった白色の固体として標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ４０８．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ４０８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１４】
中間体ＸＶＩ：４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸（スキーム２）
【０３１５】
【化４１】
2009514858.tif 000042
【０３１６】
工程Ａ：マロネート  カップリング
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモベンゾエート（１０．０７ｇ，３９．２ミリモル），Ｋ３ＰＯ４（２０．１９ｇ，９５ミリモル），及びマロン酸ジメチル（４．５０ｍＬ，３９．２ミリモル）の混合物に、トルエン（６９ｍＬ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７５ｍｇ，１．０８ミリモル），及びＰ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）３（１２．８ｍＬ，ヘキサン中、１０重量％、４．３ミリモル）を加えた。反応混合物を脱気し、８５℃に加熱した。２日後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（１回）、食塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、５％〜２０％酢酸エチル）による精製により、ジメチル［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］マロネートを、低融点の白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ３３１．１（Ｍ＋＋Ｎａ），実測値  ３３１．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３１７】
工程Ｂ：脱炭酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジメチル  ［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］マロネート（０．６３ｇ，２．０４ミリモル）の溶液を窒素で脱気し、１Ｍ  ＮａＯＨ（４．３ｍＬ，４．３ミリモル）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応物を、１Ｍクエン酸及び酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル／１％酢酸を含むヘキサン）により、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ２５９．１（Ｍ＋＋Ｎａ），実測値  ２５９．０（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３１８】
工程Ｃ：ＥＤＣカップリング
塩化メチレン（２ｍＬ）中の［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］酢酸（７５ｍｇ，０．３２ミリモル）及び２−メトキシベンゾヒドラジド（７９ｍｇ，０．４８ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（０．１２ｇ，０．６４ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３％メタノール／塩化メチレン）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ３８５．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３８５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１９】
工程Ｄ：脱水
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［２−（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート（０．１ｇ，０．２６ミリモル）の溶液をバーゲス試薬（０．１２ｇ，０．５２ミリモル）で処理し、密閉し、マイクロ波中で１００℃に１０分間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２％メタノール／塩化メチレン）により精製し、所望の化合物を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  理論値３６７．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値３６７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２０】
工程Ｅ：脱保護
塩化メチレン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンゾエート（８６ｍｇ，０．２４ミリモル）の溶液を、トリフルオロ酢酸（３．５ｇ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ３１１．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値３１１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２１】
中間体ＸＶＩＩ：４−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］安息香酸（スキーム２）
【０３２２】
【化４２】
2009514858.tif 000043
【０３２３】
中間体ＸＶＩを製造するために用いられた工程Ｃ〜Ｅに類似する方法で、ベンジルヒドラジドから製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ２８１．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２８１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２４】
中間体ＸＶＩＩＩ：４−｛［５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸（スキーム２）
【０３２５】
【化４３】
2009514858.tif 000044
【０３２６】
中間体ＸＶＩを製造するために用いられた工程Ｃ〜Ｅに類似する方法で、３−シアノベンジルヒドラジドから製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３０６．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３０６．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２７】
中間体ＸＩＸ：４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］安息香酸（スキーム２）
【０３２８】
【化４４】
2009514858.tif 000045
【０３２９】
中間体ＸＶＩを製造するために用いられた工程Ｃ〜Ｅに類似する方法で、アセチルヒドラジドから製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ２１９．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２１９．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３０】
中間体ＸＸ：４−［（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］安息香酸（スキーム２）
【０３３１】
【化４５】
2009514858.tif 000046
【０３３２】
中間体ＸＶＩを製造するために用いられた工程Ｃ〜Ｅに類似する方法で、フェニルアセチルヒドラジドから製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ２９５．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２９５．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３３】
中間体ＸＸＩ：４−｛フルオロ［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸（スキーム２）
【０３３４】
【化４６】
2009514858.tif 000047
【０３３５】
工程Ａ：フッ素化
０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジメチル  ［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］マロネート（１．０ｇ，３．２４ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ，３．６ミリモル、鉱油中６０％分散液）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．２６ｇ，３．６ミリモル）の溶液を加え、反応物を室温に加温し、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液を用いて反応を停止し、水／酢酸エチルで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ３４９．１（Ｍ＋＋Ｎａ），実測値  ３４９．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３３６】
工程Ｂ〜Ｅ
中間体ＸＶＩを製造するために用いられた工程に類似する方法で、工程Ｂ〜Ｅを実施した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３２９．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３２９．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３７】
中間体ＸＸＩＩ：２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（スキーム３）
【０３３８】
【化４７】
2009514858.tif 000048
【０３３９】
工程Ａ：置換
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル  ２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．５ｇ，２．１ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルフェネチルアミン（０．８６ｇ，６．４ミリモル）を加えた。反応物を、マイクロ波により１００℃に３０分間加熱した。反応物を水及び酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、エチル  ２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ２９１．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２９１．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４０】
工程Ｂ：けん化
ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル  ２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．５６ｇ，１．９３ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（５．８ミリモル，３．０Ｍ溶液を１．９ｍＬ）を加え、反応物を７５℃に２．５時間加温した。反応物を、１Ｍ  ＨＣｌ及び酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｂｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ２６３．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２６３．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４１】
中間体ＸＸＩＩＩ：２−｛［１−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（スキーム３）
【０３４２】
【化４８】
2009514858.tif 000049
【０３４３】
中間体ＸＸＩＩを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｂに類似する方法で、１−（４−メトキシフェニル）エタンアミンから製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ２７９．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２７９．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４４】
中間体ＸＸＩＶ：４−［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］安息香酸（スキーム８）
【０３４５】
【化４９】
2009514858.tif 000050
【０３４６】
工程Ａ：エステル化
−７８℃で、塩化メチレン（５ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）安息香酸（０．８７ｇ，４．４８ミリモル）の溶液に、濃縮イソブチレン（約２０ｍＬ）を加えた。溶液を０．５ｍＬの濃硫酸で処理し、溶液をステンレス鋼の容器中に密閉し、室温に６時間加温した。溶液を−７８℃に再冷却し、開放した。反応物を、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液及びジエチルエーテルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエートを透明な油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ２５１．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２５１．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４７】
工程Ｂ：置換
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート（０．６ｇ，２．４ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（０．４４ｇ，２．４ミリモル）で処理し、この温度で１５分間撹拌した。この溶液に、２−クロロベンゾオキサゾール（２．４ミリモル，１．０Ｍ溶液を２．４ｍＬ）を加えた。反応物を室温に加温し１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ベンゾエートを黄色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ３６８．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３６８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４８】
工程Ｃ：脱保護
塩化メチレン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］ベンゾエート（９０ｍｇ，０．２５ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して乾燥し、標題の化合物を透明な油状物質として得た。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３１２．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３１２．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４９】
中間体ＸＸＶ：ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−１−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート（スキーム１）
【０３５０】
【化５０】
2009514858.tif 000051
【０３５１】
中間体Ｉを製造するために用いられた工程Ａ〜Ｄに類似する方法で、３，５−ジメチルフェニルボロン酸から製造した。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３０３．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３０３．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５２】
実施例１
【０３５３】
【化５１】
2009514858.tif 000052
【０３５４】
ピリジン−３−イルメチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート（スキーム７）
工程Ａ：ＢＯＰカップリング
塩化メチレン（５ｍＬ）中の、４−（｛［（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（０．１ｇ，０．３５ミリモル），ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（０．０９６ｇ，０．３５ミリモル），及びＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（０．０４９ｇ，０．３５ミリモル）の溶液を、ＢＯＰ（０．２３ｇ，０．５２ミリモル）で処理し、６０℃に１時間加熱した。反応物を、直接シリカカラムに載せ、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３％メタノール／塩化メチレン）により精製し、ピリジン−３−イルメチル  ｛４−［（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）カルボニル］ベンジル｝カルバメートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３５５】
工程Ｂ：脱保護
酢酸エチル（２ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のピリジン−３−イルメチル  ｛４−［（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）カルボニル］ベンジル｝カルバメート（０．０７５ｇ，０．１４ミリモル）の溶液を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３．１ｍＬ，１２．４ミリモル）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／塩化メチレン／０．１％アンモニア）により精製し、標題の化合物を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ）。
【０３５６】
Ｉ〜ＸＸＶ又はそれらの関連誘導体の種々の組み合わせを用いて、実施例１に記載された方法と類似する方法で、以下の実施例を製造した。
【０３５７】
【表１】
2009514858.tif 000053
【０３５８】
【表２】
2009514858.tif 000054
【０３５９】
【表３】
2009514858.tif 000055
【０３６０】
【表４】
2009514858.tif 000056
【０３６１】
【表５】
2009514858.tif 000057
【０３６２】
【表６】
2009514858.tif 000058
【０３６３】
【表７】
2009514858.tif 000059
【０３６４】
実施例３６
【０３６５】
【化５２】
2009514858.tif 000060
【０３６６】
２−ナフチル  （４−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート（スキーム５）
工程Ａ：カルバメート形成
塩化メチレン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３−｛［４−（アミノメチル）ベンゾイル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（１５ｍｇ，０．０４ミリモル）及びトリエチルアミン（２０μＬ）の溶液に、２−ナフチルクロロホルメート（８ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、逆相ＬＣによる精製により所望のカルバメートを得た。ＥＳＩＭＳ  理論値  ５７８．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ５７８．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６７】
工程Ｂ：脱保護
酢酸エチル（１ｍＬ）中の２−ナフチル  ｛４−［（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）カルボニル］ベンジル｝カルバメート（約５ｍｇ）の溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。減圧下における濃縮により、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｍ，７Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ４７８．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ４７８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６８】
ＸＶ又はその関連誘導体を用いて実施例３６に開示された方法と類似する方法で、以下の実施例を製造した。
【０３６９】
【表８】
2009514858.tif 000061
【０３７０】
実施例４４
【０３７１】
【化５３】
2009514858.tif 000062
【０３７２】
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛［メチル（ピリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（スキーム６）
工程Ａ：還元的アミノ化
ＤＣＥ中の、４７ｍｇのＦＤＭＰストラストフェア樹脂（装填１．５ミリモル／ｇ）（０．０７ｍｍｏｌ），９５．９ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート，及び１ｍｌの５％ＡｃＯＨを、シンチレーションバイアルに加え、室温で一晩振盪した。１ｍＬの、ＤＣＥ中の５％ＡｃＯＨ中の、７４．２ｍｇ（０．３５ミリモル）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３をバイアルに加えた。バイアルにふたをし、排出し、室温で３日間反応させた。樹脂を、以下の溶媒、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭのそれぞれで３回で洗浄し、減圧下に乾燥した。
【０３７３】
工程Ｂ：アシル化
前記工程由来の０．０７ミリモルの樹脂を、２ｍＬのＤＣＭ及び３６ｍｇ（０．２８ミリモル）のＤＩＥＡと一緒にシンチレーション容器に加えた。容器を１分間振盪させ、２６ｍｇ（０．１４ミリモル）の４−（クロロメチル）ベンゾイルクロライドを加えた。容器を密閉し、排出し、室温で一晩反応させた。それぞれ、以下の溶媒、ＤＣＭ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで、それぞれ３回洗浄して樹脂を洗浄し、減圧下で乾燥した。
【０３７４】
工程Ｃ：求核置換
前記工程由来の０．０７ミリモルの樹脂を、１５０ｍｇ（０．７ミリモル）のプロトンスポンジ、３１．５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＮａＩ、２ｍｌのＤＭＦ，及び３７．８ｍｇ（０．３５ミリモル）の４−（メチルアミノ）ピリジンと一緒にシンチレーション容器に加えた。容器を室温で一晩反応させた。それぞれ、以下の溶媒、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで、それぞれ３回洗浄して樹脂を洗浄し、減圧下で乾燥した。
【０３７５】
工程Ｄ：脱保護
０．０７ミリモルの樹脂を、１：１  ＴＦＡ：ＤＣＭを含むシンチレーション容器に加え、室温で２時間振盪させた。容器を容器の中でろ過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、分取用ＬＣにより精製し、Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛［メチル（ピリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミドを、灰色がかった白色粉末として得た。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３９９．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３９９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３７６】
市販のアミン又はその関連誘導体を用いて実施例４４に開示される方法と類似する方法で、以下の実施例を製造した。
【０３７７】
【表９】
2009514858.tif 000063
【０３７８】
実施例４９
【０３７９】
【化５４】
2009514858.tif 000064
【０３８０】
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−アミノ−５−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（スキーム７）
工程Ａ：フッ素化
塩化メチレン（１ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （３−｛［４−（アセチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（１５ｍｇ，０．０３４ミリモル）の溶液に、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２４ｍｇ，０．０６９ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して乾燥し、逆相ＬＣによる精製により所望の生成物を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  理論値  ４５４．１８（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ４５４．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８１】
工程Ｂ：脱保護
実施例１の工程Ｂのようにして標題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩＭＳ  理論値  ３５４．１８（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３５４．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８２】
実施例５０
【０３８３】
【化５５】
2009514858.tif 000065
【０３８４】
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛ジフルオロ［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンズアミド（スキーム４）
工程Ａ：加水分解
水（１００ｍＬ）中のエチル  （４−シアノフェニル）（オキソ）アセテート（５．０ｇ，２４．６ミリモル）の溶液に、濃塩酸（１００ｍＬ）を加えた。溶液を還流しながら１６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、固体をろ過し、乾燥して、４−（カルボキシカルボニル）安息香酸を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  理論値  １９５．０（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  １９５．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８５】
工程Ｂ：エステル化
メタノール（１００ｍＬ）中の４−（カルボキシカルボニル）安息香酸（４．５５ｇ，２３．４ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（７．０ｇ，５８．６ミリモル）を滴下して加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥し、メチル  ４−［メトキシ（オキソ）アセチル］ベンゾエートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ２２３．０（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２２３．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８６】
工程Ｃ：フッ素化
塩化メチレン（３００ｍＬ）中のメチル  ４−［メトキシ（オキソ）アセチル］ベンゾエート（４．８８ｇ，２２．０ミリモル）の溶液に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファー・トリフルオライド（１０．２ｇ，４６．１ミリモル）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、メチル  ４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ２４５．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２４５．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８７】
工程Ｄ：けん化
室温で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル  ４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート（１．０ｇ，４．１ミリモル）の溶液に、水酸化ナトリウム（４．１ミリモル、１Ｍ溶液を４．１ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を１６時間撹拌した。反応物を、１Ｍ  ＨＣｌ及び酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮してジフルオロ［４−（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ２３１．０（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ２３１．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８８】
工程Ｅ：ＥＤＣカップリング
塩化メチレン（２ｍＬ）中のジフルオロ［４−（メトキシカルボニル）フェニル］酢酸（０．１２ｇ，０．５２ミリモル）及び２−メトキシベンゾヒドラジド（０．１３ｇ，０．７８ミリモル）の溶液に、３−｛［（エチルイミノ）メチレン］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウムクロライド（０．２ｇ，１．０４ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４％メタノール／塩化メチレン）により精製し、メチル  ４−｛１，１−ジフルオロ−２−［２−（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエートを白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３７９．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３７９．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８９】
工程Ｆ：けん化
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル  ４−｛１，１−ジフルオロ−２−［２−（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート（７４ｍｇ，０．２ミリモルの溶液に、水酸化ナトリウム（０．５８ミリモル、１Ｍ溶液を０．５８ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ及び酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して４−｛１，１−ジフルオロ−２−［２−（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝安息香酸を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  理論値  ３６５．０（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ３６５．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９０】
工程Ｇ：ＢＯＰカップリング
塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の４−｛１，１−ジフルオロ−２−［２−（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝安息香酸（６５ｍｇ，０．１８ミリモル），ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（７４ｍｇ，０．２７ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ，０．３６ミリモル）の溶液に、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリイソプロピル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１６ｇ，０．３６ミリモル）を加え、反応物を密封し、６０℃に１６時間加熱した。反応物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４％メタノール／塩化メチレン）により精製し、粗ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（４−｛１，１−ジフルオロ−２−［２−（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝ベンゾイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルバメートを得た。ＥＳＩＭＳ  理論値  ６２１．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ６２１．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９１】
工程Ｈ：脱水
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（４−｛１，１−ジフルオロ−２−［２−（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝ベンゾイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルバメート（０．０５ｇ，０．０８ミリモル）の溶液に、バーゲス試薬（３８ｍｇ，０．１６ミリモル）を加え、反応物を密封し、マイクロ波照射により１００℃で１０分間加熱した。反応物を濃縮して乾燥し、逆相クロマトグラフィー（５／９５  アセトニトリル／水〜９５／５  アセトニトリル／水）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（４−｛ジフルオロ［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンゾイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルバメートを白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｓ理論値  ６０３．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ６０３．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９２】
工程Ｉ：脱保護
塩化メチレン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（４−｛ジフルオロ［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンゾイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルバメート（１０ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、乾燥して、Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛ジフルオロ［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝ベンズアミドを黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ５０３．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ５０３．１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３９３】
実施例５１
【０３９４】
【化５６】
2009514858.tif 000066
【０３９５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（スキーム９）
工程Ａ；ＢＯＰカップリング
ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．０５ｇ，０．２５ミリモル）の溶液を、水素化ナトリウム（６ｍｇ（鉱油中６０％），０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。別のフラスコ中で、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ニコチン酸（０．０７５ｇ，０．２５ミリモル）を、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリイソプロピル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１６ｇ，０．３７ミリモル）で処理し、これを室温で１時間攪拌した。次いで、ニトロピラゾール／水素化ナトリウム溶液に酸／ＢＯＰ溶液を移し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、シリカカートリッジに直接載せ、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−｛［（４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＥＳＩＭＳ  理論値  ４９４．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ４９４．１（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０３９６】
工程Ｂ：水素化
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−｛［（４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ，０．１ミリモル）の溶液を窒素で脱気し、触媒作用の酸化白金（ＩＶ）（２５ｍｇ）で処理した。次いで、溶液を水素雰囲気下に置き、２０分間撹拌した。反応物を窒素で脱気し、セライトでろ過し、濃縮して乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜４％メタノール／塩化メチレン）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３５，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０１，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２，（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３４，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｂｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  理論値  ４６４．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値  ４６４．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９７】
前記表に記載した化合物を、適切な出発試薬を用いた以外は、関連する合成方法と類似する方法により製造した。更に、式Ｉ〜Ｖの化合物を、ＷＯ０３／０２４４４８及びＷＯ２００５／０３０７０５に開示された方法を併せて前記方法を用いて合成した。前記表に記載された化合物は、２５μＭ以下の濃度でヒストンデアセチラーゼ阻害活性を示す。実施例１５、４２、４４、４５、４６、４７及び４８の化合物はフリーの塩基として製造された。実施例５、６、７、１０、１２、１４、１６、１７、１８、２０、２１、２３、２４、２８、３３、３５、３７、３８、４０、４１及び４３の化合物はＨＣｌ塩として製造された。実施例２、３、４、８、９、１１、１３、１９、２２、２５、２６、２７、２９、３０、３１、３２、３４、３６、３９、４９、５０の化合物は、ＴＦＡ塩として製造された。実施例１及び５１の化合物はＴＦＡ塩及びフリーの塩基として製造された。
【０３９８】
実施例ＩＩ−新規化合物によるＨＤＡＣ阻害
ＨＤＡＣ１−フラッグアッセイ：
試験管内脱アセチル化アッセイを用いて、ヒストンデアセチラーゼ、サブタイプ１（ＨＤＡＣ１）を阻害する能力について新規化合物を試験した。このアッセイの酵素源は、安定発現哺乳類細胞から免疫精製したエピトープタグ付きヒトＨＤＡＣ１複合体とした。この基質は、アセチル化されたリジン側鎖を含む市販品（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）から構成した。精製ＨＤＡＣ１複合体を用いてインキュベートによってこの基質を脱アセチル化すると、脱アセチル化のレベルに正比例するフルオロフォアが生成される。酵素調製のために基質濃度Ｋｍを用い、新規化合物の漸増濃度の存在下で脱アセチル化アッセイを実施し、脱アセチル化反応の５０％阻害に必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）を半定量的に決定した。
【０３９９】
実施例ＩＩＩ−細胞系におけるＨＤＡＣ阻害
ＡＴＰアッセイ
本発明の新規化合物を、ヒト子宮頸癌（ＨｅＬａ）及び結腸癌（ＨＣＴ１１６）細胞の増殖を阻害する能力について試験した。
【０４００】
このアッセイにおいては、Ｖｉａｌｉｇｈｔアッセイとも呼ばれ、細胞性ＡＴＰレベルを、細胞性増殖を定量する手段として測定する。このアッセイは、Ｃａｍｂｒｅｘ（ＶｉａＬｉｇｈｔ  ＰＬＵＳ，カタログ番号ＬＴ０７−１２１）由来の生物発光法を用いる。ＡＴＰの存在下、ルシフェラーゼはルシフェリンをオキシルシフェリン及び光に変換する。生成された光の量（５６５ｎＭにおける発光）を測定し、増殖相対量と関連させる。ヒト子宮頸癌（Ｈｅｌａ）又は結腸癌（ＨＣＴ１１６）細胞を、ビヒクル、又は増加する濃度の化合物と４８、７２又は９６時間インキュベートする。培養ウェルに、細胞溶解試薬（Ｖｉａｌｉｇｈｔアッセイキットにより供給される）を直接加え、次いでＡＴＰ−監視試薬（ルシフェラーゼ／ルシフェリンを含む）を加えることによって細胞増殖を定量した。次いで、生成された光の量を測定する（５６５ｎＭにおける発光）。５６５ｎＭの吸収により測定される、生成された光の量は、培養における生細胞の数に直接比例する。
【０４０１】
本発明を、その実施態様に関して特に示し、説明したが、当業者であれば、本発明の意図から逸脱することなく、形態及び詳細の種々の変更を行うことができることが理解されよう。むしろ、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義される。
【国際調査報告】
2009514858.tif 000072