(57)【要約】  本発明は、インターロイキン−１β変換酵素の経口サイトカイン阻害剤の制御放出剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009538912.tif 000007
で示される化合物の製剤方法であって、
式（Ｉ）の化合物を有機溶媒の存在下で造粒する工程；ここで、
（ａ）当該有機溶媒中での、式（Ｉ）の化合物の安定性が、２４時間、室温またはそれ以下で、式（Ｉ）の化合物の分解が５％を上回らないようなものであり、
（ｂ）該湿式造粒物質が、約０．１５ｍｇ／分／ｃｍ２未満の固有溶解値を有し、そして
（ｃ）該湿式造粒物質が、約０．２０ｇ／ｃｍ３ないし約０．９０ｇ／ｃｍ３の密度を有する
を含む、方法。
【請求項２】
該湿式造粒物質の密度が、約０．５０ｇ／ｃｍ３ないし約０．９０ｇ／ｃｍ３の間である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該有機溶媒がイソプロピルアルコールである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
該式（Ｉ）の化合物が、有機溶媒および第一結合剤と共に湿式造粒され、ここで、該第一結合剤は、湿式造粒で用いられる有機溶媒および水の両方に溶解する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
該第一結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニルピロリドンを含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
該湿式造粒物質が、ヒドロキシプロピルセルロースを約０．５w/w％ないし約１０w/w％含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
該湿式造粒物質が、ヒドロキシプロピルセルロースを約５w/w％含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
該湿式造粒物質が、有機溶媒中、ポリビニルピロリドンを約１％ないし約２０％含む、請求項５記載の方法。
【請求項９】
該製剤化された造粒混合物が、式（Ｉ）の化合物を少なくとも４０重量％(w/w)含む、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
該製剤化された造粒混合物が、式（Ｉ）の化合物を少なくとも８５重量％(w/w)含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該製剤化された造粒混合物が、式（Ｉ）の化合物を１００％含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該造粒混合物を第二結合剤と共に製剤化する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
該第二結合剤が、ポリメタクリル酸またはエチルセルロースを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該造粒混合物を多孔質剤（porous agent）と共に製剤化する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
該多孔質剤が、ラクトースまたはマンニトールを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
該造粒混合物を滑剤と共に製剤化する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
該滑剤がタルクを含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該造粒混合物を滑沢剤と共に製剤化する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
滑沢剤がステアリルフマル酸ナトリウムを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
該造粒混合物を第二結合剤、多孔質剤、滑剤（glidant）および滑沢剤（lubricant）と共に製剤化する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
該第二結合剤が、ポリメタクリル酸またはエチルセルロースを含み、該多孔質剤が、ラクトースまたはマンニトールを含み、該滑剤がタルクを含み、そして該滑沢剤がステアリルフマル酸ナトリウムを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
該造粒混合物が、約０％(w/w)ないし約２０％(w/w)の第二結合剤；０％(w/w)ないし約２０％(w/w)の多孔質剤；約０．１％(w/w)ないし約４％(w/w)の滑剤；および、約０．１％(w/w)ないし約３％(w/w)の滑沢剤と共に製剤化される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
該造粒混合物が、５％(w/w)ないし約２０％(w/w)の第二結合剤；約１０％(w/w)ないし約２０％(w/w)の多孔質剤；約１％(w/w)ないし約２％(w/w)の滑剤；および、約０．５％(w/w)ないし約１．５％(w/w)の滑沢剤と共に製剤化される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
該製剤化した造粒混合物が、式（Ｉ）の化合物を約６９．８％、HPC EXFを約１．６％、Aqualon T10を約１０％、Pearlitol 200 SDを約１６．５％、タルクを約１．４％、およびＳＳＦを約０．７％含む、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
該製剤化した造粒混合物が、式（Ｉ)の化合物を約６９．８％、Klucel EXFを約１．６％、Eudragit RL POを約１５％、Pearlitol 200 SDを約１１．５％、タルクを約１．４％、およびＳＳＦを約０．７％含む、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
該製剤化した造粒混合物が、式（Ｉ）の化合物を約９４．８％、Klucel EXFを約２．２％、タルクを約１．９％、およびＳＳＦを約１．１％含む、請求項１記載の方法。
【請求項２７】
該製剤化した造粒混合物が、式（Ｉ）の化合物を約９５％およびHPC EXFを約５％含む、請求項１記載の方法。
【請求項２８】
該製剤化した造粒混合物が、式（Ｉ）の化合物を約９７％およびHPC JXFを約３％含む、請求項１記載の方法。
【請求項２９】
該造粒混合物または製剤化した造粒混合物が、約６．５ｋＰないし約１６．０ｋＰの硬度の錠剤を形成する、請求項１記載の方法。
【請求項３０】
該造粒混合物または製剤化した造粒混合物を含むペレットを形成する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３１】
該剤形が、溶解試験において約８時間後に式（Ｉ）の化合物を放出する、請求項２９または３０記載の方法。
【請求項３２】
該剤形が、溶解試験において約８時間後に式（Ｉ）の化合物の約７０％ないし約９０％を放出する、請求項２９または３０記載の方法。
【請求項３３】
該剤形が、溶解試験において初めの１００分以内に式（Ｉ）の化合物の約４０％未満を放出する、請求項２９または３０記載の方法。
【請求項３４】
該剤形が、溶解試験において初めの１００分以内に式（Ｉ）の化合物の約５％ないし約４０％を放出する、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
該剤形が、溶解試験において初めの３００分以内に式（Ｉ）の化合物の約６５％未満を放出する、請求項２９または３０記載の方法。
【請求項３６】
該剤形が、溶解試験において初めの３００分以内に式（Ｉ）の化合物の約２０％ないし約６０％を放出する、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
該剤形が、溶解試験において初めの６００分以内に式（Ｉ）の化合物の約６０％ないし約８０％を放出する、請求項２９または３０記載の方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）の化合物の少なくとも５０％が、溶解試験において初めの１０時間後に造粒混合物または製剤化した造粒混合物から放出される、請求項１記載の方法。
【請求項３９】
式（Ｉ）
【化２】
2009538912.tif 000008
で示される化合物を含む湿式造粒物質（ここで、湿式造粒物質は、約０．１５ｍｇ／分／ｃｍ２未満の固有溶解値、および約０．２０ｇ／ｃｍ３ないし約０．９０ｇ／ｃｍ３の密度を示す。）を含む、制御放出剤形。
【請求項４０】
該湿式造粒物質が、約０．５０ｇ／ｃｍ３ないし約０．９０ｇ／ｃｍ３の密度を示す、請求項３９記載の制御放出剤形。
【請求項４１】
該湿式造粒物質が、第一結合剤をさらに含み、該第一結合剤が、湿式造粒に用いられる有機溶媒および水の両方に溶解する、請求項３９記載の制御放出剤形。
【請求項４２】
該第一結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニルピロリドンを含む、請求項３９記載の制御放出剤形。
【請求項４３】
該湿式造粒物質が、ヒドロキシプロピルセルロースを約０．５％(w/w)ないし約１０％(w/w)含む、請求項４２記載の制御放出剤形。
【請求項４４】
該湿式造粒物質が、ヒドロキシプロピルセルロースを約５％(w/w)含む、請求項４３記載の制御放出剤形。
【請求項４５】
該湿式造粒物質が、ポリビニルピロリドンを約１％(w/w)ないし約２０％(w/w)含む、請求項４２記載の制御放出剤形。
【請求項４６】
該湿式造粒物質が、式（Ｉ）の化合物を８５％(w/w)含む、請求項３９記載の制御放出剤形。
【請求項４７】
第二結合剤をさらに含む、請求項３９記載の制御放出剤形。
【請求項４８】
該第二結合剤が、ポリメタクリル酸またはエチルセルロースを含む、請求項４７記載の制御放出剤形。
【請求項４９】
多孔質剤をさらに含む、請求項４７記載の制御放出剤形。
【請求項５０】
該多孔質剤がラクトースまたはマンニトールを含む、請求項４９記載の制御放出剤形。
【請求項５１】
滑剤をさらに含む、請求項４７記載の制御放出剤形。
【請求項５２】
該滑剤がタルクを含む、請求項５１記載の制御放出剤形。
【請求項５３】
滑沢剤をさらに含む、請求項４７記載の制御放出剤形。
【請求項５４】
該滑沢剤が、ステアリルフマル酸ナトリウムを含む、請求項５３記載の制御放出剤形。
【請求項５５】
第二結合剤、多孔質剤、滑剤、および滑沢剤をさらに含む、請求項３９記載の制御放出剤形。
【請求項５６】
該剤形が、約０％(w/w)ないし約２０％(w/w)の第二結合剤；０％(w/w)ないし約２０％(w/w)の多孔質剤；約０．１％(w/w)ないし約４％(w/w)の滑剤；および、約０．１％(w/w)ないし約３％(w/w)の滑沢剤を含む、請求項５５記載の制御放出剤形。
【請求項５７】
該剤形が、５％(w/w)ないし約２０％(w/w)の第二結合剤；約１０％(w/w)ないし約２０％(w/w)の多孔質剤；約１％(w/w)ないし約２％(w/w)の滑剤；および、約０．５％(w/w)ないし約１．５％(w/w)の滑沢剤を含む、請求項５６記載の制御放出剤形。
【請求項５８】
式（Ｉ）の化合物を約６９．８％(w/w)、HPC EXFを約１．６％(w/w)、Aqualon T10を約１０％(w/w)、Pearlitol 200 SDを約１６．５％(w/w)、タルクを約１．４％(w/w)、およびＳＳＦを約０．７％(w/w)含み、ここで、式（Ｉ）の化合物およびHPC EXFが、イソプロピルアルコールを用いて湿式造粒される、制御放出剤形。
【請求項５９】
式（Ｉ）の化合物を約６９．８％(w/w)、Klucel EXFを約１．６％(w/w)、Eudragit RL POを約１５％(w/w)、Pearlitol 200 SDを約１１．５％(w/w)、タルクを約１．４％(w/w)、およびＳＳＦを約０．７％(w/w)含み、ここで、式（Ｉ）の化合物およびKlucel EXFが、イソプロピルアルコールを用いて湿式造粒される、制御放出剤形。
【請求項６０】
式（Ｉ）の化合物を約９４．８％(w/w)、Klucel EXFを約２．２％(w/w)、タルクを約１．９％(w/w)、およびＳＳＦを約１．１％(w/w)含み、式（Ｉ）の化合物およびKlucel EXFが、イソプロピルアルコールを用いて造粒される、制御放出剤形。
【請求項６１】
該混合物が、約１６ｋＰ未満の硬度の錠剤を形成する、請求項５８、５９または６０記載の制御放出剤形。
【請求項６２】
該混合物が、６．５ｋＰないし約９．０ｋＰの硬度の錠剤を形成する、請求項６１記載の制御放出剤形。
【請求項６３】
イソプロピルアルコール中で造粒される、９５％の式（Ｉ）の化合物および約５％のHPC EXFを含む湿式造粒物質を含むペレットを含む、制御放出剤形。
【請求項６４】
イソプロピルアルコール中で造粒される、約９７％の式（Ｉ）の化合物および約３％のHPC JXFを含む湿式造粒物質を含むペレットを含む、制御放出剤形。
【請求項６５】
該剤形が、溶解試験において約８時間後に式（Ｉ）の化合物の約７０％ないし約９０％を放出する、請求項３９、５８、５９または６０記載の制御放出剤形。
【請求項６６】
該剤形が、溶解試験において初めの１００分以内に式（Ｉ）の化合物の約４０％未満を放出する、請求項３９、５８、５９または６０記載の制御放出剤形。
【請求項６７】
該剤形が、溶解試験において初めの１００分以内に式（Ｉ）の化合物の約５％ないし約４０％を放出する、請求項６６記載の制御放出剤形。
【請求項６８】
該剤形が、溶解試験において初めの３００分以内に式（Ｉ）の化合物の約６５％未満を放出する、請求項３９、５８、５９または６０記載の制御放出剤形。
【請求項６９】
該剤形が、溶解試験において初めの３００分以内に式（Ｉ）の化合物の約２０％ないし約６０％を放出する、請求項６８記載の制御放出剤形。
【請求項７０】
式（Ｉ）の化合物の少なくとも５０％が、溶解試験において初めの１０時間以内に該剤形から放出される、請求項３９、５８、５９または６０記載の制御放出剤形。
【請求項７１】
該剤形が、溶解試験において初めの６００分以内に式（Ｉ）の化合物の約６０％ないし約８０％を放出する、請求項７０記載の制御放出剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本発明は、２００６年５月３１日出願の、米国特許出願第６０／８０９，７７９号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
下記の式（Ｉ）
【化１】
2009538912.tif 000002
で示される化合物は、インターロイキン−１β変換酵素の経口サイトカイン阻害剤であって、リウマチ性関節炎および乾癬を含む炎症性疾患の症状および進行の制御を標的とする。式（Ｉ）の化合物はインビボで加水分解されて、下記に示す式（ＩＡ）
【化２】
2009538912.tif 000003
の化合物となる。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物の吸収領域試験は、結腸吸収を示す。
【発明の概要】
【０００４】
発明の概要
一般的に、本発明は、インターロイキン−１β変換酵素の経口サイトカイン阻害剤の制御放出剤形に関する。
【０００５】
一局面において、本発明は、制御放出剤形およびその製造方法を含む。
【０００６】
ある態様において、式（Ｉ）
【化３】
2009538912.tif 000004
の化合物の製剤方法は、有機溶媒の存在下で式（Ｉ）の化合物を造粒する工程；ここで、
（ａ）当該有機溶媒中での、式（Ｉ）の化合物の安定性が、２４時間、室温またはそれ以下で、式（Ｉ）の化合物の分解が５％を上回らないようなもの（例えば、２％）であり、
（ｂ）該湿式造粒物質が、約０．１５ｍｇ／分／ｃｍ２未満の固有溶解値（intrinsic dissolution value）を有し、そして
（ｃ）該湿式造粒物質が、約０．２０ｇ／ｃｍ３ないし約０．９０ｇ／ｃｍ３の密度を有する、
を含むものである。
【０００７】
これらの局面の態様は、下記の特徴の１つ以上を含み得る。湿式造粒物質の密度は、約０．５０ｇ／ｃｍ３ないし約０．９０ｇ／ｃｍ３であり得る。有機溶媒は、イソプロピルアルコールであり得る。式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒および第一結合剤と共に湿式造粒されてよく、ここで該第一結合剤は、湿式造粒に用いられる有機溶媒および水の両方に容易に溶解され得る。該第一結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、約０．５％（w/w）ないし約１０％（w/w）または約５％）またはポリビニルピロリドン（例えば、約１％ないし約２０％）を含んでいてよい。造粒混合物は、式（Ｉ）の化合物を少なくとも４０％(w/w)含み得る。該造粒混合物は、ポリメタクリル酸またはエチルセルロースのような、ラクトースまたはマンニトールのような多孔質剤（porous agent）、タルクのような滑剤（glidant）、およびステアリルフマル酸ナトリウムのような滑沢剤（lubricant）と共に製剤され得る。該造粒混合物は、約０％(w/w)ないし約２０％(w/w)の第二結合剤；０％(w/w)ないし約２０％(w/w)の多孔質剤；約０．１％(w/w)ないし約４％(w/w)の滑剤；および、約０．１％(w/w)ないし約３％(w/w)の滑沢剤と共に製剤され得る。該造粒混合物は、５％(w/w)ないし約２０％(w/w)の第二結合剤；約１０％(w/w)ないし約２０％(w/w)の多孔質剤；約１％(w/w)ないし約２％(w/w)の滑剤；および、約０．５％(w/w)ないし約３％(w/w)の滑沢剤と共に製剤され得る。造粒混合物または製剤した造粒混合物は、ペレットに成形されるように打錠され得る。該造粒混合物または製剤した造粒混合物は、約５ｋＰないし約１６．０ｋＰの硬度レベルに打錠され得る。
【０００８】
ある局面において、該剤形は、実施例１に記載のような溶解試験において約８時間（例えば、±２時間）の間、式（Ｉ）の化合物を放出し得る。例えば、該剤形は、溶解試験において約８時間後に式（Ｉ）の化合物の約７０％ないし約９０％を放出し得る。該剤形は、固有溶解試験において初めの１００分以内に約４０％未満、例えば５％ないし４０％の式（Ｉ）の化合物を放出し得る。該剤形は、溶解試験において初めの３００分以内に約６５％未満、例えば２０％ないし６０％の式（Ｉ）の化合物を放出し得る。該剤形は、溶解試験において初めの６００分以内に約６０％ないし約８０％の式（Ｉ）の化合物を放出し得る。
【０００９】
特定の剤形は、式（Ｉ）の化合物を約６９．８％(w/w)、HPC EXFを約１．６％(w/w)、Aqualon T10を約１０％(w/w)、Pearlitol 200 SDを約１６．５％(w/w)、タルクを約１．４％(w/w)、およびＳＳＦを約０．７％(w/w)含み得る。該製剤した造粒混合物は、式（Ｉ）の化合物を約６９．８％(w/w)、Klucel EXFを約１．６％(w/w)、Eudragit RL POを約１５％(w/w)、Pearlitol 200 SDを約１１．５％(w/w)、タルクを約１．４％(w/w)、およびＳＳＦを約０．７％(w/w)含み得る。別の剤形は、式（Ｉ）の化合物を約９４．８％(w/w)、Klucel EXFを約２．２％(w/w)、タルクを約１．９％(w/w)、およびＳＳＦを約１．１％(w/w)含み得る。さらに別の剤形は、式（Ｉ）の化合物を約９５％およびHPC EXFを約５％(w/w)含み得る。またさらに別の剤形は、式（Ｉ）の化合物を約９７％およびHPC JXFを約３％(w/w)含み得る。
【００１０】
有利には、湿式造粒時、式（Ｉ）の化合物は、改善された流動性をもたらす増大した密度を提供する。
【００１１】
[ここで用いられる式（Ｉ）の化合物は、この化合物の遊離形およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００１２】
ここで用いられる用語“有機溶媒”は、水以外の何れかの溶媒を含む。有機溶媒の例は、イソプロピルアルコール、ヘキサンおよびアセトンであるが、これらに限定されない。
【００１３】
ここで用いられる用語“％(w/w)”は、重量％を意味する。
【００１４】
ここで用いられる用語“結合剤”（または、交換可能な“遅延ポリマー”または“マトリクスポリマー”）は、式（Ｉ）の化合物を制御送達するためのビークルとして用いられ得る薬剤を意味する。適当な薬剤は、水溶性または不水溶性であってよい。適当な薬剤の例は、Aqualon T10 エチルセルロース（Hercules）、Klucel ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ＥＸＦ（Hercules）、Klucel HPC、JXF（Hercules）、Klucel HPC、MXF（Hercules）、Klucel HPC、HXF（Hercules）、Eudragit RL PO、ポリメタクリル酸（Degussa）、およびAvicel PH113、微結晶セルロース（ＦＭＣ）であるが、これらに限定されない。
【００１５】
ここで用いられる用語“制御放出”または“持続放出”は、自然な速度または担体と異なる速度または方法で、通常より遅い、一般的に好ましくはより直線的または線形に近い速度または方法での、その担体からの薬物またはプロドラッグの放出を意味する。長時間にわたって（例えば、１０時間）、線形で（すなわち、全放出過程を通して同程度の速度で）放出されるときも、“持続放出”と称する。
【００１６】
他に特に定義されない限り、本明細書の全ての用語は、当技術分野で公知の意味と同様の意味を有するはずである。本明細書に引用される全ての文献は、引用によりその全体を本明細書中に包含される。
【００１７】
発明の詳細な説明
一般的に、本発明の制御放出剤形は、湿式造粒形態の式（Ｉ）の化合物を含む。式（Ｉ）の化合物の顆粒は、当技術分野で公知の方法により製造され得る。例えば、Pharmaceutics：the Science of Dosage Form Design, edited by Michael E. Aulton, Churchill Livingstone （Edinburgh; New York）, 2002；および、Cyclodextrins in Pharmacy, Karl-Heinz Froemming and Joezsef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (Dordrecht; Boston), 1994を参照。
【００１８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物の顆粒は、有機溶媒のような非水性溶媒を用いて湿式造粒法により製造される。一般的に、何れかの有機溶媒は、湿式造粒物質から製造される錠剤の固有溶解値が、式（Ｉ）の化合物のそのままの形態から製造される同じ錠剤の固有溶解値未満であるとき、例えば、固有溶解値が、約０．１５ｍｇ／分／ｃｍ２未満、例えば約０．０９５ｍｇ／分／ｃｍ２であるとき、式（Ｉ）の化合物の湿式造粒に用いられ得る。固有溶解値は、アメリカ薬局方（ＵＳＰ）に従い、例えばhttp://www.usp.org/に示す通り、３７℃で水中で測定することができる。
【００１９】
ある態様において、少なくとも約５０％の式（Ｉ）の化合物が、当技術分野で公知の方法により測定される通り、インビトロ溶解試験において初めの１０時間以内に上記の顆粒から放出される。適用可能な方法の例は、装置２の遅延放出剤形のＵＳＰプロトコールである（例えば、http://www.usp.org.を参照）。別法は、５０ｒｐｍで１０時間までのパドル法を用いる方法がある。さらに別法において、該インビトロ溶解値は、ＨＰＬＣを用いて、式（Ｉ）の化合物およびその代謝物の溶解量を評価することにより決定され得る。放出された化合物の量は、例えば、全ピーク領域と外部対照のピーク領域を比較することにより決定され得る。この方法に用いられ得るカラムの例は、勾配溶出条件下で、水、メタノール、アセトニトリル、およびｐＨ５．０のリン酸緩衝液からなる移動相を含む、Waters Symmetry C−18、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍカラム（PN＃ WAT200625）である。検出は、２８０ｎｍでの紫外（ＵＶ）吸光度により実行可能である。各方法の結果のサンプルをＨＰＬＣにより分析することができる。当技術分野で公知の他の方法もまた、式（Ｉ）の化合物の顆粒または式（Ｉ）の化合物を含む各剤形の放出プロフィールを得るために用いられ得る。例えば、Controlled Drug Delivery：Fundamentals and Applications, 2nd Edition, J.R. Robinson and V.H.L. Lee, Marcel Dekker (New York), 1987を参照。例えば、該剤形のサンプルを水性媒体中に入れ、該媒体中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、例えば、インターロイキン−１β変換酵素である式（Ｉ）の化合物の標的酵素の活性を測定することにより、決定され得る。
【００２０】
他の態様において、何れかの有機溶媒は、（ａ）当該有機溶媒中での、式（Ｉ）の化合物の安定性が、２４時間、室温またはそれ以下で、式（Ｉ）の化合物の分解が５％を上回らないようなものであることであり、
（ｂ）該湿式造粒物質が、約０．１５ｍｇ／分／ｃｍ２未満の固有溶解値を有し、そして
（ｃ）該湿式造粒物質が、約０．２０ｇ／ｃｍ３ないし約０．９０ｇ／ｃｍ３の、例えば、約０．５ないし約０．６５ｇ／ｃｍ３の密度を有する場合、式（Ｉ）の化合物の湿式造粒に用いられ得る。非造粒物質と比較して造粒物質の密度の増大は、製剤化のような製造方法中により扱いやすくする改善された流動特性をもたらす。バルク密度および造粒物質密度は、メスシリンダーで測定され得る。バルク（ρｂ）およびタップ（ρｔ）密度の値は、該物質の流動特性を示す圧縮率指数（％圧縮率）を計算するために用いることができる。％圧縮率は、下記の式により計算され得る：％圧縮率＝［（ρｔ− −ρｂ）／ρｔ−］×１００％。例えば、L.Lachman, H. Lieberman, and J. Kanig, in Varghese Publishing House, 3rd Indian Edition，（Hind Rajasthan Bldng, Dadar Bombay 400 014）, 1987, p.184のThe theory and practice of industrial pharmacyを参照。また、該物質の流動性は、Ｆｌｏｄｅｘ分析により決定され得る。該Ｆｌｏｄｅｘ試験装置は、粉末の固有流動性を決定するのに最適である（それは、粉末の品質管理に推奨される）。該Ｆｌｏｄｅｘ装置は、異なる直径の孔を有する流動指数ディスクの完全なセットを含む。試験した粉末は、該孔を通って流動し得る。該粉末の該孔を通って流動する能力は、試験した粉末の流動特性の指標である。例えば、Michael K. Taylor, Jeri Ginsburg, Anthony Hickey, and Ferdous Gheyas, in AAPS PharmSciTech, 2000, 1(3): article 18の、Composite Method to Quantify Powder Flow as a Screening Method in Early Tablet or Capsule Formulation Developmentを参照。
【００２１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を用いて湿式造粒される。
【００２２】
常套的湿式造粒法において、充填剤、結合剤および遅延放出ポリマーのような大部分の錠剤賦形剤は、通常、造粒前に薬剤物質と混合される。常套方法とは異なり、式（Ｉ）の化合物は、湿式造粒され、その後全ての剤形賦形剤と完全に混合されて、著しく改善された密度および流動性を有する顆粒を製造することにより、非造粒物質の低い密度および低い流動性を克服する。得られた顆粒は、制御放出剤形を製造するために異なるマトリクスポリマーおよび他の賦形剤とより容易に混合される。
【００２３】
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＩＰＡのような有機溶媒を用いて湿式造粒され、得られる顆粒を賦形剤および他の制御放出剤形の成分と混合する。他の態様において、式（Ｉ）の化合物および第一結合剤は、湿式造粒される。さらに他のいくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、結合剤を含まない溶媒を用いて造粒され得る。
【００２４】
該第一結合剤は、湿式造粒に用いられる有機溶媒および水の両方に溶解する何らかの薬剤であり得る。該第一結合剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であるが、これらに限定されない。
【００２５】
湿式造粒に用いられる第一結合剤の量は、得られる顆粒が、約１５０μｍないし約５００μｍのサイズ範囲を有し、式（Ｉ）の化合物を約９０％以上含み、そして０．３５ないし約０．７０ｇ／ｃｍ３の密度であるような量であり得る。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、Klucel HPC EXFまたはＰＶＰ（ＩＰＡの溶液中１０％）を用いて湿式造粒される。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、約０．５w/w％ないし約１０w/w％、例えば約w/w５％のKlucel HPC EXF、または溶媒ＩＰＡ中、約１％ないし約２０％、例えば約１０％のＰＶＰを用いて湿式造粒される。
【００２６】
造粒の前に、式（Ｉ）の化合物のバルク物質は、例えば５００μｍ篩を用いて篩い分けされ得る。
【００２７】
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物の顆粒は、結合剤と混合されて、所望により、他の公知の薬学的賦形剤（例えば、他の結合剤、多孔質剤、および充填剤）と混合されて製剤が得られる。水性媒体中で投与されるとき、かかる製剤は、一般的に、式（Ｉ）の化合物を制御放出し得る。さらに、結合剤および他の賦形剤のタイプならびに式（Ｉ）の化合物の顆粒と結合剤および他の賦形剤の重量比に依存して、該製剤は、式（Ｉ）の化合物の約７０％ないし約９０％が放出されるように、式（Ｉ）の化合物を一定レベルで長時間、例えば少なくとも８時間または８ないし１０時間、持続放出することが可能である。式（Ｉ）の化合物の正確な放出プロフィールは、該剤形に含まれる結合剤および他の賦形剤のタイプおよび量、錠剤およびペレットの硬度を調節することにより変えられ得る。いくつかの態様において、制御放出剤形は、本明細書に記載の溶解法により測定される通り、溶解媒体中に入れた後、初めの１００分間に式（Ｉ）の化合物の約４０％未満、例えば約５％ないし約４０％の放出を提供する。これらの態様のある局面において、該制御放出剤形は、初めの１００分間に、式（Ｉ）の化合物の約４０％未満、例えば約５％ないし約４０％の放出；および、初めの３００分間に、式（Ｉ）の化合物の約６５％未満、例えば約２０％ないし約６０％の放出を提供する。これらの態様のさらに他の局面において、該制御放出剤形は、初めの１００分間に、式（Ｉ）の化合物の約４０％未満、例えば約５％ないし約４０％の放出；初めの３００分間に、式（Ｉ）の化合物の約６５％未満、例えば約２０％ないし約６０％の放出；および、初めの６００分間に、式（Ｉ）の化合物の約６０％ないし約８０％の放出を提供する。他の態様において、制御放出剤形は、初めの１００分間に、式（Ｉ）の化合物の約２５％未満、例えば約５％ないし約２０％の放出を提供する。
【００２８】
さらにいくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物を含む顆粒の製剤方法は、有機または水性溶媒の存在なしに、すなわち乾燥造粒により行われ得る。結果として、このようにして得られた顆粒は、約１００％(w/w)の式（Ｉ）の化合物を含むことができ、それはまた、本明細書に記載の通り、同じ特徴または特性を有し得る。
【００２９】
該薬学的剤形は、経口投与用の錠剤またはペレットの形態に加工され得る。錠剤およびペレット剤形は、約３００ｍｇないし約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３０】
約１０時間かけて式（Ｉ）の化合物の線形に近い放出を提供する持続放出剤形は、式（Ｉ）の化合物の約３w/w％未満のヒドロキシプロピルセルロースを用いる湿式造粒から得られた顆粒のペレットまたは錠剤を含む。いくつかの態様において、持続放出剤形を含む錠剤は、約１０ｋＰ未満の硬度を有し、例えば該錠剤は、約６．５ないし約９．０ｋＰの硬度を有する。ある態様において、錠剤硬度は、約７．０ｋＰないし約９．０ｋＰである。
【００３１】
該剤形はまた、さらなる結合剤、例えばポリメタクリル酸またはエチルセルロース；多孔質剤、例えばラクトースまたはマンニトール；滑剤、例えばタルク；および、滑沢剤、例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）を含むが、これらに限定されない、さらなる賦形剤を含む。
【００３２】
いくつかの態様において、湿式造粒した式（Ｉ）の化合物を含む剤形は、約０％(w/w)ないし約２０％(w/w)、例えば５％(w/w)ないし約２０％(w/w)の量の第二結合剤；０％(w/w)ないし約２０％(w/w)、例えば約１０％(w/w)ないし約２０％(w/w)の量の多孔質剤；約０．１％(w/w)ないし約４％(w/w)、例えば約１％(w/w)ないし約２％(w/w)の量の滑剤；および、約０．１％(w/w)ないし約３％(w/w)、例えば約０．５％(w/w)ないし約１．５％(w/w)の量の滑沢剤を含む。
【００３３】
特許請求の範囲を限定することを意図することなく、本発明の実施例は説明を目的として下記に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
図面の詳細な説明
【図１】図１は、本発明の３個の錠剤形の固有溶解プロフィールを説明する。
【図２】図２は、本発明の３個のペレット形の固有溶解プロフィールを説明する。
【実施例】
【００３５】
実施例１：溶解値
溶解試験法は、修飾された放出投与量形態のＵＳＰ溶解モノグラフから導出された。装置２（パドル法）を、５０ｒｐｍで１０時間まで用いた。得られたサンプルの分析はＨＰＬＣにより行った。
【００３６】
ＨＰＬＣ法は、溶解サンプル中に存在する式（Ｉ）の化合物の量およびその代謝物の量を、勾配溶出条件下で、水、メタノール、アセトニトリル、およびリン酸緩衝液ｐＨ５．０からなる移動相を含む、Waters Symmetry C−18、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍカラム（Part No. WAT200625）を用いて評価した。２．５ｍＬ／分の流量および４５℃のカラム温度で、式（Ｉ）の化合物およびその代謝物の保持時間は、それぞれ約３．７分および１．５分である。検出は、２８０ｎｍでの紫外（ＵＶ）吸光度により行った。式（Ｉ）の化合物の放出は、式（Ｉ）の化合物およびその代謝物の全ピーク領域と、式（Ｉ）の化合物の外部標準溶液を比較することにより計算された。
【００３７】
実施例２：バルク非造粒物質
式（Ｉ）の化合物のバルク物質は、いくつかの凝集体を含む白色粉末として見出された。該物質は、始めに５００μｍ篩を通して篩い分けされた。５００μｍで篩い分けしたバルク物質の密度は、非常に低い流動性を有する０．２４ｇ／ｃｍ３前後であると見出された。該物質の形態は光学顕微鏡下で調べられ、該バルク物質の大部分が、より小さな結晶の凝集塊であることが見出された。これらの凝集塊は高度に多孔質であり、故に、見掛け上の低い密度および低い流動性を生じ、それは、錠剤に直接圧縮するのを非常に難しくしている。
【００３８】
実施例３：式（Ｉ）の化合物の湿式造粒
湿式造粒により式（Ｉ）の化合物の顆粒を製造するために、式（Ｉ）の化合物のバルク物質（５００μｍで篩い分けした）を乳鉢中に入れ、その後、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中、第一結合剤（例えば、５w/w％のHPC EXFまたは１０w/w％のＰＶＰ）溶液を滴下し、造粒終了に達するまで乳棒を用いて混合した。その後、その塊を手動で篩い（例えば、１．１８ｍｍ）を通して室温で一晩乾燥させた。その後、該顆粒を、凝集塊を分解するためにより細かい篩い（例えば、５００μｍ）を通した。大きな粒子は、乳鉢および乳棒を用いて粉砕することができ、再びより細かい篩いを通して篩い分けした。このようにして製造した顆粒を、その後再び篩い分けし、例えば１５０μｍより小さい粉末画分を除いた。最終顆粒のバルクおよび顆粒密度ならびに流動性は、上記の通りに調べられ得る。式（Ｉ）の化合物の顆粒は、室温で琥珀色の瓶中に貯蔵される。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物のバルク形態と比較して、湿式造粒法により製造される顆粒は、より高い密度および高い流動性を有し、故に、高用量投与により好適である。例えば、造粒に用いる結合剤の量および造粒時間によって、式（Ｉ）の化合物の顆粒の密度は、天然形態の約０．２ｇ／ｃｍ３から、例えば少なくとも０．４ｇ／ｃｍ３（例えば、０．５−０．６５ｇ／ｃｍ３）に増大し得る。
【００４０】
実施例４：式（Ｉ）の化合物の制御放出のための錠剤の製造
下記の錠剤は、湿式造粒物質および賦形剤を用いて製造された。
【表１】
2009538912.tif 000005
【００４１】
図１は、１０時間の溶解プロフィールを説明する。３個の錠剤は、良好な溶解プロフィール、すなわち線形に近いプロフィールの、１０時間かけて約７０％ないし約８０％の式（Ｉ）の化合物の放出を示した。
【００４２】
実施例５：ペレット剤形の製造
ペレットを３０グラム量で製造した。ペレット剤形のサイズ画分は８００／１１８０μｍであった。該ペレット剤形の詳細は、下記の表に包含される。最終ペレットの密度を調べ、該ペレットは、溶解試験前にバイアル中に貯蔵された。
【００４３】
下記のペレットは、湿式造粒物質を用いて下記の通りに製造された。
【表２】
2009538912.tif 000006
【００４４】
図２は、剤形９９１−２９−２、９９１−２９−３、および９９１−３１−１の１０時間の溶解プロフィールを説明する。３個のペレット剤形は、良好な溶解プロフィール、すなわち準線形のプロフィールの、１０時間かけて約６０％ないし約８０％の式（Ｉ）の化合物の放出を示した。
【００４５】
他の態様
本発明は、その詳細な説明と関連して記載されているが、上記の記載が説明を目的としており、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されることが、理解されるべきである。他の局面、利点および修飾は、本発明の範囲内である。
【図１】
2009538912.tif 000009
【図２】
2009538912.tif 000010
【国際調査報告】
2009538912.tif 000011
2009538912.tif 000012