(57)【要約】本発明は一般的には、メタロプロテアーゼ介在疾患、特には、ＭＭＰ−１３介在疾患の治療に有用である式（Ｉ）の置換ビス−アミドピリミジン化合物に関連する。2009522295.tif 000139
2009522295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2009522295.tif 000103
（式中：
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ１は場合により１回以上置換され、または
Ｒ１は１つのＲ１６基によって場合により置換され、および、１以上のＲ９基によって場合により置換され；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｒ４はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ４は場合により１回以上置換され；
各々の場合のＲ５は水素、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、アリール、アリールアルキル、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキルは、場合により１回以上置換され；
各々の場合のＲ９はＲ１０、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＯＲ１０、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、各々のＲ９基は場合により置換され、もしくは
各々のＲ９基は１以上のＲ１４基によって場合により置換され；
Ｒ１０およびＲ１１は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルは場合により置換され、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素原子と一緒になるとき、炭素原子を含み、Ｏ、ＳもしくはＮＲ５０から選択されるヘテロ原子を場合により含み、場合により置換される、３から８員環を完成させ；
Ｒ１４は水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｒ１６はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、（ｉ）および（ｉｉ）：
【化２】
2009522295.tif 000104
からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｒ２２およびＲ２３は水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＳＲ１０、ＳＳＲ１０、ＰＯ３Ｒ１０、ＮＲ１０ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｎ＝ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびフルオロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｒ３０はアルキルおよび（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群より選択され、ここで、アルキルおよびアリールは場合により置換され；
Ｒ５０は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、およびヘテロアリールは場合により置換され；
Ｅは結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｗ１−および
【化３】
2009522295.tif 000105
からなる群より選択され；
ＵはＣ（Ｒ５Ｒ１０）、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群より選択され；
Ｗ１はＯ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２およびＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）からなる群より選択され；
Ｘは結合および（ＣＲ１０Ｒ１１）ｗＥ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｗからなる群より選択され；
ｇおよびｈは０から２より独立して選択され；
ｗは０から４より独立して選択され；
ｘは０から２より選択され；
ｙは１および２から選択され；
ただし、Ｒ２およびＲ３が両者とも水素であることはない。）
による化合物並びにこれらのＮ−オキシド、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形、ラセミ混合物および立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化４】
2009522295.tif 000106
（ここで：
Ｒ１８は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、場合により１回以上置換され；
Ｒ２５は水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１およびハロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｂ１はＮＲ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）ｘからなる群より選択され；
Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２、Ｍ２およびＴ２はＣＲ１８およびＮからなる群より独立して選択され；並びに
Ｚはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される５から８員環、またはアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される５から６員環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１回以上置換される。）
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化５】
2009522295.tif 000107
2009522295.tif 000108
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、
【化６】
2009522295.tif 000109
（ここで：
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、アルキルおよびハロからなる群より独立して選択され、ここで、アルキルは、場合により１回以上置換され、または、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ１０を場合により形成し；
Ｒ１８は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲｌ０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールは、場合により１回以上置換され；
Ｒ１９は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールは、場合により１回以上置換され、または、２つのＲ１９基が１個の炭素原子と一緒になって＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ１０を場合により形成し；
Ｒ２５は水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１およびハロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、場合により１回以上置換され；
ＪおよびＫはＣＲ１０Ｒ１８、ＮＲ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）ｘからなる群より独立して選択され；
Ａ１はＮＲ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）ｘからなる群より選択され；並びに
Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２、Ｍ２およびＴ２は、ＣＲ１８およびＮからなる群より独立して選択される。）
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化７】
2009522295.tif 000110
2009522295.tif 000111
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化８】
2009522295.tif 000112
（ここで：
Ｒ１８は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールは、場合により１回以上置換され；
Ｒ１９は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールは、場合により１回以上置換され、または、２つのＲ１９基が１個の炭素原子と一緒になって＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ１０を場合により形成し；
Ｒ２５は水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびハロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｌ２、Ｍ２、およびＴ２はＣＲ１８およびＮからなる群より独立して選択され；
Ｄ３、Ｇ３、Ｌ３、Ｍ３、およびＴ３は、Ｎ、ＣＲ１８、（ｉ）、もしくは（ｉｉ）、
【化９】
2009522295.tif 000113
から独立して選択され、
ただし、Ｌ３、Ｍ３、Ｔ３、Ｄ３、およびＧ３のうちの１つは（ｉ）もしくは（ｉｉ）であり；
Ｂ１は、ＮＲ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）ｘからなる群より選択され；並びに
Ｑ２はＲ１９で場合により１回以上置換される、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される５から８員環である。）
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化１０】
2009522295.tif 000114
からなる群より選択される、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化１１】
2009522295.tif 000115
からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルは、場合により１回以上置換され；並びに
Ｒ３が水素である、
請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキルは、場合により１回以上置換され；および
Ｒ３が水素である、
請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が場合により１回以上置換される、アルキルであり；および
Ｒ３が水素である、
請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、
【化１２】
2009522295.tif 000116
（式中、
Ｒ６はＲ９、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、各々のＲ６基は、１以上のＲ１４基によって場合により置換され；
Ｂ１はＮＲ１０、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｘから選択され；
Ｌ、Ｍ、Ｔ、ＤおよびＧはＣもしくはＮから独立して選択され；
Ｚはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される５から８員環もしくはアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される５から６員環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１回以上置換される。）
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、
【化１３】
2009522295.tif 000117
（ここで、
Ｒ６は、
【化１４】
2009522295.tif 000118
からなる群より選択され、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＯＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＯ２、ＣＮからなる群より選択され、ここで、アルキルは場合により置換され；
Ｒ５１は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびハロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびハロアルキルは場合により置換され；
Ｒ５２は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびハロアルキルは場合により置換される。）
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がＣＯＯＨもしくはヘテロアリールである、請求項１２による化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がＣＯＯＨ、ジオキソール、イミダゾール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキシラン、オキサゾール、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピペルジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、チアトリアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、チアゾール、５−チオキソ−１，２，４−ジアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、およびトリアゾロンからなる群より選択され、Ｒ６は場合により置換される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、
【化１５】
2009522295.tif 000119
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
【化１６】
2009522295.tif 000120
2009522295.tif 000121
2009522295.tif 000122
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
【化１７】
2009522295.tif 000123
もしくはこの医薬的に許容される塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
【化１８】
2009522295.tif 000124
もしくはこの医薬的に許容される塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
【化１９】
2009522295.tif 000125
もしくはこの医薬的に許容される塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
【化２０】
2009522295.tif 000126
もしくはこの医薬的に許容される塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
【化２１】
2009522295.tif 000127
もしくはこの医薬的に許容される塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
【化２２】
2009522295.tif 000128
もしくはこの医薬的に許容される塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
【化２３】
2009522295.tif 000129
もしくはこの医薬的に許容される塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
【化２４】
2009522295.tif 000130
もしくはこの医薬的に許容される塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
【化２５】
2009522295.tif 000131
もしくはこの医薬的に許容される塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
【化２６】
2009522295.tif 000132
もしくはこの医薬的に許容される塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
【化２７】
2009522295.tif 000133
もしくはこの医薬的に許容される塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
【化２８】
2009522295.tif 000134
もしくはこの医薬的に許容される塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
【化２９】
2009522295.tif 000135
もしくはこの医薬的に許容される塩を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物の有効量および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物。
【請求項３２】
メタロプロテアーゼ酵素の阻害方法であって、請求項１から選択される化合物を投与することを含む方法。
【請求項３３】
前記メタロプロテアーゼ酵素がＭＭＰ−１３酵素から選択される請求項３２の方法。
【請求項３４】
メタロプロテアーゼ介在疾患の治療方法であって、当該治療を必要とする被検者に請求項１の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３５】
前記メタロプロテアーゼ介在疾患がＭＭＰ−１３介在疾患である請求項３４の方法。
【請求項３６】
疾患が、関節リウマチ、変形性関節炎、腹部大動脈瘤、癌、炎症障害、アテローム性動脈硬化、疼痛、炎症性疼痛、骨疼痛、関節疼痛、慢性閉塞性肺疾患および多発性硬化症から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
メタロプロテアーゼ酵素が介在する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１から選択される化合物の使用。
【請求項３８】
前記メタロプロテアーゼ酵素がＭＭＰ−１３酵素から選択される請求項３７の化合物の使用。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物の使用であって、薬物、薬剤もしくは治療薬が前記請求項１の化合物と組み合わせて用いられ、前記薬物、薬剤もしくは治療薬が、（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答修飾剤；および（ｈ）ケモカイン介在疾患の治療に有用な他の抗炎症剤もしくは治療薬からなる群より選択される使用。
【請求項４０】
前記疾患修飾性抗リウマチ薬が、メトトレキセート、アザチオプトリネルフルノミド、ペニシラミン、金塩、マイコフェノレート、モフェチルおよびシクロホスファミドからなる群より選択される、請求項３９の使用。
【請求項４１】
前記非ステロイド抗炎症薬が、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群より選択される、請求項３９の使用。
【請求項４２】
前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤が、ロフェコキシブ、セレコキシブ、およびバルデコキシブからなる群より選択される、請求項３９の使用。
【請求項４３】
前記ＣＯＸ−１阻害剤がピロキシカムである、請求項３９の使用。
【請求項４４】
前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、タクロリムス、ラパマイシンおよびスルファサラジンからなる群より選択される、請求項３９の使用。
【請求項４５】
前記ステロイドが、ｐ−メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンからなる群より選択される、請求項３９の使用。
【請求項４６】
前記生物学的応答修飾剤が、抗−ＴＮＦ抗体、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗−ＣＤ４０、抗−ＣＤ２８、ＩＬ−１０および抗−接着分子からなる群より選択される、請求項３９の使用。
【請求項４７】
前記他の抗炎症剤もしくは治療薬が、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、タリドミド、ロイコトリエン阻害剤およびその他の炎症促進性サイトカイン生成の小分子阻害剤からなる群より選択される、請求項３９の使用。
【請求項４８】
ａ）請求項１に記載の化合物の有効量；
ｂ）医薬的に許容される坦体；および
ｃ）（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答修飾剤、または（ｈ）炎症促進性サイトカイン生成の小分子阻害剤からなる群より選択されるメンバー、
を含む医薬組成物。
【請求項４９】
前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤が、ロフェコキシブ、セレコキシブ、およびバルデコキシブからなる群より選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記ＣＯＸ−１阻害剤がピロキシカムである、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患を治療するための医薬の製造における。
【化３０】
2009522295.tif 000136
2009522295.tif 000137
2009522295.tif 000138
からなる群より選択される化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項５２】
請求項５１に記載の化合物の使用であって、薬物、薬剤もしくは治療薬が前記化合物と組み合わせて用いられ、前記薬物、薬剤もしくは治療薬が、（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答修飾剤；および（ｈ）ケモカイン介在疾患の治療に有用な他の抗炎症剤もしくは治療薬からなる群より選択される使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には、メタロプロテアーゼ阻害性化合物を含むビス−アミドに関し、より詳細には、置換ビス−アミド  ＭＭＰ−１３阻害性化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）およびアグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ＝トロンボスポンジンモチーフを有するジスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ）は、正常な生理学的プロセス、例えば、胚の発生、再生、および組織再構築における結合組織の破壊を介在することが報告されている、組織構造的に関連する亜鉛含有酵素のファミリーである。ＭＭＰおよびアグリカナーゼの過剰発現もしくは細胞外マトリックスの合成と分解との不均衡は、炎症性、悪性および変性疾患プロセスの要因として示唆されている。したがって、ＭＭＰおよびアグリカナーゼは、幾つかの炎症性、悪性および変性疾患、例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜上皮および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化、新生内膜増殖（これは再狭窄および虚血性心不全につながる）並びに腫瘍転移における治療用阻害剤の標的である。
【０００３】
ＡＤＡＭＴＳは、ヒトにおいては１９  ＡＤＡＭＴＳ遺伝子においてコードされるプロテアーゼの群である。ＡＤＡＭＴＳは細胞外多ドメイン酵素であり、この機能にはコラーゲン処理、マトリクスプロテオグリカンの開裂、血管形成の阻害および血液凝固ホメオスタシスが含まれる（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８６，１５−２７；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２００５，７，１６０−１６９；Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｎｔｉ−Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ２００５，４，２５１−２６４）。
【０００４】
哺乳動物のＭＭＰファミリーには少なくとも２０の酵素が含まれることが報告されている（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２７３５−２７７６）。同定されている３つのコラゲナーゼのうちにコラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）がある。ＭＭＰファミリーの個々のメンバーのドメイン構造の同定に基づき、ＭＭＰの触媒性ドメインが２個の亜鉛原子を含むことが決定されている；これらの亜鉛原子のうちの一方が触媒機能を発揮し、この触媒性ドメインの保存アミノ酸配列内に含まれる３つのヒスチジンと配位する。ＭＭＰ−１３は関節リウマチ、変形性関節炎、腹部大動脈瘤、乳カルチノーマ、頭部および首の扁平上皮細胞カルチノーマおよび陰門扁平上皮細胞カルチノーマにおいて過剰発現する。ＭＭＰ−１３の主な基質は原線維コラーゲン（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型）およびゼラチン、プロテオグリカン、サイトカインおよびＥＣＭ（細胞外マトリクス）の他の成分である。
【０００５】
ＭＭＰの活性化はプロペプチドの除去を含み、これは不対システイン残基が触媒性亜鉛（ＩＩ）イオンと錯体を形成することを特徴とする。ＭＭＰ−３触媒性ドメイン並びにＴＩＭＰ−１およびＭＭＰ−１４触媒性ドメイン並びにＴＩＭＰ−２の間の錯体のＸ線結晶構造もシステイン残基のチオールによる触媒性亜鉛（ＩＩ）イオンの結合を明らかにする。
【０００６】
有効なＭＭＰ阻害性化合物の開発における困難には幾つかの要素が含まれ、これには選択的ＭＭＰ阻害剤対広範なスペクトルのＭＭＰ阻害剤の選択およびこのような化合物を経口投与経路を介して生体利用可能とすることが含まれる。
【０００７】
ＭＭＰ−３（ストロメリシン−１；トランシン−１）はＭＭＰファミリーの他のメンバーである（Ｗｏｅｓｎｅｒ；ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９１；５：２１４５−２１５４）。ヒトＭＭＰ−３は、最初に、培養ヒト滑膜細胞から単離された。これは軟骨細胞によっても発現し、ＯＡ軟骨および滑膜組織に局在している（Ｃａｓｅ；Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９８９  Ｄｅｃ；１３５（６）：１０５５−６４）。
【０００８】
ＭＭＰ−３は基底ケラチン生成細胞により様々な慢性潰瘍において生成される。ＭＭＰ−３  ｍＲＮＡおよびタンパク質は、おそらくは表皮の増殖部位を代表する、創傷端に隣接はするものの遠位に位置する基底ケラチン生成細胞において検出された。ＭＭＰ−３は表皮の治癒を妨げているのかもしれない（Ｓａａｒｉａｌｈｏ−Ｋｅｒｅ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４  Ｊｕｌ；９４（１）：７９−８８）。
【０００９】
ＭＭＰ−３血清タンパク質濃度は、早期および長期関節リウマチの患者（Ｙａｍａｎａｋａ；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２０００  Ａｐｒ；４３（４）：８５２−８）並びに変形性関節炎患者（Ｂｒａｍｏｎｏ；Ｃｌｉｎ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｌａｔ  Ｒｅｓ．２００４  Ｎｏｖ；（４２８）：２７２−８５）に加えて、他の炎症性疾患、例えば、全身性エリテマトーデスおよび強直性脊椎炎（Ｃｈｅｎ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００６  Ａｐｒ；４５（４）：４１４−２０）において著しく上昇する。
【００１０】
ＭＭＰ−３は、ＥＣＭの成分、例えば、アグリカン、フィブロネクチン、ゼラチン、ラミニン、エラスチン、フィブリリン等およびＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＫＸ、Ｘ型のコラーゲンに対して作用する（Ｂｒａｍｏｎｏ；Ｃｌｉｎ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｌａｔ  Ｒｅｓ．２００４  Ｎｏｖ；（４２８）：２７２−８５）。ＩＩおよびＩＸ型のコラーゲンに対しては、ＭＭＰ−３はテロペプチド活性を示す（Ｓａｎｄｅｌｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．２００１；３（２）：１０７−１３；Ｅｙｒｅ，Ｃｌｉｎ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｌａｔ  Ｒｅｓ．２００４  Ｏｃｔ；（４２７  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１１８−２２）。ＭＭＰ−３は他のＭＭＰファミリーのメンバー、例えばＭＭＰ−１；ＭＭＰ−７；ＭＭＰ−８；ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１３を活性化することができる（Ｃｌｏｓｅ，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２００１  Ｎｏｖ；６０  Ｓｕｐｐｌ  ３：ｉｉｉ６２−７）。
【００１１】
ＭＭＰ−３は、ＥＣＭからのＴＧＦβ１の放出、ＴＮＦαの活性化、ＩＬ−１βの不活性化およびＩＧＦの放出により、サイトカインおよびケモカインの調節に関与する（Ｐａｒｋｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４  Ａｕｇ；４（８）：６１７−２９）。マクロフェート（ｍａｃｒｏｐｈａｔｅ）浸潤の調節におけるＭＭＰ−３の潜在的な役割は、活性ＭＣＰ種を拮抗性ペプチドに変換する（ｃｏｎｖｅｒｓｅ）酵素の能力に基づく（ＭｃＱｕｉｂｂａｎ，Ｂｌｏｏｄ．２００２  Ａｕｇ  １５；１００（４）：１１６０−７）。
【００１２】
ビス−アミド官能基をピリミジン環との組み合わせで含む一連のＭＭＰ−１３阻害性化合物がＷＯ  ０２／０６４５７１、ＷＯ  ０４／０４１７８８およびＷＯ  ０４／０６０８８３に開示された。本発明は、請求項１の化合物においてＲ２置換基を坦持するメタロプロテアーゼ阻害剤の特性に驚くべき予期せざる改善を備えるメタロプロテアーゼ阻害剤を開示する。さらに、Ｒ３置換基を坦持する化合物は活性がより劣るため、特定の置換（Ｒ２対Ｒ３）が重要である。本発明の選択的Ｒ２置換化合物で観察される予期せざる利点には、非置換ピリミジン−４，６−ジカルボン酸  ４−（３−メトキシベンジルアミド）６−［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルアミド］（実施例１０４０ｄ）で観察される結果を実施例１００５で見られる改善と比較することによって明らかなように、ミクロソーム安定性および細胞の生存性における改善が含まれる。これらの新規知見および本発明が開示する特定の構造の修正は、改善された薬学的な価値を有する、メタロプロテアーゼ、特には、ＭＭＰ−１３の阻害剤を導くものと考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は置換ビス−アミド含有医薬品の新規クラスに関する。特には、本発明は、強力なＭＭＰ−１３阻害活性を示し、現在公知のＭＭＰ阻害剤と比較してＭＭＰ−１３に対して高度に選択的である置換部分との組み合わせでピリミジニルビス−アミド基を含む、メタロプロテアーゼ阻害性化合物の新規クラスを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、一般式（Ｉ）によって表される、置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物の新規クラスを提供する。
【００１５】
【化３１】
2009522295.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２２、およびＲ２３は以下に記載される通りである）
【００１６】
本発明の置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物はメタロプロテアーゼ介在疾患の治療において用いることができる。
【００１７】
特には、本発明の置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物は、ＭＭＰ−１３介在変形性関節炎の治療において用いることができ、過度の細胞外マトリックスの分解および／もしくは再構築を特徴とする他のＭＭＰ−１３介在症状、炎症性、悪性および変性性疾患、例えば、癌、並びに慢性炎症性疾患、例えば、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、炎症、多発性硬化症、および慢性閉塞性肺疾患、並びに疼痛、例えば、炎症性疼痛、骨疼痛および関節疼痛に用いることができる。
【００１８】
本発明は、メタロプロテアーゼ、（特にはＭＭＰ−１３）介在疾患を治療もしくは予防するための医薬組成物における活性成分として有用である、置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物をも提供する。本発明では、ここに開示される置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物の１種類以上を含む、経口もしくは非経口投与用の医薬組成物におけるこのような化合物の使用も考慮される。
【００１９】
本発明は、さらに、メタロプロテアーゼの阻害方法であって、経口、直腸、局所、静脈内、非経口（筋肉内、静脈内を含むがこれらに限定されるものではない）、眼（眼科的）、経皮、吸入（肺、エアロゾル吸入を含むがこれらに限定されるものではない）、鼻、舌下、皮下もしくは関節内製剤を含むがこれらに限定されるものではない、ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物を含有する製剤を、医療行為において公知の標準の方法によって投与することによる、メタロプロテアーゼ、特には、ＭＭＰ−１３から生じるか、もしくはこれらに関連する疾患もしくは症状を、予防的および治療的処置を含めて、治療するための方法を提供する。とは言え、所定の場合における最も適する経路は処置される状態の性質および重症度並びに活性成分の性質に依存する。本発明に由来する化合物は単位投薬形態で簡便に提示され、医薬分野において周知の方法のいずれによっても調製される。
【００２０】
本発明の置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物は、疾患修飾抗リウマチ薬、非ステロイド抗炎症薬、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、生物学的応答調節剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）またはケモカイン介在疾患の治療に有用な他の抗炎症剤もしくは治療薬と組み合わせて用いることができる。
【００２１】
（発明の詳細）
「アルキル」もしくは「ａｌｋ」という用語は、単独で、もしくは別の基の一部としてここで用いられる場合、場合により置換される、好ましくは１から１０個の炭素を直鎖内に有する、直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基、最も好ましくは、低級アルキル基を示す。例示的な非置換のこのような基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が含まれる。例示的な置換基には、これらに限定されるものではないが、以下の基の１以上が含まれ得る。ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール（例えば、ベンジル基を形成する）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、置換カルバモイル（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ−ＣＯ−、式中、Ｒ１０もしくはＲ１１は、Ｒ１０もしくはＲ１１の少なくとも一方が水素ではないことを除いて、以下に定義される通りである）、アミノ、ヘテロシクロ、モノもしくはジアルキルアミノ、またはチオール（−ＳＨ）。
【００２２】
「低級ａｌｋ」もしくは「低級アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、直鎖内に１から４個の炭素原子を有する、アルキルについて上述されるような場合により置換される基を示す。
【００２３】
「アルコキシ」という用語は、酸素連結（−Ｏ−）を介して結合する上述のアルキル基を示す。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、単独で、もしくは他の基の一部としてここで用いられる場合、鎖内に少なくとも１つの炭素から炭素二重結合を含み、好ましくは、直鎖内に２から１０個の炭素を有する、場合により置換される直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を示す。例示的な非置換のこのような基には、エテニル、プロペニル、イソブテニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が含まれる。例示的な置換基には、これらに限定されるものではないが、以下の基のうちの１つ以上が含まれ得る。ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、置換カルバモイル（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ−ＣＯ−（式中、Ｒ１０もしくはＲ１１は、Ｒ１０もしくはＲ１１の少なくとも一方が水素ではないことを除いて、以下に定義される通りである）、アミノ、ヘテロシクロ、モノもしくはジアルキルアミノ、またはチオール（−ＳＨ）。
【００２５】
「アルキニル」という用語は、単独で、もしくは他の基の一部としてここで用いられる場合、鎖内に少なくとも１つの炭素から炭素三重結合を含み、好ましくは、直鎖内に２から１０個の炭素を有する、場合により置換される直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を示す。例示的な非置換のこのような基には、これらに限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が含まれる。例示的な置換基には、これらに限定されるものではないが、以下の基のうちの１つ以上が含まれ得る。ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、置換カルバモイル（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ−ＣＯ−、式中、Ｒ１０もしくはＲ１１は、Ｒ１０もしくはＲ１１の少なくとも一方が水素ではないことを除いて、以下に定義される通りである）、アミノ、ヘテロシクロ、モノもしくはジアルキルアミノ、またはチオール（−ＳＨ）。
【００２６】
「シクロアルキル」という用語は、単独で、もしくは他の基の一部としてここで用いられる場合、望ましくは１から３の環および環あたり３から９個の炭素を含む、場合により置換される飽和環状炭化水素環系を示し、これには架橋環系が含まれる。例示的な非置換のこのような基には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。例示的な置換基には、これらに限定されるものではないが、１以上の上記アルキル基、もしくはアルキル置換基として上述される１以上の基が含まれる。
【００２７】
「ビシクロアルキル」という用語は、単独で、もしくは他の基の一部としてここで用いられる場合、望ましくは２もしくは３の環および環あたり３から９個の炭素を含む、場合により置換される飽和環状架橋炭化水素環系を示す。例示的な非置換のこのような基には、これらに限定されるものではないが、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびクバンが含まれる。例示的な置換基には、これらに限定されるものではないが、１以上の上記アルキル基、もしくはアルキル置換基として上述される１以上の基が含まれる。
【００２８】
「スピロアルキル」という用語は、単独で、もしくは他の基の一部としてここで用いられる場合、環あたり３から９個の炭素の２つの環が１個の炭素原子を介して架橋する、場合により置換される飽和炭化水素環系を示す。例示的な非置換のこのような基には、これらに限定されるものではないが、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．５］デカンもしくはスピロ［２．５］オクタンが含まれる。例示的な置換基には、これらに限定されるものではないが、１以上の上記アルキル基、もしくはアルキル置換基として上述される１以上の基が含まれる。
【００２９】
「スピロへテロアルキル」という用語は、単独で、もしくは他の基の一部としてここで用いられる場合、環あたり３から９個の炭素の２つの環が１個の炭素原子を介して架橋し、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換される、場合により置換される飽和炭化水素環系を示す。窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよい。例示的な非置換のこのような基には、これに限定されるものではないが、１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンが含まれる、例示的な置換基には、これらに限定されるものではないが、１以上の上記アルキル基、もしくはアルキル置換基として上述される１以上の基が含まれる。
【００３０】
「ａｒ」もしくは「アリール」という用語は、単独で、もしくは他の基の一部としてここで用いられる場合、好ましくは１もしくは２の環および６から１２個の環炭素を含む、場合により置換される単素環式芳香族基を示す。例示的な非置換のこのような基には、これらに限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、およびナフチルが含まれる。例示的な置換基には、これらに限定されるものではないが、１以上のニトロ基、上記アルキル基もしくはアルキル置換基として上述される基が含まれる。
【００３１】
「複素環」もしくは「複素環系」という用語は、炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む、ヘテロサイクリル、ヘテロシクレニルもしくはヘテロアリール基を示し、これには、上で定義される複素環式環のいずれかが１以上の複素環、アリールもしくはシクロアルキル基に縮合する、あらゆる二環式もしくは三環式基が含まれる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよい。複素環式環はペンダント基にあらゆるヘテロ原子もしくは炭素原子で結合することができ、これは安定な構造を生じる。ここで記述される複素環式環は炭素もしくは窒素原子上で置換されていてもよい。
【００３２】
複素環の例には、これらに限定されるものではないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペルイミジニル、オキサインドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれる。
【００３３】
複素環のさらなる例には、これらに限定されるものではないが、「ヘテロビシクロアルキル」基、例えば、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンが含まれる。
【００３４】
「ヘテロシクレニル」は、環系内の炭素原子の１個以上が炭素以外のヘテロ元素（１以上）、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄原子であり、少なくとも１つの炭素から炭素二重結合もしくは炭素−窒素二重結合を含む、約３から約１０個の原子、望ましくは約４から約８個の原子の非芳香族単環式もしくは多環式炭化水素環系を示す。この環系の環の環サイズには５から６環原子が含まれる。ヘテロシクレニルの前の接頭語としてのアザ、オキサもしくはチアの指定は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素もしくは硫黄原子が環原子として存在することを定義する。ヘテロシクレニルは、ここで定義される１以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。ヘテロシクレニルの窒素もしくは硫黄原子も、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合により酸化されていてもよい。ここで用いられる「ヘテロシクレニル」には、例としてであって限定としてではなく、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  （Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，，１９６８）、特には、第１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｔ）、特には、第１３、１４、１６、１９および２８巻；並びに“Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．”，８２：５５６６  （１９６０）に記載されるものが含まれ、これらすべての内容は参照により本明細書に組み込まれる。例示的な単環式アザへテロシクレニル基には、これらに限定されるものではないが、１，２，３，４−テトラヒドロヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル．１、２−ピラゾリニル等が含まれる。例示的なオキソへテロシクレニル基には、これらに限定されるものではないが、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニルおよびフルオロジヒドロフラニルが含まれる。例示的な多環式オキサへテロシクレニル基は７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。
【００３５】
「ヘテロシクリル」もしくは「ヘテロシクロアルキル」は、環系内の炭素原子の１個以上が炭素以外のヘテロ元素（１以上）、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄である、約３から約１０個の炭素原子、望ましくは、４から８個の炭素原子の非芳香族飽和単環式もしくは多環式環系を示す。この環系の環の環サイズには５から６環原子が含まれる。ヘテロシクリルの前の接頭語としてのアザ、オキサもしくはチアの指定は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素もしくは硫黄原子が環原子として存在することを定義する。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい、ここで定義される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素もしくは硫黄原子も、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合により酸化されていてもよい。
【００３６】
ここで用いられる「ヘテロシクリル」には、例としてであって限定としてではなく、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｍ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  （Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特には、第１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｔ）、特には、第１３、１４、１６、１９および２８巻；並びに「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」，８２：５５６６  （１９６０）に記載されるものが含まれる。例示的な単環式へテロシクリル間には、これらに限定されるものではないが、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、環系内の原子の１個以上が炭素以外のヘテロ元素（１以上）、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄である、約５から約１０個の原子の芳香族単環式もしくは多環式環系を示す。この環系の環の環サイズには５から６個の環原子が含まれる。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい、ここで定義される１以上の置換基によって置換されていてもよい。ヘテロアリールの前の接頭語としてのアザ、オキサもしくはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素もしくは硫黄原子が環原子として存在することを定義する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合により酸化されていてもよい。ここで用いられるヘテロアリールには、例としてであって限定としてではないが、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  （Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特には、第１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｔ）、特には、第１３、１４、１６、１９および２８巻；並びに「Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．」，８２：５５６６  （１９６０）に記載されるものが含まれる、例示的なヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基には、これらに限定されるものではないが、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２．１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ジオキソリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、モルホリノ、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、テトラジニル、テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、チアトリアゾリル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、５−チオキソ−１，２，４−ジアゾリル、チオモルホリノ、チオフェニル、チオピラニル、トリアゾリルおよびトリアゾロニルが含まれる。
【００３８】
「縮合した」という語句は、「縮合した」の前に言及される基が２個の隣接する原子を介して「縮合した」の後に言及される環系に結合し、二環式系を形成することを意味する。例えば、「ヘテロシクロアルキル縮合アリール」には、これらに限定されるものではないが、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、３Ｈ−ベンゾオキサゾル−２−オンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンが含まれる。
【００３９】
「アミノ」という用語は、水素原子の一方もしくは両方が場合により置換される炭化水素基によって置換されていてもよい、ラジカル−ＮＨ２を示す。例示的なアミノ基には、これらに限定されるものではないが、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチルプロピルアミノおよびエチルジメチルアミノが含まれる。
【００４０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、上述のシクロアルキルが上で定義されるアルキルを介して結合する、シクロアルキル−アルキル基を示す。シクロアルキルアルキル基は低級アルキル部分を含むことができる。例示的なシクロアルキルアルキル基には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピルおよびシクロヘキシルプロピルが含まれる。
【００４１】
「アリールアルキル」という用語は、上で定義されるアルキルを介して結合する上述のアリール基を示す。
【００４２】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上で定義されるアルキルを介して結合する上述のヘテロアリール基を示す。
【００４３】
「ヘテロシクリルアルキル」もしくは「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、上で定義されるアルキルを介して結合する上述のヘテロシクリル基を示す。
【００４４】
「ハロゲン」、「ハロ」もしくは「ｈａｌ」という用語は、単独で、もしくは他の基の一部としてここで用いられる場合、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を示す。
【００４５】
「ハロアルキル」という用語は、上で定義されるアルキルを介して結合する上述のハロ基を示す。フルオロアルキルが例示的な基である。
【００４６】
「アルキルアミノ」という用語は、上で定義されるアルキルを介して結合する上で定義されるアミノ基を示す。
【００４７】
「医薬的に許容される塩」という用語は、親化合物がこれらの酸もしくは塩基塩を作製することによって修飾されている、開示される化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例には、これらに限定されるものではないが、塩基性残基、例えば、アミンの無機もしくは有機酸塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリもしくは有機塩；等が含まれる。したがって、例は、これらに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、コリン、リジン、アルギニンもしくはＮ−メチル−グルカミン塩等であり得る。
【００４８】
医薬的に許容される塩には、例えば非毒性無機もしくは有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩もしくは四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の非毒性塩には、無機酸、例えば、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導されるもの；および有機酸、例えば、これらに限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等から調製される塩が含まれる。
【００４９】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性もしくは酸性部分を含む親分子から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般には、このような塩は、これらの化合物の遊離酸もしくは塩基形態を適切な塩基もしくは酸の化学量論的量と水もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２種類の混合液中で反応させることによって調製することができる。有機溶媒には、これらに限定されるものではないが、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルが含まれる。適切な塩のリストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ．１４４５に見出され、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５０】
「医薬的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または合理的な利益／危険比に見合う他の問題もしくは厄介事なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させての使用に適する化合物、材料、組成物および／もしくは投薬形態を示す。
【００５１】
「医薬的に許容される坦体」という語句は、生物学的活性剤を哺乳動物、例えば、ヒトに送達するのに当分野において一般に許容される媒体を示す。このような坦体は、一般に、決定および説明することが当分野における通常の技術を有する者の権限内にある要素の幾つかに従って配合される。これらには、限定されることなしに、以下が含まれる。配合される活性剤のタイプおよび性質；この薬剤含有組成物を投与しようとする被検者；この組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療上の徴候。医薬的に許容される坦体には、水性および非水性液体媒体の両者に加えて、様々な固体および半固体投薬形態が含まれる。このような坦体は活性剤に加えて異なる成分および添加物の幾つかを含むことができ、このような追加成分は当分野における通常の技術を有する者に周知の様々な理由、例えば、活性剤の安定化のために処方に含まれる。医薬的に許容される坦体の非限定的な例は、ヒアルロン酸およびこれらの塩、並びに微小球（これらに限定されるものではないが、ポリ（Ｄ，Ｌ）−ラクチド−ｃｏ−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（カプロラクトン（ＰＣＬ）およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）が含まれる）である。適切な医薬的に許容される坦体の説明およびこれらの選択に関わる要素は、様々な容易に入手可能な資源、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出され、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５２】
錠剤と共に用いるのに特に適する医薬的に許容される坦体には、不活性希釈剤、例えば、セルロース、炭酸カルシウムもしくはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはナトリウム；崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポピドン、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸；結合剤、例えば、ポピドン、デンプン、ゼラチンもしくはアラビアゴム；並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクが含まれる。錠剤はコートされてなくてもよく、もしくは、消化管内での崩壊および吸収を遅延させ、これにより長期にわたる持続作用をもたらす、微量封入を含む公知技術によってコートされていてもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルまたはワックスを用いることができる。
【００５３】
経口用途の処方は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている、ハードゼラチンカプセルとして、または、活性成分が非水性もしくは油媒体、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている、ソフトゼラチンカプセルとして提示することもできる。
【００５４】
本発明の組成物は、本発明の化合物を、懸濁液の製造に適する少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤と混合された状態で含む懸濁液として処方することもできる。さらに別の実施形態においては、本発明の医薬組成物を、適切な賦形剤を添加することにより、懸濁液の調製に適する分散性粉末もしくは顆粒として処方することができる。
【００５５】
懸濁液と共に用いるのに適する坦体には、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、分散もしくは湿潤剤、例えば、天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）；並びに濃厚化剤、例えば、カルボマー、蜜蝋、ハードパラフィンもしくはセチルアルコールが含まれる。懸濁液は１種類以上の保存剤、例えば、酢酸、メチルおよび／もしくはｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート；１種類以上の着色剤；１種類以上の香味料；１種類以上の甘味料、例えば、スクロースもしくはサッカリンを含んでいてもよい。
【００５６】
シクロデキストリンを水溶性賦活剤として添加することができる。好ましいシクロデキストリンには、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、丸トシルおよびマルトトリオシル誘導体が含まれる。用いられる溶解性賦活剤の量は組成物中の本発明の化合物の量に依存する。
【００５７】
「処方」という用語は、活性成分（１種類以上）および坦体を構成する不活性成分（１種類以上）を含む生成物に加えて、成分のあらゆる２種類以上の組み合わせ、錯体化もしくは凝集から、または成分の１種類上の解離から、または成分の１種類以上の反応もしくは相互作用の他のタイプから、直接もしくは間接的に生じる、あらゆる生成物を示す。したがって、本発明の医薬処方は本発明の化合物および医薬坦体を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。
【００５８】
「Ｎ−オキシド」という用語は、窒素原子（例えば、ピリジル基）を含む本発明の化合物を過酸化水素もしくは過酸、例えば、３−クロロペルオキシ−安息香酸と、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中、約−１０−８０℃、望ましくは、約０℃の温度で反応させることにより、公知方法で得ることができる化合物を示す。
【００５９】
「多形」という用語は、特別な結晶配置にある化合物の形態を示す。特定の多形は強化された熱力学的安定性を示すことがあり、他の多形形態よりも医薬処方への組み込みに適し得る。
【００６０】
本発明の化合物は１以上のキラル中心および／もしくは二重結合を含むことができ、したがって、立体異性体、例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして存在することができる。本発明によると、ここに示される化学構造、したがって、本発明の化合物は、対応する鏡像異性体および立体異性体のすべて、すなわち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋もしくはジアステレオマー的に純粋）並びに鏡像異性体および立体異性体混合物の両者を包含する。
【００６１】
「ラセミ混合物」という用語は、分子中のすべてのキラル中心に対して一方の鏡像異性体約５０％および対応する鏡像異性体約５０％である混合物を示す。したがって、本発明は、式（Ｉ）から（ＶＩ）の化合物のすべての鏡像異性的に純粋なもの、鏡像異性的に富むものおよびラセミ混合物を包含する。
【００６２】
本発明の鏡像異性および立体異性混合物は周知の方法によってこれらの構成鏡像異性体もしくは立体異性体に分離することができる。例には、これらに限定されるものではないが、キラル塩の形成およびキラルもしくは高速液体クロマトグラフィー「ＨＰＬＣ」の使用並びにキラル塩の形成および結晶化が含まれる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８  （Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，Ｉｎｄ．，１９７２）；Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ  Ｎ．Ｍａｎｄａ  （１９９４  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）  および  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｍｉｈａｌｙ  Ｎｏｇｒａｄｉ  （１９９５  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，Ｎ．Ｙ．）  を参照のこと。鏡像異性体および立体異性体は、立体異性的もしくは鏡像異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から、周知の非対称合成法によって得ることもできる。
【００６３】
「置換される」は、指示される原子の標準原子価を超えることがなく、この置換が安定な化合物を生じるという条件で、「置換される」を用いる表現で指示される原子上の１個以上の水素が指示される基（１以上）からの選択で置き換えられることを示そうとするものである。置換基がケト（すなわち、＝０）基である場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。
【００６４】
本発明の化合物の部分が非置換であると定義されない限り、この化合物の部分は置換されていてもよい。上に示されるあらゆる置換に加えて、本発明の化合物の部分は、以下から独立して選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ４アルキル；
Ｃ２−Ｃ４アルケニル；
Ｃ２−Ｃ４アルキニル；
ＣＦ３；
ハロ；
ＯＨ；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣＨ２Ｆ；
ＯＣＨＦ２；
ＯＣＦ３；
ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（ＯＨＣ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
ＯＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
ＳＨ；
Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＮＨ２；
Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）ＮＨ２；
ＮＯ２；
ＣＯ２Ｈ；
ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ：
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ３）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＨ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＣＨ３）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＣＮ；
ＣＨＯ；
ＣＨ２ＯＨ；
ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＣＨ２ＮＨ２；
ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
アリール；
ヘテロアリール；
シクロアルキル；および
ヘテロシクリル。
【００６５】
幾つかの場合において、環置換基は環の中心から伸びる結合によって環に接続されるものと示すことができる。環上に存在するこのような置換基の数は数字によって下付き文字で示される。さらに、置換基はあらゆる利用可能な環原子上に存在することができ、利用可能な環原子はこの環置換基が置換することができる水素を坦持するあらゆる環原子である。説明のため、変数Ｒｘが、
【００６６】
【化３２】
2009522295.tif 000004
と定義される場合、これは５つのＲｘ置換基を坦持するシクロヘキシル環を示す。Ｒｘ置換基はあらゆる利用可能な環原子に結合することができる。例えば、これによって包含される立体配置のうちにあるものは、
【００６７】
【化３３】
2009522295.tif 000005
のような立体配置である。
【００６８】
これらの立体配置は実例であり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意味するものではない。
【００６９】
本発明の幾つかの実施形態において、置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物は下記一般式（Ｉ）によって表され、
【００７０】
【化３４】
2009522295.tif 000006
【００７１】
式中：
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ１は場合により１回以上置換され、または
Ｒ１は１つのＲ１６基によって場合により置換され、および、１以上のＲ９基によって場合により置換され；
Ｒ２は水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｒ４はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ４は、場合により１回以上置換され；
各々の場合のＲ５は水素、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、アリール、アリールアルキル、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキルは、場合により１回以上置換され；
各々の場合のＲ９はＲ１０、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＯＲ１０、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、ＳＣＯ２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、各々のＲ９は場合により置換され、もしくは
各々のＲ９基は１以上のＲ１４基によって場合により置換され；
Ｒ１０およびＲ１１は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルは場合により置換され、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素原子一緒になるとき、炭素原子を含み、Ｏ、ＳもしくはＮＲ５０から選択されるヘテロ原子を場合により含み、場合により置換される、３から８員環を完成させ；
Ｒ１４は水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｒ１６はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、（ｉ）および（ｉｉ）：
【００７２】
【化３５】
2009522295.tif 000007
からなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｒ２２およびＲ２３は水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＳＲ１０、ＳＳＲ１０、ＰＯ３Ｒ１０、ＮＲ１０ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｎ＝ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびフルオロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｒ３０はアルキルおよび（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群より選択され、ここで、アルキルおよびアリールは場合により置換され；
Ｒ５０は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合により置換され；
Ｅは結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｗ１−および
【００７３】
【化３６】
2009522295.tif 000008
からなる群より選択され；
ＵはＣ（Ｒ５Ｒ１０）、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群より選択され；
Ｗ１はＯ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２およびＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）からなる群より選択され；
Ｘは結合および（ＣＲ１０Ｒ１１）ｗＥ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｗからなる群より選択され；
ｇおよびｈは０−２から独立して選択され；
ｗは０−４から独立して選択され；
ｘは０から２から選択され；
ｙは１および２から選択され；
ただし、Ｒ２およびＲ３が両者とも水素であることはない。
【００７４】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ１は以下であり得：
【００７５】
【化３７】
2009522295.tif 000009
【００７６】
式中：
Ｒ１８は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、場合により１回以上置換され；
Ｒ２５は水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１およびハロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｂ１はＮＲ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）２からなる群より選択され；
Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２、Ｍ２およびＴ２はＣＲ１８およびＮからなる群より独立して選択され；並びに
Ｚはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される５から８員環、またはアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される５から６員環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１回以上置換される。
【００７７】
より具体的には、Ｒ１はこれらに限定されるものではないが、以下であり得る。
【００７８】
【化３８】
2009522295.tif 000010
2009522295.tif 000011
【００７９】
または、本発明の幾つかの実施形態においては、Ｒ１は二環式環系を含み得る。このような実施形態においては、Ｒ１は以下であり得、
【００８０】
【化３９】
2009522295.tif 000012
【００８１】
式中：
Ｒ１２およびＲ１３は水素、アルキルおよびハロからなる群より独立して選択され、ここで、アルキルは、場合により１回以上置換され、または、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ１０を場合により形成し；
Ｒ１８は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲｌ０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１回以上置換され；
Ｒ１９は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１回以上置換され、または、２つのＲ１９基が１個の炭素原子で一緒になって＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ１０を場合により形成し；
Ｒ２５は水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１およびハロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、場合により１回以上置換され；
ＪおよびＫはＣＲ１０Ｒ１８、ＮＲ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）ｘからなる群より独立して選択され；
Ａ１はＮＲ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）ｘからなる群より選択され；並びに
Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２、Ｍ２およびＴ２は、ＣＲ１８およびＮからなる群より独立して選択される。
【００８２】
より具体的には、Ｒ１はこれらに限定されるものではないが、以下であり得る。
【００８３】
【化４０】
2009522295.tif 000013
2009522295.tif 000014
【００８４】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ１は以下であり得：
【００８５】
【化４１】
2009522295.tif 000015
【００８６】
式中：
Ｒ１８は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１回以上置換され；
Ｒ１９は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＯＲ１０、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１回以上置換され、または、２つのＲ１９基が１個の炭素原子で一緒になって＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ１０を場合により形成し；
Ｒ２５は水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびハロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、場合により１回以上置換され；
Ｌ２、Ｍ２およびＴ２はＣＲ１８およびＮからなる群より独立して選択され；
Ｄ３、Ｇ３、Ｌ３、Ｍ３およびＴ３は、Ｎ、ＣＲ１８、（ｉ）もしくは（ｉｉ）、
【００８７】
【化４２】
2009522295.tif 000016
から独立して選択され、
ただし、Ｌ３、Ｍ３、Ｔ３、Ｄ３およびＧ３のうちの１つは（ｉ）もしくは（ｉｉ）であり；
Ｂ１はＮＲ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）２からなる群より選択され；並びに
Ｑ２はＲ１９で場合により１回以上置換される、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される５から８員環である。
【００８８】
より具体的には、Ｒ１はこれらに限定されるものではないが、以下であり得る。
【００８９】
【化４３】
2009522295.tif 000017
【００９０】
より具体的には、Ｒ１はこれらに限定されるものではないが、以下であり得る。
【００９１】
【化４４】
2009522295.tif 000018
2009522295.tif 000019
【００９２】
本発明の幾つかの実施形態において、
Ｒ２はアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルは、場合により１回以上置換され；並びに
Ｒ３は水素である。
【００９３】
より具体的には、これらに限定されるものではないが、
Ｒ２はアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキルは、場合により１回以上置換され；および
Ｒ３は水素である。
【００９４】
さらにより具体的には、これらに限定されるものではないが、
Ｒ２は場合により１回以上置換される、アルキルであり；および
Ｒ３は水素である。
【００９５】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ４は以下であり得：
【００９６】
【化４５】
2009522295.tif 000020
【００９７】
式中、
Ｒ６はＲ９、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、各々のＲ６基は、１以上のＲ１４基によって場合により置換され；
Ｂ１はＮＲ１０、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｘから選択され；
Ｌ、Ｍ、Ｔ、ＤおよびＱはＣもしくはＮから独立して選択され；
Ｚはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される５から８員環もしくはアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される５から６員環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１回以上置換される。
【００９８】
より具体的には、このような実施形態において、Ｒ４は、これらに限定されるものではないが、以下であり得：
【００９９】
【化４６】
2009522295.tif 000021
【０１００】
式中、
Ｒ６は以下からなる群より選択され
【０１０１】
【化４７】
2009522295.tif 000022
【０１０２】
Ｒ９は水素、アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＯＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＯ２、ＣＮからなる群より選択され、ここで、アルキルは場合により置換され；
Ｒ５１は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびハロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびハロアルキルは場合により置換され；
Ｒ５２は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびハロアルキルは場合により置換される。
【０１０３】
本発明の幾つかの実施形態によると、Ｒ６はＣＯＯＨもしくはヘテロアリールであり得る、より具体的には、幾つかの実施形態において、Ｒ６は、ＣＯＯＨ、ジオキソール、イミダゾール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキシラン、オキサゾール、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピペルジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、チアトリアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、チアゾール、５−チオキソ−１，２，４−ジアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾールもしくはトリアゾロンであり得、これらは場合により置換される。
【０１０４】
より具体的には、このような実施形態において、Ｒ４は、これらに限定されるものではないが、以下であり得る。
【０１０５】
【化４８】
2009522295.tif 000023
【０１０６】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、これらに限定されるものではないが、以下から選択することができる。
【０１０７】
【化４９】
2009522295.tif 000024
2009522295.tif 000025
【０１０８】
上述の式において用いられる置換基変数は、さらに、２００５年１２月３０日出願の「多環式ビス−アミドＭＭＰ阻害剤（Ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ  Ｂｉｓ−Ａｍｉｄｅ  ＭＭＰ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」と題する譲受人の同時係属米国特許出願（Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｍａｉｌ  Ｌａｂｅｌ  Ｎｏ．ＥＶ７０６４３２９３５ＵＳ）に示されるように定義することができ、この定義は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
上述の式によって表される本発明の化合物には、すべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体に加えて、ラセミ混合物が含まれることが意図される。ラセミ混合物はキラル塩分解もしくはキラルカラムＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０１１０】
本発明は上述の本発明の置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物のいずれかを含む医薬組成物をも指向する。これらによると、本発明の幾つかの実施形態は、本発明の置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物の有効量および医薬的に許容される坦体を含み得る医薬組成物を提供する。
【０１１１】
本発明は、メタロプロテアーゼ、特には、ＭＭＰ−１３を阻害する方法およびメタロプロテアーゼ酵素、特には、ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患もしくは症状を治療する方法をも指向する。このような方法は、上で定義される本発明の置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む。メタロプロテアーゼ介在酵素  −特にはＭＭＰ−１３酵素−  が介在する疾患もしくは症状の例には、これらに限定されるものではないが、関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌（例えば、これらに限定されるものではないが、メラノーマ、胃癌もしくは非小細胞肺癌）、炎症、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、慢性閉鎖性肺疾患、眼病（例えば、これらに限定されるものではないが、眼の炎症、未熟児網膜症、湿潤型が好ましい黄斑変性症（ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｗｅｔ  ｔｙｐｅ  ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）および角膜新血管形成）、神経性疾患、精神医学的疾患、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管性疾患、加齢、認知症、心筋症、腎尿細管障害、糖尿病、精神病、運動障害、色素異常、聴覚障害、炎症性および線維性症候群、腸症候群（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、腫瘍学、歯周病、ウイルス感染、脳卒中、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、再灌流傷害、トラウマ、化学物質曝露もしくは組織に対する酸化的損傷、創傷治癒、痔核、皮膚の美化、疼痛、炎症性疼痛、骨疼痛および関節疼痛、座瘡、急性アルコール性肝炎、急性炎症、急性膵炎、急性呼吸困難症候群、成人呼吸器疾患、気流閉塞（ａｉｒｆｌｏｗ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、気道応答性亢進、アルコール性肝疾患、同種移植拒絶、血管形成、血管原性眼病、関節炎、喘息、アトピー性皮膚炎、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、熱傷療法、心臓および腎臓の細灌流傷害、腹腔疾患、脳および心臓虚血、ＣＮＳ腫瘍、ＣＮＳ血管炎、風邪、挫傷、肺性心、咳、クローン病、慢性気管支炎、慢性炎症、慢性膵炎、慢性副鼻腔炎、結晶誘発性関節炎、嚢胞性線維症、遅延型過敏性反応、十二指腸潰瘍、呼吸困難、早期移植拒絶、肺気腫、脳炎、内毒素ショック、食道炎、胃潰瘍、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、痛風、移植片対宿主反応、グラム陰性敗血症、顆粒球性エーリキア症、肝炎ウイルス、ヘルペス、ヘルペスウイルス、ＨＩＶ、過炭酸症、ハイパーインフレーション（ｈｙｐｅｒｉｎｆｌａｔｉｏｎ）、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、過敏症、邸酸素血症、炎症性腸疾患、間質性肺炎、虚血性再灌流傷害、カポジ肉腫関連ウイルス、狼瘡、マラリア、髄膜炎、多臓器機能不全、壊死性小腸大腸炎、骨粗鬆症、歯周炎、持続的携帯型腹膜透析（ＣＡＰＤ）に関連する腹膜炎、早産、多発性筋炎、術後外傷、掻痒症、乾癬、乾癬性関節炎、肺線維症（ｐｕｌｍａｔｏｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肺性高血圧（ｐｕｌｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、腎再灌流傷害、呼吸器ウイルス、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、右心室肥大、サルコイドーシス、肺血性ショック、小気���疾患、捻挫、緊張、くも膜下出血、術的肺体積減少、血栓症、毒素ショック症候群、移植片再灌流傷害、外傷性脳傷害、潰瘍性大腸炎、血管炎、換気−灌流不一致（ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ−ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｍｉｓｍａｔｃｈｉｎｇ）および喘鳴が含まれる。
【０１１２】
本発明の幾つかの実施形態においては、上で定義される置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物を、メタロプロテアーゼ酵素、特には、ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患を治療するための医薬の製造において用いる。
【０１１３】
幾つかの実施形態においては、上で定義される置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物を薬物、薬剤もしくは治療薬、例えば、これらに限定されるものではないが、（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答修飾剤；または（ｈ）ケモカイン介在疾患の治療に有用な他の抗炎症剤もしくは治療薬と組み合わせて用いることができる。
【０１１４】
疾患修飾性抗リウマチ薬の例には、これらに限定されるものではないが、メトトレキセート、アザチオプトリネルフルノミド、ペニシラミン、金塩、マイコフェノレート、モフェチルおよびシクロホスファミドが含まれる。
【０１１５】
非ステロイド抗炎症薬の例には、これらに限定されるものではないが、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドニエタシンおよびイブプロフェンが含まれる。
【０１１６】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤の例には、これらに限定されるものではないが、ロフェコキシブ、セレコキシブおよびバルデコキシブが含まれる。
【０１１７】
ＣＯＸ−１阻害剤の例には、これに限定されるものではないが、ピロキシカムが含まれる。
【０１１８】
免疫抑制剤の例には、これらに限定されるものではないが、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、タクロリムス、ラパマイシンおよびスルファサラジンが含まれる。
【０１１９】
ステロイドの例には、これらに限定されるものではないが、ｐ−メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンが含まれる。
【０１２０】
生物学的応答修飾剤の例には、これらに限定されるものではないが、抗−ＴＮＦ抗体、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗−ＣＤ４０、抗−ＣＤ２８、ＩＬ−１０および抗−接着分子が含まれる。
【０１２１】
抗炎症剤もしくは治療薬の例には、これらに限定されるものではないが、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、タリドミド、ロイコトリエン阻害剤および炎症促進性サイトカイン生成の小分子阻害剤が含まれる。
【０１２２】
本発明の他の実施形態によると、医薬組成物は、本発明の化合物の有効量、医薬的に許容される坦体および以下から選択される薬物、薬剤もしくは治療薬を含むことができる。（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；（ｅ）免疫抑制剤；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答修飾剤、または（ｈ）ケモカイン介在疾患の治療に有用な他の抗炎症剤もしくは治療薬。
【０１２３】
本発明の幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はスキーム１に示される一般法によって合成される。
【０１２４】
【化５０】
2009522295.tif 000026
【０１２５】
ジメチルピリミジン−４，６−ジカルボキシレート（Ｒ２２＝Ｒ２３＝Ｈ）を適切な溶媒中でＲ１ＮＨ２の僅かにモル過剰で処理し、加熱して、精製後に望ましい付加物を得る。この化合物を適切な溶媒中でＮＨ２ＣＲ２Ｒ３Ｒ４の僅かにモル過剰でさらに処理し、加熱して、精製後に最終的な望ましい付加物を得る。もしくは、最終付加物は、当業者により、匹敵するカップリング反応によって得ることもできる。
【０１２６】
幾つかの実施形態においては、式Ｉの化合物をスキーム２に示される一般法によって合成する。
【０１２７】
【化５１】
2009522295.tif 000027
【０１２８】
ジメチルピリミジン−４，６−ジカルボキシレート誘導体を１当量の水酸化ナトリウムで処理し、モノメチルピリミジン−４，６−ジカルボキシレート誘導体を得る。活性化の後、適切な溶媒中でのＮＨ２ＣＲ２Ｒ３Ｒ４の酸カップリング（例えば、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ、ＨＯＡｔ／ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒｏＰもしくはエチルクロロホルメート）で、精製後に望ましい付加物を得る。この化合物を１当量の水酸化ナトリウムでさらに処理した後、活性酸（例えば、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ、ＨＯＡｔ／ＨＡＴＯ、ＰｙＢｒｏＰもしくはエチルクロロホルメート）によってＲ１ＮＨ２とカップリングさせてピリミジン−４，６−ビス−アミドを得る。必要であれば、Ｒ基をさらに操作することができる（例えば、ＲにおけるＣＯＯＭｅ基のケン化）。
【０１２９】
本発明のビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物のＭＭＰ−１３阻害活性は当分野において公知のあらゆる適切なアッセイを用いて測定することができる。ＭＭＰ−１３阻害活性の標準インビトロアッセイは実施例９９９に記載され、ミクロソーム安定性アッセイの説明は実施例９９９ａに記載される。
【０１３０】
本発明のビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物は、約１ｎＭから約２０μＭ、典型的には、約８ｎＭから約２μＭの範囲のＭＭＰ−１３阻害活性（ＩＣ５０  ＭＭＰ−１３）を有する。本発明のビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物は、望ましくは、約１ｎＭから約２０ｎＭの範囲のＭＭＰ阻害活性を有する。表１は、約１μＭ未満、特には、約１ｎＭから３００ｎＭ、より特定的には、約１ｎＭから５０ｎＭのＭＭＰ−１３活性を有する本発明のビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物の典型例を列挙する。
【０１３１】
【表１】
2009522295.tif 000028
2009522295.tif 000029
【０１３２】
【表２】
2009522295.tif 000030
【０１３３】
【表３】
2009522295.tif 000031
2009522295.tif 000032
【０１３４】
本発明のビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害性化合物の合成およびこれらの生物学的活性アッセイを以下の実施例において説明するが、これらはいかなる意味においても限定しようとするものではない。
【実施例】
【０１３５】
実施例および方法
すべての試薬および溶媒は商業的源から入手し、さらに精製することなく用いた。プロトン（１Ｈ）スペクトルは、重水素化溶媒中、４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメータで記録した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル、グレード６０、７０−２３０メッシュを用い、特定の例に指示される適切な有機溶媒を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ＵＶ検出を用い、シリカゲルプレートで行った。
【０１３６】
調製例１−２０５は本発明の化合物の調製において有用な中間化合物に向けられる。
【０１３７】
アミンＮＨ２Ｒ１もしくはＮＨ２ＣＲ２Ｒ３Ｒ４が商業的に入手可能ではない場合、以下の項に記述されるものに類似する方法でこれらを合成することができる。
【０１３８】
調製例１
【０１３９】
【化５２】
2009522295.tif 000033
【０１４０】
工程Ａ
０℃の乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）中の商業的に入手可能な５−エチル−チオフェン−３−カルボン酸（３．０ｇ）に塩化オキザリル（２．３ｍＬ）、次いでＤＭＦ（０．４ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃で１時間、次いで室温で３時間攪拌した。次に、この反応物を濃縮して油とした。次いで、この油を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解した後、約−４０℃で濃アンモニア（３０ｍＬ）に徐々に添加した。この反応混合物を約−３０℃で１時間攪拌した後、室温まで徐々に暖めた（約１０時間）。反応混合物の揮発性成分を減圧下で除去し、中間体（２．０ｇ；６８％）を黄褐色固体として得た。［ＭＨ］＋＝１５６。
【０１４１】
工程Ｂ
乾燥塩化メチル（３０ｍＬ）中の上記工程Ａからの中間体（１．０ｇ）および水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム（４．９ｇ）を激しく攪拌して２４時間加熱（５５−６２℃）した後、濃縮して油とした。この冷却（０℃）油に１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を１時間にわたって徐々に添加した。次に、この水性混合物を１００℃で１時間加熱して室温に冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、濃ＫＯＨ水溶液で約ｐＨ１０に塩基性化した。次いで、水相をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出して有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、濃縮して標題の化合物（０．２５ｇ；２７％）を油として得た。［ＭＨ］＋＝１４２。
【０１４２】
調製例２
【０１４３】
【化５３】
2009522295.tif 000034
【０１４４】
工程Ａ
エタノール（４０ｍＬ）中の３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１．３ｍＬ）の溶液に商業的に入手可能な１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−３−（アミノメチル）ベンゼン（１．３９ｇ）を添加した。２時間後、アンモニア（２８％水溶液、４０ｍＬ）を添加し、この混合物をさらに２時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（２０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過して中間体（１．６ｇ；８２％）を得た。
【０１４５】
工程Ｂ
塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ溶液）中の上記工程Ａからの中間体（４００ｍｇ）の溶液を１４時間攪拌し、蒸発および乾燥させて標題の化合物（３１７ｍｇ；９８％）をオフホワイトの固体として得た。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝２３２。
【０１４６】
調製例３
【０１４７】
【化５４】
2009522295.tif 000035
【０１４８】
工程Ａ
商業的に入手可能な５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール（１．５ｇ）、シアン化カリウム（６１２ｍｇ）、ジピペリジノメタン（７２０μＬ）、二酢酸パラジウム（８０ｍｇ）および１，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（３１５ｍｇ）を乾燥トルエン（２０ｍＬ）に溶解して脱気し、密封圧力管内、アルゴンの下、１６０℃で攪拌した。２４時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１から７：３）によって精製して、中間体（３７２ｍｇ；２６％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．６３（ｓ，３Ｈ）、７．４８−７．５８（ｓ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
工程Ｂ
上記工程Ａからの中間体（３７２ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０２ｇ）および塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（５６ｍｇ）を乾燥メタノール（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ）を少しずつ添加し、氷浴を取り外した。この混合物を１４時間激しく攪拌した後、ジエチレントリアミン（３００μＬ）を添加し、混合物を濃縮乾燥させた。この残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３から６：４）によって精製して、中間体（４１３ｍｇ）を無宿油として得た。
【０１５０】
工程Ｃ
塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ溶液）中の上記工程Ｂからの中間体（４１３ｍｇ）の溶液を２時間攪拌してジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題の化合物（３４１ｍｇ；２工程にわたって７３％）を無色固体として得た。［Ｍ−Ｃｌ］＝１６３。
【０１５１】
調製例４
【０１５２】
【化５５】
2009522295.tif 000036
【０１５３】
工程Ａ
商業的に入手可能な２−ヒドロキシ−５−メチルアニリン（５．２ｇ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６．８５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で６時間還流し、室温に冷却して氷に注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ４に調整した。沈殿を濾別して乾燥させ、トルエンから再結晶化して、中間体（４．０９ｇ；６５％）を灰色の固体として得た。
【０１５４】
工程Ｂ
上記工程Ａからの中間体（１．５ｇ）、炭酸カリウム（１．７ｇ）およびヨウ化メチル（６ｍＬ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、５０℃で２時間攪拌した。この混合物を濃縮乾燥させ、１Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化した。沈殿を濾別して乾燥させ、中間体（１．４８ｇ；９０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの中間体（１．１ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４５ｇ）およびα、α’−アゾイソブチロニトリル（１５０ｍｇ）を四塩化炭素（５０ｍＬ）に懸濁させてアルゴンで脱気し、加熱還流した。１時間後、この混合物を冷却し、濾過して蒸発させ、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。次に、ナトリウムアジド（１ｇ）を添加し、この混合物を３時間激しく攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２から７：３）によって精製して、中間体（９６３ｍｇ；７０％）を無色の針として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３６（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】
工程Ｄ
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の上記工程Ｃからの中間体（９６３ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．３６ｇ）を１４時間攪拌した後、水を添加し、この混合物をさらに２時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、トルエンと共に２回同時蒸発させ、乾燥ジオキサンで希釈した。塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ溶液、１．５ｍＬ）を添加した後、沈殿を濾別し、乾燥させて中間体（５２９ｍｇ；５２％）を無色固体として得た。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝１７９。
【０１５７】
調製例５
【０１５８】
【化５６】
2009522295.tif 000037
【０１５９】
工程Ａ
ＴＨＦ／水中の７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．７５ｇ）、炭酸カリウム（３．６ｇ）およびベンジルクロロホルメート（２．７ｍＬ）の溶液を一晩攪拌した後、減圧下で蒸発させた。この残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。この残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．６ｇ）および塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（４００ｍｇ）を添加した。この溶液を０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ）を少しずつ添加した。この混合物を室温に到達させ、一晩激しく攪拌した後、ジエチレントリアミン（２ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮乾燥させた。この残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール、１：０から９８：２）によって精製して、中間体（１．８１ｇ；２６％）を無色油として得た。［ＭＨ］＋＝３９７。
【０１６０】
工程Ｂ
エタノール（５０ｍＬ）中の上記工程Ａからの中間体（１．８１ｇ）の溶液にパラジウム付着木炭（１０ｗｔ％、２００ｍｇ）を添加した後、常圧下で一晩水素化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて２０ｍＬとした。次に、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（０．６８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を４時間還流した。この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：４から１：１）によって精製して、中間体（１．４６ｇ；８３％）を徐々に結晶化する無色油として得た。
【０１６１】
工程Ｃ
エタノール（２０ｍＬ）中の上記工程Ｂからの中間体（１．４６ｇ）の溶液にアンモニア（２８％水溶液、１００ｍＬ）を添加し、この混合物を３時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。この残留物を水中でスラリー化して濾過し、真空中で乾燥させた。この残留物に塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ溶液、２０ｍＬ）を添加し、１４時間攪拌して蒸発させ、ジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過して乾燥させ、標題の化合物（１．０８ｇ；９２％）をオフホワイトの固体として得た。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝２５８。
【０１６２】
調製例６
【０１６３】
【化５７】
2009522295.tif 000038
【０１６４】
工程Ａ
無水Ｎ−メチルピロリドン（１５ｍＬ）中の商業的に入手可能な６−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３．２ｇ）およびＣｕＣＮ（２．９ｇ）の溶液を圧力管内、２５０℃で一晩攪拌した後、減圧下で蒸発させた。この残留物を酢酸エチルで希釈して濾過し、残留する液体を１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。トルエン／酢酸エチルからの結晶化で、中間体（７２０ｍｇ；２４％）が黄褐色固体として得られた。［ＭＨ］＋＝１７５１。
【０１６５】
工程Ｂ
上記工程Ａからの中間体（３７７ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３ｇ）および塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（５０ｍｇ）を乾燥メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ）を少しずつ添加し、氷浴を取り外した。この混合物を６時間激しく攪拌した後、ジエチレントリアミン（３００μＬ）を添加し、混合物を濃縮乾燥させた。この残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール、９８：２）によって精製して中間体を得、これを塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ溶液；１２ｍＬ）中で２時間攪拌して蒸発させ、標題の化合物（２１４ｍｇ；４１％）を無色固体として得た。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝１７９。
【０１６６】
調製例１００
【０１６７】
【化５８】
2009522295.tif 000039
【０１６８】
工程Ａ
商業的に入手可能な（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（２．０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解して０℃に冷却し、この冷却溶液にジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解したジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．０ｇ）、次いでＥｔ３Ｎ（２．８ｍＬ）を添加した。この溶液を室温に温めた。３時間攪拌した後、混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に再溶解した。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、中間体（２．５ｇ；９２％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）１．３５（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）。
【０１６９】
工程Ｂ
上記工程Ａからの中間体（４．０ｇ）、ＺｎＣＮ２（３．０ｇ）およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（１．５ｇ）を窒素の下で合わせ、無水ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を添加した。この黄色混合物を１００℃に１８時間加熱した後、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／ジクロロメタン）によって精製して、標題の化合物（２．０ｇ；６０％）を油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３）  ０．８９−１．６２（ｂｒ  ｍ，１２Ｈ）、４．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）。［ＭＨ］＋＝２４７。
【０１７０】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの中間体（２．０ｇ）を６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に懸濁させ、１００−１０５℃に２０時間加熱したところ、溶液が均一になった。溶媒を減圧下で除去し、中間体（１．８ｇ；定量的）を無色固体として得た。
【０１７１】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの中間体（１．０ｇ）を、無水ＨＣｌ気体を飽和させた無水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した。次に、この反応混合物を２０時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去して固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に取り、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物質を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮して標題の化合物（０．３１ｇ；３５％）を油として得たところ、これは徐々に結晶化して明褐色固体となった。［ＭＨ］＋＝１８０。
【０１７２】
調製例１０１
【０１７３】
【化５９】
2009522295.tif 000040
【０１７４】
工程Ａ
商業的に入手可能な（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチロフェニル）エチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して０℃に冷却し、この冷却溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解したジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．５ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（２．８ｍＬ）を添加した。この溶液を室温に温めた。３時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に再溶解した。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題の化合物を得た。
【０１７５】
工程Ｂ
このＢｏｃ保護アミン生成物（１ｍｍｏｌ）にＺｎＣＮ２（２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（０．１ｍｍｏｌ）および無水ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を添加し、この黄色混合物を１００℃に１８時間加熱した後、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した場合、所望のシアノ含有化合物が得られる。
【０１７６】
工程Ｃ
このシアノ含有化合物（０．５ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁させ、溶液が均一になるまで１００−１０５℃に２０時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去した場合、アミノ酸が塩酸塩として得られる。
【０１７７】
工程Ｄ
このアミノ酸の塩酸塩（０．５ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した後、無水ＨＣｌ気体で飽和させ、２０時間加熱還流した場合、４−（１（Ｓ）−アミノ−エチル）−２−メチル−安息香酸メチルエステルが得られる。
【０１７８】
調製例１０２
【０１７９】
【化６０】
2009522295.tif 000041
【０１８０】
工程Ａ
商業的に入手可能な（Ｒ）−メチル  ２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート塩酸塩（３．５７ｇ）、ｔ−ブチルジカーボネート（４．７３５ｇ）およびトリエチルアミン（６．８７ｍＬ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に添加し、室温で攪拌した。１５時間後、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物（２．７７ｇ；９５％）を無色固体として得た、［ＭＮａ］＋＝３０４。
【０１８１】
工程Ｂ
上記工程Ａからの中間体（１．５５７ｇ）およびピリジン（１．１２ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に添加した。この溶液を−７８℃に冷却した後、無水トリフレート（１．０３ｍＬ）を滴下によりこの溶液に添加した。この反応混合物を、室温まで徐々に暖めながら、１２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物（２．２９ｇ；１００％）を得た。［ＭＮａ］＋＝４３６。
【０１８２】
工程Ｃ
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の上記工程Ｂからの中間体（４．０２５ｇ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（７２ｍｇ）およびｄｐｐｆ（１７４ｍｇ）を添加した。この混合物を１１０℃まで加熱し、シアン化亜鉛（１．３７２ｇ）を添加した。１日間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物（２．２０６ｇ；７８％）を得た。［ＭＮａ］＋＝３１３。
【０１８３】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの中間体（１．３７５ｇ）をＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｎ、３ｍＬ）に添加した。１２時間後、ヘキサン（３０ｍＬ）を添加し、無色の固体を濾過によって集めて標題の化合物（１．０４７ｇ；９７％）を得た。［ＭＨ］＋＝１９１。
【０１８４】
調製例１０３
【０１８５】
【化６１】
2009522295.tif 000042
【０１８６】
工程Ａ
トルエン（２０ｍＬ）中の商業的に入手可能な４−ブロモトリフルオロアセトフェノン（２ｇ）および（Ｓ）−フェニルエチルアミン（０．９８ｇ）の混合物にトルエン（４ｍＬ）中の塩化チタン（０．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。生じる塩を濾過し、濾液を濃縮した。この粗製混合物を短いシリカゲルカラムに流し、標題の化合物（１．８ｇ）を得た。
【０１８７】
工程Ｂ
上記工程Ａからの中間体にＤＢＵ（０．３５ｍＬ）を添加した。この溶液を４時間攪拌した。この混合物を短いシリカゲルカラムに直接乗せ、ヘキサンですすいで標題の化合物（１．７ｇ）を得た。
【０１８８】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの中間体にジエチルエーテル中の塩化水素（１０ｍＬ、２Ｎ）を添加した。この反応物を１時間攪拌し、生じる沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテル（５ｍＬ）ですすいで標題の化合物（０．８８ｇ）を得た。
【０１８９】
工程Ｄ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記工程Ｃからの中間体（０．８８ｇ）に０℃でジ−ｔ−ブチルカーボネートおよびトリエチルアミンを添加した。この反応物を３時間攪拌した。この溶液を塩酸（３ｍＬ、１Ｎ）、飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、揮発性成分を減圧下で除去して標題の化合物を得た。
【０１９０】
工程Ｅ
無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の上記工程Ｄからの中間体、シアン化亜鉛（７０６ｍｇ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ）を１００℃に一晩加熱した。この反応混合物を濃縮乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。
【０１９１】
工程Ｆ
上記工程Ｅからの中間体にジエチルエーテル中の塩化水素（１０ｍＬ、２Ｎ）を添加した。この反応物を１時間攪拌し、生じる沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテル（５ｍＬ）ですすいで標題の化合物（０．８５ｇ；７５％）を得た。
【０１９２】
調製例１０４
【０１９３】
【化６２】
2009522295.tif 000043
【０１９４】
工程Ａ
０℃で、無水トリフリック酸（０．６ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシフェニルグリシン（０．９２ｇ）およびピリジン（０．４３ｍＬ）に添加した。この反応物を同じ温度で２時間保持し、塩酸（３ｍＬ、１Ｎ）を添加した。有機層を分離して食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して標題の化合物を得た。
【０１９５】
工程Ｂ
０℃で、メタノール（１０ｍＬ）中の上記工程Ａからの中間体に水素化ホウ素ナトリウム粉末（５００ｍｇ）を少しずつ添加した。この反応物を３０分間攪拌し、塩酸（３ｍＬ、１Ｎ）を添加して反応を停止させた。この溶液を濃縮してメタノールを除去した。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して標題の化合物を得た（５７８ｍｇ；２工程で４６％）。
【０１９６】
工程Ｃ
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の上記工程Ｂからの中間体、シアン化亜鉛（３５３ｍｇ）、パラジウムジベンゾアセトン（２８ｍｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェレセン（６５ｍｇ）の混合物を１００℃に３時間加熱した。この反応混合物を濃縮乾燥させ、シリカゲル  クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。
【０１９７】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの中間体に無水塩酸（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を添加し、この反応物を室温で１時間攪拌した。形成した無色固体を集め、ジエチルエーテルですすいで標題の化合物（２４６ｍｇ；２工程で定量的）を得た。
【０１９８】
調製例２００
【０１９９】
【化６３】
2009522295.tif 000044
【０２００】
工程Ａ
乾燥メタノール（５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．００ｇ）の溶液に商業的に入手可能なピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（４．９１ｇ）を添加した。生じる懸濁液を室温で１時間攪拌した。次に、ジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（６．２５ｍＬ）を添加し、室温での攪拌を１０分間継続した。この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製して標題の化合物（３．４８ｇ；７６％）を得た。［ＭＨ］＋＝１８３。
【０２０１】
調製例２０１
【０２０２】
【化６４】
2009522295.tif 000045
【０２０３】
工程Ａ
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の調製例２００からの標題化合物（２．２９ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（３．３２ｍＬ）の溶液にエチルクロロホルメート（１．１９ｍＬ）を−３０℃で添加した。この温度で１時間後、４−フルオロ−３−メチルベンジルアミン（１．７５ｇ）を添加し、生じる混合物を、温度を−３０℃から１０℃に上昇させながら、１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、シリカに吸収させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル）による精製で標題の化合物（２．３９ｇ；６２％）を無色固体として得た。｛ＭＨ｝＋＝３０４。
【０２０４】
工程Ｂ
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の上記工程Ａの標題化合物の溶液に水酸化リチウム（４９６ｍｇ）を室温で添加した。室温で２時間後、この混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して標題の化合物（２．２３ｇ；９７％）を無色固体として得た。［ＭＨ］＋＝２９０。
【０２０５】
調製例２０２
【０２０６】
【化６５】
2009522295.tif 000046
【０２０７】
工程Ａ
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の商業的に入手可能なピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．９６ｇ）および商業的に入手可能な３−メトキシ−ベンジルアミン（１．３８ｍＬ）の溶液を予熱した油浴（約８０℃）に入れた。この温度で１８時間攪拌した後、混合物を濃縮し、フラッシュ濾過した（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル）。得られた物質を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、水（１５ｍＬ）中の水酸化リチウム（６４２ｍｇ）の溶液で処理した。生じる混合物を室温で１６．５時間攪拌し、水（３５ｍＬ）で希釈してジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、塩酸の１Ｍ水溶液（２０ｍＬ）を添加することによって酸性化した。形成した沈殿を吸引によって単離して水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水（２００ｍＬ）に再度懸濁／溶解し、５分間超音波処理した。残留する沈殿を吸引によって単離し、減圧下で乾燥させて標題の化合物（７００ｍｇ；２４％）を得た。［ＭＨ］＋＝２８８。
【０２０８】
調製例２０３
【０２０９】
【化６６】
2009522295.tif 000047
【０２１０】
４−フルオロベンジルアミンをアミンとして用いることを除き、調製例２０１に記載されるものに類似する手順に従って標題の化合物を調製した。［ＭＨ］＋＝２７６。
【０２１１】
調製例２０４
【０２１２】
【化６７】
2009522295.tif 000048
【０２１３】
工程Ａ
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の商業的に入手可能なピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（７．１４ｇ）および商業的に入手可能な（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（５．０６ｇ）の溶液を７０℃に３日間加熱した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄した。フラッシュ濾過（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：３）による精製で中間体（５．６５ｇ；６１％）を無色油として得た。［ＭＨ］＋＝３６４／３６６。
【０２１４】
工程Ｂ
無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の上記工程Ａからの中間体（５．６５ｇ）、シアン化亜鉛（１．３７ｇ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（４５１ｍｇ）をアルゴンの下で脱気し、８０℃に一晩加熱した。この反応混合物を濃縮乾燥させ、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄した。フラッシュ濾過（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：４から４：６）による精製で中間体（３．９９ｇ；８２％）が無色結晶として得られた。［ＭＨ］＋＝３１１。
【０２１５】
工程Ｃ
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の上記工程Ｂの標題化合物（２．７７ｇ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５６０ｍｇ）を室温で添加した。室温で２時間後、この混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ３に酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して標題の化合物（２．７５ｇ；定量的）をオフホワイトの固体として得た。［ＭＨ］＋＝２９７。
【０２１６】
調製例２０５
【０２１７】
【化６８】
2009522295.tif 000049
【０２１８】
工程Ａ
乾燥トルエン（２ｍＬ）中の調製例２０４、工程Ｂからの標題化合物（３０８ｍｇ）の溶液にＴＭＳＮ３（２００μＬ）および酸化ジブチルスズ（３０ｍｇ）を添加した。この混合物を１００℃まで加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却した後、濾過および高真空での乾燥で標題の化合物（２５６ｍｇ；７３％）を得た。［ＭＨ］＋＝３５４。
【０２１９】
（実施例９９９）
ＭＭＰ−１３阻害を決定するためのアッセイ
ＭＭＰ−１３活性の典型的なアッセイは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．０５％  Ｂｒｉｊ−３５を含むアッセイバッファ中で行う。試験化合物の異なる濃度をアッセイバッファ中に５０μＬアリコートで調製する。ＭＭＰ−１３酵素の４０ｎＭ原液  １０μＬをこの化合物溶液に添加する。アッセイバッファ中の酵素および化合物の混合物を完全に混合し、室温で２０分間インキュベートする。インキュベーションが完了したら直ちに、ＭＭＰ−１３蛍光発生基体（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔ．Ｎｏ．４４４２３５）の１２．５μＭ原液  ４０μＬを添加することによってアッセイを開始する。蛍光の時間依存性の増加を、３２５ｎｍ励起および３９３ｎｍ放射で、自動プレートマルチリーダによって測定する。初期反応速度からＩＣ５０値を算出する。式Ｉの非常に強力な化合物の阻害活性を表１にまとめる。選択性アッセイは同様の方法でＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４およびＴＡＣＥを用いて行った。
【０２２０】
（実施例９９９ａ）
ミクロソーム安定性のアッセイ
ミクロソーム安定性試験には、化合物およびヒトもしくはラットミクロソーム（０．３ｍｇ／ｍＬ、ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の１μＭ濃度をインビトロアッセイにおいて用いる。化合物のミクロソーム分解への適正なエネルギー供給を確かなものとするため、ＮＡＤＰ、グルコース６−ホスフェートおよびグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼを含んでなるエネルギー再生系をサンプルに添加し、懸濁液をロータリーシェーカ内、３７℃で６０分間インキュベートする。インキュベーション時間の後、アセトニトリル含有内部標準を添加し、タンパク質の沈殿により代謝を停止させる。遠心工程の後、上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析し、残留する化合物のパーセンテージを解析する。
【０２２１】
（実施例１０００）
【０２２２】
【化６９】
2009522295.tif 000050
【０２２３】
工程Ａ
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の調製例２０１からの標題化合物（０．５ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２１ｍＬ）の溶液にイソブチルクロロホルメート（０．２５ｍＬ）を−３０℃で添加する。この温度で１時間後、調製例１００からの標題化合物（０．３１ｇ）を添加し、生じる混合物を、温度を−３０℃から１０℃まで上昇させながら、１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、シリカに吸収させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、塩化メチレン／ジエチルエーテル）による精製で、標題の化合物（０．４５ｇ；５７％）が明黄色フォームとして得られた。［ＭＨ］＋＝４５１。
【０２２４】
工程Ｂ
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）ちゅうの上記工程Ａからの中間体（０．４ｇ）の溶液に１Ｍ水酸化リチウム溶液  ３ｍＬを室温で添加し、１２時間攪拌した。この混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化した。固体を濾過し、水、次いでエーテルで洗浄した後、乾燥させて標題の化合物（０．３ｇ；７８％）を無色固体として得た。｛ＭＨ｝＋＝４３７。
【０２２５】
（実施例１０００ａから１０００ｆ）
調製例２０２に記載されるものに類似する手順に従い、ピリミジン核単位およびアミンＡを用いて生じる酸Ｂを得た後、調製例１００からのアミンを実施例１０００に記載されるようにカップリングさせた場合、下記表に示される化合物が得られる。
【０２２６】
【表４】
2009522295.tif 000051
【０２２７】
（実施例１００１）
【０２２８】
【化７０】
2009522295.tif 000052
【０２２９】
工程Ａ
乾燥ＴＦＨ（６ｍＬ）中の調製例２０１からの標題化合物（０．５ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２１ｍＬ）の溶液にイソブチルクロロホルメート（０．２５ｍＬ）を−３０℃で添加し、この温度で１時間後に（Ｓ）−４−（１−アミノ−エチル）２−メチル−安息香酸メチルエステル（調製例１０１）を添加し、生じる混合物を、温度を−３０℃から１０℃に上昇させながら、１６時間攪拌し、この混合物を濃縮し、生じる粗製物質をカラムクロマトグラフィーによって精製した場合、標題の化合物が得られる。
【０２３０】
工程Ｂ
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の上記工程Ａからの中間体（０．２５ｇ）の溶液に１Ｍ水酸化リチウムの僅かに過剰を室温で添加して１２時間攪拌し、この混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、固体を濾過し、この固体を水で洗浄した場合、ジエチルエーテルでのさらなる洗浄の後、標題の化合物が得られる。
【０２３１】
（実施例１００１ａから１００１ｎ）
調製例２０２に記載されるものに類似する手順に従い、ピリミジン核単位およびアミンＡを用いて生じる酸Ｂを得た後、アミンＣを実施例１００１に記載されるようにカップリングさせた場合、下記表に示される化合物が得られる。
【０２３２】
【表５】
2009522295.tif 000053
2009522295.tif 000054
【０２３３】
（実施例１００２）
【０２３４】
【化７１】
2009522295.tif 000055
【０２３５】
工程Ａ
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の調製例２０１からの標題化合物（３００ｍｇ）の溶液に調製例１０２からの標題化合物（２５８ｍｇ）、ＥＤＣＩ（２９８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（６６５ｍｇ）を添加した。この溶液を１２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、ＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物（４６９．６ｍｇ；９８％）を無色固体として得た。［ＭＨ］＋＝４６２．５。
【０２３６】
工程Ｂ
ジオキサン（２ｍＬ）中の上記工程Ａからの中間体（１０４ｍｇ）の溶液にＴＭＳＮ３（１２９ｍｇ）および酸化ジブチルスズ（１１ｍｇ）を添加した、この混合物を８０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して標題の化合物（１０９ｍｇ；９９％）を得た。［ＭＨ］＋＝５０５．５。
【０２３７】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの中間体（１３．３ｍｇ）をＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｎ）に添加した。この溶液を１２時間攪拌し、濃縮減量（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｄｏｗｎ）して標題の化合物（１３．０ｍｇ）を得た。［ＭＨ］＋＝４９０．３。
【０２３８】
（実施例１００２ａから１００２ｅ）
調製例２０２に記載されるものに類似する手順に従い、ピリミジン核単位およびアミンＡを用いて生じる酸Ｂを得た後、調製例１０２からのアミンを実施例１００２に記載されるようにカップリングさせた場合、下記表に示される化合物が得られる。
【０２３９】
【表６】
2009522295.tif 000056
2009522295.tif 000057
【０２４０】
（実施例１００３）
【０２４１】
【化７２】
2009522295.tif 000058
【０２４２】
工程Ａ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製例２０２からの標題化合物（３２３ｍｇ）、調製例１０３からの標題化合物（２３７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）にＰｙＢｏｐ（５５０ｍｇ）を室温で添加した。この反応混合物を１時間攪拌した後、濃縮乾燥させた。この固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、生じる溶液を塩酸（５ｍＬ、１Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、中間体（３００ｍｇ；６５％）を得た。［ＭＨ］＋＝４５８。
【０２４３】
工程Ｂ
トルエン（１０ｍＬ）中の上記工程Ａからの中間体（５７ｍｇ）およびアジドトリメチルシラン（３４μＬ）に酸化ジブチルスズ（３．１ｍｇ）を添加した。この懸濁液を一晩加熱還流した後、濃縮乾燥させた。この生成物をジクロロメタン（２×１ｍＬ）で洗浄し、標題の化合物（３０ｍｇ；４８％）を得た。［ＭＨ］＋＝５０１。
【０２４４】
（実施例１００４）
【０２４５】
【化７３】
2009522295.tif 000059
【０２４６】
工程Ａ
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の調製例２０２からの標題化合物（９５ｍｇ）および４−メチルモルホリン（４０μＬ）にイソブチルクロロホルメート（４７μＬ）を−３０℃で添加した。この反応物を０．５時間で−１０℃に暖めた後、−３０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の調製例１０４からの標題化合物および４−メチルモルホリン（４０μＬ）の溶液を滴下により添加した。この混合物を一晩攪拌し、室温に暖めた。この溶液を濃縮乾燥させてシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ５０：１から１０：１）によって精製し、中間体（８５ｍｇ；５９％）を得た。［ＭＨ］＋＝４２０。
【０２４７】
工程Ｂ
トルエン（２ｍＬ）中の上記工程Ａからの中間体（６８．５ｍｇ）およびアジドトリメチルシラン（９０μＬ）の混合物に酸化ジブチルスズ（８．１ｍｇ）を添加した。この懸濁液を一晩加熱還流した後、濃縮乾燥させた。この生成物をジクロロメタン（２×１ｍＬ）で洗浄し、標題の化合物（５２ｍｇ；６９％）を得た。［ＭＨ］＋＝４６３。
【０２４８】
（実施例１００５）
【０２４９】
【化７４】
2009522295.tif 000060
【０２５０】
工程Ａ
調製例２０３からの標題化合物（１００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合液に窒素の下で溶解し、反応容器を−２０℃に冷却する。この冷却溶液にＮ，Ｎ−メチルモルホリン（３８μＬ）、次いでイソブチルクロロホルメート（４６μＬ）を添加し、この冷却混合物をさらに１時間攪拌した後、直ちにＴＨＦ（１ｍＬ）中の商業的に入手可能な（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（５６ｍｇ）の溶液を添加した。この混合物を−２０℃で２時間攪拌し、室温まで徐々に暖めて８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、この粗製物質をクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン／メタノール  ９７：３）して中間体（１３７ｍｇ；９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３）１．６０（ｄ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｄ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．９０（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｄ，１Ｈ）、９．６０（ｔ，１Ｈ）。
【０２５１】
工程Ｂ
上記工程Ａからの中間体（１４６ｍｇ）をシアン化Ｚｎ（ＩＩ）（７０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ）と窒素の下で合わせ、この混合物に乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。次に、この混合物を１００℃に１０時間加熱した。室温に冷却した後、揮発性物質を高真空下で除去し、残った残留物をクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン／メタノール９７：３）して中間体（１１４ｍｇ；９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３）１．６５（ｄ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｄ，２Ｈ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、６．７５−６．９５（ｍ，４Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｄ，１Ｈ）、９．６０（ｔ，１Ｈ）。
【０２５２】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの中間体（１３７ｍｇ）およびＢｕ２ＳｎＯ（１０ｍｇ）を無水トルエン（３ｍＬ）に懸濁させた後、直ちにＴＭＳＮ３（８８μＬ）を添加した。次に、この混合物を１１０℃に１０時間加熱した。室温に冷却した後、トルエンを高真空下で除去し、残った残留物をクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン／メタノール  ８０：２０）して標題の化合物（９５ｍｇ；６３％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３）１．６０（ｄ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｄ，１Ｈ）、９．６０（ｔ，１Ｈ）。
【０２５３】
（実施例１００６）
【０２５４】
【化７５】
2009522295.tif 000061
【０２５５】
鏡像異性体（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミンをアミンとして用いることを除き、実施例１００５に記載される手順に従って標題の化合物を調製した。
【０２５６】
実施例１００７
【０２５７】
【化７６】
2009522295.tif 000062
【０２５８】
工程Ａ
調製例２０４からの標題化合物（９９０ｍｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合液にアルゴンの下で溶解した。この溶液にイソブチルクロロホルメート（４８４μＬ）を添加した。５時間後、Ｎ−メチルモルホリン（９００μＬ）、次いで４−フルオロ−３−メチルベンジルアミン（１ｇ）を添加した。この混合物を一晩攪拌して減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。生じる溶液を塩酸（１Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：４から１：１）で中間体（１．１８ｇ；８４％）が得られた。［ＭＨ］＋＝４１８。
【０２５９】
工程Ｂ
上記工程Ａからの中間体（２１９ｍｇ）およびＢｕ２ＳｎＯ（１０ｍｇ）を無水トルエン（３ｍＬ）に懸濁させた後、直ちにＴＭＳＮ３（１５０μＬ）を添加した。次に、この混合物を１１０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、トルエンを高真空下で除去し、残った残留物をクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン／メタノール  ８０：２０）して標題の化合物（１９８ｍｇ；８２％）を無色固体として得た。［ＭＨ］＋＝４６１。
【０２６０】
（実施例１００７ａ−１００７φ）
調製例２０４からの酸および下記表に示されるアミンを用いることを除き、実施例１００７に記載される手順に従って標題の化合物を調製した。
【０２６１】
【表７】
2009522295.tif 000063
2009522295.tif 000064
2009522295.tif 000065
2009522295.tif 000066
【０２６２】
（実施例１００８）
【０２６３】
【化７７】
2009522295.tif 000067
【０２６４】
工程Ａ
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の炭酸カリウム（４１５ｍｇ）の懸濁液に実施例１００７ｃからの中間体（１３３ｍｇ）および（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３４ｍｇ）を連続的に添加した。生じる混合物を室温で１１２時間攪拌したが、２７、４７および９７時間後に（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３４ｍｇ）の割当分をさらに添加することによって中断した。溶媒を減圧下で、すべての無機塩はフラッシュ濾過（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して標題の化合物（１２５ｍｇ、７１％）および対応するＮ１−異性体（１５ｍｇ；８％）を得た。［ＭＨ］＋＝５９０。
【０２６５】
（実施例１００９）
【０２６６】
【化７８】
2009522295.tif 000068
【０２６７】
工程Ａ
実施例１００８からの標題化合物（１６３ｍｇ）をジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（６００μＬ）に懸濁させた。生じる反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、減圧下で濃縮し、標題の化合物を塩酸塩として得た（１４．５ｍｇ；＞９９％）。［Ｍ−Ｃｌ］＋＝４９０。
【０２６８】
（実施例１０１０）
【０２６９】
【化７９】
2009522295.tif 000069
【０２７０】
工程Ａ
実施例１００８からの標題化合物（１６３ｍｇ）をジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（６００μＬ）に懸濁させた。生じる反応混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った固体残留物を乾燥ピリジン（５００μＬ）に溶解し、乾燥ジクロロメタン（６００μＬ）中の塩化アセチルの１００ｍＭ溶液の溶液を添加し、この反応混合物をシェーカ上に２２時間、約９００ｒｐｍで置いた。この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製して標題の化合物（１１．７ｍｇ；７８％）を得た。［ＭＨ］＋＝５３２。
【０２７１】
（実施例１０１１）
【０２７２】
【化８０】
2009522295.tif 000070
【０２７３】
工程Ａ
実施例１００８からの標題化合物（１６３ｍｇ）をジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（６００μＬ）に懸濁させた。生じる反応混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った固体残留物を乾燥ピリジン（５００μＬ）に溶解し、乾燥ジクロロメタン（６００μＬ）中の塩化ジメチルカルバモイルの１００ｍＭ溶液の溶液を添加し、この反応混合物をシェーカ上に２２時間、約９００ｒｐｍで置いた。この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製して標題の化合物（１２．２ｍｇ；７８％）を得た。［ＭＨ］＋＝５６１。
【０２７４】
（実施例１０１２）
【０２７５】
【化８１】
2009522295.tif 000071
【０２７６】
工程Ａ
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（６９．１ｍｇ）の懸濁液に実施例１００７ｃからの標題化合物（２２．３ｍｇ）および２−ブロモアセトアミド（１４．１ｍｇ）を連続的に添加した。生じる混合物を室温で１９時間攪拌し、ガラスウールを通して濾過して減圧下で濃縮した。残留する残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、標題の化合物（１７．４ｍｇ；６９％）をＮ２，Ｎ１−異性体の約９０：１０混合物として得た。［ＭＨ］＋＝５０４。
【０２７７】
（実施例１０１３）
【０２７８】
【化８２】
2009522295.tif 000072
【０２７９】
工程Ａ
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（６９．１ｍｇ）の懸濁液に実施例１００７ｃからの標題化合物（２２．３ｍｇ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．７μＬ）を連続的に添加した。生じる混合物を室温で１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留する残渣をフラッシュ濾過（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、標題の化合物（２２．３ｍｇ；７９％）をＮ２，Ｎ１−異性体の約９３：７混合物として得た。［ＭＨ］＋＝５６１。
【０２８０】
（実施例１０１４）
【０２８１】
【化８３】
2009522295.tif 000073
【０２８２】
工程Ａ
乾燥ジクロロメタン（４００μＬ）中の実施例１０１３からの標題化合物（１４．７ｍｇ）の懸濁液にトリフルオロ酢酸（１００μＬ）を添加した。生じる反応混合物を室温で５時間浸透させた後、減圧下で濃縮した。残留する残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、約１当量のトリフルオロ酢酸を含有する標題の化合物（１４．５ｍｇ；８９％、Ｎ２，Ｎ１−異性体の混合物）を得た。［ＭＨ］＋＝５０５。
【０２８３】
（実施例１０１５）
【０２８４】
【化８４】
2009522295.tif 000074
【０２８５】
工程Ａ
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（６９．１ｍｇ）の懸濁液に実施例１００７ｃからの標題化合物（２２．３ｍｇ）および３−ブロモメチル−５−メチル−イソオキサゾール（１８．１ｍｇ）を連続的に添加した。生じる混合物を室温で１７時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留する残渣をフラッシュ濾過（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、標題の化合物（２１．７ｍｇ；８０％）をＮ２，Ｎ１−異性体の約９０：１０混合物として得た。［ＭＨ］＋＝５４２。
【０２８６】
（実施例１０１６）
【０２８７】
【化８５】
2009522295.tif 000075
【０２８８】
工程Ａ
テトラクロロメタン（２０ｍＬ）中の商業的に入手可能な５−メチル−ピリミジンの溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３９２ｍｇ）および過酸化ジベンゾイル（２４ｍｇ）を連続的に添加した。生じる懸濁液を暗所で２３時間加熱還流し、−２０℃に冷却して濾過および濾過し、減圧下、２５℃で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。得られた物質を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の実施例１００７ｃからの標題化合物（２２．３ｍｇ）および炭酸カリウム（６９．１ｍｇ）の懸濁液に添加した。生じる混合物を室温で２０時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、標題の化合物（１９ｍｇ；６７％）を、約２０ｍｏｌ％のスクシンイミドを含有する、単一の異性体として得た。［ＭＨ］＋＝５３９。
【０２８９】
（実施例１０１７）
【０２９０】
【化８６】
2009522295.tif 000076
【０２９１】
工程Ａ
テトラクロロメタン（２０ｍＬ）中の商業的に入手可能な４−メチル−ピリミジンの溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３９２ｍｇ）および過酸化ジベンゾイル（２４ｍｇ）を連続的に添加した。生じる懸濁液を暗所で２３時間加熱還流し、−２０℃に冷却して濾過および濾過し、減圧下、２５℃で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。得られた物質を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の実施例１００７ｃからの標題化合物（２２．３ｍｇ）および炭酸カリウム（６９．１ｍｇ）の懸濁液に添加した。生じる混合物を室温で２２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、標題の化合物（１５ｍｇ；５６％）を単一の異性体として得た。［ＭＨ］＋＝５３９。
【０２９２】
（実施例１０１８）
【０２９３】
【化８７】
2009522295.tif 000077
【０２９４】
工程Ａ
乾燥時クロロメタン（２０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィンポリスチレン（３ｇｍ、１ｍｍｏｌ／ｇｍ）の懸濁液に臭素（１５４μＬ）を徐々に添加した。生じる混合物を室温で１０分間攪拌し、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の商業的に入手可能なピラジン−２−イル−メタノール（１１４ｍｇ）の溶液を添加し、室温での攪拌を２１．５時間継続した。この混合物を濾過し、減圧下、２０℃で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。得られた物質を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の実施例１００７ｃからの標題化合物（２２．３ｍｇ）および炭酸カリウム（６９．１ｍｇ）の懸濁液に添加した。生じる混合物を室温で１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、標題の化合物（６．８ｍｇ；２５％）を単一の異性体として得た。［ＭＨ］＋＝５３９。
【０２９５】
（実施例１０１９）
【０２９６】
【化８８】
2009522295.tif 000078
【０２９７】
工程Ａ
エタノール（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の実施例１００７、工程Ａからの中間体（７４２ｍｇ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２ｇ）およびＮａＨＣＯ３（２ｇ）の溶液を一晩還流した。この混合物を減圧下で濃縮して酢酸エチルで希釈し、生じる溶液を食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：８から０：１）で標題の化合物（７１１ｍｇ；８９％）が無色フォームとして得られた。［ＭＨ］＋＝４５１。
【０２９８】
（実施例１０２０）
【０２９９】
【化８９】
2009522295.tif 000079
【０３００】
工程Ａ
無水酢酸（２ｍＬ）中の実施例１０１９からの標題化合物（６２ｍｇ）の溶液を１００℃に一晩加熱した。この混合物を減圧下で濃縮して酢酸エチルで希釈し、生じる溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）で標題の化合物（４１ｍｇ；６２％）が無色固体として得られた。［ＭＨ］＋＝４７５。
【０３０１】
（実施例１０２１）
【０３０２】
【化９０】
2009522295.tif 000080
【０３０３】
工程Ａ
実施例１０１９からの標題化合物（８０．６ｍｇ）および無水コハク酸（２７ｍｇ）の溶液をキシレン（４ｍＬ）中で一晩加熱還流した。この混合物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：８から０：１）によって精製して、標題化合物（３６．３ｍｇ；３８％）を無色固体として得た。［ＭＨ］＋＝５３３。
【０３０４】
（実施例１０２２）
【０３０５】
【化９１】
2009522295.tif 000081
【０３０６】
工程Ａ
実施例１０１９からの標題化合物（７６．６ｍｇ）およびＫＯＨ（４１ｍｇ）の溶液をエタノール（０．５ｍＬ）および二硫化炭素（３ｍＬ）中で一晩加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮して酢酸エチルで希釈し、生じる溶液を１０％クエン酸水溶液および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：６から３：７）で標題の化合物（８４ｍｇ；９７％）が明黄色固体として得られた。［ＭＨ］＋＝５０９。
【０３０７】
（実施例１０２３）
【０３０８】
【化９２】
2009522295.tif 000082
【０３０９】
工程Ａ
３−フルオロフェニル酢酸（１１１ｍｇ）およびカルボニルジイミダゾール（１２０ｍｇ）を８０℃で１．５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、実施例１０１９からの標題化合物（６０ｍｇ）およびＫＨＣＯ３（２００ｍｇ）を添加した。この混合物を一晩還流し、減圧下で濃縮して酢酸エチルで希釈し、生じる溶液を１０％クエン酸水溶液および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：４）で標題の化合物（８０．８ｍｇ；定量的）が徐々に結晶化する無色の油として得られた。［ＭＨ］＋＝５６９。
【０３１０】
（実施例１０２４）
【０３１１】
【化９３】
2009522295.tif 000083
【０３１２】
工程Ａ
実施例１０１９からの標題化合物（９５ｍｇ）およびメチル−３−クロロ−３−オキソプロピオネート（２９０μＬ）の溶液を乾燥ピリジン（３ｍＬ）中、５０℃で３日間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮して酢酸エチルで希釈し、生じる溶液を１０％クエン酸水溶液および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１から４：６）で標題の化合物（６１．５ｍｇ；５５％）が黄色非晶質塊として得られた。［ＭＨ］＋＝５３３。
【０３１３】
（実施例１０２５）
【０３１４】
【化９４】
2009522295.tif 000084
【０３１５】
工程Ａ
実施例１０２４からの標題化合物（３０ｍｇ）の溶液を圧力管内、アンモニア中（メタノール中６Ｎ）、６０℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９：１）で標題の化合物（１５．１ｍｇ；５２％）が無色固体として得られた。［ＭＨ］＋＝５１８。
【０３１６】
（実施例１０２６）
【０３１７】
【化９５】
2009522295.tif 000085
【０３１８】
工程Ａ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１０２１からの標題化合物（５２ｍｇ）およびＰｙＢｒｏＰ（１００ｍｇ）の溶液にジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を一晩攪拌して酢酸エチルで希釈し、生じる溶液を１０％クエン酸水溶液および食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）で標題の化合物（４６．１ｍｇ；８４％）が無色結晶として得られた。［ＭＨ］＋＝５６０。
【０３１９】
（実施例１０２７）
【０３２０】
【化９６】
2009522295.tif 000086
【０３２１】
工程Ａ
実施例１０１９からの標題化合物（８２ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン  触媒量およびメチルクロロオキソアセテート（２５μＬ）の溶液を乾燥ピリジン（２ｍＬ）中で一晩攪拌した。この混合物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン  ９５：５）によって精製してエステルを得、これをアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ；１０ｍＬ）で希釈し、密封管内で６０℃に一晩加熱した。調製用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）で標題の化合物（３７．８ｍｇ；４１％）が無色固体として得られた。［ＭＨ］＋＝５０４。
【０３２２】
（実施例１０２８）
【０３２３】
【化９７】
2009522295.tif 000087
【０３２４】
実施例１０００からの標題化合物および下記表によるアミンを、室温、乾燥ＴＨＦ中で、ＰｙＢｏｐとカップリングさせた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で下記表に示される標題化合物が得られた。
【０３２５】
【表８】
2009522295.tif 000088
【０３２６】
（実施例１０２９）
【０３２７】
【化９８】
2009522295.tif 000089
【０３２８】
工程Ａ
水（４００ｍＬ）中の商業的に入手可能な４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミン（６．０ｇ）に水酸化ナトリウムの溶液（水  ５ｍＬ中に１．３ｇ）を添加し、８０℃で１０分間加熱した。次に、過マンガン酸カリウム（１５ｇ）を添加し、８５℃から９０℃で１時間加熱した。過マンガン酸カリウム（１５ｇ）を再度添加し、混合物をさらに２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した後、ｐＨ約２に酸性化した。この混合物を元の体積の２０％まで濃縮し、固体を濾過して乾燥させた。この固体をメタノール（２００ｍＬ）に溶解して乾燥塩化水素気体で飽和させ、混合物を２４時間加熱還流した。この混合物を濃縮して油とした後、ジクロロメタンに取り、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮して固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して中間体（０．４１ｇ）を得た。［ＭＨ］＋＝２１２。
【０３２９】
工程Ｂ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の上記工程Ａからの中間体（０．２４ｇ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン（０．１５ｇ）を添加し、この混合物を８０℃で１５時間攪拌して濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、中間体（０．１５ｇ；２８％）を無色フォームとして得た。［ＭＨ］＋＝３１９。
【０３３０】
工程Ｃ
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の上記工程Ｂからの中間体（０．１５ｇ）の溶液に１Ｎ水酸化カリウム溶液（２ｍＬ）を添加し、２４時間攪拌した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して中間体（６０ｍｇ；４２％）を得た。［ＭＨ］＋＝３０５。
【０３３１】
工程Ｄ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の上記工程Ｃの中間体（２０ｍｇ）の溶液にＮ−メチルモルホリン（１５μＬ）を添加し、この混合物を窒素の下で冷却（−４０℃）した後、イソブチルクロロホルメート（１０μＬ）を添加し、次いでこの混合物を−４０℃から−２０℃で１．５時間攪拌した後、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解した調製例１００からの標題化合物（１３ｍｇ）を添加し、次いでこの混合物を−４０℃から−２０℃で１時間攪拌した後、室温まで徐々に暖め、次いで水（１−２滴）を添加した後、濃縮し、次に調製用薄層クロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した場合、生じるメチルエステルが得られる。
【０３３２】
工程Ｅ
上記工程Ｄからの中間体をテトラヒドロフランに溶解した後、１Ｎ水酸化カリウム溶液の僅かに過剰、次いで水を添加し、次にこの混合物を室温で１５時間攪拌した後に濃縮し、次いで生じる固体を調製用薄層クロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した場合、標題の化合物が得られる。
【０３３３】
（実施例１０３０）
【０３３４】
【化９９】
2009522295.tif 000090
【０３３５】
工程Ａ
水（４００ｍＬ）中の商業的に入手可能な４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミン（６．０ｇ）に水酸化ナトリウムの溶液（水  ５ｍＬ中に１．３ｇ）を添加し、８０℃で１０分間加熱した。次に、過マンガン酸カリウム（１５ｇ）を添加し、８５℃から９０℃で１時間加熱した。過マンガン酸カリウム（１５ｇ）を再度添加し、混合物をさらに２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した後、ｐＨ約２に酸性化した。この混合物を元の体積の２０％まで濃縮し、固体を濾過して乾燥させた。固体をメタノール（２００ｍＬ）に溶解して乾燥塩化水素気体で飽和させ、混合物を２４時間加熱還流した。この混合物を濃縮して油とした後、ジクロロメタンに取り、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮して固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して中間体（０．４１ｇ）を得た。［ＭＨ］＋＝２１２。
【０３３６】
工程Ｂ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の上記工程Ａからの中間体（０．２４ｇ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メチル−ベンジルアミン（０．１５ｇ）を添加し、この混合物を８０℃で１５時間攪拌して濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、中間体（０．１５ｇ；２８％）を無色フォームとして得た。［ＭＨ］＋＝３１９。
【０３３７】
工程Ｃ
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の上記工程Ｂの中間体（０．１５ｇ）の溶液に１Ｎ水酸化カリウム溶液（２ｍＬ）を添加し、２４時間攪拌した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して中間体（６０ｍｇ；４２％）を得た。［ＭＨ］＋＝３０５。
【０３３８】
工程Ｄ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の上記工程Ｃの中間体（２０ｍｇ）の溶液にＮ−メチルモルホリン（１５μＬ）を添加し、この混合物を冷却（−４０℃）した後、イソブチルクロロホルメート（１０μＬ）を添加し、次いで−４０℃から−２０℃で１．５時間攪拌した後、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解した調製例１００からの標題化合物（１３ｍｇ）を添加し、次いで−４０℃から−２０℃で１時間攪拌した後、水（１−２滴）を添加し、次いで１時間攪拌した後に濃縮し、次に調製用薄層クロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した場合、生じるメチルエステルが得られる。
【０３３９】
工程Ｅ
上記工程Ｄからの中間体をテトラヒドロフランに溶解し、１Ｎ水酸化カリウム溶液の僅かに過剰および水を添加し、次にこの混合物を室温で１５時間攪拌した後に混合物を濃縮し、次いで生じる固体に１Ｎ塩酸を添加した後に濃縮し、次いで調製用薄層クロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した場合、標題の化合物が得られる。
【０３４０】
（実施例１０３１）
【０３４１】
【化１００】
2009522295.tif 000091
【０３４２】
工程Ａ
調製例１００７χからの中間体（４１．８ｍｇ）をヒドロキシルアミン（塩酸塩  ６０ｍｇ、エタノール中の粉砕水酸化カリウムで中和）と共にエタノール（３ｍＬ）中で一晩還流した。この反応混合物を濃縮乾燥させて中間体を無色固体として得、これをさらに精製することなく次工程において用いた。
【０３４３】
工程Ｂ
上記工程Ａからの中間体をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、氷浴において０℃に冷却した。ピリジン（９μＬ）を添加し、次いでイソブチルクロロホルメート（１３．７μＬ）を添加した。この反応物を同じ温度で３０分間保持し、濃縮乾燥させて中間体を褐色油として得た。
【０３４４】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの中間体にクロロベンゼン（３ｍＬ）を添加し、３時間還流した。この反応混合物を濃縮乾燥させた。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物（３工程にわたって２８ｍｇ；６０％）をオフホワイトの固体として得た。［ＭＨ］＋＝４９１。
【０３４５】
（実施例１０３２）
【０３４６】
【化１０１】
2009522295.tif 000092
【０３４７】
工程Ａ
実施例１０１９からの標題化合物（６７．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、氷浴において０℃に冷却した。ピリジン（１５μＬ）を添加し、次いで無水トリフルオロ酢酸（２４μＬ）を添加した。この反応物を２時間保持し、濃縮乾燥させて中間体を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０３４８】
工程Ｂ
上記工程Ａからの中間体にクロロベンゼンを添加し、一晩還流した。この反応混合物を濃縮乾燥させた。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物（５０ｍｇ）を得た。［ＭＨ］＋＝５２９。
【０３４９】
（実施例１０３３）
【０３５０】
【化１０２】
2009522295.tif 000093
【０３５１】
工程Ａ
メタノール中の実施例１０３２からの標題化合物（３８ｍｇ）にヒドラジン（０．１ｍＬ）を添加した。この反応混合物をｒｔで２日間攪拌した後、濃縮乾燥させた。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物（１０ｍｇ）を得た。［ＭＨ］＋＝５２８。
【０３５２】
（実施例１０３４）
【０３５３】
【化１０３】
2009522295.tif 000094
【０３５４】
工程Ａ
実施例１００７からの標題化合物（９９ｍｇ）、臭化シクロプロピルメチル（２５μＬ）およびＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で合わせ、室温で１２時間攪拌した。次に、この混合物を高真空下で濃縮し、残った残留物をクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン／メタノール  ９８：２）して標題の化合物（５０ｍｇ；５５％）を無色固体として得た。［ＭＨ］＋＝４１６。
【０３５５】
（実施例１０３５）
【０３５６】
【化１０４】
2009522295.tif 000095
【０３５７】
工程Ａ
実施例１００７ｃからの標題化合物（１２０ｍｇ）、ヨウ化メチル（２０μＬ）およびＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で合わせ、室温で１２時間攪拌した。次に、この混合物を高真空下で濃縮し、残った残留物をクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン／メタノール  ９８：２）して、２−メチル異性体（２２ｍｇ；１８％）および１−メチル異性体（８ｍｇ；６％）を、それぞれ、無色固体として得た。［ＭＨ］＋＝４６１。
【０３５８】
（実施例１０３６）
【０３５９】
【化１０５】
2009522295.tif 000096
【０３６０】
工程Ａ
実施例１００７からの標題化合物（１５０ｍｇ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この攪拌溶液に無水ＨＣｌ気体を３分間泡立てた後、直ちに反応容器を密封し冷凍庫内に１２時間入れた。次に、この反応物を室温に暖め、減圧下で濃縮した後、直ちに生じる残留物をアンモニア（メタノール中７Ｍ；１０ｍＬ）に溶解し、室温でさらに１２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン／メタノール  ８０：２０）して、標題の化合物（６０ｍｇ；３９％）を無色固体として得た。［ＭＨ］＋＝４３５。
【０３６１】
（実施例１０３７）
【０３６２】
【化１０６】
2009522295.tif 000097
【０３６３】
工程Ａ
実施例１０３６からの標題化合物（３６ｍｇ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、攪拌しながらＣＮＢｒ（１１ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ）と合わせた。ＬＣ−ＭＳは反応が６時間後に約１０％しか進行していないことを示し、このためＣＮＢｒのさらなる量（５０ｍｇ）を添加した。この混合物を１２時間攪拌して減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー処理（ジクロロメタン）して標題の化合物（２３ｍｇ；６０％）を無色固体として得た。［ＭＨ］＋＝４６０。
【０３６４】
（実施例１０３８）
【０３６５】
【化１０７】
2009522295.tif 000098
【０３６６】
工程Ａ
調製例２０５からの標題化合物（２００ｍｇ）を室温でＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。５−アミノメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２５４ｍｇ）を添加し、この反応物を８０℃で２４時間攪拌した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により出発物質は観察されず、反応物を冷却し、真空中で溶媒を除去して褐色固体を得た。これをシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ４：１）によって精製し、標題の化合物（４０ｍｇ；１５％）を無色固体として得た。［ＭＨ］＋＝４７２。
【０３６７】
（実施例１０３９）
【０３６８】
【化１０８】
2009522295.tif 000099
【０３６９】
工程Ａ
実施例１００７からの標題化合物（５０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（４３ｍｇ）を添加した。この後、この反応物を窒素でフラッシュし、２−モルホリン−４−イル−エタノール（２１ｍｇ）をシリンジによって添加した。次に、この反応物を０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（２８ｍｇ）を滴下により添加した。この反応物を、室温まで暖めながら、２４時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、この反応物がもはや出発物質を含まないことを示した。溶媒を反応物から蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物（３０ｍｇ）を無色固体として得た。［ＭＨ］＋＝５７４。
【０３７０】
実施例１０３９ａ−１０３９ｂ
下記表に示されるアルコールを用いることを除き、実施例１０３９に記載される手順に従って標題の化合物を調製した。
【０３７１】
【表９】
2009522295.tif 000100
【０３７２】
（実施例１０４０ａ）
【０３７３】
【化１０９】
2009522295.tif 000101
【０３７４】
工程Ａ
攪拌棒を収容するガラスバイアルに６−［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルカルバモイル］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｒ）  １−フェニル−エチルアミン  ６５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌｅ）並びにジメチルホルムアミド  １ｍｌを添加し、混合物を８０℃、閉鎖雰囲気下で１２時間加熱した。次に、反応混合物の揮発性成分を減圧下で除去し、生じる残留物をエーテルと共に摩砕して粗製アミドを得た。この粗製生成物を調製用薄層クロマトグラフィーによって精製し、標的ジアミドを得た。［ＭＨ］＋＝４２９。
【０３７５】
調製例１０４０ｂ−ｅ
下記表に列挙されるアミンを用いることを除き、実施例１０４０ａに記載される手順に従って標題の化合物を調製した。
【０３７６】
【表１０】
2009522295.tif 000102
【国際調査報告】
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