(57)【要約】本発明は、式中のＡ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項で定義されるような一般式（Ｉ）を有するインドール誘導体、またはこれらの医薬的に許容される塩、同誘導体を含む医薬組成物、および疼痛治療における前記インドール誘導体の使用に関する。2009506010.tif 000012
2009506010.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有するインドール誘導体、
【化１】
2009506010.tif 000011
（式中、Ａは５員芳香族系複素環を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＮ、Ｏ、ＳおよびＣＲから独立して選択され；
Ｒは、存在するとき、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
ＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり；
Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮまたはハロゲンであり；
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであるか；もしくは
Ｒ２はＲ３と一緒に、これらが結合する炭素原子および窒素原子と４から７員環を形成し；
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、前記アルキル基は場合によりＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ−ＯＲ７、ＣＮまたはハロゲンで置換され；
Ｒ４はＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ−ＯＲ７、ＳＯ２−Ｒ８、ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０またはＣＯ−Ｒ１１であるか；もしくは
Ｒ４は、ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６，ＣＯ−ＯＲ７、ＳＯ２−Ｒ８、ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１２または２個のＯＨ基で置換され；ならびに場合によりさらにＯＨで置換される（Ｃ１−３）アルキルであり；もしくは
Ｒ４はＲ３と一緒にこれらが結合する窒素原子と、場合によりＯ、ＳおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子をさらに含有する４から８員環を形成し、前記環はＣＨ２−ＯＨ、ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯ−ＯＲ７、ＳＯ２−Ｒ８、ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１またはＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１２で置換されるか；もしくは前記環は、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１またはＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１２で置換される（Ｃ１−３）アルキルで置換され；
Ｒ５は、存在するとき、Ｈまたは、場合によりＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはＣＯＮＲ７Ｒ８で置換される（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ６は、存在するとき、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；もしくは
Ｒ６はＲ５と一緒にこれらが結合する前記Ｎ原子と、場合によりＯ、ＳおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子をさらに含有する４から８員環を形成し、前記環は場合によりＯＨで置換され；
Ｒ７は、存在するとき、Ｈもしくは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ８は、存在するとき、場合によりＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換される（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；
Ｒ９は、存在するとき、Ｈまたは、場合によりＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換される（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１０は、存在するとき、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１１は、存在するとき、Ｈまたは、場合によりＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換される（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１２は、存在するとき、場合によりＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換される（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１３は、存在するとき、Ｈまたは、場合によりＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはＣＯＮＲ７Ｒ８で置換される（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１４は、存在するとき、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；もしくは
Ｒ１４は、ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４基が結合する炭素原子と一緒に５−または６−員スピロ環を形成し；
ただし、ＹがＳＯ２である場合、
Ｒ４はさらにＨ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルを表すことができ、前記アルキル基は場合によりＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、ＣＮ、またはハロゲンで置換され、；もしくはＲ３はＲ４と一緒に、これらが結合するＮ原子と、場合によりＯ、ＳおよびＳＯ２から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する４から８員環を形成し得、前記環は場合によりＯＨで置換される）
もしくは医薬的に許容されるこれらの塩。
【請求項２】
Ｒが、存在するとき、Ｈであり；
ＹがＣＨ２、ＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ２がＨであり；もしくは
Ｒ２がＲ３と一緒に、これらが結合する炭素原子および窒素原子と５員環を形成する、請求項１のインドール誘導体。
【請求項３】
Ｘ１がＮまたはＳであり；
Ｘ２がＳ、Ｏ、ＮまたはＣＲであり；
Ｘ３がＮまたはＯである、
請求項１または２のインドール誘導体。
【請求項４】
複素環Ａが１，２，４−オキサジアゾール（Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＮである）、１，２，４−チアジアゾール（Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＮである）、チアゾール（Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＣＲであり、Ｘ３はＮである）または１，３，４−オキサジアゾール（Ｘ１はＮであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＯである）である、請求項３のインドール誘導体。
【請求項５】
複素環Ａが１，２，４−オキサジアゾール（Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＯであり、Ｘ３がＮである）または１，２，４−チアジアゾール（Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳであり、Ｘ３がＮである）である、請求項４のインドール誘導体。
【請求項６】
Ｒ３が、場合によりＯＨで置換されている（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ４がＳＯ２−Ｒ８であり；もしくは
Ｒ４が、ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６で置換されている（Ｃ１−３）アルキルであり；または
Ｒ４が、Ｒ３と一緒にこれらが結合するＮ原子と６員環を形成し、前記環がＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている、請求項５のインドール誘導体。
【請求項７】
７−クロロ−３−［（５−｛［４−（Ｎ−メチル）カルボキサミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−［（５−｛４−［（Ｎ−｛２−ヒドロキシ｝エチル）カルボキサミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−［（５−｛［Ｎ−（カルボキサミド）メチル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛［Ｎ−（カルボキサミド）メチル］カルボキサミド｝メチル）−Ｎ−メチル−アミノ］メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサミド］メチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛２−ヒドロキシ｝エチル）−（Ｎ−｛メチルスルホニル｝）アミノ］メチル｝−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−エチル−３−［（５−｛４−［（Ｎ−｛２−ヒドロキシ｝エチル）カルボキサミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
または医薬的に許容されるこれらの塩から選択される、請求項１のインドール誘導体。
【請求項８】
治療における使用のための、請求項１から７のいずれか一項のインドール誘導体。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか一項のインドール誘導体を医薬的に許容される助剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１０】
疼痛治療のための薬物の調製における、請求項１で定義されるとおりの式Ｉの（インドール−３−イル）複素環誘導体の使用。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれか一項のインドール誘導体の治療有効量を、周術期の疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙縮などの疼痛の治療を必要とする患者に投与することによる、周術期の疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙縮などの疼痛の治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール誘導体、同誘導体を含む医薬組成物および治療、特に疼痛治療におけるこれらのインドール誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛治療は、現在使用可能な薬物の副作用により制限されることが多い。重い疼痛を緩和するためにオピオイドが広く使用される。これらの薬剤は安価で有効であるが、重篤で生命を脅かす可能性のある副作用があり、特に顕著な副作用は呼吸障害および筋肉硬直である。さらに、オピオイドの投与可能な用量は、吐き気、嘔吐、便秘、掻痒および尿閉により制限され、その結果、患者はこれらの副作用に苦しむよりは次善の疼痛コントロールを受け入れることを選ぶことが多い。さらに、これらの副作用が、しばしば延長した入院を要する患者をもたらす。オピオイドは依存性が高く、多くの地域で指定薬物である。そのため、等鎮痛用で量、現在使用されている製品に比べて副作用プロファイルが改善された新たな鎮痛剤が求められている。
【０００３】
カンナビノイドアゴニストが鎮痛剤および抗炎症剤となり得る証拠が蓄積されている。２タイプのカンナビノイド受容体が関係しており、カンナビノイドＣＢ１受容体は主に中枢神経系に存在するが、抹消ニューロンでも発現し、他の抹消組織にはわずかに存在し、カンナビノイドＣＢ２受容体は、大部分は免疫細胞に存在する（Ｈｏｗｌｅｔｔ，Ａ．Ｃ．ら，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＸＶＩＩ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５４，１６１−２０２，２００２）。ＣＢ２受容体が、カンナビノイドの免疫および抗炎症反応を緩和するのに関係する一方で、カンナビノイド受容体アゴニスト、特にＣＢ１受容体で作用するアゴニストは、疼痛治療に有用であることが示唆されている（Ｉｖｅｒｓｅｎ，Ｌ．およびＣｈａｐｍａｎ，Ｖ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２，５０−５５，２００２およびこの中の参考文献を参照のこと）。
【０００４】
ＷＩＮ５５，２１２−２，（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−［（モルホリニル）メチル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジニル］−（１−ナフタレニル）メタノンのメシレート塩は、鎮痛剤として米国特許第４，９３９，１３８（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｃ．）に開示された。該化合物は、アミノアルキルインドールのプロトタイプであり（Ｅｉｓｓｅｎｓｔａｔ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，３０９４−３１０５，１９９５）、急性疼痛、持続性炎症性疼痛および神経因性疼痛の動物モデルにおいて、モルヒネと同等の効力の痛覚抑制を生み出すことができる強力なカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニストである。
【０００５】
大麻類似の特質を有するアミノアルキルインドールの鍵となる構造特徴（Ａｄａｍ，Ｊ．およびＣｏｗｌｅｙ，Ｐ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２，１４７５−１４８９，２００２）は、米国特許第４，９３９，１３８（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｃ．）およびより最近ではＷＯ０２０６０４４７（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）で開示されているアミノアルキルインドールにおけるアロイル基によって、またはＷＯ０１５８８６９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ｓｑｕｉｂｂ）で開示されている化合物の置換アミド基によって例示されるように、インドール部分の１位におけるアミノアルキル置換基であり、インドール環の３位におけるさらなる崇高な置換基である。最近、３位における置換オキサジアゾール−５−イル環を有する１−（アミノアルキル）インドール誘導体が、ＷＯ０２３６５９０（Ａｍｒａｄ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ  ＰＴＹ  Ｌｔｄ．）でカンナビノイド受容体モジュレーターとして開示されており、鎮痛剤として有用である。
ＷＯ０４０００８３２（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ  Ｎ．Ｖ．）において、１−［（インドール−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体が、カンナビノイド受容体を緩和する鎮痛剤として開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
治療剤として使用するために、増大した水溶性などの改善特性を備えるカンナビノイドアゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的のために、本発明は、一般式Ｉを有するインドール誘導体
【０００８】
【化２】
2009506010.tif 000003
（式中、
Ａは５員芳香族複素環を表し、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＮ、Ｏ、ＳおよびＣＲから独立して選択され；
Ｒは、存在するとき、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
ＹはＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＮまたはハロゲンであり；
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；もしくは
Ｒ２はＲ３と一緒に、これらが結合する炭素および窒素原子と４から７員環を形成し；
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、該アルキル基は場合によりＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ−ＯＲ７、ＣＮまたはハロゲンで置換され；
Ｒ４はＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ−ＯＲ７、ＳＯ２−Ｒ８、ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０またはＣＯ−Ｒ１１であり；もしくは
Ｒ４は、ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ−ＯＲ７、ＳＯ２−Ｒ８、ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ１２または２個のＯＨ基で置換され；ならびに場合によりさらにＯＨで置換される（Ｃ１−３）アルキルであり；もしくは
Ｒ４は、Ｒ３と一緒にこれらが結合するＮ原子と、場合によりＯ、ＳおよびＳＯ２から選択されるさらなるヘテロ原子を含む４から８員環を形成し、該環はＣＨ２−ＯＨ、ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯ−ＯＲ７、ＳＯ２−Ｒ８、ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１またはＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１２で置換され；もしくは該環は、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１又はＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１２で置換される（Ｃ１−３）アルキルで置換され；
Ｒ５は、存在するとき、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、場合によりＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはＣＯＮＲ７Ｒ８で置換され；
Ｒ６は、存在するとき、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；もしくは
Ｒ６は、Ｒ５と一緒にこれらが結合しているＮと、場合によりＯ、ＳおよびＳＯ２から選択されるさらなるヘテロ原子を含む４から８員環を形成し、該環は場合によりＯＨで置換され；
Ｒ７は、存在するとき、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ８は、存在するとき、場合によりＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換される（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；
Ｒ９は、存在するとき、Ｈまたは、場合によりＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換される（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１０は、存在するとき、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１１は、存在するとき、Ｈまたは、場合によりＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換される（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１２は、存在するとき、場合によりＯＨまたは（Ｃ１−４）アルキルオキシで置換される（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１３は、存在するとき、Ｈまたはで、場合によりＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはＣＯＮＲ７Ｒ８で置換される（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１４は、存在するとき、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；もしくは
Ｒ１４はＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４基が結合するＣ原子と一緒に、５−または６−員スピロ環を形成し；
ただし、ＹがＳＯ２である場合、
Ｒ４はさらにＨ、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ３−７）シクロアルキルを表すことができ、該アルキル基は場合によりＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、ＣＮ又はハロゲンで置換され；もしくはＲ３は、Ｒ４と一緒にこれらが結合するＮと、場合によりＯ、ＳおよびＳＯ２から選択されるさらなるヘテロ原子を含む４から８員環を形成し得、該環は場合によりＯＨで置換される）
もしくはこれらの医薬的に許容される塩を、たとえば周術期の疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛ならびに多発性硬化症に伴う痙縮などの疼痛の治療に使用することができるカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニストとして提供する。
【０００９】
式Ｉのインドール誘導体の定義において、ＹがＳＯ２の意味を有する場合という条件下でより広義に定義される。この条件は、２００５年２月２８日に申請された国際特許出願ＥＰ０５／０５０８３３（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）において、ＹがＣＨ２、Ｏ又はＳであるインドール誘導体に関連する初期の説明に関する。
【００１０】
５−員芳香族複素環Ａは、式Ｉの定義で用いる場合、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５−員芳香族複素環を表す。これは、複素環Ａを定義するのに用いられるＸ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくともひとつがＣＲとはなり得ないことを意味する。代表的複素環Ａは、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール及びイソチアゾール、イソチアジアゾール、イソオキサゾール及びイサキサジアゾールを含むこれらの異性体から誘導されるものである。好ましい複素環Ａは１，２，４−オキサジアゾール（Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＮである）、１，３，４−オキサジアゾール（Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＯである）、１，２，４−チアジアゾール（Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＮである）及びチアゾール（Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＣＲであり、Ｘ３はＮである）である。
【００１１】
式Ｉの定義で用いられる（Ｃ１−４）アルキルという用語は、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルなどの１から４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。
【００１２】
同様に（Ｃ１−６）アルキルという用語は、ヘキシル、ペンチル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルなどの１から６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。
【００１３】
（Ｃ３−７）シクロアルキルという用語は、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルなどの３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００１４】
（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ及び（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルという用語は上記定義のような意味を有する。
【００１５】
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００１６】
式Ｉの定義において、Ｒ２は、Ｒ３と一緒に、これらが結合する炭素及び窒素原子と４から７員環を形成し得る。このような飽和環の例は、アゼチジニル−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル及びアゼピン−２−イルである。
【００１７】
式Ｉの定義においてＲ４は、Ｒ３と一緒に、これらが結合するＮと４から８員環を形成し得、場合によりＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択されるさらなるヘテロ原子を有する。このような環の例は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼピン−１−イル、モルホリン−４−イル及びチオモルホリン−４−イルである。好ましくは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル及びモルホリン−４−イルである。
【００１８】
式Ｉの定義において、Ｒ６は、Ｒ５と一緒に、これらが結合するＮと４から８員環を形成し得、場合によりＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する。このような環の例は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼピン−１−イル、モルホリン−４−イル及びチオモルホリン−４−イルである。好ましくは、モルホリン−４−イルである。
【００１９】
式Ｉのインドール誘導体の定義において、置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が複数存在し得る。各々の置換基の意味は、各々の置換基に定義される意味から独立して選択される。
【００２０】
式Ｉに従う好ましいインドール誘導体は、式中、Ｒは、存在するとき、Ｈであり；ＹはＣＨ２、ＯまたはＳＯ２であり；Ｒ２はＨであり；もしくはＲ２は、Ｒ３と一緒にこれらが結合する炭素原子と５−員環を形成する。
【００２１】
さらに好ましくは、式Ｉに従う化合物は、式中、複素環Ａが１，２，４−オキサジアゾール（Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＮである）、１，２，４−チアジアゾール（Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＮである）、チアゾール（Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＣＲであり、Ｘ３はＮである）または１，３，４，−オキサジアゾール（Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＯである）である。さらにより好ましい該化合物は、複素環Ａが１，２，４−オキサジアゾール（Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＮである）または１，２，４−チアジアゾール（Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＮである）を表し、特に好ましくは、Ｒ３が場合によりＯＨで置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、およびＲ４がＣＯ−ＮＲ５Ｒ６で置換されたＳＯ２−Ｒ８又は（Ｃ１−３）アルキルであり；もしくはＲ４が、Ｒ３と一緒に、これらが結合するＮと６−員環を形成し、該環がＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４で置換される。
【００２２】
本発明のインドール誘導体の特に好ましくは、
−７−クロロ−３−［（５−｛［４−（Ｎ−メチル）カルボキサミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
−７−クロロ−３−［（５−｛４−［（Ｎ−（２−ヒドロキシル）エチル）カルボキサミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
−７−クロロ−３−［（５−｛［Ｎ−（カルボキサミド）メチル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
−７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛［Ｎ−（カルボキサミド）メチル］カルボキサミド｝メチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
−７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサミド］メチル｝−Ｎ−メチルアミノ｝メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
−７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛２−ヒドロキシ｝エチル）−（Ｎ−｛メチルスルホニル｝）アミノ］メチル｝−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
−７−エチル−３−［（５−｛４−［（Ｎ−｛２−ヒドロキシ｝エチル）カルボキサミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
または医薬的に許容されるこれらの塩である。
【００２３】
本発明のインドール誘導体は、一般に有機化学の当分野において公知の方法で調製し得る。
【００２４】
式Ｉの（インドール−３−イル）複素環誘導体は、たとえば、Ｌが、ハロゲンまたはアルキルスルホネート基のような脱離基である式ＩＩの化合物から、式ＮＨＲ３Ｒ４のアミンと該脱離基の求核置換により調製され得る。Ｌがアルキルスルホネート基である式ＩＩの化合物は、Ｌがヒドロキシである式ＩＩの化合物から、トリエチルアミンのような塩基の存在下でハロゲン化アルキニルスルホニルとの反応によって調製され得る。
【００２５】
式Ｉの（インドール−３−イル）複素環は、式ＩＩＩの化合物から、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、式ＮＨＲ３Ｒ４のアミンを用いて還元的アミノ化により調製され得る。
【００２６】
Ｌがヒドロキシである式ＩＩの化合物は、Ｂｕｒｋｅ  Ｄ．Ｓ．，Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ，Ｒ．Ｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ（Ｗｉｌｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）で述べられているように、適切な酸化剤および還元剤を用いて酸化還元することにより、式ＩＩＩの化合物と相互転換し得ることは、当分野において周知である。同様に、Ｌがヒドロキシであり、Ｒ２がハロゲンである式ＩＩの化合物は、Ｒ１５が水素または（Ｃ１−４）アルキルである式ＩＶの化合物から、適切な還元剤を用いて還元することによって調製され得る。
【００２７】
【化３】
2009506010.tif 000004
【００２８】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物は、複素環を構築するための当分野において周知の方法を用いて、式Ｖから式ＸＩＩの化合物から調製され得る。このような方法は、一般的参考文献Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（初版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４，特にＶｏｌｕｍｅ  ４，Ｐａｒｔ  ３，Ｆｉｖｅ−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｒｉｎｇｓ  ｗｉｔｈ  ｏｎｅ  ｏｘｙｇｅｎ，ｓｕｌｆｕｒ  ｏｒ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ａｔｏｍおよびＶｏｌｕｍｅ  ６，Ｐａｒｔ  ４Ｂ，Ｆｉｖｅ−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｒｉｎｇｓ  ｗｉｔｈ  ｔｗｏ  ｏｒ  ｍｏｒｅ  ｏｘｙｇｅｎ、ｓｕｌｆｕｒ  ｏｒ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ａｔｏｍｓを参照のこと）で述べられている。
【００２９】
【化４】
2009506010.tif 000005
【００３０】
式Ｖから式ＸＩＩの化合物は、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｌ及びＹが前に定義したような意味を有し、Ｒ１５がＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、当業者に公知の文献手法または文献を改変した手法により調製され得る。
【００３１】
たとえば、式ＶＩの化合物は、適切な溶媒中でアンモニアとの反応によって式Ｖの化合物またはこの活性化された誘導体から調製され得る。式ＶＩＩの化合物は、五硫化リンまたはＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬のようなチオネーション試薬を用いて、式ＶＩの化合物から調製され得る。
【００３２】
他の手法として、式ＶＩＩの化合物は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中でチオアセトアミドとの反応によって式ＶＩＩＩの化合物から調製し得る。
【００３３】
式ＶＩＩＩの化合物は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、たとえば無水トリフルオロ酢酸を用いて脱水によって式ＶＩの化合物から調製され得る。
【００３４】
式Ｘの化合物は、適切な溶媒中でヒドロキシルアミンとの反応により式ＩＸの化合物から調製され得る。
【００３５】
ＬがＮＨ２である式ＸＩの化合物は、式Ｖの化合物もしくはこの活性化誘導体から、オキソアセトニトリルを形成するためのシアニドアニオンとの反応と、これに続く活性炭担持パラジウムのような触媒の存在下での水素ガスのような還元剤を用いて一級アミンへのニトリルの還元により調製され得る。
【００３６】
式ＸＩＩの化合物は、適切な溶媒中でヒドロキシルアミンとの反応によって式ＶＩＩＩの化合物から調製され得る。
【００３７】
式Ｖの化合物および式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物のアシル化によって調製され得る。たとえば、式中、Ｒ８が水素である式Ｖの化合物は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で無水トリフルオル酢酸を用いて式ＸＩＩＩの化合物のアシル化と、これに続く高温での水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解により調製され得る。Ｌが塩素である式ＸＩの化合物は、ピリジンのような塩基の存在下で塩化クロロアセチルを用いて式ＸＩＩＩの化合物のアシル化により調製され得る。
【００３８】
式ＩＸの化合物は、たとえば、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応（総説についてＪｕｔｚ，Ｃ．Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．９，ｐｔ．１，２２５−３４２，１９７６を参照）を用いてホルミル化によって式ＸＩＩＩの化合物から調製され得る。
【００３９】
別の手法として、式Ｖの化合物は、Ｗｉｊｎｇａａｒｄｅｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３６９３−３６９９，１９９３）またはＨｗｕら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９、１５７７−１５８２、１９９４）により述べられている手法もしくはこれらを改変した手法によって調製され得る。
【００４０】
【化５】
2009506010.tif 000006
【００４１】
式ＸＩＩＩの化合物は、当業者に公知の文献手法または文献を改変した手法によって調製され得る。たとえば、式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＶの化合物のアルキル化により、水素化ナトリウムのような塩基での処理により、これに続く式ＸＶＩのアルキル化試薬との反応により調製され得る。ここでＹは前の定義のような意味を有し、Ｌは、ハロゲンまたはアルキルスルホネート基のような脱離基である。式ＸＶの化合物は、市販品から得ることができ、当業者に周知の文献手法または文献を改変した手法により調製され得る。
別の手法として、式ＸＩＩＩの化合物は、Ｆｉｓｃｈｅｒインドール合成またはこの改変手法を用いて式ＸＩＶの化合物から調製され得る（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．６９，２２７−２５０，１９６９）。
【００４２】
式ＸＩＶの化合物は、当業者に公知の文献手法または文献を改変した手法により調製される。
【００４３】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物は、別の手法として、一般な参考文献Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｌ．Ｓ．Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（第２版，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｓａｕｓａｌｉｔｏ  １９９９）に記載されているような遷移金属触媒カップリング反応を用いて調製され得る。
【００４４】
たとえば、式ＩＩＩの化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５，２４５７−２４８３，１９９５）またはこの改変した反応を用いて式中Ｙ１がハロゲンである式ＸＶＩＩの化合物とＹ２がホウ酸またはホウ酸エステルである式ＸＶＩＩＩの化合物との反応により調製され得る。
【００４５】
【化６】
2009506010.tif 000007
【００４６】
式ＸＶＩＩの化合物及び式ＸＶＩＩＩの化合物は、市販品から得ることができ、当業者に公知の文献手法または文献を改変した手法により調製され得る。たとえば、Ｙ１が臭素である式ＸＶＩＩの化合物はジメチルホルムアミドのような溶媒中で臭素を用いて式ＸＩＩＩの化合物の臭素化により調製され得る。
【００４７】
インドールの窒素は、前記の転換の間、アリルスルホニル基のような保護基を用いて一時的に保護され、合成の後の段階で脱保護、アルキル化されることが当業者により認識される。このような保護基は、中間体の安定性および求電子試薬に対するインドール環の反応性を変えるのに使用され得ることがさらに認識される。適切な保護基はＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４で記述される。
【００４８】
同様に当業者は、式Ｉの様々な（インドール−３−イル）複素環誘導体が、ある一定の置換基Ｒ３からＲ４に対応する官能基の適切な転換反応により得ることができることを認識する。たとえば、式中Ｒ３またはＲ４がＣ１からＣ６の直鎖、分枝または環状アルキル基で、場合によりヒドロキシル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、ＣＯ−ＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ハロゲンまたはシアノで置換されている式Ｉの化合物は、Ｒ３またはＲ４が水素である式Ｉの化合物を炭酸カリウムのような塩基の存在下で、Ｃ１からＣ６ハロゲン化アルキルまたは官能化されたＣ１からＣ６ハロゲン化アルキルと反応させることにより調製され得る。
【００４９】
Ｒ４がＣＯＮＲ５Ｒ６またはＣＯＯＲ７またはＣＯＲ１１である式Ｉの化合物は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、Ｒ４が、水素である式Ｉの化合物をＣ１からＣ４塩化アシル、または無水イソシアネートまたは官能化されたＣ１からＣ４塩化アシルと反応させて調製され得る。
【００５０】
Ｒ４がＳＯ２Ｒ８である式Ｉの化合物は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物をＣ１からＣ４またはＣ３からＣ７、アルキル、またはシクロアルキル、塩化スルホニル、または官能化されたＣ１からＣ４塩化アルキルスルホニルと、反応させて調製され得る。
【００５１】
Ｒ４がＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０の式Ｉの化合物は、ピリジンのような塩基の存在下で、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物とスルファミドまたは官能化された塩化スルファモイルと、反応させて調製され得る。
【００５２】
式Ｉのインドール誘導体とこれらの塩は、少なくとも一つのキラル中心を含有し得、したがって鏡像異性体およびジアステレオマーを含む立体異性体として存在し得る。本発明は、この範囲内の前記立体異性体および、式Ｉの化合物ならびこの塩の個々のＲおよびＳ鏡像異性体（実質的には他の鏡像異性体を含まない、すなわち、他の鏡像異性体が５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満である）および、実質的に同等量の２種類の鏡像異性体を含むラセミ混合物を含むあらゆる割合においてこのような鏡像異性体混合物を含む。
【００５３】
純粋な立体異性体を得る不斉合成またはキラル分離の方法は、たとえばキラル誘導または市販のキラル物質から出発物質にする合成、もしくは、たとえばキラル媒体上のクロマトグラフィーを用いて、またはキラル対イオンを備える結晶化による立体異性体の分離である、当分野において周知である。
【００５４】
医薬的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸のような無機酸、またはたとえばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸およびメタンスルホン酸のような有機酸で、式Ｉの化合物の遊離塩基を処理することで得られる。
【００５５】
本発明の化合物は、水、エタノールなどのような医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在するばかりでなく、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【００５６】
本発明は、さらに、医薬的に許容される補助剤および場合により他の治療剤と混合される、一般式Ｉのインドール誘導体または医薬的に許容されるこれらの塩を含む医薬組成物を提供する。「許容される」という用語は、組成物の他の成分と適合性があり、受容者に有毒ではないことを意味する。
【００５７】
組成物は、たとえば、投与のためのあらゆる単位剤形で、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、髄空内、筋肉内、経皮、肺、局所または直腸投与などに適切なものを含む。好ましい投与経路は経口経路である。
【００５８】
経口投与の場合、活性成分は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液などの独立した単位として提供される。
【００５９】
非経口投与の場合、本発明の医薬成分は、たとえば、密封容器およびアンプル中の所定量の注射液のような単位用量および複数用量の容器で提供され、ならびに、使用前に、たとえば水のような滅菌液状担体を加えるだけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥した）状態でも保存され得る。
【００６０】
たとえば標準的な参考文献Ｇｅｎｎａｒｏ、Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）で記述されるような医薬的に許容される補助剤と混合して、活性剤はピル、錠剤のような固体の投与単位に圧縮され得る、もしくはカプセル、坐薬またはパッチに加工され得る。医薬的に許容される液体によって、活性剤は、流体組成物、たとえば、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態での注射用製剤、もしくは鼻腔スプレーのようなスプレーとして適用され得る。
【００６１】
固体の用量単位を調製する場合、フィラー、着色剤、高分子結合剤などのような従来の添加剤の使用が意図される。一般的に、活性化合物の機能を損なわないあらゆる医薬的に許容された添加剤が使用され得る。固体組成物として投与できる本発明の活性剤に適する担体は、ラクトース、スターチ、セルロースの誘導体など、またはこれらの混合物を含み、適切な量で使用される。非経口投与の場合、懸濁水溶液、等張生理食塩水および無菌注射溶液が使用され得、プロピレングリコールまたはブチレングリコールなどのような医薬的に許容される分散剤および／もしくは湿潤剤を含有する。
【００６２】
本発明は、さらに、前記組成物に適した包装材と組み合わせて、以上に述べたような医薬組成物を含み、前記包装材は以上に述べたような使用のための組成物の使用説明書を含む。
【００６３】
本発明のインドール誘導体は、ＣＨＯ細胞を用いてヒトＣＢ１受容体アッセイを測定すすると、ＣＢ１受容体のアゴニストであることがわかった。受容体結合ならびにカンナビノイド受容体モジュレーターのインビトロ生物活性を特定するための方法は、当分野において周知である。一般的に、発現される受容体は、試験される化合物に接触し、結合、官能基反応の刺激または阻害が測定される。
【００６４】
官能基反応を測定するために、ＣＢ１受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする分離ＤＮＡは適切な宿主細胞で発現される。このような細胞は、チャイニーズハムスター卵巣細胞であるかもしれないが、他の細胞も適切である。好ましくは、この細胞は哺乳類起源である。
【００６５】
組み換えＣＢ１発現細胞株を構築するための方法は、当分野において周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，最新版）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現により達成される。さらなる配列の連結および適切な発現系の構築の技術は、すべて、すでに当分野において周知である。所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部又は全ては、標準的固相技術を用いて合成的に構築され、好ましくは連結を容易にする制限部位を含むことである。含まれているコード配列の転写および翻訳のために適切なコントロール要素は、ＤＮＡコード配列を提供することができる。周知のように、発現系は、広範囲の宿主と適合し現在利用可能であり、宿主は細菌のような原核生物宿主および酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳類細胞、鳥類細胞などのような真核生物宿主を含む。
【００６６】
受容体を発現する細胞は、試験化合物と接触し、結合、官能基的反応の刺激または阻害を観察される。
【００６７】
または発現ＣＢ１（またはＣＢ２）受容体を含む分離細胞膜は、化合物の結合を測定するために使用され得る。
【００６８】
化合物の結合を測定するために、放射活性または蛍光性ラベル化合物が使用される。最も広く使用される放射性ラベルカンナビノイドプローブは［３Ｈ］ＣＰ５５９４０であり、ＣＢ１およびＣＢ２結合部位にほぼ同等の親和性を有する。
【００６９】
機能性ＣＢ１アゴニスト活性は、たとえばｃＡＭＰまたはＭＡＰキナーゼ経路における受容体が介在することによる変化の測定のような第二メッセンジャー反応を決定することにより測定され得る。したがって、このような方法は、宿主細胞の細胞表面上のＣＢ１受容体の発現および試験化合物に細胞を暴露することを含む。その後、第二メッセンジャー反応が測定される。受容体への結合における試験化合物の効果により、第二メッセンジャーのレベルは増減する。
【００７０】
暴露細胞における、たとえばｃＡＭＰレベルの直接測定に加え、受容体コードＤＮＡによるトランスフェクションに加えて、この発現が受容体活性と相関するレポーター遺伝子をコードする第二ＤＮＡによるトランスフェクトションされる細胞も使用できる。一般的に、レポーター遺伝子の発現は、第二メッセンジャーのレベル変化に反応する任意の応答要素によってコントロールされるかもしれない。適切なレポーター遺伝子は、たとえばＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。このような転写促進アッセイの原理は当分野において周知であり、たとえばＳｔｒａｔｏｗａ，Ｃ．，Ｈｉｍｍｌｅｒ、Ａ．とＣｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６，５７４（１９９５）に記載されている。ＣＢ１受容体における活性アゴニスト化合物を選択するために、ＥＣ５０値は＜１０−５Ｍ、好ましくは＜１０−７Ｍでなければならない。
【００７１】
化合物は、たとえば周術期の疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙縮のような疼痛の治療において鎮痛剤として使用され得る。
【００７２】
本発明のカンナビノイドアゴニストは、多発性硬化症、痙縮、炎症、緑内障、吐き気、および嘔吐、食欲不振、睡眠障害、呼吸器疾患、アレルギー、てんかん、偏頭痛、心血管疾患、神経変性疾患、不安、外傷性脳損傷および発作を含む他の疾患の治療においても有用な可能性がある。
【００７３】
この化合物はまた、他の薬剤、たとえばオピオイドおよびＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のような鎮痛剤と組み合わせても使用できる。
【００７４】
本発明の化合物は、症状を緩和するのに十分な量で、十分な期間にわたりヒトに投与され得る。実施例として、ヒトへの用量レベルは、０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、好ましくは０．０１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量であり得る。
【００７５】
本発明を以下の実施例で説明する。
【実施例】
【００７６】
一般的方法
別途記述がないかぎりマイクロ波反応はＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて実施した。
【００７７】
フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル上で実施した。
【００７８】
以下に略述する方法を用いて、セミ分取高圧液体クロマトグラフィー（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ）を実施した。
【００７９】
方法（ｉ）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ（ＲＰ１８，５μｍ）３０ｍｍ×１００ｍｍ；２５分間にわたる１０から１００％アセトニトリル−水勾配；２５ｍｌ／ｍｉｎ；０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液；２５４ｎｍでＵＶにより検出。
【００８０】
方法（ｉｉ）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ（ＲＰ１８，５μｍ）３０ｍｍ×１００ｍｍ；２５分間にわたる１０から１００％アセトニトリル−水勾配；２５ｍｌ／ｍｉｎ；５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液、アンモニアでｐＨ１０に調整；２５４ｎｍでＵＶにより検出。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲカップリング定数はＨｚである。
【００８２】
中間体の調製
Ｉ：トルエン−４−硫酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステル中間体
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２９．８ｇ，１５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メタノール（２０．０ｇ，１７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５．２ｍｌ，３１３ｍｍｏｌ）混合物に少しずつ滴下した。混合物を室温で１７時間攪拌した後、塩酸水溶液（２Ｍ；１００ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮した。ジクロロメタン：ｎ−ヘプタン（５：１）からの再結晶により、トルエン−４−硫酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルを得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いｎ−ヘプタン中５０％ジクロロメタンで溶出してさらに精製し、トルエン−４−硫酸テトラヒドテトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルをさらに得た（総収量４１．６ｇ，１５４ｍｍｏｌ）。
【００８３】
ＩＩ：トルエン−４−硫酸１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメチルエステル中間体
ステップＡ：テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリル
ジメトキシエタン（２．５Ｌ）中のテトラヒドロ−チオピラン−４−オン（７５ｇ，６４６ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホニル−メチルイソシアニド（１３８．６ｇ，７１０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４５ｇ，１．２９ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１．３Ｌ）溶液を滴下した。混合物を室温に戻した後、３時間攪拌し、ジエチルエーテル（３Ｌ）で希釈、飽和重炭酸ナトリウム（２×１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空で除去し、薄茶色の油状物質としてテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリル（８８．３ｇ，６４６ｍｍｏｌ）を得た。
【００８４】
ステップＢ：テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸
テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボニトリル（６４６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６００ｍｌ）を高速で攪拌されている水酸化ナトリウム（２５８．４ｇ，６．４６ｍｏｌ）の水（１．１Ｌ）混合物に一度に添加した。その後混合物を９０℃で２時間加熱し、０℃に冷却し、濃塩酸溶液でｐＨ２に調節した。真空でエタノールを除去し、懸濁液をジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。その後、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、褐色の固体物質としてテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸（９６ｇ，６４６ｍｍｏｌ）を得た。
【００８５】
ステップＣ：（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−メタノール
ボランジメチルスルフィド錯体（７３．５ｍｌ，７７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１．５Ｌ）に、１５分かけてテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸（６４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液を滴下処理した。次いで、この混合物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、発泡がおさまるまで水を滴下しクエンチした。次いで、さらに水（５００ｍｌ）を加え、真空でテトラヒドロフランを除去した。その後残留物を希塩酸溶液で酸性にし、ジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で抽出した。その後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去し褐色の油状物質として（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−メタノール（９０．２ｇ，６４６ｍｍｏｌ）を得た。
【００８６】
スッテプＤ：（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−メタノール
過ヨウ素酸ナトリウム（３０４ｇ，１．４２ｍｏｌ）水溶液（３Ｌ）を（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−メタノールのメタノール溶液（１．７Ｌ）で処理し、この混合物を６０℃で３時間加熱した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（１０ｇ）を加え、さらに加熱を１時間続けた後、揮発成分を全て除去した。次いで、得られた粒状の残留物にジエチルエーテル（２×５００ｍｌ）、ジクロロメタン（２×５００ｍｌ）および５０％（ｖ／ｖ）ジクロロメタンのメタノール（２×５００ｍｌ）を連続して添加し振とうした。次いで、残った残留物をジクロロメタンを用いて１８時間連続抽出で処理し、最初の溶媒抽出物にこの溶媒を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去し、オレンジ色の油状物質として（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−メタノール（１０６．２ｇ、６４６ｍｍｏｌ）を得た。これは放置すると結晶化した。
【００８７】
ステップＥ：トルエン−４−スルホン酸１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメチルエステル
（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−メタノール（１０５ｇ，６４０ｍｍｏｌ），ピリジン（１５５ｍｌ，１．９２ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１．５Ｌ）にｐ−トルエンスルホニルクロリド（２４４ｇ，１．２８ｍｏｌ）を１５分かけて滴下処理した。この混合物を７２時間攪拌し、水（２×１Ｌ）、飽和ナトリウムクロリド溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空で除去し、油状の残留物を６０％（ｖ／ｖ）ｎ−ヘプタンのエチルアセテートとともに振とうし、ろ過により褐色の固体を得た。これを最小限のジクロロメタンに溶解し、セライトパッドを通してエチルアセテート（４Ｌ）で溶出した。次いで、溶液の体積が７５０ｍｌになるまで真空で溶媒を除去し、ｎ−ヘプタン（１．５Ｌ）を添加した。次いで、得られた懸濁液をろ過し、砂状固体として表題化合物を得た。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．８０−２．００（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．３），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１）及び７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）。
【００８９】
（実施例１）
７−クロロ−３−（｛５−［Ｎ−（モルホリン−１−イルカルボキサミド）メチル］アミノメチル｝−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ステップＡ：７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
７−クロロインドール（７．１ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（６０ｍｌ）を窒素雰囲気下で５℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（７．６ｍｌ，５４．０ｍｍｏｌ）を１０℃以下の温度に保ちながら１０分かけて添加した。この混合物を５から１０℃で２時間攪拌した後、水（６００ｍｌ）に注いだ。得られた懸濁液を１５分間攪拌し、沈殿物７−クロロ−３−［トリフルオロメチル］カルボニル］−１Ｈ−インドールをろ別し、中性になるまで水で洗浄した。湿り気のある固体を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）に懸濁させ、攪拌しながら１時間加熱還流した。この混合物を冷却しジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。その後水層を５Ｍ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、得られた細かい沈殿物をろ別し、中性になるまで水で洗浄し、乾燥してピンク色の固体として７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７．５ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を得た。
【００９０】
ステップＢ：１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１０℃の７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７．５ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１００ｍｌ）に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物，３．１ｇ，７６．０ｍｍｏｌ）を、１５℃以下の温度に保ちながら１０分かけて滴下した。冷却浴から除去し、懸濁液を９０分間攪拌した。トルエン−４−硫酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステル（１４．６ｇ，５３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６時間攪拌しながら５０℃に加熱した。ジメチルホルムアミドを蒸発により除去し、残留物を水（５００ｍｌ）に溶解した。エマルジョンをジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。水層を５Ｍ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、沈殿物をろ別し、中性になるまで水で洗浄し乾燥して白色固体として１−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５．０ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）を得た。
【００９１】
ステップＣ：１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド
オキサリルクロリド（９．０ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ）を、氷水で冷やした１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５．０ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）の混合物に滴下し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。ジクロロメタンと過剰のオキサリルクロリドを蒸発により除去し、得られた残留物をジクロロメタン（３００ｍｌ）と混合した。アンモニア水溶液（２００ｍｌ）を添加し、次に炭酸カリウム（１３．５ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌した。沈殿物をろ別し、乾燥して白色固体として１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（８．０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を得た。残ったろ液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し茶色固体として１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（５．０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を得た。
【００９２】
ステップＤ：７−クロロ−３−（［１，３，４］−オキソチアゾール−２−オン−５−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（８．０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１００ｍｌ）にクロロカルボニルスルフェニルクロリド（４．７ｍｌ，５５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流して冷却させた。沈殿物をろ別し、乾燥して白色固体として５−（１−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール）−［１，３，４］−オキサチアゾール−２−オン（５．３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を得た。ろ液を真空濃縮し、得られた固体を５％エチルアセテートのｎ−ヘプタンで洗浄しその後乾燥し、ピンク色固体として７−クロロ−３−（［１，３，４］−オキソチアゾール−２−オン−５−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（２．６ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を得た。
【００９３】
ステップＥ：７−クロロ−３−（｛５−エチルカルボキシレート｝−（［１，２，４］チアジアゾール−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−３−（［１，３，４］−オキソチアゾール−２−オン−５−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（０．７９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のｍ−キシレン（１０ｍｌ）懸濁液にエチルシアノホルメート（２．２ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物にＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰ（商標）を用いて１８０℃で１５分間マイクロ波を照射した。反応を同じ量で１０回繰り返し、これらを合わせ、真空で溶媒を除去し、白色固体として７−クロロ−３−（｛５−エチルカルボキシレート｝−（［１，２，４］チアジアゾール−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（７．１ｇ，１７ｍｍｏｌ）を得た。
【００９４】
ステップＦ：７−クロロ−３−（｛５−ヒドロキシメチル｝−（［１，２，４］チアジアゾール−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−３−（｛５−エチルカルボキシレート｝−（［１，２，４］チアジアゾール−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（７．１ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）およびメタノール（８０ｍｌ）冷却溶液（氷／メタノール浴）にホウ水素化ナトリウム（１．９ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１８時間攪拌した後、１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）でクエンチした。メタノールおよびテトラヒドロフランを真空で除去し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）および２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製（２０％から５０％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのｎ−ヘプタンで溶出）桃色固体として７−クロロ−３−（｛５−ヒドロキシメチル｝−（［１，２，４］チアジアゾール−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（３．６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を得た。
【００９５】
ステップＧ：メタンスルホン酸３（−１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル
７−クロロ−３−（｛５−ヒドロキシメチル｝−（［１，２，４］チアジアゾール−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（３．６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）冷却溶液（氷／メタノール浴）にメタンスルホニルクロリド（０．９７ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。１時間攪拌しながら反応を続けた後、分液ロートに注いだ。有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して、メタンスルホン酸３−（１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（４．６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を得た。これは、さらなる精製をせずに使用した。
【００９６】
ステップＨ：７−クロロ−３−（｛５−［Ｎ−（モルフォリン−１−イルカルボキサミド）メチル］アミノメチル｝−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
メタンスルホン酸３−（１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（０．２０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン溶液（４ｍｌ）に２−アミノ−（１−モルホリン−４−イル）エタノンヒドロクロリド（０９８ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物をジクロロメタン（８ｍｌ）で希釈し、５ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブをメタノールで洗浄した後、２Ｍアンモニアのメタノールで溶出した。アンモニアのメタノール溶液を蒸発し、表題化合物（１１５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を遊離塩基として得た。遊離塩基（０．０４ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに溶解し、塩化水素（２Ｍジエチルエーテル溶液；１．０ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を真空で濃縮し、３０％（ｖ／ｖ）ジクロロメタンのジエチルエーテルで再結晶し、１：１塩酸塩として表題化合物（０．０２ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
（実施例２）
（＋／−）−７−クロロ−３−［（５−｛２−カルボキシピロリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
メタンスルホン酸３−（１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（実施例１；ステップ１Ｇ；０．０８ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解した。ＤＬ−プロリン（０．１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物に１５０℃で２０分間マイクロ波を照射した。混合物をろ過し、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法ｉ）を用いて精製し、１：１トリフルオロ酢酸塩として表題化合物（０．００５ｇ，０．００９ｍｍｏｌ）得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
（実施例３）
７−クロロ−３−［（５−（４−スピロ｛（２−ピロリジノン−３−イル）ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
メタンスルホン酸３−（１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（実施例１；ステップ１Ｇ；０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍｌ）および４−スピロ−［３−（２−ピロリジノン）］ピペリジンヒドロクロリド（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．３０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に１００℃で５分間マイクロ波を照射した。混合物を５ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブをメタノールで洗浄した後、２Ｍアンモニアメタノールで溶出した。ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐＨＰＬＣ（方法ｉｉ）で精製し、遊離塩基として表題化合物（０．０３ｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
（実施例３Ａ）
（Ｓ）−７−クロロ−３−［（５−｛［（｛Ｎ−カルボキシアミド｝メチル）−２−カルボキサミド］ピロリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４−チアジアゾール−３−イル］）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
７−クロロ−３−［（５−｛［（｛Ｎ−カルボキシ｝メチル）−２−カルボキサミド］ピロリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドールを、４−スピロ−［３−（２−ピロリジノン）］ピペリジンヒドロクロリドの代わりにＨ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＨを用いて実施例３の方法に従って調製した。７−クロロ−３−［（５−｛［（｛Ｎ−カルボキシ｝メチル）−２−カルボキサミド］ピロリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（３５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、オキサリルクロリド（０．０１２ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。ジクロロメタンと過剰のオキサリルクロリドを蒸発により除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）と合わせた。アンモニア水溶液を添加し、反応物を１時間攪拌した。混合物を分液ロートに移し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。セミ分取ＨＰＬＣ（方法ｉｉ）で精製し、遊離塩基として表題化合物（０．００８ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［α］Ｄ２２＋１．７°（メタノール中ｃ＝０．６０ｍｇ／ｍｌ）。
【０１００】
（実施例４）
（Ｒ）−７−クロロ−３−［（５−｛［３−Ｎ−アセチルアミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
メタンスルホン酸３−（１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（実施例１；ステップ１Ｇ；１００ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、３（Ｒ）−（＋）−アセトアミドピロリジン（０．１４５ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に１００℃で３分間マイクロ波を照射した。その後、反応物をジクロロメタンで希釈し、分液ロートに移し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を５ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブをメタノールで洗浄した後、２Ｍアンモニアメタノールで溶出した。溶媒を真空で除去し、表題化合物（７０．１ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ：４７４．０［Ｍ＋Ｈ］，［α］Ｄ２２＋２８．８°（メタノール中ｃ＝２．６０ｍｇ／ｍｌ）。
【０１０１】
（実施例４Ａ）
７−クロロ−３−［（５−｛２−（Ｒ）−［ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
表題化合物を実施例４の方法に従って調製し、３−アセタミドピロリジンの代わりにＬ−（＋）−ピロリノールを用いてＨＰＬＣ（方法ｉｉ）で精製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０２】
（実施例５）
７−メトキシ−３−［（５−｛［（Ｎ−カルボキサミド）メチル］メチルアミノ｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，トリフルオロ酢酸塩
メタンスルホン酸３−（１−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−メトキシ−インドール−３−イル）−（［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（１０６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を７−クロロインドールの代わりに７−メトキシインドールを用いて実施例１の方法に従って調製し、アセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、マイクロ波容器に移した。Ｎ−メチルグリシンアミドヒドロクロリド（５３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰ（商標）を用いて反応混合物に１５０℃で３０分間マイクロ波を照射した。遊離塩基をｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法ｉ）で精製し、１：１トリフルオロ酢酸塩（１７．４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）として表題化合物を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，４２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
（実施例６）
７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−［２−メチルスルホナミド］エチレンアミノ｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
メタンスルホン酸３−［７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−（［１，２，４］−チアジアゾール−５−イルメチルエステル（実施例１；ステップ１Ｇ；４４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）炭酸カリウム（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（メタンスルホンアミド）エチレンジアミン塩酸塩（３５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）／アセトニトリル（２ｍｌ）混合物に１６０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を５ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブをメタノールで洗浄し、２Ｍアンモニアをメタノールで溶出した。アンモニアメタノール溶液を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、６７から１００％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのｎ−ヘプタン、次に１０％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのメタノールで溶出、遊離塩基の表題化合物を得た。遊離塩基のジエチルエーテル溶液（５ｍｌ）に塩化水素（１Ｍジエチルエーテル溶液；１ｍｌ）を添加して塩酸塩を生成させた。混合物を真空で濃縮、１：１塩酸塩（１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）として表題化合物を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ５０６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
（実施例６Ａ）
７−クロロ−３−［（５−｛［（Ｎ−カルボキサミド）メチル］アミノ｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
表題化合物をＮ−（メタンスルホンアミド）エチレンジアミン塩酸塩の代わりにグリシナミドクロリドを用いて、実施例６の方法に従って調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４４２．１，［Ｍ＋Ｎａ］＋，４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
（実施例７）
７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛２−メトキシ｝エチル）−（Ｎ−｛メチルスルホニル｝）アミノ］メチル｝−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
メタンスルホン酸３−［７−クロロ−１−｛テトラヒドロピラン−４−イル｝メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−（［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（実施例１；ステップ１Ｇ；６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（４１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液の混合物に１６０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を５ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブをメタノールで洗浄し、２Ｍアンモニアのメタノールで溶出した。アンモニアメタノール溶液を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、０から１０％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのメタノールで溶出し、７−クロロ−３−［（５−｛［Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（５８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を得た。ジクロロメタン（２ｍｌ）中、７−クロロ−３−［（５−｛［（Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）メチル］｝−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（５８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。過剰量のメタンスルホニルクロリドをメタノール（０．５ｍｌ）でクエンチし、混合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製（３３から６７％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのｎ−ヘプタンで溶出）して表題化合物（３７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ５２１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
（実施例７Ａ）
７−クロロ−３−［（５−｛［（Ｎ−｛カルボキサミド｝メチル）］−（Ｎ−｛２−メトキシエチルスルホニル｝）アミノ｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
表題化合物をメタンスルホニルクロリドの代わりに７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−［（カルボキサミド）メチル］アミノ｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（実施例６Ａ）および２−メトキシエタンスルホニルクロリドを用いて実施例７の方法に従って調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ５６４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，５４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
（実施例８）
７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−［（２−スルホナミド）−２−メトキシエチル］エチレンアミノ｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−エチレンジアミン（０．６３ｍｌ，４．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６７ｍｌ，４．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、０℃で２−メトキシエタンスルホニルクロリド（７６１ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物はジクロロエタンと水の間に分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮しＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−メトキシエタンスルホンアミドを得た。Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび５Ｎ  ＨＣｌ（８ｍｌ）の混合物のメタノール（８ｍｌ）を室温で２時間攪拌後、５０℃で１時間攪拌し、真空で濃縮してＮ−（２−アミノエチル）−２−メトキシエタンスルホンアミド塩酸塩を得た。表題化合物の遊離塩基をメタンスルホン酸３−［７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−（［１，２，４］−チアジアゾール−５−イルメチルエステルおよびＮ−（２−アミノエチル）−２−メトキシエタンスルホンアミド塩酸塩を用いて、実施例６の方法に従って調製した。
【０１０８】
表題化合物の得られた未精製遊離塩基を分取ＬＣＭＳで精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ５２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
（実施例９）
７−エチル−３−［（５−｛［Ｎ−（カルボキサミド）メチル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
実施例１に従って、７−クロロインドールの代わりに７−エチルインドールを用いて調製されたメタンスルホン酸３−（１−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌマイクロ波容器中で、ドライジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した後、炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メチルグリシンアミドヒドロクロリド（２６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波オーブンで１００℃で３分間加熱した。室温に冷却後、混合物を水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させた。未精製油状物質を２ｇのＳＣＸカラムおよび２ｇのシリカ分離カラムを用いて、５０％から１００％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのｎ−ヘプタンで溶出しながら精製した。遊離塩基をドライジクロロメタン中に溶解し、２ＭのＨＣｌエーテル溶液を加えることでこの塩酸塩に転換し、表題化合物（７．９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
（実施例１０）
（＋／−）−７−エチル−３−［（５−｛［３−メチルスルホニル］ピロリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
実施例１に従って、７−クロロインドールの代わりに７−エチルインドールを用いて調製されたメタンスルホン酸３−（１−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍｌマイクロ波容器中で、ドライジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、次に（＋／−）−３−（メチルスルホニル）ピロリジン（１０４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物をマイクロ波オーブンで１００℃で３分間加熱した（固定したホールドタイムのスイッチを入れる）。室温に冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥するまで蒸発させた後、未精製生成物を２ｇのシリカ分離カラムを用いて、５０％から１００％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのｎ−ヘプタンで溶出しながら精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、乾燥するまで蒸発させ、さらに２ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸカラムで精製した。遊離塩基をドライジクロロメタン中に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液を加えることでこの塩酸塩に転換し、表題化合物（８．０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
（実施例１０Ａ）
７−エチル−３−［（５−｛４−［（Ｎ−｛２−ヒドロキシ｝エチル）カルボキサミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，
表題化合物を、３−（１−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−（［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステルの代わりにメタンスルホン酸３−（１−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル、および２−アミノ−１−モルホリン−４−イル−エタノンヒドロクロリドの代わりに４−［（｛２−ヒドロキシ｝エチル）−カルボキサミド］ピペリジンを用いて、実施例１に従って調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
（実施例１１）
（＋／−）−７−エチル−３−［（５−｛［２−ヒドロキシメチル］モルホリン−４−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，
メタンスルホン酸３−（１−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−(［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル)（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、５ｍｌマイクロ波容器中でドライアセトニトリル（１．５ｍｌ）に溶解し、次に（＋／−）−２−ヒドロキシメチルモルホリントリフルオロ酢酸塩（２０７ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１５０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を１６０℃で５分間マイクロ波オーブンで加熱した。室温に冷却し、混合物が乾燥するまで蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水の間に分配した。水層を分離し、水で再び洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。未精製生成物を２ｇのシリカ分離カラムで５０％から１００％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのｎ−ヘプタンで溶出しながら精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、乾燥するまで蒸発させ、さらに２ｇのＳＣＸカラムで精製した。遊離塩基をドライジクロロメタン中に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液を加えることでこの塩酸塩に転換し、表題化合物（４４．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例５の手法を、Ｎ−メチルグリシンアミドヒドロクロリドの代わりとなるアミンを用いて、反応時間を３０分の代わりに５分にして、以下の化合物を調製するためにさらに使用し、実施例１０に従う手法で精製した。
【０１１４】
（実施例１２）
７−エチル−３−［（５−｛Ｎ−［４−（カルボキサミド）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，
表題化合物をピペリジン−４−Ｎ−メチルカルボン酸アミドを用いて調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
（実施例１２Ａ）
７−エチル−３−［（５−｛［（Ｓ）−（メチルカルボキシレート）メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキメチル）メチルアミノ｝−メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，
表題化合物を（Ｓ）−Ｎ−メチル−シリンを用いて調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
（実施例１２Ｂ）
７−エチル−３−［（５−｛［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］メチルアミノ｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，
表題化合物をＮ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミンを用いて調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
（実施例１３）
（Ｓ）−７−クロロ−３−［（５−｛［３−Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）カルボキサミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
ステップＡ：７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール
７−クロロインドール（４５ｇ，２９６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４５０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散；１７．８ｇ，４４４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌した。その後トルエン−４−スルホン酸１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメチルエステル（９５．４５ｇ，３００ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、混合物を室温で７２時間攪拌した。反応物を水（２Ｌ）でクエンチし、沈殿物をろ過し、水（３×３００ｍｌ）で洗浄、乾燥して無色固体の表題化合物（７９ｇ，２６６ｍｍｏｌ）を得た。
【０１１８】
ステップＢ：７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−［（１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−７−クロロ−１Ｈ−インドール（７９ｇ，２６６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８００ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下でアセトン／氷浴中にて冷却し、無水トリフルオロ酢酸（７４．３ｍｌ，５３２ｍｍｏｌ）を温度を５℃以下に保持しながら滴下した。この混合物を室温まで暖め２時間以上攪拌した後、水（３Ｌ）でクエンチした。得られた７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−３−［（トリフルオロメチル）−カルボニル］−１Ｈ−インドール沈殿物をろ過し、水（３×７００ｍｌ）で洗浄した。湿った固体をエタノール（５００ｍｌ）に懸濁させ、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加え、混合物を２時間攪拌しながら加熱還流した。混合物を冷却し、エタノールを真空で除去した。水（５００ｍｌ）およびｎ−ヘプタン（２００ｍｌ）を加え、混合物を５Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性にした。懸濁液をろ過し、水（３×５００ｍｌ）で洗浄後、乾燥して淡茶色固体の表題化合物（７０ｇ，２０５ｍｍｏｌ）を得た。
【０１１９】
ステップＣ：７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７０ｇ，２０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７５０ｍｌ）を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、オキサリルクロリド（２３ｍｌ，２６６ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、揮発成分を真空で蒸発させ、残留物をジクロロメタンに懸濁させた。得られた混合物を、冷却した（０℃）水酸化アンモニウム（３３％水溶液，７５０ｍｌ）および炭酸カリウム（５６．５ｇ，４１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ゆっくり（３分以上かけて）添加した。得られた２層懸濁液を１時間攪拌した。次いでジクロロメタンを真空で除去し、ｐＨを塩酸水溶液で８から９に調整した。その後懸濁液をろ過し、水（２×３００ｍｌ）、ｎ−ヘプタン（２×３００ｍｌ）およびジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で洗浄後、乾燥して砂色固体の表題化合物（６６．５ｇ，１９５ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２０】
ステップＤ：７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−３−（［１，３，４］−オキサチアゾール−２−オン−５−イル）−１Ｈ−インドール
７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１０．０ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）およびクロロカルボニルスルフェニルクロリド（５．０５ｍｌ，６０．９ｍｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を、窒素雰囲気下で攪拌しながら３時間穏やかに還流した。この反応混合物を真空で濃縮後、冷却し固体をろ過した。この固体をアセトン中に取り、混合物は真空で濃縮後、冷却し、得られた淡黄色固体をろ過、乾燥して表題化合物（８．７ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２１】
ステップＥ：７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−３−［（５−エトキシカルボニル）−（［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）］−１Ｈ−インドール；７−クロロ−３−シアノ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドールとの約１：１混合物
７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−３−（［１，３，４］−オキサチアゾール−２−オン−５−イル）−１Ｈ−インドール（８．３ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）およびエチルシアノホルメート（２０ｍｌ，２０２ｍｍｏｌ）の混合物の混合キシレン（２００ｍｌ）を３時間激しく加熱還流した。得られた溶液を真空で濃縮後、冷却し、更なる沈殿が起きなくなるまでｎ−ヘプタンで希釈した。得られた固体をろ過し、ｎ−ヘプタンで洗浄後、乾燥して淡黄色固体の表題混合物（８．２ｇ）を得た。
【０１２２】
ステップＦ：７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−３−［（５−ヒドロキシメチル）−（［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール
７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオ−ピラン−４−イル）メチル］−３−［（５−エチルカルボキシル）−（［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）］−１Ｈ−インドールおよび７−クロロ−３−シアノ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール（８．０ｇ）の前出混合物のジクロロメタン／メタノール（１：１；２４０ｍｌ）溶液に、室温でホウ化水素ナトリウム（１．３４ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応物を１５分間攪拌した。その後アセトン（２０ｍｌ）を加え混合物をさらに５分間攪拌した。混合物の体積が少なくなるまで真空で濃縮した後、更なる沈殿が起きなくなるまで水で希釈した。沈殿物をろ過し、水で洗浄後、空気乾燥した。固体をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。溶液は真空で濃縮した。静置すると、わずかな表題化合物が結晶化したのでろ過した（４．５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）。ろ液をさらに濃縮すると、前出ステップで得たニトリルが結晶，７−クロロ−３−シアノ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール（１．７ｇ）を得た。
【０１２３】
ステップＧ：７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−３−｛５−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）｝−１Ｈ−インドール
７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−３−［（５−ヒドロキシメチル）−（［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）］−１Ｈ−インドール（４．５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍｌ，２１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次にメタンスルホニルクロリド（１．０１ｍｌ，１３．１ｍｍｏｌ）を２から３分間かけて滴下した。反応物を１５分間攪拌後、氷水でクエンチし、さらに１０分間攪拌した。層を分離し、有機層を水（１００ｍｌ），塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥しろ過した。真空で溶媒を除去し、残留物をアセトンから再結晶して桃色固体の表題化合物（４．２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２４】
ステップＨ：（Ｓ）−７−クロロ−３−［（５−｛［３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
７−クロロ−１−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−イル）メチル］−３−｛５−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−（［１，２，４］−チアゾジアゾール−３−イル）｝−１Ｈ−インドール（２４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニペコタミド（１０３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）［市販の（Ｓ）−Ｂｏｃ−ニペコチン酸およびエタノールアミンの標準的なアミドカップリングで調製される］および炭酸カリウム（１０３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物のアセトン（１０ｍｌ）を５時間加熱還流した。反応は不完全なのでさらに（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニペコタミド（４０ｍｇ）を加え、２時間さらに還流を続けた。無機物をろ過し、溶媒を真空で除去し、残留物をジクロロメタンと水の間に分配した。その後未精製生成物を５ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブをメタノールで洗浄した後、２Ｍアンモニアのメタノールで溶出した。アンモニアのメタノール溶液を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーを用いて４から６％（ｖ／ｖ）ジクロロメタンのエタノールで溶出して精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に塩化水素（１Ｍジエチルエーテル溶液）を加え、痕跡量のメタノールを含むジクロロメタンからエーテルで２回沈殿させ、非結晶固体の表題化合物２２５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ５６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，［α］Ｄ−３．３７°（メタノール中ｃ＝１．７８ｍｇ／ｍＬ）
【０１２５】
（実施例１３Ａ）
７−クロロ−３−［（５−｛［４−（Ｎ−メチル）カルボキサミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
表題化合物をステップＨにおける（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニペコタミドの代わりにピペリジン−４−Ｎ−メチルカルボン酸アミドを用いて実施例１３の手法に従い、反応時間２時間で調製し、水を加え、次にアセトンから結晶化して精製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ５３６．５，５３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
（実施例１４）
７−クロロ−３−［（５−｛［４−ヒドロキシ］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
７−クロロ−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４イルメチル）−３｛−［５−［（メタン−スルホニルオキシ）メチル］−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール（９８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍｌ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（６９μｌ，０．４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−ピペリジン（２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に溶解し添加し、この混合物を４０℃で３時間暖めた。溶液を室温に冷やし水をゆっくり加え、ろ過可能な半固体の生成物を沈殿させた。未精製生成物をシリカクロマトグラフィーを用いてエタノールのジクロロメタン４％（ｖ／ｖ）で溶出した。痕跡量のエタノールを含有するジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させて塩酸塩に転換し、非結晶固体の表題化合物（５５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４９５．４，４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
（実施例１４Ａ）
７−クロロ−３−［（５−｛［Ｎ−（２−メトキシ）エチル］メチルアミノ｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
表題化合物を４−ヒドロキシ−ピペリジンの代わりにＮ−２−（メトキシエチル）メチルアミンを用いて調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４８３．３，４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
（実施例１４Ｂ）
７−クロロ−３−［（５−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル］メチルアミノ｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
表題化合物を４−ヒドロキシ−ピペリジンの代わりに２−メチルアミノ−エタノールを用いて調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４６９．５，４７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
（実施例１４Ｃ）
７−エチル−３−［（５−｛［４−（メチルスルホンアミド）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
表題化合物を、実施例１に従ってメタンスルホン酸３−（１−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−５−イルメチルエステルを用いて、７−クロロインドールの代わりに７−エチルインドールを用いて、および実施例１４に従って４−ヒドロキシ−ピペリジンの代わりにＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノメチル−ピペリジンを用いて調製した。Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）を用いて除去させた。次にトリフルオロ酢酸塩をメタンスロホニルクロリド（１３．８μｌ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン、およびＤＩＰＥＡ（５６μｌ，０．３ｍｍｏｌ）で、室温で処理し、シリカクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
（実施例１５）
７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛２−ヒドロキシ｝エチル）−（Ｎ−｛メチルスルホニル｝）アミノ］メチル｝−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル））−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
メタンスルホン酸３−［７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−［１，２，４］−チアジアゾール−５−イルメチルエステル（実施例１；ステップ１Ｇ；３００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ），グリシンエチルエステル塩酸塩（１１４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０６ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合物に、１６０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を５ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブをメタノールで洗浄後、２Ｍアンモニアのメタノールで溶出した。アンモニアのメタノール溶液を真空で濃縮し、７−クロロ−３−［（５−｛［（エチルカルボキシレート）メチル］アミノ｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（１４４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を得た。ジクロロメタン（２ｍｌ）中、７−クロロ−３−［（５−｛［（エチルカルボキシレート）メチル］アミノ｝メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。過剰量のメタンスルホニルクロリドをエタノール（０．５ｍｌ）で急却し、混合物をカラムクロマトグラフィーを用いて３３から６０％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのｎ−ヘプタンで溶出して精製し、７−クロロ−３−［（５−［（｛エチルカルボキシレート｝メチル）−（Ｎ−｛メチルスルホニル｝）アミノ］メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（４６ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を得た。７−クロロ−３−［（５−［（｛エチルカルボキシレート｝メチル）−（Ｎ−｛メチルスルホニル｝）アミノ］メチル）−（［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（３５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）混合溶液にホウ化水素ナトリウム（１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を５Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍｌ）でクエンチ後、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーを用いて３３から１００％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのｎ−ヘプタンで溶出し、次に１０％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのメタノールで溶出して精製し、表題化合物（１９ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ５０７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
（実施例１６）
７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−３−（｛４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール，塩酸塩
ステップＡ：７−クロロ−１−シクロヘキシルメチルインドール
７−クロロインドール（４．９１ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に０℃、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散，１．４３ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。臭化シクロヘキシルメチル（５．０ｍｌ，３５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散，３５８ｍｇ，８．９４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分攪拌後、臭化シクロヘキシルメチル（１．２５ｍｌ，８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１．５時間攪拌しながら加熱した。室温まで冷却後、混合物をジクロロメタンと水の間に分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーを用いて０から５％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのｎ−ヘプタンで溶出して精製し、７−クロロ−１−シクロヘキシルメチルインドール（８．１ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３２】
ステップＢ：７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−３−［（トリフルオロメチル）カルボニル］−１Ｈ−インドール
７−クロロ−１−シクロヘキシルメチルインドール（８．１ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（４．１ｍｌ，３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物をエチルアセテートと水の間に分配した。水層をエチルアセテートで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。得られた結晶をｎ−ヘプタンで洗浄し、７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−３−［（トリフルオロメチル）カルボニル］−１Ｈ−インドール（８．６ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３３】
ステップＣ：７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−３−［（トリフルオロメチル）カリボニル］−１Ｈ−インドール（８．６ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍｌ）のエタノール（４０ｍｌ）混合物を８５℃で１８時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を５Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ジクロロメタンと水の間に分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空で濃縮した。得られた結晶をｎ−ヘプタンで洗浄し７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６４ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３４】
ステップＤ：７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド
オキサリルクロリド（４．９５ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６．４ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）の混合物に、氷水で冷却しながら滴下し、得られた混合物を室温で２０時間攪拌する。ジクロロメタンと過剰のオキサリルクロリドを蒸発除去し、得られた残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と混合した。  アンモニア水溶液（３３％，５０ｍｌ）および炭酸カリウム（６．０５ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）を氷水浴で冷却しながら混合物に添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物を真空で濃縮し、その後得られた固体を水、次にｎ−ヘプタンで洗浄し、減圧乾燥し、７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（６．４ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３５】
ステップＥ：７−クロロ−３−［４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（１．７４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（４．８５ｇ，１２．０ｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍｌ）およびテロラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーを用いて２０から５０％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのｎ−ヘプタンで溶出して精製し、７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（１．３８ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を得た。７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（９２１ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロアセトン（５７１ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（３０ｍｌ）を４０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた結晶を１０％ジクロロメタン（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタンで洗浄し、７−クロロ−３−［４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール（５８７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３６】
ステッップＦ：７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−３−（｛４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール
７−クロロ−３−［４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５５ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）の混合物に１６０℃で５分間マイクロ波を照射した。反応混合物を５ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブをメタノールで洗浄した後、２Ｍアンモニアのメタノールで溶出した。アンモニアメタノール溶液を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーを用いて０から２５％のメタノールエチルアセテートで溶出して精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基のジエチルエーテル溶液（１０ｍｌ）に塩化水素（１Ｍジメチルエーテル溶液；２ｍｌ）を加えることで、ヒドロクロリド塩を形成した。混合物を真空で濃縮し、１：１塩酸塩として表題化合物（１６７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
（実施例１６Ａ）
７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−３−（４−｛［Ｎ−（カルボキサミド）メチル−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール
混合物のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中、７−クロロ−３−［４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（実施例１６で述べたように、臭化シクロヘキシルメチルの代わりにトルエン−４−硫酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステルを用いて調整）（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルグリシンアミドヒドロクロリド（１８．４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３５μｌ，０．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に１６０℃で５分間マイクロ波を照射した。反応混合物を５ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブをジクロロメタンで洗浄し、ジクロロメタン中１０％（２Ｍアンモニアのメタノール）で溶出した。生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて、３：９７（ｖ／ｖ）（２Ｍアンモニアのメタノール）：ジクロロメタンで溶出し、表題化合物（３９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．５，４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
（実施例１７）
７−クロロ−３−［（５−｛４−［ヒドロキシメチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）］−１−（クロロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
１−クロロヘキシルメチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（実施例１６で調製したように；（２．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６０ｍｌ）の懸濁液にオキサリルクロリド（１．２ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌して反応させ、一晩静置した。溶媒と過剰の試薬を真空で除去した。得られた残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ヒドラジン（１．７ｍｌ，３４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍｌ）冷溶液（氷／メタノール浴）を５分以上滴下した。その後反応混合物をさらに４０分間攪拌し、この体積を真空中で半分に減少させ、ろ過した。ろ液をさらに濃縮し，得られた沈殿物をろ過下した。沈殿物を合わせ、真空で乾燥して１−シクロヘキシルメチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ヒドラジン（２．３ｇ，７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３９】
１−シクロヘキシルメチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ヒドラジン（０．７１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）の懸濁液に炭酸カリウム（１．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌して反応させた。反応混合物を氷／エタノール浴で冷却し、クロロアセチルクロリド（０．２ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌して反応させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を添加し、室温まで暖めて反応させた。反応混合物を９：１（ｖ／ｖ）ジクロロメタン：メタノール（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水（１×３０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して１−シクロヘキシルメチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  Ｎ’−（２−クロロアセチル）ヒドラジン（０．６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０１４０】
１−シクロヘキシルメチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  Ｎ’−（２−クロロアセチル）ヒドラジン（０．６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロオキサイド、内塩（０．７８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物に１５０℃で１５分間マイクロ波を照射した。反応混合物をメタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで３３から５０％（ｖ／ｖ）エチルアセテートのｎ−ヘプタンを用いて精製して黄色固体の７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル］−１−（クロロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール（０．４８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０１４１】
７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，３，４−］−オキサジアゾール−２−イル）−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール（０．０８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に４−ピペリジンメタノール（０．１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物に１００℃で２０分間マイクロ波を照射した。得られた混合物をセミ分取ＨＰＬＣ（方法ｉｉ）で精製し遊離塩基として表題化合物（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解後、塩化水素（２Ｍジエチルエーテル溶液；１．０ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。過剰の試薬と溶媒を蒸発により除去し、白色固体の表題化合物（１：１ヒドロクロリド塩）を残した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
（実施例１８）
（Ｓ）−７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−メリルスルホニル｝ピロリジン−２−イル）−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
ステップＡ：（Ｓ）−７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝ピロリジン−２−イル）−（［１，２］−ジヒドラジド）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中、１−（テトラヒドロピラン）メチル−７−クロロ−３−（カルボン酸ヒドラジド）−１Ｈ−インドール（臭化シクロヘキシルメチルの代わりにトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イリメチルエステルを用いて、実施例１７に従って調製した）（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（１．８ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（１．６ｍｌ，９．１ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−［Ｌ］−プロリン（７５６ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。その後反応混合物をＨＣｌ水溶液で洗浄し、飽和重炭酸溶液で洗浄し、ジクロロメタンを真空で濃縮した。褐色ガム状物質として（Ｓ）−７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝ピロリジン−２−イル）−（［１，２］−ジヒドラジド）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（２．５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０１４３】
ステップＢ：（Ｓ）−７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝ピロリジン−２−イル）−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
テトラヒドルフラン（１５ｍｌ）中、（Ｓ）−７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝ピロリジン−２−イル）−（［１，２］−ジヒオラジド）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（２．５ｇ，５ｍｍｏｌ）およびＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物に、５バッチのＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰ（商標）を用いて２００℃で５分間マイクロ波を照射した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル、最後にジクロロメタンで溶出して直接精製し、（Ｓ）−７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝ピロリジン−２−イル）−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０１４４】
スッテプＣ：（Ｓ）−７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−メチルスルホニル｝ピロリジン−２−イル）−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、（Ｓ）−７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝ピロリジン−２−イル）−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（２１０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロ酢酸（１ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物にジクロロメタン（１０ｍｌ）中、トリエチルアミン（９３μｌ，０．６６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（２１μｌ，０．３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、室温で１６時間攪拌しながら放置した。有機物を２Ｍ  ＨＣＬ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過して真空で溶媒を除去した。得られた残留物をフラッシュカムクロマトグラフィーを用いてジクロロメタンで溶出し、直接精製して、最後にエタノールおよび水で再結晶して、固体の表題化合物（２５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：４６５．０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
（実施例１８Ａ）
（Ｓ）−７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−（カルボキサミド）エチル｝ピロリジン−２−イル）−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
表題化合物をエチルイソシアネートを用いて調製した。ＥｓＩＭＳ：４８０．０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋，［α］Ｄ２２−４０．０°（メタノール中ｃ＝２．５５ｍｇ／ｍｌ）
【０１４６】
（実施例１８Ｂ）
（Ｓ）−７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−シクロプロパンスルホニル｝ピロリジン−２−イル）−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
表題化合物をシクロプロパンスルホニルクロリドを用いて調製した。ＥｓＩＭＳ：５１３．０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋，［α］Ｄ２２−５６．０°（メタノール中ｃ＝１．０ｍｇ／ｍｌ）
【０１４７】
以下の化合物は、Ｎ−Ｂｏｃ−［Ｌ］−プロリンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−［Ｄ］−プロリンを用いて、実施例１８の以下の方法で調製した。
【０１４８】
（実施例１８Ｃ）
（Ｒ）−７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルスルホンアミド）｝ピロリジン−２−イル）−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
表題化合物をジメチルスルファモイルクロリドを用いて調製した。ＥｓＩＭＳ：５１６．０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋，［α］Ｄ２２＋５８．５°（メタノール中ｃ＝１．４０ｍｇ／ｍｌ）
【０１４９】
（実施例１９）
７−クロロ−３−［（５−｛４−［（Ｎ−｛２−ヒドロキシ｝エチル）カルボキサミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
ステップＡ：７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
ホスホラスオキシクロリド（９．６ｍｌ，１０３ｍｍｏｌ）を、７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（２０．０ｇ，６８．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）冷却溶液（５から１０℃）に圧力平衡分液ロートで滴下した。ホスホラスオキシクロリドを完全に添加し、１０分間攪拌して反応させ、室温まで暖めた後さらに３０分間攪拌した。その後反応混合物を注意深く氷水（２０００ｍｌ）に注ぎ、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄した。その後ろ過ケーキをジクロロメタンに溶解し、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で溶媒を除去した。得られた固体をジエチルエーテルから結晶化して、白色固体の７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１２．９ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５０】
ステップＢ：７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
エタノール（２８０ｍｌ）中の７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１２．９ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）とジ−イソ−プロピルエチルアミン（１６．７ｍｌ，９６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６．８ｇ，１２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、６時間攪拌後、室温まで冷却して溶媒を真空で除去した。固体をジクロロメタンに溶解し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。得られた固体をジエチルエーテルから結晶化し、灰色がかった白色固体の７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミジン（１３．１ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５１】
ステップＣ：７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミジン（５．３ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）攪拌溶液にモレキュラーシーブ（５．３ｇ）を加えて、反応混合物を６０分間攪拌した。水素化ナトリウム（２．８ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに６０分間攪拌した後、３０分間４０℃で加温した。その後反応物を−７０℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却し、クロロアセチルクロリド（２．８ｍｌ，３５．２ｍｍｏｌ）を圧力平衡分液ロートで滴下した。その後反応物を室温に暖め、４時間さらに攪拌し、水（５ｍｌ）を添加しクエンチしてろ過し、真空で溶媒を除去した。固体をジクロロメタンに溶解し、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去した。得られた残留物を１％（ｖ／ｖ）エタノールのジクロロメタンおよび３％（ｖ／ｖ）エタノールのジクロロメタンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。フラクションを含有した生成物を合わせ、真空で溶媒を除去し、得られた固体をジエチルエーテルから再結晶して白色固体の７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（４．１ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５２】
ステップＤ：７−クロロ−３−［（５−｛４−［（Ｎ−｛２−ヒドロキシ｝エチル）カルボキシアミド］ピペリジン−１−イル｝メチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液にピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミノ（０．２４ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１５ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で７２時間攪拌後、ジクロロメタン（８ｍｌ）で希釈し、２０ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブをメタノールで洗浄し、２Ｍアンモニアのメタノールで溶出する。アンモニアのメタノール溶液を蒸発乾燥した。これをジクロロメタンに再溶解し、炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。固体をジクロロメタンに溶解し、塩化水素（２Ｍジエチルエーテル溶液）を添加した。得られた塩酸塩をエタノールおよびジエチルエーテルの混合液で沈殿させ、１：１塩酸塩（１９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）として表題化合物を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
（実施例２０）
７−クロロ−３−［（５−｛［Ｎ−（カルボキシアミド）メチル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラ−ヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（実施例１９；ステップＣ；１．５ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルグリシンアミドヒドロクロリド（１．０ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）およびカルボン酸カリウム（３．４ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、２０ｇＳｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブをメタノールで洗浄した後２Ｍアンモニアのメタノールで溶出した。アンモニアのメタノール溶液を蒸発乾燥した。これをジクロロメタンに再溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。得られた残留物を２％（ｖ／ｖ）エタノールのジクロロメタンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。固体をジクロロメタンに溶解し、塩化水素（２Ｍジエチルエーテル溶液）を添加した。得られた塩酸塩をアセトンから結晶化し、１：１塩酸塩（１．２４ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）として表題化合物を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
（実施例２０Ａ）
７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛［Ｎ−（カルボキシアミド）メチル］カルボキシアミド｝メチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−３−［（５−｛［Ｎ−（カルボキシアミド）メチル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩（１．１９ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；４２０ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで暖め、室温で１時間攪拌した。その後２−クロロアセトアミド（２５７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４日間攪拌した。反応混合物を２０ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブを１０％メタノールのジクロロメタンで洗浄し、１０％（２Ｍアンモニアのメタノール）のジクロロメタンで溶出した。生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて５：９５（ｖ／ｖ）（２Ｍアンモニアのメタノール）：ジクロロメタンで溶出し、表題化合物（３２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．３，［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
（実施例２０Ｂ）
７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］カルボキシアミド｝メチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
ステップＡ：７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛メトキシカルボニル｝メチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（実施例１９；ステップＣ；１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液にサルコシンメチルエステルヒドロクロリド（７５４ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍｌ，５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加熱しながら１８時間攪拌した。その後混合物を真空で濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去して茶色油状物質の７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛メトキシカルボニル｝メチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（１．２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５６】
ステップＢ：７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛カルボキシル｝メチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛メトキシカルボニル｝メチル）−Ｎ−メチルアミノ］−メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（１．２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液および水（２ｍｌ）に水素化ナトリウム（１４６ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌しながら６０℃で２時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、２０ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブをメタノールで洗浄後、２Ｍアンモニアのメタノールで溶出し、淡黄色粉末の７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛カルボキシル｝メチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（７５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５７】
ステップＣ：７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］カルボキサミド｝メチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−３−（｛５−［（Ｎ−｛カルボキシ｝メチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．２９ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、環無水１−プロピルリン酸（５０％酢酸エチル溶液；１．４２ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。その後混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、炭酸ナトリウム溶液（５％  ｗ／ｖの水；５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残留物を２：９８（ｖ／ｖ）メタノール：ジクロロメタンで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物質を得た。ジエチルエーテルにより白色固体の表題化合物（２６９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４６２．１，［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
（実施例２１）
（Ｓ）−７−クロロ−３−（｛５−［Ｎ−（１−カルボキシアミド−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール，塩酸塩
アセトニトリル（２ｍｌ）中、７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（実施例１９；ステップＣ；２９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ），ヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｌ−セリナミド（１４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に１６０℃で５分間マイクロ波を照射した。反応混合物を５ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸギガチューブを通してろ過した。チューブをメタノールで洗浄し、２Ｍアンモニアのメタノールで溶出した。アンモニアメタノール溶液を真空で濃縮し、得られた残留物を、カロムクロマトグラフィーを用いて５０から１００％（ｖ／ｖ）エチルアセテートｎ−ヘプタン、次に１０％（ｖ／ｖ）メタノールエチルアセテートで溶出して精製し、遊離塩基として表題化合物を得た。遊離塩基のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液に、塩化水素（１Ｍジエチルエーテル溶液；１ｍｌ）を添加し塩酸塩を形成させた。混合物を真空で濃縮し、１：１塩酸塩（２４ｍｇ）として表題化合物を得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０．５［Ｍ＋Ｎａ］＋，４４８．３，［Ｍ＋Ｈ］＋，［α］Ｄ２２＋３．１°（メタノール中ｃ＝２．７５ｍｇ／ｍｌ）
【０１５９】
（実施例２２）
７−クロロ−３−［（５−｛［Ｎ−シクロプロピルスルホニル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
ステップＡ：７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（実施例１９；ステップＣ；７００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）および８Ｍメチルアミンのエタノール（５．０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を５ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸカラムを通してメタノールおよびアンモニア溶液で溶出し精製した。真空で混合物を濃縮して、褐色油状物質の７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（６６０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：３６１．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
ステップＢ：実施例１８の方法に従って、シクロプロパンスルホニルクロリドとの反応により表題化合物を得た。ＥｓＩＭＳ：４６５．０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
（実施例２２Ａ）
７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルスルホンアミド）｝−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
実施例２２の方法に従って、ジメチルスルファモイルクロリドを用いて表題化合物を得た。ＥｓＩＭＳ：４８９．９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６２】
（実施例２３）
７−クロロ−３−［（５−｛［Ｎ−（ホルムアミド）エチル］アミノ｝メチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
ステップＡ：７−クロロ−３−［（５−アミノメチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（実施例１９；ステップＣ；５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびメタノール中２Ｍアンモニア（３．０ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）の混合物にＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰ（商標）を用いて１２０℃で２０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を５ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸカラムを通してメタノールおよびアンモニア溶液を溶出し、精製した。反応混合物を真空で濃縮し、ジクロロエタン（１ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテルを添加して、塩酸塩として７−クロロ−３−［（５−アミノメチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：３４７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
ステップＢ：実施例１８の方法に従って、エチルイソシアネートとの反応により表題化合物を得た。ＥｓＩＭＳ：４１８．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
（実施例２４）
７−クロロ−３−［（５−｛［Ｎ−メトキシメチルホルミル］アミノ｝メチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、７−クロロ−３−［（５−アミノメチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール塩酸塩（実施例２３のように調製）（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（５３ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（５１μｌ，９．１ｍｍｏｌ）およびメトキシ酢酸（１５μｌ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。有機を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し，真空で溶媒を除去した。セミ分取ＨＰＬＣ（方法ｉ）で精製し、固体として表題化合物（１０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：４１９．１  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
（実施例２５）
７−クロロ−３−［（５−｛Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルスルホンアミド）｝−（Ｎ−｛２−ヒドロキシ｝エチルアミノ）メチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
ジクロロメタン（３ｍｌ）中、７−クロロ−３−［（５−クロロメチル）−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール（実施例１９；ステップＣ；５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）および２−エタノールアミン（０．５ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）混合物に１００℃で６０分間Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰ（商標）を用いてマイクロ波を照射した。反応混合物を真空で濃縮し、５ｇ  Ｓｔｒａｔａ（商標）ＳＣＸカラムを通してメタノールおよびアンモニア溶液で溶出し、精製して１８０ｍｇの黄色液体を得た。残留物を、トリメチルシリルクロリド（６３μｌ，０．５１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）と室温で３０分間混合した。水（５ｍｌ）を加え、反応物を真空で濃縮した。残留物およびジ−イソ−プロピルエチルアミン（６３μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリドクロリド（２０μｌ，０．２７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（１０ｍｌ）を室温で１６時間放置して攪拌した。有機を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、真空で溶媒を除去した。ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法ｉ）で精製し、固体の表題化合物（１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を得た。ＥｓＩＭＳ：４９８．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
（実施例２６）
ＣＨＯ細胞内において発現されるヒトＣＢ１受容体の有効性および効力のインビトロ測定
ヒトＣＢ１受容体およびルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ペニシリン／ストレプトマイシン（５０Ｕ／５０μｇ／ｍｌ）およびファンギゾン（１μｇ／ｍｌ）を含有するフェノールレッド／無血清ＤＭＥＭ／Ｆ−１２ｎｕｔ  Ｍｉｘに懸濁させ、１ウェルあたり３×１０４個の細胞密度で９６ウェルプレートに接種した（最終体積１００μｌ）。細胞を一晩（約１８時間、３７℃、５％ＣＯ２／９５％大気）培養し、アッセイを行った。試験化合物（１０ｍＭジメチルスルホキシド溶液）をＦ１２Ｎｕｔ  Ｍｉｘで希釈し、０．１１ｍＭから０．１１ｎＭの範囲の保存溶液を得た。保存溶液（１０μｌ）をウェルに直接添加した。プレートを３７℃で５時間培養して、ルシフェラーゼ酵素のアゴニスト誘発性発現を行った。抑えた照明の下で、ＬｕｃＬｉｔｅ基質（Ｐａｃｋａｒｄ；製造元の説明書に従って再構成した；１００μｌ）をそれぞれのウェルに添加した。プレートをＴｏｐ  Ｓｅａｌで覆い、室温で５分間培養した後、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（単一光子計数、計数時間０．０１分、計数遅延５分）で計数した。
【０１６７】
ＥＣ５０値を得るために、化合物濃度（Ｍ）に対する１秒あたりの計数（ＣＰＳ）のプロットに「最良適合」曲線を最小二乗和法によりフィットさせた。表１に、本発明のいくつかの代表的な化合物について得られたｐＥＣ５０値を示す。
【０１６８】
【表１】
2009506010.tif 000008
2009506010.tif 000009
2009506010.tif 000010
【０１６９】
（実施例２７）
マウスにおけるホルマリンテスト
マウス６匹ずつの４から６グループに、賦形剤および試験化合物の４から５種類の用量（通常、０．０３，０．１，３および１０μｍｏｌ／ｋｇの間）のうちひとつを尾に静脈内投与した（賦形剤：生理食塩水中１０％Ｔｗｅｅｎ−８０；注射量１０ｍｌ／ｋｇ）。５分後、左後肢足背の皮下に、５％ホルマリンの２０μｌを注射した。ホルマリン投与後すぐに、マウスを試験チャンバーに入れ、検出器（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｎｏｃｉｃｅｃｅｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｅｒ（ＡＮＡ）；Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を用いて、それぞれのチャンバー個別にデータ採取を始めた。２つの侵害相（Ｙａｋｓｈ  ｅｔ  ａｌ，２００１）で検出される計数（足をなめる、足を持ち上げる、足を噛む、足を振り回す動作）として、侵害行動を測定した。ホルマリン注入後０から５分の間（第１相）およびホルマリン注入後２０から３０分の間（第２相）の侵害行動をそれぞれのマウスについて記録し計数し、賦形剤を投与したマウスの計数の平均値と比較し、計算した。それぞれのマウスについて値を取得した時点で、それぞれの投与グループの平均値およびｓ．ｅ．ｍを計算した。その後パーセント抑制データを用いて第１相および第２相のＥＤ５０を計算した。
【０１７０】
実施例１０Ａ、１５、１９および２０の化合物は、ＥＤ５０＜５μｍｏｌ／ｋｇにおいて第２相の侵害行動を抑制した。
【国際調査報告】
2009506010.tif 000013
2009506010.tif 000014
2009506010.tif 000015