(57)【要約】  本発明は、以下の構造式Ｉを有する新規の化合物、ならびに、それらの製薬上許容できる塩、組成物、および、使用方法に関する。これらの新規の化合物は、認知機能障害、アルツハイマー病、神経変性、および、認知症の治療または予防を提供する。    【化１】2009539974.tif 000174
2009539974.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、式Ｉ：
【化１】
2009539974.tif 000173
で示される化合物。
式中、
Ａは、独立して、５、６または７員環の複素環（任意に１個またはそれ以上のＲ１で置換されていてもよい）から選択され；
Ｂは、独立して、フェニル、または、５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ２で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６ヘテロシクリル、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ６、ＯＳＯ２Ｒ６、および、ＳＯ３Ｒ６から選択され、ここにおいて該Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、および、Ｃ０-６アルキルＣ３-６ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよく；または、
２個のＲ１置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環または複素環（任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６ヘテロシクリル、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ６、ＯＳＯ２Ｒ６、および、ＳＯ３Ｒ６から選択され、ここにおいて該Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、および、Ｃ０-６アルキルＣ３-６ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよく；または、
２個のＲ２、Ｒ３またはＲ４置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環または複素環（任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ５は、独立して、水素、シアノ、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６ヘテロシクリル、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、および、ＳＯ３Ｒ６から選択され、ここにおいて該Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよく；
Ｃは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、Ｃ０-６アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ６、ＯＳＯ２Ｒ６、および、ＳＯ３Ｒ６から選択され、ここにおいて該Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６ヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、または、Ｃ０-６アルキルヘテロシクリルは、任意に、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および、トリフルオロメトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ０-６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、Ｃ０-６アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；または、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５または６員環の複素環を形成していてもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３である。
【請求項２】
Ｒ５は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａは、５または６員環の複素環から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍは、０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍは、１または２であり、ここにおいてＲ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ６、ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、および、ＳＯ２Ｒ６から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、および、トリフルオロメチルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｑは、０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂは、フェニルまたはピリジル（任意に１個またはそれ以上のＲ２で置換されていてもよい）から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂは、１個のＲ２で置換されたフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
１個のＲ２は、ＯＲ６、および、ＯＳＯ２Ｒ６から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６は、Ｃ１-６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂは、５員環のヘテロ芳香環（任意に１個のＲ２で置換されていてもよい）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、Ｃ１-６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｐは、１または２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、ＳＯ２Ｒ６、および、ＯＳＯ２Ｒ６から選択され、ここにおいて該Ｃ１-６アルキルは、任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃは、ハロゲンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６は、Ｃ１-６アルキル、または、トリフルオロメチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａは、独立して、５または６員環の複素環から選択され；
Ｂは、独立して、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個のＲ２で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、ＳＯ２Ｒ６、および、ＯＳＯ２Ｒ６から選択され、ここにおいて該Ｃ１-６アルキルは、任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素であり；
Ｃは、ハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｃ１-６アルキル、および、トリフルオロメチルから選択され；
ｍは、０であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａは、独立して、５または６員環の複素環から選択される（任意に１個またはそれ以上のＲ１で置換されていてもよい）；
Ｂは、独立して、フェニル、または、５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個のＲ２で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ６、ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、および、ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ハロゲン、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、および、ＯＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、および、トリフルオロメチルから選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａは、２個のＲ１で置換された６員環の複素環であり；
Ｂは、６員環のヘテロ芳香環であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、および、ＯＲ６から選択され；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１-６アルキルであり；
ｍは、２であり；
ｎは、０であり；
ｐは、２であり；そして、
ｑは、１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下：
８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド；
８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド；
４−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート；
４−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート０．７５アセタート；
４−｛６−アミノ−８−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル｝フェニルプロパン−１−スルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（４’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（２’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート０．７５アセタート；
４−｛６−アミノ−８−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル｝フェニルシクロプロパンスルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（２’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナートアセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−シアノビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナートアセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．２５アセタート；
４−｛６−アミノ−８−［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル｝フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．２５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−エトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−ニトロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（２’，５’−ジメトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（５’−シアノ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナートアセタート；
３’−［６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホナートアセタート；
３’−［６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−５−クロロビフェニル−３−イルメタンスルホナートアセタート；
４−［５−アミノ−７−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルメタンスルホナート０．２５アセタート；
４−［５−アミノ−７−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルメタンスルホナート０．２５アセタート；
４−［５−アミノ−７−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
４−［５−アミノ−７−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルプロパン−２−スルホナート０．５アセタート；
４−［５−アミノ−７−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルプロパン−２−スルホナート０．５アセタート；
４−［５−アミノ−７−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルプロパン−２−スルホナート０．５アセタート；
３’−［５−アミノ−７−（４−メトキシフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホナートアセタート；
３’−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリルヒドロクロリド；
８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
３’−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−６−フルオロビフェニル−３−カルボニトリル０．２５アセタート；
３’−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−５−クロロビフェニル−３−イルメタンスルホナート０．５アセタート；
３’−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボニトリル０．２５アセタート；
８−（３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−ピリジン−４−イル−８−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（３’−クロロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（２’，３’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（３’−エトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．５アセタート；
８−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（４’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
３’−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホナート０．２５アセタート；
８−（２’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；および、
３，３−ジフルオロ−８−（２’，６−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート
から選択される化合物。
【請求項２２】
以下：
４−［５−アミノ−７−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナートアセタート；
８−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド；
８−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド；
３’−（６−アミノ−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホナートヒドロクロリド；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン２．０アセタート；
６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−オール；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸；
Ｎ−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
（４Ｓ）−６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−４−カルボン酸；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−３，３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．７５アセタート；
３，３−ジフルオロ−８−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
３，３−ジフルオロ−８−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．７５アセタート；
３，３−ジフルオロ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン１．２５アセタート；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン１．５アセタート；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−フリル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（２−フリル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート；
８−（２−フリル）−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−チエニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート；
３−｛６−アミノ−８−［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル｝フェニルメタンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−８−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
３−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート；
３’−［６−アミノ−８−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート；および、
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
から選択される化合物。
【請求項２３】
以下に記載の化合物：
３，３−ジフルオロ−８−（２’，６−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート。
【請求項２４】
製薬上許容できる賦形剤、キャリアーまたは希釈剤と共に、活性成分として治療上有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
医薬品として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
【請求項２６】
Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品としての、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品としての、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、ここにおいて該Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底核変性症である、上記使用。
【請求項２８】
Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、ここにおいて該Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底核変性症である、上記使用。
【請求項３０】
ＢＡＣＥと、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、ＢＡＣＥ活性の阻害方法。
【請求項３１】
患者に、治療上有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるＡβ関連の病状の治療または予防方法。
【請求項３２】
Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底核変性症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
哺乳動物は、ヒトである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
患者に、治療上有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、および、少なくとも１種の向知性薬、記憶増強剤、または、コリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む、哺乳動物におけるＡβ関連の病状の治療または予防方法。
【請求項３５】
Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底核変性症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
哺乳動物は、ヒトである、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の化合物、それらの医薬組成物に関する。加えて、本発明は、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性認知症および変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底核変性症を治療および／または予防するための治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのグループが、β−セクレターゼ活性を有するアスパルテートプロテイナーゼを同定し単離している（Ｈｕｓｓａｉｎ等，１９９９；Ｌｉｎ等，２０００；Ｙａｎ等，１９９９；Ｓｉｎｈａ等，１９９９、および、Ｖａｓｓａｒ等，１９９９）。またβ−セクレターゼは、文献ではＡｓｐ２（Ｙａｎ等，１９９９）、ベータ部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）（Ｖａｓｓａｒ等，１９９９）、または、メマプシン−２（Ｌｉｎ等，２０００）としても知られている。ＢＡＣＥは、ＥＳＴデータベース解析（Ｈｕｓｓａｉｎ等１９９９）；発現クローニング（Ｖａｓｓａｒ等１９９９）；推定のＣ．ｅｌｅｇａｎｓタンパク質の公開データベースからのヒト相同体の同定（Ｙａｎ等１９９９）のような多数の実験的アプローチを用いて、さらに最終的に、ヒト脳由来のタンパク質を精製するための阻害剤を利用することによって（Ｓｉｎｈａ等１９９９）同定された。従って、３種の異なる実験的アプローチを用いた５つのグループが同酵素を同定するに至り、ＢＡＣＥがβ−セクレターゼであると強く主張している。以下の特許文献を参照すること：ＷＯ９６／４０８８５、ＥＰ８７１７２０、米国特許第５，９４２，４００号および５，７４４，３４６号、ＥＰ８５５４４４、ＵＳ６，３１９，６８９、ＷＯ９９／６４５８７、ＷＯ９９／３１２３６、ＥＰ１０３７９７７、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ０１／２３５３３、ＷＯ００４７６１８、ＷＯ００／５８４７９、ＷＯ００／６９２６２、ＷＯ０１／００６６３、ＷＯ０１／００６６５、ＵＳ６，３１３，２６８。
【０００３】
ＢＡＣＥは、Ｎ末端触媒ドメイン、膜貫通ドメイン、および、小さい細胞質内ドメインからなる成熟酵素であるペプシン様アスパラギン酸プロテイナーゼであることが見出されている。ＢＡＣＥは、ｐＨ４．０〜５．０で最適な活性を有し（Ｖａｓｓａｒ等，１９９９）、ペプスタチンのような標準的なペプシン阻害剤によって弱く阻害される。膜貫通を除いた触媒ドメイン、および、細胞質内ドメインは、基質ペプチドに対して活性を有することが示されている（Ｌｉｎ等，２０００）。ＢＡＣＥは、部分的に活性なプロ酵素として合成される膜結合型１タイプのタンパク質であり、脳組織で豊富に発現される。これは、主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられており、アミロイド−β−タンパク質（Ａβ）生産における速度−律速段階とみなされている。従って、これは、アルツハイマー病の病理学、および、アルツハイマー病治療薬としての薬物の開発において特に興味深い。
【０００４】
Ａβまたはアミロイド−β−タンパク質は、アルツハイマー病に特徴的な脳プラークの主成分である（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ等，１９９９）。Ａβは、ＡＰＰまたはアミロイド前駆タンパク質と呼ばれるＩ型膜貫通タンパク質の特異的な切断によって形成された３９〜４２残基のペプチドである。Ａβ−セクレターゼ活性は、このタンパク質を、残基Ｍｅｔ６７１とＡｓｐ６７２（ＡＰＰの７７０個のアミノ酸アイソフォームの番号付け）との間で切断し、ＡβのＮ末端が形成される。このようなペプチドの第二の切断は、γ−セクレターゼに関連しており、それによりＡβペプチドのＣ末端が形成される。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界的に２０００万人を超える人々を苦しめていると推定されており、認知症の最も一般的な形態と考えられる。アルツハイマー病は進行性認知症であって、凝集タンパク質の大量の沈着によって生成物が破壊され、アミロイドプラークおよび神経原線維濃縮体が脳内に蓄積する。アミロイドプラークは、アルツハイマー患者で観察される精神的退化に関与すると考えられる。
【０００６】
アルツハイマー病を発症する見込みは加齢に伴って増加するが、先進国世界の老年人口は増加し続けているため、この病気はますます大きい問題になりつつある。それに加えて、アルツハイマー病への家族性の関連が認められており、その結果として、スウェーデン型変異として知られているＡＰＰの二重突然変異を有するあらゆる個体（この場合、突然変異したＡＰＰが、ＢＡＣＥにとって顕著に改善された基質を形成する）は、ＡＤ発症の機会がかなり高くなり、さらには若年齢でＡＤを発症する機会も高くなる（スウェーデン型ＡＰＰを含むトランスジェニック齧歯類に関するＵＳ６，２４５，９６４およびＵＳ５，８７７，３９９も参照）。その結果として、これらの個体のための予防として用いることができる化合物を開発する強い必要性もある。
【０００７】
ＡＰＰをコードする遺伝子は第２１染色体に見出されており、これは、ダウン症候群において余分なコピーとして見出された染色体でもある。ダウン症候群の患者は、若年齢でアルツハイマー病に罹る傾向があり、患者のほとんど全てが４０歳を超えるとアルツハイマー型の病状を示す（Ｏｙａｍａ等，１９９４）。これは、これらの患者で見出されるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーによるものと考えられ、このような余分なコピーは、ＡＰＰの過剰発現、従って高レベルのＡＰＰβを引き起こすため、このような個体群で観察されるアルツハイマー病の高発生率の原因となる。従って、ＢＡＣＥ阻害剤は、ダウン症候群の患者においてアルツハイマー型の病状を減少させることにおいて有用な可能性がある。
【０００８】
従って、ＢＡＣＥ活性を減少させたり、または、ブロックする薬物は、脳内、または、Ａβまたはそれらのフラグメントが沈着するその他の場所でＡβレベルおよびＡβフラグメントのレベルを減少させると予想されるため、アミロイドプラークの形成、および、ＡＤもしくはＡβまたはそれらのフラグメントの堆積が関与するその他の病気の進行を遅くする（Ｙａｎｋｎｅｒ，１９９６；Ｄｅ  ＳｔｒｏｏｐｅｒおよびＫｏｎｉｇ，１９９９）。従って、ＢＡＣＥは、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性認知症および変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底核変性症の治療剤および／または予防剤としての薬物を開発するための重要な候補物質である。
【０００９】
従って、本明細書で示された化合物のような阻害剤を介してＢＡＣＥを阻害することによってＡβおよびそれらの一部の堆積を阻害することは有用であると予想される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
Ａβの堆積を阻害するという治療上の可能性は、多くのグループを刺激して、セクレターゼ酵素を単離して特徴付け、さらにそれらの見込みのある阻害剤を同定する動機となった（例えば、ＷＯ０１／２３５３３Ａ２、ＥＰ０８５５４４４、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／５８４７９、ＷＯ００／４７６１８、ＷＯ００／７７０３０、ＷＯ０１／００６６５、ＷＯ０１／００６６３、ＷＯ０１／２９５６３、ＷＯ０２／２５２７６、ＵＳ５，９４２，４００、ＵＳ６，２４５，８８４、ＵＳ６，２２１，６６７、ＵＳ６，２１１，２３５、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５１８、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／１４２６４、ＷＯ０５／０５８３１１、ＷＯ０５／０９７７６７、ＷＯ０６／０４１４０４、ＷＯ０６／０４１４０５、ＷＯ０６／００６５２０４、ＷＯ０６／００６５２７７、ＵＳ２００６２８７２９４、ＷＯ０６／１３８２６５、ＵＳ２００５０２８２８２６、ＵＳ２００５０２８２８２５、ＵＳ２００６０２８１７２９、ＷＯ０６／１３８２１７、ＷＯ０６／１３８２３０、ＷＯ０６／１３８２６４、ＷＯ０６／１３８２６５、ＷＯ０６／１３８２６６、ＷＯ０６／０９９３７９、ＷＯ０６／０７６２８４、ＵＳ２００７０００４７８６、ＵＳ２００７０００４７３０、ＷＯ０７／０１１８３３、ＷＯ０７／０１１８１０、ＵＳ２００７００９９８７５、ＵＳ２００７００９９８９８、ＷＯ０７／０４９５３２を参照）。
【００１１】
本発明の化合物は、例えば改善されたｈＥＲＧ選択性のような当業界既知の見込みのある阻害剤と比較して有益な特性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明において、遊離塩基、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物もしくはそれらの塩の溶媒化合物としての、構造式Ｉで示される新規の化合物を開示する：
【化１】
2009539974.tif 000003
Ａは、独立して、５、６または７員環の複素環（任意に１個またはそれ以上のＲ１で置換されていてもよい）から選択され；
Ｂは、独立して、フェニルまたは５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個またはそれ以上のＲ２で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６ヘテロシクリル、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ６、ＯＳＯ２Ｒ６、および、ＳＯ３Ｒ６から選択され、ここにおいて前記Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、および、Ｃ０-６アルキルＣ３-６ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよく；または、
２個のＲ１置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環または複素環（任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６ヘテロシクリル、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ６、ＯＳＯ２Ｒ６、および、ＳＯ３Ｒ６から選択され、ここにおいて前記Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、および、Ｃ０-６アルキルＣ３-６ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよく；または、
２個のＲ２、Ｒ３またはＲ４置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、環または複素環（任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ５は、独立して、水素、シアノ、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６ヘテロシクリル、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、および、ＳＯ３Ｒ６から選択され、ここにおいて前記Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６ヘテロシクリルは、任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよく；
Ｃは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６アルキルヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、Ｃ０-６アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、（ＳＯ２）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯＲ６、ＯＳＯ２Ｒ６、および、ＳＯ３Ｒ６から選択され、ここにおいて前記Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ０-６アルキルアリール、Ｃ０-６ヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、または、Ｃ０-６アルキルヘテロシクリルは、任意に、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、および、トリフルオロメトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ０-６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルケニル、Ｃ０-６アルキルＣ３-６シクロアルキニル、Ｃ０-６アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；または、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５または６員環の複素環を形成していてもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３である。
【００１３】
本発明はさらに、製薬上許容できる賦形剤、キャリアーまたは希釈剤と共に、活性成分として治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、ＢＡＣＥ酵素と式Ｉで示される化合物とを接触させることを含む、ＢＡＣＥ活性を調節する方法を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、患者に、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、患者におけるＡβ関連の病状の治療または予防方法を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、医薬品として使用するための本明細書で説明される化合物を提供する。
【００１７】
本発明の一形態において、式Ｉで示され、式中Ｒ５は水素である化合物が提供される。
【００１８】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ａは、５または６員環の複素環から選択される化合物が提供される。
【００１９】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中ｍは０である化合物が提供される。
【００２０】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中ｍは１または２であり、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ６、ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、および、ＳＯ２Ｒ６から選択される化合物が提供される。
【００２１】
この形態の一実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、および、トリフルオロメチルから選択される。
【００２２】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中ｑは０である化合物が提供される。
【００２３】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｂは、フェニルまたはピリジル（任意に１個またはそれ以上のＲ２で置換されていてもよい）から選択される化合物が提供される。
【００２４】
この形態の一実施態様において、Ｂは、１個のＲ２で置換されたフェニルである。
【００２５】
この形態のその他の実施態様において、Ｂは、ＯＲ６、および、ＯＳＯ２Ｒ６から選択される１個のＲ２で置換されたフェニルである。
【００２６】
この形態のその他の実施態様において、Ｂは、ＯＲ６、および、ＯＳＯ２Ｒ６から選択される１個のＲ２で置換されたフェニルであり、そしてＲ６は、Ｃ１-６アルキルである。
【００２７】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中Ｂは、５員環のヘテロ芳香環（任意に１個のＲ２で置換されていてもよい）である化合物が提供される。
【００２８】
この形態の一実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１-６アルキルである。
【００２９】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中ｐは１または２である化合物が提供される。
【００３０】
この形態の一実施態様において、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、Ｃ１-
６アルキル、ＳＯ２Ｒ６、および、ＯＳＯ２Ｒ６から選択され、ここにおいて前記Ｃ１-６アルキルは、任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよい。
【００３１】
この形態のその他の実施態様において、Ｃは、ハロゲンである。
【００３２】
この形態のその他の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１-６アルキル、または、トリフルオロメチルである。
【００３３】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中、
Ａは、独立して、５または６員環の複素環から選択され；
Ｂは、独立して、フェニルまたは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個のＲ２で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、ＳＯ２Ｒ６、および、ＯＳＯ２Ｒ６から選択され、ここにおいて前記Ｃ１-６アルキルは、任意に１個またはそれ以上のＣで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素であり；
Ｃは、ハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｃ１-６アルキル、および、トリフルオロメチルから選択され；
ｍは、０であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０である化合物が提供される。
【００３４】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中、
Ａは、独立して、５または６員環の複素環（任意に１個またはそれ以上のＲ１で置換されていてもよい）から選択され；
Ｂは、独立して、フェニル、または、５もしくは６員環のヘテロ芳香環（任意に１個のＲ２で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＲ６、ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６（ＳＯ２）Ｒ７、および、ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ハロゲン、ＯＲ６、Ｃ１-６アルキル、および、ＯＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、および、トリフルオロメチルから選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０である化合物が提供される。
【００３５】
本発明のその他の形態において、式Ｉで示され、式中、
Ａは、２個のＲ１で置換された６員環の複素環であり；
Ｂは、６員環のヘテロ芳香環であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、および、ＯＲ６から選択され；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１-６アルキルであり；
ｍは、２であり；
ｎは、０であり；
ｐは、２であり；そして、
ｑは、１である化合物が提供される。
【００３６】
本発明のその他の形態において、以下から選択される式Ｉで示される化合物が提供される：
８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド；
８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド；
４−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート；
４−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート０．７５アセタート；
４−｛６−アミノ−８−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル｝フェニルプロパン−１−スルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（４’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（２’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート０．７５アセタート；
【００３７】
４−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート０．７５アセタート；
４−｛６−アミノ−８−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル｝フェニルシクロプロパンスルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（２’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナートアセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−シアノビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナートアセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．２５アセタート；
４−｛６−アミノ−８−［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル｝フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
【００３８】
４−［６−アミノ−８−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．２５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−エトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−ニトロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（２’，５’−ジメトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（５’−シアノ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナートアセタート；
３’−［６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホナートアセタート；
３’−［６−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−５−クロロビフェニル−３−イルメタンスルホナートアセタート；
【００３９】
４−［５−アミノ−７−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルメタンスルホナート０．２５アセタート；
４−［５−アミノ−７−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルメタンスルホナート０．２５アセタート；
４−［５−アミノ−７−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルメタンスルホナート０．５アセタート；
４−［５−アミノ−７−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルプロパン−２−スルホナート０．５アセタート；
４−［５−アミノ−７−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルプロパン−２−スルホナート０．５アセタート；
４−［５−アミノ−７−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルプロパン−２−スルホナート０．５アセタート；
３’−［５−アミノ−７−（４−メトキシフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホナートアセタート；
３’−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリルヒドロクロリド；
８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
【００４０】
８−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
３’−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−６−フルオロビフェニル−３−カルボニトリル０．２５アセタート；
３’−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−５−クロロビフェニル−３−イルメタンスルホナート０．５アセタート；
３’−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−４−フルオロビフェニル−３−カルボニトリル０．２５アセタート；
８−（３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−ピリジン−４−イル−８−［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（３’−クロロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（２’，３’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
【００４１】
８−（３’−エトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．５アセタート；
８−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
８−（４’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
３’−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホナート０．２５アセタート；
８−（２’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；および、
８−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート。
【００４２】
本発明のその他の形態において、以下から選択される式Ｉで示される化合物が提供される：
４−［５−アミノ−７−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート０．７５アセタート；
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナートアセタート；
８−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド；
８−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド；
３’−（６−アミノ−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホナートヒドロクロリド；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン２．０アセタート；
６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−オール；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
【００４３】
６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸；
Ｎ−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド；
（４Ｓ）−６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−４−カルボン酸；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−３，３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．７５アセタート；
３，３−ジフルオロ−８−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート；
３，３−ジフルオロ−８−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．７５アセタート；
３，３−ジフルオロ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン１．２５アセタート；
【００４４】
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン１．５アセタート；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−フリル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（２−フリル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート；
８−（２−フリル）−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−チエニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート；
３−｛６−アミノ−８−［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル｝フェニルメタンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート；
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−８−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
【００４５】
３−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート；
３’−［６−アミノ−８−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホナート；
３−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジメチルビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート；および、
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン。
【００４６】
本発明のその他の形態において、以下で示される式Ｉで示される化合物が提供される：３，３−ジフルオロ−８−（２’，６−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート。
【００４７】
いくつかの式Ｉで示される化合物は、立体中心および／または幾何異性中心を有していてもよく（Ｅ−およびＺ−異性体）、当然のことながら本発明は、このような全ての光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、および、幾何異性体を包含する。
【００４８】
本発明は、上記で定義された式Ｉで示される化合物、加えてそれらの塩の使用に関する。医薬組成物に使用するための塩は、製薬上許容できる塩と予想されるが、その他の塩も、式Ｉで示される化合物の生産において有用であり得る。
【００４９】
当然のことながら、本発明は、式Ｉで示される化合物の多種多様な互変異性型に関する。
【００５０】
本発明の化合物は、医薬品として用いることができる。いくつかの実施態様において、本発明は、医薬品として使用するための、式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、互変異性体、または、インビボで加水分解性の前駆体を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬品として使用するための、本明細書で説明される化合物を提供する。いくつかのさらなる実施態様において、Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合性血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底核変性症（cortical basal degeneration）である。
【００５１】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連の病状の治療または予防のための医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくはインビボで加水分解性の前駆体の使用を提供する。いくつかのさらなる実施態様において、Ａβ関連の病状としては、例えば、ダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性認知症および変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底核変性症が挙げられる。
【００５２】
いくつかの実施態様において、本発明は、ＢＡＣＥと本発明の化合物とを接触させることを含む、ＢＡＣＥ活性の阻害方法を提供する。ＢＡＣＥは、主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられており、アミロイド−β−タンパク質（Ａβ）生産における速度−律速段階とみなされている。従って、本明細書で示された化合物のような阻害剤を介してＢＡＣＥを阻害することは、Ａβおよびそれらの一部の堆積を阻害するのに有用であると予想される。このようなＡβおよびそれらの一部の堆積は、アルツハイマー病のような病気と関連があるため、ＢＡＣＥは、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性認知症および変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底核変性症の治療剤および／または予防剤としての薬物を開発するための重要な候補物質である。
【００５３】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくはインビボで加水分解性の前駆体を投与することを含む、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性認知症および変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底核変性症の治療方法を提供する。
【００５４】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物、または、製薬上許容できる塩、互変異性体、または、インビボで加水分解性の前駆体を投与することを含む、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性認知症および変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底核変性症の予防方法を提供する。
【００５５】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、式Ｉで示される化合物、または、製薬上許容できる塩、互変異性体、または、インビボで加水分解性の前駆体、ならびに認知および／または記憶増強剤を投与することによる、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性認知症および変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底核変性症の治療または予防方法を提供する。向知性薬、記憶増強剤、および、コリンエステラーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、オネペジル（ｏｎｅｐｅｚｉｌ）（アリセプト）、ガランタミン（レミニール、または、ラザダイン）、リバスチグミン（エクセロン）、タクリン（コグネックス）、および、メマンティン（ナメンダ、アクスラ、または、エビクサ）が挙げられる。
【００５６】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくはインビボで加水分解性の前駆体（ここにおいて各構成要素が提供される）、ならびにコリンエステラーゼ阻害剤または抗炎症薬を投与することによる、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性認知症および変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または、皮質基底核変性症の治療または予防方法を提供する。
【００５７】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に、本発明の化合物、および非定型抗精神病薬を投与することによる、Ａβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、認知機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥障害の症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば混合性血管性認知症および変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、および、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、もしくは、皮質基底核変性症、または、本明細書において説明されているその他のあらゆる病気、障害または状態の治療または予防方法を提供する。非定型抗精神病薬としては、これらに限定されないが、オランザピン（ジプレキサとして販売されている）、アリピプラゾール（エビリファイとして販売されている）、リスペリドン（リスパダールとして販売されている）、クエチアピン（セロクエルとして販売されている）、クロザピン（クロザリルとして販売されている）、ジプラシドン（ジオドンとして販売されている）、および、オランザピン／フルオキセチン（シンビアックスとして販売されている）が挙げられる。
【００５８】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物で治療される哺乳動物またはヒトは、本明細書において説明した病気または障害のような特定の病気または障害を有することがすでに診断されている。これらのケースにおいて、治療される哺乳動物またはヒトは、このような治療が必要である。しかしながら、予め診断が行われる必要はない。
【００５９】
本発明はまた、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に、活性成分として１種またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物も含む。
【００６０】
本願に記載の定義は、本願中にわたって用いられる用語を明確にすることを目的とする。用語「本明細書において」は、本願全体を意味する。
【００６１】
本発明における様々な化合物は、具体的には幾何異性体または立体異性体の形態で存在する可能性もある。本発明では、このようなあらゆる化合物も考慮に入れており、例えば、シスおよびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−  エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、および、本発明の範囲内に含まれるようなそれらのその他の混合物が挙げられる。アルキル基のような置換基中に、追加の不斉炭素原子が存在していてもよい。このようなあらゆる異性体、加えてそれらの混合物は、本発明に含まれることとする。本明細書において説明される化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で単離することもできる。光学的に活性な形態の製造方法は当業界公知であり、例えば、ラセミ体の分割、光学的に活性な出発原料からの合成、または、光学的に活性な試薬を用いた合成によって製造される。必要に応じて、ラセミ体材料の分離は、当業界既知の方法によって達成できる。また、多くのオレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合なども、本明細書で説明される化合物に存在していてもよく、このようなあらゆる安定な異性体も本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が説明されており、これらは、異性体の混合物として単離することもできるし、または、別個の異性体の形態として単離することもできる。特定の立体化学または異性体の形態が特別に指定されない限り、構造のあらゆるキラル体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、および、あらゆる幾何異性体の形態が考慮される。
【００６２】
置換基への結合が、環中の２個の原子を連結する結合を架橋するように見える場合、このような置換基は、環中のどの原子に結合していてもよい。このような置換基と所定の式で示される化合物の残部との結合を仲介している原子を示さずに置換基が列挙されている場合、このような置換基は、その置換基中のどの原子を介して結合していてもよい。置換基、置換基の位置および／または可変値の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００６３】
本願で用いられる用語「任意に置換されていてもよい」は、置換が任意であることを意味しており、従って、指示された原子または部分は置換されていなくてもよい。置換が望ましい状況において、このような置換は、指示された原子または部分におけるいくつかの水素が、指示された原子または部分の通常の原子価を超過しないようにして、指定された群から選択された基で置換されることを意味し、さらにこのような置換は、安定な化合物を形成する。例えば置換基がメチル（すなわちＣＨ３）である場合、炭素原子における３個の水素が置換可能である。このような置換基の例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＯＨ、ＯＣ１-６アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｈ、Ｃ１-６アルキル、ＯＣ１-６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１-６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１-６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１-６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１-６アルキル）２、ＳＯ２Ｃ１-６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ１-６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１-６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１-６アルキル）、Ｎ（Ｃ１-６アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１-６アルキル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１-６アルキル）２、Ｃ５-６アリール、ＯＣ５-６アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５-６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ５-６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ５-６アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ５-６アリール）２、ＳＯ２Ｃ５-６アリール、ＳＯ２ＮＨＣ５-６アリール、ＳＯ２Ｎ（Ｃ５-６アリール）２、ＮＨ（Ｃ５-６アリール）、Ｎ（Ｃ５-６アリール）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ５-６アリール、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ５-６アリール）２、Ｃ５-６ヘテロシクリル、ＯＣ５-６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５-６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ５-６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ５-６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ５-６ヘテロシクリル）２、ＳＯ２Ｃ５-６ヘテロシクリル、ＳＯ２ＮＨＣ５-６ヘテロシクリル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ５-６ヘテロシクリル）２、ＮＨ（Ｃ５-６ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ５-６ヘテロシクリル）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ５-６ヘテロシクリル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ５-６ヘテロシクリル）２。
【００６４】
本明細書で用いられる「アルキル」は、単独で、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、１〜１２個の炭素原子を有する分岐状および直鎖状両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むか、または、特定の炭素原子数が示されている場合、その特定の数を含むものを意味することとする。例えば「Ｃ０-６アルキル」は、０、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、および、ヘキシルが挙げられる。下付き数字が整数０（ゼロ）であるような場合、その下付き数字がかかる基が存在していなくてもよいことを示しており、すなわち基と基との間が直接結合であることを示す。
【００６５】
本明細書で用いられる「アルケニル」は、単独で、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、２〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を含むか、分岐状および直鎖状の両方のアルケンまたはオレフィンを含むか、または、特定の炭素原子数が示されている場合、その特定の数を含むものを意味することとする。例えば「Ｃ２-６アルケニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。アルケニルの例としては、これらに限定されないが、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、および、４−ヘキセニルが挙げられる。
【００６６】
本明細書で用いられる「アルキニル」は、単独で、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、２〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を含む分岐状および直鎖状の両方のアルキンを含むか、または、特定の炭素原子数が示されている場合、その特定の数を含むものを意味することとする。例えば「Ｃ２-６アルキニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。アルキニルの例としては、これらに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、−ペンチニル、ヘキシニル、および、１−メチルペンタ−２−イニルが挙げられる。
【００６７】
本明細書で用いられる「芳香族」は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、約１４個以下の炭素原子を含む１個またはそれ以上の不飽和炭素環を有するヒドロカルボニル基を意味する。加えて「ヘテロ芳香族」は、炭素、および、１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば窒素、酸素または硫黄）を含み、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１個またはそれ以上の不飽和環を有する基を意味する。
【００６８】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子で構成される芳香環構造を意味する。５、６、７および８個の炭素原子を含む環構造は、単一の環芳香族基と予想され、例えばフェニルである。８、９、１０、１１、１２、１３または１４個を含む環構造は、多環式と予想され、例えばナフチルである。このような芳香環は、１個またはそれ以上の環の位置で、上述したような置換基で置換されていてもよい。用語「アリール」はまた、２つの隣接する環が２個またはそれ以上の炭素を共有する、２個またはそれ以上の環状の環を有する多環式の環系（このような環は、「縮合環」である）も含み、ここにおいて、上記環のうち少なくとも１種は芳香族であり、その他の環状の環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／または、ヘテロシクリルであってもよい。オルト、メタおよびパラという用語は、それぞれ１，２位、１，３位および１，４位で二置換されたベンゼンに適用される。例えば、１，２−ジメチルベンゼンと、オルト−ジメチルベンゼンという名称は、同義語である。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、特定の炭素原子数を有する飽和した環の基を含むこととする。これらは、融合した、または、架橋した多環式系を含む場合もある。好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造中に３、４、５および６個の炭素を有する。例えば、「Ｃ３-６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルのような基を意味する。
【００７０】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」は、環中に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、４〜１２個の炭素原子を有するヒドロカルビル基を含む環を意味する。
【００７１】
本明細書で用いられる「シクロアルキニル」は、環中に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、７〜１２個の炭素原子を有するヒドロカルビル基を含む環を意味する。
【００７２】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを意味する。「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、アセタート、硫酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホナートなどのような小さい負電荷を有する種を示すために用いられる。
【００７３】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」または「複素環式の」または「複素環」は、（特に他の指定がない限り）３〜２０個の原子を含み、そのうち１、２、３、４または５個の環原子が、窒素、硫黄または酸素から選択される飽和、不飽和または部分的に飽和した、単環式、二環式または三環式の環を意味し、ここにおいて上記環原子は、特に他の規定がない限り、炭素または窒素が連結したものであってもよく、ここにおいて−ＣＨ２−基は、任意に−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく；および、ここにおいて、それとは反対の規定がない限り、環の窒素または硫黄原子は、任意に酸化されて、Ｎ−酸化物またはＳ−酸化物を形成していてもよいし、または、環の窒素は、任意に四級化されていてもよく；ここにおいて、環−ＮＨは、任意にアセチル、ホルミル、メチル、または、メシルで置換されていてもよく；および、環は、任意に１個またはそれ以上のハロで置換されていてもよい。当然ながら、ヘテロシクリル中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。前記ヘテロシクリル基が二または三環式である場合、環の少なくとも１つは、任意にヘテロ芳香族または芳香環であってもよく、ただし、環の少なくとも１つは、ヘテロ芳香族以外のものである。前記ヘテロシクリル基が単環式である場合、これは、芳香族であってはならない。ヘテロシクリルの例としては、これらに限定されないが、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、および、２，５−ジオキソイミダゾリジニルが挙げられる。
【００７４】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、少なくとも１種のヘテロ原子（例えば硫黄、酸素、または、窒素）の環の構成要素を有する芳香族複素環を意味する。ヘテロアリール基は、単環式、および、多環式の（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわち、フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インタゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、フルオレノニル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施態様において、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、３〜約１４、４〜約１４、３〜約７または５〜６個の環を形成する原子を含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族基は、１〜約４個、１〜約３個または１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族基は、１個のヘテロ原子を有する。
【００７５】
本明細書で用いられるように、「保護基」という成句は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学転換から保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸に対するエステル、アルコールに対するシリルエーテル、ならびに、アルデヒドおよびケトンそれぞれに対するアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基化学の分野は、総論されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版；ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）：ニューヨーク，１９９９）。
【００７６】
本明細書で用いられる「製薬上許容できる」は、本明細書において、確実な医療的判断の範囲内で、適度なベネフィット・リスク比に相応する、過剰な毒性、炎症、アレルギー性応答もしくはその他の問題、または合併症を起こさずに、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物および／または投薬形態を意味するものとして用いられる。
【００７７】
本明細書で用いられる「製薬上許容できる塩」は、開示された化合物の誘導体を意味し、ここにおいて親化合物は、それらの酸または塩基塩を製造することによって改変される。製薬上許容できる塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基（例えばアミン）の鉱物性または有機酸塩；酸性残基（例えばカルボン酸）のアルカリまたは有機塩；などが挙げられる。製薬上許容できる塩としては、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の、一般的な非毒性の塩、または、第四アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような一般的な非毒性の塩としては、塩酸のような無機酸から誘導されたものが挙げられる。
【００７８】
本発明の製薬上許容できる塩は、一般的な化学的な方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態と、理論量の適切な塩基または酸とを、水または有機溶媒中で、または、これら２種の混合物中で反応させることによって製造することができ；一般的に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が用いられる。
【００７９】
本明細書で用いられる「互変異性体」は、水素原子の移動によって生じた平衡状態で存在する他方の構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノールの互変異性体の場合、得られた化合物は、ケトンと不飽和アルコールの両方の特性を有する。
【００８０】
本明細書で用いられる「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物および調合物から有用な純度になるまで単離しても有効な治療剤として存在し続けることができる程度に十分に強い化合物を示すものとする。
【００８１】
本発明の化合物はさらに、水和物、および、溶媒化合物も含む。
【００８２】
本発明はさらに、同位体で標識された本発明の化合物も含む。「同位体で標識された」または「放射標識された」化合物とは、１個またはそれ以上の原子が、自然状態で通常見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているか、または、置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に包含させてもよい適切な放射性核種としては、これらに限定されないが、２Ｈ（また、重水素としてＤとも記載される）、３Ｈ（また、トリチウムとしてＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および、１３１Ｉが挙げられる。本発明の放射標識された化合物に包含される放射性核種は、その放射標識された化合物の具体的な用途に依存すると予想される。例えば、インビトロでの受容体の標識付け、および、競合分析のためには、一般的に、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを包含する化合物が、最も有用であると予想される。放射イメージング用途の場合、一般的に、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが、最も有用であると予想される。
【００８３】
当然ながら、「放射標識された化合物」は、少なくとも１種の放射性核種を含む化合物である。いくつかの実施態様において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および、８２Ｂｒからなる群より選択される。
【００８４】
本明細書において定義される抗認知症の治療は、単独療法として適用してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、従来の化学療法を併用してもよいよい。このような化学療法は、１種またはそれ以上の以下のカテゴリーの物質：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症薬、認知および／または記憶増強剤、または、非定型抗精神病薬を含んでいてもよい。
【００８５】
このような併用治療は、個々の治療の成分を、同時、連続的または別々に投与することによって達成することもできる。このような組み合わせ製品に、本発明の化合物が用いられる。
【００８６】
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔内、膣、直腸、吸入法、通気法、舌下、筋肉内、皮下、外用、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下、脳室内、および、関節への注射によって投与することができる。
【００８７】
投与量は、投与経路、病気の重症度、患者の年齢および体重、ならびにその他の要因に依存すると予想され、これらは通常、担当医によって考察され、それぞれの患者に最も適するように個々の処方計画および投与量レベルが決定される。
【００８８】
認知症の治療に使用するための本発明の化合物の有効量は、症状の面で、温血動物（具体的にはヒト）における、認知症の症状を軽減する、認知症の進行を遅らせる、または、認知症の症状を有する患者における悪化の危険を減少させるのに十分な量である。
【００８９】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性の製薬上許容できるキャリアーは、固体または液体のいずれであってもよい。固形製剤としては、粉末、錠剤、分散性の顆粒、カプセル、カシェ剤、および、坐剤が挙げられる。
【００９０】
固形キャリアーは、希釈剤、矯味矯臭薬剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、または、錠剤崩壊剤として作用し得る１種またはそれ以上の物質であり得る；これはまた、カプセル封入のための材料であってもよい。
【００９１】
粉末の場合、キャリアーは微粉化した固体であり、これは、微粉化した活性成分を含む混合物の形態である。錠剤の場合、活性成分を必要な結合特性を有するキャリアーと適切な比率で混合し、望ましい形状およびサイズに圧縮する。
【００９２】
坐剤組成物を製造するためには、まず、脂肪酸グリセリドおよびカカオバターの混合物のような低融点ワックスを融解させ、例えば撹拌することによって活性成分をそこに分散させる。次にこの溶融した均一な混合物を手ごろなサイズの型に注入し、冷却して、凝固させる。
【００９３】
適切なキャリアーとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられる。
【００９４】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）の治療的処置（予防的治療も含む）のための式Ｉで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を提供するものであり、これらは、標準的な製薬上の実施に従って、医薬組成物として製剤化されるのが一般的である。
【００９５】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、本明細書で述べられた１種またはそれ以上の病気の状態の治療において有用な１種またはそれ以上の薬理作用のある物質を含んでいてもよいし、または、それらを（同時に、または、連続的に）共投与してもよい。
【００９６】
組成物という用語は、製薬上許容できるキャリアーを含む活性成分または製薬上許容できる塩の調合物を含むこととする。例えば本発明は、当業界既知の手段によって、例えば、錠剤、カプセル、水性、または、油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、鼻内噴霧、坐剤、微粉化した粉末、または、吸入法のためのエアロゾルもしくはネブライザー、加えて、非経口での使用（例えば、静脈内、筋肉内、または、輸液）のための、滅菌水溶液もしくは油性溶液または懸濁液、または、滅菌エマルジョンの形態に製剤化することができる。
【００９７】
液状組成物としては、溶液、懸濁液、および、エマルジョンが挙げられる。非経口投与に適した液状製剤の一例として、活性な化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。また液状組成物は、ポリエチレングリコール水溶液に溶解させて製剤化することもできる。経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解させ、必要に応じて適切な着色剤、矯味矯臭薬剤、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。経口で使用するための水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、合成天然ゴム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性物質、ならびに、医薬製剤分野において既知のその他の懸濁化剤と共に水に分散することによって作製することができる。
【００９８】
本医薬組成物は、１回投与量の形態であってもよい。このような形態において、本組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。１回投与量は、パッケージ化された製剤であってもよく、このようなパッケージは、個別になった一定量の製剤を含み、例えば、バイアルまたはアンプル中に包装された錠剤、カプセルおよび粉末を含む。また１回投与量は、カプセル、カシェ剤、または、錠剤そのものであってもよいし、または、適切な数のこれらのパッケージ化された形態のいずれかであってもよい。
【００９９】
組成物は、あらゆる適切な投与経路および手段に応じて製剤化することができる。製薬上許容できるキャリアーまたは希釈剤としては、経口、直腸、鼻、外用（例えば、口腔内および舌下）、膣、または、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および、硬膜外）投与に適した製剤で用いられるものが挙げられる。このような製剤は、１回投与量を供給するものが都合がいい場合があり、薬学分野で公知の方法のいずれかによって製造することができる。
【０１００】
固形組成物の場合、一般的な非毒性の固形キャリアーとしては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが使用可能である。製薬的に投与可能な液状組成物は、例えば、上記で定義された活性な化合物、および、任意の製薬用アジュバントを、キャリアー（例えば水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなど）に溶解、分散すること等によって、溶液または懸濁液を作製することによって製造することができる。必要に応じて、投与しようとする医薬組成物はさらに、少量の非毒性の補助剤、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含んでいてもよい。このような投薬形態の実際の製造方法は既知であるか、または、当業者には明白であると予想される；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ），イーストン，ペンシルベニア州，第１５版，１９７５を参照。
【０１０１】
本発明の化合物は、様々な方法で誘導体化することができる。本明細書で用いられる本化合物の「誘導体」は、塩（例えば、製薬上許容できる塩）、あらゆる複合体（例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接錯体もしくはクラスレート、または、Ｍｎ２＋およびＺｎ２＋のような金属イオンとの配位錯体）、遊離酸もしくは塩基、本化合物の多形体、溶媒化合物（例えば、水和物）、プロドラッグ、または、脂質、カップリングパートナー、および、保護基を含む。「プロドラッグ」は、例えば、インビボで生物学的に活性な化合物に変換されるあらゆる化合物を意味する。
【０１０２】
本発明の化合物の塩は、生理学的に十分な耐性を有し、非毒性であるものが好ましい。塩の多くの例が、当業者既知である。このような全ての塩は本発明の範囲内であり、化合物について述べるときは、その化合物の塩の形態も含む。
【０１０３】
化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に公知の方法に従ってアルキル化剤と反応させることによって第四アンモニウム塩を形成する可能性がある。このような第四級アンモニウム化合物は、本発明の範囲内である。
【０１０４】
また、アミン官能基を含む化合物は、Ｎ−酸化物を形成する可能性もある。従って、本明細書においてアミン官能基を含む化合物について述べるときはＮ−酸化物も含む。
【０１０５】
化合物が数個のアミン官能基を含む場合、１個または１個より多くの窒素原子が酸化されて、Ｎ−酸化物を形成する可能性がある。Ｎ−酸化物の具体的な例は、第三アミン、または、窒素を含む複素環の窒素原子のＮ−酸化物である。
【０１０６】
Ｎ−酸化物は、それに対応するアミンを、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で処理することによって形成することができ、例えば、Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第４版，ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），頁）を参照すること。より具体的には、Ｎ−酸化物は、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９〜５１４）の手順によって作製することができ、この場合、アミン化合物は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で反応する。
【０１０７】
化合物がキラル中心を含む場合、エナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ異性体などのあらゆる光学的な形態、加えて本化合物のラセミ混合物はそれぞれ、本発明の範囲内である。
【０１０８】
化合物は、多数の様々な幾何異性および互変異性型で存在する可能性があり、従って、化合物について述べるときは、このような全ての形態も含む。誤解を避けるために言えば、化合物が、数種の幾何異性体または互変異性型のいずれか１種の型で存在する可能性があり、１種の型しか具体的に説明されていないか、または示されていない場合でも、それ以外の全てのものも本発明の範囲に包含される。
【０１０９】
投与される化合物の量は、治療を受ける患者に応じて様々であると予想され、１日あたり約１００ｎｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で様々であると予想され、好ましくは、１日あたり１０ｐｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇと予想される。例えば、投与量は、当業者であればこの開示と当業界における知識から容易に確認することができる。従って、当業者であれば、組成物中の、および、本発明の方法で投与される、化合物、および、任意の添加剤、基剤および／またはキャリアーの量を容易に決定することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、インビトロでベータセクレターゼ（例えばＢＡＣＥ）活性を阻害することが示されている。ベータセクレターゼの阻害剤は、Ａβペプチドの形成または凝集をブロックすることにおいて有用であることが示されており、従って、アルツハイマー病、および、高レベルのＡβペプチドおよび／またはそれらの堆積に関連するその他の神経変性疾患の治療において有益な作用を有する。それゆえに、本発明の化合物は、アルツハイマー病、および、認知症に関連する病気の治療に使用できると考えられる。従って、本発明の化合物およびそれらの塩は、アルツハイマーのような加齢随伴病、加えて、その他のＡβ関連の病状、例えばダウン症候群、および、β−アミロイド血管症に対して活性であると期待される。本発明の化合物は、単一の薬剤として用いられる可能性が最も高いと予想されるが、広範囲の認知欠損の改善薬と併用することもあり得る。
【０１１１】
製造方法
本発明はまた、遊離塩基または製薬上許容できる塩としての、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。以下に記載されたこのような方法の説明にわたり、当然ながら、必要に応じて、適切な保護基が、有機合成の当業者によって容易に理解されると予想される方式で様々な反応物および中間体に付加され、その後それらから除去されるものと予想される。従来のこのような保護基を用いた手法、加えて適切な保護基の例は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚ著のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ワイリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），ニューヨーク，１９９９で説明されている。当然ながら、反応混合物の加熱にはマイクロ波を用いてもよい。
【０１１２】
中間体の製造
本方法は、以下を含む（ここにおいてＡ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、特に他の規定がない限り上記で定義された通りである）：
【０１１３】
（ｉ）式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物とを反応させて、式ＩＶで示される化合物（式中Ｒ８は、水素、または、適切な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）を得ること。
【化２】
2009539974.tif 000004
この反応は、式ＩＩＩで示される化合物を、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、または、水酸化ナトリウムのような適切な塩基と共に、適切なチオラートまたは適切なチオールで処理することによって行ってもよい。この反応は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、０℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１１４】
（ｉｉ）式ＩＶで示される化合物を酸化して、式Ｖで示される化合物（式中Ｒ８は、上記の（ｉ）で定義された通りである）を得ること。
【化３】
2009539974.tif 000005
この反応は、３−クロロペルオキシ安息香酸、または、過酸化水素のような適切な酸化剤を用いた酸化によって行ってもよい。この反応は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または、酢酸のような適切な溶媒中で、０℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１１５】
（ｉｉｉ）式ＶＩで示される化合物を反応させて、式ＶＩＩで示される化合物（式中Ｒ８は、上記の（ｉ）で定義された通りである）を得ること、
【化４】
2009539974.tif 000006
この反応は、式ＶＩで示される化合物を、無水物（例えば無水酢酸）、または、塩化アシル（例えば塩化アセチル）のような適切なアシル化試薬で、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、または、トルエンのような適切な溶媒中で、−２０℃〜還流温度で処理することによって行ってもよい。この反応は、塩基の存在下で実行することが有利である。適切な塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、または、水酸化カリウムであり得る。
【０１１６】
（ｉｖ）式ＶＩＩＩで示される化合物と式ＩＸで示される化合物とを反応させて、式Ｘで示される化合物（式中Ｒ８は、上記の（ｉ）で定義された通りである）を得ること。
【化５】
2009539974.tif 000007
この反応は、式ＩＸで示される化合物を、トリエチルアミン、ピリジン、または、水酸化ナトリウムのような適切な塩基と共に、式ＶＩＩＩで示される化合物のような適切な塩化スルホニルで処理することによって行ってもよい。この反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、−５０℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１１７】
（ｖ）式ＸＩで示される化合物をジアゾ化して、式ＸＩＩで示される化合物（式中ハロは、臭素または塩素を示す）を得ること。
【化６】
2009539974.tif 000008
この反応は、適切なアミンを亜硝酸で処理し、続いて形成されたジアゾニウム塩を、臭化銅（Ｉ）もしくは塩化銅（Ｉ）のような適切なハロゲン化第一銅で処理するか、または、銅、および、臭化水素酸もしくは塩酸で処理することによって行ってもよい。この反応は、水のような適切な溶媒中で、−２０℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１１８】
（ｖｉ）式ＸＩＩで示される化合物をホウ素化して（ここにおいてハロは、ハロゲン、例えば臭素または塩素を示す）、式ＸＩＩＩで示される化合物（式中Ｒ９は、水素、アルキル、アリールを示すか、または、２個のＲ９は、環状のホウ素エステルを形成していてもよい）を得ること。
【化７】
2009539974.tif 000009
この反応は、以下のように行ってもよい：
ａ）アルキルリチウム（例えばブチルリチウム、または、マグネシウム）、および、適切なホウ素化合物（例えばホウ酸トリメチル、または、ホウ酸トリイソプロピル）。この反応は、テトラヒドロフラン、ヘキサンまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中で、−７８℃〜＋２０℃の温度範囲で行ってもよく；
または、
ｂ）適切なホウ素種、例えば４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン、ビスカテコラートジボロン、または、ピナコールボランを、適切なパラジウム触媒の存在下で、例えばトリス（ジベンジリデンアセトンジパラジウム）（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロリド、または、酢酸パラジウムの存在下で、適切なリガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、または、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、および、適切な塩基、例えば第三アミン、例えばトリエチルアミン、または、ジイソプロピルエチルアミン、または、酢酸カリウムと共に、または、それらなしで用いてもよい。この反応は、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、水、エタノール、または、１，２−ジメトキシエタン、または、それらの混合物のような溶媒中で、２０℃〜＋１６０℃の温度で行ってもよい。
【０１１９】
（ｖｉｉ）式ＸＩＶで示される化合物（式中ハロは、ハロゲン、例えば臭化物を示し、Ｒ１０は、アリールまたはヘテロアリールである）、および、式ＸＶで示される化合物（式中Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールである）を反応させて、式ＸＶＩで示される化合物を得ること。
【化８】
2009539974.tif 000010
この反応は、式ＸＩＶで示される化合物を、アルキルリチウム（例えばブチルリチウムまたはマグネシウム）で処理し、続いて式ＸＶで示される化合物を添加することによって行ってもよい。この反応は、適切なジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１２０】
（ｖｉｉｉ）式ＸＶＩで示される化合物を反応させて、式ＸＶＩＩで示される化合物を得ること。
【化９】
2009539974.tif 000011
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノボロハイドライド、または、水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤を用いた還元によって行ってもよい。この反応は、メタノール、エタノール、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、−７８℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１２１】
（ｉｘ）式ＸＶＩＩで示される化合物を反応させて、式ＸＶＩＩＩで示される化合物を得ること。
【化１０】
2009539974.tif 000012
この反応は、式ＸＶＩＩで示される化合物を、Ｏ，Ｏ−ジピリジン−２−イルチオカルボナート、または、チオホスゲンのような適切なチオカルボニル導入試薬で処理することによって行ってもよい。この反応は、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような適切な溶媒中で、−７８℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１２２】
（ｘ）式ＸＶＩＩＩで示される化合物を反応させて、式ＸＩＸで示される化合物を得ること。
【化１１】
2009539974.tif 000013
この反応は、式ＸＶＩＩＩで示される化合物のような適切なイソチオシアネートと二硫化炭素とを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適切な塩基で、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適切な溶媒中で、−７８℃〜還流温度で処理することによって行ってもよい。
【０１２３】
（ｘｉ）式ＸＩＸで示される化合物を反応させて、式ＸＸで示される化合物を得ること。
【化１２】
2009539974.tif 000014
この反応は、式ＸＩＸで示される化合物を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４，５０（２９），８６１７および１９９５，５１（１０），２８７５で説明されているジアミン、または、式Ｖ、ＶＩＩおよびＸで示される化合物のようなジアミンのような適切なジアミンで処理することによって行ってもよい。この反応は、エタノールまたはメタノールのような適切な溶媒中で、０℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１２４】
（ｘｉｉ）式ＸＸで示される化合物を反応させて、式ＸＸＩで示される化合物を得ること。
【化１３】
2009539974.tif 000015
この反応は、式ＸＸで示される化合物のような適切なチオンを、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、および、アンモニア水溶液のような適切な酸化剤で処理することによって行ってもよい。この反応は、メタノールのような適切な溶媒中で、０℃〜還流温度で行ってもよい。
【０１２５】
（ｘｉｉｉ）式ＸＸＩＩで示される化合物の、式ＸＸＩＩＩで示される化合物（式中Ｄは、環Ｂ、または、式Ｉで示されるフェニルである）への反応。
【化１４】
2009539974.tif 000016
この反応は、メチルエーテルを、三臭化ホウ素のような適切なルイス酸で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、−７８℃〜還流温度で処理することによって行ってもよい。
【０１２６】
（ｘｉｖ）式ＸＸＩＩＩで示される化合物（式中Ｄは、環Ｂ、または、式Ｉで示されるフェニルである）の、式ＸＸＩＶで示される化合物（式中Ｒ１１は、アルキルである）への反応。
【化１５】
2009539974.tif 000017
この反応は、適切なアルコールを、適切な塩化スルホニルまたは無水物、例えば塩化メタンスルホニル、１−プロパンスルホニルクロリド、塩化シクロプロパンスルホニル、または、メタンスルホン酸無水物で、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で処理することによって行ってもよい。この反応は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、０℃〜還流温度で行ってもよい。
または、この反応は、適切なアルコールを、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミドで、炭酸カリウム、トリエチルアミン、または、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような適切な塩基の存在下で処理することによって行ってもよい。この反応は、適切な溶媒（例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中で、０℃〜＋１６０℃温度で行ってもよい。
【０１２７】
（ｘｖ）式ＸＸＶで示される化合物（式中Ｄは、環Ｂ、または、式Ｉで示されるフェニルである）の、式ＸＸＶＩで示される化合物への反応。
【化１６】
2009539974.tif 000018
この反応は、適切なアルコールを、水素化ナトリウムのような適切な塩基で処理し、続いてヨードメタンのような適切なハロゲン化アルキルを添加することによって行ってもよい。この反応は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、−７８℃〜還流温度で予備的に行ってもよい。
【０１２８】
最終産物の製造方法
本発明のその他の目的は、一般式Ｉで示される化合物（式中Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は特に他の規定がない限り上記で定義した通りである）、および、それらの塩を製造するための工程ａである。酸性塩を得ることが望ましい場合、遊離塩基は、ハロゲン化水素（例えば塩化水素）のような酸で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、クロロホルムもしくはジクロロメタン、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中で処理してもよく、この反応は、−３０℃〜＋５０℃で行ってもよい。
【０１２９】
式ＸＸＶＩＩで示される化合物（式中ハロは、臭素のようなハロゲンを示す）を反応させて、式Ｉで示される化合物を得ること。
【化１７】
2009539974.tif 000019
この反応は、式ＸＸＶＩＩで示される化合物のような適切な化合物と、適切なアリールボロン酸、または、式ＸＩＩＩで示されるエステルとのカップリングによって行ってもよい（ここにおいてＲ９は、水素、アルキル、アリールを示すか、または、２個のＲ９は、環状のホウ素エステルを形成していてもよい）。この反応は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロリド、パラジウム（ＩＩ）アセタート、または、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）のような適切なパラジウム触媒を用いて、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、または、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルのような適切なリガンドと共に、または、それらを用いないで、または、活性炭に担持させたニッケルのようなニッケル触媒、または、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケルジクロリド（亜鉛と共に）、および、ナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホナートを用いて行ってもよい。この反応において、適切な塩基、例えばフッ化セシウム、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、または、水酸化物、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは水酸化ナトリウムを用いてもよく、この反応は、＋２０℃〜＋１６０℃の温度範囲で、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、エタノール、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または、それらの混合物のような適切な溶媒中で行ってもよい。
【０１３０】
一般的な方法
用いられた出発原料は、商業的な供給源より入手可能であるか、または、文献の手法に従って製造された。
【０１３１】
１ＨＮＭＲスペクトルは、指定された重水素化溶媒中で、Ｚ−勾配を有する４核のプローブヘッドを備えたブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ４００ＮＭＲスペクトロメーター（１Ｈの場合４００ＭＨｚで稼働させた）、または、３ｍｍのフローインジェクション、Ｚ−勾配を有するＳＥＩ１Ｈ／Ｄ−１３Ｃプローブヘッドを備えたブルカーａｖ４００ＮＭＲスペクトロメーター（１Ｈの場合４００ＭＨｚで稼働させた）を用いて、サンプルインジェクション用のＢＥＳＴ２１５リキッドハンドラーを用いて記録した。化学シフトは、ｐｐｍで示される。共鳴の多重度は、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項および幅広に対して、それぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒで示される。
【０１３２】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ウォーターズ・アライアンス（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ）２７９５ＨＰＬＣ、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、セデックス（Ｓｅｄｅｘ）７５ＥＬＳ検出器、および、ＺＭＤシングル四重極型質量分析計からなるＬＣ−ＭＳシステムで行った。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備え付けた。キャピラリーの電圧を３．２ｋＶに、コーンの電圧を３０Ｖにそれぞれ設定した。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ１００〜６００の範囲で、０．７秒のスキャン時間でスキャンした。ダイオードアレイ検出器を２００〜４００ｎｍでスキャンした。ＥＬＳ検出器の温度を４０℃に調節し、圧力を１．９ｂａｒに設定した。分離のために、直線状の勾配を、１００％Ａ（Ａ：５％アセトニトリル中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム）から開始して、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）までで適用した。用いられたカラムは、Ｘ−テラ（Ｘ−Ｔｅｒｒａ）ＭＳＣ８、３．０ｍｍ×５０ｍｍ、３．５μｍ（ウォーターズ）であった、これを、１．０ｍＬ／分の流速で泳動した。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。あるいは、
【０１３３】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ウォーターズ・アライアンス２７９５ＨＰＬＣ、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、セデックス７５ＥＬＳ検出器、および、ＺＱシングル四重極型質量分析計からなるＬＣ−ＭＳシステムで行った。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備え付けた。キャピラリーの電圧を３．２ｋＶに、コーンの電圧を３０Ｖにそれぞれ設定した。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ１００〜７００の範囲で、０．３秒のスキャン時間でスキャンした。ダイオードアレイ検出器は、２００〜４００ｎｍでスキャンした。ＥＬＳ検出器の温度を４０℃に調節し、圧力を１．９ｂａｒに設定した。分離は、Ｘ−テラＭＳＣ８、３．０ｍｍ×５０ｍｍ、３．５μｍ（ウォーターズ）で行い、これを、１ｍＬ／分の流速で泳動した。直線状の勾配を、１００％Ａ（Ａ：５％アセトニトリル中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム、または、５％アセトニトリル中の８ｍＭのギ酸）から開始して、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）までで適用した。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。あるいは、
【０１３４】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ウォーターズ・アライアンス２７９５ＨＰＬＣ、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、セデックス８５ＥＬＳ検出器、および、ＺＱシングル四重極型質量分析計からなるＬＣ−ＭＳシステムで行った。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備え付けた。キャピラリーの電圧を３．２ｋＶに、コーンの電圧を３０Ｖにそれぞれ設定した。マススペクトロメーターを、ｍ／ｚ１００〜７００の範囲で、０．３秒のスキャン時間でスキャンした。ダイオードアレイ検出器は、２００〜４００ｎｍでスキャンした。ＥＬＳ検出器の温度を４０℃に調節し、圧力を１．９ｂａｒに設定した。分離は、Ｘ−テラＭＳＣ８、３．０ｍｍ×５０ｍｍ、３．５μｍ（ウォーターズ）で行い、これを、１ｍＬ／分の流速で泳動した。直線状の勾配を、１００％Ａ（Ａ：５％アセトニトリル中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム、または、５％アセトニトリル中の８ｍＭのギ酸）から開始して、１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）までで適用した。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。あるいは、
【０１３５】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ＰＤＡ（ウォーターズ２９９６）、および、ウォーターズＺＱマススペクトロメーターを備えたウォーター・アクイティー（Ｗａｔｅｒ  Ａｃｑｕｉｔｙ）システムで予備的に行った。カラム；アクイティＵＰＬＣＴＭＢＥＨ  Ｃ８，１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ。カラム温度を、６５℃に設定した。直線状の２分間の１００％Ａ（Ａ：９５％のミリＱ（ＭｉｌｌｉＱ）水中の０．０１Ｍ酢酸アンモニウム、および、５％アセトニトリル）から１００％Ｂ（５％のミリＱ水中の０．０１Ｍ酢酸アンモニウム、および、９５％アセトニトリル）への勾配を、ＬＣ分離に適用した（流速１．２ｍＬ／分）。ＰＤＡを２１０〜３５０ｎｍでスキャンし、２５４ｎｍで純度測定値を得た。ＺＱマススペクトロメーターを、ＥＳでポジ／ネガ切り換えモードで泳動した。キャピラリーの電圧は３ｋＶであり、コーンの電圧は３０Ｖであった。あるいは、
【０１３６】
ＬＣ−ＭＳ解析を、アライアンス２６９０分離モジュール、ウォーターズ２４８７デュアル１吸光度検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および、ウォーターズＺＱシングル四重極型質量分析計からなるウォーターズＬＣＭＳで予備的に行った。マススペクトロメーターに、ポジティブまたはネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備え付けた。キャピラリーの電圧は３ｋＶであり、コーンの電圧は３０Ｖであった。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ９７〜８００の範囲で、０．３または０．８秒のスキャン時間でスキャンした。分離を、クロモリス・パフォーマンス（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）ＲＰ−１８ｅ（１００×４．６ｍｍ）で行った。直線状の勾配を、５分間で、９５％Ａ（Ａ：０．１％ギ酸水溶液）から開始して、１００％Ｂ（アセトニトリル）までで適用した。流速：２．０ｍＬ／分。あるいは、
【０１３７】
ＬＣ−ＭＳ解析を、ウォーターズサンプルマネージャー２７７７Ｃ、ウォーターズ１５２５μバイナリポンプ、ウォーターズ１５００カラムオーブン、ウォーターズＺＱシングル四重極型質量分析計、ウォーターズＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器、および、セデックス８５ＥＬＳ検出器からなるＬＣ−ＭＳで行った。マススペクトロメーターを、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のイオン源を用いて設計し、これにさらに、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）装置を備え付けた。マススペクトロメーターは、ＡＰＣＩとＡＰＰＩモードとで切り換えてポジティブモードでスキャンした。質量の範囲を、ｍ／ｚ１２０〜８００に設定し、０．３秒のスキャン時間を用いた。ＡＰＰＩリペラーおよびＡＰＣＩコロナを、それぞれ０．８６ｋＶおよび０．８０μＡに設定した。加えて、脱溶媒和温度（３００℃）、脱溶媒和ガス（４００Ｌ／Ｈｒ）、および、コーンガス（５Ｌ／Ｈｒ）をＡＰＣＩおよびＡＰＰＩモードの両方において一定に保った。分離は、ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）カラムＣ１８、３．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ（フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））を用いて行い、これを、１ｍｌ／分の流速で泳動した。直線状の勾配を、１００％Ａ（Ａ：５％メタノール中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム）から開始して、１００％Ｂ（メタノール）までの濃度で用いた。カラムのオーブン温度を４０℃に設定した。
【０１３８】
ＧＣ−ＭＳ：化合物の同定は、アジレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から提供されたＧＣ−ＭＳシステム（ＧＣ６８９０，５９７３Ｎ  ＭＳＤ）で行った。用いられたカラムは、ＶＦ−５ＭＳ、直径０．２５ｍｍ×１５ｍ、０．２５μｍ（バリアン社（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．））であった。直線状の温度勾配を、２５℃／分で、４０℃（１分間保持）から開始して、３００℃（１分間保持）まで適用した。マススペクトロメーターに、化学イオン化（ＣＩ）イオン源を備え付け、反応ガスをメタンとした。マススペクトロメーターは、電子衝撃（ＥＩ）イオン源を備え付け、電子電圧を７０ｅＶに設定した。マススペクトロメーターを、ｍ／ｚ５０〜５００の範囲でスキャンし、スキャン速度を３．２５スキャン／秒に設定した。あるいは、
化合物の同定は、アジレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から提供されたＧＣ−ＭＳシステム（ＧＣ６８９０，５９７３Ｎ  ＭＳＤ）で行った。マススペクトロメーターに、ＳＩＭ  ＧｍｂＨ製の直接導入プローブ（ＤＩＰ）のインターフェースを備え付けた。マススペクトロメーターを、化学イオン化（ＣＩ）イオン源を用いて設計し、反応ガスをメタンとした。マススペクトロメーターに、電子衝撃（ＥＩ）イオン源を備え付け、電子電圧を７０ｅＶに設定した。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ５０〜５００の範囲でスキャンし、スキャン速度を３．２５スキャン／秒に設定した。直線状の温度勾配を、２５℃／分で、４０℃（１分間保持）から開始して、３００℃（１分間保持）まで適用した。用いられたカラムは、ＶＦ−５ＭＳ、直径０．２５ｍｍ×３０ｍ、０．２５μｍ（バリアン社（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．））であった。
【０１３９】
分取用ＨＰＬＣ：分取用クロマトグラフィーを、ダイオードアレイ検出器を備えたウォーターズ自動精製ＨＰＬＣで泳動した。カラム：ＸテラＭＳＣ８、１９×３００ｍｍ、１０μｍ。アセトニトリル／ミリＱ水中の５％アセトニトリル（０．１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）を用いた勾配を適用した。流速：２０ｍＬ／分。
あるいは、精製は、ウォーターズのシンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ(R)）カラム（Ｃ
１８，５μｍ，１００ｍｍ×１９ｍｍ）を備えた島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−ｖｉｓ．−検出器を備えた半分取用島津ＬＣ−８Ａ  ＨＰＬＣで行った。アセトニトリル／ミリＱ水中の０．１％トリフルオロ酢酸を用いた勾配を適用した。流速：１０ｍＬ／分。
あるいは、それ以外のカラムを用いた；アトランティス（Ａｔｌａｎｔｉｓ）Ｃ１８，１９×１００ｍｍ、５μｍのカラム。アセトニトリル／ミリＱ水中の５％アセトニトリル（０．１Ｍ酢酸アンモニウムを含む）を用いた勾配を適用した。流速：１５ｍＬ／分。あるいは、
分取用ＨＰＬＣを、自動分画コレクター（ウォーターズ２７６７）、グラジエントポンプ（ウォーターズ２５２５）、再生ポンプ（ウォーターズ６００）、メイクアップポンプ（ウォーターズ５１５）、ウォーターズアクティブスプリッター、カラムスイッチ（ウォーターズＣＦＯ）、ＰＤＡ（ウォーターズ２９９６）、および、ウォーターズＺＱマススペクトロメーターが連結されたオートサンプラーを備えたウォーターズフラクションリンクス（ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）システムで泳動した。カラム；ＸＢｒｉｄｇｅＴＭプレップＣ８、５μｍ、ＯＢＤＴＭ、１９×１００ｍｍ（ガード付き）、カラム；Ｘテラ(R)プレップＭＳ  Ｃ８、１０μｍ、１９×１０ｍｍカートリッジ。１００％Ａ（９５％のミリＱ水中の０．１Ｍ酢酸アンモニウム、および、５％アセトニトリル）から１００％Ｂ（１００％アセトニトリル）への勾配を、ＬＣ分離に適用した（流速２５ｍＬ／分）。ＰＤＡを２１０〜３５０ｎｍでスキャンした。ＺＱマススペクトロメーターを、ＥＳでポジティブモードで泳動した。キャピラリーの電圧は３ｋＶであり、コーンの電圧は３０Ｖであった。混合型のトリガリング、ＵＶおよびＭＳシグナルによって、分画の回収を決定した。
【０１４０】
マイクロ波での加熱は、クリエーター（Ｃｒｅａｔｏｒ）、または、イニシエータ（Ｉｎｉｔｉａｒｏｒ）開始剤、または、２４５０ＭＨｚで連続的な放射線照射を生じるスミス（Ｓｍｉｔｈ）製シンセサイザーのシングルモードのマイクロ波キャビティーで行われた。
【０１４１】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をメルク（Ｍｅｒｃｈ）ＴＬＣ−プレート（シリカゲル６０Ｆ２５４）で行い、ＵＶでスポットを可視化した。カラムクロマトグラフィーを、レディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐＴＭ）順相フラッシュカラムを用いるか、または、メルク社製シリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いたコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ(R)）コンパニオン（ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ）で行った。
【０１４２】
化合物を、アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ＡＣＤ／Ｌａｂｓ，オンタリオ州トロント，カナダ，www.acdlabs.com，２００４および２００５）製のＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン８．０または９．０ソフトウェアを用いて命名した。
【実施例】
【０１４３】
以下に、本発明の化合物の非限定的な例を示す。
【０１４４】
実施例１
４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン
【化１８】
2009539974.tif 000020
臭化水素酸水溶液（４８％，２．４１ｍＬ）を、水（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシアニリン（１．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を、氷槽中で０℃に冷却した。水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウムの溶液（５３８ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）を、０〜５℃の温度を維持しながら１５分間かけて一滴ずつ添加した。得られたジアゾニウム塩溶液を、７５℃に予備加熱した水（５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（１．１２ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を徹底的に振盪し、臭化水素酸水溶液（４８％，１２．０７ｍＬ）を添加し、この溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。過量の水を添加し、生成物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させ、１．０２ｇ（７０％収率）の表題の化合物を得た： 1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.36 (dd,J = 7.78,2.26 Hz,1 H),7.23-7.17 (m,1 H),7.14-7.09 (m,1 H),3.86 (s,3 H); MS (EI) m/z 204,206 [M+●]。
【０１４５】
実施例２
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１９】
2009539974.tif 000021
無水１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）を、４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１．０２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２０９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３２ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）、および、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物に１５０℃で１時間マイクロ波照射した。周囲温度に冷却したら、この混合物をろ過し、溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を得た： MS (EI) m/z 252 [M+●]。
【０１４６】
実施例３
３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【化２０】
2009539974.tif 000022
表題の化合物を、実施例２に関して説明されているようにして３−クロロ−５−メトキシフェノールから開始して合成した（４８％収率）。溶出液としてジクロロメタン／アセトニトリル（１００／０〜９０／１０）の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した： 1H-NMR (DMSO-d6):δ 9.36 (s, 1 H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.41 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 1.27 (s, 12 H); MS (ES) m/z 251 [M+1]+。
【０１４７】
実施例４
３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルメタンスルホナート
【化２１】
2009539974.tif 000023
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（０．１２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０５８ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０７１ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を、０℃で、アルゴン雰囲気下で添加した。この反応混合物をそのままにして周囲温度にし、１８時間撹拌し、得られた混合物を乾燥するまで真空中で濃縮した。溶出液としてジクロロメタン／アセトニトリル（１００／０〜９０／１０）の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、０．０５０ｇ（３２％収率）の表題の化合物を得た： 1H-NMR (CDCl3):δ 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 1.35 (s, 12 H); MS (ES) m/z 329 [M+1]+。
【０１４８】
実施例５
３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【化２２】
2009539974.tif 000024
３−ブロモ−５−クロロフェノール（５ｇ，１９．９ｍｍｏｌ，Ｍａｌｅｃｚｋａ  Ｒ．Ｅ等．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，７７９２−７７９３）で説明されている通り）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（６．０６ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（４８７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．８６ｇ，５９．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）、および、水（４ｍＬ）を４個のマイクロ波用バイアルに分割し、１５０℃でそれぞれ１５分間マイクロ波照射した。周囲温度に冷却したら、この混合物をプールし、ブラインで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶出液としてジクロロメタン中の０〜５％アセトニトリルでの勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、１．４３ｇ（２８％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1 H), 7.02 (s, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 1.28 (s, 12 H); MS (ES) m/z 253 [M-1]-。
【０１４９】
実施例６
３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルメタンスルホナート
【化２３】
2009539974.tif 000025
塩化メタンスルホニル（１２２μＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０．４ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で一滴ずつ添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後それらをジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、０．２００ｇ（８６％収率）の未精製の表題の化合物を得た： 1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 1.77 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 1.35 (s, 12 H); MS (EI) m/z 332 [M+●]。
【０１５０】
実施例７
２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化２４】
2009539974.tif 000026
乾燥テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の水素化ナトリウムのスラリーに一滴ずつ添加した。この混合物を１０分間撹拌し、ヨードメタン（１４７μＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（１ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、０．１７０ｇ（９０％収率）の未精製の表題の化合物を得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (d, J = 1.26 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.02-6.98 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 1.35 (s, 12 H);
MS (EI) m/z 268 [M+●]。
【０１５１】
実施例８
１−（３−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン
【化２５】
2009539974.tif 000027
乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−ブロモアニソール（５．３ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）を、マグネシウム（０．６９ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）、および、乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のヨウ化物の結晶の混合物に５０℃で一滴ずつ添加した。この混合物を５時間撹拌し、続いて室温に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−ブロモベンゾニトリル（３．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり一滴ずつ添加し、この混合物を６０℃で１６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、乾燥メタノール（２５ｍＬ）を添加し、この混合物をさらに４５分間撹拌した。この混合物を、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ，３８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり一部ずつ添加し、続いてこの混合物を室温になるまでそのままにし、４時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、ほとんどの有機溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。溶出液としてｎ−ヘプタン中の１０〜３５％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、４．５ｇ（８１％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59-7.57 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 2 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 6.86-6.82 (m, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.31 (br s, 2 H); MS m/z(CI) 291, 293 [M+1]+。
【０１５２】
実施例９
１−（３−ブロモフェニル）−１−フェニルメタンアミン
【化２６】
2009539974.tif 000028
３−ブロモベンゾニトリル（１０．９２ｇ，６０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のブロモ（フェニル）マグネシウム（２４ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、続いて０℃に冷却し、乾燥メタノール（６０ｍＬ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（５．６８ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を、０℃で、アルゴン雰囲気下で、３回に分けて添加し、得られた混合物を周囲温度になるまでそのままにし、１．５時間撹拌した。この反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によってクエンチした。この混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を濃縮して、１７．１ｇ（定量可能な収率）の表題の化合物を得た： MS (EI) m/z 261,263 [M+1]+。
【０１５３】
実施例１０
１−（３−ブロモフェニル）−１−ピリジン−４−イルメタンアミン
【化２７】
2009539974.tif 000029
ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ，１０．２０ｍＬ，２５．４０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−ベンゼン（６ｇ，２５．４０ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液にアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。乾燥ジエチルエーテル（４５ｍＬ）中の４−シアノピリジン（２．６４ｇ，２５．４０ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で２０分間撹拌を続けた。この反応混合物を周囲温度になるまでそのままにし、乾燥メタノール（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をさらに４５分間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を周囲温度で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）を慎重に添加し、この混合物を濃縮した。水相をジクロロメタン（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶出液としてクロロホルム：メタノールの０〜１０％の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、４．２２ｇ（６３％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (add, J = 4.55, 1.52 Hz, 2 H), 7.54 (t, J = 1.77 Hz, 1 H), 7.40 (dt, J = 7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.33-7.24 (m, 3 H), 7.20 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 1.78 (br s, 2 H); MS (ES) m/z 264, 266 [M+1]+。
【０１５４】
実施例１１
１−ブロモ−３−［イソチオシアナト（４−メトキシフェニル）メチル］ベンゼン
【化２８】
2009539974.tif 000030
チオホスゲン（１．３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン（４．５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で一部ずつ添加し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、５．０２ｇ（９８％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.57-7.52 (m, 2 H), 7.41-7.37 (m, 2 H), 7.34-7.30 (m, 2 H), 6.99-6.95 (m, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H)。
【０１５５】
実施例１２
１−ブロモ−３−［イソチオシアナト（フェニル）メチル］ベンゼン
【化２９】
2009539974.tif 000031
実施例１１に関して説明されているようにして、表題の化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−フェニルメタンアミンから開始して製造した（定量可能な収率）：MS (ESI) m/z 302, 304 [M-1]-。
【０１５６】
実施例１３
４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］ピリジン
【化３０】
2009539974.tif 000032
Ｏ，Ｏ−ジピリジン−２−イルチオカーボネート（１８３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ；Ｋｉｍ  Ｓ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８５，２６（１３），１６６１〜１６６４で説明されているもの）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−１−ピリジン−４−イルメタンアミン（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に一部ずつ添加した。この混合物を３０分間撹拌し、続いてジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、０．１００ｇ（８６％収率）の粗生成物を得た：MS (ES) m/z 305, 307 [M+1]+。
【０１５７】
実施例１４
４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン
【化３１】
2009539974.tif 000033
乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−［イソチオシアナト（４−メトキシフェニル）メチル］ベンゼン（８．７ｇ，２６ｍｍｏｌ）、および、二硫化炭素（３．１ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．２ｇ，３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に−７８℃で一滴ずつ添加した。添加後に、この混合物を一晩そのままにして室温にした。水、ブラインおよび酢酸エチルを添加し、有機相を回収した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、１０．５ｇ（９８％収率）の表題の生成物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.48-7.43 (m, 1 H), 7.41-7.39 (m, 1 H), 7.31-7.24 (m, 2 H), 7.22-7.18 (m, 2 H), 6.89-6.85 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H)。
【０１５８】
実施例１５
４−（３−ブロモフェニル）−４−フェニル−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン
【化３２】
2009539974.tif 000034
実施例１４に関して説明されているようにして、表題の化合物を、１−ブロモ−３−［イソチオシアナト（フェニル）メチル］ベンゼンから開始して製造した（定量可能な収率）：MS (ES) m/z 380,382 [M+1]+。
【０１５９】
実施例１６
４−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−２，５−ジチオン
【化３３】
2009539974.tif 000035
乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］ピリジン（４．６３ｇ，１５．１９ｍｍｏｌ）、および、二硫化炭素（１．８２ｍＬ，３０．３８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５６ｇ，２２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で一滴ずつ添加した。この混合物を一晩撹拌しながら周囲温度になるまでそのままにした。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶出液としてクロロホルム：メタノールの０〜１０％の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、４．９５ｇ（８５％収率）の表題の化合物を得た： MS (ES) m/z 382,383 [M+1]+。
【０１６０】
実施例１７
８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化３４】
2009539974.tif 000036
エタノール（７０ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン（７ｇ，１５ｍｍｏｌ）、および、１，３−ジアミノプロパン（３．３ｇ，４４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１．５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。溶出液としてｎ−ヘプタン中の５〜２５％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、５．１ｇ（８３％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1 H), 7.54-7.51 (m, 2 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.27-7.23 (m, 2 H), 6.96-6.92 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.74-3.70 (m, 2 H), 3.49-3.44 (m, 2 H), 1.80-1.73 (m, 2 H)。
【０１６１】
実施例１８
８−（３−ブロモフェニル）−８−フェニル−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化３５】
2009539974.tif 000037
実施例１７に関して説明されているようにして、表題の化合物を、４−（３−ブロモフェニル）−４−フェニル−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオンから開始して製造した（収率９０％）：MS (ES) m/z 386,388 [M+1]+。
【０１６２】
実施例１９
８−（３−ブロモフェニル）−８−ピリジン−４−イル−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化３６】
2009539974.tif 000038
エタノール（４０ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−２，５−ジチオン（１．９９ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）、および、１，３−ジアミノプロパン（１．３１ｍＬ，１５．６６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶出液としてクロロホルム：メタノールの０〜１０％の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、１．５９ｇ（７９％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (CDCl3) δ 8.89 (s, 1 H), 8.64 (dd, J = 4.55, 1.77 Hz, 2 H), 7.58-7.50 (m, 2 H), 7.38-7.31 (m, 3 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 3.92 (t, J = 6.06 Hz, 2 H), 3.65 (q, J = 5.64 Hz, 2 H), 2.01-1.90 (m, 2 H); MS (ES) m/z 387, 389 [M+1]+。
【０１６３】
実施例２０
８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化３７】
2009539974.tif 000039
８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（４．５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（１．５ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温に温め、２時間撹拌した。この混合物を０℃に再度冷却し、追加の三臭化ホウ素（１．５ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温になるまでそのままにし、１時間撹拌した。水、ブラインおよび酢酸エチルを添加し、有機相を回収した。水相を濃水酸化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、３．６ｇ（８２％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.77 (s,
1 H), 9.58 (s, 1 H), 7.55-7.51 (m, 2 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 7.13-7.09 (m, 2 H), 6.76-6.72 (m, 2 H), 3.74-3.69 (m, 2 H), 3.48-3.43 (m, 2 H), 1.80-1.73 (m, 2 H)。
【０１６４】
実施例２１
４−［８−（３−ブロモフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート
【化３８】
2009539974.tif 000040
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（３．６ｇ，８．９ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（１．７ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．７８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩撹拌した。追加のトリエチルアミン（０．８５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液との間で残留物を分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶出液としてｎ−ヘプタン中の１０〜５０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、２．４ｇ（５６％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (br s, 1 H), 7.59-7.51 (m, 2 H), 7.48-7.43 (m, 3 H), 7.40-7.35 (m, 3 H), 3.76-3.71 (m, 2 H), 3.51-3.47 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 1.82-1.75 (m, 2 H)。
【０１６５】
実施例２２
４−［８−（３−ブロモフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート
【化３９】
2009539974.tif 000041
実施例２１に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン、および、１−プロパンスルホニルクロリドから開始して製造した（収率６８％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (br s, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 7.46-7.43 (m, 3 H), 7.40-7.33 (m, 3 H), 3.73 (t, J = 5.90 Hz, 2 H), 3.53-3.47 (m, 4 H), 1.87-1.81 (m, 2 H), 1.81-1.75 (m, 2 H), 1.03 (t, J = 7.53 Hz, 3 H)。
【０１６６】
実施例２３
４−［８−（３−ブロモフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート
【化４０】
2009539974.tif 000042
実施例２１に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン、および、塩化シクロプロパンスルホニルから開始して製造した（収率６５％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (br s, 1 H), 7.57-7.54 (m, 2 H), 7.48-7.44 (m, 2 H), 7.43-7.36 (m, 4 H), 3.74 (t, J = 6.15 Hz, 2 H), 3.49 (t, J = 5.27 Hz, 2 H), 3.09-3.02 (m, 1 H), 1.82-1.76 (m, 2 H), 1.20-1.16 (m, 2 H), 1.06-1.01 (m, 2 H)。
【０１６７】
実施例２４
４−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート
【化４１】
2009539974.tif 000043
４−［８−（３−ブロモフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート（２．４ｇ，５ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１３．７ｍＬ，７０％水溶液，１００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をそのままにして室温で一晩撹拌し、続いて３０℃で３時間加熱した。ほとんどのメタノールを蒸発させ、水と炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。真空オーブン中で乾燥させ、２．１ｇ（９０％収率）の表題の生成物得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.73-7.72 (m, 1 H), 7.63-7.57 (m, 3 H), 7.39-7.36 (m, 1 H), 7.26-7.22 (m, 3 H), 6.35 (br s, 2 H), 3.55-3.51 (m, 2 H), 3.43-3.39 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 1.71-1.65 (m, 2 H)。
【０１６８】
実施例２５
４−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート
【化４２】
2009539974.tif 000044
実施例２４に関して説明されているようにして、表題の化合物を、４−［８−（３−ブロモフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナートから開始して製造した（収率１０２％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (t, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.63-7.56 (m, 3 H), 7.40-7.36 (m, 1 H), 7.27-7.19 (m, 3 H), 3.53 (t, J = 5.65 Hz, 2 H), 3.49-3.44 (m, 2 H), 3.42 (t, J = 5.52 Hz, 2 H), 1.86-1.77 (m, 2 H), 1.72-1.65 (m, 2 H), 1.02 (t, J = 7.40 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 489, 491 [M-1]-。
【０１６９】
実施例２６
４−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート
【化４３】
2009539974.tif 000045
実施例２４に関して説明されているようにして、表題の化合物を、４−［８−（３−ブロモフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナートから開始して製造した（収率９７％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 (t, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.63-7.58 (m, 2 H), 7.57-7.53 (m, 1 H), 7.40-7.36 (m, 1 H), 7.26-7.23 (m, 3 H), 3.54 (t, J = 5.77 Hz, 2 H), 3.41 (t, J = 5.40 Hz, 2 H), 3.04-2.97 (m, 1 H), 1.73-1.65 (m, 2 H), 1.19-1.15 (m, 2 H), 1.05-0.98 (m, 2 H); MS (ES) m/z487, 489 [M-1]-。
【０１７０】
実施例２７
８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化４４】
2009539974.tif 000046
実施例２４に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して製造した（収率９９％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.67-7.65 (m, 1 H), 7.55-7.51 (m, 1 H), 7.42-7.38 (m, 2 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 6.83-6.79 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.54-3.50 (m, 2 H), 3.41-3.37 (m, 2 H), 1.70-1.64 (m, 2 H)。
【０１７１】
実施例２８
８−（３−ブロモ−フェニル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン
【化４５】
2009539974.tif 000047
８−（３−ブロモフェニル）−８−ピリジン−４−イル−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（２．６０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（９０ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（７０％，１５ｍＬ，１００．５ｍｍｏｌ）、および、アンモニア水溶液（３０％，３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶出液としてクロロホルム（メタノール中０．５％の７Ｍのアンモニア溶液）：メタノールの０〜１０％の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、１．９７ｇ（８０％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d, J = 6.06 Hz, 2 H), 7.66 (t, J = 1.77 Hz, 1 H), 7.46-7.36 (m, 4 H), 7.16 (t, J = 7.96 Hz, 1 H), 3.72 (t, J = 5.94 Hz, 2 H), 3.61 (ddd, J = 5.43, 2.65, 2.53 Hz, 2 H), 1.92-1.82 (m, 2 H); MS (ES) m/z370, 372 [M+1]+。
【０１７２】
実施例２９
８−（３−ブロモフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化４６】
2009539974.tif 000048
実施例２４に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−フェニル−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して製造した（収率１９％）：MS (ESI) m/z 369, 371 [M+1]+。
【０１７３】
実施例３０
８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド
【化４７】
2009539974.tif 000049
１，２−ジメトキシエタン：水：エタノール（３ｍＬ，６：３：１）中の８−（３−ブロモフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（８１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（４３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、および、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（１２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）に１５０℃で１５分間マイクロ波照射した。周囲温度に冷却したら、この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、残留物をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取用ＨＰＬＣによって精製した。残留物を１Ｍの水酸化ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。塩酸（１Ｍのジエチルエーテル溶液，０．５ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させ、４０ｍｇ（４５％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.15 (br s, 2 H), 7.70-7.66 (m, 2 H), 7.52-7.44 (m, 2 H), 7.44-7.41 (m, 3 H), 7.40-7.36 (m, 2 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 7.19-7.13 (m, 2 H), 6.98-6.92 (m, 1 H), 3.84-3.78 (m, 5 H), 1.92-1.83 (m, 2 H); MS (ES) m/z 397 [M+1]+。
【０１７４】
実施例３１
８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド
【化４８】
2009539974.tif 000050
実施例３０に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン、および、（３−クロロフェニル）ボロン酸から開始して製造した（収率５７％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 9.17 (br s, 2 H), 7.73-7.68 (m, 3 H), 7.62-7.59 (m, 1 H), 7.53-7.49 (m, 3 H), 7.47-7.38 (m, 6 H), 3.84-3.77 (m, 2 H) 1.92-1.84 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 401 [M+1]+。
【０１７５】
方法Ａ：
実施例３２
４−［６−アミノ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート
【化４９】
2009539974.tif 000051
乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（１２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、および、３−メトキシフェニルボロン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）にマイクロ波を１３０℃で２時間照射した。周囲温度に冷却したら、この混合物をろ過し、ジメチルスルホキシド（８００μＬ）を添加した。この溶液を真空中で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、１９ｍｇ（２３％収率）の表題の化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.85-7.82 (m, 1 H), 7.70-7.66 (m, 2 H), 7.58-7.54 (m, 1 H), 7.49-7.44 (m, 1 H), 7.39-7.32 (m, 2 H), 7.26-7.22 (m, 2 H), 7.11-7.08 (m, 1 H), 7.05-7.03 (m, 1 H), 6.95-6.91 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.57-3.52 (m, 2 H), 3.45-3.41 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.73-1.66 (m, 2 H); MS (ES) m/z 491 [M+1]+。
【０１７６】
実施例３３〜５９
実施例３３〜５９を実施例３２に関して説明されているようにして、以下の表に記載されているようにして、同様の収率で合成した。
【０１７７】
【表１】
2009539974.tif 000052
【０１７８】
【表２】
2009539974.tif 000053
【０１７９】
【表３】
2009539974.tif 000054
【０１８０】
【表４】
2009539974.tif 000055
【０１８１】
【表５】
2009539974.tif 000056
【０１８２】
【表６】
2009539974.tif 000057
【０１８３】
【表７】
2009539974.tif 000058
【０１８４】
【表８】
2009539974.tif 000059
【０１８５】
実施例６０〜６６
実施例６０〜６６を実施例３２に関して説明されているようにして、以下の表に記載されているようにして、同様の収率で合成した。
【０１８６】
【表９】
2009539974.tif 000060
【０１８７】
【表１０】
2009539974.tif 000061
【０１８８】
実施例６７
３’−（６−アミノ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリルヒドロクロリド
【化５０】
2009539974.tif 000062
１，２−ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１、３ｍＬ）中の８−（３−ブロモ−フェニル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（５０ｍｇ，１３５μｍｏｌ）、（３−シアノフェニル）ボロン酸（２６ｍｇ，１７６μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（１１ｍｇ，１４μｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（１３２ｍｇ，３７０μｍｏｌ）の混合物に１３０℃で１５分間マイクロ波照射した。周囲温度に冷却したら、この混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物をアセタートとして得て、これを、乾燥メタノールに溶解させ、塩化水素溶液（１ｍＬ，１Ｍのジエチルエーテル溶液）で処理した。溶媒を真空中で蒸発させ、２５．６ｍｇ（４５％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (dd, J = 4.55, 1.52 Hz, 2 H), 7.87-7.67 (m, 1 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.51-7.40 (m, 7 H), 3.65-3.57 (m, 4 H), 1.92-1.83 (m, 2 H); MS (ES) m/z393 [M+1]+。
【０１８９】
方法Ｂ：
１，２−ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１、３ｍＬ）中の８−（３−ブロモ−フェニル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（５０ｍｇ，１３５μｍｏｌ）、各ボロン酸またはボロン酸エステル（１７６μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（１１ｍｇ，１４μｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（１３２ｍｇ，３７０μｍｏｌ）の混合物に１３０℃で１５分間マイクロ波照射した。周囲温度に冷却したら、この混合物をろ過し、この溶媒を真空中で除去した。残留物をジメチルスルホキシド（８００μＬ）に溶解させ、分取用ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。
【０１９０】
実施例６８〜８６
以下の表に記載されているようにして、方法Ａ（実施例３２）または方法Ｂに関して説明されているようにして実施例６８〜８６を同様の収率で合成した。
【０１９１】
【表１１】
2009539974.tif 000063
【０１９２】
【表１２】
2009539974.tif 000064
【０１９３】
【表１３】
2009539974.tif 000065
【０１９４】
【表１４】
2009539974.tif 000066
【０１９５】
【表１５】
2009539974.tif 000067
【０１９６】
実施例８７
７−（３−ブロモフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−チオン
【化５１】
2009539974.tif 000068
実施例１７に関して説明されているようにして、表題の化合物を、４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン、および、エチレンジアミンから開始して製造した（収率５５％）（ただし３６時間加熱した）：1H NMR (DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.49-7.46 (m, 1 H), 7.38 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.33-7.29 (m, 2 H), 6.99-6.95 (m, 2 H), 4.31 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.71 (t, J = 8.78 Hz, 2 H)。
【０１９７】
実施例８８
７−（３−ブロモフェニル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−チオン
【化５２】
2009539974.tif 000069
上記化合物を実施例２０に関して説明されているようにして、７−（３−ブロモフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−チオンから開始して製造した（収率９８％）：1H NMR
(DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 7.63-7.61 (m, 1 H), 7.56-7.53 (m, 1
H), 7.49-7.45 (m, 1 H), 7.38 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.20-7.16 (m, 2 H), 6.79-6.75 (m, 2 H), 4.30 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 3.70 (t, J = 8.78 Hz, 2 H)。
【０１９８】
実施例８９
４−［７−（３−ブロモフェニル）−５−チオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルメタンスルホナート
【化５３】
2009539974.tif 000070
上記化合物を実施例２１に関して説明されているようにして、７−（３−ブロモフェニル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−チオンから開始して製造した（収率５８％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1 H), 7.68 (t, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.60-7.57 (m, 1 H), 7.56-7.49 (m, 3 H), 7.44-7.38 (m, 3 H), 4.33 (t, J = 9.03 Hz, 2 H), 3.72 (t, J =
8.91 Hz, 2 H), 3.40 (s, 3 H); MS (ES) m/z 464, 466 [M-1]-。
【０１９９】
実施例９０
４−［７−（３−ブロモフェニル）−５−チオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルプロパン−２−スルホナート
【化５４】
2009539974.tif 000071
上記化合物を実施例２１に関して説明されているようにして、７−（３−ブロモフェニル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−チオン、および、イソプロピルスルホニルクロリドから開始して製造した（収率４０％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1 H), 7.67 (t,
J = 1.76 Hz, 1 H), 7.60-7.57 (m, 1 H), 7.54-7.49 (m, 3 H), 7.43-7.37 (m, 3 H), 4.36-4.29 (m, 2 H), 3.77-3.69 (m, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H)。
【０２００】
実施例９１
４−［５−アミノ−７−（３−ブロモフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェノール
【化５５】
2009539974.tif 000072
７−（３−ブロモフェニル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−チオン（０．６ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）と水酸化アンモニウム（３０％，３ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（４．１ｍＬ，３０ｍｍｏｌ，７０％水溶液）を添加した。この混合物を一晩撹拌し、ほとんどのメタノールを蒸発させ、水と炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をプールし、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、真空オーブン中で乾燥させ、０．４ｇ（７１％収率）の表題の生成物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.73 (s, 2 H), 7.70-7.68 (m, 1 H), 7.55-7.52 (m, 1 H), 7.38-7.34 (m, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 7.23 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.68-6.64 (m, 2 H), 4.28-4.22 (m, 2 H), 3.53-3.46 (m, 2 H)。
【０２０１】
実施例９２
７−（３−ブロモフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−アミン
【化５６】
2009539974.tif 000073
実施例２１に関して説明されているようにして、表題の化合物を、７−（３−ブロモフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−チオンから開始して製造した（収率９７％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 10.72 (br s, 2 H), 7.70 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.56-7.52 (m, 1 H), 7.45-7.40 (m, 2 H), 7.39-7.36 (m, 1 H), 7.24 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.86-6.82 (m, 2 H), 4.29-4.22 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.53-3.47 (m, 2 H)。
【０２０２】
実施例９３
４−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート
【化５７】
2009539974.tif 000074
４−［８−（３−ブロモフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート（２．４ｇ，５ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１３．７ｍＬ，７０％水溶液，１００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌し、続いて３０℃で３時間加熱した。ほとんどのメタノールを蒸発させ、水と炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。真空オーブン中で乾燥させ、２．１ｇ（９０％収率）の表題の生成物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72-7.73 (m, 1 H), 7.57-7.63 (m, 3 H), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.22-7.26 (m, 3 H), 6.35 (br s, 2 H), 3.51-3.55 (m, 2 H), 3.39-3.43 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 1.65-1.71 (m, 2 H)。
【０２０３】
実施例９４
４−［５−アミノ−７−（３−ブロモフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルプロパン−２−スルホナート
【化５８】
2009539974.tif 000075
実施例９３に関して説明されているようにして、表題の化合物を、４−［７−（３−ブロモフェニル）−５−チオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルプロパン−２−スルホナートから開始して製造した（収率１０６％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (t, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.65-7.61 (m, 2 H), 7.59-7.56 (m, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.29-7.23 (m, 3 H), 6.47 (br s, 2 H), 4.29 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 3.74-3.64 (m, 1 H), 3.52 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H)。
【０２０４】
実施例９５
４−［５−アミノ−７−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェノール
【化５９】
2009539974.tif 000076
４−［５−アミノ−７−（３−ブロモフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェノール（０．２７ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（０．１６ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、および、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン：エタノール：水（６：３：１）に溶解させ、および、マイクロ波で１３０℃で２０分間加熱した。この混合物をセライトに通過させてろ過し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで、溶媒としてジクロロメタン中の０〜１０％アンモニア（７Ｎのメタノール溶液）を用いた勾配で溶出させて、０．１１５ｇ（３９％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.85-7.82 (m, 1 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.52-7.47 (m, 3 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.40-7.33 (m, 3 H), 6.68-6.63 (m, 2 H), 4.29-4.22 (m, 2 H), 3.53-3.46 (m, 2 H); MS (ES) m/z 401 [M-1]-。
【０２０５】
実施例９６
４−［５−アミノ−７−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート０．７５アセタート
【化６０】
2009539974.tif 000077
４−［５−アミノ−７−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル］フェノール（１１５ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（９８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（０．２４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波中で１２０℃で１２分間加熱した。冷却した後、酢酸エチルと水を添加した。有機相をろ過し、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を添加した。この溶液を真空中で濃縮して、酢酸エチルを除去し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、３６ｍｇ（２１％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.81-7.77 (m, 2 H), 7.64-7.61 (m, 1 H), 7.58-7.57 (m, 1 H), 7.55-7.49 (m, 3 H), 7.48-7.40 (m, 4 H), 4.31 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 8.91 Hz, 2 H), 1.90 (s, 2 H); MS (ES) m/z 533 [M-1]-。
【０２０６】
実施例９７
４−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェノール
【化６１】
2009539974.tif 000078
実施例９１で説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して製造した（収率９８％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 10.73 (s, 2 H), 7.65 (t, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 1 H), 7.28-7.24 (m, 2 H), 7.20 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 6.65-6.61 (m, 2 H), 3.54-3.49 (m, 2 H), 3.40-3.36 (m, 2 H), 1.70-1.64 (m, 2 H)。
【０２０７】
実施例９８
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェノール
【化６２】
2009539974.tif 000079
実施例９５で説明されているようにして、表題の化合物を、４−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェノールから開始して製造した（収率１８％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.81-7.76 (m, 1 H), 7.59-7.53 (m, 2 H), 7.50-7.45 (m, 3 H), 7.43-7.39 (m, 1 H), 7.36-7.27 (m, 3 H), 6.65-6.60 (m, 2 H), 3.54-3.50 (m, 2 H), 3.41-3.36 (m, 2 H), 1.71-1.64 (m, 2 H); MS (ES) m/z 415 [M-1]-。
【０２０８】
実施例９９
４−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナートアセタート
【化６３】
2009539974.tif 000080
実施例９６で説明されているようにして、表題の化合物を、４−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェノールから開始して製造した（収率２８％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.82 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.78-7.74 (m, 2 H), 7.63-7.59 (m, 1 H), 7.56-7.53 (m, 1 H), 7.52-7.48 (m, 3 H), 7.44-7.36 (m, 4 H), 3.55 (t, J = 5.77 Hz, 2 H), 3.44-3.42 (m, 2 H), 1.89 (s, 3 H), 1.72-1.67 (m, 2 H); MS (ES) m/z 547
[M-1]-。
【０２０９】
実施例１００
８−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド
【化６４】
2009539974.tif 000081
実施例３０で説明されているようにして、（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（４８％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.19
(br s, 2 H), 7.61-7.56 (m, 2 H), 7.55-7.49 (m, 1 H), 7.48-7.38 (m, 6 H), 7.27-7.20 (m, 1 H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 6.99-6.94 (m, 1 H), 3.84-3.80 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 1.92-1.83 (m, 2 H); MS (ES) m/z 415 [M+1]+。
【０２１０】
実施例１０１
８−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド
【化６５】
2009539974.tif 000082
実施例３０で説明されているようにして、（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（５８％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.11 (br s, 2 H), 7.62-7.55 (m, 3 H), 7.55-7.47 (m, 3 H), 7.44-7.38 (m, 6 H), 3.83-3.72 (m, 2 H), 1.90-1.83 (m, 2 H); MS (ES) m/z 419, 421 [M+1]+。
【０２１１】
実施例１０２
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド
【化６６】
2009539974.tif 000083
実施例３０で説明されているようにして、（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（４１％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.17 (br s, 2 H), 7.79-7.74 (m, 2 H), 7.73-7.71 (m, 2 H), 7.65-7.62 (m, 1 H), 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.44-7.36 (m, 5 H), 3.86-3.74 (m, 2 H), 1.92-1.84 (m, 2 H); MS (ES) m/z433, 435 [M-1]-。
【０２１２】
実施例１０３
３’−（６−アミノ−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）−５−メトキシビフェニル−３−イルメタンスルホナートヒドロクロリド
【化６７】
2009539974.tif 000084
８−（３−ブロモフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（８１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルメタンスルホナート（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、および、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させ、マイクロ波で１３０℃で４時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、未精製物を分取用ＨＰＬＣで精製した。残留物を１Ｍの水酸化ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。塩酸（１Ｍのジエチルエーテル溶液，０．５ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させ、２８ｍｇ（２４％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.13 (br s, 2 H), 7.76-7.70 (m, 2 H), 7.55-7.47 (m, 2 H), 7.43-7.36 (m, 5 H), 7.23-7.17 (m, 2 H), 7.00-6.94 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83-3.77 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 1.91-1.83 (m, 2 H); MS (ES) m/z 491 [M+1]+。
【０２１３】
実施例１０４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルチオ）プロパン−１，３−ジイル］ビスカルバマート
【化６８】
2009539974.tif 000085
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝エチルメタンスルホナート（２５４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ，Ｋ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（１０），２８７５〜２８９４で説明されているもの）の溶液を、４０℃に加熱した。次に、ナトリウムメチルチオラート（９７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、未精製の表題の化合物２２０ｍｇを得た（１００％収率）。MS (ES) m/z 321 [M+1]+。
【０２１４】
実施例１０５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルスルホニル）プロパン−１，３−ジイル］ビスカルバマート
【化６９】
2009539974.tif 000086
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルチオ）プロパン−１，３−ジイル］ビスカルバマート（２２０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、および、３−クロロペルオキシ安息香酸（３８０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で加熱し、１時間撹拌した。続いてこの混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０−１５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、生成物をトルエン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、未精製の表題の化合物１００ｍｇを得た（４１％収率）。MS (ES) m/z 352 [M+1]+。
【０２１５】
実施例１０６
２−（メチルスルホニル）プロパン−１，３−ジアミンビス（トリフルオロアセタート）
【化７０】
2009539974.tif 000087
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（メチルスルホニル）プロパン−１，３−ジイル］ビスカルバマート（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、エタノールと共に２回蒸発させ、１０７ｍｇ（１００％収率）の表題の化合物を得た。MS (ES) m/z 153 [M+1]+。
【０２１６】
実施例１０７
Ｎ−［２−アミノ−１−（アミノメチル）エチル］アセトアミドビス（トリフルオロアセタート）
【化７１】
2009539974.tif 000088
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロパン−１，３−ジイル）ビスカルバマート（７８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ，Ｋ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（１０），２８７５〜２８９４で説明されているもの）をピリジン（１ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（３８μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後に、溶媒を真空中で蒸発させた。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル脱保護を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加することによって達成し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。真空中で蒸発させ、１００ｍｇ（定量可能な収率）の表題の化合物を得て、これをそれ以上精製しないで用いた： MS (AP) m/z 132 [M+1]+。
【０２１７】
実施例１０８
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパン−１，３−ジイル｝ビスカルバマート
【化７２】
2009539974.tif 000089
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロパン−１，３−ジイル）ビスカルバマート（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ，Ｋ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（１０），２８７５〜２８９４で説明されているもの）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、および、トリエチルアミン（７１μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）に溶解させた。塩化メタンスルホニル（３１μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、撹拌を２５℃で２時間続けた。水と酢酸エチルを添加し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、１２０ｍｇ（定量可能な収率）の表題の化合物を得た： MS (AP) m/z 368 [M+1]+。
【０２１８】
実施例１０９
８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化７３】
2009539974.tif 000090
エタノール（１０ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）プロパン−１，３−ジアミンビス（トリフルオロアセタート）（１０７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン（２５３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（０．４ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル：水（３：１，４０ｍＬ）に再溶解した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶出液としてヘプタン中の酢酸エチル（０〜８０％）を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、１２０ｍｇ（８５％）の表題の化合物を得た。MS (ES) m/z 495 [M+1]+。
【０２１９】
実施例１１０
８−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化７４】
2009539974.tif 000091
４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン（８２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１，３−ジアミノプロパン−２−オール（５４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（１３９μＬ，１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）中で１時間、７０℃に加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで、溶出液としてヘプタン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いて精製し、８３ｍｇを得た（９６％収率）：MS (AP) m/z 433 [M+1]+。
【０２２０】
実施例１１１
８−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化７５】
2009539974.tif 000092
４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、２−メトキシプロパン−１，３−ジアミン（９２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ，Ｋ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（１０），２８７５〜２８９４で説明されているもの）、および、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中で１２時間、７０℃に加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製しないで用いた： MS (ES) m/z 446,448 [M+1]+。
【０２２１】
実施例１１２
８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化７６】
2009539974.tif 000093
４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン（４１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−（アミノメチル）プロパンニトリル（１０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ，Ｋ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（１０），２８７５〜２８９４で説明されているもの）、および、トリエチルアミン（１３９μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中で２日、７０℃に加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製しないで用いた： MS (AP) m/z 442 [M+1]+。
【０２２２】
実施例１１３
メチル８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
【化７７】
2009539974.tif 000094
４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２−（アミノメチル）プロパノアート（３２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，Ｎａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（２９），８６１７〜８６３２で説明されているもの）、および、トリエチルアミン（１３９μＬ，１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中で１２時間、７０℃に加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで、溶出液としてヘプタン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いて精製し、４５ｍｇを得た（３９％収率）：MS (AP) m/z 475 [M+1]+。
【０２２３】
実施例１１４
Ｎ−［８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
【化７８】
2009539974.tif 000095
実施例１１３で説明されているようにして、Ｎ−［２−アミノ−１−（アミノメチル）エチル］アセトアミドビス（トリフルオロアセタート）から開始して表題の化合物を製造した（収率４７％）：MS (AP) m/z 472,474 [M+1]+。
【０２２４】
実施例１１５
Ｎ−［８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化７９】
2009539974.tif 000096
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル脱保護を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパン−１，３−ジイル｝ビスカルバマート（１２２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に添加することによって達成し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。真空中で蒸発させた後、４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン（１３６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）、および、エタノール（５ｍＬ）を添加することによって予備的に環化した。この反応混合物を、７０℃で１２時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物（１６０ｍｇ）をそれ以上精製しないで用いた： MS (AP) m/z 508,510 [M+1]+。
【０２２５】
実施例１１６
（４Ｓ）−８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−４−カルボン酸
【化８０】
2009539974.tif 000097
４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン（０．９４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中で１２時間、７０℃に加熱した。溶媒を真空中で濃縮した。
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル脱保護を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１：１、３ｍＬ）を添加することによって達成し、この混合物を室温で２時間撹拌した。真空中で蒸発させた後、エタノール（５ｍＬ）を添加し、この混合物を７０℃で１２時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製しないで用いた： MS (AP) m/z 459,461 [M+1]+。
【０２２７】
実施例１１７
８−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化８１】
2009539974.tif 000098
エタノール（５０ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン（２ｇ，５ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン（０．７９ｇ，７．２ｍｍｏｌ，Ｎａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（２９），８６１７〜８６３２で説明されているもの）、および、トリエチルアミン（３．５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で加熱し、一晩撹拌した。続いてこの混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、酢酸エチル：水の混合物（３：１，２００ｍＬ）に再溶解した。続いて有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶出液としてｎ−ヘプタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配を用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製し、表題の化合物１．１３ｇ（５０％収率）を得た：MS (ES) m/z 453 [M+1]+。
【０２２８】
実施例１１８
８−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化８２】
2009539974.tif 000099
４−（３−ブロモ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−２，５−ジチオン（１．７６ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）、および、２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン二塩化水素化物（４．７５ｇ，６．８４ｍｍｏｌ，Ｎａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（２９），８６１７〜８６３２で説明されているもの）を、エタノール（５５ｍＬ）に分散した。トリエチルアミン（１５．５ｍＬ）を一部ずつ添加した。この反応混合物を、オイルバスで７０℃に加熱し、１６時間撹拌し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水に再溶解させ、相を分離した。有機相を、水で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し、有機分画を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに再溶解させ、２５ｇのシリカ上で真空中で蒸発させ、続いて、溶出液としてヘプタン中の酢酸エチル（０〜３３％）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な分画を真空中で濃縮し、１．４３ｇ（７３％収率）の表題の化合物を得た。MS (ES) m/z 423, 425 [M+1]+
【０２２９】
実施例１１９
８-（３-ブロモフェニル）-３-フルオロ-８-（４-メトキシフェニル）-３,４,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,５-a]ピリミジン-６（２H）-チオン
【化８３】
2009539974.tif 000100
実施例１１７で説明されているようにして、２−フルオロプロパン−１，３−ジアミン（Ｎａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（２９），８６１７〜８６３２で説明されているもの）から開始して表題の化合物を製造した（収率６０％）：MS (ES) m/z 436 [M+1]+。
【０２３０】
実施例１２０
８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化８４】
2009539974.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（７０％，０．５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中の８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、および、アンモニア水溶液（３０％，０．９７ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。続いてこの混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶出液として、メタノール中の０．０５％アンモニア（７Ｎ）を含むジクロロメタンおよびメタノール（０〜１０％）を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、７２ｍｇ（６２％収率）の表題の化合物を得た。MS (ES) m/z 478 [M+1]+。
【０２３１】
実施例１２１
８−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化８５】
2009539974.tif 000102
実施例１２０で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して表題の化合物を製造した（収率９０％）：MS (ES) m/z 436 [M+1]+。
【０２３２】
実施例１２２
８−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化８６】
2009539974.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（７０％，５ｍＬ）を、８−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（１．４１ｇ，３．３３ｍｍｏｌｅ）、メタノール（２０ｍＬ）、および、アンモニア水溶液（２５％，１０ｍＬ）の混合物に添加した。この反応液を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに再溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール／メタノール中の６Ｍアンモニウム（２０００：０：１〜２０００：４００：１）の勾配を用いて精製した。純粋な分画を真空中で濃縮し、０．４１ｇ（３０％収率）の表題の化合物を得た。MS (ES) m/z 406, 408 [M+1]+
【０２３３】
実施例１２３
８−（３−ブロモフェニル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化８７】
2009539974.tif 000104
実施例１２０で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して表題の化合物を製造した（収率８９％）：MS (ES) m/z 418 [M+1]+。
【０２３４】
実施例１２４
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン２．０アセタート
【化８８】
2009539974.tif 000105
１，２−ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１、３ｍＬ）中の８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（３６ｍｇ，７５μｍｏｌ）、（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（１９ｍｇ，９８μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（７ｍｇ，７．５μｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（７４ｍｇ，２２６μｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１３０℃で１５分間加熱した。周囲温度に冷却したら、この混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、２種のジアステレオ異性体の１：１の混合物として表題の化合物を得た（２５ｍｇ，６１％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95-7.87 (m, 1 H), 7.86-7.79 (m, 1 H), 7.63-7.53 (m, 10 H), 7.48-7.34 (m, 6 H), 6.94-6.74 (m, 4 H), 5.10-4.88 (m, 2 H), 3.80 (q, J = 9.50 Hz, 2 H), 3.70 (s, 6 H), 3.69-3.61 (m, 2 H), 3.56-3.36 (m, 4 H), 3.07 (s, 6 H), 1.90 (s, 6 H); MS (ES) m/z 544 [M+1]+。
【０２３５】
実施例１２５
６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−オール
【化８９】
2009539974.tif 000106
８−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（８６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール：アンモニア水溶液（２５％，２：１，６ｍＬ）、および、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（７０％，０．５５ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。この反応液を４０℃で１２時間加熱した。水と酢酸エチルを添加し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。
【０２３６】
１，２−ジメトキシエタン：水（２：１，３ｍＬ）、（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（７６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液中に窒素を通して５分間泡立たせ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（２９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封した。この反応液を高周波レンジ中で１３０℃で１５分間加熱した。水と酢酸エチルを添加し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、続いて分取用ＨＰＬＣで精製し、ジアステレオ異性体の１：１の混合物として１７ｍｇ（１５％収率）の表題の生成物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.73-7.61 (m, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.36-7.29 (m, 2 H), 6.97-6.90 (m, 2 H), 4.27 (m, 1 H), 3.87-3.73 (m, 2 H), 3.80, 3.79 (2s, 3 H), 3.72-3.65 (m, 1 H), 3.59-3.51 (m, 1 H); MS (AP) m/z 481 [M+1]+。
【０２３７】
実施例１２６
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化９０】
2009539974.tif 000107
８−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（１３０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、メタノール：アンモニア水溶液に溶解させた（２５％，２：１、９ｍＬ）、および、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（７０％，０．８３ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）。この反応液を４０℃で１２時間加熱した。水と酢酸エチルを添加し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。乾燥ジオキサン（３ｍＬ）、（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（１１４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（２４８ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液中に窒素を通して５分間泡立たせ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（２２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封した。この反応液を１００℃で１２時間加熱した。水と酢酸エチルを添加し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、続いて分取用ＨＰＬＣで精製し、２ｍｇ（１％収率）の表題の生成物をジアステレオ異性体の３：２の混合物として得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.65-7.55 (m, 4 H), 7.52-7.42 (m, 3 H), 7.36-7.21 (m, 2 H), 4.01 (m, 1 H), 3.87 (m, 2 H), 3.80, 3.79 (2s, 3 H), 3.71 (m, 1 H), 3.49-3.43 (m, 1 H), 3.47, 3.46 (2s, 3 H); MS (ES) m/z 496 [M+1]+。
【０２３８】
実施例１２７
６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化９１】
2009539974.tif 000108
実施例１２６で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、および、（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸から開始して表題の化合物を製造した（収率２６％）。この反応混合物を１００℃で２日加熱し、ジアステレオ異性体の未知の混合物として生成物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.73 (m, 1 H), 7.68-7.48 (m, 5 H), 7.46-7.34 (m, 2 H), 6.95 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.73 (s, 2 H), 4.13 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 2.98 (m, 2 H); MS (AP) m/z 491 [M+1]+。
【０２３９】
実施例１２８
６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化９２】
2009539974.tif 000109
実施例１２５で説明されているようにして、メチル８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートから開始して表題の化合物を製造した（収率６％）。この反応混合物を８０℃で２日加熱し、生成物をジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.68-7.59 (m, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 7.54-7.45 (m, 2 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.92 (m, 2 H), 3.97-3.84 (m, 2 H), 3.83-3.68 (m, 2 H), 3.80, 3.78 (2s, 3 H), 2.88 (m, 1 H); MS (ES) m/z 510 [M+1]+。
【０２４０】
実施例１２９
Ｎ−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
【化９３】
2009539974.tif 000110
実施例１２５で説明されているようにして、Ｎ−［８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミドから開始して表題の化合物を製造した（収率１０％）。この反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、生成物をジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.66 (m, 1 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 4.18 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.80, 3.79 (2s, 3 H), 3.78-3.60 (m, 3 H), 1.96, 1.89 (2s, 3 H); MS (ES) m/z 522, 524 [M+1]+。
【０２４１】
実施例１３０
Ｎ−［６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化９４】
2009539974.tif 000111
実施例１２５で説明されているようにして、Ｎ−［８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド、および、（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸から開始して表題の化合物を製造し（収率５％）、生成物をジアステレオ異性体の７：３の混合物として得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.67-7.47 (m,
6 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34-7.28 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 4.04-3.85 (m, 2 H), 3.82-3.69 (m, 2 H), 3.80, 3.79 (2s, 3 H), 3.55 (m, 1 H), 3.01, 2.98 (2s, 3 H); MS (ES) m/z 558, 560 [M+1]+。
【０２４２】
実施例１３１
（４Ｓ）−６−アミノ−８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−４−カルボン酸
【化９５】
2009539974.tif 000112
実施例１２５で説明されているようにして、（４Ｓ）−８−（３−ブロモフェニル）−８−（４−メトキシフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−４−カルボン酸から開始して表題の化合物を製造した（収率８％）。この反応混合物を８０℃で３日間加熱し、生成物をジアステレオ異性体の１：１の混合物として得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74, 7.69 (2m, 1 H), 7.62-7.50
(m, 5 H), 7.48-7.43 (m, 1 H), 7.41-7.36 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H),
6.88 (m, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 3.81, 3.76 (2s, 3 H), 3.66 (m, 1 H), 3.49-3.35 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 1.99-1.82 (m, 1 H)。
MS (ES) m/z 510 [M+1]+。
【０２４３】
実施例１３２
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−３，３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．７５アセタート
【化９６】
2009539974.tif 000113
実施例１２４で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンから開始して表題の化合物を製造した（収率４７％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (t, J = 1.61 Hz, 1 H), 7.69-7.49 (m, 5 H), 7.48-7.29 (m, 3 H), 6.96-6.74 (m, 2 H), 4.05-3.93 (m, 2 H), 3.88-3.76 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 1.91 (s, 2 H); MS (ES) m/z 501 [M+1]+。
【０２４４】
実施例１３３
３，３−ジフルオロ−８−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．２５アセタート
【化９７】
2009539974.tif 000114
実施例１２４で説明されているようにして、８−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン、および、（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（７２％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.49 (br s, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.55-7.47 (m, 3 H), 7.43-7.38 (m, 2 H), 7.21 (dd, J = 10.23, 9.00 Hz, 1 H), 6.97-6.89 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 12.29 Hz, 2 H), 3.82 (t, J = 13.33 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 1.90 (br s, 1 H); MS (ES) m/z 452 [M+1]+。
【０２４５】
実施例１３４
３，３−ジフルオロ−８−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン０．７５アセタート
【化９８】
2009539974.tif 000115
実施例１２４で説明されているようにして、８−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン、および、（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸から開始して表題の化合物を合成した（７０％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.74 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.59-7.46 (m, 3 H), 7.42-7.37 (m, 2 H), 7.27-7.09 (m, 2 H), 7.00-6.86 (m, 1 H), 3.99 (t, J = 12.18 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.85-3.78 (m, 2 H), 1.89 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 452 [M+1]+。
【０２４６】
実施例１３５
３，３−ジフルオロ−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン１．２５アセタート
【化９９】
2009539974.tif 000116
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ，２７．１μｍｏｌ）を、撹拌して窒素でフラッシングした、１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）、および、エタノール（１ｍＬ）中の（３−メトキシフェニル）ボロン酸（５７ｍｇ，３７３μｍｏｌｅ）、８−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン（１１０ｍｇ，２７１μｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（２６３ｍｇ，８０７μｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応容器を密封し、６５℃に加熱し、４８時間撹拌した。この反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させ、続いて分取用ＨＰＬＣで精製し、２６．７ｍｇ（２３％収率）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 4.29 Hz, 2 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.59-7.43 (m, 5 H), 7.37 (t, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.16-7.00 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.27 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 12.41 Hz, 2 H), 3.89-3.77 (m, 5 H), 1.90 (s, 4 H); MS (ES) m/z 434 [M+1]+。
【０２４７】
実施例１３６
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン１．５アセタート
【化１００】
2009539974.tif 000117
実施例１２４で説明されているようにして、８−（３−ブロモ−フェニル）−３−フルオロ−８−（４−メトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンから開始して表題の化合物を合成した（３１％収率；  ２種のジアステレオ異性体の１：１混合物）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89-7.82 (m, 1 H), 7.70 (t, J = 1.69 Hz, 1 H), 7.65-7.63 (m, 1 H), 7.63-7.61 (m, 1 H), 7.61-7.58 (m, 2 H), 7.58-7.56 (m, 3 H), 7.56-7.54 (m, 3 H), 7.48-7.31 (m, 6 H), 6.86-6.79 (m, 4 H), 5.28-5.20 (m, 1 H), 5.17-5.06 (m, 1 H), 4.06-3.72 (m, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H) 3.69-3.41 (m, 4 H), 1.90 (s, 5 H); MS (ES) m/z 484 [M+1]+。
【０２４８】
実施例１３７
１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フリル）メタンアミン
【化１０１】
2009539974.tif 000118
１，３−ジブロモベンゼン（１．３１４ｍＬ，１０．８６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（４．５３ｍＬ，１０．８６ｍｍｏｌ，２．５Ｍのヘキサン溶液）を一滴ずつ添加し、この混合物を３０分間撹拌した。乾燥ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の３−フルオロニトリル（１．０ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間かけてゆっくり０℃に温めた。乾燥メタノール（３０ｍＬ）を添加し、０℃で３０分間後、水素化ホウ素ナトリウム（０．８３ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンから９９：１のジクロロメタン：メタノールへの勾配で溶出させて、０．５５ｇ（２０％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.48-7.46 (m, 1 H), 7.40-7.36 (m, 2 H), 7.26 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 6.37-6.36 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 2.24 (br s, 2 H)。
【０２４９】
実施例１３８
３−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］フラン
【化１０２】
2009539974.tif 000119
チオホスゲン（０．２０ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フリル）メタンアミン（０．５５ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、および、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）の撹拌溶液に一部ずつ０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて室温で３０分間撹拌し、有機相を回収した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をプールし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．６５ｇ（定量可能な収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.74-7.72 (m, 1 H), 7.69 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.61-7.56 (m, 2 H), 7.45-7.40 (m, 2 H), 6.53-6.52 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H)。
【０２５０】
実施例１３９
４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−フリル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン
【化１０３】
2009539974.tif 000120
乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］フラン（０．６４ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、および、二硫化炭素（０．２６ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に−７８℃で一滴ずつ添加した。添加後、この混合物を一晩そのままにして室温にした。水、ブラインおよび酢酸エチルを添加し、有機相を回収した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をプールし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、０．７４ｇ（９１％）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.75-7.71 (m, 1 H), 7.69-7.64 (m, 1 H), 7.59-7.54 (m, 1 H), 7.40-7.30 (m, 3 H), 6.50-6.47 (m, 1 H)。
【０２５１】
実施例１４０
８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−フリル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化１０４】
2009539974.tif 000121
４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−フリル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン（０．８１ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、および、１，３−ジアミノプロパン（０．５０ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中で１．５時間、７０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とブラインで洗浄した。有機抽出物をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。ｎ−ヘプタン中の０〜３５％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、０．５０ｇ（６１％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1 H), 7.67 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.63-7.61 (m, 1 H), 7.55-7.52 (m, 2 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.38-7.34 (m, 1 H), 6.45-6.43 (m, 1 H), 3.74-3.66 (m, 2 H), 3.50-3.37 (m, 2 H), 1.82-1.69 (m, 2 H); MS (ES) m/z 376, 378 [M+1]+。
【０２５２】
実施例１４１
８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−フリル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化１０５】
2009539974.tif 000122
８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−フリル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン（０．５０ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）とアンモニア水溶液（２５％，４ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２．７ｍＬ，７０％水溶液，２０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０℃で一晩加熱した。ほとんどのメタノールを蒸発させ、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をプールし、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中、０〜６％のメタノール中のアンモニア（７Ｎ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、０．３８ｇ（７９％）の表題の生成物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (t, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.51 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.46-7.44 (m, 1 H), 7.39-7.36 (m, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 6.34-6.33 (m, 1 H), 6.26 (br s, 2 H), 3.53-3.48 (m, 2 H), 3.38-3.35 (m, 2 H), 1.71-1.61 (m, 2 H); MS (ES) m/z 359, 361 [M+1]+。
【０２５３】
実施例１４２
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−フリル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート
【化１０６】
2009539974.tif 000123
８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−フリル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、および、（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン：エタノール：水（６：３：１）に溶解させた（４ｍＬ）、マイクロ波中で１３０℃で２０分間加熱した。周囲温度に冷却したら、この混合物をろ過し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、２８ｍｇ（３０％収率）の表題の化合物を得た： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.82 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.68-7.65 (m, 1 H), 7.61-7.59 (m, 1 H), 7.58-7.54 (m, 3 H), 7.52-7.50 (m, 1 H), 7.49-7.48 (m, 1 H), 7.41-7.37 (m, 1 H), 6.40-6.38 (m, 1 H), 3.55-3.50 (m, 4 H), 1.89 (s, 3 H), 1.71-1.62 (m, 2 H); MS (ES) m/z 423, 425 [M-1]-。
【０２５４】
実施例１４３
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−フリル）メタンアミン
【化１０７】
2009539974.tif 000124
実施例１３７に関して説明されているようにして、表題の化合物を２−フルオロニトリルから開始して合成した（４７％収率）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.57 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.52-7.50 (m, 1 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 6.38-6.35 (m, 1 H), 6.23-6.21 (m, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 2.34 (br s, 2 H)。
【０２５５】
実施例１４４
２−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］フラン
【化１０８】
2009539974.tif 000125
実施例１３８に関して説明されているようにして、表題の化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−フリル）メタンアミンから開始して定量可能な収率で合成した：
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (t, J = 1.63 Hz, 1 H), 7.75-7.74 (m, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 6.50-6.48 (m, 1 H)。
【０２５６】
実施例１４５
４−（３−ブロモフェニル）−４−（２−フリル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン
【化１０９】
2009539974.tif 000126
実施例１３９に関して説明されているようにして、表題の化合物を、２−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］フランから開始して定量可能な収率で合成した： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.76-7.70 (m, 1 H), 7.62-7.57 (m, 1 H), 7.51-7.49 (m, 1
H), 7.43-7.35 (m, 2 H), 6.51-6.46 (m, 1 H), 6.37-6.29 (m, 1 H)。
【０２５７】
実施例１４６
８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−フリル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化１１０】
2009539974.tif 000127
実施例１４０に関して説明されているようにして、４−（３−ブロモフェニル）−４−（２−フリル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオンから開始して表題の化合物を合成した（６８％収率）。粗生成物を、ｎ−ヘプタン中の０〜４５％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した： 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1 H), 7.71-7.69 (m, 1 H), 7.67 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.61-7.58 (m, 1 H), 7.56-7.53 (m, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 6.44 (dd, J = 3.39, 1.88 Hz, 1 H), 6.19-6.17 (m, 1 H), 3.79-3.64 (m, 2 H), 3.49-3.37 (m, 2 H), 1.80-1.72 (m, 2 H); MS (ES) m/z 376, 378 [M+1]+。
【０２５８】
実施例１４７
８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−フリル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化１１１】
2009539974.tif 000128
実施例１４１に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−フリル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して合成した（７８％収率）。粗生成物を、ジクロロメタン中、０〜６％のメタノール中のアンモニア（７Ｎ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製した： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.51-7.48 (m, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 6.32-6.29 (m, 1 H), 6.03-6.00 (m, 1 H), 3.58-3.45 (m, 2 H), 3.41-3.35 (m, 2 H), 1.70-1.62 (m, 2 H); MS (ES) m/z 359, 361 [M+1]+。
【０２５９】
実施例１４８
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（２−フリル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート
【化１１２】
2009539974.tif 000129
実施例１４２に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−フリル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンから開始して合成した（５２％収率）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.74-7.70 (m, 1 H), 7.63-7.60 (m, 2 H), 7.58-7.57 (m, 2 H), 7.51-7.50 (m, 1 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 6.32-6.30 (m, 1 H), 6.05-6.03 (m, 1 H), 3.59-3.49 (m, 4 H), 1.90 (s, 3 H), 1.70-1.63 (m, 2 H); MS (ES) m/z 425, 427 [M+1]+。
【０２６０】
実施例１４９
８−（２−フリル）−８−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート
【化１１３】
2009539974.tif 000130
実施例１４２に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−フリル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン、および、（３−メトキシフェニル）ボロン酸から開始して合成した（５５％収率）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.62-7.59 (m, 1 H), 7.55-7.51 (m, 2 H), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.14-7.10 (m, 1 H), 7.08-7.06 (m, 1 H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 6.33-6.31 (m, 1 H), 6.07-6.05 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.57-3.53 (m, 4 H), 1.89 (s, 3 H), 1.71-1.63 (m, 2 H); MS (ES) m/z 387 [M+1]+。
【０２６１】
実施例１５０
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタンアミン
【化１１４】
2009539974.tif 000131
実施例１３７に関して説明されているようにして、表題の化合物を、２−メチルチアゾール−４−カルボニトリルから開始して合成した（５％収率）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.57 (t, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.40-7.34 (m, 2 H), 7.27-7.23 (m, 2 H), 5.10 (s, 1 H), 2.57 (s, 3 H); MS (ES) m/z 266, 268 [M+1]+。
【０２６２】
実施例１５１
４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］−２−メチル−１，３−チアゾール
【化１１５】
2009539974.tif 000132
Ｏ，Ｏ−ジピリジン−２−イルチオカーボネート（２７０ｎｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタンアミン（１６５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、０．１９ｇ（定量可能な収率）の表題の化合物を得て、これをそれ以上精製しないで用いた： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.52-7.38 (m, 5 H), 6.52 (s, 1 H), 2.63 (s, 3 H)。
【０２６３】
実施例１５２
４−（３−ブロモフェニル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン
【化１１６】
2009539974.tif 000133
実施例１３９に関して説明されているようにして、表題の化合物を、４−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］−２−メチル−１，３−チアゾールから開始して定量可能な収率で合成し、粗生成物をそれ以上精製しないで用いた： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50-7.46 (m, 1 H), 7.43-7.37 (m, 2 H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H)。
【０２６４】
実施例１５３
８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化１１７】
2009539974.tif 000134
実施例１４０に関して説明されているようにして、表題の化合物を、４−（３−ブロモフェニル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオンから開始して合成した（４２％収率）。粗生成物を、ｎ−ヘプタン中の０〜４０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した： 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1 H), 7.71 (t, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.58-7.56 (m, 1 H), 7.56-7.54 (m, 1 H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 7.17-7.16 (m, 1 H), 3.78-3.63 (m, 2 H), 3.47-3.39 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 1.79-1.71 (m, 2 H); MS (ES) m/z 405, 407 [M-1]-。
【０２６５】
実施例１５４
８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化１１８】
2009539974.tif 000135
実施例１４１に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して合成した（５７％収率）。粗生成物を、ジクロロメタン中、０〜１０％のメタノール中のアンモニア（７Ｎ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製した： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (br s, 1 H), 7.67-7.61 (m, 1 H), 7.43-7.39 (m, 1 H), 7.27-7.22 (m, 1 H), 6.96 (br s, 1 H), 6.23 (br s, 2 H), 3.58-3.45 (m, 2 H), 3.43-3.35 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.72-1.61 (m, 2 H); MS (ES) m/z 390, 392 [M+1]+。
【０２６６】
実施例１５５
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート
【化１１９】
2009539974.tif 000136
実施例１４２に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンから開始して合成した（４２％収率）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.76-7.72 (m, 1 H), 7.62-7.59 (m, 4 H), 7.43-7.39 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 3.60-3.55 (m, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.72-1.62 (m, 2 H); MS (ES) m/z 456, 458 [M+1]+。
【０２６７】
実施例１５６
１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−チエニル）メタンアミン
【化１２０】
2009539974.tif 000137
実施例１３７に関して説明されているようにして、表題の化合物を、３−シアノチオフェンから開始して合成した（１２％収率）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.43-7.40 (m, 1 H), 7.39-7.36 (m, 2 H), 7.31-7.29 (m, 1 H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 5.02, 1.25 Hz, 1 H), 5.11 (s, 1 H); MS (ES) m/z251, 253 [M+1]+。
【０２６８】
実施例１５７
３−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］チオフェン
【化１２１】
2009539974.tif 000138
実施例１５１に関して説明されているようにして、表題の化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−チエニル）メタンアミンから開始して定量可能な収率で合成した：MS (ES) m/z 308,310 [M-1]-。
【０２６９】
実施例１５８
４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−チエニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン
【化１２２】
2009539974.tif 000139
実施例１３９に関して説明されているようにして、表題の化合物を、３−［（３−ブロモフェニル）（イソチオシアナト）メチル］チオフェンから開始して定量可能な収率で合成した： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.58-7.38 (m, 3 H), 7.37-7.24 (m, 3 H), 6.08-6.19 (m, 1 H)。
【０２７０】
実施例１５９
８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−チエニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化１２３】
2009539974.tif 000140
実施例１４０に関して説明されているようにして、表題の化合物を、４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−チエニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオンから開始して合成した（４４％収率）。粗生成物を、ｎ−ヘプタン中の０〜２５％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.58-7.55 (m, 1 H),
7.55-7.48 (m, 3 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 5.14,
1.38 Hz, 1 H), 3.74-3.69 (m, 2 H), 3.49-3.42 (m, 2 H), 1.80-1.73 (m, 2 H); MS (ES) m/z390, 392 [M-1]-。
【０２７１】
実施例１６０
８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−チエニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化１２４】
2009539974.tif 000141
実施例１４１に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−チエニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して合成した（８０％収率）。粗生成物を、ジクロロメタン中、０〜８％のメタノール中のアンモニア（７Ｎ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製した： 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.39-7.35 (m, 3 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.03-7.01 (m, 1 H), 3.54-3.50 (m, 2 H), 3.39-3.36 (m, 2 H), 1.70-1.64 (m, 2 H); MS (ES) m/z 373, 375 [M-1]-。
【０２７２】
実施例１６１
８−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−８−（３−チエニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート
【化１２５】
2009539974.tif 000142
実施例１４２に関して説明されているようにして、表題の化合物を、８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−チエニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンから開始して合成した（３８％収率）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.84-7.82 (m, 1 H), 7.68-7.64 (m, 1 H), 7.61-7.59 (m, 1 H), 7.58-7.53 (m, 3 H), 7.41-7.36 (m, 3 H), 7.08-7.06 (m, 1 H), 3.56-3.52 (m, 4 H), 1.89 (s, 3 H), 1.73-1.64 (m, 2 H); MS (ES) m/z439, 441 [M-1]-。
【０２７３】
実施例１６２
１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）メタンアミン
【化１２６】
2009539974.tif 000143
実施例８で説明されているようにして、３−ブロモアニソールから開始して表題の化合物を製造した（収率８９％）：1H NMR (DMSO-d6) δ 7.63 (m, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.28-7.16 (m, 2 H), 7.01 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.33 (br s, 2 H); MS (ES) m/z 293 [M+1]+。
【０２７４】
実施例１６３
１−ブロモ−３−［イソチオシアナト（３−メトキシフェニル）メチル］ベンゼン
【化１２７】
2009539974.tif 000144
実施例１１で説明されているようにして、１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）メタンアミンから開始して表題の化合物を製造した（収率９３％）：1H
NMR (CDCl3) δ 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.32-7.19 (m, 3 H), 6.90-6.81 (m, 3 H), 5.91
(s, 1 H), 3.80 (s, 3 H)。
【０２７５】
実施例１６４
４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン
【化１２８】
2009539974.tif 000145
実施例１４で説明されているようにして、１−ブロモ−３−［イソチオシアナト（３−メトキシフェニル）メチル］ベンゼンから開始して表題の化合物を製造した（定量可能な収率）：MS (ES) m/z 411 [M+1]+。
【０２７６】
実施例１６５
８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−メトキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化１２９】
2009539974.tif 000146
実施例１７で説明されているようにして、４−（３−ブロモフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオンから開始して表題の化合物を製造した（収率６８％）：MS (ES) m/z 417 [M+1]+。
【０２７７】
実施例１６６
８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン
【化１３０】
2009539974.tif 000147
実施例２０で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−メトキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して表題の化合物を製造した（定量可能な収率）：MS (ES) m/z 403 [M+1]+。
【０２７８】
実施例１６７
３−［８−（３−ブロモフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート
【化１３１】
2009539974.tif 000148
実施例２１で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン、および、塩化メタンスルホニルから開始して表題の化合物を製造した（収率５９％）：MS (ES) m/z 481 [M+1]+。
【０２７９】
実施例１６８
３−［８−（３−ブロモフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート
【化１３２】
2009539974.tif 000149
実施例２１で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン、および、１−プロパンスルホニルクロリドから開始して表題の化合物を製造した（収率３４％）：MS (ES) m/z 509 [M+1]+。
【０２８０】
実施例１６９
３−［８−（３−ブロモフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート
【化１３３】
2009539974.tif 000150
実施例２１で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン、および、塩化シクロプロパンスルホニルから開始して表題の化合物を製造した（収率３８％）：MS (ES) m/z 507 [M+1]+。
【０２８１】
実施例１７０
８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
【化１３４】
2009539974.tif 000151
実施例２７で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−メトキシフェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオンから開始して表題の化合物を製造した（定量可能な収率）：MS (ES) m/z 400 [M+1]+。
【０２８２】
実施例１７１
３−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェノール
【化１３５】
2009539974.tif 000152
実施例２０で説明されているようにして、８−（３−ブロモフェニル）−８−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンから開始して表題の化合物を製造した（定量可能な収率）：MS (ES) m/z 386 [M+1]+。
【０２８３】
実施例１７２
３−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート
【化１３６】
2009539974.tif 000153
実施例２４で説明されているようにして、３−［８−（３−ブロモフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナートから開始して表題の化合物を製造した（定量可能な収率）：MS (ES) m/z 464 [M+1]+。
【０２８４】
実施例１７３
３−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナート
【化１３７】
2009539974.tif 000154
実施例２４で説明されているようにして、３−［８−（３−ブロモフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルプロパン−１−スルホナートから開始して表題の化合物を製造した（収率８１％）：MS (ES) m/z 492 [M+1]+。
【０２８５】
実施例１７４
３−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナート
【化１３８】
2009539974.tif 000155
実施例２４で説明されているようにして、３−［８−（３−ブロモフェニル）−６−チオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルシクロプロパンスルホナートから開始して表題の化合物を製造した（収率８０％）：MS (ES) m/z 490 [M+1]+。
【０２８６】
実施例１７５
３−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート
【化１３９】
2009539974.tif 000156
３−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェノール（０．８３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（０．７７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）と０℃で混合した。トリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルを添加し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、１．５ｇ（１３８％収率）の表題の化合物を得た： MS （ES） m/z ５１８ [M+１]+。
【０２８７】
方法Ｃ：
実施例１７６
３−｛６−アミノ−８−［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル｝フェニルメタンスルホナート
【化１４０】
2009539974.tif 000157
３−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルメタンスルホナート（９３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１０３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液中に窒素を通して５分間泡立たせ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封した。この反応液を１００℃で１２時間加熱した。酢酸エチルと水を添加し、水相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、続いて逆相クロマトグラフィーで精製し、６ｍｇ（５％収率）の表題の生成物を得た： 1H NMR (MeOH-d4) δ 8.17 (m, 2 H), 7.94 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.59-7.53 (m, 2 H), 7.48 (m, 1 H), 7.43-7.26 (m, 3 H), 3.76 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 1.96-1.88 (m, 2 H); MS (ES) m/z 597 [M+1]+。
【０２８８】
方法Ｄ：
実施例１７７
３−［６−アミノ−８−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート
【化１４１】
2009539974.tif 000158
３−［６−アミノ−８−（３−ブロモフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート（１０３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（３ｍＬ）および（３−クロロフェニル）ボロン酸（６３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液中で窒素を５分間泡立たせ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封した。反応を室温で開始させ、続いて１００℃までゆっくり温め、そこで加熱を２時間続けた。酢酸エチルと水を添加し、水相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、続いて分取用ＨＰＬＣで精製し、３ｍｇ（３％収率）の表題の生成物を得た： 1H NMR (MeOH-d4) δ 7.60 (m, 1 H), 7.58-7.52 (m, 4 H), 7.51-7.45 (m, 3 H), 7.42-7.32 (m, 4 H), 3.76 (m, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H)。
MS (ES) m/z 549 [M+1]+。
【０２８９】
実施例１７８〜１９２
以下の表に記載されているようにして、実施例１７６（方法Ｃ）、または、実施例１７７（方法Ｄ）に関して説明されているようにして実施例１７８〜１９２を同様の収率で合成した。
【０２９０】
【表１６】
2009539974.tif 000159
【０２９１】
【表１７】
2009539974.tif 000160
【０２９２】
【表１８】
2009539974.tif 000161
【０２９３】
実施例１９３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル３−ブロモ−４−フルオロフェニル−アルジミン
【化１４２】
2009539974.tif 000162
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロフェニル−ベンズアルデヒド（２．２ｇ，１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（２．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、および、チタンテトラエトキシド（９．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１２時間加熱した。シリカゲル上で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーで溶出液としてヘプタン中の酢酸エチルの勾配（０〜１００％）を用いて精製し、３．３ｇ（９６％）の表題の化合物を得た。MS m/z (ES) 308 [M+1]+。
【０２９４】
実施例１９４
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−４−イルメタンアミン
【化１４３】
2009539974.tif 000163
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５Ｍのペンタン溶液，５ｍＬ，７．４５ｍｍｏｌ）を、−１０５℃で、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に添加した。４−ヨードピリジン（０．８４ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル３−ブロモ−４−フルオロフェニル−アルジミン（１．１４ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を−１００℃で１時間撹拌し、続いて水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をメタノール（２５ｍＬ）に再溶解させ、塩酸（１Ｍのジエチルエーテル溶液，３．８ｍＬ）を添加し、この混合物を一晩撹拌した。この混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ジクロロメタン中のメタノール（０．１％の７Ｎアンモニア）（０〜１０％）の勾配で溶出させて、０．３２１ｇ（３１％収率）の表題の化合物を得た。MS (ESI) m/z 282 [M+1]+。
【０２９５】
実施例１９５
４−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（イソチオシアナト）メチル］ピリジン
【化１４４】
2009539974.tif 000164
Ｏ，Ｏ−ジピリジン−２−イルチオカーボネート（０．２８５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ピリジン−４−イルメタンアミン（０．２３０ｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。
有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、０．２５２ｇ（９５％収率）の表題の化合物を得た。MS (ESI) m/z 324 [M+1]+。
【０２９６】
実施例１９６
１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン
【化１４５】
2009539974.tif 000165
乾燥テトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）中の４−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（イソチオシアナト）メチル］ピリジン（０．２５２ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、および、二硫化炭素（０．１ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃で、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１３８ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加した。この混合物を一晩撹拌しながら周囲温度になるまでそのままにした。溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム−酢酸エチル（１：１，３０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。クロロホルム中のメタノール（０〜１０％）を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、０．２３０ｇ（７０％収率）の表題の化合物を得た。MS （ES） m/z ４００ [M+１]+。
【０２９７】
実施例１９７
３，３−ジフルオロ−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン
【化１４６】
2009539974.tif 000166
１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン（０．２３０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、未精製の２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド（０．６３ｍｍｏｌ，Ｎａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ．等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（２９），８６１７〜８６３２で説明されているもの）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、この混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、０．１６７ｇ（６５％収率）の表題の化合物を得た。MS （ES） m/z 442 [M+1]+。
【０２９８】
実施例１９８
３，３−ジフルオロ−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン
【化１４７】
2009539974.tif 000167
ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液、０．９ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロ−３，４，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−チオン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン（０．１６７ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、および、アンモニア（３０％水溶液，１．７ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。続いてこの混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール（０．１％の７Ｎアンモニア）（０〜１０％）を用いたカラムクロマトグラフィーでの精製によって、０．０８６ｇ（５４％）の表題の化合物を得た。MS （ES） m/z 425 [M+1]+。
【０２９９】
実施例１９９
３，３−ジフルオロ−８−（２’，６−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンアセタート
【化１４８】
2009539974.tif 000168
１，２−ジメトキシエタン：水：エタノール（６：３：１、１．５ｍＬ）中の３，３−ジフルオロ−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン−４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）ピリジン（０．０２０ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼンボロン酸（０．０１０ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン付加物（０．００４ｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（０．０４６ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１３０℃で１５分間加熱した。周囲温度に冷却した後、この混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、０．０１９ｇ（８６％）の表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ8.50 (d, J=6.02 Hz, 2 H), 7.69-7.56 (m, 2 H), 7.48 (d, J=6.02 Hz, 2 H), 7.31-7.21 (m, 3 H), 6.95-6.80 (m, 1 H), 4.01 (t, J=12.30 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.83 (t, J=13.05 Hz, 2 H), 1.90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 470 [M+1]+。
【０３００】
分析
以下の分析のうち少なくとも１つを用いて化合物を試験した：
β−セクレターゼ酵素
以下、アイジェン（ＩＧＥＮ）による切断、蛍光、ＴＲ−ＦＲＥＴおよびビアコア（ＢｉａＣｏｒｅ）分析で用いられる酵素を説明する：
ヒトβ−セクレターゼの可溶性部分（ＡＡ１−ＡＡ４６０）を、ＡＳＰ２−Ｆｃ１０−１−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ−ｎｅｏＫ哺乳動物発現ベクターにクローニングした。この遺伝子をＩｇＧ１のＦｃドメイン（親和性タグ）に融合させ、ＨＥＫ２９３細胞に安定してクローニングした。精製したｓＢＡＣＥ−Ｆｃをトリス緩衝液（ｐＨ９．２）中で保存した（これは９５％の純度を有していた）。
【０３０１】
アイジェン（ＩＧＥＮ）切断分析
酵素を、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５．０）で４３μｇ／ｍｌに希釈した。アイジェン（ＩＧＥＮ）基質を、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５．０）で１２μＭに希釈した。化合物を、ジメチルスルホキシドで望ましい濃度に希釈した（分析中の最終的なジメチルスルホキシド濃度は、５％である）。この分析は、グライナー（Ｇｒｅｉｎｅｒ）製の９６ウェルのＰＣＲプレート（番号６５０２０１）で行われた。このプレートに、ジメチルスルホキシド（３μＬ）中の化合物および酵素（２７μＬ）を添加し、１０分間プレインキュベートした。基質（３０μＬ）を用いて反応を開始させた。酵素の最終的な希釈濃度は２０μｇ／ｍｌであり、基質の最終濃度は６μＭであった。室温（ＲＴ）で反応させて２０分後に、反応混合物１０μＬを取り出し、それを０．２Ｍのトリズマ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）で１：２５に希釈することによって反応を止めた。ネオエピトープ抗体の１：５０００希釈液５０μＬを、反応混合物の１：２５希釈液５０μＬに添加することによって生成物を定量した（全ての抗体およびストレプトアビジン被覆ビーズは、０．５％ＢＳＡおよび０．５％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０を含むＰＢＳで希釈した）。続いて、０．２ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン被覆ビーズ（ダイナビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ）Ｍ−２８０）１００μＬ、および、ルテニル化ヤギ抗ウサギ（Ｒｕ−ＧαＲ）抗体の１：５０００希釈液を添加した。室温で振盪しながら２時間インキュベートした後に、この混合物を、バイオベリス（ＢｉｏＶｅｒｉｓ）Ｍ８解析器で電気化学発光に関して測定した。１００％の活性レベルは、ジメチルスルホキシドコントロールによって定義し、０％の活性は、酵素を除去することによって定義した（代わりに、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５．０）緩衝液を用いた）。
【０３０２】
蛍光分析
酵素を、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５．０）で５２μｇ／ｍｌに希釈した。基質（ダブシル−エダンス（Ｄａｂｃｙｌ−Ｅｄａｎｓ））を、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５．０）で３０μＭに希釈した。化合物を、ジメチルスルホキシドで望ましい濃度に希釈した（分析中の最終的なジメチルスルホキシド濃度は、５％である）。この分析は、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）製の、３８４ウェル、丸底、低容量の非結合表面プレート（コーニング番号３６７６）で行われた。このプレートに、ジメチルスルホキシド中の化合物１μＬと共に酵素（９μＬ）を添加し、１０分間プレインキュベートした。基質（１０μＬ）を添加し、暗所で、室温で２５分間反応を進行させた。酵素の最終的な希釈濃度は２３μｇ／ｍｌであり、基質の最終濃度は、１５μＭ（２５μＭのＫｍ）であった。ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）ＩＩプレートリーダーで、標識されたエダンスペプチドに関するプロトコールを用いて、３６０ｎｍの励起波長、および、４８５ｎｍの発光波長で生成物の蛍光を測定した。１００％の活性レベルは、ジメチルスルホキシドコントロールによって定義し、０％の活性は、酵素を除去することによって定義した（代わりに、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５．０）緩衝液を用いた）。
【０３０３】
ＴＲ−ＦＲＥＴ分析
反応緩衝液（酢酸ナトリウム，ｃｈａｐｓ，トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００，ＥＤＴＡ，ｐＨ４．５）で、酵素を６μｇ／ｍＬに希釈し、基質（ユーロピウム）のＣＥＶＮＬＤＡＥＦＫ（Ｑｓｙ７）を２００ｎＭに希釈した。化合物を、ジメチルスルホキシドで望ましい濃度に希釈した（分析中の最終的なジメチルスルホキシド濃度は、５％である）。この分析は、コースター（Ｃｏｓｔａｒ）製の３８４ウェル、丸底、低容量の非結合表面プレート（コーニング番号３６７６）で行われた。このプレートに、酵素（９μＬ）およびジメチルスルホキシド中の化合物１μＬを添加し、混合し、１０分間プレインキュベートした。基質（１０μＬ）を添加し、暗所で、室温で１５分間反応を進行させた。酢酸ナトリウム（ｐＨ９）７μＬの添加によって反応を止めた。ビクターＩＩプレートリーダーを用いて、３４０ｎｍの励起波長、および、６１５ｎｍの発光波長で生成物の蛍光を測定した。酵素の最終濃度は２．７μｇ／ｍｌであり、基質の最終濃度は１００ｎＭ（２９０ｎＭのＫｍ）であった。１００％の活性レベルは、ジメチルスルホキシドコントロールによって定義し、０％の活性は、酵素を除去することによって定義した（代わりに反応緩衝液を用いた）。
【０３０４】
ＢＡＣＥビアコアセンサーチップの製造
ＢＡＣＥは、ビアコア３０００装置で、ペプチドの遷移状態の等価体（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ  ｉｓｏｓｔｅｒｅ；ＴＳＩ）、または、ペプチドのＴＳＩのスクランブル化したタイプのいずれかを、ビアコアＣＭ５センサーチップの表面に結合させることによって分析した。ＣＭ５センサーチップの表面は、このようなペプチドをカップリングさせるのに用いることができる４個の別個のチャンネルを有する。チャンネル１に、スクランブル化したペプチドのＫＦＥＳ−スタチン−ＥＴＩＡＥＶＥＮＶをカップリングし、同じチップのチャンネル２に、ＴＳＩ阻害剤のＫＴＥＥＩＳＥＶＮ−スタチン−ＶＡＥＦをカップリングした。２種のペプチドを、２０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）に０．２ｍｇ／ｍＬで溶解させ、続いてこの溶液を１４０００ｒｐｍで遠心分離して全ての微粒子を除去した。デキストラン層上のカルボキシル基を、０．５ＭのＮ−エチル−Ｎ’（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、および、０．５ＭのＮ−ヒドロキシスクシンイミドの一対一の混合物を５μＬ／分で７分間注入することによって活性化した。続いてチャンネル１に、コントロールペプチドのストック溶液を５μＬ／分で７分間注入し、続いて１Ｍのエタノールアミンを５μＬ／分で７分間注入することによって、残存する活性化されたカルボキシル基をブロックした。
【０３０５】
ＢＡＣＥビアコア分析プロトコール
ＢＡＣＥをｐＨ４．５の酢酸ナトリウム緩衝液（泳動用緩衝液からジメチルスルホキシドを除いたもの）で０．５μＭに希釈することによって、ＢＡＣＥビアコア分析を行った。希釈したＢＡＣＥをジメチルスルホキシドと混合するか、または、化合物をジメチルスルホキシドで５％ジメチルスルホキシドの最終濃度になるように希釈した。ＢＡＣＥ／阻害剤混合物を室温で３０分間インキュベートし、その後それらをＣＭ５ビアコアチップのチャンネル１および２上に２０μＬ／分の速度で注入した。ＢＡＣＥがチップに結合したら、シグナルを反応単位（ＲＵ）で測定した。チャンネル２でＢＡＣＥがＴＳＩ阻害剤に結合すると、所定のシグナルが得られた。ＢＡＣＥ阻害剤が存在すると、それらがＢＡＣＥに結合して、チップ上でのペプチドのＴＳＩとの相互作用を阻害することによってシグナルが減少した。チャンネル１への全ての結合は非特異的であり、チャンネル２での応答からそれらを差し引いた。１００％は、ジメチルスルホキシドコントロールによって定義し、化合物の作用は、ジメチルスルホキシドコントロールの阻害（％）として報告した。
【０３０６】
ベータ−セクレターゼ全細胞分析
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５の生成
ヒト全長ＡＰＰ６９５のｃＤＮＡをコードするｐｃＤＮＡ３．１プラスミドを、製造元（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））のプロトコールに従ってリポフェクトアミントランスフェクション試薬を用いて、ＨＥＫ−２９３細胞に安定してトランスフェクションさせた。０．１〜０．５ｍｇ／ｍＬのゼオシンを用いてコロニーを選択した。限界希釈法によるクローニングを行い、均一な細胞系を作製した。クローンは、社内で開発されたＥＬＩＳＡ分析を用いて、調整培地中に分泌されたＡＰＰ発現およびＡβのレベルによって特徴付けた。
【０３０７】
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５の細胞培養
安定してヒト野生型ＡＰＰを発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５）を、１０％のＦＢＳ、１％の非必須アミノ酸、および、０．１ｍｇ／ｍＬの選択抗生物質であるゼオシンが添加された、４５００ｇ／Ｌグルコース、グルタマックス（ＧｌｕｔａＭＡＸ）、および、ピルビン酸ナトリウムを含むＤＭＥＭ中で、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。
【０３０８】
Ａβ４０放出分析
ＨＥＫ２９３−ＡＰＰ６９５細胞を８０〜９０％の密集度で回収し、黒色の透明な底の９６−ウェルポリ−Ｄ−リシン被覆プレート上に、０．２×１０６細胞／ｍＬの濃度、細胞懸濁液１００ｍＬ／ウェルでシーディングした。３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした後、細胞培地を、最終的なジメチルスルホキシド濃度が１％で、試験化合物を含むペニシリンおよびストレプトマイシン（それぞれ１００Ｕ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ）を含む細胞培地で置き換えた。３７℃、５％ＣＯ２で、細胞を試験化合物に２４時間晒した。放出されたＡβの量を定量するために、細胞培地１００μＬを、丸底のポリプロピレン製の９６ウェルプレート（分析プレート）に移した。この細胞プレートを、以下で説明した通りにしてＡＴＰ分析のために保存した。分析プレートに、０．５％ＢＳＡおよび０．５％トゥイーン−２０を含むＤＰＢＳ中の、０．５μｇ／ｍＬのウサギ抗Ａβ４０抗体、および、０．５μｇ／ｍＬのビオチン化したモノクローナルマウス６Ｅ１０抗体を含む一次検出溶液５０μＬをウェルごとに添加し、４℃で一晩インキュベートした。続いて、０．５μｇ／ｍＬのルテニル化ヤギ抗ウサギ抗体、および、０．２ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン被覆ビーズ（ダイナビーズＭ−２８０）を含む二次検出溶液５０μＬをウェルごとに添加した。室温で１〜２時間プレートを力強く振盪した。続いてバイオベリスＭ８解析器でプレートを電気化学発光に関して測定した。
【０３０９】
ｓｈ−ｓｙ５ｙの細胞培養
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ、および、１％非必須アミノ酸が添加された、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２を１：１で含むグルタマックス中で、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。
【０３１０】
ｓＡＰＰβ放出分析
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を８０〜９０％の密集度で回収し、黒色の透明な平底の９６−ウェルの組織培養プレート上に、１．５×１０６細胞／ｍＬの濃度で、細胞懸濁液１００ｍＬ／ウェルでシーディングした。３７℃、５％ＣＯ２で７時間インキュベートした後、細胞培地を、最終的なジメチルスルホキシド濃度が１％で、試験化合物を含むペニシリンおよびストレプトマイシン（それぞれ１００Ｕ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ）を含む細胞培地９０μｌで置き換えた。細胞を、試験化合物に、３７℃、５％ＣＯ２で１８時間晒した。細胞培地へのｓＡＰＰβ放出を測定するために、メソ・スケール・ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ；ＭＳＤ）製のｓＡＰＰβマイクロプレートを用い、この分析は、製造元のプロトコールに従って行われた。簡単に説明すると、細胞培地２５μＬを、予めブロックしたＭＳＤのｓＡＰＰβマイクロプレートに移した。この細胞プレートを、以下で説明する通りにしてＡＴＰ分析のために保存した。室温で１時間振盪する間に、マイクロプレートのウェル中に抗体をスポットすることによってｓＡＰＰβを捕捉した。複数回洗浄した後、分析プレートにＳＵＬＦＯ−タグで標識した検出抗体を添加し（２５μＬ／ウェル，最終濃度１ｎＭ）、プレートを、室温で１時間振盪しながらインキュベートした。複数回洗浄した後、プレートに、１５０μｌ／ウェルの読み取り用緩衝液Ｔを添加した。１０分後、電気化学発光用のＳＥＣＴＯＲＴＭイメージャーで、室温でプレートを読み取った。
【０３１１】
ＡＴＰ分析
上記で示したように、Ａβ４０またはｓＡＰＰβの解析のために細胞プレートから培地を移した後、このプレートを用いて、キャンブレックス・バイオサイエンス（Ｃａｍｂｒｅｘ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）製の細胞の総ＡＴＰを測定するＶｉａＬｉｇｈｔＴＭプラス細胞増殖／細胞毒性キットを用いて細胞毒性を解析した。この分析は、製造元のプロトコールに従って行われた。簡単に説明すると、ウェルあたり５０μＬの細胞溶解物試薬を添加した。このプレートを室温で１０分間インキュベートした。再構成したＶｉａＬｉｇｈｔＴＭプラスＡＴＰ試薬１００μＬを添加して２分後に、発光を、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）のビクター２（Ｖｉｃｔｏｒ２）１４２０マルチラベルカウンターで測定した。
【０３１２】
ｈＥＲＧ分析
細胞培養
ｈＥＲＧを発現するチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）細胞（Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ，ＤｕｋｅｒおよびＪａｃｏｂｓｏｎ，２００５で説明されているもの）を、３７℃で、加湿した環境（５％ＣＯ２）で、Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、および、０．６ｍｇ／ｍｌハイグロマイシン（全てシグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を含むＦ−１２Ｈａｍ培地中で半密集状態に増殖させた。使用前に、予め温めた（３７℃）バーセン（Ｖｅｒｓｅｎｅ）１：５，０００（インビトロジェン）のアリコート３ｍｌを用いて単分子層を洗浄した。この溶液を吸引した後、インキュベーター中で、さらにバーセン（１：５，０００）２ｍｌを用いて、フラスコを３７℃で６分間インキュベートした。次に、フラスコを穏やかに軽く叩いて細胞を底部から取り外し、続いてフラスコに、カルシウム（０．９ｍＭ）、および、マグネシウム（０．５ｍＭ）（ＰＢＳ；インビトロジェン）を含むダルベッコリン酸緩衝食塩水１０ｍｌを添加し、遠心分離（５０ｇ，４分間）の前に１５ｍｌの遠心管に吸引した。得られた上清を捨て、ペレットをＰＢＳ３ｍｌに穏やかに再懸濁した。０．５ｍｌの細胞懸濁液のアリコートを取り出し、望ましい最終的な細胞濃度を得るために細胞の再懸濁液の体積をＰＢＳで調節できるようにして自動読取装置（セデックス（Ｃｅｄｅｘ）；イノバティス（Ｉｎｎｏｖａｔｉｓ））で生存可能な細胞の数（トリパンブルー排除法に基づいて）を決定した。このパラメーターが言及される場合に用いられるのは、分析のこの時点での細胞濃度である。ＣＨＯ−Ｋｖ１．５細胞は、イオンワークス（ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭ）ＨＴで電圧のオフセットを調節するために用いられ、これを維持し、同じ方法で使用するために調整した。
【０３１３】
電気生理学
この装置の原理および操作は、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｎｅａｇｌｅ，ＴｒｅｚｉｓｅおよびＷｏｒｌｅｙ，２００３で説明されている。簡単に説明すると、この技術は、３８４ウェルプレート（パッチプレート（ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭ））において、所定位置への吸い込みを用いて、２つの別個の流体チャンバーを分離する小さいホールに細胞をホールドすることによって、ウェルごとに記録が試みられることに基づく。一度密封されると、パッチプレートＴＭ裏面の溶液がアンホテリシンＢを含む溶液に交換される。それにより、各ウェル中のホールを覆う細胞膜のパッチが透過性になり、実質的に、穿孔ホールセルパッチクランプ記録が行われる。
【０３１４】
エッセン・インスツルメント（Ｅｓｓｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）製のβ−試験用イオンワークスＴＭＨＴを用いた。この装置に溶液を温める機能はないため、以下のようにこれを室温で（〜２１℃）で操作した。「緩衝液」の位置の貯蔵容器に４ｍｌのＰＢＳをローディングし、「細胞」の位置の貯蔵容器に上述のＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞懸濁液をローディングした。「プレート１」の位置に、試験される化合物（それらの最終的な試験濃度の３倍超）を含む９６ウェルプレート（Ｖ型の底部，グライナー・バイオ・ワン（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ））を置き、パッチプレートＴＭステーションにパッチプレートＴＭを固定した。１０個の８ポイントの濃度−作用曲線が構築できるように、各化合物プレートを１２個のカラムに配置させた；プレート上の残りの２個のカラムを媒体（最終濃度０．３３％のＤＭＳＯ）で処理して分析の基線を定義し、さらに、最大限のシサプリドのブロック濃度（最終濃度１０μＭ）で処理して１００％の阻害レベルを定義した。続いて、イオンワークスＴＭＨＴのフルイディクス−ヘッド（Ｆ−ヘッド）で、パッチプレートＴＭの各ウェルに３．５μｌのＰＢＳを添加し、その裏面を、以下の組成：Ｋ−グルコン酸塩を１００ｍＭ、ＫＣｌを４０ｍＭ、ＭｇＣｌ２を３．２ｍＭ、ＥＧＴＡを３ｍＭ、および、ＨＥＰＥＳを５ｍＭ（全てシグマ−アルドリッチ；１０ＭのＫＯＨを用いてｐＨ７．２５〜７．３０にした）を有する「内部」溶液で覆った。プライミングして気泡を除去した後、エレクトロニクス−ヘッド（Ｅ−ヘッド）をパッチプレートＴＭの周りを旋回させるように動かし、ホールの試験を行った（すなわち、電圧のパルスを適用して、各ウェル中のホールが開いているかどうかを決定した）。続いてＦ−ヘッドで、パッチプレートＴＭの各ウェルに上述の細胞懸濁液３．５μｌを分配し、細胞が各ウェル中のホールに到達して、それらが密封されるように２００秒適用した。その後、Ｅ−ヘッドを、パッチプレートＴＭの周りを旋回させるように動かし、各ウェルで得られたシール抵抗を測定した。次に、パッチプレートＴＭ裏面上の溶液を、以下の組成：ＫＣｌを１４０ｍＭ、ＥＧＴＡを１ｍＭ、ＭｇＣｌ２を１ｍＭ、および、ＨＥＰＥＳを２０ｍＭ（１０ＭのＫＯＨを用いてｐＨ７．２５〜７．３０にした）、加えて、１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンＢ（シグマ−アルドリッチ）を有する「アクセス」溶液で交換した。パッチの穿孔が起こるように９分間そのままにした後に、Ｅ−ヘッドをパッチプレートＴＭの４８ウェルの周りを同時に旋回させるように動かし、プレ−コンパウンドのｈＥＲＧ電流の測定値を得た。続いてＦ−ヘッドで、化合物プレートの各ウェルからの３．５μｌの溶液を、パッチプレートＴＭ上の４ウェルに添加した（最終的なＤＭＳＯ濃度は、ウェルごとに０．３３％になった）。これを、何らかの化合物のキャリーオーバーの影響を最小化するために、化合物プレートを最も薄い濃度から最も濃い濃度のウェルに移動させることによって達成した。約３．５分間インキュベートした後、Ｅ−ヘッドを、パッチプレートＴＭの３８４−ウェル全ての周りを旋回させるように動かして、ポスト−コンパウンドのｈＥＲＧ電流測定値を得る。この��法で、非累積的な濃度−作用曲線を形成することができ、それにより、ウェルの十分なパーセンテージで判定基準が得られ（以下を参照）、試験化合物の各濃度の作用は、１〜４セルの記録に基づく。
【０３１５】
プレ−およびポスト−コンパウンドのｈＥＲＧ電流を、２０秒の−７０ｍＶでの保持、１６０ミリ秒の−６０ｍＶへの工程（漏電の推定値を得るため）、１００ミリ秒の−７０ｍＶに戻す工程、１秒の＋４０ｍＶへの工程、２秒の−３０ｍＶへの工程、および、最終的に５００ミリ秒の−７０ｍＶへの工程からなる１回の電圧パルスによって誘発した。プレ−コンパウンドとポスト−コンパウンドの電圧パルス間に、膜電位のクランピングはなかった。電圧パルスプロトコール開始時の＋１０ｍＶの工程中に誘発された電流の推定値に基づいて、電流から漏電を差し引いた。イオンワークスＴＭＨＴにおける全ての電圧のオフセットを２つの方法のうち一方で調節した。化合物の効力を決定する際に、脱分極性の電圧ランプをＣＨＯ−Ｋｖ１．５細胞に適用し、そこで記録された電圧が、電流トレースにおける変曲点であった（すなわち、ランプ法でチャンネルの活性化が観察されたポイント）。これが発生した電圧を、通常の電気生理学で同じ電圧コマンドを用いて予め測定したところ、−１５ｍＶであることがわかった（データ示さず）；従って、この値を基準点として用いて、オフセット電位を、イオンワークスＴＭＨＴソフトウェアに入力することができた。ｈＥＲＧの基本的な電気生理学的な特性を決定する際、イオンワークスＴＭＨＴにおけるｈＥＲＧのテール電流の逆転電位を決定し、それを、通常の電気生理学法で見出された電位（−８２ｍＶ）と比較し、続いてイオンワークスＴＭＨＴソフトウェアで必要なオフセットの調整を行うことによって、全てのオフセットを調節した。電流信号を２．５ｋＨｚでサンプリングした。
【０３１６】
スキャン前後のｈＥＲＧ電流の規模を、イオンワークスＴＭＨＴソフトウェアで、−７０ｍＶ（基準電流）における最初の保持期間の間の電流の４０ミリ秒の平均をとり、それをテール電流応答のピークから差し引くことによって漏電を差し引いたトレースから自動測定した。各ウェルで誘発された電流の判定基準は、以下の通りであった：スキャン前の密封の抵抗＞６０ＭΩ、スキャン前のｈＥＲＧテール電流振幅＞１５０ｐＡ；スキャン後の密封の抵抗＞６０ＭΩ。スキャン後のｈＥＲＧ電流を各ウェルそれぞれのスキャン前のｈＥＲＧ電流で割ることによって、ｈＥＲＧ電流阻害の程度を評価した。
【０３１７】
結果
本発明の化合物の典型的なＩＣ５０値は、約１〜約１０，０００ｎＭの範囲であった。例示された最終的な化合物の生物学的なデータは、以下の表１で示す通りである。
【０３１８】
【表１９】
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【０３１９】
【表２０】
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【０３２０】
【表２１】
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【０３２１】
【表２２】
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【国際調査報告】
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