(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）    【化１】2009539828.tif 000008（ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキルはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され；そして該Ｃ１−Ｃ６アルキル又は該Ｃ１−Ｃ６アルコキシの内の少なくとも１つは分枝鎖状である）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物、該化合物を含む組成物、及び治療におけるその使用に関する。
2009539828.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009539828.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、そして該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換され；そして、
該Ｃ１−Ｃ６アルキル又は該Ｃ１−Ｃ６アルコキシの内の少なくとも１つは分枝鎖状である］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１のＣ１−Ｃ６アルキルがＣ２−Ｃ４アルキルを表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アルキルがイソブチル、エチル及びプロピルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
アルキルがＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
アルキルがＣ１アルコキシで置換されたものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
アルキルがＣ２アルコキシで置換されたものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
アルキルがプロポキシ又はイソプロポキシで置換されたものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、以下の化合物：
３−（２−エトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキサンチン；
３−（２−プロポキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキサンチン；
３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキサンチン；
３−（２−イソプロポキシエチル）−２−チオキサンチン；
３−（２−エトキシプロピル）−２−チオキサンチン；
３−（２Ｓ−エトキシプロピル）−２−チオキサンチン；又は
３−（２Ｒ−エトキシプロピル）−２−チオキサンチン；
である化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物。
【請求項９】
医薬品として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその塩の溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、場合により、薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＭＰＯ酵素の阻害が有益となる疾患又は状態を治療し、又はそれらのリスクを低減する方法であって、該疾患又は状態に罹患し又はそのリスクのある人に対して、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
炎症性疾患を治療し又はそのリスクを低減する方法であって、該疾患又は状態に罹患し又はそのリスクのある人に対して、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。  
【請求項１３】
炎症性疾患が神経炎症性疾患である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
神経炎症性疾患が多発性硬化症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
神経炎症性疾患がパーキンソン病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
疾患又は状態が心臓及び脳血管アテローム性動脈硬化性疾患若しくは末梢動脈疾患、心不全又は呼吸器疾患である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
疾患又は状態がアテローム性動脈硬化症である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
疾患又は状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
疾患又は状態が感染性及び好酸球性気管支炎；肺気腫；気管支拡張症又は嚢胞性線維症を含む気管支炎である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
卒中を治療し又はそのリスクを低減する方法であって、該疾患又は状態に罹患し又はそのリスクのある人に対して、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
ＭＰＯ酵素の阻害が有益となる疾患又は状態の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
炎症性疾患の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
炎症性疾患が神経炎症性疾患である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
神経炎症性疾患が多発性硬化症である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
神経炎症性疾患がパーキンソン病である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
疾患又は状態が心臓及び脳血管アテローム性動脈硬化性疾患若しくは末梢動脈疾患、心不全又は呼吸器疾患である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２７】
疾患又は状態がアテローム性動脈硬化症である、請求項２６に記載の使用。  
【請求項２８】
疾患又は状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
疾患又は状態が感染性及び好酸球性気管支炎；肺気腫；気管支拡張症又は嚢胞性線維症を含む気管支炎である、請求項２６に記載の使用。
【請求項３０】
卒中の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規チオキサンチン誘導体、それらを含む組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、主に多形核白血球（ＰＭＮ）に認められるヘム含有酵素である。ＭＰＯは、好酸球ペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼ、唾液ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、プロスタグランジンＨシンターゼなどをも含む、哺乳類ペルオキシダーゼの多様な蛋白質ファミリーの１メンバーである。成熟酵素は同一の半体を有するダイマーである。それぞれの半分子は、ＭＰＯの特徴的緑色に関与する異例のスペクトル特性を示す共有結合性ヘムを含んでいる。ＭＰＯの２つの半体を結合するジスルフィド架橋の開裂は、無傷酵素と区別できるスペクトル特性と触媒活性を呈する半酵素を生成する。該酵素は過酸化水素を用いて塩素イオンを次亜塩素酸に酸化する。他のハロゲン化物及び擬ハロゲン化物(チオシアナートのような)もまたＭＰＯの生理的基質となる。
【０００３】
ＰＭＮは感染症に対抗するために特に重要である。これらの細胞は、十分実証されている殺菌作用を有するＭＰＯを含む。ＰＭＮは、食作用によって非特異的に作用し、微生物を飲み込み、それらをファゴソームと呼ばれる液胞に取り込み、それは更にミエロペルオキシダーゼを含有する顆粒と融合してファゴリソソームを形成する。ファゴリソソームにおいて、ミエロペルオキシダーゼの酵素活性は、強力な殺菌性化合物、次亜塩素酸の形成をもたらす。次亜塩素酸はそれ自体酸化性であり、チオール及びチオールエーテルと非常に活発に反応するが、アミンをクロラミンに変換し、また芳香族アミノ酸を塩素化することもできる。マクロファージは、ＰＭＮのように、微生物を食菌することができる大きな食細胞である。マクロファージは過酸化水素を生成することができ、また活性化によりミエロペルオキシダーゼをも産生する。ＭＰＯと過酸化水素は、また細胞の外側にも放出されることがあり、そこで塩化物との反応が隣接組織に損傷を誘導する可能性がある。
【０００４】
ミエロペルオキシダーゼ活性の疾患との関連としては、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及び卒中を含む神経炎症性反応を伴う神経系疾患、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、心不全、炎症性腸疾患、腎糸球体障害及び関節リウマチのような他の炎症性疾患又は状態に関与している。肺癌も、また高いＭＰＯレベルと関係することが示唆されている。
【０００５】
多発性硬化症（ＭＳ）
ＭＰＯ陽性細胞は炎症を来たす循環及び組織中に多量に存在している。更に具体的には、マクロファージ及びミクログリアを含むＭＰＯは、罹病時；多発性硬化症(Nagra RM, et al., Journal of Neuroimmunology 1997; 78(1-2): 97-107)、パーキンソン病(Choi D-K. et al., J. Neurosci. 2005; 25(28): 6594-600) 及びアルツハイマー病(Green PS. et al., Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3): 724-33)、 にはＣＮＳ中に認められている。慢性進行性炎症のある態様は徹底的な破壊をもたらし、その場合ＭＰＯ反応由来の作用物質が重要な役割を担うと考えられている。
【０００６】
該酵素は、好中球において細胞外並びにファゴリソソーム中の両方で放出される(Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9): 3007-17)。ＭＰＯ活性の必要条件は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ及びその後のスーパーオキシド不均化により生成する過酸化水素の存在である。酸化された酵素は、その塩化物が最も認識される過剰の異なる基質を用いることができる。この反応から、強い非ラジカル性酸化剤として次亜塩素酸（ＨＯＣＬ）が生成される。ＨＯＣＬはシステイン及びメチオニンのような硫黄含有アミノ酸を非常に効率的に酸化する(Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5): 572-9)。それは、また蛋白質及び他の生体分子の両方において、アミノ基を有するクロラミンを形成する(Peskin AV. et al., Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10): 1622-30)。それは、フェノール類（チロシンのような）(Hazen SL. et al., Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6): 909-16)、及び脂質中の不飽和結合(Albert CJ. et al., J. Biol. Chem. 2001; 276(26): 23733-41)を塩素化し、鉄中心を酸化し(Rosen H, Klebanoff SJ, Journal of Biological Chemistry 1982; 257(22): 13731-354)、そして蛋白質を架橋させる(Fu X, Mueller DM, Heinecke JW, Biochemistry 2002; 41(4): 1293-301)。
【０００７】
蛋白質分解カスケードは、ＢＢＢを介する細胞浸潤並びにＢＢＢ、ミエリン及び神経細胞の破壊の両方に関与する(Cuzner ML, Opdenakker G, Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2): 1-14; Yong VW. et al., Nature Reviews Neuroscience 2001; 2(7): 502-11)。マトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の活性化は、カスケードにおける上流プロテアーゼの作用並びにジスルフィド架橋により達成することができる（Fu X. et al., J. Biol. Chem. 2001; 276(44): 41279-87; Gu Z. et al., Science 2002; 297(5584): 1186-90)。この酸化は、ニトロシル化か又はＨＯＣｌ介在酸化のいずれであってもよい。両反応は、ＭＰＯ活性の結果であり得る。幾つかの報告は、ＭＳ及びＥＡＥの両者において細胞浸潤並びに組織障害（ＢＢＢの破壊及び脱髄）に影響を及ぼす、一般的にＭＭＰの、そして特にＭＭＰ−９の役割を示唆している(このレビューは、Yong VW. et al.の上記を参照)。ＭＳにおけるこれらの特殊なメカニズムの重要性は、プロテアーゼの活性と存在の増加がＭＳ脳組織及びＣＳＦ中に同定された研究に由来する。支持データは、ＭＳ病態に関与すると見なされる特定のプロテアーゼを欠失するマウスでのＥＡＥ研究により、又は薬理学的アプローチによってももたらされる。脱髄は、細胞傷害性Ｔ細胞及び活性化食細胞により生成する毒性産物に依存性であると考えられている(Lassmann H, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2003; 74(6): 695-7) 。このように、軸索欠損はプロテアーゼ並びに反応性酸素及び窒素中間体によって影響される。ＭＰＯが存在する場合、それはプロテアーゼを活性化すること（直接並びにプロテアーゼ阻害剤に影響することによる脱抑制を介して）、そして反応性種を生成することの両能力を明らかに有すると考えられる。
【０００８】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、完全に可逆性ではない気流制限によって特徴付けられる病態である。気流制限は、通常進行性でかつ有害粒子又はガスに対する肺の異常炎症反応に関係する。ＣＯＰＤは主たる公衆衛生問題である。それは米国における慢性罹患率と死亡率の第４位の主要原因であり、世界的な疾病の負荷として２０２０年には第５位になると予測される。英国では、ＣＯＰＤの有病率は、男性では１．７％で、女性では１．４％である。ＣＯＰＤは軽度から非常に重症までの範囲の重症度にわたっており、また治療コストは重症度の増加と共に激増する。
【０００９】
喀痰及びＢＡＬ中のＭＰＯのレベルは、正常な非喫煙対照よりもＣＯＰＤ患者では非常に高い(Keatings V.M., Barnes P.J., Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 449-453;
Pesci, A. et al., Eur Respir J 1998; 12: 380-386) 。ＭＰＯレベルは、該疾患の増悪時には更に上昇する(Fiorini  G. et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 2000; 54:
274-278; Crooks S.W. et al., European Respiratory Journal. 15(2): 274-80, 2000)。ＭＰＯの役割は、ＣＯＰＤの増悪時において更に重大であると考えられる(Sharon S.D. et al., Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 349-355) 。
【００１０】
ＭＰＯの破壊力に加えて、血管疾患と強い臨床的関連性がある (Baldus S. et al., Circulation 2003;108: 1440-5)。機能障害ＭＰＯ多型は、冠動脈疾患による死亡率のリスク低減に関係し(Nikpoor B. et al., Am Heart J 2001; 142: 336) 、またＭＰＯの高い血清レベルを有する患者は、急性冠動脈症候群のリスクが増加する。肺血管系は喫煙者の肺への最も早い関与部位の１つであるという有力な証拠であることから、血管疾患に対するＭＰＯの影響は、ＣＯＰＤにまで及ぶ可能性がある。喫煙との用量相関を示す、肺動脈の脈管内膜の著しい変化が記述されている(Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio M.G., Am Rev Resp Dis 1980;122: 273-8)。ＭＰＯの生理的機能は、先天的宿主防御に関与する。しかしながら、ＭＰＯ欠乏患者の大部分の例は比較的良性の症状を有することから、この役割は重大ではない(Parry M.F. et al., Ann Int Med. 1981; 95: 293-301, Yang, K.D., Hill, H.R., Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 889-900)。要約すると、ＣＯＰＤにおけるＭＰＯレベルの上昇は、幾つかのメカニズムを介して疾患に寄与すると考えられる無視できない証拠がある。従って、ＭＰＯの選択的阻害剤は、ＣＯＰＤの急性及び慢性炎症性特性を軽減することが期待され、また肺気腫の発症を低減する可能性がある。  
【００１１】
アテローム性動脈硬化症
ＭＰＯ阻害剤は、アテローム性動脈硬化負荷及び／又は現存アテローム性動脈硬化病変の脆弱性を低下させ、それにより急性心筋梗塞、不安定狭心症又は卒中のリスクを減少させ、そして急性冠動脈症候群及び虚血性脳血管事象時の虚血／再潅流傷害を低減する可能性がある。幾つかの一連のデータは、アテローム性動脈硬化症におけるＭＰＯの役割を支持する。ＭＰＯは、ヒトのアテローム性動脈硬化病変の肩部位及び壊死性コアに発現し、そして活性酵素がヒト病変の剖検標本から分離されている(Daugherty, A. et al. (1994), J Clin Invest 94(1): 437-44)。びらん性及び破裂性ヒト病変では、脂肪線条と比べて、ＭＰＯ発現マクロファージの数の増加が示されたことから、急性冠動脈症候群におけるＭＰＯの特定の役割が示唆される(Sugiyama, S. et al., (2001), Am J Pathol 158(3): 879-91)。確定した冠動脈疾患患者は、健常対照よりも高い血漿中及び白血球中ＭＰＯレベルを有する(Zhang, R. et al. (2001), Jama 286(17): 2136-42)。更に、大規模プロスペクティブ研究では、ＭＰＯの血漿中レベルは将来の冠動脈事象又は血管再生のリスクを予測した(Baldus, S. et al. (2003), Circulation 108(12): 1440-5; Brennan, M. et al. (2003), N Engl J Med 349(17): 1595-604)。ヒトにおけるＭＰＯの全欠乏は、２,０００〜４,０００人中１人の有病率をもたらす。これらの個人は基本的には健康に見えるが、重度カンジダ感染症の数例が報告されている。興味深いことには、ＭＰＯ酵素欠乏者は、正常なＭＰＯレベルを有する対照よりも心血管疾患への罹患は少ない(Kutter, D. et al. (2000),, Acta Haematol 104(1))。ＭＰＯプロモーターの多型は、高い及び低いＭＰＯ発現個体に至る発現に影響を及ぼす。３つの異なる研究において、その高発現遺伝子型は心血管疾患のリスク増加と関係していた(Nikpoor, B. et al. (2001), Am Heart J 142(2): 336-9; Makela, R., P. J. Karhunen, et al. (2003), Lab Invest 83(7): 919-25; Asselbergs, F. W., et al. (2004), Am J Med 116(6): 429-30)。過去１０年に蓄積されたデータは、ＭＰＯのアテローム形成促進作用が、リポ蛋白質の酸化、一酸化窒素の消費を介する内皮細胞不全の誘導及びプロテアーゼの活性化によるアテローム性動脈硬化病変の不安定化に関わることを示す(Nicholls, S. J. and S. L. Hazen (2005), Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(6): 1102-11) 。最近、幾つかの研究が、ＬＤＬ及びＨＤＬリポ蛋白質のニトロ−及びクロロチロシン修飾に焦点を当てている。インビボでのクロロチロシン修飾は、ＭＰＯにより産生する次亜塩素酸のみで発生し得ることから、これらの修飾はＭＰＯ活性の特異的マーカーと見なされる (Hazen, S. L. and J. W. Heinecke (1997), J Clin Invest 99(9): 2075-81) 。インビトロでＭＰＯに曝露したＬＤＬ粒子は塊状となり、マクロファージスカベンジャー受容体及び泡沫細胞形成を介して取り込み促進を引き起こす(Hazell, L. J. and R. Stocker (1993), Biochem J 290 (Pt 1): 165-72) 。ＨＤＬコレステロールの主要アポリポ蛋白質、アポＡ１のクロロチロシン修飾は、コレステロール受容体機能障害をもたらす(Bergt, C., S. et al. (2004), Proc Natl Acad Sci U S A; Zheng, L. et al. (2004), J Clin Invest 114(4): 529-41)。
【００１２】
これらのメカニズムの系統的研究では、ＭＰＯが、血漿中のアポＡ１に結合してそれと共に移動することを示している。更に、ＭＰＯは、マクロファージからのコレステロール流出時に、マクロファージＡＢＣＡ１のカセット輸送体と物理的に相互作用するアポＡ１のそれらのチロシン残基を特異的に標的とする(Bergt, C. et al. (2004), J Biol Chem 279(9): 7856-66; Shao, B. et al. (2005), J Biol Chem 280(7): 5983-93; Zheng et al. (2005), J Biol Chem 280(1): 38-47)。このように、ＭＰＯはアテローム動脈硬化病変において二重の悪化させる役割、即ち、ＬＤＬ粒子の悪化を介して脂質蓄積を増加させ、そしてＨＤＬ蛋白質アポＡ１への攻撃を介してコレステロール逆輸送を減少させる役割を有するように見える。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、ＭＰＯ酵素の阻害剤として有用な性質を示す新規チオキサンチン類を開示する。更に、本発明の新規化合物は、公知のチオキサンチン類に比べた場合、以下の１つか又はそれ以上を呈示する：（ｉ）ＴＰＯへの選択性改善；（ｉｉ）ＭＰＯへの予想外に高い阻害活性；（ｉｉｉ）脳透過性の改善；（ｉｖ）溶解性の改善及び／又は（ｖ）半減期の改善。そのようなチオキサンチン類は、例えば、国際特許公開公報第０３／０８９４３号及び国際特許公開公報第０５／０３７８３５号に開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009539828.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、そして該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換され；そして、
該Ｃ１−Ｃ６アルキル又は該Ｃ１−Ｃ６アルコキシの内の少なくとも１つは分枝鎖状である；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物を提供する。
【００１５】
本発明の１つの態様によれば、Ｒ１のＣ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ２−Ｃ４アルキルを表す。
【００１６】
本発明の１つの実施態様によれば、該アルキルは、イソブチル、エチル及びプロピルから選択される。
【００１７】
本発明の１つの実施態様によれば、該アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換される。
【００１８】
本発明の１つの実施態様によれば、該アルキルは、Ｃ１アルコキシで置換される。
【００１９】
本発明の１つの実施態様によれば、該アルキルは、Ｃ２アルコキシで置換される。
【００２０】
本発明の１つの実施態様によれば、該アルキルは、プロポキシ又はイソプロポキシで置換される。
【００２１】
本発明は、また、以下の化合物：
３−（２−エトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキサンチン；
３−（２−プロポキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキサンチン；
３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキサンチン；
３−（２−イソプロポキシエチル）−２−チオキサンチン；
３−（２−エトキシプロピル）−２−チオキサンチン；
３−（２Ｓ−エトキシプロピル）−２−チオキサンチン；
３−（２Ｒ−エトキシプロピル）−２−チオキサンチン；
から成るグループから選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物に関する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性体の形態として存在しても良い。全てのそのような互変異性体及び互変異性体の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーの形態として存在しても良い。当然のことながら、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２４】
特に指示のない限り、本明細書で言及される用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。用語「Ｃ２−Ｃ４アルキル」は、同様に解釈される。アルキルがＣ１又はＣ２アルキルを意味する場合、そのアルキル基は分枝鎖状ではあり得ない。
【００２５】
特に指示のない限り、本明細書で言及される用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を意味する。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ及びペントキシが挙げられる。用語「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」は、同様に解釈される。アルコキシがＣ１又はＣ２アルコキシを意味する場合、そのアルコキシ基は分枝鎖状ではあり得ない。本発明は、また、医薬品としての式（Ｉ）の新規化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００２６】
本発明の更なる態様は、ＭＰＯ酵素の阻害が有益となる、疾患又は状態の治療又は予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の使用である。
【００２７】
本発明の更なる態様は、神経炎症性疾患、心臓及び脳血管アテローム性動脈硬化性疾患及び末梢動脈疾患、心不全及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患の治療又は予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の使用を提供する。
【００２８】
本発明の別の更なる態様は、多発性硬化症の治療又は予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の使用を提供する。治療は疾患の進行を遅らせることを含んでもよい。
【００２９】
本発明の別の更なる態様は、パーキンソン病の治療又は予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の使用を提供する。治療は疾患の進行を遅らせることを含んでもよい。
【００３０】
本発明の別の更なる態様は、新たなアテローム性動脈硬化病変又はプラークの形成を予防し及び／又は低減することによる、及び／又は既存病変及びプラークの進行を予防し又は遅らせることによる、アテローム性動脈硬化症の治療又は予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の使用を提供する。
【００３１】
本発明の別の更なる態様は、プラーク崩壊及びアテローム血栓事象のリスクを低減するために、プラークの組成を変えることによるアテローム性動脈硬化症の治療又は予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の使用を提供する。
【００３２】
本発明の別の更なる態様は、慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患の治療又は予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の使用を提供する。治療は疾患の進行を遅らせることを含んでもよい。
【００３３】
本発明によれば、ＭＰＯ酵素の阻害が有益となる疾患又は状態を治療し、又はそのリスクを低減する方法であって、当該疾患又は状態に罹患し、又はそのリスクのある人に対して、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の治療的有効量を投与することを含む方法も提供される。
【００３４】
更に、当該疾患又は状態に罹患し又はそのリスクのある人において、神経炎症性疾患、心臓及び脳血管アテローム性動脈硬化性疾患又は末梢動脈疾患、若しくは心不全又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患を治療し、又はそのリスクを低減する方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の治療的有効量をその人に投与することを含む方法も提供される。
【００３５】
更に、当該疾患又は状態に罹患し又はそのリスクのある人において、多発性硬化症を治療し、又はそのリスクを低減する方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の治療的有効量をその人に投与することを含む方法も提供される。
【００３６】
更に、当該疾患又は状態に罹患し又はそのリスクのある人において、パーキンソン病を治療し、又はそのリスクを低減する方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量をその人に投与することを含む方法も提供される。当該疾患又は状態に罹患し又はそのリスクのある人において、新たなアテローム性動脈硬化病変又はプラークの形成を予防し及び／又は低減することにより、及び／又は既存病変又はプラークの進行を予防し又は遅らせることにより、アテローム性動脈硬化症を治療し、又はそのリスクを低減する方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の治療的有効量を当該者に投与することを含む方法も提供される。
【００３７】
当該疾患又は状態に罹患し又はそのリスクのある人において、プラーク崩壊及びアテローム血栓事象のリスクを低減するために、プラークの組成を変えることによりアテローム性動脈硬化症を治療し、又はそのリスクを低減する方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の治療的有効量をその人に投与することを含む方法も提供される。
【００３８】
別の態様において、本発明は、ＭＰＯ酵素の阻害が有益となる疾患又は状態の治療又は予防に使用するための、薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体と混合した、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の治療的有効量を含む製剤処方を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、神経炎症性疾患の治療又は予防に使用するための、薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体と混合した、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の治療的有効量を含む製剤処方を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、多発性硬化症、心臓及び脳血管アテローム性動脈硬化性疾患又は末梢動脈疾患及び心不全並びに慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患の治療又は予防に使用するための、薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体と混合した、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を含む製剤処方を提供する。別の態様において、本発明は、新たなアテローム性動脈硬化病変又はプラークの形成を予防し及び／又は低減することによる、及び／又は既存病変及びプラークの進行を予防し又は遅らせることによるアテローム性動脈硬化症の治療又は予防に使用するための、薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体と混合した、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の治療的有効量を含む製剤処方を提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、プラーク崩壊及びアテローム血栓事象のリスクを低減するために、プラークの組成を変えることによるアテローム性動脈硬化症の治療又は予防に使用するための、薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体と混合した、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の治療的有効量を含む製剤処方を提供する。
【００４２】
本発明は、更に以下の疾病：アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、軽度認識機能障害（ＭＣＩ）、加齢記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢認識衰退（ＡＲＣＤ）、認識機能障害非認知症（ＣＩＮＤ）、多発性硬化症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、大脳皮質基底核変性症、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、及び慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）を含むがそれらに限定されない神経変性疾患を治療するための治療法に関する。認知症としては、ダウン症候群、血管性認知症、レーヴィ小体認知症、ＨＩＶ認知症、前頭側頭認知症パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、ピック病、ニーマン−ピック病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病及びプリオン病が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【００４３】
本発明は、更に以下の疾病：多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、及び慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、を含むがそれらに限定されない神経炎症性疾患、を治療するための治療法に関する。多発性硬化症（ＭＳ）としては、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、及び一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）が含まれる。
【００４４】
本発明は、更に以下の疾病：
ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群，血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、レーヴィ小体認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、前頭側頭認知症パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン−ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病及びプリオン病を含むがそれらに限定されない認知症；
ｂ）統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）；
ｃ）軽度認識機能障害（ＭＣＩ）；
ｄ）加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）；
ｅ）加齢関連認識衰退（ＡＲＣＤ）；
ｆ）認識機能障害非認知症（ＣＩＮＤ）；
を治療するための治療法に関する。
【００４５】
本発明は、更に以下の疾病：
注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び情動障害、を含むがそれらに限定されない注意欠陥障害及び破壊的行動障害；
を治療するための治療法に関する。
【００４６】
本発明は、また、本発明の化合物により治療することができる、以下の疾患及び状態：呼吸管：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）及びダスト起因性喘息、間欠と持続及び全ての重症度の、及び気道過敏性の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺と関連疾患；過敏性肺炎；潜在性線維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法及び結核とアスペルギルス症及び他の真菌感染症を含む慢性感染を併発する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎及び血栓疾患、及び肺高血圧症；気道の炎症及び分泌状態に伴う慢性咳、及び医原性咳に対する治療を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎、及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻茸；感冒を含む急性ウイルス感染症、及びＲＳウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）及びアデノウイルスに因る感染；を含む気道の閉塞性疾患；
骨と関節：例えば、先天性股異形成に対して一次性及び二次性の両方の変形性関節症／骨関節症を伴う又は含む関節炎疹；頚部及び腰部脊椎症、及び腰痛及び頚痛；関節リウマチ及びスティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化型脊椎関節炎を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎、並びに脊椎カリエス及びポンセ症候群を含む結核などの他の感染関連関節炎及び骨疾患；尿酸塩痛風を含む急性及び慢性結晶誘発性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム血症沈着症、及びカルシウムアパタイト関連腱、滑液嚢及び滑膜炎症；ベーチェット病；原発性及び二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合結合組織病、及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発性筋痛；あらゆる関節分布での特発性炎症性関節炎疹及び関連症候群、並びにリウマチ熱及びその全身性合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎を含む脈管炎、及びウイルス感染、超過敏反応、クリオグロブリン、及びパラプロテインに伴う脈管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、及び家族性ハイバーニアン熱、菊池病；薬剤性関節痛）、腱炎、及び筋肉障害；
の治療に関する。
【００４７】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物若しくは製剤処方が、心臓及び脳血管アテローム性動脈硬化性疾患及び末梢動脈疾患のいずれか１つを治療するための治療法及び／又は薬剤と同時に又は連続的に投与される併用療法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及び塩の形態での該化合物をも含む。適切な塩としては、有機酸若しくは無機酸又は有機塩基若しくは無機塩基によって形成される塩が含まれる。当該塩は、通常薬学的に許容されるものであるが、問題の化合物の製造及び精製には薬学的に許容されない酸又は塩基が役に立つ可能性がある。それ故、酸付加塩としては、特に塩酸から形成される塩が含まれる。塩基付加塩としては、カチオンが特にナトリウム又はカリウムである塩が含まれる。
【００４９】
本発明の化合物及びその中間体は、それらの反応混合物から単離され、そして必要により標準的な技法によって更に精製される。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーの形態で存在し得る。従って、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体及びそれらの混合物は、全て本発明の範囲内に含まれる。種々の光学異性体は、従来の技法、例えば、分別結晶、又はＨＰＬＣを用いて該化合物のラセミ混合物の分離によって単離することができる。代わりに、種々の光学異性体は、光学活性出発物質を用いて直接製造してもよい。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、ＭＰＯ酵素の阻害剤として薬理活性を有することから有用である。
【００５２】
上記の治療指標として、投薬量は、もちろん、用いる薬剤、投与方法及び所望の治療法により変動する。しかしながら、一般的には、該化合物を１日当り１ｍｇと２０００ｍｇの間にて固形の用量で投与した場合に、満足すべき結果が得られる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される誘導体は、それ自体で、又は該化合物又は誘導体を薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体と混合して、適切な医薬組成物の形態で使用することができる。このように、本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の新規化合物、又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体と混合して含む医薬組成物に関する。投与は、腸内（経口、舌下又は直腸を含む）、鼻腔内、吸入、静脈内、局所又は他の非経口経路によって行われるが、これらに限定されるものではない。適切な製剤処方の選択及び製造に関する従来の手順は、例えば、「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」 M. E. Aulton, Churchill Livingstone、1988に記載されている。該医薬組成物は、好ましくは８０％未満、より好ましくは５０％未満の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００５４】
また、成分を混合することを含むそのような医薬組成物の製造プロセスも提供される。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下のグループの１つ又はそれ以上から選ばれる化合物と併用して投与することができる：
１）抗炎症薬、例えば、
ａ）ＮＳＡＩＤ（例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン）；    
ｂ）ロイコトリエン合成阻害剤（５−ＬＯ阻害剤、例えば、AZD4407、ジレウトン、リコフェロン、CJ13610、CJ13454; ＦＬＡＰ阻害剤、例えば、BAY-Y-1015、DG-031、MK591、MK886、A81834;ＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、例えば、SC56938、SC57461A);
ｃ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、CP195543、アメルバント、LY293111、アコレート、MK571);
２）降圧薬、例えば、
ａ）β遮断薬（例えばメトプロロール、アテノロール、ソタロール）；
ｂ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、カプトプリル、ラミプリル、キナプリル、エナラプリル)；
ｃ）カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピン）；
ｄ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、イルベサルタン、カンデサルタン、テレミサルタン、ロサルタン）；
３）抗凝固薬、例えば、
ａ）トロンビン阻害剤（例えば、キシメラガトラン）、ヘパリン類、Ｘａ因子阻害剤；
ｂ）血小板凝集阻害剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、AZD6140）；
４）脂質代謝モジュレータ、例えば、
ａ）ＰＰＡＲアゴニストなどのインシュリン増感剤（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ガリダ（Galida）、ムラグリタザル、ゲフェムロジル（gefemrozil）、フェノフィブラート）；
ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン類（例えば、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン）；
ｃ）コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）；
ｄ）ＩＢＡＴ阻害剤（例えば、AZD-7806）；
ｅ）ＬＸＲアゴニスト（例えば、GW-683965A、T-0901317）；
ｆ）ＥＸＲ受容体モジュレータ；
ｇ）ホスホリパーゼ阻害剤；
５）抗狭心症薬、例えば、硝酸エステル及び亜硝酸エステル；
６）酸化的ストレスのモジュレータ、例えば、抗酸化剤（例えば、プロブコール、AGI 1067）。
【００５６】
製造方法
本発明によれば、本発明者らは、Ｒ１が式（Ｉ）で定義される化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体を製造する方法を更に提供する。
【００５７】
そのような方法に関する以下の説明の全体を通じて、当然のことながら、必要に応じて、有機合成分野の当業者により容易に理解され得る方法により、種々の反応物質及び中間体に適切な保護基が加えられ、続いてそれらから除去される。適切な保護基の例、並びにその保護基の使用に関する従来手法は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)  に記載されている。基又は置換基の、別の基又は置換基への化学的操作による転換は、最終生成物に到る合成経路上でのいかなる中間体においても、又は最終生成物においても実施可能であり、ここで、可能性のある転換のタイプは、その段階で該分子が有する他の官能基の、転換時に採用される条件又は反応物質に対する固有の不適合性のみによって限定されるということも、また当然である。その様な固有の不適合性、及び適切な転換及び合成工程適切な順序で実施することによるその回避方法は、有機合成技術分野における当業者に容易に理解されるであろう。転換の例は以下の通りであり、当然のことながら、記載されている転換は、転換が例示されている包括的な基又は置換基に対してのみ限定されるものではない。他の適切な転換に関する参照及び記述は、“Comprehensive Organic Transformations -A Guide to Functional Group Preparations” R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)に見られる。その他の適切な反応に関する参照及び記述は、有機化学の教本、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, March 4th ed. McGraw Hill (1992)、又は“Organic Synthesis”, Smith, McGraw Hill, (1994)において見られる。中間体及び最終生成物に関する精製の技法としては、例えば、カラム又は回転プレート上での正相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留及び液−液、又は固−液抽出が挙げられ、それらは当該業者により容易に理解されるであろう。置換基及び基の定義は、別に定義される場合を除いて、式（Ｉ）に示す通りである。用語「室温」及び「常温」は、特に指示のない限り、１６℃及び２５℃の温度を意味する。用語「還流」は、特に指示のない限り、用いた溶媒に関連して、指定溶媒の沸点又はそれより若干高い温度を用いることを意味する。マイクロ波が、反応混合物の加熱に使用できることは理解される。用語「クロマトグラフィー」又は「フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー」は、シリカゲル上で、有機溶媒又はその混合物を移動相として用いる分取型クロマトグラフィーを意味する。
【００５８】
最終生成物の製造
１．Ｒ１が式（Ｉ）に定義された化合物の製造方法は、スキーム１で示す通りである：
【化２】
2009539828.tif 000004
【００５９】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、Ｒ１が式（Ｉ）に定義された式（Ｉ）の化合物の製造における有用な中間体である。式（ＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物は、市場で購入可能であり、又は市場で購入可能な若しくは文献記載の化合物（Ouwerkerk et al., Eur. J. Org. Chem. 2002, 14, 2356）から製造可能である。
【００６０】
ａ）シアノ酢酸エチル（ＩＩ）と、Ｒ１が式（Ｉ）に定義された式（ＩＩＩ）のチオ尿素との反応
この製造方法においては、シアノ酢酸エチル（ＩＩ）及び適切なチオ尿素（ＩＩＩ）をエタノールなどの適切なアルコール中に溶解又は懸濁させ、そしてナトリウムエトキシドなどのアルコキシドを加える。温度は、通常は７０℃から反応混合物の還流温度の間である。
ｂ）Ｒ１が上記で定義される式（ＩＶ）のチオウラシルと亜硝酸ナトリウムとの反応
この製造方法においては、チオウラシル（ＩＶ）を、酢酸（１０〜１００％水溶液）及び塩酸（１Ｍの水溶液）などの溶媒中で懸濁させ、そして０℃〜８５℃の間の適切な温度で１０〜２０分間撹拌した後、水に溶解した亜硝酸ナトリウムを滴下しながら加える。
ｃ）Ｒ１が上記で定義される式（Ｖ）のニトロソ化合物の還元反応
この製造方法においては、式（Ｖ）のニトロソ化合物の還元は、亜ジチオン酸ナトリウム又は気体の水素（Ｈ２（ガス））などの適切な還元剤を用い、水及びアンモニア溶液又は水酸化ナトリウム（１Ｎの水溶液）などの適切な混合溶媒中、室温から７５℃の間の温度で３０分から２４時間かけて実施することができる。代わりに、亜ジチオン酸ナトリウムを、工程ｂで用いられた条件に直接添加することもできる。
ｄ）Ｒ１が上記で定義される式（ＶＩ）のジアミンと、ｉ）ギ酸、ｉｉ）ホルムアミジン・酢酸塩又はｉｉｉ）トリアルキルオルトエステルとの反応を以下に説明する：
（ｉ）方法（ｄ）においては、式（ＶＩ）のジアミンを、ギ酸（９８％）を用いて、常温から反応混合物の還流温度の間の適切な温度で処理する。反応は適切な期間、通常は２０〜３０分間継続する。ギ酸を除去した後、適切な水性塩基、例えば、１０％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次いで式（Ｉ）の化合物を得る。塩基による処理は、適切な時間、適切な温度で、例えば、約３０分〜９０分間、常温から反応混合物の還流温度の間の温度で実施する。代わりに、この反応は、ギ酸又は硫酸を加えた水などの溶媒中で実施することができる。次いで反応溶液を終夜還流下で加熱し、中和後式（Ｉ）の化合物を得る。
（ｉｉ）方法（ｄ）においては、式（ＶＩ）のジアミンを、ホルムアミジン・酢酸塩で、（ＤＭＳＯ）ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、適切な温度、例えば、７０℃で、反応が完結するまで、通常は１〜３時間かけて処理する。
（ｉｉｉ）方法（ｄ）においては、式（ＶＩ）のジアミンを、適切な温度で、オルトギ酸トリエチル及びオルトギ酸トリプロピルのなどの適切なオルトエステルを過剰に用いて、場合により、アルコールなどの適切な溶媒の存在下で、反応が完結するまで処理する。温度は、通常は反応混合物の還流温度であり、反応時間は一般的には３０分から終夜までである。
【００６１】
式（ＶＩ）のジアミンを式（Ｉ）の化合物へ転換する他の方法は文献に記載されており、当業者には公知である。
【００６２】
２．Ｒ１が式（Ｉ）に定義されるような式（Ｉ）の化合物を製造する方法（Suzuki et al., Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1163）を、スキーム２に示す。
【化３】
2009539828.tif 000005
【００６３】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物は、Ｒ１が式（Ｉ）で定義されるような式（Ｉ）の化合物の製造における有用な中間体である。式（ＶＩＩ）〜（Ｘ）の化合物は、市場で入手可能であるか、又は市場で入手可能な化合物又は文献記載の化合物から製造可能である。  
【００６４】
ａ）５−アミノ−４−イミダゾールカルボキシアミド（ＶＩＩ）を、式（ＶＩＩＩ）で、Ｒ１が式（Ｉ）に定義されるような適切なアルデヒド、及びナトリウムシアノボロヒドリド又はナトリウムアセトキシボロヒドリドなどの適切なボロヒドリドと、メタノールなどの適切な溶媒中、場合により、酢酸を添加して、室温で、又は１０〜５０℃に加熱して、式（ＩＸ）の中間体を得た。
ｂ）Ｒ１が式（Ｉ）に定義されるような式（ＩＸ）の中間体を、ベンゾイルイソチオシアナート又はエトキシカルボニルイソチオシアナートなどのイソチオシアナートと、ジクロロメタン及びメタノールなどの溶媒中、室温で反応させ、式（Ｘ）の中間体を得た。
ｃ）Ｒ１が式（Ｉ）に定義されるような式（Ｘ）の中間体を、水酸化ナトリウム又はアンモニア（７Ｎのメタノール溶液）などの塩基と、常温から８０℃の温度、又は溶媒の還流温度で反応させ、Ｒ１が式（Ｉ）に定義される式（Ｉ）の化合物を得た。  
【００６５】
一般的方法
使用した全ての溶媒は分析グレードであり、そして市販の無水溶媒を日常的に反応に用いた。反応は、通常は、窒素又はアルゴンの不活性気体の雰囲気下で行った。
【００６６】
１Ｈ及び１３ＣのＮＭＲスぺクトルは、プロトンに対しては４００ＭＨｚ、炭素−１３に対しては１００ＭＨｚの条件下で、Ｚ−グラディエント（Z-gradient）を有する５ｍｍのＢＢＯプローブヘッドを装備した Varian Unity+400 ＮＭＲスペクトロメーター、Ｚ−グラディエント（Z-gradient）を有する６０μｌデュアル・インバース・フロー・ヘッド（dual inverse flow head）を装備したBruker Avance 400 ＮＭＲスペクトロメーター、又はＺ−グラディエント（Z-gradient）を有する４核プローブヘッドを装備したBruker DPX 400 ＮＭＲスペクトロメーターを用いて測定した。実施例においては、特に指定されない限り、スペクトルは、プロトンに対しては４００ＭＨｚで、そして炭素−１３に対しては１００ＭＨｚで測定した。
【００６７】
以下の参照シグナルを用いた：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ２．５０（１Ｈ）又はδ３９．５１（１３Ｃ）の中間線；ＣＤ３ＯＤ：δ３．３１（１Ｈ）又はδ４９．１５（１３Ｃ）の中間線；アセトン−ｄ６：２．０４（１Ｈ）、２０６．５（１３Ｃ）；及びＣＤＣｌ３：δ７．２６（１Ｈ）；ＣＤＣｌ３：δ７７．１６（１３Ｃ）の中間線（特に指示のない限り）。
【００６８】
マススペクトルは、Alliance 2795（ＬＣ）、Waters PDA2996、ＥＬＳ検出器（Sedex 75）及びＺＭＤシングル四極子質量分析計より成るWaters LCMSで分析した。質量分析計は、陽イオン又は陰イオンモードで走査されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を装備していた。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、コーン電圧は３０Ｖであった。質量分析計は、ｍ／ｚ＝１００〜６００の範囲内で、走査時間０．７秒で走査した。カラム電圧は４０℃に設定した。ダイオードアレイ検出器は２００〜４００ｎｍ間で走査した。ＥＬＳ検出器の温度は４０℃に調節し、そして圧力は１．９ｂａｒに設定した。ＬＣの分離用として、線形傾斜溶離を適用し、開始は１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）／５％アセトニトリル（ＭｅＣＮ））で行い、４分後、１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終了した。使用したカラムは、X-Terra MS-C8、３．０×５０；３．５μｍ（Waters社製）で、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎであった。
【００６９】
代わりに、マススペクトルは、Agilent Technologies 社製のＧＣ−ＭＳ（GC 6890, 5973N MSD）で測定した。使用したカラムは、VF-5 MS、ＩＤ０．２５ｍｍ×３０ｍ、０．２５μｍ (Varian社製)であった。線形温度勾配法を適用し、４０℃（１分間保持）で開始し、３００℃（１分間保持）で終了し、温度勾配は２５℃／分であった。質量分析計はＣＩイオン源を装備し、反応気体はメタンであった。質量分析計は、ｍ／ｚ＝５０〜５００間で走査し、走査速度は３．２５スキャン／秒に設定した。質量分析計は、ＥＩイオン源を装備した。質量分析計は、ｍ／ｚ＝５０〜５００間で走査し、走査速度は３．２５スキャン／秒に設定した。電子電圧は７０ｅＶに設定した。
【００７０】
ＨＰＬＣ分析は、G1379Aミクロ真空脱気装置、G1312Aバイナリポンプ、G1367A ウエル・プレート・オート・サンプラー、G1316A温度自動調節器付きカラムコンパートメント、及びG1315Bダイオードアレイ検出器から成るAgilent HP1100システムで実施した。カラム：X-Terra MS、Waters社製、３．０×１００ｍｍ、３．５μｍ。カラム温度は４０℃に設定し、流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎであった。ダイオードアレイ検出器は２１０〜３００ｎｍ間で走査し、ステップ及びピーク幅はそれぞれ２ｎｍ及び０．０５ｍｉｎに設定した。線形傾斜溶離法を適用し、開始は１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ／５％ＭｅＣＮ）で行い、６分後、１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終了した。
【００７１】
ＧＣ−ＭＳ分析は、Agilent Technologies社製のGC 6890, 5973N MSDで実施した。使用したカラムは、VF-5 MS、ＩＤ０．２５ｍｍ×３０ｍ、０．２５μｍ(Varian社製)であった。線形温度勾配を適用し、４０℃（１分間保持）で開始し、３００℃（１分間保持）で終了し、温度勾配は２５℃／分であった。質量分析計はＣＩイオン源を装備し、反応ガスはメタンであった。質量分析計は、ｍ／ｚ＝５０〜５００の間で走査し、走査速度は３．２５スキャン／秒であった。電子電圧は７０ｅＶに設定した。
【００７２】
マイクロ波加熱は、２,４５０ＭＨｚで連続照射するInitiator又はSmith Synthesizerシングルモード・マイクロ波キャビティー内で行った。
【００７３】
反応後の代表的な処理手順は、酢酸エチルなどの溶媒で生成物を抽出し、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）又は硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で溶液を濃縮することで構成された。
【００７４】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Merck ＴＬＣプレート（シリカゲル６０：Ｆ２５４）上で実施し、そしてＵＶ照射でスポットを可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、RediSepTM正相フラッシュ・カラムを用いたCombi Flash(R)CompanionTM上で実施した。フラッシュ・クロマトグラフィー用として使用される代表的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール及びヘプタン／酢酸エチルの混合溶媒であった。
【００７５】
分取型クロマトグラフィーは、ダイオードアレイ検出器を装備したWaters社製の自動精製ＨＰＬＣ上で実施した。カラム：XTerra MS C8、１９×３００ｍｍ、１０μｍ。ＭｅＣＮ／（０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＭｅＣＮ＝９５：５）の狭傾斜溶離を採用し、流速（２０ｍｌ／ｍｉｎ）で実施した。代わりに、別のカラム：Atlantis C18：１９×１００ｍｍ、５μｍカラムを用いた。MilliQ  Waterシステムを用い、アセトニトリル／（０．１Ｍの酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル）の傾斜溶離を、１５ｍｉｎで０％アセトニトリルから３５〜５０％アセトニトリルの条件下で実施した。流速は１５ｍｌ／ｍｉｎであった。代わりに、精製を、Waters Symmetry(R)カラム（Ｃ１８、５μｍ、１００ｍｍ×１９ｍｍ）を装備したＵＶ−可視検出器SPD-10Aを有する半分取型Shimadzu LC-8AのＨＰＬＣで実施した。
【００７６】
ＭｅＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸による、MilliQ Waterシステムを用いた狭傾斜溶離を、流速（１０ｍｌ／ｍｉｎ）の条件で用いた。
【００７７】
以下の略号を用いている。
ａｑ．：水溶性；
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；
ｅｑｕｉｖ．：当量；
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＮａＣＮＢＨ３：ナトリウムシアノボロヒドリド；
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；
ｒ．ｔ．：室温；
ｏ．ｎ．：終夜；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＣＨ２Ｃｌ２：メチレンクロリド；
ＣＨＣｌ３：クロロホルム；
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ；
ＨＣｌ：塩酸；
【００７８】
使用した出発物質は、市販品として入手可能か、又は文献で記載された手順に従い製造し、そして報告されたデータと一致する実験データを得た。
【００７９】
実施例
本発明を以下の実施例で説明するが、しかし、それらによって限定されない。
【００８０】
〔実施例１〕  
３−（２−エトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキサンチン
（ａ）２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−２−メチルプロパン
生成物を、米国特許第３６５２５７９号に記載の改良した手順に従い製造した。
臭素水（２．９５ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を、イソブチルアルデヒド（４．８２ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）溶液に滴下しながら加え、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。更に、臭素水（０．３ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、炭酸カルシウム（３．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えて中和した。残留した炭酸カルシウムを濾過し、濾液を氷−水の混合物に注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。真空蒸留後、標題化合物を収率（１０．１０ｇ、６７％）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．４３（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｔ，６Ｈ）。
（ｂ）２−エトキシ−２−メチルプロパナール
生成物を、米国特許第３６５２５７９号に記載の手順に従い製造した。
実施例１ａから得られた、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−２−メチルプロパン（５．６３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、還流下の重酒石酸カリウム（２．３５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）と脱イオン水（２２．５ｍＬ）の溶液に、５０分間かけて滴下しながら加えた。得られた混合物を１時間１０分還流し続けた。溶媒と生成物を留去した。硫酸アンモニウム（合計８．５ｇ）を生成物−溶媒の混合物に加えた。混合物を暫くの間撹拌した。２相が分離し、上相を塩化カルシウムから蒸留し、標題の生成物を得た（５５％、１．６０ｇ）。ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝１１７（Ｍ＋１）。
（ｃ）４−［（２−エトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
ＮａＣＮＢＨ３（０．０７７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミド・塩酸塩（０．２００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１４１μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に加えた。実施例１（ｂ）で得られた２−エトキシ−２−メチルプロパナール（０．２８６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。１．５時間後、更に、２−エトキシ−２−メチルプロパナール（０．３００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、次いで０．５時間後、また２−エトキシ−２−メチルプロパナール（０．４２４ｍｇ、３．６５  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、その後、濃縮し、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ；２０：１〜９：１）で精製し、標題の化合物（収率：９０％、０．２５１ｇ）を油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋１）。
（ｄ）３−（２−エトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキサンチン
エトキシカルボニルイソチオシアナート（０．１７１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、実施例１（ｃ）から得られた４−［（２−エトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．２４６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）溶液に室温で加え、０．５時間撹拌し、その後反応混合物を撹拌せず、４℃で１６時間放置した。反応混合物を室温まで１時間加熱し、そして溶媒を蒸発させ、残留物を２％の水酸化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）中に溶解し、反応溶液を５０℃で５．５時間加熱した。ｐＨを濃ＨＣｌ及び１ＭのＨＣｌで中性に調節した。沈澱物を濾過して集め、水で洗浄し、そしてフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ；２０：１）で精製し、標題の化合物（収率：４７％、９６ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５４（ｑ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ−１）。
【００８１】
〔実施例２〕  
３−（２−プロポキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキサンチン  
（ａ）２−ブロモ−２−メチル−１，１−ジプロポキシプロパン  
２−ブロモ−２−メチル−１，１−ジプロポキシプロパンを、米国特許第３６５２５７９号に記載の改良法に従い製造した。
イソブチルアルデヒド（７．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）及び１−プロパノール（１２ｍＬ）を氷浴で冷却した。臭素（４．４ｍＬ、０．０８６ｍｏｌ）を、２０分間に亘って滴下しながら加えた。撹拌を常温で５分間、その後５５℃で３０分間継続した。炭酸カルシウム（３ｇ、０．０３０ｍｏｌ）を小分けして加えた。得られた混合物を常温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、そして固体をジエチルエーテルで洗浄した。水（１５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下常温で濃縮した。この粗生成物（１３．５ｇ、５３％）を、更なる精製をせずに次の工程で用いた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．４０（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．９７（ｍ，６Ｈ）。
（ｂ）２−メチル−２−プロポキシプロパナール 
２−メチル−２−プロポキシプロパナールを、米国特許第３６５２５７９号に記載の改良法に従い製造した。実施例２（ａ）から得られた２−ブロモ−２−メチル−１，１−ジプロポキシプロパン（６．５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、酒石酸水素カリウム（４．８ｇ、０．０２６ｍｏｌ）と水（７５ｍＬ）の溶液から成るスラリーを、還流下で７時間加熱した。蒸留装置を組み立て、８２〜９０℃の間で蒸留された液体を集めた。有機相を分離した。得られた粗生成物（１．９ｇ、５６％）を更なる精製をせずに用いた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．５８（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．９２−０．９６（ｍ，３Ｈ）。
（ｃ）４−［（２−メチル−２−プロポキシプロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド 
実施例２８（ｂ）から得られた２−メチル−２−プロポキシプロパナール（１．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミド  （０．５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４５ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の反応混合物を常温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水（２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、溶媒を減圧下で除去した。ＩＳＣＯフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＝１：１から１００％ＥｔＯＡｃへの傾斜溶離）で精製し、標題化合物（０．１９ｇ、２０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：６．９８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋１）。
（ｄ）３−（２−プロポキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキサンチン
実施例２（ｃ）から得られた４−［（２−メチル−２−プロポキシプロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．１９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を常温で撹拌した。ベンゾイルイソチオシアナート（０．５０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、６時間に亘って小分けして加えた。反応混合物を終夜撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。メタノール中のアンモニア溶液（７ｍＬ、７Ｍ溶液）を加え、得られた溶液を圧力フラスコ内で、５０℃で３時間、次いで８０℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物（収率：２２％、４８ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．７０（ｖｅｒｙｂｒｓ，１Ｈ），１２．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３６−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１７５．３，１５２．５，１４９．９，１４０．７，１１１．０，７５．９，６２．７，５３．５，２５．４，２３．２，１０．６；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋１）。
【００８２】
〔実施例３〕
３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキサンチン
（ａ）２−メトキシ−２−メチルプロパナール
この生成物を、米国特許第３６５２５７９号に基づき合成した。
（ｂ）４−［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアミド
５−アミノ−４−イミダゾールカルボキシアミド塩酸塩（０．１６２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び実施例３（ａ）から得られた２−メトキシ−２−メチルプロパナール（０．２０４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中、室温で混合した。酢酸（１４１μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ３（０．０６３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、更に２−メトキシ−２−メチルプロパナール（０．０６０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで濃縮して、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製した。標題化合物を油状物質として得た（収率：７３％、０．１５５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋１）。
（ｃ）３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−チオキサンチン
エトキシカルボニルイソチオシアナート（０．１４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例３（ｂ）から得られた４−［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアミド（０．１５５ｇ、０．７３  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に、室温で１６時間撹拌しつつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物を２％の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液に（１０ｍＬ）溶解し、そして５０℃で３時間加熱した。ｐＨを２ＭのＨＣｌ溶液で中性に調節し、得られた沈澱物を濾過して集め、次いで分取型ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として、収率３２％（６０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．４１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋１）。
【００８３】
〔実施例４〕
３−（２−イソプロポキシエチル）−２−チオキサンチン
（ａ）４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアミド
トリクロロシアヌル酸（１．２３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、２−イソプロポキシエタノール（０．５０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に加えた。反応
混合物を０℃に冷却し、そしてＴＥＭＰＯ（０．０１５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、注意深く少量ずつ加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでCeliteを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濾過中０℃に維持した。得られたアルデヒド溶液を、実施例３（ｂ）から得られた４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアミド・塩酸塩（０．７８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物に、０℃で撹拌しつつ加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いでＮａＣＮＢＨ４（０．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後混合物を濃縮し、そしてフラッシュ・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール傾斜溶離液；０〜５％メタノール）で精製し、標題の化合物（０．３９ｇ、３８％）を油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．５８−７．４５（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．６６（２Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５９−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．２８（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．０６（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋１）。
（ｂ）３−（２−イソプロポキシエチル−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン  
実施例４（ａ）から得られた４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアミド（０．３７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。エトキシカルボニルイソチオシアナート（０．２７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）に溶解した。反応溶液をマイクロ波装置内で、１２０℃で１０分間加熱した。溶液のｐＨを２ＭのＨＣｌ溶液で中性に調節し、沈澱物を濾過して集め、水で洗浄した。分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（０．１４ｇ、３２％）を固体として得た。  
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），４．７２−４．５１（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．５６（１Ｈ，ｍ），１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋１）。
【００８４】
〔実施例５〕  
３−（２−エトキシ−プロピル）−２−チオキサンチン
（ａ）（２−エトキシ−プロピル）−チオ尿素
２−エトキシ−プロピルアミン（１．５０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びベンゾイルイソチオシアナート（２．６１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム  （５０ｍＬ）溶液を、７５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、メタノール（１５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加えた。炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を７５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を２Ｍの硫酸で中和し、溶媒を減圧下で除去した。未精製の生成物をメタノールに溶解し、不溶物質を濾過で除去した。溶媒を蒸留して除去し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄し、エタノールに溶解した。不溶物質を濾過で除去し、溶媒を減圧下で除去した。これにより標題化合物を白色固体（１．６ｇ、収率：５９％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．５２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），７．０２（２Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），３．５８−３．３３（５Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ−１）。
（ｂ）６−アミノ−１−（２−エトキシ−プロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例５（ａ）から得られた（２−エトキシ−プロピル）−チオ尿素（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸エチル（１．７５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、ナトリウムエトキシド［ナトリウム（０．３５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（１５ｍＬ）から生成した］の溶液に加えた。得られた混合物を終夜還流した。室温に冷却した後水を加え、そして得られた混合物を２Ｍの硫酸で中和した。沈澱物を濾過して集め、固体を水で洗浄し、所望の生成物（１．２ｇ、収率：７１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．８６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），６．７３（２Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．９１（１Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．００−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．２３（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋１）。
（ｃ）６−アミノ−１−（２−エトキシ−プロピル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例５ｂから得られた６−アミノ−１−（２−エトキシ−プロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、１０％酢酸（２０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を１５分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（０．３６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、７５℃で１時間加熱した。反応混合物がピンク色になり、次いで紫色になった。混合物を室温に冷却し、紫色の固体を濾過して集め、水で洗浄し、標題化合物（１．０５ｇ、収率：７０％）を得た。この固体を更に精製せずに実施例５（ｄ）で用いた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．１６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），１２．６１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．５０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．２４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），３．９６−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．２０（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋１）。
（ｄ）５，６−ジアミノ−１−（２−エトキシ−プロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例５（ｃ）から得られた６−アミノ−１−（２−エトキシ−プロピル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、３２％アンモニア（５ｍＬ）溶液中に懸濁させ、水（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を７５℃に加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。更に５分間加熱した後、反応混合物を油浴から外し、常温で２時間撹拌した。混合物のｐＨを２ＭのＨ２ＳＯ４で中性に調節した。固体を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥し、ジアミン（０．６ｇ、収率：４１％）を得た。この生成物を更なる精製をせずに実施例５（ｅ）で用いた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：５．９１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．１１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），３．９９−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．３９−３．２０（２Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）。
（ｅ）３−（２−エトキシ−プロピル）−２−  チオキサンチン
実施例５（ｄ）から得られた５，６−ジアミノ−１−（２−エトキシ−プロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．６０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をギ酸（６ｍＬ）中に懸濁させ、得られた溶液を７０℃で２時間加熱した。過剰のギ酸を減圧下で留去した。１０％の水酸化ナトリウム溶液（６ｍＬ）を固体に加え、得られた溶液を７０℃で２時間加熱した。溶液のｐＨを２Ｍの硫酸で中性に調節した。得られた沈澱物を濾過して集め、水で洗浄した。分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（０．１８ｇ、収率：２９％）を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．７７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），４．６４−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．１２（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．３１（１Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１７４．２２，１５２．９６，１５０．１８，１４１．５４，１１１．１６，７１．１５，６３．７８，５２．１３，１８．３３，１５．８０；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋１）。
【００８５】
〔実施例６〕  
３−（２Ｓ−エトキシ−プロピル）−２−チオキサンチン及び３−（２Ｒ−エトキシ−プロピル）−２−  チオキサンチン  
実施例６から得られたラセミ体の３−（２−エトキシ−プロピル）−２−チオキサンチン（５ｍｇ／ｍＬ）の溶液を、Chiralpak ADカラム（２１．２×２５０ｍｍ；１０μｍ）上でのキラルＨＰＬＣを用いて、２つのエナンチオマーに分離した。移動相は１００％メタノールであり、流速は８ｍＬ／ｍｉｎであった。注入体積は２ｍＬであった。
【００８６】
第一の溶離エナンチオマーは、３−（２Ｓ−エトキシ−プロピル）−２−チオキサンチンであり、そしてこのエナンチオマーは、単結晶回折技術により、２００Ｋで定量分析した。
ｅ．ｅ．：９８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋１）。
第二の溶離エナンチオマーは、３−（２Ｒ−エトキシ−プロピル）−２−チオキサンチンであった。
ｅ．ｅ．９８％；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋１）。
【００８７】
スクリーニング
ＭＰＯ阻害活性の測定方法は、国際特許公開公報第０２／０９０５７５号に開示されている。本発明の化合物の薬理活性は、以下のスクリーニングで試験し、その際該化合物を、単独で又は添加したチロシンの存在下で試験した：
【００８８】
アッセイ緩衝液：１０ｍＭのタウリン及び１００ｍＭのＮａＣｌを含有する２０ｍＭのリン酸ナトリウム／カリウム緩衝液、ｐＨ６.５。
【００８９】
展開試薬：２ｍＭの３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）、２００μＭのＫＩ、２０％ＤＭＦで２００ｍＭの酢酸緩衝液、ｐＨ５．４。
【００９０】
アッセイ緩衝液中に希釈した化合物（１０μｌ）に、ヒトＭＰＯ（最終濃度２.５ｎＭ）（４０μｌ）を、２０ｎＭのチロシン（最終濃度、有りの場合８μＭ）有り又は無しの条件下に加え、その混合物を室温で１０分間インキュベートした。次いで、Ｈ２Ｏ２(最終濃度１００μＭ)（５０μｌ）、又は対照としてアッセイ緩衝液単独を加えた。室温で１０分間インキュベート後、０.２ｍｇ／ｍｌのカタラーゼ（１０μｌ）を添加することによって反応を停止させた（最終濃度１８μｇ／ｍｌ）。反応混合物を更に５分間放置した後、ＴＭＢ展開試薬（１００μｌ）を加えた。次いで形成した酸化３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジンの量を、約６５０ｎＭでの吸光度分光分析を用いて、約５分後に測定した。次いでＩＣ５０値を標準手順を用いて測定した。
【００９１】
上記スクリーニングの少なくとも１バージョンで試験した場合、実施例１から６までの化合物は、６０μＭ未満のＩＣ５０値を与えたことから、それらの化合物は有用な治療活性を示すことが期待されることが示唆される。代表的結果を以下の表に示す。
【表１】
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【国際調査報告】
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