(57)【要約】  本発明は、一般的にはニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈ受容体）のためのリガンド、ｎＡＣｈの活性化、および欠損または異常機能アセチルコリン受容体に関連する、特に脳の疾患状態の処置の分野に関する。さらに本発明は、α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプに対するリガンドとして作用する新規化合物（例えばインダゾールおよびベンゾチアゾール）、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む組成物およびその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩまたは式ＶＩの化合物、薬学的に許容し得るその塩、薬学的に許容し得るその溶媒和物、または薬学的に許容し得るその塩の溶媒和物：
【化１】
2009514980.tif 000035
式中、
ＢはＣＨ２，Ｃ＝０、またはＣ＝Ｓであり；
Ｒは、Ｈ，炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル、炭素数３ないし７のシクロアルキル、炭素数４ないし７のシクロアルキルアルキル、または−Ｃ１−６アルキル−Ａｒであり；
ｍは２であり；
ＹはＳであり；
Ｘ７，Ｘ８，Ｘ９およびＸ１０は、各自独立にＮ，ＣＨ，またはＣＲ２であり、Ｘ７，Ｘ８，Ｘ９およびＸ１０の多くても１つはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は各自独立に、
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ１−６アルキル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ２−６アルケニル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ２−６アルキニル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−８シクロアルキル；
未置換、またはシクロアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより、および／またはアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより置換されたＣ４−１０シクロアルキルアルキル；
ハロゲン；
ＣＮ，ＮＯ２，ＮＲ６Ｒ７，ＳＲ６，ＳＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２Ｒ６Ｒ７，ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７，ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＣＯＯＲ６，ＮＲＦ６ＣＯＲ７，ＮＲ６ＣＳＲ７，ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＯＯＲ７，ＮＲ６ＣＳＯＲ７，ＯＣＯＮＲ６Ｒ７，ＯＣＳＮＲ６Ｒ７；
Ａｒ；
Ｈｅｔ；または
ＯＲ９であり；
Ｒ６およびＲ７は各自独立に、
Ｈ；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換された炭素数１〜６のアルキル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換された炭素数３〜６のアルケニル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換された炭素数３〜６のアルキニル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換されたＣ３−８シクロアルキル；
未置換、またはシクロアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換され、および／またはアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換されたＣ４−１０シクロアルキルアルキル；
Ａｒ；または
Ｈｅｔであり；
Ｒ８はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、
Ｈ；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ１−６アルキル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６アルケニル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６アルキニル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−８シクロアルキル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより、置換されたＣ４−８シクロアルキルアルキルであり；
Ａｒ；または
Ｈｅｔであり；
Ｘ２２およびＸ２３は、各自独立にＣＨまたはＣＲ１２であり、そのうち少なくともＸ２２またはＸ２３はＣＲ１２であり；
Ｒ１２は、ハロゲン、１回以上Ｆ，−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ａｒ，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−によって置換されたＣ１−６アルコキシ、または式ＩＸ−ＸＩから選ばれ、
【化２】
2009514980.tif 000036
ここで式ＩＸはＷ２とＷ３の結合が単結合であり、そしてＷ３とＷ４の間の結合が二重結合であるか、またはＷ２とＷ３の結合が二重結合であり、そしてＷ３とＷ４の間の結合が単結合である、５員環不飽和複素環を表わし、式Ｘは炭素数１〜３の２価アルキレンによって橋かけされてもよく、そして任意にオキソによって置換されてもよい、飽和または部分飽和５〜８員複素環を表わし、そして式Ｘは炭素数１〜３の２価アルキレンによって橋かけされてもよい、飽和、部分飽和または不飽和５〜８員環複素環を表わし；
Ｑ１はＯ，Ｓ，Ｎ，ＮＲ１３またはＮＲ１３；
Ｑ２はＣＨ，ＣＲ１４，ＣＨＲ１４，Ｏ，Ｓ，ＳＯ２，ＮまたはＮＲ１３；
ＴはＯまたはＮＲ１０；
Ｖ１はＯ，Ｓ，ＳＯ２，Ｎ，ＮＲ１３，ＣＲ１４またはＣＨＲ１４；
Ｗ１はＮ；
Ｗ２およびＷ３は、各自独立にＯ，Ｓ，Ｎ，ＮＲ１３，ＣＨまたはＣＲ１であり、そしてＷ２とＷ３の間の結合は単結合であり、そしてＷ３とＷ４の間の結合は２重結合であるか、またはＷ２とＷ３の間の結合が２重結合であり、そしてＷ３とＷ４の間の結合が単結合であり；
Ｗ４はＯ，Ｓ，ＮまたはＮＲ１３；
Ｖ２はＣ，ＣＨ，Ｃ−ＯＨまたはＮであり；
Ｒ１３はＨ，
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ１−６アルキル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６アルケニル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６アルキニル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−８シクロアルキル；
未置換、またはシクロアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより、および／またはアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより置換されたＣ４−１０シクロアルキルアルキル；
ＳＯ２Ｒ６，ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＣＯＯＲ６，ＣＳＯＲ６，ＣＯＲ７，ＣＳＲ７；
Ａｒ；または
Ｈｅｔであり；
Ｒ１４はＨ，
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ１−６アルキル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６アルケニル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６アルキニル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−８シクロアルキル；
未置換、またはシクロアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより、および／またはアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより置換されたＣ４−１０シクロアルキルアルキル；
ハロゲン；
ＣＮ，ＮＯ２，ＮＲ６Ｒ７，ＳＲ６，ＳＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２Ｒ６Ｒ７，ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７，ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＣＯＯＲ６，ＮＲＦ６ＣＯＲ７，ＮＲ６ＣＳＲ７，ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＯＯＲ７，ＮＲ６ＣＳＯＲ７，ＯＣＯＮＲ６Ｒ７，ＯＣＳＮＲ６Ｒ７；
Ａｒ；
Ｈｅｔ；または
ＯＲ９であり；
Ｒ１５はＨ；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ１−６アルキル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ２−６アルケニル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ２−６アルキニル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−８シクロアルキル；
未置換、またはシクロアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより、および／またはアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより置換されたＣ４−１０シクロアルキルアルキル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯ２Ｒ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せによって置換されたＣ３−８シクロアルコキシ；
ハロゲン；
オキソ、チオ、ＣＮ，ＮＯ２，ＮＲ６Ｒ７，ＳＲ６，ＳＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７，ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＣＯＯＲ６，ＮＲ６ＣＯＲ７，ＮＲ６ＣＳＲ７，ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＯＯＲ７，ＮＲ６ＣＳＯＲ７，ＯＣＯＮＲ６Ｒ７，ＯＣＳＮＲ６Ｒ７；
Ａｒ；
Ｈｅｔ；または
ＯＲ９であり；
Ｒ１６はＨ；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４のアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換されたＣ１−６アルキル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４のアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４のアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換されたＣ４−８シクロアルキルアルキルであり；
Ａｒは未置換、または１回以上以下の基によって置換された炭素数６〜１０のアリール基であり、該置換基は、
炭素数１〜８のアルキル、
炭素数１〜８のアルコキシ、
ハロゲン、
アミノ、
シアノ、
ヒドロキシ、
ニトロ、
炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、
炭素数１〜８のハロゲン化アルコキシ、
炭素数１〜８のヒドロキシアルキル、
炭素数２〜８のヒドロキシアルコキシ、
炭素数３〜８のアルケニルオキシ、
炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、
各アルキルの炭素数が１〜８であるジアルキルアミノ、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、
アシルアミド、
アシルオキシ、
炭素数１〜８のアルキルチオ、
炭素数１〜８のアルキルスルフィニル、
炭素数１〜８のアルキルスルホニル、
スルホ、
スルホニルアミノ、
Ｈｅｔ、
シクロアルキル基が炭素数３〜７を有し、そして任意にハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分か炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはチオで置換されたシクロアルキルアミノ、
アリール部分が炭素数６〜１０を有し、そして任意にハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソまたはチオで置換されたアリールオキシ、
アリール部分が炭素数６〜１０を有し、そして任意にハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソまたはチオで置換されたアリールチオ、
シクロアルキル基が炭素数３〜７を有し、そして任意にハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはチオで置換されたシクロアルキルオキシ、またはそれらの組合せであり；そして
Ｈｅｔは、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである環原子５〜１０の完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基であって、未置換か、または１回以上以下の基によって置換され、該置換基は、
炭素数１〜８のアルキル、
炭素数１〜８のアルコキシ、
炭素数３〜８のシクロアルキル、
炭素数４〜８のシクロアルキルアルキル、
ハロゲン、
アミノ、
シアノ、
ヒドロキシ、
ニトロ、
炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、
炭素数１〜８のハロゲン化アルコキシ、
炭素数１〜８のヒドロキシアルキル、
炭素数２〜８のヒドロキシアルコキシ、
炭素数３〜８のアルケニルオキシ、
炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、
各アルキルの炭素数が１〜８であるジアルキルアミノ、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、
アシルアミド、
アシルオキシ、
炭素数１〜８のアルキルチオ、
炭素数１〜８のアルキルスルフィニル、
炭素数１〜８のアルキルスルホニル、
スルホ、
スルホニルアミノ、
Ｈｅｔ、
シクロアルキル基が炭素数３〜７を有し、そして任意にハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分か炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはチオで置換されたシクロアルキルアミノ、炭素数６〜１０を有するアリールであって、任意にハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはチオで置換された前記アリール、
アリール部分が炭素数６〜１０を有し、アルキレン部分が炭素数１〜４を有するアリール−アルキレン基であって、未置換か、または１回以上ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはチオで置換された前記アリール−アルキレン、
アリール部分が炭素数６〜１０を有し、そして任意にハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソまたはチオで置換されたアリールオキシ、
アリール部分が炭素数６〜１０を有し、そして任意にハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソまたはチオで置換されたアリールチオ、
シクロアルキル基が炭素数３〜７を有し、そして任意にハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはチオで置換されたシクロアルキルオキシ、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである環原子５〜１０を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基であって、未置換か、または１回以上ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソまたはチオ、またはそれらの組合せて置換された前記複素環基であり；
ここでＸ８またはＸ９の少なくとも一方はＣＲ２であり、そしてＲ２はイミダゾリジニル以外のＨｅｔであるか、またはＲ２はＯＲ９であって、Ｒ９はＨｅｔであり、そして
ここでＸ２２およびＸ２３の少なくとも一方はＣＲ１２であり、そしてＲ１２はハロゲン、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキルか、またはＷ４がＮかＮＨＲ１３であって、Ｖ２がＮである式ＩＸ−ＸＩから選ばれる。
【請求項２】
Ｘ２４がＮである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘ２３がＣＲ２０であり、そしてＲ２０がハロゲンである請求項２の化合物。
【請求項４】
前記化合物は式ＶＩから選ばれ、ここでＸ２４は、ＣＨであり、
Ｘ２２またはＸ２３の少なくとも一方はＣＲ２１であって、Ｒ２１は式ＩＸ−ＸＩ
【化３】
2009514980.tif 000037
から選ばれ、ここでＷ４はＮまたはＮＲ１３であり、そしてＶ２はＮである請求項１の化合物。
【請求項５】
前記化合物は式ＶＩから選ばれ、ここでＸ２３はＣＲ２１であって、Ｒ２１は式ＩＸ−ＸＩ
【化４】
2009514980.tif 000038
から選ばれ、ここでＷ４はＮまたはＮＲ１３であり、そしてＶ２はＮである請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｘ２３がＣＲ２１であり、ここでＲ２１は式Ｘ
【化５】
2009514980.tif 000039
であり、
ここでＶ２はＮである請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｘ２３がＣＲ２１であり、ここでＲ２１は式ＸＩ
【化６】
2009514980.tif 000040
である、請求項５の化合物。
【請求項８】
前記化合物は式ＶＩから選ばれ、ここで
Ｘ２４はＣＨであり、
Ｘ２３はＣＲ２１であって、Ｒ２１は式ＩＸ−ＸＩ
【化７】
2009514980.tif 000041
から選ばれ、ここでＷ４はＮまたはＮＲ１３であり、Ｖ２はＮである請求項１の化合物。
【請求項９】
前記化合物は式ＶＩから選ばれ、ここでＸ２２およびＸ２３の少なくとも一方はＣＲ１２であって、Ｒ１２は−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキルか、または置換もしくは未置換ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロピラニルオキシ、ジヒドロイミダゾリル、またはイミダゾジニルである請求項１の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は式ＶＩから選ばれ、ここでＸ２２およびＸ２３の少なくとも一方はＣＲ１２であって、Ｒ１２は炭素１ないし６のアルコキシ、アミノ、炭素数１ないし６のモノアルキルアミノ、または各アルキル基が炭素数１ないし６のジアルキルアミノによって置換されたピロリジニルである請求項９の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は式ＶＩから選ばれ、ここでＲはＨまたは炭素数１ないし４のアルキルである請求項１ないし１０のいずれかの化合物。
【請求項１２】
前記化合物は式ＶＩから選ばれ、ここでＲはＨである請求項１ないし１０のいずれかの化合物。
【請求項１３】
ＢがＣＯである請求項１ないし１２のいずれかの化合物。
【請求項１４】
前記化合物は式ＩＩから選ばれ、ここでＸ８またはＸ９の少なくとも一方はＣＲ２であって、Ｒ２はイミダゾリジニル以外のＨｅｔであるか、またはＲ２はＯＲ９であり、Ｒ９はＨｅｔである請求項１の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は式ＩＩから選ばれ、ここでＸ８またはＸ９の少なくとも一方はＣＲ２であって、Ｒ２は置換または未置換のピロリジニル、ジアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロノニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロピラジニル、ジアザビシクロオクチル、ピロリジニルオキシ、またはアザビシクロオクチルオキシである請求項１の化合物。
【請求項１６】
ＢがＣＯである請求項１，１４および１５のいずれかの化合物。
【請求項１７】
以下の化合物から選ばれた請求項１の化合物：
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル〕−３−プロピルイミダゾリジン−２−オン；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
Ｎ−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル〕−Ｎ’−プロピル尿素ギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
６−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−〔４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−ピロリジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル〕−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−カルボキシレート；
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
６−（１−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
ここで上に列挙した遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形の化合物は溶媒和物の形にあることができ、
ここで上で列挙した遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形の化合物はＮ−オキシドの形にあることができ、
ここで上で列挙した遊離塩基またはその溶媒和物またはＮ−オキシドの形、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物の形の化合物は多形の形にあることができ、そして
ここでもし化合物がキラリティーを示すならば、それはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエナンチオマーの混合物の形、または単一のエナンチオマーまたは単一ジアステレオマーの形にあることができる。
【請求項１８】
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル〕−３−プロピルイミダゾリジン−２−オン；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
Ｎ−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル〕−Ｎ’−プロピル尿素ギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
６−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−〔４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−ピロリジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル〕−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−カルボキシレート；
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
６−（１−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
６−（ベンジルオキシ）−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
から選ばれた化合物：
ここで上に列挙した遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形の化合物は溶媒和物の形にあることができ、
ここで上で列挙した遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形の化合物はＮ−オキシドの形にあることができ、
ここで上で列挙した遊離塩基またはその溶媒和物またはＮ−オキシドの形、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物の形の化合物は多形の形にあることができ、そして
ここでもし化合物がキラリティーを示すならば、それはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエナンチオマーの混合物の形、または単一のエナンチオマーまたは単一ジアステレオマーの形にあることができる。
【請求項１９】
前記化合物はギ酸塩の形にある請求項１８の化合物。
【請求項２０】
以下の化合物から選ばれる請求項１８の化合物：
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル〕−３−プロピルイミダゾリジン−２−オン；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンギ酸塩；
ここで上に列挙した遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形の化合物は溶媒和物の形にあることができ、
ここで上で列挙した遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形の化合物はＮ−オキシドの形にあることができ、
ここで上で列挙した遊離塩基またはその溶媒和物またはＮ−オキシドの形、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物の形の化合物は多形の形にあることができ、そして
ここでもし化合物がキラリティーを示すならば、それはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエナンチオマーの混合物の形、または単一のエナンチオマーまたは単一ジアステレオマーの形にあることができる。
【請求項２１】
請求項１の化合物およびその薬学的に許容し得る塩を含んでいる薬剤組成物。
【請求項２２】
それを必要とする患者へ請求項１または１８のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、活性化／刺激が治療効果を有するα−７ニコチン性受容体の活性化／刺激方法。
【請求項２３】
患者へ請求項１または１８のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、精神疾患、コリン作動系の機能不全を含む神経変性疾患、および／または記憶および／または認知障害の状態にかかっている患者を処置する方法。
【請求項２４】
前記患者は、統合失調症、不安、躁病、うつ病、躁うつ病、トウレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、または注意欠陥、注意欠陥過活動性障害にかかっている請求項２３の方法。
【請求項２５】
請求項１または１８のいずれかの化合物の有効量を患者へ投与することを含む、痴呆および／または他の記憶喪失の状態にかかっている患者を処置する方法。
【請求項２６】
請求項１または１８のいずれかの化合物の有効量を患者へ投与することを含む、加齢、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルド−ヤコブ病、うつ病、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳老化、多発性梗塞性痴呆、ＨＩＶおよび／または心血管疾患に起因する軽度認知障害に起因する記憶障害にかかっている患者を処置する方法。
【請求項２７】
アミロイドベータペプチドのｎＡＣｈ受容体との結合を阻害するように、請求項１または１８のいずれかの化合物の治療上有効量を患者へ投与することを含む、アルツハイマー病患者における痴呆を処置および／または予防する方法。
【請求項２８】
患者へ請求項１または１８のいずれかの化合物の治療上有効量を投与することを含む、抗中毒を有するアルコール離脱のため患者を処置する方法。
【請求項２９】
患者へ請求項１または１８の化合物の治療上有効量を投与することを含む、脳卒中および虚血に関連する損傷ならびにグルタミン酸誘導興奮毒性からの神経保護を提供する方法。
【請求項３０】
患者へ請求項１または１８の化合物を投与することを含む、ニコチン中毒、痛み、時差ぼけ、肥満、および／または糖尿病にかかっている患者を処置する方法。
【請求項３１】
患者へ請求項１または１８のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、患者を禁煙へ誘導する方法。
【請求項３２】
患者へ請求項１または１８のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、軽度認知障害（ＭＣＩ）、血管性痴呆（ＶａＤ）、年齢関連認知低下（ＡＡＣＤ）、心臓切開手術関連健忘症、心停止、一般的麻酔、麻酔薬への露出からの記憶障害、睡眠不足誘発認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、ＡＩＤＳ関連痴呆、てんかん関連認知障害、ダウン症、アルコール依存症関連痴呆、薬物／物質誘発記憶障害、Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｌｉｓｔｉｃａ（ボクサー症候群）、または動物痴呆症にかかっている患者を処置する方法。
【請求項３３】
請求項１または１８の化合物の有効量を必要とする患者へ投与することを含む、記憶喪失を処置する方法。
【請求項３４】
請求項１または１８のいずれかの化合物を患者へ投与することを含む、記憶障害にかかっている患者を処置する方法。
【請求項３５】
前記記憶障害は低下したニコチン性アセチルコリン受容体活性によるものである請求項３４の方法。
【請求項３６】
患者へ請求項１または１８のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、患者のニコチン性アセチルコリン受容体伝達の機能不全から生ずる疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項３７】
患者へ請求項１または１８のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、患者の欠陥または異常機能ニコチン性アセチルコリン受容体から生ずる疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項３８】
患者へ請求項１または１８のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、患者の低下したニコチン性アセチルコリン受容体伝達から生ずる疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項３９】
患者へ請求項１または１８のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、患者のコリン作動性シナプスの喪失から生ずる疾病または状態を処置または予防する方法。
【請求項４０】
患者へ請求項１または１８のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、α７ｎＡＣｈ受容体の活性化によって誘発される神経毒性から患者のニューロンを保護する方法。
【請求項４１】
患者へ請求項１または１８のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、患者においてＡβヘプチドのα７ｎＡＣｈへの結合を阻害することによる神経変性疾患の処置または予防方法。
【請求項４２】
患者へ請求項１または１８のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、炎症性疾患にかかっている患者を処置する方法。
【請求項４３】
前記炎症性疾患はリュウマチ性関節炎、糖尿病、または敗血症である請求項４２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のリガンド、ｎＡＣｈＲの活性化、およびニコチン性アセチルコリン受容体の欠損または機能不全に関連した病的状態、特に脳の病的状態の処置の分野に関する。さらに本発明は、α−７ｎＡＣｈＲサブタイプに対するリガンドとして作用する新規化合物、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む組成物、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質アセチルコリンのための受容体には、それぞれムスカリンおよびニコチンの作用の選択性に基いてムスカリン受容体とニコチン受容体の二つのタイプがある。ムスカリン受容体はＧ−タンパク連結受容体である。ニコチン受容体は、リガンド依存性イオンチャンネルファミリーのメンバーである。活性化された時、ニコチン性イオンチャンネルを横断するイオンの伝導性が増大する。
【０００３】
ニコチン性α−７受容体タンパクは種々のカチオン（例えばＣａ＋＋）に対して高度に透過性であるホモ−ペンタマーチャンネルをインビドロで形成する。各ニコチン性α−７受容体はＭ１，Ｍ２，Ｍ３およびＭ４と命名された四つの膜横断ドメインを持っている。Ｍ２ドメインはチャンネルをライニングする壁を形成することが示唆された。配列アラインメントは、ニコチン性α−７は進化の間高度に保存性であることを示す。チャンネルをライニングするＭ２ドメインはニワトリからヒトまでタンパク配列において同一である。α−７受容体の議論については、例えばＲｅｖａｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ，３５３，８４６−８４９；Ｇａｌｚｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２），Ｎａｔｕｒｅ  ３５９，５００−５０５；Ｆｕｃｉｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），ＰＮＡＳ  ９７（７），３６４３−３６４８；Ｂｒｉｇｇｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６（２−３），３０１−３０８；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９０（３），２３７−２４６を見よ。
【０００４】
ニコチン性α−７受容体は脳の種々の領域で発現され、そして学習および記憶を含む中枢神経系（ＣＮＳ）における多数の重要な生物学的プロセスに関与しているものと信じられる。ニコチン性α−７受容体は、シナプス前末端とシナプス後末端に局在し、シナプス伝達の調節に関与していることが示唆されている。それ故、ニコチン性アセチルコリン受容体の欠損または機能不全に関連する病的状態の処置のための、α−７ｎＡＣｈ受容体に対するリガンドとして作用する新規化合物を開発することに関心がある。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、α７ｎＡＣｈＲサブタイプのためのリガンドとして作用する新規化合物、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む組成物、およびその使用方法に関する。
【０００６】
本発明は、以下の式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，ＶＩ，ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩または溶媒和物（例えば水和物）、またはそれらの薬学的に許容し得る塩の溶媒和物を含んでいる。
【０００７】
【化１】
2009514980.tif 000002
【０００８】
式中、
Ｘ１はＣＨまたはＣＲ１であり；
Ｘ２ないしＸ５は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ１または−Ｃであり、ここで−Ｃは基Ｂの接続点を表し、そしてＸ２ないしＸ５の多くても１つはＮであり、そしてＸ２ないしＸ５の１つは−Ｃ（好ましくはＸ３またはＸ４）であり、好ましくはＸはＣＨまたはＣＲ１，Ｘ２およびＸ５はＮまたはＣＨ，そしてＸ３およびＸ４はＮ，ＣＨ，ＣＲ１またはＣ−であり；
Ｘ７ないしＸ１０は、各自独立にＮ，ＣＨまたはＣＲ２であって、Ｘ７ないしＸ１０の多くても１はＮであり；
Ｘ１１ないしＸ１４は、各自独立にＮ，ＣＨ，ＣＲ３または−Ｃであり、ここで−Ｃは基Ｂの接続点を表し、そしてＸ７ないしＸ１０の多くても１つはＮであり、そしてＸ１１ないしＸ１４の１つは−Ｃ（好ましくはＸ１２またはＸ１３）であり；
Ｘ１５ないしＸ１７は各自独立にＮ，Ｏ，Ｓ，ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｘ１８ないしＸ２１は各自独立にＮ，ＣＨまたはＣＲ５であり、ここでＸ１８ないしＸ２１の多くても１つはＮであり；
Ｘ２２およびＸ２３は各自独立にＣＨまたはＣＲ１２であり；
ここでＸ２２またはＸ２３の少なくとも１つはＣＲ１２であり；
Ｘ２４はＣＨかまたはＮであり；
ＢはＣＨ２，Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；
Ｂ１はＣＨであり；
ＹはＯまたはＳであり；
ＺはＯまたはＮＲ１１であり；
ｍは１または２であり；
Ｒは、Ｈ，炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、またはC１−６アルキル−Ａｒ（例えばベンジル）であり；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は各自独立に、
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ１−６アルキル（例えばＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，ＣＦ３）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ２−６アルケニル（例えばＣ２Ｈ３，Ｃ３Ｈ５）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ２−６アルキニル（例えばＣ２Ｈ，Ｃ３Ｈ３）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−８シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）；
未置換、またはシクロアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより、および／またはアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより置換されたＣ４−１０シクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）；
ハロゲン（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）；
ＣＮ，ＮＯ２，ＮＲ６Ｒ７，ＳＲ６，ＳＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２Ｒ６Ｒ７，ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７，ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＣＯＯＲ６，ＮＲＦ６ＣＯＲ７，ＮＲ６ＣＳＲ７，ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＯＯＲ７，ＮＲ６ＣＳＯＲ７，ＯＣＯＮＲ６Ｒ７，ＯＣＳＮＲ６Ｒ７；
Ａｒ（例えばフェニル）；
Ｈｅｔ（例えばチエニル）；または
ＯＲ９（例えばヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ）であり；
Ｒ３は、ハロゲン（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ＯＲ１６（例えばＯＣＨ３，シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２，ヒドロキシエトキシ）、ＣＮ，ニトロ、炭素数１〜４のアルキル（例えばＣＨ３，Ｃ２Ｈ５）、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数３〜７のシクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル）、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、ＮＨ２、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ（例えばメチルアミノ）、各アルキルが炭素数１〜４であるジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ）、Ａｒ（例えばフェニル）、またはＨｅｔであり；
Ｒ６およびＲ７は各自独立に、
Ｈ；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ（例えばジエチルアミノ）、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換された炭素数１〜６のアルキル（例えばＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，ＣＦ３）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ（例えばジエチルアミノ）、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換された炭素数３〜６のアルケニル（例えばＣ２Ｈ３，Ｃ３Ｈ５）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ（例えばジエチルアミノ）、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換された炭素数３〜６のアルキニル（例えばＣ２Ｈ，Ｃ３Ｈ３）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ（例えばジエチルアミノ）、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換されたＣ３−８シクロアルキル；
未置換、またはシクロアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ（例えばジエチルアミノ）、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換され、および／またはアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、各アルキルの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ（例えばジエチルアミノ）、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換されたＣ４−８シクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）；
Ａｒ；または
Ｈｅｔであり；
Ｒ８はＣ１−６アルキル（例えばＣＨ３）であり；
Ｒ９は、
Ｈ；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ１−６アルキル（例えばＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，ＣＦ３）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６アルケニル（例えばＣ２Ｈ３，Ｃ３Ｈ５）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６アルキニル（例えばＣ２Ｈ，Ｃ３Ｈ３）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−８シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）；
未置換、またはシクロアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより、および／またはアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより置換されたＣ４−８シクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）；
Ａｒ；または
Ｈｅｔであり；
Ｒ１０は、Ｈ，炭素数１〜４のアルキル（例えばＣＨ３）、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数３〜７のシクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、または炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）であり；
Ｒ１１は、Ｈ，炭素数１〜４のアルキル（未置換か、または１回以上ハロゲン、ＯＲ１６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７，ＡｒまたはＨｅｔによって置換された）、炭素数３〜７のシクロアルキル（未置換か、または１回以上ハロゲン、ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＡｒまたはＨｅｔによって置換され）、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）、Ａｒ，またはＨｅｔ（例えばＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，ＣＦ３，シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル等）であり；
Ｒ１２は、ハロゲン（例えばＦ）、１回以上Ｆ，−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ａｒ，Ａｒ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−によって置換されたＣ１−６アルコキシ、または式ＩＸ−ＸＩから選ばれ、
【化２】
2009514980.tif 000003
ここで式ＩＸはＷ２とＷ３の結合が単結合であり、そしてＷ３とＷ４の間の結合が二重結合であるか、またはＷ２とＷ３の結合が二重結合であり、そしてＷ３とＷ４の間の結合が単結合である、５員環不飽和複素環を表わし、式Ｘは炭素数１〜３の２価アルキレンによって橋かけされてもよく、そして任意にオキソによって置換されてもよい、飽和または部分飽和５〜８員複素環を表わし、そして式Ｘは炭素数１〜３の２価アルキレンによって橋かけされてもよい、飽和、部分飽和または不飽和５〜８員環複素環を表わし；
Ｑ１はＯ，Ｓ，Ｎ，ＮＲ１３またはＮＲ１３；
Ｑ２はＣＨ，ＣＲ１４，ＣＨＲ１４，Ｏ，Ｓ，ＳＯ２，ＮまたはＮＲ１３；
ＴはＯまたはＮＲ１０；
Ｖ１はＯ，Ｓ，ＳＯ２，Ｎ，ＮＲ１３，ＣＲ１４またはＣＨＲ１４；
Ｗ１はＮ；
Ｗ２およびＷ３は、各自独立にＯ，Ｓ，Ｎ，ＮＲ１３，ＣＨまたはＣＲ１であり、そしてＷ２とＷ３の間の結合は単結合であり、そしてＷ３とＷ４の間の結合は２重結合であるか、またはＷ２とＷ３の間の結合が２重結合であり、そしてＷ３とＷ４の間の結合が単結合であり；
Ｗ４はＯ，Ｓ，ＮまたはＮＲ１３；
Ｖ２はＣ，ＣＨ，Ｃ−ＯＨまたはＮであり；
Ｒ１３はＨ，
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ１−６アルキル（例えばＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，ＣＦ３）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６アルケニル（例えばＣ２Ｈ３，Ｃ３Ｈ５）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６アルキニル（例えばＣ２Ｈ，Ｃ３Ｈ３）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−８シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）；
未置換、またはシクロアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより、および／またはアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより置換されたＣ４−１０シクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）；
ＳＯ２Ｒ６，ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＣＯＯＲ６，ＣＳＯＲ６，ＣＯＲ７，ＣＳＲ７；
Ａｒ；または
Ｈｅｔであり；
Ｒ１４はＨ，
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ１−６アルキル（例えばＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，ＣＦ３）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６アルケニル（例えばＣ２Ｈ３，Ｃ３Ｈ５）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６アルキニル（例えばＣ２Ｈ，Ｃ３Ｈ３）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−８シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）；
未置換、またはシクロアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより、および／またはアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより置換されたＣ４−１０シクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）；
ハロゲン（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）；
ＣＮ，ＮＯ２，ＮＲ６Ｒ７，ＳＲ６，ＳＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２Ｒ６Ｒ７，ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７，ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＣＯＯＲ６，ＮＲＦ６ＣＯＲ７，ＮＲ６ＣＳＲ７，ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＯＯＲ７，ＮＲ６ＣＳＯＲ７，ＯＣＯＮＲ６Ｒ７，ＯＣＳＮＲ６Ｒ７；
Ａｒ；
Ｈｅｔ；または
ＯＲ９であり；
Ｒ１５はＨ；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ１−６アルキル（例えばＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，ＣＦ３）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ２−６アルケニル（例えばＣ２Ｈ３，Ｃ３Ｈ５）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ２−６アルキニル（例えばＣ２Ｈ，Ｃ３Ｈ３）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せで置換されたＣ３−８シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）；
未置換、またはシクロアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより、および／またはアルキル部分において１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せにより置換されたＣ４−１０シクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＲ１６，ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯ２Ｒ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ，またはそれらの組合せによって置換されたＣ３−８シクロアルコキシ（例えばシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ）；
ハロゲン（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）；
オキソ、チオ、ＣＮ，ＮＯ２，ＮＲ６Ｒ７，ＳＲ６，ＳＯＲ６，ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７，ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＣＯＯＲ６，ＮＲ６ＣＯＲ７，ＮＲ６ＣＳＲ７，ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＳＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＯＯＲ７，ＮＲ６ＣＳＯＲ７，ＯＣＯＮＲ６Ｒ７，ＯＣＳＮＲ６Ｒ７；
Ａｒ；
Ｈｅｔ；または
ＯＲ９であり；
Ｒ１６はＨ；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４のアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換されたＣ１−６アルキル（例えばＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，ＣＦ３）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４のアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，未置換Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換されたＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）；
未置換、または１回以上Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＯＨ，炭素数１〜４のアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７，ＳＨ，ＳＲ６，ＳＯＲ６，Ｃ３−８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ａｒ，Ｈｅｔ、またはそれらの組合せで置換されたＣ４−８シクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）であり；
Ｒ１７およびＲ１８は、各自独立に、Ｈ，炭素数１〜４のアルキル（例えばＣＨ３，Ｃ２Ｈ５）、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル（例えばＣＦ３）、炭素数３〜７のシクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、または炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）であり；
Ｒ１９はＨまたはＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ａｒであり；
Ａｒは未置換、または１回以上以下の基によって置換された炭素数６〜１０のアリール基であり、該置換基は、
炭素数１〜８のアルキル、
炭素数１〜８のアルコキシ、
ハロゲン（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，好ましくはＦまたはＣｌ）、
アミノ、
シアノ、
ヒドロキシ、
ニトロ、
炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、
炭素数１〜８のハロゲン化アルコキシ、
炭素数１〜８のヒドロキシアルキル、
炭素数２〜８のヒドロキシアルコキシ、
炭素数３〜８のアルケニルオキシ、
炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、
各アルキルの炭素数が１〜８であるジアルキルアミノ、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、
アシルアミド（例えばアセタミド）、
アシルオキシ（例えばアセトキシ）、
炭素数１〜８のアルキルチオ、
炭素数１〜８のアルキルスルフィニル、
炭素数１〜８のアルキルスルホニル、
スルホ、
スルホニルアミノ、
Ｈｅｔ、
シクロアルキル基が炭素数３〜７を有し、そして任意にハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ、好ましくはＦ，Ｃｌ）、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分か炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはチオで置換されたシクロアルキルアミノ、
アリール部分が炭素数６〜１０を有し（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）、そして任意にハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ、好ましくはＦ，Ｃｌ）、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソまたはチオで置換されたアリールオキシ、
アリール部分が炭素数６〜１０を有し（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）、そして任意にハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，好ましくはＦ，Ｃｌ）、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソまたはチオで置換されたアリールチオ、
シクロアルキル基が炭素数３〜７を有し、そして任意にハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，好ましくはＦ，Ｃｌ）、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはチオで置換されたシクロアルキルオキシ、またはそれらの組合せであり；そして
Ｈｅｔは、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである環原子５〜１０の完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基（例えばフリル、チエニル、メチルチエニル、ビチエニル、ベンジルピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリール、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロオクチル、ジアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロノニル）であって、未置換か、または１回以上以下の基によって置換され、該置換基は、
炭素数１〜８のアルキル、
炭素数１〜８のアルコキシ、
炭素数３〜８のシクロアルキル、
炭素数４〜８のシクロアルキルアルキル、
ハロゲン（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，好ましくはＦまたはＣｌ）、
アミノ、
シアノ、
ヒドロキシ、
ニトロ、
炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、
炭素数１〜８のハロゲン化アルコキシ、
炭素数１〜８のヒドロキシアルキル、
炭素数２〜８のヒドロキシアルコキシ、
炭素数３〜８のアルケニルオキシ、
炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、
各アルキルの炭素数が１〜８であるジアルキルアミノ、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、
アシルアミド（例えばアセタミド）、
アシルオキシ（例えばアセトキシ）、
炭素数１〜８のアルキルチオ、
炭素数１〜８のアルキルスルフィニル、
炭素数１〜８のアルキルスルホニル、
スルホ、
スルホニルアミノ、
Ｈｅｔ、
シクロアルキル基が炭素数３〜７を有し、そして任意にハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ、好ましくはＦ，Ｃｌ）、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分か炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはチオで置換されたシクロアルキルアミノ、炭素数６〜１０を有するアリール（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）であって、任意にハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，好ましくはＦ，Ｃｌ）、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはチオで置換された前記アリール、
アリール部分が炭素数６〜１０を有し、アルキレン部分が炭素数１〜４を有するアリール−アルキレン基（例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル）であって、未置換か、または１回以上ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，好ましくはＦ，Ｃｌ）、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはチオで置換された前記アリール−アルキレン、
アリール部分が炭素数６〜１０を有し（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）、そして任意にハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ、好ましくはＦ，Ｃｌ）、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソまたはチオで置換されたアリールオキシ、
アリール部分が炭素数６〜１０を有し（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル）、そして任意にハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，好ましくはＦ，Ｃｌ）、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソまたはチオで置換されたアリールチオ、
シクロアルキル基が炭素数３〜７を有し、そして任意にハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，好ましくはＦ，Ｃｌ）、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９，シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはチオで置換されたシクロアルキルオキシ、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである環原子５〜１０を有する完全飽和、部分飽和または完全不飽和複素環基であって、未置換か、または１回以上ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，好ましくはＦ，Ｃｌ）、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のハロゲン化アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜８のモノアルキルアミノ、各アルキル部分が炭素数１〜８を有するジアルキルアミノ、ＣＯＲ９，ＣＳＲ９、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソまたはチオ、またはそれらの組合せて置換された前記複素環基であり；
ただし、Ｒ１２がハロゲンであるとき、Ｘ２４はＮであることを条件とする。
【０００９】
２００５年５月６日出願の米国特許出願Ｎｏ．１１／１２３，２１９，ＷＯ２００４／０３３４５６，ＷＯ２００５／０７７９５５を見よ。
【００１０】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式Ｉ−ＶＩＩＩから選ばれ、そして化合物はシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで置換された少なくとも１つのＨｅｔ基を有する。
【００１１】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＶＩから選ばれ、そしてハロゲン、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、ＡｒまたはＡｒ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−である少なくとも１つのＲ１２基を有する。
【００１２】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＩＩまたは式ＶＩから選ばれ；
【化３】
2009514980.tif 000004
ここでＢ，Ｒ，Ｘ２２、およびＸ２４は前に定義したとおりであり；
ｍは２；
ＹはＳ；
Ｘ７，Ｘ８，Ｘ９およびＸ１０は、各自独立にＮ，ＣＨ，またはＣＲ２であって、Ｘ７，Ｘ８，Ｘ９およびＸ１０を多くても１つはＮであり；
Ｘ８またはＸ９の少なくとも１つはＣＲ２であって、Ｒ２はイミダゾリジニル以外のＨｅｔであるか、またはＲ２はＯＲ９であって、ここでＲ９がＨｅｔであり；
Ｘ２２およびＸ２３の少なくとも１つはＣＲ１２であって、ここでＲ１２はハロゲン、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−４アルキルであるか、または式ＩＸ−ＸＩから選ばれ；
【化４】
2009514980.tif 000005
Ｑ１，Ｑ２，Ｔ，Ｖ１，Ｗ１，Ｗ２，Ｗ３およびＲ１５は前に定義したとおりであり；
Ｗ４はＮまたはＮＲ１３；
Ｖ２はＮ；そして
Ｒ１３は前に定義したとおりである。
【００１３】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＶＩから選ばれ；
【化５】
2009514980.tif 000006
ここで、
Ｂ，Ｒ，Ｘ２２，Ｘ２３およびｍは前に定義したとおりであり；そして
Ｘ２４はＮである。
【００１４】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＶＩから選ばれ；
【化６】
2009514980.tif 000007
ここで、
Ｂ，Ｒ，Ｘ２２およびｍは前に定義したとおりであり；
Ｘ２４はＮ；
Ｘ２３はＣＲ２０；および
Ｒ２０はハロゲンである。
【００１５】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＶＩから選ばれ；
【化７】
2009514980.tif 000008
ここで、
ＢおよびＲは前に定義したとおりであり；
ｍは２；
Ｘ２４はＣＨ；
Ｘ２２およびＸ２３の少なくとも１つはＣＲ２１であって、ここでＲ２１は式ＩＸ−ＸＩから選ばれ；
【化８】
2009514980.tif 000009
Ｑ１，Ｑ２，Ｔ，Ｖ１，Ｗ１，Ｗ２，Ｗ３およびＲ１５は前に定義したとおりであり；
Ｗ４はＮまたはＮＲ１３；
Ｖ２はＮ；そして
Ｒ１３は前に定義したとおりである。
【００１６】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＶＩから選ばれ；
【化９】
2009514980.tif 000010
ここで、
Ｂ，ＲおよびＸ２２は前に定義したとおりであり；
ｍは２；
Ｘ２４はＣＨ；
Ｘ２３はＣＲ２１；および
Ｒ２１は式ＩＸ−ＸＩから選ばれ；
【化１０】
2009514980.tif 000011
Ｑ１，Ｑ２，Ｔ，Ｖ１，Ｗ１，Ｗ２，Ｗ３およびＲ１５は前に定義したとおりであり；
Ｗ４はＮまたはＮＲ１３；
Ｖ２はＮ；そして
Ｒ１３は前に定義したとおりである。
【００１７】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＶＩから選ばれ；
【化１１】
2009514980.tif 000012
ここで、
Ｂ，ＲおよびＸ２２は前に定義したとおりであり；
ｍは２；
Ｘ２４はＣＨ；
Ｘ２３はＣＲ２１；そして
Ｒ２１は式ＩＸ；
【化１２】
2009514980.tif 000013
から選ばれ；
Ｗ１，Ｗ２およびＷ３は前に定義したとおりであり；
Ｗ４はＮまたはＮＲ１３であり；そして
Ｒ１３は前に定義したとおりである。
【００１８】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＶＩから選ばれ；
【化１３】
2009514980.tif 000014
ここで、
Ｂ，Ｒ，Ｘ２２およびｍは前に定義したとおりであり；
Ｘ２４はＣＨ；
Ｘ２３はＣＲ２１；および
Ｒ２１は式Ｘであり；
【化１４】
2009514980.tif 000015
Ｖ１は前に定義したとおりであり；
Ｖ２はＮ；および
Ｒ１５は前に定義したとおりである。
【００１９】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＶＩから選ばれ；
【化１５】
2009514980.tif 000016
ここで、
Ｂ，Ｒおよびｍは前に定義したとおりであり；
Ｘ２４はＣＨ；
Ｘ２２はＸ２３の少なくとも１つはＣＲ２１であって、
Ｒ２１は式ＸＩであり；
【化１６】
2009514980.tif 000017
Ｑ１，Ｑ２，ＴおよびＲ１５は前に定義したとおりである。
【００２０】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＶＩから選ばれ；
【化１７】
2009514980.tif 000018
ここで、
ＢおよびＲは前に定義したとおりであり；
ｍは２；
Ｘ２４はＣＨ；
Ｘ２３はＣＲ２１；そして
Ｒ２１は式ＩＸ−ＸＩから選ばれ；
【化１８】
2009514980.tif 000019
Ｑ１，Ｑ２，Ｔ，Ｖ１，Ｗ１，Ｗ２，Ｗ３およびＲ１５は前に定義したとおりであり；
Ｗ４はＮまたはＮＲ１３；
Ｖ２はＮ；そして
Ｒ１３は前に定義したとおりである。
【００２１】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＶＩから選ばれ；
【化１９】
2009514980.tif 000020
ここで、
Ｂ，Ｒおよびｍは前に定義したとおりであり；
Ｘ２４はＣＨ；
Ｘ２２およびＸ２３の少なくとも１つはＣＲ１２であって、その中のＲ１２は−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、または置換もしくは未置換のピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロピラニルオキシ、ジヒドロイミダゾリル、またはイミダゾリジニル（例えば３−プロピルイミダゾリジン−２−オン）である。
【００２２】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＶＩから選ばれ；
【化２０】
2009514980.tif 000021
ここで、
Ｂ，Ｒおよびｍは前に定義したとおりであり；
Ｘ２４はＣＨ；
Ｘ２２およびＸ２３の少なくとも１つはＣＲ１２；そして
Ｒ１２は、炭素数１〜６のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、または各アルキルの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノによって置換されたピロリジニルである。
【００２３】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＩＩから選ばれ；
【化２１】
2009514980.tif 000022
ここで、
ＹはＳ；
Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０は各自独立にＮ，ＣＨまたはＣＲ２であって、Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０の多くても１つはＮであり；そして
Ｘ８はＣＲ２である。
【００２４】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＩＩから選ばれ；
【化２２】
2009514980.tif 000023
ここで、
ＹはＳ；
Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０は各自独立にＮ，ＣＨまたはＣＲ２であって、Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０の多くても１つはＮであり；そして
Ｘ８はＣＯＲ９である。
【００２５】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＩＩから選ばれ；
【化２３】
2009514980.tif 000024
ここで、
ＹはＳ；
Ｘ７，Ｘ８，Ｘ９およびＸ１０は各自独立にＮ，ＣＨまたはＣＲ２であって、Ｘ７，Ｘ８，Ｘ９およびＸ１０の多くても１つはＮであり；そして
Ｘ８またはＸ９の少なくとも１つはＣＲ２であって、その中のＲ２はイミダゾリジニル以外のＨｅｔであるか、またはＲ２はＯＲ９であり、Ｒ９はＨｅｔである。
【００２６】
本発明のさらなる面によれば、化合物は式ＩＩから選ばれ；
【化２４】
2009514980.tif 000025
ここで、
ＹはＳ；
Ｘ７，Ｘ８，Ｘ９およびＸ１０は各自独立にＮ，ＣＨ，またはＣＲ２であり、そしてＸ７，Ｘ８，Ｘ９およびＸ１０の多くても１つはＮであり；そして
Ｘ８またはＸ９の少なくとも１つはＣＲ２であって、そしてＲ２は置換または未置換のピロリジニル、ジアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロノニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロピラジニル、ジアザビシクロオクチル、ピロリジニルオキシ、またはアザビシクロオクチルオキシである。
【００２７】
全体を通じアルキルは、特記しない限り好ましくは炭素原子１〜４を有する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。アルキル基は置換されることができる。
【００２８】
全体を通じアルケニルは、特記しない限り好ましくは炭素原子２〜６を有する直鎖または分岐鎖アルキルの少なくとも１つはＣＨ２ＣＨ２がＣＨ＝ＣＨによって置換された基を意味する。好適なアルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニル等を含む。アルケニル基は置換されることができる。
【００２９】
全体を通じアルキニルは、特記しない限り好ましくは炭素原子２〜６を有する直鎖または分岐鎖アルキルの少なくとも１つのＣＨ２ＣＨ２がアセチレン基によって置換された基を意味する。好適なアルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル等を含む。アルキニル基は置換されることができる。
【００３０】
アルコキシは、アルキル部分が特記しない限り炭素原子１〜４を有するアルキル−Oを意味する。好適なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシを含む。アルコキシ基は置換されることができる。例えばアルコキシ基は１回以上Ｆによって置換されることができる（例えばＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２）。
【００３１】
シクロアルキルは、特記しない限り炭素原子３〜８を有する単環、二環または三環飽和炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。他の好適なシクロアルキル基はスピロペンチル、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチルおよびビシクロ〔２．２．２〕オクチルを含む。
【００３２】
シクロアルキル基は、例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１〜４を有するモノアルキルアミノ、および／または各アルキル基が炭素原子１〜４を有するジアルキルアミノによって置換されることができる。
【００３３】
シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルおよびアルキル部分が上の説明に従うシクロアルキル−アルキル基を意味する。好適な例はシクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルである。
【００３４】
シクロアルコキシは、シクロアルキル部分が上の説明に従うシクロアルキル−オキシ基を意味する。好適な例はシクロプロピルオキシおよびシクロペンチルオキシを含む。
【００３５】
それ自体が基または置換基として、または基または置換基の一部としてアリールは、他のように指示しない限り炭素数６ないし１０の芳香族炭素環基を指す。好適なアリール基は、限定なしでフェニル、ナフチルおよびビフェニルを含む。置換アリール基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレン、ジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フエノキシおよび／またはアシルオキシ（例えばアセトキシ）によって１回以上置換された上に記載したアリール基を含む。
【００３６】
アリールアルキルは、アリールおよびアルキル部分が上の説明に従うアリール−アルキル基を意味する。好適な例はベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、およびナフチルメチルを含む。
【００３７】
複素環基は、１，２または３環を有し、そして少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである全環原子５〜１０を有する飽和、部分飽和および完全不飽和複素環基を意味する。好ましくは、複素環基はＮ，ＯおよびＳから選ばれた１ないし３個のヘテロ環原子を含む。好適な飽和および部分飽和複素環基は、限定でなく、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル等を含む。好適なヘテロアリール基は、限定でなく、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾピラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル等を含む。好適な複素環基の他の例は、２−キノリニル、１，３−ベンゾジオキシル、２−チエニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチオフェニル、３−チエニル、２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル、４−インドリル、４−ピリジル、３−キノリニル、４−キノリニル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、３−インドリル、２−ピロリル、ベンゾピラン−６−イル、５−インドリル、１，５−ベンゾキセピン−８−イル、３−ピリジル、６−クマリニル、５−ベンゾフラニル、２−イソイミダゾール−４−イル、３−ピラゾリル、３−カルバゾリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、１−イミダゾリル、および２−イミダゾリルである。
【００３８】
置換複素環基は、１以上の位置において例えばハロゲン、アリール、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノによって置換された上に記載した複素環基である。
【００３９】
１回以上置換された基は、好ましくは例示した置換基の１〜３個、特に１または２個を有する。ハロゲン化アルキルのようなハロゲン化基は、好ましくはフッ素化され、そしてトリフルオロメチルのようなペルハロ基を含む。
【００４０】
本発明のさらなる面によれば、好ましいＲ基は、ハロゲン（Ｒ１ないしＲ５，Ｒ１４およびＲ１５）、ニトロ（Ｒ１ないしＲ５，Ｒ１４およびＲ１５）、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ１４およびＲ１５）、アミノ（Ｒ１ないしＲ５，Ｒ１４およびＲ１５）、アルキルアミノ（Ｒ１ないしＲ５，Ｒ１４およびＲ１５）、ジアルキルアミノ（Ｒ１ないしＲ５，Ｒ１５）、未置換または置換フェニル（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４ないしＲ７，Ｒ９，Ｒ１１およびＲ１３ないしＲ１５）、フェニル尿素のようなＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ１４ないしＲ１５）、ヒドロキシ（Ｒ１ないしＲ５，Ｒ１４およびＲ１５）、アルコキシ（Ｒ１ないしＲ５、Ｒ１４およびＲ１５）、ハロゲン化アルコキシ（Ｒ１ないしＲ５、Ｒ１４およびＲ１５）、およびアルキルスルホンアミド（Ｒ１ないしＲ５、Ｒ１４およびＲ１５）（例えばブロモ、ニトロ、アミノ、フェニル尿素、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メタンスルホンアミド、ヒドロキシ等）を含む。
【００４１】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＸないしＸＩの複素環基の好ましい基は、置換または未置換ピロリジニル（例えばピロリジン−１−イル）、ホルホリニル（例えばモルホリン−４−イル）、チオモルホリニル（例えばチオモルホリン−４−イル）、イミダゾリジニル（例えば３−プロピルイミダゾリジン−２−オン）、ジヒドロイミダゾリル、ピペラジニル（例えば４−メチルピペラジン−１−イル）、ジアゼパニル（例えば４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）、オキサゼパニル（例えば１，４−オキサゼパン−１−イル）を含む。
【００４２】
本発明のさらなる面によれば、式ＩおよびＶＩ中のＲは、好ましくはＨまたは炭素数１〜４のアルキル（例えばメチルまたはエチル）、特にＨである。
【００４３】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩおよびＶＩ中のＢは、好ましくはＣ＝０である。式Ｖにおいて、Ｂは好ましくはＣＨ２かＣ＝０である。
【００４４】
本発明のさらなる面によれば式ＩＩ中のＹは好ましくはＳである。
【００４５】
本発明のさらなる面によれば、ｍは好ましくは２である。
【００４６】
本発明のさらなる面によれば、式Ｘの好ましいＲ１２基は置換または未置換ピロリジニル（例えばピロリジン−１−イル）、モルホリニル（例えば３−プロピルモルホリン−４−イル）、チオモルホリニル（例えばチオモルホリン−４−イル）、イミダゾリジニル（例えば３−プロピルイミダゾリジン−２−オン）、ジヒドロイミダゾリル、ピペラジニル（例えば４−メチルピペラジン−１−イル）、ジアゼパニル（例えば４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）、およびオキサゼパニル（例えば１，４−オキサゼパン−１−イル）を含む。
【００４７】
本発明のさらなる面によれば、好ましいＲ２基はＯＣＨ３，ＯＣＦ３，エトキシ、シクロプロピルメトキシおよびシクロプロピルを含む。
【００４８】
本発明のさらなる面によれば、Ｒ５は好ましくはＯＣＨ３である。
【００４９】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩおよびＩＶの化合物、特に式ＩＶの化合物が好ましい。
【００５０】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、好ましい化合物は以下の下位式ＩＩａ〜ＩＩｊおよびＶＩａ〜ＶＩｑによって記載され、これら化合物は式ＩＩおよびＶＩに相当するが、しかし以下の好ましい基を示している。
【００５１】
ＩＩａ：ＢはＣＯ，
ＹはＳ，
Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０は各自独立にＮ，ＣＨまたはＣＲ２であり、Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０の多くても１つはＮであり、そして
Ｘ８はＣＲ２である。
ＩＩｂ：ＢはＣＯ，
ＹはＳ，
ｍは２，
Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０は各自独立にＮ，ＣＨまたはＣＲ２であり、Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０の多くても１つはＮであり、そして
Ｘ８はＣＲ２である。
ＩＩｃ：ＢはＣＯ，
ＹはＳ，
Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０は各自独立にＮ，ＣＨまたはＣＲ２であり、Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０の多くても１つはＮであり、そして
Ｘ８はＣＯＲ９である。
ＩＩｄ：ＢはＣＯ，
ＹはＳ，
ｍは２，
Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０は各自独立にＮ，ＣＨまたはＣＲ２であり、Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０の多くても１つはＮであり、そして
Ｘ８はＣＯＲ９である。
ＩＩｅ：ＢはＣＯ，
ＹはＳ，
Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０は各自独立にＮ，ＣＨまたはＣＲ２であり、Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０の多くても１つはＮであり、そして
Ｘ８はＣＲ２である。
ＩＩｆ：ＢはＣＯ，
ＹはＳ，
Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０は各自独立にＮ，ＣＨまたはＣＲ２であり、そして
Ｘ８はＣＯＲ９である。
ＩＩｇ：ＢはＣＯ，
ＹはＳ，
ｍは２，
Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０は各自独立にＣＨまたはＣＲ２であり、そして
Ｘ８はＣＲ２である。
ＩＩｈ：ＢはＣＯ，
ＹはＳ，
ｍは２，
Ｘ７，Ｘ９およびＸ１０は各自独立にＣＨまたはＣＲ２であり、そして
Ｘ８はＣＯＲ４である。
ＩＩｉ：ＢはＣＯ，
ＹはＳ，
ｍは２，
Ｘ８，Ｘ９の少なくとも１はＣＲ２であって、Ｒ２はイミダゾリジニル以外のＨｅｔか、またはＲ２はＯＲ９であり、そしてＲ９はＨｅｔである。
ＩＩｊ：ＢはＣＯ，
ＹはＳ，
ｍは２，
Ｘ８，Ｘ９の少なくとも１はＣＲ２であって、Ｒ２は置換または未置換のピロリジニル、ジアザビシクロヘプチル、ジアザシクロノニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ヘキサヒドロピロロピラジニル、ジアザビシクロオクチル、ピロリジニルオキシまたはアザビシクロオクチルオキシである。
ＶＩａ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，そして
Ｘ２４はＮである。
ＶＩｂ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
Ｘ２４はＮ，そして
ｍは２である。
ＶＩｃ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
Ｘ２３はＣＲ１２である。
ＶＩｄ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
ｍは２，
Ｘ２４はＮ，そして
Ｘ２３はＣＲ１２である。
ＶＩｅ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
Ｘ２４はＮ，
Ｘ２３はＣＲ１２，そして
Ｒ１２はハロゲンである。
ＶＩｆ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
ｍは２，
Ｘ２４はＮ，
Ｘ２３はＣＲ１２，そして
Ｒ１２はハロゲンである。
ＶＩｇ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
Ｘ２２はＣＨ，
Ｘ２４はＮ，そして
Ｘ２３はＣＲ１２である。
ＶＩｈ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
ｍは２，
Ｘ２２はＣＨ，
Ｘ２４はＮ，そして
Ｘ２３はＣＲ１２である。
ＶＩｉ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
ｍは２，
Ｘ２４はＣＨ，
Ｘ２３はＣＲ２１，
Ｒ２１は式ＩＸ−ＸＩから選ばれ、
Ｗ４はＮまたはＮＲ１３，そして
Ｖ２はＮである。
ＶＩｊ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
ｍは２，
Ｘ２２はＣＨ，
Ｘ２４はＣＨ，
Ｘ２３はＣＲ２１，そして
Ｒ２１は式ＩＸ−ＸＩから選ばれ、
Ｗ４はＮまたはＮＲ１３，そして
Ｖ２はＮである。
ＶＩｋ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
ｍは２，
Ｘ２４はＣＨ，
Ｘ２３はＣＲ２１，そして
Ｒ２１は式ＩＸ，そして
Ｗ４はＮまたはＮＲ１３である。
ＶＩｌ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
ｍは２，
Ｘ２２はＣＨ，
Ｘ２４はＣＲ，
Ｘ２３はＣＲ２１，そして
Ｒ２１は式ＩＸ，そして
Ｗ４はＮまたはＮＲ１３である。
ＶＩｍ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
Ｘ２４はＣＨ，
Ｘ２３はＣＲ２１，
Ｒ２１は式Ｘ，そして
Ｖ２はＮである。
ＶＩｎ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
Ｘ２２はＣＨ，
Ｘ２４はＣＨ，
Ｘ２３はＣＲ２１，
Ｒ２１は式Ｘ，そして
Ｖ２はＮである。
ＶＩｏ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
Ｘ２４はＣＨ，
Ｘ２３はＣＲ２１，そして
Ｒ２１は置換または未置換のピロリジニル（例えばピロリジン−１−イル）、ホルホリニル（例えばモルホリン−４−イル）、チオモルホリニル（例えばチオモルホリン−４−イル）、イミダゾリジニル（例えば３−プロピルイミダゾリジン−２−オン）、ピペラジニル（例えば４−メチルピペラジン−１−イル）、ジアゼパニル（例えば４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）、オキサゼパニル（例えば１，４−オキサゼパン−１−イル）である。
ＶＩｐ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
ｍは２，
Ｘ２４はＣＨ，
Ｘ２２およびＸ２３の少なくとも１つはＣＲ２１であり、Ｒ２１は−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキルかまたは置換または未置換のピロリジニル、モルホリニル、チオモルホニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロピラニルオキシ、ジヒドロイミダゾリル、またはイミダゾリジニル（例えば３−プロピルイミダゾリジン−２−オン）である。
ＶＩｑ：ＢはＣＯ，
ＲはＨ，
ｍは２，
Ｘ２４はＣＨ，
Ｘ２２およびＸ２３の少なくとも１はＣＲ２１であって、Ｒ２１は炭素数１〜６のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜６のモノアルキルアミノ、各アルキルが炭素数１〜６を有するジアルキルアミノで置換されたピロリジニルである。
【００５２】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、化合物は以下の群から選ばれる。
１）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
２）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール；
４）１−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル〕−３−プロピルイミダゾリジン−２−オン；
５）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール；
７）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
８）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
９）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
１０）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンギ酸塩；
１１）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；
１２）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；
１３）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；
１４）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；
１５）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
１６）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
１７）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
１８）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
１９）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール；
２０）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
２１）Ｎ−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル〕−Ｎ’−プロピル尿素ギ酸塩；
２２）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
２３）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン；
２４）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
２５）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
２６）６−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
２７）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−〔４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール；
２８）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−ピロリジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール；
２９）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３０）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３１）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３２）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３３）６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３４）６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３５）ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル〕−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−カルボキシレート；
３６）６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３７）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ〕−１，２−ベンズイソチアゾール；
３８）６−（１−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；
３９）６−（ベンジルオキシ）−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール；
４０）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
ここで上に列挙した塩は遊離塩基または他の薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、そして上に列挙した遊離塩基形は薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、
ここで上に列挙した化合物（遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形）は溶媒和物（水和物）の形にあることができ、
ここで上で列挙した化合物（遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形）はＮ−オキシドの形にあることができ、
ここで上で列挙した化合物（遊離塩基またはその溶媒和物またはＮ−オキシドの形、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物の形）は多形の形にあることができ、そして
ここでもし化合物がキラリティーを示すならば、それはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエナンチオマーの混合物の形、または単一のエナンチオマーまたは単一ジアステレオマーの形にあることができる。
【００５３】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、化合物は以下の群から選ばれる。
１）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
２）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール；
４）１−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル〕−３−プロピルイミダゾリジン−２−オン；
５）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール；
７）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
８）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
９）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩；
１０）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンギ酸塩；
ここで上に列挙した塩は遊離塩基または他の薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、そして上に列挙した遊離塩基形は薬学的に許容し得る塩の形であることもでき、
ここで上に列挙した化合物（遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形）は溶媒和物（水和物）の形にあることができ、
ここで上で列挙した化合物（遊離塩基の形または薬学的に許容し得る塩の形）はＮ−オキシドの形にあることができ、
ここで上で列挙した化合物（遊離塩基またはその溶媒和物またはＮ−オキシドの形、または薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物の形）は多形の形にあることができ、そして
ここでもし化合物がキラリティーを示すならば、それはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエナンチオマーの混合物の形、または単一のエナンチオマーまたは単一ジアステレオマーの形にあることができる。
【００５４】
本発明のさらなる化合物および／方法面によれば、式Ｉ−ＩＶの化合物は以下の化合物は以下の化合物から選ばれる。
【００５５】
以下の表は、本発明に従った式Ｉ−ＶＩＩＩの選ばれた化合物の構造を提供する。
【００５６】
【表１】
2009514980.tif 000026
2009514980.tif 000027
2009514980.tif 000028
2009514980.tif 000029
2009514980.tif 000030
【００５７】
好ましい面は、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る担体と、そして任意に以後論じる他の活性剤とを含む薬剤組成物；慣用アッセイまたはここに記載するアッセイによってインビトロまたはインビボ（例えば動物モデルまたは哺乳類またはヒトにおいて）決定されるα−７ニコチン性受容体阻害の刺激または活性化方法；神経学的症状、例えば記憶、特に長期間記憶の喪失、認知障害または低下、記憶障害を処置する方法；哺乳類、例えばヒト、例えばここに言及するヒトにおいてニコチン性α−７活性によって調節される病的状態を処置する方法を含む。
【００５８】
本発明の化合物は慣用的に製造することができる。使用することができる既知方法のいくつかを後で記載する。すべての出発原料は知られているか、または公知の出発原料から当業者によって慣用的に製造することができる。
【００５９】
ビシクロ塩基アミドの製造した酸は、商業的に入手可能か、または文献にまたはここに記載の既知の操作によって製造された。例えば、ｔ−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシレートは商業的に入手可能（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）である。６−ブロモインダゾール−３−カルボキシル酸、５−ブロモイソチアゾール−３−カルボキシル酸、およびそれらのエチルエステルは、ここにその開示を参照として取入れる２００５年５月６日出願の米国特許出願Ｎｏ．１１／１２３，２１９に記載したように製造された。
【００６０】
Ｎ（１）−およびＮ（２）−保護インダゾール酸は、メトキシエトキシメチルクロライド（ＭＥＭ−Ｃｌ）またはトリメチルシリルエトキシメチルクロライド（ＳＥＭ−Ｃｌ）と水素化ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンとの反応、次いで加水分解によってエステルから製造された。Ｎ（１）−アルキル化インダゾール−３−カルボキシル酸は、標準的アルキル化条件によって対応するインダゾールエステルから製造された。アミノインダゾール酸は、２級アミンとのパラジウム仲介クロスカップリング反応を使用して製造された。フェノール誘導体は、対応するメトキシ酸から三臭化ホウ素を使用して製造された。６−アミノ−および６−フェニル−７−アザインダゾール−３−カルボキシル酸は、２級アミンとの反応またはアリールグリニヤー試薬とのニッケル仲介クロスカップリングによって市販の６−フルオロ原料から製造された。
【００６１】
いくつかの置換インダゾール−３−酸はベンゼン誘導体から製造された。例えば、６−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボキシル酸およびエステルは、４−メトキシニトロベンゼンから、ニトロ還元およびアミドとして同時保護、ニトロ化、アミド加水分解、臭化銅（Ｉ）とのサイドマイヤー反応、および脱メチル化によって製造された。フェノールは臭化ベンジルでアルキル化され、そしてアリールブロマイドはマロン酸ジエチルとの反応、脱カルボキシ化鹸化、エステル化、ニトロ基の還元、およびジアゾ化へ服される。５−ベンジルオキシ類縁体は４−ベンジルオキシ−２−ブロモニトロベンゼンから同様な態様で製造された（Ｐａｒｋｅｒ，Ｋ．Ａ．，Ｍｉｎｄｔ，Ｔ．Ｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，４２６５）。ベンジル基は水素化分解によって除去され、そして生成するフェノールはアルキル化またはミツノブ反応条件によってエーテル誘導体へ変換された。５−アザインダゾール−３−酸は、４−クロロピリジンからマロネートアニオンとの反応、脱カルボキシル化、ニトロ還元、ジアゾ化および鹸化によって製造された。
【００６２】
ベンズイソチアゾールカルボキシル酸は、インダゾール酸について概説した戦略を使用して製造された。例えば６−メトキシベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸は、３−メトキシチオフェノールから、オキザリルクロライドと塩化アルミニウムとの反応、次いでヒドロキシルアミン、過酸化水素、および水酸化ナトリウムによる処理によって製造された。アミノ置換ベンズイソチアゾール酸は、必須の臭化物から２級アミンまたはベンゾフェノンイミンとのパラジウム仲介クロスカップリング反応によって製造された。この方法で製造した１級および２級アミンは他のリガンドのための中間体として役立つ。例えばアミンは当業者によって実施される標準的還元的アミノ化およびアシル化反応を使用して３級アミンおよびアミドへ変換された。５−メトキシベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸は、対応するブロマイドからパラジウム仲介ボロンホステル生成、酸化、メチル化およびその後のエステルの加水分解によって製造された。
【００６３】
ビシクロ塩基アミドの製造に使用したビシクロアミンは商業的に入手可能（Ｏｌａｉｎｆａｒｍ）であった。Ｎ−アルキル化キヌクリジンは、３−アミノキヌクリジンのアシル化、次いでアミドの還元によって製造された。
【００６４】
ビシクロ塩基アミドは、酸とビシクロアミンからＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムホスフェート（ＣＩＰ）のような標準的ペプチドカップリング剤を使用して、または酸の対応する酸クロライドへの変換、次いでビシクロアミンとの反応によって製造された（Ｍａｃｏｒ，Ｊ．Ｅ．，Ｇｕｒｌｅｙ，Ｄ．，Ｌａｎｔｈｏｒｎ，Ｔ．，Ｌｏｃｈ，Ｊ．，Ｍａｃｋ，Ｒ．Ａ．，Ｍｕｌｌｅｎ，Ｇ．，Ｔｒａｎ，Ｏ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｎ．，Ｊ．Ｅ．Ｍａｃｏｒ  ｅｔ  ａｌ，“Ｔｈｅ  ５−ＨＴ３−Ａｎｔａｇｏｎｉｓ  Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ（ＩＣＳ  ２０５−９３０）ｗａｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  α−７  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ａｇｏｎｉｓｔ”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，９，３１９−３２１）。このカップリングは一般に室温で１８〜２４時間実施された。生成する付加物は単離され、クロマトグラフィーまたは再結晶のような当業者によって実施される標準的技術によって精製された。
【００６５】
ニコチン性リガンドは、代って、他のニコチン性リガンドの修飾によって製造することができる。例えば、６−（３−プロピルイミダゾリジン−２−オン）リガンドは、対応するブロマイドリガンドからパラジウム触媒クロスカップリング反応によって製造された。他のハロゲン置換リガンドは、適切な場合修飾したリガンドのための前駆体として役立った。最後の例として、尿素類縁体はアニリン置換類縁体から製造された。
【００６６】
当業者は、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物は種々の互変異性体および幾何異性形で存在し得ることを認識するであろう。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質純粋および純粋エナンチオマーを含むすべてのこれらの化合物は本発明の範囲内である。実質上純粋なエナンチオマーは対応する反対のエナンチオマーを５％ｗ／ｗ以下、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下を含有する。
【００６７】
光学異性体は、慣用のプロセス、例えば光学活性酸または塩基を使用してジアステレオイソマー塩の生成、または共有結合ジアステレオマーの生成によってラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトリル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアスステレオイソマーの混合物は、それらの物理的および／または化学的相違に基づいて当業者に知られた方法、例えばクロマトグラフィーまたは分割結晶によってそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。光学活性塩基または酸は分離したジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体の分離のための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選ばれた慣用的な誘導体化ありまたはなしのキラルクロマトグラフィーの使用（例えばキラルＨＰＬＣカラム）を含む。好適なキラルＨＰＬＣカラム、例えばすべて慣用的に選ぶことができるＣｈｉｒａｃｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪはダイセルによって製造されている。誘導体化ありまたはなしの酵素分離も有用である。式Ｉ−ＶＩＩＩの光学活性化合物はまた、光学活性出発原料の使用によりラセミ化を起こさない反応条件下キラル合成プロセスにおいて得ることもできる。
【００６８】
さらに、当業者は、化合物が、異なる富化させたアイソトープ型、例えば、含有量が富化された２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃで使用され得ることを認識する。１つの特定の実施形態において、化合物は重水素で置換される。このような重水素置換型は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載される手順で作製され得る。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号において、重水素置換は、効力を改善し、および薬物の作用の期間を増大することができる。
【００６９】
重水素置換化合物は、以下に記載されるような種々の方法を使用して合成され得る：Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ．；編  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］（２０００），１１０  ｐｐ．ＣＡＮ  １３３：６８８９５  ＡＮ  ２０００：４７３５３８  ＣＡＰＬＵＳ；Ｋａｂａｌｋａ、Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．Ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
ｖｉａ  ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８９），４５（２１），６６０１−２１，ＣＯＤＥＮ：ＴＥＴＲＡＢ  ＩＳＳＮ：００４０−４０２０．ＣＡＮ  １１２：２０５２７  ＡＮ  １９９０：２０５２７  ＣＡＰＬＵＳ；およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），６４（１−２），９−３２．ＣＯＤＥＮ：ＪＲＡＣＢＮ  ＩＳＳＮ：００２２−４０８１，ＣＡＮ  ９５：７６２２９  ＡＮ１９８１：４７６２２９  ＣＡＰＬＵＳ。
【００７０】
適用可能である場合、本発明はまた、本明細書に開示されるような化合物の有用な型、例えば、塩またはプロドラッグがそのために調製され得る本明細書のすべての化合物の、薬学的に許容できる塩またはプロドラッグに関する。薬学的に許容できる塩には、塩基として機能する主要な化合物を、無機酸または有機酸と反応させて塩を形成することによって得られる塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、および炭酸の塩が含まれる。薬学的に許容できる塩にはまた、主要な化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびコリンの塩を形成する塩が含まれる。当業者はさらに、特許請求された化合物の酸付加塩が、多数の公知の方法のいずれかを介して、適切な無機酸または有機酸との化合物の反応によって調製されてもよいことを認識する。代替的には、アルカリおよびアルカリ土類金属塩が、種々の公知の方法を介して、適切な塩基と本発明の化合物を反応させることによって調製され得る。
【００７１】
以下は、無機酸または有機酸との反応によって得られ得る酸塩のさらなる例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ビスルフェート、ブチレート、カンファー酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシレート、およびウンデカン酸塩。
【００７２】
例えば、薬学的に許容し得る塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、またはマレイン酸であることができる。
【００７３】
好ましくは、形成した塩は哺乳類へ投与のための薬学的に許容可能である。しかしながら、化合物の薬学的に許容し得ない塩は中間体として、例えば化合物を塩として単離し、次に塩をアルカリ性試薬との処理によって遊離塩基へ戻すために適している。遊離塩基は次に、もし望むならば、薬学的に許容し得る塩へ転換することができる。
【００７４】
当業者はまた、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物のいくつかは異なる結晶多形の形で存在することができることを認識するであろう。この分野で知られているように、多形現象はある化合物が２以上の別個の結晶または“多形”種として結晶化する能力である。多形はある化合物固体結晶相が固相においてその化合物分子が少なくとも２種の異なる配置または多形を持つことである。任意の与えられた化合物の多形は同じ化学式または化学組成によって規定され、そして二つの異なる化合物の結晶構造として化学構造において別個である。
【００７５】
当業者は、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物は異なる溶媒和形で存在し得ることを認識するであろう。本発明の化合物の溶媒和物は、結晶化プロセスの間化合物分子の結晶格子構造中に溶媒分子が取込まれる時に生成することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、単独で、または製剤の活性成分として投与され得る。従って、本発明はまた、例えば、１種以上の薬学的に許容できる担体を含む、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物の薬学的組成物を含む。
【００７７】
本発明に従う化合物を投与するために適切である種々の製剤を調製するための手順を記載する、多数の標準的な参考文献が利用可能である。潜在的な製剤および調製物の例は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（最新版）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、ＬａｃｈｍａｎおよびＳｃｈｗａｒｔｚ編）最新版，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により出版、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編），１５５３−１５９３（最新版）に含まれる。
【００７８】
それらのα−７刺激活性、および好ましくはそれらの高い選択性の観点において、本発明の化合物は、α−７受容体の刺激を必要とする誰かに投与され得る。投与は、患者の必要性に従って、例えば、経口的に、経鼻的に、非経口的に（皮下的に、静脈内に、筋肉内に、尻内に、および注入により）、吸入により、直腸に、膣に、局所的に、および眼の投与によって、達成されてもよい。
【００７９】
種々の固体の経口投薬量形態が、本発明の化合物を投与するために使用することができ、これには、錠剤、ゲルシロップ、カプセル、カプレット、顆粒剤、ロゼンジ、およびバルク粉末のような固体形態が含まれる。本発明の化合物は、単独で、または、種々の薬学的に許容できる担体（例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプン）および、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、香料、滑沢剤などを含むがこれらに限定されない、当該分野で公知である賦形剤と組み合わせて投与され得る。時限放出カプセル、錠剤、およびゲルもまた、本発明の化合物を投与する際に有利である。
【００８０】
種々の液体経口投薬量形態がまた、本発明の化合物を投与するために使用することができ、これには、水性および非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような投薬量形態はまた、水のような当該分野で公知の適切な不活性希釈剤、ならびに、保存剤、湿潤剤、甘味料、香料、ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための剤を含むことができる。本発明の化合物は、例えば、等張滅菌溶液の形態で静脈内注射されてもよい。他の調製物もまた可能である。
【００８１】
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、適切な賦形剤、例えば、ココアバター、サリチル酸、およびポリエチレングリコールなどとともに本発明の化合物を混合することによって調製することができる。膣投与のための製剤は、活性成分に加えて、当該分野で公知であるような適切な担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、フォーム、またはスプレー製剤の形態であり得る。
【００８２】
局所投与のために、薬学的組成物は、皮膚、眼、または鼻への投与のために適切である、クリーム、軟膏、塗布薬、ローション、エマルジョン、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレー、およびドロップの形態であり得る。局所投与はまた、経皮パッチなどの手段を介する経皮投与を含んでもよい。
【００８３】
吸入を介する投与のために適切であるエアロゾル製剤もまた、作製することができる。例えば、呼吸管の障害の治療のために、本発明に従う化合物は、粉末の形態で（例えば、微粉末化されて）または噴霧された溶液もしくは懸濁液の形態で、吸入によって投与することができる。エアロゾル製剤は、加圧された適切な噴霧剤に配置することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、単一の活性成分として、または認知障害および／もしくは記憶喪失の治療において使用される他の薬剤などの他の薬学的薬剤、例えば、他のα−７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、ムスカリン性ｍ１およびｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンファキンＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カナビノイドモジュレーター、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバシジミン、およびグランタナミン）と組み合わせて、投与することができる。このような組み合わせにおいて、各活性成分は、それらの通常の投薬量範囲、またはそれらの通常の投薬量範囲より下のいずれかに従って、投与することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、ニコチン性受容体アゴニストの効力を増強する、「ポジティブモジュレーター」とともに使用することができる。例えば、ＷＯ  ９９／５６７４５、ＷＯ０１／３２６１９、およびＷＯ０１／３２６２２に開示されているポジティブモジュレーターを参照のこと。このような組み合わせ治療は、ニコチン性伝達の減少に関連する状態／疾患を治療する際に使用することができる。
【００８６】
さらに、本発明の化合物は、Ａβペプチドに結合し、それによってα７ｎＡＣｈ受容体サブタイプへのペプチドの結合を阻害する化合物とともに使用されてもよい。例えば、ＷＯ  ９９／６２５０５を参照のこと。
【００８７】
本発明はさらに、α−７ニコチン性受容体の活性化を含む治療の方法をさらに含む。従って、本発明は、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるα−７ニコチン性受容体を選択的に活性化／刺激する方法と含み、ここで、このような活性化／刺激は、このような活性化が神経学的症候群を含む状態、例えば、記憶力、とりわけ長期記憶の減退を緩和し得る場合などに、治療効果を有する。このような方法は、本明細書に開示されるように、その必要がある患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物の有効量を、単独でまたは製剤の一部として投与する工程を包含する。
【００８８】
本発明の方法の態様に従って、疾患状態（例えば、記憶障害）に苦しむ患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を治療する方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物を患者に投与する工程を包含する。好ましくは、この疾患状態は、ニコチン性アセチルコリン受容体活性の減少を含む。
【００８９】
本発明の方法の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるニコチン性アセチルコリン受容体伝達の機能不全から生じる疾患または状態の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００９０】
本発明の方法の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるニコチン性アセチルコリン受容体、特にα７ｎＡＣｈの欠損または機能不全から生じる疾患または状態の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００９１】
本発明の方法の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるニコチン性アセチルコリン受容体伝達の抑制から生じる疾患または状態の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、α７ｎＡＣｈ受容体を活性化するために有効である式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の一定量を患者に投与する工程を包含する。
【００９２】
本発明の方法の別の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における精神障害、認知障害（例えば、記憶障害）、または神経変性疾患の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００９３】
本発明の方法の別の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるコリン作動性シナプスの損失から生じる疾患または障害の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００９４】
本発明の方法の別の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるα７ｎＡＣｈ受容体の活性化による神経変性障害の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００９５】
本発明の方法の別の態様に従って、α７ｎＡｃｈ受容体の活性化によって誘導される神経毒性から患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるニューロンを保護するための方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００９６】
本発明の方法の別の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるα７ｎＡｃｈ受容体へのＡβペプチドの結合を阻害することによる神経変性障害の治療または予防のための方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００９７】
本発明の方法の別の態様に従って、Ａβペプチドによって誘導される神経毒性から患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるニューロンを保護するための方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００９８】
本発明の方法の別の態様に従って、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＡβペプチドによって誘導されるコリン作動性機能の阻害を緩和するための方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００９９】
治療化合物が疾患または障害のために有効な治療レジメンである被験体または患者は、好ましくはヒトであるが、臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験の状況においては、実験用動物を含む任意の動物であり得る。従って、当業者によって容易に認識され得るように、本発明の方法、化合物、および組成物は、任意の動物、特に哺乳動物に対する投与のために特に適している。この動物には以下が含まれるが、いかなる場合においてもこれらに限定されない：ヒト、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）またはイヌ（ｃａｎｉｎｅ）の被験体などの飼育されている家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ）動物、ウシ、ウマ、ヤギ（ｃａｐｒｉｎｅ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）、およびブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）の被験体などであるがこれらに限定されない家畜、野生動物（野生であるか、または動物園にいるかに関わらず）、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ（ｇｏａｔ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ブタ（ｐｉｇ）、イヌ（ｄｏｇ）、ネコ（ｃａｔ）などの実験用動物、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽などの鳥類種。すなわち、獣医学的な使用のためである。
【０１００】
本発明の化合物は、ニコチン性α−７リガンド、好ましくは、α７ｎＡｃｈニコチン性アセチルコリン受容体についてのアゴニスト、とりわけ、部分アゴニストである。ニコチン性アセチルコリン活性を決定するためのアッセイは、当該分野で公知である。例えば、Ｄａｖｉｅｓ，Ａ．Ｒ．，ら、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ［３Ｈ］ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ：ａ  ｎｅｗ  ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  ｌａｂｅｌｌｉｎｇ  ａｌｐｈａ  ７−ｔｙｐｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９．３８（５）：ｐ．６７９−９０を参照のこと。α７ｎＡｃｈ受容体についてのアゴニストとして、本発明の化合物は、中枢神経系と関連する種々の疾患および状態の予防および治療において有用である。ニコチン性アセチルコリン受容体は、中心イオン伝導性ポアを形成する５つのサブユニットタンパク質から構成されるリガンド依存性（ｌｉｇｎｄ−ｇａｓｔｒｏｌ）イオンチャネル受容体である。現在、１１個の既知のニューロン性ｎＡｃｈ受容体サブユニット（α〜α９およびβ２〜β４）が存在している。末梢神経系において発現されている５個のさらなるサブユニット（α１、β１、γ、δ、ε）もまた存在している。
【０１０１】
ｎＡｃｈ受容体サブタイプは、ホモペンタマー性またはヘテロペンタマー性であり得る。考慮すべき注目を引くサブタイプは、５つのα７サブユニットから形成されるホモペンタマー性α７受容体サブタイプである。α７ｎＡｃｈ受容体は、ニコチン（アゴニスト）およびα−ブンガロトキシン（アンタゴニスト）に対して高い親和性を示す。研究は、α７ｎＡｃｈ受容体が、とりわけ、精神疾患、神経変性疾患、および認知障害の治療において有用であり得ることを示してきた。ニコチンは既知のアゴニストであるが、ニコチンよりもより少ない毒性またはより少ない副作用を有する他のα７ｎＡｃｈ受容体アゴニスト、とりわけ選択的アゴニストの開発についての必要性が存在している。
【０１０２】
化合物アナバセイン、すなわち、２−（３−ピリジル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジンは、特定の海洋性ぜん虫（ｍａｒｉｎｅ  ｗｏｒｍ）（ネマーチンウォーム）および蟻において天然に存在する毒素である。例えば、Ｋｅｍら、Ｔｏｘｉｃｏｎ，９：２３，１９７１を参照のこと。アナバセインは、哺乳動物ニコチン性受容体の強力なアクチベーターである。例えば、Ｋｅｍ，Ａｍｅｒ．Ｚｏｏｌｏｇｉｓｔ，２５，９９，１９８５を参照のこと。アナバシンおよびＤＭＡＢ（３−［４−（ジメチルアミノ）ベンジリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２’，３’−ビピリジン）などの特定のアナバセインアナログもまた、公知のニコチン性受容体アゴニストである。例えば、ＵＳ  ５，６０２，２５７およびＷＯ９２／１５３０６を参照のこと。ＧＴＳ−２１およびＤＭＸＢとしても知られている１つの特定のアナバセインアナログ、Ｅ−３−［２，４−ジメトキシ−ベンジリデン］−アナバセイン（例えば、ＵＳ  ５，７４１，８０２を参照のこと）は、広範に研究された、選択的な部分的α７ｎＡｃｈ受容体アゴニストである。例えば、異常な感覚阻害は、統合失調症における感覚処理の欠損であり、ＧＴＳ−２１は、α７ｎＡｃｈ受容体との相互作用を通して、感覚阻害を増加することが見い出された。例えば、Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：３２０−２７（１９９８）を参照のこと。
【０１０３】
選択的α７ｎＡｃｈ受容体アゴニストであることが知られている別の化合物は、トロピセトロン（Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、すなわち、１αＨ，５αＨ−トロパン−３α−イル  インドール−３−カルボキシレートである。例えば、Ｊ．Ｅ．Ｍａｃｏｒら、Ｔｈｅ
５−ＨＴ３−Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ（ＩＣＳ  ２０５−９３０）ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａ７  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ａｇｏｎｉｓｔ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，３１９−３２１を参照のこと。
【０１０４】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する薬剤は、種々の疾患および状態、特に、精神疾患、コリン作動系の機能不全を含む神経変性疾患、ならびに記憶および／または認知障害の状態の治療および／または予防において有用であると示されてきた。これらの疾患および状態には、例えば、統合失調症、不安、躁病、うつ病、躁うつ病［精神異常の例］、トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンティングトン病［神経変性疾患の例］、認知障害（例えば、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害）が含まれ、そして他の用途としては、禁煙を含むニコチン中毒の治療、痛みの治療（すなわち、鎮痛剤用途）、神経保護の提供、および時差ぼけの治療などである。例えば、ＷＯ  ９７／３０９９８；ＷＯ  ９９／０３８５０；ＷＯ  ００／４２０４４；ＷＯ０１／３６４１７；Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：２６，４１６９−９４（１９９７）；Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，４１−５１（２０００）；Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｔｏｌｏｇｙ，（１９９８）１３６：３２０−２７；およびＳｈｙｔｌｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，（２００２），７，ｐｐ．５２５−５３５を参照のこと。
【０１０５】
従って、本発明に従って、精神疾患、コリン作動系の機能不全を含む神経変性疾患、ならびに記憶および／または認知障害の状態に苦しむ患者、とりわけ、ヒトの治療の方法が提供され、これらの疾患および状態には、例えば、統合失調症、不安、躁病、うつ病、躁うつ病［精神異常の例］、トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンティングトン病［神経変性疾患の例］、および／または認知障害（例えば、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害）が含まれ、この方法は、化学式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１０６】
本発明の方法に含まれる神経変性障害には、以下の治療および／または予防が含まれるがこれらに限定されない：アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺（スチール−リチャードソン症候群）、多系統変性（シャイ−ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン疾患、変性運動失調、皮質基底変性、グアムのＡＬＳ−パーキンソン−痴呆複合症、亜急性硬化性全脳炎、ハンティングトン病、パーキンソン病、シヌクレイノパシー（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、初期進行性失語症、線条体黒質変性症、マチャド−ジョセフ病／３型脊髄小脳失調、オリーブ橋小脳変性、ジル・ド・ラ・ツレット病、延髄性偽球麻痺、脊髄性筋萎縮症、脊髄延髄筋萎縮症（ケネディー病）、初期の側索硬化症、家族性けいれん性麻痺、ワードニック−ホフマン（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ）病、クーゲルバーグ−ウェレンダー（Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ）病、テイ−サックス病、サンドホフ病、家族性けいれん病、ウォールファート−クーゲルバーグ−ウェレンダー（Ｗｏｈｌｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ）病、けいれん性麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病（例えば、クロイツフェルド−ヤコブ病、ガーストマン−シュトラスラー−シェインカー（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）病、クールーおよび致死性家族性不眠）、ならびに塞栓性閉塞および血栓性閉塞を含む脳虚血または梗塞から生じる神経変性障害、ならびに任意の型の頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、くも膜下、および脳内を含むがこれらに限定されない）、ならびに頭蓋内および脊椎内損傷（挫傷、貫通、剪断、圧迫、および裂傷）。
【０１０７】
さらに、α７ｎＡｃｈ受容体アゴニスト、例えば、本発明の化合物は、記憶力に関連する痴呆および他の痴呆ならびに記憶喪失に関連する状態を治療するために使用することができ、これらには、年齢に関連する記憶喪失、老化、血管性痴呆、びまん性白質脳症（ビンワンガー（Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ）病）、内分泌または代謝起源の痴呆、頭部外傷の痴呆、およびびまん性脳損傷、拳闘家痴呆、および前頭葉痴呆が含まれる、例えば、ＷＯ  ９９／６２５０５を参照のこと。従って、本発明に従って、年齢に関連する痴呆および他の痴呆ならびに記憶喪失に関連する状態に苦しむ患者、とりわけ、ヒトを治療する方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１０８】
従って、さらなる実施形態に従って、本発明は、例えば、加齢、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルド−ヤコブ病、うつ病、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、多発脳梗塞性痴呆および他の神経学的状態、ならびにＨＩＶおよび／または心血管疾患に起因する、例えば、軽度認知障害に起因する記憶障害に苦しむ患者を治療する方法を含み、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１０９】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）およびそこから誘導されるＡβペプチド、例えば、Ａβ１−４０、Ａβ１−４２、および他のフラグメントは、アルツハイマー病の病理に関与することが知られている。Ａβ１−４２ペプチドは、神経毒性に関与するのみならず、コリン作動性伝達機能を阻害することもまた知られている。さらに、Ａβペプチドはα７ｎＡｃｈ受容体に結合することが決定された。従って、α−７  ｎＡｃｈ受容体へのＡβペプチドの結合をブロックする薬剤は、神経変性疾患を治療するために有用である。例えば、ＷＯ  ９９／６２５０５を参照のこと。さらに、α７ｎＡｃｈ受容体の刺激は、Ａβペプチドと関連する細胞毒性に対してニューロンを保護できる。例えば、Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９７，４２，１５９を参照のこと。
【０１１０】
従って、本発明の１つの実施形態に従って、アルツハイマー病患者における痴呆を治療および／または予防する方法（ならびに、認知および言語の欠損、失行症、うつ病、妄想および他の神経精神医学的の症状および徴候、ならびに運動および歩行の異常を含むがこれらに限定されない、アルツハイマー病の他の臨床的徴候を治療および／または予防するための方法）が提供され、この方法は、ｎＡｃｈ受容体、好ましくはα７ｎＡｃｈ受容体、最も好ましくはヒトα７ｎＡｃｈ受容体との、アミロイドβペプチド（好ましくは、Ａβ１−４２）の結合を阻害するために、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の治療有効量を被験体に投与する工程を包含する。
【０１１１】
本発明はまた、他のアミロイドーシス疾患、例えば、遺伝性脳血管障害、非神経障害性遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル−ウェルズ（Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ）症候群、多発性骨髄腫、膵臓−および心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析腎症（ａｎｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、およびフィニッシュとアイオワ（Ｆｉｎｎｉｓｈ  ａｎｄ  Ｉｏｗａ）のアミロイドーシスを治療するための方法を提供する。
【０１１２】
さらに、ニコチン性受容体は、アルコール摂取に応答して、身体において役割を果たすものとして関連付けられてきた。従って、α７ｎＡｃｈ受容体は、アルコール離脱の治療および抗中毒治療（ａｎｔｉ−ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）において使用することができる。従って、本発明の１つの実施形態に従って、アルコール離脱のために患者を治療するか、または抗中毒治療とともに患者を治療する方法を提供し、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１１３】
α７ｎＡｃｈ受容体サブタイプについての受容体はまた、脳卒中および虚血に関連する損傷ならびにグルタミン酸誘導性の興奮毒性に対する神経保護のために使用することができる。従って、本発明の１つの実施形態に従って、脳卒中および虚血に関連する損傷ならびにグルタミン酸誘導性の興奮毒性に対する神経保護を提供するために患者を治療する方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１１４】
上記に述べられたように、α７ｎＡｃｈ受容体サブタイプについてのアゴニストはまた、ニコチン中毒の治療、禁煙の誘導、痛みの治療、ならびに時差ぼけ、肥満、および／または糖尿病、および炎症の治療において使用することができる。従って、本発明の本発明の１つの実施形態に従って、ニコチン中毒、痛み、時差ぼけ、肥満、および／もしくは糖尿病に苦しむ患者を治療する方法、または患者における禁煙を誘導する方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１１５】
炎症性反射は、炎症性シグナルに対する自律神経応答である。炎症性刺激を感知すると、自律神経系は、迷走神経を通して、アセチルコリンを放出し、およびマクロファージ上のニコチン性α７受容体を活性化することによって応答する。これらのマクロファージは、次には、サイトカインを放出する、この経路の機能不全は、関節リウマチ、糖尿病、および敗血症を含むヒトの炎症性疾患と連鎖している。マクロファージは、ニコチン性α７受容体を発現し、この受容体は、コリン作動性抗炎症性応答を媒介するらしい。それゆえに、マクロファージ上のα７ｎＡｃｈ受容体に対して親和性を有する化合物は、関節リウマチ、糖尿病、および敗血症を含むヒトの炎症性疾患のために有用であり得る。例えば、Ｃｚｕｒａ，Ｃ  Ｊら、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２００５，２５７（２），１５６−６６を参照のこと。
【０１１６】
従って、本発明の本発明の１つの実施形態に従って、例えば、関節リウマチ、糖尿病、または敗血症であるがこれらに限定されないヒトの炎症性疾患に苦しむ患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を治療する方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１１７】
さらに、α７ｎＡｃｈ受容体に対するそれらの親和性に起因して、化学式Ｉ〜ＩＶの化合物の標識誘導体（例えば、Ｃ１１またはＦ１８標識された誘導体）が、例えば、脳内での受容体の神経画像化において使用することができる。従って、受容体のインビボ画像化におけるこのような標識薬剤を使用することが、例えば、ＰＥＴ画像化を使用して実行され得る。
【０１１８】
記憶障害の状態は、新たな情報を学習する能力の障害、および／または以前に学習した情報を思い出すことができないことによって明らかにされる。記憶障害は、痴呆の初期の徴候であり、およびまた、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルド−ヤコブ病、ＨＩＶ、心血管疾患、および頭部損傷、ならびに連例に関連する記憶喪失に関連する徴候であり得る。
【０１１９】
従って、本発明の１つの実施形態に従って、例えば、軽度認知障害（ＭＣＩ）、血管性痴呆（ＶａＤ）、年齢に関連する記憶の減退（ＡＡＣＤ）、心臓切開手術に関連する健忘症、心停止、および／または一般的な麻酔薬、麻酔薬への初期の曝露からの記憶障害、睡眠不足誘導性の認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、ＡＩＤＳ関連痴呆、てんかん関連認知障害、ダウン症、アルコール依存症に関連する痴呆、薬物／物質に誘発された記憶障害、ボクサー痴呆（Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｐｕｇｌｉｓｔｉｃａ）、または動物の痴呆（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）に苦しんでいる患者を治療する方法が提供され、この方法は、式Ｉ−ＶＩＩＩに従う化合物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１２０】
本発明の化合物の投薬量は、数ある考慮すべき点の中でも、治療される特定の症候群、徴候の重篤度、投与の経路、投薬間隔の頻度、利用される特定の化合物、効力、毒物学的プロフィール、化合物の薬物動態学的プロフィール、および任意の有害な副作用の存在を含む種々の要因に依存ずる。
【０１２１】
本発明の化合物は、上述の既知のα−７ニコチン性受容体アゴニスト化合物などのα−７ニコチン性受容体について慣例的である典型的な投薬量において、患者、例えば、哺乳動物、特にヒトに投与することができる。例えば、本発明の化合物は、単回または複数回用量で、経口投与によって、例えば、０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量レベルで投与することができる。単位投薬量形態は、例えば、１〜２００ｍｇの活性化合物を含むことができる。静脈内投与のために、本発明の化合物は、単回または複数回の投薬量で投与することができる。
【０１２２】
本発明の手順を実行する際には、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件などについての言及は限定を意味するものではないが、しかし、これらは、当業者が、考察が提示される特定の条件下で、関心のあるものとして、または価値のあるものとして認識するすべての関連する材料を含むものとして読まれることが、当然理解されるべきである。例えば、１つの緩衝液系または培養培地を別のものに置換し、およびなお、同一ではないにせよ類似の結果を達成することがしばしば可能である。当業者は、本明細書に開示された方法および手順を使用する際に、過度の実験を伴うことなく、それらの目的に最適に役立つような置換を作製することを可能にするために、このような系および方法論の十分な知識を有している。
【０１２３】
本発明の化合物は、本発明に属する他の化合物を製造するための中間体としても有用である。このため、例えば相対的に低い活性を示す化合物は本発明に属する他の化合物を製造するために使用することもできる。
【０１２４】
本発明は、ここで、非限定的な実施例によってさらに説明される。これらの実施例の開示を適用する際に、本発明に従って開示された方法の他のおよび異なる実施形態が、疑いなく関連分野の当業者にそれ自体示唆を与えることをはっきりと留意するべきである。
【０１２５】
前述および以下の実施例において、すべての温度は、摂氏℃で修正なして示され；および他に示されない限り、すべての部およびパーセンテージは重量による。
【０１２６】
上記および下記で引用されるすべての出願、特許、および刊行物のすべての開示は、参照により本明細書に援用される。
【０１２７】
次の手順および以下に記載されるさらなる手順を使用して、以下の化合物が調製された。
【０１２８】
〔実施例〕
すべてのスペクトルは、他に言及しない限り、３００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＮＭＲ上で記録した。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）であり、ピークはＴＭＳ（δ  ０．００ｐｐｍ）に対して列挙する。マイクロ波反応は、２．５ｍＬまたは５ｍＬ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波リアクターバイアル中で、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）を使用して実行した。すべての反応は、他に言及しない限り、固定した保持時間ＯＮで、２００℃、６００秒で実行した。スルホン酸イオン交換樹脂（ＳＣＸ）は、Ｖａｒｉａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。分析用ＨＰＬＣは、４．６ｍｍ×１００ｍｍ  Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８  ３．５μカラム上で、（ｉ）６分にわたる２０／８０ないし８０／２０水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）の勾配（方法Ａ）、（ｉｉ）８分にわたる１０／９０ないし９０／１０水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）の勾配（方法Ｂ）、（ｉｉｉ）８分にわたる２０／８０ないし８０／２０水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）の勾配（方法Ｃ）、または（ｉｖ）８分にわたる１０／９０ないし６０／４０水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）の勾配（方法Ｄ）を使用して実施された。調製的ＨＰＬＣは、３０ｍｍ×１００ｍｍ×ｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８  ５μ  カラム上で、特記しない限り、５／９５ないし８０／２０水（０．１％ギ酸／アセトニトリル（０．１％ギ酸）の８分勾配を使用して実施された。双環アミドの塩酸塩は、塩酸のエーテル溶液を双環アミドのメタノール溶液へ加え、生成した沈澱を単離することによって製造された。
【０１２９】
代表的操作：
Ｉ．出発物質
実施例１
実施例１は、対応するチオフェノールから置換ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
エーテル（２０ｍｌ）中の３−メトキシチオフェノール（２６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ塩化オキサリル（４３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を還流へ１．５時間加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮した。生成した黄色オイルをジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷却し、少しずつ塩化アルミニウム（３２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流へ３０分加熱し、室温へ冷却し、攪拌氷水へ注いだ。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で次々に洗った。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４／１酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２，３−ジオンをオレンジ色固体として４７％収率で得た。
【０１３０】
３０％水酸化アンモニウム水溶液（２．０ｍｌ）中でジオン混合物（０．４４ｍｍｏｌ）へ、３５％過酸化水素水（０．２ｍｌ）を加え、反応混合物を１２時間維持した。沈澱したピンク色固体を濾過によって単離し、高真空下で乾燥し、アミドを４２％収率で得た。
【０１３１】
メタノール（１００ｍｌ）中でアミド（５．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ１０Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）を加えた。混合物を還流へ１２時間加熱し、室温へ冷却し、濃塩酸のゆっくりした添加によってｐＨ＜２へ調節した。有機層をジクロロメタン（２×）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィー（３００／５０／１ジクロロメタン／メタノール／ギ酸）により精製し、酸をピンク色固体として８９％収率で得た。
【０１３２】
この方法を使用して次の酸が製造された
６−ブロモベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
５−ブロモベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−メトキシベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０１３３】
酸からエタノールと硫酸を使用して次のエステルが製造された。
６−ブロモベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル
５−ブロモベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−メトキシベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル
【０１３４】
ベンズイソチアゾールｔ−ブチルエステルを製造するため以下の操作が使用された：
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１２８ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルアルコール（４０．０ｍｌ）とテトララヒドロフラン（４０．０ｍｌ）中の６−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸（４６．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ加え、反応混合物を６５℃とで１６時間加熱した。激しい二酸化炭素発生があり、混合物が均一になるにつれこれはおさまった。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かした。ジクロロメタン溶液をシリカゲル（約５０ｇ）を通して濾過し、溶出液を濃縮してエステル生成物を９９％収率で得た。
【０１３５】
この方法を使用して次のエステルが製造された。
５−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステル
【０１３６】
実施例２
実施例２は、５−メトキシベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造方法を提供する。
【０１３７】
酢酸カリウム（１１９ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩＩ）（１．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の５−ブロモベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル（３９．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、反応混合物を３０分維持した。ビス（ピナコラート）ジボロン（４３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で５時間加熱した。水１０００ｍｌで反応を停止し、得られた溶液を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０：１）により精製し、５２％収率でボロンエステルを得た。
【０１３８】
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）と水（２ｍｌ）中のエステル（３．００ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液へ過酸化水素（３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液が室温へ昇温するのを許容し、５時間維持した。反応混合物をエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、フェノールを９９％収率で得た。
【０１３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のフェノール（１７．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液へヨウ化メタン（２１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に２４時間維持した。反応混合物を水（４００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で順次洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／１ないし７０／１）で精製し、エーテルを３１％収率で得た。
【０１４０】
水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ，１２ｍｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）中のエステル（５．０６ｍｍｏｌ）へ加え、生成する溶液を還流へ３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水（１２ｍｌ）に再溶解し、５％塩酸でｐＨ１〜２へ調節した。濾過により固体を集め、乾燥して明るい黄色固体として酸を９６％収率で得た。
【０１４１】
この方法を用いて次の酸を製造した。
５−メトキシベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０１４２】
実施例３
実施例３は、アニリンからイサチンを製造し、イサチンを対応するインダゾール−３−カルボキシル酸へ変換する方法を提供する。
【０１４３】
６Ｎ塩酸（１０６ｍｌ）中の置換アニリン（５６５ｍｌ）の溶液を水（１．４Ｌ）中の２，２，２−トリクロロ−１−エトキシエタノール（６７８ｍｌ）および硫酸ナトリウム（３．１５ｍｏｌ）の懸濁液へ加え、反応混合物を激しく１時間攪拌した。水（６５０ｍｌ）中のヒドロキシルアミド塩酸塩（２．０８ｍｏｌ）の溶液を一度に加え、反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を１０℃へ冷却し、沈澱した固体を濾過によって集め、水で洗い、乾燥してアミドを９１％収率で得た。
【０１４４】
このアミドを硫酸（１．９Ｌ）へ加え、反応混合物を６０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、氷（７ｋｇ）の上へ注意深く注いだ。沈澱した固体を濾過によって集め、水で洗い、乾燥してイサチンを６１％収率で得た。
【０１４５】
対応するインダゾール−３−カルボキシル酸への置換イサチンの変換は、Ｓｎｙｄｅｒ，Ｈ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９５２，７４，２００９に記載されているインダゾール−３−カルボキシル酸のための方法と実質的に同じである。置換イサチン（２２．１ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（２４ｍｌ）で希釈し、５０℃で３０分加熱した。ぶどう酒色の溶液を室温へ放冷し、１時間維持した。反応混合物を０℃へ冷却し、水（５．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２２．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液で処理した。この溶液は０℃において水（４５ｍｌ）中の激しく攪拌下の硫酸（２．３ｍｌ）の溶液の表面下へ沈めたピペットを通って加えられた。添加は１５分を要し、反応はさらに３０分維持された。濃塩酸（２０ｍｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水塩（５２．７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を１０分にわたって反応混合物へ加え、反応混合物を６０分維持した。沈澱した固体を濾過により単離し、水で洗い、乾燥して固体を定量的に得た。この物質はさらに精製することなく次工程に使用するのに十分な純度（１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ）であった。代って、この酸を酢酸から再結晶し、純粋な物質を得た。エチルエステルはエタノール中の硫酸を使用して酸から製造された。
【０１４６】
この方法を使用して次の酸が製造された。
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−酸
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−酸
５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール酸
６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール酸
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
【０１４７】
実施例４
実施例４は、対応するインダゾールエステルからＮ−１−アルキル化インダゾール−３−カルボキシル酸の製造方法を提供する。
【０１４８】
６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（９．０８ｍｍｏｌ）を０℃においてテトラヒドロフラン（１２２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１０８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ加えた。反応混合物を室温へ昇温させ、３０分維持した。ヨウ化エタン（４５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間維持した。反応混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配し、層を分離した。有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣を９／１ないし７／３ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いてクロマトグラフィーにより精製し、精製したエステルを得た。このエステルをエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、水中の５．０Ｍ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）を加えた。反応混合物を１６時間維持し、水（１００ｍｌ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈澱を集め、白色固体として生成物（５４％）を得た。
【０１４９】
この方法を使用して次の酸を製造した。
１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
【０１５０】
実施例５
実施例５は、ケトンでインダゾールアリールリチウムを捕捉し、複素環誘導体生成のため３−アミノキヌクリジンとのカップリング方法を提供する。
【０１５１】
６−ブロモインダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチルが酸からジ−ｔ−ブチルカーボネートの２倍過剰とき反応、次いで水酸化ナトリウムでの処理によって製造された。テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液へテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の６−ブロモインダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（４．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃においてゆっくり加えた。０℃で０．５時間攪拌後、混合物を−７８℃へ冷却し、ペンタン（５．１ｍｍｏｌ）中のｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液を滴下した。混合物を−７８℃において１時間攪拌し、０℃へ暖めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで停止し、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（７０／３０酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、アルデヒドを無色固体として得た。
【０１５２】
この方法を使用して以下の酸およびエステルを製造した。
６−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル
【０１５３】
実施例６
実施例６は、対応するアルデヒドからアミジン置換インダゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０１５４】
Ｎ−メチル−１，２−エタンジアミン（４．７ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（４０ｍｌ）中の６−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（４．２ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、反応混合物を３０分維持した。炭酸カリウム（１０ｍｍｏｌ）とヨウ素（５．３ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温へ法令し、チオ硫酸ナトリウム（４０ｍｌ）水溶液で反応停止した。水層を９／１ジクロロメタン／メタノールで抽出し、合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔１００／０ないし６０／４０ジクロロメタン（８／１／１ジクロロメタン／メタノール／メタノール中７Ｍアンモニア）〕により精製し、アミジンを５１％収率で得た。
【０１５５】
６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（２．２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３．７ｍｌ）で希釈し、反応混合物を室温に１６時間維持した。沈澱した生成物を濾過によって単離し、９３％収率で酸を得た。
【０１５６】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
【０１５７】
実施例７
実施例７は、対応するベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸のエステルからフッ素化ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０１５８】
１−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムトリフレート（２．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍｌ）中の６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル（１．８７ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、反応混合物を室温に６時間維持した。反応混合物をシリカゲンを通して濾過し（１０ｇ，ジクロロメタン洗液）、溶出液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し（９０／１０ないし７０／３０ヘキサン／酢酸エチル）、２２％収率で生成物を得た。
【０１５９】
７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシ酸エチル（０．１７７ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍｌ）中の溶液を水酸化ナトリウム（３．０ｍｍｏｌ）の５．０Ｍ溶液で処理した。数分内にゼラチン状固体が沈澱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、６．０Ｎ塩酸で酸性化した。沈澱を濾過して集め、８０％収率で生成物を得た。酸にさらに精製することなく使用した。
【０１６０】
この方法を使用して次の酸を製造した。
７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０１６１】
実施例８
実施例８は、４−クロロピリジンから５−アザインダゾール−３−カルボキシル酸の製造法を提供する。
【０１６２】
飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く水（２０ｍｌ）中の４−クロロピリジン塩酸塩の溶液へ溶液が塩基性になるまで加えた。混合物をヘキサン（３×２５ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、約２５ｍｌの体積へ濃縮し、遊離塩基の溶液を得た。
【０１６３】
ｎ−ブチルリチウム（ペンタン中２．０Ｍ，６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６１．６ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃において滴下し、そして反応混合物を３０分間維持した。反応混合物を−７８℃へ冷却し、４−クロロピリジンのヘキサン溶液を滴下し、混合物を１時間維持した。シュウ酸ジエチル（５６．７ｍｍｏｌ）をオレンジ色均一溶液へ加え、混合物を室温へ昇温させた。ＬＣ／ＭＳによる分析は、主生成物はシュウ酸ジエチルではなく、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドであることを示した。反応混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配し、層を分離し、有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をエタノール（５０．０ｍｌ）に溶かし、ヒドラジン（１６０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流へ１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンでこね、ヒドラジン生成物１．２０ｇ（８．６％）を得た。
【０１６４】
マイクロウェーブ容器中のＮ，Ｎ−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボキサマイド（０．８００ｇ，０．００３２５ｍｍｏｌ）と塩化水素水（１０Ｍ，３．００ｍｌ）の混合物を１２０℃で１０分間加熱した。混合物は圧力蓄積を避けるため高吸収セッティングにおいて加熱しなければならなかった。反応混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウム（３Ｎ）で中和した。生成する白色沈澱を集め、酸（４７％）とモノイソプルアミド（２５％）との混合物であることが判明した。混合物は精製することなく使用された。
【０１６５】
この方法を使用して次の酸を製造した。
１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボキシル酸
【０１６６】
実施例９
実施例９は、対応するブロモニトロベンゼンからベンジルオキシ置換インダゾール−３−カルボキシル酸およびエステルの製造方法を提供する。
【０１６７】
無水酢酸（３４ｍｌ）および亜鉛末（４．５９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３４ｍｌ）中の４−メトキシニトロベンゼン（２３０ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、反応混合物を還流へ０．５時間加熱した。反応混合物を水（３４０ｍｌ）中へ注ぎ、溶液のｐＨを１０％水酸化ナトリウムで８へ調節した。沈澱した固体を濾過により単離し、水（１００ｍｌ）で洗い、乾燥して８８％収率でアセタミドを得た。
【０１６８】
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のアセタミド（２００ｍｍｏｌ）の溶液へ、６５％硝酸（２２ｍｌ）を０．５時間にわたって滴下した。反応混合物を室温に１時間維持し、還流へ１時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍｌ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で洗った。合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮してニトロアセタミドを黄色固体として９０％収率で得た。
【０１６９】
ニトロアセタミド（１８０ｍｍｏｌ）を４Ｍ水酸化ナトリウム（１８０ｍｌ）へ加え、反応混合物を６０℃で２時間維持した。沈澱した固体を濾過によって単離し、水で洗い、乾燥してニトロアニリンを赤色固体として７０％収率で得た。
【０１７０】
水（２８ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１１．８ｇ）の溶液を４０％臭化水素酸（１１０ｇ）中のニトロアニリン（１２５ｍｍｏｌ）の溶液へ１０℃において０．５時間にわたって滴下した。反応混合物を０−１０℃に４０分維持し、濾過した。濾液を１時間にわたって０℃において臭化水素酸（７４ｍｌ）中の臭化銅（Ｉ）（２０９ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。反応混合物を室温で３０分間維持し、６０℃で０．５時間維持し、そして還流へ１時間加熱した。反応混合物を水（２．０Ｌ）とジクロロメタン（６００ｍｌ）の間に分配し、水層をさらにジクロメタン（３００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を１０％水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）、水（６００ｍｌ）、１０％塩酸（３００ｍｌ）、および水（６００ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、ニトロブロマイドを黄色オイルとして８３％収率で得た。
【０１７１】
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の三臭化ホウ素（２５０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃においてジクロロメタン（２５ｍｌ）中のニトロブロマイド（１００ｍｍｏｌ）の溶液へ１時間にわたって滴下した。反応混合が室温へ昇温するのを許容し、３０分維持した。反応混合物を０℃へ冷やし、水（３００ｍｌ）で反応停止し、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２×３００ｍｌ）で洗い、濃縮して褐色結晶性固体としてニトロフェノールを８７％収率で得た。
【０１７２】
２／１アセトニトリル／アセトン（８４０ｍｌ）中のニトロフェノール（８７．０ｍｍｏｌ）の溶液へ臭化ベンジル（１３１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流へ１７時間加熱し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（７５６ｍｌ）に懸濁し、濾過し、有機層を水（５６７ｍｌ）、１Ｍ塩酸（２×５６７ｍｌ）、および食塩水（５６７ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、ベンジルエーテルを７８％収率で得た。
【０１７３】
マロン酸ジエチル（８９０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキジド（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５２０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ０℃において１時間にわたって滴下した。ベンジルエーテル（４４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチル（３×７０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮してマロン酸ジエチル付加物を得た。この付加物を４Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）で希釈し、反応混合物を６０℃へ６時間加熱した。溶液をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、水層を濃塩酸でｐＨ１へ調節した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、室温へ放冷し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮してフェニル酢酸を固体として７８％収率で得た。
【０１７４】
このフェニル酢酸（３５０ｍｍｏｌ）を新たに製造したエタノール性塩化水素（塩化アセチル５ｍｌをエタノール１００ｍｌへ加えた）へ加え、反応混合物を還流へ２０時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮してエステルを７７％収率で得た。
【０１７５】
ニトロエステル（２７．０ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍｌ）と無水酢酸（４４ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷却した。亜鉛末（１５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温へ暖め、２時間維持した。亜鉛末の追加量（２×４５．９ｍｍｏｌ）３時間の間に加えた。１時間後反応混合物を濾過し、フィルターケーキをエタノール（１００ｍｌ）で洗った。合併した濾液を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間に分配し、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮してアセタミドを８２％収率で得た。
【０１７６】
イソアミルニトリル（４７．２ｇ）をクロロホルム（８０ｍｌ）と無水酢酸（４５ｍｌ）中のアセタミド（２１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ３０分にわたって滴下した。固体酢酸カリウム（７．１３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応混合物を還流へ１．５時間加熱した。反応混合物を水（２×８０ｍｌ）と食塩水（８０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮してアセチル化インダゾールエステルを６８％収率で製造した。
【０１７７】
アセチル化インダゾールエステル（１５．０ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化ナトリウム（３５ｍｌ）に懸濁し、反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。溶液のｐＨを濃塩酸で１−２へ調節し、固体を濾過によって集め、乾燥して６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸を黄色固体として２８％収率で得た。
【０１７８】
６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸（１．８５ｍｍｏｌ）を新たに調製したエタノール性塩化水素溶液（エタノール２０ｍｌと塩化アセチル５ｍｌから調製）へ加え、反応混合物を還流へ２５時間加熱し、濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３００／１ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、生成物を３６．４％収率で得た。代って、エステルはアセチル化インダゾールエステルからメタノール中の２Ｍアンモニアに３０分間維持することによって得ることができる。
【０１７９】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
（４−ベンジルオキシ−２−ブロモニトロベンゼンから、Ｐａｒｋｅｒ，Ｋ．Ａ．，Ｍｉｎｄｔ，Ｔ．Ｌ．，２００２，４，４２６５を見よ）
６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
【０１８０】
実施例１０
実施例１０は、対応するインダゾールエステルからアルキル化条件を使用してＮ−メトキシエトキシメチルおよびＮ−トリメチルシリルエトキシメチル保護インダゾール酸の製造方法を提供する。
【０１８１】
Ｎ（１）−アルキル化のための代表的操作
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（２．７０ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（５４．０ｍｌ）中の水素化ナトリウムの０℃懸濁液（６０％鉱油懸濁液８．１ｍｍｏｌ）へ滴下し、０℃に１時間維持した。〔β−（トリメトキシシリル）エトキシ〕メチルクロライド（３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間維持し、水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９５／５ないし８５／１５ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、８９％収率において保護したインダゾールを得た。
【０１８２】
Ｎ（２）−メトキシエトキシメチルクロライド（４８．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８０．０ｍｌ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸（４０．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液へゆっくり加えた。反応混合物は均一になり、そして室温に４時間維持し、濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）のに分配した。層を分離し、有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、黄色オイルとしてＮ（２）−およびＮ（１）−レジオイソマーの２／１混合物として十分に純粋な生成物（８９％）を得た。
【０１８３】
５．０Ｍ水酸化ナトリウム（５２ｍｌ）を６−ブロモ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（１８．２ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、反応混合物を１６時間維持した。この溶液を水５０ｍｌで希釈し、６．０Ｎ塩酸で酸性化した。スラリーを酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をトルエンから再結晶し、レジオイソマー混合物として無色固体（８２％）を得た。
【０１８４】
この方法を使用して次のエステルおよび酸を製造した。
６−ブロモ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−ブロモ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−ベンジルオキシ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−ブロモ−１−｛〔（２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
５−ブロモ−１−｛〔（２−トリメトキシシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−ブロモ−２−｛〔（２−トリメトキシシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
５−ブロモ−２−｛〔（２−トリメトキシシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−ブロモ−１−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−ブロモ−２−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
５−ブロモ−２−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
５−ブロモ−１−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−ベンジルオキシ−１−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
５−ベンジルオキシ−１−｛〔（２−トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
【０１８５】
実施例１１
実施例１１は、ミツノブ条件を使用して対応するベンジルオキシインダゾールエステルからアルコキシインダゾール酸の製造方法を提供する。
【０１８６】
６−ベンジルオキシ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（９．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（６６．７ｍｌ）中の１０％パラジウム炭（２４９ｍｇ）の懸濁液へ加えた。混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）中で４．０時間振とうした。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮してフェノールと白色固体として８７％収率で得た。
【０１８７】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．６ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−１−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（０．７６５ｍｍｏｌ）と、１−メチル−３−ピロリジノール（０．９１７ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。反応混合物を１６時間維持し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１００／０ないし９０／１０酢酸エチルアミン〕により精製し、エステル生成物を２８％収率で得た。このエステルを鹸化、操作Ａを使用して双環塩基へカップリングした酸を製造した。
【０１８８】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−ヒドロキシ−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
６−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール
３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール
【０１８９】
実施例１２
実施例１２は、エステルからアミノベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０１９０】
炭酸セリウム（３．１８ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２４ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．２４ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で合し、容器を窒素で置換した。テトラヒドロフラン（２０．０ｍｌ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（３．１８ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。容器をシールし、１３５℃で３０分加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し（酢酸エチル）、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（７０／３０ないし５０／５０ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、精製したエステルを得た。エステルをジクロメタン／トリフルオロ酢酸（４：１，２００ｍｌ）に溶かし、１６時間維持した。反応混合物を濃縮し、２３％収率で生成物を得た。この生成物はさらに精製することなく使用された。
【０１９１】
代って、６−ブロモ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチルを使用した時、エタノール中のエステルの溶液を５Ｎ水酸化ナトリウムを使用して鹸化した。水で希釈し、酢酸で中和した後、酸を濾過によって集めた。
【０１９２】
この方法を使用して以下の酸およびエステルを製造した。
６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
５−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕へプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕へプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕へプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（ピロリジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０１９３】
トリフルオロ酢酸を使用してＮ−Ｂｏｃ中間体から次のエステルを製造した。
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕へプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル
【０１９４】
実施例１３
実施例１３は、６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸ｔ−ブチルから６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０１９５】
〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（ＩＩ）クロライド（０．０９９９ｍｍｏｌ）と、６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（２０．０ｍｍｏｌ）を０℃へ冷却した。テトラヒドロフラン（２０．０ｍｌ）中のフェニルマグネシウムの１．００Ｍ溶液を加え、そして反応混合物を室温へ暖め、４時間維持した。反応物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間に分配し、分離した。有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９５／５ないし８５／１５ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５６％収率で生成物を得た。
【０１９６】
６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸ｔ−ブチル（０．５５５ｍｍｏｌ）を４／１ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸溶液（２．００ｍｌ）に溶かし、室温に１６時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（５ｍｌ）で希釈し、ｐＨ５−７へ中和し、１時間激しく攪拌し、沈澱した固体を濾過により集め、９２％収率で酸を得た。
【０１９７】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸
【０１９８】
実施例１４
実施例１４は、２，２，２−トリフルオロエチル置換酸の製造方法を提供する。
【０１９９】
２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネート（０．３３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ）とアセトニトリル（１５ｍｌ）中の５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸エチル（０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、室温に１６時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（９０／１０ないし７０／３０ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、精製したエステルを得た。このエステルをエタノール（５．０ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液５．０Ｍ，２．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間維持し、水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸で中和した。沈澱を濾過によって集め、７８％収率でトリフルオロエチルアミノ酸を得た。
【０２００】
この方法を使用して次の酸を製造した。
５−〔４−（２，２，２−トルフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシル酸
【０２０１】
実施例１５
実施例１５は、対応するアミノベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エステルからＮ−アルキルアミノベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０２０２】
水素化シアノホウ素ナトリウム（８．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（１１．２ｍｌ）中の６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル（０．２６０ｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）と、１−エトキシ−１−（トリメチルシリルオキシ）シクロプロパン（８．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、混合物を６０℃において６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を食塩水（２×５０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、エステルを得た。５．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４．００ｍｌ）をエタノール（１０．０ｍｌ）中のエステルの溶液へ加え、反応混合物を１６時間維持した。反応混合物を酢酸で中和し、ＳＣＸカラムへ負荷した。カラムを水（２００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）とで洗い、生成物をメタノール（６０ｍｌ）中の２．０Ｍアンモニアで溶出し、５６％収率で酸を得た。この酸はさらに精製することなく使用した。
【０２０３】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕へプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０２０４】
実施例１６
実施例１６は、対応するアミノベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エステルからＮ−アルキルアミノベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸の製造を提供する。
【０２０５】
臭化シクロプロピルメチル（１．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０ｍｌ）中の６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕へプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸エチル（０．８５７ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（３．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ加え、６０℃で６時間加熱した。アセトニトリルを固体から傾しゃし、固体をアセトニトリル（２×５ｍｌ）で洗った。アセトニトリル溶液をシリカゲルカラムへ移し、混合物をクロマトグラフィー｛９／１ないし７／３酢酸エチル／〔５０／５０／２〕酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン〕｝により精製し、精製したエステルを得た。５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍｌ）をエタノール（５．０ｍｌ）中のエステルの溶液へ加え、反応混合物を１６時間維持した。反応混合物を酢酸で中和し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）へ移した。カラムを水（２００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）で洗い、生成物をメタノール中の２．０Ｍアンモニアで溶出し、５０％収率で生成物を得た。この酸はさらに精製することなく使用された。
【０２０６】
この方法を使用して次の酸を製造した。
６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕へプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸
【０２０７】
実施例１７
実施例１７は、ジアミンから環状尿素の製造方法を提供する。
【０２０８】
炭酸ジメチルエステル（１０．０ｍｍｏｌ）をＮ−プロピル−１，２−エタンジアミン（１０．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．００ｍｍｏｌ）との混合物へ滴下し、反応混合物を７０℃へ１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を１３０℃へ３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（５０／５０ないし０／１００ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、オイルとして生成物を得た。
【０２０９】
この方法を使用して次の環状尿素を製造した。
１−プロピルイミダゾール−２−オン
【０２１０】
実施例１８
実施例１８は、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジンから３−アルコキシピロリジンの製造方法を提供する。
【０２１１】
１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（１６．１ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２２．０ｍｍｏｌ）懸濁液へ加えた。反応混合物をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）で希釈し、室温へ暖めた。ヨウ化メチル（２１．０ｍｍｏｌ）を１時間後濁った懸濁液へ加え、反応混合物を室温に６時間維持した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に再溶解した。抽出液を飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）した。残渣をクロマトグラフィー（１／４酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、エーテルを得た。このＮ−Ｂｏｃ生成物テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶かし、６Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、濃縮してオイルを得た。トルエン（１０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）を加え、混合物を濃縮し、褐色の非常に吸湿性の固体１．７９ｇを得た。この固体を酢酸エチルに懸濁し、１２時間激しく攪拌した。固体をすばやく濾過によって集め、高真空下で乾燥して無色固体として生成物（８１％）を得た。
【０２１２】
Ｎ−Ｂｏｃ基の除去のための代替方法は、トルフルオロ酢酸へ４時間露出し、その後反応混合物の濃縮を伴っている。この操作はアミンを遊離塩基として製造するために有用である。
【０２１３】
この方法を使用して次のアミンを製造した。
３−メトキシピロリジン塩酸塩
【０２１４】
遊離塩基は、酸の残渣を飽和炭酸ナトリウム（５ｍｌ）で中和し、９／１ジクロロメタン／メタノール（３×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥（炭酸カリウム）、濃縮、そしてアミンをＳＣＸカラムに捕捉し、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出することによって得た。
３−メトキシピロリジン
（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン
（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン
【０２１５】
ＩＩ．カップリングおよび誘導化操作：
代表的操作Ａ
操作Ａは、双環塩基とカルボキシル酸の間のカップリングによってカルボキサマイド誘導体の生成方法を提供する。
【０２１６】
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の５−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシル酸（０．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，４−ジアビシクロ〔３．２．２〕ノン（０．５４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．５８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）を加え、混合物を１０時間維持した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＳＣＸカラムに負荷し、メタノール（１００ｍｌ）で洗い、生成物をメタノール中の７Ｎアンモニア溶液（１００ｍｌ）を使用して溶出した。残渣を調製的ＨＰＬＣによって精製し、５０％収率で生成物を得た。
【０２１７】
注：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、およびカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）が好適な代替カップリング剤であることが判明し、そして上の操作を使用してアミド生成物の製造に使用された。インダゾール酸とのカップリングのためにはテトラヒドロフランに代ってジメチルホルムアミドが使用された。
【０２１８】
この一般的操作を使用して以下の化合物が使用された。
９）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾールギ酸塩
【０２１９】
2009514980.tif 000031
【０２２０】
１０）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンギ酸塩；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．５９ｍｉｎ（方法Ａ），ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋＋１）
１８）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．１５ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋＋１）
１９）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−７−フルオロ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３３６（Ｍ＋＋１）
２０）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．５０ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋＋１）
２２）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．９２ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋＋１）
２３）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．２９ｍｉｎ（方法Ｂ），ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋＋１）
２４）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．２９ｍｉｎ（方法Ｂ），ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋＋１）
２５）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．９９ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋＋１）
２６）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．６０ｍｉｎ（方法Ｂ），ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋＋１）
２７）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．１３ｍｉｎ（方法Ｄ），ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋＋１）
２８）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−〔４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．１５ｍｉｎ（方法Ｄ），ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋＋１）
２９）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−ピロリジン−１−イル−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．２６ｍｉｎ（方法Ｄ），ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋＋１）
３０）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．４８ｍｉｎ（方法Ｂ），ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋＋１）
３１）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．４２ｍｉｎ（方法Ｂ），ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋＋１）
３２）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．５１ｍｉｎ（方法Ｂ），ｍ／ｚ４００（Ｍ＋＋１）
３３）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．５７ｍｉｎ（方法Ｂ），ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋＋１）
３４）６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロピル−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．５４ｍｉｎ（方法Ｂ），ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋＋１）
３５）６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．２７ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋＋１）
３６）ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル〕−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−カルボキシレート；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．９６ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋＋１）
３８）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ〕−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．２５ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋＋１）
３９）６−（１−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルオキシ）−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．２９ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋＋１）
４０）６−（ベンジルオキシ）−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．８２ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋＋１）
４１）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．２６ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋＋１）
６−ブロモ−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル−１Ｈ−インダゾール
【０２２１】
以下の化合物は、一般的操作を使用し、次いでＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）を使用して保護の除去、そして調製的ＨＰＬＣによる精製によって製造された。遊離塩基形はイオン交換によって得られた。
【０２２２】
１１）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．８１ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋＋１）
１２）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．８０ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋＋１）
１３）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−〔（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．８０ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋＋１）
１４）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−〔（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル〕−１Ｈ−インダゾールジギ酸塩；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．８４ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋＋１）
１５）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．９１ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋＋１）
１６）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．９２ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋＋１）
１７）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ２．９３ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋＋１）
【０２２３】
次の化合物は、この一般的操作を使用し、続いてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて保護基の除去、そしてイオン交換による精製によって製造された。
３７）６−〔（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１，２−ベンズイソチアゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．２６ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋＋１）
【０２２４】
代表的操作Ｂ
操作Ｂは、臭素化双環塩基カルボキサマイドと環状アミンをカップリングし、アミン誘導体を生成する方法を提供する。
【０２２５】
トルエン（３．７９ｍｌ）中の６−ブロモ−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．３．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−インダゾール（０．４６９ｍｍｏｌ）を、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビスフェニル（０．０２８２ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．４１ｍｍｏｌ）と、１−メチルピペラジン（１．４１ｍｍｏｌ）混合物へ加え、混合物を８０℃へ３日間加熱した。無機沈澱物を濾過によって除去し、反応混合物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔１００／０ないし８０／２０酢酸エチル／（５０：５０：２）酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルミン〕によって精製し、オイルを得た。残渣をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）と６Ｎ塩酸（４ｍｌ）で希釈し、混合物を１時間維持した。反応混合物で濃縮し、調製的ＨＰＬＣ〔９０／１０ないし５０／５０水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸），１０分勾配〕によって精製した。生成物の分画をＳＣＸカラム（１０ｇ）に負荷とし、メタノール２容で洗い、生成物をメタノール中２．０Ｍアンモニアを用いて溶出した。残渣をさらにクロマトグラフィー〔７５／２５ないし６０／４０酢酸エチル／（５０／５０／２）酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン〕により精製し、生成物を２．３％収率で得た。
【０２２６】
この一般的操作を使用して次の化合物を製造した。
７）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
【０２２７】
2009514980.tif 000032
【０２２８】
１）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ４．１０ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋＋１）
２）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．９４ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋＋１）
３）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．５１ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋＋１）
５）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ１．３８ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋＋１）
６）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．９９ｍｉｎ（方法Ｃ），ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋＋１）
８）３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔＲ３．７３ｍｉｎ（方法Ｂ），ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋＋１）
【０２２９】
代表的操作Ｃ
操作Ｃは、環状尿素誘導体生成のため臭素化双環塩基カルボキサマイドと環状尿素の間の反応方法を提供する。
【０２３０】
トルエン（３．９７ｍｌ）中の６−ブロモ−３−（１，４−ジアゼビヒクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メトキシ｝−１Ｈ−インダゾール（０．４６９ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０２８２ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．４１ｍｍｏｌ）と、１−プロピルイミダゾリジン−２−オン（１．４１ｍｍｏｌ）の混合物へ加え、反応混合物を８０℃で３日間加熱した。無機沈澱物を濾過によって除き、反応混合物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔１００／０ないし８０／２０酢酸エチル／（５０：５０：２）酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン〕によって精製し、オイルを得た。残渣をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）と６Ｎ塩酸（４ｍｌ）に溶解し、混合物を１時間維持した。反応混合物を濃縮し、調製的ＨＰＬＣ〔９０／１０ないし５０／５０水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）、１０分勾配〕によって精製した。生成物分画をＳＣＸカラム（１０ｇ）に負荷し、５容のメタノールで洗い、生成物をメタノール中の２．０Ｍアンニアで溶出した。残渣をさらにクロマトグラフィー〔７５／２５ないし６０／４０酢酸エチル／（５０：５０：２）酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン〕により精製し、２５％収率で生成物を得た。
【０２３１】
この一般的操作を使用して次の化合物を製造した。
４）１−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル〕−３−プロピルイミダゾリジン−２−オン；
【０２３２】
2009514980.tif 000033
【０２３３】
代表的操作Ｄ
操作Ｄは、尿素誘導体生成のため、臭素化双環塩基カルボキサマイドのアニリンへの変換と、その後のイソシアネートとの反応方法を提供する。
【０２３４】
マイクロウェーブ反応容器中の６−ブロモ−３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．１０ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（０．２０７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２．２０ｍｍｏｌ）と、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．１１２ｍｍｏｌ）の固体混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。テトラヒドロフラン（６．７ｍｌ）とベンゾフェノンイミン（１．１０ｍｍｏｌ）を加えてシールし、１４０℃において６００秒加熱した。反応混合物を濾過し、クロマトグラフィー〔９／１ないし７／３酢酸エチル／（５０：５０：５）酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン〕により精製し、精製したイミン生成物を得た。このイミンをテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶かし、３Ｎ塩酸（２ｍｌ）で処理し、室温に６０分維持した。混合物をＳＣＸカラム（１０ｇ）に負荷し、メタノール５容で洗った。生成物（８１％収率）をメタノール中の２．０Ｍアンモニアを用いて溶出した。
【０２３５】
ピリジン（２ｍｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９ｍｌ）の混合物中の３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液へプロピルイソシアネート（０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に１６時間維持した。反応混合物をＩＳＣＯカラムに移し、クロマトグラフィー〔１００／０ないし８５／２５酢酸エチル／（１：１：０．１）酢酸エチル／メタノール／ジメチルエチルアミン〕によって精製し、白色固体として僅かに不純な生成物を得た。この混合物を調製ＨＰＬＣによってさらに精製し、白色固体として５％収率で生成を得た。
【０２３６】
この一般的操作を使用して以下の化合物を製造した。
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
２１）Ｎ−〔３−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．２〕ノン−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル〕−Ｎ’−プロピル尿素ギ酸塩；
【０２３７】
2009514980.tif 000034
【０２３８】
〔３Ｈ〕ＭＬＡ結合
材料：
ラット脳：Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，ＣＡＴＮｏ．５６００４−２プロテアーゼ阻害剤カクテル錠：Ｒｏｃｈｅ，ＣＡＴＮｏ．１６９７４９８
メンブレン調製物：
プロテアーゼ阻害剤（１錠／５０ｍｌ）を加えた氷冷０．３２Ｍスクロースの２０容（ｗ／ｖ）中のラット脳をポリトロンでセッティング１において１０秒間ホモジナイズし、４℃において１０００ｇで１０分間遠心した。上清を２０，０００ｇで４℃において再び２０分間遠心した。ペレットを結合バッファー（２００ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１４４ｍＭ  ＮａＣｌ，１．５ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＳＯ４，２ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）中に再懸濁し、−８０℃でメンプレン調製物を保存した。
【０２３９】
飽和アッセイのため、結合バッファー中の２００μｌアッセイ混合物はメンブレンタンパク２００μｇと、０．２ないし４４ｎＭの〔３Ｈ〕ＭＬＡを含有する。非特異結合は１μＭ  ＭＬＡを用いて規定した。２ｎＭ〔３Ｈ〕ＭＬＡと化合物の所望範囲で競合アッセイを実施した。アッセイ混合物を２２℃で２時間インキュベートし、Ｔｏｍｔｅｃハーベスターを使用して結合バッファー中０．３％ＰＥＩでプレ浸漬したＧＦ／Ｂフィルターで収穫した。フィルターを結合バッファーで３回洗い、そして放射活性をＴｒｉｌｕｘでカウントした。
【０２４０】
本発明の好ましい化合物の結合親和定数は１３ｎＭないし１．５μＭであった。
【０２４１】
本発明を特定の化合物の製造に関して例証したが、当業者には本発明の精神および範囲を逸脱することなく本発明の変更および修飾をなし得ることが容易に明らかである。
【国際調査報告】
2009514980.tif 000042
2009514980.tif 000043
2009514980.tif 000044