(57)【要約】  アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）の活性を阻害する、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩が提供され、2009539957.tif 000041ここで例えば、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；環Ａは、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（５−１２Ｃ）ビシクロアルキル、およびフェニルから選択され；ｎは０、１、または２であり；Ｒ２は、例えば、水素、フルオロ、クロロ、またはヒドロキシであり；環Ｂは、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（５−１２Ｃ）ビシクロアルキル、およびフェニルから選択され；Ｌ１は、直接結合であるか、あるいは定義のリンカー基であり；そしてＲ３は、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、または（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルであり；さらに、これら物質の製造方法、これらの物質を含有する医薬組成物、およびこれらの物質を医薬として使用することも提供される。
2009539957.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009539957.tif 000037
〔式中、Ｒ１はフェニルとナフチルから選択され、ここでＲ１は、
ｉ）グループａ）から選択される置換基、および必要に応じて、グループｂ）から選択される置換基もしくは最大で２個までのグループｃ）からの置換基、あるいは
ｉｉ）グループｂ）から独立的に選択される１個もしくは２個の置換基、および必要に応じて、グループｃ）から選択される置換基、あるいは
ｉｉｉ）グループｃ）から独立的に選択される最大で３個までの置換基
で必要に応じて置換されており、
ここでグループａ）は、（２−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、フェニル、４−フルオロフェニル、フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、ベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６）Ｃシクロアルコキシ、およびハロ（１−２Ｃ）アルキルであり、グループｂ）は、クロロ、メチル、およびメトキシであり、そしてグループｃ）はフルオロであり；
環Ａは、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（５−１２Ｃ）ビシクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ（１−２Ｃ）アルキル、メチル、エチル、シアノ、およびメチルスルホニルから選択され；
環Ｂは、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（５−１２Ｃ）ビシクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｌ１は、直接結合であるか、あるいは−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−、−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−、および−ＣＨ２（ＣＲ４Ｒ５）１−２−から選択されるリンカーであり｛ここでＬ１のそれぞれの意味に関して、ＣＲ４Ｒ５基はＲ３に直接結合している｝；
各Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、および（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立的に選択され、但しＬ１が−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−であるときは、酸素原子に直接結合している炭素原子上のＲ４はヒドロキシまたは（１−３Ｃ）アルコキシではなく、
各Ｒ５は、水素とメチルから独立的に選択され；そして
Ｒ３は、ヒドロキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、およびカルボン酸模倣体すなわちバイオイソスターから選択される〕
で示される化合物または前記化合物の塩。
【請求項２】
４−［４−［［５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘクサン−１−カルボン酸；４−［４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘクサン−１−カルボン酸；または医薬的に許容しうる前記化合物のいずれかの塩；から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
医薬として使用するための、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうる前記化合物の塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１〜２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容しうる前記化合物の塩を、処置を必要とするヒト等の温血動物に有効量にて投与することを含む、前記温血動物においてＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせるための方法。
【請求項５】
請求項１〜２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容しうる前記化合物の塩を、処置を必要とするヒト等の温血動物に有効量にて投与することを含む、前記温血動物において真性糖尿病および／または肥満症を治療する方法。
【請求項６】
ヒト等の温血動物に対してＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせる際に使用するための医薬の製造における、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の使用。
【請求項７】
前記医薬が、ヒト等の温血動物における真性糖尿病および／または肥満症の治療に使用するためのものである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
請求項１〜２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を医薬的に許容しうる賦形剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物。
【請求項９】
以下の工程
ａ）式（Ｉ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の別の化合物を形成させること；
ｂ）式（２）
【化２】
2009539957.tif 000038
の化合物の環化；
ｃ）式（３）
【化３】
2009539957.tif 000039
のアミンと式（４）
【化４】
2009539957.tif 000040
のカルボキシレートとの反応
（式中の可変項はいずれも、特に明記しない限り、式（Ｉ）の化合物に関して前記にて規定したとおりである）のうち１つを含み、
そしてその後に、必要ならばあるいは望ましいのであれば：
ｉ）保護基が存在する場合は保護基を取り除くこと；および／または
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩を形成させること
を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）の活性を阻害する化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物を活性成分として含有する医薬組成物、ＤＧＡＴ１の活性に関連した病状を治療するための方法、前記化合物を医薬として使用すること、およびヒト等の温血動物に対してＤＧＡＴ１の活性を阻害させるのに使用するための医薬の製造において前記化合物を使用すること、に関する。具体的には、本発明は、ヒト等の温血動物におけるＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、および肥満症を治療するのに有用な化合物に関し、さらに詳細には、ヒト等の温血動物におけるＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、および肥満症の治療に使用するための医薬の製造においてこれらの化合物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、細胞のミクロソームフラクション中に見出される。この物質は、ジアシルグリセロールと脂肪アシルＣｏＡとの結合を容易にすることによって、グリセロールホスフェート経路（細胞中のトリグリセリド合成の主要な経路であると考えられている）における最終反応を触媒し、この結果トリグリセリドが形成される。ＤＧＡＴがトリグリセリド合成に対して律速作用を果たしているかどうかは不明であるけれども、ＤＧＡＴは、このタイプの分子の生成に委ねられている経路中の唯一の段階を触媒している［Ｌｅｈｎｅｒ＆Ｋｕｋｓｉｓ（１９９６）Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ．Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３５：１６９−２０１］。
【０００３】
２種のＤＧＡＴ遺伝子が複製され、特性決定されている。コード化タンパク質のどちらも、同じ反応を触媒するが、配列相同性は共有しない。ＤＧＡＴ１遺伝子は、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）遺伝子に類似していることから識別された［Ｃａｓｅｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａｎ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ａ  ｋｅｙ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９８：１３０１８−１３０２３］。ＤＧＡＴ１活性は、含脂肪細胞を含めた多くの哺乳類組織中において見出されている。
【０００４】
これまで分子プローブが無いことから、ＤＧＡＴ１の調節については殆ど知られていない。ＤＧＡＴ１は、含脂肪細胞の分化時に大幅にアップレギュレートされることが知られている。
【０００５】
遺伝子ノックアウトマウスでの研究から、ＤＧＡＴ１の活性のモジュレータがＩＩ型糖尿病と肥満症の治療に対して有用であることがわかった。ＤＧＡＴ１ノックアウト（Ｄｇａｔ１−／−）マウスは、空腹時血清トリグリセリドレベルが正常であること、および脂肪組織の組成が正常であることから証明されるように、生存可能であり、トリグリセリドを合成することができる。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、ベースラインにおいては野生型マウスより脂肪組織が少なく、食物由来の肥満症に罹りにくい。普通食と高脂肪食の両方に対し、Ｄｇａｔ１−／−マウスの代謝速度は、野生型マウスより約２０％高い［Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ＤＧＡＴ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２５：８７−９０］。Ｄｇａｔ１−／−マウスにおける身体活動の増大は、エネルギー消費量が増大していることをある程度説明している。Ｄｇａｔ１−／−マウスはさらに、インスリン感受性の増大とグルコース処理速度の２０％増大を示す。レプチンのレベルは、脂肪塊の５０％減少と一致して、Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて５０％減少した。
【０００６】
Ｄｇａｔ１−／−マウスがｏｂ／ｏｂマウスと交雑されると、これらのマウスはｏｂ／ｏｂ表現型を表わし［Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１０４９−１０５５］、従ってＤｇａｔ１−／−表現型は完全なレプチン経路を必要とすることがわかる。Ｄｇａｔ１−／−マウスがＡｇｏｕｔｉマウスと交雑されると、グルコースレベルが正常な状態で体重の減少が見られ、野性型マウス、ａｇｏｕｔｉマウス、またはｏｂ／ｏｂＤｇａｔ１−／−マウスと比較してインスリンレベルが７０％低下する。
【０００７】
Ｄｇａｔ１−／−マウスからの脂肪組織を野生型マウスに移植すると、食物由来の肥満症に罹りにくくなり、またこれらマウスにおけるグルコース代謝が向上する［Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｗｈｉｔｅ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１：１７１５−１７２２］。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ２００４／０４７７５５（Ｔｕｌａｒｉｋ  ａｎｄ  Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）とＷＯ２００５／０１３９０７（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  ａｎｄ  Ａｍｇｅｎ）は、ＤＧＡＴ−１の阻害剤である縮合二環式のへテロ環化合物を開示している。ＪＰ２００４−６７６３５（大塚製薬）は、ＤＧＡＴ−１を阻害するチアゾールアミド置換されたフェニル化合物（アルキルホスホネートでさらに置換される）を開示している。ＷＯ２００４／１００８８１（バイエル）は、イミダゾール、オキサゾール、またはチアゾールで置換された、ＤＧＡＴ−１を阻害するビフェニルアミノ化合物を開示している。我々の同時係属国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４７２６は、ＤＧＡＴ−１を阻害するオキサジアゾール化合物を開示している。
【発明の概要】
【０００９】
従って本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2009539957.tif 000003
【００１１】
で示される化合物または前記化合物の塩を提供し、上記式中、
Ｒ１はフェニルとナフチルから選択され、
ここでＲ１は、
ｉ）グループａ）から選択される置換基、および必要に応じて、グループｂ）から選択される置換基もしくは最大で２個までのグループｃ）からの置換基、あるいは
ｉｉ）グループｂ）から独立的に選択される１個もしくは２個の置換基、および必要に応じて、グループｃ）から選択される置換基、あるいは
ｉｉｉ）グループｃ）から独立的に選択される最大で３個までの置換基
で必要に応じて置換されており、
ここでグループａ）からｃ）は以下の通り：
グループａ）  （２−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、フェニル、４−フルオロフェニル、フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、ベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６）Ｃシクロアルコキシ、ハロ（１−２Ｃ）アルキル；
グループｂ）  クロロ、メチル、およびメトキシ；
そしてグループｃ）  フルオロ；
であり、
環Ａは、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（５−１２Ｃ）ビシクロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ（１−２Ｃ）アルキル、メチル、エチル、シアノ、およびメチルスルホニルから選択され；
環Ｂは、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（５−１２Ｃ）ビシクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｌ１は、直接結合であるか、あるいは−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−、−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−、および−ＣＨ２（ＣＲ４Ｒ５）１−２−から選択されるリンカーであり、ここでＬ１のそれぞれの意味に関して、ＣＲ４Ｒ５基はＲ３に直接結合しており、各Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、および（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立的に選択され、但しＬ１が−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−であるときは、酸素原子に直接結合している炭素原子上のＲ４はヒドロキシまたは（１−３Ｃ）アルコキシではなく；
各Ｒ５は、水素とメチルから独立的に選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、およびカルボン酸模倣体すなわちバイオイソスターから選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書において、“アルキル”は、直鎖アルキル基と分岐鎖アルキル基の両方を含むが、“プロピル”等の個々のアルキル基に言及しているときは、直鎖アルキル基だけを特定している。他の総称に対しても、類似のきまりを適用する。特に明記しない限り、“アルキル”という用語は、１〜１０個の炭素原子（適切には１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子）を有する鎖を表わすのが有利である。
【００１３】
本明細書において、“アルコキシ”は、上記アルキル基が酸素原子に結合した形の基を意味している。
理解しておかなければならないことは、特に明記しない限り、任意の基上の任意の置換基は、必要に応じて、利用可能な任意の原子（四級化されないという条件でヘテロ原子を含む）に結合していてよい、という点である。
【００１４】
本明細書において、“ヘテロ原子”は非炭素原子（例えば、酸素原子、窒素原子、またはイオウ原子）を表わしている。
特に明記しない限り、“ハロアルキル”は、少なくとも１個のハロ置換基を有するアルキル基を表わしている。ハロアルキルは、全ての水素原子がハロ（例えばフルオロ）で置換されている場合のペルハロ基を含む。
【００１５】
理解しておかなければならないことは、理解しておかなければならないことは、特に明記しない限り、任意の基上の任意の置換基は、必要に応じて、利用可能な任意の原子（四級化されないという条件でヘテロ原子を含む）に結合していてよい、という点である。
【００１６】
本明細書においては、１つより多い官能性を含む基［例えば、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル］を表わすのに合成語が使用される。このような用語は、それぞれの成分部分に関して当業者により理解されている意味に従って解釈するものとする。
【００１７】
任意の置換基が“０種、１種、２種、または３種”の基から選択される場合、理解しておかなければならないことは、この定義は、全ての置換基が特定の基の１つから選択されること、あるいは当該基が特定の基の２種以上から選択されることを含む、という点である。“０種、１種、もしくは２種”の基、または“１種もしくは２種”の基、および他のあらゆる類似の基に対しても類似のきまりを適用する。
【００１８】
置換基は、例えばアルキル基上の任意の適切な位置に存在してよい。従ってヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、および３−ヒドロキシプロピルを含む。
【００１９】
（１−４Ｃ）アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル等があり；（１−６Ｃ）アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１，２−ジメチルプロピル、およびヘキシル等があり；（２−４Ｃ）アルキルの例としては、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチル等があり；（２−４Ｃ）アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、２−ブテニル、および１−ブテニル等があり；（２−４Ｃ）アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および１−ブチニル等があり；（１−３Ｃ）アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシ等があり；（１−４Ｃ）アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ等があり；（１−６Ｃ）アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびペントキシ等があり；（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、およびメトキシエチル等があり；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル等があり；（３−６Ｃ）シクロアルコキシの例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシ等があり；（５−１２Ｃ）ビシクロアルキルの例としては、ノルボルニル、デカリニル（ビシクロ［４，４，０］デシル）（シスとトランス）、ビシクロ［５，３，０］デシル、およびヒドロインダニル（ビシクロ［４，３，０］ノニル）等があり；ハロの例としては、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロ等があり；ハロ（１−６Ｃ）アルキルの例としては、クロロメチル、フルオロエチル、フルオロメチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、１，２−ジフルオロエチル、および１，１−ジフルオロエチル等のハロ（１−４Ｃ）アルキル、ならびにトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、およびヘプタフルオロプロピル等のペルハロ（１−６Ｃ）アルキル［ペルハロ（１−４Ｃ）アルキルを含む］等があり；ハロ（１−２Ｃ）アルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、およびペンタフルオロエチル等があり；ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、および３−ヒドロキシプロピル等のヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルがあり；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルがある。
【００２０】
本明細書で使用している“カルボン酸模倣体すなわちバイオイソスター”は、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｅｒｍｕｔｈ  Ｃ．Ｇ．Ｅｄ．：アカデミックプレス：ニューヨーク，１９９６，ｐ２０３」に記載の群を含む。このような基の特定の例としては、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および下記のサブ式（ａ）〜（ｉ’）
【００２１】
【化２】
2009539957.tif 000004
【００２２】
【化３】
2009539957.tif 000005
【００２３】
【化４】
2009539957.tif 000006
【００２４】
【化５】
2009539957.tif 000007
【００２５】
【化６】
2009539957.tif 000008
【００２６】
【化７】
2009539957.tif 000009
【００２７】
【化８】
2009539957.tif 000010
【００２８】
【化９】
2009539957.tif 000011
【００２９】
【化１０】
2009539957.tif 000012
【００３０】
の基があり、ここでＲ１３は、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ２７は、水素または（１−４Ｃ）アルキルである。言うまでもないが、上記のサブ式（ａ）〜（ｉ’）においてはケト−エノール互変異性が可能であり、サブ式（ａ）〜（ｉ’）はこれら全ての互変異性体を包含する。
【００３１】
あいまいさを避けるために、本明細書においては、ある基が‘前記にて定義された’という言葉によって限定されている場合、当該基は、当該基に関する特定の定義のそれぞれ及び全てだけでなく、最初に記載の最も広い定義も包含する、という点を理解しておかねばならない。
【００３２】
理解しておかねばならないことは、置換基が、ヘテロ原子によってつながった２つの置換基をアルキル鎖上に有する場合（例えば、２つのアルコキシ置換基）、これら２つの置換基は、アルキル鎖の同じ炭素原子上の置換基ではない、という点である。
【００３３】
他のところで述べられていないとしても、ある特定の基に対する任意の適切な置換基は、本明細書に記載の類似の基に関して述べられているものである。
式（Ｉ）の化合物は安定な酸性塩や塩基性塩を形成することがあり、このような場合、化合物を塩として投与するのが適切であり、また医薬的に許容しうる塩は従来法（例えば後述の方法）によって製造することができる。
【００３４】
医薬的に許容しうる適切な塩としては、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、および（それほど好ましいとは言えない）臭化水素酸塩等の酸付加塩がある。さらに、リン酸や硫酸を使用して形成される塩も適切である。他の態様においては、適切な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機アミン塩［例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン、およびリシン等のアミノ酸の塩］等の塩基性塩である。荷電官能基（ｃｈａｒｇｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）の数およびカチオンもしくはアニオンの価数に応じて、１つより多いカチオンもしくはアニオンが存在していてもよい。
【００３５】
しかしながら、製造時における塩の単離を容易にするために、医薬的に許容しうる塩であろうとなかろうと、選択された溶媒に溶解しにくい塩であるのが好ましい。
本発明においては、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩が互変異性の現象を示してよいという点、そして本明細書に記載の式は、可能な互変異性形のうちの１種を示しているにすぎないという点を理解しておかねばならない。本発明は、ＤＧＡＴ１活性を阻害する全ての互変異性形を包含し、式にて記載のいずれか１種の互変異性形だけに限定されない、という点を理解しておかねばならない。
【００３６】
さらに、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内である。種々の形のプロドラッグが当業界に公知である。このようなプロドラッグ誘導体の例に対しては、以下を参照のこと：
ａ）「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，（エルセビア，１９８５）」および「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．編，ｅｔ  ａｌ．（アカデミックプレス，１９８５）」；
ｂ）「Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ編」および「Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，ｐ．１１３−１９１（１９９１）」；
ｃ）「Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）」；
ｄ）「Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，７７，２８５（１９８８）」；および
ｅ）「Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）」
このようなプロドラッグの例は、本発明の化合物のインビボ開裂可能なエステルを含む。カルボキシ基を有する本発明の化合物のインビボ開裂可能なエステルは、例えば、ヒトもしくは動物の体内において開裂されてもとの酸を生成する、医薬的に許容しうるエステルである。カルボキシに対する、医薬的に許容しうる適切なエステルとしては、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチルやエチル）；（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチル）；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチル）；フタリジルエステル；（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニルエチル）；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル（例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシメチルエステル（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル）；ならびに、アミノカルボニルメチルエステルおよびこれらのモノ−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）体とジ−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルやＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステル）；などがあり、これらのエステルは、本発明の化合物中のどのカルボキシ基において形成されてもよい。ヒドロキシ基を有する本発明の化合物のインビボ開裂可能なエステルは、例えば、ヒトもしくは動物の体内において開裂されてもとのヒドロキシ基を生成する、医薬的に許容しうるエステルである。ヒドロキシ基に対する、医薬的に許容しうる適切なエステルとしては、（１−６Ｃ）アルカノイルエステル（例えばアセチルエステル）；および、フェニル基がアミノメチルまたはＮ−置換モノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノメチルもしくはＮ−置換ジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノメチルで置換されていてよいベンゾイルエステル（例えば、４−アミノメチルベンゾイルエステルや４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステル）；などがある。
【００３７】
当業者にとっては言うまでもないことであるが、式（Ｉ）の特定の化合物は、不斉置換炭素原子および／またはイオウ原子を含有し、従って光学活性形やラセミ形にて存在することがあり、光学活性形やラセミ形にて単離することができる。多形を示す化合物もある。理解しておかねばならないことは、本発明は、全てのラセミ形、光学活性形、多形、もしくは立体異性形、またはこれらの混合物を包含するという点、これらの物質はＤＧＡＴ１活性の阻害に対して有用な特性を有するという点、そして光学活性形を調製する方法（例えば、再結晶法によりラセミ形を分割することによって；光学活性の出発物質から合成することによって；キラル合成によって；酵素分割によって；バイオトランスフォーメーションによって；またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって）および後述の標準的な試験に基づいてＤＧＡＴ１活性の阻害の有効性を決定する方法は当業界によく知られているという点である。
【００３８】
さらに理解しておかなければならないことは、式（Ｉ）の特定の化合物およびこれら化合物の塩は、非溶媒和形だけでなく溶媒和形においても存在することがある（例えば水和形）、という点である。理解しておかなければならないことは、本発明は、ＤＧＡＴ１活性を阻害するこうした全ての溶媒和形を包含する、という点である。
【００３９】
前述したように、優れたＤＧＡＴ１阻害活性を有するある範囲の複数の化合物を我々は見いだした。これらの化合物は、おしなべて、良好な物理的および／または薬物動力学的特性を有する。
【００４０】
本発明の特定の態様は、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩を含み、ここで前記した置換基Ｒ１〜Ｒ５と他の置換基は、前記の意味または下記の意味（必要に応じて、前記または後記に開示の定義および実施態様のいずれかと共に使用することができる）のいずれかを有する。
【００４１】
本発明の１つの実施態様においては、式（Ｉ）の化合物が提供され、他の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物の塩（特に医薬的に許容しうる塩）が提供される。さらに他の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ（特にインビボ開裂可能なエステル）が提供される。さらに他の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの塩（特に薬的に許容しうる塩）が提供される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物における可変基の特定の意味は下記のとおりである。このような意味は、必要に応じて、前記または後記に記載の他の意味、定義、態様、クレーム、または実施態様のいずれかと共に使用することができる。
１）Ｒ１がフェニルである。
２）Ｒ１がナフチルである。
３）Ｒ１が１個の置換基で置換されている。
４）Ｒ１が、１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されている。
５）Ｒ１が、フェニル、４−フルオロフェニル、フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、ベンジルオキシ、および４−フルオロベンジルオキシから選択される置換基で置換されており、そしてさらに、必要に応じて１個もしくは２個のフルオロで置換されている。
６）Ｒ１が、（３−６Ｃ）シクロアルキルと（３−６Ｃ）シクロアルコキシから選択される置換基で置換されており、そしてさらに、必要に応じて１個もしくは２個のフルオロで置換されている。
７）Ｒ１が、（２−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、および（２−４Ｃ）アルキニルから選択される置換基で置換されており、そしてさらに、必要に応じて１個もしくは２個のフルオロで置換されている。
８）Ｒ１が、ハロ（１−２Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換されており、そしてさらに、必要に応じて１個もしくは２個のフルオロで置換されている。
９）Ｒ１が、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される置換基で置換されており、そしてさらに、必要に応じて１個もしくは２個のフルオロで置換されている。
１０）環Ａがフェニルである。
１１）環Ａがシクロアルキル（例えばシクロヘキシル）である。
１２）環Ｂがフェニルである。
１３）環Ｂがシクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
１４）環Ｂがシクロヘキシルである。
１５）環Ａがフェニルであって、環Ｂがシクロヘキシルである。
１６）Ｌ１が直接結合である。
１７）Ｌ１が−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−である。
１８）Ｌ１が−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−である。
１９）Ｌ１が−ＣＨ２−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−である。
２０）ＣＲ４Ｒ５がＣＨ２である。
２１）ＣＲ４Ｒ５がＣＨＭｅである。
２２）ＣＲ４Ｒ５がＣＭｅ２である。
２３）ＣＲ４Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）である。
２４）ＣＲ４Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）である。
２５）ＣＲ４Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）である。
２６）ＣＲ４Ｒ５がＣＨ（ＯＨ）である。
２７）ＣＲ４Ｒ５がＣＨ（ＯＭｅ）である。
２８）Ｌ１が直接結合または−ＣＨ２−である。
２９）Ｒ３がヒドロキシである。
３０）Ｒ３がカルボキシである。
３１）Ｒ３が（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルである。
３２）Ｒ３がカルボン酸模倣体またはバイオイソスターである。
３３）Ｒ３がカルボキシまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルである。
３４）Ｒ２が水素またはフルオロである。
３５）Ｒ２が水素である。
３６）ｎが０である。
３７）ｎが１である。
３８）ｎが２である。
【００４３】
本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩が提供され、ここでＲ１が、１個、２個、または３このフルオロで置換されたフェニルであり；
環Ａがフェニルであり；
Ｒ２が、水素、フルオロ、またはクロロであって、特に水素であり；
ｎが２であり；
環Ｂが（３−６Ｃ）シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）であり；
Ｌ１が直接結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３がカルボキシまたはメトキシカルボニルである。
【００４４】
本発明のさらなる特定の化合物は実施例に記載の各化合物であり、これらの化合物はそれぞれ、本発明のさらに他の独立した態様を提供する。さらなる態様においては、本発明はさらに、実施例のいずれか２種以上の化合物を含む。
【００４５】
本発明の特定の化合物は、下記の化合物のいずれか１種以上またはその塩である：
４−［４−［［５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸；および
４−［４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸。
【００４６】
さらに、後述の実施例における中間体１と２も本発明の範囲内であり、従ってそれぞれが、さらに他の独立した態様として提供される。
製造方法
式（Ｉ）の化合物とその塩は、化学的に関連した化合物の作製に適用可能であることが知られている任意の製造方法によって製造することができる。このような製造方法は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造するのに使用される場合は、本発明のさらなる特徴としてもたらされる。
【００４７】
さらなる態様においては、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物とその塩を、下記の製造方法ａ）〜ｃ）によって製造することができる、ということを提供する（ここで式中の可変項はいずれも、特に明記しない限り、式（Ｉ）の化合物に関して前記にて定義したとおりである）：
ａ）式（Ｉ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の別の化合物を形成させる；
ｂ）式（２）
【００４８】
【化１１】
2009539957.tif 000013
【００４９】
の化合物を環化させる；
ｃ）式（３）
【００５０】
【化１２】
2009539957.tif 000014
【００５１】
のアミンと、式（４）
【００５２】
【化１３】
2009539957.tif 000015
【００５３】
のカルボキシレートを反応させる：
そしてその後に、必要ならばあるいは望ましいのであれば：
ｉ）保護基が存在する場合は保護基を取り除き；および／または
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩を形成させる。
【００５４】
製造方法ａ）
式（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の別の化合物への転化の例は、当業者にはよく知られており、加水分解（特にエステル加水分解）、酸化（例えば、スルフィドからスルホキシドまたはスルホンへの酸化）、もしくは還元（例えば、酸からアルコールへの還元）等の官能基相互変換；および／または、標準的な反応（例えば、アミドカップリングもしくは金属触媒カップリング反応や求核置換反応）によるさらなる官能化；などがある。
【００５５】
製造方法ｂ）
式（２）の化合物は、下記のスキーム１に示すように製造することができる。
【００５６】
【化１４】
2009539957.tif 000016
【００５７】
スキーム１に記載の製造方法は、環Ｂがフェニルである場合の式（２）の化合物を製造するのにも同様に使用することができる。
式（２）の化合物は、アミノカルボニルアシルヒドラジン（５）とイソチオシアナートＲ１ＮＣＳもしくはイソチオシアナート同等体（例えばアミノチオカルボニルイミダゾール）とを、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦやＭｅＣＮ）中にて０〜１００℃の温度で反応させることによって製造することができる。アニリンからのアミノカルボニルアシルヒドラジンの製造は、当業界によく知られている。例えば、アニリン（例えば７）とメチルクロロオキソアセテートとを、ピリジンの存在下にて適切な溶媒（例えばＤＣＭ）中で反応させ、次いで適切な溶媒（例えばエタノール）中にて０〜１００℃でヒドラジンと反応させる。
【００５８】
化合物７のようなアニリンは、化合物８のようなニトロ化合物の還元によって製造することができ、このニトロ化合物自体は、化合物９のようなチオールエーテルの酸化によって製造することができる。化合物９は、化合物１０のエステル化によって製造することができ、化合物１０は、適切なメルカプトシクロアルカンカルボン酸（例えばＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６４，２１８４（１９８６）を参照）と適切に置換された４−フルオロニトロベンゼンとを反応させることによって製造することができる。
【００５９】
環Ａがシクロヘキシルである場合の式（２）の化合物は、スキーム２に記載のように製造することができる。ここでは環Ｂがシクロヘキシルとして示されているが、この方法は、環Ｂがフェニルの場合でも適用することができ、ＬＧは離脱基〔ｐ−トルエンスルホナート（トシラート）、クロロ、ブロモ、またはヨード〕である。
【００６０】
【化１５】
2009539957.tif 000017
【００６１】
式（２）の化合物は、例えば、カルボニルジイミダゾールや塩化トシル等の試剤と適切な塩基（例えばトリエチルアミン）を使用して、当業界に公知の条件下で環化させることができる。
【００６２】
イソシアナートＲ１−ＮＣＯは、市販されているか、あるいは酸塩化物Ｒ１−ＮＨ２と例えばホスゲンもしくはホスゲン同等体とを反応させ、次いで適切な塩基（例えばトリエチルアミン）で処理することによって製造することができる。
【００６３】
製造方法ｃ）
式（３）の化合物〔例えば、式（７）または（１１）の化合物〕は、上記のスキーム１〜２に示すように製造することができる。
【００６４】
式（４）の化合物は、文献に記載の手順（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７７，１４，１３８５−１３８８）を使用して得られるエステル（１２）のアルカリ加水分解によって製造することができる。エステル（１２）は、ＸがＯまたはＳである場合の式（１３）の化合物を、式（２）の化合物に対する製造方法ｂ）において記載の方法と類似の方法にて環化させることによって製造することができる。
【００６５】
【化１６】
2009539957.tif 000018
【００６６】
式（１２）の化合物を製造するための別の方法を下記に示す。
【００６７】
【化１７】
2009539957.tif 000019
【００６８】
式（３）の化合物は、アミド結合を形成させるための標準的な条件下にて、式（４）の化合物とのカップリング反応を起こさせることができる。例えば、適切なカップリング反応（例えば、ＥＤＡＣを使用して行われるカルボジイミドカップリング反応）を使用して、必要に応じてＤＭＡＰの存在下にて、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ、クロロホルム、またはＤＭＦ）中にて室温で行うことができる。
【００６９】
ｎが１または２（すなわち、スルホキシドまたはスルホン）である場合の式（Ｉ）の化合物は、ｎが０（スルフィド）である場合の同等化合物を、標準的な条件下にて酸化することによって製造することができる。この酸化は、（例えば、スキーム１に示されている）合成方法の初期に行うこともできるし、あるいは特に製造方法ｃ）の場合では、式（Ｉ）の化合物それ自体に対して行わなければならない。
【００７０】
言うまでもないことであるが、本発明の化合物における種々の環置換基（例えばＲ２）のうちの特定のものは、標準的な芳香族置換反応によって導入することもできるし、あるいは上記製造方法の前または直後に、従来の官能基変性によって生成させることもでき、従ってそのようなものとして本発明の製造方法態様に含まれる。このような反応は、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転化させてよい。このような反応と変性は、例えば、芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化による置換基の導入を含む。このような手順に対する試剤と反応条件は、化学業界においてよく知られている。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸の使用によるニトロ基の導入；フリーデル−クラフツ条件下での、例えば塩化アシルとルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）の使用によるアシル基の導入；フリーデル−クラフツ条件下での、ハロゲン化アルキルとルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）の使用によるアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入；などがある。変性の特定の例としては、例えば、ニッケル触媒による接触水素化、または塩酸の存在下での鉄による加熱処理によるニトロ基からアミノ基への還元；およびアルキルチオからアルケンスルフィニルもしくはアルケンスルホニルへの酸化；などがある。
【００７１】
上記手順のための必要な出発物質は、たとえ市販されていないとしても、標準的な有機化学的方法、構造的に似た既知化合物の合成方法と類似の方法、前記文献中に記載の方法、または上記手順もしくは実施例に記載の手順に類似した方法から選択される方法によって製造することができる。反応条件や試剤に関する一般的な手引きに対しては、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，ジョン・ウィリー＆サンズ発行，２００１」を参照のこと。
【００７２】
言うまでもないが、式（Ｉ）の化合物の幾つかの中間体も新規化合物であって、これらは本発明の別個の独立した態様として提供される。特に、式（２）、（３）、（５）、（６）、および／または（７）の特定の化合物はそれぞれ、本発明の独立した態様として提供される。
【００７３】
さらに、言うまでもないことであるが、本明細書に記載の反応の幾つかにおいては、化合物中に感受性の高い基が存在する場合は、これを保護する必要があるか、あるいは保護するのが望ましい。保護が必要であるか又は望ましい場合、こうした保護に対する適切な方法は当業者に公知である。従来の保護基を、標準的なやり方に従って使用することができる（「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ウィリー＆サンズ，１９９１」を参照）。
【００７４】
保護基は、問題としている保護基の除去に対して必要に応じて、文献中に記載の、又は熟練化学者に公知の任意の適切な方法によって取り除くことができ、このような方法は、分子中の他の場所の基の乱れを最小限に抑えた状態で、保護基の除去を果たすように選択される。
【００７５】
従って反応物が、例えば、アミノ、カルボキシ、またはヒドロキシ等の基を含む場合、本明細書に記載の反応の幾つかに対しては基を保護するのが望ましい。
ヒドロキシ基に対する適切な保護基の例としては、アシル基（例えば、アセチル等のアルカノイル基、ベンゾイル等のアロイル基、）、シリル基（例えばトリメチルシリル）、またはアリールメチル基（例えばベンジル）などがある。上記保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。従って例えば、アルカノイル基やアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム）等の適切な塩基による加水分解によって除去することができる。これとは別に、トリメチルシリルやＳＥＭ等のシリル基は、例えば、フッ化物や酸性水溶液によって除去することができ；あるいはベンジル基等のアリールメチル基は、例えば、触媒（例えば炭素担持パラジウム）の存在下での水素化によって除去することができる。
【００７６】
アミノ基に対する適切な保護基としては、例えばアシル基（例えば、アセチル等のアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル等のアリールメトキシカルボニル基；またはベンゾイル等のアロイル基）がある。上記保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。従って例えば、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、またはアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム）等の適切な塩基を使用する加水分解によって除去することができる。これとは別に、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、適切な酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、またはトリフルオロ酢酸）による処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、触媒（例えば炭素担持パラジウム）上での水素化によって、あるいはルイス酸〔例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）〕による処理によって除去することができる。第一アミノ基に対する他の適切な保護基は、例えば、アルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミンや２−ヒドロキシエチルアミン）またはヒドラジンによる処理によって除去できるフタロイル基である。
【００７７】
カルボキシに対する適切な保護基は、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基を使用する加水分解によって除去できるメチル基もしくはエチル基；酸（例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸）を使用する処理によって除去できるｔ−ブチル基；または触媒（例えば炭素担持パラジウム）上での水素化によって除去できるベンジル基；等のエステル化基である。
【００７８】
樹脂も保護基として使用することができる。
保護基は、合成において都合の良いどの段階においても、化学技術においてよく知られている従来の方法を使用して除去することができるし、あるいはより後の反応工程時または処理完了時に除去することもできる。
【００７９】
熟練した有機化学者であれば、前記文献、前記文献中の実施例、そしてさらに本明細書中の実施例に記載の知見を使用および適応させて、必要な出発物質と生成物を得ることができる。
【００８０】
任意の保護基の除去、および（医薬的に許容しうる）塩の形成は、標準的な方法を使用する一般的な有機化学者の技術の範囲内である。さらに、これらの工程に関する詳細は前記にて説明されている。
【００８１】
本発明の化合物の光学活性形が求められる場合は、光学活性出発物質（例えば、適切な反応工程の不斉誘導によって形成される）を使用して上記手順の１つを実施することによって、あるいは標準的な手順を使用して化合物もしくは中間体のラセミ形を分割することによって、あるいはジアステレオマー（得られる場合）をクロマトグラフィー分離することによって得ることができる。光学活性の化合物および／または中間体の作製に対しては、酵素法も有用である。
【００８２】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が求められる場合は、純粋な位置異性体を出発物質として使用して上記手順の１つを実施することによって、あるいは標準的な方法を使用して位置異性体もしくは中間体の混合物を分割することによって得ることができる。
【００８３】
本発明のさらなる態様によれば、前記した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
【００８４】
本発明の組成物は、経口使用に適した形態（例えば、錠剤、トローチ剤、ハードもしくはソフトカプセル、水性もしくは油性の懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、またはエリキシル）；局所使用に適した形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性もしくは油性の溶液または懸濁液）；吸入による投与に適した形態（例えば、微粉末や液体エアロゾル）；吹送による投与に適した形態（例えば微粉末）；あるいは非経口投与に適した形態（例えば、静脈内投与、皮下投与、もしくは筋内投与用の、無菌の水性または油性溶液、あるいは直腸投与用の坐剤）；であってよい。
【００８５】
本発明の組成物は、当業界によく知られている従来の医薬用賦形剤を使用して、従来の方法によって得ることができる。従って、経口使用に対して意図された組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、風味剤、および／または保存剤を含有してよい。
【００８６】
錠剤製剤用の医薬的に許容しうる適切な賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤（例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウム）；造粒・崩壊剤（例えば、コーンスターチやアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルやｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）；および酸化防止剤（例えばアスコルビン酸）；などがある。錠剤製剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管内での製剤の崩壊とそれに引き続く活性成分の吸収を加減するために、あるいは製剤の安定性および／または外観を向上させるために、当業界によく知られている従来のコーティング剤と手順を使用してコーティングしてもよい。
【００８７】
経口使用のための組成物は、活性成分と不活性の固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）とが混合されている状態のハードゼラチンカプセルの形態であっても、あるいは活性成分と水もしくはオイル（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）とが混合されている状態のソフトゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【００８８】
水性懸濁液は一般に、微粉形態の活性成分と、１種以上の懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム）；および分散剤もしくは湿潤剤〔例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレアート）〕；とを含有する。水性懸濁液はさらに、１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルやｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸）、着色剤、風味剤、および／または甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン、またはアスパルテーム）を含有してよい。
【００８９】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油）中または鉱油（例えば流動パラフィン）中に懸濁することによって製剤される。油性懸濁液はさらに、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含有してよい。口当たりの良い経口製剤を得るために、甘味剤（例えば上記の物質）と風味剤を加えてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸）を加えることによって保存することができる。
【００９０】
水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末と顆粒は一般に、活性成分と共に、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の保存剤を含有する。適切な分散もしくは湿潤剤と懸濁剤の例は、既に上記したとおりである。さらに他の賦形剤（例えば、甘味剤、風味剤、および着色剤）が存在してもよい。
【００９１】
本発明の医薬組成物はさらに、油中水エマルジョンの形態をとってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油やラッカセイ油）であっても、鉱油（例えば流動パラフィン）であっても、あるいはこれらのいずれかの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、例えば、天然由来のガム（例えば、アラビアガムやトラガカントガム）、天然由来のリン脂質（例えば、大豆やレシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）である。エマルジョンはさらに、甘味剤、風味剤、および保存剤を含有してよい。
【００９２】
シロップとエリキシルは甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、またはスクロース）を使用して製剤することができ、さらに、粘滑剤、保存剤、風味剤、および／または着色剤を含有してよい。
【００９３】
医薬組成物はさらに、無菌の注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形態をとってよく、こうした懸濁液は、前述の適切な分散もしくは湿潤剤と懸濁剤を使用して、公知の方法に従って製剤することができる。無菌の注射可能な製剤は、非経口的に許容しうる無毒性の希釈剤もしくは溶媒中に混合して得られる無菌の注射可能な溶液（例えば１，３−ブタンジオール中に溶解して得られる溶液）もしくは懸濁液であってもよい。
【００９４】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微粉化固体を含有するエアロゾルとして、又は液滴として分配するよう配置された、従来の加圧エアロゾルの形態をとってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素等の、従来のエアロゾル噴射剤を使用することができ、エアロゾル器具は、活性成分の定量を分配するよう適切に配置される。
【００９５】
製剤に関するさらなる知見を得るには、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），ペルガモンプレス１９９０”の巻５中の第２５．２章を参照のこと。
【００９６】
単一の剤形を得るべく１種以上の賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、処置されるホスト（ｔｈｅ  ｈｏｓｔ  ｔｒｅａｔｅｄ）と投与経路の種類に応じて必然的に異なる。例えば、ヒトへ経口投与すべく意図された製剤は一般に、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤化合物を、適切で好都合な量（組成物総重量の約５重量％〜約９８重量％であってよい）の賦形剤と共に含有する。単位剤形は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。投与経路と用法・用量についてのさらなる知見を得るには、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），ペルガモンプレス１９９０”の巻５中の第２５．３章を参照のこと。
【００９７】
本発明のさらなる態様によれば、ヒトや動物の体を療法によって処置する方法において使用するための、前記にて定義した式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
【００９８】
本明細書において式（Ｉ）のある化合物へ言及している場合は、式（Ｉ）の複数の化合物にも等しく言及しているものと理解すべきである。
本発明の具体的な複数の化合物がＤＧＡＴ１の活性を阻害し、従って血液グルコースを低下させる効果を得る上で重要である、ということを我々は見いだした。
【００９９】
本発明のさらなる特徴は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩である。
わかりやすく言えば、これは、温血動物（例えばヒト）においてＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせるための医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩である。
【０１００】
詳細に言えば、これは、温血動物（例えばヒト）において真性糖尿病および／または肥満症を治療するための医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩である。
【０１０１】
従って、本発明のさらに他の態様によれば、温血動物（例えばヒト）においてＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせるのに使用するための医薬の製造において、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
【０１０２】
従って、本発明のさらに他の態様によれば、温血動物（例えばヒト）において真性糖尿病および／または肥満症を治療する上で使用するための医薬の製造において、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
【０１０３】
本発明のさらに他の態様によれば、温血動物（例えばヒト）においてＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせる上で使用するための、前記にて定義した式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
【０１０４】
本発明のさらに他の態様によれば、温血動物（例えばヒト）において真性糖尿病および／または肥満症を治療する上で使用するための、前記にて定義した式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
【０１０５】
本発明のさらなる特徴によれば、前記にて定義した式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の有効量を温血動物（例えばヒト）に投与することを含む、ＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせる処置を必要とする温血動物（例えばヒト）においてＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせるための方法が提供される。
【０１０６】
本発明のさらなる特徴によれば、前記にて定義した式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の有効量を温血動物（例えばヒト）に投与することを含む、温血動物（例えばヒト）において真性糖尿病および／または肥満症を治療する方法が提供される。
【０１０７】
前述したように、ある特定の症状に対する治療処置もしくは予防処置に必要とされる用量の範囲は、処置されるホスト、投与経路の種類、および処置される疾病の程度に応じて必然的に変わる。１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日用量を使用するのが好ましい。しかしながら、日用量は、処置されるホスト、投与経路の種類、および処置される疾病の程度に応じて必然的に変わる。従って最適用量は、個々の患者を処置している開業医によって決定される。
【０１０８】
前述したように、本発明において定義の化合物は、ＤＧＡＴ１の活性を阻害することができるという点で重要である。従って本発明の化合物は、真性糖尿病〔より詳細に言えば、ＩＩ型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）とそれにより生じる合併症（例えば、網膜症、ニューロパシー、およびネフロパシー）〕、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝障害症候群、関節炎、骨粗鬆症、肥満症と肥満に関連した障害（間欠性跛行を含めた末梢血管障害を含む）、心不全と特定の心筋症、心筋虚血、脳虚血と再潅流、アテローム性動脈硬化症、不妊症、および多嚢胞性卵巣症候群を含むある範囲の症状の予防、遅延、または治療に対して有用である。本発明の化合物はさらに、筋衰弱、皮膚の疾患（例えばにきび）、アルツハイマー病、種々の免疫調節疾患（例えば乾癬）、ＨＩＶ感染、および炎症性腸症候群や炎症性腸疾患（例えば、クローン病や潰瘍性大腸炎）に対しても有用である。
【０１０９】
本発明の化合物は特に、真性糖尿病および／または肥満症および／または肥満症に関連した障害の予防、発症遅延、または治療に対して重要である。１つの態様においては、本発明の化合物は、真性糖尿病の予防、発症遅延、または治療に使用される。他の実施態様においては、本発明の化合物は、肥満症の予防、発症遅延、または治療に使用される。さらに他の態様においては、本発明の化合物は、肥満症に関連した障害の予防、発症遅延、または治療に使用される。
【０１１０】
本明細書に記載のＤＧＡＴ１活性の阻害は、単独療法として適用することもできるし、あるいは、徴候を処置するための１種以上の他の物質および／または治療薬と組み合わせて適用することもできる。このような共同処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、処置に対する個々の成分を同時投与、逐次投与、または個別投与することによって達成することができる。同時の処置は、単一錠剤の形であっても、あるいは別個の錠剤の形であってもよい。例えば、このような共同処置は、代謝症候群〔腹部肥満症（人種と性別特有のカットポイントに対するウエスト周りによって測定される）に加えて、トリグリセリド過剰血（＞１５０ｍｇ／ｄｌ，１．７ミリモル／ｌ）；低ＨＤＬ（男性の場合は＜４０ｍｇ／ｄｌもしくは＜１．０３ミリモル／ｌ、そして女性の場合は＜５０ｍｇ／ｄｌもしくは１．２９ミリモル／）、または低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）に対する処置に関して；高血圧症（ＳＢＰ≦１３０ｍｍＨｇ，ＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ）または高血圧所に対する処置に関して；および高血糖症（空腹時血漿グルコース≧１００ｍｇ／ｄｌ、５．６ミリモル／ｌ、耐糖能異常、もしくは前から存在する真性糖尿病）−国際糖尿病連盟およびＩＡＳ／ＮＣＥＰからのインプット；のいずれか２つ〕に対する処置において有用である。
【０１１１】
このような共同処置の薬剤は、下記の主要なカテゴリーを含む：
１）抗肥満薬〔例えば、食物の摂取、栄養の吸収、またはエネルギーの消費に及ぼす効果によって体重減少を引き起こす薬〕（例えば、オルリスタットやシブトラミン等）；
２）スルホニル尿素を含むインスリン分泌促進薬（例えば、グリベンクラミドやグリピジド）、および食事グルコース調節剤（例えば、レパグリニドやナテグリニド）；
３）内分泌作用を向上させる薬剤（例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤やＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲγアゴニストを含むインスリン感受性薬剤（例えば、ピオグリタゾンやロシグリタゾン）、およびＰＰＡＲα活性とＰＰＡＲγ活性を併せ持つ薬剤；
５）肝臓グルコースのバランスを調節する薬剤（例えば、メトホルミン、フルクトース、１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、およびグルコキナーゼ活性剤）；
６）腸からのグルコースの吸収を少なくするように設計された薬剤（例えばアカルボース）；
７）腎臓によるグルコースの再吸収を妨げる薬剤（例えばＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期にわたる高血糖症による合併症を治療するように設計された薬剤（例えばアルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）抗異常脂質血症薬〔例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばスタチン）；ＰＰＡＲα−アゴニスト（フィブラート、例えばゲムフィブロジル）；胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノールや合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）；およびニコチン酸とその同族体（ナイアシンや徐放性製剤）〕；
１０）血圧降下薬〔例えば、β−遮断薬（例えば、アテノロールやインデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えばニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン）；α−アンタゴニスト；および利尿薬（例えば、フロセミドやベンゾチアジド）〕；
１１）止血モジュレータ〔例えば、抗血栓剤、線維素溶解の活性剤、および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；ファクターＸａ阻害剤；ファクターＶＩＩａ阻害剤；抗血小板薬（例えば、アスピリンやクロピドグレル）；抗凝血剤（ヘパリンと低分子量の類似体、ヒルジン）；およびワルファリン〕；
１２）グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；ならびに
１３）抗炎症薬〔例えば、非ステロイド系抗炎症薬（例えばアスピリン）やステロイド系抗炎症薬（例えばコルチゾン）〕
式（Ｉ）の化合物および前記化合物の医薬的に許容しうる塩は、治療薬として使用するほかに、実験動物（例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス）に対するＤＧＡＴ１活性の阻害剤としての効果の評価に対するインビトロおよびインビボ試験システムの開発と標準化における薬理学的ツールとしても、そして新たな治療薬の探究する上での要素としても有用である。
【０１１２】
前述したように、式（Ｉ）の化合物とそれらに対応する塩はいずれも、ＤＧＡＴ１の活性を阻害するのに有用である。式（Ｉ）の化合物とそれらに対応する酸付加塩がＤＧＡＴ１活性を阻害する能力は、下記の酵素アッセイを使用して説明することができる。
【０１１３】
ヒト酵素アッセイ
ＤＧＡＴ１阻害剤を識別するためのインビトロアッセイは、昆虫細胞膜中に酵素源として発現されるヒトＤＧＡＴ１を使用する（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９８，９５，１３０１８−１３０２３）。簡単に言えば、ｓｆ９細胞に、ヒトＤＧＡＴ１コード配列を含有する組み換えバキュロウイルスを感染させ、４８時間後に取り入れた。超音波処理によって細胞を溶解させ、４１％のスクロース密度勾配にて４℃、２８０００ｒｐｍで１時間遠心分離することによって膜を単離した。界面における膜フラクションを採集し、洗浄し、液体窒素中に保存した。
【０１１４】
ＤＧＡＴ１活性は、Ｃｏｌｅｍａｎにより説明されている方法の変法によってアッセイした（Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １９９２，２０９，９８−１０２）。プラスチック管中において２００μｌの総アッセイ体積にて、１〜１０μＭの化合物を、０．４μｇの膜タンパク質、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および１００μＭの１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロールと共にインキュベートした。１４Ｃオレイル補酵素Ａを加える（最終濃度３０μＭ）ことによって反応を開始させ、室温にて３０分インキュベートした。１．５ｍｌの２−プロパノール：ヘプタン：水（８０：２０：２）を加えることによって反応を停止させた。１ｍｌのヘプタンと０．５ｍｌの０．１Ｍ炭酸塩緩衝剤（ｐＨ９．５）を加えることによって、放射性のトリオレイン生成物を有機相中に分離した。上側ヘプタン層のアリコートを液体シンチログラフィーでカウントすることによって、ＤＧＡＴ１活性を定量化した。
【０１１５】
このアッセイを使用すると、化合物は一般に、ＩＣ５０が１０μＭ未満で（特に１μＭ未満で）活性を示す。実施例１はＩＣ５０＝０．２９μＭを示した。
式（Ｉ）の化合物とそれらに対応する塩がＤＧＡＴ１活性を阻害する能力はさらに、下記の全細胞アッセイ１）と２）を使用して説明することができる：
１）３Ｔ３細胞におけるトリグリセリド合成の測定
マウス含脂肪細胞である３Ｔ３細胞を、培地を含有する新生仔牛血清中にて６ウェルプレートで密集状態となるよう培養した。１０％のウシ胎仔血清、１μｇ／ｍｌのインスリン、０．２５μＭのデキサメタゾン、および０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチンを含有する培地中にてインキュベートすることによって細胞の分化を起こさせた。４８時間後、１０％のウシ胎仔血清と１μｇ／ｍｌのインスリンを含有する培地中にて細胞をさらに４〜６日保持した。実験のため、培地を血清非含有の培地に変え、細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解した化合物と共に（最終濃度０．１％）３０分予備インキュベートした。〔（０．２５ｍＭの酢酸ナトリウム）＋（１μＣｉ／ｍｌの１４Ｃ−酢酸ナトリウム）〕を各ウェルにさらに２時間加えることによってｄｅ  ｎｏｖｏ脂質生成を測定した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，２５１，６４６２−６４６４）。細胞をリン酸緩衝生理食塩水中で洗浄し、１％ドデシル硫酸ナトリウム中に溶解した。Ｌｏｗｒｙの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１９３，２６５−２７５）に基づいてタンパク質エスティメーションキット（ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｋｉｔ）（Ｐｅｒｂｉｏ）を使用してタンパク質を測定するためにアリコートを取り出した。Ｃｏｌｅｍａｎの方法（Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９９２，２０９，９８−１０４）に従って、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）混合物を、次いで水とヘプタンのアリコートを使用して脂質を有機相中に抽出した。有機相を集め、窒素流れのもとで溶媒を蒸発除去した。抽出物をイソヘキサン：酢酸（９９：１）中に溶解し、ＳｉｌｖｅｒｓａｎｄとＨａｕｘの方法（１９９７）に従って、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ｄｉｏｌ−５、４×２５０ｍｍのカラム、イソヘキサン：酢酸（９９：１）とイソヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配溶媒系、および１ｍｌ／分の流量を使用する順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により脂質を分離した。トリグリセリドフラクション中への放射能ラベルの組み込みは、ＨＰＬＣ機器に接続されたラジオメトリック・フロ−ワン・デテクター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｒｉｃ  Ｆｌｏ−ｏｎｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（パッカード社）を使用して分析した。
【０１１６】
２）ＭＣＦ７細胞におけるトリグリセリド合成の測定
ヒト乳房上皮（ＭＣＦ７）細胞を、培地を含有するウシ胎仔血清中にて６ウェルプレートで密集状態となるよう培養した。実験のため、培地を血清非含有の培地に変え、細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解した化合物と共に（最終濃度０．１％）３０分予備インキュベートした。〔（５０μＭの酢酸ナトリウム）＋（３μＣｉ／ｍｌの１４Ｃ−酢酸ナトリウム）〕を各ウェルにさらに３時間加えることによってｄｅ  ｎｏｖｏ脂質生成を測定した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，２５１，６４６２−６４６４）。細胞をリン酸緩衝生理食塩水中で洗浄し、１％ドデシル硫酸ナトリウム中に溶解した。Ｌｏｗｒｙの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１９３，２６５−２７５）に基づいてタンパク質エスティメーションキット（Ｐｅｒｂｉｏ）を使用してタンパク質を測定するためにアリコートを取り出した。Ｃｏｌｅｍａｎの方法（Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９９２，２０９，９８−１０４）に従って、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）混合物を、次いで水とヘプタンのアリコートを使用して脂質を有機相中に抽出した。有機相を集め、窒素流れのもとで溶媒を蒸発除去した。抽出物をイソヘキサン：酢酸（９９：１）中に溶解し、ＳｉｌｖｅｒｓａｎｄとＨａｕｘの方法（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏ．Ｂ，１９９７，７０３，７−１４）に従って、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ｄｉｏｌ−５、４×２５０ｍｍのカラム、イソヘキサン：酢酸（９９：１）とイソヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配溶媒系、および１ｍｌ／分の流量を使用する順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により脂質を分離した。トリグリセリドフラクション中への放射能ラベルの組み込みは、ＨＰＬＣ機器に接続されたラジオメトリック・フロ−ワン・デテクター（パッカード社）を使用して分析した。
【０１１７】
上記以外の他の医薬組成物、製造方法、方法、使用、および医薬製造上の特徴に対しては、本明細書に記載されている本発明の化合物の別の実施態様および好ましい実施態様も当てはまる。
【実施例】
【０１１８】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、特に明記しない限り：
（ｉ）温度は摂氏温度（℃）で表示されており；操作は、室温もしくは周囲温度（すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度）にて不活性ガス（例えばアルゴン）の雰囲気下で行った；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒の蒸発は、最高で６０℃までの浴温で、減圧下（６００〜４０００Ｐａ；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にてロータリーエバポレーターを使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを意味しており；バイオテージ・カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）に言及している場合、これは、ＫＰ−ＳＩＬ（商標）シリカ（６０Å，粒径３２〜６３ｍＭ）を含有するカートリッジ（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．の一事業部であるバイオテージから入手，米国バージニア州２２９０２シャーロッツビル，エイボン・ストリート・エクステンデッド１５００）を意味している；
（ｉｖ）一般には、反応の進行はＴＬＣによって追跡し、反応時間は単なる例として記載されているにすぎない；
（ｖ）収率は単なる例として記載されており、必ずしも入念なプロセス開発によって得ることができる値とは限らない；より多くの物質が必要とされた場合は、合成を繰り返した；
（ｖｉ）ＮＭＲデータ（１Ｈ）は、主要診断プロトンに対するδ値の形で示してあり、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表示されていて、特に明記しない限り、ペルデューテリオ・ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚにて測定されている；ピークの多重度は以下のよう示される：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位系とＳＩ記号が使用されている；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、体積：体積（ｖ／ｖ）で表示されている；
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ＨＰ１１００検出器を装備したマイクロマス・プラットポーム（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＬＣにより記録した；特に明記しない限り、記載の質量イオンは（ＭＨ＋）である；
（ｘ）ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分光分析法）は、フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（登録商標）ジェミニ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５０×２ｍｍカラムを使用し、［５％の水／アセトニトリル（１：１）＋１％のギ酸］での１．１ｍｌ／分の流量と、最初の４分間に対してはアセトニトリルを０％から９５％まで増大させる〔残部（９５〜０％）は水である〕という勾配溶媒系とで溶離して、ウォーターズ９９６フォトダイオード・アレイ検出器を装備したウォーターズ２７９０ＬＣとマイクロマスＺＭＤ  ＭＳとを含むシステムにより記録した（ＨＰＬＣ保持時間が記載されている場合、特に明記しない限り、この系においては分で表示されている）；特に明記しない限り、記載の質量イオンは（ＭＨ＋）である；
（ｘｉ）相分離カートリッジに言及している場合、ＩＳＯＬＵＴＥ相分離器７０ｍｌカラム〔英国，ＣＦ８２  ８ＡＵ，ミッドグラモーガン州，ヘンゴード，ニューロード，アルゴナート・テクノロジー社（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から入手〕を使用した；
（ｘｉｉ）シリサイクル（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ）カートリッジに言及している場合、これは、ウルトラピュアシリカゲル（Ｕｌｔｒａ  Ｐｕｒｅ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ）（粒径２３０〜４００メッシュ；孔径４０〜６３ｕｍ；カナダ，Ｇ２Ｅ  ５Ｅ８，ケベック州，ケベックシティ，Ｓｕｉｔｅ１１４，１２００Ａｖｅ  Ｓｔ−Ｊｅａｎ−Ｂａｐｔｉｓｔｅ，シリサイクル・ケミカル部から入手）を意味している；
（ｘｉｉｉ）イスコ・コンパニオン（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）に言及している場合、コンビフラッシュ・コンパニオン（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）クロマトグラフィー機器（米国，ネブラスカ州６８５０４，リンカーン，スペリオルストリート４７００，ＩＳＯＣ  Ｉｎｃ．アドレステレダインＩＳＯＣ  Ｉｎｃ．から入手）を使用した；
（ｘｉｖ）マイクロ波装置に言及している場合、これは、バイオテージ・イニシエーター・シクスティー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｓｉｘｔｙ）マイクロ波装置もしくはスミス・クリエイター（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）マイクロ波装置（米国，バージニア州２２９０２，シャーロッツビル，エイボン・ストリート・エクステンデッド１５００，Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．の一事業部であるバイオテージから入手）を意味している；
（ｘｖ）ＧＣＭＳに言及している場合、ガスクロマトグラフィー−質量分光分析法は、ＡＯＣ２０ｉオートサンプラーが取り付けられていて、‘ＧＣＭＳソリューション’ソフトウェア（バージョン２．０）（英国，ＭＫ１２  ５ＲＥ，ミルトン・ケイン，シマヅから入手）によって制御されるＱＰ−２０１０ＧＣ−ＭＳシステムにより行った；ＧＣカラムは、０．５２μｍのフィルム厚さを有する、長さ２５ｍｍで内径０．３２ｍｍのＤＢ−５ＭＳ（米国，カリフォルニア州，フォルサム，Ｊ＆Ｗサイエンティフィックから入手）であった；
（ｘｖｉ）遠心分離に言及している場合、これはジェネバック（Ｇｅｎｅｖａｃ）ＥＺ−２プラス（英国，ＩＰ１  ５ＡＰ，イプスウィッチ，ファーシング・ロード，ソブリン・センター，ジェネバック・リミテッドから入手）を意味している；
（ｘｖｉｉ）キラルクロマトグラフィーに言及している場合、これは一般に、２０μｍメルク５０ｍｍキラルパックＡＤカラム（フランス，６７４０４  Ｉｌｌｋｉｒｃｈ  Ｃｅｄｅｘ，Ｂｄ．Ｇｏｎｔｈｉｅｒ  ｄ′Ａｎｄｅｒｎａｃｈ，Ｐａｒｃ  ｄ′Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，キラル・テクノロジー・ヨーロッパから入手）を使用して、ＭｅＣＮ／２−プロパノール／ＡｃＯＨ（９０／１０／０．１）を溶離液として使用して（流量８０ｍｌ／分）、そしてギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ機器（２００ｍｌヘッド）を使用して（波長３００ｎｍ）行った；
（ｘｖｉｉｉ）融点はブチ（Ｂｕｃｈｉ）５３０装置を使用して測定し、補正は行わなかった；
（ｘｉｘ）以下の説明または前述の製造方法の説明においては、下記のような略語が使用されている：Ｅｔ２Ｏまたはエーテル，ジエチルエーテル；ＤＭＦ，ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ，ジクロロメタン；ＤＭＥ，１，２−ジメトキシエタン；ＭｅＯＨ，メタノール；ＥｔＯＨ，エタノール；Ｈ２Ｏ，水；ＴＦＡ，トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ，テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ，ジメチルスルホキシド；ＨＯＢｔ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＥＤＣＩ（ＥＤＡＣ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＤＩＰＥＡ，ジイソプロピルエチルアミン；ＤＥＡＤ，ジエチルアゾジカルボキシレート；ＥｔＯＡｃ，酢酸エチル；ＮａＨＣＯ３，重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム；Ｋ３ＰＯ４，リン酸カリウム；ＰＳ，ポリマー担体；ＢＩＮＡＰ，２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；Ｄｐｐｆ，１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ｄｂａ，ジベンジリジンアセトン；ＰＳ−ＣＤＩ，ポリマー担持カルボニルジイミダゾール；ＣＨ３ＣＮまたはＭｅＣＮ，アセトニトリル；ｈ，時間；ｍｉｎ，分；ＨＡＴＵ，Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＮａＯＨ，水酸化ナトリウム；ＡｃＯＨ，酢酸；ＤＭＡ，ジメチルアセトアミド；ｎ−ＢｕＬｉ，ｎ−ブチルリチウム；ＭｇＳＯ４，硫酸マグネシウム；Ｎａ２ＳＯ４，硫酸ナトリウム；ＣＤＣｌ３，重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＯＤ，全重水素化メタノール；Ｂｏｃ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【０１１９】
最終的な化合物名はいずれも、ＡＣＤ  ＮＡＭＥコンピュータパッケージを使用して得た。
実施例１：  ４−［４−［［５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
【０１２０】
【化１８】
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【０１２１】
４−［４−［［５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（中間体１，４５０ｍｇ，０．８４ミリモル）を１：１のＴＭＦ：ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、水酸化リチウム（３５１ｍｇ，８．４ミリモル）を水（３ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加え、混合物を周囲温度で６時間攪拌した。１Ｍのクエン酸（２０ｍｌ）を加え、混合物を濾過し、固体を５０℃にて減圧乾燥して、表記化合物（３１０ｍｇ，７０％）を白色粉末（８０：２０のシス：トランス混合物）として得た。
【０１２２】
【化１９】
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【０１２３】
実施例２：  ４−［４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
【０１２４】
【化２０】
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【０１２５】
４−［４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（４５０ｍｇ，０．９ミリモル）を１：１のＴＭＦ：ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、水酸化リチウム（３７７ｍｇ，８．９６ミリモル）を水（３ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加え、混合物を周囲温度で６時間攪拌した。１Ｍのクエン酸（２０ｍｌ）を加え、混合物を濾過し、固体を５０℃にて減圧乾燥して、表記化合物（２８０ｍｇ，６４％）を白色粉末（８０：２０のシス：トランス混合物）として得た。
【０１２６】
【化２１】
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【０１２７】
中間体１：  ４−［４−［［５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【０１２８】
【化２２】
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【０１２９】
４−［４−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（中間体３，３７０ｍｇ，０．９７ミリモル）を無水ＤＭＡ（６ｍｌ）中に混合して得た懸濁液に、１，２，３−トリフルオロ−５−イソチオシアナート−ベンゼン（２２０ｍｇ，１．１６ミリモル）を無水ＤＭＡ（１．５ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。ＥＤＡＣ（２７８ｍｇ，１．４５ミリモル）を加え、混合物をマイクロ波にて８０℃で１０分加熱し、水（２０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、５０℃にて減圧乾燥して表記化合物（４６０ｍｇ，８８％）を淡黄色粉末として得た。
【０１３０】
【化２３】
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【０１３１】
中間体２：  ４−［４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【０１３２】
【化２４】
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【０１３３】
４−［４−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（中間体３，３７０ｍｇ，０．９７ミリモル）を無水ＤＭＡ（６ｍｌ）中に混合して得た懸濁液に、１−フルオロ−４−イソチオシアナート−ベンゼン（１７８ｍｇ，１．１６ミリモル）を無水ＤＭＡ（１．５ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。ＥＤＡＣ（２７８ｍｇ，１．４５ミリモル）を加え、混合物をマイクロ波にて８０℃で１０分加熱し、水（２０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、５０℃にて減圧乾燥して表記化合物（３９０ｍｇ，８０％）を淡黄色粉末として得た。
【０１３４】
【化２５】
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【０１３５】
中間体３：  ４−［４−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【０１３６】
【化２６】
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【０１３７】
４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（中間体４，８００ｍｇ，２．０９ミリモル）を無水エタノール（７５ｍｌ）中に混合して得た懸濁液にヒドラジン水和物（１５７ｍｇ，３．１３ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、濾過し、固体をエタノールで洗浄し、そして５０℃で減圧乾燥して表記化合物（７７０ｍｇ，９６％）を白色粉末として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−  ３８２。
【０１３８】
中間体４：  ４−［４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］フェニル］スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【０１３９】
【化２７】
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【０１４０】
４−（４−アミノフェニル）スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（中間体５，８５０ｍｇ，２．８７ミリモル）と無水ピリジン（６９３μｌ，８．６ミリモル）を無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液を氷冷し、この溶液に、２−クロロ−２−オキソ−酢酸メチル（５２７ｍｇ，４．３ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加え、混合物を周囲温度に自然加温し、２４時間攪拌した。混合物を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧にて揮発性物質を蒸発除去した。残留物をジエチルエーテルと共にすりつぶし、濾過し、そして乾燥して表記化合物（１．１ｇ，１００％）を白色固体として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−  ３８２。
【０１４１】
中間体５：  ４−（４−アミノフェニル）スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【０１４２】
【化２８】
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【０１４３】
４−（４−ニトロフェニル）スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（中間体６，１．２ｇ，３．６７ミリモル）を酢酸エチル中に溶解して得た溶液に炭素担持１０％パラジウム（５００ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で４時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧にて揮発性物質を除去して表記化合物（１．１ｇ，１００％）を白色粉末として得た；
【０１４４】
【化２９】
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【０１４５】
中間体６：  ４−（４−ニトロフェニル）スルホニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【０１４６】
【化３０】
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【０１４７】
４−（４−ニトロフェニル）スルファニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（中間体７，１．２ｇ，４．０６ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に５０％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．５ｇ，１０．１６ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で７２時間攪拌した。減圧にて揮発性物質を除去し、残留物をジエチルエーテルと共にすりつぶし、濾過し、そして４５℃にて減圧乾燥して表記化合物（１．２ｇ，９２％）を白色粉末として得た；
【０１４８】
【化３１】
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【０１４９】
中間体７：  ４−（４−ニトロフェニル）スルファニルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
【０１５０】
【化３２】
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【０１５１】
シス−４−スルファニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（中間体８，２．７ｇ，１６．８５ミリモル）を無水ＤＭＡ（１８ｍｌ）中に溶解して得た溶液を氷冷し、この溶液に６０％水素化ナトリウム（６７５ｍｇ，２０．０ミリモル）を加え、１５分攪拌し、４−フルオロニトロベンゼン（２．３８ｇ，１６．８５ミリモル）を無水ＤＭＡ（２ｍｌ）中に溶解して得た溶液を加え、そして反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。酢酸エチル（７５ｍｌ）を加え、混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化し、水（２×３０ｍｌ）とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去して油性の黄色固体を得た。この粗製残留物を１：１のＭｅＯＨ：イソヘキサン（６０ｍｌ）中に懸濁し、ヘキサン中２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（１０ｍｌ，２０．０ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。揮発性物質を減圧にて除去し、粗製残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（イソヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルを溶離液として使用）によって精製して、表記化合物（２．２ｇ，４５％）を淡黄色固体として得た；
【０１５２】
【化３３】
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【０１５３】
中間体８：  シス−４−スルファニルシクロヘキサン−１−カルボン酸
【０１５４】
【化３４】
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【０１５５】
ヤスツグ・ウエダとＶｉｖｉａｎｅ  Ｖｉｎｅｔによる「Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６４，２１８４（１９８６）」に記載の手順に従って作製した。
【国際調査報告】
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