(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＨＥＴ−１は、本明細書中に記載の通りである）を有する化合物およびそれらの塩は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）の活性化剤であり、それによって、例えば、２型糖尿病の処置に有用である。式（Ｉ）の化合物を製造する方法も記載する。2009504621.tif 000072
2009504621.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009504621.tif 000064
［式中、Ｒ１は、シクロペンチル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イルおよび２−メトキシブタ−１−イルより選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；この環は、いずれかの窒素原子上に（それによって第四級化されないという条件付きで）Ｒ７より選択される置換基で、および／または１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ６より独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５より選択され；
Ｒ３は、ハロであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよいものを形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素原子上にＲ８より独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または利用可能な窒素原子上にＲ９より選択される置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよいものを形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし；この環は、利用可能な炭素上に、ヒドロキシ、メチルおよびハロより選択される１個の置換基で、または利用可能な窒素原子上にメチルで置換されていてよく；
Ｒ６は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ｎは、０または１であり；
ｐは、（各々の場合に独立して）０、１または２である］
を有する化合物；またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよび２−ヒドロキシブタ−１−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、炭素または窒素上にメチル基またはエチル基で置換されていてよく；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはモルホリノ環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよび２−ヒドロキシブタ−１−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、炭素または窒素上にメチル基またはエチル基で置換されていてよく；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはモルホリノ環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、シクロペンチル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イルおよびブタ−２−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、ピラゾリルであって、炭素または窒素上にメチル基で置換されていてよいものであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、シクロペンチル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イルおよびブタ−２−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、ピラゾリルまたは５−メチルピラゾール−３−イルであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、フルオロまたはクロロ、具体的には、クロロであり；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環を形成する、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項７】
次の、
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロパ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および／または
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および／または
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
のいずれか一つまたはそれを超えるものである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
薬剤として用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
ＧＬＫによって媒介される疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
２型糖尿病の処置用の薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１２】
ＧＬＫに媒介される疾患を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法。
【請求項１３】
ＧＬＫに媒介される疾患が、２型糖尿病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＧＬＫによって媒介される疾患の処置用の薬剤として用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
ＧＬＫによって媒介される疾患が、２型糖尿病である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、方法（ａ）〜（ｄ）（ここにおいて、特に断らない限り、可変部分は、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義の通りである）：
（ａ）式（III）を有する酸またはその活性誘導体と、式（IV）を有する化合物との反応
【化２】
2009504621.tif 000065
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである、またはその保護された変型である）；または
（ｂ）式（Ｖ）を有する化合物と、式（VI）を有する化合物との反応
【化３】
2009504621.tif 000066
（式中、Ｘ１は脱離基であり且つＸ２はヒドロキシル基であり、またはＸ１はヒドロキシル基であり且つＸ２は脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである、またはその保護された変型である）；
方法（ｂ）は、式（VII）
【化４】
2009504621.tif 000067
（式中、Ｐ１は、以下に記載の保護基である）
を有する中間体エステルを用いて行った後、当業者に周知の且つどこか他に記載の手順によるエステル加水分解およびアミド形成を行うことで達成することもありうる；または
（ｃ）式（VIII）を有する化合物と、式（IX）を有する化合物との反応
【化５】
2009504621.tif 000068
（式中、Ｘ３は、脱離基または有機金属試薬であり且つＸ４はヒドロキシル基であり、またはＸ３はヒドロキシル基であり且つＸ４は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである、またはその保護された変型である）；
方法（ｃ）は、式（Ｘ）
【化６】
2009504621.tif 000069
を有する中間体エステルを用いて行った後、当業者に周知の且つどこか他に記載の手順によるエステル加水分解およびアミド形成を行うことで達成することもありうる；または
（ｄ）式（XI）を有する化合物と、式（XII）を有する化合物との反応
【化７】
2009504621.tif 000070
（式中、Ｘ５は、脱離基であり；そしてここにおいて、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである、またはその保護された変型である）；または
（ｅ）式（XIII）
【化８】
2009504621.tif 000071
［式中、Ｒ２ａは、（Ｒ２＝−ＣＯＮＲ４Ｒ５については）カルボン酸、エステルまたは無水物、または（−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であるＲ２については）スルホン酸同等物のような、Ｒ２の前駆体である］
を有する化合物と；式−ＮＲ４Ｒ５を有するアミンとの反応；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；および／または
（iii）その塩を形成すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン分泌について減少したグルコース閾値をもたらすグルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）によって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に有用である一群のベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物に関する。更に、それら化合物は、肝内グルコース取込みを増加させることによって血中グルコースを低下させると考えられる。このような化合物は、２型糖尿病および肥満症の処置に有用性がありうる。本発明は、更に、それら化合物を含む医薬組成物、およびそれら化合物を用いたＧＬＫに媒介される疾患の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓β細胞および肝実質細胞において、主な原形質膜グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ２である。生理的グルコース濃度下において、ＧＬＵＴ２が膜を越えてグルコースを輸送する速度は、これら細胞中の全グルコース取込み速度を律速することはない。グルコース取込み速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）によって触媒されるグルコースのグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化の速度によって制限される［１］。ＧＬＫは、グルコースについて高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍを有し、Ｇ−６−Ｐの生理的濃度によって阻害されない［１］。ＧＬＫ発現は、数種類の組織および細胞タイプ、最も顕著には、膵臓β細胞および肝臓細胞（肝細胞）に限られている［１］。これら細胞において、ＧＬＫ活性は、グルコース利用について律速しているので、グルコースに誘発されるインスリン分泌および肝グリコーゲン合成の程度を調節する。これら過程は、全身グルコース恒常性の維持に不可欠であり、そして双方とも、糖尿病において機能不全性である［２］。
【０００３】
一つの糖尿病サブタイプ、すなわち、若年者の成人発症型２型糖尿病（Maturity-Onset Diabetes of the Young Type 2）（ＭＯＤＹ−２）の場合、糖尿病は、ＧＬＫ機能喪失突然変異によって引き起こされる［３，４］。ＭＯＤＹ−２患者の高血糖症は、膵臓および肝臓双方におけるグルコース利用欠損によって生じる［５］。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓におけるグルコース利用欠損は、グルコースに刺激されるインスリン分泌について上昇した閾値を生じる。逆に、希なＧＬＫ活性化突然変異は、この閾値を減少させて、家族性高インスリン血症を引き起こす［６，６ａ，７］。ＭＯＤＹ−２糖尿病患者において認められる減少したＧＬＫ活性に加えて、２型糖尿病患者では、肝グルコキナーゼ活性も減少する［８］。重要なことは、全般的または肝選択的なＧＬＫ過発現は、その疾患の食事性および遺伝性双方のモデルにおける糖尿病表現型の発生を妨げるまたは逆行させる［９〜１２］。更に、２型糖尿病患者のフルクトースでの急性処置は、肝グルコース利用の刺激によってグルコース耐性を改善する［１３］。この作用は、下記の機構により、肝細胞におけるサイトゾルＧＬＫ活性のフルクトースに誘発される増加によって媒介されると考えられる［１３］。
【０００４】
肝ＧＬＫ活性は、ＧＬＫ調節タンパク質（ＧＬＫＲＰ）との会合によって阻害される。ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、ＧＬＫＲＰへのフルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）結合によって安定化するが、この糖リン酸のフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）での置換によって脱安定化する。Ｆ１Ｐは、食事性フルクトースのフルクトキナーゼに媒介されるリン酸化によって生じる。結果として、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体完全さおよび肝ＧＬＫ活性は、Ｆ６Ｐが、吸収後状態で優勢であり、Ｆ１Ｐが、食後状態で優勢であるような栄養依存方式で調節される。肝細胞とは対照的に、膵臓β細胞は、ＧＬＫＲＰの不存在下でＧＬＫを発現する。したがって、β細胞ＧＬＫ活性は、その基質であるグルコースの利用可能性によって十分に調節される。低分子は、直接的にかまたは、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体を脱安定化することによって、ＧＬＫを活性化することがありうる。前者のクラスの化合物は、肝臓および膵臓双方におけるグルコース利用を刺激すると考えられるが、後者は、肝臓において選択的に働くと考えられる。しかしながら、どちらのプロフィールを有する化合物も、２型糖尿病を処置する場合、この疾患が、双方の組織におけるグルコース利用欠損を特徴とするので、治療的利点を有すると考えられる。
【０００５】
ＧＬＫ、ＧＬＫＲＰおよびＫＡＴＰチャンネルは、エネルギー平衡の調節および食物摂取の制御において重要な脳の領域である視床下部のニューロン中で発現される［１４〜１８］。これらニューロンは、食欲および食欲不振の神経ペプチドを発現することが分かっており［１５，１９，２０］、周囲グルコース濃度の変化によって阻害されるかまたは励起される視床下部内のグルコース感受性ニューロンであると考えられた［１７，１９，２１，２２］。グルコースレベルの変化を感知するこれらニューロンの能力は、いろいろな遺伝性のおよび実験的に誘発される肥満症モデルにおいて欠損している［２３〜２８］。グルコキナーゼの競合阻害剤であるグルコース類似体の脳室内（ｉｃｖ）注入は、痩身ラットの食物摂取を刺激する［２９，３０］。対照的に、グルコースのｉｃｖ注入は、摂食を抑制する［３１］。したがって、ＧＬＫの低分子活性化剤は、ＧＬＫへの中枢性作用によって、食物摂取および体重増加を減少させることがありうる。したがって、ＧＬＫ活性化剤は、糖尿病に加えて、肥満症を含めた摂食障害を処置する場合に治療的に有益でありうる。それら視床下部作用は、２型糖尿病の処置について、グルコース恒常性を正常化する場合に肝臓および／または膵臓中で働く同化合物の作用に相加的または相乗的であろう。したがって、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、（糖尿病（Diabetes）および肥満症（Obesity）双方に利点を有する）可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。
【０００６】
ＧＬＫは、更に、特定の腸内分泌細胞中で発現されるが、その場合、それは、腸管Ｋ細胞およびＬ細胞それぞれによるインクレチンペプチドＧＩＰ（グルコース依存性インスリン向性ポリペプチド）およびＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１（Glucagon-Like Peptide-1））のグルコース感受性分泌を制御すると考えられる（３２，３３，３４）。したがって、ＧＬＫの低分子活性化剤は、これら腸内分泌細胞によるＧＩＰおよびＧＬＰ−１分泌を刺激する結果として、インスリン分泌、ｂ細胞の機能および生存、および体重への追加の有益な作用を有することがありうる。
【０００７】
ＷＯ００／５８２９３号およびＷＯ０１／４４２１６号（Roche）には、一連のベンジルカルバモイル化合物が、グルコキナーゼ活性化剤として記載されている。このような化合物がＧＬＫを活性化する機構は、ＧＬＫ活性をＮＡＤＨ生産に関連させ、それを順次、光学的に測定する検定においてこのような化合物の直接作用を測定することによって評価される。以下に記載の in vitro 検定の詳細を参照されたい。本発明の化合物は、ＧＬＫを直接的に活性化することができるし、またはＧＬＫＲＰとＧＬＫとの相互作用を阻害することによってＧＬＫを活性化することができる。
【０００８】
更に別のＧＬＫ活性化剤は、ＷＯ０３／０９５４３８号（置換フェニルアセトアミド、Roche）、ＷＯ０３／０５５４８２号（カルボキサミド誘導体およびスルホンアミド誘導体、Novo Nordisk）、ＷＯ２００４／００２４８１号（アリールカルボニル誘導体、Novo Nordisk）に、およびＷＯ０３／０８０５８５号（アミノ置換ベンゾイルアミノ複素環、Banyu）に記載された。
【０００９】
本発明者の国際出願ＷＯ０３／０００２６７号は、酵素グルコキナーゼ（ＧＬＫ）の活性化剤である一群のベンゾイルアミノピリジルカルボン酸を記載している。
本発明者の国際出願ＷＯ０３／０１５７７４号は、式（Ａ）：
【００１０】
【化１】
2009504621.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ３は、カルボン酸で置換されたピリジル以外の置換複素環である）
を有する化合物を記載している。
国際出願ＷＯ２００４／０７６４２０（Banyu）は、概して、ＷＯ０３／０１５７７４号に記載のものの部分集合である化合物を記載しているが、ここにおいて、例えば、Ｒ１は、（置換された）アルキルエーテルであり、そしてＲ２は、（置換された）フェノキシである。
【００１２】
本発明者は、驚くべきことに、小さい群の化合物、概して、ＷＯ０３／０１５７７４号に記載のある選択された部分群の化合物であって、概して、ＧＬＫ酵素について優れた効力、そして例えば、より高い水性溶解性、より高い透過性および／またはより低い血漿タンパク質結合を含めた、より好都合な物理的性質を有する化合物を発見した。結果として、これら性質の平衡を有するこのような化合物は、例えば、経口ブドウ糖負荷試験（Oral Glucose Tolerance Test）（ＯＧＴＴ）における活性によって決定されるような、経口投与後の優れた in vivo 効力およびより高い薬物不含血漿レベルを示すと考えられる。したがって、この群の化合物は、より少ない用量で優れた経口暴露を与え、それによって、ＧＬＫによって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防における使用に特に適していると考えられる。更に、本発明の化合物は、好都合な代謝プロフィールおよび／または毒性プロフィールを有することがありうる。本発明の化合物は、更に、当該技術分野において知られている他のＧＬＫ活性化剤、更には、ＷＯ０３／０１５７７４号に記載のものと比較して、優れた効力および／または好都合な物理的性質（上記のような）、および／または好都合な毒性プロフィールおよび／または好都合な代謝プロフィールを有することがありうる。
【発明の開示】
【００１３】
したがって、本発明の第一の側面により、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2009504621.tif 000004
【００１５】
［式中、Ｒ１は、シクロペンチル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イルおよび２−メトキシブタ−１−イルより選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；この環は、いずれかの窒素原子上に（それによって第四級化されないという条件付きで）Ｒ７より選択される置換基で、および／または１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ６より独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５より選択され；
Ｒ３は、ハロであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよいものを形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素原子上にＲ８より独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または利用可能な窒素原子上にＲ９より選択される置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよいものを形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし；この環は、利用可能な炭素上に、ヒドロキシ、メチルおよびハロより選択される１個の置換基で、または利用可能な窒素原子上にメチルで置換されていてよく；
Ｒ６は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ｎは、０または１であり；
ｐは、（各々の場合に独立して）０、１または２である］
を有する化合物；またはその塩を提供する。
【００１６】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イルおよび２−メトキシブタ−１−イルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩を提供する。
【００１７】
ヘテロシクリル基ＨＥＴ−１の定義が、窒素上に置換されていてよいヘテロアリール環を包含する場合、このような置換は、荷電した第四級窒素原子、環の芳香性の除去または不安定な構造をもたらさないということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１の定義が、いずれのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も包含するものではないということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１の定義が、不安定な構造を包含するものではないということは理解されるであろう。
【００１８】
ＨＥＴ−１中のいずれか一つの炭素原子は、環の芳香性を維持するために、１個のＲ６基で置換されていてよいにすぎないということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１環中の２個までの異なった炭素原子は、Ｒ６基で置換されていてよく、それらは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、但し、それによって形成される構造は、安定で且つ芳香族であるという条件付きである。
【００１９】
Ｒ８は、ＮＲ４Ｒ５で形成される複素環式環中のいずれかまたは全ての利用可能な炭素原子上に存在しうるし；各々の炭素原子は、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個のＲ８基で置換されることがありうるし、但し、それによって形成される構造は安定である（したがって、例えば、gem−ジヒドロキシ置換を包含するものではない）という条件付きであるということは理解されるであろう。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物が、２個以上のＲ５基を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物が、２個以上のＲ３基を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
【００２１】
類似の慣例が、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物上の全ての他の基および置換基に当てはまる。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成することができる。薬学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩は、例えば、化合物を単離するまたは精製する場合に有用でありうる。
【００２２】
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうる塩に関する。
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはそれらのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの適する例は、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルである。したがって、別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはそれらの in-vivo 加水分解性エステルに関する。
【００２３】
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そしてｔ−ブチルのような個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。例えば、「（１−４Ｃ）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。
【００２４】
疑わしさを免れるために、窒素を２位に含有する基ＨＥＴ−１の意味は、その基が結合しているアミド窒素原子に相対して２位を意味するものである。例えば、ＨＥＴ−１は、次の構造を包含するが、これに制限されるわけではない。
【００２５】
【化３】
2009504621.tif 000005
【００２６】
本明細書中の前に定義のような、５員または６員のＣ連結ヘテロアリール環としてのＨＥＴ−１の適する例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００２７】
本明細書中の前に定義のような、Ｒ４およびＲ５によって、それらが結合している窒素と一緒に形成される４〜７員環に適する例には、モルホリノ、チオモルホリノ（および硫黄がＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているその変型）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリノ、ホモチオモルホリノ（および硫黄がＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているその変型）およびホモピペリジニルが含まれる。
【００２８】
本明細書中の前に定義のような、Ｒ４およびＲ５によって、それらが結合している窒素と一緒に形成される６〜１０員の二環式複素環式環に適する例は、下に示される構造：
【００２９】
【化４】
2009504621.tif 000006
【００３０】
（式中、点線は、分子の残部への結合点を示し、そしてここにおいて、Ｒは、本明細書中の前に定義の炭素または窒素上の任意の置換基である）
によって示されるものなどの二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環である。
【００３１】
具体的には、このような環系は、次のような［２，２，１］系である。
【００３２】
【化５】
2009504621.tif 000007
【００３３】
別の態様において、このような環系は、次のような［２．１．１］系である。
【００３４】
【化６】
2009504621.tif 000008
【００３５】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよび tert−ブチルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび４−ヒドロキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、tert−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ（ehtoxy）、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよび tert−ブトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｐは、０、１または２である）の例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルおよびメチルチオブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよび tert−ブチルスルホニルが含まれ；−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルの例には、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、tert−ブチルスルフィニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオおよび tert−ブチルチオが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノイソプロピルおよび４−アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、（Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−エチル）アミノメチル、１−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、（Ｎ−エチル）アミノエチル、（Ｎ−メチル）アミノプロピルおよび４−（（Ｎ−メチル）アミノ）ブチルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル（エチル）アミノメチル、メチル（エチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルおよび（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノブチルが含まれ；−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルキルカルボニルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよび tert−ブチルカルボニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよび tert−ブチルアミノが含まれ；ジ（１−���Ｃ）アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ（methyamino）およびジブチルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニルおよび tert−ブチルアミノカルボニルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル（methyaminocarbonyl）およびジブチルアミノカルボニルが含まれる。
【００３６】
上に定義の式（Ｉ）を有するある種の化合物が、１個またはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、ＧＬＫを直接的に刺激するまたはＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を阻害する性質を有するいずれかこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。ある種の化合物は、互変異性体で存在しうるということ、および本発明が、更に、ＧＬＫを活性化する本発明の化合物のいずれかおよび全ての互変異性体に関するということも理解されるはずである。
【００３７】
式（Ｉ）を有するある種の化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形で、更には、例えば、水和した形などの非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、ＧＬＫを活性化する全てのこのような溶媒和の形を包含するということは理解されるはずである。
【００３８】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物を提供し、別の態様において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供し、もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルを提供し、そしてもう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３９】
各々の可変基の好ましい意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの意味、定義、クレイム、側面または態様について、適所で用いることができる。具体的には、各々、最も広範な式（Ｉ）の定義への個々の制限として用いることができる。更に、次の意味は各々、次の一つまたはそれを超える他の意味との組合せで、最も広範な式（Ｉ）の定義を制限するのに用いることができる。
【００４０】
（１）Ｒ１は、部分式Ｘ：
【００４１】
【化７】
2009504621.tif 000009
【００４２】
（式中、Ｒｘは、エチル、トリフルオロメチル、エチニルおよびヒドロキシエチルより選択される）
を有する。
【００４３】
（２）Ｒ１は、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イルおよび２−ヒドロキシブタ−１−イルより選択される。
（３）Ｒ１は、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルである。
【００４４】
（４）Ｒ１は、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルである。
（５）Ｒ１は、（Ｓ）立体配置のテトラヒドロフリル、すなわち、
【００４５】
【化８】
2009504621.tif 000010
【００４６】
である。
（６）Ｒ１は、（Ｒ）立体配置のテトラヒドロフリル、すなわち、
【００４７】
【化９】
2009504621.tif 000011
【００４８】
である。
（７）Ｒ１は、４−テトラヒドロピラニル：
【００４９】
【化１０】
2009504621.tif 000012
【００５０】
である。
（８）Ｒ１は、２−ヒドロキシブタ−３−イルであり、そして立体配置は、好ましくは、Ｒ１−Ｏ−が、
【００５１】
【化１１】
2009504621.tif 000013
【００５２】
であるようにある。
（９）Ｒ１は、２−ヒドロキシブタ−１−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イルおよびブタ−２−イルより選択される。
【００５３】
（１０）Ｒ１は、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イルおよび２−メトキシブタ−１−イルより選択される。
（１１）Ｒ１は、２−ヒドロキシブタ−１−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、シクロペンチルおよびブタ−２−イルより選択される。
【００５４】
（１２）Ｒ１は、２−ヒドロキシブタ−１−イルである。
（１３）Ｒ１は、１，３−ジフルオロプロパ−２−イルである。
（１４）ＨＥＴ−１は、５員ヘテロアリール環である。
【００５５】
（１５）ＨＥＴ−１は、６員ヘテロアリールである。
（１６）ＨＥＴ−１は、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００５６】
（１７）ＨＥＴ−１は、Ｒ６より選択される１個の置換基で置換されている。
（１８）ＨＥＴ−１は、Ｒ７より選択される１個の置換基で置換されている。
（１９）ＨＥＴ−１は、未置換である。
【００５７】
（２０）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルより選択される。
【００５８】
（２１）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択される。
【００５９】
（２２）ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルより選択される。
（２３）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルより選択される。
【００６０】
（２４）ＨＥＴ−１は、チアジアゾリルおよびオキサジアゾリルより選択される。
（２５）ＨＥＴ−１は、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルより選択される。
【００６１】
（２６）ＨＥＴ−１は、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルより選択される。
（２７）ＨＥＴ−１は、ピラゾリル、具体的には、Ｎ−メチルピラゾリルである。
【００６２】
（２８）ＨＥＴ−１は、ピラゾリルであって、利用可能な炭素または窒素原子上に、具体的には、炭素原子上にメチル基で置換されていてよいものである。
（２９）ＨＥＴ−１は、ピラジニルである。
【００６３】
（３０）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択される。
（３１）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【００６４】
（３２）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルより選択される。
【００６５】
（３３）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【００６６】
（３４）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルより選択される。
（３５）Ｒ６は、メチル、エチル、クロロおよびフルオロより選択される。
【００６７】
（３６）Ｒ６は、メチルである。
（３７）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルより選択される。
【００６８】
（３８）Ｒ６は、メチル、エチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルより選択される。
（３９）Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシメチルより選択される。
【００６９】
（４０）２個の置換基Ｒ６が存在する場合、双方とも、メチル、エチル、ブロモ、クロロおよびフルオロより選択され；好ましくは、双方ともメチルである。
（４１）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【００７０】
（４２）Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（４３）Ｒ７は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルより選択される。
【００７１】
（４４）Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【００７２】
（４５）Ｒ７は、メチル、エチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される。
（４６）Ｒ７は、メチル、エチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルより選択される。
【００７３】
（４７）Ｒ７は、メチルおよびエチルより選択される。
（４８）Ｒ７は、メチルである。
（４９）Ｒ７は、メチル、エチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルより選択される。
【００７４】
（５０）Ｒ７は、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシメチルより選択される。
（５１）Ｒ３は、クロロまたはフルオロである。
【００７５】
（５２）Ｒ３は、クロロである。
（５３）Ｒ３は、フルオロである。
（５４）Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である。
【００７６】
（５５）Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である。
（５６）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４員環を形成する。
【００７７】
（５７）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員環を形成する。
（５８）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６員環を形成する。
【００７８】
（５９）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、７員環を形成する。
（６０）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、完全飽和環を形成する。
【００７９】
（６１）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択される環を形成する。
【００８０】
（６２）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、モルホリノおよびアゼチジニルより選択される環を形成する。
（６３）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル環を形成する。
【００８１】
（６４）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、未置換の環を形成する。
（６５）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換基Ｒ８でかまたは置換基Ｒ９で一置換された環を形成する。
【００８２】
（６６）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和環を形成する。
（６７）Ｒ８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【００８３】
（６８）Ｒ８は、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルより選択される。
（６９）Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【００８４】
（７０）Ｒ２は、アゼチジニルカルボニルである。
（７１）ｎ＝０。
（７２）ｎ＝１。
【００８５】
本発明のもう一つの特徴により、次の好ましい群の本発明の化合物を提供する。
本発明の一つの側面において、
Ｒ１が、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イルおよび２−メトキシブタ−１−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、窒素原子を２位に、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；この環は、いずれかの窒素原子上に（それによって第四級化されないという条件付きで）Ｒ７より選択される置換基で、および／または１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ６より独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５より選択され；
Ｒ３が、ハロであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよいものを形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素原子上にＲ８より独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または利用可能な窒素原子上にＲ９より選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ６が、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７が、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ８が、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ９が、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ｎが、０または１であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２である、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩を提供する。
【００８６】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、シクロペンチル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよび２−ヒドロキシブタ−１−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、本明細書中の前に定義の置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
ｎが、０であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはモルホリノ環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００８７】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよび２−ヒドロキシブタ−１−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、本明細書中の前に定義の置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
ｎが、０であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはモルホリノ環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００８８】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、シクロペンチル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよび２−ヒドロキシブタ−１−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、炭素または窒素上にメチル基またはエチル基で置換されていてよく；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはモルホリノ環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００８９】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよび２−ヒドロキシブタ−１−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、炭素または窒素上にメチル基またはエチル基で置換されていてよく；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはモルホリノ環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００９０】
本発明の一つの側面において、
Ｒ１が、シクロペンチル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよび２−ヒドロキシブタ−１−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、本明細書中の前に定義の置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
ｎが、０であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはモルホリノ環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００９１】
本発明の一つの側面において、
Ｒ１が、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよび２−ヒドロキシブタ−１−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、本明細書中の前に定義の置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
ｎが、０であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはモルホリノ環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００９２】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、シクロペンチル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよび２−ヒドロキシブタ−１−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、炭素または窒素上にメチル基またはエチル基で置換されていてよく；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはモルホリノ環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００９３】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよび２−ヒドロキシブタ−１−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、炭素または窒素上にメチル基またはエチル基で置換されていてよく；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはモルホリノ環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００９４】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、２−ヒドロキシブタ−１−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イルおよびブタ−２−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、炭素または窒素上にメチル基またはエチル基で置換されていてよく；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはモルホリノ環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００９５】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、２−ヒドロキシブタ−１−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イルおよびブタ−２−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルより選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、炭素または窒素上にメチル基またはエチル基で置換されていてよく；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００９６】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、シクロペンチル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イルおよびブタ−２−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、Ｎ−メチルピラゾリルであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００９７】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、２−ヒドロキシブタ−１−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イルおよびブタ−２−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、Ｎ−メチルピラゾリルであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００９８】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、シクロペンチル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イルおよびブタ−２−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、ピラゾリルであって、炭素または窒素上にメチル基で置換されていてよいものであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００９９】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、シクロペンチル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イルおよびブタ−２−イルより選択され；
ＨＥＴ−１が、ピラゾリルまたは５−メチルピラゾール−３−イルであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３が、フルオロまたはクロロ、具体的には、クロロであり；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５が一緒に、アゼチジニル環を形成する、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１００】
本発明の更に好ましい化合物は、各々の実施例であるが、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。更に別の側面において、本発明は、それら実施例のいずれか二つまたはそれを超える化合物を更に含む。
【０１０１】
本発明の具体的な化合物には、次の、
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロパ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および／または
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および／または
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
のいずれか一つまたはそれを超えるもの；またはその薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１０２】
本発明の化合物は、プロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物（本発明の化合物のエステルまたはアミド、具体的には、in-vivo 加水分解性エステルなど）を生じるように体内で分解可能であるバイオプリカーサー（bioprecursor）または薬学的に許容しうる化合物である。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
【０１０３】
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen；
（ｃ）H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
上に引用された文書の内容は、本明細書中に援用される。
【０１０４】
プロドラッグの例は、次の通りである。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて、親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；および（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【０１０５】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを含めた）などの無機エステル；およびα−アシルオキシアルキルエーテル；およびエステル分解の in-vivo 加水分解の結果として１個または複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in-vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１０７】
本発明のもう一つの特徴は、医薬組成物であって、上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物である。
【０１０８】
本発明の別の側面により、薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の別の側面により、ＧＬＫによって媒介される疾患、具体的には、２型糖尿病の処置用の薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０９】
更に、本発明により、ＧＬＫによって媒介される疾患、具体的には、２型糖尿病の処置用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１１０】
その化合物は、好適には、この方法で用いるための医薬組成物として製剤化される。
本発明の別の側面により、ＧＬＫに媒介される疾患、特に、糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
【０１１１】
本発明の化合物または組成物で処置することができる具体的な疾患には、低血糖症の重篤な危険を伴わない２型真性糖尿病における血中グルコース低下（および１型を処置する可能性）、異常脂肪血症、肥満症、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ、グルコース寛容減損が含まれる。
【０１１２】
上に論じられたように、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、したがって、（糖尿病および肥満症双方に利点を有する）可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。したがって、本発明の別の側面により、糖尿病および肥満症の組合せ処置または予防、具体的には、処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１１３】
本発明の別の側面により、肥満症の処置または予防に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、肥満症および糖尿病の組合せ処置の方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
【０１１４】
本発明の別の側面により、肥満症の処置または予防、具体的には、処置用の薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１１５】
本発明のもう一つの側面により、肥満症の処置方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
【０１１６】
本発明の化合物は、好都合な物理的および／または薬物動態学的性質、および／または好都合な毒性プロフィールゆえに、薬剤として用いるのに特に適当でありうる。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用に（例えば、微粉または液状エアゾルとして）、吹入による投与用に（例えば、微粉として）または非経口投与用に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。経口使用に適する剤形が好適である。
【０１１７】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１１８】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分吸収を変更するようにかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１１９】
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１２０】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してもよい。
【０１２１】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１２２】
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１２４】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してもよい。
【０１２５】
それら医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に述べられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１２６】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、エアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
【０１２７】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１２８】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依って異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、例えば、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物の治療または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例により、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【０１３０】
治療または予防目的に式（Ｉ）の化合物を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路が用いられる場合、概して、より少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、概して、例えば、０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与が好適である。
【０１３１】
本明細書中に記載のＧＬＫ活性の上昇は、処置されている適応症について、単独療法として、または一つまたはそれを超える他の物質および／または処置との組合せで適用することができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。同時処置は、単一錠剤でまたは別々の錠剤であってよい。例えば、真性糖尿病の処置の場合、化学療法には、次の主な種類の処置が含まれてよい。
【０１３２】
（１）インスリンおよびインスリン類似体；
（２）インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食事性グルコース調節薬（例えば、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））を含めたもの；
（３）インクレチン作用を改善する物質（例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤およびＧＬＰ−１アゴニスト）；
（４）インスリン増感性薬であって、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含めたもの、および組合せのＰＰＡＲαおよびγ活性を有する物質；
（５）肝グルコース平衡をモジュレーションする物質（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
（６）腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された物質（例えば、アカルボース（acarbose））；
（７）腎によるグルコースの再吸収を妨げる物質（ＳＧＬＴ阻害剤）；
（８）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された物質（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
（９）抗肥満薬（例えば、シブトラミン（sibutramine）およびオルリスタト（orlistat））；
（１０）抗異常脂肪血症薬であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート（fibrates）、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール（stanols）、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）などのもの；
（１１）抗高血圧症薬であって、β遮断薬（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（candesartan））；αアンタゴニストおよび利尿薬（例えば、フロセミド、ベンズサイアザイド）などのもの；
（１２）止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化剤および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第VIIａ因子阻害剤）；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリンなどのもの；
（１３）グルカゴンの作用に拮抗する物質；および
（１４）抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチゾン）などのもの。
【０１３３】
本発明の別の側面により、下記の実施例において最終生成物として製造される個々の化合物およびそれらの塩を提供する。
本発明の化合物またはその塩は、このような化合物または構造的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。官能基は、慣用法を用いて保護し且つ脱保護することができる。アミノ保護基およびカルボン酸保護基などの保護基（並びに形成および最後の脱保護の手段）の例については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照されたい。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物の合成方法を、本発明のもう一つの特徴として提供する。したがって、本発明のもう一つの側面により、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、方法（ａ）〜（ｅ）（ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）：
（ａ）式（III）を有する酸またはその活性誘導体と、式（IV）を有する化合物との反応
【０１３５】
【化１２】
2009504621.tif 000014
【０１３６】
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである、またはその保護された変型である）；または
（ｂ）式（Ｖ）を有する化合物と、式（VI）を有する化合物との反応
【０１３７】
【化１３】
2009504621.tif 000015
【０１３８】
（式中、Ｘ１は脱離基であり且つＸ２はヒドロキシル基であり、またはＸ１はヒドロキシル基であり且つＸ２は脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである、またはその保護された変型である）；
方法（ｂ）は、式（VII）
【０１３９】
【化１４】
2009504621.tif 000016
【０１４０】
（式中、Ｐ１は、以下に記載の保護基である）
を有する中間体エステルを用いて行った後、当業者に周知の且つどこか他に記載の手順によるエステル加水分解およびアミド形成を行うことで達成することもありうる；または
（ｃ）式（VIII）を有する化合物と、式（IX）を有する化合物との反応
【０１４１】
【化１５】
2009504621.tif 000017
【０１４２】
（式中、Ｘ３は、脱離基または有機金属試薬であり且つＸ４はヒドロキシル基であり、またはＸ３はヒドロキシル基であり且つＸ４は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである、またはその保護された変型である）；
方法（ｃ）は、式（Ｘ）
【０１４３】
【化１６】
2009504621.tif 000018
【０１４４】
を有する中間体エステルを用いて行った後、当業者に周知の且つどこか他に記載の手順によるエステル加水分解およびアミド形成を行うことで達成することもありうる；または
（ｄ）式（XI）を有する化合物と、式（XII）を有する化合物との反応
【０１４５】
【化１７】
2009504621.tif 000019
【０１４６】
（式中、Ｘ５は、脱離基であり；そしてここにおいて、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである、またはその保護された変型である）；または
（ｅ）式（XIII）
【０１４７】
【化１８】
2009504621.tif 000020
【０１４８】
［式中、Ｒ２ａは、（Ｒ２＝−ＣＯＮＲ４Ｒ５については）カルボン酸、エステルまたは無水物、または（−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であるＲ２については）スルホン酸同等物のような、Ｒ２の前駆体である］
を有する化合物と；式−ＮＲ４Ｒ５を有するアミンとの反応；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；および／または
（iii）その塩を形成すること
を含む方法を提供する。
【０１４９】
方法（ｂ）〜（ｄ）について適する脱離基Ｘ１〜Ｘ５は、これらタイプの反応について当該技術分野において知られているいずれかの脱離基、例えば、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ；または現場で脱離基（オキシトリフェニルホスホニウム基など）へと変換することができる基（ヒドロキシ基など）である。
【０１５０】
保護されたヒドロキシ基を含有するＲ１に適する意味は、当該技術分野において知られているいずれかの適する保護されたヒドロキシ基、例えば、メチルエーテル、tert−ブチルエーテルなどの単純なエーテル、または−ＯＳｉ［（１−４Ｃ）アルキル］３（式中、（１−４Ｃ）アルキル基は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび tert ブチルより選択される）などのシリルエーテルである。このようなトリアルキルシリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリルである。更に適するシリルエーテルは、−Ｓｉ（ＰｈＭｅ２）および−Ｓｉ（ＴｏｌＭｅ２）（式中、Ｔｏｌ＝メチルベンゼン）のような、フェニル基および置換されたフェニル基を含有するものである。ヒドロキシ保護基について更に適する意味は、以下に与えられる。
【０１５１】
式（III）〜（XII）の化合物は、商業的に入手可能である、または当該技術分野において知られている、または例えば、実施例に示されるようにまたは下記のように、当該技術分野において知られている方法によって製造することができる。このような化合物を製造する方法に関する追加に情報について、本発明者は、本発明者のＰＣＴ公開ＷＯ０３／０００２６７号、ＷＯ０３／０１５７７４号およびＷＯ０３／０００２６２号およびそれらの参考文献を参照する。概して、いずれのアリール−Ｏまたはアルキル−Ｏ結合も、求核置換法または金属に触媒される方法によって、場合により、適する塩基の存在下で形成されうるということは理解されるであろう。
【０１５２】
式（XIII）の化合物は、方法（ａ）〜（ｄ）に示されたものなどの方法によって、および／または式（III）〜（XII）の化合物について上に述べられた方法によって製造することができる。
【０１５３】
式（III）、式（IX）、式（Ｘ）、式（XI）および式（XIII）の化合物中のＲ１基は、Ｒ１基の性状に依存して、適する前駆体と、式（Ｖ）の化合物またはその誘導体との反応によって、例えば、式（Ｖ）の化合物中の脱離基Ｘ１の求核置換によって製造することができる。式（Ｖ）の化合物は、概して、商業的に入手可能である、または商業的に入手可能な化合物からの単純な官能基相互変換によってまたは参考文献方法によって製造することができる。追加の情報は、ＷＯ２００４／０７６４２０号、ＷＯ２００５／０５４２００号、ＷＯ２００５／０５４２３３号、ＷＯ２００５／０４４８０１号およびＷＯ２００５／０５６５３０号で入手可能である。いろいろなＲ１基を用いる若干の代表的な例を、下のスキームおよび／または実施例に与えるが、それは、概して、下に示されていなＲ１基に同様に適用することができる。
【０１５４】
【化１９】
2009504621.tif 000021
【０１５５】
［ＰＧは、保護基であり、Ｔｓは、ｐ−トルエンスルホニルである］。
当業者に周知の、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換例には、加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元などの官能基相互変換、および／またはアミドまたは金属触媒カップリング、または求核置換反応などの標準的な反応による更に別の機能性付加が含まれる。
【０１５６】
置換基Ｒ３、Ｒ６および／またはＲ７は、合成配列順序のいずれか好都合な地点で分子中に導入することができるし、または出発物質中に存在していてよいということは理解されるであろう。これら置換基の一つへの前駆体は、上の方法工程（ａ）〜（ｅ）の際に分子中に存在していてよく、そして次に、式（Ｉ）の化合物を形成する最終工程として所望の置換基へと変換することができ；その後、必要な場合、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；および／または
（iii）その塩を形成することを行ってよい。
【０１５７】
上の反応に具体的な反応条件は、次の通りであるが、ここにおいて、Ｐ１が保護基である場合、Ｐ１は、好ましくは、（１−４Ｃ）アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。
【０１５８】
方法（ａ）−アミドを形成するアミノ基とカルボン酸とのカップリング反応は、当該技術分野において周知である。例えば、
（ｉ）ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルムまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適する溶媒中において室温で、ＥＤＡＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）で行われるカルボジイミドカップリング反応のような適当なカップリング反応を用いること；または
（ii）カルボン酸基を、ＤＣＭなどの適する溶媒の存在下における塩化オキサリルとの反応によって酸塩化物へと活性化させる反応。次に、その酸塩化物を、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、クロロホルムまたはＤＣＭなどの適する溶媒中において０℃〜８０℃の温度で、式（IV）の化合物と反応させることができる。
【０１５９】
方法（ｂ）−式（Ｖ）および式（VI）の化合物は、ＤＭＦまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適する溶媒中において、水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの塩基と、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱、または酢酸パラジウム（II）、炭素上パラジウム、酢酸銅（II）またはヨウ化銅（Ｉ）などの金属触媒を用いて、一緒に反応させることができる；或いは、式（Ｖ）および式（VI）の化合物は、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適する溶媒中において、トリフェニルなどの適するホスフィン、およびジエチルアゾジカルボキシレートなどのアゾジカルボキシレートと、一緒に反応させることができる；方法（ｂ）は、アリールニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体のような、式（VII）のエステルへの前駆体を用いて行った後、前に記載のように、カルボン酸への変換およびアミド形成を行うこともありうる；
方法（ｃ）−式（VIII）および式（IX）の化合物は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適する溶媒中において、水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの塩基と、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱、または酢酸パラジウム（II）、炭素上パラジウム、酢酸銅（II）またはヨウ化銅（Ｉ）などの金属触媒を用いて、一緒に反応させることができる；方法（ｃ）は、アリールニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体のような、式（Ｘ）のエステルへの前駆体を用いて行った後、前に記載のように、カルボン酸への変換およびアミド形成を行うこともありうる；式（VIII）の化合物は、商業的に入手可能である、または商業的に入手可能な物質から、当業者に周知の方法、例えば、官能基相互変換（加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元など）、および／または標準的な反応（アミドまたはスルホンアミドまたは金属触媒カップリング反応、または求核置換または求電子置換反応など）による更に別の機能性付加および／または環化によって製造することができる；
方法（ｄ）−式（XI）の化合物と式（XII）の化合物との反応は、ＤＭＦなどの極性溶媒、またはＴＨＦなどの無極性溶媒中において、水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの強塩基と一緒に、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱、または酢酸パラジウム（II）、炭素上パラジウム、酢酸銅（II）またはヨウ化銅（Ｉ）などの金属触媒を用いて行うことができる；
方法（ｅ）−アミドを形成するアミノ基とカルボン酸またはスルホン酸または酸誘導体とのカップリング反応は、当該技術分野において周知であり、方法（ａ）について上に記載されている。
【０１６０】
式（III）、式（VI）、式（VII）、式（IX）および／または式（XI）を有するある種の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した側面を構成している。
Ｒ１が、式（Ｉ）の化合物について本明細書中に定義の通りである式（III）、式（IX）および／または式（XI）を有するある種の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した側面を構成している。
【０１６１】
式（XIII）を有するある種の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した側面を構成している。
製造方法の際に、分子内の官能基に保護基を用いることは好都合でありうる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載のまたは熟練した化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子内のどこか他の場所の基への妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０１６２】
保護基の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、「低級」は、それが用いられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が、全てを網羅するものではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらは、同様に、全てを網羅するものではない。具体的に述べられていない保護基および脱保護方法の使用は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【０１６３】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールの残基、またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２〜６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリルおよびビニルエチル）が含まれる。
【０１６４】
カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸で、金属でまたは酵素的に触媒される加水分解が含まれる。水素化を用いてもよい。
ヒドロキシ保護基の例には、メチル、ｔ−ブチル、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；テトラヒドロピラン−２−イル；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル）基；およびトリアリール低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル）が含まれる。アミノ保護基の例には、ホルミル基、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１６５】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、水素化；求核置換；酸で、塩基で、金属でまたは酵素的に触媒される加水分解；接触水素化分解；またはｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基についての光分解による、またはシリル基についてのフッ化物イオンでの方法が含まれる。例えば、ヒドロキシ基についてのメチルエーテル保護基は、トリメチルシリルヨージドによって除去することができる。ヒドロキシ基についての tert−ブチルエーテル保護基は、加水分解によって、例えば、メタノール中の塩酸の使用によって除去することができる。
【０１６６】
アミド基についての保護基の例には、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（butyldimethylsily）、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；およびアルカ−１−エニル（例えば、アリル、ブタ−１−エニルおよび置換ビニル、例えば、２−フェニルビニル）が含まれる。
【０１６７】
アラルコキシメチル基は、アミド基上に、後者の基を適当なアラルコキシメチルクロリドと反応させることによって導入することができ、そして接触水素化によって除去することができる。アルコキシメチル基、トリアルキル／アリールシリル基およびトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドを適当な塩化物と反応させることによって導入することができ、そして酸で；またはシリル含有基の場合はフッ化物イオンで除去することができる。アルコキシフェニル基およびアルコキシベンジル基は、好都合には、適当なハロゲン化物でのアリール化またはアルキル化によって導入し、そして硝酸第二セリウムアンモニウムでの酸化によって除去する。最後に、アルカ−１−エニル基は、アミドを適当なアルデヒドと反応させることによって導入することができ、そして酸で除去することができる。
【０１６８】
上の他の医薬組成物、過程、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の代わりのおよび好ましい側面および態様も当てはまる。
次の実施例は、例示の目的のためであり、本出願の範囲を制限するものではない。例示される化合物は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。次の非制限実施例において、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行ったし、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、室温で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（iii）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成しうる最大値ではない；
（iv）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、特に断らない限り、３００ＭＨｚ（概して、Varian Gemini ２０００を用いる）または４００ＭＨｚ（概して、Bruker Avance ＤＰＸ４００を用いる）の磁場強度（プロトンについて）での核（概して、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）と、質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重度は、次のように、すなわち、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑ，四重線，ｑｕｉｎ，五重線のように示されている；
（ｖ）中間体は、概して、充分に特性決定しなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析によって評価した；
（vi）クロマトグラフィーによる精製は、概して、特に断らない限り、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。カラムクロマトグラフィーは、概して、RedisepＴＭ（例えば、Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK より入手可能）または Biotage（Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK）などの予め充填されたシリカカートリッジ（４ｇ〜４００ｇまで）を用いて行い、ポンプおよびフラクションコレクターシステムを用いて溶離した。固相抽出（Solid Phase Extraction）（ＳＰＥ）法による精製は、概して、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（例えば、International Sorbent Technology Ltd, Dryffryn Business Park, Hengoed, Mid Glamorgan, UK より入手可能）などのＳＰＥ材料を充填したクロマトグラフィーカートリッジの使用を意味する；
（vii）質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＬＣＭＳシステムで作成したが、その場合のＨＰＬＣ成分は、概して、Agilent １１００かまたは Waters Alliance ＨＴ（２７９０＆２７９５）装置から成り、Phemonenex Gemini Ｃ１８  ５μｍ、５０ｘ２ｍｍカラム（または類似のもの）上において、酸性溶離剤（例えば、０〜９５％の勾配の水／アセトニトリルであって、５０：５０（ｖ／ｖ）の水：アセトニトリル混合物中の１％ギ酸を５％含むものを用いる；またはアセトニトリルの代わりにメタノールを含む同等の溶媒系を用いる）かまたは塩基性溶離剤（例えば、０〜９５％の勾配の水／アセトニトリルであって、アセトニトリル混合物中０．１％の８８０アンモニアを５％含むものを用いる）で溶離して行った；そしてＭＳ成分は、概して、Waters ＺＱスペクトロメーターから成った。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）正・負ベースピーク強度のクロマトグラムおよび２２０〜３００ｎｍのＵＶ全吸収クロマトグラムを作成し、ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告し、そして特に断らない限り、引用される値は（Ｍ−Ｈ）−である；
（viii）適するマイクロ波反応器には、「Smith Creator」、「ＣＥＭ Explorer」、「Biotage Initiator ６０」および「Biotage Initiator ８」が含まれる。
【０１６９】
略語
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキソフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＭＣ  ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分光法
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
ＲＴ  室温
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＣＤＣｌ３  ジュウテロクロロホルム
化合物名は全て、ＡＣＤ  ＮＡＭＥコンピューターパッケージを用いて得た。
【実施例】
【０１７０】
実施例１：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０１７１】
【化２０】
2009504621.tif 000022
【０１７２】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−１，２−エポキシブタン（０．０８ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、「Biotage initiator Microwave」中で４時間撹拌した。その混合物を、ＲＴおよび圧力に達しさせ、真空中で減少させた。残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチル層を分離し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それを、シリカ上において酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物（４７ｍｇ）を生じた。
【０１７３】
1H NMR δ (CDCl3): 1.03 (t, 3H), 1.61 (quin, 2H), 2.38 (quin, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 4H), 6.70 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.48 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を、下に記載する。
【０１７４】
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０１７５】
【化２１】
2009504621.tif 000023
【０１７６】
トリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（６．０３ｍＬ，３４．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の酢酸パラジウム（II）（７２ｍｇ，１８ｍｏｌ％）にアルゴン雰囲気下で加えた。その反応を１５分間撹拌後、ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（０．９ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を滴加し、更に２時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、その反応を、Celite（登録商標）を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、そして有機層を、水（４０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して残留物を生じ、それを、シリカ上においてイソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物（０．４ｇ）を生じた。
【０１７７】
1H NMR δ (CDCl3): 2.38 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.20-4.40 (m, 4H), 6.63 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０１７８】
【化２２】
2009504621.tif 000024
【０１７９】
ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ，１１．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（１．２３ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２３ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−メチルピラゾール（０．５４ｍｇ，５．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を、ＲＴで２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それを、シリカ上においてイソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物（１．０ｇ）を生じた。
【０１８０】
1H NMR δ (CDCl3): 2.38 (quin, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.20-4.40 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.48 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.43 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
【０１８１】
【化２３】
2009504621.tif 000025
【０１８２】
水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．２７ｇ，６．５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（１．１７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、水性残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、１Ｍ塩酸でｐＨ３に調整し、そして酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、所望の化合物（０．９ｇ）を生じた。
【０１８３】
1H NMR δ (CDCl3): 2.39 (quin, 2H), 4.20-4.40 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.51 (m, 2H), 7.78 (m, 1H)，
ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
【０１８４】
【化２４】
2009504621.tif 000026
【０１８５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（１．５４ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６４ｇ，１１．９１ｍｍｏｌ）および１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アゼチジン（０．８５ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２４時間加熱した。ＤＭＦを真空中で除去し、水（５０ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にし、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じ、それを、シリカ上においてイソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物（１．１７ｇ）を生じた。
【０１８６】
1H NMR δ (CDCl3): 2.38 (quin, 2H), 4.20-4.40 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 7.78 (m, 1H)；
ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル
【０１８７】
【化２５】
2009504621.tif 000027
【０１８８】
ＤＭＦ（６Ｌ）中の３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．９５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（９ｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、アルゴン下において周囲温度で撹拌した。これに、臭化ベンジル（８．４２ｍｏｌ）を徐々に１時間にわたって、僅かな発熱を伴って加え、そして反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。その反応を、塩化アンモニウム溶液（５Ｌ）、次に水（３５Ｌ）で注意深く急冷した。水性懸濁液をＤＣＭ（１ｘ３Ｌおよび２ｘ５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１０Ｌ）で洗浄し、一晩乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その溶液を真空中で蒸発させ、そして粗生成物を、３バッチでクロマトグラフィー分離して（フラッシュカラム、３ｘ２ｋｇシリカ、１０％ＤＣＭを含有するヘキサン〜生のＤＣＭ〜５０％酢酸エチルを含有するＤＣＭから成る勾配で溶離する）、出発物質を除去した。粗製溶離液を、１７５ｇバッチで更にクロマトグラフィー分離して（Amicon ＨＰＬＣ、５ｋｇ順相シリカ、２０％ｖ／ｖの酢酸エチルを含有するイソヘキサンで溶離する）、所望の化合物（２１％収率）を生じた。
【０１８９】
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (brs, 1H)。
１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アゼチジン
【０１９０】
【化２６】
2009504621.tif 000028
【０１９１】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１．７４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１．０５ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。その混合物をＲＴで１６時間撹拌し、そしてＤＣＭおよび過剰の塩化オキサリルを真空中で蒸発させた。残留する酸塩化物およびアゼチジン塩酸塩（１．１２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に入れ、そしてトリエチルアミン（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、それを、ＲＴで２時間撹拌した。ＤＣＭを真空中で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチル層を、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルおよびイソヘキサンから結晶化させて、標題化合物（１．６４ｇ）を生じた。
【０１９２】
1H NMR δ (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 1H)。
実施例２：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
【０１９３】
【化２７】
2009504621.tif 000029
【０１９４】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．２６ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（２４１ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２９ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、「Biotage initiator Microwave」中において１６０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色泡状物とし、それを、シリカ上において酢酸エチル中の０〜５％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物（１０４ｍｇ）を生じた。
【０１９５】
1H NMR δ (CDCl3): 2.18 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.48 (quin, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 4.20-4.40 (m, 4H), 4.96 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.61 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
次の化合物を、同様に、３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネートを用いて合成した。
【０１９６】
【表１】
2009504621.tif 000030
【０１９７】
実施例２で用いられた（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネートの製造を、下に記載する。
（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【０１９８】
【化２８】
2009504621.tif 000031
【０１９９】
４−トルエンスルホニルクロリド（１．６５ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＲ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．８ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８８ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応を、ＲＴで７２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）および１Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で減少させて黄色油状物とし、それを、シリカ上においてイソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物（１．０ｇ）を生じた。
【０２００】
1H NMR δ (CDCl3): 2.13 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 4H), 5.15 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.81 (d, 2H)。
実施例２ａの製造に用いられたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネートを、同様に合成した。
【０２０１】
【表２】
2009504621.tif 000032
【０２０２】
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を、下に記載する。
【０２０３】
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２０４】
【化２９】
2009504621.tif 000033
【０２０５】
エタノール（５０ｍＬ）中の３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１．００ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、１０重量％の炭素上パラジウム（０．１０ｇ）およびトリエチルアミン（０．８１ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下においてＲＴで１６時間撹拌させた。その溶液を、Celite（登録商標）を介して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で十分に洗浄した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をエタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、そして１０重量％の炭素上パラジウム（０．１０ｇ）およびトリエチルアミン（０．８１ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、水素雰囲気下においてＲＴで４８時間撹拌した。その溶液を、Celite（登録商標）を介して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（０．７３ｇ）を生じた。
【０２０６】
1H NMR δ (CDCl3): 2.27 (quin, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.20 (d, 4H), 6.59 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.69 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミドの製造は、初めの方に記載した。
【０２０７】
実施例３：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよび３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１：１）
【０２０８】
【化３０】
2009504621.tif 000034
【０２０９】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド・３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１：１）（３００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、１−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］アゼチジン（２０３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３９ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中において１６０℃で６時間加熱した。アセトニトリルを真空中で除去し、そして残留物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それを、シリカ上において酢酸エチル中の２％メタノールで溶離するクロマトグラフィーで分離して、必要な生成物（８７ｍｇ）を生じた。
【０２１０】
1H NMR δ (CDCl3): 1.19 (t, 6H), 1.69 (s, 1H), 2.31 (quin, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (quin, 1H), 4.15 (m, 3H), 4.31 (t, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.69 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
それらジアステレオマーは、Chiralpak ＩＡ（２５０ｍｍｘ２０ｍｍ）Ｎｏ．ＥＧ０１４カラム上において、イソヘキサン／酢酸エチル／酢酸／トリエチルアミン（４０／６０／０．２／０．１）の混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、最初に溶離する異性体（６３ｍｇ）の実施例３ａと、次に溶離する異性体（４４ｍｇ）の実施例３ｂを生じうる。
【０２１１】
次の化合物を、同様に、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド・３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１：１）および１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アゼチジンから製造した。
【０２１２】
【表３】
2009504621.tif 000035
【０２１３】
実施例３で用いられた１−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］アゼチジンの製造を、下に記載する。
１−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］アゼチジン
【０２１４】
【化３１】
2009504621.tif 000036
【０２１５】
塩化オキサリル（１．０５ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１滴）を含有するＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ安息香酸（１．５８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応を、ＲＴで１６時間撹拌後、蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に再溶解させ、アゼチジン塩酸塩（１．１２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＲＴで２時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと１Ｎ塩酸とに分配し、有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。標題化合物を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から結晶化させて、白色結晶性固体（１．０ｇ）を生じた。
【０２１６】
1H NMR δ (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 4.3 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (t, 1H)。
実施例３ｃで用いられた１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アゼチジンの製造は、初めの方に記載した。
【０２１７】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよび３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１：１）の製造を下に記載する。
【０２１８】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよび３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１：１）
【０２１９】
【化３２】
2009504621.tif 000037
【０２２０】
エタノール（５０ｍＬ）中の３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミドおよび３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１：１）混合物（１．２６ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）および１０重量％の炭素上パラジウム（０．１３ｇ）の溶液を、水素雰囲気下においてＲＴで１６時間撹拌させた。その溶液を、Celite（登録商標）を介して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で十分に洗浄した。溶液を真空中で濃縮して、所望の化合物（１．０３ｇ）を生じた。
【０２２１】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.09 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.34 (quin, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.67 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミドおよび３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１：１）
【０２２２】
【化３３】
2009504621.tif 000038
【０２２３】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸および３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（１：１）混合物（２．５０ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．５４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７６ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲雰囲気下においてＲＴで１６時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、その溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それを、シリカ上においてヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の生成物（１．２６ｇ）を生じた。
【０２２４】
1H NMR δ (CDCl3): 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.44 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 4.10 (quin, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (m, 5H), 8.68 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸および３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（１：１）
【０２２５】
【化３４】
2009504621.tif 000039
【０２２６】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチルおよび３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（１：１）混合物（２．５２ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．８０ｇ，１９．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を、ＲＴで１６時間撹拌させた。ＴＨＦを真空中で除去し、得られた溶液を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチル層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。次に、水性層を、１Ｍ塩酸の添加によってｐＨ７に調整し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。酢酸エチル層を一緒にし、蒸発させて、必要な生成物（２．５０ｇ）を生じた。
【０２２７】
1H NMR δ (CDCl3): 1.18 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 3.80 (quin, 1H), 4.14 (quin, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.72 (t, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (m, 6H)。
３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチルおよび３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（１：１）
【０２２８】
【化３５】
2009504621.tif 000040
【０２２９】
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（３．００ｇ，１１．６１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルオキシラン（３．０４ｍＬ，３４．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．０２ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中において１５０℃で３時間加熱した。アセトニトリルを真空中で除去し、残留する油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残留する油状物とした。その残留物を、シリカ上において酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物（２．５２ｇ）を生じた。
【０２３０】
1H NMR δ (CDCl3): 1.17 (d, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.04 (q, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.67 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.30 (m, 6H)；
ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ−Ｈ）−
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの製造は、初めの方に記載した。
【０２３１】
実施例４：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよび３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１：１）
【０２３２】
【化３６】
2009504621.tif 000041
【０２３３】
エタノール（１０ｍＬ）中の３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよび３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１：１）（０．１４０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１８ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、排気し、その雰囲気をアルゴンで置き換えた（３回）。１０％炭素上パラジウム（１４ｍｇ）を加え、容器を再度排気し、その雰囲気をアルゴンで置き換え（３回）、そして最後に排気して、その雰囲気を水素で置き換えた。混合物をＲＴで２日間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留する固体を、シリカ上において酢酸エチル中の１％メタノールで溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物（５６ｍｇ）を生じた。
【０２３４】
1H NMR δ (CDCl3): 1.16 (t, 6H), 2.15 (s, 1H), 2.26 (quin, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.77 (quin, 1H), 4.13 (m, 3H), 4.26 (t, 2H), 6.65 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 9.18 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
それらジアステレオマーは、Chiralpak ＩＡ（２５０ｍｍｘ２０ｍｍ）カラム上において、イソヘキサン／酢酸エチル／酢酸／トリエチルアミン（３０／７０／０．２／０．１）の混合物で溶離するキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、最初に溶離する異性体（４６ｍｇ）の実施例４ａと、次に溶離する異性体（４４ｍｇ）の実施例４ｂを生じうる。
【０２３５】
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよび３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１：１）の製造は、初めの方に記載した。
【０２３６】
実施例５：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２３７】
【化３７】
2009504621.tif 000042
【０２３８】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（３５０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アゼチジン（２５３ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８８ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中において１６０℃で６時間加熱した。アセトニトリルを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それを、シリカ上において酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで分離後、Ｃ１８逆相上の分取ＨＰＬＣにより、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５〜９５％アセトニトリル（＋０．２％ＴＦＡ）で溶離するクロマトグラフィーで分離して、必要な生成物（１２５ｍｇ）を生じた。
【０２３９】
1H NMR δ (CDCl3): 2.31 (quin, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 10.24 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を、下に記載する。
【０２４０】
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２４１】
【化３８】
2009504621.tif 000043
【０２４２】
エタノール（１００ｍＬ）中の３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（２．４６ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）および１０重量％の炭素上パラジウム（０．２４６ｇ）の溶液を、水素雰囲気下においてＲＴで一晩撹拌させた。その溶液を、Celite（登録商標）を介して濾過し、そのケーキをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を蒸発させて、所望の化合物（１．７８ｇ）を生じた。
【０２４３】
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.78 (s, 3H), 4.72 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 6.57 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０２４４】
【化３９】
2009504621.tif 000044
【０２４５】
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（３．００ｇ，９．３１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−メチルピラゾール（１．８３ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．６０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２５ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、その溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で分配した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それを、シリカ上においてイソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の生成物（２．４６ｇ）を生じた。
【０２４６】
1H NMR δ (CDCl3): 3.69 (s, 3H), 4.57 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.68 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
【０２４７】
【化４０】
2009504621.tif 000045
【０２４８】
水（１００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２．３２ｇ，５５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（７．４１ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物をＲＴで一晩撹拌させた。ＴＨＦを真空中で除去し、得られた溶液を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。次に、水性層を、１Ｍ塩酸の添加によってｐＨ７に調整し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。酢酸エチル層を一緒にし、蒸発させて、必要な生成物（６．４０ｇ）を生じた。
【０２４９】
1H NMR δ (d6-DMSO): 4.74 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (m, 5H)；
ｍ／ｚ  ２３１（Ｍ−Ｈ）−
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
【０２５０】
【化４１】
2009504621.tif 000046
【０２５１】
ＤＩＡＤ（７．６３ｍＬ，３８．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（５．００ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）、１，３−ジフルオロプロパン−２−オール（３ｍＬ，３８．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．１６ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）の不活性雰囲気下の０℃溶液に１滴ずつ加えた。その溶液を、ＲＴに達しさせ、２日間撹拌させた。ＴＨＦを真空中で除去し、そして残留する油状物を、イソヘキサン中の２０％酢酸エチルの混合物と一緒にスラリーにした。９０分間撹拌させた後、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物する油状物を、シリカ上においてイソヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物（７．４１ｇ）を生じた。
【０２５２】
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.85 (s, 3H), 4.71 (m, 4H), 5.03 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 5H)；
ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ−Ｈ）−
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの製造は、初めの方に記載している。
【０２５３】
実施例６：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２５４】
【化４２】
2009504621.tif 000047
【０２５５】
エタノール（１０ｍＬ）中の３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．１２５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、排気し、そしてその雰囲気をアルゴンで置き換えた（３回）。１０％炭素上パラジウム（１２ｍｇ）を加え、容器を再度排気し、その雰囲気をアルゴンで置き換え（３回）、そして最後に排気して、その雰囲気を水素で置き換えた。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、Celite（登録商標）を介して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留する固体を、シリカ上において酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物（５８ｍｇ）を生じた。
【０２５６】
1H NMR δ (CDCl3): 2.29 (quin, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.22 (m, 4H), 4.60 (m, 5H), 6.71 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 8.59 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例５に記載した。
【０２５７】
実施例７：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロパ−２−イン−１−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２５８】
【化４３】
2009504621.tif 000048
【０２５９】
ＤＩＡＤ（０．１４１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１４０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オール（０．０５６ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下の０℃溶液に滴加した。その溶液をＲＴに達しさせ、６０時間撹拌させた。溶媒を真空中で除去し、そして油状残留物を、シリカ上において酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで分離後、Ｃ１８逆相上の分取ＨＰＬＣにより、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５〜９５％アセトニトリル（＋０．２％ＴＦＡ）で溶離するクロマトグラフィーで分離して、必要な生成物（６１ｍｇ）を生じた。
【０２６０】
1H NMR δ (CDCl3): 1.60 (d, 3H), 2.31 (quin, 2H), 2.40 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.26 (s, 4H), 5.02 (q, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 10.46 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
次の化合物を、同様に、３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよび（２Ｒ）−ブタン−２−オールから製造した。
【０２６１】
【表４】
2009504621.tif 000049
【０２６２】
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、初めの方に記載した。
【０２６３】
実施例８：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２６４】
【化４４】
2009504621.tif 000050
【０２６５】
３−（シクロペンチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アゼチジン（１５８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３．５ｍＬ）中に溶解／懸濁させた。その反応混合物を、マイクロ波反応器中において１２０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。その粗生成物を、シリカ上においてＤＣＭ中の０〜５％メタノールで溶離するクロマトグラフィーで分離して、必要な生成物を白色泡状物（１３３ｍｇ）として生じた。
【０２６６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.61 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.27 (m,2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.83 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋
１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アゼチジンの製造は、初めの方に記載した。
【０２６７】
３−（シクロペンチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を、下に記載する。
３−（シクロペンチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２６８】
【化４５】
2009504621.tif 000051
【０２６９】
３−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１．８７ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中に溶解させ、そして１０％木炭上パラジウム（１０２ｍｇ）触媒をアルゴン下で加えた。その反応を、水素雰囲気下で８６時間撹拌後、Celite（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して、淡褐色固体（１．３１ｇ）を生じた。
【０２７０】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.54 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.91 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 9.73 (br s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０２７１】
【化４６】
2009504621.tif 000052
【０２７２】
３−（シクロペンチルオキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（３．１４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９５ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．９５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．４９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで２０時間撹拌した。混合物を、水（１５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物を残した。その残留物を、シリカ上においてイソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の生成物を透明ガム（１．８７ｇ）として生じた。
【０２７３】
1H NMR δ (CDCl3): 1.59 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 8.67 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（シクロペンチルオキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
【０２７４】
【化４７】
2009504621.tif 000053
【０２７５】
３−（シクロペンチルオキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（９．２５ｇ，２８．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶解させ、そして水（６０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３．４９ｇ，８５．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その二相溶液を、ＲＴで１６時間撹拌し（ＬＣＭＳは、８０％の反応完了を示した）、メタノール（１５ｍＬ）を加え、そして混合物を更に４時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去後、水（４０ｍＬ）を加え、そしてｐＨを、塩酸で７に調整した。固体を集め、冷水で十分に洗浄した（８．８５ｇ）。
【０２７６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.64 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.34-7.53 (m, 5H)；
ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（シクロペンチルオキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
【０２７７】
【化４８】
2009504621.tif 000054
【０２７８】
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（１０ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）、１−シクロペンタノール（６．１３５ｍＬ，５８．０７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５．２４ｇ，５８．０７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下においてＴＨＦ（１６６ｍＬ）中で撹拌し、氷浴中で５℃に冷却した。ＤＥＡＤ（２５．３ｍＬ，５８．１ｍｍｏｌ）を、その混合物に、５〜１０℃の範囲内の内部温度を維持しながら滴加した。撹拌を１６時間続けた。混合物を真空中で除去し、酢酸エチル（６０ｍＬ）およびイソヘキサン（６０ｍＬ）中に再溶解させ、得られた沈殿を除去し、溶液を真空中で濃縮して、黄色油状物を生じた。その残留物を、シリカ上においてイソヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーで分離して、無色油状物を生じ、それを真空下で結晶化して、白色固体とした。
【０２７９】
1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (m, 2H), 1.71-1.98 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.69 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H)；
ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの製造は、初めの方に記載した。
【０２８０】
実施例９：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２８１】
【化４９】
2009504621.tif 000055
【０２８２】
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１０３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、１０％木炭上パラジウム（９ｍｇ）触媒をアルゴン下で加えた。その混合物を、水素雰囲気下で４０時間撹拌した。混合物は不完全な変換を示したので、触媒を濾過によって除去し、新たな触媒で置き換え、そして反応を水素雰囲気下で更に３日間撹拌した。その混合物を、Celite（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、最初に、シリカ上においてＤＣＭ中の０〜５％メタノールで溶離し、次に、アルミナ上においてＤＣＭ中の０〜５％メタノールで溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物を白色泡状物（２２．５ｍｇ）として生じた。
【０２８３】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.61 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 10.82 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、初めの方に記載した。
【０２８４】
実施例１０：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
【０２８５】
【化５０】
2009504621.tif 000056
【０２８６】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．１４５ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸（３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ＲＴで３０〜４０分間撹拌した。３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３６１ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４８ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にし、そして２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカ上においてＤＣＭ中の０〜１０％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、白色固体を生じ、それを、アセトニトリル（２ｍＬ）中に入れ、マイクロ波反応器中において１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上においてＤＣＭ中の０〜５％メタノールで溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物を白色泡状物（５０ｍｇ）として生じた。
【０２８７】
1H NMR δ (CDCl3): 2.11 - 2.29 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.32 - 2.40 (m, 2H), 3.88 - 4.02 (m, 4H), 4.23 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.95 - 4.99 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.71 (t, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 9.06 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋，４６１（Ｍ−Ｈ）−
次の化合物を、同様に、３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸および３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルから合成した。
【０２８８】
【表５】
2009504621.tif 000057
【０２８９】
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸の製造を、下に記載する。
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸
【０２９０】
【化５１】
2009504621.tif 000058
【０２９１】
炭酸セシウム（２．０５ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１６ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（５００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、１−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］アゼチジン（６０５ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（１．８ｍＬ，８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その撹拌混合物を、マイクロ波反応器中において１６０℃で８時間加熱した。反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、フィルターパッドを、ＤＣＭおよびメタノールで十分に洗浄した。濾液を真空中で濃縮後、トルエンと共沸させた。その残留物に水を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。水性相を、１Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、所望の化合物を褐色残留物（１．０４５ｇ）とし、それを、更に精製することなく用いた。
【０２９２】
1H NMR δ (CDCl3): 2.11 - 2.29 (m, 2H), 2.33 - 2.42 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 4H), 4.24 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.95 - 4.98 (m, 1H), 6.76 (t, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.34 - 7.35 (m, 2H), 7.65 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋，３８２（Ｍ−Ｈ）−
１−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］アゼチジン
【０２９３】
【化５２】
2009504621.tif 000059
【０２９４】
塩化オキサリル（１．０ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸（２．０１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。ＤＣＭを真空中で蒸発させ、残留物をトルエン（２ｘ５ｍＬ）と共沸させ、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）中のアゼチジン塩酸塩（１．１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で蒸発させ、そして残留物を、水（７５ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）とに分配した。有機層を、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それを、酢酸エチルおよびイソヘキサンから結晶化させて、所望の化合物を白色固体（１．７５ｇ）として生じた。
【０２９５】
1H NMR δ (CDCl3): 2.3 (m, 2H), 4.2 (m, 4H), 7.45 (dd, 4H)。
３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル
【０２９６】
【化５３】
2009504621.tif 000060
【０２９７】
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（２５．０ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させた。１０％炭素上パラジウム（３０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下に置き、そしてＲＴで、反応が終わるまで撹拌させた。触媒を、珪藻土を介する濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して、橙色油状物を生じ、それを、放置して結晶化させた。固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を白色固体（１３．７５ｇ）として生じた。
【０２９８】
1H NMR δ (CDCl3): 2.1-2.3 (2H, m), 3.9 (3H, s), 3.9-3.95 (2H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 4.95 (1H, s), 5.6 (1), 6.6 (1H, t), 7.1 (1H, t), 7.13 (1H, t)；
ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル
【０２９９】
【化５４】
2009504621.tif 000061
【０３００】
ブチロニトリル（２５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（１８．８ｇ，７２．７５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（１８．５ｇ，７６．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．０８ｇ，１４５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃に３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルを加えた。有機層を、水（４０ｍＬ）、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカ上においてＤＣＭ中の０〜５％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーで分離して、所望の化合物を無色油状物（２０．１ｇ）として生じた。
【０３０１】
1H NMR δ (CDCl3): 2.08 - 2.26 (m, 2H), 3.78 - 4.01 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.92 - 4.96 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 5H)；
ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルおよび（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネートの製造は、初めの方に記載した。
【０３０２】
実施例１０の製造に用いられた３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの合成を、下に記載する。
３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０３０３】
【化５５】
2009504621.tif 000062
【０３０４】
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８００ｍｇ，８．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に０℃で溶解させ、水素化ナトリウム（３３６ｍｇ，８．２５ｍｍｏｌ）で処理後、更に３０分間撹拌した。次に、加温したジ炭酸ジ−tert−ブチル（１．８０ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）を、シリンジによって徐々に５分間にわたって加え、反応をＲＴに暖め、更に１時間撹拌した。その反応を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中に入れた。有機層を分離後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる、イソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離する精製は、標題化合物を無色油状物（３８０ｍｇ）として与えた。
【０３０５】
1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 5.60 (s, 1H)
実施例１０ａの製造に用いられた３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの合成を、下に記載する。
【０３０６】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０３０７】
【化５６】
2009504621.tif 000063
【０３０８】
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４２８ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に０℃で溶解させ、水素化ナトリウム（２０６ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）で処理後、更に３０分間撹拌した。次に、加温したジ炭酸ジ−tert−ブチル（１．１２ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を、シリンジによって徐々に５分間にわたって加え、反応を室温に暖め、更に２時間撹拌した。その反応を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中に入れた。有機層を分離後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる（１：１の酢酸エチル：ヘキサン〜生の酢酸エチルで溶離する）精製は、標題化合物（１１７ｍｇ）を白色固体として与えた。
【０３０９】
1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (s, 9H), 4.00 (s, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)
生物製剤
試験：
式（Ｉ）の化合物の生物学的作用は、次の方法で調べることができる。
【０３１０】
（１）酵素活性
組換えヒト膵臓ＧＬＫの酵素活性は、ＧＬＫ、ＡＴＰおよびグルコースをインキュベートすることによって測定することができる。生産物形成速度は、その検定を、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ系Ｇ−６−Ｐデヒドロゲナーゼにカップリングさせ、そして３４０ｎｍでの光学濃度の経時直線増加を測定することによって決定することができる（Matschinsky et al 1993）。化合物によるＧＬＫの活性化は、Brocklehurst et al（Diabetes 2004, 53, 535-541）に記載のように、ＧＬＫＲＰの存在下または不存在下においてこの検定を用いて評価することができる。
【０３１１】
組換えＧＬＫおよびＧＬＫＲＰの生産：
ヒトＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡは、ＰＣＲにより、それぞれ、ヒト膵臓および肝のｍＲＮＡから、Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989 に記載の確立された技法を用いて得た。ＰＣＲプライマーは、Tanizawa et al 1991 および Bonthron, D.T. et al 1994（後に、Warner, J.P. 1995 に補正）に示されたＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡ配列にしたがって設計した。
【０３１２】
Bluescript IIベクター中のクローニング
ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡを、バクテリオファージＴ３およびＴ７プロモーター配列に隣接した多数の独特の制限部位を含有するポリリンカーＤＮＡフラグメントを有する、ｃｏｌＥＩに基づくレプリコン；繊維状ファージ複製起点およびアンピシリン薬剤耐性マーカー遺伝子を含む、Yanisch-Perron C et al (1985) によって用いられたのと同様の組換えクローニングベクター系であるｐBluescript II（Short et al 1998）を用いて、大腸菌（E. coli）中にクローン化した。
【０３１３】
形質転換
Ｅ．Coli 形質転換は、概して、エレクトロポレーションによって行った。ＤＨ５ａまたはＢＬ２１（ＤＥ３）菌株の４００ｍＬの培養物を、Ｌブイヨン中で０．５のＯＤ６００に増殖させ、２，０００ｇでの遠心分離によって採集した。それら細胞を、氷冷脱イオン水中で２回洗浄し、１ｍＬの１０％グリセロール中に再懸濁させ、そして−７０℃においてアリコートで貯蔵した。連結反応混合物を、Millipore Ｖ系列ＴＭメンブラン（０．００２５ｍｍ）細孔度）を用いて脱塩した。４０ｍＬの細胞を、０．２ｃｍエレクトロポレーションキュベット中において１ｍＬの連結反応混合物またはプラスミドＤＮＡと一緒に氷上で１０分間インキュベート後、Gene PulserＴＭ装置（BioRad）を用いて０．５ｋＶｃｍ−１、２５０ｍＦでパルス処理した。形質転換細胞を、テトラサイクリンを１０ｍｇ／ｍＬでまたはアンピシリンを１００ｍｇ／ｍＬで補足したＬ寒天上で選択した。
【０３１４】
発現
ＧＬＫは、Ｅ．coli ＢＬ２１細胞中においてベクターｐＴＢ３７５ＮＢＳＥから発現させて、Ｎ末端メチオニンに直に隣接した６−Ｈｉｓ標識を含有する組換えタンパク質を生じた。或いは、別の適するベクターは、ｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡ，Novagen，カタログ番号６９７７０３である。６−Ｈｉｓ標識を用いて、Qiagen（カタログ番号３０２５０）より購入したニッケルニトリロ三酢酸アガロースを充填したカラム上での組換えタンパク質の精製を可能にした。
【０３１５】
ＧＬＫＲＰは、Ｅ．coli ＢＬ２１細胞中においてベクターｐＦＬＡＧ  ＣＴＣ（ＩＢＩ Kodak）から発現させて、Ｃ末端ＦＬＡＧ標識を含有する組換えタンパク質を生じた。そのタンパク質を、最初に、ＤＥＡＥ Sepharose イオン交換で精製後、Sigma-Aldrich（カタログ番号Ａ１２０５）より購入したＭ２抗ＦＬＡＧイムノアフィニティーカラム上の最終精製のためにＦＬＡＧ標識を利用した。
【０３１６】
（２）経口ブドウ糖負荷試験（Oral Glucose Tolerance Test）（ＯＧＴＴ）
経口ブドウ糖負荷試験は、高脂肪食（４５％ｋｃａｌ脂肪）を、実験前に少なくとも２週間与えられた意識のある Zucker 肥満ｆａ／ｆａラット（１２〜１３週またはそれを超える週齢）で行った。それら被験動物を、実験に使用する前に２時間絶食させた。試験化合物またはビヒクルは、２ｇ／ｋｇ体重の用量で、グルコース溶液の経口投与の１２０分前に経口で与えた。血中グルコースレベルは、Accucheck グルコメーターを用いて、グルコース投与の前後（６０分の時間経過）のいろいろな時点で得られた尾採血試料から測定した。血中グルコースレベルの時間曲線を作成し、そして１２０分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した（グルコース投与時が０時である）。グルコース可動域の減少パーセントは、ビヒクル対照群のＡＵＣを０パーセント減少として用いて決定した。
【０３１７】
本発明の化合物は、概して、グルコキナーゼについて、約５００ｎＭ未満のＥＣ５０の活性化活性を有する。例えば、実施例７は、６０ｎＭのＥＣ５０を有する。実施例２は、経口ブドウ糖負荷試験において、１０ｍｇ／ｋｇで４２％の作用を生じた。
【０３１８】
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