(57)【要約】  アクリルポリマー混合物を含む骨セメント。セメントは、モノマー成分とポリマー成分の混合の開始後１８０秒以内に少なくとも５００パスカル秒の粘度に達成すること及びインビボ使用を可能とするのに十分な生体適合性を特徴とする。
2009502404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクリルポリマー混合物を含む骨セメントであって、モノマー成分とポリマー成分の混合の開始後の１８０秒以内に少なくとも５００パスカル秒の粘度を達成し、インビボ使用を可能にするために十分な生体適合性を有することを特徴とする骨セメント。
【請求項２】
初期期間後少なくとも５分の作業時間の間は混合物の粘度が５００〜２０００パスカル秒である、請求項１に記載の骨セメント。
【請求項３】
作業時間は少なくとも８分の長さである、請求項２に記載の骨セメント。
【請求項４】
混合物はＰＭＭＡを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の骨セメント。
【請求項５】
混合物は硫酸バリウムを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の骨セメント。
【請求項６】
ＰＭＭＡはＰＭＭＡ／スチレンコポリマーとして与えられる、請求項４又は５に記載の骨セメント。
【請求項７】
ＰＭＭＡは、各亜集団が平均分子量によって特徴づけられる少なくとも二つの亜集団に分割された一つのビーズの集団として与えられる、請求項４，５又は６に記載の骨セメント。
【請求項８】
ＰＭＭＡビーズの最大亜集団は１５００００ダルトン〜３０００００ダルトンのＭＷによって特徴づけられる、請求項７に記載の骨セメント。
【請求項９】
ＰＭＭＡビーズの最大亜集団は９０〜９８％（ｗ／ｗ）のビーズを含む、請求項７又は８に記載の骨セメント。
【請求項１０】
ＰＭＭＡビーズの高分子量亜集団は少なくとも３００００００ダルトンの平均ＭＷによって特徴づけられる、請求項７，８又は９に記載の骨セメント。
【請求項１１】
ＰＭＭＡビーズの高分子量亜集団は２〜３％（ｗ／ｗ）のビーズを含む、請求項７〜１０のいずれかに記載の骨セメント。
【請求項１２】
ＰＭＭＡビーズの低分子量亜集団は１５０００ダルトン未満の平均ＭＷによって特徴づけられる、請求項７〜１１のいずれかに記載の骨セメント。
【請求項１３】
ＰＭＭＡビーズの低分子量亜集団は０．７５〜１．５％（ｗ／ｗ）のビーズを含む、請求項７〜１２のいずれかに記載の骨セメント。
【請求項１４】
ＰＭＭＡは、各亜集団が平均ビーズ直径によって特徴づけられる少なくとも二つの亜集団に分割された一つのビーズの集団として与えられる、請求項４〜１３のいずれかに記載の骨セメント。
【請求項１５】
平均直径によって特徴づけられる少なくとも一つのビーズの亜集団はさらに、各々が平均分子量によって特徴づけられる少なくとも二つの亜亜集団に分割される、請求項１４に記載の骨セメント。
【請求項１６】
ＰＭＭＡは、各亜集団が平均ビーズ直径によって特徴づけられる少なくとも三つの亜集団に分割された一つのビーズの集団として与えられる、請求項１４に記載の骨セメント。
【請求項１７】
加工された骨及び／又は合成骨をさらに含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の骨セメント。
【請求項１８】
ポリマー成分の１００％がモノマー成分によって湿潤されるときに少なくとも５００パスカル秒の粘度を達成することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載の骨セメント。
【請求項１９】
粘度は少なくとも８００パスカル秒である、請求項１〜１８のいずれかに記載の骨セメント。
【請求項２０】
粘度は少なくとも１５００パスカル秒である、請求項１〜１９のいずれかに記載の骨セメント。
【請求項２１】
粘度は２分以内に達成される、請求項１〜２０のいずれかに記載の骨セメント。
【請求項２２】
粘度は１分以内に達成される、請求項１〜２１のいずれかに記載の骨セメント。
【請求項２３】
粘度は４５秒以内に達成される、請求項１〜２１のいずれかに記載の骨セメント。
【請求項２４】
ポリマー成分とモノマー成分を含む骨セメントであって、ポリマー成分とモノマー成分を接触させることにより、混合の開始から１分以内に２００パスカル秒より大きい粘度を達成し、かつ混合の開始から少なくとも６分まで２０００パスカル秒以下のままである混合物を生成する、骨セメント。
【請求項２５】
ポリマー成分はアクリルポリマーを含む、請求項２４に記載の骨セメント。
【請求項２６】
骨セメントの調製のために配合される粒状混合物であって、以下のものを含む混合物：
（ａ）１５００００ダルトン〜３０００００ダルトンのＭＷによって特徴づけられる主亜集団、及び３００００００ダルトン〜４００００００ダルトンのＭＷによって特徴づけられる高分子量亜集団を含むポリマービーズ６０〜８０％；及び
（ｂ）Ｘ線に対して透明でない材料２０〜４０％。
【請求項２７】
ポリマービーズは、１００００ダルトン〜１５０００ダルトンのＭＷによって特徴づけられる第三亜集団を含む、請求項２６に記載の混合物。
【請求項２８】
以下のことを含む、ポリマー骨セメントの作成方法：
（ａ）高粘度によって特徴づけられる作業時間への迅速な移行を含む粘度プロファイルを規定する；
（ｂ）粘度プロファイルに一致するセメントを生成するためにポリマー成分及びモノマー成分を選択する；そして
（ｃ）ポリマー成分及びモノマー成分を混合して粘度プロファイルに一致するセメントを生成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００６年３月１６日に出願した「Ｂｏｎｅ  Ｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と称するイスラエル国出願Ｎｏ．１７４３４７から優先権を主張する。その出願の開示内容を参照によって本書に援用する。
【０００２】
本願は、２００６年２月２２日に出願した「Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｔｉｓｓｕｅ」と称する米国出願１１／３６０２５１の一部継続出願であり、また２００５年７月３１日に出願したＰＣＴ／ＩＬ２００５／０００８１２の一部継続出願である。その出願の開示内容を参照によって本書に援用する。
【０００３】
本願はまた、「Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｔｉｓｓｕｅ」と称する一連の米国仮出願：２００６年２月２日に出願した６０／７６５４８４；２００６年１月２６日に出願した６０／７６２７８９；２００５年１１月２２日に出願した６０／７３８５５６；２００５年１０月２５日に出願した６０／７２９５０５；２００５年９月２８日に出願した６０／７２０７２５及び２００５年９月２８日に出願した６０／７２１０９４の３５ＵＳＣ１１９（ｅ）下の特典を主張する。これらの出願の開示内容を参照によって本書に援用する。
【０００４】
本願は、２００６年２月２２日に出願したＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＬ２００６／０００２３９；２００６年１月２６日に出願した「Ｃａｎｎｕｌａ」と称する米国仮出願Ｎｏ．６０／７６３００３；２００５年２月２２日に出願した「Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｂｏｎｅｓ」と称する米国仮出願Ｎｏ．６０／６５４４９５；２００５年８月１日に出願したＵＳ  １１／１９４４１１；２００４年１２月２８日に出願したＩＬ  １６６０１７；２００４年３月２１日に出願したＩＬ  １６０９８７；２００５年１月３１日に出願した米国仮出願Ｎｏ．６０／６５４７８４；２００４年７月３０日に出願した米国仮出願Ｎｏ．６０／５９２１４９；２００４年６月１７日に出願したＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＬ２００４／０００５２７；２００４年３月２１日に出願したイスラエル国出願Ｎｏ．１６０９８７；２００３年６月１７日に出願した米国仮出願Ｎｏ．６０／４７８８４１；２００３年１２月１６日に出願した米国仮出願Ｎｏ．６０／５２９６１２；２００４年１月６日に出願した米国仮出願Ｎｏ．６０／５３４３７７；２００４年３月１８日に出願した米国仮出願Ｎｏ．６０／５５４５５８；２００１年７月２５日に出願した米国出願Ｎｏ．０９／８９０１７２；２００１年７月２５日に出願した米国出願Ｎｏ．０９／８９０３１８及び２００５年９月１４日に出願した「Ｈｙｄｒａｕｌｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ」と称する米国出願Ｎｏ．１０／５４９４０９に関する。これらの出願の全ての開示内容を参照によってここに援用する。
【０００５】
発明の分野
本発明は、骨セメント、その配合、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００６】
種々の臨床シナリオにおいて骨を修復するためにセメントを使用することが一般的である。
【０００７】
例えば、高齢者に一般に起こる椎骨の圧迫骨折は、痛み及び／又は身長の縮み（又は他の歪み）を生じる。椎体形成術として知られる方法では、セメントは骨折した椎骨に注入される。椎体形成術は骨折を安定化し、痛みを軽減するが、椎骨及び人を元の高さに回復させるものではない。椎体形成術では、セメントは注入抵抗が大きすぎないように液相で注入されることが一般的である。液体セメントは意図せずに椎骨の外に注入されることがあり、かつ／または椎骨の亀裂を通して外に移動することがある。
【０００８】
脊柱形成術として知られる別の方法では、骨折は、バルーンの如き装置を椎骨内部で膨張させ、次いで固定材及び／又はインプラントを注入することによって整復される。脊柱形成術は、セメントの注入のために低い圧力を使用することを可能にすることによってセメント漏出の問題を低減する。
【０００９】
一般的に、ポリマー系セメントは、モノマーの二重結合と直接反応することによってポリマー鎖が成長するにつれて、粘性が増大していく。重合は、モノマーが開始剤、最も一般的にはラジカル（単一の不対電子を含む分子）である揮発性分子と反応することによって不安定になる「付加メカニズム」によって開始される。ラジカルはモノマーと結合し、次のモノマーの二重結合を攻撃し得るモノマーラジカルを形成してポリマー鎖を成長させる。ラジカルは非常に反応性が高いので、開始剤は、溶液中で安定な非反応性の過酸化物の形でしばしば加えられる。ラジカルは、熱または光で過酸化物分子が分解されるときに形成される。（インビボでの骨セメントの使用等の）高温が実際的でない用途の場合、過酸化物は一般的に、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐ｐ‐トルイジン等の化学活性剤を付加することによって分解される（Ｎｕｓｓｂａｕｍ  ＤＡら：「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｃｒｙｌｉｃ  ｂｏｎｅ  Ｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｍａｇｅ‐ｇｕｉｄｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｉｎｔｅｒｖ  Ｒａｄｉｏｌ（２００４）；１５：１２１−１２６；その内容全体を参照によって本書に援用する）。
【００１０】
市販の粘性骨セメントの例は、ＣＭＷ（登録商標）Ｎｏ．１、２、および３（米国インディアナ州ワルソー、ＤｅＰｕｙ  Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ  Ｉｎｃ．）ならびにＳｉｍｐｌｅｘ（商品名）‐Ｐおよび‐ＲＯ（米国ニュージャージ州モーウォー、Ｓｔｒｙｋｅｒ  Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ）を含むが、それらに限定されない。これらのセメントは、混合後、５００パスカル秒の粘度に達する前の液相を特徴とする。典型的な使用シナリオでは、これらの従来の市販のセメントは、液相である間に送達装置内に注ぎ込まれる。
【００１１】
例えばドウ時間中および重合の開始中に、より高い粘度のセメントを注入することによって、セメント漏出を低減しようとする試みもあった。しかし、硬化用ＰＭＭＡ等の粘性材料は一般的に、ひとたび高い粘度に達すると非常に素早く硬化する。これにより、一般的に、整形外科において粘性材料の注入が妨げられてきた。
【００１２】
ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）等の骨固定材は、固化中に熱およびおそらく有毒物質を放出する。
【００１３】
米国特許および出願４９６９８８８、５１０８４０４、６３８３１８８、２００３／０１０９８８３、２００２／００６８９７４、６３４８０５５、６３８３１９０、４４９４５３５、４６５３４８９、および４６５３４８７は、骨を治療するための様々な器具および方法を記載しており、それらの開示を参照によって本書に援用する。
【００１４】
米国特許出願２００４／０２６０３０３は、骨セメントを椎骨内に送達するための装置を教示しており、その開示内容を参照によって本書に援用する。
【００１５】
Ｐａｓｃｕａｌ，Ｂら「Ｎｅｗ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｉｚｅ  ａｎｄ  Ｓｉｚｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｅｔｔｉｎｇ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ａｃｒｙｌｉｃ  Ｂｏｎｅ  Ｃｅｍｅｎｔｓ」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１７（５）：５０９−５１６（１９９６）は、セメントのパラメータを設定するときのＰＭＭＡビーズサイズの影響を考慮する。この論文は参照により本書に完全に援用される。
【００１６】
Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、（２００５）「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ａｃｒｙｌｉｃ  Ｂｏｎｅ  Ｃｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ  ａｎｄ  Ｋｙｐｈｏｐｌａｓｔｙ」Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄ０１：１０：１００２／ｊｂｍ．ｂ．３０４０９（９８−１０３頁）は、セメントのパラメータを設定するときのＰＭＭＡビーズサイズ分布の影響を考慮する。Ｈｅｒｎａｎｄｅｚは、注入を容易にするためにセメントを液相で配合することが有利であることを示唆する。この論文は参照により本書に完全に援用される。
【００１７】
ＡｒｒｏｙｏのＵＳ  ５２７６０７０は、骨セメントの配合において５０万〜１５０万ダルトンの範囲の分子量を有するアクリルポリマーの使用を開示する。この特許の開示内容は参照により本書に完全に援用される。
【００１８】
ＣｏｏｋｅのＵＳ  ５３３６６９９は、骨セメントの配合において約１０万ダルトンの分子量を有するアクリルポリマーの使用を開示する。この特許の開示内容は参照により本書に完全に援用される。
【発明の開示】
【００１９】
本発明の広い側面は、別個の液体モノマーと粉末ポリマー成分から、成分が液相を実質的に介さずに一緒に混合されるときの高粘度によって特徴づけられる単一相への迅速な移行を特徴とする骨セメントに関する。任意選択的に、高粘度は５００パスカル秒以上を示す。混合は、ポリマービーズの９５〜１００％がモノマーによって湿潤されるときに完了したと見なす。本発明の例示的実施態様では、混合は６０秒以内、任意選択的に４５秒以内、任意選択的に３０秒以内で完了する。
【００２０】
本発明の例示的実施態様では、セメントは、セメントの硬化前に粘度が高いままである数分の作業時間によって特徴づけられる。任意選択的に、作業時間中の粘度は注入パラメータに有意に影響する程度まで変化しない。本発明の例示的実施態様では、粘度は、作業時間中の少なくとも２分の副時間（ｓｕｂ−ｗｉｎｄｏｗ）中に１０％未満だけ増大する。任意選択的に、作業時間内の粘度は、５００、任意選択的に１０００、任意選択的に１５００、任意選択的に２０００パスカル秒、またはそれより多いかもしくはそれより小さいかもしくは中間値である。本発明の例示的実施態様では、作業時間は、６、任意選択的に８、任意選択的に１０、任意選択的に１５分、またはそれより多いかもしくはそれより小さいかもしくは中間時間である。任意選択的に、周囲温度は作業時間の期間に影響する。本発明の例示的実施態様では、セメントは作業時間の長さに影響するように冷却又は加熱されることができる。
【００２１】
本発明のある実施態様の側面は、液体モノマーと混合されるポリマービーズの二つ、任意選択的に三つまたはそれより多い亜集団に基づく骨セメントの配合に関する。
【００２２】
本発明の例示的実施態様によれば、亜集団は平均分子量（ＭＷ）及び／又は物理的サイズ及び／又は幾何学的形状、及び／又は密度によって特徴づけられてもよい。本発明の例示的実施態様では、サイズに基づく亜集団及びＭＷに基づく亜集団は独立して規定される。本発明の例示的実施態様では、亜集団は所望の粘度特性及び／又は重合反応速度を生成するように選択される。任意選択的に、ポリマービーズはポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）及び／又はＰＭＭＡもしくはスチレンコポリマーを含む。任意選択的に、ＰＭＭＡはメチルメタクリレート（ＭＭＡ）モノマーと共に使用される。
【００２３】
任意選択的に、高分子量の亜集団は、実質的に液相を持たない高粘度への迅速な移行に貢献する。任意選択的に、低分子量の亜集団は長い作業時間に貢献する。
【００２４】
任意選択的に、小さなサイズを有する亜集団はモノマー溶液によるポリマービーズの迅速な湿潤に貢献する。本発明の例示的実施態様では、迅速な湿潤は、実質的に液相を持たない粘性セメントへの直接移行に貢献する。
【００２５】
ある場合には、小さい百分率割合のビーズはいかなる関連する亜集団にも属さないようにしてもよい。小さい百分率割合は例えば１％，１．５％，２％，３％，４％，５％またはそれより小さい又はその中間の又はそれより大きい百分率であってもよい。
【００２６】
本発明の一つの例示的実施態様では、分子量によって特徴づけられるＰＭＭＡポリマービーズの少なくとも二つの亜集団がある。例えば、全ＰＭＭＡビーズの９５〜９７％（ｗ／ｗ）を含む第一亜集団は２７００００〜３０００００ダルトンの平均ＭＷによって特徴づけられることができ、第二亜集団（２〜３％ｗ／ｗ）は３５０００００〜４００００００の平均ＭＷによって特徴づけられることができ、第三亜集団（０〜３％ｗ／ｗ）は１００００〜１５０００ダルトンの平均ＭＷによって特徴づけられることができる。
【００２７】
本発明の例示的実施態様では、ポリマービーズは単位重量あたりの高い表面積によって特徴づけられる。任意選択的に、ビーズは０．５〜１、任意選択的に０．５〜０．８、任意選択的に０．６６ｍ２／ｇ又はその中間の又はそれより小さい又はそれより大きい表面積を有する。任意選択的に、高い表面積／重量の比率は、例えばポリマーとモノマーの接触に寄与することによって湿潤特性を改良しかつ／又は重合時間を短縮する。
【００２８】
本発明の例示的実施態様では、高い粘度への即時の移行によって特徴づけられるセメントは、椎体形成術又は脊柱形成術における作業時間中に注入される。任意選択的に、注入は、崩壊した椎骨の椎骨板の如き骨折した骨を移動するのに十分な圧力下で行なう。高圧下の粘性セメントの注入は椎骨の高さの回復及び／又は骨折の整復に寄与する。
【００２９】
本発明の例示的実施態様では、材料（例えば骨セメント）は（人又は動物起源の）加工骨及び／又は合成骨を含む。任意選択的に、セメントは骨伝導性及び／又は骨誘導性の挙動を有する。骨セメント調製物に一般に使用される追加の添加剤を任意選択的に添加してもよい。これらの添加剤は硫酸バリウム及び過酸化ベンゾイルを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明のある実施態様によれば、作業時間長さは即時の効果と遅い効果の間の相互作用によって決定される。本発明の例示的実施態様では、即時の効果はＰＭＭＡポリマービーズのＭＭＡ溶媒和及び封入を含む。即時の効果は、ビーズ間の摩擦及び／又は溶媒和から生じる初期混合物の高粘度に寄与する。遅い効果は、ビーズが溶解して重合反応が進行するにつれて平均ポリマーＭＷを増大する。この増大する平均ポリマーＭＷは作業時間中ずっと粘度を高く保つ。
【００３１】
本発明の例示的実施態様では、所望の粘度で所望の作業時間によって特徴づけられるセメントを生成するためにセメント配合物を調整するために一組の粘度パラメータが使用される
【００３２】
本発明の例示的実施態様では、アクリルポリマー混合物を含む骨セメントであって、モノマー成分とポリマー成分の混合の開始後の１８０秒以内に少なくとも５００パスカル秒の粘度を達成し、インビボ使用を可能にするために十分な生体適合性を有することを特徴とする骨セメントが提供される。
【００３３】
任意選択的に、初期期間後少なくとも５分の作業時間の間は混合物の粘度が５００〜２０００パスカル秒である。
【００３４】
任意選択的に、作業時間は少なくとも８分の長さである。
【００３５】
任意選択的に、混合物はＰＭＭＡを含む。
【００３６】
任意選択的に、混合物は硫酸バリウムを含む。
【００３７】
任意選択的に、ＰＭＭＡはＰＭＭＡ／スチレンコポリマーとして与えられる。
【００３８】
任意選択的に、ＰＭＭＡは、各亜集団が平均分子量によって特徴づけられる少なくとも二つの亜集団に分割された一つのビーズの集団として与えられる。
【００３９】
任意選択的に、ＰＭＭＡビーズの最大亜集団は１５００００ダルトン〜３０００００ダルトンのＭＷによって特徴づけられる。
【００４０】
任意選択的に、ＰＭＭＡビーズの最大亜集団は９０〜９８％（ｗ／ｗ）のビーズを含む。
【００４１】
任意選択的に、ＰＭＭＡビーズの高分子量亜集団は少なくとも３００００００ダルトンの平均ＭＷによって特徴づけられる。
【００４２】
任意選択的に、ＰＭＭＡビーズの高分子量亜集団は２〜３％（ｗ／ｗ）のビーズを含む。
【００４３】
任意選択的に、ＰＭＭＡビーズの低分子量亜集団は１５０００ダルトン未満の平均ＭＷによって特徴づけられる。
【００４４】
任意選択的に、ＰＭＭＡビーズの低分子量亜集団は０．７５〜１．５％（ｗ／ｗ）のビーズを含む。
【００４５】
任意選択的に、ＰＭＭＡは、各亜集団が平均ビーズ直径によって特徴づけられる少なくとも二つの亜集団に分割された一つのビーズの集団として与えられる。
【００４６】
任意選択的に、平均直径によって特徴づけられる少なくとも一つのビーズの亜集団はさらに、各々が平均分子量によって特徴づけられる少なくとも二つの亜亜集団に分割される。
【００４７】
任意選択的に、ＰＭＭＡは、各亜集団が平均ビーズ直径によって特徴づけられる少なくとも三つの亜集団に分割された一つのビーズの集団として与えられる。
【００４８】
任意選択的に、セメントは加工された骨及び／又は合成骨をさらに含む。
【００４９】
任意選択的に、セメントはポリマー成分の１００％がモノマー成分によって湿潤されるときに少なくとも５００パスカル秒の粘度を達成することを特徴とする。
【００５０】
任意選択的に、粘度は少なくとも８００パスカル秒である。
【００５１】
任意選択的に、粘度は少なくとも１５００パスカル秒である。
【００５２】
任意選択的に、粘度は２分以内に達成される。
【００５３】
任意選択的に、粘度は１分以内に達成される。
【００５４】
任意選択的に、粘度は４５秒以内に達成される。
【００５５】
本発明の例示的実施態様では、ポリマー成分とモノマー成分を含む骨セメントであって、ポリマー成分とモノマー成分を接触させることにより、混合の開始から１分以内に２００パスカル秒より大きい粘度を達成し、かつ混合の開始から少なくとも６分まで２０００パスカル秒以下のままである混合物を生成する。
【００５６】
任意選択的に、ポリマー成分はアクリルポリマーを含む。
【００５７】
本発明の例示的実施態様では、骨セメントの調製のために配合される粒状混合物であって、以下のものを含む混合物が提供される：
（ａ）１５００００ダルトン〜３０００００ダルトンのＭＷによって特徴づけられる主亜集団、及び３００００００ダルトン〜４００００００ダルトンのＭＷによって特徴づけられる高分子量亜集団を含むポリマービーズ６０〜８０％；及び
（ｂ）Ｘ線に対して透明でない材料２０〜４０％。
【００５８】
任意選択的に、ポリマービーズは、１００００ダルトン〜１５０００ダルトンのＭＷによって特徴づけられる第三亜集団を含む。
【００５９】
本発明の例示的実施態様では、以下のことを含む、ポリマー骨セメントの作成方法が提供される：
（ａ）高粘度によって特徴づけられる作業時間への迅速な移行を含む粘度プロファイルを規定する；
（ｂ）粘度プロファイルに一致するセメントを生成するためにポリマー成分及びモノマー成分を選択する；そして
（ｃ）ポリマー成分及びモノマー成分を混合して粘度プロファイルに一致するセメントを生成する。
【００６０】
本発明の非限定的な例示的実施態様を、図面に関連する以下の実施態様の説明に関連して記載する。二つ以上の図に表れる同一構造、要素又は部品は一般的に、全ての図で同一又は同様の数字で表示される。
図１は、本発明による例示的セメントの調製及び挙動の例示的方法１００を示すフロー図である。
図２は、本発明による例示的セメント及び例示的な先行技術のセメントの時間（分）の関数としての粘度（パスカル秒）を描く粘度プロファイルのグラフである。
図３及び４は、本発明による例示的セメントに対し、定義された条件下で単位変位（ｍｍ）あたりに加えられた力のニュートン数としての粘度を示すグラフであり、速くて長い注入のための作業時間を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
例示的骨セメントの調製の概要
図１は、本発明のある実施態様による例示的セメントの調製及び挙動を示すフロー図である。
【００６２】
本発明の例示的実施態様では、骨セメントの液体モノマー及び粉末ポリマー成分が組み合わされる１１０。任意選択的に、液体モノマーは粉末ポリマーの上に注がれる。
【００６３】
本発明の種々の実施態様によれば、平均ポリマー分子量及び／又はポリマー分子量分布及び／又はポリマービーズサイズは重合反応速度及び／又はセメント粘度に影響するために精密に制御される。代替的に又は付加的に、ポリマー及び／又はモノマー成分は、重合反応に直接関与しない成分を含有してもよい。
【００６４】
本発明の例示的実施態様では、ポリマー（例えばＰＭＭＡのようなアクリルポリマー）ビーズは二つ以上の亜集団に分割される。任意選択的に、亜集団は分子量（ＭＷ）によって定義される。本発明の例示的実施態様では、全てのビーズにおけるアクリルポリマーの平均分子量は約３０００００〜４０００００、任意選択的に約３７３０００ダルトンの範囲である。全てのビーズに対するこの平均ＭＷは、所望の重合プロファイルを有するセメントを生成したビーズのバッチに対して実験的に決定された。
【００６５】
任意選択的に、ポリマービーズはアクリルポリマー混合物、例えば硫酸バリウムを含む混合物の一部として与えられる。
【００６６】
１１２において、成分はポリマーがモノマーによって湿潤されるまで混合される。任意選択的に、湿潤が９５〜１００％完了すると、混合物は所望の高い粘度、例えば５００パスカル秒またはそれより高い粘度を達成する。任意選択的に、混合１１２は１，５，１０，１５，３０，６０，９０，１２０又は１８０秒以内に完了する。現在の医療施設では、物理的設備及び／又は医療関係者に対する要求を減らすために混合時間を短縮することが有利でありうる。従来利用可能な代替策に対する１〜２分の省略でさえ重要でありうる。本発明の例示的実施態様では、混合１１２は、共に係属中の出願ＵＳ  １１／４２８９０８（その開示内容は参照により本明細書に援用される）に記載されたタイプの混合装置で行なわれる。
【００６７】
混合１１２が完了した後、セメントが粘性であるが完全に硬化しない作業時間１１４が生じる。本発明の様々な例示的実施態様によれば、作業時間１１４は約２，５，８，１０，１５又は２０分又はそれらの中間又はそれらより大きい時間であってもよい。作業時間の期間は正確なセメント配合及び／又は周囲条件（例えば温度及び／又は湿度）とともに変化してもよい。配合で考慮すべき事項は、限定されないが、ポリマーＭＷ（平均及び／又は分布）、ポリマービーズサイズ、非重合成分の濃度及びポリマー対モノマーの比を含む。
【００６８】
作業時間１１４は、開業医が高圧注入装置を負荷してセメントを所望の位置に注入するのに十分な時間を可能にする。任意選択的に、注射針又はカニューレは、作業時間１１４が負荷及び注入１２０のためにあまり長くする必要がないように混合１１２の前に又はそれと同時に身体内に挿入される。例示的注射システムは、２００６年２月２２日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ａｎｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｂｏｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｔｉｓｓｕｅ」と称する同時係属するＵＳ  １１／３６０２５１に開示されており、その開示内容は参照により本明細書中に援用される。
【００６９】
本発明の例示的実施態様では、硬化された状態への硬化１１６は作業時間１１４の後に生じる。セメントはもしそれが注入されなくても硬化する１１６。
【００７０】
関連する医療手順に関する利点
本発明の例示的実施態様では、上記のような粘度プロファイルを有するセメントは椎骨の修復、例えば椎体形成術及び／又は脊柱形成術において有用である。
【００７１】
任意選択的に、注入のときに粘性であるセメントの使用は、材料漏出の危険を低減しかつ／または椎骨内の海綿骨質中に浸透し（交互嵌合）かつ／または骨折を整復する［Ｇ  Ｂａｒｏｕｄら、Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｃｅｍｅｎｔｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ，Ｂｉｏ−Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ００（２００４）１−１８参照］。漏出の減少は任意選択的にプラスの臨床結果の見込みの増大に寄与する。
【００７２】
本発明の例示的実施態様では、骨セメントの粘度は５００、任意選択的に１０００、任意選択的に１５００、任意選択的に２０００パスカル秒又はそれより小さい又はそれより大きい又は中間値であり、注入時間は混合１１２の開始後、任意選択的に３，２又は１分又はそれより小さい又はそれより大きい又は中間の時間で開始する。任意選択的に、粘度は作業時間１１４中、２０００パスカル秒を越えない。本発明の例示的実施態様では、この粘度は、ポリマービーズの９５−１００％がモノマーによって湿潤されると実質的にすぐに達成される。
【００７３】
上記のような高粘度を特徴とするセメントは任意選択的に手で扱われてもよい。
【００７４】
本発明の例示的実施態様では、セメントは注入されたときに周囲の組織を移動するのに十分に粘性である。任意選択的に、周囲の組織の移動は骨折の整復及び／又は椎骨の高さの回復に寄与する。
【００７５】
セメントの注入量は、実施される整形手術の種類及び／又は数によって変化しうる。注入量は例えば典型的な椎骨修復に対して２〜５ｃｃであることができ、他の種類の骨の修復に対して８〜１２ｃｃであるか又はそれより多くすることができる。他の量は例えば注入の望まれる効果及び空間の容積に依存して適宜設定しうる。ある場合には、多量の粘性なセメントが送達装置中に充填され、幾つかの椎骨が単一の医療処置で修復される。任意選択的に、一つ又はそれより多いカニューレ又は針を使用して多数の処置を行なう。
【００７６】
本発明の例示的実施態様による粘性セメントは、十分な圧力を適用することによって標準的な整形外科のカニューレを通して所望の流速で送達されてもよい。例示的な平均注入速度は０．０１〜０．５ｍｌ／秒、任意選択的に約０．０５、約０．０７５又は０．１ｍｌ／秒又はそれより小さい又は中間の又はそれより大きい平均流速の範囲であってもよい。任意選択的に、流速は注入期間中に有意に変化してもよい（例えばパルス注入）。任意選択的に、流速は手で又は電子的又は機械的回路を使用して制御される。本発明の例示的実施態様では、医療関係者はセメントを注入時に見て（例えば蛍光透視法を介して）、観察された結果に基づいて流速及び／又は送達容量を調節する。任意選択的に、処置中に取得した医療画像（例えば蛍光透視法）に基づいて医療関係者が処置の進展を評価することを可能にするために流速は調節及び／又は制御される。本発明の例示的実施態様では、セメントは、圧力がしきい値より上で適用されるときには身体中に進むのに十分に粘性であり、圧力がしきい値より下で適用されるときには進むのを停止する。任意選択的に、しきい値はセメント粘度、カニューレ直径及びカニューレ長さのうちの一つ以上と変化する。
【００７７】
本発明のある実施態様による例示的配合と従来入手可能な配合との比較
ＰＭＭＡは骨セメントの調製に広く使用されているが、従来入手可能なＰＭＭＡベースのセメントは典型的に、成分の混合後に持続的な液体状態を特徴としていた。
【００７８】
それとは著しく対照的に、本発明のある例示的実施態様によるセメントは本質的に液体状態でないことを特徴とする。任意選択的に、別個のポリマー及びモノマー成分から高い粘性状態への直接移行は、ポリマービーズの二つ以上の亜集団の存在から生じる。
【００７９】
ビーズ亜集団に基づいた配合の結果として、本発明の例示的実施態様によるセメントの粘度プロファイルは同様の平均分子量を有する従来入手可能なポリマーベースのセメント（例えばＰＭＭＡ）の粘度プロファイルとは著しく異なる。
【００８０】
従来入手可能なＰＭＭＡセメントの粘度プロファイルは典型的に高粘度から完全な硬化への迅速な移行を特徴としているので、これらのセメントは典型的には、それらが注入中に硬化しないように液相で骨中に注入される。
【００８１】
著しく対照的に、本発明による例示的セメントはそれらが硬化する前に長い作業時間１１４中に高い粘性のままである。この長い作業時間は数分間の医療処置の実行を可能にし、処置に対して高い粘性材料の利点を与える。
【００８２】
特別な例が記載されるが、配合は特定の所望の機械的特性を達成するために変更されることがよくあることが注意されるべきである。例えば、診断が異なれば、異なる材料粘度を提案してもよく、それは次に、ＭＷ（平均及び／又は分布）、ビーズサイズ及びビーズ表面積のうちの一つ以上の調節に導きうる。
【００８３】
本発明の例示的実施態様では、セメントは混合され１１２、身体の外側で高粘度を達成する。任意選択的に、材料は減圧下で混合されるか又は換気される。この方法では、潜在的に危険な副生成物を有する材料を安全に混合し、次いで身体内で使用することができる。
【００８４】
本発明の例示的実施態様では、セメントはその機械的特性がセメントを注入／埋め込む骨に適合するように配合される。本発明の例示的実施態様では、セメントは健康な又は骨粗鬆症の海綿（格子状）骨に機械的に適合するように配合される。任意選択的に、骨の機械的特性は、例えば前進抵抗に基づいて又はカニューレを通して与えられたセンサーを使用して又は試料をとることによって又はＸ線濃度測定に基づいて、アクセス中に測定される。本発明の例示的実施態様では、セメントの強さは、高いＭＷ亜集団のサイズ及び／又はビーズサイズとビーズＭＷの間の関係のうちの一つ以上の関数として変動する。
【００８５】
一般に、ＰＭＭＡは海綿骨より強くかつ高いヤング率を有する。例えば、健康な海綿骨は１．５〜８．０メガパスカルの強度及び６０〜５００メガパスカルのヤング率を有しうる。例えば、皮質骨は６５〜１６０メガパスカルの強度値及び１２〜４０ギガパスカルのヤング率を有する。ＰＭＭＡは一般的に皮質骨の約半分の値（７０〜１２０メガパスカル強度）を持つ。
【００８６】
図２は、本発明による例示的骨セメントについての時間の関数としての粘度のプロットである。図は縮尺どおり描かれておらず、本発明の例示的実施態様の原理を示すために与えられる。混合工程の終了は時間０として示される。混合はアクリルポリマービーズの９５〜１００％がモノマーで湿潤されるときに終了すると見なされる。グラフは、混合時に実質的に液相を持たないように高い粘度のプラスチック相に入る例示的骨セメントを示す。
【００８７】
図２は、いったん高粘度が達成されたら、粘度は２、任意選択的に５、任意選択的に８分又はそれより多い時間、相対的に安定したままであることを示す。本発明の例示的実施態様では、この安定した粘度の時間は医療的処置の遂行に対して作業時間１１４（ここではΔｔ１として示される）を与える。本発明の例示的実施態様では、安定した粘度は、セメントの粘度が混合完了後に少なくとも２分、任意選択的に少なくとも４分の作業時間の間、２００パスカル秒未満だけ変化する。任意選択的に、作業時間は混合開始後に１，２，３，４又は５分又はそれより少ない又はその中間時間で始まる。本発明の例示的実施態様では、セメントの粘度は混合の開始から少なくとも４、任意選択的に少なくとも６、任意選択的に少なくとも８、任意選択的に少なくとも１０分又は中間の又はそれより多い時間の間、１５００、任意選択的に２０００パスカル秒以下のままである。
【００８８】
比較の目的のため、グラフは、例示的な先行技術のセメントが、混合後約１０．５分の時間でゼロ時間の本発明による例示的セメントによって達成されるものに匹敵しうる粘度に達成し、約１５．５分（Δｔ２）で完全に硬化されることを示す。
【００８９】
本発明のある実施態様による例示的セメントについて粘度が４００〜２０００パスカル秒である作業時間１１４（Δｔ１）は、例示的な先行技術のセメントについての匹敵しうる作業時間（Δｔ２）より長くかつ速い。任意選択的に、（Δｔ１）は混合が完了すると実質的にすぐに開始する。
【００９０】
例示的なセメント配合
本発明の様々な例示的実施態様によれば、粉末ポリマー成分と液体モノマーの間の比率の変化は作業時間１１４の期間及び／又はその作業時間中にセメントの粘度に影響しうる。任意選択的に、これらの比率は所望の結果を達成するために調整される。
【００９１】
本発明の例示的実施態様では、粉末ポリマー成分はＰＭＭＡ（６９．３％ｗ／ｗ）；硫酸バリウム（３０．０７％ｗ／ｗ）及び過酸化ベンゾイル（０．５４％ｗ／ｗ）を含有する。
【００９２】
本発明の例示的実施態様では、液体モノマー成分はＭＭＡ（９８．５％ｖ／ｖ）；Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＰＴ）（１．５％ｖ／ｖ）及びハイドロキノン（２０ｐｐｍ）を含有する。
【００９３】
本発明の第一の例示的実施態様では、２０±０．３グラムのポリマー粉末と９±０．３グラムの液体モノマーが混合される（〜２．２：１の重量比）。
【００９４】
本発明の第二の例示的実施態様では、２０±０．３グラムのポリマー粉末と８±０．３グラムの液体モノマーが混合される（〜２．５：１の重量比）。
【００９５】
第二の例示的実施態様の同じ重量比（２．５：１）の下で、第三の例示的実施態様は２２．５±０．３グラムのポリマー粉末及び９±０．３グラムの液体の組み合わせを含んでもよい。
【００９６】
一般に、モノマーに対するポリマーの重量比を増大すると、少ない時間で高い粘度に達するセメントを生成する。しかしながら、その時間を越えると、ポリマービーズの全てを湿潤するのに十分なモノマーがない。
【００９７】
任意選択的に、粉末ポリマー成分は組成において変化してもよく、ＰＭＭＡ（６７〜７７％、任意選択的に６７．５〜７１．５％ｗ／ｗ）；硫酸バリウム（２５〜３５％、任意選択的に２８〜３２％ｗ／ｗ）及び過酸化ベンゾイル（０．４〜０．６％ｗ／ｗ）を含有してもよく、実質的に上述の粉末成分のように挙動してもよい。
【００９８】
任意選択的に、液体モノマー成分は組成において変化してもよく、ハイドロキノン（１〜３０ｐｐｍ、任意選択的に２０〜２５ｐｐｍ）を含有してもよく、実質的に上述の液体成分の処方のように挙動してもよい。
【００９９】
例示的なセメントの経時的な粘度測定
本発明のある実施態様によるセメントの異なる例示的バッチの粘度プロファイルを評価するために、大量の事前に混合した骨セメントをステンレス鋼製インジェクタ本体内に配置する。Ｋｒａｕｓｅらは、加えられた力の点から粘度を算出するための方法を記載した。（「Ｔｈｅ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｏｆ  ａｃｒｙｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｃｅｍｅｎｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９８２）：１６：２１９‐２４３）。この論文を参照によって完全に本明細書に援用する。
【０１００】
実験的装置では、インジェクタ本体の内径は約１８ｍｍである。遠位円筒形出口は約３ｍｍの内径および４ｍｍを超える長さを有する。この構成は、標準骨セメント送達カニューレ／骨アクセス針への接続をシミュレートする。ピストンは力（Ｆ）を付与し、こうして骨セメントを出口から流出させる。ピストンは約３ｍｍ／分の一定速度で運動するように設定される。結果として、ピストン変位は経過時間を示す。
【０１０１】
実験的手順は、ある種の毛管押出しレオメータとして作用する。レオメータは毛管の両端間の圧力差を測定する。装置は１８ｍｍの円筒形リザーバおよびピストンから作製される。リザーバの遠位端は、長さ４ｍｍの直径３ｍｍ穴から構成される。この方法は小さな直径の針及び高い圧力を使用する。試験材料の定常流動、等温条件、および非圧縮性を前提として、毛管内の流体の運動に抵抗する粘性力は、摩擦及びロードセルによって測定されるピストンに作用する加えられた力に等しい。結果は力対変位として与えられる。変位速度は一定であり、３ｍｍ／分に設定され、剪断速度も一定であった。試験の開始からの時間の経過を測定するために、変位速度を３で割る（ジョグ速度）。
【０１０２】
図３は、本発明によるセメントの第１の例示的バッチの粘度プロファイルを力（ニュートン）対変位（ｍｍ）として示す。この実験で使用されるセメントは、「Ｅｘｅｍｐｌａｒｙ  ｃｅｍｅｎｔ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」において上述したように液体成分及び粉末成分を含有していた。
【０１０３】
この試験（平均温度：２２．３℃；相対湿度：約４８％）では、セメントを３０〜６０秒間混合し、次いで手動で操作してインジェクタの内部に配置した。混合の終了から約１５０秒後に、ピストンを介して力を加え、力およびピストンの撓みの測定を行なった。
【０１０４】
混合から２．５分後の時間に（撓み０ｍｍ）、加えられた力は３０Ｎより高かった。
【０１０５】
混合から６．５分後の時間に（撓み１２ｍｍ）、加えられた力は約１５０Ｎであった。
【０１０６】
混合から７．５分後の時間に（撓み１５ｍｍ）、加えられた力は２００Ｎより高かった。
【０１０７】
混合から８．５分後の時間に（撓み１８ｍｍ）、加えられた力は５００Ｎより高かった。
【０１０８】
混合から９．１７分後の時間に（撓み２０ｍｍ）、加えられた力は１３００Ｎより高かった。
【０１０９】
図４は、本発明によるセメントの追加の例示的バッチの粘度プロファイルを力（ニュートン）対変位（ｍｍ）として示す。この試験のセメントは、図３の実験について記載したのと同じ製法に従って調製した。この試験（平均２１．１℃、相対湿度：約４３％）では、セメントを約４５秒間混合し、次いで手動で操作してインジェクタの内部に配置した。混合の終了から約１５０秒後に、ピストンを介して力を加え、力およびピストンの撓みの測定を行なった。
【０１１０】
混合から２．２５分後の時間に（撓み０ｍｍ）、加えられた力は３０Ｎより高かった。
【０１１１】
混合から８．２５分後の時間に（撓み１８ｍｍ）、加えられた力は約９０Ｎであった。
【０１１２】
混合から１０．３分後の時間に（撓み２５ｍｍ）、加えられた力は１５０Ｎより高かった。
【０１１３】
混合から１１．４分後の時間に（撓み２８．５ｍｍ）、加えられた力は５００Ｎより高かった。
【０１１４】
混合から１２．２５分後の時間に（撓み３０ｍｍ）、加えられた力は８００Ｎより高かった。
【０１１５】
図３および４に示し、かつ本明細書で上に要約した結果は、本発明のある実施態様による例示的骨セメントが、混合の終了から２．２５分以下の時間で高粘度を達成することを示す。代替的にまたは追加的に、これらのセメントは、短い混合時間（すなわち、３０〜６０秒で高い粘度のプラスチック相への移行）を特徴とする。例示的セメントは、４．５〜６．３分間、より高い圧力が加えられるか又は周囲温度がより低い場合には任意選択的にそれ以上の長さの注入のための「作業時間」をもたらす。これらの時間はそれぞれ１４．９および２０．８ｍｌの送達量に相当する（単一の椎骨の椎骨形成術は一般に約５ｍｌのセメントを要求する）。これらの体積は、ほとんどの椎骨修復法にとって充分である。これらの結果は、図２に記載する所望の特性に適合する。２つの実験の間の相違は、反応速度に対する温度および湿度の影響を反映しうる。
【０１１６】
分子量分布
本発明の例示的実施態様では、平均分子量（ＭＷ）は、ポリマービーズの主な亜集団とは有意に異なる分子量を有するビーズの一つ以上の小さな亜集団の存在によって歪められる。ビーズの一つ以上の亜集団は、平均ＭＷより有意に高い及び／又は有意に低いＭＷを持ってもよい。
【０１１７】
本発明の例示的実施態様では、平均ＭＷより有意に高いＭＷを有するポリマービーズの特に相対的に小さい亜集団の存在により、セメントはモノマー溶液でのポリマービーズの湿潤後に短時間で高粘度を達成する。任意選択的に、高いＭＷの亜集団の大きさを増大すると、達成される粘度を増大する。代替的に又は追加的に、高いＭＷの亜集団の平均ＭＷを増大すると、達成される粘度を増大しかつ／または高い粘度を達成する時間を減少する。
【０１１８】
任意選択的に、ビーズの一つ以上の小さな亜集団は、全てのビーズにおけるＰＭＭＡの平均分子量が８００００、任意選択的に１０００００、任意選択的に１２００００、任意選択的に１４００００、任意選択的に１６００００、任意選択的に１８００００、任意選択的に２５００００、任意選択的に３２５０００、任意選択的に３７５０００、任意選択的に４０００００、任意選択的に５０００００ダルトン又は中間の又はそれより小さい又はそれより大きい値である配合において与えられる。
【０１１９】
本発明の別の例示的実施態様では、ビーズ中のアクリルポリマーの平均分子量は約１３００００〜１７００００ダルトンの範囲、任意選択的に１６００００ダルトンである。
【０１２０】
本発明の例示的実施態様では、ＰＭＭＡビーズの主な亜集団は約１５００００ダルトン〜約５０００００ダルトン、任意選択的に約２５００００ダルトン〜約３０００００ダルトン、任意選択的に約２７５０００ダルトン〜約２８００００ダルトンのＭＷを有する。任意選択的に、ビーズの約９０〜９８％［ｗ／ｗ］、任意選択的に約９３〜９８％、任意選択的に約９５〜９７％は主な亜集団に属する。
【０１２１】
本発明の例示的実施態様では、ＰＭＭＡビーズの第二の高いＭＷ亜集団は約６０００００ダルトン〜約５００００００ダルトン、任意選択的に約３００００００ダルトン〜約４００００００ダルトン、任意選択的に約３５０００００ダルトン〜約３９０００００ダルトンのＭＷを有する。任意選択的に、ビーズの約０．２５％〜５％［ｗ／ｗ］、任意選択的に約１％〜４％、任意選択的に約２％〜３％はこの高いＭＷ集団に属する。任意選択的に、この高い分子量の亜集団はスチレンコポリマーを含む。本発明の例示的実施態様では、ビーズのこの亜集団における高い方の分子量はモノマーでのポリマービーズの湿潤の２、任意選択的に１、任意選択的に０．５分又はそれより少ない時間内の高粘度に寄与する。
【０１２２】
本発明の例示的実施態様では、ＰＭＭＡビーズの第三の低いＭＷ亜集団は約１０００ダルトン〜約７５０００ダルトン、任意選択的に約１００００ダルトン〜約１５０００ダルトン、任意選択的に約１１０００ダルトン〜約１３０００ダルトンの範囲のＭＷを有する。任意選択的に、ビーズの約０．５〜２．０％［ｗ／ｗ］、任意選択的に約１％がこの亜集団に属する。
【０１２３】
任意選択的に、ＭＷ亜集団は互いに別個のものである。これは一つ以上のパラメータに関して亜集団間で間隙を起こしうる。本発明の例示的実施態様では、亜集団はクロマトグラフィ分離法で別個のピークとして表される。任意選択的に、ピークはベースラインに戻ることによって分離される。検出の感度に依存して、ノイズのバックグラウンドレベルが存在してもよい。任意選択的に、間隙はノイズレベルに対して測定される。
【０１２４】
任意選択的に、亜集団は間隙が明らかでないように互いに接する。本発明の例示的実施態様では、亜集団はクロマトグラフィ分離法において重なるピークとして表される。この場合において、ピーク間のベースラインへの戻りはない。
【０１２５】
セメントの例示的バッチの実験分析
平均分子量によって特徴づけられる亜集団は公知のクロマトグラフィ技術を使用して同定され定量された。ここに記載される実験結果はＧＰＣ分析に基づく。ＧＰＣ分析中の各ピークは亜集団と考えられる。同様の分析はＨＰＬＣを使用して行なってもよい。結果は表１にまとめられる。
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【０１２６】
表１は、アクリルポリマービーズの三つの亜集団を有する本発明の例示的実施態様を示す。
【０１２７】
ＰＭＭＡビーズの主な亜集団（画分１）は２７８９８６ダルトンの分子量（ＭＷ）を有する。ビーズの約９６．５％がこの亜集団に属する。
【０１２８】
ＰＭＭＡビーズの第二の亜集団（画分２）は３７８１４１４ダルトンの分子量（ＭＷ）を有する。ビーズの約２．５％がこの亜集団に属する。
【０１２９】
ＰＭＭＡビーズの第三の亜集団（画分３）は１２３５７ダルトンの分子量（ＭＷ）を有する。ビーズの約１％がこの亜集団に属する。
【０１３０】
本発明の例示的実施態様では、これらの三つの亜集団を含むセメントは、短い混合時間によって特徴づけられ、かつ／または混合の開始から０．５〜３、任意選択的に０．５〜１．５分で５００〜９００パスカル秒の粘度を達成し、かつ／またはそれは混合後少なくとも６〜１０分間２０００パスカル秒以下のままである。短い混合時間後の長い作業時間は、手術室の利用可能性が高くかつ医療関係者が不足する場合の整形外科処置に有利であると考えられる。
【０１３１】
サイズ分布
本発明の例示的実施態様では、骨セメントはポリマービーズの少なくとも二つの亜集団を含むサイズ分布を有するビーズによって特徴づけられる。
【０１３２】
本発明の例示的実施態様では、ポリマービーズ直径は１０〜２５０ミクロンの範囲であり、それは約２５，３０，４０，５０，６０ミクロン又はそれより低い又はそれより高い又は中間の直径の平均値である。本発明の例示的実施態様では、ビーズの亜集団はそれらのサイズによって規定される。
【０１３３】
任意選択的に、ポリマー（例えばＰＭＭＡ）ビーズの主な亜集団は約２０〜約１５０、任意選択的に約２５〜約３５の直径、任意選択的に約３０ミクロンの平均値によって特徴づけられる。この主な亜集団におけるビーズは、任意選択的にはＨｅｒｎａｎｄｅｚら（２００５；上で引用）によって採用された最小ビーズよりずっと小さい。小さいビーズの存在はモノマーでの湿潤後の粘度の迅速な増加に寄与しうる。
【０１３４】
任意選択的に、大きなポリマービーズの第二の亜集団は約１５０ミクロン以上の直径によって特徴づけられる。大きなビーズの存在は重合反応を遅らせて硬化を妨げることができ、それは長い作業時間に寄与しうる。
【０１３５】
任意選択的に、残りのビーズは例えば２０ミクロン未満、任意選択的に１５ミクロン未満、任意選択的に約１０ミクロン以下の極めて小さい平均直径によって特徴づけられる。極めて小さいビーズの存在は、混合中のモノマー液での迅速な湿潤を促進し、実質的に液相を持たない粘性状態への速い移行に寄与しうる。
【０１３６】
顕微鏡分析は、ビーズが一般的に球形又は回転楕円体であることを示す。
【０１３７】
Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら（２００５；上で引用）は、１１８．４μ（Ｃｏｌａｃｒｙ）及び６９．７μ（Ｐｌｅｘｉｇｕｍ）の平均サイズを有する二種のビーズを一緒に異なる比率で組み合わせることによって平均ポリマービーズサイズを調整する可能性を調査した。しかしながら、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚの目的は「注入されるのに十分な液体」の配合であった。Ｈｅｒｎａｎｄｅｚによって記載された全ての配合は約２分以下（作業時間１１４に対応）で５００パスカル秒から２０００パスカル秒への粘度の増加によって特徴づけられる。Ｈｅｒｎａｎｄｅｚはこの作業時間のサイズを増大する必要性や利点を暗示も示唆もしない。
【０１３８】
顕微鏡分析はまた、硫酸バリウム粒子が約１ミクロンの長さを有する細長い非晶質物体として存在することを示した。ある場合には、７０ミクロンまでのサイズの凝集体が観察された。ある場合には、硫酸バリウム粒子及びポリマービーズは一緒に凝集した。任意選択的に、硫酸バリウム及びポリマービーズの凝集体はモノマーによってポリマービーズの湿潤を遅らすことができる。
【０１３９】
本発明の例示的実施態様では、ＭＭＡは溶媒和しかつ／またはＰＭＭＡポリマービーズを封入し、初期混合物の粘度はビーズ間の摩擦及び／又は溶媒和のために高い。ビーズが溶解するとき、粘度は平均ポリマーＭＷを増加する重合によって高いままである。
【０１４０】
サイズ及びＭＷは独立した変数である
本発明の例示的実施態様では、サイズに基づく亜集団及びＭＷに基づく亜集団は独立して決定される。例えば、ＭＷはクロマトグラフィで決定されてもよく、サイズは顕微鏡分析によって決定されてもよい。結果として、単一のサイズ亜集団で分類されたビーズは二つ以上のＭＷ亜集団で分類されてもよく、及び／又は単一のＭＷ亜集団で分類されたビーズは二つ以上のサイズ亜集団で分類されてもよい。
【０１４１】
機械的増粘剤
本発明の例示的実施態様では、セメントは、重合反応に関与しない大きい表面積を特徴とする粒子を含む。大きい表面積の粒子は、重合とは無関係にセメントの混合物に追加の粘度を付与することができる。任意選択的に、追加の粘度はセメント内の粒子相互の摩擦に起因する。
【０１４２】
重合反応に関与しないが粘度を増加する材料の例として、ジルコニウム、硬化アクリルポリマー、硫酸バリウム及び骨が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４３】
任意選択的に、重合反応に関与しないが粘度を増加する材料は、粘度プロファイルに影響を及ぼす際に高いＭＷポリマーを少なくとも部分的に代替することができる。
【０１４４】
所望の重合反応速度
本発明の例示的実施態様では、ポリマーとモノマーの混合物は、混合の開始から１８０秒以内、任意選択的に１２０秒以内、任意選択的に１００秒以内、任意選択的に６０秒以内、任意選択的に３０秒以内、任意選択的に１５秒以内又はそれより長い又は中間の時間で実質的に液相を介在させずに高粘度混合物を生成する。
【０１４５】
本発明の例示的実施態様では、いったん高粘度が達成されると、粘度は５分間、任意選択的に８分間、任意選択的に１０分間又はそれより短い又は中間の又はそれより長い時間、安定なままである。任意選択的に、安定な粘度は２分間での１０％以下の変化及び／又は８分間での２０％以下の変化を示す。粘度が安定である時間は医療処置を実行するための作業時間を与える。
【０１４６】
これらの所望の反応速度は、平均ポリマーＭＷ、ポリマーＭＷ分布、ポリマー対モノマーの比率及びポリマービーズサイズ及び／又はサイズ分布のうちの一つ以上を調整することによって達成されることができる。
【０１４７】
本発明の例示的実施態様では、粉末ポリマー成分及び液体モノマーはキットとして与えられる。任意選択的に、キットは使用のための指示を含む。任意選択的に、使用のための指示は異なる所望の重合反応速度のために異なる割合の粉末及び液体を特定する。
【０１４８】
本発明の例示的実施態様では、少なくとも二つ、任意選択的に三つ以上の別個に包装されたビーズの亜集団及びモノマー液体を含む骨セメントキットが与えられる。任意選択的に、キットは、所望の特性を達成するために異なる量のビーズ亜集団及びモノマーの組み合わせに基づいた配合を与える表を含む。
【０１４９】
アクリルポリマーセメントの配合において粉末ポリマー成分に開始剤（例えば過酸化ベンゾイル；ＢＰＯ）を含めかつ／または液体モノマー成分中に化学活性剤（例えばＤＭＰＴ）を含めることは、一般的な慣習である。これらの成分は、任意選択的にセメントの所望の特性を損なうことなく本発明の例示的実施態様による配合に添加されることができる。
【０１５０】
任意選択的に、容易に酸化される分子（例えばハイドロキノン）は貯蔵中の自然重合を防止するために液体成分に添加される（安定剤）。ハイドロキノンは貯蔵中に酸化されることができる。
【０１５１】
任意選択的に、セメントは、例えば硫酸バリウム及び／又はジルコニウム化合物及び／又は骨（例えばチップ又は粉末）のような放射線不透過材料を粉末及び／又は液体成分に添加することによって放射線不透過性にしてもよい。
【０１５２】
上の記載は脊椎に焦点を当てたが、他の組織、例えば圧縮脛骨板及び圧迫骨折のある他の骨も同様に治療されることができ、インプラントの固定、例えば埋め込み中又は緩んでしまった腰のインプラント又は他の骨インプラントの固定のために使用されることができる。任意選択的に、存在するインプラントを締め付けるために、骨の間隙がある場所に小さな穴が開けられ、間隙内に材料が押し出される。
【０１５３】
開示された材料の骨材料としての使用を記載したが、骨でない組織を任意選択的に治療してもよいことは注目されるべきである。例えば、締め付けに必要な軟骨又は軟組織を高粘度ポリマー混合物で注入してもよい。任意選択的に、送達される材料はカプセル封入された医薬品を含み、時間をかけて医薬品を徐放するためのマトリックスとして使用される。任意選択的に、これは、関節付近に間隙を形成し、溶出材を埋め込めることによって抗関節炎薬を関節に与えるための手段として使用される。
【０１５４】
ＰＭＭＡの使用を記載したが、上記のような粘度特性を有するセメントを配合するのに使用するために幅広い種類の材料が好適でありうる。任意選択的に、上記のようにポリマー分子量（平均及び／又は分布）及び／又はビーズサイズを考慮することによって他のポリマーを使用することができる。任意選択的に、少なくとも幾つかのビーズはスチレンを含む。本発明の例示的実施態様では、スチレンは５〜２５％の容量比率でＭＭＡビーズに添加される。任意選択的に、スチレンの添加はクリープ抵抗を増大する。
【０１５５】
本発明の様々な実施態様によれば、本発明による骨セメントは、骨折、変形、欠損又は他の異常の予防療法及び／又は治療として骨間隙内に注入される。任意選択的に、骨は椎骨体及び／又は長骨である。本発明の例示的実施態様では、セメントは長骨の髄管中に挿入される。任意選択的に、セメントは骨中の設置前又は設置中に棒状に成形される。本発明の例示的実施態様では、棒は髄内釘として役立つ。
【０１５６】
例示的特性決定器具
分子量及び多分散性は、例えばゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）システム（例えば２０μＬループ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍａ）を有するＲｈｅｏｄｙｎｅ（Ｃｏａｔａｔｉ，ＣＡ）注入弁及びＷａｔｅｒｓ  ２４１０反射率検出器を有するＷａｔｅｒｓ  １５１５  ｉｓｏｃｒａｔｉｃ  ＨＰＬＣポンプ）によって分析されることができる。１ｍｌ／ｍｉｎの流速での線状Ｕｌｔｒａｓｔｙｒａｇｅｌカラム（Ｗａｔｅｒｓ；５００Å孔径）を通るＣＨＣｌ３での試料の溶出は満足のいく結果を与える。
【０１５７】
例えば利用可能な注入力、粘度、抵抗の度合い、及び耐えうる力（例えば骨又は注入器具によって）の間の様々なトレードオフが望ましいことが認識されるだろう。さらに、セメント配合及び方法の両方の多数の様々な特徴を記載した。様々な特徴は様々な仕方で組み合わせることができることを理解されたい。特に、特定の実施態様で上に示した全ての特徴が、本発明の全ての同様の例示的実施態様で必要というわけではない。さらに、上記特徴の組合せもまた、本発明の一部の例示的実施態様の範囲内であると考慮される。さらに、本明細書に記載する発明の特徴の一部は、本発明の他の例示的実施態様に従って、先行技術の装置に使用するために適応することができる。
【０１５８】
文中の見出しは、本願の内容の案内を補助するためにのみ設けたものであって、特定箇所に記載された内容をその箇所のみに必然的に限定するものと解釈すべきではない。測定値は、特定の事例の例示的な測定値としてのみ役立つように提供するものであり、適用される正確な測定値は、用途によって異なる。特許請求の範囲で使用する場合の用語「含む又は備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含み又は備え（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含め（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等は、「含むがそれに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」ことを意味する。
【０１５９】
これまで記述されたことにより本発明が限定されないことは、当業熟練者によって理解されるであろう。むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲により限定される。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】本発明による例示的セメントの調製及び挙動の例示的方法１００を示すフロー図である。
【図２】本発明による例示的セメント及び例示的な先行技術のセメントの時間（分）の関数としての粘度（パスカル秒）を描く粘度プロファイルのグラフである。
【図３】本発明による例示的セメントに対し、定義された条件下で単位変位（ｍｍ）あたりに加えられた力のニュートン数としての粘度を示すグラフである。
【図４】本発明による例示的セメントに対し、定義された条件下で単位変位（ｍｍ）あたりに加えられた力のニュートン数としての粘度を示すグラフであり、速くて長い注入のための作業時間を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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