(57)【要約】  本発明は、ベースプレート(1)を形成するマトリックス材料から作られる医薬品送達のための経角膜システムに関し、ベースプレート(1)は、皮膚の角質層貫入のための複数の隆起（4）に接続し、隆起 (4)はマトリックス材料から作られ、薬剤を含有する。
2009506013.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベースプレート(1)を形成するマトリックス材料に存在する医学上の有効成分を送達する経角膜システムであって、皮膚の角質層貫入のため、ベースプレート(1)が複数の隆起 (4)に付着し、隆起 (4)がマトリックス材料から成り、かつ前記有効成分を含有することを特徴とするシステム。
【請求項２】
隆起 (4)がベースプレートを（1）を伴い1ピースで形成され、ピラミッド形であることを特徴とする、請求項1記載のシステム。
【請求項３】
前記有効成分がマトリックス材料において固体形状又は溶液又はゲルとして存在することを特徴とする、請求項1及び2のいずれか1項記載のシステム。
【請求項４】
マトリックス材料がポリマー又は塩であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載のシステム。
【請求項５】
ポリマーが生分解性であることを特徴とする、請求項4記載のシステム。
【請求項６】
ポリマーが乳酸及びグリコール酸のコポリマーであることを特徴とする、請求項4又は5記載のシステム。
【請求項７】
マトリックス材料及び隆起 (4)が、前記有効成分が存在するチャネルを有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項記載のシステム。
【請求項８】
隆起 (6)又はマイクロピン(6)の長さが皮膚（3）の表皮に貫入するものであることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項記載のシステム。
【請求項９】
ベースプレート（1）が保護フィルムで覆われていることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項記載のシステム。
【請求項１０】
粘着性表面が、皮膚(3)への付着のために備わっていることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項記載のシステム。
【請求項１１】
粉末状マトリックス材料を前記有効成分と混合し、押出し成形機において溶解し、及び得られた複合材料を成形過程において鋳造し、皮膚の角質層貫入のための隆起 (4)を有するベースプレート(1)を得ることを特徴とする、高分子マトリックス材料を有する医学上の有効成分を送達する経角膜システムの製造方法。
【請求項１２】
複合材料におけるマトリックス材料の容量百分率が、前記有効成分の容量百分率以下である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
固体形状に存在する前記有効成分が、溶解物と混合する前に微粉化することを特徴とする、請求項11又は12記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（明細書）
本発明は、ベースプレートを形成するマトリックス材料に含まれる医学上の有効成分を送達する経角膜システム（transcorneal system）、及びその製造方法に関する。ベースプレートは皮膚の角質層に貫入する複数の隆起(elevation)に付着する。
【０００２】
EP0840634B1は、有効成分リザーバーと、毛管孔を有するマイクロピン又は少なくとも長さ10μmのマイクロカッターを伴い、マイクロピンを通し又はマイクロカッターに沿ってリザーバーから有効成分を活発に運搬できるよう、流体輸送接続により有効成分リザーバーへ接続する装置を含有する、薬剤の放出制御のための経角膜システムを開示している。マイクロピンを通し又はマイクロカッターに沿いリザーバーから有効成分を活発に放出するために、電子的に制御された内臓ポンプを備えている。このシステムは、電子的に制御された内臓ポンプのため、複雑で製造費用がかかる。
【０００３】
US-A-3964482は、皮膚に貫入するためのピンのような隆起を備えたベースプレートにおいて、有効成分リザーバーを含有する医学上の有効成分を送達するための経角膜システムを開示している。有効成分は、ベースプレートの厚さ及び隆起の長さによって測定される比較的長距離を移動する間に、有効成分リザーバーから隆起を通って拡散し、皮膚に移る。このシステムの課題は、有効成分が意図通りにその作用を展開できるまでの比較的長時間の遅れ、いわゆるタイムラグであり、一般には10時間に達する。
【０００４】
The Journal of Controlled Release 104(2005)pp.51〜66は同様に、経皮的システムについて記載している。これは生分解性ポリマーから作られ、プレートに取り付けられたピンのシステムである。このプレートは有効成分を含むくぼみを有し、ピンにより皮膚に貫入しうる。
本発明に従った有効成分が、異なった物質、特に医薬上の有効成分の組成物又はプラセボでありうることは言うまでもない。
【０００５】
本発明の課題は、上記に記載された種類の、有効成分の送達において遅れが短時間であり、同時に構築費用のかからない経角膜システム、及びこのシステムの製造に相当する方法を提供することである。
課題は、隆起がマトリックス材料から成り有効成分を含むシステムをもって、本発明に従って解決される。
【０００６】
これらの手段の結果、隆起に存在する有効成分は、角質層下の皮膚層に直接移りその作用を発展させ、それにより従来のシステムに比べ作用開始前のタイムラグを大幅に短縮する。有効成分は隆起の内側だけでなくその外面にも存在し、皮膚の流体を通して浸透することにより、急速に運搬される。
【０００７】
物質の運搬のために比較的広い表面積を設けるため、隆起はベースプレートと共に一片で形成され、ピラミッド形であることが好ましい。ピラミッド形はまた、角質層への貫入を最小限の力の適用で可能とする。隆起の長さは、神経輸送組織（nerve-carrying tissue）に貫入しないよう選択されるため、従ってシステムの使用者が痛みを伴わない。神経輸送組織は、皮膚の表面下約200〜500μmであるが、体の部位によって異なる。
【０００８】
特に、有効成分はマトリックス材料において固体形状又は溶液又はゲルとして存在する。好適な有効成分は、例えば、アルテプラーゼ又はテネクテプラーゼ等の血栓溶解物質といった心臓病治療薬、例えばジピリダモールといった、例えばアセチルサリチル酸等の他の薬剤と選択的に結合する脳卒中治療剤、例えばチプラナビル等のプロテアーゼ阻害薬といった抗ウイルス物質、抗抑うつ薬、例えばメロキシカムといった抗炎症薬、例えばチオトロピウムといった、他の薬剤と選択的に結合する呼吸疾患治療剤、例えばモルヒネ、ナルトレキソン、フェンタニル、オキシモルホンといった鎮痛薬、例えばL-dopa、プラミペキソールといった抗パーキンソン薬、心血管系薬、ニトログリセリン、例えばテルミサルタンといった、他の薬剤と選択的に結合する高血圧治療剤、例えばクロニジン、ニフィデピン（nifidepine）、ベラパミル、ジルチアザムといった血管拡張疾患、例えばヘパリン、ヒルジンといった抗凝固薬、例えば自己免疫疾患治療のためのネビラピンといった、癌及び免疫疾患の長期療法のための薬剤、嗜癖治療における長期治療のための薬剤、ペプチド、ACE-阻害薬、ニューロキニンアンタゴニスト、例えばエストラジオールといったホルモン等を含む。
【０００９】
以下に列挙する化合物は、本発明に従った装置において単独で又は結合して使用しうる。以下に言及した化合物において、Wは薬理学的に有効成分であり、（例えば）β刺激薬（betamimetics）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害薬、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-阻害薬、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼ阻害薬の中から選択される。さらに、二重、三重のWの結合を、本発明に従った装置において結合又は使用しうる。Wの結合は、例えば：
-  Wは抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害薬、EGFR-阻害薬又はLTD4-アンタゴニストと結合したβ刺激薬を表し、
-  Wはβ刺激薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害薬、EGFR-阻害薬又はLTD4-アンタゴニストと結合した抗コリン作用薬を表し、
-  WはPDE4-阻害薬、EGFR-阻害薬又はLTD4-アンタゴニストと結合したコルチコステロイドを表し、
-  WはEGFR-阻害薬又はLTD4-アンタゴニストと結合したPDE4-阻害薬を表し、
-  WはLTD4-アンタゴニストと結合したEGFR-阻害薬を表す
等である。
【００１０】
β刺激薬として使用される化合物は、好ましくはアルブテロール、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルチプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及び
-  3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド
-  5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
-  4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
-  1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
-  1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
-  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
-  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
-  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
-  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
-  5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン
-  1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール
-  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2.4.6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
-  8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノール
-  2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-ベンズアルデヒド
-  N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド
-  8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン
-  8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン
-  5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
-  [3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-尿素
-  4-(2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
-  3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジルスルホンアミド
-  3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンジルスルホンアミド
-  4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
-  N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
から選択される化合物であり、選択的にそのラセミ化合物、鏡像体、ジアステレオ異性体の形、及び選択的に、薬理学的に許容しうるその酸添加塩、溶媒和物又は水和物の形である。
本発明に従って、β刺激薬の酸添加塩は好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、水素酸塩、水素硫酸塩、水素燐酸塩、水素メタンスルホン酸塩、水素硝酸塩、水素マレイン酸塩、水素酢酸塩、水素クエン酸塩、水素フマル酸塩、水素酒石酸塩、水素シュウ酸塩、水素琥珀酸塩、水素安息香酸塩及び水素-p-トルエンスルホン酸の中から選択される。
【００１１】
使用される抗コリン作用薬は、好ましくはチオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロダインの中から選択される化合物である。上述の塩において、陽イオンが薬理学的に有効な構成要素である。塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸が対イオンとして好ましいと同時に、陰イオンとしては、上述の塩は、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩又はp-トルエンスルホン酸を含む。すべての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸が特に好ましい。
【００１２】
他の好ましい抗コリン作用薬は式AC-1の塩から選択され、
【化１】
2009506013.tif 000003
式中、X-は単独陰電荷を持つ陰イオンを表し、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸の中から選択された陰イオンであり、好ましくは単独陰電荷を持つ陰イオンであり、特に好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸の中から選択された陰イオンであり、特に好ましくは臭化物であり、選択的にそのラセミ化合物、鏡像体、又はその水和物の形である。特に重要なのは、式AC-1-eneの鏡像体を含む医薬的結合であり、
【化２】
2009506013.tif 000004
式中、X-は上述の意味を有する。他の好ましい抗コリン作用薬は、式AC-2の塩から選択され、
【化３】
2009506013.tif 000005
式中、Rはメチル又はエチルのどちらかを表し、式中、X-は上述の意味を有する。二者択一の実施例において、式AC-2の化合物は同様にAC-2-baseの遊離塩基の形で存在しうる。
【化４】
2009506013.tif 000006
他に明記された化合物は、
- トロペノール2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド（methobromide）、
- スコピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
- スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテートメトブロミド、
- トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテートメトブロミド；
- トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラートメトブロミド、
- スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラートメトブロミド、
- トロペノール4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、
- スコピン4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、
- トロペノール3,3'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、
- スコピン3,3'-ジフルオロベンジラートメトブロミド；
- トロペノール9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド（carboxylate methobromide）；
- トロペノール9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド；
- スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド；
- スコピン9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド；
- トロペノール9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド；
- スコピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド；
- シクロプロピルトロピンベンジラートメトブロミド；
- シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド；
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド；
- シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド；
- シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド；
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド；
- シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド。
- トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド；
- スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド；
- トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド；
- スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド；
- トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド；
- トロペノール9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド；
- スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド、
である。
【００１３】
上述の化合物は、本発明の範囲内において塩として使用でき、メトブロミドの代わりに、塩メト-Xを使用し、Xは上文のX-に与えられた意味を有する。
コルチコステロイドとして、べクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコート、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノル、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トライアムシナロン、RPR-106541、NS-126、ST-26及び
- (S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート
- (S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
- シアノメチル6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3,-tアメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシレートの中から選択される化合物を使用するのが好ましく、選択的にそのラセミ化合物、鏡像体またはジアステレオ異性体の形、及び選択的にその塩及び誘導体、その溶媒和物及び／又は水和物の形である。ステロイドに関するいずれの言及も、存在しうるすべての塩または誘導体、水和物又は溶媒和物に関する言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例はアルカリ金属塩であり、例えばナトリウム又はカリウム塩、スルホベンゾエート（sulphobenzoates）、リン酸塩、イソニコチン酸、酢酸塩、ジクロロ酢酸、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸（furoates）などである。
【００１４】
使用されうるPDE4-阻害薬は、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト（tofimilast）、プマフェントリン（pumafentrin）、リリミラスト（lirimilast）、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及び
- N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメチル-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド
- (-)p-[(4aR*, 10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
- (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン
- 3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン
- シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロへキサン-1-カルボン酸]
- 2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)シクロヘキサン-1-オン
- シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オル]
- (R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
- (S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ-[4,3-a]ピリジン
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ-[4,3-a]ピリジン
の中から選択される化合物であることが好ましく、選択的にそのラセミ化合物、鏡像体又ジアステレオ異性体の形、及び選択的に薬理学的に許容されるその酸添加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形である。本発明に従って、β刺激薬の酸添加塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、水素酸塩、水素硫酸塩、水素燐酸塩、水素メタンスルホン酸塩、水素硝酸塩、水素マレイン酸塩、水素酢酸塩、水素クエン酸塩、水素フマル酸塩、水素酒石酸塩、水素シュウ酸塩、水素琥珀酸塩、水素安息酸塩及び水素-p-トルエンスルホン酸の中から選択される。
【００１５】
使用されるLTD4-アンタゴニストは、モンテルカスト、プランルカスト、ザファールカスト、MCC-847（ZD-3523）、MN-001、MEN-91507（LM-1507）、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321 - 1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
- 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸
- [2-[[2-(4-t-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
の中から選択される化合物であることが好ましく、選択的にそのラセミ化合物、鏡像体又はジアステレオ異性体の形、及び選択的に、薬理学的に許容されるその酸添加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形である。本発明に従って、β刺激薬の酸添加塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、水素酸塩、水素硫酸塩、水素燐酸塩、水素メタンスルホン酸塩、水素硝酸塩、水素マレイン酸塩、水素酢酸塩、水素クエン酸塩、水素フマル酸塩、水素酒石酸塩、水素シュウ酸塩、水素琥珀酸塩、水素安息酸塩及び水素-p-トルエンスルホン酸の中から選択される。LTD4-アンタゴニストが選択的に形成しうる塩及び誘導体によって、例えばアルカリ金属塩であり、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾアート、リン酸塩、イソニコチン酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素酸塩、パルミチン酸塩、ピバレート又はフロン酸を意味する。
【００１６】
使用しうるEGFR-阻害薬は、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、MabICR-62及び、
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{(4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{(4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6.7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピローロ [2,3-d]ピリミジン
-  3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン
-  4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[2-メタンスルホニルエチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロへキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロへキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロへキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロへキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロへキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロへキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロへキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロへキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロへキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロへキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロへキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロへキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロへキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ [2,2,1]ヘプト -5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロへキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)シクロへキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロへキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロへキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロへキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロへキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
の中から選択される化合物であることが好ましく、選択的にそのラセミ化合物、鏡像体又はジアステレオ異性体の形、及び選択的に、薬理学的に許容されるその酸添加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形である。本発明に従って、β刺激薬の酸添加塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、水素酸塩、水素硫酸塩、水素燐酸塩、水素メタンスルホン酸塩、水素硝酸塩、水素マレイン酸塩、水素酢酸塩、水素クエン酸塩、水素フマル酸塩、水素酒石酸塩、水素シュウ酸塩、水素琥珀酸塩、水素安息香酸塩及び水素-p-トルエンスルホン酸の中から選択される。
【００１７】
使用されるドーパミンアゴニストは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びバイオザンの中から選択される化合物であることが好ましく、選択的にそのラセミ化合物、鏡像体又はジアステレオ異性体の形、及び選択的に、薬理学的に許容されるその酸添加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形である。本発明に従って、β刺激薬の酸添加塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、水素酸塩、水素硫酸塩、水素燐酸塩、水素メタンスルホン酸塩、水素硝酸塩、水素マレイン酸塩、水素酢酸塩、水素クエン酸塩、水素フマル酸塩、水素酒石酸塩、水素シュウ酸塩(hydrooxalate)、水素琥珀酸塩、水素安息香酸塩及び水素-p-トルエンスルホン酸の中から選択される。
【００１８】
使用されうるH1-抗ヒスタミン薬は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキシアミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン（desloratidine）及びメクロジンの中から選択される化合物であることが好ましく、選択的にそのラセミ化合物、鏡像体又はジアステレオ異性体の形、及び選択的に、薬理学的に許容されるその酸添加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形である。本発明に従って、β刺激薬の酸添加塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、水素酸塩、水素硫酸塩、水素燐酸塩、水素メタンスルホン酸塩、水素硝酸塩、水素マレイン酸塩、水素酢酸塩、水素クエン酸塩、水素フマル酸塩、水素酒石酸塩、水素シュウ酸塩、水素琥珀酸塩、水素安息香酸塩及び水素-p-トルエンスルホン酸の中から選択される。
【００１９】
また、EP1003478に開示されるように、吸入可能巨大分子を使用することも可能である。
さらに化合物は、麦角アルカロイド誘導体、トリプタン、CGRP阻害薬、ホスホジエステラーゼV阻害薬の群から生じることができ、選択的にそのラセミ化合物、鏡像体又はジアステレオ異性体の形、及び選択的に、薬理学的に許容される酸添加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形である
麦角アルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミンである。
マトリックス材料は、便宜的にはポリマー又は塩である。好適なポリマー又は塩は、皮膚への有効成分の正確な服用量を可能にし、さらに硬度や弾性、隆起が角質層に貫入しうる等の材料特性を有するものである。
【００２０】
有利なことに、ポリマーは生分解性である。生分解性ポリマーはポリ-a-ヒドロキシエステル、ポリ-b-ヒドロキシエステル、ポリ無水物、ポリ-シアノアクリレート、セルロース、セルロースエステル、ポリペプチド（ポリアスパラギン酸）、ポリラクトン及びポリグリコールから選択されうる。生分解性ポリマーは、皮膚に残留するいずれの粒子も分解するという利点がある。
好ましくは、ポリマーは乳酸及びグリコール酸のコポリマーである。この種のコポリマーはまた、医薬上の有効成分の放出制御のための有効成分カプセル製造用原料として使用されうる。例えば、ポリ(L-ラクチド-co-D,L-ラクチド)70:30及び特にポリ(D,L-ラクチド-co-グリコライド)50:50は、マトリックス材料として好適である。
【００２１】
有効成分の急速な運搬を達成するため、マトリックス材料及び隆起は、有利なことに有効成分を含むチャネルを有する。チャネルは、マトリックス材料及び局所的な蓄積によって生じる有効成分の混合比の結果として形成され、マトリックス材料及び有効成分の全く異なった分子量により促進される。隆起に含まれる有効成分が、これらのチャネルを通して皮膚に貫入するだけでなく、有効成分が隆起から皮膚へすでに運搬された場合、ベースプレートに存在する有効成分がチャネルを通して皮膚に到達する。
【００２２】
有効成分が皮膚の表皮へ移ることができるようにするため、隆起又はマイクロピンの長さは便宜的に皮膚の表皮に貫入するようにする。
ベースプレートは、環境の影響からこのシステムの有効成分を保護する保護フィルムで覆われていることが好ましい。
治療期間にシステムを修正するため、皮膚への付着のための粘着面が備えられている。好適な粘着面及び粘着物は、先行技術により当業者に十分に知られている。
【００２３】
高分子マトリックス材料を有する医薬上の有効成分送達用の経角膜システムの製造方法を提供する課題は、有効成分を含む粉末状のマトリックス材料を混合し、押出し成形機において混合物を溶解し、及び皮膚の角質層へ貫入させるための隆起を有するベースプレートを得るよう、成形過程において、このようにして製造された複合材料を鋳造することにより解決する。
こうして、上記に記載された経角膜システムを大量及びそれ故割安に製造することを可能にする方法を提供する。温度及び圧力のような個々のパラメータは、高分子マトリックス材料及び有効成分に依存し、材料又は有効成分への損傷を除外するよう選択される。
【００２４】
さらなる特徴に従って、複合材料におけるマトリックス材料の容量百分率は、有効成分の容量百分率以下である。従って、マトリックス材料及び有効成分の分子量における対応する相違に伴い、マトリックス材料の相における有効成分が確実に沈殿する。有効成分に対するマトリックス材料の比率は、例えば20vol-%／80vol-%、好ましくは40vol-%／60vol-%又は50vol-%／50vol-%である。少量の有効成分のみ放出された場合、複合材料におけるマトリックス材料の容量百分率は、有効成分の容量百分率より明らかに大きくなる。従って、比率は任意に選択しうる。
【００２５】
有利なことに、固体形状に存在する有効成分は、溶解物と混合する前に微粉化する。
上記の、及び以下に記載する特徴は、前述の特別な結合においてのみならず、他の結合においても使用され得る。本発明の範囲は、請求項のみにより定義される。
本発明は、例証する二つの実施例によって、対応する図面と関連して以下により詳細に記載される。
【００２６】
医薬上の有効成分を送達する経角膜システムは、有効成分を含む高分子マトリックス材料で作られたベースプレート1を含有し、皮膚3の角質層2への貫入の目的で、ベースプレート1が、マトリックス材料から成り、同様に有効成分を含む複数のピラミッド形隆起4に一体化して接続する。ベースプレートの長さに対するピンの高さの比率は、おおよそ1部分のベース側面に対し2部分の高さである。ベースプレートの平方センチメートルにつき、約370の隆起が設けられている。
ベースプレート1及び隆起4のポリマーは、微粉化固形有効成分の約60vol-%と混合し、押出し成形機において溶解される乳酸及びグリコール酸の生分解性コポリマーである。次の成形過程において、システムの外形が製造される。マトリックス材料と有効成分の分子量の相違のため、有効成分が相に沈殿し、有効成分を含み、本質的に貫入過程を促進するマトリックス材料内にチャネルを製造する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明に従った経角膜システムの概略部分平面図である。
【図２】図1の線II-IIに沿ったシステムの断面図である。
【図３】図2に従った詳細IIIの拡大図である。
【図４】図1の意図通りに従ったシステムの使用の概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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