(57)【要約】  外側容器により包囲される内側容器が、内側及び外側容器の壁間の空間によって画定される間隙を有することを特徴とする、例えば定量噴霧式吸入器または局所噴霧器である定量噴霧システムに使用される加圧式または無加圧式システムの断熱缶である。このような間隙は、真空、空気または熱伝導率の低い物質で充填されることが可能である。
2009504216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
定量噴霧式送出システムにおける使用に適する缶であって、外側容器と、この外側容器内に入れ込むことができて外側容器との間に間隙を画定するように形成された内側容器とを備え、前記間隙は閉止され、前記缶には計量バルブが取り付けられている、ことを特徴とする缶。
【請求項２】
前記内側容器は、薬物組成物で充填されることに適するチャンバを画定する、請求項１に記載の缶。
【請求項３】
前記内側容器のチャンバは薬物組成物に適合する表面コーティングを有する、請求項２に記載の缶。
【請求項４】
前記間隙は空にされて負圧を有する、請求項１に記載の缶。
【請求項５】
前記負圧は約４００ミリバールから約８００ミリバールまでである、請求項４に記載の缶。
【請求項６】
前記間隙は低熱伝導率を有する物質で占有される、請求項１に記載の缶。
【請求項７】
前記低熱伝導率は約０．０００１から０．５Ｗ・ｍ−１・Ｋ−１までの範囲である、請求項６に記載の缶。
【請求項８】
前記間隙はガスで充填される、請求項１に記載の缶。
【請求項９】
前記ガスは空気である、請求項８に記載の缶。
【請求項１０】
定量噴霧式送出システムであって、
（ａ）外側容器と、この外側容器内に入れ込むことができて外側容器との間に間隙を画定するように形成された内側容器とを備え、前記間隙は閉止され、前記缶には計量バルブが取り付けられた缶と、
（ｂ）前記缶内に包含される組成物と、を備え、
前記組成物は、治療に有効な量の治療的化合物と推進薬とを含む、
ことを特徴とする定量噴霧式送出システム。
【請求項１１】
前記治療的化合物は熱的に不安定な治療的化合物である、請求項１０に記載の定量噴霧式送出システム。
【請求項１２】
前記治療的化合物は吸入用の呼吸治療的化合物である、請求項１０に記載の定量噴霧式送出システム。
【請求項１３】
前記間隙は空にされて負圧を有する、請求項１０に記載の定量噴霧式送出システム。
【請求項１４】
前記負圧は約４００ミリバールから約８００ミリバールまでである、請求項１３に記載の定量噴霧式送出システム。
【請求項１５】
前記間隙は低熱伝導率を有する物質で占有される、請求項１０に記載の定量噴霧式送出システム。
【請求項１６】
前記低熱伝導率は約０．０００１から０．５Ｗ・ｍ−１・Ｋ−１までの範囲である、請求項１５に記載の定量噴霧式送出システム。
【請求項１７】
前記間隙はガスで充填される、請求項１０に記載の定量噴霧式送出システム。
【請求項１８】
前記ガスは空気である、請求項１７に記載の定量噴霧式送出システム。
【請求項１９】
前記治療的化合物は局所的投与のための皮膚治療的化合物である、請求項１０に記載の定量噴霧式送出システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば吸入器などの定量噴霧式送出システムにおいて使用するための断熱缶に関する。具体的には、本発明は、二重の壁を有する缶（キャニスタ：canister）を特色とするものである。
【背景技術】
【０００２】
呼吸性、鼻及び皮膚の疾患及び状態を治療するための治療的化合物は、口腔、鼻または局所的な投与経路を介する送出用に煙霧質の剤形に配合されることが多い。治療的化合物は懸濁液または溶液の形式で供給され、換言すれば、治療的化合物は容器内に、例えば加圧されて、または無加圧で（例えば、湿式鼻吸入器）、媒体内に懸濁された、または溶解された小さな固体粒子の形式で存在する。加圧システムの場合、このようなシステムは、推進薬として知られる液化ガスであることが可能である。密封されると、容器は、液化されたガスを保つために必要な圧力に耐える能力を有する。懸濁液または溶液は、使用の度に決められた一定量の薬剤を放出する計量バルブを介して投与される。計量バルブを介して放出されると、推進薬は急速に蒸発し、吸入または皮膚に沈着されるべき治療的化合物が放たれる。治療的化合物の送出は、アダプタによって、ユーザの口及び／または鼻孔もしくは皮膚へ案内される。このような送出デバイスは、吸入される治療的化合物を放出するために使用される場合は「定量噴霧式吸入器」（ＭＤＩ）として、または局所的に与えられる治療的化合物を投与する場合は「局所噴霧器」として知られる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
調査における処理能力の高いスクリーニングの出現により、新しい治療的化合物は、多くの場合、その生物学的及び薬理学的活性に関して識別される。しかしながら、治療的化合物の活性は、開発及び商品化の間の成功を保証するものではない。この開発可能性の欠如の一般的な理由は、治療的化合物の物理特性にある。例えば、治療的化合物の低い水溶性は、投与時にその化合物を生物学的に利用可能でないものにする可能性がある。治療的化合物の生存能力に影響することが考えられる別の可能性としての特徴は、変化する温度における化学的安定性である。治療的化合物は、化学的であれ物理的であれ、室温または室温より高い温度に暴露されると分解することがある。このような熱的に不安定な治療的化合物を、室温で貯蔵されて使用される従来のＭＤＩを介して送出することはできないと思われる。従って、缶及びその内容物を、熱分解を最小限に抑える温度に保持することのできる断熱缶を有するＭＤＩが必要とされている。さらに、缶内の内容物に対する温度の影響を最小限に抑える断熱缶を有するＭＤＩも必要とされている。本発明は、このようなニーズに対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、例えば定量噴霧式吸入器である定量噴霧式送出システムによる使用に適する二重壁の缶に関する。本缶は外側容器と、内側容器とを有し、これらは共に外側容器内に嵌るように成形される。外側容器の壁と内側容器の壁の間には、真空または熱伝導率が低い物質で充填することのできる間隙が画定される。
【０００５】
本発明の別の実施形態は、例えば、断熱式二重壁の缶内の薬物組成物を特徴とする定量噴霧式送出システムのような薬剤送出システムである。二重壁の缶は、内側および外側容器の間の空間によって隙間が画定されるように外側容器内に配置される内側容器を有する。薬物組成物は、例えば治療的化合物、特に熱的に不安定であって吸入または局所的投与に適するもの、を含むことができる。特に適切な治療的化合物は、呼吸性及び皮膚科学性の適応症、疾患及び状態のためのものである。
【０００６】
本発明のこれらの、及び他の特徴、優位点及び目的は、以下の明細書、添付のクレーム及び図面を参照することにより、当業者にはさらに理解され、認識されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書に編入されかつその一部を成す添付の図面は、本発明の例示的な実施形態を示す。
【０００８】
本発明の特徴は、熱的に不安定な治療的化合物を含む薬物組成物の貯蔵容器としての使用に適する断熱缶にある。断熱缶は、例えば、ＭＤＩ、局所噴霧器の缶または湿式鼻吸入器のコンポーネントとして使用されることが可能である。本断熱缶は、外側容器とはテーパが異なる内側容器を包囲する外側容器を有し、外側および内側容器間に断熱性の間隙を形成する二重壁構造を含む。内側容器は、送出システムによって投与されるべき（後に定義するような）薬物組成物を入れておく空胴３２を画定する。断熱性の間隙内には、後に定義するような断熱材が配置される。さらに、内側容器の内面は、任意選択として、コーティング基質物質で被覆されることが可能である。
【０００９】
図１は、本発明による加圧式薬物組成物用断熱缶１０の例示的実施形態の断面図である。断熱缶１０は、外側容器２０と、内側容器３０とで構成される。容器２０及び３０は互いの内部に挿入され、その結果、両者の間に間隙４０が生成される。容器２０及び３０は各々、側壁と底壁とを有する。これらの壁は各々、約０．１ｍｍから約２ｍｍまでの範囲である、例えば０．４ｍｍの厚さを有する。本明細書において、「約」という言い回しは、開示されている値及びエンジニアリング公差内のその変動を含む。
【００１０】
容器２０及び３０は、製薬業界で缶材料としての使用に適するものとして先行技術から知られる、例えば純金属及び金属合金である材料から製造されることが可能である。このような金属または金属合金は、任意選択として、例えば亜鉛メッキ、焼鈍及び／またはメッキで前処理または処理されることが可能である。金属の例には、アルミニウム、鋼、銅、真鍮、錫及びクロムが含まれるが、この限りではない。
【００１１】
内側容器３０の内面には、任意選択として、表面コーティング３４が被覆される。表面コーティング３４は、ＭＤＩ及び局所噴霧器内に含まれる薬物組成物と相溶性があるとして先行技術から知られる材料から製造されることが可能である。適切な表面コーティング３４の例には、例えばポリテトラフルオロエチレン、エチレンテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンフルオライド、パーフルオロアルコキシアルカン、フッ化ポリビニル、ポリクロロトリフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレンであるフルオロカーボン重合体、エポキシフェノール樹脂及びガラスのコーティングが含まれるがこの限りではない。コーティング３４として特に有益であるものは、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロアルコキシアルカン及びフッ素化エチレンプロピレンであるパーフルオロカーボン重合体等の比較的高いフッ素対炭素比を有するフルオロカーボン重合体である。これらの物質の使用は、内側容器３０の内面への治療的化合物の多大な沈着を防止し、内側容器と薬物組成物との間の侵食作用及び電気分解による影響が回避される。
【００１２】
内側容器３０の内面への表面コーティング３４の生成には、広範なプロセスが使用されてもよい。例えば、使用されるコーティングプロセスは、プラズマコーティング、含浸／噴霧プロセス、ＰＴＦＥ含有の硬質陽極酸化、化学蒸着法、物理蒸着法及びこのための慣習的な他のプロセスであってもよい。特に有益なものは、プラズマコーティングである。コーティングの厚さは、例えば約０．１ミクロンから約１ミリメートルまでの範囲であり、例えば１ミクロンから１００ミクロンまで、例えば１ミクロンから２５ミクロンまでであることが可能である。
【００１３】
容器２０と３０との間の間隙４０は閉止され、こうして缶１０のこれらの容器と周辺環境との間の伝熱が低減される。本発明の例示的な実施形態では、間隙４０は、例えば空気または窒素であるガスで充填される。このガスは、例えばキセノン、クリプトン及びアルゴンである熱伝導性の低いガスであることが可能である。
【００１４】
ある例示的な代替実施形態では、上記間隙は負圧、即ち真空より成る。本明細書では、「負圧」という言い回しは、大気圧より低い完全真空までの任意の圧力を指す。例えば、上記負圧は約４００ミリバールから約８００ミリバールまでの範囲であってもよく、例えば約５００ミリバールから約７００ミリバールまでであってもよい。
【００１５】
或いは、間隙４０は、伝熱性の低い物質によって占有されることが可能である。本明細書では、「熱伝導率」という言い回しは、伝導によって熱を伝える物質の能力を指す。例えば、ある適切な物質の熱伝導率は、約０．０００１から０．５Ｗ・ｍ−１・Ｋ−１までの範囲であることが可能である。熱伝導率が低い物質の例には、先に言及したものに加えて、例えばセルロイド、ナイロン、ポリスチレンポリエチレンテルフタレート及びポリウレタンから作られる発泡体、例えば鉱物、綿及び鋼であるエーロゲル、ウール、例えば酸化ジルコニウム、酸化アルミニウム及びゴムである耐火物が含まれるが、この限りではない。
【００１６】
缶１０上には、計量バルブ５０が設置される。計量バルブ５０は、例えば、バルブハウジング５４内に案内されかつバルブハウジング５４内のばねＦの力に対抗して変位可能であるバルブステム５２を含む。バルブハウジング５４の壁内には、内側容器３０の空胴３２をバルブハウジング５４の内部５８に連通させて置く個々のスロット５６が設けられる。また、計量バルブ５０は、後述するように、バルブステム５２の助けによってバルブハウジング５４の壁内のスロット５６を介して充填される計量チャンバ６０も備える。バルブハウジング５４の内部５８は、計量ガスケット６２によって計量チャンバ６０から密封され、次に計量チャンバ６０はステムガスケット６４によって外部から密封される。最後に、内側容器３０の空胴３２全体は、さらに、計量バルブ５０内に設けられる密封ガスケット７４によって密封される。
【００１７】
計量バルブ５０のバルブステム５２は、第１のチャネル６６及び第２のチャネル６８である２つのチャネルを有する。第１のチャネル６６は、その「内側」の端に第１の横穴７０を有し、横穴７０は、図示されているバルブステム５２の第１の位置ではバルブハウジング５４の内部５８へと開放され、よってバルブハウジング５４の内部５８を、それ故缶１０の空胴３２を計量チャンバ６０に連通させる。計量チャンバ６０の容積は、投与されるべき薬物組成物の所望される量を決定する。計量容積は、例えば、２５マイクロリットルから１００マイクロリットルまでの範囲である。以下、計量チャンバ６０の充填方法についてさらに詳しく説明する。何れにしても、バルブステム５２のこの第１の位置では、計量チャンバ６０がステムガスケット６４によって外部から密封されることから、薬物組成物は計量チャンバ６０から逃れることはできない。
【００１８】
バルブステム５２の第２の位置では、ばねＦは圧縮され、バルブステム５２はバルブハウジング５４の内部５８へ、第１のチャネル６６を介するバルブハウジング５４の内部５８から、及び缶１０の空胴からの連通がなくなるまで押し込まれる。バルブステム５２のこの第２の位置では、第２のチャネル６８の「内側」の端における第２の横穴７２による計量チャンバ６０から外部のユーザへの連通が存在する。計量チャンバ６０内に配置される薬物組成物の量は、この第２の横穴７２及び第２のチャネル６８を介して膨張することができ、こうしてユーザへ直に、またはアダプタ、即ち経口マウスピース（図示されていない）によって投与されることが可能である。
【００１９】
投与後にバルブステム５２が再度解放されると、第２の横穴７２はステムガスケット６４の領域内へ入り、計量チャンバ６０は再び外部から密封される。バルブステム５２は、その時点ではまだその第１の端位置に戻っていないが、横穴７０は既に缶１０の空胴３２と連通状態にあり、圧力差（缶空胴、排出された計量チャンバ内の過剰圧力）の結果、薬物組成物は即座に缶１０の空胴３２から流れ出て計量チャンバ６０を満たす。このように、計量チャンバ６０は、バルブステム５２が解放される、または戻されると即座に再充填され、よって次の投与を即座に続けることができる。
【００２０】
計量チャンバ６０及び／またはバルブステム５２の製造に使用する材料は、先行技術から、及び一般的な当業者には知られている。ガスケット及びシールに適する材料の例には、サーモプラスト、エラストマ（例えば、ネオプレン、イソブチレン、イソプレン、ブチルゴム、ニトリルゴム）、エチレン、プロピレン及びジエン（例えば、ブタジエン）のターポリマ及びフッ素化ポリマが含まれるが、この限りではない。計量チャンバ６０の他のエレメントは、耐腐食性材料（及び／またはその合金）及び／またはプラスチックで製造されることが可能である。
【００２１】
本明細書では、「薬物組成物」という言い回しは、液体推進薬、液体推進薬及び溶媒の混合物または水性媒体内で、例えば人間である哺乳類に投与されるべき治療的化合物（例えば、固体または液体粒子の形状）を含む溶液または懸濁液を意味する。薬物組成物は、「薬学的に許容される」ものであって、健全な医学的判断の範囲内で特には人間である哺乳類の組織に、妥当な損益比に相応して過剰な毒性、刺激、アレルギー反応及び他のやっかいな問題点なしに接触することに適する化合物、物質、組成物及び／または投与量の形式を指す。
【００２２】
本明細書では、「治療的化合物」という言い回しは、治療的または薬理的効果を有する、例えば人間である哺乳類への投与に適する任意の化合物、物質、薬物、薬品または有効成分を意味する。このような治療的化合物は、「治療に有効な量」で投与されるべきである。
【００２３】
本明細書では、「治療に有効な量」という言い回しは、哺乳類に影響を与える疾患または状態の症状を軽減、除去、治療、防止または制御する上で効果のある量を指す。「制御する」という言い回しは、全てのプロセスを指すためのものであり、哺乳類に影響を与える疾患及び状態の進行を遅らせる、妨げる、抑えるまたは停止することが含まれてもよい。しかしながら、「制御する」ことは必ずしも疾患及び状態の全ての症状の完全な除去を示すものではなく、予防的治療を包含することが意図されている。
【００２４】
治療的化合物は、本発明の薬物組成物において治療に有効な量または濃度で存在する。このような治療に有効な量または濃度は、一般的な当業者には、使用される治療的化合物及び対処される適応症によって変わる量または濃度として知られる。例えば、本発明によれば、薬物組成物における治療的化合物の最終的な濃度は、例えば重量比で当該組成物の０．００５％から１０％までであり、例えば重量比で当該組成物の０．０１％から１％までである。上記濃度は、例えば、治療に有効な薬用量を計量バルブの１回または２回の動作で送出する類のものである。
【００２５】
本発明に特に適する治療的化合物は、例えば室温以上で熱的に不安定なものである。本明細書では、「熱的に不安定」という言い回しは、貯蔵中に物理的、化学的、生物学的または微生物学的に変化しやすい化合物をさす。また、熱的に不安定な化合物という言い回しは、例えばフマル酸フォルモテロール、サルメテロールキシナフォエート、フルチカゾンプロピオネートまたはタンパク質である他の治療的化合物の品質、安全性及び／または効率に影響を与えると思われる化合物も含む。
【００２６】
治療的化合物は、例えば、気管支気道内への吸入を可能にするような中央粒子径の微粒子形状であって、概して１００ミクロン未満であり、例えば約１ミクロンから約１０ミクロンまでであり、例えば約１ミクロンから約５ミクロンまでである。
【００２７】
治療的化合物の薬効分類の例には、鎮痛薬、麻酔薬、殺疥癬虫薬、殺シラミ薬、抗新生物薬、制汗薬、止痒剤、乾癬治療薬、抗脂漏薬、抗高血圧症薬、抗不安薬、抗凝固剤、鎮痙薬、血糖降下剤、鬱血除去薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳薬、ベータ遮断薬、消炎剤、日焼け止め剤、創傷治療薬、抗精神病薬、認識促進剤、抗アテローム性動脈硬化剤、コレステロール降下剤、抗肥満薬、自己免疫疾患薬、抗性的不能剤、抗菌／抗カビ剤、催眠薬、焼灼薬、洗浄剤、脱臭剤、脱色剤、感光剤、育毛刺激薬、角質溶解薬、にきび薬、抗生物質、抗鬱剤、抗パーキンソン薬、アルツハイマー病治療薬、抗ウイルス薬及びこれらの組合せが含まれるが、この限りではない。
【００２８】
本発明における使用に特に有益な治療的化合物は、呼吸器系（鼻を含む）及び皮膚へ投与するための別の処方に配合され得る物質である。例えば、本発明による治療的化合物は、肺を介して血流内へ吸収されるように投与されることも可能である。さらに、治療的化合物は、肺または呼吸器系の何らかの状態を直に、かつ／または局所的に治療する上で有効な粉末状の薬剤であることが可能である。このような治療的化合物の例には、例えばモメタゾンフロエート、シクレソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデゾニド、フルチカゾン、トリアムシノロン、（２２Ｒ）−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシル−１６α、１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３、２０−ジオン、チプレダン及びこれらに類似するものであるコルチコステロイド、例えばサルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、ビトルテロール、フォルモテロール、バンブテロール、フェノテノール、クレンブテロール、プロカテロール及びブロクサテロールであるβ作用薬（即ち、β１及び／またはβ２作用薬）、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、クロモグリク酸ナトリウム、ネドロクロミルナトリウムである抗コリン作用薬、例えばザフィルルカス、プランキラストであるロイコトリエン拮抗薬が含まれるが、この限りではない。
【００２９】
また、例えばインスリン、インターフェロン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子、他である吸入可能なタンパク質またはペプチドも本発明における使用に適する場合がある。
【００３０】
薬物組成物内の治療的化合物の最終的な濃度は、例えば、重量比で当該組成物の０．００５％から１０％までであり、例えば当該組成物の０．０１％から１％までである。上記濃度は、例えば、治療に有効な薬用量を計量バルブの１回または２回の動作で送出する類のものである。
【００３１】
本明細書では、「推進薬」という言い回しは、ほぼ室温から約−２５℃までの沸点を有する、室温において単独で、または組合せで高い蒸気圧を与える薬理学的に不活性な液体を指す。推進薬の例には、フッ化炭化水素（例えば、テトラフルオロエタンまたはヘプタフルオロプロパン）、炭化水素（例えば、ブタン、プロパン）及び圧縮ガスが含まれるが、この限りではない。
【００３２】
治療的化合物及び推進薬に加えて、薬物組成物は、任意選択として薬学的に適合する賦形剤を含有することができる。賦形剤の例には、界面活性剤、安定剤、防腐薬、分散剤、香味料、酸化防止剤、抗凝集剤、補助溶剤が含まれるが、この限りではない。
【００３３】
本発明の断熱缶は、技術上周知の技術を使用して、例えば、二段階圧力充填、単段階冷間充填及び単段階圧力充填を使用して薬物組成物を充填することができる。
【００３４】
以上、本発明をその詳細な説明に関連して記述したが、上述の記述は本発明の範囲を示す、あるいは限定するためのものではなく、本発明は添付の請求の範囲によって定義されることは理解される。他の態様、優位点及び修正も、請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明の例示的な実施形態による、「使用中」の位置を示す断熱缶飲料容器の断面図である。
【図１】
2009504216.tif 000003
【国際調査報告】
2009504216.tif 000004
2009504216.tif 000005
2009504216.tif 000006