(57)【要約】本発明は、少なくとも２つの薬剤（そのうちの１つは、消化管からの吸収を減らし、そのうちの１つは消化管からの吸収を減らさない）の組み合わせを経口的に同時投与することを含む治療法に使用可能な剤形に関する。本剤形は、吸収を減らさない薬剤が放出されて大部分が吸収されるまで、吸収を減らす薬剤が患者の消化管に放出されないように設計される。本発明は、トリプタン系薬とＮＳＡＩＤとの組み合わせを使用した片頭痛の処置、またはＮＳＡＩＤとオピオイド鎮痛薬との組み合わせを使用した疼痛の処置に使用され得る。
2009539761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用の単位剤形の医薬組成物であって、
ａ）治療有効量の第１の薬剤であって、該第１の薬剤は、患者の消化管からの薬物の吸収を減らし、該第１の薬剤の本質的にすべてが、摂取後の薬剤の放出を遅延させる膜で取り囲まれるか、または摂取後の該薬剤の放出を遅延させる成分とともに製剤化される、治療有効量の第１の薬剤と、
ｂ）治療有効量の第２の薬剤であって、該第２の薬剤は、患者の消化管からの薬物の吸収を減らさない、治療有効量の第２の薬剤と
を含み、
該単位剤形が患者によって摂取されると、
ｉ）該第２の薬剤は、該第１の薬剤よりも前に該単位剤形から該患者の消化管内に放出され、
ｉｉ）該第１の薬剤は、Ｔｍａｘ２の少なくとも４分の１に等しい時間の間にわたって該単位剤形から放出されず、ここでＴｍａｘ２とは、該第２の薬剤が単独の活性薬剤として患者に投与された場合に該第２の薬剤がピーク血漿濃度に達するのに必要な時間である、
医薬組成物。
【請求項２】
前記単位剤形が多層錠である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記第１の薬剤の放出が摂取後最短でも１５分間遅延され、前記第２の薬剤が摂取後５分以内に前記剤形から放出される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記第１の薬剤の本質的にすべてが単一の核層に存在し、前記第２の薬剤の本質的にすべてが該核層の外側の１つ以上の層に存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記剤形がカプセル剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第１の薬剤の放出が摂取後最短でも１５分間遅延され、前記第２の薬剤が摂取後５分以内に前記剤形から放出される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記カプセル剤が前記第１の薬剤の複数の粒子を含み、前記第２の薬剤の本質的にすべてが該粒子の外側に存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第１の薬剤がトリプタンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記トリプタンが、スマトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、およびナラトリプタンからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記トリプタンが、前記単位剤形中に２５ｍｇと１００ｍｇとの間の量で存在するスマトリプタンである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記第２の薬剤が非麻薬性鎮痛薬である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記鎮痛薬が、アセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤのいずれかである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記鎮痛薬が、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、メフェナム酸、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、およびロフェコキシブからなる群から選択されるＮＳＡＩＤである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＮＳＡＩＤが、前記単位剤形中に２００ｍｇと６００ｍｇとの間の量で存在するナプロキセンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
患者の片頭痛を処置する方法であって、請求項１１に記載の医薬組成物の治療上有効な用量を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記第１の薬剤がオピオイド鎮痛薬である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびトラマドールからなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記第２の薬剤が非麻薬性鎮痛薬である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記鎮痛薬がアセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤのいずれかである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記鎮痛薬が、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、メフェナム酸、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、およびロフェコキシブからなる群から選択されるＮＳＡＩＤである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
患者の疼痛を処置する方法であって、請求項２０に記載の医薬組成物の治療上有効な用量を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
経口投与用の単位剤形の医薬組成物であって、
ａ）治療有効量のトリプタンと、
ｂ）アセトアミノフェンおよびＮＳＡＩＤからなる群から選択される治療有効量の鎮痛剤と
を含み、
ｉ）該鎮痛薬は、該剤形が摂取された後５分以内に該単位剤形から該患者の消化管内に放出され、
ｉｉ）該トリプタンは、該剤形が摂取された後少なくとも２０分間、該剤形から該トリプタミンを放出しない膜で取り囲まれるか、または該トリプタンは、該剤形が摂取された後少なくとも２０分間にわたって該トリプタミンの放出を遅延させる成分とともに製剤化される、
医薬組成物。
【請求項２３】
前記トリプタンが、スマトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、およびナラトリプタンからなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記鎮痛薬が、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、メフェナム酸、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、およびロフェコキシブからなる群から選択されるＮＳＡＩＤである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記トリプタンが、前記単位剤形中に２５ｍｇと１００ｍｇとの間の量で存在するスマトリプタンである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ＮＳＡＩＤが、前記単位剤形中に２００ｍｇと６００ｍｇとの間の量で存在するナプロキセンである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
患者の片頭痛を処置する方法であって、請求項２２に記載の医薬組成物の治療有効量を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
経口投与用の単位剤形の医薬組成物であって、
ａ）治療有効量のオピオイド鎮痛薬と、
ｂ）アセトアミノフェンおよびＮＳＡＩＤからなる群から選択される治療有効量の非麻薬性鎮痛薬と
を含み、
ｉ）前記非麻薬性鎮痛薬は、該剤形が摂取された後５分以内に該単位剤形から該患者の消化管内に放出され、
ｉｉ）該オピオイド鎮痛薬は、該剤形が摂取された後少なくとも２０分間にわたって該剤形から該オピオイド鎮痛薬を放出しない膜で取り囲まれるか、または該オピオイド鎮痛薬は、該剤形が摂取された後少なくとも２０分間にわたって該オピオイド鎮痛薬の放出を遅延させる成分とともに製剤化される、
医薬組成物。
【請求項２９】
前記オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびトラマドールからなる群から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記非麻薬性鎮痛薬が、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、メフェナム酸、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、およびロフェコキシブからなる群から選択されるＮＳＡＩＤである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ＮＳＡＩＤが、前記剤形中に２００ｍｇと６００ｍｇとの間の量で存在するナプロキセンである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記単位剤形が錠剤であり、該錠剤において前記ナプロキセンと前記オピオイド鎮痛薬とが膜によって互いに分離されており、該ナプロキセンは、該オピオイド鎮痛薬を含有する層または核を完全に取り囲む層に存在しない、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
患者の疼痛を処置する方法であって、請求項３０に記載の医薬組成物の治療有効量を該患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００６年３月６日出願の米国仮出願６０／７７９，３７３号に対する優先権を主張し、その利益を主張する。米国仮出願６０／７７９，３７３号の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、少なくとも１つの薬剤が患者の消化管からの吸収を減らし、少なくとも１つのその他の薬剤が吸収を減らさない場合において、薬剤を経口的に同時投与するために使用する剤形を対象とする。本剤形は、吸収を減らさない薬剤が少なくとも部分的に吸収されるまで、吸収を減らす薬剤の放出を遅延させる。従って、薬剤送達の速度および有効性は全体として向上する。本剤形は、非麻薬性鎮痛薬がトリプタン系薬またはオピオイド鎮痛薬と併用される医薬組成物として特定の価値を有する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
単一の物質の投与量を多くしても治療効果が得られないか、または許容されない毒性もしくは副作用を引き起こすであろう場合、あるいは複数の作用機序が効果的と考えられる場合には、薬剤の同時投与を伴う治療法が使用される場合がある。この手法は、疼痛、ウイルス感染または細菌感染、喘息、高血圧、および癌の治療に一般的に使用される。例えば、オピオイド鎮痛薬と、アセトアミノフェンまたは非ステロイド抗炎症薬などの他の鎮痛薬が併用される場合がある（ＮＳＡＩＤ；一般的には特許文献１を参照）。同様に片頭痛治療の分野においては、トリプタン系薬とＮＳＡＩＤを同時に投与すると、いずれかの物質を単独で投与した場合よりも痛みを軽減する効果が全体的に向上することが報告されている（特許文献２）。
【０００４】
残念なことに、併用したうちの１つの薬剤が、患者の消化管からの他の薬剤の吸収を減らすといった例がみられる。このことは、オピオイドの使用を伴う薬剤の組み合わせ（非特許文献１）においてだけでなく、トリプタン系薬の使用を伴う薬剤の組み合わせ（非特許文献２）においても当てはまると思われる。吸収が阻害されると薬効の発現が遅くなり、期待したほどの治療効果をあげられない可能性がある。
【０００５】
患者の消化管からの薬剤の吸収不足を補う試みとして、これまでいくつかの手法が採られてきた。こうした手法の中には、吸収を促進する物質（特許文献３）または胃の運動性を高める物質（特許文献４）の同時投与が含まれていた。あるいは、患者の消化管を避ける経路、例えば経粘膜的または経皮的な薬剤送達により薬剤を投与することも可能である（特許文献５、特許文献６）。これらの方法は特定の治療法に有用である場合があるが、他の手法があれば望ましい。
【特許文献１】米国特許第６，４５１，８０６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５８６，４５８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９６８，９７２号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４７９，５５１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６２４，６７７号明細書
【特許文献６】米国特許第６，１４３，２７８号明細書
【非特許文献１】Ｃｒｉｇｈｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．８７：４４５−４４９（１９９８）
【非特許文献２】Ｓｅａｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．５３：２２９−２３４（１９９７）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、患者の消化管からの吸収を減らす薬剤と、吸収を減らさない薬剤とからなる少なくとも２つの薬剤を含有する医薬組成物に使用される剤形を対象とする。吸収を減らさない薬剤が少なくとも部分的に吸収されるまで、吸収を減らす薬剤の放出を遅らせるように剤形を設計することで、より効率的でかつ迅速な薬物の送達が可能になる。本発明は、吸収を減らすトリプタンと、吸収を減らさないＮＳＡＩＤの組み合わせを使用する片頭痛の治療において価値を有するものとなるはずである。本発明はまた、オピオイド鎮痛薬と、非麻薬性鎮痛薬などのその他の薬剤を含む組み合わせにとっても価値を有するものとなるはずである。
【０００７】
第一の態様において、本発明は、患者に経口投与される単位剤形の医薬組成物を対象とする。本組成物は、患者の消化管からの吸収を減らす第１の薬剤と、吸収を減らさない第２の薬剤とからなる、少なくとも２種類の異なる薬剤を含有する。これらの薬剤はともに治療有効量にて存在しなければならず、すなわち患者が１つ以上の単位剤形を摂取した際に、所望の治療効果を得るのに十分な量の薬剤が存在する必要がある。例えば、治療有効量の抗炎症剤とは、炎症に付随する腫脹または疼痛を軽減するのに十分な用量であると思われる。同様に、片頭痛の治療目的で投与される治療上有効な用量の薬剤とは、片頭痛発作に付随する疼痛またはその他の症状を軽減するのに十分な量であると思われる。また、本発明においては、塩酸塩、臭化水素酸塩、安息香酸塩、メシラート、リン酸塩、コハク酸塩、およびマレイン酸塩を含むがこれらに限定されない、いずれの医薬的に許容される形態の薬剤も使用される場合があることが理解されるであろう。特に記載がない限り、トリプタン、ＮＳＡＩＤ、オピオイド鎮痛薬などの薬剤に関する本明細書における言及は、これらの薬剤のすべて、ならびに類似の医薬的に許容される形態の薬剤、特に医薬的に許容される塩のすべてを包含することが理解されるであろう。
【０００８】
本発明の剤形の主な特徴は、医薬組成物の状態の薬剤を特定の調整された手法で送達するように設計されることである。特に、患者が摂取した際に、第２の薬剤、すなわち消化管からの吸収を減らさない薬剤は、吸収を減らす第１の薬剤よりも先に単位剤形から放出される。送達の適時性もまた非常に重要である。一般的に、Ｔｍａｘ２の４分の１に等しいか、またはそれよりも長い期間の間、単位剤形から患者の消化管内に放出される第１の薬剤が実質的にゼロである必要される。このＴｍａｘ２とは、吸収を減らさない第２の薬剤が活性薬剤として単独で患者に投与された場合に、ピーク血漿濃度に達するのに必要な時間間隔である。言い換えれば、Ｔｍａｘ２とは、第２の薬剤を単独で含有する錠剤を摂取してから、患者体内での薬剤の血漿濃度が最大に達するまでの時間間隔である。これは、当該技術分野で周知の手法を使用して測定可能な一般的な薬物動態パラメータであり、種々の薬剤のＴｍａｘ２値は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ  ＮＪ）などの標準的な参考資料に記載されている。一般的に、Ｔｍａｘ値は若干の個人差があり、そのため、多くの個体において認められる効果に基づいた範囲として表されることがある。本発明において、特に記載がない限り、Ｔｍａｘはこのようないずれかの範囲の中間にあると考えられるであろう。例えば、もし当該技術分野においてＴｍａｘが１〜２時間と認識されている場合、本発明において、Ｔｍａｘは９０分間と考えられ、Ｔｍａｘの１／４は約２２分間となる。従って、「Ｔｍａｘ２の１／４に等しいか、またはそれよりも長い期間」という語句は２２分間以上を意味することになる。ＮＳＡＩＤまたはその他の非麻薬性鎮痛薬が吸収を減らさない成分として含まれる剤形では、吸収を減らす薬剤の放出を最低１０分間遅延させる必要があり、より好ましくは、最低２０分間、３０分間または６０分間遅延させる必要がある。文脈において特に記載がない限り、「放出される」という用語は、薬剤の大部分（例えば、１％を超える部分）が剤形から放出され、患者の消化管へ入る時を意味する。
【０００９】
好ましい実施形態において、上述の医薬組成物は多層錠の形態をとり、好ましくは、吸収を減らす第１の薬剤の本質的にすべてが、本薬剤を放出しない膜が被覆している形態、あるいは少なくともＴｍａｘ２の１／４に等しい時間の間、さらに好ましくは少なくともＴｍａｘ２の１／２の時間の間、本薬剤の放出を遅らせる成分とともに製剤化されている形態を採る。本明細書で使用される「本質的にすべて」という用語は、単位剤形に含まれる薬剤の全量の９０％を超える量、好ましくは９５％を超える量、さらにより好ましくは９９％を超える量を意味する。「実質的にゼロ」という用語は、単位剤形に含まれる薬剤の全量の１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満を意味する。
【００１０】
好ましい一実施形態において、本質的にすべての第１の薬剤は、上述の膜で被覆された錠剤の単一の核層内に認められ、本質的にすべての第２の薬剤は、この核の外側の１つ以上の層内に存在する。あるいは、薬剤の放出を遅延させる物質が、吸収を減らす薬剤とともに混合される場合もある。放出を遅延させる物質は、一般的に１０重量％〜７０重量％の範囲で組成物中に存在する必要があり、膨潤性の重合物質および／またはゲルを構成する。適切な物質の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの誘導体（エチルセルロース、メチルセルロースおよびセルロースの誘導体を含む）がある。これらの中では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが最も好ましい。
【００１１】
他の実施形態において、剤形はカプセル剤である場合があり、好ましくは、本質的にすべての第１の薬剤が、本薬剤を放出しない膜で被覆された１つ以上の粒子内に存在するカプセル剤であるか、あるいは少なくともＴｍａｘ２の１／２の時間の間、好ましくは少なくともＴｍａｘ２の時間の間放出を遅らせる成分とともに製剤化されているカプセル剤である。一般的にカプセル剤は、膜で被覆された第１の薬剤の多数の粒子を含有し、本質的にすべての第２の薬剤がこれらの粒子の外側に存在する。
【００１２】
本剤形に使用するのに好ましい吸収を減らす薬剤には、トリプタン系薬、例えばスマトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、およびナラトリプタンがある。これらの中で最も好ましいのは、アセトアミノフェンなどの非麻薬性鎮痛薬、またはナプロキセンまたはナプロキセンナトリウムなどのＮＳＡＩＤが２００〜６００ｍｇとともに、２５〜１００ｍｇの量で剤形中に存在するスマトリプタンである。ナプロキセンを使用する場合、患者が剤形を摂取した後少なくとも４５分間の間放出されるトリプタンが実質的にゼロになるように膜を設計する必要がある。ナプロキセンナトリウムの場合は、少なくとも２０分間トリプタンが放出されてはならない。所望であれば、これらの同じパラメータが、ＮＳＡＩＤとトリプタン系薬とのその他の組み合わせ、またはオピオイド鎮痛薬と非麻薬性鎮痛薬とを使用する組み合わせに使用される場合がある。トリプタン系薬と鎮痛薬とを含有する剤形が片頭痛患者の治療に使用される場合もある。
【００１３】
ナプロキセンナトリウムを薬剤の組み合わせに使用するには、もう１つ重要な考慮すべき事柄がある。本薬剤は他の薬剤の吸収を直接減らすことはないが、本薬剤の胃酸への溶解特性が比較的低いために、溶解が速い他の薬剤を取り込み（例えば、米国特許出願公開第２００４−０１８００８９号を参照）、それによってこれらの放出を減らす可能性があると考えられている。これは、特定の臨床上の目的のために剤形を作成する際に当業者が考慮するとよい事実である。例えば、もしトリプタンを直ちに放出させたい場合は、（例えば、トリプタンとＮＳＡＩＤが隣り合って配置されている錠剤内で）トリプタンとナプロキセンナトリウムを分離させておくのが望ましいと思われる。そうではなく、ナプロキセンの大部分が吸収されるまでトリプタンの放出を遅らせることが目的であれば、ナプロキセンで被覆された核内にトリプタンを含有させる配置も許容されると思われる。
【００１４】
本剤形に使用するのに好ましい、吸収を減らす薬剤の別の群には、オピオイド鎮痛薬、例えば、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびトラマドールがある。オピオイド鎮痛薬は消化管からの吸収を減らさない鎮痛薬と組み合わせて、疼痛の処置のために治療有効量にて患者に投与される場合がある。
【００１５】
上述の剤形はまた、複数の吸収を減らす薬剤および／または複数の吸収を減らさない薬剤を有する組成物にも使用できることが理解されるであろう。これらの場合、吸収を減らす薬剤の本質的にすべては、吸収を減らさない薬剤のすべてが放出されるまで、吸収を減らす薬剤の放出を遅らせる１つ以上の膜の内部に保持されている必要がある。放出時期の決定に使用されたＴｍａｘ、すなわちＴｍａｘ２は、ピーク血漿濃度に達するのに最も時間がかかる吸収を減らさない薬剤、すなわち最大のＴｍａｘ値を持つ薬剤の値である必要がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
定義
Ａ．「長時間作用型」とは、少なくとも４時間、好ましくは８〜１４時間の薬物動態学的半減期、および約６〜８時間以上の作用の持続時間を有する薬剤を意味するものとする。長時間作用型ＮＳＡＩＤの例には、半減期が約６時間のフルルビプロフェン、半減期がそれぞれ約１２〜１５時間および約１２〜１３時間のナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、半減期が約４２〜５０時間のオキサプロジン、半減期が約７時間のエトドラク、半減期が約４〜６時間のインドメタシン、半減期が最大約８〜９時間のケトロラク、半減期が約２２〜３０時間のナブメトン、半減期が最大約４時間のメフェナム酸、ならびに半減期が約４〜６時間のピロキシカムがある。鎮痛薬などの薬剤が天然の状態で長時間作用するのに十分な半減期を持たない場合は、製剤化の過程で長時間作用型の薬剤とすることができる。特に記載がない限り、「長時間作用型」の薬剤に関する言及は、長時間作用するように特別に製剤化された薬剤を包含するものとする。適切な長時間作用型製剤を製造する方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄ．，  Ａ．Ｏｓｌｏ  ｅｄｉｔｏｒ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８０）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｅｄｉｔｈ  Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９），ＩＳＢＮ：０４７１１４８２８８を参照）。
【００１７】
Ｂ．薬物用量に関する「治療有効量」とは、処置を必要とする相当数の被験体に行われた薬剤投与に対して特定の薬理反応をもたらす用量を意味するものとする。すでに市販されている薬剤の治療有効量は、任意の適応症に対して安全かつ効果的であることが確認された用量を包含するものとする。但し、これは、特定の症例において確立された最小用量（または最大用量）よりも著しく少ない（または多い）用量を必ずしもを除外するわけではない。
【００１８】
Ｃ．薬剤投与に関して使用される「共同適時」とは、第１の薬剤が依然として治療有効量存在している間に第２の薬剤の投与が行われることを意味する。
【００１９】
Ｄ．本発明の実施における「調整された」とは、吸収を減らす薬剤が放出される前に、１つ以上の吸収を減らさない薬剤の効果的な血漿レベルが被験体の体内で得られるように薬剤を投与することを意味する。
【００２０】
Ｅ．「単位剤形」とは、単一の投薬要素を意味するものとする。例として、単一の錠剤またはカプセル剤が単位剤形とされる。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、消化管からの吸収を減らす薬剤と、吸収を減らさない薬剤とからなる少なくとも２つの薬剤の同時投与に使用される経口投与用の剤形を対象とする。本剤形は、吸収を減らさない薬剤が放出され、少なくともその一部が吸収されるまで、吸収を減らす薬剤が放出されないように設計される。
【００２２】
便宜上、吸収を減らさない薬剤が吸収される速度をＴｍａｘ２として表す。このＴｍａｘ２は、単独の治療用物質として投与された時に薬剤が摂取されてから、血漿濃度がピークに達した時点までの時間間隔として定義される。通常は、吸収を減らす薬剤の放出を、最低でもＴｍａｘ２の１／４と等しい時間の間遅らせる必要がある。放出を遅らせるのに好ましい１つの方法に、事前に選択された速度で分解または溶解する膜で、吸収を減らす薬剤を被覆する方法がある。しかし、他の方法が使用される場合もある。例えば、薬剤の放出を（例えば、膨潤によって）遅らせるポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）とトリプタンまたはオピオイド鎮痛薬などの薬剤を混合する方法が使用される場合もある。
【００２３】
医療用製剤の製造
本発明の医薬組成物には、当該技術分野で標準的な方法により製造可能な錠剤およびカプセル剤が含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ｅｄ．，Ａ  Ｏｓｌｏ  ｅｄｉｔｏｒ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８０）を参照）。一般的に、薬剤および薬剤の組み合わせは、従来の賦形剤と混合して調製される。適切な担体には、水、食塩水、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物（例えば、乳糖、アミロース、またはスターチ）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれるが、これらに限定されない。医療用製剤は滅菌が可能であり、また所望であれば、滑沢剤、保存料、崩壊剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、塩、緩衝剤、着色料、着香料、または芳香剤などの補助剤と混合することも可能である。
【００２４】
標準的なコーティング技法を使用して、薬剤を含有する核または層に、吸収を減らす薬剤の放出を遅延させる膜が塗布される場合もある。コーティング剤は有機溶媒または水性溶媒に溶解または分散させる場合もあり、メタクリル酸共重合体、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、カルボキシメチルエチル‐セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロースまたはその他１つ以上の適切なコーティング用ポリマーのうちの１つ以上を含む場合がある。膜の溶解速度は、選択するポリマーまたはポリマーの組み合わせ、および／またはペンダント基の割合によって制御することができ、またｐＨに依存する場合もある。例えば、エステル基に対する遊離カルボキシル基の割合によって、ポリマーフィルムの溶解特性を変化させることも可能である。また膜は、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、またはその他の可塑剤などの医薬的に許容される可塑剤を含有する場合もある。分散剤、着色料、付着防止剤、消泡剤などの添加物を含む場合もある。さらには、膜の厚さを変化させることにより、膜によって薬剤の放出を遅延させる度合いを制御することも可能である。放出を遅らせるために同じポリマーを薬剤と混合する場合もある。
【００２５】
任意の所定の膜組成物では、該技術分野で周知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験法（例えば、米国薬局方に記載の手順、＜７２１＞および＜７２４＞などを参照）を使用して、放出の適時性を経験的に決定することができる。例えば、各種の厚さの膜では、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件を模倣する培地へのマーカー物質の放出が測定される場合がある。このようにして、例えば厚さと放出の間に存在する相関関係を確立し、所望の時点に薬剤を放出する膜の構築に使用することができる。
【００２６】
錠剤剤形の製造
好ましくは、薬剤の組み合わせは二層錠または多層錠の形態を採る。二層構造では、適切な賦形剤、溶解補助剤、滑沢剤、増量剤などとともに、必要な用量の吸収を減らさない薬剤（例えば、ＮＳＡＩＤなどの非麻薬性鎮痛薬）が錠剤の一部に含有される。錠剤の２つ目の部分には、その他の賦形剤、溶解剤、滑沢剤、増量剤などとともに、必要な用量の吸収を減らす薬剤（例えば、オピオイド鎮痛薬またはトリプタン）が含有される。吸収を減らさない薬剤のＴｍａｘの少なくとも１／４の時点までは溶解しない膜で、吸収を減らす薬剤を被覆してもよい。代替方法として、吸収を減らす薬剤を、その放出を遅らせる物質、例えば胃腸液と接触すると膨潤するポリマーなどと混合することで、吸収を減らす薬剤の放出を遅らせることができる。上述の溶解試験を使用して含有させるポリマーの量を決定してもよい。
【００２７】
一般的に、患者による摂取後すぐに吸収を減らさない薬剤が放出されるように、錠剤は設計される。しかし、患者の胃の環境は安定していないため、患者の腸に薬剤が到達するまで薬剤を放出しない腸溶性コーティングが薬剤に施される場合もある。このような場合、Ｔｍａｘ２値は、薬剤の放出からピーク血漿濃度に到達するまでの時間に、患者の腸へ薬剤が到達するまでに必要となる時間を加えた時間と一致する。
【００２８】
トリプタン系薬またはオピオイド鎮痛薬の組み合わせとして鎮痛薬を含有する剤形
剤形に使用するのに最も好ましい２つの組み合わせは、非麻薬性鎮痛薬（特にＮＳＡＩＤであり、長時間作用型ＮＳＡＩＤが好ましい）と、トリプタン系薬またはオピオイド鎮痛薬のいずれかとの組み合わせである。いずれの場合も、非麻薬性鎮痛薬が先に、好ましくは摂取から５分以内に放出される必要があり、トリプタンまたはオピオイド鎮痛薬の放出は、摂取から少なくとも約１０分間、好ましくは少なくとも２０分間、３０分間または６０分間遅延させる。トリプタン／ＮＳＡＩＤの組み合わせは、主に片頭痛の処置に有用であり、オピオイド鎮痛薬を含む組み合わせは、その他の種類の急性疼痛または慢性疼痛の処置に有用となる。これらの物質を錠剤またはカプセル剤に使用する量、ならびに患者に投与する１日投与量に関する指針を、表１〜３に示す。列挙した物質はすべて当該技術分野で周知であり、市販のものを購入する場合もあれば、確立した手法を使用して製造する場合もある。表に記載した数値は、薬剤化合物中の活性成分を指す。しかし、医薬的に許容されるいずれかの形態の薬剤が使用される場合もあることが理解されるであろう。また、表に記載した情報は単なる目安であることも理解されるであろう。臨床上および実施上の検討事項に応じて、医師やその他の医療従事者により実際の投与量や錠剤の量が変更される場合もある。
【００２９】
【表１】
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【００３０】
【表２】
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本発明に適合するＮＳＡＩＤは、当該技術分野で周知であり、市販のものが入手可能であるか、または医薬品化学分野の標準的な技法を使用して合成することができる。ＮＳＡＩＤの用量は症例ごとに臨床医によって調整される場合があるが、当該技術分野では、これらの化合物の多くにおける一般的な目安が設定されている。
【００３１】
ＮＳＡＩＤの例は以下の通りである（括弧内は一般的な１日投与量）：プロピオン酸系（フェノプロフェン（１５００ｍｇ）、フルルビプロフェン（２００ｍｇ）、スプロフェン、ベノキサプロフェン、イブプロフェン（１６００ｍｇ）、ケトプロフェン（２００ｍｇ）、ナプロキセン（７５０ｍｇ）、オキサプロジン（１２００ｍｇ））、酢酸系（ジクロフェナク（１００ｍｇ）、アセクロフェナク（２００ｍｇ）、エトドラク（１２００ｍｇ）、インドメタシン（７５〜１５０ｍｇ）、ケトロラク（１０〜３０ｍｇ）、ケトン系（ナブメトン（１５００ｍｇ）、スリンダク（３００ｍｇ）、トルメチン（８００ｍｇ））、フェナム酸系（メクロフェナメート（４００ｍｇ）、トルフェナム酸（４００ｍｇ）、メフェナム酸）、オキシカム系（ドロキシカム、ピロキシカム（２０ｍｇ）、ロルノキシカム（３０ｍｇ）、メロキシカム（１５ｍｇ）、テノキシカム）、サリチル酸系（アスピリン、ジフルニサル）、ピラゾリン系（オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、フェニルブタゾン）、ＣＯＸ−２阻害薬（ロフェコキシブ（５０ｍｇ）、バルデコキシブ（２０〜４０ｍｇ）、エトロコキシブ（ｅｔｏｒｏｃｏｘｉｂ）（６０〜１２０ｍｇ）、セレコキシブ（２００ｍｇ）、ルミラコキシブ（１００〜２００ｍｇ）、ＪＴＥ−５２２、ＮＳ−３９８、およびＣＳ−５０２）。
【００３２】
経験豊富な臨床医であれば、疼痛の重篤度および副作用の出現に対して、各患者への投与量を監視し調整することができるが、概略の１日最大投与量は以下の通りである：フルルビプロフェン３００ｍｇ、ナプロキセン１５００ｍｇ、ナプロキセンナトリウム１６５０ｍｇ、オキサプロジン１８００ｍｇ、エトドラク１２００ｍｇ、インドメタシン１５０〜２００ｍｇ、ケトロラク１２０ｍｇ（筋肉内投与時）および４０ｇ（経口投与時）、ナブメトン２０００ｍｇ、メフェナム酸１０００ｍｇ、ならびにピロキシカム２０ｍｇ。しかし、特定の場合、これらの「最大」投与量を超える量が、治療上医学専門家によって選択される場合もある。
【００３３】
【表３】
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治療法での使用
上述の剤形は、消化管からの吸収を減らす薬剤を、１つ以上の吸収を減らさない薬剤と同時に投与することを伴ういずれかの既存の療法を改善するものとして使用することができる。従って、組み合わせの１つの成分を含有する剤形、または組み合わせの両成分を含有するが本明細書に記載の方法で薬剤の放出の調整が行われていない剤形の代わりとして、錠剤およびカプセル剤が使用される場合がある。本発明の錠剤およびカプセル剤を使用して投与される用量は、組み合わせの個々の薬剤が個別に投与される場合の用量とほぼ同じである必要がある。トリプタン系薬および非麻薬性鎮痛薬を使用する組み合わせの場合は、投与量ならびに錠剤またはカプセル剤に含まれる量に関する目安を上記の表２および表３に記載されている。これらの剤形は、主として片頭痛患者の処置に使用され、片頭痛発作に付随する症状の発生時に摂取される場合がある。
【００３４】
オピオイド鎮痛薬および非麻薬性鎮痛薬を使用する組み合わせは、術後疼痛や癌などの慢性疾患に伴う疼痛を含めた広範の異なる種類の急性疼痛または慢性疼痛の処置に使用することができる。投与量ならびに錠剤またはカプセル剤に含まれるそれぞれの薬剤の量に関する目安は、表１および表３に記載されている。いずれの場合も、所期の治療効果、すなわち疼痛の緩和を達成するのに十分な量の薬剤を投与する必要がある。
【実施例】
【００３５】
（実施例１：トリプタンおよびＮＳＡＩＤ）
本実施例では、核にコハク酸スマトリプタンを含有し、核をナプロキセンナトリウムが被覆する構造を持つ有核錠または圧縮被包錠について説明する。錠剤の概略図については、図１を参照されたい。
【００３６】
【表４】
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【００３７】
【表５】
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表４の粒内成分（コハク酸スマトリプタン）を、高せん断力造粒機（すなわち、Ｇｒａｌ、ＰＭＡ）に充填する。成分を乾式混合し、その後、引き続き混合しながら造粒溶液（精製水）を添加する。所望の造粒物が得られるまで混合を継続する。湿潤顆粒を高せん断造粒機から取り出し、流動層乾燥機（すなわち、Ｇｌａｔｔ）内で乾燥させ、含水量を１％未満にする。乾燥させた造粒物を適切な粉砕機（すなわち、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ）を使用して粉砕する。次に、粉砕した造粒物と表４の粒外成分を混合機（例えば、Ｖ型混合機、ｔｏｔｅ型混合機）に添加し、均一になるまで混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを添加し混合する。混合物は容器（例えば、ドラム）内に排出される。
【００３８】
同様に、表５の粒内成分（ナプロキセンナトリウム）を、高せん断力造粒機（例えば、Ｇｒａｌ、ＰＭＡ）に充填し、乾式混合する。その後、引き続き混合しながら造粒溶液（精製水）を添加し、所望の造粒物が得られるまで混合する。湿潤顆粒を高せん断造粒機から取り出し、流動層乾燥機内で乾燥させて、含水量を１〜５％にする。乾燥させた造粒物を適切な粉砕機（例えば、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ）を使用して粉砕する。次に、粉砕した造粒物と表５の粒外成分を混合機（例えば、Ｖ型混合機、ｔｏｔｅ混合機）に添加し、均一になるまで混合する。その後、滑沢剤、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを添加し混合する。混合物は適切な容器（例えば、ドラム）内に排出される。
【００３９】
有核錠用製錠機（例えば、Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｄｒｙｃｏｔａ）を使用して、表４の成分を核または内層として、表５の成分を核の外側の外層として配合し、錠剤を圧縮成形する。外観を向上させる目的で、コーティングパン（例えば、Ａｃｃｅｌａ  Ｃｏｔａ）内でフィルムコーティングを施すことが可能である。
【００４０】
（実施例２：オピオイド鎮痛薬およびＮＳＡＩＤ）
本実施例では、持続放出性のヒドロコドンとナプロキセンナトリウムとからなる二層錠について説明する。錠剤の概略図については図２を、またはペレットを含有する錠剤については図５を参照されたい。
【００４１】
【表６】
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【００４２】
【表７】
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表６の粒内成分（酒石酸水素ヒドロコドン）を、高せん断力造粒機（例えば、Ｇｒａｌ、ＰＭＡ）に充填し、乾式混合する。その後、引き続き混合しながら造粒溶液（精製水）を添加する。適切な造粒物が得られるまで混合を継続する。湿潤顆粒を高せん断造粒機から取り出し、流動層乾燥機（例えば、Ｇｌａｔｔ）内で乾燥させて、含水量を１〜５％にする。乾燥させた造粒物を粉砕機（例えば、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ）を使用して粉砕する。次に、粉砕した造粒物と表６の粒外成分を混合機（例えば、Ｖ型混合機、ｔｏｔｅ混合機）に添加し、均一になるまで混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを添加し混合する。混合物は適切な容器（例えば、ドラム）内に排出される。あるいは、押し出し、球形化および乾燥処理にロータリー型処理機を使用して、ペレットが製造される。表６に列挙する、酒石酸水素ヒドロコドン、微結晶性セルロース、ポビドン、精製水を含めた粒内成分が、ペレットに成形される。次に、エチルセルロースと可塑剤からなる水性分散剤であるＳｕｒｅｌｅａｓｅを使用して、これらのペレットにフィルムコーティングが施される。次に、ペレットと表６の粒外成分が混合機に添加され、均一になるまで混合される。
【００４３】
同様に、表７の粒内成分（ナプロキセンナトリウム）を、高せん断力造粒機（例えば、Ｇｒａｌ、ＰＭＡ）に充填し、乾式混合する。その後、引き続き混合しながら造粒溶液（精製水）を添加する。適切な造粒物が得られるまで混合を継続する。湿潤顆粒を高せん断造粒機から取り出し、流動層乾燥機内で乾燥させて、含水量を１〜５％にする。乾燥させた造粒物は、適切な粉砕機（例えば、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ）を使用して粉砕する。次に、粉砕した造粒物と表７の粒外成分を混合機（例えば、Ｖ型混合機、ｔｏｔｅ混合機）に添加し、均一になるまで混合する。その後、滑沢剤、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを添加し混合する。混合物は適切な容器（例えばドラム）内に排出される。
【００４４】
多層錠用製錠機（例えばＣｏｕｒｔｏｙ、Ｓｔｏｋｅｓ）を使用し、表６の成分と表７の成分の混合物（またはペレットを含む混合物）により、錠剤を二層錠に圧縮成形する。無水ラクトース（国民医薬品集）と微結晶性セルロース（国民医薬品集）の８０：２０の混合物からなるバリア層を、酒石酸水素ヒドロコドンとナプロキセンナトリウムの間に配置し、三層錠に圧縮成形する場合もある。外観を向上させる目的で、錠剤にフィルムコーティングを施す場合もある。
【００４５】
（実施例３）  オピオイド鎮痛薬とＮＳＡＩＤ
本実施例では、ヒドロコドンを核に、ロルノキシカムをフィルムコート層に含有する錠剤について説明する。錠剤の概略図については、図３を参照されたい。
【００４６】
【表８】
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【００４７】
【表９】
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表８の粒内成分（酒石酸水素ヒドロコドンム）を、高せん断力造粒機（例えば、Ｇｒａｌ、ＰＭＡ）に充填し、乾式混合する。その後、引き続き混合しながら造粒溶液（精製水）を添加する。所望の造粒物が得られるまで混合を継続する。湿潤顆粒を高せん断造粒機から取り出し、流動層乾燥機（例えば、Ｇｌａｔｔ）内で乾燥させて、含水量を１〜５％にする。乾燥させた造粒物は、適切な粉砕機（例えば、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ）を使用して粉砕する。次に、粉砕した造粒物と表８の粒外成分を混合機（例えば、Ｖ型混合機、ｔｏｔｅ混合機）に添加し、均一になるまで混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを添加し混合する。混合物は適切な容器（例えば、ドラム）内に排出される。製錠機で混合物から錠剤を圧縮成形する。
【００４８】
ポリソルベート８０、リン酸ナトリウム緩衝液、およびロルノキシカムを混合することにより、活性コート用懸濁液（表９）を調製する。精製水を添加し混合する。懸濁液にＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒを添加し混合する。核錠をコーティングパンに充填し、活性コーティング懸濁液を核錠に塗布する。あるいは、活性フィルムコーティングの前に、Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒからなる下掛け層で核錠にフィルムコーティングを施す場合もある。またあるいは、エチルセルロースと可塑剤からなる水性分散剤であるＳｕｒｅｌｅａｓｅからなる層で核錠にフィルムコーティングを施す場合もある。Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅと精製水を混合し、分散するまで混ぜ合わせて白色コーティング用懸濁液を調製する。次に、白色コーティング用懸濁液を錠剤に塗布する。
【００４９】
（実施例４：オピオイド鎮痛薬およびＮＳＡＩＤ）
実施例４は、ロルノキシカムをフィルムコート層に含有する遅延放出型のヒドロコドン錠である。錠剤の概略図については、図４を参照されたい。
【００５０】
【表１０】
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実施例３に記載した核錠に腸溶性フィルムコートでフィルムコーティングを施す。腸溶性コート用の成分を表１０に列挙する。約６０℃でモノステアリン酸グリセリンを精製水に溶解する。ポリソルベート８０を添加し、混合液を室温まで冷却する。クエン酸トリエチルをメタクリル酸共重合体分散液に添加し混合する。モノステアリン酸グリセリン分散液をメタクリル酸共重合体分散液に添加し、均一になるまで混合する。得られた分散液をコーティングパン内で核錠に塗布する。次に、表９に記載の活性フィルムコートと白色コートを錠剤に塗布する。
【００５１】
（実施例５：オピオイド鎮痛薬およびＮＳＡＩＤ）
実施例５は、ロルノキシカムをフィルムコート層に含有する放出制御型のヒドロコドン錠である。錠剤の概略図については、図４を参照されたい。
【００５２】
【表１１】
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実施例３に記載した核錠に、表１１に示すようにＳｕｒｅｌｅａｓｅを含有するフィルムコートでフィルムコーティングを施す。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅは、エチルセルロースと可塑剤を含有する２５％ｗ／ｗの水性分散液としてＣｏｌｏｒｃｏｎから販売されている。必要に応じてＳｕｒｅｌｅａｓｅをさらに精製水と混合し、得られた分散液をコーティングパン内で核錠に塗布する。次に、表９に記載の活性フィルムトと白色コートを錠剤に塗布する。
【００５３】
本明細書で引用したすべての参考文献は、全体が参考として援用される。以上において本発明について詳細に説明してきたが、本発明の趣旨または適用範囲、あるいは本発明のいかなる実施形態にも影響を及ぼすことなく、広範かつ均等な範囲の条件、パラメータなどの範囲内で本発明が実施される場合があることが当業者により理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、吸収を減らす薬剤を含有する核が、吸収を減らさない薬剤を含有する外層で被覆されている、錠剤の構造を示す。Ａ：核（内層）内の薬剤、Ｂ：外層内の薬剤。
【図２】図２は、吸収を減らす薬剤が１つの層に存在し、吸収を減らさない薬剤がもう１つの層に存在する、二層錠の構造を示す。Ｃ：層１内の薬剤、Ｄ：層２内の薬剤。
【図３】図３は、吸収を減らす薬剤を含有する核が存在し、この核が吸収を減らさない薬剤を含有するフィルムコーティングで被覆されている、錠剤の配置を示す。Ｅ：核内の薬剤、Ｆ：フィルムコーティング内の薬剤。
【図４】図４は、吸収を減らす薬剤を含有し、腸溶性コーティングで被覆された核を持つ錠剤を示す。さらに、腸溶性コーティングが施された核を被覆し、吸収を減らさない薬剤を含有する外層が存在する。Ｇ：核内の薬剤、Ｈ：腸溶性または放出制御用フィルムコーティング、Ｉ：フィルムコーティング内の薬剤。
【図５】図５は、１つの層のコーティングが施されたペレット内に吸収を減らす薬剤が存在し、もう１つの層に吸収を減らさない薬剤が存在する、二層錠の構造を示す。Ｊ：層１内のペレット内の薬剤、Ｋ：層２内の薬剤。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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