(57)【要約】本発明は、交番励起磁界（Ｂ１）の生成のための励起線、及び励起磁界に応じて磁性粒子（２）により生成される反応磁界（Ｂ２）を検知するＧＭＲセンサー（１２）を有する磁気センサー装置に関する。更に、磁気センサー装置は、磁気センサー素子（１２）の感知方向にある全ての磁界（Ｂ２、Ｂ３）の所定のスペクトル成分を適応して打ち消す補償磁界（Ｂ３）を生成する補償器（１５）を有する。ＧＭＲセンサー（１２）の測定は、前記センサーの利得変動に対し強靱にする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
検査領域内の磁性粒子を検出する磁気センサー装置であって、
（ａ）前記検査領域内に交番励起磁界を生成する磁界生成器；
（ｂ）前記励起磁界に応じて前記磁性粒子により生成される反応磁界を検知する関連磁気センサー素子；
（ｃ）前記磁気センサー素子内に補償磁界を生成する磁界補償器；
（ｄ）前記磁気センサー素子及び前記磁界補償器と結合され、前記磁気センサー素子内で有効な全ての磁界の所定のスペクトル成分が実質的に打ち消されるよう、前記磁界補償器を適応して制御する帰還制御部、を有する磁気センサー装置。
【請求項２】
前記磁気センサー素子又は前記帰還制御部の出力と結合され、反応磁界により生じた信号成分を決定する評価部、を有する請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項３】
前記所定のスペクトル成分は、反応磁界により生じた信号の周波数を有する、請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項４】
前記所定のスペクトル成分は、反応磁界により生じた信号の周波数を有さない、請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項５】
前記磁気センサー装置は、前記磁気センサー素子と前記帰還制御部との間に復調器を有する、請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項６】
前記磁気センサー素子は、検知周波数で駆動される、請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項７】
前記磁気センサー素子、前記帰還制御部、及び前記磁界補償器を有する前記制御ループの利得の絶対値は、１０より大きく、望ましくは１００より大きい、請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項８】
前記帰還制御部は、前記磁気センサー素子、前記磁界生成器、及び／又は前記磁界補償器の非線形動作を補償する非線形モジュールを有する、請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項９】
前記非線形モジュールは、形状に依存する特性曲線を有する、請求項８記載の磁気センサー装置。
【請求項１０】
前記磁界生成器及び／又は前記磁界補償器は、導線を有する、請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項１１】
前記磁界補償器は、前記磁気センサー素子の近くに配置される、請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項１２】
前記磁界補償器は、前記磁界生成器及び／又は前記磁気センサー素子として幾つかの電子機器により少なくとも部分的に実現される、請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項１３】
前記磁気センサー素子は、ＧＭＲ、ＴＭＲ、又はＡＭＲ素子のような磁気抵抗素子を有する、請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項１４】
前記磁気センサー素子は、集積回路として実現される、請求項１記載の磁気センサー装置。
【請求項１５】
前記磁気センサー素子の近くに配置された信号処理回路、を有する請求項１４記載の磁気センサー装置。
【請求項１６】
検査領域内で磁性粒子を検出する方法であって、
（ａ）前記検査領域内に交番励起磁界を生成する段階；
（ｂ）前記磁気センサー素子内で有効な全ての磁界の所定のスペクトル成分が実質的に打ち消されるよう、磁気センサー素子内に補償磁界を生成する段階；
（ｃ）前記磁気センサー素子を用い、前記励起磁界に応じて前記磁性粒子により生成された反応磁界を決定する段階、を有する方法。
【請求項１７】
システムの動作特性は較正測定により決定され、前記補償磁界の生成中に考慮される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
請求項１乃至１５の何れか一項記載の磁気センサー装置の使用方法であって、前記磁気センサー装置を分子診断、生体サンプル分析、又は化学サンプル分析に用いる使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの磁界生成器及び少なくとも１つの関連磁気センサー素子を有する磁気センサー装置に関する。更に、本発明は、当該磁気センサー装置の使用、及び検査領域における磁性粒子の検出方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１及び特許文献２は、例えば磁性ビーズでラベル付けされた生体分子の検出のための微小生体センサーに用いられる磁気センサー装置を記載している。微小センサー装置には、励起磁界の生成のための励磁線及び磁性ビーズにより生成された反応磁界の検出のための巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）を有するセンサー・アレイが設けられる。従ってＧＭＲの信号はセンサーの近くのビーズの数を表す。このような磁気センサー装置の問題点は、ＧＭＲが比較的強い励起磁界及び他の干渉磁界に晒され、所望の信号に悪影響を引き起こすことである。特許文献３は、特に、ＧＭＲセンサーの近くの線を正弦波電流と適応電流との和で駆動することを記載している。当該適応電流は、外部静的励起磁界により磁化されたビーズにより生成された反応磁界を補償する。
【特許文献１】国際公開第２００５／０１０５４３  Ａ１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０１０５４２  Ａ２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０１０５０３  Ａ１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３／０５４５６６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００３／０５４５２３号パンフレット
【非特許文献１】Ｒｉｆｅ他、Ｓｅｎｓ．Ａｃｔ．Ａ、２００３年、ｖｏｌ．１０７、ｐ．２０９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
この状況に鑑み、本発明の目的は、別の磁気源からの磁界による干渉に対して耐性のある磁気センサー装置による測定を可能にする手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上述の目的は、請求項１による磁気センサー装置、請求項６による方法、及び請求項１８による使用方法により達成される。好適な実施例は従属請求項に記載される。
【０００５】
本発明による磁気センサー装置は、検査領域における磁性粒子、例えば微小流体装置の試料室内の磁気ビーズの検出に役立つ。
【０００６】
当該磁気センサー装置は、（ａ）検査領域内に交番励起磁界、例えば正弦波又は方形波の場を励起周波数ｆ１で生成する少なくとも１つの磁界生成器を有する。磁界生成器は、例えば微小チップの基盤上の線（「励起線」）により実現されてよい。
【０００７】
当該磁気センサー装置は、（ｂ）前述の磁界生成器と関連付けられた少なくとも１つの磁気センサー素子を更に有する。磁気センサー素子は、前述の励起磁界に反応して磁性粒子により生成された反応磁界を検知しうる。磁気センサー素子は、標準的にセンサー素子の「感知方向」と平行な磁界ベクトルの成分に関して最も良好に感知する（又は当該成分のみ感知する）。磁気センサー素子は、センサー素子表面の上又は近くの測定されるべき粒子の磁気特性の方向に基づく如何なる適切なセンサー素子であってもよい。従って、磁気センサー素子は、望ましくは例えばコイル、磁気抵抗センサー、磁気拘束センサー、ホール・センサー、平面ホール・センサー、磁束ゲート・センサー、ＳＱＵＩＤ（半導体超伝導量子干渉装置）、磁気共鳴センサー、又は磁界により活性化される他のセンサーである。
【０００８】
当該磁気センサー装置は、（ｃ）磁気センサー素子内に補償磁界を生成する少なくとも１つの磁界補償器、を更に有する。磁界補償器は、例えば微小チップの基盤上の線（「補償線」）により実現されてよい。
【０００９】
当該磁気センサー装置は、（ｄ）磁気センサー素子への入力及び磁界補償器への出力と結合された帰還制御部を更に有する。帰還制御部は、磁気センサー素子内で有効な全磁界の所定のスペクトル成分が実質的に打ち消されるように磁界補償器を適応して制御する。制御部は、特に、補償線を流れる電流の大きさ及び方向を制御する回路であってよい。「所定のスペクトル成分」は、極端な場合には、全ての周波数の全スペクトルを有してよい。或いは「所定のスペクトル成分」は、当該全スペクトルの限定された帯域だけを有してよい。磁界は、磁気センサー素子の信号を生成しうる状況では「磁気センサー素子内で有効」であると考えられる。標準的に磁気センサー素子の感知方向に存在する磁界のベクトル成分のみが当該磁界の「有効な」部分を構成する。更に、磁気センサー素子内の磁界は、当該磁界により生成された信号が所定の閾より小さい、例えば磁気センサー素子により生成されうる最大信号の２％より小さい、又は磁気センサー素子により生成される雑音の大きさより小さい場合に「実質的に打ち消される」と考えられる。
【００１０】
上述のような種類の磁気センサー素子では、磁界は測定中、当該磁気センサー装置の感知方向で（約）ゼロである。これは、干渉、特にバルクハウゼン効果による雑音が最小化され、それにより測定の精度を向上するという利点を有する。
【００１１】
更なる実施例によると、磁気センサー装置は、前記磁気センサー素子又は前記帰還制御部の出力と結合され、磁性粒子の反応磁界により生じた信号成分を決定する評価部、を有する。勿論、磁気センサー装置は、２つのこのような評価部を同時に有してよい。１つは磁気センサー素子と結合され、もう１つは帰還制御部の出力と結合される。
【００１２】
本発明の第１の重要な変形では、帰還制御部により打ち消される所定のスペクトル成分は、検査領域内の磁性粒子の反応磁界により引き起こされた信号の周波数を有する。従って、干渉は、関心のある信号に対して補償される。この実施例では、磁気センサー素子の直接出力は関心のある周波数範囲内で消えてしまうので、前述の評価部は、特に帰還制御部の出力と結合されてよい。
【００１３】
本発明の第２の重要な変形では、帰還制御部により打ち消される所定のスペクトル成分は、検査領域内の磁性粒子の反応磁界により引き起こされた信号の周波数を有さない。従って、帰還ループは、関心のある磁気信号を（直接）変化させず、上述のような評価部は標準的に磁気センサー素子と直接に結合される。関心のある周波数以外の周波数での外乱を除去することは、例えばセンサー素子の感度の変動が低減されるような、測定に間接的に好ましい効果をもたらす。
【００１４】
磁気センサー装置は、望ましくは、磁気センサー素子と帰還制御部との間に復調器を有してよい。このような復調器は、全てのスペクトルが処理されない場合に、測定信号の所望のスペクトル成分を抽出するために用いられてよい。
【００１５】
磁気センサー素子は特にノンゼロ感知周波数ｆ２で駆動されてよい。このような周波数は、センサー信号の駆動動作の影響を検出可能にし、関心のある信号成分を信号スペクトル内で雑音に関して最適に位置付けることを可能にする。
【００１６】
磁気センサー装置の好適な設計では、（少なくとも）前記磁気センサー素子、前記帰還制御部、及び前記磁界補償器を有する前記制御ループの利得は、（絶対値で）１０より大きく、望ましくは１００より大きい。図を参照して説明されるように、磁気センサー素子の影響は、この場合に最小化され、従って当該素子の（利得）変動に対し耐性のある測定を実現する。
【００１７】
多くの場合、帰還制御部の線形設計は、少なくとも所与の動作点で満足のいく制御動作を達成するのに十分である。本発明の更なる実施例では、前記帰還制御部は、前記磁気センサー素子、前記磁界生成器、及び／又は前記磁界補償器の非線形動作を補償する非線形モジュールを有する。知られている非線形動作は考慮され、従って帰還制御部の精度が向上し、動作範囲が拡張される。
【００１８】
前述の実施例では、非線形モジュールは、望ましくはセンサー装置の構成にのみ依存する特性曲線を有する。このような曲線は、例えば理論的考察により又は同一のセンサー設計の一連の製品に対する較正により１回決定されてよい。
【００１９】
磁界補償器は、装置の他の成分の乱れを可能な限り小さくすると同時に、磁気センサー素子の所望の効果が最適に達成されるように、構成されなければならない。従って、補償器は標準的に磁気センサー素子の近くに配置される。例えば磁気センサー素子の最大径の約１０倍より遠くに離れない。更に、望ましくは、補償器は磁界生成器に関し対称の位置に配置される。
【００２０】
磁界補償器は、磁界補償器自体のハードウェア構成要素、例えば別個の導線であってよい。１つの同一の電子ハードウェア構成要素は、しかしながら、一方では磁界補償器として機能し、他方では磁界生成器又は磁気センサー素子として機能してよい。この場合、補償磁界が生成されるか、励起磁界が生成されるか、又は磁界が測定されるかは、当該構成要素の動作モードに依存する。このようなハードウェア構成要素の冗長な使用方法は、特に磁界補償及び磁界測定がスペクトルの異なる部分で行われる場合に可能である。
【００２１】
既に説明したように、磁界生成器及び／又は磁界補償器は、特に少なくとも１つの導線を有してよい。磁気センサー素子は、特に、磁気抵抗素子、例えば巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）、トンネル磁気抵抗（ＴＭＲ）、又は異方性磁気抵抗（ＡＭＲ）により実現されてよい。更に、磁界生成器、磁界補償器、及び磁気センサー素子は、例えば磁気抵抗構成要素をＣＭＯＳ回路の上部に実現する段階を追加してＣＭＯＳ技術を用いて集積回路として実現されてよい。当該集積回路は、任意的に磁気センサー装置の制御回路を有してよい。前述の場合には、磁気センサー装置は、望ましくは、磁気センサー素子の近く、例えば磁気センサー素子の最大径の約５０倍より遠くに離れないように配置された信号処理回路を有する。磁気センサー素子と関連する処理回路とのこのような密接した配置は、接続導線の信号損失及び外乱を最小化するので有利である。これは、処理回路内で生成された磁界のクロストーク効果が帰還制御部により補償されるので障害とならないために可能である。
【００２２】
本発明は、検査領域内で磁性粒子を検出する方法に更に関する。当該方法は、（ａ）前記検査領域内に交番励起磁界を生成する段階；（ｂ）前記磁気センサー素子内で有効な全ての磁界の所定のスペクトル成分が実質的に打ち消されるよう、磁気センサー素子内に補償磁界を生成する段階；（ｃ）前記磁気センサー素子を用い、前記励起磁界に応じて前記磁性粒子により生成された反応磁界を決定する段階、を有する。
【００２３】
前記方法は、一般的な形式で、上述のような種類の磁気センサー装置で実行されうる段階を有する。従って、当該方法の更なる詳細情報、利点、及び改良は、前述の記載を参照のこと。
【００２４】
当該方法の好適な実施例では、システム動作の特徴は較正測定により決定され、補償磁界の生成中に考慮される。ここで「システム」は、当該方法の実行に係る全ての構成要素を有する。本手法は、例えば、検査領域内の補償磁界と磁性粒子の量との非線形関係を補償するときに役立つ。
【００２５】
本発明は、上述の磁気センサー装置の使用方法に更に関する。当該使用方法は、前記磁気センサー装置を分子診断、生体サンプル分析、又は化学サンプル分析を含む。分子診断は、例えば標的分子に直接又は間接に付着した磁性ビーズを用い達成されてよい。
【００２６】
本発明の上述の及び他の態様は、本願明細書に記載される実施例から、及びその説明から明らかである。本発明の実施例は、例として以下の図を参照し詳細に説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
図中の同様の参照符号は同一又は同様の構成要素を示す。
【００２８】
磁気抵抗生体チップは、感度、特異性、統合、使い易さ、及び価格の観点から生体分子診断の特性を約束する。このような生体チップの例は、例えば特許文献１、２、４、５又はＲｉｆｅ他による非特許文献１に記載されている。これらの文献は参照されることにより本願明細書に組み込まれる。
【００２９】
図１は、超常磁性粒子又はビーズ２を検出するための単一のセンサー１０の原理を示す。このようなセンサー１０のアレイ（例えば１００）を有する磁気（生体）センサーは、同時に溶液（例えば、血液又は唾液）内の多くの異なる標的生体分子１（例えば、タンパク質、ＤＮＡ、アミノ酸）の濃度を測定するために用いられてよい。結合方式の可能な一例、所謂「サンドイッチ分析」では、これは、標的分子１が結合しうる第１の抗体３との結合表面１４を設けることにより達成される。第２の抗体を運ぶ超常磁性ビーズ２は、次に結合した標的分子１に付着してよい。センサー１０の励起線１１を流れる励起電流Ｉ１は、超常磁性ビーズ２を磁化する励起磁界Ｂ１を生成する。超常磁性ビーズ２からの漂遊磁界Ｂ２は、同一平面内の磁化成分をセンサー１０の巨大磁気抵抗ＧＭＲ１２に取り込み、結果として測定可能な抵抗の変化を生じさせる。
【００３０】
図１は、ＧＭＲセンサー１２との磁気干渉源の例として、センサー装置１０のカートリッジ（又は読み取り器）に配置され大きな磁界Ｂｅｘｔを生成する駆動コイル１６を更に示す。磁界Ｂｅｘｔは、磁性粒子２を結合表面１４へ引き付ける、又は結合表面１４から引き離しうる。センサー・チップ及び駆動コイル１６の（ランダムな）不均衡又は不均一な駆動磁界Ｂｅｘｔは、ＧＭＲセンサー１２内に磁界Ｂｅｘｔの有意な同一平面内干渉成分を生じる。
【００３１】
上述の種類の磁気センサー装置では、基本的なセンサー素子（例えば、ＡＭＲ又はＧＭＲ）は、屡々、１つより多い磁区を含む大きさを有し、従ってバルクハウゼン雑音を生じ易い。バルクハウゼン効果は、強磁性磁区の大きさ及び方位の一連の突然の変化、又は整列した原子磁石の微細クラスタであり、強磁性材料の磁化又は消磁中に生じる。知られているように、磁気構造と関連する（バルクハウゼン）雑音は、印加される常に変化する磁界の強度に直接比例する。
【００３２】
図２は、ＧＭＲ素子１２の抵抗値Ｒを、ＧＭＲ素子（又は同様の磁気抵抗素子）の感知方向に平行な（つまり、ＧＭＲスタックの感知層）磁界成分Ｂ‖の関数として示す。曲線の勾配は磁気センサー素子の感度ＳＧＭＲに対応し、Ｂ‖に依存する。残念ながら、感度ＳＧＭＲ、及び従ってＧＭＲ素子を用いた測定の有効利得は、制御不可能なパラメータ、例えばセンサーの磁気不安定性による確率的感度変化、特に印加磁界、製造のばらつき、機械的ストレス、経年劣化効果、温度、又は例えば駆動磁界からの記憶効果に影響を受けやすい。
図２は、この観点から、抵抗値Ｒへのバルクハウゼン効果の雑音の挿入図を更に示す。明らかに、滑らかな磁化曲線は、小さい縮尺で観察すると一連の不連続ジャンプを示している。これらの突然の不連続磁壁移動は、時間及び周波数領域で研究され、センサーの感度雑音（又は利得雑音）として解釈されうる。センサー信号の当該磁壁移動の効果は次の２つの要素を有する。
−較正点に影響を与える、センサーの感度ＳＧＭＲのシフト。
−信号対雑音比を悪化させる、広帯域雑音スペクトルが生成される。
【００３３】
問題は、例えば駆動コイル１６、幹線、ＰＣモニター、永久磁石等から生じる如何なる磁気干渉も、センサーの感度ＳＧＭＲにシフトを引き起こし、広帯域（バルクハウゼン）雑音スペクトルを生成しうることである。この干渉は測定精度を大幅に悪化させること、及び干渉が起こらない可能性を期待できないことから、防御手段が強く望まれる。
【００３４】
本願明細書で提案される解決策は、感知層の同一平面内磁界を適応してゼロにする少なくとも１つの「磁界補償器」と共にセンサー１２を制御ループに含めることである。センサー１２は、如何なる干渉からも動的に遮蔽される。
【００３５】
図１では、前述の磁界補償器は、励起線１１と対称的にＧＭＲセンサー１２の下に配置された追加導線により実現される。磁界補償器は、帰還制御部５０（以下に詳細に説明される）により電流が印加されるとセンサー１２内に「補償磁界」Ｂ３を生成する。示された対称的配置は、補償器１５が静的状況で励起電流Ｉ１と実質的に等しい電流を導通する場合、励起線１１からの磁気クロストークが打ち消され、結果として、励起電流による同一平面内磁界はＧＭＲセンサー１２の位置で打ち消されるという利点を有する。励起線１１と補償線１５との間に更に良好な一様な磁界を生成するために、これらの線は任意的に図１の水平方向に更に幅広に作成されてよい。
【００３６】
静的状況では、追加電流が帰還制御部５０により磁界補償器１５を通じて更に流される。磁界補償器１５はＧＭＲセンサー１２を駆動する感知電流の内部磁気クロストークにより引き起こされる磁界を補償する。
【００３７】
磁性粒子２が結合表面１４の上部に取り込まれた後、励起磁界Ｂ１は、磁性粒子２を（補償磁界Ｂ３と共に）磁化する。結果として生じる粒子２からの反応磁界Ｂ２は、ＧＭＲセンサーの位置で補償器１５内の磁性粒子の量の指標である帰還電流により補償される。
【００３８】
示された「垂直」配置の利点は、磁性粒子２が励起線１１と非常に近く、従って強い励起磁界Ｂ１に晒されることである。更に、全体の配置は水平方向に比較的小さく、更に有効な表面利用を可能にする。最後に、磁界の大部分が既に当該配置により抑制されているので、所要の帰還ループの動的範囲は小さく保たれうる。
【００３９】
磁界補償器１５の必要な帰還制御は、図３の概略システム図を参照して以下に更に詳細に説明される。明確化のため、ＤＣ検知電流Ｉ２がＧＭＲセンサー１２に印加される場合を考える。
【００４０】
図３によると、励起磁界Ｂ１は入力Ｘとして「処理」、つまり粒子２の結合及び磁化動力学処理へ供給される。当該処理は、伝達関数Ｐ（ｓ）により反応磁界Ｂ２を出力として生成する。反応磁界Ｂ２は、補償器１５（伝達関数Ｄ（ｓ））により生成された補償磁界Ｂ３、及び例えば外部コイルから生じＧＭＲセンサーの１／ｆ固有雑音を更に有する干渉磁界に重畳される。全ての上述の磁界の和は、ＧＭＲセンサー１２（伝達関数Ｇ（ｓ））により検知される。ＧＭＲセンサー１２は、出力として測定信号Ｙ０（標準的にＧＭＲセンサーの両端の電圧ｕＧＭＲ）を生成する。
【００４１】
ＧＭＲ信号Ｙ０は、関心のある信号成分（つまり、反応磁界Ｂ２により生成される信号成分）を決定するため、第１の評価部Ｄｅｔ＿１により処理される。本願明細書で提案された帰還方法では、センサー信号Ｙ０は伝達関数Ｃ（ｓ）で帰還制御部５０へ供給される。当該制御部の出力Ｙは、補償器１５を駆動し、ループを閉じる補償磁界Ｂ３を生成する。制御部５０の出力Ｙは、関心のある信号成分を決定するために、第２の評価部Ｄｅｔ＿２へ更に供給されてよい。
【００４２】
図３は、システムの幾つかの位置で、電力スペクトル密度（ＰＳＤ）グラフＩ−Ｖを更に示す。ＰＳＤ  Ｉは、周波数ｆ１で励起された磁性粒子２から生じる反応磁界Ｂ２を示す。同時に、（低周波数の）干渉磁界はセンサーに作用し、ＰＳＤ  ＩＩＩの線「Ｉｎｔｆ」により示される。ＧＭＲセンサー１２の自由層内の固有磁区回転から生じる１／ｆ雑音も、ＰＳＤ  ＩＩＩに示される。
【００４３】
定常状態では、帰還ループは、センサー１２の入力で磁界を補償するＰＳＤ  ＩＩを提供し、結果としてＰＳＤ  ＩＶにより示されるゼロに近い信号を生じる。簡単のため、ここでは熱雑音は無視される。最後に、ＰＳＤ  Ｖは、帰還制御部５０の出力で得られ、センサー１２の入力で磁界を補償するために必要な作用力に比例する。
【００４４】
磁壁移動（バルクハウゼン）の量子化のような効果を抑制するため、ディザが制御ループに追加で挿入され、センサー応答を線形にしてよい。これはアナログ−デジタル変換で良く知られた技術である。明らかに、この効果は残存磁界成分（ｆ１又はｆ２）により達成されてよい。
【００４５】
ＧＭＲセンサー１２内の磁界をゼロにすることにより、センサー（バルクハウゼン）雑音は大幅に低減される。磁界の打ち消しが全ての周波数且つセンサー内の各所で良好に維持できれば、この技術は優れた測定精度をもたらしうる。更に、大きな磁界が存在しないので、新たな磁壁の生成が防止される。
【００４６】
センサー１２の入力における磁界の低減は、Ｃ（ｓ）・Ｇ（ｓ）・Ｄ（ｓ）により計算されるループ利得により決定される。システムの伝達関数Ｈ（ｓ）は、ループ利得Ｃ（ｓ）・Ｇ（ｓ）・Ｄ（ｓ）>>１となるよう制御部利得Ｃ（ｓ）を選択することにより（不安定な）センサー利得Ｇ（ｓ）に依存しないようになる。
【００４７】
【数１】
2009539098.tif 000003
システム伝達関数Ｈ（ｓ）は、従って処理Ｐ（ｓ）及び補償器伝達関数Ｄ（ｓ）によってのみ決定される。Ｄ（ｓ）は非常に安定しており、物理的位置及びセンサーと補償器との間の磁気結合にのみ依存し、各センサー装置の寿命の間、機械的に固定される。留意すべき点は、補償器伝達関数Ｄ（ｓ）は温度に依存しないようにすべきであることである。補償線が例えば電圧源により駆動される場合、電流（及び従って磁界強度）は、線の温度に依存する（標準的に係数（１＋α・（Ｔ−Ｔ０））−１）。しかしながら、自己加熱効果及びそれに類するものは、補償線を電流源により駆動することにより回避されうる。温度に依存しない（又は絶対温度に比例する）電流源は、一般に一体型集積回路で実現されている。
【００４８】
上述のＨ（ｓ）に依存しないセンサー利得Ｇ（ｓ）は、静的自動較正手順を可能にする。ここで、較正点は次のように（繰り返し）確立されてよい。実際の生体測定の前に、システム伝達関数が測定されゼロ値として用いられる。励起磁界Ｘ（ｓ）＝Ｂ１の大きさは固定されているので、磁性粒子による処理伝達関数Ｐ（ｓ）の如何なる変化も、測定されるべき出力信号Ｙ（ｓ）に変化を引き起こす。
【００４９】
図３の更なる利点は、温度及びＩＣ処理速度のセンサー前置増幅器及びループ・フィルター電子機器に及ぼす影響も、システム伝達関数から除去されることである。更に、センサー１２は帰還ループによりかなりの程度まで線形化される。最後に、信号処理手段から生じる干渉磁界が抑制されうるので、本手法は、信号処理手段の上位段階（例えばＣＭＯＳプロセスの最終段階）でのセンサーの使用を可能にする。
【００５０】
図４は、図３のシステム図を拡張した図であり、本発明の幾つかの特定の実施例を有する。
【００５１】
第１の拡張として、図４は、周波数ｆ１の励起電流Ｉ１を生成する励起電流源ＣＳ＿ｅｘｃを有する。電流Ｉ１は、励起磁界Ｂ１を生成する励起線Ｗ＿ｅｘｃを駆動する。同様に、図は、ＧＭＲセンサー１２を駆動するために周波数ｆ２の検知電流源Ｉ２を生成する検知電流源ＣＳ＿ｓｅｎｓを有する。他の干渉磁界源は、ブロック「Ｉｎｔｆ」により纏められる。
【００５２】
特定の干渉源として、磁気クロストークＸＴ、つまりＧＭＲセンサー１２に（周波数ｆ１で）直接影響を与える励起磁界Ｂ１の磁界成分ＢＸＴが導入されている。
【００５３】
制御部側では、復調器Ｄｅｍｏｄ及び変調器Ｍｏｄは、それぞれ制御部５０の前及び後の任意の構成要素として挿入されている。更に、任意の電流源２８及び２９が追加されている。電流源２８及び２９は制御部５０により制御され、それぞれ励起電流Ｉ１及び検知電流Ｉ２に電流を追加する。前述の全ての構成要素の機能は、好適な実施例と関連して以下に議論される。
【００５４】
最後に、漏れ枝路Ｌｋは、補償磁界Ｂ３と処理Ｐ（ｓ）の入力との間に追加されている。実際には、磁性粒子２は補償磁界Ｂ３から隔離されていない。従って磁性粒子２を通りセンサー１２へ一部の帰還磁界が「漏れ出る」。しかしながら、通常、この効果の信号全体への影響は無視できることが分かる（磁界強度は距離に従い減少し、従ってＧＭＲセンサー及びビーズの両方は低減した補償磁界を受け、それに相応して低減されたビーズの磁気はセンサーへの途中で再び減少する反応磁界を生成する。従って距離による減少の効果は、反応磁界とほぼ一致する。）。
【００５５】
漏れにより、補償線の伝達関数Ｄ（ｓ）は高い濃度の磁性粒子では非線形になってよい。これは、測定誤差、特に補償されうる「偏り」を導入する。特定数の測定を行うことにより、Ｄ（ｓ）と磁性粒子の量との間の非線形関係の形状は、予め定められ、システム・メモリーに格納されうる。この曲線は、（特定の製造ばらつきの範囲内にある）同一の配置を有する全てのセンサーで同一である。この効果の影響は予め分かるので、例えば微小制御部は当該影響を補償するために用いられてよい。
【００５６】
本発明の第１の特定の実施例では、センサー１２はＤＣ電流（つまり、ｆ２＝０）で駆動され、励起周波数ｆ１までの全ての磁界スペクトルが補償される（「広帯域打ち消し」）。図４は、ブロックＤｅｔ＿１、Ｄｅｍｏｄ、及びＭｏｄ、並びに電流源２８及び２９が省略されれば、この場合を表す。（複数の）補償アクチュエーター１５からの磁界Ｂ３のＧＭＲセンサーへの結合が最大化されるよう、及び如何なる干渉（ビーズの作動、励起電流、感知電流、幹線、など）から生じる磁界もセンサーの各所で適切に打ち消されるよう、補償アクチュエーター１５はＧＭＲセンサーの近くに位置付けられる。帰還アクチュエーター１５の配置は、センサーの横、上、又は下（図１を参照）に隣接してよい。容量性及び誘導性のクロストークとｆ１の磁気クロストークとの間、及びｆ１の磁性ビーズからの所望の信号を区別するために測定が行われる。本実施例ではセンサーはＤＣ電流により検知されるので、全ての電圧成分（容量性及び誘導性クロストーク、磁気クロストーク、及び磁性ビーズ信号）は同一周波数ｆ１になり、区別することは困難である。従って、クロストーク成分を低減することが望ましい。磁気クロストークは、例えば励起電流線の中心線とＧＭＲセンサーの自由層を整列することにより低減されうる。電気（つまり、容量性及び誘導性）クロストークの減少は、電気クロストーク信号は磁気（ビーズ及びクロストーク）信号に関して位相シフトされるので、例えば位相感知（直交）検出により達成されてよい。
【００５７】
例えば、励起周波数ｆ１＝１００ｋＨｚで１００回減少することが要求される場合、少なくとも１０ＭＨｚの閉ループ帯域幅が必要である。
【００５８】
【数２】
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更に、ＤＣブロックは、検知電流Ｉ２から生じるＤＣ電圧を除去するために制御部Ｃ（ｓ）で追加されてよい。
【００５９】
本発明の第２の特定の実施例では、図４の復調器Ｄｅｍｏｄ及び変調器Ｍｏｄは依然として存在し、一方で構成要素Ｄｅｔ＿１、２８及び２９は依然として省略されている。検知電流Ｉ２はＡＣ又はＤＣであってよい。復調−変調段階により、ループは所望の周波数でのみ選択的に閉じられる。例えば当該周波数は、復調器Ｄｅｍｏｄがｆ１−ｆ２又はｆ１＋ｆ２で駆動され、変調器Ｍｏｄがｆ１で駆動される場合に励起周波数ｆ１である（この手法は、ビーズ測定に対する周波数ｆ１±ｆ２でのセンサー利得の変動の影響を低減するだけである）。
【００６０】
第１の実施例と比較すると、ｆ１での振幅変動を低減するために必要な閉ループ帯域幅は、有意に低く、つまり例えば１０ＭＨｚではなく１ｋＨｚである。留意すべき点は、ｆ１変調器Ｍｏｄは広い動作範囲及び高い精度（０．１／ｍｉｌ）に即応可能でなければならないことである。
【００６１】
図５は、低周波数（ＬＦ）動的遮蔽、ＡＣ検知電流Ｉ２、及び高周波数読み出しを有する磁気センサー装置の回路を示す。この非常に好適な実施例では、低帯域幅制御部５０はＬＦ磁界を抑制する。磁界及び検知電流Ｉ２の増大により、干渉磁界Ｉｎｔｆの周波数は、検知電流周波数ｆ２により装置内で図６に示されるようにシフトされる。この効果を補正するため、及びスペクトルを逆に（図６の矢印）シフトさせるために、復調器４０が、制御部５０とＧＭＲセンサー１２との間に追加され、周波数ｆ２で駆動される。このような復調器は、例えば４個のＣＭＯＳチョッパー・スイッチとして低価格で実施されうる。
【００６２】
復調された信号は制御部５０内で、キャパシター５１及び抵抗器５２を介し、演算増幅器５４の反転入力へ供給される。当該入力は、第２のキャパシター５３を介し増幅器の出力と結合され、増幅器５４の非反転入力は接地と結合される。増幅器５４の出力は補償器１５を駆動する。
【００６３】
ＧＭＲセンサー１２の測定信号は、評価部Ｄｅｔ＿１内で、高域フィルター（キャパシター２３、抵抗器２４）及び低雑音増幅器２５を介し、周波数ｆ１±ｆ２の復調器２６へ更に送信される。ここで関心のある信号が抽出される。励起線１１及びＧＭＲセンサー１２は、電流源２１、２２によりそれぞれ周波数ｆ１及びｆ２で駆動される。
【００６４】
制御ループの（つまり、増幅器５４の）出力が用いられビーズ信号を評価部Ｄｅｔ＿２（図５に示されない）により決定する場合、及び全（磁気）周波数スペクトルがセンサー位置で補償される場合、重要な点は、出力信号（電流又は電圧）と補償磁界との間の関係が固定されている（つまり、温度に依存しない）ことである。これは、補償線１５を電流源で駆動することにより、例えば電圧−電流変換器を増幅器５４と補償線１５との間に挿入することにより、又は演算トランスコンダクタンス増幅器（ＯＴＡ）を増幅器５４として用いることにより達成されうる。補償電流はミラーされ、縮小され、そして出力信号として用いられる。
【００６５】
記載された手法は、検出信号ｆ１±ｆ２が制御帯域幅の範囲外になり、従って漏れが如何なる影響も及ぼさないよう、周波数が選択されうるという強力な利点を有する。結果として、平面励起線を用いた標準的な配置が用いられてよい。更に、ＤＣブロック手段（ループ・フィルター５０でゼロ、又は復調器の前のｆ２ノッチ・フィルター若しくはブリッジ構造）が追加され、ｆ２から生じるＤＣを除去してよい。
【００６６】
例えば、ｆ１＝２ＭＨｚ、ｆ２＝１００ｋＨｚ、及び閉ループ帯域幅ＢＷ＝１０ｋＨｚの場合、帰還ループは、磁界を０．１Ｈｚから最大で１０ｋＨｚまで低減する。この低減は、駆動磁界及び電源干渉（５０／６０Ｈｚ）を低減するのに十分である。
【００６７】
図７は、前述の実施例の変形を示す。検知電流Ｉ２は共通モード回路の一部を成し、作動信号モードが適用され、周波数ｆ２で検知電流の影響を低減する。大きなｆ２の検知電流成分の影響を回避するため、演算増幅器４２の非反転端子は、抵抗器Ｒｒｅｆ及び周波数ｆ２の基準電流Ｉｒｅｆを生成する調整可能電流源２７と結合される。調整可能電流源２７は、静的状況では、非反転端子の電圧がＧＭＲセンサーの両端の電圧と実質的に等しくなるよう調整される。このように、検知電流は共通モードにされ、ループは作動モードの磁気干渉のみをｆ２で補償する。抵抗器Ｒｒｅｆは、ビーズに感応しない別のＧＭＲストリップであってよい。このように、温度のドリフトも共通モード信号の一部にされうる。
【００６８】
明らかに、ＤＣ検知電流（ｆ２＝０Ｈｚ）を印加することにより、復調器４０及び図７のＬＦ帰還ループのＤＣブロックは不要になる。この例では、時間と共に変化しない磁界は抑制される。
【００６９】
図８は、図５の更なる変形を示す。制御部５０は励起線１１と結合された追加電流源２８を駆動する。励起線１１は従って補償器として用いられる。検出信号ｆ１±ｆ２が制御帯域幅を超えているので、これが可能である。従って漏れは基本的に如何なる影響も及ぼさない。
【００７０】
図９に示される実施例では、ＧＭＲセンサー１２の両側に２つの励起線１１及び１３を有するセンサーの配置は、励起電流Ｉ１（周波数ｆ１）及び検知電流Ｉ２（周波数ｆ２）からの磁界を打ち消すために用いられる。調整可能電流源２８は、電流α・Ｉ２を周波数ｆ２で追加する。当該電流は励起線１１、１３に印加され、検知電流Ｉ２により生成された自己磁界を補償する。同時に、第２の調整可能電流源２９は、電流β・Ｉ１を周波数ｆ１でＧＭＲセンサー１２に印加し、ＧＭＲに自己磁界を生成し、励起及びビーズから生じる磁界を補償する。
【００７１】
図１０は、前述の実施例の制御ループのブロック図を図４のブロック図に基づき詳細に示す。第１の経路では、センサー信号Ｙ０は復調器４０により周波数ｆ１−ｆ２（又はｆ１＋ｆ２）で復調され、制御部５０を通じて送信され、変調器４１により周波数ｆ１で変調され、そして追加検知電流をＧＭＲセンサー１２へ供給する調整可能電流源２９を調整するために用いられる。第２の経路では、センサー信号Ｙ０は復調器４０’により周波数２ｆ２で復調され、変調器４１により周波数ｆ２で変調され、そして追加励起電流を励起線１１、１３へ供給する調整可能電流源２８を調整するために用いられる。
【００７２】
記載された実施例は、種々に変形されてよい。特に、更に複雑な補償磁界生成手段が適用され、各センサー位置で（例えば、ＣＭＯＳ上部金属層の幾つかのアクチュエーター区間）適切な磁界打ち消しを提供してよい。
【００７３】
纏めると、本発明は、例えば駆動コイル、磁気ビーズの励起磁界及び漂遊磁界（ｆ１で）から生じる如何なる磁気干渉、検知電流（ｆ２で）、幹線、ＰＣモニター、永久磁石、ＣＭＯＳバイアス回路、等から生じる自己磁界も、制御ループ内に磁気センサー素子と共に（複数の）磁界打ち消しアクチュエーターを導入することにより、センサーの較正点にシフトを生じさせ、広帯域（バルクハウゼン）雑音スペクトルを生成しうる。当該アクチュエーターは、適応してセンサー素子の感知層の同一面内磁界をゼロにし、従ってセンサーを干渉から動的に遮蔽する。
【００７４】
最後に、本願明細書の用語「有する」は他の要素又は段階を排除しないこと、単数を表す語は複数を排除しないこと、及び単一のプロセッサー又は他の装置は複数の手段の機能を満たし得る。本発明は、新規な特徴の全て及びそれぞれ、特徴の組み合わせの全て及びそれにある。更に、請求項の参照符号は請求項を制限すると見なされるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】本発明による磁気センサー装置の原理図を示す。
【図２】印加磁界に依存するＧＭＲセンサーの抵抗を示す。
【図３】本発明による磁気センサー装置の基本的なブロック図、及び異なる位置の信号スペクトルの説明を示す。
【図４】本発明による磁気センサー装置の拡張したブロック図を示す。
【図５】低周波数磁界を補償する、本発明による磁気センサー装置の回路を示す。
【図６】図５の磁気センサー装置の信号スペクトルを示す。
【図７】帰還制御部の前に共通モード回路を有する、図５の磁気センサー装置の変形を示す。
【図８】励起線を磁界補償器としても用いる、本発明による磁気センサー装置の回路を示す。
【図９】適応型電流源を励起線及び磁気センサー素子の駆動に用いる、本発明による磁気センサー装置の回路を示す。
【図１０】図９の装置のブロック図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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