(57)【要約】  この発明は、カルボニル基の立体選択的アルキル化のための方法および中間体に関する。本発明は、特に、抗うつ剤エスシタロプラムの立体選択的調製を可能にする。ホウ酸もしくはボロン酸の誘導体は、キラル基をカルボニル基を含有する化合物に付加してアルキル化するための成分を架橋するのに有用であることを見出した。したがって前記ボレートおよびボロネートは、カルボニル基、およびホウ酸もしくはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する化合物における、カルボニル基の不斉アルキル化方法に有用である。不斉アルキル化は、アルキル化するカルボニル基、およびホウ酸もしくはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する化合物を、ホウ酸もしくはボロン酸の誘導体と混合し、キラルアルコールを添加し、有機金属化合物を添加することにより行われる。アルキル化反応の後、ボレートおよびボロネートは、加水分解により容易に除去することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）化合物Ｋをホウ酸またはボロン酸の誘導体と混合するステップと、
ｂ）キラル補助剤（化合物Ａ）を添加するステップと、
ｃ）有機金属化合物を添加するステップと
を含む、カルボニル基、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する化合物（化合物Ｋ）におけるカルボニル基の不斉アルキル化の方法。
【請求項２】
ワンポット型で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップａ）およびステップｂ）の順序が逆であるか、またはホウ酸もしくはボロン酸の誘導体、およびキラル補助剤（化合物Ａ）が化合物Ｉに同時に添加される、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
反応混合物が、ステップｃ）の前に特に蒸留ステップを介してステップａ）およびステップｂ）の副生成物を実質的に除去される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ホウ酸またはボロン酸の誘導体が、式ＶＩ
【化１】
2009523749.tif 000018
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ７−１６アルカリール、４−１０員複素環残基、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ１−１０−アルキルアミノ、Ｃ１−１０−アルキルチオ、ヒドロキシ、またはシアノであり、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ、またはＳ原子、Ｎ原子、もしくはＯ原子によってホウ素原子に結合している４−１０員複素環残基であり、
Ｒ３が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ、またはＳ原子、Ｎ原子、もしくはＯ原子によってホウ素原子に結合している４−１０員複素環残基であり、
または、Ｒ２およびＲ３は互いに結合して、Ｒ２およびＲ３が結合しているホウ素原子を含む５−１０員環構造（但し、この環構造は、１つまたは２つの追加のホウ素原子、および／または酸素原子、および／または窒素原子を含有してよい。）を形成する］
の化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−１０−アルキルまたはＣ１−１０−アルコキシ、特にＣ１−６−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３、が同一であり、ヒドロキシまたはＣ１−１０−アルコキシである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
反応混合物が、ステップｃ）の前に蒸留されて水またはＣ１−１０−アルカノールを除去する、請求項４と組み合わせる請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ホウ酸またはボロン酸の誘導体が、フェニルボロン酸、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート、ジイソプロピルブチルボロネート、ジルソプロピルメチルボロネート、メチルボロン酸、またはトリメチルボロキシン、好ましくはジイソプロピルメチルボロネート、メチルボロン酸、またはトリメチルボロキシンから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基が、ヒドロキシル、一置換または非置換のアミン、カルボキシル、およびスルフヒドリルからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アンカー基がヒドロキシル基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
カルボニル基の炭素原子が、アンカー基を担持する炭素原子から、１から６オングストローム、好ましくは１．３から３オングストローム離れている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
カルボニル基の炭素原子が、アンカー基を担持する炭素原子から、０から４原子、好ましくは１から４炭素原子、より好ましくは２または３炭素原子離れている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
キラル補助剤がキラルアルコールであり、好ましくは式（ＶＩＩ）
【化２】
2009523749.tif 000019
（式中、Ｃ＊はキラル炭素であり、ｎは、０から３の整数であり、Ｘは、自由電子対を有するヘテロ原子である。）
の構成成分を含有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ｎが１であるか、またはＸが窒素であり、好ましくはｎが１であり、Ｘが窒素である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
キラルアルコールがキラルアミノアルコールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
キラルアミノアルコールが、Ｎ−メチルエフェドリン、Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール、キニーネ、キニジン、シンコニジン、またはシンコニンから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
有機金属化合物が、有機マグネシウム化合物、有機亜鉛化合物、有機カドミウム化合物、有機セル化合物、有機リチウム化合物、有機チタン化合物、有機マンガン化合物、有機鉄化合物、有機アルミニウム化合物、または有機スズ化合物、好ましくは有機マグネシウム化合物である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
有機マグネシウム化合物が、アルキルマグネシウム、アルケニルマグネシウム、またはアルキニルマグネシウムである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
化合物Ｋが、式（ＩＩＩ）
【化３】
2009523749.tif 000020
（式中、Ｙは、シアノ、またはシアノ基に変換可能な基である。）
の化合物である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
有機金属化合物が、式ＶＩＩＩ
【化４】
2009523749.tif 000021
（式中、点線は、単結合、二重結合または三重結合である。）
の有機金属化合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＭがＭｇであり、Ｚが、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２に変換することができる基であり、式（ＩＩ）のジオールが、エナンチオマー的に濃縮されている、またはエナンチオマー的に純粋な形態で得られる、請求項２１に記載の方法
【化５】
2009523749.tif 000022
（式中、Ｙは、シアノ、またはシアノ基に変換可能な基である。）。
【請求項２３】
式（ＩＸ）の化合物を形成するための、式（ＩＩ）のジオール閉環のステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法
【化６】
2009523749.tif 000023
（ＹおよびＺは、上記請求項２２において定義した通りである。）。
【請求項２４】
式（ＩＸ）の化合物がエスシタロプラムである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式Ｖの化合物
【化７】
2009523749.tif 000024
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−１０−アルキルまたはＣ１−１０−アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｙは、シアノ、またはシアノ基に変換可能な基であり、Ｏ−Ｒ＊は、キラルアルコールの残基である。）。
【請求項２６】
シアノ基に変換可能な基が、クロロ、ブロモ、ヨードまたはＣＦ３−（ＣＦ２）ｎ−ＳＯ２−Ｏ−（式中、ｎは０−８である。）、ＣＨ２ＯＨもしくは保護したＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２もしくは保護したＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＮＨＲ２、−ＯＲ２、（式中、Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである。）、ＣＯＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、水素、場合により置換されているＣ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキルもしくはアリールから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は共に結合して、Ｓ原子、Ｏ原子、または追加のＮ原子を場合により含む５員環もしくは６員環を形成する。）、またはＣＨＯＲ５ＯＲ６（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は共に結合して、５員環または６員環を形成する。）、または他の保護した−ＣＨＯ基であり、
Ｙが、場合により置換されているオキサゾール基、４，５−ジヒドロオキサゾール基、チアゾール基、または４，５−ジヒドロチアゾール基も含む、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
結晶形である式（ＩＩＩ）のヒドロキシケトン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、カルボニル基の立体選択的アルキル化のための方法および中間体に関する。本発明は、特に、抗うつ剤エスシタロプラムの立体選択的調製を可能にする。
【背景技術】
【０００２】
第４級炭素原子の不斉構築方法は稀有である。このことは、第３級アルコールの合成に特に当てはまり、第３級アルコールの合成は、依然として、合成有機化学者にとって挑戦を象徴する。第３級アルコールの不斉調製の最も直接的手法は、有機金属試薬のケトンへの立体選択的付加である。しかし、試薬の制御および触媒の方法は数例に限られている（参照：Ｒａｍｏｎ、Ｄ．Ｊ．；Ｙｕｓ、Ｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４、４３、２８４−２８７）。したがって、キラル第３級アルコールの調製方法が必要である。
【０００３】
特定の対象である第３級アルコールは、定着した抗うつ剤である薬剤エスシタロプラム（Ｉ）の製造において重要な中間体である式（ＩＩ）の化合物である。これは、選択的中枢作用性のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）再取込み阻害剤であり、したがって抗うつ活性を有する。
【０００４】
【化８】
2009523749.tif 000002
【０００５】
エスシタロプラムは、Ｈ．Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／ＳによりＥＰ３４７０６６において初めて開示された。この特許公報において、該物質の権利が主張され、合成中間体のＲ−エナンチオマーおよびＳ−エナンチオマーの分離に基づく２つの調製方法、続いて、エナンチオマー的に純粋なジオール（ＩＩ）またはこの不安定性エステルのエスシタロプラム（Ｉ）への変換が示されている。
【０００６】
第一の方法として、ラセミの４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（式（ＩＩ））の、（キラル酸塩化物を使用することにより）対応する２つのジアステレオマーエステルへの転換が挙げられ、対応する２つのジアステレオマーエステルは、アキラル固定相または分別結晶上のクロマトグラフィーにより分離することができる。望ましい立体化学作用を持つエステルは、塩基促進閉環反応によってエスシタロプラムに変換される。式（ＩＩ）のラセミ体ジオール、およびシタロプラムの合成におけるこの使用は、ＵＳ４６５０８８４に開示されている。
【０００７】
ＥＰ３４７０６６に記載されている第二の方法は、分割剤として（＋）−ジ−Ｏ’，Ｏ’−トルオイル酒石酸を使用する古典的な分割による、式（ＩＩ）のラセミ体ジオールの分離に基づいている。ＥＰ３４７０６６に従ったこの分割の収率は、５５％（ラセミ体ジオール（ＩＩ）を元に算出すると２７．５％）である。エナンチオマー的に純粋なジオールは、次の脱水閉環反応（ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ）にかけてエスシタロプラムを得る。
【０００８】
ＷＯ０３／００６４４９には、キラル固定相上の分取クロマトグラフィーによるジオール（ＩＩ）のエナンチオマー分離が開示されている。９９％を超えるｅｅ’ｓ（エナンチオマー過剰率）、および９５％を超える収率（ラセミ体ジオール（ＩＩ）を元に算出すると４７．５％）が、この分離方法により得ることができる。大規模クロマトグラフィーは、炭水化物型固定相上のＳＭＢ技術（ＳＭＢ＝疑似移動床）を使用することにより技術的に実現される。エナンチオマー的に純粋なジオール（ＩＩ）のエスシタロプラムへの変換は、ＥＰ３４７０６６に従って行う。
【０００９】
ＷＯ０４／０１４８２１には、第四の手法が開示されており、この第四の手法は、式（ＩＩ）のラセミ体ジオール分離のための酵素（エステラーゼおよびリパーゼ）の使用に依存している。ラセミ体ジオール（ＩＩ）もしくはラセミ体ジオール（ＩＩ）のエステルの速度論的な酵素的アシル化または脱アシル化の結果、それぞれ、式（ＩＩ）のジオールとしてエナンチオマーの１つ、およびジオール（ＩＩ）エステルとして第二のエナンチオマーを優先的に含有する混合物となる。分離後、閉環が上記した通りに行われることができる。
【００１０】
高光学純度のエスシタロプラムへの上記４方法はいずれも、式（ＩＩ）のラセミ体ジオールから出発している。これらの方法のいずれによっても、得られるエスシタロプラムの理論上の全収率は、ラセミ体ジオール（ＩＩ）に対して５０％が限度である。
【００１１】
ラセミ体ジオール（ＩＩ）の分離に基づいておらず、エナンチオマー的に濃縮されている、またはエナンチオマー的に純粋な式（ＩＩ）のジオールの不斉合成は、非常に望ましいにもかかわらずこれまで報告されていない。こうした合成は、エスシタロプラムへの全収率を有意に増加すると思われる。
【００１２】
ここで、ホウ酸またはボロン酸の誘導体が、アルキル化するカルボニル基を含有する化合物にキラル基を付加するための成分を架橋するのに有用であることを見出した。したがって、前記ボレートおよびボロネートは、カルボニル基、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能な官能基（以下「アンカー」基と称する）を含有する化合物におけるカルボニル基の不斉アルキル化の方法において有用である。不斉アルキル化は、アルキル化するカルボニル基、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する化合物と、ホウ酸またはボロン酸の誘導体とを混合し、キラルアルコールを添加し、有機金属化合物を添加することにより行うことができる。アルキル化反応の後、ボレートおよびボロネートは、加水分解により容易に除去することができる。
【００１３】
本発明の方法を使用することにより、ジオール（ＩＩ）の所望のＳ−エナンチオマー（または対応するＲ−エナンチオマー）を、高収率で調製することができる。したがって、ラセミ体ジオール（ＩＩ）の分離を必要とすることなくエスシタロプラムを合成することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、
ａ）化合物Ｋをホウ酸またはボロン酸の誘導体と混合するステップと、
ｂ）キラル補助剤（化合物Ａ）を添加するステップと、
ｃ）有機金属化合物（Ｒ−Ｍ）を添加するステップと
を含む、カルボニル基、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する化合物（化合物Ｋ）におけるカルボニル基の不斉アルキル化の方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
スキーム１は、好ましい補助剤のキラルアルコールを介する本発明の方法の例である。
【００１６】
本発明の方法は、速く経済的で簡便であり、高収率、および高いエナンチオマー過剰率でキラル第３級アルコールを生成するという利点を有する。さらなる利点は、本発明の方法は、ワンポット型において行うことができることである。
【００１７】
【化９】
2009523749.tif 000003
【００１８】
トグル線で記した結合は、さらに下記で定義した通り、これらの残基の１つへの結合を表す。化合物Ｋにおける半円は、アンカー基およびカルボニル基が同じ分子内にあることを表す。
【００１９】
これら２個の基を結合する好ましい方法を下記に明記する。好ましいホウ酸またはボロン酸の誘導体は、フェニルボロン酸、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート、ジイソプロピルブチルボロネート、ジイソプロピルメチルボロネート、メチルボロン酸、またはトリメチルボロキシン、特にジイソプロピルメチルボロネート、メチルボロン酸またはトリメチルボロキシンである。
【００２０】
ホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能な好ましいアンカー基（Ａ−Ｈ）は、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、およびスルフヒドリル基であり、ヒドロキシル基が特に好ましい。
【００２１】
好ましいキラル補助剤（化合物Ａ）はキラルアルコール、特に、式（ＶＩＩ）
【００２２】
【化１０】
2009523749.tif 000004
（式中、Ｃ＊はキラル炭素であり、ｎは１であり、Ｘは窒素である。）
の構成成分を含むようなキラルアルコールであり、キラルアミノアルコール、Ｎ−メチルエフェドリン、Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール、キニーネ、キニジン、シンコニジン、またはシンコニンが特に好ましい。
【００２３】
立体選択的アルキル化のための好ましい有機金属化合物（Ｒ−Ｍ）は、有機マグネシウム化合物である。特に式（ＩＩ）のジオール合成に関し、好ましい有機マグネシウム化合物はＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドである。
【００２４】
式（ＩＩ）のジオールをさらに処理して閉環を行い、エスシタロプラムを形成することができる。
【００２５】
さらに本発明は、新規方法中に形成される様々な中間体から、カルバニオンによる求核置換に適当な官能基、およびホウ酸もしくはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する出発化合物と、出発化合物におけるカルボニル基の立体選択的反応を誘導可能なキラル補助剤の間のリンカー成分としてのボレートまたはボロネートの使用に関する。さらに本発明は、結晶形である式（ＩＩＩ）のヒドロキシケトンに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、
ａ）化合物Ｋをホウ酸もしくはボロン酸の誘導体と混合するステップと、
ｂ）キラルアルコールのようなキラル補助剤を添加するステップと、
ｃ）有機金属化合物を添加するステップと
を含むカルボニル基、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する化合物Ｋにおけるカルボニル基、好ましくはケト基の不斉アルキル化の方法に関する。
【００２７】
スキーム１は、本発明の方法の好ましい実施形態の例である。最終の加水分解ステップｄ）は、ステップｃ）におけるカルボニル基アルキル化の後で加えて、生成物（化合物Ｐ）を含有する第３級アルコールを得るのが好ましい。
【００２８】
不斉アルキル化は、生成物ジオールの２つの可能なエナンチオマーのうち１つが優先的に形成されることを意味する。金属オルガニルの添加は、生成物ジオールの１つのエナンチオマーに有利な立体面制御をしながら進める。
【００２９】
これは、ステップａ）およびステップｂ）の後で得られるキラル混合のボロネートまたはボレート（化合物ＭＢ）に有機金属化合物を添加すること（ステップｃ）が、ジアステレオ選択的であることを暗示している。
【００３０】
混合ボロネートまたは混合ボレート（化合物ＭＢ）に有機金属化合物を添加した後で得られる混合物の組成物は、使用する特定のキラル補助剤（化合物Ａ）、および反応が行われる条件に依存する。本発明に従った不斉付加の特徴は、他方と比較して、非常に大量の式（ＩＩ）の１つのエナンチオマーである生成物（化合物Ｐ）が形成されることである。Ｓ−エナンチオマー対Ｒ−エナンチオマー（またはＲ対Ｓ）の割合は１対１とは異なり、通常少なくとも１０対１であり、１５対１より大きいのが好ましい。
【００３１】
ステップａ）、ステップｂ）、およびステップｃ）、存在する場合はステップｄ）も、同じ不活性媒体で行われるのが好ましく、媒体は非プロトン性溶媒であるのが好ましい。適当な有機溶剤は、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジグリム、ニトロメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＣＨ２Ｃｌ２、もしくはＮＭＰ、またはこれらの混合物であり、トルエン、およびジメトキシエタン／テトラヒドロフラン混合物が特に好ましい。
【００３２】
通常、基質化合物Ｋ、ホウ酸またはボロン酸の誘導体、およびキラル補助剤（化合物Ａ）、例えばキラルアルコールは、基質のアンカー基、およびキラル補助剤、例えばキラルアルコールの両方をホウ酸もしくはボロン酸の誘導体に添加できるのに十分な時間、穏和な条件下で非プロトン性溶媒において混合して、ホウ素原子がキラル補助化合物を基質に結合している置換ホウ酸または置換ボロン酸を生成する。
【００３３】
ステップａ）およびステップｂ）の順番は重要ではない。基質化合物Ｋ、キラル補助化合物、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体の反応系への添加は、順序不同で行うことができる。
【００３４】
化合物Ｋを、ホウ酸もしくはボロン酸の誘導体と最初に混合し、次いでキラルアルコールのようなキラル補助剤を添加してもよいし、または化合物Ｋをキラルアルコールのようなキラル補助剤と最初に混合し、次いでホウ酸もしくはボロン酸の誘導体を添加してもよいし、またはキラルアルコールのようなキラル補助剤、およびホウ酸もしくはボロン酸の誘導体を、不活性媒体において基質に同時に添加してよい。いずれの場合においても、ホウ素原子がキラル補助化合物を基質に繋いでいる置換ホウ酸もしくは置換ボロン酸の誘導体が形成される。
【００３５】
基質化合物Ｋ、キラル補助剤（化合物Ａ）、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体の縮合は、基質化合物Ｋに対し、ホウ酸またはボロン酸の誘導体０．８当量から１．８当量、より好ましくは１．０当量から１．２当量を使用して行われる。
【００３６】
基質化合物Ｋ、キラル補助剤（化合物Ａ）、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体の縮合は、基質化合物Ｋに対し、キラル補助剤０．８当量から２．０当量、より好ましくは１．０当量から１．４当量を使用して行われる。
【００３７】
ステップａ）において使用される特定のホウ酸またはボロン酸の誘導体に依存して、水、アルコール、アミン、またはＨＸ（但し、Ｘ＝ハロゲン）は、ステップａ）およびステップｂ）中に形成される。これらの副生成物は、例えば、ステップｃ）の有機金属化合物添加の前に、（副生成物がＨＸの場合）共沸蒸留または塩形成、続いてろ過により除去して混合ボロネート（化合物ＭＢ）に平衡移動させるのが好ましい。当技術者には、場合によって、例えば、生成した副生物が方法ステップの溶媒中の不溶性気体である場合、活性除去が必要とは限らないことを理解する。しかし、副生物を反応混合物から実質的に除去することが通常好ましい。好ましい実施形態において、副生物は水またはアルコールであり、反応混合物をステップｃ）の前に共沸蒸留にかけ、ステップａ）およびステップｂ）の副生成物を実質的に除去するのが好ましい。副生物が水である場合、カールフィッシャー滴定により測定して、０．５ｗ／ｖ％未満まで、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％未満まで除去するのが好ましい。副生物がアルコールである場合、ガスクロマトグラフィーにより測定して、０．５ｗ／ｖ％未満まで、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％未満まで除去するのが好ましい。
【００３８】
水またはアルコールの除去は、当技術者に知られている代替法、例えば、分子ふるいの添加、または例えば乾燥剤のような、水を取り出すことが可能な試薬による除去によって達成することもできる。副生物がＨＸである場合、塩形成による除去が好ましい。これは、第３級アミンなどの適当な塩基の添加によりもたらされることができる。
【００３９】
共沸蒸留は減圧下で優先的に実行される。こうした蒸留ステップは、通常最高３時間かかる。
【００４０】
本発明の方法のための好ましいホウ酸またはボロン酸の誘導体は、式ＶＩ
【００４１】
【化１１】
2009523749.tif 000005
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ７−１６アルカリール、４−１０員複素環残基、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ１−１０−アルキルアミノ、Ｃ１−１０−アルキルチオ、ヒドロキシ、またはシアノであり、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ１−１０−アリールオキシ、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ、またはＳ原子、Ｎ原子、もしくはＯ原子によりホウ素原子に結合している４−１０員複素環残基であり、
Ｒ３は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ１−１０−アリールオキシ、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ、またはＳ原子、Ｎ原子、もしくはＯ原子によりホウ素原子に結合している４−１０員複素環残基であるか、
または
Ｒ２およびＲ３は互いに結合して、Ｒ２およびＲ３が結合しているホウ素原子を含む５−１０員環構造を形成し、該環構造は、１つまたは２つの追加のホウ素原子、および／または酸素原子、および／または窒素原子を含有してよい。）
の誘導体である。
【００４２】
Ｒ１は、Ｃ１−１０−アルキルまたはＣ１−１０−アルコキシ、特にＣ１−６−アルキルであるのがより好ましく、メチルまたはエチル、特にメチルでであるのが最も好ましい。
【００４３】
好ましいボレートおよびボロネートにおいて、Ｒ２およびＲ３は同一であり、ヒドロキシまたはＣ１−１０−アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはイソプロポキシである。本発明のさらに好ましい実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３は、ヒドロキシまたはＣ１−１０−アルキルオキシである。別法として、Ｒ１はＣ１−１０−アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３は、ヒドロキシまたはＣ１−１０−アルコキシである。したがって、非常に好ましいボレートまたはボロネートは、フェリルボロン酸、ジメトキシメチルボラン、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート、ジイソプロピルブチルボロネート、ジイソプロピルメチルボロネート、メチルボロン酸、およびトリメチルボロキシンであり、ジイソプロピルメチルボロネート、メチルボロン酸、およびトリメチルボロキシンが最も好ましい。
【００４４】
これらの好ましいボレートおよびボロネートの使用は、水またはアルコールがステップａ）およびステップｂ）中に生成するが、ステップｃ）の前に反応混合物から容易に除去することができるという利点を有する。これは、例えば、場合により減圧下、周囲温度から穏やかな高温（約３５℃から９０℃）で共沸蒸留するか、または分子ふるいの添加により達成することができる。
【００４５】
アンカー基の機能に関する限り、この目的はホウ酸もしくはボロン酸の誘導体の付加部位として働くことである。本発明の方法のための好ましいアンカー基は、ヒドロキシル基、モノ−もしくはジ−置換または非置換のアミン、カルボキシル基、またはスルフヒドリル基、特にヒドロキシル基である。
【００４６】
いずれの理論にも束縛されるものではないが、本発明の好ましい実施形態において、ホウ素を繋げた一時的な補助基はアルキル化反応の遷移状態の立体化学に影響すると考えられる。ステップｃ）におけるアルキル化反応の立体化学制御に適当な系の生成を促進するため、こうした基質は、アルキル化されるカルボニル基の炭素原子が、アンカー基を担持する炭素原子から、１から６オングストローム、好ましくは１．３から３オングストローム離れているのが好ましい。この空間要件を満たすため、空間要件を満たす基質分子の利用可能な配置がある限り、カルボニル基およびアンカー基を基質分子における多数の原子から分離することができる。しかし、カルボニル基の炭素原子は、アンカー基を担持する炭素原子から、０から４原子、好ましくは１から４炭素原子、より好ましくは２または３炭素原子離れているのが好ましい。例えば、単語のＢＵＴにおいて、Ｂ文字は、１文字、Ｕ文字だけ、Ｔ文字から離れている。
【００４７】
さらに好ましい基質は、α−、β−、γ−、およびδ−ヒドロキシ−ケトンもしくはアルデヒド、α−、β−、γ−、およびδ−アミノ−ケトンもしくはアルデヒド、ならびにα−、β−、γ−、およびδ−スルフヒドリルケトンもしくはアルデヒド、特にγ−ヒドロキシ−ケトンもしくはアルデヒド、γ−アミノ−ケトンもしくはアルデヒド、およびγ−スルヒドリル−ケトンもしくはアルデヒドである。ケトンは、アルデヒド上にあるのが好ましい。フェニル置換基をケト基に隣接して置くのが好ましい。
【００４８】
有機金属試薬と、またはホウ酸もしくはボロン酸と相容性のない、基質（化合物Ｋ）に存在する他の官能基を保護する必要があることは、当分野の技術者には明らかである。
【００４９】
本発明の方法のステップｂ）において使用されるキラル補助化合物は、キラルアミンまたはキラルチオールでよいが、キラルアルコール、特に式（ＶＩＩ）
【００５０】
【化１２】
2009523749.tif 000006
（式中、Ｃ＊はキラル炭素であり、ｎは０から３の整数であり、Ｘは自由電子対を有するヘテロ原子である。）
の構成成分を含むキラルアルコールが好ましい。こうしたヘテロ原子は、例えば、酸素、硫黄、および窒素であり、窒素が特に好ましい。ｎは１であるか、またはＸは窒素であるのが好ましく、ｎが１であり、Ｘが窒素であるのが最も好ましい。いずれの理論にも束縛されるものではないが、本発明の好ましい実施形態において、ホウ素付着補助基のヘテロ原子は、アルキル化ステップｃ）において使用される有機金属化合物の金属をキレート化する系の一部であるので、アルキル化反応の遷移状態の立体化学に影響すると考えられる。
【００５１】
これらの例において、Ｘが窒素である場合、窒素は、第３級アミンの一部であるのが好ましい。
【００５２】
好ましいキラルアミノアルコールは、１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、１Ｒ，２Ｒ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン、もしくは１Ｒ，２Ｓ−Ｎ−メチルエフェドリンなどのエフェドリン誘導体、または１Ｓ−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノールもしくは１Ｒ−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール、またはシンコニジン、キニジン、シンコニン、もしくはキニーネなどのキナ皮アルカロイドである（好ましいキラル補助基に関し、下記スキームも参照のこと；１つのエナンチオマーしか示していないが、当技術者は、他のエナンチオマーを使用して逆の結果を得られることを理解する）。
【００５３】
【化１３】
2009523749.tif 000007
【００５４】
本発明の方法のコンテキストにおいてこれらのキラル補助基は、グリニャール試薬などの有機金属化合物により、高度の立体選択性でカルボニル基のアルキル化を導くことができることを見出した。
【００５５】
ステップａ）およびステップｂ）における基質（化合物Ｋ）、キラル補助剤（化合物Ａ）、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体の縮合は、１０℃と１４０℃の間、より好ましくは２０℃と１２０℃の間で通常行われ、混合ボロネートまたは混合ボレート、ならびにそれぞれ１当量のＨＲ２およびＨＲ３を得る。Ｒ２およびＲ３は、上記の通り、使用するホウ酸またはボロン酸の誘導体に依存する。
【００５６】
ＨＲ２およびＨＲ３は、蒸留、共沸蒸留により、化学反応により、または吸着／吸収により除去するのが好ましい。ＨＲ２およびＨＲ３の除去は、室温で、または好ましくは３０℃と７０℃の間のように若干高温で通常行われる。必要であれば、ＨＲ２およびＨＲ３の除去を減圧下で行うことができる。バッチサイズに依存して、蒸留過程は通常最高３時間かかる。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３はヒドロキシであり、次いで、基質（化合物Ｋ）、キラル補助剤（化合物Ａ）、およびホウ酸もしくはボロン酸の誘導体の縮合中に形成されるＨ２Ｏは、共沸蒸留により、または分子ふるいの添加により除去される。水の除去は、当分野の技術者に知られている任意の他の方法によっても達成されることができる。
【００５８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−１０−アルコキシである。次いで、基質（化合物Ｋ）、キラル補助剤（化合物Ａ）、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体の縮合中に形成される対応するアルコールは、蒸留または共沸蒸留により除去される。Ｒ２ＨおよびＲ３Ｈの除去は、当分野の技術者に知られている任意の他の方法によっても達成することができる。
【００５９】
本発明の主な利点は、この方法を行うのに、通常の反応装置を使用できることである。カルボニル基への有機金属試薬の非−不斉付加と比較して、有機金属試薬の添加前の化合物ＭＢの形成により、ほんのわずか長くなる工程所要時間が必要である。
【００６０】
ステップｃ）において使用される有機金属化合物は、有機マグネシウム化合物、有機亜鉛化合物、有機カドミウム化合物、有機セル化合物、有機リチウム化合物、有機チタン化合物、有機マンガン化合物、有機アルミニウム化合物、有機鉄化合物、または有機スズ化合物であるのが好ましい。有機金属化合物は、キレート化制御下で反応する［および、マグネシウム、チタン、セル、鉄マンガン、亜鉛、スズ、アルミニウムなどの金属を含有している］ことが知られており、リチウムまたはアルミニウムなどの金属を含む非キレート化剤上にあるのが好ましい。有機金属化合物は、カルボニル基に対して比較的高度の反応性を示すことが好ましい。この理由から、アルキルマグネシウム、アルケニルマグネシウム、またはアルキニルマグネシウムなどの有機マグネシウム化合物が有機金属化合物として最も好ましい。
【００６１】
有機金属試薬が、アルキル残基またはアルケニル残基をカルボニル基に変換する場合、アルキル化ステップｃ）は、−１００℃と２０℃の間、より好ましくは−６０℃と−３０℃の間で通常行われる。温度が低いほうが、基質化合物Ｋのカルボニル基への有機金属化合物添加の選択性が良好であると見られる。しかし、実践上の理由により、−８０℃から−３０℃の反応温度が好ましい。
【００６２】
完全変換のために、有機金属化合物を１当量から３当量使用する。優先的に、有機金属化合物を２当量添加する。有機金属化合物は、適切な形態、または溶液で添加することができる。
【００６３】
好ましい実施形態において、有機金属化合物は溶液で添加する。溶媒は、任意の有機非プロトン性溶媒であってよい。適当な有機溶剤は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチオキシエタン、ジグリム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはジメトキシメタンである。最も優先的に、溶媒はテトラヒドロフランである。
【００６４】
好ましい実施形態において、グリニャール試薬を使用する。こうした試薬を使用することにより、カルボニル基への添加は速く、通常、バッチサイズに依存して約３０分である。
【００６５】
有機金属化合物添加後の反応物に、水、塩水溶液、水性酸、または水性塩基を続いて添加することにより、エナンチオマー的に濃縮されている生成化合物Ｐ、キラル補助化合物Ａ、およびホウ酸またはボロン酸が得られる。
【００６６】
水、水性酸、または水性塩基の添加により、混合ボレートまたは混合ボロネートの加水分解が即座に起きる。水の代わりに、過剰なＣ１−１０アルコールを使用することができる。これにより、化合物Ｐおよび化合物Ａに加えて、対応するホウ素またはボリン酸Ｃ１−１０アルキルエステルが得られる。
【００６７】
反応混合物からの生成化合物Ｐの単離は当分野の技術者に知られている方法に従って行うことができ、単離方法は使用するキラル補助化合物に依存する。こうした方法として、抽出、蒸留、結晶化、またはクロマトグラフィーが挙げられる。
【００６８】
ステップａ）およびステップｂ）の後で得られた混合ボロネートまたは混合ボレートに有機金属化合物を添加後得られた生成混合物の正確な組成は、使用される特定のキラル補助化合物、および反応が行われる条件に依存する。本発明に従った不斉付加の特徴は、他と比較して非常に大量の生成化合物Ｐの１つのエナンチオマーが形成されることである。生成物（化合物Ｐ）は、＞５０％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）で通常得られる。好ましい実施形態において、ｅｅは９０％を超える。
【００６９】
生成物（化合物Ｐ）への基質（化合物Ｋ）の変換は５０％を超え、通常９５％を超え、より好ましくは９８％を超える。有機金属試薬（ステップｃ）の１当量を超える添加により、変換率が良くなる。優先的に、有機金属化合物２当量を添加する。有機金属化合物は、適切な形態、または溶液で添加することができる。
【００７０】
単離後に得られる生成物ジオールの光学純度は、さらなる処理の前にさらにもっと高めることができる。光学純度の向上は、例えば、ＵＳ４９４３５９０に記載されているように光学活性酸によるジアステレオマーエステルまたは塩の結晶化により、またはＷＯ０３／０１１２７８に記載されているようにクロマトグラフィーにより、または他の方法により達成できる。
【００７１】
本発明は、好ましい実施形態において、エスシタロプラムの合成のための重要な中間体である式（ＩＩ）のジオールの調製方法に関する。したがって、好ましい実施形態において、ステップａ）において使用される化合物Ｋは、式（ＩＩＩ）
【００７２】
【化１４】
2009523749.tif 000008
［式中、Ｙは、シアノ、またはシアノ基に変換可能な基であり、ステップｃ）において使用される有機金属化合物は、式ＶＩＩＩ
【００７３】
【化１５】
2009523749.tif 000009
（式中、（Ｍは金属である。）
の有機金属化合物である。］
の化合物である。
【００７４】
−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２に変換してよいＺ基は、−ＣＨ２−ＬＧ、−ＣＨ２−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２−ＯＰｇ、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＰｇ１Ｐｇ２、−ＣＨ２−ＮＰｇ１ＣＨ３、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｑ１Ｒ１１）（Ｑ２Ｒ１２）、−Ｃ（Ｑ１Ｒ１３）（Ｑ２Ｒ１４）（Ｑ３Ｒ１５）、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１７、または−ＣＯＮＨＲ１８（式中、Ｐｇはアルコールの保護基であり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、アミノ基の保護基であり、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、および場合によりＣ１−６アルキルに置換されているアリールもしくはアリール−Ｃｌ−６アルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、２個から４個の炭素原子の鎖を共に形成し、Ｒ１３からＲ１７はそれぞれ独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、および場合によりＣ１−６アルキルに置換されているアリールまたはアリール−Ｃ１−６アルキルから選択され、Ｒ１８は、水素またはメチルであり、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３は、ＯおよびＳから選択され、Ｌは、ハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１１などの脱離基であり、Ｒ１１は上記で定義した通りである。）などの基である。こうした転換（Ｚから−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）は、ＷＯ０１／４３５２５、ＷＯ０１／５１４７８、ＷＯ０１／６８６３１、およびＷＯ０４／０１４８２１に記載されている。
【００７５】
式ＶＩＩＩの有機金属化合物の点線は、単結合、二重結合、または三重結合であってよく、Ｍは、任意の金属または金属誘導体、好ましくはＭｇであり、Ｚは、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２に変換できる基である。好ましくは、点線は単結合であり、Ｍはマグネシウムまたは塩化マグネシウムであり、Ｚは−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７６】
別の好ましい実施形態においては、式ＶＩＩＩの有機金属試薬の点線は、三重結合であり、Ｍは、マグネシウムまたは塩化マグネシウムまたは臭化物である。
【００７７】
点線が二重結合または三重結合の場合、混合ボロネートＶの生成物ジオール（ＩＩ）への変換は、−４０℃と４０℃の間、より好ましくは０℃と３０℃の間で行われる。得られる化合物は、還元により式（ＩＩ）のジオールに変換することができる。
【００７８】
式（ＩＩ）のジオールは、この特に好ましい本発明の方法により、エナンチオマー的に濃縮された形態、またはエナンチオマー的に純粋な形態
【００７９】
【化１６】
2009523749.tif 000010
（式中、Ｙは、シアノ、またはシアノ基に変換可能な基である。）で得られる。式（ＩＩ）のジオールは、次いで、エスシタロプラム合成のために使用することができる。したがって、本発明はさらに、式（ＩＸ）（式中、ＹおよびＺは、本明細書に定義した通りである。）の化合物を形成するための、式（ＩＩ）のジオールの閉環というさらなるステップを含む方法に関する。
【００８０】
【化１７】
2009523749.tif 000011
式ＩＸの好ましい化合物は、エスシタロプラムである。
【００８１】
エスシタロプラムへの式（ＩＩ）のジオールの変換は、ＵＳ４９４３５９０に記載の通りに行うことができる。より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物の閉環は、より低い温度で、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、ジオキサン、アセトニトリル、またはＣＨ２Ｃｌ２などの不活性有機溶剤中で、化合物の炭酸エステル誘導体、カルボン酸エステル誘導体、スルフィン酸エステル誘導体、またはスルホン酸エステル誘導体を、ＫＯＣ（ＣＨ３）３および他のアルコキシドなどの塩基、ＮａＨもしくは他の水素化物、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの第３級アミン、またはピリジンで処理することにより行ってよい。
【００８２】
Ｚが−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２ではない場合、Ｚ基の−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２への転換は、閉環の前または後で行うことができ、当分野の技術者に知られている方法に従って行うことができる。
【００８３】
Ｙがシアノ基ではない場合、Ｙのシアノ基への転換は、閉環の前または後で行うことができ、当分野の技術者に知られている方法に従って行う。
【００８４】
点線が二重結合または三重結合の場合、水素化は、閉環の前または後で、当分野の技術者に知られている方法に従って行うことができる。
【００８５】
本発明はさらに、本発明の方法の中間体、例えば、エスシタロプラムの合成に有用な中間体である式Ｖの化合物に関する
【００８６】
【化１８】
2009523749.tif 000012
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−１０−アルキルまたはＣ１−１０−アルコキシ、より好ましくは−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｙは、シアノ、またはシアノ基に変換可能な基であり；Ｏ−Ｒ＊は、キラルアルコールの残基である。）。シアノ基に変換可能な基は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＣＦ３−（ＣＦ２）ｎ−ＳＯ２−Ｏ−（式中、ｎは０−８である。）、ＣＨ２ＯＨまたは保護ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２または保護ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＮＨＲ２、−ＯＲ２、（式中、Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルである。）、ＣＯＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、水素、場合により置換されているＣ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、もしくはアリールから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は共に結合して、Ｓ原子、Ｏ原子、もしくは追加のＮ原子を場合により含む５員環もしくは６員環を形成する。）、またはＣＨＯＲ５ＯＲ６（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は共に結合して、５員環もしくは６員環を形成する。）、または他の保護−ＣＨＯ基であってよい。任意選択により、Ｙは、置換オキサゾール基、４，５−ジヒドロオキサゾール基、チアゾール基、または４，５−ジヒドロチアゾール基であってよい。
【００８７】
式Ｖの混合ボレートまたは混合ボロネートは、単離することなくワンポットで、式（ＩＩ）のジオールに単離または転換することができる。
【００８８】
式Ｖの化合物の単離は、当分野の技術者に知られている方法に従って行うことができる。好ましい実施形態において、式Ｖのボロネートまたはボレートは、減圧下での溶媒の除去、および他の溶媒の添加による化合物の結晶化により単離する。こうした結晶化溶媒は、例えば、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであってよい。しかし、本発明は、これら２種の溶媒に限定されることはない。化合物Ｖの形成に使用されるアミノアルコールおよびホウ酸またはボロン酸に依存して、単離方法は様々であり得る。
【００８９】
混合ボロネートＶは、ｉｎ  ｓｉｔｕで式（ＩＩ）のジオールに単離または転換することができる。本発明の好ましい実施形態において、式Ｖの混合ボロネート／混合ボレートは、ジオール（ＩＩ）に直接変換する。
【００９０】
さらなる実施形態において、本発明は、結晶形における式（ＩＩＩ）のヒドロキシケトンに関する。
【００９１】
ヒドロキシケトンＩＩＩは、５−置換フタライド誘導体から調製することができ、式中Ｙはシアノ、またはシアノ基に変換できる基である。
【００９２】
シアノ基に変換できる基として、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくは、クロロまたはブロモなどのハロゲンが挙げられる。シアノに変換できる他の基として、ＣＦ３−（ＣＦ２）ｎ−ＳＯ２−Ｏ−（式中、ｎは０−８である。）、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＮＨＲ８、−ＣＨＮＯＨ、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルカルボニルであり、Ｒ９およびＲ１０は、水素、場合により置換されているＣ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、またはアリールから選択される。）が挙げられる。  シアノ基に変換することができる基として、場合により置換されているオキサゾール基、４，５−ジヒドロオキサゾール基、チアゾール基、または４，５−ジヒドロチアゾール基も挙げられる。
【００９３】
ヒドロキシケトンＩＩＩは、ＥＰ０１７１９４３に記載の通り、例えば、４−フルオロフェニルマグネシウムハライドの添加により、５−シアノフタライドから調製することができる。ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、またはヨウ化物であってよい。反応は、エーテル溶媒中、エーテル溶媒の混合物中、脂肪族もしくは芳香族の溶媒またはこれら混合物中において行うことができる。
【００９４】
本発明の一実施形態に従って、ヒドロキシケトンＩＩＩは、水系後処理の後で結晶化により単離する。結晶化に使用される溶媒は、エーテル溶媒、脂肪族もしくは芳香族の溶媒、アルコール、水、またはこれらの混合物であってよい。
【００９５】
好ましい実施形態において、Ｙはシアノ基であり、ヒドロキシケトンＩＩＩは、ジイソプロピルエーテル、トルエン、またはエチルベンゼンから結晶化される。化合物ＩＩＩは、トルエンから結晶化されるのが最も好ましい。
【００９６】
（実施例）
下記実施例により本発明を詳細に記載するが、この実施例は、本発明に関して何らかの形で限定していると解釈されるものではない。
【実施例１】
【００９７】
アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、トルエン中−８０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン、（Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリルの単離、ヘミ（＋）−ジ−Ｏ−トルオイル−酒石酸塩
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１．４４ｇ（５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン１．０１ｇ（５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコにおいて、トルエン２０ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を１．１７ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ、１．１３当量）添加する。２分後、澄明な液が得られる。反応物を７０℃で３０分間温める。次いで、反応混合物を４５℃に冷却し、トルエン／２−プロパノールの混合物およそ１８ｍＬを、減圧（およそ６０ｍバール）下で３０分以内に穏やかに除去する。トルエン２０ｍＬを添加し、反応物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドの２．７Ｍ溶液４．１６ｍＬ（２当量）を、ゆっくり添加する（所要時間：５分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９８％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）のＲ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）に対する比は、９５．０：５．０（エナンチオマー過剰率＝９０．０％）である。
【００９８】
反応混合物を、低温の２Ｍ水性Ｈ２ＳＯ４  １２ｍＬにゆっくり添加する。該層を分離し、トルエン層を低温の２Ｍ水性Ｈ２ＳＯ４  ３ｍＬで一回洗浄する。トルエン層を捨てる。水層を合わせ、ＭＴＢＥ１５ｍＬを添加する。ｐＨを５Ｍ水性ＮａＯＨで９に調節する。相分離の後、水層をＭＴＢＥ１０ｍＬによりｐＨ９で再度抽出する。ＭＴＢＥを減圧下で除去する。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン／Ｅｔ３Ｎ  １／１／０．１）により精製する。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。（＋）−ジ−Ｏ−トルオイル酒石酸１．０５ｇを含む２−プロパノール１２ｍＬ中における結晶化により、（Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリル２．３ｇ、ヘミ（＋）−ジ−Ｏ−トルオイル−酒石酸塩（２−プロパノール０．５当量および水を含む）が７１％の収率で得られる（ｅｅ＝９９％、ｍｐ１３４℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．０４（ｄ，２×ＣＨ３ ＩＳＯ，６／２Ｈ，Ｊ  ６Ｈｚ）、１．２６（ｍ，ＣＨ２ ＤＩＯＬ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，ＣＨ２ ＤＩＯＬ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，ＣＨ２ ＤＩＯＬ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，ＣＨ２ ＤＩＯＬ，１Ｈ）、２．３７（ｂｓ，２×ＣＨ３ ＤＴＴＡ＋Ｎ（ＣＨ３）２ ＤＩＯＬ，９Ｈ）２．７１（ｍ，ＣＨ２ ＤＩＯＬ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，ＣＨ  ＩＳＯ，１／２Ｈ）、４．０２（ｄ，ＣＨ２ＯＨ  ＤＩＯＬ，１Ｈ，Ｊ  １５．７Ｈｚ）、４．５７（ｄ，ＣＨ２ＯＨ  ＤＩＯＬ，１Ｈ，Ｊ  １５．７Ｈｚ）、５．７０（ｓ，ＣＨＯＲ  ＤＴＴＡ，２／２Ｈ）、７．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ８．７Ｈｚ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ９Ｈｚ）、７．７４−７．９１（ｍ，５Ｈ）。
【実施例２】
【００９９】
アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、トルエン中で−６０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
４（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン１０１ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコにおいて、トルエン５ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を１１８μＬ（０．６３ｍｍｏｌ、１．１４当量）添加する。澄明な液を７０℃で３０分間温める。次いで、反応混合物を４５℃に冷却し、トルエン／２−プロパノールの混合物およそ４．５ｍＬを、減圧（およそ６０ｍバール）下で３０分以内に穏やかに除去する。トルエン２０ｍＬを添加し、反応物を−６０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液４２０μＬ（２当量）を、ゆっくり添加する（所要時間：５分）。−６０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９８％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）のＲ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロメチル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）に対する比は、９１．０：９．０である（エナンチオマー過剰率＝８２．０％）。
【実施例３】
【０１００】
アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、ＴＨＦ中で−６０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル２７８ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン２５０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）を、二口丸底フラスコ中においてトルエン５ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を２８６μＬ（１．５５ｍｍｏｌ、１．４当量）添加する。澄明な液を７０℃で３０分間温める。次いで、反応混合物を４５℃に冷却し、トルエン／２−プロパノールの混合物およそ４．５ｍＬを、減圧（およそ６０ｍバール）下で３０分以内に穏やかに除去する。テトラヒドロフラン５ｍＬを添加し、反応物を−６０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液８４０μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：５分）。−６０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９８％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、９１．９：８．１である（エナンチオマー過剰率＝８３．８％）。
【実施例４】
【０１０１】
アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、混合ボロネートの単離、リンカーとしてメチルボロン酸
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４４ｇ（５．６４ｍｍｏ１、１．０当量）および１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン１．０１ｇ（５．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２０ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、メチルボロン酸３４８ｍｇ（５．８１ｍｍｏｌ、１．０３当量）を添加する。不均一の混合物を７０℃に温める。３０分以内に、溶液が均一になる。次いで、反応混合物を４５℃に冷却し、トルエン／Ｈ２Ｏの混合物１２ｍＬを減圧（およそ６０ｍバール）下で３０分以内に穏やかに除去する。トルエン１２ｍＬを添加し、トルエン／Ｈ２Ｏの混合物１２ｍＬを、減圧（およそ６０ｍバール）下で３０分以内に穏やかに除去する。ジエチルエーテル２０ｍＬを添加し、反応物を０℃に冷却する。３０分後、白色結晶が析出し始める。結晶化は１５時間後に完了する。結晶をろ過により不活性雰囲気下で分離して、混合ボロネート２．３ｇ（９１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−０．２（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ７．０Ｈｚ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、３．１−３．３（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ９．６Ｈｚ）、４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  １４．９Ｈｚ）、４．７１（ｄ，１Ｈ，１４．９Ｈｚ）、７．０−８．１（ｍ，１２Ｈ）。
【０１０２】
混合ボロネート２．３ｇを、トルエン２０ｍＬ中に溶解する。−６０℃で、ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド３．６Ｍ溶液２．８ｍＬ（２．０当量）をゆっくり添加する（所要時間：５分）。−６０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９５％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、８９．１：１０．９である（エナンチオマー過剰率＝７８．２％）。
【実施例５】
【０１０３】
アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、トルエン中で−６５℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン、（Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリルの単離、ヘミ（＋）−ジ−Ｏ−トルオイル−酒石酸塩  ４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１．４２ｇ（５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン１．００ｇ（５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２０ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を１．１７ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ、１．１３当量）添加する。２分後、澄明な溶液が得られる。反応物を５０℃に３０分間温める。次いで、反応混合物を４５℃に冷却し、トルエン／２−プロパノールの混合物およそ２０ｍＬを、減圧（およそ７０ｍバール）下で２０分以内に穏やかに除去する。トルエン２０ｍＬを添加し、反応物を−６５℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド３．２５Ｍ溶液３．３６ｍＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：１０分）。−６５℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９９％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、９５．２：４．８である（エナンチオマー過剰率＝９０．４％）。
【０１０４】
反応混合物を、低温の２Ｍ水性Ｈ２ＳＯ４  １２ｍＬにゆっくり添加する。該層を分離し、トルエン層を、低温の２Ｍ水性Ｈ２ＳＯ４  ３ｍＬで一回洗浄する。トルエン層を捨てる。水層を合わせ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１５ｍＬを添加する。ｐＨを５Ｍ水性ＮａＯＨで９に調節する。相分離の後、水層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍＬによりｐＨ９で抽出する。合わせた有機層を、０．２Ｍ水性ピバリン酸で２回洗浄する。合わせたピバリン酸層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍＬで２回抽出する。合わせたメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層（およそ４０ｍＬ）を、５Ｍ水性ＮａＯＨ５ｍＬで洗浄する。相分離の後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの大部分を減圧下で除去する。２−プロパノール１２ｍＬを添加する。３５℃で、（＋）−ジ−Ｏ−トルオイル酒石酸１．０４ｇを添加する。５分以内に、結晶が形成し始める。４時間後、白色析出物をろ過により除去して、標題化合物２．２ｇを得る（６９％収率、ｅｅ＝９９％、ｍｐ１３４℃）。
【実施例６】
【０１０５】
アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン、−８０℃、リンカーとしてメチルボロン酸
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、メチルボロン酸３６．１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ、１．０８当量）を添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で５分以内に穏やかに除去する。トルエン２ｍＬを添加し、減圧下で再度除去する。トルエン２ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃まで冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液４１０μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：１０分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９０％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、８８．０：１２．０である（エナンチオマー過剰率＝７６．０％）。
【実施例７】
【０１０６】
アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン、−８０℃、リンカーとしてトリメチルボロキシン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２ｍＬ中、不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、トリメチルボロキシン２６μＬ（０．６０ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で５分以内に穏やかに除去する。トルエン２ｍＬを添加し、減圧下で再度除去する。トルエン２ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液４１０μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：１０分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９８％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、８４．２：１５．８である（エナンチオマー過剰率＝６８．４％）。
【実施例８】
【０１０７】
アミノアルコールとして（−）−シンコニジン、−８０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル８３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）および（−）−シンコニジン９６％１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、１．１６当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を８１μＬ（０．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン２ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液２４０μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：１０分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９６％の変換率を示した。Ｓ−ジオール｛４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル｝対Ｒ−ジオール（−４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、１５．９：８４．１である（エナンチオマー過剰率＝６８．２％）。
【実施例９】
【０１０８】
アミノアルコールとしてキニジン、トルエン／塩化メチレン中−８０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル７９ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）および（−）−キニジン９８％１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を６２μＬ（０．３２ｍｍｏｌ、１．０３当量）添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン２ｍＬおよび塩化メチレン２ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液２３０μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：１０分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９７％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、８６．３：１３．７である（エナンチオマー過剰率＝７２．７％）。
【実施例１０】
【０１０９】
アミノアルコールとしてＲ−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−エタノール、トルエン中−８０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１３１ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＲ−２−ジメチルアミノ−１−フェニル−エタノール９０％８５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、０．９当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン５ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を１０８μＬ（０．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン５ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド３．３Ｍ溶液３１２μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：１分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９７％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、８．５：９１．５である（エナンチオマー過剰率＝８３．０％）。
【実施例１１】
【０１１０】
アミノアルコールとしてＳ−１−ジメチルアミノ−２−プロパノール、トルエン中−８０℃、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル２０２ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＳ−１−ジメチルアミノ−２−プロパノール９８％１０５μＬ（０．８０ｍｍｏｌ、１．０２当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン３ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン９７％を１６０μＬ（０．８６ｍｍｌ、１．１当量）添加する。反応物を４５℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン３ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド０．８Ｍ溶液２．５ｍＬ（３．１当量）をゆっくり添加する（所要時間：１分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９５％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、７５．５：２４．５である（エナンチオマー過剰率＝５１．０％）。
【実施例１２】
【０１１１】
アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン、−８０℃、リンカーとしてトリメチルボレート
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン９９％１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン３ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン１６０μＬ（０．５９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン３ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド１．３Ｍ溶液８００μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：２分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９０％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、７１．６：２８．４である（エナンチオマー過剰率＝４３．２％）。４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリル約１０％が副生物として形成される。
【実施例１３】
【０１１２】
アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン、−８０℃、リンカーとしてトリイソプロピルボレート
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン９９％１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン１３５μＬ（０．５９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン２ｍＬを添加し、反応混合物を−８０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド２．７Ｍ溶液４１２μＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：２分）。−８０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞５０％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、７２．２：２７．８である（エナンチオマー過剰率＝４４．４％）。
【実施例１４】
【０１１３】
アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルエフェドリン、トルエン中−８０℃、求核試薬として３，３−ジメチルアミノ−１−プロピン、リンカーとしてジイソプロポキシメチルボラン
３，３−ジメチルアミノ−１−プロピン１２０μＬ（１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）をＴＨＦ１ｍＬ中に溶解する。０℃で、ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド３Ｍ溶液３７２当量を添加する。得られる溶液を２０分間撹拌する。
【０１１４】
２個目のフラスコ中において、４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１４２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン９９％１００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン２ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン１３５μＬ（０．５９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン２ｍＬを添加し、反応混合物を−２０℃に冷却する。ここで、３，３−ジメチルアミノ−１−プロピルのマグネシウム塩を含有する溶液を５分以内に添加する。反応物を室温に温め、２４時間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞７０％の変換率を示した。４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル対４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルの割合は、９０：１０である（エナンチオマー過剰率＝８０％）。
【実施例１５】
【０１１５】
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルの合成。
【０１１６】
テトラヒドロフラン中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド１０％溶液１０４８ｇを、５−シアノフタリド６０．０ｇの１，２−ジメトキシエタン３９０ｍｌ懸濁液に、−１０℃で３時間以内に添加する。３０分間−１０℃で撹拌後、低温の反応混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌ１Ｌ（水１０００ｍｌ中１８０ｇ、２０℃）中に約５分で注ぐ。該層を分離し、水層をテトラヒドロフラン３００ｍｌで抽出する。有機層を合わせ、揮発分を減圧下、４５℃で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２  １０００ｍＬと炭酸ナトリウム２．５ｇを含有する水２００ｍ１との混合物（ｐＨ９）に溶解する。該層を分離し、有機相を炭酸ナトリウム４０ｇで乾燥する。無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液を木炭６ｇで処理し、１０分間撹拌し、木炭をろ過により除去する。フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬで洗浄する。ろ液および洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。ジイソプロピルエーテル３００ｍＬを残渣に添加する。１時間２２℃で撹拌後、結晶懸濁液を０℃に冷却し、さらに２時間撹拌し、次いで−１０℃に冷却し、１４時間撹拌する。生成物をろ過により単離し、冷却したジイソプロピルエーテル４０ｍＬ、ジイソプロピルエーテル／シクロヘキサンの１：１混合物８０ｍＬ、シクロヘキサン８０ｍＬで洗浄する。真空中３時間５０℃で乾燥後、標題化合物の白色の結晶性粉末８３．０ｇ（理論の８６．２％、純度（ＨＰＬＣ）：９９．８面積百分率）が得られる（ｍｐ．８５℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ３．０１（ｔ，Ｊ＝６．３０，０．８Ｈ，ＯＨ）、３．６６（ｓ，０．２Ｈ，ＯＨ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１．６Ｈ，ＣＨ２−Ｏ）、５．３３（ｍ，ＣＨ２−Ｏ，０．４Ｈ，ラクトール異性体）、７．０３−７．９３（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）。
【実施例１６】
【０１１７】
アミノアルコールとして１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン、−６０℃、リンカーとしてメチルボロン酸
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル２５０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｓ，２Ｒ−Ｎ−メチルエフェドリン９９％２６３ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ、１．４８当量）を、二口丸底フラスコ中において、トルエン１５ｍＬ中に不活性雰囲気（Ｎ２）下で溶解する。室温で、メチルボロン酸６７ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ、１．１４当量）を添加する。反応物を７０℃にして、この温度で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で１５分以内に穏やかに除去する。トルエン１０ｍＬを添加し、再度減圧下で穏やかに除去する。トルエン５ｍＬを添加し、反応混合物を−６０℃に冷却する。ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド０．８４Ｍ溶液２．３ｍＬ（２当量）をゆっくり添加する（所要時間：２分）。−６０℃で１０分間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールは、＞９８％の変換率を示した。Ｓ−ジオール（４−［（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）対Ｒ−ジオール（４−［（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）の割合は、９６．３：３．７である（エナンチオマー過剰率＝９２．６％）。
【実施例１７】
【０１１８】
（Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルの合成および単離、ヘミ（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸塩；補助剤として（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルエタノール
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル１０．０ｇ（ＭＷ：２５５．２５、アッセイ：９６．７％；３７．９ｍｍｏｌ）を、トルエン１４０ｍＬ中に溶解する。（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルエタノール７．７７ｇ（ＭＷ：１６５．２４、４７．０ｍｍｏｌ、１．２４当量）およびメチルボロン酸２．５１ｇ（ＭＷ：５９．８６、アッセイ：９８％、４１．１ｍｍｏｌ、１．０８当量）を添加する。溶液はわずかに濁り、水滴が急速に形成される。混合物を５０℃に加熱する。減圧（およそ６０−７０ｍバール）で、およそｌ００ｍＬのトルエン／水を慎重に除去する。トルエン１００ｍＬを添加し、およそ１００ｍＬのトルエン／水を除去する。トルエン１２０ｍＬを添加し、約２０ｍＬのトルエン／水を除去して、溶媒約２５０ｍＬ中の混合ボロネート（およそ８０ｍｍｏｌ）溶液を得る。水の含有量は、カールフィッシャー滴定により測定して０．１％未満である。反応物を−６５℃に冷却する。約１０−２０分以内に、ＴＨＦ（およそ２当量）中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドおよそ２Ｍ溶液３８．０ｍＬを添加する。これにより、温度が−５０℃を超えることはない。溶液をさらに３０分間撹拌する。ＨＰＬＣで反応制御を行う（ｅｅ＝９０％）。完全変換（面積百分率４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル：＜２％）の後、反応物を後処理する。
【０１１９】
水２０ｍＬを添加し、２Ｍ水性Ｈ２ＳＯ４  ３５ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）を添加して、水層においておよそ１．５のｐＨを得る。相分離の後、有機層を水２０ｍＬで１回洗浄し、２Ｍ水性Ｈ２ＳＯ４でｐＨ１に調節する。ＣＨ２Ｃｌ２  １５０ｍＬを合わせた水層に添加する。ここで、ｐＨがおよそ９．０に達するまで、７Ｍ水性ＮＨ３を添加する（２９ｍＬ）。相分離の後、水層をＭＥＤ２５ｍＬで２回（ｐＨ９．０で）洗浄する。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を水１５ｍＬで洗浄する。Ｈ２Ｏ  ７０ｍＬを添加する。２Ｍ水性Ｈ２ＳＯ４  １０．７ｍＬを添加して、ｐＨを６．４に調節する。１０分間の撹拌後、該層を分離する（ｐＨ６．４）。水３５ｍＬをＣＨ２Ｃｌ２層に添加する。２Ｍ水性Ｈ２ＳＯ４  １．５ｍＬの添加により、６．４のｐＨを得る。１０分間の撹拌後、該層を分離する。ＣＨ２Ｃｌ２  ８０ｍＬを合わせた水層に添加する。７Ｍ水性ＮＨ３  ２ｍＬの添加により、６．４のｐＨを得る（平衡後）。該層を分離する。合わせた有機層を水２０ｍＬで洗浄する。該層を分離する。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層は、エナンチオマー的に濃縮されているジオールを含有している。合わせた水層は、キラル補助剤およそ９０％を含有している。ＣＨ２Ｃｌ２  ２００ｍＬを除去する。２−プロパノール６０ｍＬを添加する。３０ｍＬの２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去する。２−プロパノール３０ｍＬを添加して、ＩＳＯ  ６０ｍＬ中のＣＩＴ−ジオールおよそ１３ｇを得る。この溶液に、２−プロパノール４２ｍＬに溶解している（＋）−ジトルオイル酒石酸６．５９ｇ（ＭＷ：３８６．３６、アッセイ：９９％、１７．１ｍｍｏｌ、０．４５当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２  ８ｍＬを添加する。生成物は、５分後（またはシード添加直後）に結晶化し始める。混合物を、９０分間３５℃で、１０分間６０℃で撹拌し、次いで、室温に緩やかに冷却し（およそ５時間以内）、撹拌せずに１０時間結晶化させる。生成物をろ過により単離し、１０時間４０℃および２０ｍバールで乾燥後、Ｓ−ＣＩＴ−ジオール１７．２ｇ、１／２（＋）−ＤＴＴＡ、１／２ＩＳＯ、１／２Ｈ２Ｏを得る（収率：８１．０％、ｅｅ：９９．０％、アッセイ：６１．０％）。
【実施例１８】
【０１２０】
（Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルの合成および単離、ヘミ（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸塩、補助剤として１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル２０．６８ｇ（２５５．２５、アッセイ：９６．７％、８１．０ｍｍｏｌ）をトルエン２８０ｍＬ中に溶解する。１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリン１６．０５ｇ（ＭＷ：１７９．２６、アッセイ：９９．１％、８９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびメチルボロン酸５．０２ｇ（ＭＷ：５９．８６、アッセイ：９８％、８２．２ｍｍｏｌ、１．０２当量）を添加する。溶液はわずかに濁り、水滴が急速に形成される。混合物を５０℃に加熱する。減圧（およそ６０−７０ｍバール）で、およそ２００−２２０ｍＬのトルエン／水を慎重に除去する。トルエン２００ｍＬを添加し、１９０−２１０ｍＬのトルエン／水を除去する。トルエン２００ｍＬを添加し、トルエン約３０ｍＬを除去して、溶媒約２５０ｍＬ（水の含有量：＜０．１％）中の混合ボロネート（およそ８０ｍｍｏｌ）溶液を得る。反応物を−４０℃に冷却する。約１０−２０分以内に、ＴＨＦ（およそ２当量）中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドおよそ２Ｍ溶液７８．５ｍＬを添加する。これにより、温度がおよそ−３５℃を超えることはない。溶液をさらに３０分撹拌する。ＨＰＬＣにより反応制御を行う（ｅｅ＝およそ９２％）。完全変換後、反応物を後処理する。２Ｍ水性Ｈ２ＳＯ４  ８５ｍＬ（１７０ｍｍｏｌ）を５分以内に添加する。水層の最終ｐＨは、およそ２である。有機層を、２Ｍ水性Ｈ２ＳＯ４  ５ｍＬで２回洗浄する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３００ｍＬを、合わせた水層に添加する。ここで、ｐＨが９．２に達するまで、７Ｍ水性ＮＨ３を添加する。相分離の後、水層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００ｍＬで２回（ｐＨ９．２で）洗浄する。合わせたメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層を、７Ｍ水性ＮＨ３  ２０ｍＬで２回洗浄する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル約４００ｍＬを、減圧下で除去する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、総容量約２５０ｍＬにまで添加する。ピバリン酸２４．８ｇ（ＭＷ：１０２．１４、２４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル８０ｍＬ中に溶解する。この溶液を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中のジオール溶液に添加する。１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリンピバリン酸塩が急速に結晶化する。混合物を、３０分間室温で、３０分０℃で慎重に撹拌する。ＮＭＰＥ．ＰＩＶＯＨをろ過により除去する。フィルターケーキを、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル７５ｍＬで洗浄する。乾燥（２０ｍバール、４０℃、１時間）後、１Ｓ，２Ｓ−Ｎ−メチルプソイドエフェドリンピバリン酸塩１９．８ｇを得る（収率：７９％、アッセイ：９８．８％）。
【０１２１】
合わせたメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層を、７Ｍ水性ＮＨ３  ６０ｍＬおよび水２０ｍＬで洗浄する。該層を分離する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの約２／３を減圧下で除去して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）中のエナンチオマー的に濃縮されているジオールの濃縮溶液を得る。２−プロパノール１００ｍＬを添加し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／２−プロパノールを、最終容量約６０ｍＬにまで除去する。２−プロパノール９０ｍＬを添加して、２−プロパノール約１２０ｍＬ中のジオールおよそ２６ｇを得る。
【０１２２】
２−プロパノール８０ｍＬ中に溶解している（＋）−ジトルオイル酒石酸１５．５ｇ（ＭＷ：３８６．３６、アッセイ：９９％、４０．１ｍｍｏｌ、０．４９当量）を、この溶液に添加する。生成物は、５分後（またはシード添加直後）に結晶化し始める。混合物を、１時間３０℃で、１０分間６０℃で撹拌し、次いで、室温に緩やかに冷却し（およそ５時間以内）、撹拌せずに１０時間結晶化させる。生成物をろ過により単離して、６時間４０℃および２０ｍバールで乾燥後、（Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリル３３．８６ｇ、ヘミ（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸塩（収率：７６．７％、ｅｅ：９９．３％、アッセイ：６０．７％）を得る。
【実施例１９】
【０１２３】
シュウ酸エスシタロプラムの合成および単離
（Ｓ）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル−３−ヒドロキシメチルベンゾニトリル、ヘミ（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸塩（１６．６４ｇ；２９．７ｍｍｏｌ）を、１８０ｍｌの水と１８０ｍｌのジクロロメタンとの混合物中に懸濁する。アンモニア水でｐＨ９にｐＨ修正後、該相を分離する。トリエチルアミン（５．７ｍｌ；４１ｍｍｏｌ）、続いてｐ−トルオルスルホニルクロリド（６．１ｇ；３２ｍｍｏｌ）を、冷却および乾燥した有機相（１００ｍｌ）に添加し、得られる溶液を１時間５℃未満の温度で撹拌する。引き続き、反応混合物を水によりｐＨ６およびｐＨ１２で洗浄後、減圧下での濃縮ステップ、およびアセトンでの稀釈に続く。シュウ酸（２．５２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を最終溶液に添加すると、シュウ酸エスシタロプラムが結晶化する。結晶をろ過により回収し、冷アセトンで洗浄する。ウェットケーキを真空中で乾燥して、シュウ酸エスシタロプラム１１．４ｇを得る。（純度ＨＰＬＣ：９９．７％、ｅｅ＝９８．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１．３９−１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．２１−２．２７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）２．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９４−２．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１３−５．２６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ，アリール）、７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ，アリール）、７．６１−７．６８（ｍ，３Ｈ，アリール）。
【実施例２０】
【０１２４】
エナンチオマー的に濃縮されている５−（ジメチルアミノ）−２−フェニルペンタン−１，２−ジオールの不斉合成
【０１２５】
【化１９】
2009523749.tif 000013
【０１２６】
２−ヒドロキシアセトフェノン５００ｍｇ（３．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール７９８ｍｇ（１Ｓ，２Ｓ−ＮＭＰＥ、４．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびメチルボロン酸２３１ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、トルエン１０ｍＬ中に溶解する。２５℃の浴温および１５ｍバールで、８ｍＬのトルエン／水を減圧下で除去した。トルエン８ｍＬおよび分子ふるいタイプ５Å８００ｍｇを添加した。懸濁液を１５時間−２０℃で撹拌した。
【０１２７】
分子ふるいをろ過により除去し、ＴＨＦ中のジメチルアミノプロピルマグニシウムクロリド１．５Ｍ溶液５．８ｍＬ（８．７ｍｍｏｌ、２．４２当量）を、−７０℃の浴温で１３０分以内に添加した。１Ｍ水性ＫＨＳＯ４  １７ｍＬの添加により反応を止め、該層を分離した。水層のｐＨを５Ｍ水性ＮａＯＨの添加により１０に調節し、メチレン塩化物５ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。
【０１２８】
粗生成物をＥｔ２Ｏ１０ｍＬ中に溶解した。１．６ｇのセライト（登録商標）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。セライト（登録商標）上の粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。（ＳｉＯ２  ２０ｇ、溶離液：酢酸エチル／トリエチルアミン  ２００＋５）。
収率：７６０ｍｇ、９５％、結晶性白色固体、融点：５０℃
ｅｅ＝８０％（Ｋｅｌｌｙ，Ａ．Ｍ．、Ｐｅｒｅｚ−Ｆｕｅｒｔｅｓ，Ｙ．、Ａｒｉｍｏｒｉ，Ｓ．、Ｂｕｌｌ，Ｓ．Ｄ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６、８、１９７１：に記載の通りに誘導体化の後で測定）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，６Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２１．８，３７．６，４４．９（２Ｃ）、６０．０，７２．３，７５．６，１２６．０（２Ｃ）、１２６．５，１２８．２（２Ｃ）、１４５．３。
【実施例２１】
【０１２９】
エナンチオマー的に濃縮されている３−（４−フルオロフェニル）ブタン−１，３−ジオールの不斉合成：
【０１３０】
【化２０】
2009523749.tif 000014
【０１３１】
４−ヒドロキシ−２−ブタノン５００ｍｇ（５．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）−（キノリン−４−イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メタノール１９９０ｍｇ（シンコニジン、６．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、メチルボロン酸３４０ｍｇ（５．６６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、トルエン１５ｍＬ中に溶解した。２５℃および減圧下（１０ｍバール）で、およそ８ｍＬのトルエン／水を共沸的に除去した。トルエンおよそ８ｍＬを添加し、再度減圧下で除去した。トルエン５ｍＬおよび分子ふるいタイプ５Å３００ｍｇを添加した。反応混合物を１０から１５時間−２０℃で撹拌した。
【０１３２】
分子ふるいをろ過により除去した。−６０℃の温度で、０．８３Ｍ４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド１３ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ溶液を添加した。ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン  １＋１）により変換率を測定した。２．５Ｍ水性ＮａＯＨ  １０ｍＬの添加により、４５分後に反応物を急冷した。該層を分離し、有機層を、１Ｍ水性ＫＨＳＯ４  １０ｍＬで２回、飽和水性ＮａＨＣＯ３  １０ｍＬで１回洗浄した。
【０１３３】
合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。
【０１３４】
粗生成物をＥｔ２Ｏ１０ｍＬ中に溶解した。セライト（登録商標）２ｇを添加し、溶媒を減圧下で除去した。セライト（登録商標）上の粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。（ＳｉＯ２  １４ｇ、溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン  １＋１０）。
収率：６６５ｍｇ、８３％；結晶性白色固体；融点：７３℃
ｅｅ＝５５％（ＨＰＬＣ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５０（ｓ，ＯＨ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｎ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３０．８、４６．２、５７．８、７２．７、１１４．３、１１４．６、１２６．９、１２７．０、１４２．０、１６１．７（ｄ，ＪＣＦ＝２４２．６Ｈｚ）。
【実施例２２】
【０１３５】
エナンチオマー的に濃縮されている４−ブチル−２−メチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサボロランの不斉合成：
【０１３６】
【化２１】
2009523749.tif 000015
【０１３７】
２−ヒドロキシアセトフェノン５００ｍｇ（３．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール７９８ｍｇ（１Ｓ，２Ｓ−ＮＭＰＥ、４．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびメチルボロン酸２３１ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、トルエン１０ｍＬ中に溶解した。２５℃および減圧下（１０−１５ｍバール）で、およそ８ｍＬのトルエン／水を共沸的に除去した。トルエンおよそ８ｍＬを添加し、再度減圧下で除去した。トルエン５ｍＬおよび分子ふるいタイプ５Å４００ｍｇを添加した。反応物を５時間２０℃で撹拌した。
【０１３８】
−７０℃の温度で、ＴＨＦ中のブチルマグネシウムクロリド２Ｍ溶液３．６ｍＬ（７．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン  １＋１０）により変換率を測定した。１Ｍ水性ＫＨＳＯ４  １５ｍＬの添加により、４５分後に反応物を急冷した。該層を分離し、有機層を、１Ｍ水性ＫＨＳＯ４  １０ｍＬ、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３  １０ｍＬで２回洗浄した。
【０１３９】
合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。
【０１４０】
粗生成物をＥｔ２Ｏ１０ｍＬ中に溶解した。セライト（登録商標）１．１ｇを添加し、溶媒を減圧下で除去した。セライト（登録商標）上の粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。（ＳｉＯ２  ２０ｇ、溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン  １＋１０）。
収率：１１０ｍｇ、油。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．４４（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．１、２２．９、２５．８、４２．８、７７．２、８５．４、１２４．６、１２５．６、１２７．１、１２７．４、１２８．４、１４５．７。
【０１４１】
ｅｅ測定のため、ボロネートを水性Ｈ２Ｏ２で加水分解した。ｅｅはＨＰＬＣにより測定した（ｅｅ＝４０％）。
【実施例２３】
【０１４２】
エナンチオマー的に濃縮されている４−（１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの不斉合成：
【０１４３】
【化２２】
2009523749.tif 000016
【０１４４】
４−（４−フルオロベンゾイル）−３−（ヒドロキメチル）ベンゾニトリル５００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール４２５ｍｇ（１Ｓ，２Ｓ−ＮＭＰＥ、２．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびメチルボロン酸１２６ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、トルエン１０ｍＬ中に溶解した。３５℃および減圧（１０−１５ｍバール）下で、およそ７ｍＬのトルエン／水を共沸的に除去した。トルエンおよそ７ｍＬを添加し、再度減圧下で除去した。トルエン５ｍＬおよび分子ふるいタイプ５Å２００ｍｇを添加した。反応物を３時間２５℃で撹拌した。
【０１４５】
−７０℃の温度で、ＴＨＦ（５．０ｍｍｏｌ、２．６当量）中のイソブチルマグネシウムクロリド２Ｍ溶液２．５ｍＬを添加した。ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン  １＋１）により変換率を測定した。１Ｍ水性ＫＨＳＯ４  １５ｍＬの添加により、反応物を１２０分後に急冷した。該層を分離し、有機層を、１Ｍ水性ＫＨＳＯ４  １０ｍＬで、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３  １０ｍＬで２回洗浄した。
【０１４６】
合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。
【０１４７】
粗生成物をＥｔ２Ｏ１０ｍＬ中に溶解した。セライト（登録商標）１．１ｇを添加し、溶媒を減圧下で除去した。セライト（登録商標）上の粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。（ＳｉＯ２  ２０ｇ、溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン  １＋１０）。
【０１４８】
収率：４−（１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル１８０ｍｇ、ｅｅ＝６０％、白色結晶性固体、融点：８２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，ＯＨ）、４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．７４（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２３．８、２４．９、２７．０、５１．５、６３．６、７９．２、１１１．６、１１５．０、１１５．３、１１８．５、１２７．５、１２７．５、１２７．６、１３１．４、１３５．０、１４０．７、１４１．４、１５１．０、１６１．７（ｄ，ＪＣＦ＝２４７．２Ｈｚ）。
【０１４９】
４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル２９５ｍｇ、無色油；ｅｅ＝６０％、（Ｋｅｌｌｙ，Ａ．Ｍ．、Ｐｅｒｅｚ−Ｆｕｅｒｔｅｓ，Ｙ．、Ａｒｉｍｏｒｉ，Ｓ．、Ｂｕｌｌ，Ｓ．Ｄ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６、８、１９７１：に記載されている通りに誘導体化の後で測定）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，ＯＨ）、４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．７４（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２３．７８、２４．８７、２７．００、５１．５３、６３．５７、７９．１８、１１１．５８、１１５．０４、１１５．３３、１１８．５０、１２７．４８、１２７．５４、１２７．５８、１３１．４２、１３４．９６、１４０．６６、１４１．３７、１５０．９５、１６１．７４（ｄ，ＪＣＦ＝２４７．２Ｈｚ）。
【実施例２４】
【０１５０】
エナンチオマー的に濃縮されている４−（１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシペンチル）−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの不斉合成
【０１５１】
【化２３】
2009523749.tif 000017
【０１５２】
４−（４−フルオロベンゾイル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル１０００ｍｇ（３．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール８４０ｍｇ（１Ｓ，２Ｓ−ＮＭＰＥ、４．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびメチルボロン酸２５０ｍｇ（４．２０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、トルエン３０ｍＬ中に溶解した。６５℃および減圧（８５−１１０ｍバール）下で、およそ２０ｍＬのトルエン／水を、共沸的に除去した。トルエン２０ｍＬおよび分子ふるいタイプ５Å５００ｍｇを添加した。反応物を６０分間２５℃で撹拌した。
【０１５３】
−５０℃の温度で、ＴＨＦ中のブチルマグネシウムクロリド２Ｍ溶液３．９ｍＬを添加した。ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン  １＋１）により変換を測定した。５０分後、混合物をろ過し、次いで１Ｍ水性ＫＨＳＯ４  １０ｍＬの添加により急冷した。該層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３  １０ｍＬで２回洗浄した。
【０１５４】
合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。
【０１５５】
粗生成物を塩化メチレン１５ｍＬ中に溶解した。セライト（登録商標）４ｇを添加し、溶媒を減圧下で除去した。セライト（登録商標）上の粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。（ＳｉＯ２  ４０ｇ、溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン  １＋５）。
収率：６７５ｍｇ（５７％）、ｅｅ＝９１％、淡黄色油
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，３Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、６．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．０、２３．０、２５．５、４２．９、６３．４．  ７８．６、１１１．４、１１４．８、１１５．１、１１８．５、１２７．３、１２７．４、１２７．６、１３１．４、１３４．８、１４０．８、１４１．３、１５０．５、１６１．７（ｄ，ＪＣＦ＝２４７．２）。
【国際調査報告】
2009523749.tif 000025
2009523749.tif 000026