(57)【要約】ＭＵＰＳ錠剤に圧縮された複数のペレットを特徴とする、口腔内で分解するベンズイミダゾール製剤。個別のユニットが、有効成分を含む基体と腸溶性コーティング、任意に、基体と腸溶性コーティングの間にサブコーティングをもつことを特徴とする。個別のユニットは、好ましくは、少なくとも部分的に、圧力吸収体を特徴とする外塗で被覆されており、それにより腸溶性コーティングの完全性を乱すことなくペレットを圧縮することを可能にする。前記腸溶性コーティングは、好ましくは可塑剤を特徴としていない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンズイミダゾールの組成物であって、複数の圧縮ユニットを含む急速に口腔内又は口腔外で崩壊し得る錠剤を具え、前記ユニットの各々が、
（ｉ）ベンズイミダゾールを含む基体、
（ｉｉ）前記基体上に層化した腸溶性コーティング；及び
（ｉｉｉ）前記腸溶性コーティングの全体を実質的に層化した外塗、
を具え、前記外塗が、可塑剤を含んでいない、
組成物。
【請求項２】
ベンズイミダゾールの組成物であって、複数の圧縮ユニットを含む急速に口腔内又は口腔外で崩壊し得る錠剤であり、ここで前記ユニットの各々が、
（ｉ）ベンズイミダゾールを含む基体、
（ｉｉ）前記基体上に層化した腸溶性コーティング；及び
（ｉｉｉ）前記腸溶性コーティングの全体を実質的に層化した外塗；を具え、
前記外塗は、圧縮中に前記腸溶性コーティングの完全性を保護する、
組成物。
【請求項３】
ベンズイミダゾールの組成物であって、複数の圧縮ユニットを具え急速に口腔内又は口腔外で崩壊し得る錠剤であり、ここで前記ユニットの各々が、
（ｉ）ベンズイミダゾールを含む基体、
（ｉｉ）前記基体上に層化した腸溶性コーティング；及び
（ｉｉｉ）前記腸溶性コーティングの全体を実質的に層化した外塗であり、前記外塗が前記ユニットの間での直接接触を防ぎ、それにより前記腸溶性コーティングの完全性を保護している外塗、
を具える組成物。
【請求項４】
ベンズイミダゾールの組成物であって、複数の圧縮ユニットを含む急速に口腔内又は口腔外で崩壊し得る錠剤であり、ここで前記ユニットの各々が、
（ｉ）ベンズイミダゾールを含む基体、
（ｉｉ）前記基体上に層化した腸溶性コーティング；及び
（ｉｉｉ）前記腸溶性コーティングの全体を実質的に層化した外塗であり、湿度に対する前記腸溶性コーティングの外塗保護が、それにより前記ベンズイミダゾールの化学的安定性を増強する外塗、
を具える組成物。
【請求項５】
ベンズイミダゾールの組成物であって、複数の圧縮ユニットを具える急速に口腔内又は口腔外で崩壊し得る錠剤であり、ここで前記ユニットの各々が、
（ｉ）ベンズイミダゾールを含む基体、
（ｉｉ）前記基体上に層化した腸溶性コーティング；及び
（ｉｉｉ）前記腸溶性コーティングの全体を実質的に層化した外塗であり、前記外塗が良好な流動性をもたらす、
組成物。
【請求項６】
ベンズイミダゾールの組成物であって、複数の圧縮ユニットを含む急速に口腔内又は口腔外で崩壊し得る錠剤を具え、前記ユニットの各々が、
（ｉ）ベンズイミダゾールを含む基体、
（ｉｉ）前記基体上に層化した腸溶性コーティング；及び
（ｉｉｉ）前記腸溶性コーティングの全体を完全に実質的に層化した外塗であり、前記コーティングは、可塑剤を含んでいない、
組成物。
【請求項７】
ベンズイミダゾールの組成物であって、複数の圧縮ユニットを含む急速に口腔内又は口腔外で崩壊し得る前記ユニットの各々が、
（ｉ）ベンズイミダゾールを含む基体、
（ｉｉ）基体上に層化された腸溶性コーティング；
（ｉｉｉ）前記腸溶性コーティング上の全体に実質的に層化され、圧力吸収体を含む外塗、
を含む組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物であって、前記錠剤が、水溶液、水及び唾液からなる群から選択されるメディウム中で崩壊する組成物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記外塗が、圧力吸収材を含む組成物。
【請求項１０】
口腔内又は口腔外で急速に崩壊するベンズイミダゾールを含む組成物の製造方法であって、
（ａ）前記ユニットの各々が、ベンズイミダゾールを含む基体、前記基体上に層化した腸溶性コーティング、及び前記腸溶性コーティングの全体の上に実質的に層化した圧力吸収材を含む外塗を含む、複数のユニットを提供するステップ；
（ｂ）前記ユニットの混合物を形成するステップ；及び、
（ｃ）前記混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップと；
を含む製造方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、前記基体が、水分散液中に前記ベンズイミダゾールを溶解させ、前記分散液を不活性コア上に噴霧することにより製造される方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法において、前記基体が、圧縮、造粒、押し出し、及び球形化からなる群から選択される方法により製造される方法。
【請求項１３】
請求項６〜１２のいずれかに１項に記載の組成物又は方法であって、前記圧力吸収体が、多糖類、又は架橋多糖類、でんぷん、微晶質セルロース、エチルセルロース、ペプチド又は架橋ペプチド、プロテイン又は架橋プロテイン、ゼラチン又は架橋ゼラチン、水解ゼラチン又は架橋水解ゼラチン、コラーゲン又は架橋コラーゲン、修飾セルロース、ポリアクリル酸又は架橋ポリアクリル酸、ポリビニル類又は架橋ポリビニル類、ポリアクリル酸塩、及びそのコポリマ、及びそれらの混合物、からなる群から選択される、組成物又は方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物又は方法であって、前記架橋多糖が、不溶性金属塩又は架橋アルギン酸塩誘導体、ペクチン、キサンタンゴム、グアーガム、トラガント  ゴム、ローカストビーンゴム、カラゲーナン、それらの金属塩、及びそれらの共有的に架橋した誘導体からなる群から選択される組成物又は方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の組成物又は方法であって、前記修飾セルロースが、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースの金属塩、及びそれらの混合物、からなる群から選択される、である組成物又は方法。
【請求項１６】
請求項１３に記載の組成物又は方法であって、前記圧力吸収体が微晶質セルロースを含む組成物又は方法。
【請求項１７】
請求項６〜１６のいずれか１項に記載の組成物又は方法であって、前記圧力吸収体が、外塗中の唯一の賦形剤である、組成物又は方法。
【請求項１８】
請求項６〜１６のいずれか１項に記載の組成物又は方法であって、前記外塗が、さらなる賦形剤を含む、組成物又は方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の組成物又は方法であって、前記賦形剤が、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び発泡剤の少なくとも１つを含む、組成物又は方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記複数の圧縮ユニットが、当該複数の圧縮ユニットの第一の部分と第二の部分を含み、前記ユニットの第一の部分の外塗が酸を含み、前記ユニットの第二部分の外塗が塩基を含み、前記酸と前記塩基が発泡剤を含む、組成物又は方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の組成物又は方法であって、前記結合剤が、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）、低分子量ＨＰＣ（ハイドロキシプロピルセルロース）、低分子量ＨＰＭＣ（ハイドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチンポリエチレンオキシド、アカシア、デキストリン、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン及びポリメタクリレイト、又はそれらの混合物からなる群から選択される、組成物又は方法。
【請求項２２】
請求項２０に記載の組成物又は方法であって、前記充填剤が、糖、第二リン酸カルシウム、糖アルコール、コーンスターチ、ポテトスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース、又はそれらの混合物からなる群から選択される、組成物又は方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の組成物又は方法であって、前記糖が、ラクトース、グルコース、フラクトース、又はシュクロースからなる群から選択される組成物又は方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の組成物又は方法であって、前記糖アルコールが、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、キシリトール、イソマルト、エリスリトール、及び水素化デンプン水解物、からなる群から選択される組成物又は方法。
【請求項２５】
請求項１９に記載の組成物又は方法であって、前記崩壊剤が、低分子置換カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、スターチグリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、プレゼラチン化デンプン（α−デンプン）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低分子置換ハイドロキシプロピルセルロースケイ酸アルミニウムマグネシウム、又はそれらの混合物、からなる群から選択される、組成物又は方法。
【請求項２６】
請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の組成物又は方法であって、前記外塗が、甘味料、香味料、着色料、滑剤、及びアルカリ化剤の少なくとも１つをさらに含む、組成物又は方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の組成物であって、前記甘味料が、アセサルフェームカリウム塩を含む、組成物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の組成物であって、前記香味料が、オレンジ香味料、 ミント香味料、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、組成物。
【請求項２９】
請求項１９に記載の組成物又は方法であって、前記発泡剤が、食用酸（クエン酸）、酸、及び制酸剤水素化物（ｈｙｄｒｉｔｅ  ａｎｔａｃｉｄ）からなる群から選択される、組成物又は方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の組成物又は方法であって、前記発泡剤が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、及びコハク酸からなる群から選択される、組成物又は方法。
【請求項３１】
請求項１９に記載の組成物又は方法であって、前記発泡剤が、炭酸塩である、組成物又は方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の組成物又は方法であって、前記炭酸塩が、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、及び炭酸カリウム、及び炭酸マグネシウムからなる群から選択される、組成物又は方法。
【請求項３３】
請求項１９に記載の組成物又は方法であって、前記発泡剤が、酸及び塩基を含む、組成物又は方法。
【請求項３４】
急速に口腔内で又は口腔外で崩壊するベンズイミダゾールの組成物を生産する方法であって：
（ａ）前記ユニットの各々が、ベンズイミダゾールを含む基体、前記基体上に層化した腸溶性コーティング、及び前記腸溶性コーティングの全体の上に実質的に層化した外塗を具える複数ユニットを提供するステップと；
（ｂ）前記複数のユニットと接着性ポリマとの混合物を形成するステップと；および、
（ｃ）前記混合物を錠剤に成形するステップを、
を含む生産方法。
【請求項３５】
請求項３〜３４のいずれか１項に記載の組成物又は方法であって、前記ユニットの各々の少なくとも一部が前記圧力吸収体で覆われた、組成物又は方法。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の組成物又は方法であって、前記ベンズイミダゾールが、オメプラゾール、ランソプラゾール、及びパントプラゾールからなる群から選択される組成物又は方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の組成物又は方法であって、前記ベンズイミダゾールが、ランソプラゾールである、組成物又は方法。
【請求項３８】
請求項３６に記載の組成物であって、前記ベンズイミダゾールが、ベンズイミダゾール塩基を含む組成物。
【請求項３９】
請求項３６に記載の組成物であって、前記ベンズイミダゾールが、ベンズイミダゾール塩を含む、組成物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の組成物であって、前記ベンズイミダゾールが、オメプラゾールを含み、前記塩がマグネシウム又はナトリウム塩である、組成物。
【請求項４１】
請求項３９に記載の組成物であって、前記ベンズイミダゾールが、パントプラゾールを含み、前記塩がセスキハイドレイトナトリウム塩である、組成物。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の組成物又は方法であって、前記基体が中性コア及びベンズイミダゾールを含む活性コーティングを含み、前記活性コーティングが、前記中性コア上に層化されている、組成物又は方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の組成物又は方法であって、前記中性コアが球形顆粒（ノンパレル）、ビーズ、シード、顆粒又はペレットを含む、組成物又は方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の組成物であって、前記中性コアが微晶質セルロースペレットを含む組成物。
【請求項４５】
請求項４４に記載の組成物又は方法であって、前記球形顆粒（ノンパレル）が約８０〜約８５０ミクロンの範囲のサイズである組成物又は方法。
【請求項４６】
請求項４５に記載の組成物又は方法であって、前記球形顆粒（ノンパレル）が、約２００〜約２５０ミクロンのサイズである組成物又は方法。
【請求項４７】
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の組成物又は方法であって、前記基体が水性溶媒を含む、組成物又は方法。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の組成物又は方法であって、前記腸溶性コーティングが、ハイドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、セルロースアセテートフタレート、ハイドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、オイドラギットＳＴＭ；オイドラギットＬ１００ＴＭ；オイドラギットＬ３０ＤＴＭ；オイドラギットＬ１００−５５；及びオイドラギットＴＭＬ又はそれらの混合物、からなる群から選択される少なくとも１以上の腸溶性材料を含む、組成物又は方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の組成物又は方法であって、前記腸溶性コーティングが、さらに有機溶媒を含む、組成物又は方法。
【請求項５０】
請求項４９に記載の組成物又は方法であって、前記有機溶媒がアセトンを含む、組成物又は方法。
【請求項５１】
請求項４８に記載の組成物又は方法であって、前記腸溶性コーティングが、さらに流動促進剤を含む、組成物又は方法。
【請求項５２】
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の組成物又は方法であって、前記ユニットの各々が、さらに前記基体と前記腸溶性コーティングの間で層化されたサブコーティングを含む、組成物又は方法。
【請求項５３】
請求項５２に記載の組成物又は方法であって、前記サブコーティングが、さらに水性溶媒を含む、組成物又は方法。
【請求項５４】
請求項５２に記載の組成物又は方法であって、前記サブコーティングが、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）ＩＩＨＰを含む、組成物又は方法。
【請求項５５】
請求項１〜５４のいずれか１項に記載の組成物又は方法であって、前記基体、及び前記サブコーティングの少なくとも１つが、さらに賦形剤を含む、組成物又は方法。
【請求項５６】
請求項５５に記載の組成物又は方法であって、前記賦形剤が、結合剤、界面活性剤、充填剤、可溶化剤、及びアルキル化剤の少なくとも１つを含む、組成物又は方法。
【請求項５７】
請求項５６に記載の組成物又は方法であって、前記結合剤が、水溶性、親水性ポリマを含む、組成物又は方法。
【請求項５８】
請求項５７に記載の組成物又は方法であって、前記ポリマが、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）、低分子量ＨＰＣ（ハイドロキシプロピルセルロース）、低分子量ＨＰＭＣ（ハイドロキシプロピルメチルセルロース）、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチンポリエチレンオキシド、アカシア、デキストリン、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン及びポリメタクリレイト又はそれらの混合物からなる群から選択される、組成物又は方法。
【請求項５９】
請求項５８に記載の組成物又は方法であって、前記結合剤が、ハイドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、組成物又は方法。
【請求項６０】
請求項５６に記載の組成物又は方法であって、前記界面活性剤がポリソルベート８０（ツィーン８０）を含む、組成物又は方法。
【請求項６１】
請求項５６に記載の組成物又は方法であって、前記充填剤が、糖；リン酸二カルシウム；糖アルコール；コーンスターチ、ポテトスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びセルロースアセテート、又はそれらの混合物、からなる群から選択される、組成物又は方法。
【請求項６２】
請求項６１に記載の組成物又は方法であって、前記糖が、ラクトース、グルコース、フラクトース及びシュクロースからなる群から選択される組成物又は方法。
【請求項６３】
請求項６１に記載の組成物又は方法であって、前記糖アルコールが、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、キシリトール、イソマルト、エリスリトール、水素化デンプン水解物からなる群から選択される、組成物又は方法。
【請求項６４】
請求項６２に記載の組成物又は方法であって、前記充填剤が、ラクトースを含む、組成物又は方法。
【請求項６５】
請求項５６に記載の組成物又は方法であって、前記アルキル化剤が、ステアリン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びアンモニアからなる群から選択される、組成物又は方法。
【請求項６６】
請求項６５に記載の組成物又は方法であって、前記アルカリ化剤がステアリン酸ナトリウムを含む、組成物又は方法。
【請求項６７】
請求項６５に記載の組成物又は方法であって、前記アルカリ化剤が、メグルミンを含む組成物又は方法。
【請求項６８】
複数の圧縮ユニットを含むベンズイミダゾールの組成物であって、急速に口腔内又は口腔外で崩壊する錠剤を含み、前記ユニットの各々が：
（ｉｖ）ベンズイミダゾールを含む基体；
（ｖ）  前記基体上に層化された腸溶性コーティング；
（ｖｉ）前記腸溶性コーティング上全体の上に実質的に層化された外塗；
を含み；ここで、当該複数の圧縮ユニットが、当該複数のユニットの第一の部分と第二の部分の外塗を含み、前記ユニット第一の部分の外塗が酸を含み、前記第二の部分の外塗が塩基を含む、組成物。
【請求項６９】
複数の圧縮ユニットを含む急速に崩壊し得る錠剤を含むベンズイミダゾールの組成物であって、ここで、前記錠剤は、湿気との接触に対して急速に崩壊し得、前記各々のユニットは：
（ｉ）ベンズイミダゾールを含む基体、
（ｉｉ）前記基体上に層化した腸溶性コーティング；及び
（ｉｉｉ）腸溶性コーティング全体の上に実質的に層化された外塗
を含み、
ここで、前記腸溶性コーティングが可塑剤を欠いている、組成物。
【請求項７０】
複数の圧縮ユニットを含む急速に溶解し得る錠剤を含むベンズイミダゾールの組成物であって、湿気が、胃、小腸、大腸内にないという条件下で、前記錠剤は、湿気の接触に対して急速に崩壊し得、前記ユニットの各々は：
（ｉ）ベンズイミダゾールを含む基体、
（ｉｉ）前記基体上に腸溶性コーティング；及び
（ｉｉｉ）腸溶性コーティング全体の上に実質的に層化された外塗、
を含み、前記腸溶性コーティングは、可塑剤を含んでいない、組成物。
【請求項７１】
複数の圧縮ユニットを含む急速に溶解し得る錠剤を含むベンズイミダゾールの組成物であって、前記錠剤が、経口投与に適しており、胃に入る前に、実質的に崩壊し得る形状になり、前記ユニットの各々は：
（ｉ）ベンズイミダゾールを含む基体、
（ｉｉ）前記基体上に腸溶性コーティング；及び
（ｉｉｉ）腸溶性コーティング全体の上に実質的に層化された外塗、
を含み、前記腸溶性コーティングは、可塑剤を含んでいない、組成物。
【請求項７２】
ベンズイミダゾールの組成物であって、複数の圧縮ユニットを含む急速に溶解し得る錠剤を含み、前記錠剤が、経口投与に適しており、前記ユニットの各々が：
（ｉ）ベンズイミダゾールを含む基体、
（ｉｉ）前記基体上に腸溶性コーティング；及び
（ｉｉｉ）腸溶性コーティング全体の上に実質的に層化された外塗、
を含み、前記腸溶性コーティングは、可塑剤を含まず、前記複数の圧縮ユニットの少なくとも一部が、消化管内への入る際に、分離される、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズイミダゾールの新規製剤、その製剤の製法と投与法、特に、腸溶性被覆した複式ユニット製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、及び他のベンズイミダゾール誘導体は、有効なプロトンポンプ阻害剤であり、通常、胃液分泌の減少に用いられており、酸性メディウム中で分解や変質がされ易いことが知られている。
【０００３】
ランソプラゾール２−［［（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールは、特許文献１〜３に記載されている。
【０００４】
別のよく知られているベンズイミダゾール誘導体、オメプラゾール、５−メトキシ−２（（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル）スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、特許文献４〜５及び他の特許公報及び出願公開公報に記載されている。
【０００５】
このような有効なプロトンポンプ阻害剤物質の酸性メディウム中での分解や変質への感受性は、経口投与が予定されている製薬的剤型の調製を困難にしている。その有効物質が、強酸メディウムである胃内容物と接触した場合、これらの化学物質は分解する。したがって、これらのベンズイミダゾールは、保存期間中及び胃の酸性環境を通過する期間中、保護されるべきである。
【０００６】
特許文献６は、１つの解決策を開示しており、それは、腸溶性コーティング層でベンズイミダゾールを含む固体コアを直接被覆することである。
【０００７】
腸溶性コーティング層は、セルロース、ビニル、アクリル誘導体などの腸溶性ポリマの使用により、形成される。これらのポリマは、胃液に抵抗性を示し、さらに、腸液中では容易に溶け又は浸透性である。腸溶性ポリマ性材料は、主として酸性官能基を含む弱酸であり、それらは、上昇したｐＨではイオン化し得る。胃内の低いｐＨ下では、腸溶性ポリマはイオン化せず、それ故不溶性である。腸管内ではｐＨが上昇するので、これらの官能基はイオン化し、腸液中でそのポリマは可溶化する。したがって、腸溶性膜コーティングは、被覆された固体が完全な状態で胃を通って、小腸まで通過を可能とし、ここで、薬物は放出されて、薬理効果を発揮し得るヒト身体中に腸管粘膜を介して吸収される。
【０００８】
しかしながら、ベンズイミダゾールの不安定性に対する明白な解決は、ベンズイミダゾールを含むアルカリコアが腸溶性コーティングと反応し、それによりその腸溶性膜コーティング剤を分解させることがわかったという点において、さらに複雑な状態をもたらした。このようなさらなる複雑な状態の解決は、特許文献７に開示されており、それによれば、ベンズイミダゾールが、固体活性コア内に含まれていること、それは、最初にサブコーティング層で被覆され、次いで腸溶性コーティング層で被覆される。腸溶性コーティング層は、胃を通過する間ベンズイミダゾールを保護し、一方、サブコーティング層は、ベンズイミダゾールを含むアルカリコアとの悪影響の反応から腸溶性コーティング層を保護する。
【０００９】
経口投与剤型は、２つのタイプに分けられる：単一ユニット及び複式ユニットである。上記の文献は、単一コアを含む単一ユニット剤型を教示しており、それは、有効成分を含む層で被覆された中性コア、又は有効成分がコア賦形剤と混合した活性コアを含むことができる。
【００１０】
複式ユニット剤型は、単一ユニット剤型を超えた利点を受け入れている。複式ユニット剤型は、多数の小粒子からなり、それらはカプセル中又は錠剤中に含まれる。小粒子は、胃腸管中で内容物と混ざり、広い範囲にばらまかれる。したがって、薬物の高い局所濃度が避けられ、局所刺激の危険性が減少する。
【００１１】
複式ユニット剤型は、薬物−賦形剤、又は薬物−薬物の物理化学的相互作用が単一ユニット剤型で起こり得る場合には、不可欠である；それらは、単一ユニット剤型よりも胃腸管の通過時間の変動の少ないことが知られている。複式ユニット製剤は、より予測し易い胃内容排泄を提供し、摂取食物の状態に依存を少なし、消化管内で広くばらまかれ、吸収の変動が少なく、そして薬物の過量放出（ダンピング）の危険性が少ない。しかしながら、有効物質としての酸に感受性であるベンズイミダゾールを含むペレットで腸溶性コーティングで層化されたものを、錠剤に圧縮するときに問題が生じる。
【００１２】
腸溶性コーティング層が、ペレットを圧縮して錠剤にすることに耐えられない場合は、感受性のある有効物質は酸性の胃液が浸透することにより破壊されるであろう、即ち、ペレットの腸溶性コーティング層の酸への抵抗性は、圧縮後における錠剤中の有効成分の保護には十分でないであろう。このような問題は、典型的には、腸溶性コーティングの脆弱性によるものであり、圧縮の圧力下で、コーティング中に亀裂ができる。
【００１３】
可塑剤は、腸溶性ポリマより小さい分子量をもつ物質であり、一般には、ポリマ鎖間の分離を増すために腸溶性コーティング層中に含まれており、それにより腸溶性コーティング層の堅さと脆弱さを減少させ、このため亀裂を防いでいる。
【００１４】
しかしながら、可塑剤をコーティング層に使うことは、多くの不利益を伴う。疎水性可塑剤は、水性溶媒への溶解性が乏しいために腸溶性コーティング溶液の調合液に問題をひき起こすであろうし、最終製品の溶解像に影響を及ぼし得る。コーティング中への高濃度の可塑剤は、一般には、水蒸気透過性を増加する傾向にあり、また、コーティング層の引張強度を減少させる。高濃度の可塑剤は、可塑剤がにじみ出ることにつながり、錠剤表面に油性感触を与える。プロピレングリコールなどの揮発性可塑剤は、コーティング処理中に乾燥するため大量に失われ得る。
【００１５】
特許文献８は、微結晶又は微粒子の複数が含まれ、急速に崩壊する多粒子性錠剤を教示している。崩壊率は、有効物質と混合される崩壊剤及び膨潤剤を少なくとも含む賦形剤又はヴィークルの混合により定まる。その結晶又は顆粒は、腸溶性被覆され、圧縮により錠剤に成形され得る。この錠剤は、高度に酸感受性であるベンズイミダゾールでの使用に適し胃酸浸透へ十分な抵抗性は期待できないであろうし、このような酸−感受性材料を、適切な有効成分として教示しているわけでもない。
【００１６】
特許文献９は、急速に崩壊する固体製剤を教示している。米国特許第４，７８６，５０５号は、オメプラゾールを含む腸溶被覆錠剤を教示しており、それには、腸溶被覆における可塑剤の使用は含まれていない。これらの文献のいずれもが、それぞれにおいて、錠剤へ圧縮される腸溶性被覆複式ユニットを教示していない。
【００１７】
特許文献１０は、腸溶性の固体投与剤型での経口製薬的組成物を教示している。複式ユニット投与剤型は、開示されていない。さらに、この製剤中の腸溶性コーティングは、可塑剤を含んでいる。
【００１８】
特許文献１１は、抗鬱剤であるフルオキセチンの腸溶性剤を開示している。重ねて、複式ユニット剤型を教示していないし、その腸溶性コーティングは可塑剤の添加が必要であると述べている。
【００１９】
特許文献１２は、腸溶性に被覆された核錠の剤型を教示している。複式剤形を教示しておらず、実施例に開示した腸溶性コーティングは可塑剤を含んでいる。
【００２０】
特許文献１３〜１５は、細粒を含み口腔で崩壊し得る錠剤で、腸溶性コーティング層で被覆されており、錠剤に圧縮し得るものを教示している。錠剤は、腸溶性コーティング層中に可塑剤を含んでいる。
【００２１】
特許文献１６は、圧縮により被覆した顆粒を含む錠剤を製造する方法において、そのコーティング膜の破裂を防いでいる方法を教示している。適当な腸溶性コーティング層の例では、少なくとも１つの可塑剤を含むものを示している。
【００２２】
特許文献１７は、腸溶性被覆顆粒を含む錠剤で、可塑剤の使用を必要とするものを教示している。
【００２３】
特許文献１８は、多粒子錠剤腸溶性被覆粒子、及びキシリトール、及び／又はマンニトール、崩壊剤、滑剤、及び少なくとも１つの他の希釈剤を含む錠剤化賦形剤の混合物を教示している。その腸溶性コーティングは、少なくとも１つの可塑剤を含んでいる。
【００２４】
特許文献１９は、複式ユニット錠剤化した剤型において、個々に、腸溶性被覆層化ユニットで、錠剤に圧縮されるものを含む剤型を教示している。腸溶性層は、望ましい力学的特性を得るために製薬的に許容できる可塑剤を含むと述べている。
【００２５】
特許文献１６は、生理学的に活性物質を被覆顆粒を圧縮するステップを具え、室温を超える温度で、それにより錠剤が、錠剤圧縮時に顆粒のコーティング皮膜の部分が破裂しない錠剤の製造方法を教示している。
【００２６】
特許文献２０は、水溶液を用いないドライミキシングにより形成された核錠を含む腸溶性被覆された製薬的用量を教示している。腸溶性コーティング中での可塑剤の試料を教示している。錠剤中に圧縮された個々に腸溶性被覆された複式ユニットの使用は述べていない。特許文献２１は、オメプラゾールの経口製薬的製剤で、核、第一コーティング及び第二腸溶性コーティングを含むものを教示している。
【００２７】
特許文献２２は、コアと腸溶性コーティングの間の分離層を用いること無く直接的に腸溶性被覆された活性コアを含むオメプラゾール製剤を教示している。その製剤は、腸溶性コーティングの上に塗布する色彩を含むシールコートをさらに含むことがある。  複式ユ  ニット剤型の使用は教示していない。シールコートは、腸溶性コーティングの完全性の保護に役立っていない。
【００２８】
特許文献２３は、オメプラゾールの複式ユニット錠剤化剤型において、ペレット又は顆粒が可塑剤を含む腸溶性層で覆われている剤型を教示している。
【００２９】
特許文献２４は、ペレットと腸溶性コーティングの単層を含むオメプラゾール製剤を教示ている。シールコーティングを、ペレットに塗布しているが、腸溶性コーティングの完全性を保護するために役立っていない。錠剤を形成するペレットの圧縮は、教示していない。
【００３０】
特許文献２５は、無水造粒により安定化した酸に鋭敏な有効物質の製薬的製剤を教示している。その製剤は、錠剤に圧縮され、続いて腸溶性材料で被覆されるペレット又は顆粒を含む。圧縮の前に個別に被覆される粒子又は顆粒の使用は、教示していない。
【００３１】
特許文献２６は、錠剤に圧縮される顆粒を含む、ベンズイミダゾール誘導体の製薬的製剤を教示している。顆粒は、個々に可塑剤を含む腸溶性層で被覆されている。腸溶性層の完全性を保護するための外塗の使用は教示していない。特許文献２７は、有効成分層と外側腸溶性層を含むオメプラゾールの微粒剤を教示している。その腸溶性層は、疎水性可塑剤を含んでいる。錠剤を形成する微粒剤の圧縮は教示していない；また、腸溶性層の完全性を保存する外層の使用も教示していない。
【００３２】
特許文献２７は、有効層及び腸溶性外層を各々が含むオメプラゾール微粒子を教示している。その腸溶性層は、疎水性可塑剤を含む。錠剤を形成する微粒剤の圧縮は教示しておらず；腸溶性コーティングの完全性を保存する外層の使用も教示していない。
【００３３】
特許文献２８〜３０は、腸溶性被覆された複式ユニット剤型における酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む製薬的剤型を教示している。その腸溶性コーティング層は、腸溶性被覆ペレットの酸耐性が、錠剤化の間にペレットの圧縮に有意に影響されないような機械特性をもっている。腸溶性コーティングは、可塑剤を含んでいる。
【００３４】
非特許文献１は、経口投与剤型（投与形態）用のビーズの詰め込みを議論している。アセトアミノフェン及びポリマコーティングの数層からなる多層ビーズが検討されており、クッション賦形剤としてマンニトールの外層をもっている。アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ−１０１又はポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）の外層とポリマ被覆ビーズの中心層をもつカプレット（Ｃａｐｌｅｔ）は、ポリマコーティングの割裂が表われることを記載している。
【００３５】
非特許文献２は、クッション賦形剤の添加なしに持続性放出ビーズの圧縮に対してポリマ被覆の裂け目の防止又は緩和の検討をしている。ＰＥＯなどの膨潤性ポリマは、ポリマ性被覆の裂け目を防ぐことがわかったが、ＰＥＧによりシールされた場合亀裂が生じた。ポリエチレングリコール及び微晶質セルロースで上塗りされ、さらに崩壊剤でコーティングされたポリマ性コーティングは、圧縮に対して部分的に崩壊することがわかった。クッション賦形剤で造粒されエチルセルロースで被覆されたビーズは、また、圧縮に対してポリマ被覆に破裂を生じることがわかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３６】
【特許文献１】米国特許第４，６２８，０９８号
【特許文献２】米国特許第４，６８９，３３３号
【特許文献３】欧州特許第１７４７２６号
【特許文献４】欧州特許第５１２９号
【特許文献５】欧州特許第１２４４９５号
【特許文献６】欧州特許第２３７２００号
【特許文献７】英国特許出願第２，１８９，６９８号
【特許文献８】米国特許第５，４６４，６３２号
【特許文献９】米国特許第６，７４０，３３９号
【特許文献１０】米国特許出願第２００４／０２１３８４７号
【特許文献１１】米国特許第５，９８５，３２２号
【特許文献１２】ＰＣＴ出願（国際公開）第ＷＯ０６／０１２６３４号
【特許文献１３】米国特許出願第２００２／０１４２０３４号
【特許文献１４】ＰＣＴ出願第９９／５９５４４号
【特許文献１５】欧州特許出願第ＥＰ１１２１１０３号
【特許文献１６】米国特許第２００４／１０３１６７５号
【特許文献１７】米国特許第５，７９８，１２０号
【特許文献１８】米国特許第２００６／００１８９６４号
【特許文献１９】米国特許第５，７５３，２６５号
【特許文献２０】米国特許第７，０４１，３１６号
【特許文献２１】米国特許第５，２３２，７０６号
【特許文献２２】米国特許第６，７３３，７７８号
【特許文献２３】米国特許第５，８１７，３３８号
【特許文献２４】米国特許第６，７８０，４３５号
【特許文献２５】米国特許第６，５７６，２５８号
【特許文献２６】米国特許第６，２２８，４００号
【特許文献２７】米国特許第６，５５１，６２１号
【特許文献２８】米国特許第６，１３６，３４４号
【特許文献２９】米国特許第６，１８３，７７６号
【特許文献３０】米国特許第６，１３２，７７０号
【非特許文献】
【００３７】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２４（８）：７３７−７４６（１９９８）
【非特許文献２】Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２５（５）：６３５−６５２（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
背景技術は、腸溶性に個別に被覆された複式ユニットをもち、腸溶性被覆が圧縮中に腸溶性被覆の亀裂に抵抗性をもたらす外塗により覆われており、可塑剤を含まないベンズイミダゾールの製薬的製剤を教示していないし、示唆もしていない。
【００３９】
特に、ベンズイミダゾールでであるが、選択的にこの分野で公知の、少なくとも幾つかの制限をもたない苦味又は不快な味をもつ有効成分について、複式ユニット腸溶性被覆製剤の必要性は、広く認識されており、かつ大きな利点がある。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
本発明は、新規で、急速に口腔で崩壊し得るベンズイミダゾール組成物であって、個別の腸溶性被覆複式ユニットの各々が、圧縮中に腸溶性コーティングの完全性を保護する外層で全体的に被覆されているものを提供することによりこれらの制限を克服する。
【００４１】
本発明の１つの態様によれば、急速に口腔で崩壊し得る複数の圧縮ユニットをもつ錠剤を含むベンズイミダゾールの組成物において、各ユニットが、ベンズイミダゾールを含む基体；その基体の上に層化された可塑剤を含まない腸溶性コーティング；及びこの腸溶性コーティングの全体に実質的に層化された外塗を含むものを提供する。
【００４２】
本発明の別の態様によれば、複数の圧縮ユニットを有し急速に口腔で崩壊し得る錠剤を含む、ベンズイミダゾールの組成物であって、各々のユニットが、ベンズイミダゾールを含む基体；この基体上に層化された腸溶性コーティング；この腸溶性コーティングの完全性を保護し、腸溶性被覆の全体に実質的に層化された外塗を含むものを提供する。
【００４３】
本発明の別の態様では、急速に口腔で崩壊し得る、複数の圧縮ユニットをもつ錠剤において、各々のユニットが、ベンズイミダゾールを含む基体；基体上に層化された腸溶性コーティング；ユニット間での直接接触を防ぎ、腸溶性コーティングの完全性を保護し、腸溶性被覆の全体に実質的に層化された外塗を含むものを提供する。
【００４４】
本発明の別の態様では、複数の圧縮ユニットをもつ錠剤を含むベンズイミダゾールの組成物において、各ユニットが、ベンズイミダゾールを含む基体、この基体上に層化された腸溶性コーティング；及び圧縮中にユニットの結合のために腸溶性コーティング上に層化された外塗を含む、ものを提供する。外塗の存在は、粒子サイズ、密度、表面張力及び形状における差異に起因する単純な混合物（先行技術ＭＵＰＳ製剤に関して）が存在する場合に、ユニットと他の錠剤化賦形剤の間で生じ得る分離という問題を解決する手段を提供する。
【００４５】
本発明の別の態様では、複数の圧縮ユニットをもつ急速に口腔で崩壊し得るベンズイミダゾールの組成物において、各ユニットが、ベンズイミダゾールを含む基体；この基体上に層化された腸溶性コーティング；湿度に対する保護作用を提供し、それによりベンズイミダゾールの化学的安定性を上昇させる、腸溶性コーティングの全体を実質的に層化した外塗、を含む、ものを提供する。
【００４６】
本発明の別の態様によれば、口腔で急速に分解し易いベンズイミダゾールの組成物であって、複数の圧縮ユニットをもつ錠剤化を含み、各ユニットが、ベンズイミダゾールを含む基体；この基体上に層化された腸溶性コーティング；この腸溶性コーティングの全体の上を実質的に層化した外塗を含む、ものを提供する。１つの仮説に限定することを望むことなく、外塗があることは、任意に及び好ましくは、サブコートを用いる必要なく、ベンズイミダゾールの安定性を増加させると考える。
【００４７】
本発明の別の態様によれば、急速に分解し易いベンズイミダゾールの組成物において、各ユニットであり、複数の圧縮ユニットをもつ錠剤を含み、ベンズイミダゾールを含む基体；この基体上に層化された腸溶性コーティング；良好な流動性を提供する腸溶性コーティングの全体の上を実質的に層化した外塗、を含む組成物を提供する。１つの仮説に限定することを望むことなく、上塗は、粉末の表面積を減少し、互いに粒子の粘着が減ることにより粉末形状で用いられる賦形剤の流動性を改善することがある。流動性は、錠剤内容物の均質性と錠剤の重量の同一性にとって重要である。
【００４８】
本発明の上記の態様におけるさらなる特徴によれば、外塗は、任意に圧力吸収体を含む。
【００４９】
本発明の別の態様によれば、複数の圧縮ユニットをもつ急速に口腔で崩壊し得る錠剤を含むベンズイミダゾールの組成物において、各ユニットが、ベンズイミダゾールを含む基体；この基体上に層化された可塑剤を含まない、腸溶性コーティング；腸溶性コーティングの全体の上に実質的に層化された圧力吸収体を含む外塗を含有する組成物を提供する。
【００５０】
本発明のさらなる態様によれば、複数の圧縮ユニットをもつ急速に口腔で崩壊し得る錠剤を含むベンズイミダゾールの組成物であって、各ユニットが、ベンズイミダゾールを含む基体；この基体上に層化された腸溶性コーティング；この腸溶性コーティングの全体の上に実質的に層化された圧力吸収体を含む外塗を含む組成物を本発明は提供する。
【００５１】
本発明のさらなる態様によれば、複式のユニットの提供を含む急速に口腔で崩壊し得るベンズイミダゾールの組成物を生産する方法であって、各ユニットが、ベンズイミダゾールを含む基体、この基体上に層化された腸溶性コーティング、及び腸溶性コーティングの全体に実質的に層化された外塗を含む複式のユニットを提供し；この圧力吸収体との複数のユニットの混合物を形成し、及び；混合物を圧縮して錠剤を形成するステップを含む、方法を提供する。
【００５２】
本発明の方法のこの態様のさらなる特徴によれば、前記基体は、任意に水性分散液中にベンズイミダゾールを溶解させ、不活性コア上に前記分散液を噴霧することにより製造される。代替によれば、基体は、有効成分を適切な賦形剤と混合し、次いで圧縮、造粒、球形化することにより、不活性コアなしでも製造することができる。
【００５３】
外塗が圧力吸収体含むという本発明の態様のさらなる特徴によれば、圧力吸収体は、例えば、多糖又は架橋多糖、デンプン、微晶質セルロース、エチルセルロース、ペプチド又は架橋ペプチド、タンパク質又は架橋タンパク質、ゼラチン又は架橋ゼラチン、加水分解ゼラチン又は水解ゼラチン、修飾セルロース、ポリアクリル酸又は架橋ポリアクリル酸、ポリビニル類又は架橋ポリビニル類、又はポリアクリル酸塩、及びそのコポリマ類等の少なくとも１つを含むことがある。
【００５４】
前記架橋多糖は、任意に及び好ましくは、アルギン酸塩、ペクチン、キタンタンゴム、グアーガム、トラガントゴム、ローカストビーンゴムの不溶性金属塩又は架橋誘導体、カラゲーナン、その金属塩、及びそれらの共有結合した誘導体からなる群から選択される少なくとも１つを含む。
【００５５】
前記修飾セルロースは、任意に及び好ましくは、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースの金属塩からなる群から選択される少なくとも１つである。
【００５６】
最も好ましくは、圧力吸収体は、微晶質セルロースである。
【００５７】
任意に及び好ましくは、圧力吸収体は、前記ユニットの各々を少なくとも一部を被覆する。
【００５８】
記載した好ましい態様におけるさらなる特徴によれば、圧力吸収体は、任意に、外塗中の単独の賦形剤である。
【００５９】
代替では、外塗は、さらなる賦形剤を含むことがある。
【００６０】
さらなる賦形剤は、任意に、及び好ましくは、結合剤、充填剤、崩壊剤、発泡剤の少なくとも１つを含む。
【００６１】
結合剤は、任意に及び好ましくは、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）、低分子量ＨＰＣ（ハイドロキシプロピルセルロース）、低分子量ＨＰＭＣ（ハイドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチンポリエチレンオキシド、アカシア、デキストリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン及びポリメタクリレイトの少なくとも１つである。
【００６２】
充填剤は、任意に及び好ましくは、ラクトース、グルコース、フラクトース、又はシュクロースなどの糖類；第二リン酸カルシウム；ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、イソマルト、エリスリトール、水素化デンプン水解物などの糖アルコール；コーンスターチ、ポテトスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、又はそれらの混合物の少なくとも１つである。
【００６３】
崩壊剤は、任意に及び好ましくは、低分子置換カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、プレゼラチン化デンプン（αデンプン）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキメチルセルロース、及び低分子量置換ハイドロキシプロピルセルロースケイ酸マグネシウムアルミニウムの少なくとも１つである。
【００６４】
外塗は、任意に、甘味料、香味料、着色料、滑剤、及びアルカリ化剤の１つをさらに含むことがある。
【００６５】
本発明のさらなる態様によれば、複数のユニットを提供するベンズイミダゾールの組成物を生産する方法において、各ユニットが、ベンズイミダゾールを含む基体、この基体上に層化された腸溶性コーティングを含む前記複数のユニットを提供し；前記複数のユニットと接着性ポリマとの混合物を形成し；前記混合物を錠剤に形成する、ステップを含む方法を提供する。
【００６６】
任意に、及び好ましくは、接着性ポリマは、ポリマ性接着剤である。
【００６７】
本発明の１つの態様のさらなる特徴によれば、ベンズイミダゾールは、任意に及び好ましくは、オメプラゾール、ランソプラゾール、及びパントプラゾールの少なくとも１つである。より好ましくは、ベンズイミダゾールは、ランソプラゾールである。
【００６８】
ベンズイミダゾールは、任意に、ベンズイミダゾール塩基を含むことがある。代替として、ベンズイミダゾールは、オメプラゾールのマグネシウム又はナトリウム塩、パントプラゾールのセスキヒドレイトなどのベンズイミダゾール塩を含む。
【００６９】
本発明の態様におけるさらなる特徴によれば、基体は、任意に及び好ましくは、中性のコア及びベンズイミダゾールを含む有効成分コーティングを含み、有効成分コーティングは、中性コアの上に層化されている。中性コアは、例えば、球形顆粒（ノンパレル）、ビーズ、シード、顆粒、又はペレットなどの少なくとも１つを含む。
【００７０】
球形顆粒（ノンパレル）は、約２００〜約２５０μの範囲である。
【００７１】
任意に及び好ましくは、前記基体は、水性溶媒を含む。
【００７２】
本発明の態様の１つのさらなる特徴によれば、腸溶性コーティングは、任意に及び好ましくは、ハイドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、セルロースアセテートフタレート、ハイドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリ（メタアクリル酸、メチルメタクリレート）１：１、及び（オイドラギットＬ１００）、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレイト）１：１（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）、からなる群から選択される少なくとも１つの腸溶性材料を含む。
【００７３】
任意に及び好ましくは、前記腸溶性コーティングは、さらに有機溶媒を含む。より好ましくは、腸溶性溶媒は、アセトンを含む。前記腸溶性コーティングは、さらに、流動促進剤、滑剤及び抗接着剤などの少なくとも１つの賦形剤を含み、その例としては、タルク又は二酸化チタンなどをあげることができるがこれらに限定されない。
【００７４】
本発明の態様の１つのさらなる特徴によれば、前記ユニットの各々は、さらに、基体と腸溶性コーティングの間に層化したサブコーティングを含む。
【００７５】
前記サブコーティングは、任意に及び好ましくは、さらに水性溶媒を含む。
【００７６】
任意に及び好ましくは、１又はそれ以上の基体、及びサブコーティングは、さらに賦形剤を含むことがある。
【００７７】
賦形剤は、結合剤、界面活性剤、充填剤、可溶化剤、及びアルカリ化剤の少なくとも１つを含むことがある。
【００７８】
結合剤としては、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）、低分子ＨＰＣ（ハイドロキシプロピルセルロース）、低分子ＨＰＭＣ（ハイドロキシプロピルメチルセルロース）、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチンポリエチレンオキサイド、アカシア、デキストリン、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン、及びポリメタクリレイト、又はそれらの混合物等の水可溶性、親水性ポリマを含む。
【００７９】
より好ましくは、前記結合剤は、ハイドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００８０】
界面活性剤の例としては、ポリソルベート８０（ツイーン８０）及びラウリル硫酸ナトリウムをあげることができる。
【００８１】
充填剤の例としては、ラクトース、グルコース、フラクトース、又は、シュクロースなどの糖；リン酸二カルシウム；ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、キシリトール、イソマルト、エリスリトール及び水素化デンプン水解物などの糖アルコール；コーンスターチ；ポテトスターチ；カルボキシメチルセルロースナトリウム；エチルセルロース、又はそれらの混合物などをあげることができる。
【００８２】
より好ましくは、充填剤は、ラクトースである。
【００８３】
アルカリ化剤の例としては、ステアリン酸ナトリウム、メグルミン、リン酸ニナトリウム、及びアンモニアをあげることができる。
【００８４】
より好ましくは、前記アルカリ化剤は、ステアリン酸ナトリウム、又はメグルミンを含む。
【００８５】
本発明の別の態様によれば、苦み又は不快な味をもつ有効成分の複数の圧縮ユニットをもつ、急速に口腔で崩壊し得る錠剤であり、複数のユニットを具え、各ユニットが、有効成分を含む基体；この基体上に層化された腸溶性コーティング；腸溶性コーティングの全体に実質的に層化された外塗を含み；前記外塗は、有効成分の味をマスキングするための味覚マスキング成分を特徴とする、錠剤を提供する。このような味覚マスキング成分は、本明細書で記載した芳香剤又は甘味料を任意に含むことがある。
【００８６】
「基体」の用語は、ランソプラゾールなどのベンズイミダゾール誘導体を特徴とするいずれかの構造を実質的に意味する。
【００８７】
「圧縮ユニット」については、堅く結合力のある錠剤を形成するために十分に圧縮力にさらされたユニットを意味する。
【００８８】
「圧力吸収体」の用語は、前記外塗に適用された力を吸収できる材料を指し、それにより腸溶性被覆上に働く力を防ぎ、腸溶性層の完全性を保護する。これは、外塗中に適当の柔軟性、適当な粒子構造及び適当な織り方をしたポリマを含むことにより達成される。
【００８９】
そのポリマを変性させるような圧力加重にさらされたときは、ポリマは、特定ポリマに対する機械的な識別特徴である応力／歪み曲線にしたがって、機械的に挙動をする。したがって、この機械的挙動は、弾性領域（弾性変形）、及び可塑性領域（塑性変形）の２つの顕著な領域に分けることができる。
【００９０】
圧力が弾性領域にかかる荷重である場合は、フック（Ｈｏｏｋ）の法則に従い、歪みは、圧力に比例するであろう（この比例関係は、ヤング（Ｙｏｕｎｇ）係数と呼ばれる定数により表すことができる。）。このような場合、加重が解放されると、ポリマは当初の領域（範囲）に戻ることができる（弾性復帰として知られているプロセスであり、加重が解放されたときに回復する歪みの比率）。このような変形は、弾性変形と呼ばれている。弾性回復（ｅｌａｓｔｉｃ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ）は、架橋により増加し、歪み又は圧力の増加により減少する。
【００９１】
材料が極端に伸展した場合には、フックの法則は維持されず、塑性変形として知られている永久変形になるであろう。応力−歪み関係が直線から外れる点は、「比例限界、又は弾性限界（ｙｉｅｌｄ  ｐｏｉｎｔ）」と呼ばれる。一度、材料が比例限界を超えて圧力がかかると、圧力がゼロに減少しても、永久歪みが残る。この経過は、クリープと呼ばれる。弾性材料は、線形領域が大きい程、弾性限界が高い。比例限界後の変形は、回復可能な歪み（弾性）と回復できない歪み（可塑性）を含む。後者は、その結果クリープを生じ、そのプロセスは熱放出（エネルギ損失）を伴う。
【００９２】
変形した圧力吸収体は、エネルギリッチであり、このエネルギは、圧力吸収体が水に触れたときに、放出される。１つの仮説に限定されることなく、本発明における外塗のポリマ又はポリマ混合物は、両方のタイプの変形に遭遇すると考えられる。ユニット上の外塗のポリマ又はポリマ混合物が文字通り別のユニットのその中に押し込まれるので、塑性変形は、ユニットを相互に結合させることがある。しかしながら（そして１つの仮説に限定されることはなく）、ユニットの他の点では、外塗のポリマ又はポリマ混合物は、圧力を吸収する弾性変形を受けることがあり、それにより腸溶性コーティング上に圧力がかからないようにしており、また、外塗の完全性を維持している。外塗は、選択的に、例えば、外塗を通して、例えば保存中に生じることがある外塗を通る及び腸溶性コーティングへの
湿気の侵入に対する、追加の保護層を設けてもよい。
【００９３】
「腸溶性コーティング」の語は、胃の酸性環境に対して有効成分の保護を提供する層を指す。
【００９４】
以下において、「アルカリ化剤」の用語は、水中で単独で存在するときに少なくとも約７．０のｐH値を、好ましくは少なくとも約７．５を、さらに好ましくは少なくとも約８．０をもたらし得る材料を含む。
【００９５】
「急速に口腔で崩壊し得る」とは、錠剤が経口投与に対して、口中又は嚥下中のいずれかで、好ましくは胃腸管に到達する前に崩壊することを意味する。崩壊は、一般には（任意に及び好ましくは）、錠剤服用後６０秒以内で生じる。
【００９６】
本明細書で用いる用語「約」は、±１０％を指す。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
本発明は、ベンズイミダゾールの複式ユニット錠剤製剤であり、これは経口投与で急速に崩壊し得、可塑剤を用いないで製剤化できる。
【００９８】
本発明の組成物及び方法の原理及び実施は、付随した記述を参照することでよりよく理解することができる。
【００９９】
本発明の少なくとも１つの態様を詳細に説明する前に、以下の記述又は実施例で例示される記述において示した本出願の詳細に限定されるものではないことは理解されるべきである。本発明は、他の態様でも可能であり、様々な方法で遂行又は実施することができる。同様に、本明細書で用いた語句（ｐｈｒａｓｅｏｌｏｇｙ）及び術語（ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ）は、説明の目的であって、限定的に考えるべきではない。
【０１００】
本発明は、急速に口腔で崩壊し得るベンズイミダゾールの複数のユニット錠剤組成物を提供する。前記錠剤は、結合力のある錠剤に圧縮された多くの数の微少な、個別の粒子からなる複数のユニットを含む。この圧縮は、少なくとも２つの個別のユニットなどの複数のユニットを押圧潰力さらるステップを含む。
【０１０１】
本発明の好ましい態様によれば、各ユニットは、ベンズイミダゾールを含む基体；この基体上に層化した可塑剤を含まない腸溶性コーティング；各個別のユニットの腸溶性コーティングが完全に覆われるような、腸溶性コーティングの上に層化された外塗を具える。
【０１０２】
本発明の代替の態様によれば、各ユニットは、ベンズイミダゾールを含む基体；基体上に層化された腸溶性コーティング；各個別のユニットの腸溶性コーティングが完全に覆われるように基体上に層化され、圧縮中に腸溶性コーティングの完全性を保護するために役立つ外塗り、を具える。
【０１０３】
本発明のさらなる代替の態様によれば、各ユニットは、ベンズイミダゾールを含む基体；前記基体上に層化した腸溶性コーティング；各個別のユニットの腸溶性コーティングが、完全に覆われ、前記ユニットの間で直接接触を防ぎ、腸溶性コーティングの完全性を保護するような、腸溶性コーティング上に層化された外塗を具える。
【０１０４】
本発明のさらなる代替の態様によれば、各ユニットは、ベンズイミダゾールを含む基体；前記基体上に層化した腸溶性コーティング；各個別のユニットの腸溶性コーティングが、完全に覆われ、湿度に対する保護をもたらし、それによりベンズイミダゾールの化学的安定性を増すような、腸溶性コーティング上に層化された外塗を含む。
【０１０５】
本発明のさらなる代替の態様によれば、各ユニットは、ベンズイミダゾールを含む基体；前記基体上に層化した腸溶性コーティング；各個別のユニットの腸溶性コーティングが、完全に覆われ、上記のような良好な流動性を提供するような腸溶性コーティング上に層化された外塗を含む。
【０１０６】
上記の態様のいずれもが、任意に及び好ましくは、圧力吸収体を含む。
【０１０７】
本発明のさらなる代替の態様によれば、各ユニットは、ベンズイミダゾールを含む基体；前記基体上に層化した可塑剤を含まない腸溶性コーティング；各個別のユニットの腸溶性コーティングが、完全に覆われるように、基体上に層化された圧力吸収体を含む外塗を含む。
【０１０８】
本発明のさらなる代替の態様によれば、各ユニットは、ベンズイミダゾールを含む基体；前記基体上に層化した腸溶性コーティング；各個別のユニットの腸溶性コーティングが完全に覆われるように、腸溶性コーティング上に層化された外塗を含む。
【０１０９】
本発明は、急速に口腔で崩壊し得るベンズイミダゾールの組成物を生産する方法であって、その方法が、各ユニットがベンズイミダゾールを含む基体を含み、この基体が腸溶性ーティングで層化され、各個別のユニットの腸溶性コーティングが完全に覆われている、複数のユニットを提供し；そのユニットと圧力吸収体の混合物を形成し；前記混合物を圧縮して錠剤を形成するステップを具える方法、を提供する。
【０１１０】
本発明は、急速に口腔で崩壊し得るベンズイミダゾールの組成物を生産する方法において、その方法が、各ユニットがベンズイミダゾールを含む基体を含み、その基体の上に腸溶性コーティングを層化しており、各個別のユニットの腸溶性被覆が完全に覆われている、複数のユニットを提供し；そのユニットと接着性ポリマの混合物を形成し；前記混合物を成形して、錠剤を形成することからなる、方法を提供することである。本発明のこの態様による処理によれば、圧縮ステップは関与していない。接着性ポリマが任意に外塗層に設けられることがある。
【０１１１】
本発明の組成物は、有効成分として、オメプラゾール、ンソプラゾール、又はパントプラゾールなどのベンズイミダゾールを含むが、任意に、塩基の形で含むこともある。ベンズイミダゾールは、オメプラゾールのマグネシウム又はナトリウム塩、パントプラゾールの３／２水和物、又は単一のエナンチオマの１つなどの、ベンズイミダゾールの単一の光学異性体、又はベンズイミダゾールのアルカリ塩を含むことができる。最も好ましくは、ベンズイミダゾールは、ランソプラゾール又はその塩である。
【０１１２】
基体
「基体」の用語は、ランソプラゾールなどのベンズイミダゾール誘導体を特徴とする構造を実質的に指す。例えば、この構造物は、ベンズイミダゾール誘導体を含む有効（成分）コアであり得る。この有効（成分）コアは、当業者に公知の多くの異なる方法により調製することができる。例えば、前記有効（成分）コアは、ベンズイミダゾール誘導体をアルカリ性物質と圧縮することにより成形することができる。別の例としては、有効（成分）コアは、ベンズイミダゾール誘導体をアルカリ性物質と混合することにより調製することができ、混合物を球形化し、次いでペレット化を通してコア形成することにより、調製する。別の例としては、有効性コアは、任意に及び好ましくは、有効成分をポロキサマ中に埋め込み、次いで埋め込んだ材料を錠剤に圧縮することにより調製する。有効性コアは、また、任意に有効成分をアルカリ性物質と造粒し、その造粒物を錠剤に圧縮することにより成形する。
【０１１３】
代替的に、任意に及び好ましくは、その構造物は、ベンズイミダゾール誘導体を含まないシュガビーズなどの中性コアを含んでおり、前記コアをベンズイミダゾール誘導体が被覆している。前記被覆は、ランソプラゾール又は他のベンズイミダゾール誘導体と適切な接着性ポリマを含んでいる。中性コアは、任意に、球形顆粒（ノンパレル）、ビーズ、シード、顆粒、及びペレットの少なくとも１つを含む。好ましくは、前記コアは、球形顆粒（ノンパレル）又はペレットを含む。ペレットは、任意に及び好ましくは微晶質セルロースを含む。より好ましくは、前記球形顆粒（ノンパレル）は、約８０〜約８５０μの範囲のサイズであり、最も好ましくは約２００〜約２５０μの範囲である。本発明の基体上のコーティングは、任意にさらに水性溶媒を含む。
【０１１４】
基体は、任意に、結合剤、界面活性剤、充填剤などの少なくとも１つの賦形剤を含むことがある。
【０１１５】
適切な結合剤の例は、限定されないが、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）、低分子量ＨＰＣ（ハイドロキシプロピルセルロース）、低分子量ＨＰＭＣ（カルボキシプロピルメチルセルロース）、低分子量カルボキシメチルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アカシア、デキストリン、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン、及びポリメタクリレイトなどの水溶性、親水性ポリマを含む。任意に及び好ましくは、前記結合剤は、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、又はポビドンを含む。
【０１１６】
適切な充填剤の例として、限定されないが、ラクトース、グルコース、フラクトース、シュクロース、第二リン酸カルシウム、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、キシリトール、イソマルト、エリスリトール、及び水素化デンプン水解物（数種の糖アルコールの混合物）、コーンスターチ、ポテトスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、又はそれらの混合物が含まれる。任意に及び好ましくは、充填剤はラクトースを含む。
【０１１７】
適切な界面活性剤には、限定されないが、ポリソルべート８０（ツィーン８０など）、又はラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１１８】
基体は、任意に、例えば、ナトリウム、カルシウム、などの無機塩基性塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウムなど）、メグルミン、又はアンモニアなどのアルカリ化剤を含む。マグネシウムの塩基性無機塩としては、限定されないが、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、マグネシウムメタケイ酸塩、マグネシウムシリケイトアルミネイト、ケイ酸マグネシウム、合成ハイドロタルサイト［Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）Ｉ６・ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ］、アルミニウムマグネシウムハイドロキサイド［２．５ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・ＸＨ２Ｏ］などを含む。カルシウムの塩基性無機塩としては、限定されるものではないが、沈降炭酸カルシウム、及び水酸化カルシウムを含む。
【０１１９】
任意に及び好ましくは、アルカリ化剤には、ステアリン酸ナトリウム、又はメグルミンを含む。
【０１２０】
サブコーティング
任意に及び好ましくは、本発明の製剤は、基体と腸溶性コーティング層の間のサブコーティングを特徴とする。サブコーティングは、腸溶性コーティング層とベンズイミダゾールを含む基体の間の相互作用を防ぐために、設けられており、特に、実施例では、この基体がアルカリ化剤を含んでいる。ベンズイミダゾール含有アルカリ反応性基体は、カルボキシル基を含まない腸溶性コーティングポリマから分離することが好ましく、さもなければ、コーティング処理中又は保存中にベンズイミダゾールの分解又は脱色が生じる。
【０１２１】
サブコーティング層は、任意に、結合剤、界面活性剤、及び充填剤などの少なくとも１つの賦形剤を含む。
【０１２２】
適切な結合剤として、限定されないが、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）、低分子量ＨＰＣ（ハイドロキシプロピルセルロース）、低分子量ＨＰＭＣ（ハイドロキシプロピルメチルセルロース）、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アカシア、デキストリン、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン、及びポリメタクリレイトなどの水溶性、親水性ポリマを含む。任意に及び好ましくは、結合剤は、ＨＰＭＣを含む。
【０１２３】
適切な充填剤の例としては、限定されないが、乳糖、グルコース、蔗糖、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、マンニトール、コーン、ポテト、デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースを挙げることができる。
【０１２４】
適切な界面活性剤の例としては、限定されないが、ポリソルベート８０、（ツイーン８０又はラウリル硫酸ナトリウムなど）を含む。任意に及び好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート８０を含む。
【０１２５】
代替として、サブコーティング層は、ポリビニルアルコールをベースとしたオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）ＩＩＨＰを含むことがある。
【０１２６】
サブコーティング層は、任意に、ステアリン酸ナトリウム、メグルミン、リン酸ナトリウム、又はアンモニアなどのアルカリ化剤を含む。
【０１２７】
マグネシウムの塩基性無機塩としては、限定されないが、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、マグネシウムメタケイ酸塩、ケイ酸マグネシウム、マグネシウムシリケイトアルミネイト、合成ハイドロタルサイト［Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）Ｉ６・ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ］、アルミニウムマグネシウムハイドロキサイド［２．５ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・ＸＨ２Ｏ］などを含む。カルシウムの塩基性無機塩としては、限定されないが、沈降炭酸カルシウム、及び水酸化カルシウムを含む。
【０１２８】
腸溶性コーティング
本発明の製剤は、任意に及び好ましくは、少なくとも１つの腸溶性材料を含む腸溶性コーティングを特徴とする。腸溶性コーティング材料は、好ましくは、ｐＨ依存性ポリマであり、より好ましくは、ハイドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネートとして知られている）、セルロースアセテートフタレート、ハイドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ（メタアクリル酸、メチルメタクリレート）１：１及び、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレイト）１：１、アルギン酸、及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選択されるポリマである。適切な腸溶性コーティングは、アクリレイト及び／又はメタクリレイトをベースとしたポリマ性ラッカ物質であるオイドラギットＴＭポリマシリーズ（ロームファルマから入手可能）から調製することができる。適したポリマは、水に対してわずかに浸透性があり、ｐＨ依存の透過性を示し、限定されないが、オイドラギットＴＭＳ（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレイト）１：２）；オイドラギットＬ１００ＴＭ（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレイト）１：１）；オイドラギットＬ３０ＤＴＭ（ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレイト）１：１）；オイドラギットＬ１００−５５（ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレイト）１：１）を含む。オイドラギットＴＭＬは、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルから合成された陰イオンポリマである。それは、酸及び純水には不溶性である。中性から弱アルカリ条件では可溶性になる。オイドラギットＴＭＬの透過性（浸透性）は、ｐＨ依存性である。ｐＨ５．０以上で前記ポリマは、透過性（浸透性）を増す。このようなポリマ混合物は、また、任意に使用することができる。
【０１２９】
任意に及び好ましくは、腸溶性ポリマは、ＨＰＭＣ酢酸サクシネートを含むことがある。
【０１３０】
腸溶性コーティングは、さらに、アセトンなどの有機溶媒を含む。腸溶性コーティングは、任意にさらに、タルク、又は二酸化チタンなどの流動促進剤などの賦形剤を含む。
【０１３１】
外塗
本発明の組成物の外塗は、各個別のユニットの腸溶性コーティングを実質的に全体的に覆っている。これは、一方では個別のユニット間の直接接触を防ぎ、他方では圧縮力から生じる圧力を吸収し、ユニットの腸溶性コーティングの完全性保護を助け、流動性を増し、分離を防ぎ、湿度に対して優れた保護を提供し、それによりベンズイミダゾールの化学的安定性を増す。さらに、本発明の外塗は、組成物の迅速な崩壊を可能とし、一方で、さらなる錠剤賦形剤の添加を必要とすることなく組成物ユニットの錠剤への直接圧縮を許容している。
【０１３２】
本発明の組成物の外塗は、任意に及び好ましくは、圧力吸収体を特徴とする。圧力吸収体は、腸溶性コーティング上に外塗を層化する前に外塗に加えることができる。
【０１３３】
本発明の態様によれば、圧力吸収体は、任意に及び好ましくは、組成物の前記ユニットを少なくとも部分的に被覆することができる。
【０１３４】
上記でより詳細に記載したように、本発明が教示した圧力吸収体は、高度な可塑性を有する材料で、材料が圧力下で容易に変形し、圧力を熱として放出し、それにより、組成物のユニットを錠剤への圧縮中に生じる圧力緩和を可能とする。これは、圧力処理中に腸溶性コーティングの亀裂を防ぐ。
【０１３５】
本発明のいずれか１つの態様による圧力吸収体は、任意に、多糖又は架橋多糖、デンプン、微晶質セルロース、エチルセルロース、ペプチド又は架橋ペプチド、タンパク質又は架橋タンパク質、ゼラチン又は架橋ゼラチン、水解ゼラチン又は架橋水解ゼラチン、コラーゲン又は架橋コラーゲン、修飾セルロース、ポリアクリル酸、又は架橋ポリアクリル酸、ポリビニル類（ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、及びそれらの共重合体）、又は架橋ポリビニル類、ポリアクリレイト、及びその共重合体（オイドラギットＲＬ、オイドラギットＲＳ、オイドラギットＥ、オイドラギットＬ）又は架橋ポリアクリレイト、の１つを含む。架橋多糖は、不溶性金属塩又はアルギン酸塩、ペクチン、キサンタンガム、及びローカストビーンガム、カラゲーナン、それらの金属塩、及びそれらの共有的に架橋した誘導体、からなる群から選択される。修飾セルロースは、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルッセルロース、及びカルボキシメチルセルロースの金属塩からなる群から選択されることができる。
【０１３６】
任意に及び好ましくは、圧力吸収体は、微晶質セルロースを含む。
【０１３７】
外塗中に圧力吸収体を混入することは、腸溶性コーティング上に圧縮圧力がかかることを防ぐ。これは、腸溶性コーティングに可塑剤の必要性をなくし、これにより背景技術で詳細に述べたように可塑剤を用いることに伴う不利益を避けている。そのような理由で、本発明のユニットの腸溶性コーティングは、可塑剤を欠いている。
【０１３８】
外塗が圧力吸収体を含む態様によれば、圧力吸収体は、任意に、外塗中に唯一の賦形剤として設けることができる。
【０１３９】
代替的には、外塗は、圧力吸収体に加えてさらに、少なくとも１つの賦形剤を含むことがある。適切な賦形剤の限定されない例を以下に挙げる。例えば、外塗は、任意に、限定されないが、ポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）、低分子量ハイドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低分子量ハイドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低分子量カルボキシメチルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アカシア、デキストリン、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン、及びポリメタクリレイトなどの水可溶性親水性ポリマからなる群から選択される結合剤を含んでもいてもよい。
【０１４０】
任意に及び好ましくは、外塗中の結合剤の濃度は、外塗全乾燥重量の約２〜約１５％ｗ／ｗの範囲であり、外塗中の圧力吸収剤の濃度は、外塗全乾燥重量の約１０〜約５０％ｗ／ｗの範囲である。
【０１４１】
外塗は、任意に及び好ましくは、限定されないが、ラクトース、グルコース、フラクトース、シュクロースなどの糖、第二リン酸カルシウム、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、キシリトール、イソマルト、及び水素化水解デンプン、コーンスターチ、ポテトスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース、ファルマブースト（Ｐｈａｒｍａｂuｒｓｔ、登録商標）（マンニトールをベースとした崩壊剤）又はそれらの混合物からなる群から選択される1又はそれ以上の充填剤を特徴とする。
【０１４２】
任意に又は好ましくは、外塗中の充填剤の濃度は、外塗全乾燥重量の約３０〜約７０％ｗ／ｗの範囲である。
【０１４３】
前記外塗は、また、任意に及び好ましくは、限定されないが、低分子置換カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（スターチグリコレイトナトリウム）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、プレゼラチン化スターチ（スターチ１５００、α−デンプン）、微晶質スターチ、水不溶性スターチ、カルシウムカルボキシメチルセルロース、低分子置換ハイドロキシプロピルセルロース、及びマグネシウム又はアルミニウムケイ酸塩からなる群から任意に選択される１又はそれ以上の崩壊剤を特徴とするものでのよい。本発明の組成物は、同一の基体、サブコーティング及び腸溶性コーティングをもつ２つのタイプのペレットを選択的に具え、このペレットの２つのタイプのうちの第一のタイプは、外塗中に崩壊剤を含むが、２つのペレットのタイプの第二のタイプは、外塗中に崩壊剤を欠いている。
【０１４４】
崩壊の機構は、崩壊剤の膨潤、吸い取り、変形に基づく。本発明で使用する市販で入手できるスーパー崩壊剤は、限定されないが、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（クロスカルメロースナトリウム、Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）、プリモジェル（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）、エキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）、及びクロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）を含む。
【０１４５】
前記崩壊剤は、好ましくは最外層の全固体重量の約２〜約１０％を構成する。
【０１４６】
外塗は、好ましくは、発泡剤を特徴とする。発泡性材料は、任意に及び好ましくは、他の賦形剤の溶解率を増すために含める。「発泡剤」の用語は、ガスを発生させる化合物を含む。好ましい発泡剤は、発泡剤の他の流体への接触により起こる、酸と塩基間などの化学反応の手段によりガスを発生させる。水−活性化材料は、水との接触が、錠剤を時期尚早に崩壊させるため、このような、一般的な、無水状態であり、吸収湿度が無いか又は殆ど無いか、又は安定な水和形態で保存しなければならない。
【０１４７】
酸は、ヒトの食用として安全であれば、どのようなものでもよく、これには一般に、限定されないが、食用酸、酸及び制酸剤水素化物（ｈｙｄｒｉｔｅ  ａｎｔａｃｉｄｓ）を含み、限定されないが、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、及びコハク酸などを挙げることができる。
【０１４８】
塩基は、炭酸源を具えていても良い。炭酸源には、好ましくは重炭酸ナトリム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び炭酸カリウム、炭酸マグネシウムなどのような乾燥固体炭酸塩及び重炭酸塩が含まれる。アルカリ化剤として役立ち得るという点において、重炭酸ナトリウムなどの炭酸源が、好ましい。任意に及び好ましくは、外塗中の発泡剤の濃度は、全乾燥外塗重量の約５〜約１５％ｗ／ｗの範囲である。
【０１４９】
本発明の組成物は、任意に、同一の基体、サブコーティング層、及び腸溶性コーティングをもつが、２つの部分の第１のタイプは酸を含むが、２つの部分の第２のタイプは塩基を含むように異なる、少なくともペレットの２つのタイプを含む。ペレットの第１部分の外塗は、炭酸ナトリウムを含み、ペレットの第２部分の外塗は、酒石酸を含むことがある。
【０１５０】
外塗は、また、おいしさを増すものなどの賦形剤を任意に、さらに含むことがある。さらなる賦形剤としては、甘味料（アセスルファームカリウムなど）、香味料（オレンジ、又はミント風味、又はそれらの組み合わせ）、着色料、及び飲み込みやすくする滑剤（ポリエチレングリコールなど）を含む。有効成分に苦みがあり、患者の不満を増加させる成分のマスキングをするときは、香味料と甘味料は特に有用である。
【０１５１】
外塗は、任意に及び好ましくは、限定されないが、ステアリン酸ナトリウム、メグルミン、リン酸ナトリウム、及びアンモニアからなる群から任意に選択される１又はそれ以上のアルカリ化剤を特徴とする。
【０１５２】
本発明の外塗は、組成物の急速な崩壊を可能とし；更なる錠剤賦形剤の添加を必要とすることなく組成物のユニットの錠剤への直接圧縮を可能とし；外塗がない場合に変色を受けるペレットの安定性を改善する。急速に又は迅速に崩壊するとは、約１５分以内に生じる崩壊を意味する。
【０１５３】
本発明による製剤の調製
本発明の組成物の調製は、第一には、次のような一般的な記述に関して述べ、次いで本発明の組成物の調製と使用の限定されない実施例に関して述べる。
【０１５４】
前述したように、本発明の組成物は、ベンズイミダゾールを特徴とする基体を含む。基体は、ベンズイミダゾールを含む活性コアである。この活性コアは、当業者に公知の多くの異なる方法で調製することができる。例えば、活性コアは、少なくとも１つの賦形剤でベンズイミダゾールを圧縮することにより成形することができる。別の例として、活性コアは、ベンズイミダゾールに更なる成分を混合することにより調製し、その混合物を球形化し、次いでペレット化により形成することができる。活性コアは、また、任意に、有効成分と追加成分を造粒し、顆粒を錠剤に圧縮し、成形する。活性コアは、また任意に、ペレットを調製し、次いで、ペレットを錠剤に圧縮して成形する。
【０１５５】
基体は、任意に、少なくとも１種の充填剤、界面活性剤、結合剤、可溶化剤、及びアルキル化剤も含む水性溶液にベンズイミダゾールを溶解させることにより調製する。次いで、この溶液は、球形顆粒（ノンパレル）、ビーズ、シード、顆粒、又はペレットなどの不活性コアに塗布される。
【０１５６】
活性層は、次に述べるように、任意に、乾燥コーティング処理（乾燥粉体層化）により、不活性コアに塗布することがある。多くの賦形剤がランソプラゾールに不適合性であることがわかったので、乾燥粉体層化は、特に、ランソプラゾール含有有効層の塗布に利点がある。この不適合性は、一般には、コーティング溶液中又は懸濁液中でより明白である。逆に、乾燥粉体コーティング技術は、ランソプラゾールなどの酸に不安定な薬物について、より安定な製造方法を提供することができる。乾燥コーティングでは、ランソプラゾールは、コーティング機を用いて、糖又は微晶球のいずれかに塗布することができる。活性材料を含む散布剤は、結合剤を噴霧している間に、個別に塗布できる。この散布剤は、さらに、安定化剤、緩衝剤、充填剤、流動促進剤、滑剤、界面活性剤、可溶化剤、分散剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、崩壊剤、結合剤、及びそれらの組み合わせなどをさらに含むことがある。さらに、薬物保護を増強するために第二分散剤をペレットに塗布することができる。この第二分散剤は、充填剤、崩壊剤、及び結合剤を含むことができる。
【０１５７】
代替的には、基体は、不活性コア無しでも、圧縮又は湿式造粒法、又は押し出し及び球形化、又はその他の適切なその調製法によって調製することができる。
【０１５８】
さらに代替として、基体は、活性材料を、マイクロスフェア内にカプセル化するなどの球形化により調製することができる。
【０１５９】
基体の上には、サブコーティング層が、被覆されている。好ましくは、サブコーティング層は、有機塩基性塩を、より好ましくはステアリン酸ナトリウムを、アルカリ化剤として水性溶液に添加することにより調製する。代替的に、アルカリ化剤は、次に示すように無機塩基性であってもよい。前記溶液は、また、１以上の界面活性剤、及び／又は1以上の充填剤、及び／又は１以上のセルロース誘導体のポリマを含むことがある。
【０１６０】
サブコーティング層は、パン（ｐａｎ）コーティング、流動床コーティング、流動床底スプレイコーティング法、又は大量生産用のターボジェット技術などの従来のコーティング技術により基体に塗布できる。コーティングは、流動床プロセッサ（Ｇｌａｔｔ  Ｇｍｂｈなど）、ユニラブ流動床（Ｕｎｉｌａｂ  Fｌｕｉｄｉｚｅｄ  Ｂｅｄ（Ｈｕｔｔｉｌｉｎ））、又はベンチルス流動床（Ｖｅｎｔｉｌｕｓ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ、（Ｉｎｎｏｊｅｔ））を用いて行うことができる。流動床は、粒子を通り抜けて上方へ通過している空気又はガス流中に懸濁している固体粒子の床であり、そこではコーティング材がエアロゾール化している。空気が粒子床を通って移動するので、コーティング材を伴うガス又は空気の流れの中で粒子が混合し、被覆され、また、乾燥する。代替的に、ターボコーティングシステムを任意に用いることができる。
【０１６１】
さらに、代替として、乾燥粉体層化をサブコーティング層に用いることがある。この処理は、従来の液体ベースのコーティング技術を超えた多くの利点を提供する。乾燥粉体の層化は、当初の特性を保持しつつ、特定の賦形剤の使用を可能とするという利点がある。例えば、速溶解製剤中でスーパー崩壊剤又は破裂抑制剤の使用は、崩壊率を改善することが知られている。しかしながら、水性ベースのコーティング製剤でのこのような材料の使用は、それらの当初の特性に、否定的な注意を喚起しており、すべきであり、ひいてはより崩壊時間を長くすることがある。この問題は、乾燥粉体層化処理を用いることで完全に克服できる。
【０１６２】
ドライコーティングプロセスは、液体ベースの方法に比べて、必要なエネルギがより少なく、コーティング材料のより効率的な利用、より大きい環境適合性、及び低い操業コストをもたらす。水性コーティングシステムで用いるパン（ｐａｎ）は、ほんの小さな改良でドライ粉体コーティングプロセスに使うことができる。ドライ粉体コーティングでは溶媒や水は殆ど又は全く使わないため、液体の蒸発に相当のエネルギ消費を必要とする液体コーティングプロセスよりもより経済的なプロセスであると考えられる。ペレットや粒子などの少量の剤形は、現在では流動床で被覆されているが、それは大量の熱風を必要とし、液体−ベースや湿潤コーティングプロセスを用いる場合のエネルギ消費の問題を大きくする。有機溶媒の使用は、環境汚染、溶媒の高いリサイクリングコスト、操作中での爆発の危険性を、さらに生じる。同様に、湿潤コーティングプロセスを用いたときは、熱風は、吸気と排気の両段階で清浄化しなければならないので、空気清浄化は、また大きな負担となる。
【０１６３】
乾燥粉体コーティングプロセスは、ＣＦ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（Ｆｒｉｅｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ、東京、日本）、Ｇｒａｎｕｒｅｘ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｒｉｏｎ、ＩＡ、米国）、ＧＳ  ＨＰ／２５  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ（ＧＳ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、イタリア）、Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（Ｇｌａｔｔ、ドイツ）及び他の適当な型などの多くの公知のシステムにより行うことができる。次いで、溶液が腸溶性コーティング材料により、調製される。前記溶液は、限定されないが、水などの水性溶媒、イソプロピルアルコール又はエタノール又は他のアルコール（例えば、エタノール又はアセトン）などの有機溶媒を含む溶媒又はそれらの混合物を含む。水性又は有機溶媒の混合物は、好ましくは、イソプロピルアルコールなどの少なくとも１つの極性溶媒を含む。前記溶液は、また任意に及び好ましくは、可塑剤、及び／又は結合剤、及び／又は界面活性剤を含む。
【０１６４】
次いで、この腸溶性コーティング溶液は、予め被覆した基体上に層化し（サブコーティング材料を用いて）、本発明の組成物を形成する。サブコーティング層の塗布について上述したコーティング技術のいずれもが、乾燥粉体コーティングを含む腸溶性コーティング溶液の積化に用いることができる。
【０１６５】
外塗層は、次いで、上述したコーティング方法のいずれかを用いて、腸溶性コーティング層上に層化する。任意に、腸溶性被覆ペレットは、最初に少なくとも２つの部分に分けて、２つの部分の各々に異なるコーティング層が塗布される。例えば、第一部分は、発泡剤を含む層で被覆され、一方、第二部分は、発泡剤を含まない層で被覆される。コーティング層は、香味料などの他の賦形剤においてさらに異なる。
【０１６６】
乾燥粉体コーティング技術を、外塗層に用いるときは、腸溶性被覆ペレットを、コーティングシステム中に置いて、乾燥粉体の塗布を、結合剤溶液噴霧と同時に行う。広範囲の濃度の結合剤が、水性又は有機溶媒と共に用いられる。結合剤溶液は、蠕動ポンプを用いて動いているペレットに対して連続的に噴霧し得る。粉体の添加は、結合剤溶液の噴霧が始まると同時か、又は少し遅れて始める。処理を終えるときは、得られた被覆ペレットは、送り出しの前に残った溶媒をできるだけ蒸発させるために、更なる時間で乾燥させる。
【０１６７】
コーティングの比率、量、均一性、間及び内の均一性、効率、品質、及び収量は、バッチサイズ、ロータ速度、結合剤噴霧率、粉体添加率、吸入及び排気温度、床温度、噴霧空気圧、エアーフラップ、及びエアフローなどのパラメータにより調整することができる。
【０１６８】
本発明の別の任意の態様によれば、コーティング懸濁液は、次のように調製する。まず、ハイドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（８ｇ）を精製水（６００ｇ）に溶解し、透明溶液を得る。次に、ＰＥＧ−２０００（６．７ｇ）、重炭酸ナトリウム（１４．１ｇ）及びアセサルフェームカリウム（１．３ｇ）をＨＰＣ溶液に添加し、混合して完全に溶かす。ソルビトール（９１．７ｇ）、微晶質セルロース（４９ｇ）、クロスポビドン（９ｇ）、及びスターチ１５００（５．５ｇ）を前記で得られた透明溶液に加え、ヘイドルフ（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ）ミキサで混合し、均一懸濁液を得、コーティング処理を通して攪拌する。コーティングは、パン（ｐａｎ）コーティング、流動床コーティング、流動底噴霧コーティング、又は大量生産用のターボジェット技術などの従来のコーティング技術によりペレットに塗布できる。コーティングは、流動床プロセッサ（Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  Ｂｅｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）（Ｇｌａｔｔ  Ｇｍｂｈ  など)を用いて行うことができる。流動床は、粒子を通り抜けて上方へ通過している空気又はガス流中に懸濁している固体粒子の床であり、そこではコーティング材がエアロゾール化している。空気が粒子床を通って移動するので、粒子はコーティング材を伴うガス又は空気の流れの中で混合し、被覆され、また、乾燥する。代替として、ターボコーティングシステムを任意に用いることができる。
【０１６９】
コーティング溶液又は懸濁液は、水及び／又は適切な有機溶媒中の懸濁液、又はポリマのラテックス懸濁液を用いた懸濁液をべースとしている。腸溶性被覆ポリマの例は上述した。
【０１７０】
被覆されたユニットは、次いで当業者に公知の錠剤化装置を用いて錠剤に圧縮される。圧縮は好ましくは、室温で行われる。本明細書で用いる「室温」は、錠剤の製造において圧縮が行われる部屋の温度を指し、その温度は、通常、約２０℃〜約２３℃の範囲である。
【０１７１】
本発明の組成物は、希望する場合は、ＦＤＡ承認のキットなどの包装で、又はディスペンサ装置で提供することができる。包装は、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含む。包装又はディスペンサ装置は、服用のための指示書が添付されている。包装又はディスペンサは、医薬品の製造、使用及び販売を規制している行政機関により定められた書式で容器に添える注意書を添付しており、その注意書は、ヒト又は動物の服用の組成物剤型の行政機関による承認を反映する。このような注意書は、例えば、処方薬品又は承認された製品の米国食品医薬品局により承認された表示がされ、挿入されている。
【０１７２】
本発明のさらなる目的、利点及び新規な特徴は、以下の実施例を調べることにより、当業者に明白になるが、これらに限定されるものではない。さらに、上述した本明細書で明らかにしたように、本発明の様々な態様又は態様の各々が、特許請求の範囲で請求されているように、以下の実施例中で実験的に支持されていることがわかるであろう。
【０１７３】
実施例
以下の実施例を参照して、上述した説明とともに、限定することなく本発明を説明する。
【０１７４】
実施例１
Ａ．基体
（i） 不活性コア：糖ビーズ（２００〜２５０ミクロン）
（ii）活性層：
表１
2009538901.tif 000002
【０１７５】
ＨＰＭＣを、精製水に溶かして、第一溶液を形成するまで完全に溶解した。ポリソルベート８０、ステアリン酸ナトリウム、及びラクトースを精製水に添加し、ランソプラゾールをその溶液に添加した後に、完全に溶解させて第二溶液を調製した。第一溶液を、次いで、次いで第二溶液に添加して、活性コーティング溶液をつくる。
【０１７６】
流動床コーティング装置に（Ｇｌａｔｔ、ドイツ）に、微晶質セルロースペレットを装填する。活性コーティング溶液は、標準コーティング技術を用いてペレット上に噴霧し、活性基体を成形する。
【０１７７】
代表的なパラメータは、：吸気温度  ５０〜５５℃；自動化空気圧  ０．８〜１．３ｂａｒ；微気候圧  ０．８〜１．０  ｂａｒ；製品温度  ２８〜３０℃；  排気空気圧  ２８〜３０℃、である。  
【０１７８】
Ｂ．サブコーティング層
表２  
2009538901.tif 000003
【０１７９】
サブコーティング層は、上述した標準的な噴霧技術を用いて、活性基体に塗布適する。
【０１８０】
Ｃ．腸溶性コーティング
表３
2009538901.tif 000004
セクションＡで上述した標準的な噴霧技術を用いて、腸溶性コーティングをサブコーティング層上に塗布する。
【０１８１】
Ｄ．外塗 
表４
2009538901.tif 000005
【０１８２】
流動床ワースターコータ（Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｃｏａｔｅｒ（Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔ  ＣＮ：６５９９）中で１つのスクレイノズルを用いてコーティング処理を行った。コーティング処理は、次の条件下でおこなった：吸入温度  ３８〜４４℃、排気温度２８〜３６℃、空気圧２．５〜２．６バール（ｂａｒ）、及びスプレイ率６〜１２ｍｌ／分。
【０１８３】
シングルパンチ錠剤化装置（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｕｎｃｈ  ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅ）（ＷＩＣＫ）を用いて、被覆ビーズを直径８ｍｍに圧縮した。硬度は、１２キロニュートン（ｋＮ）と２０ｋＮの間で変動した。
【０１８４】
１２ｋＮでは、崩壊時間は、崩壊装置中、ｐＨ６．８の緩衝液中で１〜３分であり、口中で３〜４０秒間であった。１８〜２０ｋＮの硬度では、崩壊時間は、緩衝液中で３〜５分、口中で１〜１．５分であった。
【０１８５】
実施例２
有効層、サブコーティング層、及び腸溶性層を調製し、実施例１のように塗布した。外塗層は、以下のように調製した。
表５
2009538901.tif 000006
【０１８６】
実施例３
活性層、サブコーティング層、及び腸溶性層を調製し、実施例１のように塗布した。腸溶性被覆ペレットは、次いで２つに分割した。第一部分は、外塗Ａで被覆し、第二部分は、外塗Ｂで被覆した。実施例Ａに関しては、それを除き、外塗ＡとＢは以下のように調製する：
表６
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【０１８７】
外塗層を塗布した後、２つのタイプの被覆ペレットを１：１で混合した。ペレットは、打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ−１００）で、１０．３ｍｍタブレットに圧縮した。
【０１８８】
得られた錠剤は、以下の特性を示した。
表７
2009538901.tif 000008
【０１８９】
実施例４
コーティングは、ＨｕｔｔｌｉｎのＵｎｉｌａｂ流動床装置を用いて行った点を除き、実施例３と同様である。代表的な処理パラメータは、吸入温度５０〜５５℃；自動化空気圧１．０〜１．８ｂａｒ；微気候圧０．２〜０．４ｂａｒ；製品温度３０〜３５℃、である。
【０１９０】
実施例５
以下を除き、コーティングはＩｎｎｏｊｅｔ’ｓ  Ｖｅｎｔｉｌｕｓ流動床を用いた以外は、実施例３と同様である。プロセスは、自動空気圧０．８〜１．４及び支保圧力０．２〜０．５。
【０１９１】
実施例６
錠剤は、スーパ崩壊剤で外塗層を次のように調製した。
Ａ．基体
（i） 不活性コア：微晶質セルロースペレット（平均粒子サイ２５０ミクロン）
（ii）活性層：
表８
2009538901.tif 000009
活性層を、前記実施例２に記載の不活性コアに塗布する。
【０１９２】
Ｂ．サブコーティング層
表９
2009538901.tif 000010
サブコーティング層は、上記セクションＡで記載した標準噴霧技術を用いて活性基体上に塗布する。
【０１９３】
Ｃ．腸溶性コーティング
表１０
2009538901.tif 000011
腸溶性コーティングは、上記セクションＡで記載した標準噴霧技術を用いてサブコーティング層上に塗布する。
【０１９４】
Ｄ．外塗層
表１１
2009538901.tif 000012
【０１９５】
腸溶性ペレットは、打錠機（Ｋｏｒｓｈ  ＸＬ−１００）で１０．３ｍｍ又は１４．４ｍｍ錠剤に圧縮した。
得られた錠剤は、以下の性状を示した：
【０１９６】
表１２
2009538901.tif 000013
【０１９７】
０．１ＮのＨＣｌ1時間後でのペレットの溶解は、胃液抵抗性を示した。
【０１９８】
圧縮錠剤の溶解は、緩衝変化ｋら30分以内で７５％以上の放出を示した。
【０１９９】
実施例７
有効層、サブコーティング層、及び腸溶性層を調製し、実施例６と同様に塗布した。外塗は、以下のように調製した。
表１３
2009538901.tif 000014
【０２００】
腸溶性被覆ペレットは、次に２つに分割した。第一部分は、外塗Ａで被覆し、第二部分は、外塗Ｂで被覆した。
【０２０１】
外塗層を塗布した後、２つのタイプの被覆ペレットは、１：１の比率で混合した。そのペレットは、直径１０．３ｍｍの錠剤に圧縮した。
【０２０２】
得られた錠剤は、以下の性状を示した：
表１４
2009538901.tif 000015
【０２０３】
圧縮された錠剤は、緩衝変化から３０分以内に有効材料の７５％を放出した。
【０２０４】
実施例８：バイオアベイラビリティ検討
ランソプラゾールの試験製剤のバイオアベイラビリティ評価について無作為、薬物動態予備試験に着手する。この試験のために、ランソプラゾールの錠剤を上記の適当な実施例のいずれかにより調製する。臨床試験では、バイオアベイラビリティの課題を検討する。この検討では、ランソプラゾールの標準量を含むＭＵＰｓ基準製品と本発明により調製した錠剤の有効性、及び薬物動態を比較した。本発明により調製した錠剤は、商業的に入手可能なランソプラゾールのＭＵＰｓ錠剤製品に対し生物学的同等性を示すであろうと考えられる。
【０２０５】
明確にするために、別々の態様の文脈で記載されている、本発明の１つの特徴は、１つの態様において併用で提供することもできる。逆に、略しているが、単一の態様の文脈で記載されている本発明の様々な特徴は、分離して又は適切なサブコンビネーションで提供することができる。
【０２０６】
本発明は、それらの特定の態様との関連で記載されているものであっても、多くの代替、改良、変化が当業者には自明であろう。したがって、添付した特許請求の範囲の精神と範囲の中に含まれるであろうこのような全ての代替、改良、変化を受け入れることを意味する。本明細書で述べた全ての刊行物、特許及び特許出願は、全内容が明細書中に参照により取り込まれており、各々個別の刊行物、特許又は特許出願が具体的に個々に参照により本明細書に取り込まれることを指摘しているのと同程度である。付け加えると、本出願のあらゆる参考文献の引用又は確認は、このような文献が、本発明の先行技術として利用できることを、承認したと見なされることはないであろう。
【国際調査報告】
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