(57)【要約】  アルコール溶液中での活性成分の放出改変を維持することが可能であり、乱用の試みを防止することが可能である、放出改変マルチ微粒子状医薬形態である。
2009537610.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の活性成分（ＡＰ）の放出改変がなされた、リザーバ型の微粒子を含む経口医薬形態であって、アルコールの存在下での即時ＡＰ過量放出を阻止し、かつ乱用防止手段を含む、経口医薬形態。
【請求項２】
前記乱用防止手段が少なくとも１つの抗粉砕手段を含む、請求項１に記載のマルチ微粒子状医薬形態。
【請求項３】
請求項１または２に記載の医薬形態であって、
アルコールの存在下での即時ＡＰ過量放出を阻止する手段が医薬的に許容し得る化合物である薬剤Ｄを含み、その水和または溶媒和の速度あるいは水和または溶媒和する能力がアルコールを含まない水性媒体中でアルコール溶液中よりも大きく；かつ
ＡＰの少なくとも一部が、コーティング層Ｒを含む被覆微粒子中に含有されるものであり、前記コーティング層Ｒが、ＡＰの放出改変を確実なものとし、同時に、ＡＰの被覆微粒子に対して、粉砕に対する耐性を付与するものである、
医薬形態。
【請求項４】
ＡＰの放出改変がなされたＡＰの被覆微粒子中に含有されるＡＰの抽出を阻止することが可能な、少なくとも１種類の粘性剤Ｖをも含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項５】
水性または水性アルコール溶液中で可溶性の少ない錯体をＡＰと形成する、少なくとも１種類の失活剤をも含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項６】
薬剤Ｄが以下の生成物の群：
セルロース誘導体、例えば、
メチルセルロース、
（ヒドロキシ）（アルキル）セルロース、（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、
カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）およびそれらの塩、
セルロース（粉末または微結晶性）、
架橋カルボキシアルキルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース（例えば、ナトリウムクロスカルメロース）、
ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシド）、
多糖、例えば、
（例えば、トウモロコシ、コムギまたはジャガイモの）天然デンプンまたは（例えば、ナトリウムグリコレートで改変された）改変デンプン、
アルギネートおよびそれらの塩、例えば、ナトリウムアルギネート、
ポラクリリンカリウム、
グアールガム、
カラゲナン、
プルラン、
ペクチン、
キトサンおよびそれらの誘導体、
並びにそれらの混合物、
タンパク質、例えば、
ゼラチン、
アルブミン、
カゼイン、
ラクトグロブリン、
およびそれらの混合物、
粘土、例えば、ベントナイト、ラポナイト
およびそれらの混合物
より選択される、請求項３、場合により、他の先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項７】
薬剤Ｄが以下の生成物の群：
ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、
メチルセルロース、
カルボキシ（アルキル）セルロースおよびそれらの塩、
グアールガム、
カラゲナン、
並びにそれらの混合物
より選択される、請求項６に記載の医薬形態。
【請求項８】
薬剤Ｄが、以下：
各微粒子の中性支持体；および／または
ＡＰを含有し、微粒子の中性支持体上に被着される層；および／または
ＡＰを含有する顆粒
のいずれかにおいて、ＡＰ（またはＡＰの非被覆微粒子）のコアの構成要素であり；かつ／または
薬剤ＤがＡＰの微粒子のコーティングの構成要素であり；および／または
薬剤Ｄが微粒子との混合物中に存在し；および／または
薬剤Ｄがモノリス形態の外部構成要素のうちの１つである、
請求項６または７に記載の医薬形態。
【請求項９】
薬剤ＤがＡＰのコア中に、ＡＰのコアの合計質量の５％〜７０％ｗ／ｗ、好ましくは、１５％〜６０％ｗ／ｗの割合で存在する、請求項８に記載の医薬形態。
【請求項１０】
薬剤Ｄが微粒子のコーティング中に、コーティングの合計質量の３％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは、１０％〜２０％ｗ／ｗの割合で存在する、請求項８または９に記載の医薬形態。
【請求項１１】
薬剤Ｄが微粒子との混合物として、その単位形態の合計質量の０．５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％〜２５％ｗ／ｗ、さらにより優先的には１％〜２０％ｗ／ｗの割合で存在する、請求項８から１０のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項１２】
コーティング層Ｒが以下：
消化管の流体中で不溶である、少なくとも１種類のフィルム形成性（コ）ポリマーＡ１；
消化管の流体中で可溶である、少なくとも１種類の（コ）ポリマーＡ２；
少なくとも１種類の可塑剤Ａ３；
場合により、少なくとも１種類の表面活性剤および／または１種類の潤滑剤および／または１種類の無機充填剤および／または１種類の有機充填剤Ａ４
を含む、請求項３に記載の、場合により、他の先行する請求項いずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項１３】
Ａ１が以下を含む群：
セルロースの水不溶性誘導体、好ましくは、エチルセルロースおよび／または酢酸セルロース、
アクリルポリマー、例えば、（メタ）アクリル酸のコポリマーおよびアルキル（例えば、メチル）エステルのコポリマー、少なくとも１つの四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマー（好ましくは、少なくとも１つの、アルキル（メタ）アクリレートのコポリマーおよび塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマー）並びに、より具体的には、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬで販売される製品、
ポリ（ビニルアセテート）、
並びにそれらの混合物；
より選択され、
Ａ２が以下を含む群：
好ましくはポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリ−Ｎ−ビニルラクタムを含む群からの窒素含有（コ）ポリマー、
セルロースの水溶性誘導体、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
ポリアルキレンオキシド、好ましくは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
並びにそれらの混合物；
より選択され、
Ａ３が以下を含む群：
セチルアルコールエステル、
好ましくは以下の下位群：アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレートからの、グリセロールおよびそれらのエステル、
好ましくは以下の下位群：ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレートからの、フタレート、
好ましくは以下の下位群：アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレートからの、シトレート、
好ましくは以下の下位群：ジエチルセバケート、ジブチルセバケートからの、セバケート、
アジペート、
アゼレート、
ベンゾエート、
植物油、
フマレート、好ましくは、ジエチルフマレート、
マレエート、好ましくは、ジエチルマレエート、
オキサレート、好ましくは、ジエチルオキサレート、
スクシネート、好ましくは、ジブチルスクシネート、
ブチレート、
セチルアルコールエステル、
マロネート、好ましくは、ジエチルマロネート、
ヒマシ油（後者が特に好ましい）、
並びにそれらの混合物；
より選択され、
Ａ４が以下を含む群：
好ましくは、ステアリン酸および／またはオレイン酸が好ましい、脂肪酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の下位群からの、アニオン性表面活性剤、
および／または、好ましくは以下の下位群からの、非イオン性表面活性剤、
ポリオキシエチル化油、好ましくは、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油、
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、
ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、
ポリソルベート、
ポリオキシエチル化ヒマシ油誘導体、
ステアレート、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、
ステアリルフマレート、好ましくは、ナトリウムステアリルフマレート、
グリセロールベヘネート、
タルク、
コロイド状シリカ、
酸化チタン、酸化マグネシウム、
ベントナイト、
微結晶性セルロース、
カオリン、
ケイ酸アルミニウム、
並びにそれらの混合物、
より選択される、請求項１２に記載の医薬形態。
【請求項１４】
Ａ１がセルロースの水不溶性誘導体、好ましくは、エチル−セルロースおよび／または酢酸セルロースを含む群より選択され、
Ａ２が以下：
好ましくは、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリ−Ｎ−ビニルラクタムを含む群からの、窒素含有（コ）ポリマー、
セルロースの水溶性誘導体、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
並びにそれらの混合物；
を含む群より選択され、
Ａ３が以下：トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、植物油、ヒマシ油およびそれらの混合物
を含む群より選択され；
Ａ４が、好ましくは以下の下位群：
ポリオキシエチル化油、好ましくは、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油、
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、
ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、
ポリソルベート、
ステアレート、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、
並びにそれらの混合物
からの、非イオン性表面活性剤を含む群より選択される、請求項１３に記載の医薬形態。
【請求項１５】
コーティング層Ｒの各構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４について、（合計質量Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４の％としての）その質量ｍが以下の必要条件、
Ａ１については、１０≦ｍ≦９０、好ましくは、１５≦ｍ≦８０、より優先的には、６０≦ｍ≦８０；
Ａ２については、２≦ｍ≦５０、好ましくは、３≦ｍ≦４０、より優先的には、５≦ｍ≦２５；
Ａ３については、１≦ｍ≦３０、好ましくは、２≦ｍ≦２０、より優先的には、５≦ｍ≦１５；
Ａ４については、０≦ｍ≦４０、好ましくは、０≦ｍ≦３０、より優先的には、０≦ｍ≦２０
に従う、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項１６】
コーティング層Ｒが、乾燥基準での重量％で表される、以下のような被覆微粒子の合計質量に対する質量分率Ｔｐ：Ｔｐ≧１５；好ましくは３０〜６０、さらにより優先的には４０〜６０、さらに良好には４５〜５５、または約５０に相当する、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項１７】
少なくとも１つの粘性剤Ｖが以下の溶媒：すなわち水、アルコール、ケトンおよびそれらの混合液のうちの少なくとも１つに可溶である粘性剤より選択され、この粘性剤Ｖは、特には注射による、乱用を妨げるため、抽出溶媒の粘度を高めることができる、請求項４に記載の、場合により、他の先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項１８】
粘性剤Ｖが以下のポリマー：
ポリ（メタ）アクリル酸およびそれらの誘導体、および／または
ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、および／または
ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）、および／または
ポリビニルピロリドン、および／または
ゼラチン、および／または
好ましくは、ナトリウムアルギネート、ペクチン、グアール、キサンタン、カラゲナン、ゲランおよびセルロース誘導体（例えば、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）を含む下位群からの、多糖、
並びにそれらの混合物
の群より選択される、請求項４に記載の、場合により、他の先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項１９】
粘性剤Ｖが以下のポリマー：
ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）、および／または
キサンタン、および／または
セルロース誘導体（特には、ヒドロキシプロピルセルロース）、
およびそれらの混合物
の群より選択される、請求項１８に記載の医薬形態。
【請求項２０】
少なくとも１種類の粘性剤Ｖが、
微粒子中に、および／または
微粒子上に、および／または
遊離状態で、すなわち、微粒子中に含有されず、またはそれによって支持されずに、
存在する、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項２１】
粘性剤Ｖが、少なくとも部分的に、ＡＰの微粒子とは異なるがそれらから分離することはできない微粒子の形態にある、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項２２】
薬剤Ｖの量が、２．５ｍｌの抽出溶媒の１００ｍＰａ．ｓ以上の粘度が得られるように調整される、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項２３】
粘性剤Ｖが、高分子量を有する、例えば、１００万ｇ／ｍｏｌ〜８００万ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリオキシエチレンである、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項２４】
失活剤Ｑが、溶液中に抽出されたＡＰの塩と錯体を形成することができるイオンを含有する塩を含む、請求項５に記載の、場合により、他の先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項２５】
失活剤Ｑのイオンが、溶液中のＡＰのイオンと反対の極性の有機イオンであって、溶液中に抽出されたＡＰの塩と錯体を形成する、請求項２４に記載の医薬形態。
【請求項２６】
失活剤Ｑが少なくとも第２相から分離される第１相中に存在し、前記第２相が少なくとも１種類のＡＰの塩を含有する、請求項２４または２５に記載の医薬形態。
【請求項２７】
ＡＰの塩の微粒子および失活剤Ｑの微粒子を含む、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項２８】
前記微粒子が類似するサイズ分布および類似する密度を有し、ふるい掛けによって互いに分離することが不可能である、請求項２７に記載の医薬形態。
【請求項２９】
溶液中でＡＰのイオンとは反対の極性のイオンが有機アニオンである、請求項２５に記載の医薬形態。
【請求項３０】
失活剤Ｑが以下：
アニオン性有機塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート；
アニオン性ポリマー、例えば、（メタ）アクリルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ）、架橋ポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体、架橋カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体並びに他の多糖（例えば、アルギネート、キサンタンガムまたはアラビアゴム）、アルギネート（スルホネート）プロピレングリコール；
一価または多価塩、例えば、グルクロネート、シトレート、アセテート、カーボネート、グルコネート、スクシネート、ホスフェート、グリセロホスフェート、ラクテート、トリシリケート、フマレート、アジペート、ベンゾエート、サリチレート、タートレート、スルホンアミド、アセスルファム；
ケン化脂肪酸、例えば、酢酸、コハク酸、クエン酸、ステアリン酸、パルミチン酸の塩および自己乳化性グリセリルモノオレエート；
ポリアミノ酸、タンパク質またはペプチド、例えば、アルブミン、カゼイン、グロブリンおよび酵素；
並びにそれらの混合物
を含む群より選択される塩を含む、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項３１】
溶液中でＡＰのイオンとは反対の極性のイオンが、金属カチオン、有機カチオンまたはそれらの混合物である、請求項２４または２５に記載の医薬形態。
【請求項３２】
失活剤Ｑが以下：
カチオン性塩、例えば、アセスルファム、アセテート、アジペート、ベンゾエート、カーボネート、塩化物、シトレート、フッ化物、フマレート、グルコネート、グルクロネート、グリセロホスフェート、水酸化物、ヨーデート、ヨウ化物、ラクテート、酸化物、ホスフェート、トリシリケート、ホスフェート、サリチレート、スクシネート、スルホンアミド、タートレートの形態にある金属Ｃａ、Ｆｅ、ＭｇまたはＺｎのカチオン塩；
有機カチオン性塩、例えば、四級アンモニウム塩、特には、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムまたは塩化ベンゾエトニウム；
カチオン性ポリマー、例えば、キトサンおよび（メタ）アクリルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；
ポリアミノ酸、タンパク質またはペプチド；
並びにそれらの混合物
を含む群より選択される塩を含む、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項３３】
失活剤Ｑがイオン交換樹脂、好ましくは、ＡＰがカチオン性であるときに強酸性カチオン交換樹脂、またはＡＰがアニオン性であるときに強塩基性アニオン交換樹脂の塩である、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項３４】
失活剤Ｑがスチレン／ジビニルベンゼンコポリマーの誘導体である、請求項３３に記載の医薬形態。
【請求項３５】
失活剤Ｑがスルホン酸スチレン／ジビニルベンゼンコポリマーの誘導体である、請求項３３に記載の医薬形態。
【請求項３６】
失活剤Ｑが四級アンモニウム官能基を担持するスチレン／ジビニルベンゼンコポリマーの誘導体である、請求項３３に記載の医薬形態。
【請求項３７】
失活剤がメタクリル酸およびジビニルベンゼンの架橋コポリマーまたはそれらの塩である、請求項３３に記載の医薬形態。
【請求項３８】
イオン交換樹脂がフェノール性ポリアミンである、請求項３３に記載の医薬形態。
【請求項３９】
失活剤Ｑが以下：
アニオン性有機塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート；
カチオン性有機塩、例えば、四級アンモニウム塩、特には、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムまたは塩化ベンゾエトニウム；
ＡＰの極性に依存して、強酸性カチオン交換樹脂または強塩基性アニオン交換樹脂
より選択される、請求項２４から３８のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項４０】
少なくとも１種類の失活剤Ｑが、
ＡＰを含まない微粒子中に、および／または
微粒子上に、および／または
遊離状態で、すなわち、微粒子中に含有されず、または微粒子によって支持されずに、
存在する、請求項２４から３９のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項４１】
失活剤の量が、単位形態中に含有されるＡＰの用量のすべてまたは一部が錯化されるように調整される、請求項２４から４０のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項４２】
少なくとも１種類の賦形剤を遊離状態で、すなわち、ＡＰの微粒子中に含有されず、またはそれらによって支持されずに含み、前記賦形剤がＡＰの被覆微粒子の粉砕に対する耐性に寄与する、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項４３】
以下：
ａ）少なくともその一部が、コーティングＲで個別に被覆された微粒子中に含有されるＡＰであって、コーティングＲはＡＰの放出改変を確実なものとし、ＡＰの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与し、コーティング層Ｒの各構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４については、（合計質量Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４の％としての）その質量ｍが以下の必要条件：
Ａ１については、１０≦ｍ≦９０、好ましくは、１５≦ｍ≦８０、より優先的には、６０≦ｍ≦８０；
Ａ２については、２≦ｍ≦５０、好ましくは、３≦ｍ≦４０、より優先的には、５≦ｍ≦２５；
Ａ３については、１≦ｍ≦３０、好ましくは、２≦ｍ≦２０、より優先的には、５≦ｍ≦１５；
Ａ４については、０≦ｍ≦４０、好ましくは、０≦ｍ≦３０、より優先的には、０≦ｍ≦２０；
に従うＡＰ；
ｂ）単位形態の合計質量の０．５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％〜２５％ｗ／ｗ、さらにより優先的には１％〜２０％ｗ／ｗの割合で存在する、少なくとも１種類の薬剤Ｄ；
ｃ）場合により、単位形態あたり２〜４００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、さらにより優先的には１０〜１００ｍｇの割合で存在する、少なくとも１種類の粘性剤Ｖ；
ｄ）場合により、少なくとも１種類の失活剤Ｑであって、その量が単位形態中に含有されるＡＰの用量のすべてまたは一部を捕捉するために調整され、ＡＰの塩を含有する相とは異なる別の相に含まれる失活剤Ｑ
を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項４４】
ＡＰの微粒子とは異なる粘性剤Ｖの微粒子を含む、請求項４３に記載の医薬形態。
【請求項４５】
粘性剤Ｖの微粒子およびＡＰの微粒子を含み、前記微粒子は類似するサイズ分布および類似する密度を有し、ふるい掛けによって互いに分離することが不可能である、請求項４３または４４に記載の医薬形態。
【請求項４６】
コーティング層Ｒが以下の成分を含有するものであって、
Ａ１は、セルロースの水不溶性誘導体、好ましくは、エチルセルロースおよび／または酢酸セルロースを含む群より選択され、
Ａ２は以下：
好ましくは、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリ−Ｎ−ビニルラクタムを含む群からの、窒素含有（コ）ポリマー、
セルロースの水溶性誘導体、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
並びにそれらの混合物；
を含む群より選択され、
Ａ３は、トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、植物油、ヒマシ油およびそれらの混合物を含む群より選択され；
Ａ４は、非イオン性表面活性剤を含む群、好ましくは、以下の下位群：
ポリオキシエチル化油、好ましくは、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油、
ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー（ポロキサマー）、
ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、
ポリソルベート、
ステアレート、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、
およびそれらの混合物
より選択される、請求項４３から４５のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項４７】
薬剤Ｄが以下の生成物：
ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、
メチルセルロース、
カルボキシ（アルキル）セルロースおよびそれらの塩、
グアールガム、
カラゲナン、
並びにそれらの混合物
の群より選択される、請求項４３から４６のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項４８】
粘性剤Ｖが以下：
ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）、および／または
キサンタン、および／または
セルロース誘導体（特には、ヒドロキシプロピルセルロース）、
およびそれらの混合物
より選択される、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項４９】
失活剤Ｑが以下：
アニオン性有機塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート；
カチオン性有機塩、例えば、四級アンモニウム塩、特には、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムまたは塩化ベンゾエトニウム；
イオン交換樹脂、好ましくは、強酸性カチオン交換樹脂または強塩基性アニオン交換樹脂
より選択される、請求項４３から４８のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項５０】
失活剤Ｑが以下：
ＡＰがカチオン性であるとき、強酸性カチオン交換樹脂およびそれらの混合物；
ＡＰがアニオン性であるとき、強塩基性アニオン交換樹脂およびそれらの混合物
より選択される、請求項４３から４９のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項５１】
以下：
ａ）少なくともその一部が、コーティングＲで個別に被覆された微粒子中に含有されるＡＰであって、コーティングＲはＡＰの放出改変を確実なものとし、およびＡＰの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与し、コーティング層Ｒの各構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４については、（合計質量Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４の％としての）その質量ｍは以下の必要条件：
Ａ１については、１０≦ｍ≦９０、好ましくは、１５≦ｍ≦８０、より優先的には、６０≦ｍ≦８０；
Ａ２については、２≦ｍ≦５０、好ましくは、３≦ｍ≦４０、より優先的には、５≦ｍ≦２５；
Ａ３については、１≦ｍ≦３０、好ましくは、２≦ｍ≦２０、より優先的には、５≦ｍ≦１５；
Ａ４については、０≦ｍ≦４０、好ましくは、０≦ｍ≦３０、より優先的には、０≦ｍ≦２０、
に従うＡＰ；
ｂ）少なくとも１種類の薬剤Ｄは、微粒子との混合物として、単位形態の合計質量の１％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは２％〜２５％ｗ／ｗ、さらにより優先的には２％〜２０％ｗ／ｗの割合で存在する；
ｃ）単位形態あたり２〜４００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、さらにより優先的には１０〜１００ｍｇの割合の、ＡＰの微粒子とは異なる微粒子中に含有される少なくとも１種類の粘性剤Ｖ；
ｄ）場合により、ＡＰおよび粘性剤の微粒子とは異なる微粒子に含有される少なくとも１種類の失活剤Ｑ；失活剤の量は、単位形態中に含有されるＡＰの用量のすべてまたは一部を捕捉するため、イオン電荷の観点で調整される；
ｅ）場合により、圧縮賦形剤
を含む、錠剤単位形態にある、請求項４３から５０のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項５２】
少なくとも１種類の失活剤Ｑを含む、請求項５１に記載の医薬形態。
【請求項５３】
以下：
ａ）少なくともその一部が、コーティングＲで個別に被覆された微粒子中に含有されるＡＰであって、コーティングＲはＡＰの放出改変を確実なものとし、およびＡＰの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与し、コーティング層Ｒの各構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４については、（合計質量Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４の％としての）その質量ｍが；
Ａ１については、１０≦ｍ≦９０、好ましくは、１５≦ｍ≦８０、より優先的には、６０≦ｍ≦８０；
Ａ２については、２≦ｍ≦５０、好ましくは、３≦ｍ≦４０、より優先的には、５≦ｍ≦２５；
Ａ３については、１≦ｍ≦３０、好ましくは、２≦ｍ≦２０、より優先的には、５≦ｍ≦１５；
Ａ４については、０≦ｍ≦４０、好ましくは、０≦ｍ≦３０、より優先的には、０≦ｍ≦２０；
を支持するＡＰ；
ｂ）単位形態の合計質量の０．５％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％〜１５％ｗ／ｗ、さらにより優先的には１％〜１０％ｗ／ｗの割合で存在する、少なくとも１種類の薬剤Ｄ；
ｃ）場合により、単位形態あたり２〜４００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、さらにより優先的には１０〜１００ｍｇの割合で、ＡＰの微粒子とは異なる微粒子中に含有される少なくとも１種類の粘性剤Ｖ；
ｄ）場合により、ＡＰおよび粘性剤の微粒子とは異なる微粒子中に含有される少なくとも１種類の失活剤Ｑ；失活剤の量は、単位形態中に含有されるＡＰの用量のすべてまたは一部を捕捉するため、イオン電荷の観点で調整されること
を含む、ゼラチンカプセル単位形態にある、請求項４３から５０のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項５４】
少なくとも１種類の粘性剤Ｖを含む、請求項５３に記載の医薬形態。
【請求項５５】
少なくとも１種類の失活剤Ｑを含む、請求項５３または５４に記載の医薬形態。
【請求項５６】
粘性剤Ｖの微粒子および／または失活剤Ｑの微粒子を含み、粘性剤Ｖの微粒子および失活剤Ｑの微粒子はＡＰの微粒子とは異なる、請求項５３から５５のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項５７】
ＡＰの微粒子並びに、粘性剤Ｖの微粒子および／または失活剤Ｑの微粒子をさらに含み、前記微粒子は類似するサイズ分布および類似する密度を有し、ふるい掛けによって互いに分離することが不可能である、請求項５３から５６のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項５８】
遊離状態にある賦形剤が以下：
ステアリン酸カルシウム；
グリセリルベヘネート；
パルミトステアリン酸グリセリル；
酸化マグネシウム；
ポリアルキレングリコール、好ましくは、ポリエチレングリコール；
ポリビニルアルコール；
安息香酸ナトリウム；
ステアリン酸；
コーンスターチ；
タルク；
コロイド状シリカ；
ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム；
フマル酸ステアリル；
およびそれらの混合物
を含む群より選択される、請求項４２に記載の医薬形態。
【請求項５９】
ＡＰの被覆微粒子が１０００μｍ以下、好ましくは５０〜８００μｍ、より好ましくは１００〜６００μｍ、さらに良好には１００〜４００μｍの体積平均直径を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項６０】
少なくとも、
粉砕に耐性を有するコーティングで被覆されたＡＰの微粒子；
イオン交換樹脂；
ポリオキシエチレン；
メチルセルロース、
を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項６１】
少なくとも、
粉砕に耐性を有するコーティングで被覆されたＡＰの微粒子；
イオン交換樹脂；
ポリオキシエチレン；
メチルセルロース；
ヒドロキシエチルセルロース、
を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項６２】
前記医薬形態がナトリウムカルボキシメチルセルロースを基礎とする薬剤Ｄで被覆されたゼラチンカプセルの形態にある、請求項５３に記載の医薬形態。
【請求項６３】
前記医薬形態がヒドロキシエチルセルロースを基礎とする薬剤Ｄで被覆されたゼラチンカプセルの形態にある、請求項５３に記載の医薬形態。
【請求項６４】
ＡＰの放出改変微粒子およびＡＰの即時放出微粒子を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項６５】
ＡＰの被覆微粒子の複数の集団を含み、前記集団はそれらの放出動力学および／またはそれらが含有するＡＰによって互いに異なる、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項６６】
活性成分が以下のファミリー：アヘン剤、鎮痛剤（analgesics）、鎮痛剤（antalgics）、鎮咳剤、抗不安剤、ベンゾジアゼピン、食欲抑制剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、抗偏頭痛剤、抗パーキンソン剤、バルビツール、睡眠剤、下剤、神経遮断剤、覚醒剤、向神経剤、鎮静剤、アンフェタミン、興奮剤より選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項６７】
活性成分が以下：アセトルフィン、アセチル−α−メチルフェンタニル、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アルフェンタニル、アリルプロジン、α−セチルメタドール、αメプロジン、αメタドール、α−メチルフェンタニル、α−メチルチオフェンタニル、αプロジン、アニレリジン、アトロピン、ブトルファノール、ベンゼチジン、ベンジルモルフィン、β−ヒドロキシフェンタニル、β−ヒドロキシメチル−３−フェンタニル、β−セチルメタドール、βメプロジン、βメタドール、βプロジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ジオキサフェチルブチレート、シクラゾシン、カンナビス、セトベミドン、クロニタゼン、コデイン、コカ、コカイン、コドキシム、デゾシン、ジメノキサドール、ジオキサフェチルブチレート、デソモルフィン、デクストロモラミド、デクストロプロポキシフェン、ジアンプロミド、ジエチルチアムブテン、ジフェノキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジフェノキシレート、ジピパノン、ドロテバノール、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エトニタゼン、エクゴニン、エフェドリン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フェンタニル、フレチジン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフィノール、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、ロフェンタニル、レボメトルファン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、メプタジノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルフィン、メチルフェニデート、メチル−３−チオフェンタニル、メチル−３−フェンタニル、メトポン、モラミド、モルフェリジン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ニココデイン、ニコジコデイン、ニコモルフィン、ノルアシメタドール、ノルコデイン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、フェナドキソン、フェノペリジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、パラ−フルオロフェンタニル、ペンタゾシン、ペチジン、フェナムプロミド、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ホルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロプラノロール、プロペリジン、プロピラム、ラセメトルファン、ラセモラミド、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバコン、テバイン、チオフェンタニル、チリジン、トリメペリジン、トラマドール並びにそれらの薬理学的に許容し得る塩、エステル、水和物、多形および異性体並びにそれらの混合物からなる群より選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項６８】
鎮痛性ＡＰが、塩酸オキシコドン、硫酸モルヒネ、塩酸オキシモルホン、塩酸ヒドロモルホン、塩酸ヒドロコドンおよび塩酸トラマドールからなる群より選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態。
【請求項６９】
先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬形態を、本質的に以下：
ａ）ＡＰのコア（非被覆微粒子）を以下：
場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、ＡＰの抽出／球状化、および／または；
場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、ＡＰの湿式増粒、および／または；
場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、ＡＰの圧縮、および／または；
場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、水性または有機溶媒中の分散液または溶液での、中性支持体または薬剤Ｄの粒子上へのＡＰの噴霧、および／または；
ＡＰの粉末または結晶のふるい掛け；
によって調製する工程、
ｂ）ＡＰのリザーバ微粒子を以下：
流動化空気床における、１またはそれ以上の化合物Ａ１、Ａ２およびＡ３、場合により、１またはそれ以上の化合物Ａ４および／またはＤを含有する溶液または分散液の、ＡＰの微粒子上への噴霧；ＡＰの微粒子は１またはそれ以上の薬剤Ｄで予め被覆されていてもよく；ＡＰの被覆微粒子は、場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄで被覆することができる；
によって調製する工程、
ｃ）薬物の最終形態を以下：
ゼラチンカプセルまたはサシェイにおける配合には、薬剤Ｄ、ＶおよびＱを伴うＡＰのリザーバ微粒子の造粒および／または抽出／球状化；または
錠剤を得るための、場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄ、ＶおよびＱ並びに医薬的に許容し得る賦形剤との、ＡＰのリザーバ微粒子の混合；この錠剤は、場合により、コーティングドラムにおいて、薬剤Ｄおよび／または医薬的に許容し得る賦形剤を含有する１またはそれ以上の層で被覆することができる；または
ＡＰのリザーバ微粒子、ＶおよびＱのゼラチンカプセル内での配合；ゼラチンカプセルは、場合により、ドラムまたは流動化空気床において、１またはそれ以上の薬剤Ｄおよび／または医薬的に許容し得る賦形剤で被覆することができる；または
場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄおよび／または医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、ＡＰのリザーバ微粒子、ＶおよびＱのサシェイ内での配合
によって調製する工程
からなるいくつかの工程で得るための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、経口投与を目的とする、医薬活性成分（ＡＰ）の放出改変（modified-release）医薬形態であって、少なくとも１種類のＡＰを含有し、アルコール溶液中でＡＰの放出改変を維持することが可能である、すなわち、アルコールの存在下で急速過量放出（rapid dose dumping）を受けない医薬形態のものである；さらに、それらは乱用防止手段（anti-misuse means）を含有する。
【０００２】
考慮されるＡＰは医薬および／または獣医学的ＡＰ、例えば、麻酔剤、鎮痛剤または麻薬のカテゴリーに分類されるものである。これらのＡＰの乱用は薬物中毒関連挙動を生じ得る。
【０００３】
本発明は、より特定すると、上記段落において目的とされるタイプの医薬形態であって、複数のリザーバ微粒子を含むものに関する。本発明は、さらにより特定すると、投与中にアルコールを消費しないように助言される医薬形態に関する。
【０００４】
本発明が目指す目的は、それらを乱用しようとする試みを防止するように設計されたマルチ微粒子状（multimicroparticulate）医薬形態の改善であって、その改善は患者が大容量のアルコール溶液の存在下で急速過量放出を受けることを阻止することからなる。
【０００５】
本発明は上述の医薬形態の調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００６】
薬物を投与するための放出改変医薬形態の利点は周知である。それらは、特には、治療上の要求が満たされることがより完全に保証されることを可能にするが、それはＡＰの有用な血漿濃度を即時放出形態の場合よりも長期間維持することができるためである。さらに、それらはＡＰの血漿濃度のピークの高さおよび数を制限することを可能とし、これは薬物の毒性を低下させ、および／またはそれらの副作用を減少させる。放出改変医薬形態の利点は、これに関連して、狭い治療ウィンドウを有する活性成分で特に顕著である。さらに、これらの系は、それらの作用の持続期間の増加のため、１日の摂取回数を制限することを可能とし、これは患者に対する拘束を減少させ、治療のコンプライアンスを改善する。
【０００７】
従って、薬物の作用を長期化するための系が求められ、この目的に関する参考文献は多数存在する。これに関しては、Ｂｕｒｉ、Ｐｕｉｓｉｅｕｘ、ＤｏｅｌｋｅｒおよびＢｅｎｏｉｔによる研究、Formes Pharmaceutiques Nouvelles [Novel Pharmaceutical Forms], Lavoisier 1985, p. 175-227が参考になる。
【０００８】
しかしながら、放出改変（またはＭＲ）医薬形態の投与と平行してのアルコールの消費は、加速され、潜在的に危険なＡＰの放出を患者において導き得るものと思われる。アヘン系鎮痛剤のようなＡＰでは、高用量のＡＰの急速すぎる放出に続く副作用および付随するアルコールの消費が深刻な結果を導き、それは、時折、患者の生命予後を危険な状態にし得る。
【０００９】
従って、放出改変形態は、理想的には、アルコール溶液中でのＡＰの偶発的な加速放出を阻止することができなければならない。
【００１０】
さらに、放出改変形態は、現実的な公衆衛生の問題を引き起こす、特定の活性成分、例えば、アヘン剤の意図的な乱用を阻止することができなければならない。
【００１１】
意図的な乱用は、主として、薬物中毒および薬物依存の場合に直面する。これら２つの場合、経口固形薬物を乱用する意図を有する個人は、一般には、急速に作用する生成物を得るため、放出改変形態からのＡＰの抽出にそれら自体を適用する。
【００１２】
ＭＲ医薬形態は以下の意図的な乱用の３つの方法を妨げなければならない。
１．即時放出粉末として予め配合された形態の吸入または経口投与。
２．ＭＲ形態から抽出されたＡＰを含有する、小容量の液体の非経口注射。
３．溶解された形態のＡＰを含有する飲料の経口投与。
【００１３】
２）および３）の場合では、固形経口薬物からの液体形態の製造は、一般には、目的とするＡＰの、水相または有機相での、抽出からなる工程を含む。この抽出には、一般には、粉砕が先行する。
【００１４】
１）吸入による、または２）注射による投与方法は、それらがＡＰの効果を強調し、体内におけるその急速な吸収を促進することを可能にする方法であるため、薬物中毒者に特に適するものである。粉砕によって得られる粉末は鼻を介して吸引し、または水に溶解して注射するとき、ＡＰの望ましい効果、薬物を摂取した感覚または陶酔感が非常に急速に、激化された様式で現れる。
【００１５】
方法３）も特に深刻な乱用を構成し、これは若年層に影響を及ぼし、鎮痛性ＡＰ、特には、モルヒネおよびアヘン誘導体に関する。非常にアルコール度数の高い飲料およびアヘン鎮痛剤、特には、オキシコドンを用いて、僅かな操作で、アヘン鎮痛剤を抽出することが可能であり、次にそれを薬物中毒者が吸収することができる。
【００１６】
固形経口薬物の乱用は、処方箋に従って迅速に嚥下する代わりに、薬物を噛んだ後に嚥下し、従って、胃内での緩徐崩壊の工程を迂回し、過量放出につながる場合にも観察することができる。
【００１７】
従って、ＡＰの吸収を長期化および／または遅延させることを可能とする放出プロフィールに加えて、ＭＲ放出形態はＡＰの意図的または非意図的な乱用を阻止することを可能としなければならない。特には、ＭＲ形態は以下の４つの必須特性を同時に有さなければならない。
ａ）例えば、偶発的に薬物をアルコール飲料と共に吸収した患者において生じ得るような、アルコール溶液中でのＡＰの加速放出を生じてはならず；
ｂ）例えば、ＡＰの吸収を阻止するため、即時放出粉末の形態に粉砕することが困難でなければならず；
ｃ）小容量の液体中に抽出することが困難であり、従って、ＡＰの非経口注射が阻止されなければならず；
ｄ）アルコールであるかないかにかかわらず、飲料中でのＡＰの大規模可溶化につながることがなく、従って、長期の接触時間の後でさえ、ＡＰのＩＲ形態での経口投与が阻止されなければならない。
【００１８】
特には意図的または非意図的な乱用から生じ得る、アルコールの存在下での大規模な過量放出を回避するため、未公開出願ＦＲ０６５０５６６は、アルコールの存在下での偶発的過量放出を阻止（resist）することが可能であり、特には、持続性放出医薬形態を大用量のアルコールと同時に摂取した患者におけるインビボでのこの過量放出によって生じる事故に直面する保健専門家の先入観に応答するための、マルチ微粒子状医薬形態を記載する。これらの放出改変形態は、大容量のアルコール溶液（５０〜９００ｍｌ）中でさえＡＰの放出改変を維持する特性を有する。しかしながら、これらの形態は、特には、おそらくは液体媒体中での抽出が続く、乾燥形態の粉砕によって、それらを乱用しようとする試みを防止するようには設計されていない。
【００１９】
出願ＦＲ０６５０５６６の教示は、それが上述の問題ａ）に対する最初の解決法を提示するため、相当の進歩を構成する。しかしながら、それは問題ｂ）、ｃ）およびｄ）に対するいかなる解決法をも提示していない。
【００２０】
未公開出願ＦＲ０５５３４３７は、乱用、特には、意図的乱用を防止するように設計されたマルチ微粒子状医薬形態を記載する。経口薬物の乱用のこれらの不正形態は様々な工程（粉砕、抽出）を含み、該出願は乱用防止手段を含む制御放出性経口形態を記載する。
ＡＰの被覆微粒子は粉砕に対する耐性を付与するコーティング層を含み；
加えて、本出願の医薬形態は、液体媒体中でのＡＰの抽出を不可能ではないにしても非常に困難にする、粘性剤を含有し；
最後に、それらは失活剤を場合により、含有する。
【００２１】
これらの形態は小容量（例えば、２．５ｍｌ）の水性またはアルコール媒体中での抽出に対する耐性を示す。しかしながら、これらの形態は大容量のアルコール媒体の存在下で生じ得る過量放出を阻止するには適していない。
【００２２】
従って、この発明は、上で想起される４つの条件ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を同時に満たすことを可能にする技術的解決法を提示してはいない。
【００２３】
この背景において、第１にアルコール溶液中でのＡＰの放出改変を維持することが可能であり（非意図的または偶発的乱用）、第２に、意図的な乱用の試みを防止することが可能である、ＡＰを経口投与するための放出改変マルチ微粒子状医薬形態に対する必要性が存在することに注意しなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的の１つは、上で想起される仕様を満たす新規経口固形薬物を提供することである。
【００２５】
本発明の別の目的は、アルコール溶液中でのＡＰの放出の著しい加速を生じることがなく、ＡＰの乱用を非常に困難にするか、または不可能にさえする手段を有する、新規経口固形薬物を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、アルコール溶液中でのＡＰの放出の著しい加速を生じることがない新規経口固形薬物であって、粉砕によるか、または小容量の溶媒中でのＡＰの抽出後の、その乱用が困難であるか、または不可能にさえなる新規経口固形薬物を提供することである。
【００２７】
本発明の別の目的は、以下の特徴を有する新規経口固形薬物を提供することである。
正常な投与条件の下で、これらの経口固形薬物は、例えば１２または２４時間、治療効果を有し；
ＡＰの不正抽出のあらゆる試みが非即時放出形態または、その薬物の摂取の後、血流へのＡＰの急速吸収が不可能であるような程度まで、使用が困難である抽出生成物を生じる。
【００２８】
本発明の別の目的は、含有されるＡＰの特性の不正乱用を阻止することを可能とし、治療上の背景の外側での経口、経鼻および／または注射（静脈内、皮下、筋肉内等）による投与を困難にする新規経口固形薬物を提供することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、正常に経過観察される患者に対しては該個人の必要性に従って治療の品質、特には、用量を同時に保証しながら、乱用を阻止することを可能とする新規経口固形薬物を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、アルコールの存在下での即時ＡＰ過量放出を阻止（resist）し、乱用防止手段を含む、経口固形薬物を製造するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
定義
本発明の開示の目的上、
放出改変形態またはＭＲ形態は同義であり、以下が含まれる。
リザーバ系、すなわち、ＡＰの放出がＡＰを取り巻くコーティングによって制御される系；
マトリックス、例えば、ポリマー系マトリックス中に緊密に分散されているＡＰが拡散および／または浸食によって放出される、マトリックス系；
「活性成分」および略語「ＡＰ」は単一の活性成分またはいくつかの活性成分の混合物の両者を表す。ＡＰは遊離形態であっても、塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形、異性体の形態または他の医薬的に許容し得る形態であってもよい；
摂取されるアルコールは様々なアルコール飲料に由来するものであっても、飲料、例えば、ビール、ワイン、カクテル、スピリットに由来するものであっても、それらの混合液に由来するものであってもよい；
インビトロで、「アルコール」という用語は、他に指定されない限り、エタノールを表し、「アルコール溶液」または「アルコール媒体」という用語はエタノールの水溶液を表す；
「リザーバ微粒子」は、ＡＰを含み、ＡＰの放出改変を可能にする少なくとも１種類のコーティングで個別に被覆微粒子を示す；
「ＡＰの微粒子」は、区別することなしに、リザーバ微粒子および／または、必ずしも被覆されているとは限らない、ＡＰを含む微粒子を示す；
「粘性剤の微粒子」は、ＡＰは除外して、少なくとも１種類の粘性剤、場合により、他の賦形剤を含む微粒子を示す；
「失活剤」は、ＡＰと相互作用してそれを非活性化することができる、錯化剤、非活性化または不活性化剤、キレート剤、沈殿剤、あるいはスカベンジャーを示す；
「失活剤の微粒子」は、ＡＰは除外して、少なくとも１種類の失活剤、場合により、他の賦形剤を含む微粒子を示す；
「微粒子」は、区別することなしに、単独で採取された、または混合物としての、リザーバ微粒子、非被覆ＡＰの微粒子、ＡＰの微粒子、粘性剤の微粒子および失活剤の微粒子を示す；
インビトロ溶解プロフィールは、従来用いられる溶解媒体が記載される、欧州薬局方（第５版、§２．９．３）の指示に従って実現する。大量のアルコールを吸収している個体の胃の媒体を模倣するため、エタノール（１０体積％〜４０体積％に十分な量）を添加することによって溶解媒体を改変する；
「放出改変」という用語は、インビトロでのＡＰの放出が、０．７５時間を上回り、好ましくは１時間を上回り、より優先的には１．５時間を上回る期間にＡＰの７５％が放出されるようなものであることを意味する。放出改変医薬形態は、例えば、即時放出相および持続放出相を含み得る。放出改変は、特には、持続性および／または遅延放出であり得る。放出改変医薬形態はこの分野において周知である；例えば、Remington: The science and practice of pharmacy, 19th edition, Mack publishing Co., Pennsylvania, USAを参照;
「即時放出」は、放出が放出改変型のものではないことを意味し、形態による、比較的短期間でのＡＰの大部分の放出を示す。ＡＰの少なくとも７５％が０．７５時間、好ましくは、３０分で放出される；
２つの溶解プロフィール間の類似性は、ＣＰＭＰ／ＱＷＰ／６０４／９６（添付文書３）で参照される文献である、欧州医薬品評価機関の文献「放出改変製品の品質」（document 「Quality of modified-release products」 of the European Agency for the evaluation of medicinal products）において定義される類似性因子（similarity factor）ｆ2によって評価する。５０〜１００のｆ2値はその２つの溶解プロフィールが類似することを示す；
「凝塊」または「顆粒」は、薬剤Ｄによって互いに結合する複数の微粒子を含み、場合により、他の賦形剤を含む構造に関し、それらの凝塊または顆粒の直径は、好ましくは、８０００μｍ未満である；
本発明によるマルチ微粒子状経口医薬形態は多数の微粒子からなり、それらのサイズは１ミリメートル未満である。本開示が関わる微粒子の直径は、他に指示されない限り、体積での直径を意味する。これらのマルチ微粒子状形態は、許容し得る医薬形態、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル、サシェイ、元に戻される懸濁液のいずれかでも提供することができ、当業者によってそのいずれかに適合させることができる；
「単位形態」という用語は、１用量のＡＰを含有し、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル、サシェイ、元に戻される懸濁液の形態であり得る、医薬形態を意味することが意図される；
「過量放出」または「急速過量放出」という用語は、経口摂取された後のＡＰの用量の、即時の、または著しく加速された、望ましくない放出を意味することが意図される。
【００３２】
発明の簡単な説明
彼らが彼ら自身に課した目標に到達するため、本発明者らは上に列挙される様々な問題に対する解決法を見出し、それらを単一形態に同時に適用しているが、乱用の主要方法に対抗するためには、医薬形態は粉砕が困難でなければならず、そのＡＰは様々な溶媒中および様々な体積で抽出が困難でなければならないためである。
【００３３】
本発明による医薬形態は無害で経済的な物理化学的手段を用いる（これらは、様々な薬局方および登録当局によって賦形剤として認可される、薬理学的に中立の化合物である）。
【００３４】
本発明の目的の１つは、大容量のアルコール中に置かれたときに過量放出を阻止する能力を有する新規マルチ微粒子状形態を提供することである；さらに、この形態は、意図的な乱用（粉砕、注射のための抽出）の試みを防止することができる。アルコール誘導過量放出に対するＭＲ医薬形態の耐性を測定するために選択された手法は、エタノールを溶解媒体中に、例えば、１０％または４０％（ｖ／ｖ）の濃度で導入することによる、ＭＲ医薬形態の溶解に対する従来の試験の改変からなる。最終体積の規模のオーダーは５０〜９００ｍｌである。特定の数のＭＲ医薬形態では、該形態のアルコール飲料との同時投与がＡＰの放出の望ましくない加速を導くことが観察された。
【００３５】
望ましい医薬形態のプロフィールは仕様に適合していなければならず、微粒子のコーティングに依存する。この投与においては、望ましくないタイプの挙動、例えば、
制御不能である溶解プロフィール、特には、プロフィールが微粒子のコーティングによってはもはや完全に制御できない；
ＡＰの微粒子の抗粉砕特性の喪失；
アルコールの存在下での過量放出、
で終わることを回避する必要がある。
【００３６】
賦形剤、それらの割合およびそれらの使用方法の賢明な選択により、本願の仕様に可能である上に相当する配合物を得られることが発見されているのは本出願人の功績である。
【００３７】
換言すると、本発明者らは、異なる性質の賦形剤によって付与される特性の折り合いをつけることができ、これらの賦形剤（コーティング賦形剤、粘性改変賦形剤、失活性賦形剤等）の各々の性質、それらの位置（微粒子中、結合剤中、顆粒中等）およびそれらの含有率の賢明な選択により、初期仕様に相当する配合物を得るためのものである。
【００３８】
より具体的には、本発明は、リザーバ型の微粒子を含む経口医薬形態であって、少なくとも１種類のＡＰの放出が改変され、アルコールの存在下で過量放出を受けることがなく、すなわち、特には大容量の、アルコールの存在下での即時ＡＰ過量放出を阻止し、加えて、その組成物および構造がこの形態が含有するＡＰの乱用の阻止を、特には乱用防止手段により、可能とする経口医薬形態を指向する。特には、乱用防止手段は少なくとも１つの抗粉砕手段を含む。
【００３９】
本発明によるこの医薬形態において、
アルコールの存在下でのＡＰ過量放出を阻止する手段は医薬的に許容し得る化合物である少なくとも１種類の薬剤Ｄを含み、その水和または溶媒和の速度あるいは水和または溶媒和する能力はアルコールを含まない水性媒体中でアルコール溶液中よりも大きく；および
ＡＰの少なくとも一部は、ＡＰの放出改変を確実なものとし、同時に、ＡＰの被覆微粒子に対して、乱用を阻止するため、粉砕に対する耐性を付与する、コーティング層Ｒを含む被覆微粒子中に含有され；
場合により、少なくとも１種類の粘性剤Ｖ；
場合により、少なくとも１種類の失活剤Ｑ。
【００４０】
特には、本発明による経口医薬形態で、ＡＰの５０％の放出の時間は、アルコール溶液中で、アルコールを含まない水性媒体中で測定されるＡＰの５０％の放出の時間と比較して、３倍を上回って減少することはない。
【００４１】
本発明は、粉砕およびアルコール抽出による乱用を防止する経口固形医薬形態を得るための方法をも指向する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】実施例３において調製される微粒子の溶解である。  ■：原型    □：粉砕
【図２】実施例４において調製されるゼラチンカプセルの溶解である。  □：４０％ ＥｔＯＨ中    ■：０．１Ｎ ＨＣｌ中
【図３】実施例６において調製される錠剤の溶解である。  □：４０％ ＥｔＯＨ中    ■：０．１Ｎ ＨＣｌ中
【図４】実施例８において調製される錠剤の溶解である。  ■：０．１Ｎ ＨＣｌ中    △：０．１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（９０／１０ ｖ／ｖ）中
【図５】実施例９において調製される錠剤の溶解である。  ■：０．１Ｎ ＨＣｌ中    △：０．１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（９０／１０ ｖ／ｖ）中
【図６】実施例１０において調製される錠剤の溶解である。  ■：０．１Ｎ ＨＣｌ中    □：０．１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（６０／４０ ｖ／ｖ）中
【図７】実施例１２において調製される錠剤の溶解である。  ▲：０．１Ｎ ＨＣｌ中    □：０．１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（８０／２０ ｖ／ｖ）中  ＥｔＯＨはエタノールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明による経口医薬形態は乱用防止特性を有する；それはリザーバ型の微粒子を含み、水性溶解媒体およびアルコール溶液の両者におけるＡＰの放出改変を可能にする。
【００４４】
ＡＰの被覆微粒子
ＡＰの放出改変被覆微粒子は、当業者に公知の技術に従って被着される少なくとも１つのコーティング（例えば、少なくとも１種類のポリマーを含む）で各々被覆されている微粒子である。これに関しては、既に言及されている参考文献Buri, et al.: Formes Pharmaceutiques Nouvelles, Lavoisier 1985, p. 175-227が、例えば参考になる。
【００４５】
本発明による医薬形態はマルチ微粒子である；それは、特に、コーティングで被覆またはフィルムコートされたＡＰを含むコアを有するリザーバ微粒子を含む。このＡＰコア、または、ＡＰの微粒子は、
微粉形態の粗製（純粋）ＡＰ、および／または
様々な他の成分と混合されたＡＰのマトリックス顆粒、および／または
ＡＰを含有する少なくとも１つの層で被覆された、例えばセルロースまたは糖の、中性支持体のような支持された顆粒、
であり得る。
【００４６】
マトリックス顆粒の場合、マトリックスはＡＰ、場合により、他の医薬的に許容し得る賦形剤、例えば、結合剤、表面活性剤、崩壊剤、充填剤またはｐＨ制御剤または調節剤（緩衝剤）を含有する。
【００４７】
支持された顆粒の場合、ＡＰを含有する層は、場合により、他の医薬的に許容し得る賦形剤、例えば、結合剤、表面活性剤、崩壊剤、充填剤またはｐＨ制御剤もしく調節剤（緩衝剤）を含有する。中性支持体はスクロースおよび／またはサッカロースおよび／またはデキストロースおよび／またはラクトースおよび／またはスクロース／デンプン混合物で構成されるものであり得る。中性支持体はセルロース小球体または医薬的に許容し得る賦形剤のあらゆる他の粒子であってもよい。中性支持体の非限定的な例として、キサンタンガム、グアールガム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムの粒子を挙げることができる。
【００４８】
有利には、中性支持体は１〜８００μｍ、好ましくは、２０〜５００μｍの平均直径を有する。
【００４９】
ＡＰの微粒子のコーティング
有利には、ＡＰの被覆微粒子は少なくとも１つのコーティング層Ｒ、さらに良好には、単一のコーティング層Ｒを含み、それはＡＰの放出改変を確実なものとし、同時に、乱用を阻止するため、粉砕に対する耐性を被覆微粒子に付与する。
【００５０】
さらにより優先的には、コーティング層Ｒは、粉砕される場合、ＡＰの放出改変がなされた被覆微粒子の少なくとも一部について非即時（すなわち、改変された）放出を維持することを可能とするような方法で設計される。
【００５１】
ここで想定される粉砕は、例えば、乱用の犯行者が通常用いる技術に従って行われるあらゆる粉砕、すなわち、特には、乳棒／乳鉢、コーヒーグラインダー、２本のスプーンの間での粉砕、噛む／囓る等であり得る。
【００５２】
有利な実施形態の１つによると、コーティングＲは、粉砕される場合、ＡＰの放出改変のための被覆微粒子の少なくとも４０％、好ましくは少なくとも６０％、さらにより優先的には少なくとも８０％の放出改変を維持することを可能とするような方法で設計される。
【００５３】
好ましくは、抗粉砕コーティング層Ｒは、
消化管の流体中で不溶である、少なくとも１種類のフィルム形成性（コ）ポリマーＡ１；
消化管の流体中で可溶である、少なくとも１種類の（コ）ポリマーＡ２；
少なくとも１種類の可塑剤Ａ３；
場合により、少なくとも１種類の表面活性剤および／または１種類の潤滑剤および／または１種類の無機充填剤および／または１種類の有機充填剤Ａ４、
を含む。
【００５４】
本発明の、純粋に説明のためのもので、非限定的な優先選択によると、
Ａ１は以下：
セルロースの水不溶性誘導体、好ましくは、エチルセルロースおよび／または酢酸セルロース、
アクリルポリマー、例えば、（メタ）アクリル酸およびアルキル（例えば、メチル）エステルのコポリマー、少なくとも１つの四級アンモニウム基を担持するアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマー（好ましくは、少なくとも１つの、アルキル（メタ）アクリレートおよび塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマー）並びに、より具体的には、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬで販売される製品、
ポリ（ビニルアセテート）、
並びにそれらの混合物；
を含む群より選択され、
Ａ２は以下：
好ましくは、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリ−Ｎ−ビニルラクタムを含む群からの、窒素含有（コ）ポリマー、
セルロースの水溶性誘導体、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
ポリアルキレンオキシド、好ましくは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
並びにそれらの混合物；
を含む群より選択され、
ＰＶＰが特に好ましく；
Ａ３は以下：
セチルアルコールエステル、
好ましくは以下の下位群：アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート
からの、グリセロールおよびそれらのエステル、
好ましくは以下の下位群：ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート
からの、フタレート、
好ましくは以下の下位群：アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート
からの、シトレート、
好ましくは以下の下位群：ジエチルセバケート、ジブチルセバケート
からの、セバケート、
アジペート、
アゼレート、
ベンゾエート、
植物油、
フマレート、好ましくは、ジエチルフマレート、
マレエート、好ましくは、ジエチルマレエート、
オキサレート、好ましくは、ジエチルオキサレート、
スクシネート、好ましくは、ジブチルスクシネート、
ブチレート、
セチルアルコールエステル、
マロネート、好ましくは、ジエチルマロネート、
ヒマシ油（後者が特に好ましい）、
並びにそれらの混合物；
を含む群より選択され、
Ａ４は以下：
好ましくは、脂肪酸（ステアリン酸および／またはオレイン酸が好ましい）のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の下位群からの、アニオン性表面活性剤、
および／または、好ましくは、ポリオキシエチル化油、好ましくは、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油の下位群からの、非イオン性表面活性剤、
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、
ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、
ポリソルベート、
ポリオキシエチル化ヒマシ油誘導体、
ステアレート、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、
ステアリルフマレート、好ましくは、ナトリウムステアリルフマレート、
グリセロールベヘネート、
タルク、
コロイド状シリカ、
酸化チタン、酸化マグネシウム、
ベントナイト、
微結晶性セルロース、
カオリン、
ケイ酸アルミニウム、
並びにそれらの混合物
を含む群より選択される。
【００５５】
本発明の好ましい変形によると、コーティング層Ｒは以下の成分を含有する。
Ａ１はセルロースの水不溶性誘導体、好ましくは、エチル−セルロースおよび／または酢酸セルロースを含む群より選択され、
Ａ２は以下：
好ましくは、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリ−Ｎ−ビニルラクタムを含む群からの、窒素含有（コ）ポリマー、
セルロースの水溶性誘導体、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
並びにそれらの混合物；
を含む群より選択され、
Ａ３は以下：トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、植物油、ヒマシ油およびそれらの混合物；
を含む群より選択され、
Ａ４は、好ましくは以下の下位群：
ポリオキシエチル化油、好ましくは、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油、
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、
ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、
ポリソルベート、
ステアレート、好ましくは、マグネシウムステアレート、
並びにそれらの混合物
からの、非イオン性表面活性剤を含む群より選択される。
【００５６】
有利には、コーティング層Ｒの各構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４について、（合計質量Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４の％としての）その質量ｍは、
Ａ１については、１０≦ｍ≦９０、好ましくは、１５≦ｍ≦８０、より優先的には、６０≦ｍ≦８０；
Ａ２については、２≦ｍ≦５０、好ましくは、３≦ｍ≦４０、より優先的には、５≦ｍ≦２５；
Ａ３については、１≦ｍ≦３０、好ましくは、２≦ｍ≦２０、より優先的には、５≦ｍ≦１５；
Ａ４については、０≦ｍ≦４０、好ましくは、０≦ｍ≦３０、より優先的には、０≦ｍ≦２０、
を支持する。
【００５７】
ＡＰの被覆微粒子の合計質量に対して、コーティング層Ｒは、乾燥基準での重量％で表される、以下のような質量分率（fraction by mass）Ｔｐに相当する。Ｔｐ≧１５；好ましくは３０〜６０、より優先的には４０〜６０、さらに良好には４５〜５５、または約５０。
【００５８】
好ましくは、ＡＰの被覆微粒子は、１０００μｍ以下、好ましくは５０〜８００μｍ、より好ましくは１００〜６００μｍ、さらに良好には１００〜４００μｍの体積平均直径を有する。微粒子の直径は、他に言及されない限り、体積平均直径である。
【００５９】
ＡＰの微粒子の製造に用いられる技術は従来の技術、例えば、流動化空気床スプレーコーティング技術、湿式造粒、圧縮成形、押出球状化である。
【００６０】
薬剤Ｄ
本発明による医薬形態は、医薬的に許容し得る化合物である、少なくとも１種類の薬剤Ｄを含み、その水和または溶媒和の速度あるいは水和または溶媒和する能力はアルコール溶液中よりもアルコールを含まない水性媒体中で大きい。それは、
アルコール溶液中よりも水中で高い可溶化速度を有する組成物；
水中で可溶であり、アルコール溶液中で不溶である化合物；
または、水中またはアルコール溶液中で不溶であり、アルコール溶液中よりも水中で多く、または迅速に膨潤する化合物、
であり得る。
【００６１】
好ましくは、薬剤Ｄは以下の生成物：
セルロース誘導体、例えば、
メチルセルロース、
（ヒドロキシ）（アルキル）セルロース、（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、
カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）およびそれらの塩、
セルロース（粉末または微結晶性）、
架橋カルボキシアルキルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース（例えば、ナトリウムクロスカルメロース）、
ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシド）、
多糖、例えば、
天然デンプン（例えば、トウモロコシ、コムギまたはジャガイモの）または改変デンプン（例えば、ナトリウムグリコレートで改変された）、
アルギネートおよびそれらの塩、例えば、ナトリウムアルギネート、
ポラクリリンカリウム、
グアールガム、
カラゲナン、
プルラン、
ペクチン、
キトサンおよびそれらの誘導体、
並びにそれらの混合物、
タンパク質、例えば、
ゼラチン、
アルブミン、
カゼイン、
ラクトグロブリン、
およびそれらの混合物、
粘土、例えば、ベントナイト、ラポナイトおよびそれらの混合物
の群より選択される。
【００６２】
さらにより好ましくは、薬剤Ｄは以下の生成物：
ヒドロキシアルキルセルロース、（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、
メチルセルロース、
カルボキシ（アルキル）セルロースおよびそれらの塩、
グアールガム、
カラゲナン、
並びにそれらの混合物
の群より選択される。
【００６３】
薬剤Ｄは、場合により互いに組み合わされる様々な方法で、本発明による医薬形態に組み込むことができる。それは、以下のもの：
ＡＰ（またはＡＰの非被覆微粒子）のコア、
微粒子の中性支持体中および／または
ＡＰを含有し、微粒子の中性支持体上に被着される層中および／または
ＡＰを含有する顆粒中；および／または
微粒子のコーティング；および／または
微粒子との混合物、
ＡＰの微粒子を含む顆粒、ペレット、錠剤のいずれかの結合相中および／または
または異なるタイプの微粒子中および／または
または異なるタイプの顆粒中；および／または
モノリス形態の外部構成要素のうちの１つ（例えば、ゼラチンカプセルの構成要素、錠剤またはゼラチンカプセルのコーティング）
の構成要素の１つであり得る。
【００６４】
本発明の第１実施形態によると、薬剤ＤはＡＰのコアまたはＡＰの非被覆微粒子中に存在する。好ましくは、薬剤Ｄは、微粒子のコア中に、ＡＰのコアの合計質量の５％〜７０％、好ましくは、１５％〜６０％の割合で存在する。
【００６５】
本発明の第２実施形態によると、薬剤Ｄは微粒子のコーティング中に含められる。この場合、薬剤Ｄは、それ自体の上に、拡散を制御するコーティングの内部または外部にコーティング層を構成することができる。それは、ＡＰの放出改変を制御するコーティングの構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３、場合により、Ａ４と混合することもできる。好ましくは、薬剤Ｄは、コーティング中に、そのコーティングの合計質量の３％〜３０％、好ましくは、１０％〜２０％の割合で存在する。好ましくは、以下の化合物が選択される。ポリマーＡ１はエチルセルロース、ポリマーＡ２はＰＶＰ、可塑剤Ａ３はヒマシ油、Ａ４はポロキサマーであり、薬剤Ｄはグアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース並びにそれらの混合物より選択される。
【００６６】
第３実施形態によると、薬剤Ｄは、ＡＰの微粒子を含む顆粒またはペレット、あるいは錠剤の結合相中に含められる。これらの顆粒、ペレットまたは錠剤は当業者に公知の技術、例えば、造粒、押出しまたは圧縮によって得られる。薬剤Ｄは、微粒子との混合物として、その混合物の合計質量の０．５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは、０．５％〜２５％ｗ／ｗ、さらにより優先的には、１％〜２０％ｗ／ｗの割合で存在する。
【００６７】
第４実施形態によると、薬剤Ｄは、少なくとも部分的には、微粒子または、好ましくは、ＡＰを含有するものとは異なる顆粒の形態にある。例えば、ＡＰの被覆微粒子を従来の技術に従って造粒し、薬剤Ｄの同じサイズで同じ密度の顆粒を別に調製し、それらの顆粒は粘性剤および／または失活剤を含有することもできる（下記参照）。
【００６８】
第５実施形態によると、薬剤Ｄは、微粒子を含有する、ゼラチンカプセルを構成する物質の成分のうちの１つである。
【００６９】
第６実施形態によると、薬剤Ｄは、微粒子を含有するゼラチンカプセルまたは微粒子を含有する錠剤に被着されるコーティング中に含められる。例えば、ゼラチンカプセルはゼラチンをベースとし、そのコーティングはナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはヒドロキシエチルセルロースを薬剤Ｄとして、好ましくは、空のゼラチンカプセルの質量に対して２５％ｗ／ｗの薬剤Ｄの割合で含有する。
【００７０】
第５および第６実施形態の場合、上塗り層をゼラチンカプセルまたは錠剤に被着させることができる。
【００７１】
薬剤Ｄに関して、様々な実施形態を互いに組み合わせることができる。そのような場合、様々な薬剤Ｄを示される実施形態の各々に組み込むことを想定することが完全に可能である。
【００７２】
粘性剤Ｖ
粘性剤Ｖは、以下の溶媒、すなわち水、アルコール、ケトンおよびそれらの混合液のうちの少なくとも１つに可溶である粘性剤より選択され、この、またはこれらの薬剤は、特には注射による、乱用を妨げるため、抽出溶媒の粘度を高めることができる。「水」という用語は、ここでは、あらゆる水性溶媒、例えば、厳密な意味での水または、例えば有機酸（例えば、酢酸）の、あらゆる水溶液、生理食塩溶液、ソーダ水または飲料を意味することが意図される。「アルコール」という用語は、本明細書では、それら自体での、または互いの混合液としての、すべてのアルコールを意味することが意図され、「ケトン」という用語は、それら自体での、または互いの混合液としての、すべてのケトンを意味することが意図される。
【００７３】
好ましくは、粘性剤Ｖは以下のポリマー：
ポリ（メタ）アクリル酸およびそれらの誘導体、および／または
ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、および／または
ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）、および／または
ポリビニルピロリドン、および／または
ゼラチン、および／または
好ましくは、ナトリウムアルギネート、ペクチン、グアール、キサンタン、カラゲナン、ゲランおよびセルロース誘導体（特には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース）を含む下位群からの、多糖、
並びにそれらの混合物
の群より選択される。
【００７４】
有利には、本発明の好ましい変形によると、粘性剤Ｖは以下より選択される。
ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）、および／または
キサンタン、および／または
セルロース誘導体（特には、ヒドロキシプロピルセルロース）、
およびそれらの混合物。
【００７５】
本発明の一形態によると、粘性剤Ｖは、高分子量を有する、例えば、１００万ｇ／ｍｏｌ〜８００万ｇ／ｍｏｌ、例えば、２００万、５００万または７００万ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレンオキシドである。
【００７６】
好ましい形態によると、粘性剤Ｖは、粘性媒体中で抽出されたＡＰを捕捉するため、可能性のある抽出に用いられる液体の粘度を高めることができる。この薬剤Ｖは抽出液の粘度を、例えば、１００ｍＰａ．ｓ、好ましくは２００ｍＰａ．ｓ、さらにより優先的には５００ｍＰａ．ｓ、さらに良好には１０００ｍＰａ．ｓを上回って高めることを可能とする。
【００７７】
本発明の一変形によると、粘性剤Ｖは、水相または有機相中の抽出の両者の場合において有効である；例えば、薬剤Ｖは、抽出液の高粘度（例えば、≧１００ｍＰａ．ｓ）を、それが水性または有機性であっても、確実なものとするため、親水性および疎水性化合物の混合物である。
【００７８】
薬剤Ｖの量は、２．５ｍｌの抽出液の粘度を１００ｍＰａ．ｓ以上とするように調整される。
【００７９】
いくつかの変形によると、本発明による医薬形態において、少なくとも１種類の粘性剤Ｖが、
微粒子の内部および／または表面上に、
および／または、遊離状態で、すなわち、微粒子内に含有されず、または微粒子によって支持されずに、
存在する。
【００８０】
有利には、粘性剤は、主として、ＡＰの微粒子とは異なる微粒子の形態にある。医薬形態が分割形態（ゼラチンカプセル、サシェイ、元に戻される懸濁液）であるとき、粘性剤の微粒子はＡＰの微粒子のものに匹敵する密度および粒子サイズを有する。例えば、粘性剤Ｖの微粒子およびＡＰの微粒子は類似するサイズ分布および類似する密度を有する。従って、特には従来の手段、例えば、ふるい掛けまたは遠心によっては、それらをＡＰの微粒子から分離することはできない。
【００８１】
本発明による医薬形態が、第１に、ＡＰの微粒子を含有する顆粒、第２に、場合により薬剤Ｄと組み合わされた、粘性剤Ｖを含有する顆粒を含むとき、該顆粒は類似するサイズ分布、類似する密度、類似する形状および類似する色を有することが好ましい。従って、粘性剤および／または薬剤Ｄを含む顆粒はＡＰの顆粒と物理的に区別不能であるが、これはあらゆる適切な物理的手段によるそれらの仕分けを妨げるためである。
【００８２】
失活剤Ｑ
マルチ微粒子状医薬形態が少なくとも１種類の活性成分の塩または溶液中でイオン化可能な官能基を担持する活性成分を含むとき、本発明の好ましい実施形態は該医薬形態に少なくとも１種類の失活剤Ｑを添加することからなる。後者は、抽出の試みの最中、それがＡＰと共に、水性または水性アルコール溶液中で、可溶性の乏しい錯体を形成するように選択される。
【００８３】
本発明の目的上、失活剤Ｑは、医薬形態中に遊離形態、すなわち、非錯化形態で存在する薬剤である。「非錯化」という用語は、固形医薬形態中で失活剤Ｑと活性成分ＡＰの塩の間に錯体または化学的相互作用が存在しないことを示す。
【００８４】
ＡＰの塩および失活剤Ｑが同時に溶媒中に存在するとき、例えば、ＡＰを抽出しようとする不正の試みの場合、失活剤Ｑは該溶媒中でＡＰの塩との錯化または化学的相互作用を誘導することが可能である。本発明の目的上、失活剤Ｑは、失活剤Ｑが水および水性溶液、例えば、水−エタノール混合液、アルコール、アルコール飲料、ソーダ水、酢、過酸化水素水溶液およびそれらの混合液より選択される少なくとも１つの通常の溶媒中でＡＰの塩の錯化を誘導することが可能であるとき、ＡＰの塩との「錯化を誘導することが可能である」ものとみなされる。有利には、失活剤Ｑは２種類以上のこれらの通常の溶媒中でＡＰの塩の錯化を誘導することが可能である。
【００８５】
ＡＰ、特には、麻酔剤の捕捉に用いられる失活剤Ｑは、常用を含めて、無害である。これらは、様々な薬局方および登録当局によって認可される、薬理学的に不活性の生成物である。
【００８６】
本発明によるある医薬形態においては、少なくとも１種類の失活剤Ｑが、
ＡＰを含まない微粒子中に、および／または
微粒子上に、および／または
遊離状態で、すなわち、微粒子中に含有されず、または微粒子によって支持されずに、
存在する。
【００８７】
好ましくは、本発明による医薬形態において、失活剤Ｑは少なくとも第２相から分離された第１相に存在し、該第２相は少なくとも１種類のＡＰの塩を含有する。例えば、医薬形態はＡＰの塩の微粒子および別個のものである失活剤Ｑの微粒子を含む。有利には、該微粒子は類似するサイズ分布および類似する密度を有し、ふるい掛けによって互いに分離することは不可能である。
【００８８】
好ましくは、失活剤Ｑは、溶液中でＡＰと錯体を形成することができるイオンを含有する、塩を含む。これらのイオンは、好ましくは、溶液中でＡＰのものとは反対の極性の有機イオンである。溶液中で、ＡＰがアニオン形態である場合、失活剤Ｑは有機カチオン、金属カチオンまたはそれらの混合物を含む。同様に、溶液中のＡＰがカチオン形態にあるとき、失活剤Ｑは有機アニオンを含む。
【００８９】
例えば、有機アニオンを有する以下の塩を挙げることができる。
アニオン性有機塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート；
アニオン性ポリマー、例えば、（メタ）アクリルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ）、架橋ポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体、架橋カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体並びに他の多糖（例えば、アルギネート、キサンタンガムまたはアラビアゴム）、アルギネート（スルホネート）プロピレングリコール；
一価または多価塩、例えば、グルクロネート、シトレート、アセテート、カーボネート、グルコネート、スクシネート、ホスフェート、グリセロホスフェート、ラクテート、トリシリケート、フマレート、アジペート、ベンゾエート、サリチレート、タートレート、スルホンアミド、アセスルファム；
ケン化脂肪酸、例えば、酢酸、コハク酸、クエン酸、ステアリン酸、パルミチン酸の塩および自己乳化性グリセリルモノオレエート；
ポリアミノ酸、タンパク質またはペプチド、例えば、アルブミン、カゼイン、グロブリンおよび酵素；
並びにそれらの混合物。
【００９０】
別の実施形態において、溶液中でＡＰのものとは反対の極性のイオンは、金属カチオン、有機カチオンまたはそれらの混合物である。例えば、有機または金属カチオンを含有する以下の塩が挙げられる。
カチオン性塩、例えば、アセスルファム、アセテート、アジペート、ベンゾエート、カーボネート、塩化物、シトレート、フッ化物、フマレート、グルコネート、グルクロネート、グリセロホスフェート、水酸化物、ヨーデート、ヨウ化物、ラクテート、酸化物、ホスフェート、トリシリケート、サリチレート、スクシネート、スルホンアミド、タートレートの形態にある金属Ｃａ、Ｆｅ、ＭｇまたはＺｎのカチオン塩；
有機カチオン性塩、例えば、四級アンモニウム塩、特には、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムまたは塩化ベンゾエトニウム；
カチオン性ポリマー、例えば、キトサンおよび（メタ）アクリルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；
ポリアミノ酸、タンパク質またはペプチド；
並びにそれらの混合物。
【００９１】
失活剤Ｑはイオン交換樹脂であってもよく、好ましくは、ＡＰがカチオン性であるときに強酸性カチオン交換樹脂、またはＡＰがアニオン性であるときに強塩基性アニオン交換樹脂であり得る。有利には、そのようなイオン交換樹脂は、ＡＰを含有する第２相とは異なる第１相に含有される。
【００９２】
本発明の一実施形態において、イオン交換樹脂は、例えば、スチレン／ジビニルベンゼンコポリマーの誘導体である。
【００９３】
本発明の一実施形態において、強酸性カチオン交換樹脂は、例えば、スルホン酸スチレン／ジビニルベンゼンコポリマーの誘導体、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６９、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ６９Ｆ（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）；Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ２００、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ２００Ｃ（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）またはＤｏｗｅｘ  ８８（Ｄｏｗ）等である。
【００９４】
本発明の一実施形態において、強塩基性アニオン交換樹脂は、例えば、四級アンモニウム官能基を担持するスチレン／ジビニルベンゼンコポリマーの誘導体、例えば、Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）ＡＰ１４３（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ９５８、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６７（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）およびＤｏｗｅｘ  ２２（Ｄｏｗ）より選択される。
【００９５】
樹脂の形態の失活剤Ｑは、メタクリル酸およびジビニルベンゼンの架橋コポリマーまたはそれらの塩、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ８８およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６４（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）並びにＤｏｗｅｘ  ＭＡＣ−３（Ｄｏｗ）より選択することもできる。
【００９６】
イオン交換樹脂の形態の失活剤Ｑは、フェノール性ポリアミン、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ５８（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）より選択することもできる。
【００９７】
これらの様々な樹脂の混合物を想定することもできる。
【００９８】
本発明の一実施形態によると、イオン交換樹脂の形態の失活剤Ｑは少なくとも第２相から分離される第１相に存在し、該第２相はＡＰの塩を含む。例えば、イオン交換樹脂の形態の失活剤Ｑは、ＡＰの塩を含む微粒子とは異なる微粒子に含有される。ＡＰの微粒子およびイオン交換樹脂の形態の失活剤Ｑの微粒子は、それらが類似するサイズ分布および類似する密度を有し、ふるい掛けによってそれらを分離することができないような形態であり得る。
【００９９】
本発明の第１の好ましい実施形態において、失活剤Ｑは以下より選択される。
アニオン性有機塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート；
カチオン性有機塩、例えば、四級アンモニウム塩、特には、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムまたは塩化ベンゾエトニウム；
ＡＰの極性に依存して、強酸性カチオン交換樹脂または強塩基性アニオン交換樹脂。
【０１００】
本発明の第２の好ましい実施形態において、失活剤Ｑは以下より選択される。
ＡＰがカチオン性であるとき、強酸性カチオン交換樹脂：Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６９、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ６９Ｆ（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）；Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）２００、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）２００Ｃ（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）またはＤｏｗｅｘ（登録商標）８８（Ｄｏｗ）およびそれらの混合物；
ＡＰがアニオン性であるとき、強塩基性アニオン交換樹脂：Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）ＡＰ１４３（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ９５８、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６７（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）およびＤｏｗｅｘ（登録商標）２２（Ｄｏｗ）並びにそれらの混合物。
【０１０１】
薬剤Ｑの量は、当業者により、単位形態中に含有されるＡＰの用量のすべてまたは一部を捕捉するのに必要なイオン電荷の量を算出することによって調整される。失活剤Ｑの量は、不正使用の場合、溶液中で遊離のＡＰの残存量が望ましい効果を達成するのに不十分であるために十分なＡＰを錯化することを可能にするようなものでなければならない。好ましくは、失活剤Ｑの量は単位用量のすべてのＡＰを錯化するのに十分なものである。
【０１０２】
遊離状態の賦形剤
医薬形態は、場合により、１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤を遊離状態で、すなわち、ＡＰの微粒子中に含有されず、またはそれらによって支持されずに含有することができ、該賦形剤は粉砕に対するＡＰの被覆微粒子の耐性に寄与する。
【０１０３】
好ましくは、粉砕に対するＡＰの被覆微粒子の耐性に寄与するこれらの賦形剤は以下を含む群より選択される。
ステアリン酸カルシウム；
パルミトステアリン酸グリセリル；
酸化マグネシウム；
ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール；
ポリビニルアルコール；
安息香酸ナトリウム；
ステアリン酸；
コーンスターチ；
タルク
コロイド状シリカ；
ステアリン酸亜鉛／マグネシウム；
フマル酸ステアリル；
およびそれらの混合物。
【０１０４】
医薬形態の説明
好ましくは、水性溶解媒体およびアルコール溶液の両者における少なくとも１種類のＡＰの放出改変のための本発明による経口医薬形態で、アルコール溶液中でのＡＰの５０％の放出の時間は、
アルコールを含まない水性媒体中で測定されるＡＰの５０％の放出の時間と比較して、３倍を上回って減少することはなく；
好ましくは、アルコールを含まない水性媒体中で測定されるＡＰの５０％の放出の時間と比較して、２倍を上回って減少することはなく；
好ましくは、アルコールを含まない水性媒体中で測定されるＡＰの５０％の放出の時間と比較して、１．５倍を上回って減少することはなく；
好ましくは、上で定義される類似性因子ｆ2に従い、水性媒体中で測定されるものに類似し；
または、アルコール溶液中でのＡＰの５０％の放出の時間はアルコールを含まない水性媒体中でのＡＰの５０％の放出の時間よりもさらに多い。
【０１０５】
一般には、本発明による医薬形態は以下を含む。
ａ）少なくともその一部が、コーティングＲで個別に被覆微粒子中に含有されるＡＰであって、コーティングＲはＡＰの放出改変を確実なものとし、ＡＰの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与するＡＰ。コーティング層Ｒの構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、合計質量Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４に対する質量基準のパーセンテージの観点で、上述の必要条件を満たす；
ｂ）単位形態の合計質量の０．５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％〜２５％ｗ／ｗ、さらにより優先的には１％〜２０％ｗ／ｗの割合で存在する、少なくとも１種類の薬剤Ｄ；
ｃ）場合により、単位形態あたり２〜４００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、さらにより優先的には１０〜１００ｍｇの割合で存在する、少なくとも１種類の粘性剤Ｖ；
ｄ）場合により、少なくとも１種類の失活剤Ｑであって、その量が単位形態中に含まれるＡＰの用量のすべてまたは一部を捕捉するために調整される失活剤Ｑ。
【０１０６】
好ましい形態によると、失活剤ＱはＡＰの微粒子から分離された相または微粒子中に含められる。
【０１０７】
好ましくは、粘性剤ＶはＡＰの微粒子とは異なる微粒子中に含有される。有利には、本発明による医薬形態は粘性剤Ｖの微粒子およびＡＰの微粒子を含み、該微粒子は類似するサイズ分布および類似する密度を有し、ふるい掛けによって互いに分離することが不可能である。
【０１０８】
本発明の実施形態１によると、コーティング層Ｒは以下の成分を含有する。
Ａ１は、セルロースの水不溶性誘導体、好ましくは、エチルセルロースおよび／または酢酸セルロースを含む群より選択され、
Ａ２は以下：
好ましくは、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリ−Ｎ−ビニルラクタムを含む群からの、窒素含有（コ）ポリマー、
セルロースの水溶性誘導体、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
並びにそれらの混合物；
を含む群より選択され、
Ａ３は、トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、植物油、ヒマシ油およびそれらの混合物を含む群より選択され；
Ａ４は、非イオン性表面活性剤を含む群、好ましくは、以下の下位群：
ポリオキシエチル化油、好ましくは、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油、
ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー（ポロキサマー）、
ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、
ポリソルベート、
ステアレート、好ましくは、マグネシウムステアレート、
およびそれらの混合物
より選択される。
【０１０９】
本発明の実施形態２によると、薬剤Ｄは以下の生成物の群より選択される。
ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、
メチルセルロース、
カルボキシ（アルキル）セルロースおよびそれらの塩、
グアールガム、
カラゲナン、
並びにそれらの混合物。
【０１１０】
本発明の実施形態３によると、粘性剤Ｖは以下より選択される。
ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）、および／または
キサンタン、および／または
セルロース誘導体（特には、ヒドロキシプロピルセルロース）、
およびそれらの混合物。
【０１１１】
本発明の実施形態３の変形によると、粘性剤Ｖは、高分子量を有する、例えば、１００万ｇ／ｍｏｌ〜８００万ｇ／ｍｏｌ、例えば、２００万、５００万または７００万ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレンオキシドである。
【０１１２】
本発明の実施形態４によると、失活剤Ｑは以下より選択される。
アニオン性有機塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート；
カチオン性有機塩、例えば、四級アンモニウム塩、特には、臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムまたは塩化ベンゾエトニウム；
イオン交換樹脂、好ましくは、強酸性カチオン交換樹脂または強塩基性アニオン交換樹脂。
【０１１３】
本発明の実施形態５によると、失活剤Ｑは以下より選択される。
ＡＰがカチオン性であるとき、強酸性カチオン交換樹脂：Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６９、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ６９Ｆ（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）；Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ２００、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ２００Ｃ（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）またはＤｏｗｅｘ  ８８（Ｄｏｗ）およびそれらの混合物；
ＡＰがアニオン性であるとき、強塩基性アニオン交換樹脂：Ｄｕｏｌｉｔｅ（登録商標）ＡＰ１４３（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ９５８、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ６７（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）およびＤｏｗｅｘ  ２２（Ｄｏｗ）並びにそれらの混合物。
【０１１４】
本発明のこれらの実施形態１から５は互いに組み合わせることができる。特には、本発明による医薬形態は、実施形態１および２のコーティング層Ｒおよび薬剤Ｄを同時に含む。好ましい変形によると、医薬形態は少なくとも１種類の実施形態３による粘性剤Ｖをも含む。最後に、医薬形態は実施形態４または５による失活剤Ｑを含有することができる。
【０１１５】
当然ながら、当業者に公知の他の従来の成分、例えば、特には、着色料、顔料、保存剤、香料およびそれらの混合物を添加することにより、本発明による最終医薬形態を最適化することができる。
【０１１６】
好ましい実施形態６によると、本発明による単位医薬形態は以下：
ａ）少なくともその一部が、コーティングＲで個別に被覆された微粒子中に含有されるＡＰであって、コーティングＲはＡＰの放出改変を確実なものとし、ＡＰの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与するＡＰ。
【０１１７】
コーティング層Ｒの各構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４について、（合計質量Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４の％としての）その質量ｍは；
Ａ１については、１０≦ｍ≦９０、好ましくは、１５≦ｍ≦８０、より優先的には、６０≦ｍ≦８０；
Ａ２については、２≦ｍ≦５０、好ましくは、３≦ｍ≦４０、より優先的には、５≦ｍ≦２５；
Ａ３については、１≦ｍ≦３０、好ましくは、２≦ｍ≦２０、より優先的には、５≦ｍ≦１５；
Ａ４については、０≦ｍ≦４０、好ましくは、０≦ｍ≦３０、より優先的には、０≦ｍ≦２０、
を支持する；
ｂ）少なくとも１種類の薬剤Ｄが、微粒子との混合物として、単位形態の合計質量の１％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは２％〜２５％ｗ／ｗ、さらにより優先的には２％〜２０％ｗ／ｗの割合で存在する；
ｃ）少なくとも１種類の粘性剤ＶがＡＰの微粒子とは異なる微粒子中に含有される。粘性剤Ｖは、単位形態あたり２〜４００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、さらにより優先的には１０〜１００ｍｇの割合で存在する；
ｄ）場合により、少なくとも１種類の失活剤ＱがＡＰおよび粘性剤の微粒子とは異なる微粒子に含有される。失活剤Ｑの量は、単位形態中に含有されるＡＰの用量のすべてまたは一部を捕捉するために調整される；
ｅ）場合により、圧縮賦形剤
を含む錠剤である。
【０１１８】
本発明の実施形態７によると、実施形態６の錠剤が少なくとも１種類の失活剤Ｑを含む。
【０１１９】
本発明の実施形態６および７に関して、コーティング層Ｒの構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４、薬剤Ｄ、粘性剤Ｖ、場合により、失活剤Ｑの性質を決定するのに、本発明の実施形態１から５を参照することができる。
【０１２０】
好ましい実施形態８によると、本発明による単位医薬形態は以下を含むゼラチンカプセルである。
ａ）少なくともその一部が、コーティングＲで個別に被覆微粒子中に含有されるＡＰであって、コーティングＲはＡＰの放出改変を確実なものとし、ＡＰの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与するＡＰ。
【０１２１】
コーティング層Ｒの各構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４について、（合計質量Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４の％としての）その質量ｍは；
Ａ１については、１０≦ｍ≦９０、好ましくは、１５≦ｍ≦８０、より優先的には、６０≦ｍ≦８０；
Ａ２については、２≦ｍ≦５０、好ましくは、３≦ｍ≦４０、より優先的には、５≦ｍ≦２５；
Ａ３については、１≦ｍ≦３０、好ましくは、２≦ｍ≦２０、より優先的には、５≦ｍ≦１５；
Ａ４については、０≦ｍ≦４０、好ましくは、０≦ｍ≦３０、より優先的には、０≦ｍ≦２０、
を支持する；
ｂ）単位形態の合計質量の０．５％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％〜１５％ｗ／ｗ、さらにより優先的には１％〜１０％ｗ／ｗの割合で存在する、少なくとも１種類の薬剤Ｄ；
ｃ）場合より、単位形態あたり２〜４００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、さらにより優先的には１０〜１００ｍｇの割合で存在する、少なくとも１種類の粘性剤Ｖ；
ｄ）場合より、単位形態中に含有されるＡＰの用量のすべてまたは一部を捕捉するためにその量が調整される、少なくとも１種類の失活剤Ｑ。
【０１２２】
本発明の実施形態９によると、実施形態８のゼラチンカプセルが少なくとも１種類の粘性剤Ｖを含む。
【０１２３】
本発明の実施形態１０によると、実施形態９のゼラチンカプセルが少なくとも１種類の失活剤Ｑを含む。
【０１２４】
有利には、ゼラチンカプセル型の医薬形態は粘性剤Ｖの微粒子および／または失活剤Ｑの微粒子を含み、粘性剤Ｖの微粒子および失活剤Ｑの微粒子はＡＰの微粒子とは異なる。
【０１２５】
好ましくは、ゼラチンカプセル型の医薬形態はＡＰの微粒子、さらに粘性剤Ｖの微粒子および／または失活剤Ｑの微粒子を含み、該微粒子は類似するサイズ分布および類似する密度を有し、ふるい掛けによって互いに分離することが不可能である。
【０１２６】
本発明の実施形態８、９および１０に関して、コーティング層Ｒの構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４、薬剤Ｄ、粘性剤Ｖ、場合により、失活剤Ｑの性質を決定するのに、本発明の実施形態１から５を参照することができる。
【０１２７】
活性成分
用いられるＡＰは、例えば、以下の活性物質のファミリーのうちの少なくとも１つに属し得る。アヘン剤、鎮痛剤（analgesics）、鎮痛剤（antalgics）、鎮咳剤、抗不安剤、ベンゾジアゼピン、食欲抑制剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、抗偏頭痛剤、抗パーキンソン剤、バルビツール、睡眠剤、下剤、神経遮断剤、覚醒剤、向神経剤、鎮静剤、アンフェタミン、興奮剤。
【０１２８】
さらにより具体的には、用いられるＡＰは以下の化合物より選択される。アセトルフィン、アセチル−α−メチルフェンタニル、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アルフェンタニル、アリルプロジン、α−セチルメタドール、αメプロジン、αメタドール、α−メチルフェンタニル、α−メチルチオフェンタニル、αプロジン、アニレリジン、アトロピン、ブトルファノール、ベンゼチジン、ベンジルモルフィン、β−ヒドロキシフェンタニル、β−ヒドロキシメチル−３−フェンタニル、β−セチルメタドール、βメプロジン、βメタドール、βプロジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ジオキサフェチルブチレート、クロニタゼン、シクラゾシン、カンナビス、セトベミドン、コデイン、コカ、コカイン、コドキシム、デゾシン、ジメノキサドール、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、デソモルフィン、デクストロモラミド、デクストロプロポキシフェン、ジアンプロミド、ジエチルチアムブテン、ジフェノキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジフェノキシレート、ドロテバノール、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エクゴニン、エフェドリン、エチルメチルチアムブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フェンタニル、フレチジン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフィノール、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、ロフェンタニル、レボメトルファン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、メプタジノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルフィン、メチルフェニデート、メチル−３−チオフェンタニル、メチル−３−フェンタニル、メトポン、モラミド、モルフェリジン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ニココデイン、ニコジコデイン、ニコモルフィン、ノルアシメタドール、ノルコデイン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、フェナドキソン、フェノペリジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、パラ−フルオロフェンタニル、ペンタゾシン、ペチジン、フェナムプロミド、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ホルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロプラノロール、プロペリジン、プロピラム、ラセメトルファン、ラセモラミド、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバコン、テバイン、チオフェンタニル、チリジン、トリメペリジン、トラマドール並びにそれらの薬理学的に許容し得る塩、エステル、水和物、多形およびそれらの異性体並びにそれらの混合物。
【０１２９】
さらにより具体的には、用いられる鎮痛性ＡＰは、塩酸オキシコドン、硫酸モルヒネ、塩酸オキシモルホン、塩酸ヒドロモルホン、塩酸ヒドロコドンおよび塩酸トラマドールからなる群より選択される。
【０１３０】
本発明の目的上、「医薬配合物」という表現は広範な意味で理解され、すなわち、特には獣医学的または食養学的配合物が包含される。
【０１３１】
その態様の別のものによると、本発明は、上で定義される（被覆または非被覆ＡＰの；場合により、粘性剤の）複数の微粒子、例えば、少なくとも５００、好ましくは１０００〜１００００００、さらにより優先的には５０００〜５０００００の微粒子を含む配合物を指向する。
【０１３２】
その態様の別のものによると、本発明はＡＰの被覆微粒子の複数の集団を含む医薬配合物を指向し、該集団はそれらの放出動力学および／またはそれらが含有するＡＰによって互いに異なる。
【０１３３】
有利には、本発明による医薬形態はＡＰの放出改変微粒子およびＡＰの即時放出微粒子を含むことができる。
【０１３４】
限定されることを望むものではないが、それにもかかわらず、本発明による医薬配合物が、ＡＰの被覆微粒子を含む５００〜５０００００の微粒子を含む単一の経口１日用量の形態であり得ることで特に有用であることは強調されるべきである。
【０１３５】
限定されることなしに、本発明による被覆微粒子を含む医薬配合物は、特には、錠剤（有利には、口腔内分散性（orodispersible）または胃内分散性（gastrodispersible））、粉末、懸濁液、シロップ、元に戻される懸濁液用の粉末またはゼラチンカプセルを含む群より選択される医薬形態にある。
【０１３６】
同じゼラチンカプセル、同じ錠剤または同じ粉末中で、少なくとも２つのタイプの、異なる放出動力学を有するが本発明の特徴的な範囲内に含まれるＡＰの被覆微粒子を混合することが有利であり得る。
【０１３７】
一変形によると、医薬形態はモノリス形態（例えば、錠剤）であってもよい。
【０１３８】
第１変形によると、本発明による医薬形態は、鼻からの吸引によって投与することができ、ＡＰの即時放出を伴う乾燥形態に容易に変換することはできない。
【０１３９】
第２変形によると、本発明による医薬形態は、ＡＰの即時放出を伴う注射可能形態に変換することはできない。
【０１４０】
第３変形によると、本発明による医薬形態は、放出改変ＡＰ、場合により、即時放出ＡＰを含む。この変形は上述の第１および第２変形と組み合わせることができる。これは、放出改変ＡＰおよび即時放出ＡＰを含む医薬形態において、放出改変ＡＰを鼻からの吸引によって投与することができる乾燥形態または即時放出を伴う注射可能形態に変換できないことを意味する。
【０１４１】
本発明の目的は上で定義される本発明による医薬形態を得るための方法でもあり、該方法は本質的に以下からなるいくつかの工程に分割される。
ａ）ＡＰの非被覆微粒子を以下：
場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、ＡＰの抽出／球状化、および／または；
場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、ＡＰの湿式増粒、および／または；
場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、ＡＰの圧縮、および／または；
場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄまたは医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、水性または有機溶媒中の分散液または溶液での、中性支持体または薬剤Ｄの粒子上へのＡＰの噴霧、および／または；
ＡＰの粉末または結晶のふるい掛け；
によって調製する工程、
ｂ）ＡＰのリザーバ微粒子を以下：
流動化空気床における、１またはそれ以上の化合物Ａ１、Ａ２およびＡ３、場合により、１またはそれ以上の化合物Ａ４および／またはＤを含有する溶液または分散液の、ＡＰの微粒子上への噴霧；ＡＰの微粒子は１またはそれ以上の薬剤Ｄで予め被覆されていてもよく；ＡＰの被覆微粒子は、場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄで被覆することができる；
によって調製する工程、
ｃ）薬物の最終形態を以下：
ゼラチンカプセルまたはサシェイにおける配合には、薬剤Ｄ、ＶおよびＱを伴うＡＰのリザーバ微粒子の造粒および／または抽出／球状化；または
錠剤を得るための、場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄ、ＶおよびＱ並びに医薬的に許容し得る賦形剤との、ＡＰのリザーバ微粒子の混合；この錠剤は、場合により、コーティングドラムにおいて、薬剤Ｄおよび／または医薬的に許容し得る賦形剤を含有する１またはそれ以上の層で被覆することができる；または
ＡＰのリザーバ微粒子、ＶおよびＱのゼラチンカプセル内での配合；このゼラチンカプセルは、場合により、ドラムまたは流動化空気床において、１またはそれ以上の薬剤Ｄおよび／または医薬的に許容し得る賦形剤で被覆することができる；または
場合により、１またはそれ以上の薬剤Ｄおよび／または医薬的に許容し得る賦形剤を伴う、ＡＰのリザーバ微粒子、ＶおよびＱのサシェイ内での配合
によって調製する工程。
【０１４２】
本発明は、疼痛の治療方法であって、上述の医薬形態は後者を必要とする患者に投与することを含む方法にも関する。
【０１４３】
本発明は、活性成分、特には、鎮痛剤またはアヘン剤の乱用の防止方法であって、上述の医薬形態の使用を含む方法にも関する。
【０１４４】
本発明を以下の実施例によってより明瞭に説明するが、これらの実施例は説明のためだけに示されるものであり、本発明を明瞭に理解し、それらの調製および／または使用の変形、さらに様々な利点を明らかにすることを可能とする。
【実施例】
【０１４５】
実施例１：オキシコドンＨＣｌの抗粉砕微粒子の本発明による調製
顆粒
１６１５ｇのオキシコドンＨＣｌを、８５ｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５（ヒプロメロース／Ｄｏｗ）、２０５２ｇの脱塩水および１１０５ｇのエタノールを含有する溶液に添加する。その混合物を６７℃で攪拌する。次に、その溶液を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １．１流動化空気床装置において、５０〜１８０μｍでふるい掛けした３００ｇのＸａｎｔｕｒａｌ  １８０（キサンタンガム／Ｄａｎｉｓｃｏ）の粒子上に噴霧する。次いで、回収された生成物を、８０〜３００μｍを通してふるい掛けする。
【０１４６】
微粒子
４９５ｇの上で調製された顆粒を、次に、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １．１流動化空気床装置において、２９６ｇのＥｔｈｏｃｅｌ  ２０  Ｐｒｅｍｉｕｍ（エチルセルロース／Ｄｏｗ）、２４ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（ポビドン／ＩＳＰ）、４９ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０（ＰＥＧ  ４０−水素化ヒマシ油／ＢＡＳＦ）、４１ｇのヒマシ油（Ｇａｒｂｉｔ  ｈｕｉｌｅｒｉｅ）、２７９５ｇのアセトンおよび１８６３ｇのイソプロパノールを含有する溶液でフィルムコートする。
【０１４７】
コーティングの質量は、オキシコドンＨＣｌのＭＲ微粒子の合計質量の４５％に相当する。
【０１４８】
実施例２：未公開出願ＦＲ０５５３４３７による医薬形態
５５ｇの実施例１において調製された微粒子を、１５０〜３００μｍでふるい掛けされた１８ｇのＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０３（ポリエチレンオキシド／Ｄｏｗ）、粉砕して１６０〜３００μｍでふるい掛けした２６ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ６９Ｆ（Ｒｈｏｍ  ＆  Ｈａａｓ）、０．５ｇのＡｅｒｏｓｉｌ  ２００（コロイド状シリカ／Ｄｅｇｕｓｓａ）および１ｇのステアリン酸マグネシウムと混合する。
【０１４９】
４０５ｍｇのこの混合物をサイズ０のゼラチンカプセルに導入する。
【０１５０】
このゼラチンカプセルを、４０％のエタノールを含有する大容量（５００ｍｌ）の溶液中に入れ、０．５および１時間攪拌した後の放出パーセンテージを測定する。
【表１】
2009537610.tif 000003
【０１５１】
これらの結果は、多量のアルコール溶液の存在下で、放出されるオキシコドンの量が１時間後に比較的多いことを示す。これは患者に危険性をもたらす可能性があり、本出願人がアルコールの存在下で放出がより緩徐である形態を開発しようと求めている理由である。
【０１５２】
実施例３：オキシコドンＨＣｌの微粒子に対する粉砕試験
実施例１において調製した微粒子を１．０％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５％のＡｅｒｏｓｉｌで潤滑化する。
【０１５３】
これらの微粒子を、８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌの用量に相当する１９７ｍｇの割合で、それらのまま（ＩＮＴＡＣＴ）または乳棒および乳鉢によって２分間高度に粉砕して（ＣＲＵＳＨＥＤ）のいずれかとして、溶解試験（dissolutest）に導入する。
【０１５４】
９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での溶解試験（％としてのＤ）の、無処置および粉砕用量の時間（時間でのｔ）の関数としての結果を図１に報告する。溶解プロフィールは非常に類似するが、粉砕微粒子の場合、最初の数分の間、放出が僅かにより急速である；その後は、プロフィールは類似する。
【０１５５】
実施例４：本発明によるゼラチンカプセルの調製
混合
実施例１において調製した５５ｇの微粒子を、１５０〜３００μｍでふるい掛けした１８ｇのＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０３（ポリエチレンオキシド／Ｄｏｗ）、粉砕して１６０〜３００μｍでふるい掛けした２６ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ６９Ｆ（Ｒｈｏｍ  ＆  Ｈａａｓ）、０．５ｇのＡｅｒｏｓｉｌ  ２００（コロイド状シリカ／Ｄｅｇｕｓｓａ）および１ｇのステアリン酸マグネシウムと混合する。その混合物を１５分間ホモジナイズする。
【０１５６】
ゼラチンカプセル
３５個のサイズ０のゼラチンカプセル（白色／白色）に各々４０５ｍｇの上記混合物を充填する。
【０１５７】
ゼラチンカプセルのコーティング
次に、上記ゼラチンカプセルを、ゼラチンカプセルあたり１６ｍｇの、脱塩水中に６％（ｍ／ｍ）で予め溶解したＢｌａｎｏｓｅ  ７ＬＦ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース／Ａｑｕａｌｏｎ）で被覆する。
【０１５８】
９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌおよび（４０％ ＥｔＯＨ；６０％ ０．１Ｎ ＨＣｌ）中での溶解試験を図２に報告する。エタノール溶液中で溶解動力学が相当に遅いことが注目される。
【０１５９】
実施例５：実施例４のゼラチンカプセルの内容物に対する乱用試験
以下の乱用試験において、実施例４において記述されるゼラチンカプセルの内容物を、まずピル粉砕機（ＬＧＳピル粉砕機）によって粉砕し、次に１０ｍｌの溶媒と接触させて、周囲温度で１２０分間攪拌したままにする。
【０１６０】
次いで、その混合物を、インシュリンシリンジにより、０．４５μｍフィルターを介して取り出す。回収されたオキシコドンＨＣｌの量をＨＰＬＣによって分析する。この抽出試験の結果を表１に報告する。
表１
【表２】
2009537610.tif 000004
【０１６１】
抽出された量は用量の１５％未満である。
【０１６２】
実施例６：本発明による錠剤の調製
１０ｇの実施例１において調製したオキシコドンの微粒子、１６０〜３００μｍでふるい掛けした５ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ６９Ｆ（Ｒｈｏｍ  ＆  Ｈａａｓ）、２．５ｇのＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０３、１０ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１（微結晶性セルロース／ＦＭＣ）、５ｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ１５（メチルセルロース／Ｄｏｗ）および０．２５ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した後、錠剤に圧縮する。錠剤の質量は６５５ｍｇである。
【０１６３】
これらの錠剤の、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌおよび（４０％ ＥｔＯＨ；６０％ ０．１Ｎ ＨＣｌ）中での溶解の試験を図３に報告する。アルコール媒体中での放出が水性媒体中よりも遅いことが注目される。
【０１６４】
実施例７：オキシコドンＨＣｌの抗粉砕微粒子の本発明による調製
顆粒
１５８２．７ｇのオキシコドンＨＣｌを、８３．３ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（ポビドン／Ｄｏｗ）、２０１１．１ｇの脱塩水および１０８２．９ｇのエタノールを含有する溶液に添加する。その混合物を６７℃で攪拌する。次に、その溶液を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １．１流動化空気床装置において、３００ｇのセルロース球（Ａｓａｈｉ−Ｋａｓｅｉ）の粒子上に噴霧する。その後、回収された生成物を８０〜３００μｍでふるい掛けする。
【０１６５】
微粒子
次に、上に示されるように調製した４５０ｇの顆粒を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １．１流動化空気床装置において、３１５ｇのＥｔｈｏｃｅｌ  ２０  Ｐｒｅｍｉｕｍ（エチルセルロース／Ｄｏｗ）、３６ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（ポビドン／ＩＳＰ）、５４ｇのＬｕｔｒｏｌ  Ｆ−６８（ポロキサマー１８８／ＢＡＳＦ）、４５ｇのヒマシ油（Ｇａｒｂｉｔ  ｈｕｉｌｅｒｉｅ）、３１０５ｇのアセトンおよび２０７０ｇのイソプロパノールを含有する溶液でフィルムコートする。コーティングの質量はオキシコドンＨＣｌのＭＲ微粒子の合計質量の５０％に相当する。
【０１６６】
実施例８：本発明による錠剤の調製
１１ｇの実施例７において調製されたオキシコドンの微粒子、１６０〜３００μｍでふるい掛けされた４ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ６９Ｆ（Ｒｈｏｍ  ＆  Ｈａａｓ）、２ｇのＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０３、８ｇのタルク（Ｌｕｚｅｎａｃ  ００）、４ｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ１５（メチルセルロース／Ｄｏｗ）および０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した後、錠剤に圧縮する。錠剤の質量は５９０ｍｇである。
【０１６７】
これらの錠剤の、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌおよび（１０％ ＥｔＯＨ；９０％ ０．１Ｎ ＨＣｌ）中での溶解の試験を図４に報告する。１０％のエタノールを含有する媒体中での放出の速度は純粋な水性媒体中で得られるものに匹敵するか、またはそれよりもさらに遅い。
【０１６８】
実施例９：本発明による錠剤の調製
１１ｇの実施例７において調製されたオキシコドンの微粒子、粉砕して１６０〜３００μｍでふるい掛けした４ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ６９Ｆ（Ｒｈｏｍ  ＆  Ｈａａｓ）、２ｇのポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０３／Ｓｅｎｔｒｙ）、５ｇのタルク（Ｌｕｚｅｎａｃ  ００）、２ｇのメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ１５／Ｄｏｗ）、２ｇのヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ  ２５０Ｇ／Ａｑｕａｌｏｎ）、３ｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００／ＦＭＣ）および０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した後、錠剤に圧縮する。錠剤の質量は５９０ｍｇである。
【０１６９】
これらの錠剤の、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌおよび（１０％ ＥｔＯＨ；９０％ ０．１Ｎ ＨＣｌ）中での溶解の試験を図５に報告する。１０％のエタノールを含有する媒体中での放出の速度は純粋な水性媒体中で得られるものに匹敵するか、またはそれよりもさらに遅い。
【０１７０】
実施例１０：本発明による錠剤の調製
１０ｇの実施例１において調製されたオキシコドンの微粒子、粉砕して１６０〜３００μｍでふるい掛けした５ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ６９Ｆ（Ｒｈｏｍ  ＆  Ｈａａｓ）、２．５ｇのポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０３／Ｓｅｎｔｒｙ）、１０ｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１／ＦＭＣ）、２．５ｇのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５／Ｄｏｗ）、２．５ｇのヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５／Ｄｏｗ）および０．２５ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した後、錠剤に圧縮する。錠剤の質量は６５５ｍｇである。
【０１７１】
これらの錠剤の、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌおよび（４０％ ＥｔＯＨ；６０％ ０．１Ｎ ＨＣｌ）中での溶解の試験を図６に報告する。
【０１７２】
実施例１１：オキシコドンＨＣｌの抗粉砕微粒子の本発明による調製
顆粒
１６１５ｇのオキシコドンＨＣｌを、８５ｇのポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２  ／ＩＳＰ）、２０５２ｇの脱塩水および１１０５ｇのエタノールを含有する溶液に添加する。その混合物を６７℃で攪拌する。次に、その溶液を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １．１流動化空気床装置において、３００ｇのセルロース球（Ｃｅｌｌｅｔｓ  ９０／Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ）の粒子上に噴霧する。その後、回収された生成物を８０〜２５０μｍでふるい掛けする。
【０１７３】
微粒子
次に、上に示されるように調製した４５０ｇの顆粒を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １．１流動化空気床装置において、３１５ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２０  Ｐｒｅｍｉｕｍ／Ｄｏｗ）、５４ｇのポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２  ／ＩＳＰ）、２７ｇのＰＥＧ４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０／ＢＡＳＦ）、５４ｇのヒマシ油（Ｇａｒｂｉｔ  ｈｕｉｌｅｒｉｅ）、３１０５ｇのアセトンおよび２０７０ｇのイソプロパノールを含有する溶液でフィルムコートする。コーティングの質量はオキシコドンＨＣｌのＭＲ微粒子の合計質量の５０％に相当する。
【０１７４】
実施例１２：本発明による錠剤の調製
５５ｍｇの実施例１１において調製されたオキシコドンの微粒子、１６０〜３００μｍでふるい掛けされた２０ｍｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ６９Ｆ（Ｒｈｏｍ  ＆  Ｈａａｓ）、４０ｍｇのポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０３／Ｓｅｎｔｒｙ）、１２０ｍｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ３０１／ＦＭＣ）、１０ｍｇのメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ１５ＬＶ／Ｄｏｗ）、５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＨＸＦ／Ａｑｕａｌｏｎ）、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１８５ｍｇのマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ＳＤ２００／Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）および２５ｍｇの重炭酸ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ）を混合した後、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＰ−１プレスで錠剤に圧縮する。
【０１７５】
これらの錠剤は、２０％ｖ／ｖエタノール媒体中で、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中よりも遅い放出動力学を有する（図７）。
【図１】
2009537610.tif 000005
【図２】
2009537610.tif 000006
【図３】
2009537610.tif 000007
【図４】
2009537610.tif 000008
【図５】
2009537610.tif 000009
【図６】
2009537610.tif 000010
【図７】
2009537610.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月17日(2009.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容し得る化合物である薬剤Ｄの使用であって、少なくとも１種類の活性成分（ＡＰ）の放出改変がなされた、リザーバ型の微粒子を含む経口医薬形態であって、アルコールの存在下での即時ＡＰ過量放出を阻止する特性を有し、抗粉砕手段を含む、経口医薬形態を提供するために、その水和または溶媒和の速度あるいは水和または溶媒和する能力がアルコールを含まない水性媒体中でアルコール溶液中よりも大きい、前記使用。
【請求項２】
ＡＰの少なくとも一部が、コーティング層Ｒを含む被覆微粒子中に含有されるものであり、前記コーティング層Ｒが、ＡＰの放出改変を確実なものとし、同時に、ＡＰの被覆微粒子に対して、粉砕に対する耐性を付与するものである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
医薬形態が、ＡＰの放出改変がなされたＡＰの被覆微粒子中に含有されるＡＰの抽出を阻止することが可能な、少なくとも１種類の粘性剤Ｖをも含む、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
医薬形態が、水性または水性アルコール溶液中で可溶性の少ない錯体をＡＰと形成する、少なくとも１種類の失活剤Qをも含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
薬剤Ｄが以下の生成物：
セルロース誘導体、例えば、
メチルセルロース、
（ヒドロキシ）（アルキル）セルロース、（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、
カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）およびそれらの塩、
セルロース（粉末または微結晶性）、
架橋カルボキシアルキルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース（例えば、ナトリウムクロスカルメロース）、
ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシド）、
多糖、例えば、
（例えば、トウモロコシ、コムギまたはジャガイモの）天然デンプンまたは（例えば、ナトリウムグリコレートで改変された）改変デンプン、
アルギネートおよびそれらの塩、例えば、ナトリウムアルギネート、
ポラクリリンカリウム、
グアールガム、
カラゲナン、
プルラン、
ペクチン、
キトサンおよびそれらの誘導体、
並びにそれらの混合物、
タンパク質、例えば、
ゼラチン、
アルブミン、
カゼイン、
ラクトグロブリン、
およびそれらの混合物、
粘土、例えば、ベントナイト、ラポナイト
およびそれらの混合物
より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
薬剤Ｄが、以下：
各微粒子の中性支持体；および／または
ＡＰを含有し、微粒子の中性支持体上に被着される層；および／または
ＡＰを含有する顆粒
のいずれかにおいて、ＡＰ（またはＡＰの非被覆微粒子）のコアの構成要素であり；かつ／または
薬剤ＤがＡＰの微粒子のコーティングの構成要素であり；および／または
薬剤Ｄが微粒子との混合物中に存在し；および／または
薬剤Ｄがモノリス形態の外部構成要素のうちの１つである、
請求項５に記載の使用。
【請求項７】
数種類の薬剤Dが微粒子との混合物中に存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
薬剤Ｄが微粒子との混合物として、その単位形態の合計質量の０．５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％〜２５％ｗ／ｗ、さらにより優先的には１％〜２０％ｗ／ｗの割合で存在する、請求項６又は７に記載の使用。
【請求項９】
コーティング層Ｒが以下：
消化管の流体中で不溶である、少なくとも１種類のフィルム形成性（コ）ポリマーＡ１；
消化管の流体中で可溶である、少なくとも１種類の（コ）ポリマーＡ２；
少なくとも１種類の可塑剤Ａ３；
場合により、少なくとも１種類の表面活性剤および／または１種類の潤滑剤および／または１種類の無機充填剤および／または１種類の有機充填剤Ａ４
を含む、請求項２〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
Ａ１が以下を含む群：
セルロースの水不溶性誘導体、好ましくは、エチルセルロースおよび／または酢酸セルロース、
アクリルポリマー、例えば、（メタ）アクリル酸のコポリマーおよびアルキル（例えば、メチル）エステルのコポリマー、少なくとも１つの四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマー（好ましくは、少なくとも１つの、アルキル（メタ）アクリレートのコポリマーおよび塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマー）並びに、より具体的には、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬで販売される製品、
ポリビニルアセテート、
並びにそれらの混合物；
より選択され、
Ａ２が以下を含む群：
好ましくはポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリ−Ｎ−ビニルラクタムを含む群からの窒素含有（コ）ポリマー、
セルロースの水溶性誘導体、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
ポリアルキレンオキシド、好ましくは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
並びにそれらの混合物；
より選択され、
Ａ３が以下を含む群：
セチルアルコールエステル、
好ましくは以下の下位群：アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレートからの、グリセロールおよびそれらのエステル、
好ましくは以下の下位群：ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレートからの、フタレート、
好ましくは以下の下位群：アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレートからの、シトレート、
好ましくは以下の下位群：ジエチルセバケート、ジブチルセバケートからの、セバケート、
アジペート、
アゼレート、
ベンゾエート、
植物油、
フマレート、好ましくは、ジエチルフマレート、
マレエート、好ましくは、ジエチルマレエート、
オキサレート、好ましくは、ジエチルオキサレート、
スクシネート、好ましくは、ジブチルスクシネート、
ブチレート、
セチルアルコールエステル、
マロネート、好ましくは、ジエチルマロネート、
ヒマシ油（後者が特に好ましい）、
並びにそれらの混合物；
より選択され、
Ａ４が以下を含む群：
好ましくは、ステアリン酸および／またはオレイン酸が好ましい、脂肪酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の下位群からの、アニオン性表面活性剤、
および／または、好ましくは以下の下位群からの、非イオン性表面活性剤、
ポリオキシエチル化油、好ましくは、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油、
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、
ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、
ポリソルベート、
ポリオキシエチル化ヒマシ油誘導体、
ステアレート、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、
ステアリルフマレート、好ましくは、ナトリウムステアリルフマレート、
グリセロールベヘネート、
タルク、
コロイド状シリカ、
酸化チタン、酸化マグネシウム、
ベントナイト、
微結晶性セルロース、
カオリン、
ケイ酸アルミニウム、
並びにそれらの混合物、
より選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
コーティング層Ｒの各構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４について、（合計質量Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４の％としての）その質量ｍが、
Ａ１については、１０≦ｍ≦９０、好ましくは、１５≦ｍ≦８０、より優先的には、６０≦ｍ≦８０；
Ａ２については、２≦ｍ≦５０、好ましくは、３≦ｍ≦４０、より優先的には、５≦ｍ≦２５；
Ａ３については、１≦ｍ≦３０、好ましくは、２≦ｍ≦２０、より優先的には、５≦ｍ≦１５；
Ａ４については、０≦ｍ≦４０、好ましくは、０≦ｍ≦３０、より優先的には、０≦ｍ≦２０
を支持する、請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１２】
コーティング層Ｒが、乾燥基準での重量％で表される、以下のような被覆微粒子の合計質量に対する質量分率Ｔｐ：Ｔｐ≧１５；好ましくは３０〜６０、さらにより優先的には４０〜６０、さらに良好には４５〜５５、または約５０に相当する、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
粘性剤Ｖが以下のポリマー：
ポリ（メタ）アクリル酸およびそれらの誘導体、および／または
ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、および／または
ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）、および／または
ポリビニルピロリドン、および／または
ゼラチン、および／または
好ましくは、ナトリウムアルギネート、ペクチン、グアール、キサンタン、カラゲナン、ゲランおよびセルロース誘導体（例えば、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）を含む下位群からの、多糖、
並びにそれらの混合物
の群より選択される、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
失活剤Ｑが以下：
アニオン性有機塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクセート；
アニオン性ポリマー、例えば、（メタ）アクリルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ）、架橋ポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体、架橋カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体並びに他の多糖（例えば、アルギネート、キサンタンガムまたはアラビアゴム）、アルギネート（スルホネート）プロピレングリコール；
一価または多価塩、例えば、グルクロネート、シトレート、アセテート、カーボネート、グルコネート、スクシネート、ホスフェート、グリセロホスフェート、ラクテート、トリシリケート、フマレート、アジペート、ベンゾエート、サリチレート、タートレート、スルホンアミド、アセスルファム；
ケン化脂肪酸、例えば、酢酸、コハク酸、クエン酸、ステアリン酸、パルミチン酸の塩および自己乳化性グリセリルモノオレエート；
ポリアミノ酸、タンパク質またはペプチド、例えば、アルブミン、カゼイン、グロブリンおよび酵素；
並びにそれらの混合物
より選択される塩を含む、請求項４〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
医薬形態が、以下：
ａ）少なくともその一部が、コーティングＲで個別に被覆された微粒子中に含有されるＡＰであって、コーティングＲはＡＰの放出改変を確実なものとし、ＡＰの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与し、コーティング層Ｒの各構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４については、（合計質量Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４の％としての）その質量ｍが：
Ａ１については、１０≦ｍ≦９０、好ましくは、１５≦ｍ≦８０、より優先的には、６０≦ｍ≦８０；
Ａ２については、２≦ｍ≦５０、好ましくは、３≦ｍ≦４０、より優先的には、５≦ｍ≦２５；
Ａ３については、１≦ｍ≦３０、好ましくは、２≦ｍ≦２０、より優先的には、５≦ｍ≦１５；
Ａ４については、０≦ｍ≦４０、好ましくは、０≦ｍ≦３０、より優先的には、０≦ｍ≦２０；
を支持するＡＰ；
ｂ）単位形態の合計質量の０．５％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％〜２５％ｗ／ｗ、さらにより優先的には１％〜２０％ｗ／ｗの割合で存在する、少なくとも１種類の薬剤Ｄ；
ｃ）場合により、単位形態あたり２〜４００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、さらにより優先的には１０〜１００ｍｇの割合で存在する、少なくとも１種類の粘性剤Ｖ；
ｄ）場合により、少なくとも１種類の失活剤Ｑであって、その量が単位形態中に含有されるＡＰの用量のすべてまたは一部を捕捉するために調整され、ＡＰの塩を含有する相とは異なる別の相に含まれる失活剤Ｑ
を含む、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
医薬形態が、ＡＰの微粒子とは異なる粘性剤Ｖの微粒子を含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
医薬形態が、粘性剤Ｖの微粒子およびＡＰの微粒子を含み、前記微粒子は類似するサイズ分布および類似する密度を有し、ふるい掛けによって互いに分離することが不可能である、請求項１５又は１６に記載の使用。
【請求項１８】
医薬形態が、以下：
ａ）少なくともその一部が、コーティングＲで個別に被覆された微粒子中に含有されるＡＰであって、コーティングＲはＡＰの放出改変を確実なものとし、およびＡＰの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与し、コーティング層Ｒの各構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４については、（合計質量Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４の％としての）その質量ｍが：
Ａ１については、１０≦ｍ≦９０、好ましくは、１５≦ｍ≦８０、より優先的には、６０≦ｍ≦８０；
Ａ２については、２≦ｍ≦５０、好ましくは、３≦ｍ≦４０、より優先的には、５≦ｍ≦２５；
Ａ３については、１≦ｍ≦３０、好ましくは、２≦ｍ≦２０、より優先的には、５≦ｍ≦１５；
Ａ４については、０≦ｍ≦４０、好ましくは、０≦ｍ≦３０、より優先的には、０≦ｍ≦２０、
を支持するＡＰ；
ｂ）少なくとも１種類の薬剤Ｄは、微粒子との混合物として、単位形態の合計質量の１％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは２％〜２５％ｗ／ｗ、さらにより優先的には２％〜２０％ｗ／ｗの割合で存在する；
ｃ）単位形態あたり２〜４００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、さらにより優先的には１０〜１００ｍｇの割合の、ＡＰの微粒子とは異なる微粒子中に含有される少なくとも１種類の粘性剤Ｖ；
ｄ）場合により、ＡＰおよび粘性剤の微粒子とは異なる微粒子に含有される少なくとも１種類の失活剤Ｑ；失活剤の量は、単位形態中に含有されるＡＰの用量のすべてまたは一部を捕捉するため、イオン電荷の観点で調整される；
ｅ）場合により、圧縮賦形剤
を含む、錠剤単位形態で存在する、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
医薬形態が、少なくとも１種類の失活剤Ｑを含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
医薬形態が、以下：
ａ）少なくともその一部が、コーティングＲで個別に被覆された微粒子中に含有されるＡＰであって、コーティングＲはＡＰの放出改変を確実なものとし、およびＡＰの被覆微粒子の粉砕に対する耐性を同時に付与し、コーティング層Ｒの各構成要素Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４については、（合計質量Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４の％としての）その質量ｍが；
Ａ１については、１０≦ｍ≦９０、好ましくは、１５≦ｍ≦８０、より優先的には、６０≦ｍ≦８０；
Ａ２については、２≦ｍ≦５０、好ましくは、３≦ｍ≦４０、より優先的には、５≦ｍ≦２５；
Ａ３については、１≦ｍ≦３０、好ましくは、２≦ｍ≦２０、より優先的には、５≦ｍ≦１５；
Ａ４については、０≦ｍ≦４０、好ましくは、０≦ｍ≦３０、より優先的には、０≦ｍ≦２０；
を支持するＡＰ；
ｂ）単位形態の合計質量の０．５％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５％〜１５％ｗ／ｗ、さらにより優先的には１％〜１０％ｗ／ｗの割合で存在する、少なくとも１種類の薬剤Ｄ；
ｃ）場合により、単位形態あたり２〜４００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、さらにより優先的には１０〜１００ｍｇの割合で、ＡＰの微粒子とは異なる微粒子中に含有される少なくとも１種類の粘性剤Ｖ；
ｄ）場合により、ＡＰおよび粘性剤の微粒子とは異なる微粒子中に含有される少なくとも１種類の失活剤Ｑ；失活剤の量は、単位形態中に含有されるＡＰの用量のすべてまたは一部を捕捉するため、イオン電荷の観点で調整されること
を含む、ゼラチンカプセル単位形態で存在する、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
医薬形態が、少なくとも１種類の粘性剤Ｖを含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
医薬形態が、少なくとも１種類の失活剤Ｑを含む、請求項２０又は２１に記載の使用。
【請求項２３】
医薬形態が、遊離状態、すなわち、APの微粒子中に含まれないか、APの微粒子によって支持されていない状態にある少なくとも一つの賦形剤を含み、前記賦形剤がAPの被覆微粒子の粉砕に対する耐性に寄与し、遊離状態にある賦形剤が以下：
ステアリン酸カルシウム；
グリセリルベヘネート；
パルミトステアリン酸グリセリル；
酸化マグネシウム；
ポリアルキレングリコール、好ましくは、ポリエチレングリコール；
ポリビニルアルコール；
安息香酸ナトリウム；
ステアリン酸；
コーンスターチ；
タルク；
コロイド状シリカ；
ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム；
フマル酸ステアリル；
およびそれらの混合物
より選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
医薬形態が、少なくとも、
粉砕に耐性を有するコーティングで被覆されたＡＰの微粒子；
イオン交換樹脂；
ポリオキシエチレン；
メチルセルロース、
を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
医薬形態が、少なくとも、
粉砕に耐性を有するコーティングで被覆されたＡＰの微粒子；
イオン交換樹脂；
ポリオキシエチレン；
メチルセルロース；
ヒドロキシエチルセルロース、
を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬形態がナトリウムカルボキシメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースを基礎とする薬剤Ｄで被覆されたゼラチンカプセルの形態で存在する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２７】
活性成分が以下：アセトルフィン、アセチル−α−メチルフェンタニル、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アルフェンタニル、アリルプロジン、α−セチルメタドール、αメプロジン、αメタドール、α−メチルフェンタニル、α−メチルチオフェンタニル、αプロジン、アニレリジン、アトロピン、ブトルファノール、ベンゼチジン、ベンジルモルフィン、β−ヒドロキシフェンタニル、β−ヒドロキシメチル−３−フェンタニル、β−セチルメタドール、βメプロジン、βメタドール、βプロジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ジオキサフェチルブチレート、シクラゾシン、カンナビス、セトベミドン、クロニタゼン、コデイン、コカ、コカイン、コドキシム、デゾシン、ジメノキサドール、ジオキサフェチルブチレート、デソモルフィン、デクストロモラミド、デクストロプロポキシフェン、ジアンプロミド、ジエチルチアムブテン、ジフェノキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジフェノキシレート、ジピパノン、ドロテバノール、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エトニタゼン、エクゴニン、エフェドリン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フェンタニル、フレチジン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフィノール、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、ロフェンタニル、レボメトルファン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、メプタジノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルフィン、メチルフェニデート、メチル−３−チオフェンタニル、メチル−３−フェンタニル、メトポン、モラミド、モルフェリジン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ニココデイン、ニコジコデイン、ニコモルフィン、ノルアシメタドール、ノルコデイン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、フェナドキソン、フェノペリジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、パラ−フルオロフェンタニル、ペンタゾシン、ペチジン、フェナムプロミド、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ホルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロプラノロール、プロペリジン、プロピラム、ラセメトルファン、ラセモラミド、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバコン、テバイン、チオフェンタニル、チリジン、トリメペリジン、トラマドール並びにそれらの薬理学的に許容し得る塩、エステル、水和物、多形および異性体並びにそれらの混合物より選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
ＡＰが、塩酸オキシコドン、硫酸モルヒネ、塩酸オキシモルホン、塩酸ヒドロモルホン、塩酸ヒドロコドンおよび塩酸トラマドールからなる群より選択される鎮痛剤である、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
少なくとも１種類の活性成分（ＡＰ）の放出改変がなされた、リザーバ型の微粒子を含む経口医薬形態であって、医薬的に許容し得る化合物である薬剤Ｄを含み、その水和または溶媒和の速度あるいは水和または溶媒和する能力がアルコールを含まない水性媒体中でアルコール溶液中よりも大きく、薬剤Ｄが微粒子との混合物として、その単位形態の合計質量の０．５％〜３０％ｗ／ｗの割合で存在し、ＡＰの少なくとも一部が、コーティング層Ｒを含む被覆微粒子中に含有されるものであり、前記コーティング層Ｒが、ＡＰの放出改変を確実なものとし、同時に、ＡＰの被覆微粒子に対して、粉砕に対する耐性を付与するものである、前記経口医薬形態。
【国際調査報告】
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