(57)【要約】  本発明は、ｐＨ依存性薬剤化合物１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンおよびｐＨ調整剤を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ｉ)  １−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン(「薬剤」)または薬学的に許容されるその塩；
(ii)  ｐＨ調整剤
を含む、固体医薬組成物。
【請求項２】
(ｉ)  １−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン(「薬剤」)または薬学的に許容されるその塩；
(ii)  ｐＨ調整剤；
(iii) ポリマー
を含む、請求項１記載の医薬組成物。            
【請求項３】
１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンスクシネートを含む、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｐＨ調整剤が水素イオンを放出でき、そして薬学的に許容される有機または無機化学物質である、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ｐＨ調整剤が有機酸、酸性ポリマー類、および潜在性の酸から選択される、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
ｐＨ調整剤がクエン酸、フマル酸、コハク酸、コハク酸無水物、アジピン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびマレイン酸から選択される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｐＨ調整剤がフマル酸である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ｐＨ調整剤がコハク酸またはコハク酸無水物である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｐＨ調整剤が酸性基を有する直鎖状骨格、または酸性基を有する分枝状骨格を含む重合有機酸またはそれらの混合物である、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｐＨ調整剤対「薬剤」の重量／重量比が０.０１：１から１０：１である、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｐＨ調整剤対「薬剤」の重量／重量比が０.５：１から２：１である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ｐＨ調整剤対「薬剤」の重量／重量比が約１：１である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
脱制御された血管形成に関連する障害を有する患者の処置用薬剤の製造のための、請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
例えば脱制御された血管形成に関連する障害の処置のために「薬剤」を経口投与する方法であって、「薬剤」治療を必要とする患者に請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐＨ依存性溶解度の薬剤化合物を含む固体医薬組成物、より具体的に、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、好ましくはコハク酸塩、(以後“「薬剤」”と呼ぶ)を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本「薬剤」(薬剤)は文献から既知である；その構造および製造は、例えばＷＯ９８／３５９５８または米国特許６,２５８,８１２に記載されており、これらは引用により本明細書に包含させる。本「薬剤」１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンスクシネートはまた“ＰＴＫ”または“PTK787”または“ＰＴＫ／ＺＫ”または“PTK787／ＺＫ２２２５８４”としても既知である。
【０００３】
本「薬剤」は、強力な経口で活性のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であり、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)シグナル伝達をＶＥＧＦ受容体のＡＴＰ結合部位に直接結合することにより阻害する。本「薬剤」は微小血管系を減少させ、原発腫瘍および転移を阻害し、そして脱制御された血管形成と関連する疾患、とりわけ新生物疾患(固形腫瘍)、例えば乳癌、結腸の癌、肺癌、とりわけ小細胞肺癌、および前立腺の癌の処置に有用である。
【０００４】
本「薬剤」は、胃腸管に沿って顕著なｐＨ依存性溶解度を示す弱塩基性の薬剤化合物である。本「薬剤」は低ｐＨ、例えば空腹時の胃のような酸性環境でよく溶けるが(ｐＨ１；８０ｇ／Ｌ)、高い生理学的ｐＨで、例えば小腸における吸収部位で顕著に低い溶解度である(ｐＨ７；７.１＊１０−４ｇ／Ｌ)。結果として、本「薬剤」は、胃の酸性環境から小腸のような胃腸管上部の高いｐＨ環境に移るにつれて溶液から沈殿する傾向にある。しかしながら、本「薬剤」の透過性が小腸で良いため、溶解は胃腸管のこの部分での吸収の律速段階である。胃腸管のｐＨはまた、例えば、患者が満腹状態かまたは空腹状態か、ある種の薬剤の使用、またはある種の医学的状態の結果として変わり得る。故に、このような薬剤の経口投与は、高い対象内および対象管可変性をもたらし得る。
【０００５】
ｐＨ依存性溶解度の薬剤を含む医薬組成物の薬剤放出を改善するための種々の概念が議論されているが、減少した対象内および対象間可変性および増加したバイオアベイラビリティをもたらす、本「薬剤」を含む医薬組成物の要求がある。
【０００６】
驚くべきことに、本発明者らは、本「薬剤」およびｐＨ調整剤を含む、改善された医薬組成物を同定した。医薬組成物内の微小環境ｐＨのより酸性状態へのシフトは、本「薬剤」が低い溶解度を示すｐＨ条件での薬剤溶解度および薬剤溶解を高める。加えて、対象内および対象管可変性も減少できる。ｐＨ調整の程度および期間は、包含されたｐＨ調整剤および使用するポリマーの物理化学的特性に依存する。
【発明の開示】
【０００７】
一つの局面において、本発明は：
(ｉ)  本「薬剤」；
(ii)  ｐＨ調整剤
を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
さらなる局面において、本発明は：
(ｉ)  本「薬剤」；
(ii)  ｐＨ調整剤；
(iii) ポリマー
を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
さらなる局面において、本発明は、脱制御された血管形成に関連する障害を有する患者の処置用薬剤の製造のための、「薬剤」および賦形剤(医薬組成物)の使用を提供する。
【００１０】
さらなる局面において、本発明は、例えば、脱制御された血管形成に関連する障害の処置のために「薬剤」を経口投与する方法であって、「薬剤」治療を必要とする患者に、本発明の医薬組成物を経口投与する、好ましくは１日１回投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明のこれらおよび他の特性、利点および対象は、以下の明細書、添付の特許請求の範囲および図面を参照して、当業者にはさらに理解され、認識されるであろう。
【００１２】
図面の簡単な説明
明細書に取りこまれ、明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の例示的態様を説明する。
図１は、実施例３、４および５の製剤を使用したマトリックス錠剤からの薬剤放出に対するフマル酸の影響を示す  −  インビボ。
図２は、実施例３および５の製剤を使用したマトリックスミニタブレットからの薬剤放出に対するフマル酸の影響を示す  −  インビトロ。
図３は、薬剤放出に対するフマル酸の影響を示す  −  インビボ
Ａ＝実施例５のフマル酸無しのマトリックス錠剤；
Ａ−ＦＡ＝実施例３のフマル酸有りのマトリックス錠剤；
Ｂ＝実施例５のフマル酸無しのマトリックスミニタブレット；
Ｂ−ＦＡ＝実施例３のフマル酸有りのマトリックスミニタブレット。
図４は、フマル酸包含によるＡＵＣ(０−２４ｈ)可変性の減少を示す
Ａ＝実施例５のフマル酸無しのマトリックス錠剤；
Ａ−ＦＡ＝実施例３のフマル酸有りのマトリックス錠剤；
Ｂ＝実施例５のフマル酸無しのマトリックスミニタブレット；
Ｂ−ＦＡ＝実施例３のフマル酸有りのマトリックスミニタブレット。
【００１３】
発明の詳細な記載：
ここで使用する用語“ｐＨ調整剤”は、例えば有機または無機酸または酸性ポリマー、例えばCarbomers、または潜在性の酸のような水素イオン(酸)を放出できる有機または無機化学物質を意味し、そして薬学的に許容される。潜在性の酸は、水の存在下で遊離酸に加水分解する化合物、例えば、グルコノ−δ−ラクトンである。
【００１４】
特に、ｐＨ調整剤は、１から７、好ましくは２から６.５またはより好ましくは２.５から５.５のｐＫａを有する酸性基を含み得る。ｐＫａ値がここで記載されているとき、一般にそれらは２５℃の水中で測定されたものと解釈すべきである。
【００１５】
持続性放出医薬組成物において使用するために、典型的に１から２４時間、好ましくは３から１６時間である意図される期間に依存して相対的に低い水溶解度のｐＨ調整剤、例えば５％(ｇ／１００ml  水)未満の溶解度を有するｐＨ調整剤が好ましい。
【００１６】
ｐＨ調整剤としての固体酸または医薬的に許容されるその塩の使用は、固体投与形態である本発明の組成物の製造において特に簡便である。
【００１７】
本発明の一つの好ましい態様において、ｐＨ調整剤は有機酸または医薬的に許容されるその塩である。適当な有機酸は１個以上の酸性基の酸性基を含み、特にカルボン酸およびスルホン酸基から選択される酸性基を含む化合物、特に環境温度で固体であり、２個以上の酸性基を有する化合物である。加えてヒドロキシル基またはアミノ基のような酸性官能基の酸性を増強または減少する官能基が分子に存在できる。
【００１８】
具体的な水溶性有機酸は、一、二または多塩基性カルボン酸および一、二または酸スルホン酸から選択される水溶性または水僅溶性有機酸であり、好ましくは環境温度で固体であるこのような酸である。具体的固体水溶性カルボン酸は、例えば１〜２０個の炭素原子、特に２〜６個の炭素原子を含む脂肪族一または多カルボン酸、より特に４〜６個およびとりわけ４個の炭素原子を含む二または三カルボン酸を含み、これらの全ての酸は飽和または不飽和であり、分枝または非分枝炭素原子鎖を有してよい。適当な固体水溶性脂肪族一カルボン酸の例は、ソルビン酸(２,４−ヘキサジエン酸)を含む。適当な固体水溶性脂肪族二カルボン酸の例は、アジピン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸またはフマル酸を含む。本脂肪族カルボン酸は、所望により、カルボキシ、アミノまたはヒドロキシから選択される、同一または異なり得る１個以上の基(例えば１個、２個または３個の基)で置換されていてよい。適当な置換固体水溶性脂肪族カルボン酸は、例えばグルコン酸、乳酸の固体形態、グリコール酸またはアスコルビン酸のようなヒドロキシ置換脂肪族一カルボン酸；リンゴ酸、酒石酸、タルトロン酸(ヒドロキシマロン酸)、または粘液酸(ガラクタル酸)のようなヒドロキシ置換脂肪族二カルボン酸；ヒドロキシ２置換脂肪族三カルボン酸、例えばクエン酸；またはグルタミン酸またはアスパラギン酸のような酸性側鎖を担持するアミノ酸を含む。
【００１９】
適当な芳香族性カルボン酸は、２０個までの炭素原子を含む水溶性アリールカルボン酸を含む。適当なアリールカルボン酸は、１個以上のカルボキシル基(例えば１個、２個または３個のカルボキシ基)を担持するアリール基、例えばフェニルまたはナフチル基を含む。本アリール基は、所望によりヒドロキシ、(１−４Ｃ)アルコキシ、例えばメトキシ、およびスルホニルから選択される、同一または異なり得る１個以上の基(例えば１個、２個または３個の基)で置換されていてよい。適当なアリールカルボン酸は、安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸またはトリメリト酸(１,２,４−ベンゼントリカルボン酸)を含む。
【００２０】
本発明の他の態様において、ｐＨ調整剤は重合有機酸または医薬的に許容されるその塩である。ポリマーの骨格は直鎖状または分枝状またはそれらの混合物であり得る。ポリマーの骨格または分枝は、加えて適当なリンカーと架橋できる。適当な重合酸は酸性基を有する直鎖状骨格、または酸性基を有する分枝状骨格またはそれらの混合物を含む。適当な重合酸は、例えば架橋しているアクリル酸の合成高分子量ポリマー類(例えばCarbopol 71G)または例えばジビニルベンゼンと架橋しているメタクリル酸ポリマーである(例えばAmberlite IRP-64)。さらに適当な重合酸はアルギン酸である。
【００２１】
優先的にｐＨ調整剤は有機酸、酸性ポリマー、および潜在性の酸から選択する。
【００２２】
さらに好ましいのは、ｐＨ調整剤を２種以上の酸および／または塩の混合物を含むクエン酸、フマル酸、コハク酸、コハク酸無水物、アジピン酸およびマレイン酸または薬学的に許容されるそれらの塩から選択する。
【００２３】
最も好ましいのは、ｐＨ調整剤としてのフマル酸である。
また最も好ましいのは、ｐＨ調整剤としてのコハク酸またはコハク酸無水物である。
【００２４】
とりわけ好ましいのはフマル酸である。フマル酸は２５℃で約３、より具体的に３.０３のｐＫａを有する。
【００２５】
加えて、ヒドロキシル基またはアミノ基のような酸性官能基の酸性を増強または減少する官能基がポリマー骨格または分枝に存在できる。
【００２６】
本発明の好ましい態様において、医薬組成物中のｐＨ調整剤対酸性薬剤化合物の重量／重量比は、０.００５：１またはそれ以上、好ましくは０.０１：１から１０：１、より好ましくは０.０２５：１から２：１、さらに好ましくは０.５：１から２：１、最も好ましくは約１：１である。
【００２７】
ここで使用する用語“ポリマー”は、セルロース誘導体［例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ＬＶ、Ｋ  ４  Ｍ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ  １５  Ｍ)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウム−カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース(例えば、エチルセルロース１００)、酢酸セルロース(例えば、酢酸セルロース  ＣＡ−３９８−１０  ＮＦ)、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酪酸セルロース、硝酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース］；アクリル誘導体［例えば、ポリアクリレート、架橋ポリアクリレート］、メタクリル酸(methycrylic acid)コポリマー類、ビニルポリマー類(例えば、ポリビニルピロリドン、酢酸ポリビニル、酢酸フタル酸ポリビニル)および商品名Kollidon SR(登録商標)の下に販売されているようなそれらの混合物、ポリエチレングリコール、ポリアンハイドライド、ポリサッカライド(例えば、キサンタン、キサンタンガム)、ガラクトマンナン、ペクチン、およびアルギネートから成る群から選択されるポリマーである。さらに、ポリマーはｐＨ調整剤の機能に影響し得る。
好ましいポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２８】
本発明のある例示的態様において、本医薬組成物は、医薬組成物中に一般的に見られる付加的な賦形剤を含んでよく、そのような賦形剤の例は増量剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、抗酸化剤、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤、防腐剤、香味剤、甘味剤および、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)(これは引用により本明細書に包含する)に記載のような他の成分を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
増量剤および／または結合剤以外の付加的賦形剤は、全医薬組成物の約０.０５−１１重量％、例えば全組成物の約０.５から約３,５重量％を構成し得る。抗酸化剤、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤または防腐剤は、典型的に全医薬組成物の約０.０５−１重量％を構成し得る。甘味剤または香味剤は、典型的に全医薬組成物の約２.５％または５重量％まで提供する。滑剤は、典型的に、全医薬組成物の約０.５％から３％、好ましくは約１重量％まで提供する。
【００３０】
ここで使用する“滑剤”の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素化ヒマシ油、グリセリルベハプテート(glycerylbehaptate)、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー類、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイド状シリカ、および当分野で既知のその他を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
ここで使用する“増量剤”の例は、ラクトース(これは無水または水和形態であり得る)、糖、デンプン(例えばコーン、小麦、メイズ、ポテト)、修飾デンプン(例えば、デンプン水解物または前ゼラチン化デンプン)、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、マルトース、グルコース無水物；無機塩(例えば、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸、硫酸カルシウム)、微晶性セルロース、セルロース誘導体を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する“流動促進剤”の例は、Aerosil 200またはタルクを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
ここで使用する“結合剤”の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、例えば低い見かけの粘性を有する、例えば２０℃で２重量％水性溶液について測定して１００cps未満、例えば５０cps未満、好ましくは２０cps未満のHPMC、例えば既知であり、信越社から商品名Pharmacoat(登録商標) 603の下に販売されているようなHPMC  ３cps；または既知であり、ＢＡＳＦ社から商品名Povidone(登録商標)の下に販売されているようなポリビニルピロリドン(PVP)、例えばPVP K30またはPVP K12を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
抗酸化剤の例は、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、ブチルヒドロキシルアニソールおよびブチルヒドロキシルトルエンを含むが、これらに限定されない。α−トコフェロールとしてのビタミンＥが特に有用である。
【００３４】
本発明の投与形態は広く実行できる。限定ではなく議論の目的で、以下の多くの態様を衣装および操作の原則に従い３クラスに分類できる。
【００３５】
１. 第一のクラスの投与形態は、酸の全量または一部をコア錠剤に含む放出調節型親水性膨潤、浸食、分散性または溶解性モノリシックマトリックス錠剤または圧縮コートマトリックス錠剤またはミニタブレット、顆粒、またはペレットのような多微粒子(multiparticulate)マトリックス系である。
【００３６】
２. 第二のクラスの投与形態は、薬剤の放出が一般に膜により調節されているコート放出調節型多微粒子系、例えばコートミニタブレット、ペレット、顆粒またはビーズ(スターター・コアとして酸の結晶を使用するものを含む)から成る。モノリシック系と比較して、多微粒子は、幽門を通る排泄に十分小さいため、平均胃排出が速く、栄養状態にあまり依存しないとの利点を示す。多微粒子は、多くの製剤適用を有し得る。例えば、それらをカプセルに充填でき、または小袋として充填でき、または錠剤に圧縮できる。組成物が錠剤の形であるとき、それは好ましくは放出調節型コート多粒子を与えるために口腔、胃または小腸で崩壊または溶解できる錠剤である。
【００３７】
３. 第三クラスの投与形態は２種以上の多微粒子の混合物、例えば即時放出型(ＩＲ)および放出調節型(ＭＲ)の混合物、または２種以上の異なる放出調節プロファイルを有する多微粒子の混合物から成り、これらはカプセルに充填でき、または小袋として充填でき、または錠剤に圧縮できる。投与形態の投与によるこのような系からの薬剤の全体的放出は、異なる単一放出単位の比率およびそれらの具体的薬剤放出プロファイルにより特徴付けられる。
【００３８】
４. 第四クラスの豐形態はＩＲおよびＭＲ層または異なる放出プロファイルの２個のＭＲ層から成る二層錠剤から成る。さらなる態様において、２つのＭＲ外層および純粋酸または純粋酸と増量剤の内層から成る３層錠剤も包含する。
【００３９】
本発明のさらなる態様において、本発明において開示の１種以上の単一特異的放出単位投与形態を、小腸に到達する前に固体投与形態からの薬剤溶解を防止する腸溶性ポリマーでさらにコートする。
【００４０】
本発明のさらなる態様において、サブコートを、マトリックスに含まれるｐＨ調整剤から腸溶性コーティングを離すために適用する。
【００４１】
本発明の腸溶性コーティングは以下を含み得る(最終重量の％)
・腸溶性コーティング用の２−４０％ポリマー類(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(すなわち信越のHP 50またはHP 5)、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(すなわち信越のAqoat H、M、またはL)、メチルアクリル酸−エチルアクリル酸コポリマー(メタクリル酸コポリマー、ＵＳＰ)(すなわち、Roehm PharmaのEudragit L、S、L100-55、L30D、ColorconのAcryl-Eze、BASFのKollicoat MAE 30 DP)、フタル酸酢酸セルロース(すなわちFMC BiopolymerのAquacoat CPDまたはEastman KodakからのPolymer)、酢酸フタル酸ポリビニル(Sureteric, Colorcon)
・サブコーティング(錠剤コアと腸溶性コートの間の遮断(isolation)コート)用０−１５％ポリマー類：ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat 603または606)、エチルセルロース(Aquacoat ECD, FMC Biopolymer, Surelease, Colorcon)、およびエチルセルロース：HPMC＝１：１から１：１０までのそれらの混合物、ポリビニルアルコール(Opadry II HP, type 85F, Colorcon)
・０−１０％可塑剤(トリアセチン、クエン酸トリエチル、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、など)
・０−１５％固着防止剤(Aerosil 200、Syloid 244 FP、タルク、モノステアリン酸グリセロール)
・水部分有りまたは無しの有機溶媒またはそれらの混合物、例えばエタノール、アセトン、イソプロパノール、またはコーティングポリマー類およびコーティング溶液のための賦形剤を溶解または分散するために適量の水
・水性腸溶性コーティング懸濁液にポリマー類(すなわちEudragit L100-55)を再分散するための０−０.５％水酸化ナトリウム。
【００４２】
以下の実施例はここに記載の本発明を説明するが、その範囲を限定するために供しない。実施例は、本発明の実施法を示唆することのみを意図する。各実施例において使用する、医薬組成物の重量％で示される成分の量は、各記載の後に位置する各表に明示する。
【実施例】
【００４３】
１. 放出調節型親水性膨潤、浸食、分散性または溶解性モノリシックマトリックス錠剤またはミニタブレット、ペレットまたは顆粒のような多微粒子系
１.１  製剤成分および範囲
・  １−８０％「薬剤」
・  １−６０％ｐＨ調整剤(例えばクエン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸)
・  １０−６０％水溶性および水不溶性ポリマー類(例えばMethocel K100M, Methocel K4M, Methocel K100LVまたはそれらの混合物；Kollidon SR)
・  ０−２％Aerosil 200
・  ０−２％ステアリン酸マグネシウム
・  所望によりさらなる錠剤化賦形剤、例えば、増量剤(３−６５％、好ましくは４−５５％)、例えばラクトースおよび結合剤(０.５−５％、好ましくは２−３％)、例えばHPMC 3 cps
【００４４】
１.２  ミニタブレットおよび圧縮コート錠を含む錠剤用顆粒
活性成分、ｐＨ調整剤、ポリマー、および何らかのさらなる錠剤化賦形剤を混合し、水または有機溶媒により湿式造粒する。乾燥顆粒は例えば
１)８００μm篩いおよびを通して篩い分けし、カプセルまたはサシェットに入れる、または
２)８００μm篩いおよびを通して篩い分けし、圧縮コーティング錠を含むモノリシックマトリックス錠剤に圧縮するまたは
３)４００μm篩いおよびを通して篩い分けし、ミニタブレットに圧縮する。
比較目的で、Aerosilおよびステアリン酸マグネシウムから成る外相を添加し、徹底的に混合する。本混合物を例えば、直径５から１２mmのモノリシックマトリックス錠剤、または直径例えば１.７から２mmのミニタブレットに圧縮する。
【００４５】
１.３  ペレットの製造
さらなる態様において、ポリマー、ｐＨ調整剤および何らかのアジュバント(好ましくはセルロース、セルロース誘導体、およびラクトース)を押し出しおよびその後の球形化の手段によりペレットに加工する。
【００４６】
本発明の他の対象は、直接ペレット化の手段によるペレットの製造方法である。この場合、出発物質を混合し、結合剤溶液(湿式造粒)または溶融添加剤(例えば、脂肪)の手段によりペレットに加工する。
本発明の他の対象は、噴霧乾燥または噴霧固化の手段によるペレットの製造方法である。
本発明の他の目的は、回転造粒の手段によるペレットの製造方法である。
【００４７】
１.４  圧縮コーティング錠の外層を含むマトリックス錠剤およびマトリックスミニタブレットの組成(腸溶性コーティングありまたは無し)
錠剤を２５０±５mg(φ１０mm)の重量で製造した。製造したミニタブレット(１−２mm)の２５０mg±５mgをカプセルに充填した：
【表１】
2009504795.tif 000002
【００４８】
【表２】
2009504795.tif 000003
【００４９】
【表３】
2009504795.tif 000004
【００５０】
【表４】
2009504795.tif 000005
【００５１】
【表５】
2009504795.tif 000006
【００５２】
【表６】
2009504795.tif 000007
【００５３】
【表７】
2009504795.tif 000008
【００５４】
【表８】
2009504795.tif 000009
【００５５】
【表９】
2009504795.tif 000010
【００５６】
【表１０】
2009504795.tif 000011
【００５７】
顆粒の組成
【表１１】
2009504795.tif 000012
【００５８】
ペレットの組成
【表１２】
2009504795.tif 000013
【００５９】
酸を完全に内部錠剤コアにまたは一部コアおよび一部外層に含む圧縮コーティング錠
酸を含む内部コア錠剤の製造のために、錠剤を滑剤と混合した純粋酸、例えば純粋コハク酸から製造し、手動で単発式打錠機(EK0, Korsch, Germany)に供給した。他の態様において、内部コア錠剤を、滑剤と混合した酸および水溶性または水不溶性、好ましくは水不溶性増量剤から成る顆粒から圧縮した。外層のためのマトリックス顆粒を上記(１.２.および１.４)の方法で製造したが、また薬剤とポリマーのみで何ら酸を含まなくてもよかった。
【００６０】
圧縮コーティング錠のために、コア錠剤を外層の中心に置き(例えば外層の顆粒を粉末床を製造するために金型に入れ、その中心にコア錠剤を置き、その後外層のさらなる顆粒で覆った)、圧縮力を適用した。
【００６１】
外層としてのコハク酸およびコハク酸含有コアを含むマトリックス顆粒から製造した圧縮コーティング錠の組成
実施例１３
【表１３】
2009504795.tif 000014
【００６２】
１.５  腸溶性コーティングおよびサブコーティングの製造
遮断コートを、HPMC(４−８％)、可塑剤(０−３％)および固着防止剤(０−３％)の水性溶液から適用する。Aquacoat ECDまたはSurelease(水性エチルセルロース分散)を、サブコーティングの遮断効果を改善するために１：１０から１：１(エチルセルロース：HPMC)までの比率で添加すべきである。錠剤サイズに基づき、適用するサブコートの総量は２−１５％である(より好ましい：大きな錠剤４−１０％、ミニタブレット／ペレット：８−１５％)。コア重量の２−１０％範囲のポリビニルアルコール(Opadry II HP)を有効なサブコーティングのために用い得る。
【００６３】
さらに、HPMCサブコートは、何もさらなる添加剤なく、エタノール／アセトン１：１(溶媒あたり約６−１０％ポリマー)中の有機懸濁液からコートできた。
【００６４】
有機腸溶性コーティング溶液の場合、腸溶性コーティングポリマーおよび可塑剤を有機溶媒に溶解後、固着防止剤を分散する。水性分散からのコーティングに関して、可塑剤を水中に溶解するか微細分散させ、固着防止剤を分散させ、そして最後に再構成した懸濁液(すなわち、AqoatまたはEudragit L 100-55)またはたは市販の水性ポリマー分散(例えばEudragit L 30D, Acryl-Aze, Kollicoat MAE 30 D)を添加する。
【００６５】
コーティングは、例えばウルスター原則を有するまたは有しないパン・コーターまたは流動床コーターを使用して、２８から５０℃の製品温度で、２から４５％(より好ましくは大きな錠剤については約１０−２５％および小さな錠剤／ミニタブレットについては２０−４０％)のコーティング層まで適用できる。サブコーティング層：２−１５％(より好ましい：大きな錠剤４−１０％、ミニタブレット／ペレット：８−１５％)／腸溶性コーティング層：５−４０％(より好ましい：大きな錠剤：８−２０％、ミニタブレット／ペレット：１５−３０％)。本層は、人工胃液または０.１Ｎ  ＨＣＬ溶液中で１−３時間の腸溶性抵抗性を確実にするために錠剤サイズに依存し得る(欧州薬局方または米国薬局方に従う)。加えて、胃抵抗性試験中のコアの膨張を最小限に抑えなければならない。
【００６６】
【表１４】
2009504795.tif 000015
【００６７】
【表１５】
2009504795.tif 000016
【００６８】
【表１６】
2009504795.tif 000017
【００６９】
【表１７】
2009504795.tif 000018
【００７０】
【表１８】
2009504795.tif 000019
【００７１】
【表１９】
2009504795.tif 000020
【００７２】
２. ミニタブレット、ペレット、顆粒またはビーズのような放出調節型コート多微粒子系
２.１  多微粒子系の製造
２.１.１  顆粒およびミニタブレットの製造
活性成分、ｐＨ調整剤、および何らかのさらなる錠剤化賦形剤を混合し、水または有機溶媒により湿式造粒する。乾燥顆粒を、例えば顆粒製造のために８００μmを通して篩うか、または４００μm篩いを通して篩い分けし、ミニタブレットに圧縮する。圧縮目的で、Aerosilおよびステアリン酸マグネシウムを除く成分から成る外相を添加し、十分に混合した。本混合物を直径例えば１.７から２mmのミニタブレットに圧縮する。得られる顆粒およびミニタブレットを最後に以下に記載のポリマー類を使用したコーティング製剤の一つでコートする(すなわち拡散コート、拡散コートとさらなる腸溶性コート、腸溶性ポリマーを含む拡散コート)。
【００７３】
ミニタブレットの組成
【表２０】
2009504795.tif 000021
【００７４】
顆粒の組成
【表２１】
2009504795.tif 000022
【００７５】
２.１.２  ペレットの製造：
一つの態様において、乾燥混合物を、薬剤、ｐＨ調整剤、微晶性セルロース(すなわち、Avicel PH101)およびラクトース遊星ミキサー中で混合することにより製造する。精製水を添加して湿潤塊を得て、それを続いて適当なサイズの篩いを使用して押し出す。本押し出し物をスフェロナイザーで丸め、徹底的に乾燥させ、適当なサイズ選択のために篩い、即時放出型ペレットを得る。１.３.の下に記載の何らかの他のペレット形成法もまた使用できる。得られるペレットを、最後に以下に記載のコーティング製剤の一方でコートする(すなわち拡散コート、拡散コートとさらなる腸溶性コート、腸溶性ポリマーを含む拡散コート)。コートペレットを次いでカプセルまたはサシェットに分配できる。
【００７６】
さらに、即時型および放出調節型ペレットを、それらを同じカプセルまたはサシェットに入れることにより組み合わせとして使用できる。
ペレットの組成(量は％で示す)
【表２２】
2009504795.tif 000023
＊  加工中に除去。
【００７７】
２.１.３  可溶性および不溶性ノンパレイユ・シードならびに丸めたｐＨ調整剤スターター・コアならびに薬剤粒子に基づくビーズの製造
２.１.３.１  一つの態様において、薬剤溶液を、薬剤、ｐＨ調整剤および以下に記載の残りの製剤成分を混合しながら選択した媒体に溶解することにより製造する。ノンパレイユ・シード、すなわち無薬剤コアをウルスター流動床コーターに分配し、流動化させる。予め製造した薬剤溶液を、次いで、シード上に薬剤溶液が滴るまで噴霧し、即時放出型ビーズを得る。ビーズを同じ条件で５分乾燥させる。得られるビーズを再びウルスター流動床コーターに分配し、最後に以下のコーティング製剤(拡散コート、拡散コートとさらなる腸溶性コート、腸溶性ポリマーを含む拡散コート)のコーティング成分の水性分散または有機溶液でコートして、放出調節型ビーズを得る。
【００７８】
コートビーズを次いでカプセルまたはサシェットに分配できる。
さらに、即時型および放出調節型ペレットを、それらを同じカプセルまたはサシェットに入れることにより組み合わせとして使用できる。
１０００ｇ  ノンパレイユ・シードに適用すべきビーズの組成(量は％で示す)
【表２３】
2009504795.tif 000024
フマル酸：１−６０％
PTK787：２０−７０％
Pharmacoat：１０−５０％
【００７９】
２.１.３.２  第二の態様において、ノンパレイユ・シードをウルスター流動床コーターに分配する。流動化後、製剤Ａとしての薬剤層溶液噴霧を、シード上に効果的に層薬剤溶液に開始する。薬剤層溶液を使い尽くすまで噴霧を続ける。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(OpadryＴＭ透明)の精製水溶液から成る保護層を、次いでシード上に噴霧し得る。HPMC溶液を使い尽くすまで噴霧を続ける。次いで、製剤Ｂとしての有機酸およびHPMCの溶液をシード上に噴霧する。ビーズを同じ条件下で５分乾燥させ、即時放出型ビーズを得る。さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(OpadryＴＭ)の精製水溶液をシード上に噴霧してよい。得られるビーズを再びウルスター流動床コーターに分配し、最後に以下のコーティング製剤(拡散コート、拡散コートとさらなる腸溶性コート、腸溶性ポリマーを含む拡散コート)のコーティング成分の水性分散または有機溶液でコートして、放出調節型ビーズを得る。最後に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(OpadryＴＭ)の精製水溶液をシード上に噴霧してよい。ビーズを同じ条件下で５分乾燥させ、放出調節型ビーズを得る。
【００８０】
コートビーズを次いでカプセルまたはサシェットに分配できる。
さらに、即時型および放出調節型ペレットを、それらを同じカプセルまたはサシェットに入れることにより組み合わせとして使用できる(３.３と比較のこと)。
【００８１】
１０００ｇ  ノンパレイユ・シード(量は％で示す)に適用すべきビーズの組成
実施例１８
【表２４】
2009504795.tif 000025
【表２５】
2009504795.tif 000026
＊  加工中に除去
【００８２】
２.１.３.３  第三の態様において、ノンパレイユ・シードをウルスター流動床コーターに分配する。流動化後、製剤Ｂ(第二の態様参照)としてのｐＨ調整剤およびHPMCを含む溶液の噴霧を、シード上に効果的に層薬剤溶液に開始する。ｐＨ調整剤層溶液を使い尽くすまで噴霧を続ける。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(OpadryＴＭ透明)の精製水溶液から成る保護層を次いでシード上に噴霧し得る。HPMC溶液を使い尽くすまで噴霧を続ける。次いで、製剤Ａ(第二の態様参照)としての薬剤の溶液をシード上に噴霧する。薬剤層溶液を使い尽くすまで噴霧を続ける。ビーズを同じ条件下で５分乾燥させ、即時放出型ビーズを得る。さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(OpadryＴＭ)の精製水溶液をシード上に噴霧してよい。得られるビーズを再びウルスター流動床コーターに分配し、最後に以下のコーティング製剤(拡散コート、拡散コートとさらなる腸溶性コート、腸溶性ポリマーを含む拡散コート)のコーティング成分の水性分散または有機溶液でコートして、放出調節型ビーズを得る。最後に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(OpadryＴＭ)の精製水溶液をシード上に噴霧してよい。ビーズを同じ条件下で５分乾燥させ、放出調節型ビーズを得る。
【００８３】
コートビーズを次いでカプセルまたはサシェットに分配できる。
さらに、即時型および放出調節型ペレットを、それらを同じカプセルまたはサシェットに入れることにより組み合わせとして使用できる。
【００８４】
２.１.３.４  第四の態様において、適当な容器中、例えば０.３から１mmの平均直径を有するｐＨ調整剤の丸めたスターター・コアを、例えばPVPを含むアルコール性ポリマー溶液で均質に噴霧し、薬剤およびｐＨ調整剤でビーズが再び自由に回転するまで混合する。乾燥後、この操作を薬剤の所望の総量が得られるまで繰り返す。しかしながら、薬剤を接着性溶液に溶解し、この溶液または懸濁液をスターター・コア上に均質に噴霧することも可能である。適当な結合剤は、デンプンペースト、糖シロップ、およびゼラチン、グアーガム、セルロースエーテル(例えばHEC、HPMC)、またはPVPの溶液のような接着性溶液を含む。スターター・コア中の酸は、薬剤と混合した酸と異なってよい。スターター・コアにとりわけ適当なのは、ほぼ球形を有する酸、例えば酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸である。
【００８５】
２.１.３.５  第五の態様において、本発はまた、ポリマーコーティング、ｐＨ調整剤およびアジュバントを、薬剤上への重層適用によりビーズ上に加工する方法にも関する(重層法)。
【００８６】
２.２  拡散コーティング組成物
２.２.１  コーティング成分および範囲
・  拡散コーティング用１−２０％ポリマー類、例えばエチルセルロース(Aquacoat ECD, FMC Biopolymer、Surrelease、Colorcon)、アクリル／メタクリル酸−エステル／Eudragit RL、Eudragit RS(Roehm)
・  孔形成剤としての０−２０％水溶性ポリマー類、すなわちヒドロキシプロピルメチルセルロース３、６cps(Pharmacoat 603, 606、信越)、ポリエチレングリコール(PEG 2000 - PEG 8000)
・  サブコーティング用０−１５％ポリマー類(錠剤コアおよび腸溶性コート間の遮断コート)：ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat 603または606)、エチルセルロース(すなわちAquacoat ECD, FMC Biopolymer, Surelease, Colorcon)および／またはエチルセルロース：HPMC＝１：１から１：１０までのそれらの混合物、ポリビニルアルコールｅ(Opadry II HP, type 85F, Colorcon)
・  孔形成剤としての０−２０％腸溶性コーティングポリマー類(可能なポリマー類のリストは上記参照)
・  ０−１０％可塑剤(トリアセチン、クエン酸トリエチル、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチルクエン酸トリエチルなど)
・  ０−１５％固着防止剤(Aerosil 200、Syloid 244 FP、タルク、モノステアリン酸グリセロールなど)
・  水部分有りまたは無しの有機溶媒またはそれらの混合物(エタノール、アセトン、イソプロパノール)またはコーティングポリマー類およびコーティング溶液用賦形剤を溶解または分散するために適量の水適量
【００８７】
２.２.２  アクリル／メタクリル酸エステルポリマー類に基づくコーティング
拡散コーティングに使用するポリマー類は、水性懸濁液または有機溶液からの１：１から９：１の比までのEudragit RS／RL混合物である。適当な可塑剤はコーティング分散(５−２０％)の１から３０％までの範囲のクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチンである。Eudragit RSを、有機溶液または水性分散中酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Type Aqoat type M(ＭＦ)またはＨ(ＨＦ)のような孔形成剤としての腸溶性コーティングポリマーと、または有機溶液中ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(すなわちHP 50、HP 55)と組み合わせ得た。腸溶性孔系製剤は、胃の酸性環境における薬剤放出を抑制する。固体投与形態内の低微小環境ｐＨのために、腸溶性孔系製剤の溶液がｐｈ＞５.５の腸液にある後、薬剤が溶解し、均一となる。それにより少ない対象内および対象間変動が期待される。
【００８８】
コーティング層を、コア重量の５から３０％、殆どの場合７から１５％、すなわち１０％で適用する。Eudragit RSおよび腸溶性孔形成剤の比は、放出プロファイルに適合させるために９５：５から５０：５０までで変わり得る。
【表２６】
2009504795.tif 000027
【００８９】
【表２７】
2009504795.tif 000028
【００９０】
【表２８】
2009504795.tif 000029
【００９１】
２.２.３  エチルセルロース(＋孔形成剤)に基づくコーティング
エチルセルロースに基づく拡散コートの放出速度を、コーティング層厚(コーティング量)および／または可塑剤(クエン酸トリエチル、PEG 4000、PEG 4000)のような親水性コーティング化合物または色素／固着防止剤(例えばコロイド状二酸化ケイ素、Syloid 244 FP)の量により、または孔形成性ポリマー類の添加により調節すべきである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、有機コーティング溶液から適用するエチルセルロースと組み合わせるべき、またはAquacoat ECD分散(エチルセルロースの３０％水性分散)と組み合わせた一般的に既知の孔形成剤である。エチルセルロースと孔形成剤の比率は９５：５から５０：５０で変化し得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HP 50)または酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Aqoat)のような腸溶性ポリマー類も酸性胃での薬剤放出を抑制し、ｐＨ＞５.５の腸液における放出を制御するための適当な孔形成剤である。
【００９２】
HP 50は、５−５０％の範囲で有機溶液からのエチルセルロースコートと組み合わせ得る。適用するコーティング層はコア重量の５−３０％の範囲であり、コアペレットまたはミニタブレットのサイズおよび容量に依存する。
【００９３】
【表２９】
2009504795.tif 000030
【００９４】
【表３０】
2009504795.tif 000031
【００９５】
【表３１】
2009504795.tif 000032
【００９６】
【表３２】
2009504795.tif 000033
【００９７】
２.３  多微粒子系への拡散コーティングの適用
多微粒子製剤(ミニタブレット、ペレット、顆粒、ビーズ)へ適用される拡散コートを、ウルスター原則を備えた流動床装置またはHuettlin型の装置(ターボジェット)で、２８から４５℃の製品温度でコートする。トレイ乾燥機または流動床装置で１−５時間、４０℃(Eudragit)−６０℃(Aquacoat)でコーティング後、水性分散から適用したコートを硬化させる(テンパー)ことが提案される。
最終投与形態は、多粒子製剤を充填したスティックパックまたは硬カプセル、またはコート多粒子ペレットを遊離させる崩壊錠剤である。
【００９８】
有機溶液の場合、可塑剤およびポリマー類を有機溶媒混合物に溶解し、最後に固着防止剤を分散させる。水性分散に付いて、可塑剤を水に溶解し、ホモゲナイザーを使用して固着防止剤を細かく分散させる。最後に予め製造した(商業的に入手可能である)または水に予め分散させたポリマー分散を可塑剤−固着防止剤−水混合物に添加し、噴霧前にときどき撹拌する。
【００９９】
３  即時放出型および放出調節型多微粒子混合物
３.１  ＩＲおよびＭＲペレットの組み合わせ
２.１.２.(ペレットの製造)の方法に従い製造した即時および放出調節型ペレットを、それらを同じカプセルまたはサシェットに入れることにより組み合わせとして使用できる。限定ではなく議論の目的で、多くの組み合わせは、即時放出型製剤では１０−９０％の薬剤量および放出調節型製剤では１０−９０％の薬剤量を含み得る(９０／１０；８０／２０；７０／３０；６０／４０；５０／５０；４０／６０；３０／７０；２０／８０；１０／９０)。
加えて、２.１.２.に記載の方法に従い製造した即時放出型ペレットおよび１.３に記載の方法に従い製造した放出調節型ペレットを組み合わせとして使用できる。
【０１００】
３.２  ＩＲおよびＭＲ顆粒およびミニタブレットの組み合わせ
２.１.１(顆粒およびミニタブレットの製造)に記載の方法に従い製造した即時型および放出調節型顆粒またはミニタブレットを、それらを同じカプセルまたはサシェットに入れることにより組み合わせとして使用できる。限定ではなく議論の目的で、多くの組み合わせは、即時放出型製剤では１０−９０％の薬剤量および放出調節型製剤では１０−９０％の薬剤量を含み得る(９０／１０；８０／２０；７０／３０；６０／４０；５０／５０；４０／６０；３０／７０；２０／８０；１０／９０)。
加えて、２.１.１.に記載の方法に従い製造した即時放出型顆粒またはミニタブレットおよび１.２に記載の方法に従い製造した放出調節型顆粒またはミニタブレットを組み合わせとして使用できる。
【０１０１】
３.３  ＩＲおよびＭＲビーズの組み合わせ
２.１.３(ビーズの製造)に記載の方法に従い製造した即時型および放出調節型ビーズを、それらを同じカプセルまたはサシェットに入れることにより組み合わせとして使用できる。限定ではなく議論の目的で、多くの組み合わせは、即時放出型製剤では１０−９０％の薬剤量および放出調節型製剤では１０−９０％の薬剤量を含み得る(９０／１０；８０／２０；７０／３０；６０／４０；５０／５０；４０／６０；３０／７０；２０／８０；１０／９０)。
さらに、２.１.３.１および２.１.３.２に記載の方法により製造した放出調節型ビーズを、それらをウルスター流動床コーターに分配し、予め製造した薬剤溶液(それをシード上に滴るまで噴霧する)を噴霧することによりさらに加工可能である。ビーズを同じ条件で５分乾燥させる。さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(OpadryＴＭ)の精製水溶液を保護層としてシード上に噴霧してよい。このような投与形態の投与に際し、薬剤の外側のＩＲ部分が胃内の低ｐＨで完全に溶解し、一方内部ＭＲ部分は、小腸においてｐＨ制御系から完全に拡散する。
【０１０２】
４  即時放出型および放出調節型層または異なる放出調節型プロファイルの２種の放出調節型層を含む二層錠剤
二層錠剤を、第一層の顆粒を金型に入れ、それを続いて単発式打錠機でわずかに圧縮することにより製造した。その後第二層組成の顆粒をわずかに圧縮した錠剤の上に入れ、圧縮力を適用して、二層錠剤を製造した。
【０１０３】
実施例１９：ＩＲおよびＭＲ層を含む二層錠剤
【表３３】
2009504795.tif 000034
【０１０４】
実施例２０：ＩＲおよびＭＲ層を含む二層錠剤
【表３４】
2009504795.tif 000035
【０１０５】
５  インビトロ溶解試験
マトリックス錠剤の溶解試験をＵＳＰ  Ｉバスケット装置(Sotax A7)で行う。溶解試験を１０００mlリン酸緩衝液(ｐＨ６.８、ＳＤＳ  ０.２％ｗ／Ｖ)を使用して、３７℃および１００rpmの回転速度でトリプリケートで行う。ミニタブレットを、溶解試験をＵＳＰ  IIパドル装置(Sotax A7)を使用して行う以外、同じ条件を使用して評価する。予定した間隔でサンプルを溶解媒体から取り、０.４５μm膜フィルターを通して濾過し、分光測光法で評価する。一定溶解容量を維持するために等量の新鮮緩衝液を添加する。
【０１０６】
ｐＨ調整剤としてのフマル酸の混合は、ｐＨ６.８でのPTK787の放出を顕著に増加させる；結果として、ほとんど全ての薬剤が６時間後に放出される(図１)。
このデータと一致して、フマル酸を混合したマトリックスミニタブレットから放出される薬剤はｐＨ６.８で顕著に増加する(図２)。
【０１０７】
６  インビボ吸収試験ｄｙ
本試験は、一晩、約２０時間絶食させた６匹の雄ビーグル犬で行う。イヌの体重は、最初の投薬前は９.３５から１３.３５kgの範囲である。我々は、マトリックス錠剤のブロックおよびマトリックスミニタブレットのブロックに分けた２ブロック交差試験設計を使用する。
５％グルコースで１：１の比に希釈した塩酸ラニチジン溶液(５０mg／５ml)を、(ミニ)錠剤の投与前２分および３０分以内にゆっくりのボーラスとして静脈内注射する。ミニタブレット(１００mg  PTK787／イヌ)を充填した２個の錠剤または２個のカプセルを経口で喉の奥に投与し、その後プラスチックシリンジを通して２０ml  水で流し込む。錠剤製剤投与４時間後、イヌに標準イヌ餌３００ｇ  ペレットを与える。全ての時間、水は自由摂取とする。２mlの血液サンプルを投与前(ｔ＝０)および投与０.２５、０.５０、０.７５、１、１.５、２、３、４、６、８、１０、および２４時間後に橈側皮静脈からヘパリン処理シリンジに集める。１０分、４℃で遠心分離後に血漿を得る。
血漿中の薬剤濃度をＨＰＬＣ  ＭＳ／ＭＳ法を使用して決定する。
【０１０８】
ｐＨ調整剤の混合は、マトリックス錠剤およびマトリックスミニタブレットからのPTK787のインビトロおよびインビボ性能を顕著に高める。モノリシックマトリックス錠剤の場合、ＡＵＣ(０−２４ｈ)はフマル酸の存在によりおよそ５倍に増加し、ミニタブレットの場合、ｐＨ調整剤による平均ＡＵＣ(０−２４ｈ)レベルの８倍増加(ｐ＜０.００１)が観察できる(図３)。
さらに、ｐＨ調整剤は、変動の係数の観点からイヌ間可変性を顕著に減少させる(ｐ＜０.００１)(図４)。
以下の表は、モノリシック錠剤およびミニタブレットから得られる平均薬物動態学的パラメータを要約する。
【０１０９】
血清濃度および薬物動態学的パラメータ
【表３５】
2009504795.tif 000036
Ａ＝実施例５のフマル酸無しのマトリックス錠剤；
Ａ−ＦＡ＝実施例３のフマル酸有りのマトリックス錠剤；
Ｂ＝実施例５のフマル酸無しのマトリックスミニタブレット；
Ｂ−ＦＡ＝実施例３のフマル酸有りのマトリックスミニタブレット。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】実施例３、４および５の製剤を使用したマトリックス錠剤からの薬剤放出に対するフマル酸の影響を示す  −  インビボ。
【図２】実施例３および５の製剤を使用したマトリックスミニタブレットからの薬剤放出に対するフマル酸の影響を示す  −  インビトロ。
【図３】薬剤放出に対するフマル酸の影響を示す  −  インビボ。
【図４】フマル酸包含によるＡＵＣ(０−２４ｈ)可変性の減少を示す。
【符号の説明】
【０１１１】
Ａ＝実施例５のフマル酸無しのマトリックス錠剤
Ａ−ＦＡ＝実施例３のフマル酸有りのマトリックス錠剤
Ｂ＝実施例５のフマル酸無しのマトリックスミニタブレット
Ｂ−ＦＡ＝実施例３のフマル酸有りのマトリックスミニタブレット
【図１】
2009504795.tif 000037
【図２】
2009504795.tif 000038
【図３】
2009504795.tif 000039
【図４】
2009504795.tif 000040
【国際調査報告】
2009504795.tif 000041
2009504795.tif 000042
2009504795.tif 000043
2009504795.tif 000044