(57)【要約】本発明は、結合型エストロゲンおよび親水性または親油性の添加剤を含む単相性薬学的組成物を対象とする。本発明はまた、薬学的組成物を含むキットおよびアプリケーターも対象とする。本発明はまた、薬学的組成物の投与を含む、女性における閉経期状態を治療するための方法も対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結合型エストロゲンと親水性または親油性の添加剤とを含む単相性薬学的組成物の単一単位用量を含むアプリケーターであって、
組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有する、アプリケーター。
【請求項２】
結合型エストロゲンが2種またはそれ以上の結合型エストロゲンを含む、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項３】
結合型エストロゲンが、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項４】
結合型エストロゲンが、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、Δ8,9-デヒドロエストロン硫酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項５】
結合型エストロゲンが、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムおよび17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムの組み合わせからなる、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項６】
結合型エストロゲンが、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムおよびΔ8,9-デヒドロエストロン硫酸ナトリウムの組み合わせからなる、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項７】
組成物が親水性相を含む、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項８】
組成物が、水、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、アルコールおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬学的に許容される親水性添加剤を含む、請求項7記載のアプリケーター。
【請求項９】
組成物が親油性相を含む、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項１０】
組成物が、脂肪酸のグリセリルエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬学的に許容される親油性添加剤を含む、請求項9記載のアプリケーター。
【請求項１１】
組成物が、炭素鎖の長さが4〜24である脂肪酸のグリセリルエステルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬学的に許容される親油性添加剤を含む、請求項9記載のアプリケーター。
【請求項１２】
組成物が、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸およびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬学的に許容される親油性添加剤を含む、請求項9記載のアプリケーター。
【請求項１３】
組成物が、アルカリ剤、安定剤、固着剤、溶媒、界面活性剤、湿潤剤、緩衝剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬学的に許容される添加剤を含む、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項１４】
アルカリ剤が、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物および酸化物、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される無機塩基である、請求項13記載のアプリケーター。
【請求項１５】
アルカリ剤がアミンを含む有機塩基である、請求項13記載の組成物。
【請求項１６】
安定剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、t-ブチルヒドロキノロン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸およびそのエステル、ビタミンBおよびそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、3-デヒドロシキミ酸、トコフェロール類およびそれらのエステル、没食子酸アルキル、キレート剤、EDTA、エデト酸二ナトリウム、クエン酸、ベンジルアルコール、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項13記載のアプリケーター。
【請求項１７】
固着剤が、硬化植物油、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、エチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール、白蝋、黄蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、綿蝋、カルナウバ蝋、シロヤマモモ蝋、米糠蝋、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、デンプン、メチルセルロース、微結晶セルロース、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項13記載のアプリケーター。
【請求項１８】
溶媒が、水、グリセリン、無水アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項13記載のアプリケーター。
【請求項１９】
界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポロキサマー、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項13記載のアプリケーター。
【請求項２０】
湿潤剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリオール、ポリオール誘導体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項13記載のアプリケーター。
【請求項２１】
緩衝剤が、トリス緩衝液、トリスEDTA、トリス酢酸、トリスリン酸、トリスグリシン、リン酸緩衝液、リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、重炭酸緩衝液、酢酸緩衝液、アンモニウム緩衝液、クエン酸緩衝液、有機酸緩衝液、両性イオン緩衝液、ならびにそれらの誘導体および組み合わせからなる群より選択される、請求項13記載のアプリケーター。
【請求項２２】
組成物がエタノールを実質的に含まない、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項２３】
単一単位用量が、組成物全体のうち約0.1mg〜約10mgの量で結合型エストロゲンを含む、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項２４】
単一単位用量が、約100mg〜約5gの量で組成物を含む、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項２５】
単一単位用量が、薬学的組成物の総重量の約0.02％〜約5％の量で結合型エストロゲンを含む、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項２６】
膣アプリケーターである、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項２７】
組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有し、かつ
組成物が推定ヒト膣表面積の最大約90％にわたる塗布面積率の能力をもつ、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項２８】
組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有し、かつ
セルロース酢酸膜を通しての組成物からのエストロンまたはエクイリンの拡散が6時間時点で約60％〜約90％である、請求項1記載のアプリケーター。
【請求項２９】
組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有し、かつ
ヒト膣組織を通しての組成物からのエストロンまたはエクイリンの拡散が24時間時点で約30％〜約90％である、
請求項1記載のアプリケーター。
【請求項３０】
以下を含む、単相性薬学的組成物：
（a）結合型エストロゲンおよび親水性または親油性の添加剤、
（b）ここで組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有する、かつ
（c）組成物が推定ヒト膣表面積の最大約90％にわたる塗布面積率の能力をもつ。
【請求項３１】
以下を含む、単相性薬学的組成物：
（a）結合型エストロゲンおよび親水性または親油性の添加剤、
（b）ここで組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有する、かつ
（c）セルロース酢酸膜を通しての組成物からのエストロンまたはエクイリンの拡散が6時間時点で約60％〜約90％である。
【請求項３２】
以下を含む、単相性薬学的組成物：
（a）結合型エストロゲンおよび親水性または親油性の添加剤、
（b）ここで組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有する、かつ
（c）ヒト膣組織を通しての組成物からのエストロンまたはエクイリンの拡散が24時間時点で約30％〜約90％である。
【請求項３３】
1つまたは複数のアプリケーターを含むキットであって、
各アプリケーターが結合型エストロゲンと親油性または親水性の添加剤とを含む単相性薬学的組成物の単一単位用量を含み、
組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有する、
キット。
【請求項３４】
アプリケーターが膣アプリケーターである、請求項33記載のキット。
【請求項３５】
キットの使用のための印刷された説明書をさらに含む、請求項33記載のキット。
【請求項３６】
女性に対して、結合型エストロゲンと親油性または親水性の添加剤とを含む単相性薬学的組成物の単一単位用量を投与する段階を含む、必要とする女性における閉経期状態を治療する方法であって、
アプリケーターが単一単位用量を含み、かつ
組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有する、
方法。
【請求項３７】
経粘膜投与を含む、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
組成物が少なくとも連続2日間にわたって少なくとも1日1回投与される、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
組成物が少なくとも連続7日間にわたって少なくとも1日1回投与される、請求項36記載の方法。
【請求項４０】
組成物が少なくとも1週間にわたって少なくとも週2回投与される、請求項36記載の方法。
【請求項４１】
組成物が少なくとも2週間にわたって少なくとも週2回投与される、請求項36記載の方法。
【請求項４２】
組成物が（a）少なくとも連続7日間にわたって少なくとも1日1回投与され、その後に（b）少なくとも2週間にわたって少なくとも週2回投与される、請求項36記載の方法。
【請求項４３】
組成物が（a）少なくとも連続2〜13日間にわたって少なくとも1日1回投与され、その後に（b）少なくとも2週間にわたって少なくとも週2回投与される、請求項36記載の方法。
【請求項４４】
閉経期状態が、膣の乾燥、性交時の疼痛、感染リスク増大、排尿制御不能（失禁）、尿路感染症の頻度の増加、膣萎縮、外陰萎縮症、顔面紅潮および寝汗、疲労、情緒変化（気分変動および性的関心の変化）、睡眠障害（不眠）、皮膚および毛の乾燥、顔および身体の毛の成長亢進、関節の疼きおよび疼痛、頭痛、心悸亢進（速く不規則な心拍）、膣の痒み、骨粗鬆症および全身の痒みからなる群より選択される、請求項36記載の方法。
【請求項４５】
閉経期状態の全身的治療を提供する、請求項36記載の方法。
【請求項４６】
必要とする女性に対して、請求項1記載のアプリケーターを送達する方法であって、
以下の段階を含む方法：
（a）アプリケーターを処方することを許可された医師の身元をコンピュータ可読記憶媒体に登録する段階；
（b）アプリケーターに付随するリスクに関するカウンセリング情報を女性に提供する段階；
（c）リスクにもかかわらずアプリケーターを受けるという女性のインフォームドコンセントを得る段階；
（d）インフォームドコンセントを得た後に女性をコンピュータ可読記憶媒体に登録する段階；および
（e）女性にアプリケーターへのアクセスを許可する段階。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、結合型エストロゲンおよび親水性または親油性の添加剤を含む単相性薬学的組成物を対象とする。本発明はまた、薬学的組成物を含むキットおよびアプリケーターも対象とする。本発明はまた、薬学的組成物を投与する段階を含む、女性における閉経期状態を治療するための方法も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
循環中エストラジオールレベルの低下は、卵巣の老化および卵胞発育の低下とともに起こり、閉経期に特徴的な症状を引き起こす（Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 61:3090-3096(2000)；Beers, M.R. and Berkow, R., eds., "Gynecology and Abstetrics," in The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Edition, Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1942-1944(1999)）。一般的な症状には、顔面紅潮、月経不順、寝汗、寒気、不眠、知覚異常、心悸亢進、頻脈、手足の冷え、頭痛、不安、めまい、神経過敏、抑うつ、被刺激性、認知障害、性欲減退、疲労、胃腸症状および萎縮性膣炎が含まれる（Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 61:3090-3096(2000)；Beers, M.R. and Berkow, R., eds., "Gynecology and Abstetrics," in The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Edition, Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1942-1944(1999)；Semmens, J.P. and Wagner, G., J. Am. Med. Assoc. 248:445-448(1982)；Bachmann, G.A., Maturitas 22(Suppl.):S1-S5(1995)；Greendale, G.A., and Judd, H.L., J. Am. Geriatr. Soc. 41:426-436(1993)；Nilsson, K., et al., Maturitas 21:51-56(1995)）。症状は往々にして、女性に治療を求めさせるのに十分なほど重症であり、閉経周辺期および／または閉経後の間に数年間持続することもある。
【０００３】
エストロゲン欠乏は泌尿生殖路の重大な変化を引き起こし、閉経後女性の最大40％はこれらの変化に伴う症状を有する（Greendale, G.A., and Judd, H.L., J. Am. Geriatr. Soc. 41:426-436(1993)）。膣分泌液の不足および頻回の膣感染症を閉経後女性の50％以上が経験する（Rosen, R., et al., J. Sex & Marital Therapy 19:171-188(1993)；Bachmann, G.A., Maturitas 22(Suppl.):S1-S5(1995)）。膣粘膜および外陰部皮膚は薄くなり、陰唇は扁平化および収縮し、陰核、子宮および卵巣の大きさは縮小する（Beers, M.R. and Berkow, R., eds., "Gynecology and Abstetrics," in The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Edition, Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ (1999), pp. 1942-1944）。膣pHは正常の3.5〜4.0（乳酸桿菌に好都合である）から6.0〜8.0（病原性微生物に好都合である）に上昇する（Pandit, L., and Ouslander, J.G., Am. J. Med. Sci. 314:228-231(1997)；Semmens, J.P. and Wagner, G., J. Am. Med. Assoc. 248:445-448(1982)）。骨盤筋緊張の低下は頻尿、尿意切迫および失禁を招く（Bachmann, G.A., Maturitas 22(Suppl.) :S1-S5(1995)）。子宮頸管内の腺組織の活性は低くなり、粘液分泌は低下する（Bachmann, G.A., Maturitas 22(Suppl.) :S1-S5(1995)）。膣上皮は乾燥性および萎縮性になり、それは炎症、不快感、掻痒および性交疼痛症の原因となる。膣は伸長性および弾性が低下し、容易に傷つけられるようになる（Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 61:3090-3096(2000)）。膣粘膜の細胞学的検査では、傍基底細胞の割合の増加および表層細胞の割合の減少が認められ；例えば、成熟度指数スコアの算出値が55未満である（Pandit, L., and Ouslander, J.G, Am. J. Med. Sci. 314:228-231(1997)；Bacnmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 61:3090-3096(2000)；Nilsson, K., et al., Maturitas 21:51-56(1995)）。子宮内壁の膣超音波検査では、典型的には子宮内膜の5mm未満への菲薄化が示され、これはエストロゲン刺激の減少を意味する（Osmers, R., et al., Lancet 335:1569-1571(1990)）。
【０００４】
エストロゲン療法（ET）またはホルモン療法（HT）は、禁忌でなければ、泌尿生殖器萎縮を有する閉経後女性に対して選択される治療である（Willhite, L.A. and O'Connell, M.B., Pharmacotherapy 21:464-480(2001)；Rigg., L.A., Int. J. Fertil. 31:29-34(1986)）。さまざまな形態のHTが、膣萎縮に伴うものを含む、閉経期の徴候および症状を効果的に管理することが示されている（Cardozo, I., et al., Obstet. Gynocol. 92:722-727(1988)；Beers, M.R. and Berkow, R.,eds., "Gynecology and Abstetrics," in The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Edition, Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1942-1944(1999)；Greendale, G.A., and Judd, H.L., J. Am. Geriatr. Soc. 41:426-436(1993)；Semmens, J.P. and Wagner, G., J. Am. Med. Assoc. 248:445-448(1982)；Bachmann, G.A., Maturitas 22(Suppl.):S1-S5(1995)；Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 61:3090-3096(2000)；Nilsson, K., et al., Maturitas 21:51-56(1995)；Osmers, R., et al., Lancet 335:1569-1571(1990)；Rigg., L.A., Int. J. Fertil. 31:29-34(1986)；Marx, P., et al., Maturitas 47:47-54(2004)）。エストロゲン療法は膣pHを低下させ（Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 61:3090-3096(2000)）、膣上皮の肥厚化および血管新生を行わせ（Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 61:3090-3096(2000)）、表層細胞の数を増やし（それによって成熟度指数を高め）（Pandit, L., and Ouslander, J.G., Am. J. Med. Sci. 314:228-231(1997)）、膣萎縮を急速に好転させる（Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 61:3090-3096(2000)）。
【０００５】
エストロゲン補充療法については数多くの治療レジメンが知られているが、これらのレジメンの多くはエストロゲンの経口的または経皮的な投与を含む。例えば、結合型ウマエストロゲン、エストラジオールおよびエストリオール膣クリームの投与は、膣の細胞学的状態を閉経前状態に回復させること、および泌尿生殖器萎縮を改善することが示されている（Willhite, L.A. and O'Connell, M.B., Pharmacotherapy 21:464-480(2001)）。結合型エストロゲンを3週間にわたり毎日用い、その後に1週間休むという周期的投与が提唱されている（PREMARIN（登録商標）Vaginal Creamの添付文書、2004年4月28日改訂、Wyeth Pharmaceuticals, Inc., Philadelphia, PA）。しかし、Women's Health Initiative（WHI）Studyの結果は、エストロゲン療法を受ける女性は最小有効量を最短治療期間にわたって与えられるべきというFDA勧告につながった（Hulley and Grady, J. Am. Med. Assoc. 291:1769-71(2004)）。したがって、局所投与エストロゲン補充療法のためのより頻度の低い投薬レジメンの使用には特に魅力がある。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、結合型エストロゲンと親水性または親油性の添加剤とを含む単相性薬学的組成物の単一単位用量を含むアプリケーターであり、組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有するアプリケーターを対象とする。
【０００７】
いくつかの態様において、結合型エストロゲンは、2種またはそれ以上の結合型エストロゲンを含む。
【０００８】
いくつかの態様において、結合型エストロゲンは、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせを含む。
【０００９】
いくつかの態様において、結合型エストロゲンは、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、Δ8,9-デヒドロエストロン硫酸、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１０】
いくつかの態様において、結合型エストロゲンは、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムおよび17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムの組み合わせからなる。
【００１１】
いくつかの態様において、結合型エストロゲンは、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムおよびΔ8,9-デヒドロエストロン硫酸ナトリウムの組み合わせからなる。
【００１２】
いくつかの態様において、組成物は親水性相を含む。さらなる態様において、組成物は、水、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、アルコールおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、薬学的に許容される親水性添加剤を含む。
【００１３】
いくつかの態様において、組成物は親油性相を含む。さらなる態様において、組成物は、脂肪酸のグリセリルエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、薬学的に許容される親油性添加剤を含む。いくつかの態様において、組成物は、炭素鎖の長さが4〜24である脂肪酸のグリセリルエステルおよびそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様において、組成物は、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、薬学的に許容される親油性添加剤を含む。
【００１４】
いくつかの態様において、組成物は、アルカリ剤、安定剤、固着剤、溶媒、界面活性剤、湿潤剤、緩衝剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、薬学的に許容される添加剤を含む。
【００１５】
いくつかの態様において、組成物は薬学的に許容される添加剤を含み、ここで添加剤はアルカリ剤である。アルカリ剤は、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物および酸化物、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される無機塩基より選択することができる。アルカリ剤はアミンを含む有機塩基であってよい。
【００１６】
いくつかの態様において、組成物は薬学的に許容される添加剤を含み、ここで添加剤は安定剤である。安定剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、t-ブチルヒドロキノロン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸およびそのエステル、ビタミンEおよびそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、3-デヒドロシキミ酸、トコフェロール類およびそれらのエステル、没食子酸アルキル、キレート剤、EDTA、エデト酸二ナトリウム、クエン酸、ベンジルアルコールならびにそれらの組み合わせからなる群より選択することができる。
【００１７】
いくつかの態様において、組成物は薬学的に許容される添加剤を含み、ここで添加剤は固着剤である。固着剤は、硬化植物油、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、エチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール、白蝋、黄蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、綿蝋、カルナウバ蝋、シロヤマモモ蝋、米糠蝋、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、デンプン、メチルセルロース、微結晶セルロースおよびそれらの組み合わせからなる群より選択することができる。
【００１８】
いくつかの態様において、組成物は薬学的に許容される添加剤を含み、ここで添加剤は溶媒である。溶媒は、水、グリセリン、無水アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択することができる。
【００１９】
いくつかの態様において、組成物は薬学的に許容される添加剤を含み、ここで添加剤は界面活性剤である。界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポロキサマー、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択することができる。
【００２０】
いくつかの態様において、組成物は薬学的に許容される添加剤を含み、ここで添加剤は湿潤剤である。湿潤剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリオール、ポリオール誘導体およびそれらの組み合わせからなる群より選択することができる。
【００２１】
いくつかの態様において、組成物は薬学的に許容される添加剤を含み、ここで添加剤は緩衝剤である。緩衝剤は、トリス緩衝液、トリスEDTA、トリス酢酸、トリスリン酸、トリスグリシン、リン酸緩衝液、リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、重炭酸緩衝液、酢酸緩衝液、アンモニウム緩衝液、クエン酸緩衝液、有機酸緩衝液、両性イオン緩衝液、ならびにそれらの誘導体および組み合わせからなる群より選択することができる。
【００２２】
いくつかの態様において、組成物はエタノールを実質的に含まない。
【００２３】
いくつかの態様において、組成物は単一単位用量の形で結合型エストロゲンを含み、ここで結合型エストロゲンは約0.1mg〜約10mgの量である。いくつかの態様において、組成物は約100mg〜約5gの量である単一単位用量である。いくつかの態様において、組成物は単一単位用量の形で結合型エストロゲンを含み、ここで結合型エストロゲンは約0.1mg〜約10mgの量であり、組成物全体は約100mg〜約5gの量である。
【００２４】
いくつかの態様において、組成物は濃縮された単一単位剤形の形で結合型エストロゲンを含み、ここで結合型エストロゲンは組成物の総重量の約0.02％〜約5％である。
【００２５】
いくつかの態様において、組成物は濃縮された単一単位剤形の形で結合型エストロゲンを含み、ここで結合型エストロゲンは組成物全体のうち約1mg〜約10mgの量である。いくつかの態様において、組成物は約100mg〜約2gの量である単一単位用量である。いくつかの態様において、組成物は濃縮された単一単位剤形の形で結合型エストロゲンを含み、ここで結合型エストロゲンは組成物全体のうち約1mg〜約10mgの量であり、組成物全体は約100mg〜約2gの量である。
【００２６】
本発明はさらに、結合型エストロゲンと親油性または親水性添加剤とを含む単相性薬学的組成物であり、約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有し、しかも推定ヒト膣表面積の最大約90％にわたる塗布面積率の能力をもつ組成物を対象とする。
【００２７】
本発明はさらに、結合型エストロゲンと親油性または親水性の添加剤とを含む単相性薬学的組成物であり、約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有し、しかもセルロース酢酸膜を通しての組成物からのエストロンまたはエクイリンの拡散が6時間時点で約60％〜約90％である組成物を対象とする。
【００２８】
本発明はさらに、結合型エストロゲンと親油性または親水性の添加剤とを含む単相性薬学的組成物であり、約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有し、しかもヒト膣組織を通しての組成物からのエストロンまたはエクイリンの拡散が24時間時点で約30％〜約90％である組成物を対象とする。
【００２９】
本発明はさらに、1つまたは複数のアプリケーターを含むキットであり、各アプリケーターが結合型エストロゲンと親油性または親水性の添加剤とを含む単相性薬学的組成物の単一単位用量を含み、組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有するようなキットを対象とする。
【００３０】
いくつかの態様において、キットは膣アプリケーターを含む。
【００３１】
いくつかの態様において、キットは経口アプリケーターを含む。
【００３２】
いくつかの態様において、キットはさらに、キットの使用のための印刷された説明書を含む。
【００３３】
本発明はさらに、結合型エストロゲンと親油性または親水性の添加剤とを含む単相性薬学的組成物の単一単位用量を含む膣アプリケーターであり、組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有するような膣アプリケーターを対象とする。
【００３４】
本発明はさらに、単相性薬学的組成物の単一単位用量と親油性または親水性の添加剤とを含む経口アプリケーターであり、組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有するような経口アプリケーターを対象とする。さらなる態様において、経口アプリケーターは組成物を噴霧薬として適用する。
【００３５】
本発明はさらに、女性に対して、結合型エストロゲンと親油性または親水性の添加剤とを含む単相性薬学的組成物の単一単位用量を投与する段階を含む、必要とする女性における閉経期状態を治療する方法であり、組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有するような方法を対象とする。
【００３６】
いくつかの態様において、本方法はさらに経粘膜投与を含む。
【００３７】
いくつかの態様において、組成物は少なくとも連続2日間にわたって少なくとも1日1回投与される。
【００３８】
いくつかの態様において、組成物は少なくとも連続7日間にわたって少なくとも1日1回投与される。
【００３９】
いくつかの態様において、組成物は少なくとも1週間にわたって少なくとも週2回投与される。
【００４０】
いくつかの態様において、組成物は少なくとも2週間にわたって少なくとも週2回投与される。
【００４１】
いくつかの態様において、組成物は（a）連続7日間にわたって少なくとも1日1回投与され、その後は（b）少なくとも2週間にわたって少なくとも週2回投与される。
【００４２】
いくつかの態様において、組成物は（a）連続2〜13日間にわたって少なくとも1日1回投与され、その後は（b）少なくとも2週間にわたって少なくとも週2回投与される。
【００４３】
いくつかの態様において、閉経期状態は、膣の乾燥、性交時の疼痛、感染リスク増大、排尿制御不能（失禁）、尿路感染症の頻度の増加、膣萎縮、外陰萎縮症、顔面紅潮および寝汗、疲労、情緒変化（気分変動および性的関心の変化）、睡眠障害（不眠）、皮膚および毛の乾燥、顔および身体の毛の成長亢進、関節の疼きおよび疼痛、頭痛、心悸亢進（速く不規則な心拍）、膣の痒み、骨粗鬆症および全身の痒みからなる群より選択される。
【００４４】
いくつかの態様において、本方法は、閉経期状態の全身的治療を提供する。
【００４５】
本発明はさらに、必要とする女性に対して、結合型エストロゲンと親油性または親水性の添加剤とを含む単相性薬学的組成物の単一単位用量を含むアプリケーターを送達する方法であり、組成物が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である粘度を有し、かつ以下の段階：（a）アプリケーターを処方することを許可された医師の身元をコンピュータ可読記憶媒体に登録する段階；（b）アプリケーターに付随するリスクに関するカウンセリング情報を女性に提供する段階；（c）リスクにもかかわらず組成物を受けるという女性のインフォームドコンセントを得る段階；（d）インフォームドコンセントを得た後に女性をコンピュータ可読記憶媒体に登録する段階；および（e）女性にアプリケーターへのアクセスを許可する段階、を含む方法を対象とする。
【００４６】
発明の詳細な説明
薬学的組成物
本発明は、結合型エストロゲンと親水性または親油性の添加剤とを含むアプリケーター、単相性薬学的組成物およびキット、ならびにそれらを用いるための方法を対象とする。記載した態様および定義は本発明を例示することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。いくつかの態様において、本発明は、2種またはそれ以上の結合型エストロゲンと親油性または親水性の添加剤とを含む単相性薬学的組成物を対象とする。いくつかの態様において、少なくとも1つの結合型エストロゲンの少なくとも一部分は分子分散体として組成物中に存在する。
【００４７】
本明細書に記載の「単相性」組成物とは、単一の液相から得られる組成物のことである。当業者は、液相の動きが組成物の粘度または剛性を高める成分によって制限されるようにして、組成物を液相から得られることができることを容易に理解すると考えられる。いくつかの態様において、単一の液相は、親油性である1つまたは複数の液体を含む。いくつかの態様において、単一の液相は、親水性である1つまたは複数の液体を含む。いくつかの態様において、単一の液相は、両親媒性である1つまたは複数の液体を含む。いくつかの態様において、単一の液相は、単一の液相を生じさせる親水性、親油性および両親媒性の液体の組み合わせである1つまたは複数の液体を含む。油相および水相などの少なくとも2つの別個の液相を含むクリーム（例えば、Premarin（登録商標）結合型ウマエストロゲン膣クリーム）は、本明細書で意図する「単相性」ではない。より正確には、そのようなクリームは、薬物が1つの相（一般に水相）の中に分散され、添加剤がもう1つの相（一般に油相）に分散されている二相性の系である。これは2つの別々の相の調製、および非融和性の相を混合して単一の組成物（乳剤）にするための乳化剤の使用を必要とする。これらの相は乳剤内部で物理的および化学的に別個であり、温度または他の物理的パラメーターの変動に応じてしばしば不安定性となる。乳剤とは対照的に、単相性の系は単一の相の中に融和性の成分を含む。本明細書で用いる「単相性」という用語には、成分が単一の液相内に分散されている溶液または懸濁液も含まれる。いくつかの態様において、本明細書に記載の単相性組成物は、1つまたは複数の成分の分子分散体（真の溶液）を含みうる。いくつかの態様において、本明細書に記載の単相性組成物は、1つまたは複数の成分の少なくとも一部分の分子分散体を含みうる。すなわち、ある特定の成分の全体ではなくて一部分が分子分散体中に存在することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載の単相性組成物は、少なくとも1つの結合型エストロゲンの少なくとも一部分の分子分散体を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載の単相性組成物は、当業者が理解しているような分散される成分の粒子サイズに応じて、1つまたは複数のコロイド分散体または粗大分散体を含みうる。いくつかの態様において、本明細書に記載の単相性組成物は、分子分散体、コロイド分散体および粗大分散体の任意の組み合わせを含みうる。いくつかの態様において、本明細書に記載の単相性組成物は、特定の成分を、分子分散体、コロイド分散体および粗大分散体の任意の組み合わせとして含みうる。単相性組成物の内部に分散される成分は、親油性、親水性、両親媒性またはそれらの組み合わせであってよい。
【００４８】
いくつかの態様において、組成物の粘度は、適用部位での組成物の保持を改善するために調整することができる。粘度は、本明細書に記載の固着剤を含む、当技術分野で公知の添加剤によって調整することができる。いくつかの態様において、粘度は約1.0ポアズ（P）を上回り、かつ約30,000P未満であってよい。いくつかの態様において、適用部位での組成物の粘度は、約1.0Pを上回り、かつ約20,000Pであってよい。いくつかの態様において、適用部位での組成物の粘度は、約2.5Pを上回り、かつ約10,000P未満であってよい。いくつかの態様において、適用部位での組成物の粘度は、約10Pを上回り、かつ約5000P未満であってよい。いくつかの態様において、適用部位での組成物の粘度は、約50Pを上回り、かつ約30,000P未満であってよい。いくつかの態様において、適用部位での組成物の粘度は、約50Pを上回り、かつ約2,500P未満であってよい。いくつかの態様において、適用部位での組成物の粘度は、約50Pを上回り、かつ約2,000P未満であってよい。いくつかの態様において、適用部位での組成物の粘度は、約90Pを上回り、かつ約30,000P未満であってよい。いくつかの態様において、適用部位での組成物の粘度は、約90Pを上回り、かつ約2,500P未満であってよい。いくつかの態様において、適用部位での組成物の粘度は、約90Pを上回り、かつ約2,000P未満であってよい。いくつかの態様において、適用部位での組成物の粘度は、約250Pを上回り、かつ約2,000P未満であってよい。いくつかの態様において、適用部位での組成物の粘度は、約500Pを上回り、かつ約2,000P未満であってよい。
【００４９】
いくつかの態様において、本発明の組成物は生体接着性であり、適用部位での長期的な保持性を有する。いくつかの態様において、組成物は生体接着性であり、膣に適用された場合に長期的な保持性を有する。さらなる態様において、組成物は非常に容易に膣に適用され、液だれは少ない。いくつかの態様において、組成物は膣に適用され、液だれが少ないために大きな快適性を伴う。いくつかの態様において、組成物は、無痛化効果および皮膚軟化効果のために大きな快適性を伴う。いくつかの態様において、組成物は、大きな快適性のために、処方された投与手順に対する患者の高い服薬遵守を可能にする。
【００５０】
いくつかの態様において、本組成物は、既存の製剤と比較して改良された塗布性（spreadability）を示す。いくつかの態様において、塗布性は、投与部位の表面積と比較した、組成物の塗布面積率%（塗布（spread）率%）によって測定される。いくつかの態様において、塗布性は、推定ヒト膣表面積と比較した、組成物の塗布率%によって測定される。いくつかの態様において、組成物は、推定ヒト膣表面積の最大約90％にわたる塗布率の能力をもつ。いくつかの態様において、組成物は、推定ヒト膣表面積の最大約80％にわたる塗布率の能力をもつ。いくつかの態様において、組成物は、推定ヒト膣表面積の最大約70％、71％または72％にわたる塗布率の能力をもつ。いくつかの態様において、長期的な保持性、生体接着性、改善された快適性およびそのような特性の組み合わせは、組成物の塗布率%と関連性がある。
【００５１】
いくつかの態様において、組成物は、長期間にわたる高温および／または高湿度の下での外観、pHおよび粘度を非限定的に含む特性によって決定されるような物理的安定性を示す。いくつかの態様において、組成物は、高温および／または高湿度の下での結合型エストロゲンの化学的安定性を非限定的に含む特性によって決定されるような化学的安定性を示す。いくつかの態様において、組成物中の結合型エストロゲンの化学的安定性は、エクイリンとエストロンとの比によって決定される。いくつかの態様において、組成物中のエクイリンとエストロンとの比は、高温および／または高湿度の下で実質的に一定に保たれる。いくつかの態様において、組成物の物理的安定性および／または化学的安定性は、高温および／または高湿度の下で1年を上回る期間にわたって示される。いくつかの態様において、組成物の物理的安定性および／または化学的安定性は、高温および／または高湿度の下で1年間の期間にわたって示される。いくつかの態様において、組成物の物理的安定性および／または化学的安定性は、高温および／または高湿度の下で6カ月の期間にわたって示される。いくつかの態様において、組成物の物理的安定性および／または化学的安定性は、高温および／または高湿度の下で3カ月の期間にわたって示される。いくつかの態様において、組成物の物理的安定性および／または化学的安定性は、高温および／または高湿度の下で1カ月の期間にわたって示される。いくつかの態様において、組成物の物理的安定性および／または化学的安定性は、高温および／または高湿度の下で1週間、2週間、3週間または4週間の期間にわたって示される。いくつかの態様において、組成物の物理的安定性および／または化学的安定性は60℃で測定される。いくつかの態様において、組成物の物理的安定性および／または化学的安定性は40℃および相対湿度75％で測定される。
【００５２】
さまざまな結合型エストロゲンを、本明細書に記載の組成物の範囲内で用いることができる。エストロゲンとは、女性の二次性徴の発達を刺激して、女性生殖器系の成長および維持を促進するさまざまな天然ステロイドまたは合成ステロイドのうちのいずれか；または天然エストロゲンの生理的効果を模倣する任意の他の化合物のことである。エストロゲンの例は、本発明の譲受人に対する同一出願人による米国特許第5,908,638号、同第6,855,703号および同第6,660,726号に示されており、それらの開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。適したエストロゲンには、エストロン、17α-エストラジオール、17β-エストラジオール、エクイリン、17α-ジヒドロエクイリン、17β-ジヒドロエクイリン、エクイレニン、17α-ジヒドロエクイレニン、17β-ジヒドロエクイレニン、Δ8,9-デヒドロエストロン、17α-Δ8,9-デヒドロエストラジオール、17β-Δ8,9-デヒドロエストラジオール、エチニルエストラジオール、吉草酸エストラジオール、6-OHエクイレニン、6-OH 17α-ジヒドロエクイレニン、6-OH 17β-ジヒドロエクイレニンならびにそれらの混合物および塩、ならびにエストロゲンケトンおよびそれらの対応する17α-および17β-ヒドロキシ誘導体が含まれる。本明細書で用いる「結合型」という用語は、エストロゲンの硫酸エステル、グルクロン酸エステルまたは混在性の硫酸グルクロン酸エステルを非限定的に含む、当業者が把握しているさまざまな結合体のことを指す。いくつかの態様において、エストロゲンはエストロゲン結合体の塩として存在する。薬学的に適した塩は、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、ピペラジン塩および2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール（トリス）塩を非限定的に含む、当業者が把握しているさまざまな塩でありうる。
【００５３】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせなどの、ただしそれらには限定されない結合型エストロゲンを含む。いくつかの態様において、本発明の組成物は、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、Δ8,9デヒドロエストロン硫酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせなどの、ただしそれらには限定されない結合型エストロゲンを含む。いくつかの態様において、本発明の組成物は、エチニルエストラジオール硫酸ナトリウムなどの、ただしそれには限定されない結合型エストロゲンを含む。いくつかの態様において、結合型エストロゲンはエチニルエストラジオール硫酸ナトリウムである。いくつかの態様において、結合型エストロゲンは、9種の合成エストロゲンの混合物、例えば、合成結合型エストロゲンAであるCENESTIN（登録商標）錠剤（Duramed  Pharmaceuticals, Inc., Pomona, NY；2004年2月に改訂されたCENESTIN（登録商標）の処方情報を参照のこと）中に認められるエストロゲンの混合物である。いくつかの態様において、結合型エストロゲンは、10種の合成エストロゲンの混合物；例えば、合成結合型エストロゲンBであるENJUVIA（登録商標）（Endeavor Pharmaceuticals, Inc., Wilmington, NC；2004年5月4日に改訂されたENJUVIA（登録商標）添付文書を参照のこと）中に認められるエストロゲンの混合物である。
【００５４】
いくつかの態様において、本発明の組成物は結合型エストロゲンを含み、ここで結合型エストロゲンは、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムおよび17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムの組み合わせからなる。いくつかの態様において、本発明の組成物は結合型エストロゲンを含み、ここで結合型エストロゲンは、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムおよびΔ8,9-デヒドロエストロン硫酸ナトリウムの組み合わせからなる。
【００５５】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、本質的には、1つまたは複数の結合型エストロゲンを含む結合型エストロゲンからなる。いくつかの態様において、本発明の組成物は本質的には結合型エストロゲンからなり、ここで結合型エストロゲンは、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムおよび17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムの組み合わせからなる。いくつかの態様において、本発明の組成物は本質的には結合型エストロゲンからなり、ここで結合型エストロゲンは、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムおよびΔ8,9-デヒドロエストロン硫酸ナトリウムの組み合わせからなる。
【００５６】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、インジカン、硫酸化ベンジルアルコール、馬尿酸、安息香酸およびクレアチニンならびに米国特許第6,855,703号に記載されたものを非限定的に含む、天然由来の結合型ウマエストロゲン中に存在する不純物を実質的に欠いている。
【００５７】
いくつかの態様において、本発明の組成物はエタノールを実質的に含まない。
【００５８】
いくつかの態様において、本発明の組成物はさらに、薬学的に許容される添加剤を含む。本明細書で用いる場合、「添加剤」とは、本発明の組成物の製剤化において組成物に望ましい特性を与えるために用いられる、1つの成分、または成分の混合物のことを指す。本明細書で用いる場合、「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させるのに適していて、妥当な便益／リスク比に相応するように、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症を伴わないような化合物、材料、組成物および／または剤形のことを指す。いくつかの態様において、「薬学的に許容される」という用語は、連邦もしくは州政府の監督官庁によって承認されていること、または米国薬局方もしくは他の一般に認知された国際薬局方で動物およびより特定的にはヒトにおける使用に関して列記されていることを意味する。種々の薬学的に許容される添加剤を用いることができる。いくつかの態様において、薬学的に許容される添加剤は、アルカリ剤、安定剤、固着剤、溶媒、界面活性剤、湿潤剤、緩衝剤、充填剤、皮膚軟化剤またはそれらの組み合わせでありうるが、それらには限定されない。添加剤には、本明細書で考察したものに加えて、Garg, S. et al. Pharm. Tech. 25(2):1-14 (2001)およびその中で引用された参考文献、ならびにRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. (2005)に列記されたものが非限定的に含まれうる。添加剤を本明細書の特定の分類（例えば「溶媒」）に含めることは、添加剤の役割を限定するためではなく、それを例示することを意図している。1つの添加剤は実際には複数の分類に該当する可能性がある。
【００５９】
「アルカリ剤」という用語は、そのアルカリ性のために用いられる任意の物質のことを指し、これには、媒質のpHを上昇させることのできる任意の薬学的に許容される材料が含まれる。いくつかの態様において、アルカリ剤は無機塩基である。いくつかの態様において、アルカリ剤は、アルカリ金属、アルカリ土類金属もしくはそれらの組み合わせの水酸化物、酸化物、またはそれらの組み合わせなどの無機塩基である。適したアルカリ金属およびアルカリ土類金属には、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびナトリウムが非限定的に含まれる。いくつかの態様において、アルカリ剤は有機塩基である。いくつかの態様において、アルカリ剤は、一級アミン、二級アミン、三級アミン、水酸化アンモニウムまたはそれらの組み合わせなどの有機塩基である。いくつかの態様において、アルカリ剤は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンまたは水酸化アンモニウムなどの有機塩基である。
【００６０】
本発明の組成物のpHは、生理的に適合性がある、および／または組成物の安定性を維持するのに十分であることができる。いくつかの態様において、本発明の組成物は約5〜約9のpH、または約6〜約8のpHを有しうる。当技術分野で公知の薬学的に許容される酸および塩基を、pHを調整するために用いることができる。いくつかの態様において、薬学的に許容される酸および塩基には、水酸化ナトリウムおよび塩酸が含まれる。
【００６１】
薬学的組成物の安定性は、治療効果を誘発するために必要な適用頻度を決定づける1つの要因である。後半を考慮に入れると、エストロゲン補充療法のためのより安定な薬学的組成物は特に有益であると考えられる。さまざまな安定剤を本発明に用いることができる。「安定剤」という用語は、組成物の成分を化学的に安定に保つ任意の物質のことを指す。または、「安定剤」という用語は、組成物の成分の分解または改変を緩徐化または遅延させる任意の物質のことを指す。例えば、安定剤は、エストロゲンを、光、湿度、熱、加水分解または酸化によって引き起こされる不安定性から防御することができる。いくつかの態様において、安定剤は親油性である。いくつかの態様において、安定剤は親水性である。いくつかの態様において、安定剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、t-ブチルヒドロキノロン、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、アスコルビン酸およびそのエステル、ビタミンEおよびそのエステル（例えば、ビタミンE酢酸エステル）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、3-デヒドロシキミ酸（DHS）、トコフェロール類およびそれらのエステル、没食子酸アルキル、キレート剤、EDTA（エチレンジアミン四酢酸；エデト酸二ナトリウム）、クエン酸、ベンジルアルコール、またはそれらの組み合わせであってよいが、それらには限定されない。いくつかの態様において、安定剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、エデト酸二ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、またはそれらの組み合わせであってよい。
【００６２】
「固着剤」という用語は、組成物の保持性および／または生物学的利用能を改良するために添加される、1つの物質または物質の混合物のことを指す。固着剤は親水性であってよい（例えば、Carbopol（登録商標）934Pおよび974Pを含む種々のカルボマー、ならびにカルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース2208を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギネートおよびポリエチレングリコール）。いくつかの態様において、固着剤は低い親水性-親油性バランス（HLB）を持つ。いくつかの態様において、HLB値は7未満である。いくつかの態様において、HLB値は5未満である。いくつかの態様において、HLB値は約4である。適した固着剤の例には、硬化植物油、エチルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール、白蝋、黄蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、綿蝋、カルナウバ蝋、シロヤマモモ蝋、米糠蝋、デンプン、メチルセルロース、微結晶セルロース、およびそれらの組み合わせが非限定的に含まれる。いくつかの態様において、固着剤は、セチルエステルワックス、セチルアルコールおよび蜜蝋の混合物である。
【００６３】
「溶媒」という用語は、本発明の結合型エストロゲンまたは添加剤のうち1つまたは複数を溶解または分散させることのできる任意の物質のことを指す。溶媒は水性でも非水性でもよい。溶媒は親水性、親油性または両親媒性であってよい。いくつかの態様において、溶媒は両親媒性であり、本明細書に記載の単相性組成物中で別の親油性または親水性の溶媒を伴う。いくつかの態様において、溶媒は水、ポリオール（例えば、グリセロール）、脂肪酸のグリセリルエステル、またはラウリルマクロゴールグリセリド（例えば、Gelucire（登録商標）を基剤とする44／14）である。
【００６４】
「界面活性剤」という用語は、本発明の薬学的組成物の表面張力を低下させる任意の物質のことを指す。いくつかの態様において、界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポロキサマー、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびそれらの組み合わせが非限定的に含まれる。
【００６５】
「湿潤剤」という用語は、本発明の組成物中の水分の保持を促す任意の物質のことを指す。いくつかの態様において、湿潤剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリオール、ポリオール誘導体およびそれらの組み合わせが非限定的に含まれる。
【００６６】
「緩衝剤」という用語は、酸および塩基の両方を中和し、それによって本発明の組成物の所望のpHを維持することのできる任意の物質のことを指す。いくつかの態様において、緩衝液は、トリス緩衝液（トリスEDTA（TE）、トリス酢酸（TAE）、トリスリン酸（TPE）、トリスグリシン）、リン酸緩衝液（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム）、重炭酸緩衝液、酢酸緩衝液（例えば、酢酸ナトリウム）、アンモニウム緩衝液、クエン酸緩衝液、ならびにそれらの誘導体および組み合わせであってよいが、それらには限定されない。いくつかの態様においては、有機酸緩衝液が用いられる。いくつかの態様においては、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液を用いることができる。いくつかの態様においては、両性イオン緩衝液を用いることができる。いくつかの態様において、緩衝剤はリン酸緩衝液（例えば、第二リン酸ナトリウム）である。
【００６７】
本明細書における定義では、「皮膚軟化剤」とは、処置された上皮を湿らせて、その柔軟性を高める物質のことである。いくつかの態様において、皮膚軟化剤は、ラノリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミテート、オレイルアルコール、蜜蝋、鉱油、シリコーン油またはそれらの組み合わせであってよいが、それらには限定されない。
【００６８】
本明細書における定義では、「充填剤」とは、本発明の結合型エストロゲンと化学的に反応することなく、組成物に嵩を与えるために用いられる物質のことである。充填剤は当業者に公知であり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. (2005)を参照のこと。
【００６９】
記載した単相性組成物の親水性相に付随する、許容される添加剤には、水、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリオール、アルコールおよびそれらの組み合わせが非限定的に含まれる。
【００７０】
記載した単相性組成物の親油性相に付随する、許容される添加剤には、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、グリセロールのエステル（1,2,3-プロパントリオール）および脂肪酸が非限定的に含まれ、油などの親油性液体が含まれる。いくつかの態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、長さが炭素4個またはそれ以上である炭化水素鎖で構成される脂肪酸のグリセリルエステルを含む。いくつかの態様において、各炭化水素鎖は4〜36個の炭素原子を含みうる。いくつかの態様において、各炭化水素鎖は4〜24個の炭素原子を含みうる。いくつかの態様において、炭化水素鎖は種々の官能基を含みうる。いくつかの態様において、炭化水素鎖は分枝状であってよい。いくつかの態様において、炭化水素鎖は不飽和性または多価不飽和性である。いくつかの態様において、炭化水素鎖は飽和性である。飽和の度合いは、親油性添加剤の物理的状態、例えば粘度に影響を及ぼしうる。いくつかの態様において、親油性添加剤は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、12-ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、トール酸、ラノリン脂肪酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレン酸またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様において、親油性添加剤は、植物油、堅果油または種子油（例えば、扁桃油、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、ホホバ油、アマニ油、グレープシード油、ナタネ油、カラシ油、オリーブ油、パーム油およびパーム核油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ種子油、ハマナ油、麦芽油またはカカオ脂）、炭化水素油または石油（例えば、ワセリン、鉱油または流動パラフィン）であってよいが、それらには限定されない。いくつかの態様において、油はグリセロールのエステル、例えば、鉱油およびシリコーン油ではない。
【００７１】
剤形中の1つまたは複数の活性薬剤の量はさまざまであってよい。正確な投与量は、関係当事者によって決定されるように、活性薬剤が投与される患者の必要性に応じて選択することができる。いくつかの態様において、当業者は薬物動態試験を行い、その試験の結果を用いて、1人の女性または女性の群に対する投与量を適したレベルに調整することができる。いくつかの態様において、当業者は、投与量を変化させて症状の軽減を比較することに基づき、適切な投与量を決定することができる。いくつかの態様においては、適切な動物試験を、適切な投与量を決定するために行うことができる。本明細書で用いる「関係当事者」には、例えば、医師、医師助手、開業看護師、薬剤師および顧客サービス担当者が含まれる。
【００７２】
いくつかの態様において、本発明の組成物はある剤形であり、ここで剤形は結合型エストロゲンを、約0.1mg／回〜約15mg／回、約0.5mg／回〜約12mg／回または約1.0mg／回〜約10.0mg／回の結合型エストロゲンを含む量で含む。いくつかの態様において、本発明の組成物はある剤形であり、ここで剤形は薬学的組成物の合計量を、約50mg／回〜約7.5g／回、約75mg／回〜約6g／回、約100mg／回〜約5g／回、約100mg／回〜約3g／回、約100mg／回〜約1g／回または約100mg／回〜約500mg／回の剤形を含む量で含む。いくつかの態様においては、エストロゲン補充療法のために局所投与される薬学的組成物のより少量を用いることが望ましく、ここで薬学的組成物の合計量は、約50mg／回〜約500mg／回の剤形の量である。いくつかの態様において、剤形は投与1回当たり、より少容積の製品として投与される。
【００７３】
いくつかの態様において、本発明の組成物は濃縮された剤形である。いくつかの態様において、本発明の組成物は濃縮された剤形であり、ここで濃縮された剤形は、約50mg／回〜約500mg／回の組成物全体、および約1mg／回〜約10mg／回の結合型エストロゲンを含む。いくつかの態様において、本発明の組成物は濃縮された剤形であり、ここで濃縮された剤形は、約500mg／回の組成物全体および約1.0mg／回〜約10mg／回の結合型エストロゲンを含む。いくつかの態様において、本発明の組成物は濃縮された剤形であり、ここで濃縮された剤形は約500mg／回の組成物全体および約1.25mg／回の結合型エストロゲンを含む。いくつかの態様において、具体的なエストロゲンを特定していない限り、「結合型エストロゲン」の量は、3種のエストロゲン：すなわち17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウムの量の合計のことを指す。いくつかの態様において、剤形は、約25μg／回〜約5mg／回、約50μg／回〜約5mg／回、約50μg／回〜約2.5mg／回、約50μg／回〜約1mg／回および約50μg／回〜約500μg／回のエストロン硫酸ナトリウムを含むエストロン硫酸ナトリウムの量と等価の結合型エストロゲンを含む。いくつかの態様において、剤形は、約15μg／回〜約5mg／回、約30μg／回〜約5mg／回、約30μg／回〜約3mg／回、約30μg／回〜約1mg／回および約30μg／回〜約500μg／回のエクイリン硫酸ナトリウムを含むエクイリン硫酸ナトリウムの量と等価の結合型エストロゲンを含む。いくつかの態様において、剤形は、約1μg／回〜約5mg／回、100μg 約15μg／回〜約5mg／回、約30μg／回〜約5mg／回、約30μg／回〜約3mg／回、約30μg／回〜約1mg／回、約30μg／回〜約500μg／回および約1μg／回〜約100μg／回の17-βエストラジオール硫酸ナトリウムを含む17-βエストラジオール硫酸の量と等価の結合型エストロゲンを含む。いくつかの態様において、剤形は、約0.2μg／回〜約100μg／回、約0.2μg／回〜約50μg／回、約0.3μg／回〜約25μg／回、約0.4μg／回〜約10μg／回または約0.4μg／回〜約2μg／回のΔ8,9-デヒドロエストロン硫酸ナトリウムを含むΔ8,9-デヒドロエストロン硫酸ナトリウムの量と等価の結合型エストロゲンを含む。いくつかの態様において、本発明の組成物はある剤形であり、ここで剤形は約1.25mg／回の結合型エストロゲンを含む。
【００７４】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、結合型ウマエストロゲンクリーム製剤などの、ただしそれには限定されない既存の製剤と比較して、投与部位での、または培養組織を通しての、結合型エストロゲンのより優れた拡散および／またはより高度の吸収を示す。いくつかの態様において、組成物は、投与部位での、または培養組織を通しての、エストロンおよび／またはエクイリンのより優れた拡散を示す。いくつかの態様において、組成物は、膣組織を通しての結合型エストロゲンのより優れた拡散を示す。いくつかの態様において、膣組織を通しての組成物からのエストロンの拡散率は24時間時点で約25％〜約90％である。いくつかの態様において、膣組織を通しての組成物からのエストロンの拡散率は24時間時点で約30％〜約90％である。いくつかの態様において、膣組織を通しての組成物からのエストロンの拡散率は24時間時点で約40％〜約90％である。いくつかの態様において、膣組織を通しての組成物からのエストロンの拡散率は24時間時点で約50％〜約90％である。いくつかの態様において、本発明の組成物は、既存のクリーム製剤と比較して、非生体膜を通しての結合型エストロゲンのより優れた拡散を示す。いくつかの態様において、組成物は、非生体膜を通しての、より優れたエストロンおよび／またはエクイリン拡散を示す。いくつかの態様において、非生体膜はセルロース酢酸膜である。いくつかの態様において、セルロース酢酸膜を通しての組成物からのエストロンの拡散率は6時間時点で100％である。いくつかの態様において、セルロース酢酸膜を通しての組成物からのエストロンの拡散率は6時間時点で約60％〜約90％である。いくつかの態様において、セルロース酢酸膜を通しての組成物からのエストロンの拡散率は6時間時点で約80％〜約90％である。いくつかの態様において、より優れた拡散および／またはより高度の吸収を示す組成物は、より少量および／または少ない頻度での投薬を可能にする。
【００７５】
さまざまなタイプの本発明の結合型エストロゲンが、薬学的組成物中にさまざまな量で存在することができる。いくつかの態様において、エストロゲンのパーセンテージは表1に列記した範囲内にほぼあることがわかる。
【００７６】
（表１）
2009521533.tif 000002
*エストロゲンはすべて3-モノ硫酸エステルのナトリウム塩として報告されている
【００７７】
表1に示されているように、結合型エストロゲンのさまざまな組み合わせおよび量を本発明に用いることができる。いくつかの態様において、本発明の組成物はある剤形であり、ここで剤形は約1mg／回〜約10mg／回の結合型エストロゲンを含み、ここで結合型エストロゲンは、（a）重量比で約2％〜約10％の17α-エストラジオール硫酸ナトリウム；（b）重量比で約10％〜約21％の17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム；（c）重量比で約0.1％〜約5％の17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム；（d）重量比で約50％〜約64％エストロン硫酸ナトリウム；（e）重量比で約20％〜約32％のエクイリン硫酸ナトリウム；（f）重量比で約0.1％〜約3.5％の17β-エストラジオール硫酸ナトリウム；（g）重量比で約0.1％〜約4％の17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム；（h）重量比で約0.1％〜約4％の17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム；（i）重量比で約0.1％〜約6.5％のエクイレニン硫酸ナトリウム；および（j）重量比で約1％〜約8％のΔ8,9-デヒドロエストロン硫酸ナトリウム；または（a）〜（j）に定義された約1mg／回〜約10mg／回の結合型エストロゲンによって生じるのと等価のエストロゲン効果を提供する量の結合型エストロゲン混合物からなる。
【００７８】
いくつかの態様において、個々のエストロゲンの量は表2に指定された範囲にあることができる。
【００７９】
（表２）
2009521533.tif 000003
*エストロゲンはすべて3-モノ硫酸エステルのナトリウム塩として報告されている
【００８０】
各エストロゲンに関して表2に列記された範囲は、他のエストロゲンに関する範囲とは排反的である。
【００８１】
列記されたエストロゲン、ならびに他のエストロゲンは、効力の点で互いに異なる。以上に示した範囲は、指定されたエストロゲンに関するものであるが；異なるエストロゲンを用いる場合には、相対効力に基づいて、用いる量の調整を行うことができ、それは当技術分野で周知である。種々のエストロゲン間の効力の相関が知られている。例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、EP 0253607を参照のこと。エストロゲンの等価の濃度は、インビトロまたはインビボのいずれかのアッセイ方法を用いて決定することができる（Kuhl, H., Drugs 51:188-215 (1996)；Philibert, D., et al., Gynecol. Endocrinol. 13:316-326 (1999)；およびLundeen, S., et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 78:137-143 (2001)）。相対効力を決定するためにインビトロ受容体結合試験を行う場合には、非結合型のエストロゲンを用いるべきである。また、例えば、Dickey, R. P., "Contraceptive Therapy," OBG Management Supplement (October 2000), pp.2-6も参照のこと。本明細書における記載の場合、「相対効力」、「等価の量」または「〜と等価の量」は、Mandel et. al.（J. Clin. Endocrinol. Metabol. 57:133-139 (1983)）によって記載された方法によって決定することができる。これらの文書はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００８２】
本明細書で用いる場合、「約」とは、表記された数の±10％であることを指す。例えば、「約10％」は、9％〜11％の範囲を表す。
【００８３】
閉経期状態を治療する方法
いくつかの態様において、本発明は、必要とする女性における、エストロゲン補充療法の恩恵を受ける状態を治療する方法であり、女性に対して、結合型エストロゲンと親油性または親水性の添加剤とを含む単相性薬学的組成物を投与する段階を含む方法を対象とする。いくつかの態様において、本方法は、女性に対して、粘度が約1ポアズを上回りかつ約30,000ポアズ未満である組成物を投与する段階を含む。いくつかの態様において、本発明は、女性における閉経期状態を治療する方法を対象とする。いくつかの態様において、薬学的組成物は経粘膜的に投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物は、膣投与を含めて、経粘膜的に投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物は、経口投与を含めて、経粘膜的に投与される。
【００８４】
「治療する（treat）」および「治療（treatment）」という用語は、治療的処置および予防的対策の両方を指し、ここでの目的は、望ましくない生理的状態、障害もしくは疾患を予防、抑制、好転もしくは緩徐化（軽減）すること、または有益なもしくは所望の臨床的結果を得ることである。本発明の目的において、有益なまたは所望の臨床的結果には、症状の軽減；状態、障害もしくは疾患の程度の漸減；状態、障害もしくは疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態；状態、障害もしくは疾患の発現の遅延またはその進行の緩徐化；状態、障害もしくは疾病状態の改善、寛解（部分的または完全）；または状態、障害もしくは疾患の向上もしくは改善、が非限定的に含まれる。治療にはまた、過度のレベルの副作用を伴わずに、臨床的に意味のある細胞応答を誘発させることも非限定的に含まれる。いくつかの態様において、治療は経粘膜投与を伴う。いくつかの態様において、経粘膜投与は膣投与を伴う。いくつかの態様において、経粘膜投与は経口投与を伴う。
【００８５】
「女性」とは、霊長動物、例えばヒトを含む、月経がある哺乳動物として分類される任意の動物のことを指す。「女性」はまた、他の非ヒト哺乳動物、例えば、家畜および家禽家畜ならびに動物園用、競技用および愛玩動物、例えば飼い慣らされた動物および他の飼育動物、例えばウシ、ヒツジ、フェレット、ブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、イヌ、ネコなどのことも指す。いくつかの態様において、愛玩動物はイヌおよびネコである。
【００８６】
治療は、任意の薬学的に許容される期間にわたって行いうる。いくつかの態様において、薬学的組成物は少なくとも1回投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物は少なくとも1日1回投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物は1日に複数回、例えば少なくとも1日2回投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物は少なくとも連続2日間にわたって少なくとも1日1回投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物は少なくとも1週間にわたって少なくとも週2回投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物は少なくとも連続7日間にわたって少なくとも1日1回投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物は少なくとも2週間にわたって少なくとも週2回投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物は（a）少なくとも連続2日間にわたって少なくとも1日1回投与され、その後に（b）少なくとも2週間にわたって少なくとも週2回投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物は（a）少なくとも連続7日間にわたって少なくとも1日1回投与され、その後に（b）少なくとも2週間にわたって少なくとも週2回投与される。いくつかの態様において、薬学的組成物は（a）連続2〜13日間にわたって少なくとも1日1回投与され、その後に（b）少なくとも2週間にわたって少なくとも週2回投与される。
【００８７】
いくつかの態様において、治療方法は2つの段階に分けることができる。「開始」段階は、薬学的組成物の毎日の投与を含む。いくつかの態様において、開始段階は、薬学的組成物の連続7日間にわたる少なくとも1日1回の投与を含む。いくつかの態様において、開始段階は、本発明の組成物の少なくとも連続2〜13日間にわたる毎日の投与を含む。いくつかの態様において、開始段階は、本発明の組成物の少なくとも連続5〜13日間にわたる毎日の投与を含む。いくつかの態様において、組成物は少なくとも連続7日間にわたって少なくとも1日1回投与される。いくつかの態様において、開始段階の投与による女性の治療は、任意の他のホルモン療法を用いた閉経期状態に対する治療を最近受けていない女性に対して好ましい。いくつかの態様において、開始段階の投与による女性の治療は、ホルモン療法を以前に受けたことがあるが、女性の膣の細胞学的状態が実質的に閉経後状態に戻ってしまうような時間にわたって治療薬の服用を中止していた女性に対して好ましい。いくつかの態様において、開始段階の投与による女性の治療は、膣上皮の細胞学的状態が閉経期状態にある女性に対して好ましい。
【００８８】
「維持」段階は、薬学的組成物の少なくとも2週間にわたる少なくとも週2回の投与を含む。いくつかの態様において、維持段階は開始段階の後に行われる。いくつかの態様において、維持段階は本発明の組成物を2週間にわたって投与することを含む。しかし、いくつかの態様において、維持段階はより長い期間にわたってもよい。例えば、維持段階を、治療される閉経期状態がもはや治療を必要としなくなるまで継続してもよい。いくつかの態様において、維持段階は2週間〜2年間継続される。いくつかの態様において、維持段階は2週間〜1年間継続される。いくつかの態様において、維持は3週間〜4週間継続される。いくつかの態様において、維持段階は3.5週間継続される。いくつかの態様において、開始段階を伴わない維持段階の投与による女性の治療は、ホルモン療法を用いて閉経期状態に対して最近治療を受けた女性に対して好ましい。いくつかの態様において、開始段階を伴わない維持段階の投与による女性の治療は、膣上皮の細胞学的状態が閉経前状態にある女性に対して好ましい。
【００８９】
「1日1回」という用語は、本発明の組成物の、24時間の期間中の1回の投与のことを指す。いくつかの態様において、組成物は1日1回投与される。いくつかの態様において、組成物は1日2回投与される。いくつかの態様において、組成物は1日2回よりも多く投与される。
【００９０】
本発明は、さまざまな閉経期状態の治療のために適している。「閉経期状態」という用語は、閉経、または月経の自然終止期に伴う状態のことを指す。さらに、「閉経期状態」という用語は、閉経周辺期の、閉経後のまたは卵巣摘出術を受けた女性に関係する状態にも関する。したがって、閉経期状態という用語は、閉経を経験しつつある女性に限定されるのではなく、閉経周辺期もしくは閉経後を経験しつつある女性、両側卵巣摘出術を受けた女性、または内因性性ホルモン産生が、薬学的化学的組成物、例えば、LUPRONE（登録商標）（TAP Pharmaceutical Products, Inc）という商標名で販売されている酢酸ロイプロリド、またはZOLADEX（登録商標）（AstraZeneca）という商標名で販売されている酢酸ゴセレリンなどのGnRH作動薬によって抑制されている女性も対象となる。「膣上皮の細胞学的状態が閉経前状態にある」という語句は、まだ閉経周辺期にも閉経にもなっていない女性の膣上皮の状態のことを指す。「膣上皮の細胞学的状態が閉経期の状態にある」という語句は、閉経期にあって、しかもいかなる形態のホルモン補充療法も受けていない女性の膣上皮の状態のことを指す。膣上皮の状態は、Mandel et al. (J. Clin. Endocrinol. Metabol. 57:133-139 (1983))によって記載されたようにして評価することができる。
【００９１】
さまざまな閉経期状態が存在しうる。いくつかの態様において、閉経期状態は、膣の乾燥、性交時の疼痛（性交疼痛症）、感染リスク増大、排尿制御不能（失禁）、尿路感染症の頻度の増加、膣萎縮、外陰萎縮症、顔面紅潮および寝汗、疲労、情緒変化（気分変動および性的関心の変化）、睡眠障害（不眠）、皮膚および毛の乾燥、顔および身体の毛の成長亢進、関節の疼きおよび疼痛、頭痛、心悸亢進（速く不規則な心拍）、膣の痒み、骨粗鬆症、ならびに全身の痒みであってよいが、それらには限定されない。
【００９２】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、薬学的組成物を治療される女性の膣管と接触させることによって膣に投与することができる。いくつかの態様において、薬学的組成物は、薬学的組成物を治療される女性の口腔と接触させることによって経口的に投与することができる。いくつかの態様において、ひとたび薬学的組成物が投与されると、エストロゲンは局所的に（例えば、膣または口腔の上皮に対して、すなわち、非全身的に）作用する。いくつかの態様において、ひとたび薬学的組成物が投与されると、エストロゲンは治療される女性に対して全身的に作用する。したがって、いくつかの態様において、本発明の薬学的組成物の投与は、閉経期状態の全身的治療を提供する。いくつかの態様において、本発明の薬学的組成物の投与は、閉経期状態の全身的治療および局所的治療の両方を提供する。
【００９３】
いくつかの態様において、本発明の組成物の投与は、エストロゲンのパルス状薬物動態送達プロファイルをもたらすことができる。これらの態様においては、本発明の組成物の投与後に、エストロゲンの血漿中濃度の初期上昇が起こる。エストロゲンの血漿中濃度レベルは続いてピークに達し、その後は、治療された女性におけるエストロゲンの血漿中濃度は低下する。組成物をもう1回投与すると、エストロゲンの血漿中濃度は再び上昇し、ピークに達して、その後は低下する。「パルス状薬物動態プロファイル」という用語は、エストロゲンの血漿中濃度の周期的な上昇、ピークおよび低下のことを指す。いくつかの態様において、パルス状薬物動態プロファイルは、本発明の組成物の反復投与によって低減される。すなわち、エストロゲンの最高血漿中濃度は、本発明の組成物の以前の投与によって達成されるエストロゲンの最高血漿中濃度よりも低い。いくつかの態様においては、エストロゲンの反復投与後に、本質的に定常的な薬物動態プロファイルに達し、その結果、比較的一定なパルス状薬物動態プロファイルが得られる。すなわち、本発明の組成物の投与後の定常状態でのピークは、本発明の組成物のさらなる投与によっても比較的一定である。いくつかの態様において、2週間後に、エストロゲンのパルス状送達は定常状態にある。いくつかの態様において、4週間後に、エストロゲンのパルス状送達は定常状態にある。
【００９４】
キット、剤形およびアプリケーター
いくつかの態様において、本発明はまた、結合型エストロゲンと親水性または親油性の添加剤とを含む単相性薬学的組成物を含むキットまたはアプリケーターも対象とする。
【００９５】
いくつかの態様において、本発明は、本発明の薬学的組成物を含む剤形を含むキットを対象とする。本明細書で用いる場合、「剤形」という用語は、約24時間の期間内に患者に対して投与される本発明の組成物の投与量のことを指す。いくつかの態様において、多回投与剤形を1つのキット中に含めることができる。いくつかの態様において、1つまたは複数の剤形は、例えば個別の剤形として、他の剤形と別々にパッケージ化される。いくつかの態様において、剤形は、本明細書に記載の薬学的組成物を含むカプセルである。いくつかの態様において、剤形は、薬学的組成物を取り囲む膜または外被を含む。いくつかの態様において、剤形は、薬学的組成物を含む膣用サシェ剤（vaginal sachet）である。いくつかの態様において、剤形は、本明細書に記載の薬学的組成物のある量を、アプリケーター内部に含まれる形で含む。いくつかの態様において、剤形は、本明細書に記載の薬学的組成物のある量を、膣アプリケーター内部に含まれる形で含む。いくつかの態様において、剤形は、本明細書に記載の薬学的組成物のある量を、経口アプリケーター内部に含まれる形で含む。いくつかの態様において、経口アプリケーターは、本明細書に記載の薬学的組成物のある量を、噴霧薬として含む。いくつかの態様において、アプリケーターは、本明細書に記載の薬学的組成物の単一単位用量を投与するために用いられる。
【００９６】
さまざまな数の剤形を単一のキット内に含めることができる。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載の薬学的組成物を含む1個〜約60個または1個〜約30個の剤形を含むことができる。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載の薬学的組成物を含む少なくとも2個の剤形を含むことができる。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載の薬学的組成物を含む少なくとも7個の剤形を含むことができる。例えば、キットは、初期療法のために十分な剤形（例えば、7日間にわたる1日1回の用量の分）を含むことができる。いくつかの態様において、キットは、本発明の組成物を含む少なくとも13個の剤形を含むことができる。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載の薬学的組成物を含む13〜14個の剤形を含むことができる。例えば、キットは、初期療法に加えてその月の残りの分のために十分な剤形（例えば、7日間にわたる1日1回の用量の分に加えて、その月の残りについては週2日ずつ1日1回の用量の分（6〜7回の用量分））を含むことができる。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載の薬学的組成物を含む少なくとも8個の剤形を含むことができる。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載の薬学的組成物を含む8〜9個の剤形を含むことができる。例えば、キットは、1カ月にわたる週2日の投与のために十分な剤形を含むことができる。当業者は、本発明の範囲に含まれる適した数の剤形を提供する、そのほかのキットも製造することができると考えられる。例えば、キットは、2〜6カ月に対して十分な剤形を含む。
【００９７】
いくつかの態様において、本発明は、膣アプリケーターまたは経口アプリケーターを含むキットを対象とし、ここで膣アプリケーターまたは経口アプリケーターは本発明の薬学的組成物を含む。いくつかの態様において、膣アプリケーターまたは経口アプリケーターは使い捨て式である。「使い捨て式」という用語は、1回使用した後に廃棄することを意図しているアプリケーターのことを指し：いくつかの態様において、アプリケーターは単一単位用量を投与するために1回用いられ、その後は廃棄される。いくつかの態様において、用量の放出は、例えば、単相性薬学的組成物の単一単位用量の放出を引き起こすために、アプリケーターを圧搾すること、加圧すること、押すこと、または別の様式で直接操作することによって、対象がアプリケーターに圧力を加えることを必要とする。使い捨て式アプリケーターは、本発明の薬学的組成物を膣管または口腔に適用するために適した任意の形状およびサイズをとることができる。例えば、いくつかの態様において、アプリケーターはシリンジである。いくつかの態様において、アプリケーターは、薬学的組成物の膣管への直接的な投与を可能にする形状になっているスクイーズチューブである。いくつかの態様において、アプリケーターは、口腔への送達のための、本発明の噴霧薬、溶液、懸濁液または他の組成物を含む。または、キットは、組成物の多回用量を含む単一の容器を含むこともできる。例えば、キットは、薬学的組成物の1カ月分の供給物を含む容器であってよい。いくつかの態様において、キットは、多回用量を含む容器から薬学的組成物を適用するための1つまたは複数のアプリケーターを含むことができる。いくつかの態様において、キットは、本発明の組成物の適切な量を測定するために用いられる1つまたは複数のデバイスを含むことができる。
【００９８】
アプリケーターは、さまざまな量の結合型エストロゲンを含むことができる。いくつかの態様において、各アプリケーターは組成物の単一の剤形を含む。例えば、いくつかの態様において、アプリケーターは、約50μg〜約5mgのエストロン硫酸ナトリウムと等価の結合型エストロゲンを含む。いくつかの態様において、アプリケーターは、約30μg〜約3mgのエクイリン硫酸ナトリウムと等価の結合型エストロゲンを含む。いくつかの態様において、アプリケーターは、約1μg〜約100μgの17β-エストラジオール硫酸ナトリウムと等価の結合型エストロゲンを含む。
【００９９】
本発明のキットは、さまざまな量の膣アプリケーターまたは経口アプリケーターを含むことができる。いくつかの態様において、アプリケーターは使い捨て式である。いくつかの態様において、キットは1個〜約30個の使い捨て式アプリケーターを含む。いくつかの態様において、キットは約5個〜約20個のアプリケーターを含む。いくつかの態様において、キットは少なくとも2個のアプリケーターを含み、いくつかの態様において、キットは少なくとも7個のアプリケーターを含み、いくつかの態様において、キットは少なくとも8個のアプリケーターを含む。いくつかの態様において、キットは8〜9個のアプリケーターを含む。いくつかの態様において、キットは少なくとも13個のアプリケーターを含む。いくつかの態様において、キットは13〜14個のアプリケーターを含む。いくつかの態様において、キット中のアプリケーターは、本明細書に記載の薬学的組成物の成分のうち1つまたは複数を含む。
【０１００】
キットは、本発明の薬学的組成物の成分のうち1つまたは複数が充填された1つまたは複数の容器を含むことができる。いくつかの態様において、本発明の薬学的組成物は、本質的に酸素を通さない容器内で保存される。いくつかの態様において、組成物の周りには不活性ガス、例えば窒素ガスが封入される。
【０１０１】
このような容器に任意に付随するものとして、注意書きまたは印刷された説明書がありうる。例えば、そのような印刷された説明書は、薬剤または生物製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって命じられた形態であってよく、その注意書きは、閉経期状態を治療するためのヒト投与用の製造、使用または販売に関する機関による承認を反映している。いくつかの態様において、キットはさらに、例えば閉経期状態を治療するための組成物の使用に関する情報を提供する印刷物、例えば閉経期状態を治療するためのアプリケーターもしくは薬学的組成物の使用に関する情報を提供する記録済みの媒体デバイス、または予定表を含む。
【０１０２】
「印刷物」は、例えば、本、冊子、小冊子またはちらしの1つであってよい。印刷物は、閉経期状態の治療のための本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物の使用法を記載したものでよい。可能な形式には、黒丸記号が頭に付いている一覧、一般的な質問（FAQ）の一覧、またはチャートが非限定的に含まれる。さらに、知らせるべき情報を、絵、画像または他の記号を用いて文章でない表現で示すこともできる。
【０１０３】
「記録済みの媒体デバイス」は、例えば、ビデオテープカセット、DVD（デジタルビデオディスク）、フィルムストリップ、35mmムービーまたは任意の他の視覚的媒体デバイスなどの視覚的媒体デバイスであってよい。または、記録済みの媒体デバイスは、CD-ROM（コンパクトディスク-読み出し専用メモリ）またはフロッピーディスクなどの双方向的ソフトウェアアプリケーションであってもよい。または、記録済みの媒体デバイスは、例えば、レコード、オーディオカセットまたは音声用コンパクトディスクなどの音声媒体デバイスであってもよい。記録済みの媒体デバイス上に含まれる情報は、閉経期状態の治療のための本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物の使用法を記載したものでよい。
【０１０４】
「予定表」は、例えば、週毎、月毎、複数月毎、年毎または複数年毎の予定表であってよい。予定表は、投与量をモニターするため、投与された用量を追跡し続けるため、または定期的に投与される本発明の薬学的組成物の服用が困難となる可能性のある将来の事象に備えるための日誌として用いることができる。または、予定表は、用量が服用された時点および服用されていない時点をモニターするための手段を提供するカレンダーであってもよい。このタイプの予定表は、薬学的組成物を自らに投与するためのスケジュールが普通でない患者にとっては特に有用であると考えられる。さらに、予定表は、高齢者、または医用薬剤を自らに投与する失念する可能性のある他の患者の群にとっても有用でありうる。当業者は、本発明とともに用いるのに適切と考えられるさまざまな予定計画ツールを認識していると考えられる。
【０１０５】
キットはまた、キットの他の成分を保存するための容器を含むこともできる。容器は例えば、本発明に用いるのに適していると考えられるバッグ、箱、封筒または任意の他の容器であってよい。容器は、本発明の薬学的組成物のために必要と考えられる各成分および／またはあらゆるアプリケーターを収容できるほど十分に大きいことが好ましい。しかし、場合によっては、患者のハンドバッグ、ブリーフケースまたはポケットの中に隠すことのできる、より小さな容器があることが望ましいことがある。
【０１０６】
本発明はまた、本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物を、必要とする女性に対して送達する方法であり、（a）アプリケーターまたは組成物を処方することを許可された医師の身元をコンピュータ可読記憶媒体に登録する段階；（b）アプリケーターまたは組成物に付随するリスクに関するカウンセリング情報を女性に提供する段階；（c）リスクにもかかわらずアプリケーターまたは組成物を受けるという女性のインフォームドコンセントを得る段階；（d）インフォームドコンセントを得た後に女性をコンピュータ可読記憶媒体に登録する段階；および（e）女性にアプリケーターまたは組成物へのアクセスを許可する段階、を含む方法も対象とする。
【０１０７】
本発明の薬物送達方法は、とりわけ、本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物を処方する資格のある医師をコンピュータ可読記憶媒体に登録する段階を含む。コンピュータ可読記憶媒体にひとたび登録されれば、医師はアプリケーターまたは薬学的組成物を必要とする女性に処方するのに適格となる。一般に、コンピュータ可読記憶媒体に登録されるようになるためには、医師は、例えば、患者の教育およびカウンセリングを提供することに関するさまざまな諸局面を遵守する必要がある。コンピュータ可読記憶媒体への医師の登録は、例えばメール、ファクシミリ伝送またはオンライン伝送によって、医師に登録カードまたは書式を、好ましくは本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物に関する教育用材料とともに与えることによって実現することができる。医師は、登録カードまたは書式に、そこで要求されている情報を提供することによって記入し、続いてカードまたは書式を、本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物の製造元もしくは販売元、または登録用材料の他の認可された受取人に、例えばメール、ファクシミリ伝送またはオンライン伝送によって返送する。続いて、登録カードまたは書式の中の医師の情報を、コンピュータ可読記憶媒体に入力する。医師（ならびに、以下に考察するように患者）の登録のために適したコンピュータ可読記憶媒体は、本出願の教示をひとたび入手すれば、当業者には明らかであると考えられる。
【０１０８】
閉経期状態に罹患した患者を含む、患者の診察の過程において、医師は、本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物の投与によって改善することのできる患者の状態を決定できる。本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物を処方する前に、医師は患者に対して、例えば、アプリケーターまたは薬学的組成物に伴うさまざまなリスクおよび恩典に関するカウンセリングを行うことができる。患者は、アプリケーターまたは薬学的組成物に伴う公知のリスクおよび疑いのあるリスクのすべてに関して十分な開示を得ることができる。そのようなカウンセリングは言葉で与えられてもよく、文書の形態で与えられてもよい。いくつかの態様において、医師は患者に対して、製品情報、教育用材料といった、アプリケーターまたは薬学的組成物に関する文献材料を与えることができる。
【０１０９】
本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物に付随するリスクに関するカウンセリングを受けることに加えて、本発明の方法はさらに、患者が、患者によって署名されるインフォームドコンセント書式に記入することを必要とする。インフォームドコンセント書式の記入が済めば、患者をコンピュータ可読記憶媒体に登録することができる。患者が登録されているコンピュータ可読記憶媒体は、医師が登録されているコンピュータ可読記憶媒体と同じでも異なってもよい。
【０１１０】
本明細書に記載した方法による、1つまたは複数のコンピュータ可読記憶媒体への医師および患者の登録は、本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物に対するアクセスをモニターおよび認可するための手段を提供する。すなわち、コンピュータ可読記憶媒体は、本発明の方法を遵守することができなかった患者に対するアクセスを拒絶するのに役立つ。いくつかの態様において、本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物に対するアクセスは、処方する医師が、アプリケーターまたは薬学的組成物を必要とする患者に処方する前に、コンピュータ可読記憶媒体に登録されており、アプリケーターまたは薬学的組成物の付随リスクに関するカウンセリングを患者に与え、かつ患者からインフォームドコンセントを得る、処方の形態をとる。
【０１１１】
本発明はまた、本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物の使用法に関して顧客を教育する方法であり、アプリケーターまたは薬学的組成物を販売場所で顧客情報とともに配布する段階を含む方法も対象とする。いくつかの態様において、配布は薬剤師または医療提供者のいる販売場所で行われると考えられる。
【０１１２】
本明細書で用いる場合、「顧客情報」という用語には、英語の文、英語でない文、図像、チャート、電話記録、ウェブサイト、および対応する顧客サービス担当者へのアクセスが非限定的に含まれうる。本発明のいくつかの態様において、顧客情報は、本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物の使用のための指示、適切な使用年齢、適応症、禁忌、適切な投薬、警告、ウェブサイトアドレスの電話番号を提供すると考えられる。いくつかの態様において、本方法はさらに、アプリケーターまたは薬学的組成物についての顧客の質問に回答する立場にある関係当事者に専門的情報を提供する段階を含む。
【０１１３】
本明細書で用いる場合、「専門的情報」には、医療専門家がアプリケーターまたは薬学的組成物についての顧客の質問に回答することを可能にすることを意図した、本発明のアプリケーターまたは薬学的組成物に関する情報が非限定的に含まれる。
【０１１４】
本明細書で用いる「関係当事者」には、例えば、医師、医師助手、開業看護師、薬剤師および顧客サービス担当者が含まれる。
【０１１５】
本明細書に記載したさまざまな態様または選択肢は、いずれかおよびすべての変形物と組み合わせることができる。
【０１１６】
以下の実施例は本発明をさらに例示するものであり、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【０１１７】
実施例1
水性基剤、グリセリン基剤および脂質基剤の単相性薬学的製剤を、表3に記載した通りに調製した。表3に記載された製剤中に存在する結合型エストロゲンは、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムおよび17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムからなる、9種の合成結合型エストロゲンの混合物（Diosynth, Inc., Chicago, IL）を含む。
【０１１８】
（表３）結合型エストロゲン1.25mg/500mg関する配合組成
2009521533.tif 000004
*98.3％のアッセイ法に基づく計算。理論量＝2.212mg。DBNQ：検出されたが定量していない。ND：検出されず。
【０１１９】
実施例2
結合型エストロゲンの半固形で単相性の薬学的製剤を、表4に記載された通りに調製した。結合型エストロゲンの2つの調製物を用いた：（a）結合型エストロゲン、USP（DE型 565mg／g）、すなわちエストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムおよび17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムからなる9種の合成結合型エストロゲンの組み合わせ（Diosynth, Inc., Chicago, IL）；ならびに（b）結合型エストロゲン（37.5mg／g）、すなわちエストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムおよびΔ8,9-デヒドロエストロン硫酸ナトリウムからなる10種の合成結合型エストロゲンの組み合わせ（Organics／LaGrange, Chicago, IL）。
【０１２０】
結合型エストロゲン、USP（DE型 565mg／g）により調製したGelucire（登録商標）基剤の製剤は、Gelucire（登録商標）を85％含み、一方、結合型エストロゲン（37.5mg／g）により調製したGelucire（登録商標）基剤の製剤は、Gelucire（登録商標）を50％含んだ。さらに、結合型エストロゲン（37.5mg／g）および結合型エストロゲン（37.5mg／g）から生成された製剤間の粘度の違いは、製造元によって供給された結合型エストロゲン中に存在する不活性成分の違いによるものであった。
【０１２１】
（表４）結合型エストロゲンの半固形製剤（1.25mg／500mg）
2009521533.tif 000005
【０１２２】
実施例3
表4の中の製剤に関する安定性試験を行った。実験室用ミキサーを用いて各製剤を1kgのバッチサイズで製造した。最終製品を75ccの褐色ガラス瓶に詰め、ヒートシールを行って、安定性試験のために60℃で保存した。
【０１２３】
成分エストロゲンのHPLC分析によって評価した化学安定性試験の結果は、図1〜4に示されている。これらの結果は、60℃で3〜4週間後にすべての製剤でエクイリンとエストロンとの比が実質的に一定であることを示している（図1および図3）。60℃で3〜4週間後に分解の指標としてエクイレニンのレベルも測定した。60℃で3〜4週間後に、エクイレニンのレベルは、結合型エストロゲンUSP（DE型、565mg／g）により調製した製剤中では0.7％またはそれ以下（図2B）であり、結合型エストロゲン（37.5mg／g）により調製した製剤中では1.62％またはそれ以下であった（図4B）。
【０１２４】
結合型エストロゲンUSP（DE型、565mg／g）により調製した製剤のpHは、60℃で3〜4週間後にも維持された。結合型エストロゲン（37.5mg／g）により調製した製剤は、60℃で3〜4週間後に約0.1〜0.7単位の範囲でpHのわずかな上昇を示したが、pHの範囲は6.0〜8.5に保たれた。
【０１２５】
実施例4
結合型エストロゲン（37.5mg／g）から調製した水性基剤およびグリセリン基剤の製剤に関して、ハンソン（Hanson）のフランツセル（Franz Cell）装置のドナー区画とレシーバー区画との間に保ったセルロース酢酸膜（直径25mm、孔径0.45μm）に対するエストロン（図5A）またはエクイリン（図5B）の拡散を測定する予備的インビトロ拡散試験を行った。それらの結果は、水性基剤およびグリセリン基剤の製剤からの同等の拡散を示している。
【０１２６】
半固形の単相性結合型エストロゲン製剤からの拡散を、Premarin（登録商標）クリームからの拡散と比較して評価するために、正常ヒト膣子宮膣部組織に対するエストロンの拡散を測定する予備的インビトロ拡散試験も行った（図6〜8）。それらの結果は、結合型エストロゲン（37.5mg／g）から調製したグリセリン基剤製剤からの拡散が、Premarin（登録商標）クリームからの拡散よりもはるかに高度であったことを示している（図7）。結合型エストロゲンUSP（DE型、565mg／g）から調製した水性基剤およびグリセリン基剤の製剤からの拡散は、Premarin（登録商標）クリームからの拡散よりもはるかに高度であった（図8）。
【０１２７】
実施例5
表4に記載した製剤に関して塗布性試験も行った。塗布性試験は、2枚のペトリ皿の間に置いた2gの製品に125gの荷重負荷を加えることによって実施した。荷重を製品に対してペトリ皿の上から与えて、塗布物の平均直径を1分間、5分間および15分間にわたりモニターした。平均塗布直径に基づき、塗布面積を計算した。例えば、De Paula et al., Drug Dev ind Pharm 24(3):235-241 (1998)を参照。塗布性に関する結果は、125gの負荷を加えた15分後の塗布面積に関して表5に示されている。
【０１２８】
表5に示されているように、Gelucire（登録商標）を85％含む、結合型エストロゲン、USP（DE型、565mg／g）から調製したGelucire（登録商標）基剤の製剤を例外として、半固形の単相性製剤はすべて、Premarin（登録商標）クリームおよびEstrace（登録商標）クリームと比較してより優れた塗布性を示した。
【０１２９】
（表５）塗布性データ
2009521533.tif 000006
*Pendergrass, P.B. et al., Gynecol Obst Invest 55(2):110-113 (2003)。
【０１３０】
実施例6
水性基剤、グリセリン基剤およびGelucire（登録商標）基剤の、結合型エストロゲンの単相性で半固形の薬学的製剤を表6および図9に記載した通りに調製した。表6中の合成結合型エストロゲンは、以下の9種のエストロゲンの混合物（Diosynth, Inc., Chicago, IL）を含む：エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、17α-エストラジオール硫酸ナトリウム、17β-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、17α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウムおよび17β-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム。表4に記載した製剤とは対照的に、表6に記載した製剤はエタノールを含まない。
【０１３１】
Δ8,9-デヒドロエストロン硫酸ナトリウムを含む別の製剤を調製することも考えられる。
【０１３２】
（表６）結合型エストロゲンに関する配合組成（1.25mg／500mg）
2009521533.tif 000007
*98.3％のアッセイ法に基づく計算。理論量＝2.212mg
【０１３３】
実施例7
表6の中の製剤に関する安定性試験を行った。製剤を75ccの褐色ガラス瓶に詰め、ヒートシールを行って、60℃で4週間保存するか、40℃および相対湿度75％で1カ月にわたり保存した。結果は表7に示されている。
【０１３４】
（表７）60℃で4週間および40℃／RH 75％で1カ月間にわたる、結合型エストロゲンゲル製剤の安定性データ
2009521533.tif 000008
17α-DHQ：17-αジヒドロエクイリン；17α-DHQN：17-αジヒドロエクイレニン
【０１３５】
これらの結果は、60℃で4週間後、または40℃および相対湿度75％で1カ月後に、すべての製剤に関してエクイリンとエストロンとの比が実質的に一定であることを示している。60℃で4週間後、または40℃および相対湿度75％で1カ月後の分解の指標として、エクイレニンのレベルも測定した。60℃で4週間後に、表7に示されたGelucire（登録商標）基剤およびグリセリン基剤の製剤に関して、エクイレニンのレベルは1.9％、1.5％または0.8％であった。エクイレニンのレベルは、40℃および相対湿度75％で1カ月後にも実質的に同様であり、表7に示されているように、水性基剤、Gelucire（登録商標）基剤およびグリセリン基剤の製剤に関してそれぞれ0.3％、0.2％および0％の変化であった。
【０１３６】
実施例8
表6に記載した半固形の単相性結合型エストロゲン製剤からの拡散を、Premarin（登録商標）クリームからの拡散と比較して評価するために、正常ヒト膣子宮膣部組織に対するエストロンの拡散を測定するインビトロ拡散試験も行った（図10）。それらの結果は、水性基剤およびグリセリン基剤の製剤からの拡散が、Premarin（登録商標）クリームからの拡散よりもはるかに高度であったことを示している（図10）。
【０１３７】
実施例9
表8に示されているように、表6に記載した製剤に関して塗布性試験も行った。
【０１３８】
表8に示されているように、半固形の単相性製剤はすべて、Premarin（登録商標）クリームおよびEstrace（登録商標）クリームと比較して、より優れた塗布性を示した。
【０１３９】
（表８）塗布性データ
2009521533.tif 000009
*Pendergrass、P.B. et al., Gynecol Obst Invest 55(2):110-113 (2003)。
【０１４０】
これらの実施例は、本発明の可能性のある態様を例示している。本発明を、そのいくつかの態様を参照しながら詳細に提示および記載してきたが、それらは例に過ぎないものとして提示されており限定的ではなく、本発明の精神および範囲を逸脱することなしに、その中の形態および詳細にさまざまな変化を施しうることは当業者には理解されると考えられる。したがって、本発明の広さおよび範囲は、上記の例示的な態様のいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲およびそれらの等価物のみに従って規定されるべきである。
【０１４１】
学術誌の論文もしくは要旨、公開されたもしくは対応する米国もしくは外国の特許出願、発行されたもしくは外国の特許、または任意の他の文書を含む、本明細書中に引用されたすべての文書はそれぞれ、引用された文書中に提示されているすべてのデータ、表、図および本文を含め、全体的に参照により本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】結合型エストロゲン、USP（DE型、525mg／g）を含む、水性基剤（▲）、グリセリン基剤（■）およびGelucire（登録商標）基剤（●）の製剤中での、エストロン（図1A）およびエクイリン（図1B）の60℃での4週間にわたる安定性プロファイルを示している。
【図２】結合型エストロゲン、USP（DE型、525mg／g）を含む、水性基剤（▲）、グリセリン基剤（■）およびGelucire（登録商標）基剤（●）の製剤中での、エストロン＋エクイリン＋17α-ジヒドロエクイリンの合計（図2A）およびエクイレニン（図2B）の60℃での4週間にわたる安定性プロファイルを示している。
【図３】結合型エストロゲン（37.5mg／g）を含む、水性基剤（▲）、グリセリン基剤（■）およびGelucire（登録商標）基剤（●）の製剤中での、エストロン（図3A）およびエクイリン（図3B）の60℃での4週間にわたる安定性プロファイルを示している。
【図４】結合型エストロゲン（37.5mg／g）を含む、水性基剤（▲）、グリセリン基剤（■）およびGelucire（登録商標）基剤（●）の製剤中での、エストロン＋エクイリン ＋17α-ジヒドロエクイリンの合計（図4A）およびエクイレニン（図4B）の60℃での4週間にわたる安定性プロファイルを示している。
【図５】結合型エストロゲン（37.5mg／g）を含む水性基剤およびグリセリン基剤（■）の製剤に関する、セルロース酢酸膜に対するエストロン（図5A）およびエクイリン（図5B）のインビトロ拡散を示している。
【図６】正常ヒト膣子宮膣部組織を通しての結合型エストロゲン製剤のインビトロ拡散を測定するための方法の略図を示している。
【図７】結合型エストロゲン（37.5mg／g）を含むグリセリン基剤の製剤の、正常ヒト膣子宮膣部組織に対するエストロンのインビトロ拡散を、Premarin（登録商標）クリーム（▲）と比較して示している。
【図８】結合型エストロゲン、USP（DE型、525mg／g）を含む、水性基剤（■）およびグリセリン基剤（●）の製剤の、正常ヒト膣子宮膣部組織に対するエストロンのインビトロ拡散を、Premarin（登録商標）クリーム（▲）と比較して示している。
【図９】結合型エストロゲン、USP（DE型、525mg／g）から調製した、結合型エストロゲンの水性基剤、グリセリン基剤およびGelucire（登録商標）基剤の製剤に関する製造工程の流れ図を示している。
【図１０】結合型エストロゲン、USP（DE型、525mg／g）から調製した、水性基剤（▲）、グリセリン基剤（○）およびGelucire（登録商標）基剤（X）のエタノール非含有製剤の、正常ヒト膣子宮膣部組織に対するエストロンのインビトロ拡散を、結合型エストロゲン、USP（DE型、525mg／g）から調製したグリセリン基剤（□）のエタノール含有製剤、エストロン標準物質溶液（●）およびPremarin（登録商標）クリーム（■）と比較して示している。
【図１】
2009521533.tif 000010
【図２】
2009521533.tif 000011
【図３】
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【図４】
2009521533.tif 000013
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2009521533.tif 000017
【図９】
2009521533.tif 000018
【図１０】
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【国際調査報告】
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