(57)【要約】  ＰＬＫ活性の阻害における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩、およびその使用について述べる。2009537500.tif 000054
2009537500.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩：
【化１】
2009537500.tif 000044
［式中：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基であるか、または、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子と一緒になって、１から２のヘテロ原子を含んでもよい３から６員の飽和または不飽和の環を形成し、
Ｒ３は、水素、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ７−１２ポリシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１または２のヘテロ原子を含み置換されていてもよいＣ３−１２ヘテロシクロアルキル基、１または２のヘテロ原子を含み置換されていてもよいＣ３−１２ヘテロシクロアルケニル基であり、
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基であるか、または、ＲｃおよびＲｄが結合する炭素原子と一緒になって、１から２のヘテロ原子を含んでもよい３から６員の飽和または不飽和の環を形成し、または、
Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ３、Ｒ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄのいずれかひとつが、一緒になって、１のヘテロ原子を含んでもよい飽和または不飽和のＣ１−４アルキル架橋を表してもよく、
Ｒ４は、それぞれ独立して、−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−５アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−５アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−５アルキニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホキソ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｑ１は、−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａ３Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒａ４、−Ｃ（＝Ｘ）−ＯＲａ５、−ＯＲａ６であり、
ｋは、０、１または２であり、
Ｒａは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒｂは、−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり、または、ＲａとＲｂは、結合する窒素原子と一緒になって、追加の１から２のヘテロ原子を含んでもよい３から７員の飽和または不飽和の複素環を形成し、
Ｒａ２は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒｂ２は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり、または、Ｒａ２とＲｂ２は、結合する窒素原子と一緒になって、追加の１から２のヘテロ原子を含んでもよい３から７員の飽和または不飽和の複素環を形成し、
Ｒａ３は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒｂ３は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり、または、Ｒａ３とＲｂ３は、結合する窒素原子と一緒になって、追加の１から２のヘテロ原子を含んでもよい３から７員の飽和または不飽和の複素環を形成し、
Ｒａ４は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり、
Ｒａ５は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり、
Ｒａ６は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり、
Ｌは、置換されていてもよいＣ２−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、１または２の窒素原子を含んでもよく置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるリンカーであり、
ｎは０または１であり、
ｍは１または２であり、
Ｒ５は、置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、アザシクロヘプチル、−ＮＲ８Ｒ９から選択される基であり、
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよいＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルであり、
ＸはＯ、ＳまたはＨ２であり、
Ａｒは、窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも１の環へテロ原子を含んでもよい、５または６員の芳香環またはヘテロ芳香環であり、
ＲＮは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオまたはＣ１−３アルキルオキシである］。
【請求項２】
ＲＮが、Ｃ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲＮが、メチルまたはエチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲａＲｂであり、Ｘが、ＯまたはＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩：
【化２】
2009537500.tif 000045
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または、
Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子と一緒になって、１から２のヘテロ原子を含んでもよい３から６員の飽和または不飽和の環を形成し、
Ｒ３は、水素、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ７−１２ポリシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１または２のヘテロ原子を含み置換されていてもよいＣ３−１２ヘテロシクロアルキル基、１または２のヘテロ原子を含み置換されていてもよいＣ３−１２ヘテロシクロアルケニル基であり、または、
Ｒ１とＲ３またはＲ２とＲ３が、一緒になって、１のヘテロ原子を含んでもよい飽和または不飽和のＣ１−４アルキル架橋を表し、
Ｒ４は、それぞれ独立して、−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−５アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−５アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−５アルキニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホキソ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｌは、置換されていてもよいＣ２−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、１または２の窒素原子を含んでもよく置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるリンカーであり、
ｎは０または１であり、
ｍは１または２であり、
Ｒ５は、置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、アザシクロヘプチル、−ＮＲ８Ｒ９から選択される基であり、
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよいＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルである］。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２が、水素または、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であって、同一でも異なっていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２が異なり、Ｒ１とＲ２のうちひとつが水素、他がメチルまたはエチル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、シクロペンチル、フェニルまたはシクロヘキシルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｐが１の場合において、Ｒ４が、メトキシ、メチル、エトキシ、エチル、プロパルギルオキシ、塩素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐが２の場合において、Ｒ４が、同一でも異なってもよく、メトキシ、メチル、エトキシ、エチル、プロパルギルオキシ、塩素またはフッ素から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｐが２の場合において、それぞれのＲ４が隣接する場合であって、両方のＲ４が芳香環原子と一緒になって、１から２のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の不飽和環を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１の場合において、Ｌが、置換されていてもよいＣ２−１０アルキルリンカーである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１の場合において、Ｌが、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが１の場合において、Ｒ５が、ＮＲ８Ｒ９または、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、スルホキソモルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはトロペニルであり、それぞれがＲ８について定義した１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８がメチル、エチル、プロピルであり、Ｒ９がメチル、エチル、プロピルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の一般式（ＩＩ）：
【化３】
2009537500.tif 000046
［式中、Ｒ１〜Ｒ５、ｍ、ｎ、Ｌはすでに定義した通りである］
の化合物の合成方法であって、
上記方法が、一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009537500.tif 000047
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、すでに定義した通りであり、Ａは脱離基である］の化合物と、置換されていてもよい一般式（ＩＶ）：
【化５】
2009537500.tif 000048
［式中、Ｒ４は、すでに定義した通りであり、Ｒ１０は、ＯＨ、ＮＨ−Ｌｍ−Ｒ５ｎ、ＯＭｅ、ＯＥｔを表す］の化合物とを反応させて、一般式（Ｖ）：
【化６】
2009537500.tif 000049
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、すでに定義した通りであり、Ｒ１０は、ＯＨ、ＮＨ−Ｌｍ−Ｒ５ｎ、ＯＭｅまたはＯＥｔである］の生成物を得ること、および、
（ｃ）Ｒ１０がＮＨ−Ｌｍ−Ｒ５ｎを表す場合、式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を得ること、または、
（ｄ）Ｒ１０がＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔを表す場合、以下の（ｉ）または（ｉｉ）のいずれか：
（ｉ）任意にエステル基−ＣＯＲ１０をあらかじめ加水分解した後に、一般式（ＶＩ）：
【化７】
2009537500.tif 000050
［式中、Ｒ５はすでに定義した通りである］のアミンと式（Ｖ）の化合物とを反応させて式（Ｖａ）：
【化８】
2009537500.tif 000051
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、すでに定義した通りであり、Ｒ１０はＮＨ−Ｌｍ−Ｒ５ｎを表す］の化合物を得て、さらに
式（Ｖａ）の化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を得ること、または、
（ｉｉ）任意にエステル基−ＣＯＲ１０をあらかじめ加水分解した後に、式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩＩ）：
【化９】
2009537500.tif 000052
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、すでに定義した通りであり、Ｒ１０が、ＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔを表す］の化合物を得て、さらに、
任意にエステル基−ＣＯＲ１０をあらかじめ加水分解した後に、一般式（ＶＩ）のアミンと式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2009537500.tif 000053
［式中、Ｒ５はすでに定義した通りである］の化合物とを反応させて式（ＩＩ）の化合物を得ること、
を含んでなる、上記方法。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１または２のいずれかに記載の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体とを混合することを含んでなる、請求項１７に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１９】
治療に使用する医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
癌治療に使用する医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）活性の調節に使用する医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の治療有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【請求項２３】
ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）活性の調節方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の治療有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それが必要な患者へ投与することを含んでなる、上記調節方法。
【請求項２４】
薬剤として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体、ピリミジン誘導体の合成方法、ピリミジン誘導体を含む医薬組成物、医薬組成物の合成方法、ポロ様キナーゼが介在する症状の治療および処置におけるピリミジン誘導体の使用に関する。
【０００２】
癌、感染などの細胞増殖疾患に対する現在の治療レジームの多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用するものである。ＤＮＡ合成を阻害する化合物は、しばしば多種細胞に対して有毒であることが判明することが多い。しかしながら、腫瘍などの急速に分裂する細胞における毒性作用は、しばしば、そのような化合物の一般的な毒性に照らして効果があると見られている。したがって、ＤＮＡ合成阻害以外のメカニズムによって作用する代替的増殖抑制剤によって、増殖細胞を選択的に標的化することができるかもしれない。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼファミリー（Ｃｄｋｓ）は、細胞周期のマスター調節因子と長い間考えられていたが、細胞周期の進行に必須の要素として、数多くの様々なプロテインキナーゼが浮上してきた。この中には、細胞周期の進行を調節する上で多くの役割を担うポロ様キナーゼファミリー（Ｐｌｋｓ）、セリン／スレオニンキナーゼが含まれる。ヒトにおいて、独立した４ファミリーが同定されている。Ｐｌｋ１、Ｐｌｋ２（Ｓｎｋ）、Ｐｌｋ３（Ｆｎｋ、Ｐｒｋ）、Ｐｌｋ４（Ｓａｋ）がそれにあたる。
【０００４】
最も特徴的なファミリーはＰｌｋ１であり、酵母からヒトまで保有され、Ｇ２−Ｍ期におけるＣｄｃ２５ＣやＣｄｋ１／Ｃｙｃｌｉｎ  Ｂの活性化、中心体成熟、紡錘糸の形成および集合（Glover et al. 1998, Genes Dev. 12: 3777-87; Barr et al 2004, Nat. Rev. Mol. Cell Biol 5: 429-441）を始めとする、多くの有糸分裂プロセスに関する。有糸分裂の後期では、Ｐｌｋ１は姉妹染色分体の分離、後期促進複合体成分の活性化、細胞質分裂におけるセプチンのレギュレーションに関する（van Vugt & Medema 2005, Oncogene 24: 2844-2859）。
【０００５】
Ｐｌｋ１は、広範囲の癌種（乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、メラノーマなど）に過剰発現する（Wolf et al. 1997, Oncogene 14: 543-549; Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59: 2794-2797; Wolf et al.2000, Pathol. Res. Pract. 196: 753-759; Takahashi et al. 2003, Cancer Sci. 94: 148-152）。Ｐｌｋ１の発現は、しばしば、予後不良患者と相関する。Ｐｌｋ１の過剰発現または構成的発現が、哺乳類細胞の悪性形質転換、ヌードマウスの腫瘍形成の原因を誘発することを実証する研究から、Ｐｌｋ１の上昇は、腫瘍形成の原因であり、腫瘍形成の結果ではないという結果が判明した（Smith et al 1997, Biochem. Biophys. Res. Commun 234: 397-405）。
【０００６】
Ｐｌｋ１阻害の治療的な可能性は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）と低分子ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）の両方を用いた研究により実証されている。Ｐｌｋ１レベルの低下は、ｉｎ  ｖｉｖｏとｉｎ  ｖｉｔｒｏの両方において、腫瘍細胞の増殖を阻害し、細胞生存率の低下を引き起こすが、初代細胞の増殖を阻害しない（Spankuch-Schmitt et al 2002, Oncogene 21: 3162-3171; Elez et al 2003, Oncogene 22: 69-80）。抗Ｐｌｋ抗体のマイクロインジェクションはＨｅＬａ腫瘍細胞中の有糸分裂のカタストロフィー（ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ）を誘発する。これらの細胞は、クロマチンと単星状微小管の異常分布を示し、細胞周期のＧ２期における正常線維芽細胞は一時的に単核細胞として停止する（Lane & Nigg 1996 J. Cell Biol. 135: 1701-1713）。これらの結果は、正常チェックポイント経路をとる細胞には影響が少ないため、Ｐｌｋ１阻害が、チェックポイントに欠陥がある癌細胞を特異的に標的とするとことを示唆している。
【０００７】
その他のファミリーの正確な機能は依然として不明であるが、タキソールまたはノコダゾールの存在下におけるＰｌｋ２のサイレンシングによりアポトーシスが著しく増加し、これはＰｌｋ２が紡錘体傷害とそれに続く有糸分裂のカタストロフィーを阻止することを示唆する（Burns et al. 2003, Mol Cell Biol 23: 5556-5571）。同様に、哺乳類細胞におけるＰｌｋ４のサイレンシングによりアポトーシスが誘導され（Li et al. 2005, Neoplasia 7: 312-323）、Ｐｌｋ４欠損マウスの胚で、有糸分裂細胞およびアポトーシス細胞が増加する（Hudson et al. 2001, Curr Biol 11: 441-446）。
【０００８】
また、Ｐｌｋ３は、有糸分裂において役割を果たすようであり、Ｐｌｋ１のように、リン酸化Ｃｄｃ２５Ｃに伝達され、微小管動態をレギュレートし、中心体機能に関与する。Ｐｌｋ３の過剰発現は、乳癌、卵巣癌の両方において見られ、隣接した正常組織における発現がほとんどないか、まったくない。増大するタンパクレベルは、増強した有糸分裂に関連し、患者の平均生存期間の短縮と著しくリンクした（Weichert et al. 2005, Virchows Arch 446: 442-450; Weichert et al. 2004 Br. J. Cancer 90: 815-821）。
【０００９】
Ｐｌｋファミリーの薬理学的阻害剤が、上皮性悪性腫瘍や非上皮性悪性腫瘍などの固形癌、白血病やリンパ性悪性疾患を含む増殖性疾患の治療のための治療的価値を有するに違いないことを、これらの知見が示唆するものである。さらに、Ｐｌｋ阻害剤は、制御不能な細胞増殖に関連する他の障害の治療にも有用に違いない。
【００１０】
プテリジノン誘導体は、先行技術から、増殖抑制活性を有する有効成分であることが知られている。ＷＯ０１／０１９８２５、ＷＯ０３／０２０７２２には、プテリジノン誘導体の腫瘍性疾患治療への使用が記載されている。
【００１１】
多種の腫瘍耐性について、腫瘍に有効な新規医薬組成物の開発が求められている。
本発明の目的は、増殖抑制活性を有する新規化合物を提供することである。
本発明の第１の側面にしたがって、以下の式（Ｉ）の化合物または任意にその医薬的に許容される酸付加塩が提供される：
【００１２】
【化１】
2009537500.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基であるか、または、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子と一緒になって、１から２のヘテロ原子を含んでもよい３から６員の飽和または不飽和の環を形成し、
Ｒ３は、水素、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ７−１２ポリシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１または２のヘテロ原子を含み置換されていてもよいＣ３−１２ヘテロシクロアルキル基、１または２のヘテロ原子を含み置換されていてもよいＣ３−１２ヘテロシクロアルケニル基であり、
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基であるか、または、ＲｃおよびＲｄが結合する炭素原子と一緒になって、１から２のヘテロ原子を含んでもよい３から６員の飽和または不飽和の環を形成し、または、
Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ３、Ｒ１とＲｃ、またはＲ２とＲｄのいずれかひとつが、一緒になって、１のヘテロ原子を含んでもよい飽和または不飽和のＣ１−４アルキル架橋を表してもよく、
Ｒ４は、それぞれ独立して、−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−５アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−５アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−５アルキニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホキソ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｑ１は、−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａ３Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒａ４、−Ｃ（＝Ｘ）−ＯＲａ５、−ＯＲａ６であり、
ｋは、０、１または２であり、
Ｒａは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒｂは、−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり、または、ＲａとＲｂは、結合する窒素原子と一緒になって、追加の１から２のヘテロ原子を含んでもよい３から７員の飽和または不飽和の複素環を形成し、
Ｒａ２は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒｂ２は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり、または、Ｒａ２とＲｂ２は、結合する窒素原子と一緒になって、追加の１から２のヘテロ原子を含んでもよい３から７員の飽和または不飽和の複素環を形成し、
Ｒａ３は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒｂ３は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり、または、Ｒａ３とＲｂ３は、結合する窒素原子と一緒になって、追加の１から２のヘテロ原子を含んでもよい３から７員の飽和または不飽和の複素環を形成し、
Ｒａ４は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり、
Ｒａ５は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり、
Ｒａ６は、−Ｌｎ−Ｒ５ｍであり、
Ｌは、置換されていてもよいＣ２−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、１または２の窒素原子を含んでもよく置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるリンカーであり、
ｎは０または１であり、
ｍは１または２であり、
Ｒ５は、置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、アザシクロヘプチル、−ＮＲ８Ｒ９から選択される基であり、
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよいＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルであり、
ＸはＯ、ＳまたはＨ２であり、
Ａｒは、窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも１の環へテロ原子を含んでもよい、５または６員の芳香環またはヘテロ芳香環であり、
ＲＮは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオまたはＣ１−３アルキルオキシである］。
【００１４】
「アルキル基」という用語は、他の基の一部であるアルキル基も含み、別途記載しない限り、１から１２の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を含む。Ｃ１−１２アルキル基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基が挙げられる。別途記載しない限り、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシルとの用語には、可能な全異性体が含まれる。例えば、「プロピル」という用語は、２の異性体官能基（ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル）を含み、「ブチル」という用語は、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含み、「ペンチル」という用語は、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチルなどを含む。
【００１５】
上記したようなアルキル基は、１以上の水素原子が他の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルキル基は、以下の置換基、つまり、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル）、置換されていてもよいＯＣ１−３アルキル（例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ）、−ＣＯＮＨ２によって置換されていてもよい。「＝Ｏ」は、２重結合で結合する酸素原子を意味する。例えば、トリフルオロメチル基（ここで、全水素原子がフッ素原子で置換されているメチル基）のように、これらアルキル基の全水素原子は置換基によって置換されていてもよい。
【００１６】
「アルキル架橋」という用語は、別途記載しない限り、例えば、メチレン架橋、エチレン架橋、プロピレン架橋、ブチレン架橋、ペンチレン架橋など、１から５の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル架橋基を含む。別途記載しない限り、例えば、「プロピレン」「ブチレン」、「ペンチレン」という用語は、可能な全異性体を含む。上記したようなアルキル架橋は、１または２のＣ原子が、酸素、窒素、硫黄の中から選択される１以上のヘテロ原子によって置換されていてもよい。
【００１７】
「アルケニル基（他の基の一部であるものも含む）」という用語には、別途記載しない限り、２から１０の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を含み、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含んでなる。Ｃ２−１０アルケニル基の例として、エテニル基、プロぺニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基が挙げられる。また、別途記載しない限り、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルとの上記用語も、可能な全異性体を含む。例えば、「ブテニル」という用語は、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−エチル−１−エテニルを含む。
【００１８】
上記したようなアルケニル基は、別途記載しない限り、１以上の水素原子が他の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルケニル基は、以下の置換基、つまり、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル）、置換されていてもよいＯＣ１−３アルキル（例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ）、−ＣＯＮＨ２によって置換されていてもよい。「＝Ｏ」は、２重結合で結合する酸素原子を意味する。例えば、トリフルオロエチレン基（ここで、全水素原子がフッ素原子で置換されているエチレン基）のように、アルケニル基の全水素原子は置換基によって置換されていてもよい。
【００１９】
「アルキニル基（他の基の一部であるものも含む）」という用語には、別途記載しない限り、２から１０の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン架橋基を含み、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含んでなる。Ｃ２−１０アルキニル基の例として、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基が挙げられる。また、別途記載しない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルも、可能な全異性体を含む。例えば、「ブチニル」という用語は、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルを含む。
【００２０】
上記したようなアルキニル基は、別途記載しない限り、１以上の水素原子が他の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルキニル基は、以下の置換基、つまり、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル）、置換されていてもよいＯＣ１−３アルキル（例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ）、−ＣＯＮＨ２によって置換されていてもよい。「＝Ｏ」は、２重結合で結合する酸素原子を意味する。これらアルキニル基の全水素原子は置換基によって置換されていてもよい。
【００２１】
「アリール」という用語は、６から１４の炭素原子を有する芳香環系を含み、この芳香環系は、６〜１４の環原子を有する１以上の環を含んでなり、ここで、少なくとも１の環は芳香環である。Ｃ６−１４アリール基の例としては、フェニル（Ｃ６）、インデニル（Ｃ９）、ナフチル（Ｃ１０）、フルオレニル（Ｃ１３）、アントラシル（Ｃ１４）、フェナントリル（Ｃ１４）が挙げられる。上記したようなアリール基のうち、別途記載しない限り、１以上の水素原子は他の置換基によって置換されてよい。例えば、アリール基は、以下の置換基、つまり、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはＣＦ３）、置換されていてもよいＯＣ１−３アルキル（例えば、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、−ＣＯＯＭｅまたは−ＣＯＯＥｔ）または−ＣＯＮＨ２によって置換されてもよい。
【００２２】
１または２の窒素原子を含んでなる「ヘテロアリール」という用語には、５から１４の環原子を有するヘテロ芳香環系が含まれ、このヘテロ芳香環系は、５から１４の環原子を有する１以上の環を含んでなり、ここで、少なくとも１の環は芳香環であり、１または２の環原子は窒素原子によって置換され、残りの環原子が炭素原子である。ここで、２以下の炭素原子が１または２の窒素原子によって置換され、１の環を含んでなるヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル基が挙げられる。また、上記したような各ヘテロアリール環も、更なる環（例えば、ベンゼン環）と環を形成してもよい。２以下の炭素原子を１か２の窒素原子に置換した２環のヘテロアリール基の例として、インドリル、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルが挙げられる。上記したようなヘテロアリール基は、別途記載しない限り、１以上の水素原子が他の置換基に置換されていてもよい。例えば、ヘテロアリール基は置換基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、置換されていてもよいピリジル）で置換されていてもよい。
【００２３】
「シクロアルキル基」という用語は、別途記載しない限り、３から１２の炭素原子を有し、１環を含んでなるシクロアルキル基を含む。Ｃ３−１２シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル基が挙げられる。上記したようなシクロアルキル基は、別途記載しない限り、１以上の水素原子が他の置換基によって置換されていてもよい。例えば、シクロアルキル基は、以下の置換基、つまり、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル）、置換されていてもよいＯＣ１−３アルキル（例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、−ＣＯＯＭｅまたは−ＣＯＯＥｔ）、−ＣＯＮＨ２によって置換されていてもよい。「＝Ｏ」は、二重結合を経て連結する酸素原子である。
【００２４】
「シクロアルケニル基」という用語は、別途記載しない限り、３から１２の炭素原子を有し、１の環を含んでなるシクロアルケニル基を含み、この環は、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含んでなる。Ｃ３−１２シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、シクロウンデセニル、シクロドデセニル基が挙げられる。上記したようなシクロアルケニル基は、別途記載しない限り、１以上の水素原子が他の置換基によって置換されていてもよい。例えば、以下の置換基、つまり、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、置換されていてもよいＯＣ１−３アルキル（例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、−ＣＯＯＭｅまたは−ＣＯＯＥｔ）または−ＣＯＮＨ２によって置換されていてもよい。「＝Ｏ」は、二重結合を経て連結する酸素原子である。
【００２５】
「ヘテロシクロアルキル基」および「ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、定義において別途記載しない限り、３員から１２員（例えば、５員、６員、７員）の複素環を含み、この環は、窒素、酸素、硫黄から選択される１から４のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキルは、飽和複素環を意味し、ヘテロシクロアルケニルは、不飽和複素環を意味する。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの例として、テトラヒドロフラン、ガンマ−ブチロラクトン、アルファ−ピラン、ガンマ−ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ−オキサジニル、イソチアゾール、ピラゾリジンが挙げられる。上記したようなヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、別途記載しない限り、１以上の水素原子が他の置換基によって置換されていてもよい。例えば、以下の置換基、つまり、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、置換されていてもよいＯＣ１−３アルキル（例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、−ＣＯＯＭｅまたは−ＣＯＯＥｔ）または−ＣＯＮＨ２によって置換されていてもよい。「＝Ｏ」は、二重結合を経て連結する酸素原子である。
【００２６】
「ポリシクロアルキル基」という用語は、別途記載しない限り、３から１２の炭素原子を有し、２以上の環を含んでなるシクロアルキル基を含む。ポリシクロアルキル基の例としては、置換されていてもよい、ビシクロ、トリシクロ、テトラシクロ、ペンタシクロ  シクロアルキル基（例えば、ピナン、２、２、２−オクタン、２、２、１−ヘプタンまたはアダマンタン）が挙げられる。
【００２７】
「ポリシクロアルケニル基」という用語は、別途記載しない限り、７から１２の炭素原子を有し、２以上の環（少なくとも１の環が炭素−炭素二重結合を含む）を含んでなるシクロアルケニル基を含む。ポリシクロアルケニル基の例としては、架橋されてもよく、および／または、置換されていてもよい、ビシクロ、トリシクロ、テトラシクロ、ペンタシクロ  シクロアルケニル基（例えば、ノルボルネンなどの、少なくとも１の二重結合を有するビシクロアルケニル基、トリシクロアルケニル基）が挙げられる。
【００２８】
「スピロシクロアルキル基」という用語は、別途記載しない限り、５から１２の炭素原子を有し、２以上の環（ここで、２の環がスピロ炭素中心で結合する）を含んでなるシクロアルキル基を含む。スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．４］オクチルが挙げられる。
【００２９】
「５員または６員の芳香環または複素環」という用語は、窒素、酸素、硫黄から選択される、少なくとも１のヘテロ原子を含み、完全に不飽和であり、５または６の原子（１以上の原子が窒素、酸素、硫黄から選択されるヘテロ原子であってもよく、残りの原子は炭素である）を含む芳香族モノシクロ環である。５員または６員の芳香環またはヘテロ芳香環は、窒素、酸素、硫黄から選択される、少なくとも１のヘテロ原子を含んでもよく、フリル環、イミダゾリル環、イソチアゾリル環、イソオキサゾリル環、オキサゾリル環、フェニル環、ピラジニル環、ピラゾリル環、ピリダジニル環、ピリジル環、ピリミジニル環、ピロリルチアゾリル環、チエニル環、トリアゾリル環が挙げられる。
【００３０】
「３員から６員の飽和環または不飽和環」という用語には、１から２のヘテロ原子を含んでもよく、それぞれが１または２のヘテロ原子を有する、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル基を含む。
【００３１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含む。
「アルキルオキシ（−ＯＲ、ここでＲはアルキルである）、アルケニルオキシ（−ＯＲ、ここでＲはアルケニルである）、アルキニルオキシ（−ＯＲ、ここでＲはアルキニルである）、シクロアルキルオキシ（−ＯＲ、ここでＲはシクロアルキルである）」という用語は、−ＯＲ基（ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は上記したとおりである）を表す。
【００３２】
「アルキルチオ、アルキルスルホキソ、アルキルスルホノ」という用語は、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ基（ここで、それぞれについて、ｘ＝０、１、２であり、Ｒは、上記したようなアルキル基である）を表す。
【００３３】
「−アルキル−アリール」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を意味する。「−アルキル−シクロアルキル」という用語は、シクロアルキル置換基を有するアルキル基を意味する。「−アリール−アルキル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を意味する。「アルコキシカルボニル（−（Ｃ＝）ＯＲ）、アルキルカルボニル（−ＣＯＲ）アリールカルボニル（−ＣＯＲ）アルコキシ、アルキルまたはアリール置換基を有するカルボニル基を意味する。
【００３４】
Ｒ５が、置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、またはアザシクロヘプチルを表す場合、Ｒ８として定義した１以上の置換基があってよい。
【００３５】
Ｒ１からＲ９の定義において述べたすべての基は、分岐してもよく、および／または置換されていてもよい。
本発明の第２の側面より、以下の式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩が提供される：
【００３６】
【化２】
2009537500.tif 000004
【００３７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、または、
Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子と一緒になって、１から２のヘテロ原子を含んでもよい３から６員の飽和または不飽和の環を形成し、
Ｒ３は、水素、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ７−１２ポリシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ７−１２ポリシクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ５−１２スピロシクロアルキル基、１または２のヘテロ原子を含み置換されていてもよいＣ３−１２ヘテロシクロアルキル基、１または２のヘテロ原子を含み置換されていてもよいＣ３−１２ヘテロシクロアルケニル基であるか、または、
Ｒ１とＲ３またはＲ２とＲ３が、一緒になって、１のヘテロ原子を含んでもよい飽和または不飽和のＣ１−４アルキル架橋を表し、
Ｒ４は、それぞれ独立して、−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−５アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−５アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−５アルキニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホキソ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｌは、置換されていてもよいＣ２−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、１または２の窒素原子を含んでもよく置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるリンカーであり、
ｎは０または１であり、
ｍは１または２であり、
Ｒ５は、置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、アザシクロヘプチル、−ＮＲ８Ｒ９から選択される基であり、
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよいＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルである］。
【００３８】
一態様においては、第１、第２の側面の化合物において、Ｒ１およびＲ２基は、同一でも異なってもよく、水素または、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。
【００３９】
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｒ１およびＲ２基は、同一でも異なってもよく、水素またはメチルまたはエチル基を表す。
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｒ１およびＲ２基は異なり、ここで、Ｒ１またはＲ２の一方は、水素を表し、他方はメチルまたはエチル基を表す。
【００４０】
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、酸素または窒素から選択される１から２のヘテロ原子を含んでもよく、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよい２から５員のアルキル架橋を表す。
【００４１】
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｒ１とＲ２は一緒になってエチレンまたはプロピレン架橋を表す。
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいエチル、プロピルブチル、ペンチル、ヘキシル）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル（例えば、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ７アルケニル）、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル（例えば、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ７アルキニル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール（例えば、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいフェニル）、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいシクロペンチルまたはシクロヘキシル）、例えば、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル）、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ７−Ｃ１２ポリシクロアルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ７−Ｃ１２ポリシクロアルケニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ５−Ｃ１２、窒素または硫黄から選択される１または２のヘテロ原子を含み（例えば、ピラニルまたはピペリニル、ピロリジニル、ピラジニルまたはモルホリニル）、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、窒素または硫黄から選択される１または２のヘテロ原子を含み、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３ア��キル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルを表す。
【００４２】
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｒ３は、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、シクロペンチル、フェニル、またはシクロヘキシルを表す。
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｒ１とＲ３、または、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、酸素または窒素から選択される１のヘテロ原子を含んでよい飽和または不飽和のＣ３−Ｃ４アルキル架橋を表す。
【００４３】
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、ｐが１の場合に、Ｒ４は、−ＣＮ、ヒドロキシル、−ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよい、メチル、エチルまたはプロピル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（例えば、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよい、エテニルまたはプロペニル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（例えば、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよい、エチニル、プロピニルまたはブチニル）、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシまたはプロパルギルオキシ）、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキニルオキシ、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホキソ、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルの中から選択される基を表す。
【００４４】
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、ｐが１の場合、Ｒ４は、メトキシ、メチル、エトキシ、エチル、プロパルギルオキシ、塩素を表す。
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、ｐが２の場合、それぞれのＲ４は、同一でも異なってもよく、メトキシ、メチル、エトキシ、エチル、プロパルギルオキシ、塩素またはフッ素から選択してよい。
【００４５】
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、ｐが２であり、それぞれのＲ４が隣接する場合、両方のＲ４は、芳香環原子と一緒になって結合し、１から２のヘテロ原子を含んでもよい４から７員不飽和環を形成する。
【００４６】
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｌは、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキル（例えば、 エチル、プロピル、ブチルまたはペンチル）、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール（例えば、フェニル）、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキル−Ｃ６−Ｃ１４アリー、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されてもよく、１または２の窒素原子を含むヘテロアリールの中から選択されるリンカーを表す。
【００４７】
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、ｎが１の場合、Ｌは置換されていてもよいＣ２−１０アルキルリンカーを表す。
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、ｎが１の場合、Ｌは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−を表す。
【００４８】
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、ｍは１である。
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｒ５は、置換されていてもよいモルホリン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、−ＮＲ８Ｒ９およびアザシクロヘプチル（ここで、モルホリン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、−ＮＲ８Ｒ９およびアザシクロヘプチルはそれぞれ、Ｒ８で定義した１以上の基によって置換されていてもよい）の中から選択される基を表す。
【００４９】
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｒ５は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、スルホキソモルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはトロペニルを表し、それぞれがＲ８で定義した１以上の基によって置換されていてもよい。
【００５０】
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｒ６とＲ７は、同一でも異なってもよく、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）を表す。
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｒ８とＲ９は、同一でも異なってもよく、水素、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール（例えば、フェニル）、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ６−Ｃ１４アリール（例えば、ベンジル）、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいピラニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいピリジニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいピリミジニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいピラニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールカルボニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルＣ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１４アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールスルホニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキル−Ｓ(Ｏ)２、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される少なくとも１の置換基によって置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルを表す。
【００５１】
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｒ８は、メチル、エチル、またはプロピルを表す。
他の態様においては、第１、第２の側面の化合物について、Ｒ９は、メチル、エチル、またはプロピルを表す。
【００５２】
他の態様においては、式（Ｉ）の化合物について、ＲＮは、Ｃ１−３アルキルを表す。
他の態様においては、式（Ｉ）の化合物について、ＲＮは、メチルまたはエチルを表す。
【００５３】
他の態様においては、式（Ｉ）の化合物について、Ｑは、−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲａＲｂを表し、Ｘは、ＯまたはＣＨ２を表す。
他の態様においては、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物について、ｎは１、Ｌは置換されていてもよいＣ２−１０アルキルリンカーを表す。
【００５４】
本発明のさらなる態様においては、式（ＩＩ）の化合物の一部について、ここで、Ｒ１からＲ４、Ｒ６およびＲ７は、すでに定義した通りであり、Ｌは、置換されていてもよいＣ２−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、１または２の窒素原子を含んでもよく置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるリンカーであり、ｎは１であり、ｍは１または２であり、Ｒ５は、窒素原子を介してＬに結合し、置換されていてもよいモルホリニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいトロペニル、置換されていてもよいジケトメチルピペラジニル、置換されていてもよいスルホキソモルホリニル、置換されていてもよいスルホニルモルホリニル、置換されていてもよいチオモルホリニル、−ＮＲ８Ｒ９、置換されていてもよいアザシクロヘプチルから選択される基であり、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル、または、その医薬的に許容される酸付加塩でもよい。
【００５５】
本発明のより更なる態様においては、式（ＩＩ）の化合物の他の一部について、Ｒ１からＲ４、Ｒ６からＲ７は、すでに定義した通りであり、Ｌは、置換されていてもよいＣ２−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ２−４アルキル−Ｃ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、１または２の窒素原子を含んでもよく置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるリンカーであり、ｎは０または１であり、ｍは１または２であり、Ｒ５は、炭素原子を介してＬに結合し、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペラジニルカルボニル、トロペニル、モルホリニル、Ｒ８において定義した１以上の基で独立して置換されていてもよいアザシクロヘプチルから選択される基であり、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１４アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ６−１４アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルまたは医薬的に許容されるその酸付加塩であってもよい。
【００５６】
本発明の追加の態様においては、式（ＩＩ）の化合物の追加の一部について、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ３からＲ９は、すでに定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒを表し、または、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子と一緒になって３から６員のシクロアルキル環を形成し、または、医薬的に許容されるその酸付加塩であってもよい。
【００５７】
本発明の追加の態様においては、式（ＩＩ）の化合物の追加の一部について、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｒ５からＲ８は、すでに定義した通りであり、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基またはＲ１およびＲ３またはＲ２およびＲ３は一緒になって、１または２のヘテロ原子を含んでもよい飽和または不飽和のＣ３−４アルキル架橋を表し、Ｒ４は、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＯＥｔ、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ブチニル、ＣＮ、ＳＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、エチニル、プロピニル、ブチニル、アルキルを表し、Ｌは、置換されていてもよいフェニル、フェニルメチル、シクロヘキシル、分岐Ｃ１−６アルキル、医薬的に許容されるその酸付加塩の中から選択されるリンカーを表す。
【００５８】
本発明の更なる態様においては、本発明の特定の化合物は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８のいずれか１つ、または医薬的に許容されるその酸付加塩である。
本発明の第１、第２の側面の化合物、またはその更なる態様について言及する場合、互変異性体、各光学異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体、各エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体の混合物が包含されると理解すべきである。
【００５９】
本発明の化合物は、第１、第２の側面にしたがって、各光学異性体、各エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態、遊離塩基または、医薬的に許容される酸付加塩に対応する酸付加塩の形態（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）または有機酸（例えば、オキサリル酸、フマル酸、ジグリコール酸、メタンスルホニル酸など）との酸付加塩など）で表される。
【００６０】
上記の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、医薬的に許容される塩に転換され、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸オキサリル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸の酸付加塩、または、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩に転換される。
【００６１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）のある化合物は、幾何異性体型で存在することができる。本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体（アトロプ異性体を含む）、ラセミ体を含むその混合物の使用が包含されると理解する。また、互変異性体とその混合物の使用も、本発明の１の側面を形成する。また、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物いずれかの溶媒和物の使用も、本発明の１つの側面を形成する。
【００６２】
また、本発明は、以下の一般式（ＩＩ）：
【００６３】
【化３】
2009537500.tif 000005
【００６４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ５、ｍ、ｎ、Ｌはすでに定義した通りである］
の化合物の合成方法であって、
上記方法は、一般式（ＩＩＩ）：
【００６５】
【化４】
2009537500.tif 000006
【００６６】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、すでに定義した通りであり、Ａは脱離基である］の化合物と、置換されていてもよい一般式（ＩＶ）：
【００６７】
【化５】
2009537500.tif 000007
【００６８】
［式中、Ｒ４は、すでに定義した通りであり、Ｒ１０は、ＯＨ、ＮＨ−Ｌｍ−Ｒ５ｎ、ＯＭｅ、ＯＥｔを表す］の化合物とを反応させて、一般式（Ｖ）：
【００６９】
【化６】
2009537500.tif 000008
【００７０】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、すでに定義した通りであり、Ｒ１０は、ＯＨ、ＮＨ−Ｌｍ−Ｒ５ｎ、ＯＭｅまたはＯＥｔである］の生成物を得ること、および、
（ａ）Ｒ１０がＮＨ−Ｌｍ−Ｒ５ｎを表す場合、式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を得ること、または、
（ｂ）Ｒ１０がＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔを表す場合、以下の（ｉ）または（ｉｉ）のいずれか：
（ｉ）任意にエステル基−ＣＯＲ１０をあらかじめ加水分解した後に、一般式（ＶＩ）：
【００７１】
【化７】
2009537500.tif 000009
【００７２】
［式中、Ｒ５はすでに定義した通りである］のアミンと式（Ｖ）の化合物とを反応させて式（Ｖａ）：
【００７３】
【化８】
2009537500.tif 000010
【００７４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、すでに定義した通りであり、Ｒ１０はＮＨ−Ｌｍ−Ｒ５ｎを表す］の化合物を得て、さらに
式（Ｖａ）の化合物を還元して式（ＩＩ）の化合物を得ること、または、
（ｉｉ）任意にエステル基−ＣＯＲ１０をあらかじめ加水分解した後に、式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩＩ）：
【００７５】
【化９】
2009537500.tif 000011
【００７６】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、すでに定義した通りであり、Ｒ１０が、ＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔを表す］の化合物を得て、さらに、
任意にエステル基−ＣＯＲ１０をあらかじめ加水分解した後に、一般式（ＶＩ）のアミンと式（ＶＩＩ）：
【００７７】
【化１０】
2009537500.tif 000012
【００７８】
［式中、Ｒ５はすでに定義した通りである］の化合物とを反応させて式（ＩＩ）の化合物を得ること、
を含んでなる。
【００７９】
一態様において、Ｒ１０は、ＯＨ、ＮＨ２−ＬＲ５、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチルから選択される置換基である。
「脱離基」という用語は、例えば、−Ｏ−メチル、−ＳＣＮ、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどの脱離基を含む。一態様において、脱離基Ａは塩素である。
【００８０】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）の合成法は、ＷＯ０４／０７６４５４、ＷＯ０３／０２０７２２に詳細に述べられており、参照により本明細書中に記載したものとする。
【００８１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【００８２】
【化１１】
2009537500.tif 000013
【００８３】
の化合物から、例えば、パラジウムカップリングを用いた環化により得てもよい。
式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物の還元に好適な還元剤として、ＢＨ３・ＳＭｅ２、ＮａＢＨ４／ＢＦ３・ＥｔＯ２が挙げられる。
【００８４】
当業者にとっては当然のことながら、本発明の過程において、出発物質または中間体の水酸基またはアミノ基などの特定の官能基は、保護基で保護する必要がある場合がある。したがって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の合成は、様々な段階において、保護基の付加および除去を含む。
【００８５】
官能基の保護および脱保護は、「Protective Groups in Organic Chemistry」（編集：J. W. F. McOmie, Plenum Press, 1973）および「Protective Groups in Organic Synthesis」（第２版、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley Interscience, 1991）に詳細に述べられている。
【００８６】
さらに本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の医薬組成物としての使用に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、抗腫瘍活性を有する医薬組成物としての使用である。
【００８７】
また、本発明は、癌、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患の治療および／または予防のための医薬組成物の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
Ｐｌｋの薬理学的阻害剤は、上皮性悪性腫瘍（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）や非上皮性悪性腫瘍（ｓａｒｃｏｍａ）などの固形癌、白血病やリンパ性悪性疾患を含む増殖性疾患の治療のための治療的価値を有することを、これらの知見が示唆するものである。さらに、Ｐｌｋ阻害剤は、制御不能な細胞増殖に関連する他の障害の治療に有用であろう。
【００８８】
したがって、本発明の一態様は、過剰細胞増殖または異常細胞増殖を特徴とする疾患の治療における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１以上の化合物の使用に関する。
これらの疾患として、例えば、ウイルス感染（ＨＩＶおよびカポジ肉腫など）、炎症性疾患および自己免疫疾患（大腸炎、関節リウマチ、アルツハイマー病、糸球体腎炎、創傷治癒など）、細菌性感染症および真菌性感染症および寄生虫感染症（マラリア、気腫など）、皮膚疾患（乾癬など）、骨疾患、循環器疾患（再狭窄、心筋症など）が挙げられる。本発明の化合物は、上記したような疾患の予防、短期治療または長期治療に使用されてもよく、他の有効成分と組み合わせることで、同様の適応症に使用されてもよい。
【００８９】
また、本発明は、患者に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を有効量投与することを特徴とする、癌、感染症、炎症、自己免疫疾患の治療法および／または予防法に関する。
さらに、本発明は、有効成分として、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその生理学的に許容される塩を１以上含み、従来の賦形剤および／または担体と混合してもよい医薬品に関する。
【００９０】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、医薬品としての活性（特にＰｌｋ活性の調節剤または阻害剤としての活性）を有し、増殖性疾患および過剰増殖性疾患／症状の治療に使用されてもよく、増殖性疾患および過剰増殖性疾患／症状の例としては、以下の癌が挙げられる。
【００９１】
（１）上皮性細胞腫。膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、頸部癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、皮膚癌などを含む。
【００９２】
（２）リンパ系造血系腫瘍。急性リンパ性白血病、細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫（ｂｕｒｋｅｔｔｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）などを含む。
（３）骨髄細胞系造血系腫瘍。急性または慢性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病などを含む。
【００９３】
（４）間葉由来腫瘍。線維肉腫、横紋筋肉腫などを含む。
（５）他の腫瘍。メラノーマ、セミノーマ、テラトカルシノーマ、神経芽細胞腫、グリオームなどを含む。
【００９４】
一態様として、式（Ｉ）および（ＩＩ）は、肺癌、乳癌、前立腺癌の治療に有効である。
したがって、本発明は、治療における使用のための、すでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００９５】
本発明の更なる側面にしたがって、ヒトまたは動物体の治療のための方法または処置における使用おいて、すでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００９６】
更なる側面にしたがって、本発明は、治療に使用するための医薬品の製造における、すでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００９７】
また、本明細書の文脈において、特に反対の指摘がない限り、「治療」という用語は“予防”を包含する。「治療的な」および「治療的に」との用語についても、同様に解釈する。
【００９８】
また、本発明は、治療を必要とする患者に有効量のすでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与することからなる癌の治療法を供給する。
【００９９】
さらにまた、本発明は、治療を必要とする患者に有効量のすでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与することからなるポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）活性を調節する方法を供給する。
【０１００】
こうして、本発明のこの側面にしたがって、医薬品としての使用のために、すでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる側面にしたがって、ヒトなどの温血動物においてＰＬＫ阻害作用を生じさせる医薬品の製造における、すでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【０１０１】
本発明のこの側面にしたがって、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせる医薬品の製造における、すでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【０１０２】
本発明のさらなる特徴にしたがって、メラノーマ、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性メラノーマ、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮性悪性腫瘍または非上皮性悪性腫瘍、皮膚、結腸直腸、甲状腺、肺、卵巣の初期または再発固形癌の治療に用いる医薬品の製造における、すでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【０１０３】
本発明のさらなる側面にしたがって、ヒトなどの温血動物においてＰＬＫ阻害作用を生じさせる医薬品の製造における、すでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０４】
本発明のさらなる側面にしたがって、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせる医薬品の製造における、すでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０５】
本発明のさらなる特徴にしたがって、メラノーマ、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性メラノーマ、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮性悪性腫瘍または非上皮性悪性腫瘍、皮膚、結腸直腸、甲状腺、肺、卵巣の初期または再発固形癌の治療に用いる医薬品の製造における、すでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０６】
本発明のさらなる特徴にしたがって、有効量のすでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することからなる治療を必要とするヒトなどの温血動物において、ＰＬＫ阻害作用を生じさせる方法が提供される。
【０１０７】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、有効量のすでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することからなる治療を必要とするヒトなどの温血動物において、抗癌作用を生じさせる方法が提供される。
【０１０８】
本発明のこの側面の追加の特徴にしたがって、有効量のすでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することからなる治療を必要とするヒトなどの温血動物において、メラノーマ、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性メラノーマ、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮性悪性腫瘍または非上皮性悪性腫瘍、皮膚、結腸直腸、甲状腺、肺、卵巣の初期または再発固形癌の治療する方法が提供される。
【０１０９】
本発明のさらなる側面にしたがって、ヒトなどの温血動物におけるＰＬＫ阻害作用を生じさせる使用のための、医薬的に許容される希釈剤または担体と共に、すでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１１０】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物におけるＰＬＫ阻害作用を生じさせる使用のための、医薬的に許容される希釈剤または担体と共に、すでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１１１】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物における抗癌作用を生じさせる使用のために、医薬的に許容される希釈剤または担体と共に、すでに定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
本発明のさらなる側面において、すでに定義した、ヒトなどの温血動物における、メラノーマ、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性メラノーマ、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮性悪性腫瘍または非上皮性悪性腫瘍、皮膚、結腸直腸、甲状腺、肺、卵巣の初期または再発固形癌の治療における使用のための、医薬的に許容される希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１１３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、独立して、または、通常、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物または塩（活性成分）は、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、医薬組成物の形で投与される。投与方式によって、医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９％ｗ（重量％）、さらに好ましくは、０．０５〜８０％ｗ、よりさらに好ましくは、０．１０〜７０％ｗの活性成分を含んでなり、すべての百分率は、組成物の全重量を基準とする。
【０１１４】
また、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に含んでなる、医薬組成物を提供する。
【０１１５】
さらに本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に含んでなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１１６】
上記医薬組成物は、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン  エアロゾル、乾燥パウダー製剤の形で局所投与し、または、例えば、タブレット、カプセル、シロップ、粉体、顆粒の形で経口投与によって全身投与し、または、坐剤の形で直腸投与し、または経皮投与してもよい。
【０１１７】
本発明の組成物は、当該技術で周知である、従来の医薬賦形剤を使用した従来方法によって得てもよい。したがって、経口用である組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存料を含んでいてもよい。
【０１１８】
錠剤の製剤に好適な医薬的に許容される賦形剤には、例えば、不活性希釈剤（ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、造粒剤および崩壊剤（コーンスターチまたはアルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ））、結合剤（澱粉）、平滑剤（ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクなど）、防腐剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、抗酸化剤（アスコルビン酸）が挙げられる。錠剤の製剤は、当技術分野で周知の従来のコーティング剤を用いた場合に、崩壊に続き活性成分を消化管吸収させるため、または、安定性および／または外観の改善のためのいずれのケースにおいても、コーティングされていてもされていなくてもよい。
【０１１９】
経口使用のための組成物は、活性成分と不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）とを混合した硬質ゼラチンカプセル、または活性成分と水または油分（ピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイル）とを混合した軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【０１２０】
水性懸濁液は、通常、１以上の、懸濁液剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル  ピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム）、分散剤または湿潤剤（レシチンなど）、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸とのの縮合生成物（例えば、ポリエチレンステアレート）、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪酸アルコール類の縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシエタノール）、またはエチレンオキサイドと部分エステル（脂肪酸とヘキシトール酸無水物から誘導）との縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビトール  モノオレエート）と一緒に、微細化された粉末状の活性成分を含む。水性懸濁液は、１以上の保存料（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、抗酸化剤（アスコルビン酸など）、着色剤、香味剤、甘味剤（スクロース、サッカリン、アスパルテームなど）などを含む。
【０１２１】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブオイル、ヤシ油など）または鉱油（液体パラフィン）に懸濁することにより製剤化されてもよい。また、油性懸濁液は、増粘剤（蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含んでもよい。上記に述べた甘味剤や、香味剤は、口当たりのよい経口剤を提供するために添加してもよい。これらの組成は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加し保存してもよい。
【０１２２】
分散性粉末、顆粒は、水を添加した水性懸濁液の調製に好適であり、通常、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存料と共に活性成分を含有する。好適な分散剤または湿潤剤、および保存料は、上記に既に例示した。また、追加の香味剤、着色剤などの賦形剤が、存在してもよい。
【０１２３】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤型であってもよい。油性相は、植物油（オリーブオイル、ラッカセイ油など）または鉱油（例えば、液体パラフィン）またはこれらいずれかの混合物であってよい。好適な乳剤は、例えば、天然ゴム（アカシアゴム、トラガカントゴムなど）、天然リン脂質（大豆、レクチンなど）、脂肪酸とヘキシトール酸無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）および、上記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。また、乳剤は、甘味剤、香味剤、保存料を含んでもよい。
【０１２４】
シロップやエリキシル剤は、甘味剤（グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、スクロースなど）を用いて製剤化してもよく、また、鎮痛剤、保存料、香味剤、および／または、着色剤を含んでもよい。
【０１２５】
また、医薬組成物は、水性懸濁液または油性懸濁液の無菌注射剤であってもよく、上記したような１以上の適当な分散剤または湿潤剤を用いる公知の方法により製剤化できる。また、無菌注射用の調製も、無毒であって非経口に許容される希釈剤または溶媒（例えば、１、３−ブタンジオール）中で、無菌注射可能な溶液または懸濁液であってよい。
【０１２６】
坐剤組成物は、活性成分と好適な刺激のない賦形剤（常温で固体であるが、直腸温で液体であり、それゆえ、直腸で融解し薬剤を放出するもの）の混合により調製してもよい。好適な賦形剤としては、例えば、ココア脂およびポリプロピレングリコールが挙げられる。
【０１２７】
一般に、局所製剤、例えば、クリーム、軟膏、ジェル、溶液剤（水性・油性）、懸濁液剤（水性・油性）などは、当技術分野で周知の従来法により、活性成分と、慣用の局所的に許容されるベヒクルや希釈剤とを製剤化することにより得られる。
【０１２８】
吸引投与（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）のための組成物は、平均直径が、例えば、３０μまたはそれ以下の粒子を含む微細化された粉末剤であってよく、その粉体は、単体または希釈された（１以上の生理学的に許容される、例えばラクトースなどの担体による）活性成分を含んでなる。また、吸入のための粉体は、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含むカプセルに、ターボ吸入器（公知の薬剤であるクロモグリク酸ナトリウムの吸入に使用されるものなど）を用いて使用するために小分けして入れられる。
【０１２９】
吸入投与（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）のための組成物は、従来の加圧されたエアロゾル型（微細化された固体または液滴のいずれかを含むことで活性成分を施すよう調製）であってもよい。従来のエアロゾルの高圧ガス（揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素）を使用してもよく、エアロゾル装置は、計量された量の活性成分を施すよう都合よく調整した。
【０１３０】
製剤に関するさらなる情報として、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 (Chapter 25.2, Volume 5)を参照してよい。
【０１３１】
本発明の化合物の治療目的における投与サイズは、性質、重症度（動物または患者の症状、年齢、性別によって）、投与ルートによって、薬剤についての公知の法則にしたがい必然的に変化する。
【０１３２】
一般に、本発明の化合物は、例えば、分割投与が必要な場合でも、１日の投与域は、体重１ｋｇあたり活性成分０．５ｍｇ〜７５ｍｇの１日の投与量になるよう投与する。通常、非経口経路が採用された場合には、より少ない投与量を投与できる。したがって、例えば、静脈内投与において、投与域は、例えば、体重１ｋｇあたり活性成分０．５ｍｇ〜３０ｍｇが通常用いられる。同様に、吸入投与においては、投与域は、例えば、体重１ｋｇあたり活性成分０．５ｍｇ〜２５ｍｇが通常用いられる。また、例えば、ヒトへの経口投与を対象とした製剤は、通常、例えば、活性成分０．５ｍｇ〜２ｍｇを含む。
【０１３３】
投与経路および用法のさらなる情報のために、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press1990 (Chapter 25.3, Volume 5)を参照してよい。
【０１３４】
すでに定義した抗癌治療は、単独療法剤として使用してもよく、または、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法、または化学療法を含んでもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上を含めてよい。
【０１３５】
（ｉ）医科腫瘍学において使用される他の抗増殖／抗腫瘍薬とその組合せ。アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、ニトロソウレア類）、代謝拮抗剤（例えば、ゲンシタビン、抗葉酸剤（フルオロピリミジン類（５−フルオロウラシル、テガフールなど）、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアなど））、抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン類（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシンなど））、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなど）、タキソイド類（タキソール、タキソテレなど））、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシドなど）、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン）などが挙げられる。
【０１３６】
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤。抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、ブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、５α−レダクターゼの阻害剤（フィナステリドなど）などが挙げられる。    
【０１３７】
（ｉｉｉ）      抗浸潤剤。例えば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤（４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ；ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）など）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（マリマスタトなど）、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤、ヘパラナーゼへの抗体が挙げられる。
【０１３８】
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤。例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、商標］、抗ＥＧＦＲ抗体のパニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］と、Stern et al. Critical reviews in oncology / haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29により開示されるあらゆる増殖因子または増殖因子受容体の抗体）が含まれる。そのような阻害剤にはまた、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）など）、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤（６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）など）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤（ラパチニブなど））、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤（イマチニブなど）、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤（例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）など）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤が挙げられる。また、ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、ＡＸ３９４５９）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤など）が挙げられる。
【０１３９】
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害する抗血管新生剤。例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ、商標）、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、ＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）など）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、ＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物、他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン）が挙げられる。
【０１４０】
（ｖｉ）血管傷害剤。コンブレタスタチンＡ４、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、ＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物などが挙げられる。
【０１４１】
（ｖｉｉ）アンチセンス療法。例えば、上記に列挙した標的に関するもの（ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなど）である。
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ。異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ（シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの）、および、化学療法または放射線療法への患者の耐容性を高めるアプローチ（多剤耐性遺伝子治療など）が挙げられる。
【０１４２】
（ｉｘ）免疫療法アプローチ。例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアプローチ（サイトカイン（インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子など）によるトランスフェクションなど）、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞（サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞など）を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが挙げられる。
【０１４３】
（ｘ）他の細胞周期阻害剤。Ｅｇ５、Ｃｈｋ１、またはＰＡＲＰ阻害剤が挙げられる。
実施例
本発明を、下記の実施例にしたがい詳細に述べる。実施例中、別途記載しない限り、下記のとおりである。
【０１４４】
（ｉ）温度を摂氏（℃）で示す。操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の温度で実施した。
（ｉｉ）有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）にて最高６０℃の浴温で実施した。
【０１４５】
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する。
（ｉｖ）ＳＣＸ−２カートリッジは、固定相がプロピルスルホン酸のポリマーである、Ｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  ＳＰＥカラムである。これをアミンの単離に使用する。
【０１４６】
（ｖ）一般に、反応経過をＴＬＣまたはＬＣＭＳにより追跡した。反応時間は説明のために示したにすぎない。
（ｖｉ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを示した。
【０１４７】
（ｖｉｉ）収率は説明のために示したものにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発により得ることができるものではない。より多量の物質が必要な場合は繰り返し製造した。
（ｖｉｉｉ）ＮＭＲデータを示した場合、それらは主診断プロトンのデルタ値で表示し、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）として示した。特記しない限り４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで溶媒としてＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、またはＤＭＳＯ−ｄ６＋ｄ４−ＡｃＯＨを用いて測定した。
【０１４８】
（ｉｘ）化学記号はそれらの一般的な意味を有する。ＳＩ単位および記号を用いる。
（ｘ）溶媒比を容量：容量（ｖ／ｖ）で示す。
（ｘｉ）ＬＣＭＳシステムを用いて質量分析（ＭＳ）のデータを得た。ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００またはＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９０＆２７９５）のいずれかで構成され、Ｐｈｅｍｏｎｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５ｍｍ、５０×２ｍｍカラム（または同等品）を、酸性溶離液（例えば、０〜９５％の水／５％アセトニトリル（水：アセトニトリル（５０：５０、ｖ／ｖ）混合液による１％ギ酸溶液含有する）のグラジエント、または、アセトニトリルの代わりにメタノールを使用した同様の溶媒系）、または塩基性溶離液（例えば、０〜９５％の水／５％アセトニトリル（０．１％  ８８０  アンモニア  アセトニトリル溶液う含有する）のグラジエント）を使用して溶離した。さらに、ＭＳ部分は、通常、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱマススペクトルメーターで主に構成され、適切なマスレンジで測定した。クロマトグラムには、Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ（ＥＳＩ）、Ｂａｓｅ  Ｐｅａｋ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（ポジティブまたはネガティブ）、ＵＶ  Ｔｏｔａｌ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ（２２０−３００ｎｍ）を使用し、通常、親質量を示すイオンのみを報告し、別途記載しない限り、引用した値は、正イオンについてＭ＋Ｈ＋、負イオンに対してＭ−Ｈ＋のｍ／ｚ値を表示した。
【０１４９】
（ｘｉｉ）下記の略号を用いた。
ＡｃＯＨ：酢酸
ｄ４−ＡｃＯＨ：テトラジュウテリオ酢酸
ＣＤＣｌ３：ジュウテリオクロロホルム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサジュウテリオスルホキシド
ＥｔＩ：ヨウ化エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：オルト−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＭＳ：質量分析
ｍ／ｚ：質量／電荷比
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＳＣＸ−２：Ｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  ＳＰＥカラム（プロピルスルホン酸ポリマー固定相）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例１：４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６、７−ジヒドロプテリジン−２−イル］アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
【０１５０】
【化１２】
2009537500.tif 000014
【０１５１】
４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル］アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド（ＷＯ２００４０７６４５４；５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＳＭｅ２（０．２ｍＬ、５．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、周囲温度で３時間攪拌した。３時間後、ＨＣｌ（２０ｍＬ、濃縮水溶液）を加え、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、ＨＣｌ溶液を水（２００ｍＬ）、さらにＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸ−２カラムにロードした。次に、粗生成物をＮＨ３（５０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でカラムから溶離し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％  ＮＨ３（７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）ＤＣＭの勾配溶離）、その後の分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  ｐｒｅｐ  ＲＰ１８、１９ｘ１００ｍｍカラム、ＭｅＣＮ−１％ＮＨ３水溶液の勾配溶離）により精製し、標記化合物（２９ｍｇ、５７％）を固形物として得た。
【０１５２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δＨ 0.94 (t, 3H), 1.50 - 1.83 (m, 10H), 1.91 - 1.95 (m, 1H), 2.08 - 2.11 (m, 3H), 2.36 - 2.38 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.74 - 2.77 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.01 (m, 2H,), 3.06 - 3.09 (m, 1H), 3.36 - 3.39 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.96 (d, 1H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.53 (d, 1H); MS m/z 508 [M+H]+。
【０１５３】
実施例２：４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６、７−ジヒドロプテリジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−２、２−ジメチル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド
【０１５４】
【化１３】
2009537500.tif 000015
【０１５５】
４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６、７−ジヒドロプテリジン−２−イル］アミノ］−３−メトキシ安息香酸（中間体１；３０ｍｇ ０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ、Ｎ−２、２−テトラメチル−１、３−プロパンジアミン（１２μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間攪拌した。揮発物を減圧下で留去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈後、ＳＣＸ−２カラムにロードした。続いて、ＳＣＸ−２カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。次に、粗生成物をＮＨ３（１０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でＳＣＸ−２カラムから溶離し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％  ＮＨ３（３．５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）−ＤＣＭの勾配溶離）により精製し、標記化合物（３０ｍｇ、７８％）を固形物として得た。
【０１５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δＨ 0.93 (t, 3H), 0.99 (s, 6H), 1.47 - 1.95 (m, 11H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.74 (ddd, 1H), 2.79 (s, 2H), 3.06 (dd, 1H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.07 (t, 1H); MS m/z 524 [M+H]+。
【０１５７】
実施例３：Ｎ−［［４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６、７−ジヒドロプテリジン−２−イル］アミノ］−３−メトキシ−フェニル］メチル］−Ｎ’、Ｎ’、２、２−テトラメチル−プロパン−１、３−ジアミン
【０１５８】
【化１４】
2009537500.tif 000016
【０１５９】
４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−２、２−ジメチル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（ＷＯ２００４０７６４５４；１５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＳＭｅ２（０．５９ｍＬ、５．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、周囲温度で１８時間攪拌した。追加のＢＨ３・ＳＭｅ２（０．５９ｍＬ、５．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．９ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１時間攪拌した。ＨＣｌ（２０ｍＬ、２Ｎ水溶液）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、揮発物を減圧下で留去した。粗生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ＳＣＸ−２カラムにロードした。続いて、ＳＣＸ−２カラムをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、粗生成物をＮＨ３（５０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でカラムから溶離し、揮発物を減圧下で留去した。分取用ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍカラム、３５〜９５％  ＭｅＣＮ（ＳｏｌｖｅｎｔＡ：水（９９．５％）＋ＮＨ３（０．５％）、ＳｏｌｖｅｎｔＢ：ＭｅＣＮ（１００％））の勾配溶離）により精製し、標記化合物（２３ｍｇ、１５％）をゴムとして得た。
【０１６０】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + d4-AcOH) δＨ 0.85 (t, 3H), 0.95 (s, 6H), 1.42-1.70 (m, 8H), 1.80 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.69 (s, 6H), 2.73 (d, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.15 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.51 (５重項, 1H), 6.98 (d. 1H), 7.06 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.92 (d, 1H); MS m/z 510 [M+H]+。
【０１６１】
実施例４：（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−Ｎ−［３−フルオロ−４−［［（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ］メチル］フェニル］−５−メチル−６、７−ジヒドロプテリジン−２−アミン
【０１６２】
【化１５】
2009537500.tif 000017
【０１６３】
４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド（中間体４；３０１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＳＭｅ２（１．１７ｍＬ、５．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、周囲温度で１８時間攪拌した。追加のＢＨ３・ＳＭｅ２（０．５８ｍＬ、５．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間攪拌した。ＨＣｌ（２０ｍＬ、２Ｎ水溶液）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、揮発物を減圧下で留去した。粗生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ＳＣＸ−２カラムにロードした。続いて、ＳＣＸ−２カラムをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、粗生成物をＮＨ３（５０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でカラムから溶離し、揮発物を減圧下で留去した。分取用ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍカラム、３５−９５％  ＭｅＣＮの勾配溶離）により精製し、目的化合物をボランモノ錯体として得た。このボラン錯体を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＨＣｌ（１０ｍＬ、濃縮水溶液）中、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＳＣＸ−２カラムにロードし、その後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＮＨ３（４０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でＳＣＸ−２カラムから溶離した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配溶離）により精製し、標記化合物（３０ｍｇ、１１％）を固形物として得た。
【０１６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δＨ 0.91 (t, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.45-1.90 (m, 11H), 1.97 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.68 (d, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.15 (d, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.46 (d, 1H), 3.64 (s, 2H), 4.82 (５重項, 1H), 7.20 (tr, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.73 (s, 1H); MS m/z 482 [M+H]+。
【０１６５】
実施例５：４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−５、７−ジエチル−６、７−ジヒドロプテリジン−２−イル］アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
【０１６６】
【化１６】
2009537500.tif 000018
【０１６７】
４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−５、７−ジエチル−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体７；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮ−［（１Ｈ−１、２、３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム  テトラフルオロボレート（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−メチルピペリジン−４−アミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応を周囲温度で２時間攪拌した。揮発物を減圧下で留去し、粗物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２．０Ｍ水溶液）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過した。揮発物は減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配溶離、その後、５％  ＮＨ３（３．５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）−ＤＣＭの勾配溶離）により精製し、標記化合物（３１ｍｇ、５０％）を固形物として得た。
【０１６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.91 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.71 (m, 8H), 2.71 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.51 (m, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.47 (d, 1H); MS m/z 523 [M+H]+。
【０１６９】
実施例６：４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−シクロプロピル−５−メチル−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【０１７０】
【化１７】
2009537500.tif 000019
【０１７１】
４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−シクロプロピル−５−メチル−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ］−３−メトキシ安息香酸（中間体１１；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＮ−［（１Ｈ−１、２、３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム  テトラフルオロボレート（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−メチルピペリジン−４−アミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応を周囲温度で２時間攪拌した。揮発物を減圧下で留去し、粗物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２．０Ｍ水溶液、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過した。揮発物は減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配溶離、その後、５％  ＮＨ３（３．５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）−ＤＣＭの勾配溶離）により精製し、標記化合物（１８ｍｇ、２９％）を固形物として得た。
【０１７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.31 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 1.00 (m, 1H), 1.61 (m, 4H), 1.83 (m, 7H), 2.77 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.11 (m, 8H), 3.87 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.48 (d, 1H); MS m/z 520 [M+H]+。
【０１７３】
実施例７：４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−５−メチル−７−プロピル−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【０１７４】
【化１８】
2009537500.tif 000020
【０１７５】
４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−５−メチル−７−プロピル−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（中間体１８；３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とＮ−［（１Ｈ−１、２、３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム  テトラフルオロボレート（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−メチルピペリジン−４−アミン（１１μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応を周囲温度で２時間攪拌した。揮発物を減圧下で留去し、粗物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、ＮａＯＨ（２．０Ｍ水溶液、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過した。揮発物は減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配溶離、その後、５％  ＮＨ３（３．５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）−ＤＣＭの勾配溶離）により精製し、標記化合物（２７ｍｇ、７４％）を固形物として得た。
【０１７６】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δＨ 0.91 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.77 (m, 3H), 2.05 (m, 6H), 2.70 (m, 7H), 2.77 (s, 3H), 3.02 (t, 3H), 3.12 (d, 2H), 3.34 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.93 (s,  3H), 4.02 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.33 (d,  1H); MS m/z 523 [M+H]+。
【０１７７】
実施例８：４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６、７−ジヒドロプテリジン−２−イル］アミノ］−３−エトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
【０１７８】
【化１９】
2009537500.tif 000021
【０１７９】
４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル］アミノ｝−３−エトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド（中間体１９；１０７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＳＭｅ２（０．４０５ｍＬ、５．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、周囲温度で２時間攪拌した。２時間後、ＨＣｌ（２０ｍＬ、濃縮水溶液）を加え、周囲温度で１時間攪拌した。その後、ＨＣｌ溶液を水（２０ｍＬ）、さらにＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。粗生成物をＮＨ３（５０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でカラムから溶離し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％  ＮＨ３（７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）−ＤＣＭの勾配溶離）、その後の分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  ｐｒｅｐ  ＲＰ１８、１９ｘ１００ｍｍカラム、ＭｅＣＮ−１％ＮＨ３水溶液の勾配溶離）により精製し、標記化合物（３ｍｇ、３％）を固形物として得た。
【０１８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δＨ0.79 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.45 - 1.82 (m, 10H), 1.89 - 1.99 (m, 4H), 2.04 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.84 - 3.89 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.67 - 4.71 (m, 1H), 5.73 - 5.76 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.38 (d, 1H); MS m/z 521 [M+H]+。
【０１８１】
中間体
中間体１：４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６、７−ジヒドロプテリジン−２−イル］アミノ］−３−メトキシ安息香酸
【０１８２】
【化２０】
2009537500.tif 000022
【０１８３】
４−メチルペンタン−（２Ｒ／Ｓ）−イル−４−［［(７Ｒ)−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６、７−ジヒドロプテリジン−２−イル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾエート（中間体２；１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌ（１ｍＬ、濃縮水溶液）で処理し、５時間加熱還流した。その後の分取用ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  ｐｒｅｐ  ＲＰ１８、１９ｘ１００ｍｍカラム、ＭｅＣＮ−１％ＮＨ３水溶液の勾配溶離）により精製し、標記化合物（３１ｍｇ、３８％）を固形物として得た。
【０１８４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.92 (t, 3H), 1.47 - 1.86 (m, 9H), 1.93 - 2.02 (m, 1H), 2.64 - 2.70 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.17 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.74 (５重項, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 12.46 (br s, 1H); MS m/z 412 [M+H]+。
【０１８５】
中間体２：４−メチルペンタン−（２Ｒ／Ｓ）−イル−４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６、７−ジヒドロプテリジン−２−イル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾエート
【０１８６】
【化２１】
2009537500.tif 000023
【０１８７】
４−メチルペンタン−（２Ｒ／Ｓ）−イル−４−［［(７Ｒ)−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾエート（中間体３；１８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＳＭｅ２（０．７３ｍＬ、５．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、周囲温度で５時間攪拌した。５時間後、ＨＣｌ（５ｍＬ、濃縮水溶液）を加え、周囲温度で１６時間攪拌した。その後、ＨＣｌ溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸ−２カラムにロードした。ＳＣＸ−２カラムを水（１００ｍＬ）、さらにＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＮＨ３（１００ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でＳＣＸ−２カラムから溶離し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−イソ−ヘキサンの勾配溶離）により精製し、標記化合物（１１６ｍｇ、６５％）を固形物として得た。
【０１８８】
1H NMR (40002 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.89 - 0.95 (m, 9H), 1.29 (d, 3H), 1.37 - 1.48 (m, 1H), 1.48 - 1.89 (m, 10H), 1.93 - 2.02 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.45 - 3.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.74 (５重項, 1H), 5.08 - 5.16 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H); MS m/z 496 [M+H]+。
【０１８９】
中間体３：４−メチルペンタン−（２Ｒ／Ｓ）−イル−４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾエート
【０１９０】
【化２２】
2009537500.tif 000024
【０１９１】
(７Ｒ)−２−クロロ−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−７Ｈ−プテリジン−６−オン（ＷＯ２００４０７６４５４；２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（１２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３２３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ／Ｓ）−４−メチルー２−ペンタノ−ル（１ｍＬ）に懸濁させ、５時間加熱還流し、ＭｅＯＨを反応中に蒸発させた。反応混合物を冷却し、ＳＣＸ−２カラムにロードし、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＮＨ３（４０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でＳＣＸ−２カラムから溶離し、揮発物を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−イソ−ヘキサンの勾配溶離）により精製し、標記化合物（１８５ｍｇ、５３％）をガムとして得た。
【０１９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.77 (t, 3H), 0.91 (dd, 6H), 1.29 (d, 3H), 1.37 - 1.48 (m, 1H), 1.55 - 2.08 (m, 12H), 3.30 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.25 (dd, 1H), 4.37 (５重項, 1H), 5.09 - 5.17 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.51 (dt, 1H); MS m/z 510 [M+H]+。
【０１９３】
中間体４：４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
【０１９４】
【化２３】
2009537500.tif 000025
【０１９５】
(７Ｒ)−２−クロロ−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−７Ｈ−プテリジン−６−オン（ＷＯ２００４０７６４５４；２８１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−プテリジル）ベンズアミド（中間体５；２６３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（４５２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ／Ｓ）−４−メチルー２−ペンタノ−ル（１０ｍＬ）に懸濁させ、１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＳＣＸ−２カラムにロードし、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＮＨ３（４０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でＳＣＸ−２カラムから溶離した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨで溶離）により精製しガムを得た。ガムをＤＣＭに溶解させ、ろ過することにより、標記化合物（３１９ｍｇ、６６％）を茶色の固形物として得た。
【０１９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.75 (tr, 3H), 1.60-2.10 (m, 14H), 2.74 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.53 (tr, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.89 (d, 1H); MS m/z 510 [M+H]+。
【０１９７】
中間体５：４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
【０１９８】
【化２４】
2009537500.tif 000026
【０１９９】
２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−ニトロ−ベンズアミド（中間体６；５．９５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｔ（５９５ｍｇ、５％炭素担持）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、揮発物を減圧下で留去することで、標記化合物（５．０４ｇ、９５％）を黄色のフォームとして得た。
【０２００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δＨ 1.60(m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.05 (tr, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.45(m, 2H); MS m/z 252 [M+H]+。
【０２０１】
中間体６：２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−ニトロ−ベンズアミド
【０２０２】
【化２５】
2009537500.tif 000027
【０２０３】
２−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸（５ｇ、２７．０ ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチルピペリジン（３．４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．３９ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（１００ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ（１１．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。揮発物を減圧下で留去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２〜３０％：ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配溶離）により精製し、標記化合物（５．９５ｇ、７８％）を黄色の固形物として得た。
【０２０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δＨ 1.57 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.07 (tr, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 7.79 (tr, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.58 (d, 1H); MS m/z 282 [M+H]+。
【０２０５】
中間体７：４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−５、７−ジエチル−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【０２０６】
【化２６】
2009537500.tif 000028
【０２０７】
４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−５、７−ジエチル−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸メチル（中間体８；１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、ＨＣｌ（１ｍＬ、濃縮水溶液）を水（２ｍＬ）中で懸濁させ、２４時間加熱還流した。その後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発物を減圧下で留去した。分取用ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍカラム、３５〜９５％  ＭｅＣＮ（ＳｏｌｖｅｎｔＡ：水（９９．５％）＋ＮＨ３（０．５％）、ＳｏｌｖｅｎｔＢ：ＭｅＣＮ（１００％））の勾配溶離）により精製し、標記化合物（５５ｍｇ、４４％）を固形物として得た。
【０２０８】
1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.85 (t, 3H), 1.04 (t, 3H), 1.67 (m, 5H), 1.96 (m, 3H), 2.73 (d, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.50 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.39 (s,  1H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.54 (d, 1H); MS m/z 427 [M+H]+。
【０２０９】
中間体８：４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−５、７−ジエチル−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸メチル
【０２１０】
【化２７】
2009537500.tif 000029
【０２１１】
４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−５、７−ジエチル−６−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸メチル（中間体９；１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＳＭｅ２（０．５８ｍＬ、５．０Ｍ  ジエチルエーテル溶液、４．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、周囲温度で５時間攪拌した。ＨＣｌ（１０ｍＬ、濃縮水溶液）を加え、この溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。ＨＣｌ溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸ−２カラムにロードした。ＳＣＸ−２カラムを水（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。生成物をＮＨ３（５０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でＳＣＸ−２カラムから溶離した。揮発物を減圧下で留去し、標記化合物（１２ｍｇ、８４％）を固形物として得た。
【０２１２】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δＨ 0.85 (t, 3H), 1.04 (t, 3H), 1.68 (m, 11H), 1.96 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.74 (５重項, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.58 (d, 1H); MS m/z 441 [M+H]+。
【０２１３】
中間体９：４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−５、７−ジエチル−６−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸メチル
【０２１４】
【化２８】
2009537500.tif 000030
【０２１５】
（７Ｒ）−２−クロロ−８−シクロペンチル−５、７−ジエチル−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（２０８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５４３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ／Ｓ）−４−メチルー２−ペンタノ−ル（１０ｍＬ）に懸濁させ、５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＳＣＸ−２カラムにロードし、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＮＨ３（４０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でＳＣＸ−２カラムから溶離し、揮発物を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−イソ−ヘキサンの勾配溶離）により精製し、標記化合物（１３０ｍｇ、２５％）を固形物として得た。
【０２１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δＨ 0.78 (t, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.64 (m, 3H), 1.83 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.38 (５重項, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.55 (d, 1H); MS m/z 455 [M+H]+。
【０２１７】
中間体１０：（７Ｒ）−２−クロロ−８−シクロペンチル−５、７−ジエチル−７Ｈ−プテリジン−６−オン
【０２１８】
【化２９】
2009537500.tif 000031
【０２１９】
（７Ｒ）−２−クロロ−８−シクロペンチル−７−エチル−５、７−ジヒドロプテリジン−６−オン（ＷＯ２００４０７６４５４；５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＥｔＩ（１５６μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（７６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、周囲温度で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、揮発物を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配溶離）により精製し、標記化合物（３００ｍｇ、５５％）を固形物として得た。
【０２２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.74 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 3.76 (６重項, 1H), 3.99 (６重項, 1H), 4.17 (５重項, 1H), 4.32 (m, 1H), 7.94 (s, 1H); MS m/z 310 [M+H]+。
【０２２１】
中間体１１：４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−シクロプロピル−５−メチル−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【０２２２】
【化３０】
2009537500.tif 000032
【０２２３】
４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−シクロプロピル−５−メチル−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸メチル（中間体１２；１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、ＨＣｌ（１ｍＬ、濃縮水溶液）を水（２ｍＬ）中で懸濁させ、２４時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発物を減圧下で留去した。分取用ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍカラム、３５〜５５％  ＭｅＣＮ（ＳｏｌｖｅｎｔＡ：水（９９．５％）＋ＮＨ３（０．５％）、ＳｏｌｖｅｎｔＢ：ＭｅＣＮ（１００％））の勾配溶離）により精製し、標記化合物（５５ｍｇ、４４％）を固形物として得た。
【０２２４】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δＨ 0.36 (m, 1H), 0.53 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 1.04 (m, ,  1H), 1.55 (m, 5H), 1.85 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.41 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 9.39 (s, 1H), 12.76 (s, 1H); MS m/z 424.5 [M+H]+。
【０２２５】
中間体１２：４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−シクロプロピル−５−メチル−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸メチル
【０２２６】
【化３１】
2009537500.tif 000033
【０２２７】
４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸メチル（中間体１３；１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＳＭｅ２（０．７８ｍＬ、５．０Ｍ  ジエチルエーテル溶液、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、周囲温度で３時間攪拌した。ＨＣｌ（１０ｍＬ、濃縮水溶液）を加え、この溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。ＨＣｌ溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸ−２カラムにロードした。ＳＣＸ−２カラムを水（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。生成物をＮＨ３（５０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でＳＣＸ−２カラムから溶離した。揮発物を減圧下で留去し、標記化合物（１２０ｍｇ、７２％）を固形物として得た。
【０２２８】
1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.31 (m, 1H), 0.55 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.52 (５重項, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.57 (d, 1H); MS m/z 438.5 [M+H]+。
【０２２９】
中間体１３：４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−シクロプロピル−５−メチル−６−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸メチル
【０２３０】
【化３２】
2009537500.tif 000034
【０２３１】
(７Ｒ)−２−クロロ−８−シクロペンチル−５、７−ジエチル−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（中間体１４；３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（２０８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５４３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ／Ｓ）−４−メチルー２−ペンタノ−ル（１０ｍＬ）に懸濁させ、５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＳＣＸ−２カラムにロードし、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＮＨ３（４０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でＳＣＸ−２カラムから溶離し、揮発物を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−イソ−ヘキサンの勾配溶離）により精製し、標記化合物（１７０ｍｇ、３３％）を固形物として得た。
【０２３２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.50 (m, 4H), 0.92 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 2.06 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.36 (５重項, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H); MS m/z 454.5 [M+H]+。
【０２３３】
中間体１４：（７Ｒ）−２−クロロ−８−シクロペンチル−７−シクロプロピル−５−メチル−７、８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン
【０２３４】
【化３３】
2009537500.tif 000035
【０２３５】
(７Ｒ)−２−クロロ−８−シクロペンチル−７−シクロプロピル−７、８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（中間体１５；４７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（１１０μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（１１７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、周囲温度で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、固形物が沈殿させた。ろ過により標記化合物（３７０ｍｇ、７６％）を固形物として得た。
【０２３６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.46 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.88 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.79 (d, 1H), 4.20 (５重項, 1H), 7.95 (s, 1H); MS m/z 307 [M+H]+。
【０２３７】
中間体１５：（７Ｒ）−２−クロロ−８−シクロペンチル−７−シクロプロピル−５−メチル−７、８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン
【０２３８】
【化３４】
2009537500.tif 000036
【０２３９】
(２Ｒ)−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ］（シクロプロピル）酢酸メチル（中間体１６；１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液に、鉄粉（４００ｍｇ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応を熱いままセライト通してろ過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、揮発物を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−イソ−ヘキサンの勾配溶離）により精製し、標記化合物（４７０ｍｇ、５７％）を固形物として得た。
【０２４０】
1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.51 (m, 4H), 0.98 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.92 (m, 6H), 3.66 (d, 1H), 4.17 (５重項, 1H), 7.64 (s, 1H), 10.79 (s, 1H); MS m/z 293 [M+H]+。
【０２４１】
中間体１６：(２Ｒ)−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ］（シクロプロピル）酢酸メチル
【０２４２】
【化３５】
2009537500.tif 000037
【０２４３】
(２Ｒ)−（シクロペンチルアミノ）（シクロプロピル）酢酸メチル（中間体１７；１．６５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、２、４−ジクロロ−５−ニトロ  ピリミジン（１．７８ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応を３時間加熱還流した。反応を周囲温度まで冷却し、揮発物を減圧下で留去した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、揮発物を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜１０％  ＥｔＯＡｃ−イソ−ヘキサンの勾配溶離）により精製し、標記化合物（１ｇ、３４％）を固形物として得た。
【０２４４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.28 (m, 1H), 0.46 (m, 1H), 0.72 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 8.85 (s, 1H); MS m/z 355 [M+H]+。
【０２４５】
中間体１７：(２Ｒ)−（シクロペンチルアミノ）（シクロプロピル）酢酸メチル
【０２４６】
【化３６】
2009537500.tif 000038
【０２４７】
（２Ｒ）−アミノ（シクロプロピル）酢酸メチル（２．８０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、シクロペンタノン（１．５３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で１５分間攪拌した。その後、ＮａＯＡｃ（１．４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（５．４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度でさらに２０時間攪拌した。反応をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。ろ過後、揮発物を減圧下で留去し、標記化合物（３．１ｇ、９１%）をオイルとして得た。
【０２４８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.01 (m, 2H), 0.18 (m, 2H), 0.67 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 2.44 (d, 1H), 2.69 (５重項, 1H), 3.40 (s, 3H)。
【０２４９】
中間体１８：４−｛［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−５−メチル−７−プロピル−５、６、７、８−テトラヒドロプテリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【０２５０】
【化３７】
2009537500.tif 000039
【０２５１】
アミノエステルとしてＤ−ノルバリン酸メチルから出発し、中間体１８を、中間体１１と同様の方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δＨ 0.92 (t, 3H), 1.42 (m, 4H), 1.67 (m, 6H), 1.87 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.70 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.31 (s, 1H); MS m/z 426.5 [M+H]+。
【０２５２】
中間体１９：４−［［（７Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−７Ｈ−プテリジン−２−イル］アミノ］−３−エトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
【０２５３】
【化３８】
2009537500.tif 000040
【０２５４】
（７Ｒ）−２−クロロ−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−７Ｈ−プテリジン−６−オン（ＷＯ２００４０７６４５４、２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−アミノ−ベンズアミド（中間体２０；２３６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（４０５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ／Ｓ）−４−メチルー２−ペンタノ−ル（４ｍＬ）に懸濁させ、２４時間加熱還流し反応混合物を冷却し、ＳＣＸ−２カラムにロードした。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＮＨ３（２０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でＳＣＸ−２カラムから溶離し、揮発物を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％  ＮＨ３（７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）−ＤＣＭの勾配溶離）により精製し、標記化合物（１０９ｍｇ、２４％）を固形物として得た。
【０２５５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δＨ 0.88 (t, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.60 - 1.76 (m, 6H), 1.81 - 1.91 (m, 4H), 1.98 - 2.19 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.82 (d, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 4.21 (q, 3H), 4.40 - 4.45 (m, 1H), 5.89 (d, 1H), 7.21 - 7.24 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.54 (d, 1H); MS m/z 536 [M+H]+。
【０２５６】
中間体２０：３−エトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−アミノ−ベンズアミド
【０２５７】
【化３９】
2009537500.tif 000041
【０２５８】
３−エトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−ニトロ−ベンズアミド（中間体２１；２７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（２７ｍｇ、１０％炭素担持）を加え、Ｈ２ガスによってフラスコ内を４ｂａｒの圧力とし、周囲温度で１６時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。粗物質をＳＣＸ−２カラム上に吸収させ、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。その後、生成物をＮＨ３（３０ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）でＳＣＸ−２カラムから溶離し、揮発物を減圧下で留去することで、標記化合物（２４９ｍｇ、９０％）をオイルとして得た。MS m/z 278 [M+H]+。
【０２５９】
中間体２１：３−エトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−４−ニトロ−ベンズアミド
【０２６０】
【化４０】
2009537500.tif 000042
【０２６１】
３−エトキシ−４−ニトロ−安息香酸（ＷＯ２００１０７７１０１；２８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−アミノピペリジン（１５２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４９９μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。溶液に、ＨＡＴＵ（５３２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で５時間攪拌した。２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えて、水層をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄および乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１〜５％  ＮＨ３（７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）−ＤＣＭの勾配溶離）により精製し、標記化合物（２８７ｍｇ、７１％）を固形物として得た。
【０２６２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δＨ 1.37 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.47 (d, 1H); MS m/z 308 [M+H]+。
【０２６３】
ＰＫＬ阻害のための生物アッセイ
下記のアッセイを使用し、本発明の化合物のＰＫＬキナーゼ阻害剤としての効果を測定する。
【０２６４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｐｌｋ１酵素アッセイ
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）法（Ａｎｔｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、２６７：２９４−２９９）を使用したアッセイにより、試料化合物のリコンビナントＰｌｋ１によるリン酸化阻害能を測定した。全長のＰｌｋ１タンパクは、Ｎ末端−６Ｈｉｓタグ融合物として昆虫細胞内で発現し、Ｈｉｓタグを用いた標準ニッケルキレート精製法により精製する。
【０２６５】
Ｃｄｃ２５Ｃ（残基１〜１６５をコード）アミノ末端フラグメントは、ＧＳＴ融合物として大腸菌中に発現し、ＧＳＴタグを使用することで標準精製法により精製する。
試料化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、１０ｍＭストック溶液として作成し、必要な最終アッセイ濃度範囲まで水で希釈する。各化合物の希釈分割量（５μｌ）を３８４ウェル平底ホワイトポリスチレンプレート（Ｍａｔｒｉｘ、Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｎｏ．４３１６）の各ウェルに分注する。リコンビナント精製Ｐｌｋ１酵素（１２ｎｇ／ウェル）、精製ＧＳＴ−Ｃｄｃ２５Ｃ（１５０ｎｇ／ウェル）、アデノシン−３リン酸（ＡＴＰ）（６４ｎＭ）、緩衝溶液（ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５バッファー（５０ｍＭ）、塩化マンガン（ＭｎＣｌ２）（１０ｍＭ）、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）（１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（１ｍｇ／ｍｌ）、バナジン酸ナトリウム（Ｎａ３ＶＯ４）（１００μＭ）、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）（１００μＭ）、グリセロリン酸ナトリウム（１０ｍＭ）を含んでなる）中の３３Ｐ−ラベル  アデノシン−３リン酸（３３Ｐ−ＡＴＰ；６０ｎＣｉ／ウェル）の混合物（３５μｌ）を加え、本反応を周囲温度で９０分間インキュベートした。
【０２６６】
反応をＥＤＴＡ（１１０ｍＭ）の添加により終了させ、Ｃｄｃ２５Ｃ基質を、アジ化ナトリウム（０．０５%（ｗ／ｖ））含有ＨＥＰＥＳｐＨ７．５バッファー（５０ｍＭ）中、プロテインＡ  ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：カタログＮｏ．ＲＰＱ００１９、２５０μｇ／ウェル）でコートしたアンチ−ＧＳＴ抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ：Ｃａｔ  Ｎｏ  Ａ−５８００）をＧＳＴタグにより捕捉し、最長２時間インキュベートし、続いて４Ｍ塩化セシウム（２０μｌ）を添加した（最終アッセイ濃度：１Ｍ）。さらに、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴでカウントする前に、プレートを暗条件で一晩静置した。
【０２６７】
放射性標識化リン酸化基質は、ｉｎ  ｓｉｔｕで、Ｐｌｋ１が媒介するリン酸化によって生成する。ＳＰＡビーズは、発光を促進するシンチラントを含有する。この促進は、放射性標識化リン酸化基質が、コートされたＳＰＡビーズ（シンチレーションカウンターにより測定される青色発光をもたらす）の表面に結合するときのみに起こる。したがって、Ｐｌｋ１が媒介するＣｄｃ２５Ｃリン酸化度が算定される。その後、アッセイの生データを、非線形回帰分析により分析し、試料化合物についてのＰｌｋ１酵素阻害を、ＩＣ５０値により表示する。
【０２６８】
セルアッセイ
有糸分裂における染色体凝縮は、ヒストンＨ３のセリン１０リン酸化に伴う。脱リン酸化は、後期で始まり、終期の初期で終了するため、ヒストンＨ３のセリン１０リン酸化は有糸分裂の優秀なマーカーとして作用するため、本発明の化合物について、有糸分裂における細胞を停止する能力の測定に使用する。
【０２６９】
ヒト結腸腫瘍細胞株ＨＴ２９の細胞は、９６ウェルのブラックプレート（Ｃｏｓｔａｒ：カタログＮｏ．３９０４）に蒔かれ、ＦＣＳ（１０%（ｖ／ｖ））とＬ−グルタミン（１%（ｖ／ｖ））を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、フェノールレッド不含）中、３７℃で一晩インキュベートした。試料化合物をＤＭＳＯに溶解させ、最終アッセイ濃度範囲まで希釈し、細胞に添加後、３７℃で２４時間インキュベートした。２４時間後、細胞をホルムアルデヒド（３．７％（ｖ／ｖ））中で固定し、その後、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（１００μｌ、０．５%（ｖ／ｖ））、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（１%（ｗ／ｖ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液）中で、１０分間透過処理、ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、一次抗体（１：５００希釈、ウサギ  抗ホスホヒストンＨ３（１%ＢＳＡ、０．０５%Ｔｗｅｅｎ２０中）（上記記載：カタログＮｏ．０６−５７０、５０μｌ）を細胞に添加し、１時間室温で放置した。細胞をＰＢＳで再度洗浄し、２次抗体（５０μｌ、１：１０００希釈、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８  ヤギ抗ウサギ（分子プローブ：カタログＮｏ．Ａ−１１００８））、ヘキスト（１：１００００希釈、ＰＢＳ、０．０５%（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０中）とインキュベートし、暗条件下、室温で１時間放置した。細胞をＰＢＳで洗浄後、新しいＰＢＳで保護し、アッセイまで４℃で保存した。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＡｒｒａｙＳｃａｎＩＩまたはＶｔｉを使用し、自動的に画像を入手、分析した。本アッセイにおいて、ヘキストおよびホスホヒストンＨ３の両染色を測定した。ホスホヒストンＨ３染色により有糸分裂細胞数が判定できるため、ヘキスト染色により有効な細胞数の計算が可能となる。Ｐｌｋ阻害によりヒストンＨ３セリン１０陽性細胞が増加し、主に細胞周期の有糸分裂期における細胞の停止によって増殖が阻害されたことを意味する。アッセイの生データを、非線形回帰分析により分析し、各化合物のＩＣ５０値を決定する。
【０２７０】
本発明の実施例化合物の阻害データを表１にまとめ、有効性を以下に報告する。
Ａは、３μＭ以下の範囲のＩＣ５０値を示す。
Ｂは、３μＭ以上かつ６μＭ以下の範囲のＩＣ５０値を示す。
【０２７１】
Ｃは、６μＭ以上かつ１５μＭ以下の範囲のＩＣ５０値を示す。
例えば、実施例６は、２５６ｎＭのＩＣ５０値をセルアッセイで示し、６９９ｎＭのＩＣ５０値を酵素アッセイで示した。
【０２７２】
【表１】
2009537500.tif 000043
【国際調査報告】
2009537500.tif 000055
2009537500.tif 000056
2009537500.tif 000057